(57)【要約】式（１）2004048341.tif 000149（式中、環Ｚは式（２）の一つを表し、2004048341.tif 000150Ａｒ１は置換されていてもよいアリーレン等を表し、Ａｒ２は置換されていてもよいアリール等を表し、Ｗ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン等を表し、Ｘ１は単結合、酸素原子等を表し、Ｙ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン等を表し、Ｒ１はカルボキシル等を表す。）で表される新規な糖尿病治療剤を提供する。
2004048341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2004048341.tif 000143
（式中、環Ｚは式（２）：
2004048341.tif 000144
（Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくはハロゲン原子を表すか、または、Ｒ２およびＲ３は互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよい）の一つを表し、
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、または−Ｙ−Ｗ２−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、もしくはＮＲを表し、Ｗ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、もしくは置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレンを表し、Ｒは、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルを表す。）を表し、
Ｘ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、または
2004048341.tif 000145
を表し、
Ｙ１は▲１▼Ｃ１−Ｃ５アルキレン、▲２▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシ、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキレン、▲３▼Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、▲４▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ２−Ｃ５アルケニレン、▲５▼Ｃ２−Ｃ５アルキニレン、▲６▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ２−Ｃ５アルキニレン、または▲７▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、もしくはオキソから選ばれるいずれかの基で置換されていてもよい、環状構造を含有するＣ３−Ｃ８アルキレンを表し；
Ｒ１は、カルボキシル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルカルバモイル、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル、またはテトラゾリルより選択される置換基を表す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ｚが式（３）である
2004048341.tif 000146
請求項１で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ｚが式（４）である
2004048341.tif 000147
請求項１で表される化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ｚが式（５）である
2004048341.tif 000148
請求項１で表される化合物またはその塩。
【請求項５】
環Ｚがフェニルイミダゾール、またはベンズイミダゾールである請求項１で表される化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｘ１が酸素原子である請求項１〜５で表される化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１がカルボキシルである請求項１〜６で表される化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｙ１が▲１▼Ｃ１−Ｃ５アルキレンまたは、▲２▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシ、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子またはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキレンである請求項１〜７で表される化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｙ１がＣ１−Ｃ５アルキレン、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ１−Ｃ５アルキレンである請求項１〜７で表される化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｗ１が置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンである請求項１〜９で表される化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｗ１が置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレンである請求項１〜９で表される化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項１−１１のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位である請求項１−１１のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しパラ位である請求項１−１１のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位である請求項１−９，１１、１３のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しパラ位である請求項１−９，１１、１４のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｗ１が、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位である請求項１−１０，１３のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｗ１が、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しパラ位である請求項１−１０，１４のいずれか記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
２−メチル−２−［４−（３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸、（２Ｓ）−２−［３−（３−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸、２−メチル−２−［３−（４−｛４−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブチル）フェノキシ］プロパン酸、２−（３−｛４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、２−メチル−２−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロパン酸、または２−メチル−２−（３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノキシ）プロパン酸である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２１】
請求項１〜１９記載の化合物およびそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項２２】
請求項１〜１９記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とするＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲα／γアゴニスト。
【請求項２３】
請求項１〜１９記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とするＰＰＡＲγパーシャルアゴニスト、アンタゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤（モジュレーター）。
【請求項２４】
請求項１〜１９記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする肝糖新生阻害剤。
【請求項２５】
請求項１〜１９記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする糖尿病治療剤。
【請求項２６】
請求項１〜１９記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする糖尿病を治療する方法。
【請求項２７】
請求項１〜１９記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする糖尿病治療剤を調整するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール誘導体またはその塩に関する。
詳しくはインスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール誘導体に関する。さらに詳しくは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα／γ活性化作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有する新規なヘテロアリール誘導体に関する。
【背景技術】  近年の生活習慣の変化に伴い、糖尿病患者数は増加の一途を辿っており、１９９７年に我が国で行われた調査では、糖尿病が強く疑われる人が６９０万人、糖尿病の可能性を否定できない人が６８０万人いると推定されている。我が国の糖尿病患者の大半は、インスリン分泌能の低下とインスリン抵抗性を基本的病態とする２型糖尿病に分類され、それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。
インスリン分泌能の低下に対しては、古くから知られているスルホニルウレア（ＳＵ）剤が広く使用されているが、重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか、肥満が生じやすいことが知られている。
一方、インスリン抵抗性改善剤としては、チアゾリジンジオン系薬剤がある。チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、重篤な肝障害を生じ、発売中止となった。我が国では、現在、ピオグリタゾンが臨床の場で使用されているが、重篤な副作用として、循環血漿量の増加による心不全が報告されたため、平成１２年１０月に緊急安全性情報が出され、心不全、浮腫に対する注意が必要であることが示されている（日本臨床、Ｖｏｌ．５９、２２２８、２００１）。欧米で用いられているロシグリタゾンについても、上気道感染、貧血、浮腫、体重増加などの副作用があるとされており、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬剤は未だ発売されていない。
チアゾリジンジオン系薬剤はＰＰＡＲγを活性化することにより、抗糖尿病作用を発揮すると考えられている。ＰＰＡＲにはα、γ、δ（β）などのサブタイプがあることが知られているが、高脂血症治療薬として用いられているフィブラート系薬剤（クロフィブラート、フェノフィブラートなど）は、ＰＰＡＲαを活性化することにより、薬理作用を発現すると考えられている。動物モデルにＰＰＡＲα活性化剤を投与することにより、インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されており（Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．２７５、１６６３８、２０００）、ＰＰＡＲα活性化剤が、高脂血症のみならず糖尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。
ＰＰＡＲγあるいはαとγ両者を活性化する化合物は、チアゾリジンジオン系薬剤以外にもイソオキサゾリジンジオンなど多数報告されている（Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．４３、５２７、２０００）が、臨床の場での有効性、安全性については、未だ不明である。従って、良好な抗糖尿病作用を示し安全性の高いＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤が切望されている。
また、本願とはヘテロ環の種類が異なるピロール基を有する糖尿病治療剤が知られている（例えば、特開２００２−１２１１８６、ＷＯ  ０２／０８５８５１  参照）が、臨床の場での有効性、安全性についての報告はない。
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、ＰＰＡＲα活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα／γ活性化作用またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤を供給することにある。
本発明者らは、鋭意研究した結果、新規ヘテロアリール誘導体がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα／γを活性化、あるいはＰＰＡＲα／γ活性化を調節し、インスリン抵抗性を改善することにより、高血糖状態を改善するとともに、安全性にも優れ、糖尿病の予防・治療に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、以下の新規なヘテロアリール誘導体およびその塩等に関する。
すなわち、本発明は、
（１）  式（１）
2004048341.tif 000003
（式中、環Ｚは式（２）：
2004048341.tif 000004
（Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくはハロゲン原子を表すか、または、Ｒ２およびＲ３は互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよい）の一つを表し、
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、または−Ｙ−Ｗ２−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、もしくはＮＲを表し、Ｗ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、もしくは置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレンを表し、Ｒは、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルを表す。）を表し、
Ｘ１は、単結合、酸素原子、硫黄原子、または
2004048341.tif 000005
を表し、
Ｙ１は▲１▼Ｃ１−Ｃ５アルキレン、▲２▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシ、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキレン、▲３▼Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、▲４▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ２−Ｃ５アルケニレン、▲５▼Ｃ２−Ｃ５アルキニレン、▲６▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子もしくはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ２−Ｃ５アルキニレン、または▲７▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、もしくはオキソから選ばれるいずれかの基で置換されていてもよい、環状構造を含有するＣ３−Ｃ８アルキレンを表し；
Ｒ１は、カルボキシル、置換されでいてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルカルバモイル、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル、またはテトラゾリルより選択される置換基を表す。）で表される化合物またはその塩。
（２）環Ｚが式（３）である
2004048341.tif 000006
上記（１）で表される化合物またはその塩。
（３）  環Ｚが式（４）である
2004048341.tif 000007
上記（１）で表される化合物またはその塩。
（４）環Ｚが式（５）である
2004048341.tif 000008
上記（１）で表される化合物またはその塩。
（５）環Ｚがフェニルイミダゾール、またはベンズイミダゾールである上記式（１）で表される化合物またはその塩。
（６）Ｘ１が酸素原子である上記（１）〜（５）で表される化合物またはその塩。
（７）Ｒ１がカルボキシルである上記（１）〜（６）で表される化合物またはその塩。
（８）Ｙ１が▲１▼Ｃ１−Ｃ５アルキレンまたは、▲２▼ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシ、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン原子またはシアノから選ばれるいずれかの基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキレンである上記（１）〜（７）で表される化合物またはその塩。
（９）Ｙ１がＣ１−Ｃ５アルキレン、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたＣ１−Ｃ５アルキレンである上記（１）〜（７）で表される化合物またはその塩。
（１０）Ｗ１が置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンである上記（１）〜（９）で表される化合物またはその塩。
（１１）Ｗ１が置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレンである上記（１）〜（９）で表される化合物またはその塩。
（１２）Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記（１）−（１１）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１３）Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位である上記（１）−（１１）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１４）Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しパラ位である上記（１）−（１１）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１５）Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位である上記（１）−（９）、（１１）、（１３）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１６）Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しパラ位である上記（１）−（９）、（１１）、（１４）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１７）Ｗ１が、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位である上記（１）−（１０）、（１３）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１８）Ｗ１が、置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンであり、Ｘ１のＡｒ１の結合位置が、Ｗ１の結合位置に対しパラ位である上記（１）−（１０）、（１４）のいずれか記載の化合物またはその塩。
（１９）２−メチル−２−［４−（３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸、（２Ｓ）−２−［３−（３−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸、２−メチル−２−［３−（４−｛４−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブチル）フェノキシ］プロパン酸、２−（３−｛４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸、２−メチル−２−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロパン酸、または２−メチル−２−（３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノキシ）プロパン酸である上記（１）記載の化合物またはその塩。
（２０）上記（１）〜（１９）記載の化合物のプロドラッグ。
