(57)【要約】アミノベンゾフェノン類（Ｉ）とβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ）を、酸の存在下に反応させてキノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得、次いで、該キノリンカルバルデヒド誘導体を加水分解することからなるキノリンカルバルデヒド類（ＩＶ）の新規製造方法、および、金属アルコキシド化合物（Ｖ）とジオール誘導体化合物（ＶＩ）を酸の存在下に反応させることからなる、新規なβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ−１）を製造する方法。2004041787.tif 000024
2004041787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004041787.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−（Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ置換基を有していそもよいアルキル基を表す。）を表す。また、Ｒ１とＲ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表してもよい。］
で示されるアミノベンゾフェノン類と一般式（ＩＩ）
2004041787.tif 000011
（式中、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアシル基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基、または一緒になって、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、ＸおよびＹは同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示されるβ−ケトアルデヒド誘導体を酸の存在下に反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
2004041787.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＹは上記定義のとおりである。）
で示されるキノリンカルバルデヒド誘導体を得、次いで該キノリンカルバルデヒド誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＶ）
2004041787.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記定義のとおりである。）
で示されるキノリンカルバルデヒド類の製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
2004041787.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−（Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）を表す。また、Ｒ１とＲ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表してもよい。］
で示されるアミノベンゾフェノン類と一般式（ＩＩ）
2004041787.tif 000015
（式中、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアシル基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基、または一緒になって、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、ＸおよびＹは同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示されるβ−ケトアルデヒド誘導体を酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
2004041787.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＹは上記定義のとおりである。）
で示されるキノリンカルバルデヒド誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）
2004041787.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−（Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）を表す。また、Ｒ１とＲ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表してもよく、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアシル基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基、または一緒になって、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、ＸおよびＹは同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す。］
で示されるキノリンカルバルデヒド誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＶ）
2004041787.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記定義のとおりである。）
で示されるキノリンカルバルデヒド類の製造方法。
【請求項４】
各一般式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がハロゲン原子であり、Ｒ５が炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ７およびＲ８が一緒になってアルキレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である請求の範囲第１項に記載のキノリンカルバルデヒド類の製造方法。
【請求項５】
各一般式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がフッ素原子であり、Ｒ５がシクロプロピル基であり、Ｒ７およびＲ８が一緒になってエチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基または２，２−ジメチルトリメチレン基のいずれかの基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である請求の範囲第４項に記載のキノリンカルバルデヒド類の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩＩ）
2004041787.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−（Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）を表す。また、Ｒ１とＲ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表してもよく、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアシル基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基、または一緒になって、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、ＸおよびＹは同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す。］
