(57)【要約】下記式で表されるケモカイン受容体拮抗作用を有するアミノピロリジン誘導体の工業的製造方法、その製造中間体とその製造方法。2005035493.tif 000042  Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アルカノイル；Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７はＨ、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル；Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６はＨ、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ；Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル。
2005035493.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記反応式（Ｉ）で示される反応工程１および反応工程２を含んでなるアミノピロリジン誘導体またはその塩の製造法。ただし、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である場合には反応工程２は不要である。
2005035493.tif 000033
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子またはアミノ基の保護基を表し（この場合、Ｒ１とＲ２が一緒になって環構造を形成していてもよい）、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ２−Ｃ７アルカノイル基を表し、
Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、またはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２としてのアミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基である請求項１に記載の製造法。ここで、かかるアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１に記載の製造法。
【請求項４】
反応工程１が、ホルムアルデヒド等価体を共存させて３位が無置換のインドール誘導体を反応させるものである請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
ホルムアルデヒド等価体が、ホルマリン、パラホルムアルデヒド、およびトリオキサンからなる群から選ばれるーつまたは複数のものである請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
反応工程１が、３位にジアルキルアミノメチル基を有するインドール誘導体を反応させるものである請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
反応工程２が酸による加水分解によりアミノ基の保護基を除去するものである請求項１から６のいずれかに記載の製造法。
【請求項８】
反応工程２が有機溶媒中で塩化水素を作用させるものである請求項１から６のいずれかに記載の製造法。
【請求項９】
下記反応式（ＩＩ）で示される縮合工程を含んでなる、アミノピロリジン誘導体またはその塩の製造法。ここで、該縮合工程は、非プロトン性溶媒中で縮合剤を用いてアントラニル酸誘導体を作用させるものである。
2005035493.tif 000034
式（ＩＩ）中、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ２−Ｃ７アルカノイル基を表し、
Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、またはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。
【請求項１０】
縮合剤が１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、イソブチルクロロホルメート、ピバリン酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボキシイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウ厶クロリド、およびクロロギ酸イソブチルからなる群から選ばれる一つまたは複数のものである請求項９に記載の製造法。
【請求項１１】
縮合剤が１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である請求項９に記載の製造法。
【請求項１２】
該縮合工程において、さらにｐ−ニトロフェノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、および２−ヒドロキシイミノ−２−シアノ酢酸エチルエステルからなる群から選ばれる一つまたは複数の添加剤を用いる請求項９から１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１３】
該縮合工程において、さらに１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを添加剤として用いる請求項９から１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１４】
該縮合工程において、さらにトリエチルアミンを用いる請求項９から１３のいずれかに記載の製造法。
【請求項１５】
下記反応工程４で示される脱保護工程をさらに含んでなる、請求項９から１４のいずれかに記載の製造法。
2005035493.tif 000035
式中、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６およびは前記反応式（ＩＩ）における定義と同じである。Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素原子またはアミノ基の保護基を表す（この場合、Ｒ５とＲ６が一緒になって環構造を形成していてもよい）。ただし、Ｒ５およびＲ６が同時に水素原子であることはない。
【請求項１６】
該反応工程４が、有機溶媒中で塩化水素を作用させるものである請求項１５に記載の製造法。
【請求項１７】
下記反応工程３で示されるインドール誘導体の導入工程をさらに含んでなる、請求項１５または１６に記載の製造法。
2005035493.tif 000036
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は前記定義と同じである。
【請求項１８】
該反応工程３が、ホルムアルデヒド等価体の共存下に３位が無置換のインドール誘導体を反応させるものである請求項１７に記載の製造法。
【請求項１９】
ホルムアルデヒド等価体がホルマリンである請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】
該反応工程３が、３位にジアルキルアミノメチル基を有するインドール誘導体を反応させるものである請求項１７に記載の製造法。
【請求項２１】
下記反応工程２で示されるベンジル基の除去工程をさらに含んでなる、請求項１７から２０のいずれかに記載の製造法。
2005035493.tif 000037
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は前記定義と同じである。
【請求項２２】
該反応工程２が、パラジウム触媒存在下で水素源を用いるものである請求項２１に記載の製造法。
【請求項２３】
水素源が水素ガスである請求項２２に記載の製造法。
【請求項２４】
下記反応工程１で示されるアミノ酸誘導体との縮合工程をさらに含んでなる、請求項２１から２３のいずれかに記載の製造法。
2005035493.tif 000038
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は前記定義と同じである。
【請求項２５】
該反応工程１において、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、イソブチルクロロホルメート、ピバリン酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボキシイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、およびクロロギ酸イソブチルからなる群から選ばれる一つまたは複数のものを縮合剤として用いる請求項２４に記載の製造法。
【請求項２６】
該反応工程１において、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを縮合剤として用いる請求項２４に記載の製造法。
【請求項２７】
該反応工程１において、さらにｐ−ニトロフェノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、および２−ヒドロキシイミノ−２−シアノ酢酸エチルエステルからなる群から選ばれる一つまたは複数のものを添加剤として用いる請求項２４から２６のいずれかに記載の製造法。
