(57)【要約】ＨＩＶウイルス感染症、リウマチ又は癌転移らの疾患に効果を有する新規アミン化合物の提供。下記一般式（１）で表されるアミン化合物。2004024697.tif 000039  代表的には、Ａ１、Ａ２は置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香環を表わし、Ｗは炭素数３〜１０の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香環又は単環若しくは多環式の芳香族環、一部が飽和している多環式の芳香族環を表わし、ＸはＯ、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ１１を表わし、Ｄは下記式（４）又は（６）で表わされる基である。2004024697.tif 000040  式（６）中、Ｑは単結合、又はＳ、Ｏ、ＮＲ１２を表わし、Ｙは下記式（７）で表わされる基を表わす。2004024697.tif 000041  Ｚは置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環を表す。式（６）中、Ｂは−ＮＲ２５Ｒ２６を表わす。各式中のＲ１〜Ｒ２６は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を示す。
2004024697.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
2004024697.tif 000030
式（１）中
ｎ１、ｎ２、ｎ３は０〜３の整数を示す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、置換していてもよい複素環、又は下記式（２）で表される基を示す。
2004024697.tif 000031
式（２）中
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
Ｗは置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニレン基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、又は置換していてもよい複素環を示す。
ＸはＯ、ＣＨ２、ＮＲ１１、又は下記式（３）で表される基を示す。
Ｒ１１は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
2004024697.tif 000032
式（３）中
ｍ１は１又は２の整数を示す。
Ｄは下記式（４）又は下記式（６）で表される基を示す。
2004024697.tif 000033
式（４）中
Ｒ１３は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、又は下記式（５）で表される基を示す。
2004024697.tif 000034
式（５）中
ｍ２は２〜４の整数を示す。
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
2004024697.tif 000035
式（６）中
Ｑは前述のＸがＯの場合には単結合を、ＸがＮＲ１１の場合には単結合、又は前記式（３）で表される基を、ＸがＣＨ２、又は式（３）で表される場合には単結合、Ｓ、Ｏ、又はＮＲ１２で表される基を示す。
Ｒ１２は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
Ｙは下記式（７）で表される基を示す。
2004024697.tif 000036
式（７）中
ｍ３は０〜６の整数を示す。
Ｒ１８、Ｒ１９はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、又は置換していてもよい芳香族環を示し、また、このときＲ１２とＲ１８は環を形成していてもよい。
ｍ４、ｍ５は０〜２の整数を示す。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
ｚは置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、又は置換していてもよい複素環を示す。
Ｂは下記式（８）で表される基を示す。
2004024697.tif 000037
式（８）中
Ｑ１はＳ、Ｏ、又はＮＨを示し、Ｑ２はＳ、Ｏ、ＮＲ２７を示す。
Ｒ２４、Ｒ２７はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、又は置換していてもよい芳香族環を示し、また、このときＲ２４とＲ２７は環を形成していてもよい。
Ｒ２５、Ｒ２６は前述のＸがＣＨ２の場合にはそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、二重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、又は三重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を表し、また、Ｒ２５とＲ２６は環を形成していてもよく、そのとき、場合により複素原子、環状アルキル基、芳香族環、複素芳香族環、複素環を介して結合して環を形成していてもよい。
Ｒ２５、Ｒ２６は前述のＸがＣＨ２でない場合にはそれぞれ独立に水素原子、下記式（９）で表される置換基、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、二重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、又は三重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を表し、また、Ｒ２５とＲ２６は環を形成していてもよく、そのとき、場合により複素原子、環状アルキル基、芳香族環、複素芳香族環、複素環を介して結合して環を形成していてもよい。
2004024697.tif 000038
式（９）中
ｍ６は０又は１であり、ｍ６＝０のときＱ３はＣＨ又はＮであり、Ｑ４はＮ、Ｓ、又はＯであり、ｍ６＝１のときはＱ３、Ｑ４はそれぞれ独立にＣＨ又はＮを示す。
Ｇは置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニレン基を示す。
Ｒ２８は環上に存在することのある窒素原子以外の任意の位置に置換される炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、アルコシキ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、飽和複素環、複素芳香族環、を示し、また、ｍ６＝１でありＱ３、Ｑ４が同時にＣＨである場合には水素原子でもよい。
Ｒ２９は水素原子、又はＲ２４と同様の基を表し、Ｇと結合し環を形成していてもよい。
また、一般式（１）で示される化合物に存在することがある１個又は２個以上の不斉炭素が、１個の場合には絶対配置Ｒ又はＳで表される純粋な光学活性体、その任意な割合の混合物、ラセミ体、また、２個以上の場合には光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在するがそのいずれであってもよい。
【請求項２】
ｎ１、ｎ２、ｎ３が１の整数で表され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が水素原子で表される請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ａ１及びＡ２がそれぞれ独立に置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環で表される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｗが置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、又は置換していてもよい複素環で表される請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−で表され、Ｄが前記式（６）で表わされる基であり、式（６）中のＱがＮＲ１２で表される基であり、Ｒ１２は前述のとおりである請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｘが−ＣＨ２−で表され、Ｄが前記式（６）で表わされる基であり、式（６）中のＱがＮＲ１２で表される基であり、Ｒ１２は前述のとおりである請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＣＨ２−で表され、Ｄが前記式（４）で表される基であり、式（４）中Ｒ１３は前述のとおりである請求項１乃至４いずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＣＨ２−で表され、Ｄが前記式（６）で表わされる基であり、式（６）中のＱがＮＲ１２で表される基であり、Ｒ１２は前述のとおりであり、Ｙが−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｍ３−で表される基であり、Ｒ１８、Ｒ１９、ｍ３は前述のとおりである請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項９】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＣＨ２−で表され、Ｄが前記式（６）で表わされる基であり、式（６）中のＱがＮＲ１２で表される基であり、Ｒ１２は前述のとおりであり、Ｙが−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ４−ｚ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｍ５−で表される基であり、Ｒ２０、Ｒ２１、ｍ４、ｚ、Ｒ２２、Ｒ２３、ｍ５は前述のとおりである請求項１乃至４いずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｄが前記式（６）で表わされる基であり、式（６）中のＢが−ＮＲ２５Ｒ２６で表され、Ｒ２５、Ｒ２６は前述のとおりである請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１１】
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジイソブチルアミノブチル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−アミノブチル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノブチル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−メトキシベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−ジプロピルアミノエチル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−シクロヘキシルアミノエチル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブチル］ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（４−ｔ−ブチル−ベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（４−メチルスルファニルベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−［（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノフェニル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−［ビス（３−メチルブチル）アミノブチル］｝ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−シクロヘプチルアミノブチル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）チアゾール−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノプロピル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−（４−ジプロピルアミノピペリジン−１−イル）メタノン、
１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−プロピルピペラジンアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノメチル］メチル｝フェニル）ベンズアミド、
［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ベンジル］ジプロピルアミン、
４−｛［４−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ナフタレン−１−カルボン酸（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミド、
１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−（１−プロピルブチル）ピペラジンアミド、
１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−シクロヘキシルピペラジンアミド、
（４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミン、
４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルアミノ）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル、
（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミン、
（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミン、
（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミン、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２イルメチル）−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）イソキノリン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−４−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−４−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−エトキシピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ブチル］ジプロピルアミン、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）イソキノリン−１−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
４−（｛ビス［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
２−（｛［４−（４−ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル）ベンジル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）イミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルノナン−１，９−ジアミン、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−ジプロピルアミノメチルベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
４−｛［ビス（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジピロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
｛２−［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝ジプロピルアミン、
［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシメチル）ベンジル］ジプロピルアミン、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
４−｛［（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
２−（｛［４−（４−ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル）ベンジル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）イミダゾール−１−カルボキシル酸ジメチルアミド、
４−｛［ビス（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル−（２−ジプロピルアミノエチル）ピペラジン、
Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［１−（２−メトキシメトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−（｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１−ヘキシルオキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１−ヘプチルオキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
４−｛［ビス（１−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン、
４−｛［ビス−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
４−｛［（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−４−｛［（５−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ’−メチル−ブタン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾ―ル−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ジイソブチルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−イソブチルアミノ−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛［ビス−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−エタノール、
４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−｛４−［（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンアミド、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−フェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン、
Ｎ−（４−｛［（イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，４−ブタンジアミン、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ブタン−１，４−ジアミン、
［３−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−プロピル］−ジプロピルアミン、
［３−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−プロピル］−ジイソプロピル−アミン、
２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−６−（３−ジプロピルアミノプロピル）ナフタレン、
Ｎ−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−フェニル）−４−（（（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチル））−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル−アミノ）−メチル）−ベンズアミド、
［５−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−ペンチル］−ジプロピルアミン、
２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−６−（３−ジプロピルアミノブチル）ナフタレン、
［４−（６−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン、
［４−（５−｛［（イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチルイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１−メトキシ−インダン−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン、
２−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミン、
５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−アミド、
５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピラジン−２−カルボン酸（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−アミド、
［３−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピル］−ジプロピル−アミン、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−インダン−１−オン、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−インデン−１−オン、
３−アミノ−２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−インデン−１−オン、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン、
［３−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファルニル）−プロピル］−ジプロピル−アミン、
［３−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インデン−２−イル）−プロピル］−ジプロピル−アミン、
［３−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾフラン−２−イル）−プロピル］−ジプロピル−アミン、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノキザリン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン、
３−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−クロメン−２−オン、
（３−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン、
３−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−８−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、
３−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミン、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キナゾリン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−クロマン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン、
［４−（７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−クロマン−３−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン、
３−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−クロメン−４−オン、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン、
６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−カルボン酸（２−ジプロピルアミノ−エチル）−アミド、
２−ジプロピルアミノ−５−［（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−吉草酸、
５−ジプロピルアミノ−２−［（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−吉草酸、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インデン−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン、
［４−（５−｛［１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾフラン−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンズチアゾール−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン
から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有するＣＸＣＲ４拮抗剤。
【請求項１５】
請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する抗ウイルス剤。
【請求項１６】
ＣＸＣＲ４拮抗作用に基づく請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有するリウマチ疾患改善剤。
【請求項１７】
ＣＸＣＲ４拮抗作用に基づく請求項１乃至１２のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する癌転移疾患改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、アミン化合物又はその薬理的に許容される塩もしくはそのプロドラッグに関し、特にケモカイン受容体ＣＸＣＲ４に対する拮抗作用に基づく抗ウイルス活性を有するアミン化合物に関する。さらに、本発明はこれら化合物を有効成分として、特にケモカイン受容体ＣＸＣＲ４に対する拮抗作用に基づく、リウマチ疾患や癌転移疾患等、関連疾患薬剤に関する。
【背景技術】  ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染によって発症する後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療薬は、逆転写酵素阻害薬とプロテアーゼ阻害薬があるが、薬剤耐性ＨＩＶ変異株の出現が治療効果を喪失させている（例えば、最新医学、第５３巻、第９号、２０３１頁（１９９８）参照）。また、それらの組み合わせによる多剤併用療法も、服用に際して守るべき条件が多く、複雑であり、服用すべき数も多く、また、多彩な副作用もある（例えば、日経サイエンス、１０月号、２９頁（１９９８）参照）。また、特にプロテアーゼ阻害薬の場合、複雑な内服方法や副作用の多さにもかかわらず、ほぼ１００％服薬維持しないと、耐性株の出現と選択を引き起こす可能性が高くなることが知られている（例えば、モレキュラーメディシン、第３６巻、第９号、１０１２頁（１９９９）参照。）。
また、過去において多くのウイルス疾患がワクチンにより絶滅ないし著しく軽減されてきたことから、ワクチン開発も試みられているが、ＨＩＶは変異が頻発することから、著しく困難と考えられている（例えば、日経サイエンス、１０月号、４２頁（１９９８）参照）。
前記の通り、抗ＨＩＶ作用を有する数種の化合物が報告されているが、優れた抗レトロウイルス作用を有し、耐性の発現に抵抗し得る新規な、しかも毒性や副作用が少なくて長期の服用に付することのできる抗ウイルス剤の開発が強く望まれているのが現状である。
サイトカインの中で白血球に走化性を示すものをケモカインといい、分泌タンパクであり、Ｎ末のシステイン（Ｃｙｓ）の配列により、ＣＸＣ−ケモカイン、ＣＣ−ケモカイン、Ｃ−ケモカイン、ＣＸ３Ｃ−ケモカインに分類され、その数は約３０程度といわれる。これらのケモカイン受容体には幾つかのサブタイプが存在するが、その中のＣＸＣ−ケモカインＳＤＦ−１をリガンドとするＣＸＣＲ４は、Ｔ細胞指向性ＨＩＶの宿主細胞への感染時にコレセプターとして利用されることが知られている（例えば、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２７２，８７２（１９９６）及びネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８２、８２９（１９９６）６参照）。ＨＩＶは、エンベロープタンパク質ｇｐ１２０の宿主細胞表面上のＣＸＣＲ４への結合を介して侵入する。即ち、ＣＸＣＲ４に対して拮抗作用を有する薬剤は、侵入阻害という新規機序に基づく抗ＨＩＶ薬剤として期待され、低分子薬剤として３化合物、ＡＭＤ３１００（例えば、ジャーナルオブエクスペリメンタルメディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ、１８６、１３８３（１９９７）参照）、Ｔ２２（例えば、ジャーナルオブエクスペリメンタルメディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ、１８６、１３８９（１９９７）参照）、ＡＬＸ４０−４Ｃ（例えば、ジャーナルオブエクスペリメンタルメディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ、１８６、１３９５（１９９７）参照）が報告されている。
一方、ＣＸＣＲ４は、ＨＩＶ感染以外にも種々疾患との関連が明らかになっている。例えば、リウマチ疾患（例えば、ＷＯ  ００／０６０８６参照）や癌転移（例えば、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４１０、５０（２００１）参照）等が報告されている。
これらの疾患に対する治療剤として、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する新規な、しかも毒性や副作用が少なくて長期の服用に付することのできる、低分子薬剤の開発が強く望まれている。
【発明の開示】
本発明の目的は、優れた抗レトロウイルス作用を有し、またＳＤＦ−１αに対する優れたＣＸＣＲ４拮抗作用を有し、かつ安全性の高い、新規化学構造を有する薬剤及びそのプロドラッグを提供するところにある。
本発明者らは、優れた抗レトロウイルス作用を有し、またＳＤＦ−１αに対する優れたＣＸＣＲ４拮抗剤として有用な新規化学構造を有する化合物を開発すべく研究を重ねた結果、ＨＩＶ−１により接種された細胞における保護特性を示し、そしてそれ故、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ−関連合併症、等の治療のための潜在能力をもつものとして示される、また、強力なＣＸＣＲ４拮抗活性を示し、そしてそれ故、リウマチ症及び癌転移、等の治療のための潜在能力をもつものとして示される、一群のアミン化合物を発見した。従って、本発明は、ＨＩＶを主とする抗ウイルス活性をもち、また、ＣＸＣＲ４拮抗活性をもつ、以下に定義する一般式（１）の化合物の提供を目的とし、更に、一般式（１）の化合物からなるウイルス感染患者の治療のため、及び、リウマチ、癌、等患者の治療のための薬剤を提供する。
即ち、本発明は下記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグに関する。
2004024697.tif 000003
式（１）中
ｎ１、ｎ２、ｎ３は０〜３の整数を示す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立に置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、置換していてもよい複素環、又は下記式（２）で表される基を示す。
2004024697.tif 000004
式（２）中
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
Ｗは置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニレン基、置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、又は置換していてもよい複素環を示す。
ＸはＯ、ＣＨ２、ＮＲ１１、又は下記式（３）で表される基を示す。
Ｒ１１は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
2004024697.tif 000005
式（３）中
ｍ１は１又は２の整数を示す。
Ｄは下記式（４）又は下記式（６）で表される基を示す。
2004024697.tif 000006
式（４）中
Ｒ１３は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基、又は下記式（５）で表される基を示す。
2004024697.tif 000007
式（５）中
ｍ２は２〜４の整数を示す。
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
2004024697.tif 000008
式（６）中
Ｑは前述のＸがＯの場合には単結合を、ＸがＮＲ１１の場合には単結合、又は前記式（３）で表される基を、ＸがＣＨ２、又は式（３）で表される場合には単結合、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１２で表される基を示す。
Ｒ１２は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
Ｙは下記式（７）で表される基を示す。
2004024697.tif 000009
式（７）中
ｍ３は０〜６の整数を示す。
Ｒ１８、Ｒ１９はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基、又は置換していてもよい芳香族環を示し、また、このときＲ１２とＲ１８は環を形成していてもよい。
ｍ４、ｍ５は０〜２の整数を示す。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
ｚは置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、又は置換していてもよい複素環を示す。
Ｂは下記式（８）で表される基を示す。
2004024697.tif 000010
式（８）中
Ｑ１はＳ、Ｏ、又はＮＨを示し、Ｑ２はＳ、Ｏ、ＮＲ２７を示す。
Ｒ２４、Ｒ２７はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基、又は置換していてもよい芳香族環を示し、また、このときＲ２４とＲ２７は環を形成していてもよい。
Ｒ２５、Ｒ２６は前述のＸがＣＨ２の場合にはそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基、二重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、又は三重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基を表し、また、Ｒ２５とＲ２６は環を形成していてもよく、そのとき、場合により複素原子、環状アルキル基、芳香族環、複素芳香族環、複素環を介して結合して環を形成していてもよい。
Ｒ２５、Ｒ２６は前述のＸがＣＨ２でない場合にはそれぞれ独立に水素原子、下記式（９）で表される置換基、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基、二重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、又は三重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基を表し、また、Ｒ２５とＲ２６は環を形成していてもよく、そのとき、場合により複素原子、環状アルキル基、芳香族環、複素芳香族環、複素環を介して結合して環を形成していてもよい。
2004024697.tif 000011
式（９）中
ｍ６は０又は１であり、ｍ６＝０のときＱ３はＣＨ又はＮであり、Ｑ４はＮ、Ｓ、又はＯであり、ｍ６＝１のときはＱ３、Ｑ４はそれぞれ独立にＣＨ又はＮを示す。
Ｇは置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニレン基を示す。
Ｒ２８は環上に存在することのある窒素原子以外の任意の位置に置換される炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、アルコシキ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、飽和複素環、複素芳香族環、を示し、また、ｍ６＝１でありＱ３、Ｑ４が同時にＣＨである場合には水素原子でもよい。
Ｒ２９は水素原子、又はＲ２４と同様の基を表し、Ｇと結合し環を形成していてもよい。
また、一般式（１）で示される化合物に存在することがある１個又は２個以上の不斉炭素が、１個の場合には絶対配置Ｒ又はＳで表される純粋な光学活性体、その任意な割合の混合物、ラセミ体、また、２個以上の場合には光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在するがそのいずれであってもよい。
また、本明細書中で使用される語句は以下のように定義され、単独、又は組み合わせて使用される。
アルキル基とは直鎖、分岐鎖、或いは環状のいずれでもよい飽和の炭化水素基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。
アルケニル基とは、直鎖、分岐鎖、或いは環状のいずれかに二重結合を有する炭化水素基であり、例えばアリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、イソブテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
アルキニル基とは、直鎖、分岐鎖、或いは環状のいずれかに三重結合を有する炭化水素基であり、例えばプロピニル基、１−ブチニル基等が挙げられる。
環状アルキル基とは環状の炭化水素基を表し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を表す。
芳香族環とは炭化水素からなる芳香族環を意味し、単環である場合にはベンゼン環、多環式である場合には例えばナフタレン環、アントラセン環等が挙げられる。一部が飽和している多環式の芳香族環とは例えばジヒドロナフタレン環、テトラリン環、インダン環等が挙げられる。複素芳香族環とは環中に窒素原子、酸素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１または２以上含むことある芳香族環を意味し、単環である場合には例えばピロール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環等が挙げられ、多環式である場合には例えばキノリン環、イソキノリン環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズオキサゾール環、インドール環、ベンズフラン環、ベンズチオフェン環等が挙げられる。
一部が飽和している多環式の複素芳香族環とは例えばテトラヒドロイソキノリン環、テトラヒドロキノリン環等が挙げられる。また複素環とは環中に窒素原子、酸素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１または２以上含むことある飽和環を意味し、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
アルキレン基とは二つの基を末端に接続する炭化水素基であり、例えばエチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、２，２−ジメチルエチレン基等が挙げられる。
アルケニレン基とはアルキレン中に二重結合を有する基であり、例えばプロペニレン基、２−ブテニレン基、１，３−ブタジエニレン基等が挙げられる。
アルキニレン基とはアルキレン基中に三重結合を有する基であり、例えばプロピニレン基、ブチニレン基等が挙げられる。
Ｗにおける環状アルキレン基とは二つの基を任意の位置に接続する環状炭化水素基であり、例えばシクロプロピレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、テトラリニレン基等が挙げられ、芳香族環とは同様に二つの基を任意の位置に接続する芳香族環を示し、例えばフェニレン基、ナフタレニレン基等が挙げられ、複素芳香族環とは同様に二つの基を任意の位置に接続する複素芳香族環を示し、その際に用いられる複素芳香族環としてはピロール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、イミダゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、トリアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾオキサゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環等が挙げられる。
ＢがＲ２５（Ｒ２６）Ｎ−で表され、Ｒ２５とＲ２６が環を形成していてもよく、Ｒ２５とＲ２６が直接結合してそれらが結合している窒素原子とともに形成している環は、例えばピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、ヘプタメチレンイミン環等を表し、Ｒ２５とＲ２６が複素原子を介して結合してそれらが結合している窒素原子とともに環を形成している場合には、例えばモルホリン環、ピペラジン環等を表し、芳香族環を介して環を形成している場合には、例えばテトラヒドロイソキノリン環、テトラヒドロインドール環等が挙げられる。
また、Ｒ２５又は／及びＲ２６が前記式（８）で表される基であって、そのＲ２９とＧが環を形成している場合には、Ｒ２５、Ｒ２６は例えばテトラリニル基、インダニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等を表す。
各置換基の表現中に含まれる「置換していてもよい」基とはヒドロキシル基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、スルホニル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルチオ基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、フェニル基等であり、アルコキシ基とは酸素原子を介してアルキル基が結合していることを表し、アシルアミノ基はアルキル基、又はフェニル基がカルボニル基を介してアミノ基に結合していることを表す。また、Ａ１及びＡ２における「置換していてもよい」基とは前述の基以外にアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基等も含めて表す。
プロドラッグとは生体に投与された後、生化学的な代謝を受けて有効な薬剤になる前駆体物質を表わし、一般式（１）で示される化合物に含まれる複素環等の環状中Ｎや鎖状中Ｎに適当な生体内で代謝されて脱離する基、例えばアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノスルホン基、等を１個以上結合させた化合物、又は一般式（１）で示される化合物に含まれることのあるアルコール乃至カルボン酸を利用したエステル基等を１個以上結合させた化合物を表す。
また、薬理学的に許容される塩としては、例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、グルクロン酸、テレフタル酸、リン酸などを挙げることができる。
【図面の簡単な説明】  図１〜２４に、本発明化合物の幾つかの後記する製造法の製造工程図を示す。すなわち、図１〜２４は製造法例１〜２４の反応工程図をそれぞれ示す。
発明の実施のための最良の形態
本発明の化合物は一般に用いられている有機化学反応によって製造することができる。以下にその製造法を添付図１〜２４に基づいて例示するが、本発明化合物の合成はこれらに限定されるものではない。
製造法例１
製造法例１の反応工程図は図１に示した。
工程１−１
容易に入手できる化合物（Ｉ−１）を市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（Ｉ−２）を得る。
工程１−２
化合物（Ｉ−２）を市販のジ−ｔ−ブチルジカルボネートと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物（Ｉ−３）を得る。
工程１−３
化合物（Ｉ−３）を適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（Ｉ−４）を得る。
工程１−４
容易に入手できる化合物（Ｉ−５）を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（Ｉ−６）を得る。
工程１−５
化合物（Ｉ−６）を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、化合物（Ｉ−４）と、適当な縮合剤、例えば市販のＮ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（以下ＷＳＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下ＨＯＢｔ）と、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物（Ｉ−７）を得る。
工程１−６
化合物（Ｉ−７）を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護し化合物（Ｉ−８）を得る。
工程１−７
容易に入手できるアルデヒドＡ２−ＣＨＯ（Ａ２は前述の通り）を化合物（Ｉ−８）と、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（Ｉ−９）を得る。
工程１−８
市販の化合物（Ｉ−１０）を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（Ｉ−１１）を得る。
工程１−９
化合物（Ｉ−１１）を、適当な還元剤、例えばヒドラジン１水和物と、適当な溶媒、例えばメタノール／テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）中で反応させて化合物（Ｉ−１２）を得る。
工程１−１０
化合物（Ｉ−１２）を化合物（Ｉ−４）と、適当な縮合剤、例えば市販のＰＳ−カルボジイミド／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（Ｉ−１３）を得る。
工程１−１１
容易に入手できるアルデヒドＡ２−ＣＨＯ（Ａ２は前述の通り）を化合物（Ｉ−１３）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物（Ｉ−１４）を得る。
工程１−１２
市販の化合物（Ｉ−１０）を市販のシクロヘキサノンと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（Ｉ−１５）を得る。
工程１−１３
化合物（Ｉ−１５）を市販のベンジルオキシカルボニルクロライドと、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液と、適当な溶媒、例えばジオキサン中で反応させてベンジルオキシカルボニル（以下Ｃｂｚ）保護体を得た後に、適当な還元剤、例えばヒドラジン１水和物と、適当な溶媒、例えばメタノール／ＴＨＦ中で反応させて化合物（Ｉ−１６）を得る。
工程１−１４
化合物（Ｉ−１６）を化合物（Ｉ−４）と、適当な縮合剤、例えば市販のＷＳＣＩ／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させた後、適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護し化合物（Ｉ−１７）を得る。
工程１−１５
容易に入手できるアルデヒドＡ２−ＣＨＯ（Ａ２は前述の通り）を化合物（Ｉ−１７）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、適当な還元剤、例えば１０％パラジウム−炭素と水素雰囲気下で、適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて脱保護し一般式（１）の化合物である化合物（Ｉ−１８）を得る。
製造法例２
製造法例２の反応工程図は図２に示した。
工程２−１
化合物（Ｉ−４）を適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護、エステル化し化合物（Ｉ−２）を得る。
工程２−２
化合物（Ｉ−２）を市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＩＩ−１）を得る。
工程２−３
容易に入手できる化合物（ＩＩ−２）を市販のイソブチルアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＩＩ−３）を得る。
工程２−４
化合物（ＩＩ−３）を適当な還元剤く例えば１０％パラジウム−炭素と水素雰囲気下で、適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて脱保護した後、化合物（ＩＩ−１）と、適当な縮合剤、例えば市販のジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣ）／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＩＩ−４）を得る。
工程２−５
容易に入手できる化合物（ＩＩ−５）を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＩＩ−６）を得る。
工程２−６
化合物（ＩＩ−６）を、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、化合物（ＩＩ−１）と、適当な縮合剤、例えばＤＣＣ／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＩＩ−７）を得る。
工程２−７
化合物（Ｉ−１２）をギ酸と、適当な溶媒、例えば無水酢酸／ＴＨＦ中で反応させた後、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＩＩ−８）を得る。
工程２−８
化合物（ＩＩ−８）を化合物（ＩＩ−１）と、適当な縮合剤、例えばＤＣＣ／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＩＩ−９）を得る。
工程２−９
市販の化合物（ＩＩ−１０）を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＩＩ−１１）を得る。
工程２−１０
化合物（ＩＩ−１１）を適当な還元剤、例えば１０％パラジウム−炭素と水素雰囲気下で、適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて脱保護した後、化合物（ＩＩ−１）と、適当な縮合剤、例えばＤＣＣ／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＩＩ−１２）を得る。
製造法例３
製造法例３の反応工程図は図３に示した。
工程３−１
化合物（ＩＩ−１）を化合物（Ｉ−５）と、適当な縮合剤、例えばＤＣＣ／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護して化合物（ＩＩＩ−１）を得る。
工程３−２
化合物（ＩＩＩ−１）を容易に入手できるＲ２５、Ｒ２６（Ｒ２５、Ｒ２６は前述の通り）に対応するアルデヒド又はケトンと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＩＩＩ−２）を得る。
工程３−３
化合物（ＩＩ−１）を市販の１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジンと、適当な縮合剤、例えばＷＳＣＩ／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護して化合物（ＩＩＩ−３）を得る。
工程３−４
化合物（ＩＩＩ−３）を容易に入手できるＲ１３（Ｒ１３は前述の通り）に対応するアルデヒド又はケトンと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＩＩＩ−４）を得る。
製造法例４
製造法例４の反応工程図は図４に示した。
工程４−１
化合物（Ｉ−１）を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＩＶ−１）を得る。
工程４−２
化合物（ＩＶ−１）を市販のＮ−カルボエトキシフタルイミドと、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムと、適当な溶媒、例えばＴＨＦ／水中で反応させて化合物（ＩＶ−２）を得る。
工程４−３
化合物（ＩＶ−２）を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物（ＩＶ−３）を得る。
工程４−４
化合物（Ｉ−１２）を化合物（ＩＶ−３）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、市販のジ−ｔ−ブチルジカルボネートと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させてｔ−ブトキシカルボニル（以下Ｂｏｃ）化し、適当な塩基、例えばメチルアミン水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＩＶ−４）を得る。
工程４−５
Ａ１、Ａ２が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯを、Ａ１、Ａ２が同一でない場合には容易に入手できるＡ１−ＣＨＯとＡ２−ＣＨＯ（Ａ１、Ａ２は前述の通り）を別途逐次に化合物（ＩＶ−４）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護して一般式（１）の化合物である化合物（ＩＶ−５）を得る。
工程４−６
化合物（Ｉ−６）を酸で脱保護して得られる化合物（ＩＶ−６）を化合物（ＩＶ−３）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、市販のジ−ｔ−ブチルジカルボネートと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させてＢｏｃ化し、適当な塩基、例えばメチルアミン水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＩＶ−７）を得る。
工程４−７
Ａ１、Ａ２が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯを、Ａ１、Ａ２が同一でない場合には容易に入手できるＡ１−ＣＨＯとＡ２−ＣＨＯ（Ａ１、Ａ２は前述の通り）を別途逐次に化合物（ＩＶ−７）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護して一般式（１）の化合物である化合物（ＩＶ−８）を得る。
工程４−８
市販の化合物（ＩＶ−９）を市販のＮ−カルボエトキシフタルイミドと、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムと、適当な溶媒、例えば水中で反応させて化合物（ＩＶ−１０）を得る。
工程４−９
化合物（ＩＶ−１０）をスルホン酸クロリドと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物（ＩＶ−１１）を得る。
工程４−１０
化合物（ＩＶ−１１）を五塩化リンと反応させて化合物（ＩＶ−１２）を得る。
工程４−１１
化合物（ＩＶ−１２）を化合物（ＩＶ−６）と、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させた後、適当な還元剤、例えばメチルアミン水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＩＶ−１３）を得る。
工程４−１２
Ａ１、Ａ２が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯを、Ａ１、Ａ２が同一でない場合には容易に入手できるＡ１−ＣＨＯとＡ２−ＣＨＯ（Ａ１、Ａ２は前述の通り）を別途逐次に化合物（ＩＶ−１３）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＩＶ−１４）を得る。
製造法例５
製造法例５の反応工程図は図５に示した。
工程５−１
化合物（Ｉ−４）をエステル化した後、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（Ｖ−１）を得る。
工程５−２
化合物（Ｖ−１）を市販のメタンスルホニルクロリドと、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（Ｖ−２）を得る。
工程５−３
市販の化合物（Ｖ−３）を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（Ｖ−４）を得る。
工程５−４
化合物（Ｖ−４）を化合物（Ｖ−１）と、適当な光延試薬、例えばトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートと、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（Ｖ−５）を得る。
工程５−５
化合物（Ｖ−５）を、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、容易に入手できるアルデヒドＡ２−ＣＨＯ（Ａ２は前述の通り）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（Ｖ−６）を得る。
工程５−６
市販の４−アミノメチル安息香酸をエステル化、プロピオンアルデヒドとの還元的縮合反応によって得た化合物（Ｖ−７）を、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（Ｖ−８）を得る。
工程５−７
化合物（Ｖ−８）を化合物（Ｖ−２）と、適当な塩基、例えば炭酸カリウムと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護し、その後、容易に入手できるアルデヒドＡ２−ＣＨＯ（Ａ２は前述の通り）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（Ｖ−９）を得る。
工程５−８
市販の化合物（Ｖ−１０）を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（Ｖ−１１）を得る。
工程５−９
化合物（Ｖ−１１）を化合物（Ｖ−２）と、適当な塩基、例えば炭酸カリウムと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護し、その後、容易に入手できるアルデヒドＡ２−ＣＨＯ（Ａ２は前述の通り）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（Ｖ−１２）を得る。
工程５−１０
市販の化合物（Ｖ−１３）を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（Ｖ−１４）を得る。
工程５−１１
化合物（Ｖ−１４）を化合物（Ｖ−２）と、適当な塩基、例えば炭酸水素カリウムと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護し、その後、容易に入手できるアルデヒドＡ２−ＣＨＯ（Ａ２は前述の通り）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（Ｖ−１５）を得る。
製造法例６
製造法例６の反応工程図は図６に示した。
工程６−１
市販の化合物（ＶＩ−１）を市販のジ−ｔ−ブチルジカルボネートと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（ＶＩ−２）を得る。
工程６−２
市販の化合物（ＶＩ−３）を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＶＩ−４）を得る。
工程６−３
化合物（ＶＩ−２）を化合物（ＶＩ−４）と、適当な縮合剤、例えばＷＳＣＩ／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＶＩ−５）を得る。
工程６−４
化合物（ＶＩ−５）を適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、Ａ１、Ａ２が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯを、Ａ１、Ａ２が同一でない場合には容易に入手できるＡ１−ＣＨＯとＡ２−ＣＨＯ（Ａ１、Ａ２は前述の通り）を別途逐次に、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＶＩ−６）を得る。
製造法例７
製造法例７の反応工程図は図７に示した。
工程７−１
市販の化合物（ＶＩＩ−１）を、適当な酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（ＶＩＩ−２）を得る。
工程７−２
化合物（ＶＩＩ−２）を無水トリフルオロ酢酸と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（ＶＩＩ−３）を得る。
工程７−３
化合物（ＶＩＩ−３）を、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシドと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＶＩＩ−４）を得る。
工程７−４
化合物（ＶＩＩ−４）を、適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて原料アルデヒドＡ１−ＣＨＯ（Ａ１は前述の通り）である化合物（ＶＩＩ−５）を得る。
工程７−５
市販の化合物（ＶＩＩ−６）を、エステル化して化合物（ＶＩＩ−７）を得る。
工程７−６
化合物（ＶＩＩ−７）を、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばエタノール／ＴＨＦと反応させて化合物（ＶＩＩ−８）を得る。
工程７−７
化合物（ＶＩＩ−８）を、適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて原料アルデヒドＡ１−ＣＨＯ（Ａ１は前述の通り）である化合物（ＶＩＩ−９）を得る。
製造法例８
製造法例８の反応工程図は図８に示した。
工程８−１
化合物（ＶＩＩＩ−１）を、プロドラッグ化試薬、例えばクロロギ酸エチルと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて一般式（１）の化合物であリプロドラッグである化合物（ＶＩＩＩ−２）及び化合物（ＶＩＩＩ−３）を得る。
製造法例９
図９に製造法例９の反応工程図を示す。
工程９−１
化合物（ＩＶ−８）を容易に入手できるアルデヒドＲ１１−ＣＨＯ（Ｒ１１は前述の通り）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＩＸ−１）を得る。
製造法例１０
図１０に製造法例１０の反応工程図を示す。
工程１０−１
市販の化合物（Ｉ−５）を市販のシクロヘキサノンと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（Ｘ−２）を得る。
工程１０−２
化合物（Ｘ−２）を市販のホルムアルデヒド水溶液と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（Ｘ−３）を得る。
工程１０−３
化合物（Ｘ−３）を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、化合物（ＩＩ−１）と、適当な縮合剤、例えばＷＳＣＩ／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（Ｘ−４）を得る。
工程１０−４
化合物（Ｘ−３）を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、化合物（Ｉ−４）と、適当な縮合剤、例えばＷＳＣＩ／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物（Ｘ−５）を得る。
工程１０−５
化合物（Ｘ−５）を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（Ｘ−６）を得る。
工程１０−６
化合物（Ｘ−６）を容易に入手できるアルデヒドＡ２−ＣＨＯ（Ａ２は前述の通り）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（Ｘ−７）を得る。
製造法例１１
図１１に製造法例１１の反応工程図を示す。
工程１１−１
化合物（ＩＶ−１２）を化合物（Ｉ−５）と、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させた後、適当な塩基、例えばメチルアミンと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩ−１）を得る。
工程１１−２
Ａ１、Ａ２が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯを、Ａ１、Ａ２が同一でない場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯとＡ２−ＣＨＯ（Ａ１、Ａ２は前述の通り）を別途逐次に化合物（ＸＩ−１）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩ−２）を得る。
工程１１−３
一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩ−２）を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩ−３）を得る。
工程１１−４
一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩ−３）を容易に入手できるＲ２５、Ｒ２６（Ｒ２５、Ｒ２６は前述の通り）に対応するアルデヒド又はケトンと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩ−４）を得る。
工程１１−５
化合物（Ｉ−６）を酸で脱保護して得られる化合物（ＩＶ−６）をホルミル化剤、例えばギ酸−無水酢酸混合物と適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＩ−５）を得る。
工程１１−６
化合物（ＸＩ−５）を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＩ−６）を得る。
工程１１−７
化合物（ＸＩ−６）を化合物（ＩＶ−１２）と、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させた後、適当な還元剤、例えばメチルアミン水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩ−７）を得る。
工程１１−８
Ａ１、Ａ２が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯを、Ａ１、Ａ２が同一でない場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯとＡ２−ＣＨＯ（Ａ１、Ａ２は前述の通り）を別途逐次に化合物（ＸＩ−７）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩ−８）を得る。
製造法例１２
図１２に製造法例１２の反応工程図を示す。
工程１２−１
容易に入手できる化合物（Ｉ−１）を市販のジ−ｔ−ブチルジカーボネートと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物（ＸＩＩ−１）を得る。
工程１２−２
化合物（ＸＩＩ−１）を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＩＩ−２）を得る。
工程１２−３
化合物（ＸＩＩ−２）を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒例えばクロロホルム中で反応させて化合物（ＸＩＩ−３）を得る。
工程１２−４
化合物（ＸＩＩ−３）を化合物（ＩＩ−２）と、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＩ−４）を得る。
工程１２−５
化合物（ＸＩＩ−４）をホルムアルデヒド水溶液と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＩ−５）を得る。
工程１２−６
化合物（ＸＩＩ−５）を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＩ−６）を得る。
工程１２−７
Ａ１、Ａ２が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯを、Ａ１、Ａ２が同一でない場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯとＡ２−ＣＨＯ（Ａ１、Ａ２は前述の通り）を別途逐次に化合物（ＸＩＩ−６）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩＩ−７）を得る。
工程１２−８
一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩＩ−７）を適当な還元剤、例えば１０％パラジウム−炭素と水素雰囲気下で、適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩＩ−８）を得る。
工程１２−９
一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩＩ−８）を容易に入手できるＲ２５、Ｒ２６（Ｒ２５、Ｒ２６は前述の通り）に対応するアルデヒド又はケトンと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩＩ−９）を得る。
工程１２−１０
化合物（ＸＩ−６）を化合物（Ｉ−４）と、適当な縮合剤、例えばＷＳＣＩ／ＨＯＢｔと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物（ＸＩＩ−１０）を得る。
工程１２−１１
化合物（ＸＩＩ−１０）を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＩ−１１）を得る。
工程１２−１２
化合物（ＸＩＩ−１１）を容易に入手できるアルデヒドＡ２−ＣＨＯ（Ａ２は前述の通り）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩＩ−１２）を得る。
製造法例１３
図１３に製造法例１３の反応工程図を示す。
工程１３−１
化合物（ＶＩ−１）を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（ＸＩＩＩ−１）を得る。
工程１３−２
化合物（Ｉ−５）を市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＩＩ−２）を得る。
工程１３−３
化合物（ＸＩＩＩ−２）を市販の１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと、適当な酸、例えば酢酸と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＩＩ−３）を得る。
工程１３−４
化合物（ＸＩＩＩ−３）を適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＩＩ−４）を得る。
工程１３−５
化合物（ＸＩＩＩ−４）を化合物（ＸＩＩＩ−１）と、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＩＩ−５）を得る。
工程１３−６
化合物（ＸＩＩＩ−５）を市販のホルムアルデヒド水溶液と、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩＩＩ−６）を得る。
製造法例１４
図１４に製造法例１４の反応工程図を示す。
工程１４−１
化合物（Ｉ−６）を酸で脱保護して得られる化合物（ＩＶ−６）を化合物（ＸＩＩ−３）と、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＶ−１）を得る。
工程１４−２
化合物（ＸＩＶ−１）をホルムアルデヒド水溶液と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＶ−２）を得る。
工程１４−３
化合物（ＸＩＶ−２）を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と反応させて脱保護した後、Ａ１、Ａ２が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯを、Ａ１、Ａ２が同一でない場合には容易に入手できるＡ１−ＣＨＯとＡ２−ＣＨＯ（Ａ１、Ａ２は前述の通り）を別途逐次に、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩＶ−３）を得る。
製造法例１５
図１５に製造法例１５の反応工程図を示す。
工程１５−１
市販の化合物（ＶＩ−３）をジ−ｔ−ブチル−ジカルボネートと、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液と、適当な溶媒、例えばジオキサン中で反応させて化合物（ＸＶ−１）を得る。
工程１５−２
化合物（ＸＶ−１）と化合物（Ｉ−１２）を、適当な縮合剤、例えばＷＳＣＩと適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物（ＸＶ−２）を得る。
工程１５−３
化合物（ＸＶ−２）を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と反応させて脱保護した後、Ａ１、Ａ２が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドＡ１−ＣＨＯを、Ａ１、Ａ２が同一でない場合には容易に入手できるＡ１−ＣＨＯとＡ２−ＣＨＯを（Ａ１、Ａ２は前述の通り）を別途逐次に、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＶ−３）を得る。
製造法例１６
図１６に製造法例１６の反応工程図を示す。
工程１６−１
市販の化合物（ＸＶＩ−１）を適当な酸化剤、例えばメタクロロ過安息香酸と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（ＸＶＩ−２）を得る。
工程１６−２
化合物（ＸＶＩ−２）を無水トリフルオロ酢酸と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（ＸＶＩ−３）を得る。
工程１６−３
化合物（ＸＶＩ−３）を、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシドと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＶＩ−４）を得る。
工程１６−４
化合物（ＸＶＩ−４）を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて原料アルデヒドＡ１−ＣＨＯ（Ａ１は前述の通り）である化合物（ＸＶＩ−５）を得る。
工程１６−５
市販の化合物（ＸＶＩ−６）を適当な酸化剤、例えばメタクロロ過安息香酸と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（ＸＶＩ−７）を得る。
工程１６−６
化合物（ＸＶＩ−７）を無水トリフルオロ酢酸と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（ＸＶＩ−８）を得る。
工程１６−７
化合物（ＸＶＩ−８）を適当な塩基、例えばナトリウムメトキシドと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＶＩ−９）を得る。
工程１６−８
化合物（ＸＶＩ−９）を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて原料アルデヒドＡ１−ＣＨＯ（Ａ１は前述の通り）である化合物（ＸＶＩ−１０）を得る。
製造法例１７
図１７に製造法例１７の反応工程図を示す。
工程１７−１
容易に入手できる化合物（ＸＶＩＩ−１）を５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ吉草酸を、適当な縮合剤と触媒、例えばＷＳＣＩとＨＯＢｔとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＶＩＩ−２）を得る。
工程１７−２
化合物（ＸＶＩＩ−２）を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＶＩＩ−３）を得る。
工程１７−３
化合物（ＸＶＩＩ−３）を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させ、続いて塩化ｐ−トルエンスルホン酸及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（ＸＶＩＩ−４）を得る。
工程１７−４
化合物（ＸＶＩＩ−４）をフタルイミドカリウムと適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させ、続いて適当な塩基、例えばメチルアミンを適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＶＩＩ−５）を得る。
工程１７−５
化合物（ＸＶＩＩ−５）を市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いて市販の１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＶＩＩ−６）を得る。
製造法例１８
図１８に製造法例１８の反応工程図を示す。
工程１８−１
市販の化合物（ＸＶＩＩＩ−１）をＮ−ブロモスクシンイミド及び適当なラジカル発生剤、例えばアゾビスイソブチロニトリルとともに適当な溶媒、例えば四塩化炭素中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−２）を得る。
工程１８−２
化合物（ＸＶＩＩＩ−２）をフタルイミドカリウムとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−３）を得る。
工程１８−３
化合物（ＸＶＩＩＩ−３）を適当な酸化剤、例えばメタクロロ過酸化ベンゾイルとともに適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−４）を得る。
工程１８−４
化合物（ＸＶＩＩＩ−４）を適当な酸無水物、例えばトリフルオロ酢酸無水物とともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させ、続いて適当な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムと適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−５）を得る。
工程１８−５
化合物（ＸＶＩＩＩ−５）を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンとともに適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−６）を得る。
工程１８−６
化合物（ＸＶＩＩＩ−６）をトリフェニルホスホニリデンアセトニトリルとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−７）を得る。
工程１８−７
化合物（ＸＶＩＩＩ−７）を水素雰囲気下、適当な触媒、例えば水酸化パラジウム−炭素とともに適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−８）を得る。
工程１８−８
化合物（ＸＶＩＩＩ−８）を適当な塩基、例えばメチルアミンとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いてジ−ｔ−ブチルジカルボネート及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに反応させてすることにより化合物（ＸＶＩＩＩ−９）を得る。
工程１８−９
化合物（ＸＶＩＩＩ−９）を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させ、続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−１０）を得る。
工程１８−１０
化合物（ＸＶＩＩＩ−１０）を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いて市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、さらに続けて市販の１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＶＩＩＩ−１１）を得る。
工程１８−１１
市販の化合物４−ブロモブチロニトリルとトリフェニルホスフィンを適当な溶媒、例えばトルエン中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−１２）を得る。
工程１８−１２
前述の化合物（ＸＶＩＩＩ−６）と化合物（ＸＶＩＩＩ−１２）を適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−１３）を得る。
工１８−１３
化合物（ＸＶＩＩＩ−１３）を適当な塩基、例えばメチルアミンとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いてジ−ｔ−ブチルジカルボネート及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに反応させ、さらに続いて水素雰囲気下、適当な触媒、例えば水酸化パラジウムとともに適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−１４）を得る。
工程１８−１４
化合物（ＸＶＩＩＩ−１４）を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させ、続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＶＩＩＩ−１５）を得る。
工程１８−１５
化合物（ＸＶＩＩＩ−１５）を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いて市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、さらに続けて市販の１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＶＩＩＩ−１６）を得る。
製造法例１９
図１９に製造法例１９の反応工程図を示す。
工程１９−１
既知の化合物（ＸＩＸ−１）をＮ−ブロモスクシンイミド及び適当なラジカル発生剤、例えばアゾビスイソブチロニトリルとともに適当な溶媒、例えば四塩化炭素中で反応させ、続いてフタルイミドカリウムとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＩＸ−２）を得る。
工程１９−２
化合物（ＸＩＸ−２）を適当な塩基、例えばメチルアミンとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いてジ−ｔ−ブチルジカルボネート及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに反応させ、さらに続いて適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＩＸ−３）を得る。
工程１９−３
化合物（ＸＩＸ−３）を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンとともに適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させ、続いてトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチルとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＩＸ−４）を得る。
工程１９−４
化合物（ＸＩＸ−４）を水素雰囲気下、適当な触媒、例えばパラジウム−炭素とともに適当な溶媒、例えばクロロホルム−メタノール混合溶媒中で反応させ、続いて適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＩＸ−５）を得る。
工程１９−５
化合物（ＸＩＸ−５）を適当な酸化剤、例えばデスマーチンペルヨージナンとともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させ、続いてジプロピルアミンと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＸ−６）を得る。
工程１９−６
化合物（ＸＩＸ−６）を適当な酸触媒、例えば塩酸とともに適当な溶媒、例えばジオキサン中で反応させ、続いて市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＩＸ−７）を得る。
工程１９−７
化合物（ＸＩＸ−７）を市販の１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＩＸ−８）を得る。
製造法例２０
図２０に製造法例２０の反応工程図を示す。
工程２０−１
市販の化合物（ＸＸ−１）を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＸ−２）を得る。
工程２０−２
化合物（ＸＸ−２）を塩化ｔ−ブチルジメチルシリル及び適当な塩基、例えばイミダゾールとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＸ−３）を得る。
工程２０−３
化合物（ＸＸ−３）を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンとともに適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物（ＸＸ−４）を得る。
工程２０−４
化合物（ＸＸ−４）をトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチルとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＸ−５）を得る。
工程２０−５
化合物（ＸＸ−５）を水素雰囲気下、適当な触媒、例えばパラジウムブラックとともに適当な溶媒、例えばベンゼン中で反応させて化合物（ＸＸ−６）を得る。
工程２０−６
化合物（ＸＸ−６）を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＸ−７）を得る。
工程２０−７
化合物（ＸＸ−７）を適当な酸化剤、例えばデスマーチンペルヨージナンとともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（ＸＸ−８）を得る。
工程２０−８
化合物（ＸＸ−８）をジプロピルアミンと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸ−９）を得る。
工程２０−９
化合物（ＸＸ−９）を適当な脱保護剤、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライド（以下ＴＢＡＦ）とともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＸ−１０）を得る。
工程２０−１０
化合物（ＸＸ−１０）をフタルイミドと適当な脱水剤、例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルとともに適当な溶媒中で反応させて化合物（ＸＸ−１１）を得る。
工程２０−１１
化合物（ＸＸ−１１）を適当な塩基、例えばメチルアミンとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸ−１２）を得る。
工程２０−１２
化合物（ＸＸ−１２）を市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いて市販の１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＸ−１３）を得る。
工程２０−１３
塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムと適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させ、ここに前述の化合物（ＸＸ−８）を加えて反応させて化合物（ＸＸ−１４）を得る。
工程２０−１４
化合物（ＸＸ−１４）を適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いてジプロピルアミンと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸ−１５）を得る。
工程２０−１５
化合物（ＸＸ−１５）をフタルイミドと適当な脱水剤、例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルとともに適当な溶媒中で反応させて化合物（ＸＸ−１６）を得る。
工程２０−１６
化合物（ＸＸ−１６）を適当な塩基、例えばメチルアミンとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸ−１７）を得る。
工程２０−１７
化合物（ＸＸ−１７）を市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いて市販の１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＸ−１８）を得る。
製造法例２１
図２１に製造法例２１の反応工程図を示す。
工程２１−１
前述の化合物（ＸＶＩＩ−１）とヨードプロパンを適当な塩基、例えば炭酸カリウム存在下で適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＸＩ−１）を得る。
工程２１−２
化合物（ＸＸＩ−１）と５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ吉草酸を、適当な縮合剤と触媒、例えばＷＳＣＩとＨＯＢｔとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＸＩ−２）を得る。
工程２１−３
化合物（ＸＸＩ−２）を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び必要に応じて適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸＩ−３）を得る。
工程２１−４
化合物（ＸＸＩ−３）を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＸＩ−４）を得る。
工程２１−５
化合物（ＸＸＩ−４）とフタルイミドを適当な脱水剤、例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルとともに適当な溶媒中で反応させて化合物（ＸＸＩ−５）を得る。
工程２１−６
化合物（ＸＸＩ−５）を適当な塩基、例えばメチルアミンを適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸＩ−６）を得る。
工程２１−７
化合物（ＸＸＩ−６）を市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＸＩ−７）を得る。
工程２１−８
化合物（ＸＸＩ−６）を市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いて市販の１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＸＩ−８）を得る。
製造法例２２
図２２に製造法例２２の反応工程図を示す。
工程２２−１
市販の化合物（ＸＸＩＩ−１）を塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン及び適当な塩基、例えばイミダゾールとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応することにより化合物（ＸＸＩＩ−２）を得る。
工程２２−２
化合物（ＸＸＩＩ−２）を適当な酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドとテトラプロピルアンモニウムパールテネートとともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることによって化合物（ＸＸＩＩ−３）を得る。
工程２２−３
化合物（ＸＸＩＩ−３）と化合物（ＸＸＩＩ−４）を適当な塩基、例えばリチウムビストリメチルシリルアミドとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させ、続いて塩化メタンスルホニルと適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに適当な溶媒中、例えばＤＭＦ中で反応させ、さらに続けて適当な強塩基、例えばＤＢＵを反応させて化合物（ＸＸＩＩ−５）を得る。
工程２２−４
化合物（ＸＸＩＩ−５）を適当な還元剤、例えばＫ−セレクトライド登録商標とともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＸＩＩ−６）を得る。
工程２２−５
化合物（ＸＸＩＩ−６）を適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸＩＩ−７）を得る。
工程２２−６
化合物（ＸＸＩＩ−７）をメトキシメチルクロライド及び適当な塩基、例えば水素化ナトリウムとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＸＩＩ−８）を得る。
工程２２−７
化合物（ＸＸＩＩ−８）を適当な脱保護剤、例えばＴＢＡＦとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させ、続いて適当な酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドとテトラプロピルアンモニウムパールテネートとともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることによって化合物（ＸＸＩＩ−９）を得る。
工程２２−８
化合物（ＸＸＩＩ−９）をジプロピルアミン及び適当な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとともに適当な溶媒、例えばジクロロエタン中で反応させて化合物（ＸＸＩＩ−１０）を得る。
工程２２−９
化合物（ＸＸＩＩ−１０）を適当なシアノ化剤、例えばシアン化亜鉛及び適当な触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＸＩＩ−１１）を得る。
工程２２−１０
化合物（ＸＸＩＩ−１１）を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させて化合物（ＸＸＩＩ−１２）を得る。
工程２２−１１
化合物（ＸＸＩＩ−１２）をカルボエトキシフタルイミド及び適当な塩基、例えば炭酸カリウムとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＸＩＩ−１３）を得る。
工程２２−１２
化合物（ＸＸＩＩ−１３）を適当な酸触媒、例えば塩酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール／ジオキサン混合溶媒中で反応させて化合物（ＸＸＩＩ−１４）を得る。
工程２２−１３
化合物（ＸＸＩＩ−１４）を適当な塩基、例えばヒドラジン１水和物とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸＩＩ−１５）を得る。
工程２２−１４
化合物（ＸＸＩＩ−１５）を市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸＩＩ−１６）を得る。
工程２２−１５
化合物（ＸＸＩＩ−１６）を市販の１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＸＩＩ−１７）を得る。
製造法例２３
図２３に製造法例２３の反応工程図を示す。
工程２３−１
市販の化合物（ＸＸＩＩＩ−１）と１−ヨードプロパンを適当な塩基、例えば水素化ナトリウムとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＸＩＩＩ−２）を得る。
工程２３−２
化合物（ＸＸＩＩＩ−２）を適当な還元剤、例えば塩化第一スズ及び水素化ホウ素ナトリウムとともに適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて化合物（ＸＸＩＩＩ−３）を得る。
工程２３−３
化合物（ＸＸＩＩＩ−３）を５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ吉草酸を、適当な縮合剤と触媒、例えばＷＳＣＩとＨＯＢｔとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＸＩＩＩ−４）を得る。
工程２３−４
化合物（ＸＸＩＩＩ−４）を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸＩＩＩ−５）を得る。
工程２３−５
化合物（ＸＸＩＩＩ−５）を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させ、続いて市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、さらに続いて市販の１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＸＩＩＩ−６）を得る。
製造法例２４
図２４に製造法例２４の反応工程図を示す。
工程２４−１
市販の化合物（ＸＸＩＶ−１）を適当な縮合剤と触媒、例えばＷＳＣＩとＨＯＢｔとともにメタノール中で反応させて化合物（ＸＸＩＶ−２）を得る。
工程２４−２
化合物（ＸＸＩＶ−２）をＮ−ブロモコハク酸イミド（以下ＮＢＳ）及び適当なラジカル発生剤、例えばアゾビスイソブチロニトリルとともに適当な溶媒、例えば四塩化炭素中で反応させて化合物（ＸＸＩＶ−３）を得る。
工程２４−３
化合物（ＸＸＩＶ−３）をフタルイミドカリウムとともに適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で反応させて化合物（ＸＸＩＶ−４）を得る。
工程２４−４
化合物（ＸＸＩＶ−４）を適当な塩基、例えばヒドラジン１水和物とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いてジ−ｔ−ブチルジカルボネート及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに反応させてすることにより化合物（ＸＸＩＶ−５）を得る。
工程２４−５
化合物（ＸＸＩＶ−５）を適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム及び水とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸＩＶ−６）を得る。
工程２４−６
化合物（ＸＸＩＶ−６）を前述の化合物（ＩＶ−６）とともに適当な溶媒、例えばキシレン中で反応させて化合物（ＸＸＩＶ−７）を得る。
工程２４−７
化合物（ＸＸＩＶ−７）を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いて市販の２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（ＸＸＩＶ−８）を得る。
工程２４−８
化合物（ＸＸＩＶ−８）を市販の１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式（１）の化合物である化合物（ＸＸＩＶ−９）を得る。
本発明のアミン化合物としては次の化合物を例示することができる。
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジイソブチルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−アミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−メトキシベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−ジプロピルアミノエチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−シクロヘキシルアミノエチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（４−ｔ−ブチル−ベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１１］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１２］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（４−メチルスルファニルベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１３］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−［（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１４］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１５］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−［ビス（３−メチルブチル）アミノブチル］｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１６］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１７］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−シクロヘプチルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１８］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１９］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２０］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）チアゾール−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２１］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノプロピル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２２］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２３］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．２４］、
Ｎ−（４｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．２５］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２６］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２７］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２８］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２９］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３０］、
（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−（４−ジプロピルアミノピペリジン−１−イル）メタノン［化合物Ｎｏ．３１］、
１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−プロピルピペラジンアミド［化合物Ｎｏ．３２］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３３］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノメチル］メチル｝フェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３４］、
［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ベンジル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．３５］、
４−｛［４−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ナフタレン−１−カルボン酸（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミド［化合物Ｎｏ．３６］、
１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−（１−プロピルブチル）ピペラジンアミド［化合物Ｎｏ．３７］、
１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−シクロヘキシルピペラジンアミド［化合物Ｎｏ．３８］、
（４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミン［化合物Ｎｏ．３９］、
４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４０］、
４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４１］、
［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルアミノ）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル［化合物Ｎｏ．４２］、
（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミン［化合物Ｎｏ．４３］、
（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミン［化合物Ｎｏ．４４］、
（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミン［化合物Ｎｏ．４５］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２イルメチル）−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４６］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）イソキノリン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４７］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４８］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４９］、
Ｎ−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．５０］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５１］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５２］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５３］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−４−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５４］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５５］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５６］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５７］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−４−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５８］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−エトキシピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５９］、
［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．６０］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６１］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６２］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）イソキノリン−１−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６３］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６４］、
４−（｛ビス［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６５］、
４−｛［ビス（１−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６６］、
２−（｛［４−（４−ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル）ベンジル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）イミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル［化合物Ｎｏ．６７］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド［化合物Ｎｏ．６８］、
Ｎ，Ｎ−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルノナン−１，９−ジアミン［化合物Ｎｏ．６９］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７０］、
Ｎ−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−ジプロピルアミノメチルベンズアミド［化合物Ｎｏ．７１］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７２］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７３］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７４］、
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．７５］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７６］、
４−｛［ビス（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジピロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７７］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７８］、
