(57)【要約】本発明は、持続的な投与に適した、式（１）：2004037273.tif 000005（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効成分とする排便機能障害の治療及び／又は予防剤を提供する。上記式（１）で表されるエリスロマイシン誘導体は排便機能障害の改善作用を有し、また、この排便機能障害の改善作用は、下剤とは異なって、自然な排便の促進である。更に、上記式（１）で表される化合物は、その抗菌作用がエリスロマイシンよりも弱く、長期の臨床使用にも向いている。従って、本発明により、排便機能障害に対して安全で、優れた治療及び／又は予防効果を示す薬剤が提供される。
2004037273.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2004037273.tif 000004
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする排便機能障害の治療及び／又は予防剤。
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピル基である、請求項１記載の排便機能障害の治療及び／又は予防剤。
【請求項３】
Ｒ２がメチル基である、請求項１又は２に記載の排便機能障害の治療及び／又は予防剤。
【請求項４】
排便機能障害が便秘である請求項１記載の排便機能障害の治療及び／又は予防剤。
【請求項５】
排便機能障害がモルヒネ等の鎮痛剤惹起性の便秘である請求項４記載の排便機能障害の治療及び／又は予防剤。
【請求項６】
排便機能障害が機能性便秘である請求項４記載の排便機能障害の治療及び／又は予防剤。
【請求項７】
排便機能障害が過敏性腸症候群にともなう便秘、弛緩性便秘、直腸性便秘又は慢性便秘である、請求項６記載の排便機能障害の治療及び／又は予防剤。
【請求項８】
排便機能障害が老人性便秘である請求項４記載の排便機能障害の治療及び／又は予防剤。
【請求項９】
自然な排便を促進するものである請求項１〜８のいずれか一項に記載の排便機能障害の治療及び／又は予防剤。
【請求項１０】
排便機能障害患者の排便機能障害を治療及び／又は予防する方法であって、該患者に請求項１〜９のいずれか一項に記載の排便機能障害の治療及び／又は予防剤を、該患者の排便機能障害を治療及び／又は予防するのに十分量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、エリスロマイシン誘導体を有効成分とする排便機能障害の治療及び／又は予防剤、並びに該治療及び／又は予防剤の有効量を患者に投与することからなる排便機能障害の治療及び／又は予防方法に関する。
【背景技術】  排便はヒトが生きていくために必須の生理活動であり、排便機能が障害を受けると便秘の症状を呈し、ＱＯＬが著しく低下する。便秘は、排便の回数・量の低下ばかりではなく便の性状・排便の不完全さ・下腹部の飽満感も関連した排便困難な症状の総称である。便秘の原因は多様であり、食物摂取不足や運動不足などに起因するものの他、高齢化およびストレス社会を背景に老齢に伴う便秘、癌治療および手術で使用されるモルヒネ等の鎮痛剤が惹起する便秘、及び機能性便秘（過敏性腸症候群にともなう便秘、弛緩性便秘、直腸性便秘、慢性便秘等）が年々増加している。このような便秘に対する治療としては、食事や運動に対する生活指導が行われるとともに、内科的治療として下剤を用いるのが一般的である。しかしながら、下剤による治療では症状が一時的に改善することがあるものの、副作用として下痢、腹痛が高頻度に発現するという問題がある。慢性の便秘患者では、投薬を中断すると直ちに症状が悪化するので持続的な服用が期待されるが、下剤は持続的な投薬により薬剤耐性を生じ易く、最終的には薬剤の有効性さえ失われることもある。
下剤以外の薬剤としては、シサプリドのような消化管運動促進剤も使用されることがある。このような薬剤は、大腸運動を促進することにより便秘を改善することができると考えられている。しかしながら、シサプリドがＱＴ延長作用に伴う突然死が懸念されて市場から撤退したことに代表されるように、このタイプの薬剤では神経作用を含めた副作用が問題になっている。
