(57)【要約】本発明は、キマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常改善剤あるいは耐糖能異常に起因する疾患の予防剤及び／又は治療剤である。耐糖能異常に起因する疾患としては、糖尿病及び／又は糖尿病合併症等があり、糖尿病合併症としては、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢神経障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群、動脈硬化症、心臓急性冠症候群、閉塞性動脈硬化症、血管炎、脳梗塞、高血圧症、腎不全、腎症、腎炎、腎動脈瘤、腎梗塞、肥満症等である。
2005018672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常改善剤。
【請求項２】
キマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常に起因する疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項３】
耐糖能異常に起因する疾患が、糖尿病及び／又は糖尿病合併症である請求の範囲第２項に記載の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項４】
糖尿病合併症が、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢神経障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群、動脈硬化症、心臓急性冠症候群、閉塞性動脈硬化症、血管炎、脳梗塞、高血圧症、腎不全、腎症、腎炎、腎動脈瘤、腎梗塞、又は肥満症である請求の範囲第３項に記載の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項５】
糖尿病合併症が、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、又は糖尿病性末梢神経障害である請求の範囲第３項に記載の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項６】
キマーゼ阻害剤が、耐糖能異常を改善する量で配合されている請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項７】
ＡＣＥ阻害剤を含有する請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項８】
キマーゼ阻害剤が下記式（Ｉ）で表される化合物である請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の薬剤。
2005018672.tif 000070
［式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ１およびＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。；
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（Ｉ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。；
Ｅは、−ＣＯＯＲ３、−ＳＯ３Ｒ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ３は上記と同様のものを表す。）を表す。；
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は上記定義に同じである。これらの原子あるいは原子団が含まれる場合は、それらは直接ベンズイミダゾール環に結合することはない。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。かかるアルキレン基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、またはオキソ基である。；
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。；
Ｊは、置換もしくは無置換の（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のヘテロ原子を環上にもつ炭素数４〜１０のヘテロアリール基）を表す。ただし、イミダゾール環、および無置換のピリジン環は除く。かかるヘテロアリール基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ３基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、環の任意の位置で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。；
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。］
【請求項９】
式（１）において、
Ｒ１及びＲ２が、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基
Ａは、ｎ−プロピレン基、
Ｅは、−ＣＯＯＨ、
Ｇは、メチレン基、
Ｍは、−Ｓ−、
Ｊは、置換もしくは無置換のベンゾチエニル基又はインドリル基（置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ３基、又は一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、環の任意の位置で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。）、
Ｘは、−ＣＨ＝である、請求の範囲第８項に記載の薬剤。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基である請求の範囲第８項又は９項に記載の薬剤。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、同時にもしくはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又はメトキシ基である請求の範囲第１０項に記載の薬剤。
【請求項１２】
Ｊがベンゾチエニル基である、請求の範囲第８〜１１項のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１３】
Ｊの置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜４のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜４のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、トリハロメチル基である請求の範囲第８〜１２項のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１４】
Ｊの置換基が、Ｆ、Ｃｌ、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基である請求の範囲第１３項に記載の薬剤。
【請求項１５】
Ｊの置換基がメチル基である請求の範囲第１４項に記載の薬剤。
【請求項１６】
キマーゼ阻害剤が、
４−（１−（（３−インドリル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）−ブタン酸、
４−（１−（（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）−ブタン酸、
４−（１−（（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）−ブタン酸、
４−（１−（（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）メチル）−５−シアノベンズイミダゾール−２−イルチオ）−ブタン酸、
４−（１−（（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−６−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）−ブタン酸、
４−（１−（（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−６−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）−ブタン酸、
４−（１−（（１，５−ジメチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（１−メチル−４−クロロインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（１−メチル−４−フルオロインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（４，６−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（１−メチル−４−クロロインドール−３−イル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）−５，６−ジクロロベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−５，６−ジクロロベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−５−メチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−６−メチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、
４−（１−（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸、又は
４−（１−（（１−メチル−４−クロロインドール−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸である請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１７】
キマーゼ阻害剤が、４−（１−（（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸である請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１８】
キマーゼ阻害剤が下記式（ＩＩ）で表される化合物、そのプロドラッグ、製薬上許容される塩またはそれらの水和物である請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の薬剤。
2005018672.tif 000071
［式（ＩＩ）中、Ａ２００は単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−又はＳＯ２−であり、Ｒ２０１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル又は置換基を有していてもよいアリールであり、Ａ２００が単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又はＳＯ２−である場合、Ｒ２０１は水素であってもよく、Ｒ２０２及びＲ２０３は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、又は置換基を有していてもよいアリールであり、Ｂ２００は単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−又はＳＯ２−であり、Ｒ２０４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロ環であり、さらにＢ２００が単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＯ−又はＳＯ２−である場合、置換基を有していてもよいアシルであってもよい。］
【請求項１９】
キマーゼ阻害剤が、式（ＩＩ’）：
2005018672.tif 000072
（式中、Ａ２００およびＲ２０１は式（ＩＩ）と同義であり、Ｒ２０３は水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいベンジルであり、Ｒ２１３ａおよびＲ２１３ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオであるか、一緒になって低級アルキレンジオキシを形成し、Ｒ２１４は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはアシルオキシであり、Ｒ２０７ａは水素、
2005018672.tif 000073
（式中、Ｘ２００およびＷ２００は単結合、メチレンまたはビニレンであり、Ｒ２０８はメチルまたはカルバモイルであり、Ｒ２０９は水素または低級アルキルであり、Ｒ２１０は置換基（低級アルキルアミノ；ハロゲンで置換されていてもよいフェニル；カルボキシ；またはアリールで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル）を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルまたはベンゼンスルホニルであり、Ｒ２１１は水素または置換基（低級アルキルアミノ；アシルオキシ；ハロゲンもしくはメチレンジオキシで置換されていてもよいフェニル；ヘテロ環）を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ２１２は炭素数１〜３のアルキルまたはシクロヘキシルである））
であり、Ｒ２０７ｂは水素であり、Ｂ２００はＯまたはＳである）
で示される化合物、そのプロドラッグ、製薬上許容される塩またはそれらの水和物である請求の範囲第１８項に記載の薬剤。
【請求項２０】
キマーゼ阻害剤が、４−［１−［Ｎ−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］カルバモイル］−３（２−エトキシベンシル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イルオキシ］ベンゾイックアシッド若しくは４−［１−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−３−（２−エトキシ−ベンジル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イルオキシ］−ベンゾイックアシッド、そのプロドラッグ、製薬上許容される塩又はそれらの水和物である請求の範囲第１８項に記載の薬剤。
【請求項２１】
キマーゼ阻害剤が、下記の化学式（ＩＩＩ）で表される新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の薬剤。
2005018672.tif 000074
［式中、Ｒ３００はフェニル基であり、その環上には下記に定義される基Ａ３００から選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある（基Ａ３００；基Ａ３００はハロゲン、ニトロ、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロゲノ置換低級アルキル基を示す。）。
Ｒ３０１は（ＩＩＩ−ｉ）アリール、（ＩＩＩ−ｉｉ）ヘテロアリールまたは（ＩＩＩ−ｉｉｉ）Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、それぞれ独立に、基Ａ３００について定義された置換基を１つまたはそれ以上有することがある；またはＲ３０１は前記（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）の基上にＯＲ３００ａ、ＣＯＯＲ３００ａ、ＣＯＮＲ３００ｂＲ３００ｃ、ＮＲ３００ｂＲ３００ｃ、ＮＲ３００ｂＣＨＯ、ＮＲ３００ｂＣＯＲ３００ａ、ＳＯ２ＯＲ３００ａ、ＳＯ２Ｒ３００ａ、ＣＯＮＲ３００ｂＳＯ２Ｒ３００ａおよびＰ（Ｏ）（ＯＲ３００ａ）２よりなる基Ｂ３００から選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある（この中で、Ｒ３００ａ〜Ｒ３００ｃは独立に水素、低級アルキルまたは置換低級アルキル；またはＲ３００ａ〜Ｒ３００ｃは独立にアリール（Ｃ１−７）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−７）アルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、これらの内、アリールまたはヘテロアリールの環上には前記に定義された基Ａから選択される１つまたはそれ以上、通常１ないし３個の置換基を有する事がある。また置換低級アルキルは置換基としてハロゲン、ニトロ、水酸基から選ばれる原子または基を１ないし３個有する。）；あるいはＲ３０１は前記（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）の基上に下記に定義される環状基Ｇ３００を、置換基として一つまたはそれ以上有する場合がある（環状基Ｇ３００；環状基Ｇは酸素原子または窒素原子を１ないし３の範囲で含む５または６員環からなる複素環基を示し、置換基を有しても良い。）。
Ｒ３０２は（Ｃ１〜８）アルキル、アリール（Ｃ１〜７）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜７）アルキル、アリール、；またはＲ３０２は前記に定義された基Ｂ３００もしくは基Ｂ３００を置換基として有する（Ｃ１〜８）アルキル；あるいは前記に定義された環状基Ｇ３００を置換基として有する（Ｃ１〜８）アルキルを示す。
Ｒ３０３は水素；またはＲ３０３は（ｉ）Ｄ３００（ＣＨ２）０−３・ＣＯ、（ｉｉ）Ｄ３００・ＣＯ・Ｅ３００・ＣＯあるいは（ｉｉｉ）Ｄ３００・ＳＯ２・Ｅ３００・ＣＯであるアシル基、；またはＲ３はＤ３００（ＣＨ２）０−３・ＳＯ２あるいはＤ３００・ＣＯ・Ｅ３００・ＳＯ２であるスルホニル基（ここで基Ｄ３００は水素、Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基、アリール基、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、アミノ、低級アルコキシアミノ、ハロゲノ低級アルキルアミノ、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮ、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮ・Ｏ、Ｒ３００ａＯ、Ｒ３００ａ、Ｒ３００ａＯＣＯ、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮＣＯ、Ｒ３００ａＳＯ２ＮＲ３００ｂ、Ｒ３００ａＳ、および前記に定義された環状基Ｇ３００を示す。また基Ｅ３００は炭素数１ないし６の２価の架橋基を示す。）；またはＲ３０３は基Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮＣＯで示されるウレア基；またはＲ３０３は、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮ・ＣＳで示されるチオウレア；またはＲ３０３はＲ３００ａである。