で示されるキノリンカルバルデヒド誘導体。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がハロゲン原子であり、Ｒ５が炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ７およびＲ８が一緒になってアルキレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である請求の範囲第６項に記載のキノリンカルバルデヒド誘導体。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がフッ素原子であり、Ｒ５がシクロプロピル基であり、Ｒ７およびＲ８が一緒になってエチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基または２，２−ジメチルトリメチレン基のいずれかの基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である請求の範囲第７項に記載のキノリンカルバルデヒド誘導体。
【請求項９】
一般式（ＩＩ−１）
2004041787.tif 000020
（式中、Ｒ１１は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２は置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、ＸおよびＹは同一または異なってそれぞれ酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示されるβ−ケトアルデヒド誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１２が置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である請求の範囲第９項に記載のβ−ケトアルデヒド誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１１が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、Ｒ１２がエチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基または２，２−ジメチルトリメチレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である請求の範囲第１０項に記載のβ−ケトアルデヒド誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１１が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、Ｒ１２がエチレン基であり、ＸおよびＹがそれぞれ酸素原子および硫黄原子である請求の範囲第９項に記載のβ−ケトアルデヒド誘導体。
【請求項１３】
一般式（Ｖ）
2004041787.tif 000021
（式中、Ｒ１１は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｍはアルカリ金属を表す。）
で示される金属アルコキシド化合物と、一般式（ＶＩ）
2004041787.tif 000022
（式中、Ｒ１２は置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、ＸおよびＹは同一または異なってそれぞれ酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物を酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ−１）
2004041787.tif 000023
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、ＸおよびＹは上記定義のとおりである。）
で示されるβ−ケトアルデヒド誘導体の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ１１が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、Ｒ１２が炭素数２〜６のアルキレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である請求の範囲第１３項に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ１１が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、Ｒ１２がエチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基または２，２−ジメチルトリメチレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である請求の範囲第１４項に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ１１が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、Ｒ１２がエチレン基であり、ＸおよびＹがそれぞれ酸素原子および硫黄原子である請求の範囲第１３項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、キノリンカルバルデヒド類の製造方法、およびその製造方法における新規な原料ないし中間体であるβ−ケトアルデヒド誘導体とキノリンカルバルデヒド誘導体、さらには、該新規なβ−ケトアルデヒド誘導体の製造方法に関する。本発明により得られるキノリンカルバルデヒド類は医薬・農薬などの合成中間体、例えばコレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤として知られるキノリン系メバロラクトン誘導体の合成中間体として有用である。
【背景技術】  従来、キノリンカルバルデヒド類、例えば２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルバルデヒドの製造方法としては、（１）相当するキノリンカルボン酸エステルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの金属水素化物を用いて還元して対応するキノリンカルビノール、すなわち４−（４’−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシメチルキノリンを得、次いで該化合物を、ピリジニウムクロロクロメート、オキザリルクロリド／ジメチルスルホキシド／第３級アミン（Ｓｗｅｒｎ酸化）、三酸化硫黄ピリジン錯体などの酸化剤を用いて酸化する方法（例えば、特開平０１−２７９８６６号公報、特開平０６−３２９５４０号公報参照）、（２）４−（４’−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−３−ヒドロキシメチルキノリンを、ジクロロメタンなどの溶媒中で、ニトロキシルラジカル誘導体の存在下に次亜ハロゲン酸塩を用いて酸化する方法（例えば、特開平０８−２７１１４号公報参照）が知られている。
しかし、上記の方法（１）および方法（２）はいずれも、キノリンカルバルデヒド類を製造するに際して、対応するキノリンカルビノールを原料として用い、アルコール部分をアルデヒドに酸化する方法であり、このキノリンカルビノールは、相当するキノリンカルボン酸エステルを還元して得る必要があることから、工程が煩雑である。また、方法（１）は、酸化剤としてピリジニウムクロロクロメートを用いる場合、環境上有害なクロムイオンを含有する廃液処理の問題があり、Ｓｗｅｒｎ酸化反応や三酸化硫黄ピリジン錯体を用いる酸化反応においては臭気の甚だしいジメチルスルフィドが副生するという問題点を有している。また、方法（２）は、通常、溶媒としてジクロロメタンなどの環境上有害なハロゲン化炭化水素を用いる必要があるなどの問題を有している。
したがって、これらの方法はいずれもキノリンカルバルデヒド類の工業的に有利な製造方法とは言い難く、短い工程で、効率よく工業的に有利に製造し得る方法が求められている。
