(57)【要約】一般式（Ｉ）2004080947.tif 000042（Ｒ１およびＲ２は置換基を有していてもよい環状基等；Ｗは主鎖の原子数１〜６のスペーサー；Ｘは−Ｏ−基等；環Ａは置換基を有していてもよい環状基；Ｙは主鎖の原子数１〜６のスペーサー等；Ｚは酸性基を示す。）で示される化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。  本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体を制御する活性を有しており、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症、虚血性心疾患等の予防および／または治療剤、ＨＤＬコレステロール上昇剤、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少剤、糖尿病やメタボリックシンドロームのリスクファクター軽減剤として有用である。
2004080947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004080947.tif 000039
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）置換基を有していてもよい炭化水素基、（３）置換基を有していてもよい環状基を表わすか、または（４）Ｒ１とＲ２が一緒になって置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Ｗは主鎖の原子数１〜６のスペーサーを表わし、
Ｘは結合手、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−Ｓ（Ｏ）−基、−ＳＯ２−基、または−Ｎ（Ｒ３）−基を表わし、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアシル、または置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルを表わし、
環Ａはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Ｙは結合手、または主鎖の原子数１〜６のスペーサーを表わし、
Ｚは酸性基を表わす。）で示される化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２のどちらか一方が置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有していてもよい環状基である請求の範囲１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がともに置換基を有していてもよい環状基である請求の範囲１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｙが無置換の−（ＣＨ２）ｘ−（ｘは１〜６の整数を表わす。）である請求の範囲１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の一方が置換基を有していてもよいアルキルであり、他方が置換基を有していてもよい環状基である請求の範囲１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
環Ａが置換基を有していてもよい単環式環状基である請求の範囲１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｘが−Ｏ−基である請求の範囲１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
Ｗが置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキレンである請求の範囲１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項９】
Ｚがエステル化されていてもよいカルボキシである請求の範囲１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１０】
（１）（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（２）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３）（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（２−チエニル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（４）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（５）（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（６）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（７）（２−フルオロ−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（８）｛２−フルオロ−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（９）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（１０）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（１１）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（１２）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−５−メトキシフェニル｝酢酸、
（１３）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１４）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（１５）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１６）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（１７）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（ジメチルアミノ）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１８）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１９）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（２０）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（２１）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（２２）［３−（２−｛［（（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−４，４，４−トリフルオロブチリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］酢酸、
（２３）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ペンチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（２４）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−３−メチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（２５）［３−（２−｛［（（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−１−イルエチリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］酢酸、
（２６）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（２７）［２−メチル−３−（２−｛［（（１Ｅ）−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸、
（２８）［２−メチル−３−（２−｛［（（１Ｅ）−６−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸、
（２９）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−３−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３０）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３１）（３−｛２−［（｛（１Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）酢酸、
（３２）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３３）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、および
（３４）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸から選択される請求の範囲１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１１】
請求の範囲１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
ＰＰＡＲδに起因する疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＰＡＲδに起因する疾患が高脂血症または肥満症である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）
2004080947.tif 000040
（式中、すべての記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＰＰＡＲδに起因する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１５】
ＰＰＡＲδに起因する疾患が高脂血症または肥満症である請求の範囲１４記載の予防および／または治療方法。
【請求項１６】
ＰＰＡＲδに起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための一般式（Ｉ）
2004080947.tif 000041
（式中、すべての記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
ＰＰＡＲδに起因する疾患が高脂血症または肥満症である請求の範囲１６記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１８】
請求の範囲１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと抗肥満剤、糖尿病治療剤および脂質改善剤から選択される１種または２種以上の薬剤と組み合わせてなる医薬。
【請求項１９】
脂質改善剤がＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬またはコレステロール吸収阻害薬である請求の範囲１８記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、イミノエーテル誘導体化合物に関する。
さらに詳しくは、本発明は
（１）一般式（Ｉ）
2004080947.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【背景技術】  最近、脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究において、核内受容体であるペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；以下、ＰＰＡＲと略記する。）が注目されている。ＰＰＡＲは、さまざまな動物種からｃＤＮＡがクローニングされ、複数のアイソフォーム遺伝子が見い出され、哺乳類ではα、δ、γの３種類が知られている（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，５１，１５７（１９９４）；Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．，４，２８１（１９９５）；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２４，４３１（１９９６）；Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，６，１６３４（１９９２）参照）。さらに、γ型は主に脂肪組織、免疫細胞、副腎、脾臓、小腸で、α型は主に脂肪組織、肝臓、網膜で発現し、δ型は特に組織特異性が見られず普遍的に発現していることが知られている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，１３７，３５４（１９９６）参照）。
ところで、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン等のチアゾリジン誘導体は、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に対する治療薬として知られており、糖尿病患者の高血糖を是正するために用いられる血糖降下剤である。また、高インスリン血症の是正または改善、耐糖能の改善、また血清脂質の降下に効果を示し、インスリン抵抗性改善薬としてきわめて有望な化合物である。
また、これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つがＰＰＡＲγであり、ＰＰＡＲγの転写活性を増大させることが判明している（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，１３７，４１８９（１９９６）；Ｃｅｌｌ．，８３，８０３（１９９５）；Ｃｅｌｌ．，８３，８１３（１９９５）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１２９５３（１９９５）参照）。従って、ＰＰＡＲγの転写活性を増大させるＰＰＡＲγ活性化剤（アゴニスト）は、血糖降下剤および／または脂質降下剤として有望であると考えられる。また、ＰＰＡＲγアゴニストはＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を亢進することが知られている（Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．，１０，９７４（１９９６））ことから、ＰＰＡＲγを活性化するのみならずＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。核内受容体ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化に関わっており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，５６３７（１９９７）およびＣｅｌｌ．，８３，８０３（１９９５）参照）、これを活性化できるチアゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。最近、ヒトにおいて、チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、体重増加、肥満を惹起するとの報告がなされた（Ｌａｎｃｅｔ．，３４９，９５２（１９９７）参照）。従って、ＰＰＡＲγ活性を抑制する拮抗剤（アンタゴニスト）やＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を減少したりできる薬剤も臨床的に有用であると考えられる。ところで、Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２７４，２１００（１９９６）には、ＰＰＡＲγをリン酸化することによってその活性を抑制できる化合物が紹介されており、そのことからＰＰＡＲγ蛋白には結合しないものの、その活性を抑制する薬剤もまた臨床的に有用であると考えられる。
これらのことからＰＰＡＲγの活性化薬（アゴニスト）、また蛋白自身の発現を増加できるＰＰＡＲγ蛋白発現制御薬は血糖降下薬、脂質降下薬として、また糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
一方、ＰＰＡＲγの転写活性を抑制するアンタゴニスト、あるいは蛋白自身の発現を抑制できるＰＰＡＲγ蛋白発現制御剤は、血糖降下剤、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、過食症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
また、フィブラート系化合物、例えばクロフィブラートは脂質降下剤として知られているが、フィブラート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つがＰＰＡＲαであることも判明している（Ｎａｔｕｒｅ．，３４７，６４５（１９９０）；Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，５１，１５７（１９９４）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，３２，５５９８（１９９３参照）。これらのことから、フィブラート系化合物が活性化しうるＰＰＡＲαの制御剤は、脂質降下作用を有していると考えられ、高脂血症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。これ以外にも、ＰＰＡＲαが関与する生物活性として、ＷＯ９７／３６５７９号明細書には抗肥満作用を有していることが報告された。また、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，３９，１７（１９９８）にはＰＰＡＲαの活性化によって高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール上昇作用、そして、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールや超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール、さらにはトリグリセリドの低下作用を有していることが報告されている。Ｄｉａｂｅｔｅｓ．，４６，３４８（１９９７）にはフィブラート系化合物の一つ、ベザフィブラートによって血中脂肪酸組成や高血圧の改善、インスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。従ってＰＰＡＲαを活性化するアゴニストやＰＰＡＲα蛋白自身の発現を亢進するＰＰＡＲα制御剤は脂質降下剤、高脂血症治療薬として有用であるばかりでなく、ＨＤＬコレステロール上昇作用、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少作用、そして動脈硬化進展抑制やその治療、また肥満抑制効果が期待され、血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、高血圧の改善、メタボリックシンドロームのリスクファクター軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有望であると考えられる。
一方、ＰＰＡＲδを有意に活性化したリガンドやＰＰＡＲδが関与する生物活性の報告は少ない。ＰＰＡＲδは、ときにＰＰＡＲβ、あるいはヒトの場合にはＮＵＣ１とも称されている。これまでにＰＰＡＲδの生物活性として、ＷＯ９６／０１４３０号明細書にはｈＮＵＣ１Ｂ（ヒトＮＵＣ１と１アミノ酸異なるＰＰＡＲサブタイプ）がヒトＰＰＡＲαや甲状腺ホルモンレセプターの転写活性を抑制できることが示されている。また、最近ではＷＯ９７／２８１４９号明細書において、ＰＰＡＲδ蛋白質に高い親和性を有し、ＰＰＡＲδを有意に活性化する化合物（アゴニスト）が見出され、さらにそれらの化合物がＨＤＬ（高密度リポ蛋白）コレステロール上昇作用を有していることが報告された。従って、ＰＰＡＲδを活性化できるアゴニストには、ＨＤＬコレステロール上昇作用、それによる動脈硬化進展抑制やその治療、脂質降下剤や血糖降下剤としての応用が期待され、さらには高脂血症の治療、血糖降下剤、糖尿病の治療やメタボリックシンドロームのリスクファクターの軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有用であると考えられる。
特開平９−３２３９６７号公報には、一般式（Ａ）
2004080947.tif 000004
（式中、Ｒ１Ａはアルキル基等；Ｒ２Ａはアルキレン基；Ｒ３Ａは水素原子等；ＸＡはアリール基等；ＹＡは酸素原子等；ＺＡはアルキレン基等；ＷＡはアルキル基等を示す。）で示される化合物が高脂血症等の予防・治療剤として有用であることが知られている。
また、ＷＯ０３／０１１８０７号には、一般式（Ｂ）
2004080947.tif 000005
（式中、ＸＢはアリール等；ＹＢはアリール、アルキル等；ＺＢはＯ等；ＱＢは−（ＣＨ２）ｎＢ−（ｎＢは０，１，２，３）等；Ｒ１Ｂは水素原子、アルキル等；Ｒ２Ｂは水素原子等を示す。）で示される化合物がＰＰＡＲによって介される疾患の予防・治療剤として有用であることが知られている。
また、ＷＯ０３／１００８１２号には、一般式（Ｃ）
2004080947.tif 000006
（式中、Ｒ１Ｃはカルボキシル、アルキル等；ＬＣ、ＴＣは単結合、アルキレン等；ＭＣはアルキレン等；ＷＣはカルボキシル基；ＸＣは酸素原子等；ＹＣ、ＺＣは芳香族基等を示す。）で示されるカルボン酸誘導体がＰＰＡＲアゴニスト作用を有し、インスリン抵抗性改善剤として有用であることが知られている。
特開平６−８７８１１号明細書には、一般式（Ｄ）
2004080947.tif 000007
（式中、Ｒ１Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル；ＢＤは水素原子、Ｃ１〜４アルキル等；Ｒ２Ｄは水素原子、Ｃ１〜８アルキル等；Ｒ３ＤはＣ１〜８アルキル等；ＢＤは（ＣＨ２）ｐＤ（ｐＤは１〜４の整数を表わす。）等；環ＤＤは炭素環を表わす。）で示される化合物がＰＧＩ２アゴニスト作用を有し、血栓症、動脈硬化等の予防および／または治療に有用であることが知られている。
特開平６−５６７４４号明細書には、一般式（Ｅ）
2004080947.tif 000008
（式中、ＡＥはＣ（Ｒ１）＝ＮＯＲ２Ｅ等；ＴＥは単結合、Ｃ１〜６アルキレン基等；ＤＥはＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２；Ｒ１３Ｅは水素、Ｃ１〜４アルキル等を表わす。）で示される化合物がＰＧＩ２アゴニスト作用を有し、血栓症、動脈硬化等の予防および／または治療に有用であることが知られている。
【発明の開示】
高脂血症等の予防・治療剤などとして有用であり、経口吸収性に優れ、かつ安全なＰＰＡＲ制御剤の開発が切望されている。
本発明者らは、ＰＰＡＲ制御作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が目的を達することを見出し、本発明を完成した。
本発明は、
１．一般式（Ｉ）
