(57)【要約】本発明の目的は、新規な２，２−ジ置換−１９−ノルビタミンＤ誘導体を提供することである。  本発明により、一般式（Ｉ）：2004033420.tif 000129（式中、  Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水酸基等を表し、Ａは水素、または無置換の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基等を表す）で表される化合物が提供される。
2004033420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
2004033420.tif 000125
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ハロゲン原子、または水酸基、または無置換の炭素数１−１０の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または置換された炭素数１−１０の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または無置換の炭素数２−１５の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基、または置換された炭素数２−１５の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、無置換の炭素数３−６のスピロ環状アルキル基、または置換された炭素数３−６のスピロ環状アルキル基、またはヘテロ原子として酸素原子を含む無置換の炭素数３−６のスピロヘテロ環、またはヘテロ原子として酸素原子を含む置換された炭素数３−６のスピロヘテロ環を形成し；
Ａは、水素、または無置換の炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または置換された炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または無置換の炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルオキシ基、または置換された炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルオキシ基、または無置換の炭素数２−１４の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基、または置換された炭素数２−１４の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表す）
で表される化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ハロゲン原子、または水酸基、または無置換の炭素数１−８の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、またはハロゲン原子および無置換の炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルオキシ基およびアリール基およびアミノ基およびアジド基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基を有する炭素数１−８の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または無置換の炭素数２−８の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基、またはハロゲン原子および無置換の炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルオキシ基およびアリール基およびアミノ基およびアジド基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基を有する炭素数２−８の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、無置換のスピロシクロプロピル基、または少なくとも１個の炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状の無置換のヒドロキシアルキル基で置換されたスピロシクロプロピル基、または無置換のスピロオキシラン、または炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状の無置換のヒドロキシアルキル基で置換されたスピロオキシランを形成し；
Ａは、水素、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルオキシ基、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数２−１４の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表す）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ハロゲン原子、または水酸基、または無置換の炭素数１−６の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、またはハロゲン原子および炭素数１−３の直鎖もしくは分岐鎖状の無置換のアルキルオキシ基およびフェニル基およびアミノ基およびアジド基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基を有する炭素数１−６の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または無置換の炭素数２−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、無置換のスピロシクロプロピル基、または少なくとも１個の炭素数１−３の直鎖もしくは分岐鎖状の無置換のヒドロキシアルキル基で置換されたスピロシクロプロピル基、または無置換のスピロオキシランを形成し；
Ａは、水素、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数３−１０の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数３−８の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルオキシ基、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数４−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表す）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水酸基、または無置換の炭素数１−６の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、またはフッ素原子および無置換の炭素数１−３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基を有する炭素数１−６の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって無置換のスピロオキシランを形成し；
Ａは、水素、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数５−７の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基を表す）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
一般式（ＩＶ）：
2004033420.tif 000126
（式中、
Ｒ４およびＲ５は、一方が水素原子を表し、かつ他方が水酸基で置換された炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基または−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は水酸基で置換された炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基を表す）を表す、あるいはＲ４およびＲ５が一緒になって＝ＣＲ７（ここで、Ｒ７は水酸基で置換された炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基を表す））
である化合物。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
細胞の分化に異常を伴う疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする対象に、請求項１乃至５のいずれか１項記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
請求項１乃至５のいずれか１項記載の化合物の細胞の分化に異常を伴う疾患治療用の医薬組成物製造への使用。
【請求項９】
請求項１乃至４のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）：
2004033420.tif 000127
（式中、Ｚは、同一または異なって、水素または保護基を表す）
で表される化合物から一般式（ＩＩＩ）：
2004033420.tif 000128
（式中、Ｚは、同一または異なって、水素または保護基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す）
の化合物を得る工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規なビタミンＤ誘導体に関するものであり、詳しくは、新規な２，２−ジ置換−１９−ノルビタミンＤ誘導体および新規な２０−Ｅｐｉ−１９−ノルビタミンＤ誘導体に関するものである。
【背景技術】  活性型ビタミンＤ３（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３）はカルシウムおよびリンの代謝調節ホルモンとして知られている他に、細胞の分化誘導や増殖抑制作用、免疫調節作用など多彩な生物作用を発揮する。これらの作用は、核内に存在するビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）を介する標的遺伝子の転写制御により発現する。１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は、腎性骨異栄養症、Ｄ−抵抗性くる病、副甲状腺機能低下症、骨粗鬆症や乾癬症の治療薬に適用されている。癌や免疫治療薬としても期待されているが、癌や免疫治療薬としての有効量で高カルシウム血症を併発することから、血清カルシウム上昇作用と細胞の分化誘導作用を分離したビタミンＤ誘導体の開発が望まれた。選択的に細胞の分化誘導作用を持つ誘導体の合成研究の多くは側鎖の修飾に向けられてきたが、デルーカ等により１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３から１９−エキソメチレン基を除去したＡ環修飾体、１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（以下１９−ｎｏｒ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３とも記載する）が合成された（Ｐｅｒｌｍａｎ  Ｋ．Ｌ．，Ｓｗｅｎｓｏｎ  Ｒ．Ｅ．，Ｐａａｒｅｎ  Ｈ．Ｅ．，Ｓｃｈｎｏｅｓ  Ｈ．Ｋ．，ＤｅＬｕｃａ  Ｈ．Ｆ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，７６６３−７６６６．）。１９−Ｎｏｒ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の生物作用を活性型１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と比較すると、ＶＤＲ結合活性は約３分の１、そして骨吸収作用は１０分の１以下と弱くなったが、腫瘍細胞に対する分化誘導作用は同等の活性を保持していることが示され、１９−ｎｏｒ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は血清カルシウム上昇作用が弱いビタミンＤ誘導体の骨格として有用であることが示唆された。さらに、２位に種々の置換基を含む１９−ノルビタミンＤ誘導体が合成され、いくつかの興味深い活性プロフィールが報告されている（Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  Ｒ．Ｒ．，Ｐｅｒｌｍａｎ  Ｋ．Ｌ．，ＤｅＬｕｃａ  Ｈ．Ｆ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，３７３０−３７３８；Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  Ｒ．Ｒ．，Ｐｒａｈｌ  Ｊ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｃ．Ｍ．，ＤｅＬｕｃａ  Ｈ．Ｆ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，４６６２−４６７４；Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  Ｒ．Ｒ．，Ｒｏｔｋｉｅｗｉｃｚ  Ｐ．，Ｋｏｌｉｎｓｋｉ  Ａ．，Ｓｉｃｉｎｓｋａ  Ｗ．，Ｐｒａｈｌ  Ｊ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｃ．Ｍ．，ＤｅＬｕｃａ  Ｈ．Ｆ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，３３６６−３３８０；岩崎由紀子ら、日本薬学会第１２１年会要旨集３、ｐ．１７、２９［ＰＢ］ＩＩ−０１１、２００１年（札幌）；吉田彰宏ら、日本薬学会第１２１年会要旨集３、ｐ．１７、２９［ＰＢ］ＩＩ−０１４、２００１年（札幌）；岩崎由紀子ら、日本薬学会第１２２年会要旨集２、ｐ．１８０、２８［Ｐ］Ｉ−１８３、２００２年（千葉）；吉田彰宏ら、日本薬学会第１２２年会要旨集２、ｐ．１８０、２８［Ｐ］Ｉ−１８４、２００２年（千葉）；清水正人ら、日本ビタミン学会第５４回大会、要旨、ビタミン、７６，１５５−１５６、０２５、２００２年（東京）；清水正人ら、第２８回反応と合成の進歩シンポジウム講演要旨集、ｐｐ  ２３４−２３５、��００２年（東京））。例えば、１９−ｎｏｒ−１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の２位に１つのアルキル基またはアルキリデン基を導入すると（Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  Ｒ．Ｒ．，Ｐｒａｈｌ  Ｊ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｃ．Ｍ．，ＤｅＬｕｃａ  Ｈ．Ｆ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，４６６２−４６７４；Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  Ｒ．Ｒ．，Ｒｏｔｋｉｅｗｉｃｚ  Ｐ．，Ｋｏｌｉｎｓｋｉ  Ａ．，Ｓｉｃｉｎｓｋａ  Ｗ．，Ｐｒａｈｌ  Ｊ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｃ．Ｍ．，ＤｅＬｕｃａ  Ｈ．Ｆ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，３３６６−３３８０）、細胞の分化誘導作用および血清カルシウム上昇作用の上昇が認められた。
しかしながら、従来の２位置換−１９−ノルビタミンＤ誘導体の研究は、２位に１つの置換基を持つものに限定されていた。また、２０−Ｅｐｉ−１９−ノルビタミンＤ誘導体については、現在までに、２位にメチル、エチル、ヒドロキシメチルなどを持つ誘導体が報告されているが（Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  Ｒ．Ｒ．，Ｐｒａｈｌ  Ｊ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｃ．Ｍ．，ＤｅＬｕｃａ  Ｈ．Ｆ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，４６６２−４６７４；Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  Ｒ．Ｒ．，Ｒｏｔｋｉｅｗｉｃｚ  Ｐ．，Ｋｏｌｉｎｓｋｉ  Ａ．，Ｓｉｃｉｎｓｋａ  Ｗ．，Ｐｒａｈｌ  Ｊ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｃ．Ｍ．，ＤｅＬｕｃａ  Ｈ．Ｆ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，３３６６−３３８０）、さらに優れた生物学的活性を有する誘導体の開発が望まれていた。
【発明の開示】
本発明は、新規な２，２−ジ置換−１９−ノルビタミンＤ誘導体と新規な２０−Ｅｐｉ−１９−ノルビタミンＤ誘導体を合成し、提供することを目的とするものである。本発明はまた、合成した２，２−ジ置換−１９−ノルビタミンＤ誘導体と新規な２０−Ｅｐｉ−１９−ノルビタミンＤ誘導体の生物活性を評価することを目的とするものである。
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、新規な２，２−ジ置換−１９−ノルビタミンＤ誘導体と新規な２０−Ｅｐｉ−１９−ノルビタミンＤ誘導体を合成することに成功し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：
2004033420.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ハロゲン原子、または水酸基、または無置換の炭素数１−１０の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または置換された炭素数１−１０の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または無置換の炭素数２−１５の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基、または置換された炭素数２−１５の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、無置換の炭素数３−６のスピロ環状アルキル基、または置換された炭素数３−６のスピロ環状アルキル基、またはヘテロ原子として酸素原子を含む無置換の炭素数３−６のスピロヘテロ環、またはヘテロ原子として酸素原子を含む置換された炭素数３−６のスピロヘテロ環を形成し；
Ａは、水素、または無置換の炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または置換された炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または無置換の炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルオキシ基、または置換された炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルオキシ基、または無置換の炭素数２−１４の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基、または置換された炭素数２−１４の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表す）
で表される化合物を提供するものである。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ハロゲン原子、または水酸基、または無置換の炭素数１−８の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、またはハロゲン原子および無置換の炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルオキシ基およびアリール基およびアミノ基およびアジド基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基を有する炭素数１−８の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または無置換の炭素数２−８の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基、またはハロゲン原子および無置換の炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルオキシ基およびアリール基およびアミノ基およびアジド基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基を有する炭素数２−８の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、無置換のスピロシクロプロピル基、または少なくとも１個の炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状の無置換のヒドロキシアルキル基で置換されたスピロシクロプロピル基、または無置換のスピロオキシラン、または炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状の無置換のヒドロキシアルキル基で置換されたスピロオキシランを形成し；Ａは、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数１−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルオキシ基、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数２−１４の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表すことが好ましい。
さらに、一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、ハロゲン原子、または水酸基、または無置換の炭素数１−６の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、またはハロゲン原子および炭素数１−３の直鎖もしくは分岐鎖状の無置換のアルキルオキシ基およびフェニル基およびアミノ基およびアジド基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基を有する炭素数１−６の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または無置換の炭素数２−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、無置換のスピロシクロプロピル基、または少なくとも１個の炭素数１−３の直鎖もしくは分岐鎖状の無置換のヒドロキシアルキル基で置換されたスピロシクロプロピル基、または無置換のスピロオキシランを形成し；Ａは、水素、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数３−１０の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数３−８の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルオキシ基、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数４−１２の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基を表すことが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水酸基、または無置換の炭素数１−６の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、またはフッ素原子および無置換の炭素数１−３の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルオキシ基からなる群から選択される少なくとも１個の置換基を有する炭素数１−６の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒になって無置換のスピロオキシランを形成し；Ａは、水素、または少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された炭素数５−７の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基を表すことが好ましい。
一般式（１）において、２０位の立体配置はＳ配置であってもよく、Ｒ配置であってもよい。
本発明のさらに別の側面によれば、一般式（ＩＶ）：
2004033420.tif 000004
（式中、
Ｒ４およびＲ５は、一方が水素原子を表し、かつ他方が水酸基で置換された炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基または−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は水酸基で置換された炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基を表す）を表す、あるいはＲ４およびＲ５が一緒になって＝ＣＲ７（ここで、Ｒ７は水酸基で置換された炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基を表す））
である化合物が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記一般式（Ｉ）または一般式（ＩＶ）で表される化合物と、薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、細胞の分化に異常を伴う疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする対象に、上記一般式（Ｉ）または一般式（ＩＶ）で表される化合物の治療的有効量を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記一般式（Ｉ）または一般式（ＩＶ）で表される化合物の細胞の分化に異常を伴う疾患治療用の医薬組成物製造への使用が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、一般式（ＩＩ）：
2004033420.tif 000005
（式中、Ｚは、同一または異なって、水素または保護基を表す）
で表される化合物から一般式（ＩＩＩ）：
2004033420.tif 000006
（式中、Ｚは、同一または異なって、水素または保護基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す）
の化合物を得る工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための好適な形態
なお、本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願２００２−２９７３６６号および特願２００３−０２４１８３号の開示は、全て引用により本明細書の中に取り込まれる。
以下に、本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＶ）で表されるビタミンＤ誘導体の実施態様および実施方法についてより詳細に説明する。
本発明において、「ビタミンＤ誘導体」とは、９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン構造を有する化合物を指す。本発明において、「１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ誘導体」とは、９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−コレスタトリエン構造を有する化合物から１０（１９）−エキソメチレン基が除去された化合物を意味する。
一般式（Ｉ）のＲ１およびＲ２における、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、シュウ素、ヨウ素原子などが挙げられるが、フッ素原子が特に好ましい。
Ｒ１およびＲ２における、「無置換の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基」としては、炭素数１−１０の無置換の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基が好ましい。炭素数は好ましくは１−８、いっそう好ましくは１−６、さらにいっそう好ましくは１−４である。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、並びに直鎖及び分岐鎖状のペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Ｒ１およびＲ２における、「置換された直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基」としては、上記の「無置換の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基」の１以上の水素原子が置換されている基を意味する。置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、置換された直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルオキシ基（炭素数１−４、特に１−３であることが好ましい）、無置換の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルオキシ基（炭素数１−４、特に１−３であることが好ましい）、無置換のアリール基（たとえば、フェニル基）、ハロゲン原子もしくは無置換の炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されたアリール基（たとえば、トリル基）、アミノ基、アジド基等が挙げられ、特に、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、アミノ基、アジド基等が好ましい。
Ｒ１およびＲ２における、「無置換の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基」としては、少なくとも１つの二重結合を有する炭素数２−１５の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基が好ましい。炭素数は好ましくは２−８、いっそう好ましくは２−６、さらにいっそう好ましくは２−４である。二重結合の数は１−３であることが好ましく、１または２であることがさらに好ましく、１であることがいっそう好ましい。「置換された直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基」としては、上記の「無置換の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基」の１以上の水素原子が置換されている基を意味する。置換基としては、例えばハロゲン原子および無置換の炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基などが挙げられる。
２位の立体配置は、Ｒ配置であってもＳ配置であってもよい。
Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成する「無置換のスピロ環状アルキル基」は、炭素数３−６、さらに３−４であることが好ましく、特に、スピロシクロプロピル基等が好ましい。
置換されたスピロ環状アルキル基とは、上記の「無置換のスピロ環状アルキル基」の１以上の水素原子が置換されている基を意味する。置換基としては、無置換の直鎖もしくは分岐鎖状のヒドロキシアルキル基が好ましく、炭素数１−４であることがさらに好ましく、炭素数１−３であることがいっそう好ましい。例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成する「ヘテロ原子として酸素原子を含む無置換のスピロヘテロ環」としては、炭素数３−６、さらに３−４であることが好ましい。ヘテロ原子として１個の酸素原子を含むことが好ましい。特にスピロオキシラン等が好ましい。
「ヘテロ原子として酸素原子を含む置換されたスピロヘテロ環」とは、上記の「ヘテロ原子として酸素原子を含む無置換のスピロヘテロ環」の１以上の水素原子が置換されている基を意味する。
一般式（Ｉ）のＡにおける、「無置換の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基」としては、炭素数１−１２の無置換の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基が好ましい。炭素数は好ましくは３−１０、いっそう好ましくは５−７、もっとも好ましくは６である。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、並びに直鎖及び分岐鎖状のペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Ａにおける「置換された直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基」とは、上記の「無置換の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基」の１以上の水素原子が置換されている基を意味する。置換基としては、ヒドロキシ基が好ましい。置換基の数は特に制限はないが、１−３であることが好ましく、１または２であることがさらに好ましい。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、ヒドロキシノニル基、ヒドロキシデカニル基、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル基、１，４−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル基、４−エチル−４−ヒドロキシヘキシル基、６−ヒドロキシ−６−メチル−２−ヘプチル基、７−ヒドロキシ−７−メチル−２−オクチル基、５，６−ジヒドロキシ−６−メチル−２−ヘプチル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）のＡにおける、「無置換の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルオキシ基」としては、炭素数１−１２の無置換の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルオキシ基が好ましい。炭素数は好ましくは３−８、さらに好ましくは４−６、もっとも好ましくは５である。例えば、メトシキ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Ａにおける「置換された直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルオキシ基」とは、上記の「無置換の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルオキシ基」の１以上の水素原子が置換されている基を意味する。置換基としては、ヒドロキシ基が好ましい。置換基の数は特に制限はないが、１−３であることが好ましく、１または２であることがさらに好ましい。例えば、−ＯＣ２Ｈ４Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣ（ＣＨ３）２ＯＨなどが挙げられる。
一般式（Ｉ）のＡにおける、「無置換の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基」としては、炭素数２−１４の無置換の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基が好ましい。炭素数は好ましくは４−１２、さらに好ましくは５−１０、もっとも好ましくは６−９である。二重結合に関してはシスまたはトランス何れでもよい。二重結合の数は１−３であることが好ましく、１または２であることがさらに好ましい。例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デカネニル基、４−メチル−ペンタ−１−エン−１−イル基、５−エチル−１，３−ヘプタ−１，３−ジエン−１−イル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Ａにおける「置換された直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル基」とは、上記の「無置換の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基」の１以上の水素原子が置換されている基を意味する。置換基としては、ヒドロキシ基が好ましい。置換基の数は特に制限はないが、１−３であることが好ましく、１または２であることがさらに好ましい。例えば、４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−１−エン−１−イル基（−Ｃ２Ｈ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、５−ヒドロキシ−５−エチル−ヘプタ−１，３−ジエン−１−イル基（−Ｃ４Ｈ４Ｃ（Ｃ２Ｈ５）２ＯＨ）などが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物において、１位及び３位の水酸基の立体配置はα、βの何れの化合物も本発明に含まれる。さらに一般式（Ｉ）中のＡがアルケニル基を示す場合、二重結合により生じるシス、トランスの幾何異性体もまた全て本発明の範囲内に含まれ、その他、考えられる光学異性体、幾何異性体も全て本発明の範囲に含まれる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち具体的化合物としては、下記が挙げられる。
2004033420.tif 000007
2004033420.tif 000008
2004033420.tif 000009
2004033420.tif 000010
2004033420.tif 000011
2004033420.tif 000012
2004033420.tif 000013
一般式（ＩＶ）のＲ４またはＲ５の定義における、「水酸基で置換された炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基」の「炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、特に炭素数２−３の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、さらに特にはエチル基、ｎ−プロピル基が挙げられる。置換する水酸基の数は１または２であることが好ましく、１であることが更に好ましい。
一般式（ＩＶ）のＲ６の定義における、「水酸基で置換された炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基」の「炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、特に炭素数１−３の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、さらに特にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が挙げられ、いっそう特にはエチル基が挙げられる。置換する水酸基の数は１または２であることが好ましく、１であることが更に好ましい。
一般式（ＩＶ）のＲ７の定義における、「水酸基で置換された炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基」の「炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、特に炭素数１−３の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、さらに特にはメチル基、エチル基、いっそう特にはメチル基が挙げられる。置換する水酸基の数は１または２であることが好ましく、１であることが更に好ましい。
本発明の一般式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子を表し、他方が水酸基で置換された炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基または−ＯＲ６を表す場合には、水酸基で置換された炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基や−ＯＲ６は、２α位にあっても２β位にあってもよい。
本発明の一般式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ４およびＲ５が一緒になって＝ＣＲ７を表す場合には、この二重結合により生じる（Ｚ）体、（Ｅ）体のいずれであってもよい。
本発明の一般式（ＩＶ）の化合物のうち具体的化合物としては、下記が挙げられる。
2004033420.tif 000014
2004033420.tif 000015
2004033420.tif 000016
本発明の一般式（Ｉ）または（ＩＶ）で表されるビタミンＤ誘導体は、医薬組成物（例えば細胞の分化調節剤等）の有効成分として使用することもできる。
本発明の化合物は、製薬上許容しうる担体、賦型剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、香料、着色剤等とともに、適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく、そのような剤型としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、経皮吸収剤、坐剤等が挙げられる。
本発明の化合物の投与経路は特に限定されず、経口投与でも非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与など）でもよい。
本発明の化合物の投与量は、対象疾患、患者の状態、体重、体質、年齢、性別、また投与経路、剤型等により適宜選択することができるが、一般に投与量の下限として、成人１日当たり０．００１μｇ−０．１μｇの範囲、好ましくは０．０１μｇ前後で、投与量の上限としては成人１日当たり１００μｇ−１００００μｇの範囲、好ましくは２００μｇ−１０００μｇの範囲内で選択でき、１日１−３回に分けて投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体は新規化合物であり、その合成法は何ら限定されないが、例えば、
一般式（ＩＩ）：
2004033420.tif 000017
（式中、Ｚは、同一または異なって、水素または保護基を表す）
で表される化合物から一般式（ＩＩＩ）：
2004033420.tif 000018
（式中、Ｚは、同一または異なって、水素または保護基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す）
の化合物を得る工程を含む方法で合成することができる。
Ｚにおける保護基としては、それぞれ同一でも異なっていてもよく、置換されていてもよいアルキル基、置換シリル基、アシル基等があげられるが、中でも、ベンジル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が好ましい。
保護基は、化学分野でよく知られている従来技術により、合成の適当な段階で除去され得る。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるビタミンＤ誘導体は、例えば、以下に記載の方法によっても合成することができる。
本発明のＡ環ホスフィンオキシドの一般的合成スキームを下記に示す。
2004033420.tif 000019
出発化合物である、シリル基により保護された水酸基を有するシクロヘキサノン誘導体（化合物Ｂ）は既知の方法により、（−）−キナ酸から合成することができる（Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｓｅｗｎｓｏｎ，Ｒ．Ｅ．，Ｐａａｒｅｎ，Ｈ．Ｅ．，Ｓｃｈｎｏｅｓ，Ｈ．Ｋ．，ＤｅＬｕｃａ，Ｈ．Ｆ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，７６６３−７６６６）。シクロヘキサノン誘導体Ｂを水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤により一旦アルコール体Ｃに変換する。ついでアルコール体Ｃの水酸基を保護基で保護し化合物Ｄとする。保護基としてベンジル基等を使用してエーテル結合を形成することが好ましい。次いで、酢酸等の酸処理により化合物Ｄの４位のトリメチルシリル基のみを脱保護し、さらにジメチルスルホキシドおよび二塩化オキサリル等による酸化反応によりケトン基に変換し化合物Ｆを得る。化合物Ｆのケトン基をビッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬によりメチレンとし、得られた化合物Ｇをｍ−クロロ過安息香酸等の過酸化剤によりスピロエポキシ化合物Ｈに変換する。パラジウム触媒による水素添加反応により６位のベンジル保護基を脱保護し化合物Ｉとし、生成した水酸基を酸化してケトン基とし化合物Ｊとした後、（トリメチルシリル）酢酸エステルによる炭素付加、還元反応によりアルコール体Ｌとする。アルコール体Ｌをジフェニルホスフィン化し、続いて過酸化水素により酸化を行うことで、目的とするＡ環ホスフィンオキシド化合物Ｍを取得することができる。
ＣＤ環２５−ヒドロキシグランドマンケトン体は、所望のＣＤ環を有する文献公知のビタミンＤ誘導体をオゾン分解することで合成することができる（Ｓａｎｄｉｎａ，Ｆ．Ｊ．，Ｍｏｕｒｉｎｏ，Ｓ．，Ｃａｓｔｅｄｏ，Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，１２６４−１２６９．：Ｋｉｅｇｉｅｌ  Ｊ．，Ｗｏｖｋｕｌｉｃｈ，Ｐ．Ｍ．，Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ，Ｍ．Ｒ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，６０５７−６０６０．：Ｆｅｒｎａｄｅｚ，Ｂ．，Ｐｅｒｅｚ，  Ｊ．Ａ．Ｇｒａｎｊａ，Ｊ．Ｒ．，Ｃａｓｔｅｆｏ，Ｌ．，Ｍｏｕｒｉｎｏ，Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，３１７３−３１７８．：Ｆｕｊｉｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．，Ｎａｋａｇａｗａ，Ｋ．，Ｋｕｒｏｂｅ，Ｍ．，Ｏｋａｎｏ，Ｔ．，Ｔａｋａｙａｍａ，Ｈ．，Ｂｉｏｏｇｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，８，１２３−１３４．）
所望のビタミンＤ誘導体の合成は、上記方法にて合成したＡ環ホスフィンオキシド体とＣＤ環２５−ヒドロキシグランドマンケトン体を結合することで行える。一般に、２５位のヒドロキシ基を保護することなくカップリング反応を行うと、収率が低下するため、２５−ヒドロキシグランドマンケトン体の２５位のヒドロキシ基を、アシル基、置換シリル基、置換アルキル基などの適当な保護基（例えば、トリエチルシリル基、メトキシメチル基等）で保護しておくことが好ましい。Ａ環ホスフィンオキシド体をブチルリチウム等の強塩基で処理し、ホスフィノキシカルバニオンを生成させ、ＣＤ環グランドマンケトン体のケトン基と反応させる。
２位のスピロオキシランは所望により開環し、２，２−ジ置換体とすることができる。例えば、テトラブチルアンモニウムフロリド等のフッ素化剤を用いれば、２位にフルオロメチル基と水酸基を有する誘導体を合成することができる。また、リチウムアルミニウムヒドリド等の金属水素化剤を用いれば２位にメチル基と水酸基を有する誘導体を合成することができる。メチル化剤やメトキシ化剤を用いれば、それぞれエチル基と水酸基、メトキシメチル基と水酸基を有する誘導体を取得することができる。
本発明の一般式（ＩＶ）で表されるビタミンＤ誘導体は、新規化合物でありその合成方法は何ら限定されないが、例えば、以下の一般的合成スキームに記載の方法によっても合成することができる。
2004033420.tif 000020
上記スキームに示すように、ＣＤ環２０−エピ−２５−ヒドロキシグランドマンケトン体は、例えば、所望のＣＤ環を有する公知のビタミンＤ誘導体をオゾン分解後、ＤＢＵにより２０−アルデヒド体の２０位をエピメリ化し、直ちにＮａＢＨ４により還元することで、主生成物（非天然型２２−アルコール体として）として得ることができる（Ｓａｎｄｉｎａ，Ｆ．Ｊ．，Ｍｏｕｒｉｎｏ，Ｓ．，Ｃａｓｔｅｄｏ，Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，１２６４−１２６９．：Ｋｉｅｇｉｅｌ，Ｊ．，Ｗｏｖｋｕｌｉｃｈ，Ｐ．Ｍ．，Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ，Ｍ．Ｒ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，６０５７−６０６０．：Ｆｅｒｎａｄｅｚ，Ｂ．，Ｐｅｒｅｚ，Ｊ．Ａ．Ｇｒａｎｊａ，Ｊ．Ｒ．，Ｃａｓｔｅｆｏ，Ｌ．，Ｍｏｕｒｉｎｏ，Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，３１７３−３１７８．：Ｆｕｊｉｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．，Ｎａｋａｇａｗａ，Ｋ．，Ｋｕｒｏｂｅ，Ｍ．，Ｏｋａｎｏ，Ｔ．，Ｔａｋａｙａｍａ，Ｈ．，Ｂｉｏｏｇｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，８，１２３−１３４．）。
【実施例】  以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
（機器分析条件）
