(57)【要約】一般式（Ｉ）2004111023.tif 000018（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ３は、水素原子などを表し、Ｒ５は、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表す）で表されるチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
2004111023.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004111023.tif 000017
＜式中、Ｒ１およびＲ４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６［式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＯＲ９（式中、Ｒ９は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＳＲ１０（式中、Ｒ１０は前記のＲ９と同義である）を表す］、−ＮＲ１１Ｒ１２｛式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−ＣＯＲ１３［式中、Ｒ１３は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、それぞれ前記のＲ７およびＲ８と同義である）、−ＯＲ９Ａ（式中、Ｒ９Ａは前記のＲ９と同義である）または−ＳＲ１０Ａ（式中、Ｒ１０Ａは前記のＲ９と同義である）を表す］を表す｝または−ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は前記のＲ９と同義である）を表すか、またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ４とＲ５が一緒になって−（ＣＲ１５ＡＲ１５Ｂ）ｍ１−Ｑ−（ＣＲ１５ＣＲ１５Ｄ）ｍ２−｛式中、Ｑは単結合、置換もしくは非置換のフェニレンまたはシクロアルキレンを表し、ｍ１およびｍ２は同一または異なって０〜４の整数を表すが、ｍ１とｍ２は同時に０とはならず、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５ＣおよびＲ１５Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、−ＯＲ１６［式中、Ｒ１６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ７ＢＲ８Ｂ（式中、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂは、それぞれ前記のＲ７およびＲ８と同義である）、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＲ８Ｃ（式中、Ｒ７ＣおよびＲ８Ｃはそれぞれ前記のＲ７およびＲ８と同義である）または−ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］、−ＮＲ１８Ｒ１９［式中、Ｒ１８およびＲ１９は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ２０（式中、Ｒ２０は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）または−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１は前記のＲ９と同義である）を表す］または
−ＣＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は前記のＲ１７と同義である）を表すか、またはＲ１５ＡとＲ１５ＢもしくはＲ１５ＣとＲ１５Ｄが一緒になって酸素原子を表し、ｍ１またはｍ２が２以上の整数であるとき、それぞれのＲ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５ＣおよびＲ１５Ｄは同一でも異なっていてもよく、隣接するふたつの炭素原子に結合するＲ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５ＣおよびＲ１５Ｄはそれぞれ一緒になって結合を形成してもよい｝を表し、Ｒ３は水素原子または−Ｃ（＝ＷＡ）Ｒ６Ａ（式中、ＷＡおよびＲ６Ａはそれぞれ前記のＷおよびＲ６と同義である）を表す。ただし、Ｒ１が水素、Ｒ２およびＲ３がアセチル、ならびにＲ５がフェニルであるとき、Ｒ４は水素およびメチルではない＞で表されるチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルであり、Ｒ５が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールであるか、またはＲ４とＲ５が一緒になって
−（ＣＲ１５ＡＲ１５Ｂ）ｍ１−Ｑ−（ＣＲ１５ＣＲ１５Ｄ）ｍ２−（式中、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、ｍ１、ｍ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す請求の範囲第１項記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである請求の範囲第１項記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である請求の範囲第１または２項記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルである請求の範囲第１または２項記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が置換低級アルキルである請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４とＲ５が一緒になって
−（ＣＲ１５ＡＲ１５Ｂ）ｍ１−Ｑ−（ＣＲ１５ＣＲ１５Ｄ）ｍ２−（式中、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、ｍ１、ｍ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す請求の範囲第１項記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ２−（式中、ｍ１、ｍ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す請求の範囲第１項記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｑが置換もしくは非置換のフェニレンである請求の範囲第８または９項記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が水素原子である請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６（式中、ＷおよびＲ６は、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ６が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである請求の範囲第１３項記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ６が低級アルキルである請求の範囲第１３項記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｗが酸素原子である請求の範囲第１３〜１５項のいずれに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ３が−Ｃ（＝ＷＡ）Ｒ６Ａ（式中、ＷＡおよびＲ６Ａは、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲第１〜１７項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ６Ａが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである請求の範囲第１８項記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ６Ａが低級アルキルである請求の範囲第１８項記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
ＷＡが酸素原子である請求の範囲第１８〜２０項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求の範囲第１〜２１項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２３】
請求の範囲第１〜２１項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）阻害剤。
【請求項２４】
請求の範囲第１〜２１項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２５】
請求の範囲第１〜２１項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＭ期キネシンＥｇ５阻害方法。
【請求項２６】
請求の範囲第１〜２１項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
【請求項２７】
Ｍ期キネシンＥｇ５阻害剤の製造のための請求の範囲第１〜２１項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲第１〜２１項のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は腫瘍の治療などに有用なチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】  臨床上重要な抗癌剤であるビンカアルカロイド類やタキサン類などの薬剤は微小管と結合し、微小管を構造ユニットとする紡錘体の機能を阻害する作用を有している。紡錘体機能は細胞分裂時（細胞周期Ｍ期）における中心体の局在や染色体の正確な分離に必須であり、その機能の阻害は、正常な細胞分裂を阻害し癌細胞に細胞死を誘導することが知られている［バイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、２６３巻、３９８ページ（１９９９年）］。
微小管はＭ期紡錘体の構成分子としてだけでなく、細胞形態の維持や細胞内物質輸送および神経線維の軸索輸送にも関わっているため、微小管作用性の抗癌剤は癌細胞に作用するだけでなく正常細胞に対しても副作用を及ぼす。例えば、微小管作用薬に特徴的な副作用として、神経線維の軸索輸送の阻害による末梢神経障害が臨床上問題となっている。したがって、微小管以外の、細胞周期Ｍ期における紡錘体機能制御に重要な分子に作用し、既存の微小管作用性抗癌剤と同様に紡錘体機能を阻害する薬剤は、既存抗癌剤に見られる微小管作用に由来する上記副作用を回避した新しい抗癌剤になると期待される。
Ｍ期キネシンはＭ期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期のＭ期進行において必須の役割を担っている。これら蛋白質は、ＡＴＰ加水分解により生じたエネルギーを利用して、微小管に沿って蛋白質を移動させる機能を有しており、一般に「分子モーター」と呼ばれる機能蛋白質の一群である。Ｍ期においては、紡錘体の伸長と維持および紡錘体極と呼ばれる構造体形成に深く関わっており、さらに紡錘体微小管に沿った染色体の移動を通して、正しい細胞分裂の進行を制御している。
