(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドからなる、深夜徘徊の予防または治療薬。
【請求項２】
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、薬理学的に許容される担体を含む、深夜徘徊の予防または治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、認知症に伴う夜間の行動障害の抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症とは、いわゆる痴呆症であり、認知障害により、社会生活や職業上の機能に支障をきたす状態・症状である。ここで、「認知」とは、覚える、見る、聞く、話す、考えるなどの知的機能を総称する概念である。認知症の患者においては、記憶機能の低下のほか、失語（言語障害）、失行（運動機能が正常にもかかわらず、運動活動を遂行することができない）、失認（感覚機能が正常にもかかわらず、物体を認知同定することができない）、実行機能障害（計画を立てて、それを実行することができない）などの中核症状が見られる。また、記憶障害などの中核症状から、感情・意欲の障害などのような精神症状、ならびに幻覚、妄想、徘徊、および介護への抵抗などのような行動障害が生じる。さらに、認知症の患者ではしばしば睡眠障害が見られることが報告されている（例えば、非特許文献１，２等を参照）。
介護する家族にとっては中核症状より、むしろ深夜徘徊などのような周辺症状で悩まされる事が多く、行動障害を予防または治療する医薬の開発が望まれている。
【特許文献１】米国特許第６０３４２３９号明細書
【非特許文献１】Vitiello MV, Borson S. CNS Drugs. 2001; 15: 777-96, Sleep disturbances in patients with Alzheimer's disease: epidemiology, pathophysiology andtreatment.
【非特許文献２】Bliwise DL Clin Cornerstone. 2004; 6: S16-28, Sleep disorders in Alzheimer's disease and other dementias
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、認知症に伴う夜間の行動障害の予防または治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
認知症の患者ではメラトニンレベルが減少している（例えば、Luboshitzky R, Shen-Orr Z,Tzischichinsky O,Maldonado M, Herer P，Lavie P．Chronobiol Int．2001; 18: 513-24, Actigraphic sleep-wake patterns and urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion in patients with Alzheimer's disease,    Mishima K, Tozawa T，Satoh K，Matsumoto Y，Hishikawa Y，Okawa M, Biol Psychiatry．1999; 45: 417-21, Melatonin secretion rhythm disorders in patients with senile dementia of Alzheimer's type with disturbed sleep-waking等を参照）が、本発明者らは、これを（特に夜間の）行動障害の原因であると考え、メラトニンアゴニストである（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（以下、化合物Ａと称する場合がある。）を投与することで、夜間の行動障害を抑制できることに想到し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドからなる、認知症に伴う夜間の行動障害の予防または治療薬；
［２］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬から選択される１種以上の薬剤とを組み合わせてなる認知症の予防または治療薬；
［３］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、およびメマンチンから選択される１種以上の薬剤とを組み合わせてなる認知症の予防または治療薬；
［４］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを投与することを含有する、認知症に伴う夜間の行動障害の予防または治療方法；
［５］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬から選択される１種以上の薬剤とを投与することを含有する、認知症の予防または治療方法；
［６］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、およびメマンチンから選択される１種以上の薬剤とを投与することを含有する、認知症の予防または治療方法；
［７］認知症に伴う夜間の行動障害の予防または治療用の医薬組成物を製造するための（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの使用；
［８］認知症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬から選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおける使用；および