１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲはブルカー製ＡＲＸ−４００型により測定し、テトラメチルシラン（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ、ＴＭＳ）を内部標準として、また、１９Ｆ  ＮＭＲの場合にはトリフルオロトルエン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｔｏｌｕｅｎｅ）を外部標準（δ＝−６３ｐｐｍ）として化学シフトをδ値で示した。ＮＭＲの記載は次の略号によった。ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ：ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ；  ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ；  ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ；  ａｒｏｍ＝ａｒｏｍａｔｉｃ；  ｂｒ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ。
ＭＳスペクトルは日本電子製ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ型にて電子衝撃法（ＥＩ）により測定した。本明細書中、「ｎｏ  Ｍ＋」はＭ＋が観測されないことを意味する。「ＨＲ−ＭＳ」は高分解能ＭＳスペクトルを意味する。
ＵＶスペクトルはベックマン製ＤＵ−７５００型により測定した。
一部の異性体の混合物は、日本分光製ＭＤ−９１０型マルチ検出器を装備したＨＰＬＣシステムを用いて分離、精製した。
特別に記載しない限り、反応はアルゴン気流下で行った。
シリカゲルはワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業）を用いた。
以下の実施例において、１９−ノルビタミンＤのＡ環部に相当する化合物２〜１３、３０〜３８、１１８、１１９、１２５〜１３５の位置番号は、ＩＵＰＡＣ命名法に基づいて表記する。ＣＤ環部グランドマンケトン体とカップリングした後の１９−ノルビタミンＤ骨格を有する化合物についてはステロイドの位置番号に基づいて表記する。
（実施例１）  （１，４−ｃｉｓ）−および（１，４−ｔｒａｎｓ）−３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−シクロヘキサノール（化合物３）
2004033420.tif 000021
０℃に冷却した（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−シクロヘキサノン（化合物２）（５．１３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、約１０分をかけて水素化ホウ素ナトリウム（２１７．５ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）加えた後、１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｇ、５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物３を１，４−ｃｉｓ体と１，４−ｔｒａｎｓ体の混合物として得た（５．１５ｇ，９９％）。この混合物を構成する立体異性体の比率は約２：１であった。１，４−ｃｉｓ体と１，４−ｔｒａｎｓ体のいずれが主生成物かは判断できなかった。尚、Ｃ−１位は擬似不斉であり、１，４−ｃｉｓ体と１，４−ｔｒａｎｓ体は互いにａｃｈｉｒａｌ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒになる。
２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（６Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０６，０．０７（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．１６（９Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ３），０．８６，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．５Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，Ｈ−５），４．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．５，２．３Ｈｚ，Ｈ−３）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４３１（３），３８９（６８），２９９（６９），２５７（４４），７３（１００）．
３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６〜０．１１（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１１，０．１２（９Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ３），０．８９〜０．９１（１８Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．５２〜１．９２（４Ｈ，ｍ），３．４３，３．６８（ｃａ．２：１）（１Ｈ，ｍ），３．９４〜４．２２（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，３９１（３），３７３（１５），３０１（１９），２５９（２３），７３（１００）．
（実施例２）  （１，４−ｃｉｓ）−および（１，４−ｔｒａｎｓ）−３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−シクロヘキサノール  ベンジルエーテル（化合物４）
2004033420.tif 000022
０℃に冷却した化合物３（主生成物とマイナー生成物の約２：１の混合物、４．５７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．２２ｇ，３０．５ｍｍｏｌ，６０％パラフィンリキッド）および臭化ベンジル（３．４８３ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を加え、８時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５０ｇ、３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物４を１，４−ｃｉｓ体と１，４−ｔｒａｎｓ体の混合物として得た（４．６６ｇ，８５％）。この混合物を構成する立体異性体の比率は約２：１であった。１，４−ｃｉｓ体と１，４−ｔｒａｎｓ体のいずれが主生成物かは判断できなかった。尚、Ｃ−１位は擬似不斉であり、１，４−ｃｉｓ体と１，４−ｔｒａｎｓ体は互いにａｃｈｉｒａｌ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒになる。
４ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３，０．０６（ｅａｃｈ  ６Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１０（９Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ３），０．８５，０．９０（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．７０〜１．９３（４Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，４．３，２．４Ｈｚ），４．５１，４．５５（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），７．３０〜７．３７（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ）．
４ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１，０．０４６（ｅａｃｈ  ３Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅｘ  ２），０．０５５（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．１１（９Ｈ，ｓ，ＳｉＭｅ３），０．８４，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．３７（２Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），４．５０，４．５２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），７．３０〜７．３７（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４８１（５），３９１（９），３７３（２０），３４９（６），２５９（６），９１（１００）．
（実施例３）  （１，４−ｃｉｓ）−および（１，４−ｔｒａｎｓ）−２，６−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（ベンジル）オキシ］−シクロヘキサノール（化合物５）
2004033420.tif 000023
化合物４（化合物４ａと４ｂの約２：１の混合物、２６９ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン、酢酸および水の混合物（８．５ｍＬ，８：８：１，ｖ／ｖ／ｖ）に溶解し、室温にて２０時間撹拌した。反応混合液は酢酸エチルにて希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水にて洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、４％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物５を１，４−ｃｉｓ体と１，４−ｔｒａｎｓ体の混合物として得た（１８７ｍｇ，８０％）。この混合物を構成する立体異性体の比率は約２：１であった。１，４−ｃｉｓ体と１，４−ｔｒａｎｓ体のいずれが主生成物かは判断できなかった。尚、Ｃ−１位は擬似不斉であり、１，４−ｃｉｓ体と１，４−ｔｒａｎｓ体は互いにａｃｈｉｒａｌ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒになる。
５ａ（主生成物、高極性）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０７，０．０８（ｅａｃｈ  ３Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．８４，０．９０（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．６０〜１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−４），３．６９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．４，４．１Ｈｚ，Ｈ−１），３．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８，３．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２），７．３０〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ）．
５ｂ（マイナー生成物、低極性）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５７，０．０７６，０．０７７，０．０９１（ｅａｃｈ  ３Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８６，０．９０（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．３６〜１．４７（２Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＯＨ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７，２．９Ｈｚ，Ｈ−４），３．７５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，５），４．１３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．５０，４．５４（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），７．３０〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４０９（６），３１９（２），３０１（１７），２７７（６），２５９（４），２１１（９），１６９（３１），９１（１００）．
（実施例４）  （２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（ベンジル）オキシ］−シクロヘキサノン（化合物６）
2004033420.tif 000024
−７８℃に冷却した二塩化オキサリル（３８４μＬ，４．４０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、無水塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶解したジメチルスルホキシド（６２１μＬ，８．７５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。この冷却撹拌溶液に、化合物５（１．７１ｇ，３．６６ｍｍｏｌ，５ａ：５ｂ＝約２：１の異性体の混合物）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を加え、１５分間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（２．５５ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を−７８℃から室温に約１．５時間かけて徐々に上昇させながら撹拌した。反応液を氷水に投入し、塩化メチレンにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物６（１．６９ｇ，９９％）を単一化合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２，０．０３，０．０６，０．１２（ｅａｃｈ  ３Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８６，０．９０（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），４．５５，４．６０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．４Ｈｚ），７．２７〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４４９（２），４０７（２７），２９９（２１），２７５（５），９１（１００）．
（実施例５）  （３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレン−シクロヘキサノール  ベンジルエーテル（化合物７）
2004033420.tif 000025
０℃に冷却したメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．５５ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（２．７１ｍＬ，４．３４ｍｍｏｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）を加え１０分撹拌し、更に室温にて１時間撹拌した。得られた黄赤色混合物に、化合物６（１．０ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を約２０分かけて加えた。反応混合物は０℃で１時間、室温で１７時間撹拌した後、氷水中に投入し酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物７（９７８．５ｍｇ，９８％，単一化合物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１，０．０４，０．０６，０．０７（ｅａｃｈ  ３Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８４，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．３５〜１．４６（２Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，Ｈ−１），４．４０〜４．４６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），４．５４，４．５６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．８４（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），７．２７〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４０５（８４），３５５（２），３１３（３５），２９７（１５），２７３（２０），２２３（１８），１６５（２２），９１（１００）．
（実施例６）  （３，６−ｃｉｓ）−および（３，６−ｔｒａｎｓ）−６−ベンジルオキシ−４，８−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタン（化合物８）
2004033420.tif 000026
０℃に冷却した化合物７（１９１．４ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１０６．８ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて２時間、室温にて１６時間撹拌した後、塩化メチレンを加えた。塩化メチレン層は５％ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８ｇ、２％→５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、２％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物８ｂ（１９．０ｍｇ）および５％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物８ａ（１７８．０ｍｇ）を得た。合計収率は９９％であった。３，６−ｃｉｓ体と３．６−ｔｒａｎｓ体のいずれが主生成物かは判断できなかった。
８ａ（高極性異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１，０．０２，０．０５，０．０６（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８５，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．６６〜１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６２，３．０３（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，Ｈ−１），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２），７．２７〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４２１（３），３９１（２），３１３（１８），９１（１００），７５（７４）．
８ｂ（低極性異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０４，０．０７（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８５６，０．８６３（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．４４〜１．５５（２Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３５〜２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３８，２．９６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，Ｈ−１），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．８Ｈｚ），４．５４，４．５７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），７．２７〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ−Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４２１（７），３９１（３），３１３（１１），９１（９６），７５（１００）．
（実施例７）  （３，６−ｃｉｓ）−および（３，６−ｔｒａｎｓ）−４，８−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタン−６−オール（化合物９）
2004033420.tif 000027
エポキシ体である化合物８ａ（２１６．８ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム付活性炭（４３．４ｍｇ）を加え、常温常圧下で水素ガスと激しく１時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、エタノールおよび酢酸エチルにて洗浄した後、ろ液をまとめて溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８ｇ、８％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物９ａ（１７６．０ｍｇ，定量的）を得た。
エポキシ体である化合物８ｂ（２４．６ｍｇ，０．０５１４ｍｍｏｌ）を用いて前述と同様に水素接触還元反応およびカラム精製を行ない、脱ベンジル体である化合物９ｂ（１７．２ｍｇ，８６％）を得た。
９ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５，０．０７，０．１０，０．１５（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８７，０．９１（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．１，２．９Ｈｚ），２．０８，２．２７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ），２．５０，２．９５（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．８０（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，３３１（２５），３１３（５２），３０１（１６），１９９（６３），１８１（４６），７５（１００）．
９ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５，０．０７，０．０８，０．０９（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８８，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．６８，１．８２，１．９８，２．１４（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２，６），２．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２Ｏ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），４．００（２Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，３３１（２０），３１３（４２），３０１（１４），１９９（７２），１８１（３９），７３（１００）．
（実施例８）  （４Ｒ，８Ｒ）−４，８−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタン−６−オン（化合物１０）
2004033420.tif 000028
−７８℃に冷却した二塩化オキサリル（５１μＬ，０．５８５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（８３μＬ，１．１７０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．２ｍＬ）溶液を加え５分間撹拌した後、化合物９（化合物９ａ：９ｂ＝約１０：１の混合物）（１９０．６ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１．３ｍＬ）溶液を加えた。
−７８℃で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（３４１μＬ，２．４４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度が−７８℃から室温になるまで約１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８ｇ、５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１０を単一化合物として得た（１８８．５ｍｇ，９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４７，０．０５５，０．０６１，０．０８６（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），２．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．９，１．１Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．２，１．９Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．９，１．１Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．９，１．１Ｈｚ），２．８０，３．０２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２，３．９Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，３２９（３１），３１３（１０），２９９（９），１９７（２０），７５（１００）．
（実施例９）  ［（ａＳ＊，４Ｒ，８Ｒ）−および［（ａＲ＊，４Ｒ，８Ｒ）−［４，８−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−オキサ−スピロ［２．５］オクチ−６−イリデン］−酢酸  メチルエステル（化合物１１）
2004033420.tif 000029
−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン（１１５μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５１３μＬ，０．８２ｍｍｏｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、（トリメチルシリル）酢酸メチル（１３５μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、化合物１０（１５８．８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８ｇ、２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１１を二種の立体異性体の混合物として得た（１７２．１ｍｇ，９５％）。この混合物を構成する異性体の比率は約３：１であったが、ａＳ＊，４Ｒ，８Ｒ体とａＲ＊，４Ｒ，８Ｒ体のいずれが主生成物かは判断できなかった。
混合物のＮＭＲデータ
１１ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３〜０．０８（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），２．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．６Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．０Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．９１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，５），５．７６（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨＣＯ）．
１１ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３〜０．０８（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨＣＯ）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４１１（３），３８５（８６），３５５（１４），３５３（４７），３２５（８），２９３（３０），２８０（２４），２５３（６５），２２３（１３），２２１（２０），７３（１００）．
（実施例１０）  ［（ａＳ＊，４Ｒ，８Ｒ）−および［（ａＲ＊，４Ｒ，８Ｒ）−２−［４，８−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−オキサ−スピロ［２．５］オクチ−６−イリデン］−エタノール（化合物１２）
2004033420.tif 000030
−７８℃に冷却したアリルエステル体である化合物１１（１９０．３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１１ａ：１１ｂ＝約３：１の混合物）の無水トルエン（２ｍＬ）溶液に、水素化ジ−ｉｓｏ−ブチルアルミニウム（１．０７ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ，１．０Ｍトルエン溶液）を加え、１時間撹拌した。還元剤を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液により分解した後、反応混合物を氷水中に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層は水洗、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８ｇ、１０％→１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、１０％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物１２を二種の立体異性体の混合物として得た（１６７．６ｍｇ，９４％）。この混合物を構成する異性体の比率は約３：１であったが、ａＳ＊，４Ｒ，８Ｒ体とａＲ＊，４Ｒ，８Ｒ体のいずれが主生成物かは判断できなかった。１５％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より開環体１２’（１１ｍｇ，６％，一つの立体異性体のみ単離された）を得た。
混合物のＮＭＲデータ
１２ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３４（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ），０．０５６（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０６８（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ），０．８７，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕｘ  ２），１．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＯＨ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ），２．７４，２．８４（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．８３〜３．８６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，５），４．１３〜４．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨＣＯ）．
１２ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２６，０．０５６，０．０６３，０．０９（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．７Ｈｚ，ＯＨ），２．１６，２．２１，２．５３（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ），４．０８〜４．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），５．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨＣＯ）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，３５７（１３），３３９（１００），３２７（４），３０９（１４），２６５（２０），２３５（２６），２２５（２０），２０７（３８），１９５（１５），１７７（３７），７５（１００）．
１２’：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０８，０．１０（ｅａｃｈ  ３Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．８７，０．９１（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．１８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．１９〜２．３８（４Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，３．４Ｈｚ），４．０９〜４．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨＣＯ）．
（実施例１１）  ［（ａＳ＊，４Ｒ，８Ｒ）−および［（ａＲ＊，４Ｒ，８Ｒ）−４，８−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−６−［２−（ジフェニル−ホスフィノイル）−エチリデン］−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタン（化合物１３）
2004033420.tif 000031
０℃に冷却したアリルアルコール体である化合物１２（１６７．６ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ、１２ａ：１２ｂ＝約３：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２７８μＬ，０．４４５ｍｍｏｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（８４．７ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液を順次加え、５分間撹拌した。別の容器にジフェニルホスフィン（１４１μＬ，０．８１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を作り、０℃撹拌下でｎ−ブチルリチウム（５０５μＬ，０．８０８ｍｍｏｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）を加えたところ濃赤色になった。０℃に冷却した本濃赤色溶液を、上記のトシル体溶液にゆっくり滴下し、反応混合物が赤色を呈するまで加えた。更に０℃にて３０分間撹拌し、水（１００μＬ）を加え反応を止めた。反応混合物から溶媒留去後、残渣を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、１０％過酸化水素水（６ｍＬ）を加え０℃にて１時間撹拌した。反応液に２Ｎ亜硫酸ナトリウムを加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層は水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８ｇ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１３を二種の立体異性体の混合物として得た（１８７．０ｍｇ，７７％）。この混合物を構成する異性体の比率は約３：１であったが、ａＳ＊，４Ｒ，８Ｒ体とａＲ＊，４Ｒ，８Ｒ体のいずれが主生成物かは判断できなかった。
混合物のＮＭＲデータ
１３ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１〜０．０６（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８３，０．８４（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．８３（１Ｈ，ｍ），２．２５〜２．４０（３Ｈ，ｍ），２．６０，２．８２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．０５〜３．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＰＯ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．６Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨＣＯ），７．４４〜７．７７（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ  Ｈ）．
１３ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１〜０．０６（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８２，０．８６（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．９３，２．１０，２．２５，２．４６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２，６），２．５５，２．８４（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．０５〜３．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＰＯ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨＣＯ），７．４４〜７．７７（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ  Ｈ）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，５４１（１００），５１１（８），４４９（３９），４０９（８６），２０１（２６），７５（４４）．
（実施例１２）  １α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β，２’−エポキシ−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルおよび１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α，２’−エポキシ−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１５ａ，ｂ）
2004033420.tif 000032
−７８℃に冷却した化合物１３（１００．１ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１３ａ：１３ｂ＝約３：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１０４μＬ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）をゆっくり加えた。深いオレンジ色の溶液の溶液が得られた。１５分間撹拌後、グランドマンケトン体である化合物１４ａ（４４．０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７ｇ、２％→１０％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、２％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物１５を二種の立体異性体の混合物として得た（５８．４ｍｇ，６８％）。この混合物を構成する異性体の比率は約３：１であった。実施例１３の結果から２β，２’−エポキシ体（１５ａ）が主生成物と考えられた。１０％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より未反応の化合物１４ａ（１４．０ｍｇ，３２％）および４０％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物１３（３４．０ｍｇ、３４％）を回収した。
混合物のＮＭＲデータ
１５ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ），０．０５５（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０６５（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９５（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２Ｈ３  ｘ  ３，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２１），１．１９（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．２７〜２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．４Ｈｚ），２．７４，２．８２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．９Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．８Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１５ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ），０．０６４（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０８（３Ｈ，ｓｉ−Ｍｅ），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９５（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３，ｘ  ３，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２１），１．１９（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．５７，２．９２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．６８（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．５Ｈｚ，Ｈ−１），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例１３）  １α，２５−ジヒドロキシ−２β，２’−エポキシ−１９−ノルビタミンＤ３（化合物ＹＩ−１ａ）、および１α，２５−ジヒドロキシ−２α，２’−エポキシ−１９−ノルビタミンＤ３（化合物ＹＩ−１ｂ）、および１α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−フルオロメチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物ＹＩ−２ａ）、および１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−フルオロメチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物ＹＩ−２ｂ）
2004033420.tif 000033
トリシリルエーテル体である化合物１５（５８．４ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，１５ａ：１５ｂ＝約３：１の混合物）の無水テトラヒドロララン（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３０１μＬ，０．３０１ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、０℃にて３０分間、次いで室温にて７時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、６０％→７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、６０％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物ＹＩ−２ａとＹＩ−２ｂの混合物（２．６ｍｇ，８％）、７０％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物ＹＩ−１ａとＹＩ−１ｂの混合物（１９．７ｍｇ，６０％）を得た。
化合物ＹＩ−１ａとＹＩ−１ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ  Ｓｉ  ６０，２５０  ｘ  １０ｍｍ，ヘキサン：塩化メチレン：２−プロパノール＝５０：５０：８）にて分離精製し、化合物ＹＩ−１ａ（１１．０ｍｇ）および化合物ＹＩ−１ｂ（２．６ｍｇ）を得た。化合物ＹＩ−２ａとＹＩ−２ｂを含む混合物はＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０  ｘ  ２０ｍｍ，２０％水／メタノール）にて分離精製し、化合物ＹＩ−２ａ（０．９ｍｇ）および化合物ＹＩ−２ｂ（０．３ｍｇ）を得た。
ＹＩ−１ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．７Ｈｚ，Ｈ−１０），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１Ｈｚ，Ｈ−４），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．３Ｈｚ，Ｈ−１０），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＹＩ−１ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ，Ｈ−４），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．６Ｈｚ，Ｈ−１０），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ，Ｈ−４），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．３Ｈｚ，Ｈ−１０），２．９４，２．９９（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｗ／２≒１２Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｗ／２≒２０Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４３２（２３，Ｍ＋），４１４（２０），３９６（２３），３７８（５２），３０３（１２），２６７（６８），１３５（１００）．
ＹＩ−２ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．９Ｈｚ，Ｈ−４），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．４Ｈｚ，Ｈ−４），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．８Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．９Ｈｚ，Ｈ−１０），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．８６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．７１，４．７７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．６，９．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−２４０．６（ｔ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４５２（７５，Ｍ＋），４３４（１００），４１４（３４），３９６（１９），３７８（３８），３２３（５４），３０５（１９），３０３（２１），２８７（１７），２８５（１８），２６７（２２），２２８（２４），１３３（８２）．
ＹＩ−２ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．０Ｈｚ，Ｈ−４），２．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝〜１２Ｈｚ，Ｈ−１０），２．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｗ／２≒２０Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｗ／２≒１２Ｈｚ），４．６９，４．７７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．６，９．６Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−７），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−２４０．２（ｔ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４５２（７４，Ｍ＋），４３４（１００），４１４（３５），３９６（１６），３７８（３３），３２３（５０），３０５（１７），３０３（２０），２８７（１５），２８５（１６），２６７（１８），２２８（２４），１３３（７４）．
