(57)【要約】カプサイシン受容体ＶＲ１活性化抑制作用を有し、炎症性疼痛、神経因性疼痛を始めとする各種疼痛、片頭痛、群発頭痛、過活動膀胱を始めとする膀胱疾患等の治療剤として有用な化合物の提供。  ベンゼン環がアミド結合を介してＤ環（単環若しくは２環系炭化水素環、又は単環若しくは２環系ヘテロ芳香環）と結合し、また当該ベンゼン環が直接Ｅ環（単環若しくは２環系炭化水素環、又は単環若しくは２環系ヘテロ芳香環）と結合し、更に当該ベンゼン環がＬ（低級アルキレン）を介してＡ（アミノ部分、単環若しくは２環系ヘテロ環）と結合することを特徴とするベンズアミド誘導体又はその塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるベンズアミド誘導体又はその塩。
2004110986.tif 000061
（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
2004110986.tif 000062
Ｌ：低級アルキレン、
Ｄ環、及びＥ環：同一又は異なって、単環若しくは２環系炭化水素環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数５〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ芳香環、
Ｇ環：Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環、
Ｒ１〜Ｒ９：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＯ２又は含窒素飽和ヘテロ環、
Ｒ１０：水素原子、又は低級アルキル、
Ｒ１１〜Ｒ１５：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｓ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−アリール、シクロアルキル、アリール、−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−Ｏ−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−低級アルキレン−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、
ここに、前記単環若しくは２環系ヘテロ環はそれぞれハロゲン原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル又は−ＯＨで置換されていてもよい。）
【請求項２】
前記式（Ｉ）中のＥで表される環がベンゼン又はチオフェン環である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中のＡで表される基が下記式である請求の範囲第２項記載の化合物。
2004110986.tif 000063
（上記式中、Ｇ環及びＲ１３〜Ｒ１５は前記式（Ｉ）と同様の意味を有する。）
【請求項４】
前記式（Ｉ）中のＧで表される環が含窒素飽和ヘテロ環であって、環窒素原子がＬと結合する請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中のＧで表される環がモルホリン、ピペリジン及びピロリジンから選択される環であって、当該環基の環窒素原子がＬと結合する請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）中のＤで表される環がベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、ジヒドロキノリン及びジヒドロイソキノリンから選択される環である請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）中のＤで表される環とそれに結合するＲ６〜Ｒ９で表される基が、一緒になって下記式から選択される基である請求の範囲第３項記載の化合物。
2004110986.tif 000064
（上記式中の記号は、以下の意味を有する。
Ｒ６ａ及びＲ６ｂ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ７ｂ及びＲ８ｂ：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル。）
【請求項８】
前記式（Ｉ）中のＤで表される環とそれに結合するＲ６〜Ｒ９で表される基が、一緒になって下記式から選択される基である請求の範囲第３項記載の化合物。
2004110986.tif 000065
（上記式中の記号は、以下の意味を有する。
Ｒ６ｃ及びＲ６ｄ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル、
Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ７ｄ及びＲ８ｄ：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル。）
【請求項９】
前記式（Ｉ）中のＡで表される基が下記式である請求の範囲第２項記載の化合物。
2004110986.tif 000066
（上記式中の記号は、以下の意味を有する。
Ｒ１１ａ及びＲ１２ａ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｓ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−アリール、シクロアルキル、アリール、−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−Ｏ−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−低級アルキレン−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、
ここに、前記単環若しくは２環系ヘテロ環はそれぞれハロゲン原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル又は−ＯＨで置換されていてもよい。）
【請求項１０】
Ｒ１１ａが低級アルキルであり、Ｒ１２ａが−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｓ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−アリール、シクロアルキル、アリール、−（単環若しくは２環系ヘテロ環）及び−低級アルキレン−（単環若しくは２環系ヘテロ環）から選択される基である請求の範囲第９項記載の化合物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）中のＤで表される環がベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリンから選択される環である請求の範囲第９項記載の化合物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）中のＤで表される環とそれに結合するＲ６〜Ｒ９で表される基が、一緒になって下記式から選択される基である請求の範囲第９項記載の化合物。
2004110986.tif 000067
（上記式中の記号は、以下の意味を有する。
Ｒ６ａ及びＲ６ｂ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ７ｂ及びＲ８ｂ：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル。）
【請求項１３】
前記式（Ｉ）中のＤで表される環とそれに結合するＲ６〜Ｒ９で表される基が、一緒になって下記式から選択される基である請求の範囲第９項記載の化合物。
2004110986.tif 000068
（上記式中の記号は、以下の意味を有する。
Ｒ６ｃ及びＲ６ｄ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル、
Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ７ｄ及びＲ８ｄ：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル。）
【請求項１４】
前記式（Ｉ）で示されるベンズアミド誘導体が、Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−２−｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、２−｛［エチル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、２−｛［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−チエニル）ベンズアミド、２−｛［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド、２−｛［イソブチル（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（４−｛［（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アミノ］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）メチル］モルホリン−３−カルボキサミド、及び２−［（４−メチル−１，３−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）ビフェニル−４−カルボキサミドからなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物である請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩。
【請求項１５】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示されるベンズアミド誘導体又はその塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項１６】
ＶＲ１活性化抑制剤である請求の範囲第１５項記載の組成物。
【請求項１７】
疼痛の予防又は治療剤である請求の範囲第１５項記載の組成物。
【請求項１８】
疼痛の予防又は治療剤製造のための請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示されるベンズアミド誘導体又はその塩の使用。
【請求項１９】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示されるベンズアミド誘導体又はその塩の有効量を、哺乳動物に投与することからなる疼痛の予防又は治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬、特にカプサイシン受容体ＶＲ１（Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １）活性化抑制剤として有用な、新規なベンズアミド誘導体又はその塩、及びその医薬に関する。
【背景技術】  唐辛子の主成分であるカプサイシンは刺激物質であり、一次求心性感覚神経（主としてＣ線維）に存在するカプサイシン受容体ＶＲ１を活性化することにより痛みを惹起する。ＶＲ１はクローニングされ［Ｎａｔｕｒｅ  ３８９：８１６−８２４（１９９７）］、Ｃａ２＋透過性の高い非選択的陽イオンチャネルであることが明らかとなった。ＶＲ１はカプサイシンのみならず、熱刺激や酸（プロトン）刺激によっても活性化される。また、ＡＴＰやブラジキニンのような炎症関連物質が代謝型受容体に作用し、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化・プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化を介して、ＶＲ１活性を制御していることも明らかとなった。さらに、ＶＲ１欠損マウスではカプサイシンによる痛み反応が消失しているだけでなく、炎症時の痛覚過敏が減弱していることが知られている［Ｎａｔｕｒｅ  ４０５：１８３−１８７（２０００）］。これらのことからＶＲ１は様々な病態時の痛みに関与していると考えられている。
カプサイシンはＶＲ１を活性化することにより痛みを惹起するが、持続的な活性化により求心性神経を脱感作し、以後の活性化を抑制することで、逆に鎮痛作用を示すことが知られている。実際、帯状疱疹後神経痛や糖尿病性神経障害痛のような神経因性疼痛や、リウマチ性関節痛などの炎症性疼痛治療に、カプサイシンクリームが用いられている。また、脊髄損傷患者等で認められる膀胱機能障害が、カプサイシンや類縁物質であるレジニフェラトキシン（ＲＴＸ）の膀胱内注入によって軽減するのは、鎮痛作用と同様に求心性神経の脱感作に基づくものと考えられている。
ＶＲ１作動薬による脱感作のみならず、ＶＲ１拮抗薬もまた鎮痛作用を示す。古くから知られているＶＲ１拮抗薬のカプサゼピンは、動物モデルにおいて神経因性疼痛や炎症性疼痛に有効性を示すことが知られている［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：５６−６２（２００３）］。ＶＲ１の内因性リガンドは明らかではないが、候補物質が複数報告されており、拮抗薬はこれらの物質に拮抗することによりＶＲ１活性化を抑制し、鎮痛作用を示すものと考えられる。このようにＶＲ１の活性化を抑制することは、鎮痛のみならず、ＶＲ１の活性化に関連する症状や病気の予防、または治療に結びつくことが期待されている。
従って、ＶＲ１活性化抑制作用を有する化合物は、神経因性疼痛や炎症性疼痛を始めとする各種疼痛、片頭痛や群発頭痛などの頭痛、掻痒、過活動膀胱や間質性膀胱炎などの膀胱疾患に有用であると考えられている。
