(57)【要約】Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を提供する。  具体的には、式（１）2004087172.tif 000017［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基又は、Ｒ１及びＲ２が一緒になって−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−若しくは−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−等を意味し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮＲ１３を意味し、Ａｒは、置換されてもよいフェニル基等を意味し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＨ２Ｏ−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＮ、−Ｌ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ１６又はＮＲ１６Ｒ１７等を意味し、Ｙは、Ｃ１−２０アルキル基、−Ｌ３−ＮＲ１８Ｒ１９、2004087172.tif 000018を意味し、＊は、Ｒの絶対配置を意味する。］で表される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤である。
2004087172.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤であって、式（１）
2004087172.tif 000014
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基｛該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基（該Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝若しくは−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４｛Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ１は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝を意味するか又は、Ｒ１及びＲ２が一緒になって−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−若しくは−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−（Ｒ５ないしＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−６アルキル基を意味するか又は何れか２つが一緒になって置換している炭素原子と共に５、６又は７員環を形成してもよい。）を意味し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮＲ１３（Ｒ１３は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味し、
Ａｒは、フェニル基、ピリジル基、フリル基又は２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基｛該フェニル基、ピリジル基、フリル基及び２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基は、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ（Ｒは、Ｃ１−２０アルキル基を意味する。）、ＯＨ、ＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１４、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＳＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ１４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ及びフェニルオキシ基の中から選択された１個又は２個の置換基によって任意に置換されてもよい。｝を意味し、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７｛Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ２は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、ＣＨ２Ｏ−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７、Ａｒ１（Ａｒ１は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）を意味する。）、ＣＨ＝ＣＨＡｒ１、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ１、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１６、−Ｌ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ１６又はＮＲ１６Ｒ１７を意味し、
Ｙは、Ｃ１−２０アルキル基｛該Ｃ１−２０アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基（該Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝、−Ｌ３−ＮＲ１８Ｒ１９｛Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ３は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、
2004087172.tif 000015
（式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して３又は４を意味し、ｑは、１、２又は３を意味する。）を意味し、＊は、Ｒの絶対配置を意味する。］
で表される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項２】
Ｙが−Ｌ３−ＮＲ１８Ｒ１９｛Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ３は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、
2004087172.tif 000016
（式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して３又は４を意味し、ｑは、１、２又は３を意味する。）であり、ＲａがＣ１−６アルキル基である請求項１に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項３】
ＲｂがＣ１−６アルキル基、ＣＮ又はＮＨ２である請求項２に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項４】
Ｙが、Ｃ１−２０アルキル基｛該Ｃ１−２０アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基（該Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝であり、Ｒｂが、−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７｛Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ２は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、ＣＨ２Ｏ−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７又は−Ｌ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ１６であり、ＲａがＣ１−６アルキル基である請求項１に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基｛該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基（該Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝であるか又はＲ１及びＲ２が一緒になって−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−又は−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−（Ｒ５ないしＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−６アルキル基を意味するか又は何れか２つが一緒になって置換している炭素原子と共に５、６又は７員環を形成してもよい。）であり、Ｘ１及びＸ２が、共にＯである請求項２、３又は４に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項６】
Ａｒが、フェニル、３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は２，３−ジクロロフェニルである請求項５に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｘ１及びＸ２が共にＯであり、Ａｒが３−ニトロフェニルであり、Ｒａ及びＲｂが共にメチルであり、Ｙが２−［ベンジル（フェニル）アミノ］エチルである請求項６記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項８】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する医薬。
【請求項９】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１０】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心肥大治療薬又は予防薬。
【請求項１１】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心不全治療薬又は予防薬。
【請求項１２】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心筋症治療薬又は予防薬。
【請求項１３】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心房細動治療薬又は予防薬。
【請求項１４】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、頻脈性不整脈治療薬又は予防薬。
【請求項１５】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、動脈硬化治療薬又は予防薬。
【請求項１６】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎炎治療薬又は予防薬。
【請求項１７】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎症治療薬又は予防薬。
【請求項１８】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎障害治療薬又は予防薬。
【請求項１９】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎不全治療薬又は予防薬。
【請求項２０】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、浮腫治療薬又は予防薬。
【請求項２１】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、炎症治療薬又は予防薬。
【請求項２２】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、高アルドステロン血症治療薬又は予防薬。
【請求項２３】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、神経因性疼痛治療薬又は予防薬。
【請求項２４】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、てんかん治療薬又は予防薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ジヒドロピリジン環４位の絶対配置がＲ配置の光学活性ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤に関するものであり、又、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤が有効な疾患の治療薬又は予防薬に関するものである。
【背景技術】  ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体（ラセミ体）は、経口抗高血圧作用を示し、狭心症、脳血管障害、高血圧症などの循環器系疾患の改善に有効であることが知られている（例えば、特許文献１〜７参照。）。
上記の効果は、主にＬ型カルシウムチャネル阻害作用に基づく血管拡張作用によるものであり、他の数多くの１，４−ジヒドロピリジン誘導体をはじめとするＬ型カルシウム拮抗薬と同様である。
近年、ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体の代表的な化合物であるエホニジピン（ラセミ体）は、Ｌ型カルシウムチャネル阻害作用の他に、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用をも併せ持つことが発見された（例えば、非特許文献１参照。）。
Ｔ型カルシウムチャネルの活性化は、心肥大（例えば、非特許文献２参照。）、心不全（例えば、非特許文献２参照。）、心筋症（例えば、非特許文献３参照。）、心房細動をはじめとする頻脈性不整脈（例えば、非特許文献４参照。）、動脈硬化（例えば、非特許文献５参照。）、腎炎・腎症をはじめとする腎障害（例えば、非特許文献６参照。）、腎不全（例えば、非特許文献６参照。）、炎症および浮腫（例えば、非特許文献７参照。）、高アルドステロン血症（例えば、非特許文献８参照。）、神経因性疼痛（例えば、非特許文献９参照。）、てんかん（例えば、非特許文献１０参照。）の発症に関与すると報告されており、従って、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、これらの疾患の治療又は予防に有効と考えられる。
【特許文献１】：特開昭６１−３０５９１号公報
【特許文献２】：特開昭６０−６９０８９号公報
【特許文献３】：特開平０１−２７５５９１号公報
【特許文献４】：特開昭６１−６３６８８号公報
【特許文献５】：特開昭６３−２３３９９２号公報
【特許文献６】：特開昭６２−１６９７９５号公報
【特許文献７】：特開昭６２−１６９７９６号公報
【非特許文献１】：Ｍａｓｕｍｉｙａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．：Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３３５，ｐ．１５−２１（１９９７）
【非特許文献２】：Ｍｕｌｄｅｒ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．：Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２９，ｐ．４１６−４２１（１９９７）
【非特許文献３】：Ｖｉｌｌａｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｒｕｇｓ  Ｔｈｅｒ  １５，ｐ．４１−４８（２００１）
【非特許文献４】：Ｆａｒｅｈ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．：Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００，ｐ．２１９１−２１９７（１９９９）
【非特許文献５】：Ｎｏｌｌ  Ｇ  ａｎｄ  Ｌｕｓｃｈｅｒ  ＴＦ：Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ８９，ｐ．１０−１５（１９９８）
【非特許文献６】：Ｂａｙｌｉｓ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．：Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ  ３８  ｐ．１２９２−１２９７（２００１）