2004080947.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）置換基を有していてもよい炭化水素基、（３）置換基を有していてもよい環状基を表わすか、または（４）Ｒ１とＲ２が一緒になって置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Ｗは主鎖の原子数１〜６のスペーサーを表わし、
Ｘは結合手、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−Ｓ（Ｏ）−基、−ＳＯ２−基、または−Ｎ（Ｒ３）−基を表わし、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアシル、または置換基を有していてもよいアルコキシカルボニルを表わし、
環Ａはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Ｙは結合手、または主鎖の原子数１〜６のスペーサーを表わし、
Ｚは酸性基を表わす。）で示される化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
２．Ｒ１およびＲ２のどちらか一方が置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有していてもよい環状基である前記１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
３．Ｒ１およびＲ２がともに置換基を有していてもよい環状基である前記１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
４．Ｙが無置換の−（ＣＨ２）ｘ−（ｘは１〜６の整数を表わす。）である前記１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
５．Ｒ１およびＲ２の一方が置換基を有していてもよいアルキルであり、他方が置換基を有していてもよい環状基である前記１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
６．環Ａが置換基を有していてもよい単環式環状基である前記１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
７．Ｘが−Ｏ−基である前記１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
８．Ｗが置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキレンである前記１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
９．Ｚがエステル化されていてもよいカルボキシである前記１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
１０．（１）（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（２）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３）（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（２−チエニル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（４）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（５）（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（６）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（７）（２−フルオロ−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（８）｛２−フルオロ−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（９）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（１０）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（１１）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（１２）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−５−メトキシフェニル｝酢酸、
（１３）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１４）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（１５）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１６）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（１７）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（ジメチルアミノ）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１８）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１９）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（２０）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（２１）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（２２）［３−（２−｛［（（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−４，４，４−トリフルオロブチリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］酢酸、
（２３）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ペンチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（２４）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−３−メチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（２５）［３−（２−｛［（（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−１−イルエチリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］酢酸、
（２６）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（２７）［２−メチル−３−（２−｛［（（１Ｅ）−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸、
（２８）［２−メチル−３−（２−｛［（（１Ｅ）−６−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸、
（２９）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−３−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３０）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３１）（３−｛２−［（｛（１Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）酢酸、
（３２）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３３）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、および
（３４）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
から選択される前記１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグ、
１１．前記１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
１２．ＰＰＡＲδに起因する疾患の予防および／または治療剤である前記１１記載の医薬組成物、
１３．ＰＰＡＲδに起因する疾患が高脂血症または肥満症である前記１２記載の医薬組成物、
１４．一般式（Ｉ）
2004080947.tif 000010
（式中、すべての記号は前記１と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＰＰＡＲδに起因する疾患の予防および／または治療方法、
１５．ＰＰＡＲδに起因する疾患が高脂血症または肥満症である前記１４記載の予防および／または治療方法、
１６．ＰＰＡＲδに起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための一般式（Ｉ）
2004080947.tif 000011
（式中、すべての記号は前記１と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用、
１７．ＰＰＡＲδに起因する疾患が高脂血症または肥満症である前記１６記載の化合物またはその塩の使用、
１８．前記１記載の化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと抗肥満剤、糖尿病治療剤および脂質改善剤から選択される１種または２種以上の薬剤と組み合わせてなる医薬、および
１９．脂質改善剤がＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬またはコレステロール吸収阻害薬である前記１８記載の医薬に関する。
本明細書中、各基の定義は以下の通りである。
Ｒ１およびＲ２が表わす「置換基を有していてもよい環状基」、環Ａが表わす「さらに置換基を有していてもよい環状基」ならびに「Ｒ１とＲ２が一緒になって表わす置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば有機化学上存在しうる炭素環および複素環等が挙げられる。
炭素環としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。
また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。
酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン等が挙げられる。
酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２が表わす「置換基を有していてもよい環状基」、環Ａが表わす「さらに置換基を有していてもよい環状基」およびＲ１とＲ２が一緒になって表わす「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば（１）置換基を有していてもよい炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい炭素環、（３）置換基を有していてもよい複素環、（４）置換基を有していてもよい水酸基、（５）置換基を有していてもよいメルカプト、（６）置換基を有していてもよいアミノ、（７）置換基を有していてもよいカルバモイル、（８）置換基を有していてもよいスルファモイル、（９）エステル化されていてもよいカルボキシ、（１０）スルホ、（１１）スルフィノ、（１２）ホスホノ、（１３）ニトロ、（１４）オキソ、（１５）チオキソ、（１６）シアノ、（１７）アミジノ、（１８）イミノ、（１９）ジヒドロキシボロノ、（２０）ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（２１）アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜４アルキルスルフィニル等）、（２２）アリールスルフィニル（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６〜１０アリールスルフィニル等）、（２３）アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル等）、（２４）アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０アリールスルホニル等）、（２５）アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ピバロイル等のＣ１〜８アルカノイル、例えばベンゾイル等のＣ６〜１０アリールカルボニル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
（１）「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル等が挙げられる。
アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜８アルキル等が挙げられる。
アルケニルとしては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等の直鎖状または分岐状のＣ２〜８アルケニル等が挙げられる。
アルキニルとしては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等の直鎖状または分岐状のＣ２〜８アルキニル等が挙げられる。
（１）「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、水酸基、Ｃ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ピバロイル等のＣ１〜８アルカノイル、例えばベンゾイル等のＣ６〜１０アリールカルボニル等）、アミノ、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノおよびその異性体等）、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノおよびその異性体等）、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシ、メルカプト、Ｃ１〜８アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ等）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ１〜８アルキル）スルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニルおよびその異性体等）、（Ｃ１〜８アルキル）スルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノ、オクチルスルホニルアミノおよびその異性体等）、Ｃ２〜８アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミノおよびその異性体等）、Ｃ１〜８アシルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシおよびその異性体等）、オキソ、シアノ、ニトロ、炭素環および複素環（炭素環および複素環は、Ｒ１およびＲ２が表わす「置換基を有していてもよい環状基」等における「環状基」中の炭素環および複素環等と同じ意味を表わす。）から選択される１〜５個の基が挙げられる。
（２）置換基を有していてもよい炭素環における「炭素環」および（３）置換基を有していてもよい複素環における「複素環」としては、Ｒ１およびＲ２が表わす「置換基を有していてもよい環状基」等における「環状基」中の炭素環および複素環等と同じ意味を表わす。
（２）置換基を有していてもよい炭素環および（３）置換基を有していてもよい複素環中の「置換基」としては、例えばＣ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、Ｃ２〜４アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２〜４アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等）、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、メルカプト基、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。
（４）「置換基を有していてもよい水酸基」、（５）「置換基を有していてもよいメルカプト」、（６）「置換基を有していてもよいアミノ」、（７）「置換基を有していてもよいカルバモイル」、（８）「置換基を有していてもよいスルファモイル」における置換基としては、アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルキル等）、アリール（例えば、フェニル、４−メチルフェニル等）、アラルキル（例えばベンジル、フェネチル等）、アシル（Ｃ１〜６アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等）、アリールカルボニル（例えばベンゾイル等）等）、アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル等）、アラルキルオキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル等）等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよいアミノ」としては、アミノ基上の２個の置換基が一緒になって環状アミノ基（例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）で置換されていてもよいピペラジン等）を形成してもよい。
（９）「エステル化されていてもよいカルボキシ」としては、例えば遊離のカルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等のＣ６〜１０アリールオキシカルボニル）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルコキシカルボニル等）等が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２が表わす「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記（１）「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
Ｗが表わす「主鎖の原子数１〜６のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜６個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。Ｗが表わす「主鎖の原子数１〜６のスペーサー」としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−等）、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−等）、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−等）等が挙げられる。ここでＣ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレンおよびＣ２〜６アルキニレンの置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
Ｙが表わす「主鎖の原子数１〜６のスペーサー」とは主鎖の原子が１〜６個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。Ｙが表わす「主鎖の原子数１〜６のスペーサー」としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−等）、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−等）、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−等）、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、置換基を有していてもよい、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−（基中、Ｒ４は水素原子、または置換基を有していてもよいアルキルを表わす。）等が挙げられる。ｍおよびｎはそれぞれ０または１〜５の整数を表わし、かつｍおよびｎの和は０〜５である。またスペーサー上の同一の炭素原子または隣接する複数の炭素原子が一緒になって環状基（例えば、同一の炭素原子が形成する環状基Ｌ
2004080947.tif 000012
隣接する２個の炭素原子が形成する環状基Ｍ
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隣接する３個の炭素原子が形成する環状基Ｎ
2004080947.tif 000014
（上記のＬ、Ｍ、Ｎで示される環は前記の環状基のうち、有機化学上存在しうる環を表わす。）で示される環等が挙げられる。）を形成してもよい。
環Ｌとしては、例えば、一部または全部飽和された芳香族性炭素環（ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、シクロアルカン（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）、シクロアルケン（シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンなど）など）、一部または全部が飽和された芳香族性複素環（ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンなど）などが挙げられる。
環Ｍおよび環Ｎとしては、一部または全部が飽和されてもよい芳香族性炭素環（シクロアルカン（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）、シクロアルケン（シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンなど）、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ベンゼンなど）、一部または全部が飽和されてもよい芳香族性複素環（ピリジン、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジンなど）など）が挙げられる。
また、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、および−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｎ−の置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、エステル化されていてもよいカルボキシ（エステル化されていてもよいカルボキシは前記の（９）「エステル化されていてもよいカルボキシ」と同じ意味を表わす。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