【請求項２８】
該反応工程１において、さらに１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを添加剤として用いる請求項２４から２６のいずれかに記載の製造法。
【請求項２９】
該反応工程１において、さらにトリエチルアミンを用いる請求項２４から２８のいずれかに記載の製造法。
【請求項３０】
Ｒ５およびＲ６としてのアミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基である請求項１５から２９のいずれかに記載の製造法。ここで、かかるアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
【請求項３１】
Ｒ５およびＲ６の一方が水素原子であり、他方がｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１５から２９のいずれかに記載の製造法。
【請求項３２】
Ｒ３が水素原子である請求項１から３１のいずれかに記載の製造法。
【請求項３３】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７がいずれも水素原子である請求項１から３２のいずれかに記載の製造法。
【請求項３４】
Ｒ１６がメチル基である請求項１から３３のいずれかに記載の製造法。
【請求項３５】
Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２６がいずれも水素原子である請求項１から３４のいずれかに記載の製造法。
【請求項３６】
Ｒ２５がトリフルオロメトキシ基である請求項１から３５のいずれかに記載の製造法。
【請求項３７】
下記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩。
2005035493.tif 000039
式（ＩＩＩ）中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子またはアミノ基の保護基を表し（この場合、Ｒ１とＲ２が一緒になって環構造を形成していてもよい）、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２としてのアミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基である請求項３７に記載の化合物またはその塩。ここで、かかるアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
【請求項３９】
Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子であり、他方が水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基である請求項３７に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
Ｒ３が水素原子である請求項３７から３９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
Ｒ４が水素原子である請求項３７から４０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２６がいずれも水素原子である請求項３７から４１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
Ｒ２５がハロゲン原子で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基である請求項３７から４２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項４４】
Ｒ２５がトリフルオロメトキシ基である請求項３７から４２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項４５】
下記反応式（ＩＶ）で表される反応工程を含んでなる、アントラニル酸アミド誘導体またはその塩の製造法。
2005035493.tif 000040
式（ＩＶ）中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子またはアミノ基の保護基を表し（この場合、Ｒ１とＲ２が一緒になって環構造を形成していてもよい）、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。
【請求項４６】
下記反応式第一段の反応工程をさらに含んでなる、請求項４５に記載の製造法。
2005035493.tif 000041
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は前記定義に同じ。
【請求項４７】
Ｒ１およびＲ２としてのアミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基である請求項４５または４６に記載の製造法。ここで、かかるアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
【請求項４８】
Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子であり、他方が水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基である請求項４５または４６に記載の製造法。
【請求項４９】
Ｒ３が水素原子である請求項４５から４８のいずれかに記載の製造法。
【請求項５０】
Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２６がいずれも水素原子である請求項４５から４９のいずれかに記載の製造法。
【請求項５１】
Ｒ２５がハロゲン原子で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基である請求項４５から５０のいずれかに記載の製造法。
【請求項５２】
Ｒ２５がトリフルオロメトキシ基である請求項４５から５０のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、アミノピロリジン誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、単球、リンパ球などの血液白血球成分の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じている疾患に対する治療薬および／または予防薬として効果が期待できるケモカイン受容体拮抗剤の製造法に関する。
また、本発明にはかかるアミノピロリジン誘導体の合成に有用な製造中間体であるアントラニル酸アミド誘導体およびその製造法に関する。
【背景技術】  ＭＩＰ−１αやＭＣＰ−１などのケモカインは、白血球の遊走惹起作用および活性化作用などを有する蛋白性因子であり、その作用は白血球上のケモカイン受容体を介して発現することが知られている（アレルギー・免疫、１９９９、第６巻、１１号）。したがって、ケモカインの標的細胞への作用を阻害し得るケモカイン受容体拮抗剤は、白血球の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じていると考えられている動脈硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺線維症、心筋症、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、敗血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎などの疾患のいずれかまたは複数に対する治療薬および／または予防薬として期待できる（Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｍ．Ｋ．ら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１９９９、９、１４７１）。これらの知見に基づきケモカイン受容体拮抗剤の開発を目的とした研究が進められ、優れたケモカイン受容体拮抗作用を有する環状アミン誘導体が見出された（国際公開９９／２５６８６号パンフレット）。
こうしたケモカイン受容体拮抗作用を有するアミノピロリジン誘導体を得るための製造法としては、国際公開９９／２５６８６号パンフレットおよび国際公開９８／５０５３４号パンフレットに構造が類似する化合物の製造例が示されている。しかしそれらで開示されている製造法は簡便ではなく、また開示されている反応例も反応溶媒としてジクロロメタンを使用するなど、必ずしも大量合成に向いているとはいえない。
また、こうしたケモカイン受容体拮抗作用を有する誘導体ではアントラニル酸アミド骨格を有するものが好適例として多いため、ケモカイン受容体拮抗作用をもつ化合物を幅広く取得するために、そのような製造中間体を効率よく、また大量合成に適した方法で製造することが求められていた。
