(57)【要約】優れたβセクレターゼ阻害剤の提供。式（１）2004076478.tif 000211（式中、Ａは、アミノ基、または保護されたアミノ基を表し、Ｂ１およびＢ２は、単結合または炭素数１〜３のアルキレンなどを表し、Ｄは、単結合、−ＮＨＣＯ−などを表し、Ｅは、−ＣＯＯＨまたはテトラゾール環などを表し、ｎは、１〜３の整数を表し、ｍは、１〜３の整数を表し、Ｇは水酸基、または式2004076478.tif 000212などを表し、Ｚは、−ＮＨ−、−Ａｓｐ−Ａｌａ−ＮＨ−、−Ａｓｐ−Ａｌａ−、−Ａｓｐ−ＮＨ−などを表し、環Ｌは異原子を含むこともあり、そして不飽和結合を含むこともある５〜１０員環を表し、Ｘは、−ＣＯＯＨまたはテトラゾール環などを表し、Ｙは、水素原子、−ＣＯＯＨなどを表し、ｋは、１〜４の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、炭素数１〜６のアルキルなどを表す。）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ。
2004076478.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004076478.tif 000197
（式中、Ａは、アミノ基、または生体内で分解されうる保護基で保護されたアミノ基を表し、
Ｂ１およびＢ２は、単結合またはＲ４で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキレンを表し、
Ｒ４は、ハロゲン原子；炭素数１〜６のアルキル；炭素数２〜６のアルケニル；炭素数２〜６のアルキニル；炭素数３〜７のシクロアルキル；置換されていてもよいヘテロサイクル；置換されていてもよいアルアルキル；または置換されていてもよいアリールを表し、該置換基は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたはアリールであり、
Ｄは、単結合、−ＮＨＣＯ−またはＮＨＣＯ−Ｒ５−を表し、
Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキレン；炭素数２〜６のアルケニレン；炭素数２〜６のアルキニレン；炭素数３〜７のシクロアルキレン；置換されていてもよいヘテロサイクル；置換されていてもよいアルアルキレン；または置換されていてもよいアリーレンを表し、該置換基はハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたはアリールであり、
Ｅは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、または−ＣＯＯＣＨ３を表し、
ｎは、１〜３の整数を表し、
ｍは、１〜３の整数を表し、
Ｇは水酸基、アミノ酸、４〜２のアミノ酸で構成されるペプチド、または式
2004076478.tif 000198
を表し、
Ｚは、−ＮＨ−、−Ａｓｐ−Ａｌａ−ＮＨ−、−Ａｓｐ−Ａｌａ−、−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−、−Ａｓｐ−ＮＨ−、−Ａｓｐ−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−、または−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−ＣＺ１（Ｚ２）−を表し、
環Ｌは異原子を含むこともあり、そして不飽和結合を含むこともある５〜１０員環を表し、
Ｚ１およびＺ２は、水素原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル、またはハロゲン原子を表し、
Ｘは、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、水酸基、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＺ１（Ｚ２）−Ｘ’または式
2004076478.tif 000199
を表し、
Ｘ’は、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、水酸基、−ＰＯ４Ｈ、または−ＳＯ３Ｈを表し、
ＹおよびＹ’は、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＲ６、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、ハロゲン原子、またはメチルを表し、
Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルまたは水素原子を表し、
ｋは、１〜４の整数を表し、そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、またはフェニル、フェニルチオ、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＣＯＯＨもしくはヘテロサイクルのいずれかで置換された炭素数１〜６のアルキルを表す。ただし該フェニル、該フェニルチオまたは該ヘテロサイクルは、炭素数１〜６のアルキル、水酸基、ニトロ、ハロゲン原子、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ４Ｈで置換されていてもよい。）
で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｂ１およびＢ２は、単結合またはＲ４で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキレンを表し、
Ｒ４は、ハロゲン原子；炭素数１〜６のアルキル；炭素数２〜６のアルケニル；炭素数２〜６のアルキニル；炭素数３〜７のシクロアルキル；置換されていてもよいヘテロサイクル；置換されていてもよいアルアルキル；または置換されていてもよいアリールを表し、該置換基は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたはアリールであり、
Ｄは、単結合、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＣＯ−Ｒ５−を表し、
Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキレン；炭素数２〜６のアルケニレン；炭素数２〜６のアルキニレン；炭素数３〜７のシクロアルキレン；置換されていてもよいヘテロサイクル；置換されていてもよいアルアルキレン；または置換されていてもよいアリーレンを表し、該置換基はハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたはアリールであり、
Ｅは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＨ等価基、水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、または−ＣＯＯＣＨ３を表し、
ｎは、１〜３の整数を表し、
ｍは、１を表し、
Ｇは水酸基、または式
2004076478.tif 000200
を表し、
Ｚは、−ＮＨ−、−Ａｓｐ−Ａｌａ−ＮＨ−、−Ａｓｐ−Ａｌａ−、−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−、−Ａｓｐ−ＮＨ−、−Ａｓｐ−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−、または−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−ＣＺ１（Ｚ２）−を表し、
環Ｌは異原子を含むこともあり、そして不飽和結合を含むこともある５〜１０員環を表し、
Ｚ１およびＺ２は、水素原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル、またはハロゲン原子を表し、
Ｘは、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、水酸基、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＺ１（Ｚ２）−Ｘ’または式
2004076478.tif 000201
を表し、
Ｘ’は、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、水酸基、−ＰＯ４Ｈ、または−ＳＯ３Ｈを表し、
ＹおよびＹ’は、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＲ６、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、ハロゲン原子、またはメチルを表し、
Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルまたは水素原子を表し、
ｋは、１〜４の整数を表し、そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、またはフェニル、フェニルチオ、炭素数１〜６のアルキルチオもしくはヘテロサイクルのいずれかで置換された炭素数１〜６のアルキルを表す（ただし、該フェニル、該フェニルチオまたは該ヘテロサイクルは、炭素数１〜６のアルキル、水酸基、ニトロ、ハロゲン原子、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ４Ｈで置換されていてもよい。）、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｂ１が単結合またはメチレンを表し、
Ｂ２が単結合または炭素数１〜３のアルキレンを表し、
Ｄが単結合、−ＮＨＣＯ−、ベンゼン環がハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよい式
2004076478.tif 000202
下記式
2004076478.tif 000203
または下記式
2004076478.tif 000204
を表し、
Ｑが酸素原子またはＮＨを表し、
Ｅが水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３またはテトラゾール環を表し、
ｎが、１〜２の整数を表し、
ｍが、１を表し、
Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、またはアリールを表し、
Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル、フェニル、ナフチル、イソブチル、２−カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、メチルチオメチル、２−エチルチオエチル、エチルチオメチル、ナフチルメチル、フェネチル、４−チアゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル、３−テトラヒドロフラニル、３−インドリルメチル、シクロヘキシルメチル、またはベンゼン環がハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基で置換されてもよいベンジルを表し、
Ｇが下記式で示されるいずれかの基を表し、
2004076478.tif 000205
ＸおよびＸ’が水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、水酸基、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈまたはテトラゾール環を表し、
ＹおよびＹ’が水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＲ６、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、ハロゲン原子、メチルまたはテトラゾール環を表し、
Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキルまたは水素原子を表し、
ｋが、１〜２の整数を表し、そして
Ｚ１およびＺ２が水素、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル、またはハロゲン原子を表す、請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｂ１が単結合を表し、
Ｂ２が炭素数１〜２のアルキレンを表し、
Ｄが単結合、−ＮＨＣＯ−、または下記式
2004076478.tif 000206
を表し、
Ｅが水素原子、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨまたはテトラゾール環を表し、
ｎが、１〜２の整数を表し、
ｍが、１を表し、
Ｒ１がイソプロピルを表し、
Ｒ２がイソブチルまたはシクロヘキシルメチルを表し、
Ｒ３がベンジル、イソブチル、フェニルチオメチルまたはシクロヘキシルメチルを表し、
Ｇが下記式で示されるいずれかの基であり、
2004076478.tif 000207
ＸおよびＸ’が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、水酸基、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたはテトラゾール環を表し、
ＹおよびＹ’が水素原子、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ハロゲン原子、メチルまたはテトラゾール環を表し、
ｋが、１〜２の整数を表し、そして
Ｚ１およびＺ２が水素原子を表す、
請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｇ以外の部分構造が式
2004076478.tif 000208
を表し、
Ｒ２がイソブチルまたはシクロヘキシルメチルを表し、
Ｒ７が下記式
2004076478.tif 000209
を表し、
Ｇが下記式
2004076478.tif 000210
を表す、
請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項６】
分子量が１１００以下である請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかの化合物を有効成分とするβセクレターゼ阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかの化合物を有効成分とするβセクレターゼに関与する（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害または（ｉｖ）精神疾患の予防・治療剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかの化合物を有効成分とするｓＡＰＰαの分泌を促進すること、またはｓＡＰＰαの分泌を促進し、かつβアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害すること、あるいはβアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害することによる（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害または（ｉｖ）精神疾患の予防・治療剤。
【請求項１０】
神経変性疾患がアルツハイマー病またはパーキンソン病である請求項７または８記載の予防・治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれかの化合物を有効成分とするｓＡＰＰα分泌促進剤。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれかの化合物を有効成分とするβアミロイド蛋白の産生．分泌阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれかの化合物を有効成分とする神経栄養因子様作用剤。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれかの化合物を有効成分とする頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時若しくは脳性麻痺時の神経障害または精神疾患の予防・治療剤。
【請求項１５】
ｓＡＰＰα分泌促進剤、神経栄養因子様作用剤あるいは頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時もしくは脳性麻痺時の神経障害、記憶障害または精神疾患の予防・治療剤の製造における請求項１〜４のいずれかの化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれかの化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、βセクレターゼに関与する（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害または（ｉｖ）精神疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、優れたβセクレターゼ阻害活性を有するペプチド誘導体に関する。
【背景技術】  アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；ＡＤと略記）は、初老期以降に潜行性に発症し、緩徐に進行する痴呆を特徴とする神経変性疾患である。ＡＤは進行性の痴呆を主症状とするが、病理学的特徴として大脳皮質や海馬などに多数の老人斑（ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ）、神経原線維変化（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ；ＮＦＴと略記）が見られること、ニューロンの脱落による脳委縮が認められることが挙げられる。
老人斑はアミロイドβペプチド（ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｅｐｔｉｄｅ；Ａβと略記）から成るアミロイド線維が細胞外に沈着したものを主成分とし、その出現はＡＤおよび老化にきわめて特異的で、最も早期からみられる病理変化である。したがって、Ａβの生成と沈着のメカニズムの解析は、ＡＤの病態を解明する上で非常に重要な意義を有する可能性が高い。
Ａβには主要な分子種として４０番目のアミノ酸残基Ｖａｌで終わるＡβ４０と、さらに２残基（Ｉｌｅ、Ａｌａ）長いＡβ４２がある。細胞から分泌されるＡβのうち、約９０％がＡβ４０であり、Ａβ４２は１０％程度である。しかし、Ａβ４２はＡβ４０よりもはるかに強い凝集性を示し、凝集したＡβ４２はさらにＡβ４０を巻き込んでアミロイドを形成している。また、初期に蓄積する分子種はＡβ４２であることも判明したため、Ａβ４２の蓄積がＡＤ発症に深くかかわっている可能性が示唆された。
このＡβは、アミロイド前駆体蛋白質（ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ；ＡＰＰと略記）が２種類のプロテアーゼで切断されることにより産生される。ＡＰＰは約７００残基から成るタイプＩ型膜貫通蛋白質であり、その細胞外領域から膜貫通領域にかけてＡβが含まれる。ＡＰＰからＡβの産生に関与するプロテアーゼはセクレターゼ（ｓｅｃｒｅｔａｓｅ）と呼ばれている。Ａβのアミノ末端を切断するものがβセクレターゼ（βｓｅｃｒｅｔａｓｅ）、カルボキシル末端で切断するものがγセクレターゼ（γｓｅｃｒｅｔａｓｅ）、さらにＡβ内部の１６番目のＬｙｓのカルボキシル末端で切断するものがαセクレターゼ（αｓｅｃｒｅｔａｓｅ）である。Ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｐａｔｈｗａｙでは、ＡＰＰがβセクレターゼにより切断されて、分泌型ＡＰＰβ（ｓＡＰＰβ）とβ−ｓｔｕｂと呼ばれるカルボキシル末端断片を生じる。この断片をγセクレターゼが切断し、Ａβとγ−ｓｔｕｂが産生される。Ｎｏｎ−ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｐａｔｈｗａｙでは、αセクレターゼがＡＰＰを切断して分泌型ＡＰＰα（ｓＡＰＰα）とα−ｓｔｕｂと呼ばれるカルボキシル末端断片を生じる。この断片をγセクレターゼが切断し、ｐ３とγ−ｓｔｕｂが産生される。この二つの経路はともに正常な状態で働いている。そして生理的分子として産生されたＡβは大部分が細胞外に分泌される。
