(57)【要約】超難水溶性薬物及び多孔体（平均細孔直径が１〜２０ｎｍの範囲内にあり、平均細孔直径の±４０％の範囲内に全細孔容積の６０％以上が含まれ、かつ、Ｘ線回折において、ｄ値が１ｎｍ以上に相当する回折角（２θ）の位置に、１本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理して得られる超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法。  本発明の超難水溶性薬物含有組成物は、超難水溶性薬物の溶出性に優れる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
超難水溶性薬物及び多孔体（平均細孔直径が１〜２０ｎｍの範囲内にあり、平均細孔直径の±４０％の範囲内に全細孔容積の６０％以上が含まれ、かつ、Ｘ線回折において、ｄ値が１ｎｍ以上に相当する回折角（２θ）の位置に、１本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理して得られる超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項２】
多孔体が炭素多孔体、アルミニウム多孔体又はケイ素多孔体である請求項１記載の超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項３】
多孔体がケイ素多孔体である請求項１記載の超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項４】
ケイ素多孔体が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素又はケイ酸カルシウムである請求項３記載の超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項５】
多孔体の平均細孔直径が１〜１０００ｎｍである請求項１〜４のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項６】
多孔体の平均細孔直径が２〜５００ｎｍである請求項１〜４のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項７】
多孔体の平均細孔直径が２〜２００ｎｍである請求項１〜４のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項８】
多孔体の比表面積が１〜２０００ｍ２／ｇである請求項１〜７のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項９】
多孔体の比表面積が１００〜１８００ｍ２／ｇである請求項１〜７のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項１０】
多孔体の比表面積が２００〜１５００ｍ２／ｇである請求項１〜７のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項１１】
超難水溶性薬物と多孔体の配合重量比が１：０．１〜１０００である請求項１〜１０のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項１２】
超難水溶性薬物が２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン又は吉草酸酢酸プレドニゾロンである請求項１〜１１のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物を含有する医薬用製剤。
【請求項１４】
耐圧性の容器に、超難水溶性薬物及び多孔体（平均細孔直径が１〜２０ｎｍの範囲内にあり、平均細孔直径の±４０％の範囲内に全細孔容積の６０％以上が含まれ、かつ、Ｘ線回折において、ｄ値が１ｎｍ以上に相当する回折角（２θ）の位置に、１本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）を入れ、二酸化炭素を充填し、該容器中の温度、圧力を二酸化炭素の超臨界状態又は亜臨界状態の温度、圧力に保持して処理した後、二酸化炭素を排出し組成物を回収することを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。
【請求項１５】
超難水溶性薬物と二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体との重量比が１：１〜１００００００である請求項１４記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。
【請求項１６】
超臨界流体又は亜臨界流体による処理温度が−４０〜１００℃である請求項１４又は１５記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。
【請求項１７】
超臨界流体又は亜臨界流体による処理圧力が１〜５０ＭＰａである請求項１４〜１６のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。
【請求項１８】
超臨界流体又は亜臨界流体による処理時間が１分〜２４時間である請求項１４〜１７のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。
