(57)【要約】  下記一般式（Ｉ）2005037837.tif 000028［式中，Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基または１個のヘテロ原子を含有し置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環を示し，Ｒは置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ６）アルキル基などを示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその医薬上許容される塩及びそれを有効成分とする医薬に関する。
2005037837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005037837.tif 000025
［式中，Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基または１個のヘテロ原子を含有し置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を示し，
Ｒは，ハロゲノ基，シアノ基，ニトロ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，フェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，置換基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基，同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１３）脂肪族アシル基，Ｎ末が保護されていてもよいアミノ酸基または同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい３〜７員の環状アシル基を示す］で表される置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，あるいはその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項２】
一般式（Ｉ）のＡｒが，ハロゲノ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，アミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基およびメチレンジオキシ基からなる置換基群（Ａ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基，またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を含有し置換基群（Ａ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基であり，Ｒが，ハロゲノ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，フェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
フェニル基，メトキシフェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基；
ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基，トリフルオロメチル基，トリフルオロメトキシ基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，ベンジルスルファニル基，アリールスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，アリールスルホニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，アミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基，ベンジルオキシカルボニルアミノ基，フェニル基｛当該フェニル基は，ハロゲノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基からなる置換基群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい｝，またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環，からなる置換基群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１３）脂肪族アシル基；
Ｎ末が保護されていてもよいα−アミノ酸基；
Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基およびメチレンジオキシ基からなる置換基群（Ｂ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し置換基群（Ｂ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基を示す｝で表される環状アシル基；
である請求項１記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項３】
一般式（Ｉ）のＡｒが，フルオロ基，クロロ基，水酸基，メトキシ基，エトキシ基，イソプロポキシ基，アミノ基，アセチルアミノ基，プロピオニルアミノ基およびメチレンジオキシ基からなる置換基群から選ばれる同一または異なった１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル基，無置換のチオフェン−２−イル基または無置換のチオフェン−３−イル基であり，
Ｒが，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，アリールスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基からなる置換基群から選ばれる１個の置換基を有していてもよい（Ｃ２〜Ｃ４）脂肪族アシル基；
または式（ＩＩ）
【化２】
2005037837.tif 000026
［Ｔは水素原子，メチル基，エチル基，プロピル基またはイソプロピル基を示し，Ｑは水素原子，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基を示す］
で表されるα−アミノ酸基；
である請求項２記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項４】
一般式（Ｉ）のＡｒが，３−メトキシフェニル基，４−メトキシフェニル基若しくはチオフェン−２−イル基であり，
Ｒが，３−メタンスルホニルプロピオニル基，３−ベンゼンスルホニルプロピオニル基，２−アミノプロピオニル基，２−アミノブチリル基，２−アミノ−３−メチルブチリル基，２−アセチルアミノプロピオニル基，２−アセチルアミノ−３−メチルブチリル基，２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピオニル基若しくは２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチリル基である請求項３記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項５】
Ｒが，（Ｓ）−２−アミノプロピオニル基，（Ｓ）−２−アミノブチリル基，（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリル基，（Ｓ）−２−アセチルアミノプロピオニル基，（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−メチルブチリル基，（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピオニル基若しくは（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチリル基である請求項４記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で表される置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピオンアミド，
３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミド，
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド，
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド，
若しくは（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミドである請求項１記載の医薬。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする抗原提示阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤あるいは免疫寛容誘導剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする移植拒絶反応あるいは移植片対宿主反応病の治療剤または予防剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患の治療剤または予防剤。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする関節リウマチ，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，円板状エリテマトーデス，シェーグレン症候群，クローン病，潰瘍性大腸炎，特発性血小板減少症，再生不良性貧血，自己免疫性肝炎，インスリン依存性糖尿病，重症筋無力症，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，強直性脊椎炎，または慢性甲状腺炎の治療剤または予防剤。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とするアレルギー性疾患の治療剤または予防剤。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とするアトピー性皮膚疾患，花粉症，接触性過敏症，喘息，乾癬，あるいはアナフィラキシーの治療剤または予防剤。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする炎症性疾患の治療剤または予防剤。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とするベーチェット病，多発動脈炎，サルコイドーシス，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，難治性血管炎，あるいはウェゲナー症候群の治療剤または予防剤。
【請求項１６】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする細胞増殖抑制剤抗悪性腫瘍剤。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする抗悪性腫瘍剤。
【請求項１８】
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005037837.tif 000027
［式中，Ａはハロゲノ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，アミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基およびメチレンジオキシ基からなる置換基群（Ａ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基，または１個のヘテロ原子を含有し置換基群（Ａ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基であり，
Ｗは，ハロゲノ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，フェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
フェニル基，メトキシフェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基；
ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基，トリフルオロメチル基，トリフルオロメトキシ基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，ベンジルスルファニル基，アリールスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，アリールスルホニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，アミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基，ベンジルオキシカルボニルアミノ基，フェニル基｛当該フェニル基は，ハロゲノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基からなる置換基群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい｝，またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環，からなる置換基群から選ばれる同一または異なった１〜３個の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１３）脂肪族アシル基；
Ｎ末が保護されていてもよいα−アミノ酸基；
Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基およびメチレンジオキシ基からなる置換基群（Ｂ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し置換基群（Ｂ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基を示す｝で表される環状アシル基；
を示す］で表される置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が，３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピオンアミド，３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミド，（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド，（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド若しくは（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド，またはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，免疫抑制剤または免疫寛容誘導剤に関する。特に本発明は，免疫抑制剤として，自己免疫疾患，アレルギー性疾患，組織炎症を伴う疾患，臓器移植若しくは骨髄移植の拒絶反応または移植片対宿主反応に対する治療または予防のために用いることができる置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を含有する医薬に関する。また，免疫寛容誘導剤として，移植患者に移植臓器または移植骨髄を生着するために用いることができる置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在，免疫抑制剤，例えばステロイド剤，シクロスポリンＡ，タクロリムス，ミコフェノール酸モフェチル，ミゾリビン，デオキシスパガリン等が，移植拒絶反応，自己免疫疾患，アレルギー性疾患，及び各種自己免疫疾患等の治療や予防のために使用されている。【０００３】
古くから抗炎症剤として使用されているステロイド剤は，近年大量投与によりマクロファージ及びリンパ球に作用して免疫抑制作用を発揮することが知られるようになった。【０００４】
