(57)【要約】本発明は、医薬、特に主要骨格として含窒素ヘテロ環を有する誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、更に好ましくは抗肥満薬並びに該医薬として有用な新規含窒素飽和ヘテロ環、その製薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物に関する。
2004046110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
2004046110.tif 000122
（Ｒ１及びＲ２：同一又は異なってＨ；又は置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよいヘテロ環基、
ＡＬＫ１及びＡＬＫ２：同一又は異なって、置換されていてもよい２価の炭化水素基
Ｌ１：連結原子数１から６個のリンカー
Ｌ２：単結合；又は連結原子数１から６個のリンカー
Ｈｅｔ１：置換されていてもよい飽和含窒素ヘテロ環基
ｍ及びｎ：同一又は異なって０又は１）で示されるヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項２】
Ｈｅｔ１が置換されていてもよい単環式飽和含窒素ヘテロ環基である請求の範囲１に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項３】
Ｈｅｔ１が置換されていてもよいピペリジン環である請求の範囲１乃至２の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項４】
Ａｌｋ２が置換されていてもよい低級アルケニレンである請求の範囲１乃至３の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項５】
Ｌ１が窒素原子（Ｎ）を有するリンカーである請求の範囲１乃至４の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項６】
Ｒｂが置換されていてもよい炭化水素環基である請求の範囲１乃至６の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項７】
Ｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求の範囲１乃至５の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項８】
抗肥満薬である請求の範囲１から７の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項９】
下記一般式式
2004046110.tif 000123
（一般式中の記号は以下の意味を示す。
Ｑ：ＣＨ；又はＮ、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃ，Ｒ１ｄ，及びＲ１ｅ：同一又は異なって、
Ｈ；
ＣＮ；
ハロゲン；
ＨＯ、ハロゲン、低級アルキル−ＮＨ−若しくは低級アルキル−Ｏ−アルキル−ＮＨ−で置換されていてもよい低級アルキル；
ＨＯ；
ハロゲン若しくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−；
置換されていてもよいアリール；
低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−で置換されていてもよいアリール−Ｏ−；
Ｈ２Ｎ；
Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−；
低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；
［Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル］２Ｎ−；
ＨＯ−ＯＣ−；
低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−；
Ｈ２ＮＣＯ；
低級アルキル−ＮＨＣＯ−；
（低級アルキル）２ＮＣＯ−；
低級アルキル若しくは低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−で置換されていてもよいヘテロ環−ＣＯ−；
Ｃｙ１：炭化水素環；又はヘテロ環、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃ：同一又は異なって、
Ｈ；
ＣＮ；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＨＯ；
置換されていてもよいアリール；
ＣＮ、ハロゲン若しくはヘテロ環で置換されていてもよい低級アルキル；
Ｈ２Ｎ；
Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−；
［Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル］２Ｎ−；
（低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−）（Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル）Ｎ−；
低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；
ＨＯ−ＣＯ−；
低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−；
Ｈ２ＮＣＯ；
低級アルキル−ＮＨ−、若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨＣＯ−；
（低級アルキル）２ＮＣＯ−；
低級アルキル若しくは低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−で置換されていてもよいヘテロ環−ＣＯ−；
ＨＳ；
低級アルキル−Ｓ−；
ＣＮ、ハロゲン、ＨＯ、ＮＨ２、低級アルキル−ＮＨ−、若しくは（低級アルキル）２Ｎで置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−；
低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環；
2004046110.tif 000124
（Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びＲ１３ｃ：同一又は異なってＨ；低級アルキル；ＨＯ−ＣＯ；低級アルキル−Ｏ−；低級アルキル−ＣＯ−；若しくは低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、
Ｃｙ３：炭化水素環、
Ａｌｋ３：低級アルキレン、
ｎ１：０；又は１）；
2004046110.tif 000125
更にＲ２ａ及びＲ２ｂが一緒になって低級アルキレンジオキシ若しくはヘテロ環を形成していてもよい。
2004046110.tif 000126
Ｒ４及びＲ５：同一又は異なって、
Ｈ；
ＨＯ；
Ｈ２Ｎ；
低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；
ハロゲン、Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−，若しくは（低級アルキル）２Ｎ−若しくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル；又は
2004046110.tif 000127
Ｌ１ａ：−ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１２−；−ＮＲ１１ＳＯ２−；−ＳＯ２ＮＲ１１−；−ＣＯＮＲ１１−；−ＮＲ１１ＣＯ−；又は−ＣＯ−
Ｒ１１及びＲ１２：同一又は異なって、
Ｈ；
−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５若しくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル；
シクロアルキル；
又はハロゲン若しくは低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−で置換されていてもよいアリール、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５：同一又は異なってＨ；又は低級アルキル
Ａｌｋ１ａ：低級アルキレン
ｍ１：０；又は１
ｍ２：０；１；又は２
ｍ３：０；又は１
ｍ４：０；又は１
Ｒ６及びＲ７：同一又は異なって、
Ｈ；
ＨＯ；
低級アルキル；又は
置換されていてもよいヘテロ環；
更にＲ６及びＲ７は一緒になって低級アルキレンを形成する。
Ｒ８ａ及びＲ８ｂ：同一又は異なって、Ｈ；低級アルキル；又はＲ８ａ及びＲ８ｂが一緒になってオキソ、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０：同一又は異なってＨ；低級アルキル；又はアリール、
Ｃｙ２：炭化水素環；又はヘテロ環
−−−−：Ｒ９ｂとＣｙ２が一緒になって縮合環、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及び隣接する炭素原子と一体となって飽和炭素環、又はＲ９ａ及びＲ１０ａが一体となって結合を形成する。
但し、Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃ，Ｒ１ｄ，及びＲ１ｅの何れかがＨ２Ｎ若しくはＣＨ３ＣＯＮＨの場合、ｍ１又はｍ２の何れか一方は１で且つｍ３がＯであり；
Ｒ６及びＲ７の何れかがＨＯの場合、ｍ１又はｍ２の何れか一方は１で且つｍ３がＯであり；
Ｌ１ａが−ＣＯＮＲ１１−で且つＲ４及びＲ５の何れか一方がシクロアルキルの場合、他方は（１）Ｈ、（２）Ｈ２Ｎ、（３）低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（４）ハロゲン、Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−，若しくは（低級アルキル）２Ｎ−若しくは
2004046110.tif 000128
Ｌ１ａが−ＣＯＮＲ１１−の場合、ｍ１が０で且つＣｙ１が炭化水素環で且つＲ１１が（１）Ｈ、（２）−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５若しくは一個のアリールで置換されていてもよい低級アルキル、（３）シクロアルキル、又は（４）ハロゲン若しくは低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−で置換されていてもよいアリールであり、
Ｌ１ａが−ＣＯＮＲ１１−で、ｍ１が０で、Ｃｙ１が炭化水素環で且つＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅ何れかが低級アルキル−Ｏ−の場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの何れかがＨ以外の基であり、
Ｌ１ａが−ＮＲ１１ＣＯ−でＣｙ１がヘテロ環の場合、ｍ２が１若しくは２で且つＲ４及びＲ５の何れか一方はＨ以外の基であり；
Ｌ１ａが−ＮＲ１１ＣＯ−で、ｍ１が０で且つＣｙ１が炭化水素環での場合、ｍ２が１又は２で且つＲ９ａがＨである。）含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
好ましい含窒素飽和ヘテロ環誘導体は、以下の通りである。
【請求項１０】
ｍ４が、１である請求の範囲９に記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｍ２が０である前記１０項に記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｃｙ１がアリールである前記９から１１項の何れかに記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｃｙ１がフェニルである前記９から１２項の何れかに記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
2004046110.tif 000129
【請求項１５】
Ｃｙ２がアリールである前記９から１４項の何れかに記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｃｙ２がフェニルである前記９から１５項の何れかに記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［１−（（２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−［ビス（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）プロパンアミド、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−アゼチジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド、及び２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドの群から選ばれる化合物である請求の範囲９に記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求の範囲９に記載の一般式（ＩＩ）で示される含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬、特に含窒素ヘテロ環化合物を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、更に好ましくは抗肥満薬並びに該医薬として有用な新規含窒素飽和ヘテロ環、その製薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物に関する。
【背景技術】  肥満は、一つに脂肪組織重量の増加した状態と定義され、エネルギー摂取と消費のバランスの破綻により生じる。過食、運動不足といった現代の生活習慣は、エネルギー収支を正に導き、世界各国における肥満人口の急激な増加に関与している（例えば、非特許文献１参照）。近年、肥満は単なる体型の問題にとどまらず、糖尿病、及び高脂血症を含む生活習慣病のリスクファクターであることが明らかとなってきた（例えば、非特許文献１参照）。
メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ−Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ−Ｈｏｒｍｏｎｅ、以下ＭＣＨ）は、鮭の下垂体より初めて単離された環状ペプチドホルモンである（例えば、非特許文献２参照）。その後、ラット、ヒトなどでもそのホモログが単離された（例えば、非特許文献３及び４参照）。
一方ＳＬＣ−１と称する遺伝子が得られたが、該遺伝子がＭＣＨ受容体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献５参照）。ＳＬＣ−１はヒト及びラットの海馬、偏桃核、視床、中脳、橋、及び視床下部を含む脳の多くの領域に発現している（例えば、非特許文献６及び７参照）。視床下部においては摂食及びエネルギーバランス制御に関与する弓状核、腹内側核、背内側核、及び孤束核に分布が見られ、ＭＣＨはエネルギーホメオスタシス制御を媒介する可能性が示唆されている（例えば、非特許文献８参照）。実際、ＳＬＣ−１阻害薬がＭＣＨ誘発摂食及び嗜好食の摂取を抑制し、高脂肪食による体重増加を抑制した（例えば、非特許文献９及び１０参照）。
従って、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤は抗肥満薬として有用であると考えられる。メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、単環式芳香環を主要骨格とする化合物（特許文献１）、縮合多環式芳香環を主要骨格とする化合物（特許文献２）、２個の芳香環を有するメタンを主要骨格とする化合物（特許文献３）、含窒素非芳香族複素環と縮合したベンゼン環を主要骨格とする化合物（特許文献４）、４−フェニルメチルピペリジン誘導体（特許文献５）、２個のカルボニル及びジヒドロピリミジン環を有する化合物（特許文献６）、フェニルアミノカルボニルを有する芳香環化合物（特許文献７）、Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ’−ヘテロアリールウレア誘導体（特許文献８）、置換されていてもよいアミノフェニルを有するピペリジン誘導体（特許文献１０）、非環式炭化水素既置換フェニル基を有するピペリジン誘導体（特許文献１１）、キノリン誘導体（特許文献１２及び１３）が報告されている。しかしながら、当該拮抗剤として、含窒素飽和ヘテロ環を主要骨格とする化合物は知られていない。
また本発明化合物と構造類似の化合物としては以下の通りである。
尿失禁や後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用なピペリジルカルバメート誘導体（特許文献１２及び１４）が、また、神経細胞保護に有用な置換されていてもよいアミノフェニルを有するピペリジン誘導体（特許文献１１）が開示されているが、ＭＣＨ（又はＳＬＣ−１）阻害活性については開示も示唆もない。
かかる状況下、更なる有用なメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤を提供することが課題である。
非特許文献１  Ｋｏｐｅｌｍａｎ  Ｐ．Ｇ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４０４、６３５−６４３
非特許文献２  Ｋａｗａｕｃｈｉ、Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｎａｔｕｒｅ  ３０５、３２１−３２３
非特許文献３  Ｎａｈｏｎ、Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２５、２０５６−２０６５
非特許文献４  Ｐｒｅｓｓｅ、Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．４、６３２−６３７
非特許文献５  Ｓａｉｔｏ、Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  ４００、２６５−２６９
非特許文献６  Ｋｏｌａｋｏｗｓｋｉ  Ｌ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（１９９６）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３９８、２５３−２５８
非特許文献７  Ｌｅｍｂｏ  Ｐ．Ｍ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１、２６７−２７１
非特許文献８  Ｈｅｒｖｉｅｕ  Ｇ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２、１１９４−１２１６
非特許文献９  Ｔａｋｅｋａｗａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈｒａｍａｃｏｌ．４３８、１２９−１３５
非特許文献１０  Ｂｏｒｏｗｓｋｉ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．８、８２５−８３０
特許文献１  国際公開第０１／２１５７７号パンフレット
特許文献２  国際公開第０１／８２９７５号パンフレット
特許文献３  国際公開第０１／２１１６９号パンフレット
特許文献４  国際公開第０１／８７８３４号パンフレット
特許文献５  国際公開第０２／０５１８０９号パンフレット
特許文献６  国際公開第０２／０６２４５号パンフレット
特許文献７  国際公開第０２／１０１４６号パンフレット
特許文献８  国際公開第０２／０５７２３３号パンフレット
特許文献９  国際公開第９５／０６６３５号パンフレット
特許文献１０  特開２００１−２２６２６９号
特許文献１１  欧州公開特許１０４５６９３号
特許文献１２  欧州公開特許１０５２９９２
特許文献１３  国際公開第０３／３５６２４号パンフレット
特許文献１４  国際公開第０３／４５９２０号パンフレット
【発明の開示】
本発明者等は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤及び当該作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、従来の当該拮抗剤の化学構造とは異なり主要骨格として含窒素飽和ヘテロ環を有する誘導体、特に下記一般式（Ｉ）中Ｌ１としてアミド結合、スルホンアミド結合、ウレアを有する当該ヘテロ環、好ましくは単環式の含窒素飽和ヘテロ環、特に好ましくはピペリジン又はピペラジンを主要骨格とする誘導体及び製薬学的に許容される塩が優れたメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、以下の通りである。
１．下記一般式（Ｉ）
2004046110.tif 000003
（Ｒ１及びＲ２：同一又は異なってＨ；又は置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよいヘテロ環基、
ＡＬＫ１及びＡＬＫ２：同一又は異なって、置換されていてもよい２価の炭化水素基
Ｌ１：連結原子数１から６個のリンカー
Ｌ２：単結合；又は連結原子数１から６個のリンカー
Ｈｅｔ１：置換されていてもよい飽和含窒素ヘテロ環基
ｍ及びｎ：同一又は異なって０又は１）で示されるヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
好ましいメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤は以下の通りである。
２．Ｈｅｔ１が置換されていてもよい単環式飽和含窒素ヘテロ環基である前記１項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