【請求項１９】
耐圧性の容器に、超難水溶性薬物及び多孔体（平均細孔直径が１〜２０ｎｍの範囲内にあり、平均細孔直径の±４０％の範囲内に全細孔容積の６０％以上が含まれ、かつ、Ｘ線回折において、ｄ値が１ｎｍ以上に相当する回折角（２θ）の位置に、１本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）を入れ、該容器中の温度を二酸化炭素の超臨界状態又は亜臨界状態の温度に保持し、該容器に超臨界状態又は亜臨界状態の圧力となるように二酸化炭素を充填して、超臨界状態又は亜臨界状態を保持して処理した後、二酸化炭素を排出し組成物を回収することを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。
【請求項２０】
超難水溶性薬物と二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体との重量比が１：１〜１００００００である請求項１９記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。
【請求項２１】
超臨界流体又は亜臨界流体による処理温度が−４０〜１００℃である請求項１９又は２０記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。
【請求項２２】
超臨界流体又は亜臨界流体による処理圧力が１〜５０ＭＰａである請求項１９〜２１のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。
【請求項２３】
超臨界流体又は亜臨界流体による処理時間が１分〜２４時間である請求項１９〜２２のいずれか１項記載の超難水溶性薬物含有組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、溶出性に優れた超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法に関する。
【背景技術】  ２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは優れたインタ−ロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療薬として有用であることが知られている（特開平１２−１９８７７６号公報）。しかし、この化合物は極めて水に溶け難い薬物であり、製剤からの溶出性が悪く、改善が求められていた。
難水溶性薬物の溶出性改善法として、薬物の微細化や誘導体の作製等の技術が知られている。しかし、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン等の超難水溶性薬物は、微細化では溶出性は改善されず、誘導体にすると薬効が変化するため好ましくない。
また、溶出性の改善方法として、ニフェジピンのような生理活性物質を超臨界状態又は亜臨界状態にある二酸化炭素又は液体二酸化炭素で処理する方法（例えば、特開２００２−３０２４３５号公報）等が提案されている。しかし、ニフェジピンのような難水溶性薬物の溶出性は改善されるが、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンのような超難水溶性薬物は、このような方法によっても溶出性は改善されない。
【発明の開示】
本発明の目的は、溶出性に優れた超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法を提供することにある。
本発明者らは、以上の点を考慮して鋭意検討した結果、超難水溶性薬物と多孔体（平均細孔直径が１〜２０ｎｍの範囲内にあり、平均細孔直径の±４０％の範囲内に全細孔容積の６０％以上が含まれ、かつ、Ｘ線回折において、ｄ値が１ｎｍ以上に相当する回折角（２θ）の位置に、１本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理すると、超難水溶性薬物の溶出性に優れた組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は超難水溶性薬物及び多孔体（平均細孔直径が１〜２０ｎｍの範囲内にあり、平均細孔直径の±４０％の範囲内に全細孔容積の６０％以上が含まれ、かつ、Ｘ線回折において、ｄ値が１ｎｍ以上に相当する回折角（２θ）の位置に、１本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理して得られる超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法を提供するものである。
本発明により、溶出性に優れた超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明で使用する超難水溶性薬物は、２５℃の水に対して、溶解度が１０μｇ／ｍＬ未満、好ましくは５μｇ／ｍＬ未満、特に好ましくは１μｇ／ｍＬ未満の薬物である。
