(57)【要約】一般式［Ｉ］2004103992.tif 000024［式中、Ｒ１及びＲ２は、低級アルキル基、低級シクロアルキル基等を表すか、Ｒ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に脂肪族含窒素複素環を形成し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、水素原子、低級アルキル基等を表し、Ｒ８は、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基等を表し、ｎは０〜４の整数を表す。］で表される２−アミノキノリン誘導体を提供する。この化合物はメラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤として作用し、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用である。
2004103992.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
2004103992.tif 000018
［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、
１）  水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、
２）  Ｒ９で置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル基、及び
３）  Ｒ９で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル基、よりなる群から選択される置換基を表すか、又は
４）  Ｒ１とＲ２とが一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に４〜１１員の架橋、非架橋若しくはスピロ環の脂肪族含窒素複素環を形成し、該脂肪族含窒素複素環における１又は２個の任意の水素原子はＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、
１）  水素原子、
２）  水酸基、
３）  ハロゲン原子、及び
４）  ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ５は、
１）  水素原子、又は
２）  ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ８は、各々独立して、
１）  ハロゲン原子、
２）  低級アルキル基、及び
３）  低級アルキルオキシ基、よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ９は、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、低級アルキルオキシカルボニル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基、モノ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基、オキソ基及び２−オキソピロリジニル基よりなる群から選択される置換基を表し、
ｎは、０、１、２、３又は４を表す。］で表される２−アミノキノリン誘導体又は薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、低級アルキル基であり、Ｒ２が、水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、テトラヒドロフラニル基、及びＲ９で置換されていてもよいピロリジニル基、よりなる群から選択されるものである請求の範囲第１項に記載の化合物又は薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２とが一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に形成する４〜１１員の架橋、非架橋若しくはスピロ環の脂肪族含窒素複素環が、式［Ａ］
2004103992.tif 000019
［式中、Ｒａは、Ｒ９を表すか、又は２つのＲａが一緒になって−（ＣＨ２）ｘ−（ＮＨ）−（ＣＨ２）ｙ−を形成し、そして該置換基中の任意の水素原子は、低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基又はオキソ基で置換されていてもよく、ｘ及びｙは、独立して０、１、２、３又は４を表し、且つ３≦ｘ＋ｙ≦４を満たし、そしてｍは、０、１又は２を表す。］で表される、請求の範囲第１項に記載の化合物又は薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒａが、低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルオキシカルボニル（低級アルキル）アミノ基及びジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基よりなる群から選択され、そしてｍ＝１である請求の範囲第３項に記載の化合物又は薬学上許容される塩。
【請求項５】
ｍ＝２の場合、２つのＲａが一緒になって、
2004103992.tif 000020
［式中、Ｒ１０は、低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基を表す。］よりなる郡から選択される基を形成する、請求の範囲第３項に記載の化合物又は薬学上許容される塩。
【請求項６】
式［Ａ］で表される脂肪族含窒素複素環が、１−メチル−２−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル基、７−メチル−８−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル基、３−［アセチル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル基、３−［プロピオニル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル基、３−［イソブチリル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル基、３−［メタンスルホニル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル基、３−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル基、３−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］（メチル）アミノ｝ピロリジン−１−イル基、６−アセチルデカヒドロピロロ［３．４−ｄ］アゼピン−２−イル基及び２−オキソ［１．３’］ビピロリジニル−１’−イル基よりなる群から選択される、請求の範囲第３項に記載の化合物又は薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ８が、フッ素原子又はメトキシ基である請求の範囲第１項に記載の化合物又は薬学上許容される塩。
【請求項８】
一般式［Ｉ］で表される化合物が、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−７−イル）−６−キノリニル］−２−ピリミジンカルボキサミド、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（７−メチル−８−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−イル）−６−キノリニル］−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［イソブチリル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−［２−（６−アセチルデカルデヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−イル）−６−キノリニル］−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［アセチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・５−フェニル−Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［プロピオニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［メタンスルホニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［［（ジメチルアミノ）カルボニル）］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［イソブチリル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［アセチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジンカルボキサミド、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−［メチル（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド、及び
・５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［イソブチリル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド、よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物又は薬学上許容される塩。
【請求項９】
請求の範囲第１項〜第８項に記載の化合物を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項１０】
請求の範囲第項１項〜第８項に記載の化合物を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、冠状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤。
【請求項１１】
肥満症の予防剤又は治療剤である請求の範囲第１０項に記載の予防剤又は治療剤。
【請求項１２】
請求の範囲第１項〜第８項に記載の化合物又は薬学上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
一般式［Ｉ］
2004103992.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、請求の範囲第１項に記載のものと同義である。］で表される化合物の製造方法であって、
一般式［ＩＩ］
2004103992.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求の範囲第１項に記載のものと同義である。］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
2004103992.tif 000023
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、請求の範囲第１項に記載のものと同義である。］で表される化合物をアミド化反応する工程、を包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬の分野において有用な２−アミノキノリン誘導体に関する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤として有用である。
【背景技術】  メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称す）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３０５巻、３２１頁（１９８３年）］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている［インターナショナル・レヴュー・オブ・サイトロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｌｏｇｙ）、１２６巻、１頁（１９９１年）；トレンヅ・イン・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、５巻、１２０頁（１９９４年）］。又、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており［ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、３１９巻、２１８頁（１９９２年）］、ＭＣＨは生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積してきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、Ａｙ／ａマウス、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）；ダイアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、２９４頁（１９９８年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６８巻、８８頁（２０００年）；モレキュラー・ブレイン・リサーチ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、９２巻、４３頁（２００１年）］。
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、６７０頁（１９９８年）］。