【非特許文献７】：Ｂｉｌｉｃｉ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  ４４，ｐ．５２７−５３１（２００１）
【非特許文献８】：Ｌｅｎｇｌｅｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４３，ｐ．１７４８−６０（２００２）
【非特許文献９】：ＭｃＣａｌｌｕｍ  ＪＢ  ｅｔ  ａｌ．：Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９８，ｐ．２０９−２１６（２００３）
【非特許文献１０】：Ｐｏｒｃｅｌｌｏ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．：Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ８９，ｐ．１７７−１８５（２００３）
しかし、エホニジピン（ラセミ体）をはじめとするジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体（ラセミ体）は、上記の疾患を治療する上で、Ｌ型カルシウムチャネル阻害作用に基づく強い血管拡張作用や心機能への影響が治療する際の阻害要因となる可能性があり、又、血管拡張作用に基づく頭痛、ほてり、めまい、浮腫等の発生など、生活の質（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）の低下を招く可能性があることが危惧される。
以上のことより、上記疾患の治療薬として、Ｌ型カルシウムチャネル阻害作用が弱いか又は殆どＬ型カルシウムチャネル阻害作用を示さない、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を見いだすことができれば、非常に有用であると考えられる。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、ジヒドロピリジン環４位の絶対配置がＲ配置の光学活性ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体が、弱いか又は殆どＬ型カルシウムチャネル阻害作用を示さず、Ｔ型カルシウムチャネルに選択的な阻害作用を示すことを見いだし、本発明を完成させた。
【発明の開示】
即ち、本発明は、
１．  Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤であって、式（１）
2004087172.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基｛該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基（該Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝若しくは−Ｌ１−ＮＲ３Ｒ４｛Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ１は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝を意味するか又は、Ｒ１及びＲ２が一緒になって−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−若しくは−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−（Ｒ５ないしＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−６アルキル基を意味するか又は何れか２つが一緒になって置換している炭素原子と共に５、６又は７員環を形成してもよい。）を意味し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮＲ１３（Ｒ１３は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味し、
Ａｒは、フェニル基、ピリジル基、フリル基又は２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基｛該フェニル基、ピリジル基、フリル基及び２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基は、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ（Ｒは、Ｃ１−２０アルキル基を意味する。）、ＯＨ、ＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）、ＯＣＨＦ２、ＣＯＯＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１４、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＳＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｒ１４、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮ及びフェニルオキシ基の中から選択された１個又は２個の置換基によって任意に置換されてもよい。｝を意味し、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７｛Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ２は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、ＣＨ２Ｏ−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７、Ａｒ１（Ａｒ１は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）を意味する。）、ＣＨ＝ＣＨＡｒ１、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ１、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１６、−Ｌ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ１６又はＮＲ１６Ｒ１７を意味し、
Ｙは、Ｃ１−２０アルキル基｛該Ｃ１−２０アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基（該Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝、−Ｌ３−ＮＲ１８Ｒ１９｛Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ３は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、
2004087172.tif 000004
（式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して３又は４を意味し、ｑは、１、２又は３を意味する。）を意味し、＊は、Ｒの絶対配置を意味する。］で表される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
２．  Ｙが−Ｌ３−ＮＲ１８Ｒ１９｛Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ３は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、
2004087172.tif 000005
（式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して３又は４を意味し、ｑは、１、２又は３を意味する。）であり、ＲａがＣ１−６アルキル基である１．に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
３．  ＲｂがＣ１−６アルキル基、ＣＮ又はＮＨ２である２．に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
４．  Ｙが、Ｃ１−２０アルキル基｛該Ｃ１−２０アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基（該Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝であり、Ｒｂが、−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７｛Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ２は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、ＣＨ２Ｏ−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７又は−Ｌ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ１６であり、ＲａがＣ１−６アルキル基である１．に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
５．  Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基｛該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基（該Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝であるか又はＲ１及びＲ２が一緒になって−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−又は−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−（Ｒ５ないしＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−６アルキル基を意味するか又は何れか２つが一緒になって置換している炭素原子と共に５、６又は７員環を形成してもよい。）であり、Ｘ１及びＸ２が、共にＯである２．、３．又は４．に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
６．  Ａｒが、フェニル、３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は２，３−ジクロロフェニルである５．に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
７．  Ｒ１及びＲ２が一緒になって−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、Ｘ１及びＸ２が共にＯであり、Ａｒが３−ニトロフェニルであり、Ｒａ及びＲｂが共にメチルであり、Ｙが２−［ベンジル（フェニル）アミノ］エチルである６．に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
８．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する医薬、
９．    １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬又は予防薬、
１０．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心肥大治療薬又は予防薬、
１１．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心不全治療薬又は予防薬、
１２．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心筋症治療薬又は予防薬、
１３．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心房細動治療薬又は予防薬、
１４．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、頻脈性不整脈治療薬又は予防薬、
１５．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、動脈硬化治療薬又は予防薬、
１６．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎炎治療薬又は予防薬、
１７．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎症治療薬又は予防薬、
１８．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎障害治療薬又は予防薬、
１９．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎不全治療薬又は予防薬、
２０．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、浮腫治療薬又は予防薬、
２１．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、炎症治療薬又は予防薬、
２２．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、高アルドステロン血症治療薬又は予防薬。
２３．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、神経因性疼痛治療薬又は予防薬、
２４．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、てんかん治療薬又は予防薬、
を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本明細書中、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを意味する。
本明細書中に記載する各置換基を説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
Ｃ１−３アルキル基としては、直鎖、分岐もしくはＣ３シクロアルキル基であってよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基及びｃ−プロピル基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルキル基としては、直鎖、分岐もしくはＣ３−６シクロアルキル基であってよく、例えば、上記Ｃ１−３アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−ｎ−ブチル基、２−メチル−ｎ−ブチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル基、ｃ−ペンチル基、２−メチル−ｃ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−ｎ−ペンチル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル基、１−エチル−ｎ−ブチル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル基、ｃ−ヘキシル基、１−メチル−ｃ−ペンチル基、１−エチル−ｃ−ブチル基及び１，２−ジメチル−ｃ−ブチル基等が挙げられる。
