(57)【要約】連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ブドウ糖を８０〜２００ｇ／Ｌの濃度で含有する輸液（Ａ）と、アミノ酸を５０〜１５０ｇ／Ｌの濃度で含有する輸液（Ｂ）が分別収容された末梢静脈投与用輸液製剤であり、輸液（Ａ）は亜硫酸塩を含まず、滴定酸度が１以下であり、さらにビタミンＢ１が配合され、かつｐＨ３〜５に調整されており、輸液（Ｂ）はｐＨ６．５〜８に調整され、両液を混合した後のｐＨが６〜７．５、滴定酸度が５〜１０である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ブドウ糖を８０〜２００ｇ／Ｌの濃度で含有する輸液（Ａ）と、アミノ酸を５０〜１５０ｇ／Ｌの濃度で含有する輸液（Ｂ）が分別収容され；前記輸液（Ａ）は亜硫酸塩を含まず、滴定酸度が１以下であり、さらにビタミンＢ１が配合され、かつｐＨ３〜５に調整されており；前記輸液（Ｂ）はｐＨ６．５〜８に調整され；前記輸液（Ａ）と輸液（Ｂ）とを混合した後のｐＨが６〜７．５、滴定酸度が５〜１０であることを特徴とする末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項２】
前記輸液（Ａ）の含有するカルボン酸およびその塩の濃度が０〜５ｍＥｑ／Ｌである請求項１記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項３】
前記輸液（Ａ）の含有する電解質が全て強電解質である請求項１記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項４】
前記輸液（Ａ）の電解質組成がＫ−：１０〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ２＋：２〜１０ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ２＋：２〜１０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−：１２〜３０ｍＥｑ／Ｌ、Ｚｎ：２〜１０ｍｍｏｌ／Ｌであり、前記輸液（Ｂ）の電解質組成がＮａ−：８０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋：２０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、Ｐ：１０〜２０ｍｍｏｌ／Ｌであって、前記輸液（Ａ）と前記輸液（Ｂ）の体積比（Ａ：Ｂ）が１〜４：１である請求項３記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項５】
前記強電解質として、カルシウムとカリウムがそれぞれ塩化物の形で配合され、かつ輸液（Ａ）、（Ｂ）のいずれにもナトリウム供給源として塩化ナトリウムが用いられない請求項４記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項６】
前記輸液（Ｂ）のアミノ酸組成が、遊離アミノ酸換算でＬ−ロイシン：１０〜２０（ｇ／Ｌ）、Ｌ−イソロイシン：５〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−バリン：５〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−リジン：５〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−トレオニン：２〜１０（ｇ／Ｌ）、Ｌ−トリプトファン：０．５〜５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−メチオニン：１〜８（ｇ／Ｌ）、Ｌ−フェニルアラニン：３〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−システイン：０．１〜３（ｇ／Ｌ）、Ｌ−チロシン：０．１〜２（ｇ／Ｌ）、Ｌ−アルギニン：５〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−ヒスチジン：２〜１０（ｇ／Ｌ）、Ｌ−アラニン：５〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−プロリン：２〜１０（ｇ／Ｌ）、Ｌ−セリン：１〜７（ｇ／Ｌ）、グリシン：２〜１０（ｇ／Ｌ）、Ｌ−アスパラギン酸：０．２〜３（ｇ／Ｌ）、Ｌ−グルタミン酸：０．２〜３（ｇ／Ｌ）である請求項１記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項７】
