(57)【要約】本発明の課題は、新規なアルツハイマー病の予防および／または治療剤を提供することである。そして本発明のアルツハイマー病の予防および／または治療剤は、脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を有効成分とすることを特徴とするものである。
2005011736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を有効成分とすることを特徴とするアルツハイマー病の予防および／または治療剤。
【請求項２】
前記の予防および／または治療剤が高血圧を有するヒトを対象としたものであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤。
【請求項３】
前記の予防および／または治療剤が高血圧に対して降圧作用を示す容量の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を有効成分とすることを特徴とする請求の範囲第２項記載の予防および／または治療剤。
【請求項４】
前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤がペリンドプリルであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤。
【請求項５】
前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤。
【請求項６】
前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤がリシノプリルであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規なアルツハイマー病の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】  アルツハイマー病（ＡＤ）の治療に関する研究は精力的に行われているが、完全なその予防法および治療法に関する報告はいまだ存在しない。これまでエストローゲンや非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）がＡＤの治療に寄与すると報告されているが、その効果は必ずしも明らかではない（文献１：Ｋｙｏｍｅｎ  ＨＨ，Ｈｅｎｎｅｎ  Ｊ，Ｇｏｔｔｌｉｅｂ  ＧＬ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｎｏｎｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｓｉｇｎｓ  ａｎｄ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ  ２００２；１５９：１２２５−１２２７．）。ＡＤの病態にアミロイドβ蛋白（Ａβ）の蓄積が関与している事から、これまでのＡＤの治療において、その前駆体であるアミロイドプレカーサー蛋白（ＡＰＰ）の、神経成長因子およびアポ蛋白Ｅ（Ａｐｏ−Ｅ）による修飾によってＡβの蓄積を抑制することが試みられてきたが（文献２：Ａｒａｉ  Ｈ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｏｈｏｋｕ  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９９６；１７９：６５−７９．）、この方法は必ずしも成功しているとは言い難い。またこれまで、ＡＤの発症にアセチルコリン、ノルアドレナリン、セロトニン、グルタミン酸、ソマトスタチンおよびコルチコトロピン放出因子などのたくさんの神経伝達物質や神経ペプチドの低下が関与すると言われており（前述の文献２，文献３：Ｊｉａ  ＹＸ，Ｌｉ  ＪＱ，Ｍａｔｓｕｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ  ｒｅｆｌｅｘ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔ  ２００１；１：５６−６１．）、これらの因子の不足を補うことをターゲットにした治療が試みられてきたが、いずれも充分とは言えない。
