(57)【要約】式（Ｉ）2004052863.tif 000059（式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール等を表し、Ｒ２及びＲ３は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、Ｒ４及びＲ５は同一または異なって水素原子等を表し、Ｒ６は水素原子等を表し、Ｒ７は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール等を表し、Ｒ８は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール等を表し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は同一または異なって水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）で表される４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
2004052863.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2004052863.tif 000056
［式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡＲＢ（式中、ＲＡ及びＲＢは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すが、ＲＡ及びＲＢが同時に水素原子にはならない）またはＮＲＣＲＤ（式中、ＲＣ及びＲＤは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一または異なって水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＯＮＲＡ１ＲＢ１（式中、ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ前記ＲＡ及びＲＢと同義である）を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ２ＲＢ２（式中、ＲＡ２及びＲＢ２はそれぞれ前記ＲＡ及びＲＢと同義である）、ＮＲＣ１ＲＤ１（式中、ＲＣ１及びＲＤ１はそれぞれ前記ＲＣ及びＲＤと同義である）、ＯＲＥ（式中、ＲＥは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＳ（Ｏ）ｎＲＦ（式中、ｎは０〜２の整数を表し、ＲＦは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
Ｒ６は水素原子、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＯＮＲＡ３ＲＢ３（式中、ＲＡ３及びＲＢ３はそれぞれ前記ＲＡ及びＲＢと同義である）を表し、
Ｒ７は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ４ＲＢ４（式中、ＲＡ４及びＲＢ４はそれぞれ前記ＲＡ及びＲＢと同義である）、ＮＲＣ２ＲＤ２（式中、ＲＣ２及びＲＤ２はそれぞれ前記ＲＣ及びＲＤと同義である）、ＯＲＥ１（式中、ＲＥ１は前記ＲＥと同義である）またはＳ（Ｏ）ｎ１ＲＦ１（式中、ｎ１及びＲＦ１はそれぞれ前記ｎ及びＲＦと同義である）を表し、
１−１）Ｒ１が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表し、
１−１−１）Ｒ２及びＲ３が同一または異なって水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＯＮＲＡ１ＲＢ１（式中、ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ前記と同義である）を表す場合（ただし、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表す場合、Ｒ２及びＲ３のもう一方は水素原子にはならない）、
Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ５ＲＢ５（式中、ＲＡ５及びＲＢ５はそれぞれ前記ＲＡ及びＲＢと同義である）またはＮＲＣ３ＲＤ３（式中、ＲＣ３及びＲＤ３はそれぞれ前記ＲＣ及びＲＤと同義である）を表し、
１−１−２）Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表し、Ｒ２及びＲ３のもう一方が水素原子を表し、
１−１−２−１）Ｒ７が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す場合、
Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ５ＲＢ５（式中、ＲＡ５及びＲＢ５はそれぞれ前記と同義である）またはＮＲＣ３ＲＤ３（式中、ＲＣ３及びＲＤ３はそれぞれ前記と同義である）を表し、
１−１−２−２）Ｒ７が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す場合、
Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ５ＲＢ５（式中、ＲＡ５及びＲＢ５はそれぞれ前記と同義である）またはＮＲＣ３ＲＤ３（式中、ＲＣ３及びＲＤ３はそれぞれ前記と同義である）を表し、
１−２）Ｒ１が水素原子、置換低級アルキル（ハロゲン置換低級アルキルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡＲＢ（式中、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ前記と同義である）またはＮＲＣＲＤ（式中、ＲＣ及びＲＤはそれぞれ前記と同義である）を表す場合、
Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ５ＲＢ５（式中、ＲＡ５及びＲＢ５はそれぞれ前記と同義である）またはＮＲＣ３ＲＤ３（式中、ＲＣ３及びＲＤ３はそれぞれ前記と同義である）を表す］で表される４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項２】
Ｒ４及びＲ５が水素原子である請求の範囲１記載の抗炎症剤。
【請求項３】
Ｒ６が水素原子である請求の範囲１または２記載の抗炎症剤。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃ及びＲｄは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すが、同時に水素原子にはならない）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２から選ばれる少なくとも２つが水素原子であり、
４−１）Ｒ１が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
４−１−１）Ｒ２が水素原子、シアノ、カルボキシ、置換低級アルキル（ハロゲン置換低級アルキルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＯＮＲＡ１ＲＢ１（式中、ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ前記と同義である）であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃ１Ｒｄ１（式中、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ前記Ｒｃ及びＲｄと同義である）であるか、
４−１−２）Ｒ２が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
４−１−２−１）Ｒ７が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはＮｃ１Ｒｄ１（式中、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ前記と同義である）であるか、
４−１−２−２）Ｒ７が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃ１Ｒｄ１（式中、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ前記と同義である）であるか、
４−２）Ｒ１が水素原子、置換低級アルキル（ハロゲン置換低級アルキルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ前記と同義である）であり、
Ｒ２が水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＯＮＲＡ１ＲＢ１（式中、ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ前記と同義である）であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはＮｃ１Ｒｄ１（式中、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１記載の抗炎症剤。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、
Ｒ７が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２から選ばれる２つが水素原子であり、残りの２つが同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシであり、
５−１）Ｒ１が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
５−１−１）Ｒ２が水素原子または置換低級アルキル（ハロゲン置換低級アルキルを除く）であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、
５−１−２）Ｒ２が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、
５−２）Ｒ１が水素原子、置換低級アルキル（ハロゲン置換低級アルキルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲１記載の抗炎症剤。
【請求項６】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはＯＲＥ１（式中、ＲＥ１は前記と同義である）である請求の範囲１〜３のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項７】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２から選ばれる２つが水素原子であり、残りの２つが同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはＯＲＥ１（式中、ＲＥ１は前記と同義である）である請求の範囲４記載の抗炎症剤。
【請求項８】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の相対立体配置が（２Ｓ＊，４Ｒ＊）である請求の範囲１〜７のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項９】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の相対立体配置が（２Ｒ＊，４Ｒ＊）である請求の範囲１〜７のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１０】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｓ，４Ｒ）である請求の範囲１〜７のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１１】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｒ，４Ｓ）である請求の範囲１〜７のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１２】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｒ，４Ｒ）である請求の範囲１〜７のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１３】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｓ，４Ｓ）である請求の範囲１〜７のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１４】
抗炎症剤の製造のための、請求の範囲１〜１３のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求の範囲１〜１３のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、炎症の予防及び／または治療方法。
【請求項１６】
請求の範囲１〜１３のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１７】
式（ＩＩ）
2004052863.tif 000057
［式中、Ｒ１３は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ１４は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ１５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃ１Ｒｄ１（式中、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ１６及びＲ１７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはＯＲＥ（式中、ＲＥは前記と同義である）を表す］で表される４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）
2004052863.tif 000058
［式中、Ｒ１８は置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｒ１９は水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基またはＣＯＮＲＡＲＢ（式中、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ２０は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ２１は置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、