（実施例１４）  １α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β，２’−エポキシ−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルおよび１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α，２’−エポキシ−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１６ａ，ｂ）
2004033420.tif 000034
−７８℃に冷却した化合物１３（１８５．１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ、１３ａ：１３ｂ＝約３：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１９３μＬ，０．３１ｍｍｏｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）を加えた。生じた黄赤色の混合物を３０分間撹拌した後、グランドマンケトン体である化合物１４ｂ（６６．８ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９ｇ、３％→１２％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、３％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物１６を二種の立体異性体の混合物（９６．６ｍｇ，６７％）として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約５：１であった。また、１２％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より未反応の化合物１４ｂ（２２．０ｍｇ，３３％）、４０％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物１３（４３．４ｍｇ、２３％）を、回収した。
混合物のＮＭＲデータ
１６ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２，０．０５５（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ），０．０６５（６Ｈ，ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６，０．８７（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．２８〜２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．７Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．９Ｈｚ，Ｈ−３），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．９Ｈｚ，Ｈ−１），４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−７），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−６）．
１６ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２〜０．０８（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６，０．８７（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．６８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，Ｈ−１），４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例１５）  １α−ヒドロキシ−２β，２’−エポキシ−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３および１α−ヒドロキシ−２α，２’−エポキシ−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１７ａ，ｂ）
2004033420.tif 000035
化合物１６（３４．４ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，１６ａ：１６ｂ＝約５：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１２２μＬ，０．１２２ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、０℃にて３０分間、室温にて５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１７を二種の立体異性体の混合物（２１．５ｍｇ，９２％）として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約４：１であった。
混合物のＮＭＲデータ
１７ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．９Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．１Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１７ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．９４，２．９９（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例１６）  １α，２β−ジヒドロキシ−２α−メチル−および１α，２α−ジヒドロキシ−２β−メチル−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１８ａ，ｂ）
2004033420.tif 000036
リチウムアルミニウムヒドリド（０．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（０．２５ｍＬ）懸濁液中に、化合物１７（６．８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，１７ａ：１７ｂ＝約４：１の混合物）の無水ジエチルエーテル（０．２５ｍＬ）溶液を加え室温にて１時間撹拌した。反応混合物に酒石酸ナトリウムカリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１８を二種の立体異性体の混合物（４．７ｍｇ，６９％）として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約４：１であった。
混合物のＮＭＲデータ
１８ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．２７（３Ｈ，ｓ，２−Ｍｅ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．３Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
１８ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．３０（３Ｈ，ｓ，２−Ｍｅ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝〜１１Ｈｚ，Ｈ−７），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝〜１１Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例１７）  １α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物ＹＩ−３ａ）および１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物ＹＩ−３ｂ）
2004033420.tif 000037
化合物１８（１０．５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ、１８ａ：１８ｂ＝約４：１の混合物）の無水メタノール（０．５ｍＬ）溶液に、カンファースルホン酸（１０．１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３０分次いで室温にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、有機層は５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ、７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物ＹＩ−３ａとＹＩ−３ｂを含む混合物（８．８ｍｇ，９３％）を得た。
化合物ＹＩ−３ａとＹＩ−３ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０  ｘ  ２０ｍｍ，２０％水／メタノール）にて分離精製し、化合物ＹＩ−３ａ（５．２ｍｇ）および化合物ＹＩ−３ｂ（０．７ｍｇ）を得た。
ＹＩ−３ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．２７（３Ｈ，ｓ，２−Ｍｅ），２．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．５５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ＯＨ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＹＩ−３ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．３０（３Ｈ，ｓ，２−Ｍｅ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ，Ｈ−４），２．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＯＨ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．３Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，Ｈ−４），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．７３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｗ／２≒１２Ｈｚ），３，７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｗ／２≒１８Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４３４（７５，Ｍ＋），４１６（１００），４０１（１６），３９８（３１），３８０（２１），３６２（２０），３０５（２９），２８７（２７），２６９（２９），２５１（２５），１３５（７４）．
（実施例１８）  １α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−ヒドロキシ−２α−エチル−および１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−ヒドロキシ−２β−エチル−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１９ａ，ｂ）
2004033420.tif 000038
−４０℃に冷却したシアン化銅（Ｉ）（１１４．６ｍｇ，１．２８０ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１．５ｍＬ）懸濁液に、メチルリチウム溶液（２．２５ｍＬ，２．５６５ｍｍｏｌ，１．１４Ｍエーテル溶液）を加え３０分間撹拌した後、無水エーテル（３ｍＬ）に溶かした化合物１６（１１３．１ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ、本実施例では１６ａ：１６ｂ＝約３：１の混合物を使用）を添加した。反応混合物を−４０℃にて１時間撹拌した後、０℃まで徐々に温度を上昇させ、更に２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え反応を停止後、氷水に投入し、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００、１０ｇ、２％酢酸エチル／ヘキサン溶出部）にて精製し、２βヒドロキシ体と２αヒドロキシ体との混合物である化合物１９（９０．３ｍｇ，７８％）と、未反応の化合物１６（１８．５ｍｇ、１６％）を得た。化合物１９ａ，ｂを構成する異性体の比率は約３：１であった。クロマトグラフィーによる分離の過程においては、化合物１９ａのみを含むフラクションや化合物１９ｂのみを含むフラクションも得られたため、これらを分取した。
１９ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６，０．０７，０．０９，０．１１（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８３（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ），０．９０（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ＣＨ２ＣＨ３），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），２．２６（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．０Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−７），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−６）．
１９ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６，０．０７，０．０９，０．１１（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ），０．９１（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ＣＨ２ＣＨ３），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．６２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），２．０９（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．２Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−７），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例１９）  １α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−エチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物ＹＩ−４ａ）および１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−エチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物ＹＩ−４ｂ）
2004033420.tif 000039
化合物１９ｂ（１７．８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍＬ）溶液に、カンファ−スルホン酸（４８．１ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物ＹＩ−４ｂ（１１．０ｍｇ，９９％）を得た。
主生成物１９ａ（６．２ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を用いて上記と同様に反応および後処理を行ない、化合物ＹＩ−４ａ（２．３ｍｇ，６０％）を得た。
ＹＩ−４ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．６８，１．８５（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．４Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．５Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９，１０），３．８３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−７），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４４，２５２，２６１ｎｍ．
ＹＩ−４ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．７２，１．８１（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，Ｈ−１０），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．３Ｈｚ，Ｈ−４），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．７３（１Ｈ，ｍ，Ｗ／２〜１７Ｈｚ，Ｈ−１），３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｗ／２〜１３Ｈｚ，Ｈ−３），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例２０）  １α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−メトキシメチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物ＹＩ−５ａ）および１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−メトキシメチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物ＹＩ−５ｂ）
2004033420.tif 000040
化合物１６（４９．７ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ，１６ａ：１６ｂ＝約５：１の混合物）の無水メタノール（１ｍＬ）溶液に、カンファースルホン酸（９８．２ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間次いで室温にて４時間撹拌した。
反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物ＹＩ−５ａとＹＩ−５ｂの混合物（２８．５ｍｇ，８７％）を得た。ＹＩ−５ａとＹＩ−５ｂの混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０  ｘ  ２０ｍｍ，１５％水／メタノール）にて分離精製し、化合物ＹＩ−５ａ（８．２ｍｇ）および化合物ＹＩ−５ｂ（１．６ｍｇ）を得た。
ＹＩ−５ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．７Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，ＯＨ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＯＨ），３．４３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．６９，３．７３（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ），３．８８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＹＩ−５ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ，Ｈ−４），２．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝〜１２Ｈｚ，Ｈ−１０），２．７７〜２．８９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，９，１０，ＯＨ），３．４３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．６５，３．７７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）３．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４６４（５２，Ｍ＋），４４６（７４），４２８（２３），４１０（１０），４０１（６５），３８３（１００），３３５（１３），３１７（１０），２９９（１２），２８１（１３），２２２（１２）．
（実施例２１）  （２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β，２’−エポキシ−および（２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α，２’−エポキシ−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物２０ａ，ｂ）
2004033420.tif 000041
−７８℃に冷却した化合物１３（３５１．０ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ，本実施例では１３ａ：１３ｂ＝約２：１の混合物を使用）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３７１μＬ，０．５８６ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）をゆっくり加えた。深いオレンジ色の溶液の溶液が得られた。１５分間撹拌後、グランドマンケトン体である化合物１４ｃ（１５４．２ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、２％→１０％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、２％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物２０を二種の立体異性体の混合物として得た（２２７．０ｍｇ，７５％）。この混合物を構成する異性体の比率は約３：１であった。また、１０％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より未反応の化合物１４ｃ（３５．８ｍｇ）および６０％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物１３（９９．０ｍｇ）を回収した。
混合物のＮＭＲデータ
２０ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ），０．０５（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０６（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２１），０．９５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．１９（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ），２．７９，２．８２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，Ｈ−３），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．９Ｈｚ，Ｈ−１），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
２０ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２〜０．０７（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（９Ｈ，ｍ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−１８），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２１），０．９５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．１９（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．５７，２．９２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．６９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，Ｈ−１），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ｈ−７），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例２２）  （２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２β，２’−エポキシ−および（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２α，２’−エポキシ−１９−ノルビタミンＤ３（２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ａ、１ｂ）、および（２０Ｓ）−１α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−フルオロメチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ａ）、および（２０Ｓ）−１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−フルオロメチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ｂ）
2004033420.tif 000042
トリシリルエーテル体である化合物２０（５０．０ｍｇ，０．０６４５ｍｍｏｌ，２０ａ：２０ｂ＝約３：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３８７μＬ，０．３８７ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、５０％→７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、５０％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ａと２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ｂの混合物（３．５ｍｇ，１２％，２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ａ：２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ｂ＝約４：１）、７０％酢酸エチル含有ヘキサン溶出部より化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ａと２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ｂの混合物（２３．０ｍｇ，８２％，２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ａ：２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ｂ＝約３：１）を得た。
化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ａと２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ｂの混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０  ｘ  ２０ｍｍ，２０％水／メタノール）にて分離精製し、化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ａ（２．１ｍｇ）および化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ｂ（０．５ｍｇ）を得た。
化合物ＹＩ−２０−Ｅｐｉ−１ａ，１ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ  Ｓｉ  ６０，Ｈｉｂａｒ，２５０  ｘ  ４ｍｍ，ヘキサン：塩化メチレン：メタノール＝５０：５０：８）にて分離精製し、化合物ＹＩ−２０−Ｅｐｉ−１ａ（１５．８ｍｇ）および化合物ＹＩ−２０−Ｅｐｉ−１ｂ（６．１ｍｇ，Ｚ−異性体）を得た。
ＹＩ−２０−Ｅｐｉ−１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．８Ｈｚ，Ｈ−１０），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１Ｈｚ，Ｈ−４），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９β），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ，Ｈ−１０），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４３２（Ｍ＋，２９），４１４（２９），３９６（１８），３７８（５６），３０３（１８），２６７（４８），１３８（１００）．
ＹＩ−２０−Ｅｐｉ−１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ，Ｈ−４），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．７Ｈｚ，Ｈ−１０），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．７Ｈｚ，Ｈ−４），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９β），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，Ｈ−１０），２．９４，２．９９（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４３２（Ｍ＋，６８），４１４（７７），３９６（３５），３７８（５０），３０３（３５），２６７（４２），１３３（１００）．
２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．７Ｈｚ，Ｈ−４），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．８Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ＯＨ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．９Ｈｚ，Ｈ−１０），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．７１，４．７６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．８，９．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−２４０．３（ｔ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ）．
２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ，Ｈ−４），２．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝〜１１Ｈｚ，Ｈ−１０），２．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＯＨ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），３．９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．７０，４．７６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．６，９．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−２４０．２（ｔ，Ｊ＝４７．６Ｈ）．
（実施例２３）  （２０Ｓ）−１α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−３ａ）、および、（２０Ｓ）−１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−３ｂ）
2004033420.tif 000043
エポキシ体である化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ａと２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ｂの混合物（２３．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ａ：２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ｂ＝約３：１）の無水テトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を加え室温にて７時間撹拌した。反応２時間後および６時間後に、それぞれ２ｍｇのリチウムアルミニウムヒドリドを追加した。反応混合物に酒石酸ナトリウムカリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−３ａと２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−３ｂの混合物（１５．５ｍｇ，６７％、比率は不明）を得た。
２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−３ａと２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−３ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０  ｘ  ２０ｍｍ，２０％水／メタノール）にて分離精製し、化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−３ａ（６．３ｍｇ）を得た。化合物２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−３ｂは純粋な化合物として単離することができなかった。
２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−３ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．２７（３Ｈ，ｓ，２−Ｍｅ），２．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ，Ｈ−４），２．５４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ＯＨ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−７），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例２４）  （２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−ヒドロキシ−２α−エチル−および（２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−ヒドロキシ−２β−エチル−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物２１ａ，２１ｂ）
2004033420.tif 000044
−４０℃に冷却したシアン化銅（Ｉ）（１０１．９ｍｇ，１．１３８ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１ｍｌ）懸濁液に、メチルリチウム（２．０ｍｌ，２．２８０ｍｍｏｌ，１．１４Ｍヘキサン溶液）をゆっくり加えた。−４０℃にて３０分撹拌した後、エポキシ体である化合物２０（１１０．３ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ，本実施例では約３：１の混合物を使用）の無水ジエチルエーテル（１．５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物は−４０℃にて１時間撹拌した後、０℃まで徐々に温度を上昇させ、更に２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物２１を二種の立体異性体の混合物（９８．５ｍｇ，８７％）として得た。この混合物を構成する異性体の比率は２１ａ：２１ｂ＝約３：１であった。
２１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６，０．０７，０．０９，０．１０（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｓｉ−ＣＨ２  ｘ  ３），０．８４，０．９１（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２１），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ＣＨ２ＣＨ３），１．１９（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．７８，３．９２（ｃａ．３：１）（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．７０，３．９５（ｃａ．１：３）（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−７），６．１０，６．１６（ｃａ．１：３）（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例２５）  （２０Ｓ）−１α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−エチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−４ａ）および（２０Ｓ）−１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−エチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−４ｂ）
2004033420.tif 000045
化合物２１（９８．５ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，２１ａ：２１ｂ＝約３：１の混合物）の無水メタノール（２ｍｌ）溶液に、カンファースルホン酸（１７３．５ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）を加え室温にて６時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６ｇ，５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−４ａおよび２０−ｅｐｉ−ＹＩ−４ｂを約３：１の割合で含む混合物（４５．０ｍｇ，８１％）を得た。
化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−４ａおよび２０−ｅｐｉ−ＹＩ−４ｂを約３：１の割合で含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，２０％水／メタノール，８ｍｌ／ｍｉｎ）にて分離精製し、化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−４ａ（２７．４ｍｇ）および化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−４ｂ（７．３ｍｇ）を得た。
２０−ｅｐｉ−ＹＩ−４ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９Ｈｚ，Ｈ−１０），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．２Ｈｚ，Ｈ−４），２．４５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ＯＨ），２．８０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９，１０），３．８５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４４，２５２，２６１ｎｍ．
２０−ｅｐｉ−ＹＩ−４ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６Ｈｚ，Ｈ−４），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．３Ｈｚ，Ｈ−１０），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．４Ｈｚ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，Ｈ−１），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．４Ｈｚ，Ｈ−３），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４４，２５２，２６１ｎｍ．
（実施例２６）  （２０Ｓ）−１α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−メトキシメチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−５ａ）および（２０Ｓ）−１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−メトキシメチル−１９−ノルビタミンＤ３（化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−５ｂ）
2004033420.tif 000046
化合物２０（１０．４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，２０ａ：２０ｂ＝約３：１の混合物）の無水メタノール（０．５ｍｌ）溶液にカンファースルホン酸（１８．７ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−５ａおよび２０−ｅｐｉ−ＹＩ−５ｂを約３：１の割合で含む混合物（５．０ｍｇ，８１％）を得た。化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−５ａおよび２０−ｅｐｉ−ＹＩ−５ｂを約３：１の割合で含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０  ｘ  ２０ｍｍ，１５％水／メタノール）にて分離精製し、化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−５ａ（２．０ｍｇ）および２０−ｅｐｉ−ＹＩ−５ｂ（０．８ｍｇ）を得た。
２０−ｅｐｉ−ＹＩ−５ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ＯＨ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．６Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１０，ＯＨ），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．４４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．６９，３．７４（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ），３．８９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４４，２５２，２６１ｎｍ．
２０−ｅｐｉ−ＹＩ−５ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．４Ｈｚ，Ｈ−４），２．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝〜１２Ｈｚ，Ｈ−１０），２．７７〜２．８９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，９，１０），２．８９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．４３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．６５，３．７７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ），３．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），３．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４４，２５２，２６１ｎｍ．
（実施例２７）  （２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−［（トリメチルシリル）オキシ］−および（２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−［（トリメチルシリル）オキシ］−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物２３ａ，２３ｂ）
2004033420.tif 000047
−７８℃に冷却した化合物２２（４３５．２ｍｇ，０．６６０ｍｍｏｌ，２２ａ：２２ｂ＝約２：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４１２μｌ，０．６６０ｍｍｏｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌後、グランドマンケトン体である化合物１４ｃ（１７３．８ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物２３（２４３．４ｍｇ，６６％）を二種の立体異性体の混合物として得た。この混合物を構成する異性体２３ａおよび２３ｂの比率は約３：２であった。５％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応の化合物１４ｃ（３０．０ｍｇ，１７％）および５％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より化合物２２（１５７．６ｍｇ）を回収した。
混合物のＮＭＲデータ
２３ａ（主生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４，０．０５５，０．０５８，０．０６３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１２（９Ｈ，ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ３），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），０．８７，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．１９（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
２３ｂ（マイナー生成物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４，０．０６（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０７（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．１２（９Ｈ，ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ３），０．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），０．８６，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．１９（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，Ｈ−１），３．９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例２８）  （２０Ｓ）−１α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２α，２５−ジヒドロキシ−および（２０Ｓ）−１α−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２β，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物２４ａ，２４ｂ）
2004033420.tif 000048
化合物２３（１８２．５ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ、２３ａ：２３ｂ＝約３：２の混合物）をテトラヒドロフランと酢酸と水との混合物（９．５ｍｌ，８：８：１，ｖ／ｖ／ｖ）に溶解し、０℃で２時間、室温で２．５時間撹拌した。反応混合液は酢酸エチルにて希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水にて洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物２４ａ（３９．１ｍｇ，２８％）および化合物２４ｂ（２６．０ｍｇ，１８％）を得た。合計収率は４６％であった。
