(57)【要約】本発明は、生体活動によって発せられる生体活動情報を感知して生体活動信号を出力するための生体活動感知手段と、該生体活動感知手段により出力された生体活動信号を入力して、該生体活動信号を解析、処理して生体刺激信号を算出し、該生体刺激信号を出力するための算出手段と、該算出手段によって算出された生体刺激信号を入力して、該生体刺激信号に基づいて生体を刺激するための生体刺激手段、とからなることを特徴とする、生体活動に基づいた治療用システム、並びに該システムに基づく心臓ペーシングシステム、血圧調節システム及び心疾患治療用システムである。
2004012814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体の生体活動によって発せられる生体活動情報を感知して生体活動信号を出力するための生体活動感知手段と、
該生体活動感知手段により感知された生体活動信号を入力して、該生体活動信号を解析、処理して生体刺激信号を算出し、該生体刺激信号を出力するための算出手段と、
該算出手段によって算出された生体刺激信号を入力して、該生体刺激信号に基づいて生体を刺激するための生体刺激手段、とからなることを特徴とする、生体活動に基づいた治療用システム。
【請求項２】
生体の生体活動によって発せられる生体活動情報を感知して生体活動信号を出力するための生体活動感知手段と、
該生体活動感知手段により感知された生体活動信号を入力して、該生体活動信号を解析、処理して生体刺激信号を算出し、該生体刺激信号を出力するための算出手段と、
該算出手段によって算出された生体刺激信号を入力して、該生体刺激信号に基づいて生体を刺激するための生体刺激手段、とからなり、
前記算出手段は、入力された生体活動信号が正常な生体活動によるものであるか、異常な生体活動によるものであるかを識別する識別手段を備え、入力された生体活動信号が正常な生体活動であると識別された場合、生体刺激信号の出力は行わず、入力された生体活動信号が異常な生体活動であると識別された場合、生体刺激信号を出力することを特徴とする、生体活動に基づいた治療用システム。
【請求項３】
正常時の生体活動から予め算出したインパルス応答と生体活動感知手段により感知された生体活動信号の畳み込み積分により生体刺激信号を算出することを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の生体活動に基づいた治療用システム。
【請求項４】
心臓交感神経及び／又は迷走神経の神経活動を感知して神経活動信号を出力するための神経活動感知手段と、
該神経活動感知手段により感知された神経活動信号を入力して、該神経活動信号を解析、処理して心臓の心拍数を制御するペーシング信号を算出し、該ペーシング信号を出力するための算出手段と、
該算出手段によって算出されたペーシング信号を入力して、該ペーシング信号に基づいて心臓を刺激して心拍数を調整するためのペーシング手段、とからなることを特徴とする、生体活動に基づいた心臓ペーシングシステム。
【請求項５】
動脈内の血圧を感知して血圧を出力するための血圧感知手段と、
該血圧感知手段により感知された血圧信号を入力して、該血圧信号を解析、処理して、血管床交感神経を刺激して血圧を調節することができる交感神経刺激信号を算出し、該交感神経刺激信号を出力するための算出手段と、
該算出手段によって算出された交感神経刺激信号を入力して、該交感神経刺激信号に基づいて血管床交感神経を刺激して血圧を調節するための刺激手段、とからなることを特徴とする、生体の血圧変化に基づき生体の神経活動の制御を用いた血圧調節システム。
【請求項６】
生体の心臓活動によって発せられる心臓活動情報を感知して心臓活動信号を出力するための心臓活動感知手段と、
該心臓活動感知手段により感知された心臓活動信号を入力して、該心臓活動信号を解析、処理して神経刺激信号を算出し、該神経刺激信号を出力するための算出手段と、
該算出手段によって算出された神経刺激信号を入力して、該神経刺激信号に基づいて神経を刺激するための神経刺激手段、とからなることを特徴とする、生体活動に基づいた心疾患治療用システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、生体調節機能代替を用いた治療用システム並びに該システムに基づく心臓ペーシングシステム、血圧調節システム及び心疾患治療用システムに関し、その目的は、様々な要因によって正常な生体調節機能を果たすことができない中枢器官に変わって、その中枢器官があたかも正常に機能しているかのように各器官を調節することができる生体調節機能代替を用いた治療用システム並びに該システムに基づく心臓ペーシングシステム、血圧調節システム及び心疾患治療用システムを提供することにある。
【背景技術】  わが国においても脳死間の心臓移植が開始され重症心不全の治療方法の一つとなりつつある。しかしながら、心臓提供者数は絶対的に不足しており、移植心の不足が懸念されている。
重症心不全のもうひとつの治療方法としては、人工心臓の移植がある。しかしながら、現在の人工心臓は、生体からの制御を受けていないために、生体と必ずしも協調して動作してはいなかった。
また従来から徐脈の治療にはペースメーカーが用いられている。ペースメーカーを使用することで、心筋に電気的刺激を与えて人為的に必要な心筋収縮の調律を起させることができる。
近年、心電図のＱＴ時間、体温、加速度などから生体固有の心拍数を推定してレートを変化させるペースメーカーが存在している。しかしながら、このようなペースメーカーであっても、特異性、感受性、過渡応答性の面で必ずしも満足できるものではなかった。
またある種の疾患では、生体の異常な調節活動がその原因となっていることが知られている。例えば、心臓疾患の進行には異常な生体調節機構が関与していることが知られており、急性心筋梗塞の場合、心筋梗塞発症後、交感神経の活動の異常な上昇と、迷走神経の活動の異常な低下が発生することが知られている。
