(57)【要約】抗腫瘍剤などの医薬品として有用な一般式（Ｉ）2004024142.tif 000025［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ５）−を表し、ａは−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｍ−、−ＣＨＲａ３ＣＲａ４Ｒａ５−または−ＣＨＲａ６Ｙ−を表し、ｂは−（ＣＲｂ１Ｒｂ２）ｎ−を表し、ｃは−（ＣＨＲｃ１ＣＨＲｃ２）ｐ−または−ＣＨＲｃ３Ｚ−を表し、ｄは−ＣＲｄ１Ｒｄ２−または−ＮＲｄ４（Ｃ＝Ｏ）−を表し、ｅは−ＣＲｅ１Ｒｅ２−または−ＣＨＲｅ３ＣＨＲｅ４−を表し、ｆは−（ＣＲｆ１Ｒｆ２）ｑ−を表し、ｇは−ＣＲｇ１Ｒｇ２−を表す］で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤などを提供する。
2004024142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000016
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノスルホニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
ａは−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｍ−（式中、ｍは０〜５の整数を表し、Ｒａ１およびＲａ２は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、Ｒａ１とＲａ２が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）を表す）、−ＣＨＲａ３ＣＲａ４Ｒａ５−（式中、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルを表すか、Ｒａ３とＲａ４が一緒になって結合または酸素原子を表すか、Ｒａ４とＲａ５が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）を表す）または−ＣＨＲａ６Ｙ−（式中、Ｒ６ａは前記Ｒａ３と同義であり、Ｙは前記Ｘと同義である）を表し、
ｂは−（ＣＲｂ１Ｒｂ２）ｎ−（式中、ｎは前記ｍと同義であり、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ前記Ｒａ１およびＲａ２と同義である）を表し、
ｃは−（ＣＨＲｃ１ＣＨＲｃ２）ｐ−（式中、ｐは前記ｍと同義であり、Ｒｃ１およびＲｃ２は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシを表すか、Ｒｃ１とＲｃ２が一緒になって結合または酸素原子を表す）または−ＣＨＲｃ３Ｚ−（式中、Ｒｃ３は前記Ｒａ１と同義であり、Ｚは前記Ｘと同義である）を表し、
ｄは−ＣＲｄ１Ｒｄ２−［式中、Ｒｄ１およびＲｄ２は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ３（式中、Ｒｄ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒｄ１とＲｄ２が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）、＝ＮＯＲｄ４（式中、Ｒｄ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）または−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯ−（式中、ｒは２または３を表す）を表す］または−ＮＲｄ４（Ｃ＝Ｏ）−（式中、Ｒｄ４は前記Ｒ５と同義である）を表し、
ｅは、−ＣＲｅ１Ｒｅ２−（式中、Ｒｅ１およびＲｅ２はそれぞれ前記Ｒａ１およびＲａ２と同義である）または−ＣＨＲｅ３ＣＨＲｅ４−（式中、Ｒｅ３およびＲｅ４はそれぞれ前記Ｒａ３およびＲａ４と同義である）を表し、
ｆは−（ＣＲｆ１Ｒｆ２）ｑ−（式中、Ｒｆ１およびＲｆ２はそれぞれ前記Ｒａ１およびＲａ２と同義であり、
ｑは前記ｍと同義である）を表し、
ｇは−ＣＲｇ１Ｒｇ２−（式中、Ｒｇ１およびＲｇ２は同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表すが、
ただし、
（ｉ）Ｒ１およびＲ３がヒドロキシであり、
Ｒ２およびＲ４が水素原子であり、
Ｘが酸素原子であり、
−ａ−ｂ−ｃ−が−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−であり、
ｅおよびｆがそれぞれ−ＣＨ２−であり、かつ
ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−であるとき、
ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−ではなく、
（ｉｉ）Ｒ１がヒドロキシまたはメトキシであり、
Ｒ３がヒドロキシであり、
Ｒ２およびＲ４が水素原子であり、
Ｘが酸素原子であり、
−ａ−ｂ−ｃ−が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−であり、
−ｅ−ｆ−が−ＣＨ２−であり、かつ
ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−であるとき、
ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−ではない｝で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ３が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノまたは置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルアミノであり、
Ｘが酸素原子であり、
ａが−ＣＨＲａ３ＣＲａ４Ｒａ５−（式中、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｂが−ＣＲｂ１Ｒｂ２−（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｃが−ＣＨＲｃ１ＣＨＲｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｅが−ＣＨＲｅ３ＣＨＲｅ４−（式中、Ｒｅ３およびＲｅ４はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｆが−ＣＨ２−であり、かつ
ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−である請求の範囲１記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項３】
Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｅ３およびＲｅ４が水素原子である請求の範囲２記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項４】
ｄが−ＣＲｄ１−ｉＲｄ２−ｉ−［式中、Ｒｄ１−ｉおよびＲｄ２−ｉは同一または異なって、水素原子、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ３−ｉ（式中、Ｒｄ３−ｉは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒｄ１−ｉとＲｄ２−ｉが一緒になって＝ＮＯＲｄ４（式中、Ｒｄ４は前記と同義である）または−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯ−（式中、ｒは前記と同義である）を表す］または−ＮＲｄ４（Ｃ＝Ｏ）−（式中、Ｒｄ４は前記と同義である）である請求の範囲１〜３のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ３がヒドロキシである請求の範囲１〜４のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子である請求の範囲１〜５のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項７】