現在、ＡＤの予防や治療の作用点としてセクレターゼを標的とする戦略は、ひとつの主流となっている。その中でも直接的な効果が期待できるβセクレターゼとγセクレターゼは特に注目を集めており、近年製薬企業やベンチャー企業において精力的な阻害剤開発が進められている。
βセクレターゼは、１９９９年にβ−ｓｉｔｅ  ＡＰＰ  ｃｌｅａｖｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ；ＢＡＣＥ１（ＢＡＣＥ、Ａｓｐ２、ｍｅｍａｐｓｉｎ２とも呼ぶ）であることがいくつかの研究室から次々と報告され、ほぼ確定された。
ＢＡＣＥ１がアスパラギン酸プロテアーゼであることから、レニンやＨＩＶなどの同プロテアーゼ阻害剤研究において確立されている基質遷移状態概念に基づき、近年数種のβセクレターゼ阻害剤が報告されている。いずれの阻害剤もＡβを産生しやすいスウェーデン変異型ＡＰＰのβセクレターゼ切断部位に基質遷移状態アナログを適用したペプチドである。まず、Ｔｕｎｇらは、βセクレターゼの基質切断部位にヒドロキシエチルカルボニルイソスター（ｓｔａｔｉｎｅ）構造を導入した１４残基ペプチド（Ｐ１０−Ｐ４’ｓｔａｔＶ）にＩＣ５０値３０ｎＭの活性を見出すとともに、他の基質遷移状態アナログ（ＡＨＰＰＡ、ＡＣＨＰＡ）でも阻害できることを報告した（例えば、Ｎａｔｕｒｅ，４０２，５３７−５４０（１９９９）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，２５９−２６２（２００２）を参照）。また、Ｇｈｏｓｈらはヒドロキシエチレンイソスターを含む化合物を検索し、ＯＭ９９−２が強い阻害活性（Ｋｉ＝１．６ｎＭ）を有することを見出した（例えば、国際公開第０１／００６６５号パンフレット、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２，３５２２−３５２３（２０００）を参照）。そして、酵素−ＯＭ９９−２複合体のＸ線結晶構造解析（例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９０，１５０−１５３（２０００）を参照）をもとにさらなる誘導を進め、同等の活性を持つ、より小さな阻害剤を合成した（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，２８６５−２８６８（２００１）を参照）。
しかしながら、βセクレターゼ阻害剤の作用部位を考慮すると、薬剤は血液脳関門を通過する必要があり、分子サイズおよび親水疎水バランス等、開発では考慮すべき点が多いと考えられる。また、従来のアスパラギン酸プロテアーゼとは基質特異性が大きく異なるため（例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０，１０００１−１０００６（２００１）を参照）、阻害剤設計は非常に困難であることが予想される。さらに、臨床で有効性を発揮するためには脳血液関門を通過する必要があり、そのためには分子量が比較的小さくまた血液中での安定性に優れていることが望ましく、その点においても阻害剤設計は非常に困難であると考えられる。
【発明の開示】
優れたβセクレターゼ阻害作用を有し、かつ医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。
本発明者は、スウェーデン変異型ＡＰＰのβセクレターゼ切断部位にＨＭＣイソスターを導入したオクタペプチドを合成し、続いてオクタペプチドの各サイトの最適化を行った後、ＢＡＣＥ１阻害活性を維持できる最小分子サイズの検討、および構造活性相関研究を行い、優れた活性を有する本化合物を見出し、発明を完成した。
【発明を実施するための最良の形態】  すなわち、本発明は、
一般式（１）
2004076478.tif 000003
（式中、Ａは、アミノ基、または生体内で分解されうる保護基で保護されたアミノ基を表し、
Ｂ１およびＢ２は、単結合またはＲ４で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキレンを表し、
Ｒ４は、ハロゲン原子；炭素数１〜６のアルキル；炭素数２〜６のアルケニル；炭素数２〜６のアルキニル；炭素数３〜７のシクロアルキル；置換されていてもよいヘテロサイクル；置換されていてもよいアルアルキル；または置換されていてもよいアリールを表し、該置換基は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたはアリールであり、
Ｄは、単結合、−ＮＨＣＯ−またはＮＨＣＯ−Ｒ５−を表し、
Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキレン；炭素数２〜６のアルケニレン；炭素数２〜６のアルキニレン；炭素数３〜７のシクロアルキレン；置換されていてもよいヘテロサイクル；置換されていてもよいアルアルキレン；または置換されていてもよいアリーレンを表し、該置換基はハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたはアリールであり、
Ｅは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、または−ＣＯＯＣＨ３を表し、
ｎは、１〜３の整数を表し、
ｍは、１〜３の整数を表し、
Ｇは水酸基、アミノ酸、４〜２のアミノ酸で構成されるペプチド、または式
2004076478.tif 000004
を表し、
Ｚは、−ＮＨ−、−Ａｓｐ−Ａｌａ−ＮＨ−、−Ａｓｐ−Ａｌａ−、−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−、−Ａｓｐ−ＮＨ−、−Ａｓｐ−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−、または−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−ＣＺ１（Ｚ２）−を表し、
環Ｌは異原子を含むこともあり、そして不飽和結合を含むこともある５〜１０員環を表し、
Ｚ１およびＺ２は、水素原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル、またはハロゲン原子を表し、
Ｘは、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、水酸基、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＺ１（Ｚ２）−Ｘ’、または式
2004076478.tif 000005
を表し、
Ｘ’は、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、水酸基、−ＰＯ４Ｈ、または−ＳＯ３Ｈを表し、
ＹおよびＹ’は、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＲ６、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、ハロゲン原子、またはメチルを表し、
Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルまたは水素原子を表し、
ｋは、１〜４の整数を表し、そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、またはフェニル、フェニルチオ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ＣＯＯＨもしくはヘテロサイクルのいずれかで置換された炭素数１〜６のアルキルを表す。ただし該フェニル、該フェニルチオまたは該ヘテロサイクルは、炭素数１〜６のアルキル、水酸基、ニトロ、ハロゲン原子、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ４Ｈで置換されていてもよい。）
で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグに関する。
本発明は、一般式（１）において、
Ｂ１およびＢ２は、単結合またはＲ４で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキレンを表し、
Ｒ４は、ハロゲン原子；炭素数１〜６のアルキル；炭素数２〜６のアルケニル；炭素数２〜６のアルキニル；炭素数３〜７のシクロアルキル；置換されていてもよいヘテロサイクル；置換されていてもよいアルアルキル；または置換されていてもよいアリールを表し、該置換基は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたはアリールであり、
Ｄは、単結合、−ＮＨＣＯ−またはＮＨＣＯ−Ｒ５−を表し、
Ｒ５は、炭素数１〜６のアルキレン；炭素数２〜６のアルケニレン；炭素数２〜６のアルキニレン；炭素数３〜７のシクロアルキレン；置換されていてもよいヘテロサイクル；置換されていてもよいアルアルキレン；または置換されていてもよいアリーレンを表し、該置換基はハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたはアリールであり、
Ｅは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＨ等価基、水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、または−ＣＯＯＣＨ３を表し、
ｎは、１〜３の整数を表し、
ｍは、１を表し、
Ｇは水酸基、または式
2004076478.tif 000006
を表し、
Ｚは、−ＮＨ−、−Ａｓｐ−Ａｌａ−ＮＨ−、−Ａｓｐ−Ａｌａ−、−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−、−Ａｓｐ−ＮＨ−、−Ａｓｐ−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−、または−ＮＨ−ＣＺ１（Ｚ２）−ＣＺ１（Ｚ２）−を表し、
環Ｌは異原子を含むこともあり、そして不飽和結合を含むこともある５〜１０員環を表し、
Ｚ１およびＺ２は、水素原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル、またはハロゲン原子を表し、
Ｘは、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、水酸基、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＺ１（Ｚ２）−Ｘ’、または式
2004076478.tif 000007
を表し、
Ｘ’は、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、水酸基、−ＰＯ４Ｈ、または−ＳＯ３Ｈを表し、
ＹおよびＹ’は、水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ等価基、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＲ６、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、ハロゲン原子、またはメチルを表し、
Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルまたは水素原子を表し、
ｋは、１〜４の整数を表し、そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、またはフェニル、フェニルチオ、炭素数１〜６のアルキルチオもしくはヘテロサイクルのいずれかで置換された炭素数１〜６のアルキルを表す（ただし該フェニル、該フェニルチオまたは該ヘテロサイクルは、炭素数１〜６のアルキル、水酸基、ニトロ、ハロゲン原子、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ４Ｈで置換されていてもよい。）、
化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグに関する。
本発明は、一般式（１）において、
Ｂ１が単結合またはメチレンを表し、
Ｂ２が単結合または炭素数１〜３のアルキレンを表し、
Ｄが単結合、−ＮＨＣＯ−、ベンゼン環がハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよい式
2004076478.tif 000008
下記式
2004076478.tif 000009
または下記式
2004076478.tif 000010
を表し、
Ｑが酸素原子またはＮＨを表し、
Ｅが水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３またはテトラゾール環を表し、
ｎが、１〜２の整数を表し、
ｍが、１を表し、
Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、またはアリールを表し、
Ｒ２が炭素数１〜６のアルキル、フェニル、ナフチル、イソブチル、２−カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、メチルチオメチル、２−エチルチオエチル、エチルチオメチル、ナフチルメチル、フェネチル、４−チアゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル、３−テトラヒドロフラニル、３−インドリルメチル、シクロヘキシルメチル、またはベンゼン環がハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基で置換されてもよいベンジルを表し、
Ｇが下記式で示されるいずれかの基を表し、
2004076478.tif 000011
ＸおよびＸ’が水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ６、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、水酸基、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈまたはテトラゾール環を表し、
ＹおよびＹ’が水素原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＲ６、−ＯＲ６、−ＰＯ４Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、ハロゲン原子、メチルまたはテトラゾール環を表し、
Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキルまたは水素原子を表し、
ｋが、１〜２の整数を表し、そして
Ｚ１およびＺ２が水素、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル、またはハロゲン原子を表す、
化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグに関する。
本発明は、一般式（１）において、
Ｂ１が単結合を表し、
Ｂ２が炭素数１〜２のアルキレン表し、
Ｄが単結合、−ＮＨＣＯ−、または下記式
2004076478.tif 000012
を表し、
Ｅが水素原子、水酸基、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨまたはテトラゾール環を表し、
ｎが、１〜２の整数を表し、
ｍが、１を表し、
Ｒ１がイソプロピルを表し、
Ｒ２がイソブチルまたはシクロヘキシルメチルを表し、
Ｒ３がベンジル、イソブチル、フェニルチオメチルまたはシクロヘキシルメチルを表し、
Ｇが下記式で示されるいずれかの基であり、
2004076478.tif 000013
ＸおよびＸ’がＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、水酸基、ＯＣＨ２ＣＯＯＨまたはテトラゾール環を表し、
ＹおよびＹ’が水素原子、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ハロゲン原子、メチル、またはテトラゾール環を表し、
ｋが、１〜２の整数を表し、そして
Ｚ１およびＺ２が水素原子を表す、
化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグに関する。
本発明は、一般式（１）において、Ｇ以外の部分構造が式
2004076478.tif 000014
であり、
Ｒ２がイソブチルまたはシクロヘキシルメチルであり、
Ｒ７が下記式
2004076478.tif 000015
であり、Ｇが下記式
2004076478.tif 000016
である、
化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのプロドラッグに関する。
一般式（１）で表される化合物の分子量が１１００以下の化合物が好ましい。
本発明は、上記の化合物を有効成分とするβセクレターゼ阻害剤にも関する。
本発明は、上記の化合物を有効成分とするβセクレターゼに関与する（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害または（ｉｖ）精神疾患の予防・治療剤に関する。
本発明は、上記の化合物を有効成分とするｓＡＰＰαの分泌を促進すること、またはｓＡＰＰαの分泌を促進し、かつβアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害すること、あるいはβアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害することによる（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害または（ｉｖ）精神疾患の予防・治療剤に関する。
本発明は、上記の化合物を有効成分とする神経変性疾患がアルツハイマー病またはパーキンソン病の治療剤に関する。
本発明は、上記の化合物を有効成分とするｓＡＰＰα分泌促進剤に関する。
本発明は、βアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害剤に関する。
本発明は、上記の化合物を有効成分とする神経栄養因子様作用剤に関する。
本発明は、上記の化合物を有効成分とする頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時若しくは脳性麻痺時の神経障害または精神疾患の予防・治療剤に関する。
本発明は、ｓＡＰＰα分泌促進剤、神経栄養因子様作用剤あるいは頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時もしくは脳性麻痺時の神経障害、記憶障害または精神疾患の予防・治療剤の製造における上記の化合物のβセクレターゼ阻害剤の使用に関する。
本発明は、また上記の化合物を有効成分とするβセクレターゼ阻害剤の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、βセクレターゼに関与する（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害または（ｉｖ）精神疾患の治療方法にも関する。
本願明細書で用いる、
「炭素数１〜６のアルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖の炭素数１〜６アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、３−メチル−２−プロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピルが挙げられる。