シクロスポリンＡとタクロリムスは，リンパ球の調節因子であるサイトカインの産生を抑制することで免疫抑制作用を発揮する。シクロスポリンＡは，腎移植・肝移植・骨髄移植・心移植拒絶反応の抑制，ベーチェット病，乾癬，再生不良性貧血，ネフローゼ症候群に対して投与されている。タクロリムスは，より強力なサイトカイン産生抑制剤として，腎移植・肝移植・骨髄移植・心移植拒絶反応の抑制，アトピー性皮膚炎，重症筋無力症に対して投与されている。【０００５】
ミコフェノール酸モフェチル及びミゾリビンは，リンパ球の核酸代謝拮抗作用により免疫抑制作用を発揮する。ミコフェノール酸モフェチルは腎移植拒絶反応の抑制に，ミゾリビンは腎移植拒絶反応の抑制，ネフローゼ症候群，ループス腎炎，慢性関節リウマチに用いられている。【０００６】
デオキシスパガリンは，抗体産生及びリンパ球の機能を阻害することで免疫抑制作用を発揮し，腎移植後の拒絶反応の治療に用いられている。【０００７】
免疫抑制剤は，上記の適応疾患以外の自己免疫疾患に対しても有効であり，例えば，シクロスポリンＡでは適応疾患以外に，アトピー性皮膚疾患，自己免疫性肝炎，クローン病，潰瘍性大腸炎，重症筋無力症，多発性硬化症，関節リウマチ，インスリン依存性糖尿病等の疾患に対して有効であることが報告されている。【０００８】
ところで，上記疾患では自己に有害な免疫現象が，病態を引き起こす抗原の提示を介して起きている。例えば，自己免疫疾患では，自己抗原若しくは自己抗原類似の外来抗原が，抗原提示細胞の１つである樹状細胞により免疫担当細胞に提示されることにより，自己抗原に対する免疫応答が惹起されて自己組織の破壊が起きていると考えられている（非特許文献１）。【０００９】
又，炎症性疾患であるリウマチにおいても，患者の関節病変部位に抗原提示細胞である樹状細胞の集積がみとめられており，抗原の提示が発症，増悪に関与していると考えられている（非特許文献２）。【００１０】
又，標的抗原を発現する細胞をＴ細胞が認識する際も，ＭＨＣ（major histocompatibility complex；主要組織適合（遺伝子）複合体）を介して行われるため，自己免疫疾患や炎症性疾患においても，抗原の提示が病変部位でのＴ細胞の活性化や組織傷害に関与していると考えられる（非特許文献３）。【００１１】
更に，抗原を提示する樹状細胞の成熟段階のちがいにより免疫寛容が誘導されることが報告されている。成熟樹状細胞が細胞障害性活性やサイトカイン産生能をもつエフェクターＴリンパ球を誘導するのに対し，未熟樹状細胞は調節性又は抑制性Ｔ細胞を誘導し，免疫寛容の誘導・維持に大きな役割を担っていると考えられている（非特許文献４）。【００１２】
非特許文献５には，Ｎ−アルケニル基置換の２−アミノ−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成が記載されているが，Ｎ−アルキル基置換の２−アミノ−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体についてもそれを用いた医薬についても記載されていない。【００１３】
また，特許文献１には置換されていてもよいアミノ基で置換されたアルキル基が置換した２−アミノ−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が記載されている。【００１４】
【非特許文献１】ルドビックら「カレント  オピニオン  イン  イムノロジー」２００１年第１３巻６５７頁（Ｌｕｄｅｗｉｇ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１３，ｐ６５７（２００１））
【非特許文献２】トーマスら「ジャーナル  オブ  ロイコサイツ  バイオロジー」１９９９年第６６巻２８６頁（Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．６６，ｐ２８６（１９９９））
【非特許文献３】免疫学イラストレイテッド（第５版），Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，多田富雄監訳，南江堂（２０００年），１２８〜１３１頁及び３５５〜３５８頁
【非特許文献４】ラルフら「プロシーディングス  オブ  ザ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンシイズ」２００２年第９９巻３５１頁（Ｒａｌｐｈ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．９９，３５１（２００２））
【非特許文献５】Ａｌｌｅｎ，Ｃ．Ｆ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４，ｐ７９６−８０１（１９５９）
【特許文献１】国際公開第０２／２０４９５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
自己免疫疾患，アレルギー性疾患，組織炎症性疾患，及び臓器移植又は骨髄移植の拒絶反応等では抗原提示細胞による病態を引き起こす抗原の提示が関与しており，抗原提示分子の発現を阻害すること又は抗原を提示する細胞による抗原提示を修飾することにより，異常若しくは過剰な免疫応答を抑制できることが考えられるが，現在そのような作用を有する化合物は知られていない。
抗原提示は免疫系に特異的な機能であり，抗原提示阻害／修飾作用を特異的に阻害する物質は免疫系以外に対する作用，即ち，現在知られている免疫抑制剤で認められるような副作用を示さないと考えられる。【００１６】
又，抗原を提示する樹状細胞の成熟を抑制すると，未熟樹状細胞が増加し免疫寛容が誘導されることが考えられるが，現在そのような作用を有する化合物は知られていない。【００１７】
本発明の目的は，抗原の提示を阻害・修飾することにより，異常若しくは過剰な免疫応答を抑制し副作用の少ない免疫抑制剤又は免疫寛容誘導剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果，置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が抗原提示細胞による抗原提示を阻害し免疫抑制作用を有することを見出し，該化合物がリンパ球増殖応答を抑制することから免疫疾患の治療剤又は予防剤に適用できることを見出し，本発明を完成した。【００１９】
又，該化合物は抗原提示に関与する抗原提示共役分子の発現を抑制することから，免疫寛容誘導剤として使用できることを見出し，本発明を完成した。該化合物は，リンパ腫細胞株細胞に対して細胞増殖阻害活性を有することから抗悪性腫瘍剤としても使用できることを見出し，本発明を完成した。【００２０】
すなわち本発明は，
一般式（Ｉ）【００２１】
【化１】
2005037837.tif 000003
【００２２】
［式中，Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基または１個のヘテロ原子を含有し置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を示し，
Ｒは，ハロゲノ基，シアノ基，ニトロ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，フェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，置換基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基，同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１３）脂肪族アシル基，Ｎ末が保護されていてもよいアミノ酸基または同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい３〜７員の環状アシル基を示す］で表される置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，あるいはその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬に関する。【００２３】
更に本発明は、上記の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする抗原提示阻害剤に関する。
更に本発明は、上記の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤あるいは免疫寛容誘導剤に関する。
更に本発明は、上記の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする移植拒絶反応あるいは移植片対宿主反応病の治療剤または予防剤に関する。
更に本発明は、上記の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患の治療剤または予防剤に関する。
更に本発明は、上記の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする関節リウマチ，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，円板状エリテマトーデス，シェーグレン症候群，クローン病，潰瘍性大腸炎，特発性血小板減少症，再生不良性貧血，自己免疫性肝炎，インスリン依存性糖尿病，重症筋無力症，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，強直性脊椎炎，または慢性甲状腺炎の治療剤または予防剤に関する。
更に本発明は、上記の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とするアレルギー性疾患の治療剤または予防剤に関する。
更に本発明は、上記の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とするアトピー性皮膚疾患，花粉症，接触性過敏症，喘息，乾癬，あるいはアナフィラキシーの治療剤または予防剤に関する。
更に本発明は、上記の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする炎症性疾患の治療剤または予防剤に関する。
更に本発明は、上記の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とするベーチェット病，多発動脈炎，サルコードーシス，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，難治性血管炎，あるいはウェゲナー症候群の治療剤または予防剤に関する。
更に本発明は、上記の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする細胞増殖抑制剤に関する。
更に本発明は、上記の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩を有効成分とする抗悪性腫瘍剤に関する。
更に本発明は、一般式（ＩＩＩ）【００２４】
【化２】
2005037837.tif 000004
【００２５】
［式中，Ａはハロゲノ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，アミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基およびメチレンジオキシ基からなる置換基群（Ａ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基，または１個のヘテロ原子を含有し置換基群（Ａ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基であり，
Ｗは，ハロゲノ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，フェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
フェニル基，メトキシフェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基；
ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基，トリフルオロメチル基，トリフルオロメトキシ基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，ベンジルスルファニル基，アリールスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，アリールスルホニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，アミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基，ベンジルオキシカルボニルアミノ基，フェニル基｛当該フェニル基は，ハロゲノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基からなる置換基群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい｝，またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環，からなる置換基群から選ばれる同一または異なった１〜３個の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１３）脂肪族アシル基；
Ｎ末が保護されていてもよいα−アミノ酸基；
Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基およびメチレンジオキシ基からなる置換基群（Ｂ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し置換基群（Ｂ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基を示す｝で表される環状アシル基；
を示す］で表される置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩に関する。【００２６】
更に本発明は、置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が，３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピオンアミド，３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミド，（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド，（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド若しくは（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド，またはその医薬上許容される塩に関する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルウレア誘導体，又はそれらの医薬上許容される塩は，抗原提示阻害作用及びリンパ球機能抑制作用を示し，自己免疫疾患，移植拒絶反応，移植片対宿主反応、アレルギー疾患又は炎症性疾患の治療用若しくは予防用の医薬として有用である。又，抗原提示に関与する共刺激分子の発現も抑制し，免疫寛容誘導用の医薬としても有用である。【００２８】
更に，ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏにおける免疫抑制活性試験において優れた活性を示し，臓器・骨髄移植における拒絶反応及び／又は移植片対宿主反応，自己免疫疾患，アレルギー性疾患及び／又は炎症性疾患の予防薬及び／又は治療薬，並びに移植臓器・移植骨髄の免疫寛容誘導剤として使用可能である。
加えて，細胞増殖阻害作用も有し，悪性腫瘍に対する治療用の医薬として使用し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の医薬は，上記一般式（Ｉ）［式中，Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基または１個のヘテロ原子を含有し置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を示し，