近年、ＶＲ１活性化抑制作用を有する化合物の研究が進められている。例えば、国際公開第０２／０８２２１号パンフレット（特許文献１）には、下記一般式で示されるピペラジン誘導体等が、カプサイシン受容体レセプターのリガンドとして、慢性及び急性疼痛、乾癬、尿失禁等の治療に用いられ得ることが記載されている。
2004110986.tif 000002
（式中、Ｇ、Ｑ、Ｔ及びＷは、同一又は異なって、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ５を、Ａは存在しないか、Ｏ又はＳ等を、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、シアノ等を、Ｒ５はシアノ、ヒドロキシ、アミノ等を、Ｒ９はハロゲン原子、シアノ、ニトロ等を表す。なお、式中の記号の詳細は特許文献１参照。）
また、国際公開第０３／０１４０６４号パンフレット（特許文献２）には、下記一般式で示されるアミン誘導体が、ＶＲ１のアンタゴニストとして、尿失禁、過活動膀胱、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛等の治療に用いられ得ることが記載されている。
2004110986.tif 000003
（式中、ＱはＣＨ又はＮを、Ｙは置換ナフタレンを、Ｒ６は水素原子又はメチルを、Ｒ７は水素原子又はメチルを、Ｘは置換ベンゼン、置換ナフタレン等を表す。なお、式中の記号の詳細は公報参照。）
また、国際公開第０３／０６８７４９号パンフレット（特許文献３）には、下記一般式で示されるアミド誘導体等が、ＶＲ１のアンタゴニストとして、各種疼痛等の治療及び予防に用いられ得ることが記載されている。
2004110986.tif 000004
（式中、Ｘ及びＹは上記表の組合せを、Ｐはフェニル又はヘテロアリール等を、Ｒ１及びＲ２はハロゲン、アルキル、アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５等を、Ｒ３はＲ２で置換されていてもよいアルキル、アルコキシ又はフェニル等を、ｑ、ｒ及びｓは各々０〜３を、Ｒ４及びＲ５は水素原子、アルキル又はＲ４及びＲ５が一緒になって窒素原子を含んで形成するヘテロ環を表す。なお、式中の記号の詳細は公報参照。）
当該出願には、Ｐ及びＲ３の組合せがビフェニルである化合物が開示されているが、当該ビフェニル環に更なる置換基Ｒ３を有する化合物については、それらの置換基はいずれも低級アルキル基、ハロゲン、或いは置換アルコキシ基等の低分子量のものである。
一方、ビフェニルカルボキサミドのアミド窒素原子上にキノリン或いはテトラヒドロキノリン等の含窒素ヘテロ環を有する化合物が報告されている。例えば、国際公開第０１／２１５７７号パンフレット（特許文献４）及び国際公開第０３／０３５６２４号パンフレット（特許文献５）には、各々ＭＣＨ受容体拮抗に基づく抗肥満作用を有するテトラヒドロキノリン誘導体及びキノリン誘導体が記載されている。また、国際公開第９８／４１５０８号パンフレット（特許文献６）及び国際公開第９７／４８６８３号パンフレット（特許文献７）には、各々抗痙攣作用を有するテトラヒドロイソキノリン誘導体が記載されている。しかし、いずれの化合物も、ビフェニル環上に置換基を持たないか、或いは低分子量の置換基であるものに限定されており、更に、ＶＲ１受容体の活性化抑制作用については開示も示唆もない。
上述の通り、カプサイシン受容体ＶＲ１活性化抑制剤は炎症性疼痛、神経因性疼痛を始めとする各種疼痛、片頭痛、群発頭痛、過活動膀胱を始めとする膀胱疾患等の治療剤として期待できる。上記の公知化合物とは化学構造が異なり、更に優れた効果を有する、カプサイシン受容体ＶＲ１活性化抑制剤の創製が切望されている。
【発明の開示】
本発明者等は、カプサイシン受容体ＶＲ１受容体活性化抑制作用を有する化合物につき鋭意検討を行った結果、ベンゼン環がアミド結合を介してＤ環（単環若しくは２環系炭化水素環、又は単環若しくは２環系ヘテロ芳香環）と結合し、そして当該ベンゼン環が直接Ｅ環（単環若しくは２環系炭化水素環、又は単環若しくは２環系ヘテロ芳香環）と結合し、更に当該ベンゼン環がＬ（低級アルキレン）を介してＡ（アミノ部分、単環若しくは２環系ヘテロ環）と結合することを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＶＲ１受容体活性化抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物及びその塩、並びにこれらを有効成分として含む医薬に関する。
なお、本発明にはＤで表される環基としてキノリン、テトラヒドロイソキノリン等の含窒素２環系ヘテロ環であるものが含まれるが、当該化合物はベンゼン環がＬ（低級アルキレン）を介してＡ（アミノ部分、単環若しくは２環系ヘテロ環）と結合する点において、特許文献３に記載された具体的開示化合物とは化学的構造を異にするものである。
〔１〕下記一般式（Ｉ）で示されるベンズアミド誘導体又はその塩。
2004110986.tif 000005
（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
2004110986.tif 000006
Ｌ：低級アルキレン、
Ｄ環、及びＥ環：同一又は異なって、単環若しくは２環系炭化水素環、又はＮ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数５〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ芳香環、
Ｇ環：Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環、
Ｒ１〜Ｒ９：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＯ２又は含窒素飽和ヘテロ環、
Ｒ１０：水素原子、又は低級アルキル、
Ｒ１１〜Ｒ１５：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｓ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−アリール、シクロアルキル、アリール、−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−Ｏ−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−低級アルキレン−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、
ここに、前記単環若しくは２環系ヘテロ環はそれぞれハロゲン原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル又は−ＯＨで置換されていてもよい。以下同様。）
〔２〕前記式（Ｉ）中のＤ、Ｅ、Ｒ１〜Ｒ９及びＲ１１〜Ｒ１５で表される記号が以下の意味を有する前記〔１〕に記載の化合物。
Ｄ環、及びＥ環：同一又は異なって、ベンゼン環、ナフタレン環、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数５〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ芳香環、
Ｒ１〜Ｒ９：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、
Ｒ１１〜Ｒ１５：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アリール、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−アリール、シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環、−低級アルキレン−（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）−（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）。
本発明の好ましい態様としては下記〔３〕記載の化合物、より好ましい態様としては下記〔４〕〜〔９〕記載の化合物、特に好ましい態様としては下記〔１０〕記載の化合物である。
〔３〕前記式（Ｉ）中のＥで表される環がベンゼン又はチオフェン環、より好ましくはベンゼン環である前記〔１〕に記載の化合物。
〔４〕前記式（Ｉ）中のＡで表される基が下記式である前記〔３〕に記載の化合物。
2004110986.tif 000007
〔４ａ〕より好ましくは、前記式（Ｉ）中のＧで表される環が含窒素飽和ヘテロ環、より好ましくはテトラヒドロピリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、アゼパン及び１，４−オキサゼパンから選択される環であって、環窒素原子がＬと結合する前記〔４〕に記載の化合物。
〔４ｂ〕より好ましくは、前記式（Ｉ）中のＧで表される環がモルホリン、ピペリジン及びピロリジンから選択される環であって、環窒素原子がＬと結合する前記〔４〕に記載の化合物。
〔４ｃ〕より好ましくは、前記式（Ｉ）中のＤで表される環示ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、ジヒドロキノリン及びジヒドロイソキノリンから選択される環である前記〔４〕に記載の化合物。
〔４ｄ〕より好ましくは、前記式（Ｉ）中のＤで表される環とそれに結合するＲ６〜Ｒ９で表される基が一緒になって下記式、
2004110986.tif 000008
（上記式中の記号は、以下の意味を有する。
Ｒ６ａ及びＲ６ｂ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ７ｂ及びＲ８ｂ：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル。）
から選択される基である前記〔４〕記載の化合物、更に好ましくは前記〔４ａ〕に記載の化合物、より更に好ましくは前記〔４ｂ〕記載の化合物。
又は、前記式（Ｉ）中のＤで表される環とそれに結合するＲ６〜Ｒ９で表される基が一緒になって下記式、
2004110986.tif 000009
（上記式中の記号は、以下の意味を有する。
Ｒ６ｃ及びＲ６ｄ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル、
Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ７ｄ及びＲ８ｄ：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル。）
から選択される基である前記〔４〕記載の化合物、更に好ましくは前記〔４ａ〕に記載の化合物、より更に好ましくは前記〔４ｂ〕記載の化合物。
〔４ｅ〕前記式（Ｉ）中のＲ１３〜Ｒ１５で表される基の内、少なくとも一つが、ハロゲン原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、アリール、−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−低級アルキレン−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）であり、他が水素原子である前記〔４〕に記載の化合物。より好ましくは、Ｒ１３〜Ｒ１５で表される記号の一つが、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｎ−（低級アルキル）２、−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）又は−低級アルキレン−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）であり、他が水素原子である前記〔４〕に記載の化合物。
〔５〕前記式（Ｉ）中のＡで表される基が下記式である前記〔３〕に記載の化合物。
2004110986.tif 000010
（上記式中の記号は、以下の意味を有する。
Ｒ１１ａ及びＲ１２ａ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｓ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−アリール、シクロアルキル、アリール、−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−Ｏ−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−低級アルキレン−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）、
ここに、前記単環若しくは２環系ヘテロ環はそれぞれハロゲン原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル又は−ＯＨで置換されていてもよい。）
〔５ａ〕より好ましくは、Ｒ１１ａが低級アルキルであり、Ｒ１２ａが−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレ−Ｓ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−アリール、シクロアルキル、アリール、−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）及び−低級アルキレン−（Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環）から選択される基である前記〔５〕に記載の化合物。
〔５ｂ〕より好ましくは、前記式（Ｉ）中のＤで表される環がベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリンから選択される環である前記〔５〕に記載の化合物。
〔５ｃ〕より好ましくは、前記式（Ｉ）中のＤで表される環とそれに結合するＲ６〜Ｒ９で表される基が一緒になって下記式、