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、３７９頁（２００１年）］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１７巻、１７１頁（１９９６年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１８巻、１０９５頁（１９９７年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１５巻、７５７頁（１９９４年）；ジャーナル・オブ・ニューロエンドクリノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、８巻、５７頁（１９９６年）；クリティカル・レヴューズ・イン・ニューロバイオロジー（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、８巻、２２１頁（１９９４年）］。
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ又はＳＬＣ−１）および２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ又はＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６１頁（１９９９年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６５頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６１巻、６２２頁（１９９９年）；ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１巻、２６７頁（１９９９年）；フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４５７巻、５２２頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８３巻、１０１３頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、２０１２５頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５６４頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５７６頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、３４６６４頁（２００１年）；モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、６０巻、６３２頁（２００１年）］。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される［ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）、７９巻、７８５頁（２００２年）］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される［モレキュラー・メディシン・トゥデイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ）、６巻、４３頁（２０００年）；トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２４巻、５２７頁（２００１年）］。
又、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０９巻、９２３頁（２００２年）］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、又、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からも、癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８９巻、４４頁（２００１年）；ニューロエンドクリノロジー（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、６１巻、３４８頁（１９９５年）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、５６１頁（１９９６年）、ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）４３５巻、２６頁、（２００１年）］。
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがって、ＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。その結果、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
従来公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、例えば国際公報ＷＯ０１／２１５７７号、国際公報ＷＯ０２／０６２４５号、国際公報ＷＯ０２／０２７４４号、国際公報ＷＯ０１／８２９２５号、特開２００２−３３７０号等に記載がある。
例えば特開２００２−３３７０号では、下記化合物が開示されている。
2004103992.tif 000003
しかしながら上記明細書は、Ａｒ部分は単環式芳香環であり、本発明の二環式芳香環であるキノリン環は含まれない。更に、Ａｒ１に相当する部位には本発明の特徴であるフェニルピリミジン環が開示されておらず、本発明化合物とは構造が異なるものである。更に、上記明細書からは、Ａｒを二環式芳香族であるキノリン環を採用し、且つ、Ａｒ１部分にフェニルピリミジン骨格を採用する組み合わせは容易に成し得るものではない。
又、国際公報ＷＯ０１／８２９２５号には下記化合物が開示されている。
2004103992.tif 000004
しかしながら、ここではＡｒとアミノ基の間にＹ（炭素数１〜６のスペーサー）が存在し、本発明化合物とは構造が異なる。
本発明は、ＭＣＨがＭＣＨ−１Ｒに結合することを拮抗する作用を有する２−アミノキノリン誘導体を提供するとともに、これを用いた肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤を提供することを目的とする。
【発明の開示】
本発明者らは、ＭＣＨ−１ＲへのＭＣＨの結合を阻害する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、２位にアミノ基を有するキノリン骨格の６位にアミド基を介して特定のフェニルピリミジン基を有する化合物が新規物質であり、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、且つ、薬物動態に優れることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）  一般式［Ｉ］
2004103992.tif 000005
［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、
１）水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、
２）Ｒ９で置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル基、及び
３）Ｒ９で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル基、よりなる群から選択される置換基を表すか、又は
４）Ｒ１とＲ２とが一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に４〜１１員の架橋、非架橋若しくはスピロ環の脂肪族含窒素複素環を形成し、該脂肪族含窒素複素環における１又は２個の任意の水素原子はＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、
１）水素原子、
２）水酸基、
３）ハロゲン原子、及び
４）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ５は、
１）水素原子、又は
２）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ８は、
１）ハロゲン原子、
２）低級アルキル基、及び
３）低級アルキルオキシ基、よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ９は、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、低級アルキルオキシカルボニル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基、モノ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基、オキソ基及び２−オキソピロリジニル基よりなる群から選択される置換基を表し、
ｎは、０、１、２、３又は４を表す。］で表される２−アミノキノリン誘導体又は薬学上許容される塩、を提供する。
更に、本発明は、
（２）  （１）に記載の化合物を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（３）  （１）に記載の化合物を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、冠状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤、
（４）  （１）に記載の化合物又は薬学上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
（５）  一般式［Ｉ］
2004103992.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、（１）に記載のものと同義である。］で表される化合物の製造方法であって、
一般式［ＩＩ］
2004103992.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、（１）に記載のものと同義である。］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］
2004103992.tif 000008
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、（１）に記載のものと同義である。］で表される化合物をアミド化反応する工程、を包含する方法、を提供する。
以下に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示される。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６のアルキル基、即ち炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐鎖状のアルキル基が包含され、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が例示される。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が例示される。
「低級シクロアルキルオキシ基」は、酸素原子に炭素数３〜６のシクロアルキル基が結合した基であり、具体的にはシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基及びシクロヘキシルオキシ基が例示される。
「低級ヘテロシクロアルキル基」は、炭素数３〜６のシクロアルキル基中の任意の炭素原子の１又は２個が、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子に置換されている基を意味し、具体的にはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、１−チア−４−アザシクロヘキシル基等が例示される。
「オキソ基」とは、２つの置換基がそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成する基を意味し、例えば、Ｒ５の場合、２つのＲ５とそれらが結合する炭素原子とがカルボニル基をなす場合をいう。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が包含され、具体的には前記低級アルキル基の他に、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が例示される。
「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されている低級アルキル基が包含され、具体的には前記低級アルキル基の他に、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１，２−ジクロロエチル基等が例示される。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」には、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が置換した基が包含され、具体的には低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、又、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基としてフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が例示される。
「モノ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が例示される。
「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基の２つの水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が例示される。
「低級アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基に低級アルキルオキシ基が置換した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基が例示され、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が例示される。
「低級アルキルオキシカルボニルアミノ基」は、アミノ基に低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基が例示され、具体的にはメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が例示される。