（２１）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを含有してなる医薬。
（２２）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とするＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲα／γアゴニスト。
（２３）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とするＰＰＡＲγパーシャルアゴニスト、アンタゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤（モジュレーター）。
（２４）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする肝糖新生阻害剤。
（２５）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする糖尿病治療剤。
（２６）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする糖尿病を治療する方法。
（２７）上記（１）〜（１９）記載の化合物およびそのプロドラッグを有効成分とする糖尿病治療剤を調整するための使用。
本発明に係る式（１）で表されるヘテロアリール誘導体の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。
Ｙ１、Ｒにおける「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、または「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル」の「Ｃ１−Ｃ４アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルが挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３における「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オクチル、１−ノニル、１−デシル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチルが挙げられる。さらに好ましくは、メチル、エチルが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルカルバモイル」の「Ｃ１−Ｃ４アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルが挙げられる。
「アリールＣ１−Ｃ４アルキル」、または「アリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ」の「Ｃ１−Ｃ４アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチルが挙げられる。
Ｙ１における「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、より好ましくは、メトキシ、エトキシが挙げられる。
Ｒ１、Ａｒ２、Ｙ１、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ」、「置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル」、または「置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル」の「アリール」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３における「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性６員環ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、ピリジン、チオフェン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。
Ａｒ１における「アリーレン」としては、例えばＣ６−Ｃ１０アリーレンが挙げられ、具体的には１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル等が挙げられる。好ましくは１，３−フェニレン、１，４−フェニレンが挙げられる。
Ａｒ１における「ヘテロアリーレン」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレンが挙げられる。具体的には、チオフェン−ジイル、フラン−ジイル、ピロール−ジイル等の単環性５員環ヘテロアリーレン、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイル等の単環性６員環ヘテロアリーレン、インドール−ジイル、イソインドール−ジイル、インドリジン−ジイル、インダゾール−ジイル、プリン−ジイル、４−Ｈ−キノリジン−ジイル、キノリン−ジイル、イソキノリン−ジイル、フタラジン−ジイル、ナフチリジン−ジイル、キノキサリン−ジイル、キナゾリン−ジイル、ベンズチアゾール−ジイル、ベンズオキサゾール−ジイル、ベンゾフラン−ジイル、ベンゾチオフェン−ジイル等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、チオフェン−ジイル、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイルが挙げられる。
Ｗ１、Ｗ２における「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル等が挙げられ、より好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
Ｙ１における「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル等が挙げられ、より好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられ、さらに好ましくは、メチレンが挙げられる。
Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１における「Ｃ２−Ｃ５アルケニレン」としては、直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ５アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。
Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１における「Ｃ２−Ｃ５アルキニレン」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ５アルキニレンが挙げられ、具体的にはエチニレン、１−プロピニレン、３−メチル−１−プロピニレン、２−プロピニレン等が挙げられ、より好ましくは、１−プロピニレンが挙げられる。
Ｙ１における「Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルカノイルアミノが挙げられ、より好ましくは、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノが挙げられる。
「Ｒ２およびＲ３は互いに結合して、置換されていてもよい環」における「環」としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピリジル、ナフチル等が挙げられるが、好ましくはフェニル、ピリジル、シクロヘキシルが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｙ１における「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル」の「ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル」、Ｒ２、Ｒ３における「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル」の「ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子で置換された直鎖または分枝鎖のアルキルが挙げられ、具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等が挙げられ、より好ましくはトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
Ｙ１における「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ」の「ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子で置換された直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルコキシが挙げられ、具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ等が挙げられ、より好ましくはトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
Ｙ１における「アリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ」としては、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、１−ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシが挙げられる。
Ｙ１における「Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルオキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルオキシが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、１−プロポキシカルボニルオキシ、２−プロポキシカルボニルオキシ、１−ブトキシカルボニルオキシ、２−ブトキシカルボニルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、１−プロポキシカルボニルオキシが挙げられる。
Ｙ１における「Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいオキシカルボニルアミノ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルアミノが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、１−プロポキシカルボニルアミノ、２−プロポキシカルボニルアミノ、１−ブトキシカルボニルアミノ、２−ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシルボニルアミノ、１−プロポキシカルボニルアミノが挙げられる。
Ｙ１における「Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいカルバモイルオキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルカルバモイルオキシが挙げられ、具体的には、メチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、１−プロピルカルバモイルオキシ、２−プロピルカルバモイルオキシ、１−ブチルカルバモイルオキシ、２−ブチルカルバモイルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、１−プロピルカルバモイルオキシが挙げられる。
Ｙ１における「Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシが挙げられ、具体的には、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、１−プロピルカルボニルオキシ、２−プロピルカルボニルオキシ、１−ブチルカルボニルオキシ、２−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、１−プロピルカルボニルオキシが挙げられる。
Ｙ１における「環状構造を含有するＣ３−Ｃ８アルキレン」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル基を有する、例えば以下に示すものが挙げられる。
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Ｒ１における「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルカルバモイル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられ、具体的には、メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイル、１−プロピルスルホニルカルバモイル、２−プロピルスルホニルカルバモイル、１−ブチルスルホニルカルバモイル、２−ブチルスルホニルカルバモイル等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイル、１−プロピルスルホニルカルバモイル、２−プロピルスルホニルカルバモイルが挙げられる。
Ｒ１における「アリールスルホニルカルバモイル」としては、例えばフェニルスルホニルカルバモイル、１−ナフチルスルホニルカルバモイル、２−ナフチルスルホニルカルバモイル等が挙げられ、好ましくはフェニルスルホニルカルバモイルが挙げられる。
Ｒにおける「アリールＣ１−Ｃ４アルキル」としては、例えばベンジル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が挙げられ、好ましくはベンジル、フェネチルが挙げられる。
「Ｙ１における置換されていてもよいアリールオキシ」、「Ｙ１における置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ」、「Ｒ２およびＲ３は互いに結合して、置換されていてもよい環」、「Ａｒ２、Ｙ１、Ｒ２およびＲ３における置換されていてもよいアリール」、「Ａｒ２、Ｒ２およびＲ３における置換されていてもよいヘテロアリール」、「Ａｒ１における置換されていてもよいアリーレン」、「Ａｒ１における置換されていてもよいヘテロアリーレン」、「Ｒ１における置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル」、「Ｒ１における置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルカルバモイル」、「Ｒにおける置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル」、「Ｗ１、Ｗ２における置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン」、「Ｗ１、Ｗ２における置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン」、「Ｗ１、Ｗ２における置換されていてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン」の「置換基」としては、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ホルミルオキシ、アルカノイルオキシ、シアノ、ホルミル、アルカノイル、置換されていてもよいアルコキシ、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキル置換されていてもよいアミノ、環状アミノ、アルコキシアルキル置換されていてもよいアミノ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されていてもよいスルファモイル基、環状アミノスルフォニル基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、アルキルスルフォニルオキシ、アルキルチオ基等が挙げられ、より好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、環状アミノ、アルコキシアルキル置換されていてもよいアミノが挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、環状アミノが挙げられる。置換基の数としては、１つあるいは複数あってもよい。好ましくは１から２である。置換基が複数個である場合、同一または異なってもよい。
前記「置換基」のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、より好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
前記「置換基」の置換されていてもよいアルキルとしては、置換されてもよい直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−２−ブチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、１−メトキシ−２−エチル、モルホリノメチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ペンチル、トリフルオロメチルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されていてもよいアルケニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、２−プロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルが挙げられ、より好ましくは、２−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されていてもよいアリールとしては、例えばフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニルが挙げられ、より好ましくはフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されていてもよいヘテロアリールとしては、例えば、置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の無置換ヘテロアリール、または２−メチルチオフェン、２−クロロフラン、２−メチルピロール、４−メチルイミダゾール、２−クロロピリジン、２−クロロインドール、３−ブロモキノリン、等の置換ヘテロアリールが挙げられ、より好ましくは、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。
前記「置換基」のアルカノイルオキシとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルカノイルオキシが挙げられ、より好ましくは、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルカノイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルカノイルが挙げられ、より好ましくは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されていてもよいアルコキシとしては、例えば置換されてもよい直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメトキシ、１−メトキシ−２−エトキシ、１−モルホリノ−２−エトキシ、１−チオモルホリノ−２−エトキシ、１−ピペリジノ−２−エトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、シクロペンチルオキシ、１−モルホリノ−２−エトキシ、トリフルオロメトキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２−メチル−メチレンジオキシ、２−メチル−エチレンジオキシ、１−オキシ−２−エチレン、１−オキシ−２−プロピレン等が挙げられ、より好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニル基が挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル、２−メチル−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキル置換されていてもよいアミノとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノもしくは直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノとしては、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、２−プロピルアミノ、ブチルアミノが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたアミノが挙げられ、より好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、エチルブチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノが挙げられる。
前記「置換基」の環状アミノとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノが挙げられ、この環状アミノはさらにアルキル、水酸基等で置換されていてもよい。具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、より好ましくは、モルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノが挙げられる。