2004110986.tif 000011
（上記式中の記号は、以下の意味を有する。
Ｒ６ａ及びＲ６ｂ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル、
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ７ｂ及びＲ８ｂ：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル。）
から選択される基である前記〔５〕に記載の化合物、更に好ましくは前記〔５ａ〕に記載の化合物。
又は、前記式（Ｉ）中のＤで表される環とそれに結合するＲ６〜Ｒ９で表される基が一緒になって下記式、
2004110986.tif 000012
（上記式中の記号は、以下の意味を有する。
Ｒ６ｃ及びＲ６ｄ：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル、
Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ７ｄ及びＲ８ｄ：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキル。）
から選択される基である前記〔５〕に記載の化合物、更に好ましくは前記〔５ｂ〕に記載の化合物。
〔６〕前記式（Ｉ）中のＲ１〜Ｒ５が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２又は−Ｏ−低級アルキルである前記〔１〕に記載の化合物。
〔７〕前記式（Ｉ）中のＲ６〜Ｒ９が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、＝Ｏ、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＮＯ２又は含窒素飽和ヘテロ環、より好ましくは、水素原子、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｎ（低級アルキル）２又は−ＳＯ２−ＮＨ２である前記〔１〕に記載の化合物。更に好ましくは、Ｒ６〜Ｒ８が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル又はハロゲン置換低級アルキルであり、Ｒ９が＝Ｏである前記〔１〕に記載の化合物。
〔８〕前記式（Ｉ）中のＲ１０が水素原子である前記〔１〕に妃載の化合物。
〔９〕前記式（Ｉ）中のＬで表される基がメチレン又はエチレン、より好ましくはメチレンである前記〔１〕に記載の化合物。
〔１０〕前記式（Ｉ）で示されるベンズアミド誘導体が、Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−２−｛［シクロヘキシル（イソプロピル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、２−｛［エチル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、２−｛［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−（２−チエニル）ベンズアミド、２−｛［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド、２−｛［イソブチル（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（４−｛［（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アミノ］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）メチル］モルホリン−３−カルボキサミド、及び２−［（４−メチル−１，３’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）ビフェニル−４−カルボキサミドからなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物である前記〔１〕に記載の化合物及びその塩。
また、本発明は、前記式（Ｉ）で示されるベンズアミド誘導体又はその塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。好ましくは、ＶＲ１活性化抑制剤である前記医薬組成物であり、より好ましくは疼痛の予防又は治療剤である前記医薬組成物である。
また、別の態様としては、疼痛の予防又は治療剤製造のための〔１〕〜〔１０〕記載の一般式（Ｉ）で示されるベンズアミド誘導体又はその塩の使用であり、〔１〕〜〔１０〕記載の一般式（Ｉ）で示されるベンズアミド誘導体又はその塩の有効量を、哺乳動物に投与することからなる疼痛の予防又は治療法である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ＶＲ１活性化抑制剤」とは、ＶＲ１受容体と結合する化合物であって、内在性リガンドに拮抗することによりＶＲ１活性化を抑制する化合物（ＶＲ１拮抗剤）、並びにＶＲ１受容体の持続的な活性化により、当該受容体が存在する神経を脱感作し、以後の活性化を抑制する化合物（ＶＲ１作動剤）の総称である。「ＶＲＩ活性化抑制剤」として好ましくは、ＶＲ１拮抗剤である。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、好ましくは炭素数１〜５のアルキルであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。「低級アルキレン」としては、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の直鎖状のアルキレン、及びメチルメチレン等の分枝状のアルキレンである。メチレン、エチレンが特に好ましい。
「ハロゲン原子」はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子が挙げられる。特にフッ素原子、塩素原子が好ましい。「ハロゲン置換低級アルキル」は、上述した低級アルキルに、同一又は異なった１〜３個のハロゲン原子が置換されたものを意味する。特にトリフルオロメチルが好ましい。
「単環若しくは２環系炭化水素環」としては、ベンゼン、ナフタレン、環員数３〜８のシクロアルキル環、環員数４〜８のシクロアルケニル環、及びシクロアルキル環若しくはシクロアルケニルとベンゼンが縮合した飽和炭化水素環縮合アリール環が挙げられる。好ましくはベンゼン、ナフタレン、インダン及びテトラヒドロナフタレンである。
「アリール」としては、好ましくは炭素数が６〜１４個のアリールであり、更に好ましくはフェニル及びナフチルである。
「シクロアルキル」としては、好ましくは架橋を有していてもよい炭素数３〜１０個のシクロアルキル基であり、更に好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル基である。
「含窒素飽和ヘテロ環」としては、１つのＮ原子を含み、更にＮ、Ｓ及びＯからなるヘテロ原子を１つ含んでいてもよい５〜８員飽和若しくは一部不飽和の単環ヘテロ環であり、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、モルホリン、チオモルホリン及びテトラヒドロピリジン環である。
「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数５〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ芳香環」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員単環ヘテロ芳香環、並びにこれらがベンゼン環若しくは５〜６員単環ヘテロ芳香環と縮合した２環系ヘテロアリール基であり、これらの環は部分的に飽和されていてもよい。また、環原子にＮ原子若しくはＳ原子を含む場合は、オキシド又はジオキシドを形成してもよい。ここに５〜６員単環ヘテロ芳香環としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾール環が好ましく、２環系ヘテロ環としてはベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、インドール、インダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾチオフェン−１，１−ジオキシド、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール、ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾキサジン、テトラヒドロベンゾキサゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフトピリジン、テトラヒドロキノキサリン、クロマン、ジヒドロベンゾジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、イソクロマン、インドリン及びプテリジン環が好ましい。更に好ましくは、ピリジン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチオフェン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン及びジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール環である。
「Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する環員数４〜１２の単環若しくは２環系ヘテロ環」としては、上述した単環若しくは２環系ヘテロ芳香環に加えて、４〜８員飽和若しくは一部不飽和の単環ヘテロ環、及びこれらがシクロアルキル環、シクロアルケニル環又は飽和若しくは一部不飽和の単環ヘテロ環と縮合した２環系ヘテロ環である。好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、キヌクリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、アゼパン、アゾカン、１，４−オキサゼパン、アゼチジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、イミダゾリン等の飽和若しくは一部不飽和の単環ヘテロ環、及びデカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン等の飽和若しくは一部不飽和の２環系ヘテロ環である。より好ましくは、含窒素飽和ヘテロ環、更に好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン環である。
本明細書において、置換基を下記式におけるＲ７ａまたはＲ８ａのように記載する場合、当該置換基は左右いずれの環の炭素原子に結合していてもよいことを示す。
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また、本発明の化合物には、置換基の種類によっては幾何異性体、互変異性体、及び光学異性体などが存在する場合があるが、本発明はこれら異性体の混合物や単離されたものを包含する。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に本発明には、本発明化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形の化合物等も含まれる。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。
（製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
なお、以下の製造方法において、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第３版（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＬＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．発行）に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方法を適時適用できる。
（第一製法）
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第一製法は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を用いてカルボン酸とアミンの縮合反応により化合物（Ｉ）を合成する反応である。
本反応は化合物（ＩＩ）とアミン誘導体（ＩＩＩ）とを等量或いは一方を過剰量用いて、縮合剤の存在下、常法に従って行えばよい。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はジエチルホスホリルシアニド等を好適に用いることができる。これら縮合剤は、カルボン酸に対して等量、或いは過剰量用いて行われる。溶媒としては、反応に関与しない溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドやこれらの混合溶媒などを用いることができるが、適用方法に応じて適宜選択するのが好ましい。また、適用方法によっては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン若しくは４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下で、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。通常、前記反応は冷却〜室温下にて行うが、アシル化反応の種類によっては加温下で実施するほうが好ましい場合がある。
