(57)【要約】従来知られている２−アルコキシ−６−トリフルオロ−ピリミジン−４−オルの製造方法は、公害の発生及び収率が低い等の問題点があったのに対し、本発明では硫酸の存在下にシアナミドとＣ１〜Ｃ８のアルコールを反応させてＯ−アルキルイソ尿素を得、次にこれをエチルトリフルオロアセトアセテートとアルカリ金属水酸化物の存在下に反応させることにより、公害の発生がない工業的製法で上記目的物を収率よく得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2004067517.tif 000003
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐のアルキル基を示す）
の２−アルコキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−オールの製造方法において、
硫酸の存在下に、シアナミドとＣ１〜Ｃ８のアルコールとを反応させてＯ−アルキルイソ尿素塩を得る第１工程、
ナトリウムを含有する強塩基縮合剤の存在下に、トリフルオロ酢酸アルキルエステルと酢酸アルキルエステルとを縮合させる第２工程並びに
生成したトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレート又は遊離のトリフルオロアセト酢酸アルキルエステルと第１工程で得たＯ−アルキルイソ尿素塩をアルカリ金属水酸化物の存在下に反応させる第３工程
を含んでなる２−アルコキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−オールの製造方法。
【請求項２】
前記第１工程のシアナミドに対する硫酸のモル比がシアナミド１モルに対し硫酸０．９〜１．２モルである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記第１工程のＯ−アルキルイソ尿素塩が硫酸水素塩又は硫酸塩である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記第２工程において使用するトリフルオロ酢酸アルキルエステル及び酢酸アルキルエステルがエチルエステル又はメチルエステルである請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記第２工程の反応におけるナトリウムを含有する強塩基縮合剤がナトリウムエチラート又はナトリウムメチラートである請求項１又は４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記第３工程におけるトリフルオロアセト酢酸アルキルエステルとアルカリ金属水酸化物とのモル比が１：１．９〜３．３である請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記第３工程におけるトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレートとアルカリ金属水酸化物とのモル比が１：０．５５〜２．３である請求項１又は６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記第３工程で使用するアルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである請求項１、６又は７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記第３工程の反応をアルコキシイソ尿素硫酸水素塩を単離することなく実施する請求項１及び６〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記第３工程の反応をトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレート又は遊離のトリフルオロアセト酢酸アルキルエステルを単離することなく実施する請求項１及び６〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記第２工程の反応で生成したトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレートを濾過により分離して、反応の第３工程で使用する請求項１及び４〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