「低級アルキルオキシカルボニル（低級アルキル）アミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的にはメトキシカルボニル（メチル）アミノ基、エトキシカルボニル（メチル）アミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニル（メチル）アミノ基等が例示される。
「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基に低級アルキル基が結合した基であり、具体的には炭素数１〜６のアルキルカルボニル基が例示され、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が例示される。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的にはアセトアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が例示される。
「低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基」は、低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的にはメチルカルボニル（メチル）アミノ基、エチルカルボニル（メチル）アミノ基、ｎ−プロピルカルボニル（メチル）アミノ基等が例示される。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が例示される。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が例示される。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の２つの水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が例示される。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはメチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が例示される。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が例示される。
「モノ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基」は、低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の１つの水素原子にモノ低級アルキルカルバモイル基が置換した基であり、具体的にはモノメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、モノエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル（メチル）アミノ基等が例示される。
「ジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基」は、低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の１つの水素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、ジエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル（メチル）アミノ基等が例示される。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にモノ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的にはメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が例示される。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的にはジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチルプロピルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が例示される。
「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基に低級アルキル基が結合した基であり、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が例示される。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的にはメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が例示される。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の１つの水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはモノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が例示される。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基の２つの水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つが低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的にはモノメチルスルファモイルアミノ基、モノエチルスルファモイルアミノ基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイルアミノ基、モノイソプロピルスルファモイルアミノ基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイルアミノ基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルアミノ基等が例示される。
「ジ低級アルキルスルファモイルアミノ基」は、アミノ基の１つの水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的にはジメチルスルファモイルアミノ基、ジエチルスルファモイルアミノ基、エチルメチルスルファモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイルアミノ基、メチルプロピルスルファモイルアミノ基、ジイソプロピルスルファモイルアミノ基等が例示される。
「モノ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基」は、「モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子が低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的にはモノメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、モノエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル（メチル）アミノ基等が例示される。
「ジ低級アルキルスルファモイル（低級アルキル）アミノ基」は、「モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的にはジメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、ジエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル（メチル）アミノ基等が例示される。
「４〜１１員の架橋、非架橋若しくはスピロ環の脂肪族含窒素複素環」としては、例えば架橋の脂肪族含窒素複素環として２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ペプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、オクタヒドロピロロ［３．４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３．４−ｃ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、デカヒドロピロロ［３．４−ｄ］アゼピン等が例示され、
非架橋の脂肪族含窒素複素環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、ヘプタメチレンイミン環、モルホリン環等が例示され、
スピロ環の脂肪族含窒素複素環として、２−アザスピロ［４．４］ノナン、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、３−オキサ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン等が例示される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の「薬学上許容される塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基における酸付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が例示される。
一般式［Ｉ］で表される化合物
一般式［Ｉ］で表される化合物においてＲ１又はＲ２としては、各々独立して、
１）水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、
２）Ｒ９で置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル基、及び
３）Ｒ９で置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクロアルキル基、よりなる郡から選択される置換基を表すか、又は
４）Ｒ１とＲ２とが一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に４〜１１員の架橋、非架橋若しくはスピロ環の含窒素脂肪族複素環を形成し、該含窒素脂肪族複素環における１又は２個の任意の水素原子はＲ９で置換されていてもよい。
Ｒ１又はＲ２として具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、Ｎ−アセチルピロリジン−３−イル基、Ｎ−メトキシカルボニルピロリジン−３−イル基、Ｎ−イソプロピルカルボニルピロリジン−３−イル基、Ｎ−メチルスルホニルピロリジン−３−イル基等が例示され、
Ｒ１とＲ２とが一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に４〜１１員の架橋、非架橋若しくはスピロ環の含窒素脂肪族複素環を形成する場合の環として具体的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、２−アザスピロ［４．４］ノナン、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、３−オキサ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、デカヒドロピロロ［３．４−ｄ］アゼピン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ペプタン、オクタヒドロピロロ［３．４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３．２−ｂ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、オクタヒドロピロロ［１．２−ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［３．４−ｄ］アゼピン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン等が例示される。
Ｒ９は、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルキルカルボニルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルカルボニル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基、モノ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基及び２−オキソピロリジニル基よりなる群から選択される置換基を表す。
Ｒ９として好ましくは、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、ｔ−ブチルカルボニルアミノ基、ｔ−ブチルカルボニル（メチル）アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピル（メチル）アミノ基、１−メチル−１−アミノエチル基、１−メチル−１−ヒドロキシエチル基、メチルカルボニル（メチル）アミノ基、メチルカルボニル（エチル）アミノ基、エチルカルボニル（メチル）アミノ基、エチルカルボニル（エチル）アミノ基、イソプロピルカルボニル（メチル）アミノ基、イソプロピルカルボニル（エチル）アミノ基、メトキシカルボニル（メチル）アミノ基、エトキシカルボニル（メチル）アミノ基、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニル（メチル）アミノ基、メチルスルホニル（エチル）アミノ基、エチルスルホニル（メチル）アミノ基、ジメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル基等が例示される。
Ｒ１又はＲ２として好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、Ｎ−アセチルピロリジン−３−イル基、Ｎ−メトキシカルボニルピロリジン−３−イル基、Ｎ−イソプロピルカルボニルピロリジン−３−イル基、Ｎ−メチルスルホニルピロリジン−３−イル基等が推奨され、
そしてＲ１とＲ２とが一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に形成される脂肪族含窒素複素環として好ましくは、式（Ａ）
