(57)【要約】農医薬中間体として有用な式（Ｉ）で表されるＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジン（ＡＭＤ）の工業的に有利な製造方法を提供する。2004035529.tif 000012ジアミノマレオニトリル（ＤＡＭＮ）と塩化水素とシアン化水素とを有機溶媒中で反応させることによりＡＭＤの塩酸塩が高収率で得ることが出来る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアミノマレオニトリルと塩化水素とシアン化水素とを有機溶媒中で反応させることを特徴とするＮ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法。
【請求項２】
有機溶媒がエーテル系溶媒である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野：
本発明は、農医薬中間体として有用な式（１）
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で表されるＮ−（アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジン（ＡＭＤ）の製造方法に関する。
従来の技術：
ＡＭＤはジアミノマレオニトリル（ＤＡＭＮ）とホルムアミジン（ＮＨ＝ＣＨＮＨ）とを反応させて得ていた（Ｊ．Ｏ．Ｃ  Ｖｏｌ．４４  Ｎｏ．２５（１９７９）４５３２〜４５３６）。しかしこの方法は原料のホルムアミジンが高価であり工業的な製法としては好ましいものではなかった。
また、本発明と類似の反応として特開２００１−１５８７７６号（公報）に下記反応式で示されるアミジン誘導体の製造方法が開示されている。
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しかしＲ１で表される置換基はアルキル基等であり本発明のＲ１が水素の化合物は開示されていない。この反応は、中間体としてシアノ化合物と塩化水素が反応したイミドイルクロリドを経由するものと考えられるが、Ｒ１が水素の化合物、即ちシアン化水素の場合、対応するイミドイルクロリドが生成するか、また生成したイミドイルクロリドが安定か否かわからずＡＭＤの製法としては全く知られていなかった。
発明の開示：
本発明は、ＡＭＤの工業的に優れた製造方法を提供することをその目的とする。本発明者等は、ＡＭＤの工業的製法に関し鋭意研究した結果、ジオキサン等のエーテル系の溶媒で反応させることにより高収率で目的物が得られることを見出し本発明を完成した。即ち、本発明は、ＤＡＭＮと塩化水素とシアン化水素とを有機溶媒中で反応させることを特徴とするＡＭＤの製造方法である。
反応は、有機溶媒にシアン化水素を溶解させ塩化水素を吹き込んだ後、ＤＡＭＮを加えて行われる。反応に使用される有機溶媒は反応に不活性な溶媒ならば特に制限はなく、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒が挙げられるが、エーテル系溶媒が好ましく、特にジオキサン等の環状エーテル類が好ましい。
反応温度は、−２０〜３０℃、好ましくは０〜１０℃である。−２０℃より低いと反応速度が遅くなり、また、３０℃より高いと生成したＡＭＤが分解したりシアン化水素が系外に逃げたりして好ましくない。
反応に用いる溶媒の量は特に制限がないがＤＡＭＮ１モル当たり０．５〜５リットル、好ましくは１〜２リットルである。
反応のモル数は、ＤＡＭＮ１モルに対しシアン化水素１〜５モル、好ましくは１．１〜１．３モルであり、塩化水素はシアン化水素に対し２〜３モル、好ましくは２〜２．４モルである。
反応は通常１時間から１０数時間で完結する。反応終了後は、スラリー液を除去し乾燥することによりＡＭＤの塩酸塩として得られるが、ジオキサン等を用いた場合、溶媒が結晶に取り込まれてしまうため、溶媒を含有した粗結晶を一度アルコール等に溶解した後溶媒を留去することにより高純度のＡＭＤの塩酸塩を得ることが出来る。
