(57)【要約】本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野で有用なショウガオールおよびジンゲロールと同類の化合物であって、チロシナーゼ活性阻害性等において高活性の化合物を提供することである。  本発明は、下記一般式（１）で表わされる化合物である。2004085373.tif 000088  式（１）中のＲ１は水素原子、低級アルキル基または保護基であり、Ｒ２は水素原子または保護基であり、ＡおよびＢはアルキレン基であり、Ｒ３は−ＣＯＯＲ４（ここでＲ４は保護基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ５は低級アルキルである。
2004085373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされる化合物。
2004085373.tif 000086
（式（１）中のＲ１は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ｒ２は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、Ｒ３は−ＣＯＯＲ４（ここでＲ４はカルボキシル基の保護基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４基のときのＺは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ５は低級アルキル基であり、Ｒ３がカルボキシル基のときのＺは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ５は低級アルキル基であり、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨのときのＺは−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ５は低級アルキル基である。）
【請求項２】
請求の範囲第１項記載の式（１）で表わされる化合物を含有することを特徴とするチロシナーゼ阻害剤。
【請求項３】
請求の範囲第１項記載の式（１）で表わされる化合物を含有することを特徴とするヒアルロン酸分解酵素阻害剤。
【請求項４】
請求の範囲第１項記載の式（１）で表わされる化合物を含有することを特徴とする抗酸化剤。
【請求項５】
下記一般式（２）で表わされる化合物を含有することを特徴とするチロシナーゼ阻害剤。
2004085373.tif 000087
（式（２）中のＲ６は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、Ｒ７は−ＣＯＯＲ８（ここでＲ８はカルボキシル基の保護基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ９−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ９−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ９は低級アルキル基である。）
【請求項６】
上記一般式（２）で表わされる化合物を含有することを特徴とするヒアルロン酸分解酵素阻害剤。
【請求項７】
上記一般式（２）で表わされる化合物を含有することを特徴とする抗酸化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野で有用なショウガオールおよびジンゲロールと類似の化学構造を有する新規な化合物およびその製造用中間体に関するものである。更には該新規化合物を有効成分とするチロシナーゼ活性阻害剤、ヒアルロン酸分解酵素阻害剤または抗酸化剤等に関するものである。
【背景技術】  しみ、そばかす等による色素沈着は、紫外線の暴露等に起因して表皮色素細胞内でメラニン色素が形成され、表皮に異常沈着することにより発生する。メラニン色素は、アミノ酸の一種であるＬ−チロシンがこの酸化酵素であるチロシナーゼの作用によりＬ−ドーパそしてＬ−ドーパキノンへと代謝され、更に各種の過程を経ることにより合成される（例えばファインケミカル誌、１９９９年３月１５日号、「特集  美白剤の開発と製品展開」およびフレグランス  ジャーナル誌、１９９７年９月号、「特集  最近の美白剤の研究開発動向」を参照）。従って、しみ、そばかす等による色素沈着を防止するには、メラニン色素の合成に重要な役割を果たしているチロシナーゼの活性を阻害することが重要である。
従来、しみ、そばかす等の予防・改善には、胎盤抽出物、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、コウジ酸、およびアルブチン等の薬剤が使用されている。しかし、これらでは充分な効果が得られていない。また、欧米では、ハイドロキノンが色素斑の脱色を目的に用いられているが、安全性の点で問題があるために使用制限がなされている。更に最近、コウジ酸にも発ガン性がある可能性が指摘されて問題となっている。
一方、ショウガオールおよびジンゲロールは、生姜抽出物の成分であり、これらには例えば、血行促進作用（特開平６−１８３９５９号公報）、体臭抑制効果（米国特許６２６４９２８号）、抗酸化効果（Ｈ．Ｋｉｋｕｚａｋｉ，Ｎ．Ｎａｋａｔａｎｉ，「Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｏｍｅ  Ｇｉｎｇｅｒ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ」、Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ５８，Ｎｏ６，１４０７−１４１０（１９９３））、保湿効果（鈴木正人監修、「新しい化粧品機能素材３００  上巻」、３１１−３１２頁、シーエムシー出版、２００２年）等を有することが知られている。またショウガオールおよびジンゲロールの生体内での代謝経路も研究されており、これらの代謝産物の構造が報告されている（Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，他３名，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３４，１４９７−１５００（１９９３）およびＳ．Ｓ．Ｌｅｅ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．１８，１３６−１３７（１９９５））。
本発明者らは、ショウガオールを大量に生産できる方法について検討し、特定のショウガオールを対象とする工業的製造法を創作し、その特定なショウガオールおよびその製造法に関して特許出願（特願２００３−３２７５７４号）をしたとともに、ショウガオールにチロシナーゼ活性を阻害する性質があることを見出し報告した。しかし、この製造法によって得られるショウガオールは、水溶性が不十分なことから、人に適用することが困難な場合があり、より水溶性の大きいものが求められている。
【発明の開示】
本発明は、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野で有用なショウガオールおよびジンゲロールと同類の化合物であって、チロシナーゼ活性阻害性等において従来のショウガオールおよびジンゲロールよりも一層活性の高い化合物を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、ジンゲロールおよびジンゲジオールと基本構造が同一であり、公知のショウガオールおよびジンゲロールと同様な特性を有する新規な化合物を見出すとともに、更に当該化合物がチロシナーゼ活性阻害剤等として良好に作用することを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、下記一般式（１）で表わされる化合物である。
2004085373.tif 000003
式（１）中のＲ１は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ｒ２は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、Ｒ３は−ＣＯＯＲ４（ここでＲ４はカルボキシル基の保護基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４のときのＺは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ５は低級アルキル基であり、Ｒ３がカルボキシル基のときのＺは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ５は低級アルキル基であり、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨのときのＺは−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ５は低級アルキル基である。
式（１）における低級アルキル基とは炭素数１〜４であり、好ましくはメチル基である。また、式（１）における−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−とは、下記式（３）で表されるものである。
2004085373.tif 000004
式（１）におけるケタール誘導体とは、非環状ケタールまたは環状ケタールであり、好ましくは環状ケタールである。この環状ケタールとしては、カルボニル基に対してエチレングリコール、１，３−プロパンジオールまたは２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールから得られるものが挙げられる。
本発明は、上記式（１）で表わされる化合物を有することを特徴とするチロシナーゼ阻害剤であり、式（１）で表わされる化合物を有することを特徴とするヒアルロン酸分解酵素阻害剤であり、式（１）で表わされる化合物を有することを特徴とする抗酸化剤である。
また本発明は、下記式（２）で表わされる化合物を含有することを特徴とするチロシナーゼ活性阻害剤、ヒアルロン酸分解酵素阻害剤及び／又は抗酸化剤である。
2004085373.tif 000005
式（２）中のＲ６は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、Ｒ７は−ＣＯＯＲ８（ここでＲ８はカルボキシル基の保護基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ９−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ９−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ９は低級アルキル基である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明について更に詳しく説明する。
〇一般式（１）で表わされる化合物について
一般式（１）において、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基である。Ｒ２は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基である。Ｒ１およびＲ２のフェノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、アシル型保護基、ベンジル型保護基、エーテル型保護基等が例示される。具体的には、ｔ−ブチルジメチルシリル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基が好適である。
一般式（１）において、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。
一般式（１）において、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、好ましくは炭素数１〜９のアルキレン基であり、更に好ましくは炭素数２〜６のアルキレン基である。
一般式（１）において、Ｒ３は−ＣＯＯＲ４基（ここでＲ４はカルボキシル基の保護基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ２ＯＨである。カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基が好適である。更に好ましくはメチル基またはエチル基である。
一般式（１）においてＲ３が−ＣＯＯＲ４のときのＺは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ５は低級アルキル基である。また、一般式（１）においてＲ３がカルボキシル基のときのＺは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ５は低級アルキル基である。また、一般式（１）においてＲ３が−ＣＨ２ＯＨのときのＺは−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ５は低級アルキル基である。
〇一般式（２）で表わされる化合物について
一般式（２）においてＲ６は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基である。Ｒ６のフェノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、アシル型保護基、ベンジル型保護基、エーテル型保護基等が例示される。具体的には、ｔ−ブチルジメチルシリル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基が好適である。
一般式（２）において、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。
一般式（２）において、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、好ましくは炭素数１〜９のアルキレン基であり、更に好ましくは炭素数２〜６のアルキレン基である。
一般式（２）において、Ｒ７は−ＣＯＯＲ８（ここでＲ８はカルボキシル基の保護基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ２ＯＨである。カルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基が好適である。更に好ましくはメチル基またはエチル基である。
一般式（２）において、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ９−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ９−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体であり、Ｒ９は低級アルキル基である。
一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（以下、式（４）化合物と呼ぶ）は、他の一般式（１）で表わされる化合物を合成する際の中間体となる化合物である。
○式（４）化合物の合成法について
式（４）化合物は、式（７）で表わされる化合物（以下、式（７）化合物という。その他の式で表わされる後記の化合物についても同様に略称する）から合成することができる。この式（７）化合物は、後記する式（５）化合物と式（６）化合物との反応で得られる。そして式（５）化合物は、式（１０）化合物から合成できる。この式（１０）化合物は、後記する式（８）化合物と式（９）化合物との反応により得られる。
式（４）化合物は、下記式（５）化合物と下記式（６）化合物とを原料として下記式（７）化合物を調製し、更に下記式（７）化合物からＨＸを脱離させることにより製造できる。
2004085373.tif 000006
式（５）中のＲ４はカルボキシル基の保護基を、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基を、Ｘはベンゼンスルホニル基またはトルエンスルホニル基を示す。
2004085373.tif 000007
式（６）中のＲ１は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ｒ２は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。
2004085373.tif 000008
式（７）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、およびＢは式（１）で定義したとおりであり、Ｘは式（５）で定義したとおりである。
式（５）化合物は、式（１０）化合物のＸ基の転位反応を行うことにより製造することができる。式（１０）化合物は、下記式（８）化合物にアルキル金属化合物を反応させた後、下記式（９）化合物を反応させて製造することができる。
2004085373.tif 000009
式（８）中のＸは式（５）で定義したとおりである。
2004085373.tif 000010
式（９）中のＲ４およびＢは式（１）で定義したとおりであり、Ｉはヨウ素原子である。
2004085373.tif 000011
式（１０）中のＲ４およびＢは式（１）で定義したとおりであり、Ｘは式（５）で定義したとおりである。
式（８）化合物とアルキル金属化合物との反応において、式（８）化合物に対してアルキル金属化合物の割合が０．７〜１．３化学当量であることが好ましく、更に好ましくは０．９〜１．１化学当量である。
上記反応の温度は、−１００℃〜０℃が好ましく、より好ましくは−８０℃〜−２０℃である。この反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。
式（８）化合物とアルキル金属化合物との反応は、非プロトン性の溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレアおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
この反応時間は条件により異なるが、通常、数分間〜数１０分間である。
アルキル金属化合物としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルキルリチウム化合物；ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｓ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウムブロミド等のグリニャール化合物を例示することができ、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミドを好適に使用することができる。またアルキル金属化合物に代えて金属リチウム、金属ナトリウム等のアルカリ金属類を使用してもよい。
上述のごとく式（８）化合物とアルキル金属化合物とを反応させたものに、引き続いて、上記式（９）化合物を反応させることにより、式（１０）化合物が得られる。
式（９）化合物を前記反応物に加える際の反応系の温度は、−１００℃〜０℃が好ましく、−８０℃〜−２０℃が好適である。この反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。
本反応時間は条件により異なるが、通常、数分間〜数１０分間である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（１０）化合物を単離精製することができる。
式（１０）化合物中のＸ基を転位させることにより式（５）化合物を得ることができる。
この式（１０）化合物の転位反応の好ましい触媒としては、パラジウム触媒を例示することができる。このパラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）クロロホルム付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物、または酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリブチルホスフィン混合物等が好適に使用される。当該パラジウム触媒の使用量は、式（１０）化合物１ｍｏｌに対して０．０００１〜１ｍｏｌが好ましく、更に好ましくは０．００１〜０．１ｍｏｌである。当該触媒の使用量が少なすぎる場合は反応の進行が遅くなることがあり、使用量が多すぎる場合は触媒の除去に労力を要する場合がある。
本転位反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができ、中でも、テトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒が好適である。
本転位反応の反応温度は０℃〜１２０℃が好ましく、更に好ましくは２０℃〜１００℃の範囲が好適である。この反応時間は条件により異なるが、通常、数時間〜数１０時間である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（５）化合物を得ることができる。
式（６）化合物は、Ｇ．Ｓｏｌｌａｄｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，５８，２１８１（１９９３）等の文献に記載の方法により合成することができる。