Ｒ４が水素原子またはハロゲンである請求の範囲１〜６のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項８】
Ｒ４がハロゲンである請求の範囲１〜６のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項９】
一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ３が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノまたは置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルアミノであり、
Ｘが酸素原子であり、
ａが−ＣＨＲａ３ＣＲａ４Ｒａ５−（式中、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｂが−ＣＲｂ１Ｒｂ２−（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｃが−ＣＨＲｃ１ＣＨＲｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｅが−ＣＨＲｅ３ＣＨＲｅ４−（式中、Ｒｅ３およびＲｅ４はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｆが−ＣＨ２−であり、かつ
ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−である請求の範囲９記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１１】
Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｅ３およびＲｅ４が水素原子である請求の範囲１０記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１２】
ｄが−ＣＲｄ１−ｉＲｄ２−ｉ−（式中、Ｒｄ１−ｉおよびＲｄ２−ｉはそれぞれ前記と同義である）または−ＮＲｄ４（Ｃ＝Ｏ）−（式中、Ｒｄ４は前記と同義である）である請求の範囲９〜１１のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ３がヒドロキシである請求の範囲９〜１２のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１４】
Ｒ２が水素原子である請求の範囲９〜１３のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１５】
Ｒ４が水素原子またはハロゲンである請求の範囲９〜１４のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１６】
Ｒ４がハロゲンである請求の範囲９〜１４のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ３が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノまたは置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルアミノであり、
Ｘが酸素原子であり、
ａが−ＣＨＲａ３ＣＲａ４Ｒａ５−（式中、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｂが−ＣＲｂ１Ｒｂ２−（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｃが−ＣＨＲｃ１ＣＨＲｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｅが−ＣＨＲｅ３ＣＨＲｅ４−（式中、Ｒｅ３およびＲｅ４はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｆが−ＣＨ２−であり、かつ
ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−である請求の範囲１７記載の抗腫瘍剤。
【請求項１９】
Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｅ３およびＲｅ４が水素原子である請求の範囲１８記載の抗腫瘍剤。
【請求項２０】
ｄが−ＣＲｄ１−ｉＲｄ２−ｉ−（式中、Ｒｄ１−ｉおよびＲｄ２−ｉはそれぞれ前記と同義である）または−ＮＲｄ４（Ｃ＝Ｏ）−（式中、Ｒｄ４は前記と同義である）である請求の範囲１７〜１９のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ３がヒドロキシである請求の範囲１７〜２０のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項２２】
Ｒ２が水素原子である請求の範囲１７〜２１のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項２３】
Ｒ４が水素原子またはハロゲンである請求の範囲１７〜２２のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項２４】
Ｒ４がハロゲンである請求の範囲１７〜２２のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項２５】
一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質を阻害する方法。
【請求項２６】
一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療方法。
【請求項２７】
一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
【請求項２８】
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２９】
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
抗腫瘍剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、環状安息香酸誘導体を有効成分として含有し、抗腫瘍剤などの医薬品として有用な、ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質阻害剤に関する。
【背景技術】  従来、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合する化合物としては、ゲルダナマイシン（Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシンなどのベンゾキノンアンサマイシン系抗生物質およびラディシコール（Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）が知られている［セル・ストレス＆シャペロンズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  ＆  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ），３，１００−１０８（１９９８）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），４２，２６０−２６６（１９９９）］。これらの化合物はいずれもＨｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合し、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質の機能を阻害することにより抗腫瘍活性などの薬理活性を示すと報告されている。したがって、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合する化合物は、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療薬として有用である。