Ｘ３００およびＹ３００は、それぞれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、Ｒ３００ａ〜Ｒ３００ｃで表される基で置換されていてもよい。
Ｚ３００はポリメチレン基を示し、ポリメチレン基上の水素原子は独立にＲ３００ａ、Ｒ３００ｂで置換されてもよい。］
【請求項２２】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ３００は無置換フェニル基、Ｒ３０１は無置換フェニル基、Ｒ３０２は無置換の（Ｃ１〜８）アルキルまたは置換基としてピロリジン−１−イル、ピリジルオキシ、２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−１−イル、ピリミジルオキシ、ピラジルオキシ、ピリダジルオキシまたは低級アルキル置換ピペラジン−１−イルまたは低級アルキル置換ピペラジン−１−イルカルボニルから選ばれる基を有する（Ｃ１〜８）アルキル基、Ｘは無置換炭素原子、Ｙは窒素原子、Ｚは−ＣＨ２−である請求の範囲第２１項に記載の薬剤。
【請求項２３】
キマーゼ阻害剤が、２−（５−アミノまたはｔ−ブチルオキシカルボニルアミノまたはベンジルスルホニルアミノまたはホルミルアミノまたはベンジルアミノスルホニルアミノまたは４−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノまたはアセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド又はＮ−［１−ベンジル−２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）ヘキシル］−２−［５−（ホルミルアミノ）−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル］アセタミドである請求の範囲第２１項に記載の薬剤。
【請求項２４】
キマーゼ阻害剤が、式（ＩＶ）
2005018672.tif 000075
式（ＩＶ）において、Ｒ４００は水素原子、アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲ４０１、−ＣＯＯＲ４０１、−ＣＯＮＨＯＲ４０１、−ＣＯＮＨＲ４０１、−ＣＯＮＲ４０１Ｒ４０１’、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４０１、−ＣＯＳＲ４０１、−ＣＯＣＯＲ４０２、−ＣＯＣＯＯＲ４０２、−ＣＯＮＨＣＯＯＲ４０２、−ＣＯＣＯＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＣＳＸ４００Ｒ４０１、−ＳＯ２ＷＲ４０１、−ＳＯ２ＮＲ４０１Ｒ４０１’または−ＳＯ２Ｅ４００（上記式中、Ｒ４０１、Ｒ４０１’は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクルアルキルを示し、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、アルキルまたはアリールアルキルを示し、また−ＮＲ４０３Ｒ４０４は一緒になってヘテロサイクルを示してもよく、Ｘ４００は単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｗ４００は単結合、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示し、Ｅ４００は水酸基またはアミノを示す）を示し、Ｒ４０５、Ｒ４０６、Ｒ４０７は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子またはアルキルを示すか、またはＲ４０５、Ｒ４０６、Ｒ４０７のうち１つはアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルを、残りは水素原子を示し、Ｍ４００は炭素原子または窒素原子を示し、但し、Ｍ４００が窒素原子である場合はＲ４０６は存在せず、Ｙ４００はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、Ｚ４００は式（ＩＶ−ｉ）、式（ＩＶ−ｉｉ）、又は式（ＩＶ−ｉｉｉ）
2005018672.tif 000076
｛式中、Ｒ４０８、Ｒ４０９は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ４１０Ｒ４１０’、−ＮＨＳＯ２Ｒ４１０、−ＯＲ４１０、−ＣＯＯＲ４１０、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４１０または−ＣＯＮＲ４１０Ｒ４１０（Ｒ４１０、Ｒ４１０’は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはトリフルオロメチルを示し、また−ＮＲ４１０Ｒ４１０’は一緒になってヘテロサイクルを示してもよい）を示し、Ａ４００は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４１２−（Ｒ４１２は水素原子、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示す）を示し、ａ４００、ｂ４００、ｃ４００、ｄ４００は全て炭素原子であるか、またはいずれかひとつが窒素原子で残りが炭素原子を示す｝で表される基を示し、ｎは０または１を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕
で表される複素環式アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩である請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２５】
式（ＩＶ）において、Ｙ４００が置換基を有していてもよいアリール、Ｚ４００が式（ＩＶ−ｉ）で表される基、Ｒ４０５、Ｒ４０６、Ｒ４０７のうち１つが置換基を有していてもよいアリール、残りが水素原子であり、但しＭが窒素原子の場合はＲ４０６は存在しないものである請求の範囲第２４項に記載の薬剤。
【請求項２６】
キマーゼ阻害剤が、２−［２−［２−［５−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル］アセタミド］−３−フェニルプロピオンイル］ベンゾキサゾール−５−カルボキシリックアシッドメチルエステル又は２−［２−［５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル］アセタミド］−３−フェニルプロピオンイル］ベンゾキサゾール−５−カルボキシリックアシッドメチルエステルである請求の範囲第２４項に記載の薬剤。
【請求項２７】
キマーゼ阻害剤が、式（Ｖ）
2005018672.tif 000077
［式中、Ｘ５００は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を、Ｙ５００は低級アルキル基を、Ｒ５０１及びＲ５０２はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、炭素数１〜４個のアシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、ニトロ基、−ＣＯＮＨＲ５０４（式中、Ｒ５０４は水素原子、低級アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又は−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＯＲ５０５（式中、Ｒ５０５は水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示す）、
2005018672.tif 000078
で表される基（式中、Ｒ５０５は前記と同義である）、ＣＯ２Ｒ５０５（式中、Ｒ５０５は前記と同義である）で置換されていてもよい
2005018672.tif 000079
（Ａ５００は、Ｏ、Ｓ又はＮＨを、点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環複素環基、ヒドロキシ低級アルキル基又はシアノ基（ただし、Ｒ５０１とＲ５０２は同時に水素原子ではない）、Ｒ５０３は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す］により表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体（ただし、式
2005018672.tif 000080
で示される化合物を除く）又はその塩である請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項２８】
キマーゼ阻害剤が、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホンアミド−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸である請求の範囲第２７項に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、キマーゼ阻害剤を有効成分として含有する薬剤で、耐糖能異常改善剤又は耐糖能異常に起因する疾患の予防剤及び／若しくは治療剤に関する。
さらに具体的には耐糖能異常に起因する疾患が、糖尿病及び／又は糖尿病合併症であって、該糖尿病合併症が、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢神経障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群、動脈硬化症、心臓急性冠症候群、閉塞性動脈硬化症、血管炎、脳梗塞、高血圧症、腎症、腎炎、腎動脈瘤、腎梗塞、又は肥満症である薬剤に関する。
【背景技術】  耐糖能異常は、糖負荷によるインスリン分泌応答の不全や骨格筋や脂肪組織においてインスリンの作用が減弱した状態を指す。耐糖能異常は、インスリン抵抗性によって引き起こされていることが多い。耐糖能異常は、糖尿病の発症に先立って認められる状態と捉えられており、様々な代謝性疾患（肥満、高血圧、高脂血症等）と複合的に関与する。これらの複合的な代謝異常は、死の四重奏（「ザ  デッドリー  クアルテット．アッパーボディー  オベシティー、グルコース  イントレランス、ハイパートリグリセリデミア、アンド  ハイパーテンション（Ｔｈｅ  ｄｅａｄｌｙ  ｑｕａｒｔｅｔ．Ｕｐｐｅｒ−ｂｏｄｙ  ｏｂｅｓｉｔｙ，  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ，  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．）」アーカイブス  オブ  インターナショナル  メディシン（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、（アメリカ）１９８９年、１４９巻、７号、ｐ１５１４．）、インスリン抵抗性症候群（「インシュリン  レジスタンス．ア  マルチフェイスト  シンドローム  レスポンシブル  フォー  ＮＩＤＤＭ、オベシティ、ハイパーテンション、ディスリピデミア、アンド  アセロスクレロティック  カルディオバスキュラー  ディジージズ（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ａ  ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  ＮＩＤＤＭ、  ｏｂｅｓｉｔｙ、  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ、  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．）」ダイアベテス  ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ）、（アメリカ）１９９１年、１４巻、３号、ｐ１７３）、マルチプルリスクファクター症候群等とも呼ばれている。糖耐糖能異常は、例えば、狭心症、心筋梗塞、又は脳梗塞等の冠動脈疾患の頻度も増加させる。
耐糖能異常の状態が継続することにより糖尿病の新規発症が誘発され、糖尿病病態の進展にも寄与することから、耐糖能異常を改善することは糖尿病の発症予防や進展阻止ならびに合併症の発症予防に有効と考えられる。
糖尿病は、食前や食後の血糖値の上昇をきたす病気であり、膵臓からのインスリン分泌が著しく低下する１型糖尿病と、食事摂取過多や運動不足等により、肝臓、骨格筋及び脂肪組織等でのインスリン抵抗性と膵臓からのインスリン分泌不足となる２型糖尿病が知られている。２型糖尿病の患者が糖尿病患者の大半を占める。
糖尿病は病態の進展に伴い、糖尿病合併症である、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、又は糖尿病性末梢神経障害等を誘発し、さらに腎不全、動脈硬化症、又は高血圧等多様で重篤な疾病を引き起こすことから、糖尿病の予防又は治療が糖尿病合併症の予防に重要である。
耐糖能異常及び／又は糖尿病の治療には、食事療法や運動療法に加え、血糖をコントロールする薬剤であるスルホニルウレア剤や、ビグアナイド剤、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖関連レセプターガンマのアゴニスト等の他、種々の薬剤を使用した治療が広く行われているが、いずれの治療方法も効果、患者のコンプライアンス及び副作用等の点で、未だ満足できるものとは言い難い。事実、糖尿病患者数ならびに潜在的な糖尿病患者は近年、増加傾向を示しており、現在も有効性が高く副作用の少ない治療薬が求められている。
キマーゼ（ｃｈｙｍａｓｅ）は、マストセル（ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ）顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆粒促進、インターロイキン−１−β（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β、ＩＬ−１β）の活性化、マトリックスプロテアーゼ（ｍａｔｒｉｘ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）の活性化、フィブロネクチンやＩＶ型コラーゲンの分解、トランスフォーミングファクター−β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β、ＴＧＦ−β）の遊離促進、サブスタンスＰ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ）やバソアクティブインテスティナルポリペプチド（Ｖａｔｈｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ、ＶＩＰ）の活性化、アンジオテンシン（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ、Ａｎｇ）ＩからＡｎｇＩＩへの変換作用、エンドセリン（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）変換作用など多様な作用が報告されている。
しかしながら、キマーゼを含有するマスト細胞と糖代謝の関連については、現在までに報告が少なく未解明な点が多い。すい臓や腎臓にはマスト細胞はほとんど分布していないとの報告もあり（「マスト  セル  ディストリビューション  イン  ラッツ（ＭａｓｔＣｅｌｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ）」アルツナイミッテルフォルシュン（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ）、（ドイツ）１９９４年  ４４巻、３号、ｐ．３７０）、さらに膵臓でのランゲルハンス島β細胞とマスト細胞の関わりやインスリン分泌に対するキマーゼの関与については報告がない。
【発明の開示】
本発明の目的は、キマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常改善剤あるいは糖尿病及び／又は糖尿病合併症等の耐糖能異常に起因する疾患の予防剤及び／又は治療剤を提供することである。
本発明者らは、キマーゼ阻害剤が糖耐能異常を改善することを見い出し、本発明に到達した。
すなわち本発明は、キマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常改善剤あるいは耐糖能異常に起因する疾患の予防剤及び／又は治療剤である。
また本発明は、前記耐糖能異常に起因する疾患が、糖尿病及び／又は糖尿病合併症である予防剤及び／又は治療剤であって、前記糖尿病合併症が、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢神経障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群、動脈硬化症、心臓急性冠症候群、閉塞性動脈硬化症、血管炎、脳梗塞、高血圧症、腎不全、腎症、腎炎、腎動脈瘤、腎梗塞、又は肥満症である予防剤及び／又は治療剤である。
【図面の簡単な説明】  図１は、糖負荷後のＷｉｌｄ、ＴＧＭ、ＴＧＭ／ＣｈＩの血中グルコース濃度を表すグラフである。図２は、糖負荷後のＷｉｌｄ、ＴＧＭ、ＴＧＭ／ＣｈＩの血中インスリン濃度を表すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の薬剤は、キマーゼ阻害剤を有効成分として用いる。
本発明の耐糖能異常に起因する疾患には、糖尿病及び／又は糖尿病合併症が含まれる。糖尿病合併症には、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢神経障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群、動脈硬化症、心臓急性冠症候群、閉塞性動脈硬化症、血管炎、脳梗塞、高血圧症、腎不全、腎症、腎炎、腎動脈瘤、腎梗塞、又は肥満症等が含まれる。
