(57)【要約】一般式［Ｉ］2004069798.tif 000032［式中、Ｒ１は、水素原子、水酸基、低級アルキル基等を表し、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、水素原子、ハロゲン原子等を表し、Ｗ１及びＷ２は、各々独立して−Ｏ−、−ＣＨ２−等を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｎ−等を表し、Ｚは、低級アルキル基、脂肪族複素環基等を表し、Ａｒは、１又は２環性の脂肪族複素環若しくは芳香族複素環を表し、そしてｎは、１〜８の整数を表す。］で表されるピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤を提供する。この化合物はメラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤として作用し、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用である。
2004069798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
2004069798.tif 000025
［式中、Ｒ１は、水素原子、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表すか、又はＲ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環を形成し、そして該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｒ６は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
ｎは、１〜８の整数を表し、
Ｗ１及びＷ２は、各々、水素原子を表すか、又はＷ１とＷ２とが一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、
Ｚは、低級アルキル基若しくはＣＹを表すか、又はＲ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環を形成し、そして該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
ＣＹは、グループαからなる群から選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよい環式基であって、
１）３〜１０員の脂肪族炭素環基、
２）３〜１０員の脂肪族複素環基、
３）５若しくは６員の芳香族炭素環基、及び
４）５若しくは６員の芳香族複素環基、からなる群から選択される基を表し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、各々独立して、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよいメチレン基又は窒素原子を表し、但し、Ｙ１からＹ４のすべてが同時に窒素原子となることはなく、
Ａｒは、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環若しくは芳香族複素環基を表す。］で表されるピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
［グループβ］
ニトロ基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、水酸基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基。
【請求項２】
一般式［Ｉ−１］
2004069798.tif 000026
［式中、Ｒ１ａは、水素原子、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｗ３は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し、
Ｗ４は、−ＣＨ２−又は−Ｏ−を表し、但し、Ｗ３とＷ４とが同時に−Ｏ−となることはなく、
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ＣＹ、Ａｒ及びｎは、請求項１に記載のものと同義である。］で表される化合物を有効成分とする、請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項３】
一般式［Ｉ−２］
2004069798.tif 000027
［式中、ＣＹ’は、ピロリル基、イミダゾリル基、低級アルキルイミダゾリル基、４−ニトロイミダゾリル基、トリアゾリル基、低級アルキルトリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリドニル基、２−オキソ−１−ピペリジニル基、２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキル−２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキルスルホニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基及び４−低級アルキルカルボニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基からなる群から選択される置換基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ａｒ及びｎは、請求項２に記載のものと同義である。］で表される化合物を有効成分とする、請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項４】
Ｒ１が、水素原子、メチル基又は水酸基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、いずれも水素原子である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項７】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素原子、フッ素原子及び水酸基からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項８】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、水素原子又はメチル基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項９】
Ｒ６が、水素原子、フッ素原子及びメチル基からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣ２Ｈ５）−又は−Ｎ−からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１１】
ＣＹで表される環式基における環が、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ベンゼン環、ジヒドロピリジン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、オキサゾリジン環及びチアゾール環からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１２】
ＣＹが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、ピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−４−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、２−メチルイミダゾリル基、４−メチルイミダゾリル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−２−イル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジニル基、２−ピペリドン−１−イル基、２−ピリドン−１−イル基、２−ピロリドン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−１−イル基、４−メタンスルホニル−ピペラジン−２−オン−１−イル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基からなる群から選択される置換基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１３】
Ａｒで表される１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基における芳香族環が、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン基及びピリミジン環からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１４】
Ａｒが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピラジニル基及びピリミジニル基からなる群から選択される置換基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１５】
請求項１〜１４に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤。
【請求項１６】
肥満症の予防剤又は治療剤である請求項１５に記載の予防剤又は治療剤。
【請求項１７】
一般式［Ｉ−１］
2004069798.tif 000028
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ３、Ｗ４、ＣＹ、Ａｒ及びｎは、請求項２に記載のものと同義である。］で表されるピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１ａが、水素原子、メチル基又は水酸基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、いずれも水素原子である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素原子、フッ素原子及び水酸基からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、水素原子又はメチル基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ６が、いずれも水素原子である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２４】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣ２Ｈ５）−及び−Ｎ−からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２５】
ＣＹで表される環式基における環が、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ベンゼン環、ジヒドロピリジン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、テトラゾール環、オキサゾリジン環及びチアゾール環からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２６】
ＣＹが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、ピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−４−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、２−メチルイミダゾリル基、４−メチルイミダゾリル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−２−イル基、チアゾリル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジニル基、２−ピペリドン−１−イル基、２−ピリドン−１−イル基、２−ピロリドン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−１−イル基、４−メタンスルホニル−ピペラジン−２−オン−１−イル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基からなる群から選択される置換基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２７】
Ａｒで表される１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基における芳香族環が、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環及びピリミジン環からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２８】
Ａｒが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基及び６−メトキシピリジン−３−イル基からなる群から選択される置換基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２９】
一般式［Ｉ−１］で表される化合物が、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２、２−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（メタンスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、又は、
・２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３０】
一般式［Ｉ−２］
2004069798.tif 000029
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ＣＹ’、Ａｒ及びｎは、請求項３に記載のものと同義である。］で表されるピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩。
【請求項３１】
請求項１７に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩、又は請求項３０に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項３２】
一般式［Ｉ−１］で表される化合物の製造方法であって、
一般式［ＩＩａ］
2004069798.tif 000030
［式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ３、Ｗ４及びｎは、請求項２に記載のものと同義である。］で表される化合物と一般式［ＩＩＩａ］
2004069798.tif 000031
［式中、Ａｒ、Ｒ１ａ及びＣＹは、請求項２に記載のものと同義である。］で表される化合物をアミド化する工程、を包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬の分野において有用なピペリジン誘導体に関する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤として有用である。
【背景技術】  メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称す）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３０５巻、３２１頁（１９８３年）］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている。［インターナショナル・レヴュー・オブ・サイトロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｌｏｇｙ）、１２６巻、１頁（１９９１年）；トレンヅ・イン・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、５巻、１２０頁（１９９４年）］。又、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており［ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、３１９巻、２１８頁（１９９２年）］、ＭＣＨは、生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積してきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、Ａｙ／ａマウス、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）；ダイアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、２９４頁（１９９８年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６８巻、８８頁（２０００年）；モレキュラー・ブレイン・リサーチ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、９２巻、４３頁（２００１年）］。
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、６７０頁（１９９８年）］。
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、３７９頁（２００１年）］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１７巻、１７１頁（１９９６年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１８巻、１０９５頁（１９９７年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１５巻、７５７頁（１９９４年）；ジャーナル・オブ・ニューロエンドクリノロジー（Ｊｏｕｒｎｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、８巻、５７頁（１９９６年）；クリティカル・レヴューズ・イン・ニューロバイオロジー（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、８巻、２２１頁（１９９４年）］。
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ、ＳＬＣ−１）および２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ、ＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６１頁（１９９９年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６５頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６１巻、６２２頁（１９９９年）；ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１巻、２６７頁（１９９９年）；フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４５７巻、５２２頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８３巻、１０１３頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、２０１２５頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５６４頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５７６頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、３４６６４頁（２００１年）；モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、６０巻、６３２頁（２００１年）］。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される［ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）、７９巻、７８５頁（２００２年）］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される［モレキュラー・メディシン・トゥデイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ）、６巻、４３頁（２０００年）；トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２４巻、５２７頁（２００１年）］。
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０９巻、９２３頁（２００２年）］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、また、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からも、癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８９巻、４４頁（２００１年）；ニューロエンドクリノロジー（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、６１巻、３４８頁（１９９５年）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、５６１頁（１９９６年）、ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）４３５巻、２６頁、（２００１年）］。
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがってＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。その結果、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
本発明化合物に類似の構造を有する化合物としては例えば、スピロ環を有さない化合物として、１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（７）１５１４−２０（１９９６年）に記載の化合物、２）特表平１１−５０７３４４号に記載の化合物、等がある。又、スピロ環を有する化合物としては、国際公報ＷＯ０２／０８８０８９号パンフレットに記載の化合物がある。しかしながらこれらは、ＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト作用を有するものではない。
一方、従来公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、例えば国際公報ＷＯ０１／２１５７７号パンフレット、国際公報ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット、国際公報ＷＯ０２／０６２４５号パンフレット、国際公報ＷＯ０２／０２７４４号パンフレット、特開２００２−３３７０号等に記載がある。なかでもＷＯ０２／０２７４４号又はＷＯ０２／０６２４５号にはスピロ環を有する化合物が開示されているが、本発明の一般式［Ｉ］におけるアミド性カルボニル基（ＣＯ）に隣接する炭素部分の点で本発明化合物とは異なるものである。