2004103992.tif 000009
［式中、Ｒａは、Ｒ９を表すか、又は２つのＲａが一緒になって−（ＣＨ２）ｘ−（ＮＨ）−（ＣＨ２）ｙ−を形成し、そして該置換基中の任意の水素原子は、低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基又はオキソ基で置換されていてもよく、ｘ及びｙは、独立して０、１、２、３又は４を表し、且つ３≦ｘ＋ｙ≦４を満たし、そしてｍは、０、１又は２を表す。］で表される置換基が推奨される。
Ｒａとしては、低級アルキルカルボニル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基、低級アルキルオキシカルボニル（低級アルキル）アミノ基、ジ低級アルキルカルバモイル（低級アルキル）アミノ基等が推奨される。
そして、ｍ＝２の場合、２つのＲａは、各々独立しており、２つのＲａが一緒になって、
2004103992.tif 000010
よりなる郡から選択される基を形成してもよく、ここでＲ１０としては低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基等が例示される。
Ｒａとして好ましくは、メチルカルボニル（メチル）アミノ基、エチルカルボニル（メチル）アミノ基、メチルカルボニル（エメチル）アミノ基、エチルカルボニル（エチル）アミノ基、イソプロピルカルボニル（メチル）アミノ基、イソプロピルカルボニル（エチル）アミノ基、メタンスルホニル（メチル）アミノ基、エタンスルホニル（メチル）アミノ基、メトキシカルボニル（メチル）アミノ基、エトキシカルボニル（メチル）アミノ基、２−ピロリジノン−１−イル基等が例示され、Ｒ１０として好ましくはメチル基、エチル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等が推奨される。
Ｒ１及びＲ２の組み合わせとして好ましくは、
・Ｒ１：低級アルキル基、Ｒ２：水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、
・Ｒ１：低級アルキル基、Ｒ２：テトラヒドロフラニル基、
・Ｒ１：低級アルキル基、Ｒ２：Ｒ９で置換されていてもよいピロリジニル基、
・Ｒ１：メチル基、Ｒ２：イソプロピル基、
・Ｒ１：メチル基、Ｒ２：テトラヒドロフラニル基、
・Ｒ１：メチル基、Ｒ２：Ｎ−アセチルピロリジン−３−イル基、
・Ｒ１：メチル基、Ｒ２：Ｎ−メチルピロリドン−４−イル基、
・Ｒ１：メチル基、Ｒ２：Ｎ−メチルスルホニルピロリジン−３−イル基、等が推奨される。
そして、式（Ａ）で表される置換基として好ましくは、１−メチル−２−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル基、７−メチル−８−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル基、３−［アセチル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル基、３−［プロピオニル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル基、３−［イソブチリル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル基、３−［メタンスルホニル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル基、３−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル基、３−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］（メチル）アミノ｝ピロリジン−１−イル基、６−アセチルデカヒドロピロロ［３．４−ｄ］アゼピン−２−イル基、２−オキソ［１．３’］ビピロリジニル−１’−イル基等が推奨される。
式（Ａ）で表される置換基として特に好ましくは以下のものが推奨される。
2004103992.tif 000011
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、
１）水素原子、
２）水酸基、
３）ハロゲン原子、及び
４）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、よりなる郡から選択される置換基を表す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６又はＲ７として好ましくは、水素原子、フッ素原子又はメチル基が例示され、より好ましくはいずれも水素原子が推奨される。
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基等が推奨される。
Ｒ８としては、ｎが２、３又は４の場合は各々独立して、
１）ハロゲン原子、
２）低級アルキル基、及び
３）低級アルキルオキシ基、よりなる郡から選択される置換基を表し、
好ましくはフッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基等が例示され、より好ましくはフッ素原子又はメトキシ基が推奨される。
また、ｎとして好ましくは、０、１又は２が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物のなかでも、特に一般式［Ｉ−１］
2004103992.tif 000012
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、ｍ及びｎは、前記に同じである。］で表される化合物が推奨される。
一般式［Ｉ−１］で表される化合物は、優れたＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を示し、且つ経口吸収性および脳内移行性に優れている。また、他のレセプターに対する選択性も高く、医薬として優れた効果を有する。
一般式［Ｉ］で表される化合物として具体的には、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−７−イル）−６−キノリニル］−２−ピリミジンカルボキサミド、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（７−メチル−８−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−イル）−６−キノリニル］−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［イソブチリル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−［２−（６−アセチルデカルデヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−イル）−６−キノリニル］−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［アセチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・５−フェニル−Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［プロピオニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［メタンスルホニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［［（ジメチルアミノ）カルボニル）］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［イソブチリル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［アセチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジンカルボキサミド、
・５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−［メチル（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド、
・５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［イソブチリル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド、等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物として具体的には、表１に記載のものが例示される。
2004103992.tif 000013
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
一般式［Ｉ］で表される化合物は、例えば以下の製造方法を適宜組み合わせることにより製造可能である。
製造方法１
反応式１
2004103992.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、前記に同じである。］
すなわち、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とをアミド化することにより一般式［Ｉ］で表される化合物を得ることができる。
アミド化は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを縮合剤の存在下で反応させる方法、又は一般式［ＩＩＩ］で表される化合物のカルボン酸部分を従来公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、次いで該誘導体と一般式［ＩＩ］で表される化合物とをアミド化する方法、が例示される（いずれの方法も、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照のこと）。
１）縮合剤の存在下でアミド化する方法
一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨｏＢｔ」ということがある）の存在下又は非存在下で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（以下、「ＥＤＣｌ」ということがある）等の縮合剤を用いてアミド化する方法が例示される。
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し、０．９モル〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０モル〜１．５モルが推奨される。
又、縮合剤の使用量としては、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し、１．０モル〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０モル〜１．５モルが推奨される。
又、ＨｏＢｔを使用する場合の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルにつき０．９モル〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０モル〜１．２モルが推奨される。
更に、反応促進の目的で、ジメチルアミノピリジンを一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．１モル〜１．０モル、好ましくは０．１モル〜０．５モル加えても良い。
アミド化反応は、有機溶媒中で行うことが好ましく、該溶媒としては例えば１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、ジエチルエーテル等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素のハロゲン化炭化水素；ピリジン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）等が挙げられる。
反応温度としては、０℃〜８０℃が例示され、好ましくは２０℃〜５０℃が推奨され、又、反応時間としては１時間〜４８時間が例示される。
２）反応性誘導体を経由してアミド化する方法
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物（カルボン酸）を、
ａ）塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の塩素化剤により酸塩化物とする方法（酸塩化物法）、
ｂ）イソブチルクロロホルメート、メチルクロロホルメート等を用いた混合酸無水物とする方法（混酸無水物）、又は
ｃ）ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル等の活性エステルとする方法（活性エステル）、等の方法により「反応性誘導体」とした後、得られた反応性誘導体を、単離して又は単離することなく、一般式［ＩＩ］で表される化合物とアミド化反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。尚、反応性誘導体の調製は、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に記載されている方法に準じて行うことができる。
反応性誘導体の使用量としては、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．８モル〜３．０モルが例示され、好ましくは１．１モル〜１．３モルが推奨される。
本反応は、塩基性触媒の存在下で行うことにより反応を加速することができる。該塩基性触媒としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等が例示される。
塩基性触媒の使用量としては、前記反応性誘導体１モルにつき０．１モル〜２．０モルが例示され、好ましくは０．１モル〜１．２モルが推奨される。
反応溶媒としては、前記に記載のものを使用することが可能であり、又、反応温度としては−５０℃〜８０℃が例示され、好ましくは０℃〜３０℃が推奨される。反応時間としては、約３０分〜２４時間が例示され、好ましくは３０分〜１５時間が推奨される。
又、反応性誘導体を用いるアミド化反応においても、ジメチルアミノピリジンを用いても良い。