そのようなアントラニル酸アミド類似の構造をもつ化合物例としては、国際公開０１／０５３９２号パンフレットおよび国際公開００／３７１４１号パンフレットに２−フェニルアミノベンズアミド誘導体が開示されている。しかしながらこの化合物はヒドロキサム酸構造であるのが特徴であり、上述したケモカイン受容体拮抗作用をもつ化合物に誘導できるものではない。
またケモカインレセプター阻害作用を有する化合物としては国際公開０２／６０８５９号パンフレットおよび国際公開０２／５００１９号パンフレットにアミド構造を有する化合物が開示されているが、アントラニル酸構造を有するものは具体的には開示されておらず、そのため製造法も異なっている。
【発明の開示】
本発明の目的は、ケモカイン受容体拮抗剤である国際公開９９／２５６８６号パンフレットに記載の化合物群の簡便かつ工業的な製造方法を提供することである。すなわち、温和な条件により、環境負荷のかかるハロゲン系溶媒を回避しつつ、高収率で目的のアミノピロリジン誘導体を製造できる方法を提供することである。
さらに、本発明の目的は、国際公開９９／２５６８６号パンフレットに記載の化合物群の製造中間体、特にアントラニル酸アミド骨格部分を製造するのに適した製造中間体を見出すことである。さらに、工業的に製造するのに適したその製造方法を提供することである。
本発明者らは、上記目的で研究した結果、本発明の製造方法、ならびにその製造中間体およびその製造方法を見出し、以下の発明に到達した。
すなわち、第一の発明は、下記反応式（Ｉ）で示される反応工程１および反応工程２を含んでなるアミノピロリジン誘導体またはその塩の製造法である。
2005035493.tif 000003
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子またはアミノ基の保護基を表し（この場合、Ｒ１とＲ２が一緒になって環構造を形成していてもよい）、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ２−Ｃ７アルカノイル基（炭素数にはカルボニル炭素を含む）を表し、
Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、またはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基（炭素数にはカルボニル炭素を含む）を表し、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。
ただし、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である場合には反応工程２は不要であるから、本発明は、上記式のうち反応工程１のみを含んでなる、アミノピロリジン誘導体またはその塩の製造法となる。
また、このようにして得られるアミノピロリジン誘導体はピロリジン環上に不斉炭素があるために光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合における、Ｒ３が結合している炭素原子に関する立体異性体についても同様である。
第二の発明は、下記反応式（ＩＩ）で示される縮合工程を含んでなるアミノピロリジン誘導体またはその塩の製造法である。
2005035493.tif 000004
ここで、式（ＩＩ）中のＲ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６の定義は、前記反応式（Ｉ）におけるものと同一である。
このようにして得られるアミノピロリジン誘導体はピロリジン環上に不斉炭素があるために光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合における、Ｒ３が結合している炭素原子に関する立体異性体についても同様である。
第三の発明は、上記アミノピロリジン誘導体の製造中間体である下記式（ＩＩＩ）で表されるアントラニル酸アミド誘導体またはその塩である。
2005035493.tif 000005
ここで、式（ＩＩＩ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６の定義は、前記反応式（Ｉ）におけるものと同一である。式（ＩＩＩ）中、Ｒ４は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
この化合物はカルボキシル基や塩基性窒素を有することがあるため、各種の塩を形成することができるが、そのような塩も本発明に含まれる。
また、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合には、Ｒ３が結合している炭素原子に関する立体異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれも、それらの混合物も本発明に含まれる。
第四の発明は、下記反応式（ＩＶ）で表される反応工程を含んでなる、上記アントラニル酸アミド誘導体またはその塩の製造法である。
2005035493.tif 000006
ここで、式（ＩＶ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６の定義は、前記反応式（Ｉ）におけるものと同一である。また、Ｒ４の定義は、前記式（ＩＩＩ）におけるものと同一である。
また、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合には、Ｒ３が結合している炭素原子に関する立体異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書中、「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニル基を、「Ｚ」はベンジルオキシカルボニル基を、「ＷＳＣ」は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを表す。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子をいう。
本明細書の各式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表す（この場合、Ｒ１とＲ２が一緒になって環構造を形成していてもよい）。かかるアミノ基の保護基としては、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、およびフタロイル基が好ましく挙げられる。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。なかでもＲ１およびＲ２としては、水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基、およびベンジルオキシカルボニル基が好ましく挙げられる。
本明細書の各式中、Ｒ３は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。なかでもＲ３としては水素原子が好ましい。
本明細書の各式中、Ｒ４は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。なかでもＲ４としては水素原子およびメチル基が好ましく挙げられ、特に水素原子が好ましい。
本明細書の各式中、Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ２−Ｃ７アルカノイル基を表す。かかるＲ１１としては、水素原子が好ましい。
本明細書の各式中、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、またはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基を表す。かかるＲ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７としては、いずれも水素原子が好ましく、Ｒ１６としてはＣ１−Ｃ６アルキル基、なかでもメチル基が好ましい。
本明細書の各式中、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。かかるＲ２３、Ｒ２４、およびＲ２６としては、いずれも水素原子が好ましく、Ｒ２５としてはハロゲン原子で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基、なかでもトリフルオロメトキシ基が好ましい。
ここで第一発明について説明する。前記反応式（Ｉ）で表される製造方法における反応工程１は、アミノピロリジン骨格にインドール誘導体を導入する工程であり、その例としては大きく２つの方法がある。
ひとつは下記反応式に示されるように、ホルマリン、パラホルムアルデヒド、トリオキサンなどのホルムアルデヒド等価体を共存させ、インドール環３位が無置換であるインドール誘導体とアミンを反応させる方法である。
2005035493.tif 000007
すなわち、酢酸／１，４−ジオキサン混合溶媒（混合比は例えば１：１）、エタノール、メタノール、酢酸／メタノール（混合比は任意）混合溶媒などの溶媒中、３位無置換のインドール誘導体とアミンとを作用させることによって、インドール誘導体の３位と、１級または２級アミンとを一つのメチレン基を介して結合させる反応が進行する。この場合、溶媒としてエタノール、酢酸、テトラヒドロフランを用い、室温で反応させることが好ましく、ホルムアルデヒド等価体として３７％ホルマリンを用いる場合が特に好ましい。
