(57)【要約】
2004041771.tif 000038〔式中、ＸはＮＨ又はＯを表わし；Ｙ’はメチル基又はフェニル基で置換されたビニル基、メトキシ基又は弗素原子で置換されたフェニル基、或いはナフチル基を表わし、そして；Ｚはメチル基、カルボキシル基又はニトロ基で置換されたフェニル基、或いはナフチル基を表わす〕で表わされる紫外線防御作用を有する化合物を有効成分として含む紫外線防御剤。一般式Ｉ’で表わされる化合物は本発明の新規化合物及び既知の化合物の両方を包含する。本発明の紫外線防御剤は優れた紫外線防御効果を奏し、且つ安全性が高い
2004041771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
2004041771.tif 000023
〔式中、
ＸはＮＨ又はＯを表わし、
Ｙはメチル基又はフェニル基で置換されたビニル基、或いは
メトキシ基又は弗素原子で置換されたフェニル基を表わし、そして
Ｚはメチル基、カルボキシル基又はニトロ基で置換されたフェニル基、或いは
ナフチル基を表わす〕で表わされる化合物であるが、但し、次式：
2004041771.tif 000024
で表わされる化合物を除く化合物。
【請求項２】
次式：
2004041771.tif 000025
で表わされる請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
【請求項３】
次式：
2004041771.tif 000026
で表わされる請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
【請求項４】
次式：
2004041771.tif 000027
で表わされる請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
【請求項５】
次式：
2004041771.tif 000028
で表わされる請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
【請求項６】
次式：
2004041771.tif 000029
で表わされる請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
【請求項７】
次式：
2004041771.tif 000030
で表わされる請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
【請求項８】
一般式Ｉ’：
2004041771.tif 000031
〔式中、
ＸはＮＨ又はＯを表わし、
Ｙ’はメチル基又はフェニル基で置換されたビニル基、
メトキシ基又は弗素原子で置換されたフェニル基、或いは
ナフチル基を表わし、そして
Ｚはメチル基、カルボキシル基又はニトロ基で置換されたフェニル基、或いは
ナフチル基を表わす〕で表わされる紫外線防御作用を有する化合物を有効成分として含む紫外線防御剤。
【請求項９】
次式：
2004041771.tif 000032
で表わされる請求項８記載の一般式Ｉ’で表わされる紫外線防御作用を有する化合物を有効成分として含む紫外線防御剤。
【請求項１０】
次式：
2004041771.tif 000033
で表わされる請求項８記載の一般式Ｉ’で表わされる紫外線防御作用を有する化合物を有効成分として含む紫外線防御剤。
【請求項１１】
次式：
2004041771.tif 000034
で表わされる請求項８記載の一般式Ｉ’表わされる紫外線防御作用を有する化合物を有効成分として含む紫外線防御剤。
【請求項１２】
次式：
2004041771.tif 000035
で表わされる請求項８記載の一般式Ｉ’で表わされる紫外線防御作用を有する化合物を有効成分として含む紫外線防御剤。
【請求項１３】
次式：
2004041771.tif 000036
で表わされる請求項８記載の一般式Ｉ’で表わされる紫外線防御作用を有する化合物を有効成分として含む紫外線防御剤。
【請求項１４】
次式：
2004041771.tif 000037
で表わされる請求項８記載の一般式Ｉ’で表わされる紫外線防御作用を有する化合物を有効成分として含む紫外線防御剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、紫外線防御化合物、及び該化合物を有効成分として含む紫外線防御剤に関するものである。
【背景技術】  近年、地球規模で進む環境の変化に伴って、太陽からの紫外線を防ぐバリアー層としてのオゾン層の破壊が進み、人の剥き出しの肌（皮膚）は太陽からの強い紫外線（ＵＶ）に暴露されている。前記紫外線は高いエネルギーを有し、皮膚に多くの悪影響を及ぼす。従って、皮膚を有害な紫外線から守るサンケアとしての紫外線防御剤の機能が注目されている。
人が日常生活する場合、屋内及び屋外を問わず肌を露出する機会は多い。特に、屋外での仕事又はスポーツ、レジャーなどにおいて、涼感を得るため（肌を冷やすため）又は解放感を得るためなどの理由で、人は肌を露出しがちである。それ故、人の肌は１年を通して太陽からの有害な紫外線に曝露される恐れがある。