前記「置換基」のアルコキシアルキル置換されていてもよいアミノとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ８アルコキシアルキル置換されていてもよいアミノが挙げられ、具体的には２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、２−プロポキシエチルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノ、２−ブトキシエチルアミノ、２−シクロヘキシルオキシエチルアミノ、２−メトキシ−２−メチルエチルアミノ、２−メトキシ−１−メチルエチルアミノ等が挙げられ、より好ましくは、２−メトキシエチルアミノ、２−プロポキシエチルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノが挙げられる。
前記「置換基」のアルキル置換されていてもよいカルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキルアミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ３−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキルアミノカルボニルとしては、より好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ３−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、より好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ブチルメチルアミノカルボニル、エチルブチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
前記「置換基」の環状アミノカルボニル基としては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノカルボニルが挙げられ、この環状アミノカルボニルはさらにアルキル、水酸基等で置換されていてもよい。具体的にはピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、４−ヒドロキシピペリジノカルボニル等が挙げられ、より好ましくは、モルホリノカルボニル、４−ヒドロキシピペリジノカルボニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキル置換されていてもよいスルファモイル基としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルフォニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノスルフォニルが挙げられる。より好ましくは、メチルアミノスルフォニル、エチルアミノスルフォニル、プロピルアミノスルフォニル、２−プロピルアミノスルフォニル、ブチルアミノスルフォニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノスルフォニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたスルファモイルが挙げられ、より好ましくは、ジメチルアミノスルフォニル、ジエチルアミノスルフォニル、ジプロピルアミノスルフォニル、ジイソプロピルアミノスルフォニル、ジブチルアミノスルフォニル、エチルメチルアミノスルフォニル、メチルプロピルアミノスルフォニル、ブチルメチルアミノスルフォニル、エチルブチルアミノスルフォニル、ジシクロヘキシルアミノスルフォニルが挙げられる。
前記「置換基」の環状アミノスルフォニル基としては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノスルフォニルが挙げられ、この環状アミノスルフォニルはさらにアルキル、水酸基等で置換されていてもよい。具体的にはピロリジノスルフォニル、ピペリジノスルフォニル、ピペラジニルスルフォニル、４−メチルピペラジニルスルフォニル、モルホリノスルフォニル、チオモルホリノスルフォニル、４−ヒドロキシピペリジノスルフォニル等が挙げられる。より好ましくは、モルホリノスルフォニル、４−ヒドロキシピペリジノスルフォニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルスルフォニル基としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルスルフォニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、１−プロピルスルフォニル、２−プロピルスルフォニル、１−ブチルスルフォニル、２−ブチルスルフォニル等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルフォニル、２−プロピルスルフォニルが挙げられる。
前記「置換基」のアリールスルフォニル基としては、例えばベンゼンスルフォニル、ｐ−トルエンスルフォニル、ｐ−クロロベンゼンスルフォニル、ｐ−フルオロベンゼンスルフォニル、ｐ−メトキシベンゼンスルフォニル、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルフォニル、ｍ−クロロベンゼンスルフォニル、ｏ−クロロベンゼンスルフォニル等が挙げられ、より好ましくは、ベンゼンスルフォニル、ｐ−クロロベンゼンスルフォニル、ｐ−メトキシベンゼンスルフォニル、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルフォニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルスルフォニルオキシとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルスルフォニルオキシが挙げられ、具体的には、メチルスルフォニルオキシ、エチルスルフォニルオキシ、１−プロピルスルフォニルオキシ、２−プロピルスルフォニルオキシ、１−ブチルスルフォニルオキシ、２−ブチルスルフォニルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルフォニルオキシ、２−プロピルスルフォニルオキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルチオ基としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基が挙げられ、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、２−プロピルチオ、２−メチル−１−プロピルチオ、２−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、３−メチル−２−ブチルチオ、２−メチル−２−ブチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられ、より好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオが挙げられる。
薬学上許容される塩としては、本発明のヘテロアリール誘導体が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のヘテロアリール誘導体が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明には、式（１）のヘテロアリール誘導体のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式（１）のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明ヘテロアリール誘導体がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
本発明のヘテロアリール誘導体は、例えば以下に詳述する製造法（１）もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、薬学上許容されるような塩が挙げられる。
本発明のヘテロアリール誘導体のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（例えば、ピラゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；イミダゾール誘導体：ｖｏｌ．６  ｐａｒｔ１；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．６  ｐａｒｔ１；インダゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．４０  ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２等が挙げられる）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（例えば、ピラゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  ＩＩＩ，ＴＥＩＬ  ２，Ｅ８ｂ，ｐ３９９−７１０；イミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  ＩＩＩ，ＴＥＩＬ  ３，Ｅ８ｃ，ｐ１−２１５；トリアゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  ＩＩ，ＴＥＩＬ  ２，Ｅ７ｂ，ｐ２８６−６８６；インダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  ＩＩＩ，ＴＥＩＬ  ２，Ｅ８ｂ，ｐ７６４−８５６；ベンゾイミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  ＩＩＩ，ＴＥＩＬ  ３，Ｅ８ｃ，ｐ２１６−３９１等が挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５；などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩＩ（例えば、ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座１４巻［ＩＶ］（丸善、１９７７発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（１）
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式（１）のヘテロアリール誘導体は、ａ−ｄの部分でそれぞれ結合させることで、製造することができる。ａ−ｄ部分の結合形成方法は、製造法（１−１）−（１−４）のように例示することができる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。ａ−ｄ部分の結合形成の順番については、適宜変更することができる。
以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）に詳しく述べられている。
製造法（１−１）結合ａ部分の製造法
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（式中、Ａｒ１、Ｘ１、Ｙ１は、前記と同じ意味を有し、Ｒ１０はメトキシ、エトキシ等のアルコキシ基、モルホリン等のアルキルアミノ、水酸基を表し、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ、メタンスルフォニルオキシ、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ等の脱離基を表し、Ｑ１は有機基を表す。）
化合物（１００）および化合物（１０１）は、例えば、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
Ｘ１が酸素原子、または硫黄原子を表す場合、化合物（１０２）は化合物（１００）と化合物（１０１）を不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
Ｘ１が硫黄原子の場合、化合物（１０３）は化合物（１０２）を酸化剤と反応させることで得られる。
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過安息香酸等の有機過酸、ｔ−ブチルパーオキシド等の有機過酸化物、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水等が挙げられる。
Ｒ１０が水酸基以外の場合、化合物（１０２）を通常の脱保護の技術を用いることで化合物（１０４）が得られる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法（１−２）結合ｂ部分の製造法
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（式中、Ａｒ１、Ｌ１、Ｘ１、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２は、前記と同じ意味を有し、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルフォニルオキシを表し、Ｑ２、Ｑ３は有機基を表す。）
化合物（１０５）、化合物（１０６）、化合物（１０８）、化合物（１０９）は、例えば、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１０７）は化合物（１０５）と化合物（１０６）との反応、あるいは化合物（１０８）と化合物（１０９）との反応によって製造できる。
化合物（１０５）と化合物（１０６）を、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、反応させることで化合物（１０７）が得られる。
不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸銀等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、パラジウムジベンジリデン錯体等の０価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の２価のパラジウム触媒等が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができ、反応助剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン等の単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノフェロセン等の二座配位子、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩等を加えてもよい。
遷移金属触媒下の反応温度は、約０℃から約１００℃の範囲から選択され、好ましくは約５０℃から約１００℃の範囲が挙げられる。
化合物（１０８）と化合物（１０９）を、不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで化合物（１０７）が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基としては、例えばｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、水素化ナトリウム等の水素化金属等が挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１０７）は、必要に応じて接触水素添加反応に付してもよく、該接触水素添加反応により「Ｗ１が置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン」を製造することができる。
該反応は、水素雰囲気下、不活性溶媒中、金属触媒存在下、行うことができる。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。金属触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、パラジウム付硫酸バリウム、パラジウム付炭酸カルシウム、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ラネーニッケル、ロジウム炭素、ロジウムアルミナ、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム、ルテニウム炭素、ビス（トリフェニルホスフィン）ジカルボニルルテニウムジクロリド等が挙げられる。
水素雰囲気下での水素圧は、１〜１５０気圧の範囲から選択され、好ましくは１〜１０気圧の範囲が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えば硫酸、塩酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等の酸、フェニルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基等を加えてもよい。
反応温度は、約０℃から約１５０℃の範囲から選択され、好ましくは約２０℃から約１００℃の範囲が挙げられる。
また、該接触水素添加反応において、ケトンがアルコールに還元された場合、酸化剤によってケトン体へと変換することができる。
酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート等のクロム酸類、塩化オキサリル等と組み合わせたジメチルスルフォキシドによる酸化、４−メチルモルホリン／テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテナート等の複合酸化剤等が挙げられる。反応温度は約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法（１−３）結合ｃ部分の製造法
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（式中、Ｌ１、Ｗ１、環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｑ４、Ｑ５は有機基を表す。）
化合物（１１０）および化合物（１１１）は、例えば、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１１２）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１１０）と化合物（１１１）を反応させることで得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基としては、例えばｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、水素化ナトリウム等の水素化金属等が挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法（１−４）結合ｄ部分の製造法
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（式中、Ａｒ２は、前記と同じ意味を有し、Ｌ３はメトキシ、エトキシ等のアルコキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ等のアルキルアミノ、クロル基等の脱離基を表し、Ｍはリチウム等のアルカリ金属、マグネシウムハライド、亜鉛ハライド等を表し、Ｑ６は有機基を表す。）
化合物（１１３）、化合物（１１６）、化合物（１１８）は、例えば、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１１４）は化合物（１１３）を不活性溶媒中、塩基処理後、アリールアルデヒドを反応させることで得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
反応温度は、塩基処理の際は、約−７８℃から溶媒の沸点付近から選択され、好ましくは約−７８℃から約０℃の範囲が挙げられ、アルデヒドとの反応は、約−７８℃から溶媒の沸点付近が挙げられ、好ましくは約−７８℃から約５０℃の範囲が挙げられる。
また、化合物（１１４）は化合物（１１６）を不活性溶媒中、化合物（１１７）と反応させることでも得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。化合物（１１７）はアリールリチウム塩、アリールマグネシウムハライド等の有機金属化合物を表す。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１１５）は化合物（１１４）を不活性溶媒中、酸化剤と反応させることで得られる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート等のクロム酸類、塩化オキサリル等と組み合わせたジメチルスルフォキシドによる酸化、４−メチルモルホリン／テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテナート等の複合酸化剤等が挙げられる。反応温度は約−７８℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−２０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
また、化合物（１１５）は、化合物（１１８）を不活性溶媒中、化合物（１１７）と反応させることでも得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。化合物（１１７）はアリールリチウム塩、アリールマグネシウムハライド等の有機金属化合物を表す。不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
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また化合物（１１５）は、化合物（１１３）をピリジン中、トリエチルアミン存在下、アリール酸ハライドと反応させた後、アルカリ加水分解することで得ることもできる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，６７５記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる）。この反応は、必要に応じてオートクレーブなどの密閉反応容器中でおこなうことができる。
化合物（１１５）とアリール酸ハライドとの反応における反応温度としては、約０℃から１５０℃の範囲から選択され、好ましくは約０℃から１１０℃の範囲が挙げられる。
アルカリ加水分解反応の塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法（１−５）