そのような副作用を回避する一つの考え方として、消化管のみに発現している受容体を介して消化管運動を促進することがある。モチリン受容体は消化管に特異性が高く分布していると考えられている消化管運動ホルモン受容体である。消化管に特異性が高い消化管運動ホルモンとしてはモチリンが知られているが、モチリンはヒトでは上部消化管運動を担う消化管運動ホルモンと考えられており（例えば、Ｉｔｏｈ  Ｚ．Ｍｏｔｉｌｉｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．１９９７１８：５９３−６０８）、大腸運動には作用しないことが報告されている（Ｂｒａｄｅｔｔｅ  Ｍ，Ｐｏｉｔｒａｓ  Ｐ，Ｂｏｉｖｉｎ  Ｍ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｏｔｉｌｉｎ  ａｎｄ  ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｏｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ．Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｍｏｔ  １９９３  ５：２４７−２５１）。また、近年の研究によりモチリンが大腸のアセチルコリンによる収縮を促進する事実から間接的に大腸運動に関与する可能性が示唆されているが、直接の大腸収縮促進作用はないことが報告されており（Ｃｈｉｅｐｐａ  ＤＭ，Ｍａｎｓｉ  Ｇ，Ｒｉｎａｌｄｉ  Ｒ，Ｓｅｒｉｏ  Ｍ，Ｎａｃｃｉ  Ｃ，Ｍｏｎｔａｇｎａｎｉ  Ｍ，Ｐｏｔｅｎｚａ  ＭＡ，Ｄｅ  Ｓａｌｖｉａ  ＭＡ，Ｍｉｔｏｌｏ  ＣＩ，Ｒｉｎａｌｄｉ  Ｍ，Ａｌｔｏｍａｒｅ  ＤＦ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎｉｃｃｉｒｃｕｌａｒ  ｍｕｓｃｌｅ  ｉｎ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０００  ３０：６６−７１）、モチリンもしくはモチリンアゴニストにより排便を促進できるかどうかは不明である。また、モチリンアゴニスト作用を有するエリスロマイシンも大腸運動を促進しないことが報告されている（Ｊａｍｅｓｏｎ  ＪＳ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｊ，Ｍｉｓｉｅｗｉｃｚ  ＪＪ，Ｒａｉｍｕｎｄｏ  ＡＨ，Ｈｅｎｒｙ  ＭＭ．  Ｏｒａｌ  ｏｒ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎｈａｓ  ｎｏ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｔａｌ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ．Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１９９２  ６：５８９−９５）。一方、同じエリスロマイシンが便秘を改善することも報告されているが（Ｓｈａｒｍａ  ＳＳ，Ｂｈａｒｇａｖａ  Ｎ，Ｍａｔｈｕｒ  ＳＣ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｒａｌｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｏｎ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｔｒａｎｓｉｔ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ．Ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ．  Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ．１９９５  ４０：２４４６−９）、この便秘改善作用は、間接的な大腸運動促進作用とエリスロマイシンの有する抗菌作用による腸内細菌の変化との相乗効果に由来すると考えられており、抗菌作用のない又は弱いモチリンアゴニストが便秘を改善するかどうかは不明である。また、エリスロマイシンはその抗菌作用のために臨床においては便秘治療薬としての持続的な投薬に適さない薬剤である。さらには、モチリン投与をともなう臨床研究の報告においても排便に対する促進作用は知られていない（Ｋａｍｅｒｌｉｎｇ  ＩＭ，ｖａｎ  Ｈａａｒｓｔ  ＡＤ，Ｂｕｒｇｇｒａａｆ  Ｊ，ｄｅ  Ｋａｍ  Ｍ，Ｂｉｅｍｏｎｄ  Ｉ，Ｊｏｎｅｓ  Ｒ，Ｃｏｈｅｎ  ＡＦ，Ｍａｓｃｌｅｅ  ＡＡ．Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  ｍｏｔｉｌｉｎ  ａｆｆｅｃｔｓ  ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｍｏｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ．Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ．２００２  ４７：１７３２−６、Ｋａｍｅｒｌｉｎｇ  ＩＭ，Ｖａｎ  Ｈａａｒｓｔ  ＡＤ，Ｂｕｒｇｇｒａａｆ  Ｊ，Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒ  ＨＣ，Ｂｉｅｍｏｎｄ  Ｉ，Ｊｏｎｅｓ  Ｒ，Ｃｏｈｅｎ  ＡＦ，Ｍａｓｃｌｅｅ  ＡＡ．Ｄｏｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｏｔｉｌｉｎ  ｏｎ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｏｔｉｌｉｔｙ．Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００２  １６：１２９−３５、Ｌｕｉｋｉｎｇ  ＹＣ，Ｐｅｅｔｅｒｓ  ＴＬ，Ｓｔｏｌｋ  ＭＦ，Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｊｓ  ＶＢ，Ｐｏｒｔｉｎｃａｓａ  Ｐ，Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ  Ｉ，ｖａｎ  Ｂｅｒｇｅ  Ｈｅｎｅｇｏｕｗｅｎ  ＧＰ，Ａｋｋｅｒｍａｎｓ  ＬＭ．Ｍｏｔｉｌｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｇａｌｌ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ａｎｄ  ａｎｔｒａｌ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆａｓｔｅｄ  ｓｔａｔｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｇｕｔ．１９９８  ４２：８３０−５、等）。
このような背景から、下剤とは異なるメカニズムにより排便機能を改善、特に老人性便秘、モルヒネ等の鎮痛剤惹起性便秘、及び機能性便秘（過敏性腸症候群にともなう便秘、弛緩性便秘、直腸性便秘、慢性便秘等）を改善する医薬の開発が求められている。下剤は便の性状を大きく変化させ患者に多大の負担を与えかつ持続的な服用が有効ではないと考えられる。また、これらの便秘患者において下剤を含む既存薬が必ずしも期待するＱＯＬの改善等の臨床効果に結びつかないことが報告されている（Ｈａｒａｒｉ  Ｄ，Ｇｕｒｗｉｔｚ  ＪＨ，Ａｖｏｒｎ  Ｊ，Ｃｈｏｏｄｎｏｖｓｋｉｙ  Ｉ，Ｍｉｎａｋｅｒ  ＫＬ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｒｅｇｕｌａｒ  ｌａｘａｔｉｖｅ  ｕｓｅ  ｂｙ  ｆｒａｉｌ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｐｅｒｓｏｎｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９５  ９９：５１３−８、Ｐａｐｐａｇａｌｌｏ  Ｍ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｂｏｗｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ．２００１  １８２：１１Ｓ−１８Ｓ：非特許文献９、Ｔｈｏｒｐｅ  ＤＭ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ  Ｐａｉｎ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｒｅｐ．２００１  ５：２３７−４０、Ａｌａｒａｄｉ  Ｏ，Ｂａｒｋｉｎ  ＪＳ．Ｉｒｒｉｔａｂｌｅｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．  Ｍｅｄ  Ｐｒｉｎｃ  Ｐｒａｃｔ．２００２  １１：２−１７）。このような現状から、便の性状を変化させずに自然な排便を促し、持続的に排便機能を改善する薬剤が求められている。