Ｍ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）は、進化上保存されたサブファミリーを形成するＭ期キネシンの一つである。Ｅｇ５はホモ四量体の双極性分子であって、２本の同じ向きの微小管を架橋して＋（プラス）端方向へ移動させ、逆平行に並んだ２本の微小管の間でスライディングを起こし、微小管の−（マイナス）端同士を遠ざけることで、紡錘体極を分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている。このようなＥｇ５の機能については、抗体導入実験や特異的阻害剤を用いたヒト細胞の解析から明らかにされている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、１１５９ページ（１９９５年）；ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、１５０巻、９７５ページ（２０００年）；実験医学、１７巻、４３９ページ（１９９９年）］。
ヒトＥｇ５の遺伝子は１９９５年にクローニングされ、昆虫細胞を用いた全長のヒトＥｇ５組換え蛋白質の発現とそれを利用した機能解析が報告されている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、１１５９ページ（１９９５年）］。遺伝子はＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ：Ｘ８５１３７、ＮＭ００４５２３、Ｕ３７４２６として公的データベースに登録されている。ヒトＥｇ５と相同性が高いアフリカツメガエル由来のＥｇ５を用いた解析［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、９６巻、９１０６ページ（１９９９年）；バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２３６５ページ（１９９６年）］と同様の手法を用い、大腸菌を用い発現させたヒトＥｇ５のＮ末端部分を利用し、Ｅｇ５に関する生化学的解析および結晶構造解析が報告されている［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、２５４９６ページ（２００１年）；ケミストリー・バイオロジー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ）、９巻、９８９ページ（２００２年）］。
ヒト正常組織におけるＥｇ５の発現は、精巣や胸腺などに限定されることが知られており、また、癌患者の組織を解析した結果より、ヒトＥｇ５は非癌部に比べ癌部において高い発現を示すことが報告されている［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、９９巻、４４６５ページ（２００２年）、ＵＳ６４１４１２１Ｂ１］。
以上のように、Ｍ期キネシンＥｇ５は新規Ｍ期作用薬の標的分子として重要であり、その阻害剤は癌などの細胞増殖制御の異常が原因となる疾患の治療剤として有望と考えられる。
ヒトＥｇ５酵素阻害活性を示す化合物としては、モナスタロール（Ｍｏｎａｓｔｒｏｌ）［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２８６巻、９７１ページ（１９９９年）］、キナゾリン誘導体（ＷＯ０１／９８２７８）、フェナチアジン誘導体（ＷＯ０２／０５７２４４）、トリフェニルメタン誘導体（ＷＯ０２／０５６８８０）、ジヒドロピリミジン誘導体（ＷＯ０２／０７９１４９，ＷＯ０２／０７９１６９）などが報告されている。
チアジアゾリン誘導体としては、転写因子スタット６（ＳＴＡＴ６）活性化阻害活性やインテグリンのアンタゴニスト作用を有するものが知られている（特開２０００−２２９９５９、ＷＯ０１／５６９９４）。また、抗菌活性、ＡＣＥ阻害活性などを有するものも知られている（ＷＯ９３／２２３１１、ジャーナル・オブ・バングラディシュ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ｂａｎｇｌａｄｅｓｈ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、５巻、１２７ページ（１９９２年））。また、チアジアゾリン−１−オキシド誘導体としては、米国特許第６２３５７６２号明細書；欧州特許第１００４２４１号明細書；テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、３７巻、３５６９ページ（１９７３年）などに報告があり、２位に窒素原子を介した置換基を有するチアジアゾリン−１−オキシド誘導体も知られている［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、１６巻、９０１ページ（１９８２年）、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２４巻、２１ページ（１９８６年）］。
【発明の開示】
本発明の目的は、細胞増殖が関わる疾患の治療、例えば悪性腫瘍（乳癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、血液系の癌、膀胱癌および前立腺癌を含む尿生殖管の癌、腎癌、皮膚癌、肝癌、膵癌、子宮癌など）、再狭窄、心肥大、免疫疾患などの治療に有用なチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２８）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
2004111023.tif 000003
＜式中、Ｒ１およびＲ４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６［式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＯＲ９（式中、Ｒ９は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＳＲ１０（式中、Ｒ１０は前記のＲ９と同義である）を表す］、−ＮＲ１１Ｒ１２｛式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−ＣＯＲ１３［式中、Ｒ１３は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、それぞれ前記のＲ７およびＲ８と同義である）、−ＯＲ９Ａ（式中、Ｒ９Ａは前記のＲ９と同義である）または−ＳＲ１０Ａ（式中、Ｒ１０Ａは前記のＲ９と同義である）を表す］を表す｝または−ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１４は前記のＲ９と同義である）を表すか、またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ４とＲ５が一緒になって−（ＣＲ１５ＡＲ１５Ｂ）ｍ１−Ｑ−（ＣＲ１５ＣＲ１５Ｄ）ｍ２−｛式中、Ｑは単結合、置換もしくは非置換のフェニレンまたはシクロアルキレンを表し、ｍ１およびｍ２は同一または異なって０〜４の整数を表すが、ｍ１とｍ２は同時に０とはならず、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５ＣおよびＲ１５Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、−ＯＲ１６［式中、Ｒ１６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ７ＢＲ８Ｂ（式中、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂは、それぞれ前記のＲ７およびＲ８と同義である）、−ＳＯ２ＮＲ７ＣＲ８Ｃ（式中、Ｒ７ＣおよびＲ８Ｃはそれぞれ前記のＲ７およびＲ８と同義である）または−ＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］、−ＮＲ１８Ｒ１９［式中、Ｒ１８およびＲ１９は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ２０（式中、Ｒ２０は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）または−ＳＯ２Ｒ２１（式中、Ｒ２１は前記のＲ９と同義である）を表す］または
−ＣＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は前記のＲ１７と同義である）を表すか、またはＲ１５ＡとＲ１５ＢもしくはＲ１５ＣとＲ１５Ｄが一緒になって酸素原子を表し、ｍ１またはｍ２が２以上の整数であるとき、それぞれのＲ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５ＣおよびＲ１５Ｄは同一でも異なっていてもよく、隣接するふたつの炭素原子に結合するＲ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５ＣおよびＲ１５Ｄはそれぞれ一緒になって結合を形成してもよい｝を表し、Ｒ３は水素原子または−Ｃ（＝ＷＡ）Ｒ６Ａ（式中、ＷＡおよびＲ６Ａはそれぞれ前記のＷおよびＲ６と同義である）を表す。ただし、Ｒ１が水素、Ｒ２およびＲ３がアセチル、ならびにＲ５がフェニルであるとき、Ｒ４は水素およびメチルではない＞で表されるチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２）  Ｒ４が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルであり、Ｒ５が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールであるか、またはＲ４とＲ５が一緒になって
−（ＣＲ１５ＡＲ１５Ｂ）ｍ１−Ｑ−（ＣＲ１５ＣＲ１５Ｄ）ｍ２−（式中、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、ｍ１、ｍ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す（１）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）  Ｒ５が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである（１）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）  Ｒ５が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である（１）または（２）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）  Ｒ５が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルである（１）または（２）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）  Ｒ４が置換もしくは非置換の低級アルキルである（１）〜（５）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）  Ｒ４が置換低級アルキルである（１）〜（５）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８）  Ｒ４とＲ５が一緒になって
