(57)【要約】一般式（Ｉ）2004099194.tif 000062［式中、Ｒ１は、５−メチルピリジン−２−イル基、ｐ−トリル基、メシチル基であり、Ｒ２は一般式（ＩＩ）〜（ＩＸ）2004099194.tif 000063（式中Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５はＨ、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、Ｒ６は２，４−ジヒドロキシベンジル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基である）、またはＲ１がメシチル基の時，Ｒ２は式（Ｘ）2004099194.tif 000064である。］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩が提供される。この化合物は、掻痒阻止作用があり、昆虫類吠傷に対する反応、環境アレルゲンに対する反応、または皮膚感染、外部寄生虫感染あるいは腎透析患者に引起されるかゆみおよび掻痒の予防、治療に有用である。
2004099194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004099194.tif 000059
［式中、Ｒ１は、５−メチルピリジン−２−イル基、ｐ−トリル基、メシチル基であり、Ｒ２は一般式（ＩＩ）〜（ＩＸ）
2004099194.tif 000060
（式中Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５はＨ、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、Ｒ６は２，４−ジヒドロキシベンジル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基である）、またはＲ１がメシチル基の時，Ｒ２は式（Ｘ）
2004099194.tif 000061
である。］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
以下の群から選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−オキソ−２−イソインドリニル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（モルホリノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［（３−メトキシカルボニル−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル）メチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸ジエチルホスホノカルボキシミド酸無水物
［１−［２−［４−（Ｎ−メシチル−２−フランカルボキサミド）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸
Ｎ−［１−［２−（１−エチルシクロヘキシル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−メトキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
【請求項３】
請求項１ないし２に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とし、必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合してなる医薬。
【請求項４】
掻痒症治療薬である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
掻痒が、昆虫類咬傷に対する反応、環境アレルゲンに対する反応、細菌およびカビによる皮膚感染、外部寄生虫感染、または腎透析患者に引起される掻痒である請求項４の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、掻痒治療薬として有用な新規の４−（２−フロイル）アミノピペリジン類とその製造方法およびその医薬としての使用に関する。
【背景技術】  オピオイド受容体はモルヒネ様作用をもつ薬物が特異的に結合する受容体で、中枢や腸管神経などに存在している。オピオイド受容体には、μ、δおよびκの３タイプが知られている。μ受容体は、鎮痛、呼吸抑制、多幸感、精神・身体依存、耐性、消化管運動抑制、除脈、便秘、縮瞳作用などに関与している。これに対して、δ受容体は、鎮痛、精神・身体依存、情動作用などに、κ受容体は、鎮痛、鎮静、徐脈、利尿、嫌悪感、縮瞳作用などに関与している。
ＷＯ０３／０３５６４５には、μ受容体拮抗薬として作用する４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体が記載されている。この化合物群は、強いμ受容体拮抗作用を有し，末梢への選択性を有することから、便秘症および過敏性腸症候群などの消化管運動不全の治療薬として有用である。しかし、この化合物群は、強いオピオイドμ受容体拮抗作用を有し、便秘、悪心・嘔吐などのμ受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群には有効であったものの、かゆみ、または掻痒への効果は全く認めないか、認めても十分なものではないことが判明したため、より強力な掻痒治療薬が望まれている。
また、これらのかゆみ、または掻痒の治療にオピエート（ｏｐｉａｔｅ；アヘン剤）受容体（例えば、μ、κおよびδ・受容体）に結合する化合物が有用であることが、米国特許公開公報ＵＳ２００３−００４３４０Ａに記載されている。
【発明の開示】
本発明らは、副作用の無い、強力な掻痒治療効果を有する化合物を提供する目的で鋭意研究した結果、ＷＯ０３／０３５６４５に開示されている４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体の構造を一部改変した、次の一般式（Ｉ）、
2004099194.tif 000003
［式中、Ｒ１は、５−メチルピリジン−２−イル基、ｐ−トリル基、メシチル基であり、Ｒ２は一般式（ＩＩ）〜（ＩＸ）
2004099194.tif 000004
（式中Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５はＨ、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、Ｒ６は２，４−ジヒドロキシベンジル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基である）、またはＲ１がメシチル基の時，Ｒ２は式（Ｘ）
2004099194.tif 000005
である。］で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩が、強力な掻痒治療作用を有することを見出した。
一般式（Ｉ）に含まれる化合物は、例えば、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−オキソ−２−イソインドリニル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（モルホリノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［（３−メトキシカルボニル−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル）メチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸ジエチルホスホノカルボキシミド酸無水物