一方、特開平６−５６８４３号公報や国際公開  ＷＯ９３／２４５０９号公報には、特定のエリスロマイシン誘導体がモチリンアゴニスト作用を有し、上部消化管運動促進作用を有することが記載されている。また更に、そのうちの化合物の一つであるｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，８，９−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−Ｎ−ｄｅｍｅｔｈｙｌ−９−ｄｅｏｘｏ−６，１１−ｄｉｄｅｏｘｙ−６，９−ｅｐｏｘｙ−１２−０−ｍｅｔｈｙｌ  Ｎ−（１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）−１１−ｏｘｏ−，（２Ｅ）−２−ｂｕｔｅｎｅｄｉｏａｔｅ（２：１）〔開発コード名  ＧＭ−６１１（中外製薬株式会社）、以下単に「ＧＭ−６１１」と称する〕は、抗菌作用がエリスロマイシンと比較して弱いことが報告されており、長期の臨床使用の可能性が示唆されている（Ｋｏｇａ  Ｈ，Ｔａｋａｎａｓｈｉ  Ｈ，Ｉｔｏｈ  Ｚ，Ｏｍｕｒａ  Ｓ．Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＡＲ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＧＭ−６１１，ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ａｃｉｄ−ｓｔａｂｌｅ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  ｍｏｔｉｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ．２００２２７：２５５−２７２）。しかしながら、これら化合物が排便回数の増加、排便量の増加等の排便機能改善作用を有することは知られていない。したがって、上述の如く、持続的な投与に適した、下剤とは異なるメカニズムによる排便機能障害の治療及び／又は予防剤が求められていた。
【発明の開示】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定のエリスロマイシン誘導体が排便機能を改善し、更に持続的な投与にも適しており、排便機能障害の治療及び／又は予防剤として好適であることを見い出した。
すなわち、本発明は、式（１）：
2004037273.tif 000003
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする排便機能障害の治療及び／又は予防剤に関する。
また、本発明は、排便機能障害患者の排便機能障害を治療及び／又は予防する方法であって、該患者に上記の式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする排便機能障害の治療及び／又は予防剤を、該患者の排便機能障害を治療及び／又は予防するのに十分量を投与することを含む方法にも関する。
本発明の有効成分である上記の式（１）で表される化合物に関し、好ましい態様においては、上記の式（１）で表される化合物はＲ１がイソプロピル基である。更に好ましい態様においては、上記の式（１）で表される化合物はＲ２がメチル基である。
本発明の対象疾患である排便機能障害に関し、好ましい態様においては、排便機能障害が便秘である。更に好ましい態様においては、排便機能障害がモルヒネ等の鎮痛剤惹起性の便秘、機能性便秘（過敏性腸症候群にともなう便秘、弛緩性便秘、直腸性便秘又は慢性便秘等）、又は老人性便秘である。
以下に本発明を更に具体的に説明する。
本発明の有効成分である式（１）で表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、炭素数１から６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。このうち、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１から３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。Ｒ１の特に好ましい例としてはイソプロピル基が挙げられ、Ｒ２の特に好ましい例としてはメチル基が挙げられる。
式（１）で表される化合物は塩を形成していてもよい。可能な塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられ、好ましくはフマル酸塩である。また、式（１）で表される化合物はさらに水和物を形成していてもよい。