式（６）化合物におけるＲ１は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基を、Ｒ２は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を示す。式（６）のＲ１の低級アルキル基としては、炭素数１〜３が好ましく、更に好ましくはメチル基である。
式（６）のＲ１およびＲ２のフェノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、アシル型保護基、ベンジル型保護基、およびエーテル型保護基等が例示される。具体的には、ｔ−ブチルジメチルシリル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、またはメトキシメチル基が好適である。
式（６）のＡは炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。
式（４）化合物を得るための化合物である式（７）化合物は、前記方法等により製造できる式（５）化合物とアルキル金属化合物とを反応させ、引き続いて式（６）化合物を反応させることにより製造できる。
このアルキル金属化合物としては、式（５）化合物中のカルボキシル基の保護基に対して悪影響をおよぼさないものが好ましく、例えばｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが好ましく使用できる。
このアルキル金属化合物の使用量は、基本的には式（５）化合物に対し、０．７〜１．３化学当量が好ましく、更に好ましくは、０．９〜１．１化学当量である。
上記反応は、非プロトン性の溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレアおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
式（５）化合物とアルキル金属化合物との反応温度は、−８０℃〜２５℃が好ましく、より好ましくは−５０℃〜０℃である。この反応時間は通常数分間〜数時間である。
上述のごとく式（５）化合物とアルキル金属化合物とを反応させたものに、引き続いて、式（６）化合物を反応させることにより式（７）化合物を製造できる。
式（６）化合物を前記反応物に加える際の反応系の温度は、−１００℃〜２５℃が好ましく、−８０℃〜０℃が好適である。反応時間は通常数分間〜数時間が適当である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（７）化合物を単離精製することができる。
本発明における式（４）化合物は、π−アリル錯体を形成する金属触媒の存在下で、上記方法等によって製造された式（７）化合物と塩基性化合物とを作用させることにより合成することができる。
π−アリル錯体を形成する金属触媒としては、パラジウム錯体を好適に使用することができ、具体的には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）クロロホルム付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物、および酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリブチルホスフィン混合物等が例示される。当該パラジウム触媒の使用量は、式（７）化合物１ｍｏｌに対して０．０００１〜１ｍｏｌが好ましく、更に好ましくは０．００１〜０．１ｍｏｌである。
上記塩基性化合物としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびＮ−メチルイミダゾール、ピリジン等の第三級アミン類が好適である。この塩基性化合物の使用量は、式（７）化合物１ｍｏｌに対して０．９ｍｏｌ以上であり、１．０ｍｏｌ〜１０ｍｏｌの範囲が好適である。なお、かかる塩基性化合物を溶媒として使用しても良い。
上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができ、中でも、１，２−ジクロロエタンとアルコール類との混合溶媒が好適である。
この反応温度は室温〜１５０℃が好ましく、更に好ましくは５０℃〜１２０℃の範囲が好適である。
この反応時間としては数時間〜数１０時間が適当である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（４）化合物を得ることができる。
式（４）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＯＯＲ８基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物と同じ化合物を表わしている。式（４）化合物のＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
フェノール性水酸基の保護基を除去する方法は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載の方法に準じて行うことができる。
本発明の式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（以下、式（１１）化合物と呼ぶ）は、前述の式（４）化合物を金属水素錯化合物等で水酸基に還元することにより製造することができる。
また一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−である化合物（以下、式（１２）化合物と呼ぶ）は、式（１１）化合物をエポキシ化することで製造することができる。
式（４）から式（１１）および式（１２）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000012
式（１１）および式（１２）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりである。
式（４）化合物のケトンを水酸基に還元する際の金属水素錯化合物としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が好ましく使用できる。また水素化ホウ素ナトリウムと塩化セリウム（ＩＩＩ）を併用する条件で反応を行うこともできる。本反応において好ましくは水素化ホウ素ナトリウムと塩化セリウム（ＩＩＩ）を併用する条件である。本反応においては、式（４）化合物に対して、金属水素錯化合物の割合が、０．５〜１０化学当量であることが好ましく、更に好ましくは１〜２化学当量である。水素化ホウ素ナトリウムと塩化セリウム（ＩＩＩ）とを併用する条件で還元反応を行う場合、塩化セリウム（ＩＩＩ）の使用量は、式（４）化合物に対して０．０１〜５化学当量であることが好ましく、更に好ましくは０．１〜３化学当量である。
上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
式（１１）化合物を製造する際の反応温度は−１００℃〜１００℃が好ましく、更に好ましくは−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（１１）化合物を得ることができる。
式（１１）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＯＯＲ８であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物と同じ化合物を表わしている。式（１１）化合物のＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（１１）化合物から式（１２）化合物を製造する際のエポキシ化剤としては過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸およびｍ−クロロ過安息香酸等の過酸並びに過酸化水素およびｔ−ブチルハイドロペルオキシド等の過酸化物を好適に使用することができる。過酸や過酸化物の使用量は、１〜１０化学当量が好ましく、更に好ましくは１．１〜２化学当量である。
上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、トルエン、水およびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
式（１２）化合物を製造する際の反応温度は−１００℃〜１００℃が好ましく、更に好ましくは−７８℃〜５０℃の範囲が好適である。この反応時間としては数十分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（１２）化合物を得ることができる。
式（１２）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＯＯＲ８であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−である化合物と同じ化合物を表わしている。式（１２）化合物のＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物（以下、式（１３）化合物と呼ぶ）は、式（４）化合物に対して接触水素添加を行うことにより製造することができる。
また一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物（以下、式（１４）化合物と呼ぶ）は、式（１３）化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。
式（４）から式（１３）および式（１４）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000013
式（１３）および式（１４）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりである。
式（１３）化合物を製造する際には、パラジウム−炭素、酸化白金（ＩＶ）、ラネーニッケル、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、およびパラジウム−硫酸バリウム等の金属触媒を用い、反応容器内を水素雰囲気下にすることが好ましい。本反応においては、式（４）化合物に対して、金属触媒の割合が０．０１〜１００重量パーセントであることが好ましく、更に好ましくは０．１〜１０重量パーセントである。
式（１３）化合物を製造する際には、溶媒の存在下で実施することが好ましく、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンウレア、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
式（１３）化合物を製造する際の反応温度は０℃〜１００℃が好ましく、更に好ましくは室温〜５０℃の範囲が好適である。この反応時間としては数十分間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（１３）化合物を得ることができる。
式（１３）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＯＯＲ８であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物と同じ化合物を表わしている。式（１３）化合物のＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（１４）化合物を製造する際に使用する金属水素錯化合物としては、カルボキシル基の保護基に悪影響を及ぼさないものが好ましく、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が好ましく使用できる。更に好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。本反応においては、式（１３）化合物に対して金属水素錯化合物の割合が０．５〜１０化学当量であることが好ましく、更に好ましくは１〜２化学当量である。
式（１４）化合物を製造する際には、溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
式（１４）化合物を製造する際の反応温度は−２０℃〜１００℃が好ましく、更に好ましくは０℃〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（１４）化合物を得ることができる。
式（１４）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＯＯＲ８であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物と同じ化合物を表わしている。式（１４）化合物のＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−である化合物（以下、式（１５）化合物と呼ぶ）は、式（４）化合物に対して水分子の付加を行うことで製造することができる。
また一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−である化合物（以下、式（１６）化合物と呼ぶ）は、式（１５）化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。
式（４）から式（１５）および式（１６）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000014
式（１５）および式（１６）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりである。
式（１５）を得るため式（４）化合物に対して水分子の付加を行う際には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物を水溶液として使用することが好ましい。金属水酸化物の使用量は、式（４）化合物に対して１〜１０化学当量が好ましく、更に好ましくは、２〜５化学当量である。またこのとき相間移動触媒を併用しても良い。この相間移動触媒としては、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニム、臭化トリオクチルメチルアンモニウム等の第四級アンモニウム塩を好ましく使用することができる。この相間移動触媒の使用量は、式（４）化合物に対して０．００１〜１化学当量であることが好ましく、更に好ましくは０．０１〜０．２化学当量である。
上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
式（１５）化合物を製造する際の反応温度は０℃〜１５０℃が好ましく、更に好ましくは室温〜１００℃の範囲が好適である。反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（１５）化合物を得ることができる。
なお、上記水分子の付加反応の際に、Ｒ４がメチル基やエチル基のようなアルキル基の場合は、加水分解が起き、Ｒ４が除去される可能性がある。このような場合は単離精製後エステル化を行い、式（１５）化合物を合成すれば良い。このエステル化の条件としては、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載の方法に準じて行うことができる。
式（１５）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＯＯＲ８であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−である化合物と同じ化合物を表わしている。式（１５）化合物のＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（１６）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（１３）化合物から式（１４）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
式（１６）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（１３）化合物から式（１４）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式（１６）化合物を製造する際の反応温度は−２０℃〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０℃〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（１６）化合物を得ることができる。
式（１６）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＯＯＲ８であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−である化合物と同じ化合物を表わしている。式（１６）化合物のＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物（以下、式（１７）化合物と呼ぶ）は、式（４）化合物に対して塩基性化合物存在下、低級アルコールの付加を行うことで製造することができる。
また一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物（以下、式（１８）化合物と呼ぶ）は、式（１７）化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。
式（４）から式（１７）および式（１８）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000015
式（１７）及び式（１８）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりであり、Ｒ５は低級アルキル基を表わす。
式（４）から式（１７）化合物を製造する際に使用する塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類を使用することが好ましい。アルカリ金属水酸化物類の使用量は、式（４）に対して１〜１０化学当量が好ましく、更に好ましくは、２〜５化学当量である。式（４）から式（１７）化合物を製造する際に使用する低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等が挙げられ。また、低級アルコールを溶媒として使用して良い。
式（４）から式（１７）化合物を製造する際の反応温度は０℃〜１５０℃が好ましく、更に好ましくは室温〜１００℃の範囲が好適である。この反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（１７）化合物を得ることができる。
なお、上記低級アルコールの付加反応の際に、Ｒ４がメチル基、エチル基のようなアルキル基の場合は、加水分解が起き、Ｒ４が除去される可能性があるが、そのような場合は単離精製後にエステル化を行い、式（１７）化合物を合成すれば良い。このエステル化の条件としては、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載の方法に準じて行うことができる。
式（１７）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＯＯＲ８であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物と同じ化合物である。式（１７）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（１７）化合物から式（１８）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（１３）化合物から式（１４）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
式（１７）化合物から式（１８）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（１３）化合物から式（１４）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式（１７）化合物から式（１８）化合物を製造する際の反応温度は−２０℃〜１００℃が好ましく、更に好ましくは０℃〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（１８）化合物を得ることができる。
式（１８）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＯＯＲ８であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物と同じ化合物である。式（１８）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体である化合物（以下、式（１９）化合物と呼ぶ）は、式（４）化合物を、非環状ケタールまたは環状ケタールに変換することで製造することができる。
同様の方法で一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＯＯＲ４であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体である化合物（以下、式（２０）化合物と呼ぶ）は、式（１３）化合物から製造できる。