２４ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６７，０．０７７，０．０８３，０．１０（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），０．８７，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＯＨ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．７Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．９１，（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
２４ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６，０．０７，０．０８，０．１０（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６，０．９０（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例２９）  （２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−｛２−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エトキシ｝−２５−ヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物２５ａ）
2004033420.tif 000049
０℃に冷却した化合物２４ａ（１７．０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホムアミドおよびテトラヒドロフランの混合溶液（９：１，１ｍｌ，ｖ／ｖ）に、水素化ナトリウム（３１．４ｍｇ，０．７８６ｍｍｏｌ，６０％パラフィンリキッド）および（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシシラン（２７μｌ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。２２時間後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルおよびヘキサン混合液（１：１，ｖ／ｖ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物２５ａ（１５．４ｍｇ，７３％）を得、２０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応原料である化合物２４ａ（２．８ｍｇ，１６％）を回収した。
２５ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４〜０．０８（１８Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７，０．８９，０．９１（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３  ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．７〜３．９（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．１４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例３０）  （２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−｛２−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エトキシ｝−２５−ヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物２５ｂ）
2004033420.tif 000050
０℃に冷却した化合物２４ｂ（１５．３ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホムアミド（１ｍｌ）に、水素化ナトリウム（１８．９ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ，６０％パラフィンリキッド）および（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシシラン（２０μｌ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。２２時間後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルおよびヘキサン混合液（１：１，ｖ／ｖ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物２５ｂ（１２．０ｍｇ，６３％）を得、２０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応原料である化合物２４ｂ（３．４ｍｇ，２２％）を回収した。
２５ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５〜０．０７（１８Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６，０．８８，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，Ｈ−１０），２．３５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，Ｈ−１），４．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例３１）  （２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１９−ノルビタミンＤ３（化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−６ａ）
2004033420.tif 000051
化合物２５ａ（１５．４ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（０．５ｍｌ）溶液にカンファースルホン酸（２６．６ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ、２％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、続いてＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０  ｘ  ２０ｍｍ，２０％水／メタノール，８ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−６ａ（６．４ｍｇ，７２％）を得た。
２０−ｅｐｉ−ＹＩ−６ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．１９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，１０），２．３３，２．４１，２．５６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ  ｘ  ３），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．３Ｈｚ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．４Ｈｚ，Ｈ−１０），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．８Ｈｚ，Ｈ−２），３．７２〜３．８３（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．１４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４３，２５２，２６１ｎｍ．
（実施例３２）  （２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１９−ノルビタミンＤ３（化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−６ｂ）
2004033420.tif 000052
化合物２５ｂ（１２．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（０．５ｍｌ）溶液に、カンファースルホン酸（２０．７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ、２％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、続いてＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０  ｘ  ２０ｍｍ，２０％水／メタノール，８ｍｌ／ｍｉｎ）にて精製し、化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−６ｂ（５．６ｍｇ，８１％）を得た。
２０−ｅｐｉ−ＹＩ−６ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｈ−４），２．４８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｈ−４），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ，Ｈ−１０），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，Ｈ−２），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７６〜３．８９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−１，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），４．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４３，２５２，２６１ｎｍ．
（実施例３３）  （２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−オキソ−２５−ヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物２６）
2004033420.tif 000053
−７８℃に冷却した二塩化オキサリル（１８μｌ，０．２０６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（２９μｌ，０．４１４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．２ｍｌ）溶液を加え、５分間撹拌した。この冷却撹拌溶液に化合物２４（６１．０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，２４ａ：２４ｂ＝約３：２の異性体の混合物）の無水塩化メチレン（１．２ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１３１μｌ，０．９４０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分、０℃で１０分撹拌した。反応液を氷水に投入し、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物２６（５２．０ｍｇ，８６％）を単一化合物として得た。
２６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５５，０．０６５，０．０６９，０．１０（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．７Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．１Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．３Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．１Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例３４）  （２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シアノメチレン−２５−ヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのＥ−異性体およびＺ−異性体（化合物２７ａ，２７ｂ）
2004033420.tif 000054
−４０℃に冷却したジエチルシアノメチルホスホナート（２４μｌ，０．１４８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（９５μｌ，０．１５１ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、化合物２６（４８．７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−４０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物２７（５０．０ｍｇ，９９％）を二種の立体異性体の混合物として得た。この混合物を構成する異性体２７ａ（Ｅ−異性体）および異性体２７ｂ（Ｚ−異性体）の比率は約１：１であった。
混合物のＮＭＲデータ
２７ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５４，０．０６７，０．０９９，０．１２１（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８３，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−３），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨＣＮ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
２７ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６３，０．０７５，０．１１２，０．１３２（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８３，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），４．５７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−１），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨＣＮ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６，７）．
（実施例３５）  （２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［２−（ヒドロキシ）−エチリデン］−２５−ヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのＥ−異性体およびＺ−異性体（化合物２９ａ，２９ｂ）
2004033420.tif 000055
−７８℃に冷却した化合物２７（２０．０ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，２７ａ：２７ｂ＝約１：１の混合物）の無水トルエン（１ｍｌ）溶液に、水素化−ｉｓｏ−ブチルアルミニウム（６０μｌ，０．０６０ｍｍｏｌ，１．０Ｍヘキサン溶液）を加えた。３時間後に−２０℃に反応温度を上げた。１時間撹拌後、水素化−ｉｓｏ−ブチルアルミニウム（３０μｌ，０．０３０ｍｍｏｌ，１．０Ｍヘキサン溶液）を追加し、更に、５．５時間撹拌した。還元剤を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液により分解した後、反応混合物を氷水に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をエタノール（１ｍｌ）で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加え０℃にて１時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇ，１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物２９ａ（５．５ｍｇ）および化合物２９ｂ（５．０ｍｇ）を得た。合計収率は５２％であった。尚、未反応原料である化合物２７（７．５ｍｇ，３８％）を回収した。
２９ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２，０．０７，０．０８（３Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．２９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，Ｈ−１０），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．７Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．３Ｈｚ，Ｈ−１），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｈ−３），５．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
２９ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１，０．０７，０．０８，０．０９（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８３，０．９３（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝〜１１．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．０Ｈｚ，Ｈ−４），２．８２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９，１０），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．３０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｈ−１），５．７２（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例３６）  （２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−［２−（ヒドロキシ）−エチリデン］−１９−ノルビタミンＤ３（Ｅ−異性体）（化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−８ａ）
2004033420.tif 000056
化合物２９ａ（１１．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（０．５ｍｌ）溶液に、カンファースルホン酸（１１．４ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ、３％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−８ａ（６．４ｍｇ，８８％）を得た。
２０−ｅｐｉ−ＹＩ−８ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８，４．９Ｈｚ，Ｈ−１０），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．９Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．３９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，ＣＨ２ＯＨ），４．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．８０（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４６，２５４，２６３ｎｍ．
（実施例３７）  （２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−［２−（ヒドロキシ）−エチリデン］−１９−ノルビタミンＤ３（Ｚ−異性体）（化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−８ｂ）
2004033420.tif 000057
化合物２９ｂ（１１．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（０．５ｍｌ）溶液に、カンファースルホン酸（１１．４ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ、３％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−８ｂ（４．８ｍｇ，６６％）を得た。
２０−ｅｐｉ−ＹＩ−８ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｔ．Ｊ＝〜１３Ｈｚ，Ｈ−４），２．３３（１Ｈ，ｄｍ，Ｈ−１０），２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，Ｈ−４），２．８２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９，１０），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｈ−１），５．８３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｃ＝ＣＨ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４６，２５４，２６３ｎｍ．
（実施例３８）  （ａＳ＊，２Ｒ，６Ｒ）−および（ａＲ＊，２Ｒ，６Ｒ）−｛［４−ベンジルオキシ−２，６−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−シクロヘキシリデン｝−アセトニトリル（化合物３０）
2004033420.tif 000058
−７８℃に冷却したジエチルシアノメチルホスホナート（１１２μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）にｎ−ブチルリチウム（４９３μｌ，０．６９ｍｍｏｌ，１．４Ｍヘキサン溶液）を加え１５分間撹拌した。本溶液に実施例４で得られた化合物６（１６０ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。反応温度を０℃に上昇させた後、１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止させた後、反応混合物に氷水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物３０（１６２ｍｇ，９６％）を二種の立体異性体の混合物として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約１：２であったが、ａＳ＊，２Ｒ，６Ｒ体とａＲ＊，２Ｒ，６Ｒ体のいずれが主生成物かは判断できなかった。
混合物のＮＭＲデータ
３０ａ（マイナー生成物、低極性異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５，０．０６，０．０８，０．１１（ｅａｃｈ  ３Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８５，０．９１（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．３２〜１．４８（２Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．５４（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２）４．５６（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），７．２５〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．Ｈ）．
３０ｂ（主生成物、高極性異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０７，０．０８，０．０９，０．１１（ｅａｃｈ  ３Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８４，０．９１（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．６０〜１．７３（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．５７，４．６１（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．９４〜５．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，５），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），７．２５〜７．３３（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．Ｈ）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４０３（４７），９１（１００）．
（実施例３９）  （ａＳ＊，２Ｒ，６Ｒ）−および（ａＲ＊，２Ｒ，６Ｒ）−｛［４−ベンジルオキシ−２，６−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−シクロヘキシリデン｝−アセタルデヒド（化合物３１）
2004033420.tif 000059
−７８℃に冷却した化合物３０（３１０ｍｇ，０．６３５ｍｍｏｌ，３０ａ：３０ｂ＝約１：２の混合物）の無水トルエン（３ｍｌ）溶液に、水素化ジ−ｉｓｏ−ブチルアルミニウム（７６３μｌ，０．７６３ｍｍｏｌ，１．０Ｍトルエン溶液）をゆっくりと加え、１．５時間撹拌した。反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え反応を終結させた後、混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３ｇ，５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物３１（２８８．５ｍｇ，９３％）を二種の立体異性体の混合物として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約１：２であったが、ａＳ＊，２Ｒ，６Ｒ体とａＲ＊，２Ｒ，６Ｒ体のいずれが主生成物かは判断できなかった。
混合物のＮＭＲデータ
３１ａ（マイナー生成物、低極性異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３〜０．０７（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８５，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．４７（２Ｈ，ｍ），２．３３，２．４４（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．５６（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２），４．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．３，１．７Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），７．２６〜７．３６（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．Ｈ），１０．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨＯ）．
３１ｂ（主生成物、高極性異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３〜０．０７（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８８（１８Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．７８，１．９０，２．０４，２．１７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．５３，４．５８（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．６１（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），７．２５〜７．３６（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．Ｈ），１０．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨＯ）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４４９（３２），４３３（３），３５８（４），３４１（１３），３２５（７），３１７（５），２０９（１０），９１（１００）．
（実施例４０）  （ａＳ＊，２Ｒ，６Ｒ）−および（ａＲ＊，２Ｒ，６Ｒ）−｛［４−ベンジルオキシ−２，６−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−シクロヘキシリデン｝−エタノール（化合物３２）
2004033420.tif 000060
０℃に冷却したアルデヒド体である化合物３１（２８８ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ，３１ａ：３１ｂ＝約１：２の異性体の混合物）のエタノール（１ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２６．６ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物３２（２８３．３ｍｇ，９８％）を二種の立体異性体の混合物として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約２：１であったが、ａＳ＊，２Ｒ，６Ｒ体とａＲ＊，２Ｒ，６Ｒ体のいずれが主生成物かは判断できなかった。
混合物のＮＭＲデータ
３２ａ（主生成物、低極性異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００８，０．０４，０．１０，０．１１（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８５，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．３Ｈｚ，Ｈ−１），３．９０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．０，４．３Ｈｚ，Ｈ−１），４．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２，７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３，５），４．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），４．５４（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，Ｈ−３，５），５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），７．２４〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．Ｈ）．
３２ｂ（マイナー生成物、高極性異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１，０．０５（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０７（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．８３，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．３０〜１．４１（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ，Ｈ−１），４．２３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），４．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３，５），４．５３，４．５７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．８６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３，５），５．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），７．２４〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．Ｈ）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４７４（８），４３５（３），３６０（１），３２７（２５），３０３（８），９１（１００）．
（実施例４１）  （ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ）−および（ａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ）−｛３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチリデン｝−シクロヘキシロキシメチル｝−ベンゼン（化合物３３）
2004033420.tif 000061
０℃に冷却した化合物３２（５５ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ，３２ａ：３２ｂ＝約２：１の異性体の混合物）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、イミダゾール（１８．３ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２０．２ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）にて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物３３（６２ｍｇ，９１％）を二種の立体異性体の混合物として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約２：１であったが、ａＳ＊，２Ｒ，６Ｒ体とａＲ＊，２Ｒ，６Ｒ体のいずれが主生成物かは判断できなかった。
混合物のＮＭＲデータ
３３ａ（主生成物、低極性異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２，０．０４，０．０５１，０．０６（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．０４８（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．８６，０．８８，０．９１（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．５７〜１．６８（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２，ＯＴＢＳ），４．５２，４．５５（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．６３（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＴＢＳ），５．３５（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），７．２４〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．Ｈ）．
３３ｂ（マイナー生成物、高極性異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１，０．０４，０．０５３，０．０５４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．０６（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．８３，０．８８，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．３０〜１．４０（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈｚ，Ｈ−１），４．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＴＢＳ），４．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３  ｏｒ  ５），４．５３，４．５６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ２），４．８３（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．５，１．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），７．２４〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ．Ｈ）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，５９１（１），５４９（２３），４７４（８），４４１（２７），４１７（２９），２８５（１３），９１（１００）．
（実施例４２）  ３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチル｝−シクロヘキサノン（化合物３５）
2004033420.tif 000062
化合物３３（１１６．５ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，３３ａ：３３ｂ＝約２：１の混合物）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム付活性炭（１１．７ｍｇ）を加え、常温常圧下水素ガスと激しく撹拌した。２１時間後、反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルにて洗浄、ろ液をまとめて溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ，５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、溶出部より化合物３４（４２．７ｍｇ，４３％）を得た。−７８℃に冷却した二塩化オキサリル（９μｌ，０．０９９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．３ｍｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（１４μｌ，０．１９７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．３ｍｌ）溶液を加え５分撹拌した後、化合物３４（４２．７ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で１５分撹拌した後、トリエチルアミン（５７μｌ，０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物３５（３８．０ｍｇ，８９％，化合物３４からの収率）を単一化合物として得た。
３５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４〜０．０６（１８Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．８６，０．８７，０．９０（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．６９，１．７８（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＴＢＳ），１．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９，３．１Ｈｚ，Ｈ−４），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．９Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．０Ｈｚ），３．６７〜３．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＴＢＳ），４．１４，４．３８（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−３，５）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４５９（３１），３２７（４１），１９５（１００）．
（実施例４３）  （ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ）−および（ａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ）−｛３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチル｝−シクロヘキシリデン｝−酢酸  メチルエステル（化合物３６）
2004033420.tif 000063
−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン（９０μｌ，０．６４１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４５８μｌ，０．６４１ｍｍｏｌ，１．４Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、（トリメチルシリル）酢酸メチル（１０５μｌ，０．６４１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、化合物３５（１６５．７ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．３ｍｌ）溶液をゆっくり加え、−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物３６（１６３．０ｍｇ，８９％，１：１の異性体の混合物）を二種の立体異性体の混合物として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約１：１であった。
３６（異性体の混合物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３〜０．０８（１８Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．８４〜０．８９（２７Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．５８〜１．７７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ＣＨ２ＣＨ２ＯＴＢＳ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ），２．６２，２．７０（１：１）（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．６２〜３．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＴＢＳ），３．６６８，３．６７４（１：１）（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＭｅ），３．９０，４．１６（ｅａｃｈ  １Ｈ，Ｈ−３，５），５．６５，５．６９（１：１）（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，５５７（２），５１５（４９）．４８３（５），４２５（３），３８３（５２），３５１（２２），３０９（３３），２７７（２３），２５１（２０），１７７（８２），７３（１００）．
（実施例４４）  （ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ）−および（ａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ）−｛３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチル］−シクロヘキシリデン｝−エタノール（化合物３７）
2004033420.tif 000064
−７８℃に冷却した化合物３６（１６３．０ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ，３６ａ：３６ｂ＝約１：１の混合物）の無水トルエン（１．５ｍｌ）溶液に、水素化ジ−ｉｓｏ−ブチルアルミニウム（８５３μｌ，０．８５３ｍｍｏｌ，１．０Ｍトルエン溶液）を加えた。同温にて１時間撹拌後、反応液に酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は水洗、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６ｇ，５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物３７（１４３．０ｍｇ，９２％，１：１の混合物）を二種の立体異性体の混合物として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約１：１であった。
３７（異性体の混合物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３〜０．０６（１８Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．８６〜０．８９（２７Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．６〜１．８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ＣＨ２ＣＨ２ＯＴＢＳ），２．００〜２．２４（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２，６），３．６０〜３．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＴＢＳ），３．７８〜３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０２〜４．１８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），５．４７，５．５１（１：１）（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４８７（３），４６９（９），４５９（９），３９４（１１），３５５（１７），３３７（１９），２６３（５７），２１１（７４），１７１（８６），１３１（１００），７３（１００）．
（実施例４５）  （ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ）−および（ａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ）−｛３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチル｝−シクロヘキシリデン｝エチルジフェニルホスフィン  オキシド（化合物３８）
2004033420.tif 000065
０℃に冷却した化合物３７（９７．８ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，３７ａ：３７ｂ＝約１：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１４１μｌ，０．１９７ｍｍｏｌ，１．４Ｍヘキサン溶液）と塩化ｐ−トルエンスルホニル（３７．６ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）溶液とを順次加え、５分間撹拌した。別の容器にジフェニルホスフィン（６２μｌ，０．３５８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液を作り、０℃撹拌下で、ｎ−ブチルリチウム（２５５μｌ，０．３５８ｍｍｏｌ，１．４Ｍヘキサン溶液）を加えたところ濃赤色になった。０℃に冷却した本濃赤色溶液を上記のトシル体溶液にゆっくり滴下し、反応混合物が赤色を呈するまで加えた。更に３０分間撹拌し、水（５０μｌ）を加え反応を止めた。反応混合物の溶媒留去後、残渣を塩化メチレン（３ｍｌ）で溶解し、１０％過酸化水素水（４．５ｍｌ）を加え０℃にて１時間撹拌した。反応液に２Ｎ亜硫酸ナトリウムを加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層は水洗、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６ｇ，５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物３８（１１０．５ｍｇ，８４．０％）を二種の立体異性体の混合物として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約１：１であった。