｛２−［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．７９］、
［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシメチル）ベンジル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．８０］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８１］、
４−｛［（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８２］、
２−（｛［４−（４−ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル）ベンジル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）イミダゾール−１−カルボキシル酸ジメチルアミド［化合物Ｎｏ．８３］、
４−｛［ビス（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８４］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８５］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８６］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル−（２−ジプロピルアミノエチル）ピペラジン［化合物Ｎｏ．８７］、
Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８８］、
４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８９］、
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．９０］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９１］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９２］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［１−（２−メトキシメトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９３］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−（｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９４］、
４−｛［ビス（１−ヘキシルオキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９５］、
４−｛［ビス（１−ヘプチルオキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９６］、
４−｛［ビス（１−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９７］、
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．９８］、
４−｛［ビス−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９９］、
Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１００］、
４−｛［（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０１］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−４−｛［（５−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０２］、
Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０３］、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ’−メチル−ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１０４］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０５］、
Ｎ−（４−ジイソブチルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０６］、
４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−イソブチルアミノ−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０７］、
４−｛［ビス−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０８］、
Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０９］、
２−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−エタノール［化合物Ｎｏ．１１０］、
４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−｛４−［（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１１１］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１１２］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１１３］、
Ｎ−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−フェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１１４］、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１１５］、
Ｎ−（４−｛［（イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１１６］、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１１７］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，４−ブタンジアミン［化合物Ｎｏ．１１８］、
Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１１９］、
［３−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−プロピル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２０］、
［３−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−プロピル］−ジイソプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１２１］、
２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−６−（３−ジプロピルアミノプロピル）ナフタレン［化合物Ｎｏ．１２２］、
Ｎ−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−フェニル）−４−｛［（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル−アミノ］−メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１２３］、
［５−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−ペンチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２４］、
２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−６−（３−ジプロピルアミノブチル）ナフタレン［化合物Ｎｏ．１２５］、
［４−（６−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２６］、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２７］、
［４−（５−｛［（イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチルイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１−メトキシ−インダン−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２８］、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２９］、
２−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−イソインドール−１，３−ジオン［化合物Ｎｏ．１３０］、
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１３１］、
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１３２］、
５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−アミド［化合物Ｎｏ．１３３］、
５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピラジン−２−カルボン酸（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−アミド［化合物Ｎｏ．１３４］、
［３−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１３５］、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−インダン−１−オン［化合物Ｎｏ．１３６］、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−インデン−１−オン［化合物Ｎｏ．１３７］、
３−アミノ−２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−インデン−１−オン［化合物Ｎｏ．１３８］、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１３９］、
［３−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファルニル）−プロピル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１４０］、
［３−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インデン−２−イル）−プロピル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１４１］、
［３−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾフラン−２−イル）−プロピル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１４２］、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン［化合物Ｎｏ．１４３］、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン［化合物Ｎｏ．１４４］、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１４５］、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン［化合物Ｎｏ．１４６］、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１４７］、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１４８］、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノキザリン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１４９］、
３−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−クロメン−２−オン［化合物Ｎｏ．１５０］、
（３−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン［化合物Ｎｏ．１５１］、
３−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−８−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン［化合物Ｎｏ．１５２］、
３−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン［化合物Ｎｏ．１５３］、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［化合物Ｎｏ．１５４］、
Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１５５］、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キナゾリン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１５６］、
［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−クロマン−２−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１５７］、
［４−（７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−クロマン−３−イル）−ブチル］−ジプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１５８］、
３−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−クロメン−４−オン［化合物Ｎｏ．１５９］、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−４−オン［化合物Ｎｏ．１６０］、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン［化合物Ｎｏ．１６１］、
２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−７−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン［化合物Ｎｏ．１６２］、
６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−カルボン酸（２−ジプロピルアミノ−エチル）−アミド［化合物Ｎｏ．１６３］、
２−ジプロピルアミノ−５−［（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−吉草酸［化合物Ｎｏ．１６４］、
５−ジプロピルアミノ−２−［（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−吉草酸［化合物Ｎｏ．１６５］、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インデン−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１６６］、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１６７］、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１６８］、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾフラン−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１６９］、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１７０］、
［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンズチアゾール−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１７１］。
本発明は前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＣＸＣＲ４拮抗剤に関する。
本発明におけるＣＸＣＲ４拮抗剤又はその塩はウイルス性疾患、たとえばエイズなどの治療又は予防、或いは癌治療、リウマチなどの治療又はその予防に用いられる。
薬理学的に許容される塩とは、前述の（１）式で示されるアミン化合物と塩を形成できるものであって薬理学的に許容されるものであればいかなるものでもよい。例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、グルクロン酸、テレフタル酸、リン酸などを挙げることができる。また、これらの化合物は場合により水和物、又は溶媒和物を形成していてもよい。
また、一般式（１）で示される化合物に存在することがある１個又は２個以上の不斉炭素が、１個の場合には絶対配置Ｒ又はＳで表される純粋な光学活性体、その任意な割合の混合物、ラセミ体、また、２個以上の場合には光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在するがそのいずれであってもよい。
一般式（１）で示される本発明化合物又はその薬理学的に許容される塩類を有効成分としてなる医薬製剤としては、通常、それ自体公知の薬理学上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコールのようなアルコール、グリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、でんぷん等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、ラノリン、ワセリン、マクロゴール、結晶セルロース、ヒロキシプロピルセルロース、等を混合して、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、座剤、注射剤、点眼剤、液剤、トローチ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口、又は非経口的に投与することができる。投与量は疾患の種類、程度、投与する化合物及び投与経路、患者の年齢、性別、体重により変わりえるが経口投与の場合、通常、成人一人当たり０．１〜５０００ｍｇ、特に１〜３０００ｍｇを投与することが好ましい。プロドラッグの場合、特に１〜５０００ｍｇを投与することが好ましい。
【実施例】  次に実施例を示して本発明のＣＸＣＲ４拮抗剤の製法について具体的に説明する。以下、特に標記のない場合の試薬類は当業者が容易に入手可能な市販品（例えば東京化成社（東京）製、関東化学社（東京）製等）を用いている。
【実施例】製造例１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１］の合成
実施例１−１：４−［Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノメチル］安息香酸の合成
市販のブロモメチル安息香酸メチルエステル（アルドリッチ社製）１０．０ｇをＤＭＦ１００ｍｌに溶解し、フタルイミドカリウム（東京化成社製）９．７０ｇを加えて室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去して白色固体１２．９ｇを得た。このうちの７．５６ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、ヒドラジン１水和物（ナカライテスク社製）６．２５ｍｌを加えて６０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、析出した固体を濾別し、溶媒を留去した。ここに水を加えてクロロホルムで抽出し、０．３ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。ここにメタノール１２０ｍｌ及び２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（アルドリッチ社製）２．３５ｇを加えて室温で２日間撹拌した。反応終了後析出している固体を濾取した。液層は濃縮乾固した後に無水メタノール３０ｍｌを加えて洗浄し、固体を濾別した。この固体と先に濾取した固体を併せてメタノール８６ｍｌに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム１．４２ｇを氷冷下で加えた。これを室温で１時間撹拌し、溶媒を留去した。水を加えた後にクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮、乾燥を行い無色粘稠液体４．３２ｇを得た。このうち４．２８ｇをＤＭＦ６５ｍｌに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート８．９０ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ＴＨＦ４３ｍｌ、メタノール４３ｍｌ及び１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液４３ｍｌを加えて室温で１４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水５ｍｌを加えて注意深く１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて酸析物を濾取、乾燥することにより標記の化合物４．８７ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−２：Ｎ，Ｎ−ジプロピルブタン−１，４−ジアミンの合成
Ｎ−（４−アミノブチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（東京化成社製）５００ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、プロピオンアルデヒド（東京化成社製）０．４１８ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４０４ｍｇ及びオルトギ酸トリメチル１．６０ｇを加えて室温で１２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮乾固、乾燥した後にメタノール４．０ｍｌ、及び４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液４．０ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した後にジオキサンを加えて残渣を洗浄し、標記の化合物の塩酸塩６５４ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−３：４−｛［Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンズアミドの合成
実施例１−２で得られた化合物２０３ｍｇをＤＭＦ５．０ｍｌ、クロロホルム５．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３７４ｍｌ、ＷＳＣＩ塩酸塩３８２ｍｇ、ＨＯＢｔ２００ｍｇ及び実施例１−１で得られた化合物４６３ｍｇを加えて室温で２３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムを加えて水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）で精製し、標記の化合物１６８ｍｇを無色泡状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１−４：４−｛［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンズアミドの合成
実施例１−３で得られた化合物１１７ｍｇをメタノール１．２ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１．２ｍｌを加えて室温で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、水に溶解し、固相抽出カラム（セップパック登録商標、ｔＣ１８、ウォーターズ社製）で精製し、標記の化合物の塩酸塩１１８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．８３（６Ｈ，ｍ），２．９３−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．００−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．３Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．６２−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
実施例１−５：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１］の合成
実施例１−４で得られた化合物２４．０ｍｇをクロロホルムに懸濁し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後にメタノール０．５ｍｌに溶解し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド４．６０ｍｇ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム４．６０ｍｇを加え、酢酸によってｐＨを５に調整して室温で１９時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに懸濁した後１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、メタンスルホン酸１２．６μｌを加え、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物のメタンスルホン酸塩２１．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０−１．６９（８Ｈ，ｍ），２．９４−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．０８（４Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（４Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例２：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジイソブチルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２］の合成
実施例２−１：４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルアミノメチル）安息香酸メチルエステルの合成
実施例１−１で得られた化合物２．０１ｇを１０％塩酸／メタノール２０ｍｌに溶解し、室温で２３時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、クロロホルムに懸濁した後に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去、減圧乾燥することにより標記の化合物０．８０ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−２：４−［Ｎ，Ｎ−ビス（イミダゾール−２−イルメチル）アミノメチル］安息香酸の合成
実施例２−１で合成した化合物８００ｍｇをメタノール３２ｍｌに溶解し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド３４５ｍｇ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム３０７ｍｇを加えた後に酢酸を加えｐＨを５付近に調整して室温で１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに懸濁し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。これをメタノール１０ｍｌ及び１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌに溶解し、室温で２時間半撹拌した。反応終了後、有機溶媒分を留去し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えてｐＨを６とした。クロロホルムで水層を洗浄し、濃縮して水を除いた後に、メタノールを加え、不溶分を濾過により除去後メタノールを留去し、減圧濃縮して標記の化合物１．０５ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．７０（２Ｈ，ｓ），３．９０（４Ｈ，ｓ），７．３２（４Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
実施例２−３：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’，Ｎ’−１，４−ジアミノブタンの合成
ケミカルファーマシューティカルブレタン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）第３２巻、３４２８頁（１９８４）に記載の方法により合成したＮ−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジアミノブタン２００ｍｇをメタノール６．０ｍｌに溶解し、ジイソブチルアルデヒド１９７μｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１３６ｍｇを加えた後、酢酸によってｐＨを５付近に調整して室温で１４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに懸濁した後１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し、標記の化合物１２５ｍｇを無色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２−４：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジイソブチルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２］の合成
実施例２−３で得られた化合物１２５ｍｇをエタノール７．５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素６３．０ｍｇを加えて室温水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去、ジクロロメタンで共沸して脱保護体を得た。これをＤＭＦ３．５ｍｌに溶解し、ＤＣＣ８４．９ｍｇ、ＨＯＢｔ５５．６ｍｇ及び実施例２−２で得られた化合物１２８ｍｇを加えて室温で１７時間撹拌した。反応終了後、デカンテーションによって不溶物を除き、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層に塩酸を加えて分液し、水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整した。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩５４．５ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５１−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｓｅｐｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８２−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．０８−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１３（４Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（４Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９７（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例３：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−アミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３］の合成
実施例３−１：４−｛［Ｎ，Ｎ−ビス（イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（Ｂｏｃアミノブチル）ベンズアミドの合成
実施例２−２で得られた化合物４０６ｍｇ及びＮ−（４−アミノブチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（東京化成）２０６ｍｇをＤＭＦ１２ｍｌに溶解し、ＷＳＣＩ塩酸塩４１０ｍｇを加えて６．５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解した後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標記の化合物２３．０ｍｇを無色泡状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３−２：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−アミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３］の合成
実施例３−１で得られた化合物２２．０ｍｇをメタノール０．２ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液０．２２ｍｌを加えて室温で３０分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し減圧乾燥後、クロロホルムに懸濁した。これを１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し，減圧乾燥することにより標記の化合物３２．５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．７３−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１４（４Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（４Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（３Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１４．８（３Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例４：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４］
実施例４−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４］の合成
実施例３−２で得られた化合物２８．８ｍｇをメタノール０．５ｍｌに溶解し、シクロヘキサノン８．８０μｌ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム４．４０ｍｇを加え、酢酸でｐＨを５付近に調整して室温で１６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解して１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。ここに１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて目的物を抽出し、水層を減圧濃縮した。残渣を固相抽出カラム（ボンドエルートＣ１８（バリアン社製），２００ｍｇ）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩１７．６ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０３−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６９（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．２３−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．１１（４Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（４Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例５：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５］の合成
実施例５−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５］の合成
実施例２−２で得られた化合物４１３ｍｇとＮ−ベンジルオキシカルボニル−１，４−ジアミノブタン２４７ｍｇを無水ＤＭＦ８．０ｍｌに溶解し、ＷＳＣＩ塩酸塩２３４ｍｇ、ＨＯＢｔ１６５ｍｇを加えて室温で１４時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩２３．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４０−１．５０（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．４Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１２（４Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（４Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
製造例６：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−メトキシベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６］の合成
実施例６−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−メトキシベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６］の合成
実施例３−２で得られた化合物６３．９ｍｇを無水メタノール１．３ｍｌに溶解し、２−メトキシベンズアルデヒド（東京化成社製）０．０３５０ｍｌ、オルトギ酸トリメチル（東京化成社製）０．０５６０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム１９．３ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣を固相抽出カラム（セップパック登録商標，ｔＣ１８，ウォーターズ社製）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩６．８０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５３−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｂｒ），３．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．５Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．０６−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１０（４Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（４Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．８１（２Ｈ，ｂｒ）．
製造例７：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−ジプロピルアミノエチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７］の合成
実施例７−１：モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンの合成
エチレンジアミン（関東化学社製）５．０１ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン１３．９ｍｌを加え、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート２．２７ｇのクロロホルム溶液５．０ｍｌを滴下した。室温で４時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルに溶解した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製し、標記の化合物１．０９ｇを淡黄色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１６１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３７（９Ｈ，ｓ），２．４９−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７−２：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル）ベンズアミドの合成
実施例２−２で得られた化合物３４２ｍｇ、ＤＣＣ２２７ｍｇ、ＨＯＢｔ１４９ｍｇをＤＭＦ３．０ｍｌに溶解して１０分攪拌した。これに実施例７−１で得られた化合物１６０ｍｇのＤＭＦ溶液２．０ｍｌを滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣を０．２ｍｏｌ／ｌ塩酸に溶解してクロロホルムで洗浄した。水層に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記の化合物３３４ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３７（９Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．５８（４Ｈ，ｓ），６．９０−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
実施例７−３：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−ジプロピルアミノエチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７］の合成
実施例７−２で得られた化合物１６５ｍｇをメタノール１．７ｍｌに溶解し、これに４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液０．８３ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥した。これをメタノール４．０ｍｌに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル１６５μｌ、酢酸２００μｌ、プロピオンアルデヒド７８．０μｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６８．６ｍｇを加え、室温で２３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて目的物を水層に移し、クロロホルムで洗浄した。再び１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥して塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩１１０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０４−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１４（４Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（４Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例８：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−シクロヘキシルアミノエチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８］の合成
実施例８−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−シクロヘキシルアミノエチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８］の合成
実施例７−２で得られた化合物１６５ｍｇをメタノール１．７ｍｌに溶解し、これに４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液０．８３ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥して粗生成物を得た。これをメタノール４．０ｍｌに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル１６５μｌ、酢酸２００μｌ、シクロヘキサノン７５．０μｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６８．６ｍｇを加え、室温で２３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて目的物を水層に移し、クロロホルムで洗浄した。再び１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥して塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩１１６．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．００−３．０９（３Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１４（４Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（４Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例９：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９］の合成
実施例９−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９］の合成
実施例３−２で得られた化合物５０．６ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（東京化成社製）０．０２４０ｍｌ、オルトギ酸トリメチル０．０４３０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム１４．８ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩４２．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．０４−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ），３．２４−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１２（４Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（４Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．５９（２Ｈ，ｂｒ）．
製造例１０：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（４−ｔ−ブチル−ベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０］の合成
実施例１０−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（４−ｔ−ブチル−ベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０］の合成
実施例３−２で得られた化合物５０．６ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、４−ｔ−ブチルベンズアルデヒド（東京化成社製）０．０３３０ｍｌ、オルトギ酸トリメチル０．０４３０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム１４．８ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩４２．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２８（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｂｒ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１１（４Ｈ，ｓ），７．４５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５２（８．２Ｈｚ），７．６０（４Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例１１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１１］の合成
実施例１１−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１１］の合成
実施例３−２で得られた化合物５０．６ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（東京化成社製）０．０２６０ｍｌ、オルトギ酸トリメチル０．０４３０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム１４．８ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩５７．１ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝１．５７−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．１０（４Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（４Ｈ，ｓ），７．６７−７．８５（６Ｈ，ｍ）．
製造例１２：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１２］の合成
実施例１２−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（２−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１２］の合成
実施例３−２で得られた化合物５０．６ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（アボカド社製）０．０２９０ｍｌ、オルトギ酸トリメチル０．０４３０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム１４．８ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩３９．７ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５５−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｂｒ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１０（４Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（３Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．２４（２Ｈ，ｂｒ）．
製造例１３：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（４−メチルスルファニルベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１３］の合成
実施例１３−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［４−（４−メチルスルファニルベンジルアミノ）ブチル］ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１３］の合成
実施例３−２で得られた化合物５０．６ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、４−メチルチオベンズアルデヒド（東京化成社製）０．０２７０ｍｌ、オルトギ酸トリメチル０．０４３０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム１４．８ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩６４．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５０−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｍ），４．１１（４Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（２ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（４Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．０９（２Ｈ，ｂｒ）．
製造例１４：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−［（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１４］の合成
実施例１４−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−［（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ブチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１４］の合成
実施例３−２で得られた化合物５０．６ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、３−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド２４．２ｍｇ、オルトギ酸トリメチル０．０４３０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム１４．８ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩５９．３ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５６−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．４Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１２（４Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３４−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（４Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．１３（２Ｈ，ｂｒ），１２．６８（３Ｈ，ｂｒ）．
製造例１５：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１５］の合成
実施例１５−１：Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｎ’−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミンの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミン（フルカ社製）５８９ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５３３ｍｇ、オルトギ酸トリメチル７７４μｌ、プロピオンアルデヒド５１０μｌを加えて室温窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製し、標記の化合物８６３ｍｇを赤褐色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．５７（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｂｒ）．
実施例１５−２：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１５］の合成
実施例２−２で得られた化合物３００ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、ＤＣＣ２９８ｍｇ、ＨＯＢｔ１９５ｍｇ及び実施例１５−１で得られた化合物１８５ｍｇを加え室温で一晩撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて分液した。水層に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を塩酸処理後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製し、標記の化合物の塩酸塩９６．４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１２−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４４（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．１６（４Ｈ，ｓ），７．６２（６Ｈ，ｂｒｓ），７．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．７（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例１６：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−［ビス（３−メチルブチル）アミノブチル］｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１６］の合成
実施例１６−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−｛４−［ビス（３−メチルブチル）アミノブチル］｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１６］の合成
実施例３−２で得られた化合物３０．０ｍｇをメタノール０．６ｍｌに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル３０．０μｌ、酢酸３０．０μｌ、イソ吉草酸アルデヒド（東京化成社製）２５．３μｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１４．９ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。
反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて目的物を水層に移し、クロロホルムで洗浄した。再び１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥して塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩２１．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４６−１．６０（８Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｂｒ），２．９８−３．０４（６Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１３（４Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（４Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例１７：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１７］の合成
実施例１７−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１７］の合成
実施例３−２で得られた化合物２７．７ｍｇを無水メタノール１．１ｍｌに溶解し、３６％ホルムアルデヒド水溶液（関東化学社製）０．０１６０ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１３．２ｍｇを加え、酢酸でｐＨを５に調整した。室温で２２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣を固相抽出カラム（セップパック登録商標，ｔＣ１８，ウォーターズ社製）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩１６．４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５１−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），２．７３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０３−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．０８（４Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（４Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
製造例１８：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−シクロヘプチルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１８］の合成
実施例１８−１：４−（（ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−シクロヘプチルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１８］の合成
実施例３−２で得られた化合物３０．０ｍｇをメタノール０．６ｍｌに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル３０．０μｌ、酢酸３０．０μｌ、シクロヘプタノン（メルク社製）１８．７μｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１４．９ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて目的物を水層に移し、クロロホルムで洗浄した。再び１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥して塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩３２．２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９−１．６６（１４Ｈ，ｍ），２．００−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ），３．０６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１３（４Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（４Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例１９：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１９］の合成
実施例１９−１：（４−ニトロベンジル）ジプロピルアミンの合成
市販の４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（東京化成社製）１．８２ｇをクロロホルム１５ｍｌに懸濁させた。そこへ１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えた。水層をクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を留去した。これを無水メタノール２０ｍｌに溶解させた。そこへプロピオンアルデヒド１．６６ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．８１ｇ加えた。酢酸でｐＨを５に調整し、室温で２１時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウムを加え、クロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物１．６７ｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例１９−２：４−ジプロピルアミノメチルフェニルアミンの合成
実施例１９−１で得られた化合物４９２ｍｇをメタノール５．０ｍｌ、ＴＨＦ２．５ｍｌに溶解し、活性炭４９．０ｍｇ、三塩化鉄６水和物（関東化学社製）４．９０ｍｇを加えて３０分間加熱還流した。室温に戻し、ヒドラジン１水和物０．３５ｍｌを加えて３時間加熱還流した。反応後、セライトろ過し、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、標記の化合物４３７ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９−３：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１９］の合成
実施例１９−２で得られた化合物５７．２ｍｇと実施例２−２で得られた化合物１０６ｍｇ、ＨＯＢｔ１６２ｍｇを無水ＤＭＦ２．５ｍｌに溶解した。そこへＰＳ−カルボジイミド（アルゴノート社製）４１９ｍｇを加えて室温で１２時間攪拌した。反応後、ろ過して、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解させ、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩１８．３ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．１４（４Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（４Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）．
製造例２０：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２０］の合成
実施例２０−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２０］の合成
実施例１−３で得られた化合物３９．８ｍｇ、ピリジン−２−アルデヒド（東京化成社製）１６．１ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１８．９ｍｇを加えた。酢酸でｐＨを５に調整し、室温で３９．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解させ、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩７．００ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５３−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｂｒ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．６３−８．６７（２Ｈ，ｍ），９．８３（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例２１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）チアゾール−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２１］の合成
実施例２１−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）チアゾール−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２１］の合成
実施例１−３で得られた化合物３９．８ｍｇ、２−ホルミルチアゾール（東京化成社製）１６．９ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１８．９ｍｇを加えた。酢酸でｐＨを５に調整し、室温で３９．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解させ、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩９．２０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６１−１．７５（８Ｈ，ｍ），３．００−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．３０−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例２２：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノプロピル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２２］の合成
実施例２２−１：Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−プロパンジアミンの合成
１，３−プロパンジアミン（関東化学社製）２．５７ｇを無水ジクロロメタン７５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４．８０ｍｌ、ジ−ｔ−ブトキシジカーボネート３．７８ｇを加えて室温窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応終了後これに水を加えて撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物３．１５ｇを無色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２−２：Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｎ’−Ｂｏｃ−１，３−プロパンジアミンの合成
実施例２２−１で得られた化合物１．５０ｇを無水メタノール２０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．６２ｇ、オルトギ酸トリメチル２．３５ｍｌ、プロピオンアルデヒド１．５５ｍｌを加えて室温窒素雰囲気下で３日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物２．６７ｇを無色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２−３：Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，３−プロパンジアミンの合成
実施例２２−２で得られた化合物２．６７ｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液２０．０ｍｌを加えて室温で１時間半撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、これに１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。蒸留水、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物７２６ｍｇを淡黄色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２−４：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノプロピル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２２］の合成
実施例２−２で得られた化合物１９０ｍｇをＤＭＦ３．０ｍｌに溶解し、ＤＣＣ１８９ｍｇ、ＨＯＢｔ１２４ｍｇ及び実施例２２−３で得られた化合物９６．９ｍｇを加え室温で一晩撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて分液した。水層に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を塩酸処理後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製し、標記の化合物の塩酸塩８４．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１３（４Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（４Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１０．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例２３：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２３］の合成
実施例２３−１：Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの合成
２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（アルドリッチ社製）２．００ｇを無水ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．７０ｍｌ、ジ−ｔ−ブトキシジカーボネート２．１４ｇを加えて室温窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応終了後これに水を加えて撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物１．７６ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３−２：（Ｎ，Ｎ−ジプロピル−Ｎ’−Ｂｏｃ）−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの合成
実施例２３−１で得られた化合物５０１ｍｇを無水メタノール５．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４６７ｍｇ、オルトギ酸トリメチル６７７μｌ、プロピオンアルデヒド４４７μｌを加えて室温窒素雰囲気下で３日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物７４０ｍｇを淡黄色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３−３：Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの合成
実施例２３−２で得られた化合物７４０ｍｇを無水メタノール３．０ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１５．０ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、これに１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。蒸留水、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物３５１ｍｇを無色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３−４：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２３］の合成
実施例２−２で得られた化合物１００ｍｇをＤＭＦ２．０ｍｌに溶解し、ＤＣＣ５５．４ｍｇ、ＨＯＢｔ３６．３ｍｇ及び実施例２３−３で得られた化合物５０．０ｍｇを加え室温で一晩撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて分液した。水層に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を塩酸処理後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製し、標記の化合物の塩酸塩１７．５ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０９（６Ｈ，ｓ），１．６１−１．７８（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．０３（６Ｈ，ｍ），３．２６−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１２（４Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（４Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．６１−８．６３（１Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例２４：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．２４］の合成
実施例２４−１：２−ベンジルイソインドール−１，３−ジオンの合成
ベンジルアミン（東京化成社製）１．００ｇを精製水２０ｍｌに溶解し、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（東京化成社製）３．０６ｇと炭酸ナトリウム２．４７ｇを加えて３時間室温で攪拌した。反応終了後濾過して残渣を精製水で洗浄した。これを６０℃で真空乾燥し、標記の化合物１．８２ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４−２：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ベンゼンスルホニルクロリドの合成
実施例２４−１で得られた化合物３３０ｍｇをクロロホルムに溶解し、氷冷下クロル硫酸（キシダ化学社製）０．１７７ｍｌを加えた。室温で２日間攪拌し、濃縮、乾燥した。これに五塩化リン３００ｍｇを徐々に加えた。これを加熱して８０℃とし、４時間攪拌した。
反応終了後、放冷した。反応液を氷水へ滴下した。生成物をクロロホルムで抽出し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して、標記の化合物４４０ｍｇを黄白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．９５（２Ｈ，ｓ），７．６６−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０１（２Ｈ，ｍ）．
実施例２４−３：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例２４−２で得られた化合物１５０ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、実施例１−２で得られた化合物１３１ｍｇ、トリエチルアミン０．２２４ｍｌを加え、室温で１５分攪拌した。水を加えて抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して、標記の化合物１６０ｍｇを無色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４−４：４−アミノメチル−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例２４−３で得られた化合物１６０ｍｇへ４０％メチルアミン／メタノール溶液（東京化成社製）を２．０ｍｌ加え、室温で４０時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して標記の化合物１１４ｍｇを無色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４−５：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．２４］の合成
実施例２４−４で得られた化合物１１４ｍｇを無水メタノール７．０ｍｌに溶解し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド７３．０ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４２．０ｍｇ、酢酸０．１ｍｌを順に加えた。室温で２日間攪拌し、メタノールを留去してから１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を１．８ｍｌ加えた。クロロホルムで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩１６０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４０−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（６Ｈ，ｍ），２．６７−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．０１（６Ｈ，ｍ），３．７６−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．１６（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．８４（８Ｈ，ｍ），９．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例２５：Ｎ−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．２５］の合成
実施例２５−１：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ベンズアルデヒドの合成
４−（アミノメチル）−安息香酸メチル塩酸塩（アルドリッチ社製）７７３ｍｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化アルミニウムリチウム３００ｍｇを徐々に加えた。室温で３時間攪拌した後に氷冷して、濃水酸化ナトリウム水溶液を泡が出なくなるまで徐々に加えた。溶媒にクロロホルムを用いてセライト濾過を行い、濾液を濃縮、乾燥した。これを精製水１０ｍｌとＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、氷冷した後にＮ−カルボエトキシフタルイミド１．２６ｇと炭酸ナトリウム９００ｍｇを加えた。室温で４時間攪拌した後にＴＨＦを留去し、クロロホルムを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去して残渣をさらに真空乾燥した。次にこの化合物をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン５．０ｇを加えて室温で３時間攪拌した。セライト濾過の後に濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し、標記の化合物２５９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．９２（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８９（４Ｈ，ｍ）９．９８（１Ｈ，ｓ）．
実施例２５−２：２−｛４−［（４−ジプロピルアミノブチルアミノ）メチル］ベンジル｝イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例２５−１で得られた化合物１０３ｍｇを無水メタノール１０ｍｌに溶解し、実施例１−２で得られた化合物の塩酸塩１１４ｍｇを加えた。そこへトリエチルアミン０．１０８ｍｌと無水硫酸マグネシウム３ｇを加えて室温で１時間攪拌した。セライト濾過で無水硫酸マグネシウムを除き、メタノールを留去して真空ポンプで乾燥した。これを無水メタノール１０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２２．０ｍｇを徐々に加えた。これを室温へ戻し１時間攪拌した。反応終了後メタノールを留去し、水とクロロホルムを加えて有機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物６０．３ｍｇを淡黄色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５−３：［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ベンジル］−（４−ジプロピルアミノブチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例２５−２で得られた化合物６０．３ｍｇをクロロホルムに溶解し、そこへジ−ｔ−ブトキシジカーボネート４７．０ｍｇを加えた。室温で３０分攪拌した後に濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し、標記の化合物７０．０ｍｇを無色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５−４：（４−アミノメチルベンジル）−（４−ジプロピルアミノブチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例２５−３で得られた化合物７０．０ｍｇへ４０％メチルアミン／メタノール溶液を３．０ｍｌ加え、室温で１４時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて水層をクロロホルム抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して標記の化合物６５．５ｍｇを無色粘性液体として得た。
実施例２５−５：Ｎ−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．２５］の合成
実施例２５−４で得られた化合物４５．５ｍｇを無水メタノール３．０ｍｌに溶解し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド２５．０ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１５．０ｍｇ、酢酸０．１ｍｌを順に加えた。室温で１５時間攪拌し、メタノールを留去してから１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を１．０ｍｌ加えた。クロロホルムで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩２８．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２−１．７８（８Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９３−３．０４（８Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１１（４Ｈ，ｓ），７．４６−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（４Ｈ，ｍ），９．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例２６：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２６］の合成
実施例２６−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２６］の合成
実施例１−４で得た化合物５３．８ｍｇをメタノール０．８ｍｌに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル５０μｌ、酢酸５０μｌ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（アルドリッチ社製）２８．５ｍｇを加え室温で１０分攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２４．４ｍｇを加えて室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、精製後塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩１０．０ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７４（６Ｈ，ｍ），２．９４（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，２．６Ｈｚ），３．０２−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例２７：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２７］の合成
実施例２７−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２７］の合成
実施例１−４で得た化合物５３．８ｍｇをメタノール０．８ｍｌに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル５０μｌ、酢酸５０μｌ、ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド（メルク社製）２４．９ｍｇを加え室温で１０分攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２４．４ｍｇを加えて室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩２６．１ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５３−１．６９（８Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
製造例２８：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２８］の合成
実施例２８−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２８］の合成
実施例１−４で得た化合物５３．８ｍｇをメタノール０．８ｍｌに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル５０μｌ、酢酸５０μｌ、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリナール（アルドリッチ社製）２５．７ｍｇを加え室温で１０分攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２４．４ｍｇを加えて室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製した。これをメタノール５００μｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液５００μｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物の塩酸塩３３．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，９．９Ｈｚ），２．９０−２．９８（５Ｈ，ｍ），３．０３−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例２９：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２９］の合成
実施例２９−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．２９］の合成
実施例１−４で得た化合物５３．８ｍｇをメタノール０．８ｍｌに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル５０μｌ、酢酸５０μｌ、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール（アルドリッチ社製）２５．７ｍｇを加え室温で１０分攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２４．４ｍｇを加えて室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製した。これをメタノール５００μｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液５００μｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物の塩酸塩２０．５ｍｇを淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，９．９Ｈｚ），２．９１−２．９８（５Ｈ，ｍ），３．０３−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例３０：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３０］の合成
実施例３０−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３０］の合成
実施例１−４で得た化合物５３．８ｍｇをメタノール０．８ｍｌに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル５０μｌ、酢酸５０μｌ、４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（アルドリッチ社製）２８．５ｍｇを加え室温で１０分攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２４．４ｍｇを加えて室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、精製後塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩３３．５ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２−１．４３（６Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｂｒ），２．２８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．９Ｈｚ），３．３１−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｂｒ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
製造例３１：（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−（４−ジプロピルアミノピペリジン−１−イル）メタノン［化合物Ｎｏ．３１］の合成
実施例３１−１：４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノピペリジンの合成
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（アクロス社製）５７１ｍｇをメタノール９．０ｍｌに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル５７０μｌ、プロピオンアルデヒド６４５μｌを加え、室温で１４時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶かし、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウムで洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製した。これをエタノール５０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素５０．０ｍｇを加えて脱気、窒素置換を３回繰り返した後、脱気、水素置換を３回繰り返し行い、室温で一晩攪拌した。一旦セライトろ過によりパラジウム触媒を除去した後、再び１０％パラジウム−炭素５０．０ｍｇを加え、脱気、窒素置換を３回繰り返し行った後、脱気、水素置換を３回繰り返し行い、室温で一晩攪拌した。反応終了後、セライトろ過しろ液を減圧下で溶媒留去して、残渣を真空乾燥することにより標記化合物１４５．９ｍｇを黄色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１−２：（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−（４−ジプロピルアミノピペリジン−１−イル）メタノン［化合物Ｎｏ．３１］の合成
実施例２−２で得られた化合物３１．２ｍｇ、ＤＣＣ３０．０ｍｇ、ＨＯＢｔ２０．５ｍｇをＤＭＦ０．５ｍｌに溶解して１５分攪拌し、実施例３１−１で得た化合物２５．６ｍｇを加えて室温で５時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣を１ｍｏｌ／ｌ塩酸に溶解し、クロロホルムで不純物を取り除いた。水層にクロロホルムを加え、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にしてクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、これを塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩９．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３−１．７４（６Ｈ，ｍ），１．９４−２．１４（２Ｈ，ｂｒ），２．７４−２．８６（１Ｈ，ｂｒ），２．９１−３．００（２Ｈ，ｂｒ），３．０９−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．１８（４Ｈ，ｓ），４．５４−４．６３（１Ｈ，ｂｒ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｓ）．
製造例３２：１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−プロピルピペラジンアミド［化合物Ｎｏ．３２］の合成
実施例３２−１：１−（４−｛［Ｎ，Ｎ−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−Ｂｏｃピペラジンアミドの合成
実施例２−２で得られた化合物５００ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、ＷＳＣＩ塩酸塩２５７ｍｇ、ＨＯＢｔ１８１ｍｇ及び１−Ｂｏｃピペラジン（アルドリッチ社製）２４９ｍｇを加え室温で３日間撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し抽出した。蒸留水、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製し、標記の化合物１１１ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝１．４０（９Ｈ，ｓ），３．２５−３．４４（８Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．６３（４Ｈ，ｓ），７．０２（４Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
実施例３２−２：１−（４−｛［Ｎ，Ｎ−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピペラジンアミドの合成
実施例３２−１で得られた化合物１１１ｍｇを無水メタノール１．０ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液３．０ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、これに１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで洗浄した。水層を乾固しクロロホルムで共沸して標記の化合物４８．５ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２−３：１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−プロピルピペラジンアミド［化合物Ｎｏ．３２］の合成
実施例３２−２で得られた化合物４８．８ｍｇを無水メタノール１．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１６．２ｍｇ、オルトギ酸トリメチル２１．１μｌ、プロピオンアルデヒド１３．９μｌを加えて窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を塩酸処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製、標記の化合物の塩酸塩３３．２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９３（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．７４（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．１７（４Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（４Ｈ，ｓ）．
製造例３３：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３３］の合成
実施例３３−１：（３−ニトロ−ベンジル）ジプロピルアミンの合成
市販の３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（東京化成社製）１．６２ｇをクロロホルム１５ｍｌに懸濁させた。そこへ１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えた。水層をクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を留去した。これを無水メタノール２５ｍｌに溶解させた。そこへプロピオンアルデヒド１．４９ｍｌ、オルトギ酸トリメチル２．８２ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．６２ｇ加えた。室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加え、クロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物６０８．１ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例３３−２：３−ジプロピルアミノメチルアニリンの合成
実施例３３−１で得られた化合物５９５ｍｇをメタノール６．０ｍｌ、ＴＨＦ３．０ｍｌに溶解し、活性炭５９．０ｍｇ、三塩化鉄６水和物（関東化学社製）５．９０ｍｇを加えて３０分間加熱還流した。室温に戻し、ヒドラジン１水和物０．４３ｍｌを加えて２４時間加熱還流した。反応後、セライトろ過し、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し、標記の化合物３４３．９ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９２−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例３３−３：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３３］の合成
実施例３３−２で得られた化合物５１．６ｍｇと実施例２−２で得られた化合物１１７ｍｇ、ＨＯＢｔ５０．０ｍｇを無水ＤＭＦ２．５ｍｌに溶解した。そこへＰＳ−カルボジイミド（アルゴノート社製）３７３．１ｍｇを加えて室温で１７時間攪拌した。反応後、ろ過して、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解させ、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物の塩酸塩１８．５ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７３（４Ｈ，ｓｅｐｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９４−２．９６（４Ｈ，ｂｒ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．１４（４Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６２（４Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｂｒ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．
製造例３４：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノメチル］メチル｝フェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３４］の合成
実施例３４−１：（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−ニトロベンジル）アミンの合成
市販の４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（東京化成社製）６４７ｍｇをクロロホルム１５ｍｌに懸濁させた。そこへ１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えた。水層をクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を留去した。これを無水メタノール２０ｍｌに溶解させた。そこへ２−イミダゾールカルボキシアルデヒド４９５ｍｇとオルトギ酸トリメチル１．１３ｍｌを加えて室温で１５時間攪拌した。その後、氷冷して水素化ホウ素ナトリウム３８９ｍｇを加えて氷冷下で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して水を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、標記の化合物７３３ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４−２：（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例３４−１で得られた化合物７３３ｍｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、そこへジ−ｔ−ブチルジカルボネートを１．５１ｇ加えた。室温で１時間攪拌した後に濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し、標記の化合物９９３ｍｇを淡黄色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４−３：（４−アミノベンジル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例３４−２で得られた化合物３２５ｍｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、これを氷冷して１０％パラジウム−炭素（三津和化学薬品社）３００ｍｇを注意深く加え、水素雰囲気下で３０分間撹拌した。セライト濾過を行い濾液を濃縮することで、標記の化合物２３３ｍｇを淡赤白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４−４：［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）ベンジル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例３４−３で得られた化合物１５０ｍｇをＤＭＦ３．０ｍｌに溶解し、これに実施例２−２で合成した化合物１４０ｍｇを加えた。この混合溶液へＨＯＢｔ７９．０ｍｇ、ＰＳ−カルボジイミド（アルゴノート社製）６８１ｍｇを加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後、ＰＳ−カルボジイミドを濾過し、濾液のＤＭＦを留去してからクロロホルムを加え、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで無水し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで標記の化合物１０５ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４−５：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノメチル］メチル｝フェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．３４］の合成
実施例３４−４で得られた化合物１０５ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、これに１ｍｏｌ／ｌ塩酸を２．０ｍｌ加えて室温で５分攪拌した。これを濃縮して乾燥し、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記の化合物の塩酸塩を６４ｍｇの白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．７８（２Ｈ，ｓ），４．１５（４Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（４Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．３（３Ｈ，ｓ），１４．６−１４．９（４Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例３５：［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ベンジル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．３５］の合成
実施例３５−１：４−｛［Ｎ−Ｂｏｃ（Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチルエステルの合成
実施例１−１で得られた化合物２．００ｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、ＷＳＣＩ塩酸塩１．７４ｇ、ＨＯＢｔ１．２２ｇを加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物２．４２ｇを無色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５−２：４−｛［Ｎ−Ｂｏｃ（Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルアルコールの合成
実施例３５−１で得られた化合物２．４２ｇを無水ＴＨＦ５．０ｍｌに溶解し、氷浴中水素化アルミニウムリチウム７９９ｍｇを加え室温で２時間撹拌した。反応終了後メタノール、次いで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製、標記の化合物１．７６ｇを無色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５−３：４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルフェノールの合成