Ｒ２２及びＲ２３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはＯＲＥ（式中、ＲＥは前記と同義である）を表す］で表される４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１９が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｒ２２及びＲ２３が水素原子である請求の範囲１８記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１９がメチルである請求の範囲１８または１９記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２０が置換もしくは非置換のフェニルである請求の範囲１８〜２０のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の相対立体配置が（２Ｓ＊，４Ｒ＊）である請求の範囲１８〜２１のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の相対立体配置が（２Ｒ＊，４Ｒ＊）である請求の範囲１８〜２１のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｓ，４Ｒ）である請求の範囲１８〜２１のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｒ，４Ｓ）である請求の範囲１８〜２１のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｒ，４Ｒ）である請求の範囲１８〜２１のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｓ，４Ｓ）である請求の範囲１８〜２１のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求の範囲１７〜２７のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項２９】
抗炎症剤の製造のための、請求の範囲１７〜２７のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
請求の範囲１７〜２７のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、炎症の予防及び／または治療方法。
【請求項３１】
請求の範囲１７〜２７のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤、抗炎症活性を有する４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等に関する。
【背景技術】  これまでにいくつかの１−アシル−４−アセチルアミノテトラヒドロキノリン誘導体が知られている［ジュルナール・オブシェイ・キミイ（Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．）、４４巻、６７５頁（１９７４年）；トゥルーディ・プロブレミーニャ・ラボラトーリャ・キミイ・ヴィソコモレクリャーリニィ・ソエディニーニェ（Ｔｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｌａｂ．Ｋｈｉｍ．Ｖｙｓｏｋｏｍｏｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．）、４巻、５頁（１９６６年）；ジュルナール・オルガニシェスコイ・キミイ（Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．）、３巻、７５３頁（１９６７年）］。また４位置換キノリン誘導体のコンビナトリアルライブラリーの固相合成法が知られている（ＵＳ６，２６２，２６９）。
４−アミノテトラヒドロキノリン骨格を有する化合物としては、１−アシル−４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体がアポリポタンパクＡ−Ｉ産生促進薬（特開２００２−５３５５７）及び可溶性ベータ・アミロイド前駆タンパク質分泌促進剤（ＷＯ０１／７６６２９）として知られている。テトラヒドロキノリン環の６位または７位にトリフルオロメチルを有する１−アシル−４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体が気道炎症及び気道過敏性治療薬として知られている（ＷＯ９３／１９７５５）。テトラヒドロキノリン環の５位、６位または７位のいずれかにトリフルオロメチルを有する１−アシル−４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体が気管支拡張薬及び降圧剤として知られている（ＷＯ９１／０９０３１）。４−アシルアミノテトラヒドロキノリン誘導体がアンドロゲン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト（ＷＯ０２／２２５８５）またはシグナル伝達阻害剤（ＷＯ００／２７８０２）として知られている。１−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロキノリン誘導体が、コレステリルエステル転移酵素阻害剤として知られている（ＷＯ０２／２２５９８）。また１−アシルテトラヒドロキノリン誘導体がＳＴＡＴ６活性調節因子として知られている（ＷＯ０２／７９１６５）。
【発明の開示】
本発明の目的は、４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤、抗炎症活性を有する４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（３１）に関する。
（１）式（Ｉ）
2004052863.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは罪置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡＲＢ（式中、ＲＡ及びＲＢは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すが、ＲＡ及びＲＢが同時に水素原子にはならない）またはＮＲＣＲＤ（式中、ＲＣ及びＲＤは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、
Ｒ２及びＲ３は同一または異なって水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＯＮＲＡ１ＲＢ１（式中、ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ前記ＲＡ及びＲＢと同義である）を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ２ＲＢ２（式中、ＲＡ２及びＲＢ２はそれぞれ前記ＲＡ及びＲＢと同義である）、ＮＲＣ１ＲＤ１（式中、ＲＣ１及びＲＤ１はそれぞれ前記ＲＣ及びＲＤと同義である）、ＯＲＥ（式中、ＲＥは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＳ（Ｏ）ｎＲＦ（式中、ｎは０〜２の整数を表し、ＲＦは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
Ｒ６は水素原子、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは罪置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＯＮＲＡ３ＲＢ３（式中、ＲＡ３及びＲＢ３はそれぞれ前記ＲＡ及びＲＢと同義である）を表し、
Ｒ７は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ４ＲＢ４（式中、ＲＡ４及びＲＢ４はそれぞれ前記ＲＡ及びＲＢと同義である）、ＮＲＣ２ＲＤ２（式中、ＲＣ２及びＲＤ２はそれぞれ前記ＲＣ及びＲＤと同義である）、ＯＲＥ１（式中、ＲＥ１は前記ＲＥと同義である）またはＳ（Ｏ）ｎ１ＲＦ１（式中、ｎ１及びＲＦ１はそれぞれ前記ｎ及びＲＦと同義である）を表し、
１−１）Ｒ１が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表し、
１−１−１）Ｒ２及びＲ３が同一または異なって水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＯＮＲＡ１ＲＢ１（式中、ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ前記と同義である）を表す場合（ただし、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表す場合、Ｒ２及びＲ３のもう一方は水素原子にはならない）、
Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ５ＲＢ５（式中、ＲＡ５及びＲＢ５はそれぞれ前記ＲＡ及びＲＢと同義である）またはＮＲＣ３ＲＤ３（式中、ＲＣ３及びＲＤ３はそれぞれ前記ＲＣ及びＲＤと同義である）を表し、
１−１−２）Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表し、Ｒ２及びＲ３のもう一方が水素原子を表し、
１−１−２−１）Ｒ７が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す場合、
Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ５ＲＢ５（式中、ＲＡ５及びＲＢ５はそれぞれ前記と同義である）またはＮＲＣ３ＲＤ３（式中、ＲＣ３及びＲＤ３はそれぞれ前記と同義である）を表し、
１−１−２−２）Ｒ７が置換もしくは罪置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す場合、
Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ５ＲＢ５（式中、ＲＡ５及びＲＢ５はそれぞれ前記と同義である）またはＮＲＣ３ＲＤ３（式中、ＲＣ３及びＲＤ３はそれぞれ前記と同義である）を表し、
１−２）Ｒ１が水素原子、置換低級アルキル（ハロゲン置換低級アルキルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡＲＢ（式中、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ前記と同義である）またはＮＲＣＲＤ（式中、ＲＣ及びＲＤはそれぞれ前記と同義である）を表す場合、
Ｒ８は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲＡ５ＲＢ５（式中、ＲＡ５及びＲＢ５はそれぞれ前記と同義である）またはＮＲＣ３ＲＤ３（式中、ＲＣ３及びＲＤ３はそれぞれ前記と同義である）を表す］で表される４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（２）Ｒ４及びＲ５が水素原子である前記（１）記載の抗炎症剤。
（３）Ｒ６が水素原子である前記（１）または（２）記載の抗炎症剤。
（４）Ｒ１が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃ及びＲｄは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すが、同時に水素原子にはならない）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２から選ばれる少なくとも２つが水素原子であり、
４−１）Ｒ１が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
４−１−１）Ｒ２が水素原子、シアノ、カルボキシ、置換低級アルキル（ハロゲン置換低級アルキルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＯＮＲＡ１ＲＢ１（式中、ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ前記と同義である）であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃ１Ｒｄ１（式中、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ前記Ｒｃ及びＲｄと同義である）であるか、
４−１−２）Ｒ２が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
４−１−２−１）Ｒ７が置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはＮｃ１Ｒｄ１（式中、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ前記と同義である）であるか、
４−１−２−２）Ｒ７が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃ１Ｒｄ１（式中、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ前記と同義である）であるか、
４−２）Ｒ１が水素原子、置換低級アルキル（ハロゲン置換低級アルキルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ前記と同義である）であり、
Ｒ２が水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはＣＯＮＲＡ１ＲＢ１（式中、ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ前記と同義である）であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはＮｃ１Ｒｄ１（式中、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ前記と同義である）である前記（１）記載の抗炎症剤。
（５）Ｒ２が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、
Ｒ７が置換もしくは非置換のアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２から選ばれる２つが水素原子であり、残りの２つが同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシであり、
５−１）Ｒ１が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
５−１−１）Ｒ２が水素原子または置換低級アルキル（ハロゲン置換低級アルキルを除く）であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、