これらのＡＤの治療の中で、コリン性因子へのアプローチが試みられている。例えば、脳内のコリン作動性神経の機能障害がＡＤの患者に認められるとの報告があり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のドネペジルは、脳内のアセチルコリン（Ａｃｈ）を増加させることから、ＡＤの治療薬として開発されてきた。そして、ドネペジルは、ＡＤの患者のＭＭＳＥ（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）スコアを容量依存的に改善させると報告されている（文献４：Ｒｏｇｅｒｓ  ＳＬ，Ｆａｒｌｏｗ  ＭＲ，Ｄｏｏｄｙ  ＲＳ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ２４−ｗｅｅｋ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９８；５０：１３６−１４５．）。ドネペジルは、ＡＤの患者に対し、処方開始後２ないし３ヶ月で３０点中２ないし３点のＭＭＳＥスコアを改善させると言われているが、半年後には非治療群に比べ１点のみの改善にとどまると報告されている（前述の文献４）。以上のように、ドネペジルのＡＤに対する効果は限られている。我々は以前、和漢薬でコリンアセチルトランスフェラーゼ活性を高める加味温胆湯（Ｋａｍｉ−Ｕｎｔａｎ−Ｔｏ：ＫＵＴ）が、軽度から中等度のＡＤの患者でＭＭＳＥスコアの改善効果を示すと報告している（文献５：Ｗａｎｇ  Ｑ，Ｉｗａｓａｋｉ  Ｋ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｂｙ  Ｋａｍｉ−Ｕｎｔａｎ−Ｔｏ（ＫＵＴ）ｉｎ  ａｇｅｄ  ｍｉｃｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ａｎｔｉ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｄｒｕｇ．Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０００；７：２５３−２５８．，文献６：Ｓｕｚｕｋｉ  Ｔ，Ａｒａｉ  Ｈ，Ｉｗａｓａｋｉ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａ  Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｈｅｒｂａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｋａｍｉ−Ｕｎｔａｎ−Ｔｏ）ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｒｅｐ  ２００１；５：１７７−１８２．）。しかし、加味温胆湯の効果は、ドネペジルと同様に限界があると言われている。ドネペジルと加味温胆湯のアセチルコリン増強作用の機序には相違があると言われており、その組み合わせ治療は更に検討される余地がある。
前述の通り、ＡＤの病態に、脳内におけるＡβの蓄積が関与していると言われている。Ａβは神経細胞から常時分泌されているが、少なくとも健康な脳においては、分泌後すばやく分解され脳内に蓄積しないと言われている。岩田らは、ニュートラルエンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）がＡβ代謝の中心的な役割を果たすと報告している（文献７：Ｉｗａｔａ  Ｎ，Ｔｓｕｂｕｋｉ  Ｓ，Ｔａｋａｋｉ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｊｏｒ  Ａβ１−４２  ｄｅｇｒａｄｉｎｇ  ｃａｔａｂｏｌｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ：ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０００；６：１４３−１５０．）。ＡβとＮＥＰはお互いに関与し合い、病気の進展に寄与するものと考えられる。そこで、脳内のＡβを低下させる治療法が有効ではないかと考えられる。例えば、Ａβに対する受動的かつ能動的な免疫療法が、トランスジェニックマウスにおいて異常な記憶ならびに学習行動を改善させることが報告されている（文献８：Ｓｃｈｅｎｋ  Ｄ，Ｂａｒｂｏｕｒ  Ｒ，Ｄｕｎｎ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｄｉｓｅａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＰＤＡＰＰ  ｍｏｕｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９；４００：１７３−１７７．）。ＡＤの患者においては、Ａβに対する免疫療法が神経病理の異常を改善させ、アストロサイトーシスを減少させ、Ａβで満たされたミクログリア細胞を減少させることが予想される。