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（東京化成社製）１．００ｇをメタノールに溶解し、これにジプロピルアミン１．２４ｍｌ、オルトギ酸トリメチル１．０ｍｌ、酢酸５００μｌを加えて室温で１５分間攪拌した。０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム７７３ｍｇを加えた後、室温で６時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶かし、水を加えて１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約７に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物７６．８ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋１］＋
実施例３５−４：［４−（４−｛［Ｎ−Ｂｏｃ（Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ベンジル］ジプロピルアミンの合成
実施例３５−２で得られた化合物１０７ｍｇをＴＨＦ２．０ｍｌに溶解し、実施例３５−３で得られた化合物７６．８ｍｇ、トリフェニルホスフィン１７７ｍｇ、ジエチルアゾジカルボキシレート（東京化成社製）３０５μｌを加え室温で一晩撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し抽出した。飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製、標記の化合物２８．４ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５−５：［４−（４−｛［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ベンジル］ジプロピルアミンの合成
実施例３５−４で得られた化合物２８．４ｍｇを無水メタノール１．０ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１．００ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、これに１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。蒸留水、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物２０．４ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５−６：［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ベンジル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．３５］の合成
実施例３５−５で得られた化合物２０．４ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム９．５０ｍｇ、酢酸２．０ｍｌ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド９．６０ｍｇを加えて窒素雰囲気下室温で６時間半撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を塩酸処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製、標記の化合物４．５０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３６：４−｛［４−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ナフタレン−１−カルボン酸（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミド［化合物Ｎｏ．３６］の合成
実施例３６−１：メチル４−ブロモメチル−１−ナフタレンカルボン酸化合物の合成
市販の４−メチル−１−ナフタレンカルボン酸（東京化成社製）２５１ｍｇをメタノール７．５ｍｌに溶解し、氷冷下で塩化水素ガスを５分間通気した。その後に室温で１９時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。これを四塩化炭素８．０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド２５３ｍｇ及びアゾビスイソブチロニトリル２２．１ｍｇを加え、７０℃で６時間撹拌した。反応終了後、グラスフィルターで固体を除去し、濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して減圧乾燥することにより標記の化合物３６４ｍｇを淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２７９，２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９４（３Ｈ，ｓ），４．８６（３Ｈ，ｓ），７．３５−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．８８−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．６６−８．８９（１Ｈ，ｍ）．
実施例３６−２：メチル４−アミノメチル−１−ナフタレンカルボン酸の合成
実施例３６−１で得られた化合物３２８ｍｇをＤＭＦ７．２ｍｌに溶解し、フタルイミドカリウム３５９ｍｇを加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解した後、蒸留水、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、白色固体２８１ｍｇを得た。この固体１．５０ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、ヒドラジン１水和物７．５ｍｌを加え６０℃に加熱した。メタノール３０ｍｌをさらに加え、続けて６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解した。これを蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を真空乾燥することにより、標記の化合物７８９ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．００（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例３６−３：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステルの合成
実施例３６−２で得られた化合物３９０ｍｇに無水メタノール２０ｍｌを加えて溶解し、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド４５３ｍｇ，シアノ水素化ホウ素ナトリウム３４１ｍｇ、更に酢酸を０．５ｍｌ加えｐＨを５に調節して１８時間攪拌した。反応後、メタノールを留去し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム２０ｍｌを加えてクロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、乾燥して標記の化合物６８０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４９（４Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．０６（４Ｈ，ｓ），７．５１−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例３６−４：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ナフタレン−１−カルボン酸の合成
実施例３６−３で得られた化合物６７５ｍｇにメタノール７．０ｍｌ，１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム７．０ｍｌを加えて１時間攪拌した。反応後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を８．０ｍｌ加えて溶液のｐＨを４にして、溶媒を留去した。残渣をメタノールで洗浄した。乾燥して標記の化合物６７７ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．１２（４Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），７．３０（４Ｈ，ｓ），７．５８−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例３６−５：４−｛［４−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ナフタレン−１−カルボン酸（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミド［化合物Ｎｏ．３６］の合成
実施例３６−４で得られた化合物１３０ｍｇをＤＭＦ３．０ｍｌに溶解し、ＤＣＣ６０．０ｍｇ、ＨＯＢｔ４０．０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。実施例１９−２で得られた化合物５０．０ｍｇを室温下で加え、一晩撹拌した。反応終了後、Ｇ４グラスフィルターにより不溶物を除き、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸で洗浄した。有機層に塩酸を加えて分液し、水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１２に調整した。その水層をクロロホルムで抽出し、有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した後、塩酸処理をした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製することにより、標記の化合物の塩酸塩１７．４ｍｇを白色泡状化合物として得た。
ＭＳ（Ｆａｂ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７３（４Ｈ，ｂｒ），２．９２（４Ｈ，ｂｒ），４．２０（４Ｈ，ｂｒ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ），７．４７（４Ｈ，ｓ），７．５９（４Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｍ），１０．４４（１Ｈ，ｂｒ），１０．７４（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例３７：１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−（１−プロピルブチル）ピペラジンアミド［化合物Ｎｏ．３７］の合成
実施例３７−１：１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−（１−プロピルブチル）ピペラジンアミド［化合物Ｎｏ．３７］の合成
実施例３２−２で得られた化合物５７．７ｍｇをメタノール１．７３ｍｌに溶解させ、４−ヘプタノン（東京化成社製）３０．７μｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１３．８ｍｇ、トリエチルアミン７６．５μｌを加え、酢酸にてｐＨを５に調整し室温にて７日間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩２７．７ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２１−１．８２（１２Ｈ，ｍ），３．０４−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．１６（４Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（４Ｈ，ｓ）．
製造例３８：１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−シクロヘキシルピペラジンアミド［化合物Ｎｏ．３８］の合成
実施例３８−１：１−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−シクロヘキシルピペラジンアミドの合成
実施例３２−３で得られた化合物５７．７ｍｇをメタノール１．７３ｍｌに溶解させ、シクロヘキサノン２１．６ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１３．８ｍｇ、トリエチルアミン７６．５μｌを加え、酢酸にてｐＨを５に調整し室温にて７日間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩７．９ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．００−２．１８（１５Ｈ，ｍ），３．０２−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１３（４Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５６（４Ｈ，ｓ）．
製造例３９：（４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミン［化合物Ｎｏ．３９］の合成
実施例３９−１：２−｛４−［（４−ジプロピルアミノメチルフェニルアミノ）メチル］ベンジル｝イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例２５−１で得られた化合物１７．６ｍｇ、実施例１９−２で得られた化合物１３．２ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８．７ｍｇを無水メタノール１．０ｍｌに溶解した。続いて酢酸を加えてｐＨ５にした後、室温にて４時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物７２．９ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４７（４Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝７．１，７．６Ｈｚ），２．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
実施例３９−２：（４−アミノメチルベンジル）−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミンの合成
実施例３９−１で得られた化合物５２１．６ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶解させ、ヒドラジン１水和物０．１１ｍｌを加え、６０℃にて１．５時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、標記の化合物３７２ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９−３：（４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミン［化合物Ｎｏ．３９］の合成
実施例３９−２で得られた化合物５７．３ｍｇをメタノール２．５ｍｌに溶解させ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１５８ｍｇを加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６８．４ｍｇを加えた。反応溶液に酢酸を加えてｐＨ５に調整した後、室温にて１７時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、１０％塩酸／メタノール溶液を加え、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）にて精製し、標記の化合物５５．２ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５（４Ｈ，ｍ），２．８７（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（６Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１０（４Ｈ，ｂｒｓ），４．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４（４Ｈ，ｓ），７．４７−７．５１（４Ｈ，ｍ）．
製造例４０：４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４０］の合成
実施例４０−１：４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝安息香酸の合成
市販のアミノメチル安息香酸メチルエステル（東京化成社製）２７８ｍｇをメタノール９ｍｌに溶解し、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（アルドリッチ社製）４０７ｍｇ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム３１７ｍｇを加えた。酢酸でｐＨを５付近に調整し、室温で３日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解した後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウムで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。この残渣をメタノール６．０ｍｌに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウムを加えて室温で６時間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸６．０ｍｌを加え、溶媒を留去した後、エタノールを加え不溶物を除去し、溶媒留去、乾燥することにより標記の化合物５１９ｍｇを淡黄色泡状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０−２：４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４０］の合成
実施例４０−１で得られた化合物７５．０ｍｇをＤＭＦ２．０ｍｌに溶かし、ＤＣＣ４６．０ｍｇ、ＨＯＢｔ３６．０ｍｇを加えて、６時間攪拌した。実施例１−２で得られた化合物７６．０ｍｇのＤＭＦ溶液を反応系に加え、１５時間攪拌した。反応終了後、ＤＭＦを留去し、クロロホルムに溶解し１ｍｏｌ／ｌ塩酸で抽出した。水層に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して塩酸処理した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製して標記の化合物の塩酸塩２３．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２２−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７２（６Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．０９（４Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
製造例４１：４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４１］の合成
実施例４１−１：４−｛［ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４１］の合成
実施例２−２で得られた化合物１００ｍｇをＤＭＦ２．０ｍｌに溶かし、ＤＣＣ７３．０ｍｇ、ＨＯＢｔ３６．０ｍｇを加えて、１５時間攪拌した。実施例１９−２で得られた化合物７３．０ｍｇのＤＭＦ溶液１．０ｍｌを反応系に加え、２４時間攪拌した。反応終了後ＤＭＦを留去し、クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸で抽出した。水層に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して塩酸処理した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製して標記の化合物の塩酸塩１４．２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７２（６Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．０９（４Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．５３（８Ｈ，ｍ），７．８５−７．９１（４Ｈ，ｍ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）．
製造例４２：［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルアミノ）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル［化合物Ｎｏ．４２］の合成
実施例４２−１：｛４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ベンジルアミノ］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステルの合成
１，４−ジアミノブタン１．２８ｇをエタノール４０ｍｌに溶解し０℃に冷却して、そこへ調製しておいた２ｍｏｌ／ｌ酢酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えた。ベンジルオキシカルボニルクロリド（和光純薬工業社製）１．１３ｍｌと４ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌをこの順に加え、室温に戻して３時間攪拌した。これを濃縮してエタノールを留去し、クロロホルムを加えて抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。これと実施例２５−１で得られた化合物１５１ｍｇとメタノール５．０ｍｌを加えた。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム３６ｍｇと０．１ｍｌの酢酸を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し標記の化合物１５３ｍｇを無色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２−２：（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ベンジル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例４２−１で得られた化合物１５３ｍｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、そこへジ−ｔ−ブチルジカルボネートを１０６ｍｇ加えた。室温で１時間攪拌した後に濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し、標記の化合物１７３ｍｇを無色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２−３：（４−アミノメチルベンジル）−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例４２−２で得られた化合物１７３ｍｇへ４０％メチルアミン／メタノール溶液を３．０ｍｌ加え、室温で１４時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して標記の化合物９８．９ｍｇを無色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２−４：［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルアミノ）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル［化合物Ｎｏ．４２］の合成
実施例４２−３で得られた化合物９８．９ｍｇを無水メタノール５．０ｍｌに溶解し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド４９．０ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２８．０ｍｇ、酢酸０．１ｍｌを順に加えた。室温で１５時間攪拌し、メタノールを留去してから１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩８２．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４１−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９７−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．０２−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１１（４Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（４Ｈ，ｓ），９．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），１４．６９（３Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例４３：（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミン［化合物Ｎｏ．４３］の合成
実施例４３−１：（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミンの合成
実施例３９−２で得られた化合物６３．１ｍｇをメタノール２．０ｍｌに溶解させ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１７．９ｍｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。溶媒を留去した後、真空乾燥し、メタノール２．５ｍｌに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム１４．５ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を４．０ｍｌ加え、室温にて３０分間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン）にて精製し、標記の化合物４５．２ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６（４Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝６．９，７．３Ｈｚ），２．３４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例４３−２：（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）アミン［化合物Ｎｏ．４３］の合成
実施例４３−１で得られた化合物１９９ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解させ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド５７．１ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６５．４ｍｇを加えた。反応溶液に酢酸を加えてｐＨ５に調整した後、室温にて１４時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した。これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩２３１ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５（４Ｈ，ｍ），２．８８（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０９（４Ｈ，ｂｒｓ），４．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（４Ｈ，ｓ）．
製造例４４：（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミン［化合物Ｎｏ．４４］の合成
実施例４４−１：（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミン［化合物Ｎｏ．４４］の合成
実施例４３−１で得られた化合物７２．７ｍｇをメタノール３．５ｍｌに溶解させ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド２８．６ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２２．８ｍｇを加えた。反応溶液に酢酸を加えてｐＨ５に調整した後、室温にて１４時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製した。これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩７１．３ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９（４Ｈ，ｍ），２．８４（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｓ）．
製造例４５：（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミン［化合物Ｎｏ．４５］の合成
実施例４５−１：（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）アミン［化合物Ｎｏ．４５］の合成
実施例４３−１で得られた化合物７２．０ｍｇをメタノール３．５ｍｌに溶解させ、ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド２４．５ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３５．９ｍｇを加えた。反応溶液に酢酸を加えてｐＨ５に調整した後、室温にて１４時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製した。これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩５２．３ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（４Ｈ，ｍ），２．８８（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．００（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
製造例４６：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２イルメチル）−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４６］の合成
実施例４６−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２イルメチル）−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド化合物Ｎｏ．４６］の合成
実施例１−４で得られた化合物４４．３ｍｇをメタノール１．０ｍｌに溶解し、６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド２０．７ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１０．７ｍｇを加えた。酢酸でｐＨを５付近に調整し、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物９．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１−１．７３（８Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ）．
製造例４７：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）イソキノリン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４７］の合成
実施例４７−１：イソキノリン−３−アルデヒドの合成
水素化アルミニウムリチウム２２９．４ｍｇを無水ＴＨＦに懸濁させ、イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル３７７．１ｍｇのＴＨＦ溶液をゆっくり加え、４時間加熱還流させた。反応液を冷却し、酢酸エチル、メタノールを加えた後、クロロホルムを加え１ｍｏｌ／ｌ塩酸にて抽出した。水層を１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１２とし、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去しアルコール体を得た。このアルコール体を再びクロロホルム１６．５ｍｌに溶解させ、二酸化マンガン（化学処理品：和光純薬社製、以下同様）２．３３ｇを加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物２０．２ｍｇを橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ）．
実施例４７−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミドの合成
実施例１９−２で得られた化合物１．３４ｇをＤＭＦ６８ｍｌに溶解し、ＷＳＣＩ塩酸塩４．７３ｇ、ＨＯＢｔ２．４５ｇ及び実施例１−１で得られた化合物５．７４ｇを加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去しクロロホルムに再溶解した後、蒸留水、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル／クロロホルムから再結晶し、標記の化合物５．０４ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｂｒｓ），１．３７−１．４３（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．５５（４Ｈ，ｂｒ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｂｒ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），１１．８−１２．０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例４７−３：Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−フェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミドの合成
実施例４７−２で得られた化合物２．５０ｇをメタノール２５．０ｍｌに溶解させ、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液５０．０ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶媒を留去し、残渣に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣を真空乾燥させることにより、標記の化合物１．８９ｇを白色固体として得た。
実施例４７−４：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）イソキノリン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４７］の合成
実施例４７−３で得られた化合物５３．９ｍｇをメタノール２．０ｍｌに溶解し、実施例４７−１で得られた化合物２０．２ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１２．８ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩１０．１ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．８０−７．９４（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ）．
製造例４８：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４８］の合成
実施例４８−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４８］の合成
実施例４７−３で得られた化合物５２．０ｍｇをメタノール１．６ｍｌに溶解し、ピリジン−２−アルデヒド１５．９ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１５．６ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩１５．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．５９（５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
製造例４９：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４９］の合成
実施例４９−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．４９］の合成
実施例４７−３で得られた化合物５２．０ｍｇをメタノール１．６ｍｌに溶解し、１−メチルイミダゾール−２−アルデヒド１６．４ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１５．６ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩１５．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｓ），７．８２−７．９２（４Ｈ，ｍ）．
製造例５０：Ｎ−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．５０］の合成
実施例５０−１：Ｎ−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．５０］の合成
実施例２５−５で得られた化合物１５０．７ｍｇをメタノール３．０ｍｌに溶解させ、３６％ホルムアルデヒド水溶液（関東化学社製）５０μｌを加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３６．２ｍｇを加えた。反応溶液に酢酸を加えてｐＨ５に調整した後、室温にて１７時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩１２６．２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６３−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．６９−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｂｒｓ），２．９８−３．０１（６Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１４（４Ｈ，ｓ），７．４５（４Ｈ，ｓ），７．５８（４Ｈ，ｓ）．
製造例５１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５１］の合成
実施例５１−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５１］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１０４．９ｍｇをメタノール３．２ｍｌに溶解し、実施例５１−１で得られた化合物３６．３ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３１．４ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩７５．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．００（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８２−７．９２（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
製造例５２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５２］の合成
実施例５２−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（６−ブロモピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５２］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１０４．９ｍｇをメタノール３．２ｍｌに溶解し、６−ブロモピリジン−２−アルデヒド５５．８ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３１．４ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩９１．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．００（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．６２（８Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
製造例５３：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５３］の合成
実施例５３−１：３−メチル−２−ピリジンアルデヒドの合成
市販の２，３−ルチジン５．００ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した後にメタクロロ過安息香酸１２．１ｇを加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンを加え、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗製２，３−ルチジン−Ｎ−オキシド３．１６ｇを得た。このうちの２．００ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、０℃にした後、無水トリフルオロ酢酸４．４９ｍｌを加えて室温で４時間、４５℃で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し残渣をメタノール３０ｍｌに溶解し、ｐＨ＝１０になるまでナトリウムメトキサイド／メタノール溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後に溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、３−メチル−２−ヒドロキシメチルピリジン１．３０ｇを得た。このうちの６０５．３ｍｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン（化学処理品）３．０３ｇを加えて７０℃で２時間撹拌した。反応終了後、触媒をセライト濾過によって除去し溶媒を濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）によって精製し、標記の化合物４１９．８ｍｇを淡橙色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６７（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１０．２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５３−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５３］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１０４．９ｍｇをメタノール３．２ｍｌに溶解し、実施例５３−１で得られた化合物３６．３ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３１．４ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩９１．５ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
製造例５４：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−４−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５４］の合成
実施例５４−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−４−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５４］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１０４．９ｍｇをメタノール３．２ｍｌに溶解し、キノリン−４−アルデヒド４７．２ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３１．４ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩７６．４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．８２−７．９６（５Ｈ，ｍ），８．０２−８．２８（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
製造例５５：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５５］の合成
実施例５５−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５５］の合成
実施例４７−３で得られた化合物８１．２ｍｇをメタノール３．２ｍｌに溶解し、キノリン−２−アルデヒド３６．５ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２４．３ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩７７．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．６１（６Ｈ，ｍ），７．７０−８．０４（７Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
製造例５６：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５６］の合成
実施例５６−１：５−メチル−２−ピリジンアルデヒドの合成
実施例５３−１同様の操作によって２，５−ルチジンを原料に５−メチルピリジン−２−アルデヒド４３９．９ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４６（３Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）．
実施例５６−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５６］の合成
実施例４７−３で得られた化合物７９．４ｍｇをメタノール２．４ｍｌに溶解し、実施例５６−１で得られた化合物２７．５ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２３．８ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩６３．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｓ），７．８６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
製造例５７：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５７］の合成
実施例５７−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５７］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１００ｍｇをメタノール５．０ｍｌに溶解し、ピリジン−３−アルデヒド（東京化成社製）４４．８μｌ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム４４．９ｍｇを加えた後、反応液を酢酸にてｐＨを約５に調整し、室温にて６５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩９５．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６８−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．７８−４．０６（５Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．５９−７．６３（６Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８−８．００（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例５８：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−４−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５８］の合成
実施例５８−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピリジン−４−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５８］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１００ｍｇをメタノール５．０ｍｌに溶解し、ピリジン−４−アルデヒド（東京化成社製）４４．８μｌ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム４４．９ｍｇを加えた後、反応液を酢酸にてｐＨ約５に調整し、室温にて６５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩１０６ｍｇを白色固体として得た．
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６８−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．８１−４．０８（５Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．５９−７．６４（６Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１０．５０（１Ｈ，ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例５９：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−エトキシピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５９］の合成
実施例５９−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（３−エトキシピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．５９］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１０４ｍｇをメタノール５．０ｍｌに溶解し、Ｍａｒｓａｉｓ，Ｆ  ｅｔ  ａｌ，シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），２３５（１９８２）に記載の方法で合成した３−エトキシ−２−ピリジンアルデヒド７４．７ｍｇ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム４６．６ｍｇを加えた後、反応液を酢酸にてｐＨ約５に調整し、室温にて６５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩１３２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６７−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．３０（４Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６−７．８８（４Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１０．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例６０：［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．６０］の合成
実施例６０−１：４−｛［Ｎ−Ｂｏｃ（Ｎ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルクロライドの合成
実施例３５−２で得られた化合物２５７ｍｇをジクロロメタン５．０ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４２３μｌ、次いで氷浴中メタンスルホニルクロリド１５７μｌを加え窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）により精製、標記の化合物３０２ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３１（９Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｂｒｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
実施例６０−２：４−ジプロピルアミノ−１−ブタノールの合成
４−アミノ−１−ブタノール（東京化成社製）１．０３ｇを無水メタノール２０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２．１８ｇ、酢酸５．００ｍｌ、プロピオンアルデヒド２．０８ｍｌを加えて窒素雰囲気下室温で１週間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物２．５４ｇを無色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０−３：［４−（４−｛［Ｎ−Ｂｏｃ（Ｎ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ブチル］ジプロピルアミンの合成
実施例６０−１で得られた化合物１４６ｍｇをジクロロメタン２．０ｍｌに溶解し、炭酸水素カリウム５３．０ｍｇ、実施例６０−２で得られた化合物６１．１ｍｇを加え室温で６日間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製、標記の化合物１５８ｍｇを無色結晶として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｂｒｓ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例６０−４：［４−（４−｛［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ブチル］ジプロピルアミンの合成
実施例６０−３で得られた化合物１５８ｍｇを無水メタノール１．０ｍｌに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸ジエチルエーテル溶液５．００ｍｌを加えて室温で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、これに１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで洗浄した。水層を乾固しクロロホルムで抽出することにより標記の化合物８１．２ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０−５：［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．６０］の合成
実施例６０−４で得られた化合物８１．２ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２７．４ｍｇ、酢酸３．００ｍｌ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド３１．４ｍｇを加えて窒素雰囲気下６０℃で４日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。水層をクロロホルムで洗浄、これを濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製、塩酸処理し標記の化合物６３．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６９−１．７９（６Ｈ，ｍ），２．８９−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｓ）．
製造例６１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６１］の合成
実施例６１−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６１］の合成
実施例４７−３で得られた化合物９９．３ｍｇをＤＭＦ３．０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム８１．８ｍｇ、２−クロロメチルベンゾイミダゾール（アルドリッチ社製）４３．４ｍｇを加え６０℃にて１７時間撹拌した。反応終了後、反応溶媒を留去し水を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物７０．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
製造例６２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６２］の合成
実施例６２−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６２］の合成
実施例４７−３で得られた化合物９９．３ｍｇをＤＭＦ３．０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム８１．８ｍｇ、４−クロロメチル−２−メチルチアゾール（ランカスター社製）４７．９ｍｇを加え６０℃にて１７時間撹拌した。反応終了後、反応溶媒を留去し水を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物の塩酸塩３１．２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９１（４Ｈ，ｂｒ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．２６（４Ｈ，ｓ），７．５２−７．７０（７Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
製造例６３：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）イソキノリン−１−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６３］の合成
実施例６３−１：イソキノリン−１−アルデヒドの合成
イソキノリン−１−イル−メタノール１２３．７ｍｇをクロロホルム６．２ｍｌに溶解させ、二酸化マンガン（化学処理品）１．２４ｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、溶媒を留去し真空乾燥させ、標記の化合物１０３．９ｍｇを褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７２−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．３０−９．３６（１Ｈ，ｍ），１０．３（１Ｈ，ｓ）．
実施例６３−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）イソキノリン−１−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６３］の合成
実施例４７−３で得られえた化合物８０ｍｇをメタノール５．０ｍｌに溶解し、実施例６３−１で得られた化合物５９．９ｍｇ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム３５．９ｍｇを加えた後、反応液を酢酸にてｐＨ約５に調整し、室温にて１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩９７．１ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６７−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．８６−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５７−７．６５（６Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（４Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８−８．５２（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１０．３４（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例６４：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６４］の合成
実施例６４−１：４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−カルボキシアルデヒドの合成
（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル）メタノール（東京化成）３００ｍｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、二酸化マンガン（化学処理品）３．００ｇを加えて３時間攪拌した。反応終了後、溶液をセライトろ過して溶媒を留去し、標記の化合物を白色固体として２９７ｍｇ得た。
実施例６４−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６４］の合成
実施例４７−３で得られた化合物７０．１ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、実施例６４−１で得られた化合物５５．２ｍｇ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム３１．５ｍｇを加えた後、反応液を酢酸にてｐＨ約５に調整し、室温にて２１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩３６．４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．２６（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｓ），７．８４−７．８７（４Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
製造例６５：４−（｛ビス［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６５］の合成
実施例６５−１：４−（｛ビス［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６５］の合成
実施例１９−３で得られた化合物５０．８ｍｇを無水クロロホルム２．０ｍｌに溶解させた。そこへトリエチルアミン０．０４９ｍｌ、次いでｐ−トルエンスルホニルクロライド（関東化学社製）５７．２ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応後クロロホルム３．０ｍｌ加えて、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社製ＮＨ）（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物１５．２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝８０９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３７（６Ｈ，ｓ）３．４８（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．０５（４Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０−７．７７（１０Ｈ，ｍ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）．
製造例６６：４−｛［ビス（１−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６６］の合成
実施例６６−１：４−｛［ビス（１−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．６６］の合成
実施例１９−３で得られた化合物５２．９ｍｇを無水クロロホルム２．０ｍｌに溶解させた。そこへトリエチルアミン０．０５４ｍｌ、次いでメタンスルホニルクロライド（東京化成社製）０．０２７ｍｌを加えて室温で１７時間攪拌した。反応後クロロホルム３．０ｍｌ加えて、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社製ＮＨ）（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物３１．７ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．６６（６Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．０４（４Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）．
製造例６７：２−（｛［４−（４−ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル）ベンジル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）イミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル［化合物Ｎｏ．６７］の合成
実施例６７−１：２−（｛［４−（４−ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル）ベンジル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）イミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル［化合物Ｎｏ．６７］の合成
実施例４９−１で得られた化合物６６．２ｍｇを無水クロロホルム２．７ｍｌに溶解させた。そこへトリエチルアミン０．０２８ｍｌ、次いでクロロギ酸エチル（関東化学社製）０．０１５ｍｌを加えて室温で６時間攪拌した。反応後クロロホルム３．０ｍｌ加えて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物６５．２ｍｇを黄色粘性固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．７９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）．
製造例６８：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド［化合物Ｎｏ．６８］の合成
実施例６８−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）メチルアミンの合成
無水酢酸（関東化学社製）１．２３ｍｌを氷冷し、そこへギ酸（関東化学社製）０．６０４ｍｌを加えた。５０℃で２時間攪拌した。放冷後、無水ＴＨＦ１．０ｍｌを加えて０℃で攪拌した。そこへ実施例１９−２で得られた化合物１．０７５ｇを溶解したＴＨＦ溶液２．０ｍｌを加えて１５分攪拌した。反応後、溶媒を留去した。
水素化アルミニウムリチウム（和光純薬社製）４９３ｍｇと無水ＴＨＦ１０ｍｌを氷冷下で攪拌した。そこへ先ほど得られた化合物のＴＨＦ溶液２４ｍｌを加えて４時間加熱還流した。無水硫酸ナトリウム１０水和物で反応を停止した。２０％水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを加えて、セライトろ過した。溶媒を留去した。クロロホルム５０ｍｌを加えて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社製ＮＨ）（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物１３１．２ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５−１．５２（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例６８−２：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド［化合物Ｎｏ．６８］の合成
実施例２−２で得られた化合物２７８ｍｇ、ＨＯＢｔ９５．９ｍｇ、ＤＣＣ１４７ｍｇを無水ＤＭＦ１１．０ｍｌに溶解し、室温で１９時間攪拌した。そこへ実施例６８−１で得られた化合物１２８ｍｇのＤＭＦ溶液１，２ｍｌを加えて室温で２０時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて分液し、水層に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを１１に調整した。この水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。塩酸処理の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製し、標記の化合物１０．２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３（４Ｈ，ｍ），２．８３（４Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．０６（４Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（４Ｈ，ｓ）．
製造例６９：Ｎ，Ｎ−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルノナン１，９−ジアミン［化合物Ｎｏ．６９］の合成
実施例６９−１：（９−アミノノニル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
ノナン−１，９−ジアミン２３０ｍｇをクロロホルム５．０ｍｌとＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、そこへジ−ｔ−ブトキシジカルボネートを３１７ｍｇ加えた。室温で３０分攪拌した後に濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し、標記の化合物７０．０ｍｇを無色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９−２：（９−ジプロピル）アミノノニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例６９−１で得られた化合物２９９ｍｇを無水メタノール７．０ｍｌに溶解し、オルトギ酸トリメチル０．６３３ｍｌを加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１４５ｍｇを徐々に加えた。これを室温へ戻し１時間攪拌した。反応終了後メタノールを留去し、水とクロロホルムを加えて有機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、標記の化合物１２２ｍｇを淡黄色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９−３：Ｎ，Ｎ−ジプロピルノナン−１，９−ジアミンの合成
実施例６９−２で得られた化合物１２２ｍｇをメタノール１．０ｍｌに溶解し、これに１ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジエチルエーテル溶液を２．０ｍｌ加えて室温で２時間攪拌した。これを濃縮して乾燥し、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記の化合物の塩酸塩６．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９−４：Ｎ，Ｎ−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルノナン−１，９−ジアミン［化合物Ｎｏ．６９］の合成
実施例６９−３で得られた化合物６．０ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し２−イミダゾールカルボキシアルデヒド６．００ｍｇを加えた後に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム３．００ｍｇを徐々に加えた。これを室温へ戻し１時間攪拌した。反応終了後メタノールを留去し、水とクロロホルムを加えて有機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製し、さらに酢酸エチルで洗浄することにより、標記の化合物の塩酸塩５．８０ｍｇを淡黄色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１２−１．３７（１２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（６Ｈ，ｍ），２．３６−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０２（６Ｈ，ｍ），４．１２（４Ｈ，ｓ），７．６７（４Ｈ，ｓ）．
製造例７０：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−｛［１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７０］の合成
実施例７０−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノリン−３−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７０］の合成
氷浴下、実施例４７−３で得られた化合物８０．０ｍｇ、３−キノリンカルボキシアルデヒド（アルドリッチ社）４３．３ｍｇに無水メタノール４．０ｍｌを加えて溶かし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２６．４ｍｇ、更に酢酸を１．０ｍｌ加えｐＨを５にして５分間攪拌し、氷浴から出して室温で１６時間攪拌した。反応終了後、メタノールを留去し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１〜１２にしてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社製ＮＨ）（クロロホルム／酢酸エチル）により精製した。これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩２０．７ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ−８．５Ｈｚ），７．７８−８．００（６Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
製造例７１：Ｎ−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−ジプロピルアミノメチルベンズアミド［化合物Ｎｏ．７１］の合成
実施例７１−１：４−Ｂｏｃ−アミノメチルアニリンの合成
４−アミノベンジルアミン（東京化成社製）２．１１ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．９ｍｌを加えて０℃に冷却した。これにジ−ｔ−ブチルジカルボネート３．９８ｇのジクロロメタン溶液２．０ｍｌを滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して、残渣を真空乾燥することにより標記化合物３．９０ｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４５（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例７１−２：４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルフェニル）−４−ジプロピルアミノメチルベンズアミドの合成
４−アミノメチル安息香酸（東京化成社製）３００ｍｇをメタノール４．５ｍｌに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル３００μｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５０１ｍｇを加えた。０℃まで冷却してプロピオンアルデヒド３５７ｍｌを加えた後、室温で６時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。その後クロロホルムを加え、水層を１ｍｏｌ／ｌ塩酸で中性にした後、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣を真空乾燥することにより標記化合物の粗生成物１９３．３ｍｇを白色粘稠固体として得た。これをＤＭＦ３．０ｍｌに溶解し、ＷＳＣＩ塩酸塩２３６ｍｇ、ＨＯＢｔ１６７ｍｇを加えて室温で３０分攪拌後、実施例７１−１で得られた化合物１８３ｍｌｇを加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、水、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物２１３ｍｇを淡黄色粘稠液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１−３：Ｎ−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−ジプロピルアミノメチルベンズアミド［化合物Ｎｏ．７１］の合成
実施例７１−２により得られた化合物２１３ｍｇをメタノール１．１ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１．１ｍｌを加えて室温で１．５時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解して１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。その後飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣を真空乾燥して標記化合物１４５ｍｇを白色固体として得た。これをメタノール２．２ｍｌに溶解し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１２３ｍｇ、酢酸１４５μｌを加えて０℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８２．５ｍｇを加えた後室温で一晩攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩１９．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．９４（４Ｈ，ｂｒ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．１２（４Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（４Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｓ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例７２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７２］の合成
実施例７２−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７２］の合成
実施例４７−３で得られた１０３ｍｇをメタノール５．０ｍｌに溶解し、８−ヒドロキシキノン−２−アルデヒド８５．２ｍｇ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム４６．４ｍｇを加えた後、反応液を酢酸にてｐＨ約５に調整し、室温にて１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩９３．４ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６８−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．９７−４．２９（９Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５４−７．６２（８Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例７３：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７３］の合成
実施例７３−１：５−メチルピラジン−２−アルデヒドの合成
５−メチルピラジン−２−カルボン酸（東京化成社製）１．２５ｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、ＷＳＣＩ塩酸塩２．５９ｇ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．６５ｇを加えた後、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した。これをエタノール１５ｍｌ及びＴＨＦ８ｍｌに溶解し、塩化カルシウム１．１１ｇを加えた後、反応液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム７５７ｍｇを徐々に加えた後、室温にて１９時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌクエン酸溶液４０ｍｌを加えた後，酢酸エチルで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去した。これをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン（化学処理品）２．２ｇを加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応終了後セライトろ過によって触媒を濾過し、溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物を３５．９ｍｇを無色油状物として得た。
実施例７３−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７３］の合成
実施例４７−３で得られた化合物８２．２ｍｇをメタノール５．０ｍｌに溶解し、実施例７３−１で得られた化合物３５．９ｍｇ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム３６．９ｍｇを加えた後、反応液を酢酸にてｐＨを約５に調整し、室温にて１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩８４．０ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５８−７．６２（６Ｈ，ｍ），７．８８−７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５−７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．３Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例７４：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７４］の合成
実施例７４−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７４］の合成
氷浴下、実施例１−４で得られた化合物１２０ｍｇ、実施例５６−１で得られた化合物５．４ｍｇに無水メタノール７．０ｍｌで溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４６．９ｍｇ、更に酢酸を２．０ｍｌ加えｐＨを５にして５分間攪拌した。その後氷浴から出して室温で１６時間攪拌した。反応終了後、メタノールを留去し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１〜１２にしてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社製ＮＨ）（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、メタノール、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加え、留去して標記の化合物の塩酸塩８９．７ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．６９（６Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９７−３．００（４Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
製造例７５：Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．７５］の合成
実施例７５−１：（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）カルバミン酸−ｔ−ブチルエステルの合成
実施例２５−４で得られた化合物０．７８ｇをメタノール２０ｍｌに溶解させ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド２１４．６ｍｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。溶媒を留挙止た後、真空乾燥し、メタノール１５ｍｌに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム２１７．８ｍｇを加え、室温にて４５分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を１０ｍｌ加え、室温にて１５分間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物１．０１ｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２６−１．４９（１７Ｈ，ｍ），２．３２−２．３５（６Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例７５−２：（４−ジプロピルアミノブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）カルバミン酸−ｔ−ブチルエステルの合成
実施例７５−１で得られた化合物６１．６ｍｇをメタノール２．０ｍｌに溶解させ、実施例５６−１で得られた化合物２３．８ｍｇを加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１５．８ｍｇを加えた。反応溶液に酢酸を加えてｐＨを５に調整した後、室温にて１７時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物３６．７ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８−１．４５（１４Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｂｒｓ），２．３１−２．５３（９Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１６−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例７５−３：Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．７５］の合成
実施例７５−２で得られた化合物３５．５ｍｇをメタノール１．０ｍｌに溶解させ、１ｍｏｌ／ｌの塩酸／ジエチルエーテル溶液２ｍｌを加え、４０℃にて１時間攪拌した。溶媒を留去し、標記の化合物の塩酸塩３６．９ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．６８（８Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０５（８Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），７．４５（４Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例７６：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７６］の合成
実施例７６−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミドの合成
実施例４７−３で得られた化合物９８．９ｍｇをメタノール３．０ｍｌに溶解し、実施例５６−１で得られた化合物３５．３ｍｇを加え、室温にて１５時間撹拌した後、反応溶媒を留去し、残渣を真空乾燥させた。この残渣を再びメタノール３．０ｍｌに溶解させ、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム１６．５ｍｇを加え室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶媒を留去し残渣に水を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物４０．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７６−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７６］の合成
実施例７６−１で得られた化合物４０．０ｍｇをメタノール１．２ｍｌに溶解し、１−メチルイミダゾール−２−アルデヒド１１．９ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１１．３ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩４２．５ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９４（４Ｈ，ｂｒ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０８（４Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（５Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
製造例７７：４−｛［ビス（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジピロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７７］の合成
実施例７７−１：［４−（４−ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル）ベンジル］カルバミン酸−ｔ−ブチルエステルの合成
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸１．９５ｇを、クロロホルム２０ｍｌ、ＤＭＦ８．０ｍｌに溶解させ、ＷＳＣＩ塩酸塩１．５０ｇ、ＨＯＢｔ１．０８ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に実施例１９−２で得られた化合物１．２３ｇ、クロロホルム１０ｍｌを加え、室温にて１５時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物２．８６ｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７−２：４−アミノメチル−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミドの合成
実施例７７−１で得られた化合物１．３８ｇを、メタノール１０ｍｌに溶解させ、４ｍｏｌ／ｌの塩化水素／ジオキサン溶液１５ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、メタノール中で陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４１０）を加え、ｐＨ８に調整した。樹脂を濾別した後、溶媒を留去し、標記の化合物０．７９ｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７−３：４−｛［ビス（５−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジピロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７７］の合成
実施例７７−２で得られた化合物１０５．７ｍｇをメタノール３．２ｍｌに溶解し、実施例５６−１で得られた化合物９０．５ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５８．７ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶媒を留去し残渣に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩３６．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５６−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．９２（４Ｈ，ｂｒ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．１８（４Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５７（２Ｈ，ｓ）．
製造例７８：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７８］の合成
実施例７８−１：４−メチル−２−ピリジンアルデヒドの合成
実施例５３−１と同様の操作によって２，４−ルチジンを原料に４−メチルピリジン−２−アルデヒド４０．５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４６（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）．
実施例７８−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（４−メチルピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．７８］の合成
実施例４７−３で得られた化合物８０．２ｍｇをメタノール２．４ｍｌに溶解し、実施例７８−１で得られた化合物３４．６ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１８．０ｍｇを加えた。酢酸でｐＨを５付近に調整し、室温で２６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し、標記の化合物４０．１ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（４Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例７９：｛２−［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．７９］の合成
実施例７９−１：４−（２−ジプロピルアミノエチル）フェノールの合成
チラミン（東京化成工業社製）５９１ｍｇを無水メタノール１２ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８１２ｍｇ、酢酸５．００ｍｌ、プロピオンアルデヒド７７７μｌを加えて窒素雰囲気下室温で２日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、ジエチルエーテルに溶解し蒸留水を加えて撹拌した。これをジエチルエーテルで抽出し、蒸留水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物４１２ｍｇを茶褐色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９−２：｛２−［４−（４−｛［Ｎ−Ｂｏｃ（Ｎ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝ジプロピルアミンの合成
実施例６０−１で得られた化合物２６０ｍｇをＤＭＦ２．０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム８６．８ｍｇ、実施例７９−１で得られた化合物１３９ｍｇを加え窒素雰囲気下６０℃で３日間撹拌した。反応終了後溶媒を除去、クロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製、標記の化合物１４９ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９−３：｛２−［４−（４−｛［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝ジプロピルアミンの合成
実施例７９−２で得られた化合物１４９ｍｇを無水メタノール１．０ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液２．００ｍｌを加えて室温で６時間撹拌した。反応終了後溶媒を留去、これに１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで洗浄した。水層を乾固しクロロホルムで抽出することにより標記の化合物６７．０ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９−４：：｛２−［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．７９］の合成
実施例７９−３で得られた化合物６７．０ｍｇを無水メタノール１．５ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２０．０ｍｇ、酢酸１．５０ｍｌ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド２３．０ｍｇを加えて窒素雰囲気下６０℃で２日間撹拌した。反応終了後溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩４７．１ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８０：［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシメチル）ベンジル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．８０］の合成
実施例８０−１：４−ジプロピルアミノメチル−安息香酸メチルの合成
４−アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩１．１５ｇを無水メタノール３０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．０８ｇ、酢酸５．００ｍｌ、プロピオンアルデヒド１．０３ｍｌを加えて窒素雰囲気下室温で１週間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを９に調整した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物１．４９ｇを無色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０−２：４−ジプロピルアミノメチルベンジルアルコールの合成
実施例８０−１で得られた化合物１．４７ｇを無水ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、氷浴中水素化アルミニウムリチウム６７１ｍｇを加え室温で１時間撹拌した。反応終了後メタノール、次いで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し標記の化合物１．２０ｇを無色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０−３：［４−（４−｛［Ｎ−Ｂｏｃ（Ｎ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシメチル）ベンジル］ジプロピルアミンの合成
実施例６０−１で得られた化合物２２５ｍｇをＤＭＦ２．０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム７５．２ｍｇ、実施例８０−２で得られた化合物１２０ｍｇを加え窒素雰囲気下６０℃で２日間撹拌した。さらにヨウ化カリウム１８．０ｍｇを加え同様に窒素雰囲気下６０℃で一晩撹拌した。反応終了後溶媒を除去、クロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製、標記の化合物１９４ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０−４：［４−（４−｛［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシメチル）ベンジル］ジプロピルアミンの合成
実施例８０−３で得られた化合物１９３ｍｇを無水メタノール１．０ｍｌに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を２．００ｍｌ加えて室温で２時間撹拌した。次いで４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液３．００ｍｌを加えｐＨを２に調整し室温で１時間撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、メタノールに溶解後、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４１０）を加えて放置した。これを濾過し溶媒を留去して標記の化合物１３６ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０−５：［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジルオキシメチル）ベンジル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．８０］の合成
実施例８０−４で得られた化合物１３６ｍｇを無水メタノール３．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４０．６ｍｇ、酢酸１．００ｍｌ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド４６．６ｍｇを加えて窒素雰囲気下６０℃で一晩撹拌した。反応終了後溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製、塩酸処理し標記化合物の塩酸塩１０９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７８−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．８９−３．０８（４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．５８（４Ｈ，ｓ），４．７６（４Ｈ，ｓ），７．４１−７．５３（８Ｈ，ｍ），７．５５（４Ｈ，ｓ）．
製造例８１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８１］の合成
実施例８１−１：［１，２，３］チアジアゾール−４−アルデヒドの合成
［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸（アボカド社製）１．１９ｇを１０％塩酸／メタノール溶液３５．７ｍｌに溶解させ、１４時間加熱還流させた。反応溶媒を留去し、真空乾燥した。これをエタノール１８．０ｍｌ、ＴＨＦ９．０ｍｌに溶解させ、塩化カルシウム１．３９ｇ、水素化ホウ素ナトリウム０．９４５ｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。これを再びクロロホルム１０．５ｍｌに溶解させ、二酸化マンガン（化学処理品）２．１０ｇを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製、標記の化合物６９．２ｍｇを白色固体として得た
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．３１（１Ｈ，ｓ），１０．６（１Ｈ，ｓ）．
実施例８１−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，３］チアジアゾール−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８１］の合成
実施例４７−３で得られた化合物７７．８ｍｇをメタノール２．３ｍｌに溶解し、実施例８１−１で得られた化合物２３．３ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２３．３ｍｇを加え酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で１９時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩６４．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，ｂｒ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
製造例８２：４−｛［（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８２］の合成及び４−｛［ビス（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８４］の合成
実施例８２−１：４−｛［（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８２］の合成及び４−｛［ビス（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８４］の合成
実施例１９−３で得られた化合物５５．７ｍｇを無水クロロホルム２．２ｍｌに溶解させた。そこへトリエチルアミン０．０３７ｍｌ、次いでジメチルスルファモイルクロリド（東京化成社製）０．０２６ｍｌを加えて室温で４２時間攪拌した。反応後クロロホルム３．０ｍｌ加えて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社製ＮＨ）（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、４−｛［（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８２］１４．７ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝６０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７６（６Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
また、別フラクションより４−｛［ビス（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８４］１２．７ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝７１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７８（１２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），４．１４（６Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）．
製造例８３：２−（｛［４−（４−ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル）ベンジル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）イミダゾール−１−カルボキシル酸ジメチルアミド［化合物Ｎｏ．８３］の合成
実施例８３−１：２−（｛［４−（４−ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル）ベンジル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）イミダゾール−１−カルボキシル酸ジメチルアミド［化合物Ｎｏ．８３］の合成
実施例４９−１で得られた化合物９５．０ｍｇをピリジン５．０ｍｌに溶解し、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド２０．０ｍｇを加えた。室温で１５時間攪拌した後にピリジンを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。これを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記の化合物の塩酸塩４５．４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８−１．４５（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．９７（６Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４７（４Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）．
製造例８４：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８５］の合成
実施例８４−１：ピラジン−２−カルボキシアルデヒドの合成
ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（ランカスター社）４００ｍｇを無水エタノール８．０ｍｌ、無水ＴＨＦ４．０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム４３８ｍｇ、塩化カルシウム６４６ｍｇ加えて室温で６８時間攪拌した。１ｍｏｌ／ｌクエン酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製した。これをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン（化学処理品）２．００ｇをくわえて４時間攪拌した。溶液をセライトろ過して溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物を５６．０ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＩ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１０８［Ｍ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）．