また、本明細書において述べる新たな発明のキノリンカルバルデヒド類の製造方法における原料化合物の１つであるβ−ケトアルデヒド誘導体として、例えば３−シクロプロピル−１，１−ジエトキシ−３−オキソプロパンが知られており、該化合物は、ナトリウムホルミルシクロプロピルメチルケトンを、硫酸存在下にエタノールと反応させることによって製造される（ウクラインスキー・キミシェスキー・ジャーナル（Ｕｋｒ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．）第４２頁、第４号、第４０７頁（１９７６年）参照）。
しかし、該化合物は安定性が低く、例えば塩基性条件下ではエトキシ基がベータ脱離、エノール化し、また酸性条件下ではアセタール部位が容易に加水分解しやすいという問題があるため、この化合物を原料として使用する場合には、分解が生じ、目的化合物の収率が低下するなどの問題点があった。そのため、酸性条件下でも安定なβ−ケトアルデヒド誘導体が求められていた。
【発明の開示】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、キノリンカルバルデヒド類を従来法に比較して短工程で、簡便で、工業的に有利に製造し得る方法を見出し、また、該製造方法における原料化合物として有用なβ−ケトアルデヒド誘導体を見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のとおりのものである。
（１）一般式（Ｉ）
2004041787.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、またはＲ９Ｒ１０Ｎ−（Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）を表す。また、Ｒ１とＲ２は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表してもよい。］
で示されるアミノベンゾフェノン類［以下、これをアミノベンゾフェノン類（Ｉ）と略記する］と一般式（ＩＩ）
2004041787.tif 000004
（式中、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアシル基もしくは置換基を有していてもよいアラルキル基、または一緒になって、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、ＸおよびＹは同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示されるβ−ケトアルデヒド誘導体［以下、これをβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ）と略記する］を酸の存在下に反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
2004041787.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＹは上記定義のとおりである。）
で示されるキノリンカルバルデヒド誘導体［以下、これをキノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）と略記する］を得、次いで該キノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＶ）
2004041787.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記定義のとおりである。）
で示されるキノリンカルバルデヒド類［以下、これをキノリンカルバルデヒド類（ＩＶ）と略記する］の製造方法。
（２）アミノベンゾフェノン類（Ｉ）とβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ）を酸の存在下に反応させることを特徴とするキノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）の製造方法。
（３）キノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を加水分解することを特徴とするキノリンカルバルデヒド類（ＩＶ）の製造方法。
（４）各一般式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がハロゲン原子であり、Ｒ５が炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ７およびＲ８が一緒になってアルキレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である（１）に記載のキノリンカルバルデヒド類（ＩＶ）の製造方法。
（５）各一般式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がフッ素原子であり、Ｒ５がシクロプロピル基であり、Ｒ７およびＲ８が一緒になってエチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基または２，２−ジメチルトリメチレン基のいずれかの基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である（４）に記載のキノリンカルバルデヒド類（ＩＶ）の製造方法。
（６）上記製造方法における中間体であるキノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）。
（７）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がハロゲン原子であり、Ｒ５が炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ７およびＲ８が一緒になってアルキレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である（６）に記載のキノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）。
（８）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がフッ素原子であり、Ｒ５がシクロプロピル基であり、Ｒ７およびＲ８が一緒になってエチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基または２，２−ジメチルトリメチレン基のいずれかの基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である（７）に記載のキノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）。
（９）一般式（ＩＩ−１）
2004041787.tif 000007
（式中、Ｒ１１は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２は置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、ＸおよびＹは同一または異なってそれぞれ酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示されるβ−ケトアルデヒド誘導体［以下、これをβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ−１）と略記する］。
（１０）Ｒ１２が置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である（９）に記載のβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ−１）。
（１１）Ｒ１１が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、Ｒ１２がエチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、または２，２−ジメチルトリメチレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である（１０）に記載のβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ−１）。
