(57)【要約】本発明は、薬理活性物質を含有する徐放性製剤学的組成物であって、経肺投与された場合に、該薬理活性物質の吸収性を制御し、長時間にわたり薬理活性物質の薬効を発揮させ得る、経肺投与用徐放性製剤学的組成物等を提供する。即ち、経肺投与可能な薬理活性物質とカラギーナンを含有する経肺投与用徐放性製剤学的組成物、その製法、及びその用途を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経肺投与可能な薬理活性物質及びカラギーナンを含有する経肺投与用徐放性製剤学的組成物。
【請求項２】
カラギーナンが、カッパ−カラギーナン、イオタ−カラギーナン、及びラムダ−カラギーナンからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１に記載の製剤学的組成物。
【請求項３】
前記薬理活性物質が、抗コリン薬、β２刺激薬、ステロイド、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗インフルエンザウイルス薬、ペプチド薬、抗腫瘍薬、及びビタミン剤からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１に記載の製剤学的組成物。
【請求項４】
カラギーナンが、薬理活性物質に対して、０．００１〜１０７重量％程度含有する請求項１に記載の製剤学的組成物。
【請求項５】
β２刺激薬、抗喘息薬及びステロイドからなる群から選ばれる１種の薬理活性物質に対して、イオタ−カラギーナンを主成分とするカラギーナンが、０．０１〜１０５重量％程度含有する請求項１に記載の製剤学的組成物。
【請求項６】
平均粒子径が０．１〜２０μｍ程度の粉末である請求項１に記載の剤学的組成物。
【請求項７】
経肺投与可能な薬理活性物質とカラギーナンを含有する水性溶液又は水性分散液を、乾燥した後に粉砕するか、或いは、噴霧乾燥することを特徴とする粉末状の経肺投与用徐放性製剤学的組成物の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の製剤学的組成物を含有する吸入剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれかに記載の製剤学的組成物、噴射剤及びエアゾール容器を含有するエアゾール剤。
【請求項１０】
薬理活性物質に対し、カラギーナンが０．０１〜１０４重量％程度、及び噴射剤が１０２〜１０７重量％程度含有する請求項９に記載のエアゾール剤。
【請求項１１】
さらに、溶剤及び分散剤からなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する請求項９に記載のエアゾール剤。
【請求項１２】
薬理活性物質に対し、溶剤が０〜１０６重量％程度及び分散剤が０〜１０３重量％程度含有する請求項１１に記載のエアゾール剤。
【請求項１３】
患者に経肺投与可能な薬理活性物質を投与する方法であって、有効量の該薬理活性物質をカラギーナンと共に患者に経肺投与する方法。
【請求項１４】
経肺投与可能な薬理活性物質とカラギーナンを含む製剤学的組成物の有効量を経肺投与して該薬理活性物質を肺内で徐放化させる方法。
【請求項１５】
薬理活性物質の経肺投与用徐放性製剤学的組成物を製造するためのカラギーナンの使用。
【請求項１６】
薬理活性物質を含む製剤学的組成物の有効量を経肺投与して該薬理活性物質を肺内で徐放化させるためのカラギーナンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、経肺投与可能な徐放性製剤学的組成物、その製法、及びその用途に関する。
【背景技術】  一般に、薬物の経肺吸収は消化管吸収に比べ速やかであり、分子量が小さい程、油水分配係数が高い程、吸収が早いことが知られている。近年、水溶性薬物や高分子薬物でも比較的良好な吸収が見られることも報告されている。そのため、薬物の経肺投与法は、インスリンやカルシトニンなどの生理活性ペプチドなどの全身作用発現を期待する薬物の新規投与経路として注目されている。