本発明は、ＭＣＨがＭＣＨ−１Ｒに結合することに拮抗する作用を有するピペリジン誘導体を提供するとともに、これを用いた肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤を提供することを目的とする。
【発明の開示】
本発明者らは、ＭＣＨ−１ＲへのＭＣＨの結合を阻害する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、特定のスピロ環を有するピリジン誘導体が新規物質であり、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として有効であることを見いだした。更に検討をすすめ、スピロ環部分が開環した構造を有するピペリジン誘導体も同様にＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有することを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）  一般式［Ｉ］
2004069798.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表すか、又はＲ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環を形成し、そして該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｒ６は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
ｎは、１〜８の整数を表し、
Ｗ１及びＷ２は、各々水素原子を表すか、又はＷ１とＷ２とが一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、
Ｚは、低級アルキル基若しくはＣＹを表すか、又はＲ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環を形成し、そして該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
ＣＹは、グループαからなる群から選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよい環式基であって、
１）３〜１０員の脂肪族炭素環基、
２）３〜１０員の脂肪族複素環基、
３）５若しくは６員の芳香族炭素環基、及び
４）５若しくは６員の芳香族複素環基、からなる群から選択される基を表し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、各々独立して、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよいメチレン基又は窒素原子を表し、但し、Ｙ１からＹ４のすべてが同時に窒素原子となることはなく、
Ａｒは、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環若しくは芳香族複素環基を表す。］で表されるピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
［グループβ］
ニトロ基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、水酸基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基。
（２）  一般式［Ｉ−１］
2004069798.tif 000004
［式中、Ｒ１ａは、水素原子、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｗ３は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し、
Ｗ４は、−ＣＨ２−又は−Ｏ−を表し、但し、Ｗ３とＷ４とが同時に−Ｏ−となることはなく、
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ＣＹ、Ａｒ及びｎは、前記に同じである。］で表される化合物を有効成分とする、（１）に記載の拮抗剤、
（３）  一般式［Ｉ−２］
2004069798.tif 000005
［式中、ＣＹ’は、ピロリル基、イミダゾリル基、低級アルキルイミダゾリル基、４−ニトロイミダゾリル基、トリアゾリル基、低級アルキルトリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリドニル基、２−オキソ−１−ピペリジニル基、２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキル−２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキルスルホニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基及び４−低級アルキルカルボニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基からなる群から選択される置換基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ａｒ及びｎは、前記に同じである。］で表される化合物を有効成分とする、（１）に記載の拮抗剤、に関するものである。
又、本発明は、
（４）  （１）に記載の拮抗剤を有効成分とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤、
（５）  一般式［Ｉ−１］で表される化合物、
（６）  一般式［Ｉ−２］で表される化合物、
（７）  一般式［１］で表される化合物、特に一般式［Ｉ−１］で表される化合物又は一般式［Ｉ−２］で表される化合物の製造方法、
（８）  一般式［Ｉ−１］で表される化合物又は一般式［Ｉ−２］で表される化合物、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、を提供する。
以下に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６のアルキル基、即ち炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐鎖状のアルキル基が包含され、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「低級シクロアルキルオキシ基」には、酸素原子に炭素数３〜６のシクロアルキル基が結合した基が包含され、具体的にはシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基及びシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「オキソ基」は、有機化合物中の炭素原子とともにカルボニル基を形成する基を意味し、例えば、Ｒ５の場合、２つのＲ５とそれらが結合する炭素原子とがカルボニル基をなす場合をいう。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基又は低級アルキル基の水素原子の１部若しくは全部がフッ素原子で置換されている低級アルキル基が包含され、後者のフッ素原子で置換されている低級アルキル基として具体的には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が例示される。
「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基又は低級アルキル基の水素原子の１部若しくは全部がハロゲン原子で置換されている低級アルキル基が包含され、後者のハロゲン原子で置換されている低級アルキル基として具体的には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１，２，−ジクロロエチル基等が例示される。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」には、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、又、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基としてフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の２つの水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル基」には、カルボニル基に低級アルキルオキシ基が結合した基、即ち炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基が包含され、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基」は、アミノ基に低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、即ち炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基が包含され、具体的にはメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には（メトキシカルボニル）メチルアミノ基、（エトキシカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルオキシカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基に低級アルキル基が結合した基であり、即ち炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を包含し、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的にはアセトアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には（メチルカルボニル）メチルアミノ基、（エチルカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはメチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には（モノメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（モノエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（ジエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的にはメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的にはジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチルプロピルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基に低級アルキル基が結合した基であり、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的にはメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはモノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」としては、スルファモイル基の２つの水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「（低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（メチルプロピルスルファモイル）アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、「低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基で有り、具体的には（モノメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（モノエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、「低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（ジエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に「３〜６員の脂肪族炭素環基」を形成する場合の脂肪族炭素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が例示される。
Ｒ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に「３〜６員の脂肪族複素環基」を形成する場合の脂肪族複素環としては、アジリジン環、オキソラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、ジオキサン環、モルホリン環等が例示される。
ＣＹで表される「３〜１０員の脂肪族炭素環基」における脂肪族炭素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロペンタン環、シクロヘキセン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロノナン環、シクロデカン環等が例示される。
ＣＹで表される「３〜１０員の脂肪族複素環基」における脂肪族複素環としては、アジリジン環、オキソラン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、１，４−ジオキサン環、モルホリン環、ジヒドロピリジン環等が例示される。
ＣＹで表される「５員又は６員の芳香族炭素環基」における芳香族炭素環としては、ベンゼン環が例示される。
ＣＹで表される「５員又は６員の芳香族複素環基」における芳香族複素環としては、ピラン環、ピロール環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環等が例示される。
Ａｒで表される「１又は２環性の芳香族炭素環基」における芳香族炭素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環が例示される。
Ａｒで表される「１又は２環性の芳香族複素環基」における芳香族複素環としては、ピラン環、ピロール環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドリン環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、インダゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環等が例示される。
グループαからなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。
［グループα］
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
又、グループβからなる群から選択される置換基としては、以下のものが挙げられる。
［グループβ］
ニトロ基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、水酸基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基。
一般式［Ｉ］で表される化合物の「薬学上許容される塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基における酸付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式［Ｉ］で表される化合物
一般式［Ｉ］で表される化合物においてＲ１としては、
１）水素原子、
２）水酸基、
３）ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基、
４）Ｒ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族炭素環を形成しており、該脂肪族炭素環はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい脂肪族炭素環基、
５）Ｒ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族複素環を形成しており、該脂肪族複素環はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、が例示される。
ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジクロロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が例示される。
Ｒ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環を形成する場合は、後述する。
Ｒ１として好ましくは、水素原子、水酸基、メチル基等が推奨される。
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表す。
Ｒ２として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が推奨される。
Ｒ３ａ又はＲ３ｂとして好ましくは、水素原子が推奨される。
Ｒ５ａ又はＲ５ｂとして好ましくは、水素原子又はメチル基が推奨される。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表す。
具体的なＲ４ａ又はＲ４ｂとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基等が例示され、好ましくは水素原子、フッ素原子、水酸基等が例示され、より好ましくは、
・いずれも水素原子、
・一方が水素原子、他方がフッ素原子、
・一方が水素原子、他方が水酸基、等が推奨される。
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、ｎは、１〜８の整数を表す。
Ｒ６として具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基等が例示され、好ましくは水素原子、フッ素原子又はメチル基が例示され、特に水素原子が推奨される。
Ｗ１及びＷ２としては、各々水素原子を表すか、又はＷ１とＷ２とが一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−Ｏ−を形成する。
Ｗ１及びＷ２の組み合わせとして好ましくは、
・Ｗ１及びＷ２がいずれも水素原子、
・Ｗ１とＷ２が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−を形成する、
・Ｗ１とＷ２が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する、
・Ｗ１とＷ２が一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−を形成する、ものが推奨される。
Ｚとしては、
１）低級アルキル基、
２）ＣＹ、
３）Ｒ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族炭素環を形成し、該脂肪族炭素環はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい脂肪族炭素環基、
４）Ｒ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族複素環を形成し、該脂肪族複素環はグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、を表す。
特にＺとしてＣＹが推奨される。
Ｚにおける低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等が例示される。
ＣＹとしては、グループαからなる群から選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよい環式基であって、
１）３〜１０員の脂肪族炭素環基、
２）３〜１０員の脂肪族複素環基、
３）５若しくは６員の芳香族炭素環基、及び
４）５若しくは６員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を表す。
ＣＹで表される環式基における環として好ましくは、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、チアゾール環、テトラゾール環、ジヒドロピリジン環等が例示され、より好ましくはシクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ベンゼン環、ジヒドロピリジン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、テトラゾール環、オキサゾリジン環、チアゾール環等が推奨される。
ＣＹにおいて、グループαからなる群から選択される置換基として具体的には、フッ素原子、塩素原子、オキソ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、アセトアミノ基、プロピオニルアミノ基等が例示され、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、オキソ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、メタンスルホニル基、アセトアミノ基、プロピオニルアミノ基等が推奨される。
ＣＹとして具体的には、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−フルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、２−フルオロピリジニル基、ピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、２−フルオロピリジン−４−イル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピロール−１−イル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾール−１−イル基、２−メチルイミダゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル基、２，３，４−テトラゾール−２−イル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジニル基、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジニル基、２−ピペリドン−１−イル基、２−ピリドン−１−イル基、２−ピロリドン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−１−イル基、４−メタンスルホニル−ピペラジン−２−オン−１−イル基、シクロペンチル基、３−メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基等が例示され、
好ましくはフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、ピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−４−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、２−メチルイミダゾリル基、４−メチルイミダゾリル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル基、２，３，４−テトラゾール−２−イル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジニル基、２−ピペリドン−１−イル基、２−ピリドン−１−イル基、２−ピロリドン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−１−イル基、４−メタンスルホニル−ピペラジン−２−オン−１−イル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が推奨される。