本発明で使用する超難水溶性薬物の種類は特に制限されない。例えば、解熱剤、抗炎症剤、鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤、抗腫瘍剤、抗菌剤、抗生物質、抗高脂血症剤、鎮咳去たん剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿治療剤、抗結核剤、抗リウマチ剤、ステロイド剤、麻薬拮抗剤、ホルモン剤、脂溶性ビタミン剤、抗凝血剤、虚血性疾患治療薬、免疫疾患治療薬、アルツハイマー病治療薬、骨粗鬆症治療薬、血管新生治療薬、網膜症治療薬、網膜静脈閉塞症治療薬、老人性円板状黄斑変性症、脳血管攣縮治療薬、脳血栓治療薬、脳梗塞治療薬、脳閉塞症治療薬、脳内出血治療薬、クモ膜下出血治療薬、高血圧性脳症治療薬、一過性脳虚血発作治療薬、多発性梗塞性痴呆治療薬、動脈硬化症治療薬、ハンチントン病治療薬、脳組織障害治療薬、視神経症治療薬、緑内障治療薬、高眼圧症治療薬、網膜剥離治療薬、関節炎治療薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、化粧料組成物、農薬組成物、殺虫剤、殺菌剤、除草剤、飲食用組成物、動物薬組成物等が挙げられる。超難水溶性薬物の好ましい具体例としては、２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（以下、化合物Ａということがある。２５℃の水に対する溶解度：０．０１μｇ／ｍＬ）等の抗リウマチ剤、吉草酸酢酸プレドニゾロン（２５℃の水に対する溶解度：４．０μｇ／ｍＬ）、コレステロール（２５℃の水に対する溶解度：０．１μｇ／ｍＬ）、エストラジオール（２５℃の水に対する溶解度：３．６μｇ／ｍＬ）及びプロゲステロン（２５℃の水に対する溶解度：８．８μｇ／ｍＬ）等のステロイド剤、プランルカスト（２５℃の水に対する溶解度：０．９μｇ／ｍＬ）等の抗喘息薬、プランルカスト（２５℃の水に対する溶解度：０．９μｇ／ｍＬ）等のアレルギー性鼻炎治療薬等が挙げられ、特に化合物Ａ、吉草酸酢酸プレドニゾロンが好ましい。
本発明で使用する多孔体（平均細孔直径が１〜２０ｎｍの範囲内にあり、平均細孔直径の±４０％の範囲内に全細孔容積の６０％以上が含まれ、かつ、Ｘ線回折において、ｄ値が１ｎｍ以上に相当する回折角（２θ）の位置に、１本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体を除く）［以下、単に本多孔体と記載することがある］は、炭素多孔体、アルミニウム多孔体、ケイ素多孔体等が挙げられる。
炭素多孔体としては、例えば、粉末活性炭、粒状活性炭、分子篩炭、ビーズ状活性炭、繊維状活性炭、高表面積活性炭、成形活性炭、ハニカム活性炭等が挙げられる。
アルミニウム多孔体としては、例えば、アルミナ、酸化アルミニウム、活性アルミナ、ベーマイトゲル、ゼオライト等が挙げられる。
ケイ素多孔体としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、ケイソウ土、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウム、ゼオライト等のシリカ多孔体が挙げられる。これらのケイ素多孔体には、平均細孔直径が１〜２０ｎｍの範囲内にあり、平均細孔直径の±４０％の範囲内に全細孔容積の６０％以上が含まれ、かつ、Ｘ線回折において、ｄ値が１ｎｍ以上に相当する回折角（２θ）の位置に、１本以上のピークを有することを特徴とするシリカ多孔体（以下、単にシリカ多孔体Ａと記載することがある）は含まない。
ここで、シリカ多孔体Ａの平均細孔直径は、ガス吸着法により求めることができ、その測定は、例えば、自動比表面積・細孔分布測定装置ＴｒｉＳｔａｒ３０００（マイクロメリティックス社製）等により行うことができる。
また、シリカ多孔体ＡのＸ線回折において、ｄ値が１ｎｍ以上に相当する回折角（２θ）の位置に、１本以上のピークを有するとは、そのピーク角度に相当するｄ値の周期構造がシリカ多孔体Ａ中にあることを意味する。このことは、細孔が１ｎｍ以上の間隔で、規則的に配列した構造を反映したものである。従って、シリカ多孔体Ａとは、細孔直径が十分均一なシリカ多孔体を意味する。
なお、Ｘ線回折測定は、例えば、自動Ｘ線回折計システムＭＸＰ３（株式会社マック・サイエンス製）等により行うことができる。
本発明で使用する本多孔体としては、ケイ素多孔体が好ましい。更にケイ素多孔体としては軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。具体的には、市販のサイリシア２５０、サイリシア３２０、サイリシア３５０、サイシリア７４０（富士シリシア化学株式会社製）、アドソリダー１０１、アドソリダー１０２（フロイント産業株式会社製）、カープレックス＃６７（塩野義製薬株式会社製）、アエロジル２００、アエロジル３００（日本アエロジル株式会社製）サンスフェアＨ−５１（旭硝子株式会社製）、フローライトＲＥ（エーザイ株式会社製）等が挙げられる。
本発明で使用する本多孔体は、平均細孔直径が１〜１０００ｎｍであるのが好ましく、２〜５００ｎｍが更に好ましく、２〜２００ｎｍが特に好ましい。なお、平均細孔直径は、例えばガス吸着法により測定することができる。
本発明で使用する本多孔体は、比表面積が１〜２０００ｍ２／ｇであるのが好ましく、１００〜１８００ｍ２／ｇが更に好ましく、２００〜１５００ｍ２／ｇが特に好ましい。なお、比表面積は、例えばガス吸着法により測定することができる。
本発明で使用する超難水溶性薬物と本多孔体の配合重量比は、１：０．１〜１０００が好ましく、１：０．５〜１００が更に好ましく、１：１〜５０が特に好ましい。
本発明で使用する二酸化炭素としては、液体二酸化炭素、気体の二酸化炭素、ドライアイスが挙げられる。