また、ゲルダナマイシン誘導体［１７−ＡＡＧ、インヴェストゲーショナル・ニュー・ドラッグス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ），１７，３６１−３７３（１９９９）］およびラディシコール誘導体［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），５９，２９３１−２９３８（１９９９）、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），９６，２２８４−２２９１（２０００）、キャンサー・ケモセラピー＆ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），４８，４３５−４４５（２００１）、ＷＯ９６／３３９８９、ＷＯ９８／１８７８０、ＷＯ９９／５５６８９、ＷＯ０２／１６３６９］が、抗腫瘍効果を示すことが報告されている。
2004024142.tif 000003
さらに、ノボビオシン（Ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ）およびＰＵ３がＨｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合する化合物として報告されている［ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ），９２，２４２−２４８（２０００）およびケミストリー＆バイオロジー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ），８，２８９−２９９（２００１）］。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質としては、Ｈｓｐ９０α蛋白質、Ｈｓｐ９０β蛋白質、ｇｒｐ９４、ｈｓｐ７５／ＴＲＡＰ１などが知られている［ファーマコロジー＆セラピューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ），７９，１２９−１６８（１９９８）、モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ），１３，１４３５−１４４８（１９９９）など］。
一方、環状安息香酸誘導体としては、ゼアラレノン、ゼアララノール誘導体などのレゾルシン酸ラクトン化合物が知られている（例えばＵＳ５７９５９１０、ＥＰ０６０６０４４、ＷＯ０３／０４１６４３などに開示されている）。
【発明の開示】
本発明の目的は、抗腫瘍剤などの医薬品として有用な、環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤などを提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（３０）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000004
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノスルホニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
ａは−（ＣＲａ１Ｒａ２）ｍ−（式中、ｍは０〜５の整数を表し、Ｒａ１およびＲａ２は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、Ｒａ１とＲａ２が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）を表す）、−ＣＨＲａ３ＣＲａ４Ｒａ５−（式中、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルを表すか、Ｒａ３とＲａ４が一緒になって結合または酸素原子を表すか、Ｒａ４とＲａ５が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）を表す）または−ＣＨＲａ６Ｙ−（式中、Ｒ６ａは前記Ｒａ３と同義であり、Ｙは前記Ｘと同義である）を表し、
ｂは−（ＣＲｂ１Ｒｂ２）ｎ−（式中、ｎは前記ｍと同義であり、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ前記Ｒａ１およびＲａ２と同義である）を表し、
ｃは−（ＣＨＲｃ１ＣＨＲｃ２）ｐ−（式中、ｐは前記ｍと同義であり、Ｒｃ１およびＲｃ２は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシを表すか、Ｒｃ１とＲｃ２が一緒になって結合または酸素原子を表す）または−ＣＨＲｃ３Ｚ−（式中、Ｒｃ３は前記Ｒａ１と同義であり、Ｚは前記Ｘと同義である）を表し、
ｄは−ＣＲｄ１Ｒｄ２−［式中、Ｒｄ１およびＲｄ２は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくば非置換のアリールオキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ３（式中、Ｒｄ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒｄ１とＲｄ２が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）、＝ＮＯＲｄ４（式中、Ｒｄ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）または−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯ−（式中、ｒは２または３を表す）を表す］または−ＮＲｄ４（Ｃ＝Ｏ）−（式中、Ｒｄ４は前記Ｒ５と同義である）を表し、
ｅは、−ＣＲｅ１Ｒｅ２−（式中、Ｒｅ１およびＲｅ２はそれぞれ前記Ｒａ１およびＲａ２と同義である）または−ＣＨＲｅ３ＣＨＲｅ４−（式中、Ｒｅ３およびＲｅ４はそれぞれ前記Ｒａ３およびＲａ４と同義である）を表し、
ｆは−（ＣＲｆ１Ｒｆ２）ｑ−（式中、Ｒｆ１およびＲｆ２はそれぞれ前記Ｒａ１およびＲａ２と同義であり、
ｑは前記ｍと同義である）を表し、
ｇは−ＣＲｇ１Ｒｇ２−（式中、Ｒｇ１およびＲｇ２は同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表すが、
ただし、
（ｉ）Ｒ１およびＲ３がヒドロキシであり、
Ｒ２およびＲ４が水素原子であり、
Ｘが酸素原子であり、
−ａ−ｂ−ｃ−が−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−であり、
ｅおよびｆがそれぞれ−ＣＨ２−であり、かつ
ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−であるとき、
ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−ではなく、
（ｉｉ）Ｒ１がヒドロキシまたはメトキシであり、
Ｒ３がヒドロキシであり、
Ｒ２およびＲ４が水素原子であり、
Ｘが酸素原子であり、
−ａ−ｂ−ｃ−が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−であり、
−ｅ−ｆ−が−ＣＨ２−であり、かつ
ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−であるとき、
ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−ではない｝で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（２）  Ｒ１およびＲ３が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノまたは置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルアミノであり、
Ｘが酸素原子であり、
