(57)【要約】従来のステントにおいて生じる繰り返し狭窄（再狭窄）の発生頻度をさらに低減することが可能なステントを提供することである。ステント本体の外表面に生体組織を切開するための構造物を配置し、ステントの半径方向外方への拡張時に血管などの体内組織に切り込みを入れながら拡張されて留置されるので、血管など体内組織へかかる応力、無秩序なダメージを低減させ、再狭窄を抑制することを可能とする。また、薬剤を塗布することでその効果をより発揮可能なステントを提供可能とする。
2004080521.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
略管状体に形成され、かつ該略管状体の半径方向外方に拡張可能なステント本体と、ステント本体の外表面に生体組織を切開するための構造物が配置されたことを特徴とするステント。
【請求項２】
前記構造物を複数有することを特徴とする請求の範囲第１項記載のステント。
【請求項３】
前記構造物が略管状体の軸方向に長く、断面が円または楕円であることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項記載のステント。
【請求項４】
前記構造物が、ステント本体が拡張された状態において、ステント本体の半径方向外方へ向いた角（エッジ）を有することを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項記載のステント。
【請求項５】
前記角（エッジ）の角度が１２０°以下であることを特徴とする請求の範囲第４項記載のステント。
【請求項６】
前記構造物が略管状体の軸方向に長く、断面が３角形であることを特徴とする請求の範囲第４項又は第５項記載のステント。
【請求項７】
前記構造物の材質が金属であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第６項記載のステント。
【請求項８】
前記構造物の材質が高分子材料であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第６項記載のステント。
【請求項９】
前記構造物の材質が金属及び高分子の複合材料であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第６項記載のステント。
【請求項１０】
高分子材料が金属材料に塗布された形で配置されたことを特徴とする請求の範囲第９項に記載のステント。
【請求項１１】
高分子材料が生分解性の高分子材料であることを特徴とする請求の範囲第８項乃至第１０項記載のステント。
【請求項１２】
前記構造物の材質がポリ乳酸であることを特徴とする請求の範囲第１１項記載のステント。
【請求項１３】
前記構造物が、ステント本体が拡張された状態において、ステント本体の半径方向外方へ向いた刃部分を有する金属製の切り刃であることを特徴とする請求の範囲第４、５、７項いずれかに記載のステント。
【請求項１４】
ステント本体が拡張された状態において、前記構造物のステント本体の半径方向外方への最大高さが０．１ｍｍ以上、０．６ｍｍ以下であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第１３項記載のステント。
【請求項１５】
ステント本体に薬剤が塗布されていることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第１４項記載のステント。
【請求項１６】
ステント本体に高分子材料が塗布され、高分子材料に混合または含浸される形で薬剤が塗布されていることを特徴とする請求の範囲第１５項記載のステント。
【請求項１７】
前記構造物に薬剤が塗布されていることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第１６項記載のステント。
【請求項１８】
前記構造物の少なくとも一部が高分子材料から構成され、高分子材料中に薬剤を含むことを特徴とする請求の範囲第１０項乃至第１７項記載のステント。
【請求項１９】
薬剤が再狭窄防止効果を有することを特徴とする請求の範囲第１５項乃至第１８項記載のステント。
【請求項２０】
薬剤がタクロリムス（ＦＫ−５０６）もしくはそのアナログまたはデキサメタゾンであることを特徴とする請求の範囲第１５項乃至第１９項記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】    本発明は体内通路、特に血管の狭窄に対する予防または治療に用いる医療用のステントに関する。
【背景技術】    狭窄、又は閉塞した血管に対する治療として、血管内で小型バルーンを拡張させ治療する血管形成術（ＰＴＡ、ＰＴＣＡ）が低侵襲治療法として広く行なわれている。しかし、この治療法の場合、高い確率で繰り返し狭窄（再狭窄）が生じる。この再狭窄の発生頻度を低減する手法として、アテレクトミー、レーザー治療、放射線治療などが試みられており、他の方法としてはステントを留置する手技が近年普及している。