３８（異性体の混合物）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１〜０．０２（１８Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．８２〜０．８６（２７Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），３．００〜３．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＰＯ），３．５６〜３．７５，３．９９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＴＢＳ，Ｈ−３  ｏｒ  ５），３．７７，３．９９（ｃａ．１：１）（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３  ｏｒ  ５），５．２４（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），７．４３〜７．７５（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ  Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，６７１（１００），５３９（６３），４６４（１５），４０７（２１），２０２（５３）．
（実施例４６）  （２０Ｓ）−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチル｝−および（２０Ｓ）−１α−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−｛［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチル｝−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物３９ａ，３９ｂ）
2004033420.tif 000066
−７８℃に冷却した化合物３８（１００．３ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ，３８ａ：３８ｂ＝約１：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８７μｌ，０．１３８ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）を加え、１５分後に、グランドマンケトン体である化合物１４ｃ（３６．２ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物３９（５３．５ｍｇ，６４％）を二種の立体異性体の混合物として得た。この混合物を構成する２α−置換体である化合物３９ａと２β−置換体である化合物３９ｂとの比率は約１：２であった。尚、未反応原料である化合物１４ｃ（１０．３ｍｇ，２８％）と化合物３８（２３．４ｍｇ）とを回収した。
３９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３〜０．０７（１８Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８４〜０．９０（３１Ｈ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２１），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．１９（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４５，２．５８（ｃａ．１：２）（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．６０〜３．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．７９，４．０９（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７），６．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６）．
（実施例４７）  （２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−（２−（ヒドロキシエチル）−および（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（２−（ヒドロキシエチル）−１９−ノルビタミンＤ３（化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−７ａ，２０−ｅｐｉ−ＹＩ−７ｂ）
2004033420.tif 000067
化合物３９（５３．５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，３９ａ：３９ｂ＝約１：２の混合物）の無水メタノール（１ｍｌ）溶液に、カンファースルホン酸（１０９．８ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、３％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−７ａおよび２０−ｅｐｉ−ＹＩ−７ｂの混合物（２１．２ｍｇ，８０％）を得た。
化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−７ａおよび２０−ｅｐｉ−ＹＩ−７ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，２０％水／メタノール，８ｍｌ／ｍｉｎ）にて分離精製し、化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−７ａ（６．３ｍｇ）および化合物２０−ｅｐｉ−ＹＩ−７ｂ（１１．５ｍｇ）を得た。
２０−ｅｐｉ−ＹＩ−７ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．１７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，１０），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．２Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７０〜３．８０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，ＣＨ２ＯＨ），３．８３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），４．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４５，２５３，２６２ｎｍ．
２０−ｅｐｉ−ＹＩ−７ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，Ｈ−１０），３．６３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），３．７４〜３．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），４．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４４，２５２，２６２ｎｍ．
（実施例４８）  （１，４−ｃｉｓ）−および（１，４−ｔｒａｎｓ）−３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサノール  ベンジルエーテル（化合物１２５）
2004033420.tif 000068
リチウムアルミニウムヒドリド（２３７ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）懸濁液中に化合物８（２．９９ｇ，６．２４ｍｍｏｌ，約９：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加え、室温にて２．５時間撹拌した。リチウムアルミニウムヒドリド（９６ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を追加し、更に３．５時間撹拌した。反応混合液に酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ，５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、二種の立体異性体のうち主生成物である化合物１２５（１．８１ｇ，６０％）を得た。尚、マイナー生成物は単離できなかった。１，４−ｃｉｓ体と１，４−ｔｒａｎｓ体のいずれかが主生成物かは判断できなかった。
１２５１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４２（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０６２，０．０８２（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．８４，０．９０（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．１７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），４．５１，４．５４（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｐｈ），７．２６〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ  Ｈ）．
（実施例４９）  （１，４−ｃｉｓ）−または（１，４−ｔｒａｎｓ）−３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４−メチル−シクロヘキサノール  ベンジルエーテル（化合物１２６）
2004033420.tif 000069
−７８℃に冷却した化合物１２５（６２．３ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ、単一主異性体）の無水トルエン（２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（７２μｌ，０．５１６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５２μｌ，０．２６０ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。約２．５時間をかけて反応温度を−７８℃から−２０℃まで上げた。５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１２６（６６．７ｍｇ，９３％）を得た。
１２６１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１８，０．０２３，０．０４，０．０５（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１１（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ３），０．８３，０．９１（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．２０（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），３．５６〜３．６６（３Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｐｈ），７．２６〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ  Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，５３７（１），４９５（９），４６１（３），３８７（８７），９１（１００）．
（実施例５０）  （１，４−ｃｉｓ）−または（１，４−ｔｒａｎｓ）−３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４−メチル−シクロヘキサノール（化合物１２７）
2004033420.tif 000070
化合物１２６（６６．７ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ、単一主異性体）の酢酸エチル（２ｍｌ）およびエタノール（１ｍｌ）混合溶液に１０％パラジウム付活性炭（６．７ｍｇ）を加え、常温常圧下で水素ガスと激しく２２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、エタノールおよび酢酸エチルにて洗浄した後、濾液をまとめて溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６ｇ，１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１２７（５４．０ｍｇ，９７％）を得た。
１２７１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４４，０．０５５，０．０６３，０．０７０（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１２（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ３），０．８８，０．９１（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．２２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．７０〜１．９０（４Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．２Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４０５（３），３８７（１００），２７３（２５）．
（実施例５１）  （３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４−メチル−シクロヘキサノン（化合物１２８）
2004033420.tif 000071
−７８℃に冷却した二塩化オキサリル（３３９μｌ，３．８９ｍｍｏｌ、単一主異性体）の無水塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（５５２μｌ，７．７８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を加え５分間撹拌した後、化合物１２７（１．５０ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（６ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（２．２６ｍｌ，１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度が−７８℃から室温になるまで約１．５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１２８（１．３６ｇ，９１％）を単一化合物として得た。
１２８１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４５〜０．０５８（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１５（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ３），０．８４，０．９０（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．３５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．６，２．５Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．０，２．１Ｈｚ）２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．３Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，３．１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．０Ｈｚ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４４５（５），４０３（８７），３１３（１９），２７１（５６），１４３（１００）．
（実施例５２）  （ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ）−および（ａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ）−［３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４−メチル−シクロヘキシリデン］−酢酸  メチルエステル（化合物１２９）
2004033420.tif 000072
−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン（０．８２７ｍｌ，５．９０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．７３ｍｌ，５．９０ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）を加え１５分間撹拌した後、（トリメチルシリル）酢酸メチル（０．９６９ｍｌ，５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、化合物１２８（１．３６ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液をゆっくり加え、−７８℃にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１２９を二種の立体異性体の混合物（１．３０ｇ，８５％）として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約１：１であった。
１２９１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２〜０．０７３（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１２６，０．１３０（ｃａ．１：１）（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ３），０．８１，０．８４（ｃａ．１：１）（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ），０．９１，０．９３（ｃａ．１：１）（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ），１．２５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．９０〜２．８５（４Ｈ），３．６０〜３．８４（２Ｈ，ｍ），３．６５，３．６８（ｃａ．１：１）（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２Ｍｅ），５．５６，５．７１（ｃａ．１：１）（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝ＣＨ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：５１６（Ｍ＋，１），５０１（４），４５９（１００），３２７（４６），２９５（６１）．
（実施例５３）  （ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ）−および（ａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ）−［３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４−メチル−シクロヘキシリデン］−エタノール（化合物１３０）
2004033420.tif 000073
−７８℃に冷却した化合物１２９（１．３０ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍｌ）溶液に、水素化ジ−ｉｓｏ−ブチルアルミニウム（７．５３ｍｌ，７．５３ｍｍｏｌ，１Ｍトルエン溶液）を加え１．５時間撹拌した。還元剤を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液により分解した後、反応混合物を氷水中に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１３０を二種の立体異性体の混合物（１．２０ｇ，９８％）として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約１：１であった。
１３０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３〜０．０７（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１２（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ３），０．８５（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ），０．９１，０．９２（ｃａ．１：１）（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ），１．２３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．８５〜２．７５（４Ｈ），３．５６〜３．６７（２Ｈ，ｍ），４．０８〜４．１４（２Ｈ，ｍ），５．３６，５．４９（ｃａ．１：１）（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４８８（Ｍ＋，３），４７０（５），４５５（４），４３１（１０），４１３（５４），３８０（９），３４１（１７），２９９（２３），７３（１００）．
（実施例５４）  （ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ）−および（ａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ）−［３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−４−メチル−シクロヘキシリデン］エチルジフェニルホスフィン  オキシド（化合物１１８）
2004033420.tif 000074
０℃に冷却した化合物１３０（７１２ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，約１：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．１６ｍｌ，１．８３ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（３４９ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液を順次加え、５分間撹拌した。別の容器にジフェニルホスフィン（０．５０６ｍｌ，２．９１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を用意し、０℃で撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（１．８４ｍｌ，２．９１ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）を加えたところ濃赤色になった。０℃に冷却した本濃赤色溶液を、上記のトシル体溶液にゆっくり滴下し、反応混合物が赤色を呈するまで加えた。更に０℃にて３０分間撹拌し、水（０．３ｍｌ）を加えて反応を止めた。反応混合物中の溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶解し、１０％過酸化水素水（１２ｍｌ）を加え０℃にて１時間撹拌した。反応液に２Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ，３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１１８を二種の立体異性体の混合物（７１７ｍｇ，７３％）として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約１：１であった。
１１８１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０４〜０．０２（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．０７，０．０８（ｃａ．１：１）（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ３），０．８０，０．８３（ｃａ．１：１）（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ），０．８８，０．８９（ｃａ．１：１）（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ），１．１７，１．１８（ｃａ．１：１）（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．６〜２．６（４Ｈ，ｍ），２．９〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．４５〜３．６４（２Ｈ，ｍ），５．１７，５．２７（ｃａ．１：１）（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝Ｃ），７．４〜７．８（１１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ  Ｈ）．
（実施例５５）  （ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ）−および（ａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ）−［３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチリデン１−シクロヘキサノール（化合物１３２）
2004033420.tif 000075
化合物３３ｂ（３８４ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ，高極性異性体）のエタノール（５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム付活性炭（４０ｍｇ）を加え、常温常圧下水素ガスと激しく撹拌した。２．５時間後、反応混合物をセライト濾過し、エタノールおよび酢酸エチルにて洗浄、濾液を溶媒留去した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ，５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１３２ｂ（２９８ｍｇ，９１％）を得た。化合物１３２ｂはａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ体とａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ体のいずれかであるか判断できなかった。
同様に、化合物３３ａ（８００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ、低極性異性体）の水素接触還元反応により化合物１３２ａおよび１３２ｂの約２：１の混合物（５３６ｍｇ，７９％）を得た。化合物１３２ｂはａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ体とａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ体のいずれかであるか判断できなかった。化合物１３２ａはａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ体とａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ体のいずれかであるか判断できなかった。（低極性異性体を用いた接触還元条件下において、１位で異性化が起こった）。
１３２ａ（低極性異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０７，０．０８７，０．０９４，０．１２（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８９（１８Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９３（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ），１．４６〜１．６１（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．２，１．１Ｈｚ，ＣＨ２ＯＴＢＳ），４．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．０，１．１Ｈｚ，ＣＨ２ＯＴＢＳ），４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，５０１（１），４５９（３６），４４１（１８），３８４（５），３６７（２４），３２７（８３），３０９（４），７３（１００）．
１３２ｂ（高極性異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２，０．０５８，０．０６４，０．０６７，０．０７３，０．０７５（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．８７，０．８９，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．４３〜１．５１（２Ｈ，ｍ），２．０１〜２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１２〜２．１８（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．５，０．９Ｈｚ，ＣＨ２ＯＴＢＳ），４．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．７，０．９Ｈｚ，ＣＨ２ＯＴＢＳ），４．４８，４．８６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−３，５），５．５６（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４５９（３７），４４１（２２），３８４（３），３６７（８），３２７（１００），３０９（５），７３（９４）．
（実施例５６）  ［３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチリデン］−シクロヘキサノン（化合物１３３）
2004033420.tif 000076
−７８℃に冷却した二塩化オキサリル（７．５μｌ，０．０８６ｍｍｏｌ、高極性異性体）の無水塩化メチレン（０．２ｍｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（１２．２μｌ，０．１７２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１００μｌ）溶液を加え５分間撹拌した後、化合物１３２ｂ（３７ｍｇ，０．０７２ｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．４ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（５０μｌ，０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を−７８℃から室温まで徐々に上昇させながら１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に移し、塩化メチレンにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｇ，３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１３３（３６．６ｍｇ，９９％）を単一化合物として得た。
同様に、化合物１３２ａ（７２．５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、低極性異性体）のスワン酸化により化合物１３３（６９ｍｇ，９６％）を得た。
１３３１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２，０．０６，０．０８，０．０９（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．０７（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．８４，０．９０，０．９１（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．２Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．３Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．６，１．９Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．６，１．８Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＴＢＳ），４．７６（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，４５７（１００），３２５（３８），１９３（１３）．
（実施例５７）  （ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ）−および（ａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ）−［３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチル−シクロヘキシリデン］−酢酸  メチルエステル（化合物１３４）
2004033420.tif 000077
−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン（０．３８５ｍｌ，２．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６７ｍｌ，２．６４ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）を加え１５分間撹拌した後、（トリメチルシリル）酢酸メチル（０．４３３ｍｌ，２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、化合物１３３（６８０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液をゆっくり加え、−７８℃にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１３４を二種の立体異性体の混合物（６９９ｍｇ，９３％）として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約３：１であったが、ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ体とａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ体のいずれが主生成物であるかは判断できなかった。
１３４１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４〜０．１２（１８Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．８０〜０．９３（２７Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），３．６７，３．７０（ｃａ．１：３）（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２Ｍｅ），３．９０，４．０２（ｃａ．１：３）（１Ｈ，ｍ），４．２５〜４．５５（４Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｍ），５．６〜５．８（２Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ  ｘ  ２）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，５５５（３），５１３（７９），４３８（３３），３８１（１００），３４９（８），２４９（６）．
（実施例５８）  （ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ）−および（ａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ）−［３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチル−シクロヘキシリデン］−エタノール（化合物１３５）
2004033420.tif 000078
−７８℃に冷却した化合物１３４（６９９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，約３：１の混合物）の無水トルエン（６ｍｌ）溶液に、水素化ジ−ｉｓｏ−ブチルアルミニウム（３．６６ｍｌ，３．６６ｍｍｏｌ，１Ｍトルエン溶液）を加え１時間撹拌した。還元剤を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液により分解した後、反応混合物を氷水中に移し、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１３５を二種の立体異性体の混合物（５６７ｍｇ，８５％）として得た。この混合物を構成する異性体の比率は約３：１であったが、ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ体とａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ体のいずれが主生成物であるかは判断できなかった。
１３５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６〜０．０７（１８Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．８５〜０．９２（２７Ｈ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．９４〜２．７７（４Ｈ，ｍ），４．０〜４．４（５Ｈ，ｍ），４．７７，４．９０（ｃａ．３：１）（１Ｈ，ｍ），５．５０，５．７１（ｃａ．３：１）（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），５．６０，５．６６（ｃａ．３：１）（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ）．
（実施例５９）  （ａＳ＊，３Ｒ，５Ｒ）−および（ａＲ＊，３Ｒ，５Ｒ）−［３，５−ビス−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−［２−（ｔ−ブチルシリル）オキシ］−エチル−シクロヘキシリデン］エチルジフェニルホスフィン  オキシド（化合物１１９）
2004033420.tif 000079
０℃に冷却した化合物１３５（１６４ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ，約３：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２２８μｌ，０．３６０ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（６８．６ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液を順次加え、５分間撹拌した。別の容器にジフェニルホスフィン（１０５μｌ，０．６０４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液を用意し、０℃で撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（３８２μｌ．０．６０４ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）を加えたところ濃赤色になった。０℃に冷却した本濃赤色溶液を、上記のトシル体溶液にゆっくり滴下し、反応混合物が赤色を呈するまで加えた。更に０℃にて３０分間撹拌し、水（０．１ｍｌ）を加えて反応を止めた。反応混合物中の溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、１０％過酸化水素水（４ｍｌ）を加え０℃にて１時間撹拌した。反応液に２Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７ｇ，５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１１９を二種の立体異性体の混合物（１３９ｍｇ，６３％）として得た。この混合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは、各異性体由来の大部分のシグナルが重なり、正確に異性体の比率を求めることはできなかった。
１１９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０２〜０．０５（１８Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．８０〜０．９０（２７Ｈ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．９０〜２．６０（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＰＯ），４．２０〜４．３８（３Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），５．５６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝Ｃ），７．４０〜７，８０（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ  Ｈ）．
（実施例６０）  ２２−エン−２５−ヒドロキシグランドマンケトン体（化合物１２０）
下記の工程に従って、化合物１２０ａ、ｂを製造した。
2004033420.tif 000080
５炭素ユニット（Ｖ）の合成
2004033420.tif 000081
文献記載の方法（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｂ．，Ｐｅｒｅｚ，Ｊ．Ａ．Ｍ．，Ｇｒａｎｊａ，Ｊ．Ｒ．，Ｃａｓｔｅｄｏ，Ｌ．，Ｍｏｕｒｉｎｏ，Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，３１７３−３１７８、およびＦａｌｌ，Ｙ．，Ｖｉｔａｌｅ，Ｃ．，Ｍｏｕｒｉｎｏ，Ａ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，７３３７−７３４０）に従い、ビタミンＤ２から化合物（ＶＩ）を合成した。
化合物ＶＩ（１．１７ｇ，２．９６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．６９ｇ，８．８９３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１６時間、室温で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物ＶＩＩ（７９０．７ｍｇ，９５％）を得た。
ＶＩＩ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），４．０８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８），５．３７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３）．
−７８℃に冷却した二塩化オキザリル（１２７μｌ，１．４５９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（２０６μｌ，２．９１７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を加え１０分撹拌した後、化合物ＶＩＩ（１８６ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で１５分撹拌した後、トリエチルアミン（９２４μｌ，６．６３ｍｍｏｌ）を加え、徐々に温度を上げ０℃にした。反応混合物に氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７ｇ，２５％酢酸エチル含／ヘキサン）にて精製し、化合物ＶＩＩＩ（１７８．０ｍｇ，９６％）を得た。
ＶＩＩＩ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），５．３７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３）．
０℃に冷却した化合物ＶＩＩＩ（１７８．０ｍｇ，０．６３９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５５７μｌ，３．１９６ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（１２１μｌ，１．５９６ｍｍｏｌ）を加え３時間、室温にて３時間撹拌した。更にジイソプロピルエチルアミン（１１１μｌ，０．６３９ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（２４μｌ，０．３２０ｍｍｏｌ）を追加し、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水中に移し、塩化メチレンにて抽出した。有機層は、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７ｇ，１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１２０ａ（１５４．２ｍｇ，７５％）を得た。
１２０ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−２１），１．１９（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．８Ｈｚ，Ｈ−９），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），５．２８，５．３８（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３）．
化合物ＶＩＩＩ（７１０．４ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、イミダゾール（５２０．８ｍｇ，７．６５ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン（８６８μｌ，５．１０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，４％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１２０ｂ（８８７．５ｍｇ，８９％）を得た。
１２０ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．６６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−２１），１．１６（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５Ｈｚ，Ｈ−９），５．２４，５．４０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３）．
（実施例６１）  ２２−オキサ−２５−ヒドロキシグランドマンケトン（化合物１２１）
下記の工程に従って、化合物１２１を製造した。
2004033420.tif 000082
５炭素ユニット（ＸＩ）の合成
2004033420.tif 000083
文献記載の方法（Ｐｏｓｎｅｒ，Ｇ．Ｈ．，Ｌｅｅ，Ｊ．Ｋ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｍ．Ｃ．，Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ，Ｒ．Ｈ．，Ｄａｉ，Ｈ．，Ｋａｃｈｉｎｓｋｉ，Ｊ．Ｌ．，Ｄｏｌａｎ，Ｐ．，Ｋｅｎｓｌｅｒ，Ｔ．Ｗ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，３２９９−３３１４）に従い、ビタミンＤ２から化合物（Ｘ）を合成した。
化合物Ｘ（８００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）および化合物ＸＩ（４．７７ｇ，１２．８０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（３．０７ｇ，７６．７７ｍｍｏｌ，６０％パラフィンリキッド）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８５ｇ、１％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物ＸＩＩ（１．１３５ｇ，８６％）を得た。
ＸＩＩ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．０１，０．０１，０．０６，０．０７（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．８５，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９３（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２２（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），３．２７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３１，３．６８（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），４．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：５１２（ｎｏ  Ｍ＋），４５５（１），４９７（１），３８０（１），３２３（３），２９５（２０），２３７（１００），１６３（８９），７５（８１）．