また、別の方法として、下記反応式に示されるように、インドール環３位にジアルキルアミノメチル基を有するインドール誘導体を反応させてもよい。
2005035493.tif 000008
すなわち、有機溶媒中でインドール誘導体とアミンとを反応させることにより、目的のインドール誘導体が得られる。反応溶媒としてはアルコール類、エーテル類、エステル類、炭化水素類などケトン系やアミン系以外の溶媒が幅広く用いられるが、その中でも２−プロパノール、酢酸プロピル、およびトルエンが好ましい例として挙げられる。
前記反応式（Ｉ）で表される製造方法における反応工程２は、アントラニル酸部分のアミノ基の脱保護工程であり、保護基が用いられた場合にのみ必要となる。
保護基として、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を用いた場合には、有機溶媒中、塩酸、塩化水素／ジエチルエーテル溶液、塩化水素／１，４−ジオキサン溶液、塩化水素／メタノール溶液などの塩化水素溶液またはトリフルオロ酢酸などを添加することにより、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去できる。この場合、塩化水素／１，４−ジオキサン溶液または塩化水素／メタノール溶液を用いる場合が特に好ましい。
一方、本発明のアミノピロリジン誘導体を得るための原料は、例えば次の合成ルートで製造することができる。ここで、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６の定義は、前記のとおりである。
2005035493.tif 000009
すなわち、２位にアミノ基を有するアントラニル酸にアミノ酸を縮合させ、引き続きベンジルアミノピロリジンと縮合させる。そうして得られたアミノピロリジン誘導体から保護基のベンジル基を除くことで、本発明に必要な原料を得ることができる。
しかしながら、本発明の製造法で用いる原料の入手は、ここに例示した製造ルートに限るものではない。また、ここに例示した製造法は合成ルートの概要を示したものであって、各反応、各化合物の条件により、随時保護基等を使用する工程を加えることができる。
次に第二発明について説明する。ここで、式中のＲ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６の定義は、前記のとおりである。Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に水素原子またはアミノ基の保護基を表す（この場合、Ｒ５とＲ６が一緒になって環構造を形成していてもよい）。ただし、Ｒ５およびＲ６が同時に水素原子であることはない。
2005035493.tif 000010
上記反応式中、反応工程５は縮合反応であり、有機溶媒中で縮合剤を用いてアントラニル酸誘導体を作用させることにより進行する。
かかる有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エステル類、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、および２−プロパノールが挙げられる。なかでも、工業的な製法の観点からはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、２−プロパノール、およびメタノールが好ましく挙げられ、特にテトラヒドロフラン、酢酸エチル、またはそれらと２−プロパノールやメタノールとの混合溶媒が好ましい。
また、縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、イソブチルクロロホルメート、ピバリン酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボキシイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、およびクロロギ酸イソブチルが挙げられるが、なかでも１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、および１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボキシイミドが好ましく、特に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が好ましい。なお、本明細書におけるカルボジイミド試薬には、その塩酸塩も含まれる。
この反応には反応の促進や収率の向上のための添加剤を共存させることが好ましい。かかる添加剤としては、ｐ−ニトロフェノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、および２−ヒドロキシイミノ−２−シアノ酢酸エチルエステルが挙げられるが、なかでもヒドロキシコハク酸イミドや１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールが好ましい。こうした添加剤は、通常０．１−１．０当量加えられる。０．１−０．２当量の１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを用いることがより好ましい。
さらに、アミド化反応に用いるアミン類が塩酸塩である場合には、生成する塩化水素を除いて反応を促進するために塩基性添加物を共存させることが好ましい。これは上記添加剤とともに用いることができる。かかる塩基性添加剤としては、トリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンが挙げられる。特にトリエチルアミンが好ましい。
すなわち、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルを溶媒として、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、およびトリエチルアミンを共存させて反応させる場合が最も操作性が良く、特に好ましい。
上記反応工程５で用いる出発物質は、上記反応式中の反応工程４のようにして製造することが好ましい。ここで、Ｒ５およびＲ６のアミノ基の保護基としては、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、およびフタロイル基が好ましく挙げられる。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。なかでもＲ５およびＲ６としては、水素原子およびｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
かかる反応工程４は、アミノ基を脱保護する反応である。アミノ基の保護基として、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を用いた場合には、有機溶媒中、塩酸、塩化水素／ジエチルエーテル溶液、塩化水素／１，４−ジオキサン溶液、塩化水素／メタノール溶液などの塩化水素溶液またはトリフルオロ酢酸などの酸を添加することにより除去することができる。塩化水素／１，４−ジオキサン溶液または塩化水素／メタノール溶液を用いる場合が特に好ましい。
上記反応工程４で用いる出発物質は、上記反応式中の反応工程３のようにして製造することが好ましい。
かかる反応工程３はアミノピロリジン骨格にインドール誘導体を導入する反応である。この工程は、第一発明における反応工程１に類似するものであり、その例としては大きく２つの方法がある。一つはホルマリン、パラホルムアルデヒド、トリオキサンなどのホルムアルデヒド等価体を共存させ、３位が無置換であるインドール誘導体とアミンを反応させる方法である。すなわち、酢酸／１，４−ジオキサン混合溶媒（混合比は例えば１：１）、エタノール、メタノール、酢酸／メタノール（混合比は任意）混合溶媒などの溶媒中、インドール誘導体の３位と、１級または２級アミンとを一つのメチレン基を介して結合させる反応が進行する。この場合、溶媒としてエタノールを用い、室温で反応させることが好ましく、ホルムアルデヒド等価体として３７％ホルマリンを用いる場合が特に好ましい。
また別の方法として３位にジアルキルアミノメチル基を有するインドール誘導体を反応させてもよい。すなわち、有機溶媒中でインドール誘導体とアミンとを反応させることにより目的のインドール誘導体が得られる。反応溶媒としては、アルコールもしくは沸点が７０−１２０℃の有機溶媒を用いるのが好ましく、特に２−プロパノールやトルエンが好ましい。なお、得られた粗生成物は、精製のために一塩酸塩など塩を形成することも可能である。
上記反応工程３で用いる出発物質は、上記反応式中の反応工程２のようにして製造することが好ましい。
かかる反応工程２は、還元的にベンジル基を除去する反応である。そのような反応例としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素などのパラジウム触媒存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒中、水素ガス、ぎ酸、もしくはぎ酸アンモニウムなどを水素源として、還元的にベンジル基を除去する方法である。生成物を遊離塩基として取得するために、水素源として水素ガスを用いることが好ましい。