５−１−２）Ｒ２が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、
５−２）Ｒ１が水素原子、置換低級アルキル（ハロゲン置換低級アルキルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、
Ｒ８が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（１）記載の抗炎症剤。
（６）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはＯＲＥ１（式中、ＲＥ１は前記と同義である）である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（７）Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２から選ばれる２つが水素原子であり、残りの２つが同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはＯＲＥ１（式中、ＲＥ１は前記と同義である）である前記（４）記載の抗炎症剤。
（８）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の相対立体配置が（２Ｓ＊，４Ｒ＊）である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（９）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の相対立体配置が（２Ｒ＊，４Ｒ＊）である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１０）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｓ，４Ｒ）である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１１）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｒ，４Ｓ）である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１２）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｒ，４Ｒ）である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１３）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｓ，４Ｓ）である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１４）抗炎症剤の製造のための、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１５）前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、炎症の予防及び／または治療方法。
（１６）前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１７）式（ＩＩ）
2004052863.tif 000004
［式中、Ｒ１３は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ１４は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ１５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはＮＲｃ１Ｒｄ１（式中、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ１６及びＲ１７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはＯＲＥ（式中、ＲＥは前記と同義である）を表す］で表される４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１８）式（ＩＩＩ）
2004052863.tif 000005
［式中、Ｒ１８は置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｒ１９は水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基またはＣＯＮＲＡＲＢ（式中、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ２０は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ２１は置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、
Ｒ２２及びＲ２３は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはＯＲＥ（式中、ＲＥは前記と同義である）を表す］で表される４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１９）Ｒ１９が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｒ２２及びＲ２３が水素原子である前記（１８）記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２０）Ｒ１９がメチルである前記（１８）または（１９）記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２１）Ｒ２０が置換もしくは非置換のフェニルである前記（１８）〜（２０）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２２）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の相対立体配置が（２Ｓ＊，４Ｒ＊）である前記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２３）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の相対立体配置が（２Ｒ＊，４Ｒ＊）である前記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２４）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｓ，４Ｒ）である前記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２５）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｒ，４Ｓ）である前記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２６）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｒ，４Ｒ）である前記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２７）４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における２位と４位の絶対立体配置が（２Ｓ，４Ｓ）である前記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２８）前記（１７）〜（２７）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（２９）抗炎症剤の製造のための、前記（１７）〜（２７）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３０）前記（１７）〜（２７）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、炎症の予防及び／または治療方法。
（３１）前記（１７）〜（２７）のいずれかに記載の４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
以下、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物を化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の各基の定義において、
ハロゲン及びハロゲン置換低級アルキルにおけるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
低級アルキルとしては、例えば直鎖状、分枝鎖状もしくは環状またはこれらの組み合わせからなる炭素数１〜１０のアルキル、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニル、デシル、シクロデシル等が挙げられる。
シクロアルキルとは、前記低級アルキルの定義の中で環状のものを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル等が挙げられる。
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ及び低級アルキルチオの低級アルキル部分は、それぞれ前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノイル及び低級アルカノイルアミノにおける低級アルカノイル部分としては、例えば直鎖状、分枝鎖状もしくは環状またはこれらの組み合わせからなる炭素数１〜１０のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、カプロイル、シクロペンタンカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、デカノイル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば炭素数２〜１０の、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状またはこれらの組み合わせからなるアルケニル、アルカジエニル、アルカトリエニル等、より具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、２−（１−シクロヘキセニル）エチル、６−オクテニル、２，６−オクタジエニル、２，４，６−オクタトリエニル、６−デセニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば炭素数２〜６の、直鎖状または分枝鎖状のアルキニル、より具体的には、エチニル、プロパルギル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４の単環性、二環性または三環性のアリール、より具体的には、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等が挙げられる。
アラルキル、アラルキルオキシ、アリールオキシ低級アルキル、アロイル及びアリールアミノのアリール部分は、それぞれ前記アリールと同義である。
アラルキル及びアラルキルオキシのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義で挙げた基の中の直鎖状または分枝鎖状のアルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。
アラルキル及びアラルキルオキシのアラルキル部分には、さらに前記低級アルキルの定義で挙げた基の中の分枝鎖状のアルキルの二箇所でアリールと結合した二環性の構造を有するものも包含され、例えば、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。
スチリルとは、１−フェニルビニルまたは２−フェニルビニルを意味する。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環性芳香族複素環基、または３〜８員の環が縮合した二環性もしくは三環性の芳香族複素環基、より具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、９，１０，１０−トリオキソ−９，１０−ジヒドロ−１０λ６−チオキサンテニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル等が挙げられる。
芳香族複素環オキシ低級アルキルの芳香族複素環基部分は、前記芳香族複素環基と同義である。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環性もしくは三環性の脂環式複素環基、または環内が部分的に不飽和になった複素環基、より具体的には、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホニル、チオモルホリノ、ピロリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ホモピペリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾイソキノリル等が挙げられる。
複素環基には芳香族複素環基及び脂環式複素環基のいずれもが包含される。
複素環低級アルキルの複素環基部分は前記複素環基と同義である。
ハロゲン置換低級アルキル、複素環低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル及び芳香族複素環オキシ低級アルキルの低級アルキレン部分は、前記低級アルキルの定義で挙げた基の中の直鎖状または分枝鎖状のアルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。  置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、Ｎ−モノ低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル（該Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニルの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい）、低級アルカノイルオキシ、アラルキルオキシ、モノまたはジ低級アルキルアミノ（該ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい）、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、複素環基、置換複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基と同義である）、アリールオキシ、置換アリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である）、芳香族複素環オキシ、置換芳香族複素環オキシ（該置換芳香族複素環オキシにおける置換基は、後記の置換複素環基における置換基と同義である）等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級アルカノイル及び低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分、アラルキルオキシ、アロイル及びアリールオキシのアリール部分、複素環基、芳香族複素環オキシの芳香族複素環基部分ならびにアラルキルオキシのアルキレン部分はそれぞれ前記と同義である。