実施例８４−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−イルメチルアミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８５］の合成
実施例４７−３で得られた化合物９９ｍｇ、実施例８４−１で得られた化合物５１．０ｍｇを無水メタノール５．ｍｌで溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３５．６ｍｇ、更に酢酸を１．０ｍｌ加えｐＨを５にして５分間攪拌し、室温で１７時間攪拌した。反応終了後、メタノールを留去し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１１に調整してクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩１６．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．
製造例８５：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８６］の合成
実施例８５−１：５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアルデヒドの合成
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（アボカド社）２．００ｇを無水ＴＨＦ４０ｍｌで溶解し、氷浴下、水素化アルミニウムリチウム０．６７ｇの無水ＴＨＦ溶液２０ｍｌを１５分間にわたって滴下した。１０分後、氷浴から出して室温で１時間攪拌した。反応終了後、無水硫酸ナトリウムを加えた後、２０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えた。溶液をセライトろ過し、溶媒を留去した。これをクロロホルム８５ｍｌに溶解し、二酸化マンガン（化学処理品）１７．０ｇをくわえて４時間半攪拌した。反応終了後、溶液をセライトろ過して溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物を白色固体として１６４ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＩ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１１１［Ｍ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５３（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）．
実施例８５−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８６］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１１０ｍｇ、実施例８５−１で得られた化合物５８．０ｍｇを無水メタノール５．０ｍｌで溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３９．４ｍｇ、更に酢酸を１．０ｍｌ加えｐＨを５にして５分間攪拌し、その後室温で１７時間攪拌した。反応終了後、メタノールを留去し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整してクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、メタノール、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加え、留去して標記の化合物２１．３ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
製造例８６：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル−（２−ジプロピルアミノエチル）ピペラジン［化合物Ｎｏ．８７］の合成
実施例８６−１：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル−（２−ジプロピルアミノエチル）ピペラジン［化合物Ｎｏ．８７］の合成
実施例２−２で得られた化合物１０３．８ｍｇをＤＭＦ３．１ｍｌに溶解させ、ＤＣＣ６８．８ｍｇ、ＨＯＢｔ４５．０ｍｇを加え、室温にて１０日間撹拌後、１−（２−ジプロピルアミノエチル）ピペラジン７１．１ｍｇを加えさらに同温度にて４日間撹拌した。反応溶媒を留去し、残渣に１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加え、クロロホルムにて洗浄した。水層を１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とし、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩５２．５ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．７８−３．２６（１２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），４．１４（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．５６（８Ｈ，ｍ）．
製造例８７：Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８８］の合成
実施例８７−１：シクロヘキシル−（４−ニトロベンジル）カルバミン酸ベンジルエステルの合成
市販の４−ニトロベンジルアミン塩酸塩１．８８ｇと１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍｌを加え、クロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。これを無水メタノール４５ｍｌに溶解し、シクロヘキサンノン１．５５ｍｌとオルトギ酸トリメチル３．２８ｍｌを加えて室温で２．５時間攪拌した。これを氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム１．１３ｇ加えて４．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、水を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。これをジオキサン２５ｍｌに溶解し、氷冷した。そこへベンジルオキシカルボニルクロリド１．５７ｍｌと４ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．８ｍｌを加えて室温で４時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、水を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し標記の化合物２．０３ｇを黄色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７−２：（４−アミノベンジル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例８７−１で得られた化合物１．２４ｇをメタノール１２ｍｌ、ＴＨＦ６．２ｍｌに溶解し、活性炭１２４ｍｇ、三塩化鉄６水和物１２．４ｍｇを加えて０．５時間加熱還流した。放冷後、ヒドラジン１水和物０．８９ｍｌを加えて３時間加熱還流した。反応後、セライトろ過し、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記の化合物１．１５ｇを黄色粘性液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７−３：［４−（４−｛［Ｂｏｃ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）ベンジル］シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例８７−２で得られた化合物１．１５ｇを無水クロロホルム２３ｍｌに溶解し、そこへ実施例１−１で得られた化合物１．２４ｇ、ＷＳＣＩ塩酸塩７１７ｍｇ、ＨＯＢｔ５０５ｍｇを加えて室温で４日間攪拌した。反応後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し標記の化合物１．８１ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２（１Ｈ，ｂｒ），１．２１−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４１−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｂｒ），３．８４（１Ｈ，ｂｒ），４．３５−４．５１（６Ｈ，ｍ），５．０８−５．１２（２Ｈ，ｂｒ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｂｒ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例８７−４：シクロヘキシル−［４−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）ベンジル］カルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例８７−３で得られた化合物１．８２ｇをメタノール１８ｍｌに溶解し、そこへ４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１８ｍｌを加えた。室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１に調整し、クロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物１．４８ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．００−１．０５（１Ｈ，ｂｒ），１．３９−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．５６（３Ｈ，ｂｒ），１．５８−１．６７（２Ｈ，ｂｒ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｂｒ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．０８−５．１７（２Ｈ，ｂｒ），６．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ），７．１９−７．２１（３Ｈ，ｂｒ），７．３１−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８７−５：シクロヘキシル−［４−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズイルアミノ）ベンジル］カルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例８７−４で得られた化合物２３６ｍｇと１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド４６．５ｍｇを無水メタノール７．１ｍｌに溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム５４．０ｍｇを加えて酢酸でｐＨを５に調整した。室温で１６時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し標記の化合物２１２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝６４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７−６：Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８８］の合成
実施例８７−５で得られた化合物２１２ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解した。氷冷後、そこへ１０％パラジウム−炭素１０５ｍｇのエタノール３．０ｍｌけん濁溶液を加えた。水素置換した後、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応後、セライトろ過して溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製した。これを塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩４３．１ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．３５−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｂｒ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．１１（４Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．５４−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．１４（２Ｈ，ｂｒ），１０．３８（１Ｈ，ｓ），１４．７９−１４．８６（２Ｈ，ｂｒ）．
製造例８８：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８９］の合成
実施例８８−１：［４−（４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）ベンジル］シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例８７−４で得られた化合物２４２ｍｇと２−イミダゾールカルボキシアルデヒド６３．４ｍｇを無水メタノール７．２ｍｌに溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム９６．９ｍｇを加えて酢酸でｐＨを５に調整した。室温で２日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し標記の化合物２８２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝６３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８８−２：４−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．８９］の合成
実施例８８−１で得られた化合物２８２ｍｇをメタノール１４ｍｌに溶解した。氷冷後、そこへ１０％パラジウム−炭素１４０ｍｇのエタノール３．０ｍｌけん濁溶液を加えた。水素置換した後、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応後、セライトろ過して溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）によって精製した。これを塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩４７．１ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．３４−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｂｒ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．１４（６Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｓ），７．６３（４Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ），９．０６（２Ｈ，ｂｒ），１０．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），１４．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例８９：Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．９０］の合成
実施例８９−１：Ｎ−Ｂｏｃ（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミンの合成
実施例７５−１で得られた化合物２３１ｍｇを無水メタノール５．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６１．６ｍｇ、酢酸２．００ｍｌ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド８０．９ｍｇを加えて窒素雰囲気下室温で６日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）により精製、標記の化合物１９７ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９−２：Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．９０］の合成
実施例８９−１で得られた化合物１９７ｍｇをメタノール１．０ｍｌに溶解し、１０％塩酸メタノール溶液３．０ｍｌを加えて室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して標記の化合物の塩酸塩１５９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９−１．６７（８Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９４−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．０３（４Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｓ）．
製造例９０：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９１］の合成
実施例９０−１：１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの合成
２−イミダゾールカルボキシアルデヒド５００ｍｇをＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、ヨードエタン１．２５ｍｌ、水素化ナトリウム２０８ｍｇを加えて、室温で５日間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムを加えて水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記の化合物２８０ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）．
実施例９０−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９１］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１２０ｍｇをメタノール５．０ｍｌに溶解し、実施例９０−１で得られた化合物５８．０ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１８．０ｍｇを加え、酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で２日間攪拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩１０７ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５７−７．６６（８Ｈ，ｍ），７．８７−７．９４（４Ｈ，ｍ），１０．４３（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），
製造例９１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９２］の合成
実施例９１−１：１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの合成
２−イミダゾールカルボキシアルデヒド５００ｍｇをＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、１−ヨードプロパン１．５２ｍｌ、水素化ナトリウム２０８ｍｇを加えて、室温で５日間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムを加えて水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記の化合物６００ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
実施例９１−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９２］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１２０ｍｇをメタノール５．０ｍｌに溶解し、実施例９２−１で得られた化合物５７．０ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１８．０ｍｇを加え、酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で２日間攪拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩２０１ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３−１．７７（６Ｈ，ｍ），２．８７−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．５６−７．６６（８Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）．
製造例９２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［１−（２−メトキシメトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９３］の合成
実施例９２−１：１−ヨード−２−メトキシメトキシエタンの合成
２−ヨードエタノール２．９８ｇとジメトキシメタン２０ｍｌを混合し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３３０ｍｇ、臭化リチウム１５０ｍｇを加えた。これを室温で１６時間、４０℃で３０分攪拌した。反応終了後トリエチルアミン０．４ｍｌを加え、過剰なジメトキシメタンを留去した。残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、乾燥することで、標記の化合物３．６８ｇを黄色透明な液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ）．
実施例９２−２：１−（２−メトキシメトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの合成
２−イミダゾールカルボキシアルデヒド３００ｍｇをＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、実施例９２−１で得られた化合物１．０１ｇ、水素化ナトリウム１３７ｍｇを加えて、室温で５日間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムを加えて水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製することにより、標記の化合物４５７ｍｇを黄色粘性液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．２１（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
実施例９２−３：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−（｛（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−［１−（２−メトキシメトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９３］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１２０ｍｇをメタノール５．０ｍｌに溶解し、実施例９２−２で得られた化合物７３．０ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１８．０ｍｇを加え、酢酸にてｐＨを５に調整し、室温で２日間攪拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、標記の化合物１２１ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８−１．４６（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．３６（４Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．６５（６Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）．
製造例９３：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−（｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９４］の合成
実施例９３−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）−４−（｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９４］の合成
実施例９２−３で得られた化合物６０．０ｍｇをメタノール５．０ｍｌに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を１．５ｍｌ加えた。これを濃縮し、減圧下で乾燥させることにより、標記の化合物の塩酸塩８０．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．６４−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２６（８Ｈ，ｍ），７．５６−７．６８（８Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）．
製造例９４：４−｛［ビス（１−ヘキシルオキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９５］の合成
実施例９４−１：４−｛［ビス（１−ヘキシルオキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９５］の合成
実施例１９−３で得られた化合物を陰イオン交換樹脂で処理し、これをクロロホルム４．０ｍｌに溶解し、そこへクロロギ酸ｎ−ヘキシル（東京化成社製）０．０５４ｍｌ、トリエチルアミン０．０６０ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した後にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、標記の化合物６６．６ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝７５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８８−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．５０（１６Ｈ，ｍ），１．７１−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．３８（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．２９−４．３１（８Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
製造例９５：４−｛［ビス（１−ヘプチルオキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９６］の合成
実施例９５−１：４−｛［ビス（１−ヘプチルオキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９６］の合成
実施例１９−３で得られた化合物８３．８ｍｇを無水ジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン７０．１μｌ、次いで氷浴中クロロギ酸ｎ−ヘプチル７４．９μｌを加え窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製、標記の化合物１１１ｍｇを褐色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝７８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２−１．３４（１６Ｈ，ｍ），１．４２（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．１７（４Ｈ，ｓ），４．２７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）．
製造例９６：４−｛［ビス（１−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９７］の合成
実施例９６−１：４−｛［ビス（１−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルフェニル）ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９７］の合成
実施例１９−３で得られた化合物を陰イオン交換樹脂で処理し、これを無水クロロホルム２．８ｍｌに溶解し、そこへトリエチルアミン０．０５９ｍｌ、クロロギ酸ｎ−ブチル（東京化成社製）０．０４４ｍｌを加え、室温で１７．５時間攪拌した。反応終了後、クロロホルム３．０ｍｌを加えて、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製することにより、標記の化合物６６．９ｍｇを褐色粘性物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３−１．４５（８Ｈ，ｍ），１．６３−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｂｒ），３．４７（２Ｈ，ｂｒ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．１８（４Ｈ，ｓ），４．２９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）１０．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例９７：Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．９８］の合成
実施例９７−１：Ｎ−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．９８］の合成
実施例８９−２で得られた化合物の塩酸塩を陰イオン交換樹脂で処理し、これを無水メタノール１．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２１．９ｍｇ、酢酸１．００ｍｌ、３６％ホルムアルデヒド水溶液１９．６μｌを加えて窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えしばらく撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩８９．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９８−３．０２（６Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．３４（８Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｓ）．
製造例９８：４−｛［ビス−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９９］の合成
実施例９８−１：４−（シクロヘキシルアミノ−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
Ｎ−（４−アミノブチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（東京化成社製）５００ｍｇを無水メタノール１０ｍｌに溶解した。そこへシクロヘキサノン３１２．８ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２１７ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で３時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。標記の化合物７２０．３ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８−２：Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−メチル−１，４−ブタンジアミンの合成
氷冷下、実施例９８−１で得られた化合物７１８ｍｇを無水メタノール１５ｍｌに溶解し、３６％ホルムアルデヒド水溶液０．３７ｍｌを加えた。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム３１４ｍｇを加えた。更に酢酸を加えｐＨ５に調整して５分間攪拌した。室温で１６時間攪拌して、溶媒を留去し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
これをメタノール１５ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１０ｍｌを加えて氷冷下３０分攪拌した。反応後、溶媒を留去した後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。標記の化合物４７５ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０４−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２７（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．８４（５Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
実施例９８−３：４−｛［ビス−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．９９］の合成
実施例２−２で得られた化合物１２０ｍｇを無水ＤＭＦ３．０ｍｌに溶解し、ＷＳＣＩ塩酸塩１０３．３ｍｇ，ＨＯＢｔ７２．８ｍｇを加えた。そこへ実施例９８−２で得られた化合物７６．０ｍｇのＤＭＦ溶液を加えて１８時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩２０．４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝１．０３−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４７−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．６８（４Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２８（１Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．５９（４Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（２Ｈ，ｍ）．
製造例９９：Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１００］の合成
実施例９９−１：｛４−［４−（シクロヘキシル−メチルアミノ）−ブチルカルバモイル］−ベンジル｝−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例９８−２で得られた化合物４０１．１ｍｇを無水クロロホルム１２ｍｌに溶解し、実施例１−１で得られた化合物７９５．３ｍｇ、ＨＯＢｔ３２４．３ｍｇ、ＷＳＣＩ塩酸塩４６０．１ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応後、水を加えてクロロホルム抽出した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物７７８．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１６（４Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２２−３．２６（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｂｒ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例９９−２：Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１００］の合成
実施例９９−１で得られた化合物７７８．９ｍｇをメタノール７．８ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液７．８ｍｌを加えて室温で４時間攪拌した。反応後、溶媒を留去して、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。
これを無水メタノール２８ｍｌに溶解して、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド２５９．９ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１９７．３ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で３日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩８０２．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．６８−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．４９−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｂｒ），１５．０４（２Ｈ，ｂｒ）．
製造例１００：４−｛［（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０１］の合成
実施例１００−１：３，５−ジメチル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒドの合成
２，３，５−トリメチル−ピリジン１．２９ｇをジクロロメタン１５．０ｍｌに溶解した。反応溶液を０℃に冷却した後、メタクロロ過安息香酸２．５３ｇを加えて室温にて１．５時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した後、得られた残渣をジクロロメタン２５．０ｍｌに溶解した。反応溶液に無水トリフルオロ酢酸２．８ｍｌを加え、３．５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール６０．０ｍｌに溶解した。反応溶液を０℃に冷却した後、１２．５％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を加えてｐＨ１０に調整し、室温にて１６．５時間攪拌した。溶媒を留去した後、蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した後、得られた残渣をクロロホルム３０．０ｍｌに溶解した。反応溶液に二酸化マンガン（化学処理品）６．１０ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した。濾液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物１．１４ｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１００−２：４−｛［（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０１］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１４６．２ｍｇを無水メタノール５．８ｍｌに溶解し、実施例１００−１で得られた化合物７１．６ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６６．０ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で１６．５時間攪拌した。反応後、クロロホルムを加えて１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩１１０．７ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９２−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．５１−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｓ），７．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
製造例１０１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−４−｛［（５−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０２］の合成
実施例１０１−１：５−エチル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒドの合成
５−エチル−２−メチル−ピリジン２．３１ｇをジクロロメタン２５．０ｍｌに溶解した。反応溶液を０℃に冷却した後、メタクロロ過安息香酸４．４３ｇを加えて室温にて２．５時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した後、得られた残渣をジクロロメタン４０．０ｍｌに溶解した。反応溶液に無水トリフルオロ酢酸５．６ｍｌを加え、３．５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール８０．０ｍｌに溶解した。反応溶液を０℃に冷却した後、１２．５％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を加えてｐＨ１０に調整し、室温にて１６．５時間攪拌した。溶媒を留去した後、蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した後、得られた残渣をクロロホルム５０．０ｍｌに溶解した。反応溶液に二酸化マンガン（化学処理品）７．４４ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した。濾液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物５１５．６ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０１−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−４−｛［（５−エチル−ピリジン−２−イルメチル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０２］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１４７．４ｍｇを無水メタノール５．８ｍｌに溶解し、実施例１０１−１で得られた化合物７１．６ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６６．０ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で１６．５時間攪拌した。反応後、クロロホルムを加えて１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩６５．１ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６４−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９２−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５−７．８８（４Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例１０２：Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０３］の合成
実施例１０２−１：｛４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ブチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例２４−２で得られた化合物１．４３９６ｇを無水クロロホルム２８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．６８９ｍｌを加えて氷冷した。そこへ（４−アミノブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル８５２．９ｍｇを加えて室温で２．５時間攪拌した。反応後、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物１．４４４０ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６−７．９３（４Ｈ，ｍ）．
実施例１０２−２：［４−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１０２−１で得られた化合物１．４４４ｇを４０％メチルアミン／メタノール溶液２１．６ｍｌに溶解させて室温で１６時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、クロロホルムを加えた。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。これを無水メタノール３５．５ｍｌに溶解し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド３５７．５ｍｇ、オルトギ酸トリメチル０．８１４ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。氷冷し、そこへ水素化ホウ素ナトリウム２８１．５ｍｇを加えた。室温で３時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物８１９．２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２−３：［４−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１０２−２で得られた化合物８１７．３ｍｇを無水メタノール２４．５ｍｌに溶解し、１−メチル−２−イミダゾールアルデヒド３０９．４ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２３５．０ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で２４時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物９１０．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２−４：Ｎ−（４−アミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１０２−３で得られた化合物９０２．３ｍｇをメタノール４．０ｍｌに溶解し、そこへ４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液４．０ｍｌを加えた。室温で８．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液７ｍｌを加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を留去した。残渣を固相抽出カラム（ＯＤＳ型）により精製し、標記の化合物８４４．３ｍｇを褐色粘性固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２−５：Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０３］の合成
実施例１０２−４で得られた化合物１７３．５ｍｇを無水メタノール７．０ｍｌに溶解した。そこへシクロヘキサノン０．０８３ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム７５．４ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で１６．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液７．０ｍｌを加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩１６１．６ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝１．０９−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．４４−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｂｒ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
製造例１０３：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ’−メチル−ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１０４］の合成
実施例１０３−１：４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステルの合成
市販の４−アミノメチル安息香酸メチルエステル１６．３ｇをクロロホルム４８９ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン１４．６ｍｌ、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート１０．６ｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮し、標記の化合物２４．８５ｇを得た。
実施例１０３−２：（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
水素化アルミニウムリチウム５．２１ｇをＴＨＦ２４３ｍｌに懸濁させ、氷冷撹拌下、実施例１０３−１で得られた化合物２４．３ｇのＴＨＦ２４３ｍｌ溶液を５０分かけて加え、室温にてさらに１時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮、真空乾燥させ、標記の化合物１８．５ｇを得た。
実施例１０３−３：（４−ホルミル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１０３−２で得られた化合物１８．０ｇをクロロホルム５４０ｍｌに溶解させ、二酸化マンガン（化学処理品）１１８ｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物１７．１ｇを白色固体として得た。
実施例１０３−４：｛４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルアミノ］−ブチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例１０３−３で得られた化合物９５１．６ｍｇを無水メタノール３８ｍｌに溶解させ、（４−アミノ−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル８９８．０ｍｇ、オルトギ酸トリメチル１．３３ｍｌを加えて室温で１５．５時間攪拌した。その後、氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム４５８．５ｍｇを加えた。室温で１．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物１．１４７９ｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３−５：｛４−［（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例１０３−４で得られた化合物１．１４７９ｇを無水メタノール３３ｍｌに溶解し、３６％ホルムアルデヒド水溶液０．６０２ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４９０．１ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で２０時間攪拌した。反応後、クロロホルムを加えて１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。
これをメタノール１２ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１２ｍｌを加えて室温で４時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。
これを無水メタノール３３ｍｌに溶解し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド３３９．２ｍｇ、オルトギ酸トリメチル０．７７１ｍｌを加えて室温で１４時間攪拌した。氷冷し、そこへ水素化ホウ素ナトリウム２６６．７ｍｇを加えた。室温で８時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物６０８．７ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３−６：｛４−［（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−ブチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
実施例１０３−５で得られた６０８．７ｍｇを無水メタノール２４ｍｌに溶解し、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド２３１．３ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１７６．０ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で３日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物５０２．６ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３−７：Ｎ１−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ１−メチル−ブタン−１，４−ジアミンの合成
実施例１０３−６で得られた化合物５０２．６ｍｇをメタノール２．５ｍｌに溶解し、氷冷した。そこへ、１０％パラジウム−炭素２５１．３ｍｇのエタノール２ｍｌ懸濁液を加えた。水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応後、セライトろ過し、溶媒を留去して標記の化合物３８２．４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３−８：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ’−メチル−ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１０４］の合成
実施例１０３−７で得られた化合物１１０．０ｍｇを無水メタノール４．４ｍｌに溶解し、シクロヘキサンノン０．０５８ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５２．８ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で１６．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液３．０ｍｌを加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩９６．７ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝１．１０−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．０２−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．０６−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｓ）．
製造例１０４：Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０５］の合成
実施例１０４−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０５］の合成
実施例１０２−４で得られた化合物７６．９ｍｇを無水メタノール３．０ｍｌに溶解した。そこへプロピオンアルデヒド０．０３９ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４５．２ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で１６．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩３６．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６１−１．６８（６Ｈ，ｍ），２．６９−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（６Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
製造例１０５：Ｎ−（４−ジイソブチルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０６］の合成
実施例１０５−１：Ｎ−（４−ジイソブチルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０６］の合成
実施例１０２−４で得られた化合物８６．１ｍｇを無水メタノール３．４ｍｌに溶解した。そこへイソブチルアルデヒド０．０５５ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５０．３ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で１６．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記化合物の塩酸塩１０．１ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９７（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８７−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
製造例１０６：４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−イソブチルアミノ−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０７］の合成
実施例１０６−１：４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−（４−イソブチルアミノ−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０７］の合成
実施例１０２−４で得られた化合物８６．１ｍｇを無水メタノール３．４ｍｌに溶解した。そこへイソブチルアルデヒド０．０５５ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５０．３ｍｇ加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で１６．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記化合物の塩酸塩３．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４３−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
製造例１０７：４−｛［ビス−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０８］の合成
実施例１０７−１：Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミンの合成
無水酢酸０．６０ｍｌにギ酸０．２９ｍｌを加え１．５時間加熱還流した。反応後、室温に戻してＴＨＦ２．０ｍｌ、実施例１−２で得られた化合物４００ｍｇのＴＨＦ溶液８．０ｍｌを加え、室温で約４時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。
水素化アルミニウムリチウム４２９ｍｇを無水ＴＨＦ１０ｍｌに懸濁させた。そこへ先ほど得られた化合物の無水ＴＨＦ溶液８．０ｍｌを滴下した。室温で４時間攪拌した。硫酸ナトリウム１０水和物を加えた。２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。懸濁液をセライトろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製して標記の化合物６１．８ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１−１．５０（８Ｈ，ｍ），２．３５−２．４２（６Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例１０７−２：４−｛［ビス−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド［化合物Ｎｏ．１０８］の合成
実施例２−２で得られた化合物１２０ｍｇをＤＭＦ３．５ｍｌに溶解した。これにＤＣＣ７９．４ｍｇ，ＨＯＢｔ６２．４ｍｇを加えて室温で４時間攪拌した。実施例１０７−１で得られた化合物６０．０ｍｇを室温で８６時間攪拌した。反応後、溶媒を留去してクロロホルムを加え１ｍｏｌ／ｌ塩酸で抽出した。これに１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルム抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製した。塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩として１０．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｈ２Ｏ）：δ＝０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．６７（６Ｈ，ｍ），２．８０−３．１５（１１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，８．０Ｈｚ），７．５７（４Ｈ，ｓ）．
製造例１０８：Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０９］の合成
実施例１０８−１：Ｎ−［４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−ブチル］−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１０９］の合成
実施例１０２−５で得られた化合物６９．５ｍｇを陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４１０）で処理した後、無水メタノール２．７ｍｌに溶解した。そこへ３６％ホルムアルデヒド水溶液０．０２５ｍｌを加えてシアノ水素化ホウ素ナトリウム２０．７ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で２０時間攪拌した。反応後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌを加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩３４．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝１．０９−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．４６（６Ｈ，ｍ），１．５９−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８９−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
製造例１０９：２−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−エタノール［化合物Ｎｏ．１１０］の合成
実施例１０９−１：２−［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−エタノール［化合物Ｎｏ．１１０］の合成
実施例８９−２で得られた化合物２０９．３ｍｇを無水メタノール８．４ｍｌに溶解した。［１，４］ジオキサン−２，５−ジオール５４．０ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５６．６ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で１９．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌを加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩１７５．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０８（１０Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７４（４Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｓ）．
製造例１１０：４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−｛４−［（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１１１］の合成
実施例１１０−１：４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−｛４−［（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１１１］の合成
実施例１０２−４で得られた化合物１０２．２ｍｇを無水メタノール４．８ｍｌに溶解した。そこへ実施例５３−１で得られた化合物４３．６ｍｇ、オルトギ酸トリメチル０．０７９ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。その後、氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム２７．２ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌを加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩４５．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝１．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．７１−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ．ｄ．Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
製造例１１１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１１２］の合成
実施例１１１−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドの合成
実施例１−１で得られた化合物９５４．３ｍｇ、ＨＯＢｔ５５２．１ｍｇ、ＤＣＣ３８９．２ｍｇを無水クロロホルムに溶解した。室温で３０分攪拌した。そこへ実施例１０７−１で得られた化合物４８７．８ｍｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応後、水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）で精製した。
これをメタノール７．４ｍｌに溶解した。４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液７．４ｍｌを加え室温で１．５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物５３３．８ｍｇを白色固体として得た。
実施例１１１−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１１２］の合成
実施例１１１−１で得られた化合物２６６．９ｍｇを無水メタノール１１ｍｌに溶解し、そこへ１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１１０．１ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８４．２ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で３日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌを加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩２３４．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６４（８Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｓ），２．９４−３．０２（６Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｓ）．
製造例１１２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１１３］の合成
実施例１１２−１：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例２４−２で得られた化合物３１８．３ｍｇを無水ジクロロメタン６．４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１５９ｍｌ加えた。そこへ実施例１０７−１で得られた化合物２６６．５ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した。反応後、水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物３５４．４ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１２−２：Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１１２−１で得られた化合物３５４．４ｍｇを４０％メチルアミン／メタノール溶液３．５ｍｌに溶解し、室温で３日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した。
これを無水メタノール７ｍｌに溶解した。そこへ２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１０５．７ｍｇ、オルトギ酸トリメチル０．２４ｍｌを加えた。室温で２日間攪拌した。反応後、水素化ホウ素ナトリウム８２．８ｍｇを加えた。室温で２４時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物１７１．８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１２−３：Ｎ−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド［化合物Ｎｏ．１１３］の合成
実施例１１２−２で得られた化合物１７１．８ｍｇを無水メタノール７．０ｍｌに溶解した。そこへ１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド６５．０ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４９．０ｍｇを加えた。酢酸でｐＨ５に調整した。室温で２日間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理し、標記の化合物の塩酸塩１８４．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６４−１．６９（６Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．００−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．０６−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６５（６Ｈ，ｍ）．
製造例１１３：Ｎ−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−フェニル）−４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１１４］の合成
実施例１１３−１：Ｎ−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−フェニル）−４−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル））−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル−アミノ）−メチル）−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１１４］の合成
実施例４７−３で得られた化合物１００．０ｍｇをメタノール３．０ｍｌに溶解し、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）１５巻Ｎｏ．１、１９８１頁に記載の方法により合成した１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド５１．０ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３０．０ｍｇを加え酢酸にてｐＨ５に調整し、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール混合液にて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩３７．４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例１１４：［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１１５］の合成
実施例１１４−１：４−アミノ−３−｛（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル｝アミノ安息香酸メチルの合成
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ吉草酸１．４５ｇ、ＷＳＣＩ塩酸塩１．７４ｇ、及びＨＯＢｔ１．２５ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、１５分攪拌した。これに３，４−ジアミノ安息香酸メチル１．００ｇを加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、標記化合物１．４６ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１４−２：２−（４−ジプロピルアミノブチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
４−アミノ−３−｛（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタノイル｝アミノ安息香酸メチル１．４６ｇをメタノール７．３ｍｌに溶解し、これに４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液７．３ｍｌを加え、４０℃で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥した。これをメタノール１５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．５９７ｍｌ、オルトギ酸トリメチル１ｍｌ、及びプロピオンアルデヒド０．３０９ｍｌを加えて室温で３０分攪拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム２７２ｍｇを加えて室温で３０分攪拌し、さらにプロピオンアルデヒド０．３１０ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２７０ｍｇを加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、標記化合物３１５ｍｇを褐色粘稠物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１４−３：｛４−［６−クロロメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ブチル｝ジプロピルアミンの合成
水素化アルミニウムリチウム１０８ｍｇをＴＨＦ６０ｍｌに懸濁し、これに実施例１１４−２で得られた化合物３１５ｍｇのＴＨＦ溶液６０ｍｌを滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム１０水和物を発砲しなくなるまで加え、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を白色沈殿物が生じるまで少しずつ加えた。ろ過後減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥後、これをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２６３μｌ、塩化−ｐ−トルエンスルホニル３６４ｍｇを加えて室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、水で洗浄し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物１１３ｍｇを褐色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１４−４：［４−（６−アミノメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミンの合成
実施例１１４−３で得られた化合物１１３ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに溶解し、フタルイミドカリウム６９．０ｍｇを加えて室温で２日間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥後、これを４０％メチルアミン／メタノール溶液１．５ｍｌに溶解し、室温で一晩攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物３９．８ｍｇを褐色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１４−５：［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１１５］の合成
実施例１１４−４で得られた化合物３９．８ｍｇをメタノール１．０ｍｌに溶解し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１３．３ｍｇ、及びオルトギ酸トリメチル０．０３０ｍｌを加えて室温で３０分攪拌した。これに水素化ホウ素ナトリウム１０．５ｍｇを少量ずつ加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄後クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去した後、これをメタノール１．０ｍｌに溶解し、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド６３．２ｍｇ、酢酸０．０２３ｍｌ、オルトギ酸トリメチル０．０３０ｍｌ、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム２３．２ｍｇを加えて室温で３０分攪拌した。これに酢酸０．０４５ｍｌ加え室温で４時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩２７．６ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．００（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．
製造例１１５：Ｎ−（４−｛［（イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１１６］の合成
実施例１１５−１：｛４−［（４−ジプロピルアミノ−ブチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１０３−３で得られた化合物２２５．３ｍｇをメタノール６．７６ｍｌに溶解させ、実施例１−２で得られた化合物１６５．０ｍｇ、オルトギ酸トリメチル３０４．８ｍｇを加え、室温にて１８時間撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１０８．７ｍｇを加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物２９７．６ｍｇを無色油状物として得た。
実施例１１５−２：（４−｛［（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１１５−１で得られた化合物６２５．７ｍｇをメタノール２５．０ｍｌに溶解させ、３６％ホルムアルデヒド水溶液０．２４６ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２２０．９ｍｇ加え酢酸にてｐＨ５に調整し、室温で２７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物６４８．１ｍｇを無色油状物として得た。
実施例１１５−３：Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミンの合成
実施例１１５−２で得られた化合物０．９５６ｇ，をメタノール９．５６ｍｌに溶解させ、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１９．１ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮、真空乾燥させ、標記の化合物０．７２０ｇを無色油状物として得た。
実施例１１５−４：Ｎ−（４−｛［（イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミンの合成
実施例１１５−３で得られた化合物３３６．５ｍｇをメタノールに溶解させ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１５８．８ｍｇ、オルトギ酸トリメチル３５０．７ｍｇを加え、室温にて１７時間撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１２５．０ｍｇを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物４０９．７ｍｇを無色油状物として得た。
実施例１１５−５：Ｎ−（４−｛［（イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１１６］の合成
実施例１１５−４で得られた化合物４０９．７ｍｇをメタノール１２．３ｍｌに溶解し、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド２０６．３ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１３３．５ｍｇを加え酢酸にてｐＨ５に調整し、室温で３８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩１０５．６ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１６：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１１７］の合成
実施例１１６−１：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ，Ｎ’−ジアミンの合成
実施例１１５−３で得られた化合物３３６．５ｍｇをメタノール１０．１ｍｌに溶解させ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１８１．９ｍｇ、オルトギ酸トリメチル３５０．７ｍｇを加え、室温にて１７時間撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１２５．０ｍｇを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物４４０．２ｍｇを無色油状物として得た。
実施例１１６−２：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛［（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチル）−（［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１１７］の合成
実施例１１６−１で得られた化合物４４０．２ｍｇをメタノール１３．２ｍｌに溶解し、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド２１３．９ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１３８．４ｍｇを加え酢酸にてｐＨ５に調整し、室温で３８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩１９７．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１７：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，４−ブタンジアミン［化合物Ｎｏ．１１８］の合成
実施例１１７−１：４−ジプロピルアミノメチルベンズアルデヒドの合成
実施例８０−２で得られた化合物４４３ｍｇをジクロロメタン９．０ｍｌに溶解し、これに酸化マンガン（ＩＶ）（化学処理品、和光純薬社製）８７３ｍｇを加えて室温で５時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、標記化合物３９７ｍｇを褐色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１１７−２：４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノブチルカルバミン酸ｔ−ブチルの合成
４−アミノブチルカルバミン酸ｔ−ブチル２０２ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１５２ｍｇ、オルトギ酸トリメチル０．２０ｍｌを加えて室温で１．５時間攪拌した。０℃に冷却後水素化ホウ素ナトリウム８１．１ｍｇを加えて０℃で２時間攪拌し、室温でさらに１時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を真空乾燥することにより標記化合物３３４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１７−３：４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）］アミノブチルカルバミン酸ｔ−ブチルの合成
実施例１１７−２で得られた化合物３３４ｍｇをメタノール４ｍｌに溶解し、これに１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１７５ｍｇ、酢酸０．２ｍｌを加えて０℃に冷却した。ここにシアノ水素化ホウ素ナトリウム１３３ｍｇを加えた後、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥することにより標記化合物４２９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１７−４：Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ブタン−１，４−ジアミンの合成
実施例１１７−３で得られた化合物４２９ｍｇをメタノール４．０ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液４．０ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をメタノールに溶解し、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４１０）により中和し、溶媒を留去後、真空乾燥することにより標記化合物３４９ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］
実施例１１７−５：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，４−ブタンジアミン［化合物Ｎｏ．１１８］の合成
実施例１１７−４で得られた化合物３４９ｍｇをメタノール７．０ｍｌに溶解し、実施例１１７−１で得られた化合物３２３ｍｇ、オルトギ酸トリメチル０．３４０ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した後、０℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム７５．５ｍｇを加えて室温で３０分攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製し、塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩８９．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ），２．８４−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１２（４Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．７３（７Ｈ，ｍ），９．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例１１８：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１１９］の合成
実施例１１８−１：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチルベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ブタン−１，４−ジアミン［化合物Ｎｏ．１１９］の合成
実施例１１７−５で得られた化合物の塩酸塩３９．４ｍｇをメタノール１．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０５０ｍｌ、オルトギ酸トリメチル０．０４０ｍｌ、３６％ホルムアルデヒド溶液０．０２０ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。０℃に冷却後、ここに水素化ホウ素ナトリウム１５．０ｍｇを少しずつ加え、室温に戻した後１時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解して１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩２８．２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−１．５２（２Ｈ，ｂｒ），１．６６−１．７６（６Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．０４（６Ｈ，ｂｒ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．４４（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．７５（７Ｈ，ｍ），１０．９５（２Ｈ，ｂｒ）．
製造例１１９：［３−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−プロピル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２０］の合成
実施例１１９−１：６−ブロモメチル−２−メチルキノリンの合成
２，６−ジメチルキノリン（東京化成社製）１．０３９８ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド１．２３５３ｇ、アゾビスイソブチロニトリル９８．５ｍｇを四塩化炭素２６ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下で２時間加熱還流した。反応後、沈殿物をろ過で除去した後、水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物４２７．３ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６，２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６６（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１１９−２：２−（２−メチルキノリン−６−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例１１９−２で得られた化合物４２１．７ｍｇを無水ＤＭＦ１２．６ｍｌに溶解し、そこへフタルイミドカリウム６６３．１ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、水を加えた。これをクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物５３６．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６３（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．８６−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１１９−３：２−（２−メチル−１−オキシ−キノリン−６−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例１１９−２で得られた化合物５３４．７ｍｇをクロロホルム１６ｍｌに溶解し、そこへメタクロロ過安息香酸３２１．０ｍｇを加えて室温で４時間攪拌した。さらにメタクロロ過安息香酸１５３．６ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物５１１．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５４（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９６（３Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例１１９−４：２−（２−ヒドロキシメチル−キノリン−６−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例１１９−３で得られた化合物５１０．６ｍｇをジクロロメタン５．１ｍｌに溶解し、氷冷下無水トリフルオロ酢酸０．４５２ｍｌを加えた。室温で２時間攪拌した。溶媒を留去した後、メタノール１０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物４５８．２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．８６−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．９１−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１１９−５：６−（１，３−ジオキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−キノリン−２−カルボキシアルデヒドの合成
実施例１１９−４で得られた化合物４５７．４ｍｇをクロロホルム７ｍｌに溶解し、そこへ二酸化マンガン（化学処理品）２．４５５６ｇを加えて室温で３．５時間攪拌した。反応後、セライトろ過した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物３６６．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５．０３（２Ｈ，ｓ），７．８７−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．９８（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１９−６：３−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−キノリン−２−イル］−アクリロニトリルの合成
実施例１１９−５で得られた化合物１５３．８ｍｇと（トリフェニルホスファニリデン）−アセトニトリル（アルドリッチ社製）１８３．３ｍｇと無水ＴＨＦ９．２ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物１６４．２ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．７９−７．９５（６Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１１９−７：３−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−キノリン−２−イル］−プロピオンニトリルの合成
実施例１１９−６で得られた化合物５７４．４ｍｇをエタノール２０ｍｌ、クロロホルム１０ｍｌに溶解した。そこへ２０％水酸化パラジウム−炭素１７２．３ｍｇを加えて水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応後、セライトろ過して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物１０１．９ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），７．８６−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例１１９−８：［２−（２−シアノ−エチル）−キノリン−６−イルメチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１１９−７で得られた化合物１８１．２ｍｇを４０％メチルアミン／メタノール溶液３．６ｍｌに溶解し、室温で２１時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解して１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。これをクロロホルム５．１ｍｌに溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート１７４．６ｍｇ、トリエチルアミン０．１１２ｍｌを加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物１３９．９ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１９−９：［２−（３−ジプロピルアミノ−プロピル）−キノリン−６−イルメチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１１９−８で得られた化合物１３９．９ｍｇを無水ＴＨＦ４．２ｍｌに溶解した。そこへ水素化アルミニウムリチウム６８．３ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で攪拌した。反応終了後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。これを無水メタノール４．１ｍｌ、プロピオンアルデヒド０．０９５ｍｌ、オルトギ酸トリメチル０．１４４ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１１０．６ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。クロロホルムに溶解して水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物６２．６ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１９−１０：［３−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−プロピル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２０］の合成
実施例１１９−９で得られた化合物６２．６ｍｇをメタノール１．２ｍｌに溶解した。そこへ４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１．２ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４１０）で処理した後、溶媒を減圧留去した。これを無水メタノール１．０ｍｌに溶解して、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド２５．０ｍｇ、オルトギ酸トリメチル０．０５６ｍｌを加えて室温で１６時間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム１９．３ｍｇを加えて室温で６時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、水を加えてクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。これを無水メタノール２．３ｍｌに溶解し、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド２８．６ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３２．０ｍｇを加えて酢酸でｐＨを約５に調整し、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。これをクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、塩酸で処理することにより、標記の化合物の塩酸塩１９．６ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．０６（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
製造例１２０：［３−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−プロピル］−ジイソプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１２１］の合成
実施例１２０−１：５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
ＰＣＴ特許公開ＷＯ０１５３２９１に記載の方法により合成した５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル２．３６ｇを四塩化炭素１００ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド２．００ｇ、アゾビスイソブチロニトリル１４０．７ｍｇを加えた後、加熱還流下１７時間攪拌した。不溶物を濾過した後、メタノールにて再結晶した。これをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、フタルイミドカリウム１．１８ｇを加えて室温にて終夜攪拌した．溶媒を留去した後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥することにより標記の化合物１．１５ｇを淡黄色固体として得た。
実施例１２０−２：（２−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１２０−１で得られた化合物１．０５ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、ヒドラジン１水和物１．０ｍｌを加え、３時間加熱還流した。水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．６０ｍｌ、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート９４２．８ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を留去した後，水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、水素化アルミニウムリチウム２１８．６ｍｇを無水ＴＨＦ２０ｍｌに懸濁させ０℃に冷却した溶液に５分間かけて滴下し，０℃にて１時間攪拌した．酢酸エチル、メタノールを加えた後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製することにより標記の化合物６００．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝１．４０（９Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１２０−３：３−［５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリル酸メチルエステルの合成
実施例１２０−２で得られた化合物５９６．０ｍｇを無水クロロホルム３０ｍｌに溶解させた後、二酸化マンガン（化学処理品）６．０ｇを加えて室温にて１５．５時間攪拌した。不溶物を濾過した後、これを無水ＴＨＦ２０ｍｌに溶解させ、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル８１４．５ｍｇを加えて室温にて２２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物５６０．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝１．４０（９Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２０−４：３−［５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−アクリル酸メチルエステルの合成
実施例１２０−３で得られた化合物５６０．０ｍｇをメタノール５０ｍｌ及びクロロホルム３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素５６ｍｇを加えて水素雰囲気下２．５時間攪拌した。触媒を濾過した後、これを無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、水素化アルミニウムリチウム２．１２ｇを無水ＴＨＦ２０ｍｌに懸濁させ０℃に冷却した溶液に５分間かけて滴下し、０℃にて１時間、室温にて１．５時間攪拌した。酢酸エチル、メタノールを加えた後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物３８０．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝１．３９（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１２０−５：［２−（３−ジイソプロピルアミノ−プロピル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１２０−４で得られた化合物３５６．０ｍｇを無水ジクロロメタン１０ｍｌに溶解させた後，デスマーチンペルヨージナン（アルドリッチ社製）５６３．７ｍｇを加えて室温で４０分間攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。これをメタノール１０ｍｌに溶解した後，ジ−ｎ−プロピルアミン０．１９ｍｌ、オルトギ酸トリメチル０．１５ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム８７．６ｍｇを加えた後、室温にて３０時間攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより標記の化合物２４１．９ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９１（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
実施例１２０−６：［３−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−プロピル］−ジイソプロピル−アミンの合成
実施例１２０−５で得られた化合物２３７．７ｍｇを４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液４．７４ｍｌを加え、１７時間攪拌した後、溶媒を留去後乾燥した。これをメタノールに溶解した後、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４１０）にて中和処理し、溶媒を留去、減圧乾燥した。これをメタノール８ｍｌに溶解した後、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド８４．６ｍｇ及びオルトギ酸トリメチル０．１９ｍｌを加えた後、室温にて２０時間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム６６．６ｍｇを加えた後、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物１９７．９ｍｇを白黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
実施例１２０−７：［３−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−プロピル］−ジイソプロピル−アミン［化合物Ｎｏ．１２１］の合成
実施例１２０−６で得られた化合物１９７．９ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解した後、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド６８．０ｍｇ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム６４．７ｍｇを加えた後、酢酸にてｐＨを５に調製し、室温で終夜攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理を行うことにより，標記の化合物の塩酸塩２２８．７ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１６−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０１−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（６Ｈ，ｍ），３．０９−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０１−４．０８（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
製造例１２１：２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−６−（３−ジプロピルアミノプロピル）ナフタレン［化合物Ｎｏ．１２２］の合成
実施例１２１−１：２，６−ジヒドロキシメチルナフタレンの合成