上記反応工程２で用いる出発物質は、上記反応式中の反応工程１のようにして製造することが好ましい。
かかる反応工程１も反応工程５と同様の縮合反応であり、有機溶媒中で縮合剤を用いてアミノ基が保護されたアミノ酸を作用させることにより反応が進行する。好適な反応条件も反応工程５について述べたものと同一である。
第二発明における最終生成物であるアミノピロリジン誘導体およびその製造中間体は塩基性窒素を有しており、塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、クエン酸の塩が挙げられるが、その中でも塩酸、硫酸、酢酸の塩が特に好ましい。
また、最終生成物であるアミノピロリジン誘導体には不斉炭素があり、光学異性体が存在し得るが、本発明の製造法によれば、本質的に両異性体を差異なく製造することが可能である。また、両異性体の混合物を製造することも可能である。
次に第三発明および第四発明について説明する。
第三発明たる前記化合物、および第四発明たるその製造法を表す式において、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。かかるＲ２３、Ｒ２４、およびＲ２６としては、いずれも水素原子が好ましい。一方、Ｒ２５としてはハロゲン原子で置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ基が好ましく、なかでもトリフルオロメトキシ基が好ましい。
この化合物は塩基性窒素を有し、またカルボキシル基を有することがあるため、化学的に可能な限り、酸性塩、塩基性塩のどちらを形成してもよい。
本発明の製造法は前記の通りであるが、次の反応工程を経るものが好ましい。ここで、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６の定義は、前記のとおりである。
2005035493.tif 000011
次に、本発明化合物の製造法を次式で示される代表例に基づいて説明する。前記式に含まれる本発明の他の化合物もこれらに準じて合成することができる。もっとも、反応収率、製造コスト、純度等の観点からは、目的物に応じ、予め反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度等の反応条件の最適化検討を行うことが好ましい。この最適化検討は本明細書、特に実施例の記載を参考に当業者であれば容易になしうる作業であるが、本発明の実施のために不可欠なわけではない。
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上記式中、反応工程１は、アントラニル酸のアミノ基部分に保護基を導入する工程である。かかる保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基など当該アミノ基とカルバーメートを形成して保護する基が好ましい。他の具体例は、Ｒ１およびＲ２の好ましい基として前述した。保護基導入工程では（Ｂｏｃ）２ＯやＺ−Ｃｌ等の試薬をアミノ基に作用させる。反応溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン、酢酸エステル類などが用いられる。ここで、反応を加速させるためにトリエチルアミン、ピリジンなどの３級アミンを加えることが望ましい。もっとも、これらを加えなくても反応は進行する。
なお、このような保護をせずに次の反応を行っても目的のアミド類を製造できるが、反応工程３での加水分解時に縮環生成物が副生する問題はある。
反応工程２は縮合工程であり、有機溶媒中、縮合剤を共存させて、カルボキシル基が保護されたアミノ酸またはその塩を作用させることにより反応が進行する。
かかる有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、または２−プロパノールが使用できるが、工業的な使用を考慮すると、なかでもテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エステル類、メタノール、または２−プロパノールが好ましく、特にテトラヒドロフランまたは酢酸エチルが好ましい。
また、縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、イソブチルクロロホルメート、ピバリン酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドもしくはその塩酸塩、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボキシイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、クロロギ酸イソブチルが挙げられる。なかでも１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノ）カルボキシイミドが好ましく、特に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が好ましい。
この工程では反応の促進や収率の向上のための添加剤を共存させることが好ましい。かかる添加剤としては、ｐ−ニトロフェノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、および２−ヒドロキシイミノ−２−シアノ酢酸エチルエステルが挙げられるが、なかでもヒドロキシコハク酸イミドや１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールが好ましい。こうした添加剤は、通常０．１−１．０当量加えられる。０．１−０．２当量の１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを用いることがより好ましい。
さらに、アミド化反応に用いるアミン類が塩酸塩である場合には、生成する塩化水素を除いて反応を促進するために塩基性添加物を共存させることが好ましい。これは上記添加剤とともに用いることができる。かかる塩基性添加剤としては、トリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンが挙げられる。特にトリエチルアミンが好ましい。
反応工程３は任意的工程であって、アミノ酸のカルボキシル基の保護基を脱保護する工程である。こうしたアミノ酸のカルボキシル基部分の保護としては、エステルとすることが好ましく、特にメチルエステルとすることが好ましい。この場合、メタノール、テトラヒドロフラン、もしくは水、またはこれらの混合溶媒中、アルカリによりエステルを加水分解する方法、テトラヒドロフランや酢酸中に濃塩酸を作用させてエステルを加水分解する方法がある。いずれの反応も加水分解反応として一般的な条件でなされる。
【実施例】  以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらのものに限定されることはない。
［実施例１］
２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸の製造
2005035493.tif 000013
２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸２１．１ｇを酢酸エチル１００ｍＬに溶解した。トリエチルアミン２．０２ｇを加えた後、ベンジルオキシカルボニルクロリド１８．７６ｇを加え、３０℃で２時間反応させた。反応後酢酸エチル１００ｍＬ、水１００ｍＬを加えて分液した。有機層を水２００ｍＬ、１０％クエン酸水２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別した。有機溶媒を濃縮後、表記化合物を２４．６６ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ５．２０（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．５６（ｍ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）
［実施例２］
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸メチルの製造
2005035493.tif 000014
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミド−５−トリフルオロメトキシ安息香酸９６．３８ｇをトルエン２０００ｍＬに溶解した。グリシンメチルエステル塩酸塩４５．２０ｇ、トリエチルアミン３５．４３ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール水和物９．１９ｇを加えた後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を６９．０１ｇ加え、３０℃で７時間反応させた。反応後、溶媒を減圧下で留去した後、濃縮残渣に酢酸エチル２０００ｍＬ、水２０００ｍＬを加えて分液した。有機層を１０％クエン酸水２０００ｍＬ、水２０００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を濃縮後、表題化合物を１１３．６４ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）