ＺとＲ１とが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に形成する３〜６員の脂肪族炭素環として具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示される。
ＺとＲ１とが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に形成する３〜６員の脂肪族複素環基としては、アジリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジニル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロピラン−４−イル基等が例示される。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４としては、各々独立して、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよいメチレン基、又は窒素原子を表す。但し、Ｙ１からＹ４のすべてが同時に窒素原子となることはない。
メチレン基が有していてもよいグループαから選択される置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、メトキシ基、アセトアミノ基、プロピオニルアミノ基等が例示される。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４として好ましくは、各々独立して、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣ２Ｈ５）−又は−Ｎ−が例示される。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４として好ましい組み合わせとしては、下記のものが例示される。
2004069798.tif 000006
なかでも、より好ましくは下記のものが推奨される。
2004069798.tif 000007
Ａｒとしては、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環若しくは芳香族複素環基を表す。
Ａｒにおける芳香族炭素環若しくは芳香族複素環として好ましくはベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、トリアゾール環等が例示され、より好ましくはベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環等が推奨される。
Ａｒにおけるグループβからなる群から選択される置換基として好ましくは、フルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピルオキシ基、トリフルオロメトキシ基等が例示され、より好ましくはフルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基等が推奨される。
具体的なＡｒとしては、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−トリル基、４−エチルフェニル基、４−フルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、ピリジニル基、３−ピリジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−フルオロピリジン−４−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、イミダゾール−１−イル基、２−メチルイミダゾール−１−イル基、４−メチルイミダゾール−１−イル基、チアゾール−２−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基等が例示され、
Ａｒとして好ましくはフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物のなかでも特に、一般式［Ｉ−１］
2004069798.tif 000008
［式中、Ｒ１ａは、水素原子、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｗ３は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し、
Ｗ４は、−ＣＨ２−又は−Ｏ−を表し、但し、Ｗ３とＷ４とが同時に−Ｏ−となることはなく、
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ＣＹ、Ａｒ及びｎは、前記に同じである。］で表される化合物、及び一般式［Ｉ−２］
2004069798.tif 000009
［式中、ＣＹ’は、ピロリル基、イミダゾリル基、低級アルキルイミダゾリル基、４−ニトロイミダゾリル基、トリアゾリル基、低級アルキルトリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリドニル基、２−オキソ−１−ピペリジニル基、２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキル−２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキルスルホニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキルカルボニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基、からなる群から選択される置換基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ａｒ及びｎは、前記に同じである。］で表される化合物は、新規な物質であり、特に推奨される化合物である。
一般式［Ｉ−１］で表される化合物において、好ましくは
（１ａ）Ｒ１ａが、水素原子、メチル基又は水酸基である一般式［Ｉ−１］で表される化合物、
（２ａ）Ｒ２が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である（１ａ）に記載の化合物、
（３ａ）Ｒ３ａ又はＲ３ｂが、いずれも水素原子である（１ａ）又は（２ａ）に記載の化合物、
（４ａ）Ｒ４ａ又はＲ４ｂが、水素原子、フッ素原子及び水酸基からなる群から選択されるものである（１ａ）〜（３ａ）に記載の化合物、
（５ａ）Ｒ５ａ又はＲ５ｂが、水素原子又はメチル基である（１ａ）〜（４ａ）に記載の化合物、
（６ａ）Ｒ６が、いずれも水素原子である（１ａ）〜（５ａ）に記載の化合物、
（７ａ）Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣ２Ｈ５）−及び−Ｎ−からなる群から選択されるものである（１ａ）〜（６ａ）に記載の化合物、
（８ａ）ＣＹで表される環式基における環が、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ベンゼン環、ジヒドロピリジン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、テトラゾール環、オキサゾリジン環及びチアゾール環からなる群から選択されるものである（１ａ）〜（７ａ）に記載の化合物、
（９ａ）ＣＹが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、ピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−４−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、２−メチルイミダゾリル基、４−メチルイミダゾリル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル基、，２，３，４−テトラゾール−２−イル基、チアゾリル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジニル基、２−ピペリドン−１−イル基、２−ピリドン−１−イル基、２−ピロリドン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−１−イル基、４−メタンスルホニル−ピペラジン−２−オン−１−イル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基からなる群から選択される置換基である（１ａ）〜（８ａ）に記載の化合物、
（１０ａ）Ａｒで表される１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基における芳香族環が、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環及びピリミジン環からなる群から選択されるものである（１ａ）〜（９ａ）に記載の化合物、
（１１ａ）Ａｒが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基及び６−メトキシピリジン−３−イル基からなる群から選択される置換基である（１ａ）〜（１０ａ）に記載の化合物、
（１２ａ）Ｗ３が−Ｏ−、であり、且つＷ４が−ＣＨ２−である（１ａ）〜（１１ａ）に記載の化合物、
（１３ａ）Ｗ３が−ＣＨ２−、であり、且つＷ４が−Ｏ−である（１ａ）〜（１１ａ）に記載の化合物、が推奨される。
一般式［Ｉ−１］で表される化合物のなかでも特に、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２、２−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（メタンスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、及び
・２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド等が推奨される。
又、一般式［Ｉ−２］で表される化合物として好ましくは、
（１ｂ）Ｒ１ａが、水素原子、メチル基又は水酸基である一般式［Ｉ−２］で表される化合物、
（２ｂ）Ｒ２が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である（１ｂ）に記載の化合物、
（３ｂ）Ｒ３ａ又はＲ３ｂが、いずれも水素原子である（１ｂ）又は（２ｂ）に記載の化合物、
（４ｂ）Ｒ４ａ又はＲ４ｂが、水素原子、フッ素原子及び水酸基からなる群から選択されるものである（１ｂ）〜（３ｂ）に記載の化合物、
（５ｂ）Ｒ５ａ又はＲ５ｂが、水素原子又はメチル基である（１ｂ）〜（４ｂ）に記載の化合物、
（６ｂ）Ｒ６が、いずれも水素原子である（１ｂ）〜（５ｂ）に記載の化合物、
（７ｂ）Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣ２Ｈ５）−及び−Ｎ−からなる群から選択されるものである（１ｂ）〜（６ｂ）に記載の化合物、
（８ｂ）ＣＹ’が、ピロリル基、イミダゾリル基、低級アルキルイミダゾリル基、４−ニトロイミダゾリル基、トリアゾリル基、低級アルキルトリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリドニル基、２−オキソ−１−ピペリジニル基、２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキル−２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキルスルホニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基及び４−低級アルキルカルボニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基からなる群から選択される基である（１ｂ）〜（７ｂ）に記載の化合物、
（９ｂ）ＣＹ’が、イミダゾリル基、低級アルキルイミダゾリル基、トリアゾリル基、低級アルキルトリアゾリル基、テトラゾリル基、２−オキソ−１−ピペリジニル基、２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキル−２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキルスルホニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基及び４−低級アルキルカルボニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基からなる群から選択される基である（１ｂ）〜（７ｂ）に記載の化合物、
（１０ｂ）Ａｒで表される１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基における芳香族環が、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環及びピリミジン環からなる群から選択されるものである（１ｂ）〜（９ｂ）に記載の化合物、
（１１ｂ）Ａｒが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基及び６−メトキシピリジン−３−イル基からなる群から選択される置換基である（１ｂ）〜（１０ｂ）に記載の化合物、が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
一般式［Ｉ］で表される化合物は、例えば以下の製造方法を適宜組み合わせることにより製造可能である。
製造方法１
2004069798.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ａｒ、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ及びｎは、前記に同じである。］
製造方法１は、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とをアミド化することにより一般式［Ｉ］で表される化合物を得るものである。
アミド化は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、例えば一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを縮合剤の存在下で反応させる方法、又は一般式［ＩＩＩ］で表される化合物のカルボン酸部分を従来公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、次いで該誘導体と一般式［ＩＩ］で表される化合物とをアミド化する方法、が例示される（いずれの方法も、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照のこと）。
１）縮合剤の存在下でアミド化する方法
一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨｏＢｔ」ということがある。）の存在下又は非存在下、好ましくは存在下で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（以下、「ＥＤＣｌ」ということがある。）等の縮合剤を用いてアミド化し、一般式［Ｉ］で表される化合物を得る。
一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物０．９〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０〜１．５モルが推奨される。
又、縮合剤の使用量としては、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し１．０〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０〜１．５モルが推奨される。
又、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する場合の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルにつき０．９〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０〜１．２モルが推奨される。
更に、反応促進の目的で反応系にジメチルアミノピリジンを添加することが可能であり、その使用量としては一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．１〜１．０モルが例示され、好ましくは０．１〜０．５モルが推奨される。
アミド化反応は、有機溶媒中で行うことが可能であり、かかる溶媒としては例えば１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という。）、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）、ジエチルエーテル（以下、「エーテル」という。）等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という。）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という。）等が挙げられる。
反応温度としては、０〜８０℃が例示され、好ましくは２０〜５０℃が推奨され、又、反応時間としては１〜４８時間が例示される。
２）反応性誘導体を経由してアミド化する方法
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物（カルボン酸）を、
ａ）塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の塩素化剤により酸塩化物とする方法（酸塩化物法）、
ｂ）イソブチルクロロホルメート、メチルクロロホルメート等を用いた混合酸無水物とする方法（混酸無水物）、
ｃ）ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル等の活性エステルとする方法（活性エステル）、等の方法により「反応性誘導体」とした後、得られた反応性誘導体を、単離し又は単離することなく、一般式［ＩＩ］で表される化合物（アミン）とアミド化反応させることにより目的とする化合物を得る。尚、反応性誘導体の調製は、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に記載されている方法に準じて行うことができる。
アミド化する場合の「反応性誘導体」の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．８〜３．０モルが例示され、好ましくは１．１〜１．３モルが推奨される。
本反応は、塩基性触媒の存在下で行うことにより反応を加速することができる。そのような塩基性触媒としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等が例示される。
塩基性触媒の使用量としては、「反応性誘導体」１モルにつき０．１〜２．０モルが例示され、好ましくは０．１〜１．２モルが推奨される。
反応溶媒としては、前記に記載のものを使用することが可能であり、又、反応温度としては−５０〜８０℃が例示され、好ましくは０〜３０℃が推奨される。反応時間としては、約３０分〜２４時間が例示され、好ましくは３０分〜１５時間が推奨される。
又、反応性誘導体を用いるアミド化反応においても、ジメチルアミノピリジンを反応促進の目的で用いても良い。
上記方法で得られた一般式［Ｉ］で表される化合物を含む混合溶液を従来公知の方法により抽出・精製することにより、一般式［Ｉ］で表される化合物を単離することができる。
一般式［ＩＩ］で表される化合物の製造方法
一般式［ＩＩ］で表される化合物は、以下の方法により調製可能である。
製造方法２
2004069798.tif 000011
［式中、Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等の保護基を表し、Ｐ１としてＲ＝Ｈの場合はイミド型保護基、例えばフタルイミド基が例示され、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ１、Ｗ２及びｎは、前記に同じである。］
一般式［ＩＶ］で表される化合物（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，２００９頁、１９９５年に記載の方法で調製する）を、
ａ）化合物１を用いたアルキル化、又は、
ｂ）化合物２を用いた還元的アルキル化、を行うことにより一般式［Ｖ］で表される化合物とし、続いて一般式［Ｖ］で表される化合物の保護基Ｐ１を脱保護し一般式［ＩＩ］で表される化合物を得ることができる。
一般式［ＩＶ］で表される化合物と化合物１とのアルキル化反応は、従来公知の方法により行うことが可能である。
又、還元的アルキル化を行う場合は、一般式［ＩＶ］で表される化合物と化合物２とを還元剤（例えば水素化シアノホウ素ナトリウム）の存在下で、従来公知の方法（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０巻，１９２７頁、１９８５年を参照すること）に準じて反応を行えばよい。
又、一般式［ＩＩ］で表される化合物は、ＷＯ０２／０８８０８９号、ＷＯ９６／４０１３６号又はＷＯ９８／５７９４０号に記載の方法により調製することも可能である。
一般式［Ｉ−１］で表される化合物又は一般式［Ｉ−２］で表される化合物の製造方法
一般式［Ｉ−１］で表される化合物又は一般式［Ｉ−２］で表される化合物は、一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法に準じて製造することが可能である。例えば、一般式［Ｉ−１］で表される化合物の場合は、下記の製造方法３に示すように一般式［ＩＩａ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩａ］で表される化合物とを製造方法１に準じてアミド化反応を行うことにより調製することができる。
製造方法３
2004069798.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ａｒ、ＣＹ、Ｗ３、Ｗ４及びｎは、前記に同じである。］
特に一般式［Ｉ−１］で表される化合物において、スピロ環部分に相当する化合物６は、文献公知の方法（例えば、ＷＯ０２／０８８０８９号を参照のこと）に準じて調製できるほか、製造方法４によっても調製可能である。
製造方法４
2004069798.tif 000013
［式中、Ｌは、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｙ５は、−Ｏ−又は−ＮＲを表し、Ｒは、炭素数１〜３の低級アルキル基を表し、Ｂｎは、ベンジル基を表し、そしてＲ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びｎは、前記に同じである。］
市販の化合物３をＴＨＦ中−７８℃でリチオ化した後、ベンジルピペリジン−４−オン誘導体を加えて、−７８℃で２時間攪拌し、その後塩酸等の酸を用いて環化させることにより化合物４を得る。続いて化合物４のカルボニル基をボラン還元し化合物５を得る。尚、化合物４からジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて化合物４のラクトン部分を部分還元してラクトールとし、更に酸性条件下でトリエチルシランを用いてラクトールを還元することによっても化合物５を得ることができる。続いて化合物５のベンジル基をパラジウムカーボン触媒を用いた接触還元により脱ベンジル化反応を行い化合物６を得る。更に、化合物６を原料とし製造方法２に準じて反応を行うことにより一般式［ＩＩａ］で表される化合物とすることができる。
尚、一般式［ＩＩＩａ］で表される化合物は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物においてＺがＣＹに限定されたものであり、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の製造方法により調製可能である。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の製造方法