しかし、現状では、ワクチンの開発および実質的普及までには長い時間が必要で、且つ、副作用として６％のケースに髄膜脳炎が認められている（文献９：Ｓｃｈｅｎｋ  Ｄ．Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ｅｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｅｇｉｎｎｉｎｇ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００２；３：８２４−８２８．）。その髄膜脳炎を除けば、Ａβに対する抗体療法はＡＤの病状進展を劇的に改善させることができると報告されている（文献１０：Ｈｏｃｋ  Ｃ，Ｋｏｎｉｅｔｚｋｏ  Ｕ，Ｓｔｒｅｆｆｅｒ  ＪＲ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２００３；３８：５４７−５５４．）。よって、Ａβに対する能動的な免疫療法は、今後更なる研究を必要とするものと思われる。
高血圧は血管性痴呆のみならず、ＡＤの病状進展に関与する事が知られている。例えば、収縮期高血圧を有する高齢者では、カルシウムチャンネルブロッカーであるニトレンジピンを用いた降圧療法が１０００人／年あたりの痴呆の発症を７．７人／年から３．８人／年に減らすと報告されている（文献１１：Ｆｏｒｅｔｔｅ  Ｆ，Ｓｅｕｘ  Ｍ−Ｌ，Ｓｔａｅｓｓｅｎ  ＪＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｉｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅ（ｓｙｓｔ−Ｅｕｒ）ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  １９９８；３５２：１３４７−１３５１．）。ある種の降圧療法は、血管性痴呆のみならずＡＤの発症を予防する可能性が示唆される。例えば、これまでＡＤの患者で、カルシウムチャンネルブロッカーによる神経保護作用が報告されている。Ａβは神経細胞内のカルシウムイオンの濃度を上昇させ、この機序によりオキシダントやサイトカインなどの神経毒に対する脳の感受性を高め、モノアミン神経伝達物質の代謝を抑制する可能性が示唆されている（文献１２：Ｈｅｃｋｂｅｒｔ  ＳＲ，Ｌｏｎｇｓｔｒｅｔｈ  Ｊｒ  ＷＴ，Ｐｓａｔｙ  ＢＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ  １９９７；４５：１４２３−１４３３．）。
本発明は、以上の背景技術に鑑み、新規なアルツハイマー病の予防および／または治療剤を提供することを目的とする。
【発明の開示】
近年、レニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）のある因子が、学習および記憶のプロセスに重要な役割を演じている事が報告されている（文献１３：Ｈｉｒａｗａ  Ｎ，Ｕｅｈａｒａ  Ｙ，Ｋａｗａｂａｔａ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｇｅｄ  Ｄａｈｌ  ｒａｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １９９９；３４：４９６−５０２．，文献１４：Ｓａｖａｓｋａｎ  Ｅ，Ｈｏｃｋ  Ｃ，Ｏｌｉｖｉｅｒｉ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ，ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ａｎｄ  ＡＴ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２００１；２２；５４１−５４６．）。さらに、以前の研究によって、ＡＤの患者の海馬や傍海馬回および前頭葉の皮質のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活性が上昇していることが明らかにされている（前述の文献１３と文献１４）。脳内ＡＣＥ活性の上昇は、ＡＤの認知機能の障害に直接関与している可能性が示唆される。なぜなら、ＡＣＥ活性の上昇に伴うアンジオテンシンＩＩの増加は、神経細胞終末からのアセチルコリンの放出を抑制すると考えられるからである。よって、脳内のＡＣＥ活性の調節が、治療法に結びつく可能性が示唆される。ＡＣＥ阻害剤が実際の臨床の現場に登場してから久しいが、脳内移行性［血液脳関門（ＢＢＢ）通過性］という観点からは、それぞれの種類により千差万別である（文献１５：Ｃｕｓｈｍａｎ  ＤＷ，Ｗａｎｇ  ＦＬ．