(57)【要約】本発明の目的は、乾癬治療に有効な薬剤を合成することである。  本発明により、２β−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を有効成分とする乾癬治療剤が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004012743.tif 000005
で表される化合物を有効成分として含有する乾癬治療剤。
【請求項２】
ケラチノサイトの増殖を抑制することを特徴とする請求項１に記載の乾癬治療剤。
【請求項３】
乾癬の治療方法であって、そうした治療を必要とする対象に、
一般式（Ｉ）
2004012743.tif 000006
で表される化合物を有効量投与することを含む治療方法。
【請求項４】
ケラチノサイトの増殖を抑制することを特徴とする請求項３に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明はビタミンＤ誘導体を有効成分として含有する乾癬治療剤に関する。
【背景技術】  乾癬は慢性難治性の皮膚疾患で、皮膚細胞の異常増殖を特徴とする。その病因は未だ明らかではないが、皮膚細胞の正常な増殖機構および分化機構からの逸脱が主要な原因と考えられている。乾癬は近年増加傾向にあり、通常は、境界明瞭な丘疹ないし紅斑で厚い鱗屑を伴い、慢性に経過するものが大半で、これを尋常性乾癬という。尋常性乾癬に対して、紅斑の上に膿ほうを形成するものを膿ほう性乾癬という。膿ほう性乾癬は、広範囲に生じて全身症状を伴う汎発型（Ｚｕｍｂｕｓｈ型）と手足など小範囲に生じる限局型（Ｂａｒｂｅｒ型）とに分けられる。乾癬はときに手足、肘、膝などの諸関節の発赤、腫脹や変性、強直をきたすことがあり、これを関節症性乾癬という。
乾癬の治療法としては、コルチコステロイド外用剤、光化学療法（ＰＵＶＡ）、レチノイド内服等が行なわれている。しかしながら、これらの治療法では必ずしも満足しうる治療効果が得られていない。近年、活性型ビタミンＤ３として知られる１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３やカルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）等が、ケラチノサイトの増殖抑制活性を有し、乾癬の治療薬として有用であることが示されている（欧州特許公開第１２９００３号、″Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ″ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｎｕｄ  Ｋｒａｇｂａｌｌｅ（２０００），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．およびＤｒｕｇｓ４３（３），４１５−４２９（１９９２））が、依然として、より強力で有効な薬剤が望まれている。
２位に置換基を有するビタミンＤ誘導体である２β−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、カルシウム調節作用を有すること（特開昭６１−２６７５４９号）、骨癒合促進作用を有すること（特開平８−１２５８０号）等が知られているが、乾癬治療剤としての用途については全く知られていなかった。
【発明の開示】
上述したように、現在までの乾癬の治療法や治療薬は、必ずしも常に満足し得るものとはいえず、より強力で有効な治療法や治療薬が望まれていた。本発明は、乾癬に対して有効な治療薬と治療法を提供することを目的とする。
本発明者は、２β−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のケラチノサイトに対する増殖抑制作用を検討した結果、驚くべきことに、この化合物が活性型ビタミンＤ３に比べて極めて強い抑制作用を有することを見いだし本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
2004012743.tif 000002
で表される化合物を有効成分として含有する乾癬治療剤を提供するものである。
また、本発明の乾癬治療剤は、ケラチノサイトの増殖を抑制することが好ましい。
本発明の乾癬治療剤は、ヒトのみならず動物に投与してもよい。
本発明の別の側面によれば、ヒトあるいは動物の乾癬の治療法であって、こうした治療を必要とするヒトあるいは動物に対して、治療上有効量の一般式（Ｉ）
2004012743.tif 000003
で表される化合物を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、一般式（Ｉ）
2004012743.tif 000004
で表される化合物の乾癬治療剤の製造への使用が提供される。
【図面の簡単な説明】  図１は、活性型ビタミンＤ３（図中「１，２５Ｄ３」と示す）と２β−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（図中「ＥＤ−７１」と記す）による培養ヒトケラチノサイトの増殖抑制効果を示すグラフである。図中、黒菱形は活性型ビタミンＤ３を表し、白丸はＥＤ−７１を表す。
発明を実施するための好適な形態
なお、本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願２００２−２２４２９７号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。
一般式（Ｉ）で表される化合物、すなわち２β−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、の合成方法は特に限定されるものではないが、例えば、特開昭６１−２６７５４９号公報記載の方法で合成できる。
本発明に係る乾癬治療剤は、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等）、経腸的または局所的に投与することができる。外用剤などにより局所投与することが好ましいが、経口剤あるいは注射剤等として全身投与してもよい。また、経口、注射あるいは外用等の投与法を適宜組合せて用いることも可能である。
本発明の乾癬治療剤は、有効成分と共に薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含んでもよい。こうした担体または希釈剤としては、賦形剤（デンプン、ラクトース等）、崩壊剤（アルギン酸等）、滑沢剤（ステアリン酸、タルク等）、結合剤（スターチ等）、酸化防止剤（アスコルビン酸等）、乳化剤（ポリソルベート等）、界面活性剤（ソルビタンモノエステル等）、保存剤（安息香酸）、香料、着色剤等が挙げられる。さらに、他の治療成分を含有してもよい。
