(57)【要約】本発明は、ＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示す、下記式で表されるヘテロアリール  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、及びそれらを有効成分として含有する医薬、特に糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬を提供する。2004089967.tif 000058
2004089967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
2004089967.tif 000044
［式中、
Ｂは、任意の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ及びＲ４Ａは同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
ＱＸはＮ又はＣを示す、
ＸＡは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示す、但し、ＱＸがＮである場合には、ＸＡは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）又は−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−を示す、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］
【請求項２】
ＸＡが−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）である請求項１に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
ＸＡが−ＣＨ２−又は−ＣＯ−である請求項１に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
ＸＡが−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
式
2004089967.tif 000045
で表される部分が、
2004089967.tif 000046
［式中、ＱＡ〜ＱＤにおいて、いずれか１つ以上が窒素原子であり、その他が独立して−Ｃ−ＺＹである、但し、ＱＤがＣである場合、環内窒素原子のいずれか１つはＺＸで置換されることができる
（ＺＸは、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい、フェニル基若しくはＣ７−１０アラルキル基、ピリジル基、チエニル基、フラニル基又はピリミジニル基であり、ＺＹは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子；水酸基；及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、カルボキシル基又はＣ２−６アルコキシカルボニル基である）］で表される基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項６】
式
2004089967.tif 000047
で表される部分が、
2004089967.tif 000048
［式中、ＱＡがＮであって、ＱＢが−Ｎ−Ｚ１であるとき、若しくはＱＡが−Ｎ−Ｚ２であって、ＱＢがＮであるとき、ＱＣは−Ｃ−Ｚ３であり、又はＱＢがＮであって、ＱＣが−Ｎ−Ｚ４であるとき、若しくはＱＢが−Ｎ−Ｚ５であって、ＱＣがＮであるとき、ＱＡは−Ｃ−Ｚ６である
（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい、フェニル基若しくはＣ７−１０アラルキル基、ピリジル基、チエニル基、フラニル基又はピリミジニル基であり、Ｚ３及びＺ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子；水酸基；及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、カルボキシル基又はＣ２−６アルコキシカルボニル基である）］で表されるピラゾール基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項７】
式
2004089967.tif 000049
で表される部分が、
2004089967.tif 000050
［式中、Ｑ１〜Ｑ４において、いずれか１つがＮであり、その他が独立して、−Ｃ−Ｚ７（Ｚ７は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−１０アシルアミノ基、Ｃ２−１０アシル基又はハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基である）である］
で表されるピリジル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項８】
式
2004089967.tif 000051
で表される部分が、
2004089967.tif 000052
［式中、Ｑ１及びＱ３がＮであるとき、Ｑ２及びＱ４は、独立して、−Ｃ−Ｚ８であるか、又はＱ２及びＱ４がＮであるとき、Ｑ１及びＱ３が独立して、−Ｃ−Ｚ９である（Ｚ８及びＺ９は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−１０アシルアミノ基、Ｃ２−１０アシル基又はハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基である）］
で表されるピリミジル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項９】
式
2004089967.tif 000053
で表される部分が、
2004089967.tif 000054
［式中、Ｑ１〜Ｑ４において、Ｑ１及びＱ２、Ｑ２及びＱ３、又はＱ３及びＱ４がＮであり、その他が−Ｃ−Ｚ１０（Ｚ１０は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−１０アシルアミノ基、Ｃ２−１０アシル基又はハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基である）である］
で表されるピリダジニル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１０】
式
2004089967.tif 000055
で表される部分が、
2004089967.tif 000056
［式中、Ｑ１〜Ｑ４において、Ｑ１及びＱ４がＮであり、その他が−Ｃ−Ｚ１１（Ｚ１１は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−１０アシルアミノ基、Ｃ２−１０アシル基又はハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基である）である］
で表されるピラジニル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１１】
下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩。
2004089967.tif 000057
（式中、ＺＡは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ２−１０アシル基又はＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、ＺＢはＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、Ｒ５Ｂ〜Ｒ９Ｂは同一でも若しくは異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルチオ基であり、Ｒ４Ｂは水素原子、Ｃ２−１０アシル基又はＣ２−６アルコキシカルボニル基である。）
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。
【請求項１３】
ナトリウム依存性グルコース供輸送体２の活性阻害剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬である請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
請求項１−１１のいずれか１項に記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲα／γアゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニスト；及びＰＰＡＲα／γ／δアゴニストからなる群から選択されるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。
【請求項１６】
請求項１−１１のいずれか１項に記載の５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、腎臓に特異的に存在しているグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）の活性を阻害するヘテロアリール  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物及び該化合物を有効成分とする医薬、特に糖尿病治療薬に関する。
【背景技術】  慢性的な高血糖が、インスリン分泌を低下させると共にインスリン感受性を低下させ、これらがさらに血糖の上昇を引き起こし糖尿病を悪化させると考えられている。これまでに、糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢及び重篤な肝機能障害等の副作用が報告されている。従って、これまでとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が望まれている。
天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの排泄を促進して血糖降下作用があることが示された（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第８０巻，１０３７項，１９８７年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第８７巻，１５１０項，１９８７年）。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管のＳ１サイトに存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）によることが明らかとなった（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第９３巻，３９７項，１９９４年）。
この様な背景から、ＳＧＬＴ２阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われ、数多くのフロリジン誘導体が報告されている（ヨーロッパ特許公開ＥＰ０８５０９４８号、国際特許公開ＷＯ０１６８６６０号、ＷＯ０１１６１４７号、ＷＯ０１７４８３４号、ＷＯ０１７４８３５号、ＷＯ０２５３５７３号、ＷＯ０２６８４３９号、ＷＯ０２６８４４０号、ＷＯ０２３６６０２号、ＷＯ０２８８１５７号参照）。また、フロリジン誘導体は経口投与すると、小腸に存在するグリコシダーゼでグリコシド結合が加水分解され、未変化体での吸収効率が悪く、血糖降下作用が弱い。そこで、フロリジン誘導体をプロドラッグにして投与し吸収効率を上げる、又はグリコシド結合を炭素に変換した化合物を合成し分解を防ぐなどの工夫がなされてきた（米国特許ＵＳ２００１００４１６７４号、国際特許公開ＷＯ０１２７１２８号、ＷＯ０２８３０６６号参照）。
しかし、グルコースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した５−チオグルコースの誘導体に関しては、β−選択的グルコシル化の化学合成法がなかったため、ヘテロアリール  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体に関する報告例は一切ない。したがって、ヘテロアリール  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体のＳＧＬＴ阻害作用に関する報告もない。
【発明の開示】
本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるＳＧＬＴ２の活性を阻害し、尿糖排泄を促進することで血糖降下作用を示す、新規化合物を提供することを目的としている。
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを選択的に合成できる方法を発見して、その方法によりヘテロアリール  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」という）を合成し、これらの化合物がＳＧＬＴ２阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記式で表されるヘテロアリール  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
2004089967.tif 000003
［式中、
Ｂは、任意の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ及びＲ４Ａは同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基又はＣ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、
ＱＸはＮ又はＣを示す、
ＸＡは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示す、但し、ＱＸがＮである場合には、ＸＡは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）又は−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−を示す、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個）の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］
発明を実施するための最良の態様
本発明の他の態様によると、ＸＡが−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）である上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、ＸＡが−ＣＨ２−又は−ＣＯ−である上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、ＸＡが−ＣＨ２−である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、
式
2004089967.tif 000004
で表される部分が、
2004089967.tif 000005
［式中、ＱＡ〜ＱＤにおいて、いずれか１つ以上が窒素原子であり、その他が独立して−Ｃ−ＺＹである、但し、ＱＤがＣである場合、環内窒素原子のいずれか１つはＺＸで置換されることができる
（ＺＸは、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選択される１個以上（好ましくは、１〜４個）の置換基で置換されてもよい、フェニル基若しくはＣ７−１０アラルキル基、ピリジル基、チエニル基、フラニル基又はピリミジニル基であり（ＺＸは、好ましくは、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子；Ｃ１−６アルキル基；及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上（好ましくは、１〜４個）の置換基で置換されてもよいフェニル基若しくはＣ７−１０アラルキル基であり）、ＺＹは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子；水酸基；及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、カルボキシル基又はＣ２−６アルコキシカルボニル基である）］で表される基である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、
式
2004089967.tif 000006
で表される部分が、
2004089967.tif 000007
［式中、ＱＡがＮであって、ＱＢが−Ｎ−Ｚ１であるとき、若しくはＱＡが−Ｎ−Ｚ２であって、ＱＢがＮであるとき、ＱＣは−Ｃ−Ｚ３であり、又はＱＢがＮであって、ＱＣが−Ｎ−Ｚ４であるとき、若しくはＱＢが−Ｎ−Ｚ５であって、ＱＣがＮであるとき、ＱＡは−Ｃ−Ｚ６である
（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選択される１個以上（好ましくは、１〜４個）の置換基で置換されてもよい、フェニル基若しくはＣ７−１０アラルキル基、ピリジル基、チエニル基、フラニル基又はピリミジニル基であり（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４及びＺ５は、好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、又はハロゲン原子；Ｃ１−６アルキル基；及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上（好ましくは、１〜４個）の置換基で置換されてもよいフェニル基若しくはＣ７−１０アラルキル基であり）、Ｚ３及びＺ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子；水酸基；及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１個以上（好ましくは、１〜４個）の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、カルボキシル基又はＣ２−６アルコキシカルボニル基である）］で表されるピラゾール基である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、
式
2004089967.tif 000008
で表される部分が、
2004089967.tif 000009
［式中、Ｑ１〜Ｑ４において、いずれか１つがＮであり、その他が独立して、−Ｃ−Ｚ７（Ｚ７は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−１０アシルアミノ基、Ｃ２−１０アシル基又はハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基である）である］
で表されるピリジル基である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、
式
2004089967.tif 000010
で表される部分が、
2004089967.tif 000011
［式中、Ｑ１及びＱ３がＮであるとき、Ｑ２及びＱ４は、独立して、−Ｃ−Ｚ８であるか、又はＱ２及びＱ４がＮであるとき、Ｑ１及びＱ３が独立して、−Ｃ−Ｚ９である（Ｚ８及びＺ９は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−１０アシルアミノ基、Ｃ２−１０アシル基又はハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基である）］
で表されるピリミジル基である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、
式
2004089967.tif 000012
で表される部分が、
2004089967.tif 000013
［式中、Ｑ１〜Ｑ４において、Ｑ１及びＱ２、Ｑ２及びＱ３、又はＱ３及びＱ４がＮであり、その他が−Ｃ−Ｚ１０（Ｚ１０は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−１０アシルアミノ基、Ｃ２−１０アシル基又はハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基である）である］
で表されるピリダジニル基である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、
式
2004089967.tif 000014
で表される部分が、
2004089967.tif 000015
［式中、Ｑ１〜Ｑ４において、Ｑ１及びＱ４がＮであり、その他が−Ｃ−Ｚ１１（Ｚ１１は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−１０アシルアミノ基、Ｃ２−１０アシル基又はハロゲン原子で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基である）である］
で表されるピラジニル基である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、
下記式で表される５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
2004089967.tif 000016
（式中、ＺＡは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル基、Ｃ２−１０アシル基又はＣ２−６アルコキシカルボニル基であり、ＺＢはＣ１−６アルキル基又はハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基であり、Ｒ５Ｂ〜Ｒ９Ｂは同一でも若しくは異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルチオ基であり、Ｒ４Ｂは水素原子、Ｃ２−１０アシル基又はＣ２−６アルコキシカルボニル基である。）
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、ナトリウム依存性グルコース供輸送体２の活性阻害剤である上記医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬である上記医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲα／γアゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニスト；及びＰＰＡＲα／γ／δアゴニストからなる群から選択されるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、上記いずれかの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。