このような生体の異常な調節活動は、心臓以外の他の循環器でも見ることができる。
健常人であっても、起立により３００〜８００ｍＬの血液が下肢や内臓などの心臓より下部に貯留されることで、心臓への静脈還流が減少して血圧が低下する。通常は、血圧を一定に保つ血圧調節機構を備えており、血圧の低下を防ぐことができる。しかしながら、血圧調節機構に何らかの障害を有すると、起立性低血圧が生じる。例えば、Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ症候群は、圧反射をつかさどる神経系に異常が見られ、血圧が体位の変化により大きく変動して日常生活に大きな支障をきたす。
上述したように、従来の人工心臓や心臓ペーシングシステムなどの人工の臓器や装置は、生体からの制御を受けていないために、生体と必ずしも同調して動作せず、感受性などの面において満足できるものではなかった。
また心筋梗塞などの治療においては、冠動脈拡張薬、β−遮断薬、抗血小板薬などの薬剤を用いる治療方法、カテーテルを使用する治療方法、冠動脈バイパス手術による治療方法などが採用されている。
薬剤による治療方法やカテーテル、冠動脈バイパス手術を駆使しても病変の進行や生命の危機に陥ることがある。
また著しい起立性低血圧を生じるＳｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ症候群の治療においては、薬剤として、エピネフリン、レボドーパ、アンフェタミンなどのアドレナリン作動薬を用い、また食塩摂取量を多くさせる対症的な治療が行われている。しかしながら、このような対症的な治療では、症状の程度を軽減することはできるものの、Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ症候群を根本的に治療することは不可能であった。
本発明は、様々な要因によって正常な生体調節機能を果たすことができない中枢器官に変わって、その中枢器官が正常に機能しているかのように各器官を調節することができる治療用システム並びに該システムに基づく心臓ペーシングシステム、血圧調節システム及び心疾患治療用システムを提供することにある。
【発明の開示】
請求の範囲第１項に記載の発明は、生体の生体活動によって発せられる生体活動情報を感知して生体活動信号を出力するための生体活動感知手段と、該生体活動感知手段により感知された生体活動信号を入力して、該生体活動信号を解析、処理して生体刺激信号を算出し、該生体刺激信号を出力するための算出手段と、該算出手段によって算出された生体刺激信号を入力して、該生体刺激信号に基づいて生体を刺激するための生体刺激手段、とからなることを特徴とする、生体活動に基づいた治療用システムに関する。
請求の範囲第２項に記載の発明は、生体の生体活動によって発せられる生体活動情報を感知して生体活動信号を出力するための生体活動感知手段と、該生体活動感知手段により感知された生体活動信号を入力して、該生体活動信号を解析、処理して生体刺激信号を算出し、該生体刺激信号を出力するための算出手段と、該算出手段によって算出された生体刺激信号を入力して、該生体刺激信号に基づいて生体を刺激するための生体刺激手段、とからなり、前記算出手段は、入力された生体活動信号が正常な生体活動によるものであるか、異常な生体活動によるものであるかを識別する識別手段を備え、入力された生体活動信号が正常な生体活動であると識別された場合、生体刺激信号の出力は行わず、入力された生体活動信号が異常な生体活動であると識別された場合、生体刺激信号を出力することを特徴とする、生体活動に基づいた治療用システムに関する。
請求の範囲第３項に記載の発明は、正常時の生体活動から予め算出したインパルス応答と生体活動感知手段により感知された生体活動信号の畳み込み積分により生体刺激信号を算出することを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の生体活動に基づいた治療用システムに関する。
請求の範囲第４項に記載の発明は、心臓交感神経及び／又は迷走神経の神経活動を感知して神経活動信号を出力するための神経活動感知手段と、該神経活動感知手段により感知された神経活動信号を入力して、該神経活動信号を解析、処理して心臓の心拍数を制御するペーシング信号を算出し、該ペーシング信号を出力するための算出手段と、該算出手段によって算出されたペーシング信号を入力して、該ペーシング信号に基づいて心臓を刺激して心拍数を調整するためのペーシング手段、とからなることを特徴とする、生体活動に基づいた心臓ペーシングシステムに関する。
請求の範囲第５項に記載の発明は、動脈内の血圧を感知して血圧を出力するための血圧感知手段と、該血圧感知手段により感知された血圧信号を入力して、該血圧信号を解析、処理して、血管床交感神経を刺激して血圧を調節することができる交感神経刺激信号を算出し、該交感神経刺激信号を出力するための算出手段と、該算出手段によって算出された交感神経刺激信号を入力して、該交感神経刺激信号に基づいて血管床交感神経を刺激して血圧を調節するための刺激手段、とからなることを特徴とする、生体の血圧変化に基づき生体の神経活動の制御を用いた血圧調節システムに関する。
請求の範囲第６項に記載の発明は、生体の心臓活動によって発せられる心臓活動情報を感知して心臓活動信号を出力するための心臓活動感知手段と、該心臓活動感知手段により感知された心臓活動信号を入力して、該心臓活動信号を解析、処理して神経刺激信号を算出し、該神経刺激信号を出力するための算出手段と、該算出手段によって算出された神経刺激信号を入力して、該神経刺激信号に基づいて神経を刺激するための神経刺激手段、とからなることを特徴とする、生体活動に基づいた心疾患治療用システムに関する。