ＡＭＤのフリー体を得たい場合は、得られた塩酸塩を水に溶解させ炭酸水素ナトリウム等で中和することにより得ることが出来る。また、塩酸塩を苛性ソーダ等で中和した後、そのまま次の反応に使用することも可能である。
ＡＭＤは、以下に示すように種々の化合物の反応原料と成りうる。
１．４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾール（ＡＩＣＮ）の合成
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ＡＭＤ塩酸塩で反応する場合は、有機溶媒、あるいは水溶媒に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を滴下することにより目的物が高収率で得ることが出来る。
反応に使用される有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒ならば特に制限はなく、ＡＭＤの製造に使用した溶媒と同様な溶媒が使用できる。特に、ＡＭＤ塩酸塩を単離せずに反応する場合は、ＡＭＤの製造に用いた溶媒をそのまま使用するのが有利である。
反応温度は、−２０〜３０℃、好ましくは１０〜２０℃である。−２０℃より低いと反応速度が遅くなる。
反応に用いる溶媒の量は、特に制限はないがＡＭＤ塩酸塩１モル当たり０．５〜５リットル、好ましくは１〜２リットルである。
反応のモル数は、ＡＭＤ塩酸塩１モルに対しアルカリ３〜５モル、好ましくは３．２〜３．８モルである。
反応は、通常１時間から５時間で完結する。反応終了後は、酸で中和した後有機溶媒で抽出、濃縮することにより粗結晶ＡＩＣＮとして得られる。
２．１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミド（ＡＩＣＡ）の合成
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ＡＭＤ塩酸塩の有機溶媒中に冷却して水酸化ナトリウム等のアルカリ水を滴下した後、加熱還流することにより目的物が高収率で得られる。
反応のモル数は、ＡＭＤ塩酸塩１モルに対しアルカリ４〜１０モル、好ましくは５〜６モルである。
反応は、通常数時間から１０数時間で完結する。反応終了後は、酸で中和した後有機溶媒で抽出、若しくはそのまま濃縮することにより粗結晶ＡＩＣＡを得ることが出来る。
３．４，５−ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ）の合成
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有機溶媒に溶解又は懸濁させたＡＭＤの塩酸塩を加熱還流することで目的物を高収率で得ることが出来る。
ＡＭＤ塩酸塩を単離せずに反応させる場合、ＡＭＤ塩酸塩を製造させる際の塩酸量を通常のＡＭＤの製造条件より多めのＤＡＭＮ１モルに対し２．５〜３．５モル使用することにより１ポットで製造が可能である。
又、ＡＭＤを単離した場合は、酢酸等の極性溶媒中で加熱することによってもＤＣＩを得ることが出来る。
発明を実施するための最良の形態：
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１  ＡＭＤ塩酸塩の合成
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１０℃に冷却したジオキサン３Ｌに、ＨＣＮ９７．３ｇ（３．６０ｍｏｌ）を加えた。そこへＨＣｌ２７５．９ｇ（７．５６ｍｏｌ）を吹き込んだ後、３２４．３ｇ（３．００ｍｏｌ）のＤＡＭＮを加え、２５℃で８時間攪拌した。このスラリーを３℃に冷却して濾過し、ジオキサンを含むＡＭＤの塩酸塩を６４３．０ｇ得た。この結晶を３０．１ｇ分取してメタノール２１０ｍｌに溶解させ、濃縮、乾燥してジオキサンを除去し、ＡＭＤ塩酸塩を２５．４ｇ（純度９６．７％）得た。（収率９８．５％）融点１２９℃（分解）
参考例１  ＡＩＣＮの合成
