(57)【要約】重炭酸透析液を調製するために必要な電解質、ブドウ糖及びｐＨ調整剤からなる透析用固形剤において、製造段階においても、保存時においてもブドウ糖が安定に存在し、分解や着色の恐れがなく、保存安定性、含量均一性更には耐摩損性に優れ、医療現場での作業性が極めて良好な透析用固形剤を提供することを目的とし、本発明の透析用固形剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物、ｐＨ調整剤並びにブドウ糖からなる透析用固形剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝２１．３〜２１．５°及び２θ＝２７．６〜２７．８°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で母粒子が覆われていることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物、ｐＨ調整剤並びにブドウ糖からなる透析用固形剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝２１．３〜２１．５°及び２θ＝２７．６〜２７．８°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で母粒子が覆われていることを特徴とする透析用固形剤。
【請求項２】
顆粒状及び／又は細粒状である、請求の範囲第１項記載の透析用固形剤。
【請求項３】
該塩がブドウ糖と塩化カルシウムと酢酸ナトリウムとの反応生成物である、請求の範囲第１項又は第２項記載の透析用固形剤。
【請求項４】
該被覆層が融着状である、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか一項記載の透析用固形剤。
【請求項５】
請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一項記載の透析用固形剤と重炭酸ナトリウムを含む固形剤とからなる重炭酸透析用固形剤。
【請求項６】
透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一項記載の透析用固形剤。
【請求項７】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物、ｐＨ調整剤並びにブドウ糖を原料として製造される透析用固形剤の製造方法において、該固形剤の１種以上の原料成分を含む粉体及び／又は粒体に、該粉体及び／又は粒体の重量に対して０．１〜２重量％の水を、精製水又は該固形剤の原料成分を１種以上含有する水溶液の形態で混合し（ここで、該混合物は、少なくともブドウ糖、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含む）、５０℃以下で１分以上、該混合物１ｋｇあたり０．００３ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下で該混合物を攪拌造粒する工程を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項８】
該水溶液の粘度が０．００１〜２Ｐａ・ｓである、請求の範囲第７項記載の製造方法。
【請求項９】
該水溶液がブドウ糖と塩化マグネシウムを含む水溶液である、請求の範囲第７項又は第８項の製造方法。
【請求項１０】
透析用固形剤が、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか一項記載の透析用固形剤である、請求の範囲第７項〜第９項のいずれか一項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、腎不全患者の透析療法に使用される重炭酸透析液調製用の透析用固形剤に関し、詳しくは、造粒の際に母核となる粒子（母粒子）の表面が、特定の塩を含む融着状の被覆層で覆われた、安定性及び含量均一性更には耐摩損性に優れた透析用固形剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】  透析療法は、腎不全患者の治療方法として確立されており、老廃物の除去、電解質の調節等を目的に定期的な永続的治療として行われている。透析療法に用いられる透析液は、正常な血清電解質濃度に類似した組成を持つように作成されており、近年では生体に負担の少ない重炭酸透析剤が用いられている。重炭酸透析液は、重炭酸ナトリウムが塩化カルシウムや塩化マグネシウムと反応して炭酸塩の沈殿を生じるため、一般的に塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含み重炭酸ナトリウムを含まない製剤（Ａ剤）と重炭酸ナトリウムを含み塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含まない製剤（Ｂ剤）の２剤に分けられており、使用直前にそれぞれが溶解、希釈混合されて重炭酸透析液が調製される。