【図面の簡単な説明】  図１（ａ）は、正常な状態における動脈圧反射の状態を示した模式図であり、図１（ｂ）は、本発明に係る治療用システムを生体に適用した場合の状態を示す模式図である。
図２は、本発明に係る治療用システムの概略を示すブロック図である。
図３は、ウサギの交感神経活動と心拍数の関係を示したグラフであり、図３ａは交感神経活動と心拍数の変化を経時的に測定した結果であり、図３ｂは、図３ａの結果において、交感神経活動と心拍数の対応を示す分布図であり、図３ｃは、交感神経活動と心拍数のインパルス応答から生体が要求している心拍数を予測した予測心拍数と実測心拍数の分布図である。
図４は、試験例１の結果を示すグラフである。
図５は、試験例２の結果を示すグラフである。
図６は、試験例３の結果を示すグラフである。
図７は、試験例４の結果を示すグラフである。
図８は、試験例６の結果を示すグラフであり、（ａ）は、腹腔神経節を刺激したラットの血圧変化であり、（ｂ）は、正常のラットの血圧変化であり、（ｃ）は、血圧調節失調ラットの血圧変化である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明に係る治療用システムは、喪失した生体機能や異常化した生体機能を代替することで、喪失した生体機能や異常化した生体機能があたかも正常に機能しているかのように生体を維持することができる。具体的に血圧調節の場合を例に説明する。図１（ａ）は正常な生体における動脈圧反射の状態を示した模式図であり、血圧が変化すると、その情報は圧受容体から延髄の孤束核に送られる。孤束核は交感神経を刺激して血管を収縮させるなどして血圧を調節する。図１（ｂ）は本発明に係る治療用システム（１）を生体に適用した場合の模式図であり、何らかの事情により血管運動中枢が正常に機能しない場合に、本発明に係る治療用システムを適用することで血圧を正常に維持することができる。即ち、血圧感知手段（２）が血圧の変化を感知するとともに、算出手段（３）が血圧の変化を神経刺激手段（４）に伝達できる情報に変換するとともに、算出された信号で神経刺激手段（４）により刺激することで、血圧を正常に維持することができる。
以下、本発明に係る治療用システムについて図面を参照しつつ説明する。図２は本発明に係る治療用システムの概略を示したブロック図である。本発明に係る治療用システム（１）は、少なくとも、生体活動感知手段（２）と、算出手段（３）と、生体刺激手段（４）とから構成される。
生体活動感知手段（２）は、生体（Ｓ）の生体活動によって発せられる生体活動情報を感知して生体活動信号を後述する算出手段（３）に出力することができる。生体活動感知手段（２）としては、例えば、電極や圧センサなどが用いられる。
生体活動感知手段（２）によって感知される生体活動情報としては、交感神経や副交感神経の活動、血流量、血圧、体温、心電図、脳波、或いは生化学的センサによる各種測定値などを例示することができ、本発明に係る治療用システムの目的に応じて適宜任意に選択すればよい。
本発明に係る治療用システム（１）における生体活動感知手段（２）の数は、特に限定されない。図２に示されるシステム（１）においては、一個の生体活動感知手段（２）が設けられているが、二個以上の生体活動感知手段を設けることもでき、本発明に係る治療用システムの目的に応じて、適宜任意に設定すればよい。また二個以上の生体活動感知手段が備えられる場合、二個以上の生体活動感知手段を生体の同じ部位に接続しても、またそれぞれ異なる部位に接続しても構わない。
算出手段（３）は、生体活動感知手段（２）により感知され入力された生体活動信号を解析、処理して生体刺激信号を算出することができる。算出した生体刺激信号は後述する生体刺激手段（４）に出力される。
より具体的には、算出手段（３）においては、まず生体活動感知手段（２）によって感知された生体活動信号は、増幅装置（３１）に入力されて増幅される。尚、増幅装置（３１）は、ある一定周波数以上の周波数及びある一定周波数以下の周波数を除去して生体に由来する信号及び電力線雑音を除去することができるフィルタ装置（図示せず）を備えていることが好ましい。
増幅された信号はＡ／Ｄ変換装置（３２）によりアナログ信号からデジタル信号に変換された後に、解析処理装置（３３）に入力される。
解析処理装置（３３）において、所定の処理が行われた後に、算出された信号は、生体刺激手段（４）に出力される。
算出手段（３）において、生体活動信号を解析、処理する理由について心臓の心拍数の制御を例に説明する。図３ａは心臓の交感神経活動と心拍数の経時的な変化を同時に測定したグラフである。図３ａに示されるように、一般的には交感神経の活動が上昇すれば、心拍数も上昇する。しかし、刻々と変化する神経活動とその時点における心拍数の関係は、常に１対１に対応しているわけではない（図３ｂ参照）。従って、交感神経活動をそのまま使用して心拍数の調節を行うことはできない。
図３ｃは、交感神経活動が生体の心拍数を制御するインパルス応答から生体が要求している心拍数を予測した予測心拍数と実測心拍数の散布図である。これによれば、実測心拍数と予測心拍数はよく相関（相関関数０．９３）していることがわかる。
このように、算出手段（３）により、神経活動信号を解析、処理することにより、実際に生体が要求している心拍数を得ることができ、上述の例では、心拍数に対応した心臓電気刺激信号を使用することで、心拍数を通常の中枢神経が制御するように調節することが可能となる。
尚、心拍数の制御を例にとり説明したが、他の場合、例えば血圧の制御などの生体の機能維持に必須とされる様々な生体調節においても同様の関連性を有する。