前記紫外線への曝露に由来する皮膚癌発生の危険性や生体に対する有害反応（皮膚の老化の原因といわれる）を防止するため、一般的に、紫外線防御剤が配合された化粧品（例えば、日焼け止めクリームなど）が用いられている。この種の化粧品に配合される紫外線防御剤には、大別して、有機系の紫外線防御剤と無機系の紫外線散乱剤とがある。
有機系の紫外線防御剤は分子内に共役二重結合を有し、このような分子は紫外線の光エネルギーを吸収し、熱エネルギーなどの別の形態のエネルギーに変えるが、分子構造が相違すると、吸収が極大となる紫外線の波長（極大吸収波長）が異なる。それ故、有機系の紫外線防御剤は、吸収すべき紫外線の吸収領域の相違により、相対的に短波長側の紫外線を吸収するＵＶＢ吸収剤（極大吸収波長２８０〜３２０ｎｍ）と、相対的に長波長側の紫外線を吸収するＵＶＡ吸収剤（極大吸収波長３２０〜４００ｎｍ）とに分けられる。
一方、無機系の紫外線散乱剤は二酸化チタンに代表される金属酸化物であり、高い屈折率により紫外線を散乱する。
ところで、二酸化チタンに代表される無機系の紫外線散乱剤は一般的に白色ないし淡黄色であり、塗布したものの表面を隠蔽する作用が強い。それ故、例えば日焼け防止のため無機系の紫外線散乱剤を含む日焼け止めクリームなどを肌に塗ると、肌が白味を帯びた不自然な肌色となる。従って、例えば、日焼けは防止したいが、しかし、白味を帯びた不自然な肌色となることは避けたいと思う場合は、無機系の紫外線散乱剤のみを多量に使用することは困難である。
これに対して、有機系の紫外線防御剤は一般的に無色であるか、又は僅かに着色しているのみであり、塗布したものの表面を隠蔽する作用はないか、又は無視し得るほどに小さい。
従って、紫外線の有害作用から肌を守り、且つ白味を帯びた不自然な肌色となることは避けたいと思う場合は、有機系の紫外線防御剤を使用するか、又は有機系の紫外線防御剤と無機系の紫外線散乱剤とを好適な配合比率で混合したものを使用することが好ましい。
有機系の紫外線防御剤には、分子構造を異ならしめることにより、使用目的に応じて紫外線防御効果を変化させ得るという利点もある。
現在、前記ＵＶＢ吸収剤としてはｐ−メトキシ桂皮酸−２−エチルヘキシルが、前記ＵＶＡ吸収剤としては４−第三ブチル−４’−メトキシ−ジベンゾイルメタンが各々汎用されている。
しかしながら、このような従来の有機系の紫外線防御剤は一般的に皮膚刺激性や急性毒性が高い。紫外線防御剤は皮膚に広範囲に塗布して使用することが多いので、皮膚刺激性や急性毒性はできる限り低い方が望ましい。また、近年の太陽からの紫外線量の増大を考慮すると、紫外線防御剤の紫外線防御性能をより一層向上させることが望まれている。更に、紫外線防御剤は皮膚に塗布された後、長時間直射日光に暴露されるので、光や熱による分解に対して高い耐性を有することも重要である。
これらの事柄を総合して判断すると、従来の紫外線防御剤は紫外線防御剤として未だ充分な性能を有するものではない。それ故、生体に対する毒性（例えば、皮膚刺激性や急性毒性）が低くて安全性が高く、ＵＶＢ領域及びＵＶＡ領域に強い極大吸収を有し、また光や熱による分解に対して高い耐性を有する新規化合物、及び紫外線防御作用を有する化合物（前記新規化合物を含む）を有効成分として含む新規紫外線防御剤の開発に対する強い要望がある。
【発明の開示】
本発明者らは、前記従来技術の課題を解決すべく鋭意研究した結果、紫外線防御作用を有する既知の化合物に比べて、生体に対する毒性がより低く且つ安全性がより高く、また紫外線防御作用が同等又はより大きい新規化合物を見出し、本発明を完成した。
更に、前記の新規化合物に加えて、従来、紫外線防御作用を有することが知られていなかった既知の化合物の中にも優れた紫外線防御効果を有する化合物を見出し、前記新規化合物に加えて、これらの紫外線防御作用を有する化合物（既知の化合物）を有効成分として含む紫外線防御剤の発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式Ｉ：
2004041771.tif 000003
〔式中、
ＸはＮＨ又はＯを表わし、
Ｙはメチル基又はフェニル基で置換されたビニル基、或いは
メトキシ基又は弗素原子で置換されたフェニル基を表わし、そして
Ｚはメチル基、カルボキシル基又はニトロ基で置換されたフェニル基、或いは
ナフチル基を表わす〕で表わされる化合物であるが、但し、次式：
2004041771.tif 000004
で表わされる化合物を除く化合物に関するものである（以下、ｉと称する）。
以下の本発明の化合物が好ましい。
ｉｉ）次式：
2004041771.tif 000005
で表わされるｉの一般式Ｉで表わされる化合物（化合物ＣＵ−１００８）。
ｉｉｉ）次式：
2004041771.tif 000006
で表わされるｉの一般式Ｉで表わされる化合物（化合物ＣＵ−２１０２）。
ｉｖ）次式：
2004041771.tif 000007