ステントとは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その管腔サイズを維持するためにそこに留置する医療用具であって、金属や高分子からなっているものが普通である。ステントは一般的には、血管内にバルーンカテーテルによって挿入し、血管内腔を機械的に支持するために動脈壁の不健全な部分と接触するように伸長拡張される。ステント留置術により再狭窄の発生頻度をバルーン単独治療より有意に低減することが示されているが、まだなお高い頻度で再狭窄を引き起こしているのが現状である。例えば、心臓冠動脈を挙げると、ステント留置術を実施しても、約２０から３０％の頻度で再狭窄の発生が報告されている。
この再狭窄は生物学的な血管損傷に起因する場合もあり、ステント留置による血管損傷から誘発される場合もある。血管損傷から誘発される典型的な血管狭窄や再狭窄は内膜平滑筋細胞の増殖に起因していると考えられている。まず、血管損傷に続いて平滑筋細胞の増殖が開始され、次に平滑筋細胞が内膜へ移行する。次いで内膜における平滑筋細胞が、基質沈着を伴って増殖し、内膜肥厚を生じる。またＴ細胞、マクロファージ等も内膜へ移行すると考えられている。
この再狭窄の発生頻度を低減させるために種々多面的な研究がなされている。  一つは血管損傷を少なくする試みであり、ステント自体をより柔軟にすることや、また、血管損傷を少なくするデザインの工夫が試みられている。
また、拡張治療時における血管への応力を軽減することを目的としてバルーンとそのバルーンの外面に取付けられた複数のアテローム切開器（ポリウレタン接着剤で拡張体に取り付けられた金属の刃）から構成されるバルーンカテーテルが特許第２５９１５７３号に示されており、該バルーンカテーテルで拡張した後、ステントを埋入する方法は効果を有すると考えられる。
もう一つは特表平５−５０２１７９号公報に示されるようにステントに再狭窄防止効果を有する薬剤を塗布し、再狭窄率低減を狙う試みである。閉塞を制限する薬としては、抗凝固薬、抗血小板物質、抗痙薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物、抗炎症、抗物質代謝、免疫抑制剤等の多数の薬剤が検討されている。免疫抑制剤に関して挙げると、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフェノレートモフェチル、およびそれらのアナログ、等をステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されている。具体的な例では、例えば、特開平６−００９３９０号公報では免疫抑制剤で知られるシロリムス（ラパマイシン）を含浸したステントが開示されている。また特表平９−５０３４８８号公報では抗腫瘍薬であるタキソール（パクリタクセル）を被覆したステントが開示されている。さらには、ＷＯ０２／０６５９４７号公報、ＥＰ１２５４６７４号公報では、タクロリムス（ＦＫ−５０６）を被覆したステントが開示されている。
【発明の開示】
本発明が解決しようとするところは、従来のステントまたは薬剤が被覆されたステントにおいて生じる繰り返し狭窄（再狭窄）の発生頻度をさらに低減することが可能なステントを提供することである。
上記課題を解決するため、ステント外表面に生体組織を切開するための構造物を配置し、血管などの体内組織に切り込みを入れながら拡張されて留置することにより、血管など体内組織へかかる応力、無秩序なダメージを低減させ、再狭窄を抑制することを可能とする。即ち、本発明のステントは、略管状体に形成され、かつ略管状体の半径方向外方に拡張可能なステント本体と、ステント本体の外表面に生体組織を切開するための構造物が配置されたことを特徴とするステントである。
以下に、本発明に係るステントの実施形態について説明する。
本発明のステントは、略管状体に形成され、かつ略管状体の半径方向外方に拡張可能なステント本体と、ステント本体の外表面に生体組織を切開するための構造物が配置されたことを特徴とするステントである。
第１図は本発明に係るステント本体１の一例を表す展開図である。
第２図は本発明に係るステントの一実施形態を示した模式図である。拡張された状態で示されたステント本体１の外表面に軸方向に長く、断面が円であるワイヤー形状の生体組織を切開するための構造物２が配置されている。
第３図はステント本体１の外表面に軸方向に長く、断面が円であるワイヤー形状の前記構造物２が複数配置された状態のステント本体の軸方向から観た断面模式図である。