さらに、算出手段（３）においては、算出手段（３）に入力される生体活動信号が正常な生体活動によるものであるか或いは異常な生体活動によるものであるかを識別する識別手段（図示せず）を備えることもできる。入力される生体活動信号が正常な生体活動によるものであるか、或いは異常な生体活動であるかどうかを識別するには、正常な生体活動信号に関する情報を予め記憶手段（図示せず）に記憶しておき、入力される生体活動信号と比較する。その差があらかじめ設定された閾値を一定時間を越えた場合、異常な生体活動信号と判断することができる。
識別手段が設けられている場合、正常な生体活動信号が入力されているときは、生体刺激手段に何の信号も出力せずに、生体自身の調節系により調節する。一方、異常な生体活動信号が感知された場合、異常な生体活動を是正するように解析、処理された生体刺激信号を生体刺激手段に出力するように構成することができる。すなわち、正常な生体活動が入力されているときは、本発明に係るシステムは、何の処理も施さなくても、生体に全く異常は現われない。異常な生体活動が入力された場合、その異常な生体活動を是正することができる、すなわち正常な生体活動とすることができる生体活動信号を出力する。
尚、生体活動感知手段が複数設けられている場合、上述の解析、処理は、生体活動感知手段ごとに行われる。
生体刺激手段（４）は、算出手段（３）から出力された生体刺激信号を入力して、この生体刺激信号に基づいて生体を刺激する。生体刺激手段（４）による生体の刺激としては、神経や心筋の電気刺激、大脳や小脳の刺激、薬剤投与装置による刺激、人工膵臓や人工心臓による刺激、人工呼吸器による刺激などを例示することができる。
以下、本発明に係る治療用システムを、より具体的な例を挙げて詳細に説明する。まず、本発明の第一実施形態に係る治療用システムである心臓ペーシングシステムについて説明する。
第一実施形態に係る心臓ペーシングシステムの基本構成は図２に示される治療用システム（１）を採用することができる。第一実施形態に係る心臓ペーシングシステムにおいては、少なくとも、生体（神経）活動感知手段（２）、算出手段（３）、及び生体刺激（ペーシング）手段（４）とから構成される。
生体（神経）活動感知手段（２）は、心臓交感神経及び／又は迷走神経の神経活動を感知して神経活動信号を出力する。
尚、本発明では、心臓交感神経と迷走神経の両方に生体（神経）活動感知手段（２）を配置して、心臓交感神経活動と迷走神経活動の双方を感知するように構成することが好ましい。この理由は、生体における心拍数の調節は、一般的に、心臓交感神経と迷走神経の両方が関与することが知られており、迷走神経活動が高まると、心拍数を低下させることができ、一方、心臓交感神経の神経活動が高まると、心拍数を上昇させることができる。すなわち、心臓は二つの神経系によって心拍数が調節されているために、どちらか一方の調節のみでは、心拍数を任意に調節することが困難となるからである。
また本発明では上述したように生体（神経）活動感知手段（２）を二つ設けることが好ましいが、本発明に係るシステムの目的に応じて、どちらか一方であっても構わない。
生体（神経）活動感知手段（２）としては、神経活動を感知して神経活動信号を出力することができるものであれば特に限定されないが、例えば電極を例示することができる。
算出手段（３）は、神経活動感知手段（２）により感知された神経活動信号を入力して、該神経活動信号を解析、処理して心臓の心拍数を制御するペーシング信号を算出して出力する。
神経活動感知手段（２）により感知された神経活動信号は、上述したように、神経活動信号と心拍数は、常に１対１の関係に対応していない。そこで、算出手段（３）により神経活動信号から心臓の心拍数を制御するペーシング信号を算出する。
神経活動信号から心拍数を制御するペーシング信号を算出するには、例えば、神経活動信号の変化に対応する心拍数変化のインパルス応答を用いれば心拍数を制御するペーシング信号を算出することができる。
上述した算出手段（３）から出力されたペーシング信号は生体刺激（ペーシング）手段（４）に入力される。生体刺激（ペーシング）手段は、ペーシング信号に基づいて心臓を刺激して心拍数を調整する。
生体刺激（ペーシング）手段（４）としては、ペーシング信号に基づいて心臓を刺激して心拍数を調節することができるものであれば、特に限定されず、例えば心臓ペースメーカーなどを例示することができる。
以上詳述したように、本発明に係る心臓ペーシングシステムは、心臓交感神経又は迷走神経の神経活動に基づき、しかも神経活動をそのままペーシング信号として使用するのではなく、その神経活動から心拍数を予測したペーシング信号に基づいて心臓ペーシングするので、特異性、感受性、過渡応答性に優れている。
次に、本発明の第二実施形態に係る治療用システムである血圧調節システムについて説明する。
第二実施形態に係る治療用システムである血圧調節システムの基本構成は図２に示される治療用システム（１）を採用することができる。第二実施形態に係る血圧調節システムは、少なくとも、生体活動（血圧）感知手段（２）、算出手段（３）及び生体（神経）刺激手段（４）とから構成される。
生体活動（血圧）感知手段（２）は、動脈内の血圧を感知して血圧を出力する。生体活動（血圧）感知手段（２）としては、動脈内の血圧を感知して血圧を出力することができるものであれば特に限定されないが、例えば、圧センサを例示することができる。
通常、圧受容器は頚動脈洞と大動脈弓に分布し、血圧が上昇すると動脈壁の伸展に応じて延髄の孤束核にインパルスが伝達される。孤束核は交感神経を抑制して副交感神経を刺激する。逆に、血圧が低下すると圧受容器への刺激が減少して孤束核の働きは減弱し、副交感神経が抑制され交感神経が刺激される。これにより、脈拍の増加と末梢神経の収縮が生じ、血圧が維持される。また静脈も収縮し、血液の心臓への還流量が増加する。
第二実施形態に係る血圧調節システムは、このような血圧調節機構に何らかの障害が生じて、血圧を正常に維持することができない患者に用いることができる。