２，６−ナフタレンジカルボン酸ジメチル５．００ｇを無水ＴＨＦ１５０ｍｌに溶解し、氷冷下にて水素化アルミニウムリチウム１．５５ｇを加えて窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応終了後、メタノール、次いで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え終夜撹拌した。これをクロロホルム、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物３．９０ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１２１−２：２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−６−ヒドロキシメチルナフタレンの合成
実施例１２１−１で得られた化合物３．４１ｇを無水ＤＭＦ２００ｍｌに溶解し、イミダゾール１．４８ｇ、無水ＤＭＦ５０ｍｌに溶解したｔ−ブチルジメチルシリルクロライド２．７３ｇを滴下し室温で終夜撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製し、標記の化合物２．６８ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１３（６Ｈ，ｓ），０．９７（９Ｈ，ｓ），１．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例１２１−３：２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルナフタレン−６−カルボキシアルデヒドの合成
実施例１２１−２で得られた化合物２５５ｍｇをクロロホルム５．０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン（化学処理品）３６６ｍｇを加え室温で終夜撹拌した。反応終了後セライトろ過し、溶媒を留去して、標記の化合物２４５ｍｇを白色固体として得た。
実施例１２１−４：３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルナフタレン−６−イル）アクリル酸メチルエステルの合成
実施例１２１−３で得られた化合物２４５ｍｇを無水ＴＨＦ５．０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル３００ｍｇを加えて窒素雰囲気下室温で５日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物２２３ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１４（６Ｈ，ｓ），０．９７（９Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２１−５：３−（６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルナフタレン−２−イル）プロピオン酸メチルエステルの合成
実施例１２１−４で得られた化合物２．５４ｇを無水ベンゼン８０ｍｌに溶解し、パラジウムブラックを加えて水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、溶媒を留去して標記の化合物２．６２ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例１２１−６：３−（６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルナフタレン−２−イル）プロパン−１−オールの合成
実施例１２１−５で得られた化合物２．６２ｇを無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、氷冷下にて水素化アルミニウムリチウム５５５ｍｇを加えて窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。反応終了後、メタノール、次いで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え終夜撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物２．６４ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１３（６Ｈ，ｓ），０．９７（９Ｈ，ｓ），１．９６−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１２１−７：３−（６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルナフタレン−２−イル）プロピオンアルデヒドの合成
実施例１２１−６で得られた化合物１．１８ｇを無水ジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、デスマーチンペルヨージナン１．８２ｇを加え室温で２時間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物９８１ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１３（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．６Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２１−８：［３−（６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルナフタレン−２−イル）プロピル］ジプロピルアミンの合成
ジプロピルアミン３６３ｍｇを無水メタノール２０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２８１ｍｇ、オルトギ酸トリメチル０．４９０ｍｌ、実施例１２１−７で得られた化合物９８１ｍｇを加えて窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物１．２８ｇを褐色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１６（６Ｈ，ｓ），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９６（９Ｈ，ｓ），１．４５（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例１２１−９：２−ヒドロキシメチル−６−（３−ジプロピルアミノプロピル）ナフタレンの合成
実施例１２１−８で得られた化合物１．２８ｇに１ｍｏｌ／ｌのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液６．２０ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し蒸留水を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物４７２ｍｇを褐色液体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４４（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
実施例１２１−１０：２−フタルイミドメチル−６−（３−ジプロピルアミノプロピル）ナフタレンの合成
実施例１２１−９で得られた化合物４５３ｍｇにトリフェニルホスフィン５１６ｍｇ、フタルイミド２４５ｍｇを加え無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、氷浴中４０％ジエチルアゾジカルボキシレート／トルエン溶液０．８９２ｍｌを加えて窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物４３９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４２（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（３Ｈ，ｍ）．
実施例１２１−１１：２−アミノメチル−６−（３−ジプロピルアミノプロピル）ナフタレンの合成
実施例１２１−１０で得られた化合物４３９ｍｇを４０％メチルアミン／メタノール溶液４５ｍｌに溶解し室温で３日間撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物２８３ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例１２１−１２：２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−６−（３−ジプロピルアミノプロピル）ナフタレン［化合物Ｎｏ．１２２］の合成
実施例１２１−１１で得られた化合物２８０ｍｇを無水メタノール５．０ｍｌに溶解し、オルトギ酸トリメチル０．１５４ｍｌ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド９０．１ｍｇを加え窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。次いで氷浴中水素化ホウ素ナトリウム５３．３ｍｇを加え室温で３０分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を無水メタノール１０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム９３．６ｍｇ、酢酸３．００ｍｌ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１２０ｍｇを加えて窒素雰囲気下室温で２日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩３１８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９９−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
製造例１２２：Ｎ−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−フェニル）−４−｛［（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１２３］の合成
実施例１２２−１：４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−安息香酸の合成
市販の４−アミノメチル安息香酸・塩酸塩２０．９ｇをジオキサン２００ｍｌ、水１００ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１３７．９ｍｌに溶解させ、氷冷下ジ−ｔ−ブチルジカーボネート３０．７ｇを加え、室温にて１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水を加え、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加え、ｐＨ４とし、析出固体を濾別し加熱真空乾燥させ、標記の化合物３１．３ｇを白色固体として得た。
実施例１２２−２：［４−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸−ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１２２−１で得られた化合物１．９５ｇをクロロホルム２０ｍｌ、ＤＭＦ８ｍｌに溶解させ、ＷＳＣＩ塩酸塩１．５０ｇ、ＨＯＢｔ１．０８ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。実施例１９−２で得られた化合物１．２３ｇ、クロロホルム１０ｍｌを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物２．８６ｇを黄色油状物として得た。
実施例１２２−３：４−アミノメチル−Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−ベンズアミドの合成
実施例１２２−２で得られた化合物１．３８ｇをメタノール１０ｍｌに溶解させ、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１５ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４１０）によって中和処理した。溶媒を減圧下濃縮及び真空乾燥し、標記の化合物０．７９ｇを黄色固体として得た。
実施例１２２−４：Ｎ−（４−ジプロピルアミノメチル−フェニル）−４−｛［（（１−メチルイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ）メチル］ベンズアミドの合成
実施例１２２−３で得られた化合物２９０．２ｍｇをメタノール８．７１ｍｌに溶解させ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１４１．２ｍｇ、オルトギ酸トリメチル２７２．２ｍｇを加え、室温にて２２時間撹拌した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム９７．０ｍｇを加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物２５６．８ｍｇを黄色油状物として得た。
実施例１２２−５：Ｎ−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−フェニル）−４−｛［（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル−アミノ］−メチル｝−ベンズアミド［化合物Ｎｏ．１２３］の合成
実施例１２２−４で得られた化合物２５６．８ｍｇをメタノール７．７ｍｌに溶解し、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキシアルデヒド１１５．０ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム７４．４ｍｇを加え酢酸にてｐＨ５に調整し、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩３３７．９ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４７−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例１２３：［５−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−ペンチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２４］の合成
実施例１２３−１：（３−シアノ−プロピル）−トリフェニル−ホスホニウムブロマイドの合成
トリフェニルホスフィン１．４７８９ｇを無水トルエン４４．４ｍｌに溶解した。そこへ４−ブロモ−ブチロニトリル（東京化成社製）８３４．７ｍｇを加えて２２時間加熱還流した。反応後、沈殿物をろ過した。濾取した沈殿をトルエンで洗浄し、減圧下で加熱乾燥して標記の化合物１．１６９７ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１１．７Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６３−３．７０（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８４（１２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９４（３Ｈ，ｍ）．
実施例１２３−２：５−［６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−キノリン−２−イル］−ペンタ−４−エンニトリルの合成
実施例１２３−１で得られた化合物６７５．０ｍｇを無水ＴＨＦ３０ｍｌに懸濁させ、氷冷した。そこへ２ｍｏｌ／ｌリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン溶液０．８２５ｍｌ加え、室温で１時間攪拌した。ここに実施例１１９−７で得られた化合物３２７．９ｍｇを無水ＴＨＦ２０ｍｌに懸濁させた溶液を徐々に加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物２６８．０ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．０３−６．０８（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，１０．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（８．３Ｈｚ）．
実施例１２３−３：［２−（４−シアノ−ブチル）−キノリン−６−イルメチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１２３−２で得られた化合物２６５．１ｍｇを４０％メチルアミン／メタノール溶液８．０ｍｌに溶解した。室温で１５時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解した。１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。
これをクロロホルム５．１ｍｌに溶解した。そこへジ−ｔ−ブチルジカルボネート２３５．７ｍｇ、トリエチルアミン０．１５１ｍｌを加えた。室温で５時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去した。
これをエタノール１２ｍｌに溶解した。そこへ２０％水酸化パラジウム−炭素２４２．９ｍｇを加えて水素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。反応後、セライトろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物８２．０ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｂｒ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１２３−４：［２−（５−ジプロピルアミノ−ペンチル）−キノリン−６−イルメチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１２３−３で得られた化合物７５．８ｍｇを無水ＴＨＦ２．２ｍｌに溶解した。そこへ水素化アルミニウムリチウム３３．４ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した。ここに酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。これを無水メタノール２．３ｍｌに溶解し、プロピオンアルデヒド０．０４８ｍｌ、オルトギ酸トリメチル０．０７２ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５５．３ｍｇを加えて室温で１９時間攪拌した。溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物５６．６ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８−１．５１（８Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．３４−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９５−４．９８（１Ｈ，ｂｒ），
７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１２３−５：［５−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−ペンチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２４］の合成
実施例１２３−４で得られた化合物５２．６ｍｇをメタノール１．６ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１．６ｍｌを加えて室温で１．５時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去した。陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４１０）で中和処理し、溶媒を留去した。これを無水メタノール１．０ｍｌに溶解し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１７．３ｍｇを加えた。室温で２時間攪拌した。ここへ水素化ホウ素ナトリウム１３．６ｍｇを加え、室温で４時間攪拌した。反応後、溶媒を留去して、クロロホルムに溶解し水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。これを無水メタノール１．０ｍｌに溶解し、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１９．８ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２２．６ｍｇを加えた。酢酸でｐＨを５に調整した後、室温で１４時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムを加え、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸で処理することにより、標記の化合物の塩酸塩４５．４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６０−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０９（６Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．９Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
製造例１２４：２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−６−（３−ジプロピルアミノブチル）ナフタレン［化合物Ｎｏ．１２５］の合成
実施例１２４−１：３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルナフタレン−６−イル）ブチル−１−エノールメチルエーテルの合成
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド４２５ｍｇを無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、氷冷下、２ｍｏｌ／ｌのリチウムジイソプロピルアミド／ＴＨＦ溶液０．６１９ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。ここに無水ＴＨＦに溶解した実施例１２１−７で得られた化合物２９６ｍｇを加え室温で終夜撹拌した。反応終了後、蒸留水を加え撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物２６４ｍｇ（幾何異性体混合物）を黄色油状物として得た。
（Ｅ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．７４（３Ｈ，ｍ）．
（Ｚ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．７４（３Ｈ，ｍ）．
実施例１２４−２：２−ヒドロキシメチル−６−（３−ジプロピルアミノブチル）ナフタレンの合成
実施例１２４−１で得られた化合物２６３ｍｇをＴＨＦ２．０ｍｌに溶解し、蒸留水２．０ｍｌ、酢酸２．０ｍｌを加え室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して残渣を得た。ジプロピルアミン２５３ｍｇを無水メタノール５．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６９．５ｍｇ、酢酸３．０ｍｌ、無水メタノールに溶解した前述の残渣を加えて窒素雰囲気下室温で３日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物７０．０ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４−３：２−フタルイミドメチル−６−（３−ジプロピルアミノブチル）ナフタレンの合成
実施例１２４−２で得られた化合物７０．０ｍｇにトリフェニルホスフィン７６．１ｍｇ、フタルイミド３６．１ｍｇを加え無水ＴＨＦ１．０ｍｌに溶解し、氷浴中４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液０．１３２ｍｌを加えて窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物７５．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４−４：２−アミノメチル−６−（３−ジプロピルアミノブチル）ナフタレンの合成
実施例１２４−３で得られた化合物７５．０ｍｇを４０％メチルアミン／メタノール溶液２．０ｍｌに溶解し室温で終夜撹拌した。反応終了後溶媒を留去し１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物６７．５ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４−５：２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−６−（３−ジプロピルアミノブチル）ナフタレンの合成
実施例１２４−４で得られた化合物６７．５ｍｇを無水メタノール２．０ｍｌに溶解し、オルトギ酸トリメチル０．０３５４ｍｌ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド２０．８ｍｇを加え、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。次いで氷浴中で水素化ホウ素ナトリウム１２．３ｍｇを加え室温で１時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物３９．０ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４−６：２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−６−（３−ジプロピルアミノブチル）ナフタレン［化合物Ｎｏ．１２５］の合成
実施例１２４−５で得られた化合物３９．０ｍｇを無水メタノール１．０ｍｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム９．４０ｍｇ、酢酸１．００ｍｌ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１２．０ｍｇを加えて窒素雰囲気下室温で２日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩１６．７ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．７５（８Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．
製造例１２５：［４−（６−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２６］の合成
実施例１２５−１：４−アミノ−３−プロピルアミノ安息香酸メチルの合成
３，４−ジアミノ安息香酸メチル２．０１ｇをＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２．００ｇ、１−ヨードプロパン１．４ｍｌを加えて室温で２２時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物１．０６ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例１２５−２：４−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ）−３−プロピルアミノ安息香酸メチルの合成
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ吉草酸５７４ｍｇ、ＷＳＣＩ塩酸塩６９０ｍｇ、ＨＯＢｔ４８７ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、室温で３０分攪拌した。ここに４−アミノ−３−プロピルアミノ安息香酸メチル５０３ｍｇを加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、標記化合物５４０ｍｇを無色粘稠物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｂｒ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２５−３：２−（４−ジプロピルアミノブチル）−３−プロピル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成
実施例１２５−２で得られた化合物５４０ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液５ｍｌを加えて、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒留去して残渣をメタノールに溶解し、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４１０）を加えて中和した。溶媒を留去し、残渣をメタノール１２ｍｌに溶解し、これに酢酸０．４２５ｍｌ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１３５ｍｇを加えて０℃に冷却した。ここにプロピオンアルデヒド０．１１４ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した。再び０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１３２ｍｇ、プロピオンアルデヒド０．１１５ｍｌを加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物３６１ｍｇを無色粘稠物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７４−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．９３−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２５−４：［２−（４−ジプロピルアミノブチル）−３−プロピル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム１３８ｍｇをＴＨＦ７ｍｌに懸濁し、０℃に冷却した後、実施例１２５−３で得られた化合物３６１ｍｇのＴＨＦ溶液７ｍｌを滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム十水和物を発泡しなくなるまで加えた。これに１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を白色固体が析出するまで加えた。固体をろ別し、ろ液を減圧下で溶媒留去して残渣を真空乾燥することにより標記化合物３０２ｍｇを淡黄色粘稠物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（４Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．２９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
実施例１２５−５：２−［２−（４−ジプロピルアミノブチル）−３−プロピル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル］イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例１２５−４で得られた化合物３０２ｍｇをトルエン６．０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン２７５ｍｇ、フタルイミド１９３ｍｇを加えて０℃に冷却した。
これに４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液４５２ｍｇを滴下し、その後室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒留去して、残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物１７４ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７９−０．８３（６Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４６−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．２９（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（２Ｈ，ｂｒ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
実施例１２５−６：［４（６−アミノメチル−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミンの合成
実施例１２５−５で得られた化合物１７３ｍｇを４０％メチルアミン／メタノール溶液１．８ｍｌに溶解し、室温１７時間分攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、標記の化合物１３０ｍｇを淡黄色粘稠物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２５−７：［４−（６−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミンの合成
実施例１２５−６により得られた化合物１３０ｍｇをメタノール３．０ｍｌに溶解し、オルトギ酸トリメチル０．１３０ｍｌ及び２−イミダゾールカルボキシアルデヒド３７．３ｍｇを加えて１時間攪拌後、０℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム２１．５ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、塩酸で処理することにより標記化合物の塩酸塩１６．４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６６−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．００（４Ｈ，ｍ），３．０８−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．１６（４Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２−７．７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６１（３Ｈ，ｓ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例１２６：［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２７］の合成
実施例１２６−１：［４−（６−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミンの合成
実施例１２５−６により得られた化合物１３０ｍｇをメタノール３．０ｍｌに溶解し、オルトギ酸トリメチル０．１３０ｍｌ及び２−イミダゾールカルボキシアルデヒド３７．３ｍｇを加えて１時間攪拌後、０℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム２１．５ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物６４．０ｍｇを淡黄色粘稠物として得た。
実施例１２６−２：［４−（６−｛［ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２６］の合成
実施例１２６−１により得られた化合物６４．０ｍｇをメタノール１．３ｍｌに溶解し、酢酸０．０６５ｍｌ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１６．６ｍｇを加え、０℃に冷却した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム１４．２ｍｇを加えて室温で２日間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、塩酸で処理することにより標記化合物の塩酸塩３０．０ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６６−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９４−３．００（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｂｒ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３−７．７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｂｒ）．
製造例１２７：［４−（５−｛［（イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチルイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１−メトキシ−インダン−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２８］の合成
実施例１２７−１：４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブタン−１−オールの合成
市販の１，４−ブタンジオール４．００ｇをＤＭＦ１２０ｍｌに溶解させ、イミダゾール３．０２ｇ、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン１２．２ｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物６．５６ｇを無色透明油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０５（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１，５．９Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３７−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例１２７−２：４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチルアルデヒドの合成
実施例１２７−１で得られた化合物６．５６ｇをジクロロメタン２６２ｍｌに溶解させ、モレキュラーシーブス４Ａ  ３２．８ｇ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド７．０２ｇ、テトラプロピルアンモニウムパールテネート７０２ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物３．８６ｇを無色油状物として得た。
実施例１２７−３：５−ブロモ−２−［４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチリデン］インダン−１−オンの合成
市販の５−ブロモインダノン２．５０ｇをＴＨＦ７５．０ｍｌに溶解させ、−７８℃撹拌下、１ｍｏｌ／ｌリチウムビストリメチルシリルアミド／ヘキサン溶液１１．８ｍｌを加え、３０分撹拌した。続いて、実施例１２７−２で得られた化合物３．８６ｇのＴＨＦ１５．０ｍｌ溶液をゆっくり加え、さらに３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ７５．０ｍｌに溶解させ、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロリド２．７１ｇ、トリエチルアミン２．６３ｇを加え、室温に上げ１時間撹拌した。続いて１，８−ジアゾビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン３．９７ｇを加え、７０℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムにて分液抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル）にて精製し、標記の化合物４．５６ｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０６（９Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，７．６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１２７−４：５−ブロモ−２−［４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル］インダン−１−オンの合成
実施例１２７−３で得られた化合物４．５６ｇをＴＨＦ１３６．８ｍｌに溶解させ、−７８℃撹拌下、１ｍｏｌ／ｌ  Ｋ−セレクトライド登録商標（アルドリッチ社製）−ＴＨＦ溶液８．７６ｍｌを加え同温度にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル）にて精製し、標記の化合物２．０３ｇを黄色油状物として得た。
実施例１２７−５：５−ブロモ−２−［４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル］インダン−１−オールの合成
実施例１２７−４で得られた化合物２．０３ｇをメタノール６０．９ｍｌ、ＴＨＦ３０．５ｍｌに溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．４４２ｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムにて分液抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物１．５４ｇを黄色油状物として得た。
実施例１２７−６：［４−（５−ブロモ−１−メトキシメトキシ−１−インダン−２−イル）−ブトキシ］−ｔ−ブチルジフェニルシランの合成
実施例１２７−５で得られた化合物１．５４ｇをＤＭＦ４６．２ｍｌに溶解させ、氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム２３５ｍｇ、クロロメチルメチルエーテル５９２ｍｇを加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮、真空乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物１．６４ｇを黄色油状物として得た。
実施例１２７−７：３−（５−ブロモ−１−メトキシメトキシ−インダン−２−イル）ブチルアルデヒドの合成
実施例１２７−６で得られた化合物１．６４ｇをＴＨＦ４９．２ｍｌに溶解させ、１ｍｏｌ／ｌＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液４．６９ｍｌを加え室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮、真空乾燥させた。残渣を再びジクロロメタン４１．２ｍｌに溶解させ、モレキュラーシーブス４Ａ５．１５ｇ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１．１０ｇ、テトラプロピルアンモニウムパールテネート１０９ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物０．５７４ｇを淡黄色油状物として得た。
実施例１２７−８：５−ブロモ−２−（３−ジプロピルアミノブチル）−１−メトキシメトキシ−インダンの合成
実施例１２７−７で得られた化合物５７４．０ｍｇを１，２−ジクロロエタン２８．７ｍｌに溶解させ、室温撹拌下、ジ−ｎ−プロピルアミン２６６．３ｍｇ，トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７４３．６ｍｇを加え、２０時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物５５２．４ｍｇを黄色油状物として得た。
実施例１２７−９：５−シアノ−２−（３−ジプロピルアミノブチル）−１−メトキシメトキシ−インダンの合成
実施例１２７−８で得られた化合物５５２．４ｍｇをＤＭＦ１．６７ｍｌに溶解させ、シアン化亜鉛９４．３ｍｇ，テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム６１．８ｍｇを加え、８０℃にて４８時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、７％アンモニア水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物４３６．８ｍｇを黄色油状物として得た。
実施例１２７−１０：５−アミノメチル−２−（３−ジプロピルアミノブチル）−１−メトキシメトキシ−インダンの合成
実施例１２７−９で得られた化合物４３６．８ｍｇをＴＨＦ２１．８ｍｌに溶解させ、水素化アルミニウムリチウム１３８．７ｍｇを加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、メタノール、１０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え１時間撹拌した。クロロホルムにて分液抽出し、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物１８９．７ｍｇを黄色油状物として得た。
実施例１２７−１１：２−［２−（４−ジプロピルアミノブチル）−１−メトキシメトキシ−インダン−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例１２７−１０で得られた１８９．７ｍｇをＤＭＦ５．６９ｍｌに溶解させ、炭酸カリウム１０８．５ｍｇ、カルボエトキシフタルイミド１７２．０ｍｇを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物２５３．９ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２７−１２：２−［２−（４−ジプロピルアミノ−ブチル）−１−メトキシ−インダン−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例１２７−１１で得られた化合物２５３．９ｍｇをメタノール１０．２ｍｌに溶解させ、１０％塩化水素／メタノール溶液５．０８ｍｌを加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、真空乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物９５．７ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２７−１３：［４−（５−アミノメチル−１−メトキシインダン−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミンの合成
実施例１２７−１２で得られた化合物９５．７ｍｇをメタノール４．７９ｍｌに溶解させ、ヒドラジン・１水和物０．０９５７ｍｌを加え１時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物４５．０ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２７−１４：［４−（５−｛［（イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１−メトキシインダン−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミンの合成
実施例１２７−１３で得られた化合物４５．０ｍｇ，をメタノール２．２５ｍｌに溶解させ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド１９．５ｍｇ、オルトギ酸トリメチル４３．１ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１５．４ｍｇを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物５４．８ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２７−１５：［４−（５−｛［（イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチルイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−１−メトキシ−インダン−２−イル）−ブチル］−ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２８］の合成
実施例１２７−１４で得られた化合物５４．８ｍｇをメタノール２．７４ｍｌに溶解させ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド２１．９ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１６．７ｍｇを加え、酢酸にてｐＨ４とし室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、塩酸処理を行うことにより標記の化合物の塩酸塩３５．９ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１２８：［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２９］の合成
実施例１２８−１：３−ニトロ−４−プロピルアミノベンゾニトリルの合成
３−ニトロ−４−アミノベンゾニトリル５００ｍｇをＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１３５ｍｇを加え、室温で９時間攪拌した。これに１−ヨードプロパン３２８ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製し、標記の化合物３６２ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２８−２：３−アミノ−４−プロピルアミノベンゾニトリルの合成
３−アミノ−４−プロピルアミノベンゾニトリル３６０ｍｇ、塩化第一スズ２水和物４．０１ｇをエタノール１０ｍｌ及びＴＨＦ１．０ｍｌに溶解し、６０℃に加熱した。これに水素化ホウ素ナトリウム５０．３ｍｇのエタノール溶液３．０ｍｌを滴下し、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、エタノールとＴＨＦを減圧下で留去した。エーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物２８４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例１２８−３：［４−（５−シアノ−２−プロピルアミノフェニルカルバモイル）ブチル］カルバミン酸−ｔ−ブチルの合成
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ吉草酸３８７ｍｇ、ＷＳＣＩ塩酸塩４６６ｍｇ、ＨＯＢｔ３２８．３ｍｇをクロロホルム５．０ｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。ここに３−アミノ−４−プロピルアミノベンゾニトリル２８３ｍｇのクロロホルム溶液３．０ｍｌ滴下し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）により精製し、標記化合物を無色粘稠物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５７（２Ｈ，ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．７．５１（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２８−４：２−（ジプロピルアミノブチル）−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの合成
実施例１２８−３により得られた化合物をメタノール３．０ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液３．０ｍｌを加えて室温で１４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣を真空乾燥した。これをメタノールに溶解し、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４１０）により中和し、溶媒を留去した後、これをメタノール８．０ｍｌに再溶解し、酢酸０．２６８ｍｌ、プロピオンアルデヒド０．２２５ｍｌを加えて０℃に冷却した。ここにシアノ水素化ホウ素ナトリウム２０９．０ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記化合物９７．１ｍｇを無色粘稠物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２８−５：［４−（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ブチル］ジプロピルアミン［化合物Ｎｏ．１２９］の合成
水素化アルミニウムリチウム４０．６ｍｇをＴＨＦ３．０ｍｌに懸濁し、０℃に冷却した後、実施例１２８−４で得られた化合物９７．１ｍｇのＴＨＦ溶液２．０ｍｌを滴下し、０℃で１時間攪拌した。さらに水素化アルミニウムリチウム４１．０ｍｇを加えて２日間攪拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム１０水和物を発泡しなくなるまで加えた。これに１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を白色固体が析出するまで加えた。固体をろ別し、ろ液を減圧下で溶媒留去して残渣を真空乾燥した。これをメタノール２．０ｍｌに溶解し、オルトギ酸トリメチル０．１１ｍｌ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド３１．０ｍｇを加えて１時間攪拌後、０℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム１９．７ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣を１ｍｏｌ／ｌ塩酸に溶解し、クロロホルムで水層を洗浄した。ここに１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。これをメタノール２．０ｍｌに溶解し、酢酸０．１０ｍｌ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド３５．１ｍｇを加え、０℃に冷却した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム３１．７ｍｇを加えて室温で１４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製した。これを塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩８９．４ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ．）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８９−０．９５（９Ｈ，ｍ），１．６７−１．９４（１０Ｈ，ｍ），２．９６−３．００（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．
製造例１２９：２−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−イソインドール−１，３−ジオン［化合物Ｎｏ．１３０］の合成
実施例１２９−１：４−メチルフタル酸ジメチルエステルの合成
４−メチルフタル酸３．００ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、ＷＳＣＩ塩酸塩９．６２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン３．０７ｇを加え室温で３．５時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物２．５４ｇを無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例１２９−２：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フタル酸ジメチルエステルの合成
実施例１２９−１で得られた化合物２０２ｍｇを四塩化炭素７．１ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド２０５ｍｇ、アゾビスイソブチロニトリル１５．８ｍｇを加え２０時間加熱還流した。四塩化炭素７．０ｍｌ、Ｎ−ブロモスクシンイミド５１．３ｍｇを追加して、さらに４時間加熱還流を行った。放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去した残渣をＤＭＦ５．８ｍｌに溶解し、フタルイミドカリウム３５９ｍｇを加え、室温にて１６時間攪拌した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物２２６ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．５Ｈｚ）．
実施例１２９−３：４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フタル酸ジメチルエステルの合成
実施例１２９−２で得られた化合物９０９ｍｇをメタノール２２ｍｌに懸濁させ、ヒドラジン１水和物０．１３ｍｌを滴下して４時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去してからクロロホルムにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣をＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．５４ｍｌ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート８５１ｍｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。溶媒を留去した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物７７９ｍｇを黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（９Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｒ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例１２９−４：４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フタル酸の合成
実施例１２９−３で得られた化合物７６．４ｍｇをメタノール４．５ｍｌに溶解し、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．３ｍｌを滴下し、室温にて２時間攪拌した。１ｍｏｌ／ｌ塩酸２．３ｍｌを加え中和し、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記の化合物６５．３ｍｇを淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４５（９Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例１２９−５：［２−（４−ジ−Ｎ−プロピルアミノ−ブチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成
実施例１２９−４で得られた化合物２０９．４ｍｇをキシレン８．０ｍｌに溶解し、実施例１−２で得られた化合物１５０ｍｇを加え２４時間加熱還流を行った。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記の化合物９２．３ｍｇを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４０−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｍ），１．６４−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．３４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ），７．６２（１Ｈ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例１２９−６：２−（４−ジ−Ｎ−プロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの合成
実施例１２９−５で得られた化合物１２８ｍｇをメタノール１．５ｍｌに溶解させ、４ｍｏｌ／ｌ塩化水素／ジオキサン溶液１．５ｍｌを滴下し、室温にて１時間攪拌した。溶媒を留去した残渣をメタノールに溶解させ、陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ−４１０）を加えｐＨを７〜８に調製した。樹脂を濾別し、濾液の溶媒を留去した残渣をメタノール３．０ｍｌに溶解させ、オルトギ酸トリメチル０．１ｍｌ、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド４３．２ｍｇを加え室温にて２時間攪拌した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム１７．０ｍｇを加え４時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、標記の化合物２５．８ｍｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．７９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．６２（２Ｈ，ｍ），２．２５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１２９−７：２−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ブチル）−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−イソインドール−１，３−ジオン［化合物Ｎｏ．１３０］の合成
実施例１２９−６で得られた化合物２４．９ｍｇをメタノール２．０ｍｌに溶解させ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド７．９ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム７．５ｍｇを加え、酢酸によりｐＨを４に調製して、室温にて１６時間攪拌した。これに１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド６．６ｍｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３．８ｍｇを追加し、さらに２０時間攪拌した。水を加え、炭酸水素ナトリウムを加えｐＨを８に調製してからクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩３０．７ｍｇを淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．９２−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．００−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒ）．
次に上記製造例で製造した各化合物の構造式を表１に示す。
2004024697.tif 000012
2004024697.tif 000013
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次に、本発明化合物の活性試験等の結果を表す。
試験例１
９６穴マイクロタイタープレートに種々の濃度の試験化合物とともにＨＩＶ−１ＩＩＩＢ感染ＭＴ−４細胞（３．０×１０４／ｗｅｌｌ、ＭＯＩ（Ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）：０．０１）を感染直後に加えた。炭酸ガスインキュベーターで３７℃、５日間培養した後、ＭＴＴ（テトラゾリウム）法（Ｐａｗｅｌｓ、ｅｔ  ａｌ、ジャーナルオブヴィロロジーメソッド（Ｊ．ｏｆ  Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄ．）、２０、３０９−３２１（１９８８））で生存する細胞数を測定した。抗ウイルス活性はＨＩＶ感染による細胞障害を５０％阻害する濃度（ＥＣ５０：５０％  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）をμＭで表現し、その結果を表２に示す。
2004024697.tif 000027
試験例２
ＭＴ−４細胞（５×１０６／０．２ｍｌ／ｗｅｌｌ）を２４穴マイクロタイタープレート上で培養した。炭酸ガスインキュベーターで３７℃、２４時間培養した後、培養液をバッファー溶液（０．１％ＢＳＡ含有ＲＰＭＩ−１６４０）に交換した。リガンド１２５Ｉ−ＳＤＦ−１α（比活性２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；第一化学薬品（東京）製）とともに、種々の濃度の試験物質を氷冷下２時間結合させた。冷ＰＢＳで結合しないリガンドを洗浄した後に、結合したリガンドの放射能をシンチレーションカウンター（日本パッカード（東京）製）で測定し、試験物質が放射性リガンドとレセプターＣＸＣＲ４の結合を阻害する割合（０．１μＭでの結合阻害％）を求めた。
その結果を表３に示す。
2004024697.tif 000028
試験例３
前記化合物の急性毒性についての検討を行った。すなわち７週齢のＩＣＲ系マウス（雄）を各群４から５匹に分け、１週間馴化飼育した後、蒸留水又は生理食塩水に実施例の化合物を溶解して単回尾静脈内投与（投与量２．５ｍｇ／ｋｇ）を行い、死亡数を調べた。結果を表４に示した。
表４に示されるように、いずれの化合物を投与しても死亡せず、急性毒性がないことが確認された。
2004024697.tif 000029
試験例４
化合物ナンバー８６を３４．６％、日局乳糖３４．６％、日局トウモロコシデンプン１７．３％、日局ヒドロキシプロピルセルロース７．３％、日局低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６．２％を篩過後、ビニール袋中でよく混合した。これに化合物と等量の日局精製水を加え、双軸練合機で２０分練合し湿塊とした。これを押し出し造粒機（円筒孔径１ｍｍ）を用いて造粒し、造粒品を流動層乾燥機を用いて乾燥した（４０℃、３０分）。乾燥顆粒を篩過し、篩過品９９％に対してステアリン酸マグネシウム１％の割合でよく混合し、打錠機を用いて打錠し、平均重量２９２ｍｇの錠剤を得た。
また、別に日局ヒドロキシプロピルメチルセルロースを８％、日局マクロゴール６０００を１．６％、これらを日局精製水に溶解して１００％としたアンダーコート液を先に打錠した錠剤重量に対して５％の割合でハイコーターを用いて噴霧した。噴霧後２０分乾燥し、アンダーコート錠を調製した。
次いで、医薬品添加物規格ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートを１０％、日局クエン酸トリエチルを３％、日局酸化チタンを２％、日局ヒドロキシプロピルセルロース０．０５％を日局精製水に溶解して１００％とした腸溶コート液を調製した。この腸溶コート液を錠剤重量に対して１０％の割合でハイコーターを用いて噴霧した。噴霧後、３０分間乾燥し、腸溶剤を調製した。本腸溶剤は日局１液中で２時間主薬を溶出せず、日局２液中で３０分以内に主薬の８０％以上を溶出する性質を有していた。
【産業上の利用可能性】  本発明による新規なアミン化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグは新規なＣＸＣＲ４拮抗剤を提供することができる。本発明の新規なＣＸＣＲ４拮抗剤はＣＸＣＲ４拮抗作用を有し、ＣＸＣＲ４拮抗作用に基づく、ＨＩＶ等のウイルス感染症、リウマチ、又は癌転移等の疾患の治療、或いは予防薬として優れた効果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2004024697.tif 000049
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2004024697.tif 000059
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年12月2日(2004.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(1)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【化１】
2004024697.tif 000066
式(1)中
n1、n2、n3は0〜3の整数を示す。
R1、R2、R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
A1及びA2はそれぞれ独立に置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、置換していてもよい複素環、又は下記式(2)で表される基を示す。
【化２】
2004024697.tif 000067
式(2)中
R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
Wは置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニレン基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、又は置換していてもよい複素環を示す。
XはO、CH2、NR11、又は下記式(3)で表される基を示す。
R11は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
【化３】
2004024697.tif 000068
式(3)中
m1は１又は２の整数を示す。
Dは下記式(4)又は下記式(6)で表される基を示す。
【化４】
2004024697.tif 000069
式(4)中
R13は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、又は下記式(5)で表される基を示す。
【化５】
2004024697.tif 000070
式(5)中
m2は２〜４の整数を示す。
R14、R15、R16、R17はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
【化６】
2004024697.tif 000071
式(6)中
Qは前述のXがOの場合には単結合を、XがNR11の場合には単結合、又は前記式(3)で表される基を、XがCH2、又は式(3)で表される場合には単結合、S、O、又はNR12で表される基を示す。
R12は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
Yは下記式(7)で表される基を示す。
【化７】
2004024697.tif 000072
式(7)中
m3は０〜６の整数を示す。
R18、R19はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、又は置換していてもよい芳香族環を示し、また、このときR12とR18は環を形成していてもよい。
m4、m5は０〜２の整数を示す。
R20、R21、R22、R23はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基を示す。
zは置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、又は置換していてもよい複素環を示す。
Bは下記式(8)で表される基を示す。
【化８】
2004024697.tif 000073
式(8)中
Q1はS、O、又はNHを示し、Q2はS、O、NR27を示す。
R24、R27はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、又は置換していてもよい芳香族環を示し、また、このときR24とR27は環を形成していてもよい。
R25、R26は前述のXがCH2の場合にはそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、二重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、又は三重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を表し、また、R25とR26は環を形成していてもよく、そのとき、場合により複素原子、環状アルキル基、芳香族環、複素芳香族環、複素環を介して結合して環を形成していてもよい。
R25、R26は前述のXがCH2でない場合にはそれぞれ独立に水素原子、下記式(9)で表される置換基、置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキル基、二重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、又は三重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を表し、また、R25とR26は環を形成していてもよく、そのとき、場合により複素原子、環状アルキル基、芳香族環、複素芳香族環、複素環を介して結合して環を形成していてもよい。
【化９】
2004024697.tif 000074
式(9)中
m6は０又は１であり、m6=0のときQ3はCH又はNであり、Q4はN、S、又はOであり、m6=1のときはQ3、Q4はそれぞれ独立にCH又はNを示す。
Gは置換していてもよい炭素数１〜１５のアルキレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニレン基を示す。
Ｒ28は環上に存在することのある窒素原子以外の任意の位置に置換される炭素数１〜１５のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基、アルコシキ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、飽和複素環、複素芳香族環、を示し、また、m6=1でありQ3、Q4が同時にCHである場合には水素原子でもよい。
R29は水素原子、又はR24と同様の基を表し、Gと結合し環を形成していてもよい。
また、一般式(1)で示される化合物に存在することがある1個又は2個以上の不斉炭素が、1個の場合には絶対配置R又はSで表される純粋な光学活性体、その任意な割合の混合物、ラセミ体、また、2個以上の場合には光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在するがそのいずれであってもよい。
【請求項２】
n1、n2、n3が１の整数で表され、R1、R2、R3、R4、R5、R6が水素原子で表される請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項３】
A1及びA2がそれぞれ独立に置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環で表される請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項４】
Wが置換していてもよい炭素数３〜１５の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、又は置換していてもよい複素環で表される請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項５】
Xが-C(=O)-で表され、Dが前記式(6)で表わされる基であり、式(6)中のQがNR12で表される基であり、R12は前述のとおりである請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項６】
Xが-CH2-で表され、Dが前記式(6)で表わされる基であり、式(6)中のQがNR12で表される基であり、R12は前述のとおりである請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項７】
Xが-C(=O)-、又は-CH2-で表され、Dが前記式(4)で表される基であり、式(4)中R13は前述のとおりである請求項１乃至４いずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項８】
Xが-C(=O)-、又は-CH2-で表され、Dが前記式(6)で表わされる基であり、式(6)中のQがNR12で表される基であり、R12は前述のとおりであり、Yが-(CR18R19)m3-で表される基であり、R18、R19、m3は前述のとおりである請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項９】
Xが-C(=O)-、又は-CH2-で表され、Dが前記式(6)で表わされる基であり、式(6)中のQがNR12で表される基であり、R12は前述のとおりであり、Yが-(CR20R21)m4-z-(CR22R23)m5-で表される基であり、R20、R21、m4、z、R22、R23、m5は前述のとおりである請求項１乃至４いずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１０】
Dが前記式(6)で表わされる基であり、式(6)中のBが-NR25R26で表され、R25、R26は前述のとおりである請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１１】
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジイソブチルアミノブチル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-アミノブチル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-シクロヘキシルアミノブチル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-メトキシベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-ジプロピルアミノエチル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-シクロヘキシルアミノエチル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(シクロヘキシルメチルアミノ)ブチル]ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(4-t-ブチル-ベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-トリフルオロメチル)ベンジルアミノブチル]ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノブチル]ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(4-メチルスルファニルベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-{4-[(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)アミノ]ブチル}ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノフェニル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-{4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]ブチル}ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジメチルアミノブチル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-シクロへプチルアミノブチル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノプロピル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノ-2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンゼンスルホンアミド、
N-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N',N'-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-((2R)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-((2S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-(4-ジプロピルアミノピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-メタノン、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)ベンズアミド、
[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ベンジル]ジプロピルアミン、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ナフタレン-1-カルボン酸(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミド、
(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-[4-(1-プロピルブチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イル)-メタノン、
(4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミン、
4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルアミノ)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル、
(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミン、
(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミン、
(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(2H-ピラゾール-3-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミン、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(イソキノリン-3-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N-メチル-N’，N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-ブロモピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(3-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(キノリン-4-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(キノリン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(3-エトキシピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ブチル]ジプロピルアミン、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(2-メチルチアゾール-4-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(イソキノリン-1-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
4-({ビス[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]アミノ}メチル)-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1-メタンスルホニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
2-({[4-(4-ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル)ベンジル]-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ}メチル)イミダゾール-1-カルボン酸エチルエステル、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-N-メチルベンズアミド、
N,N-ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N',N'-ジプロピルノナン-1,9-ジアミン、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(キノリン-3-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-{[ビス(１H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-4-ジプロピルアミノメチルベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(8-ヒドロキシキノリン-2-イルメチル)-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピラジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N’，N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
4-{[ビス(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジピロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
{2-[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)フェニル]エチル}ジプロピルアミン、
[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシメチル)ベンジル]ジプロピルアミン、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-([1,2,3]チアジアゾール-4-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
4-{[(1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
2-({[4-(4-ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル)ベンジル]-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ}メチル)イミダゾール-1-カルボン酸ジメチルアミド、
4-{[ビス(1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピラジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルイソオキサゾール-３-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)-(2-ジプロピルアミノエチル)ピペラジン、
N-(4-シクロヘキシルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-シクロヘキシルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N’,N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-({(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[1-(2-メトキシメトキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-({[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ}メチル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1-ヘキシルオキシカルボニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1-ヘプチルオキシカルボニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
4-{[ビス(1-ブトキシカルボニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド、
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N-メチル-N’,N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン、4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-[4-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-ブチル]-ベンズアミド、
N-[4-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-ブチル]-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド、
4-{[(3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-4-{[(5-エチル-ピリジン-2-イルメチル)-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド、
N-(4-シクロヘキシルアミノ-ブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド、
N-シクロヘキシル-N'-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-メチル-ブタン-1,4-ジアミン、
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド、
N-(4-ジイソブチルアミノ-ブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-(4-イソブチルアミノ-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、
4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-メチルベンズアミド、
N-[4-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-ブチル]-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド、
2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-エタノール、
4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-{4-[(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ブチル}-ベンゼンスルホンアミド、
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-メチル-ベンズアミド、
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド、
N-(4-ジ-n-プロピルアミノメチル-フェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]ジプロピルアミン、
N-(4-{[(イミダゾール-2-イルメチル)-([1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-メチル-N',N'-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン、
N-メチル-N-(4-{[(1-メチル-イミダゾール-2-イルメチル)-([1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン、
N-(4-ジプロピルアミノメチルベンジル)-N’-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N’-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-1,4-ブタンジアミン、
N-(4-ジプロピルアミノメチルベンジル)-N’-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-N’-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)ブタン-1,4-ジアミン、
[3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-キノリン-2-イル)-プロピル]-ジプロピルアミン、
[3-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-アミン、
2-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-6-(3-ジプロピルアミノプロピル)ナフタレン、
N-(4-ジ-n-プロピルアミノメチル-フェニル)-4-{[(1-メチル-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド、
[5-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-キノリン-2-イル)-ペンチル]-ジプロピルアミン、
2-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-6-(4-ジプロピルアミノブチル)ナフタレン、
[4-(6-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]ジプロピルアミン、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]ジプロピルアミン、
[4-(5-{[(イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メトキシ-インダン-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]ジプロピルアミン、
2-(4-ジ-n-プロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-イソインドール-1,3-ジオン
から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１２】
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン、
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-チアゾール-2-イルメチル)-N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン、
5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミド、
5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピラジン-2-カルボン酸 (4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミド、
[3-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-アミン、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-インダン-1-オン、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-インデン-1-オン、
3-アミノ-2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-インデン-1-オン、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾチアゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
[3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-プロピル]-ジプロピル-アミン、
[3-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インデン-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-アミン、
[3-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾフラン-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-アミン、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[e][1,2]チアジン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-キノリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-キノキザリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
3-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-クロメン-2-オン、
(3-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-メタノン、
3-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-8-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2,5-ジオン、
3-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2,5-ジオン、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イルメチル)-N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-キナゾリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-クロマン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
[4-(7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-クロマン-3-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン、
3-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-クロメン-4-オン、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソキノリン-4-オン、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]アゼピン-1-オン、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,5-ジヒドロ-ベンゾ[c]アゼピン-1-オン、
6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸 (2-ジプロピルアミノ-エチル)-アミド、
2-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-吉草酸、
5-ジプロピルアミノ-2-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]- 吉草酸、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インデン-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾフラン-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾオキサゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズチアゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン
から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有するCXCR4拮抗剤。
【請求項１５】
請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する抗ウイルス剤。
【請求項１６】
CXCR4拮抗作用に基づく請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有するリウマチ疾患改善剤。
【請求項１７】
CXCR4拮抗作用に基づく請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する癌転移疾患改善剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミン化合物又はその薬理的に許容される塩もしくはそのプロドラッグに関し、特にケモカイン受容体CXCR4に対する拮抗作用に基づく抗ウイルス活性を有するアミン化合物に関する。さらに、本発明はこれら化合物を有効成分として、特にケモカイン受容体CXCR4に対する拮抗作用に基づく、リウマチ疾患や癌転移疾患等、関連疾患薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染によって発症する後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療薬は、逆転写酵素阻害薬とプロテアーゼ阻害薬があるが、薬剤耐性HIV変異株の出現が治療効果を喪失させている（例えば、非特許文献１参照）。また、それらの組み合わせによる多剤併用療法も、服用に際して守るべき条件が多く、複雑であり、服用すべき数も多く、また、多彩な副作用もある（例えば、非特許文献２参照）。また、特にプロテアーゼ阻害薬の場合、複雑な内服方法や副作用の多さにもかかわらず、ほぼ100%服薬維持しないと、耐性株の出現と選択を引き起こす可能性が高くなることが知られている（例えば、非特許文献３参照。）。
【０００３】
また、過去において多くのウイルス疾患がワクチンにより絶滅ないし著しく軽減されてきたことから、ワクチン開発も試みられているが、HIVは変異が頻発することから、著しく困難と考えられている（例えば、非特許文献４参照）。
前記の通り、抗HIV作用を有する数種の化合物が報告されているが、優れた抗レトロウイルス作用を有し、耐性の発現に抵抗し得る新規な、しかも毒性や副作用が少なくて長期の服用に付することのできる抗ウイルス剤の開発が強く望まれているのが現状である。
【０００４】
サイトカインの中で白血球に走化性を示すものをケモカインといい、分泌タンパクであり、N末のシステイン(Cys)の配列により、CXC−ケモカイン、CC−ケモカイン、C−ケモカイン、CX3C−ケモカインに分類され、その数は約30程度といわれる。これらのケモカイン受容体には幾つかのサブタイプが存在するが、その中のCXC−ケモカインＳＤＦ−１をリガンドとするCXCR4は、T細胞指向性HIVの宿主細胞への感染時にコレセプターとして利用されることが知られている（例えば、非特許文献５及び非特許文献６参照）。HIVは、エンベロープタンパク質gp120の宿主細胞表面上のCXCR4への結合を介して侵入する。即ち、CXCR4に対して拮抗作用を有する薬剤は、侵入阻害という新規機序に基づく抗HIV薬剤として期待され、低分子薬剤として３化合物、AMD3100（例えば、非特許文献７参照）、T22（例えば、非特許文献８参照）、ALX40-4C（例えば、非特許文献９参照）が報告されている。
【０００５】
一方、CXCR4は、HIV感染以外にも種々疾患との関連が明らかになっている。例えば、リウマチ疾患（例えば、特許文献１参照）や癌転移（例えば、非特許文献１０参照）等が報告されている。
【０００６】
これらの疾患に対する治療剤として、CXCR4拮抗作用を有する新規な、しかも毒性や副作用が少なくて長期の服用に付することのできる、低分子薬剤の開発が強く望まれている。
【特許文献１】WO  00/06086
【非特許文献１】最新医学、第53巻、第9号、2031頁(1998)
【非特許文献２】日経サイエンス、10月号、29頁(1998)
【非特許文献３】モレキュラーメディシン、第36巻、第9号、1012頁(1999)
【非特許文献４】日経サイエンス、10月号、42頁(1998)
【非特許文献５】サイエンス(Science)，272，872(1996)
【非特許文献６】ネイチャー(Nature)、382、829 (1996)
【非特許文献７】ジャーナルオブエクスペリメンタルメディシン（J.Exp.Med、186、1383(1997)参照）
【非特許文献８】ジャーナルオブエクスペリメンタルメディシン（J.Exp.Med、186、1389 (1997)
【非特許文献９】ジャーナルオブエクスペリメンタルメディシン（J.Exp.Med、186、1395(1997)
【非特許文献１０】ネイチャー(Nature)、410、50(2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、優れた抗レトロウイルス作用を有し、またSDF-1αに対する優れたCXCR4拮抗作用を有し、かつ安全性の高い、新規化学構造を有する薬剤及びそのプロドラッグを提供するところにある。
【発明が解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、優れた抗レトロウイルス作用を有し、またSDF-1αに対する優れたCXCR4拮抗剤として有用な新規化学構造を有する化合物を開発すべく研究を重ねた結果、HIV-1により接種された細胞における保護特性を示し、そしてそれ故、AIDS及びAIDS−関連合併症、等の治療のための潜在能力をもつものとして示される、また、強力なCXCR4拮抗活性を示し、そしてそれ故、リウマチ症及び癌転移、等の治療のための潜在能力をもつものとして示される、一群のアミン化合物を発見した。従って、本発明は、HIVを主とする抗ウイルス活性をもち、また、CXCR4拮抗活性をもつ、以下に定義する一般式(1)の化合物の提供を目的とし、更に、一般式(1)の化合物からなるウイルス感染患者の治療のため、及び、リウマチ、癌、等患者の治療のための薬剤を提供する。
【０００９】
即ち、本発明は下記一般式(1)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグに関する。
【化１０】
2004024697.tif 000075
【００１０】
式(1)中
n1、n2、n3は0〜3の整数を示す。
R1、R2、R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
A1及びA2はそれぞれ独立に置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、置換していてもよい複素環、又は下記式(2)で表される基を示す。
【化１１】 
2004024697.tif 000076
【００１１】
式(2)中
R7、R8、R9、R10はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
【００１２】
Wは置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニレン基、置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、又は置換していてもよい複素環を示す。
【００１３】
XはO、CH2、NR11、又は下記式(3)で表される基を示す。
R11は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
【化１２】
2004024697.tif 000077
【００１４】
式(3)中
m1は１又は２の整数を示す。
Dは下記式(4)又は下記式(6)で表される基を示す。
【化１３】
2004024697.tif 000078
【００１５】
式(4)中
R13は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基、又は下記式(5)で表される基を示す。
【化１４】
2004024697.tif 000079
【００１６】
式(5)中
m2は２〜４の整数を示す。
R14、R15、R16、R17はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
【化１５】
2004024697.tif 000080
【００１７】
式(6)中
Qは前述のXがOの場合には単結合を、XがNR11の場合には単結合、又は前記式(3)で表される基を、XがCH2、又は式(3)で表される場合には単結合、S、O、NR12で表される基を示す。
R12は水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
Yは下記式(7)で表される基を示す。
【化１６】
2004024697.tif 000081
【００１８】
式(7)中
m3は０〜６の整数を示す。
R18、R19はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基、又は置換していてもよい芳香族環を示し、また、このときR12とR18は環を形成していてもよい。
m4、m5は０〜２の整数を示す。
【００１９】
R20、R21、R22、R23はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、又は置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基を示す。
zは置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキレン基、置換していてもよい単環若しくは多環式の複素芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の複素芳香族環、置換していてもよい単環若しくは多環式の芳香族環、置換していてもよい一部が飽和している多環式の芳香族環、又は置換していてもよい複素環を示す。
Bは下記式(8)で表される基を示す。
【化１７】
2004024697.tif 000082
【００２０】
式(8)中
Q1はS、O、又はNHを示し、Q2はS、O、NR27を示す。
R24、R27はそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基、又は置換していてもよい芳香族環を示し、また、このときR24とR27は環を形成していてもよい。
【００２１】
R25、R26は前述のXがCH2の場合にはそれぞれ独立に水素原子、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基、二重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、又は三重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基を表し、また、R25とR26は環を形成していてもよく、そのとき、場合により複素原子、環状アルキル基、芳香族環、複素芳香族環、複素環を介して結合して環を形成していてもよい。
【００２２】
R25、R26は前述のXがCH2でない場合にはそれぞれ独立に水素原子、下記式(9)で表される置換基、置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０、さらに好ましくは炭素数３〜７の環状アルキル基、二重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、又は三重結合を１〜３含み置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基を表し、また、R25とR26は環を形成していてもよく、そのとき、場合により複素原子、環状アルキル基、芳香族環、複素芳香族環、複素環を介して結合して環を形成していてもよい。