３．Ｈｅｔ１が置換されていてもよいピペリジン環である前記１乃至２の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
４．ＡＬＫ２が置換されていてもよい低級アルケニレンである前記１乃至３の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
５．Ｌ１が窒素原子（Ｎ）を有するリンカーである前記１乃至４の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
６．Ｒ２が置換されていてもよい炭化水素環基である前記１乃至５の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
７．Ｒ２が置換されていてもよいフェニルである前記１乃至６の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
８．抗肥満薬である前記１から７の何れかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
９．下記一般式（ＩＩ）
2004046110.tif 000004
（一般式中の記号は以下の意味を示す。
Ｑ：ＣＨ；又はＮ、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃ，Ｒ１ｄ，及びＲ１ｅ：同一又は異なって、
Ｈ；
ＣＮ；
ハロゲン；
ＨＯ、ハロゲン、低級アルキル−ＮＨ−若しくは低級アルキル−Ｏ−アルキル−ＮＨ−で置換されていてもよい低級アルキル；
ＨＯ；
ハロゲン若しくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−；
置換されていてもよいアリール；
低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−で置換されていてもよいアリール−Ｏ−；
Ｈ２Ｎ；
Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−；
低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；
［Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル］２Ｎ−；
ＨＯ−ＯＣ−；
低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−；
Ｈ２ＮＣＯ；
低級アルキル−ＮＨＣＯ−；
（低級アルキル）２ＮＣＯ−；
低級アルキル若しくは低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−で置換されていてもよいヘテロ環−ＣＯ−；
Ｃｙ１：炭化水素環；又はヘテロ環、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃ：同一又は異なって、
Ｈ；
ＣＮ；
ハロゲン；
ＮＯ２；
ＨＯ；
置換されていてもよいアリール；
ＣＮ、ハロゲン若しくはヘテロ環で置換されていてもよい低級アルキル；
Ｈ２Ｎ；
Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−；
［Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル］２Ｎ−；
（低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−）（Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル）Ｎ−；
低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；
ＨＯ−ＣＯ−；
低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−；
Ｈ２ＮＣＯ；
低級アルキル−ＮＨ−、若しくは（低級アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨＣＯ−；
（低級アルキル）２ＮＣＯ−；
低級アルキル若しくは低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−で置換されていてもよいヘテロ環−ＣＯ−；
ＨＳ；
低級アルキル−Ｓ−；
ＣＮ、ハロゲン、ＨＯ、ＮＨ２、低級アルキル−ＮＨ−、若しくは（低級アルキル）２Ｎで置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−；
低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環；
2004046110.tif 000005
（Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ及びＲ１３ｃ：同一又は異なってＨ；低級アルキル；ＨＯ−ＣＯ；低級アルキル−Ｏ−；低級アルキル−ＣＯ−；若しくは低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、
Ｃｙ３：炭化水素環、
Ａｌｋ３：低級アルキレン、
ｎ１：０；又は１）；
2004046110.tif 000006
更にＲ２ａ及びＲ２ｂが一緒になって低級アルキレンジオキシ若しくはヘテロ環を形成していてもよい。
2004046110.tif 000007
Ｒ４及びＲ５：同一又は異なって、
Ｈ；
ＨＯ；
Ｈ２Ｎ；
低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−；
ハロゲン、Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−，若しくは（低級アルキル）２Ｎ−若しくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル；又は
2004046110.tif 000008
Ｌ１ａ：−ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１２−；−ＮＲ１１ＳＯ２−；−ＳＯ２ＮＲ１１−；−ＣＯＮＲ１１−；−ＮＲ１１ＣＯ−；又は−ＣＯ−
Ｒ１１及びＲ１２：同一又は異なって、
Ｈ；
−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５若しくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル；
シクロアルキル；
又はハロゲン若しくは低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−で置換されていてもよいアリール、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５：同一又は異なってＨ；又は低級アルキル
Ａｌｋ１ａ：低級アルキレン
ｍ１：０；又は１
ｍ２：０；１；又は２
ｍ３：０；又は１
ｍ４：０；又は１
Ｒ６及びＲ７：同一又は異なって、
Ｈ；
ＨＯ；
低級アルキル；又は
置換されていてもよいヘテロ環；
更にＲ６及びＲ７は一緒になって低級アルキレンを形成する。
Ｒ８ａ及びＲ８ｂ：同一又は異なって、Ｈ；低級アルキル；又はＲ８ａ及びＲ８ｂが一緒になってオキソ、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０：同一又は異なってＨ；低級アルキル；又はアリール、
Ｃｙ２：炭化水素環；又はヘテロ環
−−−−：Ｒ９ｂとＣｙ２が一緒になって縮合環、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及び隣接する炭素原子と一体となって飽和炭素環、又はＲ９ａ，及びＲ１０ａが一体となって結合を形成する。
但し、Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃ，Ｒ１ｄ，及びＲ１ｅの何れかがＨ２Ｎ若しくはＣＨ３ＣＯＮＨの場合、ｍ１又はｍ２の何れか一方は１で且つｍ３がＯであり；
Ｒ６及びＲ７の何れかがＨＯの場合、ｍ１又はｍ２の何れか一方は１で且つｍ３がＯであり；
Ｌ１ａが−ＣＯＮＲ１１−で且つＲ４及びＲ５の何れか一方がシクロアルキルの場合、他方は（１）Ｈ、（２）Ｈ２Ｎ、（３）低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（４）ハロゲン、Ｈ２Ｎ、低級アルキル−ＮＨ−，若しくは（低級アルキル）２Ｎ−若しくは
2004046110.tif 000009
Ｌ１ａが−ＣＯＮＲ１１−の場合、ｍ１が０で且つＣｙ１が炭化水素環で且つＲ１１が（１）Ｈ、（２）−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５若しくは一個のアリールで置換されていてもよい低級アルキル、（３）シクロアルキル、又は（４）ハロゲン若しくは低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−で置換されていてもよいアリールであり、
Ｌ１ａが−ＣＯＮＲ１１−で、ｍ１が０で、Ｃｙ１が炭化水素環で且つＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅ何れかが低級アルキル−Ｏ−の場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの何れかがＨ以外の基であり、
Ｌ１ａが−ＮＲ１１ＣＯ−でＣｙ１がヘテロ環の場合、ｍ２が１若しくは２で且つＲ４及びＲ５の何れか一方はＨ以外の基であり；
Ｌ１ａが−ＮＲ１１ＣＯ−で、ｍ１が０で且つＣｙ１炭化水素環での場合、ｍ２が１又は２で且つＲ９ａがＨである。）含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
好ましい含窒素飽和ヘテロ環誘導体は、以下の通りである。
１０．ｍ４が、１である請求の範囲９に記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
１１．ｍ２が０である前記１０項に記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
１２．Ｃｙ１がアリールである前記９から１１項の何れかに記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
１３．Ｃｙ１がフェニルである前記９から１２項の何れかに記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
2004046110.tif 000010
１５．Ｃｙ２がアリールである前記９から１４項の何れかに記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
１６．Ｃｙ２がフェニルである前記９から１５項の何れかに記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
１７．下記一般式（ＩＩａ）、一般式（ＩＩｂ）、一般式（ＩＩｃ）及び一般式（ＩＩｄ）から選ばれる含窒素飽和ヘテロ環誘導体である前記９から１６項の何れかに記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
2004046110.tif 000011
2004046110.tif 000012
１８．Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［１−（（２Ｅ）−３−｛４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−［ビス（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）プロパンアミド、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−アゼチジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド、及び２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドの群から選ばれる化合物である請求の範囲９に記載の含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
１９．前記９項に記載の一般式（ＩＩ）で示される含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
２０．前記１項に記載の一般式（Ｉ）で示されるヘテロ環化合物若しくは前記９項に記載の一般式（ＩＩ）で示される含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなるメラニン凝集ホルモン受容体に関与する疾患の治療方法。
２１．メラニン凝集ホルモン受容体に関与する疾患が肥満である前記２０項に記載の治療方法。
２２．前記１項に記載の一般式（Ｉ）で示されるヘテロ環化合物若しくは前記９項に記載の一般式（ＩＩ）で示される含窒素飽和ヘテロ環誘導体又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤の製造のための使用。
【図面の簡単な説明】第１図は実施例５０の化合物を皮下投与した場合の絶食誘発摂食に対する作用を示す。
第２図は実施例１３０の化合物を経口投与した場合の絶食誘発摂食に対する作用を示す。
第３図は実施例１３０の化合物を皮下投与した場合の絶食誘発摂食に対する作用を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  更に本発明を詳述する。
「炭化水素基」とはＣ１−１５の炭素及び水素からなる基であり、直鎖若しくは分岐状、単環式若しくは縮合多環式、及び／又は飽和若しくは不飽和の何れの形態でもよく、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アリール、アリール−アルキル又はアルキル−アリール−アルキルを意味する。
「アルキル」とは直鎖又は分岐状飽和炭化水素基を意味し、好ましくはＣ１−１０アルキルであり、更に好ましくはＣ１−６アルキルである。具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はデシル等である。「アルケニル」とは直鎖又は分岐状で且つ少なくとも１以上の二重結合を有する炭化水素基を意味し、好ましくはＣ２−１０アルケニルであり、具体的にはビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、又はヘキセニル等である。「アルキニル」とは直鎖又は分岐状で且つ少なくとも１以上の三重結合を有する炭化水素基を意味し、好ましくはＣ２−１０アルキニルであり、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル等である。「シクロアルキル」とは、架橋を有していてもよい単環式飽和炭化水素環を意味し、好ましくは「架橋を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル」であり、具体的にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル又はビシクロ［２．２．２］オクチル等である。「シクロアルケニル」とは、架橋を有していてもよい単環式脂肪族の不飽和炭化水素環を意味し、好ましくは「架橋を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル」であり、具体的にはシクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチニル又はビシクロ［２．２．２］オクテニル等である。「アリール」とは芳香性の不飽和炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６−１４アリールであり、具体的には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニル、アントリル又はフルオレニル等である。
「炭化水素環基」とは上記シクロアルキル、シクロアルケニル又はアリールである。
「ヘテロ環基」とはＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する４乃至１６員の、単環式、２環式若しくは３環式の飽和若しくは不飽和環である。当該ヘテロ環基は架橋を有していても良い。不飽和環には芳香性の環（ヘテロアリール）や非芳香性の環を含む。単環式としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、トリチアニル、ジオキソラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル若しくはオキサジアゾリルが、二環式としては、インドリニル、３、４−メチレンジオキシフェニル、３、４−エチレンジオキシフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、キノリル、イソキノリル、１、２、３、４−テトラヒドロキノリル、１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリル若しくはキノキサリニル等が、又は３環式としては、カルバゾリル、アクリジニル若しくはフェノチアジニル等が挙げられる。架橋ヘテロ環基としては、キヌクリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル若しくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル等が挙げられる。
「２価の炭化水素基」とは上記炭化水素基の任意の水素原子が１個除かれた２価基を意味する。好ましくはＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０アルケニレン又はＣ１−１０アルキニレンが挙げられる。更に好ましくはＣ１−６アルケニレンである。
「連結原子数１から６個のリンカー」とは、置換されていてもよく、連結原子としてＣ、Ｎ、Ｓ、及びＯの群から選択された原子が連なっている間隔を意味する。好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０４−、−ＣＯＮＲ１０４−、−ＮＲ１０４ＣＯ−、−ＮＲ１０４ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１０４−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ１０５ＣＯＮＲ１０４−、−ＮＲ１０５ＳＯ２ＮＲ１０４−、−ＣＳＮＲ１０４−、−ＮＲ１０４ＣＳ−、−ＣＯＯ−、及び−ＣＨ２ＣＯＮＲ１０４−である。
Ｒ１０４及びＲ１０５は同一又は異なって（１）Ｈ；（２）アリール、ＨＯ−ＯＣ−、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ１０１Ｒ１０２Ｎ、Ｈ２ＮＣＯ−、アルキル−ＮＨＣＯ−、若しくは（アルキル）２ＮＣＯ−で置換されていてもよいアルキル；又は（３）アシル（４）アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である。
Ｒ１０４及びＲ１、又はＲ１０４及びＲ１０５が隣接する窒素原子と一体になって置換されていてもよいヘテロ環を形成することができる。
より好ましくは、−ＮＲ１０４ＣＯＮＲ１０５−、−ＳＯ２ＮＲ１０４−、−ＮＲ１０４ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ１０４−、−ＮＲ１０４ＣＯ−及び−ＣＯ−であり、更に好ましくは−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１２−、−ＳＯ２ＮＲ１１−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ１１−、及び−ＮＲ１１ＣＯ−である。
Ｒ１１及びＲ１２は一又は異なって、Ｈ；−ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５若しくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル；シクロアルキル；又はハロゲン若しくは低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−で置換されていてもよいアリールである。
「飽和含窒素ヘテロ環」とは少なくとも１個の窒素原子を有する飽和の上記ヘテロ環基であり、好ましくは、架橋を有していてもよい４乃至１６員含窒素単環式飽和ヘテロ環である。より好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル又は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル等が挙げられる。
「アシル」とはＨＣＯ−、Ｃ１−１５炭化水素基−ＣＯ−、ヘテロ環基−ＣＯ−、ヘテロ環基−アルキル−ＣＯ−、ヘテロ環基−アルケニル−ＣＯ−、ヘテロ環基−アルキニル−ＣＯ−、Ｃ１−１５炭化水素基−ＣＳ−、ヘテロ環基−ＣＳ−、ヘテロ環基−アルキル−ＣＳ−、ヘテロ環基−アルケニル−ＣＳ−、又はヘテロ環基−アルキニル−ＣＳ−が挙げられる。好ましくはＣ１−１５炭化水素基−ＣＯ−、及びヘテロ環基−ＣＯ−であり、具体的にはＨＣＯ−、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ニコチノイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル又はピペリジニルカルボニル等である。
「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいヘテロ環」、「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよい炭化水素２価基」における置換基としては、具体的には下記ａ群の置換基が挙げられる。
