(57)【要約】本発明の糖及びポビドンヨードを含有する経時的な稠度の上昇が抑制され、使用が容易であって、更に製剤が軟らかく、深い傷口、肉芽面等への適用性に優れる損傷皮膚修復用組成物の提供。糖５０〜９０重量％、ポビドンヨード０．５〜１０重量％、水０．１〜２０重量％及びリン脂質０．０１〜１０重量％を含有することを特徴とする損傷皮膚修復用組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖５０〜９０重量％、ポビドンヨード０．５〜１０重量％、水０．１〜２０重量％及びリン脂質０．０１〜１０重量％を含有することを特徴とする損傷皮膚修復用組成物。
【請求項２】
糖が白糖である請求項１記載の損傷皮膚修復用組成物。
【請求項３】
リン脂質が天然リン脂質又は水素添加リン脂質である請求項１又は２記載の損傷皮膚修復用組成物。
【請求項４】
ｐＨが３．５〜６である請求項１〜３のいずれか１項記載の損傷皮膚修復用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、経時的な製剤の稠度上昇が抑制された糖及びポビドンヨード（ポリビニルピロリドン−ヨード錯体、Ｐｏｌｙ［（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌｅｎｅ］ｉｏｄｉｎｅ）を含有する損傷皮膚修復用組成物に関する。
【背景技術】  白糖等の糖は創傷治癒作用、肉芽形成作用を有することから、ポビドンヨードと混合して褥瘡や皮膚潰瘍等の損傷皮膚の治療用製剤として使用されている（例えば、特公平１−３２２１０号公報、特公平６−１７２９９号公報、「サウザン  メディカル  ジャーナル（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ）」，１９８１年，第７４巻，第１１号，ｐ．１３２９−１３３５、「病院薬学」，昭和５９年，第１０巻，第５号，ｐ．３１５−３２２）。
しかし、糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物（以下、軟膏剤と記載することもある。）は、その大半を糖で占めるため、糖固有の性質である経時的に固くなる性質を有しており、医療現場でガーゼ等の上に展延して使用する場合には、固くなった軟膏剤を撹拌し柔らかくしてから使用する必要があり、医療関係者に煩雑な手間と時間が必要であった。
この経時的に稠度が上昇し固くなる欠点を改善する方法として、平均粒径の異なる２種以上の粉末糖を配合する方法（特開平１１−１７１７７９号公報）、不揮発性溶剤及びヒドロキシ低級アルキルアミンを配合する方法（特開平１１−２２８４２１号公報）等が知られているが、未だ充分ではない。
また、製剤の形態を散剤としたものは、粉であるため患部への使用が困難であり、更に飛散して周囲の汚れを引き起こしたりする。
糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物の稠度を低下させる他の方法としては、高分子基剤の配合量を低減するか又はこれを配合しないことが考えられるが、いずれも経時的に製剤成分が分離してしまい好ましくない。
そこで、経時的に稠度が上昇せず固くならない糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物の開発が求められている。
【発明の開示】
本発明の目的は、経時的な稠度の上昇が抑制された糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物を提供することにある。
本発明者らは、以上の点を考慮して鋭意検討を行った結果、全く意外にも糖、ポビドンヨード及び水を含有する系に一定量のリン脂質を配合することにより、経時的な稠度の上昇が抑制され、かつ安定性の良好な糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は糖５０〜９０重量％、ポビドンヨード０．５〜１０重量％、水０．１〜２０重量％及びリン脂質０．０１〜１０重量％を含有することを特徴とする損傷皮膚修復用組成物を提供するものである。
本発明の糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物は、経時的な稠度の上昇が抑制され、使用が容易であって、更に製剤が軟らかく、深い傷口、肉芽面等への適用性に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明に用いる糖は、非還元糖又は還元糖であって、例えば白糖（精製白糖も含む）、グルコース、蜂蜜、糖蜜等が挙げられ、特に白糖が好ましい。