式（４）から式（１９）および式（２０）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000016
式（１９）および式（２０）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりであり、Ｙは非環状ケタールまたは環状ケタールを表す。
式（１９）および式（２０）の非環状ケタールとしては、ジメチルケタールまたはジアセチルケタール等が挙げられる。式（１９）および式（２０）の環状ケタールとしては、カルボニル基に対してエチレングリコール、１，３−プロパンジオールまたは２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールから得られるものが挙げられる。
式（４）のケタール化反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載の方法に準じて行うことができる。
式（１９）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＯＯＲ８であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。また式（２０）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＯＯＲ８であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。
式（１９）化合物または式（２０）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基に保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（以下、式（２１）化合物と呼ぶ）は、前述の式（４）化合物におけるカルボキシル基の保護基を取り外すことにより得られる。下記式参照。
2004085373.tif 000017
式（２１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂは式（１）で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（以下、式（２２）化合物と呼ぶ）は、前述の式（１１）化合物から合成できる。下記式参照。
2004085373.tif 000018
式（２２）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂは式（１）で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−である化合物（以下、式（２３）化合物と呼ぶ）は、前述の式（１２）化合物から合成できる。下記式参照。
2004085373.tif 000019
式（２３）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂは式（１）で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物（以下、式（２４）化合物と呼ぶ）は、前述の式（１４）化合物から合成できる。下記式参照。
2004085373.tif 000020
式（２４）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂは式（１）で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−である化合物（以下、式（２５）化合物と呼ぶ）は、前述の式（１６）化合物から合成できる。下記式参照。
2004085373.tif 000021
式（２５）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂは式（１）で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物（以下、式（２６）化合物と呼ぶ）は、前述の式（１７）化合物から合成できる。下記式参照。
2004085373.tif 000022
式（２６）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂは式（１）で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物（以下、式（２７）化合物と呼ぶ）は、前述の式（１８）化合物から合成できる。下記式参照。
2004085373.tif 000023
式（２７）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂは式（１）で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体である化合物（以下、式（２８）化合物と呼ぶ）は、前述の式（１９）化合物から合成できる。下記式参照。
2004085373.tif 000024
式（２８）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｙは式（１）で定義したとおりである。
同様にして、本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体である化合物（以下、式（２９）化合物と呼ぶ）は、前述の式（２０）化合物から合成できる。下記式参照。
2004085373.tif 000025
式（２９）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｙは式（１）で定義したとおりである。
これらのカルボキシル基を保護した化合物（保護化合物）から保護基を取り外す反応の条件は使用する保護基の種類により異なるが、例えば、カルボキシル基の保護基がエチル基である場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ触媒存在下で除去できる。
前記アルカリ触媒の使用量は、保護化合物のＲ１、Ｒ２、およびＲ４の構造およびアルカリ触媒の種類により異なるが、保護化合物に対し１〜１０化学当量が好ましく、更に好ましくは、２〜５化学当量である。このアルカリ触媒の使用量が少なすぎる場合は反応の進行が遅い場合があり、使用量が多すぎる場合は反応後の処理に多量の中和剤が必要となる場合がある。
上記反応には溶媒を用いても良く、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
上記反応の反応温度は、−２０℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは０℃〜５０℃である。反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅い場合があり、また反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。この反応時間は条件により異なるが、通常、数１０分間〜数時間である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、それぞれ目的の化合物を得ることができる。
式（２１）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物と同じ化合物である。式（２１）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（２２）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物と同じ化合物である。式（２２）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（２３）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−である化合物と同じ化合物である。式（２３）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（２４）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ−ＣＨ−である化合物と同じ化合物である。式（２４）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（２５）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−である化合物と同じ化合物である。式（２５）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（２６）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物と同じ化合物である。式（２６）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（２７）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物と同じ化合物である。式（２７）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（２８）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。式（２８）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（２９）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。式（２９）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（以下、式（３０）化合物と呼ぶ）は、前述の式（４）化合物のエステルおよびケトンをアルコールに還元することで合成することができる。
また本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−である化合物（以下、式（３１）化合物と呼ぶ）は、式（３０）化合物をエポキシ化することで合成することができる。
式（４）から式（３０）および式（３１）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000026
式（３０）および式（３１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりである。
式（４）から式（３０）化合物を製造する還元反応の際の条件は、式（４）のＲ１、Ｒ２、Ｒ４の構造により異なるが、例えば、カルボキシル基の保護基がエチル基である場合には、金属水素錯化合物または金属水素化物を使用することで、式（３０）化合物が得られる。この金属水素化錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリブトキシリチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。また金属水素化物は水素化ジイソブチルアルミニウム等があげられる。特に好ましく使用できる還元剤としては水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
前記還元剤の使用量は、式（４）のＲ１、Ｒ２、およびＲ４の構造および還元剤の種類により異なるが、式（４）で表される化合物に対し１〜１０化学当量が好ましく、更に好ましくは、２〜５化学当量である。
上記還元反応は、溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トルエン、ジクロロメタンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
上記還元反応の反応温度は−１００℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは、−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（３０）化合物を得ることができる。
式（３０）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物と同じ化合物である。式（３０）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（３１）化合物を製造する際に使用するエポキシ化剤は、式（１１）化合物から式（１２）化合物を製造する際に使用するエポキシ化剤と同様である。
式（３１）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（１１）化合物から式（１２）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式（３１）化合物を製造する際の反応温度は−１００℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数十分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（３１）化合物を得ることができる。
式（３１）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−である化合物と同意義である。式（３１）化合物のＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−である化合物（以下、式（３２）化合物と呼ぶ）は、前述の式（１２）化合物を還元することで合成することができる。
式（１２）から式（３２）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000027
式（３２）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりである。
式（１２）化合物から式（３２）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（４）化合物から式（３０）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
式（３２）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（４）化合物から式（３０）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
上記の反応温度は−１００℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（３２）化合物を得ることができる。
式（３２）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−である化合物と同じ化合物である。式（３２）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨ基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物（以下、式（３４）化合物と呼ぶ）は、後述する式（３３）で表わされる化合物（以下、式（３３）化合物と呼ぶ）に対して、塩基性化合物存在下、低級アルコールの付加を行うことで合成することができる。
式（３３）から式（３４）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000028
式（３４）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａ、およびＢは式（１）で定義したとおりである。
式（３３）化合物から式（３４）化合物を製造する際に使用する塩基性化合物は、式（４）化合物から式（１７）化合物を製造する際に使用する塩基性化合物と同様である。また式（３４）化合物を製造する際に使用する低級アルコールは式（４）化合物から式（１７）化合物を製造する際に使用する低級アルコールと同様である。
式（３４）化合物を製造する際の反応温度は０℃〜１５０℃が好ましく、更に好ましくは室温〜１００℃の範囲が好適である。反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（３４）化合物を得ることができる。
式（３４）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物と同じ化合物である。式（３４）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物（以下、式（３５）化合物と呼ぶ）は、前述の式（１７）化合物のエステルおよびケトンをアルコールに還元することで合成することができる。
式（１７）から式（３５）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000029
式（３５）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、およびＢは式（１）で定義したとおりである。
式（１７）化合物から式（３５）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（４）化合物から式（３０）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
式（３５）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（４）化合物から式（３０）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式（３５）化合物を製造する際の反応温度は−１００℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは、−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（３５）化合物を得ることができる。
式（３５）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＲ５−である化合物と同じ化合物である。式（３５）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体である化合物（以下、式（３６）化合物と呼ぶ）は、式（１９）化合物のエステルをアルコールに還元することで合成することができる。
更に式（３６）化合物のケタールを取り外すことで、前出の式（３３）化合物を合成することができる。
式（１９）から式（３４）および式（３３）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000030
式（３３）および式（３６）中のＲ１、Ｒ２、Ａ、ＢおよびＹは式（１）で定義したとおりである。
式（１９）化合物から式（３６）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（４）化合物から式（３０）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
式（３６）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（４）化合物から式（３０）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式（３６）化合物を製造する際の反応温度は−１００℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは、−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（３６）化合物を得ることができる。
式（３６）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨ基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。式（３６）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（３６）化合物からケタールを除去する反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載の方法に準じて行うことができ、式（３３）化合物を得ることができる。
式（３３）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物と同じ化合物である。式（３３）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−のケタール誘導体である化合物（以下、式（３７）化合物と呼ぶ）は、式（２０）化合物のエステルをアルコールに還元することで合成することができる。
更に式（３７）化合物のケタールを取り外すことで、式（３８）で表わされる化合物（以下、式（３８）化合物と呼ぶ）を合成することができる。
式（２０）から式（３７）および式（３８）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000031
式（３７）および式（３８）中のＲ１、Ｒ２、Ａ、ＢおよびＹは式（１）で定義したとおりである。
式（２０）化合物から式（３７）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（４）化合物から式（３０）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