Ｆｕｎｇ  ＷＣ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ（ＡＣＥ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｙ  ｔｈｅｉｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＣＥ  ｉｎ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｒｇａｎｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  １９８９；２：２９４−３０６．）。脳内移行性のＡＣＥ阻害剤は、脳内のレニンアンギオテンシン系に直接作用し、降圧以外の効果も期待される。我々はこの点に着目し、脳内移行性のＡＣＥ阻害剤のＡＤに対する有用性を見出すことで本発明を完成するに至った。
本発明は、上記の経緯からなされたものであり、本発明のＡＤの予防および／または治療剤は、請求の範囲第１項記載の通り、脳内移行性のＡＣＥ阻害剤を有効成分とすることを特徴とする。
また、請求の範囲第２項記載の予防および／または治療剤は、請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤において、前記の予防および／または治療剤が高血圧を有するヒトを対象としたものであることを特徴とする。
また、請求の範囲第３項記載の予防および／または治療剤は、請求の範囲第２項記載の予防および／または治療剤において、前記の予防および／または治療剤が高血圧に対して降圧作用を示す容量の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を有効成分とすることを特徴とする。
また、請求の範囲第４項記載の予防および／または治療剤は、請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤において、前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤がペリンドプリルであることを特徴とする。
また、請求の範囲第５項記載の予防および／または治療剤は、請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤において、前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルであることを特徴とする。
また、請求の範囲第６項記載の予防および／または治療剤は、請求の範囲第１項記載の予防および／または治療剤において、前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤がリシノプリルであることを特徴とする。
本発明によれば、新規なアルツハイマー病の予防および／または治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】  図１は、３群のベースラインおよびエンドポイントのＭＭＳＥスコアを示す。各群は、脳内移行性ＡＣＥ阻害剤投与群（グループＡ：●）、脳内非移行性ＡＣＥ阻害剤投与群（グループＢ：○）、カルシウムチャンネルブロッカー投与群（グループＣ：▲）である。３群間ではベースラインのＭＭＳＥスコアに差は認めない。しかし、グループＡの対象者の１年後のＭＭＳＥスコアの低下率は、グループＢおよびグループＣの対象者に比べ有意に抑制されていた。ＭＭＳＥはＭｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎの略である。
図２は、アルツハイマー病の予防的および治療的戦略のダイヤグラムを示す。脳内移行性ＡＣＥ阻害剤は、脳内のサブスタンスＰを増加させ、それによりＮＥＰ活性が増強され脳内のＡβの蓄積を防ぐ。また、日常生活における種々の刺激が脳内のサブスタンスＰを増加させ、同様の機序でＡβの蓄積を抑制する。
【発明を実施するための最良の形態】  我々は、脳内移行性のＡＣＥ阻害剤に、ＡＤの発症予防および治療（病状の進展抑制）効果があることを発見した。その機序としては、脳内に移行したＡＣＥ阻害剤が脳内のサブスタンスＰ（ＳＰ）を増加させ、ＮＥＰの活性を高め、活性化したＮＥＰが蓄積したＡβを分解し、ＡＤの発症を抑制し病状の進展を阻止するものと考えられる。また、脳内におけるＡＣＥ阻害剤によるアンギオテンシンＩＩの産生抑制は、アンギオテンシンＩＩによるアセチルコリンの放出阻害を低減化し、ＡＤの発症予防効果につながるものと考えられる。