Ｌ−システインがＮ−アセチル体で配合されている請求項６記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項８】
前記輸液（Ａ）中のビタミンＢ１配合濃度が、チアミン換算で１〜１０ｍｇ／Ｌである請求項７記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項９】
前記容器が、易剥離シールで分割された少なくとも２室を有する柔軟性プラスチック製輸液バッグである請求項１記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１０】
前記輸液バッグが、前記易剥離シール部分で折り畳まれた状態で酸素バリア性外装袋中に脱酸素剤と共に封入されている請求項９記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１１】
加熱滅菌されている請求項１記載の末梢静脈投与用輸液製剤。
【請求項１２】
連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ビタミンＢ１と８０〜２００ｇ／Ｌのブドウ糖を含有する輸液（Ａ）と、５０〜１５０ｇ／Ｌのアミノ酸を含有しｐＨ６．５〜８に調整された輸液（Ｂ）とが分別収容され、前記輸液（Ａ）と輸液（Ｂ）とを混合した後のｐＨが６〜７．５で、滴定酸度が５〜１０となるようにされた末梢静脈投与用輸液製剤において、前記輸液（Ａ）は亜硫酸塩を含まず、輸液（Ａ）の滴定酸度を１以下とし、かつｐＨを３〜５に調整することを特徴とするビタミンＢ１の安定化方法。
【請求項１３】
前記輸液（Ａ）の含有するカルボン酸およびその塩の濃度を０〜５ｍＥｑ／Ｌとする請求項１２記載のビタミンＢ１の安定化方法。
【請求項１４】
前記輸液（Ａ）の含有する電解質を全て強電解質とする請求項１２記載のビタミンＢ１の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ビタミンＢ１を安定に配合した末梢静脈投与用輸液製剤、およびビタミンＢ１の安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  従来より、経口的に栄養補給が困難な患者に生命維持に必要な全ての栄養素を補給するために、静脈を通して輸液を投与する輸液療法が広く行われている。投与される栄養素には、糖、アミノ酸、電解質のほか、ミネラル、ビタミン等の生命維持に必要な栄養素が含まれる。【０００３】  中心静脈より高カロリー輸液を投与する場合（ＴＰＮ、ＩＶＨ）、ビタミンＢ１の欠乏により好気的解糖が進まず、乳酸を産出し、重度の乳酸アシドーシスが起こることが知られており、ビタミンＢ１を添加することは必須である。このため、あらかじめビタミンＢ１を添加した高カロリー輸液製剤が検討されている（下記特許文献１〜４）。【０００４】  一方、末梢静脈より比較的短期間、中カロリーの総合栄養輸液を投与する場合（ＰＰＮ）でも、高カロリー輸液の場合ほど重篤ではないにしても、血中ビタミンＢ１濃度が低下するビタミンＢ１欠乏症が起こり得ることが報告されている（下記非特許文献１）。そこで、末梢静脈投与用輸液にもあらかじめビタミンＢ１を添加することが試みられている（下記特許文献５）。【０００５】  ところで、ビタミンＢ１溶液は、中性〜アルカリ性で不安定であり、亜硫酸イオンの存在により分解するので、上記輸液製剤は、いずれもビタミン溶液を配合した輸液を特定のｐＨとし、かつ亜硫酸塩を無添加ないしは最小限とすることにより輸液製剤中のビタミンＢ１の安定化が行われている。【０００６】  上記従来の輸液製剤では、ビタミンＢ１を添加する輸液の性状を特定のものとすることにより、ビタミンＢ１の安定化が図られているが、それでもなお一層の安定化が望まれている。
【特許文献１】特開平８−１４３４５９号公報
【特許文献２】特開平９−５９１５０号公報
【特許文献３】特開平１０−２２６６３６号公報
【特許文献４】特開平１１−３５４７１号公報
【特許文献５】特開２００３−５５１９５号公報