【化１８】
2004024697.tif 000083
【００２３】
式(9)中
m6は０又は１であり、m6=0のときQ3はCH又はNであり、Q4はN、S、又はOであり、m6=1のときはQ3、Q4はそれぞれ独立にCH又はNを示す。
Gは置換していてもよい炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキレン基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニレン基を示す。
【００２４】
Ｒ28は環上に存在することのある窒素原子以外の任意の位置に置換される炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７のアルキル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルケニル基、置換していてもよい炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜７のアルキニル基、アルコシキ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、飽和複素環、複素芳香族環、を示し、また、m6=1でありQ3、Q4が同時にCHである場合には水素原子でもよい。
【００２５】
R29は水素原子、又はR24と同様の基を表し、Gと結合し環を形成していてもよい。
また、一般式(1)で示される化合物に存在することがある1個又は2個以上の不斉炭素が、1個の場合には絶対配置R又はSで表される純粋な光学活性体、その任意な割合の混合物、ラセミ体、また、2個以上の場合には光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在するがそのいずれであってもよい。
【００２６】
また、本明細書中で使用される語句は以下のように定義され、単独、又は組み合わせて使用される。
アルキル基とは直鎖、分岐鎖、或いは環状のいずれでもよい飽和の炭化水素基であり、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。
アルケニル基とは、直鎖、分岐鎖、或いは環状のいずれかに二重結合を有する炭化水素基であり、例えばアリル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、イソブテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
【００２７】
アルキニル基とは、直鎖、分岐鎖、或いは環状のいずれかに三重結合を有する炭化水素基であり、例えばプロピニル基、1-ブチニル基等が挙げられる。
環状アルキル基とは環状の炭化水素基を表し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を表す。
【００２８】
芳香族環とは炭化水素からなる芳香族環を意味し、単環である場合にはベンゼン環、多環式である場合には例えばナフタレン環、アントラセン環等が挙げられる。一部が飽和している多環式の芳香族環とは例えばジヒドロナフタレン環、テトラリン環、インダン環等が挙げられる。複素芳香族環とは環中に窒素原子、酸素原子、硫黄原子のいずれかの原子を1または2以上含むことある芳香族環を意味し、単環である場合には例えばピロール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環等が挙げられ、多環式である場合には例えばキノリン環、イソキノリン環、ベンズイミダゾール環、インダゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズオキサゾール環、インドール環、ベンズフラン環、ベンズチオフェン環等が挙げられる。
【００２９】
一部が飽和している多環式の複素芳香族環とは例えばテトラヒドロイソキノリン環、テトラヒドロキノリン環等が挙げられる。また複素環とは環中に窒素原子、酸素原子、硫黄原子のいずれかの原子を1または2以上含むことある飽和環を意味し、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００３０】
アルキレン基とは二つの基を末端に接続する炭化水素基であり、例えばエチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、2,2-ジメチルエチレン基等が挙げられる。
【００３１】
アルケニレン基とはアルキレン中に二重結合を有する基であり、例えばプロペニレン基、2-ブテニレン基、1,3-ブタジエニレン基等が挙げられる。
アルキニレン基とはアルキレン基中に三重結合を有する基であり、例えばプロピニレン基、ブチニレン基等が挙げられる。
【００３２】
Wにおける環状アルキレン基とは二つの基を任意の位置に接続する環状炭化水素基であり、例えばシクロプロピレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、テトラリニレン基等が挙げられ、芳香族環とは同様に二つの基を任意の位置に接続する芳香族環を示し、例えばフェニレン基、ナフタレニレン基等が挙げられ、複素芳香族環とは同様に二つの基を任意の位置に接続する複素芳香族環を示し、その際に用いられる複素芳香族環としてはピロール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、イミダゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、トリアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾオキサゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環等が挙げられる。
【００３３】
ＢがR25(R26)N−で表され、R25とR26が環を形成していてもよく、R25とR26が直接結合してそれらが結合している窒素原子とともに形成している環は、例えばピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、ヘプタメチレンイミン環等を表し、R25とR26が複素原子を介して結合してそれらが結合している窒素原子とともに環を形成している場合には、例えばモルホリン環、ピペラジン環等を表し、芳香族環を介して環を形成している場合には、例えばテトラヒドロイソキノリン環、テトラヒドロインドール環等が挙げられる。
また、R25又は／及びR26が前記式(8)で表される基であって、そのR29とGが環を形成している場合には、R25、R26は例えばテトラリニル基、インダニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等を表す。
【００３４】
各置換基の表現中に含まれる「置換していてもよい」基とはヒドロキシル基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、スルホニル基、アミノ基、アミド基、カルバモイル基、シアノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルチオ基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、フェニル基等であり、アルコキシ基とは酸素原子を介してアルキル基が結合していることを表し、アシルアミノ基はアルキル基、又はフェニル基がカルボニル基を介してアミノ基に結合していることを表す。また、A1及びA2における「置換していてもよい」基とは前述の基以外にアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基等も含めて表す。
【００３５】
プロドラッグとは生体に投与された後、生化学的な代謝を受けて有効な薬剤になる前駆体物質を表わし、一般式(1)で示される化合物に含まれる複素環等の環状中Nや鎖状中Nに適当な生体内で代謝されて脱離する基、例えばアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノスルホン基、等を1個以上結合させた化合物、又は一般式(1)で示される化合物に含まれることのあるアルコール乃至カルボン酸を利用したエステル基等を1個以上結合させた化合物を表す。
【００３６】
また、薬理学的に許容される塩としては、例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、グルクロン酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩などを挙げることができる。
【発明の効果】
【００３７】
本発明による新規なアミン化合物又はその薬理学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグは新規なCXCR4拮抗剤を提供することができる。本発明の新規なCXCR4拮抗剤はCXCR4拮抗作用を有し、CXCR4拮抗作用に基づく、HIV等のウイルス感染症、リウマチ、又は癌転移等の疾患の治療、或いは予防薬として優れた効果を示す。
【発明の実施のための最良の形態】
【００３８】
本発明の化合物は一般に用いられている有機化学反応によって製造することができる。以下にその製造法を添付図１〜２４に基づいて例示するが、本発明化合物の合成はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
製造法例１
製造法例１の反応工程図は図１に示した。
工程1-1
容易に入手できる化合物(I-1)を市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(I-2)を得る。
【００４０】
工程1-2
化合物(I-2)を市販のジ-t-ブチルジカルボネートと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物(I-3)を得る。
【００４１】
工程1-3
化合物(I-3)を適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（I-4）を得る。
【００４２】
工程1-4
容易に入手できる化合物(I-5)を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(I-6)を得る。
【００４３】
工程1-5
化合物(I-6)を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、化合物(I-4)と、適当な縮合剤、例えば市販の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(以下WSCI)／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(以下HOBt)と、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物(I-7)を得る。
【００４４】
工程1-6
化合物(I-7)を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護し化合物(I-8)を得る。
【００４５】
工程1-7
容易に入手できるアルデヒドA2-CHO（A2は前述の通り）を化合物(I-8)と、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(I-9)を得る。
【００４６】
工程1-8
市販の化合物(I-10)を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(I-11)を得る。
【００４７】
工程1-9
化合物(I-11)を、適当な還元剤、例えばヒドラジン１水和物と、適当な溶媒、例えばメタノール／テトラヒドロフラン（以下THF）中で反応させて化合物(I-12)を得る。
【００４８】
工程1-10
化合物(I-12)を化合物(I-4)と、適当な縮合剤、例えば市販のPS-カルボジイミド／HOBtと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(I-13)を得る。
【００４９】
工程1-11
容易に入手できるアルデヒドA2-CHO（A2は前述の通り）を化合物(I-13)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物(I-14)を得る。
【００５０】
工程1-12
市販の化合物(I-10)を市販のシクロヘキサノンと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(I-15)を得る。
【００５１】
工程1-13
化合物(I-15)を市販のベンジルオキシカルボニルクロライドと、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液と、適当な溶媒、例えばジオキサン中で反応させてベンジルオキシカルボニル（以下Cbz）保護体を得た後に、適当な還元剤、例えばヒドラジン１水和物と、適当な溶媒、例えばメタノール／THF中で反応させて化合物(I-16)を得る。
【００５２】
工程1-14
化合物(I-16)を化合物(I-4)と、適当な縮合剤、例えば市販のWSCI／HOBtと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させた後、適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護し化合物(I-17)を得る。
【００５３】
工程1-15
容易に入手できるアルデヒドA2-CHO（A2は前述の通り）を化合物(I-17)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、適当な還元剤、例えば１０％パラジウム-炭素と水素雰囲気下で、適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて脱保護し一般式(1)の化合物である化合物(I-18)を得る。
【００５４】
製造法例2
製造法例2の反応工程図は図２に示した。
工程2-1
化合物(I-4)を適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護、エステル化し化合物(I-2)を得る。
【００５５】
工程2-2
化合物(I-2)を市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(II-1)を得る。
【００５６】
工程2-3
容易に入手できる化合物(II-2)を市販のイソブチルアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(II-3)を得る。
【００５７】
工程2-4
化合物(II-3)を適当な還元剤、例えば１０％パラジウム-炭素と水素雰囲気下で、適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて脱保護した後、化合物(II-1)と、適当な縮合剤、例えば市販のジシクロヘキシルカルボジイミド(以下DCC)／HOBtと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(II-4)を得る。
【００５８】
工程2-5
容易に入手できる化合物(II-5)を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(II-6)を得る。
【００５９】
工程2-6
化合物(II-6)を、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、化合物(II-1)と、適当な縮合剤、例えばDCC／HOBtと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(II-7)を得る。
【００６０】
工程2-7
化合物(I-12)をギ酸と、適当な溶媒、例えば無水酢酸／THF中で反応させた後、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(II-8)を得る。
【００６１】
工程2-8
化合物(II-8)を化合物(II-1)と、適当な縮合剤、例えばDCC／HOBtと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(II-9)を得る。
【００６２】
工程2-9
市販の化合物(II-10)を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(II-11)を得る。
【００６３】
工程2-10
化合物(II-11)を適当な還元剤、例えば１０％パラジウム-炭素と水素雰囲気下で、適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて脱保護した後、化合物(II-1)と、適当な縮合剤、例えばDCC／HOBtと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(II-12)を得る。
【００６４】
製造法例3
製造法例３の反応工程図は図３に示した。
工程3-1
化合物(II-1)を化合物(I-5)と、適当な縮合剤、例えばDCC／HOBtと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護して化合物(III-1)を得る。
【００６５】
工程3-2
化合物(III-1)を容易に入手できるR25、R26（R25、R26は前述の通り）に対応するアルデヒド又はケトンと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(III-2)を得る。
【００６６】
工程3-3
化合物(II-1)を市販の1-t-ブトキシカルボニル-ピペラジンと、適当な縮合剤、例えばWSCI／HOBtと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護して化合物(III-3)を得る。
【００６７】
工程3-4
化合物(III-3)を容易に入手できるR13（R13は前述の通り）に対応するアルデヒド又はケトンと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(III-4)を得る。
【００６８】
製造法例4
製造法例４の反応工程図は図４に示した。
工程4-1
化合物(I-1)を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(IV-1)を得る。
【００６９】
工程4-2
化合物(IV-1)を市販のN-カルボエトキシフタルイミドと、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムと、適当な溶媒、例えばTHF／水中で反応させて化合物(IV-2)を得る。
【００７０】
工程4-3
化合物(IV-2)を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物(IV-3)を得る。
【００７１】
工程4-4
化合物(I-12)を化合物(IV-3)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、市販のジ-t-ブチルジカルボネートと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させてt-ブトキシカルボニル（以下Boc）化し、適当な塩基、例えばメチルアミン水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(IV-4)を得る。
【００７２】
工程4-5
A1、A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドA１-CHOを、A1、A2が同一でない場合には容易に入手できるA1-CHOとA2-CHO（A1、A2は前述の通り）を別途逐次に化合物(IV-4)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護して一般式(1)の化合物である化合物(IV-5)を得る。
【００７３】
工程4-6
化合物(I-6)を酸で脱保護して得られる化合物(IV-6)を化合物(IV-3)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、市販のジ-t-ブチルジカルボネートと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させてBoc化し、適当な塩基、例えばメチルアミン水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(IV-7)を得る。
【００７４】
工程4-7
A1、A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドA１-CHOを、A1、A2が同一でない場合には容易に入手できるA1-CHOとA2-CHO（A1、A2は前述の通り）を別途逐次に化合物(IV-7)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護して一般式(1)の化合物である化合物(IV-8)を得る。
【００７５】
程4-8
市販の化合物(IV-9)を市販のN-カルボエトキシフタルイミドと、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムと、適当な溶媒、例えば水中で反応させて化合物(IV-10)を得る。
【００７６】
工程4-9
化合物(IV-10)をクロロ硫酸と、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物(IV-11)を得る。
【００７７】
工程4-10
化合物(IV-11)を五塩化リンと反応させて化合物(IV-12)を得る。
【００７８】
工程4-11
化合物(IV-12)を化合物(IV-6)と、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させた後、適当な還元剤、例えばメチルアミン水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(IV-13)を得る。
【００７９】
工程4-12
A1、A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドA１-CHOを、A1、A2が同一でない場合には容易に入手できるA1-CHOとA2-CHO（A1、A2は前述の通り）を別途逐次に化合物(IV-13)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(IV-14)を得る。
【００８０】
製造法例5
製造法例５の反応工程図は図５に示した。
工程5-1
化合物(I-4)をエステル化した後、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(V-1)を得る。
【００８１】
工程5-2
化合物(V-1)を市販のメタンスルホニルクロリドと、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物(V-2)を得る。
【００８２】
工程5-3
市販の化合物(V-3)を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(V-4)を得る。
【００８３】
工程5-4
化合物(V-4)を化合物(V-1)と、適当な光延試薬、例えばトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートと、適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(V-5)を得る。
【００８４】
工程5-5
化合物(V-5)を、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、容易に入手できるアルデヒドA2-CHO（A2は前述の通り）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(V-6)を得る。
【００８５】
工程5-6
市販の4-アミノメチル安息香酸をエステル化、プロピオンアルデヒドとの還元的縮合反応によって得た化合物(V-7)を、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(V-8)を得る。
【００８６】
工程5-7
化合物(V-8)を化合物(V-2)と、適当な塩基、例えば炭酸カリウムと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護し、その後、容易に入手できるアルデヒドA2-CHO（A2は前述の通り）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(V-9)を得る。
【００８７】
工程5-8
市販の化合物(V-10)を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(V-11)を得る。
【００８８】
工程5-9
化合物(V-11)を化合物(V-2)と、適当な塩基、例えば炭酸カリウムと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護し、その後、容易に入手できるアルデヒドA2-CHO（A2は前述の通り）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(V-12)を得る。
【００８９】
工程5-10
市販の化合物(V-13)を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(V-14)を得る。
【００９０】
工程5-11
化合物(V-14)を化合物(V-2)と、適当な塩基、例えば炭酸水素カリウムと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させた後、適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護し、その後、容易に入手できるアルデヒドA2-CHO（A2は前述の通り）と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(V-15)を得る。
【００９１】
製造法例6
製造法例６の反応工程図は図６に示した。
工程6-1
市販の化合物(VI-1)を市販のジ-t-ブチルジカルボネートと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物(VＩ-2)を得る。
【００９２】
工程6-2
市販の化合物(VI-3)を市販のプロピオンアルデヒドと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(VI-4)を得る。
【００９３】
工程6-3
化合物(VI-2)を化合物(VI-4)と、適当な縮合剤、例えばWSCI／HOBtと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(VI-5)を得る。
【００９４】
工程6-4
化合物(VI-5)を適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、A1、A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドA１-CHOを、A1、A2が同一でない場合には容易に入手できるA1-CHOとA2-CHO（A1、A2は前述の通り）を別途逐次に、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(VI-6)を得る。
【００９５】
製造法例7
製造法
例７の反応工程図は図７に示した。
工程7-1
市販の化合物(VII-1)を、適当な酸化剤、例えばm-クロロ過安息香酸と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物(VII-2)を得る。
【００９６】
工程7-2
化合物(VII-2)をトリフルオロ酢酸無水物と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物(VII-3)を得る。
【００９７】
工程7-3
化合物(VII-3)を、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシドと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(VII-4)を得る。
【００９８】
工程7-4
化合物(VII-4)を、適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて原料アルデヒドA１-CHO(A１は前述の通り)である化合物(VII-5)を得る。
【００９９】
工程7-5
市販の化合物(VII-6)を、エステル化して化合物(VII-7)を得る。
【０１００】
工程7-6
化合物(VII-7)を、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばエタノール／THFと反応させて化合物(VII-8)を得る。
【０１０１】
工程7-7
化合物(VII-8)を、適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて原料アルデヒドA１-CHO(A１は前述の通り)である化合物(VII-9)を得る。
【０１０２】
製造法例8
製造法例８の反応工程図は図８に示した。
工程8-1
化合物(VIII-1)を、プロドラッグ化試薬、例えばクロロギ酸エチルと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて一般式(1)の化合物でありプロドラッグである化合物(VIII-2)及び化合物(VIII-3)を得る。
【０１０３】
製造法例9
図9に製造法例9の反応工程図を示す。
工程9−1
化合物(IV−8)を容易に入手できるアルデヒドR11-CHO(R11は前述の通り)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(IX−1)を得る。
【０１０４】
製造法例10
図10に製造法例10の反応工程図を示す。
工程10−1
市販の化合物(I-5)を市販のシクロヘキサノンと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(X−2)を得る。
【０１０５】
工程10−2
化合物(X−2)を市販のホルムアルデヒド水溶液と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(X−3)を得る。
【０１０６】
工程10−3
化合物(X−3)を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、化合物(II−1)と、適当な縮合剤、例えばWSCI/HOBtと、適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(X−4)を得る。
【０１０７】
工程10−4
化合物(X−3)を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて脱保護した後、化合物(I−4)と、適当な縮合剤、例えばWSCI/HOBtと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物(X−5)を得る。
【０１０８】
工程10−5
化合物(X−5)を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(X−6)を得る。
【０１０９】
工程10−6
化合物(X−6)を容易に入手できるアルデヒドA2-CHO(A2は前述の通り)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(X−7)を得る。
【０１１０】
製造法例11
図11に製造法例11の反応工程図を示す。
工程11−1
化合物(IV−12)を化合物(I−5)と、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させた後、適当な塩基、例えばメチルアミンと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XI−1)を得る。
【０１１１】
工程11−2
A1、A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドA1-CHOを、A1、A2が同一でない場合には容易に入手できるアルデヒドA1-CHOとA2-CHO (A1、A2は前述の通り) を別途逐次に化合物(XI−1)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XI−2)を得る。
【０１１２】
工程11−3
一般式(1)の化合物である化合物(XI−2)を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XI−3)を得る。
【０１１３】
工程11−4
一般式(1)の化合物である化合物(XI−3)を容易に入手できるR25、R26(R25、R26は前述の通り)に対応するアルデヒド又はケトンと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XI−4)を得る。
【０１１４】
工程11−5
化合物(I−6)を酸で脱保護して得られる化合物(IV−6)をホルミル化剤、例えばギ酸-無水酢酸混合物と適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XI−5)を得る。
【０１１５】
工程11−6
化合物(XI−5)を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XI−6)を得る。
【０１１６】
工程11−7
化合物(XI−6)を化合物(IV−12)と、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させた後、適当な還元剤、例えばメチルアミン水溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XI−7)を得る。
【０１１７】
工程11−8
A1、A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドA1-CHOを、A1、A2が同一でない場合には容易に入手できるアルデヒドA1-CHOとA2-CHO (A1、A2は前述の通り) を別途逐次に化合物(XI−7)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XI−8)を得る。
【０１１８】
製造法例12
図12に製造法例12の反応工程図を示す。
工程12−1
容易に入手できる化合物(I−1)を市販のジ-t-ブチルジカーボネートと、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物(XII−1)を得る。
【０１１９】
工程12−2
化合物(XII−1)を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと、適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XII−2)を得る。
【０１２０】
工程12−3
化合物(XII−2)を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒例えばクロロホルム中で反応させて化合物(XII−3)を得る。
【０１２１】
工程12−4
化合物(XII−3)を化合物(II−2)と、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XII−4)を得る。
【０１２２】
工程12−5
化合物(XII−4)をホルムアルデヒド水溶液と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XII−5)を得る。
【０１２３】
工程12−6
化合物(XII−5)を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XII−6)を得る。
【０１２４】
工程12−7
A1、A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドA1-CHOを、A1、A2が同一でない場合には容易に入手できるアルデヒドA1-CHOとA2-CHO (A1、A2は前述の通り) を別途逐次に化合物(XII−6)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XII−7)を得る。
【０１２５】
工程12−8
一般式(1)の化合物である化合物(XII−7)を適当な還元剤、例えば10%パラジウム-炭素と水素雰囲気下で、適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XII−8)を得る。
【０１２６】
工程12−9
一般式(1)の化合物である化合物(XII−8)を容易に入手できるR25、R26(R25、R26は前述の通り)に対応するアルデヒド又はケトンと、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XII−9)を得る。
【０１２７】
工程12−10
化合物(XI−6)を化合物(I−4)と、適当な縮合剤、例えばWSCI/HOBtと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物(XII−10)を得る。
【０１２８】
工程12−11
化合物(XII−10)を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XII−11)を得る。
【０１２９】
工程12−12
化合物(XII−11)を容易に入手できるアルデヒドA2-CHO(A2は前述の通り)と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XII−12)を得る。
【０１３０】
製造法例13
図13に製造法例13の反応工程図を示す。
工程13-1
化合物（VI-1）を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物（XIII-1）を得る。
【０１３１】
工程13-2
化合物（I-5）を市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（XIII-2）を得る。
【０１３２】
工程13-3
化合物（XIII-2）を市販の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと、適当な酸、例えば酢酸と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（XIII-3）を得る。
【０１３３】
工程13-4
化合物（XIII-3）を適当な酸、例えば塩酸と、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（XIII-4）を得る。
【０１３４】
工程13-5
化合物（XIII-4）を化合物（XIII-1）と、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物（XIII-5）を得る。
【０１３５】
工程13-6
化合物（XIII-5）を市販のホルムアルデヒド水溶液と、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物（XIII-6）を得る。
【０１３６】
製造法例14
図14に製造法例14の反応工程図を示す。
工程14-1
化合物(I-6)を酸で脱保護して得られる化合物(IV-6)を化合物(XII-3)と、適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルと、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XIV-1)を得る。
【０１３７】
工程14-2
化合物(XIV-1)をホルムアルデヒド水溶液と、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XIV-2)を得る。
【０１３８】
工程14-3
化合物(XIV-2)を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と反応させて脱保護した後、A1、A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドA1-CHOを、A1、A2が同一でない場合には容易に入手できるA1-CHOとA2-CHO (A1、A2は前述の通り) を別途逐次に、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XIV-3)を得る。
【０１３９】
製造法例15
図15に製造法例15の反応工程図を示す。
工程15-1
市販の化合物(VI-3)をジ-t-ブチル-ジカルボネートと、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液と、適当な溶媒、例えばジオキサン中で反応させて化合物(XV-1)を得る。
【０１４０】
工程15-2
化合物(XV-1)と化合物(I-12)を、適当な縮合剤、例えばWSCIと適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物(XV-2)を得る。
【０１４１】
工程15-3
化合物(XV-2)を適当な酸、例えば塩化水素／ジオキサン溶液と反応させて脱保護した後、A1、A2が同一の場合には容易に入手できるアルデヒドA1-CHOを、A1、A2が同一でない場合には容易に入手できるA1-CHOとA2-CHOを (A1、A2は前述の通り) を別途逐次に、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XV-3)を得る。
【０１４２】
製造法例16
図16に製造法例16の反応工程図を示す。
工程16‐1
市販の化合物(XVI-1)を適当な酸化剤、例えばメタクロロ過安息香酸と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物(XVI-2)を得る。
【０１４３】
工程16‐2
化合物(XVI-2)をトリフルオロ酢酸無水物と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物(XVI-3)を得る。
【０１４４】
工程16‐3
化合物(XVI-3)を、適当な塩基、例えばナトリウムメトキシドと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XVI-4)を得る。
【０１４５】
工程16‐4
化合物(XVI-4)を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて原料アルデヒドA1-CHO(A1は前述の通り)である化合物(XVI-5)を得る。
【０１４６】
工程16‐5
市販の化合物(XVI-6)を適当な酸化剤、例えばメタクロロ過安息香酸と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物(XVI-7)を得る。
【０１４７】
工程16‐6
化合物(XVI-7)をトリフルオロ酢酸無水物と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物(XVI-8)を得る。
【０１４８】
工程16‐7
化合物(XVI-8)を適当な塩基、例えばナトリウムメトキシドと、適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XVI-9)を得る。
【０１４９】
工程16‐8
化合物(XVI-9)を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンと、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて原料アルデヒドA1-CHO(A1は前述の通り)である化合物(XVI-10)を得る。
【０１５０】
製造法例17
図17に製造法例17の反応工程図を示す。
工程17-1
容易に入手できる化合物(XVII-1)を5-t-ブトキシカルボニルアミノ吉草酸を、適当な縮合剤と触媒、例えばWSCIとHOBtとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XVII-2)を得る。
【０１５１】
工程17-2
化合物(XVII-2)を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XVII-3)を得る。
【０１５２】
工程17-3
化合物(XVII-3)を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと適当な溶媒、例えばTHF中で反応させ、続いて塩化p-トルエンスルホン酸及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物(XVII-4)を得る。
【０１５３】
工程17-4
化合物(XVII-4)をフタルイミドカリウムと適当な溶媒、例えばDMF中で反応させ、続いて適当な塩基、例えばメチルアミンを適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XVII-5)を得る。
【０１５４】
工程17-5
化合物(XVII-5)を市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いて市販の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XVII-6)を得る。
【０１５５】
製造法例18
図18に製造法例18の反応工程図を示す。
工程18-1
市販の化合物(XVIII-1)をN-ブロモスクシンイミド及び適当なラジカル発生剤、例えばアゾビスイソブチロニトリルとともに適当な溶媒、例えば四塩化炭素中で反応させて化合物(XVIII-2)を得る。
【０１５６】
工程18-2
化合物(XVIII-2)をフタルイミドカリウムとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XVIII-3)を得る。
【０１５７】
工程18-3
化合物(XVIII-3)を適当な酸化剤、例えばメタクロロ過安息香酸とともに適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物(XVIII-4)を得る。
【０１５８】
工程18-4
化合物(XVIII-4)を適当な酸無水物、例えばトリフルオロ酢酸無水物とともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させ、続いて適当な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムと適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XVIII-5)を得る。
【０１５９】
工程18-5
化合物(XVIII-5)を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンとともに適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物(XVIII-6)を得る。
【０１６０】
工程18-6
化合物(XVIII-6)をトリフェニルホスホニリデンアセトニトリルとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XVIII-7)を得る。
【０１６１】
工程18-7
化合物(XVIII-7)を水素雰囲気下、適当な触媒、例えば水酸化パラジウム-炭素とともに適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて化合物(XVIII-8)を得る。
【０１６２】
工程18-8
化合物(XVIII-8)を適当な塩基、例えばメチルアミンとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いてジ-t-ブチルジカルボネート及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに反応させてすることにより化合物(XVIII-9)を得る。
【０１６３】
工程18-9
化合物(XVIII-9)を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させ、続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XVIII-10)を得る。
【０１６４】
工程18-10
化合物(XVIII-10)を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いて市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、さらに続けて市販の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XVIII-11)を得る。
【０１６５】
工程18-11
市販の化合物4-ブロモブチロニトリルとトリフェニルホスフィンを適当な溶媒、例えばトルエン中で反応させて化合物(XVIII-12)を得る。
【０１６６】
工程18-12
前述の化合物(XVIII-6)と化合物(XVIII-12)を適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XVIII-13)を得る。
【０１６７】
工程18-13
化合物(XVIII-13)を適当な塩基、例えばメチルアミンとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いてジ-t-ブチルジカルボネート及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに反応させ、さらに続いて水素雰囲気下、適当な触媒、例えば水酸化パラジウムとともに適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて化合物(XVIII-14)を得る。
【０１６８】
工程18-14
化合物(XVIII-14)を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させ、続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XVIII-15)を得る。
【０１６９】
工程18-15
化合物(XVIII-15)を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いて市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、さらに続けて市販の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XVIII-16)を得る。
【０１７０】
製造法例19
図19に製造法例19の反応工程図を示す。
工程19-1
既知の化合物(XIX-1)をN-ブロモスクシンイミド及び適当なラジカル発生剤、例えばアゾビスイソブチロニトリルとともに適当な溶媒、例えば四塩化炭素中で反応させ、続いてフタルイミドカリウムとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XIX-2)を得る。
【０１７１】
工程19-2
化合物(XIX-2)を適当な塩基、例えばメチルアミンとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いてジ-t-ブチルジカルボネート及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに反応させ、さらに続いて適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XIX-3)を得る。
【０１７２】
工程19-3
化合物(XIX-3)を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンとともに適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させ、続いてトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチルとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XIX-4)を得る。
【０１７３】
工程19-4
化合物(XIX-4)を水素雰囲気下、適当な触媒、例えばパラジウム-炭素とともに適当な溶媒、例えばクロロホルム-メタノール混合溶媒中で反応させ、続いて適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XIX-5)を得る。
【０１７４】
工程19-5
化合物(XIX-5)を適当な酸化剤、例えばデスマーチンペルヨージナンとともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させ、続いてジプロピルアミンと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XIX-6)を得る。
【０１７５】
工程19-6
化合物(XIX-6)を適当な酸触媒、例えば塩酸とともに適当な溶媒、例えばジオキサン中で反応させ、続いて市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XIX-7)を得る。
【０１７６】
工程19-7
化合物(XIX-7)を市販の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XIX-8)を得る。
【０１７７】
製造法例20
図20に製造法例20の反応工程図を示す。
工程20-1
市販の化合物(XX-1)を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XX-2)を得る。
【０１７８】
工程20-2
化合物(XX-2)を塩化t-ブチルジメチルシリル及び適当な塩基、例えばイミダゾールとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XX-3)を得る。
【０１７９】
工程20-3
化合物(XX-3)を適当な酸化剤、例えば二酸化マンガンとともに適当な溶媒、例えばクロロホルム中で反応させて化合物(XX-4)を得る。
【０１８０】
工程20-4
化合物(XX-4)をトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチルとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XX-5)を得る。
【０１８１】
工程20-5
化合物(XX-5)を水素雰囲気下、適当な触媒、例えばパラジウムブラックとともに適当な溶媒、例えばベンゼン中で反応させて化合物(XX-6)を得る。
【０１８２】
工程20-6
化合物(XX-6)を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XX-7)を得る。
【０１８３】
工程20-7
化合物(XX-7)を適当な酸化剤、例えばデスマーチンペルヨージナンとともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させて化合物(XX-8)を得る。
【０１８４】
工程20-8
化合物(XX-8)をジプロピルアミンと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XX-9)を得る。
【０１８５】
工程20-9
化合物(XX-9)を適当な脱保護剤、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライド(以下TBAF)とともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XX-10)を得る。
【０１８６】
工程20-10
化合物(XX-10)をフタルイミドと適当な脱水剤、例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルとともに適当な溶媒中で反応させて化合物(XX-11)を得る。
【０１８７】
工程20-11
化合物(XX-11)を適当な塩基、例えばメチルアミンとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XX-12)を得る。
【０１８８】
工程20-12
化合物(XX-12)を市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いて市販の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XX-13)を得る。
【０１８９】
工程20-13
塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムと適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させ、ここに前述の化合物(XX-8)を加えて反応させて化合物(XX-14)を得る。
【０１９０】
工程20-14
化合物(XX-14)を適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いてジプロピルアミンと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XX-15)を得る。
【０１９１】
工程20-15
化合物(XX-15)をフタルイミドと適当な脱水剤、例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルとともに適当な溶媒中で反応させて化合物(XX-16)を得る。
【０１９２】
工程20-16
化合物(XX-16)を適当な塩基、例えばメチルアミンとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XX-17)を得る。
【０１９３】
工程20-17
化合物(XX-17)を市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いて市販の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XX-18)を得る。
【０１９４】
製造法例21
図21に製造法例21の反応工程図を示す。
工程21-1
前述の化合物(XVII-1)とヨードプロパンを適当な塩基、例えば炭酸カリウム存在下で適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XXI-1)を得る。
【０１９５】
工程21-2
化合物(XXI-1)と5-t-ブトキシカルボニルアミノ吉草酸を、適当な縮合剤と触媒、例えばWSCIとHOBtとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XXI-2)を得る。
【０１９６】
工程21-3
化合物(XXI-2)を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び必要に応じて適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XXI-3)を得る。
【０１９７】
工程21-4
化合物(XXI-3)を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XXI-4)を得る。
【０１９８】
工程21-5
化合物(XXI-4)とフタルイミドを適当な脱水剤、例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルとともに適当な溶媒中で反応させて化合物(XXI-5)を得る。
【０１９９】
工程21-6
化合物(XXI-5)を適当な塩基、例えばメチルアミンを適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XXI-6)を得る。
【０２００】
工程21-7
化合物(XXI-6)を市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XXI-7)を得る。
【０２０１】
工程21-8
化合物(XXI-6)を市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いて市販の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XXI-8)を得る。
【０２０２】
製造法例22
図22に製造法例22の反応工程図を示す。
工程22-1
市販の化合物(XXII-1)を塩化t-ブチルジフェニルシラン及び適当な塩基、例えばイミダゾールとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応することにより化合物(XXII-2)を得る。
【０２０３】
工程22-2
化合物(XXII-2)を適当な酸化剤、例えばN-メチルモルホリン-N-オキシドとテトラプロピルアンモニウムパールテネートとともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることによって化合物(XXII-3)を得る。
【０２０４】
工程22-3
化合物(XXII-3)と化合物(XXII-4)を適当な塩基、例えばリチウムビストリメチルシリルアミドとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させ、続いて塩化メタンスルホニルと適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに適当な溶媒中、例えばDMF中で反応させ、さらに続けて適当な強塩基、例えばDBUを反応させて化合物(XXII-5)を得る。
【０２０５】
工程22-4
化合物(XXII-5)を適当な還元剤、例えばK-セレクトライド(登録商標）とともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XXII-6)を得る。
【０２０６】
工程22-5
化合物(XXII-6)を適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XXII-7)を得る。
【０２０７】
工程22-6
化合物(XXII-7)をメトキシメチルクロライド及び適当な塩基、例えば水素化ナトリウムとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XXII-8)を得る。
【０２０８】
工程22-7
化合物(XXII-8)を適当な脱保護剤、例えばTBAFとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させ、続いて適当な酸化剤、例えばN-メチルモルホリン-N-オキシドとテトラプロピルアンモニウムパールテネートとともに適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることによって化合物(XXII-9)を得る。
【０２０９】
工程22-8
化合物(XXII-9)をジプロピルアミン及び適当な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとともに適当な溶媒、例えばジクロロエタン中で反応させて化合物(XXII-10)を得る。
【０２１０】
工程22-9
化合物(XXII-10)を適当なシアノ化剤、例えばシアン化亜鉛及び適当な触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XXII-11)を得る。
【０２１１】
工程22-10
化合物(XXII-11)を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させて化合物(XXII-12)を得る。
【０２１２】
工程22-11
化合物(XXII-12)をカルボエトキシフタルイミド及び適当な塩基、例えば炭酸カリウムとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XXII-13)を得る。
【０２１３】
工程22-12
化合物(XXII-13)を適当な酸触媒、例えば塩酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール／ジオキサン混合溶媒中で反応させて化合物(XXII-14)を得る。
【０２１４】
工程22-13
化合物(XXII-14)を適当な塩基、例えばヒドラジン1水和物とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XXII-15)を得る。
【０２１５】
工程22-14
化合物(XXII-15)を市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XXII-16)を得る。
【０２１６】
工程22-15
化合物(XXII-16)を市販の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XXII-17)を得る。
【０２１７】
製造法例23
図23に製造法例23の反応工程図を示す。
工程23-1
市販の化合物(XXIII-1)と1-ヨードプロパンを適当な塩基、例えば水素化ナトリウムとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XXIII-2)を得る。
【０２１８】
工程23-2
化合物(XXIII-2)を適当な還元剤、例えば塩化第一スズ及び水素化ホウ素ナトリウムとともに適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させて化合物(XXIII-3)を得る。
【０２１９】
工程23-3
化合物(XXIII-3)を5-t-ブトキシカルボニルアミノ吉草酸を、適当な縮合剤と触媒、例えばWSCIとHOBtとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XXIII-4)を得る。
【０２２０】
工程23-4
化合物(XXIII-4)を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いてプロピオンアルデヒドと適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XXIII-5)を得る。
【０２２１】
工程23-5
化合物(XXIII-5)を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムとともに適当な溶媒、例えばTHF中で反応させ、続いて市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、さらに続いて市販の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチル又は適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XXIII-6)を得る。
【０２２２】
製造法例24
図24に製造法例24の反応工程図を示す。
工程24-1
市販の化合物(XXIV-1)を適当な縮合剤と触媒、例えばWSCIとHOBtとともにメタノール中で反応させて化合物(XXIV-2)を得る。
【０２２３】
工程24-2
化合物(XXIV-2)をN-ブロモコハク酸イミド(以下NBS)及び適当なラジカル発生剤、例えばアゾビスイソブチロニトリルとともに適当な溶媒、例えば四塩化炭素中で反応させて化合物(XXIV-3)を得る。
【０２２４】
工程24-3
化合物(XXIV-3)をフタルイミドカリウムとともに適当な溶媒、例えばDMF中で反応させて化合物(XXIV-4)を得る。
【０２２５】
工程24-4
化合物(XXIV-4)を適当な塩基、例えばヒドラジン1水和物とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させ、続いてジ-t-ブチルジカルボネート及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンとともに反応させてすることにより化合物(XXIV-5)を得る。
【０２２６】
程24-5
化合物(XXIV-5)を適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム及び水とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XXIV-6)を得る。
【０２２７】
工程24-6
化合物(XXIV-6)を前述の化合物(IV-6)とともに適当な溶媒、例えばキシレン中で反応させて化合物(XXIV-7)を得る。
【０２２８】
工程24-7
化合物(XXIV-7)を適当な酸、例えば塩酸の存在下で適当な溶媒、例えばメタノール中によって反応させ、続いて市販の2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルとともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて化合物(XXIV-8)を得る。
【０２２９】
工程24-8
化合物(XXIV-8)を市販の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒドと適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び適当な脱水剤、適当な酸触媒、例えば酢酸とともに適当な溶媒、例えばメタノール中で反応させて一般式(1)の化合物である化合物(XXIV-9)を得る。
【０２３０】
本発明のアミン化合物としては次の化合物を例示することができる。
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.1]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジイソブチルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.2]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-アミノブチル)ベンズアミド[化合物No.3]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-シクロヘキシルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.4]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.5］、
【０２３１】
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-メトキシベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.6］、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-ジプロピルアミノエチル)ベンズアミド[化合物No.7]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-シクロヘキシルアミノエチル)ベンズアミド[化合物No.8]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(シクロヘキシルメチルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.9]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(4-t-ブチル-ベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.10]、
【０２３２】
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-トリフルオロメチル)ベンジルアミノブチル]ベンズアミド[化合物No.11]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノブチル]ベンズアミド[化合物No.12]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(4-メチルスルファニルベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.13]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-{4-[(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)アミノ]ブチル}ベンズアミド[化合物No.14]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノフェニル)ベンズアミド[化合物No.15]、
【０２３３】
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-{4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]ブチル}ベンズアミド[化合物No.16]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジメチルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.17]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-シクロへプチルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.18]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.19]、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.20]、
【０２３４】
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.21]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノプロピル)ベンズアミド[化合物No.22]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノ-2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミド[化合物No.23]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンゼンスルホンアミド[化合物No.24]、
N-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N',N'-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.25]、
【０２３５】
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.26]、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.27]、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-((2R)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.28]、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-((2S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.29]、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.30]、
【０２３６】
(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-(4-ジプロピルアミノピペリジン-1-イル)メタノン[化合物No.31]、
(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-メタノン[化合物No.32]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.33]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)ベンズアミド[化合物No.34]、
[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ベンジル]ジプロピルアミン[化合物No.35]、
【０２３７】
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ナフタレン-1-カルボン酸(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミド[化合物No.36]、
(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-[4-(1-プロピルブチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン[化合物No.37]、
(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-[4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イル]-メタノン[化合物No.38]、
(4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミン[化合物No.39]、
4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.40]、
【０２３８】
4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.41]、
[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルアミノ)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル[化合物No.42]、
(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミン[化合物No.43]、
(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミン[化合物No.44]、
(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(2H-ピラゾール-3-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミン[化合物No.45]、
【０２３９】
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.46]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(イソキノリン-3-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.47]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.48]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.49]、
N-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N-メチル-N’，N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.50]、
【０２４０】
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.51]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-ブロモピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.52]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(3-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.53]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(キノリン-4-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.54]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(キノリン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.55]、
【０２４１】
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.56]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.57]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.58]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(3-エトキシピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.59]、
[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ブチル]ジプロピルアミン[化合物No.60]、
【０２４２】
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.61]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(2-メチルチアゾール-4-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.62]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(イソキノリン-1-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.63］、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.64］、
4-({ビス[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]アミノ}メチル)-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.65]、
【０２４３】
4-{[ビス(1-メタンスルホニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.66]、
2-({[4-(4-ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル)ベンジル]-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ}メチル)イミダゾール-1-カルボン酸エチルエステル[化合物No.67]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-N-メチルベンズアミド[化合物No.68］、
N,N-ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N',N'-ジプロピルノナン-1,9-ジアミン[化合物No.69]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(キノリン-3-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.70]、
【０２４４】
N-(4-{[ビス(１H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-4-ジプロピルアミノメチルベンズアミド[化合物No.71]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(8-ヒドロキシキノリン-2-イルメチル)-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.72]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピラジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.73］、
N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.74]、
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N’，N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.75]、
【０２４５】
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.76]、
4-{[ビス(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジピロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.77]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.78]、
{2-[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)フェニル]エチル}ジプロピルアミン[化合物No.79]、
[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシメチル)ベンジル]ジプロピルアミン[化合物No.80]、
【０２４６】
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-([1,2,3]チアジアゾール-4-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.81]、
4-{[(1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.82]、
2-({[4-(4-ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル)ベンジル]-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ}メチル)イミダゾール-1-カルボン酸ジメチルアミド[化合物No.83]、
4-{[ビス(1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.84]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピラジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.85]、
【０２４７】
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルイソオキサゾール-３-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.86]、
4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)-(2-ジプロピルアミノエチル)ピペラジン[化合物No.87]、
N-(4-シクロヘキシルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.88]、
4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-シクロヘキシルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.89]、
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N’,N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.90]、
【０２４８】
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.91]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.92]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-({(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-[1-(2-メトキシメトキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]アミノ}メチル)ベンズアミド[化合物No.93]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-({[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ}メチル)ベンズアミド[化合物No.94]、
4-{[ビス(1-ヘキシルオキシカルボニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.95]、
【０２４９】
4-{[ビス(1-ヘプチルオキシカルボニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.96]、
4-{[ビス(1-ブトキシカルボニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.97]、
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N-メチル-N’,N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.98]、4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-[4-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-ブチル]-ベンズアミド[化合物No.99]、
N-[4-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-ブチル]-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド[化合物No.100]、
【０２５０】
4-{[(3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメチル)-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド[化合物No.101]、
N-(4-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-4-{[(5-エチル-ピリジン-2-イルメチル)-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド[化合物No.102]、
N-(4-シクロヘキシルアミノ-ブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド[化合物No.103]、
N-シクロヘキシル-N'-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N'-メチル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.104]、
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド [化合物No.105]、
【０２５１】
N-(4-ジイソブチルアミノ-ブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド [化合物No.106]、
4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-(4-イソブチルアミノ-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド[化合物No.107]、
4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-N-メチルベンズアミド[化合物No.108]、
N-[4-(シクロヘキシル-メチル-アミノ)-ブチル]-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゼンスルホンアミド [化合物No.109]、
2-[(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-アミノ]-エタノール[化合物No.110]、
【０２５２】
4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-{4-[(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ブチル}-ベンゼンスルホンアミド[化合物No.111]、
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-メチル-ベンズアミド [化合物No.112]、
N-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド [化合物No.113]、
N-(4-ジ-n-プロピルアミノメチル-フェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド[化合物No.114]、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]ジプロピルアミン[化合物No.115]、
【０２５３】
N-(4-{[(イミダゾール-2-イルメチル)-([1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N-メチル-N',N'-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.116]、
N-メチル-N-(4-{[(1-メチル-イミダゾール-2-イルメチル)-([1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.117]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルベンジル)-N'-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N'-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-1,4-ブタンジアミン[化合物No.118]、
N-(4-ジプロピルアミノメチルベンジル)-N'-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-N'-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.119]、
[3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-キノリン-2-イル)-プロピル]-ジプロピルアミン[化合物No.120]、
【０２５４】
[3-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-アミン[化合物No.121]、
2-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-6-(3-ジプロピルアミノプロピル)ナフタレン[化合物No.122]、
N-(4-ジ-n-プロピルアミノメチル-フェニル)-4-{[(1-メチル-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズアミド [化合物No.123]、
[5-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-キノリン-2-イル)-ペンチル]-ジプロピルアミン[化合物No.124]、
2-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-6-(4-ジプロピルアミノブチル)ナフタレン[化合物No.125]、
【０２５５】
[4-(6-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]ジプロピルアミン[化合物No.126]、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]ジプロピルアミン[化合物No.127]、
[4-(5-{[(イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチルイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メトキシ-インダン-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン[化合物No.128]、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)ブチル]ジプロピルアミン[化合物No.129]、
2-(4-ジ-n-プロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-イソインドール-1,3-ジオン[化合物No.130]、
【０２５６】
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.131]、
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-チアゾール-2-イルメチル)-N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.132]、
5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-2-カルボン酸(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミド[化合物No.133]、
5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピラジン-2-カルボン酸 (4-ジプロピルアミノ-ブチル)-アミド[化合物No.134]、
[3-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-アミン[化合物No.135]、
【０２５７】
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-インダン-1-オン[化合物No.136]、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-インデン-1-オン[化合物No.137]、
3-アミノ-2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-インデン-1-オン[化合物No.138]、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾチアゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.139]、
[3-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-プロピル]-ジプロピル-アミン[化合物No.140]、
【０２５８】
[3-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インデン-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-アミン[化合物No.141]、
[3-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾフラン-2-イル)-プロピル]-ジプロピル-アミン[化合物No.142]、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン[化合物No.143]、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン[化合物No.144]、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[e][1,2]チアジン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.145]、
【０２５９】
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン[化合物No.146]、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.147]、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-キノリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.148]、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-キノキザリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.149]、
3-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-クロメン-2-オン[化合物No.150]、
【０２６０】
(3-ジプロピルアミノメチル-フェニル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-メタノン[化合物No.151]、
3-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-8-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2,5-ジオン[化合物No.152]、
3-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2,5-ジオン[化合物No.153]、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン[化合物No.154]、
N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-イルメチル)-N-メチル-N',N'-ジプロピル-ブタン-1,4-ジアミン[化合物No.155]、
【０２６１】
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-キナゾリン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.156]、
[4-(6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-クロマン-2-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.157]、
[4-(7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-クロマン-3-イル)-ブチル]-ジプロピル-アミン[化合物No.158]、
3-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-クロメン-4-オン[化合物No.159]、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソキノリン-4-オン[化合物No.160]、
【０２６２】
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]アゼピン-1-オン[化合物No.161]、
2-(4-ジプロピルアミノ-ブチル)-7-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-2,5-ジヒドロ-ベンゾ[c]アゼピン-1-オン[化合物No.162]、
6-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-カルボン酸 (2-ジプロピルアミノ-エチル)-アミド[化合物No.163]、
2-ジプロピルアミノ-5-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]-吉草酸[化合物No.164]、
5-ジプロピルアミノ-2-[(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンジル)-メチル-アミノ]- 吉草酸[化合物No.165]、
【０２６３】
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インデン-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン[化合物No.166]、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン[化合物No.167]、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン[化合物No.168]、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾフラン-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン[化合物No.169]、
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾオキサゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン[化合物No.170]、
【０２６４】
[4-(5-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンズチアゾール-2-イル)-ブチル]-ジプロピルアミン[化合物No.171]。
【０２６５】
本発明は前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＣＸＣＲ４拮抗剤に関する。
本発明におけるCXCR4拮抗剤又はその塩はウイルス性疾患、たとえばエイズなどの治療又は予防、或いは癌治療、リウマチなどの治療又はその予防に用いられる。
【０２６６】
薬理学的に許容される塩とは、前述の(1)式で示されるアミン化合物と塩を形成できるものであって薬理学的に許容されるものであればいかなるものでもよい。例えば、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、グルクロン酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩などを挙げることができる。また、これらの化合物は場合により水和物、又は溶媒和物を形成していてもよい。
【０２６７】
また、一般式(1)で示される化合物に存在することがある1個又は2個以上の不斉炭素が、1個の場合には絶対配置R又はSで表される純粋な光学活性体、その任意な割合の混合物、ラセミ体、また、2個以上の場合には光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、或いはそれらの任意比率での組み合わせが存在するがそのいずれであってもよい。
【０２６８】
一般式(1)で示される本発明化合物又はその薬理学的に許容される塩類を有効成分としてなる医薬製剤としては、通常、それ自体公知の薬理学上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコールのようなアルコール、グリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、でんぷん等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、ラノリン、ワセリン、マクロゴール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、等を混合して、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、座剤、注射剤、点眼剤、液剤、トローチ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口、又は非経口的に投与することができる。投与量は疾患の種類、程度、投与する化合物及び投与経路、患者の年齢、性別、体重により変わりえるが経口投与の場合、通常、成人一人当たり0.1〜5000mg、特に1〜3000mgを投与することが好ましい。プロドラッグの場合、特に1〜5000mgを投与することが好ましい。
【実施例】
【０２６９】
次に実施例を示して本発明のCXCR4拮抗剤の製法について具体的に説明する。以下、特に標記のない場合の試薬類は当業者が容易に入手可能な市販品(例えば東京化成社（東京)製、関東化学社(東京)製等)を用いている。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで使用するシリカゲルは破砕状シリカゲル、球状シリカゲル、化学修飾されたシリカゲル(例えばメルク社製、関東化学社製、富士シリシア社製等)を用いている。また、溶媒は必要に応じて蒸留して使用している。
【０２７０】
製造例１：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.1]の合成
【０２７１】
実施例1-1:4-[N-Boc-N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチル]安息香酸の合成
市販のブロモメチル安息香酸メチルエステル(アルドリッチ社製)10.0gをDMF 100mlに溶解し、フタルイミドカリウム(東京化成社製)9.70gを加えて室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去して白色固体12.9gを得た。このうちの7.56gをメタノール100mlに溶解し、ヒドラジン1水和物(ナカライテスク社製)6.25mlを加えて60℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、析出した固体を濾別し、溶媒を留去した。ここに水を加えてクロロホルムで抽出し、0.3mol/l水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。ここにメタノール120ml及び2-イミダゾールカルボキシアルデヒド(アルドリッチ社製)2.35gを加えて室温で2日間撹拌した。反応終了後析出している固体を濾取した。液層は濃縮乾固した後に無水メタノール30mlを加えて洗浄し、固体を濾別した。この固体と先に濾取した固体を併せてメタノール86mlに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム1.42gを氷冷下で加えた。これを室温で1時間撹拌し、溶媒を留去した。水を加えた後にクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧濃縮、乾燥を行い無色粘稠液体4.32gを得た。このうち4.28gをDMF 65mlに溶解し、ジ-t-ブチルジカルボネート8.90mlを加えて室温で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、THF 43ml、メタノール43ml及び1mol/l水酸化ナトリウム水溶液43mlを加えて室温で14時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水5mlを加えて注意深く1mol/l塩酸を加えて酸析物を濾取、乾燥することにより標記の化合物4.87gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=332[M+H]+
【０２７２】
実施例1-2：N,N-ジプロピルブタン-1,4-ジアミンの合成
N-(4-アミノブチル)カルバミン酸 t-ブチルエステル(東京化成社製)500mgをメタノール10mlに溶解し、プロピオンアルデヒド(東京化成社製) 0.418ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム404mg及びオルトギ酸トリメチル1.60gを加えて室温で12時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムを加えて蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮乾固、乾燥した後にメタノール4.0ml、及び4mol/l塩化水素／ジオキサン溶液4.0mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した後にジオキサンを加えて残渣を洗浄し、標記の化合物の塩酸塩654mgを得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=173[M+H]+
【０２７３】
実施例1-3：4-{[N-Boc-N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンズアミドの合成
実施例1-2で得られた化合物203mgをDMF 5.0ml、クロロホルム5.0mlに溶解し、トリエチルアミン0.374ml、WSCI塩酸塩382mg、HOBt 200mg及び実施例1-1で得られた化合物463mgを加えて室温で23時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムを加えて水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)で精製し、標記の化合物168mgを無色泡状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z= 486[M+H]+
【０２７４】
実施例1-4：4-{[N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンズアミドの合成
実施例1-3で得られた化合物117mgをメタノール1.2mlに溶解し、4mol/l 塩化水素／ジオキサン溶液1.2mlを加えて室温で5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去した後、水に溶解し、固相抽出カラム(セップパック(登録商標）、tC18、ウォーターズ社製)で精製し、標記の化合物の塩酸塩118mgを白色固体として得た。
【０２７５】
MS(FAB,Pos.):m/z=386[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.54-1.62(2H,m),1.61-1.83(6H,m),2.93-3.01(4H,m),3.00-3.01(2H,m),3.30(2H,dd,J=6.1,12.3Hz),4.37(2H,s),4.52(2H,s),7.62-7.64(4H,m),7.92(2H,d,J=8.1Hz),8.71(1H,d,J=4.4Hz).