−（ＣＲ１５ＡＲ１５Ｂ）ｍ１−Ｑ−（ＣＲ１５ＣＲ１５Ｄ）ｍ２−（式中、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒ１５Ｃ、Ｒ１５Ｄ、ｍ１、ｍ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す（１）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９）  Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ２−（式中、ｍ１、ｍ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す（１）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）  Ｑが置換もしくは非置換のフェニレンである（８）または（９）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）  Ｒ１が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである（１）〜（１０）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）  Ｒ１が水素原子である（１）〜（１０）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）  Ｒ２が−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６（式中、ＷおよびＲ６は、それぞれ前記と同義である）である（１）〜（１２）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）  Ｒ６が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである（１３）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）  Ｒ６が低級アルキルである（１３）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）  Ｗが酸素原子である（１３）〜（１５）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）  Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（１）〜（１０）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１８）  Ｒ３が−Ｃ（＝ＷＡ）Ｒ６Ａ（式中、ＷＡおよびＲ６Ａは、それぞれ前記と同義である）である（１）〜（１７）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１９）  Ｒ６Ａが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである（１８）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２０）  Ｒ６Ａが低級アルキルである（１８）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２１）  ＷＡが酸素原子である（１８）〜（２０）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２２）  （１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２３）  （１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（２４）  （１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（２５）  （１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＭ期キネシンＥｇ５阻害方法。
（２６）  （１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
（２７）  Ｍ期キネシンＥｇ５阻害剤の製造のための（１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２８）  抗腫瘍剤の製造のための（１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
（ｉｉｉ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。
（ｉｖ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
（ｖ）アリール、アリールオキシおよびアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチルなどがあげられる。
（ｖｉ）複素環基としては、例えば脂肪族複素環基、芳香族複素環基などがあげられる。脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、具体的にはアゼチジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニルなどがあげられる。芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾジアゼピニル、フェノチアジニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピラニルなどがあげられる。
（ｖｉｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基などがあげられる。該少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基は、酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもいてよく、例えば１−ピロリル、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、アゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ピロリドニル、スクシンイミジル、グルタルイミジル、ピペリドニルなどがあげられる。
（ｖｉｉｉ）シクロアルキレンとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキレン、具体的にはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレンなどがあげられ、フェニレンとしては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンがあげられる。
（ｉｘ）ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を意味する。
（ｘ）置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換シクロアルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルアミノおよび置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜置換可能な数の、好ましくは１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル｛該置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、アミノ置換低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルコキシ置換低級アルキルアミノ、アミノ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アラルキルアミノ、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基
などがあげられる）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、
−ＮＲ２３Ｒ２４［式中、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ同一または異なって、
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、アラルキル、アリールまたは複素環基
を表すか、またはＲ２３とＲ２４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）］、
アリール、複素環基
などがあげられる｝、
−ＮＲ２５Ｒ２６＜式中、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、アミノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキル｛該置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）としては、例えば置換数１〜３の
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ２７（式中、ｎは１〜１５の整数を表し、Ｒ２７は水素原子または低級アルキルを表す）、
−ＮＲ２８Ｒ２９［式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアロイル（該置換アロイルにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（該置換アリールオキシカルボニルにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）
を表すか、またはＲ２８とＲ２９が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）］、
−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１（式中、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ前記Ｒ２８およびＲ２９と同義である）、
−ＳＯ２Ｒ３２［式中、Ｒ３２は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）または
−ＮＲ３３Ｒ３４（式中、Ｒ３３およびＲ３４はそれぞれ前記Ｒ２８およびＲ２９と同義である）
を表す］、
−Ｎ＋Ｒ３５Ｒ３６Ｒ３７Ｘ−（式中、Ｒ３５およびＲ３６は同一または異なって低級アルキルを表すか、またはＲ３５とＲ３６が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成し、Ｒ３７は低級アルキルを表し、Ｘはハロゲンを表す）
などがあげられる｝、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
−ＣＯＲ３８［式中、Ｒ３８は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環オキシ（該置換複素環オキシにおける置換基は後記置換複素環における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）
を表す］、
−ＣＯＮＲ３９Ｒ４０（式中、Ｒ３９およびＲ４０はそれぞれ前記Ｒ２８およびＲ２９と同義である）、または
−ＳＯ２Ｒ４１［式中、Ｒ４１は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）または        −ＮＲ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２およびＲ４３はそれぞれ前記Ｒ２８およびＲ２９と同義である）
を表す］
を表すか、またはＲ２５とＲ２６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表す＞、