Ｃ１−２０アルキル基としては、直鎖、分岐もしくはＣ３−２０シクロアルキル基であってよく、例えば、上記Ｃ１−６アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ヘプチル基、２−ｃ−ペンチルエチ基ル、ｎ−オクチル基、２−ｃ−ヘキシルエチル基、３−ｃ−ペンチル−ｎ−プロピル基、ｎ−ノニル基、３−ｃ−ヘキシル−ｎ−プロピル基、４−ｃ−ペンチル−ｎ−ブチル、ｎ−デシル基、４−ｃ−ヘキシル−ｎ−ブチル基、５−ｃ−ペンチル−ｎ−ペンチル基、ｎ−ウンデシル基、５−ｃ−ヘキシル−ｎ−ペンチル基、６−ｃ−ペンチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基及びｎ−エイコシル基等が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニル基としては直鎖又は分岐のものが含まれ、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチル−１−エテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチルエテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ｎ−プロピルエテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−エチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−ｉ−プロピルエテニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、１−ｎ−ブチルエテニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、２−ｎ−プロピル−２−プロペニル基、３−メチル−１−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、３−エチル−３−ブテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、１，１−ジメチル−３−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基、１，２−ジメチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−３−ブテニル基、１−メチル−２−エチル−２−プロペニル基、１−ｓ−ブチルエテニル基、１，３−ジメチル−１−ブテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、１，３−ジメチル−３−ブテニル基、１−ｉ−ブチルエテニル基、２，２−ジメチル−３−ブテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，３−ジメチル−２−ブテニル基、２，３−ジメチル−３−ブテニル基、２−ｉ−プロピル−２−プロペニル基、３，３−ジメチル−１−ブテニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、１−ｎ−プロピル−１−プロペニル基、１−ｎ−プロピル−２−プロペニル基、２−エチル−１−ブテニル基、２−エチル−２−ブテニル基、２−エチル−３−ブテニル基、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル基、１−ｔ−ブチルエテニル基、１−メチル−１−エチル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−ｉ−プロピル−１−プロペニル基及び１−ｉ−プロピル−２−プロペニル基等が挙げられる。
Ｃ２−６アルキニル基としては直鎖又は分岐のものが含まれ、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、２−エチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、３−メチル−４−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基、１，１−ジメチル−３−ブチニル基、１，２−ジメチル−３−ブチニル基、２，２−ジメチル−３−ブチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、１−エチル−２−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、１−ｎ−プロピル−２−プロピニル基、２−エチル−３−ブチニル基、１−メチル−１−エチル−２−プロピニル基及び１−ｉ−プロピル−２−プロピニル基等が挙げられる。
Ｃ１−３アルコキシ基としては、直鎖、分岐もしくはＣ３シクロアルコキシ基であってよく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基及びｃ−プロポキシ基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシ基としては、直鎖、分岐もしくはＣ３−６シクロアルコキシ基であってよく、例えば、上記Ｃ１−３アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−メチル−ｎ−ブトキシ基、２−メチル−ｎ−ブトキシ基、３−メチル−ｎ−ブトキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシ、ｃ−ペンチルオキシ基、２−メチル−ｃ−ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、１−エチル−ｎ−ブトキシ基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ基、ｃ−ヘキシルオキシ基、１−メチル−ｃ−ペンチルオキシ基、１−エチル−ｃ−ブトキシ基及び１，２−ジメチル−ｃ−ブトキシ基等が挙げられる。
Ｃ２−６アルキレン基としては、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基及びヘキシレン基等が挙げられる。
５、６又は７員環としては、ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシル及びｃ−ヘプチルが挙げられる。
好ましいＲ１及びＲ２としては、後述に向って好ましくなる順に記載すると以下のものが挙げられる。
１．  Ｒ１及びＲ２が一緒になって−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−又は−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−（Ｒ５ないしＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−６アルキル基を意味するか又は何れか２つが一緒になって置換している炭素原子と共に５、６又は７員環を形成してもよい。）を表す。
２．  Ｒ１及びＲ２が一緒になって−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−（Ｒ５ないしＲ１０が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基である。）を表す。
３．  Ｒ１及びＲ２が一緒になって−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−又は−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−を表す。
４．  Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基｛該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基（該Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝を表す。
５．  Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を表す。
６．  Ｒ１及びＲ２が共にメチル基又はエチル基を表す。
好ましいＸ１及びＸ２としては、後述に向って好ましくなる順に記載すると以下のものが挙げられる。
１．  Ｘ１及びＸ２が共にＯを表す。
好ましいＡｒとしては、以下のものが挙げられる。
１．  フェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基及び２，３−ジクロロフェニル基。
２．  フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基及び２，３−ジクロロフェニル基。
３．  フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基及び２−トリフルオロメチルフェニル基。
４．  フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基及び２−トリフルオロメチルフェニル基。
好ましいＲａとしては以下のものが挙げられる。
１．  Ｃ１−６アルキル基。
より好ましくは、
２．  メチル基。
好ましいＲｂとしては、後述に向って好ましくなる順に記載すると以下のものが挙げられる。
１．  Ｃ１−６アルキル基、ＣＮ及びＮＨ２。
２．  メチル基、ＣＮ及びＮＨ２。
３．  −Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７｛Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ２は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、−ＣＨ２Ｏ−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７及び−Ｌ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲ１６。
４．  −ＣＨ２Ｏ−Ｌ２−ＮＲ１６Ｒ１７。
５．  −ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２。
好ましいＹとしては、後述に向って好ましくなる順に記載すると以下のものが挙げられる。
１．  Ｃ１−２０アルキル基｛該Ｃ１−２０アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基（該Ｃ２−６アルケニル基及びＣ２−６アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝。
２．  メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基及びメトキシエチル基。
３．  −Ｌ３−ＮＲ１８Ｒ１９｛Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ３は、Ｃ２−６アルキレン基（該Ｃ２−６アルキレン基は、Ｃ１−３アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−３アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、
2004087172.tif 000006
（式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して３又は４を意味し、ｑは、１、２又は３を意味する。）。
４．
2004087172.tif 000007
本発明に使用される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物は、塩の形成可能な化合物であるときはその医薬的に許容し得る塩も有効成分として用いることができる。
医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩等が挙げられる。
好ましくは、塩酸塩及びメタンスルホン酸塩が挙げられる。
溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば、特に限定されるものではなく、具体的には、水和物及びエタノール和物等を挙げることができる。
本発明に使用される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する医薬又は該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を含有するＴ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経鼻吸収剤、経膣吸収剤等の経粘膜吸収剤、経肺吸収剤、吸入剤、点眼剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水またはほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。座剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ／ヒト／日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ／ヒト／日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
本発明を使用する場面としては、Ｔ型カルシウムチャネル阻害活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる場面が挙げられる。具体的には、心肥大、心不全、心筋症、心房細動をはじめとする頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎・腎症をはじめとする腎障害、腎不全、炎症および浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかん等の治療や予防に有用である。
式（１）で表される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物は、特開平０１−１１３３９８号公報、特開平０２−０１１５９２号公報、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０（９），２３７７−２３８１（１９９２）及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０（９），２３７０−２３７６（１９９２）に記載の方法を参考に製造することができる。
製造方法をスキーム１に示した。
スキーム１
2004087172.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ、Ｙ及び＊は、前記と同様に定義される。）
はじめに、スチリルホスホネート（２）及び光学活性アミノクロトン酸誘導体（３）を共沸脱水条件下トルエン中で加熱し、１，４−ジヒドロピリジン誘導体（１ａ）とする。
次に、１，４−ジヒドロピリジン誘導体（１ａ）を結晶化又はクロマトグラフィー等でジアステレオマー分離を行い、（１ａ−Ｒ）とし、メトキシメチル化を行うか、又は、メトキシメチル化を行い、（１ｂ）とした後に結晶化又はクロマトグラフィー等でジアステレオマー分離を行い、（１ｂ−Ｒ）とする。
続いて、エステル交換を行い、塩化水素でメトキシメチル基を脱離することにより、式（１）の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物を製造することができる。
又、特開昭５９−１６１３９２号公報、特開昭６０−６９０８９号公報、特開昭６０−２４８６９３号公報、特開昭６０−２５８１９４号公報、特開昭６１−３０５９１号公報、特開昭６１−３７７９３号公報、特開昭６１−６３６８８号公報、特開昭６１−２１００９２号公報、特開昭６１−２５４５９６号公報、特開昭６２−１６９７９５号公報、特開昭６２−１６９７９６号公報、特開昭６２−１９５３９２号公報、特開昭６３−６８５９１号公報、特開昭６３−２３３９９２号公報、特開平０１−１１３３９８号公報、特開平０１−２７５５９１号公報、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０（９），ｐ．２３６２−２３６９，（１９９２）及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０（９），ｐ．２３７０−２３７６，（１９９２）に記載の製造法に従って、ラセミの１，４−ジヒドロピリジン化合物を製造した後、光学活性カラムを用いてＨＰＬＣで分離することによっても光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物を製造することができる。
以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
実施例としてのエホニジピン（１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸  ２−［ベンジル（フェニル）アミノ］エチルエステル）のＲ体及びＳ体は、特開昭６３−２３３９９２号公報の実施例２５に記載の方法に従ってラセミのエホニジピンを合成した後、光学異性体分離カラムでＨＰＬＣ分取したものを用いた。
ＨＰＬＣ分取条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＣ（ダイセル化学工業（株）社製）
カラムサイズ：２０ｃｍφ×５０ｃｍ
溶離液：メタノール
カラム温度：室温
流速：７６０ｍＬ／分
尚、上記エホニジピン化合物以外の実施例としての化合物は、以下のようにして合成した。
ジヒドロピリジン環の５位がジエチルホスホニル（Ｚ２）である化合物については、特開昭６０−６９０８９号公報及び特開昭６０−２４８６９３号公報に記載の製造法を参考にして製造した。
ジヒドロピリジン環の５位が５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル（Ｚ１）である化合物については、特開昭６２−１６９７９５号公報及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０（９），ｐ．２３６２−２３６９，（１９９２）に記載の製造法を参考にして製造した。