式（３７）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（４）化合物から式（３０）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式（３７）化合物を製造する際の反応温度は−１００℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは、−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製方法により、式（３７）化合物を得ることができる。
式（３７）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ−のケタール誘導体である化合物と同じ化合物である。式（３７）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（３７）化合物からケタールを除去する反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載の方法に準じて行うことができ、式（３８）化合物を得ることができる。
式（３８）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物と同じ化合物である。式（３８）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の式（１３）化合物からカルボキシル基の保護基を取り外すことで、一般式（３８）で表わされる化合物（以下、式（３９）化合物と呼ぶ）を合成することができる。
同様にカルボキシル基の保護基を取り外すことで、本発明の式（１５）化合物から、一般式（４０）で表わされる化合物（以下、式（４０）化合物と呼ぶ）を合成することができる。
式（１３）から式（３９）への変換および式（１５）から式（４０）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000032
式（３９）および式（４０）中のＲ１、Ｒ２、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりである。
式（１３）化合物から式（３９）化合物および式（１５）化合物から式（４０）化合物を製造する際の反応条件は、式（４）化合物から式（２１）化合物を製造する際の反応条件と同様である。
式（３９）化合物および式（４０）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（４）化合物から式（２１）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式（３９）化合物および式（４０）化合物を製造する際の反応温度は−２０℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは０℃〜５０℃である。反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅い場合があり、また反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。反応時間は条件により異なるが、通常数１０分〜数時間である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、それぞれ目的の化合物を得ることができる。
式（３９）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物と同じ化合物である。式（３９）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
式（４０）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−である化合物と同じ化合物である。式（４０）化合物のＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の式（１３）化合物を還元すると、式（４１）で表わされる化合物（以下、式（４１）化合物と呼ぶ）を合成することができる。
式（１３）から式（４１）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000033
式（４１）中のＲ１、Ｒ２、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりである。
式（１３）化合物から式（４１）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（４）化合物から式（３０）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
式（４１）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（４）化合物から式（３０）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式（４１）化合物を製造する際の反応温度は−１００℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは、−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（４１）化合物を得ることができる。
式（４１）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨ基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物と同じ化合物である。式（４１）化合物のＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の式（３３）化合物に対して、水分子の付加反応を行うと一般式（４２）で表わされる化合物（以下、式（４２）化合物と呼ぶ）を得ることができる。
式（３３）から式（４２）への変換を下記に示す。
2004085373.tif 000034
式（４２）中のＲ１、Ｒ２、Ａ、およびＢは式（１）で定義したとおりである。
式（３３）化合物から式（４２）化合物を製造する際の反応条件としては、式（４）化合物から式（１５）化合物を製造する際の反応条件と同様である。
式（４２）化合物を製造する際の使用する溶媒は、式（４）化合物から式（１５）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
式（４２）化合物を製造する際の反応温度は０℃〜１５０℃が好ましく、更に好ましくは室温から１００℃の範囲が好適である。反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（４２）化合物を得ることができる。
式（４２）化合物のうちＲ２が水素原子である化合物は、本発明の一般式（２）で表わされる化合物のうち、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−である化合物と同じ化合物である。式（４２）化合物のうちＲ２がフェノール性水酸基の保護基である場合は、フェノール性水酸基の保護基を除去することで、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本発明の一般式（１）および式（２）で表わされる化合物のなかには、一つ、もしくは二つの不斉炭素を有している化合物がある。これらは通常ラセミ混合物として得られるが、必要に応じて不斉合成にて一方の光学活性体のみを合成する方法や、もしくは光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィー等の方法により、一方の光学活性体のみを分離して使用することも可能である。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物および一般式（２）で表わされる化合物は、Ｌ−チロシンの酸化酵素であるチロシナーゼの活性を阻害することができる。また、一般式（１）で表わされる化合物および一般式（２）で表わされる化合物は、ヒドロキシラジカルの消去作用および過酸化脂質生成抑制作用をも有すると考えられる。なお、式（１）で表される化合物のＲ１が低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ｒ２がフェノール性水酸基の保護基である場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでこれらの活性が発現しないことがある。当該化合物は生体内でこれらの活性を期待することができる。
このことから、メラニン色素の生成を抑制し皮膚等への色素沈着を抑制することが可能と予測される。それらはいずれも、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の処方に配合して使用することができ、しみ、そばかすの予防・改善を目的とした皮膚外用剤として使用する場合は、化粧水、美容液、乳液、クリーム、パック等に配合することが好ましい。
また一般式（２）で表わされる化合物はヒアルロン酸分解酵素阻害効果、更にはフリーラジカル消去効果、過酸化脂質生成抑制効果があることから、食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の処方に好適に配合して使用することができる。
化合物６、１２、１７、２２、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２および／または３３は、チロシナーゼ活性阻害剤、ヒアルロン酸分解酵素阻害剤、抗酸化剤、ヒドロキシラジカル消去剤および／または過酸化脂質生成抑制剤として使用することができる。
化合物７、８、１３、１８、１９、２３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７および／または４８は、チロシナーゼ活性阻害剤、ヒアルロン酸分解酵素阻害剤、抗酸化剤、ヒドロキシラジカル消去剤および／または過酸化脂質生成抑制剤として使用することができる。
【実施例】  以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示す。
＜合成例１＞
本発明の式（４）化合物を合成するための原料として、化合物１を出発物質とし、化合物２、化合物３を経由して、化合物５を調製した。
なお、化合物１は，式（８）化合物に、化合物２は，式（１０）化合物に、化合物３は，式（５）化合物に、化合物４は，式（６）化合物に、化合物５は，式（７）化合物に対応する。
2004085373.tif 000035
はじめに、６−ブロモヘキサン酸エチルの６−ヨードヘキサン酸エチルへの変換反応を行った。即ち、２５０ｍｌアセトンに３９．１ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の６−ブロモヘキサン酸エチルを溶解し、２９．１ｇ（１７５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを加えて、２０時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、残渣を１５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。得られた有機層を蒸留水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、４７．４ｇの粗生成物を得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析を行った結果、本粗生成物はモル分率で約９０％の６−ヨードヘキサン酸エチルを含有することが分かった。本粗生成物はそのまま次工程に使用した。
つぎに、４５０ｍｌのテトラヒドロフランに３０．５ｇ（１５５ｍｍｏｌ）の化合物１を溶かした溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１００ｍｌ（１５６ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で４５分間攪拌後、上述で調製した６−ヨードヘキサン酸エチルの粗生成物を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−１０℃になったところで、５０ｍｌの５％クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、１００ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１５０ｍｌの飽和食塩水および５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物４９．５ｇ（収率９４％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２０−１．７０（９Ｈ，ｍ）、２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．２３−２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．４３−３．５５（１Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｑ）、５．０４（１Ｈ，ｄ）、５．２５−５．３５（１Ｈ，ｍ）、５．５３−５．６８（１Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｄ）、７．７０（２Ｈ，ｄ）であった。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９３０，２８６０，１７３０，１６００，１３００，１２９０，１１８０，１１４０，９４０，６７０であった。
元素分析の結果は、炭素６４．０９％、水素７．８７％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２であることを確認した。
つぎに、化合物２から化合物３への変換を行った。
４９．５ｇ（１４６ｍｍｏｌ）の化合物２を３６０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１２０ｍｌのメタノールに溶かし、３．３８ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を１６時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物４７．１ｇ（９５％）を得た。下記に示した１Ｈ−ＮＭＲ分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で７３％の化合物３を含有し、残りの２７％は化合物３中の炭素−炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。
化合物３の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２０−１．３３（７Ｈ，ｍ）、１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｔ）、２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｄ）、４．０８−４．１５（２Ｈ，ｑ）、５．３５−５．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ）、７．７２（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９３０，２８６０，１７３０，１６００，１３２０，１１５０，１０９０，１０３０，８２０，７４０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６４．０３％、水素７．５７％であった。
つぎに化合物３から化合物５への変換を行った。
８．７５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の化合物３を７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液１３．０ｍｌ（２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で６０分間攪拌後、７．３４ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の化合物４を３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で３０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、３．０ｇのクエン酸を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、３０ｍｌの蒸留水、５０ｍｌの飽和食塩水および５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。この有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物６．１５ｇ（収率３８％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４４−２．０４（１０Ｈ，ｍ），２．１５−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５７−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１２−４．６２（８Ｈ，ｍ），４．９５−５．８３（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．７７（３Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３５１０，２９４０，２８６０，１７４０，１６００，１５１０，１２９０，１２７０，１２００，１１４０，１０６１，１０３０，７１０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６７．２７％、水素６．９５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物５であることを確認した。
【実施例１】  上述の合成例１で得た化合物５を原料として、本発明の化合物６を調製した。
2004085373.tif 000036
５．００ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）の化合物５を１２０ｇの１，２−ジクロロエタン、４０ｇのイソプロピルアルコール、および、４０ｇのグリセリンに溶解した溶液に、３．４０ｍｌ（２４．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１０５ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および４６２ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温１００℃で１６時間攪拌した。放冷、濃縮後、１００ｍｌの蒸留水、５０ｍｌの飽和食塩水、および、５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、３０ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を３０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物１．４５ｇ（収率３９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ），１．３０−１．５３（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．８４−３．００（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ）、６．１１（１Ｈ，ｄ），６．７７−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．４６−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９３０，２８６０，１７３０，１７００，１６７０，１６３０，１６００，１５１０，１２７０，１２００，１１５０，１０６０，１０３０，７１０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素７１．８１％、水素７．２５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物６であることを確認した。
【実施例２】  実施例１で得た化合物６を原料として、本発明の化合物７を調製した。
2004085373.tif 000037