また、化合物（Ｉ）は、カルボン酸を活性誘導体に導いた後にアミンと縮合させる方法によっても製造できる。この場合、化合物（ＩＩ）とアミン誘導体（ＩＩＩ）とを等量或いは一方を過剰量用いて反応を行う。カルボン酸の活性誘導体としては、ｐ−ニトロフェノール等のフェノール系化合物、又は１−ヒドロキシスクシンイミド、若しくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、炭酸モノアルキルエステル、有機酸と反応させて得られる混合酸無水物、塩化ジフェニルホスホリル及びＮ−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物、エステルをヒドラジン及び亜硝酸アルキルと逐次反応させて得られる酸アジド、酸クロライド若しくは酸ブロマイド等の酸ハロゲン化物、並びに対称型酸無水物等が挙げられる。カルボン酸の活性誘導体を合成する際の活性化試薬は化合物（ＩＩ）に対して等量又は、過剰量用いて実施される。この場合の反応条件も縮合剤を用いる場合と同様である。
また、ここに記載の反応以外でも、アミド結合を形成する反応であれば、いずれの反応も用いることが可能である。
（第二製法）
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（式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。以下同様。）
第二製法は、化合物（ＩＶ）とアミン化合物Ａ−Ｈを用いて、求核置換反応により化合物（Ｉ）を合成する反応である。
本反応は、化合物（ＩＶ）とＡ−Ｈとを等量或いは一方を過剰量用いて、塩基（好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、水素化ナトリウム）を加え、溶媒として第一製法に記載の溶媒を用い、氷冷下から加温下にて実施される。
本発明化合物（Ｉ）が種々の側鎖や官能基を有する場合、これらの化合物は本発明化合物又はその製造中間体を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。かかる例としては、第一製法により得た化合物（Ｉ）のＲ１〜Ｒ９のいずれかを変換、又は新たに導入する変換が挙げられ、例えば以下に示す反応が適用できる。
式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ９のいずれかの置換基が−ＳＯ２−ＮＨ２、又はＣＯ−ＮＨ２である化合物は、各々対応するＲ１〜Ｒ９が−ＳＯ３Ｈ、又はＣＯ２Ｈである化合物を用いて製造できる。この反応は、第一製法と同様の条件下、Ｒ１〜Ｒ９の−ＳＯ３Ｈ、又はＣＯ２Ｈとアンモニアを縮合させることにより行われる。
また、式（Ｉ）中、Ｄ環が飽和環であり、Ｒ６〜Ｒ９のいずれかの置換基が−ＯＨである化合物は、本置換基がカルボニル基である化合物を用いて、還元反応の常法を適用することにより製造することができる。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３５，５６７−６０７（１９７９）に記載の方法を参考に実施することが可能である。
また、式（Ｉ）中、Ｄ環若しくはＥ環がヘテロ環であり、環内のヘテロ原子がオキシドへと酸素化されているものは、酸化反応の常法を用いて当該ヘテロ原子を酸素化することにより合成できる。この反応は、Ｊ．Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９，２３７−２４０，（１９８２）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９４９−１９５５，（１９８４）に記載されている方法を参考に実施することができる。
（原料化合物の製法）
以下、第一製法及び第二製法に記載した原料化合物の代表的な製造法を説明する。
（１）原料化合物（ＩＩ）
第一工程〜十一工程は、第一製法における原料化合物（ＩＩ）を製造する工程を示したものである。
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（式中、Ｕ及びＱは、いずれか一方が−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ又は−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３であり、他方が−Ｂ（ＯＨ）２又は−Ｂ（Ｏ−低級アルキル）２を意味する。Ｐ１は、メチル基、エチル基、ベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボキシルの保護基、Ｘ１は−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。以下同様。）
まず、第一工程は化合物（Ｖ）及び化合物（ＶＩ）を用いて、クロスカップリング反応により、化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。この反応は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１，５１３−５１９（１９８１）、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０００，Ｎｏ．６，８２９−８３１、及びＣｈｅｍ．ｌｅｔｔ．，１９８９，１４０５−１４０８を参考に実施することができる。
第二工程は、化合物（ＶＩＩ）をハロゲン化剤で処理することにより（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。この反応は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、臭素、塩化スルフリル又は臭化銅などをハロゲン化剤として用い、四塩化炭素、クロロホルム、ベンゼンなどの溶媒中、必要に応じて過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド或いはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどを加えるか、又は光を照射し、常温から加熱還流下実施される。
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第三工程は、化合物（ＶＩＩＩ）の保護基Ｐ１を除去するとともに、Ｘ１基の加水分解を行うことにより、化合物（ＩＸａ）を製造する工程である。本反応は、ハロゲン化物の塩基性加水分解の常法に従えばよいが、塩基による加水分解では脱保護されない保護基の場合には、化合物（ＶＩＩＩ）のＸ１基の加水分解を行った後に、カルボン酸の保護基に応じて、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸による加水分解、又は接触水素添加等の還元等により脱保護反応を行えばよい。反応条件等は前出の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の手法を用いればよい。
第四工程は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して酸化反応を行い、化合物（Ｘ）を製造する工程である。この反応は、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１，１７６７−１７６９，（１９４９）に記載の２−ニトロプロパンのナトリウム塩、又は硝酸銀などの酸化剤を用い、アセトニトリル又はエタノールなどの溶媒中、氷冷下から加熱還流下で実施される。
第五工程は、化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩ）を製造する工程である。この反応は反応剤として（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド、又は（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミドなどを用い、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシシドなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はシクロペンチルメチルエーテルなどの溶媒中、−７８℃から加温下で実施される。
第六工程は、化合物（ＸＩ）とＡ−Ｈを還元的アミノ化反応により縮合させ化合物（ＸＩＩａ）を製造する工程である。この反応では、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどを用い、必要に応じて有機酸（好ましくは、酢酸、ギ酸又はｐ−トルエンスルホン酸）、金属塩（好ましくはテトライソプロポキシチタン）などのルイス酸を加える。溶媒としてジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素又はテトラヒドロフランなどを用い、氷冷下から加温下で実施される。
第七工程及び第八工程は、各々化合物（Ｘ）及び（ＸＩ）のホルミル基を還元し、化合物（ＸＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩｂ）を製造する工程である。本反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３５，５６７−６０７（１９７９）に記載の方法を参考に実施することが可能である。
第九工程は、化合物（ＸＩＩＩｂ）の水酸基をハロゲン化又は、スルホン酸エステルへと変換することにより、化合物（ＸＩＶａ）を製造する工程である。ハロゲン化は酸ハロゲン化物（好ましくは塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン或いは三臭化リンなど）を用いるか、又は、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、或いはトリフェニルホスフィンと四臭化炭素などを用いることができる。スルホン酸エステルへの変換は、塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム）存在下、メタンスルホニルクロリド或いはｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理することにより実施される。溶媒としてジクロロエタン、メチレンクロリド、クロロホルム、ジオキサン又はヘキサンなどを用い、氷冷から加熱還流することにより実施される。また、得られた塩化物、臭化物、スルホン酸エステルに対してヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどを作用させることにより、ヨウ化物を得ることもできる。この場合の溶媒としてアセトン、２−ブタノン、エタノールなどが用いられる。
化合物（ＸＩＩＩａ）に対しても第九工程と同様の反応条件を適用することにより、化合物（ＸＩＩＩａ）の水酸基をハロゲン化又は、スルホン酸エステルへ変換することができる。
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第十工程は、化合物（ＸＩＶ）とＡ−Ｈを反応させ、化合物（ＸＩＩ）を製造する工程である。この反応は、第二製法と同様の条件で行えばよい。
第十一工程は、化合物（ＸＩＩ）の保護基Ｐ１を除去し、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。脱保護の反応は、カルボン酸の保護基に応じて、前出の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の手法を使用するのが好ましい。
（２）原料化合物（ＩＶ）
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第十二〜第十五工程は、第二製法における原料化合物（ＩＶ）の製造工程を示したものである。
まず、化合物（ＩＶ）は、第十二工程及び第十五工程を逐次行うことで製造することができる。本反応は、化合物（ＩＸ）と化合物（ＩＩＩ）を第一製法と同様の方法で縮合した後、得られる化合物（ＸＶ）の水酸基を第九工程と同様にハロゲン化、又はスルホン酸エステルへと変換することにより実施することができる。
また、式（ＩＶ）においてＸがＸ１に限定された化合物、すなわち化合物（ＩＶａ）は、第十三工程及び第十四工程を経て製造することも可能である。すなわち、化合物（ＩＸ）を第九工程記載のハロゲン化反応の条件で処理することにより、水酸基のハロゲン化とカルボキシル基の酸ハロゲン化物への変換を同時に行い、得られた酸ハロゲン化物（ＸＶＩ）を、別途用意したアミン誘導体（ＩＩＩ）と反応させることによりアミド結合を形成すれば良い。溶媒としてジクロロエタン、メチレンクロリドなどを用い、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムなど）の存在下、冷却から室温下にて行うが、アシル化反応の種類によっては、加温下で実施する。
また、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＸＩＶ）の保護基Ｐ１を除去し得られるカルボン酸と、アミン化合物（ＩＩＩ）を第一製法と同様の条件で縮合することにより合成することも可能である。
この様にして製造された本発明化合物は、遊離のまま或いはその塩として、当該分野における慣用の化学操作、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、当該化合物の塩は、遊離の本発明化合物を通常の造塩反応に付すことにより製造できる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、光学活性な酸若しくは塩基とのジアステレオマー塩に導いた後、分別結晶化する手法、カラムクロマトグラフィー等の常法により光学分割する手法、或いは光学活性な原料化合物を用いて合成する手法により製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例】  以下実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。なお、原料化合物の製造方法を参考例として示す。