ａが−ＣＨＲａ３ＣＲａ４Ｒａ５−（式中、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｂが−ＣＲｂ１Ｒｂ２−（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｃが−ＣＨＲｃ１ＣＨＲｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｅが−ＣＨＲｅ３ＣＨＲｅ４−（式中、Ｒｅ３およびＲｅ４はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｆが−ＣＨ２−であり、かつ
ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−である上記（１）記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（３）  Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｅ３およびＲｅ４が水素原子である上記（２）記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（４）  ｄが−ＣＲｄ１−ｉＲｄ２−ｉ−［式中、Ｒｄ１−ｉおよびＲｄ２−ｉは同一または異なって、水素原子、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｄ３−ｉ（式中、Ｒｄ３−ｉは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒｄ１−ｉとＲｄ２−ｉが一緒になって＝ＮＯＲｄ４（式中、Ｒｄ４は前記と同義である）または−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯ−（式中、ｒは前記と同義である）を表す］または−ＮＲｄ４（Ｃ＝Ｏ）−（式中、Ｒｄ４は前記と同義である）である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（５）  Ｒ１およびＲ３がヒドロキシである上記（１）〜（４）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（６）  Ｒ２が水素原子である上記（１）〜（５）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（７）  Ｒ４が水素原子またはハロゲンである上記（１）〜（６）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（８）  Ｒ４がハロゲンである上記（１）〜（６）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（９）  一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１０）  Ｒ１およびＲ３が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノまたは置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルアミノであり、
Ｘが酸素原子であり、
ａが−ＣＨＲａ３ＣＲａ４Ｒａ５−（式中、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｂが−ＣＲｂ１Ｒｂ２−（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｃが−ＣＨＲｃ１ＣＨＲｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｅが−ＣＨＲｅ３ＣＨＲｅ４−（式中、Ｒｅ３およびＲｅ４はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｆが−ＣＨ２−であり、かつ
ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−である上記（９）記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１１）  Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｅ３およびＲｅ４が水素原子である上記（１０）記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１２）  ｄが−ＣＲｄ１−ｉＲｄ２−ｉ−（式中、Ｒｄ１−ｉおよびＲｄ２−ｉはそれぞれ前記と同義である）または−ＮＲｄ４（Ｃ＝Ｏ）−（式中、Ｒｄ４は前記と同義である）である上記（９）〜（１１）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１３）  Ｒ１およびＲ３がヒドロキシである上記（９）〜（１２）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１４）  Ｒ２が水素原子である上記（９）〜（１３）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１５）  Ｒ４が水素原子またはハロゲンである上記（９）〜（１４）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１６）  Ｒ４がハロゲンである上記（９）〜（１４）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１７）  一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（１８）  Ｒ１およびＲ３が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノまたは置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルアミノであり、
Ｘが酸素原子であり、
ａが−ＣＨＲａ３ＣＲａ４Ｒａ５−（式中、Ｒａ３、Ｒａ４およびＲａ５はそれぞれ前記と尚義である）であり、
ｂが−ＣＲｂ１Ｒｂ２−（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｃが−ＣＨＲｃ１ＣＨＲｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｅが−ＣＨＲｅ３ＣＨＲｅ４−（式中、Ｒｅ３およびＲｅ４はそれぞれ前記と同義である）であり、
ｆが−ＣＨ２−であり、かつ
ｇが−ＣＨ（ＣＨ３）−である上記（１７）記載の抗腫瘍剤。
（１９）  Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｅ３およびＲｅ４が水素原子である上記（１８）記載の抗腫瘍剤。
（２０）  ｄが−ＣＲｄ１−ｉＲｄ２−ｉ−（式中、Ｒｄ１−ｉおよびＲｄ２−ｉはそれぞれ前記と同義である）または−ＮＲｄ４（Ｃ＝Ｏ）−（式中、Ｒｄ４は前記と同義である）である上記（１７）〜（１９）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（２１）  Ｒ１およびＲ３がヒドロキシである上記（１７）〜（２０）のいずれかに記載の抗肺瘍剤。
（２２）  Ｒ２が水素原子である上記（１７）〜（２１）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（２３）  Ｒ４が水素原子またはハロゲンである上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（２４）  Ｒ４がハロゲンである上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（２５）  一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質を阻害する方法。
（２６）  一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋自質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療方法。
（２７）  一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