本発明において、ＡＤの予防および／または治療剤の有効成分となる脳内移行性のＡＣＥ阻害剤は、アンギオテンシンＩが昇圧活性を有するアンギオテンシンＩＩに変換されるのを防止するものであって、ＢＢＢを通過して脳内に移行する特性を有するものであれば、どのようなものであってもよい。市販のＡＣＥ阻害剤の中では、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ），カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ），リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）が該当する。しかし、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）やエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）は脳内非移行性のＡＣＥ阻害剤なので、本発明におけるＡＤの予防および／または治療剤の有効成分にはなり得ない。なお、本発明におけるＡＣＥ阻害剤の脳内移行性とは、ＡＣＥ阻害剤の通常の投与量、例えば、高血圧を有するヒトに対して降圧作用を示す投与量の範囲でのＡＣＥ阻害剤の投与において、脳内のＡＣＥ活性に変動を来たしうる程度のＢＢＢ通過性を示す特性をいうが、脳内移行性の有無は、実験科学的には、前述の文献１５や後述の文献１６に記載の方法で評価することができる。
本発明のＡＤの予防および／または治療剤は、ＡＣＥ阻害剤の本来の作用、即ち、降圧作用を発揮させるためのＡＣＥ阻害剤の投与方法によって投与することが実用的であるが（特に高血圧を有するヒトに投与する場合に好適である）、投与方法は、これに限定される訳ではなく、経口的，非経口的，局所的，経皮的な投与方法で投与することができる。なお、その投与量は、例えば、有効成分、投与方法、ＡＤの程度、投与対象者の健康状態などにより適宜決定されるものであるが、一般に、体重７０ｋｇのヒトについて、１日当たり、約０．５ｍｇ〜約１ｇの範囲である。
【実施例】  我々は、脳内移行性の高いＡＣＥ阻害剤（前述の文献１５，文献１６：Ｃｈａｉ  ＳＹ，Ｐｅｒｉｃｈ  Ｒ，Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９２；１９：７−１２．）がＡＤの発症の抑制効果があるかどうかにつき検討を行った。我々は、１９９３年１月から２００３年３月までに、高血圧を有する高齢者で、ＡＣＥ阻害剤とその他の降圧薬を服用している患者におけるＡＤの発症率を８年間にわたり東北大学病院の医療用コンピューターを用いて検索した。対象者は６５歳以上の高齢者で、過去に痴呆の病歴を有さず、降圧薬により血圧が１５０／９０ｍｍＨｇ以下にコントロールされている患者で、それぞれ脳内移行性ＡＣＥ阻害剤投与群としてペリンドプリル（２ｍｇ／ｄａｙ）またはカプトプリル（３７．５ｍｇ／ｄａｙ）またはリシノプリル（１０ｍｇ／ｄａｙ）投与群、脳内非移行性ＡＣＥ阻害剤投与群としてイミダプリル（５ｍｇ／ｄａｙ）またはエナラプリル（５ｍｇ／ｄａｙ）投与群、カルシウムチャンネルブロッカー投与群としてニフェジピン（２０ｍｇ／ｄａｙ）またはニルバジピン（４ｍｇ／ｄａｙ）投与群、βブロッカー投与群としてアテノロール（５０ｍｇ／ｄａｙ）またはメトプロロール（６０ｍｇ／ｄａｙ）投与群、もしくは降圧利尿剤投与群としてトリクロールメチアジド（２ｍｇ／ｄａｙ）またはフロセミド（４０ｍｇ／ｄａｙ）投与群とした。我々は無作為に６５歳から７２歳までの患者（平均年齢６９歳、４６％が女性）４，１２４人をエントリーし、平均８±１（標準誤差）年間にわたり経過観察を行った。その結果、４，１２４人のうち脳血管性痴呆およびＡＤを含めた痴呆患者は計１０５名（２．５％）みられ、そのうち９０名がＡＤの患者であることをＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ診断基準（文献１７：ＭｃＫｈａａｎ  Ｇ，Ｄｒａｃｈｍａｎ  Ｄ，Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ  ｗｏｒｋ  ｇｒｏｕｐ  ｕｎｄｅｒ  ａｕｓｐｉｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９８４；３４：９３９−９４４．）に従って確認した。それぞれの降圧薬投与群における比較検討では、ＡＤの発症率はＡＣＥ阻害剤投与群全体では２．１％、カルシウムチャンネルブロッカー投与群では２．１％、βブロッカー投与群では２．６％、そして降圧利尿剤投与群では２．６％であり、いずれも有意差を認めなかった。しかし、ＡＣＥ阻害剤のサブグループ解析では、脳内移行性ＡＣＥ阻害剤投与群において、脳内非移行性ＡＣＥ阻害剤投与群およびその他の降圧薬投与群に比較して有意にＡＤの発症率が低下していた（オッズ比０．２５、９５％信頼区間０．０８〜０．７５、���＝０．０１４）（表１）。スタチンなどのその他の薬物の使用頻度には、グループ間の差を認めなかった。