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、市販されている化合物を使用することができるほか、下記の製造方法Ａ〜Ｅに記載の方法により種々の誘導体を調製することができる。尚、各々の反応において、出発原料となる各種化合物は、市販されているものを使用できる。
2004069798.tif 000014
［式中、Ｘ１は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ｍは、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−ＮＨ−を表し、ｍ１は、１又は２を表し、そしてＡｒ、Ｚ、Ｒ及びＲ１は、前記に同じである。］
製造方法Ａ
化合物７（例えばベンズアルデヒド、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド等）をグリニャール試薬であるＺＭｇＸ１（例えばフェニルマグネシウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムブロミド等）と反応させるか、リチウム化合物であるＺ−Ｌｉ（例えばフェニルリチウム、４−フルオロフェニルリチウム、２−チアゾリルリチウム、２−フルオロ−５−ピリジルリチウム、６−メトキシ−３−ピリジルリチウム等）と反応させた後、酸化することにより化合物９とする。或いは、化合物８をグリニャール試薬であるＡｒＭｇＸ１と反応させるか、リチウム化合物であるＡｒ−Ｌｉと反応させた後、二酸化マンガン等により酸化することによっても化合物９に変換できる。化合物９は、水素化ナトリウムの存在下、ヨウ化トリメチルスルホニウムを用いた増炭反応に付し（例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２５巻、１９１７頁、１９８８年を参照）、化合物１０とした後、化合物１０をパラジウムカーボン触媒下で水素化分解して化合物１１とする。続いて化合物１１をクロム酸酸化することにより化合物１２とする。尚、前記リチウム化合物（Ｚ−Ｌｉ又はＡｒ−Ｌｉ）は、市販品を使用できるほか、対応するハロゲン誘導体とｎ−ＢｕＬｉとを混合することにより容易に調製可能である。
製造方法Ｂ
化合物１３をトリエチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、Ｚ−Ｈと反応させ化合物１４とする。続いて化合物１４を加水分解することにより化合物１２とする。ここでＺ−Ｈとしては、脂肪族複素環又は芳香族複素環を有するものが好ましく、例えばイミダゾール、２−メチルイミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピラゾール、４−メシルピペラジン−２−オン等が挙げられる。
製造方法Ｃ
化合物１５とＺＭｇＸ１又はＺ−Ｌｉとを、製造方法Ａに準じて付加反応を行い化合物１６とする。続いて化合物１６を加水分解することにより化合物１７を得る。
製造方法Ｄ
化合物１８をトリエチルアミン等の塩基の存在下、化合物１９を用いてアシル化反応を行い化合物２０とする。続いて化合物２０をカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基で処理して閉環反応を行い、化合物２１とする。
製造方法Ｅ
化合物２２を水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下、Ｚ−Ｘ２及びＲ１−Ｘ２（例えばシクロペンチルブロミド、ヨウ化メチル等）を段階的に反応させ化合物２３とする。続いて化合物２３を加水分解することにより化合物２４とする。
製造方法Ｆ
一方、一般式［Ｉ］で表される化合物においてＲ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員環を形成する場合の一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、製造方法Ｆにて調製可能である。
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［式中、Ｚ’及びＲ１’は、式
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を形成してグループαからなる群から選択される置換基を有していてもよい３〜６員の脂肪族炭素環基又は脂肪族複素環基を表し、Ｒは、炭素数１〜３の低級アルキル基を表し、そしてＸ及びＡｒは、前記に同じである。］
市販の化合物２２を水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下、化合物２５と反応させることにより化合物２６を得る。続いて化合物２６のエステルを加水分解することにより化合物２７とする。ここで化合物２５としては、１，２−ジブロモエタン、ジ（２−クロロエチル）エーテル、ビス（２−ブロモエチル）カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル等が挙げられる。
製造方法５
一般式［Ｉ］で表される化合物においてＲ１が水酸基である一般式［Ｉ−３］で表される化合物は、以下の方法によっても調製可能である。
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［式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ１、Ｗ２、Ａｒ、Ｚ、Ｘ１及びｎは、前記に同じである。］
即ち、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＶＩＩ］で表される化合物とを製造方法１に準じてアミド化を行い、一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物とする。続いて一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物を、有機金属試薬であるＺ−ＭｇＸ１又はＺ−Ｌｉと反応させることにより一般式［Ｉ−３］で表される化合物とする。一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物と上記有機金属試薬との反応は、製造方法Ｃに準じて行うことが可能である。尚、一般式［ＶＩＩ］で表される化合物としては、参考例に記載の化合物が使用可能である。
上記の各製造方法において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に製造方法１から５のいずれかの反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基の保護基」としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；フタロイル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、フタロイル基等が推奨される。
「水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が推奨される。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が推奨される。
「オキソ基又はカルボニル基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
又、保護基の除去方法は、保護基の種類及び一般式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、１９８１年］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モルから大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルから大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウムカーボン触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記方法で得られた化合物は、従来公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
一般式［Ｉ］で表される化合物の薬理試験
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ＭＣＨ結合阻害試験）
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９８巻、２５３頁（１９９６年）、ビオキミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ  Ａｃｔａ）、１４０１巻、２１６頁（１９９８年）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｉｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％  ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ  ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
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上記のとおり本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害し、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として作用した。従って、本発明の化合物は、ＭＣＨの受容体結合を阻害することにより、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
一般式［Ｉ］で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、好ましくは肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、医薬上許容される担体を０〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の化合物、例えば糖尿病治療剤、高血圧治療剤、動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記疾患・疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類及び範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。又、症状によっては予防的に投与することも可能である。
コンビネーション療法
本発明の化合物は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。係る薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤；４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａ１  ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２  アンタゴニスト；１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１  アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；１３）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標、Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；７）スクワレン合成阻害剤、８）プロブコール等の抗酸化剤、９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（例えばＡｔｒｏｍｉｄ登録商標、Ｌｏｐｉｄ登録商標、Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；１７）トリグリセリド合成阻害剤；１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；１９）低密度リポプロテイン受容体インデューサー；２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；２１）血小板凝集阻害剤；２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（��ｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示化合物、０−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴ���スト；７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示化合物等のレプチン誘導体；１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６��０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ）；１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤；２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取り込み阻害剤；２４）グルカゴン様ペプ��ド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅｌ）アゴニスト；２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；３２）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；３３）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のフィタニック酸（ｐｈｙｔａｎｉｃ  ａｃｉｄ）；３４）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；３５）グルココルチコイドアンタゴニスト；３６）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；３７）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；３８）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００���５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；３９）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ  ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＡ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；３９）脂肪酸トランスポーター阻害剤；４０）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；４１）グルコーストランスポーター阻害剤；４２）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−３００（和光純薬工業株式会社）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＹＭＣ−ＧＥＬＴＭ  ＰｒｏＣ１８（株式会社ワイエムシー）を用いた。マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いて測定した。
参考例１
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸
（１）３，４−ジフルオロフェニルグリシン（８．２７ｇ）およびトリエチルアミン（１８．５ｍｌ）のジオキサン−水（５０ｍｌ−５０ｍｌ）溶液に、氷冷下４−クロロブチリルクロライド（５．３ｍｌ）を滴下した。同温度で３０分攪拌後、減圧下溶媒を除去し、残渣に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し、２−［（４−クロロブタノイル）アミノ］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸（６．２２ｇ）を白色固体として得た。
（２）上記化合物（３．１７ｇ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に、氷冷下でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２．５６ｇ）を三度に分けて加えた。反応液を氷冷下で１時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄し、表題化合物（２．３７ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８２−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．４９（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４７（１Ｈ，ｍ）．
参考例２
２−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸
参考例１−（１）で用いた３，４−ジフルオロフェニルグリシンを４−クロロフェニルグリシンに替え、他は参考例１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．６５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．００（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．５５（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ−Ｈ］−
参考例３
２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸
参考例１−（１）で用いた３，４−ジフルオロフェニルグリシンを４−フルオロフェニルグリシンに替え、他は参考例１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．６５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．７０（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｓ），７．０−７．４５（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ−Ｈ］−
参考例４
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）酢酸
参考例１−（１）で用いた４−クロロブチリルクロライドを４−クロロペンタノイルクロライドに替え、他は参考例１と同様にして表題化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．４５（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．６０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］−
参考例５
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾラン−３−イル）酢酸
３，４−ジフルオロフェニルグリシン（３．００ｇ）およびトリエチルアミン（６．７ｍｌ）のジオキサン−水（１５ｍｌ−１５ｍｌ）溶液に、氷冷下２−クロロエチル  クロロホルメート（１．７ｍｌ）を滴下し、同温度で３０分攪拌後、更に室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でｔ−ブトキシカリウム（４．０ｇ）を三度に分けて加えた。氷冷下で３０分間撹拌後、希塩酸を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン−エーテルで洗浄し、表題化合物（１．１４ｇ）を無色結晶として得た。
参考例６
（１）２−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル酢酸
４−クロロフェニル酢酸（５．０ｇ）を１０％塩化水素−メタノール溶液（５０ｍｌ）に溶解し、１４時間加熱還流した。減圧下溶媒を除去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、メチル  ２−（４−クロロフェニル）アセテート（５．３５ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記化合物（５００ｍｇ）とシクロペンチルブロマイド（０．３２ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３９５ｍｇ）を加えた。２．５時間攪拌後、反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）で精製して、メチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルアセテート（６８５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記化合物（２６２ｍｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に２Ｎ塩酸を加え酸性にした後、得られた混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し表題化合物（２２６ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８５−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．７８（６Ｈ，ｍ），１．８７−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．１６−７．４０（４Ｈ，ｍ），９．４５−１０．６（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例７
２−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロピオン酸
（１）ジイソプロピルアミン（０．１５ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ−ヘキサン溶液、０．６ｍｌ）を加え、１０分間攪拌後、メチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルアセテート（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を滴下した。１５分攪拌後、−３５℃まで昇温し、ヨウ化メチル（０．１５ｍｌ）を加えた。反応液を０℃に昇温し１．５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／１）で精製してメチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロピオレート（１８０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）上記化合物を用い参考例６−（３）と同様にして表題化合物を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９９−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２４−２．６７（６Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２０−７．４０（４Ｈ，ｍ），９．６９−１１．９５（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例８