【非特許文献１】中村ら、「救急患者における末梢静脈栄養施行下の血中ビタミンＢ１濃度について」，外科と代謝・栄養，３６（６），３０７（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明の課題は、製剤の安全性や効力を損なうことなく、ビタミンＢ１の安定性をより一層高めた末梢静脈投与用輸液製剤、およびビタミンＢ１の安定化方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、輸液中に配合された緩衝性を有する塩がビタミンＢ１の安定化を妨げるとの知見を得た。そして、ビタミンＢ１を配合する輸液に含まれる電解質の滴定酸度を１以下とすることにより、安全性や効力を損なうことなく、ビタミンＢ１の安定性をより一層高めた安定な製剤を実現することができるという新たな事実を見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】  すなわち、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤は、連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ブドウ糖を８０〜２００ｇ／Ｌの濃度で含有する輸液（Ａ）と、アミノ酸を５０〜１５０ｇ／Ｌの濃度で含有する輸液（Ｂ）が分別収容され；前記輸液（Ａ）は亜硫酸塩を含まず、かつ滴定酸度が１以下であり、さらにビタミンＢ１が配合され、かつｐＨ３〜５に調整されており；前記輸液（Ｂ）はｐＨ６．５〜８に調整され；前記輸液（Ａ）と輸液（Ｂ）とを混合した後のｐＨが６〜７．５、滴定酸度が５〜１０であることを特徴とする。【００１０】  本発明では、前記輸液（Ａ）の含有するカルボン酸およびその塩の濃度が０〜５ｍＥｑ／Ｌであるのが好ましい。【００１１】  本発明では、前記輸液（Ａ）の含有する電解質が全て強電解質であるのが好ましい。本発明における輸液（Ａ）の電解質組成は、Ｋ＋：１０〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ２＋：２〜１０ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ２＋：２〜１０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−：１２〜３０ｍＥｑ／Ｌ、Ｚｎ：２〜１０ｍｍｏｌ／Ｌであり、輸液（Ｂ）の電解質組成はＮａ−：８０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋：２０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、Ｐ：１０〜２０ｍｍｏｌ／Ｌであって、輸液（Ａ）と輸液（Ｂ）の体積比（Ａ：Ｂ）が１〜４：１であるのがよい。【００１２】  特に本発明では、上記強電解質として、カルシウムとカリウムがそれぞれ塩化物の形で配合され、かつ輸液（Ａ）、（Ｂ）のいずれにもナトリウム供給源として塩化ナトリウムが用いられていないのが好ましい。【００１３】  さらに、前記容器は、易剥離シールで分割された少なくとも２室を有する柔軟性プラスチック製輸液バッグであるのが好ましい。【００１４】  また、本発明のビタミンＢ１の安定化方法は、連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ビタミンＢ１と８０〜２００ｇ／Ｌのブドウ糖を含有する輸液（Ａ）と、５０〜１５０ｇ／Ｌのアミノ酸を含有しｐＨ６．５〜８に調整された輸液（Ｂ）とが分別収容され、前記輸液（Ａ）と輸液（Ｂ）とを混合した後のｐＨが６〜７．５で、滴定酸度が５〜１０となるようにされた末梢静脈投与用輸液製剤において、前記輸液（Ａ）は亜硫酸塩を含まず、輸液（Ａ）の滴定酸度を１以下とし、かつｐＨを３〜５に調整することを特徴とする。【００１５】  この安定化方法では、前記輸液（Ａ）の含有するカルボン酸およびその塩の濃度を０〜５ｍＥｑ／Ｌとするのがよく、さらに前記輸液（Ａ）の含有する電解質を全て強電解質とするのがよい。
【発明の効果】
【００１６】  本発明の末梢静脈投与用輸液製剤によれば、安全性や効力を損なうことなく、ビタミンＢ１の安定性がより一層向上するという効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】  以下、本発明の末梢静脈投与用輸液製剤（以下、単に輸液製剤という）を詳細に説明する。本発明の輸液製剤は、連通可能な仕切り手段で仕切られた容器に、ブドウ糖を含有する輸液（Ａ）と、アミノ酸を含有する輸液（Ｂ）とを分別収容したものであり、用時に両輸液（Ａ）、（Ｂ）は混合して使用される。【００１８】＜輸液（Ａ）＞