［実施例３］
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸の製造
2005035493.tif 000015
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミド−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸メチル１１３．６４ｇをテトラヒドロフラン３００ｍＬ、メタノール３００ｍＬに溶解し、氷浴下で１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液３４７．６ｍＬを加えた。氷浴下で１時間反応させた後、反応溶液に酢酸エチル３０００ｍＬを加え、さらに１０％クエン酸水１５００ｍＬを添加して溶液を中和した。分液後、有機層を１０％食塩水１５００ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を留去後、表題化合物を１１３．７０ｇ得た。さらにこの粗体をヘキサン／エタノール（４０／３）１９３５ｍＬに加熱溶解し、そのまま溶液を室温まで放冷し、さらに氷冷した。析出した針状結晶を濾取して８０．２７ｇの表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
［実施例４］
２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸メチルの製造
2005035493.tif 000016
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸５０．０ｇをテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶解した。グリシンメチルエステル塩酸塩８．８１ｇ、トリエチルアミン１５．１８ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール水和物９．４６ｇを加えた後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１３．４２ｇを加え、３０℃で３時間反応させた。反応後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル３００ｍＬ、水３００ｍＬを加えて分液した。有機層を水３００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水４００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別した。有機溶媒を濃縮後、表記化合物を３８．５３ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ３．６７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３６（ｍ，１Ｈ），９．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例５］
２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸の製造
2005035493.tif 000017
２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミド−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸メチル１０．０ｇをテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解し、濃塩酸１９．９ｍＬ、酢酸４０ｍＬを加え、３０℃で終夜反応させた。反応後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル２００ｍＬ、水２００ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水４００ｍＬ、１０％クエン酸水２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別した。有機溶媒を濃縮後、表記化合物を７．９０ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ３．９３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３６（ｍ，１Ｈ），９．３０−９．３８（ｍ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）
［実施例６］
２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸メチルの製造
2005035493.tif 000018
２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸４４．２３ｇをテトラヒドロフラン１０００ｍＬに溶解した。グリシンメチルエステル塩酸塩２７．６２ｇ、トリエチルアミン２２．２６ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール水和物３３．６９ｇを加えた後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を４２．１７ｇ加え、３０℃で６．５時間反応させた。反応後、溶媒を減圧下で留去し、濃縮残渣に酢酸エチル１０００ｍＬ、水１０００ｍＬを加えて分液した。有機層を５％重曹水１０００ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を濃縮後、表題化合物を６２．０３ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例７］
２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸の製造
2005035493.tif 000019
２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸メチル４３．８３ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍＬ、メタノール１５０ｍＬに溶解し、氷浴下で１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液１８０ｍＬを加えた。氷浴下で０．５時間反応させた後、反応溶液に酢酸エチル１５００ｍＬを加え、さらに１０％クエン酸水１５００ｍＬを添加して溶液を中和した。分液後、有機層を水１５００ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有磯溶媒を留去後、表題化合物を４０．５１ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ３．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．６１（ｓ，１Ｈ）
［実施例８］
（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
2005035493.tif 000020
（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］ピロリジン５．０７ｇ、６−メチルグラミン（グラミンは３−ジメチルアミノメチルインドールである。）１．９８ｇを２−プロパノール１００ｍＬに溶解し、９５℃に加熱撹拌しながら微減圧下で溶媒を留去した。残渣に新たに２−プロパノールを追加し、再び微減圧下で溶媒を留去した。この操作を５回繰り返した。最後に得られた留去残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加え、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄し、さらに飽和食塩水１００ｍＬで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、乾燥剤を濾別後に有機溶媒を減圧下で留去して表題化合物６．０７ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．２２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）
［実施例９］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
2005035493.tif 000021
（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン６．０７ｇに塩化水素／メタノール溶液（１０％）３０ｍＬを加え、５０℃で２時間撹拌した。２Ｍ  塩酸１２０ｍＬ、酢酸エチル１２０ｍＬを加え、分液した。水層に２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えて中和し、酢酸エチル１２０ｍＬで抽出した。有機層を飽和食塩水１２０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機溶媒を減圧留去することで表題化合物の粗体を得た。これをさらに精製して表題化合物を３．４９ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）