置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノイルアミノ、置換低級アルコキシカルボニルアミノ、置換低級アルキルチオ及び置換シクロアルキルにおける置換基は、前記置換低級アルキルにおける置換基と同義である。
置換低級アルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキル、アリール、置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である）、アラルキル、複素環基、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、芳香族複素環オキシ、Ｎ−モノ低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル（該Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニルの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい）、モノまたはジ低級アルキルアミノ（該ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい）、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、Ｎ−モノ低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル及びモノまたはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、低級アルカノイル及び低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル及びアリールオキシのアリール部分、複素環基、芳香族複素環オキシの芳香族複素環基部分ならびにアラルキル及びアラルキルオキシのアルキレン部分はそれぞれ前記と同義である。
置換アリール、置換アラルキル、置換アラルキルオキシ、置換アロイル、置換アリールアミノ、置換スチリル、置換複素環基、置換脂環式複素環基及び置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキル、置換低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数１〜３の、同一または異なってヒドロキシ、アリールオキシ、芳香族複素環基、芳香族複素環オキシ等が挙げられ、ここでアリールオキシのアリール部分、ならびに芳香族複素環基及び芳香族複素環オキシの芳香族複素環基部分はそれぞれ前記と同義である）、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、複素環基、アラルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、芳香族複素環オキシ、Ｎ−モノ低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル（該Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニルの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい）、モノまたはジ低級アルキルアミノ（該ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい）、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル及び低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル及びアリールオキシのアリール部分、複素環基及び芳香族複素環オキシの芳香族複素環基部分ならびにアラルキル及びアラルキルオキシのアルキレン部分はそれぞれ前記と同義である。
薬理学的に許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩、モルホリン塩、ピペリジン塩等の有機アミン付加塩、リジン塩、グリシン塩、フェニルアラニン塩等のアミノ酸付加塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、エンボン酸塩、グルクロン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩の中には、種々の立体異性体、光学異性体、位置異性体、互変異性体等が存在し得るものがある。本発明の抗炎症剤にはこれらの可能な全ての異性体及びそれらの混合物を用いることができ、その混合比についても任意の比率でよい。また本発明はこれらの可能な全ての異性体及びそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
本明細書中で絶対立体配置の表記で用いられる２Ｓ及び２Ｒとはテトラヒドロキノリン構造の２位の絶対立体配置を示す。より具体的には、化合物（Ｉ）におけるＲ２及びＲ３と結合する炭素の絶対立体配置を、化合物（ＩＩＩ）におけるＲ１９と結合する炭素の絶対立体配置を意味する。また、絶対立体配置の表記で用いられる４Ｓ及び４Ｒとはテトラヒドロキノリン構造の４位の絶対立体配置を意味する。より具体的には、化合物（Ｉ）におけるＲ６及び−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８と結合する炭素の絶対立体配置を、化合物（ＩＩ）における−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５と結合する炭素の絶対立体配置を、化合物（ＩＩＩ）における−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１と結合する炭素の絶対立体配置を意味する。
本明細書中で相対立体配置の表記で用いられる（２Ｓ＊，４Ｒ＊）とは前記絶対立体配置の定義における（２Ｓ，４Ｒ）、（２Ｒ，４Ｓ）または（２Ｓ，４Ｒ）と（２Ｒ，４Ｓ）の任意の比率での混合物を意味する。また、（２Ｒ＊，４Ｒ＊）とは前記絶対立体配置の定義における（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｓ，４Ｓ）、または（２Ｒ，４Ｒ）と（２Ｓ，４Ｓ）の任意の比率での混合物を意味する。
本発明における化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物として存在することもあるが、本発明の抗炎症剤にはこれら付加物も用いることができる。また本発明はこれら付加物も包含する。
本発明は、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）に含まれる、一つまたはそれ以上の原子が、同位元素で標識された化合物を包含する。同位元素のなかで例えば３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位元素が組み込まれた化合物は、化合物の組織分布調査に有用である。
本明細書で使用される同位元素の用語は、通常天然に見いだされる原子価または質量数と異なる原子価または質量数を有する原子を指す。本発明の化合物における同位元素の例として、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が挙げられる。
本発明における抗炎症剤の対象となる炎症性疾患としては、例えば喘息、関節炎、発熱、感冒、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、気管支炎、慢性肺動脈閉鎖症、臓器移植中毒、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、花粉症、結膜炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、乾癬、皮膚カンジダ症、慢性関節リウマチ、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ等）、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、消化性潰瘍、胃炎、潰瘍性大腸炎、回帰性胃腸病変、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、歯周病、表皮水泡症、移植人口関節の緩み、アテローマ性動脈硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、脳虚血、神経痛、神経変性疾患、自己免疫性疾患、疼痛、歯肉炎、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、黄斑変性、結膜炎、創傷回復異常、筋肉もしくは関節の捻挫または挫傷、腱炎、皮膚疾患、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑膜包炎、熱症、糖尿病、腫瘍の侵入、腫瘍の成長、腫瘍の転移、角膜の瘢痕、強膜炎、免疫不全症、敗血症、低プロトロンビン血症、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染症、原虫感染症及び敗血症ショックからなる群から選択される疾患、好酸球が関与していると考えられる上記以外の炎症性疾患［例えばチャウグ・シュトラウス（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ）症候群、木村氏病、天疱瘡、類天疱瘡、好酸球性筋膜炎、好酸球性白血病、好酸球増加性回帰性血管浮腫等］等が挙げられる。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）は一つまたはそれ以上の他の治療剤との組み合わせで投与してもよい。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）の好ましい例としては、例えば後記の表１−１〜１−３８、表２または表３−１〜３−７に記載の化合物群が挙げられ、そのうち、特に好ましい化合物の例として、化合物１−４、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−１１、化合物１−１８、化合物１−２０、化合物１−２４、化合物１−６３、化合物１−１３３、化合物１−１５５、化合物１−２１７、化合物１−２２１、化合物１−２２３、化合物１−２２５、化合物１−２３１、化合物１−２３６、化合物２−２、化合物３−１、化合物３−３、化合物３−１５、化合物３−２３、化合物３−２８、化合物３−３５、化合物３−３６、化合物３−３７及び化合物３−３９が挙げられる。
次に化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば、官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）（１９９９年）等参照］等を用いることにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）のうちいくつかのものは、市販品として購入することが可能である。また公知の方法［ジュルナール・オブシェイ・キミイ（Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．）、４４巻、６７５頁（１９７４年）；トゥルーディ・プロブレミーニャ・ラボラトーリャ・キミイ・ヴィソコモレクリャーリニィ・ソエディニーニェ（Ｔｒ．Ｐｒｏｂｌ．Ｌａｂ．Ｋｈｉｍ．Ｖｙｓｏｋｏｍｏｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．）、４巻、５頁（１９６６年）；ジュルナール・オルガノシェスコイ・キミイ（Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．）、３巻、７５３頁（１９６７年）；ＷＯ９８／３４１１５等参照］によって得ることもできる。
さらに化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）は、例えば以下に示す製造法１〜３によって、公知の化合物から合成することができる。
製造法１
2004052863.tif 000006
（式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれヒドロキシ、ハロゲン、アジド、アルコキシ、アルカノイルまたはアロイルを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｖ）または化合物（Ｉ）は、カルボン酸誘導体（ＶＩ）による化合物（ＩＶ）または化合物（Ｖ）のアミド化により合成することができる。アミド化の方法としては、アミンとカルボン酸（Ｘ１：ヒドロキシ）、酸ハロゲン化物（Ｘ１：ハロゲン）または酸無水物（Ｘ１：アルカノイルまたはアロイル）との反応、アミンとエステル（Ｘ１：アルコキシ）とのエステル−アミド交換等非常に多くの方法が知られており［第４版実験化学講座、丸善、第２２巻、１３８頁（１９９０年）等参照］、これらのうち適当な方法を用いることにより、化合物（Ｖ）または化合物（Ｉ）を合成することが可能である。
［工程１］
原料となる化合物（ＩＶ）は公知の方法［ジュルナール・オブシェイ・キミイ（Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．）、４４巻、６７５頁（１９７４年）；ＵＳ６，２６２，１６９；特開２００２−５３５５７；ＷＯ０１／７６６２９；ＷＯ９３／１９７５５；ＷＯ０２／２２５９８等参照］により得ることができる。
例えば、化合物（ＩＶ）を不活性溶媒中もしくは不活性溶媒と水との混合溶媒中、または無溶媒で、必要により１当量から過剰の塩基の存在下、１当量から大過剰の酸ハロゲン化物を、−７８℃から用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分から１２時間反応させることにより化合物（Ｖ）を合成することができる。好ましくは、反応を０℃から室温で行い、１〜２当量の塩基、１〜１．５当量の酸ハロゲン化物を用いる。