本発明において、輸液（Ａ）はブドウ糖、強電解質およびビタミンＢ１を基本組成とし、ビタミンＢ１の安定化を図るために亜流酸塩を含有しない。使用するブドウ糖は８０〜２００ｇ／Ｌ、好ましくは８０〜１５０ｇ／Ｌの濃度で使用される。このブドウ糖液は、カルボン酸およびその塩の濃度を０〜５ｍＥｑ／Ｌに抑えておくことが、ビタミンＢ１の安定化の上でより好ましい。また、ブドウ糖液は、緩衝性をできるだけなくすために、塩酸等の鉱酸でｐＨ調整したり、更には含有させる電解質を全て強電解質とするのが好ましい。輸液（Ａ）のｐＨは３〜５、好ましくは３．５〜４．５の範囲である。ｐＨが３未満の場合は、ビタミンＢ１自体の安定性には優れている反面、ブドウ糖が不安定になる。一方、ｐＨが５を超えると、ビタミンＢ１の安定性が損なわれる。【００１９】  また、ブドウ糖液の液量は２００〜１０００ｍＬとするのがよい。ブドウ糖液の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。なお、ビタミンＢ１の安定性をより一層高めるために、また、後記する混合液のｐＨを６〜７．５に調整し易くするために、ブドウ糖液の滴定酸度は１以下、好ましくは０．５以下、より好ましくは０．１以下とするのがよい。【００２０】  さらに、ブドウ糖に加えて、必要に応じてフルクトース、マルトース等の還元糖の１種又は２種以上、あるいはソルビトール、グリセリン等の非還元糖を適量配合してもよい。【００２１】＜輸液（Ｂ）＞
本発明において、輸液（Ｂ）はアミノ酸液であって、少なくとも必須アミノ酸からなるアミノ酸組成物を配合したものである。アミノ酸は、遊離アミノ酸換算で５０〜１５０ｇ／Ｌ、好ましくは８０〜１２０ｇ／Ｌの濃度で含有される。使用される各アミノ酸は、一般のアミノ酸輸液と同様、純粋結晶状アミノ酸であるのが好ましい。これらは、通常、遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態でなくてもよく、薬理学的に許容される塩、エステル、Ｎ−アシル誘導体、２種のアミノ酸の塩やペプチドの形態で用いることもできる。特に、Ｌ−システインは、Ｎ−アセチル体で配合されるのが安定性の点で好適である。また、輸液容器に収容する輸液（Ｂ）の液量は１００〜５００ｍＬとするのがよい。輸液（Ｂ）の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。【００２２】  好ましいアミノ酸組成としては、遊離アミノ酸換算でＬ−ロイシン：１０〜２０（ｇ／Ｌ）、Ｌ−イソロイシン：５〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−バリン：５〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−リジン：５〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−トレオニン：２〜１０（ｇ／Ｌ）、Ｌ−トリプトファン：０．５〜５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−メチオニン：１〜８（ｇ／Ｌ）、Ｌ−フェニルアラニン：３〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−システイン：０．１〜３（ｇ／Ｌ）、Ｌ−チロシン：０．１〜２（ｇ／Ｌ）、Ｌ−アルギニン：５〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−ヒスチジン：２〜１０（ｇ／Ｌ）、Ｌ−アラニン：５〜１５（ｇ／Ｌ）、Ｌ−プロリン：２〜１０（ｇ／Ｌ）、Ｌ−セリン：１〜７（ｇ／Ｌ）、グリシン：２〜１０（ｇ／Ｌ）、Ｌ−アスパラギン酸：０．２〜３（ｇ／Ｌ）、Ｌ−グルタミン酸：０．２〜３（ｇ／Ｌ）の範囲を示すことができる。【００２３】  また、輸液（Ｂ）は、必要に応じてｐＨ調整剤を少量添加して、ｐＨを６．５〜８．０、好ましくは６．７〜７．５に調整される。ｐＨが６．５に満たないと、混合後のｐＨを後述する至適範囲に維持できなくなり、逆に８．０を超えると、Ｌ−システイン等の酸化されやすいアミノ酸がより不安定となり、いずれも好ましくない。【００２４】  ＜ビタミンＢ１＞
ビタミンＢ１は、輸液（Ａ）中にチアミンとして１〜１０ｍｇ／Ｌ、好ましくは２〜５ｍｇ／Ｌの濃度で配合するのがよく、絶対量としては０．５〜８ｍｇ配合するのが好適である。ビタミンＢ１（チアミン）としては、塩酸チアミン、硝酸チアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン等を使用することができる。【００２５】  ＜電解質＞
（ａ）カリウム