［実施例１０］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
2005035493.tif 000022
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］ピロリジン・１酢酸塩３．００ｇ、６−メチルグラミン１．４６ｇを２−プロパノール５０ｍＬに溶解し、９５℃に加熱撹拌しながら微減圧下で溶媒を留去した。残渣に新たに２−プロパノールを追加し、再び微減圧下で溶媒を留去した。この操作を７回繰り返した。最後に得られた留去残渣４．２０ｇに酢酸エチル４２ｍＬを加え、１Ｍ  塩酸８４ｍＬで抽出した。有機層を１Ｍ  塩酸で洗浄し、あわせた水層に１Ｍ  水酸化ナトリウ厶水溶液１２８ｍＬを加えて中和した（ｐＨ＝９−１０）。酢酸エチル４２ｍＬを加えて抽出し、１０％食塩水５０ｍＬで２回洗浄した。有機溶媒を減圧下で留去し、表題化合物の粗体を得た。これをさらに精製して表題化合物０．５０ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）
［実施例１１］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
2005035493.tif 000023
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジン塩酸塩６．１６ｇ、６−メチルグラミン３．０３ｇを２−プロパノールに溶解し、トリエチルアミン１．７９ｇを加えて８０℃で７時間反応させた。反応後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル２００ｍＬ、水２００ｍＬを加えて分液した。有機層を２Ｍ  塩酸１２０ｍＬで分液し、水層にエタノール２４０ｍＬを加えて溶液を均一にした後に、２Ｍ  水酸化ナトリウム１２０ｍＬを加えて中和した。生じた不溶物を濾別し、減圧乾燥することで表記化合物を１．７０ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）
［実施例１２］
（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アセトアミドの製造
2005035493.tif 000024
（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン１００．６ｇをテトラヒドロフラン２０００ｍＬに溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン１００．０ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール８１．２ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１１４．５ｇ、トリエチルアミン８４ｍＬを加えて３０℃で３時間攪拌した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧下で留去し、水８００ｍＬ、酢酸エチル１０００ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８００ｍＬ、ついで飽和食塩水８００ｍＬで洗浄した。各水層をまとめ、酢酸エチル８００ｍＬでさらに抽出し、全有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して表題化合物１７９．９ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４３−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）
［実施例１３］
（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミドの製造
2005035493.tif 000025
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アセトアミド１６９．０ｇをエタノール８００ｍＬに溶解した。エタノールで湿らせた１０％パラジウム炭素２４．０ｇ（乾燥重量）を加え、反応系内に水素ガスを通じながら６０℃で終夜攪拌した。得られた反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物の粗生成物を得た。ここで得られた粗生成物を酢酸エチル１５０ｍＬから結晶化させることにより、表題化合物９４．７ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例１４］
エタノールで湿らせた１０％パラジウム炭素２４．０ｇ（乾燥重量）に代えて２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素（５０％ｗ／ｗ含水型）６２０ｍｇを用い、６０℃に代えて２０℃で終夜攪拌した点を除き、実施例１３と同様にして（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド２．３ｇを得た。
［実施例１５］
（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−（インドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドの製造
2005035493.tif 000026
（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド１．９６ｇにインドール１．０６ｇを酢酸／１，４−ジオキサン（１：１混合溶媒）２０ｍＬに溶かした溶液を加え、さらに３７％ホルマリン７２７μＬを加えて室温で一晩攪拌した。溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル５０ｍＬを加え、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０に合わせて抽出操作を行い、水層をさらに酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。得られた有機層を飽和食塩５０ｍＬで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した濾液を減圧濃縮して表題化合物２．７５ｇを褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）
［実施例１６］
（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩の製造
2005035493.tif 000027
（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド３６．５０ｇに６−メチルグラミン２９．６５ｇおよび２−プロパノール５００ｍＬを加え、還流温度で加熱攪拌し、溶媒を留去した。ほぼ溶媒が留去し終わったところで２−プロパノール５００ｍｌを追加し、さらに留去した。この操作を３回繰り返した後、溶媒を減圧下で留去した。２−プロパノール３１３ｍＬを加え、さらに２−プロパノール１８７ｍＬに濃塩酸１３ｍＬを加えて調製した溶液を滴下攪拌し、そのまま一晩静置した。析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物の粗生成物を得た。ここで得られた粗生成物をメタノール１６０ｍＬに加熱溶解し、さらに２−プロパノール１６０ｍＬを加えて再結晶することにより、表題化合物４１．０１ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．７５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．３４（ｍ，１Ｈ），１０．４５−１０．７０（ｍ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）
［実施例１７］
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（インドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド二塩酸塩の製造
2005035493.tif 000028
（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−（インドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド２．５９ｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、４Ｍ  塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１５ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残査に１，４−ジオキサン３０ｍＬを加えて洗い、濾過して表題化合物２．４０ｇを茶色固体として得た。表題化合物の純度はＨＰＬＣ／ＭＳを用いて同定した（９８％）また分子暈は次のとおりであった。