化合物（ＩＶ）とカルボン酸との反応の例としては、例えば化合物（ＩＶ）を不活性溶媒中、必要により１当量から過剰量の塩基の存在下、縮合剤及び１当量から大過剰のカルボン酸を、−７８℃から用いた溶媒の沸点の間の温度で反応させることで化合物（Ｖ）を合成することができる。好ましくは、反応を０℃から室温で行い、１〜２当量の塩基を用いる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、活性化モレキュラーシーブズ、カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾール、ジメチルプロピルウレア、ヘキサン等が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、４，４−ジメチルアミノピリジン、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ  １−Ｘ８（バイオラッド社製）、ポリ（４−ビニルピリジン）、モルホリノメチルポリスチレン等が挙げられる。
［工程２］
化合物（Ｉ）は工程１と同様の方法または公知の方法［例えば、ジュルナール・オブシェイ・キミイ（Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．）、４４巻、６７５頁（１９７４年）；ＵＳ６，２６２，２６９；特開２００２−５３５５７；ＷＯ９３／１９７５５；ＷＯ０１／７６６２９；ＷＯ０２／２２５９８等参照］により得ることができる。
化合物（Ｉ）は、例えば化合物（Ｖ）とカルボン酸誘導体（ＶＩＩ）とのアミド化により合成することができる。
例えば、化合物（Ｖ）を不活性溶媒中もしくは不活性溶媒と水との混合溶媒中、または無溶媒で、必要により１当量から過剰の塩基の存在下、１当量から大過剰の酸ハロゲン化物（Ｘ２：ハロゲン）を、−７８℃から用いた溶媒の沸点の間の温度で５分から１２時間反応させることにより合成することができる。好ましくは、反応を５０〜９０℃で行い、１〜８当量の塩基、２〜８当量の酸ハロゲン化物を用いる。
不活性溶媒及び塩基としては、工程１で挙げたものと同様のものが挙げられる。
製造法２
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（式中、ＱＸ３はアミノ基の保護に適した保護基導入試薬を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）は、原料となる化合物（ＩＶ）に適当な保護基導入試薬（ＩＸ）を作用させて１位の窒素原子を保護して化合物（ＶＩＩＩ）とし、前記工程２と同様の方法を用いて化合物（Ｘ）とし、その後、用いた保護基に対して適当な脱保護反応を行い化合物（ＸＩ）とし、この化合物に対して前記工程１と同様の方法を適用することにより合成することもできる。
［工程３］
アミノ基の保護基、保護基導入反応及び保護基導入試薬は非常に多く知られており［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）（１９９９年）等参照］、これらのうち適当な方法を用いることにより化合物（ＶＩＩＩ）を合成することができる。
例えば、化合物（ＩＶ）を不活性溶媒中または無溶媒で、必要により触媒量から過剰量の塩基の存在下、１〜１０当量の保護基導入試薬（ＩＸ）を反応させることにより、化合物（ＩＶ）の１位のアミノ基を保護することができる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸エテル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、４，４−ジメチルアミノピリジン、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ  １−Ｘ８（バイオラッド社製）、ポリ（４−ビニルピリジン）、モルホリノメチルポリスチレン等が挙げられる。
保護基導入試薬としては、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアジド、トリクロロエトキシカルボニルクロリド、トリメチルシリルエトキシカルボニルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルクロリド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンジルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、アリルブロミド、トリイソプロピルシリルクロリド、トリチルクロリド等が挙げられ、好ましくはクロロギ酸ベンジルが用いられる。
［工程４］
化合物（Ｘ）は前記工程３で得られた化合物（ＶＩＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＶＩＩ）とのアミド化により得ることができる。
例えば、化合物（ＶＩＩＩ）を不活性溶媒中もしくは不活性溶媒と水との混合溶媒中、または無溶媒で、必要により１当量から過剰の塩基の存在下、１当量から大過剰の酸ハロゲン化物（Ｘ２：ハロゲン）を−７８℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で５分から１２時間反応させることにより得ることができる。好ましくは、室温で反応を行い、１〜２当量の塩基、１〜１．５当量の酸ハロゲン化物を用いる。
不活性溶媒及び塩基としては、工程１で挙げたものと同様のものが挙げられる。
［工程５］
アミノ基の保護基の脱保護は非常に多くの方法が知られており［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）（１９９９年）等参照］、これらのうち適当な方法を用いることにより化合物（ＸＩ）を合成することが可能である。
化合物（Ｘ）の１位のアミノ基の保護基の脱保護は、例えば保護基がベンジルオキシカルボニルである場合、化合物（Ｘ）を不活性溶媒中、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、１〜９０気圧の水素下、１〜１００重量％の触媒を用い、必要により酸を添加し、５分から７２時間反応させることにより行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
触媒としては、例えばパラジウム、水酸化パラジウム、白金、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、ヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、酢酸ロジウム（ＩＩ）、酢酸ルテニウム（ＩＩ）、クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）、ヘキサクロロ白金酸（ＩＶ）、カリウムヘキサシアノコバレート（ＩＩＩ）等が挙げられ、必要により活性炭やポリエチレンイミン等に担持させてあっても良い。
酸としては、例えばギ酸、酢酸、イソ吉草酸、安息香酸、ブタン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩化アンモニウム等が挙げられる。
好ましくはエタノール中、１〜３気圧の水素下で、触媒として３〜１０重量％の１０％パラジウム炭素を用い、２〜１０当量のギ酸を加え、３０〜４５℃において１０〜１２時間反応させることで化合物（ＸＩ）を得ることができる。
［工程６］
化合物（ＸＩ）を前記工程１と同様の方法を用いてアミド化することで化合物（Ｉ）を得ることができる。原料となる化合物（ＸＩ）は前記工程５に加え、公知の方法（ＷＯ０２／２２５８５参照）を用いて得ることもできる。
製造法３
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（式中、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ前記と同義である）
［工程７］
化合物（ＸＩＩ）は公知の方法［例えば、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、５３巻、９７１５頁（１９９７年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカルソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７１巻、１９０１頁（１９４９年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカルソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７１巻、１９０６頁（１９４９年）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカルソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７４巻、４５１３頁（１９５２年）；ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、４１６６頁（１９５７年）；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、４１７４頁（１９５７年）等参照］により得ることができる。また、化合物（ＸＩＩ）のＲ６が水素原子の場合は対応するケトンを還元することで容易に既知化合物から誘導することが可能である。
化合物（Ｖ）は化合物（ＸＩＩ）を適当な方法で活性化した後、化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることにより得ることができる。
アルコールを用いるアミンのアルキル化は多くの方法が知られている。例えばヨウ素化トリメチルシランを用いてアルコールをヨウ素に変換し、これを単離することなくアミンと反応させる方法［テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、３８巻、２６７３頁（１９９７年）参照］。光延反応を応用した方法［テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、３８巻、５８３１頁（１９９７年）参照］、トシルクロリドを用いる方法［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６６５頁（１９７４年）参照］等が知られている。
例えば、化合物（ＸＩＩ）を不活性溶媒中、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、ヨウ化トリメチルシランを反応させ、その後、１当量から過剰量の塩基の存在下で化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることにより化合物（Ｖ）を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾール、ジメチルプロピレンウレア、ヘキサン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンが用いられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、４，４−ジメチルアミノピリジン、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ  １−Ｘ８（バイオラッド社製）、ポリ（４−ビニルピリジン）、モルホリノメチルポリスチレン等が挙げられ、好ましくは水酸化バリウムが用いられる。
［工程８］
前記工程２と同様の方法を用いて、化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を合成することができる。
上記の各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学の分野で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いて単離・精製することができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精製法、例えば、スカベンジャーレジン、イオン交換レジンを用いて精製することができる。また、中間体は特に精製することなく次の反応に供することもできる。また、中間体及び目的化合物が酸もしくは塩基と塩を形成可能な場合、塩として精製すればよく、最終生成物が遊離形態の化合物として得られる場合には、この化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、酸または塩基を加えて塩を形成させた後に目的物を単離・精製すればよい。また、塩の形態で得られた最終生成物を遊離形態の化合物に変換した後、さらに目的の塩に変換してもよい。
上記の製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表１−１〜１−３８、化合物（ＩＩ）の具体例を表２、化合物（ＩＩＩ）の具体例を表３−１〜３−７に示すが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。なお化合物１−１〜１−２０９は市販品として入手可能である。
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本発明の医薬としての投与経路は特に限定されず、経口または非経口投与のいずれかから、最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤等を挙げることができる。それらの経口または非経口投与に用いる剤形の製剤化には、通常知られた方法が適用され、各製剤は例えば各種の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
使用する製剤用担体は、賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤としては、例えばデンプン、アルギン酸、ポロビニルピロリドン、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、懸濁化剤としては、例えばプロピレングリコール、リン酸水素カルシウム、等張化剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、乳化剤としては、例えばエタノール、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量及び投与回数は特に限定されず、疾患の種類や重篤度、投与形態、患者の年齢や体重、合併症の有無など種々の要因により適宜増減することが望ましい。一般的には、成人１日当り１〜１，０００ｍｇ／ｋｇを１〜４回に分けて投与することが好ましい。
次に代表的な化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の薬理作用について、試験例により具体的に説明する。
試験例１：抗原誘発細胞浸潤抑制作用