記第２工程の反応で生成したトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレートを無機鉱酸、有機酸及び無機強酸のイミニウム塩から選ばれる少なくとも１種の酸を用いて中和し、前記第３工程の反応で使用する請求項１及び４〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記第２工程の反応で生成したトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレートを酸で中和し、生成したナトリウム塩を濾過によって除去した後、前記第３工程の反応で使用する請求項１及び４〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記第２工程の反応で生成したトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレートを酸で中和し、遊離したトリフルオロアセト酢酸アルキルエステルを蒸留によって単離した後、前記第３工程の反応で使用する請求項１及び４〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記第３工程の反応を、水及び水と混和しない有機溶剤の二層系で行う請求項１及び６〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記水と混和しない有機溶剤がトルエンである請求項１、６〜１０及び１５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記第１工程の反応を−１０℃〜９０℃、第２工程の反応を０℃〜１１０℃及び第３工程の反応を３５℃〜１００℃の温度条件で行う請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、アルコキシイソ尿素硫酸水素塩又はアルコキシイソ尿素硫酸塩から２−アルコキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−オールを製造する方法に関し、特に２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−オールの製法に関する。
【背景技術】  殺虫剤製造の重要な中間体である２−アルコキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−オール、特には、２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−オールの製造方法としては、Ｏ−イソプロピルイソ尿素塩酸塩とトリフルオロアセト酢酸エチルとの反応を、
（１）ナトリウムメトキシドの存在下にメタノール中で行う方法（例えば特表平１０−５０８８６０号公報参照）、
（２）アルカリ金属の炭酸塩及び重炭酸塩から選ばれる少なくとも１種の塩基の存在下に、アルコール溶媒中で行う方法（例えば特開２００１−３２２９８５号公報参照）及び
（３）アルカリ金属水酸化物の存在下に水中で行う方法（例えば特開平１０−２９９８３号公報参照）等が知られている。
【発明の開示】
しかしながら、前記（１）に記載の方法では、目的物を反応後に石油エーテル中から分離している為に、使用できる分離装置が限られると言う問題点があった。また、前記（２）の方法では、目的物を酢酸エチル／ヘキサン等の混合有機溶媒中から再結晶することで単離する為に、遠心分離機が使用できず、このことは、特にバッチ式の反応装置と種々の分離装置が組み合わされている生産設備においてはその稼働率を低下させると言う問題点があった。さらには、前記（３）の方法及び前記（２）の方法においては、Ｏ−イソプロピルイソ尿素塩酸塩を、塩化水素の存在下に、シアナミドとイソプロパノールを７０℃〜還流温度で反応させることにより得ている。
しかし、この処方は工業的規模の上記目的物の製造には適していない。それというのも、この方法においては、塩化水素をシアナミドに対して等モル以下で使用する場合には、反応の完結に長時間を要し、等モル以上で使用する場合には、過剰の塩化水素とイソプロパノールが反応して環境に有害な塩化イソプロピルを副生するからである。