しかし、薬物の中には、微量で活性が強いものもあり、経肺吸収速度が速すぎると薬物の血漿中濃度が急激に高くなり、副作用を発現する可能性がある。また、経肺投与は吸収が良好であり即効性があるという面では効果的であるが、薬物の治療効果を長時間維持することが困難であったり、薬物によっては頻回に投与する必要があるため患者の負担が大きいという問題もある。
吸入剤において薬効を持続化する手段として、例えば、米国特許５１９２５２８号公報に記載には、吸入液剤としてリポゾーム製剤がある。しかし、一般にリポゾームは不安定であり室温での長期的な安定保存は困難である。
そのため、肺内における薬理活性物質の吸収速度を制御し、薬効を持続させることができ、かつ安定な経肺投与可能な徐放性製剤学的組成物が強く望まれている。
なお、特開平４−３６２３３号公報には、生理活性物質を含有した水溶性高分子物質の水溶液から微小球を作成し、この微小球を疎水性かつ生体内分解吸収性高分子物質でカプセル化した徐放性製剤が開示されており、該水溶性高分子物質として、アルギン酸ソーダ、ゼラチン、カラギーナン等が開示されている。しかし、この徐放性製剤を経肺投与することについて教示はない。
【発明の開示】
本発明は、薬理活性物質を含有する徐放性製剤学的組成物であって、経肺投与された場合に、肺内の該薬理活性物質の吸収性を制御し、長時間にわたり薬理活性物質の薬効を発揮させ得る、経肺投与用徐放性製剤学的組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の背景技術の問題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、経肺投与可能な薬理活性物質にカラギーナンを配合することにより上記の問題を解決しうることを見出し、更に検討を重ねて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の技術を提供する。
項１．経肺投与可能な薬理活性物質及びカラギーナンを含有する経肺投与用徐放性製剤学的組成物。
項２．カラギーナンが、カッパ−カラギーナン、イオタ−カラギーナン、及びラムダ−カラギーナンからなる群から選ばれる少なくとも１つである項１に記載の製剤学的組成物。
項３．前記薬理活性物質が、抗コリン薬、β２刺激薬、ステロイド、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗インフルエンザウイルス薬、ペプチド薬、抗腫瘍薬、及びビタミン剤からなる群から選ばれる少なくとも１つである項１に記載の製剤学的組成物。
項４．カラギーナンが、薬理活性物質に対して、０．００１〜１０７重量％程度含有する項１に記載の製剤学的組成物。
項５．β２刺激薬、抗喘息薬及びステロイドからなる群から選ばれる１種の薬理活性物質に対して、イオタ−カラギーナンを主成分とするカラギーナンが、０．０１〜１０５重量％程度含有する項１に記載の製剤学的組成物。
項６．平均粒子径が０．１〜２０μｍ程度の粉末である項１に記載の剤学的組成物。
項７．経肺投与可能な薬理活性物質とカラギーナンを含有する水性溶液又は水性分散液を、乾燥した後に粉砕するか、或いは、噴霧乾燥することを特徴とする粉末状の経肺投与用徐放性製剤学的組成物の製造方法。
項８．項１〜６のいずれかに記載の製剤学的組成物を含有する吸入剤。
項９．項１〜６のいずれかに記載の製剤学的組成物、噴射剤及びエアゾール容器を含有するエアゾール剤。
項１０．薬理活性物質に対し、カラギーナンが０．０１〜１０４重量％程度、及び噴射剤が１０２〜１０７重量％程度含有する項９に記載のエアゾール剤。
項１１．さらに、溶剤及び分散剤からなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する項９に記載のエアゾール剤。