で表わされるｉの一般式Ｉで表わされる化合物（化合物ＣＵ−５００８）。
ｖ）次式：
2004041771.tif 000008
で表わされるｉの一般式Ｉで表わされる化合物（化合物ＣＵ−９００５）。
ｖｉ）次式：
2004041771.tif 000009
で表わされるｉの一般式Ｉで表わされる化合物（化合物ＣＵ−１０００５）。
ｖｉｉ）次式：
2004041771.tif 000010
で表わされるｉの一般式Ｉで表わされる化合物（化合物ＣＵ−１１００５）。
本発明は、一般式Ｉ’：
2004041771.tif 000011
〔式中、
ＸはＮＨ又はＯを表わし、
Ｙ’はメチル基又はフェニル基で置換されたビニル基、
メトキシ基又は弗素原子で置換されたフェニル基、或いは
ナフチル基を表わし、そして
Ｚはメチル基、カルボキシル基又はニトロ基で置換されたフェニル基、或いは
ナフチル基を表わす〕で表わされる紫外線防御作用を有する化合物を有効成分として含む紫外線防御剤にも関するものである。
前記一般式Ｉで表わされる化合物、とりわけ前記ｉｉないしｖｉｉの化合物を有効成分として含む本発明の紫外線防御剤が好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明の化合物及び紫外線防御剤に関して更に説明する。
ａ）前記式Ｉで表わされる化合物について
前記式Ｉで表わされる化合物（既知の化合物ＣＵ−５００９を除く）は、本発明者らにより初めて合成された新規化合物である。前記式Ｉで表わされる化合物の具体例は、前述の化合物ＣＵ−１００８、ＣＵ−２１０２、ＣＵ−５００８、ＣＵ−９００５、ＣＵ−１０００５及びＣＵ−１１００５である。
ｂ）前記式Ｉ’で表わされる化合物について
前記式Ｉ’で表わされる化合物は、前記式Ｉで表わされる化合物のＹの定義にＹがナフチル基を表わす場合が追加され、且つ前記式Ｉで表わされる化合物の定義から除かれた既知の化合物ＣＵ−５００９を含む化合物である。前記式Ｉ’で表わされる化合物の中には、前記化合物ＣＵ−５００９に加えて後述の既知の化合物ＣＵ−２０１０及びＣＵ−５００４も含まれるが、化合物ＣＵ−２０１０、ＣＵ−５００４及びＣＵ−５００９が紫外線防御作用を有することは従来知られていなかった。
前記式Ｉ’で表わされる化合物は、紫外線防御剤の有効成分として、適する基材、例えば軟膏基剤（プラスチベース）や乳剤などに適量配合される。紫外線防御剤の全量に対する前記式Ｉ’で表わされる化合物の好適な配合比率は、前記式Ｉ’で表わされる個々の化合物の種類や、紫外線防御剤の使用目的（例えば、どの程度の紫外線防御効果を持たせるか）により異なり、好適な配合比率を適宜選択する。前記配合比率は、例えば０．１質量％〜３０質量％、好ましくは１質量％〜２０質量％、更に好ましくは２質量％〜１０質量％、最も好ましくは２．５質量％〜５質量％である。
本発明の紫外線防御剤には、有効成分としての前記式Ｉ’で表わされる化合物の外に、紫外線防御剤の分野で慣用の他の化合物、混合物、添加材料等を所望の配合比率で配合し得る。
ｂ−１）化合物ＣＵ−２０１０について
・化学式：Ｃ１３Ｈ１４Ｏ２（分子量２６２．３０）
・化学名：ｏ−トリル−２−ナフチルカルボキシレート
・構造式：
2004041771.tif 000012
・備考
発色性ラクトン化合物と酸性物質により感熱発色させる感熱記録シートにおいて増感剤として用いる（特開昭５８−１８３２８６号公報）。当該化合物に関して、紫外線防御作用を有する旨の記載又は紫外線防御剤として使用し得る旨の記載はない。
・文献
１）特開昭５８−１８３２８６号公報号
ｂ−２）化合物ＣＵ−５００４について
・化学式：Ｃ１８Ｈ１４Ｏ２（分子量２６２．３０）
・化学名：ｐ−トリル−２−ナフチルカルボキシレート
・構造式：
2004041771.tif 000013
・備考
前記化合物ＣＵ−２０１０と同様に感熱発色させる感熱記録シートにおいて増感剤として用いる（特開昭５８−１８３２８６号公報）。当該化合物に関して、紫外線防御作用を有する旨の記載又は紫外線防御剤として使用し得る旨の記載はない。
・文献
１）特開昭５８−１８３２８６号公報号
２）ＭｃＡｄａｍｓ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｌ．ｅｔ．ａｌ；Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．７０６（Ｍｉｃｒｏ−ａｎｄ  Ｎａｎｏ  Ｐａｔｔｅｒｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ），２９２−３０５（１９９８）
ｂ−３）
・化学式：Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３（分子量２６２．３０）
・化学名：ｐ−トリルアニセート
・構造式：
2004041771.tif 000014
・備考