式（１）において、Ｒ１が「置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルカルバモイル、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル」の場合、化合物（１０４）と化合物（１１９）を不活性溶媒中、塩基、脱水縮合剤存在下反応することにより化合物（１２０）を製造することができる。
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（式中、Ｙ１、Ｘ１、Ａｒ１は、前記と同じ意味を有し、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールを表し、Ｑ７は有機基を表す。）
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基としては、例えばｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５、４、０］ウンデセ−７−エン等のアルキルアミン類が挙げられる。脱水縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。
本反応にはそれぞれの必要に応じて、反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等が挙げられる。
製造法（１−６）
式（１）において、Ｒ２、Ｒ３のいずれか一方、あるいは両方に、アリール、またはヘテロアリールが存在する場合、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５；などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（例えば、ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１，１５２１（１９９９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９，５０１３（１９９９）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
環Ｚがイミダゾールの場合、例えば化合物（１５０）、あるいは化合物（１５１）をホルムアミドと１５０〜２００℃にて加熱することにより製造することができる。
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（式中、Ｒ２、Ｒ３のいずれか一方、あるいは両方がアリール、またはヘテロアリール、他方は水素原子、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルを表し、Ｌ４は水酸基、アミノ基、臭素、塩素等を表す）
また環Ｚ上の置換基として、Ｒ２またはＲ３に臭素またはヨウ素が存在する場合、アリールボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ，５７６，１４７（１９９９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２２，４０２０（２０００）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４，６３４３（２００２）等記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）、アリールスズ化合物、またはヘテロアリールスズ化合物とのＳｔｉｌｌｅカップリング反応（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２５，５０８（１９８６）記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）等によってもＲ２またはＲ３にアリール、またはヘテロアリールの導入を行うことができる。
下記の化合物（１２９）は、例えば製造法（１−１）−（１−４）を組み合わせて、以下のようにして製造することができる。
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（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｒ１０は、前記と同じ意味を有し、Ｐｇは保護基を表す。）
化合物（１２１）について、この場合、例えば保護基としてジメチルスルファモイル基で保護し以降の反応を行うことができる。環Ｚ上の窒素原子のひとつをジメチルスルファモイル基で保護するには、例えばトルエン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジメチルスルファモイルクロリド等を反応させることで実施できる。
化合物（１２１）を不活性溶媒中、塩基処理後、アリールアルデヒドと反応させることで化合物（１２２）を製造することができる。本反応は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，４８１（１９８４）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４１，１２２６（１９９３）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
不活性溶媒としては、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が好ましく、塩基処理の反応温度としては約−７８℃から溶媒の沸点付近から選択され、好ましくは約−７８℃から約０℃の範囲が挙げられ、アルデヒドとの反応は、好ましくは約０℃から約５０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１２２）を不活性溶媒中、酸化剤と反応することで、化合物（１２３）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒が挙げられ、酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン等が挙げられ、反応温度は約−７８℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約２０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１２３）を脱保護することにより、化合物（１２４）を得ることができる。
例えば保護基としてジメチルスルファモイル基を用いた場合、脱保護するには、例えば塩酸水等の酸性水溶液とエタノール等のアルコール系溶媒、あるいはＴＨＦ等のエーテル系溶媒との混合溶媒系にて、加熱還流することで実施できる。本反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，４４０５（１９９６）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１２４）を不活性溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化アリルと反応させることで化合物（１２５）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、塩基としては、例えばｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、炭酸カリウム等の金属炭酸塩、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、水素化ナトリウム等の水素化金属等が挙げられ、反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１２６）を不活性溶媒中、塩基存在下、α−ハロ−イソ酪酸類と反応させることで化合物（１２７）を製造することができる。
不活性溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、塩基としては、例えばｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、炭酸カリウム等の金属炭酸塩、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、水素化ナトリウム等の水素化金属等が挙げられ、反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
Ｒ１０が水酸基以外の場合、化合物（１２７）を通常の脱保護の技術を用いることで化合物（１２８）を製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸加水分解の場合、酸としては、例えば塩酸、硫酸、メタンスルフォン酸等が挙げられ、溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
アルカリ加水分解の場合、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１２５）と化合物（１２８）を、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下、反応させることで化合物（１２９）を製造することができる。
不活性溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸銀等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン等のアルキルアミン類等が挙げられ、パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム等の０価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム等の２価のパラジウム触媒等が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができ、反応助剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン等のホスフィン配位子、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩等を加えてもよい。
反応温度は、約０℃から約１００℃の範囲から選択され、好ましくは約５０℃から約１００℃の範囲が挙げられる。
本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグは、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体が塩基性置換基を有する場合、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパノール等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。
本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者、特に２型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、または本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
本発明によって得られる一般式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば以下の表１〜表６に示した化合物を挙げることができる。
2004048341.tif 000019
2004048341.tif 000020
2004048341.tif 000021
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2004048341.tif 000023
2004048341.tif 000024
【実施例】  以下に参考例および実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ＬＣ−ＭＳ分析条件
（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）
本体：ＺＱ２０００（ｗａｔｅｒｓ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ（２．１ｘ２０ｍｍ）（ｗａｔｅｒｓ社）
Ａ液：Ｈ２Ｏ、Ｂ液：アセトニトリル、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
分析条件；
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９５％一定（Ｂ液５％）
０．５ｍｉｎ→２．５ｍｉｎ：Ａ液９５％→１％（Ｂ液５％→９９％）
２．５ｍｉｎ→３．５ｍｉｎ  Ａ液１％一定（Ｂ液９９％）
０ｍｉｎ→３．５ｍｉｎにおいて、Ａ液＋Ｂ液（＝全量）に対して０．０６％ギ酸存在下にて分析）
（ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）
本体：ＡＰＩ  １５０ＥＸ（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ（４．６ｘ５０ｍｍ）（ＹＭＣ社）
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：３．５ｍｌ／ｍｉｎ
分析条件；
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９０％一定（Ｂ液１０％）
０．５ｍｉｎ→４．２ｍｉｎ：Ａ液９０％→１％（Ｂ液１０％→９９％）
４．２ｍｉｎ→４．４ｍｉｎＡ液１％一定（Ｂ液９９％）
Ｒ．Ｔ．＝Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｉｍｅ
参考例１
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの合成
参考例１−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの合成
2004048341.tif 000025
イミダゾール（５．００ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（６．７７ｍｌ，６３．３ｍｍｏｌ）を加えて、８時間室温攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をヘキサンで共沸することによって、表題化合物を得た（１０．９ｇ，９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．
参考例１−２
１Ｈ−イミダゾール−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの合成
2004048341.tif 000026
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍのヘキサン溶液，３．９ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．４９ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に２．５Ｎの希塩酸、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶液を加えて、水層を抽出した。水層は、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えることで、塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（２０．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を２０ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を５０ｍｌ加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３２０ｍｇ，２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
参考例１−３
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの合成
2004048341.tif 000027
１Ｈ−イミダゾール−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（３２０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かして、ｔ−ブトキシカリウム（１６４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、臭化アリル（２１３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、ヘキサンで共沸することで、表題化合物を得た（３６８ｍｇ，９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．０８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．０，５．８Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
参考例２
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの合成
参考例２−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−スルホンアミドの合成
2004048341.tif 000028
トリアゾール（５．０８ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（１０．６ｍｌ，７３．６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４．５２ｇ，３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）．
参考例２−２
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの合成
2004048341.tif 000029
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−スルホンアミド（２．００ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍのヘキサン溶液，８．０ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま１時間攪拌した。次いで、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．９８ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（１２．０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を４０ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を１００ｍｌ加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することによって、表題化合物を得た（１．５４ｇ，５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例２−３
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノンの合成
2004048341.tif 000030
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（２４１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶かして、氷冷下攪拌した。水素化ナトリウム（６０％，４４．０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で１時間攪拌した。さらに反応溶液中に、５０℃のまま臭化アリル（１０７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。５０℃で２時間攪拌した後、室温に温度を下げ、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４１．８ｍｇ，１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．０，５．８Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）．
参考例３
（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノンの合成
参考例３−１
１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドの合成
2004048341.tif 000031
ピラゾール−３−カルバルデヒド（３．００ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、炭酸カリウム（６．４７ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（３．５０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４２９ｍｇ，１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９９（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１０．３Ｈｚ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１７．１Ｈｚ）．
参考例３−２
（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノンの合成
2004048341.tif 000032