参考例１
炭酸ナトリウム５５．９ｇとフェニルボロン酸３８．６ｇを水１５０ｍｌに懸濁させ、これに４００ｍｌのトルエンに溶解させた４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチル５１．４ｇを加えた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム４．０ｇを加え２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトを用いて濾過を行い、ろ液に水を加えトルエンにて有機層を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、無色油状のエチル２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート５０．４ｇを得た。
参考例２
２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート１０ｇを四塩化炭素１３０ｍｌに溶解させ、９０℃に加熱し、ＮＢＳ１．０ｇと２，２’−アゾビスイソブチロニトリル１３６ｍｇを加えた。反応液を加熱還流させた後、ＮＢＳ６．７８ｇを加え１時間半加熱還流させた。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾過により除き、ろ液に水を加え四塩化炭素にて有機層を抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し白色固体のエチル２−（ブロモエチル）ビフェニル−４−カルボキシラート１３．６ｇを得た。
参考例３
エチル２−（ブロモエチル）ビフェニル−４−カルボキシラート１３．６ｇをＤＭＦ５０ｍｌに溶解させ、これに氷冷下、ＤＭＦ５０ｍｌ、ピペリジン６．２ｍｌと炭酸カリウム９．２ｇの懸濁液を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）により精製し、薄い黄色油状のエチル２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート１２．６ｇを得た。
参考例４〜１６
参考例３と同様にして後記表に示す参考例４〜１６の化合物を得た。
参考例１７
エチル２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート１１ｇをエタノール１５０ｍｌに溶解させ、氷冷下、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液５１ｍｌを加え、室温にて１０時間攪拌した。氷冷下、反応液に１Ｍの塩酸水溶液５１ｍｌを加えた後、溶媒を留去し、２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボン酸と１．５当量の塩化ナトリウムの混合物である薄い桃色固体１２．６ｇを得た。
参考例１８〜４０
参考例１７と同様にして後記表に示す参考例１８〜３０の化合物を得た。
参考例３と同様にして後記表に示す参考例３１〜３５の化合物を得た。
参考例１７と同様にして後記表に示す参考例３６〜４０の化合物を得た。
参考例４１
エチル２−（ブロモメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート９．３ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解させ、室温にてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド７．０ｇを加え４時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、白色固体のエチル２−ホルミルビフェニル−４−カルボキシラート４．９４ｇを得た。
参考例４２
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド１７．１ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌの懸濁液を−７８℃に冷却し、この懸濁液に１．５９Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を滴下し、３０分攪拌した。さらに反応液を−４０℃に昇温し１０分間攪拌した後、再び−７８℃に冷却しテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させたエチル２−ホルミルビフェニル−４−カルボキシラート４．２ｇを２０分かけて滴下した。反応液を−５０℃から１２時間かけて１０℃まで昇温し、室温にて４時間攪拌した。反応溶液を留去し、残渣に酢酸エチルと水を加え有機層を分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、無色の油状物質１．６６ｇを得た。この物質を１，２−ジクロロエタン５０ｍｌに溶解させ、室温にてギ酸２５ｍｌを加え５１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液操作し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、白色固体のエチル２−（２−オキソエチル）ビフェニル−４−カルボキシラート１．０６ｇを得た。
参考例４３
エチル２−（２−オキソエチル）ビフェニル−４−カルボキシラート１．０６ｇを１，２−ジクロロエタン２０ｍｌに溶解させ、室温にてピペリジン３．９５ｍｌと酢酸５８９μｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．０９ｇを加え３時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、分液操作により得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）により精製し、油状のエチル２−（ピペリジン−１−イルエチル）ビフェニル−４−カルボキシラート１．３ｇを得た。
参考例４４
エチル２−（ピペリジン−１−イルエチル）ビフェニル−４−カルボキシラートを原料として用い、参考例１７と同様にして後記表に示す参考例４４の化合物を得た。
参考例４５〜５６
参考例１と同様にして後記表に示す参考例４５の化合物を得た。
参考例２と同様にして後記表に示す参考例４６の化合物を得た。
参考例３と同様にして後記表に示す参考例４７〜５０の化合物を得た。
参考例１７と同様にして後記表に示す参考例５１〜５６の化合物を得た。
参考例５７
２−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−カルボン酸１４．７１ｇを１，２−ジクロロエタン１６０ｍｌに加え、これにＤＭＦ０．５ｍｌと塩化チオニル１１．７５ｍｌを加えた。反応液を加熱還流下１時間攪拌した後、室温にて塩化チオニル８ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶媒を減圧下留去し、残渣に１，２−ジクロロエタン２００ｍｌを加え、氷冷下、１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン８．０７ｇとピリジン１７．４ｍｌを加え、室温にて攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、黄色泡状のＮ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−２−（クロロメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド１１．２３ｇを得た。
参考例５８
６−ニトロインドリン２．５ｇをメチレンクロリド５０ｍｌに溶解させ、これにトリエチルアミン６．３７ｍｌを加えた。氷冷下、メタンスルホニルクロリド３．５１ｇを滴下し、反応液を室温にて３時間攪拌した後、氷水を加え１時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣に１Ｍ塩酸水溶液を加え析出物をろ取し、茶色固体の１−メチルスルホニル−６−ニトロインドリン３．５２ｇ得た。
参考例５９
６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン５００ｍｇをＤＭＦ１１．５ｍｌに溶解させ、これに純度５５％の水素化ナトリウム１１４ｍｇを氷冷下加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル４４４μｌを加え室温にて２時間攪拌した。この反応液に、氷冷下メタノール２ｍｌを加え室温にて１０分間攪拌した後に水を加え、酢酸エチルにて有機層を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製し、４−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン３０８ｍｇを得た。
参考例６０、６１
参考例５９と同様にして後記表に示す参考例６０、６１の化合物を得た。
参考例６２
２−クロロ−５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール１６０ｍｇをテトラヒドロフラン７．４ｍｌに溶解させ、これに室温にて１Ｍジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液１．８６ｍｌを加え１６．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて有機層を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、黄色固体のＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン１７３ｍｇを得た。
参考例６３
２，３−ジクロロピリジン２．０ｇを２Ｍのジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液１３．５ｍｌに溶解させ封管条件下、１００℃にて６時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和重曹水を反応液に加え酢酸エチルにて抽出操作を行った。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥処理、濾過を行い、ろ液を減圧下濃縮し黄色油状物質６９３ｍｇを得た。次いで、得られた油状物質６９３ｍｇを氷冷下、濃硫酸５ｍｌに溶解し、発煙硝酸１．２ｇと濃硫酸０．７ｍｌの混合液をゆっくり加えた。氷冷下３０分攪拌した後、反応液を冷水へ加え、次いで炭酸ナトリウムを塩基性になるまで加えた。酢酸エチルを加え有機層を抽出、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、黄色固体の３−クロロ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−イルアミン３４７ｍｇを得た。
参考例６４
１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール１．４ｇをｔｅｒｔ−ブチルアルコール２０ｍｌに溶解させ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド３．５ｇを４回に分割して加え、室温にて４時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルにて有機層を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、黄色固体の３，３−ジブロモ−１−メチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン２．４４ｇを得た。
参考例６５
１−メチルスルホニル−６−ニトロインドリン２．００ｇとエタノール１００ｍｌ、テトラヒドロフラン１００ｍｌの混合溶媒にアルゴン雰囲気下１０％パラジウム炭素３００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液の有機溶媒を減圧下留去し、残渣にメタノールと酢酸エチル、テトラヒドロフランの混合液２００ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液の有機溶媒を減圧下除去し、薄い黄色固体の１−メチルスルホニル−６−アミノインドリン１．６６ｇを得た。
参考例６６〜７１
参考例６５と同様にして後記表に示す参考例６６〜７１の化合物を得た。
参考例７２
エチル４−ホルミル−３−ニトロベンゾアート３．２ｇをトルエン７０ｍｌに溶解させ、メチルトリフェニルホスホラニリデンアセタート５．７５ｇを加え還流下６時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、白色固体のエチル４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−３−ニトロベンゾアート３．６３ｇを得た。
参考例７３
エチル４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−３−ニトロベンゾアート１．８ｇとエタノール３２ｍｌ、テトラヒドロフラン３２ｍｌの混合物にアルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素６４０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液の有機溶媒を減圧下除去し、残渣にメタノール５０ｍｌと濃塩酸２摘を加え、６０℃にて３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下留去し、残渣に水とクロロホルムを加え分析操作をおこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、白色固体のエチル  ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラート１．１６ｇを得た。