本発明で用いられるキマーゼ阻害剤としては、特に限定されないが、上述した国際公開第０１／５３２９１号パンフレット、国際公開第０１／５３２７２号パンフレット、国際公開第００／０３９９７号パンフレットで開示されたベンズイミダゾール誘導体又はその医学上許容される塩等が挙げられる。特に、以下の化合物（Ｉ）等が好ましい。
2005018672.tif 000003
［式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ１およびＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。；
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（Ｉ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。；
Ｅは、−ＣＯＯＲ３、−ＳＯ３Ｒ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ３は上記と同様のものを表す。）を表す。；
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は上記定義に同じである。これらの原子あるいは原子団が含まれる場合は、それらは直接ベンズイミダゾール環に結合することはない。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。かかるアルキレン基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、またはオキソ基である。；
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。；
Ｊは、置換もしくは無置換の（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のヘテロ原子を環上にもつ炭素数４〜１０のヘテロアリール基）を表す。ただし、イミダゾール環、および無置換のピリジン環は除く。かかるヘテロアリール基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ３基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、環の任意の位置で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。；
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。］
本発明の前記式（１）で表される化合物の置換基は、以下の通りである。
Ｒ１およびＲ２は、同時にもしくはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ１およびＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。この場合、その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。
Ｒ１およびＲ２の炭素数１〜４のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、（ｎ−，ｉ−）プロピル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチル基を挙げることができる。好ましくはメチル基を挙げることができる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルオキシ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルオキシ基を挙げることができる。
Ｒ１およびＲ２の好ましい基としては、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を挙げることができる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基であり、より好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基であり、さらに水素原子、塩素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基がより好ましく、さらに水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基がより好ましく、特に水素原子、メチル基、メトキシ基が好ましい。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表す。かかる無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、（ｎ−，ｉ−）プロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、（ｎ−，ｉ−，ｔ−）ブチレン基、１，１−ジメチルブチレン基、ｎ−ペンチレン基、シクロヘキシレン基等を挙げることができる。好ましくはエチレン基、ｎ−プロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、（ｎ−，ｔ−）ブチレン基が挙げられる。さらに好ましくは、ｎ−プロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン基が挙げられる。特に好ましくは、ｎ−プロピレン基を挙げることができる。無置換の炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐状のアルケニレン基としては、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基等を挙げることができる。
かかるアルキレン基またはアルケニレン基は、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよいが、これらの原子または原子団が、直接Ｍに結合することはない。具体的には、エチレン基、ｎ−プロピレン基、（ｎ−，ｔ−）ブチレン基の間に挟まれた基があげられる。さらに具体的には−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。好ましくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−が挙げられる。
かかるアルキレン基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の位置で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（１）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
かかるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子を挙げることができる。
直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、（ｎ−，ｉ−）プロピル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチル基を挙げることができる。
直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルオキシ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。さらに好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルチオ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルチオ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキルスルホニル基としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、（ｎ−，ｉ−）プロピルスルホニル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルスルホニル基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基としては、アセチル基、エチルカルボニル基、（ｎ−，ｉ−）プロピルカルボニル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）カルボニル基等が挙げられ、好ましくはアセチル基、エチルカルボニル基を挙げることができる。さらに好ましくはアセチル基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基としては、具体的にはアセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルカルボニルアミノ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）カルボニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはアセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基を挙げることができる。さらに好ましくはアセチルアミノ基を挙げることができる。
トリハロメチル基としては、具体的にはトリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基が挙げることができる。好ましくはトリフルオロメチル基を挙げることができる。
なかでも、Ａとして好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基｛途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−（ここで、ＮＲ３は前記定義に同じである。）を一つもしくは複数個含んでいてもよいが、これらの原子または原子団が直接Ｍに結合することはない。｝が挙げられる。好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−等が挙げられる。好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−が挙げられる。さらに好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−を挙げることができる。特に好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を挙げることができる。
Ｅは、−ＣＯＯＲ３、−ＳＯ３Ｒ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基を表す（ここで、Ｒ３は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）。
かかるＲ３としては、水素原子、メチル基、エチル基、（ｎ−，ｉ−）プロピル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチル基等が挙げられる。好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が挙げられる。特に好ましくは水素原子が挙げられる。
なかでも、Ｅとして好ましくは、−ＣＯＯＲ３、−ＳＯ３Ｒ３、テトラゾール−５−イル基が挙げられる。さらに好ましくは−ＣＯＯＲ３を挙げることができる。特に好ましくは−ＣＯＯＨを挙げることができる。
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−を一つあるいは複数個含んでもよい。ここで、Ｒ３は上記定義に同じである。また、これらのヘテロ原子あるいは原子団が含まれる場合は直接ベンズイミダゾール環には結合しない。かかるアルキレン基がもちうる置換基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基である。具体的には、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−等が挙げられ、好ましいものとしては−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を挙げることができる。さらに好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、を挙げることができ、特に−ＣＨ２−が好ましい。ただし、ここに挙げられている基は左側がベンズイミダゾールの１位（Ｎ原子）と結合しており、右側がＪと結合している。
Ｍは単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数を表す。好ましくは−Ｓ−または−ＳＯ２−を挙げることができる。特に好ましくは−Ｓ−を挙げることができる。
Ｊは、置換もしくは無置換の（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のヘテロ原子を環上にもつ炭素数４〜１０のヘテロアリール基）を表す。ただし、イミダゾール環、および無置換のピリジン環は除く。また、化学的に合成可能なものに限られる。
無置換の（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のヘテロ原子を環上にもつ炭素数４〜１０のヘテロアリール基）としては、具体的にはフリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイソオキサゾリル基等を挙げることができる。好ましくは２環式のヘテロ芳香環、さらに好ましくはベンゾフリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイソオキサゾリル基が挙げられ、特に好ましくはベンゾチエニル基またはインドリル基が挙げられ、さらに好ましくはベンゾチエニル基を挙げることができる。
かかるヘテロアリール基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、環の任意の位置で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換してもよい。
かかるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子を挙げることができる。
直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、（ｎ−，ｉ−）プロピル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチル基を挙げることができる。
直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルオキシ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルオキシ基、メチレンジオキシ基等が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。さらに好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルチオ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルチオ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキルスルホニル基としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、（ｎ−，ｉ−）プロピルスルホニル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルスルホニル基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基としては、アセチル基、エチルカルボニル基、（ｎ−，ｉ−）プロピルカルボニル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）カルボニル基等が挙げられ、好ましくはアセチル基、エチルカルボニル基を挙げることができる。さらに好ましくはアセチル基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基としては、具体的にはアセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルカルボニルアミノ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）カルボニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはアセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基を挙げることができる。さらに好ましくはアセチルアミノ基を挙げることができる。
トリハロメチル基としては、具体的にはトリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
Ｊの置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜４のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜４のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、トリハロメチル基が好ましく、より好ましくはＦ、Ｃｌ、シアノ基、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基であり、さらにより好ましくは、メチル基である。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表し、好ましくは−ＣＨ＝を挙げることができる。
前記式（１）で表される化合物として好ましいものは、好ましいものとして前記したそれぞれの基を組み合わせて構成される各種化合物群である。限定する意図ではないが、なかでも次表に記載されたものが好ましい。この中で特に好ましいものとしては、化合物番号３４、３８、３９、４１、４２、５２、５４、５６、５８、５９、６３、１３５、１３７、１４８、１５２、１５４、２４４、３４０、４３６、５１４、５１９、５２１、５３２、５３４、５３６、５３８、６１５、６２８、１１１２、１１１４の化合物である。
なお、次表中のＡ１〜Ａ３およびＪ１〜Ｊ３２は次式で表される基である。式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ｍ、およびＸは前記定義に同じであるが、ここでは特にＥがＣＯＯＨ、ＧがＣＨ２、ＭがＳ（ｍは０）または単結合（表中では−と表記）、Ｘが−ＣＨ＝であるものに代表させて記載してあるが、それらに限定する趣旨ではない。