超臨界状態とは、圧力、温度ともに臨界点（二酸化炭素の場合、圧力：約７．３８ＭＰａ、温度：約３１．０℃）を超えた状態をいい、亜臨界状態とは、圧力、温度のいずれか一方のみが臨界点を超えた状態をいう。臨界点とは、例えば、Ｊ．Ｗ．Ｔｏｍ及びＰ．Ｇ．Ｄｅｂｅｎｅｄｅｔｔｉによる“Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄｓ−Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ”，ジャーナル  オブ  エアロゾール  サイエンス（Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ．），２２（５），５５５−５８４頁、１９９１年のＦｉｇ．１に詳細に記載されたものをいう．
本発明で使用する超難水溶性薬物と二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体との重量比は１：１〜１００００００が好ましく、１：１０〜１０００００が更に好ましく、１：５０〜５００００が特に好ましい。
本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体による処理時間は１分〜２４時間が好ましく、０．５〜１２時間が更に好ましく、１〜８時間が特に好ましい。
本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体の処理容器は耐圧性の容器、超臨界抽出システム、超臨界微粉化システム、その他の超臨界流体又は亜臨界流体試験用装置等で行うことができ、例えば、ポータブルリアクター（耐圧硝子工業株式会社製）、超臨界抽出システムＳＣＦ−ｇｅｔ（日本分光株式会社製）、超臨界微粉化システム  ＳＣスプレーヤー（日機装株式会社製）等が挙げられる。それらの処理容器の構造は、二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を撹拌するために、撹拌機構を有する構造が好ましい。
本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体による処理温度は超難水溶性薬物の種類によって異なるが、−４０〜１００℃が好ましく、０〜８０℃が更に好ましく、１０〜６０℃が特に好ましい。
本発明で使用する二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体の処理圧力は超難水溶性薬物の種類によって異なるが、１〜５０ＭＰａが好ましく、１〜４０ＭＰａが更に好ましく、６〜３０ＭＰａが特に好ましい。
本発明における二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理する製造工程は特に限定されないが、例えば、（１）耐圧性の容器に超難水溶性薬物及び本多孔体を入れ、二酸化炭素を充填し、該容器中の温度、圧力を二酸化炭素の超臨界状態又は亜臨界状態の温度、圧力に保持して処理した後、二酸化炭素を排出し組成物を回収する製造法、（２）耐圧性の容器に超難水溶性薬物及び本多孔体を入れ、該容器中の温度を二酸化炭素の超臨界状態又は亜臨界状態の温度に保持し、該容器に超臨界状態又は亜臨界状態の圧力となるように二酸化炭素を充填して、超臨界状態又は亜臨界状態を保持して処理した後、二酸化炭素を排出し組成物を回収する製造法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の超難水溶性薬物含有組成物は、通常、重量平均粒子径が１μｍ以上、好ましくは１〜２０００μｍ、特に好ましくは３〜５００μｍである。なお、重量平均粒子径はレーザー回折法等で測定することができる。
本発明の超難水溶性薬物と本多孔体を二酸化炭素の超臨界流体又は亜臨界流体を用いて処理する際に、本発明の効果を妨げない限り、医薬品の添加物として許容される各種成分を所望に応じて添加することが可能であり、例えば、溶剤、高分子化合物、界面活性剤等が挙げられる。
溶剤としては、水；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の有機塩素系有機溶剤；アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル類；ニトロメタン、ニトロエタン等のニトロアルカン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン等のケトン類；酢酸、オレイン酸等の脂肪酸；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
高分子化合物としては、プルラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラギーナン、寒天、ゼラチン等が挙げられる。
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、モノステアリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤等が挙げられる。また、アンモニウムカルボキシレートパーフルオロエーテル等のフッ素基を有する界面活性剤等が挙げられる。
本発明の超難水溶性薬物含有組成物は、そのままで医薬用製剤として使用できるが、通常医薬用製剤に使用される添加剤を加えて経口用製剤及び非経口用製剤にすることもできる。