「炭素数２〜６のアルケニル」としては、例えば、ビニル、２−プロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルが挙げられる。
「炭素数２〜６のアルキニル」としては、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル等が挙げられる。
「炭素数３〜７のシクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
「アリール」としては、フェニル、ナフチルが挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
「ヘテロサイクル」には、芳香族異項環などの不飽和結合を有する異項環および飽和異項環を含む。芳香族異項環としてはピリジル、ピリミジル、ピリダジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリル、イソキナゾリル等の１〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香環が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピリミジル、チエニル、ピロリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリル、イソキナゾリルが挙げられ、特に好ましくはピリジル、ピリミジル、チエニルが挙げられる。飽和異項環としてはピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラフリルなどが挙げられる。
「環Ｌ」には、シクロヘキシル、シクロペンチルなどのシクロアルキル環、フェニル、ナフチルなどの芳香族環、芳香族異項環などの不飽和結合を有する異項環および飽和異項環を含む。芳香族異項環としてはピリジル、ピリミジル、ピリダジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリル、イソキナゾリルなどが挙げられる。好ましくは、ピリジル、チエニル、ピロリル、インドリル、ベンゾチアゾリルが挙げられ、特に好ましくはピリジル、チエニルが挙げられる。飽和異項環としてはピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラフリルなどが挙げられる。
「アルアルキル」としては、アリールで置換された炭素数１〜６のアルキルを表し、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチルなどが挙げられ、好ましくはベンジル、フェネチルが挙げられる。
「−ＣＯＯＨ等価基」としては、ヒドロキサム酸、アシル−シアナミド、テトラゾール、オキソオキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チオキソオキサジアゾール、オキソオキサチアジアゾール、メルカプトゾール、スルフィニラゾール、スルフォニラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ヒドロキシチアジアゾール、ヒドロキシ−γ−ピロン、ホスフィン酸、ホスホン酸、ホスホンアミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミドなどが挙げられ、好ましくはテトラゾールが挙げられる。
「プロドラッグ」とは、生体内で加水分解されて本発明の化合物を再生する化合物を言う。本発明のプロドラッグには、当業者に知られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。例えば、本発明の化合物がカルボキシル基またはアミノ基等を有する場合、それらの基を生体内で容易に加水分解されうるエステル基またはアミド基等に誘導した化合物が、プロドラッグに相当する。化合物がカルボキシル基を有している場合は、そのカルボキシル基を、メチル、エチル等のアルキル、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、２−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチルオキシメチル等のアルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等のアルコキシカルボニルアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等のシクロアルキルオキシカルボニルアルキル等に誘導した化合物が挙げられる。化合物がアミノ基を有している場合は、そのアミノ基をアセトアミド等に誘導した化合物が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分である化合物（１）は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。また、本発明には、化合物（１）またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含む。
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は以下の方法およびそれに準じた方法で製造することができる。
本発明の化合物は、ペプチド結合を有することから、各アミノ酸ユニットをペプチド化学において通常用いられている方法、例えば、「ザ  ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」第１巻［Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ａｎｄ  Ｌｕｈｋｅ著，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９６６年）］、「ペプチド合成の基礎と実験」［泉屋信夫ら著，丸善（株）（１９８５年）］等に記載されている方法によって製造することが可能であり、例えば下記スキームＩに示す液相法および下記スキームＩＩに示す固相法を用いて製造できる。
スキームＩ（液相法）
2004076478.tif 000017
スキームＩＩ（固相法）
2004076478.tif 000018
さらに、カラム法、バッチ法のいずれによっても製造できる。
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド法、酸クロライド法、酸無水物法、カルボジイミド法、カルボジイミド−アクティブ法、活性エステル法、カルボニルイミダゾール法、酸化還元法、酵素法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等を例示することができる。なお、固相法での縮合反応は上記した方法のうち、酸無水物法、カルボジイミド法、および活性エステル法が主な方法として挙げられる。
さらに、固相法でペプチド鎖を延長する時は、Ｃ末端アミノ酸を用いる有機溶媒に対して不要な樹脂等の支持体に結合する。ここでは、アミノ酸を樹脂に結合させる目的で官能基を導入した樹脂や、樹脂と官能基の間にスペーサーを挿入したもの、さらに条件によって種々の個所で切断するハンドル（ｈａｎｄｌｅ）と称する鎖を導入した樹脂を目的に応じて用いることもできる。このような樹脂としては、ワング樹脂、２−クロロトリチル樹脂、クロロメチル樹脂などのハロメチル樹脂、オキシメチル樹脂、Ｃ末アミド化樹脂などを挙げることができる。
なお、これらの縮合反応を行う前に、通常の公知の手段によって当該縮合反応に関与しないカルボキシル基やアミノ基や水酸基やアミジノ基等の保護手段を施すことができる。また逆に当該縮合反応に直接関与するカルボキシル基やアミノ基を活性化することもできる。
各ユニットの縮合反応に関与しない官能基の保護手段に用いる保護基としては有機化学において通常用いられている保護基、例えば、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」［Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１年）］等に記載されている保護基によって保護することが可能である。
ペプチド合成の際の縮合反応は、通常溶媒中で行われる。当該溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、水、メタノール等、またはこれらの混合物を挙げることができる。また、当該縮合反応の反応温度は、通常の場合と同様に、−３０〜５０℃の範囲で行うことができる。
さらに、本発明のペプチドの製造工程における保護基の脱離反応の種類は、ペプチド結合に影響を与えずに保護基を脱離させることができる限りにおいて、用いる保護基の種類に応じて選択することができる。例えば、塩化水素、臭化水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの混合物等による酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等によるアルカリ処理、液体アンモニア中におけるナトリウム処理やパラジウム炭素による還元およびトリメチルシリルトリフラート、トリメチルシリルブロマイド等のシリル化剤による処理等が挙げられる。なお、上記の酸またはシリル化剤による処理による脱保護反応においては、アニソール、フェノール、クレゾール、アニソール、チオアニソール、エタンジチオールなどのカチオン補足剤を添加するのが脱保護反応が効率的に実行されるという点において好ましい。なお、固相法で合成した本発明ペプチドの固相からの切断方法も通常の公知の方法に従う。
このようにして製造された本発明ペプチドに対しては、上記の一連の反応終了後に通常公知の分離、精製手段を駆使することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって、より純粋な形で本発明ペプチドを習得することができる。
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明の化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
また、本発明の化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明の治療剤は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明の治療剤は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分とする、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与できる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について具体例を挙げて説明する。
また本反応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護の技術については、上記の「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」［Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１年）］に詳しく記載されている。
【実施例】  実施例で用いた略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
ＤＩＰＣＤＩ：ジイソプロピルカルボジイミド
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル基
ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
Ａｐｎｓ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸のアミノ酸残基
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
Ｄａｐ：Ｌ−α，β−ジアミノプロパン酸のアミノ酸残基
Ｐｎｓ：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸のアミノ酸残基
Ｎｓｔ：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸のアミノ酸残基
Ｄｍｔ：（Ｒ）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
参考例
本発明の化合物を合成するにあたり、まず基本的なブロックとなるＦｍｏｃ−Ｎｓｔ−ＯＨ（化合物６）を文献記載の方法に準じて合成した。すなわちＺ−Ｌｅｕ−ＯＨを原料に、常法により導かれたＮ−αＺ保護アミノアルデヒドにＴＭＳＣＮを作用させ、得られたシアノヒドリンを酸加水分解によりαヒドロキシ−βアミノ酸誘導体へと導いた。これをカラムクロマトグラフィーで各異性体に分離精製した後、脱保護、Ｆｍｏｃ化を経て目的の化合物６を得た。また、Ｎｓｔ類似のＨＭＣイソスターとしてＦｍｏｃ−Ｐｎｓ−ＯＨ（化合物７）およびＦｍｏｃ−Ａｐｎｓを合成した。Ｈ−Ｐｎｓ−ＯＨおよびＨ−Ａｐｎｓ−ＯＨを出発原料とし、上記と同様の方法を用いてＦｍｏｃ化し、目的物を得た。
参考例１
２−クロロトリチル  クロリド樹脂（２−ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｒｅｓｉｎ：Ｃｌｔｒｅｓｉｎ）へのアミノ酸導入
Ａｒ置換した反応容器にＣｌｔ  ｒｅｓｉｎ、Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体（２．５ｅｑ）、ＤＣＥ（２ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２．５ｅｑ）を順に加え、２時間反応させた。反応終了後、ＭｅＯＨ（２００μＬ）、ＤＩＥＡ（０．５ｅｑ）を加え、さらに２０分間振盪した。その後、ＤＭＦ、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨで良く洗浄し、真空ポンプで樹脂を乾燥させた。乾燥樹脂を用いて置換率を求めた。
参考例２
Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎへのアミノ酸導入
反応容器にＷａｎｇ  ｒｅｓｉｎを加え、ＤＭＦにて樹脂をなじませた。次にＦｍｏｃアミノ酸誘導体（３ｅｑ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＣＤＩ（３ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）加え９０分間反応させた。反応後ＤＭＦ、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨで良く洗浄し、真空ポンプで乾燥させた。乾燥樹脂を用いて置換率を求めた。
参考例３
Ｎα−アミノ基の除去
反応容器中の保護ペプチド樹脂を２０％ピペリジン／ＤＭＦで１分間手動で振盪した後、反応溶液をろ過し、新たに２０％ピペリジン／ＤＭＦを加え２０分間振盪した。反応後、ろ液が中性になるまでＤＭＦ、ＣＨＣｌ３で十分に樹脂を洗浄した。
参考例４
アミノ酸の縮合反応
反応容器中の保護ペプチド樹脂に、Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体（２．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２．５ｅｑ）を加え、ＤＭＦで溶解した。次に、ＤＩＰＣＤＩ（２．５ｅｑ）を加え９０分間振盪した。反応終了後、樹脂をＤＭＦで十分に洗浄し、樹脂の一部を取りＫａｉｓｅｒ  ｔｅｓｔにより反応の進行を確認した。反応が完了してないと判断した際は、再度縮合反応を行った。
参考例５
脱樹脂および脱保護
保護ペプチド樹脂をｍ−クレゾール（２．５％）、チオアニソール（２．５％）、Ｈ２Ｏ（２．５％）、ＴＦＡ（９２．５％）により９０分間反応させた。反応液から樹脂を留去後、エーテルを加え洗浄し、遠沈により上澄みを除去した。得られた粗生成物はＨ２Ｏに溶解させ凍結乾燥するか、もしくは真空ポンプで乾燥した。
参考例６
Ｆｍｏｃ−Ｎｓｔ−ＯＨ（６）．
Ｈ−Ｎｓｔ−ＯＨ（２５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：２）に溶解させ、氷冷下Ｋ２ＣＯ３（２１４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、およびＦｍｏｃ−ＯＳｕ（４７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ３以下とした後、溶媒を減圧濃縮した。その残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ１Ｎ  ＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンにより結晶化させ、目的物を白色結晶として得た。
Ｙｉｅｌｄ，５８０ｍｇ（９８％）；ｍｐ，１６１−１６４℃；［α］２３Ｄ−２２．８０（ｃ＝０．５０，ＤＭＳＯ）；Ｒｔ，２９．２７ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８３−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３１−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．２９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
参考例７
Ｆｍｏｃ−Ｐｎｓ−ＯＨ（７）．
Ｈ−Ｐｎｓ−ＯＨ（２．００ｇ，１０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、Ｆｍｏｃ−Ｎｓｔ−ＯＨと同様の方法にて合成した。
Ｙｉｅｌｄ，３．７６ｇ（８８％）；ｍｐ，１８４−１８８℃；［α］２４Ｄ−５７．４０（ｃ＝０．５０，ｄｉｏｘａｎｅ）；Ｒｔ，３０．３２ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．０１−４．１７（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．４３（ｍ，９Ｈ），７．６６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８，６．９Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，１６Ｈｚ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．３３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
参考例８
Ｆｍｏｃ−Ａｐｎｓ−ＯＨ
Ｈ−Ａｐｎｓ−ＯＨ（６６１ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を出発原料とし、Ｆｍｏｃ−Ｎｓｔ−ＯＨと同様の方法にて合成した。
Ｙｉｅｌｄ，１．２０ｇ（８５％）；ｍｐ，１８４−１８６℃；［α］２６Ｄ−５．８００（ｃ＝０．５０，ｄｉｏｘａｎｅ）；Ｒｔ，２９．７５ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．７１−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１２（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．４３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
参考例９
Ｆｍｏｃ−Ｄｍｔ−ＯＨ