Ｚが表わす「酸性基」としては、例えばエステル化されていてもよいカルボキシ（エステル化されていてもよいカルボキシは前記の（９）エステル化されていてもよいカルボキシと同じ意味を表わす。）、スルホ、−ＳＯ２ＮＨＲ５（Ｒ５は水素原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）、−ＮＨＳＯ２Ｒ６（Ｒ６は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）、ホスホノ（−ＰＯ（ＯＨ）２）、フェノール（−Ｃ６Ｈ４ＯＨ）または脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸を表わす。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを示す。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば
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等が挙げられる。
Ｒ３およびＲ４が表わす「置換基を有していてもよいアルキル」における「アルキル」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「アルキル」と同じ意味を表わし、「置換基」は「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「置換基」と同じ意味を表わす。
Ｒ３が表わす「置換基を有していてもよいアシル」における「アシル」としては、前記の「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」を表わす（２５）「アシル」と同じ意味を表わす。
Ｒ３が表わす「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル」における「アルコキシカルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル等のＣ１〜８アルコキシカルボニル等が挙げられる。Ｒ３が表わす「置換基を有していてもよいアシル」および「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル」における「置換基」としては、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」と同じ意味を表わす。
Ｒ５およびＲ６が表わす「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、前記の（１）「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
Ｒ１およびＲ２が表わす炭素環として好ましくは、それぞれ、置換基を有していてもよい、一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜１０の単環または二環式芳香族性炭素環であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環式芳香族性炭素環であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよいベンゼンである。
Ｒ１およびＲ２が表わす複素環として好ましくは、置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい５〜１０員の単環または二環式芳香族性複素環であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよいピリジンである。
Ｒ１およびＲ２が表わす「置換基を有していてもよい炭化水素基」として好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、より好ましくは置換基を有していてもよいＣ１〜３アルキルである。
Ｒ１およびＲ２が一緒になって表わす環状基として好ましくは、一部または全部が飽和された芳香族性炭素環であり、より好ましくは一部が飽和されたＣ６〜１０芳香族性炭素環であり、さらに好ましくは
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で示されるテトラヒドロナフタレン環である。
Ｒ１およびＲ２の組み合わせとして好ましくは、一方が置換基を有していてもよい環状基であり他方が置換基を有していてもよい炭化水素基であることが好ましく、さらに好ましくは一方が置換基を有していてもよい炭素環であり、他方が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである。
Ｗが表わす「主鎖の原子数１〜６のスペーサー」として好ましくは、Ｃ１〜６アルキレンであり、より好ましくはＣ２〜４アルキレン（−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−）である。
Ｘが表わす基として好ましくは、結合手、−Ｏ−基、−Ｓ−基および−Ｎ（Ｒ３）−基であり、さらに好ましくは−Ｏ−基である。
環Ａが表わす環状基として好ましくは、Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環、または酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環であり、さらに好ましくは単環式炭素環（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどのＣ３〜８シクロアルキル、ベンゼン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロヘプタジネ、シクロオクテン、シクロオクタジエン、シクロオクタトリエンなど）または二環式複素環（ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリンなど）であり、さらに好ましくはベンゼン環である。
環Ａがさらに有していてもよい置換基として好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシであり、さらに好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、メトキシである。
Ｙが表わす「主鎖の原子数１〜６のスペーサー」として好ましくは無置換の（ＣＨ２）ｘ（ｘは１〜６の整数を表わす。）、すなわちメチレン、エチレン、トリエチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンであり（スペーサー中の炭素原子が環Ｌまたは環Ｎを形成することも好ましい。）、より好ましくは直鎖のＣ１〜２アルキレン（メチレン、エチレン）であり、さらに好ましくはＣ１アルキレン（メチレン）である。
Ｙがさらに有していてもよい置換基として好ましくは、エステル化されていてもよいカルボキシであり、
Ｚが表わす「酸性基」として好ましくは、エステル化されていてもよいカルボキシ、または含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸である。
Ｚが表わす「酸性基」中の「エステル化されていてもよいカルボキシ」として好ましくは、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルである。
本発明の化合物はいずれも好ましいが、例えば一般式（ＩＡ）
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（式中、ＲＸは環Ａの置換基と同じ意味を表わし、ｐは０または１〜４の整数を表わし、ＲＺはＹの置換基を表わし、Ｑは酸性基を表わし、ｒは１〜６の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（ＩＢ）
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（式中、ＲＹはＲ１の置換基を表わし、ｑは０または１〜５の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（ＩＣ）
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（式中、Ｒ２Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（ＩＤ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が好ましい。
具体的に、特に好ましい化合物は、
（１）（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（２）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３）（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（２−チエニル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（４）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（５）（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（６）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（７）（２−フルオロ−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（８）｛２−フルオロ−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（９）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（１０）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（１１）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（１２）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−５−メトキシフェニル｝酢酸、
（１３）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１４）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（１５）｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１６）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（１７）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（ジメチルアミノ）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１８）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（１９）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（２０）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（２１）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（２２）［３−（２−｛［（（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−４，４，４−トリフルオロブチリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］酢酸、
（２３）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ペンチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（２４）（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−３−メチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸、
（２５）［３−（２−｛［（（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−１−イルエチリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］酢酸、
（２６）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、
（２７）［２−メチル−３−（２−｛［（（１Ｅ）−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸、
（２８）［２−メチル−３−（２−｛［（（１Ｅ）−６−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸、
（２９）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−３−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３０）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３１）（３−｛２−［（｛（１Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）酢酸、
（３２）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸、
（３３）｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸、および
（３４）｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
である。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
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α配置とβ配置の任意の割合の混合物であることを表わす。
［塩、Ｎ−オキシド体および溶媒和物］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えばアルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。また、Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。本発明化合物の塩およびＮ−オキシド体には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。本発明化合物は、公知の方法で薬理学的に許容される塩に変換される。
［プロドラッグ］
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体の公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
本発明において、ＰＰＡＲ制御剤とは、ＰＰＡＲα型、γ型、δ型、α＋γ型、α＋δ型、γ＋δ型およびα＋γ＋δ型制御剤のすべてを包含する。また、本発明の好ましい制御様式は、ＰＰＡＲδ型制御剤、またはＰＰＡＲδ＋α型制御剤である。また、本発明のＰＰＡＲ制御剤には、ＰＰＡＲアゴニストおよびＰＰＡＲアンタゴニストも含まれる。好ましくは、ＰＰＡＲアゴニストであり、より好ましくはＰＰＡＲδ型アゴニスト、またはＰＰＡＲδ＋α型アゴニストである。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えばコンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，第２版）（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法等を適宜改良した、例えば以下に示す方法、または実施例に示す方法を組み合わせることによって製造することができる。なお、以下各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いることができる。
［１］一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
2004080947.tif 000022
（式中、Ｒ１’およびＲ２’はそれぞれＲ１およびＲ２と同じ意味を表わすが、Ｒ１’およびＲ２’が表わす基に含まれるカルボキシ基、水酸基、アミノ基およびメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）
2004080947.tif 000023
（式中、Ｗ’、Ｘ’、環Ａ’、Ｙ’およびＺ’はそれぞれＷ、Ｘ、環Ａ、ＹおよびＺと同じ意味を表わすが、これらの基に含まれるカルボキシ基、水酸基、アミノ基およびメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする。Ｒ７は脱離基（ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、メシルオキシ基、トシルオキシ基等を表わす。））で示される化合物を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトロヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスファアミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウム等）の存在下、０〜１００℃で行なわれる。
保護基の脱保護反応は以下の方法によって行なうことができる。カルボキシ基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、（１）アルカリ加水分解、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いる脱保護反応、（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば（有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ＤＭＦ等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とＴＨＦ等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル（Ｂｎ）基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
カルボキシ基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。
［２］一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）
2004080947.tif 000024
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と前記一般式（ＩＩ）で示される化合物を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記反応は公知であり、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
［３］一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（Ｖ）
2004080947.tif 000025
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＶＩ）
2004080947.tif 000026
（式中、Ｘ”は−Ｏ−基、−Ｓ−基または−Ｎ（Ｒ３’）−基（基中、Ｒ３’はＲ３と同じ意味を表わすが、Ｒ３’によって表わされる基に含まれるカルボキシ基、水酸基、アミノ基およびメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。））で示される化合物を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
上記反応は公知であり、前記［１］と同様にして行なうことができる。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、または公知の方法、または実施例記載の方法に準じて製造することができる。
例えば、一般式（ＩＩ）で示される化合物、ならびに一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物のうち、Ｘ’が−Ｏ−基、−Ｓ−基または−Ｎ（Ｒ３’）−基で示される化合物は反応工程式１または反応工程式２で示される方法で製造することができる。
また、一般式（Ｖ）で示される化合物は反応工程式３で示される方法で製造することができる。
反応工程式中、Ｒ８はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を表わし、Ｒ１０はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
2004080947.tif 000027
2004080947.tif 000028
反応工程式中、出発原料として用いた化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［薬理活性］
実施例記載以外の薬理試験、特に動物を用いたインビボ測定実験として、例えば、以下に示す方法がある。以下に示す方法により本発明化合物の血糖および血中脂質の降下作用を測定することができる。
血糖および血中脂質の降下作用：
雄性ＫＫＡｙ／Ｔａ  Ｊｃｌマウス（１群５匹）を８週齢で入荷後、個別ケージにて約１週間の予備飼育を行なう。予備飼育期間中は、固形飼料および上水道水を給水瓶から自由摂取させる。次に３日間、粉末飼料に切り替えて馴化飼育を行ない、実験を開始する。実験開始当日（０日）、体重を測定し、尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。血糖値を指標に層別無作為化法による群分けを行ない、１群５匹を割り付ける。翌日、午前に体重を測定し、以降６日間、本発明化合物を０．０３％（ｗ／ｗ）あるいは０．０１％（ｗ／ｗ）、０．００３％（ｗ／ｗ）含む飼料、もしくは粉末飼料を与えて飼育する。投与開始４日目、および７日目午前に体重と摂餌量を測定し、平均摂餌量から投与用量を換算する。投与開始後６日目に尾静脈採血を行ない、血糖値、血漿中トリグリセリド（ＴＧ）値を測定する（飽食時血糖、ＴＧ値）。投与開始７日目の体重測定後、エーテル麻酔下で腹部大静脈から採血し、血中インスリン・遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）、およびＧＯＴ、ＧＰＴを市販のキットを用いて測定する。また、肝臓を摘出し、湿重量を測定する。外側左葉の一部から総ＲＮＡを抽出し、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｂｌｏｔ法によって二頭酵素の遺伝子発現レベルを測定する。なお、摂餌量はコントロール群（粉末飼料のみ）、本発明化合物群（化合物を０．０３％あるいは０．０１％、０．００３％含む粉末飼料）両者で有意な違いは認めず、平均摂時量から換算した投与量は０．０３％含有飼料投与群で約４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなる。