１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
（１）メチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセテート（３７３ｍｇ）と１，２−ジブロモエタン（０．１７ｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油状、２８８ｍｇ）を加えた。２時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）で精製して１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１６１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記化合物を用い参考例６と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１８（３Ｈ，ｍ）．
参考例９
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル酢酸
参考例８−（１）で用いた１，２−ジブロモエタンをヨウ化メチルに替え、他は参考例８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｓ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２６（１Ｈ，ｍ）．
参考例１０
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンタンカルボン酸
参考例８−（１）で用いた１，２−ジブロモエタンを１，４−ジブロモブタンに替え、他は参考例８と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ２５５［Ｍ−Ｈ］−
参考例１１
２−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸
（１）エチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−オキソアセテート（５１０ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、−７０℃にてシクロペンチルマグネシウムクロライド（２Ｍ−エーテル溶液、１．８ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）で精製し、エチル２−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセテート（１４９ｍｇ）を得た。
（２）上記化合物を用い参考例６−（３）と同様にして表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１４−２．１４（１０Ｈ，ｍ），２．７１−３．１０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．９０（４Ｈ，ｍ）．
参考例１２
２−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ酢酸
参考例１１−（１）で用いたシクロペンチルマグネシウムクロライドをイソプロピルマグネシウムクロライドに替え、他は参考例１１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４４−２．７０（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例１３
２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）酢酸
（１）３−ブロモピリジン（６４０ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）溶液に、−７４℃にてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ−ヘキサン溶液、１．８０ｍｌ）を加えた。同温にて１５分間撹拌した後、エチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−オキソアセテート（９６０ｍｇ）のジエチルエーテル溶液（１００ｍｌ）を加えた。３０分かけて室温まで昇温し、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、エチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）アセテート（５７１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）上記化合物（６０３ｍｇ）のエタノール（１２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を濃縮後、得られた残渣に２Ｎ塩酸を加え酸性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、表題化合物（４２５ｍｇ）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
参考例１４
２−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸
（１）４−クロロフェニルグリシン（２２５ｍｇ）を１０％塩化水素−メタノール溶液（３ｍｌ）に溶解させ６．５時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮し、得られた残渣を乾燥してメチル  ２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセテート・塩酸塩（２８２ｍｇ）を白色固体として得た。
（２）上記化合物（１２１ｍｇ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解後、酢酸ナトリウム（６６ｍｇ）及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（８０ｍｇ）を加えて、９０℃にて加熱した。１．５時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）で精製し、メチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（１０８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記化合物を用い、参考例６−（３）と同様にして表題化合物を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５．８７（１Ｈ，ｓ），６．１２−６．３２（２Ｈ，ｍ），６．５５−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．５５（４Ｈ，ｍ）．
参考例１５〜１６
参考例１４で用いた４−クロロフェニルグリシンを所望の化合物に対応する原料に替え、他は参考例１４と同様にして参考例１５および参考例１６の化合物を得た。
参考例１５
２−（４−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋，２３６［Ｍ−Ｈ］
参考例１６
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋，２１８［Ｍ−Ｈ］
参考例１７
２−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
（１）メチル  ２−（４−クロロフェニル）アセテート（１．０ｇ）の四塩化炭素（１４ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモサクシイミド（１．０５ｇ）および臭化水素酸（３滴）を加えて２時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）で精製し、メチル  ２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテート（１．４３ｇ）を得た。
（２）水素化ナトリウム（６０％油状、１００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）懸濁液にピラゾール（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（４．５ｍｌ）溶液を−１８℃にて加えた。３０分間同温で撹拌後、上記化合物（６５０ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を加えた。室温に昇温後、反応液を２４時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、メチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（２３２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記化合物を用い参考例６−（３）と同様にして表題化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．４５（４Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
参考例１８
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
参考例１７−（１）で用いたメチル  ２−（４−クロロフェニル）アセテートをメチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセテートに替え、他は参考例１７と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋，２３７［Ｍ−Ｈ］
参考例１９
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジニル）酢酸
（１）参考例１７−（１）で用いたメチル  ２−（４−クロロフェニル）アセテートをメチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセテートに替え、他は参考例１５−（１）と同様にしてメチル  ２−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセテートを得た。
（２）上記化合物（７９２ｍｇ）と２−ヒドロキシピリジン（３８０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５５３ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えエーテルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、メチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジニル）アセテート（５５３ｍｇ）を油状物質として得た。
（３）上記化合物を用い参考例６−（３）と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：６．２５−６．２９（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．６４−６．６８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ）．
参考例２０
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）酢酸
（１）１Ｈ−テトラゾール（３５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）混合溶液に炭酸カリウム（５５３ｍｇ）を加え室温で３０分間撹拌した。続いてメチル  ２−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセテート（１．０６ｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え２時間撹拌後、反応液に水を加えエーテルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、メチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）アセテート（５０７ｍｇ）を油状物質として得た。
（２）上記化合物を用い参考例６−（３）と同様にして表題化合物を得た。
参考例２１〜２３
参考例１７−（１）で用いたメチル  ２−（４−クロロフェニル）アセテートをメチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセテートに、１７−（２）で用いたピラゾールを所望の化合物に対応する原料に替え、他は参考例１７と同様にして参考例２１〜２３の化合物を得た。
参考例２１
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
参考例２２
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：６．４９（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
参考例２３
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（メタンスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル）酢酸
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ−Ｈ］−
参考例２４
２−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
（１）イミダゾール（１７０ｍｇ）とトリエチルアミン（３５０ｍｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、メチル  ２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテート（６５７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を加えた。一晩撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧下で濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１０）で精製し、メチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（４００ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）上記化合物（３８１ｍｇ）を０．３２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７．０ｍｌエタノール：水＝９５：５）に溶解し、２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に２Ｎ塩酸を加え酸性にした。得られた混合物にエタノールを加え減圧下で濃縮し、再度、残渣をエタノールに加熱溶解し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（３２３ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．４５（４Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）．
参考例２５〜２６
参考例１７−（１）で用いたメチル  ２−（４−クロロフェニル）アセテートをメチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセテートに、イミダゾールを所望の化合物に対応する原料に替え、他は参考例２４と同様にして参考例２５および参考例２６の化合物を得た。
参考例２５
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：２．６７（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．７７（５Ｈ，ｍ）．
参考例２６
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：２．１５（３Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．６４（４Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
参考例２７
２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）酢酸
（１）５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１０．２４ｇ）のエーテル（４００ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却しｎ−ブチルリチウム（１．５５Ｍ−ヘキサン溶液、３７．５ｍｌ）を滴下した。１５分間攪拌後、ギ酸メチル（３．６ｍｌ）及びＴＨＦ（４０ｍｌ）を加えた。５分間攪拌した後、反応液を硫酸水素カリウムの水溶液に注ぎ込んだ。有機層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、６−フルオロニコチンアルデヒド（７．２３ｇ）を得た。
（２）６−フルオロ−３−ピリジニルリチウム溶液［５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．６０ｇ）のエーテル（８０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ−ヘキサン溶液、５．８３ｍｌ）を滴下後１０分間攪拌し調整した。］に−７０℃で上記化合物（１．１３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を加えた。３０分間攪拌した後、反応液を硫酸水素カリウムの水溶液に注ぎ込んだ。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２−１／２）にて精製し、２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）メタノール（１．１４ｇ）を得た。
（３）上記化合物（９３０ｍｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（３．６４ｇ）を加え６時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）ケトン（７３７ｍｇ）を得た。
（４）上記化合物（４８６ｍｇ）およびヨウ素化トリメチルスルホニウム（９０１ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液に水冷下、水素化ナトリウム（６０％油性；１７７ｍｇ）を加えた。１時間攪拌後、反応液を氷水に注ぎ込み酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−２／１）にて精製し２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）オキシラン（４８０ｍｇ）を得た。
（５）上記化合物（４８０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（２２０ｍｇ）存在下、１気圧の水素雰囲気下、２．５時間攪拌した。パラジウムカーボンを濾去し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１−エタノール（３５２ｍｇ）を得た。
（６）上記化合物（３５０ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解し、氷浴下、ジョーンズ試薬（５ｍｌ）を加えた。反応液を室温で４５分攪拌した後、反応液に水およびエーテルを加えた。有機層を分離し水にて洗浄を繰り返し、最後に飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（１７５ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５．０７（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．２２（２Ｈ，ｓ）．
参考例２８
２，２−ビス（６−メトキシ−３−ピリジル）酢酸
参考例２７−（１）で用いた５−ブロモ−２−フルオロピリジンを５−ブロモ−２−メトキシピリジンに替え、他は参考例２７と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２９
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル酢酸
参考例２７−（２）で用いた６−フルオロ−３−ピリジニルリチウムをフェニルマグネシウムブロミドに、６−フルオロニコチンアルデヒドを３，４−ジフルオロベンズアルデヒドにそれぞれ替え、他は参考例２７−（２）〜（６）と同様にして表題化合物を得た。
参考例３０
２，２−ビス（４−フルオロフェニル）酢酸
参考例２７−（２）で用いた６−フルオロ−３−ピリジニルリチウムを４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドに、６−フルオロニコチンアルデヒドを４−フルオロベンズアルデヒドにそれぞれ替え、他は参考例２７−（２）〜（６）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５．０１（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（４Ｈ，ｍ）．
参考例３１〜３５
参考例２７−（２）で用いた６−フルオロニコチンアルデヒドを所望の化合物に対応する原料に替え、他は参考例２７−（２）〜（６）と同様にして参考３１〜３５の化合物を得た。
参考例３１
２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５．０２（１Ｈ，ｓ），６．８５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２
２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）酢酸
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３
２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−フェニル酢酸
参考例３４
２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（４−トルイル）酢酸
参考例３５
２−（２−フルオロ−５−ピリジニル）−２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）酢酸
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３６
４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−ピペリジン
（１）２−フルオロ−５−ブロモピリジン（７．６９ｇ）のジエチルエーテル（１６０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ−ヘキサン溶液、３０ｍｌ）を−７０℃以下で滴下した。１５分攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（８．７ｇ）を加えた。反応液を−３５℃まで昇温し水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（４．１５ｇ）を得た。濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−２／１）にて精製することによりｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１．２５ｇ）を得た。