Ｒはハロゲノ基，シアノ基，ニトロ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，フェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，置換基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基，同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１３）脂肪族アシル基，Ｎ末が保護されていてもよいアミノ酸基または同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい３〜７員の環状アシル基を示す］で表される置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，あるいはその医薬上許容される塩を有効成分とする。【００３０】
一般式（Ｉ）のＡｒにおける置換基として好ましくはハロゲノ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，アミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基およびメチレンジオキシ基からなる置換基群（Ａ）より選ばれる同一または異なった１〜３個の基等が挙げられる。【００３１】
一般式（Ｉ）のＲにおいて，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の置換基としてはハロゲノ基，シアノ基，ニトロ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，フェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる置換基等が挙げられ，好ましくはハロゲノ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，フェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる１個の置換基等が挙げられる。【００３２】
一般式（Ｉ）のＲにおいて，（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基の置換基として好ましくはフェニル基，メトキシフェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる１個の置換基等が挙げられる。【００３３】
一般式（Ｉ）のＲにおいて，（Ｃ１〜Ｃ１３）脂肪族アシル基の置換基として好ましくはハロゲノ基，水酸基，オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基，トリフルオロメチル基，トリフルオロメトキシ基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，ベンジルスルファニル基，アリールスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，アリールスルホニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，アミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基，ベンジルオキシカルボニルアミノ基，フェニル基｛当該フェニル基は，ハロゲノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基からなる置換基群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい｝，またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基，からなる置換基群から選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基等が挙げられる。【００３４】
一般式（Ｉ）のＲにおいて，Ｎ末が保護されていてもよいアミノ酸基としては，Ｎ末が保護されていてもよいα−アミノ酸基等が挙げられ，好ましくは下記一般式（ＩＩ）【００３５】
【化３】
2005037837.tif 000005
【００３６】
［Ｔは水素原子，メチル基，エチル基，プロピル基またはイソプロピル基を示し，Ｑは水素原子，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基を示す］で表されるα−アミノ酸基等である。【００３７】
一般式（Ｉ）のＲにおいて同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい３〜７員の環状アシル基とは，好ましくはＺ−ＣＯ−｛Ｚは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよいＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基を示し，該置換基として好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基およびメチレンジオキシ基からなる置換基群（Ｂ）より選ばれる同一または異なった１〜３個の置換基等が挙げられる｝である。【００３８】
本発明の医薬における一般式（Ｉ）で表される化合物のＡｒにおいて１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基とは，好ましくはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基であり，具体的にはフラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基またはピリジン−４−イル基を挙げることができ，好ましくはチオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，ピリジン−３−イル基またはピリジン−４−イル基であり，より好ましくはチオフェン−２−イル基またはチオフェン−３−イル基である。【００３９】
本発明においてハロゲノ基とは，フルオロ基，クロロ基，ブロモ基またはヨード基であり，好ましくはフルオロ基またはクロロ基であり，より好ましくはフルオロ基である。【００４０】
本発明において（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基とは，炭素数１〜６個の直鎖，分枝鎖または環状アルキル基を示し，例えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基，２−メチルブチル基，ネオペンチル基，１−エチルプロピル基，ヘキシル基，４−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，１−メチルペンチル基，３，３−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチル基，２−エチルブチル基，シクロプロピル基，シクロペンチル基およびシクロヘキシル基を挙げることができ，好ましくはメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり，より好ましくはメチル基，エチル基またはイソプロピル基である。【００４１】
本発明において（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が酸素原子に結合した基であり，例えばメトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ基，イソペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ基，ネオペンチルオキシ基，１−エチルプロポキシ基，ヘキシルオキシ基，４−メチルペンチルオキシ基，３−メチルペンチルオキシ基，２−メチルペンチルオキシ基，１−メチルペンチルオキシ基，３，３−ジメチルブトキシ基，２，２−ジメチルブトキシ基，１，１−ジメチルブトキシ基，１，２−ジメチルブトキシ基，１，３−ジメチルブトキシ基，２，３−ジメチルブトキシ基，２−エチルブトキシ基，シクロプロポキシ基，シクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基を挙げることができる。好ましくはメトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基またはｔｅｒｔ−ブトキシ基であり，より好ましくはメトキシ基，エトキシ基またはイソプロポキシ基である。【００４２】
本発明において（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合した基であり，例えば，メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，ペンチルオキシカルボニル基，イソペンチルオキシカルボニル基，２−メチルブトキシカルボニル基，ネオペンチルオキシカルボニル基，１−エチルプロポキシカルボニル基，ヘキシルオキシカルボニル基，４−メチルペンチルオキシカルボニル基，３−メチルペンチルオキシカルボニル基，２−メチルペンチルオキシカルボニル基，１−メチルペンチルオキシカルボニル基，３，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２，２−ジメチルブトキシカルボニル基，１，１−ジメチルブトキシカルボニル基，１，２−ジメチルブトキシカルボニル基，１，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２，３−ジメチルブトキシカルボニル基，２−エチルブトキシカルボニル基，シクロプロポキシカルボニル基，シクロペンチルオキシカルボニル基またはシクロヘキシルオキシカルボニル基を挙げることができる。好ましくはメトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり，より好ましくはエトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。【００４３】
本発明の医薬に使用される一般式（Ｉ）で表される化合物のＲにおいて（Ｃ１〜Ｃ１３）アシル基とは，ホルミル基または（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合した基であり，（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基としては不飽和二重結合を含んでもよい炭素数１〜１２個の直鎖，分枝鎖または環状アルキル基が挙げられ，例えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基，２−メチルブチル基，ネオペンチル基，１−エチルプロピル基，ヘキシル基，４−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，１−メチルペンチル基，３，３−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチル基，２−エチルブチル基，ヘプチル基，１−メチルヘキシル基，２−メチルヘキシル基，３−メチルヘキシル基，４−メチルヘキシル基，５−メチルヘキシル基，１−プロピルブチル基，４，４−ジメチルペンチル基，オクチル基，１−メチルヘプチル基，２−メチルヘプチル基，３−メチルヘプチル基，４−メチルヘプチル基，５−メチルヘプチル基，６−メチルヘプチル基，１−プロピルペンチル基，２−エチルヘキシル基，５，５−ジメチルヘキシル基，ノニル基，３−メチルオクチル基，４−メチルオクチル基，５−メチルオクチル基，６−メチルオクチル基，１−プロピルヘキシル基，２−エチルヘプチル基，６，６−ジメチルヘプチル基，デシル基，１−メチルノニル基，３−メチルノニル基，８−メチルノニル基，３−エチルオクチル基，３，７−ジメチルオクチル基，７，７−ジメチルオクチル基，デシル基，ウンデシル基，ドデシル基，シクロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，４−メチルシクロヘキシル基，２，６−ジメチルシクロヘキシル基，４，４−ジメチルシクロヘキシル基，シクロヘプチル基，アダマンタン−１−イル基，アダマンタン−２−イル基，７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル基，ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル基，４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル基，ビニル基，プロペニル基，２−メチルプロペニル基またはシクロヘキサン−１−エニル基を挙げることができる。好ましくはメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ヘキシル基，４−メチルペンチル基，３，３−ジメチルブチル基，５−メチルヘキシル基，４，４−ジメチルペンチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，ビニル基，プロペニル基または２−メチルプロペニル基であり，より好ましくはメチル基，エチル基，プロピル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，イソペンチル基，４−メチルペンチル基，ビニル基，プロペニル基または２−メチルプロペニル基である。【００４４】
本発明において（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基とは，上記一般式（Ｉ）で表される化合物のＲにおける（Ｃ１〜Ｃ１３）アシル基の内，炭素数１〜７個のアシル基であり，具体的に例えばホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，バレリル基，イソバレリル基，ピバロイル基，ヘキサノイル基，シクロプロピルカルボニル基，シクロペンチルカルボニル基またシクロヘキサンカルボニル基等を挙げることができる。【００４５】
本発明において（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基とは，前記（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基が酸素原子に結合した基であり，例えばホルミルオキシ基，アセトキシ基，プロピオニルオキシ基，ブチリルオキシ基，イソブチリルオキシ基，バレリルオキシ基，イソバレリルオキシ基，ピバロイルオキシ基，ヘキサノイルオキシ基，シクロプロピルカルボニルオキシ基，シクロペンチルカルボニルオキシ基またはシクロヘキサンカルボニルオキシ基を挙げることができる。好ましくはアセトキシ基，プロピオニルオキシ基またはピバロイルオキシ基であり，より好ましくはアセトキシ基である。【００４６】
本発明において（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基とは，前記（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基が窒素原子に結合した基であり，例えばホルミルアミノ基，アセチルアミノ基，プロピオニルアミノ基，ブチリルアミノ基，イソブチリルアミノ基，バレリルアミノ基，イソバレリルアミノ基，ピバロイルアミノ基，ヘキサノイルアミノ基，シクロプロピルカルボニルアミノ基，シクロペンチルカルボニルアミノ基またはシクロヘキサンカルボニルアミノ基を挙げることができる。好ましくはアセチルアミノ基，プロピオニルアミノ基またはピバロイルアミノ基であり，より好ましくはアセチルアミノ基である。【００４７】
本発明において（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基としては，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が硫黄原子に結合した基であり，例えばメチルスルファニル基，エチルスルファニル基，プロピルスルファニル基，イソプロピルスルファニル基，ブチルスルファニル基，イソブチルスルファニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基，ペンチルスルファニル基，イソペンチルスルファニル基，２−メチルブチルスルファニル基，ネオペンチルスルファニル基，１−エチルプロピルスルファニル基，ヘキシルスルファニル基，４−メチルペンチルスルファニル基，３−メチルペンチルスルファニル基，２−メチルペンチルスルファニル基，１−メチルペンチルスルファニル基，３，３−ジメチルブチルスルファニル基，２，２−ジメチルブチルスルファニル基，１，１−ジメチルブチルスルファニル基，１，２−ジメチルブチルスルファニル基，１，３−ジメチルブチルスルファニル基，２，３−ジメチルブチルスルファニル基，２−エチルブチルスルファニル基，シクロプロピルスルファニル基，シクロペンチルスルファニル基またはシクロヘキシルスルファニル基を挙げることができる。好ましくはメチルスルファニル基，エチルスルファニル基，プロピルスルファニル基，イソプロピルスルファニル基，ブチルスルファニル基，イソブチルスルファニル基またはｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基であり，より好ましくはメチルスルファニル基またはエチルスルファニル基である。【００４８】