Ｌ−Ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ（５００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏに溶解させ、３７％ＨＣＨＯ（７５０μＬ）を加え室温で撹拌した。１時間後、氷冷下Ｋ２ＣＯ３（４６０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、およびＦｍｏｃ−ＯＳｕ（７９０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ３以下とした後、溶媒を減圧濃縮した。その残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ１Ｎ  ＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンにより結晶化させ、目的物を白色結晶として得た。
Ｙｉｅｌｄ，８８０ｍｇ（６９％）；ｍｐ，４８−５２℃；［α］２８Ｄ−３７．８０（ｃ＝０．５０，ＤＭＳＯ）；Ｒｔ，２８．０６ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１２−４．３８（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．６８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．４７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例１】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｎｓｔ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（８）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物６を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，５２％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１８．６８ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９６７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（９）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，７３％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．３０ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１００１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１０）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６４％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．２８ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１００２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１１）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６３％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１８．１２ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１２）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４８％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．３１ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１３）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，５１％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２０．２３ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１４）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，３９％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１８．９６ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０００．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１５）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，８８％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１７．０４ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１６）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，５８％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．６６ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１７）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６８％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２１．３４ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１８）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，５８％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２２．３４ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１２】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１９）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６０％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．００ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１３】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２０）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４３％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．１６ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９５６．１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１４】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２１）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４４％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．７９ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９９９．２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１５】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２２）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，３６％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２１．００ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１６】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２３）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６３％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２３．１５ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１７】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ｄｍｔ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２４）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７、Ｆｍｏｃ−Ｄｍｔ−ＯＨを用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，２１％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２１．５０ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０２７．７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１８】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２５）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、Ｆｍｏｃ−Ａｐｎｓ−ＯＨを用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４１％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１８．７４ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１９】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｐｎｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２６）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、Ｆｍｏｃ−Ａｐｎｓ−ＯＨを用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，３６％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．３４ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９５６．２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２０】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｐｎｓ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２７）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、Ｆｍｏｃ−Ａｐｎｓ−ＯＨを用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６３％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．１６ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９９９．１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２１】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｐｎｓ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２８）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、Ｆｍｏｃ−Ａｐｎｓ−ＯＨを用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，５９％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．５６ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２２】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｐｎｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２９）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、Ｆｍｏｃ−Ａｐｎｓ−ＯＨを用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６３％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．１５ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２３】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｐｎｓ−Ｄｍｔ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３０）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、Ｆｍｏｃ−Ａｐｎｓ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄｍｔ−ＯＨを用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，２８％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２０．７４ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２４】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３１）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，２７％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２１．７５ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９８４．１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２５】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３２）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４２％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２２．５４ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９９８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２６】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３３）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，３１％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２２．９０ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２７】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３４）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，５８％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２０．０６ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２８】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３５）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，７７％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．４７ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９９９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２９】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３６）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，２７％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２１．９０ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９７０．１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３０】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３７）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４７％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２３．１８ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９８４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３１】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３８）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４９％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２３．１１ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１０１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３２】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−ＯＨ（３９）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５６０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，３７％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１８．