第８図は前記構造物２が４つ配置された状態のステント本体の軸方向から観た断面模式図である。本実施形態では、前記構造物２が３乃至４つ配置された例を示しているが、より多数設けることも勿論可能である。前記構造物は、ステント半径方向外方に突出した径を有することにより、拡張された際には生体組織に圧しあてられて生体組織を切開する。本実施形態において前記構造物の材質、形状は、その目的を達成する好ましい形状であれば特に制限はないが、ステントの柔軟性に対して有利である、軸方向に長く、断面が円または楕円である形状が好ましい場合がある。本実施形態において前記構造物のステント本体の半径方向外方への最大高さは、小さいと充分な切開性能が発揮されず、大きいとステントの柔軟性に不利で生体への損傷程度も大きくなることから、０．１０ｍｍから０．６０ｍｍの範囲であることが好ましく、さらには０．２０から０．４０ｍｍの範囲であることがより好ましい。
第４図は本発明に係るステントの別の実施形態を示した模式図である。拡張された状態で示されたステント本体１の外表面に、ステント本体の半径方向外方へ向いた生体組織を切開するための構造物として金属製の切り刃３が配置されている。
第５図は金属製の切り刃である前記構造物３が複数配置された状態のステントをステント本体の軸方向から観た断面模式図である。
第９図は前記構造物３が４つ配置された状態のステント本体の軸方向から観た断面模式図である。本実施形態では、前記構造物３が３乃至４つ配置された例を示しているが、より多数設けることも勿論可能である。本実施形態において金属製の切り刃である前記構造物は、ステント本体の半径方向外方へ向いた切り刃の刃部分が、ステントが拡張された際に生体組織に圧しあてられ、生体組織を切開する。本実施形態において切り刃の性質、形状について特に制限はないが、生体に対して優れた切開性能を発揮するために刃部分は２段階以上の研削が施されることが好ましく、第１研削の角度は２５°から５６°の範囲が好ましく、第２研削の角度は３０°から７０°の角度が好ましい。金属製の切り刃である前記構造物のステント本体の半径方向外方への最大高さは、小さいと充分な切開性能が発揮されず、大きいとステントの柔軟性に不利で生体への損傷程度も大きくなることから、０．１０ｍｍから０．６０ｍｍの範囲であることが好ましく、さらには０．１０ｍｍから０．３０ｍｍの範囲であることがより好ましい。
第６図は本発明に係るステントのさらに別の実施形態を示した模式図である。本実施形態において拡張された状態で示されたステント本体１の外表面に高分子材料で構成されステント本体の半径方向外方へ向いた角（エッジ）５を有する生体組織を切開するための構造物４が配置されている。
第７図は高分子材料で構成されステント本体の半径方向外方へ向いた角（エッジ）５を有する前記構造物４が複数配置された状態のステントをステント本体の軸方向から観た断面模式図である。
第１０図は前記構造物４が４つ配置された状態のステント本体の軸方向から観た断面模式図である。本実施形態では、前記構造物４が３乃至４つ配置された例を示しているが、より多数設けることも勿論可能である。本実施形態において半径方向外方へ向いた角（エッジ）５を有する前記構造物は、半径方向外方へ向いた角（エッジ）が、拡張された際に生体組織に圧しあてられ生体組織を切開する。本実施形態において半径方向外方へ向いた角（エッジ）を有する前記構造物の材質、形状について特に制限はないが、生体に対して切開性能を発揮するために角（エッジ）はある程度小さい角度であることが好ましく、１２０°以下であることが好ましい。また、角（エッジ）が大きいと構造体自体の大きさも増すので、９０°以下であることがさらに好ましい。本実施形態において半径方向外方へ向いた角（エッジ）を有する前記構造物のステント本体の半径方向外方への最大高さは、小さいと充分な切開性能が発揮されず、大きいとステントの柔軟性に不利で生体への損傷程度も大きくなることから、０．１０ｍｍから０．６０ｍｍの範囲であることが好ましく、さらには０．１５ｍｍから０．３５ｍｍの範囲であることがより好ましい。
本発明において生体組織を切開するための構造物のステント上への配置や固定の仕方については特に制限はない。ステント上への配置については、ステント軸へ平行的に配置される方が、拡張用のバルーンカテーテル上へ折り畳んで設置される際に有利で好ましい場合が多い。固定の仕方についてはステントと半径方向外方へ向いた前記構造物の材質に応じて適切な方法を種々選択できる。ステントと前記構造物が共に金属である場合には、前記構造物とステントは、溶接によって接合することが強度の面から好ましい。前記構造物が高分子材料の場合は、接着によっても接合可能であるが、高分子材料自体をステントに接合可能な形状に加工して接合させることが好ましい。前記構造物を固定する箇所についても特に制限は無いが、ステントが屈曲して拡張される状態に対応しやすくするために、前記構造物に対してなるべく少ない接続箇所で固定される場合が好ましい。
本発明において、生体組織を切開するための構造物の材質としては、金属、高分子材料、あるいは金属と高分子材料の複合材料を用いることが出来る。前記構造物全体または少なくとも一部が高分子材料から構成されている場合は高分子材料中に薬剤を含ませても良い。