算出手段（３）は、生体活動（血圧）感知手段（２）により感知された血圧信号を入力して、この血圧信号を解析、処理して、血管床交感神経を刺激して血圧を調節することができる交感神経刺激信号を算出し、交感神経刺激信号を出力する。
血圧の調節の場合も、上述した心拍数の調節と同様に、生体活動（血圧）感知手段（２）により感知された血圧信号と交感神経刺激信号は、常に１対１に関係に対応していない。そこで、算出手段（２）により血圧信号から血管床交感神経を刺激して血圧を調節することができる交感神経刺激信号を算出する。
血圧信号から血管床交感神経を刺激して血圧を調節することができる交感神経刺激信号を算出するには、例えば、血圧信号の変化に対応する交感神経刺激変化のインパルス応答を用いれば血圧を調節することができる交感神経刺激信号を算出することができる。
生体（神経）刺激手段（４）は、上述した算出手段（３）によって算出された血圧信号を入力して、交感神経刺激信号に基づいて血管床交感神経を刺激して血圧を調節する。交感神経刺激の部位としては、交感神経節、脊髄表面や脳内の好適な部位などを例示することができるが、交感神経を刺激できるものであればこれに限定されない。
以上詳述したように、本発明に係る血圧調節システムは、血圧に基づき、しかも血圧をそのまま交感神経刺激信号として使用するのではなく、その血圧から実際の交感神経刺激信号を予測しているので、生体と同じように安定した血圧制御を行うことができる。
次に、本発明の第三実施形態に係る治療用システムである心臓疾患治療用システムについて説明する。
第三実施形態に係る治療用システムである心臓疾患治療用システムの基本構成は図２に示される治療用システム（１）を採用することができる。第三実施形態に係る心臓疾患治療用システムは、少なくとも、生体（心臓）活動感知手段（２）、算出手段（３）及び生体（神経）刺激手段（４）とから構成される。
第三実施形態に係る心臓疾患治療用システムは、種々の疾患により異常な状態に陥った心臓の機能を是正するのに有効である。例えば、心臓疾患の進行には異常な生体調節が関与していることが知られており、心筋梗塞の場合、異常な交感神経活動の上昇と迷走神経活動の減少が確認されている。本発明に係るシステムを使用して異常な状態に陥った生体の機能を是正することにより、各種疾患の病状の進行を予防することができる。
第三実施形態に係る心臓疾患治療用システムにおいて、生体（心臓）活動感知手段（２）は、生体の心臓活動によって発せられる心臓活動情報を感知して心臓活動信号を出力する。生体（心臓）活動感知手段（２）により感知される心臓活動情報としては、心拍数、心電図情報などを例示することができる。
算出手段（３）は、生体（心臓）活動感知手段（２）により感知された心臓活動情報を入力して、この心臓活動情報を解析、処理して、神経を刺激して心臓活動を調節することができる神経刺激信号を算出し、神経刺激信号を出力する。
第三実施形態に係る心臓疾患治療用システムが適用される患者の生体の調節機構は正常に機能している。しかし、心臓疾患等の各種疾患に陥ると、生体の調節機構が疾患を治す方向に働かない。
第三実施形態に係る心臓疾患治療用システムにおいて、算出手段（３）は、算出手段（３）に入力される心臓活動情報が正常な生体活動によるものであるか或いは異常な生体活動によるものであるかを識別する識別手段（図示せず）を備える。これにより、生体（心臓）活動感知手段（２）により感知された心臓活動情報を入力して、心臓が正常に機能している場合、心臓刺激信号は算出せず、生体（神経）刺激手段（４）には心臓刺激信号を出力しない。この場合、生体は生体自身の調節機構により調節されている。一方、生体（心臓）活動感知手段（２）により感知された心臓活動情報を入力して、心臓が正常に機能していない場合、心臓の異常を是正するような心臓刺激信号を算出して、生体（神経）刺激手段（４）に出力する。
上述した算出手段（３）から出力された心臓刺激信号は生体（神経）刺激手段（４）に入力される。生体（神経）刺激手段（４）は、心臓刺激信号に基づいて神経を刺激して心臓活動を調整する。
生体（神経）刺激手段（４）としては、心臓刺激信号を基づいて神経を刺激して心臓活動を調節することができるものであれば、特に限定されず、例えば電極などを例示することができる。また神経刺激の部位としては、迷走神経、大動脈減圧神経や脳内の好適な部位などを例示することができるが、心臓活動を調節できるものであればこれに限定されない。
【実施例】  以下、本発明を実施例に基づき説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
（試験例１）
麻酔中のラット（２０匹）の左冠状動脈前下行枝を結紮して心筋梗塞を作成した。この群の生存／死亡を一定時間ごとに観察した。
また同様に心筋梗塞を作成したラット（１６匹）に対して、心筋梗塞発症２分後より迷走神経を刺激（パルス幅２ｍｓｅｃ．、パルス電圧２Ｖ、パルス頻度２Ｈｚ）して心拍数を低下させた。この群の生存／死亡を一定時間ごとに観察した。
同様に心筋梗塞を作成したラット（１５匹）に対して、心筋梗塞発症２分後より迷走神経を刺激（パルス幅２ｍｓｅｃ．、パルス電圧２Ｖ、パルス頻度５Ｈｚ）して心拍数を低下させた。この群の生存／死亡を一定時間ごとに観察した。
結果を図４に示す。
試験例１の結果より、心筋梗塞を作成したラットにおいて、処置を全く行わなかった場合、３０分以内に全ラットは死亡した（図４のａ参照）。一方、パルス頻度２Ｈｚで刺激した場合は、試験開始後６０分後において、死亡率は約６０％に低下した（図４のｂ参照）。またパルス頻度５Ｈｚで刺激した場合は、試験開始６０分後において、死亡率は約２０％に低下した（図４のｃ参照）。
これより、心筋梗塞を発症した場合に、迷走神経を刺激することは、心筋梗塞の治療に有効であることが示された。
（試験例２）
試験例１は、麻酔下における試験であるので、麻酔の影響を除外するために、以下の試験を行った。