2005018672.tif 000004
2005018672.tif 000005
2005018672.tif 000006
2005018672.tif 000007
2005018672.tif 000008
2005018672.tif 000009
2005018672.tif 000010
2005018672.tif 000011
2005018672.tif 000012
2005018672.tif 000013
2005018672.tif 000014
2005018672.tif 000015
2005018672.tif 000016
2005018672.tif 000017
2005018672.tif 000018
2005018672.tif 000019
2005018672.tif 000020
2005018672.tif 000021
2005018672.tif 000022
2005018672.tif 000023
2005018672.tif 000024
2005018672.tif 000025
2005018672.tif 000026
2005018672.tif 000027
2005018672.tif 000028
2005018672.tif 000029
2005018672.tif 000030
2005018672.tif 000031
2005018672.tif 000032
2005018672.tif 000033
2005018672.tif 000034
2005018672.tif 000035
2005018672.tif 000036
2005018672.tif 000037
2005018672.tif 000038
2005018672.tif 000039
2005018672.tif 000040
2005018672.tif 000041
2005018672.tif 000042
2005018672.tif 000043
2005018672.tif 000044
2005018672.tif 000045
2005018672.tif 000046
2005018672.tif 000047
2005018672.tif 000048
2005018672.tif 000049
2005018672.tif 000050
2005018672.tif 000051
2005018672.tif 000052
式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体は、必要に応じて医学上許容される非毒性の塩に変換することができる。かかる塩としては、Ｎａ＋、Ｋ＋等のアルカリ金属イオン；Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋等のアルカリ土類金属イオン；Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋等の金属イオン；あるいはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、４−ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基の塩が挙げられる。なかでも、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンの塩が好ましい。さらに、酸との塩も調製することができる。かかる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸などの鉱酸；マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸などの有機酸が挙げられる。また、式（ＩＩ）に係る化合物は、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（ジアステレオマー、エピマー、エナンチオマー等）を含む。
本発明におけるキマーゼ阻害剤として、国際公開第００／０５２０４号パンフレット記載の下記式（ＩＩ）で表されるものも挙げることができる。
2005018672.tif 000053
［式（ＩＩ）中、Ａ２００は単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−又はＳＯ２−であり、Ｒ２０１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル又は置換基を有していてもよいアリールであり、Ａ２００が単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又はＳＯ２−である場合、Ｒ２０１は水素であってもよく、Ｒ２０２及びＲ２０３は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、又は置換基を有していてもよいアリールであり、Ｂ２００は単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−又はＳＯ２−であり、Ｒ２０４は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロ環であり、さらにＢ２００が単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＯ−又はＳＯ２−である場合、置換基を有していてもよいアシルであってもよい。］
また、式（ＩＩ´）：
2005018672.tif 000054
（式中、Ａ２００およびＲ２０１は式（ＩＩ）と同義であり、Ｒ２０３は水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいベンジルであり、Ｒ２１３ａおよびＲ２１３ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオであるか、一緒になって低級アルキレンジオキシを形成し、Ｒ２１４は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはアシルオキシであり、Ｒ２０７ａは水素、
2005018672.tif 000055
（式中、Ｘ２００およびＷ２００は単結合、メチレンまたはビニレンであり、Ｒ２０８はメチルまたはカルバモイルであり、Ｒ２０９は水素または低級アルキルであり、Ｒ２１０は置換基（低級アルキルアミノ；ハロゲンで置換されていてもよいフェニル；カルボキシ；またはアリールで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル）を有していてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、フェニルまたはベンゼンスルホニルであり、Ｒ２１１は水素または置換基（低級アルキルアミノ；アシルオキシ；ハロゲンもしくはメチレンジオキシで置換されていてもよいフェニル；ヘテロ環）を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ２１２は炭素数１〜３のアルキルまたはシクロヘキシルである））
であり、Ｒ２０７ｂは水素であり、Ｂ２００はＯまたはＳである）
で示される化合物、そのプロドラッグ、製薬上許容される塩またはそれらの水和物、あるいは４−［１−［Ｎ−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］カルバモイル］−３（２−エトキシベンシル）−４−オキソアゼチジン−２−イルオキシ］ベンゾイックアシッド（４−［１−［Ｎ−［Ｂｉｓ（４−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］−３（２−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−４−ｏｘｏａｚｅｔｉｄｉｎ−２−ｙｌｏｘｙ］ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、４−［１−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−３−（２−エトキシ−ベンジル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イルオキシ］−ベンゾイックアシッド、若しくは（６Ｒ，７Ｒ）−３−［１−（カルボキシメチル）テトラゾール−５−イルスルファニルメチル］−７−メトキシ−７−（２−メトキシベンズアミド）−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸  ３−メチルベンジルエステル（（６Ｒ，７Ｒ）−３−［１−（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌｓｕｌｆａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］−７−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｏ）−１−ｏｘａ−３−ｃｅｐｈｅｍ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ  ｅｓｔｅｒ）、そのプロドラッグ、製薬上許容される塩又はそれらの水和物がキマーゼ阻害剤として挙げられる。
式（ＩＩ）において、各語は以下のように定義される。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特に塩素および臭素が好ましい。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」とは、例えば任意の位置が１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルを包含し、その置換基としてはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、置換基（低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アリール等）を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基（低級アルキル、アシル等）を有していてもよいアミノ、カルバモイル、置換基［ハロゲン、置換基｛カルボキシ、置換基（アリール、アルキルアミノ等）を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基（アリール、アルキルアミノ等）を有していてもよい低級アルケニルオキシカルボニル、置換基（アリール、アルキルアミノ等）を有していてもよいアリールオキシカルボニルまたは置換基（低級アルキル、カルバモイル等）を有していてもよいヘテロ環カルボニル等｝を有していてもよい低級アルキル、置換基｛カルボキシ、置換基（アリール、アルキルアミノ等）を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換基（低級アルキル、カルバモイル等）を有していてもよいヘテロ環カルボニル等｝を有していてもよい低級アルケニル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、アシル、置換基（低級アルキル等）を有していてもよいアミノ、置換基｛置換基（低級アルキルアミノ、アリール等）を有していてもよい低級アルキル、置換基（低級アルキルアミノ、アリール等）を有していてもよい低級アルケニル、置換基（低級アルキルアミノ、アリール等）を有していてもよいアリール等｝を有していてもよいカルバモイル、アリールオキシ、ヘテロ環、置換基（低級アルキル、カルバモイル等）を有していてもよいヘテロ環カルボニルまたは低級アルキレンジオキシ等］を有していてもよいアリール、ヘテロ環、置換基（低級アルキル等）を有していてもよいヘテロ環カルボニル等が挙げられる。置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキルの好ましい例として非置換ベンジル、低級アルコキシベンジルおよびジフェニルメチルが挙げられる。
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルチオ」のアルキル部分は上記「低級アルキル」と同様であり、これらが置換基を有している場合の置換基も上記アルキルのものと同様である。
「低級アルキレン」とは炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキレンを包含する。例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、エチルエチレン等を包含する。好ましくはメチレンである。
「低級アルキレンジオキシ」とはメチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を包含し、好ましくはメチレンジオキシである。
「低級アルケニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等を包含し、任意の位置に１以上の二重結合を有する。「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としてはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロ環、置換基（低級アルキル、カルバモイル等）を有していてもよいヘテロ環カルボニル等が挙げられ、１以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
「低級アルケニルオキシカルボニル」の低級アルケニル部分および「置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシカルボニル」の置換基部分も上記と同様である。
「低級アルケニレン」とは例えば炭素数２〜６、好ましくは炭素数２〜４の上記「低級アルキレン」の任意の位置に１以上の二重結合を有する基等を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびメチルプロペニレン等が挙げられる。
「低級アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖状または分枝状のアルキニル等を意味し、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基は上記低級アルケニルのものと同様である。
「アシル」とは炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の脂肪族アシルおよびアロイル等を包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイルおよびクロトノイル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等を包含する。「置換基を有していてもよいアシル」の置換基とはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロ環等を意味し、１以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
「アシルオキシ」、「アシルアミノ」のアシル部分および「置換基を有していてもよいアシルオキシ」、「置換基を有していてもよいアシルアミノ」の置換基も上記アシルと同様である。アシルオキシの好ましい例はアセチルオキシである。
「シクロアルキル」とは例えば炭素数３〜６の炭素環等であり、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基とはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロ環等が挙げられ、１以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを意味し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等を包含する。「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基は上記シクロアルキルのものと同様であり、１以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。「置換基を有していてもよいアミノ」とは、置換アミノおよび非置換アミノを包含し、置換基として１以上のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルアミノ、アシル、カルバモイル、アリール、ヘテロ環等を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、置換カルバモイルおよび非置換カルバモイルを包含し、置換基としては置換基を有していてもよい低級アルキル（例えば非置換低級アルキル等）、置換基を有していてもよい低級アルケニル（例えば非置換低級アルケニル等）、低級アルキルスルホニル、スルファモイル、置換基（ハロゲン等）を有していてもよいアシル、アミノおよび置換基を有していてもよいアリール（例えば非置換アリール等）等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、インデニル、フェナンスレニル等を包含する。特にフェニルが好ましい。
