(57)【要約】本発明は、プロドラッグ型の経口用カルバペネム剤として有用な下記式（ＸＩ）［式中、Ｒ２は、生体内で分解されて容易に除去しうる基を表し、かつ、Ｒ４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル、またはピロリジン−２−オン−４−イルを表す］の化合物の製造方法、およびその製造において用いられる合成中間体に関する。本発明の方法によれば、前記化合物をより安価に製造することができ、工業的製造も有利に行うことができる。2004035539.tif 000044
2004035539.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＶ）の化合物の製造方法であって、
2004035539.tif 000023
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表す］、
下記式（ＩＩ）の化合物と、下記式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させる工程を含んでなる、方法：
2004035539.tif 000024
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表す］、
2004035539.tif 000025
［式中、Ｒ２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表す］。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、および酢酸エチルからなる群より選択される有機反応溶媒中で、塩基の存在下において実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、トリＣ１−４アルキルアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物を、下記式（ＩＩＩ’）で示されるマロン酸モノエステルを、有機溶媒中においてマグネシウム塩と反応させることによって得る工程をさらに含んでなる、請求項１に記載の方法：
2004035539.tif 000026
［式中、Ｒ２は請求項１の定義と同義である］。
【請求項５】
下記式（Ｉ）の化合物またはその塩を、イミダゾリド化反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法：
2004035539.tif 000027
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表す］。
【請求項６】
イミダゾリド化反応を、
式（Ｉ）の化合物またはその塩と、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾールとを反応させるか、または、
式（Ｉ）の化合物またはその塩と、ハロゲン化炭酸エステルおよびイミダゾールとを塩基の存在下において反応させる
ことによって実施する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、トリＣ１−４アルキルシリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２が、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１−４アルキル；および
５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２がピバロイルオキシメチル基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２がピバロイルオキシメチル基であり、かつ、Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法によって、式（ＩＶ）の化合物を得ることを含んでなる、下記式（ＸＩ）の化合物の製造方法：
2004035539.tif 000028
［式中、
Ｒ２は、生体内で分解されて容易に除去しうる基を表し、かつ
Ｒ４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル、またはピロリジン−２−オン−４−イルを表す］。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の化合物と、アジド化合物とを反応させることによって、下記式（Ｖ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる、請求項１１に記載の方法：
2004035539.tif 000029
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表す］、
2004035539.tif 000030
［式中、Ｒ１、およびＲ２は前記と同義である］。
【請求項１３】
アジド化合物が、ドデシルベンゼンスルホニルアジドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の化合物とアジド化合物との反応を、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、および酢酸エチルからなる群より選択される有機反応溶媒中で、塩基の存在下において実施する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｖ）の化合物と酸とを反応させることによって、下記式（ＶＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法
2004035539.tif 000031
［式中、Ｒ２は前記と同義である］。
【請求項１６】
式（ＶＩ）の化合物を閉環反応に付すことによって、下記式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる、請求項１５に記載の方法：
2004035539.tif 000032
［式中、Ｒ２は前記と同義である］。
【請求項１７】
閉環反応を、ハロゲン化炭化水素系溶媒中で、金属触媒の存在下において実施する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
金属触媒が、ロジウムオクタエートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＶＩＩ）の化合物と、下記式（ＶＩＩＩ）の有機酸またはリン酸の反応性誘導体とを反応させることによって、下記式（ＩＸ）の化合物を得る工程を含んでなる、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法：
2004035539.tif 000033
［式中、Ｒ３は
Ｃ１−４アシル；
ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル；
ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル；または
Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルにより置換されていてもよいホスホリルを表す］、
2004035539.tif 000034
［式中、Ｒ２、およびＲ３は前記と同義である］。
【請求項２０】
反応性誘導体が、ジフェニルクロロホスフェートである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＸ）の化合物と、下記式（Ｘ）の化合物とを反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる、請求項１９または２０に記載の方法：
2004035539.tif 000035
［式中、Ｒ４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル、またはピロリジン−２−オン−４−イルを表す］。
【請求項２２】
Ｒ１が、トリＣ１−４アルキルシリルである、請求項１１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ２が、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１−４アルキル；および
５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル
からなる群より選択される、請求項１１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２がピバロイルオキシメチル基である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ２がピバロイルオキシメチル基であり、かつ、Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ３がジフェニルホスホリル基である、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ４が１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イルである、請求項１１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
下記式（ＸＩ）の化合物の製造方法であって、
2004035539.tif 000036
［式中、
Ｒ２は、生体内で分解されて容易に除去しうる基を表し、かつ
Ｒ４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル、またはピロリジン−２−オン−４−イルを表す］、