４６７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の化合物６を７ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した溶液に３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。４時間攪拌後、３ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて中和した。反応溶液に３０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物１７４ｍｇ（５２％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｑ），２．３４（２Ｈ，ｔ），２．７９−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ），６．６４−６．８５（４Ｈ，ｍ），であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３５３０，２９３０，２８５０，１７００，１６６０，１６４０，１５２０，１２８０，１２３０，１０３０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６８．４８％、水素８．１１％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物７であることを確認した。
【実施例３】  実施例１で得た化合物６を原料として、本発明の化合物７および化合物８の混合物を得た。
2004085373.tif 000038
４６７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の化合物６を７ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。３時間攪拌後、３ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。反応溶液に３０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物２３７ｍｇを得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを解析した結果、化合物７、および、化合物７の二重結合に溶媒として使用したエタノールが付加した化合物８の混合物（化合物７と化合物８の存在モル比は３５：６５）であることを確認した。なお、化合物８中のエトキシ基のケミカルシフト値は１．１２（３Ｈ，ｔ）および３．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ）であり、エトキシ基が結合したＣＨのケミカルシフト値は３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ）であった。
＜合成例２＞
式（４）化合物を得るための原料として、合成例１と同様にして化合物１を出発物質とし、化合物９、化合物１０を経由して、化合物１１を調製した。
2004085373.tif 000039
はじめに、４−ブロモ酪酸エチルの４−ヨード酪酸エチルへの変換反応を行った。
２５０ｍｌのアセトンに３４．２ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ酪酸エチルを溶解し、２９．１ｇ（１７５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを加えて、２０時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、残渣を１５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。得られた有機層を蒸留水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、４３．２ｇの粗生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析を行った結果、本粗生成物はモル分率で９２％の４−ヨード酪酸エチルを含有することがわかった。本粗生成物をそのまま次工程に使用した。
つぎに、４５０ｍｌのテトラヒドロフランに３０．５ｇ（１５５ｍｍｏｌ）の化合物１を溶かした溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１００ｍｌ（１５６ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で４５分間攪拌後、上述のごとく調製した４−ヨード酪酸エチルの粗生成物を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−１０℃になったところで、５０ｍｌの５％クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、１００ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１５０ｍｌの飽和食塩水および５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物４６．０ｇ（収率９６％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３（３Ｈ，ｔ）、１．５２−１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｑ）、５．０８（１Ｈ，ｄ）、５．３１（１Ｈ，ｄ）、５．５７−５．６６（１Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｄ）、７．７０（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９８０，２９３０，１７３０，１６００，１３００，１２９０，１１４０，１０９０，８２０，６７０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６１．７３％、水素６．９２％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物９であることを確認した。
つぎに、化合物９から化合物１０への変換を行った。
すなわち、４６．０ｇ（１４８ｍｍｏｌ）の化合物９を３６０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１２０ｍｌのメタノールに溶かし、３．４２ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を１６時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物４１．０ｇ（８９％）を得た。下記に示した１Ｈ−ＮＭＲ分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で８１％の化合物１０を含有し、残りの１９％は化合物１０中の炭素−炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。
化合物１０の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ）、１．５７−１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｔ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｄ）、４．１２（２Ｈ，ｑ）、５．３７−５．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄ）、７．７３（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９８０，２９３０，１７３０，１６００，１３２０，１３００，１１５０，１０９０，８２０，７４０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６１．８１％、水素７．０１％であった。
化合物１０から化合物１１を調製した。
すなわち、６．６３ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の化合物１０を６５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液１１．０ｍｌ（２２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で６０分間攪拌後、６．０９ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の化合物４を２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で３０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−２０℃になったところで、３．０ｇのクエン酸を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、３０ｍｌの蒸留水、５０ｍｌの飽和食塩水および５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物４．３３ｇ（収率３４％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２４（３Ｈ，ｔ），１．３８−２．５０（１１Ｈ，ｍ），２．５９−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５−４．５８（８Ｈ，ｍ），５．０８−５．８６（２Ｈ，ｍ），６．６９−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３５１０，２９４０，１７３０，１６００，１５１０，１２９０，１２７０，１１５０，１０６０，７１０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６６．５３％、水素６．５８％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１１であることを確認した。
【実施例４】  合成例２で得た化合物１１を原料として、本発明の化合物１２を調製した。
2004085373.tif 000040
３．５７ｇ（６．００ｍｍｏｌ）の化合物１１を９０ｇの１，２−ジクロロエタン、３０ｇのイソプロピルアルコール、および、３０ｇのグリセリンに溶解した溶液に、２．５０ｍｌ（１７．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、７８．７ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および３４７ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温１００℃で１６時間攪拌した。放冷、濃縮後、８０ｍｌの蒸留水、４０ｍｌの飽和食塩水、および、４０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、２５ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を２５ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物６１３ｍｇ（収率２３％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．８６−３．００（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ）、６．１２（１Ｈ，ｄ），６．７７−６．８７（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｄ），７．４７−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９４０，１７４０，１６７０，１６３０，１６００，１５１０，１２７０，１２００，１１５０，１０６０，７１０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素７０．９１％、水素７．１７％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１２であることを確認した。
【実施例５】  上記の実施例４で得た化合物１２を原料として、本発明の化合物１３を調製した。
2004085373.tif 000041
４３９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の化合物１２を７ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した溶液に３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。４時間攪拌後、３ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて中和した。反応溶液に３０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の中粘度液状化合物９０．０ｍｇ（２９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．４６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｑ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．７９−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ），６．６４−６．８５（４Ｈ，ｍ），であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４００，２９４０，１７１０，１６６０，１６３０，１５２０，１２７０，１２４０，１１５０，１０３０，８２０，７２０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６６．９０％、水素７．１１％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１３であることを確認した。
＜合成例３＞
本発明の式（４）化合物を得るための原料として、合成例１と同様にして、化合物１を出発物質とし、化合物１４、化合物１５を経由して、化合物１６を調製した。
2004085373.tif 000042
はじめに、化合物１から化合物１４への変換を行った。
８０ｍｌのトルエンに４．９１ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）の化合物１および６５６ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを溶かした溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液１３．０ｍｌ（２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で３０分間攪拌後、３．００ｍｌ（２７．７ｍｍｏｌ）のアクリル酸エチルエステルを１５ｍｌのトルエンに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で３０分間攪拌後、３．０ｇのクエン酸を１０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、６０ｍｌの飽和食塩水および５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を２０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物２．９９ｇ（収率４０％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３（３Ｈ，ｔ）、１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ）、２．３０−２．４９（６Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｄｔ）、４．１０（２Ｈ，ｄ）、５．１０（１Ｈ，ｄ），５．３３（１Ｈ，ｄ）、５．５６−５．６８（１Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄ）、７．７１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９８０，１７３０，１６００，１３８０，１２９０，１１５０，１０９０，９４０，８２０，６７０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６０．９７％、水素６．７５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１４であることを確認した。
つぎに、化合物１４から化合物１５への変換を行った。
４．７５ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の化合物１４を３６ｍｌのテトラヒドロフランおよび１２ｍｌのメタノールに溶かし、２７７ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を６時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物３．６４ｇ（７７％）を得た。下記に示した１Ｈ−ＮＭＲ分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で８３％の化合物１５を含有し、残りの１７％は化合物１５中の炭素−炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。
化合物１５の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ）、２．２２−２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｄ）、４．１２（２Ｈ，ｑ）、５．４０−５．５９（２Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ）、７．７２（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９８０，２９３０，１７３０，１６００，１３２０，１３００，１１８０，１１５０，１０９０，８２０，７４０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６０．５４％、水素７．６７％であった。
つぎに化合物１５から化合物１６への変換を行った。
すなわち、３．６４ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の化合物１５を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液６．８０ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で６０分間攪拌後、３．８５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の化合物４を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で３０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−１５℃になったところで、１．０ｇのクエン酸を５ｍｌの蒸留水に溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、３０ｍｌの飽和食塩水および２０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を２０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物２．３９ｇ（収率３３％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．１８−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．５３−２．３８（６Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５６−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１８−４．５９（８Ｈ，ｍ），４．９０−５．８０（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．７３（３Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４５０，２９４０，１７４０，１６００，１５１０，１２７０，１２００，１１５０，１０６０，１０３０，７１０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６５．９３％、水素６．１３％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１６であることを確認した。
【実施例６】  合成例３で得た化合物１６を原料として、本発明の化合物１７を調製した。
2004085373.tif 000043