−ＣＯＮＲ４４Ｒ４５（式中、Ｒ４４およびＲ４５はそれぞれ前記Ｒ２５およびＲ２６と同義である）、
−ＣＯＲ４６［式中、Ｒ４６は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）
を表す］、
−ＣＯＯＲ４７（式中、Ｒ４７は前記Ｒ４６と同義である）、
−ＳＯ２Ｒ４８［式中、Ｒ４８は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）または
−ＮＲ４９Ｒ５０（式中、Ｒ４９およびＲ５０はそれぞれ前記Ｒ２８およびＲ２９と同義である）
を表す］、
−ＯＲ５１［式中、Ｒ５１は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
−ＣＯＲ５２（式中、Ｒ５２は前記Ｒ４８と同義である）、
−ＳＯ２Ｒ５３（式中、Ｒ５３は前記Ｒ４８と同義である）または
−ＳｉＲ５４Ｒ５５Ｒ５６（式中、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシを表す）
を表す］、
−ＳＲ５７（式中、Ｒ５７は前記Ｒ５１と同義である）、
−Ｎ＋Ｒ５８Ｒ５９Ｒ６０Ｘ−（式中、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０およびＸはそれぞれ前記Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＸと同義である）などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキルならびにハロゲンは、それぞれ前記は前記低級アルキル（ｉ）、低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）およびハロゲン（ｉｘ）と同義であり、ヒドロキシ置換低級アルコキシ、アミノ置換低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、アミノ置換低級アルキルアミノおよび低級アルコキシ置換低級アルキルアミノのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉ）の定義であげた基から水素原子を一つ除いたものと同義である。ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。また、ここで示したアリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルおよびアロイルのアリール部分、複素環基、複素環オキシにおける複素環基部分ならびに隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は、それぞれ前記アリール（ｖ）、複素環基（ｖｉ）および隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基（ｖｉｉ）と同義であり、ここで示したアラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分（ｘｉ）としては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
（ｘｉｉ）置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールアミノおよび置換フェニレンにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、メチレンジオキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基（ｄ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、アリール、複素環基
などがあげられる）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
−ＣＯＲ６１［式中、Ｒ６１は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）
を表す］、
−ＣＯＯＲ６２（式中、Ｒ６２は前記Ｒ６１と同義である）、
−ＯＲ６３［式中、Ｒ６３は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
トリ低級アルキルシリル、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）
を表す］、
−ＳＲ６４（式中、Ｒ６４は前記Ｒ６３と同義である）、
−ＮＲ６５Ｒ６６［式中、Ｒ６５およびＲ６６は、同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアロイル（該置換アロイルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）
を表すか、またはＲ６５とＲ６６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）］、
−ＣＯＮＲ６７Ｒ６８（式中、Ｒ６７およびＲ６８はそれぞれ前記Ｒ６５およびＲ６６と同義である）、
−ＳＯ２Ｒ６９［式中、Ｒ６９は、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアロイル（該置換アロイルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
−ＮＲ７０Ｒ７１（式中、Ｒ７０およびＲ７１はそれぞれ前記Ｒ６５およびＲ６６と同義である）
を表す］などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリ低級アルキルシリル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキルならびにハロゲンは、それぞれ前記低級アルキル（ｉ）、低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）およびハロゲン（ｉｘ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキル部分およびトリ低級アルキルシリルにおける３つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。また、ここで示したアリールおよびアロイルのアリール部分、複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基ならびにアラルキルは、それぞれ前記アリール（ｖ）、複素環基（ｖｉ）、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基（ｖｉｉ）およびアラルキル（ｘｉ）と同義である。
（ｘｉｉｉ）置換複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）の定義であげた基に加え、オキソなどがあげられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｓ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、以下の製造法に従い製造することができる。
製造法１
2004111023.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を、例えばジクロロメタン、水などの反応に不活性な溶媒中、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素などの適当な酸化剤で−７８℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより得ることができる。適当な酸化剤は、化合物（ＩＩ）に対して、好ましくは１〜１００当量、より好ましくは１〜４当量用いられる。
化合物（ＩＩ）は以下に示す製造法２〜１２に従って製造することができる。
製造法２
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ２が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であるか、またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、Ｒ３が−ＣＯＲ６Ａである化合物（ＩＩａ）は、公知の方法で［例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．）、２１巻、５９９ページ（１９８４年）など］またはそれらに準じて、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）から、化合物（Ｖ）を経て製造することができる。
2004111023.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６Ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｘ１は塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表し、Ｒ２ａは前記のＲ２の定義のうち水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１とＲ２ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）
製造法３
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ２およびＲ３が同一で、−ＣＯＲ６Ｂ（式中、Ｒ６Ｂは前記のＲ６と同義である）である化合物（ＩＩｂ）は、製造法１で得られる化合物（Ｖ）のうちＲ２ａが水素原子である化合物（Ｖａ）と化合物（ＶＩｃ）または化合物（ＶＩｄ）から、公知の方法で［例えばジャーナル・オブ・バングラディシュ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ｂａｎｇｌａｄｅｓｈ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、５巻、１２７ページ（１９９２年）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４５巻、１４７３ページ（１９８０年）、東独特許２４３９３０など］またはそれらに準じて製造することができる。
2004111023.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ＢおよびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
製造法４
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が−ＣＯＲ６Ｂ（式中、Ｒ６Ｂは前記と同義である）である化合物（ＩＩｃ）は、製造法３で得られる化合物（ＩＩｂ）から、次の工程によっても製造することができる。
2004111023.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６Ｂはそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＩＩｃ）は、化合物（ＩＩｂ）を、例えば水、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルムなどの適当な溶媒中、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ヒドラジン一水和物などの適当な塩基の存在下、−１０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより得ることができる。溶媒は、単独でまたは混合して用いることができ、塩基は化合物（ＩＩｂ）に対し、好ましくは１〜２００当量、より好ましくは１〜１０当量用いられる。