上記方法で得られた一般式［Ｉ］で表される化合物を含む混合溶液を従来公知の方法により抽出・精製することにより一般式［Ｉ］で表される化合物を単離することができる。
製造方法２
製造方法２は、一般式［ＩＩ］で表される化合物の製造方法である。
反応式２
2004103992.tif 000015
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記に同じである。］
工程２−１：
化合物１と化合物２とを、好ましくは不活性溶媒の存在下で、２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１５０℃にて、１０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間加熱することにより化合物３を得る。この反応は、封管（ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ）中で行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン等が例示され、好ましくはジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が推奨される。
化合物３の使用量としては、１モルの化合物２に対し１モル〜５０モルが例示され、好ましくは１モル〜１０モルが推奨される。
続いて化合物３を含む反応混合物から従来公知の方法により化合物３を、好ましくは単離精製し、次工程に進む。ここで単離精製の方法としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー（プレパラティブＴＬＣ）等が例示できる。又、以下の工程においても同様である。
工程２−２
化合物３のニトロ基を還元し、化合物４を得る。還元方法は、例えばＷＯ０２／４００１９号に記載の方法を用いることができる。尚、Ｒ５が水素原子である場合、化合物４が一般式［ＩＩ］で表される化合物に相当する。
工程２−３
この工程は、１）化合物４のアミノ基にＢｏｃ基を導入（ｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙ−ｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎ）する工程、２）得られた化合物をＮａＨ等の塩基の存在下、Ｒ５−Ｘと反応させる工程、３）得られた化合物のＢｏｃ基を脱保護する工程、を経由して一般式［ＩＩ］で表される化合物を得るものである。いずれの工程も従来公知の方法で行うことが可能である。
尚、化合物１は、公知の方法［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、４８巻，２６３７頁（１９９８年）］、またはそれに準ずる方法により調整可能である。一方、化合物２としては、市販の化合物が利用可能であるほか、実施例に記載の方法により調製可能である。
製造方法３
製造方法３は、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物の製造方法である。
反応式３
2004103992.tif 000016
［式中、Ｌは、水酸基、低級アルキルオキシ基等を表し、Ｘは、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を表し、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びｎは、前記に同じである。］
化合物５と化合物６を、溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在化で反応させ、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を製造することができる。この反応（鈴木カップリング）は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５８巻、９６３３頁（２００２年）に記載の方法を参照できる。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム等が挙げられ、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、ｔ−ブタノール、エタノールなどのアルコール；ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などのエーテル；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素又はこれらの混合溶媒が推奨される。
化合物６の使用量としては、１モルの化合物５に対し０．９モル〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０モル〜１．５モルが推奨される。又、パラジウム触媒の使用量としては、１モルの化合物５に対し、０．０１モル〜０．５モルが例示され、塩基の使用量としては、１モルの化合物５に対し、１モル〜５モルが例示される。
反応温度としては、室温〜１５０℃が例示され、好ましくは７０℃〜１５０℃が推奨される。又、反応時間としては、通常１時間〜２４時間が例示される。
尚、化合物５は、市販品を使用することが可能であり、一方、化合物６は、市販品を使用することが可能であるほか、公知の方法［例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、３１２９頁（１９５３年）］により調製可能である。
上記の各製造方法において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に製造方法１から３のいずれかの反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基の保護基」としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；フタロイル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、フタロイル基等が推奨される。
「水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルキルオキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が推奨される。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が推奨される。
「オキソ基又はカルボニル基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメ
又、保護基の除去方法は、保護基の種類及び一般式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モルから大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルから大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記方法で得られた化合物は、従来公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
一般式［Ｉ］で表される化合物を含有する医薬組成物
一般式［Ｉ］で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患；例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、特に肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、医薬上許容される担体を０〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の化合物、例えば糖尿病治療剤、高血圧治療剤、動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記疾患・疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類及び範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり０．０１〜４００ｍｇを１〜数回に分けて、又、非経口投与の場合は、０．００２〜１００ｍｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。又、症状によっては予防的に投与することも可能である。
コンビネーション療法
本発明の化合物は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。係る薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；３）プロテインチロシンホスファターゼー１Ｂ阻害剤；４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａ１  ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト；１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｔｅｍｉｒ、インスリンリプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｓｐｒｏ）、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；１３）ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９���ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレスチッド（ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標）、ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標）、キエストラン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標）等の胆汁酸吸収促進剤；２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；７）スクワレン合成阻害剤、８）プロブコール等の抗酸化剤、９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体［例えばアトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ登録商標）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ登録商標）、トリコール（Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）］等のＰＰＡＲαアゴニスト；１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；１７）トリグリセリド合成阻害剤；１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；１９）低密度リポプロテイン受容体インデューサー；２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；２１）血小板凝集阻害剤；２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリ��（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮＯ１０等のα１ブロッカー；１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベンズ（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示化合物、０−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＡＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタ���ニスト；７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；９）Ｌ−１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示化合物等のレプチン誘導体；１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１��９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示化合物等のオレキシンアンタゴニスト；１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ）；１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤；２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取り込み阻害剤；２４）グルカゴン��ペプチド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅｌ）アゴニスト；２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；３２）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；３３）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−トプロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のフィタニック酸（ｐｈｙｔａｎｉｃ  ａｃｉｄ）；３４）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；３５）グルココルチコイドアンタゴニスト；３６）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；３７）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；３８）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ��３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；３９）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、ティサポニン（ｔｅａ  ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ  Ａ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；３９）脂肪酸トランスポーター阻害剤；４０）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；４１）グルコーストランスポーター阻害剤；４２）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬からなる郡から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