本発明において使用される用語が以下に定義される（定義中、「Ｃｘ−ｙ」とは、その後に続く基がｘ−ｙ個の炭素原子を有することを示す）。
「ヘテロアリール基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基であり、その環系に５〜１０原子を有する前記芳香族複素環基が好ましい。例えば、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル基、テトラゾリル、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピラニル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズトリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、ベンゾチアジアゾリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基等が挙げられる。
また、「ヘテロアリール基」には、芳香族複素環基が部分的に飽和された、単環を有する縮合環も含まれる。例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾオキサゾリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチアゾリル基、ベンゾ［１，３］オキサチオリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２Ｈ−クロメニル基等が挙げられる。
部分的に飽和された縮合複素環は、＝Ｏで置換されることができる。その例としては、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル基、３−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル基、２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサゾリル基、２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾリル基、２−オキソ−ベンゾ［１，３］オキサチオリル基、２−オキソ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２−オキソ−クロメニル基等が挙げられる。
Ｂ部分における置換されてもよい「任意の置換基」は、例えば、＝Ｏ；ハロゲン原子；水酸基；−＋ＮＨ３；−＋Ｎ（ＣＨ３）３；−ＢＨ３−；−Ｏ−；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個）の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数（好ましくはｍは０である）であり、Ｑは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；及び
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−１０アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基からなる群から選択される（好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される））が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基とＣ２−１０アシル基との複合した形態を有している。好ましくは、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基とＣ２−６アルコキシカルボニル基との複合した形態を有している。
「Ｃ２−１０アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２−１０の脂肪族アシル基（好ましくは、Ｃ２−６アルカノイル基である）及び芳香族アシル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基等が挙げられ、このうちアセチル基が好ましい。
「Ｃ７−１０アラルキル基」とは、炭素原子数７−１０のアリールアルキル基をいい、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましい。Ｃ１−４アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ２−６アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−５アルコキシ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、このうちメトキシカルボニル基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基などが挙げられる。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などが挙げられる。
「ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基」は、その基上の水素原子が１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換されたＣ１−６アルキル基を示す。例えば、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロプロピル基、１，１，１−トリフルオロブチル基、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基が好ましい。
「水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基」は、その基上の水素原子が１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個）の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、好ましくは、１個の水酸基によって置換されたＣ１−６アルキル基であるヒドロキシＣ１−６アルキル基、より好ましくは、ヒドロキシＣ１−４アルキル基である。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基（１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基など）、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基」は、その基上の水素原子が１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個）のハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を示す。例えば、トリフルオロメトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロプロポキシ基、１，１，１−トリフルオロブトキシ基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基などが好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」は、例えば、メトキシメトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ２−１０アシルオキシ基」とは、Ｃ２−１０アシル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、好ましくは、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基）、ベンゾイルオキシ基である。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」は、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と１個のチオ基（−Ｓ−）が複合した形態を有しており、Ｃ１−４アルキルチオ基が好ましい。Ｃ１−６アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」はＣ１−６アルキル基とスルフィニル基（−ＳＯ−）が複合した形態を有しており、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」はＣ１−６アルキル基とスルホニル基（−ＳＯ２−）が複合した形態を有しており、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基が好ましい。
「Ｃ２−１０アシルアミノ基」はＣ２−１０アシル基とアミノ基が複合した形態を有しており、アセチルアミノ基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メタンスルホニルアミノ基やエタンスルホニルアミノ基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」は、Ｃ１−６アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メチルアミノ基やエチルアミノ基などが挙げられる。
「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、２個のＣ１−６アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基などが挙げられる。
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」は、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル基であり、Ｎ−メチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」は、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル基であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ及び−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’において、ｍ及びｍ’が１以上の整数である場合の例を以下にあげる。
Ｑ及びＱ’がＣ１−６アルコキシ基である場合は、メトキシメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がアミノ基である場合は、アミノメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＣ２−１０アシルオキシ基である場合は、アセチルオキシメチル基、ベンゾイルオキシエチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＣ２−１０アシルアミノ基である場合は、アセチルアミノメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」は、炭素原子を３−７個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましい。
「ハロゲン原子で置換されたＣ３−７シクロアルキル基」は、その基上の水素原子が１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換されたＣ３−７シクロアルキル基を示す。
「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基」とは、Ｃ３−７シクロアルキル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基が挙げられる。
「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基、２−ナフチル基を含む）があげられ、好ましくはフェニル基を示す。
「アリールオキシ基」とは、アリール基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキルオキシ基」は、Ｃ７−１０アラルキル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基が挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキルアミノ基」は、Ｃ７−１０アラルキル基と−ＮＨ−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基が挙げられる。
「４〜６員ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素原子、窒素原子又は硫黄原子）を含有する４〜６員ヘテロシクロアルキル基をいい、例えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。例えば、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１−ピロリジニル基などが挙げられる。
置換されたヘテロシクロアルキル基の例としては、Ｃ１−６アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル基があげられる。
また、「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
本発明化合物の代表的な態様を以下にあげる。
2004089967.tif 000017
は、好ましくは、置換されてもよい５または６員の芳香族複素環基であり、より好ましくは、置換されてもよい環構成原子として窒素を有する芳香族複素環基である。「環構成原子として窒素を有する芳香族複素環基」の例としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル基、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基が挙げられる。
ＸＡの好ましい例は、−（ＣＨ２）ｎ−及び−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）であり、より好ましくは、−ＣＨ２−及び−ＣＯ−であり、さらに好ましくは、−ＣＨ２−である。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の好ましい例は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個）で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数（より好ましくは、ｍ’は０である）であり、Ｑ’は、カルボキシル基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基｝；又は
１−４個の置換基で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基若しくはヘテロアリール基（ここで置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のより好ましい例は、
水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個）の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数（より好ましくは、ｍ’は０である）であり、Ｑ’は、カルボキシル基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基｝；又は
ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１−４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基若しくはヘテロアリール基である。
さらに好ましくは、Ｒ７のみが上記の好ましい例又はより好ましい例から選択される置換基であり、他のＲ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、水素原子；ハロゲン原子；又は１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個）のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である。
以下にあげるいずれかの具体的な化合物が好ましい。
４’−（４’−エチルベンジル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１）
４’−（４’−エチルベンジル）−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２）
４’−［（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３）
４’−［（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物４）
４’−［（４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物５）
４’−［（２’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物６）
１’−アセチル−４’−［（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）メチル］−５’−メチル−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物７）
１’−エトキシカルボニル−４’−［（４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−ピラゾール−３’−イル  ６−Ｏ−エトキシカルボニル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物８）
４’−（４’−メチルチオベンジル）−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物９）
４’−（４’−メタンスルホニルベンジル）−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１０）
１’−エトキシカルボニル−４’−［（４’−エチルフェニル）メチル］−５’−メチル−ピラゾール−３’−イル  ６−Ｏ−エトキシカルボニル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１１）
４’−（４’−シクロプロピルベンジル）−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１２）
４’−（４’−エチルベンジル）−１’−イソプロピル−５’−トリフルオロメチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１３）
１’−シクロブチル−４’−（４’−エチルベンジル）−５’−トリフルオロメチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１４）
４’−（４’−エチルベンジル）−１’−（１’，３’−ジフルオロ−２’−プロピル）−５’−トリフルオロメチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１５）
１’−ベンジル−４’−（４’−エチルベンジル）−５’−トリフルオロメチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１６）
４’−（４’−エチルベンジル）−５’−イソプロピル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１７）
４’−［（２’−ベンジルオキシフェニル）メチル］−５’−イソプロピル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１８）
１’−（４’−メチルフェニル）−４’−（４’−エチルベンジル）−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物１９）
４’−（４’−エチルベンジル）ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２０）
３’−（４’−エチルベンジル）ピリジン−２’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２１）
２’−（４’−エチルベンジル）ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２２）
３’−（４’−エチルベンジル）−１’Ｈ−ピラジン−２’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２３）
５’−（エチルベンジル）−２’，６’−ジメチル−３’Ｈ−ピリミジン−４’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２４）
３’−（４’−エチルベンジル）−４’，６’−ジメチルピリジン−２’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２５）
３’−（４’−エチルベンジル）ピリジン−４’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２６）
４’−（４’−シクロプロピルベンジル）ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２７）
４’−（４’−イソプロピルベンジル）ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２８）
４’−（４’−メトキシベンジル）ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物２９）
４’−［４’−（１’−ヒドロキシ−１’−メチル−エチル）ベンジル］ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３０）
４’−（４’−メトキシカルボニルベンジル）ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３１）
４’−［４’−（２’−ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン−３’−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３２）
４’−（３’−フルオロ−４’−メトキシベンジル）ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３３）