粉末状のマグネシウム（２６．７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）に１−ｎ−プロピル−４−ブロモベンゼン（２２０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を室温下で滴下した。反応液は、さらに５０℃で１時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。この反応液に、１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（７５．０ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えて、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（５．００ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで温度を下げて、セライトを通して濾過した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６４．０ｍｇ，４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
参考例４
（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパン酸の合成
参考例４−１
（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル  ４−メチルベンゼンスルホナートの合成
2004048341.tif 000033
窒素雰囲気下、Ｄ−（＋）−乳酸メチル（２０．８ｇ，２００ｍｍｏｌ）とモルホリン（１９．１ｍｌ，２２０ｍｍｏｌ）に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｐａｒａｆｉｎ  ｌｉｑｕｉｄ）（８００ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後５０℃で３時間加熱攪拌した。室温冷却後トルエンで共沸させて過剰のモルホリンを除去し、減圧乾燥し（２Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−１−オキソプロパン−２−オール（３２．１ｇ）を得た。
続いて窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｐａｒａｆｉｎ  ｌｉｑｕｉｄ）（８．４１ｇ，２１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）懸濁液に、氷冷攪拌下先程の（２Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−１−オキソプロパン−２−オール（３２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を滴下後５０℃で３０分加熱攪拌した。氷冷後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（４５．８ｇ，２３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した。１Ｎ塩酸水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。油状の残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して白色固体の表題化合物（３６．１ｇ，５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６４−３．４６（ｍ，８Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
参考例４−２
４−［（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパノイル］モルホリンの合成
2004048341.tif 000034
ｍ−ヨードフェノール（１１．０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のジメチルフォルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１０．０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（１６．４５ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間加熱攪拌した。室温放冷後反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、白色固体の表題化合物（１５．４０ｇ，８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ８．１Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ８．１Ｈｚ），４．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６７−３．４６（ｍ，８Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
参考例４−３
（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパン酸の合成
2004048341.tif 000035
４−［（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパノイル］モルホリン（３．００ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）−メタノール（５０ｍｌ）に溶かして、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。室温に温度を下げた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、水層をヘキサン−酢酸エチル（３：１）混合溶媒で洗浄した。水層は、濃塩酸を滴下することによって、酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層は、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物を得た（２．５１ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
参考例５
２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸の合成
2004048341.tif 000036
ｐ−ヨードフェノール（５．００ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（４．７２ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）、α−ブロモイソ酪酸エチル（４．２１ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で６時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣を１００ｍｌのエタノールに溶かして、１００ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で終夜攪拌した後、４Ｎ希塩酸で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た（４．５０ｇ，６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．
【実施例１】（２Ｓ）−２−［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロプ−１−エニル）フェノキシ］プロパン酸の合成
2004048341.tif 000037
（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパン酸（６２．４ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（５７．０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶かして、酢酸パラジウム（４．６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３４．１ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（９２．５ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、６０℃で４時間攪拌した。室温に温度を下げた後、反応溶液に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（５８．３ｍｇ，６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．２Ｈｚ），５．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例１と同様に、実施例２から実施例１９までの化合物を合成した。
【実施例２】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．３Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９０（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【実施例３】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−チエン−３−イルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．２Ｈｚ），５．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【実施例４】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−チエン−２−イルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．３Ｈｚ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【実施例５】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−ペンチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．２Ｈｚ），５．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２−１．２８（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【実施例６】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．３Ｈｚ），５．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【実施例７】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−プロピルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．２Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【実施例８】（２Ｓ）−２−［３−（（１Ｅ）−３−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロプ−１−エニル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．３２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，３．８Ｈｚ），５．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【実施例９】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［４−メチル−２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．２Ｈｚ），５．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【実施例１０】（２Ｓ）−２−［３−（（１Ｅ）−３−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロプ−１−エニル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．１Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【実施例１１】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．３Ｈｚ），５．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【実施例１２】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．８Ｈｚ），５．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【実施例１３】２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
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１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．３Ｈｚ），５．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９０（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【実施例１４】（２Ｓ）−２−［３−（（１Ｅ）−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブト−１−エニル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．０７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ），４．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６２（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，６．９Ｈｚ），２．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【実施例１５】２−メチル−２−（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，７．９Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．０Ｈｚ），５．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【実施例１６】２−（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．３２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，６．３Ｈｚ），５．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９１（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．５７（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【実施例１７】２−メチル−２−［４−（（１Ｅ）−３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロプ−１−エニル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．５Ｈｚ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．
【実施例１８】２−メチル−２−［４−（（１Ｅ）−３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロプ−１−エニル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．２Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．０Ｈｚ），５．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【実施例１９】２−メチル−２−（４−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブト−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．０３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ），４．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【実施例２０】（２Ｓ）−２−［３−（（１Ｅ）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝プロプ−１−エニル）フェノキシ］プロパン酸の合成
2004048341.tif 000056
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（４１．８ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパン酸（４３．５ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＦに溶かして、酢酸パラジウム（３．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２５．０ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（６７．９ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、７０℃で８時間攪拌した。室温に温度を下げた後、反応溶液に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４１．０ｍｇ，６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈｚ），５．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例２０と同様に、実施例２１、実施例２２の化合物を合成した。
【実施例２１】  （２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．５Ｈｚ），５．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９２（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【実施例２２】２−（４−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，６．６Ｈｚ），５．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９２（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【実施例２３】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−プロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸の合成
2004048341.tif 000059
（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノン（３０．２ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（３−ヨードフェノキシ）プロパン酸（４３．５ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＦに溶かして、酢酸パラジウム（２．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２０．０ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（５４．２ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、６０℃で５時間攪拌した。室温に温度を下げた後、反応溶液に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１６．４ｍｇ，３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．１Ｈｚ），５．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．６７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．９Ｈｚ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例２３と同様に、実施例２４、実施例２５の化合物を合成した。
【実施例２４】（２Ｓ）−２−［３−（（１Ｅ）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロプ−１−エニル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，６．４Ｈｚ），５．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【実施例２５】２−メチル−２−（４−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−プロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，６．５Ｈｚ），５．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６８（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ），１．５８（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【実施例２６】（２Ｓ）−２−（３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノキシ）プロパン酸の合成