公知のように塩化イソプロピルは突然変異原性を有する。この反応混合物は、更に著しく腐食性である遊離塩化水素をも含有しており、易揮発性である塩化イソプロピルと塩化水素は環境中へ放出してはならない為にその分離、除去には費用がかかり、高価になると言う問題点があった。
これらの問題点は、従来法を工業的に製造する方法として環境的にも経済的にも魅力のないものにしている。
本発明は、上記の点に鑑みてなされたものであり、有害ガスの環境中への放出を防ぐ為に必用な設備的負荷を軽減し、安価に２−アルコキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−オールを製造する方法を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、上記課題を解決する為に鋭意検討した結果、アルコキシイソ尿素硫酸水素塩又は硫酸塩をトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル又はそのナトリウム塩と反応させ、水中で結晶化させることにより、容易に２−アルコキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−オールが得られることを見出し、本発明を完成した。
本発明の方法により製造される化合物は式（Ｉ）：
2004067517.tif 000002
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐のアルキル基を示す）
で示される。
【発明を実施するための最良の形態】  以下本発明の詳細な実施形態について説明する。
本発明は、シアナミドから誘導されるアルコキシイソ尿素の硫酸水素塩又は硫酸塩を、強塩基であるアルカリ金属水酸化物の存在下に、トリフルオロアセト酢酸アルキルエステル又はそのナトリウム塩と反応させることを特徴とし、次に示す３段階を経て実施される。
すなわち、硫酸の存在下にシアナミドにアルコールを付加させてアルコキシイソ尿素硫酸水素塩又は硫酸塩を生成させる第１の工程、トリフルオロ酢酸アルキルエステルと酢酸アルキルエステルをアルカリ性縮合させてトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレート又はトリフルオロアセト酢酸アルキルエステルを生成させる第２の工程、アルコキシイソ尿素の硫酸水素塩或いは硫酸塩を、アルカリ金属水酸化物の存在下にトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル又はそのナトリウム塩を用いて前記目的化合物に転化させる第３の工程である。
本発明によれば、第１工程に於いて、シアナミドをアルコールと硫酸の存在下に反応させてアルコキシイソ尿素硫酸水素塩を生成させる。Ｃ１〜Ｃ８アルコールを使用することができるが、Ｃ１〜Ｃ４アルコールが好ましく、その具体例としては、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール等を挙げることができる。
アルコールの使用量は、シアナミドに対して２〜１５モル当量程度用いるのが好ましい。過剰量のアルコールは溶剤としての作用も兼ね、又、過剰量のアルコールは回収して再利用することができる。
又、回収操作にかかる負荷を低減する為にアルコールの使用量を抑制し、替わりに反応液と２層を形成するトルエン等の不活性溶剤を添加することで、反応を良好に制御することもできる。
不活性溶剤を用いることにより、２層分離するだけで不活性溶媒層が回収でき、回収された不活性溶剤は、後述する追加のアルコキシイソ尿素硫酸水素塩の形成に再循環使用することが可能である。
第１工程で使用する硫酸としては濃硫酸が好ましく、濃度９５％以上の硫酸を用いることが良好な収率が得られる面で更に好ましい。硫酸量は、シアナミド１モルに対して、好ましくは０．９〜１．２モル、更に好ましくは１．０モル使用される。
反応温度は、好ましくは−１０〜９０℃、更に好ましくは０〜３５℃である。反応時間は、好ましくは１〜２０時間、更に好ましくは、３〜１５時間である。
生成したアルコキシイソ尿素の硫酸水素塩は、通常の精製・単離操作により得ることができる。このアルコキシイソ尿素硫酸水素塩は、適宜、アルコキシイソ尿素硫酸塩へと塩交換することもできる。