下記式（ＩＸ）の化合物と、下記式（Ｘ）の化合物とを反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る工程を含んでなる、方法：
2004035539.tif 000037
［式中、
Ｒ２は、生体内で分解されて容易に除去しうる基を表し、かつ、
Ｒ３は
Ｃ１−４アシル；
ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル；
ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル；または
Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルにより置換されていてもよいホスホリルを表す］、
2004035539.tif 000038
［式中、Ｒ４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル、またはピロリジン−２−オン−４−イルを表す］、
【請求項２９】
Ｒ２がピバロイルオキシメチル基であり、Ｒ３がジフェニルホスホリル基であり、かつＲ４が１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
下記式（ＩＶ）の化合物：
2004035539.tif 000039
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し，Ｒ２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表す］。
【請求項３１】
Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリル基を表す、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、かつ、Ｒ２がピバロイルオキシメチル基を表す、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
式（Ｖ）の化合物：
2004035539.tif 000040
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し，Ｒ２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表す］。
【請求項３４】
Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリル基を表す、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、かつ、Ｒ２がピバロイルオキシメチル基を表す、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
式（ＶＩ）の化合物：
2004035539.tif 000041
［式中、Ｒ２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表す］。
【請求項３７】
Ｒ２がピバロイルオキシメチル基を表す、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式（ＩＸ）の化合物：
2004035539.tif 000042
［式中、
Ｒ２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表し、
Ｒ３は
Ｃ１−４アシル；
ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル；
ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル；または
Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルにより置換されていてもよいホスホリルを表す］。
【請求項３９】
Ｒ２がピバロイルオキシメチル基を表す、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３がジフェニルホスホリル基を表す、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２がピバロイルオキシメチル基を表し、かつ、Ｒ３がジフェニルホスホリル基を表す、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
経口用抗菌剤の製造における合成中間体としての、下記式（ＩＶ）の化合物の使用。
2004035539.tif 000043
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し，Ｒ２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表す］。
【発明の詳細な説明】
［発明の背景］
発明の分野
本発明は、プロドラッグ型の経口用抗菌剤として有用なカルバペネム系化合物の製造方法に関する。本発明はまた、その製造方法において用いられる合成中間体に関する。
関連技術
プロドラッグ型経口用医薬として有用なカルバペネム系化合物として、下記のような式（Ａ）の化合物（以下、化合物Ａという）、および式（Ｂ）の化合物（以下、化合物Ｂという）が知られている。
2004035539.tif 000003
これら化合物Ａおよび化合物Ｂを含む化合物の群は、その構造中に、生体内で分解されて容易に除去しされ得る基部位を備えている。この基は、プロドラッグのプロモエティとも呼ばれ、生体内に入ると容易に分解されて、脱離する。この基が脱離した化合物は、幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性を示し、抗菌剤として用いることができる。一方、化合物Ａ等のような化合物は、腎デヒドロペプチダーゼに対して優れた安定性を有し、経口投与された場合、消化管から吸収において優れた吸収性を示す。このため、これらの化合物は、プロドラッグ型経口用医薬として実用化が大いに期待されている。
化合物Ａの従来の製造法は、例えば、日本国特許第２，６６６，１１８号公報等に記載されている。ここには、化合物Ａは、スキーム１の手順にしたがって、式（Ｃ）の化合物（以下、化合物Ｃという）を出発物質として製造できることが記載されている。
スキーム１：
2004035539.tif 000004
［式中、Ｐｈはフェニル基を表し、ＰＮＢはパラ−ニトロベンジル基を表す］。
また日本国特許第２，６６６，１１８号公報には、実際の合成例（実施例１および５）においては、保護基としてパラ−ニトロベンジル基を必要とする１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル基の導入プロセスを経て、ピバロイルオキシメチル基を有する化合物Ａを合成することが開示されている。このため、ピバロイルオキシメチル基を有する化合物Ａを合成する場合には、化合物Ｃにおいてピバロイルオキシメチル基を有する化合物を出発物質として使用するのではなく、パラ−ニトロベンジル基を有する化合物を使用すべきことが、この特許公報は示唆しているといえる。
特開平６−３２１９４６号、およびＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２１，ｐ．２９〜４０，（１９８４）には、スキーム１中の化合物Ｃは、式（Ｄ）の化合物（以下、化合物Ｄという）を出発物質として製造できることが記載されている。
したがって、既知の方法によれば、化合物Ａは、化合物Ｄを出発物質とする、合計９つの工程を経て製造できる（スキーム２参照）。
スキーム２：
2004035539.tif 000005
［式中、Ｐｈはフェニル基を表し、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、かつ、ＰＮＢはパラ−ニトロベンジル基を表す］。
一般的に、経口用プロドラッグを製造する場合には、活性物質本体を先ず製造し、最後に生体内で分解されて容易に除去しうる置換基部分（すなわち、プロドラッグのプロモエティ）を導入する。前記スキーム２に示した化合物Ａの製造方法も、このような従来のプロドラッグ製法に従ったものである。
しかしながら、このような従来法において、化合物Ｃのカルボン酸保護基の着脱工程（すなわち、工程（ｖｉｉ）〜（ｉｘ））は、製造コストを上昇させる要因となる。一方で、化合物Ａのような経口用カルバペネム系化合物は、できるだけ低コストで製造されることが望まれている。
したがって、プロドラッグ型の経口用抗菌剤として有用なカルバペネム系化合物を、より低コストで製造できる製造方法、およびその製造のための製造中間体の提供が依然として望まれている。
［発明の概要］
本発明者らは今般、化合物Ａの製造工程の初期において、目的化合物におけるプロドラッグのプロモエティを導入することに成功し、さらに、得られた合成中間体から化合物Ａを製造することにも成功した。これにより、プロドラッグ型の経口用抗菌剤として有用なカルバペネム系化合物を、より低コストで製造することができた。またこの製造方法の過程において、前記カルバペネム系化合物を合成するために有用な種々の合成中間体を得ることもできた。さらに、この製造方法は、安全性などの観点から工業的規模での実施が可能なものであった。本発明はこのような知見に基づくものである。
よって、本発明は、プロドラッグ型の経口用抗菌剤として有用なカルバペネム系化合物をより低コストで製造できる製造方法、およびその製造のための合成中間体の提供をその目的とする。
本発明による下記式（ＩＶ）の化合物の製造方法は、
2004035539.tif 000006
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表す］、
下記式（ＩＩ）の化合物と、下記式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させる工程を含んでなる：