現在、血液透析で使用されている主な製剤の形式は、Ａ濃厚原液＋Ｂ濃厚原液の「液液タイプ」、Ａ濃厚原液＋Ｂ粉末剤（重炭酸ナトリウム）の「液粉タイプ」、Ａ粉末剤＋Ｂ粉末剤の「粉粉タイプ」の３種類がある。「液液タイプ」、「液粉タイプ」のうち濃厚原液の製剤は、通常ポリエチレン製の容器に１０ｋｇ前後の濃厚液が充填されているため容器の嵩が大きく重量があり、輸送、搬入、保管スペース、取り扱い方法、使用済み容器の廃棄等について種々の課題を抱えている。
これらの問題を解決するために、近年、Ａ剤を粉末化した「粉粉タイプ」の固形剤が開発されて使用されつつある。この固形剤は、病院などの医療現場で専用の溶解装置を使用して「液液タイプ」の濃厚原液と同程度の濃度の原液に一旦溶解され、その後更に溶解、希釈され透析液濃度に調製される。
このような固形剤の製剤化方法としては、従来よりスプレードライ法、湿式造粒法、乾式造粒法などがよく知られている。いずれの方法も一長一短があり、製造方法や品質の面で満足すべきものとは言えない。スプレードライ法による製剤は、嵩高く、水分や粒度にばらつきがあり、酸成分が揮散するため一定のｐＨを与えるのが難しい。特開２００２−１０２３３７号公報では、転動撹拌流動層造粒装置を用いた２剤型固形重曹透析用製剤の製造方法が開示されており、この方法は流動している造粒物同士の衝突により被覆層がはがれやすいという欠点がある。更に、一部塩化ナトリウムを含む電解質成分やブドウ糖を相当量の水に溶解した上に、噴霧乾燥をしなければならないために、エネルギー原単位を著しく悪化させている。湿式造粒法や乾式造粒法は、均一性を保持するために、粉砕、混合等の煩雑な工程が避けられず、使用設備や外部からの異物混入により汚染されやすいという欠点がある。
そこで、このような点に着目した、粉砕等の煩雑な工程が不要な製造方法で、嵩比重、安息角及び溶解速度が良好でコンパクトな固形製剤の提案がなされている。例えば、各電解質化合物を酢酸ナトリウム、水の存在下で混合、加熱（７３℃）し、その後にブドウ糖を加え、酢酸と混合して、複数個の塩化ナトリウム粒子が該コーティング層を介して結合した造粒物からなる顆粒状乃至は細粒状の重炭酸透析用人工腎臓灌流用のＡ剤の製造方法が示されている（特許第２７６９５９２号公報参照）。また、造粒を６０℃で行い、塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選ばれる少なくとも１種を主成分として含む核層と、酢酸ナトリウムと塩化カルシウムの反応により生成した複塩、他の電解質組成物及びｐＨ調整剤を含む複塩層との二層構造を有する固形透析用剤が示されている（特許第２９８７４８８号公報参照）。
ところが、この製造方法には大きな問題が含まれている。すなわち、特許第２７６９５９２号公報では、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムと純水を混合、攪拌、加熱し酢酸ナトリウムを添加し加熱混合を続けた場合、特許第２９８７４８８号公報では、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムと純水を混合、攪拌、加熱し塩化カルシウムを添加し加熱混合を続けた場合、いずれの場合においても、内容物に特異な粘りが生じ、粘度が著しく増大し攪拌が困難になる。通常の攪拌装置では製造が困難であり、攪拌能力の極めて大きな設備が必要となり、設備が特殊化、大型化するために製造費用が著しく増加するという問題があり、安価に、容易に製造できる製剤が求められている。
また、特許第２７６９５９２号公報、特許第２９８７４８８号公報及び特開２００２−１０２３３７号公報のいずれにおいても、６０℃以上で長時間加熱する必要があり、造粒中にブドウ糖が分解、着色しているおそれが強く、上記方法により得られる透析用製剤は含量均一性に劣る恐れがある。更に、このような製造方法によって製造された製剤の被覆層は、微細な粒子が結合剤を介して付着、積層されたもので、外部要因の影響を受けやすくなるためブドウ糖の分解、着色が経時的により一層進みやすいという欠点を有し、保存安定性に欠けるという大きな問題を抱えている。
更には、被覆層の構造上の特性より、輸送時に被覆層が剥離しやすく微粉が生じやすい製剤となっており、静電気の発生と相まって種々の問題が発生している。例えば、製造工程では製品充填時に発塵と同時に静電気が発生し、包装袋のシール部に微粉が付着してシール強度が低下するという不都合が見られ、最悪の場合破袋することも考えられる。一方、透析現場の取り扱い時においては、透析液調製時に酢酸を含んだ粉塵が飛散し作業環境が悪くなるとともに、静電気により固形剤が袋の中に残りやすいという問題点が生じている。更に、包材外側にも静電気の発生により異物が付着し、溶解時の異物混入の原因にもなっており、改善が強く求められている。
本発明の目的は、重炭酸透析液を調製するために必要な電解質、ブドウ糖及びｐＨ調整剤からなる透析用固形剤において、製造段階においても、保存時においてもブドウ糖が安定に存在し、分解や着色の恐れがなく、保存安定性、含量均一性、耐摩損性、溶解性に優れ、粉立ちも極めて少なく、静電気の発生を防止した作業性の極めて良好な透析用固形剤を提供する事にある。
発明の要旨