化合物ＸＩＩ（１．１３ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１０ｇ，１１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物ＸＩＩＩ（６１０．２ｍｇ，９７％）を得た。
ＸＩＩＩ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２３，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），３．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．１Ｈｚ，Ｈ−２３），４．０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：２４８（Ｍ＋，２），２２６（１），１９７（６），１８１（２１），１６３（８４），１１３（４５），６９（１００）．
化合物ＸＩＩＩ（７４２．７ｍｇ，２．６１１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．１４ｇ，１８．２８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４Ａ（４５０ｍｇ）の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、テトラプロピルアンモニウムパールテネート（Ｐｒ４ＮＲｕＯ４）（４５．９ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物ＸＩＶ（７２２．８ｍｇ，９８％）を得た。
ＸＩＶ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２４，１．２５（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７）、２．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．４４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．２Ｈｚ，Ｈ−２３）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：２８２（Ｍ＋，１），２６４（２），１９５（２３），１７９（６９），１６１（４１），１１３（２９），６９（１００）．
化合物ＸＩＶ（７２０．２ｍｇ，２．５５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、イミダゾール（１．０４ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン（１．３ｍｌ，７．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５ｇ、２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１２１（１．００５ｇ，９９％）を得た。
１２１１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．６５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５Ｈｚ，Ｈ−１４），３．２４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３１，３．７３（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３）．
（実施例６２）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−２２，２４−ジエン−２５−ヒドロキシグランドマンケトン（化合物１２２）
文献記載の方法（Ｐｏｓｎｅｒ，Ｇ．Ｈ．，Ｌｅｅ，Ｊ．Ｋ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｍ．Ｃ．，Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ，Ｒ．Ｈ．，Ｄａｉ，Ｈ．，Ｋａｃｈｉｎｓｋｉ，Ｊ．Ｌ．，Ｄｏｌａｎ，Ｐ．，Ｋｅｎｓｌｅｒ，Ｔ．Ｗ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，３２９９−３３１４）に準じて、下記の工程に従って、化合物１２２を合成した。
2004033420.tif 000084
Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬の合成
2004033420.tif 000085
（実施例６３）  １α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−［（トリメチルシリル）オキシ−および１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−［（トリメチルシリル）オキシ］−２２−エン−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１３６ａ，１３６ｂ）
2004033420.tif 000086
−７８℃に冷却したＡ環ホスフィンオキシド体２２（２６８．２ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ，約２：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２６１μｌ，０．４０７ｍｍｏｌ，１．５６Ｍヘキサン溶液）を加えた。１５分撹拌後、Ｃ／Ｄ環ケトン体１２０ａ（８７．５ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１３６を二種の立体異性体の混合物（１１６．１ｍｇ，５６％）として得た。この混合物を構成する異性体１３６ａおよび１３６ｂの比率は約５：４であった。また、１０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応の化合物１２０ａ（１１．６ｍｇ）を回収した。
混合物のＮＭＲデータ
１３６ａ（主生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４〜０．０６（１２Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１２（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ３），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．８７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１３６ｂ（マイナー生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４〜０．０６（１２Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１２（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ３），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．０２（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：７６２（Ｍ＋，１８），７００（２８），６３０（３９），５６８（５７），５１１（１８），４６５（２５），３０９（３６），１４７（３５），１０９（５６），７５（１００）．
（実施例６４）  １α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−ヒドロキシ−および１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−ヒドロキシ−２２−エン−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１３７ａ，１３７ｂ）
2004033420.tif 000087
化合物１３６（６０．０ｍｇ，０．０７８６ｍｍｏｌ，約５：４の混合物）をテトラヒドロフラン／酢酸／水（８：８：１，４．２５ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応液は酢酸エチルにて希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水にて洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６ｇ、５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１３７を二種の立体異性体の混合物（５３．４ｍｇ，９８％）として得た。この混合物を構成する異性体１３７ａおよび１３７ｂの比率は約５：４であった。
混合物のＮＭＲデータ
１３７ａ（主生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５９〜０．０９６（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．９０，（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１３７ｂ（マイナー生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６〜０．１０（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６，０．９０（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．９９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：６９０（Ｍ＋，６），６２８（９），５７１（７），４３９（２９），３０９（１１），２３７（１１），１０９（６３）７５（１００）．
（実施例６５）  １α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エトキシ］−および１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エトキシ］−２２−エン−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１３８ａ，１３８ｂ）
2004033420.tif 000088
０℃に冷却した化合物１３７（４４．３ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，約５：４の混合物）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（７７．０ｍｇ，１．９２５ｍｍｏｌ，６０％パラフィンリキッド）および（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（６９μｌ，０．３２０ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。２０時間後、反応液に氷水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（１０ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１３８を二種の立体異性体の混合物（４５．０ｍｇ，８３％）として得た。この混合物を構成する異性体１３８ａおよび１３８ｂの比率は約１：１であった。
１３８１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５〜０．０９（１８Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．５４，０．５６（ｃａ．１：１）（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６〜０．９１（２７Ｈ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２４（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．１９，３．２８（ｃａ．１：１）（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．５〜４．１（７Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ，Ｈ−１，３），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．３２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．７９（１Ｈ，Ｈ−７），６．１３（１Ｈ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，７８６（１），７１６（４），６５４（８），６１０（８），５５３（５），５２２（１０），４６５（１２），２３３（６０），１０９（２８），７５（１００）．
（実施例６６）  １α，２５−ジヒドロキシ−２α−（２−ヒドロキシエトキシ）−および１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエトキシ）−２２−エン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０１ａ，１０１ｂ）
2004033420.tif 000089
化合物１３８（４５．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，約１：１の混合物）の無水メタノール（１ｍｌ）溶液にカンファースルホン酸（７３．８ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇ，２％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０１ａと１０１ｂの混合物（２０．３ｍｇ，８３％，約１：１の混合物）を得た。化合物１０１ａおよび１０１ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭＳＨ−３４２−５，１５０ｘ２０ｍｍ，２５％水／メタノール）にて精製し、化合物１０１ａ（８．３ｍｇ）および化合物１０１ｂ（７．９ｍｇ）を得た。
１０１ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．６７，３．０３，３．３３（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ  ｘ  ３），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．９Ｈ，Ｈ−１０），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，Ｈ−２），３．６８〜３．８３（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．３８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４４（ε２７４００），２５２（ε３２０００），２６１（ε２１７００）ｎｍ．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４６２（Ｍ＋，５５），４４４（５８），４２６（４３），４０８（２２），３４６（３２），３１７（６８），２９９（３９），２５５（６９），２３７（７６），１３３（１００）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．３３４８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４６Ｏ５：４６２．３３４５）．
１０１ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｈ−４），２．４８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｈ−４），２．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，Ｈ−１０），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，Ｈ−２），３．２８，３．４２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ  ｘ  ２），３．６４〜３．８７（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ，Ｈ−１），４．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．３９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４３（ε２７７００），２５１（ε３２３００），２６１（ε２１６００）ｎｍ．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４６２（Ｍ＋，４１），４４４（４４），４２６（３７），４０８（１７），３４６（３９），３１７（５５），２９９（２９），２５５（５９），２３７（７５），１３３（１００）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．３３６２（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４６Ｏ５：４６２．３３４５）．
（実施例６７）  １α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−オキソ−２２−エン−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１３９）
2004033420.tif 000090
−７８℃に冷却した二塩化オキサリル（７．８μｌ，０．０８８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（１２．４μｌ，０．１７５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．２ｍｌ）溶液を加え、５分撹拌した。この冷却撹拌溶液に化合物１３７（５０．４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，約５：４の混合物）の無水塩化メチレン（１．２ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で１５分撹拌した後、トリエチルアミン（５１μｌ，０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４０分、０℃で２０分撹拌した。反応混合物に氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、５％，酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１３９（４９．０ｍｇ，９７％）を単一化合物として得た。
１３９１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５５，０．０６５，０．０６９，０．０９４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８８，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．９Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．８Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．３４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，６３１（５），５６９（１００），４３７（２２），３２５（１７），１０９（８１），７５（５２）．
（実施例６８）  １α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シアノメチレン−２２−エン−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのＥ−異性体およびＺ−異性体（化合物１４０ａ，１４０ｂ）
2004033420.tif 000091
−４０℃に冷却したジエチルシアノメチルホスホナート（３２μｌ，０．１９７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２６μｌ，０．１９７ｍｍｏｌ，１．５６Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、化合物１３９（６８．０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−４０℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１４０を二種の立体異性体の混合物（５９．６ｍｇ，８５％）として得た。この混合物を構成する異性体１４０ａ（Ｅ−異性体）および異性体１４０ｂ（Ｚ−異性体）の比率は約１：１であった。
混合物のＮＭＲデータ
１４０ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５４，０．０６５，０．０９４，０．１２０（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８４，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−３），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨＣＮ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１４０ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６５，０．０７５，０．１１１，０．１３３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８４，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．５７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−１），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨＣＮ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：７１１（Ｍ＋，５），６４９（１８），５９２（６１），５６５（７６），５１７（２０），４０８（２６），１０９（９２），７５（９９），７３（１００）．
（実施例６９）  １α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［２−（ホルミル）−エチリデン］−２２−エン−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのＥ−異性体およびＺ−異性体（化合物１４１ａ，１４１ｂ）
2004033420.tif 000092
−７８℃に冷却した化合物１４０（５９．６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，約１：１の混合物）の無水トルエン（１ｍｌ）溶液に、水素化ジ−ｉｓｏ−ブチルアルミニウム（１２６μｌ，０．１２６ｍｍｏｌ，１．０Ｍトルエン溶液）を加え１．５時間撹拌した。反応液をヘキサンにて希釈し、本希釈溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１４１を二種の立体異性体の混合物（５６．０ｍｇ，９４％）として得た。この混合物を構成する異性体１４１ａ（Ｅ−異性体）および異性体１４１ｂ（Ｚ−異性体）の比率は約１：１であった。
混合物のＮＭＲデータ
１４１ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１〜０．１０（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８４，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．３５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−３），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｈ−７），６．１６（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｈ−６），１０．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨＯ）．
１４１ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１〜０．１０（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８４，０．９３（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），５．３５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−７），６．１７（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−６），１０．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨＯ）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：７１４（Ｍ＋，９），６５２（１３），５９５（２０），５８２（１３），５２０（３４），４９１（２３），４６３（１４），４１１（１７），１０９（３３），７５（１００）．
（実施例７０）  １α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［２−（ヒドロキシ）−エチリデン］−２２−エン−２５−［（メトキシメチル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのＥ−異性体およびＺ−異性体（化合物１４１ａ，１４１ｂ）
2004033420.tif 000093
０℃に冷却した化合物１４１（５６．０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，約１：１の混合物）のメタノール／テトラヒドロフラン（２：１，１．５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６ｇ，８％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１４２ａ（２６．３ｍｇ，Ｅ−異性体）および化合物１４２ｂ（２２．７ｍｇ，Ｚ−異性体）を得た。合計収率は８７％であった。
混合物のＮＭＲデータ
１４２ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２，０．０６，０．０８（３Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．６Ｈｚ，Ｈ−１０），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．２０，４．３０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ，Ｈ−１），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｈ−３），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．７２（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１４２ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１，０．０８，０．０８，０．０９（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８４，０．９３（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．９Ｈｚ，Ｈ−４），２．８３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９，１０），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．７３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｏ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−１），５．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：７１６（Ｍ＋，１），５８４（３９），５２２（１４），４９１（９），１４７（８），１０９（１９），７５（１００）．
（実施例７１）  １α，２５−ジヒドロキシ−２−［２−（ヒドロキシ）−エチリデン］−２２−エン−１９−ノルビタミンＤ３（Ｅ−異性体）（化合物１０２ａ）
2004033420.tif 000094
化合物１４２ａ（２６．３ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍｌ）溶液にカンファースルホン酸（５１．２ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，２％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０２ａ（１５．６ｍｇ，９６％）を得、更にこの化合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０ｘ２０ｍｍ，２０％水／メタノール）にて精製し、純粋な化合物１０２ａ（１２．５ｍｇ）を得た。
１０２ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．５９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．１６（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３５（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｈ−４），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．９Ｈｚ，Ｈ−４），２．８６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ，Ｈ−１０），４．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），４．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．３１，５．４２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４６（ε３７０００），２５４（ε４２０００），２６３（ε２７８００）ｎｍ．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４４４（Ｍ＋，７），４２６（５），４０８（２２），３９０（９），３７２（１４），２８１（４），２６３（１１），２５２（１００），１４７（９），１０９（１２）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．３２４６（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４４Ｏ４：４４４．３２４０）．
（実施例７２）  １α，２５−ジヒドロキシ−２−［２−（ヒドロキシ）−エチリデン］−２２−エン−１９−ノルビタミンＤ３（Ｚ−異性体）（化合物１０２ｂ）
2004033420.tif 000095
化合物１４２ｂ（２２．７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍｌ）溶液にカンファースルホン酸（４４．１ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，２％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０２ｂ（１３．５ｍｇ，９６％）を得、更にこの化合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０ｘ２０ｍｍ，２０％水／メタノール）にて精製し、純粋な化合物１０２ｂ（１２．６ｍｇ）を得た。
１０２ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．６１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．１６（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．０Ｈｚ，Ｈ−４），２．８５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４，３．０Ｈｚ，Ｈ−１０），４．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｈ−１），５．３１，５．４２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４６（ε３２５００），２５４（ε３７２００），２６３（ε２４５００）ｎｍ．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４４４（Ｍ＋，１０），４２６（５），４０８（２３），３９０（２７），３７２（９１），２８１  （５４），２６３（７９），２５２（５７），１４７（８６），１０９（１００）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．３２２７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ４４Ｏ４：４４４．３２４０）．
（実施例７３）  １α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β，２’−エポキシ−および１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α，２’−エポキシ−２２−エン−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１４３ａ，１４３ｂ）
2004033420.tif 000096
−７８℃に冷却したＡ環ホスフィンオキシド体１３（１０６．０ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ、約３：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１１２．０μｌ，０．１７７ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌後、Ｃ／Ｄ環ケトン体１２０ｂ（４６．４ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．３ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃から０℃まで徐々に昇温させながら３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１４３を二種の立体異性体の混合物（４４．４ｍｇ，４９％）として得た。この混合物を構成する異性体１４３ａおよび１４３ｂの比率は約３：１であった。また、１５％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応の化合物１２０ｂ（２２．６ｍｇ）を回収した。
混合物のＮＭＲデータ
１４３ａ（主生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２〜０．０６（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９５（９Ｈ，ｔＪ＝７．９Ｈｚ，Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．１７（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．７３，２．８２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．８１，３．８７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ），５．２３〜５．４２（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−７），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−６）．
１４３ｂ（マイナー生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２〜０．０６（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．１７（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．５７，２．９２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２−Ｏ），３．６８，４．０３（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ），５．２３〜５．４２（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−７），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：７７２（Ｍ＋，４），７１５（１０），５８３（６），４５１（３），１７３（１００）．
（実施例７４）  １α，２５−ジヒドロキシ−２β，２’−エポキシ−２２−エン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０３ａ）、１α，２５−ジヒドロキシ−２α，２’−エポキシ−２２−エン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０３ｂ）、１α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−フルオロメチル−２２−エン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０４ａ）および１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−フルオロメチル−２２−エン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０４ｂ）
2004033420.tif 000097
化合物１４３（７５．１ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，約３：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５８３ｍｌ，０．５８３ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，７０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１０３を二種の立体異性体の混合物（３１．１ｍｇ，７４％）として得た。これらの混合物を構成する異性体１０３ａおよび１０３ｂの比率はそれぞれ約３：１であった。化合物１０４は単離されなかった。
化合物１０３ａおよび１０３ｂを含む混合物（１１ｍｇ）をＨＰＬＣ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ  Ｓｉ  ６０，Ｈｉｂａｒ，２５０ｘ４ｍｍ，ヘキサン：塩化メチレン：メタノール＝５０：５０：６）にて分離精製し、化合物１０３ａ（４．８ｍｇ）および化合物１０３ｂ（８０７μｇ）を得た。
１０３ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．６Ｈｚ，Ｈ−１０），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．２Ｈｚ，Ｈ−４），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．３Ｈｚ，Ｈ−４），２．８１（ｍ，Ｈ−９），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，Ｈ−１０），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．３９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１０３ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ，Ｈ−４），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．４Ｈｚ，Ｈ−１０），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ，Ｈ−４），２．８１（ｍ，Ｈ−９），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７，４．４Ｈｚ，Ｈ−１０），２．９４，２．９９（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．４０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例７５）  １α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−メチル−２２−エン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０５ａ）および１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−メチル−２２−エン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０５ｂ）
2004033420.tif 000098
化合物１０３（１１．７ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，約３：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（１．０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，７５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１０５を二種の立体異性体の混合物（３．９ｍｇ，３３％，１０５ａ：１０５ｂ＝約３：１）として得た。化合物１０５ａおよび１０５ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０ｘ２０ｍｍ，２５％水／メタノール）にて精製し、化合物１０５ａ（１．５８ｍｇ）および化合物１０５ｂ（２６１μｇ）を得た。
１０５ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．２４（３Ｈ，ｓ，２−Ｍｅ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．６Ｈｚ，Ｈ−４），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．３Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．３９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４３２（Ｍ＋，３７），４１４（３４），３９６（１１），３７８（１２），３６０（１４），３０５（２１），２８７（３７），２６９（３７），２５１（２１），１３５（１００）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．３２２１（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４４Ｏ４：４３２．３２４０）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４４，２５２，２６１ｎｍ．
１０５ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．３０（３Ｈ，ｓ，２−Ｍｅ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．４Ｈｚ，Ｈ−４），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，Ｈ−１０），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．７４，３．７７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．３９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，２３），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４３２（Ｍ＋，６６），４１４（３１），３９６（１７），３７８（２０），３６０（３５），３０５（２９），２８７（４９），２６９（４８），２５１（４３），１３５（１００），ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．３２４６（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４４Ｏ４：４３２．３２４０）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４４，２５２，２６１ｎｍ．
（実施例７６）  ２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−［（トリメチルシリル）オキシ］−および２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−［（トリメチルシリル）オキシ］−２２−オキサ−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１４４ａ，１４４ｂ）
2004033420.tif 000099
−７８℃に冷却したＡ環ホスフィンオキシド体２２（２１２．０ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ，約２：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２０６μｌ，０．３２１ｍｍｏｌ，１．５６Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、Ｃ／Ｄ環ケトン体１２１（８５．０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）にて精製し、２％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より化合物１４４を二種の立体異性体の混合物（１５８．８ｍｇ，８８％）として得た。この混合物を構成する異性体１４４ａおよび１４４ｂの比率は約３：２であった。また、５％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応の化合物１２１（５．１ｍｇ）を回収した。
混合物のＮＭＲデータ
１４４ａ（主生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４〜０．０６（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１３（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ３），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８７，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３２，３．６９（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１４４ｂ（マイナー生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４〜０．０６（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１２（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ３），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８６，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３２，３．６９（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，７０４（１０），６４７（３），６１８（７），５７２（１９），４８６（２０），４６９（１３），３８３（１７），３０９（１９），７５（１００）．
（実施例７７）  ２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α，２５−ジヒドロキシ−および２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサ−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１４５ａ，１４５ｂ）および２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−ヒドロキシ−および２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−ヒドロキシ−２２−オキサ−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１４６ａ，１４６ｂ）
2004033420.tif 000100