項１２．薬理活性物質に対し、溶剤が０〜１０６重量％程度及び分散剤が０〜１０３重量％程度含有する項１１に記載のエアゾール剤。
項１３．患者に経肺投与可能な薬理活性物質を投与する方法であって、有効量の該薬理活性物質をカラギーナンと共に患者に経肺投与する方法。
項１４．経肺投与可能な薬理活性物質とカラギーナンを含む製剤学的組成物の有効量を経肺投与して該薬理活性物質を肺内で徐放化させる方法。
項１５．薬理活性物質の経肺投与用徐放性製剤学的組成物を製造するためのカラギーナンの使用。
項１６．薬理活性物質を含む製剤学的組成物の有効量を経肺投与して該薬理活性物質を肺内で徐放化させるためのカラギーナンの使用。
【図面の簡単な説明】  図１は、試験例１で用いた投与溶液Ａを気管内及び静脈内投与した際の血清中テオフィリン濃度の推移（ｎ＝４，平均±Ｓ．Ｄ．）を示すグラフである。
図２は、試験例１で用いた投与溶液Ａ〜Ｄを気管内投与した際の血清中テオフィリン濃度の推移（ｎ＝４，平均±Ｓ．Ｄ．）を示すグラフである。
発明の詳細な記述
本発明の経肺投与用徐放性製剤学的組成物（以下、「製剤学的組成物」とも呼ぶ）について以下詳細に説明する。
本発明の製剤学的組成物は、経肺投与可能な薬理活性物質（以下、「薬理活性物質」とも呼ぶ）とカラギーナンを含有するものであり、経肺投与における経肺投与可能な薬理活性物質の吸収性を制御する手段としてカラギーナンを用いた点に特徴を有している。
本発明で用いられる経肺投与可能な薬理活性物質とは、哺乳動物等における経肺投与により薬効を発現する薬理活性物質である限り特に限定がなく、気管、気管支、肺等の局所、並びに全身に作用する公知のものを広く使用できる。このような薬理活性物質としては、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、循環器官用薬、消化器官用薬、抗生物質、化学療法薬などが挙げられる。
具体的には、例えば、抗コリン薬（例、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム）、β２刺激薬（例、プロカテロール、フェノテロール、サブタモール、フォルモテロール、サルメテロール）、ステロイド（例、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソナイド）、抗喘息薬（例、テオフィリン、アミノフィリン、オザグレルなど）、抗アレルギー薬（例、ケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、エピナスチンなど）、抗炎症薬（例、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシンなど）、抗菌薬（例、セフィキシム、セフジニル、オフロキサシン、トスフロキサシンなど）、抗真菌薬（例、フルコナゾール、イトラコナゾールなど）、抗インフルエンザウイルス薬（例、ザナミビル、オセルタミビル、アマンタジンなど）、ペプチド薬（例、インスリン、カルシトニンなど）、抗腫瘍薬（例、フルオロウラシル、ゲフィチニブなど）、ビタミン剤（例、アルファカルシドール、メコバラミンなど）など、或いはこれらの誘導体が挙げられる。これらの薬理活性物質からなる群から選ばれる１種単独で又は２種以上の混合物として使用することもできる。これらの薬理活性物質の誘導体には、該薬理活性物質の塩（塩酸塩等）及びプロドラッグが含まれる。
本発明で用いられるカラギーナンとは、紅藻類スギノリ科スギノリ属及びツノマタ属並びにキリン科キリンサイ属を水で抽出して得られる分子量１００，０００〜５００，０００の高分子であり、ガラクトース及び３，６−アンヒドロガラクトースを主成分とする多糖類である。このカラギーナンは、下記に示すように単位構造中に半エステル型の硫酸基を有し、その含量によって、カッパ（κ）−カラギーナン、イオタ（ι）−カラギーナン、ラムダ（λ）−カラギーナン、ミュー（μ）−カラギーナン、及びイータ（η）−カラギーナンの５タイプに分けられる。