ジヒドロピリジン環の５位が４，６−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル（Ｚ３，Ｚ４）である化合物については、特開昭６３−６８５９１号公報及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０（９），ｐ．２３７０−２３７６，（１９９２）に記載の製造法を参考にして製造した。
又、以下に示す化合物（１−ａ）は、以下に示す方法にて製造した。
2004087172.tif 000009
化合物（３）８．０５ｇ（１９．３ｍｍｏｌ），酢酸アンモニウム１．６４ｇ（２１．３ｍｍｏｌ），エタノール８０ｍｌを混合し、４５分間加熱還流した。得られた反応液に化合物（２）７．２３ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）を加え、更に３時間加熱還流した。冷却後、減圧下にて溶媒を留去し、トルエン１００ｍｌ、１０％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、振とう後、静置、分液した。有機層を２０％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥後に減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル４：１，Ｖ／Ｖ〜酢酸エチル）で精製したところ、６．０４ｇ（収率４２％）の化合物（４）を黄色アモルファスとして得た。
（化合物（３）は、ＥＰ０５９９２２０Ａ１に記載の方法に従って製造した。）
ＭＳ  ｍ／ｚ．７３８（Ｍ＋＋１），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｄ），２．４２（２Ｈ，ｔ），３．５１−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄ），４．７０（１Ｈ，ｄ），４．９３（１Ｈ，ｄ），７．１７−７．４９（１６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｍ）．
化合物（４）５００ｍｇ（０．６７８ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、１０％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ５００ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を加えて２．５時間加熱還流した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム２０ｍｌ、１０％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて振とう後、静置、分液した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２０：１〜酢酸エチル，その後クロロホルム−メタノール５：１，Ｖ／Ｖ）で精製したところ、２１６ｍｇ（収率６４％）の化合物（１−ａ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ．４９５（Ｍ＋），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｄ），３．００−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ），４．６６（１Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｍ）．
薬理試験例１（哺乳動物細胞（ＢＨＫ  ｃｅｌｌｓ）に発現させたＬ型およびＴ型Ｃａ（カルシウム）チャネルに及ぼす影響）
試験方法
試験は、Ｗａｋａｍｏｒｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．の方法（Ｗａｋａｍｏｒｉ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．：Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３，３４８５７−３４８６７，１９９８）に準じて、Ｌ型ＣａチャネルあるいはＴ型Ｃａチャネル（α１Ｇ）（Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ  Ｅ．：Ｊ  Ｂｉｏｅｎｅｒｇ  Ｂｉｏｍｅｍｂｒ  ３０，３１３−３１８，１９９８）を発現させたＢＨＫ（ｂａｂｙ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｋｉｄｎｅｙ）細胞を用いてｗｈｏｌｅ  ｃｅｌｌ  ｐａｔｃｈ  ｃｌａｍｐ法による電気生理学的評価を行った。各Ｃａイオン電流は、膜電位−８０ｍＶに保持した細胞に脱分極パルス（Ｌ型Ｃａチャネルは１０ｍＶ、Ｔ型Ｃａチャネルは−２０ｍＶ）を与えた時の内向き電流としてパッチクランプアンプを介して測定した。エホニジピンの光学活性体Ｒ体、Ｓ体は、細胞外測定溶液中に溶解して灌流して適用し、適用５分後のＣａイオン電流の変化を測定した。結果は、溶媒対照のＣａ電流量（１００％）に対する本発明化合物のＣａ電流量抑制率（％）で表した。
2004087172.tif 000010
結果
エホニジピン光学活性体Ｒ体はＴ型Ｃａチャネルに対して０．１μＭ以上の濃度で濃度依存的な阻害作用を示しＬ型Ｃａチャネルに対しては１０μＭでも阻害作用を示さなかった。一方、Ｓ体はＬ型Ｃａチャネルに対して１μＭで５５．６±７．１％と強力な阻害作用を示した。これらの結果から、エホニジピンＲ体はＴ型Ｃａチャネルに選択性が高いことが判った。
又、Ｌ型Ｃａチャネル阻害作用は、一方の光学活性体（Ｓ体）のみに発現しているのに対して、Ｔ型Ｃａチャネル阻害作用は、両方の光学活性体に同等に発現していた。このことより、もしラセミ体でＴ型Ｃａチャネル阻害作用を示す１，４−ジヒドロピリジン化合物が見出されれば、その光学活性体の一方（Ｒ体）は、Ｔ型Ｃａチャネルに選択的が高い化合物になるであろうことが示唆された。
薬理試験例２（哺乳動物細胞（ＢＨＫ  ｃｅｌｌｓ）に発現させたＴ型Ｃａチャネルに及ぼす影響）
薬理試験例１と同様の方法により、次式
2004087172.tif 000011
で表される化合物につき、各薬物濃度１０μＭにおけるＴ型Ｃａチャネルの阻害率を測定し、下記の表に示した。
尚、表中に使用したＺ１〜Ｚ４、Ｙ１〜Ｙ７、Ｂ１及びＡ１〜Ａ７は、前記化合物の置換基の種類を表し、それを以下に示す。
2004087172.tif 000012
Ａ１：３−ニトロフェニル、Ａ２：３−クロロフェニル、Ａ３：２−ニトロフェニル、Ａ４：２−メトキシフェニル、Ａ５：３−メトキシフェニル、Ａ６：フェニル、Ａ７：３−トリフルオロメチルフェニル
2004087172.tif 000013
上記の化合物は、ラセミ体でＴ型カルシウムチャネル阻害作用を示したため、その光学活性体の一方（Ｒ体：Ｌ型カルシウムチャネル阻害作用を示さない）は、選択的なＴ型カルシウムチャネル阻害作用を示す化合物になると考えられる。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する
成分  式（１）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                  ７００ｍｇ
コーンスターチ                        ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                              １６ｍｇ  
１０００ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                    ７９ｍｇ
コーンスターチ                          １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ  
１００ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物                １５ｍｇ
乳糖                                    ９０ｍｇ
コーンスターチ                          ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                ３ｍｇ  
１５０ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物                      １０ｍｇ
乳糖                                          ９０ｍｇ
微結晶セルロース                              ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ                                    １５ｍｇ  
１５０ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（１）で表される化合物            １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド              １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】  本発明化合物は、選択的なＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有することから、血圧、心機能および生活の質（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）に悪影響を与えることなく心肥大、心不全、心筋症、心房細動をはじめとする頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎・腎症をはじめとする腎障害、腎不全、浮腫、炎症、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかんの治療に使用できると考えられる。従って、本発明は、有効、安全かつ生活の質（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）を考慮した上記疾患に対する治療薬を提供することができる為に、例えば、医療、医薬分野において非常に有益である。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月6日(2005.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤であって、式（１）
【化１】
2004087172.tif 000019
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基｛該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよ
い。）、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基（該Ｃ2-6アルケニル基及びＣ2-6アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換
されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝若しくは−Ｌ1−ＮＲ3Ｒ4｛Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキ
ル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換され
ていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6
アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ1は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝を意味するか又は、Ｒ1及
びＲ2が一緒になって−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−ＣＲ9Ｒ10−若しくは−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−ＣＲ9Ｒ10−ＣＲ11Ｒ12−（Ｒ5ないしＲ12は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ1-6アルキル基を意味するか又は何れか２つが一緒になって置
換している炭素原子と共に５、６又は７員環を形成してもよい。）を意味し、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮＲ13（Ｒ13は、水素原子又はＣ1-6アルキ
ル基を意味する。）を意味し、
Ａｒは、フェニル基、ピリジル基、フリル基又は２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−4−イル基｛該フェニル基、ピリジル基、フリル基及び２,１,３−ベンゾオキサジアゾー
ル−4−イル基は、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ（Ｒは、Ｃ1-20アルキル基を意味
する。）、ＯＨ、ＯＲ14（Ｒ14は、Ｃ1-6アルキル基を意味する。）、ＯＣＨＦ2、ＣＯＯＲ14、ＮＨ2、ＮＨＲ14、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル基を意味する。）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ14、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＣＯＳＲ14、ＳＲ14、Ｓ(Ｏ)Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｒ14、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ14、ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、ＣＮ及びフェニルオキシ基の中から選択された1個又は2個の置換基によって任意に置換されてもよい。｝を意味し、
Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基、−Ｌ2−ＮＲ16Ｒ17｛Ｒ16及びＲ17は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）
で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又は
ハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ2は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、ＣＨ2Ｏ−Ｌ2−ＮＲ16Ｒ17、Ａｒ1（Ａｒ1は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）を意味する。）、ＣＨ=ＣＨＡｒ1、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ａｒ1、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ16、−Ｌ2−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2ＮＲ16又はＮＲ16Ｒ17を意味し、
Ｙは、Ｃ1-20アルキル基｛該Ｃ1-20アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基（該Ｃ2-6アルケニル基及びＣ2-6アルキニル基は、フェニル基（該フェ
ニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換され
ていてもよい。）で置換されていてもよい。｝、−Ｌ3−ＮＲ18Ｒ19｛Ｒ18及びＲ19は、
それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていて
もよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置
換されていてもよい。）を意味し、Ｌ3は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は
、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されてい
てもよい。）を意味する。｝、
【化２】
2004087172.tif 000020