４８ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８５２．８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３３】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−ＯＨ（４０）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ａｌａ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５３６ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６４％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１６．５０ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７２３．８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３４】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−ＯＨ（４１）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５８６ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４０％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．６２ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５２．５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３５】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−ＯＨ（４２）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｎｓ  Ｃｌｔ  ｒｅｓｉｎ（０．５８２ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，３９％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１５．８０ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３７．６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３６】Ｈ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（４３）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６１％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，２１．１５ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８７１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３７】Ｈ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（４４）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４９％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１８．０３ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７７１．６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３８】Ｈ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（４５）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４９％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１６．１２ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５８．５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３９】Ｈ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（４６）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，７８％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１８．６８ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９２８．１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４０】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（４７）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６１％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１８．８８ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９５７．９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４１】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（４８）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４８％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１６．９０ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９４３．８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４２】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（４９）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６３％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１８．８４ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９４２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４３】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５０）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４４％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１８．２２ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９８６．０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４４】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５１）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｐｈｅ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５２０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４０％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．２１ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９２８．１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４５】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（５２）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｇｌｙ  Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．４６２ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，３５％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１５．６６ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９０９．９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４６】Ｂｏｃ−Ｐｎｓ−ＮＨ−Ｂｚｌ（５４）．
Ｂｏｃ−Ｐｎｓ−ＯＨ（６５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３３７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４２２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ（２１９μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、１０％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、目的物を白色の固形物として得た。
Ｙｉｅｌｄ，７９９ｍｇ（１０４％）；ｍｐ，１３８−１４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．３０（ｓ，９Ｈ），２．６２−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７−７．２９（ｍ，１０Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ４３８５．２１２７（Ｍ＋Ｈ）＋，ｆｏｕｎｄ  ３８５．２１３４．
【実施例４７】Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−ＮＨ−Ｂｚｌ（５５）．
実施例４６の化合物５４（３８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（３．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｅｔｈｅｒで沈殿させ、塩酸塩とした。この塩酸塩をＤＭＦ溶液に溶解させＴＥＡ（１４０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）で中和後、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１６９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２１１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、１０％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、目的物を白色の固形物として得た。
Ｙｉｅｌｄ，５０７ｍｇ（１０２％）；ｍｐ，１５１−１５４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８７  ａｎｄ  ０．８１（ｅａｃｈ  ｄ，ｅａｃｈ  ３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１３Ｈｚ，），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１５Ｈｚ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１５Ｈｚ），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０−７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ５４９８．２９６４（Ｍ＋Ｈ）＋，ｆｏｕｎｄ  ４９８．２９６８．
【実施例４８】Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−ＮＨ−Ｂｚｌ（５６）．
実施例４７の化合物５５とＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨを用い化合物５５と同様の方法で合成した。
Ｙｉｅｌｄ，９４％；ｍｐ，２１９−２２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．７６  ａｎｄ  ０．８２（ｍ，１３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．００（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．３６（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１８−７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ４９Ｎ４Ｏ６５９７．３６５２（Ｍ＋Ｈ）＋，ｆｏｕｎｄ  ５９７．３６５５．
【実施例４９】Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−ＮＨ−Ｂｚｌ（５７，ＫＭＩ−２０５）．
実施例４８の化合物５６（１１９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅに溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｅｔｈｅｒで沈殿させ、塩酸塩とした。この塩酸塩をＤＭＦ溶液に溶解させＴＥＡ（２８．０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）で中和後、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３３．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（７４．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４２．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、１０％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、ｅｔｈｅｒにより結晶化させ、白色結晶を得た。この結晶をｔｈｉｏａｎｉｓｏｌｅ（１００μＬ）添加後、ＴＦＡ（１．９ｍＬ）に溶解させ室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、ｅｔｈｅｒにより結晶化させ、粗生成物を得た。一部を分取ＨＰＬＣで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，５．５ｍｇ（２３％）；ｍｐ，１４７−１５０℃；Ｒｔ，２４．６８ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．７６−０．８７（ｍ，１３Ｈ），１．２３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．８１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．３５（ｍ，５Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，１０Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１０−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ４８Ｎ５Ｏ７６２６．３５５４（Ｍ＋Ｈ）＋，ｆｏｕｎｄ  ６２６．３５４７．
【実施例５０】
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Ｂｏｃ−Ｐｎｓ−ＯＨ（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、５−ａｍｉｎｏｉｓｏｐｈｔｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ（３５４ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２８５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３５７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、１０％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、目的物を白色の固形物として得た。
Ｙｉｅｌｄ，７８６ｍｇ（９５％）；ｍｐ，１８０−１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．１９（ｓ，９Ｈ），２．７０−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１９−７．２９（ｍ，５Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｎａ  ５０９．１９００（Ｍ＋Ｎａ）＋，ｆｏｕｎｄ  ５０９．１９０５．
【実施例５１】
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実施例５０の化合物５８（７８６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をａｎｉｓｏｌｅ（２１１μＬ，１．９ｍｍｏｌ）添加後、４Ｎ  ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（８．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をｅｔｈｅｒで沈殿させ、塩酸塩とした。この塩酸塩をＤＭＦ溶液に溶解させＴＥＡ（２２５μＬ，１．６ｍｍｏｌ）で中和後、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２７２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３４１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、１０％クエン酸、５％  ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、ｅｔｈｅｒにより結晶化させ、目的物を白色結晶として得た。