2004035539.tif 000007
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表す］、
2004035539.tif 000008
［式中、Ｒ２は生体内で分解されて容易に除去しうる基を表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩を、イミダゾリド化反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：
2004035539.tif 000009
［式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表す］。
本発明の別の態様によれば、前記した方法によって式（ＩＶ）の化合物を得ることを含んでなる、下記式（ＸＩ）の化合物の製造方法が提供される：
2004035539.tif 000010
［式中、
Ｒ２は、生体内で分解されて容易に除去しうる基を表し、かつ
Ｒ４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル、またはピロリジン−２−オン−４−イルを表す］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、式（ＩＶ）の化合物と、アジド化合物とを反応させることによって、下記式（Ｖ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：
2004035539.tif 000011
［式中、Ｒ１、およびＲ２は前記と同義である］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、式（Ｖ）の化合物と酸とを反応させることによって、下記式（ＶＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：
2004035539.tif 000012
［式中、Ｒ２は前記と同義である］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、式（ＶＩ）の化合物を閉環反応に付すことによって、下記式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：
2004035539.tif 000013
［式中、Ｒ２は前記と同義である］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、式（ＶＩＩ）の化合物と、下記式（ＶＩＩＩ）の有機酸またはリン酸の反応性誘導体とを反応させることによって、下記式（ＩＸ）の化合物を得る工程を含んでなる：
2004035539.tif 000014
［式中、Ｒ３は、
Ｃ１−４アシル；
ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル；
ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル；または
Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルにより置換されていてもよいホスホリルを表す］、
2004035539.tif 000015
［式中、Ｒ２、およびＲ３は前記と同義である］。
本発明の好ましい態様によれば、前記方法は、式（ＩＸ）の化合物と、下記式（Ｘ）の化合物とを反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る工程をさらに含んでなる：
2004035539.tif 000016
［式中、Ｒ４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル、またはピロリジン−２−オン−４−イルを表す］。
本発明の別の態様によれば、式（ＸＩ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＸ）の化合物と、式（Ｘ）の化合物とを反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る工程を含んでなる方法が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、前記した、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）および式（ＩＸ）の化合物が提供される。
本発明による製造方法は、製造工程の比較的初期段階において、目的化合物におけるプロドラッグのプロモエティを導入し、その後の工程中においてはプロモエティに相当する基は保護基として働かせることを特徴の一つとするものである。例えば、特開平８−５９６６３号公報には、合成の初期段階からプロドラッグのプロモエティを導入し、カルバペネム系化合物を合成することが記載されている。しかしながら、このような従来の製造方法において、合成の初期段階においてプロドラッグのプロモエティを導入する際には、メチルジエチルホスホネートなどのような発火の危険性の高い試薬を使用する必要があった。このため、このような工程は、工業的生産には必ずしも適したものではなかった。本発明は、かかる点を解決したものである。
本発明によれば、前記した従来法よりも短い７段階の製造工程によって、プロドラッグ型のカルバペネム系化合物を製造することができる（後述のスキーム３参照）。本発明の製造方法は、工業的規模で生産されている安価な式（Ｉ）の化合物を出発物質として用いることができる。そして本発明の製造方法によれば、より低いコストで最終生成物であるプロドラッグを製造することができ、また工業的規模での実施が可能なものである。さらに本発明の製造方法によれば、最終生成物の収率を高めることができるので、より高効率でプロドラッグを製造することができる。
［発明の具体的説明］
本明細書において、基または基の一部としての「アルキル」という語は、特に定義されていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を意味する。また例えば「Ｃ１−８アルキル」という場合の「Ｃ１−８」とは、該アルキル基の炭素数１〜８個であることを意味する。
「Ｃ１−８アルキル」は、好ましくはＣ１−７アルキル、より好ましくはＣ１−６アルキル、さらに好ましくはＣ１−４アルキル、さらにより好ましくはＣ１−３アルキル、特に好ましくはＣ１−２アルキルである。
「Ｃ１−６アルキル」は、好ましくはＣ１−４アルキル、より好ましくはＣ１−３アルキル、さらに好ましくはＣ１−２アルキルである。
「Ｃ１−４アルキル」は、好ましくはＣ１−３アルキル、より好ましくはＣ１−２アルキルである。
アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルなどの直鎖アルキル；イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、およびイソヘキシルなどの分岐アルキル；および、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどのシクロアルキルが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「アルコキシ」という語は、基が直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルコキシ基を意味する。
「Ｃ１−４アルコキシ」は、好ましくはＣ１−３アルコキシ、より好ましくはＣ１−２アルコキシである。
アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「アシル」という語は、基が直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の基を意味する。
「Ｃ１−８アシル」は、好ましくはＣ１−７アシル、より好ましくはＣ１−６アシル、さらに好ましくはＣ１−４アシル、さらにより好ましくはＣ１−３アシル、特に好ましくはＣ１−２アシルである。
「Ｃ１−４アシル」は、好ましくはＣ１−３アシル、より好ましくはＣ１−２アシルである。
アシルの例としては、ホルミル、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル等が挙げられ、具体的には、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トルオイル、アニソイル、ベンゾイルなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「アルケニル」とは、基が直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルケニル基を意味する。
「Ｃ２−６アルケニル」は、好ましくはＣ２−５アルケニルであり、より好ましくはＣ２−４アルケニルである。
アルケニルの例としては、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチルアリル、ペンテニル、２−ペンテニル、シクロペンテニル、ヘキセニル、２−ヘキセニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「アラルキル」という語は、不飽和の５〜７員環炭素環式基により置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。ここで、このアルキル基は、その基上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよい。このＣ１−６アルキル基部分は、好ましくはＣ１−４アルキル、より好ましくはＣ１−３アルキル、さらに好ましくはＣ１−２アルキルである。
「Ｃ６−２０アラルキル」は、好ましくはＣ７−１９アラルキルである。