本発明に用いられる高分子材料としては、血小板が付着し難く、組織に対しても刺激性を示さず、薬剤の溶出が可能なものが好ましく、特に生体適合性の高分子材料であることが好ましい。例えば合成高分子材料としては、ポリエーテル型ポリウレタンとジメチルシリコンのブレンド或いはブロック共重合体、セグメント化ポリウレタン等のポリウレタン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート等が好適に利用可能である。また天然高分子材料としてはフィブリン、ゼラチン、コラーゲン等が好適に利用可能である。これらの高分子材料は単独でも、適宜組み合わせても利用可能である。
本発明に用いられる生分解性の高分子材料としては、何れの生分解性高分子材料でも利用可能であるが、生体内で酵素的、非酵素的に分解され、分解産物が毒性を示さないものが好ましく、特に、薬物の放出に利用できるものが好ましい。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−リジン等のポリアミノ酸、澱粉、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレンサクシネート、ポリ−β−ヒドロキシアルカノエート等から適宜選択された物を好適に使用可能である。これらの高分子材料は単独でも、適宜組み合わせても利用可能である。
生体組織を切開するための構造物としての高分子材料としては、切開する目的からある程度の硬さを有する高分子材料であれば特に制限はないが、留置後は生体に吸収させることが好ましいので、生分解性の高分子材料が好ましく、特にポリ乳酸または、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体が好ましい。ステントが高分子から構成されている場合や、高分子材料で被覆されている場合には、前記構造物はステントを構成、または被覆している高分子材料と同種または溶接可能な高分子材料である場合が加工面で好ましく、共にポリ乳酸系の高分子材料であることが生分解性であることから好ましい。しかし、特にステントが高分子材料または薬剤で被覆されている場合には、被覆している高分子材料または薬剤は、ステントの拡張による変位に対応するためにある程度の柔軟性が必要で、逆に前記構造物にはある程度の硬さおよび好ましい生分解特性が求められる場合があり、それぞれに適した高分子材料を配置してもよい。例えば、ステント被覆にはポリウレタン、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体が好適に使用可能である。ポリ乳酸−グリコール酸共重合体の乳酸成分（ＰＬ）とグリコール酸成分（ＰＧ）の比は、被覆層を形成しやすい割合が好ましく、ＰＬ／ＧＡが７５／２５〜５０／５０の割合が好ましい。前記構造物としてはポリ乳酸およびポリ乳酸−グリコール酸共重合体が好適に使用可能であり、該構造物の生分解を早くしたい場合はＧＡの比を好ましい硬度の範囲内で大きくすることが可能で、ＰＬ／ＧＡ比５０／５０が好ましく使用できる場合がある。
本発明のステントでは、ステント本体に高分子材料が塗布されていても良い。高分子材料は、液状または適切な溶媒、例えば、水、緩衝液、酢酸、塩酸、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶液としてステント上に展開させた後、溶媒を除去することにより高分子材料が塗布されたステントを得ることができる。高分子溶液のステント上への展開方法としては、ステントを溶液にディッピングする方法、もしくはスプレーにより噴霧する方法などが実施可能である。
本発明のステントでは、ステント本体には薬剤が塗布されていても良い。塗布方法としては、ステントへ薬剤を直接塗布してもよいが、薬剤の保持がしやすいことからステント本体に高分子材料が塗布され、高分子材料に混合または含浸される形で薬剤が塗布されているほうが好ましい。高分子材料としては、生体適合性の高分子材料、生分解性の高分子材料が好ましい。薬剤は溶液状態でステント上に展開した後、溶媒を除去することによって、ステントに塗布することができる。高分子材料は、液状または適切な溶媒、例えば、水、緩衝液、酢酸、塩酸、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶液としてステント上に展開させた後、溶媒を除去することにより高分子材料が塗布されたステントを得ることができる。高分子溶液のステント上への展開方法としては、ステントを溶液にディッピングする方法、もしくはスプレーにより噴霧する方法などが実施可能である。また、その溶媒中に薬剤を一緒に添加しておくことで高分子材料に混合された形で薬剤が塗布される。また、高分子材料が塗布されたステントを、薬剤溶液中に浸漬することで高分子材料に含浸された形で薬剤が塗布される。