経口用製剤の添加剤としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、プルラン等の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄等の着色剤；ステビア、アスパルテーム、香料等の矯味剤等が挙げられる。
非経口用製剤の添加剤としては、ベンジルアルコール等の一価アルコール、濃グリセリン、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール、アジピン酸ジイソプロピル、トリアセチン等のエステル類、クロタミトン等のケトン類、オレイン酸、ヒマシ油等の油脂類等の溶媒；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、白糖、β−シクロデキストリン等の多糖類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等の合成高分子等の水溶性高分子；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤等の界面活性剤；ミリスチン酸イソプロピル等のエステル類、Ｌ−メントール、ｄＬ−カンフル等のテルペン類、オレイン酸等の高級脂肪酸等の吸収促進剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のフェノール性物質、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等の中性物質、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の逆性石けん、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤、クエン酸又は酒石酸及びその塩、レシチン、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸）等のキレート剤等の安定化剤；リン酸、酢酸、ホウ酸、コハク酸、フタル酸及びその塩、グリシン、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤；ポリアクリル酸（ナトリウム）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デンプン等の基剤等が挙げられる。
本発明の製剤の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤等の経口用製剤や注射剤、坐剤、膣剤、舌下剤、インプラント剤、点眼剤、スプレー剤等の非経口用製剤が挙げられる。
【実施例】  本発明を、実施例及び比較例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】  化合物Ａ  ３０ｍｇ、含水二酸化ケイ素（サイリシア７４０、富士シリシア化学株式会社製）３００ｍｇ及びドライアイス１２０ｇを、ポータブルリアクター（耐圧硝子工業株式会社製）に入れ、５０℃に加温することにより１８ＭＰａに昇圧し、攪拌下、５時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
【実施例２】  化合物Ａ  ３０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３５０、富士シリシア化学株式会社製）３００ｍｇ及びドライアイス１２０ｇを、ポータブルリアクターに入れ、５０℃に加温することにより１８ＭＰａに昇圧し、攪拌下、５時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
【実施例３】  化合物Ａ  ３０ｍｇ、二酸化ケイ素（サイリシア２５０、富士シリシア化学株式会社製）３００ｍｇ及びドライアイス１２０ｇを、ポータブルリアクターに入れ、５０℃に加温することにより１８ＭＰａに昇圧し、攪拌下、５時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
【実施例４】  化合物Ａ  ３０ｍｇ、二酸化ケイ素（サンスフェアＨ−５１、旭硝子株式会社製）３００ｍｇ及びドライアイス１２０ｇを、ポータブルリアクターに入れ、５０℃に加温することにより１８ＭＰａに昇圧し、攪拌下、５時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
【実施例５】  化合物Ａ  ３０ｍｇ、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ、エーザイ株式会社製）３００ｍｇ及びドライアイス１２０ｇを、ポータブルリアクターに入れ、５０℃に加温することにより１８ＭＰａに昇圧し、攪拌下、５時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
【実施例６】  化合物Ａ  ３０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（アエロジル３００、日本アエロジル株式会社製）３００ｍｇ及びドライアイス１２０ｇを、ポータブルリアクターに入れ、５０℃に加温することにより１８ＭＰａに昇圧し、攪拌下、５時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