本発明において糖の配合量は、製剤全量に対して５０〜９０重量％で、好ましくは６０〜８０重量％であり、特に好ましくは７０重量％である。
本発明においてポビドンヨードの配合量は、製剤全量に対して０．５〜１０重量％で、好ましくは１〜７重量％であり、特に好ましくは２〜６重量％である。
本発明において水の配合量は、製剤全量に対して０．１〜２０重量％で、好ましくは０．３〜１５重量％であり、特に好ましくは０．５〜１２重量％である。
本発明に用いるリン脂質は、リン酸残基を含む複合脂質であって、天然リン脂質、合成リン脂質、天然由来のリン脂質を水素添加処理した水素添加リン脂質等が挙げられる。
天然リン脂質としては、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン、大腸菌等の微生物から抽出されるリン脂質等が挙げられる。市販品としてはＣＯＡＴＳＯＭＥ  ＮＣ−５０（ＮＯＦ）、ｐｒｅｓｏｍｅ（日本精化）等がある。
合成リン脂質としては、例えばジオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、パルミトイル・オレオイルホスファチジルコリン等が挙げられる。市販品としてはＣＯＡＴＳＯＭＥ  ＭＣ−２０２０、ＣＯＡＴＳＯＭＥ  ＭＣ−４０４０、ＣＯＡＴＳＯＭＥ  ＭＣ−６０６０、ＣＯＡＴＳＯＭＥ  ＭＣ−８０８０、ＣＯＡＴＳＯＭＥ  ＭＣ−８１８１、ＣＯＡＴＳＯＭＥ  ＭＣ−６０８１（ＮＯＦ）等がある。
水素添加リン脂質としては、例えば水素添加大豆リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、水素添加ホスファチジルコリン、水素添加ホスファチジルセリン等が挙げられる。市販品としてはレシノールＳ−１０、レシノールＳ−１０Ｅ、レシノールＳ−１０Ｍ、レシノールＳ−１０ＥＸ、レシノールＳ−ＰＩＥ（日光ケミカルズ）、ＣＯＡＴＳＯＭＥ  ＮＣ−２１（ＮＯＦ）、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ、Ｐｈｏｓａｌ（Ａｖｅｎｔｉｓ）等がある。
これらのリン脂質の中で、特に天然リン脂質または水素添加リン脂質が好ましい。
本発明において、リン脂質は１種又は２種以上を組み合せて使用することができ、配合量は、製剤全量に対し０．０１〜１０重量％で、好ましくは０．０１〜７重量％、より好ましくは０．０５〜５重量％、特に好ましくは０．１〜５重量％である。リン脂質が０．０１重量％未満では充分な稠度安定化効果が得られず、１０重量％を超えると製剤の安定性が悪くなるため好ましくない。
本発明の損傷皮膚修復用組成物のｐＨは、糖及びポビドンヨードの安定性の点から３．５〜６が好ましい。なお、ｐＨは例えば損傷皮膚修復用組成物１重量部に水９重量部を加えてよく振り混ぜてから、ｐＨメーター（例えば、堀場製作所：Ｆ−２４）で２５℃で測定する。
ｐＨの調節は、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等の酸、塩基を使用して行うが、製剤をｐＨ緩衝系としてもよく、例えば乳酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等を使用してもよい。
本発明の損傷皮膚修復用組成物には、これらの成分以外にも本発明の効果を妨げない限り、他の薬剤や医薬品の添加物として許容される各種任意成分を、例えば可溶化剤、界面活性剤、増粘剤等を所望に応じて、適宜その必要量を添加することが可能である。
他の薬剤としては、ｂＦＧＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＩＧＦ等の成長因子や絹フィブロイン等のタンパク質等が挙げられる。
可溶化剤としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、グリセリン、ポリエチレングリコール（マクロゴール）４００、ポリエチレングリコール（マクロゴール）１５００、ポリエチレングリコール（マクロゴール）４０００、ポリエチレングリコール（マクロゴール）６０００、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられる。