同様に、前記構造物に薬剤が塗布されていても良い。前記構造物のみに薬剤が塗布されていても良く、ステント本体に薬剤が塗布された状態で、さらに前記構造物にも薬剤が塗布されていても良い。この場合、前記構造物とステント本体に塗布する薬剤および薬剤量は同一でも異なっていても良いが、前記構造物は、生体を切開した部位に位置するので、薬剤が抗炎症作用またはタクロリムスのように抗炎症的な免疫抑制作用を有していることが好ましく、さらに薬剤量もステント本体に塗布するよりも多い方が切開部に集中的かつ効果的に薬剤与えることができることから好ましい場合がある。前記構造物全体または少なくとも一部が高分子材料から構成されている場合は高分子材料中に薬剤を含ませても良く、高分子材料が生分解性である場合には切開と薬剤放出後に生体内で吸収されることから好ましい。高分子材料がポリ乳酸である場合は切開に必要な強度と被薬剤塗布性、薬剤保持性、生体吸収性に優れることからより好ましい。
薬剤については再狭窄防止効果を有する薬剤が好ましく、免疫抑制剤や抗炎症剤が好ましい。免疫抑制剤は、例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、マイコフェノレートモフェチル、シロリムス（ラパマイシン）、およびそれらのアナログ（エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３等）等が挙げられる。抗炎症剤は、例えば、副腎皮質ステロイド剤、非ステロイド剤が挙げられるが、具体的にはデキサメタゾン、ヒドロキシコルチゾン、コルチゾン、デソキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ベータメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルプレドニゾロン、ハルシノニド、フルランドレノリド、メプレドニゾン、メドリゾン、コルチゾール、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、あるいはサリチル酸誘導体、ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン等が挙げられる。タクロリムス（ＦＫ５０６）は、ＣＡＳ番号１０４９８７−１１−３の化合物であり、例えば特開昭６１−１４８１８１号で開示されている。薬効としては、タクロリムス（ＦＫ５０６）が、細胞内のＦＫ５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）と複合体を形成して、主として分化・増殖因子であるＩＬ−２やＩＮＦ−γなどのサイトカインのＴ細胞からの産生を阻害すると考えられ、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患の予防剤または治療薬として使用しうることはよく知られ、ヒト血管細胞の抗増殖性も確認されている（Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｍｏｈａｃｓｉ  ＭＤ、ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｍａｙ  １９９７  Ｖｏｌ．１６  Ｎｏ．５  ４８４−４９１）ことから好適に使用可能である。デキサメタゾンは、ＣＡＳ番号５０−０２−２である副腎皮質ステロイドであり、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有し、糖・蛋白・脂質等の代謝へ影響を及ぼし、慢性関節リウマチ、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等への適用が知られている。インドメタシンは、ＣＡＳ番号が５８−８６−１である非ステロイドであり、抗炎症剤作用を有し、慢性関節リウマチや消炎・鎮痛・解熱への適用が知られていることから好適に使用可能である。薬剤についてはこれらに制限されず、再狭窄に効果があるとされる、抗増殖剤；エトポシド、アクチノマイシンＤ、シスプラチン、ビンクリスチン、塩酸イリノテカン、抗血小板剤；サーポグレレート、トラピジル、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、アブシキマブ、脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、核酸医薬ＮＦκＢ、ＡＣＥ阻害剤シラザプリル、等が適宜使用可能である。
尚、留置すべき位置まで本発明のステントを移送する間に、生体組織を切開するための構造物が健康な血管を切開することを防止する目的で、別途保護機構を設けても良い。本発明のステントに対し各種保護機構を使用することが可能であるが、例えば、前記構造物の側面に柔軟な保護プレートを設けたり（保護プレートの径方向外側端が前記構造物の径方向外側端よりも背が高い様な構造が考えられる。移送時には保護機構が働くが、ステント拡張時には保護プレートが押し広げられて切開が可能となる。）、ステントを移送するためのカテーテル自体に保護機構を設けること等が考えられる。