本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、ブドウ糖と塩化カルシウムと酢酸ナトリウムとが存在する系において、少量の水の存在下で、攪拌温度と剪断力を所定範囲に設定し所定時間以上攪拌混合すると、複雑な造粒操作や特殊な設備を用いることなく、母粒子に融着状の被覆層が形成され、上記の課題が達成される事を見出した。
即ち、本発明（１）は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物、ｐＨ調整剤並びにブドウ糖からなる透析用固形剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝２１．３〜２１．５°及び２θ＝２７．６〜２７．８°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で母粒子が覆われていることを特徴とする透析用固形剤である。
また、本発明（２）は、顆粒状及び／又は細粒状である、前記発明（１）の透析用固形剤である。
更に、本発明（３）は、該塩がブドウ糖と塩化カルシウムと酢酸ナトリウムとの反応生成物である、前記発明（１）又は（２）の透析用固形剤である。
また、本発明（４）は、該被覆層が融着状である、前記発明（１）〜（３）のいずれか一つの透析用固形剤である。
更に、本発明（５）は、前記発明（１）〜（４）のいずれか一つの透析用固形剤と重炭酸ナトリウムを含む固形剤とからなる重炭酸透析用固形剤である。
また、本発明（６）は、透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、前記発明（１）〜（５）のいずれか一つの透析用固形剤である。
更に、本発明（７）は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなる電解質組成物、ｐＨ調整剤並びにブドウ糖を原料として製造される透析用固形剤の製造方法において、該固形剤の１種以上の原料成分を含む粉体及び／又は粒体に、該粉体及び／又は粒体の重量に対して０．１〜２重量％の水を、精製水又は該固形剤の原料成分を１種以上含有する水溶液の形態で混合し（ここで、該混合物は、少なくともブドウ糖、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含む）、５０℃以下で１分以上、該混合物１ｋｇあたり０．００３ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下で該混合物を攪拌造粒する工程を含むことを特徴とする製造方法である。
尚、本明細書における「剪断力」は、以下式で算出された値をいう：
剪断力［ｋＷ／ｋｇ］＝｛（負荷時の電流値［Ａ］−無負荷時の電流値［Ａ］）／定格電流値［Ａ］｝×モーター容量［ｋＷ］／内容物重量［ｋｇ］
負荷時の電流値：撹拌造粒時における撹拌型混合造粒装置の撹拌モーターの電流値［Ａ］
無負荷時の電流値：空運転時（撹拌造粒時と同回転数）における該装置の撹拌モーターの電流値［Ａ］
定格電流値：該装置の撹拌モーターの定格電流値［Ａ］
モーター容量：該装置の撹拌モーターのモーター容量［ｋＷ］
内容物重量：撹拌造粒時における該装置内の該混合物重量［ｋｇ］
また、本発明（８）は、該水溶液の粘度が０．００１〜２Ｐａ・ｓである、前記発明（７）の製造方法である。
更に、本発明（９）は、該水溶液がブドウ糖と塩化マグネシウムを含む水溶液である、前記発明（７）又は（８）の製造方法である。
また、本発明（１０）は、透析用固形剤が、前記発明（１）〜（６）のいずれか一つの透析用固形剤である、前記発明（７）〜（９）のいずれか一つの製造方法である。
【図面の簡単な説明】  図１は、一見して表面や内部に粒子が確認できないタイプの、本発明に係る固形剤の断面の状態を示したイメージ図である。尚、図中、１は被覆層、２は母粒子を示す。
図２は、表面及び内部に粒子が存在することが確認できるタイプの、本発明に係る固形剤の断面の状態を示したイメージ図である。尚、図中、Ａは粒子、Ｂは融着層を示す。
図３は、無数の粒子が堆積したように見える、従来の固形剤の断面の状態を示したイメージ図である。尚、図中、１′は堆積層、２′は母粒子、Ｃは粒子を示す。
図４は、本発明における「融着状」の意義を示したイメージ図である。
図５は、従来技術における「堆積状」の意義を示したイメージ図である。尚、図中、Ｄは結合剤を示す。
図６は、実施例１で得られた透析用固形剤のデジタル顕微鏡写真である（デジタル写真）。
図７は、実施例１で得られた透析用固形剤の電子顕微鏡写真である（デジタル写真）。
図８は、実施例１で得られた透析用固形剤の母粒子の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。
図９は、実施例１で得られた透析用固形剤の被覆層の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。
図１０は、実施例１で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折の結果を示す。
図１１は、実施例２で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折の結果を示す。
図１２は、比較例１で得られた透析用固形剤の電子顕微鏡写真である（デジタル写真）。