「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としてはヒドロキシ、ハロゲン、置換基［ハロゲン、カルボキシ、置換基（低級アルキルアミノ、アリール等）を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基（低級アルキルアミノアリール等）を有していてもよい低級アルケニルオキシカルボニル、置換基（低級アルキルアミノ、アリール等）を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基（低級アルキルまたはカルバモイル等）を有していてもよいヘテロ環カルボニル等］を有していてもよい低級アルキル、置換基［ハロゲン、カルボキシ、置換基（低級アルキルアミノ、アリール等）を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基（低級アルキルアミノ、アリール等）を有していてもよい低級アルケニルオキシカルボニル、置換基（低級アルキルアミノ、アリール等）を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基（低級アルキル、カルバモイル等）を有していてもよいヘテロ環カルボニル等］を有していてもよい低級アルケニル、置換基（ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ等）を有していてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、置換基（アシルオキシ；低級アルキルアミノ；アルキレンジオキシもしくはハロゲンで置換されていてもよいアリール；ヘテロ環等）を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、低級アルキレンジオキシ、アシル、アシルオキシ、置換基（低級アルキル、アシル等）を有していてもよいアミノ、ニトロ、置換基［置換基（カルボキシ；低級アルキルもしくはアロイルで置換されていてもよいアミノ；アリールで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル；ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいアリール等）を有していてもよい低級アルキル、置換基（アリール等）を有していてもよいシクロアルキル、置換基（低級アルキルアミノ、アリール等）を有していてもよい低級アルケニル、置換基（低級アルキル、アリール等）を有していてもよいアミノ、置換基（低級アルキルアミノ、アリール等）を有していてもよいアリール、アリールスルホニル等］を有していてもよいカルバモイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環または置換基（低級アルキル、低級アルキレンジオキシで置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキル、カルバモイル、ヘテロ環等）を有していてもよいヘテロ環カルボニル等が挙げられ、１以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
「アリールオキシ」、「アリールスルホニル」、「アリールアミノ」のアリール部分は上記「アリール」と同様であり、「置換基を有していてもよいアリールオキシ」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」の置換基部分も上記アリールの置換基と同様である。
「置換基を有していてもよいベンジル」は、ベンジルのメチレン部分に上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基または低級アルキル基を有していてもよく、フェニル部分に上記「置換基を有していてもよいアリール」の置換基を有していてもよい。メチレン部分の置換基として具体的には低級アルキル、アリール等が挙げられる。
「ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を意味し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員の芳香族ヘテロ環や、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、キサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル等の縮合芳香族ヘテロ環、エチレンオキシジニル、ジオキサニル、チイラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニル等の脂環式ヘテロ環を包含する。
「置換基を有していてもよいヘテロ環」の置換基としてはヒドロキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル（例えば非置換低級アルキル等）、低級アルケニル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル（例えば非置換カルバモイル等）、アリール、ヘテロ環等が挙げられ、１以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。「ヘテロ環カルボニル」および「置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル」のヘテロ環部分および置換基も上記「ヘテロ環」および「置換基を有していてもよいヘテロ環」と同様である。好ましい「ヘテロ環カルボニル」の例としてはモルホリルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニル、ピリミジニルピペラジニルカルボニル、シクロヘキシルピペラジニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ビピペリジルカルボニル等が挙げられる。
化合物（ＩＩ）の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。式（ＩＩ）の化合物は、その水和物も包含し、化合物（ＩＩ）、（ＩＩ’）または（ＩＩ’’）１分子に対し、任意の数の水分子と配位していてもよい。また、式（ＩＩ）に係る化合物は、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（ジアステレオマー、エピマー、エナンチオマー等）を含む。
式（ＩＩ）で表されるキマーゼ阻害剤のうち、４−［１−｛［ビス（４−メチルフェニル）メチル］カルバモイル｝−３−（２−エトキシベンジル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イルオイル］安息香酸は、ハムスター心筋梗塞モデルにおける単独の効果が既に報告されており（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００２年  ７１巻  ４３７頁）、耐糖能異常に関する各種疾患において著明な効果を期待し得るものである。
本発明におけるキマーゼ阻害剤として、下記式（ＩＩＩ）で表される国際公開第９８／０９９４９号パンフレットにて開示されているキマーゼ阻害剤を挙げることもできる。
2005018672.tif 000056
［式中、Ｒ３００はフェニル基であり、その環上には下記に定義される基Ａ３００から選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある（基Ａ３００；基Ａ３００はハロゲン、ニトロ、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロゲノ置換低級アルキル基を示す。）。
Ｒ３０１は（ＩＩＩ−ｉ）アリール、（ＩＩＩ−ｉｉ）ヘテロアリールまたは（ＩＩＩ−ｉｉｉ）Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、それぞれ独立に、基Ａ３００について定義された置換基を１つまたはそれ以上有することがある；またはＲ３０１は前記（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）の基上にＯＲ３００ａ、ＣＯＯＲ３００ａ、ＣＯＮＲ３００ｂＲ３００ｃ、ＮＲ３００ｂＲ３００ｃ、ＮＲ３００ｂＣＨＯ、ＮＲ３００ｂＣＯＲ３００ａ、ＳＯ２ＯＲ３００ａ、ＳＯ２Ｒ３００ａ、ＣＯＮＲ３００ｂＳＯ２Ｒ３００ａおよびＰ（Ｏ）（ＯＲ３００ａ）２よりなる基Ｂ３００から選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある（この中で、Ｒ３００ａ〜Ｒ３００ｃは独立に水素、低級アルキルまたは置換低級アルキル；またはＲ３００ａ〜Ｒ３００ｃは独立にアリール（Ｃ１−７）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−７）アルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、これらの内、アリールまたはヘテロアリールの環上には前記に定義された基Ａから選択される１つまたはそれ以上、通常１ないし３個の置換基を有する事がある。また置換低級アルキルは置換基としてハロゲン、ニトロ、水酸基から選ばれる原子または基を１ないし３個有する。）；あるいはＲ３０１は前記（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）の基上に下記に定義される環状基Ｇ３００を、置換基として一つまたはそれ以上有する場合がある（環状基Ｇ３００；環状基Ｇは酸素原子または窒素原子を１ないし３の範囲で含む５または６員環からなる複素環基を示し、置換基を有しても良い。）。
Ｒ３０２は（Ｃ１〜８）アルキル、アリール（Ｃ１〜７）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜７）アルキル、アリール、；またはＲ３０２は前記に定義された基Ｂ３００もしくは基Ｂ３００を置換基として有する（Ｃ１〜８）アルキル；あるいは前記に定義された環状基Ｇ３００を置換基として有する（Ｃ１〜８）アルキルを示す。
Ｒ３０３は水素；またはＲ３０３は（ｉ）Ｄ３００（ＣＨ２）０−３・ＣＯ、（ｉｉ）Ｄ３００・ＣＯ・Ｅ３００・ＣＯあるいは（ｉｉｉ）Ｄ３００・ＳＯ２・Ｅ３００・ＣＯであるアシル基、；またはＲ３０３はＤ３００（ＣＨ２）０−３・ＳＯ２あるいはＤ３００・ＣＯ・Ｅ３００・ＳＯ２であるスルホニル基（ここで基Ｄ３００は水素、Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基、アリール基、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、アミノ、低級アルコキシアミノ、ハロゲノ低級アルキルアミノ、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮ、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮ・Ｏ、Ｒ３００ａＯ、Ｒ３００ａ、Ｒ３００ａＯＣＯ、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮＣＯ、Ｒ３００ａＳＯ２ＮＲ３００ｂ、Ｒ３００ａＳ、および前記に定義された環状基Ｇ３００を示す。また基Ｅ３００は炭素数１ないし６の２価の架橋基を示す。）；またはＲ３０３は基Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮＣＯで示されるウレア基；またはＲ３０３は、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮ・ＣＳで示されるチオウレア；またはＲ３０３はＲ３００ａである。
Ｘ３００およびＹ３００は、それぞれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、Ｒ３００ａ〜Ｒ３００ｃで表される基で置換されていてもよい。
Ｚ３００はホリメチレン基を示し、ポリメチレン基上の水素原子は独立にＲ３００ａ、Ｒ３００ｂで置換されてもよい。］
式（ＩＩＩ）において、Ｒ３００は無置換フェニル基、Ｒ３０１は無置換フェニル基、Ｒ３０２は無置換の（Ｃ１〜８）アルキルまたは置換基としてピロリジン−１−イル、ピリジルオキシ、２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−１−イル、ピリミジルオキシ、ピラジルオキシ、ピリダジルオキシまたは低級アルキル置換ピペラジン−１−イルまたは低級アルキル置換ピペラジン−１−イルカルボニルから選ばれる基を有する（Ｃ１〜８）アルキル基、Ｘ３００は無置換炭素原子、Ｙ３００は窒素原子、Ｚ３００は−ＣＨ２−であるアセとアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩、あるいは２−（５−アミノまたはｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、ベンジルアミノスルホニルアミノ、４−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノ、もしくはアセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド又はＮ−［１−ベンジル−２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）ヘキシル］−２−［５−（ホルミルアミノ）−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル］アセタミド（Ｎ−［１−Ｂｅｎｚｙｌ−２，３−ｄｉｏｘｏ−６−（２−ｐｙｒｉｄｙｌｏｘｙ）ｈｅｘｙｌ］−２−［５−（ｆｏｒｍｙｌａｍｉｎｏ）−６−ｏｘｏ−２−ｐｈｅｎｙｌ−１，６−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ａｃｅｔａｍｉｄｅ）も、キマーゼ阻害剤として挙げられる。
式ＩＩＩの化合物において、基Ａ３００はハロゲン、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基およびハロゲノ置換低級アルキル基から選択される基を示す。
基Ｂ３００はＯＲ３００ａ、ＣＯＯＲ３００ａ、ＣＯＮＲ３００ｂＲ３００ｃ、ＮＲ３００ｂＲ３００ｃ、ＮＲ３００ｂＣＨＯ、ＮＲ３００ｂＣＯＲ３００ａ、ＳＯ２ＯＲ３００ａ、ＳＯ２Ｒ３００ａ、ＣＯＮＲ３００ｂＳＯ２Ｒ３００ａおよびＰ（Ｏ）（ＯＲ３００ａ）２よりなるから選択される基を示す。
Ｒ３００ａ〜Ｒ３００ｃは独立に水素、低級アルキル、アリール（Ｃ１−７）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−７）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる基を示し、これらの内、アリールまたはヘテロアリールの環上には前記に定義された基Ａから選択される１つまたはそれ以上の置換基を有してもよい。
環状基Ｇ３００は酸素原子または窒素原子を１ないし３の範囲で含む５または６員環からなる複素環基を示し、置換基を有してもよい。
基Ｄ３００は水素、Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基、トリフルオロメチル等のハロゲノ低級アルキル、２，２，２−トリフルオロエトキシなどのハロゲノ低級アルコキシ、メトキシアミノなどの低級アルコキシアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノなどのハロゲノ低級アルキルアミノ、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮ、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮ・Ｏ、Ｒ３００ａＯ、Ｒ３００ａ、Ｒ３００ａＯＣＯ、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮＣＯ、Ｒ３００ａＳＯ２ＮＲ３００ｂ、Ｒ３００ａＳ、および前記に定義された基Ｇ３００を示す。
基Ｅ３００は炭素数１ないし６の２価の架槁基を示し、酸素、窒素、硫黄から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよく、例えば２価のベンゼン核であるフェニレン、２価のヘテロアリール核であるヘテロアリーレン、１，４−ピペラジン−ジ−イルおよび２価のＣ１〜６の直鎖または分岐鎖の脂肪族架橋基例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレンあるいは環状の脂肪族架橋基例えばシクロヘキシレン、１，４−シクロヘキサジエニレンなどが挙げられる。
式（ＩＩＩ）において、各語は次のように定義される。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
アルキルおよびアルコキシなどにおけるアルキル鎖は直鎖ならびに分岐鎖の両方あるいは環状のアルキルを示し、炭素数は１ないし２０が好ましい。
低級アルキルおよび低級アルコキシは炭素数が１から６までを有する分枝または直鎖の基を示す。低級アシロキシはカルボニル基に結合するアルキル鎖の炭素数が１から約６までのものを示す。アリールはフェニル基およびオルト位で縮環した、少なくとも１環が芳香環である９から１０個の環構成原子から形成される炭素環および複素炭素環基を示す。ヘテロアリールは炭素、酸素、窒素および硫黄からなるグループから選択される２から４個の異原子を含み、５から６個の環構成原子から形成される単環の芳香環あるいはオルト位で縮環した約８から１０個の環構成原子から形成される複環複素環基を示す。
化学式（ＩＩＩ）中「＊」で示したキラル中心の位置で非対称に置換された炭素原子により、化学式（ＩＩＩ）で表される化合物は単一の光学活性体、あるいはラセミ体として存在する。化学式（ＩＩＩ）の化合物がさらに１つのキラル元素を有する場合は、化学式（ＩＩＩ）で表される化合物は単一のジアステレオマー、あるいはジアステレオマーの混合物として存在する。これらは、いずれも単離し得る可能性がある。本発明においては化学式（ＩＩＩ）の化合物として個々のジアステレオマーからジアステレオマー混合物まで含み、さらに化学式（ＩＩＩ）の化合物として個々のエナンチオマーからエナンチオマーの混合物までを全て包含するものである。
当業者には理解されるように、化学式（ＩＩＩ）の連続したジカルボニル構造は溶媒和物、特に水和物として存在する場合がある。従って化学式（ＩＩＩ）の化合物に関する溶媒和物は式（ＩＩＩ）で表される化合物に包含される。
化学式（ＩＩＩ）の化合物は上記溶媒和物の他にも、例えば溶媒和物の互変異性体等のように様々な多型を示す場合がある。従って本発明に於いては、どのような多型、ラセミ体、光学活性体または溶媒和物であれ、キモトリプシン様酵素に対して阻害作用を有する化合物は、その全てを包含する。
以下の項目に式（ＩＩＩ）の基の具体的な例示を行うが、それらは単なる例示であり、それらに限定されるものではない。
好ましい基Ａ３００としてはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、水酸基、メチル、エチル、メトキシである。
Ｒ３００ａ、Ｒ３００ｂまたはＲ３００ｃとしては例えば水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル等の低級アルキル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等のアリール（Ｃ１−７）アルキル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、フリルメチル、フリルエチル、フリルプロピルなどのヘテロアリール（Ｃ１−７）アルキル、フェニル、ハロゲノ置換フェニル等のアリール、ピリジル、ピリミジニル、フリルおよびチエニルなどのヘテロアリールである。
基Ｂ３００または基Ｄ３００などにおけるＯＲ３００ａとしては例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ベンジルオキシ、ピリジルメチルオキシ、フェノキシ、ピリジルオキシ、ピロリジノオキシ等、である。
基Ｂ３００または基Ｄ３００などにおけるＣＯＯＲ３００ａとしては例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル等である。