（２）上記化合物（５．４ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１３．４ｇ）のクロロホルム（１５０ｍｌ）溶液に氷浴冷却下、メタンスルホニルクロライド（３．５３ｍｌ）を加え、室温まで昇温したのち終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよびクエン酸水溶液を加え攪拌後、有機層を分離した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製しｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（４．７０ｇ）を得た。
（３）上記化合物（４．７０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を１０％パラジウムカーボン（５００ｍｇ）存在下、１気圧の水素雰囲気下にて終夜攪拌した。反応液を濾過し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（４．６０ｇ）を得た。
（４）上記化合物（４．６ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し表題化合物（３．０ｇ）を得た。
参考例３７
スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
（１）２，３−ジクロロピリジン（１０７．３ｇ）及び佛化セシウム（２６８．２ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（２７０ｍｌ）に懸濁し、１５０℃にて２３時間攪拌した。放冷後、反応混合物を水に注ぎ、セライト濾過し、得られた濾液をエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた油状残渣を蒸留し、３−クロロ−２−フルオロピリジン（７６．１４ｇ）を無色油状物質として得た。
沸点：９１−９５℃（１５ｍｍＨｇ）
（２）ジイソプロピルアミン（９７ｍｌ）のＴＨＦ（１２００ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ−ヘキサン溶液、２３９ｍｌ）を加えた。反応液を同温度にて３０分間攪拌後、上記化合物（７６．１４ｇ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え、室温まで昇温した後、反応混合物を水に注ぎ、減圧下濃縮した。残渣をエーテルにて抽出後、水層に塩酸を加えｐＨ２に調整し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエーテル−ヘキサンから再結晶し、３−クロロ−２−フルオロイソニコチン酸（５５．９ｇ）を得た。
（３）２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ−ヘキサン溶液、３９．１ｍｌ）を加えた。同温度にて３０分間攪拌後、上記化合物（２．６８ｇ）を加え、２．５時間攪拌した。−７８℃で反応溶液に１−ベンジル−４−ピペリドン（３．６８ｍｌ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）溶液を滴下し、２０分間攪拌した後、室温まで昇温した。反応混合物に３Ｎ塩酸を加えｐＨ２に調整し、３０分間攪拌後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨ５に調整し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／５０〜１／２０〜１／１０）にて精製し、１’−ベンジルスピロ［４−クロロ−５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン（４．０６ｇ）を得た。
（４）上記化合物をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ−ヘキサン溶液、１２．６ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。室温まで昇温後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、不溶物を濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘプタンから再結晶し、１’−ベンジルスピロ［４−クロロ−５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オール（２．３６ｇ）を得た。
（５）上記化合物（１０．９ｇ）のアセトニトリル（４００ｍｌ）溶液に、６０℃でトリエチルシラン（１３５ｍｌ）及び三佛化ほう素ジエチルエーテル錯体（３５．６ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。放冷後、反応混合物に３Ｎ塩酸を加えｐＨ７に調整し、減圧下濃縮後、得られた残渣に５Ｎ塩酸を加えｐＨ１に調整した。２時間攪拌後、残渣をエーテルにて抽出し、得られた水層に８Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨ６に調整後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製した後、得られた固体をエーテル−ヘキサンから再結晶し、１’−ベンジルスピロ［４−クロロ−５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（６．６７ｇ）を得た。
（６）上記化合物をメタノール（１５０ｍｌ）に懸濁し、２０％水酸化パラジウムカーボン（１３ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（４．３６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：２．０２−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．４６（４Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．
参考例３８
スピロ［６−フルオロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
（１）参考例３７−（３）で用いた３−クロロ−２−フルオロイソニコチン酸を６−クロロニコチン酸に替え、他は参考例３７−（３）と同様にして１’−ベンジルスピロ［６−クロロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オンを得た。
（２）上記化合物（２．７６ｇ）及び、佛化カリウム（２．０５ｇ）をＤＭＳＯ（４２ｍｌ）に懸濁し、１４０℃にて１４時間攪拌した。放冷後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、１’−ベンジルスピロ［６−フルオロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン（２．０６ｇ）を得た。
（３）参考例３５−（４）で用いた１’−ベンジルスピロ［４−クロロ−５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オンを上記化合物に替えた他は参考例３５−（４）〜（６）と同様にして表題化合物を得た。
【実施例１】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
（１）スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（８５ｍｇ）、ヨウ化カリウム（３ｍｇ）及びＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（５５ｍｇ）を順次加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して２−（３−スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン−１−イル］プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（２）上記化合物（１．５７ｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液にヒドラジン１水和物（０．０３３ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。固体を濾別し、四塩化炭素で洗浄後、濾液を減圧下濃縮して３−スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン−１−イル］−プロパンアミン（３９ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記化合物のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸（３３ｍｇ）、ＨｏＢｔ１水和物（３０ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（４３ｍｇ）およびＥＤＣｌ（３７ｍｇ）を順次加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル＝１５／８５）で精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５５−２．１１（８Ｈ，ｍ），２．２８−２．５５（６Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８１（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．８８−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２〜８】
実施例１−（１）で用いたスピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩、実施例１−（３）で用いた２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を、それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例１と同様にして実施例２〜８の化合物を得た。
【実施例２】２，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５１−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０７−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７９−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．３９（１３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５−２．１７（１０Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．９８−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８０（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．３１（７Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４】２−（４−クロロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジン）−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２−３．１０（１５Ｈ，ｍ），３．１０−３．７６（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．００−７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．６３−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．７４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカーバメート（１２．０ｇ）及びトリエチルアミン（１１．５ｍｌ）の酢酸エチル（３００ｍｌ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド（５．４ｍｌ）を加えた。２時間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル  メタンスルホネート（１４．８ｇ）を油状物質として得た。
（２）上記化合物（５．００ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液にスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩（４．２２ｇ）、炭酸カリウム（１２．９２ｇ）及びヨウ化カリウム（３１０ｍｇ）を順次加え、８０℃にて１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝１／９）で精製してｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−  Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］カルバメート（４．７１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記化合物（４．５８ｇ）の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。析出した固体を濾取後、エーテルで洗浄しＮ−メチル−３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）−１−プロパンアミン・２塩酸塩（３．２２ｇ）を白色粉末として得た。
（４）実施例１−（３）で用いた３−スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン−１−イル］−プロパンアミンを上記化合物に替え、実施例１−（３）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．２５−２．４６（６Ｈ，ｍ），２．６５−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈｘ１／２，ｓ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．２０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９２（６Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈｘ１／２，ｓ），５．０６（２Ｈｘ１／２，ｓ），６．１１（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．２５（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．０２−７．２７（７Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０〜２９】
実施例９−（４）で用いた２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例９−（４）と同様にして実施例１０〜２９の化合物を得た。
【実施例１０】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１、３−オキサゾラン−３−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７４−２．３１（６Ｈ，ｍ），２．２５−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．６２−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．４０（３Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．０３（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．１３−７．３１（７Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１】２−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８９−２．２３（１６Ｈ，ｍ），２．３０−３．００（７Ｈ，ｍ），３．０８−３．５０（４Ｈ，ｍ），４．７３−５．６０（２Ｈ，ｍ），６．８２−７．４５（８Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２】２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５０−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．２５−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．６８−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．０１（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．１８−６．２５（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．６７−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．３９（８Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３】２−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．００−４．１３（２７Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．７２（８Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４】２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５９−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．２８−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．６９−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．０２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．２０−３．６５（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．２５−６．３０（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．８４（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．０９−７．４５（９Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５】２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．５５−３．０２（２５Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．５８（８Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１６】２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（３−ピリジル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４２−３．１０（１５Ｈ，ｍ），３．１０−３．７６（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．００−７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．６３−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．７４（２Ｈ，ｍ）．
【実施例１７】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４３−３．６５（２０Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．１０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１８】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４３−３．６５（２０Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｓ），５．０７０（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．１０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１９】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６７−２．０１（６Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈｘ１／２，ｓ），３．００（１Ｈｘ１／２，ｓ），３．２９−３．５７（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈｘ１／２，ｓ），５．３５（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３７（８Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２０】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５５−３．６６（１８Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．０５（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．１０−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．９０（１／２Ｈ，ｓ），７．９４（１／２Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２１】２−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−２−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２２】２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２３】２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２４】２−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２５】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２６】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２７】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（メタンスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２８】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８−３．２（１３Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４−３．７（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈｘ１／２，ｍ），７．０４−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４１−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈｘ１／２，ｓ），８．５０（１Ｈｘ１／２，ｓ），８．５２（１Ｈｘ１／２，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２９】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７−２．１（６Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．７０−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．０８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．５３（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｓ），６．０９−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．５３−６．５７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．３４（１０Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３０〜４２】