図１３は、比較例１で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折の結果を示す。
図１４は、比較例２で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折の結果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  まず、本発明に係る透析用固形剤について説明する。本発明に係る透析用固形剤は、組成的には、従来のそれと本質的には変わりなく、各種電解質（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウム）、ｐＨ調整剤及びブドウ糖からなるものである。ここで、ｐＨ調整剤としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、酢酸、塩酸等の液体状の酸、乳酸、クエン酸、りんご酸、二酢酸ナトリウム等の固体状の酸を挙げることができ、これらを単独で乃至は複数組み合わせて用いてもよい。好適には、酢酸及び二酢酸ナトリウムである。
本発明に係る透析用固形剤の特徴は、特定の塩を含む被覆層で母粒子が覆われている点にある。
まず、はじめに本発明に係る被覆層につき説明する。該被覆層は、薄膜Ｘ線回折において、２θ＝２１．３〜２１．５°及び２θ＝２７．６〜２７．８°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む。ここで、該塩の必須成分の特定を消去法により行った結果、該塩がブドウ糖と塩化カルシウムと酢酸ナトリウムとの反応生成物であることが判明した。
通常、原料である塩化カルシウムは、ブドウ糖と共存するとブドウ糖の分解を促進させ、著しく剤の保存安定性を劣化させるが、本発明に係る透析用固形剤は、攪拌造粒工程において大半の塩化カルシウムがブドウ糖及び酢酸ナトリウムと特異的に反応して該塩として被覆層に含まれると推定されることから、保存安定性が極めて良好である。また、該塩を含む透析用固形剤は、所定の水に溶解すれば所定の電解質イオン濃度及びブドウ糖濃度になることが確認されている。
尚、本発明に係る被覆層は、該塩以外の成分を含んでいてもよく、例えば、固形剤の原料である、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖及び／又はｐＨ調整剤を含んでいてもよい。
また更に、本発明に係る被覆層は融着状である。まず、「融着状」とは、溶融物を固化させたときのような外観であることを意味し、「凝集状」ともいい得る。尚、外観が融着状であるという意であり、実際に融点以上に加熱して溶融させることを意味するものではない。また、非晶質状（これは、非晶質より構成されるという意ではなく、外観が非晶質であるように見えるさまを意味する）という表現も可能である。尚、すべてが一体的に融着していなくともよく、表面や内部に粒子を含んでいる状態であってもよい。ここで、従来の透析用固形剤の被覆層と本発明に係る「融着状被覆層」との違いをイメージ図をもって説明する。まず、従来の被覆層は、図３に示すように、無数の粒子Ｃが母粒子２′上に堆積したような構造となっている。そして、図５に示すように、粒子Ｃと粒子Ｃは、結合剤Ｄを介して結合しているか、単に粒子上に乗った構造を採っていると理解される。他方、本発明に係る「融着状被覆層」は、図１に示すように、粒子が堆積したというよりも、大部分の粒子が融着して一体化してしまったかのような外観を有する。但し、大部分が一体化しているような外観であればよく、図２や図４に示すように被覆層１の表面や内部に、融着状態にない粒子Ａが存在していても、本発明にいう「融着状被覆層」に該当する。
次に、本発明に係る母粒子につき説明する。本発明に係る母粒子は、特に限定されず、固形剤の原料成分からなる。例えば、塩化ナトリウムからなる母粒子、他の成分（例えば、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖）からなる母粒子を挙げることができる。尚、例えば、実施例においては、大半の粒子の母粒子は塩化ナトリウムからなり、残りの粒子の母粒子は他の原料成分からなる。
以上述べたように、被覆層中に該塩が含まれている限り、例えば、塩化ナトリウムが被覆層に含まれていても、ブドウ糖が母粒子に含まれていても、更には、固形剤の原料成分や反応生成物が、母粒子・被覆層のいずれに含まれていても、或いは両方に含まれていても構わない。ただし、塩化マグネシウムは被覆層に含まれるのが好ましい。
本発明に係る透析用固形剤は、典型的には、顆粒状及び／又は細粒状の造粒物である。そして、その平均粒径は、約２２０〜８００μｍであり、被覆層の厚さは１０〜７０μｍであることが好適である。ここで、該造粒物は、母粒子の表面に被覆層が形成された単独の粒子であってもよいし、複数の被覆された母粒子が被覆層を介して結合したものであってもよい。造粒物のうち単独の粒子の形状は、やや丸みを帯びた立方体のものが中心である。他方、被覆層を介して結合したものは、数個の被覆された立方体状の粒子が結合した形状である。