基Ｂ３００または基Ｄ３００などにおけるＣＯＮＲ３００ｂＲ３００ｃとしては例えばジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル等である。
基Ｂ３００または基Ｄ３００などにおけるＮＲ３００ｂＲ３００ｃとしては例えばモノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等である。基Ｂ３００などにおけるＮＲ３００ｂＣＨＯとしては例えばホルミルアミノ、ホルミルメチルアミノ等である。基Ｂ３００などにおけるＮＲ３００ｂＣＯＲ３００ａとしては例えばメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ等である。基ＢなどにおけるＳＯ２ＯＲ３００ａとしては例えばスルホン酸基等があげられる。基Ｂ３００などにおけるＳＯ２Ｒ３００ａとしては例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ベンジルスルホニル、トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ホルムアミノベンゼンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル、メトキシベンゼンスルホニル、ピリジルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル等である。
基Ｂ３００などにおけるＣＯＮＲ３００ｂＳＯ２Ｒ３００ａとしては例えばメチルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、フェニルメチルアミノスルホニルカルボニル等があげられる。基Ｂ３００などにおけるＰ（Ｏ）（ＯＲ３００ａ）２としては例えばジエチルホスホノ、ジフェニルホスホノ、ジベンジルホスホノ等があげられる。基Ｂ３００として好ましい基はメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、フェニルメチルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ピリジルメチルオキシ、ピリジルエチルオキシ、ピリジルプロピルオキシ、フリルメチルオキシ、フリルエチルオキシ、フリルプロピルオキシ、ピリジルオキシエチルオキシ、ピリジルオキシプロピルオキシである。
基Ｇ３００としては、例えば、５ないし６員環のヘテロアリールまたは５ないし６員環のヘテロ原子を含む脂肪族環式基が挙げられ、好ましい基は、４−モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよび２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２−ピリジルオキシである。基Ｄとして好ましい基は水素、メチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、メチルオキシアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、フェニルメチルアミノ等である。
Ｒ３０３におけるＤ３００（ＣＨ２）０−３・ＣＯとしてはホルミル、アセチル、プロピオニル、シクロプロパンカルボニル、バレリル、ブチリル、シクロプロピルメチルカルボニル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、ピリジルカルボニル、ベンゾイル、テトラヒドロ−２−フロイル、テトラヒドロ−３−フロイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ヒドロキシオキサリルなどをあげることができる。
Ｒ３０３におけるＤ３００・ＣＯ・Ｅ３００・ＣＯあるいはＤ３００・ＳＯ２・Ｅ３００・ＣＯであるアシル基としては４−［１−（４−モルホリン−１−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、［４−（１−ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、［４−（１−ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、などをあげることができる。
Ｒ３０３におけるＤ３０３（ＣＨ２）０−３・ＳＯ２としてはたとえばトルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ホルムアミノベンゼンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル、メトキシベンゼンスルホニル、ピリジルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ベンジルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェナシルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、ピリジルアミノスルホニル、ピリジルメチルアミノスルホニルなどをあげることができる。
Ｒ３０３におけるＤ３００・ＣＯ・Ｅ３００・ＳＯ２としてはベンゾイルアミノスルホニル等をあげることができる。
Ｒ３０３におけるＲ３００ｂＲ３００ｃＮ・ＣＳで示されるチオウレアとしてはメチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル、ブチルアミノチオカルボニル、イソプロピルアミノチオカルボニル、バレリルアミノチオカルボニル、ベンジルアミノチオカルボニルなどをあげることができる。
Ｒ３００として好ましい基はフェニル基であり、その環上には基Ａ３００としてハロゲン、ニトロ、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基から選択される１つから４つまでの置換基を有する場合がある。
Ｒ３０１として好ましい基はフェニル、フリル、チエニルまたはピリジルであり、これらの環上には基Ａ３００で定義される置換基を一つまたは二つ有する事がある。
Ｒ３０２として好ましい基は（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜３）アルキルおよび既に定義された基Ｇ３００を置換基として有するＧ３００（Ｃ１〜３）アルキルである。より望ましいものはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、フリルメチル、フリルエチル、フリルプロピル、ピリジルオキシメチル、ピリジルオキシエチル、ピリジルオキシプロピル、あるいは４位にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ベンジルまたはピリジルメチルから選択される置換基を有することがあるピペラジン−１−イル−（Ｃ１〜３）アルキル、ピペリジン−１−イル−（Ｃ１〜３）アルキル、４−モルホリン−４−イル−（Ｃ１〜３）アルキル、２−ピリジルオキシ（Ｃ１〜３）アルキル、ピロリジン−１−イル−（Ｃ１〜３）アルキル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−（Ｃ１〜３）アルキル、メトキシカルボニル（Ｃ０〜３）アルキル、エトキシカルボニル（Ｃ０〜３）アルキル、プロピルオキシカルボニル（Ｃ０〜３）アルキル、ブチルオキシカルボニル（Ｃ０〜３）アルキル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ０〜３）アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｃ０〜３）アルキル、フェニルオキシカルボニル（Ｃ０〜３）アルキル、ニトロフェニルオキシカルボニル（Ｃ０〜３）アルキル、ブロモフェニルオキシカルボニル（Ｃ０〜３）アルキルである。さらに好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルプロピル、４−モルホリン−４−イル−（Ｃ１〜３）アルキル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−（Ｃ１〜３）アルキル、２−ピリジルオキシ（Ｃ１〜３）アルキル、エトキシカルボニル（Ｃ０〜３）アルキル、４−メチルピペラジン−１−イル−カルボニル（Ｃ１〜３）アルキルである。
Ｒ３０３として好ましい基は、水素、ホルミル、アセチル、プロピオニル、シクロプロパンカルボニル、バレリル、ブチリル、シクロプロピルメチルカルボニル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、ピリジルカルボニル、ベンゾイル、テトラヒドロ−２−フロイル、テトラヒドロ−３−フロイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ヒドロキシオキサリル、４−［１−（４−モルホリン−４−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、［４−（１−ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、［４−（１−ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ホルムアミノベンゼンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル、メトキシベンゼンスルホニル、ピリジルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ベンジルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェナシルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、ピリジルアミノスルホニル、ピリジルメチルアミノスルホニル、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル、ブチルアミノチオカルボニル、イソプロピルアミノチオカルボニル、バレリルアミノチオカルボニル、ベンジルアミノチオカルボニル（ここでフェニルまたはヘテロアリールを部分構造とする場合は、一つまたは二つのハロゲノ基あるいはメチル基を環上に有する事がある）、あるいはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェネチル、チアゾリル、ピリジルメチル、５−テトラゾリルメチルである（ここでフェニルまたはヘテロアリールを部分構造とする場合は、一つまたは二つのハロゲノ基あるいはメチル基を環上に有する事がある）。
Ｘ３００およびＹ３００として好ましい元素は炭素または窒素である。
Ｚ３００として好ましい基は炭素数１ないし３のポリメチレン基であり、より好ましくはメチレン基である。
（Ｃ１−８）の直鎖および分岐鎖アルキルとして特に有用な基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。また環状アルキルとして特に有用な基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。アリール（Ｃ１−７）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−７）アルキルにおけるアルキレンに関して有用な基はメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンおよびヘプタメチレンである。アリールとして特に有用な基はフェニルである。ヘテロアリールとして特に有用な基はピリジル、ピリミジニル、フリルおよびチエニルである。好ましいアリール（Ｃ１−７）アルキルとしてはフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、フェニルブチル、フェニルイソブチル、フェニルアミル、フェニルイソアミル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチルなどがあげられ、ヘテロアリール（Ｃ１−７）アルキルにおける好ましいものとしては、ヘテロアリールがピリジル、ピリミジニル、フリルおよびチエニルの場合にもフェニル基の場合と同様なものが挙げられる。
低級アルキルとして特に有用な基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルである。低級アルコキシ基として特に有用な基はメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシおよびブトキシである。ハロゲンとして特に有用な基はフッ素、塩素および臭素である。
化学式（ＩＩＩ）の化合物の特別のグループは、Ｒ３００、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｘ３００、Ｙ３００、およびＺ３００が上記したもののいずれかで、Ｒ３０１がフェニルである。
より特定した化学式（ＩＩＩ）の化合物の特別なグループの１つは  各記号が下記の意味を示す化合物である。
Ｒ３００はフェニル基であり、その環上には基Ａ３００としてハロゲン、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルオルメチル基から選択される１つから３つまでの置換基を有する場合がある。
Ｒ３０１はフェニル基であり、その環上には前記に定義された基Ａ３００を独立に一つ以上有する事がある。；またはＲ３０１はＯＲ３００ａ、ＣＯＯＲ３００ａ、ＣＯＮＲ３００ｂＲ３００ｃ、ＮＲ３００ｂＲ３００ｃ、ＮＲ３００ｂＣＨＯ、ＮＲ３００ｂＣＯＲ３００ａ、ＳＯ２ＯＲ３００ａ、ＳＯ３Ｒ３００ａ、ＣＯＮＲ３００ｂＳＯ２Ｒ３００ａおよびＰ（Ｏ）（ＯＲ３００ａ）２よりなる基Ｂ３００から選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある。
Ｒ３０２はピリジルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルを示す。
Ｒ３０３は水素；またはＲ３０３は（ｉ）Ｄ３００・（ＣＨ２）０−３・ＣＯ、（ｉｉ）Ｄ３００・ＣＯ・Ｅ３００・ＣＯあるいは（ｉｉｉ）Ｄ３００・ＳＯ２・Ｅ３００・ＣＯであるアシル基、あるいはＤ３００・（ＣＨ２）０−３・ＳＯ２およびＤ３００・ＣＯ・Ｅ３００・ＳＯ２であるスルホニル基、（ここで基Ｄ３００は水素、Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、ＣＯＯＲ３００ａ、ＣＯＮＲ３００ｂＲ３００ｃ、ＮＲ３００ｂＲ３００ｃまたは定義された基Ｇ３００を示す；またはＲ３０３は、Ｒ３００ｂＲ３００ｃＮ・ＣＳで示されるチオウレア；また基Ｅ３００は独立に、フェニル、ヘテロアリール、１，４−ピペラジン−ジ−イル、シクロヘキシル、１，４−シクロヘキサジエニルを示す）；またはＲ３０３はＲ３００ａである。
Ｘ３００およびＹ３００は、それぞれ独立に窒素原子または無置換炭素原子を示す。
Ｚ３００は−ＣＨ２−を示し、２つの水素原子は独立にＲ３００ａ、Ｒ３００ｂで置換されてもよい。
より特定した化学式（Ｉ）の化合物の特別なグループは、Ｒ３００がフェニル基（フェニル基は独立に１つまたは２つのハロゲン、水酸基またはメチル基を有する事がある）、Ｒ３０２がメチル、ブチル、フェニルプロピル、４−モルホリン−４−イル−プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、４−メチルピペラジン−１−イル−プロピル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−プロピル、２−ピリジルオキシプロピル、Ｒ３０３が水素、ホルミル、Ｘ３００およびＹ３００は無置換の炭素または窒素、Ｚ３００が無置換のメチレン基である。さらに特定すれば、Ｒ３００はフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルである。
また化学式（ＩＩＩ）の化合物の薬理学的に許容される塩としては特に限定はなく、例えば化学式（ＩＩＩ）の化合物が酸性化合物のときはその薬理学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩または第一ないし第三級低級アルキルアミン等の薬剤学的に許容されるカチオンを生じる有機塩基から得られる塩；（Ｂ）化学式（ＩＩＩ）の化合物が塩基性化合物であるとき、その薬理学的に許容される塩が薬剤学的に許容されるアニオンを生じる酸例えば塩酸、硫酸、スルホン酸、燐酸等の酸を用いる事により生成する酸付加塩等が挙げられる。
（Ｂ）化学式（ＩＩＩ）の化合物が塩基性化合物であるとき、その薬理学的に許容される塩が薬剤学的に許容されるアニオンを生じる酸例えば塩酸、硫酸、スルホン酸、燐酸等の酸を用いる事により生成する酸付加塩等が挙げられる。
特に、式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、次式（ＩＩＩ−Ｉ）で示す化合物はイヌ心筋梗塞モデルにおいて経口投与による有効性が報告されており（第７５回日本薬理学会年会報告）、耐糖能異常が関与する疾患等において、本発明におけるキマーゼ阻害剤としての有用性が期待し得る。
2005018672.tif 000057
本発明のキマーゼ阻害剤として、下記式（ＩＶ）で示される国際公開第９８／１８７９４号パンフレットで開示されている化合物も挙げることができる。
2005018672.tif 000058
式（ＩＶ）において、Ｒ４００は水素原子、アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲ４０１、−ＣＯＯＲ４０１、−ＣＯＮＨＯＲ４０１、−ＣＯＮＨＲ４０１、−ＣＯＮＲ４０１Ｒ４０１’、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４０１、−ＣＯＳＲ４０１、−ＣＯＣＯＲ４０２、−ＣＯＣＯＯＲ４０２、−ＣＯＮＨＣＯＯＲ４０２、−ＣＯＣＯＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＣＳＸ４００Ｒ４０１、−ＳＯ２ＷＲ４０１、−ＳＯ２ＮＲ４０１Ｒ４０１’または−ＳＯ２Ｅ４００（上記式中、Ｒ４０１、Ｒ４０１’は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクルアルキルを示し、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、アルキルまたはアリールアルキルを示し、また−ＮＲ４０３Ｒ４０４は一緒になってヘテロサイクルを示してもよく、Ｘ４００は単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｗ４００は単結合、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示し、Ｅ４００は水酸基またはアミノを示す）を示し、Ｒ４０５、Ｒ４０６、Ｒ４０７は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子またはアルキルを示すが、またはＲ４０５、Ｒ４０６、Ｒ４０７のうち１つはアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルを、残りは水素原子を示し、Ｍ４００は炭素原子または窒素原子を示し、但し、Ｍ４００が窒素原子である場合はＲ４０６は存在せず、Ｙ４００はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、Ｚ４００は式（ＩＶ−ｉ）、式（ＩＶ−ｉｉ）、又は式（ＩＶ−ｉｉｉ）