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールズリバー）を、抗原である卵白アルブミン（５０μｇ）と水酸化アルミニウム（１ｍｇ）を含む生理食塩懸濁液を腹腔内に７日間間隔で２回注射することで感作した。マウスへの最終感作の２週間後、１％卵白アルブミン生理食塩溶液を３０分間吸入させた。同様に４日後と８日後にも抗原を吸入させ、計３回抗原吸入刺激した。シャム刺激群のマウスは生理食塩液を抗原刺激群マウスと同様に計３回吸入させた。最終吸入の約２４時間後に、マウスの気道に設置したカニューレより１ｍＬのＨａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏ．）を注入、回収する肺胞内洗浄を行った。回収した肺胞内洗浄液中に含まれる細胞数を細胞計数装置を用いて計数した。その後、塗抹標本を作製し、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ染色し、細胞組成を調べた。好酸球数は、総細胞に含まれる好酸球の割合と総細胞数の積より算出した。試験化合物は、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇとなるように、抗原吸入を開始した日より、最終の抗原吸入をした日までの９日間経口投与した。抗原吸入の日には試験化合物は抗原吸入の１時間前に投与した。各群８匹で実施した。
対照群［溶媒（０．５％メチルセルロース溶液）投与群］の肺胞洗浄液中好酸球数は１個体あたり（１．８±０．２）×１０５個（平均±標準誤差）であったが、化合物１−２０の３０ｍｇ投与群では１９．７％の、化合物１−２０の１００ｍｇ投与群では４８．６％の顕著な肺胞内浸潤好酸球数の減少が認められた。
試験例２：好酸球遊走阻害作用
健常人ヒト末梢血（１／１０容の３．８％クエン酸ナトリウムを含む）の赤血球をＤｅｘｔｒａｎ  Ｔ−５００（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて沈殿除去し、白血球を含む上清を回収した。引き続き、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いた非連続密度勾配遠心により、白血球から好中球と好酸球を含む顆粒球画分を分離した。顆粒球画分に含まれるわずかな赤血球は、溶血操作により除去した。回収した顆粒球画分は、０．２％Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）を含む等張リン酸緩衝液（ＢＳＡ−ＰＢＳ）で洗浄後、ＢＳＡ−ＰＢＳに懸濁した。細胞数を１ｘ１０９個／ｍＬに調整後、抗ＣＤ１６抗体が結合した磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を好中球に結合させ、分離カラムＬＤ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）と磁気細胞分離装置（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて、好中球を除去し、好酸球を分離した。分離した好酸球は１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ社）を含むＲＰＭＩメディウム（ＦＢＳ−ＲＰＭＩ）に懸濁し、１×１０６個／ｍＬに調製した。ポアサイズ３μｍの２４穴ケモタキシスチャンバープレートＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）を用い、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｄ２（ＰＧＤ２）（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）によるヒト好酸球遊走能への化合物の影響を調べた。チャンバープレートの下層に１００ｎｍｏｌ／ＬのＰＧＤ２と１０μｍｏｌ／Ｌの試験化合物を含む５００μＬのＦＢＳ−ＲＰＭＩ溶液を入れ、３７℃に加温した。化合物は１０ｍｍｏｌ／Ｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を調製し、下層液に含まれる最終のＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように添加した。対照には０．１％ＤＭＳＯと１００ｎｍｏｌ／ＬのＰＧＤ２を含むＦＢＳ−ＲＰＭＩ溶液を下層に入れた。そして、上層のカップに３７℃に加温した１００μＬの好酸球懸濁液（１×１０６個／ｍＬ）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２気流下で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、上層のカップをはずし、遊走した細胞が含まれる下層の液を回収した。回収液に粒子数既知の蛍光粒子懸濁液［ＦｌｏｗＣｏｕｎｔ（登録商標）、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ］を添加後、回収液中に含まれる好酸球数をフローサイトメーターで計数した。細胞数は、蛍光粒子の計数値で補正し、５００μＬ中に含まれる好酸球数とした。
試験化合物の遊走阻害率を表４に示す。
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試験例３：急性毒性試験
試験化合物をｄｄ系マウス［オス体重２０±１ｇ（ｎ＝３）］に経口投与した。その結果、化合物３−１の最小致死量（ＭＬＤ）は＞１０００ｍｇ／ｋｇ（マウス、経口）であり、本発明の化合物の安全性が確認できた。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例及び参考例に限定されることはない。なお、以下の実施例及び参考例における化合物の番号は、表１−１〜１−３８、表２及び表３−１〜３−７における化合物の番号に対応する。
【実施例１】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−エトキシカルボニルプロピオニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物１−２１０）
（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、４２巻、２８８５頁（１９６９年）］（１．９ｇ）とピリジン（１０ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、コハク酸モノエチルクロリド（１．７ｍＬ）を攪拌しながらゆっくり加えた。同温度で３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去して得られた淡黄色液体（１．６１ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（３５１ｍｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。その後−７８℃に冷却し塩化アセチル（６２７μＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、溶媒を留去した。得られた残渣にピリジン（２０ｍＬ）及び塩化メチレン（２０ｍＬ）を加え、０℃で塩化アセチル（３５１μＬ）をゆっくり加えた。室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下、有機層の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、次いでヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより化合物１−２１０（１．６９ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３９−２．９５（ｍ，５Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，９Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．
【実施例２】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物１−２１６）
１−プロピオニル−２，３−ジヒドロキノリン−４−オン（ＥＰ２４３９８２）（２００ｍｇ）に、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）、アニリン（０．１８ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）を加え、１２時間加熱環流した。室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。メタノール（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に塩化メチレン（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）を加え、０℃で塩化アセチル（１ｍＬ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより化合物１−２１６（４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３８（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．
【実施例３】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルイソブチルアミド（化合物１−２２３）
乾燥した窒素雰囲気下、（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、４２巻、２８８５頁（１９６９年）］（１．１ｇ）及びピリジン（６ｍＬ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を調製し０℃に冷却した。そこに、０℃でクロロギ酸ベンジル（０．８７ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で洗浄した。得られた淡黄色油状物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（２．４ｍＬ）、ジオキサン（３０ｍＬ）及びイソブチルクロリド（５．９ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、反応溶液にメタノール（１００ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下、有機層の溶媒を留去した後、残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより化合物１−２２３（１．３８ｇ）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４−７．４３（ｍ，１４Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．
【実施例４】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−３，３−ジメチルブチルアミド（化合物１−２２４）
参考例１で得られた（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと塩化ｔｅｒｔ−ブチルアセチルを反応させ、化合物１−２２４を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０６（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７４−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３９（ｍ，１２Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【実施例５】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−３−メチルブチルアミド（化合物１−２２６）
参考例１で得られた（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとイソバレリルクロリドを反応させ、化合物１−２２６を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３２（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．４０（ｍ，１２Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．
【実施例６】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物１−２２７）
乾燥した窒素雰囲気下、（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、４２巻、２８８５頁（１９６９年）］（５．０ｇ）及びピリジン（２５ｍＬ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を調製し０℃に冷却した。そこに、０℃でクロロギ酸ベンジル（３．２６ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で洗浄した。得られた淡黄色油状物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（１４ｍＬ）、ジオキサン（１５０ｍＬ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１６ｍｌ）を加え、室温で２４時間、９０℃で４時間攪拌した後、室温でさらに１２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、ピリジン（２５ｍＬ）、塩化メチレン（２５ｍＬ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（５ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液にメタノール（１００ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下、有機層の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝４５：４５：１０）で精製することにより化合物１−２２７（７．５８ｇ，８２％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．６７−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３９−４．５１（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１６−７．４４（ｍ，１４Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【実施例７】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（２−フロイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物１−２３１）