本発明において、これらの５タイプのカラギーナンは、それぞれ単独で用いることも、又は混合して用いることも可能である。混合割合は、その使用目的に応じて適宜選択することができる。上記の５タイプのうち、カッパ−カラギーナン、イオタ−カラギーナン及びラムダ−カラギーナンが好ましく、イオタ−カラギーナンを主成分とするものがより好ましく、特にイオタ−カラギーナンが好適に用いられる。
2004075920.tif 000002
本発明の製剤学的組成物は、上記の薬理活性物質とカラギーナンを含有する。本発明の製剤学的組成物を経肺投与した場合、薬理活性物質はカラギーナンの作用により肺内に滞留して持続的に徐放される。そのため薬理活性物質の経肺吸収速度が制御され、血漿中の薬理活性物質濃度が持続的かつ安定的に保持される。また、本発明の製剤学的組成物は、良好な保存安定性をも有している。
本発明の製剤学的組成物は、薬理活性物質とカラギーナンに加え必要に応じ下記に示す添加剤を加えてもよい。該添加剤は、医薬製剤に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、キシリトール、デキストロースなどの固形賦形剤；プロピレングリコールなどの不活性液体のような液状賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、白糖などの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤；安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなどの保存剤；クエン酸、クエン酸ナトリウムなどの安定化剤；メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの懸濁化剤又は界面活性剤などの分散剤；水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどの溶剤；塩化ナトリウムなどの等張化剤；硫酸、塩酸などのｐＨ調整剤などが用いられる。
これらの添加剤の種類、配合量等は、その目的に応じて適宜選択して用いることができる。
本発明の製剤学的組成物の組成及び配合割合は、対象疾患、対象患者の年齢や性別、疾患の状態などに応じて適宜選択すればよい。
例えば、本発明の製剤学的組成物中、カラギーナンは、薬理活性物質に対して、０．００１〜１０７重量％程度（好ましくは０．０１〜１０６重量％程度、より好ましくは０．１〜１０５重量％程度、特に好ましくは１〜１０４重量％程度）であればよい。また、本発明の製剤学的組成物中、添加剤は、薬理活性物質に対して、０〜１０７重量％程度（好ましくは０．５〜１０６重量％程度、より好ましくは１〜１０４重量％程度、特に好ましくは１０〜１０３重量％程度）であればよい。
また、本発明の製剤学的組成物の好ましい一実施態様としては、薬理活性物質（特に、β２刺激薬、抗喘息薬、ステロイド等）に対して、カラギーナン（特に、イオタ−カラギーナンを主成分とするもの）が、０．０１〜１０５重量％程度（好ましくは０．１〜１０４重量％程度）含有し、添加剤（特に、水、エタノール等）が、０〜１０７重量％程度（好ましくは１０〜１０６重量％程度）含有するものが挙げられる。
また、本発明の製剤学的組成物のより好ましい一実施態様としては、薬理活性物質（特に、テオフィリン、プロカテロール等）に対して、イオタ−カラギーナンが、０．１〜１０４重量％程度（好ましくは１〜１０３重量％程度）含有し、添加剤（特に、水、エタノール等）が、１〜１０６重量％程度（好ましくは１０〜１０５重量％程度）含有するものが挙げられる。