３’−（４’−メトキシベンジル）ピリジン−２’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３４）
４’−（２’−フルオロ−４’−メトキシベンジル）ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３５）
６’−（Ｎ−アセチルアミノ）−３’−（４’−エチルベンジル）ピリジン−２’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３６）
４’−（４’−ピラゾール−１’−イルベンジル）ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３７）
４’−（４’−エチルベンジル）−ピリダジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物３８）
本発明化合物の製造方法を以下に説明する。
下記スキームにより、式（ＩＶ）の５−チオ−Ｄ−グルコピラノシド化合物と式（ＶＩ）のヘテロアリールアルコールとを、ＰＲＸＲＹＲＺで示されるホスフィン類及びＲ２１−Ｎ＝Ｎ−Ｒ２２で示されるアゾ試薬を用いる光延反応（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第４２巻，第３３５項）条件下で反応させることによってヘテロアリール  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物を製造することができる。
2004089967.tif 000018
さらに、必要に応じて糖水酸基等の保護基の脱保護を行うか、あるいは必要に応じてプロドラッグ化を行い本発明化合物を製造することができる。
「ヘテロアリールアルコール」とは、ヘテロアリールにＯＨ基が置換された化合物であり、ケト−エノール互変異性体のケト型も包含する。
「ＰＲＸＲＹＲＺで示されるホスフィン類」において、ＲＸ〜ＲＺは同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基（例えば、フェニル基、トリル基）、ピリジル基、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基を示す）である。ホスフィン類の好ましい例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリトリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等が挙げられる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
「Ｒ２１−Ｎ＝Ｎ−Ｒ２２で示されるアゾ試薬」において、Ｒ２１、Ｒ２２は同一又は異なって、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル基、又はピペリジノカルボニル基を示す。アゾ試薬の好ましい例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）や１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどが挙げられる。
反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンであり、より好ましくはトルエンである。
反応温度は−２０℃から室温が好ましい。
本発明化合物の製造方法の具体例を以下に示す。
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式（ＶＩ）のヘテロアリールアルコールと糖水酸基を保護基（例えば、アセチル基等のアシル基）で保護した５−チオグルコース（ＶＩＩ）とを上述した条件の光延反応によって、５−チオ−β−Ｄ−グルコシド化合物（ＶＩＩＩ）を選択的に製造することができる。その後、化合物（ＶＩＩＩ）の糖水酸基等の保護基（例えば、アセチル基等のアシル基）を除去する又は以下に説明するように反応収率をあげるために導入した置換基を除去する若しくは他の置換基に変換することによって、化合物（ＩＡ）を得、その後、任意にプロドラッグ化することによって、化合物（ＩＩＡ）を得ることができる。
保護基の除去は、水酸基の保護基の場合、例えば以下のような条件を用いておこなうことができる。水酸基の保護基がアシル基である場合においては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。また、保護基がアセタール基である場合においては、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物等を用いることができる。また、保護基がシリル基である場合においては、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ、フッ化水素−ピリジン等を用いることができる。保護基がアラルキル基である場合においては、Ｐｄ活性炭−水素等を用いることができる。
上記保護基の除去反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、含水メタノール等である。
プロドラッグ化は、適当な溶媒（コリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中にて、酸無水物、クロロギ酸エステルなどの試薬を用いて、グリコシドの水酸基及びヘテロアリール基（例えば、ピラゾールの場合、１位の窒素）のプロドラッグ化を行い、本発明化合物（ＩＩＡ）（ここで、Ｒ１Ａ−４Ａはプロドラッグを構成する基を示す）を製造することができる。
「プロドラッグを構成する基」とは、Ｃ２−１０アシル基｛例えば、Ｃ２−８アルカノイル基（好ましくはＣ２−６アルカノイル基）又はベンゾイル基｝、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ２−１０アシル基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイル基）、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルコキシカルボニル基等のプロドラッグとして一般的に利用できる水酸基又は窒素の保護基を挙げることができる。
また、反応条件を調節することによって、−Ｒ４Ａのみがプロドラッグを構成する基とすることができる。この場合、Ｒ４Ａとしては、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基などがあげられる。
ピラゾリルの環を形成するＮ原子上への置換基の導入は、ピラゾリル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコシドに、Ｚ１Ｊ（Ｚ１は水素原子以外の前記の意味である。Ｊは、ハロゲン原子、メシルオキシ基又はトシルオキシ基である。）を反応させて、ピラゾール環の環を構成するＮ−Ｈの水素をＺ１で置換することによって行うことができる。この反応の好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。この時用いる塩基はトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が好ましく、反応温度は０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜２４時間反応する。
本反応に用いる出発原料は、市販品を用いても、又は下記のように合成してもよい。
５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（ＩＶ）は、例えば以下のようにして製造することができる。
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ペンタ−Ｏ−アセテート化合物（Ｂ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第２２巻，５０６１項，１９８１年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第３１巻，１５１４項，１９６６年）はＤ−グルコフラノ−３，６−ラクトン（Ａ）から８工程で合成することができる。
次に、化合物（Ｂ）を適当な溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等）中でヒドラジンアセテート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｌｅｔｔ．，第３３巻，７６７５項，１９９２年）、又はベンジルアミン、好ましくはメチルヒドラジンと酢酸の１：１混合物と作用させ、選択的に１位アセチル基を脱保護し化合物（Ｃ）を製造することができる。
反応温度は室温から８０℃で、反応時間は２０分から２４時間である。
また、化合物（Ｃ）の１位水酸基を保護した（例えば、テトラヒドロピラニル基で保護）後に、アセチル基を除去し、例えばＣ２−６アルカノイルクロリド又はベンゾイルクロリドを塩基性条件にて作用させる場合には、５−チオ−Ｄ−グルコピラノース化合物（ＩＶ）の中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同一又は異なって、Ｃ２−６アルカノイル基又はベンゾイル基である化合物に誘導することができる（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６２６項，２００２年）。
アグリコンに相当する、式（ＶＩ）のヘテロアリールアルコールは、次の文献を参考に合成することができる：国際特許公開ＷＯ０１１６１４７、ＷＯ０２６８４３９、ＷＯ０２５３５７３、ＷＯ０２６８４４０、ＷＯ０２８８１５７、ＷＯ０２９８８９３、ＷＯ０２３６６０２、ＷＯ０３００７１２、ＷＯ０３２０７３７。
グルコシル化されるヘテロアリールアルコールに電子求引基が置換された化合物またはヘテロアリールアルコールのアルコール酸性度が高い化合物を用いることによって、高い収率でグルコシル化反応を行うことができる。
これは、ヘテロアリールアルコールのアルコール酸性度が、本発明のグルコシル化反応の収率に影響しているからである。
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基で置換されたヘテロアリール基があげられる。高い収率で反応を行うためには、酸性度の指標となるヘテロアリールアルコールのｐＫａ（２５℃、１気圧）が約１１以下であることが好ましく、ヘテロアリールアルコールのｐＫａが約９以下であることがより好ましい。
ヘテロアリールアルコールのアルコール酸性度が高い化合物とは、例えば、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール等の酸素原子または硫黄原子１個と窒素原子１個以上を含むヘテロ環が挙げられる。
ここで、「電子求引基」とは、水素原子と比べて、結合原子側から電子を引きつけやすい置換基をいい、誘起効果やメソメリー効果（又は共鳴効果）などの置換基効果の総和として電子を引きつけることを意味している。電子求引基は、ヘテロアリールアルコールのｐＫａを約１１以下とするような基が好ましく、ｐＫ２を約９以下とするような基がより好ましい。
電子求引基として代表的なものは、＝Ｏ、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホン酸基、−＋ＮＨ３、−＋Ｎ（ＣＨ３）３、−ＢＨ３−、−Ｏ−、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＣｌ３）、Ｃ２−１０アシル基（例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＰｈ（Ｐｈ：フェニル基を意味する））又はＣ２−６アルコキシカルボニル基（例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）及びハロゲン原子が挙げられる。
好ましい電子求引基の種類及び置換位置は置換されるヘテロアリール基によって任意に選択される。
例えば、ピラゾール基の場合、環を構成するＮ原子上に置換基が置換される場合には、Ｃ２−１０アシル基（例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＰｈ）、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基（例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）などが好ましい。これらの基はグルコシル化反応後に加水分解によって容易に除去できるので、Ｎ無置換ピラゾール基を有する化合物を高収率に得るために導入する置換基として好都合である。
ピリジル基の場合には、環を構成するＮ原子上に−ＢＨ３−、−Ｏ−などを導入してピリジニウム塩を形成することも、上記と同様な理由によりピリジル基を有する化合物を高収率に得るために好都合である。
また、ヘテロアリールアルコールが部分的に飽和された縮合複素環（例えば、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル基、３−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル基、２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサゾリル基、２−オキソ−３Ｈ−ベンゾチアゾリル基、２−オキソ−ベンゾ［１，３］オキサチオリル基、２−オキソ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、２−オキソ−クロメニル基等）の場合、＝Ｏで置換されると高収率でグリコシル化することができる。
グルコシル化されるヘテロアリール基に電子求引基を導入し、グルコシル化反応を行い、その後、接触水素添加、加水分解、脱炭酸などによって電子求引基を除去するか又は当業者に周知の方法（例えば、還元）を用いて他の置換基に変換することによって目的のヘテロアリール  ５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシド化合物を高収率に得ることができる。
例えば、ピラゾールの環を構成するＮ原子上にアセチル基等の電子吸引基を導入した原料を用いて、高収率にグルコシル化反応を行うことができる。その後、アセチル基等を加水分解することで、Ｎ無置換のピラゾリル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物をより効率よく製造することができる。
具体的には、１，２−ジヒドロ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１３）の代わりにそのＮ−アセチル化合物（１４）を用いると、グルコシル化反応の収率が３倍に向上した。
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また、ピリジン環を構成するＮ原子上に−ＢＨ３−を導入した原料を用いて、グルコシル化反応を行うと副反応を抑えることができる。その後、−ＢＨ３−を加水分解することで、ピリジル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物を効率よく製造することができる。
具体的には、４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシピリジニウムボランを用いると、光延反応時に起こる糖のアシル転移等の副反応が抑えられることを確認している。
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また、ベンゾイル基を有するヘテロアリールアルコールを原料に用いて、高収率にグルコシル化反応を行うことができる。その後、ベンゾイル基をベンジル基に変換することにより、より効率よくベンジル置換ヘテロアリール  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物を得ることもできる。
具体的には、ベンゾイル基を有するピリジン化合物を用いてグルコシル化した後に、ベンゾイル基のカルボニル部分を還元することで高収率にベンジル置換ピリジル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物を得ることができる。
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本発明化合物の製造方法に用いる式（ＩＶ）の出発化合物の製造例の１例を以下に説明する。
４−ベンジル−３−ヒドロキシピラゾール化合物
ピラゾール環を構成するＮ原子上に置換基を有する化合物は、式（ＩＩＩＡ）化合物から以下のように製造することができる。
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（式中のＰはベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の保護基を表し、Ｊはハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−１０アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基を意味し、Ｚ１は水素原子以外の前記の意味であり、その他の記号Ｚ３、Ｒ５〜Ｒ９は前記と同じ意味を持つ）。
ピラゾール化合物（ＩＩＩＡ）はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３９巻，３９２０項，１９９６年又は国際特許ＷＯ０１１６１４７号、ＷＯ０２５３５７３号、ＷＯ０２６８４３９号、ＷＯ０２６８４４０号、ＷＯ０２３６６０２号、ＷＯ０２８８１５７号明細書を参考に合成することができる。
（Ａ）ピラゾール（ＩＩＩＡ）をＮ−、Ｏ−ジアシル化（上記例ではジアセチル化）（無水酢酸−酢酸、ピリジン−無水酢酸）した後に、適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等）中でナトリウムメトキシド又は炭酸カリウム等を作用させ、Ｏ−アシル基（上記例ではアセチル基）を選択的に脱保護し化合物（ＩＶＡ）を製造することができる。又は、ピリジン溶媒中にて無水酢酸を１当量用いることで選択的に化合物（ＩＩＩＡ）のＮ−アシル化（上記例ではアセチル化）を行い、化合物（ＩＶＡ）を製造することができる。このときの反応温度は、８０℃−１１０℃が好ましい。
（Ｂ）
（１）  又は、ピラゾール（ＩＩＩＡ）の水酸基を保護基Ｐ（例えば、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）で保護して化合物（ＶＡ）とする。
（２）  次に、化合物（ＶＡ）にＺ１Ｊ（Ｚ１は水素原子以外の前記の意味である。Ｊは、ハロゲン原子、メシルオキシ基又はトシルオキシ基である。）を反応させて、ピラゾール環の環を構成するＮ−Ｈの水素をＺ１で置換する。この反応に好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。この時用いる塩基はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が好ましく、反応温度は０℃〜室温、好ましくは室温にて２〜２４時間反応する。
（２’）  または、化合物（ＶＡ）に対応する種々のアルコール（Ｚ１ＯＨ）を用いて、ホスフィン類とアゾ試薬の存在下で光延反応（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第４２巻，第３３５項）を行うことによってピラゾール環の環を構成するＮ−Ｈの水素をＺ１で置換することもできる。ここでの光延反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンである。ホスフィン類としてトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリトリルフォスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等を用いることができる。中でもトリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ試薬としてジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート等を用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。反応温度は−２０℃から室温が好ましい。
（２’’）  または、化合物（ＶＡ）に、フェニルボロン酸誘導体を、適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等）中でＣｕ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４等を触媒として用い、ピリジンおよびモレキュラーシブス４Ａの存在下または非存在下にて反応させることでピラゾール環の環を構成するＮ−Ｈの水素をフェニル基で置換することもできる。
（３）  つづいて保護基Ｐを通常の方法で脱保護し中間体（ＶＩＡ）を製造することができる。
３−ベンジル−２−ヒドロキシピリジンまたは４−ベンジル−３−ヒドロキシピリジンおよび３−ヒドロキシピリダジン化合物
2004089967.tif 000026
［式中、Ｑ１及びＱ２のいずれか１つがＮであり、その他が−Ｃ−Ｚ７であるか又はＱ１及びＱ２の両方がＮである（Ｚ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子である）、Ｒ１０の好ましい基は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子であり、
Ｒ５ａ〜Ｒ９ａにおいて好ましい基は水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１個以上の置換基（例えば１−６個、好ましくは１−４個）の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０−４の整数であり、Ｑ’は、アミノ基；カルボキシル基；ハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；または
１−４個の置換基で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキル基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；ヘテロアリール基若しくは４−６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である。］
（１）  化合物（Ｘ）の水酸基を保護基Ｐ１（例えば、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、２−（トリエチルシリル）エトキシメチル基等）で保護して化合物（ＸＩ）とする。
（２）  次に、化合物（ＸＩ）を適当な溶媒中（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）またはメシチルリチウム（２，４，６−トリメチルフェニルリチウム）を−７８℃〜−２０℃にて作用させた後に、化合物（ＸＩＩ）と縮合させ、化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。縮合時の反応温度は−７８℃〜２０℃であり、反応時間は０．５〜６時間である。