2004048341.tif 000062
（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェノキシ）プロパン酸（２１．２ｍｇ，４８．１ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメタノールに溶かして、２．１ｍｇの１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ）を加えて、室温で常圧水素下、３時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１６．８ｍｇ，７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，７．６Ｈｚ），７．３３−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），４．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例２６と同様に、実施例２７から実施例３５の化合物を合成した。
【実施例２７】（２Ｓ）−２−（３−｛３−［２−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１６（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），１．９１（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【実施例２８】２−（３−｛３−［２−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，７．６Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１８（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），１．９１（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．５８（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【実施例２９】（２Ｓ）−２−［３−（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブチル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．９Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８８（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ），１．８５（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【実施例３０】（２Ｓ）−２−［３−（３−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ），１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【実施例３１】２−メチル−２−［４−（３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１９（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．５Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
【実施例３２】２−メチル−２−［４−（３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．２Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．２Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２５（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
【実施例３３】２−メチル−２−（４−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．０Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，８．０Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
【実施例３４】２−メチル−２−（４−｛４−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，７．２Ｈｚ），１．６７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．５Ｈｚ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
参考例６
（３−メトキシフェニル）［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノンの合成
参考例６−１
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
2004048341.tif 000071
４´−メトキシフェナシルブロミド（２．２９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をホルムアミド（４５．０ｇ，１．００ｍｏｌ）に溶かして、１７０℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、２００ｍｌのヘキサン−酢酸エチル（５：１）を加えた。懸濁液のまま５０℃で２時間攪拌した後、さらに室温で５時間攪拌した。析出した結晶を濾取して、ヘキサンで洗浄することによって、表題化合物を得た（１．５２ｇ，８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
参考例６−２
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの合成
2004048341.tif 000072
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．０２ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのアセトニトリルに溶かして、炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）とジメチルスルファモイルクロリド（１．０１ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を順次加えて、７０℃で７時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をトルエンで３回共沸することによって、表題化合物を得た（１．６０ｇ，９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ）．
参考例６−３
２−（３−メトキシベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの合成
2004048341.tif 000073
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．６０ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍのヘキサン溶液，４．７ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドのＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に、２Ｎ塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１．１２ｇ，４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）．
参考例６−４
（３−メトキシフェニル）［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノンの合成
2004048341.tif 000074
２−（３−メトキシベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１．１２ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのエタノールに懸濁させ、１００ｍｌの４Ｎ希塩酸を加えて、７０℃で３時間攪拌した。溶媒をおおよそ減圧留去した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のｐＨをおよそ４にすると、結晶が析出してきた。結晶を濾取して、水洗することによって、表題化合物を得た（８３２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
参考例６と同様にして、参考例７から参考例１０までの化合物を合成した。
参考例７
（３−メトキシフェニル）（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン
2004048341.tif 000075
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．３７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）
参考例８
（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
2004048341.tif 000076
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．５９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋１）
参考例９
（３−メトキシフェニル）［４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノン
2004048341.tif 000077
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．４２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋１）
参考例１０
（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノン
2004048341.tif 000078
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．４５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋１）
参考例１１
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェニル）メタノンの合成
2004048341.tif 000079
（３−メトキシフェニル）（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン（２７８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２６．４ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ブテン（１６２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、８０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をトルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（３０９ｍｇ，９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，８．０Ｈｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８８−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．１Ｈｚ）．
参考例１１と同様にして、参考例１２、１３の化合物を合成した。
参考例１２
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
2004048341.tif 000080
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．８２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋１）
参考例１３
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノン
2004048341.tif 000081
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．６７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋１）
参考例１４
２−［３−（４−ブロモブチル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
参考例１４−１
２−（３−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
2004048341.tif 000082
ｍ−ヨードフェノール（２２．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２０．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソブチル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２．６４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を順次加えていった。反応溶液は８０℃で２７時間攪拌した後、室温まで冷却して水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１３．４ｇ，３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．３Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
参考例１４−１と同様にして、参考例１４−２を合成した。
参考例１４−２
２−（３−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
2004048341.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，８．３Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
参考例１４−３
２−［３−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2004048341.tif 000084
２−（３−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．００ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を１８０ｍｌのＤＭＦに溶かして、３−ブテン−１−オール（３．５７ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５５８ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４．１７ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（１１．３ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）を順次加えていった。室温で１３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層はチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で脱水して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒は減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた濃縮残渣は、５０ｍｌのメタノールに溶かして、２４０ｍｇの１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）を加えて、常圧水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た（２．３０ｇ，３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６６（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，６．５Ｈｚ），１．５９（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，７．２Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
参考例１４−４
２−［３−（４−ブロモブチル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2004048341.tif 000085
２−［３−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２６ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジクロロメタンに溶かして、０℃撹拌しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５７ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９６ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を加えていった。反応溶液は、室温で２時間撹拌して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２．０３ｇ，７４．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８９（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，６，７Ｈｚ），１．７４（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，７．５Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
参考例１５
２−［３−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
参考例１５−１
２−メチル−２−｛３−［（１Ｅ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
2004048341.tif 000086
２−（３−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＭＦに溶かして、アクロレイン（純度９０％，８８４ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２９０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２．１７ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（５．８８ｍｇ，２５．８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、７０℃で５時間撹拌した。反応溶液は、室温へ冷却した後、水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。溶媒は減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題化合物を得た（３．５３ｇ，９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１５．９Ｈｚ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
参考例１５−２
２−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
2004048341.tif 000087
２−メチル−２−｛３−［（１Ｅ）−３−オキソプロプ−１−エン−イル］フェノキシ｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのメタノールに溶かして、０℃で撹拌した。その溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８３６ｍｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、室温で１時間撹拌した。反応溶液に、２Ｎ塩化アンモニウム水溶液を少しずつ加えていき、酢酸エチルで抽出した。水洗して、飽和食塩水で脱水した。溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を１５０ｍｌのエタノールに溶かして、３００ｍｇの１０％パラジウム−カーボン（５０％含水品）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応溶液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た（３．０８ｇ，９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，７．４Ｈｚ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