（２８）  Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２９）  Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３０）  抗腫瘍剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024142.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ前記と同義である）で表される環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
一般式（Ｉ）中の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルオキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルアミノスルホニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルアミノおよび低級アルキルアミノカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、および例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノカルボニルオキシにおける２個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
低級アルケニルおよび低級アルケニルオキシの低級アルケニル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜８のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニルなどがあげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜８のアルキニル、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどがあげられる。
低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシおよび低級アルカノイルアミノの低級アルカノイル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜７のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどがあげられる。
アリール、アリールオキシ、アリールアミノおよびアロイルオキシのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
アラルキル、アラルキルオキシおよびアラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
複素環基としては、芳香族複素環基および脂環式複素環基があげられ、芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、フタルイミドなどがあげられる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などがあげられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニルなどがあげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルケニルオキシ、置換低級アルカノイルオキシ、置換アロイルオキシ、置換低級アルコキシカルボニルオキシ、置換低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換低級アルキルアミノ、置換ジ低級アルキルアミノ、置換低級アルカノイルアミノ、置換低級アルキルスルホニルアミノ、置換低級アルキルアミノスルホニルアミノ、置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノイル、置換アリール、置換複素環基、置換アラルキル、置換低級アルキルアミノカルボニル、置換アラルキルオキシ、置換アリールアミノおよび置換アラルキルアミノにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３の、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、ホルミル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルなどがあげられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。ここで、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカルボニルは、それぞれ前記と同義であり、置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数１〜３のヒドロキシなどがあげられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害とは、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質とＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）との結合を阻害することを意味する。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質としては、例えばＨｓｐ９０α蛋白質、Ｈｓｐ９０β蛋白質、ｇｒｐ９４、ｈｓｐ７５／ＴＲＡＰ１などがあげられる。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質は、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質であればいずれでもよいが、例えばＥＧＦＲ、Ｅｒｂ−Ｂ２、Ｂｃｒ−Ａｂ１、ｓｒｃ、ｒａｆ−１、ＡＫＴ、Ｆｌｔ−３、ＰＬＫ、Ｗｅｅ１、ＦＡＫ、ｃＭＥＴ、ｈＴＥＲＴ、ＨＩＦ１−α、変異ｐ５３、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体などがあげられる［エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ），２，３−２４（２００２）］。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患としては、例えば固形癌（例えば網膜芽線維種、骨肉種、大腸癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、前立腺癌、腎細胞癌、ヒトパピローマウィルス性子宮頚癌、小細胞肺癌など）、血液癌（例えば急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、レンネルトＴリンパ腫など）などの悪性腫瘍、骨粗鵜症、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性強皮症、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、慢性糸球体腎炎、変形性関節症、痛風、シェーグレン症候群、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、じん麻疹、食物アレルギー、各種脳炎、エンドトキシンショック、敗血症、炎症性大腸炎、糖尿病、肺炎、臓器移植に伴う拒絶反応、脳脊髄炎、食欲不振、急性肝炎、薬物中毒性肝障害、アルコール性肝炎、ウイルス肝炎、黄痕、肝硬変、肝不全、心房粘液腫キャッスルマン症候群、メサンギウム増殖性腎炎、虚血性再灌流障害、くも膜下出血、再発狭窄症（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、悪液質、サイトメガロウイルス性肺炎、サイトメガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性感冒、アデノウイルス性プール熱、アデノウイルス性眼炎、エイズ、肉芽腫を伴う肺疾患などがあげられる［例えばファーマコロジカル・レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ），５０，４９３−５１４（１９９８）など］。