さらに化合物（ＩＩｃ）は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物（ＩＩｃ）は、化合物（ＩＩｂ）を、例えばメタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒中、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの存在下、必要に応じて塩化セリウム七水和物などの存在下、−１０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより得ることができる。還元剤は化合物（ＩＩｂ）に対し、好ましくは１〜２００当量用いられる。
製造法５
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ２が−ＣＯＲ６であり、Ｒ３が−ＣＯＲ６ｃ（式中、Ｒ６ｃは前記のＲ６と同義である）である化合物（ＩＩｅ）は、製造法２または製造法４で得られる化合物（ＩＩｃ−ａ）から、次の工程によっても製造することができる。
2004111023.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ｃおよびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＩＩｅ）は、化合物（ＩＩｃ−ａ）を、無溶媒でまたはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの反応に不活性な溶媒中、適当な塩基、例えばピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、水素化ナトリウムなどの存在下、化合物（ＶＩｅ）または化合物（ＶＩｆ）と、−１０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより得ることができる。化合物（ＩＩｃ−ａ）に対し、塩基および化合物（ＶＩｅ）または化合物（ＶＩｆ）は、それぞれ好ましくは１〜２０当量、より好ましくはそれぞれ１〜３当量用いられる。
製造法６
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ１４であり、Ｒ３が−ＣＯＲ６ｃである化合物（ＩＩｆ）は、製造法２または製造法４で得られる化合物（ＩＩｃ−ａ）から、例えば新実験化学講座、１４巻、１８０３ページ（丸善株式会社、１９７８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
2004111023.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ｃ、Ｒ１４およびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
製造法７
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ２が−ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ３が−ＣＯＲ６Ａである化合物（ＩＩｇ）は、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、セクションＢ、３１Ｂ（８）巻、５４７ページ（１９９２年）に記載の方法でまたはそれに準じて得られる化合物（ＶＩＩＩ）から、例えばインディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、セクションＢ、３１Ｂ（８）巻、５４７ページ（１９９２年）、ホスフォラス・サルファー・アンド・シリコン・アンド・ザ・リレイテッド・エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｓｕｌｆｕｒ＆Ｓｉｌｉｃｏｎ＆Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、１２２巻、３０７ページ（１９９７年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
2004111023.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ前記と同義である）
製造法８
製造法５で得られる化合物（ＩＩｅ）のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である化合物（ＩＩｅ−ｂ）は、製造法５で得られる化合物（ＩＩｅ）のうちＲ１が水素原子である化合物（ＩＩｅ−ａ）から、次の工程により製造することもできる。
2004111023.tif 000011
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ＡおよびＸ１はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１ａは前記のＲ１の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）
化合物（ＩＩｅ−ｂ）は、化合物（ＩＩｅ−ａ）を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下、化合物（ＩＸ）と−１０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより得ることができる。塩基および化合物（ＩＸ）は、化合物（ＩＩｅ−ａ）に対して、それぞれ好ましくは１〜１００当量および１〜１００当量、より好ましくはそれぞれ２〜５当量および２〜３当量用いられる。
製造法９
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ３が水素原子である化合物（ＩＩｈ）は、例えばホスフォラス・サルファー・アンド・シリコン・アンド・ザ・リレイテッド・エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｓｕｌｆｕｒ＆Ｓｉｌｉｃｏｎ＆Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、１２２巻、３０７ページ（１９９７年）、ヒミカ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）、１２３巻、６９１ページ（１９９０年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
製造法１０
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ２および／またはＲ３がそれぞれ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ６および／または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ６Ａである化合物（ＩＩｊ）は、上記製造法２〜９で得られる化合物（ＩＩａ）〜化合物（ＩＩｈ）のうち、それぞれ対応するＲ２および／またはＲ３がそれぞれ−ＣＯＲ６および／または−ＣＯＲ６Ａである化合物（ＩＩｋ）を硫化することにより製造することができる。
例えば、化合物（ＩＩｊ）は、化合物（ＩＩｋ）を、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当な硫化剤、例えば２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン−２，４−ジスルフィド（ローソンズ試薬；Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）、五硫化リンなどで、−１０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより得ることができる。硫化剤は、化合物（ＩＩｋ）に対して、好ましくは１〜５０当量、より好ましくは２〜１０当量用いられる。
製造法１１
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ３が−ＣＯＲ６であり、Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する化合物（ＩＩｍ）は、製造法２または製造法４で得られる化合物（ＩＩｎ）から、次の工程によっても製造することができる。
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（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義であり、Ｘ２は塩素、臭素またヨウ素の各原子を表し、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換もしくは非置換の複素環基を表し、該隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基
（ｖｉｉ）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記の複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）
化合物（ＩＩｍ）は、化合物（ＩＩｐ）を、無溶媒もしくはジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｘ）と−１０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより得ることができる。化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＩｐ）に対して、好ましくは１〜２００当量、より好ましくは２〜５０当量用いられる。
なお、中間体である化合物（ＩＩｐ）は、化合物（ＩＩｎ）から、例えばケミカル・コミュニケーション（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、８巻、８７３ページ（１９９８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて得ることができる。
また、別法として、化合物（ＩＩｍ）は、製造法５で得られる化合物（ＩＩｅ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ６がカルボキシル基で置換されたアルキル基である化合物（ＩＩｅ−ｃ）から、例えばシンセシス−スツッツガルト（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、５巻、４２０ページ（１９９１年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することもできる。
さらに化合物（ＩＩｍ）は、化合物（ＩＩｅ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ６がハロゲンで置換されたアルキル基である化合物（ＩＩｅ−ｄ）から、例えば新実験化学講座、１４巻、１１７４ページ（丸善株式会社、１９７８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することもできる。
製造法１２
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ６Ａであり、Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する化合物（ＩＩｊ−ａ）は、化合物（ＩＩｍ）から上記製造法１０と同様にして製造することができる。