例えば、得られたアルコキシイソ尿素硫酸水素塩の半量を無水アルコール中で金属アルコラート或いはアルカリ金属水酸化物等を用いて中和し、析出した無機塩を濾過により除去した後、この溶液中に残りの半量のアルコキシイソ尿素硫酸水素塩を添加することで得ることができる。
また、例えばアルコキシイソ尿素硫酸水素塩の反応液に、含まれる硫酸の１／２モル当量の金属アルコラート或いはアルカリ金属水酸化物等を添加し、通常の単離操作を行ってアルコキシイソ尿素硫酸塩の結晶を得ることもできる。
得られた結晶性のアルコキシイソ尿素硫酸水素塩及びアルコキシイソ尿素硫酸塩は、何れも本発明の第３工程に使用することが可能であるが、工業的には、アルコキシイソ尿素硫酸水素塩を反応液から単離することなくそのまま第３工程に使用することが好ましい。
本発明によれば、第２工程に於いて、ナトリウムを含有する強塩基縮合剤の存在下に、トリフルオロ酢酸アルキルエステルと酢酸アルキルエステルの縮合を実施することにより、トリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレートを形成させる。生成したトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレートは、後述する酸を用いて適宜、遊離のトリフルオロアセト酢酸アルキルエステルへと変換することができる。
上記の反応に於いて、ナトリウムを含有する強塩基縮合剤としては、例えば水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラートなどが挙げられ、トリフルオロ酢酸アルキルエステルに対し、等モル当量程度使用される。
上記の縮合剤のうちで、粉末状ナトリウムアルコラートは、入手、取り扱いが容易で且つ、縮合反応過程に於いて水素を発生しない為、反応装置的にも安全管理面でも好ましい。
トリフルオロ酢酸アルキルエステルとしては、トリフルオロ酢酸メチル、トリフルオロ酢酸エチル、トリフルオロ酢酸イソプロピル等が使用できるが、トリフルオロ酢酸エチルが好ましい。
酢酸アルキルエステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が使用できるが、酢酸エチルが好ましく、本発明に於いては必ずしもトリフルオロ酢酸アルキルエステルに合わせてアルキル基を選択する必要はない。酢酸アルキルエステルは、トリフルオロ酢酸アルキルエステル１モルに対して１モル以上、好ましくは１．０〜５．０モル使用される。
上記反応に用いることのできる溶剤としては、例えばシクロヘキサン、トルエン等の不活性溶媒が使用されるが、必ずしも溶剤は用いなくても良い。又、生成したトリフルオロアセト酢酸アルキルエステルは必ずしも単離する必要はない。
第２工程に於ける溶剤の使用は必ずしも必要ではなく、むしろ多すぎる溶剤は後での回収等を煩雑にする為に好ましくない。
反応温度としては、好ましくは０〜１１０℃、更に好ましくは５０〜８０℃で行い、反応時間は好ましくは１〜２０時間、更に好ましくは、３〜１２時間である。
得られたトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレートを中和する酸としては、有機酸、無機鉱酸及び無機強酸のイミニウム塩からなる群より選ばれるが、その酸性度が中和を受けるエノールの酸性度より大きく、且つ、トリフルオロアセト酢酸アルキルエステルの分解を生じる程高すぎないものが好ましい。
上記状件を満足する酸としては、氷酢酸、蟻酸、硫酸のイミニウム塩等を挙げることができる。
中和時の温度は、好ましくは２０〜７０℃、更に好ましくは４０〜６０℃で行うことができ、中和に要する時間は、約０．５〜３時間程度である。
本発明の方法に於いて、第２工程で生成したトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル又はトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレートは、いずれの形態も第３工程で使用することができる。また、各々、蒸留、濾別・精製操作により単離することもできるが、工業的にはその形態によらず、単離することなくそのまま第３工程で使用することが好ましい。
本発明の方法によれば、第３工程に於いて、第１工程で得られたアルコキシイソ尿素硫酸水素塩又は硫酸塩を、アルカリ金属水酸化物の存在下に第２工程で生成させたトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル又はそのナトリウム塩を用いて上記目的化合物を合成する。