ＫＫＡｙ／Ｔａマウスにおける飽食時の血糖、血中インスリン、ＮＥＦＡ値あるいは血漿中ＴＧ値の低下作用は糖尿病、高脂血症、動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、この作用はＰＰＡＲγの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加や肝の二頭酵素の発現量の増大はＰＰＡＲαの生体における活性化を反映していることが示唆される。
血糖および血中脂質の降下作用：
雄性Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラット（系統名Ｃｒｊ−［ＺＵＣ］−ｆａ／ｆａ）、および正常対照動物ｌｅａｎラット（系統名Ｃｒｊ−［ＺＵＣ］−ｌｅａｎ）を８週齢で購入後、個別ケージにて約２週間の予備飼育を行なう。予備飼育期間中は、固形飼料および上水道水を自動給水装置から自由摂取させる。また、投与開始５日前より経口ゾンデを用いて擬似投与を行ない、実験を開始する。この間、一般状態観察を実施し、特に異常の認められなかった１０週齢の動物を試験に供する。実験開始日の午前中に体重測定を行ない、尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖・遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）・ＴＧ、並びにＨｂＡ１ｃ濃度を測定する。この中でＨｂＡ１ｃ値および体重を指標にして層別無作為化法により１群５匹を割り付ける。加えて、他のパラメーターの平均値に偏りが生じないように任意に入れ替える。群分け翌日以降、午前中に体重を測定した後、この体重基にいて本発明化合物を１３日間連続で経口ゾンデを用いて強制経口投与する。なお、対照群および正常対照群（ｌｅａｎ  ラット）については媒体である０．５％  ＭＣを投与する。
投与開始１、４、７、１０および１３日目の午前中に摂餌量を測定し、平均摂餌量を算出する。投与開始７日目に尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖・ＮＥＦＡ・ＴＧ、並びにＨｂＡ１ｃ濃度を測定する。また、投与開始１４日目に経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施し、耐糖能改善作用を評価する。ＯＧＴＴは、その前日（投与開始後１３日目）より絶食とし、翌日（投与開始後１４日目）より採血を実施した後、４０％グルコース液を２ｇ／５ｍｌ／ｋｇ用量で経口投与する。糖負荷後、６０分および１２０分後に尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。
ＯＧＴＴ終了後、給餌を再開し、投与開始１５日目にも本発明化合物を投与する。投与開始１６日目の午前中に体重を測定し、ラットをエーテル麻酔下で腹部大静脈から採血し、血糖・血中インスリン・ＮＥＦＡ・ＴＧ、およびＧＯＴ、ＧＰＴを市販のキットを用いて測定する。また、肝臓を摘出し、湿重量を測定する。
Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットにおける飽食時の血糖、血中インスリン、ＮＥＦＡ、ＨｂＡ１ｃ値あるいは血漿中ＴＧ値の低下作用は糖尿病や高脂血症や動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、ＯＧＴＴにおける空腹時血糖値の降下や耐糖能改善作用は糖尿病の予防および／または治療剤としての可能性を示唆する。これらの作用はＰＰＡＲγの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加はＰＰＡＲαの生体における活性化を反映していることが示唆される。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
【産業上の利用可能性】［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、ＰＰＡＲ制御作用を有しており、血糖降下剤、脂質降下剤、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症、虚血性心疾患等の予防および／または治療剤、ＨＤＬコレステロール上昇剤、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少剤、糖尿病やメタボリックシンドロームのリスクファクター軽減剤としての応用が期待される。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は特にＰＰＡＲδアゴニスト作用を有しているため、ＨＤＬコレステロール上昇剤、動脈硬化進展抑制・治療剤、脂質降下剤や血糖降下剤、高脂血症治療剤、糖尿病治療剤として有用であると考えられ、またメタボリックシンドロームのリスクファクターの軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有用であると考えられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグの脂質降下作用の補完および／または増強のための他の薬剤、すなわち脂質改善剤としては、例えば、ＭＴＰ（Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、フィブラート系製剤（フィブリン酸誘導体）、ＡＣＡＴ（アシルＣｏＡ：コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ）阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体（ｉｌｅａｌ  Ｎａ＋／ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ；ＩＢＡＴ）阻害薬、ＬＤＬ受容体活性化剤・発現増強剤、膵リパーゼ阻害薬、プロブコール製剤、ニコチン酸製剤、その他の抗高コレステロール血症治療薬等が挙げられる。
ＭＴＰ阻害薬としては、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、ＢＭＳ−２００１５０、ＧＷ−３２８７１３、Ｒ−１０３７５７等が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン等が挙げられる。ＡＣＡＴ阻害薬としては、Ｆ−１２５１１、Ｆ−１３９４、ＣＩ−１０１１、メリナミド等が挙げられる。スクアレンシンセターゼ阻害薬としては、ＴＡＫ−４７５等が挙げられる。フィブラート系製剤としては、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート等が挙げられる。ＡＣＡＴ阻害薬としては、Ｃｌ−１０１１、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３等が挙げられる。コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチマイブ等が挙げられる。胆汁酸吸収阻害薬としては、コレスチラミン、コレセベラム等が挙げられる。ＬＤＬ受容体活性化薬・発現増強薬としては、ＭＤ−７００、ＬＹ２９５４２７等が挙げられる。膵リパーゼ阻害薬としては、オーリスタット等が挙げられる。フィブラート系製剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を併用した場合に、時折、横紋筋融解症が伴うことが知られており、腎不全患者や腎機能の低下した患者には禁忌となっている。上述の併用の中には、横紋筋融解症が発生することなく脂質代謝異常を是正できる可能性がある。
併用剤として好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、膵リパーゼ阻害薬である。
一般式（Ｉ）で示される化合物の血糖降下作用の補完および／または増強、そして糖尿病合併症治療の効果増強のための他の薬剤、すなわち糖尿病治療剤としては、例えば、スルフォニル尿素系血糖降下薬、ビグアナイド系製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進剤、インスリン製剤、ＤＰ（ジペプチジルペプチダーゼ）４阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ＰＰＡＲ作動薬、その他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤等と併用することが考えられる。
スルフォニル尿素系血糖降下剤としては、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。ビグアナイド系製剤としては、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース等が挙げられる。速効型インスリン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。ＤＰ４阻害薬としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ等が挙げられる。β３アドレナリン受容体作動薬としては、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−２１０２８５、ＣＰ−３３１６７９、ＫＵＬ−１２４８、ＬＹ−３６２８８４、Ｌ−７５０３３５、ＣＰ−３３１６４８等が挙げられる。ＰＰＡＲ作動薬としては、テサグリタザール（ＡＺ−２４２）、ムラグリタザール（ＢＭＳ−２９８５８５）、ＴＡＫ−５５９、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、ネトグリタゾン（イサグリタゾン）、ＧＷ−５０１５１６、ＬＹ−４６５６０８、ＧＷ−５９０７３５、ＲＯ−２０５−２３４９、ＧＷ−４０９５４４、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾンなどが挙げられる。
糖尿病合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット等）等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の抗肥満作用の補完および／または増強の効果増強のための他の薬剤、すなわち抗肥満剤としては、例えば、食欲抑制剤、膵リパーゼ阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬、セロトニン・ノルエピネフリン・ドパミン再取込阻害薬等と併用することが考えられる。食欲抑制剤としては、レプチン、マジンドール、アンフェタミン、メタンフェタミン等が挙げられる。膵リパーゼ阻害薬としては、オーリスタット等が挙げられる。β３アドレナリン受容体作動薬としては、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−２１０２８５、ＣＰ−３３１６７９、ＫＵＬ−１２４８、ＬＹ−３６２８８４、Ｌ−７５０３３５、ＣＰ−３３１６４８等が挙げられる。セロトニン・ノルエピネフリン・ドパミン再取込阻害薬としては、シブトラミン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩と他の薬剤の重量比は特に限定されない。他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与の中で、外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例および比較例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
本明細書中に用いた化合物は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）またはＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
参考例１：ビス（４−メチルフェニル）メタンオン  オキシム
ビス（４−メチルフェニル）メタンオン（４．２ｇ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２．１ｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（４．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７１（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例２：メチル  （３−ヒドロキシフェニル）アセタート
メタノール（２００ｍｌ）を−３０℃に冷却後、塩化チオニル（１４ｍｌ）を滴下し、−３０〜−２０℃で１５分間撹拌後、３−ヒドロキシフェニル酢酸（２５．８ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、トルエンを加えて濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（３０．２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例３：メチル  ［３−（２−ブロモエトキシ）フェニル］アセタート
参考例２で製造した化合物（５．０ｇ）の２−ブタノン（１００ｍｌ）溶液に１，２−ジブロモエタン（３．１ｍｌ）および炭酸カリウム（６．２ｇ）を加え、１６時間還流した。反応混合物に１，２−ジブロモエタン（１２．０ｍｌ）を更に加え、一晩還流した。反応混合物を室温まで放冷後、固体をろ別した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１：メチル  ｛３−［２−（｛［ビス（４−メチルフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝アセタート
参考例１で製造した化合物（０．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ；ＤＭＦ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０．３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液を加え、室温で３０分間撹拌後、参考例３で製造した化合物（０．６ｇ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６９（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例２：｛３−［２−（｛［ビス（４−メチルフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
実施例１で製造した化合物のテトラヒドロフラン（５ｍｌ；ＴＨＦ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えてｐＨを酸性に調整後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製した。得られた固体をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（０．４ｇ）を得た。
融点（℃）：１３２．０−１３３．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３（１）〜実施例３（２１）
参考例１で製造した化合物の代わりに相当する誘導体を用いて、実施例１→実施例２と同様の目的の操作に付し、更に必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。なお、下記本発明化合物のＮＭＲデータは特徴的なピークを記載した。
実施例３（１）：［３−（２−｛［（ジフェニルメチレン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５０（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）。
実施例３（２）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−フェニル（ピリジン−３−イル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５２（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例３（３）：｛３−［２−（｛［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４９（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）。
実施例３（４）：（３−｛２−［（｛ビス［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
融点（℃）：１０１．０−１０２．５；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５４（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）。
実施例３（５）：｛３−［３−（｛［ビス（４−メチルフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）プロポキシ］フェニル｝酢酸・ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｔｔ，２Ｈ）。
実施例３（６）：｛３−［４−（｛［ビス（４−メチルフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）ブトキシ］フェニル｝酢酸・ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１３（ｓ，２Ｈ），１．８６−１．６０（ｍ，４Ｈ）。
実施例３（７）：（３−｛２−［（｛ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５４（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例３（８）：（３−｛２−［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６１（ｓ，２Ｈ），１．２６，１．１２（ｔ，３Ｈ）。
実施例３（９）：（３−｛２−［（｛フェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６０（ｓ，２Ｈ），４．５１，４．５３（ｔ，２Ｈ）。
実施例３（１０）：（３−｛２−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５２−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）。
実施例３（１１）：｛３−［２−（｛［１−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）。
実施例３（１２）：｛３−［２−（｛［ビス（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５０（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例３（１３）：｛３−［２−（｛［ビス（４−メトキシフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）。
実施例３（１４）：（３−｛２−［（｛ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５９（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）。
実施例３（１５）：（３−｛２−［（｛ビス［３−（メチルチオ）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６６（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６１（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例３（１６）：｛３−［２−（｛［ビス（３−フルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５０−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例３（１７）：｛３−［２−（｛［ビス（４−フェノキシフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５０（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）。
実施例３（１８）：（３−｛２−［（｛ビス［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３（１９）：（３−｛２−［（｛ビス［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６０（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）。
実施例３（２０）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−（４−メチルフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６０（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３（２１）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−（４−メチルフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
参考例４：ビス［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メタンオン
アルゴンガス気流下、２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（１５．０ｇ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４１．２ｍｌ；１．５９Ｍ）を−５０℃で滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（２．９ｍｌ）を滴下し、−３０℃まで昇温しながら３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１１．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例５：ビス［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メタンオン  オキシム
アルゴンガス気流下、ナトリウムメチラート（１３．０ｇ）の無水ジオキサン（２０ｍｌ）溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩（２．３ｇ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に参考例４で製造した化合物（５．５ｇ）の無水ジオキサン（２０ｍｌ）溶液を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例４：メチル  （３−｛２−［（｛ビス［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）アセタート
参考例１で製造した化合物の代わりに参考例５で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例５：メチル  ｛３−［２−（｛［ビス（３−ホルミルフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝アセタート
実施例４で製造した化合物のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に１Ｎ塩酸（２．２ｍｌ）を室温で加え、６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例６：｛３−［２−（｛［ビス（３−ホルミルフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例５で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６１（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．５７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８６−７．９７（ｍ，４Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例７：３，３’−［（｛２−［３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ］エトキシ｝イミノ）メチレン］ジ安息香酸
実施例５で製造した化合物のｔ−ブタノール／水懸濁液（３０ｍｌ；２：１）にリン酸二水素ナトリウム（６７４ｍｇ）、２−メチル２−ブテン（９９２μＬ）を室温で加え、０℃に冷却後、亜塩素酸ナトリウム（９２７ｍｇ）を加えて３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、本発明化合物を得た。得られた化合物はそのまま次の反応に用いた。
実施例８：メチル  ［３−（２−｛［（ビス｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］アセタート
実施例７で製造した化合物のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２．７ｇ；ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７８８ｍｇ；ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン（１．５ｍｌ）を室温で加え、５分間撹拌後、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１５．０ｍｌ；２Ｍ）を加え、２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（４００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６２（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
実施例９：［３−（２−｛［（ビス｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例８で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４８（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８９（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．５７−７．５８（ｍ，１Ｈ）。
参考例６：ビス［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］メタンオン
ビス（４−ヒドロキシフェニル）メタンオン（２．０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、０℃でジヒドロピラン（２．６ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・ピリジン塩（４６９ｍｇ）を加え、アルゴンガス気流下、０℃で１０分間および室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣を混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（２．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例１０：メチル  （３−｛２−［（｛ビス［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）アセタート
参考例４で製造した化合物の代わりに参考例６で製造した化合物を用いて、参考例５→実施例１と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１１：メチル  ｛３−［２−（｛［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシフェニル｝アセタート
実施例１０で製造した化合物（２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温で２Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ７．０になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２：｛３−［２−（｛［ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例１１で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５１（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７１（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），９．７３（ｂｓ，２Ｈ），１２．２９（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１３：（３−｛２−［（｛ビス［４−（アセチルオキシ）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
アルゴンガス気流下、実施例１２で製造した化合物（２１０ｍｇ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．２ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．０ｍｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１８２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
2004080947.tif 000029
工程１：  アルゴン雰囲気下、４−（ピリジル−２−イル）ベンズアルデヒド（１．８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に−７８℃でエチルブロモマグネシウム（３Ｍジエチルエーテル溶液；３．７ｍｌ）を滴下し、混合物を−５０〜−４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮して下記物性値を有する１−（ピリジン−２−イルフェニル）プロパノールの粗精製物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
工程２：  工程１で製造した１−（ピリジン−２−イルフェニル）プロパノールの粗精製物（２．０ｇ）のジメチルスルホキシド（３８ｍｌ）／ジクロロメタン（１９ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（８．１ｍｌ）を加え、０℃で三酸化硫黄−ピリジン錯体（４．６ｇ）を加え、混合物を０℃で５分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して下記物性値を有する１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロパン−１−オンの粗精製物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
工程３：  ビス（４−メチルフェニル）メタンオンの代わりに工程２で製造した化合物を用いて参考例１で示される方法と同様に操作して、１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロパン−１−オン  オキシムを得た。
工程４：  参考例１で製造した化合物の代わりに工程３で製造した化合物を用いて実施例１→実施例２と同様の目的の操作に付し、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
融点（℃）：１６２．０−１６５．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．２９（ｂｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９１−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１）〜実施例１４（１８４）
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドまたはその代わりに相当する化合物、ブロモエチルマグネシウムまたはその代わりに相当する化合物、および参考例３で製造した化合物またはその代わりに相当する化合物を用いて実施例１４と同様の目的の操作に付し、また必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換して、以下の本発明化合物を得た。なお、下記本発明化合物のＮＭＲデータは特徴的なピークを記載した。
実施例１４（１）：｛３−［２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５９，３．６１（ｓ，２Ｈ），７．４８，８．１０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（２）：｛３−［２−（｛［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−４−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．５０−４．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４（３）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６２（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（４）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−フルオロフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．５０−４．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４（５）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．５３−４．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４（６）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（７）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（８）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（９）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（１０）：３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１０（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１１）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−メチルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｔ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１２）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４（ｔ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１３）：（３−｛２−［（｛２−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１０，１．１８（ｄ，６Ｈ），３．６１，３．６２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１４）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１５）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｄ，６Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１６）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ピリジン−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０１（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１７）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
融点（℃）：１３５．０−１３７．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４６（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１８）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ピリジン−３−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４６（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１９）：（３−｛３−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝フェニル）酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３２（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（２０）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−エチルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４２（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（２１）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４’−エチルビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（２２）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−イソプロピルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．４０（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（２３）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４１（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（２４）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１３（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（２５）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４’−クロロビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．５８（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（２６）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４５（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（２７）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−フェノキシフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），。
実施例１４（２８）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．５６（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（２９）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，４Ｈ）。
実施例１４（３０）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（２−チエニル）フェニル］プロピリデン］アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
融点（℃）；１１７．０−１２０．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１３（ｔ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（３１）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５８（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９９：９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．１７（ｔ，２．２８Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（３２）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４’−イソプロピルビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４５（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（３３）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４６（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（３４）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４７（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（３５）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
融点（℃）：１４３．５−１４７．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（３６）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．１０（ｔ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（３７）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４６（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（３８）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（３９）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０４（ｔ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（４０）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（５−フェニル−２−フリル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１０）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１０（ｔ，２．４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（４１）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（４２）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（２，２’−ビチエン−５−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１７（ｔ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（４３）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（３−チエニル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４（ｔ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（４４）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（３−フリル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１３（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（４５）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（２−ナフチル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１９（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４（４６）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（２−フリル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１３（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（４７）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（４８）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（４９）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４７（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（５０）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（６−フェニルピリジン−３−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４８（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（５１）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−モルホリン−４−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（５２）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０８（ｔ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（５３）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（５４）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−４−フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），。