【０２７６】
実施例1-5：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.1]の合成
実施例1-4で得られた化合物24.0mgをクロロホルムに懸濁し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後にメタノール0.5mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド4.60mg及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム4.60mgを加え、酢酸によってpHを5に調整して室温で19時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに懸濁した後1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、メタンスルホン酸12.6μlを加え、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物のメタンスルホン酸塩21.9mgを白色固体として得た。
【０２７７】
MS(FAB,Pos.):m/z=486[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.50-1.69(8H,m),2.94-3.01(4H,m),3.04-3.13(2H,m),3.24-3.32(2H,m),3.75(2H,s),4.08(4H,s),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.62(4H,s),7.77(2H,d,J=8.4Hz),8.51(1H,t,J=5.8Hz),8.99(1H,brs).
【０２７８】
製造例2：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジイソブチルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.2]の合成
【０２７９】
実施例2-1:4-(1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノメチル)安息香酸メチルエステルの合成
実施例1-1で得られた化合物2.01gを10%塩化水素／メタノール溶液20mlに溶解し、室温で23時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、クロロホルムに懸濁した後に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去、減圧乾燥することにより標記の化合物0.80gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=246[M+H]+
【０２８０】
実施例2-2:4-[N,N-ビス(イミダゾール-2-イルメチル)アミノメチル]安息香酸の合成
実施例2-1で合成した化合物800mgをメタノール32mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド345mg及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム307mgを加えた後に酢酸を加えpHを5付近に調整して室温で16時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに懸濁し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。これをメタノール10ml及び1mol/l水酸化ナトリウム水溶液10mlに溶解し、室温で2時間半撹拌した。反応終了後、有機溶媒分を留去し、1mol/l塩酸を加えてpHを6とした。クロロホルムで水層を洗浄し、濃縮して水を除いた後に、メタノールを加え、不溶分を濾過により除去後メタノールを留去し、減圧濃縮して標記の化合物1.05gを得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=312[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=3.70(2H,s),3.90(4H,s),7.32(4H,s),7.52(2H,d,J=8.2Hz),7.86(2H,d,J=8.2Hz).
【０２８１】
実施例2-3:N-ベンジルオキシカルボニル-N’,N’-1,4-ジアミノブタンの合成
ケミカルファーマシューティカルブレタン(Chem.Pharm.Bull.)第32巻、3428頁(1984)に記載の方法により合成したN-ベンジルオキシカルボニル-1,4-ジアミノブタン200mgをメタノール6.0mlに溶解し、ジイソブチルアルデヒド197μl、シアノ水素化ホウ素ナトリウム136mgを加えた後、酢酸によってpHを5付近に調整して室温で14時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに懸濁した後1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)によって精製し、標記の化合物125mgを無色液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=335[M+H]+
【０２８２】
実施例2-4: 4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジイソブチルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.2]の合成
実施例2-3で得られた化合物125mgをエタノール7.5mlに溶解し、10%パラジウム-炭素63.0mgを加えて室温水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去、ジクロロメタンで共沸して脱保護体を得た。これをDMF 3.5mlに溶解し、DCC 84.9mg、HOBt 55.6mg及び実施例2-2で得られた化合物128mgを加えて室温で17時間撹拌した。反応終了後、デカンテーションによって不溶物を除き、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層に塩酸を加えて分液し、水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えて  pHを11に調整した。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩54.5mgを白色固体として得た。
【０２８３】
MS(FAB,Pos.):m/z=494[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.96(6H,d,J=6.8Hz),0.98(6H,d,J=6.8Hz),1.51-1.69(2H,m),1.67-1.75(2H,m),2.05(2H,sept.,J=6.8Hz),2.82-2.96(4H,m),3.08-3.13(2H,m),3.25-3.33(2H,m),3.71(2H,s),4.13(4H,s),7.54(2H,d,J=8.1Hz),7.61(4H,s),7.78(2H,d,J=8.1Hz),8.59(1H,brs),8.97(1H,br).
【０２８４】
製造例3：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-アミノブチル)ベンズアミド[化合物No.3]の合成
【０２８５】
実施例3-1：4-{[N,N-ビス(イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(Bocアミノブチル)ベンズアミドの合成
実施例2-2で得られた化合物406mg及びN-(4-アミノブチル)カルバミン酸 t-ブチルエステル(東京化成)206mgをDMF 12mlに溶解し、WSCI塩酸塩410mgを加えて6.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解した後、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)で精製し、標記の化合物23.0mgを無色泡状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=482[M+H]+
【０２８６】
実施例3-2：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-アミノブチル)ベンズアミド[化合物No.3]の合成
実施例3-1で得られた化合物22.0mgをメタノール0.2mlに溶解し、4mol/l 塩化水素／ジオキサン溶液0.22mlを加えて室温で30分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し減圧乾燥後、クロロホルムに懸濁した。これを1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し,減圧乾燥することにより標記の化合物32.5mgを得た。
【０２８７】
MS(FAB,Pos.):m/z=382[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=2.73-2.81(2H,m),3.24-3.30(2H,m),3.71(2H,s),4.14(4H,s),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.60(4H,s),7.67(2H,d,J=8.2Hz),7.93(3H,brs),8.59(1H,t,J=5.6Hz),14.8 (3H,brs).
【０２８８】
製造例4：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-シクロヘキシルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.4]
【０２８９】
実施例4-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-シクロヘキシルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.4]の合成
実施例3-2で得られた化合物28.8mgをメタノール0.5mlに溶解し、シクロヘキサノン 8.80μl及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム4.40mgを加え、酢酸でpHを5付近に調整して室温で16時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解して1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。ここに1mol/l塩酸を加えて目的物を抽出し、水層を減圧濃縮した。残渣を固相抽出カラム(ボンドエルート(登録商標)C18(バリアン社製)、200mg)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩 17.6mgを白色固体として得た。
【０２９０】
MS(FAB,Pos.):m/z=463[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.03-1.14(1H,m),1.16-1.33(4H,m),1.54-1.69(5H,m),1.70-1.80(2H,m),1.98-2.06(2H,m),2.85-2.97(3H,m),3.23-3.31(2H,m),3.69(2H,s),4.11(4H,s),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.58(4H,s),7.76(2H,d,J=8.4Hz),8.48(1H,brs),8.72(1H,br).
【０２９１】
製造例5：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.5］の合成
【０２９２】
実施例5-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.5]の合成
実施例2-2で得られた化合物413mgとN-ベンジルオキシカルボニル-1,4-ジアミノブタン247mgを無水DMF 8.0mlに溶解し、WSCI塩酸塩234mg、HOBt 165mgを加えて室温で14時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、１mol/l塩酸、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩23.0mgを白色固体として得た。
【０２９３】
MS(FAB,Pos.):m/z=516[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.40-1.50(4H,m),2.99(2H,dd,J=6.3,12.4Hz),3.22(2H,dd,J=6.1,12.6Hz),3.71(2H,s),4.12(4H,s),4.99(2H,s),7.27-7.37(6H,m),7.50(2H,d,J=8.3Hz),7.61(4H,s),7.76(2H,dd,J=8.3Hz),8.44(1H,t,J=5.6Hz).
【０２９４】
製造例6：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-メトキシベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.6]の合成
【０２９５】
実施例6-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-メトキシベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.6]の合成
実施例3-2で得られた化合物63.9mgを無水メタノール1.3mlに溶解し、2-メトキシベンズアルデヒド(東京化成社製)0.0350ml、オルトギ酸トリメチル(東京化成社製)0.0560mlを加えて室温で30分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム19.3mgを加え、室温で15分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣を固相抽出カラム(セップパック(登録商標）、tC18、ウォーターズ社製)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩6.80mgを白色固体として得た。
【０２９６】
MS(FAB,Pos.):m/z=502[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.53-1.57(2H,m),1.64-1.69(2H,m),2.92(2H,br),3.25(2H,dd,J=6.7,12.5Hz),3.71(2H,s),3.83(2H,s),4.06-4.08(2H,m),4.10(4H,s),6.99(1H,dt,J=1.1,7.5Hz),7.09(1H,d,J=7.6Hz),7.40-7.46(2H,m),7.52(2H,d,J=8.4Hz),7.60(4H,s),7.77(2H,d,J=8.4Hz),8.53(1H,t,J=5.5Hz),8.81(2H,br).
【０２９７】
製造例7：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-ジプロピルアミノエチル)ベンズアミド[化合物No.7]の合成
【０２９８】
実施例7-1：モノ-N-Boc-エチレンジアミンの合成
エチレンジアミン(関東化学社製) 5.01gをクロロホルム 100mlに溶解し、これにトリエチルアミン13.9mlを加え、ジ-t-ブチルジカルボネート2.27gのクロロホルム溶液 5.0mlを滴下した。室温で4時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルに溶解した。１mol/l水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)により精製し、標記の化合物1.09gを淡黄色液体として得た。
MS(FAB, Pos.):m/z=161[M+H]＋
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.37(9H,s),2.49-2.54(2H,m),2.90(2H,q,J=6.1Hz),6.74(1H,brs).
【０２９９】
実施例7-2：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-N-Boc-アミノエチル)ベンズアミドの合成
実施例2-2で得られた化合物342mg、DCC 227mg、HOBt 149mgをDMF 3.0mlに溶解して10分攪拌した。これに実施例7-1で得られた化合物160mgのDMF溶液 2.0mlを滴下し、室温で14時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣を0.2mol/l塩酸に溶解してクロロホルムで洗浄した。水層に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製し、標記の化合物334mgを淡黄色固体として得た。
【０３００】
MS(FAB, Pos.):m/z=454[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.37(9H,s),3.09(2H,q,J=6.3Hz),3.28(2H,q,J=6.3Hz),3.56(2H,s),3.58(4H,s),6.90-6.92(2H,m),7.06(2H,br),7.48(2H,d, J=8.2Hz),7.78(2H,d,J=8.1Hz),8.41(1H,t,J=5.4Hz).
【０３０１】
実施例7-3：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-ジプロピルアミノエチル)ベンズアミド[化合物No.7]の合成
実施例7-2で得られた化合物165mgをメタノール 1.7mlに溶解し、これに4mol/l塩化水素／ジオキサン溶液0.83mlを加えて室温で1時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥した。これをメタノール4.0mlに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル165μl、酢酸 200μl、プロピオンアルデヒド 78.0μl、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 68.6mgを加え、室温で23時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、１mol/l塩酸を加えて目的物を水層に移し、クロロホルムで洗浄した。再び１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥して塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩110mgを白色固体として得た。
【０３０２】
MS(FAB, Pos.):m/z=438[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.69(4H,sext.,J=7.3Hz),3.04-3.08(4H,m),3.23(2H,m),3.49-3.66(2H,m),3.72(2H,s),4.14(4H,s),7.54(2H,d,J=8.4Hz),7.60(4H,s),7.83(2H,d,J=8.2Hz),8.97(1H,brs),10.40(1H,br).
【０３０３】
製造例8：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-シクロヘキシルアミノエチル)ベンズアミド[化合物No.8]の合成
【０３０４】
実施例8-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-シクロヘキシルアミノエチル)ベンズアミド[化合物No.8]の合成
実施例7-2で得られた化合物165mgをメタノール 1.7mlに溶解し、これに4mol/l塩化水素／ジオキサン溶液0.83mlを加えて室温で1時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥して粗生成物を得た。これをメタノール4.0mlに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル165μl、酢酸 200μl、シクロヘキサノン 75.0μl、シアノ水素化ホウ素ナトリウム68.6mgを加え、室温で23時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、１mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、１mol/l塩酸を加えて目的物を水層に移し、クロロホルムで洗浄した。再び１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥して塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩116.0mgを白色固体として得た。
【０３０５】
MS(FAB, Pos.) m/z=436[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.08-1.35(6H,m),1.59(2H,d,J=12.7Hz),1.75(2H,d,J=12.7Hz),2.04(2H,d,J=10.2Hz),3.00-3.09(3H,m),3.59(2H,q,J=5.9Hz),3.72(2H,s),4.14(4H,s),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.61(4H,s),7.86(2H,d,J=8.4Hz),8.90(1H,t,J=5.9Hz),9.07(1H,brs).
【０３０６】
製造例9：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(シクロヘキシルメチルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.9]の合成
【０３０７】
実施例9-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(シクロヘキシルメチルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.9]の合成
実施例3-2で得られた化合物50.6mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(東京化成社製)0.0240ml、オルトギ酸トリメチル0.0430mlを加えて室温で30分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム14.8mgを加え、室温で15分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩42.0mgを白色固体として得た。
【０３０８】
MS(FAB,Pos.):m/z=478 [M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88-0.95(2H,m),1.04-1.23(3H,m),1.51-1.57(2H,m),1.60-1.69(6H,m),1.75(2H,d,J=12.4Hz),2.69-2.73(2H,m),2.88(2H,br),3.24-3.28(2H,m),3.71(2H,s),4.12(4H,s),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.61(4H,s),7.78(2H,d,J=8.4Hz),8.55(2H,t,J=5.5Hz),8.59(2H,br).
【０３０９】
製造例10：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(4-t-ブチル-ベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.10]の合成
【０３１０】
実施例10-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(4-t-ブチル-ベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.10]の合成
実施例3-2で得られた化合物50.6mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、4-t-ブチルベンズアルデヒド(東京化成社製)0.0330ml、オルトギ酸トリメチル0.0430mlを加えて室温で30分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム14.8mgを加え、室温で15分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩42.0mgを白色固体として得た。
【０３１１】
MS(FAB,Pos.):m/z=528 [M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.28(9H,s),1.53-1.56(2H,m),1.67(2H,m),2.91(2H,br),3.25(2H,d,J=6.3Hz),3.71(2H,s),4.07(2H,t,J=5.5Hz),4.11(4H,s),7.45(4H,d,J=2.1Hz),7.52(8.2Hz),7.60(4H,s),7.77(2H,d,J=8.2Hz),8.53(1H,t,J=5.6Hz),9.08(1H,br).
【０３１２】
製造例11：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-トリフルオロメチル)ベンジルアミノブチル]ベンズアミド[化合物No.11]の合成
【０３１３】
実施例11-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-トリフルオロメチル)ベンジルアミノブチル]ベンズアミド[化合物No.11]の合成
実施例3-2で得られた化合物50.6mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(東京化成社製)0.0260ml、オルトギ酸トリメチル0.0430mlを加えて室温で30分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム14.8mgを加え、室温で15分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩57.1mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=540 [M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=1.57-1.60(2H,m),1.69-1.70(2H,m),3.07(2H,t,J=7.6Hz),3.28(2H,t,J=6.8Hz),3.74(2H,s),4.10(4H,s),4.30(2H,s),7.45(2H,d,J=8.3Hz),7.57(4H,s),7.67-7.85(6H,m).
【０３１４】
製造例12：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノブチル]ベンズアミド[化合物No.12]の合成
【０３１５】
実施例12-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(2-トリフルオロメトキシ)ベンジルアミノブチル]ベンズアミド[化合物No.12]の合成
実施例3-2で得られた化合物50.6mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、2-トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(アボカド社製)0.0290ml、オルトギ酸トリメチル0.0430mlを加えて室温で30分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム14.8mgを加え、室温で15分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩39.7mgを白色固体として得た。
【０３１６】
MS(FAB,Pos.):m/z=556 [M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.55-1.57(2H,m),1.68-1.70(2H,m),2.99(2H,br),3.26(2H,d,J=6.0Hz),3.71(2H,s),4.10(4H,s),4.20(2H,s),7.45-7.53(4H,m),7.56-7.59(1H,m),7.77-7.82(3H,m),8.53(1H,t,J=5.5Hz),9.24(2H,br).
【０３１７】
製造例13：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(4-メチルスルファニルベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.13]の合成
【０３１８】
実施例13-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-[4-(4-メチルスルファニルベンジルアミノ)ブチル]ベンズアミド[化合物No.13]の合成
実施例3-2で得られた化合物50.6mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、4-メチルチオベンズアルデヒド(東京化成社製)0.0270ml、オルトギ酸トリメチル0.0430mlを加えて室温で30分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム14.8mgを加え、室温で15分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩64.0mgを白色固体として得た。
【０３１９】
MS(FAB,Pos.):m/z=518[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.50-1.59(2H,m),1.61-1.70(2H,m),2.48(3H,s),2.88(2H,br),3.24(2H,d,J=5.8Hz),3.71(2H,s),4.07(2H,m),4.11(4H,s),7.29(2H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.4Hz),7.52(2h,d,J=8.2Hz),7.60(4H,s),7.77(2H,d,J=8.4Hz),8.52(1H,t,J=5.5Hz),9.09(2H,br).
【０３２０】
製造例14：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-{4-[(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)アミノ]ブチル}ベンズアミド[化合物No.14]の合成
【０３２１】
実施例14-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-{4-[(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)アミノ]ブチル}ベンズアミド[化合物No.14]の合成
実施例3-2で得られた化合物50.6mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、3-メチルピリジン-2-カルボキシアルデヒド24.2mg、オルトギ酸トリメチル0.0430mlを加えて室温で30分間攪拌した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム14.8mgを加え、室温で15分間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩59.3mgを白色固体として得た。
【０３２２】
MS(FAB,Pos.):m/z=487[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.56-1.61(2H,m),1.73-1.75(2H,m),2.29(3H,s),3.03-3.06(2H,m),3.27(2H,dd,J=6.3,12.4Hz),3.71(2H,s),4.12(4H,s),4.33(2H,t,J=5.8Hz),7.34-7.36(1H,m),7.54(2H,d,J=8.2Hz),7.61(4H,s),7.70(1H,d,J=7.8Hz),7.78(2H,d,J=8.2Hz),8.45(1H,d,J=3.7Hz),8.55(1H,t,J=5.5Hz),9.13(2H,br),12.68(3H,br).
【０３２３】
製造例15:4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノフェニル)ベンズアミド[化合物No.15]の合成
【０３２４】
実施例15-1: N,N-ジプロピル-N’-Boc-1,4-フェニレンジアミンの合成
N-Boc-1,4-フェニレンジアミン(フルカ社製)589mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム533mg、オルトギ酸トリメチル774μl、プロピオンアルデヒド510μlを加えて室温窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)により精製し、標記の化合物863mgを赤褐色液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=292[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.90(6H,t,J=7.6Hz),1.50(9H,s),1.57(4H,sext., J=7.6Hz), 3.18(4H,t,J=7.6Hz),6.22(1H,brs),6.58(2H,d,J=9.0Hz),7.15(2H,br).
【０３２５】
実施例15-2:4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノフェニル)ベンズアミド[化合物No.15]の合成
実施例2-2で得られた化合物300mgをDMF 10mlに溶解し、DCC 298mg、HOBt 195mg及び実施例15-1で得られた化合物185mgを加え室温で一晩撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し、1mol/l塩酸を加えて分液した。水層に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を塩酸処理後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)により精製し、標記の化合物の塩酸塩96.4mgを白色固体として得た。
【０３２６】
MS(FAB,Pos.):m/z=486[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.83(6H,t,J=6.9Hz),1.12-1.30(2H,m),1.66(2H,brs),3.44(4H,m),3.76(2H,s),4.16(4H,s),7.62(6H,brs),7.79(2H,brs),7.94(2H,d,J=7.6Hz),7.99(2H,brs),10.6(1H,brs),12.7(1H,brs),14.8(1H,brs).
【０３２７】
製造例16：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-{4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]ブチル}ベンズアミド[化合物No.16]の合成
【０３２８】
実施例16-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-{4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]ブチル}ベンズアミド[化合物No.16]の合成
実施例3-2で得られた化合物 30.0mgをメタノール0.6mlに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル30.0μl、酢酸 30.0μl、イソ吉草酸アルデヒド(東京化成社製)25.3μl、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 14.9mgを加え、室温で3時間攪拌した。
反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、１mol/l塩酸を加えて目的物を水層に移し、クロロホルムで洗浄した。再び１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥して塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩21.8mgを白色固体として得た。
【０３２９】
MS(FAB, Pos.):m/z=522[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(12H,d,J=6.1Hz),1.46-1.60(8H,m),1.67(2H,br),2.98-3.04(6H,m),3.28(2H,d,J=5.8Hz),3.71(2H,s),4.13(4H,s),7.54(2H,d, J=8.1Hz),7.61(4H,s),7.79(2H,d,J=8.2Hz),8.57(1H,t,J=5.8Hz),10.23(1H,brs).
【０３３０】
製造例17：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジメチルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.17]の合成
【０３３１】
実施例17-1：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジメチルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.17]の合成
実施例3-2で得られた化合物27.7mgを無水メタノール1.1mlに溶解し、36％ホルムアルデヒド水溶液(関東化学社製)0.0160ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム13.2mgを加え、酢酸でpHを5に調整した。室温で22時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣を固相抽出カラム(セップパック(登録商標）、tC18、ウォーターズ社製)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩16.4mgを白色固体として得た。
【０３３２】
MS(FAB,Pos.):m/z=410[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.51-1.54(2H,m),1.65(2H,m),2.73(6H,d,J=4.9Hz),3.03-3.04(2H,m),3.26(2H,d,J=5.6Hz),3.72(2H,s)
,4.08(4H,s),7.51(2H,d,J=8.5Hz),7.59(4H,s),7.77(2H,d,J=8.3Hz),8.52(1H,t,J=5.5Hz).
【０３３３】
製造例18：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-シクロへプチルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.18]の合成
【０３３４】
実施例18-1： 4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-シクロへプチルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.18]の合成
実施例3-2で得られた化合物30.0mgをメタノール0.6mlに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル30.0μl、酢酸 30.0μl、シクロヘプタノン(メルク社製)18.7μl、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 14.9mgを加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、１mol/l水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、１mol/l塩酸を加えて目的物を水層に移し、クロロホルムで洗浄した。再び１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、真空乾燥して塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩32.2mgを白色固体として得た。
【０３３５】
MS(FAB, Pos.):m/z=478[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.29-1.66(14H,m),2.00-2.03(2H,m),2.88(2H,br),3.06-3.12(1H,m),3.26(2H,d,J=6.1Hz),3.71(2H,s),4.13(4H,s),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.61(4H,s),7.78(2H,d,J=8.4Hz),8.57(1H,t,J=6.1Hz),8.69(1H,brs).
【０３３６】
製造例19：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.19]の合成
【０３３７】
実施例19-1：(4-ニトロベンジル)ジプロピルアミンの合成
市販の4-ニトロベンジルアミン塩酸塩(東京化成社製)1.82gをクロロホルム15mlに懸濁させた。そこへ1mol/l水酸化ナトリウム水溶液15mlを加えた。水層をクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を留去した。これを無水メタノール20mlに溶解させた。そこへプロピオンアルデヒド1.66ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.81g加えた。酢酸でpHを5に調整し、室温で21時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。1mol/l水酸化ナトリウムを加え、クロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)によって精製し、標記の化合物1.67gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.47(4H,sext.,J=7.3Hz),2.38(4H,t,J=7.1Hz),3.63(2H,s),7.52(2H,d,J=9.0Hz),8.16(2H,d,J=8.8Hz).
【０３３８】
実施例19-2：4-ジプロピルアミノメチルフェニルアミンの合成
実施例19-1で得られた化合物492mgをメタノール5.0ml、THF 2.5mlに溶解し、活性炭49.0mg、三塩化鉄6水和物(関東化学社製)4.90mgを加えて30分間加熱還流した。室温に戻し、ヒドラジン1水和物0.35mlを加えて3時間加熱還流した。反応後、セライトろ過し、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、標記の化合物437mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=207 [M+H]+
【０３３９】
実施例19-3：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.19]の合成
実施例19-2で得られた化合物57.2mgと実施例2-2で得られた化合物106mg、HOBt 162mgを無水DMF 2.5mlに溶解した。そこへPS-カルボジイミド(アルゴノート社製)419mgを加えて室温で12時間攪拌した。反応後、ろ過して、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解させ、1mol/l水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩18.3mgを黄色固体として得た。
【０３４０】
MS(FAB,Pos.):m/z=500 [M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.67-1.77(4H,m),2.88-2.93(4H,m),3.76(2H,s),4.14(4H,s),4.26(2H,d,J=5.2Hz),7.56(2H,d,J=8.5Hz),7.62(4H,s),7.88(2H,d,J=8.7Hz),7.91(2H,d,J=8.2Hz),10.18(1H,br),10.39(1H,s).
【０３４１】
製造例20：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.20]の合成
【０３４２】
実施例20-1：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.20]の合成
実施例1-3で得られた化合物39.8mg、ピリジン-2-アルデヒド(東京化成社製)16.1mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム18.9mgを加えた。酢酸でpHを5に調整し、室温で39.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解させ、1mol/l水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩7.00mgを黄色固体として得た。
【０３４３】
MS(FAB,Pos.):m/z=478 [M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.53-1.56(2H,m),1.61-1.69(4H,m),2.94-3.01(4H,m),3.04(2H,br),3.28(2H,d,J=6.0Hz),3.76(2H,s),3.95(2H,br),4.10(2H,s),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.60(2H,s),7.79(2H,d,J=8.2Hz),8.54(1H,t,J=5.5Hz),8.63-8.67(2H,m),9.83(1H,br).
【０３４４】
製造例21：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.21]の合成
【０３４５】
実施例21-1：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.21]の合成
実施例1-3で得られた化合物39.8mg、2-ホルミルチアゾール(東京化成社製)16.9mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム18.9mgを加えた。酢酸でpHを5に調整し、室温で39.5時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解させ、1mol/l水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩9.20mgを白色固体として得た。
【０３４６】
MS(FAB,Pos.):m/z=483[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.61-1.75(8H,m),3.00-3.05(6H,m),3.30-3.37(2H,m),3.81(2H,s),4.03(2H,s),4.12(2H,s),7.50-7.52(3H,m),7.59(2H,s),7.71(1H,d,J=3.4Hz),7.77(1H,d,J=3.4Hz),7.83(2H,d,J=8.4Hz),8.56(1H,t,J=5.6Hz),9.74(1H,br).
【０３４７】
製造例22：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノプロピル)ベンズアミド[化合物No.22]の合成
【０３４８】
実施例22-1:N-Boc-1,3-プロパンジアミンの合成
1,3-プロパンジアミン(関東化学社製)2.57gを無水ジクロロメタン75mlに溶解し、トリエチルアミン4.80ml、ジ-t-ブトキシジカーボネート3.78gを加えて室温窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応終了後これに水を加えて撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物3.15gを無色液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=175[M+H]+
【０３４９】
実施例22-2:N,N-ジプロピル-N’-Boc-1,3-プロパンジアミンの合成
実施例22-1で得られた化合物1.50gを無水メタノール20mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.62g、オルトギ酸トリメチル2.35ml、プロピオンアルデヒド1.55mlを加えて室温窒素雰囲気下で3日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物2.67gを無色液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=259[M+H]+
【０３５０】
実施例22-3:N,N-ジプロピル-1,3-プロパンジアミンの合成
実施例22-2で得られた化合物2.67gを無水メタノール2.0mlに溶解し、4mol/l 塩化水素／ジオキサン溶液20.0mlを加えて室温で1時間半撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。蒸留水、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物726mgを淡黄色液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=159[M+H]+
【０３５１】
実施例22-4:4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノプロピル)ベンズアミド[化合物No.22]の合成
実施例2-2で得られた化合物190mgをDMF 3.0mlに溶解し、DCC 189mg、HOBt 124mg及び実施例22-3で得られた化合物96.9mgを加え室温で一晩撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し、1mol/l塩酸を加えて分液した。水層に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を塩酸処理後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)により精製し、標記の化合物の塩酸塩84.8mgを白色固体として得た。
【０３５２】
MS(FAB,Pos.):m/z=452[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.65(4H,sext.,J=7.3Hz),1.86-1.94(2H,m),2.95-2.99(4H,m),3.04-3.09(2H,m),3.32(2H,m),3.72(2H,s),4.13(4H,s),7.54(2H,d,J=8.4Hz),7.60(4H,s),7.78(2H,d,J=8.4Hz),8.68(1H,t,J=5.8Hz),10.2(1H,brs).
【０３５３】
製造例23:4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノ-2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミド[化合物No.23]の合成
【０３５４】
実施例23-1:N-Boc-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミンの合成
2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン(アルドリッチ社製)2.00gを無水ジクロロメタン100mlに溶解し、トリエチルアミン2.70ml、ジ-t-ブトキシジカーボネート2.14gを加えて室温窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応終了後これに水を加えて撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物1.76gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=203[M+H]+
【０３５５】
実施例23-2:(N,N-ジプロピル-N’-Boc)-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミンの合成
実施例23-1で得られた化合物501mgを無水メタノール5.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム467mg、オルトギ酸トリメチル677μl、プロピオンアルデヒド447μlを加えて室温窒素雰囲気下で3日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物740mgを淡黄色液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=287[M+H]+
【０３５６】
実施例23-3:N,N-ジプロピル-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミンの合成
実施例23-2で得られた化合物740mgを無水メタノール3.0mlに溶解し、4mol/l 塩化水素／ジオキサン溶液15.0mlを加えて室温で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。蒸留水、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物351mgを無色液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=187[M+H]+
【０３５７】
実施例23-4:4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノ-2,2-ジメチルプロピル)ベンズアミド[化合物No.23]の合成
実施例2-2で得られた化合物100mgをDMF 2.0mlに溶解し、DCC 55.4mg、HOBt 36.3mg及び実施例23-3で得られた化合物50.0mgを加え室温で一晩撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し、1mol/l塩酸を加えて分液した。水層に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を塩酸処理後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)により精製し、標記の化合物の塩酸塩17.5mgを白色固体として得た。
【０３５８】
MS(FAB,Pos.):m/z=480[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.09(6H,s),1.61-1.78(4H,m),3.02-3.03(6H,m),3.26-3.27(2H,m),3.72(2H,s),4.12(4H,s),7.58(2H,d,J=8.2Hz),7.61(4H,s),7.82(2H,d,J=8.2Hz),8.61-8.63(1H,m),9.18(1H,brs).
【０３５９】
製造例24：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンゼンスルホンアミド[化合物No.24]の合成
【０３６０】
実施例24-1：2-ベンジルイソインドール-1,3-ジオンの合成
ベンジルアミン(東京化成社製)1.00gを精製水20mlに溶解し、N-カルボエトキシフタルイミド(東京化成社製)3.06gと炭酸ナトリウム2.47gを加えて3時間室温で攪拌した。反応終了後濾過して残渣を精製水で洗浄した。これを60℃で真空乾燥し、標記の化合物1.82gを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=238[M+H]+
【０３６１】
実施例24-2：4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)ベンゼンスルホニルクロリドの合成
実施例24-1で得られた化合物330mgをクロロホルムに溶解し、氷冷下クロル硫酸(キシダ化学社製)0.177mlを加えた。室温で2日間攪拌し、濃縮、乾燥した。これに五塩化リン300mgを徐々に加えた。これを加熱して80℃とし、4時間攪拌した。
反応終了後、放冷した。反応液を氷水へ滴下した。生成物をクロロホルムで抽出し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して、標記の化合物440mgを黄白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=336[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=4.95(2H,s),7.66-7.68(2H,m),7.74-7.77(2H,m),7.87-7.90(2H,m),7.99-8.01(2H,m).
【０３６２】
実施例24-3：4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例24-2で得られた化合物150mgをクロロホルム10mlに溶解し、実施例1-2で得られた化合物131mg、トリエチルアミン0.224mlを加え、室温で15分攪拌した。水を加えて抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して、標記の化合物160mgを無色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=472[M+H]+
【０３６３】
実施例24-4：4-アミノメチル-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例24-3で得られた化合物160mgへ40％メチルアミン／メタノール溶液(東京化成社製)を2.0ml加え、室温で40時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して標記の化合物114mgを無色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=342[M+H]+
【０３６４】
実施例24-5：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンゼンスルホンアミド[化合物No.24]の合成
実施例24-4で得られた化合物114mgを無水メタノール7.0mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド73.0mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム42.0mg、酢酸0.1mlを順に加えた。室温で2日間攪拌し、メタノールを留去してから1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を1.8ml加えた。クロロホルムで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩160mgを白色固体として得た。
【０３６５】
MS(FAB,Pos.):m/z=502[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.4Hz),1.40-1.44(2H,m),1.60-1.70(6H,m),2.67-2.72(2H,m),2.93-3.01(6H,m),3.76-3.80(2H,m),4.14-4.16(4H,m),7.48-7.84(8H,m),9.94(1H,brs).
【０３６６】
製造例25：N-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N',N'-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.25]の合成
【０３６７】
実施例25-1：4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)ベンズアルデヒドの合成
4-(アミノメチル)-安息香酸メチル塩酸塩(アルドリッチ社製)773mgをTHF 50mlに溶解し、氷冷下水素化アルミニウムリチウム300mgを徐々に加えた。室温で3時間攪拌した後に氷冷して、濃水酸化ナトリウム水溶液を泡が出なくなるまで徐々に加えた。溶媒にクロロホルムを用いてセライト濾過を行い、濾液を濃縮、乾燥した。これを精製水10mlとTHF 10mlに溶解し、氷冷した後にN-カルボエトキシフタルイミド1.26gと炭酸ナトリウム900mgを加えた。室温で4時間攪拌した後にTHFを留去し、クロロホルムを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去して残渣をさらに真空乾燥した。次にこの化合物をクロロホルム20mlに溶解し、二酸化マンガン5.0gを加えて室温で3時間攪拌した。セライト濾過の後に濾液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)によって精製し、標記の化合物259mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=266[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.92(2H,s),7.58(2H,d,J=8.3Hz),7.72-7.76(2H,m),7.83-7.89(4H,m)9.98(1H,s).
【０３６８】
実施例25-2：2-{4-[(4-ジプロピルアミノブチルアミノ)メチル]ベンジル}イソインドール-1,3-ジオンの合成
実施例25-1で得られた化合物103mgを無水メタノール10mlに溶解し、実施例1-2で得られた化合物の塩酸塩114mgを加えた。そこへトリエチルアミン0.108 mlと無水硫酸マグネシウム3gを加えて室温で1時間攪拌した。セライト濾過で無水硫酸マグネシウムを除き、メタノールを留去して真空ポンプで乾燥した。これを無水メタノール10mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム22.0mgを徐々に加えた。これを室温へ戻し1時間攪拌した。反応終了後メタノールを留去し、水とクロロホルムを加えて有機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物60.3mgを淡黄色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=420[M+H]+
【０３６９】
実施例25-3：[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)ベンジル]-(4-ジプロピルアミノブチル)カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例25-2で得られた化合物60.3mgをクロロホルムに溶解し、そこへジ-t-ブトキシジカーボネート47.0mgを加えた。室温で30分攪拌した後に濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)によって精製し、標記の化合物70.0mgを無色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=522[M+H]+
【０３７０】
実施例25-4：(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノブチル)カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例25-3で得られた化合物70.0mgへ40％メチルアミン／メタノール溶液を3.0ml加え、室温で14時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて水層をクロロホルム抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して標記の化合物65.5mgを無色粘性液体として得た。
【０３７１】
実施例25-5：N-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N',N'-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.25]の合成
実施例25-4で得られた化合物45.5mgを無水メタノール3.0mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド25.0mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム15.0mg、酢酸0.1mlを順に加えた。室温で15時間攪拌し、メタノールを留去してから1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を1.0ml加えた。クロロホルムで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩28.0mgを白色固体として得た。
【０３７２】
MS(FAB,Pos.):m/z=452[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.62-1.78(8H,m),2.83(2H,brs),2.93-3.04(8H,m),3.67(2H,s),4.05-4.10(2H,m),4.11(4H,s),7.46-7.50(4H,m),7.60-7.64(4H,m),9.40(2H,brs),10.24(1H,brs),14.68(1H,brs).
【０３７３】
製造例26：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.26]の合成
【０３７４】
実施例26-1：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.26]の合成
実施例1-4で得た化合物53.8mgをメタノール0.8mlに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル50μl、酢酸50μl、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド(アルドリッチ社製)28.5mgを加え室温で10分攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム24.4mgを加えて室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製し、精製後塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩10.0mgを淡黄色固体として得た。
【０３７５】
MS(FAB,Pos.)m/z=480[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.50-1.56(2H,m),1.62-1.74(6H,m),2.94(4H,dt,J=4.6,2.6Hz),3.02-3.06(2H,m),3.27(2H,q,J=6.4Hz),3.71(3H,s),3.75(2H,s),4.09(2H,s),4.17(2H,s),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.54(2H,d,J=8.2Hz),7.64(2H,s),7.79(1H,d,J=8.4Hz),8.59(1H,t,J=5.5Hz),10.32(1H,brs).
【０３７６】
製造例27：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.27]の合成
【０３７７】
実施例27-1：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.27]の合成
実施例1-4で得た化合物53.8mgをメタノール0.8mlに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル50μl、酢酸50μl、ピラゾール-3-カルボキシアルデヒド(メルク社製)24.9mgを加え室温で10分攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム24.4mgを加えて室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製し、塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩26.1mgを白色固体として得た。
【０３７８】
MS(FAB,Pos.):m/z=466[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.53-1.69(8H,m),2.95(4H,brs),3.05(2H,brs),3.25-3.40(2H,m),3.55(2H,s),3.58(2H,s),3.62(2H,s),6.27(1H,s),7.04(2H,s),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.81(2H,d,J=8.2Hz),8.51(1H,t,J=5.5Hz).
【０３７９】
製造例28：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-((2R)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.28]の合成
【０３８０】
実施例28-1：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-((2R)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.28]の合成
実施例1-4で得た化合物53.8mgをメタノール0.8mlに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル50μl、酢酸50μl、N-Boc-D-プロリナール(アルドリッチ社製)25.7mgを加え室温で10分攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム24.4mgを加えて室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製した。これをメタノール500μlに溶解し、4mol/l塩化水素／ジオキサン溶液500μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製し、標記化合物の塩酸塩33.9mgを白色固体として得た。
【０３８１】
MS(FAB,Pos.)m/z=469[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.45-1.58(3H,m),1.63-1.73(6H,m),1.83-1.94(2H,m),2.00-2.05(1H,m),2.77(1H,dd,J=3.8,9.9Hz),2.90-2.98(5H,m),3.03-3.07(2H,m),3.09-3.23(1H,m),3.28(2H,m),3.60-3.86(4H,m),3.95(1H,d,J=15.6Hz),4.15(1H,d,J=15.6Hz),7.45(2H,d,J=8.2Hz),7.49(2H,s),7.78(2H,d,J=8.2Hz),8.58(1H,t,J=5.6Hz),8.94(1H,brs),9.82(1H,brs),10.21(1H,brs).
【０３８２】
製造例29：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-((2S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.29]の合成
【０３８３】
実施例29-1：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-((2S)-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.29]の合成
実施例1-4で得た化合物53.8mgをメタノール0.8mlに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル50μl、酢酸50μl、N-Boc-L-プロリナール(アルドリッチ社製)25.7mgを加え室温で10分攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム24.4mgを加えて室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製した。これをメタノール500μlに溶解し、4mol/l塩化水素／ジオキサン溶液500μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製し、標記化合物の塩酸塩20.5mgを淡褐色固体として得た。
【０３８４】
MS(FAB,Pos.) m/z=469[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.47-1.58(3H,m),1.63-1.73(6H,m),1.83-1.91(2H,m),2.02-2.05(1H,m),2.78(1H,dd,J=3.8,9.9Hz),2.91-2.98(5H,m),3.03-3.07(2H,m),3.09-3.23(1H,m),3.26-3.30(2H,m),3.57-3.71(2H,m),3.81(2H,d,J=14.0Hz),3.96(1H,d,J=15.6Hz),4.15(1H,d,J=15.6Hz),7.45(2H,d,J=8.2Hz),7.49(2H,s),7.78(2H,d,J=8.2Hz),8.59(1H,t,J=5.6Hz),8.97(1H,brs),9.85(1H,brs),10.25(1H,brs).
【０３８５】
製造例30：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.30]の合成
【０３８６】
実施例30-1：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.30]の合成
実施例1-4で得た化合物53.8mgをメタノール0.8mlに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル50μl、酢酸50μl、4-メチル-5-イミダゾールカルボキシアルデヒド(アルドリッチ社製)28.5mgを加え室温で10分攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム24.4mgを加えて室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製し、精製後塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩33.5mgを白色固体として得た。
【０３８７】
MS(FAB,Pos.) m/z=480[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.81(6H,t,J=7.3Hz),1.32-1.43(6H,m),1.51(2H,quint.,J=7.1Hz),2.04(3H,br),2.28(4H,t,J=7.1Hz),2.35(2H,t,J=7.1Hz),3.24(2H,dd,J=6.8,5.9Hz),3.31-3.47(2H,m),3.56(4H,br),6.85(1H,br),7.10(1H,br),7.47(2H,d,J=7.8Hz),7.51(1H,s),7.78(2H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,t,J=5.9Hz).
【０３８８】
製造例31：(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-(4-ジプロピルアミノピペリジン-1-イル)メタノン[化合物No.31]の合成
【０３８９】
実施例31-1：4-N,N-ジプロピルアミノピペリジンの合成
4-アミノ-1-ベンジルピペリジン(アクロス社製)571mgをメタノール9.0mlに溶解し、これにオルトギ酸トリメチル570μl、プロピオンアルデヒド645μlを加え、室温で14時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶かし、1mol/l水酸化ナトリウムで洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製した。これをエタノール50mlに溶解し、10%パラジウム-炭素50.0mgを加えて脱気、窒素置換を3回繰り返した後、脱気、水素置換を3回繰り返し行い、室温で一晩攪拌した。一旦セライトろ過によりパラジウム触媒を除去した後、再び10%パラジウム-炭素50.0mgを加え、脱気、窒素置換を3回繰り返し行った後、脱気、水素置換を3回繰り返し行い、室温で一晩攪拌した。反応終了後、セライトろ過しろ液を減圧下で溶媒留去して、残渣を真空乾燥することにより標記化合物145.9mgを黄色液体として得た。
MS(FAB, Pos.)m/z=185[M+H]+
【０３９０】
実施例31-2：(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-(4-ジプロピルアミノピペリジン-1-イル)メタノン[化合物No.31]の合成
実施例2-2で得られた化合物31.2mg、DCC 30.0mg、HOBt 20.5mgをDMF 0.5mlに溶解して15分攪拌し、実施例31-1で得た化合物25.6mgを加えて室温で5時間攪拌した。反応終了後減圧下で溶媒を留去して残渣を1mol/l塩酸に溶解し、クロロホルムで不純物を取り除いた。水層にクロロホルムを加え、1mol/l水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にしてクロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製し、これを塩酸処理することにより標記化合物の塩酸塩9.9mgを白色固体として得た。
【０３９１】
MS(FAB, Pos.) m/z=478[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.93(6H,t,J=7.3Hz),1.63-1.74(6H,m),1.94-2.14(2H,br),2.74-2.86(1H,br),2.91-3.00(2H,br),3.09-3.17(3H,m),3.49-3.60(2H,m),3.73(2H,s),4.18(4H,s),4.54-4.63(1H,br),7.28(2H,d,J=8.2Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.56(2H,s).
【０３９２】
製造例32:(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-メタノン[化合物No.32]の合成
【０３９３】
実施例32-1: 4-(4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾイル)-ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの合成
実施例2-2で得られた化合物 500mgをDMF 10mlに溶解し、WSCI塩酸塩 257mg、HOBt 181mg及び1-Bocピペラジン(アルドリッチ社製)249mgを加え室温で3日間撹拌した。反応終了後溶媒を留去、クロロホルムに溶解し抽出した。蒸留水、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)により精製し、標記の化合物111mgを黄色油状物として得た。
【０３９４】
MS(FAB,Pos.):m/z=480[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=1.40(9H,s),3.25-3.44(8H,m),3.54(2H,s),3.63(4H,s),7.02(4H,s),7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.47(2H,d,J=8.2Hz).
【０３９５】
実施例32-2: (4-{[ビス-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ピペラジン-1-イル-メタノンの合成
実施例32-1で得られた化合物111mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、4mol/l 塩化水素／ジオキサン溶液3.0mlを加えて室温で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで洗浄した。水層を乾固しクロロホルムで共沸して標記の化合物48.5mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=380[M+H]+
【０３９６】
実施例32-3:(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-メタノン[化合物No.32]の合成
実施例32-2で得られた化合物48.8mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム16.2mg、オルトギ酸トリメチル21.1μl、プロピオンアルデヒド13.9μlを加えて窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を塩酸処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)により精製、標記の化合物の塩酸塩33.2mgを白色固体として得た。
【０３９７】
MS(FAB,Pos.):m/z=422[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.93(3H,s),1.68-1.74(2H,m),3.03-3.08(4H,m),3.39-3.62(6H,m),3.74(2H,s),4.17(4H,s),7.32(2H,d,J=8.2Hz),7.42(2H,d,J=8.2Hz),7.56(4H,s).
【０３９８】 
製造例33：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.33]の合成
【０３９９】
実施例33-1：(3-ニトロ-ベンジル)ジプロピルアミンの合成
市販の3-ニトロベンジルアミン塩酸塩(東京化成社製)1.62gをクロロホルム15mlに懸濁させた。そこへ1mol/l水酸化ナトリウム水溶液15mlを加えた。水層をクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を留去した。これを無水メタノール25mlに溶解させた。そこへプロピオンアルデヒド1.49ml、オルトギ酸トリメチル2.82ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.62g加えた。室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。水を加え、クロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)によって精製し、標記の化合物608.1mgを黄色油状物として得た。
【０４００】
MS(FAB,Pos.): m/z= 237[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.48(4H,sext.,J=7.3Hz),2.39(4H,t,J=7.1Hz),3.63(2H,s),7.46(1H,t,J=8.1Hz),7.69(1H,d,J=7.6Hz),8.08(1H,d,J=5.9Hz),8.22(1H,s).
【０４０１】
実施例33-2：3-ジプロピルアミノメチルアニリンの合成
実施例33-1で得られた化合物595mgをメタノール6.0ml、THF 3.0mlに溶解し、活性炭59.0mg、三塩化鉄6水和物(関東化学社製)5.90mgを加えて30分間加熱還流した。室温に戻し、ヒドラジン1水和物0.43mlを加えて24時間加熱還流した。反応後、セライトろ過し、溶媒を留去した。水を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)によって精製し、標記の化合物343.9mgを黄色油状物として得た。
【０４０２】
MS(FAB,Pos.): m/z= 207[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.92-1.94(4H,m),2.89(4H,t,J=8.2Hz),3.72(2H,br),3.78(2H,br),6.63(1H,dd,J=1.7,8.0Hz),6.72(1H,d,J=7.3Hz),6.90(1H,brs),7.11(1H,t,J=7.8Hz).
【０４０３】
実施例33-3：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(3-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.33]の合成
実施例33-2で得られた化合物51.6mgと実施例2-2で得られた化合物117mg、HOBt 50.0mgを無水DMF 2.5mlに溶解した。そこへPS-カルボジイミド(アルゴノート社製)373.1mgを加えて室温で17時間攪拌した。反応後、ろ過して、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解させ、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、塩酸処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物の塩酸塩18.5mgを白色固体として得た。
【０４０４】
MS(FAB,Pos.): m/z= 500[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.73(4H,sept.,J=7.2Hz),2.94-2.96(4H,br),3.76(2H,s),4.14(4H,s),4.30(2H,brs),7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.45(1H,t,J=7.9Hz),7.60(2H,d,J=2.7Hz),7.62(4H,s),7.75(1H,d,J=9.0Hz),7.92(2H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,s),10.16(1H,br),10.40(1H,s).