実施例９−（２）で用いたスピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩を所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例９と同様にして実施例３０〜４２の化合物を得た。
【実施例３０】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［７−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５６−２．４９（１４Ｈ，ｍ），２．６６−３．０８（３Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈｘ１／２，ｓ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４０−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９１（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．２４（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．８８−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．２６（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３１】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０−３．６０（２３Ｈ，ｍ），３．３８−３．９５（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．２３（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．９４−７．２６（７Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３２】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５５−２．１５（８Ｈ，ｍ），２．２０−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．６０−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．１５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（２Ｈ，ｍ），６．０５−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．７５−７．２５（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３３】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５５−２．１５（８Ｈ，ｍ），２．２０−２．５５（６Ｈ，ｍ），２．６０−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．１５−４．００（３Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（２Ｈ，ｍ），６．００−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．２５（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３４】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［４−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６３−２．０７（８Ｈ，ｍ），２．３１−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．６０−２．９９（３Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈｘ１／２，ｓ），２．９０（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．２１−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９１（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．２５（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２６（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３５】２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６４−３．５５（２２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９４（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈｘ１／２，ｓ），５．０５（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．１２（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．２７（１Ｈｘ１／２，ｓ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２３（３Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３６】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６２−３．５３（２２Ｈ，ｍ），３．８４−４．００（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈｘ１／２，ｓ），５．０２（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．１１（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．２７（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０３−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３７】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３８】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３９】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４０】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４１】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４２】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４３〜４５】
実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩を所望の化合物に対応する原料に、実施例９−（４）で用いた２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸にそれぞれ替え、他は実施例９と同様にして実施例４３〜４５の化合物を得た。
【実施例４３】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６７−２．０３（６Ｈ，ｍ），２．２９−２．５２（７Ｈ，ｍ），２．６７−３．１３（５Ｈ，ｍ），３．２０−３．６２（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．２０（１Ｈｘ１／２，ｓ），６．７０−７．３５（８Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４４】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４５】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４６〜５８】
実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩をスピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］に、実施例９−（４）で用いた２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を所望の化合物に対応する原料にそれぞれ替え、他は実施例９と同様にして実施例４６〜５８の化合物を得た。
【実施例４６】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２、２−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４７】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４８】２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．９３−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈｘ２／５，ｓ），３．０７（３Ｈｘ３／５，ｓ），３．３９−３．５１（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈｘ３／５，ｓ），５．４０（１Ｈｘ２／５，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．９Ｈｚ），７．７−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４９】Ｎ−メチル−２，２−ビス（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７４−１．９９（６Ｈ，ｍ），２．３７−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．００（３／２Ｈ，ｓ），３．０４（３／２Ｈ，ｓ），３．３９−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．０５（１／２Ｈ，ｓ），５．２２（１／２Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．０２（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５０】２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５１】２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．３９−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．７４−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０３（３／２Ｈ，ｓ），３．０９（３／２Ｈ，ｓ），３．３７−３．５２（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３１（１／２Ｈ，ｓ），５．５０（１／２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５２】２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５３】２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（４−トルイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５４】２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５５】２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０５−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８５（３／２Ｈ，ｓ），２．９６（３／２Ｈ，ｓ），３．２９−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５２（１／２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７２（１／２Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．４９（１／２Ｈ，ｓ），５．５４（１／２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（４Ｈ，ｍ），８．１１（１／２Ｈ，ｓ）８．１４（１／２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５６】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６０−２．０２（６Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９７（３／２Ｈ，ｓ），３．０２（３／２Ｈ，ｓ），３．３５−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（１／２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５９（１／２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．００（１／２Ｈ，ｓ），６．２１−６．２３（２Ｈ，ｍ），６．３１（１／２Ｈ，ｓ），６．７０−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．７６−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．９４（１／２Ｈ，ｓ），７．９７（１／２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５７】２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−２．０１（６Ｈ，ｍ），２．３４−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９６（３／２Ｈ，ｓ），３．０２（３／２Ｈ，ｓ），３．２９−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５１（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．０２（１／２Ｈ，ｓ），６．１９−６．２０（２Ｈ，ｍ），６．３１（１／２Ｈ，ｓ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．９４（１／２Ｈ，ｓ），７．９７（１／２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５８】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７１−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．００（３／２Ｈ，ｓ），３．０３（３／２Ｈ，ｓ），３．２６−３．３３（１／２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５８（３／２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．２９−６．３１（１Ｈ，ｍ），６．４７（１／２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１／２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９６（１／２Ｈ，ｓ），７．９９（１／２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５９】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩をスピロ［６−フルオロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］に、実施例９−（４）で用いた２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸にそれぞれ替える他は実施例９と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６１−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．３５−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９７（３／２Ｈ，ｓ），３．０２（３／２Ｈ，ｓ），３．３５−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４８（１／２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５９（１／２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．００（１／２Ｈ，ｓ），６．２２−６．２４（２Ｈ，ｍ），６．３０（１／２Ｈ，ｓ），６．６３−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６０〜６１】
実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩を４−（３−（プロピオニルアミノ）フェニル）−１−ピペリジン（この化合物は、ＷＯ０２／０６２４５に記載の方法に準じて合成した。）に、実施例９−（４）で用いた２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を所望の化合物に対応する原料にそれぞれ替え、他は実施例９と同様にして実施例６０〜６１の化合物を得た。
【実施例６０】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−（３−（プロピオニルアミノ）フェニル）−１−ピペリジニル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２（６Ｈ，ｓ），１．８２−２．１２（８Ｈ，ｍ），２．３６−２．５３（８Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０−３．２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３−３．５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６１】２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−（３−（プロピオニルアミノ）フェニル）−１−ピペリジニル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．６８−２．１１（８Ｈ，ｍ），２．３６−２．５３（５Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．０１（１．５Ｈ，ｓ），３．０７（１．５Ｈ，ｓ），３．００−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５１（２Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．０９−８．１２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６２〜６３】
実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩をスピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］に、実施例９−（４）で用いた２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を所望の化合物に対応する原料にそれぞれ替え、他は実施例９と同様にして実施例６２〜６３の化合物を得た。
【実施例６２】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１、３−オキサゾラン−３−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６３】２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６４】２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩を４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジンに、実施例９−（４）で用いた２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を２，２−ビス（４−フルオロフェニル）酢酸にそれぞれ替え、他は実施例９と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６５〜６６】
実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩を所望の化合物に対応する原料に、実施例９−（４）で用いた２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸にそれぞれ替え、他は実施例９と同様にして実施例６５〜６６の化合物を得た。