アラルキルの例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、およびフェネチルなどが挙げられる。
本明細書において、基または基の一部としての「アリール」という語は、不飽和の５〜７員環炭素環式基を意味し、この炭素環式基は、必要によりＣ１−４アルキル基もしくはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい。Ｃ６−１０アリールとしては、例えば、フェニル、トリル、ナフチルが挙げられる。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子である。
本明細書において、アルキル基が「置換されていてもよい」とは、アルキル基上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。また、アルキル基が「１〜３置換されていてもよい」とは、アルキル基上の１、２、または３個の水素原子が１、２、または３つの置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。これらは、アシル基、アラルキル基等についても同様である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＶ）および式（Ｖ）において、Ｒ１は水酸基の保護基を表す。このような保護基としては、例えば、ペプチド化学、またはβ−ラクタム化合物の分野において公知の保護基であればいずれのものも使用可能である。このような保護基は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２版（ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）出版）に記載の保護基から適宜選択することができる。
好ましくは、Ｒ１は、
ハロゲン原子もしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アシル；
Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ６−２０アラルキル；
Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン原子もしくはトリＣ１−４アルキルシリルにより１〜３置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により置換されていてもよいＣ６−２０アラルキルオキシカルボニル；
Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル；
ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシによって１〜３置換されたメチル；
Ｃ１−４アルコキシもしくはハロゲン原子により１〜３置換されたエチル；
トリＣ１−４アルキルシリル；および
ジフェニル−Ｃ１−４アルキルシリル
からなる群より選択される。
ここで、「ハロゲン原子もしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ１−８アシル」は、好ましくは、ハロゲン原子もしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ１−７アシルである。その具体例としては、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフロロアセチル、プロピオニル、ブチリル、４−トルオイル、４−アニソイル、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ６−２０アラルキル」は、好ましくは、Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により１〜３置換されていてもよいＣ７−１９アラルキルである。その具体例としては、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン原子もしくはトリＣ１−４アルキルシリルにより１〜３置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシカルボニル」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により置換されていてもよいＣ６−２０アラルキルオキシカルボニル」は、好ましくは、Ｃ１−４アルコキシもしくはニトロ基により置換されていてもよいＣ７−１９アラルキルオキシカルボニルである。その具体例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル」は、好ましくは、Ｃ２−５アルケニルオキシカルボニルである。その具体例としては、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルが挙げられる。
「ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシによって１〜３置換されたメチル」の例としては、メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシもしくはハロゲン原子により１〜３置換されたエチル」の例としては、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、２，２，２−トリクロロエチルが挙げられる。
「トリＣ１−４アルキルシリル」の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルが挙げられる。
「ジフェニル−Ｃ１−４アルキルシリル」の例としては、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルエチルシリルが挙げられる。
より好ましくは、Ｒ１は、トリＣ１−４アルキルシリルであり、さらに好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブチルジメチルシリルである。
式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＩＸ）、および式（ＸＩ）において、Ｒ２は生体内で分解されて容易に除去されうる基を表す。ここで、「生体内で分解されて容易に除去されうる基」とは、プロドラッグ化合物またはその前駆化合物においてプロモエティ部位に相当する基を意味する。この基を有する化合物が生体内に取り込まれると、生体内の酵素もしくは生体内化学反応により、この基が容易に分解され除去されて、前記化合物は優れた抗菌活性を有する化合物に変化することができる。本発明においては、「生体内で分解されて容易に除去されうる基」はさらに、後述する式（ＩＶ）の化合物から式（ＸＩ）の化合物までの過程において、保護基として作用できるものである。
本発明において、「生体内で分解されて容易に除去されうる基」は、当該技術分野において公知のプロモエティ部位または保護基の群から本発明において好適なものを適宜選択することができる。
好ましくは、Ｒ２は、
Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１−４アルキル；および
５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル
からなる群より選択される。
ここで、「Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシＣ１−４アルキル」は、好ましくは、Ｃ１−７アルキルカルボニルオキシＣ１−３アルキルである。その具体例としては、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−（１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１−４アルキル」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシＣ１−３アルキルである。その具体例としては、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（３−ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルメチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルが挙げられる。
より好ましくは、Ｒ２は、ピバロイルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、および１−（アセチルオキシ）エチルからなる群より選択される。さらに好ましくは、Ｒ２は、ピバロイルオキシメチルである。
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ２はピバロイルオキシメチル基であり、かつ、Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。
式（ＶＩＩＩ）、および式（ＩＸ）において、Ｒ３は、
Ｃ１−４アシル；
ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル；
ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル；
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル；または
Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルにより置換されていてもよいホスホリルを表す。これらの基は、有機カルボン酸、有機スルホン酸、有機炭酸、または有機リン酸から−ＯＨ基を除くことによって得ることができる。