【０４０５】
製造例34：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)ベンズアミド[化合物No.34]の合成  
【０４０６】
実施例34-1：(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-ニトロベンジル)アミンの合成
市販の4-ニトロベンジルアミン塩酸塩(東京化成社製)647mgをクロロホルム15mlに懸濁させた。そこへ1mol/l水酸化ナトリウム水溶液10mlを加えた。水層をクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、溶媒を留去した。これを無水メタノール20mlに溶解させた。そこへ2-イミダゾールカルボキシアルデヒド495mgとオルトギ酸トリメチル1.13mlを加えて室温で15時間攪拌した。その後、氷冷して水素化ホウ素ナトリウム389mgを加えて氷冷下で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去して水を加えてクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、標記の化合物733mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=233[M+H]+
【０４０７】
実施例34-2：(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-ニトロベンジル)カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例34-1で得られた化合物733mgをクロロホルム15mlに溶解し、そこへジ-t-ブチルジカルボネートを1.51g加えた。室温で1時間攪拌した後に濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)によって精製し、標記の化合物993mgを淡黄色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=333[M+H]+
【０４０８】
実施例34-3：(4-アミノベンジル)-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例34-2で得られた化合物325mgをエタノール15mlに溶解し、これを氷冷して10％パラジウム-炭素(三津和化学薬品社)300mgを注意深く加え、水素雰囲気下で30分間撹拌した。セライト濾過を行い、濾液を濃縮することで、標記の化合物233mgを淡赤白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=303[M+H]+
【０４０９】
実施例34-4：[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)ベンジル]-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例34-3で得られた化合物150mgをDMF 3.0mlに溶解し、これに実施例2-2で合成した化合物140mgを加えた。この混合溶液へHOBt 79.0mg、PS-カルボジイミド(アルゴノート社製)681mgを加え、室温で18時間攪拌した。反応終了後、PS-カルボジイミドを濾過し、濾液のDMFを留去してからクロロホルムを加え、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで無水し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製することで標記の化合物105mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=596[M+H]+
【０４１０】
実施例34-5：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)ベンズアミド[化合物No.34]の合成
実施例34-4で得られた化合物105mgをメタノール10mlに溶解し、これに1mol/l塩酸を2.0ml加えて室温で5分攪拌した。これを濃縮して乾燥し、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製し、標記の化合物の塩酸塩を64mgの白色固体として得た。
【０４１１】
MS(FAB,Pos.):m/z=496[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=3.78(2H,s),4.15(4H,s),4.29(2H,s),4.53(2H,s),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.62(2H,d,J=8.2Hz),7.62(4H,s),7.73(2H,s),7.85(2H,d,J=8.7Hz),7.92(2H,d,J=8.2Hz),10.3(3H,s),14.6-14.9(4H,brs).
【０４１２】
製造例35:[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ベンジル]ジプロピルアミン[化合物No.35]の合成
【０４１３】
実施例35-1:4-{[N-Boc(N-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステルの合成
実施例1-1で得られた化合物2.00gをメタノール40mlに溶解し、WSCI塩酸塩 1.74g、HOBt 1.22gを加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物2.42gを無色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=346[M+H]+
【０４１４】
実施例35-2:4-{[N-Boc(N-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルアルコールの合成
実施例35-1で得られた化合物2.42gを無水THF 5.0mlに溶解し、氷浴中水素化アルミニウムリチウム799mgを加え室温で2時間撹拌した。反応終了後メタノール、次いで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製、標記の化合物1.76gを無色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=318[M+H]+
【０４１５】
実施例35-3：4-(N,N-ジプロピルアミノ)メチルフェノールの合成
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（東京化成社製）1.00gをメタノールに溶解し、これにジプロピルアミン1.24ml、オルトギ酸トリメチル1.0ml、酢酸500μlを加えて室温で15分間攪拌した。0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム773mgを加えた後、室温で6時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去して残渣をクロロホルムに溶かし、水を加えて1mol/l水酸化ナトリウム水溶液でｐHを約7に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製し、標記化合物76.8mgを淡黄色固体として得た。
MS(FAB, Pos.) :m/z= 208[M+1]+
【０４１６】
実施例35-4:[4-(4-{[N-Boc(N-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ベンジル]ジプロピルアミンの合成
実施例35-2で得られた化合物107mgをTHF 2.0mlに溶解し、実施例35-3で得られた化合物76.8mg、トリフェニルホスフィン177mg、ジエチルアゾジカルボキシレート(東京化成社製)305μlを加え室温で一晩撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し抽出した。飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製、標記の化合物28.4mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=507[M+H]+
【０４１７】
実施例35-5:[4-(4-{[N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ベンジル]ジプロピルアミンの合成
実施例35-4で得られた化合物28.4mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、4mol/l 塩化水素／ジオキサン溶液1.00mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。蒸留水、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物20.4mgを黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=407[M+H]+
【０４１８】
実施例35-6:[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ベンジル]ジプロピルアミン[化合物No.35]の合成
実施例35-5で得られた化合物20.4mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム9.50mg、酢酸2.0ml、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド9.60mgを加えて窒素雰囲気下室温で6時間半撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣を塩酸処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)により精製、標記の化合物の塩酸塩4.50mgを白色固体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=487[M+H]+
【０４１９】
製造例36：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ナフタレン-1-カルボン酸(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミド[化合物No.36] の合成
【０４２０】
実施例36-1：メチル4-ブロモメチル-1-ナフタレンカルボン酸の合成
市販の4-メチル-1-ナフタレンカルボン酸(東京化成社製)251mgをメタノール7.5mlに溶解し、氷冷下で塩化水素ガスを5分間通気した。その後に室温で19時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解後、1mol/l 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。これを四塩化炭素8.0mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド253mg及びアゾビスイソブチロニトリル22.1mgを加え、70℃で6時間撹拌した。反応終了後、グラスフィルターで固体を除去し、濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、1mol/l 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して減圧乾燥することにより標記の化合物364mgを淡黄色油状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=279,281[M+H]+
1H-NMR(60MHz,CDCl3):δ=3.94(3H,s),4.86(3H,s),7.35-7.68(3H,m),7.88-8.21(2H,m),8.66-8.89(1H,m).
【０４２１】
実施例36-2：メチル4-アミノメチル-1-ナフタレンカルボン酸の合成
実施例36-1で得られた化合物328mgをDMF 7.2mlに溶解し、フタルイミドカリウム359mgを加え、室温で12時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解した後、蒸留水、1mol/l 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、白色固体281mgを得た。この固体1.50gをメタノール30mlに溶解し、ヒドラジン1水和物7.5mlを加え60℃に加熱した。メタノール30mlをさらに加え、続けて60℃で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解した。これを蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を真空乾燥することにより、標記の化合物789mgを淡黄色固体として得た。
【０４２２】
MS(FAB,Pos.):m/z=216[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.00(3H,s),4.39(2H,s),7.55(1H,d,J=7.6Hz),7.57-7.65(2H,m),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=7.3Hz),8.97(1H,d,J=8.5Hz).
【０４２３】
実施例36-3：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルの合成
実施例36-2で得られた化合物390mgに無水メタノール 20mlを加えて溶解し、イミダゾール-2-カルボキシアルデヒド453mg,シアノ水素化ホウ素ナトリウム341mg、更に酢酸を0.5ml加えpHを5に調節して18時間攪拌した。反応後、メタノールを留去し、1mol/l水酸化ナトリウム20mlを加えてクロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、乾燥して標記の化合物680mgを白色固体として得た。
【０４２４】
MS(FAB,Pos.):m/z=376[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=3.49(4H,s),4.00(3H,s),4.14(2H,s),7.06(4H,s),7.51-7.64(3H,m),8.06(1H,d,J=7.6Hz),8.30(1H,d,J=7.8Hz),8.90(1H,d,J=7.8Hz).
【０４２５】
実施例36-4：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ナフタレン-1-カルボン酸の合成
実施例36-3で得られた化合物675mgにメタノール7.0ml,1mol/l水酸化ナトリウム7.0mlを加えて1時間攪拌した。反応後、1mol/l塩酸を8.0ml加えて溶液のpHを4にして、溶媒を留去した。残渣をメタノールで洗浄した。乾燥して標記の化合物677mgを白色固体として得た。
【０４２６】
MS(FAB,Pos.):m/z= 362[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=4.12(4H,s),4.17(2H,s),7.30(4H,s),7.58-7.66(3H,m),8.02(1H,d,J=7.5Hz),8.07(1H,d,J=7.3Hz),8.78(1H,d,J=8.1Hz).
【０４２７】
実施例36-5：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ナフタレン-1-カルボン酸(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミド[化合物No.36]の合成
実施例36-4で得られた化合物130mgをDMF 3.0mlに溶解し、DCC 60.0mg、HOBt 40.0mgを加え、室温で2時間撹拌した。実施例19-2で得られた化合物50.0mgを室温下で加え、一晩撹拌した。反応終了後、G4グラスフィルターにより不溶物を除き、溶媒を留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/l塩酸で洗浄した。有機層に塩酸を加えて分液し、水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを12に調整した。その水層をクロロホルムで抽出し、有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した後、塩酸処理をした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製することにより、標記の化合物の塩酸塩17.4mgを白色泡状化合物として得た。
【０４２８】
MS(FAB,Pos.):m/z=550[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.73(4H,br),2.92(4H,br),4.20(4H,br),4.27(2H,br),7.47(4H,s),7.59(4H,m)7.67(1H,d,J=7.2Hz),7.80(1H,d,J=7.3Hz),7.89(2H,d,J=8.5Hz),8.13(2H,m),10.44(1H,br),10.74(1H,br).
【０４２９】
製造例37：(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-[4-(1-プロピルブチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン[化合物No.37] の合成
【０４３０】
実施例37-1：(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-[4-(1-プロピルブチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン[化合物No.37] の合成
実施例32-2で得られた化合物 57.7mg をメタノール 1.73ml に溶解させ、4-ヘプタノン(東京化成社製) 30.7μl、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 13.8mg、トリエチルアミン 76.5μlを加え、酢酸にてpHを5に調整し室温にて７日間撹拌した。反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩27.7 mg を淡黄色固体として得た。
【０４３１】
MS(FAB,Pos.):m/z= 478[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.86(6H,t,J=7.1Hz),1.21-1.82(12H,m),3.04-3.55(5H,m),3.74(2H,s),4.16(4H,s),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.57(4H,s).
【０４３２】
製造例38： (4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イル)-メタノン[化合物No.38] の合成
【０４３３】
実施例38-1：(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イル)-メタノン[化合物No.38]の合成
実施例32-3で得られた化合物 57.7mg をメタノール 1.73ml に溶解させ、シクロヘキサノン 21.6mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム13.8mg、トリエチルアミン 76.5μl を加え、酢酸にてｐHを5に調整し室温にて７日間撹拌した。反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩7.9 mgを淡黄色固体として得た。
【０４３４】
MS(FAB,Pos.):m/z= 462[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.00-2.18(15H,m),3.02-3.16(4H,m),3.71(2H,s),4.13(4H,s),7.33(2H,d,J=8.1Hz),7.45(2H,d,J=8.1Hz),7.56(4H,s).
【０４３５】
製造例39：(4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミン[化合物No.39]の合成
【０４３６】
実施例39-1：2-{4-[(4-ジプロピルアミノメチルフェニルアミノ)メチル]ベンジル}イソインド-ル-1，3-ジオンの合成
実施例25-1で得られた化合物17.6mg、実施例19-2で得られた化合物13.2mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム8.7mgを無水メタノール1.0mlに溶解した。続いて酢酸を加えてpH5にした後、室温にて4時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィ-(クロロホルム／メタノール)にて精製し、標記の化合物72.9mgを黄色固体として得た。
【０４３７】
MS(FAB,Pos.)：m/z=456 [M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.84(6H,t,J=7.6Hz),1.47(4H,tq,J=7.1,7.6Hz),2.35(4H,t,J=7.1Hz),3.46(2H,brs),4.27(2H,s),4.84(2H,s),6.56(2H,d,J=8.5Hz),7.09(2H,d,J=8.3Hz),7.32(2H,d,J=8.1Hz),7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.69-7.73(2H,m),7.83-7.86(2H,m).
【０４３８】
実施例39-2：(4-アミノメチルベンジル)-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミンの合成
実施例39-1で得られた化合物521.6mgをメタノール15mlに溶解させ、ヒドラジン1水和物0.11mlを加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応溶液に１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、標記の化合物372mgを黄色固体として得た。
MS(FAB,Pos.)：m/z=326 [M+H]+
【０４３９】
実施例39-3：(4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミン[化合物No.39]の合成
実施例39-2で得られた化合物57.3mgをメタノール2.5mlに溶解させ、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド158mgを加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム68.4mgを加えた。反応溶液に酢酸を加えてpH5に調整した後、室温にて17時間攪拌した。反応溶液に１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、10%塩化水素／メタノール溶液を加え、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム／メタノール／水)にて精製し、標記の化合物55.2mgを黄色固体として得た。
【０４４０】
MS(FAB,Pos.)：m/z=514 [M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.65(4H,m),2.87(4H,m),3.68(2H,brs),3.70(6H,s),4.09(2H,brs),4.10(4H,brs),4.22(2H,brs),6.58(2H,d,J=8.7Hz),7.21(2H,d,J=8.7Hz),7.24(4H,s),7.47-7.51(4H,m).
【０４４１】
製造例40：4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.40]の合成
【０４４２】
実施例40-1：4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}安息香酸の合成
市販のアミノメチル安息香酸メチルエステル(東京化成社製)278mgをメタノール9mlに溶解し、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド(アルドリッチ社製)407mg及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム 317mgを加えた。酢酸でpHを5付近に調整し、室温で3日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解した後、1mol/l水酸化ナトリウムで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。この残渣をメタノール6.0mlに溶解し、1mol/l水酸化ナトリウムを加えて室温で6時間撹拌した。反応終了後、1mol/l塩酸6.0mlを加え、溶媒を留去した後、エタノールを加え不溶物を除去し、溶媒留去、乾燥することにより標記の化合物519mgを淡黄色泡状物として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=340[M+H]+
【０４４３】
実施例40-2：4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノブチル)ベンズアミド[化合物No.40]の合成
実施例40-1で得られた化合物75.0mgをDMF 2.0mlに溶かし、DCC 46.0mg、HOBt 36.0mgを加えて、6時間攪拌した。実施例1-2で得られた化合物76.0mgのDMF溶液を反応系に加え、15時間攪拌した。反応終了後、DMFを留去し、クロロホルムに溶解し1mol/l塩酸で抽出した。水層に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して塩酸処理した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)により精製して標記の化合物の塩酸塩23.9mgを白色固体として得た。
【０４４４】
MS(FAB,Pos.):m/z= 494[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.89(6H,t,J=7.4Hz),1.22-1.70(8H,m),2.99(4H,t,J=8.2Hz),3.07(2H,t,J=7.0Hz),3.72(6H,s),3.78(2H,s),4.09(4H,s),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.49(4H,d,J=8.1Hz),7.76(2H,d,J=8.4Hz).
【０４４５】
製造例41：4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.41]の合成
【０４４６】
実施例41-1:4-{[ビス(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.41]の合成
実施例2-2で得られた化合物100mg をDMF 2.0mlに溶かし、DCC 73.0mg、HOBt 36.0mgを加えて、15時間攪拌した。実施例19-2で得られた化合物73.0mgのDMF溶液1.0mlを反応系に加え、24時間攪拌した。反応終了後DMFを留去し、クロロホルムに溶解し、1mol/l塩酸で抽出した。水層に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して塩酸処理した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)により精製して標記の化合物の塩酸塩14.2mgを白色固体として得た。
【０４４７】
MS(FAB,Pos.):m/z= 528[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.63-1.75(4H,m),2.96(4H,t,J=7.5Hz),3.72(6H,s),3.82(2H,s),4.09(4H,s),4.29(2H,s),7.45-7.53(8H,m),7.85-7.91(4H,m),10.43(1H,s).
【０４４８】
製造例42：[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルアミノ)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル[化合物No.42]の合成
【０４４９】
実施例42-1：{4-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)ベンジルアミノ]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステルの合成
1,4-ジアミノブタン1.28gをエタノール40mlに溶解し0℃に冷却して、そこへ調製しておいた2mol/l酢酸ナトリウム水溶液10mlを加えた。ベンジルオキシカルボニルクロリド(和光純薬工業社製)1.13mlと4mol/l水酸化ナトリウム水溶液1.2mlをこの順に加え、室温に戻して3時間攪拌した。これを濃縮してエタノールを留去し、クロロホルムを加えて抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。これと実施例25-1で得られた化合物151mgとメタノール5.0mlを加えた。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム36mgと0.1mlの酢酸を加え、室温で18時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し標記の化合物153mgを無色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=472[M+H]+
【０４５０】
実施例42-2：(4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例42-1で得られた化合物153mgをクロロホルム15mlに溶解し、そこへジ-t-ブチルジカルボネートを106mg加えた。室温で1時間攪拌した後に濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)によって精製し、標記の化合物173mgを無色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=572[M+H]+
【０４５１】
実施例42-3：(4-アミノメチルベンジル)-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノブチル)カルバミン酸t-ブチルエステルの合成
実施例42-2で得られた化合物173mgへ40％メチルアミン／メタノール溶液を3.0ml加え、室温で14時間攪拌した。反応終了後溶媒を留去して、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して標記の化合物98.9mgを無色粘性液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=442[M+H]+
【０４５２】
実施例42-4:[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルアミノ)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル [化合物No.42]の合成
実施例42-3で得られた化合物98.9mgを無水メタノール5.0mlに溶解し、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド49.0mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム28.0mg、酢酸0.1mlを順に加えた。室温で15時間攪拌し、メタノールを留去してから1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩82.0mgを白色固体として得た。
【０４５３】
MS(FAB,Pos.):m/z=502[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.41-1.44(2H,m),1.59-1.64(2H,m),2.80(2H,brs),2.97-3.01(2H,m),3.67(2H,s),4.02-4.05(2H,m),4.11(4H,s),5.00(2H,s),7.29-7.38(5H,m),7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.49(2H,d,J=8.2Hz),7.61(4H,s),9.18(2H,brs),14.69(3H,brs).
【０４５４】
製造例43：(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミン[化合物No.43]の合成
【０４５５】
実施例43-1：(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミンの合成
実施例39-2で得られた化合物63.1mgをメタノール2.0mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド17.9mgを加え、室温にて17時間攪拌した。溶媒を留去した後、真空乾燥し、メタノール2.5mlに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム14.5mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を4.0ml加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム／アセトン)にて精製し、標記の化合物45.2mgを黄色固体として得た。
【０４５６】
MS(FAB,Pos.)：m/z=406[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.46(4H,tq,J=6.9,7.3Hz),2.34(4H,t,J=6.9Hz),3.44(2H,s),3.80(2H,s),3.93(2H,s),4.30(2H,brs),6.58(2H,d,J=8.5Hz),6.99(2H,s),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.34(2H,d,J=8.3Hz).
【０４５７】
実施例43-2：(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)アミン[化合物No.43]の合成
実施例43-1で得られた化合物199mgをメタノール6mlに溶解させ、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド57.1mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム65.4mgを加えた。反応溶液に酢酸を加えてpH5に調整した後、室温にて14時間攪拌した。反応溶液に１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム／メタノール)にて精製した。これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩231mgを黄色固体として得た。
【０４５８】
MS(FAB,Pos.)：m/z=486 [M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.85(6H,t,J=7.3Hz),1.65(4H,m),2.88(4H,m),3.64(2H,brs),3.70(2H,brs),4.09(4H,brs),4.23(2H,brs),6.59(2H,d,J=8.5Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.55(4H,s).
【０４５９】
製造例44：(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミン[化合物No.44]の合成
【０４６０】
実施例44-1：(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミン[化合物No.44]の合成
実施例43-1で得られた化合物72.7mgをメタノール3.5mlに溶解させ、1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド28.6mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム22.8mgを加えた。反応溶液に酢酸を加えてpH5に調整した後、室温にて14時間攪拌した。反応溶液に１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム／酢酸エチル)にて精製した。これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩71.3mgを黄色固体として得た。
【０４６１】
MS(FAB,Pos.)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.84(6H,t,J=7.4Hz),1.69(4H,m),2.84(4H,m),3.57(2H,s),3.65(3H,s),4.07(2H,s),4.08(2H,s),4.16(2H,s),6.62(2H,d,J=8.1Hz),7.24(2H,d,J=8.1Hz),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,d,J=1.9Hz),7.49(1H,d,J=1.9Hz),7.61(2H,s).
【０４６２】
製造例45：(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(2H-ピラゾール-3-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミン[化合物No.45]の合成
【０４６３】
実施例45-1：(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-(4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(2H-ピラゾール-3-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)アミン[化合物No.45]の合成
実施例43-1で得られた化合物72.0mgをメタノール3.5mlに溶解させ、ピラゾール-3-カルボキシアルデヒド24.5mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム35.9mgを加えた。反応溶液に酢酸を加えてpH5に調整した後、室温にて14時間攪拌した。反応溶液に１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム／酢酸エチル)にて精製した。これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩52.3mgを黄色固体として得た。
【０４６４】
MS(FAB,Pos.)：m/z=486 [M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.85(6H,t,J=7.5Hz),1.65(4H,m),2.88(4H,m),3.70(2H,brs),3.78(2H,brs),4.00(2H,brs),4.10(2H,brs),4.28(2H,brs),6.34(1H,d,J=2.1Hz),6.65(2H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.3Hz),7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.51(2H,s),7.69(1H,d,J=2.1Hz).
【０４６５】
製造例46：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.46]の合成
【０４６６】
実施例46-1：N-(4-ジプロピルアミノブチル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド化合物No.46］の合成
実施例1-4で得られた化合物 44.3mgをメタノール1.0mlに溶解し、6-メチルピリジン-2-カルボキシアルデヒド20.7mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 10.7mgを加えた。酢酸でpHを5付近に調整し、室温で15時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルムに溶解後、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)によって精製し、標記の化合物9.9mgを白色固体として得た。
【０４６７】
MS(FAB,Pos.):m/z= 491[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.51-1.73(8H,m),2.66(3H,s),2.95-3.03(4H,m),3.03-3.09(2H,m),3.24-3.32(2H,m),3.79(2H,s),4.00(2H,s),4.10(2H,s),7.33(1H,dd,J=7.5,2.9Hz),7.45(2H,d,J=8.3Hz),7.59(1H,d,J=7.5Hz),7.76(2H,d,J=8.3Hz),7.78-7.81(1H,m).
【０４６８】
製造例47：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(イソキノリン-3-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.47] の合成
【０４６９】
実施例47-1：イソキノリン-3-アルデヒドの合成
水素化アルミニウムリチウム 229.4mg を無水THFに懸濁させ、イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル377.1mg のTHF溶液をゆっくり加え、4時間加熱還流させた。反応液を冷却し、酢酸エチル、メタノールを加えた後、クロロホルムを加え1mol/l塩酸にて抽出した。水層を1mol/l水酸化ナトリウム水溶液でpH>12とし、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去しアルコール体を得た。このアルコール体を再びクロロホルム 16.5ml に溶解させ、二酸化マンガン(化学処理品：和光純薬社製、以下同様) 2.33g を加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物20.2 mgを橙色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.78-7.84(2H,m),8.04(1H,d,J=8.1Hz),8.09(1H,d,J=7.8Hz),8.41(1H,s),9.39(1H,s),10.3(1H,s).
【０４７０】
実施例47-2：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[N-Boc-N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミドの合成
実施例19-2で得られた化合物1.34gをDMF 68mlに溶解し、WSCI塩酸塩4.73g、HOBt 2.45g及び実施例1-1で得られた化合物5.74gを加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去しクロロホルムに再溶解した後、蒸留水、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル／クロロホルムから再結晶し、標記の化合物5.04gを白色固体として得た。
【０４７１】
MS(FAB,Pos.):m/z= 520[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.82(6H,t,J=7.3Hz),1.36(9H,brs),1.37-1.43(4H,sext.,J=7.3Hz),2.32(4H,t,J=7.3Hz),3.47
(2H,s),4.30-4.55(4H,br),6.85(1H,s),7.05(1H,s),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,br),7.70(2H,d,J=8.5Hz),7.91(2H,d,J=8.5Hz),10.18(1H,s),11.8-12.0(1H,br).
【０４７２】
実施例47-3：N-(4-ジプロピルアミノ-フェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミドの合成
実施例47-2で得られた化合物 2.50g をメタノール 25.0ml に溶解させ、4mol/l塩化水素／ジオキサン溶液 50.0mlを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶媒を留去し、残渣に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣を真空乾燥させることにより、標記の化合物 1.89gを白色固体として得た。
【０４７３】
実施例47-4：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(イソキノリン-3-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.47] の合成
実施例47-3で得られた化合物53.9mgをメタノール2.0mlに溶解し、実施例47-1で得られた化合物20.2mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム12.8mgを加え酢酸にてｐHを5に調整し、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩10.1mgを白色固体として得た。
【０４７４】
MS(FAB,Pos.):m/z=561[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.80(4H,m),2.96(4H,t,J=7.3Hz),3.86(2H,s),4.14(2H,s),4.17(2H,s),4.28(2H,s),7.48-7.60(6H,m),7.80-7.94(5H,m),8.04(1H,t,J=8.3Hz),8.14(1H,d,J=8.3Hz),8.25(1H,s),8.39(1H,d,J=8.1Hz),9.64(1H,s).
【０４７５】
製造例48：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.48]の合成
【０４７６】
実施例48-1：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.48]の合成
実施例47-3で得られた化合物52.0mgをメタノール1.6mlに溶解し、ピリジン-2-アルデヒド15.9mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム15.6mgを加え酢酸にてpHを5に調整し、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩15.2mgを淡黄色固体として得た。
【０４７７】
MS(FAB,Pos.):m/z= 511[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.80(4H,m),2.96(4H,t,J=7.3Hz),3.81(2H,s),4.04(2H,s),4.12(2H,s),4.28(2H,s),7.48-7.59(5H,m),8.18(1H,t,J=8.3Hz),8.69(1H,d,J=4.4Hz).
【０４７８】
製造例49：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.49]の合成
【０４７９】
実施例49-1：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.49]の合成
実施例47-3で得られた化合物52.0mgをメタノール1.6mlに溶解し、1-メチルイミダゾール-2-アルデヒド16.4mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム15.6mgを加え酢酸にてｐHを5に調整し、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩15.2mg を淡黄色固体として得た。
【０４８０】
MS(FAB,Pos.):m/z= 514[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.80(4H,m),2.96(4H,t,J=7.1Hz),3.72(3H,s),3.81(2H,s),4.08(2H,s),4.16(2H,s),4.28(2H,s),7.42-7.58(6H,m),7.60(2H,s),7.82-7.92(4H,m).
【０４８１】
製造例50：N-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N-メチル-N’，N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.50]の合成
【０４８２】
実施例50-1：N-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)-N-メチル-N’，N’-ジプロピルブタン-1,4-ジアミン[化合物No.50]の合成
実施例25-5で得られた化合物150.7mgをメタノール3.0mlに溶解させ、36%ホルムアルデヒド水溶液(関東化学社製)50μlを加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム36.2mgを加えた。反応溶液に酢酸を加えてpH5に調整した後、室温にて17時間攪拌した。反応溶液に１mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-(クロロホルム／酢酸エチル)にて精製し、これを塩酸処理することにより標記の化合物の塩酸塩126.2mgを白色固体として得た。
【０４８３】
MS(FAB,Pos.)：m/z=466 [M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.92(6H,t,J=7.6Hz),1.63-1.68(6H,m),1.69-1.93(2H,m),2.58(3H,brs),2.98-3.01(6H,m),3.06(2H,t,J=8.1Hz),3.62(2H,s),3.72(2H,s),4.14(4H,s),7.45(4H,s),7.58(4H,s).
【０４８４】
製造例51：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.51]の合成
【０４８５】
実施例51-1: N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.51]の合成
実施例47-3で得られた化合物104.9mgをメタノール3.2mlに溶解し、6-メチルピリジン-2-カルボキシアルデヒド36.3mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム31.4mgを加え酢酸にてpHを5に調整し、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩75.9mgを白色固体として得た。
【０４８６】
MS(FAB,Pos.):m/z= 525[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.80(4H,m),2.74(3H,s),2.88-3.00(4H,m),3.84(2H,s),4.12(2H,s),4.17(2H,s),4.28(2H,s),7.48-7.60(6H,m),7.72(1H,d,J=8.1Hz),7.82-7.92(4H,m),7.96(1H,d,J=7.8Hz),8.34(1H,t,J=8.1Hz).
【０４８７】
製造例52：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-ブロモピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.52]の合成
【０４８８】
実施例52-1: N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(6-ブロモピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.52]の合成
実施例47-3で得られた化合物104.9mgをメタノール3.2mlに溶解し、6-ブロモピリジン-2-アルデヒド55.8mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム31.4mgを加え酢酸にてpHを5に調整し、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩91.9mgを白色固体として得た。
【０４８９】
MS(FAB,Pos.):m/z=590[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.80(4H,m),2.88-3.00(4H,m),3.81(2H,s),3.81(2H,s),4.09(2H,s),4.28(2H,s),7.50-7.62(8H,m),7.75(1H,t,J=7.6Hz),7.88(2H,d,J=8.5Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz).
【０４９０】
製造例53：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(3-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.53]の合成
【０４９１】
実施例53-1:3-メチル-2-ピリジンアルデヒドの合成
市販の2,3-ルチジン5.00gをジクロロメタン50mlに溶解し、0℃に冷却した後にメタクロロ過安息香酸 12.1gを加えて室温で2時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンを加え、1mol/l水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗製2，3-ルチジン-N-オキシド3.16gを得た。このうちの2.00gをジクロロメタン40mlに溶解し、0℃にした後、トリフルオロ酢酸無水物4.49mlを加えて室温で4時間、45℃で3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をメタノール30mlに溶解し、pH=10になるまでナトリウムメトキサイド／メタノール溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後に溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、3-メチル-2-ヒドロキシメチルピリジン1.30gを得た。このうちの605.3mgをクロロホルム30mlに溶解し、二酸化マンガン(化学処理品) 3.03gを加えて70℃で2時間撹拌した。反応終了後、触媒をセライト濾過によって除去し溶媒を濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／酢酸エチル)によって精製し、標記の化合物419.8mgを淡橙色液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=122[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.67(3H,s),7.40(1H,dd,J=7.8,4.6Hz),7.64(1H,d,J=7.8Hz),8.67(1H,d,J=4.6Hz),10.2(1H,s).
【０４９２】
実施例53-2：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(3-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.53]の合成
実施例47-3で得られた化合物104.9mgをメタノール3.2mlに溶解し、実施例53-1で得られた化合物36.3mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム31.4mgを加え酢酸にてｐHを5に調整し、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩91.5mgを白色固体として得た。
【０４９３】
MS(FAB,Pos.)m/z=525[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.80(4H,m),2.37(3H,s),2.95(4H,t,J=7.1Hz),3.84(2H,s),4.16(2H,s),4.25(2H,s),4.28(2H,s),7.53(2H,d,J=8.5Hz),7.55(2H,d,J=8.3Hz),7.62(2H,s),7.76(1H,dd,J=4.8,7.6Hz),7.83(2H,d,J=8.5Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz),8.22(1H,d,J=7.6Hz),8.65(1H,d,J=4.9Hz).
【０４９４】
製造例54：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(キノリン-4-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.54]の合成
【０４９５】
実施例54-1：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(キノリン-4-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.54] の合成
実施例47-3で得られた化合物104.9mgをメタノール3.2mlに溶解し、キノリン-4-アルデヒド47.2mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム31.4mgを加え酢酸にてｐHを5に調整し、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩76.4mgを白色固体として得た。
【０４９６】
MS(FAB,Pos.):m/z= 561[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.80(4H,m),2.95(4H,br),3.92(2H,s),4.17(2H,s),4,28(2H,s),4.41(2H,s),7.48-7.60(6H,m),7.82-7.96(5H,m),8.02-8.28(3H,m),8.40(1H,d,J=8.3Hz),9.16(1H,d,J=5.4Hz).
【０４９７】
製造例55：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(キノリン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.55]の合成
【０４９８】
実施例55-1：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(キノリン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.55]の合成
実施例47-3で得られた化合物81.2mgをメタノール3.2mlに溶解し、キノリン-2-アルデヒド36.5mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム24.3mgを加え酢酸にてpHを5に調整し、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩77.8mg を白色固体として得た。
【０４９９】
MS(FAB,Pos.):m/z=560[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.80(4H,m),2.96(4H,br),3.88(2H,s),4.03(2H,s),4.18(2H,s),4.28(2H,s),7.50-7.61(6H,m),7.70-8.04(7H,m),8.13(1H,d,J=8.1Hz),8.20(1H,d,J=8.8Hz),8.70(1H,d,J=8.3Hz).
【０５００】
製造例56：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.56]の合成
【０５０１】
実施例56-1:5-メチル-2-ピリジンアルデヒドの合成
実施例53-1同様の操作によって2,5-ルチジンを原料に5-メチルピリジン-2-アルデヒド439.9mgを得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=122[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.46(3H,s),7.67(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),7.89(1H,d,J=7.9Hz),8.62(1H,d,J=1.4Hz),10.05(1H,s).
【０５０２】
実施例56-2：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(5-メチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.56]の合成
実施例47-3で得られた化合物79.4mgをメタノール2.4mlに溶解し、実施例56-1で得られた化合物27.5mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム23.8mgを加え酢酸にてpHを5に調整し、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／酢酸エチル)にて精製し、塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩63.0mgを白色固体として得た。
【０５０３】
MS(FAB,Pos.):m/z= 525[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.88(6H,t,J=7.3Hz),1.60-1.80(4H,m),2.44(3H,s),2.95(4H,br),3.80(2H,s),4.13(2H,s),4.16(2H,s),4.28(2H,s),7.53(2H,d,J=7.8Hz),7.55(2H,d,J=7.8Hz),7.58(2H,s),7.86(4H,d,J=7.8Hz),7.95(1H,d,J=8.3Hz),8.30(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),8.66(1H,d,J=1.5Hz).
【０５０４】
製造例57：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.57]の合成
【０５０５】
実施例57-1：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.57]の合成
実施例47-3で得られた化合物100mgをメタノール5.0mlに溶解し、ピリジン-3-アルデヒド(東京化成社製)44.8μl、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム44.9mgを加えた後、反応液を酢酸にてpHを約5に調整し、室温にて65時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩95.8mgを白色固体として得た。
【０５０６】
MS(FAB,Pos.):m/z=511[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.2Hz),1.68-1.79(4H,m),2.85-2.96(4H,m),3.78-4.06(5H,m),4.25(2H,d,J=5.3Hz),7.59-7.63(6H,m),7.89(2H,d,J=8.7Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz),7.98-8.00(1H,m),8.66(1H,d,J=8.1Hz),8.79(1H,d,J=5.0Hz),9.10(1H,s),10.48(1H,s),10.65(1H,brs),14.78(1H,brs).
【０５０７】
製造例58：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.58]の合成
【０５０８】
実施例58-1：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.58]の合成
実施例47-3で得られた化合物100mgをメタノール5.0mlに溶解し、ピリジン-4-アルデヒド(東京化成社製)44.8μl、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム44.9mgを加えた後、反応液を酢酸にてpH約5に調整し、室温にて65時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩106mgを白色固体として得た。
【０５０９】
MS(FAB,Pos.):m/z=511[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.4Hz),1.68-1.78(4H,m),2.85-2.94(4H,m),3.81-4.08(5H,m),4.25(2H,d,J=5.3Hz),7.59-7.64(6H,m),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.96(2H,d,J=8.4Hz),8.20(2H,d,J=6.6Hz),8.86(2H,d,J=6.6Hz),10.50(1H,s),10.73(1H,brs),14.87(1H,brs).
【０５１０】
製造例59：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(3-エトキシピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.59]の合成
【０５１１】
実施例59-1：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(3-エトキシピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.59]の合成
実施例47-3で得られた化合物104mgをメタノール5.0mlに溶解し、Marsais,F et al,シンセシス(Synthesis),235(1982)に記載の方法で合成した3-エトキシ-2-ピリジンアルデヒド74.7mg、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム46.6mgを加えた後、反応液を酢酸にてpH約5に調整し、室温にて65時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩132mgを白色固体として得た。
【０５１２】
MS(FAB,Pos.):m/z=555[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.37(3H,t,J=7.0Hz),1.67-1.79(4H,m),2.86-2.96(4H,m),3.42-3.82(2H,m),4.12-4.20(4H,m),4.25-4.30(4H,m),7.65(2H,s),7.77(1H,brs),7.86-7.88(4H,m),7.98(1H,brs),8.40(1H,d,J=5.1Hz),10.39(1H,brs),10.57(1H,brs).
【０５１３】
製造例60:[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ブチル]ジプロピルアミン[化合物No.60]の合成
【０５１４】
実施例60-1:4-{[N-Boc(N-1-メタンスルホニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルクロライドの合成
実施例35-2で得られた化合物257mgをジクロロメタン5.0mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン 423μl、次いで氷浴中メタンスルホニルクロリド157μlを加え窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／アセトン)により精製、標記の化合物302mgを黄色油状物として得た。
【０５１５】
MS(FAB,Pos.):m/z=414[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.31(9H,s),3.59(3H,brs),4.51(2H,s),4.63(2H,brs),4.74(2H,s),7.05(1H,d,J=1.7Hz),7.26(2H,d,J=8.1Hz),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.52(1H,d,J=1.7Hz).
【０５１６】
実施例60-2:4-ジプロピルアミノ-1-ブタノールの合成
4-アミノ-1-ブタノール(東京化成社製)1.03gを無水メタノール20mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム2.18g、酢酸5.00ml、プロピオンアルデヒド2.08mlを加えて窒素雰囲気下室温で1週間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標記の化合物2.54gを無色液体として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=174[M+H]+
【０５１７】
実施例60-3:[4-(4-{[N-Boc(N-1-メタンスルホニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ブチル]ジプロピルアミンの合成
実施例60-1で得られた化合物146mgをジクロロメタン2.0mlに溶解し、炭酸水素カリウム53.0mg、実施例60-2で得られた化合物61.1mgを加え室温で6日間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した。これをクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製、標記の化合物158mgを無色結晶として得た。
【０５１８】
MS(FAB,Pos.):m/z=551[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=1.04(6H,t,J=7.3Hz)1.44(9H,s),1.63-1.68(2H,m),1.86-1.95(4H,m),2.07-2.12(2H,m),3.09-3.22(4H,m),3.41(3H,brs),3.49(2H,m),3.75(2H,s),4.65(2H,s),4.74(2H,s),7.04(1H,d,J=1.7Hz),7.31(1H,d,J=1.7Hz),7.36(2H,d,J=8.1Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz).
【０５１９】
実施例60-4:[4-(4-{[N-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ブチル]ジプロピルアミンの合成
実施例60-3で得られた化合物158mgを無水メタノール1.0mlに溶解し、1mol/l塩化水素／ジエチルエーテル溶液5.00mlを加えて室温で3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、これに1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで洗浄した。水層を乾固しクロロホルムで抽出することにより標記の化合物81.2mgを白色結晶として得た。
MS(FAB,Pos.):m/z=373[M+H]+
【０５２０】
実施例60-5:[4-(4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンジルオキシ)ブチル]ジプロピルアミン[化合物No.60]の合成
実施例60-4で得られた化合物81.2mgを無水メタノール2.0mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム27.4mg、酢酸3.00ml、2-イミダゾールカルボキシアルデヒド31.4mgを加えて窒素雰囲気下60℃で4日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去、クロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。水層をクロロホルムで洗浄、これを濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)により精製、塩酸処理し標記の化合物の塩酸塩63.0mgを白色固体として得た。
【０５２１】
MS(FAB,Pos.):m/z=453[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O):δ=0.88(6H,t,J=7.2Hz),1.42(2H,t,J=6.9Hz),1.69-1.79(6H,m),2.89-2.91(4H,m),2.92-3.00(2H,m),3.44(2H,t,J=6.1Hz),4.16(4H,s),4.39(2H,s),4.72(2H,s),7.27(2H,d,J=8.2Hz),7.43(2H,d,J=8.2Hz),7.50(2H,s),7.52(2H,s).
【０５２２】
製造例61：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.61]の合成
【０５２３】
実施例61-1：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.61]の合成
実施例47-3で得られた化合物99.3mgをDMF 3.0mlに溶解し、炭酸カリウム 81.8mg、2-クロロメチルベンゾイミダゾール(アルドリッチ社製)43.4mgを加え60℃にて17時間撹拌した。反応終了後、反応溶媒を留去し、水を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し、標記の化合物70.0mgを白色固体として得た。
【０５２４】
MS(FAB,Pos.):m/z=550[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.82(6H,t,J=7.1Hz),1.42(4H,sext.,J=7.1Hz),2.31(4H,t,J=7.1Hz),3.47(2H,s),3.71(2H,s),3.72(2H,s),3.85(2H,s),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.44-7.62(4H,m),7.60(2H,d,J=8.3Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz).
【０５２５】
製造例62：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(2-メチルチアゾール-4-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド [化合物No.62]の合成
【０５２６】
実施例62-1：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(2-メチルチアゾール-4-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.62]の合成
実施例47-3で得られた化合物99.3mgをDMF 3.0mlに溶解し、炭酸カリウム 81.8mg、4-クロロメチル-2-メチルチアゾール(ランカスター社製)47.9mgを加え60℃にて17時間撹拌した。反応終了後、反応溶媒を留去し、水を加え、クロロホルムにて分液抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／酢酸エチル)にて精製し、標記の化合物の塩酸塩31.2mg を白色固体として得た。
【０５２７】
MS(FAB,Pos.):m/z=531[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.62-1.81(4H,m),2.68(3H,s),2.91(4H,br),3.82(2H,s),4.10(2H,s),4.26(4H,s),7.52-7.70(7H,m),7.88(2H,d,J=8.5Hz),7.95(2H,d,J=8.1Hz).
【０５２８】
製造例63：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(イソキノリン-1-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.63］の合成
【０５２９】
実施例63-1：イソキノリン-1-アルデヒドの合成
イソキノリン-1-イル-メタノール 123.7mgをクロロホルム 6.2mlに溶解させ、二酸化マンガン(化学処理品) 1.24g を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、溶媒を留去し真空乾燥させ、標記の化合物 103.9mgを褐色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.72-7.80(2H,m),7.88-7.96(2H,m),8.77(1H,d,J=5.4Hz),9.30-9.36(1H,m),10.3(1H,s).
【０５３０】
実施例63-2：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(イソキノリン-1-イルメチル)-アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.63]の合成
実施例47-3で得られえた化合物80mgをメタノール5.0mlに溶解し、実施例63-1で得られた化合物59.9mg、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム35.9mgを加えた後、反応液を酢酸にてpH約5に調整し、室温にて14時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩97.1mgを白色固体として得た。
【０５３１】
MS(FAB,Pos.):m/z= 561[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.4Hz),1.67-1.78(4H,m),2.86-2.93(4H,m),3.92(2H,s),4.25-4.26(2H,m),4.36(2H,s),4.78(2H,brs),7.57-7.65(6H,m),7.81-7.86(4H,m),7.95(1H,brs),8.11(1H,brs),8.23(1H,brs),8.48-8.52(1H,m),8.62(1H,d,J=6.2Hz),10.34(1H,s),10.48(1H,brs).
【０５３２】
製造例64：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.64］の合成
【０５３３】
実施例64-1:4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-カルボキシアルデヒドの合成
(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-イル)メタノール(東京化成)300mgをクロロホルム15mlに溶解し、二酸化マンガン(化学処理品)3.00gを加えて3時間攪拌した。反応終了後、溶液をセライトろ過して溶媒を留去し、標記の化合物を白色固体として297mg得た。
【０５３４】
実施例64-2：N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-4-{[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド[化合物No.64]の合成
実施例47-3で得られた化合物70.1mgをメタノール5mlに溶解し、実施例64-1で得られた化合物55.2mg、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム31.5mgを加えた後、反応液を酢酸にてpH約5に調整し、室温にて21時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した．有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール)にて精製し塩酸処理することにより、標記の化合物の塩酸塩36.4mgを白色固体として得た。
【０５３５】
MS(FAB,Pos.):m/z= 569[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.69-1.78(4H,m),2.18(3H,s),2.31(3H,s),2.86-2.95(4H,m),3.79(2H,s),3.96(3H,s),4.13(2H,s),4.25-4.26(4H,m),7.57-7.61(4H,m),7.67(2H,s),7.84-7.87(4H,m),8.56(1H,s).
【０５３６】
製造例65：4-({ビス[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]アミノ}メチル)-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.65]の合成
【０５３７】
実施例65-1:4-({ビス[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]アミノ}メチル)-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.65]の合成
実施例19-3で得られた化合物50.8mgを無水クロロホルム2.0mlに溶解させた。そこへトリエチルアミン0.049ml、次いでp-トルエンスルホニルクロライド(関東化学社製)57.2mgを加えて室温で16時間攪拌した。反応後クロロホルム3.0ml加えて、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標記の化合物15.2mgを白色固体として得た。
【０５３８】
MS(FAB,Pos.):m/z= 809[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.82(6H,t,J=7.3Hz),1.42(4H,sext.,J=7.5Hz),2.32(4H,t,J=7.3Hz),2.37(6H,s)3.48(2H,s),4.00(2H,s),4.05(4H,s),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=1.8Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.35(4H,d,J=8.1Hz),7.70-7.77(10H,m),10.14(1H,s).
【０５３９】
製造例66：4-{[ビス(1-メタンスルホニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.66]の合成
【０５４０】
実施例66-1:4-{[ビス(1-メタンスルホニル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)ベンズアミド[化合物No.66]の合成
実施例19-3で得られた化合物52.9mgを無水クロロホルム2.0mlに溶解させた。そこへトリエチルアミン0.054ml、次いでメタンスルホニルクロライド(東京化成社製)0.027mlを加えて室温で17時間攪拌した。反応後クロロホルム3.0ml加えて、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標記の化合物31.7mgを白色固体として得た。
【０５４１】
MS(FAB,Pos.):m/z= 656[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.82(6H,t,J=7.3Hz),1.42(4H,sext.,J=7.2Hz),2.32(4H,t,J=7.0Hz),3.47(2H,s),3.66(6H,s),4.01(2H,s),4.04(4H,s),7.03(2H,d,J=1.8Hz),7.26(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.52(2H,d,J=1.7Hz),7.69(2H,d,J=8.5Hz),7.89(2H,d,J=8.3Hz),10.17(1H,s).
【０５４２】
製造例67：2-({[4-(4-ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル)ベンジル]-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ}メチル)イミダゾール-1-カルボン酸エチルエステル[化合物No.67]の合成
【０５４３】
実施例67-1: 2-({[4-(4-ジプロピルアミノメチルフェニルカルバモイル)ベンジル]-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ}メチル)イミダゾール-1-カルボン酸エチルエステル[化合物No.67]の合成
実施例49-1で得られた化合物66.2mgを無水クロロホルム2.7mlに溶解させた。そこへトリエチルアミン0.028ml、次いでクロロギ酸エチル(関東化学社製) 0.015mlを加えて室温で6時間攪拌した。反応後クロロホルム3.0ml加えて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物65.2mgを黄色粘性固体として得た。
【０５４４】
MS(FAB,Pos.):m/z= 586[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.82(6H,t,J=7.3Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.42(4H,sext.,J=7.5Hz),2.32(4H,t,J=7.3Hz),3.47(2H,s),3.54(3H,s),3.79(4H,d,J=6.7Hz),3.99(2H,s),4.33(2H,q,J=7.2Hz),6.76(1H,d,J=1.1Hz),6.99(1H,d,J=1.7Hz),7.05(1H,d,J=1.1Hz),7.25(2H,d,J=8.5Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.54(1H,d,J=1.7Hz),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.87(2H,d,J=8.2Hz),10.14(1H,s).
【０５４５】
製造例68：4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-N-メチルベンズアミド[化合物No.68］の合成
【０５４６】
実施例68-1: N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)メチルアミンの合成
無水酢酸(関東化学社製)1.23mlを氷冷し、そこへギ酸(関東化学社製)0.604mlを加えた。50℃で2時間攪拌した。放冷後、無水THF 1.0mlを加えて0℃で攪拌した。そこへ実施例19-2で得られた化合物1.075gを溶解したTHF溶液2.0mlを加えて15分攪拌した。反応後、溶媒を留去した。
水素化アルミニウムリチウム(和光純薬社製)493mgと無水THF 10mlを氷冷下で攪拌した。そこへ先ほど得られた化合物のTHF溶液24mlを加えて4時間加熱還流した。硫酸ナトリウム10水和物で反応を停止した。20%水酸化ナトリウム水溶液2.0mlを加えて、セライトろ過した。溶媒を留去した。クロロホルム50mlを加えて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、標記の化合物131.2mgを黄色油状物として得た。
【０５４７】
MS(FAB,Pos.):m/z= 221[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=0.87(6H,t,J=7.3Hz),1.45-1.52(4H,m),2.35-2.3
8(4H,m), 2.85(3H,s),3.48(2H,s),6.59(2H,d,J=8.3Hz),7.15(2H,d,J=8.3Hz).
【０５４８】
実施例68-2:4-{[ビス(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(4-ジプロピルアミノメチルフェニル)-N-メチルベンズアミド[化合物No.68]の合成
実施例2-2で得られた化合物278mg、HOBt 95.9mg、DCC 147mgを無水DMF 11.0mlに溶解し、室温で19時間攪拌した。そこへ実施例68-1で得られた化合物128mgのDMF溶液1,2mlを加えて室温で20時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去した。クロロホルムに溶解し、1mol/l塩酸を加えて分液し、水層に1mol/l水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pHを11に調整した。この水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。塩酸処理の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水)により精製し、標記の化合物の塩酸塩10.2mgを白色固体として得た。
【０５４９】
MS(FAB, Pos.):m/z=514[M+H]+
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