（３）  次に、化合物（ＸＩＩＩ）のベンジル位のアルコールをパラジウム活性炭または水酸化パラジウム等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより化合物（ＸＩＶ）を製造することができる。この時に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等を挙げることができる。または、化合物（ＸＩＩＩ）のベンジル位のアルコールをトリエチルシラン−ＢＦ３ＯＥｔ２やトリエチルシラン−トリフルオロ酢酸またはＰｈ２ＳｉＨＣｌ−ＩｎＣｌ３（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６６巻、７７４１項，２００１年）等を用いることで還元することもできる。この時の溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は用いる試薬や溶媒によって異なるが、−３０℃〜１００℃である。
（４）  次に、保護基Ｐ１を通常の方法で脱保護し中間体（ＸＩＶ）を製造することができる。化合物と保護基の組み合わせによっては、Ｐ１の脱保護を先に行ってからベンジル位アルコールの還元反応を行うこともできる。
上記の式（ＸＩＶ）化合物は、下記式に示す方法によっても製造することができる。
2004089967.tif 000027
［式中、ＭはＬｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩを示し、
Ｒ５ｂ〜Ｒ９ｂにおいて好ましい基は水素原子；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０−４の整数であり、Ｑ’は、カルボキシル基；Ｃ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；または
１−４個の置換基で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキル基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；ヘテロアリール基若しくは４−６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である。］
（１）  化合物（ＸＶ）の水酸基を保護基Ｐ１（メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、２−（トリエチルシリル）エトキシメチル基等）で保護して化合物（ＸＶＩ）とする。次に、化合物（ＸＶＩ）を適当な溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を−７８℃〜２０℃にて作用させ、化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。
（１’）  または、化合物（ＸＩ）を適当な溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡ、ＬＴＭＰまたはメシチルリチウム（２，４，６−トリメチルフェニルリチウム）を−７８℃〜−２０℃にて作用させた後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。この時の反応温度は−７８℃〜２０℃、好ましくは−７８℃〜−３０℃であり、反応時間は０．５〜６時間である。
（２）  次に、化合物（ＸＶＩＩ）を適当な溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中にて化合物（ＸＶＩＩＩ）を作用させることで、化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。
（３）  次の工程は前記と同様な方法にて、脱保護および還元を行い化合物（ＸＩＶ）を製造することができる。
ピリジン環を構成するＣ原子上にアミノ基、アミノアルキル基又はアミノアシル基を有する化合物は、式（ＸＩＩＩ）化合物（ここでは、Ｑ１及びＱ２のいずれか１つがＮであり、その他が−Ｃ−Ｚ７、Ｚ７はハロゲン原子である）から以下のように製造することができる。
2004089967.tif 000028
［式中Ｐ１はメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基等の保護基であり、その他の記号は前記と同意義である。］
（１）化合物（ＸＩＩＩ）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎｅ、ｏ−イオドキシベンゾイックアシド（ＩＢＸ）、二酸化マンガン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９４項，１９５２年）等で酸化しケトンを得ることができる。この時の溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等を挙げることができ、反応温度は０℃〜加熱還流である。次に、上記で得たケトンに炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下にてベンジルアミンを作用させて化合物（ＸＩＩＩＡ）を得ることができる。（ここで、Ｑ１及びＱ２のいずれか１つがＮであり、その他が−Ｃ−ＮＨＢｎである。）この反応時に用いる溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等または、無溶媒下でも反応できる。
（２）次に、パラジウム活性炭または水酸化パラジウム等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより化合物（ＸＩＩＩＡ）のベンジル位を還元すると共に−Ｃ−ＮＨＢｎのＢｎを除去しアミノ基（−Ｃ−ＮＨ２）に変換できる。この時に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等を挙げることができる。
（３）次に、上記で得られたアミノ化合物に、無水酢酸またはＣ２−１０アシルクロリドを、ピリジン、コリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下作用させＮ−Ｃ２−１０アシル化することができる。
又は、上記アミノ化合物に、Ｃ１−６アルキルハライドを、適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中にて炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下作用させ、Ｃ１−６アルキルアミノ誘導体又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ誘導体を得ることができる。若しくは、上記アミノ化合物に、適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、パラホルムアルデヒドとＮａＢＨ３ＣＮを作用させメチルアミノ誘導体あるいはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ誘導体を得ることができる。
（４）最後に、保護基Ｐ１を通常の方法で除去し中間体（ＸＩＶ）を製造することができる。
２−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン化合物
2004089967.tif 000029
（式中、記号は前記と同意義である。）
化合物（ＸＩＸ）に、適当な溶媒中（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）２当量のｔ−ブチルリチウムを−７８℃〜−２０℃にて作用させた後に、化合物（ＸＩＩ）と縮合させ、化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。縮合時の反応温度は−７８℃〜２０℃であり、反応時間は０．５〜６時間である。次の工程は前記と同様な方法にて、脱保護および還元を行い化合物（ＸＸＩＩ）を製造することができる。
３−ベンジル−４−ヒドロキシピリジン化合物
2004089967.tif 000030
（式中Ｊ１はハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同意義である。）
（１）  化合物（ＸＸＩＩＩ）を適当な溶媒中（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、ＬＤＡなどの塩基を加え−７８℃〜−２０℃にて作用させることで、Ｊ１に対してオルト位を選択的にリチオ化（ｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）する（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，第２５巻、８１項，１９８８年）。得られた化合物と化合物（ＸＩＩ）とを縮合させ、化合物（ＸＸＩＶ）を得ることができる。縮合時の反応温度は−７８℃〜２０℃であり、反応時間は０．５〜１時間である。
（２）  次に、化合物（ＸＸＩＶ）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎｅ、ＩＢＸ、二酸化マンガン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９４項，１９５２年）等で酸化し化合物（ＸＸＶ）を得ることができる。
（３）  次に、化合物（ＸＸＶ）を３Ｎ塩酸を用いて加熱還流することで、化合物（ＸＸＶＩ）を得ることができる。反応時間は６〜１２時間である。
（４）  次に、ベンゾイル基をパラジウム活性炭または水酸化パラジウム等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、化合物（ＸＸＶＩＩ）を得ることができる。この時に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等を挙げることができる。または、ベンゾイル基をトリエチルシラン−ＢＦ３ＯＥｔ２やトリエチルシラン−トリフルオロ酢酸またはＰｈ２ＳｉＨＣｌ−ＩｎＣｌ３（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６６巻、７７４１項，２００１年）等を用いることで還元することもできる。この時の溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は用いる試薬や溶媒によって異なるが、−３０℃〜１００℃である。
ピラジン化合物
2004089967.tif 000031
（式中の記号は前記と同意義である。）
（１）  化合物（ＸＸＶＩＩＩ）に適当な溶媒中（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、ＬＴＭＰを−７８℃〜−２０℃にて作用させた後に、化合物（ＸＩＩ）と縮合させることで化合物（ＸＸＩＸ）を得ることができる。縮合時の反応温度は−７８℃〜２０℃であり、反応時間は０．５〜６時間である。
（２）  次に、化合物（ＸＸＩＸ）とベンジルアルコールを適当な溶媒中（ベンゼン、トルエン等）、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンの存在下、塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）を用いて反応させることにより、化合物（ＸＸＸ）または（ＸＸＸＩ）あるいはそれらの混合物を得ることができる。この時の反応温度は室温〜１２０℃であり、好ましくは加熱還流条件である。
（３）  次に、化合物（ＸＸＸ）または（ＸＸＸＩ）あるいはそれらの混合物をパラジウム活性炭または水酸化パラジウム等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより化合物（ＸＸＸＩＩ）を得ることができる。この時に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸等を挙げることができる。
５−ベンジル−４−ヒドロキシピリミジン化合物
2004089967.tif 000032
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１５はＣ１−６アルキル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基であり、Ｊ３はハロゲン原子で置換されたメチル基、メシルオキシメチル基、トシルオキシメチル基、ホルミル基であり、その他の記号は前記と同意義である。）
（１）  化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を溶媒中（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基の存在下、化合物（ＸＸＸＩＶ、Ｊ３＝ハロゲン原子で置換されたメチル基、メシルオキシメチル基、トシルオキシメチル基）と縮合し、化合物（ＸＸＸＶ）を得ることができる。縮合時の反応温度は０〜２０℃である。または、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を溶媒中（アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、トリメチルシリルクロリドとＮａＩの存在下、化合物（ＸＸＸＩＶ、Ｊ３＝ホルミル基）と縮合し、化合物（ＸＸＸＶ）を得ることができる。縮合時の反応温度は０〜２０℃である。
（２）  次に、化合物（ＸＸＸＶ）と化合物（ＸＸＸＶＩ）（または塩酸塩）を溶媒中（メタノール、エタノール）ＮａＯＭｅまたはＮａＯＥｔの存在下または非存在下にて反応することにより化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を得ることができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３５７項，１９４６年またはＪ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，第３４２巻、５０４項，２０００年参照）。反応温度は２０℃から加熱還流である。
３−ヒドロキシピリミジン、４（５）−ヒドロキシピリダジン化合物
2004089967.tif 000033
［式中、Ｑ２〜Ｑ４において、Ｑ２及びＱ３若しくはＱ３及びＱ４がＮであり、その他は−Ｃ−Ｚ１０であるか、又はＱ２及びＱ４がＮであり、Ｑ３は−Ｃ−Ｚ９である（ここでＺ９及びＺ１０は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子である）。その他の記号は前記と同意義である。］
（１）  化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を適当な溶媒中（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡ、ＬＴＭＰまたはメシチルリチウム（２，４，６−トリメチルフェニルリチウム）を−７８℃〜−２０℃にて作用させた後に、化合物（ＸＩＩ）と縮合させることで、化合物（ＸＬ）を得ることができる。縮合時の反応温度は−７８℃〜２０℃であり、反応時間は０．５〜６時間である。
（１’）  または、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を適当な溶媒中（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡ、ＬＴＭＰまたはメシチルリチウム（２，４，６−トリメチルフェニルリチウム）を−７８℃〜−２０℃にて作用させた後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、化合物（ＸＸＸＩＸ）を得ることができる。この時の反応温度は−７８℃〜２０℃、好ましくは−７８℃〜−３０℃であり、反応時間は０．５〜６時間である。
次に、化合物（ＸＸＸＩＸ）を適当な溶媒中（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）にて化合物（ＸＶＩＩＩ）を作用させることで、化合物（ＸＬ）を得ることができる。
（２）  次の工程は前記と同様な方法にて、化合物（ＸＬ）の脱保護および還元を行い化合物（ＸＬＩ）を製造することができる。
本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第９３巻，３９７項，１９９４年）を阻害することができる。
本発明化合物は、ＳＧＬＴ２の阻害によって、糖の再吸収を抑制し、余分な糖を体外に排泄することによって糖尿病を治療することができるので、すい臓のβ細胞に負荷を与えずに高血糖を是正し、またインスリン抵抗性を改善することができる。
したがって、本発明は、ＳＧＬＴ２の活性を阻害することで改善しうる疾患又は状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症を予防又は治療するための医薬を提供する。
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられる。
「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。
主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
また、本発明化合物はＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１β−ヒドロキシステロイドデヒデロゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、ＩＫＫβ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ＴＡＫ−４２８などが挙げられる。
糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。「ビグアナイド薬」としてメトフォルミン塩酸、フェンフォルミン等が挙げられる。
「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルウレア系としては、例えばグリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミド等が、非スルホニルウレア系としてはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。
「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、作用時間によって３種類に分類され、即効型（ヒトインスリン、ヒト中性インスリン）、中間型（インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性インスリン−ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型（ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁）等が挙げられる。
「グリコシダーゼ阻害薬」としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられる。
「インスリン感受性増強薬」のうち、ＰＰＡＲγアゴニストとしては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等が、ＰＰＡＲα／γｄｕａｌアゴニストとしては、ＭＫ−７６７（ＫＲＰ−２９７）、Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＤＲＦ−４８２３、ＴＹ−５１５０１等が、ＰＰＡＲδアゴニストとしては、ＧＷ−５０１５１６等が挙げられる。
「トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬」としてはＵＣＬ−１３９等が挙げられる。
「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬」としてはＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７、Ｐ３２／９８、ＴＳＬ−２２５等が挙げられる。
「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット、リサレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
「γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。
「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、メキシレチン塩酸等が挙げられる。
「転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬」としては、ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ等が挙げられる。
「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。
「Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ阻害薬」としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられる。
「カルニチン誘導体」としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。
併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬、食欲抑制薬、ＡＧＥ阻害薬、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト等を挙げることができる。
高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
「ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。
「フィブラート系化合物」としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート等が挙げられる。
「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、ＴＡＫ−４７５、α−ホスホノスルホネート誘導体（ＵＳＰ５７１２３９６）等が挙げられる。
「アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬」としては、ＣＩ−１０１１、ＮＴＥ−１２２、ＦＣＥ−２７６７７、ＲＰ−７３１６３、ＭＣＣ−１４７、ＤＰＵ−１２９等が挙げられる。
「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、ＭＤ−７００、ＬＹ−２９５４２７等が挙げられる。