ａ群：（１）ハロゲン；（２）ＣＮ；（３）ＯＨ；（４）ＣＯＯＨ；（５）ＮＯ２；（６）アルキル、ハロゲン、アルキル又はアシルで置換されていてもよいヘテロ環基、（７）Ｒ１０１Ｒ１０２Ｎ（Ｒ１０１及びＲ１０２：同一又は異なって（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）ＮＨ２、アルキル−ＮＨ−若しくは（アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよいアルキル、（ｉｉｉ）アシル、（ｉｖ）アルキル−Ｏ−ＣＯ−、又は（ｖ）Ｃ６−１４アリール）；
（８）Ｒ１０３−Ｏ−（Ｒ１０３：（ｉ）Ｃ６−１４アリール、ヘテロ環基、ＣＮ若しくはＲ１０１Ｒ１０２Ｎで置換されていてもよいアルキル、（ｉｉ）アルキル、アシル又はアルキル−Ｏ−ＣＯ−で置換されていてもよいヘテロ環、又は（ｉｉｉ）アリール）；
（９）Ｒ１０３−Ｓ−；
（１０）アルキル−Ｏ−ＣＯ−
（１１）アルキルで置換されていてもよいアシル；（１２）Ｒ１０１Ｒ１０２ＮＣＯ−；（１３）ハロゲンで置換されていてもよいアルキル；（１４）アルキルで置換されていてもよいヘテロ環−ＣＯ−；
（１５）アリール又は（１６）アリールで置換されていてもよいＣ１−１０アルケニル、
「低級」とは、特に断らない限り炭素数１から６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
以下同様。
本発明有効成分又は本発明化合物には、二重結合を有するため幾何異性体や互変異性体が存在する。本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物をも包含される。
また、置換基の種類によっては本発明化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明にはこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明には、本発明化合物を放射性同位元素でラベル化した化合物も包含する。
更に、本発明有効成分又は本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸及びグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム及びアルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン及びオルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。本発明は本発明有効成分、本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物をも包含する。更に当該結晶多形を有する物質も包含する。
また、本発明有効成分又は本発明化合物には、生体内で代謝され変換される化合物、いわゆるプロドラッグも全て包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．、５、２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」第７巻（廣川書店、１９９０年）分子設計１６３−１９８に記載の基等が挙げられる。
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し，種々の公知の合成法を適用して製造することができる。
その際，官能基の種類によっては，当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基，水酸基又はカルボキシル基等であり，それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）」に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
このような方法では，当該保護基を導入して反応を行った後，必要に応じて保護基を除去することにより，所望の化合物を得ることができる。また，本発明有効成分が公知化合物である場合は市販若しくは種々の公知文献に基づき容易に入手可能である。
以下，本発明化合物又はその中間体の代表的な製造法を説明する。
（以下の文章中の記号は，次の通りである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＴＨＦ：トラヒドロフラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；Ｔｏｌ：トルエン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；Ｃｏｍｐｏｕｎｄ：化合物）
以下に本発明化合物の代表的な製造法について説明するが，これらの製造法に限定されるものではない。
また，本発明化合物中に同様な置換基が当該製造法の反応式中以外の位置に存在していれば置換基修飾反応により，容易に本発明に包含される化合物が製造される。当該置換基修飾反応は，反応点のみ説明する。
第１製造法
本反応はアルキル化反応である。１級アミン，２級アミン，アルコール，チオール，１級アミド，及び２級アミド等とその反応対応量の脱離基を有する化合物とを，反応に不活性な溶媒中，等量または一方を過剰量用いて，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。塩基（例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム等の無機塩基，又はＴＥＡ及びジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド，又は水素化ナトリウム及び水素化リチウム等），添加剤（ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム，ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム等）の存在下に反応させるのが，反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
上述の反応に不活性な溶媒としては，例えばジクロロメタン，ＤＣＥ，クロロホルム，ベンゼン，Ｔｏｌ，キシレン，エーテル，ＴＨＦ，ジオキサン，ＥｔＯＡｃ，エタノール，メタノール，２−プロパノール，アセトニトリル，ＤＭＦ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリドン，ジメチルイミダゾリジノン，ＤＭＳＯ，アセトン，メチルエチルケトン又は水等や，これらの均一系及び不均一系混合溶媒が挙げられるが，種々の反応条件に応じて適宜選択される。
代表的な例として，本発明化合物（３）は，アミン（１）並びに脱離基を有する化合物（２）を上述のアルキル化反応に共することにより得られる。
また，化合物（６ａ）は水酸基を有する化合物（４ａ）と化合物（５）を，化合物（６ｂ）はチオール基を有する化合物（４ｂ）と化合物（５），並びに化合物（９）はアミン（７）と化合物（８）を反応に共することにより得られる。
2004046110.tif 000013
以下、反応中心部のみ記載する。
2004046110.tif 000014
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｘ１：ハロゲン；メタンスルホニルオキシ；又はｐ−トルエンスルホニルキシ等の脱離基、
Ｒ１０２ａ：Ｈ２Ｎ、アルキル−ＮＨ−若しくは（アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよいアルキル、
Ｒ１０３ａ：ハロゲン若しくはアリールで置換されていてもよい低級アルキル；又は低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−で置換されていてもよいアリール、
以下同様。）
第２製造法
本反応は，還元的アミノ化反応である。
１級又は２級アミンとアルデヒド又はケトンとを還元的アミノ化の常法に従って反応させることにより行うことができる。例えば，日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第４版，２０巻，１９９２年，３００）等に記載の方法が挙げられる。
具体的には１級又は２級アミンとその反応対応量のアルデヒド又はケトンとを第１製造法に記載の反応に不活性な溶媒中冷却下乃至加熱下攪拌することでイミン化合物を得，該化合物に前記の反応に不活性な溶媒中水素化シアノホウ素ナトリウム，又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム，水素化ホウ素ナトリウム及びギ酸等の還元剤を加え冷却下乃至加熱下攪拌することで得られる。酸（例えばチタニウムテトライソプロポキシド等のルイス酸，酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸等）の存在下に反応させるのが，反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。上述の還元については水素雰囲気下或いはギ酸アンモニウム等の水素供与剤存在下，パラジウム（Ｐｄ），又は白金（Ｐｔ）等の金属触媒を用いて前記の反応に不活性な溶媒中接触還元することによっても行われる。
還元剤の添加時期は１級又は２級アミンとアルデヒド又はケトンの混合直後に入れても，時間をおいて入れても良い。
代表的な例として，本発明化合物（３ａ），（１２）又は（１５）はアミン［（１），（７）又は（１３）］とその反応対応量のアルデヒド若しくはケトン［（１０），（１１）又は（１４）］とを反応に共することにより得られる。
2004046110.tif 000015
以下、反応中心部のみ記載する。
2004046110.tif 000016
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
ＡＬＫ３：前記ＡＬＫ２より炭素数１少ない置換されていてもよい２価の炭化水素基、
Ｒ１０２ｂ及びＲ１０２ｃ：同一又は異なってＨ；又はＮＨ２，アルキル−ＮＨ−若しくは（アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよいアルキル、
Ｒ１３ｃ１及びＲ１３ｃ２：同一又は異なってＨ；又はアルキル、
以下同様。）
第３製造法
本反応は，アミド化反応である。１級又は２級アミンとその反応対応量のカルボン酸若しくはその反応性誘導体とを反応させることにより行うことができる。例えば，Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ著「Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９８８年，ｐ５５−７３），泉屋信夫ら「ペプチド合成の基礎と実験」（１９８５年，ｐ８９−１４２）等に記載の方法が挙げられる。
具体的には，本反応は，通常使用される縮合試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤｌ）等）を用いる方法や，クロロギ酸エチルやクロロギ酸イソブチルを用いる混合酸無水物法，或いはエトキシアセチレンやｔｅｒｔ−ブチルエチニルジメチルアミン等のアルキニルアミンを用いた対称酸無水物法により行うのが好ましい。
カルボン酸をチオニルクロリド，オキサリルクロリド又はオキシ塩化リン等のハロゲン化試剤により酸ハロゲン化物の如く反応性誘導体とした後，１級又は２級アミンと反応させることも可能である。反応は第１製造法に記載の反応不活性な溶媒中，必要により塩基（例えばＴＥＡ，ジイソプロピルエチルアミン及びピリジン等の有機塩基，又は炭酸カリウム及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基）の存在下，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
代表的な例として，本発明化合物（１８），（２１），（２３），（２６）又は（２８）はカルボン酸若しくはその反応性誘導体［（１６），（２０），（２２），（２４）又は（２７）］とアミン［（１７），（１９），（１），（２５）又は（７）］とを反応に共することにより得られる。
2004046110.tif 000017
以下、反応中心部のみ記載する。
2004046110.tif 000018
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｘ２：ＯＨ；又はハロゲン，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−１−イルオキシ，メトキシ，フェノキシ及びアジド基等の脱離基，或いは混合酸無水物や対称酸無水物の脱離部位、Ｒ１０２ｄ−ＣＯ−：前記アシル、
以下同様。）
第４製造法
本製造法は，イソシアナートと１級又は２級アミンとを反応させることによりウレア化合物を製造する方法である。
本反応はイソシアナートと１級又は２級アミンとを第１製造法に記載の反応不活性な溶媒中，等量または一方を過剰量用いて，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。イソシアナートは，対応する酸アジドのＣｕｒｔｉｕｓ転位等により合成できる（Ｊ．Ｍａｒｃｈ著，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ｊｏｈｎ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ（１９９２））。当該酸アジドは，カルボン酸の反応性誘導体とアジ化ナトリウム等のアジ化物塩との反応，又はカルボン酸とジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）との反応により製造できる。
代表的な例として，本発明化合物（３０）はイソシアナート（２９）とアミン（１９）とを反応に共することにより得られる。
また化合物（３０ａ）は，前出の化合物（１６）より前記と同様にして得られるイソシアナート（３１）を，化合物（１７）と反応させることによって製造できる。
更に化合物（３０ｂ）は，化合物（１７ａ）と化合物（１９）とを，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，６：４９９，１９９５記載の方法により，ホスゲン，ジホスゲン，トリホスゲン，ＣＤｌ，クロロギ酸４−ニトロフェニル及びクロロギ酸フェニル等のホスゲン等価体で処理しても製造できる。反応は前記の反応に不活性な溶媒中，等量から過剰量の塩基（例えばＴＥＡ及びジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基，又は炭酸水素ナトリウム等の無機塩基）存在下，化合物（１７ａ）又は化合物（１９）の一方をホスゲン等価体で処理し，次いでもう一方の化合物を反応させることにより製造できる。クロロギ酸４−ニトロフェニル又はクロロギ酸フェニルを使用する場合，中間体であるフェニルカルバマート体を一旦単離して反応を行っても良い。
2004046110.tif 000019
第５製造法
本製造法は，一般式（１）で表されるアミン，一般式（３２）で表されるＷｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬及び一般式（３３）で表されるアルデヒド又はケトンを反応させることにより本発明化合物（３４）を製造する方法である。
本反応は，等量から過剰量の塩基（例えばＴＥＡ及びジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基又は炭酸カリウム，炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム等の無機塩基）存在下，化合物（１），化合物（３２）及び化合物（３３）を前記の不活性な溶媒中，等量またはいずれかを過剰量用いて，冷却下乃至加熱下撹拌しながら行われる。添加剤（ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム又はヨウ化カリウム等）の存在下に反応させるのが，反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
先に化合物（１）と化合物（３２）とを反応させ，一旦中間体を単離した後，化合物（３３）との反応を行っても良い。
また，先に化合物（３２）と化合物（３３）とを反応させ，一旦中間体を単離した後，化合物（１）との反応を行っても良い。
2004046110.tif 000020
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
ＡＬＫ４：置換されていてもよい２価の炭化水素基，
Ｘ３：ホスホニウム塩及び亜リン酸ジエステル等のＷｉｔｔｉｇ試薬；又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬に用いられる基、以下同様。）
第６製造法
本製造法は，一般式（３５）で表される脱離基を有する化合物から本発明化合物（３６）を製造する方法である。
本反応は化合物（３５）を，等量から過剰量のクロロ化試剤（例えば五塩化リン及びオキシ塩化リン等の無機酸ハロゲン化物，又は塩化水素酸，塩素，塩化ナトリウム及び塩化カルシウム等）の存在下，第１製造法に記載の反応不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下撹拌しながら行われる。
以下、反応中心部のみ記載する。
2004046110.tif 000021
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｘ４：Ｂｒ，Ｉ，メタンスルホニルオキシ及びｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基、
ＡＬＫ５：前記アルキレン、以下同様。）
（原料化合物の製造法）
本発明化合物を製造するための原料化合物は既知化合物を所望により，前記製造法記載の反応，あるいは，当業者にとって自明の反応（Ｊ．Ｍａｒｃｈ著，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ｊｏｈｎ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ（１９９２））（例えば，アシル化，アルキル化，ウレア化，酸化，還元（好ましくはＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ８  ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）（１９９１）），ハロゲン化反応等）に付すことにより製造できる。
以下に原料化合物の代表的な製造法について説明するが，これらの製造法に限定されるものではない。
第７製造法
原料化合物（３９），（４１），（４３），（４６），（４９），（５２），（１７），（５８），（６１），（６５），（６９），（７２），又は（７４）は，それぞれ対応するアミンから，前記第１製造法のアルキル化反応又は第２製造法の還元的アミノ化反応，あるいは第５製造法の縮合反応及びアルキル化反応と同様の方法により合成できる。
2004046110.tif 000022
2004046110.tif 000023
2004046110.tif 000024
以下、反応中心部のみ記載する。
2004046110.tif 000025
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｐ１，及びＰ２：保護基、
Ｒ１０４ａ，及びＲ１０４ｂ：同一又は異なってＨ；又はＮＨ２，アルキル−ＮＨ−若しくは（アルキル）２Ｎ−で置換されていてもよいアルキル、
Ｒ１０４ａ並びにＲ１０４ｂは接する炭素原子と一緒になって炭化水素環基を形成することができる。Ｒ１ｆ及びＲ２ｄは２価の炭化水素基、Ｒ１０３ｂ：アリールで置換されていてもよいアリール、
以下同様。）
第８製造法
原料化合物（７７），（８０），（８２），（８５），（８８），又は（９０）は，前記第３製造法のアミド化反応又は第４製造法のウレア化反応と同様の方法により合成できる。
2004046110.tif 000026
2004046110.tif 000027
又は
2004046110.tif 000028
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１０１ａ及びＲ１０２ａ：アルキル、
Ｒ１Ａ：Ｒ１より炭素数の１少ない置換されていてもよい炭化水素基、
以下同様。）
第９製造法
2004046110.tif 000029
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｘ４：シアノ基，エステル基等の還元反応によりアルデヒドへ変換できる基、
以下同様。）
原料化合物（９２）は，化合物（９１）の還元反応により合成できる。
本反応は化合物（９１）を，還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジイソブチルアルミニウム等）の存在下，第１製造法に記載の反応不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行うことが好ましい。
第１０製造法
原料化合物（９２），（３３）又は（９６）は，化合物（９３），（９４）又は（９５）の酸化反応により合成できる。
本反応は化合物（９３），（９４）又は（９５）を，酸化剤（例えば三酸化クロム，過マンガン酸カリウム又は二酸化マンガン等）の存在下，第１製造法に記載の反応不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
2004046110.tif 000030
以下，反応中心部のみ記載する。
2004046110.tif 000031
第１１製造法
2004046110.tif 000032
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｘ５：Ｂｒ及びＣｌ等のハロゲン、
以下同様。）
原料化合物（９９）は，化合物（９８）のホルミル化反応により合成できる。
本反応は化合物（９８）を，ホルミル化剤（例えばＤＭＦ又はＮ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド等）の存在下，第１製造法に記載の反応不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下撹拌しながら行うことが好ましい。