2005018672.tif 000059
｛式中、Ｒ４０８、Ｒ４０９は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ４１０Ｒ４１０’、−ＮＨＳＯ２Ｒ４１０、−ＯＲ４１０、−ＣＯＯＲ４１０、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ４１０または−ＣＯＮＲ４１０Ｒ４１０’（Ｒ４１０、Ｒ４１０’は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはトリフルオロメチルを示し、また−ＮＲ４１０Ｒ４１０’は一緒になってヘテロサイクルを示してもよい）を示し、Ａ４００は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ４１２−（Ｒ４１２は水素原子、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示す）を示し、ａ４００、ｂ４００、ｃ４００、ｄ４００は全て炭素原子であるか、またはいずれかひとつが窒素原子で残りが炭素原子を示す｝で表される基を示し、ｎは０または１を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕
で表される複素環式アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩である。
また、式（ＩＶ）においてＹ４００が置換基を有していてもよいアリール、Ｚ４００が式（ＩＶ−ｉ）で表される基、Ｒ４０５、Ｒ４０６、Ｒ４０７のうち１つが置換基を有していてもよいアリール、残りが水素原子であり、但しＭが窒素原子の場合はＲ４０６は存在しないもの、あるいは２−［２−［２−［５−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル］アセタミド］−３−フェニルプロピオンイル］ベンゾキサゾール−５−カルボキシリックアシッドメチルエステル又は２−［２−［５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル］アセタミド］−３−フェニルプロピオンイル］ベンゾキサゾール−５−カルボキシリックアシッドメチルエステル（２−［２−［５−Ａｍｉｎｏ−２−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−６−ｏｘｏ−１，６−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ］ａｃｅｔａｍｉｄｏ］−３−Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）である複素環式アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩もキマーゼ阻害剤として挙げられる。
式（ＩＶ）において、各語は以下のように定義される。
Ｒ４００、Ｒ４０１、Ｒ４０１’、Ｒ４０２〜Ｒ４１０、Ｒ４１０’、Ｒ４１２におけるアルキルとは、好ましくは炭素数１〜６で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ４０１、Ｒ４０１’，Ｒ４１０、Ｒ４１０’、Ｒ４１２、Ｙ４００におけるシクロアルキルとは、好ましくは炭素数３〜７で、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
Ｒ４０１、Ｒ４０１’，Ｒ４１０、Ｒ４１０’、Ｒ４１２におけるシクロアルキルアルキルとは、そのシクロアルキル部は上記と同様であり、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばシクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。
Ｒ４０１、Ｒ４０１’、Ｒ４０５〜Ｒ４１０、Ｒ４１０’、Ｙ４００におけるアリールとは、好ましくはフェニル、ナフチル、またはオルト融合した二環式の基で８〜１０個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル等）等が挙げられる。
Ｒ４０１、Ｒ４０１’、Ｒ４０２〜Ｒ４１０、Ｒ４１０’におけるアリールアルキルとは、そのアリール部は上記と同様であり、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル、３−（２−ナフチル）プロピル等が挙げられる。Ｒ４０５〜Ｒ４０７におけるアリールアルケニルとは、そのアリール部は上記と同様であり、そのアルケニル部は好ましくは炭素数２〜６で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばスチリル、３−フェニル−２−プロペニル、４−フェニル−３−ブテニル、５−フェニル−４−ペンテニル、６−フェニル−５−ヘキセニル、３−（１−ナフチル）−２−プロペニル、４−（２−ナフチル）−３−ブテニル等が挙げられる。
Ｒ４０１、Ｒ４０１’、Ｒ４０５〜Ｒ４１０、Ｒ４１０’、Ｙ４００におけるヘテロアリールとは、好ましくは炭素原子および１〜４個のヘテロ原子（酸素原子、硫黄原子または窒素原子）を有する５〜６員環基、またはそれから誘導される８〜１０個の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘導体、もしくはプロペニレン、トリメチレンもしくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、ならびにその安定なＮ−オキシド等が挙げられる。例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３．５−トリアジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾキサジニル等が挙げられる。
Ｒ４０１、Ｒ４０１’、Ｒ４０５〜Ｒ４１０、Ｒ４１０’におけるヘテロアリールアルキルとは、そのヘテロアリール部は上記と同様であり、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えば２−ピロリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピロリル）プロピル等が挙げられる。
Ｒ４０５〜Ｒ４０７におけるヘテロアリールアルケニルとは、そのヘテロアリール部は上記と同様であり、そのアルケニル部は好ましくは炭素数２〜６で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えば２−（２−ピリジル）エテニル、３−（２−ピリジル）−２−プロペニル、４−（３−ピリジル）−３−ブテニル、５−（２−ピロリル）−４−ペンテニル、６−（２−チエニル）−５−ヘキセニル等が挙げられる。Ｒ４０１、Ｒ４０１’で表されるヘテロサイクルとは、炭素原子および１〜４個のヘテロ原子（酸素原子、硫黄原子または窒素原子）を有する４〜６員環基で、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサシクロヘキシル等が挙げられる。
−ＮＲ４０３Ｒ４０４、−ＮＲ４１０Ｒ４１０’で表されるヘテロサイクルとは、炭素原子および少なくとも１個の窒素原子を有しさらに他のヘテロ原子（酸素原子または硫黄原子）を有していてもよい４〜６員環基で、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホリノ等が挙げられる。
Ｒ４０１、Ｒ４０１’におけるヘテロサイクルアルキルとは、そのヘテロサイクル部は上記（Ｒ４０１、Ｒ４０１’）と同様のもの等が挙げられ、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばアゼチジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジノエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルプロピル、モルホリノメチル、チオモルホリニルエチル、オキソチオモルホリニルエチル、ジオキソチオモルホリニルエチル、テトラヒドロピラニルプロピル、ジオキサシクロヘキシルメチル等が挙げられる。
Ｒ４０８、Ｒ４０９におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
なお、上記置換基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキルは、以下に示す１個以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい。
これら置換基の置換基としては、例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、アシルオキシ、オキソ、フェニル、アリールアルキル、−ＣＯＯＲ４００ａ、−ＣＨ２ＣＯＯＲ４００ａ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＲ４００ａ、−ＣＯＮＲ４００ｂＲ４００ｃ、−ＣＨ２ＣＯＮＲ４００ｂＲ４００ｃ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲ４００ｂＲ４００ｃ、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲ４００ｅＲ４００ｆ、−ＳＯ２Ｔ４０１、−ＣＯＮＲ４００ｄＳＯ２Ｔ４０１、−ＮＲ４００ｅＲ４００ｆ、−ＮＲ４００ｇＣＨＯ、−ＮＲ４００ｇＣＯＴ４０２、−ＮＲ４００ｇＣＯＯＴ４０２、−ＮＲ４００ｈＣＱ４００ＮＲ４００ｉＲ４００ｊ、−ＮＲ４００ｋＳＯ２Ｔ４０３、−ＳＯ２ＮＲ４０１Ｒ４００ｍ、−ＳＯ２ＮＲ４００ｎＣＯＴ４０４等が挙げられる。
ここで、上記置換基の置換基において、ハロゲン、アルキル、アリールアルキルは前述と同様のものが挙げられる。アルコキシは、好ましくは炭素数１〜６で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。アルキルチオは、好ましくは炭素数１〜６で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
アシルオキシは、好ましくは炭素数１〜６で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ等が挙げられる。
また、Ｒ４００ａ〜Ｒ４００ｎは、水素原子、アルキル（前述と同様）、アリールアルキル（前述と同様）を示す。なお、−ＮＲ４００ｂＲ４００ｃ、−ＮＲ４００ｅＲ４００ｆ、−ＮＲ４００ｉＲ４００ｊ、−ＮＲ４０１Ｒ４００ｍは一緒になってヘテロサイクル（前述の−ＮＲ４０３Ｒ４０４および−ＮＲ４１０Ｒ４１０’で例示されたものと同様であり、これは上述の置換基により置換されていてもよい）を示してもよく、さらに−ＮＲ４００ｅＲ４００ｆは＝Ｏを有するヘテロサイクル（例えば２−ピロリジノン−１−イル、スクシンイミド、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−ベンゾキサゾリノン−３−イル、フタルイミド、シス−ヘキサヒドロフタルイミド等）を示すこともできる。Ｔ４０１〜Ｔ４０４は、前述のＲ４０１と同様の基を示し、これは上述の置換基により置換されていてもよい。Ｑ４００は＝Ｏまたは＝Ｓを示す。
化合物（ＩＶ）は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ４００基が結合している不斉炭素原子により、光学活性体およびラセミ体として存在することができるが、当該ラセミ体は自体公知の手法により各光学活性体に分離することができる。また、これらの化合物がさらに付加的な不斉炭素原子を有している場合には、その化合物はジアステレオマー混合物として、もしくは単一のジアステレオマーとして存在することができるが、これらもまた自体公知の手法により各々分離することができる。
化合物（ＩＶ）は多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示すことができ、また、一より多くの互変異性体として存在することができ、さらに、溶媒和物（例えば、ケトン溶媒和物、水和物等）として存在することができる。
従って、本発明は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、溶媒和物、およびそれらの任意の混合物等を包含するものである。
化合物（ＩＶ）が酸性化合物の場合、その薬理学上許容されうる塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム等との塩）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、トリエタノールアミン等との塩）等が挙げられる。
化合物（ＩＶ）が塩基性化合物の場合、その薬理学上許容されうる塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸等との塩）、アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩）等が挙げられる。
化合物（ＩＶ）において、好ましい化合物としては、式（ＩＶ）においてＹ４００が置換基を有していてもよいアリールである化合物；式（ＩＶ）においてＺが式（ＩＶ−ｉ）である化合物；式（ＩＶ）においてＲ４０５、Ｒ４０６、Ｒ４０７のうち１つが置換基を有していてもよいアリール、残りが水素原子である化合物（但しＭ４００が窒素原子の場合はＲ４０６は存在しない）等が挙げられる。
式ＩＶで表される化合物のうち、次の式（ＩＶ−Ｉ）で表される化合物は、経口投与によるキマーゼ阻害活性がマウスアレルギーモデル等で報告されており（国際公開第００／５１６４０号パンフレット、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４巻、１２８６頁）、耐糖能異常に関与する各種疾患において、本発明におけるキマーゼ阻害剤の効果を期待し得る。
2005018672.tif 000060
現在のところ上述した以外にも、多くのキマーゼ阻害剤が報告されている。それらいずれも、本発明におけるキマーゼ阻害剤として用いることにより、耐糖能異常やこれに伴う各種疾患において有用な可能性を有する。
例えば、ＷＯ０２／２２５９５に記載の式（Ｖ）で表される化合物を挙げることができる。
2005018672.tif 000061
［式中、Ｘ５００は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を、Ｙ５００は低級アルキル基を、Ｒ５０１及びＲ５０２はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、炭素数１〜４個のアシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、ニトロ基、−ＣＯＮＨＲ５０４（式中、Ｒ５０４は水素原子、低級アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又は−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＯＲ５０５（式中、Ｒ５０５は水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示す）、
2005018672.tif 000062
で表される基（式中、Ｒ５０５は前記と同義である）、ＣＯ２Ｒ５０５（式中、Ｒ５０５は前記と同義である）で置換されていてもよい
2005018672.tif 000063
（Ａ５００は、Ｏ、Ｓ又はＮＨを、点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環複素環基、ヒドロキシ低級アルキル基又はシアノ基（ただし、Ｒ５０１とＲ５０２は同時に水素原子ではない）、Ｒ５０３は水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す］により表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体（ただし、式
2005018672.tif 000064
で示される化合物を除く）又はその塩である。
式（Ｖ）において、各語は以下のように定義される。
Ｘ５００のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、なかでもフッ素原子又は塩素原子が好ましい。Ｘ５００の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
Ｙ５００の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
Ｒ５０１及びＲ５０２の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
Ｒ５０１及びＲ５０２の低級アルキルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、ｓｅｃ−ブタンスルホニル基又はｔｅｒｔ−ブタンスルホニル基が挙げられ、なかでもメタンスルホニル基又はエタンスルホニル基が好ましい。
Ｒ５０１及びＲ５０２の炭素数１〜４個のアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基が挙げられ、なかでもアセチル基が好ましい。
Ｒ５０１、Ｒ５０２及びＲ５０３の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、なかでもメトキシ基又はエトキシ基が好ましい。
Ｒ５０１及びＲ５０２の低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基としては、例えばメトキシカルボニルメチルチオアセチル基、エトキシカルボニルメチルチオアセチル基、プロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、イソプロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、ブトキシカルボニルメチルチオアセチル基、イソブトキシカルボニルメチルチオアセチル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメチルチオアセチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルチオアセチル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニルメチルチオアセチル基又はエトキシカルボニルメチルチオアセチル基が好ましい。