本発明においてアリールスルファニル基として好ましくは炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基が硫黄原子に結合した基であり，例えばフェニルスルファニル基，トルエン−２−イルスルファニル基，トルエン−３−イルスルファニル基，トルエン−４−イルスルファニル基，ナフタレン−１−イルスルファニル基またはナフタレン−２−イルスルファニル基を挙げることができ，好ましくはフェニルスルファニル基，トルエン−３−イルスルファニル基またはトルエン−４−イルスルファニル基であり，より好ましくはフェニルスルファニル基である。【００４９】
本発明において（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がスルホニル基に結合した基であり，例えばメチルスルホニル基，エチルスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソプロピルスルホニル基，ブチルスルホニル基，イソブチルスルホニル基，ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基，ペンチルスルホニル基，イソペンチルスルホニル基，２−メチルブチルスルホニル基，ネオペンチルスルホニル基，１−エチルプロピルスルホニル基，ヘキシルスルホニル基，４−メチルペンチルスルホニル基，３−メチルペンチルスルホニル基，２−メチルペンチルスルホニル基，１−メチルペンチルスルホニル基，３，３−ジメチルブチルスルホニル基，２，２−ジメチルブチルスルホニル基，１，１−ジメチルブチルスルホニル基，１，２−ジメチルブチルスルホニル基，１，３−ジメチルブチルスルホニル基，２，３−ジメチルブチルスルホニル基，２−エチルブチルスルホニル基，シクロプロピルスルホニル基，シクロペンチルスルホニル基またはシクロヘキシルスルホニル基を挙げることができる。好ましくはメチルスルホニル基，エチルスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソプロピルスルホニル基，ブチルスルホニル基，イソブチルスルホニル基またはｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基であり，より好ましくはメチルスルホニル基またはエチルスルホニル基である。【００５０】
本発明においてアリールスルホニル基として好ましくは炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基がスルホニル基に結合した基であり，例えばフェニルスルホニル基，トルエン−２−イルスルホニル基，トルエン−３−イルスルホニル基，トルエン−４−イルスルホニル基，ナフタレン−１−イルスルホニル基またはナフタレン−２−イルスルホニル基を挙げることができる。好ましくはフェニルスルホニル基，トルエン−３−イルスルホニル基またはトルエン−４−イルスルホニル基であり，より好ましくはフェニルスルホニル基である。【００５１】
本発明において（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原子に１個結合した基であり，例えばメチルアミノ基，エチルアミノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，ブチルアミノ基，イソブチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基，ペンチルアミノ基，イソペンチルアミノ基，２−メチルブチルアミノ基，ネオペンチルアミノ基，１−エチルプロピルアミノ基，ヘキシルアミノ基，４−メチルペンチルアミノ基，３−メチルペンチルアミノ基，２−メチルペンチルアミノ基，１−メチルペンチルアミノ基，３，３−ジメチルブチルアミノ基，２，２−ジメチルブチルアミノ基，１，１−ジメチルブチルアミノ基，１，２−ジメチルブチルアミノ基，１，３−ジメチルブチルアミノ基，２，３−ジメチルブチルアミノ基，２−エチルブチルアミノ基，シクロプロピルアミノ基，シクロペンチルアミノ基またはシクロヘキシルアミノ基を挙げることができる。好ましくはメチルアミノ基，エチルアミノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，ブチルアミノ基，イソブチルアミノ基またはｔｅｒｔ−ブチルアミノ基であり，より好ましくはメチルアミノ基またはエチルアミノ基である。【００５２】
本発明においてジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基とは，前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の同一の基が窒素原子に２個結合した基であり，例えばジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピルアミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチルアミノ基，ジイソブチルアミノ基，ジペンチルアミノ基，ジヘキシルアミノ基，ビス−（３，３−ジメチルブチル）アミノ基，ジシクロプロピルアミノ基，ジシクロペンチルアミノ基またはジシクロヘキシルアミノ基を挙げることができる。好ましくはジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピルアミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチルアミノ基またはジイソブチルアミノ基であり，より好ましくはジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である。【００５３】
本発明において（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニルアミノ基とは，前記（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基が窒素原子に結合した基であり，例えばメトキシカルボニルアミノ基，エトキシカルボニルアミノ基，プロポキシカルボニルアミノ基，イソプロポキシカルボニルアミノ基，ブトキシカルボニルアミノ基，イソブトキシカルボニルアミノ基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基，ペンチルオキシカルボニルアミノ基，イソペンチルオキシカルボニルアミノ基，２−メチルブトキシカルボニルアミノ基，ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基，１−エチルプロポキシカルボニルアミノ基，ヘキシルオキシカルボニルアミノ基，４−メチルペンチルオキシカルボニルアミノ基，３−メチルペンチルオキシカルボニルアミノ基，２−メチルペンチルオキシカルボニルアミノ基，１−メチルペンチルオキシカルボニルアミノ基，３，３−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基，２，２−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基，１，１−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基，１，２−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基，１，３−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基，２，３−ジメチルブトキシカルボニルアミノ基，２−エチルブトキシカルボニルアミノ基，シクロプロポキシカルボニルアミノ基，シクロペンチルオキシカルボニルアミノ基またはシクロヘキシルオキシカルボニルアミノ基を挙げることができる。好ましくはメトキシカルボニルアミノ基，エトキシカルボニルアミノ基，プロポキシカルボニルアミノ基，イソプロポキシカルボニルアミノ基，ブトキシカルボニルアミノ基，イソブトキシカルボニルアミノ基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基であり，より好ましくはエトキシカルボニルアミノ基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基である。【００５４】
本発明の医薬における一般式（Ｉ）で表される化合物のＲにおける置換基においてＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環基として好ましくは例えばテトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロピラン−２−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基，［１，３］ジオキソラン−２−イル基，［１，３］ジオキサン−２−イル基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジン−１−イル基，ピペリジン−４−イル基，アゼパン−１−イル基，モルホリン−４−イル基，チオモルホリン−４−イル基，オキサゾリジン−３−イル基，イソキサゾリジン−２−イル基，チアゾリジン−３−イル基，イミダゾリジン−１−イル基，ピペラジン−１−イル基等の飽和複素環基，またはジヒドロフラン−２−イル基，フラン−２−イル基，フラン−３−イル基，ジヒドロピラン−２−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピロール−１−イル基，ピロール−２−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基，ピラジン−２−イル基，［１，３，５］トリアジン−２−イル基，イミダゾール−１−イル基，イミダゾール−２−イル基，イミダゾール−４−イル基，［１，２，４］トリアゾール−１−イル基，［１，２，４］トリアゾール−３−イル基，テトラゾール−１−イル基，テトラゾール−５−イル基等の不飽和複素環基を挙げることができる。【００５５】
一般式（Ｉ）中，Ｒが（Ｃ１〜Ｃ１３）脂肪族アシル基の置換基における上記複素環基としては，テトラヒドロフラン−２−イル基，テトラヒドロピラン−４−イル基，フラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基またはピリジン−４−イル基がより好ましく，フラン−２−イル基，チオフェン−２−イル基またはピリジン−３−イル基が特に好ましい。【００５６】
一般式（Ｉ）中，ＲがＺ−ＣＯ−である環状アシル基の場合のＺにおける上記複素環基としては，フラン−２−イル基，フラン−３−イル基，ジヒドロピラン−２−イル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，ピロール−２−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基，ピリジン−４−イル基，ピリミジン−４−イル基またはピラジン−２−イル基等の不飽和複素環基がより好ましく，フラン−２−イル基，ジヒドロピラン−２−イル基，チオフェン−２−イル基，ピロール−２−イル基またはピリジン−３−イル基が特に好ましい。【００５７】
本発明の医薬における一般式（Ｉ）で表される化合物において，Ａｒの具体例としては例えば，フェニル基，３−フルオロフェニル基，３−クロロフェニル基，３−ヒドロキシフェニル基，３−シアノフェニル基，３−ニトロフェニル基，３−メチルフェニル基，３−エチルフェニル基，３−プロピルフェニル基，３−イソプロピルフェニル基，３−ブチルフェニル基，３−メトキシフェニル基，３−エトキシフェニル基，３−イソプロポキシフェニル基，３−イソブトキシフェニル基，３−アミノフェニル基，３−アセチルアミノフェニル基，３−プロピオニルアミノフェニル基，４−フルオロフェニル基，４−クロロフェニル基，４−ヒドロキシフェニル基，４−シアノフェニル基，４−ニトロフェニル基，４−メチルフェニル基，４−エチルフェニル基，４−プロピルフェニル基，４−イソプロピルフェニル基，４−ブチルフェニル基，４−メトキシフェニル基，４−エトキシフェニル基，４−イソプロポキシフェニル基，４−イソブトキシフェニル基，４−アミノフェニル基，４−アセチルアミノフェニル基，４−プロピオニルアミノフェニル基，３，４−ジヒドロキシフェニル基，２，４−ジメトキシフェニル基，３，４−ジメトキシフェニル基，３，４−メチレンジオキシフェニル基，ナフタレン−１−イル基，ナフタレン−２−イル基，フラン−２−イル基，５−メチルフラン−２−イル基，フラン−３−イル基，チオフェン−２−イル基，５−メチルチオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，オキサゾール−５−イル基，イソキサゾール−５−イル基，チアゾール−５−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基またはピリジン−４−イル基等を挙げることができる。好ましくはフェニル基，３−フルオロフェニル基，３−クロロフェニル基，３−メトキシフェニル基，４−フルオロフェニル基，４−クロロフェニル基，４−ヒドロキシフェニル基，４−ニトロフェニル基，４−メトキシフェニル基，４−エトキシフェニル基，４−アミノフェニル基，４−アセチルアミノフェニル基，４−プロピオニルアミノフェニル基，３，４−メチレンジオキシフェニル基，チオフェン−２−イル基，チオフェン−３−イル基，ピリジン−２−イル基，ピリジン−３−イル基またはピリジン−４−イル基であり，より好ましくはフェニル基，４−メトキシフェニル基またはチオフェン−２−イル基である。【００５８】
本発明の医薬における一般式（Ｉ）で表される化合物において，Ｒの具体例としては，好ましくはメチル基，エチル基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，アセチル基，ベンゾイル基，４−クロロ−２−メトキシベンゾイル基，フラン−２−イルカルボニル基，３−（フェニルスルホニル）プロピオニル基，（Ｓ）−２−アミノプロピオニル基，（Ｓ）−２−アミノブチリル基，（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリル基，（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピオニル基，（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチリル基または（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチリル基であり，より好ましくは３−（フェニルスルホニル）プロピオニル基，（Ｓ）−２−アミノブチリル基，（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリル基または（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノブチリル基である。【００５９】
従って，本発明の医薬において一般式（Ｉ）で表される置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の具体的な化合物としては，上記のＡｒとＲの具体例を組み合わせて導き出される化合物が相当する。なお，これらに異性体が存在する場合には，各異性体及びその混合物も本発明に含まれる。即ち，光学異性体の場合は，ラセミ体，各光学異性体，及びその任意の割合の混合物も本発明に含まれる。そのような光学異性体は，通常の製造法，即ち光学活性な原料化合物を用いる合成または合成した化合物の光学分割法もしくは分離法により調製される。【００６０】
本発明の医薬における一般式（Ｉ）で表される置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体としては，後記の表６に挙げる化合物が好ましく、３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピオンアミド，３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミド，（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド，（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド若しくは（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミドが特に好ましい。【００６１】