［１−［２−［４−（Ｎ−メシチル−２−フランカルボキサミド）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸
Ｎ−［１−［２−（１−エチルシクロヘキシル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−メトキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
またはその薬学的に許容しうる塩などが挙げられる。
本発明化合物中で、１つ以上の不斉中心を含む化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することが可能である。ジアステレオ異性体は常套の技法、例えば、分別結晶法またはクロマトグラフィーにより分離することができる。種々の立体異性体が該化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離により、常套技法、例えば、分別結晶法またはＨＰＬＣなどを用い単離することができる。所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件下に、適切な光学活性出発原料の反応により調製することができる。あるいは、所望の光学異性体は、適切なキラル支持体を用いるラセミ体のＨＰＬＣによる、または適当な場合には、適切な光学活性酸または塩基と該ラセミ体との反応により形成したジアステレオ異性体の分別結晶法による分割により調製することができる。本発明は分離した個々の異性体ならびに異性体の混合物、両方の用途を包含する。
一般式（Ｉ）で示される化合物のすべての保護誘導体、およびプロドラッグ、活性代謝物は本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、ＷＯ０３／０３５６４５に開示されている４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体の製造法に準じた方法で製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、通常の方法により製造することができる。例えば、遊離塩基の溶液を適切な酸と直接または適切な溶媒中で処理し、得られる塩を次いで濾過により、または減圧下反応溶媒の蒸発により単離することができる。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、同様の方法で、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより入手することができる。塩の両タイプはイオン交換樹脂技術を用い形成または相互変換することができる。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、スベリン酸、フタル酸、テレフタル酸等の有機酸との塩類が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、各種アンモニウム塩等の無機または有機塩基との塩類が挙げられる。
上記した本発明の化合物は、動物およびヒトにおけるかゆみおよび掻痒の治癒的治療または予防的治療に有用である。かゆみ、または掻痒は、ヒトおよび動物双方においてかなりの苦痛を生じる一般的な皮膚科症候であり、内因性、外因性の疾患に伴う痒みが知られている。内因性、外因性の疾患としては，慢性腎不全、原発性胆汁性肝硬変、胆管閉塞、胆汁うっ滞、肝炎、真性赤血球増加症、リンパ腫、白血病、ホジキン病、多発性骨髄症、鉄欠乏症、肥満細胞症、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、カルチノイド症候群、糖尿病、悪性腫瘍、精神病、寄生虫感染症、乾皮症、疥癬、疱疹状皮膚炎、アトピー性皮膚炎、単純性慢性苔癬、乾癬、扁平苔癬、接触性皮膚炎、あせも、虫刺され、蕁麻疹、毛嚢炎、日焼け、多形性光線性発疹、水泡性類疱瘡、真菌感染、菌状息肉腫、脂漏性皮膚炎等が挙げられる。
本発明の化合物は、特に、動物およびヒトにおけるアレルギー性皮膚炎、アトピーなどの掻痒皮膚病および透析患者の掻痒、接触皮膚炎、乾癬、湿疹および昆虫咬傷などに起因するかゆみおよび掻痒の治癒的治療または予防的治療に有用である。
さらに、本発明の化合物は、オピオイドμ受容体を阻害することによる、便秘、および悪心・嘔吐などのμ受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、および過敏性腸症候群などの治療剤および予防薬としての効果が期待できる。
この一般式（Ｉ）で表される化合物を医薬として使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、腸溶製剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与することができる。また、非経口投与の場合には注射剤、坐剤、注腸剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与される。また、米国特許公報ＵＳＰ５５６７７７３及びＵＳＰ５８８８４９４に開示されている局所的被膜形成組成物や、米国特許公報ＵＳＰ５７９８０９３及びＵＳＰ５８１１０７８に開示されているスプレー製剤の形態でも投与される。
本発明化合物は単独で、または疾患の治療または予防、または症状の軽減または抑制に用いる１種以上の薬物と併用して投与してもよい。かかる薬物の例は（この例は説明のために提示するものであり、制限するものと解釈すべきものではない）、抗寄生虫剤、例えば、フィプロニル、ルフェヌロン、イミダクロプリド、アベルメクチン（例えば、アバメクチン、イベルメクチン、ドラメクチン）、ミルベマイシン、有機リン酸エステル、ピレスロイド；抗ヒスタミン剤、例えば、クロルフェニラミン、トリメプラジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン；抗カビ剤、例えば、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ；抗菌剤、例えば、エンロフラキサシン、マルボフロキサシン、アンピシリン、アモキシシリン；抗炎症剤、例えば、プレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カプロフェン、ケトプロフェン；食餌補足剤、例えば、ガンマ−リノレイン酸；および緩和薬などである。したがって、本発明はさらに本発明の化合物および上記リストの化合物を含む併用製剤としての製品を提供し、この製品はオピエート受容体の介在する疾患の治療に同時に、別個に、または連続的に使用する。
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。
本発明のオピオイドμ受容体の投与方法、投与量は各種製剤形態、患者の性別、疾患の程度により適宣選択されるが、有効成分の一日あたりの投与量は１〜１０００ｍｇである。
以下に本発明化合物の生物学的活性の測定結果を示す。
１．  掻痒阻止効果の測定