アルコキシイソ尿素硫酸水素塩又は硫酸塩は、トリフルオロアセト酢酸アルキルエステル１モルに対して、好ましくは１モル以上、更に好ましくは１．０〜１．２モル使用される。
アルカリ金属水酸化物の使用量は、トリフルオロアセト酢酸アルキルエステル１モルに対して、１．９〜３．３モル、トリフルオロアセト酢酸アルキルエステル・ナトリウムエノレート１モルに対しては０．５５〜２．３モル程度が好ましく、この範囲で反応を行うことにより、良好な収率で目的物を得ることが出来る。
アルカリ金属水酸化物としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を挙げることができるが、水酸化ナトリウムがより好ましい。
反応は水性媒体中で行われるが、使用する水の量は通常、トリフルオロアセト酢酸アルキルエステル１モルに対して約５００ｍｌ〜２０００ｍｌである。反応の好ましい形態においては、第２工程で生成したトリフルオロアセト酢酸アルキルエステル又はそのナトリウム塩は、そのまま単離せずに、かつ、不活性溶剤中に分散した状態で使用され、その時の不活性溶剤量は、トリフルオロアセト酢酸アルキルエステル１モルに対して、約２００ｍｌ〜１０００ｍｌ程度、水性媒体の量は５００ｍｌ〜２０００ｍｌ程度である。
本反応のさらに有利な形態においては、不活性溶剤としては水と混和しないものが好ましく、価格的、物性的な面から、最適な例としてトルエンを挙げることができる。反応温度としては、好ましくは３５〜１００℃、更に好ましくは７５〜９５℃、反応時間は、好ましくは約１〜１５時間、更に好ましくは２〜１０時間である。
【実施例】  以下に実施例等を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら限定されるものではない。
【実施例１】Ｏ−イソプロピルイソ尿素塩の調製
温度計及び撹拌装置を備えた３００ｍｌの四ツ口フラスコに攪拌下、イソプロピルアルコール９９．４ｇ（純度９９．５％、１．６５ｍｏｌ）及びシアナミド１７．５ｇ（純度９９．０％、０．４１３ｍｏｌ）を入れ、溶解後、濃硫酸４１．８ｇ（濃度９７．５％、０．４１５ｍｏｌ）を３時間にわたって液温が２５℃を超えないように添加した。液温を２５℃以下に保ち、１夜攪拌を継続した。その後、ロータリーエバポレーターを用いて溶剤を留去し、濃縮した粘性の反応溶液に蒸留水１２５ｍｌを加え、希釈した。次いで、生成したＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩を含む混合物を１０００ｍｌの四ツ口フラスコに移し、濃度２０％の水酸化ナトリム水溶液１５０．８ｇ（０．７５４ｍｏｌ）を室温で加えた。この間温度は３０℃以下に保った。
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルの調製
温度計、熱交換器、環流管及び撹拌装置を備えた５００ｍｌの四ツ口フラスコにトルエン６９．２ｇ、ナトリウムエトキシド２９．０ｇ（純度９５．０％、０．４０５ｍｏｌ）を攪拌下に投入した。次いで、トリフルオロ酢酸エチル５７．０ｇ（純度９９．０％、０．３９７ｍｏｌ）を約５時間かけて液温が２５℃を超えないように添加した。次いで、５０℃に加熱し、酢酸エチル７１．０ｇ（純度９９．５％、０．８０２ｍｏｌ）を約４時間半かけて添加し、更に、１夜攪拌を継続した。次いで、トルエン１００．０ｇを添加した後、減圧下に加熱し２０４ｇの留分を留出させた後、再びトルエン８９．０ｇを導入し、反応混合物を４０℃まで冷却し、蟻酸１８．４ｇ（濃度９９．０％、０．３９６ｍｏｌ）を約１時間４０分かけて４０℃を維持しながら添加した。
次いで、この４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルを含む混合物を１５℃に冷却後、ろ過を行い、残渣を２３．０ｇのトルエンで洗浄した。洗浄液は濾液に混合した。