2005011736.tif 000003
更に我々は、脳内移行性ＡＣＥ阻害剤による治療が、高血圧を有する軽度から中等度のＡＤの患者において、認知機能の低下を抑制し得るか否か、即ち、治療効果の有無について検討した。我々は、１年間におけるランダム化、前向きの比較試験を行った。対象者は、年齢６５歳以上かつ血圧が１４０／９０ｍｍＨｇ以上で、ＭＭＳＥスコアが１３ないし２３点までの軽度から中等度のＡＤの患者であり、仙台市にある３つの長期療養型施設に入所中の人たちであった。本研究では、エントリー前に使用していたコリンエステラーゼ阻害剤、スタチンもしくは低用量のアスピリンの使用は許可された。１８３名がスクリーニングされ、そのうち１６２名が最終的にエントリーされ、無作為に脳内移行性ＡＣＥ阻害剤投与群［ペリンドプリル（２ｍｇ／ｄａｙ）またはカプトプリル（３７．５ｍｇ／ｄａｙ）投与群（ｎ＝５１、うち１１名が男性、平均年齢７６±２（標準誤差）歳）］（グループＡ）、脳内非移行性ＡＣＥ阻害剤投与群［イミダプリル（５ｍｇ／ｄａｙ）またはエナラプリル（５ｍｇ／ｄａｙ）投与群（ｎ＝５３、うち１２名が男性、平均年齢７７±３歳）］（グループＢ）、もしくはカルシウムチャンネルブロッカー投与群［ニフェジピン（２０ｍｇ／ｄａｙ）またはニルバジピン（４ｍｇ／ｄａｙ）投与群（ｎ＝５８、うち１４名が男性、平均年齢７５±２歳）］（グループＣ）に２００２年１２月に割り付けをした。エントリー時に１６２人中９４人（５８％）がドネペジルを投与されていた。各群において、血圧を含む基礎データや内服薬および合併症に差はなかった。全ての対象者は前向きに１年間フォローされた。結果として、観察期間中全ての対象者は、収縮期血圧で１３２±４ｍｍＨｇ（グループＡ）、１３３±２ｍｍＨｇ（グループＢ）および１３０±３ｍｍＨｇ（グループＣ）と安定した血圧を保っており、低血圧症により離脱したグループＣの１名を除き、研究を完遂した。各グループ群におけるベースラインのＭＭＳＥスコアは１９．３±０．５（標準誤差）（グループＡ）、２０．７±０．４（グループＢ）および２０．５±０．４（グループＣ）であり、３群間で有意差を認めなかった（ｐ＞０．４）。しかし、グループＡにおいては、１年後のＭＭＳＥスコアの減少率は０．６±０．１とグループＢの４．６±０．３（ｐ＝０．００２３）およびグループＣの４．９±０．３（ｐ＜０．００１）と比較して有意に低下していた（図１）。
ＡＣＥはサブスタンスＰ（ＳＰ）や他のタキキニンを含む多種多様の短鎖ペプチドの分解作用も有することから、ＡＣＥ阻害剤はＳＰや他のタキキニンの作用を増強する事が知られている（文献１８：Ｓｅｋｉｚａｗａ  Ｋ，Ｊｉａ  ＹＸ，Ｅｂｉｈａｒａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｉｎ  ｃｏｕｇｈ．Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９６；９：３２３−３２８．，文献１９：Ｅｂｉｈａｒａ  Ｔ，Ｓｅｋｉｚａｗａ  Ｋ，Ｏｈｒｕｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｎｄ  ｄａｎａｚｏｌ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃｏｕｇｈ  ｒｅｆｌｅｘ  ｉｎ  ｆｅｍａｌｅ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９９６；１５３：８１２−８１９．）。多くの臓器においてはＳＰの増加によりＮＥＰが活性化すると報告されている（前述の文献１８）。活性化したＮＥＰはＡβを分解し、これによってＡＤの発症を抑制し、またＡＤの進展を抑制する可能性が示唆されている（前述の文献７）。よって、我々は、脳内移行性ＡＣＥ阻害剤がアセチルコリン依存性経路ならびにＡβ依存性経路を介してＡＤ予防および／または治療剤として作用する可能性を見出した（図２）。しかし、アセチルコリン依存性経路を介しての効果は、ドネペジルの効果から考えると限界があるものと思われる。我々は、脳内移行性ＡＣＥ阻害剤が高血圧の患者におけるＡＤの発症を１／４に減らす事を発見しているが、更に、脳内移行性ＡＣＥ阻害剤による治療効果は、受動的かつ能動的なＡβに対する髄膜脳炎のないワクチンと同じように有効である可能性が示唆された。現在、日本の厚生労働省の統計によると６９歳の日本人における８年後のＡＤの発症率は約４％と予想されている。日本では脳血管性痴呆の発症率も未だ高く、降圧療法が脳血管性痴呆の発症を抑制することが期待されるが、更に我々の研究によって脳内移行性ＡＣＥ阻害剤のＡＤの発症抑制および病状進展の抑制効果が明らかにされた。