参考例１５−３
２−［３−（３−ブロモプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
2004048341.tif 000088
２−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶かして、０℃で撹拌した。その溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７２６ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９１８ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えていった。反応溶液は、室温で２時間撹拌して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（９０３ｍｇ，７４．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１５（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
参考例１６
２−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
2004048341.tif 000089
４−ヨードフェノール（５．００ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（４．７２ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソブチル酸ｔ−ブチル（６．１０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で５時間撹拌した。反応溶液は、室温まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６．４８ｇ，７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
参考例１７
２−［３−（３−ヨードプロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
参考例１７−１
２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
2004048341.tif 000090
レソルシノール（１１．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２０．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソブチル酸ｔ−ブチル（２２．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で７時間攪拌した。反応溶液は、室温まで冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３．６０ｇ，１４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．３Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
参考例１７−２
２−［３−（３−ヨードプロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
2004048341.tif 000091
２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２２２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、１，３−ジヨードプロパン（３．１７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で３時間攪拌した。反応溶液は、室温まで冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２５３ｍｇ，５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２５（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８，６．７Ｈｚ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
参考例１８
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
2004048341.tif 000092
４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２０．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦに溶かして、０℃で攪拌しながら、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．３ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ塩酸塩（２４．２ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．１ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．９ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を順次加えていった。２時間室温で攪拌して、水を加えて酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（２５．３ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．
参考例１８と同様にして、参考例１９、２０の化合物を合成した。
参考例１９
Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
2004048341.tif 000093
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．１．８３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋１）
参考例２０
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
2004048341.tif 000094
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．１．９１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋１）
【実施例３５】２−メチル−２−［３−（３−｛４−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロポキシ）フェノキシ］プロパン酸の合成
2004048341.tif 000095
２−［３−（３−ヨードプロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２０．７ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（３１．６ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で３時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた濃縮残渣を５ｍｌのクロロホルムに溶かして、２．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（４６．３ｍｇ，８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．３Ｈｚ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，８．３Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３９（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，６．７Ｈｚ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
実施例３５と同様にして、実施例３６から実施例４２までの化合物を合成した。
【実施例３６】２−（３−｛３−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000096
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．６４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋１）
【実施例３７】２−（３−｛３−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000097
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．６１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ＋１）
【実施例３８】２−（３−｛３−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000098
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．６４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ＋１）
【実施例３９】２−（３−｛３−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000099
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．６３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋１）
【実施例４０】２−メチル−２−［３−（３−｛４−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000100
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．７８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋１）
【実施例４１】２−メチル−２−｛３−［３−（４−フェニル−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］フェノキシ｝プロパン酸
2004048341.tif 000101
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．６８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋１）
【実施例４２】２−（３−｛４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000102
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．５５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５４３（Ｍ＋１）
【実施例４３】２−メチル−２−［３−（（１Ｅ）−４−｛４−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブト−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸の合成
2004048341.tif 000103
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（１１１ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶かして、２−（３−ヨードフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル、酢酸パラジウム（６．７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５０．４ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（１３７ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、７０℃で８時間撹拌した。反応溶液は室温へ冷却した後、水を加えて反応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。溶媒は減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた濃縮残渣は、３ｍｌのエタノールに溶かして、３ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液は、１Ｎ希塩酸で中和して、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で脱水して、得られた溶液を濃縮することで、表題化合物を得た（８４．８ｍｇ，５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，７．３Ｈｚ），７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．１５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ），４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．０Ｈｚ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
実施例４３と同様にして、実施例４４から実施例４６までの化合物を合成した。
【実施例４４】２−メチル−２−｛３−［（１Ｅ）−４−（４−フェニル−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸
2004048341.tif 000104
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．６７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋１）
【実施例４５】２−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000105
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．６５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋１）
【実施例４６】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000106
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．６５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋１）
【実施例４７】２−メチル−２−［３−（４−｛４−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブチル）フェノキシ］プロパン酸の合成
2004048341.tif 000107
２−メチル−２−［３−（（１Ｅ）−４−｛４−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブト−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸（３６７ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのメタノールに溶かして、３６０ｍｇの５％ロジウム−炭素を加えた。反応溶液は、常圧水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。セライトを通して濾過をした後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２２９ｍｇ，６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，８．４Ｈｚ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９１（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），１．７０（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．４Ｈｚ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
実施例４７と同様にして、実施例４８から実施例５３までの化合物を合成した。
【実施例４８】２−（３−｛４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000108
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．６８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋１）
【実施例４９】２−メチル−２−｛３−［４−（４−フェニル−２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］フェノキシ｝プロパン酸
2004048341.tif 000109
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．７３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋１）
【実施例５０】２−メチル−２−［４−（（１Ｅ）−４−｛４−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブト−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000110
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．７９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋１）
【実施例５１】２−メチル−２−［４−（４−｛４−フェニル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブチル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000111
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．８３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５５１（Ｍ＋１）
【実施例５２】（２Ｓ）−２−（３−｛４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000112
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．６３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋１）
【実施例５３】２−（４−｛４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000113
ＬＣ−ＭＳ  Ｒ．Ｔ．２．５７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋１）
参考例２１
（１−ブト−３−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェニル）メタノンの合成
参考例２１−１
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（３−メトキシフェニル）メタノンの合成
2004048341.tif 000114
ベンズイミダゾール（３．５４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのピリジンに溶かして、トリエチルアミン（１３．３ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。溶液中に、ｍ−アニスクロリド（１５．３ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して、室温で１時間撹拌した。さらに、反応温度を５０℃まで上げて２時間撹拌した。次に、反応溶液中に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１５０ｍｌ加えて、６０℃で３時間撹拌した。反応溶液は室温へと放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。さらに、酢酸エチルから再結晶することで、表題化合物を得た（４．６０ｇ，６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｄ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．２Ｈｚ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
参考例２１−２
（１−ブト−３−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェニル）メタノンの合成
2004048341.tif 000115