（式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して３又は４を意味し、ｑは、１、２又は３を意味する。）を意味し、＊は、Ｒの絶対配置を意味する。］
で表される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項２】
Ｙが−Ｌ3−ＮＲ18Ｒ19｛Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置
換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ3は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該フェニル
基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、
【化３】
2004087172.tif 000021
（式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して３又は４を意味し、ｑは、１、２又は３を意味する。）であり、ＲaがＣ1-6アルキル基である請求項１に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項３】
ＲbがＣ1-6アルキル基、ＣＮ又はＮＨ2である請求項２に記載の光学活性１，４−ジヒド
ロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項４】
Ｙが、Ｃ1-20アルキル基｛該Ｃ1-20アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6
アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基（該Ｃ2-6アルケニル基及びＣ2-6アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されて
いてもよい。）で置換されていてもよい。｝であり、Ｒbが、−Ｌ2−ＮＲ16Ｒ17｛Ｒ16及びＲ17は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい
。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基
又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ2は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、ＣＨ2Ｏ−Ｌ2−ＮＲ16Ｒ17又は−Ｌ2
−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2ＮＲ16であり、ＲaがＣ1-6アルキル基である請求項１に記載の光学活
性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル基｛該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基（該Ｃ2-6アルケニル基及びＣ2-6アルキニル基は
、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていて
もよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝であるか又はＲ1及
びＲ2が一緒になって−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−ＣＲ9Ｒ10−又は−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−ＣＲ9Ｒ10−ＣＲ11Ｒ12−（Ｒ5ないしＲ12は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ1-6アルキル基を意味するか又は何れか２つが一緒になって置換し
ている炭素原子と共に５、６又は７員環を形成してもよい。）であり、Ｘ1及びＸ2が、共にＯである請求項２、３又は４に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項６】
Ａｒが、フェニル、３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は２，３−ジクロロフェニルである請求項５に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ2が一緒になって−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−であり、Ｘ1及びＸ2が共にＯであり、Ａｒが３−ニトロフェニルであり、Ｒa及びＲbが共にメチルであり、Ｙが２−［ベンジル（フェニル）アミノ］エチルである請求項６記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤。
【請求項８】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する医薬。
【請求項９】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項１０】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心肥大治療薬又は予防薬。
【請求項１１】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心不全治療薬又は予防薬。
【請求項１２】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心筋症治療薬又は予防薬。
【請求項１３】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心房細動治療薬又は予防薬。
【請求項１４】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、頻脈性不整脈治療薬又は予防薬。
【請求項１５】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、動脈硬化治療薬又は予防薬。
【請求項１６】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎炎治療薬又は予防薬。
【請求項１７】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎症治療薬又は予防薬。
【請求項１８】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎障害治療薬又は予防薬。
【請求項１９】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する
、腎不全治療薬又は予防薬。
【請求項２０】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、浮腫治療薬又は予防薬。
【請求項２１】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、炎症治療薬又は予防薬。
【請求項２２】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、高アルドステロン血症治療薬又は予防薬。
【請求項２３】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、神経因性疼痛治療薬又は予防薬。
【請求項２４】
請求項１ないし７のうち、いずれか１項記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、てんかん治療薬又は予防薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロピリジン環４位の絶対配置がＲ配置の光学活性ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤に関するものであり、又、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤が有効な疾患の治療薬又は予防薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体（ラセミ体）は、経口抗高血圧作用を示し、狭心症、脳血管障害、高血圧症などの循環器系疾患の改善に有効であることが知られている（例えば、特許文献１〜７参照。）。
【０００３】
上記の効果は、主にＬ型カルシウムチャネル阻害作用に基づく血管拡張作用によるものであり、他の数多くの１,４−ジヒドロピリジン誘導体をはじめとするＬ型カルシウム拮
抗薬と同様である。
【０００４】
近年、ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体の代表的な化合物であるエホニジピン（ラセミ体）は、Ｌ型カルシウムチャネル阻害作用の他に、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用をも併せ持つことが発見された（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００５】
Ｔ型カルシウムチャネルの活性化は、心肥大（例えば、非特許文献２参照。）、心不全（例えば、非特許文献２参照。）、心筋症（例えば、非特許文献３参照。）、心房細動をはじめとする頻脈性不整脈(例えば、非特許文献４参照。)、動脈硬化（例えば、非特許文献５参照。）、腎炎・腎症をはじめとする腎障害（例えば、非特許文献６参照。）、腎不全（例えば、非特許文献６参照。）、炎症および浮腫（例えば、非特許文献７参照。）、高アルドステロン血症（例えば、非特許文献８参照。）、神経因性疼痛（例えば、非特許文献９参照。）、てんかん（例えば、非特許文献１０参照。）の発症に関与すると報告さ
れており、従って、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は、これらの疾患の治療又は予防に有効と考えられる。
【特許文献１】特開昭６１−３０５９１号公報
【特許文献２】特開昭６０−６９０８９号公報
【特許文献３】特開平０１−２７５５９１号公報
【特許文献４】特開昭６１−６３６８８号公報
【特許文献５】特開昭６３−２３３９９２号公報
【特許文献６】特開昭６２−１６９７９５号公報
【特許文献７】特開昭６２−１６９７９６号公報
【非特許文献１】Masumiya H et al.: Eur J Pharmacol 335,p.15-21 (1997)
【非特許文献２】Mulder P et al.: J Am Coll Cardiol 29, p.416-421 (1997)
【非特許文献３】Villame J et al.: Cardiovasc Drugs Ther 15, p.41-48 (2001)
【非特許文献４】Fareh S et al.: Circulation 100, p.2191-2197 (1999)
【非特許文献５】Noll G and Luscher TF: Cardiology 89, p.10-15 (1998)
【非特許文献６】Baylis C et al.: Am J Kidney Dis 38 p.1292-1297 (2001)
【非特許文献７】Bilici D et al.: Pharmacol Res 44, p.527-531 (2001)
【非特許文献８】Lenglet S et al.: Endocrinology 143, p.1748-60 (2002)
【非特許文献９】McCallum JB et al.: Anesthesiology 98, p.209-216 (2003)
【非特許文献１０】Porcello DM et al.: J Neurophysiol 89, p.177-185 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、エホニジピン（ラセミ体）をはじめとするジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体（ラセミ体）は、上記の疾患を治療する上で、Ｌ型カルシウムチャネル阻害作用に基づく強い血管拡張作用や心機能への影響が治療する際の阻害要因となる可能性があり、又、血管拡張作用に基づく頭痛、ほてり、めまい、浮腫等の発生など、生活の質（Quality of Life）の低下を招く可能性があることが危惧される。
【０００７】
以上のことより、上記疾患の治療薬として、Ｌ型カルシウムチャネル阻害作用が弱いか又は殆どＬ型カルシウムチャネル阻害作用を示さない、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を見いだすことができれば、非常に有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、ジヒドロピリジン環４位の絶対配置がＲ配置の光学活性ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体が、弱いか又は殆どＬ型カルシウムチャネル阻害作用を示さず、Ｔ型カルシウムチャネルに選択的な阻害作用を示すことを見いだし、本発明を完成させた。
【０００９】
即ち、本発明は、
１．  Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤であって、式（１）
【化１】
2004087172.tif 000022
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基｛該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよ
い。）、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基（該Ｃ2-6アルケニル基及びＣ2-6アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換
されていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝若しくは−Ｌ1−ＮＲ3Ｒ4｛Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキ
ル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換され
ていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6
アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ1は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝を意味するか又は、Ｒ1及
びＲ2が一緒になって−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−ＣＲ9Ｒ10−若しくは−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−ＣＲ9Ｒ10−ＣＲ11Ｒ12−（Ｒ5ないしＲ12は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ1-6アルキル基を意味するか又は何れか２つが一緒になって置
換している炭素原子と共に５、６又は７員環を形成してもよい。）を意味し、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、Ｏ又はＮＲ13（Ｒ13は、水素原子又はＣ1-6アルキ
ル基を意味する。）を意味し、
Ａｒは、フェニル基、ピリジル基、フリル基又は２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−4−イル基｛該フェニル基、ピリジル基、フリル基及び２,１,３−ベンゾオキサジアゾー
ル−４−イル基は、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｂｒ、Ｃl、Ｆ、Ｒ（Ｒは、Ｃ1-20アルキル基を意味
する。）、ＯＨ、ＯＲ14（Ｒ14は、Ｃ1-6アルキル基を意味する。）、ＯＣＨＦ2、ＣＯＯＲ14、ＮＨ2、ＮＨＲ14、ＮＲ14Ｒ15（Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル基を意味する。）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ14、ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＣＯＳＲ14、ＳＲ14、Ｓ(Ｏ)Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｒ14、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ14、ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、ＣＮ及びフェニルオキシ基の中から選択された1個又は2個の置換基によって任意に置換されてもよい。｝を意味し、
Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基、−Ｌ2−ＮＲ16Ｒ17｛Ｒ16及びＲ17は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）
で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又は
ハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ2は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、ＣＨ2Ｏ−Ｌ2−ＮＲ16Ｒ17、Ａｒ1（Ａｒ1は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）を意味する。）、ＣＨ＝ＣＨＡｒ1、ＣＨ2ＣＨ(
ＯＨ)Ａｒ1、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ16、−Ｌ2−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2ＮＲ16又はＮＲ16Ｒ17を意味し、
Ｙは、Ｃ1-20アルキル基｛該Ｃ1-20アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基（該Ｃ2-6アルケニル基及びＣ2-6アルキニル基は、フェニル基（該フェ
ニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換され
ていてもよい。）で置換されていてもよい。｝、−Ｌ3−ＮＲ18Ｒ19｛Ｒ18及びＲ19は、
それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていて
もよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置
換されていてもよい。）を意味し、Ｌ3は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は
、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されてい
てもよい。）を意味する。｝、
【化２】
2004087172.tif 000023
（式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して３又は４を意味し、ｑは、１、２又は３を意味する。）を意味し、＊は、Ｒの絶対配置を意味する。］で表される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
２．  Ｙが−Ｌ3−ＮＲ18Ｒ19｛Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ3は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該
フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、
【化３】
2004087172.tif 000024
（式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して３又は４を意味し、ｑは、１、２又は３を意味する。）であり、ＲaがＣ1-6アルキル基である１．に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
３．  ＲbがＣ1-6アルキル基、ＣＮ又はＮＨ2である２．に記載の光学活性１，４−ジ
ヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
４．  Ｙが、Ｃ1-20アルキル基｛該Ｃ1-20アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基（該Ｃ2-6アルケニル基及びＣ2-6アルキニル基は、フェニル基（
該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置
換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝であり、Ｒbが、−Ｌ2−ＮＲ16Ｒ17｛Ｒ16及びＲ17は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてい
てもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アル
コキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ2は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、ＣＨ2Ｏ−Ｌ2−ＮＲ16Ｒ17又は−Ｌ2−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2ＮＲ16であり、ＲaがＣ1-6アルキル基である１．に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
５．  Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、Ｃ1-6アルキル基｛該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい
。）、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基（該Ｃ2-6アルケニル基及びＣ2-6アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換さ
れていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝であるか又はＲ1及びＲ2が一緒になって−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−ＣＲ9Ｒ10−又は−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−ＣＲ9Ｒ10−ＣＲ11Ｒ12−（Ｒ5ないしＲ12は、それぞれ
独立して、水素原子若しくはＣ1-6アルキル基を意味するか又は何れか２つが一緒になっ
て置換している炭素原子と共に５、６又は７員環を形成してもよい。）であり、Ｘ1及び
Ｘ2が、共にＯである２．、３．又は４．に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化
合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
６．  Ａｒが、フェニル、３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル又は２，３−ジクロロフェニルである５．に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
７．  Ｒ1及びＲ2が一緒になって−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−であり、Ｘ1及びＸ2が共にＯであり、Ａｒが３−ニトロフェニルであり、Ｒa及びＲbが共にメチルであり、Ｙが２−［ベンジル（フェニル）アミノ］エチルである６．に記載の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、
８．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する医薬、
９．    １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬又は予防薬、
１０．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心肥大治療薬又は予防薬、
１１．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心不全治療薬又は予防薬、
１２．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心筋症治療薬又は予防薬、
１３．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、心房細動治療薬又は予防薬、
１４．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、頻脈性不整脈治療薬又は予防薬、
１５．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、動脈硬化治療薬又は予防薬、
１６．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎炎治療薬又は予防薬、
１７．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎症治療薬又は予防薬、
１８．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、
腎障害治療薬又は予防薬、
１９．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、腎不全治療薬又は予防薬、
２０．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、浮腫治療薬又は予防薬、
２１．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、炎症治療薬又は予防薬、
２２．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、高アルドステロン血症治療薬又は予防薬。
２３．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、神経因性疼痛治療薬又は予防薬、
２４．  １．ないし７．の何れかに記載のＴ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する、てんかん治療薬又は予防薬、
を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
尚、本明細書中、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを意味する。
本明細書中に記載する各置換基を説明する。
【００１１】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００１２】
Ｃ1-3アルキル基としては、直鎖、分岐もしくはＣ3シクロアルキル基であってよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基及びｃ−プロピル基等が挙げられる。
【００１３】
Ｃ1-6アルキル基としては、直鎖、分岐もしくはＣ3-6シクロアルキル基であってよく、例えば、上記Ｃ1-3アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、
ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−ｎ−ブチル基、２−メチル−ｎ−ブチル基、３−メチル−ｎ−ブチル基、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル基、ｃ−ペンチル基、２−メチル−ｃ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−ｎ−ペンチル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル基、１−エチル−ｎ−ブチル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル基、ｃ−ヘキシル基、１−メチル−ｃ−ペンチル基、１−エチル−ｃ−ブチル基及び１，２−ジメチル−ｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００１４】
Ｃ1-20アルキル基としては、直鎖、分岐もしくはＣ3-20シクロアルキル基であってよく、例えば、上記Ｃ1-6アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ヘプチル基、２−ｃ−ペ
ンチルエチ基ル、ｎ−オクチル基、２−ｃ−ヘキシルエチル基、３−ｃ−ペンチル−ｎ−プロピル基、ｎ−ノニル基、３−ｃ−ヘキシル−ｎ−プロピル基、４−ｃ−ペンチル−ｎ−ブチル、ｎ−デシル基、４−ｃ−ヘキシル−ｎ−ブチル基、５−ｃ−ペンチル−ｎ−ペンチル基、ｎ−ウンデシル基、５−ｃ−ヘキシル−ｎ−ペンチル基、６−ｃ−ペンチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−ノナデシル基及びｎ−エイコシル基等が挙げられる。
【００１５】
Ｃ2-6アルケニル基としては直鎖又は分岐のものが含まれ、エテニル基、１−プロペニ
ル基、２−プロペニル基、１−メチル−１−エテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル
基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチルエテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−n
−プロピルエテニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−エチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１,１−ジメチル
−２−プロペニル基、１−i−プロピルエテニル基、１,２−ジメチル−１−プロペニル基、１,２−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘ
キセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、１−n−ブチルエテニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−メチル−２−
ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、２−n
−プロピル−２−プロペニル基、３−メチル−１−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、３−エチル−３−ブテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１,１−ジメチル−２−
ブテニル基、１,１−ジメチル−３−ブテニル基、１,２−ジメチル−１−ブテニル基、１,２−ジメチル−２−ブテニル基、１,２−ジメチル−３−ブテニル基、１−メチル−２−エチル−２−プロペニル基、１−s−ブチルエテニル基、１,３−ジメチル−１−ブテニル基、１,３−ジメチル−２−ブテニル基、１,３−ジメチル−３−ブテニル基、１−i−ブ
チルエテニル基、２,２−ジメチル−３−ブテニル基、２,３−ジメチル−１−ブテニル基、２,３−ジメチル−２−ブテニル基、２,３−ジメチル−３−ブテニル基、２−i−プロ
ピル−２−プロペニル基、３,３−ジメチル−１−ブテニル基、１−エチル−１−ブテニ
ル基、１−エチル−２−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、１−n−プロピル−
１−プロペニル基、１−n−プロピル−２−プロペニル基、２−エチル−１−ブテニル基
、２−エチル−２−ブテニル基、２−エチル−３−ブテニル基、１,１,２−トリメチル−２−プロペニル基、１−t−ブチルエテニル基、１−メチル−１−エチル−２−プロペニ
ル基、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−i−プロピル−１−プロペニル基及び１−i−プロピル−２−プロペニル基等が挙げられる。
【００１６】
Ｃ2-6アルキニル基としては直鎖又は分岐のものが含まれ、エチニル基、１−プロピニ
ル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１,１−ジメチル−２−プロピニル基
、２−エチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、３−メチル−４−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、１,１−
ジメチル−２−ブチニル基、１,１−ジメチル−３−ブチニル基、１,２−ジメチル−３−ブチニル基、２,２−ジメチル−３−ブチニル基、３,３−ジメチル−１−ブチニル基、１−エチル−２−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、１−n−プロピル−２−プロ
ピニル基、２−エチル−３−ブチニル基、１−メチル−１−エチル−２−プロピニル基及び１−i−プロピル−２−プロピニル基等が挙げられる。