次いで、１０００ｍｌ四ツ口フラスコ中のＯ−イソプロピルイソ尿素を含む混合物に、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル混合物１６９．６ｇを室温で滴下した。この間に温度は２８℃に上昇した。滴下終了後、混合反応液を環流温度迄加熱し、約３時間３０分その温度を維持した。次いで、分溜装置で有機層を留出温度が約９５℃に達するまで留去した後、黄色の懸濁した反応液の希塩酸を加えながら４０℃まで冷却し、ｐＨを３．０に調整した。その後、淡黄色の固体を濾過により分離し、湿固体６２．１ｇを得た。この固体を真空乾燥オーブン中で１夜乾燥させ、５７．７ｇ（収率６５．４％：仕込みのトリフルオロ酢酸エチル基準）の２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−オールを得た。尚、ＨＰＬＣ分析による純度は１００％であった。
【実施例２】Ｏ−イソプロピルイソ尿素塩の調製
温度計及び撹拌装置を備えた１０００ｍｌの四ツ口フラスコに攪拌下、イソプロピルアルコール４８５ｇ（純度９９．５％、８．０３ｍｏｌ）及びシアナミド８５．０ｇ（純度９９％、２．００ｍｏｌ）を投入し、溶解後、濃硫酸２０１．８ｇ（濃度９７．５％、２．００ｍｏｌ）を２時間にわたって液温が２５℃を超えないように添加した。液温を２５℃以下に保ち、１夜攪拌を継続した。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶剤を留去した。次いで、この反応混合物を３０００ｍｌの四ツ口フラスコに移し、蒸留水６４０ｍｌを加えた。引き続いて濃度２０％の水酸化ナトリウム水溶液７１６．８ｇ（３．５９ｍｏｌ）を室温で加えた。この間温度は３０℃以下に保った。
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルの調製
温度計、熱交換器、環流管、及び撹拌装置を備えた３０００ｍｌの四ツ口フラスコに攪拌下、シクロヘキサン３７２．０ｇ、ナトリウムエトキシド１５６．３ｇ（純度９５％、２．１８ｍｏｌ）を投入した。次いで、トリフルオロ酢酸エチル３０７．３ｇ（純度９９％、２．１４ｍｏｌ）を約４時間半かけて液温が２５℃を超えないように添加した。次いで、５０℃に加熱し、酢酸エチル３８２．８ｇ（純度９９．５％、４．３２ｍｏｌ）を約４時間かけて添加し、更に、１夜攪拌を継続した。
次いで、シクロヘキサン７８１．７ｇを添加し、大気圧下において加温しながら１２８０．９ｇの留分を留出させた後、再びシクロヘキサン３５５．８ｇを導入し、反応混合物を４０℃まで冷却した。その後、蟻酸９９．３ｇ（濃度９９．０％、２．１４ｍｏｌ）と酢酸エチル２３４．８ｇの混合物を４０℃を維持しながら約１時間５０分かけて添加した。次いで、１５℃に冷却後、濾過し、残渣を３０１．９ｇのシクロヘキサンで洗浄した。洗浄液は濾液に混合した。
得られたトリフルオロアセト酢酸エチルを含む濾液１３０９．７ｇを、精留塔、ソレノイドコイル付蒸留塔、マルチタイマー、冷却コンデンサー及び留分受け器を備えた蒸留容器に移した。シクロヘキサン及び酢酸エチルを大気圧下に、内温が８２℃に達するまで蒸留した。この初留には酢酸エチルが含まれており、これは次の製造に再循環させた。
第２留分の蒸留は、２２０００Ｐａ絶対圧の初期圧力及び４８℃の蒸発温度で開始し、１３０００Ｐａ絶対圧で６２℃の蒸発温度に達した時、終了とした。
第３留分の蒸留は、１３０００Ｐａ絶対圧の初期圧力及び６２℃の蒸発温度で始まり、９０００Ｐａ絶対圧で１３０℃の最終ポット温度に達した時点で終了とした。
得られた第３留分は３１２．４ｇであった。後にはタール状の外観をもつ残渣３８．０ｇが残った。この第３留分には９５．０重量％のトリフルオロアセト酢酸エチルが含まれていた。これは収率７５．３％に相当する。
次いで、３０００ｍｌ四ツ口フラスコ中のＯ−イソプロピルイソ尿素を含む混合物に、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル３１２．４ｇ（純度９５．０％、１．６１ｍｏｌ）を室温で滴下した。この間に温度は２８℃に上昇した。滴下終了後、混合反応液を環流温度迄加熱し、約３時間その温度を維持した後、分溜装置で有機層を留出温度が約９５℃に達するまで留去した。次いで、淡黄色の懸濁液に希塩酸を加えながら４０℃まで冷却し、ｐＨを５．０に調整した。
温度４０℃で、淡い黄色から白色の固体を濾過により分離した。得られた湿固体に蒸留水を６６０ｍｌ加え、１時間還流下に置いた。続いて室温まで冷却し、ろ過及び乾燥の後、２７５．７ｇの２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−オールを得た。トリフルオロアセト酢酸エチルからの収率は７６．２％であった。これは、トリフルオロ酢酸エチルから収率５７．４％に相当する。尚、ＨＰＬＣ分析による純度は９８．９％であった。