本発明の医薬における［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の医薬上許容される塩は，常法の造塩操作により調整され，例えばナトリウム塩，カリウム塩，リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩，鉄塩，亜鉛塩等のその他の金属塩；アンモニウム塩等；モルホリン塩，エチレンジアミン塩，グアニジン塩，ジエチルアミン塩，トリエチルアミン塩，ジシクロヘキシルアミン塩，プロカイン塩，ジエタノールアミン塩，ピペラジン塩，テトラメチルアンモニウム塩等の有機アミン塩；フッ化水素酸塩，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩，過塩素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩，トリフルオロメタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，p-トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩，酢酸塩，リンゴ酸塩，コハク酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，シュウ酸塩，マレイン酸塩等の有機酸塩；または，オルニチン酸塩，グルタミン酸塩，アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等を挙げることができる。好ましくはハロゲン化水素酸塩または有機酸塩である。【００６２】
本発明には，生体内における生理的条件（例えば，「医薬品の開発・第７巻  分子設計」，広川書店，１９９０年，１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件）下，例えば酵素や胃酸等による，酸化反応，還元反応，加水分解反応等により本発明の医薬を生成するプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては例えば，通常の有機反応により製造可能な，活性化合物のアシル化体，アルキル化体，リン酸化体等が挙げられる。【００６３】
本発明には，前記置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩の水和物等の溶媒和物もすべて含まれる。【００６４】
又，本発明の医薬として使用され，下記の試験例に示すように抗原提示阻害活性を有する上記一般式（Ｉ）で表される置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗原提示阻害剤も本発明に含まれる。【００６５】
更に本発明には，該置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤も含まれる。【００６６】
本発明には，該置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，又はその医薬上許容される塩を有効成分とするリンパ球増殖阻害剤，細胞の分化・成熟阻害剤，免疫寛容誘導剤も含まれ，更に，移植拒絶反応又は移植片対宿主反応病の治療剤若しくは予防剤，自己免疫疾患治療剤又は予防剤，アレルギー性疾患治療剤または予防剤，炎症性疾患に対する治療剤または予防剤，抗悪性腫瘍剤も含まれる。【００６７】
本発明の抗原提示阻害物質は，移植における急性拒絶反応，移植片対宿主病，慢性拒絶反応の治療剤若しくは予防剤，免疫寛容の誘導等に使用できる。移植臓器は，骨髄，腎臓，肝臓，心臓，膵臓等いずれの臓器でも可能である。供与者宿主間の関係は，異種間移植，異系統間移植、血液不適合間移植等，いずれの場合でも可能である。癌治療，自己免疫疾患治療，遺伝子治療，再生医療等で用いられる骨髄移植，末梢血幹細胞移植，臍帯血幹細胞移植等の臓器移植に対して，免疫抑制，移植臓器の長期生着等を目的として使用できる。【００６８】
自己免疫疾患治療剤又は予防剤とは具体的に，関節リウマチ，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，円板状エリテマトーデス，シェーグレン症候群，クローン病，潰瘍性大腸炎，特発性血小板減少症，再生不良性貧血，自己免疫性肝炎，インスリン依存性糖尿病，重症筋無力症，多発性筋炎，強皮症，混合性結合組織病，強直性脊椎炎，または慢性甲状腺炎の治療剤若しくは予防剤が挙げられる。【００６９】
アレルギー性疾患治療剤及び予防剤とは具体的に，アトピー性皮膚疾患，花粉症，接触性過敏症，喘息，乾癬，またはアナフィラキシーの治療剤若しくは予防剤が挙げられる。【００７０】
炎症性疾患の治療剤若しくは予防剤とは具体的に，ベーチェット病，多発動脈炎，サルコイドーシス，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，難治性血管炎，またはウェゲナー症候群の治療剤若しくは予防剤が挙げられる。【００７１】
抗悪性腫瘍剤とは具体的に，リンパ腫、白血病、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、胃癌、大腸癌等の悪性腫瘍治療剤が挙げられる。【００７２】
本発明の医薬はそのまま投与することも，若しくは医薬上許容できる担体と混合した薬学的組成物として投与することもできる。薬学的組成物の剤型はいかなるものでもよい。又，これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。製剤中の本発明活性成分の割合は，製剤全体に対して１〜１００重量％，好ましくは１０〜９０％程度である。【００７３】
本発明の医薬は経口，注射，直腸内投与，門脈内投与，臓器の灌流，臓器への局所投与等いずれの投与方法で投与してもよい。本発明の医薬の投与量は投与方法，適用症，患者の病態，年齢，体重等により異なるが，通常の投与量は０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．０５ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇを１日１回又は数回に分けて投与してもよい。投与は１日若しくは連日行なうこともできるが，数日から数ヶ月の間をおいて反復投与を行なってもよい。必要に応じて上記以外の投与方法，投与量，投与スケジュールを用いることができる。【００７４】
本発明における一般式（Ｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は，Ｒがアルキル基の場合，例えば，以下の反応式Ｃで示される方法等で得られ，Ｒがアルコキシカルボニル基，脂肪族アシル基，アミノ酸基あるいは環状アシル基の場合，例えば，以下の反応式Ａまたは反応式Ｂで示される方法等で得られる。以下の反応式中，Ａｒは前記と同じ意味を表す。反応中の化合物は塩を形成していてもよく，例えば前記の一般式（Ｉ）で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体（以下，化合物（Ｉ））の塩と同様のもの等が挙げられる。【００７５】
反応式Ａ
【化４】
2005037837.tif 000006
【００７６】
［式中，ＥはＥＣＯが置換基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基，同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１３）脂肪族アシル基，Ｎ末が保護されていてもよいアミノ酸基または同一若しくは異なった１〜３個の置換基を有していてもよい３〜７員の環状アシル基である基の残基を示し，Ｌは脱離基を示す。］
脱離基としては，例えば，ハロゲノ基，４−ニトロフェノキシ基，ペンタフルオロフェノキシ基，ピリジン−２−イルスルファニル基，イミダゾール−１−イル基，アルコキシカルボニルオキシ基等が挙げられ，好ましくはハロゲノ基である。【００７７】
化合物（ａ）に化合物（ｂ）を反応させ，化合物（Ｉ’）を得る。本反応は，通常，塩基の非存在下もしくは存在下で行われ，好ましくは塩基の存在下で行われる。当該塩基としては，例えば，炭酸リチウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類，炭酸水素リチウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類，水素化リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類，水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類，リチウムメトキシド，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類，ブチルリチウム，ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド等のアルキル金属類，リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ），リチウムビス（トリメチルシリル）アミド，ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の金属アミド類，トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン，１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類等が挙げられ，好ましくはアルカリ金属水素化物類，金属アミド類または有機アミン類であり，より好ましくは水素化ナトリウム，リチウムビス（トリメチルシリル）アミド，ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンである。当該塩基の使用量は，化合物（ａ）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜２モル当量である。化合物（ｂ）の使用量は，化合物（ａ）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜２モル当量である。必要に応じて４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の反応触媒を触媒量加えて行ってもよい。【００７８】
本反応は，溶媒の非存在下もしくは存在下で行われ，好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが，例えば，ヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類，１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン等のウレア類または上記溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくはハロゲン化炭化水素類，エーテル類またはウレア類であり，より好ましくは塩化メチレン，テトラヒドロフランまたは１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンである。反応温度は通常−８０〜１５０℃，好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は通常１０分〜４８時間である。【００７９】
本反応は化合物（ａ）あるいは化合物（ｂ）が水酸基あるいはアミノ基等の反応性基を有する場合，通常の反応で使用される保護基によって保護して行われるのが好ましい。化合物（ｂ）が市販されている場合には市販品をそのまま用いてもよく，公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。【００８０】
特に上記化合物（ｂ）のＬがフッ素原子の場合，該化合物はＬが水酸基である化合物から誘導することも可能である。使用されるフッ素化試薬としては，例えば，フッ化シアヌル，ＴＦＦＨ（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｆｌｕｏｒｏｆｏｒｍａｍｉｄｉｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ），ＤＡＳＴ（（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｓｕｌｆｕｒ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）等が挙げられ，好ましくはＴＦＦＨである。フッ素化試薬の使用量は，Ｌが水酸基である化合物に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜２モル当量である。フッ素化反応は，塩基の非存在下もしくは存在下で行われ，好ましくは塩基の存在下で行われる。当該塩基としては，例えば，トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン，１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類等が挙げられ，好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンである。当該塩基の使用量はＬが水酸基である化合物に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜２モル当量である。【００８１】
フッ素化反応は溶媒の非存在下もしくは存在下で行われ，好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが，例えば，ヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類，１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン等のウレア類または上記溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくはハロゲン化炭化水素類，エーテル類またはウレア類であり，より好ましくは塩化メチレン，テトラヒドロフランまたは１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンである。反応温度は，通常−８０〜１５０℃，好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は通常１０分〜１２時間である。Ｌが水酸基である化合物が市販されている場合には，市販品をそのまま用いてもよく，公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。フッ素化反応で得られた化合物は常法に従い単離してもよいが，単離することなく反応液のまま次の反応に用いてもよい。【００８２】
化合物（ｂ）のＬがフッ素原子の場合，上記化合物（ａ）との反応条件として，１〜２当量のアルカリ金属水素化物類または金属アミド類存在下，テトラヒドロフランまたは１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン中，反応温度−１０〜５０℃で行なうのが特に好ましい。【００８３】
また，上記化合物（ｂ）のＬが塩素原子の場合，該化合物はＬが水酸基である化合物から誘導することも可能である。使用される塩素化試薬としては，例えば，塩化チオニル，塩化オキザリル，塩化シアヌル等が挙げられ，好ましくは塩化オキザリルである。塩素化反応は，上記のフッ素化反応と同様な条件で行われ，好ましい反応条件も同様である。【００８４】
反応式Ｂ
【化５】
2005037837.tif 000007
［式中，Ｅは上記反応式ＡにおけるＥと同じ意味を表す］。【００８５】
化合物（ｃ）を脱水縮合剤により酸無水物（ｄ）に変換した後，化合物（ａ）に反応させ置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体（Ｉ’）を得る製造法について説明する。使用し得る脱水縮合剤としては，例えば，ジシクロヘキシルカルボジイミド，ジイソプロピルカルボジイミド，１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド等が挙げられ，好ましくはジイソプロピルカルボジイミドである。脱水縮合剤の使用量は化合物（ｃ）に対して０．３〜０．８モル当量であり，好ましくは０．５モル当量である。【００８６】