参考例７４
１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボン酸２００ｍｇをトルエン１０ｍｌに懸濁させ、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）２６８ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール７２２ｍｇ、トリエチルアミン０．１３５ｍｌを加え、加熱還流下１４時間攪拌した。放冷後、反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて有機層を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣に４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液５ｍｌを加え、室温にて７時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて有機層を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）により精製し、白色固体の７−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン８０ｍｇを得た。
参考例７５
３−クロロ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−イルアミン３２９ｍｇ、鉄粉４８９ｍｇ、酢酸９ｍｌの懸濁液を６０℃にて２時間攪拌した。室温に冷却した後、エタノールを加え反応液をセライトにて濾過した。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチル、飽和重曹水を加え、分液操作にて得られた有機層に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加え分液操作を行い、得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過を行い、得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）により精製し、茶色油状物質の３−クロロ−２−メチルアミノ−５−アミノピリジン１９３ｍｇを得た。
参考例７６〜１２４
参考例１と同様にして後記表に示す参考例７６の化合物を得た。
参考例２と同様にして後記表に示す参考例７７の化合物を得た。
参考例３と同様にして後記表に示す参考例７８〜８０の化合物を得た。
参考例１７と同様にして後記表に示す参考例８１〜８３の化合物を得た。
参考例１と同様にして後記表に示す参考例８４〜８９の化合物を得た。
参考例２と同様にして後記表に示す参考例９０〜９５の化合物を得た。
参考例３と同様にして後記表に示す参考例９６〜１２４の化合物を得た。
参考例１２５
２，４−ジニトロベンズアルデヒドをジオキサンと水に溶解させ、室温にてアクリル酸メチルとトリエチレンジアミンを加え攪拌し、メチル２−［（２，４−ジニトロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アクリラートを得た。
参考例１２６〜１６２
参考例１７と同様にして後記表に示す参考例１２６〜１６２の化合物を得た。
参考例１６３
Ｎ−（８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを水酸化ナトリウムで加水分解し、６−アミノ−８−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。
参考例１６４〜１６６
参考例４１と同様にして後記表に示す参考例１６４の化合物を得た。
参考例４２と同様にして後記表に示す参考例１６５の化合物を得た。
参考例４３と同様にして後記表に示す参考例１６６の化合物を得た。
参考例１６７
エチル２−［（エチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−カルボキシラートとテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに酢酸存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを作用させ、エチル２−｛［エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−カルボキシラートを得た。
参考例１６８〜１８９
参考例１６７と同様の試薬を用いて後記表に示す参考例１６８〜１７０の化合物を得た。
参考例５７と同様にして後記表に示す参考例１７１の化合物を得た。
参考例５８と同様にして後記表に示す参考例１７２の化合物を得た。
参考例５９と同様にして後記表に示す参考例１７３〜１７５の化合物を得た。
参考例５９と同様にＮ−アルキル化を行った後、参考例１７と同様にエステル基の加水分解を行って後記表に示す参考例１７６〜１７７の化合物を得た。
参考例６３と同様にして後記表に示す参考例１７８〜１７９の化合物を得た。
参考例１８０
メチル２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナートを封かんにてジメチルアミンを作用させ、メチル２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロニコチナートを得た後、水素雰囲気、パラジウム炭素存在下、反応を行いメチル６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロニコチナートを得た。
参考例１８１〜１８２
参考例６５と同様にして後記表に示す参考例１８１〜１８２の化合物を得た。
参考例１８３
エチル（２Ｓ）−２−（２，４−ジニトロフェノキシ）プロパノアートを水素雰囲気下、エタノール中、パラジウム炭素による還元反応を行い、（２Ｓ）−６−アミノ−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。
参考例１８４〜１８６
参考例１８３と同様にして後記表に示す参考例１８４の化合物を得た。
参考例７２と同様にして後記表に示す参考例１８５〜１８６の化合物を得た。
参考例１８７
［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］マロン酸ジベンジルエステルのエタノール溶液にパラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、反応を行い６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
参考例１８８
参考例１８８と同様にして後記表に示す参考例１８９の化合物を得た。
参考例１８９
メチル３−アミノ−４−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ベンゾアートを１，４−ジオキサン中、塩酸を作用させメチル３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキシラートを得た。
参考例１９０
メチル４−［（１Ｅ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−３−ニトロベンゾアートとパラジウム炭素をエタノールに加え、水素雰囲気下、攪拌し、メチル３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシラートを得た。
参考例１９１〜１９８
参考例７４と同様にして後記表に示す参考例１９１〜１９８の化合物を得た。
参考例１９９
メチル２−［（２，４−ジニトロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アクリラートをエタノール中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下にて反応を行い、７−アミノ−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。
参考例２００
４−（ｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸とジエチルアミンをＤＭＦに溶解させ、これに１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを室温にて加え攪拌しｔ−ブチル２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボキシラートをえた。
参考例２０１〜２０３
参考例２０１同様にして後記表に示す参考例２０１〜２０３の化合物を得た。
参考例２０４
Ｎ−（３−アミノフェニル）アセタミドに塩基存在下、けい皮酸クロリドを作用させた後、得られたＮ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−フェニルアクリルアミドを塩化アルミにて処理し、Ｎ（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）アセタミドを得た。
参考例２０５
Ｎ−（３−アミノフェニル）アセタミドをトリエチルアミン存在下、２−ニトロフェニルスルホニルクロリドを作用させ、得られた化合物をヨードメタン、炭酸カリウムにて処理し、次いで、チオグリコール酸を作用させ、Ｎ−［３−（メチルアミノ）フェニル］アセタミドを得た。
参考例２０６
参考例２０４と同様にして後記表に示す参考例２０６の化合物を得た。
参考例２０７
Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）アセタミドの１．２Ｍ塩酸エタノール溶液を加熱還流し、７−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。
参考例２０７と同様にして後記表に示す参考例２０８の化合物を得た。
参考例２０９
２−クロロ−１，５−ジニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンにマロン酸ジベンジルエステルを水素化ナトリウム存在下作用させ、［２，４−ジニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］マロン酸ジベンジルエステルを得た。
参考例２１０
参考例２０９と同様にして後記表に示す参考例２１０の化合物を得た。
参考例２１１
クロロフォルムにエチル５，６−ジクロロニコチナートと（２，４−ジメトキシベンジル）アミン  塩酸塩、トリエチルアミンを加え、室温にて攪拌しエチル５−クロロ−６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ニコチナートを得た。
参考例２１２
５−クロロ−６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ニコチナートをエタノール中、水酸化ナトリウムを作用させ、５−クロロ−６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ニコチン酸を得た。この化合物にトルエン、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トリエチルアミンを加え、加熱還流下攪拌し、得られた化合物をトルフルオロ酢酸にて処理し、３−クロロピリジン−２，５−ジアミンを得た。
参考例２１３
１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンに（ジエチルアミノ）サルファトリフルオリドを作用させ、３，３−ジフルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
参考例２１４
３，３−ジフルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンに水素気流下ラネーニッケル触媒を用いて水素添加反応を行い、５−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た
参考例２１５
５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンに塩化チオニルを作用させた後、得られた２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンをジメチルアミンで処理することにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを得た。
参考例２１６
炭酸カリウム存在下、１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼンとエチル（２Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシプロパノアートを作用させエチル（２Ｓ）−２−（２，４−ジニトロフェニル）プロピオナートを得た。
参考例２１７
参考例２１７と同様にして後記表に示す参考例２１８の化合物を得た。
参考例２１８
６−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンとクロロホルム−テトラヒドロフランの混合溶液にトリフルオロ酢酸無水物を加え２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）アセトアミドを得た。
参考例２１９
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）アセトアミドをＤＭＦ中、Ｎ−クロロスクシンイミドにて処理しＮ−（８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。