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（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）などに記載の方法］またはそれらに準じて行うこともできる。
また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグラフィーなどの各種クロマトグラフィーなどに付して精製単離することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などの立体異性体が存在しうるものもあるが、本発明は、これらを含め、すべての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
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次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性について試験例で説明する。
試験例１：ヒト大腸癌細胞ＨＣＴ  １１６に対する増殖阻害活性
ＨＣＴ  １１６細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−２４７）を１ｘ１０３個／ウェルの割合で９６ウェルマイクロタイタープレート（ヌンク社製、１６７００８）に分注した。該プレートを５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、２４時間培養した後、これに段階的に希釈した試験化合物を加えて合計１００ｍＬ／ウェルとし、さらに５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、７２時間培養した。この培養培地中に、ＸＴＴ｛３’−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物（Ｓｏｄｉｕｍ  ３’−［１−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ）−３，４−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ］−ｂｉｓ（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｎｉｔｒｏ）−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｈｙｄｒａｔｅ）｝標識混合液（ロシュ・ダイアグノスティックス社製、１４６５０１５）を５０μＬ／ウェルずつ分注した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、１時間培養し、マイクロプレート分光光度計（バイオラッド社製、Ｍｏｄｅｌ５５０）を用い、４９０ｎｍと６５５ｎｍでの吸光度を測定した。細胞増殖抑制活性は５０％増殖阻害濃度ＧＩ５０で示した。
ＧＩ５０の算出方法：各ウェルの４９０ｎｍでの吸光度から６５５ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を１００％とし、既知濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することにより、細胞の増殖を５０％阻害する化合物の濃度を算出し、それをＧＩ５０とした。
本試験で得られた本発明の代表的な化合物の結果を第２表に示す。
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試験例２：Ｅｇ５酵素に対する阻害試験（１）
組換え型全長ヒトＥｇ５蛋白質の調製は文献［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、１１５９ページ（１９９５年）］を参考にして実施する。ＨｉｓタグをＮ末端に融合した全長ヒトＥｇ５を発現するバキュロウイルスをＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉ−ｐｅｒｄａ（スポドプテラ  フルギペルダ）（Ｓｆ）９昆虫細胞に感染させ、培養後、培養液を遠心して細胞沈殿物を回収する。細胞沈殿物をバッファーに懸濁し、遠心により上清を回収する。上清をニッケルアガロースカラムに通塔し、ＨｉｓタグをＮ末端に融合したＥｇ５をアフィニティー精製して部分精製標品を取得する。
Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ活性の測定は文献［エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、１３巻、７５１ページ（１９９４年）、プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８９巻、４８８４ページ（１９９２年）］を参考にして実施する。２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ  ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００μｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、５μｍｏｌ／Ｌ  パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、２５μｇ／Ｌ  チューブリン（Ｔｕｂｕｌｉｎ）（サイトスケルトン社、カタログ番号ＴＬ２３８）、および２００μｍｏｌ／Ｌ  ＭＥＳＧ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）、１Ｕ／ｍＬ  プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Ｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏ−ｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）にＥｇ５部分精製標品を加えた反応溶液を調製する。段階的に希釈をした試験化合物を含む反応溶液を９６−ウェルプレートに分注する。酵素反応は３０℃で３０分間実施する。ＡＴＰａｓｅ活性の指標となる３６０ｎｍの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ３４０ＰＣ３８４）で測定する。Ｅｇ５存在下試験化合物非存在下での吸光度を１００％、Ｅｇ５非存在下試験化合物非存在下での吸光度を０％として相対活性を計算し、ＩＣ５０値を算出する。
上記の試験により、化合物（Ｉ）のＥｇ５酵素に対する阻害作用が確認できる。
試験例３  Ｅｇ５酵素に対する阻害試験（２）
組換え型ヒトＥｇ５モータードメイン蛋白質の調製は文献［バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２３６５ページ（１９９６年）］を参考にして実施した。ヒトＥｇ５モータードメインを発現するプラスミドを構築し、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）へ形質転換した。形質転換体を２５℃で培養し、ＯＤ６００が０．７４になった時点で、終濃度０．５ｍｍｏｌ／Ｌになるようにイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクシドを添加した。さらに、４時間培養後、培養液を遠心して菌体を回収した。菌体をバッファーに懸濁し、超音波破砕後、遠心により上清を回収した。上清を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製し、部分精製標品を取得した。さらに、部分精製標品をゲルろ過カラムクロマトグラフィーにより精製し、最終精製標品を取得した。
Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ活性の測定は文献［エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、１３巻、７５１ページ（１９９４年）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８９巻、４８８４ページ（１９９２年）］を参考にして実施した。次の２種類の溶液を用意した。２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、５μｍｏｌ／Ｌ  パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、１６７μｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、４１．７μｇ／ｍＬ  チューブリン（Ｔｕｂｕｌｉｎ）（サイトスケルトン社、カタログ番号ＴＬ２３８）、３３３μｍｏｌ／Ｌ  ＭＥＳＧ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）、１．６７Ｕ／ｍＬ  プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Ｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）（モレキュラープローブ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）および１．３３μｇ／ｍＬ  ヒトＥｇ５モータードメイン精製標品から構成される溶液Ａを調製した。２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、５μｍｏｌ／Ｌ  パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）および２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＡＴＰから構成される溶液Ｂを調製した。溶液Ａを９６−ウェルプレートに各ウェル４５μＬずつ分注した。溶液Ｂを用いて、試験化合物を段階的に希釈した。希釈された試験化合物溶液各３０μＬを、先の９６−ウェルプレート内に分注された溶液Ａと混合し、酵素反応を開始した。酵素反応は３０℃で３０分間実施した。ＡＴＰａｓｅ活性の指標となる３６０ｎｍでの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ３４０ＰＣ３８４）で測定した。Ｅｇ５存在下、試験化合物非存在下での吸光度を１００％、Ｅｇ５非存在下、試験化合物非存在下の吸光度を０％として相対活性を計算し、ＩＣ５０値を算出した。
化合物１、３および６は濃度依存的にＥｇ５のＡＴＰａｓｅ活性を阻害し、そのＩＣ５０値は５μｍｏｌ／Ｌ以下であった。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人一人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを一日一回ないし数回投与するか、または１日１〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、実施例、参考例および製剤例により、本発明を詳細に説明する。
実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）は、２７０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
実施例１（化合物  １）