脱水縮合反応は溶媒の非存在下もしくは存在下で行われ，好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが，例えば，ヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類，１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン等のウレア類または上記溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくはハロゲン化炭化水素類，エーテル類またはウレア類であり，より好ましくは塩化メチレン，テトラヒドロフランまたは１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンである。反応温度は通常−２０〜１００℃，好ましくは−１０〜５０℃である。反応時間は通常数分〜１２時間である。化合物（ｃ）は市販されている場合には市販品をそのまま用いてもよく，公知の方法またはこれに準じた方法等に従って調製してもよい。脱水縮合反応で得られた酸無水物（ｄ）は常法に従い単離してもよいが，単離することなく反応液のまま次の反応に用いてもよい。【００８７】
化合物（ａ）と上記方法で得られた酸無水物（ｄ）との反応において酸無水物（ｄ）の使用量は，化合物（ａ）に対して０．５〜４．０モル当量であり，好ましくは１．０〜３．０モル当量である。本反応は溶媒の非存在下もしくは存在下で行われ，好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該溶媒としては上記反応式Ａで示した溶媒を適用し得る。反応温度は通常室温〜１５０℃，好ましくは８０〜１２０℃である。反応時間は通常１〜１２時間である。本反応は化合物（ａ）あるいは化合物（ｃ）が水酸基あるいはアミノ基等の反応性基を有する場合，保護基によって保護されて行われる。【００８８】
反応式Ｃ
【化６】
2005037837.tif 000008
【００８９】
［式中，Ｄは置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示し，Ｌ’は脱離基を示し，Ｙは置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示す。］
該脱離基としては，例えば，クロロ基，ブロモ基，ヨード基，メタンスルホニルオキシ基，ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。【００９０】
反応式ＡまたはＢ等でも得られる化合物（Ｉ’’）に化合物（ｅ）を反応させ，化合物（ｆ）を得た後，脱アルコキシカルボニル化反応により化合物（Ｉ’’’）を得る。１段階目の反応は通常塩基の存在下で行われ，当該塩基としては，例えば，炭酸リチウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類，炭酸水素リチウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類，水素化リチウム，水素化ナトリウム，水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類，水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類，リチウムメトキシド，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類，ブチルリチウム，ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド等のアルキル金属類，リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ），リチウムビス（トリメチルシリル）アミド，ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の金属アミド類，トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン，４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン，１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類等が挙げられ，好ましくはアルカリ金属水素化物類または金属アミド類であり，より好ましくは水素化ナトリウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。当該塩基の使用量は，化合物（Ｉ’’）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜２モル当量である。化合物（ｅ）の使用量は，化合物（Ｉ’’）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜２モル当量である。【００９１】
本反応は溶媒の非存在下もしくは存在下で行われ，好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが，例えば，ヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類，１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン等のウレア類または上記溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくはエーテル類，アミド類またはウレア類であり，より好ましくはテトラヒドロフラン，ジメチルホルムアミドまたは１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンである。反応温度は，通常−８０〜１５０℃，好ましくは０〜８０℃である。反応時間は通常１０分〜４８時間である。本１段階目の反応は化合物（Ｉ’’）が水酸基あるいはアミノ基等の反応性基を有する場合には保護基によって保護されて行われるのが好ましい。化合物（ｅ）は，市販されている場合には市販品をそのまま用いてもよく，公知の方法またはこれに準じた方法等に従って調製してもよい。【００９２】
２段階目の反応は通常の脱アルコキシカルボニル化反応の条件によって行われる。本反応におけるＹとして好ましくは例えば，ｔｅｒｔ−ブチル基またはベンジル基が挙げられ，ｔｅｒｔ−ブチル基の場合はトリフルオロ酢酸，塩酸等の酸によって行われ，Ｘがベンジル基の場合は水素雰囲気下パラジウム炭素等による還元反応によって行われる。【００９３】
上記反応式ＡまたはＢに使用される化合物（ａ）は，公知の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を製造する方法，例えば，特開平０４−０９９７７５号公報，米国特許第４４４４７７４号公報，レイターら「テトラヘドロン」ペルガモン・ジャーナルズ  １９８７年第４３巻１１号２４９７−２５０４頁（Ｒｅｉｔｅｒ，Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌ．４３，２４９７−２５０４（１９８７））等に記載の方法に準じて，以下の反応式Ｄに記載の方法により得られる。【００９４】
反応式Ｄ
【化７】
2005037837.tif 000009
［式中，Ａｒは上記と同じ意味を示し，Ｒ’は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を示す。］【００９５】
アセトフェノン誘導体（ｋ）とホルムアミドジメチルアセタール化合物を縮合させ，化合物（ｍ）を得る。ホルムアミドジメチルアセタール化合物の使用量は，化合物（ｋ）に対して０．５〜５モル当量であり，好ましくは１〜３モル当量である。本反応は，溶媒の非存在下もしくは存在下で行われる。当該溶媒としては，反応が進行する限り特に限定されないが，例えば，ヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類または上記溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくはベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類である。反応温度は通常８０〜２００℃，好ましくは１１０〜１５０℃である。反応時間は通常６〜４８時間である。化合物（ｋ）およびホルムアミドジメチルアセタール化合物は，市販されている場合には市販品をそのまま用いてもよく，公知の方法またはこれに準じた方法等に従って調製してもよい。【００９６】
次に，化合物（ｍ）と３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールを縮合し，化合物（ａ）を得る。本反応は，通常酸の非存在下もしくは存在下で行われ，好ましくは酸の存在下で行われる。当該酸としては，例えば，塩酸，硫酸等の鉱酸類，酢酸，トリフルオロ酢酸，安息香酸等のカルボン酸類，メタンスルホン酸，トリフルオロメタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，カンファースルホン酸等のスルホン酸類，三フッ化ホウ素，四塩化チタン，四塩化スズ等のルイス酸等が挙げられ，好ましくはスルホン酸類である。当該酸の使用量は，化合物（ｍ）に対して０．１モル当量〜大過剰であり，好ましくは０．２〜２モル当量である。３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールの使用量は，化合物（ｍ）に対して０．５〜１０モル当量であり，好ましくは１〜４モル当量である。【００９７】
本反応は溶媒の存在下で行われ，当該溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが，例えば，ヘキサン，ヘプタン，リグロイン，石油エーテル等の脂肪族炭化水素類，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類，塩化メチレン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類，アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類，１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン等のウレア類，酢酸，プロピオン酸等のカルボン酸類または上記溶媒の混合溶媒等が挙げられ，好ましくは芳香族炭化水素類である。反応温度は通常５０〜１５０℃，好ましくは８０〜１２０℃である。反応時間は通常１０分〜６時間である。【００９８】
更に，必要に応じて一般式（Ｉ）で表される化合物におけるＡｒの置換基やＲについて，公知の方法またはこれに準じた方法，例えば，エステル化反応，アミド化反応，加水分解反応，酸化反応，還元反応，アルキル化反応，常法の脱保護反応等の反応により変換して製造することもできる。【００９９】
前記の各製造方法において，生成物が遊離体で得られた場合はその塩に，また，塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。【０１００】
前記の反応において置換基中にアミノ基，水酸基等の反応性基が含まれる場合の保護基としては，公知の方法（例えば，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」第二版，ＷＩＬＥＹ・ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ（米国）に記載の方法）が使用できる。【０１０１】
アミノ基の保護基としては，例えば，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，ベンゾイル基，（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，フタロイル基等が挙げられる。【０１０２】
水酸基の保護基としては，例えば，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ベンジル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，ベンゾイル基，アルキル置換シリル基等が挙げられる。【０１０３】
前記の各製造方法における各生成物は，公知の分離手段，例えば，蒸留，減圧濃縮，溶媒抽出，結晶化，クロマトグラフィー等により単離，精製することができる。【０１０４】
本発明には，上記一般式（ＩＩＩ）［式中，Ａはハロゲノ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，アミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基およびメチレンジオキシ基からなる置換基群（Ａ）より選ばれる同一または異なった１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基，もしくは１個のヘテロ原子を含有し置換基群（Ａ）より選ばれる同一または異なった１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の芳香族複素環基であり，
Ｗは，ハロゲノ基，水酸基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，フェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；
フェニル基，メトキシフェニル基および１個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族複素環基からなる置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ７）アルコキシカルボニル基；
ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシル基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルオキシ基，トリフルオロメチル基，トリフルオロメトキシ基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，ベンジルスルファニル基，アリールスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基，アリールスルホニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，アミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ基，ベンジルオキシカルボニルアミノ基，フェニル基｛当該フェニル基は，ハロゲノ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基からなる置換基群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい｝，またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環，からなる置換基群から選ばれる同一または異なった１〜３個の置換基を有していてもよい（Ｃ１〜Ｃ１３）脂肪族アシル基；
Ｎ末が保護されていてもよいα−アミノ酸基；
Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，ハロゲノ基，水酸基，オキソ基，トリフルオロメチル基，シアノ基，ニトロ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基，ベンジルオキシ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファニル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基，（Ｃ１〜Ｃ７）アシルアミノ基およびメチレンジオキシ基からなる置換基群（Ｂ）より選ばれる同一または異なった１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基またはＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し置換基群（Ｂ）より選ばれる同一若しくは異なった１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基を示す｝で表される環状アシル基；
を示す］で表される置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体，またはその医薬上許容される塩も含まれる。【０１０５】