次に、本発明に係る透析用固形剤の製造方法につき説明する。本発明に係る透析用固形剤の製造方法は、該固形剤の１種以上の原料成分を含む粉体及び／又は粒体に、該粉体及び／又は粒体の重量に対して０．１〜２重量％の水を、精製水又は該固形剤の原料成分を１種以上含有する水溶液の形態で混合し（ここで、該混合物は、少なくともブドウ糖、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含む）、５０℃以下で１分以上、該混合物１ｋｇあたり０．００３ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下で該混合物を攪拌造粒する工程を含む。以下に詳述する。
まず、本発明に係る「粉体及び／又は粒体」について説明する。本発明に係る「粉体及び／又は粒体」は、該固形剤の１種以上の原料成分（塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ブドウ糖及びｐＨ調整剤からなる原料群から選択される１種以上）からなる。加えて、該粉体及び／又は粒体は、基本的には乾燥形態にあり、場合により、液状のｐＨ調整剤が含浸した状態にある。
ここで、「粉体及び／又は粒体」として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖を用いる場合、各粒子の粒子径は特に限定されるものではないが、各粒子径の差ができるだけ小さくなるような組み合わせが、均一性の保持という面からは好ましい。即ち、平均粒径は２００〜６００μｍ程度のものが好ましく、それぞれの粒子の平均粒径の差が、全粒子の平均粒径の３０％以内になるような組み合わせが好ましい。また、塩化カルシウムの粒径は、ブドウ糖と酢酸ナトリウムとの反応を促進させるため、３００μｍ以下が望ましい。
次に、本発明に係る「精製水又は該固形剤の原料成分を１種以上含有する水溶液」の内、「水溶液」に関して説明する。以下、特記しない限り、この水溶液を「該水溶液」という。該水溶液の溶質は、特に限定されず、固形剤の原料成分である、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、ｐＨ調整剤及びブドウ糖からなる群より選択される１種以上である。尚、各成分は、全量が溶解している必要は無く、一部が固体状態であってもよい。
好ましい態様は、ブドウ糖及び塩化マグネシウムを含む水溶液である。この場合には、より強固な被覆層を形成することができる。ここで、この水溶液におけるブドウ糖濃度は、好適には１０〜７０重量％、より好適には２０〜６０重量％であり、塩化マグネシウム（六水和物）の濃度は、好適には１０〜７０重量％、より好適には２５〜６０重量％である。このように、両者が共存した状態｛水溶液のｐＨが酸性状態になる（例えば約４．５）｝では、ブドウ糖が安定保持されると共に、単独の溶解度より遥かに高濃度に両者を溶解させることができ、しかもこの水溶液の粘度を適度に低下させ、造粒に好適な粘度に調整することができる。このため、他の造粒法に比べて極めて少量の水溶液で、しかも短時間で全体を均一に被覆することができる。尚、この水溶液は、これら以外の成分を含んでいてもよく、例えば、塩化カルシウム等の電解質を更に含んでいる態様を挙げることができる。尚、この水溶液は、塩化マグネシウムの水溶液にブドウ糖を溶解するだけで簡単に調製できる。
該水溶液は、粘度が０．００１〜２Ｐａ・ｓであることが好適であり、より好適には０．０１〜１．５Ｐａ・ｓ、更に好適には０．０１５〜１Ｐａ・ｓである。尚、ここでの粘度は、Ｂ型粘度計により測定された値を指す。
「粉体及び／又は粒体」及び「精製水又は該固形剤の原料成分を１種以上含有する水溶液」とからなる混合物は、少なくともブドウ糖、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含有する。ここで、これら成分は、粉体及び／又は粒体にのみ含まれていても、水溶液にのみ含まれていても、両者に含まれていてもよい。
「粉体及び／又は粒体」と「水溶液」の組み合わせの好適例を挙げると、「粉体及び／又は粒体」が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖を含み、任意成分として、塩化カルシウムを含むものであり、「水溶液」が、ブドウ糖、塩化マグネシウムを含み、任意成分として塩化カルシウムを含むものである。
尚、固形剤の全原料を「粉体及び／又は粒体」＋「水溶液」に使用する必要はなく、原料の一部を以後の工程で添加してもよい。例えば、ｐＨ調整剤に関しては、「粉体及び／又は粒体」中にあらかじめ添加しても、造粒中に添加しても、乾燥前に添加しても、乾燥中に添加しても、乾燥後に添加してもよい。
次に、製造方法における各種条件につき説明する。まず、系に添加する「精製水又は該固形剤の原料成分を１種以上含有する水溶液」における水の量は、系内に存在する「粉体及び／又は粒体」の総量の０．１〜２．０重量％が好ましく、より好適には０．２〜１．４重量％である。ここで、系に添加する水の量には、原料中の結晶水は含まれない。
精製水又は該水溶液添加から造粒完了までの時間は、該塩の反応に要する時間、生成した造粒物の含量均一性及びさらさら化（水分を約２重量％含有するにもかかわらず、流動性が良く、防湿性が高く、付着や凝集の要因となる自由水が、被覆層の表面にほとんどない造粒物になること）を考慮すると、１分以上が好適であり、より好適には３分以上であり、更に好適には１０分以上である。また、破砕防止の観点から３０分以下が好適である。