好ましい式（１）の化合物は、Ｒ１がイソプロピル基、Ｒ２がメチル基である化合物、即ち、８，９−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−Ｎ−ｄｅｍｅｔｈｙｌ−９−ｄｅｏｘｏ−６，１１−ｄｉｄｅｏｘｙ−６，９−ｅｐｏｘｙ−１２−０−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）−１１−ｏｘｏｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎである。より好ましくは、そのフマル酸塩の化合物、即ち、ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，８，９−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−Ｎ−ｄｅｍｅｔｈｙｌ−９−ｄｅｏｘｏ−６，１１−ｄｉｄｅｏｘｙ−６，９−ｅｐｏｘｙ−１２−０−ｍｅｔｈｙｌ  Ｎ−（１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）−１１−ｏｘｏ−，（２Ｅ）−２−ｂｕｔｅｎｅｄｉｏａｔｅ（２：１）〔開発コード名  ＧＭ−６１１（中外製薬株式会社）、以下単に「ＧＭ−６１１」と称する〕である。
本発明で用いられる式（１）で表される化合物は公知であり、例えば、バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  ＭｅｄＣｈｅｍ  Ｌｅｔｔ）４巻、１１号、１３４７ページ、１９９４年、特開平６−５６８４３号公報（ＷＯ９３／２４５０９号公報）、特開平９−１００２９１号公報（ＷＯ９７／０６１７７号公報）、ＷＯ０２／１８４０３号公報、ＷＯ０２／３０９４３号公報等に記載の方法によって合成することができる。
本発明の対象疾患は排便機能障害である。排便機能障害とは、その原因を間わず、排便回数の減少や排便量の減少等が見られる状態を指し、具体的には便秘である。ここで便秘としては、モルヒネ等の鎮痛剤惹起性の便秘、機能性便秘（過敏性腸症候群にともなう便秘、弛緩性便秘、直腸性便秘等）、老人性便秘等が挙げられる。
本発明でいう「治療及び／又は予防剤」とは、治療、予防、又は治療及び予防のために用いられる薬剤を指し、具体的には前記対象疾患の治療、予防、病態の進展抑制（悪化防止や現状維持）等のために用いられる薬剤をいう。
本発明の排便機能障害の治療及び／又は予防剤は、自然な排便を促進するものであることが好ましい。ここで、「自然な排便」とは、便の性状が悪化しない、糞中水分含有率の上昇を伴わない、又は便が下痢状に変化しないような排便をいう。
本発明の医薬組成物は、有効成分である式（１）で表される化合物に、投与経路に応じて、生理的に許容される固体または液体の製剤担体を配合し、各種の剤形に調製することができる。投与経路には、経口投与、静脈注射などの非経口投与、徐放性製剤による徐放性投与、および局所投与カテーテルなどによる局所投与がある。製剤担体には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、油脂および溶剤がある。剤形には、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳濁剤および注射剤がある。
本発明の式（１）で表される化合物の投与量は、患者の年齢、疾患の種類、症状の重篤度、投与経路などによって適宜選択されるが、一日あたり成人で、例えば１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜４００ｍｇである。具体的には、特に好ましい化合物であるＧＭ−６１１を投与するにあたっては、１０ｍｇ〜４０ｍｇが好ましい。この量は、１回に纏めて投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。
本発明の排便機能障害の治療剤および予防剤を投与することにより、いくつかの特徴的な作用が投与対象において観察される。例えば、ＧＭ−６１１などの式（１）で表される化合物の治療有効量または予防有効量の投与後、上部消化管の活性化に加えて結腸運動の活性化が投与対象において観察され、結腸におけるＧＭＣ（ｇｉａｎｔ  ｍｉｇｒａｔｉｎｇ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）の起点が自然排便時と比してより口側となり、場合によっては回腸を起点とするＧＭＣの発生が観察される。さらに本発明の治療剤および予防剤の投与後の排便においては、ＧＭＣ回数および１回の排便量が増加し、排便間隔が長くなる傾向が観察される。このような作用もまた、ＱＯＬの改善等の臨床効果、特に投与対象に負担を与えることなく排便機能を改善する本発明の効果に寄与するものと考えられている。
【図面の簡単な説明】  図１は、本発明の排便機能障害の治療及び／又は予防剤を正常ウサギに投与した際の、糞量を測定した結果の一例である。
図２は、本発明の排便機能障害の治療及び／又は予防剤を正常ウサギに投与した際の、糞中水分含有率を測定した結果の一例である。
図３は、下剤であるセンノシド（陽性対照）を正常ウサギに投与した際の、糞量を測定した結果の一例である。
図４は、下剤であるセンノシド（陽性対照）を正常ウサギに投与した際の、糞中水分含有率を測定した結果の一例である。