当該化合物は電気光学的特性を有する液晶ネマチック共晶混合物（特開昭５７−１２５２８１号公報）又は液晶組成物（特開昭５８−１５７８８４号公報）を構成する一化合物である。しかしながら、当該化合物に関して、紫外線防御作用を有する旨の記載又は紫外線防御剤として使用し得る旨の記載はない。
・文献
１）特開昭５７−１２５２８１号公報
２）特開昭５８−１５７８８４号公報
３）Ｐｒａｅｆｃｋｅ  Ｋｌａｕｓ，ｅｔ．ａｌ．；Ｃｈｅｍｉｃａｌ−Ｚｔｇ．１０１（１０），４５０−４５１（１９７７）
４）Ｎｉｋｉｔｉｎ，Ｋ．Ｖ．ｅｔ．ｅｌ．；Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ  Ｃｏｍｍｕｎ．４，１２９−１３１（１９９１）
【実施例】  以下に本発明の実施例を説明する。
Ｉ．前記式Ｉで表わされる化合物（既知の化合物ＣＵ−５００９を除く）の合成
実施例１：化合物ＣＵ−１００８の合成
2004041771.tif 000015
＜合成法＞
１００ｍＬのナス型フラスコにアントラニル酸（４．００ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン置換した。次いで前記フラスコにジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。次いで前記フラスコにｉ−Ｃ３Ｈ７Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２（１０．７ｍＬ，２．１当量）を加え、３０分間撹拌した。更に前記フラスコにトランス−クロトニルクロリド（３．１ｍＬ，１．１当量）を加え室温で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で原料の消失を確認した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２８０ｇ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）で精製し、更に再結晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）し、化合物ＣＵ−１００８（９７６ｍｇ，収率１０％）を得た。
＜物性値及びスペクトルデータ＞
ｉ）外観，物性：黄色針状結晶，ｍ．ｐ．＝１０５〜１０７℃
ｉｉ）ＵＶ，可視：λｍａｘ＝２３４ｎｍ，εｍａｘ＝３１９３７
ｉｉｉ）ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：３４８３，１７６１，１６６１，１５９８，１４４７，１４４５，１３１７，１２８３，１２５４，１２２２，１０４０，１０１２，７７１
ｉｖ）１Ｈ−ＮＭＲ；４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．００（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ），６．１７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１５．６Ｈｚ），７．１４（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１５．６Ｈｚ），７．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，６．４，８．２Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，６．４，７．９Ｈｚ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ）
ｖ）１３Ｃ−ＮＭＲ；１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１８．６，１１６．９，１２３．２，１２６．８，１２７．９，１２８．５，１３６．４，１４２．２，１４７．０，１５６．８，１５９．３
ｖｉ）ＬＲＦＡＢＭＳ  ｍ／ｚ（％）：１８８［１００％，Ｍ−Ｈ２Ｏ＋］
実施例２：化合物ＣＵ−２１０２の合成
2004041771.tif 000016
＜合成法＞
氷冷下、水素化ナトリウム（０．５７ｇ，６０質量％流動パラフィン懸濁液，１４．２３ｍｍｏｌ，２当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液にオルトクレゾール（０．７３ｍＬ，７．１２ｍｍｏｌ，１当量）及び塩化メタ−アニソイル（１．２１ｇ，７．１２ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた後、反応液を氷冷下で１時間撹拌した。原料の消失をＴＬＣにて確認後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え反応を停止した。生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）にて３度抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥した抽出液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２４０ｇ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、化合物ＣＵ−２１０２（１．７２ｇ，収率１０％）を得た。