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ２７３．３（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ）
［実施例１８］
（Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝−Ｎ−［１−（インドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドの製造
2005035493.tif 000029
テトラヒドロフラン５０ｍＬに（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（インドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド二塩酸塩２．２７ｇ、５−トリフルオロメトキシアントラニル酸１．４０ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール０．９４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．３３ｇを加え、トリエチルアミン２．７３ｍＬを加えて室温で一晩攪拌した。冷水５０ｍＬを加えて生じた不溶物を濾別し、表題化合物１．９４ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ１．５７−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ．１Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４６−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）
［実施例１９］
（Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝−Ｎ−［１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドの製造
2005035493.tif 000030
（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド３０．２２ｇをメタノール１５０ｍＬに溶解し、４Ｍ  塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２６．８ｍＬを加え、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、テトラヒドロフラン３００ｍＬを加えて溶解し、トリエチルアミン２７．４ｍＬ、５−トリフルオロメトキシアントラニル酸１５．８０ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール１０．９４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１３．７０ｇを加えて５０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、水１００ｍＬ、酢酸エチル２００ｍＬを加えて分液し、水層より酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬ、ついで飽和食塩水２００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮することによって得られた粗生成物を精製して表題化合物１７．０６ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）
［実施例２０］
（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド一塩酸塩の合成
2005035493.tif 000031
（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン１００ｇを酢酸エチル１３５０ｍＬに溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン１０４．２ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール７２．０ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１１５．２ｇ、トリエチルアミン８４．６ｍＬを加えて室温で５時間攪拌した。反応後に水５００ｍＬを加えて分液した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬで２回、ついで１５％食塩水５００ｍＬで洗浄した。反応生成物である（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アセトアミドを含む有機層はそのまま次の反応に供した。これに１０％Ｐｄ／Ｃ  ４．８ｇを加え、エタノール１．０Ｌを加えた。容器内を水素置換し７０℃で２時間攪拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去し、エタノール２００ｍＬで洗浄した。溶液を減圧下で約１／３量まで濃縮し、（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミドを含む溶液を得た。これはそのまま次の反応に供した。
溶液に６−メチルグラミン１０６．７ｇおよびトルエン８００ｍＬを加え、還流温度で４時間反応させた。溶液を冷却後、メタノール２００ｍＬを加えて５０℃に加温し、濃塩酸４７ｍＬとメタノール２００ｍＬの混合液を滴下した。さらに溶液を還流させ、２−プロパノール５００ｍＬを滴下した。溶液を０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取した。収量１１３．２ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．７５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．３４（ｍ，１Ｈ），１０．４５−１０．７０（ｍ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）
［実施例２１］
（Ｒ）−２−｛［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝−Ｎ−［１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミドの合成
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（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド１０．５７ｇをメタノール２５ｍＬで溶解し、４Ｍ  塩化水素／酢酸エチル溶液２６．８ｍＬを加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、トリエチルアミン３７．５ｍＬ、酢酸エチル７５ｍＬを加えて溶解し、５−トリフルオロメトキシアントラニル酸４．７５ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール３．３８ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４．７９ｇを加えて室温で２時間反応させた。メタノール２５ｍＬ、酢酸エチル７５ｍＬを加え、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。希塩酸を加えて３層に分離させ、上層を廃棄した後、残り２層（中層、下層）にエタノール６２．５ｍＬを添加した。これに水酸化ナトリウム水溶液を加えて、表記化合物６．５８ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）
産業上の利用分野
本発明によれば、ケモカイン受容体拮抗剤として有用な国際公開９９／２５６８６号パンフレットに記載のアミノピロリジン誘導体を容易かつ安価に製造することができる。この製造法は、工業的製造法として設備面や操作面、環境問題からも満足しうるものである。
また、本発明のアントラニル酸アミド誘導体を製造中間体とすれば、かかるアミノピロリジン誘導体を容易に製造することができる。この化合物を経る製造法は、工業的製法として設備面や操作面、環境問題からも満足しうるものである。また、本発明によれば、かかるアントラニル酸アミド誘導体自体も容易に製造することができる。
すなわち、本発明のアントラニル酸アミド誘導体は医薬品の製造中間体として用いられ、本発明の製造方法によって得られるアミノピロリジン誘導体は、医薬品として用いられる。
【国際調査報告】
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