化合物（９８）は対応するハロゲン化合物（９７）のリチオ化反応により合成できる。
本反応はリチオ化剤（例えばｎ−ブチルリチウム又はリチウム等）の存在下，前記の反応に不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
第１２製造法
2004046110.tif 000033
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１Ｂ，及びＲ１Ｃ：同一又は異なってＨ，置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよいヘテロ環基、以下同様。）
原料化合物（１０２）は，化合物（１０１）の還元反応により合成できる。
本反応は化合物（１０１）を，還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム又はジボラン等）の存在下，あるいは触媒（パラジウム炭素又は酸化白金等）を用いた接触水素添加条件下，第１製造法に記載の反応に不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行うことが好ましい。また，化合物（１０１）を，金属（亜鉛，鉄又はスズ等）の存在下，酸性条件（酢酸，ギ酸又は塩酸等）で，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行うこともできる。
化合物（１０１）は対応するカルボニル化合物（１００）のオキシム化反応により合成できる。
本反応は化合物（１００）とヒドロキシルアミンとを，前記の反応に不活性な溶媒中，等量または一方を過剰量用いて，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。ヒドロキシルアミンの代わりにＯ−アルキルヒドロキシルアミン（例えばＯ−メチルヒドロキシルアミン又はＯ−ベンジルヒドロキシルアミン等）を用いてもよく，得られたオキシムエーテル化合物から上述の還元反応と同様の方法により，化合物（１０２）を合成できる。
第１３製造法
2004046110.tif 000034
原料化合物（１０２）は、化合物（１０４）の還元反応により合成できる。
本反応は化合物（１０４）を、還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素亜鉛等）の存在下、あるいは触媒（パラジウム炭素、酸化白金等）を用いた接触水素添加条件下、前記の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。また、化合物（１０４）とトリフェニルホスフィンとを、水の存在下、前記の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱下攪拌しながら行うこともできる。
化合物（１０４）は対応する脱離基を有する化合物（１０３）のアジド化反応により合成できる。
本反応は化合物（１０３）を、アジド化剤（アゾ化ナトリウム、アゾ化リチウム等）の存在下、前記の反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
第１４製造法
2004046110.tif 000035
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｘ６：シアノ基及びニトロ基等の電子吸引基、
以下同様。）
原料化合物（１０８），（１０９）及び（１１０）は，化合物（１０５）から，前記第６製造法のアリールが電子吸引基で置換されている場合の反応と同様の方法により合成できる。
第１５製造法
原料化合物（１１２）は，一般式（１１１）で表されるＷｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬と一般式（３３）で表されるアルデヒド又はケトンとを反応させることにより合成できる。
本反応は，等量から過剰量の塩基（例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム等の無機塩基，又はＴＥＡ及びジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド，又は水素化ナトリウム等）存在下，化合物（１１１）と化合物（３３）とを第１製造法に記載の不活性な溶媒中，等量またはいずれかを過剰量用いて，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
2004046110.tif 000036
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｘ７：ハロゲン，メタンスルホニルオキシ及びｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基；保護基で保護されていてもよいＯＨ；及び保護基で保護されていてもよいＣＯ２Ｈ等、
以下同様。）
第１６製造法
原料化合物（１１４）又は（１１８）は，一般式（１１３）又は（１１７）で表されるエステル化合物を公知の還元反応に付すことにより合成できる。
本反応は，等量から過剰量の還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム，水素化ジイソブチルアルミニウム及び水素化ホウ素ナトリウム等）存在下，エステル化合物（１１３）又は（１１７）を第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
エステル化合物（１１３）から公知の脱保護反応により合成したカルボン酸（１１５）を，等量から過剰量の還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム，水素化ジイソブチルアルミニウム及びジボラン等）存在下，第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行ってもよい。
また，カルボン酸（１１５）をＣＤｌ，クロロギ酸エステル及びオキサリルクロリド等で反応性誘導体へと変換した後，等量から過剰量の還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム及び水素化ホウ素ナトリウム等）存在下，誘導体第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行ってもよい。
原料化合物（１１６）は，カルボン酸（６５）を前記の還元反応に付し，次いで脱保護を行うことにより合成できる。
2004046110.tif 000037
又は
2004046110.tif 000038
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ａｌｋ７：置換されていてもよい２価の炭化水素基、
以下同様。）
第１７製造法
原料化合物（２），（１２１）又は（１０３）のうち脱離基Ｘ１がハロゲンである化合物は，化合物（１１９），（１２０）又は（１２２）のハロゲン化反応により合成できる。
本反応は，化合物（１１９），（１２０）又は（１２２）とハロゲン化剤（例えばチオニルクロリド，チオニルブロミド，三塩化リン，五塩化リン及びオキシ塩化リン等の無機酸ハロゲン化物，又は塩化水素酸及び臭化水素酸等のハロゲン化水素酸等）とを，第１製造法に記載の反応不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下撹拌しながら行われる。溶媒の非存在下に反応させるのが，反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
原料化合物（２），（１２１）又は（１０３）のうち脱離基Ｘ１がメタンスルホニルオキシなどのＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ等の置換されていても良いＣ６−１０アリールスルホニルオキシである化合物は，化合物（１１９），（１２０）又は（１２２）のスルホニル化反応により合成できる。
本反応は，化合物（１１９），（１２０）又は（１２２）と対応するスルホニルハライドとを，塩基（例えばＴＥＡ，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン及びピリジン等の有機塩基，又は炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸セシウム及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基）存在下，第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
2004046110.tif 000039
又は
2004046110.tif 000040
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１０３ｃ：アルキル、以下同様。）
第１８製造法
原料化合物（１２４）は，カルバマート体（１２３）を還元反応に付すことにより合成できる。
本反応は化合物（１２３）を，等量から過剰量の還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム等）存在下，第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
カルバマート体（１２３）は，グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）」に記載のアミノ基をカルバマート化により保護する方法を用いることで合成できる。
2004046110.tif 000041
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ４０１：メチル基；エチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；及びベンゾル基等、以下同様。）
第１９製造法
原料化合物（１２８）は，化合物（１２５）とケトン化合物（１２６）との付加反応を行った後、脱保護を行うことで合成できる。
化合物（１２５）と（１２６）との付加反応は，化合物（１２５）を第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下，等量から過剰量の塩基（例えばｎ−ブチルリチウム，水素化ナトリウム及び水酸化カリウム等）で処理し，次いで等量から過剰量のカルボニル化合物（１２６）を加え，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
メタンスルホンアミド体（１２５）は，グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）」に記載のアミノ基をスルホンアミド化により保護する方法を用いることで合成できる。
2004046110.tif 000042
第２０製造法
原料化合物（１３０）は，アミド化合物（１２９）の還元反応により合成できる。
本反応は，等量から過剰量の還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム及びジボラン等）存在下，アミド化合物（１２９）を第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
2004046110.tif 000043
第２１製造法
原料化合物（１３２）は，ニトリル化合物（１３１）の還元反応により合成できる。
本反応は，等量から過剰量の還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム，水素化アルミニウム及び水素化トリメトキシアルミニウムリチウム等）存在下，ニトリル化合物（１３１）を第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。また，水素雰囲気下及びアンモニア存在下，第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下及び常圧乃至加圧下，ラネーニッケル等の金属触媒を用いて接触還元することによっても行われる。
2004046110.tif 000044
第２２製造法
原料化合物（１３４）は，一般式（３３）で表されるカルボニル化合物をＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応に付すことにより合成できる。
本反応は，化合物（３３）と等量から過剰量のマロン酸（１３３）とを，塩基（例えばアンモニア及びピペリジン等）存在下，第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
2004046110.tif 000045
第２３製造法
原料化合物（１３６）は，一般式（１３５）で表されるアルコールを光延反応に付すことにより合成できる。
本反応は，化合物（１３５）と（１０６）とを，等量から過剰量のトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル存在下，第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
以下、反応中心部のみ記載する。
2004046110.tif 000046
第２４製造法
原料化合物（１４０）は，一般式（１３７）で表されるアミンの選択的保護及び脱保護により合成できる。
例えば，化合物（１３７）と等量のベンズアルデヒドとを，第１製造法に記載の不活性な溶媒中，冷却下乃至加熱下攪拌することにより，１級アミンをベンジリデンで保護した後，等量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートで処理し，２級アミンをカルバマートとして保護する。次いで，ベンジリデンアミンの加水分解により脱保護を行うことで，２級アミンが選択的に保護された化合物（１４０）を合成できる。
2004046110.tif 000047
（上記式中の記号は以下の意味を示す。
Ｐ１ａ＝Ｎ−：イミン誘導体として保護されたアミノ基、以下同様。）
このようにして製造された本発明化合物又は原料化合物は遊離のまま，あるいはその塩として単離される。当該化合物の塩は遊離の塩基である本発明化合物に通常の造塩反応を付すことにより製造できる。
また本発明化合物又はその塩は，その水和物，その溶媒和物，あるいは結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶及び各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は，適当な原料化合物を選択することにより，あるいは異性体間の物質的性質の差を利用して分離することができる。例えば，光学異性体は，適当な原料を選択することにより，あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活性な酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体を得ることができる。
以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。なお，参考例化合物及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を以下表４から４０に示す。表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ．：参考例番号；Ｅｘ．：実施例番号；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式；Ｓａｌｔ：付加塩；Ｄａｔａ：物理化学的性状（ＦＡ：質量分析値ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）；ＥＩ：質量分析値ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋）；Ｎ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ内部標準）の特徴的ピークδｐｐｍ）；ＮＯ．：化合物番号；Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；Ｐｒ：プロピル；ｉＰｒ：イソプロピル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｐｙ：ピリジン；Ａｚ：アゼチジン；Ｐｙｒｒｏｌｉ：ピロリジン；Ｐｉｐｅ：ピペリジン；Ｐｉｐｅｒａ：ピペラジン；Ｍｏ：モルホリン；Ｔｈ：チオフェン；ＩＭ：イミダゾール；Ｂｕ：ブチル；Ｐｈ：フェニル；２−ＦＰｈ：２−フルオロフェニル；３−ＦＰｈ：３−フルオロフェニル；４−ＦＰｈ：４−フルオロフェニル；２，４−ｄｉＦＰｈ：２，４−ジフルオロフェニル；２−ＭｅＯＰｈ：２−メトキシフェニル；３−ＭｅＯＰｈ：３−メトキシフェニル；４−ＭｅＯＰｈ：４−メトキシフェニル；２−ＣＮＰｈ：２−シアノフェニル；３−ＣＮＰｈ：３−シアノフェニル；４−ＣＮＰｈ：４−シアノフェニル；３−Ｈ２ＮＣＯＰｈ：３−（アミノカルボニル）フェニル；４−Ｈ２ＮＣＯＰｈ：４−（アミノカルボニル）フェニル；４−ＭｅＮＨＣＯＰｈ：４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル；４−ＡｃＮＨＰｈ：４−（アセチルアミノ）フェニル；３−ＨＯＰｈ：３−ヒドロキシフェニル；４−ＨＯＰｈ：４−ヒドロキシフェニル；３−ＣＨＯＰｈ：３−ホルミルフェニル；４−ＣＨＯＰｈ：４−ホルミルフェニル；２，４−ｄｉＣＦ３Ｐｈ：２，４−ジ（トリフルオロメチル）フェニル；２，４−ｄｉｉＰｒＰｈ：２，４−ジイソプロピルフェニル；４−（１−Ｂｏｃ−Ｐｉｐｅ−４−ｙｌｏｘｙ）Ｐｈ：４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ］フェニル；３−（１−Ｍｅ−Ｐｉｐｅ−４−ｙｌｏｘｙ）Ｐｈ：３−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル；４−（１−Ｍｅ−Ｐｉｐｅ−４−ｙｌｏｘｙ）Ｐｈ：４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル；３−（１−Ｍｅ−Ｐｉｐｅ−３−ｙｌｏｘｙ）Ｐｈ：３−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル；４−（１−Ｍｅ−Ｐｉｐｅ−３−ｙｌｏｘｙ）Ｐｈ：４−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル；４−（１−Ｍｅ−Ｐｙｒｒｏｌｉ−３−ｙｌｏｘｙ）Ｐｈ：４−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル；４−ＣＮ−３−（Ｐｉｐｅ−４−ｙｌｏｘｙ）Ｐｈ：４−シアノ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル；ｃＰｒ：シクロプロピル；ｃＨｅｘ：シクロヘキシル；ｃＯｃｔ：シクロオクチル；ｆｕｍ：フマル酸塩；ＨＣｌ：塩酸塩；ｆｒｅｅ：フリー体
参考例１
ピペリジン−４−イル酢酸エチル塩酸塩６．６３ｇをアセトニトリル６０ｍｌに懸濁し，炭酸カリウム１３．２４ｇを加えて室温で１時間攪拌した後，シンナミルブロミド７．５５ｇを加えて室温で３０時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し，無色油状の｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸エチル７．２０ｇを得た。
参考例１と同様の方法により，参考例２から６，４３から４６，実施例１１９から１３１及び実施例１４３から１４８の化合物を得た。
参考例７
｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸エチル６．２８ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し，１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え，室温で２３時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液で中和した後，減圧下に溶媒を留去し，得られた残渣にクロロホルム：メタノール＝７：３混合液１５０ｍｌを加え，室温で３０分間攪拌した。析出した塩化ナトリウムを濾去した後，減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をアセトンで洗浄し，無色固体の｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸４．２２ｇを得た。
参考例７と同様の方法により，参考例８から１０，４７，４８，６１から６４及び実施例１４９から１５２の化合物を得た。
参考例１１
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸２６．９１ｇをＤＭＦ３５０ｍｌに溶解し，Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩２１．１９ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１４．９４ｇを加えて氷冷下３０分間攪拌した後，ベンズヒドリルアミン１９．０６ｍｌ及びＴＥＡ１５．４ｍｌを加え，室温で４時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し，１０％クエン酸水溶液，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に溶媒を留去した後，残渣をＥｔＯＡｃより再結晶し，無色固体の４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３７．７０ｇを得た。
参考例１１と同様の方法により，参考例１２，１３，５９，６０，６５から７０，実施例１３２から１４２及び実施例１５３から１７４の化合物を得た。
参考例１４