まず、３２匹のラットの体内に、血圧測定器、迷走神経刺激装置、及び心筋梗塞を作成するためのカフによる血管閉塞器を植え込んだ。
手術後、一週間経過してラットが回復した後、１２匹のラットについては、左冠状動脈の前下行枝を血管閉塞器により閉塞した。迷走神経刺激を全く行わずに、ラットの生存／死亡を一定時間ごとに観察した。
また１０匹のラットについては、左冠状動脈の前下行枝を血管閉塞器により閉塞した後、直ちに迷走神経刺激（パルス幅０．２ｍｓｅｃ．，パルス電流０．１ｍＡ，パルス頻度２０Ｈｚ）を開始して６０分間継続した。ラットの生存／死亡を一定時間ごとに観察した。
さらに、残りの１０匹のラットについては、左冠状動脈の前下行枝を血管閉塞器により閉塞した後、直ちに迷走神経刺激（パルス幅０．２ｍｓｅｃ．，パルス電流０．２ｍＡ，パルス頻度２０Ｈｚ）を開始して６０分間継続した。尚、前記神経刺激は、迷走神経の刺激が大脳に上行しないように（０．２ｍＡの刺激ではラットが不穏になるため）、神経の中枢側を局所麻酔薬で遮断しながら行った。ラットの生存／死亡を一定時間ごとに観察した。
結果を図５に示す。
図５の結果に示されるとおり、迷走神経刺激を行わなかった群については、動脈閉塞後、６０分以内に６６％のラットが死亡した（図５のａの参照）。一方、迷走神経を０．１ｍＡで刺激して心拍数を毎分約２０拍低下した場合は、死亡率は４０％に止まった（図５のｂの参照）。さらに、迷走神経を０．２ｍＡで刺激した場合は、死亡率は２０％に止まった（図５のｃの参照）。
６０分間の刺激を終了した後、２時間観察を続けたところ、生存率は、実験開始から３時間の時点で、刺激なしの場合は８３％、０．１ｍＡの刺激の場合は５０％、０．２ｍＡの刺激の場合は３０％と、大きな差異が見られた。
以上のことから、麻酔の有無にかかわらず、急性心筋梗塞の発症直後に迷走神経を刺激して異常な調節機構を是正することにより、心筋梗塞による死亡率を激減することが可能である。
（試験例３）
さらに長期間の効果を調べるために、以下の試験を行った。
試験例１と同様の方法により麻酔下で心筋梗塞を作成し、可能な限り救命を試みたラット（４０％が一週間後まで生存）に対して、一週間後に再手術を行い、試験例２と同様に血圧測定器、迷走神経刺激装置、及び心筋梗塞を作成するためのカフによる血管閉塞器を植え込んだ。
さらに一週間経過した後に、半数の１３匹のラットについて、心拍数が２０拍低下する条件（パルス幅０．２ｍｓｅｃ．、パルス電流０．１〜０．１３ｍＡ、パルス頻度２０Ｈｚ）に設定し、１分間のうち１０秒間だけ刺激を行い、５週間連続して試験を行った。もう半数の１３匹のラットについては、刺激をまったく行わなかった。尚、５週間のうちに死亡したラットは全く観察されなかった。
試験期間中のラットの血圧及び心拍数の変化を測定した。結果を図６に示す。尚、図６中（ａ）は刺激を与えなかったラットの試験結果、（ｂ）は刺激を与えたラットの試験結果である。
図６に示されるように、迷走神経の刺激により心拍数は次第に低下したが、血圧には大きな変化は観察されなかった。
五週間経過した後に、ラットの心臓の重量を測定した。結果を表１に記載する。
2004012814.tif 000003
表１の結果に示されるように、迷走神経を刺激したラットでは、心臓重量が有意に小さく、心筋梗塞後の心臓拡大が抑制されていることが示唆された。心臓の拡大は、心筋梗塞の慢性期の死亡率増加に関連していることが知られていることから、以上の結果より、迷走神経を刺激することにより、異常調節機構を是正することができ、長期的にみても心筋梗塞の死亡率低下につながることが示唆される。
（試験例４）
さらに長期間の死亡率に対する効果を調べるために、以下の試験を行った。
試験例１と同様の方法により麻酔下で心筋梗塞を作成し、可能な限り救命を試みたラット（４０％が一週間後まで生存）に対して、一週間後に再手術を行い、試験例２と同様に血圧測定器、迷走神経刺激装置、及び心筋梗塞を作成するためのカフによる血管閉塞器を植え込んだ。さらに、一週間経過した後に、試験例３と同様に、２２匹のラットについて、心拍数が２０拍低下する条件（パルス幅０．２ｍｓｅｃ．、パルス電流０．１〜０．１３ｍＡ、パルス頻度２０Ｈｚ）に設定し、１分間のうち１０秒間だけの刺激を約４０日まで行い、最長１８０日まで連続して試験を行った。残りの２３匹のラットについては、刺激をまったく行わなかった。
図７の結果に、経過中の累積生存率で示されるとおり、迷走神経刺激を行わなかった群については、２３匹中、８匹のラットが死亡し、最終算出時点の累積生存率は０．５７であった（図７のａの参照）。一方、迷走神経を０．１〜０．１３ｍＡで刺激して心拍数を毎分約２０拍低下した場合は、２２匹中、死亡したラットは１匹のみであり、最終算出時点の累積生存率は０．９５であった（図７のｂの参照）。
以上の結果より、迷走神経を刺激することにより、異常調節機構を是正することができ、長期的に心筋梗塞の死亡率が激減させることが可能である。
（試験例５）
麻酔下の日本シロウサギを用いて、実測心拍数と心臓交感神経活動から生体インパルス応答の測定を行った。麻酔下の動物では覚醒中と異なり、心拍数が大きくゆらぐことが少ないために、生体の血圧感知部にかかる血圧を外部よりランダムに変化させて心拍数を人為的に変動させた。
具体的には、まず、８匹の日本シロウサギを鎮静させた後に、麻酔をした。また筋肉活動による雑音を除去するために臭化パンクロニウムを、血液凝固を防ぐ為にヘパリンナトリウムを、それぞれ静注した。