このＲ３において「Ｃ１−４アシル」の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル基が挙げられる。
「ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル」の例としては、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルが挙げられる。
「ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル」の例としては、ベンセンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル」は、好ましくは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、またはジメチルスルファモイルにより置換されていてもよいＣ１−８アルキルオキシカルボニルである。
「Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル」は、好ましくは、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、またはジメチルスルファモイルにより置換されていてもよいフェニルオキシカルボニルである。
「Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルにより置換されていてもよいホスホリル基」の例としては、ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジフェニルホスホリルが挙げられる。
好ましくは、Ｒ３は、
Ｃ１−４アシル；
ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル；
ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル；または
フェニルにより置換されていてもよいホスホリル
を表す。より好ましくは、Ｒ３は、ジフェニルホスホリルである。
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ２はピバロイルオキシメチル基であり、かつ、Ｒ３はジフェニルホスホリルである。
Ｒ４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル（下記式（ａ））、またはピロリジン−２−オン−４−イル（下記式（ｂ））を表す。
2004035539.tif 000017
好ましくは、Ｒ４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イルである。
本発明の特に好ましい態様によれば、Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ２はピバロイルオキシメチル基であり、Ｒ３はジフェニルホスホリルであり、かつＲ４は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イルである。
本発明による式（ＸＩ）の化合物の製造方法は、下記スキーム３のように示すことができる。
スキーム３：
2004035539.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記定義のとおりである］。
工程（１）および工程（２）：  式（ＩＶ）の化合物の製造
本発明によれば、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより製造することができる。またこのとき使用される式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、イミダゾリド化反応させることによって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は通常、前記した化合物Ｄの形で工業的または商業的に入手可能である。使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、その塩の形態であってもよい。ここで、「その塩」とは、その化合物の薬学上許容される塩を意味する。このような塩の好ましい例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。さらに本発明においては、化合物の塩が許容される場合、化合物は溶媒和物とすることができる。このような溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、メタノール和物、エタノール和物）、およびエーテル和物（例えば、ジエチルエーテル和物）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物またはその塩をイミダゾリド化反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。ここで、イミダゾリド化反応は、下記工程（１−ｉ）または工程（１−ｉｉ）に従って実施することができる：
（１−ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾールとを反応させる。この反応は、好ましくは、有機溶媒中において行われる。ここで前記有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、または、酢酸エチルである。
（１−ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と、ハロゲン化炭酸エステル（好ましくはクロロ炭酸エチル）およびイミダゾールとを塩基（好ましくはトリエチルアミン）の存在下において反応させる。この反応は、好ましくは、塩化メチレン溶媒中、クロロ炭酸エチルおよびトリエチルアミン存在下において行われる。
なお、式（ＩＩ）の化合物は、特開平６−３２１９４６号、またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２９〜４０，２１，（１９８４）に記載されている方法にしたがって製造して得てもよい。
次に、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させ、縮合させることによって、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。なお、この工程で使用される式（ＩＩＩ）の化合物のＲ２は、カルバペネム薬である化合物Ａにおけるプロドラッグのプロモエティ部位に相当するものであり、本工程にて導入される。
式（ＩＩＩ）で表されるマグネシウムマロネート化合物は、下記式（ＩＩＩ’）で表されるマロン酸モノエステルを、有機溶媒中においてマグネシウム塩と反応させることにより誘導することができる。
2004035539.tif 000019
［式中、Ｒ２は前記定義のとおりである］。
前記式（ＩＩＩ’）の化合物を用いて得られた反応液から、式（ＩＩＩ）の化合物を単離することなく、ここに、式（ＩＩ）の化合物を添加することによって、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を実施する。
ここで、使用可能なマグネシウム塩としては、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、フッ化マグネシウムのようなハロゲン化マグネシウム；臭化マグネシム・ジエチルエーテル錯体のようなハロゲン化マグネシウムのエーテル系有機化合物による錯体；および、マグネシウムエトキシド、マグネシウムメトキシドのようなマグネシウムの低級アルコキシ化合物（例えば、Ｃ１−４アルコキシ化合物）が挙げられる。好ましくは、マグネシウム塩は、塩化マグネシウム、または、臭化マグネシウム・ジエチルエーテル錯体であり、さらに好ましくは、マグネシウム塩は、塩化マグネシウムである。
式（ＩＩＩ）の化合物の製造過程において、使用可能な有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、または、酢酸エチルである。
この有機溶媒は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応においてもそのまま使用することができる。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、塩基の存在下に実施することが好ましい。
このとき使用可能な塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリアリルアミン、ジメチルベンジルアミン、テトラメチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）のような第三級脂肪族アミン；および、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピコリン、コリジン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の含窒素複素環化合物が挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリＣ１−４アルキルアミンであり、より好ましくは、トリエチルアミンである。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、水分によって悪影響を受けることがあるため、空気中の水分が混入しないように、例えば、窒素ガス、アルゴンガスのような不活性ガス雰囲気下において実施することが好ましい。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応において、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物の使用量は、式（ＩＩ）の化合物に対して式（ＩＩＩ）の化合物が１〜５倍モルであり、好ましくは１〜３倍モルである。