その他として、現在、認知機能訓練による介入によって認知機能を改善させる試みがなされている（文献２０：Ｂａｌｌ  Ｋ，Ｂｅｒｃｈ  ＤＢ，Ｈｅｌｍｅｒｓ  ＫＦ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ．ＪＡＭＡ  ２００２；２８８：２２７１−２２８１．）。高齢になっても現役で働き続ける人の認知機能が、退職後４年を経た高齢者に比べ明らかに良いとする報告がある（文献２１：Ｒｏｇｅｒｓ  ＲＩ，Ｍｅｙｅｒ  ＪＳ，Ｍｏｒｔｅｌ  ＫＦ．Ａｆｔｅｒ  ｒｅａｃｈｉｎｇ  ｒｅｔｉｒｅｍｅｎｔ  ａｇｅ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ  １９９０；３８：１２３−１２８．）。更に、歯ブラシによる口腔の刺激によって、唾液中へのＳＰの放出が増強されるとの報告もある（文献２２：Ｙｏｓｈｉｎｏ  Ａ，Ｅｂｉｈａｒａ  Ｔ，Ｅｂｉｈａｒａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｄａｉｌｙ  ｏｒａｌ  ｃａｒｅ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ａｍｏｎｇ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｎｕｒｓｉｎｇ  ｈｏｍｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．ＪＡＭＡ  ２００１；２８６：２２３５−２２３６．）。喀痰中のＳＰの濃度は、肺炎を繰り返す日常生活動作（ＡＤＬ）の低下した患者では低いと報告されている（文献２３：Ｎａｋａｇａｗａ  Ｔ，Ｏｈｒｕｉ  Ｔ，Ｓｅｋｉｚａｗａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｐｕｔｕｍ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｉｎ  ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｌａｎｃｅｔ  １９９５；３４５：１４４７．）。よって、身体的刺激によって、ＡＤＬを高める方法がＳＰの増加をもたらし、ＮＥＰの活性を高め脳内のＡβの分解を促進する可能性が示唆される。誤嚥性肺炎の患者では、ＡＣＥ阻害剤やドーパミンアゴニストによる治療が、気道および咽頭粘膜内のＳＰを増加させ、誤嚥に対する防御効果を有することが明らかにされている（文献２４：Ｙａｍａｙａ  Ｍ，Ｙａｎａｉ  Ｍ，Ｏｈｒｕｉ  Ｔ，Ａｒａｉ  Ｈ，Ｓａｓａｋｉ  Ｈ．Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ａｍｏｎｇ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ．Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ  ２００１；４９：８５−９０．，文献２５：Ｙａｍａｙａ  Ｍ，Ｏｈｒｕｉ  Ｔ，Ｋｕｂｏ  Ｈ，Ｅｂｉｈａｒａ  Ｓ，Ａｒａｉ  Ｈ，Ｓａｓａｋｉ  Ｈ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔ  ２００２；２：１１５−１２１．）。我々は、誤嚥性肺炎のみならずＡＤの予防および／または治療においても、ＳＰが重要な役割を演じているものと考える。よってＳＰを増加させる各種の刺激がＡＤの発症抑制および治療に役立つのではないかと考える（図２）。
【産業上の利用可能性】  本発明は、新規なアルツハイマー病の予防および／または治療剤を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【図１】
2005011736.tif 000004
【図２】
2005011736.tif 000005
【国際調査報告】
2005011736.tif 000006
2005011736.tif 000007
2005011736.tif 000008
2005011736.tif 000009
2005011736.tif 000010
2005011736.tif 000011
2005011736.tif 000012
2005011736.tif 000013