また、本発明の製剤学的組成物の好ましい一実施態様としては、薬理活性物質（特に、β２刺激薬、抗喘息薬、ステロイド等）に対して、カラギーナン（特に、イオタ−カラギーナンを主成分とするもの）が、０．１〜１０４重量％程度（好ましくは１〜１０３重量％程度）含有するものが挙げられる。
また、本発明の製剤学的組成物のより好ましい一実施態様としては、薬理活性物質（特に、テオフィリン、プロカテロール等）に対して、イオタ−カラギーナンが、０．１〜１０３重量％程度（好ましくは１〜１０２重量％程度）含有するのものが挙げられる。
本発明の製剤学的組成物を経肺投与製剤として用いる場合、通常、吸入剤として使用される。本発明の組成物は、公知の吸入剤の形態（例、粉末吸入剤、吸入用懸濁剤、吸入用溶液、カプセル状吸入剤等）として使用することができる。これらの形態の吸入剤は、本発明の製剤学的組成物を用時適当な吸入器（例、用量計量型の吸入器、乾燥粉体吸入器、アトマイザー、ネブライザー等）に充填して調製される。上記の形態のうち、粉末吸入剤が好ましく用いられる。
本発明の製剤学的組成物を粉末の形態で使用する場合、該粉末の平均粒子径は、特に限定されないが、肺内への粒子の滞留性の点から、０．１〜２０μｍ程度が好ましく、特に１〜５μｍ程度が好ましい。また、本発明の製剤学的組成物粉末の粒度分布は、特に限定されないが、２５μｍ以上の粒子の量が約５％以下、特に約１％以下であることが好ましい。
本発明の製剤学的組成物粉末は、例えば、乾燥粉砕法、噴霧乾燥法等を用いて製造することができる。
乾燥粉砕法に従えば、粉末状の製剤学的組成物は、例えば、薬理活性物質及びカラギーナンを含有する水性溶液（又は水性分散液）の原材料を乾燥し、次いで得られる乾燥物を微粒子化して製造することができる。具体的には、カラギーナンを水性媒体に溶解（又は分散）し、これに薬理活性物質を添加してホモジナイザー等を用いて撹拌して溶解（又は分散）させて水性溶液（又は水性分散液）を得る。上記の水性媒体は、水単独であっても、或いは水と低級アルコールとの混合物であってもよい。ここで低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の水と混和し得るアルコールが挙げられる。好ましくは、エタノールである。得られる水性溶液（又は水性分散液）を、送風乾燥、凍結乾燥等により乾燥した後、ジェット・ミリング装置、ボール・ミリング装置等を用いて粉砕又は微粒子化して、上記の平均粒子径を有する粉砕物を得る。さらに上記のいずれかの工程において、必要に応じて前述の添加剤を添加しても良い。
また、噴霧乾燥法に従えば、粉末の製剤学的組成物は、例えば、薬理活性物質及びカラギーナンを含有する水性溶液（又は水性分散液）の原材料を噴霧乾燥して微粒子化して製造することができる。水性溶液（又は水性分散液）は、上記の乾燥粉砕法に準じて製造すればよい。噴霧乾燥は、公知の方法を用いて行うことができ、これにより上記の平均粒子径を有する球形粒子の製剤学的組成物粉末を得る。
吸入用懸濁剤、吸入用溶液、カプセル状吸入剤等についても、乾燥粉砕法、噴霧乾燥法等により得られる製剤学的組成物粉末を用いて、或いは、経肺投与可能な薬理活性物質及びカラギーナンを用いて公知の調製方法により調製することができる。
本発明の製剤学的組成物からなる吸入剤は、好ましくは、エアゾール剤の形態で使用することもできる。エアゾール剤は、例えば、エアゾール容器に、本発明の製剤学的組成物及び噴射剤を充填して構成される。さらに必要に応じて分散剤、溶剤等を添加してもよい。また、該エアゾール剤は、２相系、３相系、隔膜系（二重容器）のいずれであってもよい。また、該エアゾール剤は、粉末、懸濁、溶液等いずれの形態でもよい。
噴射剤としては、液化ガス噴射剤、圧縮ガスなどが用いられる。液化ガス噴射剤としては、例えば、フッ化炭化水素（例、ＨＣＦＣ−２２、ＨＣＦＣ−１２３、ＨＦＣ−１３４ａ、ＨＦＣ−２２７などの代替フロン類など）、液化石油、ジメチルエーテルなどが用いられる。圧縮ガスとしては、例えば、可溶性ガス（例、炭酸ガス、亜酸化窒素ガスなど）、不溶性ガス（例、窒素ガスなど）などが用いられる。