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸１．２８ｇ，ＴＥＡ０．７４ｍｌ及びＴＨＦ１２ｍｌの混液に，氷−メタノール浴冷却下クロロギ酸イソブチル０．６８ｍｌを加え３０分間攪拌した後に，（±）−［（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル］アミン０．９７ｇ及びＴＨＦ４ｍｌの混液を滴下し，室温まで徐々に昇温して計５時間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃ８０ｍｌを加え，１０％クエン酸水溶液４０ｍｌ，水４０ｍｌ，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍｌ，水４０ｍｌ，飽和食塩水４０ｍｌで順次洗浄後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５→１：３）で精製し，無晶状粉末の（±）−４−（２−｛［（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．１２ｇを得た。
参考例１４と同様の方法により，参考例１５及び実施例１７５の化合物を得た。
参考例１６
４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３２ｇ，ＴＥＡ０．２８ｍｌ及びＴＨＦ６ｍｌの混液に，氷冷下ジフェニルアセチルクロリド０．４６ｇを加え氷冷下１時間，室温で３時間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃ５０ｍｌを加え，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ，水２５ｍｌ，飽和食塩水２５ｍｌで順次洗浄後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３→１：２）で精製し，無晶状粉末の４−｛［（ジフェニルアセチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３７ｇを得た。
参考例１６と同様の方法により，実施例１７６及び１７７の化合物を得た。
参考例１７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸３６５ｍｇ，ＴＥＡ０．２５ｍｌ及びＴｏｌ５ｍｌの混液に，ジフェニルリン酸アジド０．３９ｍｌを加え室温で４時間，８０℃で３時間攪拌した。反応液を放冷し，（ジフェニルメチル）アミン０．３１ｍｌを室温で加え，室温で３時間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃ５０ｍｌを加え，１０％クエン酸水溶液２５ｍｌ，水２５ｍｌ，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ，水２５ｍｌ，飽和食塩水２５ｍｌで順次洗浄後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２→１：１）で精製し，無晶状粉末の４−（｛［（ジフェニルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．６１ｇを得た。
以下，参考例１７と同様の方法により実施例１７８の化合物を得た。
参考例１８
４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３７．７０ｇをＥｔＯＡｃ１４０ｍｌに溶解し，氷冷下，４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ４２０ｍｌを加え，室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾取した後，ＥｔＯＡｃで洗浄し，無色固体のＮ−ベンズヒドリル−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド塩酸塩３１．８３ｇを得た。
参考例１８と同様の方法により，参考例１９，２０，５７，５８，７１から７７，及び実施例１７９から２２３の化合物を得た。
参考例２１
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２０．１３ｇをＤＭＦ２００ｍｌに溶解し，ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１１．２２ｇを加え，室温で４時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後，残渣をＤＭＦ３００ｍｌに溶解し，４−フルオロベンゾニトリル１２．１１ｇを加え，６０℃で２４時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後，残渣をＥｔＯＡｃで希釈し，水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下に溶媒を留去し，薄茶色油状の４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２７．００ｇを得た。
参考例２１と同様の方法により，参考例２２から３０及び８２から８６の化合物を得た。
参考例３１
４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６．９９ｇをＴｏｌ１３０ｍｌに溶解した後，−７８℃で攪拌下，反応液の温度が−６０℃を超えないように水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ｍｏｌ／ｌ  Ｔｏｌ溶液）を滴下した。−７８℃で３時間攪拌した後，同温度で飽和塩化アンモニウム水溶液８０ｍｌを滴下し，ゆっくりと室温まで昇温した。反応液をジエチルエーテル５００ｍｌで希釈し，無水硫酸マグネシウムを加え，室温で１６時間攪拌した。不溶物を濾去した後，減圧下に溶媒を留去し，薄茶色油状の４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３．１４ｇを得た。
参考例３１と同様の方法により，参考例３２から３９及び８７から９０の化合物を得た。
参考例４０
４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル５．８７ｇをＴＨＦ１４０ｍｌ及びヘキサン４０ｍｌの混合溶媒に溶解し，−１００℃で撹拌下ｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍヘキサン溶液）１８．８ｍｌを滴下した。５分後，ＤＭＦ１２ｍｌを加え−４０℃に昇温した。さらに２時間後，反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え，室温まで昇温した。ＥｔＯＡｃで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）で精製し，無色個体の４−ホルミル−３−メチルベンゾニトリル３．７０ｇを得た。
参考例４０と同様の方法により，参考例４１の化合物を得た。
参考例４２
ピペリジン−４−イル酢酸エチル塩酸塩８．９３ｇを２−プロパノール４００ｍｌに溶解し，臭化（２−クロロエチル）トリフェニルホスホニウム１７．４５ｇ，炭酸カリウム２９．７１ｇ，よう化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３．１８ｇ及び４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３．１３ｇを加え，加熱還流下，２４時間攪拌した後，室温まで冷却した。減圧下に溶媒を留去した後，得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し，水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝９８：２：０．２）で精製し，薄茶色油状の４−（４−｛（１Ｅ）−３−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］プロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０．３３ｇを得た。
参考例４２と同様の方法により，参考例９１，及び実施例２２４から３２２の化合物を得た。
参考例４９
Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）アセトアミド１．２９ｇをピリジン１５ｍｌに溶解し，塩酸ヒドロキシルアミン０．４１ｇを加え，８０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後，減圧下に溶媒を留去し，残渣にＥｔＯＡｃを加え，飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０）で精製し，オキシム化合物１．２９ｇを得た。このオキシム化合物０．９９ｇを酢酸２５ｍｌに溶解し，亜鉛（粉末）１．０２ｇを加え，室温で９６時間攪拌した。不溶物を濾去した後，減圧下に溶媒を留去し，残渣にＥｔＯＡｃを加え，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝９５：５：０．５）で精製し，薄茶色固体の（±）−Ｎ−｛４−［アミノ（フェニル）メチル］フェニル｝アセトアミド０．５２ｇを得た。
参考例４９と同様の方法により，参考例５０の化合物を合成した。
参考例５１
（±）−フェニル（３−チエニル）メタノール１．９５ｇをチオニルクロリド２０ｍｌに溶解し，５０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後，減圧下に溶媒を留去し，残渣にＤＭＦ２５ｍｌ及びアジ化ナトリウム１．６５ｇを加え，８０℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後水で希釈し，ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下に溶媒を留去して，アジド化合物１．７１ｇを得た。このアジド化合物１．７１ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し，氷冷下，水素化リチウムアルミニウム０．４５ｇを加え，２時間攪拌した。残存している水素化リチウムアルミニウムを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理した後，不溶物を濾去した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈した後，氷冷下，４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ１０ｍｌを加え，同温度で３０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をメタノール−ＥｔＯＡｃ混合液で洗浄し，無色固体の（±）−１−フェニル−１−（３−チエニル）メチルアミン塩酸塩１．２６ｇを得た。
参考例５１と同様の方法により，参考例５２及び５３の化合物を合成した。
参考例５４
（±）−４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ベンゾニトリル３．２９ｇをチオニルクロリド３５ｍｌに溶解し，５０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後，滅圧下に溶媒を留去し，残渣にＤＭＦ４０ｍｌ及びアジ化ナトリウム２．５６ｇを加え，８０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後，残渣に水を加え，ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。滅圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５）で精製し，アジド化合物１．１９ｇを得た。このアジド化合物１．１９ｇをＴＨＦ１５ｍｌに溶解し，トリフェニルホスフィン２．００ｇを加え，５０℃で３０分間攪拌した後，水０．１４ｇを加え，５０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後，減圧下に溶媒を留去し，残渣にジエチルエーテル５０ｍｌを加え，室温で３０分間攪拌した。不溶物を濾去した後，減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をＥｔＯＡｃ２０ｍｌに溶解した。氷冷下，４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ５ｍｌを加え，２０分間攪拌した後，析出した固体を濾取し，無色固体の（±）−４−［アミノ（フェニル）メチル］ベンゾニトリル塩酸塩０．２７ｇを得た。
参考例５５
（±）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニル）メチルアミン１．９８ｇをＴＦＡ２０ｍｌに溶解し，ペンタメチルベンゼン２９６ｍｇを加え，室温で１４時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後，残渣をＥｔＯＡｃで希釈し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，無水硫酸ナトリウムを濾去した濾液に４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ１０ｍｌを加え，室温で２０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し，無色固体の（±）−３−［アミノ（フェニル）メチル］フェノール塩酸塩１．３５ｇを得た。
参考例５５と同様の方法により，参考例５６の化合物を合成した。
参考例７８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸及び１，１−ビス（４−フルオロフェニル）メタンアミンを用い，参考例１１及び参考例１８と同様の方法を続けて行うことにより，参考例７８の化合物を得た。
参考例７８と同様の方法により，参考例７９から８１の化合物を合成した。
参考例９２
４−｛４−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８．２ｇ，ＴＨＦ４４ｍｌの溶液に，−７８℃撹拌下水素化ジイソブチルアルミニウム１．０ＭＴｏｌ溶液５１ｍｌを内温が−６０℃を越えない範囲で徐々に滴下後，２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温に昇温し，ＥｔＯＡｃを加え，５％硫酸水素カリウム溶液で順次洗浄後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去し，淡黄色粉末の４−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７．２ｇを得た。
参考例９２と同様の方法により，参考例９３から９５の化合物を合成した。
参考例９６
４−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．００ｇ，ジクロロメタン５０ｍｌ溶液に，室温撹拌下酸化マンガン（ＩＶ）５．００ｇを加え一晩攪拌した。セライトを用いて濾過し減圧下に溶媒を留去し，淡黄色粉末の４−｛４−［（１Ｅ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．００ｇを得た。
参考例９６と同様の方法により，参考例９７から１００の化合物を合成した。
参考例１０１
参考例８３の化合物を用い，参考例９２及び参考例９６と同様の方法を続けて行うことにより参考例１０１の化合物を得た。
参考例１０２
水素化ナトリウム１．４ｇ，ＴＨＦ５０ｍｌの懸濁液に，氷冷下ジエチルホスホノ酢酸エチル６．３ｍｌを加え３０分間攪拌した後に，［４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８．１ｇ，ＴＨＦ３０ｍｌ溶液を滴下し，室温まで徐々に昇温して一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，ＥｔＯＡｃを用いて抽出後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：６→１：４）で精製し，無色油状の４−｛４−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８．２３ｇを得た。
参考例１０２と同様の方法により，参考例１０３から１０４の化合物を合成した。
参考例１０５
４−フルオロサリチル酸４６８ｍｇ，ＤＭＦ１０ｍｌの溶液に，室温撹拌下炭酸カリウム１．２５ｇ，臭化ベンジル０．８２ｍｌを順次加え２時間３０分撹拌した。反応液に水を加え，ＥｔＯＡｃを用いて抽出後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去し，淡黄色油状の残留物を得た。得られた残留物はそのまま次反応に用いた。
残留物のメタノール９ｍｌ，ＴＨＦ９ｍｌ混液に，室温撹拌下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液９ｍｌを加え一晩撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液にて酸性とし，析出した結晶をろ取し，無色結晶の２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ安息香酸６９８ｍｇを得た。
参考例１０６
２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ安息香酸６９８ｍｇ，ＤＭＦ７ｍｌの溶液に，室温撹拌下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５７６ｍｇ，１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．１ｇを順次加え３０分間攪拌した後に，炭酸アンモニウム７００ｍｇを加え，４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を適量加え，析出した結晶をろ取し，無色結晶の２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンズアミド６４０ｍｇを得た。
参考例１０７
２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンズアミド６４０ｍｇ，ＴＨＦ２０ｍｌの溶液に，室温撹拌下水素化リチウムアルミニウム２００ｍｇを徐々に加えた後に，１時間加熱還流した。室温まで冷却後，硫酸ナトリウム十水和物を適量加え，２時間攪拌した。セライトを用いて濾過し減圧下に溶媒を留去し，淡黄色油状の［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンジル］アミン６００ｍｇを得た。
参考例１０８
２−フルオロベンゾニトリル６．１ｇ，ＤＭＦ４０ｍｌの溶液に，室温下炭酸カリウム１７ｇ，４−ヒドロキシアセトアニリド６．２ｇを順次加えた後に，１００℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却後，反応液に水を適量加え，析出した結晶をろ取し，無色結晶のＮ−［４−（２−シアノフェノキシ）フェニル］アセトアミド１０ｇを得た。
参考例１０９
４−（２−ブロモエチル）安息香酸２．２９ｇ，クロロホルム２０ｍｌ，ＴＥＡ３．１ｍｌの混液に，ピロリジン０．８５ｇを加え，室温で６時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後，残渣にメタノール３０ｍｌを加え，これに硫酸１．５ｍｌを滴下し，５．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し，飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し，減圧下で溶媒を留去した後，ＥｔＯＡｃ４０ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。減圧下で溶媒を留去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し，淡黄色固体の４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）安息香酸メチル１．４３ｇを得た。
参考例１１０
水素化リチウムアルミニウム０．３３ｇ，ＴＨＦ１０ｍｌの混液に，氷冷下４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）安息香酸メチル１．４２ｇＴＨＦ１０ｍｌの混液を滴下し，室温で２．５時間撹拌した。氷冷下反応液に水０．３３ｍｌ，１５％水酸化ナトリウム水溶液０．３３ｍｌ，水０．９９ｍｌを順次滴下し，室温で１時間攪拌した。不溶物をセライト濾過した後，減圧下で溶媒を留去した。残渣にクロロホルム１０ｍｌ，酸化マンガン（ＩＶ）１．０ｇを加え加熱還流した。２時間後反応溶液を薄層クロマトグラフィーでチェックし，原料が残っていたため酸化マンガン（ＩＶ）１．０ｇを加え加熱還流した。この操作を原料が消失するまで繰り返し計６時間加熱還流した。反応終了後，不溶物をセライト濾過し，減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し，茶色油状の４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアルデヒド０．６９ｇを得た。
参考例１１１
３−（ピペリジン−４−イル）プロピオン酸エチル塩酸塩４４３ｍｇ，４−［（１Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エン−１−イル］ベンゾニトリル４２８ｍｇ、炭酸カリウム６９０ｍｇ，ヨウ化ナリウウム２９８ｍｇのＤＭＦ１０ｍｌ混合溶液を６０℃にて３０分間加熱攪拌した。反応液に水を加えＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝５０：１：０．１）で精製し、油状物の３−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロピオン酸エチル１７２ｍｇを得た。