（１２）Ｒ１１が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、Ｒ１２がエチレン基であり、ＸおよびＹがそれぞれ酸素原子および硫黄原子である（９）に記載のβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ−１）。
（１３）一般式（Ｖ）
2004041787.tif 000008
（式中、Ｒ１１は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｍはアルカリ金属を表す。）
で示される金属アルコキシド化合物［以下、これを金属アルコキシド化合物（Ｖ）と略記する］と、一般式（ＶＩ）
2004041787.tif 000009
（式中、Ｒ１２は置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基もしくはアラルキレン基を表し、ＸおよびＹは同一または異なってそれぞれ酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物［以下、これを化合物（ＶＩ）と略記する］を酸の存在下に反応させることを特徴とするβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ−１）の製造方法。
（１４）Ｒ１１が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、Ｒ１２が炭素数２〜６のアルキレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である（１３）に記載の製造方法。
（１５）Ｒ１１が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、Ｒ１２がエチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基または２，２−ジメチルトリメチレン基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子である（１４）に記載の製造方法。
（１６）Ｒ１１が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、Ｒ１２がエチレン基であり、ＸおよびＹがそれぞれ酸素原子および硫黄原子である（１３）に記載の製造方法。
【発明を実施するための最良の形態】（化合物）
上記各一般式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ表すアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよい。好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などが、また好ましくは炭素数３〜６の環状アルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０の置換基を有していてもよいアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。また、シクロアルキル基の場合、さらに、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などの好ましくは炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基で置換されていてもよい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ表すアリール基としては、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ表すアラルキル基としては、アルキル部分として好ましくは炭素数１〜６のアルキル基を有し、アリール部分としては炭素数６〜１０のアリール基を有するアラルキル基、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。これらのアリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などの好ましくは炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０の置換基を有していてもよいアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ表すアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。これらのアルコキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０の置換基を有していてもよいアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ表すアリールオキシ基としては、アリール部分として好ましくは炭素数６〜１０のアリール基を有するアリールオキシ基、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられる。これらのアリールオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などの好ましくは炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０の置換基を有していてもよいアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、これらの中でもフッ素原子が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ表す保護されていてもよい水酸基における水酸基の保護基としては、水酸基を保護する目的のために通常用いられる保護基であれば特に制限はなく、例えばベンジル基などのアラルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基；メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基などのエーテル型保護基などが挙げられる。
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ表すアシル基としては、例えばアセチル基などの好ましくはアルキル部分として炭素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基を有するアルキルカルボニル基；ベンゾイル基などの好ましくはアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するアリールカルボニル基などが挙げられる。これらのアシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば水酸基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などの好ましくは炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０の置換基を有していてもよいアリール基などが挙げられる。
Ｒ７およびＲ８が一緒になって表すアルキレン基、およびＲ１２が表すアルキレン基としては、好ましくは炭素数２〜６の直鎖状または分岐状のアルキレン基、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、２−メチルトリメチレン基、ペンタメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基などが挙げられる。なかでも、エチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基が特に好ましい。これらのアルキレン基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０の置換基を有していてもよいアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。