分散剤及び溶剤については、上記の添加剤にて例示されたものを適宜選択して使用すればよい。
エアゾール剤の製造は、内容物の調製工程、及び内容物及び噴射剤のエアゾール容器への充填工程の２工程からなる公知の方法を用いることができる。
本発明のエアゾール剤の好ましい一実施態様としては、以下のものが挙げられる。
薬理活性物質としては、プロカテロール、テオフィリン、ステロイド、或いはこれらの塩（塩酸塩、硫酸塩等）が挙げられ、特にテオフィリン又はプロカテロール（もしくはその塩酸塩）が好ましい。カラギーナンとしては、イオタ−カラギーナンを主成分とするものが好ましい。噴射剤としては、特に、ＨＦＣ−１３４ａ、ＨＦＣ−２２７等の代替フロンであるフッ化炭化水素が好ましい。溶剤としては、水、エタノール、２−プロパノールなどが挙げられ、特に水及びエタノールが好ましい。特に、水とエタノールの重量比は、０：１〜１０：１程度であればよい。
本発明のエアゾール剤に含まれる各成分の配合量については、薬理活性物質に対しカラギーナンが０．０１〜１０４重量％程度（好ましくは０．１〜１０３重量％程度）であり、噴射剤が１０２〜１０７重量％程度（好ましくは１０３〜１０６重量％程度）であり、溶剤が０〜１０６重量％程度（好ましくは１０〜１０５重量％程度）であり、分散剤が０〜１０３重量％程度（好ましくは０．０１〜１０２重量％程度）であればよい。
本発明の製剤学的組成物は、哺乳動物（例、ヒト，マウス，ラット，ネコ，イヌ，ヒツジ，ウマ，ウシ，サルなど）の肺疾患及び全身性疾患に対して有効であり、安全で治療効果を長時間維持できる。例えば、抗喘息剤、抗アレルギー剤、好酸球化学遊走抑制剤、好酸球浸潤の関与する疾患（例えば、じんま疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、過敏性肺臓炎などのアレルギー性疾患、湿疹、疱疹性皮膚炎、乾癬などの皮膚疾患、好酸球性肺炎（ＰＩＥ症候群）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患）、及び各種感染菌による感染症の予防・治療剤などとして使用することができる。特に、抗喘息剤、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）予防・治療剤、過敏性肺臓炎予防・治療剤、又は好酸球性肺炎予防・治療剤、インフルエンザ等の感染症予防・治療剤等として有用である。
本発明の製剤学的組成物の投与量は、薬理活性物質の種類、対象疾患、年令，体重，症状，投与経路、投与回数などにより異なるが、使用する薬理活性物質が有する薬効を発揮するのに有効な量、例えば、粒子径が約０．１〜２０μｍの場合、成人に対して、１回当たり有効成分（薬理活性物質）に換算して通常約０．００１〜１００ｍｇを１日１〜４回投与するのがよい。
本発明の製剤学的組成物の形態（例、粉末、懸濁、溶液等）も、薬理活性物質の種類、対象疾患等により、適宜選択すればよい。
投与経路としては、通常、吸入器具を用いて口などから直接吸入するが好ましい。
本発明の製剤学的組成物は、気道局所へ直接投与できることから、配合される薬理活性物質の効果が即効的に発揮される。しかも、本発明の製剤学的組成物は、カラギーナンが添加されているため薬理活性物質を肺内で徐放化でき、長時間にわたり薬理活性物質の薬効を持続させることができる。そのため、本発明の製剤学的組成物を経肺投与した場合、頻回投与が不要であり患者の負担を軽減することができる。加えて、必要最小量の投与が可能となるため多量投与による副作用を大きく低減することができる。このように、本発明の製剤学的組成物は、薬物の治療効果を増大し、かつ副作用を低減することができるものである。