次に、撹拌時に加える剪断力について説明する。まず、本発明に係る剪断力の定義につき説明する。撹拌型混合造粒装置を使用した場合、本発明に係る撹拌造粒時において、撹拌翼の回転によって撹拌翼と該装置内壁との間で該混合物に剪断力が加わる。この剪断力の大きさを、該装置の撹拌モーターの負荷量（モーターの電流値）を用いて前記式にて算出し、その値を該混合物１ｋｇあたりに加えた剪断力とした。次に、必要な該剪断力は、０．００３ｋＷ／ｋｇ以上であり、好適には０．０１ｋＷ／ｋｇであり、更に好適には０．０５ｋＷ／ｋｇ以上である。また、上限に関しては、内温上昇や破砕防止の観点から、０．１ｋＷ／ｋｇ以下であることが好適である。
また、攪拌造粒を実施する温度は、常温付近の温度で充分であり、ブドウ糖の分解防止に極めて有効な温度で造粒を実施できる。すなわち、本発明の造粒を実施する温度は、該塩生成の観点から、内温５０℃以下であることが必須である。下限値は、特に限定されないが、好適には０℃以上である。尚、より好適には１０〜５０℃であり、最も好ましくは２０〜４０℃である。
該粉体及び／又は粒体中に精製水や該水溶液を添加する方法であるが、特に制限はなく、一括添加もしくは分割添加でもよく、噴霧する方式であってもよい。また、精製水又は該水溶液の温度（添加前）は、好適には、１５〜５０℃である。
尚、攪拌造粒工程で使用する攪拌型混合造粒装置としては、高速攪拌型造粒装置が好適である。操作条件は、通常造粒する一般的条件の範囲内で目的は充分達成される。
造粒工程以降の工程や使用する装置、操作条件は特に限定されないが、得られた造粒物を乾燥し、必要に応じて、乾燥前又は後にｐＨ調整剤を添加混合し、整粒して顆粒状及び／又は細粒状の本透析用固形剤を得る。
本発明に係る透析用固形剤と重炭酸ナトリウムを所定の水に溶解すれば重炭酸透析液を、例えば下記の濃度に調整することができる：
Ｎａ＋                        １２５〜１５０ｍＥｑ／ｌ
Ｋ＋                            １．０〜３．０ｍＥｑ／ｌ
Ｃａ２＋                        １．５〜３．５ｍＥｑ／ｌ
Ｍｇ２＋                        ０．５〜１．５ｍＥｑ／ｌ
Ｃｌ−                          ９０．０〜１３５ｍＥｑ／ｌ
ＣＨ３ＣＯ２−                  ５．０〜１０．０ｍＥｑ／ｌ
ＨＣＯ３−                      ２０．０〜３０．０ｍＥｑ／ｌ
ブドウ糖                        ０．５〜２．５ｇ／ｌ
この様にして得られる透析用固形剤の包装材料としては防湿性能が良く、しかも背面電極効果を有するものが好ましい。従来より帯電防止剤を樹脂に練りこんでフィルムを作成し、帯電防止機能を有する包装材料に加工して使用された例はあったが、樹脂からのブリード現象により製品に異物が混入するなどの不都合が見られた。これに比べ、本発明において帯電防止剤はフィルムの接着に使用する接着剤中に含まれているためフィルムを浸透することはなく、ブリード現象は起こりえない。帯電防止剤は透析用固形剤と接するフィルム面の裏側にある接着剤中にあり、背面まで帯電防止機能を有するラミネートフィルムである。すなわち、透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下のフィルム、例えばシリカ蒸着フィルムを用い、静電防止性接着剤、例えばボンディップ（コニシ社製）を用いて接着したラミネートフィルムを用いて加工した背面電極効果を有する包装材料に透析用固形剤を充填、包装するのが好ましい。その様な積層構造を有するラミネートフィルムの構成例としては、
ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ボンディップ／ＰＥ、
ＰＶＡ／ＳｉＯｘ／ボンディップ／ＰＥ、
ＯＮＹ／ＳｉＯｘ／ボンディップ／ＰＥ、
ＰＥＴ／ＳｉＯｘ／ボンディップ／ＣＰＰ、
ＯＰＰ／ＳｉＯｘ／ボンディップ／ＣＰＰ、
を挙げることができ、これを包装材料に加工して用いることができる。ラミネートフィルムは公知の方法により容易に製造できる。製造方法の一例としては、静電防止性接着剤の必要量を計り取り、必要により溶剤で希釈するなどして液が均一になるように混合し、グラビアコーター、リバースコーター等のコーターを用いて上記のフィルムに塗布し、温風乾燥して完全に硬化させる方法を挙げることができる。得られたラミネートフィルムはヒートシールすることによって包装材料に加工することができる。
【実施例】  以下に本発明の実施例を示して、更に具体的に説明する。