カリウムは、輸液（Ａ）と輸液（Ｂ）に分けて配合するのが好ましい。それぞれのカリウム配合濃度は、輸液（Ａ）において１０〜２０ｍＥｑ／Ｌ、輸液（Ｂ）において２０〜４０ｍＥｑ／Ｌであるのが好ましい。このカリウムは、輸液（Ａ）および輸液（Ｂ）に合計で５〜３０ｍＥｑ配合されるのがよい。【００２６】  輸液（Ａ）に配合するカリウム供給源は、強電解質である塩化カリウム、硫酸カリウム等であるのが好ましく、特に塩化カリウムは汎用されているのでより好ましい。一方、輸液（Ｂ）に配合するカリウム供給源としては、一般の電解質輸液等に用いられる化合物と同様のものを使用でき、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等を例示することができる。これらのうち、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウムなどのリン酸塩は、リン供給源にもなるので好適である。これらのカリウム供給源は水和物形態であってもよい。【００２７】（ｂ）カルシウム
カルシウムは、輸液（Ａ）のみに配合するのが好ましい。これは、カルシウムを輸液（Ｂ）に配合すると、リン酸塩と反応して沈殿が発生するため、それを防止するために分別させるためである。カルシウムの供給源としては、強電解質である塩化カルシウムを用いるのが好ましい。また、カルシウムは、輸液（Ａ）において２〜１０ｍＥｑ／Ｌの濃度であるのが好ましい。【００２８】（ｃ）ナトリウム
ナトリウムは、輸液（Ａ）および輸液（Ｂ）の一方または両方に配合することができるが、カリウムやカルシウムに塩化物を使用するのが好ましいので、ナトリウム供給源として塩化ナトリウムを使用しないのが、高クロル性アシドーシスを発生させないためにも好ましい。【００２９】  また、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸ナトリウム等の緩衝性のあるナトリウム塩を用いる場合には、前記した輸液（Ａ）の滴定酸度の条件を満たすためにも、輸液（Ｂ）に添加するのが好ましい。また、輸液（Ｂ）における配合濃度は８０〜１５０ｍＥｑ／Ｌであるのが好ましい。【００３０】  なお、混合後にリンとカルシウムやマグネシウムとの沈殿が発生するのを防止するために、ナトリウム供給源の一部にクエン酸ナトリウムを用いるのが好適である。【００３１】（ｄ）その他の電解質
（ｉ）マグネシウム供給源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム等が例示される。このうち、硫酸マグネシウムおよび塩化マグネシウムは強電解質として輸液（Ａ）に配合することができる。
（ｉｉ）リン供給源としては、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム等が例示される。これらのリン化合物は輸液（Ｂ）に配合される。
（ｉｉｉ）亜鉛供給源としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛等が例示される。これらの亜鉛化合物は輸液（Ａ）に配合することができる。【００３２】  これら（ｉ）〜（ｉｉｉ）の各電解質の供給源には水和物を用いることもできるが、緩衝性のある電解質は輸液（Ｂ）に添加しなければならない。また、各電解質の配合濃度は、輸液（Ａ）中にマグネシウムが２〜１０ｍＥｑ／Ｌ、亜鉛が２〜１０ｍｍｏｌ／Ｌ程度配合されているのが好ましい。また、輸液（Ｂ）中にリンが１０〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ程度配合されているのが好ましい。【００３３】＜添加剤、配合剤＞
本発明の輸液製剤には、必要に応じて安定化剤などの添加剤を添加することができるが、安定化剤として代表的な亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩は、輸液（Ｂ）に添加するのが好適である。また、本発明の輸液製剤には、必要に応じて他の配合薬、例えば各種ビタミン類、微量元素（ミネラル）等を任意に添加配合することもできる。【００３４】＜混合液＞
本発明の輸液製剤は、用時に前記輸液（Ａ）と輸液（Ｂ）を混合する。この混合液は、患者が血管痛を起こさないようにして安全性を高めるために、ｐＨが６〜７．５、滴定酸度が５〜１０の範囲となるようにするのが好ましい。また、輸液（Ａ）と輸液（Ｂ）の体積比は１〜４：１であるのが好ましい。【００３５】＜輸液容器＞