Ｙｉｅｌｄ，８６５ｍｇ（８９％）；ｍｐ，２０８−２０９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．５８（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０，２５Ｈｚ），１．０７−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），２．６９−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，７Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４２Ｎ３Ｏ９６００．２９２１（Ｍ＋Ｈ）＋，ｆｏｕｎｄ  ６００．２９１４．
【実施例５２】
2004076478.tif 000021
実施例５１の化合物５９とＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨを用い実施例５１化合物５９と同様の方法で合成した。
Ｙｉｅｌｄ，９５％；ｍｐ，１１８−１２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．５４（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６，３２Ｈｚ），０．７４−０．７８（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，１Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．３２−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１５−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．６０（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ５１、Ｎ４Ｏ１０６９９．３６０５（Ｍ＋Ｈ）＋，ｆｏｕｎｄ  ６９９．３６１０．
【実施例５３】
2004076478.tif 000022
実施例５２の化合物６０とＺ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨを用い実施例５１の化合物５９と同様の方法で合成した。
Ｙｉｅｌｄ，７３％；ｍｐ，２２５−２２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．５４（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３，２５Ｈｚ），０．７６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１２−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７２−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０４−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２０−７．３３（ｍ，１０Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４８Ｈ６３Ｎ５Ｏ１３Ｎａ  ９４０．４３２０（Ｍ＋Ｎａ）＋，ｆｏｕｎｄ  ９４０．４３１１．
【実施例５４】
2004076478.tif 000023
実施例５３の化合物６１（７６．５ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させ、氷冷下４Ｎ  ＮａＯＨ（２０８μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をクエン酸により酸性とし減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、１０％クエン酸、飽和食塩水で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮後、残渣にｔｈｉｏａｎｉｓｏｌｅ（１００μＬ）を添加し、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）で再溶解させ撹拌した。６時間後、反応液を減圧濃縮しｅｔｈｅｒにより結晶化させ、粗生成物を得た。一部を分取ＨＰＬＣで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６．６ｍｇ（１１％）；ｍｐ，１９８−２０３℃；Ｒｔ，１８．７４ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．４７（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３，２８Ｈｚ），０．８２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１１−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７２−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ，７．８Ｈｚ），４．３２−４．３４（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５０（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ４６Ｎ５Ｏ１１７００．３１９４（Ｍ＋Ｈ）＋，ｆｏｕｎｄ  ７００．３１８８．
【実施例５５】
2004076478.tif 000024
出発樹脂としてＦｍｏｃ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＯ−Ｃｌｔ  ｒｅｓｉｎ（０．４９２ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，５２％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．０５ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６７０．７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５６】
2004076478.tif 000025
出発樹脂としてＦｍｏｃ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＯ−Ｃｌｔ  ｒｅｓｉｎ（０．６０６ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，７６％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．４４ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６７０．７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５７】
2004076478.tif 000026
出発樹脂としてＦｍｏｃ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−ＣＯ−Ｃｌｔ  ｒｅｓｉｎ（０．６１２ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，５６％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．９１ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５６．７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５８】
2004076478.tif 000027
出発樹脂としてＦｍｏｃ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−ＣＯ−Ｃｌｔ  ｒｅｓｉｎ（０．５０５ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４５％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．９５ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６５６．７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５９】ｇｌｔ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＨ（６７）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５６０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７、ｇｕｌｔａｒｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅを用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，２２％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１９．９４ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：９５９．８１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例６０】Ｈ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＨ（６８）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５６０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，４７％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１６．８２ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８５１．８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６１】Ｈ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＨ（６９）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５６０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，３２％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１７．８２ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８３４．００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６２】Ｈ−ｈｏｍｏＧｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＨ（７０）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５６０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７、Ｆｍｏｃ−ｈｏｍｏＧｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ２１を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，２２％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１７．６７ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８６６．９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６３】β−ＯＤａｐ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｎｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＨ（７１）．
出発樹脂としてＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）Ｗａｎｇ  ｒｅｓｉｎ（０．５６０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、化合物７、Ｂｏｃ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ、２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ）−２−ｏｘｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ２２を用いて上記に示す手順に従い合成した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，１８％；ｐｕｒｉｔｙ，＞９８％  ｂｙ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ（Ｒｔ，１７．３９ｍｉｎ）；ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８８１．８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６４】
2004076478.tif 000028
2004076478.tif 000029
実施例５２の化合物６０とＢｏｃ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨを用い実施例５１の化合物５９と同様の方法で合成した。
Ｙｉｅｌｄ，８４％；ｍｐ，１９８−２０２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．５３（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６，２６Ｈｚ），０．７７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３１（ｍ，６Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．４２（ｍ，９Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ５４Ｈ６７Ｎ６Ｏ１３１００７．４７６６（Ｍ＋Ｈ）＋，ｆｏｕｎｄ  １００７．４７６０．
【実施例６５】
2004076478.tif 000030
実施例６４の化合物７２（６０．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を２０％  ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ／ＤＭＦに溶解させ、室温で２０分間撹拌し減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、５％ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮後、ＤＭＦで再溶解させＴＥＡ（１６．６μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ（１４．５μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ｅｔｈｅｒにより結晶化させ、目的物を白色結晶として得た。
Ｙｉｅｌｄ，６４．７ｍｇ（１２３％）；ｍｐ，１４３−１４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．５３（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３，２４Ｈｚ），０．７５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１６−１．３６（ｍ，１５Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．９６−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４３Ｈ６１Ｎ６Ｏ１４８８５．４２４６（Ｍ＋Ｈ）＋，ｆｏｕｎｄ  ８８５．４２４３．
【実施例６６】
2004076478.tif 000031
実施例６５の化合物７３（３４．７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、氷冷下４Ｎ  ＮａＯＨ（９８．０μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をクエン酸により酸性とし減圧濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解させ、１０％クエン酸、飽和食塩水で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮後、残渣にａｎｉｓｏｌｅ（５．１１μＬ，０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、４Ｎ  ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（３．０ｍＬ）で再溶解させ撹拌した。１時間後、反応液を減圧濃縮しｅｔｈｅｒにより結晶化させ、粗生成物を得た。一部を分取ＨＰＬＣで精製し、目的物を白色の粉末として得た。
Ｙｉｅｌｄ，３．７ｍｇ（１４％）；ｍｐ，２２０−２２４℃；Ｒｔ，１８．５５ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．５４（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３，２３Ｈｚ），０．７４−０．８２（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７２−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ４５Ｎ６Ｏ１２７２９．３０９５（Ｍ＋Ｈ）＋，ｆｏｕｎｄ  ７２９．３１０３．
【実施例６７】ＢＡＣＥ１阻害活性の測定に関する実験
測定に使用した酵素について
βセクレターゼ活性を有する酵素として、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から購入したｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＢＡＣＥ−１（ｒｈＢＡＣＥ−１）を使用した。ｒｈＢＡＣＥ−１は、ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  βセクレターゼの膜外領域のみ（アミノ酸１−４６０残基）を、カルボキシル末端にＨｉｓ  ｔａｇを付けてｍｕｒｉｎｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ，ＮＳＯで発現している。精製したｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｒｈＢＡＣＥ１は、ｐｒｏ体（約７５ｋＤａ）およびｍａｔｕｅｒ体（約７２ｋＤａ）のｍｉｘｔｕｒｅである。純度は＞９０％（ａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥ  ａｎｄ  ｖｉｓｕａｌｉｚｅｄ  ｂｙ  ｓｉｌｖｅｒ  ｓｔａｉｎ）であり、弱酸性下（ｐＨ３．５−５．５）において酵素活性を示す。
酵素阻害活性評価について
阻害剤の酵素阻害活性は、ＢＡＣＥ１の基質としてＰｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）から購入した（７−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ−４−ｙｌ）ａｃｅｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２を用いて、ＢＡＣＥ１の基質切断後に生成するＮ末端断片を逆相ＨＰＬＣで定量することによって行った。