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１０℃に冷却したジオキサン２０ｍｌに、ＨＣＮ１．６２ｇ（０．０６０ｍｏｌ）を加えた。そこへ３０ｍｌのジオキサンにＨＣｌ４．６０ｇ（０．１２６ｍｏｌ）を溶かした溶液を添加した。これに５．４１ｇ（０．０５０ｍｏｌ）のＤＡＭＮを加え、２５℃で８時間攪拌し、ＡＭＤを合成した。この溶液を３℃まで冷却し、２５％ＮａＯＨ水溶液３８．００ｇ（０．２３８ｍｏｌ）を徐々に滴下して加え、１０℃で１．５時間攪拌した。３５％塩酸１１．５０ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を添加して中和した後、ＴＨＦで抽出してＡＩＣＮの溶液を得た。（収率９４．７％）
参考例２  ＡＩＣＮの合成
３℃に冷却したＴＨＦ４００ｍｌに、ＨＣＮ３２．４ｇ（１．２０ｍｏｌ）を加えた。そこへ６００ｍｌのＴＨＦにＨＣｌ４８．２ｇ（１．３２ｍｏｌ）を溶かした溶液を添加した。これに１０８．１ｇ（１．００ｍｏｌ）のＤＡＭＮを加え、２５℃で１７時間攪拌し、ＡＭＤを合成した。これを３℃まで冷却し、２５％ＮａＯＨ水溶液６２５ｇ（３．９１ｍｏｌ）を徐々に滴下して加え、２５℃で２時間攪拌した。３５％塩酸２７５ｇ（２．６４ｍｏｌ）を添加して中和した後、ＴＨＦで抽出してＡＩＣＮの溶液を得た。この溶液を９９０．２ｇまで濃縮し、４２０．０ｇを分取した。これを濃縮した後、水１．１１Ｌと活性炭７．４０ｇを加え、２５℃で１時間攪拌し、濾過した。この水溶液を１４０ｍｌまで濃縮し、５℃に冷却して晶析し、濾過してＡＩＣＮを３２．６ｇ得た。（収率７１％）
参考例３  ＡＩＣＡの合成
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１０℃に冷却したジオキサン４０ｍｌに、ＨＣＮ３．２４ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を加えた。そこへ６０ｍｌのジオキサンにＨＣｌ９．２０ｇ（０．２５２ｍｏｌ）を溶かした溶液を添加した。これに１０．８１ｇ（０．１００ｍｏｌ）のＤＡＭＮを加え、２５℃で８時間攪拌し、ＡＭＤを合成した。この溶液を３℃まで冷却し、２５％ＮａＯＨ水溶液７６．００ｇ（０．４８０ｍｏｌ）を徐々に滴下して加え、１０℃で１．５時間攪拌してＡＩＣＮを得た。この溶液を８４℃に昇温し、溶媒を１０１．３ｇ留去した後、２５％ＮａＯＨを１６ｇ（０．１００ｍｏｌ）追加し、１２時間還流してＡＩＣＡの水溶液を得た。（収率９３．４％）
参考例４  ＤＣＩの合成
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５℃に冷却したＴＨＦ２０ｍｌに、ＨＣＮ１．６２ｇ（０．０６０ｍｏｌ）を加えた。そこへ３０ｍｌのＴＨＦにＨＣｌ６．５７ｇ（０．１８０ｍｏｌ）を溶かした溶液を添加した。これに５．４１ｇ（０．０５０ｍｏｌ）のＤＡＭＮを加え、４８時間還流し、ＤＣＩのＴＨＦ溶液を得た。（収率７６．９％）
尚、上記実施例、参考例において定量に用いたＨＰＬＣの分析条件は以下の通りである。
ＨＰＬＣ分析条件／カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８ＧＰ  Ａｑｕａ  ２５０−４．６（５μｍ）、移動相：４％ＣＨ３ＣＮ  ｉｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｗｔ％）、Ｂｕｆｆｅｒ：３ｍＭ  １−オクタンスルホン酸ナトリウム、４０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２４ｍＭ  ８５％Ｈ３ＰＯ４、カラム温度４０℃、ＵＶ：２３０ｎｍ、ｆｌｏｗ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
産業上の利用可能性：
本発明の製造方法は、前記参考例からも明らかなように種々の農医薬中間体と成り得るＡＭＤが温和な条件でしかも高収率で得られるので、工業的に優れた製造方法である。
【国際調査報告】
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