【発明を実施するための最良の形態】  次に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】  （１）塩酸プロカテロール（粒子径１．８μｍ）１５ｍｇ、（２）イオタ−カラギーナン（製品Ｎｏ．Ｃ−１１３８、購入元：シグマアルドリッチジャパン株式会社、製造元：ＳＩＧＭＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＣＯ．）１００ｍｇ、（３）ＨＦＣ−１３４ａ（製品Ｎｏ．Ｄ１０２５２１２５、購入製造元：三井・デュポンフロロケミカル株式会社）８７．９０ｇ、（４）エチルアルコール（９９．５％）２．０ｇ、及び（５）水１０．０ｇを次のように混合して吸入用懸濁剤を得た。
まず、カラギーナンを約８０℃に加温した水に溶解し、約４０℃に冷却した後塩酸プロカテロールを添加して、ホモジナイザーを用いて撹拌した。約−３０℃の冷却下、これにＨＦＣ−１３４ａを２０ｇ添加撹拌し、更にエチルアルコールを添加撹拌した後、ＨＦＣ−１３４ａを加えて全量を約１００ｇとし撹拌した。
これをエアゾール容器に９ｇ充填し、１回５０μｌ噴出する定量バルブを装着した。
【実施例２】  イオタ−カラギーナン（製品Ｎｏ．Ｃ−１１３８、購入元：シグマアルドリッチジャパン株式会社、製造元：ＳＩＧＭＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＣＯ．）１．０ｇを約８０℃に加温した水１００ｇに溶解し、約４０℃に冷却した後テオフィリン２０ｇを添加して、ホモジナイザーを用いて撹拌溶解させた。これを送風乾燥機（ＳＰＨＨ−２００、タバイエスペック株式会社）で乾燥させた後、この乾燥物をスパイラルジェットミル（５０ＡＳ、ホソカワミクロン株式会社）で約２μｍに粉砕した。この粉砕物に１０倍重量の乳糖を添加しドラム混合機を用いて混合し、粉末吸入剤を得た。
試験例１
薬理活性化合物としてテオフィリンを用い、次の４種類の投与薬液を調製した。ここで、本願発明の組成物として投与溶液Ｂを、並びに、比較用の組成物として投与溶液Ａ、Ｃ及びＤを調製した。
投与溶液Ａ：テオフィリンを生理的緩衝塩類溶液（ＰＢＳ（−）、製品Ｎｏ．０５９１３、製造発売元：日水製薬株式会社）で溶解し、１ｍｇ／ｍＬのテオフィリン溶液を調製した。
投与溶液Ｂ：イオタ−カラギーナン（製品Ｎｏ．Ｃ−１１３８、購入元：シグマアルドリッチジャパン株式会社、製造元：ＳＩＧＭＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＣＯ．）を、約８０℃に加温した投与溶液Ａに溶解した後、室温まで冷却して、イオタ−カラギーナン１ｗ／ｖ％（＝１０ｍｇ／ｍｌ）の投与溶液Ｂを調製した。
投与溶液Ｃ：ゼラチン（製品Ｎｏ．１６６３１−９２、製造販売元：ナカライテスク株式会社）を、約８０℃に加温した投与溶液Ａに溶解した後、室温まで冷却して、ゼラチン５ｗ／ｖ％の投与溶液Ｃを調製した。
投与溶液Ｄ：アルギン酸ナトリウム５００〜６００ｃＰ（製品Ｎｏ．１９９−０９９６１、和光純薬工業（株）製）を、投与溶液Ａに溶解して、アルギン酸ナトリウム２ｗ／ｖ％の投与溶液Ｄを調製した。
実験動物として約１８時間絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重約２２０ｇ）を用いた。投与液の気管内投与法は、Ｓｃｈａｎｋｅｒ，Ｌ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２２２（１９７２）ｐ４０９に記載された方法に準じて行った。すなわち、ペントバルビタール麻酔下（約３２ｍｇ／ｋｇ）、ラットをアニマルボードに背位固定し、頸部を正中線切開して気管を露出させた。甲状軟骨より第四と第五番目の気管軟骨輪の間に２．５ｃｍのポリエチレンチューブ（ｉ．ｄ．１．５ｍｍ，ｏ．ｄ．２．３ｍｍ）を０．６ｃｍの深さで挿入した。投与溶液Ａ〜Ｄ１００μＬをガラス製マイクロシリンジにとり、ラットを８０°の角度のアニマルボードに固定し、上記ポリエチレンチューブを通してシリンジの先端を気管分岐部の１〜２ｍｍ上部まで挿入し、１〜２秒間で気管内に投与した。投与約４５秒後、アニマルボードを１０°の角度にして切開部を縫合した。