【図面の簡単な説明】  図１は、高脂肪食で飽食させたラットに本発明の化合物を経口投与し、その１時間後にＭＣＨを脳室内投与した後、２時間のラットの摂餌量を示した図である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いた各種試薬は、特に記載しない限り市販品を使用した。尚、マススペクトルはエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。
参考例１
１−メチル−７−（６−ニトロ−２−キノリニル）−２−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン
（１）ジイソプロピルアミン（１２ｍｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍ−ヘキサン溶液、３２ｍｌ）を加え、同温で２０分間撹拌した。該溶液を−７８℃に冷却後、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル  １，３−ピロリジンジカルボキシレート（１３．０ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。次いで反応液にアリルブロミド（１０ｍｌ）を加え、−７８℃で１時間、更に室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）に付し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル  ３−アリル−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（１３．３ｇ）を黄色油状物として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１３．３ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール（５０ｍｌ−５０ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸水溶液で中和し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、該溶液にフェニルホスホリルアジド（１３．５ｇ）、トリエチルアミン（６．９ｍｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。続いて反応液にベンジルアルコール（６．６ｍｌ）を加え１００℃で一晩撹拌した。反応液を減圧下留去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アリル−３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−１−ピロリジンカルボキシレート（１３．０ｇ）を無色油状物として得た。
（３）上記（２）で得た化合物（１０．２ｇ）のＴＨＦ（１３０ｍｌ）溶液に氷冷下、９−ＢＢＮ（２Ｍ−ＴＨＦ溶液、１１３ｍｌ）を加え室温で一晩撹拌した。更に、反応液に氷冷下、メタノール（２ｍｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、３０％過酸化水素水（２０ｍｌ）を順次加え、室温で３時間撹拌した。続いて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）に付し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピロリジンカルボキシレート（７．９ｇ）を無色油状物として得た。
（４）上記（３）で得た化合物（３．２ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に氷冷下、イミダゾール（８６０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．５ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、該溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油状、５００ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。更に反応液にヨードメタン（１．３ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ−ＴＨＦ溶液、１５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。更に反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）に付し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピロリジンカルボキシレート（３．４ｇ）を無色油状物として得た。
（５）オキザリルクロライド（１．５ｍｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した後、ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）を加え同温で３０分撹拌した。続いて該溶液に上記（４）で得た化合物（３．４ｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を滴下し、トリエチルアミン（７ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブタノール水溶液（７５％、２００ｍｌ）に溶解し、該溶液に氷冷下、２−メチル−２−ブテン（４．５ｍｌ）、リン酸二水素ナトリウム（２．０ｇ）、亜塩素酸ナトリウム（２．８ｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、該溶液にトリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（２Ｍ−ヘキサン溶液、２０ｍｌ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−ピロリジンカルボキシレート（３．２ｇ）を無色油状物として得た。
（６）上記（５）で得た化合物（１．０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去後、残渣にトルエン（６０ｍｌ）を加え１００℃で２時間撹拌した。トルエンを減圧留去後、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、残渣に２−クロロ−６−ニトロキノリン（６２０ｍｇ）、炭酸カリウム（８３０ｍｇ）、イソプロパノール（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、表題化合物（７４０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２
７−メチル−２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−８−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン
（１）３−ピロリジノール（４．０ｇ）のジオキサン−水（１０：１、５０ｍｌ）混合溶液を５℃に冷却し、ｐＨ８〜９を保ちながら４−ニトロベンジルクロロホルメート（１０．９ｇ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。５℃で１０分間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することにより３−ヒドロキシ−１（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（６．６ｇ）を淡黄色固体として得た。
（２）上記（１）で得た化合物（６．３ｇ）とトリエチルアミン（２６．５ｍｌ）のＤＭＳＯ（８７ｍｌ）溶液を１０℃に冷却し、ピリジン三酸化硫黄錯体（１１．３ｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２〜２：３）に付し、１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−３−ピロリジノン（４．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．６５（２Ｈ，ｍ），３．８８（４Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
（３）水素化ナトリウム（６０％油状、１．６ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。該懸濁液にトリエチルホスホノアセテート（９．７ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を１０℃以下で滴下した。０〜５℃で３０分間攪拌した後、反応液に上記（２）で得た化合物（３．５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を１０℃以下で滴下した。室温で４時間攪拌した後、反応液に水を加え、減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：２）に付し、ｐ−ニトロベンジル  ３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（ニトロメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（４．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
（４）上記（３）で得た化合物（３．９ｇ）のニトロメタン（１６０ｍｌ）溶液に１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．８ｍｌ）を加え、終夜加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：２）に付し、ｐ−ニトロベンジル  ３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−（ニトロメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
（５）上記（４）で得た化合物（５００ｍｇ）の５０％メタノール水溶液（８０ｍｌ）に鉄粉（４２５ｍｇ）および塩化アンモニウム（８１５ｍｇ）を加え５０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、セライトで濾過した。ろ液を減圧下濃縮し、アセトン（２０ｍｌ）を加え、上澄液をデカンテーションにより除去した。残渣にＤＭＦ（２０ｍｌ）を加えセライトで濾過した。ろ液を減圧下濃縮し、３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナンを得た。これを精製せずに次の反応に用いた。
（６）上記（５）で得た化合物のＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶液に、２−クロロ−６−ニトロキノリン（２５０ｍｇ）および炭酸カリウム（２４８ｍｇ）を加え９０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−８−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン（４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７３（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）上記（６）で得た化合物（４４ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に窒素気流下、水素化ナトリウム（６０％油状、１７ｍｇ）を加え室温で２５分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（９９ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え３０分間攪拌した。続いて反応液に水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７５（４Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３
（３Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（６−ニトロ−２−キノリニル）−３−ピロリジニル］イソブチルアミド