【実施例１】  塩化ナトリウム５０００．０ｇ、塩化カリウム１２１．６ｇ、塩化カルシウム１７８．５ｇ、酢酸ナトリウム６６７．４ｇ、ブドウ糖７６０．２ｇを高速攪拌型造粒装置（深江パウテック株式会社製  ハイスピードミキサー  ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し混合攪拌した。回転数６０ｒｐｍ（剪断力０．０４ｋＷ／ｋｇ）で混合攪拌しながら、内温が２５℃で、あらかじめ調製しておいたブドウ糖５４．６ｇと塩化マグネシウム８２．８ｇを精製水３６．４ｇに溶解した液温が３０℃の水溶液（粘度：０．０３５Ｐａ・ｓ）を添加した。添加直後に湿潤な粒子状であった内容物が、１５分間混合攪拌するとさらさらとした顆粒状となった。一旦造粒物を取り出して水分が０．５重量％以下になるまで乾燥した。得られた造粒物に酢酸９８．３ｇを添加し５分混合攪拌した後、造粒物を取り出し整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【実施例２】  塩化ナトリウム５０００．０ｇ、塩化カリウム１２２．７ｇ、塩化カルシウム１８１．５ｇ、酢酸ナトリウム２０２．３ｇ、ブドウ糖７６７．６ｇを高速攪拌型造粒装置に添加し混合撹拌した。回転数７０ｒｐｍ（剪断力０．０６ｋＷ／ｋｇ）で混合撹拌しながら、内温が２５℃で、あらかじめ調製しておいたブドウ糖５５．２ｇと塩化マグネシウム８３．７ｇを精製水５５．２ｇに溶解した液温が３０℃の水溶液（粘度：０．０４３Ｐａ・ｓ）を添加した。添加直後に湿潤な粒子状であった内容物が、１０分間混合撹拌するとさらさらとした顆粒状となった。この造粒物を取り出し、水分が０．５重量％以下になるまで乾燥した。更に造粒物にあらかじめ調製しておいた酢酸９８．７ｇを酢酸ナトリウム２０２．０ｇに吸着させたものを添加し、撹拌混合した後、整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
［比較例１］
塩化ナトリウム１０６３．５ｇ、塩化カリウム２６．１ｇ、塩化マグネシウム１７．８ｇ、酢酸ナトリウム８６．１ｇ、ブドウ糖１７５．０ｇ、精製水２０．０ｇをニーダー（モリヤマ社製）に加え混合攪拌しながら加熱した。５５℃付近より粘度が上がり始め、内温６０℃でペースト状になった。塩化カルシウム３８．６ｇを加えてそのまま６０℃で攪拌を続けると、内容物が嵩高くなり更に粘度が上昇した。酢酸２１．０ｇを添加して攪拌を継続し、内容物がさらさらしてくるが、一部は塊状になり、微粉状のものもあった。内容物を取り出し、整粒後乾燥して製剤を得た。
［比較例２］
塩化カリウム２６．１ｇ、塩化マグネシウム１７．８ｇ、塩化カルシウム３８．６ｇ及び酢酸ナトリウム８６．１ｇを精製水４００．０ｇに溶解して水溶液を調製した。転動流動層造粒装置に塩化ナトリウム１０６３．６ｇとブドウ糖１７５．０ｇを投入し、給気温度８０℃、ローター回転数１５０ｒｐｍ、給気風量０．７ｍ３／分の条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させ、造粒物を得た。整粒後、得られた造粒物に酢酸２１．０ｇを添加混合して製剤を得た。
［比較例３］
塩化ナトリウム１０６３．６ｇ、塩化カリウム２６．１ｇ、塩化マグネシウム１７．８ｇ、塩化カルシウム３８．６ｇ及び酢酸ナトリウム８６．１ｇ、ブドウ糖１７５．０ｇを７５μｍ程度に粉砕し、混合した後、圧縮回転式造粒機にて造粒した。整粒後、得られた造粒物に酢酸を添加混合して製剤を得た。
［試験例１］
実施例１で得られた製剤の顕微鏡写真（キーエンス社製）を図６に示す。この図より、実施例１で得た本製剤が、単独の粒子として存在したり、各母粒子の複数個が被覆層を介して結合した集合体として存在していることが分かる。また、同製剤のデジタル操作型電子顕微鏡（日立製作所製）による被覆層の構造を図７に示す。この図より、同製剤の被覆層が融着したような外観を有していることが確認できる。更に、母粒子及び被覆層の元素分析結果（ＥＤＸ）を図８及び図９に夫々示す。図８より、母粒子として塩化ナトリウムが存在することが確認された。尚、他の母粒子につき元素分析を行ってみたところ、塩化カリウム、酢酸ナトリウム及びブドウ糖が母粒子として存在することも確認された。
また、図９より被覆層中には塩化マグネシウム、塩化カリウム、ブドウ糖などが存在することが確認された。
［試験例２］
実施例１、実施例２で得られた各製剤の薄膜Ｘ線回折の結果を図１０、図１１に示す。
測定は、製剤の被覆層構造をより明確にするために薄膜Ｘ線回折法を用い、薄膜Ｘ線回折装置（ＣｕＫα：λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）にて行った。
試料作製方法について説明する。試料は各製剤から約０．５ｇを取り、打錠機を用いて厚みが一様な円盤状に圧縮成型した。打錠圧力は製剤の母粒子が破砕しない程度とし、試料の大きさは直径約２０ｍｍ、厚さは約２ｍｍとした。
図１０、図１１より、ブドウ糖と塩化カルシウムと酢酸ナトリウムの反応生成物を示す２θ＝２１．４°及び２７．７°付近にピークが検出されているのがわかる。
［試験例３］
比較例１で得られた製剤のうち、１粒子を取り出してその断面をデジタル操作型電子顕微鏡で観察したものが図１２である。この図より、実施例１のそれとは異なり、該製剤においては、微細な粒子が堆積した状態にあることが分かる。
また、比較例１及び比較例２で得られた各製剤を、試験例２と同様の方法で測定した薄膜Ｘ線回折結果を図１３〜図１４に示す。ブドウ糖と塩化カルシウムと酢酸ナトリウムの反応生成物を示す２θ＝２１．４°及び２７．７°付近にピークが検出されていないのがわかる。