【図面の簡単な説明】    第１図は、ステント１の模式図（展開図）である。
第２図は、本発明に係るステントの１例を示す模式図である。
第３図は、本発明に係るステントの１例を示す断面模式図である。
第４図は、本発明に係るステントの１例を示す模式図である。
第５図は、本明に係るステントの１例を示す断面模式図である。
第６図は、本発明に係るステントの１例を示す模式図である。
第７図は、本発明に係るステントの１例を示す断面模式図である。
第８図は、本発明に係るステントの１例を示す断面模式図である。
第９図は、本発明に係るステントの１例を示す断面模式図である。
第１０図は、本発明に係るステントの１例を示す断面模式図である。
【符号の説明】
１    ステント本体
２    断面が円であるワイヤー形状の生体組織を切開するための構造物
３    金属製の切り刃
４    角（エッジ）を有する生体組織を切開するための構造物
５    ステント本体の半径方向外方へ向いた角（エッジ）
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例１】    図１の展開図に示されるようなステンレススチール製のステント本体の外表面に、図８に示されるように生体組織を切開するための構造物として直径０．４ｍｍのステンレススチール製ワイヤーを４本、ステント本体の軸方向に平行に、外表面上に等間隔に各ワイヤーの中央部１点で溶接した公称拡張径３．５ｍｍ、軸方向長さ１３ｍｍのステントを作製した。
【実施例２】    実施例１のステントに、ポリウレタン樹脂をスプレー塗布し、さらにタクロリムスを溶解したエタノールに浸漬してステント本体と生体組織を切開するための構造物が高分子材料およびそれに含浸されたタクロリムスによって被覆されたステントを作製した。被覆されたタクロリムス量はステントあたり２００マイクログラム（０．２０ｍｇ）にコントロールした。
【実施例３】    図１の展開図に示されるようなステンレススチール製のステント本体の外表面に、図９に示されるように生体組織を切開するための構造物として、高さ０．３ｍｍ、第１切削角度４５°、第２切削角度５６°の角（エッジ）である刃を有したステンレススチール製切り刃を４本、ステント本体の軸方向に平行に、外表面上に等間隔に、各切り刃の両端近傍２点で溶接した公称拡張径３．５ｍｍ、軸方向長さ１３ｍｍのステントを作製した。
【実施例４】    実施例３のステントに、ポリウレタン樹脂をスプレー塗布し、さらにタクロリムスを溶解したエタノールに浸漬してステント本体と生体組織を切開するための構造物が高分子材料およびそれに含浸されたタクロリムスによって被覆されたステントを作製した。被覆されたタクロリムス量はステントあたり２００マイクログラム（０．２０ｍｇ）にコントロールした。
【実施例５】    図１の展開図に示されるようなステンレススチール製のステント本体の外表面に、図１０に示されるように、ポリ乳酸から構成された高さ０．３ｍｍ、ステント本体の半径方向外方へ向いた角度が６０°の角（エッジ）を有した、軸方向に長く、断面が３角形である生体組織を切開するための構造物を４本、ステント本体の軸方向に平行に、外表面上に等間隔に、各構造物の両端２点でステント本体と接続して公称拡張径３．５ｍｍ、軸方向長さ１３ｍｍのステントを作製した。
【実施例６】    実施例５のステントに、ポリウレタン樹脂をスプレー塗布し、さらにタクロリムスを溶解したエタノールに浸漬してステント本体と生体組織を切開するための構造物が高分子材料およびそれに含浸されたタクロリムスによって被覆されたステントを作製した。被覆されたタクロリムス量はステントあたり２００マイクログラム（０．２０ｍｇ）にコントロールした。
【実施例７】    図１の展開図に示されるようなステンレススチール製のステント本体の外表面に、図１０に示されるように、タクロリムスを重量比として１０％混合させたポリ乳酸から構成された高さ０．３ｍｍ、ステント本体の半径方向外方へ向いた角度が６０°の角（エッジ）を有した、軸方向に長く、断面が３角形である生体組織を切開するための構造物を４本、ステント本体の軸方向に平行に、外表面上に等間隔に、各構造物の両端２点でステント本体と接続して公称拡張径３．５ｍｍ、軸方向長さ１３ｍｍのステントを作製した。タクロリムス量はステントあたり３２０マイクログラム（０．３２ｍｇ）であった。
【実施例８】    図１の展開図に示されるようなステンレススチール製のステント本体にポリウレタン樹脂をスプレー塗布し、さらにタクロリムスを溶解したエタノールに浸漬してステント本体にタクロリムスを１５０マイクログラム被覆した。このステント本体に、図１０に示されるように、タクロリムスを重量比として１０％混合させたポリ乳酸から構成された高さ０．３ｍｍ、ステント本体の半径方向外方へ向いた角度が６０°の角（エッジ）を有した、軸方向に長く、断面が３角形である生体組織を切開するための構造物を４本、ステント本体の軸方向に平行に、外表面上に等間隔に、各構造物の両端２点でステント本体と接続して公称拡張径３．５ｍｍ、軸方向長さ１３ｍｍのステントを作製した。タクロリムス量はステントあたり４７０マイクログラム（０．４７ｍｇ）であった。