＜製造法＞
化合物（Ｉ）は、市販品として入手するか、例えば文献［ＵＳ５７９５９１０、ＥＰ０６０６０４４、ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），１７２−１７３（２００１）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），５５，８２１５−８２３０（１９９９）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），４３，２３３９−２３４３（１９７８）、ＵＳ３９５４８０５、ＵＳ３９２５４２３、ＵＳ３８３６５４４、ＵＳ３８１０９１８、ＵＳ３７６４６１４、ＵＳ３３７３０３９、ＵＳ３３７３０３０、ＵＳ３２３９３４７、ＵＳ３２３９３４２、ＵＳ３２３９３４１など］に記載の方法またはそれらに準じて製造するか、または市販の化合物もしくはこれら文献記載の方法またはそれらに準じて製造される化合物から、さらにこれら文献記載の方法またはそれらに準じて製造することができる。
さらに、有機合成化学で常用される公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９）など］によって各官能基を変換して種々の化合物（Ｉ）を製造することもできる。また、必要に応じて各官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１）など］などを組み合わせ、種々の官能基を有する目的化合物を製造することができる。一部の化合物（Ｉ）の製造の具体例を後述する参考例に記載した。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明では、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明で使用することができる。
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。なお、表中のＢｏｎｄは結合を意味する。
2004024142.tif 000013
2004024142.tif 000014
次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１  Ｈｓｐ９０蛋白質結合活性試験
（１）アーカイブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ），２８２，２９０−２９６（１９９０）記載の方法に従って、ウシ脳から精製したＨｓｐ９０蛋白質（純度５８％）をトリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ、ｐＨ７．４）で１μｇ／ｍＬになるように希釈し、住友ベークライト社製９６穴ＥＬＩＳＡアッセイプレートに７５μＬ／ウェルの量で分注後、４℃で１晩放置して固相化した。
（２）上清を除去し、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むトリス緩衝化生理食塩水を３００μＬ／ウェルの量で分注してブロッキングを行った。
（３）ブロッキング液を除去後、０．０５％ツィーン２０を含むトリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳＴ）を５００μＬ／ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を３回繰り返した。
（４）被験化合物（化合物１〜２３）をＴＢＳＴを用いて最高濃度０．５ｍｍｏｌ／Ｌから√１０倍希釈で８段階に希釈した溶液を別の容器に作成した。この被験化合物溶液を、プロテアーゼ阻害剤コンプリートＥＤＴＡ−フリー（ロシュ社製）およびペファブロックＳＣ（Ｐｅｆａｂｌｏｃ  ＳＣ，ロシュ社製）をそれぞれ１錠／４０ｍＬおよび０．４ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で含むＴＢＳＴを８０μＬ／ウェルの量であらかじめ分注したアッセイプレートに、２０μＬ／ウェルの量で添加し、室温で１時間放置した。ここで、アッセイのポジティブコントロールとしてジメチルスルホキシドを終濃度１μＬ／ウェルで、ネガティブコントロールとしてラディシコールを終濃度０．２５μｍｏｌ／Ｌで用い、被験化合物と同一プレートに並べて被験化合物を用いた場合と同様の操作を行った。
（５）最終濃度０．１μｍｏｌ／Ｌになるように、式（ＩＩ）で示されるビオチン化ラディシコールを加え、さらに室温で１時間放置して、固相化したＨｓｐ９０蛋白質に対する被験化合物の結合の競合反応を行った。
2004024142.tif 000015
（６）（５）の反応液を除去後、ＴＢＳＴを５００μＬ／ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を３回繰り返した。
（７）ユーロピウム標識ストレプトアビジン（ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製）をアッセイ用緩衝液［ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製］で最終濃度０．１μｇ／ｍＬになるように希釈し、１００μＬ／ウェルの量で分注した後、室温で１時間放置して、ビオチン−アビジン結合反応を行った。
（８）（７）の反応液を除去後、ＴＢＳＴを５００μＬ／ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を３回繰り返した。
（９）蛍光増強溶液（ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製）を１００μＬ／ウェルの量で加え、室温で５分間発色反応を行い、マルチラベルカウンター（ＡＲＶＯＴＭ、ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製）を用いて、励起波長３４０ｎｍ、測定波長６１５ｎｍで時間分解蛍光を測定した。
ポジティブコントロールでの時間分解蛍光の測定値を結合率１００％、ネガティブコントロールでの測定値を結合率０％として、被験化合物を加えたウェルでの結合率をそれぞれのウェルでの測定値より算出した。
化合物１〜２３は、１００μｍｏｌ／Ｌ以下の濃度において、ビオチン化ラディシコールのＨｓｐ９０との結合を３０％以上阻害し、Ｈｓｐ９０蛋白質に対する結合活性があることが示された。
試験例２  ヒト乳癌ＫＰＬ−４細胞に対する細胞増殖抑制試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク＃１６７００８）中に１ウェルあたり３０００個のヒト乳癌ＫＰＬ−４細胞をまきこみ、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、２４時間、牛胎児血清（ＦＢＳ  １０％）を含むＤＭＥＭ培地で前培養した。その後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍｍｏｌ／Ｌに調整した被験化合物を培養用の培地で希釈した後、段階的に１／３希釈添加し、さらに７２時間培養した。培養終了後、培地を捨て、培養培地中で最終濃度１ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｒｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ（シグマ）、以後ＭＴＴと省略する］をウェルあたり５０μＬずつ分注した。５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃で５時間保温後、ＤＭＳＯをウェルあたり１５０μＬずつ分注した。プレートミキサーを用いて激しく攪拌してＭＴＴ−ホルマザンの結晶を完全に溶解させ、マイクロプレートリーダーＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ２５０（和光純薬）で５５０ｎｍと６３０ｎｍでの吸光度の差を測定した。細胞増殖抑制活性［５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）］は付属のソフトウェアＳＯＦＴｍａｘＰＲＯの４−パラメーターロジスティック検量線を用いて算出した。