また、静脈内投与は上記手術を施した後、投与溶液Ａ１００μＬを大腿静脈より投与した。
気管内及び静脈内投与後、１５、３０秒、１、２、５、１０、１５、３０分、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６時間に鎖骨下静脈より０．２ｍＬ採血し、１８００ｇ、１０分間遠心分離して得られた血清中のテオフィリン濃度をＨＰＬＣ法により測定した。
図１に、投与溶液Ａを気管内及び静脈内投与した際の、血清中テオフィリン濃度の推移を示す（ｎ＝４，平均±Ｓ．Ｄ．）。
図２に、投与溶液Ａ〜Ｄを気管内投与した際の血清中テオフィリン濃度推移を示す（ｎ＝４，平均±Ｓ．Ｄ．）。
表１に、投与溶液Ａ〜Ｄを投与量１００μｇ／ｂｏｄｙで気管内投与した際の平均薬物動態学パラメータを示す（ｎ＝４）。なお、表１中の各パラメータは次の意味を示す。
ＡＵＣ６ｈｒ：投与後６時間までの血清中濃度−時間曲線下面積（μｇ・ｈｒ／ｍＬ）
ＡＵＣｉｎｆ：投与後無限大時間までの血清中濃度−時間曲線下面積（μｇ・ｈｒ／ｍＬ）
Ｃｍａｘ：最高血中濃度（μｇ／ｍＬ）
Ｔｍａｘ：最高血中濃度到達時間（ｈｒ）
ＭＲＴｉｎｆ：投与後無限大時間までの平均滞留時間（ｈｒ）
ＭＡＴｉｎｆ：投与後無限大時間までの平均吸収時間（ｈｒ）
図１から、テオフィリンの経肺からの吸収性は静脈内投与に匹敵するほど速やかで且つ完全であった。
図２及び表１から、イオタ−カラギーナンを１ｗ／ｖ％含有する投与溶液Ｂを気管内投与した後の血清中テオフィリン濃度推移は、カラギーナンを含有しない投与溶液Ａ（コントロール）に比し、血清中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ６ｈｒ、ＡＵＣｉｎｆ）は低下させずに最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を４０．２％抑えて、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）が５．５倍、平均滞留時間（ＭＲＴｉｎｆ）が２．２倍並びに平均吸収時間（ＭＡＴｉｎｆ）が４．９倍と顕著に増大する徐放性の吸収動態を示した。従って、イオタ−カラギーナンを１ｗ／ｖ％添加することにより、ＡＵＣ６ｈｒ並びにＡＵＣｉｎｆの維持による治療効果の保持、Ｃｍａｘ抑制による副作用の減少、ＭＲＴｉｎｆ並びにＭＡＴｉｎｆの増大による有効血中濃度維持時間の増大という有用な徐放性につながるものと考えられた。
５（６）−カルボキシフルオレセイン（ＣＦ）（分子量：３７６）で徐放効果が確認されているゼラチン５ｗ／ｖ％を含有する投与溶液Ｃでは、投与溶液Ａに比し若干Ｃｍａｘを抑えたものの、Ｔｍａｘ、ＭＲＴｉｎｆ並びにＭＡＴｉｎｆの増大はみられず、徐放効果は認められなかった。
アルギン酸ナトリウム２ｗ／ｖ％を含有する投与溶液Ｄは、カラギーナン−イオタタイプを１ｗ／ｖ％含有する投与溶液Ｂとほぼ同じ粘度をもっているが、ＡＵＣ６ｈｒ及びＡＵＣｉｎｆが低下し、ＭＲＴｉｎｆ並びにＭＡＴｉｎｆも低下した。カラギーナンによる経肺徐放効果は、粘度によるものではなく、カラギーナン特有のものであると推察される。
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本発明の製剤学的組成物によれば、カラギーナンを薬理活性物質と共に用いることにより、薬理活性物質の経肺吸収性を優位にコントロールすることが可能となり、長時間にわたり薬効を発揮させることができる。
なお、本明細書に記載された公知文献は、参考として援用される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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