６２．５ｍＭ  ２−（Ｎ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＭＥＳ）−ＣＨ３ＣＯＯＨ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ５．０）４０μＬに、阻害剤のＤＭＳＯ希釈溶液（１００μＭ）１μＬ、ｒｈＢＡＣＥ−１（６．２５ｎｇ／μＬ）４μＬ、２５０μＭの基質（７−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ−４−ｙｌ）ａｃｅｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２の水溶液（５０％ＤＭＳＯ）５μｌを加えて酵素反応を開始した。３７℃で６０分間インキュベートした後、２０％ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ２０μＬを加えて反応を停止させ、逆相ＨＰＬＣ（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｏｆ  ＭｅＣＮ  ｉｎ  ａｑｕｅｒｏｕｓ  ＴＦＡ；ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、Ｎ末端断片の蛍光強度を測定（Ｅｘ，３２８ｎｍ；Ｅｍ，３９３ｎｍ）することで阻害％を算出した。
ＢＡＣＥ１阻害活性
阻害剤の酵素阻害活性は、ＢＡＣＥ１の基質としてＰｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）から購入した（７−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ−４−ｙｌ）ａｃｅｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２を用いて、ＢＡＣＥ１の基質切断後に生成するＮ末端断片を逆相ＨＰＬＣで定量することによって行った。
Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＢＡＣＥ−１はＲ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から購入したものを使用した。６２．５ｍＭ  ２−（Ｎ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｅｔｈａｎｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＭＥＳ）−ＣＨ３ＣＯＯＨ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ５．０）４０μＬに、阻害剤のＤＭＳＯ希釈溶液（１００μＭ）１μＬ、ＢＡＣＥ１（６．２５ｎｇ／μＬ）４μＬ、２５０μＭの基質（７−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ−４−ｙｌ）ａｃｅｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２の水溶液（５０％ＤＭＳＯ）５μＬを加えて酵素反応を開始した。３７℃で６０分間インキュベートした後、２０％ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ２０μＬを加えて反応を停止させ、逆相ＨＰＬＣ（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｏｆ  ＭｅＣＮ  ｉｎ  ａｑｕｅｒｏｕｓ  ＴＦＡ；ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、Ｎ末端断片の蛍光強度を測定（Ｅｘ，３２８ｎｍ；Ｅｍ，３９３ｎｍ）することで阻害％を算出した。
結果を以下の表に示す。
2004076478.tif 000032
2004076478.tif 000033
【実施例６８】
2004076478.tif 000034
実施例５５と同様にして合成した。
収量１４．１（ｍｇ）収率（６８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６８５．８７
【実施例６９】
2004076478.tif 000035
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．０（ｍｇ）収率（４６％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６８５．７５
【実施例７０】
2004076478.tif 000036
実施例５５と同様にして合成した。
収量３．７（ｍｇ）収率（３７％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８００．９１
【実施例７１】
2004076478.tif 000037
実施例５５と同様にして合成した。
収量３．１（ｍｇ）収率（１９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８００．８４
【実施例７２】
2004076478.tif 000038
実施例５０−５４と同様にして合成した。
収量２．５（ｍｇ）収率（５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８０３．６０
【実施例７３】
2004076478.tif 000039
実施例１と同様にして合成した。
収量４．８（ｍｇ）収率（１４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９０６．０３
【実施例７４】
2004076478.tif 000040
実施例５５と同様にして合成した。
収量８．１（ｍｇ）収率（３１％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６８５．８４
【実施例７５】
2004076478.tif 000041
実施例１と同様にして合成した。
収量１２．５（ｍｇ）収率（４２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：１００２．０４
【実施例７６】
2004076478.tif 000042
実施例５５と同様にして合成した。
収量１．０（ｍｇ）収率（４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７７１．７３
【実施例７７】
2004076478.tif 000043
実施例５５と同様にして合成した。
収量５．０（ｍｇ）収率（５８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６８５．８５
【実施例７８】
2004076478.tif 000044
実施例５５と同様にして合成した。
収量０．３（ｍｇ）収率（１％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７７１．９２
【実施例７９】
2004076478.tif 000045
実施例５５と同様にして合成した。
収量１０．５（ｍｇ）収率（３２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７７１．５３
【実施例８０】
2004076478.tif 000046
実施例１と同様にして合成した。
収量１１．９（ｍｇ）収率（４８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：１０７６．０２
【実施例８１】
2004076478.tif 000047
実施例１と同様にして合成した。
収量１３．８（ｍｇ）収率（３９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９５７．０１
【実施例８２】
2004076478.tif 000048
実施例１と同様にして合成した。
収量１１．６（ｍｇ）収率（２６％）、ＴＯＦ−ＭＳ：１０３２．１５
【実施例８３】
2004076478.tif 000049
実施例５５と同様にして合成した。
収量１．０（ｍｇ）収率（８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６９１．０８
【実施例８４】
2004076478.tif 000050
実施例１と同様にして合成した。
収量１０．１（ｍｇ）収率（２４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９５７．２４
【実施例８５】
2004076478.tif 000051
実施例１と同様にして合成した。
収量１９．６（ｍｇ）収率（５２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８８１．７０
【実施例８６】
2004076478.tif 000052
実施例１と同様にして合成した。
収量２６．３（ｍｇ）収率（２８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：１０４２．２８
【実施例８７】
2004076478.tif 000053
実施例５５と同様にして合成した。
収量３．３（ｍｇ）収率（４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８４２．８３
【実施例８８】
2004076478.tif 000054
実施例５５と同様にして合成した。
収量５．４（ｍｇ）収率（１２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７６３．８２
【実施例８９】
2004076478.tif 000055
実施例５５と同様にして合成した。
収量１８．０（ｍｇ）収率（４２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６７０．４０
【実施例９０】
2004076478.tif 000056
実施例１と同様にして合成した。
収量１８．２（ｍｇ）収率（５２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６８４．７１
【実施例９１】
2004076478.tif 000057
実施例１と同様にして合成した。
収量２０．４（ｍｇ）収率（３９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８６６．８２
【実施例９２】
2004076478.tif 000058
実施例５５と同様にして合成した。
収量２２．７（ｍｇ）収率（６７％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８４２．３４
【実施例９３】
2004076478.tif 000059
実施例５５と同様にして合成した。
収量３２．０（ｍｇ）収率（７９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８４２．９２
【実施例９４】
2004076478.tif 000060
実施例５５と同様にして合成した。
収量７．９（ｍｇ）収率（１９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８３４．８７
【実施例９５】
2004076478.tif 000061
実施例１と同様にして合成した。
収量１７．７（ｍｇ）収率（３３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９０９．８２
【実施例９６】
2004076478.tif 000062
実施例１と同様にして合成した。
収量３２．２（ｍｇ）収率（５１％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９８４．１８
【実施例９７】
2004076478.tif 000063
実施例１と同様にして合成した。
収量２２．１（ｍｇ）収率（４８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９６６．１９
【実施例９８】
2004076478.tif 000064
実施例１と同様にして合成した。
収量１９．９（ｍｇ）収率（６０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８３８．９４
【実施例９９】
2004076478.tif 000065
実施例１と同様にして合成した。
収量１８．０（ｍｇ）収率（３４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：１０４１．１４
【実施例１００】
2004076478.tif 000066
実施例１と同様にして合成した。
収量２３．９（ｍｇ）収率（６５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６５２．６５
【実施例１０１】
2004076478.tif 000067
実施例１と同様にして合成した。
収量９．３（ｍｇ）収率（２４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９０９．１２
【実施例１０２】
2004076478.tif 000068
実施例５５と同様にして合成した。
収量３．２（ｍｇ）収率（３２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６５６．７９
【実施例１０３】
2004076478.tif 000069
実施例５５と同様にして合成した。
収量１７．０（ｍｇ）収率（３２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７８５．７９
【実施例１０４】
2004076478.tif 000070
実施例５５と同様にして合成した。
収量１１．０（ｍｇ）収率（３０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７８５．２４
【実施例１０５】
2004076478.tif 000071
実施例１と同様にして合成した。
収量１３．３（ｍｇ）収率（４０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６１８．８９
【実施例１０６】
2004076478.tif 000072
実施例１と同様にして合成した。
収量１１．２（ｍｇ）収率（２１％）、ＴＯＦ−ＭＳ：１０２７．７５
【実施例１０７】
2004076478.tif 000073
実施例１と同様にして合成した。
収量３２．２（ｍｇ）収率（７５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９９８．６０
【実施例１０８】
2004076478.tif 000074
実施例５５と同様にして合成した。
収量２２．３（ｍｇ）収率（４５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８５６．９４
【実施例１０９】
2004076478.tif 000075
実施例５５と同様にして合成した。
収量２．８（ｍｇ）収率（１０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８３４．８９
【実施例１１０】
2004076478.tif 000076
実施例５５と同様にして合成した。
収量１０．１（ｍｇ）収率（１０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８３４．９７
【実施例１１１】
2004076478.tif 000077
実施例１と同様にして合成した。
収量１１．０（ｍｇ）収率（２９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９６５．９９
【実施例１１２】
2004076478.tif 000078
実施例５５と同様にして合成した。
収量２４．４（ｍｇ）収率（４７％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８４８．８５
【実施例１１３】
2004076478.tif 000079
実施例１と同様にして合成した。
収量２６．９（ｍｇ）収率（５５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８５１．９１
【実施例１１４】
2004076478.tif 000080
実施例１と同様にして合成した。
収量７．８（ｍｇ）収率（２３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：１００４．０７
【実施例１１５】
2004076478.tif 000081
実施例１と同様にして合成した。
収量１２．４（ｍｇ）収率（１８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８８０．８８
【実施例１１６】
2004076478.tif 000082
実施例１と同様にして合成した。
収量８．８（ｍｇ）収率（１６％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９８２．３６
【実施例１１７】
2004076478.tif 000083
実施例１と同様にして合成した。
収量１３．４（ｍｇ）収率（２５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：１０１４．３８
【実施例１１８】
2004076478.tif 000084
実施例５０−５４と同様にして合成した。
収量２．６（ｍｇ）収率（２５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８１２．９６
【実施例１１９】
2004076478.tif 000085
実施例１と同様にして合成した。
収量２７．７（ｍｇ）収率（７７％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８０８．５６
【実施例１２０】
2004076478.tif 000086
実施例１と同様にして合成した。
収量１２．１（ｍｇ）収率（２０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：１０００．１１
【実施例１２１】
2004076478.tif 000087
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量３．９（ｍｇ）収率（３４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６４０．８７
【実施例１２２】
2004076478.tif 000088
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量２１．２（ｍｇ）収率（４９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７０７．７８
【実施例１２３】
2004076478.tif 000089
実施例１と同様にして合成した。
収量７．３（ｍｇ）収率（７２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９８６．１２
【実施例１２４】
2004076478.tif 000090
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量５．７（ｍｇ）収率（５７％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７０８．８１
【実施例１２５】
2004076478.tif 000091
実施例５５と同様にして合成した。
収量０．６（ｍｇ）収率（７．４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７０９．７３
【実施例１２６】
2004076478.tif 000092