本発明の置換２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体として好ましい化合物としては，３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピオンアミド，３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミド，（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド，（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド若しくは（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミド，またはその医薬上許容される塩が挙げられる。【０１０６】
以下の試験例により本発明について更に説明する。【０１０７】
試験例１：Ｔ１細胞（ヒトリンパ腫細胞株１７４ｘＣＥＭ．）のＭＨＣクラスＩ発現に対する作用
９６穴平底マイクロプレートを用い，４００μＭから公比ルート１０で希釈した各濃度の被験化合物存在下，１０％牛血清（以下ＦＢＳと記す；Ｉｒｕｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を含むＲＰＭＩ  １６４０培地（岩城硝子社）中で５．７ｘ１０３個／２００μＬ／ウェルのＴ１細胞を，５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日間培養した。培養後，細胞をフルオロイソチオシアネート標識マウス抗ヒトＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体（細胞株Ｗ６／３２（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ１９９１）の産生抗体）で染色した。フローサイトメトリーＦＡＣＳｃａｎ（ＢＤ社）を用いて，染色細胞の平均蛍光強度（以下ＭＦＩと記す）を測定し，これをＭＨＣクラスＩ分子発現量とした。下記の式（１）より，ＭＨＣクラスＩ分子の発現量を２０％抑制する被験化合物濃度（ＥＣ２０値）を算出し，表１に示した。【０１０８】
式（１）
2005037837.tif 000010
Ｅｅｘｐ：被験化合物添加培養細胞の抗体染色後のＭＦＩ
Ｃｅｘｐ：被験化合物非添加培養細胞の抗体染色後のＭＦＩ【０１０９】
表１
2005037837.tif 000011
これらより，本発明化合物はＴ１細胞のＭＨＣクラスＩ発現を抑制することが示された。【０１１０】
試験例２：ヒト末梢血由来樹状細胞のＭＨＣクラスＩ分子発現に対する作用
比重遠心法を用いてヒト末梢血より単核球を分離し，マウス抗ヒトＣＤ１４抗体結合マイクロビーズ及び磁気細胞分離システム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社）を用いて，末梢血単核球よりＣＤ１４陽性細胞を分離した。分離されたＣＤ１４陽性細胞を，１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０培地に浮遊させ，１．０ｘ１０６個／ウェルとなるよう６穴プレートに播種し，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で２０分間培養した。培養後，接着性を持たず溶液中に浮遊する非接着細胞を除去した。これに，５００Ｕ／ｍＬのヒトリコンビナント顆粒球コロニー刺激因子（以下ＧＭ−ＣＳＦと記す；Ａｎａｐｕｒｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社），５０ｎｇ／ｍＬのヒトリコンビナントインターロイキン４（以下ＩＬ−４と記す；Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ社）及び１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０を２ｍＬ／ウェル加え，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で培養した。接着性のあるＣＤ１４陽性細胞をＧＭ−ＣＳＦ，ＩＬ−４存在下で培養すると，ＣＤ１４陽性細胞は非接着性の未成熟樹状細胞に分化する。７日間培養した後，非接着性の細胞を回収することにより未成熟樹状細胞を得た。６穴プレートを用いて，１００Ｕ／ｍＬのヒトリコンビナント腫瘍壊死因子−α（以下ＴＮＦ−αと記す；Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ社）及び被験化合物を加えた１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０中，２．５ｘ１０５／ウェルの未成熟樹状細胞を３日間，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で培養した。ＴＮＦ−αにより樹状細胞は成熟するが，本試験では同時に被験化合物を作用させた。この成熟樹状細胞をフルオロイソチオシアネート標識マウス抗ヒトＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体（細胞株Ｗ６／３２（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ１９９１）の産生抗体）で染色し，フローサイトメトリーによりＭＨＣクラスＩ分子の高発現細胞数／全細胞数の率を測定した。下記の式（２）よりＭＨＣクラスＩ分子高発現細胞数の減少率を算出し，５０％減少を示す被験化合物の濃度（ＥＣ５０値）を求め，表２に示した。【０１１１】
式（２）
2005037837.tif 000012
Ｅｅｘｐ：（被験化合物添加培養細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子高発現細胞数）／（全細胞数）
Ｃｅｘｐ：（被験化合物非添加培養細胞におけるＭＨＣクラスＩ分子高発現細胞数）／（全細胞数）【０１１２】
表２
2005037837.tif 000013
本発明化合物は，ヒト末梢血由来樹状細胞のＭＨＣクラスＩ分子発現を抑制することが示された。【０１１３】
試験例３：ヒト樹状細胞の同種異系Ｔ細胞増殖誘導能に対する作用
試験例２記載の方法と同様に，未成熟樹状細胞を被験化合物とＴＮＦ−αと共に３日間培養した。得られた樹状細胞（２．５ｘ１０３個／５０μＬ／ウェル）をヒト異系Ｔ細胞（２．０ｘ１０５個／１５０μＬ／ウェル）と共に平底９６穴プレート中で５日間，５％炭酸ガス含有の３７℃培養器中で混合培養した。培養終了１６時間前に，１μＣｉ／１０μＬ／ウェルの［３Ｈ］−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｐｈａｒｍａｃｉａ  ｂｉｏｔｅｃｈ社）を添加した。培養終了後，セルハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）を用いガラスフィルター上に細胞を捕集し，乾燥後，シンチレーターＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｐｈａｒｍａｃｉａ  ｂｉｏｔｅｃｈ社）を加え，液体シンチレーションカウンターを用いて細胞に取り込まれた［３Ｈ］−チミジンの放射活性を測定した。下記の式（３）により，リンパ球のＤＮＡ合成抑制率を算出し，５０％抑制を示す被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め，結果を表３に示す。【０１１４】
式（３）
2005037837.tif 000014
Ｅｅｘｐ：被験化合物添加培養細胞の［３Ｈ］−チミジンの取込み量
Ｃｅｘｐ：被験化合物非添加培養細胞の［３Ｈ］−チミジンの取込み量【０１１５】
表３
2005037837.tif 000015
本発明化合物は，樹状細胞のリンパ球増殖誘導能を抑制することが示された。【０１１６】
試験例４：Ｔ１細胞（ヒトリンパ腫細胞株１７４ｘＣＥＭ．）に対する細胞障害作用
９６穴平底マイクロプレートを用い，４００μＭから公比ルート１０で希釈した各濃度の被験化合物存在下，１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０培地中５．７ｘ１０３個／２００μＬ／ウェルのＴ１細胞を，５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日培養した。培養後，細胞障害を受けた細胞をプロポジウムイオダイトで染色した。フローサイトメトリーＦＡＣＳｃａｎ（ＢＤ社）を用いて，全細胞数に対する染色細胞数の率からＩＣ５０を求め，これを細胞障害活性とした。結果を表４に示す。【０１１７】
表４
2005037837.tif 000016
これより本発明化合物はＴ１細胞に対して細胞障害作用を示し，抗細胞増殖阻害活性を有する。【０１１８】
以下に，実施例，参考例および試験例を示し本発明を更に詳細に説明するが，本発明はこれらに限定されるものではない。【０１１９】
参考例００１：７−チオフェン−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
２−アセチルチオフェン（８．２０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１３．６ｍＬ）をキシレン（１３ｍＬ）中１３０℃にて２日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し，さらにトルエンにて共沸した後，トルエン−ヘキサン混合溶媒にて結晶化して３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロペノン（１１．５２ｇ，収率９８％）を得た。
得られた３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−２−イルプロペノン（１０．７８ｇ）をトルエン（１６０ｍＬ）に溶解し，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール（１４．１５ｇ）を加えて１００℃にて撹拌した。１０−カンファースルホン酸（１３．８２ｇ）を加えた後，１．５時間加熱還流した。室温まで放冷した後，上清を除去した（デカント）。残渣を５％炭酸ナトリウム／１０％エタノール水溶液，１０％エタノール水，無水エタノール，塩化メチレンの順で懸濁洗浄後，減圧下乾燥して標記化合物（８．５５ｇ，収率６６％）を得た。【０１２０】
参考例００２：７−（４−ニトロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
参考例００１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−ニトロアセトフェノンを用い，参考例００１と同様にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール存在下キシレン中加熱還流することにより，３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロフェニル）プロペノン（定量的）を得て，続いてトルエン中１０−カンファースルホン酸存在下，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより，標記化合物（収率８２％）を得た。【０１２１】
参考例００３：７−（４−アミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
参考例００２で得られた７−（４−ニトロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（６２．０ｍｇ）を酢酸（０．８ｍＬ）に懸濁し，塩化すず（ＩＩ）二水和物（２００ｍｇ）および濃塩酸（０．６ｍＬ）を加えて室温にて一晩攪拌した。反応液を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて中和し，析出した沈殿物をろ取した。蒸留水，エタノール，塩化メチレンの順にて懸濁洗浄して，標記化合物（４２．３ｍｇ，収率７７％）を得た。【０１２２】
参考例００４：７−（４−アセチルアミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
参考例００３で得られた７−（４−アミノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（２０．１ｍｇ）をメタノール（２ｍL）に懸濁し，無水酢酸（１６．９μＬ）を加えて一昼夜撹拌した。反応液に５％炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後，遠心分離（２０００ｒｐｍ，１０分間）した。上清を除き，沈殿物をエタノール，次に塩化メチレンにて懸濁洗浄して，標記化合物（１９．２ｍｇ，収率８１％）を得た。【０１２３】
参考例００５：７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
参考例００１における２−アセチルチオフェンの代わりに４’−メトキシアセトフェノンを用い，参考例００１と同様にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール存在下キシレン中加熱還流することにより，３−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）プロペノン（収率９９％）を得て，続いてトルエン中１０−カンファースルホン酸存在下，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより，標記化合物（収率６１％）を得た。【０１２４】
参考例００６：７−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
参考例００１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’−クロロアセトフェノンを用い，参考例００１と同様にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール存在下キシレン中加熱還流することにより，３−ジメチルアミノ−１−（３−クロロフェニル）プロペノン（定量的）を得て，続いてトルエン中１０−カンファースルホン酸存在下，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより，標記化合物（収率４４％）を得た。【０１２５】
参考例００７：７−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
参考例００１における２−アセチルチオフェンの代わりにアセトフェノンを用い，参考例００１と同様にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール存在下キシレン中加熱還流することにより，３−ジメチルアミノ−１−フェニルプロペノン（収率４１％）を得て，続いてトルエン中１０−カンファースルホン酸存在下，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより，標記化合物（収率６３％）を得た。【０１２６】
参考例００８：７−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
参考例００１における２−アセチルチオフェンの代わりに３’−メトキシアセトフェノンを用い，参考例００１と同様にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール存在下キシレン中加熱還流することにより，３−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシフェニル）プロペノン（定量的）を得て，続いてトルエン中１０−カンファースルホン酸存在下，３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより，標記化合物（収率６５％）を得た。
以下，参考例００１〜００８の化合物の構造式および物理化学的データを表５に示す。【０１２７】
表５
2005037837.tif 000017
【０１２８】
実施例００１：Ｎ−メチル−７−チオフェン−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