「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）」としては、ＵＳＰ５７３９１３５，ＵＳＰ５７１２２７９，ＵＳＰ５７６０２４６等に記載の化合物が挙げられる。
「食欲抑制薬」としては、アドレナリン・ノルアドレナリン作動薬（Ｍａｚｉｎｄｏｌ、エフェドリン等）、セロトニン作動薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ等）、アドレナリン・セロトニン作動薬（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ等）、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＣＨ）、レプチン、ｃｏｃａｉｎｅ−ａｎｄ  ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ（ＣＡＲＴ）等が挙げられる。
「甲状腺ホルモン受容体アゴニスト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリウム等が挙げられる。
「コレステロール吸収阻害薬」としては、エゼチミブ等が挙げられる。
「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタット等が挙げられる。
「カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げられる。
「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコランジル等が挙げられる。
「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げられる。
「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。
「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン等が挙げられる。
「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６等が挙げられる。
「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４等が挙げられる。
例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
または、本発明化合物とヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
参考例
以下に、本発明化合物を製造するための中間体の製造例を参考例によって示す。
参考例１
４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの製造
１，２−ジヒドロ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（ＷＯ０１１６１４７にしたがって合成；１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（６００ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．４６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液，５．１ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した。室温にて終夜攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜７０：３０）にて精製し、無色粉末状の３−ベンジルオキシ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５５０ｍｇ，３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）．
ｍｐ  ８０．０−８３．０℃．
上記で得た３−ベンジルオキシ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０６ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）懸濁液に室温でイソプロピルアイオダイド（３５０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１３時間攪拌した後に、さらに炭酸セシウム（１．０６ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアイオダイド（３５０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに３時間攪拌した後に、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、淡茶色油状の３−ベンジルオキシ−４−（４−エチルベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１７９ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｎａ）
上記で得た３−ベンジルオキシ−４−（４−エチルベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１６０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に室温で２０％水酸化パラジウム／炭素（５８ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ過した後に溶媒を減圧下留去して、無色粉末状の４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０９ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ−Ｈ）．
ｍｐ  １６４．０−１６９．０℃．
参考例２
１−アセチル−４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの製造
１，２−ジヒドロ−４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（ＷＯ０２３６６０２にしたがって合成；４．１１ｇ，０．０１７４ｍｏｌ）、無水酢酸（４１ｍＬ）及び酢酸（４１ｍＬ）の混合物を１３５℃で８時間、室温で１２時間攪拌した。反応液を濃縮した後にトルエンを加え再度濃縮した。得られた残渣にメタノール（４００ｍＬ）と２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．３７ｍＬ）を加え２０時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、無色粉末状の１−アセチル−４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９６０ｍｇ，２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８０−６．９９（ｍ，３Ｈ）．
参考例３
１−シクロブチル−４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの製造
４−（４−エチルベンジル）−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ０２０８８１５７にしたがって合成；１１０ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（４５μＬ，０．５７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３５ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）の混合物に、０℃下で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．３０５ｍＬ，０．５７２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）にて精製し、１−シクロブチル−４−（４−エチルベンジル）−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ，６４％）を得た。
次に、上記で得た１−シクロブチル−４−（４−エチルベンジル）−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の溶液に１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜４：１〜１：１）にて精製し、表題化合物（２９ｍｇ，３１％）無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６９−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
参考例４
４−［（２−ベンジルオキシフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの製造
２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２．０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に氷冷下にてＮａＢＨ４（３５６ｍｇ，９．４２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。さらに、ＮａＢＨ４（４９ｍｇ）を加え室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して２−ベンジルオキシベンジルアルコール（２．１ｇ）を無色油状物として得た。
２−ベンジルオキシベンジルアルコール（２．１ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下にて、トリエチルアミン（１．３８ｍＬ，９．８９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．７６６ｍＬ，９．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。不溶物をろ過した後に、ろ液を濃縮して（２−ベンジルオキシフェニル）メチルメシレート（３．２４ｇ）を得た。メチル  イソブチリルアセテート（１．４３ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ；３９６ｍｇ，９．８９ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン（１０ｍＬ）のけんだく液に、（２−ベンジルオキシフェニル）メチルメシレート（３．２４ｇ）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液を加え、７０℃にて一昼夜攪拌した。反応混合物に０．５Ｍ  ＨＣｌを加え、これを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して油状物を得た。この油状物にトルエン（２０ｍＬ）とヒドラジン１水和物（３１７ｍｇ，９．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後に、酢酸エチルで希釈し、これを水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜８：１）にて精製し、表題化合物（７５０ｍｇ，２５％）淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），２．９３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｎａ）．
参考例５
１−（４−メチルフェニル）−４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールの製造
４−（４−エチルベンジル）−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２４９ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に４−メチルフェニルボロン酸（２０５ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）とＣｕ（ＯＡｃ）２（２０８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（７５０ｍｇ）、ピリジン（０．１２２ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１５時間攪拌し、不溶物をろ過した。そのろ液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）にて精製し４−（４−エチルベンジル）−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ，１６％）を得た。次に、４−（４−エチルベンジル）−３−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の溶液に１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物（３１ｍｇ，６４％）無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｎａ）．
参考例６
４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシピリジンの製造
水素化ナトリウム（５．５５ｇ，１３９ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後にジメトキシエタン（２００ｍｌ）を加えた混合物に、３−ヒドロキシピリジン（１２．０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を氷冷下１０分間かけて加えた。１０分間攪拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（２５．２ｇ，１５１ｍｍｏｌ）を氷冷下で２５分間かけて加えた。室温で１４．５時間攪拌した後、氷冷下で反応液に水を加えエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）にて精製し、３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン（２３．９ｇ，８４％）を茶色油状物質として得た。
ＣＩ  ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋）．
次に、３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン（２３．０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）の混合物に−７０℃で１．４７ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチルリチウムｎ−ペンタン溶液（８０ｍｌ，１１８ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下した。−７０℃で１時間攪拌した後に４−エチルベンズアルデヒド（１７．７ｇ，１３２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を２５分間かけて加えた。−７０℃で２時間および室温で２時間攪拌した。室温まで温めた後に、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し、淡黄色粉末状の（４−エチルフェニル）−［３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン−４−イル］−メタノール（２０．１ｇ，５５％）を得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｎａ）．
次に、（４−エチルフェニル）−［３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン−４−イル］−メタノール（２０ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２６．３ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で４時間、室温で１５．５時間、５０℃で３時間攪拌した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、淡黄色アモルファス状の（４−エチルフェニル）−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−メタノール（１０．９ｇ，８６％）を得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）．
次に、（４−エチルフェニル）−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−メタノール（１０．５４ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）および酢酸（１００ｍｌ）の混合物に５％パラジウム／炭素（５．０ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で７時間攪拌した。不溶物をろ過した後に減圧下濃縮して得られた残渣を再結晶（酢酸エチル）して無色粉末の表題化合物（３．９１ｇ，４０％）を得た。さらに母液をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、淡茶色分末状の４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシピリジン（４．５５ｇ，４６％）を得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｎａ）．
参考例７
４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシピリジニウムボランの製造
４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシピリジン（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の懸濁液に窒素雰囲気下、０℃にて１Ｍボラン−テトラヒドロフランコンプレックス（７．２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物にメタノール（１ｍＬ）を注意深く加え、室温にて１時間攪拌した。混合物に酢酸エチルを加え、これを食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（２００ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，５Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｎａ），２２６（Ｍ−Ｈ）．
参考例８
４−（４−シクロプロピルベンジル）−３−ヒドロキシピリジンの製造
３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン（３９．３ｇ，０．１７４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に−７０℃で１．４７ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチルリチウムｎ−ペンタン溶液（１５４ｍｌ，０．２２７ｍｏｌ）を４０分間かけて滴下した。−７０℃で１時間攪拌した後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ，０．５２２ｍｏｌ）を３０分間かけて加え、−７０℃で１．５時間攪拌した。−２０℃まで温めた後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、茶色油状の４−ホルミル−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン（２４．５ｇ，５８％）を得た。
４−シクロプロピルブロモベンゼン（ＷＯ０２６８４３９にしたがって合成；２．５ｇ，０．０１２７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に−７０℃で１．５８ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（８．４ｍｌ，０．０１３３ｍｏｌ）を８分間かけて滴下した。−７０℃で１時間攪拌した後に４−ホルミル−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン（４．２ｇ，０．０１６５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を５分間かけて加え、−７０℃で２．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温まで温ため、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し、茶色固体の（４−シクロプロピルフェニル）−［３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン−４−イル］−メタノール（２．５ｇ，５３％）を得た。