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．１（ｍｇ）収率（２５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６９１．７３
【実施例１２７】
2004076478.tif 000093
実施例５０−５４と同様にして合成した。
収量４．１（ｍｇ）収率（１９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７５３．９２
【実施例１２８】
2004076478.tif 000094
実施例５５と同様にして合成した。
収量１５．０（ｍｇ）収率（１４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６７０．８６
【実施例１２９】
2004076478.tif 000095
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量３０．０（ｍｇ）収率（２０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６７２．９７
【実施例１３０】
2004076478.tif 000096
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量３．２（ｍｇ）収率（６．４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６２８．６６
【実施例１３１】
2004076478.tif 000097
実施例５５と同様にして合成した。
収量８．６（ｍｇ）収率（４６％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６６０．７９
【実施例１３２】
2004076478.tif 000098
実施例５５と同様にして合成した。
収量５．８（ｍｇ）収率（２９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６７４．８３
【実施例１３３】
2004076478.tif 000099
実施例１と同様にして合成した。
収量４．２（ｍｇ）収率（１３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：９４５．８８
【実施例１３４】
2004076478.tif 000100
実施例５０−５４と同様にして合成した。
収量４．６（ｍｇ）収率（４６％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７６９．８８
【実施例１３５】
2004076478.tif 000101
実施例５０−５４と同様にして合成した。
収量５．０（ｍｇ）収率（５０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７９３．８９
【実施例１３６】
2004076478.tif 000102
実施例５５と同様にして合成した。
収量６．２（ｍｇ）収率（３５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７６９．７９
【実施例１３７】
2004076478.tif 000103
実施例５５と同様にして合成した。
収量２．１（ｍｇ）収率（９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７４９．９３
【実施例１３８】
2004076478.tif 000104
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量４．４（ｍｇ）収率（４４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７３８．９２
【実施例１３９】
2004076478.tif 000105
実施例５５と同様にして合成した。
収量７．７（ｍｇ）収率（５７％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６７２．７８
【実施例１４０】
2004076478.tif 000106
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量２．５（ｍｇ）収率（９．３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６４２．７７
【実施例１４１】
2004076478.tif 000107
実施例５５と同様にして合成した。
収量６．１（ｍｇ）収率（１６％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６５６．７５
【実施例１４２】
2004076478.tif 000108
実施例５５と同様にして合成した。
収量６．５（ｍｇ）収率（４３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７５１．９６
【実施例１４３】
2004076478.tif 000109
実施例５５と同様にして合成した。
収量３．５（ｍｇ）収率（１７％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７０６．８５
【実施例１４４】
2004076478.tif 000110
実施例５５と同様にして合成した。
収量５．６（ｍｇ）収率（４２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７６６．８１
【実施例１４５】
2004076478.tif 000111
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．８（ｍｇ）収率（２６％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７４７．８４
【実施例１４６】
2004076478.tif 000112
実施例５５と同様にして合成した。
収量３．１（ｍｇ）収率（１６％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７３３．８７
【実施例１４７】
2004076478.tif 000113
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．５（ｍｇ）収率（２９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７４８．００
【実施例１４８】
2004076478.tif 000114
実施例５５と同様にして合成した。
収量３．３（ｍｇ）収率（１９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７４９．８８
【実施例１４９】
2004076478.tif 000115
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量１０．０（ｍｇ）収率（６．５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６９８．６７
【実施例１５０】
2004076478.tif 000116
実施例５５と同様にして合成した。
収量７．３（ｍｇ）収率（５８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７３３．９３
【実施例１５１】
2004076478.tif 000117
実施例５５と同様にして合成した。
収量７．３（ｍｇ）収率（５３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６７０．６２
【実施例１５２】
2004076478.tif 000118
実施例５５と同様にして合成した。
収量６．３（ｍｇ）収率（４８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６９０．６４
【実施例１５３】
2004076478.tif 000119
実施例５５と同様にして合成した。
収量６．２（ｍｇ）収率（４４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６５６．７８
【実施例１５４】
2004076478.tif 000120
実施例５５と同様にして合成した。
収量５．３（ｍｇ）収率（５３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７３３．９３
【実施例１５５】
2004076478.tif 000121
実施例５５と同様にして合成した。
収量２．２（ｍｇ）収率（４．６％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６６２．８６
【実施例１５６】
2004076478.tif 000122
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量３５（ｍｇ）収率（２３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６８２．８１
【実施例１５７】
2004076478.tif 000123
実施例５５と同様にして合成した。
収量３．０（ｍｇ）収率（５．５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６６２．９１
【実施例１５８】
2004076478.tif 000124
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量４０（ｍｇ）収率（２３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７８２．８９
【実施例１５９】
2004076478.tif 000125
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．９（ｍｇ）収率（４０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７０６．８７
【実施例１６０】
2004076478.tif 000126
実施例５５と同様にして合成した。
収量３．５（ｍｇ）収率（３２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７２９．８７
【実施例１６１】
2004076478.tif 000127
実施例５５と同様にして合成した。
収量６．２（ｍｇ）収率（５２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６４２．８７
【実施例１６２】
2004076478.tif 000128
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量５０．０（ｍｇ）収率（３３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６９４．８７
【実施例１６３】
2004076478.tif 000129
実施例５０−５４と同様にして合成した。
収量１０．０（ｍｇ）収率（６．０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７５６．５８
【実施例１６４】
2004076478.tif 000130
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．５（ｍｇ）収率（４８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６７６．６２
【実施例１６５】
2004076478.tif 000131
実施例５５と同様にして合成した。
収量６．４（ｍｇ）収率（６２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７４０．７５
【実施例１６６】
2004076478.tif 000132
実施例５５と同様にして合成した。
収量６．６（ｍｇ）収率（５３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７０４．８７
【実施例１６７】
2004076478.tif 000133
実施例５５と同様にして合成した。
収量３．７（ｍｇ）収率（４４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８７７．７８
【実施例１６８】
2004076478.tif 000134
実施例５５と同様にして合成した。
収量１．３（ｍｇ）収率（８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７２５．０２
【実施例１６９】
2004076478.tif 000135
実施例５５と同様にして合成した。
収量６．０（ｍｇ）収率（５８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６９０．７２
【実施例１７０】
2004076478.tif 000136
実施例５５と同様にして合成した。
収量５．２（ｍｇ）収率（３４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７５８．８０
【実施例１７１】
2004076478.tif 000137
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量３．１（ｍｇ）収率（１３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７７５．８９
【実施例１７２】
2004076478.tif 000138
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．１（ｍｇ）収率（４４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７４９．８２
【実施例１７３】
2004076478.tif 000139
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．７（ｍｇ）収率（４７％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７４９．８５
【実施例１７４】
2004076478.tif 000140
実施例５５と同様にして合成した。
収量５．５（ｍｇ）収率（５６％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７０７．７６
【実施例１７５】
2004076478.tif 000141
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．１（ｍｇ）収率（３９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６２８．６６
【実施例１７６】
2004076478.tif 000142
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．８（ｍｇ）収率（４７％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７２０．９１
【実施例１７７】
2004076478.tif 000143
実施例５５と同様にして合成した。
収量０．７７（ｍｇ）収率（２．１％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８０８．９９
【実施例１７８】
2004076478.tif 000144
実施例５０−５４と同様にして合成した。
収量０．４（ｍｇ）収率（１．４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７１４．８３
【実施例１７９】
2004076478.tif 000145
実施例５０−５４と同様にして合成した。
収量０．０３（ｍｇ）収率（０．２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６９９．７１
【実施例１８０】
2004076478.tif 000146
実施例５０−５４と同様にして合成した。
収量３０．０（ｍｇ）収率（１９％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７２６．８６
【実施例１８１】
2004076478.tif 000147
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．４（ｍｇ）収率（１４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７９０．９２
【実施例１８２】
2004076478.tif 000148
実施例４６−４９と同様にして合成した。
収量５．０（ｍｇ）収率（５．０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７５５．６５
【実施例１８３】
2004076478.tif 000149
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．２（ｍｇ）収率（１２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７７５．９７
【実施例１８４】
2004076478.tif 000150
実施例５０−５４と同様にして合成した。
収量１５（ｍｇ）収率（８．１％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８４４．７２
【実施例１８５】
2004076478.tif 000151
実施例５５と同様にして合成した。
収量４．５（ｍｇ）収率（３６％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７３３．９８
【実施例１８６】
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実施例５５と同様にして合成した。
収量４．９（ｍｇ）収率（４３％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７７７．８２
【実施例１８７】
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実施例５５と同様にして合成した。
収量７．０（ｍｇ）収率（５５％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７９３．８７
【実施例１８８】
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実施例５５と同様にして合成した。
収量５．１（ｍｇ）収率（４０％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８１３．８８
【実施例１８９】
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実施例５５と同様にして合成した。
収量６．９（ｍｇ）収率（５４％）、ＴＯＦ−ＭＳ：８３３．９８
【実施例１９０】
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実施例５５と同様にして合成した。
収量５．０（ｍｇ）収率（３８％）、ＴＯＦ−ＭＳ：７７３．９４
【実施例１９１】
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実施例５５と同様にして合成した。
収量６．４（ｍｇ）収率（４７％）、ＴＯＦ−ＭＳ：６５８．６６
【実施例１９２】
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実施例５５と同様にして合成した。
収量７．１（ｍｇ）収率（３２％）、ＴＯＦ−ＭＳ：５１４．４４
【配列表】
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【国際調査報告】
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