参考例１１１と同様の方法により，参考例１１２，１１３，及び実施例３５４の化合物を合成した。
参考例１１４
Ｎ−（４−フルオロフェニル）グリシンエチル３９４ｍｇ，３５％ホルムアルデヒド水溶液３ｍｌ，ギ酸３ｍｌの混合溶液を１時間加熱還流した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより油状のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルグリシンエチル３９７ｍｇを得た。
参考例１１５
ビス（４−フルオロフェニル）アミン６１５ｍｇとブロモ酢酸エチルエステル１ｍｌを１６０℃で６時間加熱攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することにより油状のＮ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）グリシンエチル７９０ｍｇを得た。
参考例１１６
Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）グリシン３４２ｍｇ，１−トリフルオロアセチルピペリジン−４−アミン塩酸塩３５０ｍｇ，１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３４６ｍｇ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２０３ｍｇ，ＴＥＡ０．２０９ｍｌのＤＭＦ５ｍｌ混合溶液を室温下３時間攪拌した。反応溶液に水を加えてＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をメタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて室温下３時間攪拌した。メタノールを減圧留去後、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによりアモルファスの２−［ビス（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド４１７ｍｇを得た。
参考例１１７
２−（ピペラジン−１−イル）酢酸エチルエステル３１０ｍｇ，４−｛４−［（１Ｅ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９７ｍｇ，酢酸０．４５ｍｌのＤＣＥ１０ｍｌ混合溶液を室温下１５分間攪拌し、さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム６３６ｍｇを加えて２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝５０：１：０．１）で精製することにより油状物の４−（４−［（１Ｅ）−３−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］プロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７１８ｍｇを得た。
参考例１１７と同様の方法により，参考例１１８から１１９の化合物を合成した。
参考例１２０
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミン７６８ｍｇ，ＴＥＡ１．２５ｍｌのＤＣＥ１５ｍｌ混合溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド０．２７８ｍｌを加えて氷冷から室温下で３時間攪拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液）４．７ｍｌを加えて同温で１時間攪拌した。反応溶液にＮ−ベンジル−４−ピペリドン７９５ｍｇを加えてさらに１時間攪拌した。反応溶液を０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ＴＨＦを減圧留去した。水層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカケルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製することにより白色固体の１−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］メタンスルホナミド５０４ｍｇを得た。
参考例１２１
１−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］メタンスルホンアミド４５０ｍｇのエタノール１０ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加えて水素雰囲気下、常圧、室温で４日間攪拌した。不溶物をろ過して除去し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝５：１：０．１）で精製することにより無色アモルファスの１−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］メタンスルホンアミド１２７ｍｇを得た。
参考例１２２
４−｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６７２ｍｇのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に室温下、６０％油性水素化ナトリウム１２０ｍｇを加えて３０分間攪拌した。反応溶液に４−ブロモメチル安息香酸メチル６８７ｍｇを加えてさらに３時間攪拌した。反応溶液に水を加えてＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製することにより油状物の４−｛２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９４０ｍｇを得た。
参考例１２３
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸及び４−アミノ安息香酸エチルを用い，参考例１１及び参考例１２２と同様の方法を続けて行うことにより，参考例１２３の化合物を得た。
参考例１２４
４−｛２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル５７０ｍｇのＤＣＥ１０ｍｌ溶液に室温下、ＴＦＡ５ｍｌを加えて一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより無色アモルファスのＮ−［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド４５０ｍｇを得た。
参考例１２５
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド５ｇ，マロン酸６．７ｇのピリジン７０ｍｌ溶液にピペリジンを５，６滴加えて６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を希アンモニア水に溶解した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１Ｍ塩酸で中和して析出物をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより白色結晶の（２Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸２．１ｇを得た。
参考例１２６
（２Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸２．１ｇのジクロロメタン４０ｍｌ溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液４０ｍｌを加えて室温下一晩攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、析出物をろ取し、水、ジクロロメタンで洗浄後、減圧乾燥することにより無色結晶の（２Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸１．８ｇを得た。
参考例１２７
（２Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸１．８ｇのエタノール１００ｍｌ溶液にチオニルクロリド１０ｍｌを滴下して加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより無色結晶の（２Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸エチル２．０ｇを得た。
参考例１２８
（２Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸エチル１．０５ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液に氷冷下、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．０１ｇ，トリフェニルフォスフィン２．６２ｇ，アゾジカルボン酸ジエチル１．５７ｍｌを加えて室温下４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１で精製することにより無色油状物の４−｛３−フルオロ−４−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｇを得た。
参考例１２９
４−｛［｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝安息香酸６００ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール４１５ｍｇを加えて室温下３時間攪拌した。反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム４８６ｍｇ，水数滴を加えてさらに２時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、１Ｍ塩酸を加えて３０分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより無色アモルファスの４−（２−｛（４−フルオロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５７０ｍｇを得た。
参考例１３０
シクロプロピルアミン２．２８ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し，氷冷下，４−フルオロベンジルブロミド１．８９ｇを加え，室温で３時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後，残渣をＥｔＯＡｃ５０ｍｌに溶解し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下に溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ１０ｍｌに溶解し，氷冷下，４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ１０ｍｌを加え，同温度で３０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し，無色固体のＮ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩１．３５ｇを得た。
参考例１３１
１，１−ジシクロヘキシルメタンアミン２．３６ｇをＴＨＦ２５ｍｌに溶解し，ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート２．９０ｇを加え，室温で７２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後，残渣をＥｔＯＡｃ１００ｍｌに溶解し，１０％クエン酸水溶液１００ｍｌ，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ，飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下に溶媒を留去し，無色油状のｔｅｒｔ−ブチル（ジシクロヘキシルメチル）カルバマート３．０２ｇを得た。
参考例１３２
ｔｅｒｔ−ブチル（ジシクロヘキシルメチル）カルバマート２．９０ｇをＴＨＦ３０ｍｌに溶解し，氷冷下，水素化リチウムアルミニウム１．１２ｇを少量ずつ加えた後，加熱還流下，１５時間攪拌した。氷冷下，残存している水素化リチウムアルミニウムを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し，セライト濾過により不溶物を除去した後，減圧下に溶媒を留去し，無色油状の（ジシクロヘキシルメチル）メチルアミン１．５８ｇを得た。
参考例１３３
メチルアミン（４０％メタノール溶液）２０ｍｌに１−（クロロメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン２．０７ｇを加え，４０℃で１７時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後，残渣をＥｔＯＡｃ１００ｍｌに溶解し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下に溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ１０ｍｌに溶解し，氷冷下，４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ５ｍｌを加え，同温度で３０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し，無色固体のＮ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩０．３５ｇを得た。
参考例１３３と同様の方法により，参考例１３４から１３５及び実施例３５５の化合物を合成した。
参考例１３７
チオニルクロリド２０ｍｌにビス（２−フルオロフェニル）メタノール２．０２ｇを少量ずつ加え，５０℃で１．５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し，薄茶色油状の１−［クロロ（２−フルオロフェニル）メチル］−２−フルオロベンゼン２．１８ｇを得た。
参考例１３７と同様の方法により，参考例１３６の化合物を合成した。
参考例１３９
１−［クロロ（２−フルオロフェニル）メチル］−２−フルオロベンゼン１．０８ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し，アジ化ナトリウム０．７４ｇを加え，８０℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後，水５０ｍｌを加え，ジエチルエール５０ｍｌで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下に溶媒を留去し，薄茶色油状の１−［アジド（２−フルオロフェニル）メチル］−２−フルオロベンゼン０．９９ｇを得た。
参考例１３９と同様の方法により，参考例１３８の化合物を合成した。
参考例１４０
１−［アジド（２−フルオロフェニル）メチル］−２−フルオロベンゼン０．９７ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し，氷冷下，水素化リチウムアルミニウム０．２３ｇを少量ずつ加え，徐々に室温まで温度を上げながら２時間攪拌した。氷冷下，残存している水素化リチウムアルミニウムを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理し，セライト濾過により不溶物を除去した後，減圧下に溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ１０ｍｌに溶解し，氷冷下，４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ４ｍｌを加え，同温度で１５分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合液で洗浄し，無色固体の１，１−ビス（２−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩０．８３ｇを得た。
参考例１４０と同様の方法により，参考例１４１の化合物を合成した。
参考例１４２
１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−アミン１．６１ｇをベンゼン２０ｍｌに溶解し，ベンズアルデヒド０．５４ｇを加え，加熱還流下，生成する水を共沸により除去しながら，５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後，ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１．１１ｇを加え，室温で１６時間攪拌した。次いで，１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液６．６ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した後，濃アンモニア水０．８８ｇを加え，室温で１時間攪拌した。クロロホルム３０ｍｌで３回抽出した後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝９０：１０：１）で精製し，無色固体の４−｛４−［（１Ｅ）−３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．５７ｇを得た。
【実施例１】  参考例１１と同様の方法により得られたＮ−シクロオクチル−２−｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド０．０６２ｇをエタノール１ｍｌに溶解し，氷冷下，４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ１ｍｌを加え，同温度で１５分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後，残渣をエタノール−ＥｔＯＡｃ混合液より再結晶し，無色固体のＮ−シクロオクチル−２−｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド塩酸塩０．０６２ｇを得た。
実施例１と同様の方法により実施例２の化合物を得た。
【実施例３】  参考例３の化合物を用い，参考例７及び実施例１と同様の方法を続けて行うことにより実施例３の化合物を得た。
【実施例４】  参考例１１と同様の方法により得られた２−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロオクチルアセトアミド０．１８６ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し，フマル酸０．０５５ｇを加え，室温で１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後，残渣をエタノール−ＥｔＯＡｃ混合液より再結晶し，無色固体の２−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロオクチルアセトアミドフマル酸塩０．１３９ｇを得た。
実施例４と同様の方法により，実施例５から４９の化合物を得た。
【実施例５０】  ｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸０．３９ｇ，１，１−ジフェニルメタンアミン０．３１ｍｌ及びＤＭＦ５ｍｌの混液に，氷冷下ジフェニルリン酸アジド０．３９ｍｌ及びＴＥＡ０．２５ｍｌを加え氷冷下３時間，室温で一夜撹拌した。反応液にＥｔＯＡｃ５０ｍｌを加え，１０％クエン酸水溶液２５ｍｌ，水２５ｍｌ，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ，水２５ｍｌ，飽和食塩水２５ｍｌで順次洗浄後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１００：１：０．１→５０：１：０．１→３０：１：０．１）で精製し，Ｎ−（ジフェニルメチル）−２−｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドをクリーム色固体として４７５ｍｇ得た。得られた化合物を実施例４と同様の造塩工程によりフマル酸塩とし，白色固体のＮ−（ジフェニルメチル）−２−｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドフマル酸塩を５３０ｍｇ得た。
実施例５０と同様の方法により，実施例５１から６２の化合物を得た。
【実施例６３】  参考例１４の化合物を用い，参考例１８及び実施例５０と同様の方法を続けて行うことにより，（±）−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル］−２−［１−（２−ナフトイル）ピペリジン−４−イル］アセトアミドを得た。
【実施例６４】  参考例１４の化合物を用い，参考例１８及び参考例１と同様の方法を続けて行うことにより得られた化合物を実施例４と同様の造塩工程によりフマル酸塩とし（±）−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル］−２−｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドフマル酸塩を得た。
以下，実施例６４と同様の方法により実施例６５から６９の化合物を得た。
【実施例７０】  参考例１４の化合物を用い，参考例１８及び参考例１と同様の方法を続けて行うことにより，（±）−２−｛１−［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）（フェニル）メチル］アセトアミドを得た。
以下，実施例７０と同様の方法により実施例７１及び７２の化合物を得た。
参考までに各実施例化合物の出発原料を下表に示す。