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（３−メトキシフェニル）メタノン（２．５２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（３９６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ブテン（２．０３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を順次加えていき、８０℃で４時間撹拌した。反応溶液は、室温に放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（３．０１ｇ，９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．２Ｈｚ），７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８２（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１５．２，７．１Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，７．４Ｈｚ）．
参考例２２
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成
参考例２２−１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
2004048341.tif 000116
１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（５．００ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３７．７ｇ，８３．７ｍｍｏｌ）に溶かして、１６０℃で５時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷してから水１００ｍｌを加えて、ヘキサン５０ｍｌで水層を洗浄した。得られた水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、溶液のｐＨをおよそ１０にし、クロロホルムで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た（１．６７ｇ，４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
参考例２２−２
１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
2004048341.tif 000117
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（９９２ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶かして、ｔ−ブトキシカリウム（９９０ｍｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間室温で撹拌した。反応液に、４−ブロモ−１−ブテン（１．６２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷して、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６２３ｍｇ，４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１５．２，７．４Ｈｚ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．２Ｈｚ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
参考例２２−３
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成
2004048341.tif 000118
１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（５３．５ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を１ｍｌのピリジンに溶かして、トリエチルアミン（９１．１ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）、４−トルオイルクロリド（１３９ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を順次加えていき、６０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温へ放冷した後、５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２９．４ｍｇ，３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１７．１，７．０Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
実施例１と同様に、実施例５４から実施例６３の化合物を合成した。
【実施例５４】１−［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ］シクロブタン酸
2004048341.tif 000119
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．３６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋１）
【実施例５５】２−メチル−２−［３−（（１Ｅ）−４−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブト−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000120
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．１１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋１）
【実施例５６】２−メチル−２−［３−（（１Ｅ）−４−｛４−ペンチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブト−１−エン−１−イル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000121
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．７６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５４３（Ｍ＋１）
【実施例５７】２−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−５−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000122
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．８６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５４３（Ｍ＋１）
【実施例５８】２−（３−｛（１Ｅ）−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000123
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．１１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋１）
【実施例５９】２−メチル−２−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000124
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．５７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋１）
【実施例６０】２−メチル−２−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000125
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．４３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋１）
【実施例６１】（２Ｒ）−２−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000126
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．３２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）
【実施例６２】（２Ｓ）−２−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000127
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．３０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）
【実施例６３】２，２−ジメチル−３−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000128
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．８６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋１）
実施例２６と同様にして、実施例６４から実施例６９の化合物を合成した。
【実施例６４】２−メチル−２−［３−（４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブチル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000129
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．３８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋１）
【実施例６５】２−メチル−２−［３−（４−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ブチル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
【実施例６６】２−メチル−２−（３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000131
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．４０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋１）
【実施例６７】２−メチル−２−［３−（３−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロピル）フェノキシ］プロパン酸
2004048341.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２０（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
【実施例６８】２−メチル−２−（３−｛４−［２−（４−メチルベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000133
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）Ｒ．Ｔ．４．８２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋１）
【実施例６９】２−メチル−２−（４−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000134
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）Ｒ．Ｔ．４．７４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋１）
実施例３５と同様にして、実施例７０の化合物を合成した。
【実施例７０】２−（３−｛３−［２−（３−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
2004048341.tif 000135
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．２６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋１）
実施例４３と同様にして、実施例７１から実施例７３の化合物を合成した。
【実施例７１】２−メチル−２−（４−｛（１Ｅ）−４−［２−（４−メチルベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000136
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．４．７４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋１）
【実施例７２】３−（３−｛（１Ｅ）−４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブト−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
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ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．５．０３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋１）
【実施例７３】２−メチル−２−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）プロパン酸
2004048341.tif 000138
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）Ｒ．Ｔ．３．７２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋１）
【実施例７４】ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性の評価
〈レポータープラスミドの作成〉
ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（アミノ酸残基１６７−４６８を含む）をコードする遺伝子断片、またはヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域（アミノ酸残基２０４−５０５を含む）をコードする遺伝子断片取得を、酵母ＧＡＬ４蛋白のＤＮＡ結合領域を含む発現ベクターｐＭ（クローンテック）のマルチクローニングサイトに挿入し、ＧＡＬ４蛋白ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタープラスミドを得た。
レポータープラスミドとして、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むｐＧＬ３−ｂａｓｉｃベクター（プロメガ）にＧＡＬ４蛋白応答配列ＵＡＳとウサギβグロビンプロモーターを挿入したものを用いた。
形質転換効率の補正用に、ｌａｃＺ遺伝子を含むプラスミドｐβｇａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ（クローンテック）を用いた。
〈ルシフェラーゼアッセイ〉
ＣＯＳ−１細胞は、５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清（ギブコ）を含むフェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ）を用い、５％二酸化炭素存在下、３７℃で培養した。ＣＯＳ−１細胞を２４ウェルプレートに５ｘ１０４個／ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、１ウェル当たり、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαまたはγ発現プラスミド５ｎｇ、レポータープラスミド５０ｎｇ、ｐβｇａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ３５０ｎｇのＤＮＡをリポフェクトアミンプラス試薬（ギブコ）を用いてトランスフェクションした。４時間培養後、培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度１μＭまたは１０μＭとなるように添加した。２４時間培養後、ルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラーゼ測定試薬を用いて、ルミノメーターにてルシフェラーゼ活性を測定した。β−ガラクトシダーゼ活性は、β−ガラクトシダーゼ酵素測定システム（プロメガ）を用いて測定し、形質転換効率を補正した。
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性は、対照として溶媒（ＤＭＳＯ）を添加したウェルのルシフェラーゼ活性を１とした相対活性で示した。１０μＭでのＰＰＡＲαアゴニスト活性、ＰＰＡＲγアゴニスト活性（表７）を示した。
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【実施例７５】初代培養肝細胞を用いた糖新生阻害作用の評価
〈材料〉
ラット：ｗｉｓｔａｒラット（雄、７週齢、ＳＰＦ規格）日本チャールズリバーより購入し、１週間の検疫の後に使用した。肝細胞調製の前日より一晩絶食した後に実験に使用した。
前還流液：ＮａＣｌ  ８ｇ／Ｌ，ＫＣｌ  ０．４ｇ／Ｌ，ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ０．０７８ｇ／Ｌ，Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ０．１５１ｇ／Ｌ，ＨＥＰＥＳ  ２．３８ｇ／Ｌ，Ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ０．００６ｇ／Ｌ，ＥＧＴＡ  ０．１９ｇ／Ｌ，ＮａＨＣＯ３０．３５ｇ／Ｌ，Ｇｌｕｃｏｓｅ  ０．９ｇ／Ｌ（ｐＨ７．２）を０．２２μｍフィルター濾過して使用した。
コラゲナーゼ溶液：ＮａＣｌ  ８ｇ／Ｌ，ＫＣｌ  ０．４ｇ／Ｌ，ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ０．０７８ｇ／Ｌ，Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ０．１５１ｇ／Ｌ，ＣａＣｌ２  ０．５６ｇ／Ｌ，ＨＥＰＥＳ  ２．３８ｇ／Ｌ，Ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ０．００６ｇ／Ｌ，Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ０．５ｇ／Ｌ，Ｔｒｙｐｓｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ０．０５ｇ／Ｌ，ＮａＨＣＯ３  ０．３５ｇ／Ｌ（ｐＨ７．５）を０．２２μｍフィルター濾過して使用した。
Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｅ培地（ＷＥ培地）：液体培地（５００ｍｌボトル）をギブコより購入し、１０％ＦＢＳおよび２ｍＭグルタミンを添加して使用した。
Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＫＨＳ）：ＮａＣｌ  ６．９２ｇ／Ｌ，ＫＣｌ  ０．３５４ｇ／Ｌ，ＣａＣｌ２  ０．２５８ｇ／Ｌ，ＫＨ２ＰＯ４  ０．１６２ｇ／Ｌ，ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ  ０．２９２ｇ／Ｌ，ＮａＨＣＯ３  ２．１ｇ／Ｌ（ｐＨ７．５）を０．２２μｍフィルター濾過して使用した。
〈初代培養肝細胞の調製〉
一晩絶食処置したラットにネンブタール麻酔を施し、開腹する。門脈にカニューレを留置したのちに、腹部静脈を切開し、灌流を開始した。前還流液にて３〜５分間灌流した後、コラゲナーゼによる灌流を６〜１０分間行った。肝臓を摘出し、メスにて細切し、ＷＥ培地にて懸濁した。懸濁液を細胞濾過器にて濾過し、濾液を６００ｒｐｍ×１分間遠心分離した。上清を除去し、ＫＨＳを加えて懸濁し、再度遠心分離した。同様の操作を再度繰り返し、得られた肝細胞をＫＨＳにて６×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに希釈し、ゼラチンコートした２４ウェルプレートに０．５ｍｌ／ｗｅｌｌにて播種した。
〈肝糖新生阻害作用の測定〉
上記で調製した肝細胞に薬剤および基質を添加して全量を１ｍｌ／ｗｅｌｌとし、３７℃／５％ＣＯ２条件下において３時間培養後の上清を回収した。基質としては乳酸／ピルビン酸（１０ｍＭ／１ｍＭ）を用いた。回収した上清中のグルコース濃度をムタロターゼ−ＧＯＤ法にて測定し肝糖新生量を算出した。メトホルミン（１０ｍＭ）をポジティブコントロールとして使用し、その糖新生抑制率を１００％として各薬剤の作用を相対値として算出した。結果を表８に示した。
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【実施例７６】  実施例に記載の被検物質を０．５％カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、７から８週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウスに最終投与量として、３０ｍｇ／ｋｇとなるよう１日１回２週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定した。結果を表９に示した。
血糖降下作用は、以下の計算式により導いた。
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【産業上の利用可能性】  本発明により、インスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする、糖尿病に対する予防薬または治療薬として有用な、ヘテロアリール誘導体またはその塩の提供が可能になった。
【国際調査報告】
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