（１）（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−（メチルアミノ）ピロリジン（２０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２９．３ｍｌ）及びジｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３４．４ｇ）を０℃にて加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２９．０ｍｌ）を加え、生じた白色結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、濾過した。生成物を乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）−Ｎ−メチルカルバメート塩酸塩（２４．２ｇ）を白色結晶として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）上記（１）で得た化合物（２２．０ｇ）のメタノール（２２５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下１０％パラジウム炭素（７．２ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応系を窒素置換することにより反応を停止し、反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。生成物を乾燥しｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピロリジニル）カルバメート塩酸塩（１５．９ｇ）を白色結晶として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）２−クロロ−６−ニトロアミノキノリン（７．１３ｇ）のＤＭＦ（１１０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１４．２ｇ）及び上記（２）で得た化合物（８．９０ｇ）を加え、９０℃にて終夜攪拌した。反応液に水（４００ｍｌ）を加え、生じた結晶を濾過した。生成物を乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（６−ニトロ−２−キノリニル）−３−ピロリジニル］カルバメート（１１．４ｇ）を黄色結晶として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）上記（３）で得た化合物（１１．２ｇ）をトリフルオロ酢酸（１１０ｍｌ）に溶解し、２０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液に０℃にてトリエチルアミン（８．４ｍｌ）及びイソブチリルクロリド（３．８ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５／５）に付し、表題化合物（１０．３ｇ）を黄色結晶として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４
２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−６−アセチルデカルデヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン
２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−ベンジルデカルデヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン（この化合物は、ＷＯ９９／４００７０号に記載の方法で調製した。）（６８０ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え水素気流下（５０ｐｓｉ）、室温で終夜攪拌した。パラジウム炭素をセライト濾過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５１６ｍｇ）およびアセチルクロライド（２００ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解させ室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に溶解し、該溶液に２−クロロ−６−ニトロキノリン（２８３ｍｇ）および炭酸カリウム（１．１７ｇ）を加え、９０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、表題化合物（４２４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５
（３Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（６−ニトロ−２−キノリニル）−３−ピロリジニル］アセトアミド
参考例３−（４）で用いたイソブチリルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いる他は参考例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０５−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．４０−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．５０−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．６５（１Ｈ，ｍ）．
参考例６
（３Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（６−ニトロ−２−キノリニル）−３−ピロリジニル］プロパンアミド
参考例３−（４）で用いたイソブチリルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを用いる他は参考例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０−１．３０（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．４０−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．５０−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．６５（１Ｈ，ｍ）．
参考例７
（３Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（６−ニトロ−２−キノリニル）−３−ピロリジニル］メタンスルホンアミド
参考例３−（４）で用いたイソブチリルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いる他は参考例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．２０−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．６０（１Ｈ，ｍ）．
参考例８
２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−６−ニトロキノリン
３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナンの代わりにＮ−イソプロピル（メチル）アミンを用いる他は参考例２−（６）と同様にして、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９
Ｎ−２−［メチル（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］−６−ニトロキノリン
３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナンの代わりにＮ−メチル（テトラヒドロ−３−フラニル）アミンを用いる他は参考例２−（６）と同様にして、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０
５−フェニルピリミジン−２−カルボン酸
５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（５．０１ｇ）及びフェニルボロン酸（３．６１ｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１５０ｍｌ）溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．４２ｇ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１０％リン酸水溶液を加えてｐＨ４にした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（３．６６ｇ）を白色結晶として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９９［Ｍ−Ｈ］−
参考例１１
５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボン酸
フェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸に代える他は参考例１０と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ−Ｈ］−
参考例１２
５−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−２−カルボン酸
フェニルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代える他は参考例１０と同様にして表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ−Ｈ］−
【実施例１】５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１−メチル−２−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−７−イル）−６−キノリニル］−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例１で得られた化合物（８０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、該溶液に参考例１１で得られた化合物（５３ｍｇ）、トリエチルアミン（７０ｕｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロライド（４１ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）に付し、表題化合物（６４ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７８（３Ｈ，ｍ），３．８５−３．９４（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．０７（２Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２】５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（７−メチル−８−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−イル）−６−キノリニル］−２−ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
参考例１で得られた化合物の代わりに参考例２で得られた化合物を用いる他は実施例１と同様の操作を行った後、得られた化合物を４Ｎ塩酸−酢酸エチルで処理し表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８５（４Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ、ｂｒｓ），９．３６（２Ｈ、ｓ），１１．１８（１Ｈ、ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３】Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［イソブチリル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例３で得られた化合物（１０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下２０％水酸化パラジウム炭素（４．１９ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下にて終夜攪拌した。反応系を窒素置換して反応を停止した後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に０℃にて参考例１０で得られたフェニルピリミジンカルボン酸（５．９７ｇ）及びトリエチルアミン（８．３ｍｌ）を加えた後、更に２−クロロ−１，３−ジメチル−イミダゾリニウムクロリド（６．５５ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水を加えた後、水で希釈し、生じた固体を濾過した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）に付し、酢酸エチルから再結晶することにより、表題化合物（７．６５ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．０５−１．０８（６Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７８（３／２Ｈ，ｓ），２．９６（３／２Ｈ，ｓ），２．８２−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．８９（１／２Ｈ，ｍ），５．１３−５．２５（１／２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．９０−７．９２（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３４（２Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４】  Ｎ−［２−（６−アセチルデカルデヒドロピロロ［３，４−ｄ］アゼピン−２−イル）−６−キノリニル］−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例３で得られた化合物の代わりに参考例４で得られた化合物を用いる他は実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．７０−１．８２（５Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．４８  ａｎｄ  ３．１８（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．