＜物性値及びスペクトルデータ＞
ｉ）外観，物性：黄色油状物
ｉｉ）ＵＶ，可視：λｍａｘ＝２１２ｎｍ，εｍａｘ＝８５７２
ｉｉｉ）ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：３４４８，３０７５，３００６，２９５８，２８３６，２５９７，２３６０，２０６５，１９４８，１７３７，１６０１，１４８９
ｉｖ）１Ｈ−ＮＭＲ；４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．１７〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），７．７２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ），７．８３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ）
ｖ）１３Ｃ−ＮＭＲ；１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１６４．７２，１５９．７３，１４９．５６，１３１．１７，１３０．７８，１３０．３０，１２９．６３，１２６．９８，１２６．０９，１２２．５６，１２１．９８，１２０．１０，１１４．５５，５５．５０，１６．２３
ｖｉ）ＬＲＥＩＭＳ  ｍ／ｚ（％）：２４３［１００％，Ｍ＋＋Ｈ］
ｖｉｉ）ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１５Ｈ１４Ｏ８に対する計算値（Ｍ＋＋Ｈ）２４３．０９４３；測定値２４３．１０２６
実施例３：化合物ＣＵ−５００８の合成
2004041771.tif 000017
＜合成法＞
１００ｍＬのナス型フラスコに水素化ナトリウム（３６０ｍｇ，６０質量％流動パラフィン懸濁液，８．６ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。次いでパラクレゾール（４４０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加え０℃で５分間撹拌した。更に塩化メタ−アニソイル（６１０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して加え、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（７０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残査（淡黄色固体）１．０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２２０ｇ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／１）で精製し、得られた結晶をｎ−ヘキサンから再結晶し、化合物ＣＵ−５００８（７３０ｍｇ，収率７３％）を得た。
＜物性値及びスペクトルデータ＞
ｉ）外観，物性：ｍ．ｐ．＝５８〜６１℃
ｉｉ）ＵＶ，可視：λｍａｘ＝２１２ｎｍ，εｍａｘ＝３８０５５，［α］Ｄ２４＝０．０（ｃ＝０．９８，ＣＨＣｌ３）
ｉｉｉ）ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：２９７１，１７２５，１６０１，１５０８，１２７７，１２００，１０８８，１０３０，９０６，７５２，５０４
ｉｖ）１Ｈ−ＮＭＲ；４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．３６（ｓ，３Ｈ，ＰｈＣＨ３），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），７．０６〜７．８１（ｍ，８Ｈ，Ｐｈ）
ｖ）１３Ｃ−ＮＭＲ；１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２０．８７，５５．４７，１１４．４３，１２０．０６，１２１．３１，１２２．５４，１２９．５２，１３０．００，１３０．９５，１３５．４９，１４８．７０，１５９．６５，１６５．２１
ｖｉ）ＬＲＥＩＭＳ  ｍ／ｚ（％）：２４２［２７％，Ｍ＋］，１３５［１００％］
ｖｉｉ）ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１５Ｈ１５Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋＋Ｈ］２４３．１０２１；測定値２４３．１０１９
実施例４：化合物ＣＵ−９００５の合成