２．３３ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）の化合物１６を６０ｇの１，２−ジクロロエタン、２０ｇのイソプロピルアルコール、および、２０ｇのグリセリンに溶解した溶液に、０．５６ｍｌ（４．０２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１０５ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および２３２ｍｇ（０．２０１ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温１００℃で１４時間攪拌した。放冷、濃縮後、３０ｍｌの蒸留水、２０ｍｌの飽和食塩水、および、５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、１０ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を２０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物７４４ｍｇ（収率４４％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ），１．７４−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．４０（４Ｈ，ｍ），２８６−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ）、６．１３（１Ｈ，ｄ），６．７６−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９４０，１７４０，１６７０，１６５０，１５１０，１２７０，１２００，１１５０，１０６０，１０３０，７１０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素７１．００％、水素６．４３％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１７であることを確認した。
【実施例７】  実施例６で得た化合物１７を原料として、本発明の化合物１８および化合物１９の混合物を調製した。
2004085373.tif 000044
５０６ｍｇ（０．９２２ｍｍｏｌ）の化合物１７を５ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。１時間攪拌後、５ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。反応溶液に５０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物３０３ｍｇを得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを解析した結果、化合物１８、および、化合物１８の二重結合に溶媒として使用したエタノールが付加した化合物１９の混合物（化合物１８と化合物１９の存在モル比は４５：５５）であることがわかった。なお、化合物１９中のエトキシ基のケミカルシフト値は１．１３（３Ｈ，ｔ）および３．３７−３．５０（２Ｈ，ｍ）であり、エトキシ基が結合したＣＨのケミカルシフト値は３．６８−３．８３（１Ｈ，ｍ）であった。
＜合成例４＞
式（４）化合物を得るための原料として、化合物３および化合物２０を原料とし、化合物２１を調製した。
2004085373.tif 000045
１１．９ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の化合物３を１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．４０Ｍのｔ−ブチルリチウム／ヘプタン溶液２６．０ｍｌ（３６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で１０分間攪拌後、９．００ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）の化合物２０を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で５分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−５℃になったところで、３０ｍｌの１０％クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、６０ｍｌの飽和食塩水を加えて分配した。有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物６．０３ｇ（収率２９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．１７−２．３０（２４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．１５−４．５８（８Ｈ，ｍ），４．９５−５．８３（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７７（２Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３５１０，２９７０，２９４０，２８６０，１７５０，１７３０，１６００，１５１０，１２８０，１２００，１１２０，１０３０，６７０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６５．５１％、水素７．４５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２１であることを確認した。
【実施例８】  合成例４で得た化合物２１を原料として、本発明の化合物２２を調製した。
2004085373.tif 000046
６．００ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）の化合物２１を６０ｇの１，２−ジクロロエタン、および、１５ｇのメタノールに溶解した溶液に、２．１０ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１３０ｍｇ（０．４９６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および５７５ｍｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温１００℃で１６時間攪拌した。放冷、濃縮後、５０ｍｌの飽和食塩水、および、５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、１０ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を３０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物９３６ｍｇ（収率２１％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ），１．２９−１．５２（１５Ｈ，ｍ），１．５７−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ）、６．１０（１Ｈ，ｄ），６．７０−６．９４（４Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９７０，２９３０，２８６０，１７５０，１７４０，１６７０，１６３０，１６１０，１５１０，１２７０，１２００，１１２０，１０４０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素７０．１７％、水素８．８０％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２２であることを確認した。
【実施例９】  実施例８で得た化合物２２を原料として、本発明の化合物２３を調製した。
2004085373.tif 000047
１９７ｍｇ（０．４４１ｍｍｏｌ）の化合物２２を３．０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、１．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。１時間攪拌後、反応混合物に１．５ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて、中和した。つぎに、３０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の低粘度液状化合物５９．７ｍｇ（４４％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２２−１．５３（８Ｈ，ｍ），１．５７−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．５８−２．８８（５Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ），６．６３−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８５（１Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４１０，２９３０，２８６０，１７１０，１６１０，１５２０，１２７０，１２４０，１１５０，１１２０，１０３０，８２０，８００であった。
更に、元素分析の結果は、炭素７８．５６％、水素１０．０５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２３であることを確認した。
＜合成例５＞
式（４）化合物を得るための原料として、化合物３および化合物２４を原料とし、化合物２５を調製した。
2004085373.tif 000048
2004085373.tif 000049
合成例１の方法に従い１．１９ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の化合物３および８５１ｍｇ（３．４０ｍｍｏｌ）の化合物２０から、淡黄色の中粘度液状の化合物として６６３ｍｇ（収率３２％）の化合物２５を得た。
化合物２５の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２２−１．６０（１８Ｈ，ｍ），１．９９−２．２．４５（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｔ），３．７１−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ），５．３７−５．５．４３（１Ｈ，ｍ），５．４７−５．５３（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（２Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３５１０，２９７０，２９４０，２８６０，１７５０，１７３０，１６００，１５１０，１２８０，１２００，１１２０，１０３０，６７０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６５．２８％、水素７．５３％であった。
【実施例１０】  合成例５で得た化合物２５を原料として、本発明の化合物２６を調製した。
2004085373.tif 000050
実施例１の方法に従い６ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）の化合物２５から、淡黄色の中粘度液状の化合物として９３６ｍｇ（収率２１％）の化合物２６を得た。
化合物２６の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．７３（１７Ｈ，ｍ），２．１８−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．９３（５Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），６．０９（１Ｈ，ｄ），６．７５−６．８３（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９７９、１７６０、１７３２、１６６８、１６０３、１５１２、１４６８、１３６９、１２６７、１１５０、１１２７、１０３８であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６９．４２％、水素８．３９％であった。
【実施例１１】  実施例１０で得た化合物２６を還元し、本発明の化合物２７を得た。
2004085373.tif 000051
５８８ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の化合物２６、および１．５２ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の塩化セリウム７水和物を２４ｍｌのメタノールに溶解した溶液をドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に７７．１ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、同温度で１５分間攪拌した。この反応混合物に４０ｍｌの食塩水および８０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を４０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、淡黄色中粘度液状の化合物５７５ｍｇ（９７．３％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．６４（１７Ｈ，ｍ），１．８２−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｄｄ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．６４−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１５（３Ｈ，ｍ），５．４６−５．５２（１Ｈ，ｍ），５．６１−５．６８（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３５０４、２９７４、１７６１、１７３６、１６０６、１５１１、１４６７、１４１８、１２８０、１１８２、１１２７、１０９８、１０３６であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６９．１０％、水素８．８１％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２７であることを確認した。
【実施例１２】  実施例１１で得た化合物２７をエポキシ化し、本発明の化合物２８を得た。
2004085373.tif 000052
２５７ｍｇ（０．５９１ｍｍｏｌ）の化合物２７を９ｍｌのジクロロメタンにを溶解した溶液に、氷冷下、２０４ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸を３ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。同温で４時間攪拌後、反応混合物に１０ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を２回繰り返した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物２５７ｍｇ（収率９７％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．９５（２１Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．７２−２．９１（５Ｈ，ｍ），３．５１−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），６．７６−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ）であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６６．６４％、水素８．５０％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２８であることを確認した。
【実施例１３】  実施例８で得た化合物２２を接触水素添加し、本発明の化合物２９を得た。
2004085373.tif 000053
１ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の化合物２２を２５ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、１００ｍｇのパラジウム−炭素を加えた。反応系内を水素雰囲気下３．５時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、パラジウム触媒をろ別した。ろ液を減圧下濃縮すると、淡黄色の中粘度液状の化合物０．９７ｇ（収率９７％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．６１（２４Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），２．３７（２Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），６．７２−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９３０、１７６０、１７３０、１６３９、１５１１、１４５２、１４１９、１３６９、１２６７、１１８３、１１２６であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６９．６１％、水素８．９９％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２９であることを確認した。
【実施例１４】  実施例１０で得た化合物２６を接触水素添加し、本発明の化合物３０を得た。
2004085373.tif 000054
実施例１３の方法に従い、１６１ｍｇ（０．３７９ｍｍｏｌ）の化合物２６から、淡黄色中粘度液状の化合物として１４８ｍｇ（収率９１％）の化合物３０を得た。
化合物３０の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．７１（２１Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．４３−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），６．７２−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ）であった
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９３０、１７６０、１７３０、１６３９、１５１１、１４５２、１４１９、１３６９、１２６７、１１８３、１１２６、１０９８、１０２９、１０１５であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６９．１０％、水素８．８１％であった。
【実施例１５】  実施例１４で得た化合物３０を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、本発明の化合物３１を得た。
2004085373.tif 000055
１８８ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）の化合物３０を５ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、氷冷下１６．４ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温にて２時間攪拌後、反応混合物に１０ｍｌの飽和食塩水、および１０ｍｌの酢酸エチルエステルを加え分配した。有機層を分取後、水層を１０ｍｌの酢酸エチルエステルにより抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、淡黄色中粘度液状の化合物  １８７ｍｇ（９９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２０−１．７２（２８Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ），６．７２−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４６６、２９３３、１７３９、１６００、１５１３、１４６５、１３７１、１２６７、１１４２、１０４０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６８．７８％、水素９．２３％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３１であることを確認した。
【実施例１６】  実施例１０で得た化合物２６をケタール化し、本発明の化合物３２を得た。
2004085373.tif 000056