６７（５Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５４（４Ｈ，ｍ），７．９１（３Ｈ，ｍ），８．３０（２Ｈ，ｍ），９．３４（２Ｈ，ｓ），１０．８３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５】Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［アセチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例３で得られた化合物の代わりに参考例５で得られた化合物を用いる他は実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．９５−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．６０−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．８５−８．１０（４Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．３６（２Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６】５−フェニル−Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［プロピオニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例３で得られた化合物の代わりに参考例６で得られた化合物を用いる他は実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：０．９５−１．１０（３Ｈ，ｍ），２．００−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．６５−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．８５−８．１０（４Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．３６（２Ｈ，ｓ），１０．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７】Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［メタンスルホニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例３で得られた化合物の代わりに参考例７で得られた化合物を用いる他は実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．８５−８．１０（４Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．３６（２Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８】Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド
（１）Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例３で得られた化合物の代わりに参考例３−（３）で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（６−ニトロ−２−キノリニル）−３−ピロリジニル］カルバメートを用いる他は実施例３と同様にして、表題化合物を得た。
（２）Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例３−（３）で得られた化合物の代わりに上記（１）で得られた化合物を用い、イソブチリルクロリドの代わりにクロル炭酸メチルを用いる他は参考例３−（４）と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１８−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９０（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５２−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），９．１２（２Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９】Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［［（ジメチルアミノ）カルボニル）］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例３−（３）で得られた化合物の代わりに実施例８−（１）で得られた化合物を用い、イソブチリルクロリドの代わりにジメチルカルバモイルクロリドを用いる他は参考例３−（４）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５９（６Ｈ，ｓ），２．１２−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５０−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１１（２Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０】Ｎ−（２−［イソプロピル（メチル）アミノ］−６−キノリニル）−５−フェニル−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例３で得られた化合物の代わりに参考例８で得られた化合物を用いる他は実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４９−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．１０（２Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１】５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［イソブチリル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例１で得られた化合物の代わりに参考例３で得られた化合物を用いる他は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．００−１．０７（６Ｈ，ｍ），２．０６−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７７（３／２Ｈ，ｓ），２．８２−２．９１（１／２Ｈ，ｍ），２．９６（３／２Ｈ，ｓ），３．００−３．１１（１／２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．８８（１／２Ｈ，ｍ），５．１２−５．２３（１／２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），７．９６−８．０２（３Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３３（２Ｈ，ｓ），１０．８３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２】Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［アセチル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例１で得た化合物の代わりに参考例５で得られた化合物を用いる他は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．９５−２．２５（５Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．６０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８５−８．１０（４Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．３５（２Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３】５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−［メチル（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド
参考例１で得た化合物の代わりに参考例９で得られた化合物を用いる他は実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９４−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），５．６４−５．７４（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．０６（２Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４】５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−［（３Ｒ）−３−［イソブチリル（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル］−６−キノリニル）−２−ピリミジンカルボキサミド
５−フェニルピリミジン−２−カルボン酸の代わりに参考例１２で得られた化合物を用いる他は実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．０１−１．０７（６Ｈ，ｍ），２．０７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７７（３／２Ｈ，ｓ），２．８３−２．９１（１／２Ｈ，ｍ），２．９５（３／２Ｈ，ｓ），３．００−３．０８（１／２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．８８（１／２Ｈ，ｍ），５．１２−５．２３（１／２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３８（２Ｈ，ｓ），１０．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
薬理試験例
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
試験例１：ＭＣＨ結合阻害試験
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９８巻、２５３頁（１９９６年）、ビオキミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ  Ａｃｔａ）、１４０１巻、２１６頁（１９９８年）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｉｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭエチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭエチレンジアミン四酢酸及び０．０４％Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表２に示す。
2004103992.tif 000017
試験例２（ＭＣＨにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験）
ケタミン・キシラジン麻酔下（７４および１１ｍｇ／ｋｇ腹腔内単回投与）、雄性ＳＤラット（９−１２週令）の第３脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ（２６ゲージ）を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置はｂｒｅｇｍａより後方２．２ｍｍ、正中線上、頭蓋表面より深さ８ｍｍとした。２週間の回復期間をおいた後、ラットに高脂肪食を約４時間与えて飽食させた。その後、マイクロシリンジに接続した内針（３３ゲージ）をガイドカニューレに挿入し、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ、５μｇ／１μＬ／ｈｅａｄ、人工脳脊髄液に溶解）を第３脳室内に投与した。実施例３の化合物（１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）を、ＭＣＨ投与の１時間前に０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与した。引き続きラットに高脂肪食を与え、ＭＣＨ投与後２時間の摂餌量を測定した。
図１は、高脂肪食で飽食させたラットに本発明の化合物を経口投与し、その１時間後にＭＣＨを脳室内投与した後、２時間のラットの摂餌量を示した図である。即ち、１）実施例３の化合物を投与しない場合、２）実施例３の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合、３）実施例３の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ投与した場合、の各々について、２時間あたりのラットの摂食量（ｇ）を示す。
図１に示すとおり、本発明の化合物は、第３脳室内に投与したＭＣＨによる摂食量の増加を用量依存的に抑制した。尚、ＭＣＨ及び本発明の化合物の代わりに人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）のみ投与した場合の摂食量をリファレンスとした。
【産業上の利用可能性】  本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患；例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
【図１】
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【国際調査報告】
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