2004041771.tif 000018
１００ｍＬのナス型フラスコに１−ナフトール（６９１ｍｇ，４８ｍｍｏｌ）を秤量し、アルゴン置換した後、ＴＨＦ（４０ｍＬ，１．０Ｍ）を加え、０℃に冷却した。このＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム（１７６ｍｇ，６０質量％流動パラフィン懸濁液，４．４ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゾイルクロリド（６３４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認し、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２３０ｇ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２０）で精製し、化合物ＣＵ−９００５（１．０１ｇ，収率９５％）を得た。
＜物性値及びスペクトルデータ＞
ｉ）外観，物性：黄色油状物
ｉｉ）ＵＶ，可視：λｍａｘ＝２２１．００ｎｍ（ジクロロメタン溶媒），εｍａｘ＝７１６７９
ｉｉｉ）ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ−１：３４３２，３０６５，１９３７，１７４５，１６１２，１２９０，１２４１，７５４，４５５
ｉｖ）１Ｈ−ＮＭＲ；４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．１７〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈｚ），７．４５〜７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８２〜７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９８〜８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ）
ｖ）１３Ｃ−ＮＭＲ；５５ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１１７．０，１１７．８，１１８．１，１２１．２，１２４．１，１２４．２，１２５．３，１２６．１，１２６．４，１２６．７，１２７．９，１３２．５，１３４．６，１３５．２，１３５．３，１４６．４，１６０．９，１６２．７，１６３．５
ｖｉ）ＬＲＥＩＭＳ  ｍ／ｚ（％）：２６７［１００％，Ｍ＋＋１］
ｖｉｉ）ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｏ２Ｆに対する計算値２６７．０８２６；測定値２６７．０８２１
実施例５：化合物ＣＵ−１０００５の合成
2004041771.tif 000019
＜合成法＞
１００ｍＬのナス型フラスコに２−ナフトール（５４１．４ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を秤量し、アルゴン置換した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。このＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム（１８０．３ｍｇ，６０質量％流動パラフィン懸濁液，１．１当量）及び２−フルオロベンジルクロリド（０．５４ｍＬ，１．２当量）を加え、室温にて３０分間撹拌した。ＴＣＬにて原料の消失を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧留去して、白色固体として粗生成物を得た。得られた粗生成物をｎ−ヘキサンにて再結晶して、化合物ＣＵ−１０００５（０．９５ｇ，収率９５％）を得た。
＜物性値及びスペクトルデータ＞
ｉ）外観，融点：白色粉末，ｍ．ｐ．＝９４〜９６℃（ｎ−ヘキサン）
ｉｉ）ＵＶ，可視：λｍａｘ＝２２４．０ｎｍ，εｍａｘ＝１０８４３６
ｉｉｉ）ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：１７２８，１６１１，１４５７，１２９６，１２３７，１１５１，７５５
ｉｖ）１Ｈ−ＮＭＲ；４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．４，１０．７Ｈｚ），７．３０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ），７．４７〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．８３〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ）