【実施例６５】２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６６】２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６７〜６８】
実施例９−（１）で用いたｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル  カーバメートをｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル  カーバメートに、実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩を所望の化合物に対応する原料にそれぞれ替え、他は実施例９と同様にして実施例６７〜６８の化合物を得た。
【実施例６７】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６８】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６９〜７０】
実施例９−（１）で用いたｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル  カーバメートを所望の化合物に対応する原料に、実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩をスピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］にそれぞれ替え、他は実施例９と同様にして実施例６９〜７０の化合物を得た。
【実施例６９】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７０】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７１】２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
実施例９−（１）で用いたｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル  カーバメートをｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル  カーバメートに、実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩をスピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］に、実施例９−（４）で用いた２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）酢酸にそれぞれ替え、他は実施例９と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７２〜７７】
実施例９−（１）で用いたｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル  カーバメートをｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル  カーバメートに、実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩をスピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］に、実施例９−（４）で用いた２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸を所望の化合物に対応する原料にそれぞれ替え、他は実施例９と同様にして実施例７２〜７７の化合物を得た。
【実施例７２】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（メタンスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７７−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７−２．８（０．５Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．９６（２．５Ｈ，ｍ），３．１９−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．４１−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｓ），６．５４（０．５Ｈ，ｓ），６．５９（０．５Ｈ，ｓ），６．８１−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２７（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７３】１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］シクロペンタンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３０−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６−２．１（１２Ｈ，ｍ），２．２０−２．７０（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７４】２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７５】１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］シクロプロパンカルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７６】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７７】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７８】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）カーバメート（３００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液にスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩（３６２ｍｇ）及び炭酸カリウム（３３２ｍｇ）を加え１００℃にて１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−［２−ヒトロキシ−３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］カルバメート（５７８ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記化合物（３２６ｍｇ）をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で３０分間攪拌した。減圧下濃縮後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルクにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロパンアミン（２０８ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記化合物を用い実施例１−（３）と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７９】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）ブチル］アセトアミド
（１）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩（２．８０ｇ）と２−（３−オキソブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．０ｇ）のＴＨＦ−メタノール（１：１ｖ／ｖ、４０ｍｌ）溶液に０．３Ｍ水素化シアノホウ素ナトリウム−１／２塩化亜鉛メタノール溶液（４４ｍｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた固体を少量のメタノールで洗浄し、２−（３−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン−１−イル］ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５７８ｍｇ）を白色固体として得た。
（２）上記化合物（３．０ｇ）から実施例１−（２）と同様にして得られた３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）ブタンアミンをジオキサン（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２ｍｌ）を加え、氷冷下クロロ炭酸エチル（０．８４ｍｌ）を滴下した。室温にて１５時間攪拌後、減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製してエチル  Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）ブチル］カルバメート（１．０９ｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記化合物（１．０９ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（３６０ｍｇ）を加え１２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）及び２Ｎ−水酸化ナトリウムを加え５時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（９００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（４）上記化合物を用い実施例１−（３）と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８０】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）ブチル］アセトアミド
実施例７９−（１）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩をスピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩に替え、他は実施例７９と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８１】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［２−フルオロ−３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
（１）２−（２−オキシラニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１１２ｍｇ）とスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］（１０５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を９０℃にて１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加えエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製して、２−（２−ヒドロキシ−３−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン−１−イル］プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１２４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）上記化合物を用い実施例１−（２）と同様にして２−ヒドロキシ−３−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン−１−イル］プロパンアミンを得た。
（３）実施例７９−（２）で用いたクロロ炭酸エチルをジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートに替え、他は実施例７９−（２）と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］カルバメートを得た。
（４）上記化合物（２１０ｍｇ）とピリジン（０．２５ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下ジエチルアミノスルファトリフルオリド（０．１６ｍｌ）を滴下した。２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−フルオロ−３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］カルバメート（５０ｍｇ）を得た。
（５）上記化合物（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。減圧下濃縮後、反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し２−フルオロ−３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロパンアミン（３４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（６）上記化合物を用い実施例１−（３）と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８２】２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（２−チアゾリル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
（１）Ｎ−メチル−３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）−１−プロパンアミン（２６０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸（２２４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１８．５ｍｇ）、ＥＤＣｌ（２４２ｍｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２１５ｍｇ）を加え、２０時間攪拌した。反応液を水に希釈し、ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１０）で精製して、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド（２７０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）２−ブロモチアゾール（５２ｍｇ）のジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液に−７８℃にて１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．１８ｍｌ）を加えた。同温にて１５分間撹拌した後、上記化合物（８０ｍｇ）のジエチルエーテル溶液（２ｍｌ）を加え室温まで昇温した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮後、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製し、表題化合物（３４．６ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８３】２−（４−クロロフェニル）−２−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
実施例８２−（２）で用いた２−ブロモチアゾールを５−ブロモ−２−フルオロピリジンに替え、他は実施例８２と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８４】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
（１）実施例８２−（１）で用いたメチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸を２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸に替え、他は実施例８２−（１）と同様にして２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミドを得た。
（２）２−フルオロ−４−ヨードピリジン（６４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に−４０℃で２Ｍ−イソプロピルマグネシウムクロライド  エーテル溶液（０．１５ｍｌ）を加えた。３０分撹拌後、上記化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。室温に昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮後、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノール／クロロホルム＝１／１０）で精製し、表題化合物（４８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋＋
【実施例８５】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ピラジニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
２−ヨードピラジン（５２．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃でｎ−ブチルマグネシウムクロライド（２Ｍ−エーテル溶液、０．１１ｍｌ）を加え３０分間撹拌した。続いて２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド（１０２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え１．５時間撹拌後、室温に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮後、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノール／クロロホルム＝１／１０）で精製し、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６２−３．８９（１８Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．６０−７．５０（７Ｈ，ｍ），８．２９−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８６〜８８】
実施例８２−（１）で用いたメチル  ２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸を２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸に、Ｎ−メチル−３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）−１−プロパンアミンを所望の化合物に対応する原料に、及び実施例８２−（２）で用いた２−ブロモチアゾールを５−ブロモ−２−フルオロピリジンにそれぞれ替え、他は実施例８２と同様にして実施例８６〜８８の化合物を得た。
【実施例８６】２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）ピペリジン）−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８７】２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８８】２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８９】２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド
（１）実施例９−（２）で用いたスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩をスピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］に替え、他は実施例９−（２）と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］カルバメートを得た。
（２）上記化合物（２００ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（６．０ｍＬ）を０℃にて加え、３０分間攪拌した。反応液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に塩化メチレン（２．０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１５０μｌ）を加えた後、０℃にてクロログリオキ酸エチル（１５０μｌ）を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム＝１０／９０）にて精製し、エチル  Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］オキサメート（８６．１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）上記化合物（３９．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に０℃にて４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの２．０Ｍジエチルエーテル溶液（１５５μｌ）を加え、４時間半攪拌した。さらに、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの２．０Ｍジエチルエーテル溶液（１５５μｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝１０％−９５％、グラジェント）で精製することにより表題化合物（１４．６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．７５−２．０１（６Ｈ，ｍ），２．２６−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５８（３／２Ｈ，ｓ），２．７１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０２（３／２Ｈ，ｓ），３．３５−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．５９（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．９１（１／２Ｈ，ｓ）７．９８（１／２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
以下、表２から表７に実施例化合物の構造を示す。
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【産業上の利用可能性】  本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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