本発明の輸液製剤を収容する容器としては、連通可能な２室を有するものであれば特に限定されないが、例えば易剥離シールにより隔壁が形成されたもの（特開平２−４６７１号公報、実開平５−５１３８号公報等）、室間をクリップで挟むことにより隔壁が形成されたもの（特開昭６３−３０９２６３号公報等）、隔壁に開封可能な種々の連通手段を設けたもの（特公昭６３−２０５５０号公報等）などのように連通可能な隔壁で隔てられた２室容器（輸液バッグ）が挙げられる。これらのうち、隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグが、大量生産に適しており、また連通作業も容易であるので好ましい。【００３６】  また、上記輸液バッグの材質としては、医療用容器等に慣用されている各種のガス透過性プラスチック、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、これら各ポリマーのブレンドや積層体などの柔軟性プラスチックが挙げられる。【００３７】  輸液バッグへの本発明輸液製剤の充填、収容は、常法に従って行うことができ、例えば、各液を各室に不活性ガス雰囲気下で充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行うことができる。【００３８】  更に、上記輸液バッグに収容された輸液製剤は、変質、酸化等を確実に防止するために、該輸液バッグを脱酸素剤と共に酸素バリア性外装袋で包装するのが好ましい。とりわけ、２室容器として隔壁が易剥離シールにより形成された輸液バッグを採用する場合には、この輸液バッグは、外圧により隔壁が連通しないように易剥離シール部分で折り畳まれた状態、例えば易剥離シール部分で二つ折りにされた状態で包装されているのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装等を行うこともできる。【００３９】  上記包装に適したガス非透過性外装容器の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できる。その具体例としては、例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等、またはこれらの少なくとも１種を含む材質からなるフィルム、シート等が挙げられる。【００４０】  また、脱酸素剤としては、公知の各種のもの、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とするものや、低分子フェノールと活性炭を用いたものを使用することができる。その代表的な市販品の商品名としては、「エージレス」（三菱ガス化学社製）、「モジュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日本曹達社製）、「タモツ」（王子化工社製）等が挙げられる。【００４１】  以下、実施例および比較例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４２】＜輸液（Ａ）＞
ブドウ糖および各強電解質を下記の濃度で注射用蒸留水に溶解し、下記組成の輸液（Ａ）を調製した。この輸液（Ａ）は、塩酸を微量添加してｐＨを４．５に調整した。なお、輸液（Ａ）の滴定酸度は０．０８であった。
ブドウ糖                  １０７．１４ｇ／Ｌ
塩化カリウム                  ０．９２ｇ／Ｌ
塩化カルシウム（２Ｈ２Ｏ）    ０．５３ｇ／Ｌ
硫酸マグネシウム（７Ｈ２Ｏ）  ０．８８ｇ／Ｌ
硫酸亜鉛                      ２．００ｍｇ／Ｌ
塩酸チアミン                  ２．７１ｍｇ／Ｌ【００４３】＜輸液（Ｂ）＞
下記の結晶アミノ酸及び各電解質を注射用蒸留水に溶解し、下記組成の輸液（Ｂ）を調製した。この輸液（Ｂ）は、ｐＨ調整剤として酢酸を用いてｐＨを６．８に調整した。
Ｌ−ロイシン              １４．０ｇ／Ｌ
Ｌ−イソロイシン            ８．０ｇ／Ｌ
Ｌ−バリン                  ８．０ｇ／Ｌ
塩酸Ｌ−リジン            １３．１ｇ／Ｌ
Ｌ−トレオニン              ５．７ｇ／Ｌ
Ｌ−トリプトファン          ２．０ｇ／Ｌ
Ｌ−メチオニン              ３．９ｇ／Ｌ
Ｌ−フェニルアラニン        ７．０ｇ／Ｌ
Ｎ−アセチルＬ−システイン  １．３ｇ／Ｌ
Ｌ−チロシン                ０．５ｇ／Ｌ
Ｌ−アルギニン            １０．５ｇ／Ｌ
Ｌ−ヒスチジン              ５．０ｇ／Ｌ
Ｌ−アラニン                ８．０ｇ／Ｌ
Ｌ−プロリン                ５．０ｇ／Ｌ
Ｌ−セリン                  ３．０ｇ／Ｌ
グリシン                    ５．９ｇ／Ｌ