次に、（４−シクロプロピルフェニル）−［３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン−４−イル］−メタノール（２．４ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３４ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎｅ（３．０ｇ，７．１０ｍｍｏＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。さらに、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎｅ（０．３ｇ，０．７１０ｍｍｏＬ）を加え、１．５時間攪拌した。不溶物をろ過し、そのろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し、４−（４−シクロプロピルベンゾイル）−［３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン（２．２５ｇ、９４％）を得た。次に、４−（４−シクロプロピルベンゾイル）−［３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン（２．２５ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５６ｍＬ）にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３．４６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して黄色油状の４−（４−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン（１．９７ｇ）を得た。続いてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−（４−シクロプロピルベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン（１．９７ｇ）にトリエチルアミン（１．６９ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）とメチルクロロホルメート（８５９ｍｇ，９．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して茶色油状の４−（４−シクロプロピルベンゾイル）−３−メトキシカルボニルオキシピリジン（２．２２ｇ）を得た。次に、４−（４−シクロプロピルベンゾイル）−３−メトキシカルボニルオキシピリジン（２．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）−水（２０ｍＬ）溶液に氷冷下にてＮａＢＨ４（１．３８ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３６時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸にてｐＨ８．０に調整した後に、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し、４−（４−シクロプロピルベンジル）−３−ヒドロキシピリジン（２７０ｍｇ）をえた。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｎａ）．
参考例９
４−（４−メトキシカルボニルベンジル）−３−ヒドロキシピリジンの製造
３−ヒドロキシピリジン（５０．０ｇ，０．５２５ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０７ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８５ｍＬ）の混合物にｔ−ブトキシカリウム（６５ｇ，０．５７９ｍｏｌ）を−１５℃にて加えた。２５分後にクロロメチルメチルエーテル（４４．４ｇ，０．５５２ｍｏｌ）を−１５℃にてゆっくり加えた。反応温度を２時間かけて昇温し、反応混合物を濃縮した。得られた油状物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し、３−（メトキシメトキシ）ピリジン（５４．７ｇ，７５％）を得た。
次に、３−（メトキシメトキシ）ピリジン（１０．０ｇ，７１．９ｍｍｏｌ）とジエチルエーテル（１０００ｍｌ）の混合物に−７０℃で１．４７ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチルリチウムｎ−ペンタン溶液（６２ｍｌ，８６．２ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下した。−７０℃で１時間攪拌した後に４−メトキシカルボニルベンズアルデヒド（１４．０ｇ，９０．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（８０ｍＬ）を３０分間かけて加え、−７０℃で１．５時間攪拌した。室温まで温めた後に、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０）にて精製し、黄色粉末状の（４−メトキシカルボニルフェニル）−［３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル］−メタノール（２．０６ｇ，９．４％）を得た。
次に、（４−メトキシカルボニルフェニル）−［３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル］−メタノール（２．０６ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）、メタノール（３５ｍＬ）、濃塩酸（４．４ｍＬ）の混合物を２０分間加熱還流した。室温に冷却した後に、反応液を濃縮した。残渣にメタノールと酢酸エチルを加え析出した結晶をろ過し、（４−メトキシカルボニルフェニル）−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−メタノール塩酸（１．８７ｇ，８１％）を得た。
次に、（４−メトキシカルボニルフェニル）−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−メタノール塩酸（１．８７ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、１０％パラジウム／炭素（０．９４ｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で３日間攪拌した。不溶物をろ過した後に減圧下濃縮して得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた結晶をジエチルエーテルから再結晶し表題化合物（１．２７ｇ，９５％）を得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｎａ）．
参考例１０
４−［４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンジル］−３−ヒドロキシピリジンの製造
４−ブロモフェニルエチルアルコール（１２ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（１１．５ｇ，８９．５ｍｍｏｌ）とクロロホルム（２００ｍＬ）の混合物に、クロロメチルメチルエーテル（７．２ｇ，８９．５ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり加えた。反応混合物を０℃にて１時間、室温にて２．５時間攪拌し、水に注いだ。混合物をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮してブロモ−４−（２−メトキシメトキシエチル）ベンゼン（１５．１ｇ）を得た。
次に、ブロモ−４−（２−メトキシメトキシエチル）ベンゼン（１２．０ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）の混合物に−７８℃で１．５８ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（３４ｍｌ，５３．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．４ｍＬ，１４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加え、−７８℃で１．５時間攪拌した。室温まで温めた後に、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、４−（２−メトキシメトキシエチル）ベンズアルデヒド（７．０ｇ，７４％）を得た。
次に、４−（２−メトキシメトキシエチル）ベンズアルデヒド（８．２ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）とメタノール（１６０ｍＬ）と水（６ｍＬ）と濃塩酸（４ｍＬ）混合物を６０℃で１７．５時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、メタノールを減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）にて精製し、４−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド（６．３ｇ）を得た。
次に、４−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド（６．３ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）とクロロホルム（１７０ｍＬ）の混合物に、０℃にてトリエチルアミン（５．１ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（７．１ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５１５ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルと水の混合物に注いだ後に、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）にて精製し、４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンズアルデヒド（５．４ｇ）を得た。
次に、３−（メトキシメトキシ）ピリジン（２．４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）とジエチルエーテル（２４０ｍｌ）の混合物に−７０℃で１．４７ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ブチルリチウムｎ−ペンタン溶液（１５ｍｌ，２２．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。−７０℃で１時間攪拌した後に４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンズアルデヒド（５．３５ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を１０分間かけて加え、−７０℃で１．５時間攪拌した。室温まで温めた後に、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０）にて精製し、黄色粉末状の［４−（２−ベンゾイルオキシエチル）フェニル］−［３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル］−メタノール（２．２ｇ，３２％）を得た。
次に、［４−（２−ベンゾイルオキシエチル）フェニル］−［３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル］−メタノール（２．６２ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）とメタノール（３４ｍＬ）のけんだく液に濃塩酸（４．３ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で１０分攪拌した。室温に冷却した後に、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶をろ過し２．５８ｇの黄色結晶を得た。この結晶（１．５５ｇ）、メタノール（４０ｍＬ）、１０％パラジウム／炭素（０．８０ｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。不溶物をろ過した後に減圧下濃縮して得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（０．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｎａ）．
参考例１１
２−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシピリジンの製造
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（１５ｇ，０．０８６２ｍｏｌ）のクロロホルム（２６０ｍＬ）溶液に、０℃下にてエチルジイソプロピルアミン（１８ｍＬ，０．１０３ｍｏｌ）と２−（トリエチルシリル）エトキシメチルクロリド（１６．７ｍＬ，０．０９４８ｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２時間攪拌した後に、水（５０ｍＬ）を加え、析出した不溶物をろ過した。ろ液の有機層を分離後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、淡黄色油状の２−ブロモ−３−［２−（トリエチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン（２０．３ｇ，７７％）を得た。
次に、２−ブロモ−３−［２−（トリエチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン（２．０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に−７８℃にて１．４７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのｎ−ペンタン溶液（９．６ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。２０分後、反応混合物に４−エチルベンズアルデヒド（１．０ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃にて１０分攪拌した後に、室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、４−エチルフェニル−［３−［２−（トリエチルシリル）エトキシメトキシ］］ピリジン−２−イルメタノール（０．８９ｇ，３８％）を得た。
４−エチルフェニル−［３−［２−（トリエチルシリル）エトキシメトキシ］］ピリジン−２−イルメタノール（２．３５ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（２５：１；６０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間、つづいて４０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、４−エチルフェニル−３−ヒドロキシピリジン−２−イルメタノール（０．６２ｇ）を得た。
４−エチルフェニル−３−ヒドロキシピリジン−２−イルメタノール（０．６０ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（３００ｍｇ）と酢酸（８ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下にて７６時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し２−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシピリジン（０．４６ｇ，８２％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．２６（ｍ，６Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｎａ）．
参考例１２
３−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシピリジンの製造
１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（３０．１ｍＬ，０．０４７６ｍｏｌ）とＴＨＦ（１２５ｍＬ）の混合物に−２０℃にて、ジイソプロピルアミン（６．６７ｍＬ，０．０４７６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下し２５分間攪拌した。−７８℃に冷却した後に、反応液に４−クロロピリジン（５．４ｇ，０．０４７６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。１５分後、４−エチルベンズアルデヒド（６．４ｇ，０．０４７７ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間攪拌した。室温まで温めた後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルにて２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（４−クロロピリジン−３−イル）−（４−エチルフェニル）メタノール（８．４ｇ，７１％）を淡黄色結晶として得た。
次に、（４−クロロピリジン−３−イル）−（４−エチルフェニル）メタノール（３．２ｇ，０．０１２９ｍｏｌ）のクロロホルム（４５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎｅ（６．５ｇ，０．０１５４ｍｏｌ）を氷冷下にて加え、反応混合物を室温にて５時間攪拌した。析出した不溶物をろ過し、そのろ液を１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、４−クロロ−３−（４−エチルベンゾイル）ピリジン（３．４ｇ）を黄色油状物質として得た。４−クロロ−３−（４−エチルベンゾイル）ピリジン（３．４ｇ）と３Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）と３０％Ｈ２Ｏ２２滴の混合物を６．５時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、反応液をＮａ２ＣＯ３にて中和した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルにて洗浄して淡黄色結晶の３−（４−エチルベンゾイル）−４−ヒドロキシピリジン（２．９ｇ，２工程９２％）を得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｎａ）．
次に、３−（４−エチルベンゾイル）−４−ヒドロキシピリジン（２．６９ｇ，０．０１１８ｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（５３０ｍｇ）とメタノール（６０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下にて１８時間攪拌した。２０％水酸化パラジウム／炭素（３００ｍｇ）追加し、６時間攪拌した後、さらに２０％水酸化パラジウム／炭素（３４０ｍｇ）追加して１５時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し３−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシピリジン（２．０９ｇ，８３％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，４Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ）．
参考例１３
３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピラジン−２−オンの製造
１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１９．０ｍＬ，０．０３００ｍｏｌ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に−７８℃にて、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．２ｇ，０．０３００ｍｏｌ）を加え、０℃に昇温し２０分間攪拌した。再度、反応混合物を−７８℃に冷やした後に、２−クロロピラジン（２．５ｇ，０．０２１８ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃にて１時間攪拌した。反応混合物に４−エチルベンズアルデヒド（３．３ｇ，０．０２４０ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間攪拌した。反応混合物に濃塩酸（１０ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）を加えた。室温まで温めた後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を注ぎ、混合物を酢酸エチルにて２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、（２−クロロピラジン−３−イル）−（４−エチルフェニル）メタノール（３．１ｇ，５７％）を茶色油状として得た。
次に、（２−クロロピラジン−３−イル）−（４−エチルフェニル）メタノール（３．１ｇ，０．０１２５ｍｏｌ）のトルエン（２４ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（２．８ｇ，０．０５０ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ，０．０１２５ｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１．８９ｇ，０．０１７５ｍｏｌ）およびトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（０．４０ｇ，０．００１２５ｍｏｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。室温まで冷やした後に、水を反応液に注ぎ、混合物を酢酸エチルにて２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）にて精製し、２−ベンジルオキシ−３−（４−エチルベンジル）ピラジン（４２０ｍｇ，１１％）を黄色油状として得た。
次に、２−ベンジルオキシ−３−（４−エチルベンジル）ピラジン（４２０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）とエタノール（５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下にて１８時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（１２０ｍｇ，４０％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ）．
参考例１４
５−（エチルベンジル）−２，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造