実施例１４（５５）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０４（ｔ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（５６）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（５７）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（５８）：［３−（２−｛［（（１Ｅ）−１−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝プロピリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０９（ｑ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（５９）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（６０）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−４−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（６１）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４８（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（６２）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ペンチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（６３）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−３−メチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８５（ｄ，６Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（６４）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
融点（℃）：１５２．５−１５４．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（６５）：｛５−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（６６）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−５−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（６７）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４６（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（６８）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−３−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４４（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ）。
実施例１４（６９）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−４−クロロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（７０）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（７１）：｛２−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４（ｔ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（７２）：｛４−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（７３）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ペンチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４６（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（７４）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０６（ｔ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（７５）：（２−フルオロ−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４（ｔ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（７６）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（３−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０７（ｔ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（７７）：（２−フルオロ−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（２−チエニル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１３（ｔ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（７８）：（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（２−チエニル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４（ｔ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（７９）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メトキシフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４（ｔ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（８０）：｛２−フルオロ−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０５（ｔ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（８１）：（２−メトキシ−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（２−チエニル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２（ｔ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（８２）：（２−メトキシ−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２（ｔ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（８３）：｛２−メトキシ−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０４（ｔ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（８４）：（２−フルオロ−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（３−チエニル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０３（ｔ，３Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（８５）：（２−メトキシ−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（３−チエニル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０３（ｔ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（８６）：（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０５（ｔ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（８７）：｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０５（ｔ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（８８）：（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（３−チエニル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０５（ｔ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（８９）：（２−フルオロ−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５８（ｄ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（９０）：（２−メトキシ−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（９１）：（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５５（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（９２）：｛５−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メトキシフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（９３）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−５−メトキシフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（９４）：３−｛３−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］プロポキシ｝安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（９５）：１−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０１（ｔ，３Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１４（９６）：［３−（（メトキシカルボニル）｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エチル｝アミノ）フェニル］酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（９７）：２−（３−｛［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］メチル｝フェノキシ）安息香酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０１（ｔ，３Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（９８）：１−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６（ｔ，３Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（９９）：３−｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（１００）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１０１）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
融点（℃）：１５０．０−１５２．０；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（ｔ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１０２）：３−［｛３−［（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）メチル］フェニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１８（ｔ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１０３）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−メトキシエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１０４）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−メトキシエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１０５）：｛１−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５（ｔ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，４Ｈ）。
実施例１４（１０６）：｛３−［［２  −（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ］フェニル｝酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１０７）：｛１−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４（ｔ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１０８）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５（ｔ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１０９）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−５−メトキシフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（ｔ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（１１０）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エチル］フェノキシ｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２（ｔ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１１１）：３−｛３−［（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）メチル］フェノキシ｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．１７（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１１２）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１１３）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１１４）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１１５）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１１６）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（２’−クロロビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸  ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１９（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１１７）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（３’−クロロビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１１８）：（｛３−［（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）メチル］ベンジル｝オキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．２１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１１９）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（２’−メチルビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５２（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１２０）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（３’−メチルビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５２（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１２１）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルペンチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１２２）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルペンチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０（ｔ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１２３）：２−｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝−２−メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０５（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
実施例１４（１２４）：（４−｛［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１２５）：（３−｛［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エチル］チオ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１２６）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エチル］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（１２７）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−シクロヘプチルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸ナトリウム
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，２Ｈ），１．８６−１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１２８）：１−｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（ｄｄ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（１２９）：５−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ）。