ｖ）１３Ｃ−ＮＭＲ；１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１１７．１，１１７．４，１１８．１，１１８．７，１２１．１，１２４．１，１２４．２，１２５．８，１２６．６，１２７．７，１２７．８，１２９．５，１３１．６，１３２．６，１３３．８，１３５．２，１３５．３，１４８．３，１６１．１，１６２．９，１６３．７
ｖｉ）ＬＲＥＩＭＳ  ｍ／ｚ（％）：２６６［１００％，Ｍ＋］
ｖｉｉ）ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１７Ｈ１１ＦＯ２に対する計算値２６６．０７４３；測定値２６６．０７６１
実施例６：化合物ＣＵ−１１００５の合成
2004041771.tif 000020
＜合成法＞
５０ｍＬのナス型フラスコに２−メチル−５−ニトロフェノール（５４１ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン置換した後ジクロロエタン（２３ｍＬ）を加え、撹拌しながら氷冷した。このフラスコにトリエチルアミン（０．５９ｍＬ，４．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、更に、シンナモイルクロリド（８８３ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ，１．５当量，トランス＝７５％）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を５分かけて滴下した。氷冷したまま１時間撹拌し、更に室温で３０分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加えて反応を停止した。有機層を分取した後、水層よりジクロロエタン（２０ｍＬ）で２回抽出して得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去して、白色の固体残渣１．１８ｇを得た。
この残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０の混合溶媒から再結晶し、トランス／シス＝５／１の混合物として、化合物ＣＵ−１０００５（７６７．６ｍｇ，収率７７％）を得た。更に母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）で精製し、トランス／シス＝５／１の混合物として、化合物ＣＵ−９００５（２３２ｍｇ，収率２３％）を得た。
＜物性値及びスペクトルデータ＞
ｉ）外観，融点：白色固体，ｍ．ｐ．＝１０４〜１０６℃
ｉｉ）ＵＶ，可視：λｍａｘ＝２８３ｎｍ，εｍａｘ＝６２２００
ｉｉｉ）ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：３４４０，３０８３，１７３０，１６３４，１５２３，１３４７，１１４２
ｉｖ）１Ｈ−ＮＭＲ；４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３．２７℃）δｐｐｍ：２．３３（ｓ，３Ｈ，ＰｈＣＨ３），６．５４（ｄ，０．１５Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，シス−ＣＨＣＯＯ），６．６７（ｄ，０．７５Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，トランス−ＣＨＣＯＯ），７．４２〜７．４６（ｍ，３．７５Ｈ，トランス−Ａｒ），７．５７〜７．６３（ｍ，１．２５Ｈ，シス−Ａｒ），７．８６（ｄ，０．１５Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，シス−Ａｒ−ＣＨ），７．９３（０．７５Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，トランス−Ａｒ−ＣＨ），８．０１〜８．０６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−ＯＣＯ）
ｖ）１３Ｃ−ＮＭＲ；１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３，２７℃）δｐｐｍ：７６．７８，７７．００，１１５．９７，１１７．９０，１２０．９１，１２８．４５，１２８．５７，１２９．０９，１３１．１２，１３１．４７，１３３．８２，１３８．６７，１４７．８９，１６４．４７
ｖｉ）ＬＲＥＩＭＳ  ｍ／ｚ（％）：２８３［１２％，Ｍ＋］，１３０［１００％，基準ピーク］
ｖｉｉ）ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１６Ｈ１４ＮＯ４に対する計算値［Ｍ＋＋Ｈ］２８４．０９２３；測定値２８４．０９３６
ＩＩ．皮膚刺激性の評価
実施例７：モルモット皮膚紫外線照射に対する抑制効果
（１）試験方法