アセトアミジン塩酸（２．８６ｇ，０．０３０ｍｏｌ）のメタノール（８６ｍＬ）溶液に、０℃にて２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（６．４８ｍＬ，０．０３０ｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。析出した結晶をセライトを通してろ過し、得られたろ液に２−（４−エチルベンジル）アセト酢酸メチル（５．０ｇ，０．０２０ｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルにて２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた結晶を酢酸エチルで懸濁し、ろ過して無色粉末状の表題化合物（１．４９ｇ，３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ）．
参考例１５
４−（４−エチルベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に−５０℃で１．５８ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（６７．４ｍｌ，１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に−５０℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを加え、この混合物を０℃にて１時間攪拌した。次に、この混合物に−６０℃にて３−クロロ−６−メトキシピリダジン（７．０ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液を２０分間かけて加えた。４０分間攪拌した後に、この混合物に４−エチルベンズアルデヒド（７．８ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を−６０℃にて２時間攪拌した。これに塩酸：エタノール：テトラヒドロフラン（１：４：５、１００ｍｌ）を加え、室温まで昇温した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）にて精製し、黄色油状の（４−エチルフェニル）−（３−クロロ−６−メトキシピリダジン−５−イル）−メタノールと（４−エチルフェニル）−（３−クロロ−６−メトキシピリダジン−４−イル）−メタノールの６：１混合物（１０．７ｇ，７９％）を得た。
（４−エチルフェニル）−（３−クロロ−６−メトキシピリダジン−５−イル）−メタノールと（４−エチルフェニル）−（３−クロロ−６−メトキシピリダジン−４−イル）−メタノールの６：１混合物（１０．７ｇ）、５％パラジウム／炭素（５．４ｇ）および酢酸（８０ｍｌ）のけんだく液を水素雰囲気下、室温２２時間攪拌した。不溶物をろ過した後に減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、４−（４−エチルベンジル）−３−メトキシ−ピリダジン（２．８８ｇ）および４−（４−エチルベンジル）−３−メトキシ−ピリダジン酢酸塩（３．３２ｇ）を得た。
４−（４−エチルベンジル）−３−メトキシ−ピリダジン（２．１１ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）とクロロホルム（２０ｍｌ）の混合物にトリメチルシリルヨード（１．４５ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃にて２５時間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応液にメタノールを加えこれを濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を黄色粉末（１．３６ｇ，６９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），１０．７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｎａ）．
参考例１６
４−（４−エチルベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジンの製造
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中のｏ−イオドキシベンゾイックアシド（ＩＢＸ）溶液に（４−エチルフェニル）−［３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン−４−イル］−メタノール（参考例６にて合成；３．０ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１７．５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗った。そのろ液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して４−（４−エチルベンゾイル）−［３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン（３．４ｇ）を得た。
次に、４−（４−エチルベンゾイル）−［３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］ピリジン（３．４ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３．４６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し、表題化合物（１．５７ｇ，８３％）
を得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ），２２６（Ｍ−Ｈ）
参考例１７
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３４．０ｇ，０．０８３７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（６．７０ｍＬ，０．１２５ｍｏｌ）、酢酸（７．２ｍＬ，０．１２５ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて２．５時間撹拌した後に、反応液に０．５Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を氷冷下にて加え、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ４、活性炭１ｇを加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル（７０ｍＬ）から結晶化し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−グルコピラノース（２６．９ｇ，８８％）を無色結晶として得た。
【実施例】  以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
【実施例１】４’−（４’−エチルベンジル）−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（９３７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、１，２−ジヒドロ−４−（４−エチルベンジル）−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２．７８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．３５ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、５．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。室温にて４時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜３５：６５）にて精製し、淡黄色アモルファス状の表題化合物（２９２ｍｇ，２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．０  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９  ａｎｄ  ９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．３  ａｎｄ  １０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６  ａｎｄ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ−Ｈ）．
【実施例２】１’−アセチル−４’−［（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（６２９ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、１−アセチル−４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９６０ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０１ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７．９ｍＬ）の混合物に、０℃下で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、２．０４ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（６４７ｍｇ，６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．２  ａｎｄ  １１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．４  ａｎｄ  １１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８９（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １１８．０−１２２．０℃．
【実施例３】４’−（４’−エチルベンジル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４２５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２８８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液にジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４７８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した。室温にて１３時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、４’−（４’−エチルベンジル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗生成物（５８ｍｇ）を得た。４’−（４’−エチルベンジル）−１’−イソプロピル−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗生成物（５０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に室温でナトリウムメトキシド（１８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後に溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２５：１〜２０：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（１１ｍｇ，５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ−Ｈ）．
ｍｐ  ５４．０−５８．５℃．
【実施例４】  ４’−（４’−エチルベンジル）−１’−イソプロピル−５’−トリフルオロメチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２３７ｍｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）、４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ０２３６６０２にしたがって合成；８４ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７０ｍｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２．３ｍＬ）懸濁液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、３３ｍｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した。室温にて１５時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて精製し、４’−（４’−エチルベンジル）−１’−イソプロピル−５’−トリフルオロメチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６７ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝０．９３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，４Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６８１（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例５】  １’−シクロブチル−４’−（４’−エチルベンジル）−５’−トリフルオロメチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（４９ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、１−シクロブチル−４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（２９ｍｇ，０．０８９４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３５ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．０７９ｍＬ，０．１３４ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した。室温にて１５時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物（２７ｍｇ，４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，４Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６９３（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例６】４’（４’−エチルベンジル）ピリジン−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．５ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシピリジン（２．６３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１６ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．１６ｇ）をゆっくり滴下した。室温で２１時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜４０：６０〜３０：７０）にて精製し、淡黄色アモルファス状の表題化合物（４７７ｍｇ，２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．６  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．５  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９  ａｎｄ  ９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例７】４’−（４’−メトキシカルボニルベンジル）ピリジン−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．５７ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）、４−（４−メトキシカルボニルベンジル）−３−ヒドロキシピリジン（０．７０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１３ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、２．１７ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温にて１５時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）にて精製し、さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）にて２度精製し表題化合物（３２３ｍｇ，１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．６  ａｎｄ  １１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．４  ａｎｄ  １１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例８】４’−［４’−（２’−ベンゾイルオキシエチル）ベンジル］ピリジン−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．１３ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）、４−［４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンジル］−３−ヒドロキシピリジン（１．３０ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．５３ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、２．９６ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温にて３時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し表題化合物とトリフェニルホスフインオキシドの混合物として（１．６６ｇ）を得た。この物をこれ以上精製することなく実施例１６に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．９  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．６  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０  ａｎｄ  ９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝７０２（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例９】３’−（４’−エチルベンジル）−１’Ｈ−ピラジン−２’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（４０８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（１２０ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９５ｍｇ，０．７４３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．６６２ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温にて２時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて精製し、無色油状の表題化合物（２００ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例１０】５’−（エチルベンジル）−２’，６’−ジメチル−３’Ｈ−ピリミジン−４’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（６７７ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、５−（エチルベンジル）−２，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３２４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、１．１ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温にて１４時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）にて精製し、淡黄色油状の表題化合物（１８０ｍｇ，２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例１１】４’−［（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
１’−アセチル−４’−［（３’−フルオロ−４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（５５６ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）とメタノール（６ｍＬ）の混合物に２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．０９６ｍＬ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（２６１ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：２．０６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．９  ａｎｄ  １１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９７（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １４５．０−１４７．０℃．