実施例１４（１３０）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｄ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１３１）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｄ，６Ｈ），２．７２（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１３２）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチルブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｄ，６Ｈ），２．７１（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１３３）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−４−メチルペンチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｄ，６Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１３４）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−４−メチルペンチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｄ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４（１３５）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−４−メチルペンチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｄ，６Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１３６）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−１−イルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），９．９７（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１３７）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−モルホリン−４−イルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５６−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１３８）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−ピリジン−２−イルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６２（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１４（１３９）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−ピリジン−４−イルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６１（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ），９．６２（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１４０）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（２−チエニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５３（ｓ，２Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１４１）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（２−チエニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１４２）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（２−チエニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０９（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１４３）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−チオモルホリン−４−イルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３８−２．４６（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１２．３０（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１４４）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１４５）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．６８（ｔ，２Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，２Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１４６）：｛２−フルオロ−３−［２−（｛［（１Ｅ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．６６（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１４７）：｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−６−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１４８）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２２（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ）。
実施例１４（１４９）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．１１（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１５０）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−シクロブチルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６７−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１５１）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルペンタ−４−エン−１−イリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１５２）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０９（ｓ，３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１５３）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔｄ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（１５４）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−シクロペンチルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１５５）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（３−チエニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．１５（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１５６）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−シクロブチルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９２（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１５７）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−シクロブチルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９１（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１５８）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−ピリジン−２−イルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１７（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，１Ｈ）。
実施例１４（１５９）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−２−ピリジン−４−イルエチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０３（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１６０）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（ジメチルアミノ）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３０（ｓ，６Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１６１）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．８１（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ）。
実施例１４（１６２）：｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１１（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），１．５０（ｓｉｘｔｅｔ，２Ｈ）。
実施例１４（１６３）：（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．５３（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｔ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４（１６４）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１６５）：［３−（２−｛［（（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イル−４，４，４−トリフルオロブチリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６７（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１６６）：｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ペンチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝６：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１６７）：（２−メチル−３−｛２−［（｛（１Ｅ）−３−メチル−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール＝６：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｄ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）。
実施例１４（１６８）：［３−（２−｛［（（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−１−イルエチリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１０−１．４７（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１６９）：［３−（２−｛［（（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−ピペリジン−１−イルエチリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２１（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１５−１．４８（ｍ，６Ｈ），７．６０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１７０）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０８（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ）。
実施例１４（１７１）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４９（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１７２）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．５６（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１７３）：｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−３−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（クロロホルム：メタノール＝６：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｄ，６Ｈ），２．７２（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４（１７４）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９１（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１７５）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．８９（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１７６）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イル−２−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９６（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１７７）：［２−メチル−３−（２−｛［（（１Ｅ）−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ）。
実施例１４（１７８）：［２−メチル−３−（２−｛［（（１Ｅ）−６−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．６９（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ）。
実施例１４（１７９）：｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−３−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ブチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（クロロホルム：メタノール＝６：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｄ，６Ｈ），２．７２（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，２Ｈ）。
実施例１４（１８０）：｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｅ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７１−２．８２（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ）。
実施例１４（１８１）：（３−｛２−［（｛（１Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３０（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１４（１８２）：｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例１４（１８３）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１０（クロロホルム：メタノール＝６：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）。
実施例１４（１８４）：｛２−メチル−３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−２−（１，３−チアゾリジン−３−イル）エチリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（クロロホルム：メタノール＝６：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ）。
参考例７：２−｛［（１−ビフェニル−４−イルプロピリデン）アミノ］オキシ｝エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
１−ビフェニル−４−イルプロパン−１−オン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム（５．０ｇ）および２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．５６ｇ）の無水ＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）にカリウム−ｔ−ブトキシドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（２６．６ｍｌ）を室温で滴下し、同温度で１０分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し，塩化水素の１０％メタノール溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をピリジン（２５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．２３ｇ）を室温で加え、同温度で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し，酢酸エチルで抽出，有機層を塩酸および水で順次洗浄し、濃縮した。残渣をエタノール／水から再結晶し、下記物性値を有する標題化合物（６．９７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１５：メチル  ２−｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
2004080947.tif 000030
工程１：  水素化ナトリウム（１．６１ｇ；６０％ｉｎ  ｏｉｌ）のベンゼン（３５ｍｌ）溶液に室温でジメチルカーボネート（４．８ｍｌ）をゆっくり加え、混合物をアルゴン雰囲気下９０℃で１時間撹拌した。反応混合物に３−メトキシメトキシフェニル酢酸（２．１ｇ）のベンゼン（６ｍｌ）溶液をゆっくり加え、混合物をアルゴン雰囲気下９０℃で１時間、１００℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮してジメチル  ［３−（メトキシメトキシ）フェニル］マロナートの粗精製物を得た。
工程２：  工程１で得たジメチル  ［３−（メトキシメトキシ）フェニル］マロナートの粗精製物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（８００ｍｇ）およびヨウ化メチル（１．２５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮し、ジメチル  ［３−（メトキシメトキシ）フェニル］（メチル）マロナートの粗精製物を得た。
工程３：  工程２で得たジメチル  ［３−（メトキシメトキシ）フェニル］（メチル）マロナートの粗生成物のメタノール（１０ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えて混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に室温で２Ｎ塩酸（１０．０ｍｌ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して２−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン酸を得た。
工程４：  アルゴン気流下−７８℃のメタノール（３０ｍｌ）溶液にチオニルクロリド（１．１ｍｌ）を滴下し、−７８℃で１０分間、０℃で１０分間撹拌した。工程３で得た２−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン酸のメタノール（２０ｍｌ）溶液を０℃で加え、室温までゆっくりと昇温し２時間撹拌した。反応混合物をトルエン共沸後水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、以下の物性値を有するメチル  ２−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（４００ｍｇ）を得た。
工程５：  参考例１で製造した化合物の代わりに上記工程４で得た化合物を用いて、参考例３で製造した化合物の代わりに参考例７で製造した化合物を用いて実施例１と同様の目的の操作に付し、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例１６：２−｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
2004080947.tif 000031
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例１５で製造した化合物を用いて実施例２で示される方法と同様に操作して、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ），２．７９（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｑ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６（１）〜実施例１６（３）
メチル  ２−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアートまたはその代わりに相当する化合物および参考例７で製造した化合物またはその代わりに相当する化合物を用いて、実施例１５の工程５→実施例２に示される方法と同様に操作して、以下の本発明化合物を得た。なお、下記本発明化合物のＮＭＲデータは特徴的なピークを記載した。