参考例２２０〜２２１
参考例２１９と同様にして後記表に示す参考例２２０〜２２１の化合物を得た。
参考例２２２
エチル３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンゾアートに塩基存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を作用させ、エチル３−クロロ−５−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾアートを得た。
参考例２２３
エチル２−（｛エチル［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アミノ｝メチル）ビフェニル−４−カルボキシラートに塩基存在下、チオグリコール酸を作用させ、エチル２−［（エチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−カルボキシラートを得た。
参考例２２４
１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オールにエチルアミンを作用させ、１−（エチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
参考例２２５
ｔ−ブチル２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボキシラートを酢酸エチル中、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液で処理し、Ｎ，Ｎ−ジエチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩を得た。
参考例２２６〜２２９
参考例２２５と同様にして後記表に示される参考例２２６〜２２９の化合物を得た。
参考例２３０
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジンにジオキサン中、ジ−ｔ−ブチルカルボニルを作用させ、４−ブトキシカルボニル−２，６−ジメチルピペラジンを得た後、ジクロロエタン中、トリエチルアミン存在下、塩化アセチルを作用させ、１−アセチル−４−ブトキシカルボニル−２，６−ジメチルピペラジンを得た。次いで、この化合物を塩酸にて処理し、（２Ｒ，６Ｓ）−１−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン得た。
参考例２３１
（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミンにトリエチルアミン存在下、２−メチルプロパノイルクロリドを作用させ、２−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン１−イルエチル）プロパンアミドを得た。
参考例２３２
参考例２３１と同様にして後記表に示される参考例２３２の化合物を得た。
参考例２３３
（２Ｒ，６Ｓ）−１−アセチル−２，６−ジメチルピペラジンを水素化リチウムアルミニウムにて還元し、（２Ｒ，６Ｓ）−１−エチル−２，６−ジメチルピペラジンを得た。
参考例２３４
３−（イソブチルアミノ）プロピル−２−メチルプロパノアートを水素化リチウムアルミニウムにて還元し、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルプロパンアミドを得た。
参考例２３５
参考例２３４と同様にして後記表に示される参考例２３５の化合物を得た。
【実施例１】  ２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボン酸と１．５当量の塩化ナトリウムの混合物５００ｍｇを１，２−ジクロロエタン２０ｍｌに懸濁させ、これに１，２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解させた３−メトキシアニリン１７４ｍｇを加え、氷冷下、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート６９４ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン２１１μｌを加え、室温にて３０時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて有機層を抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）により精製し、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミドを得た。これを酢酸エチル３ｍｌに溶解させ、４Ｍの塩酸酢酸エチル溶液１ｍｌを加え、溶媒を留去しエタノールにて結晶化させ、白色粉末のＮ−（３−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩１０３ｍｇを得た。
【実施例２】  ３−アミノフェノール２２７ｍｇと３−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボン酸（２．０８ｍｍｏｌ）と塩化ナトリウムの混合物をＤＭＦ７ｍｌに懸濁させ、これに１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド５９９ｍｇを室温にて加え１０時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと１Ｍの塩酸水溶液を加え、分液操作により得られた水層部分に炭酸水素ナトリウムを水層が塩基性になるまで加え、この水層に酢酸エチルを加え分液操作を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた白色固体をエタノールに溶解させ、４Ｍの塩酸酢酸エチル溶液を加え溶媒を留去した。得られた残渣にエタノールと水を加え結晶化を行い、白色粉末のＮ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩４３６ｍｇを得た。
【実施例３〜９】
実施例２と同様にして後記表に示される実施例３〜５の化合物を得た。
実施例１と同様にして後記表に示される実施例６〜９の化合物を得た。
【実施例１０】  ２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボン酸と１．５当量の塩化ナトリウムの混合物５００ｍｇとＤＭＦ１滴を氷冷下チオニルクロリド３０ｍｌに加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて減圧下濃縮した。残渣を減圧下乾燥したのち、メチレンクロリド２０ｍｌを加えた。この反応混合物に、氷冷下３，４，５−トリクロロアニリン２７７ｍｇ及びトリエチルアミン０．５９ｍｌを加え、室温で３時間、４０℃で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）により精製し、Ｎ−（３，４，５−トリクロロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミドを得た。このものをクロロホルムに溶解し、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液１ｍｌを加え、溶媒を留去した。得られた油状物をエーテルより結晶化させ、白色粉末のＮ−（３，４，５−トリクロロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩４５０ｍｇを得た。
【実施例１１〜９９】
実施例１０と同様にして後記表に示される実施例１１の化合物を得た。
実施例１と同様にして後記表に示される実施例１２〜４３の化合物を得た。
実施例１０と同様にして後記表に示される実施例４４〜９９の化合物を得た。
【実施例１００】  Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−２−（クロロメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド２５０ｍｇとピペリジン−４−カルボキサミド１６９ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに加え室温にて３日間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、黄色泡状物質を得た。これにエタノール２ｍｌ、４Ｍの塩酸酢酸エチル１ｍｌを加え溶媒を減圧下留去した。残渣を結晶化（エタノール：水：酢酸エチル）させ白色粉末の１−（｛４−［（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）カルボニル］ビフェニル−２−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩２０５ｍｇを得た。
【実施例１０１〜１１１】
実施例１００と同様にして後記表に示される実施例１０１〜１１１の化合物を得た。
【実施例１１２】  Ｎ−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド２３０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解させ、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸２５２ｍｇを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液に水５ｍｌと亜硫酸水素ナトリウム１０１６ｍｇを２回に分割して加え、室温にて２時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）により精製し、黄色油状物質を得た。これを酢酸エチル５ｍｌに溶解させ、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液１ｍｌを加え、溶媒を留去し、得られた固体をエタノールにて再結晶し、白色粉末のＮ−（４−メチル−１，１−ジオキソ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩６１ｍｇを得た。
【実施例１１３】  実施例１０と同様にして後記表に示される実施例１１３の化合物を得た。
【実施例１１４】  Ｎ−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インデン−５−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド２５０ｍｇをメタノール１５ｍｌに懸濁させ、室温にて水素化ホウ素ナトリウム４０ｍｇを加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、水５ｍｌを加えた。反応液を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムと水の混合液に溶解した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶液を減圧留去した。得られた残渣をエタノール１０ｍｌに溶解させ、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液０．５ｍｌを加え、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールにて結晶化することにより白色粉末のＮ−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インデン−５−イル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩１１３ｍｇを得た。
【実施例１１５〜１８１】
実施例１と同様にして後記表に示される実施例１１５〜１２１の化合物を得た。
実施例２と同様にして後記表に示される実施例１２２、１２３の化合物を得た。
実施例１０と同様にして後記表に示される実施例１２４〜１８１の化合物を得た。
【実施例１８２】（４−｛［（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）アミノ］カルボニル｝ビフェニル−２−イル）メチル  メタンスルホナート  ５００ｍｇ、Ｎ−メチルヘキサン−１−アミン  １２３ｍｇ、炭酸カリウム  １７７ｍｇ、ヨウ化カリウム  ２１２ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、７０℃にて３時間攪拌した。反応液を分析操作した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）により精製し、無色透明の飴状物質を得た。これにエタノール、４Ｍの塩酸酢酸エチル０．４ｍｌを加え溶媒を減圧下留去した。残渣を洗浄し（２−プロパノール：エタノール）白色固体の２−｛［ヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩  ２３３ｍｇを得た。
【実施例１８３〜１９６】
実施例１８２と同様にして後記表に示される実施例１８３〜１９６の化合物を得た。