【実施例１２】１’−アセチル−４’−［（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）メチル］−５’−メチル−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の４’−［（３’−フルオロ−４’−メチルフェニル）メチル］−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾール−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１５０ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）懸濁液に、無水酢酸（０．０５ｍＬ）と酢酸（０．０５ｍＬ）を加え７２時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（８９ｍｇ，５４％）を得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １８４．０−１９４．０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）．
【実施例１３】１’−エトキシカルボニル−４’−［（４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−ピラゾール−３’−イル  ６−Ｏ−エトキシカルボニル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
４’−［（４’−メトキシフェニル）メチル］−５’−メチル−１’Ｈ−ピラゾールー３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（５９ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）とコリジン（１．０ｍＬ）の混合物にクロロ炭酸エチル（４９ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸で中和した後に酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（３２ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，６．７  ａｎｄ  ９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６  ａｎｄ  ９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２  ａｎｄ  ９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．７  ａｎｄ  １１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １０６．０−１１０．０℃．
【実施例１４】４’−（４’−エチルベンジル）ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
４’−（４’−エチルベンジル）ピリジン−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４３８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物にナトリウムメトキシド（８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え２３時間攪拌した。少量のドライアイスを加えて反応液を中和した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（２３０ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２  ａｎｄ  １０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−４．１０（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，４Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １８４．０−１８７．０℃．
【実施例１５】４’−（４’−エチルベンジル）ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造Ｎｏ２
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（４８１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、４−（４−エチルベンジル）−３−ヒドロキシピリジニウムボラン（２００ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．７８１ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温にて２．５時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、無色油状の４−（４−エチルベンジル）−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ピリジニウムボランの粗精製物（４４０ｍｇ）を得た。この粗精製物にトリエチルアミン：メタノール：水（２：１：１，３ｍＬ）を加え、混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得た残渣に、精製することなく、メタノール（１．８ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌ（１．８ｍＬ）を加え室温にて３０分攪拌した。反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルム（５ｍＬｘ４）にて抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：１）にて精製し、表題化合物（３０ｍｇ，９％）を得た。
【実施例１６】４’−［４’−（２’−ヒドロキシエチル）ベンジル］ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例８で得られた４’−［４’−（２’−ベンゾイルオキシエチル）ベンジル］ピリジン−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗生成物（１．６６ｇ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物に１Ｍ  ＮａＯＭｅ（０．２５ｍＬ）を加え、反応液を室温で加え２３時間攪拌した。少量のドライアイスを加えて反応液を中和した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、表題化合物とαアイソマーの５：１の混合物として（１９３ｍｇ，１２％）を得た。この混合物にピリジン（４ｍＬ）と無水酢酸（０．４４ｍＬ）を加えた。反応液を２時間攪拌し、濃縮した。残渣にトルエンを加え再度濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し４’−［４’−（２’−アセチルオキシエチル）ベンジル］ピリジン−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１８５ｍｇ，６３％）を得た。４’−［４’−（２’−アセチルオキシエチル）ベンジル］ピリジン−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１８５ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン：メタノール：水（５：１：１，７ｍＬ）の混合物を室温にて１７時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得た残渣を、中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、表題化合物（６２ｍｇ，５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０  ａｎｄ  １０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．０９（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，４Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １９４．５−１９５．０℃
【実施例１７】４’−［４’−（１’−ヒドロキシ−１’−メチル−エチル）ベンジル］ピリジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
４’−（４’−メトキシカルボニルベンジル）ピリジン−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（２４１ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に１ｍｍｏｌ／ｍＬ  ＭｅＭｇＢｒのテトラヒドロフラン溶液（４．１ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を−２０℃にて加えた。１．５時間かけて室温まで昇温した後に、１ｍｍｏｌ／ｍＬ  ＭｅＭｇＢｒのテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を−２０℃にて加えた。反応混合物を室温にて１．５時間攪拌した後に、再度１ｍｍｏｌ／ｍＬ  ＭｅＭｇＢｒのテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を−２０℃にて加えた。３０分後、反応混合物を酢酸にて中和後、濃縮し、得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１〜５：１）にて精製し、表題化合物（１１６ｍｇ，６７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０（ｓ，６Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｎａ），４２０（Ｍ−Ｈ）．
【実施例１８】３’−（４’−エチルベンジル）−１’Ｈ−ピラジン−２’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
３’−（４’−エチルベンジル）−１’Ｈ−ピラジン−２’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１８０ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）の混合物に１Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．０３２ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液をドライアイスを加え中和し、析出した沈殿物をろ過し、無色粉末状の表題化合物（４４ｍｇ）を得た。さらにろ液濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（５０ｍｇ，ｔｏｔａｌ７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．２  ａｎｄ  １１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．７  ａｎｄ  １１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，ＪＡＢ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｍ，ＪＡＢ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５−８．０８（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｎａ）
ｍｐ  １８１．０−１８３．５℃
【実施例１９】５’−（エチルベンジル）−２’，６’−ジメチル−３’Ｈ−ピリミジン−４’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
５’−（エチルベンジル）−２’，６’−ジメチル−３’Ｈ−ピリミジン−４’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１６０ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）とメタノール（３ｍＬ）の混合物に１Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．０２７ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液をドライアイスを加え中和し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（６２ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．４  ａｎｄ  １１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．９  ａｎｄ  １１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｎａ）
ｍｐ  １４３．０−１４７．５℃
【実施例２０】６’−（Ｎ−アセチルアミノ）−３’−（４’−エチルベンジル）ピリジン−２’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．０１ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＷＯ０３０００７１２に従って合成；５００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７２０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、１．４０ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温にて１５時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製し、６’−（Ｎ−アセチルアミノ）−３’−（４’−エチルベンジル）ピリジン−２’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（５２０ｍｇ，４６％）を得た。ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｎａ），６１５（Ｍ−Ｈ）。
６’−（Ｎ−アセチルアミノ）−３’−（４’−エチルベンジル）ピリジン−２’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（５２０ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン：メタノール：水（５：１：１、１４ｍＬ）の混合物を室温にて４３時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、表題化合物（２２３ｍｇ，５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６．６．５  ａｎｄ  １０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．９８（ｍ，５Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｎａ），４４７（Ｍ−Ｈ）．
【実施例２１】４’−（４’−エチルベンジル）−ピリダジン−３’−イル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３．１３ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）、４−（４−エチルベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．２２ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．２５ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．３３ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温にて１５時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、４’−（４’−エチルベンジル）−ピリダジン−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１．４７ｇ）を粗精製物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ），５８３（Ｍ＋Ｎａ）．
４’−（４’−エチルベンジル）−ピリダジン−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１．２４ｇ）とトリエチルアミン：メタノール：水（５：１：１、３５ｍＬ）の混合物を室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し表題化合物（２４７ｍｇ，１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例２２】４’−（４’−エチルベンゾイル）ピリジン−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（０．５３ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、４−（４−エチルベンゾイル）−３−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７７ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、１．７４ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で４時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）にて精製し、淡黄色アモルファス状の表題化合物（５７０ｍｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，４Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例２３】１’−フェニル−１’Ｈ−１’，２’，４’−トリアゾール−３’−イル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（６７７ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）（ＢｉｏＮｅｔ社から購入）、及びトリフェニルホスフィン（３２４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、１．１ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温にて２時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０−５０：５０）にて精製し、無色油状の表題化合物（２４０ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，５．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｎａ）．
相当する出発原料と反応物を用い、上記実施例と同様な操作を行なうことにより、下記表に示す本発明化合物を得た。上記実施例化合物と合わせ、本発明化合物の好ましい化合物を表１に示した。
2004089967.tif 000034
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試験例
文献（Ａａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，第２０１巻，３０１項，１９８４年）記載の方法に準じて調製したラット腎刷子縁膜小胞（ｂｒｕｓｈ  ｂｏｒｄｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖｅｈｉｃｌｅ：ＢＢＭＶ）の懸濁液（蛋白濃度４ｍｇ／ｍＬ）５０μＬを３７℃、２分プレインキュベーションした後、これに、ＤＭＳＯに溶解した披験化合物（ＤＭＳＯ終濃度１％）及び１００ｍＭ  Ｍａｎｎｉｔｏｌ、１００ｍＭ  ＮａＳＣＮ又はＫＳＣＮ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、Ｄ−グルコース（終濃度０．１ｍＭ）、Ｄ−［６−３Ｈ］グルコース（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１μＣｉを混合した反応液１５０μＬを加えた。３７℃で５秒間反応を行った後、反応混合物に氷冷した１ｍＬの反応停止液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、０．３ｍＭフロリジン）を加えて反応を停止させた後、直ちにｐｏｒｅ  ｓｉｚｅ０．４５μｍのメンブレンフィルター（ＨＡＷＰＯ２５００、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、急速濾過を行い、ＢＢＭＶを分離した。そのメンブレンフィルターを氷冷した反応停止液４．５ｍＬで３回洗浄し、十分に乾燥してから液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて放射活性の測定を行いメンブレンフィルター上のＢＢＭＶに取り込まれたグルコース量を定量した。
化合物無添加時のグルコース取り込み量を１００％とし、化合物を添加した時のグルコース取り込み量が５０％阻害される化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
その結果を表２に示した。
2004089967.tif 000043
【産業上の利用可能性】  本発明により優れたＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示すヘテロアリール  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩の提供が可能となった。本発明化合物は、糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬して有用である。
【国際調査報告】
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