【実施例３】Ｏ−イソプロピルイソ尿素塩の調製
温度計及び撹拌装置を備えた３００ｍｌの四ツ口フラスコに攪拌下、イソプロピルアルコール１１３．２ｇ（純度９９．５％、１．８７ｍｏｌ）及びシアナミド１９．９ｇ（純度９７．０％、０．４６０ｍｏｌ）を投入し、溶解後、濃硫酸４７．６ｇ（濃度９７．５％、０．４７３ｍｏｌ）を３時間にわたって液温が２５℃を越えないように添加した。液温を２５℃以下に保ち、１夜攪拌を継続した。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶剤を留去し、濃縮した粘性のＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩を含む混合物９７．０ｇを得た。
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルの調製
温度計、環流管、及び撹拌装置を備えた５００ｍｌの四ツ口フラスコに攪拌下、トルエン６９．１ｇ、ナトリウムエトキシド２９．０ｇ（純度９５．０％、０．４０５ｍｏｌ）を投入した。次いで、トリフルオロ酢酸エチル５７．１ｇ（純度９９．０％、０．３９８ｍｏｌ）を約３時間かけて液温が２５℃を越えないように添加した。次いで、５０℃に加熱し、酢酸エチル７１．０ｇ（純度９９．５％、０．８０２ｍｏｌ）を約３時間半かけで添加し、１夜攪拌を継続した。次いで、減圧下に加熱して１２３．０ｇの留分を留出させた。次いで、トルエン１６０．６ｇを導入し、トリフルオロアセト酢酸エチル・ナトリウムエノレートを生成させた。
次いで、トリフルオロアセト酢酸エチル・ナトリウムエノレートを含む混合物を４０℃まで冷却し、粉末状水酸化ナトリウム２０．０ｇ（純度９９．０％、０．４９５ｍｏｌ）と粘性のＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩を含む混合物９７．０ｇを投入した。この間温度は５０℃以下に保った。次いで、蒸留水１９４．６ｇを添加し、８０〜８５℃の温度で１夜攪拌を継続した。次いで、蒸留水を添加しながら分溜装置で留分２６５ｍｌを留去した。この間に添加した水は１６０．４ｇであった。次に、黄色の懸濁した反応液に少量の希塩酸を加えながら４０℃まで冷却し、ｐＨを５．０に調整した。その温度で黄色の固体をろ過により分離したところ、得られた顆粒状の湿個体は６３．６ｇであった。この固体を真空乾燥オーブン中で１夜乾燥させ、５５．１ｇ（収率６２．４％：仕込みのトリフルオロ酢酸エチル基準）の２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−オールを得た。
尚、ＨＰＬＣ分析による純度は１００％であった。
【実施例４】Ｏ−イソプロピルイソ尿素塩の調製
温度計及び撹拌装置を備えた１０００ｍｌの四ツ口フラスコに撹拌下、イソプロピルアルコール４８０．７ｇ（純度９９．５％、７．９６ｍｏｌ）及びシアナミド８５．０ｇ（純度９９．０％、２．００ｍｏｌ）を投入し、溶解後、濃硫酸２０２．７ｇ（濃度９７．５％、２．０１ｍｏｌ）を約２時間３０分にわたって液温が２５℃を越えないように添加した。液温を２５℃以下に保ち、１夜攪拌を継続した。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶剤を留去した。次いで、濃縮したＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩を含む反応混合物を３０００ｍｌの四ツ口フラスコに移し替え、蒸留水９２３ｍｌを加えた。引き続いて濃度２０％の水酸化ナトリウム水溶液７５４．０ｇ（３．７７ｍｏｌ）を室温で加えた。この間温度は３０℃以下に保った。
４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルの調製