シロウサギの左右の頸動脈、大動脈減圧神経及び迷走神経を頚部の切開によって露出させた。サーボコントロールピストンポンプを接続したシリコンゴム管を使用して両側の頚動脈にカニューレを挿入した。帯域限定ホワイトノイズをサーボポンプに与えることによって、動脈洞内の圧力をランダムに変化させた。大動脈弓圧受容器や心肺圧受容器による他の圧反射系の活動を避けるために、左右の迷走神経、大動脈減圧神経を切断した。さらに、開胸して左の心臓交感神経を取り出し切断した。心臓交感神経活動（ＳＮＡ）を測定するために、近位端に白金電極を取り付けた。頚動脈洞内の圧力及び大動脈の圧力を測定した。左心耳に電極を取り付けて心房の心電図を採った。心房の心電図を、心拍数タコメーターに入力し、瞬時の心拍数（ＨＲ）を測定した。測定された心拍数と心臓交感神経活動を図３（ａ）に示す。
得られた交感神経活動及び心拍数の時系列をセグメントに分割した後に、それぞれのセグメントをフーリエ変換し、交感神経活動のパワー（ＳＳＮＡ−ＳＮＡ（ｆ））、心拍数のパワー（ＳＨＲ−ＨＲ（ｆ））、交感神経活動と心拍数のクロスパワー（ＳＨＲ−ＳＮＡ（ｆ））を求め、これらから伝達関数（Ｈ（ｆ））を、以下の数式（数１）から算出した。伝達関数を逆フーリエ変換することによりインパルス応答（ｈ（ｔ））を求めた。
2004012814.tif 000004
次に上記した試験によって得られたインパルス応答により、心臓交感神経活動から心拍数がどの程度の精度で予測されるかを試験した。
まず、上記と同様の方法によって、交感神経活動と実測心拍数を測定した。次に、上記で得られたインパルス応答と前記測定した交感神経活動の畳み込み積分によって、交感神経活動から予測心拍数を算出した（数２）。
2004012814.tif 000005
（尚、Ｎはインパルス応答の長さ、ｔは時間、τは畳み込み積分パラメータであり、いずれも０．２ｓの時間刻みで離散化した値である。）
実測心拍数と予測心拍数の相関係数を算出したところ、０．８０〜０．９６（中央値０．８８）と高く、実測心拍数と予測心拍数の誤差は、１．４〜６．６拍／分（中央値３．１拍／分）、平均心拍数の１．２±０．７％と小さなものであった。
以上の結果より、インパルス応答を用いることによって、心臓交感神経活動から精度よく心拍数を予測することができた。
（試験例６）
ラット１０匹を用いて、生体の血圧調節中枢（血管運動中枢）が血圧情報から交感神経活動を決定する論理処理の規則の測定を行った。まず、生体の血圧感知部位を血管系から分離して、血圧感知部位にかかる圧を変化させ、そのときの血圧調節中枢の調節による血圧の変化を測定した。この入力（血圧感知部位にかかる圧）と出力（血圧の変化）の関係から、圧反射系伝達関数（Ｈｎａｔｉｖｅ）を求めた。次に、交感神経の刺激を変化させた際の血圧の変化を測定した。これから、交感神経活動（ＳＴＭ）から血圧（ＳＡＰ）への伝達関数（ＨＳＴＭ→ＳＡＰ）を求めた。これらを用いて、血圧感知部の圧（ＢＲＰ）に応答して交感神経活動（ＳＴＭ）を変化させる血圧調節中枢の伝達関数（ＨＢＲＰ→ＳＴＭ）を、Ｈｎａｔｉｖｅ／ＨＳＴＭ→ＳＡＰにより求めた。
具体的には、１０匹のラットに麻酔をした後に、口から気管内チューブを挿入して、人工呼吸した。筋肉活動による雑音を除去するために臭化パンクロニウムを静注した。動脈血の血液ガスは血液ガス測定装置によりモニタした。ポリエチレン製チューブを右大腿静脈に挿入し、試験中の脱水症状を防ぐために、生理食塩水を与えた。血圧の測定のために、カテーテルに取り付けられたマイクロマノメーターを右大腿動脈から大動脈弓に挿入した。
圧反射系のフィードバックループを開くために、循環器系から左右の頸動脈洞を分離し、迷走神経及び大動脈減圧神経を切断した。短いポリエチレンチューブを用いて、トランスデューサとサーボコントロールポンプシステムに接続した。
左大内臓神経を分離して、横隔膜の位置で切断した。一対のテフロンコートの白金線を神経の遠心端に接続した。白金線の植え込み部はシリコンゴムで包埋した。白金線の自由端は、Ｄ／Ａ変換機を介してコンピュータ制御される定電圧刺激装置に接続した。
圧反射系伝達関数（Ｈｎａｔｉｖｅ）を求めるために、サーボコントロールシステムを使用して頸動脈洞の圧力を１００〜１２０ｍｍＨｇの間でランダムに変化させた。頸動脈洞の圧力と血圧を測定した。
また伝達関数（ＨＳＴＭ→ＳＡＰ）を求めるために、頸動脈洞の圧力を１２０ｍｍＨｇに維持した状態で交感神経活動を０〜１０Ｈｚの間でランダムに変化させた。
血圧感知部の圧（ＢＲＰ）に応答して交感神経活動（ＳＴＭ）を変化させる血圧調節中枢の伝達関数（ＨＢＲＰ→ＳＴＭ）を、Ｈｎａｔｉｖｅ／ＨＳＴＭ→ＳＡＰにより求めた。生体内では血圧が感知部に作用するので、以下の式（数３）に従って、瞬時瞬時の血圧（ＳＡＰ）変化に対応する瞬時交感神経活動（ＳＴＭ）を算出するようにプログラムした。
2004012814.tif 000006
（尚、式中、ｈ（τ）はＨＢＲＰ→ＳＴＭの逆フーリエ変換によるインパルス応答である。）
次に、血圧調節の失調した病態を模擬するために、ラットの血圧感知部を他の血管系から分離し、そこに一定の圧をかけることで生体が血圧の変化を感知できないようにした。ラットの血圧変化をカテーテルの先端に装着した人工の圧センサによって測定した。
生体の血管運動中枢の働きを代替するために、血圧変化と上記で求めた生体血圧調節中枢のインパルス応答との畳み込み積分により交感神経活動の推定値を算出し、この値に従って交感神経節である腹腔神経節を刺激した。
交感神経活動の推定値によってラットが血圧調節失調から回復するかどうかを、ラットを受動的に９０度起立した時の血圧低下の程度で評価した。
尚、正常のラット及び血圧調節失調ラットでも、同様に受動的に９０度起立した時の血圧低下の程度を評価した。
結果を図８に示す。図８中、（ａ）は、腹腔神経節を刺激したラットの血圧変化であり、（ｂ）は、正常のラットの血圧変化であり、（ｃ）は、血圧調節失調ラットの血圧変化である。
１０匹のラットの試験結果によれば、血圧調節失調ラットでは、起立して２秒間に血圧が３４±６ｍｍＨｇ低下し、１０秒間では５２±５ｍｍＨｇまで低下した。一方、上記のように、人工の血圧調節を行うことで、２秒間の血圧の低下は２１±５ｍｍＨｇの低下にとどまり、１０秒間では１５±６ｍｍＨｇの低下にとどまった。