2004046110.tif 000048
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【実施例７３】  Ｎ−ベンズヒドリル−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド塩酸塩０．３４ｇをＤＣＥ５ｍｌに溶解し，ＴＥＡ０．２０ｇを加えて室温で３０分間攪拌した後，６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド０．１８ｇ及び酢酸０．２４ｇを加え，室温で１時間攪拌した。この反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム０．６３ｇを加え，室温で６６時間撹拌した後，減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に溶媒を留去した後，残渣をエタノールより再結晶した。得られた化合物０．２３４ｇを実施例４と同様の造塩工程によりフマル酸塩とし，無色固体のＮ−ベンズヒドリル−２−［１−［（６−メトキシ−２−ナフチル）メチル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドフマル酸塩０．１８６ｇを得た。
以下，実施例７３と同様の方法により，実施例７４から９５の化合物を得た。
【実施例１０１】  ２−［１−（２−ナフチルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド０．１８ｇ及びＤＭＦ２ｍｌの混液に，氷冷下６０％油性水素化ナトリウム２０ｍｇを加え氷冷下１０分間攪拌した後に，臭化ベンジル０．０７ｍｌを加え室温で５時間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃ４０ｍｌを加え，水２５ｍｌで２回，飽和食塩水２５ｍｌで順次洗浄し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１００：１：０．１）で精製した。得られた化合物を実施例１と同様の造塩工程により塩酸塩とし，白色固体のＮ−ベンジル−２−［１−（２−ナフチルメチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド塩酸塩１９０ｍｇを得た。
以下，実施例１０１と同様の方法により実施例１０２の化合物を得た。
【実施例１０３】  １−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−アミン０．２ｇ，ＴＥＡ０．２８ｍｌ及びＴＨＦ３ｍｌの混液にフェニルベンズヒドリルカルバマート０．３３ｇを加え室温で３日間，５０℃で５時間撹拌した後，フェニルベンズヒドリルカルバマート０．１ｇをさらに加えて５０℃で一夜攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃ６０ｍｌを加え，水３０ｍｌ，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ，水３０ｍｌ，飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１００：１：０．１→５０：１：０．１）で精製後，ジエチルエーテル−ヘキサン（２：１）で洗浄し，無色結晶のＮ−（ジフェニルメチル）−Ｎ’−｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝ウレア０．２９ｇを得た。
【実施例１０４】  （±）−３−｛フェニル［（｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝安息香酸０．３０ｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解し，１，１’カルボニルジイミダゾール０．１１ｇを加え，５０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後，濃アンモニア水１０ｍｌを加え，室温で２時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後，水及び飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後，残渣をＥｔＯＡｃヘキサン混合液で洗浄した。得られた化合物を実施例４と同様の造塩工程によりフマル酸塩とし，無色固体の（±）−３−｛フェニル［（｛１−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミドフマル酸塩０．０８３ｇを得た。
実施例１０４と同様の方法により実施例１０５から１１３の化合物を得た。
【実施例１１４】  ３−［（１Ｅ）−３−（４−｛２−［（ジフェニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル］安息香酸メチル２０４ｍｇを濃アンモニア水：ＴＨＦ：２−プロパノール＝２：１：１の混液２０ｍｌに溶解し，封管中，９５℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後，減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１→３０：１）で精製した。得られた化合物を実施例４と同様の造塩工程によりフマル酸塩とし，無色固体の３−［（１Ｅ）−３−（４−｛２−［（ジフェニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル］ベンズアミドフマル酸塩４６ｍｇを得た。
実施例１１４と同様の方法により実施例１１５の化合物を得た。
【実施例１１６】  参考例１９及び４１の化合物を用い，参考例４２及び参考例１８と同様の方法を続けて行うことにより得られた化合物を実施例１と同様の造塩工程により塩酸塩としＮ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−シアノ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド２塩酸塩を得た。
【実施例１１７】  ２−（１−［（２Ｅ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）アセトアミド２１２ｍｇをＴＦＡ５ｍｌに溶解し，ペンタメチルベンゼン２９６ｍｇを加え，室温で５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後，残渣をＥｔＯＡｃで希釈し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製した。得られた化合物を実施例４と同様の造塩工程によりフマル酸塩とし，無色固体のＮ−（ジフェニルメチル）−２−［１−［（２Ｅ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミドフマル酸塩８８ｍｇを得た。
実施例１１７と同様の方法により実施例１１８の化合物を得た。
【実施例３２３】参考例１１１の化合物を用い、参考例７及び参考例１１と同様の方法を続けて行うことにより、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−３−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパンアミド塩酸塩を得た。
実施例３２３と同様の方法により実施例３２４及び３２５の化合物を得た。
【実施例３２６】参考例１０７及び参考例４８の化合物を用い、参考例１１及び参考例１８と同様の方法を続けて行うことにより、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロベンジル］−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド２塩酸塩を得た。
【実施例３２７】  参考例９６及び参考例７４の化合物を用い、実施例７３及び参考例１８と同様の方法を続けて行うことにより、２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド２塩酸塩を得た。
実施例３２７と同様の方法により実施例３２８から３３２の化合物を得た。
【実施例３３３】  ４−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６６６ｍｇ，ＴＥＡ０．５６ｍｌ及びジクロロメタン１０ｍｌの混液に，氷冷下メタンスルホニルクロリド０．１９ｍｌを加え１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温に昇温し，ＥｔＯＡｃを用いて抽出後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去し，淡黄色油状の残留物を得た。得られた残留物はそのまま次反応に用いた。
残留物のＤＭＦ１０ｍｌ溶液に，室温撹拌下炭酸カリウム３４４ｍｇ，Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド２２０ｍｇを順次加え２時間撹拌した。反応液に水を加え，ＥｔＯＡｃを用いて抽出後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：９９→５：９５）で精製し，無色結晶の４−｛４−［（１Ｅ）−３−（４−｛２−［（４−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２２４ｍｇを得た。
【実施例３３４】  ３−クロロ−４−ホルミルベンゾニトリルを用い、参考例１０２、参考例７、参考例１２９及び実施例３３３を続けて行うことにより、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（２−クロロ−４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド塩酸塩を得た。
【実施例３３５】  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ピペリジン−４−イルアセトアミド塩酸塩４３０ｍｇ，メタノール３ｍｌ溶液に，酢酸ナトリウム１２３ｍｇを加え３０分間攪拌した。溶媒を留去し得られた残留物，ＤＣＥ５ｍｌの溶液に，室温撹拌下（２Ｅ）−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］アクリルアルデヒド３１０ｍｇ，チタニウムテトライソプロポキシド０．３ｍｌを順次加え１０分間攪拌した後に，水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム４２４ｍｇを加え，２時間攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え，ＥｔＯＡｃを用いて抽出後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝０．５：５：９５）で精製後，４Ｍ塩酸−ＥｔＯＡｃ溶液にて処理し、無色固体のＮ−（４−フルオロベンジル）−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド２塩酸塩４８８ｍｇを得た。
実施例３３５と同様の方法により実施例３３６の化合物を得た。
【実施例３３７】  参考例６４の化合物を用い、参考例１１、参考例１８及び実施例３３５と同様の方法を続けて行うことにより、４−［（｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセチル）（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩を得た。
【実施例３３８】  Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド３２０ｍｇ，ジクロロメタン８．０ｍｌ，ＴＥＡ０．１２５ｍｌの混液に，氷冷下メタンスルホニルクロリド０．０８６ｍｌを滴下し０℃で１時間攪拌した。反応液に水１０ｍｌを加え，クロロホルム：２−プロパノール＝３：１で抽出し，減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝５０：１→１０：１）で精製し，無色油状の３−（４−｛（１Ｅ）−３−［４−（２−｛［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］プロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロピルメタンスルホナート２１８ｍｇを得た。
アゼチジン塩酸塩３３２ｍｇ，ＤＭＦ５．０ｍｌの混液に，氷冷下水素化リチウム２８ｍｇを加え，室温で４５分間攪拌した。これに氷冷下３−（４−｛（１Ｅ）−３−［４−（２−｛［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］プロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロピルメタンスルホナート２１８ｍｇ，ＤＭＦ５ｍｌの混液を加え，室温で２日間攪拌した。反応終了後，減圧下で溶媒を留去し，残渣にクロロホルム：メタノール＝３：１溶液５ｍｌを加え，水５ｍｌで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝１０：１→６：１）で精製し，淡黄色アモルファスの２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−アゼチジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド７１ｍｇを得た。
２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−アゼチジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド６８ｍｇ，エタノール７ｍｌの混液にフマル酸２７ｍｇを加え，５０℃で１時間攪拌した後，減圧下で溶媒を留去した。残渣にＥｔＯＡｃ１０ｍｌを加え，室温で２時間攪拌し，不溶物を濾取した後，減圧下で乾燥し，淡黄色アモルファスの２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−アゼチジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アセトアミドフマル酸塩９０ｍｇを得た。
実施例３３８と同様の方法により実施例３３９の化合物を得た。
【実施例３４０】  Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド２３０ｍｇ，ＴＨＦ５．０ｍｌ，ＴＥＡ０．０７８ｍｌの混液に，氷冷下メタンスルホニルクロリド０．０４ｍｌを滴下し０℃で１時間攪拌した。不溶物を濾過した後，減圧下で溶媒を留去し，黄色アモルファスの３−（４−｛（１Ｅ）−３−［４−（２−｛［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］プロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロピルメタンスルホナート２６３ｍｇを得た。これにクロロホルム５ｍｌを加え，氷冷下ピペリジン０．３６ｇを滴下し，室温で４１時間攪拌した。反応液に水１０ｍｌを加え，ＥｔＯＡｃ１０ｍｌで抽出した後，減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝４０：１→２０：１）で精製し，淡黄色アモルファスのＮ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド１９４ｍｇを得た。
Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド１９１ｍｇ，エタノール１０ｍｌの混液に，フマル酸３６ｍｇを加え，５０℃で１時間攪拌した後，減圧下で溶媒を留去した。残渣にＥｔＯＡｃ５．０ｍｌ，ヘキサン５ｍｌを加え，室温で２時間攪拌し，不溶物を濾取した後，減圧下で乾燥し，白色固体のＮ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミドフマル酸塩１９７ｍｇを得た。
実施例３４０と同様の方法により実施例３４１から３４２の化合物を得た。
【実施例３４３】  Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［１−（（２Ｅ）−３−［４−｛（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ｝フェニル｝プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド１５２ｍｇ，ＴＨＦ５ｍｌの混液に，ホルムアルデヒド水溶液０．０３３ｍｌを加え，室温で１時間攪拌した後，酢酸０．０２３ｍｌ，水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム８６ｍｇを加え，室温で２３時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム：メタノール＝４：１溶液１０ｍｌを加え，飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌで洗浄し，減圧下で溶媒を留去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し，淡黄色アモルファスのＮ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［１−（（２Ｅ）−３−｛４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル｝プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド９５ｍｇを得た。
Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［１−（（２Ｅ）−３−｛４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル｝プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド９５ｍｇ，エタノール１０ｍｌの混液にフマル酸３８ｍｇを加え，５０℃で１時間攪拌した後，減圧下で溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテル１０ｍｌ，エタノール少量を加え，室温で２時間攪拌し，不溶物を濾取した後，減圧下で乾燥し，淡黄色アモルファスのＮ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−［１−（（２Ｅ）−３−｛４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル｝プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド２フマル酸塩１０９ｍｇを得た。
実施例３４３と同様の方法により実施例９６から１００及び実施例３４４から３４９の化合物を得た。
【実施例３５０】  Ｎ−［４−（２−シアノフェノキシ）フェニル］アセトアミド１０ｇ，濃アンモニア水１０ｍｌ，エタノール１００ｍｌの混液に，ラネーニッケル触媒を加え，３．４気圧の水素気流下一晩撹拌した。セライトを用いて濾過し減圧下に溶媒を留去し，淡黄色油状のＮ−［４−（２−アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド７．８ｇを得た。
Ｎ−［４−（２−アミノメチル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド７．８ｇ，ＤＭＦ５ｍｌの溶液に，室温撹拌下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０７ｍｇ，１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２０３ｍｇを順次加え３０分間攪拌した後に，｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝酢酸２６７ｍｇを加え，３時間攪拌した。反応液に水を加え，ＥｔＯＡｃを用いて抽出後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝０．５：５：９５）で精製後，４Ｍ塩酸ＥｔＯＡｃ溶液にて処理し、無色固体のＮ−｛２−［４−（アセチルアミノ）フェノキシ］ベンジル｝−２−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド塩酸塩９５ｍｇを得た。
【実施例３５１】  Ｎ−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］アセトアミド２塩酸塩１２５ｍｇ，ＴＥＡ０．２７８ｍｌのクロロホルム５ｍｌ混合溶液に氷冷下、ピバロイルクロリド１２１ｍｇを加えて室温で３時間攪拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝５０：１：０．１）で精製し、さらにこれを実施例１と同様の造塩工程により塩酸塩とすることにより無色結晶のＮ−［２−（｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩１１４ｍｇを得た。
【実施例３５２】  ２，２−ジフェニルグリシン２２７ｍｇ，４−［（１Ｅ）−３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル］ベンゾニトリル２塩酸塩３１４ｍｇ，ＴＥＡ０．２７８ｍｌ，Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩３８４ｍｇ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２０２ｍｇのＤＭＦ１０ｍｌ混合溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加えてＥｔＯＡｃで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をピリジン２０ｍｌに溶解した。これに室温下、無水酢酸５ｍｌを加えて同温でさらに一晩攪拌した。反応溶液に水を加えてＥｔＯＡｃ、ジエチルエーテルの混合溶媒で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝５０：１：０．１）で精製後、常法によりフマル酸塩とすることにより無色結晶の２−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミドフマル酸塩８７ｍｇを得た。