化合物１、２、３、４、５および６は、ヒト乳癌ＫＰＬ−４細胞に対して、５０μｍｏｌ／Ｌ以下の濃度で５０％以上の細胞増殖抑制活性を示した。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、注射剤などがある。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例および参考例で説明する。
【発明を実施するための最良の形態】実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１３  ４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１３                          ２０    ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例２：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１９  ４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１９                          ２０    ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１０，１ｇを精製大豆油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１０                          ２      ｍｇ
精製大豆油                      ２００      ｍｇ
精製卵黄レシチン                  ２４      ｍｇ
注射用グリセリン                  ５０      ｍｇ
注射用蒸留水                        １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
以下の参考例でいう通常の後処理とは、各工程の反応終了後、必要に応じて反応液に、水、酸、塩基、緩衝液などを加え、酢酸エチル、エーテルなどの非水溶性溶媒で抽出し、抽出液を水、食塩水などで洗浄後、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥し、溶媒を減圧下留去することをいう。
参考例１：化合物７および８の合成
市販の化合物１（Ｚｅａｒａｌａｎｏｎｅ）（６４．８ｍｇ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８１．８ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５３．７ｍｇ）を加え、０．５時間還流した。通常の後処理を行った後、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物７（９．８ｍｇ，１４％）および化合物８（５．０ｍｇ，７％）を白色粉末として得た。
化合物７：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３３４（［Ｍ−Ｈ］−）．ＴＬＣヘキサン−酢酸エチル１：１，Ｒｆ＝０．７４．
化合物８：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３３４（［Ｍ−Ｈ］−）．ＴＬＣヘキサン−酢酸エチル１：１，Ｒｆ＝０．６９．
参考例２：化合物９および１０の合成
市販の化合物１（Ｚｅａｒａｌａｎｏｎｅ）（２９．４ｍｇ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１９ｍｇ）およびメトキシアミン塩酸塩（７３．５ｍｇ）を加え、２時間還流した。通常の後処理を行った後、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物９（２５．６ｍｇ，５６％）および化合物１０（１５．５ｍｇ，３４％）を白色粉末として得た。
化合物９：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３４８（［Ｍ−Ｈ］−）．ＴＬＣヘキサン−酢酸エチル２：１，Ｒｆ＝０．６５．
化合物１０：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３４８（［Ｍ−Ｈ］−）．ＴＬＣヘキサン−酢酸エチル２：１，Ｒｆ＝０．６２．
参考例３：化合物１１の合成
市販の化合物２（α−Ｚｅａｒａｌａｎｏｌ）（３１．１ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ），に溶解し、ジメチルアミノピリジン（１０５ｍｇ）および無水酢酸（０．１００ｍＬ）を加え、室温で１１時間攪拌した。通常の後処理を行った後、さらにアンモニアのメタノール溶液中、室温で３時間攪拌した。溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物１１（２８．０ｍｇ，８０％）を白色粉末として得た。
化合物１１：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３６３（［Ｍ−Ｈ］−）．
参考例４：化合物１２の合成
市販の化合物２（α−Ｚｅａｒａｌａｎｏｌ）（４９．５ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）およびフェニルイソシアネート（０．１００ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。通常の後処理を行った後、さらにアンモニアのメタノール溶液中、室温で１０時間攪拌した。溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物１２（２５．７ｍｇ，３８％）を白色粉末として得た。
化合物１２：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−４４０（［Ｍ−Ｈ］−）．１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  １．２０−２．１０（ｍ，１４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４２（ｍ，４Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）．
参考例５：化合物１３および１４の合成
市販の化合物２（α−Ｚｅａｒａｌａｎｏｌ）（４０．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２２５ｍｇ）を加え、２０時間還流した。室温で、アンモニアのメタノール溶液を加え、室温で４時間攪拌した後、溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物１３（１６．５ｍｇ，３５％）および化合物１４（２６．４ｍｇ，５８％）を白色粉末として得た。
化合物１３：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３７９（［Ｍ−Ｈ］−）．１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  １．２０−２．００（ｍ，１４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３６４（［Ｍ−Ｈ］−）．
参考例６：化合物１５の合成
市販の化合物２（α−Ｚｅａｒａｌａｎｏｌ）（２１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．００ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（２．４５ｇ）および酢酸（０．５００ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。さらにアンモニアのメタノール溶液中、室温で８時間攪拌後、通常の後処理を行い、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物１５（１１４ｍｇ，４８％）を白色粉末として得た。