【００１７】
Ｃ1-3アルコキシ基としては、直鎖、分岐もしくはＣ3シクロアルコキシ基であってよく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基及びｃ−プロ
ポキシ基等が挙げられる。
【００１８】
Ｃ1-6アルコキシ基としては、直鎖、分岐もしくはＣ3-6シクロアルコキシ基であってよく、例えば、上記Ｃ1-3アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブ
トキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−メチル−ｎ−ブトキシ基、２−メチル−ｎ−ブトキシ基、３−メチル−ｎ−ブトキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−プロポキシ、ｃ−ペンチルオキシ基、２−メチル−ｃ−ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチル−ｎ−ペンチルオキシ基、１，１−ジメチル−ｎ−ブトキシ基、１−エチル−ｎ−ブトキシ基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロポキシ基、ｃ−ヘキシルオキシ基、１−メチル−ｃ−ペンチルオキシ基、１−エチル−ｃ−ブトキシ基及び１，２−ジメチル−ｃ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００１９】
Ｃ2-6アルキレン基としては、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基
及びヘキシレン基等が挙げられる。
【００２０】
５、６又は７員環としては、ｃ−ペンチル、ｃ−ヘキシル及びｃ−ヘプチルが挙げられる。
【００２１】
好ましいＲ1及びＲ2としては、後述に向って好ましくなる順に記載すると以下のものが挙げられる。
１．  Ｒ1及びＲ2が一緒になって−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−、−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−ＣＲ9Ｒ10−又は−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−ＣＲ9Ｒ10−ＣＲ11Ｒ12−（Ｒ5ないしＲ12は、それ
ぞれ独立して、水素原子若しくはＣ1-6アルキル基を意味するか又は何れか２つが一緒に
なって置換している炭素原子と共に５、６又は７員環を形成してもよい。）を表す。
２．  Ｒ1及びＲ2が一緒になって−ＣＲ5Ｒ6−ＣＲ7Ｒ8−ＣＲ9Ｒ10−（Ｒ5ないしＲ10が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基である。）を表す。
３．  Ｒ1及びＲ2が一緒になって−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−又は−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨＣＨ3−を表す。
４．  Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基｛該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。
）、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基（該Ｃ2-6アルケニル基及びＣ2-6アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換され
ていてもよい。）で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。｝を表す。
５．  Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基を表す。
６．  Ｒ1及びＲ2が共にメチル基又はエチル基を表す。
【００２２】
好ましいＸ1及びＸ2としては、後述に向って好ましくなる順に記載すると以下のものが挙げられる。
１．  Ｘ1及びＸ2が共にＯを表す。
【００２３】
好ましいＡｒとしては、以下のものが挙げられる。
１．  フェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基及び２，３−ジクロロフェニル基。
２．  フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基及び２，３−ジクロロ
フェニル基。
３．  フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基及び２−トリフルオロメチルフェニル基。
４．  フェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基及び２−トリフルオロメチルフェニル基。
【００２４】
好ましいＲaとしては以下のものが挙げられる。
１．  Ｃ1-6アルキル基。
より好ましくは、
２．  メチル基。
【００２５】
好ましいＲbとしては、後述に向って好ましくなる順に記載すると以下のものが挙げら
れる。
１．  Ｃ1-6アルキル基、ＣＮ及びＮＨ2。
２．  メチル基、ＣＮ及びＮＨ2。
３．  −Ｌ2−ＮＲ16Ｒ17｛Ｒ16及びＲ17は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し
、Ｌ2は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、−ＣＨ2Ｏ−Ｌ2−ＮＲ16Ｒ17及び−Ｌ2−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2)2ＮＲ16。
４．  −ＣＨ2Ｏ−Ｌ2−ＮＲ16Ｒ17。
５．  −ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2。
【００２６】
好ましいＹとしては、後述に向って好ましくなる順に記載すると以下のものが挙げられる。
１．  Ｃ1-20アルキル基｛該Ｃ1-20アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6
アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基（該Ｃ2-6アルケニル基及びＣ2-6アルキニル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されて
いてもよい。）で置換されていてもよい。｝。
２．  メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基及びメトキシエチル基。
３．  −Ｌ3−ＮＲ18Ｒ19｛Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味し、Ｌ3は、Ｃ2-6アルキレン基（該Ｃ2-6アルキレン基は、Ｃ1-3アルキル基又はフェニル基（該フェニ
ル基は、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ基によって任意に置換されてもよい。）によって任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝、
【化４】
2004087172.tif 000025
（式中、ｏ及びｐは、それぞれ独立して３又は４を意味し、ｑは、１、２又は３を意味する。）。
４．
【化５】
2004087172.tif 000026
【００２７】
本発明に使用される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物は、塩の形成可能な化合物であるときはその医薬的に許容し得る塩も有効成分として用いることができる。
医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩等が挙げられる。
好ましくは、塩酸塩及びメタンスルホン酸塩が挙げられる。
【００２８】
溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば、特に限定されるものではなく、具体的には、水和物及びエタノール和物等を挙げることができる。
【００２９】
本発明に使用される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物、その医薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物であるＴ型カルシウムチャネル阻害剤、該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を含有する医薬又は該Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤を含有するＴ型カルシウムチャネル阻害作用が有効な疾患の治療薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経鼻吸収剤、経膣吸収剤等の経粘膜吸収剤、経肺吸収剤、吸入剤、点眼剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液
、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水またはほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。座剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
【００３０】
本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１〜１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ〜５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
【００３１】
本発明を使用する場面としては、Ｔ型カルシウムチャネル阻害活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる場面が挙げられる。具体的には、心肥大、心不全、心筋症、心房細動をはじめとする頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎・腎症をはじめとする腎障害、腎不全、炎症および浮腫、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかん等の治療や予防に有用である。
【００３２】
式（１）で表される光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物は、特開平０１−１１３３９８号公報、特開平０２−０１１５９２号公報、Chem. Pharm. Bull. ,40(9), 2377-2381 (1992) 及びChem. Pharm. Bull. ,40(9), 2370-2376 (1992) に記載の方法を参考に製造することができる。
【００３３】
製造方法をスキーム１に示した。
スキーム１
【化６】
2004087172.tif 000027
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｒa、Ｒb、Ａｒ、Ｙ及び＊は、前記と同様に定義される。）
はじめに、スチリルホスホネート（２）及び光学活性アミノクロトン酸誘導体（３）を共沸脱水条件下トルエン中で加熱し、１，４−ジヒドロピリジン誘導体（１ａ）とする。
次に、１，４−ジヒドロピリジン誘導体（１ａ）を結晶化又はクロマトグラフィー等でジアステレオマー分離を行い、（１ａ−Ｒ）とし、メトキシメチル化を行うか、又は、メトキシメチル化を行い、（１ｂ）とした後に結晶化又はクロマトグラフィー等でジアステレオマー分離を行い、（１ｂ−Ｒ）とする。
続いて、エステル交換を行い、塩化水素でメトキシメチル基を脱離することにより、式（１）の光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物を製造することができる。
【００３４】
又、特開昭５９−１６１３９２号公報、特開昭６０−６９０８９号公報、特開昭６０−２４８６９３号公報、特開昭６０−２５８１９４号公報、特開昭６１−３０５９１号公報
、特開昭６１−３７７９３号公報、特開昭６１−６３６８８号公報、特開昭６１−２１００９２号公報、特開昭６１−２５４５９６号公報、特開昭６２−１６９７９５号公報、特開昭６２−１６９７９６号公報、特開昭６２−１９５３９２号公報、特開昭６３−６８５９１号公報、特開昭６３−２３３９９２号公報、特開平０１−１１３３９８号公報、特開平０１−２７５５９１号公報、Chem. Pharm. Bull.,40(9), p.2362-2369, (1992)及びChem. Pharm. Bull.,40(9), p.2370-2376, (1992)に記載の製造法に従って、ラセミの１，４−ジヒドロピリジン化合物を製造した後、光学活性カラムを用いてＨＰＬＣで分離することによっても光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物を製造することができる。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
実施例としてのエホニジピン（１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸  ２−［ベンジル（フェニル）アミノ］エチルエステル）のＲ体及びＳ体は、特開昭６３−２３３９９２号公報の実施例２５に記載の方法に従ってラセミのエホニジピンを合成した後、光学異性体分離カラムでＨＰＬＣ分取したものを用いた。
【００３６】
ＨＰＬＣ分取条件
カラム：CHIRALCEL OC（ダイセル化学工業（株）社製）
カラムサイズ：２０ｃｍφ×５０ｃｍ
溶離液：メタノール
カラム温度：室温
流速：７６０ｍＬ／分
【００３７】
尚、上記エホニジピン化合物以外の実施例としての化合物は、以下のようにして合成した。
ジヒドロピリジン環の５位がジエチルホスホニル（Ｚ２）である化合物については、特開昭６０−６９０８９号公報及び特開昭６０−２４８６９３号公報に記載の製造法を参考にして製造した。
【００３８】
ジヒドロピリジン環の５位が５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル（Ｚ１）である化合物については、特開昭６２−１６９７９５号公報及びChem. Pharm. Bull.,40(9), p.2362-2369, (1992)に記載の製造法を参考にして製
造した。
【００３９】
ジヒドロピリジン環の５位が４，６−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル（Ｚ３，Ｚ４）である化合物については、特開昭６３−６８５９１号公報及びChem. Pharm. Bull.,40(9), p.2370-2376, (1992)に記載の製造法を参考にし
て製造した。
【００４０】
又、以下に示す化合物（１−ａ）は、以下に示す方法にて製造した。
【化７】
2004087172.tif 000028
化合物（３）8.05 g (19.3 mmol), 酢酸アンモニウム 1.64 g (21.3 mmol), エタノー
ル 80 ml を混合し、45分間加熱還流した。得られた反応液に化合物（２） 7.23 g (21.3
mmol)を加え、更に3時間加熱還流した。冷却後、減圧下にて溶媒を留去し、トルエン100
ml、 10% 炭酸ナトリウム水溶液 50 ml を加え、振とう後、静置、分液した。有機層を20% 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥後に減圧下で溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル 4:1, V/V〜酢酸エチル）で
精製したところ、6.04 g（収率 42%）の化合物（４）を黄色アモルファスとして得た。
（化合物（３）は、ＥＰ０５９９２２０Ａ１に記載の方法に従って製造した。）
【００４１】
MS m/z: 738 (M+ +1), 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 0.87 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.39 (3H, d), 2.42 (2H, t), 3.51-3.73 (4H, m), 3.69 (3H, s), 4.21-4.31 (2H, m), 4.56 (1H, d), 4.70 (1H, d), 4.93 (1H, d), 7.17-7.49 (16H, m), 7.62 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.11 (1H, m).