参考例１で得られる化合物１ａ（３００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１８２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で５時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を２−プロパノールおよび水（１０：１）の混合溶媒（３２ｍＬ）から再結晶化し、得られた結晶を減圧加熱乾燥することで、標記化合物１（２６５ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ），８．２１（ｂｒ  ｓ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ＋＋Ｎａ）
実施例２（化合物  ２）
参考例２で得られる化合物２ａ（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様にして標記化合物２（７４ｍｇ，８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ）ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ−−１）
実施例３（化合物  ３）
参考例６で得られる化合物６ａ（１０２ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（３４．３ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様にして標記化合物３（６７．７ｍｇ，６４％）を得た。
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋＋１）
実施例４（化合物  ４）
参考例８で得られる化合物８ａ（２７．０ｍｇ，６１．２ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（１０．６ｍｇ，６１．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様にして標記化合物４（２０ｍｇ，８５％）をジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），２．６１−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．００−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．５７（ｍ，２Ｈ），４．０１および４．０５（２×ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８および４．６０（２×ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．９５−８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋＋１）
実施例５（化合物  ５）
参考例１２で得られる化合物１２ａの塩酸塩（７４．８ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（２９．３ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様にして標記化合物５（３６．５ｍｇ，４１％）をジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０および１．３４（２ｘｓ，９Ｈ），１．４２および１．４４（２ｘｓ，９Ｈ），１．４４−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２７（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋＋１）
実施例６（化合物  ６）
参考例１５で得られる化合物１５ａを４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液で処理することにより得られる化合物１５ａの塩酸塩（３０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）とｍ−クロロ過安息香酸（１２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様にして標記化合物６（１０ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋＋１）
以下の参考例１〜１５で得られる化合物１ａ〜１５ａの構造を第３表に示す。
2004111023.tif 000016
参考例１（化合物  １ａ）
工程１
２−アミノアセトフェノン塩酸塩（６．１０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７．５６ｇ，７４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２．８４ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム（５ｍＬ）に懸濁させ、攪拌した後、結晶を濾取し、２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（４．５８ｇ，５７％）を得た。
工程２
上記で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（４．５８ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（１．８４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で１５時間激しく攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥して、２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（３．０８ｇ，５１％）を得た。
工程３
上記で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（１．３１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、ピバロイルクロリド（２．１０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３８ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製し、標記化合物１ａ（１．８１ｇ，９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋−１）
参考例２（化合物  ２ａ）
工程１
メタンスルホンアミド（０．４７６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（０．２７５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、水冷下で２０分間攪拌した。反応液に３−クロロプロピオフェノン（８４３ｍｇ，５．００ｍｏｌ）を加え、水冷下で１時間攪拌し、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン（２４０ｍｇ，２１％）を得た。
工程２
参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン（３８８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（１５６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）から、３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（２１９ｍｇ，４５％）を得た。
工程３
参考例１の工程３と同様にして、上記で得られた３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（２００ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）、ピパロイルクロリド（３４２μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１９μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）から、標記化合物２ａ（２１８ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ−−１）
参考例３（化合物  ３ａ）
工程１
チオセミカルバジド（３．８６ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に３−カルボメトキシプロピオフェノン（８．１３ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１．００ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノールで洗浄した後、乾燥して、３−カルボメトキシプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（１０．６ｇ，９４％）を得た。
工程２
上記で得られた３−カルボメトキシプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（７．７６ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液にピリジン（１１．３ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（１４．４ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に対しジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を１時間攪拌し濾過した。濾取した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥して、標記化合物３ａ（９．７０ｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
参考例４（化合物  ４ａ）
参考例３で得られた化合物３ａ（１．５０ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの０．９３ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液（１２．５ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムおよび飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに１時間攪拌した後、濾過した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製し、標記化合物４ａ（１．４９ｇ，１００％）を得た。
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ−−１）
参考例５（化合物  ５ａ）
参考例４で得られた化合物４ａ（１．００ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に二クロム酸ピリジニウム（２．９４ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間攪拌した。反応液を濾過した後、得られた濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物５ａ（５１７ｍｇ，５２％）を得た。
参考例６（化合物  ６ａ）
上記で得られた化合物５ａ（６６．５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に酢酸（０．０５８７ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．０８８６ｍＬ，０．８５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝１００／１０／１）にて精製し、標記化合物６ａ（４７．４ｍｇ，６２％）を得た。