本反応は窒素雰囲気下で行った。１１μｌ（０．０６１４ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、および０．９ｍｌ（３．６９ｍｍｏｌ）の１，２−ビストリメチルシロキシエタンを６ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に、氷冷下１３３ｍｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）の化合物２６を１ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。５０分間攪拌後、反応混合物にトリエチルアミンを加え反応を停止させた。次に５ｍｌの飽和重曹水および５ｍｌのクロロホルムを加え分配した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物１１４ｍｇ（７８％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．６４（１７Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），２．６７−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９１−３．９８（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ），５．３８（１Ｈ，ｄ），５．８１（１Ｈ，ｄｔ），６．７４−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９２４、１７５８、１７３７、１６０８、１５１０、１４６６、１４２０、１１２７、１０４２であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６８．０４％、水素８．４６％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３２であることを確認した。
【実施例１７】  実施例１３で得た化合物２９をケタール化し、本発明の化合物３３を得た。
2004085373.tif 000057
実施例１６の方法に従い、２３４ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）の化合物２９から、淡黄色中粘度液状の化合物として２００ｍｇ（７８％）の化合物３３を得た。
化合物３３の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．３５（２２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），２．６４−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９８（４Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），６．７４−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、２９３６、１７５５、１７３５、１６０６、１５１１、１４６４、１４１８、１２６６、１２０３、１１１７、１０３６あった。
更に、元素分析の結果は、炭素６８．５４％、水素８．６３％であった。
【実施例１８】  実施例１０で得た化合物２６に水分子の付加、並びにフェノール性水酸基の保護基およびカルボキシル基の保護基の除去を行い、本発明の化合物３４を得た。
2004085373.tif 000058
2004085373.tif 000059
４３ｍｇ（９９．４μｍｏｌ）の化合物２６を３ｍｌのトルエンに溶解した溶液に０．２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および３．５ｍｇ（９．９μｍｏｌ）臭化ベンジルトリブチルアンモニウムを加えて、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物から、有機層を分取し、水層に１Ｎ塩酸を加えて中和した。この水層を５ｍｌのクロロホルムにより３回抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物２３．２ｍｇ（６６％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．００−１．７７（１０Ｈ，ｍ），２．１８−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３．２０−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．６８−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３３３６、２９４３、１７２３、１７１０、１６０３、１５１４、１４２６、１２７５、１２１２であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６４．７５％、水素８．０１％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３４であることを確認した。
【実施例１９】  実施例１８で得た化合物３４を還元し、本発明の化合物３５を得た。
2004085373.tif 000060
３５．２ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）の化合物３４を２ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、氷冷下５．８ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。バス温６０℃にて６時間攪拌後、反応混合物に５ｍｌの飽和食塩水、および５ｍｌの酢酸エチルエステルを加え分配した。有機層を分取後、水層を５ｍｌの酢酸エチルエステルにより３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物  ７．４ｍｇ（２１％）を得た。
本品の重メタノール中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．１０−１．９０（１２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．８７（４Ｈ，ｍ），６．６５−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４４８、２９２４、１７０１、１６２１、１５６０、１５２４、１４１０、１２１２、１１２７、１０９８、１０２８あった。
更に、元素分析の結果は、炭素６４．３８％、水素８．５３％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３５であることを確認した。
【実施例２０】  実施例１０で得た化合物２６に対してメタノールの付加およびフェノール性水酸基の保護基の除去を行い、本発明の化合物３６を得た。なお化合物２６においてカルボキシル基の保護基であったエチル基は、メチル基に置換されていた。
2004085373.tif 000061
４３２ｍｇ（０．９９９ｍｍｏｌ）の化合物２６を６ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、あらかじめ８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを４ｍｌのメタノールに溶解した溶液を加えた。室温にて４時間攪拌後、１Ｎ塩酸を加えて中和した。溶媒を留去した後、得られた残渣に１０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物  １５４ｍｇ（４１％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２９−１．６３（１０Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ），２．７３−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４１３、２９３１、１７３３、１６０４、１５１５、１４３６、１３６４、１２６７、１２３８、１１９６、１１５５、１１２７、１０８４、１０７２、１０２８であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６６．２９％、水素８．４８％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３６であることを確認した。
【実施例２１】  実施例１１で得た化合物２７を加水分解し、本発明の化合物３７を得た。
2004085373.tif 000062
２０９ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）の化合物２７を４ｍｌのエタノールに溶解した溶液に２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。バス温８０℃にて６時間攪拌後、１Ｎ塩酸を加えて中和した。反応溶液を減圧下濃縮しエタノールを留去した後、１０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物  １００ｍｇ（６２％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．１２−２．３５（１４Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．５３（１Ｈ，ｍ），５．５９−５．６７（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４０３、２９２６、２８５８、２３６８、１７００、１５１５、１４１７、１２７４、１０３４であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６７．８３％、水素８．３９％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３７であることを確認した。
【実施例２２】  実施例１４で得た化合物３０を加水分解し、本発明の化合物３８を得た。
2004085373.tif 000063
実施例２１の方法に従い、１９９ｍｇ（０．４５７ｍｍｏｌ）の化合物３０から、無色結晶性の化合物として１３６ｍｇ（８９％）の化合物３８を得た。
化合物３８の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．１１−１．６４（１２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ），６．６５−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４１４、２９３５、１７０３、１６１１、１５２０、１４６６、１４０９、１２７９、１２２８、１１２２、１０２８であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６７．８３％、水素８．３９％であった。
【実施例２３】  実施例１５で得た化合物３１を加水分解し、本発明の化合物３９を得た。
2004085373.tif 000064
実施例２１の方法に従い、１８７ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）の化合物３１から、無色結晶性の化合物として１３４ｍｇ（９１％）の化合物３９を得た。
化合物３９の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．７７（１６Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．６７−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４１３、２９３１、１７０５、１６１２、１５１５、１４３５、１３６７、１２６４、１１５４、１０３８であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６７．４３％、水素８．９３％であった。
【実施例２４】  実施例８で得た化合物２２を水素化アルミニウムリチウムで還元し、本発明の化合物４０を得た。
2004085373.tif 000065
５９４ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の化合物２２を４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下２０２ｍｇ（５．３２ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させた。次に１５ｍｌの蒸留水を加え、２０ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を２回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色中粘度液状の化合物  ３１５ｍｇ（７３％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．８３（１２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ）５．４５−５．４９（１Ｈ，ｍ），５．５８−５．６６（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３３４９、２９３０、１６６６、１６０２、１５１６、１４６４、１４５３、１４３１、１３６８、１２７３、１２３６、１１５４、１０３６であった。
更に、元素分析の結果は、炭素７０．７７％、水素９．３８％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４０であることを確認した。
【実施例２５】  実施例２４で得た化合物４０をエポキシ化し、本発明の化合物４１を得た。
2004085373.tif 000066
８７．３ｍｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）の化合物４０を５ｍｌのジクロロメタンにを溶解した溶液に、氷冷下、９３．６ｍｇ（０．５４２ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸を３ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。同温で６．５時間攪拌後、反応混合物に５ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、５ｍｌのクロロホルムによる抽出を２回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物４４．６ｍｇ（収率４９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．３３−２．３０（１５Ｈ，ｍ），２．６４−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．８０−３．８７（４Ｈ，ｍ），６．６８−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３３９４、２９３１、１７２３、１６０３、１５１７、１４５３、１４３０、１３６８、１２７０、１０３５であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６７．８３％、水素８．３９％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４１であることを確認した。
【実施例２６】  実施例１４で得た化合物３０を水素化アルミニウムリチウムで還元し、本発明の化合物４２を得た。
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実施例２４の方法に従い、１４８ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）の化合物３０から、無色結晶性の化合物として９７．４ｍｇ（９１％）の化合物４２を得た。
化合物４２の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２６−１．７２（１８Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６６−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４２６、２９３０、１６０７、１５１５、１４８１、１４６８、１４３７、１３６５、１２６８、１２３９、１１５５、１１２４、１０３９であった。
更に、元素分析の結果は、炭素７０．３３％、水素９．９４％であった。
【実施例２７】  実施例１６で得た化合物３２を水素化アルミニウムリチウムで還元し、本発明の化合物４３を得た。
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１５９ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）の化合物３２を６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下５０．０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させた。次に５ｍｌの飽和食塩水を加え、５ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物  １２１ｍｇ（９９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２６−１．５５（１０Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９１−３．９９（４Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ），５．６１（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｄｔ），６．６６−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ）であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６９．２０％、水素８．８５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４３であることを確認した。
【実施例２８】  実施例１７で得た化合物３３を水素化アルミニウムリチウムで還元し、本発明の化合物４４を得た。
2004085373.tif 000069
2004085373.tif 000070
実施例２７の方法に従い、１８６ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ）の化合物３３を黄色中粘度液状の化合物として１３７ｍｇ（９９％）の化合物４４を得た。
化合物４４の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２４−１．７０（１６Ｈ，ｍ），１．８８−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９８（４Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．６７−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ）であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６９．２０％、水素８．８５％であった。
【実施例２９】  実施例２７で得た化合物４３のケタールを除去し、本発明の化合物４５を得た。
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１２２ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）の化合物４３を２ｍｌのアセトンおよび２ｍｌの蒸留水に溶解した溶液に、８．４ｍｇ（０．０３３５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加えた。この反応溶液を３時間加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、得られた残渣に５ｍｌの飽和食塩水を加え、５ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物  ８５．２ｍｇ（８０％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．３０−１．５８（１０Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｄｄ），２．８１−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄｔ），６．６７−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ）であった。
更に、元素分析の結果は、炭素７１．２２％、水素８．８１％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４５であることを確認した。
【実施例３０】  実施例２８で得た化合物４４のケタールを除去し、本発明の化合物４６を得た。
2004085373.tif 000072