Ｒ５０１及びＲ５０２の−ＣＯＮＨＲ５０４の場合、Ｒ５０４の低級アルコキシカルボニルメチル基としては、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメチル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニルメチル基又はエトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基が好ましい。
Ｒ５０１及びＲ５０２が−ＣＯＮＨＲ５０４であり、Ｒ５０４が−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＯＲ５０５基である場合のＲ５０５の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
Ｒ５０１及びＲ５０２が
2005018672.tif 000065
で表される基であり、Ｒ５０５が低級アルキル基である場合は上記と同様である。Ｒ５０１及びＲ５０２が、ＣＯ２Ｒ５０５で置換されていてもよい
2005018672.tif 000066
で表される単環複素環基である場合において、Ｒ５０５の低級アルキル基は上記と同様であり、で置換されていてもよい
2005018672.tif 000067
（Ａ５００は、Ｏ、Ｓ又はＮＨを、点線部分は単結合又は二重結合を示す）で表される単環複素環基は、例えば、
2005018672.tif 000068
が挙げられる。具体的には、
2005018672.tif 000069
が好ましく、またこれらの置換基はＲ５０２として置換されていることが好ましい。また、このとき、Ｒ５０１がメタンスルホニル基であり、Ｒ５０３が水素原子であることが、さらに好ましい。
Ｒ５０１及びＲ５０２のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のヒドロキシ低級アルキル基が挙げられ、なかでもヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基が好ましい。
Ｒ５０３の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
なお、具体的な化合物の例としては、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩、イソプロピル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、エチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−エタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾエート、ジメチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）イソフタレート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メトキシベンゾエート、メチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−ニトロベンゾエート、エチル  ４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）ベンゾエート、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジメタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−ニトロフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−ベンゾイルフェニル）アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メチル  ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、メチル  ４−（５−メチル−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）アミド、メチル  ４−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチル、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−��−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチル、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸、２−［４−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸２ナトリウム塩、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸２ナトリウム塩、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホンアミド−３−メタンスルホニルフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸（２−［４−（５−ｆｌｕｏｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ−３−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）が挙げられる。
また、４−［１−｛［ビス−（４−メチル−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−３−（２−エトキシ−ベンジル）−４−オキソ−アゼチジン−２−イルオキシ］−ベンゾイックアシッド（４−［１−｛［ｂｉｓ−（４−Ｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｍｅｔｈｙｌ］−ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝−３−（２−ｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌ）−４−ｏｘｏ−ａｚｅｔｉｄｉｎｅ−２−ｙｌｏｘｙ］−ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）や、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１、６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）｝−２−ヘプチル］アセトアミド（２−（５−Ｆｏｒｍｙｌａｍｉｎｏ−６−ｏｘｏ−２−ｐｈｅｎｙｌ−１、６−ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）−Ｎ−［｛３，４−ｄｉｏｘｏ−１−ｐｈｅｎｙｌ−７−（２−ｐｙｒｉｄｙｌｏｘｙ）｝−２−ｈｅｐｔｙｌ］ａｃｅｔａｍｉｄｅ）もキマーゼ阻害剤として挙げられる。
また、上記以外に既に提案されているキマーゼ阻害剤としては、例えば、国際公開第０１／３２２１４号パンフレット、国際公開第０２／１８３７８号パンフレット、国際公開第０１／１２２２６号パンフレット、国際公開第０１／３２６２１号パンフレット、特開平１０−８７４９３号公報、特開平１１−１４７９号公報、特開平１０−２５１２３９号公報、特開平８−２０８６５４号公報、特開２００１−９７９５７号公報、特開２０００−９５７７０号公報等に開示されているものがある。
本発明で用いるキマーゼ阻害剤は、ヒトキマーゼ活性を阻害するものであればよい。具体的には、以下に記載するＩＣ５０の測定方法（Ａ）において、ＩＣ５０が１０００ｎＭ以下が好ましく、より好ましくは５００ｎＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下、そのうえにより好ましくは１０ｎＭ以下である。
ＩＣ５０の測定方法（Ａ）とは、次の方法による。まず、組換えヒトマストセルキマーゼの調製は、組換えプロ型ヒトマストセルキマーゼは、浦田らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２６６巻、１７１７３頁（１９９１年）に従って調製する。すなわちヒトマストセルキマーゼをコードするｃＤＮＡを含有する組換えバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞（Ｔｈ５）の培養液上清から、ヘパリンセファロースにより精製する。さらに村上らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２７０巻、２２１８頁（１９９５年））に従って活性化した後、ヘパリンセファロースで精製して活性型ヒトマストセルキマーゼが得られる。次に、組換えヒトマストセルキマーゼの酵素活性阻害測定を行う。上記の１〜５ｎｇの活性型ヒトマストセルキマーゼを含む５０μｌのバッファーＡ（０．５〜３．０Ｍ  ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ８．０）にキマーゼ阻害化合物を含むＤＭＳＯ溶液２μｌを加えた後、基質として０．５ｍＭスクシニル−アラニル−ヒスチジル−プロリル−フェニルアラニルパラニトロアニリドを含む５０μｌのバッファーＡを加え、室温にて５分間反応させる。４０５ｎｍの吸光度の経時変化を測定して、阻害活性を調べられる。この方法は、国際公開第０１／５３２９１号パンフレットの実施例１６及び実施例１７と同じである。
ＩＣ５０の測定方法としては、その他に、国際公開第０１／５３２７２号パンフレットの実施例１９と２０、国際公開第００／０３９９７号パンフレットの実施例２２と２３、国際公開第００／００５２０４号パンフレット記載の試験例１の方法、国際公開第９８／００９９４９号パンフレットの試験例１の方法、又は国際公開第９８／０１８７９４号パンフレット実験例１記載の方法などがある。これらの方法で、それぞれの公報に記載の化合物は、キマーゼ阻害活性があることが確認されている。
また、本発明のキマーゼ阻害剤を有効成分とする耐糖能異常改善剤は、他の耐糖能異常改善剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病及び／又は糖尿病合併症治療剤と併用してもよく、併用によって相乗効果が期待できることもある。併用する薬剤としては、例えば、耐糖能異常を改善するロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト等が挙げられる。
また、ＡＣＥ依存あるいは非ＡＣＥ依存といったアンジオテンシンＩＩの産生経路にかかわらず、アンジオテンシンＩＩの主要な作用を抑制するＡＴ１受容体拮抗剤がインスリン抵抗性改善作用を示すこと（エフェクツ  オブ  アンジオテンシン  レセプター  アンタゴニスト  アンド  アンジオテンシン  コンバーティング  エンザイム  インヒビター  オン  インスリン  センシティビティー  イン  フルクトース−  フェド  ハイパーテンシブ  ラッツ  アンド  エッセンシャル  ハイパーテンシブズ（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｆｒｕｃｔｏｓｅ−ｆｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｓ））アメリカン  ジャーナルオブ  ハイパーテンション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、（アメリカ）１９９５年  ８巻、４パート１号、ｐ．３５３）、大規模臨床試験において、高血圧治療薬のＡＣＥ阻害剤であるカプトプリル（ＣＡＲＰＰＰ臨床試験）やラミプリル（ＨＯＰＥ試験）又はＡＴ１受容体拮抗剤であるロサルタン（ＬＩＦＥ臨床試験）が糖尿病の新規発症を抑制すること（「カルディオバスキュラー  モービディティ  アンド  モータリティ  イン  ザ  ロサルタン  インターベンション  フォー  エンドポイント  リダクション  イン  ハイパーテンション  スタディ（ライフ）：ア  ランダマイズド  トライアル  アゲインスト  アテノロール（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌｏｓａｒｔａｎ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｆｏｒ  Ｅｎｄｐｏｉｎｔ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ（ＬＩＦＥ）：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌ  ａｇａｉｎｓｔ  ａｔｅｎｏｌｏｌ）」ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、（アメリカ）２００２年  ３５９巻、９３１１号、ｐ．９９５）、ＡＣＥ阻害薬のイミダプリルは１型糖尿病に伴う糖尿病性腎症での適用を取得したこと等の報告から、本発明の薬剤に加え、これらのＡＣＥ阻害剤等の薬剤を併用することも好ましい。
本発明における薬剤は、キマーゼ阻害剤を有効成分として含有していればよく、どのような形態の薬剤であっても構わない。
薬剤の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はカプセル剤等の剤型がある。薬剤の形態は、固体又は液体同士でもよいし、固体と液体でも良いし、特に限定されない。投与方法としては、経口又は非経口であってもよい。
本発明におけるキマーゼ阻害剤のなかで、式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体は、製薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは非経口によって投与されることが好ましい。
本発明の医薬組成物の剤型としては、以下のようなものが挙げられる。例えば経口投与剤の場合は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はカプセル剤等の剤型が挙げられる。
ここで、錠剤の成型方法としては、賦形剤、結合剤、及び／又は崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆粒剤、又は散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、又はシロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコール類、水、及び／又は植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填することによって成型することができる。
【実施例】  本発明を以下に実施例によって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲はこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されない。
［実施例１］
耐糖能異常の改善作用
２２週令の野性型マウス（Ｃ５７Ｂｌａｃｋ）（Ｗｉｌｄ）、ＴＧＭ（ヒトキマーゼ遺伝子発現マウス）、及び１０週令より１２週間継続してキマーゼ阻害剤（Ｃｈｙｍａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ＣｈＩ、化合物番号５８の硫酸塩、化合物５８のＩＣ５０＝１ｎＭ以上１０ｎＭ以下）を０．１％混餌によって投与したＴＧＭ（ＴＧＭ／ＣｈＩ）の３群を一晩絶食状態に置き、１．５ｇ／ｋｇグルコースを経口投与、６０分後の血中グルコース濃度とインスリン濃度を測定した。
結果：
糖負荷後６０分での血中グルコース濃度は、Ｗｉｌｄ：１１９±２０ｍｇ／ｄｌ，ＴＧＭ：１８１±２２ｍｇ／ｄｌ，ＴＧＭ／ＣｈＩ：１３４±１８ｍｇ／ｄｌ†（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ，＊ｐ＜０．０１ｖ．ｓＷｉｌｄ，ｐ＝０．０１ｖ．ｓＴＧＭ）となり、糖負荷後のＴＧＭで有意な血中グルコース濃度の上昇を認めたが、ＣｈＩの投与によりこれを有意に抑制した（図１）。
一方、同時点での血中インスリン濃度は、Ｗｉｌｄ：３８６±９７ｎｇ／ｌ，ＴＧＭ：８０９±２８８ｎｇ／ｌ，ＴＧＭ／ＣｈＩ：４２５±１５８ｎｇ／ｌ（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ）となり、グルコース濃度同様ＴＧＭで有意な高値となったが、ＣｈＩの投与により有意な抑制を示した（図２）。
ヒトキマーゼ遺伝子発現マウスは野生型マウスと比較すると、血糖値ならびに血中インスリン値が有意に高く、ヒトキマーゼの発現によって耐糖能異常が引き起こされることが明らかとなった。また、キマーゼ阻害薬投与によって血糖値ならびに血中インスリン値は顕著に低下し、耐糖能異常を改善することが明らかとなった。したがって、本発明で用いるキマーゼ阻害剤は、ヒトキマーゼによって誘発される耐糖能異常に関与する各種疾患の予防及び／又は治療に用いられる臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害物質であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】  本発明のキマーゼ阻害剤を含有する薬剤によって、耐糖能異常の改善、あるいは耐糖能異常に起因する疾患、糖尿病及び／又は糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢神経障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性症候群、動脈硬化症、心臓急性冠症候群、閉塞性動脈硬化症、血管炎、脳梗塞、高血圧症、腎不全、腎症、腎炎、腎動脈瘤、腎梗塞、肥満症等が予防及び／又は治療される。
【図１】
2005018672.tif 000081
【図２】
2005018672.tif 000082
【国際調査報告】
2005018672.tif 000083
2005018672.tif 000084
2005018672.tif 000085
2005018672.tif 000086
2005018672.tif 000087
2005018672.tif 000088
2005018672.tif 000089
2005018672.tif 000090
2005018672.tif 000091
2005018672.tif 000092