Ｒ７およびＲ８が一緒になって表すアリーレン基、およびＲ１２が表すアリーレン基としては、好ましくは炭素数６〜１０のアリーレン基、例えばｏ−フェニレン基、２，３−ナフタレンジイル基などが挙げられる。これらのアリーレン基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などの好ましくは炭素数１〜６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの置換基を有していてもよい好ましくは炭素数６〜１０のアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。
Ｍで表されるアルカリ金属としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる。
Ｒ７およびＲ８が一緒になって表すアラルキレン基、およびＲ１２が表すアラルキレン基としては、アルキレン部分に好ましくは炭素数２〜６のアルキレン基を有し、アリーレン部分に好ましくは炭素数６〜１０のアリーレン基を有するアラルキレン基、例えば、１，２−ベンゾ−２−ブテン基、２，３−ナフト−２−ブテン基などが挙げられる。
アミノベンゾフェノン類（Ｉ）として、好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がハロゲン原子である化合物が挙げられる。
アミノベンゾフェノン類（Ｉ）として、より好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、Ｒ４がフッ素原子である化合物が挙げられる。
β−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ）として、好ましくはＲ５が炭素数１〜６のアルキル基であり、ＸおよびＹがともに酸素原子であり、Ｒ７およびＲ８が一緒になってアルキレン基である化合物が挙げられる。
β−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ）のうち、特に好ましいものは、Ｒ５が置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ７およびＲ８が一緒になって置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基もしくはアラルキレン基を形成する化合物［以下、これをβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ−１）と略記する］である。
さらに、β−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ−１）として、特に好ましいものは、Ｒ１１が置換基を有していてもよいシクロアルキル基、Ｒ１２がエチレン基、トリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、または２，２−ジメチルトリメチレン基のいずれかの基、ＸおよびＹがともに酸素原子であるか、それぞれ酸素原子および硫黄原子である化合物であり、例えば２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキサン、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１，３−ジオキサン、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキソラン、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−４−メチル−１，３−ジオキソラン、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１−オキサ−３−チオラン、２−アセトニル−５−メチル−１，３−ジオキサン、２−アセトニル−４−メチル−１，３−ジオキソラン、２−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１，３−ジオキサン、２−（２−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−４−メチル−１，３−ジオキソランなどが挙げられる。
本発明に係る新規なβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ−１）、および新規な中間体であるキノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）は、コレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤として知られるキノリン系メバロラクトン誘導体などの合成中間体として有用なキノリンカルボアルデヒド誘導体を工業的に有利に製造する本発明の製造方法における原料ないし中間体として有用であるばかりでなく、各種の医薬・農薬の合成中間体として広く利用することができる。
（製造方法）
工程１  アミノベンゾフェノン類（Ｉ）とβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ）を酸の存在下に反応させることによりキノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得る工程：
工程１は、溶媒の不存在下または存在下に行うことができる。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；ブタノール、エチレングリコール、２−メチルプロパンジオールなどのアルコールなどが挙げられる。これらの溶媒は１種を単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は特に制限されないが、生産性および経済性などの観点から、アミノベンゾフェノン類（Ｉ）に対して２〜２０質量倍の範囲であるのが好ましい。
工程１において使用する酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸；トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸などのカルボン酸；硫酸、塩酸などの鉱酸；塩化亜鉛、塩化チタンなどのルイス酸などが挙げられる。これらの中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸を用いるのが好ましい。酸の使用量は特に制限されないが、通常、アミノベンゾフェノン類（Ｉ）１モルに対して、０．０１〜２モルの範囲であるのが好ましく、経済性および選択率向上の観点から、０．０５〜１．２モルの範囲であるのがより好ましい。また、これらの酸とアミノベンゾフェノン類（Ｉ）の塩を工程１における酸として用いることもできる。
β−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ）の使用量は、アミノベンゾフェノン類（Ｉ）１モルに対して、通常、０．８モル以上であるのが好ましく、経済性の観点から、０．８〜２モルの範囲であるのが好ましく、１〜１．５モルの範囲であるのが特に好ましい。
工程１の温度は、５０〜１２０℃の範囲であるのが好ましく、６０〜９０℃の範囲であるのがより好ましい。
工程１では、反応に伴い水が副生する。工程１はかかる水を反応系外に除去しながら行ってもよく、例えば、減圧下で水を留去させながら反応を行う方法；水と共沸する溶媒を共存させて共沸蒸留により水を留去させながら反応を行う方法；モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下に反応を行う方法などを挙げることができる。
工程１は、例えば、アミノベンゾフェノン類（Ｉ）、β−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ）、酸および必要に応じて溶媒を混合し、所定温度で攪拌することにより行うことができる。