実施例００５の化合物（６９．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）に溶解し，水素化ナトリウム（６０％パラフィン溶液，１７．６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２７．４μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間撹拌した。塩化メチレン（５ｍＬ）にて希釈後，０．４Ｍ塩酸水および蒸留水にて洗浄した。有機層を減圧下濃縮後，残渣にヘキサンを加え，懸濁洗浄して淡褐色粉末（５９．０ｍｇ）を得た。次いで，アニソール（４０μＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて室温にて１時間攪拌し，反応液を減圧下濃縮し，得られた残渣をヘキサン，５％炭酸カリウム水溶液，蒸留水にて順に懸濁洗浄後，減圧下乾燥して標記化合物（３１．０ｍｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,ppm):2.94(3H,brd,J=4.0Hz),7.04(1H,brq,J=4.0Hz),7.4(1H,dd,J=3.9,5.0Hz),7.65(1H,d,J=5.3Hz),8.14(1H,dd,J=1.1,5.0Hz),8.49(1H,d,J=5.3Hz),8.51(1H,dd,J=1.1,3.9Hz)【０１２９】
実施例００５：７−チオフェン−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成（反応式Ａの例）
参考例００１の化合物（２３４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に懸濁し，ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３０６ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザンリチウム塩（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，２ｍＬ）を加え室温にて１０分間撹拌した。塩化メチレン（４０ｍＬ）にて希釈後，１Ｍ塩酸水，蒸留水，５％炭酸カリウム水溶液，ついで飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し，減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル／塩化メチレン混合溶媒より結晶化して，標記化合物（３４０ｍｇ，収率９９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,ppm):1.52(9H,s),7.43(1H,dd,J=3.9,5.0Hz),7.83(1H,d,J=5.1Hz),8.20(1H,dd,J=1.2,5.0Hz),8.63(1H,dd,J=1.2,3.9Hz),8.72(1H,d,J=5.1Hz),10.51(1H,s).【０１３０】
実施例０２２：３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（７−チオフェン−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）プロピオニルアミドの合成（反応式Ａの例）
３−（フェニルスルホニル）プロピオン酸（２６．３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し，塩化オキザリル（１０．５μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間撹拌した。この反応液に，参考例００１の化合物（２１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ），ピリジン（２４．３μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。反応液に蒸留水（１ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加え，塩化メチレン（４ｍＬ）にて抽出した。有機層を４Ｍ塩酸（３ｍＬ）×２，蒸留水（３ｍＬ），５％炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ），次いで蒸留水（３ｍＬ）にて洗浄後，減圧下溶媒留去して，標記化合物（１４．６ｍｇ，収率３５％）を得た。【０１３１】
実施例０２８：６，６−ジメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アミドの合成（反応式Ａの例）
６，６−ジメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２０．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し，塩化オキザリル（１０．５μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間撹拌した。この反応液に，参考例００１の化合物（２１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ），ピリジン（２４．３μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて一晩撹拌した。反応液に蒸留水（１ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加え，塩化メチレン（４ｍＬ）にて抽出した。有機層を４Ｍ塩酸（３ｍＬ）×２，蒸留水（３ｍＬ），５％炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ），次いで蒸留水（３ｍＬ）にて順次洗浄後，減圧下溶媒留去して，標記化合物（２３．３ｍｇ，収率６３％）を得た。【０１３２】
実施例０３５：（２Ｓ）−２−メチル−１−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成（反応式Ａの例）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（２１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＦＦＨ（２５．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．８μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え，室温にて１時間撹拌して酸フロリドを調製した。参考例００１の化合物（２１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁し，ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．２ｍＬ）を加えて室温にて１０分間撹拌した。この反応液に，先に調製した酸フロリド溶液を加えて室温にて１５分間撹拌した。蒸留水（１ｍＬ）を加えて１時間撹拌後，塩化メチレン（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）にて希釈し，４Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ×２），蒸留水（３ｍＬ），５％炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ×２），ついで蒸留水（３ｍＬ）の順にて洗浄した。減圧下溶媒を留去して，標記化合物（１４．８ｍｇ，収率３６％）を得た。【０１３３】
実施例０４０：（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミドの合成
実施例０３５の化合物（１３．０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）にアニソール（５０μＬ）およびトリフロロ酢酸（１ｍＬ）を加え，室温にて４０分間撹拌した。反応液にメタノール（１．５ｍＬ）を加え，減圧下濃縮した。１Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を加えて，減圧下濃縮後，さらに蒸留水（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を加えて溶解した。減圧下メタノールを留去し，得られた水溶液を凍結乾燥して，標記化合物の塩酸塩（１１．１ｍｇ，定量的）を得た。【０１３４】
実施例０４４：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ブチルアミドの合成
実施例０４７の化合物（１５．７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）にアニソール（１００μＬ）およびトリフロロ酢酸（１ｍＬ）を加え，室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後，イソプロピルエーテルにて洗浄した。残渣を１Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）にて溶解後，再び減圧下濃縮した。蒸留水を加え，得られた水溶液を凍結乾燥して，標記化合物の塩酸塩（１３．５ｍｇ，定量的）を得た。【０１３５】
実施例０４７：（Ｓ）−［１−（７−チオフェン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルバモイル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成（反応式Ａの例）
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸（４０．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＦＦＨ（５０．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．７μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間撹拌し，酸フロリド溶液を調製した。参考例００１の化合物（４３．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に懸濁し，ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．５ｍＬ）を加えて室温にて１０分間撹拌した。この反応液に，先に調製した酸フロリド溶液を加えて室温にて１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４４μＬ）を加えて１時間撹拌後，塩化メチレン（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）にて希釈し，４Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ×２），蒸留水（３ｍＬ），５％炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ×２），ついで蒸留水（３ｍＬ）の順にて洗浄した。減圧下溶媒を留去して，標記化合物（２３．６ｍｇ，収率２９％）を得た。【０１３６】
実施例０５１：フラン−２−カルボン酸［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミドの合成（反応式Ａの例）
参考例００５の化合物（９６．５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁し，ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．８０ｍＬ）を加えて室温にて５分間撹拌した。この溶液に，フラン−２−カルボン酸クロリド（４０．０μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え，室温にて１０分間撹拌した。反応液に，Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０８ｍＬ）を加え，２０分間撹拌後，塩化メチレン（１２ｍＬ）にて希釈した。４Ｍ塩酸水（４ｍＬ×３），５％炭酸カリウム水溶液（４ｍＬ），蒸留水（４ｍＬ）の順にて洗浄した。有機層を減圧下濃縮し，得られた残渣をエタノールにて懸濁洗浄して，標記化合物（７２．３ｍｇ，収率５４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,ppm):3.90(3H,s),6.73(1H,dd,J=1.7,3.5Hz),7.20(2H,m),7.59(1H,d,J=4.9Hz),7.60(1H,m),7.99(2H,m),8.38(1H,m),8.80(1H,d,J=4.9Hz),11.35(1H,s).【０１３７】
実施例０５４：３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−［７−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドの合成（反応式Ｂの例）
３−（フェニルスルホニル）プロピオン酸（１２９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に懸濁し，ジイソプロピルカルボジイミド（４７μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０分間撹拌して，酸無水物を調製した。参考例８の化合物（３０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（０．６ｍＬ）に溶解し，先に調製した酸無水物溶液を加えて，１００℃にて２．５時間撹拌した。反応液に蒸留水（１３ｍＬ），食塩（０．５ｇ）および６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え，遠心上清を除去した。残渣を，蒸留水（１０ｍＬ×２）および塩化メチレン（８ｍＬ×２）にて順次懸濁洗浄して，標記化合物（１９．２ｍｇ，収率３７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3,ppm):2.88(2H,m),3.63(2H,t,J=7.6Hz),3.87(3H,s),7.24(1H,m),7.5-8.0(9H,overlapped),8.82(1H,d,J=4.8Hz),11.17(1H,brs).【０１３８】
実施例０５６：３−ベンゼンスルホニル−Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドの合成（反応式Ｂの例）
３−（フェニルスルホニル）プロピオン酸（１７１．４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に懸濁し，ジイソプロピルカルボジイミド（６２．６μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０分間撹拌して，酸無水物を調製した。参考例００５の化合物（４８．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（０．８ｍＬ）に溶解し，先に調製した酸無水物溶液を加えて，１００℃にて３時間撹拌した。反応液に蒸留水（１０ｍＬ）を加え，遠心上清を除去した。残渣を５％炭酸カリウム水溶液（×２），蒸留水，４Ｍ塩酸水（×３），次いで蒸留水にて順次懸濁洗浄後，さらにアセトンにて懸濁洗浄して，標記化合物（２５．２ｍｇ，収率２９％）を得た。【０１３９】
以下，前記の製造法や実施例に記載の方法および当業者にとって自明である方法を用いることにより合成した実施例００１〜０６０の化合物の構造式および物理化学的データを表６に示す。これらは，夫々に対応する原料および試薬類を使用して製造した。また，構造式中にアミノ基を有する化合物は，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基によってアミノ基が保護された原料を使用し，前記実施例０４０あるいは実施例０４４に記載の方法で脱保護することにより得た。【０１４０】
表中，絶対配置の項に「（Ｓ）−」「（Ｒ）−」あるいは「（Ｓ，Ｓ）−」の記載があるものは，化合物が光学活性体であり，それぞれ（Ｓ）−体，（Ｒ）−体あるいは（Ｓ，Ｓ）−体であることを示す。塩の項に「ＨＣｌ」の記載があるものは，化合物を塩酸塩として単離したことを示す。【０１４１】
表６
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【国際調査報告】
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