本発明化合物の掻痒阻止効果は、マウスサブスタンスＰ掻痒モデルを用いて測定した（測定法はＴ．Ａｎｄｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｖｏｌ．２８６，Ｎｏ．３，１１４０−１１４５（１９９８）およびＴ．Ａｎｄｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｖｏ．４３６（２００２）２３５−２３９）に記載されている）。実験の前日以上前に軽度エーテル麻酔下、マウス（ＩＣＲ系，６週齢，雄）の吻側背部の毛刈りおよび後肢へのマグネット（直径１ｍｍ×３ｍｍ）の留置を行った。実験当日、マウスに本発明化合物または比較としてのＷＯ０３／０３５６４５記載の化合物１０ｍｇ／ｋｇを（腹腔内もしくは経口投与）投与し、３０分後に軽エーテル麻酔下、サブスタンスＰ１００ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ（５０μＬ）を吻側背部に皮内投与した。サブスタンスＰ投与２分後から掻痒測定システム（ＮＳ−ＳＣＴ１６型  株式会社ニューロサイエンス）およびＭｉｃｒｏＡｃｔ（データ制御・集録解析用ソフト  株式会社ニューロサイエンス）を用いて３０分間掻き行動を記録した。得られたデータは、Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ０．０５Ｖ、Ｅｖｅｎｔ  Ｇａｐ０．０５ｓｅｃ、Ｍａｘ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ２０．００Ｈｚ、Ｍｉｎ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ５．００Ｈｚ、Ｍｉｎ  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ０．３０ｓｅｃの条件で解析を行った。３０分間におけるｃｏｎｔｒｏｌ（溶媒）群の平均掻き回数に対する本発明化合物投与群の平均掻き回数から掻き回数抑制率（％）を算出した。なお、ｃｏｎｔｒｏｌ群よりも掻き回数の多くなった群は−Ｘ％と表した。表１に各化合物の掻き回数抑制率（％）を記載した。比較のため，ＷＯ０３／０３５６４５に記載の次の化合物の掻痒阻止効果をも同時に示した。
2004099194.tif 000006
2004099194.tif 000007
以上の結果から、本発明化合物の化合物は、ＷＯ０３／０３５６４５記載の化合物に比して、極めて高い掻痒阻止効果のあることがわかる。
２．自発運動量に対する作用の検討
マウスの自発運動量に対する作用について検討を行った。６週齢雄ＩＣＲマウスを用いた。本発明化合物は蒸留水または２０％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（ＳＩＧＭＡ総合カタログ、Ｃ５１３５、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）にて溶解し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。投与３０分後から自発運動量測定器（Ｓｃａｎｅｔ  ＭＶ−２０  ＭＴ（有）メルクエスト）にて自発運動量を測定した。測定機器内にプラスチック製ケージ（Ｗ２２０×Ｄ３２０×Ｈ１３５ｍｍ）を置き、化合物投与３０分後、マウスをケージ内に入れ３０分間測定し、マウスの総運動量を示すｃｏｕｎｔ数を記録した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群（蒸留水または２０％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）の自発運動量を１００％として、各化合物投与後の自発運動量の平均値から抑制率を算出した。各化合物の自発運動抑制率を表２に示した。
2004099194.tif 000008
2004099194.tif 000009
この結果から、本発明化合物の掻痒阻止作用が、自発運動の抑制（鎮静）に起因する副作用でないことがわかる。
３．μ受容体に対する拮抗作用
本発明化合物のμ拮抗活性（ｐＡ２値）は，モルモット回腸縦走筋標本の電場刺激法により測定した。
縦走筋標本はモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ系，雄）を放血致死後、回腸を摘出して作製した。標本は２０ｍｌの栄養液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｉｔｅ液，３７℃，９５％Ｏ２−５％ＣＯ２通気）を満たしたマグヌス装置に、０．５ｇの負荷で懸垂して等尺性の収縮を記録した。標本を栄養液中で１時間以上平衡化した後、最大収縮が得られる電圧で電場刺激（０．１Ｈｚ，１ｍｓｅｃ  ｄｕｒａｔｉｏｎ）した。収縮安定後にμ受容体作動薬のモルヒネを累積的に添加して、洗浄後、１時間休止した。再び電場刺激して収縮安定後に本発明化合物を添加して、添加後１５分にモルヒネを累積的に添加した。電場刺激収縮を記録したチャートから、モルヒネの添加前後の収縮高（ｍｍ）を測定して収縮抑制率（％）を数式１より算出した。
2004099194.tif 000010
ａ：モルヒネ添加前の収縮高（ｍｍ）
ｂ：モルヒネ添加後の収縮高（ｍｍ）
横軸にモルヒネの対数濃度をとり、縦軸に収縮抑制率（％）をプロットして、本発明化合物の非存在下および存在下でのモルヒネ濃度反応曲線を作成した。モルヒネ濃度反応曲線の収縮抑制率５０％のところで、本発明化合物の非存在下から存在下までのモルヒネ濃度反応曲線の距離（ｍｍ）を測定した。この距離をもとに、数式２のＬｏｇ（ＣＲ−１）の値をｖａｎ  Ｒｏｓｓｕｍ簡便表から求めてｐＡ２値を算出した。
2004099194.tif 000011
［Ｂ］：本発明化合物の濃度
本発明化合物のμ受容体に対する拮抗活性（ｐＡ２値）を表３に示す。
2004099194.tif 000012
この結果から、本発明の化合物がμ受容体に対する拮抗作用を有することが明らかである。したがって、本発明の化合物は、オピオイドμ受容体を阻害することによる、便秘、および悪心・嘔吐などのμ受容体作動薬の副作用や特発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、および過敏性腸症候群などの治療剤および予防薬としての効果が期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に処方例を示す。
処方例１
ゼラチン硬カプセル剤
2004099194.tif 000013
各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量４６０ｍｇのゼラチン硬カプセル剤とする。
処方例２
ゼラチン硬カプセル剤
2004099194.tif 000014
各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量２００ｍｇのゼラチン硬カプセル剤とする。
処方例３
ゼラチン軟カプセル剤
2004099194.tif 000015
ロータリー式軟カプセル製造機で、加熱溶解しておいた皮膜溶液で皮膜を製し、これに予め均一に溶解しておいた薬液成分を被包して成型した後、十分乾燥させる。
処方例４
錠剤
2004099194.tif 000016
主薬、澱粉、セルロースをふるいに通し、完全に混合した。ポリビニルピロリドン水溶液をこの粉末に混合し、次いでＮｏ．１４メッシュふるいに通した。このようにして製造した粒状物を、５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュのふるいに通した。続いてＮｏ．６０メッシュのふるいに前もって通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒状物に加え、混合した後、打錠機にかけて、各重量が１００ｍｇのである錠剤を製造する。
処方例５
錠剤
2004099194.tif 000017
各成分を均一に混合した後、打錠機にかけて、各重量が６６５ｍｇのである錠剤を製造する。