工程１により得られた反応混合物は、そのまま以下に述べる次工程に供することもできる。また、該反応混合液に水；炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液を加えて有機層と水層を分液した後、有機層を濃縮し、得られる残留物を必要に応じて再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製した後、以下に述べる工程２に用いてもよい。
なお、工程１における一方の原料であるβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ）の好適な一態様であるβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ−１）は金属アルコキシド化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）を、酸の存在下に反応させることにより製造することができる。
本反応の原料である金属アルコキシド化合物（Ｖ）としては、例えばナトリウムホルミルシクロプロピルメチルケトンなどが挙げられ、また、他方の原料の化合物（ＶＩ）としては、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、（１，２−、１，３−または２，３−）ブタンジオール、２−メルカプトエタノールなどが挙げられる。
反応は、化合物（ＶＩ）を金属アルコキシド化合物（Ｖ）に対して、過剰に、例えば、１．５〜４モル倍程度使用して行うのが好ましい。
また、本工程において使用する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、過塩素酸などの鉱酸；酢酸、プロピオン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、シュウ酸、グリコール酸またはその水和物もしくはその塩などの有機酸；三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化チタンなどのルイス酸などが挙げられる。これらの酸は単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。酸の使用量は、使用する金属アルコキシド化合物（Ｖ）に対して１当量以上あればよく、反応速度、経済性の観点から、通常、１．２〜５当量の範囲であるのが好ましい。
反応は有機溶媒の存在下に行うことができる。有機溶媒の種類は反応に影響を及ぼさない限り特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール；ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン、キシレン等の炭化水素；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、またはこれらの混合溶媒を用いてもよい。これらの有機溶媒の使用量は特に制限されないが、経済的な観点から使用する金属アルコキシド化合物（Ｖ）に対して１００質量倍以下の範囲であるのが好ましい。
反応温度は、使用する酸の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常、０〜１２０℃の範囲であるのが好ましい。反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常、１〜１０時間の範囲である。
β−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ）としては、例えば２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキサン、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１，３−ジオキサン、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキソラン、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１−オキサ−３−チオランなどが挙げられる。
工程２  キノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を加水分解することによりキノリンカルバルデヒド類（ＩＶ）を得る工程：
工程２は、好ましくは、酸の共存下で加水分解させる方法により行う。酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸などの鉱酸；酢酸、プロピオン酸、ギ酸、シュウ酸、グリコール酸などのカルボン酸；ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸またはそれらの水和物もしくはそれらの塩；三フッ化ホウ素、塩化亜鉛などのルイス酸などが挙げられる。酸の使用量は特に制限されないが、通常、キノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）１モルに対して０．０１〜５モルの範囲であるのが好ましく、１〜５モルの範囲であるのがより好ましい。
工程２において、水の使用量は特に制限されないが、通常、キノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）１モルに対して１モル以上であるのが好ましく、生産性および経済性などの観点から、１〜２００モルの範囲であるのがより好ましい。
工程２においては、反応を促進させるため、反応系中にケトンをさらに共存させてもよい。使用できるケトンとしては、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。ケトンを共存させる場合、その使用量は特に制限されないが、キノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）１モルに対して、０．０１〜２００モルの範囲であるのが好ましく、１〜１０モルの範囲であるのがより好ましい。
工程２は、溶媒の不存在下または存在下に行うことができる。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール；ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシドなどが挙げられる。これらの溶媒は１種を単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は特に制限されないが、経済的な観点から、キノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）に対して、１００質量倍以下であるのが好ましい。これらの溶媒のうち、水と層分離するものは二層系で反応を行ってもよい。
工程２の温度は、使用する酸の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常、０〜１２０℃の範囲であるのが好ましい。反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常、１〜６０時間の範囲である。
工程２は、例えば、キノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）、水、酸、必要に応じて溶媒およびケトンを混合し、所定温度で攪拌することにより行うことができる。
このようにして得られたキノリンカルバルデヒド類（ＩＶ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において一般的に用いられる方法により行うことができる。例えば、反応混合物に、水；炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液を加えて有機層と水層を分液した後、該有機層を濃縮し、得られる残留物を必要に応じて再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
本発明において原料として使用する金属アルコキシド化合物（Ｖ）、例えばナトリウムホルミルシクロプロピルメチルケトンは特開昭４９−１２４０７３号公報に記載の方法に従い合成することができる。