【実施例３５３】  ４−ブロモ−２，２−ジフェニルブタン酸３１９ｍｇをチオニルクロリド５ｍｌに溶解し、６０℃で１時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＴＨＦ３ｍｌに溶解したものを、４−［（１Ｅ）−３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル］ベンゾニトリル２塩酸塩１７３ｍｇ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３４８ｍｌのピリジン５ｍｌ溶液に加えて室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝５０：１：０．１）で精製することにより無色アモルファス２３５ｍｇを得た。これを４Ｍ塩酸ＥｔＯＡｃ溶液に溶解し、室温下攪拌後、さらに常法により精製、造塩することにより淡黄色結晶の４−クロロ−Ｎ−｛１−［（２Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，２−ジフェニルブタンアミド塩酸塩を得た。
また、上述した合成法に準じ、下表４１から５６の化合物を得ることができる。
以下、薬理試験につき詳述する。
【実施例３５６】  ヒトＳＬＣ−１遺伝子の単離と発現ベクターへのクローニング及びＳＬＣ−１安定発現細胞の作製
ヒトＳＬＣ−１をコードする全長ｃＤＮＡ（配列番号１）は、ＰＣＲにより取得した。ＳＬＣ−１をコードする遺伝子の増幅には、ヒト脳由来のＭａｒａｔｈｏｎ  Ｒｅａｄｙ  ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を鋳型に、フォワードプライマーとして５’−ｇｇａａａｇｃｔｔｇｃｃｇｃｃａｔｇｇａｃｃｔｇｇａａｇｃｃｔｃｇｃ−３’（配列番号３）、リバースプライマーとして５’−ｇｇａｃｔｃｇａｇｔｃａｇｇｔｇｃｃｔｔｔｇｃｔｔｔｃｔｇ−３’（配列番号４）を用いた。ＰＣＲはＰｆｕＴｕｒｂｏ  ＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社）を用い、９５℃（３０秒）／６０℃（３０秒）／７４℃（１分）のサイクルを３５回繰り返した。ｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＸｈｏＩサイトに、５’−ａｇｃｔｇｃｃｇｃｃａｔｇａａｇａｃｇａｔｃａｔｃｇｃｃｃｔｇａｇｃｔａｃａｔｃｔｔｃｔｇｃｃｔｇｇｔａｔｔｃｇｃｃｇａｃｔａｃａａｇｇａｃｇａｔｇａｔｇａｃａａｇｇｇｇａａｇｃｔｔｇｔａｃ−３’（配列番号５）と５’−ｔｃｇａｇｔａｃａａｇｃｔｔｃｃｃｃｔｔｇｔｃａｔｃａｔｃｇｔｃｃｔｔｇｔａｇｔｃｇｇｃｇａａｔａｃｃａｇｇｃａｇａａｇａｔｇｔａｇｃｔｃａｇｇｇｃｇａｔｇａｔｃｇｔｃｔｔｃａｔｇｇｃｇｇｃ−３’（配列番号６）をアニーリングしたＤＮＡ断片をライゲーションしｐｃＤＮＡ３．１ｓｆ／Ｚｅｏ（＋）を構築した。ＰＣＲで増幅した約１．１ｋｂｐのＤＮＡ断片はｐｃＤＮＡ３．１ｓｆ／Ｚｅｏ（＋）を用いてクローニングし、ＳＬＣ−１発現ベクターを構築した。塩基配列の確認はジデオキシターミネーター法によりＡＢＩ３７７  ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて行った。
ＴｙｐｅＩ  Ｃｏｌｌａｇｅｎをコートした１０ｃｍ培養シャーレ（旭テクノグラス社）に２９３細胞を１ｘ１０６細胞で播種して２４時間培養後、０．８μｇのｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）及び７．２μｇのｐＳＲＥ−Ｌｕｃ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）をＦｕＧＥＮＥ６（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ社）を用いて遺伝子導入した。遺伝子導入４０時間後に新たに１０ｃｍ培養シャーレに播種しなおし、１００μｇ／ｍｌのｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ社）で選択し、生き残ってコロニーを形成した細胞を回収し、ＳＲＥ−ｌｕｃｉｅｒａｓｅ遺伝子安定導入細胞を得た。更にこの細胞に同様にＳＬＣ−１発現ベクターをＦｕＧＥＮＥ６（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ社）を用いて遺伝子導入し、４０μｇ／ｍｌのｚｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）で選択し、ヒトＳＬＣ−１安定発現細胞を得た。
【実施例３５７】  ［Ｐｈｅ１３、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨのＳＬＣ−１結合実験を用いた被験物の結合阻害活性の測定
実施例３５６で作製したヒトＳＬＣ−１安定発現細胞を回収し洗浄後、０．３２Ｍ  ｓｕｃｒｏｓｅに懸濁してＤｏｕｎｃｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒにてホモジェナイズした。１、３００ｘｇで１０分間遠心して脱核を行い、その上清を再度１２、０００ｘｇで１５分間遠心して沈殿画分を得た。これを、０．００７５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に懸濁し、４℃で３０分間ゆっくり攪拌を行った後、１２、０００ｘｇで１５分間遠心し、得られた沈殿を５ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で一回、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ＫＩＵ／ｍｌ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１μｇ／ｍｌ  ｐｅｐｓｔａｔｉｎＡで二回洗浄し、再度同じ緩衝液に懸濁してこれを膜画分とした。被験物の結合阻害活性は以下の通り実施した。蛋白質１５μｇを含む膜画分５０μｌに５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、５０μｇ／ｍｌ  ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ、０．１％  ＢＳＡ溶液に溶解した被験物２５μｌを添加し、更に０．５ｎＭの［Ｐｈｅ１３、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨを２５μｌ添加して結合反応を行った。室温で１時間反応させた後、グラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液（燐酸緩衝液ｐＨ７．４、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００）で３回洗浄した。グラスフィルターにマイクロシンチレーターを２５μｌ添加し、回収された放射活性をトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ社）にて測定した。また、同時に前述の試験において被験物を添加しない群、非標識のリガンドを過剰に加えた群の放射活性も測定した。ＭＣＨ結合阻害率（％）＝（被験物を添加したときの放射活性−過剰の非標識リガンドを加えたときの放射活性）／（被験物を添加しないときの放射活性−過剰の非標識リガンドを加えたときの放射活性）ｘ１００として、阻害率から被験物のＩＣ５０値を算出した。その結果、実施例５０の化合物は４３０ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【実施例３５８】ルシフェラーゼレポーターアッセイを用いた被験物のＳＬＣ−１アンタゴニスト活性の測定
実施例３５６で作製したヒトＳＬＣ−１安定発現細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり６ｘ１０３個播種して３７℃で２４時間培養した。被検物を添加し、３７℃で１０分間培養後、ＭＣＨを最終濃度４０ｎＭになるように添加した。このとき、被検物未添加群、及びＭＣＨ未刺激群を作り、被検物のＳＬＣ−１活性化阻害率の算出に用いた。３７℃で４時間反応後、培地を廃棄し、細胞溶解液（１２．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、１ｍＭ  ＤＴＴ、５％  ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００）を含んだルシフェリン基質液（３．８ｍＭ  Ｔｒｉｃｉｎｅ、０．３ｍＭ  ＭｇＣＯ３、０．５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２０μＭ  ＥＤＴＡ、２４ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１５％  ＣｏｅｎｚｙｍｅＡ、４０μＭ  ＡＴＰ、０．０１％ルシフェリン）を１ウェルあたり１５０μｌ加えて溶解、反応させた。続いて、ルシフェラーゼの活性をルミノメーター（ＭＬ３０００；ダイナテックラボラトリーズ社）を用いて測定した。ＳＬＣ−１活性化阻害率（％）＝（被験物存在下ＭＣＨ刺激したときのルシフェラーゼ活性−ＭＣＨ未刺激時のルシフェラーゼ活性）／（被験物非存在下ＭＣＨ刺激したときのルシフェラーゼ活性−ＭＣＨ未刺激時のルシフェラーゼ活性）ｘ１００として、阻害率から被験物のＩＣ５０値を算出した。その結果を代表的な実施例化合物につき下表に示した。これらの化合物はメラニン凝集ホルモン受容体阻害作用を有した。
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【実施例３５９】マウスＳＬＣ−１遺伝子の単離と発現ベクターへのクローニング及びＳＬＣ−１安定発現細胞の作製
マウスＳＬＣ−１をコードする全長ｃＤＮＡ（配列番号９）は、ＰＣＲにより取得した。ＳＬＣ−１をコードする遺伝子の増幅には、マウス脳由来のｃＤＮＡを鋳型に、フォワードプライマーとして５’−ｇｇａａａｇｃｔｔｇｃｃｇｃｃａｔｇｇａｔｙｔｇｃａａｇｃｃｔｃｇｔｔｇｃ−３’（配列番号７）、リバースプライマーとして５’−ｇｇａｃｔｃｇａｇｔｃａｇｇｔｇｃｃｔｔｔｇｃｔｔｔｃｔｇｔｃ−３’（配列番号８）を用いた。ＰＣＲはＰｆｕＴｕｒｂｏ  ＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社）を用い、９４℃（３０秒）／６０℃（３０秒）／７４℃（１分）のサイクルを３５回繰り返した。その結果、１０６２塩基のオープンリーディングルーム（配列番号：８）を有するＤＮＡ断片が増幅された。この断片をｐｃＤＮＡ３．１／Ｚｅｏ（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＸｈｏＩサイトに挿入し、マウスＳＬＣ−１発現ベクターを構築した。
ＴｙｐｅＩ  Ｃｏｌｌａｇｅｎをコートした１０ｃｍ培養シャーレ（旭テクノグラス社）に２９３細胞を１ｘ１０６細胞で播種して２４時間培養後、０．８μｇのｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）及び７．２μｇのｐＳＲＥ−Ｌｕｃ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）をＦｕＧＥＮＥ６（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ社）を用いて遺伝子導入した。遺伝子導入４０時間後に新たに１０ｃｍ培養シャーレに播種しなおし、１００μｇ／ｍｌのｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ社）で選択し、生き残ってコロニーを形成した細胞を回収し、ＳＲＥ−ｌｕｃｉｅｒａｓｅ遺伝子安定導入細胞を得た。更にこの細胞に同様にマウスＳＬＣ−１発現ベクターをＦｕＧＥＮＥ６（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ社）を用いて遺伝子導入し、４０μｇ／ｍｌのｚｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）で選択し、本発明のマウスＳＬＣ−１安定発現細胞を得た。
【実施例３６０】被験物のＭＣＨ結合実験を用いたマウスＳＬＣ−１結合阻害活性の測定
実施例３５９で作製したマウスＳＬＣ−１安定発現細胞を回収し洗浄後、０．３２Ｍ  ｓｕｃｒｏｓｅに懸濁してＤｏｕｎｃｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒにてホモジェナイズした。１、３００×ｇで１０分間遠心して脱核を行い、その上清を再度１２、０００×ｇで１５分間遠心して沈殿画分を得た。これを、０．００７５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に懸濁し、４℃で３０分間ゆっくり攪拌を行った後、１２、０００×ｇで１５分間遠心し、得られた沈殿を５ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で一回、膜溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ＫＩＵ／ｍｌ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１μｇ／ｍｌ  ｐｅｐｓｔａｔｉｎＡ）で二回洗浄し、再度膜溶解バッファーに懸濁してこれを膜画分とした。被験物のＳＬＣ−１結合阻害活性は以下の通り実施した。蛋白貿３０μｇを含む膜画分５０μｌに５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、５０μｇ／ｍｌ  ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ、０．１％  ＢＳＡ溶液に溶解した被験物２５μｌを添加し、更に０．５ｎＭの［Ｐｈｅ１３、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨを２５μｌ添加して結合反応を行った。室温で１時間反応させた後、グラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液（ｐｈｏｓｐａｔｅ−ｂａｓｅｄ  ｓａｌｉｎｅ、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００）で３回洗浄した。グラスフィルターにマイクロシンチレーターを２５μｌ添加し、回収された放射活性をトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ社）にて測定した。また、同時に前述の試験において被験物を添加しない群、非標識のリガンドを過剰に加えた群の放射活性も測定した。ＭＣＨ結合阻害率（％）＝（被験物とＭＣＨを添加したときの放射活性−非標識のリガンドを加えたときの放射活性）／（被験物を添加しないときの放射活性−非標識のリガンドを加えたときの放射活性）×１００として、阻害率から被験物のＩＣ５０値を算出した。その結果、実施例５０の化合物は３００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【実施例３６１】被験物のルシフェラーゼレポーターアッセイを用いたマウスＳＬＣ−１アンタゴニスト活性の測定
実施例３５９で作製したマウスＳＬＣ−１安定発現細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり９×１０３個播種して３７℃で２４時間培養した。被検物を添加し、３７℃で１０分間培養後、ＭＣＨを最終濃度５０ｎＭになるように添加した。このとき、被検物未添加、及びＭＣＨ未刺激群を作り、被検物のＳＬＣ−１活性化阻害率の算出に用いた。３７℃で４時間反応後、培地を廃棄し、細胞溶解液（１２．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、１ｍＭ  ＤＴＴ、５％  ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００）を含んだルシフェリン基質液（３．８ｍＭ  Ｔｒｉｃｉｎｅ、０．３ｍＭ  ＭｇＣＯ３、０．５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２０μＭ  ＥＤＴＡ、２４ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１５％  ＣｏｅｎｚｙｍｅＡ、４０μＭ  ＡＴＰ、０．０１％ルシフェリン）を１ウェルあたり１５０μｌ加えて溶解、反応させた。続いて、ルシフェラーゼの活性をルミノメーター（ＭＬ３０００；ダイナテックラボラトリーズ社）を用いて測定した。ＳＬＣ−１活性化阻害率（％）＝（被験物とＭＣＨを添加したときのルシフェラーゼ活性−何も添加していないときのルシフェラーゼ活性）／（ＭＣＨのみを添加したときのルシフェラーゼ活性−何も添加していないときのルシフェラーゼ活性）×１００として、阻害率から被験物のＩＣ５０値を算出した。その結果を代表的な実施例化合物につき下表に示した。これらの化合物はメラニン凝集ホルモン受容体阻害作用を有した。
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【実施例３６２】絶食誘発摂食に対する作用
動物
雄性ｄｄｙマウス（７−９週令，日本ＳＬＣ株式会社）を使用した。動物は標準飼育条件下（明期７：３０−２０：３０，室温２３±２℃，湿度５５±１０％）で飼育し，給餌および飲水は自由に行わせた。全ての実験は明期に実施した。
絶食誘発摂食実験
入荷１週間後に個別飼育ケージに移し，１週間慣化した後に実験を実施した。１６時間絶食したマウスに化合物もしくはｖｅｈｉｃｌｅを皮下もしくは経口投与し，投与１時間後に餌を与え，給餌から１時間後までの摂食量を測定した。
化合物溶液調整
化合物は４−１２％  ＤＭＳＯ（関東化学株式会社）および４−１２％クレモホール（ナカライテスク株式会社）を含む生理食塩水もしくは蒸留水に溶解、もしくは０．５％メチルセルロース（純正化学株式会社）を含む蒸留水に懸濁した。
データ解析
結果は平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表示した。統計ツールにはＳＡＳ（ｖｅｒ．６．１１）を使用し，ｖｅｈｉｃｌｅ群との比較はＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔで行った。
結果を第１図から第３図に示す。対象群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）、実施例５０（３，１０，３０ｍｇ／ｋｇ）若しくは実施例１３０（１，３，１０，ｍｇ／ｋｇ）の化合物を給餌１時間前に皮下投与した。又実施例１３０の化合物を給餌１時間前に経口投与（３，１０，３０ｍｇ／ｋｇ）した。給餌から１時間後までの摂食量（Ｆｏｏｄ  Ｉｎｔａｋｅ）を測定した。その結果、対象群に比し、これらの化合物は有意に摂食抑制作用を示した。
【産業上の利用可能性】  上述の薬理試験結果からも明らかなように本発明化合物のうち代表的な化合物はメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有し、また摂食抑制作用を有することから本発明化合物は、抗肥満薬及び肥満に起因する生活習慣病の予防・治療薬として有用である。本発明有効成分並びに本発明化合物又はその製薬学的に許容され得る塩は単独でも医薬として供しうるが通常１種又は２種以上を、当分野において通常用いられている薬剤用担体又は賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤及び液剤等による経口投与（舌下投与を含む）、又は関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤及び吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤又は顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤又はグルタミン酸並びにアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。
錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤あるいは乳濁剤を含有する。水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類又はポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）又は溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは数回好ましくは２乃至４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。関節内投与の場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令及び性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
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【配列表】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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