実施例１６（１）：｛３−［２−（｛［（１Ｚ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０９（ｔ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６（２）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−シクロペンチルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５１（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）。
実施例１６（３）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５１（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）。
実施例１７：ジエチル  ｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝マロン酸
2004080947.tif 000032
工程１：  実施例１４（１７）で製造した化合物（１．０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下室温で炭酸セシウム（１．６ｇ）およびヨウ化エチル（０．２１ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、下記物性値を有するエチル  ｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸（９８２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
工程２：  実施例１５の工程１と同様の目的の方法に付して、３−メトキシメトキシフェニル酢酸の代わりに工程１で製造した化合物（２００ｍｇ）を用いて、下記物性値を有する本発明化合物（３９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｔ，６Ｈ），２．８０（ｑ，２Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ）４．５４（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），６．９１−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８：メチル  ［３−（２−｛［（（１Ｅ）−１−｛４’−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝プロピリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸
2004080947.tif 000033
メチル  ｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝アセタート（６３５ｍｇ）のジメトキシエタン（６．０ｍｌ）溶液にｐ−ジメチルアミノカルボニルベンゼンボロン酸（３５３ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２０５ｍｇ）水溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（８９ｍｇ）を順次加え、混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷して水を加え、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例１９：［３−（２−｛［（（１Ｅ）−１−｛４’−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝プロピリデン）アミノ］オキシ｝エトキシ）フェニル］酢酸
2004080947.tif 000034
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例１８で製造した化合物を用いて実施例２で示される方法と同様に操作して、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７２（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，３Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，３Ｈ）。
実施例１９（１）〜実施例１９（２）
ｐ−ジメチルアミノカルボニルベンゼンボロン酸の代わりに相当する化合物を用いて実施例１８→実施例２で示される方法と同様に操作して、以下の本発明化合物を得た。なお、下記本発明化合物のＮＭＲデータは特徴的なピークを記載した。
実施例１９（１）：（３−｛２−［（｛（１Ｅ）−１−［４’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−４−イル］プロピリデン｝アミノ）オキシ］エトキシ｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５８（メタノール：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．４４（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１９（２）：｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）プロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０：（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロパン−１−オン  Ｏ−｛２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェノキシ］エチル｝オキシム
2004080947.tif 000035
工程１：  実施例１４（１７）で製造した化合物（６９６ｍｇ）のトルエン（７．０ｍｌ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）およびチオニルクロリド（０．２ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗酸塩化物を得た。別途アンモニア水に０℃で先の粗酸塩化物のトルエン（ｍｌ）溶液を滴下し、室温まで昇温して２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮し、下記物性値を有する｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝酢酸アミド（５０４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
工程２：  トリフェニルホスフィン（５２７ｍｇ）およびＮ−クロロスクシニミド（２７８ｍｇ）の塩化メチレン（８．０ｍｌ）溶液に工程１で製造した化合物を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をカラム精製し、下記物性値を有する｛３−［２−（｛［（１Ｅ）−１−ビフェニル−４−イルプロピリデン］アミノ｝オキシ）エトキシ］フェニル｝アセトニトリル（３３９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
工程３：  工程２で製造した化合物のトルエン（５．０ｍｌ）溶液にトリメチルチンアジド（３５５ｍｇ）を加え、混合物を１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物にメタノールおよび２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製および再結晶（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により、下記物性値を有する本発明化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７９−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．９５−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。
生物学的実施例：
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ＰＰＡＲ制御活性を有することは以下の実験で証明された。
ＰＰＡＲアゴニスト活性の測定：
（１）ヒトＰＰＡＲを用いたルシフェラーゼアッセイの材料の調製
全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、また酵母Ｏｎｅ−ハイブリッド、またはＴｗｏ−ハイブリッドシステムで常法となっている手法を活用した。本発明の測定法は以下の如く本発明化合物を評価するために測定精度の向上および測定感度の改良を加えたものである。
すなわち、チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーター支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターとして、ＰｉｃａＧｅｎｅ  Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２（商品名、東洋インキ社、カタログＮｏ．３０９−０４８２１）からルシフェラーゼ構造遺伝子を切り出し、ＴＫプロモーターをもつｐＴＫβ（クロンテック社、カタログＮｏ．６１７９−１）から、必要最小のプロモーター活性として、ＴＫプロモーター（−１０５／＋５１）支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターｐＴＫ−Ｌｕｃ．を作成した。ＴＫプロモーター上流に、酵母の基本転写因子であるＧａｌ４蛋白の応答配列、ＵＡＳを４回繰り返したエンハンサー配列を挿入し、４ｘＵＡＳ−ＴＫ−Ｌｕｃ．を構築し、レポーター遺伝子とした。以下に用いたエンハンサー配列（配列番号１）を示す。
2004080947.tif 000036
酵母Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域のカルボキシル末端に、核内受容体ヒトＰＰＡＲα、γまたはδのリガンド結合領域を融合させた、キメラ受容体蛋白を発現するベクターを以下のように作成した。すなわち、ＰｉｃａＧｅｎｅ  Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２（商品名、東洋インキ社、カタログＮｏ．３０９−０４８２１）を基本発現ベクターとして、プロモーター・エンハンサー領域はそのままに、構造遺伝子をキメラ受容体蛋白のそれに交換した。
Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目から１４７番目までのアミノ酸配列をコードするＤＮＡ下流に、ヒトＰＰＡＲα、γまたはδのリガンド結合領域をコードするＤＮＡが、フレームが合うように融合して、ＰｉｃａＧｅｎｅ  Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２のプロモーター・エンハンサー領域下流に挿入した。この際、発現したキメラ蛋白が核内に局在すべく、ヒトＰＰＡＲα、γまたはδのリガンド結合領域のアミノ末端には、ＳＶ４０  Ｔ−ａｎｔｉｇｅｎ由来の核移行シグナル、Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｒｇ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ（配列番号２）を配し、一方、カルボキシ末端には発現蛋白質の検出用にエピトープタグシークエンスとして、インフルエンザのヘマグルチニンエピトープ、Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ｔｙｒ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ（配列番号３）と翻訳停止コドンを順に配するようなＤＮＡ配列とした。
ヒトＰＰＡＲα、γまたはδのリガンド結合領域として用いた構造遺伝子部分は、Ｒ．Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，５１，１５７（１９９４）参照）、Ｍ．Ｅ．Ｇｒｅｅｎら（Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．，４，２８１（１９９５）参照）、Ａ．Ｅｌｂｒｅｃｈｔら（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２４，４３１（１９９６）参照またはＡ．Ｓｃｈｍｉｄｔら（Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，６，１６３４（１９９２）参照）に記載された、ヒトＰＰＡＲの構造比較から、
ヒトＰＰＡＲαリガンド結合領域：Ｓｅｒ１６７−Ｔｙｒ４６８
ヒトＰＰＡＲγリガンド結合領域：Ｓｅｒ１７６−Ｔｙｒ４７８
ヒトＰＰＡＲδリガンド結合領域：Ｓｅｒ１３９−Ｔｙｒ４４１
（ヒトＰＰＡＲγ１、ヒトＰＰＡＲγ２ではＳｅｒ２０４−Ｔｙｒ５０６に相当し、全く同じ塩基配列である。）をコードするＤＮＡを使用した。また、基本転写に対する影響をモニターすべく、ＰＰＡＲリガンド結合領域を欠失したＧａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目から１４７番目までのアミノ酸配列のみをコードするＤＮＡを有する発現ベクターも併せて調整した。
（２）ヒトＰＰＡＲα、γまたはδを用いたルシフェラーゼアッセイ
宿主細胞として用いたＣＶ−１細胞は常法に従って培養した。すなわち、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社、カタログＮｏ．２６１４０−０６１）を終濃度１０％になるように添加し、さらに終濃度５０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧと５０μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンを加えた培地にて、５％炭酸ガス中、３７℃で培養した。
レポーター遺伝子、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ発現ベクターの両ＤＮＡを、宿主細胞内へ導入するトランスフェクションに際し、細胞を予め１０ｃｍ  ｄｉｓｈに２×１０６ｃｅｌｌｓ播種しておき、血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、同培地１０ｍｌを加えた。レポーター遺伝子１０μｇ、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ発現ベクター０．５μｇとＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ（商品名、ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社、カタログＮｏ．１８３２４−０１２）５０μｌをよく混和し、上記培養ｄｉｓｈに添加した。３７℃で培養を５〜６時間続け、１０ｍｌの透析牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社、カタログＮｏ．２６３００−０６１）２０％を含む培地を加えた。３７℃で一晩培養した後、細胞をトリプシン処理によって分散させ、８０００ｃｅｌｌｓ／１００μｌ  ＤＭＥＭ−１０％透析血清／ｗｅｌｌの細胞密度で９６穴プレートに再播種し、数時間培養し細胞が付着したとき、検定濃度の２倍濃度を含む本発明化合物のＤＭＥＭ−１０％透析血清溶液１００μｌを添加した。３７℃で４２時間培養し、細胞を溶解させ、常法に従ってルシフェラーゼ活性を測定した。
なお、本実験で、ＰＰＡＲαに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化できる陽性対照化合物カルバサイクリン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２３３，２４２（１９９６）；Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．，１０，９７４（１９９６）参照）１０μＭ添加時のルシフェラーゼ活性を１．０としたときの、本発明化合物１０μＭ添加時の相対活性を測定した。
また、ＰＰＡＲγに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化できる、すでに血糖降下剤として上市されている、陽性対照化合物トログリタゾン（Ｃｅｌｌ．，８３，８６３（１９９５）、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．，１３７，４１８９（１９９６）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，６６５（１９９６）参照）１０μＭ添加時のルシフェラーゼ活性を１．０としたときの、本発明化合物１０μＭ添加時の相対活性を測定した。
ＰＰＡＲδアゴニスト活性に関しては、化合物を含まない溶媒のみを添加したときのルシフェラーゼ活性値を１．０として、発明化合物の相対活性を測定した。
その結果、本発明化合物は特にＰＰＡＲδに対して優れたアゴニスト活性を示した。
血中コレステロールおよび血中脂質降下作用（１）：
雄性ＳＤラット（１群５匹）を６週齢で入荷後、シングルケージにて、１週間、固形飼料（ＣＲＦ−１、オリエンタルバイオサービス）および上水道を自由摂取させ、馴化させた。次いで、一週間高コレステロール飼料（５．５％ピーナツ油、１．５％コレステロール、０．５％コール酸を混合したＣＲＦ−１固形飼料、オリエンタルバイオサービス）の負荷を開始した。
一週間の負荷後、群分け当日（０日）午前（９：００〜１１：００）に絶食下ラットの体重を測定し、次いで尾静脈から採血し、血漿中の各種パラメーター濃度を測定した。測定項目は、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、中性脂質（トリグリセリド（ＴＧ）値）、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）、総コレステロール（ＴＣ）値。ＨＤＬ濃度に基づく群分けを行ない、１群５匹を割り付けた。群分け翌日（１日）午前に体重を測定し、６日間連続で毎日一回化合物を強制経口投与するとともに高コレステロール飼料の負荷を継続した。投与液は本発明化合物を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液にて溶解後、経口投与した。
投与開始１日目、４日目、および最終投与終了日の翌日の午前に摂餌量を測定し、平均摂餌量を算出した。また、最終投与終了後翌日に尾静脈採血を行ない、本発明化合物投与後の血中脂質（ＴＧ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＮＥＦＡ、ＴＣ値）を測定した。また、摂餌量はコントロール群（０．５％ＭＣのみ投与）および本発明化合物投与群両者で有意な違いは認められなかった。
その結果、本発明化合物は用量に応じてＨＤＬを上昇させ、またＬＤＬを低下させたので、高脂血症治療剤として有用である。
血糖および血中脂質の降下作用（２）：
入荷時年齢３〜４歳、平均体重約３ｋｇの雄性カニクイザルを購入し、法定検疫を実施した全ての動物を試験実施施設にてさらに約１ヶ月以上の期間、施設検疫および馴化した。動物は、サルケージに個別収容し、市販固形飼料約１００ｇを１日１回給餌した。馴化が進むと動物は毎日ほぼ１時間以内に飼料を食べ終わるようになった。また、上水道水を自動給水装置から自由摂取させた。次に、１４日間の予備飼育を行ない、試験開始前２週、および１週に体重測定を実施後、後肢伏在静脈から採血し、血液学的検査（赤血球数・ヘマトクリット・血色素量・血小板数・白血球数の測定）および血液化学的検査（ＧＯＴ、ＧＰＴ、アルカリフォスファターゼ、総蛋白質、尿中窒素、クレアチニン、クレアチニンキナーゼ、総ビリルビン、血糖、総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＴＧの測定）を実施した。加えて、一般状態を観察し、馴化および予備飼育期間中順調に発育した個体を選別して使用した。また、予備飼育期間を含めて全動物の摂時量を毎日測定した。
各動物を順化期間終了日の体重に基いて層別無作為化法による群分けを行ない、１群３頭を割り付けた。投与開始１、３、７、１０、１４日目午前に体重を測定し、最も新しい体重に基いて本発明化合物を投与した。希釈液あるいは本発明化合物３〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを含む薬液を栄養カテーテルおよび注射筒を用いて１日１回、１４日間反復経鼻胃内投与した。投与開始後、１、７、１４日目の本発明化合物投与前に採血し、上述の血液学的検査および血液化学的検査を実施し、本発明化合物は随時血糖値には影響しないことを確かめた。また、投与開始前３週、および投与後１４日目の投与後、１、２、４時間および給餌（１時間の摂取時間）後１、２、３時間に後肢伏在静脈あるいは前腕皮静脈から採血し、血糖、総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬおよびＴＧを測定した。
その結果、本発明化合物は空腹時血漿ＴＧ値、ＴＣ値ならびにＬＤＬ値の低下作用を示した。さらに、食餌付加後のＴＧ上昇抑制作用を示したことから、高脂血症治療剤として有用である。
正常カニクイザルにおける空腹時血漿ＴＧ値、ＴＣ値ならびにＬＤＬ値の低下作用は高脂血症や動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。同様に、食餌負荷後のＴＧ上昇を抑制する点においてもこれは確認される。加えて、他の血液生化学的なパラメーターから毒性変化の有無が併せて評価できる。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・｛３−［２−（｛［ビス（４−メチルフェニル）メチレン］アミノ｝オキ
シ）エトキシ］フェニル｝酢酸                    ・・・・・１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）    ・・・・・４ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                ・・・・・２ｇ
・微結晶セルロース                              ・・・・・４７０ｇ
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・｛３−［２−（｛［ビス（４−メチルフェニル）メチレン］アミノ｝オキ
シ）エトキシ］フェニル｝酢酸                    ・・・・・２００ｇ
・マンニトール                                    ・・・・・２ｋｇ
・蒸留水                                          ・・・・・５０Ｌ
【配列表】
2004080947.tif 000037
2004080947.tif 000038
【国際調査報告】
2004080947.tif 000043
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