【実施例】  以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【実施例１】  窒素雰囲気下、攪拌機、温度計および滴下ロートを備えた内容量２００ｍｌの４つ口フラスコに、１，３−プロパンジオール３１．８ｇ（４１７ｍｍｏｌ）および硫酸３１．２８ｇ（３１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ナトリウムホルミルシクロプロピルメチルケトン２７．９６ｇ（２０８．５ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｇに溶解させた溶液を、攪拌下、内温２５℃にて１時間かけて滴下した。滴下終了後、内温を６０℃に昇温してさらに１時間攪拌した後、得られた反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｇに加え、有機層と水層を分液した。得られた有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキサンが２７．０ｇ含まれていた（収率７６％）。この有機層を濃縮した後、残留物を５０Ｐａにて蒸留し、８２〜８３℃の留分として２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキサン２６．２２ｇを得た。
２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキサン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：０．８２−０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．９９−１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例２】  窒素雰囲気下、攪拌機、温度計および滴下ロートを備えた内容量１００ｍｌの４つ口フラスコに、２−メチル−１，３−プロパンジオール２６．８６ｇ（２９８ｍｍｏｌ）および硫酸８．２ｇ（８２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ナトリウムホルミルシクロプロピルメチルケトン１０ｇ（７４．６ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｇに溶解させた溶液を、攪拌下、内温２５℃にて１時間かけて滴下した。滴下終了後、内温を６０℃に昇温してさらに１時間攪拌した後、得られた反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｇに加え、有機層と水層を分液した。得られた有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１，３−ジオキサンが９．９２ｇ含まれていた（収率７２％）。この有機層を濃縮した後、残留物を５０Ｐａにて蒸留し、９１〜９２℃の留分として２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１，３−ジオキサン９．１１ｇを得た。
トランス−２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１，３−ジオキサン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：０．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６−０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．０４−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
シス−２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１，３−ジオキサン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：０．８６−０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．０４−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例３】  窒素雰囲気下、攪拌機、温度計および滴下ロートを備えた内容量１００ｍｌの４つ口フラスコに、エチレングリコール１７．８８ｇ（２９８ｍｍｏｌ）および硫酸８．２ｇ（８２ｍｍｏｌ、１．１モル倍）を加え、次いで、ナトリウムホルミルシクロプロピルメチルケトン１０ｇ（７４．６ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｇに溶解させた溶液を、撹拌下、内温２５℃にて１時間かけて滴下した。滴下終了後、内温を６０℃に昇温してさらに１時間攪拌した後、得られた反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｇに加え、有機層と水層を分液した。得られた有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキソランが８．７７ｇ含まれていた（収率７５％）。この有機層を濃縮した後、残留物を５０Ｐａにて蒸留し、９３〜９６℃の留分として２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキソラン８．２４ｇを得た。
２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキソラン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：０．８８−０．９４（ｍ，２Ｈ）、１．０３−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１−４．００（ｍ，４Ｈ）、５．２８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例４】  窒素雰囲気下、攪拌機、温度計および滴下ロートを備えた内容量２００ｍｌの４つ口フラスコに、プロピレングリコール３１．８ｇ（４１７ｍｍｏｌ、２モル倍）および硫酸３１．２８ｇ（３１２ｍｍｏｌ、１．５モル倍）を加え、次いで、ナトリウムホルミルシクロプロピルメチルケトン２７．９６ｇ（２０８．５ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｇに溶解させた溶液を、撹拌下、内温２５℃にて１時間かけて滴下した。滴下終了後、内温を６０℃に昇温してさらに１時間攪拌した後、得られた反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｇに加え、有機層と水層を分液した。得られた有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキサンが２７．０ｇ含まれていた（収率７６％）。この有機層を濃縮した後、残留物を５０Ｐａにて蒸留し、８２〜８３℃の留分として２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキサン２６．２２ｇを得た。
２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキサン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：０．８２−０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．９９−１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例５】  窒素雰囲気下、攪拌機、温度計および滴下ロートを備えた内容量３００ｍｌの４つ口フラスコに、メルカプトエタノール４６．８ｇ（４００ｍｍｏｌ、２モル倍）および硫酸３０．０ｇ（３００ｍｍｏｌ、１．５モル倍）を加え、次いで、ナトリウムホルミルシクロプロピルメチルケトン２６．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｇに溶解させた溶液を、撹拌下、内温２５℃にて１時間かけて滴下した。滴下終了後、内温を６０℃に昇温してさらに１時間攪拌した後、得られた反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｇに加え、得られた混合液に塩化メチルを加え有機層と水層を分液した。得られた水層をさらに塩化メチレンにて３回抽出し、これを先の有機層と合わせて濃縮した後、残留物を５０Ｐａにて蒸留し、９９℃の留分として２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１−オキサ−３−チオラン８．９６ｇ（収率２８％）を得た。