図５は、本発明の排便機能障害の治療及び／又は予防剤をモルヒネにより排便機能障害を誘発したウサギに投与した際の、排便量を測定した結果の一例である。
図６は、本発明の排便機能障害の治療及び／又は予防剤をイヌに投与した際の、初回排便までの時間を測定した結果の一例である。
図７は、本発明の排便機能障害の治療及び／又は予防剤を健常人に投与した際の、１日毎の排便回数の変化を測定した結果の一例である。
【実施例】  以下に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例においては、式（１）で表される化合物として、ＷＯ０２／１８４０３号公報及びＷＯ０２／３０９４３号公報に記載の方法に従って中外製薬株式会社にて合成したＧＭ−６１１（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，８，９−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−Ｎ−ｄｅｍｅｔｈｙｌ−９−ｄｅｏｘｏ−６，１１−ｄｉｄｅｏｘｙ−６，９−ｅｐｏｘｙ−１２−０−ｍｅｔｈｙｌ  Ｎ−（１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）−１１−ｏｘｏ−，（２Ｅ）−２−ｂｕｔｅｎｅｄｉｏａｔｅ（２：１））を用いた。
実施例１：ＧＭ−６１１の正常ウサギに対する排便促進作用
ＧＭ−６１１と下剤との作用の違いを検討するために、下剤としてセンノシド（センノサイド液（商品名）、大正薬品工業（株））を用いて排便促進作用を比較検討した。具体的には、正常ウサギにＧＭ−６１１およびセンノシドを経口投与し、そのときの糞量および糞中水分含量を測定した。正常ウサギ（Ｋｂｌ：ＪＷ）に各群１３−１５例でｖｅｈｉｃｌｅ（３ｗ／ｖ％アラビアゴム懸濁液）もしくはＧＭ−６１１  １．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または、ｖｅｈｉｃｌｅ（精製水）もしくはセンノシド１２ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、４８ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与後４時間毎の糞量を８時間後まで測定した。また、採取した糞をドライオーブンで乾燥後（１２０℃、２４時間以上）秤量し乾燥重量を測定し、糞中水分含有率（％、（（糞湿重量［ｇ］−糞乾燥重量［ｇ］）／糞湿重量［ｇ］）Ｘ１００）を算出した。
〔結果〕
ＧＭ−６１１は、投与後０−４時間の糞量を用量依存的に増加させたが（図１；＊Ｐ＜０．０５  ｖｓ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｇｒｏｕｐ  ｂｙ  Ｓｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ’ｔｅｓｔ、ｎ＝１３）、糞中水分含量に影響を与えなかった（図２；ｎ＝１０−１３）。一方、センノシドも糞量を用量依存的に増加させたがその作用は遅延する傾向（投与後４−８時間で顕著に認められた）を示し（図３；＊Ｐ＜０．０５  ｖｓ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｇｒｏｕｐ  ｂｙ  Ｓｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ’ｔｅｓｔ、ｎ＝１３−１５）、このときの糞中水分含量は用量依存的に増加した（図４；＊Ｐ＜０．０５ｖｓ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｇｒｏｕｐ  ｂｙ  Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ、ｎ＝８−１５）。これらの結果から、センノシドは糞中水分含有率の上昇を伴った排便、すなわち、糞を下痢状にして排便を促進させるのに対し、ＧＭ−６１１は糞中水分含有率の上昇を伴わない自然な排便を促進することが示された。
実施例２：ＧＭ−６１１のモルヒネによる排便機能障害に対する改善作用
排便機能障害に対する作用は、モルヒネにより排便機能障害を引き起こしたモデル動物を用いて検討することができる。ＧＭ−６１１の排便機能障害に対する作用を評価するため、モルヒネ（アンペック注（商品名）、大日本製薬（株））皮下投与により排便機能障害を誘発したウサギを用いて、その排便量に対する作用を検討した。ウサギ（Ｋｂｌ：ＪＷ）にｖｅｈｉｃｌｅ（生理食塩水）もしくはモルヒネ１ｍｇ／ｋｇを皮下投与し３０分間給餌（摂餌刺激）した後、ｖｅｈｉｃｌｅ（３  ｗ／ｖ％アラビアゴム懸濁液）もしくはＧＭ−６１１を１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。投与後２．５時間までの糞量を測定し（各群１１例）、モルヒネによる排便機能障害に対する改善効果を検討した。