［９］認知症の予防または治療薬の医薬組成物を製造するための（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、およびメマンチンから選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおける使用等を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明で用いられる（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（一般名：レメルテオン、以下、化合物Ａと称する場合がある）は、ＵＳ６０３４２３９等に開示されている公知の睡眠障害治療剤であり、当該文献に記載の方法などの公知の方法によって製造することができる。
化合物Ａはメラトニンアゴニスト作用を有する。したがって、認知症に伴う行動障害の予防または治療に使用することができる。特に、化合物Ａは睡眠障害の治療効果を有することから、深夜徘徊などの、夜間の行動障害の抑制に有効である。
また、化合物Ａは、毒性が極めて低く、学習作用に影響を及ぼさないことから、抗認知症薬と組み合わせて、認知症の予防または治療に用いることができる。この認知症の予防または治療には、夜間の行動障害の予防または治療も包含される。なお、本明細書中、認知症は、アルツハイマー病、軽度認知障害、老人性痴呆を包含する。【０００６】
かかる抗認知症薬としては、例えば、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、およびタクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ）等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）等のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、ロシグリタゾン等のPPARγ作動薬、LY-450139等のγセクレターゼ阻害薬、ザリプロデン等の神経栄養因子作用がある5HT1A受容体アゴニスト、SL-650155等の5HT4部分的アゴニスト、SR-57667等のMAO-B阻害薬、アルツメッド等のAb凝集阻害薬、（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン塩酸塩１水和物等のβセクレターゼ阻害薬等が挙げられる。【０００７】
これらの抗認知症薬は、フリー体であっても、医薬上許容される塩であってもよい。かかる塩としては、例えば、抗認知症薬が酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、抗認知症薬が塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。ここで例示した公知の抗認知症薬は、市販品にて容易に入手するか、または公知の方法に従って製造することができる。【０００８】
かかる抗認知症薬の中には、睡眠障害の副作用を有するものがある（例、ドネペジル）。化合物Ａは睡眠障害の治療効果を有する事から、好ましく、そのような抗認知症薬と組み合わせて用いることができる。かかる抗認知症薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬が挙げられる。
さらに、化合物Ａは睡眠障害を伴う疾患の治療薬と組み合わせて用いることもできる。【０００９】
化合物Ａと、抗認知症薬とを組み合わせて用いる場合、投与形態としては、例えば、（１）化合物Ａと抗認知症薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物Ａと抗認知症薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物Ａと抗認知症薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物Ａと抗認知症薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物Ａと抗認知症薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物Ａ→抗認知症薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。患者の利便性の観点からは、化合物Ａと抗認知症薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与が、好ましい。【００１０】
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、化合物Ａと抗認知症薬との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、用いる抗認知症薬などにより適宜選択することができる。通常は、用いる抗認知症薬の一般的な用量を基準にして決定すればよい。投与対象がヒトである場合、例えば、化合物Ａ  １重量部に対し、抗認知症薬を０．０１〜１００重量部用いることができる。【００１１】
化合物Ａは、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。【００１２】
化合物Ａの含有量は、通常、組成物全体の約０．０１〜１００重量％である。
化合物Ａの投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば睡眠障害治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分である化合物（Ｉ）として約０．０００５〜２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重であって、１日１〜数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００１３】
本発明は、更に以下の製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
製剤例１