【実施例９】    図１の展開図に示されるようなステンレススチール製のステント本体にポリウレタン樹脂をスプレー塗布し、さらにタクロリムスを溶解したエタノールに浸漬してステント本体にタクロリムスを１５０マイクログラム被覆した。このステント本体に、図１０に示されるように、デキサメタゾンを重量比として６％混合させたポリ乳酸から構成された高さ０．３ｍｍ、ステント本体の半径方向外方へ向いた角度が６０°の角（エッジ）を有した、軸方向に長く、断面が３角形である生体組織を切開するための構造物を４本、ステント本体の軸方向に平行に、外表面上に等間隔に、各構造物の両端２点でステント本体と接続して公称拡張径３．５ｍｍ、軸方向長さ１３ｍｍのステントを作製した。タクロリムス量はステントあたり１５０マイクログラム（０．１５ｍｇ）、デキサメタゾン量はステントあたり２００マイクログラム（０．２０ｍｇ）であった。
【実施例１０】    図１の展開図に示されるようなステンレススチール製のステント本体の外表面に、図１０に示されるように、タクロリムスを重量比として１０％混合させたＰＬ／ＧＡ比５０／５０のポリ乳酸−グリコール酸共重合体から構成された高さ０．３ｍｍ、ステント本体の半径方向外方へ向いた角度が６０°の角（エッジ）を有した、軸方向に長く、断面が３角形である生体組織を切開するための構造物を４本、ステント本体の軸方向に平行に、外表面上に等間隔に、各構造物の両端２点でステント本体と接続して公称拡張径３．５ｍｍ、軸方向長さ１３ｍｍのステントを作製した。タクロリムス量はステントあたり２００マイクログラム（０．２０ｍｇ）であった。
【実施例１１】    図１の展開図に示されるようなステンレススチール製のステント本体にタクロリムスを重量比として２０％混合させたＰＬ／ＧＡ比７５／２５のポリ乳酸−グリコール酸共重合体をスプレー塗布した。タクロリムス量は、２００マイクログラム（０．２０ｍｇ）になるように塗布量をコントロールした。図１０に示されるように、タクロリムスを重量比として１０％混合させたＰＬ／ＧＡ比５０／５０のポリ乳酸−グリコール酸共重合体から構成された高さ０．３ｍｍ、ステント本体の半径方向外方へ向いた角度が６０°の角（エッジ）を有した、軸方向に長く、断面が３角形である生体組織を切開するための構造物を４本、ステント本体の軸方向に平行に、外表面上に等間隔に、各構造物の両端２点でステント本体と接続して公称拡張径３．５ｍｍ、軸方向長さ１３ｍｍのステントを作製した。タクロリムス量はステントあたり４００マイクログラム（０．４０ｍｇ）であった。
【実施例１２】    図１の展開図に示されるようなステンレススチール製のステント本体にタクロリムスを重量比として２０％混合させたＰＬ／ＧＡ比５０／５０のポリ乳酸−グリコール酸共重合体をスプレー塗布した。タクロリムス量は、２００マイクログラム（０．２０ｍｇ）になるように塗布量をコントロールした。図１０に示されるように、タクロリムスを重量比として１０％混合させたＰＬ／ＧＡ比５０／５０のポリ乳酸−グリコール酸共重合体から構成された高さ０．３ｍｍ、ステント本体の半径方向外方へ向いた角度が６０°の角（エッジ）を有した、軸方向に長く、断面が３角形である生体組織を切開するための構造物を４本、ステント本体の軸方向に平行に、外表面上に等間隔に、各構造物の両端２点でステント本体と接続して公称拡張径３．５ｍｍ、軸方向長さ１３ｍｍのステントを作製した。タクロリムス量はステントあたり４００マイクログラム（０．４０ｍｇ）であった。
（比較例）
図１の展開図に示されるようなステンレススチール製のステントで公称拡張径３．５ｍｍ、軸方向長さ１３ｍｍのステント。
（比較実験１）
ウサギ（ニュージーランドホワイト、雄、１３−１４週齢）の左大腿動脈に挿管し、この左大腿動脈から腹部大動脈へフォガティー動脈閉塞除去カテーテル３Ｆ８０ｃｍ長を挿入し、大腿動脈分岐部から７ｃｍの部位（血管内径約３ｍｍ）でバルーンを拡張した状態で軽く摺動させて血管内壁を損傷した。その後、挿管部分を縫合し血行再生を行い、以降約１ヶ月間、１０％コレステロールを含む飼料を与えて腹部大動脈中に血管狭窄を形成させた。その血管狭窄部に、実施例１から９および比較例のステントをもとの血管径の１．２倍になるように拡張、留置した。留置実験を実施する当日および前後日にはアスピリン４０ｍｇを強制投与し、留置２日後以降はアスピリン４０ｍｇを１０％コレステロールを含む飼料に混ぜて摘出まで与えた。留置後、１ヶ月経過後、各ステントの近位部（動脈の上流、心臓側）、中央部、遠位部（近位部に対し動脈の下流側）の３切片の標本を作製し、Ｈ．