【００４２】
化合物（４） 500 mg (0.678 mmol) をメタノール 5 ml に溶解し、10% HCl-MeOH 500 mg (1.37 mmol) を加えて2.5時間加熱還流した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム 20 ml、 10% 炭酸ナトリウム水溶液 10 ml を加えて振とう後、静置、分液した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル20:1〜酢酸エチル，その後クロロホルム−メタノール 5:1, V/V）で精製したところ、216 mg（収率 64%）の化合物（
１−ａ）を黄色油状物として得た。
【００４３】
MS m/z: 495 (M+), 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 0.89 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.46 (3H, d), 3.00-3.03(2H, m), 3.54-3.74 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.09-4.27 (2H, m), 4.61 (1H, d), 4.66 (1H, d), 4.89 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.10 (1H, m), 8.47 (1H, brm).
【００４４】
薬理試験例１（哺乳動物細胞（BHK cells）に発現させたＬ型およびＴ型Ca（カルシウ
ム）チャネルに及ぼす影響）
試験方法
試験は、Wakamori M et al.の方法（Wakamori M et al.: J Biol Chem 273, 34857-34867, 1998）に準じて、Ｌ型CaチャネルあるいはＴ型Caチャネル（α1G）（Perez-Reyes E.: J Bioenerg Biomembr 30, 313-318, 1998）を発現させたBHK(baby hamster kidney)細
胞を用いてwhole cell patch clamp法による電気生理学的評価を行った。各Caイオン電流は、膜電位-80mVに保持した細胞に脱分極パルス（Ｌ型Caチャネルは10mV、Ｔ型Caチャネ
ルは-20mV）を与えた時の内向き電流としてパッチクランプアンプを介して測定した。エ
ホニジピンの光学活性体Ｒ体、Ｓ体は、細胞外測定溶液中に溶解して灌流して適用し、適用5分後のCaイオン電流の変化を測定した。結果は、溶媒対照のCa電流量（100％）に対する本発明化合物のCa電流量抑制率（％）で表した。
エホニジピンＲ体（平均値±ＳＥ）
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Caチャネルタイプ      濃度（μM）    阻害率（％）        例数
─────────────────────────────────
Ｔ型              ０．１      19.4±4.88           ４
１          41.7±5.3            ６
１０          72.7±5.6            ８
Ｌ型            １０           2.2±3.4            ４
─────────────────────────────────
エホニジピンＳ体（平均値±ＳＥ）
─────────────────────────────────
Caチャネルタイプ      濃度（μM）    阻害率（％）        例数
─────────────────────────────────
Ｔ型              ０．１       7.7                 １
１          42.9±8.4            ６
１０          75.6±7.1            ３
Ｌ型              １          55.6±7.1            ２
─────────────────────────────────
【００４５】
結果
エホニジピン光学活性体Ｒ体はＴ型Caチャネルに対して0.1μＭ以上の濃度で濃度依存
的な阻害作用を示しＬ型Caチャネルに対しては10μＭでも阻害作用を示さなかった。一方、Ｓ体はＬ型Caチャネルに対して1μＭで55.6±7.1％と強力な阻害作用を示した。これらの結果から、エホニジピンＲ体はＴ型Caチャネルに選択性が高いことが判った。
【００４６】
又、Ｌ型Caチャネル阻害作用は、一方の光学活性体（Ｓ体）のみに発現しているのに対して、Ｔ型Caチャネル阻害作用は、両方の光学活性体に同等に発現していた。このことより、もしラセミ体でＴ型Caチャネル阻害作用を示す１，４−ジヒドロピリジン化合物が見出されれば、その光学活性体の一方（Ｒ体）は、Ｔ型Caチャネルに選択的が高い化合物になるであろうことが示唆された。
【００４７】
薬理試験例２（哺乳動物細胞（BHK cells）に発現させたT型Caチャネルに及ぼす影響）
薬理試験例１と同様の方法により、次式
【化８】
2004087172.tif 000029
で表される化合物につき、各薬物濃度１０μMにおけるＴ型Caチャネルの阻害率を測定し
、下記の表に示した。
尚、表中に使用したZ1〜Z4、Y1〜Y7、B1及びA1〜A7は、前記化合物の置換基の種類を表し、それを以下に示す。
【化９】
2004087172.tif 000030
A1：３−ニトロフェニル、A2：３−クロロフェニル、A3：２−ニトロフェニル、A4：２−メトキシフェニル、A5：３−メトキシフェニル、A6：フェニル、A7：３−トリフルオロメチルフェニル
───────────────────────────────────
Ｚ      Ａr      Ｙ     Ｒb    ４位立体    備考   阻害率（％）  例数
───────────────────────────────────
Z1      A2      Y1    メチル    ラセミ              17.8          1
Z1      A3      Y1    メチル    ラセミ              29.9          2
Z1      A4      Y1    メチル    ラセミ              51.0          1
Z1      A5      Y1    メチル    ラセミ              38.4          3
Z1      A6      Y1    メチル    ラセミ              38.0          2
Z2      A1      Y1    メチル    ラセミ              38.8          1
Z2      A7      Y2    メチル    ラセミ    HCl塩     49.9          3
Z1      A1      Y3    メチル    ラセミ              39.2          2
Z1      A1      Y4    メチル    ラセミ              55.3          2
Z1      A1      Y2    メチル    ラセミ              77.0          2
Z1      A1      Y5    メチル    ラセミ              39.0          3
Z1      A1      Y6    メチル    ラセミ              41.8          2
Z3      A1      Y7    メチル    ラセミ    2HCl塩    81.0          4
Z4      A1      Y7    メチル    (−)体              65.2          2
Z1      A1      Y7    メチル    ラセミ              47.3          2
Z1      A1    メチル    B1      ラセミ              29.9          1
───────────────────────────────────
【００４８】
上記の化合物は、ラセミ体でＴ型カルシウムチャネル阻害作用を示したため、その光学活性体の一方（Ｒ体：Ｌ型カルシウムチャネル阻害作用を示さない）は、選択的なＴ型カルシウムチャネル阻害作用を示す化合物になると考えられる。
【００４９】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する
成分  式（１）で表される化合物              １０ｍｇ
乳糖                                  ７００ｍｇ
コーンスターチ                        ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                              １６ｍｇ  
１０００ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径0.5〜1mm）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
【００５０】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物                １０ｍｇ
乳糖                                    ７９ｍｇ
コーンスターチ                          １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ  
１００ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。10倍散１００ｍｇを5号硬ゼラチンカプセルに充填する
【００５１】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物                １５ｍｇ
乳糖                                    ９０ｍｇ
コーンスターチ                          ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                ３ｍｇ  
１５０ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られ
た乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼ
ラチンカプセルに充填する。
【００５２】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物                      １０ｍｇ
乳糖                                          ９０ｍｇ
微結晶セルロース                              ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ５ｍｇ
CMC-Na                                        １５ｍｇ  
１５０ｍｇ
式（１）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロ
ース  ナトリウム塩)を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸
マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
【００５３】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（１）で表される化合物            １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド              １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、1分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明化合物は、選択的なＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有することから、血圧、心機能および生活の質（Quality of Life）に悪影響を与えることなく心肥大、心不全、
心筋症、心房細動をはじめとする頻脈性不整脈、動脈硬化、腎炎・腎症をはじめとする腎障害、腎不全、浮腫、炎症、高アルドステロン血症、神経因性疼痛、てんかんの治療に使用できると考えられる。従って、本発明は、有効、安全かつ生活の質（Quality of Life
）を考慮した上記疾患に対する治療薬を提供することができる為に、例えば、医療、医薬分野において非常に有益である。
【国際調査報告】
2004087172.tif 000031
2004087172.tif 000032
2004087172.tif 000033