化合物１４４（１５３．０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，約３：２の混合物）をテトラヒドロフラン／酢酸／水（８：８：１；４．２５ｍｌ）に溶解し、室温にて１６時間撹拌した。反応液は酢酸エチルにて希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水にて洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６ｇ）にて精製し、５％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より化合物１４６を二種の立体異性体の混合物（３７．０ｍｇ，２７％）として得た。更に１０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より化合物１４５を二種の立体異性体の混合物（７７．１ｍｇ，６５％）として得た。これらの混合物を構成する異性体１４５ａおよび１４５ｂまたは１４６ａおよび１４６ｂの比率は、それぞれ約３：２であった。
混合物のＮＭＲデータ
１４５ａ（主生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６〜０．１０（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．１４（３  Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．４６，３．８５（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．５９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．９２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１４５ｂ（マイナー生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６〜０．１０（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），１．１４（３  Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２３，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．４６，３．８５（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．５９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），４．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，１），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：６５０（Ｍ＋，２），６３２（８），５４６（６），４８９（８），４４３（１０），３５７（８），２６５（２２），１１３（３０），７５（１００）．
混合物のＮＭＲデータ
１４６ａ（主生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６〜０．１０（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８７，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３２，３．７０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１４６ｂ（マイナー生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６〜０．１０（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８６，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３２，３．７０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．０１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：７６４（Ｍ＋，１），７０７（１），６３２（４），５７５（２），５４６（３），４８９（４），４４３（５），３５７（２０），２６５（１１），１０３（３１），７５（１００）．
（実施例７８）  ２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エトキシ］−および２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エトキシ］−２２−オキサ−２５−ヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１４７ａ，１４７ｂ）
2004033420.tif 000101
０℃に冷却した化合物１４５（７３．５ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，約３：２の混合物）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（１３５．０ｍｇ，３．３７５ｍｍｏｌ，６０％パラフィンリキッド）および（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（１１８μｌ，０．５５０ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。１９時間後、反応液に氷水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、１０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１４７を二種の立体異性体の混合物（６５．０ｍｇ，７１％）として得た。この混合物を構成する異性体１４７ａおよび１４７ｂの比率は約３：２であった。
１４７１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５〜０．０７（１８Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．５４，０．５５（ｃａ．２：３）（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６〜０．８９（２７Ｈ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２３，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２〜４．１（１０Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ，Ｈ−１，２，３，２０，２３），５．７７（１Ｈ，Ｈ−７），６．１４（１Ｈ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，７９０（１），６７６（４），６５８（５），５７２（６），５２６（５），３９７（１８），２３３（７４），７５（１００）．
（実施例７９）  ２０−エピ−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−（２−ヒドロキシエトキシ）−および２０−エピ−１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエトキシ）−２２−オキサ−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０６ａ，１０６ｂ）
2004033420.tif 000102
化合物１４７（６３．０ｍｇ，０．０７７８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１．５ｍｌ）溶液にカンファースルホン酸（１０８．５ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，２％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０６ａと１０６ｂの混合物（３３．０ｍｇ，９１％，約３：２の混合物）を得た。化合物１０６ａと１０６ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０ｘ２０ｍｍ，２５％水／メタノール）にて分離精製し、化合物１０６ａ（１３．９ｍｇ）および化合物１０６ｂ（１０．３ｍｇ）を得た。
１０６ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．８Ｈｚ，Ｈ−１０），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，Ｈ−２），３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．６６〜３．８６（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ，Ｈ−２３），３．９２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．１４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４３（ε２９６００），２５１（ε３４５００），２６１（ε２３２００）ｎｍ．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４６６（Ｍ＋，３９），４４８（３０），４３０（１３），３６２（１４），３４５（１２），３１７（１３），２３７（９），１３３（２０），１１３（５０），６９（１００）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６．３２６７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４６Ｏ６：４６６．３２９４）．
１０６ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｈ−４），２．４８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｈ−４），２．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，Ｈ−１０），３．２７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２，２０），３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．６４〜３．８７（６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ，Ｈ−１，２３），４．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４３（ε３２５００），２５１（ε３７９００），２６１（ε２５１００）ｎｍ．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４６６（Ｍ＋，２８），４４８（２２），４３０（１１），３６２（９），３４５（９），３１７（９），２３７（１１），１３３（１９），１１３（４３），６９（１００）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６．３３００（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４６Ｏ６：４６６．３２９４）．
（実施例８０）  ２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−オキソ−２２−オキサ−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１４８）
2004033420.tif 000103
−７８℃に冷却した二塩化オキサリル（８．３μｌ，０．０９５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍｌ）溶液にジメチルスルホキシド（１３．５μｌ，０．１９０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．２ｍｌ）溶液を加え５分撹拌した後、化合物１４６（６０．７ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，約３：２の混合物）の無水塩化メチレン（１．２ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で１５分撹拌した後、トリエチルアミン（５５μｌ，０．３９７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分、０℃で１０分撹拌した。反応混合物に氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１４８（５９．５ｍｇ，９８％）を単一化合物として得た。
１４８１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５７，０．０６６，０．０７０，０．０９７（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８７，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．７Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３２，３．７０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−７），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，７０５（８），５７３（１２），４８７（２２），３５５（１２），１０３（５１），７５（１００）．
（実施例８１）  ２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−シアノメチレン−２２−オキサ−２５［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのＥ−異性体およびＺ−異性体（化合物１４９ａ，１４９ｂ）
2004033420.tif 000104
−４０℃に冷却したジエチルシアノメチルホスホナート（５１μｌ，０．３１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２０２μｌ，０．３１５ｍｍｏｌ，１．５６Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、化合物１４８（１２０．３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−４０℃で１．５時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８ｇ，１％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１４９を二種の立体異性体の混合物（１２０．６ｍｇ，９７％）として得た。この混合物を構成する異性体１４９ａ（Ｅ−異性体）および異性体１４９ｂ（Ｚ−異性体）の比率は約１：１であった。
混合物のＮＭＲデータ
１４９ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５，０．０７，０．１０，０．１２（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８４，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，２ｘＳｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９３（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３１，２．３７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．１２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３２，３．６９（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），４．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−３），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨＣＮ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１４９ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６，０．０８，０．１１，０．１３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８４，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，２  ｘ  Ｓｉ−ｔＢｕ），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．６１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３２，３．７０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），４．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９，１．９Ｈｚ，Ｈ−３），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｈ−１），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨＣＮ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：７８５（Ｍ＋，２），７２８（８），７０１（１２），６５３（６），５９６（９），５６９（１６），５１０（１７），４８３（１１），１０３（６６），７５（１００）．
（実施例８２）  ２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［２−（ホルミル）−エチリデン］−２２−オキサ−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのＥ−異性体およびＺ−異性体（化合物１５０ａ，１５０ｂ）
2004033420.tif 000105
−７８℃に冷却した化合物１４９（７７．０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，約１：１の混合物）の無水トルエン（１ｍｌ）溶液に水素化ジ−ｉｓｏ−ブチルアルミニウム（１４７μｌ，０．１４７ｍｍｏｌ，１．０Ｍトルエン溶液）を加え、２時間撹拌した。反応液をヘキサンにて希釈し、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８ｇ、５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１５０を二種の立体異性体の混合物（６６．９ｍｇ，８７％）として得た。この混合物を構成する異性体１５０ａ（Ｅ−異性体）および異性体１５０ｂ（Ｚ−異性体）の比率は約１：１であった。
混合物のＮＭＲデータ
１５０ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１，０．０７，０．０９，０．１０（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８４，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，Ｈ−１０），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３２，３．６９（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），４．５７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−３），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６），１０．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨＯ）．
１５０ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２，０．０８，０．１０，０．１１（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８４，０．９３（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔＪ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３２，３．７１（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），４．６９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．５４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６），１０．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨＯ）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：７８８（Ｍ＋，５），７３１（５），６５６（８），６２７（７），５９９（４），５２４（５），４９５（３），４０９（５），１０３（４２），７５（１００）．
（実施例８３）  ２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［２−（ヒドロキシ）−エチリデン］−２２−オキサ−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのＥ−異性体およびＺ−異性体（化合物１５１ａ，１５１ｂ）
2004033420.tif 000106
０℃に冷却した化合物１５０（９７．０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，約１：１の混合物）のメタノール／テトラヒドロフラン（２：１，１．５ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５．６ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、７％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１５１ａ（４３．６ｍｇ，Ｅ−異性体）および化合物１５１ｂ（３５．５ｍｇ，Ｚ−異性体）を得た。全体収率は８１％であった。
混合物のＮＭＲデータ
１５１ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１，０．０７，０．０８（３Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８５，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．６Ｈｚ，Ｈ−１０），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３２，３．７０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），４．１８，４．３１（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），４．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｈ−３），５．７２（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−７），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−６）．
１５１ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１，０．０７，０．０８，０．１０（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８４，０．９３（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．０Ｈｚ，Ｈ−４），２．８３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９，１０），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．３２，３．７０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），４．２２，４．２７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＨ），４．４８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｈ−１），５．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：７９０（Ｍ＋，１），７７２（１），７３３（１），６５８（４５），６２７（１１），５２６（７），５０８（７），３７６（５），１０３（３３），７５（１００）．
（実施例８４）  ２０−エピ−１α，２５−ジヒドロキシ−２−［２−（ヒドロキシ）−エチリデン］−２２−オキサ−１９−ノルビタミンＤ３（Ｅ−異性体）（化合物１０７ａ）
2004033420.tif 000107
化合物１５１ａ（４３．６ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍｌ）溶液にカンファースルホン酸（７６．８ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，２％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０７ａ（２３．７ｍｇ，９６％）を得た。更にこの化合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０ｘ２０ｍｍ，２０％水／メタノール）にて精製し、純粋な化合物１０７ａ（２０．１ｍｇ）を得た。
１０７ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３３，２．４３（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ，Ｈ−１０），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５１，３．５８，３．９０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ  ｘ  ３），３．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．３Ｈｚ，Ｈ−２３），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．３３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，ＣＨ２ＯＨ），４．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．７４（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４６（ε３４６００），２５４（ε３９７００），２６３（ε２６５００）ｎｍ．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４４８（Ｍ＋，９），４３０（８），４１２（１４），３９４（２６），３７６（１２），３０８（１３），２６３（１２），１３１（２０），１１３（３９），６９（１００）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．３１８８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４４Ｏ５：４４８．３１８９）．
（実施例８５）  ２０−エピ−１α，２５−ジヒドロキシ−２−［２−（ヒドロキシ）−エチリデン］−２２−オキサ−１９−ノルビタミンＤ３（Ｚ−異性体）（化合物１０７ｂ）
2004033420.tif 000108
化合物１５１ｂ（３５．５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１ｍｌ）溶液にカンファースルホン酸（６２．５ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，２％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０７ｂ（１９．３ｍｇ，９６％）を得た。更にこの化合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０ｘ２０ｍｍ，２０％水／メタノール）にて精製し、純粋な化合物１０７ｂ（１７．６  ｍｇ）を得た。
１０７ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２３，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２，３．５Ｈｚ，Ｈ−１０），３．２８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．４５，３．８４（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．６１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．６Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．４Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．７５（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４６（ε３２３００），２５４（ε３７１００），２６３（ε２４６００）ｎｍ．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４４８（Ｍ＋，７），４３０（７），４１２（１４），３９４（２５），３７６（１２），３０８（１３），２６３（１２），１３１（２１），１１３（３９），６９（１００）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．３２１４（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ４４Ｏ５：４４８．３１８９）．
（実施例８６）  ２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β，２’−エポキシ−および１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α，２’−エポキシ−２２−オキサ−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１５２ａ，１５２ｂ）
2004033420.tif 000109
−７８℃に冷却したＡ環ホスフィンオキシド体１３（１０４．１ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，約３：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１１０．１μｌ，０．１７４ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、２２−オキサグランドマンケトン体１２１（４３．６ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．３ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃から０℃まで徐々に昇温させながら２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１５２を二種の立体異性体の混合物（４９．８ｍｇ，５８％）として得た。この混合物を構成する異性体１５２ａおよび１５２ｂの比率は約５：１であった。１５％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応の化合物１２１（９．４ｍｇ）を回収した。
混合物のＮＭＲデータ
１５２ａ（主生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３〜０．０８（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．７３，２．８２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＯＣＨ２），３．２５，３．３２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２０，２３），３．７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．８２，３．８６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
１５２ｂ（マイナー生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３〜０．０８（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８６，０．８８（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２１，１．２３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．５７，２．９２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＯＣＨ２），３．２５，３．３２（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−２０，２３），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−７），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例８７）  ２０−エピ−１α，２５−ジヒドロキシ−２β，２’−エポキシ−２２−オキサ−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０８ａ）、２０−エピ−１α，２５−ジヒドロキシ−２α，２’−エポキシ−２２−オキサ−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０８ｂ）、２０−エピ−１α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−フルオロメチル−２２−オキサ−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０９ａ）および２０−エピ−１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−フルオロメチル−２２−オキサ−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１０９ｂ）
2004033420.tif 000110
化合物１５２（４９．８ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，約５：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（０．３８５ｍｌ，０．３８５ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ）にて精製し、６０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より化合物１０９を二種の立体異性体の混合物（１．６ｍｇ，５％，１０９ａ：１０９ｂ＝約５：１）として得た。７０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より化合物１０８を二種の立体異性体の混合物（２３．０ｍｇ，８３％，１０８ａ：１０８ｂ＝約５：１）として得た。化合物１０８ａと１０８ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ  Ｓｉ６０，ＲＴ  ２５０−４，２５０ｘ１０ｍｍ，ヘキサン：塩化メチレン：２−プロパノール＝５０：５０：６）にて分離精製し、化合物１０８ａ（９．４６ｍｇ）および化合物１０８ｂ（９９５μｇ）を得た。化合物１０９ａと１０９ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０ｘ２０ｍｍ，２５％水／メタノール）にて分離精製し、化合物１０９ａ（８１３μｇ）および化合物１０９ｂ（１７０μｇ）を得た。
１０８ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．６Ｈｚ，Ｈ−１０），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ，Ｈ−４），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．３Ｈｚ，Ｈ−１０），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４３，２５１，２６１ｎｍ．
１０８ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２３，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，Ｈ−４），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．７Ｈｚ，Ｈ−１０），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ，Ｈ−４），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２Ｈｚ，Ｈ−１０），２．９４，２．９８（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．８０〜３．９５（３Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４３，２５１，２６１ｎｍ．
１０９ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２３，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．４８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｈ−１０），２．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．４８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．８５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３，２３），３．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．７２，４．７５（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．５，９．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−２４０．３（ｔ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４５４（Ｍ＋，２４），４３６（９），４１６（３），３８０（１），３２３（１６），３０３（４），２８７（３），６９（１００）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４３，２５１，２６１ｎｍ．
ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．３０８７（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ４３ＦＯ５：４５４．３０９５）．
１０９ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２３，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），２．７５〜２．９０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，９，１０），３．２８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．４８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．７７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），４．７０，４．７６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．０，９．６Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−７），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−６）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−２４０．４（ｔ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４５４（Ｍ＋，３０），４３６（９），４３４（１０），４１６（３），３２３（１６），３０３（６），６９（１００）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４３，２５１，２６１ｎｍ．
ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．３１０９（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒＣ２６Ｈ４３ＦＯ５：４５４．３０９５）．
（実施例８８）  ２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−［（トリメチルシリル）オキシ］−２α−メチル−および２０−エピ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−［（トリメチルシリル）オキシ］−２β−メチル−２２−オキサ−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１５３ａ，１５３ｂ）
2004033420.tif 000111
−７８℃に冷却したＡ環ホスフィンオキシド体１１８（２１４．７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，約１：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２０２．９μｌ，０．３２ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、２２−オキサグランドマンケトン体１２１（５４．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃から−３０℃まで徐々に昇温させながら３時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７ｇ，３％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１５３を二種の立体異性体の混合物（５２．１ｍｇ，４４％）として得た。この混合物を構成する異性体１５３ａおよび１５３ｂの比率は約３：１であった。また５％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応の化合物１２１（２５．６ｍｇ）を回収した。
１５３１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２〜０．１２（２１Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４，Ｓｉ−Ｍｅ３），０．５５８８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５５９８（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），０．８３，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−２１），３．２０〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５５〜３．８０（３Ｈ，ｍ），５．７６，５．８２（ｃａ．１：３）（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．０４，６．１５（ｃａ．３：１）（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：８５０（Ｍ＋，３），７１８（７４），６６１（５），５８６（１００），４５４（３）．
（実施例８９）  １α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−メチル−２２−オキサ−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１１０ａ）および１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−メチル−２２−オキサ−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１１０ｂ）
2004033420.tif 000112
化合物１５３（５２．１ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，約３：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（０．４９０ｍｌ，０．４９０ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）にて精製し、７０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より化合物１１０を二種の立体異性体の混合物（２５．７ｍｇ，９６％）として得た。この混合物を構成する異性体１１０ａおよび１１０ｂの比率は約３：１であった。化合物１１０ａと１１０ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０ｘ２０ｍｍ，３０％水／メタノール）にて分離精製し、化合物１１０ａ（１４．７ｍｇ）および化合物１１０ｂ（４．４３ｍｇ）を得た。
１１０ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２２，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．２９（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．３Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，１０），２．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．２７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．７２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，ＯＨ），３．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４３６（Ｍ＋，５４），４１８（１３），４００（８），３０５（１５），６９（１００）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４３，２５１，２６１ｎｍ．
１１０ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−２１），１．２３，１．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｈ−２６，２７），１．２６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０），３．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），３．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ），３．７３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３，ＯＨ），３．８４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２３），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２４３，２５１，２６１ｎｍ．
（実施例９０）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−［（トリメチルシリル）オキシ］−および２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β［（トリメチルシリル）オキシ］−２２，２４−ジエン−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１５４ａ，１５４ｂ）
2004033420.tif 000113
−７８℃に冷却したＡ環ホスフィンオキシド体２２（２６０．０ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ，約２：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２５３μｌ，０．３９４ｍｍｏｌ，１．５６Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、Ｃ／Ｄ環ケトン体１２２（１０１．８ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）にて精製し、１％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より化合物１５４を二種の立体異性体の混合物（１０６．４ｍｇ，５２％）として得た。この混合物を構成する異性体１５４ａおよび１５４ｂの比率は約３：２であった。また、５％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応の化合物１２２（３６．１ｍｇ）を回収した。
混合物のＮＭＲデータ