Ｌ−アスパラギン酸          １．０ｇ／Ｌ
Ｌ−グルタミン酸            １．０ｇ／Ｌ
リン酸水素二カリウム        ３．３１ｇ／Ｌ
リン酸水素二ナトリウム      ５．１３ｇ／Ｌ
乳酸ナトリウム              ７．６３ｇ／Ｌ
クエン酸ナトリウム          １．７７ｇ／Ｌ
亜硫酸水素ナトリウム        ０．０５ｇ／Ｌ【００４４】＜輸液製剤＞
上記で得られた両液を無菌濾過し、輸液（Ａ）７００ｍＬ及び輸液（Ｂ）３００ｍＬを、各室が易剥離シールで仕切られたポリエチレン製２室容器の各室にそれぞれ充填し、輸液（Ｂ）については窒素置換を行い、密封した後、常法に従い高圧蒸気滅菌を行った。
その後、容器を易剥離シール部で折り畳み、脱酸素剤（商品名「エージレス」；三菱ガス化学社製）と共に、多層バリアフィルム（商品名「ボブロン」；ＮＳＲ社製）の外装袋（酸素バリア性外装袋）に封入し、本発明の輸液製剤を得た。
なお、この輸液製剤の２液を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７、滴定酸度が７であった。
【実施例２】
【００４５】  実施例１の輸液（Ａ）において、塩酸の代わりに酢酸を用いてｐＨを４．５に調整した以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液（Ａ）の滴定酸度は０．１であり、酢酸濃度は０．２ｍＥｑ／Ｌであった。また、２液を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７であり、滴定酸度が７であった。
【実施例３】
【００４６】  実施例１の輸液（Ａ）において、塩化カリウムの代わりにリン酸二水素カリウム１．６８ｇ／Ｌを添加した以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液（Ａ）の滴定酸度は１であった。また、２液を混合した後の混合液は、ｐＨが６．７であり、滴定酸度が７であった。
【実施例４】
【００４７】  実施例２の輸液（Ａ）において、硫酸マグネシウム（７Ｈ２Ｏ）０．８８ｇ／Ｌに代えて、硫酸マグネシウム（７Ｈ２Ｏ）０．４４ｇ／Ｌおよび酢酸マグネシウム（４Ｈ２Ｏ）０．３８ｇ／Ｌを添加した以外は、実施例２と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液（Ａ）の滴定酸度は０．５であり、酢酸濃度は４．４ｍＥｑ／Ｌであった。また、２液を混合した後の混合液は、ｐＨが６．６であり、滴定酸度が７．５であった。【００４８】比較例１
実施例１の輸液（Ｂ）において、乳酸ナトリウム７．６３ｇ／Ｌを添加する代わりに、輸液（Ａ）に乳酸ナトリウム３．２７ｇ／Ｌを添加した以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液（Ａ）の滴定酸度は４．２であった。【００４９】比較例２
実施例１の輸液（Ａ）において、塩化カルシウム（２Ｈ２Ｏ）０．５３ｇ／Ｌに代えて、グルコン酸カルシウム１．６ｇ／Ｌを添加し、かつ輸液（Ｂ）に乳酸ナトリウム７．６３ｇ／Ｌを添加する代わりに、輸液（Ａ）に乳酸ナトリウム３．２７ｇ／Ｌを添加した以外は、実施例１と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液（Ａ）の滴定酸度は４．９であった。【００５０】比較例３
実施例２の輸液（Ａ）において、硫酸マグネシウム（７Ｈ２Ｏ）に代えて酢酸マグネシウム（４Ｈ２Ｏ）０．７７ｇ／Ｌを添加した以外は、実施例２と同様にして輸液製剤を得た。なお、輸液（Ａ）の滴定酸度は１．６であり、酢酸濃度は８．５ｍＥｑ／Ｌであった。また、２液を混合した後の混合液は、ｐＨが６．６であり、滴定酸度が８であった。【００５１】  上記で得られた実施例１〜４および比較例１〜３の輸液製剤を、６０℃、７５％ＲＨで１４日間保存した後、外装袋から輸液バッグを取り出し、輸液（Ａ）のみを注射器で吸い取って、ビタミンＢ１の残存量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、初期の仕込み量に対するビタミンＢ１残存率を求めた。
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【００５２】  表１の結果より、実施例１〜４の輸液製剤は、比較例１〜３の輸液製剤に比べて、輸液（Ａ）内に配合されたビタミンＢ１がより安定であることがわかる。
【国際調査報告】
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