流動層造粒乾燥機中で化合物Ａ  １６０ｇ、乳糖４０６４ｇ、およびトウモロコシデンプン６４０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース１６０ｇを溶解した水溶液噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥する。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とする。この整粒末を３８９４ｇとり、これにトウモロコシデンプン１２４ｇとステアリン酸マグネシウム１２．４ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し素錠とする。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを４ｍｇ含有する表１に示す処方のフィルム錠、約２５０００錠を得る。
［表１］
0005244384.tif 000002
【００１４】
製剤例２
流動層造粒乾燥機中で化合物Ａ  １６０ｇ、ドネペジル  １６０ｇ、乳糖４０６４ｇ、およびトウモロコシデンプン６４０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース１６０ｇを溶解した水溶液噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥する。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とする。この整粒末を３８９４ｇとり、これにトウモロコシデンプン１２４ｇとステアリン酸マグネシウム１２．４ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で打錠し素錠とする。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａ  ４ｍｇ、ドネペジル  ４ｍｇを含有する表２に示す処方のフィルム錠を得る。
［表２］
0005244384.tif 000003
【００１５】
試験例１
１）マウス回転運動量測定
動物：SAMP8/Ta Slc 16週齢、コンロトールマウスとしてSAMR1/Ta Slc 16週齢を用い、飼育室で飼育後、6ヶ月から8ヶ月齢になってから使用した。飼育中は単独隔離飼育を行った。
測定にはNeuroscience 社製品AB system を用いた。個別ケージにマウスを入れ、１分毎のマウスの回転輪回転数を測定し、１時間毎の運動量としてデータを解析した。測定用ケージには回転輪がついており、マウスがこの回転輪を回した回数を ABsystem(ニューロサイエンス)により１分ごとに自動カウントし、経時的に行動量として記録した。
２）使用薬物および投与方法
以下のスケジュールに従って行った。
馴化段階の回転輪回転数の合計値を用いて、各群均等になるように群分けした。化合物Ａは注射用水に溶解し、ビヒクルとして注射用水を、各々飲水投与した。飲水は１週間ごとに新しいものに入れ換えた。
Pre：馴化期間（１週間）
１週目：ビヒクル / 化合物Ａ 0.1〜0.2 mg/kg/day
２週目：ビヒクル / 化合物Ａ 0.1〜0.2 mg/kg/day
３週目：ビヒクル / 化合物Ａ 1〜2 mg/kg/day
４週目：ビヒクル / 化合物Ａ 1〜2 mg/kg/day
５週目：ビヒクル / 化合物Ａ 1〜2 mg/kg/day
３）データ解析
ABsystem (ニューロサイエンス)により１分ごとに自動カウントされた回転運動数を１時間ごとに集計した。
以下の手順に従って算出を行った。
１．（一日の明期の回転運動量）/（一日の明期の回転運動量＋暗期の回転運動量）×100
の数式に従って算出し、明期の運動％として示した。
２．１週間ごとに明期の運動％の平均値を算出し、週ごとの代表値とした。
３．さらに、Preの値を100％とした時の投薬後の明期の運動％の変化率を％ of Preの値として示した。
４）統計学的解析
統計解析は、SAMP8のビヒクル投与群と化合物Ａ投与群に対し、t testもしくはPaired t testを行った。
５）結果
試験結果を表３に示す。
［表３］
0005244384.tif 000004
【００１６】
これまでに、１２時間／１２時間明暗サイクルにおけるSAMP8系マウス自発運動の日内リズムの加齢変化について、SAMR1を対照に検討すると、SAMR1は他のげっ歯類と同様に暗期に高く明期に低い典型的な日内リズムを示すが、SAMP8は明期以降に高い自発運動量を示し、明らかなリズム異常を示すことがわかっている。本実験においても、そのようなSAMR1とSAMP8の差は捉えられた。SAMP8の明期の回転運動量増加に対して、化合物Ａ飲水投与で減少作用があるかどうかについて、一日の運動量の明期の割合を指標にしてデータ解析を行った。
化合物Ａの自由飲水投与は、まず化合物Ａ 0.1〜0.2 mg/kg/dayの用量で開始し、１週間ごとにデータを解析し、その薬効の経過を見ながら適宜増量した。SAMP8の飲水投与開始１週目と２週目ではビヒクル投与群に比較し、明期の運動%とPreの値に対する変化率である% of Preの値は変化なく、誤差の範囲内での変化と捉えられた。３週目より５週目まで化合物Ａ 1〜2 mg/kg/dayの用量に増加したところ、ビヒクル投与群に比較し、明期の運動%とPreの値に対する変化率である% of Preの値は減少することが確認された。Paired t testにおいて、明期の運動%および% of Preの変化率は化合物Ａ投与群で有意に減少することが明らかになった。したがって、化合物Ａは用量依存的にSAMP8の明期の異常行動を抑制することが明らかとなった。一方、コントロールマウスとして用いたSAMR1のリズムは、夜間の回転運動量増加と昼間の減少というリズムを刻むことは確認されている。また、飲水投与前と投与後の運動量の変化（暗期、明期、一日）は認められていない。
【産業上の利用可能性】
【００１７】
本発明によれば、認知症に伴う夜間の問題行動の予防または治療剤等が提供される。