温度計、熱交換器、環流管、及び撹拌装置を備えた２０００ｍｌの四ツ口フラスコに攪拌下、シクロヘキサン８４１．８ｇ、ナトリウムエトキシド１０８．０ｇ（純度９５％、１．９０ｍｏｌ）を投入した。次いで、トリフルオロ酢酸エチル２４５．９ｇ（純度９８．０％、１．８８ｍｏｌ）を約１時間かけて液温が１５℃を越えないように添加した。次いで、室温で酢酸メチル３５２．３ｇ（純度９８．０％、４．６６ｍｏｌ）を約１５分で添加した後、４０℃に加熱し、更に、１夜攪拌を継続した。次いで、大気圧下において加温しながら３５５ｍｌの留分を留出させた。その後、反応混合物を４０℃まで冷却してから減圧下に再び加熱し、合計７１３．７ｇの留分を留出させた。再度、反応混合物を４０℃まで冷却してから、蟻酸８８．０ｇ（濃度９９．０％、１．８９ｍｏｌ）と酢酸メチル２０７．４ｇの混合物を４０℃を維持しながら約２時間かけて添加した。この４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルを含む混合物を１５℃に冷却、濾過し、残渣は１９６ｇのシクロヘキサンで洗浄した。
洗浄液は濾液に混合した。得られたトリフルオロアセト酢酸エチルを含む濾液９９５．９ｇを蒸留容器に移し、減圧下で分別蒸留し、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析による純度９６．０重量％のトリフルオロアセト酢酸メチル２６２．８ｇ（収率７８．８％：仕込みのトリフルオロ酢酸メチル基準）を得た。
次いで、３０００ｍｌ四ツ口フラスコ中のＯ−イソプロピルイソ尿素を含む混合物に、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸メチル２６２．８ｇ（純度９６．０％、１．４８ｍｏｌ）を室温で滴下した。この間に温度は３５℃に上昇した。滴下終了後、混合反応液を環流温度迄加熱し、更に、１夜攪拌を継続した。次いで、分溜装置で有機層を留出温度が約９５℃に達するまで留去した。その後、淡黄色の懸濁液に希塩酸を加えながら４０℃まで冷却し、ｐＨを５．０に調整した。次いで、淡い黄色から白色の固体を濾過により分離し、顆粒状の湿固体２８３．２ｇを得た。
この固体を真空乾燥オーブン中で、１夜乾燥させ、２３７．５ｇの２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−オールを得た。トリフルオロアセト酢酸メチルからの収率は７２．０％であった。これは、トリフルオロ酢酸メチルからの収率５６．７％に相当する。尚、ＨＰＬＣによる純度は１００％であった。
比較例１
温度計、熱交換器、冷却管、及び撹拌装置を備えた２００ｍｌの四ツ口フラスコに攪拌下、イソプロピルアルコール７８．０ｇ（純度９９．５％、１．２９ｍｏｌ）及びシアナミド５．６ｇ（純度９９．０％、０．１３ｍｏｌ）を投入し、溶解後、５０℃で塩化水素ガスを約２時間にわたって吹き込み管より通気、塩化水素１０．０ｇ（０．２８ｍｏｌ）を吸収させた。この時、吸収されなかった塩化水素ガスは水酸化ナトリウム水溶液中に吸収した。次いで、この反応混合物を、２時間、７０℃で反応させた。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶剤を留去し、濃縮したＯ−イソプロピルイソ尿素塩酸塩を含む反応混合物に蒸留水４０ｍｌを加えた。尚この間、冷却装置には、−３０℃のブラインを通液し、副生した易揮発生の塩化イソプロピルを含む留分をなるべく系外に逃さないようにした。また、反応液中から溶剤とともに留去した過剰量の塩化水素ガスは、同様に水酸化ナトリウム水溶液中に吸収した。
その後、濃度１４％の水酸化ナトリウム水溶液５９．０ｇ（０．２０６ｍｏｌ）を室温で加え、ｐＨを１１．５に調整した。この間温度は３０℃以下に保った。次いで、トリフルオロアセト酢酸エチル２３．３ｇ（純度９５．０％、０．１２０ｍｏｌ）を室温でこの混合物中に滴下し、環流温度で２時間反応させた。次いで、分溜装置で有機層を留出温度が約９５℃に達するまで留去した後、黄色の懸濁した反応液に希塩酸を加えながら室温まで冷却し、ｐＨを５．０に調整した。その後、黄色の固体を濾過により分離し、湿固体２１．４ｇを得た。この固体を同重量の蒸留水中に浸漬し１時間環流させた後、室温まで冷却、濾過により分離し、真空乾燥オーブン中で１夜乾燥させ、１６．８ｇ（収率６２．８％：仕込みのトリフルオロアセト酢酸エチル基準）の２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−オールを得た。
【産業上の利用可能性】  本発明によれば、アルコキシイソ尿素塩の生成過程において、易揮発生の有害ガスを生じることなく、容易に目的物を製造することができる。
【国際調査報告】
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