〔結果〕
結果を図５に示す（＃Ｐ＜０．０５  ｂｙ  Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ、＊Ｐ＜０．０５  ｖｓ  モルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ）処置群ｂｙ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ’ｔｅｓｔ）。モルヒネ投与によって摂餌刺激に伴う排便が有意に抑制されることから、本モデルで排便機能障害が引き起こされていることが示された。ＧＭ−６１１はモルヒネによる排便機能障害を用量依存的に改善し、最高用量（２０ｍｇ／ｋｇ）での排便量は排便機能障害のないモルヒネ無投与群と同等であった。以上の結果から、ＧＭ−６１１は、排便機能障害に対して改善作用を有することが示された。
実施例３：ＧＭ−６１１の正常イヌに対する排便促進作用
ウサギでの検討に加えて、正常イヌに対するＧＭ−６１１の排便促進作用についても検討した。胃内投与用のカテーテルを手術により留置したビーグル犬５頭（中外製薬株式会社、８．３−９．９ｋｇ、雄２頭、雌３頭）に、午前９時に固形飼料（ＣＤ−５（日本クレア（株））、約２５０ｇ）を給餌し、給餌直後の排便を観察した。１時間以内に排便がみられた個体に対して、給餌１時間後にｖｅｈｉｃｌｅ（３ｗ／ｖ％アラビアゴム懸濁液）もしくはＧＭ−６１１  ０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇをカテーテルより胃内投与し、投与後から初回排便までの時間を測定した。
〔結果〕
結果を図６に示す（＊Ｐ＜０．０５  ｖｓ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｇｒｏｕｐ  ｂｙ  Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ、ｎ＝５）。ＧＭ−６１１は、用量依存的に投与後の初回排便までの時間を短縮させた。また、その時の糞は下痢状のものではなかった。これらの結果から、ＧＭ−６１１はイヌにおいても排便促進作用を有することが示された。
実施例４：ＧＭ−６１１の健常人に対する排便促進作用
ＧＭ−６１１の第Ｉ相反復経口投与試験にて、ＧＭ−６１１が排便促進作用について検討した。健常人男性に対し、各群６例でＰｌａｃｅｂｏもしくはＧＭ−６１１５ｍｇ，１０ｍｇ，２０ｍｇ，１日３回，毎食３０分前に１５０ｍＬの水とともに１０日間経口投与（ただし、投与１日目および１０日目は朝食前の１回投与）し、投与期間中の排便状況を調査した。排便促進効果は１日あたりの排便回数、１回以上の排便があった日数（有排便日数）および便の性状（水様下痢、泥状下痢、泥状軟便、有形軟便、普通便、硬い便、非常に硬い便）により検討した。なお、本試験は被験者を各投与群に無作為に割り付け、二重盲検法にて実施した。
〔結果〕
結果を図７に示す。ＧＭ−６１１投与群（５，１０，２０ｍｇ群）とＰｌａｃｅｂｏ投与群の有排便日数において、Ｐｌａｃｅｂｏ投与群の有排便日数が平均６．０日なのに対し、ＧＭ−６１１投与群全体では８．２日と有意な増加が認められた（ｐ＝０．０１２）。また、１日あたりの平均排便回数では、Ｐｌａｃｅｂｏ投与群の０．７回に対し、ＧＭ−６１１投与群では１．０回と、ＧＭ−６１１投与群にて増加傾向を認めた。また、便の性状ではＰｌａｃｅｂｏ投与群とＧＭ−６１１投与群にて変化は認められなかった。以上の結果から、ＧＭ−６１１は便を下痢状に変化させることなく、健常人（男性）の排便を促進することが示唆された。
【産業上の利用の可能性】
前記の実施例に示されたとおり、式（１）で表されるエリスロマイシン誘導体が排便機能障害の改善作用を有し、それをヒトにおいて臨床的に発揮するということが、本発明者らにより初めて見い出された。また、この排便機能障害の改善作用は、下剤とは異なって、自然な排便の促進であることも示された。更に、本発明の式（１）で表される化合物は、その抗菌作用がエリスロマイシンよりも弱く、長期の臨床使用にも向いている。これらに示されたとおり、本発明により、排便機能障害に対して安全で、優れた治療及び／又は予防効果を示す薬剤が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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