塩基の使用量は、式（ＩＩ）の化合物に対して塩基が１〜５倍モルであり、好ましくは１〜３倍モルである。
有機溶媒の使用量は、式（ＩＩ）の化合物の重量に対して溶媒が５０〜１０００倍量であり、好ましくは１００〜５００倍量である。マグネシウム塩の使用量は、式（ＩＩＩ’）の化合物に対して１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
この工程の反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは１５〜６０℃である。反応時間は、通常１〜１００時間であり、好ましくは２〜５０時間である。
この反応により得られる式（ＩＶ）の化合物は、この反応により得られる反応混合物の状態のまま、次工程に使用してもよいが、抽出、濃縮、およびクロマトグラフィーなどような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製したものを得、これを次工程に使用してもよい。
工程（３）：  式（Ｖ）の化合物の製造
本発明によれば、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と、アジド化合物とを反応させることにより製造することができる。
ここで使用可能なアジド化合物としては、例えば、トルエンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニウムアジド、ｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド、メタンスルホニルアジドのようなスルホニルアジド類が挙げられる。爆発性の少ないことから、アジド化合物は、好ましくは、ドデシルベンゼンスルホニルアジドである。
この工程は、通常、有機反応溶媒中において実施される。
使用可能な有機反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該有機反応溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、または、酢酸エチルである。
この反応は塩基存在下において実施することが好ましい。
使用可能な塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリアリルアミン、ジメチルベンジルアミン、テトラメチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）のような第三級脂肪族アミン；および、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリンのような含窒素複素環化合物が挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリＣ１−４アルキルアミンであり、より好ましくは、トリエチルアミン、または、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
また塩基は、式（ＩＶ）の化合物とアジド化合物とを混合した後に加えることが好ましい。
この工程において、アジド化合物の使用量は、式（ＩＶ）の化合物に対して１〜５倍モルであり、好ましくは１〜２倍モルである。塩基の使用量は、式（ＩＶ）の化合物に対して０．１〜２倍モルであり、好ましくは０．２〜１倍モルである。有機反応溶媒の使用量は、式（ＩＶ）の化合物の重量に対して１〜１００倍量であり、好ましくは２〜５０倍量である。
この工程の反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは１５〜６０℃である。反応時間は、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
この反応により得られる式（Ｖ）の化合物は、この反応により得られる反応混合物の状態のまま、次工程に使用してもよいが、抽出、濃縮、およびクロマトグラフィーなどような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製したものを得、これを次工程に使用してもよい。
工程（４）：  式（ＶＩ）の化合物の製造
本発明によれば、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と、酸とを反応させることにより製造することができる。この反応により、式（Ｖ）中の水酸基の保護基であるＲ１を脱離させて、式（Ｖ）の化合物を脱保護する。
ここで使用可能な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸；および、酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。好ましくは、該酸としては、塩酸、臭化水素酸、またはフッ化水素酸が使用される。
この工程は、通常、水と有機溶媒とからなる混合溶媒中において実施される。
このような混合溶媒としては、例えば、水とメタノール、エタノールのような低級アルコールとからなる含水低級アルコール系溶媒；水とテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル系溶媒とからなる混合溶媒；および、水とアセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類とからなる混合溶媒が挙げられる。好ましくは、該混合溶媒は、メタノール−水からなる混合溶媒である。
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｖ）の化合物を溶解するための追加の溶媒を添加してもよい。このような追加の溶媒を使用することにより、この工程の反応をより円滑に行わせることができる。
このような追加の溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンのような低級ケトン系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒等が挙げあれる。好ましくは、追加の溶媒は、ハロゲン化炭化水素系溶媒であり、より好ましくは、塩化メチレンである。
したがって、本発明の１つのより好ましい態様によれば、この工程は、塩化メチレン−メタノール−水の３成分混合溶媒中において実施される。
この工程において、酸の使用量は、式（Ｖ）の化合物に対して０．５〜１０倍モルであり、好ましくは１〜５倍モルである。
溶媒の使用量は、式（Ｖ）の化合物の重量に対して１〜１００倍量であり、好ましくは５〜５０倍量である。例えば、前述した塩化メチレン−メタノール−水に塩酸を添加する４成分系においては、塩酸とメタノール−水の混合溶媒との割合は、塩酸の容量に対して該混合溶媒が１〜１００倍であり、好ましくは５〜５０倍である。また、溶媒（例えばメタノール）と水との混合比率（容量比）は、１：０．０１〜１：１００であり、好ましくは１：０．０５〜１：１である。さらに、塩化メチレンとメタノール−水−塩酸の混合溶媒との混合割合（容量比）は、１：０．０１〜１：１０であり、好ましくは式（Ｖ）の化合物が溶解した後に２層に分液しない範囲である１：０．０５〜１：０．５である。
この工程の反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、通常０．５〜２０時間であり、好ましくは１〜１０時間である。
この反応により得られる式（ＶＩ）の化合物は、この反応により得られる反応混合物の状態のまま、次工程に使用してもよいが、抽出、濃縮、クロマトグラフィー、結晶化などような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製したものを得、これを次工程に使用してもよい。
工程（５）：  式（ＶＩＩ）の化合物の製造
本発明によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を閉環反応させることにより製造することができる。
この工程は、通常、反応を促進させるために、金属触媒の存在下に実施される。
このような金属触媒としては、例えば、酢酸ロジウム、ロジウムオクタエート、酢酸パラジウム、硫酸銅、ビス（アセチルアセトナート）銅が挙げられる。好ましくは、該金属触媒は、ロジウムオクタエートである。
この工程における金属触媒の使用量は、式（ＶＩ）の化合物に対して触媒が０．０５〜５％モルであり、好ましくは０．１〜３％モルである。
この工程は、通常、有機溶媒中において実施される。
このような有機溶媒としては、例えば、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素系溶媒であり、より好ましくは、塩化メチレンである。
有機溶媒の使用量は、式（ＶＩ）の化合物の重量に対して溶媒が１〜１００倍量であり、好ましくは５〜５０倍量である。
この工程の反応温度は、通常１０〜１００℃であり、好ましくは３０〜８０℃である。反応時間は、通常０．５〜２０時間であり、好ましくは１〜５時間である。
この反応は、水分によって悪影響を受けることがあるため、空気中の水分が混入しないように、例えば、窒素ガス、アルゴンガスのような不活性ガス雰囲気下において実施することが好ましい。
この反応により得られる式（ＶＩＩ）の化合物は、この反応により得られる反応混合物の状態のまま、次工程に使用してもよいが、抽出、濃縮、およびクロマトグラフィーなどような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製したものを得、これを次工程に使用してもよい。
工程（６）：  式（ＩＸ）の化合物の製造