本発明の乾癬治療剤は、経口投与、経腸投与、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与、外用等の投与経路等に応じて、適当に製剤化することができる。
経口投与のためには、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキシル剤等に製剤化することができる。また非経口投与のためには、液体あるいは懸濁液等の注射剤に製剤化することができる。局所的に外用投与するためには、例えば、軟膏、クリーム、ローション等に製剤化することができる。経腸投与するためには、坐剤、浣腸等に製剤化することができる。
本発明の乾癬治療剤の投与量は、疾患の状態、投与対象の体重、年齢、投与経路、剤型等により適宜選択することができる。動物に投与する場合には、個体の体重にも大きく影響される。通常ヒト成人に対しては、経口投与の場合は、有効成分として２β−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を、１日０．０００１μｇ〜１，０００μｇ、好ましくは０．００１μｇ〜１００μｇ、より好ましくは０．０１μｇ〜１０μｇ、最も好ましくは０．１μｇ〜１μｇの範囲から選択でき、１日１〜３回に分けて使用することができる。軟膏剤等の外用剤の場合には、有効成分として、１日０．０００１μｇ〜１０，０００μｇ、好ましくは０．００１μｇ〜１，０００μｇ、より好ましくは０．０１μｇ〜１００μｇ、最も好ましくは０．１μｇ〜２５μｇの範囲から選択できる。
【実施例】  以下の実施例、製造例により本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例１】  培養ヒトケラチノサイトに対する２β−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（以下「ＥＤ−７１」と記す）の増殖抑制効果を検討した。
９６ウェルプレート（ＣＯＳＴＡＲ  ３５９５）の各ウェルにＫＧＭ−２培地を加え、ヒト成人由来ケラチノサイト（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社）を、１×１０３／ウェルの細胞数で播種した。その後、最終濃度が１×１０−１０ｍｏｌ／Ｌ、１×１０−９ｍｏｌ／Ｌ、１×１０−８ｍｏｌ／Ｌ、１×１０−７ｍｏｌ／Ｌとなるように、各ウェルに活性型ビタミンＤ３（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製）或いはＥＤ−７１（中外製薬株式会社にて製造）を添加し、ＫＧＭ−２培地で、細胞濃度１×１０３／２００μｌ／ウェルにて、３日間３７℃、５％ＣＯ２、９５％ａｉｒで培養した。［３Ｈ］チミジンを７．４ｋＢｑ／ウェルで添加し、更に１日間培養した。培地を除去し、０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）で細胞を剥がした後、細胞に取り込まれた［３Ｈ］チミジンの量を液体シンチレーションカウンター（１４５０マイクロベータ、Ｗａｌｌａｃ社）で測定した。活性型ビタミンＤ３やＥＤ−７１を添加しないこと以外は上記と同様に培養・処理した細胞を、コントロールとした。
結果を図１に示す。図１においては、各薬物で処理した細胞の［３Ｈ］チミジン取り込み量を、コントロール細胞の［３Ｈ］チミジン取り込み量に対する百分率で表す。
図１から明らかなように、活性型ビタミンＤ３のＩＣ５０（ｍｏｌ／Ｌ）値は、３．０５×１０−８ｍｏｌ／Ｌであったのに対して、ＥＤ−７１のＩＣ５０（ｍｏｌ／Ｌ）値は、＜１．０×１０−１０ｍｏｌ／Ｌであった。
下記の計算式に従って、ＥＤ−７１のヒトケラチノサイト増殖抑制活性を、活性型ビタミンＤ３に対する相対値として算出すると、３０５．２３以上であった。
相対値＝（活性型ビタミンＤ３のＩＣ５０値）／（ＥＤ−７１のＩＣ５０値）
この結果は、ＥＤ−７１が、活性型ビタミンＤ３に比較して、極めて強力なケラチノサイト増殖抑制作用を有することを示す。
【実施例２】  ヘアレスマウスを用いて、経皮投与および経口投与によるＥＤ−７１の効果を検討した。
ビタミンＤ３誘導体をヘアレスマウスに経皮投与すると表皮が肥厚することが報告されている（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １９９５；１３２：８４１−８５２）。活性型ビタミンＤ３（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）およびＥＤ−７１をヘアレスマウスの単回経皮投与した結果、ＥＤ−７１は活性型ビタミンＤ３よりも低い用量で表皮を肥厚させた。さらに、活性型ビタミンＤ３およびＥＤ−７１をヘアレスマウスに４日間経口投与した結果、ＥＤ−７１は活性型ビタミンＤ３よりも低い用量で表皮を肥厚させた。このように、ＥＤ−７１は経皮投与および経口投与でも効果があることを示唆する結果が得られた。
（製剤例１）
下記処方の親水性軟膏にＥＤ−７１（０．５ｍｇ）を混和し、１ｇ当りＥＤ−７１を０．５μｇ含有する親水性軟膏を得る。
白色ワセリン                            ２５０ｇ
ステアリルアルコール                    ２２０ｇ
プロピレングリコール                    １２０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                    １５ｇ
パラオキシ安息香酸エチル                    ０．２５ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                  ０．１５ｇ
精製水                                  適量
全量                              １０００ｇ
（製剤例２）
中鎖脂肪酸のトリグリセライド６０ｇにＥＤ−７１を１．０ｍｇ溶解し、安定化剤としてソルビン酸を３０ｍｇ加えて、常法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル製造機により、１カプセル当りＥＤ−７１を１．０μｇ含有する軟カプセル剤を得る。
【産業上の利用の可能性】
上述のように、２β−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は優れたケラチノサイト増殖抑制作用を有し、この化合物を有効成分とする本発明の治療剤は乾癬治療に有用であると期待される。
【図１】
2004012743.tif 000007
【国際調査報告】
2004012743.tif 000008
2004012743.tif 000009
2004012743.tif 000010
2004012743.tif 000011