１５４ａ（主生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３９，０．０５１，０．０５９，０．０６４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１２（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ３），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），０．８６８，０．８７４（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．５３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．４Ｈｚ，Ｈ−２３），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．４Ｈｚ，Ｈ−２４），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１５４ｂ（マイナー生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３９，０．０５１，０．０５９，０．０６４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１２（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ３），０．５４（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），０．８６，０．８９（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），３．９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．４Ｈｚ，Ｈ−２３），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．４Ｈｚ，Ｈ−２４），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，７４０（３３），６８３（７），６０８（６５），５５１（１７），５０５（４３），４５９（１８），３２４（３１），１４９（１００），７５（９９）．
（実施例９１）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２α，２５−トリヒドロキシ−および２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２β，２５−トリヒドロキシ−２２，２４−ジエン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１５５ａ，１５５ｂ）
2004033420.tif 000114
化合物１５４（５５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，約３：２の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２０μｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（５０４μｌ，０．５０４ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，２％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物１５５を二種の立体異性体の混合物（２８．０ｍｇ，９７％）として得た。この混合物を構成する異性体１５５ａおよび１５５ｂの比率は約３：２であった。
混合物のＮＭＲデータ
１５５ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．５５，１．５６（ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２６，２７），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．１Ｈｚ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．３Ｈｚ，Ｈ−１０），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ，Ｈ−２），３．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２４），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
１５５ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．５５，１．５６（ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２６，２７），２．４３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，Ｈ−１０），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，Ｈ−２），３．６７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２４），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４５８（Ｍ＋，３３），４４０（９５），４２２（１４），４０４（１６），３８６（５２），３１８（４０），２８９（９０），２３７（４４），１４９（１００）．
（実施例９２）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−ヒドロキシ−および２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−ヒドロキシ−２２，２４−ジエン−２５−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１５６ａ，１５６ｂ）
2004033420.tif 000115
化合物１５５（４８．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ，約３：２の混合物）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１１７μｌ，０．８４０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６３．９ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルアミノピリジン（６．４ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１５６を二種の立体異性体の混合物（５５．３ｍｇ，６６％）として得た。この混合物を構成する異性体１５６ａおよび１５６ｂの比率は約３：２であった。
混合物のＮＭＲデータ
１５６ａ（主生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６〜０．１０（１８Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），０．８６〜０．９２（２７Ｈ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．５４，１．５５（ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．５１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），３．９２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，Ｈ−２４ａ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．５Ｈｚ，Ｈ−２２），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．４Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，２４）．
１５６ｂ（マイナー生成物）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６〜０．１０（１８Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），０．８６〜０．９２（２７Ｈ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．５４，１．５５（ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．５９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２），４．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，Ｈ−２４ａ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．５Ｈｚ，Ｈ−２２），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．４Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，２４）．
混合物のＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，６６８（６），６１１（２），５３６（３），４７９（１２），３８６（６），１４９（１００），７５（７９）．
（実施例９３）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エトキシ］−および２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エトキシ］−２２，２４−ジエン−２５−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１５７ａ，１５７ｂ）
2004033420.tif 000116
０℃に冷却した化合物１５６（５２．４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，約３：２の混合物）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（７８．５ｍｇ，１．９６２ｍｍｏ，６０％パラフィンリキッド）および（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（６８μｌ，０．３１７ｍｍｏｌ）を加え激しく撹拌した。１８時間後、反応液に氷水を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，１％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１５７を二種の立体異性体の混合物（４４．８ｍｇ，７１％）として得た。この混合物を構成する異性体１５７ａおよび１５７ｂの比率は約３：２であった。
１５７１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５〜０．１０（２４Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ８），０．５５，０．５７（ｃａ．２：３）（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８５〜０．９２（４２Ｈ，４  ｘ  Ｓｉ−ｔＢｕ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．５４，１．５５（ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６，２７），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．１８〜４．４５（７Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ，Ｈ−１，３），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，Ｈ−２４ａ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．６Ｈｚ，Ｈ−２２），５．７９（１Ｈ，Ｈ−７），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．４Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，２４）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：ｎｏ  Ｍ＋，６４９（１４），６５１（１１），５６２（１２），５１９（２４），２３３（１００）．
（実施例９４）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシ−２α−（２−ヒドロキシエトキシ）−および２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（２−ヒドロキシエトキシ）−２２，２４−ジエン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１１１ａ，１１１ｂ）
2004033420.tif 000117
化合物１５７（４２．０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，約３：２の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３０μｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（３５０μｌ，０．３５０ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、２％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物１１１ａと１１１ｂの混合物（２０．０ｍｇ，９１％）を得た。化合物１１１ａと１１１ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０ｘ２０ｍｍ，２０％水／メタノール）にて分離精製し、化合物１１１ａ（９．４ｍｇ）および化合物１１１ｂ（８．３ｍｇ）を得た。
１１１ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．５４，１．５６（ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２６，２７），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．４Ｈｚ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．８Ｈｚ，Ｈ−１０），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，Ｈ−２），２．７２，３．１２，３．４８（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ  ｘ  ３），３．６７〜３．８１（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２４），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２３５（ε４４０００），２４３（ε４４２００），２５１（ε３８０００），２６１（ε２３８００）ｎｍ．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：５０２（Ｍ＋，１１），４８４（６２），４６６（３３），４４８（７），３８６（１７），３３３（４０），２３７（２９），１４９（１００），１３３（４３），９３（４９）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２．３６５８（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ５０Ｏ５：５０２．３６５８）．
１１１ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．５５，１．５６（ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６，２７），２．３４，２．４７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，Ｈ−１０），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，Ｈ−２），３．６４〜３．８６（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ，Ｈ−１），４．１６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２４），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６），
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２３５（ε４４０００），２４３（ε４４５００），２５１（ε３８９００），２６１（ε２４０００）ｎｍ．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：５０２（Ｍ＋，１３），４８４（７８），４６６（３９），４４８（７），３８６（１３），３３３（４８），２３７（２７），１４９（１００），１３３（４６），９３（４９）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２．３６６４（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ５０Ｏ５：５０２．３６５８）．
（実施例９５）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−エチリデン］−２２，２４−ジエン−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのＥ−異性体およびＺ−異性体（化合物１５８ａ，１５８ｂ）
2004033420.tif 000118
−７８℃に冷却したＡ環ホスフィンオキシド体１１９（１１９．５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，約４：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１０５μｌ，０．１６４ｍｍｏｌ，１．５６Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、Ｃ／Ｄ環ケトン体１２２（４７．４ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）にて精製し、１％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より、化合物１５８を二種の立体異性体の混合物（２７．７ｍｇ，２７％）として得た。この混合物を構成する異性体１５８ａおよび１５８ｂの比率は約６：１であった。また、５％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応の化合物１２２（２７ｍｇ，５７％）を回収した。
１５８１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１〜０．０８（１８Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ６），０．５７１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５６９（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），０．８４，０．９０，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ３），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９７，３．２８（ｃａ．６：１）（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．７Ｈｚ，Ｈ−１０），４．２４〜４．４７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−１ｏｒ３，ＣＨ２ＯＨ），４．７９，４．８４（ｃａ．６：１）（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１ｏｒ３），５．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．３Ｈｚ，Ｈ−２２），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｈ−２４ａ），５．６１（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．４Ｈｚ，Ｈ−２３），６．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．４Ｈｚ，Ｈ−２４），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
（実施例９６）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシ−２−［２−（ヒドロキシ）−エチリデン］−２２，２４−ジエン−１９−ノルビタミンＤ３のＥ−異性体およびＺ−異性体（化合物１１２ａ，１１２ｂ）
2004033420.tif 000119
化合物１５８（５６ｍｇ，０．０５９５ｍｍｏｌ，約６：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４０μｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（４７６μｌ，０．４７６ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、２％メタノール／酢酸エチル）にて精製し、化合物１１２ａと１１２ｂの混合物（２３．０ｍｇ，８０％，約１０：１の混合物）を得た。化合物１１２ａと１１２ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ  Ｓｉ  ６０，Ｈｉｂａｒ  ＲＴ  ２５０−１０，２５０ｘ１０ｍｍ，ヘキサン：塩化メチレン：メタノール＝５０：５０：４）にて分離精製し、化合物１１２ａ（１７．１ｍｇ，Ｅ−異性体）および化合物１１２ｂ（１．９ｍｇ，Ｚ−異性体）を得た。
１１２ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），１．５５，１．５６（ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６，２７），２．３４，２．４４（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ，Ｈ−１０），３．３８，３．７４（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ  ｘ  ２），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．２Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．３４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，ＣＨ２ＯＨ），４．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．７５（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．４Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．４Ｈｚ，Ｈ−２４），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２３６（ε４７３００），２４５（ε４８０００），２５４（ε４３２００），２６４（ε２７２００）ｎｍ．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４８４（Ｍ＋，７），４６６（１５），４４８（１７），４３０（４４），４１２（３４），２７９（３３），２６３（２５），１４９（１００），１３３（３５），９３（３８）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．３５２６（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４８Ｏ４：４８４．３５５３）．
１１２ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），１．５５，１．５６（ｅａｃｈ  ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６，２７），２．２２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１０），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．７Ｈｚ，Ｈ−４），２．８２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９，１０），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＯＨ），４．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｈ−１），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．８４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｃ＝ＣＨ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２４），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４８４（Ｍ＋，４），４６６（１２），４４８（１６），４３０（４４），４１２（３８），２７９（３５），２６３（３２），１４９（１００），１３３（３９），９３（４２）．ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．３５６１（Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４８Ｏ４：４８４．３５５３）．
（実施例９７）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β，２’−エポキシ−および２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α，２’−エポキシ−２２，２４−ジエン−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１５９ａ，１５９ｂ）
2004033420.tif 000120
−７８℃に冷却したＡ環ホスフィンオキシド体１３（２６０ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ，約３：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２７６μｌ，０．４３６ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、Ｃ／Ｄ環ケトン体１２２（１００ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃から−２０℃まで徐々に昇温させながら３時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ，２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１５９を二種の立体異性体の混合物（３１．１ｍｇ，１７％）として得た。この混合物を構成する異性体１５９ａおよび１５９ｂの比率は約１０：１であった。５％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応の化合物１２２（４８．０ｍｇ）を回収した。
１５９１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２，０．０５（ｅａｃｈ  ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．０６（６Ｈ，ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ２），０．５６７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２  ｘ  ３），０．５７０（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），０．８６，０．８７（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１，Ｈ−７），５．８０〜６．０８（３Ｈ，ｍ），６．２１，６．２７（ｃａ．１０：１）（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７）．
（実施例９８）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシ−２β，２’−エポキシ−および２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシ−２α，２’−エポキシ−２２，２４−ジエン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１１３ａ，１１３ｂ）ならびに２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−メチル−および２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２２，２４−ジエン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１１４ａ，１１４ｂ）
2004033420.tif 000121
化合物１５９（３４．０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，約１０：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（７５μｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（２５１μｌ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で７．５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ）にて精製し、５０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より化合物１１４を二種の立体異性体の混合物（１．５ｍｇ，７％）として得た。また、７０％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より化合物１１３を二種の立体異性体の混合物（１４．７ｍｇ，７５％）として得た。これらの混合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは、各異性体由来のシグナルが互いに重なり、正確な異性体の比率を求めることはできなかった。
化合物１１３ａおよび１１３ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ  Ｓｉ  ６０，Ｈｉｂａｒ  ＲＴ  ２５０−１０，２５０ｘ１０ｍｍ，ｈｅｘａｎｅ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：６０：５）にて分離精製し、化合物１１３ａ（４．７３ｍｇ）および化合物１１３ｂ（６２８μｇ）を得た。
１１３ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−２１），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．６Ｈｚ，Ｈ−１０），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．２Ｈｚ，Ｈ−４），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．３Ｈｚ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＯＣＨ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．１Ｈｚ，Ｈ−１０），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＯＣＨ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２４），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２３５，２４３，２５１，２６１ｎｍ．
１１３ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５８（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），２．２８〜２．３８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，１０），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．５Ｈｚ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ，Ｈ−１０），２．９４，２．９９（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＯＣＨ２），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−７），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２４），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２３４，２４３，２５１，２６１ｎｍ．
１１４１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５５（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），３．８７，３．９７（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），４．７２，４．７６（ｃａｃｈ  １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．０，９．７Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２４），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−２４０．５（ｔ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ）．
（実施例９９）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２β−［（トリメチルシリル）オキシ］−２α−メチル−および２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２α−［（トリメチルシリル）オキシ］−２β−メチル−２２，２４−ジエン−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−１９−ノルビタミンＤ３ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物１６０ａ，１６０ｂ）
2004033420.tif 000122
−７８℃に冷却したＡ環ホスフィンオキシド体１１８（２５３．９ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ，約１：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２３８．６μｌ，０．３７７ｍｍｏｌ，１．５８Ｍヘキサン溶液）を加え１５分撹拌した後、Ｃ／Ｄ環ケトン体１２２（８４．０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。−７８℃から−３０℃まで徐々に昇温させながら３時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６ｇ，１％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１６０を二種の立体異性体の混合物（４４．６ｍｇ，２６％）として得た。この混合物を構成する異性体１６０ａおよび１６０ｂの比率は約１：２であった。５％酢酸エチル／ヘキサン溶出部より未反応の化合物１２２（４７．０ｍｇ）を回収した。
１６０１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０２〜０．０９（１２Ｈ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ４），０．１１，０．１２（ｃａ．１：２）（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｍｅ  ｘ  ３），０．５６９（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．５７０（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），０．８３，０．９２（ｅａｃｈ  ９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ｔＢｕ  ｘ  ２），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｓｉ−ＣＨ２ＣＨ３  ｘ  ３），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６０，３．７０（ｃａ．２：１）（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．７８，５．８４（ｃａ．１：２）（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），５．９０〜６．１５（３Ｈ，ｍ）．
（実施例１００）  ２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２β，２５−トリヒドロキシ−２α−メチル−および２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１α，２α，２５−トリヒドロキシ−２β−メチル−２２，２４−ジエン−１９−ノルビタミンＤ３（化合物１１５ａ，１１５ｂ）
2004033420.tif 000123
化合物１６０（５６．０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，約２：１の混合物）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（７５μｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（５０５μｌ，０．５０５ｍｍｏｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ，６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、化合物１１５を二種の立体異性体の混合物（２５．１ｍｇ，８４％，約５：４の混合物）として得た。
化合物１１５ａおよび１１５ｂを含む混合物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＳＨ−３４２−５，１５０ｘ２０ｍｍ，２０％水／メタノール）にて精製し、化合物１１５ａ（５．２５ｍｇ）および化合物１１５ｂ（６．６８ｍｇ）を得た
１１５ａ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．４Ｈｚ，Ｈ−４），２．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，Ｈ−１０），３．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−７），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２４），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４７２（Ｍ＋，１３），４５４（１００），４３６（３８），４１８（２９），４００（４６）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２３５，２４３，２５２，２６１ｎｍ．
１１５ｂ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．５７（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２６ａ，２７ａ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．２Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−１０），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ，Ｈ−４），２．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９），３．７２，２．７８（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｍ，Ｈ−１，３），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，Ｈ−２４ａ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ−２２），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２３），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．３Ｈｚ，Ｈ−２４），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６）．
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４７２（Ｍ＋，２），４５４（１００），４３６（１８），４１８（１０），４００（１２）．
ＵＶ  λｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２３５，２４３，２５１，２６１ｎｍ．
（試験例）ウシ胸腺ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）への結合実験
上記の実施例で合成された本発明の化合物について、ウシ胸腺由来のビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に対する結合能を試験した。
結合試験はヤマサ醤油株式会社の操作マニュアルに従い、下記のように行なった。
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（標準物質として使用）および化合物ＹＩ−１ａ、ＹＩ−１ｂ、ＹＩ−２ａ、ＹＩ−３ａ、ＹＩ−３ｂ、ＹＩ−４ａ、ＹＩ−４ｂ、ＹＩ−５ａ、ＹＩ−５ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−３ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−４ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−４ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−５ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−５ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−６ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−６ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−７ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−７ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−８ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−８ｂのそれぞれについて、各種濃度のエタノール溶液（サンプル）を調製した。すなわち、後の工程で調製される、受容体溶液とサンプルと［３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３溶液との混合物における各化合物の最終濃度が、１００ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、３００ｐＭ、１００ｐＭ、３０ｐＭ、１０ｐＭ、３ｐＭ、１ｐＭとなるような希釈系列を作製した。
凍結乾燥ウシ胸腺ビタミンＤ受容体（Ｌｏｔ．Ｎｏ．１１１９３１）をヤマサ醤油株式会社（Ｃｈｏｓｈｉ，Ｃｈｉｂａ，Ｊａｐａｎ）より購入し、使用直前に４５ｍＬのリン酸緩衝液（０．３Ｍ  ＫＣｌ，０．０５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４−ＫＨ２ＰＯ４，ｐＨ７．４）に溶解し、受容体溶液とした。
化合物ＹＩ−１ａ、ＹＩ−１ｂ、ＹＩ−２ａ、ＹＩ−３ａ、ＹＩ−３ｂ、ＹＩ−４ａ、ＹＩ−４ｂ、ＹＩ−５ａ、ＹＩ−５ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−１ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−２ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−３ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−４ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−４ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−５ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−５ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−６ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−６ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−７ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−７ｂ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−８ａ、２０−Ｅｐｉ−ＹＩ−８ｂまたは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のサンプル５０μＬと受容体溶液５００μＬとをカルチャーチューブに入れ、２−３回ボルテックスにかけ、室温にて１時間プレインキュベーションした。各チューブに、５０μＬに溶解した約１００００ｄｐｍの［３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を加え、２−３回ボルテックスにかけた後、４℃（冷蔵庫内）にて１８時間インキュベーションした。各チューブに２００μＬのＤＣＣ（デキストラン被覆チャコール、ヤマサ醤油株式会社より購入）を加えた後、４℃にて３０分間放置し、４℃、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離を行なうことにより、受容体に結合した［３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と、遊離の［３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３とを分離した。各チューブより５００μＬの上清を取りバイアル瓶に入れ、１０ｍＬの液体シンチレーター  ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）と混合し、放射活性を測定した。
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のＶＤＲへの結合性を１としたときの本発明のビタミンＤ誘導体のＶＤＲへの相対結合活性を算出した。計算式は以下の通りである。
Ｘ＝ｙ／ｘ
Ｘ：本発明の化合物のＶＤＲへの相対的結合性
ｙ：１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が、［３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３とＶＤＲとの結合を５０％阻害する濃度
ｘ：本発明の化合物が、［３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３とＶＤＲとの結合を５０％阻害する濃度
2004033420.tif 000124
【産業上の利用の可能性】
本発明の一般式（Ｉ）および（ＩＶ）で表される化合物は新規化合物であり、細胞の分化に異常を伴う疾患等に使用する医薬として有用である可能性がある。また、本発明の化合物は、活性型ビタミンＤ３（即ち、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）の代謝の研究において有用な試薬となる可能性がある。
【国際調査報告】
2004033420.tif 000130
2004033420.tif 000131
2004033420.tif 000132
2004033420.tif 000133
2004033420.tif 000134
2004033420.tif 000135