参考例３で得られた（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−（２−フロイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとシクロプロパンカルボニルクロリドを反応させ、化合物１−２３１を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．６６−０．７３（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２０−６．２４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．５８（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．
【実施例８】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（２−フロイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニル−２−メチルプロピオンアミド（化合物１−２３２）
参考例３で得られた（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−（２−フロイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとイソブチリルクロリドを反応させ、化合物１−２３２を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１９−６．２４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４６（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０３．
【実施例９】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−イソニコチノイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物１−２３８）
参考例２で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミドとイソニコチノイルクロリドを反応させ、化合物１−２３８を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７３−０．７７（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，６Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【実施例１０】Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物２−１）
参考例４で得られた４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと塩化アセチルを反応させ、化合物２−１を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．９２（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．３７（ｍ，１１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
【実施例１１】Ｎ−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ−フェニルイソブチリルアミド（化合物２−３）
参考例４で得られた４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとイソブチリルクロリドを反応させ、化合物２−３を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．４７（ｍ，１２Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【実施例１２】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−１）
参考例１で得られた（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとシクロプロパンカルボニルクロリドを反応させ、化合物３−１を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．６７−０．７６（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３９（ｍ，１２Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．
【実施例１３】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロブタンカルボキサアミド（化合物３−３）
参考例１で得られた（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンとシクロブタンカルボニルクロリドを反応させ、化合物３−３を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３７−２．５３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３９（ｍ，１２Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．
【実施例１４】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−５）
参考例２で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと４−フルオロ安息香酸クロリドを反応させ、化合物３−５を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７１−０．７６（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２９
【実施例１５】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−メチルベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−６）
参考例２で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと４−メチル安息香酸クロリドを反応させ、化合物３−６を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７１−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７２−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．
【実施例１６】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−１２）
参考例２で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと４−クロロ安息香酸クロリドを反応させ、化合物３−１２を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７１−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．４０（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．
【実施例１７】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−１３）
参考例２で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと４−ブロモ安息香酸クロリドを反応させ、化合物３−１３を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７１−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．
【実施例１８】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−１７）
参考例２で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミドとテレフタル酸モノメチルエステルクロリドを反応させ、化合物３−１７を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７２−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７４−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６９．
【実施例１９】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−カルボキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−１８）
実施例１３で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロブロパンカルボキサミド（１．０ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１５％，１．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を加え、４５℃で２時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を加えて酸性にし、析出した結晶を濾取することにより化合物３−１８（９４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．６７−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０−４．６９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４８（ｍ，９Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１３．１１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．
【実施例２０】Ｎ−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１−［４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−２０）
実施例１４で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−カルボキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（７０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（５２ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ）を加え室温で１２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で生成することにより化合物３−２０（５５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７２−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９６−２．９９（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．５８（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８８．
【実施例２１】Ｎ−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ベンゾイル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−２１）
実施例１４で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−カルボキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミドとジメチルアミン塩酸塩を反応させ、化合物３−２１を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７２−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．
【実施例２２】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−２５）
参考例２で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと３−メトキシ安息香酸クロリドを反応させ、化合物３−２５を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７０−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．７２−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【実施例２３】Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１−（３−メチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−３３）
参考例２で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと３−メチル安息香酸クロリドを反応させ、化合物３−３３を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７０−０．７８（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７４−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．
【実施例２４】Ｎ−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１−［４−（メチルチオ）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−３４）