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋＋１）
参考例７（化合物  ７ａ）
工程１
２−アミノアセトフェノン塩酸塩（１．００ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．５０ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、クロロエタンスルホニルクロリド（０．９２ｍＬ，８．８０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を加えて結晶化し、２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン（０．４２ｇ，３２％）を得た。
工程２
上記で得られた２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン（０．３２ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド塩酸塩（０．２７ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に濃塩酸（２滴）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製し、２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（０．２５ｇ，５８％）を得た。
工程３
上記で得られた２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（０．２５ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．３４ｍＬ，４．１７ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．３１ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に無水酢酸（０．１６ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製し、標記化合物７ａ（０．１０ｇ，２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋）
参考例８（化合物  ８ａ）
参考例７で得られた化合物７ａ（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、７０％エチルアミン水溶液（０．１０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物８ａ（０．０１ｇ，２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），２．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋＋１）
参考例９（化合物  ９ａ）
工程１
参考例１の工程２と同様にして、４−カルボメトキシブチロフェノン（０．５８８ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（０．２６０ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）から、４−カルボメトキシブチロフェノン＝チオセミカルバゾン（０．７００ｇ，８８％）を得た。
工程２
参考例１の工程３と同様にして、上記で得られた４−カルボメトキシブチロフェノン＝チオセミカルバゾン、ピバロイルクロリド（０．５４９ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４３１ｍＬ，５．３４ｍｍｏｌ）から、標記化合物９ａ（３１８ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
参考例１０（化合物  １０ａ）
水酸化ナトリウム（２．６８ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解し、次いで１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えて攪拌し、さらに参考例９で得られた化合物９ａ（９．６５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。５時間室温で反応した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、析出した白色結晶を濾取した。得られた白色結晶を水さらにジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物１０ａ（９．１８ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
参考例１１（化合物  １１ａ）
参考例１０で得られた化合物１０ａ（４．４４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱した。この溶液にトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（２．２ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で９時間攪拌した。減圧下濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、標記化合物１１ａ（１．９１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．３４（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．６９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋＋１）
参考例１２（化合物  １２ａ）
参考例１１で得られた化合物１１ａ（１．９１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間静置した。溶媒を減圧留去し、標記化合物１２ａ（１．４３ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を塩酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．５０（ｍ，３Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋＋１）
参考例１３（化合物  １３ａ）
工程１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（１４．８２ｇ，７８．３２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１．４６ｇ，９４．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０５ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、水（３．５２ｍＬ，１９６ｍｍｏｌ）およびトリメチル酢酸無水物（２３．８ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオフェノン（９．５９ｇ，４９％）を得た。
工程２
上記で得られた３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオフェノン（９．５９ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、チオセミカルバジド塩酸塩（７．３６ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。さらに、チオセミカルバジド塩酸塩（３．５１ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（１０．２ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（１２．９ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。さらに、０℃でピリジン（１０．２ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（１２．９ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、標記化合物１３ａ（９．２８ｇ，９０％）を得た。
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋＋１）
参考例１４（化合物  １４ａ）
参考例１３で得られた化合物１３ａ（６．００ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１４ａ（４．４９ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．４６（ｍ，５Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋１）＋
参考例１５（化合物  １５ａ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−アミノ酪酸の塩酸塩（０．８５８ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（０．８２３ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．７１５ｍＬ，４．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で１５分間攪拌した後、参考例１４で得られた化合物１４ａ（１．００ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標記化合物１５ａ（０．９８０ｇ，９８％）を得た。
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋＋１）
製剤例１  錠剤（化合物  １）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１，４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１                            ２０      ｍｇ
乳糖                              １４３．４  ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６  ｍｇ
２００      ｍｇ
【産業上の利用可能性】  本発明により、細胞増殖が関わる疾患の治療、例えば悪性腫瘍（乳癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、血液系の癌、膀胱癌および前立腺癌を含む尿生殖管の癌、腎癌、皮膚癌、肝癌、膵癌、子宮癌など）、再狭窄、心肥大、免疫疾患などの治療に有用なチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
【国際調査報告】
2004111023.tif 000019
2004111023.tif 000020
2004111023.tif 000021
2004111023.tif 000022
2004111023.tif 000023
2004111023.tif 000024