化合物１５：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３６３（［Ｍ−Ｈ］−）．
参考例７：化合物１６の合成
市販の化合物１（Ｚｅａｒａｌａｎｏｎｅ）（２０．８ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、エチレングリコール（１．００ｍＬ）およびトリメチルシリルクロライド（１．００ｍＬ）を加え、室温で１９時間攪拌した。通常の後処理を行った後、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物１６（４．０ｍｇ，１７％）を白色粉末として得た。
化合物１６：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３６３（［Ｍ−Ｈ］−）．
参考例８：化合物１７および１８の合成
市販の化合物３（β−Ｚｅａｒａｌａｎｏｌ）（２９．９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２０３ｍｇ）を加え、１２時間還流した。さらにアンモニアのメタノール溶液を加え、室温で６時間攪拌した。溶媒を留去した後、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物１７（１４．６ｍｇ，４０％）および化合物１８（２１．０ｍｇ、６０％）を白色粉末として得た。
化合物１７：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３７９（［Ｍ−Ｈ］−）．１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  １．２０−２．００（ｍ，１４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．５２−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．７２−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）．
化合物１８：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３６４（［Ｍ−Ｈ］−）．
参考例９：化合物１９の合成
市販の化合物３（β−Ｚｅａｒａｌａｎｏｌ）（２２．６ｍｇ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ）およびフェニルイソシアネート（０．１００ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。アンモニアメタノール溶液を加えて後処理を行い、化合物１９（１．２ｍｇ，４％）を白色粉末として得た。
化合物１９：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−４４０（［Ｍ−Ｈ］−）．
参考例１０：化合物２０および２１の合成
市販の化合物２（α−Ｚｅａｒａｌａｎｏｌ）（１０５ｍｇ）をアセトンに（１０ｍＬ）に溶解し、クロロメチルメチルエーテル（０．２００ｍＬ）および炭酸カリウム（９４４ｍｇ）を加え、６時間還流し、ビスメトキシメチルエーテル体を得た（１４６ｍｇ，１００％）。得られた化合物（４９．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２００ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ）およびフタルイミド（７９．２ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。通常の後処理を行った後、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物２１のビスメトキシメチルエーテル体（４１．４ｍｇ，６４％）を白色粉末として得た。
化合物２１のビスメトキシメチルエーテル体（１７．５ｍｇ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．１００ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。通常の後処理を行った後、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、得られたアミノ体をさらに濃塩酸−エタノール溶液（１：１４）中で処理し、化合物２０（３．９ｍｇ、２工程通算３３％）を得た。
化合物２０：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ＋３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
化合物２１のビスメトキシメチルエーテル体（１７．５ｍｇ）を、濃塩酸−エタノール溶液（１：１４）中、室温で５時間攪拌し、溶媒を留去した後、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物２１（１１．９ｍｇ，８１％）を白色粉末として得た。
化合物２１：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−４５０（［Ｍ−Ｈ］−）．
参考例１１：化合物２２の合成
化合物１（Ｚｅａｒａｌａｎｏｎｅ）のビスメトキシメチルエーテル体（５４．４ｍｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３６．１ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。通常の後処理を行った後、さらに濃塩酸−エタノール溶液（１：１４）中、６０℃で１時間攪拌し、溶媒を留去した後、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物２２（２９．４ｍｇ，７３％）を白色粉末として得た。
化合物２２：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３９７，３９９（［Ｍ−Ｈ］−）．１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  １．０２−２．００（ｍ，１０Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ）．
参考例１２：化合物２３の合成
市販の化合物３（β−Ｚｅａｒａｌａｎｏｌ）（１５．７ｍｇ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１３．６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。通常の後処理を行った後、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物２３（１０．９ｍｇ，５６％）を白色粉末として得た。
化合物２３：ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）ＡＰ−３９９，４０１（［Ｍ−Ｈ］−）．１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  １．２０−１．８５（ｍ，１５Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９２−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）．
【産業上の利用可能性】  本発明により、抗腫瘍剤などの医薬品として有用な、環状安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤などが提供される。
【国際調査報告】
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