２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１−オキサ−３−チオラン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：０．８８−０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．０６−１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．９６−３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．３７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例６】（ａ）ディーン・スターク受器を備えた内容量２００ｍｌのフラスコに、２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノン２．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、実施例１で得られた２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−１，３−ジオキサン１．５６ｇ（１２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）およびトルエン９．６９ｇを入れ、０．２５ＭＰａ、７０〜７５℃の条件下に１０時間攪拌した。この間、反応の進行に伴い副生する水を、トルエンとの共沸蒸留で留去することにより反応系外に除去した。得られた反応混合物を室温、常圧に戻した後、５質量％炭酸ナトリウム水溶液４１．２ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでトルエン４０．５ｇを加えて有機層と水層を分液した。得られた有機層をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、２−［２’−シクロプロピル−４’−（４’’−フルオロフェニル）キノリン−３’−イル］−１，３−ジオキサンが２．１６ｇ含まれていた（収率６８．５％）。
２−［２’−シクロプロピル−４’−（４’’−フルオロフェニル）キノリン−３’−イル］−１，３−ジオキサン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：０．９−１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．４１（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．４２（ｍ，８Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
（ｂ）上記（ａ）で得られた有機層に２質量％塩酸２０ｇを加え、４０℃で１０時間攪拌した。得られた反応混合物に、５質量％炭酸ナトリウム水溶液４１．２ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）を加えて有機層と水層を分液し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルバルデヒド１．９６ｇが含まれていた（収率９３％）。
【実施例７】  ディーン・スターク受器を備えた内容量２００ｍｌのフラスコに、２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノン２．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、実施例２で得られた２−（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−５−メチル−１，３−ジオキサン２．２９ｇ（１２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）およびトルエン９．６９ｇを入れ、０．３５ＭＰａ、８０〜８５℃の条件下に１０時間攪拌した。この間、反応の進行に伴い副生する水を、トルエンとの共沸蒸留で留去することにより反応系外に除去した。得られた反応混合物を室温、常圧に戻した後、５質量％炭酸ナトリウム水溶液４１．２ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでトルエン４０．５ｇを加えて有機層と水層を分液した。得られた有機層をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、２−［２’−シクロプロピル−４’−（４’’−フルオロフェニル）キノリン−３’−イル］−５−メチル−１，３−ジオキサンが２．７３ｇ含まれていた（収率７５．４％）。
トランス−２−［２’−シクロプロピル−４’−（４’’−フルオロフェニル）キノリン−３’−イル］−５−メチル−１，３−ジオキサン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：０．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ）、４．００−４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．４２（ｍ，８Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
シス−２−［２’−シクロプロピル−４’−（４’’−フルオロフェニル）キノリン−３’−イル］−５−メチル−１，３−ジオキサン
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：１．０２−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．４２（ｍ，８Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【産業上の利用可能性】  本発明の製造方法によれば、医薬、農薬などの合成中間体として有用なキノリンカルバルデヒド類、例えばコレステロール生合成の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤として知られるキノリン系メバロノラクトン誘導体の合成中間体として有用である２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルバルデヒドなどのキノリンカルバルデヒド類を、従来法に比較して短く簡単な工程で、かつ効率よく工業的に有利に製造することができる。
また、本発明による新規なβ−ケトアルデヒド誘導体（ＩＩ−１）は酸性条件下においても安定であるため、酸性条件下で実施する上記製造方法における原料として特に有利であるばかりでなく、本発明における新規な中間体であるキノリンカルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）とともに、各種医薬・農薬の合成中間体として広く利用可能である。
本出願は、日本で出願された特願２００２−３２２１７０、及び特願２００２−３２２１７２を基礎としており、それらの内容は、本明細書に全て包含される。
【国際調査報告】
2004041787.tif 000025
2004041787.tif 000026
2004041787.tif 000027
2004041787.tif 000028
2004041787.tif 000029
2004041787.tif 000030
2004041787.tif 000031