本発明によれば、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と、下記式（ＶＩＩＩ）で表される有機酸またはリン酸の反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
2004035539.tif 000020
［式中、Ｒ３は前記定義のとおりである］。
式（ＶＩＩＩ）の有機酸またはリン酸の反応性誘導体の具体例としては、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ジフェニルクロロホスフェート、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、ブロモ炭酸エチル、無水酢酸、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物が挙げられる。好ましくは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ジフェニルクロロホスフェートである。
この工程は、通常、反応溶媒中において実施される。
このような反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該反応溶媒は、ハロゲン化炭化水素系溶媒であり、より好ましくは、塩化メチレンである。
この反応は、塩基存在下において実施することが好ましい。
このような塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリアリルアミン、ジメチルベンジルアミン、テトラメチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）のような第三級脂肪族アミン；および、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリンのような含窒素複素環化合物が挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリＣ１−４アルキルアミンであり、より好ましくは、トリエチルアミン、または、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
この工程において、式（ＶＩＩＩ）の反応性誘導体の使用量は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して１〜５倍モルであり、好ましくは１〜３倍モルである。塩基の使用量は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して１〜５倍モルであり、好ましくは１〜３倍モルである。反応溶媒の使用量は、式（ＶＩＩ）の化合物に対して５〜２００倍量であり、好ましくは１０〜１００倍量である。
この工程の反応温度は、通常−７０〜４０℃、好ましくは−４０〜１０℃である。反応時間は、通常１０分〜１０時間であり、好ましくは０．５〜３時間である。
この反応は、水分によって悪影響を受けることがあるため、空気中の水分が混入しないように、例えば、窒素ガス、アルゴンガスのような不活性ガス雰囲気下において実施することが好ましい。
この反応により得られる式（ＩＸ）の化合物は、この反応により得られる反応混合物の状態のまま、次工程に使用してもよいが、抽出、濃縮、およびクロマトグラフィーなどような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製したものを得、これを次工程に使用してもよい。
工程（７）：  式（ＸＩ）の化合物の製造
本発明によれば、目的とする式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と、下記式（Ｘ）の化合物とを反応させることにより製造することができる。
2004035539.tif 000021
［式中、Ｒ４は、前記定義のとおりである］。
式（Ｘ）の化合物は、具体的には、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−チオール、または、ピロリジン−２−オン−４−チオールである。好ましくは、式（Ｘ）の化合物は、１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−チオールである。
この工程は、通常、溶媒中において実施される。
このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒；および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような高極性非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましくは、該溶媒は、アセトニトリルである。
この反応は、塩基存在下において実施することが好ましい。
このような塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリアリルアミン、ジメチルベンジルアミン、テトラメチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）のような第三級脂肪族アミン；および、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリンのような含窒素複素環化合物が挙げられる。好ましくは、該塩基は、トリＣ１−４アルキルアミンであり、より好ましくは、トリエチルアミン、または、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
この工程において、式（Ｘ）の化合物の使用量は、式（ＩＸ）の化合物に対して１〜５倍モルであり、好ましくは１〜３倍モルである。塩基の使用量は、式（ＩＸ）の化合物に対して１〜６倍モルであり、好ましくは２〜４倍モルである。溶媒の使用量は、式（ＩＸ）の化合物に対して５〜２００倍量であり、好ましくは１０〜１００倍量である。
この工程の反応温度は、通常−４０〜６０℃、好ましくは−２０〜２０℃である。反応時間は、通常１０分〜１０時間であり、好ましくは２〜５時間である。
この反応は、水分によって悪影響を受けることがあるため、空気中の水分が混入しないように、例えば、窒素ガス、アルゴンガスのような不活性ガス雰囲気下において実施することが好ましい。
この反応により得られる式（ＸＩ）の化合物は、抽出、濃縮、およびクロマトグラフィーなどような通常の操作によって、反応混合物から単離して精製することができる。
本発明による製造方法の具体例の１つとして、下記スキーム４を示すことができる：
スキーム４：
2004035539.tif 000022
［式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す］。
本発明の別の態様によれば、式（ＸＩ）の化合物の製造における合成中間体としての、式（ＩＶ）の化合物の使用が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、プロドラッグ型の経口用抗菌剤の製造における合成中間体としての、式（ＩＶ）の化合物の使用が提供される。
式（ＸＩ）の化合物の用途
本発明による式（ＩＶ）の化合物を用いて得られるカルバペネム誘導体（式（ＸＩ）の化合物）が、カルバペネム系化合物のプロドラッグとしての機能を有し、プロドラッグのプロモエティ部位が除去された化合物が、生体内おいて優れた抗菌活性を有することは、日本国特許第２，６６６，１１８号公報に開示されている。また、化合物Ｂについては、ＴＨＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ，１９９７，Ｖｏｌ．５０，ｐｐ４２９−４３９に開示されている。また、この化合物をプロドラッグ型の経口用抗菌剤として使用すること、および、この化合物を用いた医薬組成物の製造については、これらの公報を参照することにより、当業者に明かであろう。
【実施例】  以下本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１：  マロン酸モノピバロイルオキシメチルエステル
アルゴン雰囲気下において、マロン酸モノベンジルエステル６６．２ｇ（０．３４ｍｏｌ）のアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン６９ｍＬ（０．４１ｍｏｌ）を滴下し、次いで、ピバリン酸ヨードメチルエステル８６．７ｇ（０．３６ｍｏｌ）を滴下して、１．５時間撹拌した。得られた反応混合物を、酢酸エチル（２０００ｍＬ）によって希釈し、これを、水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、および５％食塩水を順次用いて洗浄した。その後、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１→１：１）で精製し、得られた油状物を酢酸エチル（６００ｍＬ）に溶解し、ここに触媒として、５％パラジウム−活性炭（５０％含水）６．６ｇを加えた。これを、水素雰囲気下、室温において１８時間激しく撹拌した。触媒をろ過により除去した後、母液を減圧下留去して、標題化合物６７．７ｇを淡黄色油状物として得た（収率８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．
例１−１：（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下において、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］アゼチジン−２−オン３．０１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、室温において、１，１’−カルボニルジイミダゾール１．６３ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンを含む溶液を調製した。