参考例２で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと４−メチルチオ安息香酸クロリドを反応させ、化合物３−３４を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７１−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，１２Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５７．
【実施例２５】Ｎ−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１−［４−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−３５）
実施例２１で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−メチルチオベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸クロリド（１８ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより化合物３−３５（４３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７２−０．７６（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６５−２．６６（ｍ，３Ｈ），４．７６−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．４９（ｍ，１１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７３．
【実施例２６】Ｎ−｛（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−３６）
実施例２１で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−メチルチオベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（５０ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸クロリド（５０ｍｇ）を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより化合物３−３６（３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７３−０．７７（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），４．７４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−７．４２（ｍ，９Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．
【実施例２７】Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−３７）及びＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（化合物３−３８）
Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ）を光学異性体分離カラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ，２−ブロパノール：ヘキサン＝１：９，流速：５ｍＬ／ｍｉｎ，検出波長：２５４ｎｍ）で光学異性体を分離することにより、保持時間２７．３９分の鏡像異性体（３８ｍｇ）及び保持時間３５．８７分の鏡像異性体（６ｍｇ）をそれぞれ得た。
参考例１
（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ−１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
乾燥した窒素雰囲気下、（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、４２巻、２８８５頁（１９６９年）］（１５．０ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５０ｍＬ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液を調製し０℃に冷却した。そこに、０℃で塩化ベンゾイル（７．３０ｍＬ，６３．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら非常にゆっくり加えた。同温度で３０分間攪拌した後、塩化ベンゾイル（１．５０ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間、さらに室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下溶媒留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、次いでヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝４５：４５：１０）にふして高極性成分を除去した後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−ベンゾイル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２０．５ｇ，９５．１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，８．７．１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，８Ｈ）．
参考例２
Ｎ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
耐圧ガラス容器を用い、実施例１２で得られたＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（７．５８ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ギ酸（７．５８ｍＬ）及びパラジウム炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ，２．０ｇ）を加えた。反応容器内を窒素で置換した後、さらに水素ガスで置換し、水素ガスを３．０ＭＰａの圧力を保持させ、４５℃で４時間攪拌した。反応溶液からパラジウム炭素を濾別し、減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去したのち、残渣をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることによりＮ−［（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（５．１ｇ，９７％）を無色結晶として得た。
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．
参考例３
（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−（２−フロイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
乾燥した窒素雰囲気下、（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ）、４２巻、２８８５頁（１９６９年）］（５．４ｇ）及びピリジン（５０ｍＬ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を調製し、０℃に冷却した。そこに２−フロイルクロリド（２．２ｍＬ）を攪拌しながら加えた。０℃で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ，２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝４５：４５：１０）で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−（２−フロイル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．３ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ），３，８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３７−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．８９（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．３８（ｍ，６Ｈ）．
参考例４
４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
工程１
３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピオン酸
アニリン（２０ｇ）及びアクリル酸エチル（２１ｍＬ）に酢酸（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、１２時間加熱還流した。室温まで放冷した後、クロロホルム（２００ｍＬ）を加え水層を除去し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクロロホルム層を洗浄した。溶媒を留去して得られた残渣にピリジン（１３ｍＬ）及びクロロホルム（１００ｍＬ）を加えた後、０℃で安息香酸クロリド（２３ｍＬ）をゆっくり加え、そのままの温度で２時間、さらに室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧留去した後、シリカゲルを用いて高極性成分を除去した。溶媒を留去して得られた残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１５％，５０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。トルエン（１００ｍＬ）を加え攪拌した後、水層を分離し、塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を加えて酸性にした。析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピオン酸（３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．３０（ｍ，１０Ｈ）．
工程２
１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロキノリン−４−オン
工程１で得られた３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピオン酸（２．０ｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１．５ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌したのち溶媒を留去し、残渣を再度塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた。塩化アルミニウム（２ｇ）に塩化メチレン（４ｍＬ）を加え、さきに調製した塩化メチレン溶液を室温で滴下した。そのままの温度で１時間攪拌した後、反応液を氷水に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールで再結晶することにより１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロキノリン−４−オン（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．５０（ｍ，７Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．
工程３
４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
工程２で得られた１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロキノリン−４−オン（３６０ｍｇ）にモレキュラーシーブス３Ａ（９ｇ）、パラトルエンスルホン酸（１０ｍｇ）、アニリン（０．５５ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）を加え、１２時間加熱還流した。室温まで放冷した後、クロロホルムを加え、モレキュラーシーブス３Ａを濾別し、減圧下溶媒を留去した。メタノール（２０ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６９−７．４２（ｍ，１４Ｈ）．
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．
実施例２８：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方  化合物４３                                  ２０ｍｇ
ラクトース                            １４３．４ｍｇ
馬鈴薯でんぷん                              ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．６ｍｇ
２００ｍｇ
実施例２９：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方  化合物４３                                ２ｍｇ
精製ダイズ油                          ２００ｍｇ
精製卵黄レシチン                        ２４ｍｇ
注射用グリセリン                        ５０ｍｇ
注射用蒸留水                        １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】  本発明により、４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤、抗炎症活性を有する４−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することができる。
【国際調査報告】
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