［試験例４］
実施例１で得られた製剤からランダムに６箇所サンプリングを行い、それぞれの検体についてサンプル８．５０ｇを水に溶かして正確に２００ｍｌとし、これを５０倍希釈してＮａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｌ−、ＣＨ３ＣＯＯ−の各電解質濃度を東ソー社製イオンクロマトグラフにより測定した。また、ブドウ糖については、同様にサンプル８．５０ｇを水に溶かして正確に１００ｍｌとし、東ソー社製液体クロマトグラフにより測定した。測定結果を表１に示す。
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［試験例５］
実施例２で得られた製剤の各成分濃度についても、実施例１と同様に行い、その結果を表２に示す。
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［試験例６］
実施例１、実施例２、比較例１、比較例２の製剤をそれぞれアルミニウム製包材に充填し、ヒートシールした後、４０℃（ＲＨ＝７５％）の条件下で安定性試験を実施した。ブドウ糖の分解率を測定するため第１４改正日本薬局方に記載のブドウ糖注射液の純度試験の紫外可視吸光度測定法に基づき吸光度の測定を行った。その結果を表３に示す。
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［試験例７］
実施例１、実施例２及び比較例１の製剤２３０ｇを２検体ずつ量り取り、それぞれ１３０ｍｍ×８５ｍｍのアルミニウム製包材に充填し、ヒートシールした後、４０℃（ＲＨ＝７５％）の条件下で３０ｋｇの荷重を均等にかけ、経時的に固結状態を観察した。固結試験の結果を表４に示した。サンプルは、所定の時間荷重をかけた後開封し、１６メッシュのふるいで軽く篩過して篩い残の量を測定した。篩い残が１０重量％以内の場合は○、１０〜５０重量％の場合は△、それ以上は×で表した。
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［試験例８］
１０００ｍｌのビーカーに水４００ｍｌ（２０℃）を入れ、撹拌しながら実施例２及び比較例１〜３の各製剤を１２０ｇ投入し、完全に溶解するまでの時間を測定した。測定結果を表５に示す。
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［試験例９］
実施例１、実施例２、比較例１及び比較例２で得られた各製剤から２０ｇを採取し、クロロホルム２０ｍｌを添加して軽く振り混ぜた後、上澄みを採取した。また、同様に各製剤から２０ｇを採取して５分間振とうし、クロロホルム２０ｍｌを添加して軽く振り混ぜた後、上澄みを採取した。それぞれの試料の濁度試験をＪＩＳ  Ｋ  ０１０１「工業用水試験方法」のカオリン標準液を用いる場合に準じて行った。振とうにより生じた微粉末の量の差を、振とう前後の濁度の差として評価した。その結果は表６に示す通りで、本発明によって得られる製剤は比較例と比較して微粉末の量が少なく、振とうのような物理的な力によってもその影響を受けにくいという結果が得られた。
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このような融着した状態にある被覆剤で覆われた製剤中の各成分組成は表１、２に示す通り理論値に極めて近い組成の製剤になっており、本発明の透析用固形剤がそれぞれの成分において含量均一性が充分であることがわかる。また、安定性試験の結果も表３に示す通り優れたものであり、表４に示す通り固結試験の結果も良好であり長期の保存が可能な製剤である。また、表５に示すように、溶解速度が速く、更には表６に示すように粉立ちも極めて少ないために取り扱いやすい製剤となっている。
【発明の効果】
本発明に係る固形剤は、強固に融着した状態の被覆層が母粒子を被覆した造粒物であり、他の例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の電解質、ブドウ糖の水溶液を噴霧して被膜形成を行う噴霧造粒方法などで製造された被膜或いは図３に示したような被膜に比べ、表面が緻密であるため、外部要因の影響を受けにくく、長期保存・安定性に優れており、更には、流動性や耐摩損性、耐固結性も良好で発塵しにくく溶解速度も速いため、医療現場での溶解操作の作業性が従来と比較して極めて良好であるという効果を奏する。
更には、本発明に係る固形剤の製造方法によれば、従来と比べて長時間加熱する必要が無いので、造粒中にブドウ糖が分解、着色している危険性を回避できると共に、粉砕、篩などの煩雑な操作を必要とすることなく、含量均一性に優れた固形剤を得ることができる。具体的には、本発明の製法によると、湿潤な粒子状であった混合物が、常温付近で短時間に、さらさらとした見かけ上乾燥した顆粒状及び／又は細粒状の造粒物となり、容易に造粒が完了する。したがって、次工程である移送、乾燥、混合等のハンドリングが極めて容易となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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