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。
増粘剤としては、プルラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、寒天、ゼラチン等が挙げられる。
本発明の損傷皮膚修復用組成物は、例えば前記成分を混合し、必要により加熱して均一になるまで撹拌することにより、軟膏状とすることにより製造される。
本発明の損傷皮膚修復用組成物は、適宜ガーゼ等に展延して患部に付着させることにより用いるのが好ましい。また吸水性に優れているため滲出液を吸い取る等優れた効果を有する。
【実施例】  以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１    軟膏剤の製造
本発明品１：精製水９．５１７２ｇ、水酸化ナトリウム０．０８２８ｇ、ヨウ化カリウム０．７ｇ、クエン酸０．１ｇ、プルラン０．２ｇ、濃グリセリン１ｇ、１，３−ブチレングリコール１ｇ、プロピレングリコール１ｇ、白糖７０ｇ、ポビドンヨード３ｇを加えよく練合した。次に水素添加大豆リン脂質（レシノールＳ−１０ＥＸ：日光ケミカルズ）０．３ｇを加えよく練合し、更に、マクロゴール３００  １ｇ、マクロゴール４００  １１ｇ、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール１．１ｇを加熱溶解し加えよく練合した後、均一になるまで撹拌して軟膏剤（本発明品１）を製造した。
本発明品２〜５：本発明品１と同様にして表１に記載の本発明品２〜４及び本発明品１の水素添加大豆リン脂質に代えて大豆レシチン（ＣＯＡＴＳＯＭＥ  ＮＣ−２０：ＮＯＦ）を用いて本発明品５を製造した。
比較品１：精製水９．５１７２ｇ、水酸化ナトリウム０．０８２８ｇ、ヨウ化カリウム０．７ｇ、クエン酸０．１ｇ、プルラン０．２ｇ、濃グリセリン１ｇ、１，３−ブチレングリコール１ｇ、プロピレングリコール１ｇ、白糖７０ｇ、ポビドンヨード３ｇを加えよく練合した。次に、マクロゴール３００  １ｇ、マクロゴール４００  １１．３ｇ、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール１．１ｇを加熱溶解し加えよく練合した後、均一になるまで撹拌して軟膏剤（比較品１）を製造した。
製造した軟膏剤約３０ｇを軟質ガラス瓶（プラスチィック中栓・金属フタ・４号規格（ＪＩＳ）瓶）に気密充填した状態で室温条件下で保存し、経時的な稠度、攪拌性及び展延性の変化を調べた。結果を表１に示す。
（ｐＨ）
製造直後の軟膏剤１ｇを採取し水９ｇとよく混合した後、２５℃でｐＨメーター（Ｆ−２４：堀場製作所）で測定した。
（稠度）
製造直後と室温条件下で３箇月及び１２箇月保存したときの稠度を測定した。
テクスチャーアナライザー（ＴＡ−ＸＴ２ｉ：Ｓｔａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、１φｃｍの球を１ｍｍ／ｓの速度で２ｃｍ侵入させ、その侵入時の最大の負荷（ｇ）を測定した。
（攪拌性）
製造直後と室温条件下で３箇月及び１２箇月保存したときの攪拌性を検討した。攪拌性については、軟膏剤を木ベラで攪拌し、次の４段階で官能評価した。
◎：非常に攪拌しやすく、極めて使いやすい。
○：攪拌しやすく、使いやすい。
△：攪拌しにくいが、使用に耐えられなくはない。
×：非常に攪拌しにくく、使用に耐えられない。
（展延性）
製造直後及び室温条件下で３箇月及び１２箇月保存したときの展延性を検討した。展延性については、攪拌した軟膏剤を木ベラでガーゼに展延し、次の４段階で官能評価した。
◎：非常に展延しやすく、極めて使いやすい。
○：展延しやすく、使いやすい。
△：展延しにくいが、使用に耐えられなくはない。
×：非常に展延しにくく、使用に耐えられない。
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白糖、ポビドンヨード及び水を含有し、リン脂質を含有しない軟膏剤（比較品１）は、室温で３箇月保存後の時点で稠度が著しく上昇し、攪拌性も悪くなった。一方、本発明品１〜５は、室温で１２箇月保存した後でも稠度の上昇が抑制され、攪拌性や展延性も良好で、極めて使用し易かった。
なお、本発明品中の白糖（高速液体クロマトグラフ法）及び有効ヨウ素（滴定法）についても室温１２箇月保存後も安定であった。
【国際調査報告】
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