実施例２９の方法に従い、１３７ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）の化合物４４から、無色結晶性の化合物として１２０ｍｇ（９９％）の化合物４６を得た。
化合物４６の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２０−１．５１（１４Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ），３．５９（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．６４−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４１５、２９２０、１７０５、１６１１、１５２０、１４６３、１４５５、１３６５、１２７８、１２３６、１１５１、１１２２、１０６４、１０２８であった。
更に、元素分析の結果は、炭素７０．７７％、水素９．３８％であった。
【実施例３１】  実施例１２で得た化合物２８を還元し、本発明の化合物４７を得た。
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１１７ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）の化合物２８を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下５９．１ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。次に５ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物  ８１．４ｍｇ（９２％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２４−１．７８（１６Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（４Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３４１６、２９３０、１６５３、１６０９、１５１６、１４５３、１４２９、１３６８、１２７４、１２３９、１１５４、１０３０であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６７．０３％、水素９．４７％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４７であることを確認した。
【実施例３２】  実施例２０で得た化合物３６を水素化アルミニウムリチウムで還元し、本発明の化合物４８を得た。
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実施例２４の方法に従い、１５４ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）の化合物３６から、無色中粘度液状の化合物として９７．１ｍｇ（６８％）の化合物４８を得た。
化合物４８の重クロロホルム中で測定した１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２６−１．８０（１４Ｈ，ｍ），２．５８−２．２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ），３．７９−３．８９（４Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６，６７−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ−１）は、３３８９、２９３２、２８５７、１６０２、１５１６、１４５３、１４２８、１３７１、１２７２、１２３８、１０８４、１０３６であった。
更に、元素分析の結果は、炭素６８．１５％、水素９．１５％であった。
＜試験例１＞
実施例２で得られた化合物７、実施例５で得られた化合物１３、実施例７で得られた化合物１８と化合物１９の混合物（存在モル比４５：５５）、および、比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、Ｌ−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
（１）リン酸二水素ナトリウム１．０００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム１．１８６ｇを蒸留水５００ｍｌに溶解したリン酸緩衝液１．８０ｍｌ、Ｌ−ＤＯＰＡ３２．７ｍｇを蒸留水２００ｍｌに溶解した基質液１．００ｍｌ、および、検体をジメチルスルホキシドに溶解した試験液０．１０ｍｌを混合した。
（２）マッシュルームチロシナーゼ３．０ｍｇ（２４００ユニット、シグマ社製）を蒸留水７．０ｍｌに溶解した酵素液０．１０ｍｌを（１）で調製した溶液に加えて、１５秒間攪拌した。得られた溶液を２５℃で保持し、１分４５秒後および２分４５秒間後の４７５ｎｍでの吸光度を測定した。
（３）上記（１）（２）の試験操作をそれぞれの検体およびブランク試験（ジメチルスルホキシドのみ）について３回行い、得られた数値を下記計算式に代入して、その平均値をチロシナーゼ活性阻害率（％）とした。
チロシナーゼ活性阻害率（％）＝［（Ｔ１−Ｔ２）／Ｔ１］×１００
Ｔ１＝検体未添加溶液の２分４５秒間後と１分４５秒後の吸光度の差
Ｔ２＝検体を加えた溶液の２分４５秒間後と１分４５秒後の吸光度の差
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に０．５ｍｇ／ｍｌ、および１ｍｇ／ｍｌ用いた場合の結果を表１に示した。
2004085373.tif 000076
試験の結果、本発明の化合物は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
＜試験例２＞
実施例２４で得られた化合物４０、および比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、Ｌ−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例１に従った。
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に０．１２５ｍｇ／ｍｌ、０．２５０ｍｇ／ｍｌ、および０．５０ｍｇ／ｍｌ用いた場合の結果を表２に示した。
2004085373.tif 000077
試験の結果、本発明の化合物４０は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
＜試験例３＞
実施例２１で得られた化合物３７、実施例２２で得られた化合物３８、実施例２３で得られた化合物３９、および、比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、Ｌ−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。
具体的な試験手順を以下に示す。
（１）リン酸二水素ナトリウム１．０００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム１．１８６ｇを蒸留水５００ｍｌに溶解したリン酸緩衝液７２μｌ、Ｌ−ＤＯＰＡ３２．７ｍｇを蒸留水２００ｍｌに溶解した基質液８０μｌ、および、検体をジメチルスルホキシドに溶解した試験液８μｌを混合した。
（２）マッシュルームチロシナーゼ３．０ｍｇ（２４００ユニット、シグマ社製）を蒸留水７．０ｍｌに溶解し、更に前記リン酸緩衝液で５倍に希釈した酵素液８０μｌを（１）で調製した溶液に加えて、１５秒間攪拌した。得られた溶液を２５℃で保持し、１分４５秒後および２分４５秒間後の４９０ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定した。
（３）上記（１）（２）の試験操作をそれぞれの検体およびブランク試験（ジメチルスルホキシドのみ）について４回行い、得られた数値を下記計算式に代入して、その平均値をチロシナーゼ活性阻害率（％）とした。
チロシナーゼ活性阻害率（％）＝［（Ｔ１−Ｔ２）／Ｔ１］×１００
Ｔ１＝検体未添加溶液の２分４５秒間後と１分４５秒後の吸光度の差
Ｔ２＝検体を加えた溶液の２分４５秒間後と１分４５秒後の吸光度の差
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に０．５０ｍｇ／ｍｌ、および１．００ｍｇ／ｍｌ用いた場合の結果を表３に示した。
2004085373.tif 000078
試験の結果、本発明の化合物３７、化合物３８および化合物３９は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
＜試験例４＞
実施例２６で得られた化合物４２、実施例２９で得られた化合物４５、実施例３０で得られた化合物４６、および比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、Ｌ−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例３に従った。
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に０．０３１ｍｇ／ｍｌ、０．０６２ｍｇ／ｍｌ、および０．１２５ｍｇ／ｍｌ用いた場合の結果を表４に示した。
2004085373.tif 000079
試験の結果、本発明の化合物４２、化合物４５、および化合物４６は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
＜試験例５＞
実施例１８で得られた化合物３４、実施例３１で得られた化合物４７、および比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、Ｌ−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例３に従った。
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に１．００ｍｇ／ｍｌ用いた場合の結果を表５に示した。
2004085373.tif 000080
試験の結果、本発明の化合物３４、化合物４７は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
＜試験例６＞
実施例３２で得られた化合物４８、および比較対照としてアルブチン（東京化成工業製）を用いて、Ｌ−ドーパを基質としたチロシナーゼ活性阻害試験を行った。試験方法は試験例３に従った。
本発明の化合物およびアルブチンをそれぞれ、酵素反応液中に０．２５ｍｇ／ｍｌ、および０．５０ｍｇ／ｍｌ用いた場合の結果を表６に示した。
2004085373.tif 000081
試験の結果、本発明の化合物４８は、既存のチロシナーゼ活性阻害剤であるアルブチン以上の効果を有することがわかった。
＜試験例７＞
実施例２で得られた化合物７、化合物３４、および、比較対照としてアスコルビン酸リン酸マグネシウムを用いて、ヒアルロン酸分解酵素活性阻害試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
はじめに、下記のＡ〜Ｈに示した溶液をそれぞれ調製した。
Ａ：０．６０ｇの酢酸を１００ｍｌの蒸留水に溶解することで、０．１Ｍ酢酸緩衝液を調製した。
Ｂ：７．２ｍｇのヒアルロン酸分解酵素（シグマ社製の牛睾丸由来、タイプＩＶ−Ｓ）を３．０ｍｌの酢酸緩衝液（上記Ａで調製）に溶解することで、ヒアルロニダーゼ溶液を調製した。
Ｃ：１．０ｍｇのｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０（シグマ社製のヒアルロニダーゼ活性化剤）を１０．０ｍｌの酢酸緩衝液（上記Ａで調製）に溶解することで、活性化剤溶液を調製した。
Ｄ：１２．０ｍｇのヒアルロン酸カリウム（和光純薬社製）を１５．０ｍｌの酢酸緩衝液（上記Ａで調製）に溶解することで、ヒアルロン酸溶液を調製した。
Ｅ：１．６０ｇの水酸化ナトリウムを１００ｍｌの蒸留水に溶解することで、０．４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を調製した。
Ｆ：４．９５ｇのホウ酸を５０ｍｌの蒸留水に溶解した後、ｐＨが９．１となるまで１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えた。引き続いて、蒸留水を加えて全量を１００ｍｌとした。
Ｇ：１．０ｇのｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド、１．２５ｍｌの１０Ｎ塩酸、および、８．７５ｍｌの酢酸を混合した。本溶液は、使用直前に酢酸を追加し、全量を１００ｍｌとしたものを使用した。
Ｈ：各検体を最終試験濃度が０．５ｍｇ／ｍｌおよび１．０ｍｇ／ｍｌとなるように、それぞれ、酢酸緩衝液（上記Ａで調製）に溶解した。
つぎに、下記の（１）〜（８）に示した手順で実験操作を実施した。
（１）０．２ｍｌの検体溶液（上記Ｈで調製）と０．１ｍｌのヒアルロン酸分解酵素溶液（上記Ｂで調製）を混合し、３７℃で２０分間インキュベートした。
（２）上記反応溶液に、０．２ｍｌの活性化剤溶液（上記Ｃで調製）を加え、３７℃で２０分間インキュベートした。
（３）上記反応溶液に、０．５ｍｌのヒアルロン酸溶液（上記Ｄで調製）を加え、３７℃で４０分間インキュベートした。
（４）上記反応溶液に、０．２ｍｌの０．４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（上記Ｅで調製）を加え、氷浴にて冷却した。
（５）上記反応溶液に、０．２ｍｌのホウ酸溶液（上記Ｆで調製）を加え、１００℃で３分間加熱した。
（６）上記反応溶液を氷浴にて冷却した。
（７）上記反応溶液に、３．０ｍｌのｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド溶液（上記Ｇで調製）を加え、３７℃で２０分間インキュベートした。
（８）分光光度計を用いて、反応溶液の５８５ｎｍにおける吸光度を測定した。
上記の操作を３回繰り返し、得られた数値を下記の計算式に代入し、その平均値を各検体のヒアルロン酸分解酵素活性の阻害率とした。
ヒアルロン酸分解酵素活性阻害率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００
Ａ＝検体未添加で操作を行った際に得られた吸光度
Ｂ＝各検体を添加した操作を行った際に得られた吸光度
本発明の化合物およびアスコルビン酸リン酸マグネシウムをそれぞれ、酵素反応液中に０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、および０．４ｍｇ／ｍｌ用いた場合の結果を表７に示した。（化合物７は０．４ｍｇ／ｍｌの濃度では溶解しなかったため、試験は行っていない。）
2004085373.tif 000082
試験の結果、本発明の化合物は、ヒアルロン酸分解酵素活性の阻害効果を有することがわかった。
＜試験例８＞
実施例２で得られた化合物７、および、比較対照としてｄｌ−α−トコフェロール（東京化成工業製）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を用いて、安定ラジカルであるＤＰＰＨ（１，１−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｐｉｃｒｙｌｈｙｄｒａｚｙｌ）ラジカルの消去試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）８００μｌと化合物７のエタノール溶液２００μｌ（最終濃度１０μｇ／ｍＬ）に２００μＭのＤＰＰＨエタノール溶液１ｍｌを添加し良く攪拌した。これを室温、暗所にて２０分間静置した後、５１７ｎｍの吸光度を測定した（試料溶液の吸光度）。
本発明の化合物１３、および、公知のラジカル消去剤であるｄｌ−α−トコフェロールならびにブチルヒドロキシトルエンについても同様に試験を行った。
対照として１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）８００μｌ、エタノール２００μｌおよび２００μＭのＤＰＰＨエタノール溶液１ｍｌを用いて上記と同様に操作し、吸光度を測定した（対照溶液の吸光度）。
それぞれ化合物について３回同様の測定を行い、その平均値を以下の式に代入し、ＤＰＰＨラジカル消去率を算出した。結果を表８に示した。
ＤＰＰＨラジカル消去率（％）＝
［１−（試料溶液の吸光度／対照溶液の吸光度）］×１００
2004085373.tif 000083
本発明の化合物は、ＢＨＴには劣るものの、ｄｌ−α−トコフェロールと同等以上のラジカル消去活性を有することがわかった。したがって、本発明の化合物は活性酸素、特にヒドロキシラジカルの消去剤として使用できると考えられる。
＜試験例９＞
実施例２０で得られた化合物３６、実施例２１で得られた化合物３７、実施例２２で得られた化合物３８、実施例２３で得られた化合物３９、実施例２４で得られた化合物４０、実施例２６で得られた化合物４２、実施例２９で得られた化合物４５、実施例３０で得られた化合物４６、実施例３２で得られた化合物４８および、比較対照としてｄｌ−α−トコフェロール（東京化成工業製）を用いて、安定ラジカルであるＤＰＰＨ（１，１−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｐｉｃｒｙｌｈｙｄｒａｚｙｌ）ラジカルの消去試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）８０μｌと化合物３６のエタノール溶液２０μｌ（最終濃度２５μｇ／ｍＬ）に８００μＭのＤＰＰＨエタノール溶液１００μｌを添加し良く攪拌した。これを室温、暗所にて２０分間静置した後、５４０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定した（試料溶液の吸光度）。
本発明の化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４２、化合物４５、化合物４６、化合物４６、化合物４８および、公知のラジカル消去剤であるｄｌ−α−トコフェロールについても同様に試験を行った。
対照として１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）８０μｌ、エタノール２０μｌおよび８００μＭのＤＰＰＨエタノール溶液１００μｌを用いて上記と同様に操作し、吸光度を測定した（対照溶液の吸光度）。
それぞれ化合物について４回同様の測定を行い、その平均値を以下の式に代入し、ＤＰＰＨラジカル消去率を算出した。結果を表９に示した。
ＤＰＰＨラジカル消去率（％）＝
｛１−（試料溶液の吸光度／対照溶液の吸光度）｝×１００
2004085373.tif 000084
本発明の化合物は、ｄｌ−α−トコフェロール以上のラジカル消去活性を有することがわかった。したがって、本発明の化合物は活性酸素、特にヒドロキシラジカルの消去剤として使用できると考えられる。
＜試験例１０＞
実施例２で得られた化合物７、実施例２２で得られた化合物３８、実施例２４で得られた４０、実施例２６で得られた化合物４２、実施例３０で得られた化合物４６、およびｄｌ−α−トコフェロール（東京化成工業製）を用いて、リノール酸における過酸化脂質生成抑制試験を行った。
具体的な試験手順は以下のとおりである。
（１）５０ｍｌのスクリューバイアルに取ったリノール酸（０．２ｇ、東京化成工業製）、化合物７（０．０１ｇ）、および界面活性剤ニッサンＯＴ−２２１（０．４ｇ、日本油脂（株）製）にエタノール（２．０ｇ）を添加して溶解させた後、蒸留水（１７．３９ｇ）を加え攪拌し、密栓をして４０℃の恒温槽に放置した。これを２個調製した。
化合物３８、化合物４０、化合物４２、化合物４６、ｄｌ−α−トコフェロールおよび検体無添加（ブランク）についても同様に行った。
（２）試験開始から１週間後、２週間後、３週間後、および４週間後のリノール酸残量をＨＰＬＣにより定量した。
ＨＰＬＣの分析条件は、検出波長：２１０ｎｍ、移動相：ｐＨ２．６に調整したＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液とメタノールとの混合溶液（１０：９０）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、カラム：ＯＤＳ−８０Ｔｓ（４．６φｍｍ×１５０ｍｍ）、カラム温度４０度の条件にて実施した。
（３）ＨＰＬＣでの定量はそれぞれの試料について１回ずつ行い、計２回の測定値の平均値からリノール酸残存率を算出した。この結果を表１０に示した。
2004085373.tif 000085
試験の結果、本発明の化合物７、化合物３８、化合物４０、化合物４２および化合物４６は、既存の過酸化脂質生成抑制剤であるｄｌ−α−トコフェロール以上の効果を有することがわかった。
【産業上の利用可能性】  本発明品は、工業的に生産することが可能であり、しかも優れたチロシナーゼ活性阻害効果、ヒアルロン酸分解酵素、ヒドロキシラジカル消去作用および過酸化脂質生成抑制作用等の阻害活性を有するという特性がある。このことから、本発明の化合物は、食品、香料、医薬品、医薬部外品、および化粧品等の分野への応用が可能である。具体的な例として、しみ・そばかす、皮膚の老化およびアレルギー等を防止する用途に使用できる。
【国際調査報告】
2004085373.tif 000089
2004085373.tif 000090