以上詳述した如く、請求の範囲第１項及び第２項に係る発明は、生体の生体活動に基づいた生体活動信号を得ることができ、得られた生体活動信号から算出された生体が要求する生体刺激信号により生体を刺激することができるので、様々な要因によって正常な生体調節機能を果たすことができない中枢器官に変わって、その中枢器官があたかも正常に機能しているかのように各器官を調節することができる。そして、心臓ペーシング、血圧調節、心臓疾患の治療など、様々な分野において使用することができる。
請求の範囲第３項に係る発明は、正常時の生体活動から予め算出したインパルス応答により生体刺激信号を算出するので、生体が要求する生体信号を出力することができる。
請求の範囲第４項に係る発明は、心臓交感神経又は迷走神経の神経活動に基づき、しかも神経活動をそのままペーシング信号として使用するのではなく、その神経活動から予測した心拍数信号に基づいて心臓をペーシングするので、特異性、感受性、過渡応答性に優れている。
請求の範囲第５項に係る発明は、血圧信号に基づき、しかも血圧信号をそのまま交感神経刺激信号として使用するのではなく、その血圧信号から生体が行っている交感神経刺激信号を予測しているので、生体と同じように安定した血圧制御を行うことができる。
請求の範囲第６項に係る発明は、心臓の活動が正常である場合は、生体本来の調節機構により心臓を調節し、心臓の活動が異常である場合は、心臓の活動を正常な活動となるように心臓を調節することができる。
【産業上の利用可能性】  本発明は、様々な要因によって正常な生体調節機能を果たすことができない中枢器官に変わって、その中枢器官があたかも正常に機能しているかのように各器官を調節することができる生体調節機能代替を用いた治療用システム並びに該システムに基づく心臓ペーシングシステム、血圧調節システム及び心疾患治療用システムを提供することができる。
【図１】
2004012814.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年11月10日(2003.11.10)
【手続補正００１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（補正後）生体の生体活動によって発せられる生体活動情報を感知して生体活動信号を出力するための生体活動感知手段と、
該生体活動感知手段により感知された生体活動信号を入力して、正常時の生体活動から予め算出したインパルス応答と該生体活動感知手段により感知された生体活動信号の畳み込み積分により生体刺激信号を算出し、該生体刺激信号を出力するための算出手段と、
該算出手段によって算出された生体刺激信号を入力して、該生体刺激信号に基づいて生体を刺激するための生体刺激手段、とからなることを特徴とする、生体活動に基づいた治療用システム。
【請求項２】
（補正後）生体の生体活動によって発せられる生体活動情報を感知して生体活動信号を出力するための生体活動感知手段と、
該生体活動感知手段により感知された生体活動信号を入力して、正常時の生体活動から予め算出したインパルス応答と該生体活動感知手段により感知された生体活動信号の畳み込み積分により生体刺激信号を算出し、該生体刺激信号を出力するための算出手段と、
該算出手段によって算出された生体刺激信号を入力して、該生体刺激信号に基づいて生体を刺激するための生体刺激手段、とからなり、
前記算出手段は、入力された生体活動信号が正常な生体活動によるものであるか、異常な生体活動によるものであるかを識別する識別手段を備え、入力された生体活動信号が正常な生体活動であると識別された場合、生体刺激信号の出力は行わず、入力された生体活動信号が異常な生体活動であると識別された場合、生体刺激信号を出力することを特徴とする、生体活動に基づいた治療用システム。
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（補正後）心臓交感神経及び／又は迷走神経の神経活動を感知して神経活動信号を出力するための神経活動感知手段と、
該神経活動感知手段により感知された神経活動信号を入力して、正常時の神経活動から予め算出したインパルス応答と該神経活動感知手段により感知された神経活動信号の畳み込み積分により心臓の心拍数を制御するペーシング信号を算出し、該ペーシング信号を出力するための算出手段と、
該算出手段によって算出されたペーシング信号を入力して、該ペーシング信号に基づいて心臓を刺激して心拍数を調整するためのペーシング手段、とからなることを特徴とする、生体活動に基づいた心臓ペーシングシステム。
【請求項５】
動脈内の血圧を感知して血圧を出力するための血圧感知手段と、
該血圧感知手段により感知された血圧信号を入力して、該血圧信号を解析、処理して、血管床交感神経を刺激して血圧を調節することができる交感神経刺激信号を算出し、該交感神経刺激信号を出力するための算出手段と、
該算出手段によって算出された交感神経刺激信号を入力して、該交感神経刺激信号に基づいて血管床交感神経を刺激して血圧を調節するための刺激手段、とからなることを特徴とする、生体の血圧変化に基づき生体の神経活動の制御を用いた血圧調節システム。
【請求項６】
（補正後）生体の心臓活動によって発せられる心臓活動情報を感知して心臓活動信号を出力するための心臓活動感知手段と、
該心臓活動感知手段により感知された心臓活動信号を入力して、該心臓活動信号を解析、処理して神経刺激信号を算出し、該神経刺激信号を出力するための算出手段と、
該算出手段によって算出された神経刺激信号を入力して、該神経刺激信号に基づいて神経を刺激するための神経刺激手段、とからなることを特徴とする、生体活動に基づいた心不全治療用システム。
【国際調査報告】
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