Ｅ．染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）、およびＥ．Ｖ．Ｇ．染色（エラスチカ・ワン・ギーソン染色）した標本を作製し観察を実施した。評価項目として、各ステント断面の血管内腔面積（ＬＡ：Ｌｕｍｅｎ  ａｒｅａ）、血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ：Ａｒｅａ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｌａｍｉｎａ）を測定し、血管内腔閉塞率を以下のように算定した。血管内腔面積（ＬＡ）および血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ）から、（１−（ＬＡ／ＩＥＬＡ））×１００を血管閉塞率（％）とした。比較実験１のステント留置後１ヶ月での評価結果を表１に示した。数値は各群別の平均値を示す。本発明の実施例１から９は、各測定個所において、比較例よりも血管閉塞率が小さく、優れた結果を示した。また、薬剤が塗布された、または薬剤を含む生体組織を切開するための構造物を有する実施例が比較的優れた結果を示した。
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（比較実験２）
ウサギ（ニュージーランドホワイト、雄、１３−１４週齢）の左大腿動脈に挿管し、この左大腿動脈から腹部大動脈の大腿動脈分岐部から７ｃｍの部位（血管内径約３ｍｍ）に銅をスパッタリングによって被覆したステントをもとの血管径に対し１．３倍になるように拡張、留置した。その後、挿管部分を縫合し血行再生を行い、以降約２週間、１０％コレステロールを含む飼料を与えて腹部大動脈中にステント再狭窄を形成させた。そのステント再狭窄部に、実施例１から９および比較例のステントをもとの血管径の１．２倍になるように拡張、留置した。留置実験を実施する当日および前後日にはアスピリン４０ｍｇを強制投与し、留置２日後以降はアスピリン４０ｍｇを１０％コレステロールを含む飼料に混ぜて摘出まで与えた。留置１ヶ月経過後、各ステントの近位部（動脈の上流、心臓側）、中央部、遠位部（近位部に対し動脈の下流側）の３切片の標本を作製し、比較実験１と同様に、血管内腔閉塞率を算定した。比較実験２のステント留置後１ヶ月での評価結果を表２に示した。数値は各群別の平均値を示す。本発明の実施例１から９は、各測定個所において、比較例よりも血管閉塞率が小さく、優れた結果を示した。また、薬剤が塗布された、または薬剤を含む生体組織を切開するための構造物を有する実施例が比較的優れた結果を示した。
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（比較実験３）
ミニブタ（雌、１０ヶ月齢、体重３５ｋｇ）の左冠状動脈の左前下行枝と左回旋枝に実施例８のステントと、比較例のステントをそれぞれもとの血管径に対し１．２倍になるように、拡張、留置した。その後、アスピリンを３２５ｍｇ／日、チクロピジンを２５０ｍｇ／日で与えて飼育し、留置約１ヶ月間後に、各ステントの近位部（動脈の上流、心臓側）、中央部、遠位部（近位部に対し動脈の下流側）の３切片の標本を作製し、比較実験１と同様に、血管内腔閉塞率を算定した。比較実験２のステント留置後１ヶ月での評価結果を表３に示した。数値は各群別の平均値を示す。ミニブタ冠状動脈は過拡張により狭窄を起こしやすいが、本発明の実施例８、１０、１１、１２は、各測定個所において、比較例よりも血管閉塞率が小さく、優れた結果を示した。
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（比較実験４）
ウサギ（ニュージーランドホワイト、雄、１３−１４週齢）の左大腿動脈に挿管し、この左大腿動脈を通じ、腹部大動脈の大腿動脈分岐部から７ｃｍの部位（血管内径約３ｍｍ）へ実施例５、７、８、９のステントと、比較例のステントをもとの血管径の１．２倍になるように拡張、留置した。留置実験を実施する当日および前後日にはアスピリン４０ｍｇを強制投与し、留置２日後以降はアスピリン４０ｍｇを飼料に混ぜて摘出まで与えた。留置後、４ヶ月経過後、各ステントの中央部切片の標本を作製し、比較実験１と同様に染色、ステントの埋入状態を観察した。本発明の実施例５、７、８、９は、生分解性であるポリ乳酸からなる生体組織を切開するための構造物を有するが、４ヶ月後には大部分が吸収され、比較例のステントと同様に周囲の組織に顕著な悪影響を与えないことが確認された。
【産業上の利用可能性】    ステントにおいて生じる狭窄、再狭窄、ステント内再狭窄の発生頻度を低減させる、優れたステントを提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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