【実施例７】  化合物Ａ  ８００ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３５０、富士シリシア化学株式会社製）４０００ｍｇをＳＣスプレーヤー（日機装株式会社製）の容器に入れ、さらに６０℃に加温した状態で１８ＭＰａまで昇圧するよう、液化二酸化炭素４６０ｇをポンプで送液した。その後、攪拌下、５時間保持した。その後、加温を停止して、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
【実施例８】  吉草酸酢酸プレドニゾロン３０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３５０、富士シリシア化学株式会社製）３００ｍｇ及びドライアイス１２０ｇを、ポータブルリアクターに入れ、５０℃に加温することにより１８ＭＰａに昇圧し、攪拌下、５時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
比較例１
化合物Ａ  ３０ｍｇ、含水二酸化ケイ素（サイリシア７４０、富士シリシア化学株式会社製）３００ｍｇを乳鉢で混合し、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
比較例２
化合物Ａ  ３０ｍｇ及びドライアイス１２０ｇを、ポータブルリアクターに入れ、５０℃に加温することにより１８ＭＰａに昇圧し、攪拌下、５時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
比較例３
吉草酸酢酸プレドニゾロン３０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３５０、富士シリシア化学株式会社製）３００ｍｇを乳鉢で混合し、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
比較例４
吉草酸酢酸プレドニゾロン３０ｍｇ及びドライアイス１２０ｇを、ポータブルリアクターに入れ、５０℃に加温することにより１８ＭＰａに昇圧し、攪拌下、５時間保持した。その後、加温を停止して室温になるまで静置し、二酸化炭素を排出した後、超難水溶性薬物含有組成物を得た。
＜溶出性試験＞
実施例１〜７、比較例１〜２で得られた超難水溶性薬物含有組成物について、溶出性試験を行なった。溶出性試験は、日局一般試験法、溶出試験法第２法（パドル法）に従って行なった。超難水溶性薬物含有組成物（化合物Ａ  ５ｍｇ含有）について、試験液（０．３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液）９００ｍＬに投入し、温度３７±１℃、パドル回転数５０ｒ／ｍｉｎの条件で溶出性試験をした。
５、３０、６０、１２０分後の試験液に溶出した化合物Ａを、逆相系カラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２、ジーエルサイエンス社製）を用いた液体クロマトグラフにより定量し、溶出率（％）を算出した。
また、実施例８、比較例３〜４で得られた超難水溶性薬物含有組成物についても、試験液として水を用いて、前記と同様に溶出性試験を行なった。
その結果を表１に示す。
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化合物Ａと含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素又はケイ酸カルシウムである本多孔体を配合し、超臨界二酸化炭素で処理した本発明の超難水溶性薬物含有組成物（実施例１〜７）は、何れも化合物Ａの溶出性が劇的に向上した。一方、化合物Ａと含水二酸化ケイ素とを単に物理的に混合した超難水溶性薬物含有組成物（比較例１）や含水二酸化ケイ素を含有しないで超臨界二酸化炭素で処理を行った超難水溶性薬物含有組成物（比較例２）中の化合物Ａは、ほとんど溶出しなかった。
吉草酸酢酸プレドニゾロンと軽質無水ケイ酸である本多孔体を配合し、超臨界二酸化炭素で処理した本発明の超難水溶性薬物含有組成物（実施例８）は、吉草酸酢酸プレドニゾロンの溶出性が劇的に向上した。一方、吉草酸酢酸プレドニゾロンと軽質無水ケイ酸とを単に物理的に混合した超難水溶性薬物含有組成物（比較例３）や軽質無水ケイ酸を含有しないで超臨界二酸化炭素で処理を行った超難水溶性薬物含有組成物（比較例４）中の吉草酸酢酸プレドニゾロンの溶出性は、満足のいくものではなかった。
製造例１
実施例１の超難水溶性薬物含有組成物１５０ｇを１ｍｍφ口径のスクリーンを取り付けたニュースピードミル（ＮＤ−０２、岡田精工株式会社製）で整粒した。整粒した超難水
溶性薬物含有組成物１１０ｇ、乳糖（１００メッシュ乳糖、ＤＭＶ社製）４２ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０２、旭化成株式会社製）１００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１）、信越化学工業株式会社製）４５ｇをＶ型混合機にて１０分混合した後、この混合物にステアリン酸マグネシウム３ｇを加えてＶ型混合機にて５分混合した。これを打錠機（ＡＰ−３８、畑鐵工所製）にて打錠し、１錠３００ｍｇ（化合物Ａ  １０ｍｇを含む）の錠剤を製造した。
【国際調査報告】
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