別途、アルゴン雰囲気下において、マロン酸モノピバロイルオキシメチルエステル４．０３ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、室温において、臭化マグネシウムジエチルエーテル錯体４．３９ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）を加えて、同温度で３０分間攪拌した。その後、得られた溶液を、氷冷し、トリエチルアミン２．８ｍＬ（２０．１ｍｍｏｌ）を滴下して、室温に昇温した後、１時間攪拌して、マロン酸モノピバロイルオキシメチルエステルのマグネシウム塩を含む懸濁液を調製した。
この懸濁液を先に調製した（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オンを含む溶液に、室温下において加えて、３時間攪拌した。得られた反応混合物を、酢酸エチル（２４０ｍＬ）と０．５Ｍ塩酸（４０ｍＬ）の混合液に注ぎ、攪拌後分液した。有機層を水、飽和重曹水、および飽和食塩水を順次用いて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：２ｖ／ｖ）により精製して、標題化合物３．６４ｇを淡黄色油状物として得た（収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．７９（ｓ，０．３Ｈ），６．２６（ｂｒ，０．３Ｈ），６．２０（ｂｒ，０．７Ｈ），５．７７（ｓ，０．６Ｈ），５．７２（ＡＢｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈ），５．０５（ｓ，０．３Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５３（ｓ，１．４Ｈ），２．９１（ｍ，０．７Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．３Ｈ），１．０６−１．２１（ｍ，１５Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
例１−２：
マロン酸モノピバロイルオキシメチルエステル４．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液に、氷冷下、無水塩化マグネシウム粉末２．８６ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。この懸濁液に、氷冷下、トリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、次いで、氷浴を除去して、この懸濁液を１５分間撹拌した。この懸濁液に、別容器で、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］アゼチジン−２−オン３．０２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１．６７ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を用いて調製したイミダゾリド溶液を加え、３０℃に加温して４．５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ×２）、飽和重曹水（３０ｍＬ×２）、および飽和食塩水（３０ｍＬ）を順次用いて洗浄し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］アゼチジン−２−オン４．０７ｇ（反応収率８９％，（（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］アゼチジン−２−オンからの収率））を含む酢酸エチル溶液を得た。
例２：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン
アルゴン雰囲気下において、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン３．３４ｇ（７．３０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン２４ｍＬに溶解し、室温にてドデシルベンゼンスルホニルアジド３．１０ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液をさらに添加した。次いで、ここに、室温下においてトリエチルアミン０．２８ｍＬ（２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を４時間撹拌した。該溶液から、塩化メチレンを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１ｖ／ｖ）により精製して、標題化合物３．５２ｇを淡黄色油状物として得た（収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｑ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
例３：  （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン２．２５ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６．７５ｍＬ）溶液に、メタノール（１３．５ｍＬ）と脱イオン水（２．３ｍＬ）を加えて、０℃に冷却した。ここに、濃塩酸１．３ｍＬを加えて、室温に昇温した後、４．５時間撹拌した。この溶液を、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和重曹水、および飽和食塩水を順次用いて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液から溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１−＞１：２ｖ／ｖ）により精製して、標題化合物１．５８ｇを白色結晶として得た（収率９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｑ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
例４：  ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−オキシカルボニル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下において、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オン  １．５８ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、オクタン酸ロジウム９７ｍｇを加えて、４時間加熱還流した。得られた反応液を−１５℃に冷却し、ここにジフェニルリン酸クロリド１．１１ｍＬ（４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同温にて得られた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．９１ｍＬ（５．４０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ（８１．９μｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、更に１時間撹拌した。得られた反応液を０．５Ｍ塩酸、飽和重曹水、および飽和食塩水を順次用いて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。得られた溶液から溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：３ｖ／ｖ）により分離して精製し、標題化合物１．９７ｇを無色油状物として得た（収率８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．１９（ｍ，１０Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
例５：  ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下において、ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート  １００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、３−メルカプト−１−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン塩酸塩  ４０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン７２μＬ（０．４０ｍｍｏｌ）を滴下して、１．５時間攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈して、水（１０ｍＬ×３）、飽和重曹水（７．５ｍＬ×２）、および飽和食塩水を順次用いて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。その後、得られた溶液から溶媒を減圧留去して、淡黄色油状残渣９４ｍｇを得た。得られた残渣を酢酸エチル（０．３ｍＬ）−ヘキサン（２ｍＬ）を用いて結晶化し、標題化合物７０ｍｇ（収率８１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２０（ｍ，１２Ｈ）．
【国際調査報告】
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