【実施例１９７】  Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−２−（クロロメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド１９ｍｇの１，４−ジオキサン０．７ｍｌ溶液に、４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−メチルカルボキシラート１２ｍｇのＮ−メチル−２−ピロリジノン０．１ｍｌ溶液を加え、さらに炭酸カリウム１４ｍｇとヨウ化カリウム１２ｍｇを加えた後、室温下１日攪拌した。反応液を濾過して得られた濾液に酢酸エチル０．４ｍｌを加え、水０．１ｍｌを保持した珪藻土カラムを通して抽出し、酢酸エチル０．４ｍｌで溶出した。溶出液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＨＰＬＣ（カラム：シンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ；登録商標）Ｃ１８  ５μｍ  １９ｍｍｘ１００ｍｍ、溶媒：ＭｅＯＨ／０．１％ＨＣＯＯＨ−Ｈ２Ｏ＝１０／９０（０ｍｉｎ）−１０／９０（１ｍｉｎ）−１００／０（９ｍｉｎ）−１００／０（１２ｍｉｎ）、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取精製を行い、メチル−（３Ｒ，４Ｓ）−１−（｛４−［（１，４−ベンゾチアゾロ−５−イルアミノ）カルボニル］ビフェニル２−イル｝メチル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシラート０．４ｍｇを得た。
【実施例１９８〜２３２】
実施例１９７と同様にして後記表に示される実施例１９８〜２３２の化合物を得た。
前記参考例化合物及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を後記表１〜３８に示す。また、後記表３９及び４０に記載した化合物は、前記参考例、実施例又は製造法に記載の方法とほぼ同様にして、或いはそれらの方法に当業者に自明の若干の変法を適用することにより、容易に製造することができる。なお、表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ：参考例番号、Ｅｘ：実施例番号、Ｎｏ：化合物番号、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式、ｓａｌｔ：塩（２ＨＣｌ：２塩酸塩、記載のないものは遊離体を示す）、Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、Ａｃ：アセチル基、ｉＰｒ：イソプロピル基、ｎＰｒ：ノルマルプロピル基、ｔＢｕ：ｔ−ブチル基、Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基、Ｍｓ：メタンスルホニル基、ＤＡＴＡ：物性データ、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準：１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ若しくは３００ＭＨｚ，特に記載しない場合の測定溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）、ＦＰ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｈ：下記ＨＰＬＣ条件でのＨＰＬＣ上の保持時間［分］、
条件
カラム：ワコーシル−ＩＩ（Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ）５Ｃ１８  ＡＲ  ２ｍｍｘ３０ｍｍ、溶媒：ＭｅＯＨ／５ｍＭトリフルオロ酢酸−Ｈ２Ｏ＝１０／９０（０ｍｉｎ）−１００／０（４．０ｍｉｎ）−１００／０（４．５ｍｉｎ）、流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
【産業上の利用可能性】  本発明化合物は、優れたカプサイシン受容体ＶＲ１活性化抑制作用を有することから、医薬、特に、神経因性疼痛や炎症性疼痛を始めとする各種疼痛、片頭痛や群発頭痛などの頭痛、掻痒、過活動膀胱や間質性膀胱炎などの膀胱疾患の治療剤として有用である。
本発明化合物の優れたカプサイシン受容体ＶＲ１活性化抑制作用は、以下に示す試験方法により確認された。
（試験例１）
［ＶＲ１安定発現細胞を用いた受容体結合試験］
１）ヒトＶＲ１安定発現細胞の構築
ヒトＶＲ１をコードする全長ｃＤＮＡは以下の方法で取得した。初めに、ヒト脳ｍＲＮＡを逆転写酵素を用いて逆転写させ、ｆｉｒｓｔ  ｓｔｒａｎｄ  ｃＤＮＡを合成した。次に、このｆｉｒｓｔ  ｓｔｒａｎｄ  ｃＤＮＡを鋳型とし、Ｔａｑ  ＤＮＡポリメラーゼを用いて、ホットスタート（Ｈｏｔ  Ｓｔａｒｔ）法によるＰＣＲを行なった。前記ＰＣＲは、センスプライマーとして公知のヒトＶＲ１  ｃＤＮＡ配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  ＡＪ２７７０２８．１）の第４２４番〜第４４３番の塩基配列からなるオリゴヌクレオチドを、アンチセンスプライマーとして第３０８２番〜第３１００番の塩基配列の相補鎖配列からなるオリゴヌクレオチドを用い、最初に９８℃（１分間）で熱変性を行なった後、９８℃（１５秒間）／６３℃（３０秒間）／７２℃（３分間）からなるサイクルを３５回繰り返した。
増幅されたＤＮＡ断片は、ｐＣＲ−ＸＬ−ＴＯＰＯベクター（ＴＯＰＯ  ＸＬ  ＰＣＲ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｋｉｔ；インビトロジェン社、米国）を用いてクローニングを行なった。得られたプラスミドＤＮＡを制限酵素ＥｃｏＲＩで消化して、ヒトＶＲ１−ｃＤＮＡのみを単離した後、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）プラスミド（インビトロジェン社、米国）に組み込んだ。なお、以上の遺伝子工学的操作については、公知の方法（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ″，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒａｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，２００１）、および各試薬に添付の指示書に従った。
次に、得られたｐｃＤＮＡ３．１−ＶＲ１をＨＥＫ２９３細胞又はＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入した。
ＶＲ１／ＨＥＫ２９３細胞を１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含むＤＭＥＭ培地（インビトロジェン社、米国）を用いて、ＶＲ１／ＣＨＯ細胞を１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含むＨｕｍＦ１２培地（インビトロジェン社、米国）を用いてそれぞれ選択し、受容体安定発現細胞株を作製した。受容体安定発現細胞はそれぞれ上記培地中で継代した。
２）膜標品の作製
上記ＶＲ１／ＨＥＫ２９３細胞をシャーレで大量に培養した後培地を除去し、氷冷ＰＢＳを加えて掻き取った。１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心し、得られた沈渣にホモジナイズ用緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２２０ｍＭショ糖、ｐＨ７．４）を加えてホモジナイズした後、２，２００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した。得られた上清を３０，０００ｘｇ、４℃で２０分間遠心し、得られた沈渣に２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４を加え、３０，０００ｘｇ、４℃で２０分間遠心する操作を２回繰り返した。得られた沈渣を２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に懸濁し、蛋白濃度をプロテインアッセイ染色液（バイオ・ラッド社、米国）を用いて決定した。作成した膜標品は−８０℃にて保存した。
３）受容体結合試験
［Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５７：７４７−７５７（１９９３）］の方法を改変して実施した。アッセイ用緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．０２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）１４７μｌ、試験化合物３μｌ、［３Ｈ］ＲＴＸ  ５０μｌ（約５０，０００ｄｐｍ；パーキンエルマーライフサイエンス社、米国）、前述膜標品１００μｌ（蛋白量約２５μｇ）を混合し、３７℃で６０分間インキュベートした後、氷上で１０分間インキュベートした。氷冷したα１ａｃｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＧＰ；シグマ社）を２００μｇ／５０μｌ加え、さらに５分間インキュベートした。インキュベーションの終了は、反応液をＧＦ／Ｂフィルター（パーキンエルマーライフサイエンス社、米国）を用いて急速濾過することにより行った。氷冷した２５ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で７回洗浄した後、フィルターの放射活性を液体シンチレーションカウンター（２５００ＴＲ；パッカード社、米国）にて測定した。特異結合は［３Ｈ］ＲＴＸとＶＲ１受容体安定発現細胞膜画分との全結合量のうち、１μＭ  ＲＴＸによって置換された部分をＶＲ１受容体に由来する特異的結合とみなした。試験化合物の評価は以下のようにして行った。すなわち、化合物添加時の結合減少量を、ＲＴＸ添加時の結合減少量を１００％とした時の相対値として求めた。次いで、ＩＣ５０値をロジスティック（Ｌｏｇｉｓｔｉｃ）回帰法により算出した。
例えば、実施例１、７、２１、３３、６０、７１、７８、８５、８７、１１０、１１７、１２２、１２３、１２９、１３０、１４３、１６３、１７０、１８１及び１９５の化合物は１μＭ以下のＩＣ５０値を示した。本試験により、本発明化合物がＶＲ１受容体親和性を有することが確認された。
（試験例２）
［ＶＲ１安定発現細胞を用いた４５Ｃａ取り込み試験］
ＶＲ１／ＣＨＯ細胞をウェル当たり３０，０００細胞の密度で９６穴白色培養プレート中に播種した。上記培地中で２４時間培養後、培地をアッセイ用緩衝液（ＰＢＳ、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、０．０２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）２５μｌに置換し、３７℃で１０分間インキュベートした。約４ｋＢｑの４５Ｃａ、最終濃度が３００ｎＭになるよう調整したカプサイシン（シグマ社、米国）及び試験化合物の混合液２５μｌをウェルに添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。混合液を洗浄用緩衝液（ＰＢＳ、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ  １７μｌ及び１００μｌの液体シンチレーター（マイクロシンチーＰＳ；パーキンエルマーライフサイエンス社、米国）を添加し、放射活性をマイクロプレート用シンチレーションカウンター（トップカウント；パーキンエルマーライフサイエンス社、米国）で測定した。カプサイシンにより生じるＶＲ１受容体特異的４５Ｃａ取り込みは、３００ｎＭカプサイシン刺激時の細胞内全４５Ｃａ取り込み量のうち、アンタゴニストである１０μＭカプサゼピン（シグマ社、米国）によって減少した量とした。試験化合物の評価は以下のようにして行った。すなわち、化合物添加時の取り込み減少量を、カプサゼピン添加時の特異的取り込み減少量を１００％とした時の相対値として求めた。次いで、ＩＣ５０値をロジスティック（Ｌｏｇｉｓｔｉｃ）回帰法により算出した。
その結果、本発明化合物はＶＲ１を介した４５Ｃａ取り込みに対して強い抑制作用を示した。
（試験例３）
［カプサイシンテスト］
［Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：１２７９−１２８５（１９９２）］に従い実施した。マウス（ｄｄＹ、雄性、４−５週齡）の足裏にカプサイシン１．６μｇを投与すると肢舐め行動を誘引する。投与後５分間の肢舐め行動発現時間を計測することにより、疼痛行動抑制作用を評価した。試験化合物はカプサイシン投与の３０分前に腹腔内投与、若しくは４５分前に経口投与した。試験化合物の評価は、溶媒投与群における肢舐め行動発現時間を１００％とした際の、試験化合物投与群の各阻害率を求めることにより行った。
その結果、本発明化合物は、腹腔内投与においても経口投与においても、強い疼痛行動抑制作用を示した。代表的な実施例化合物につき、経口投与群（３０ｍｇ／ｋｇ）の阻害率を下記表４１に示す。
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一方、前記特許文献３記載のｅｘａｍｐｌｅ１１５の化合物は、本試験において１００ｍｇ／ｋｇの投与量においても有為な抑制作用を示さなかった。
試験例１乃至３の結果、本発明化合物ＶＲ１受容体活性化抑制に基づく、顕著な疼痛抑制作用を示したことから、有効な抗鎮痛薬となり得ることが期待される。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物やその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、可溶化剤、又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等であって、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回或いは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
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【国際調査報告】
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