本発明の各化合物及び陽性対照として用いた市販ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルを、軟膏基剤（プラスチベース）に混和して、それぞれ２．５％（有効成分の質量％，以下同様）及び５％軟膏を調製した。生後６〜１０週令のハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄性モルモットの腹部を試験前日に電気バリカンで除毛し、更に電気シェーバーで剃毛した。前記の被検動物はペントバルピタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して麻酔し、除毛した腹部に頭部側から基剤，２．５％軟膏及び５％軟膏をそれぞれ、１００ｍｇを幅１５ｃｍ、長さ６〜７ｃｍの帯状に展延塗布した。塗布１０分後に直径１ｃｍの円形の穴９個（３×３）を開けたフェルトで塗布部の皮膚を覆い、紫外線（３０００Ｌｕｘ）を９０秒間照射した。照射２４時間後に生じた円形紅斑の強度を観察して抑制効果を調べた。なお、紫外線抑制効果の評価は次の評価基準（スコア，５段階評価）に従って行った。
＜評価基準＞
０：全く抑制せず。
１：僅かに抑制した。
２：明らかに抑制した。
３：ほぼ完全に抑制した。
４：完全に抑制した。
従って、６照射部位の完全抑制スコアの総点は２４点である。
（２）試験結果
予め、前記試験方法により、本発明の化合物（前記式Ｉで表わされる化合物）及び本発明の紫外線防御剤の有効成分である化合物（前記式Ｉ’で表わされる化合物）を含む関連化合物９９種について１０％軟膏を調製し、スクリーニング試験を行い、紫外線を１００％抑制した９化合物について更に低濃度軟膏で紫外線防御作用を検討した結果を下表１に示す。なお、対照化合物として、市販品の紫外線防御剤の有効成分として用いられているｐ−メトキシ桂皮酸エチルヘキシルの結果も示す。
表１に示すように、何れも有用な紫外線防御作用を示し、中でも化合物ＣＵ−９００５は紫外線防御作用が最も強く、次いで化合物ＣＵ−２０１０，ＣＵ−５００４及びＣＵ−５００９の順であり、これらは対照化合物であるｐ−メトキシ桂皮酸エチルヘキシルと同等以上の紫外線抑制効果を示した。従って、これらの化合物は、何れも紫外線防御剤の有効成分として使用可能であることが判る。
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なお、各化合物の１０％軟膏１００ｍｇを塗布したモルモットの皮膚には２４時間後においても全く異常は見られず、皮膚刺激性は認められなかった。
実施例８：各化合物のマウスにおける安全性
（１）試験方法
生後５週令のｄｄＹ系雄性マウスを用い、実施例７にて強い紫外線防御効果の認められた化合物のうち化合物ＣＵ−５００４，ＣＵ−５００８，ＣＵ−５００９及びＣＵ−１０００５について、皮下投与による急性毒性を調べた。
各化合物（２５０ｍｇ）を同量のＴｗｅｅｎ−８０で懸濁し、生理食塩液（５ｍＬ）で希釈して５％懸濁液とした後、超音波処理を行い被検液とした。１群５匹のマウスの背部皮下に体重当たり０．２ｍＬ／１０ｇ（１ｇ／ｋｇ）注射し、投与後１週間飼育観察し、その間１，３，６及び７日目に体重を測定した。１週間後に開腹し、諸臓器の変化及び投与部位の異常の有無を調べた。
（２）試験結果
下記表２に示すように、各群の投与後のマウスに死亡例はなく、また自発運動などに異常はなく、一般症状にも毒性に由来する変化は全く認められなかった。
化合物ＣＵ−１０００５を投与した群では、体重は投与後も対照である無投与群と同様に増加した。
化合物ＣＵ−５００４，ＣＵ−５００８及びＣＵ−５００９を投与した群は何れも投与後に体重が減少したが、何れも投与７日目には投与開始時の体重まで回復した。
また、投与７日目に行った剖検においても諸臓器に異常はなく、各化合物に起因する組織変化は観察されなかった。各化合物の単回皮下投与による急性毒性は極めて弱く、ＬＤ５０値は何れも１ｇ／ｋｇ以上であった。
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前述のように、本化合物は、実施例７において、モルモットに１０％軟膏１００ｍｇを塗布した場合（２０〜２５ｍｇ／ｋｇ体重）、２４時間後までに、局所皮膚に対する影響は観察されず、皮膚刺激性は認められなかった。また、実施例８に示したとおり、マウス皮下投与の５０％致死量はそれぞれ１ｇ／ｋｇ以上であり、安全性は高く、有用性が高い。
【産業上の利用可能性】  本発明の化合物及び本発明の紫外線防御剤の紫外線防御作用は、強さにおいて市販品の日焼け止めクリームと同等又はそれ以上であり、また安全性も高い。従って、本発明の化合物又は本発明の紫外線防御剤は、紫外線を防御するために人の皮膚へ直接適用する化粧品、医薬部外品などの各種製剤を始め、紫外線を吸収又は防御する目的で、織布、不織布、プラスチックのフィルムやシート等のプラスチック製品、ゴム製品、塗料などの各種製品に塗布又は混入して使用するか、或いは日焼けを防ぐために建造物の素材などに注入，含浸又は配合して使用することが可能である。
【国際調査報告】
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