投与量５ｍＬあたりに活性成分５ｍｇを含有する懸濁液は、以下の通り製造する。
懸濁液
2004099194.tif 000018
主薬をＮｏ．４５メッシュふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび単シロップと混合し、ペーストを製する。安息香酸水溶液、芳香剤をいくらかの精製水で希釈し、攪拌下に得られたペーストに加える。続いて精製水を加え、所要の容量にする。
以下に本発明を実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を単に説明するだけのものであって、本発明を限定するものではない。
製造例１
Ｎ−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
2004099194.tif 000019
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（０．７３ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（０．７７ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３０ｍＬ，５．１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．８２ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−エタノール（１０：１）で抽出した。乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ９３８５  ２５ｇ，クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、標題化合物を無色油状物（１．３２ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．６３（ｍ，１６Ｈ），２．０５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ）．
製造例２
Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
2004099194.tif 000020
Ｎ−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（２０２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、２−フロイルクロリド（０．０５５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  １０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、標題化合物を無色不定形固体（１４２ｍｇ）として得た（ｙ．５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．６０（ｍ，１６Ｈ），１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ）．
製造例３
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
2004099194.tif 000021
Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（１．９１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（０．４９ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  ２５ｇ，クロロホルム）により精製し、標題化合物を無色油状物（１．６４ｇ）として得た（ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．５７（ｍ，１６Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１−１
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
2004099194.tif 000022
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（１３０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、酢酸（７０μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  ５ｇ，クロロホルム）により精製し、標題化合物を無色油状物（１７８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．５１（ｍ，１６Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），４．６８−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１−２
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド  四塩酸塩
2004099194.tif 000023
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（１７８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）−エタノール（２ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（０．３５ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、標題化合物を白色固体（１９７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０４−２．０３（ｍ，１０Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．２２（ｂｒ，１Ｈ）．
実施例２−１
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
2004099194.tif 000024
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（１３１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（８０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、酢酸（７０μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  ５ｇ，クロロホルム）により精製し、標題化合物を無色油状物（１７１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．５２（ｍ，１６Ｈ），１．８１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），４．６９−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．２９−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
実施例２−２
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド  四塩酸塩
2004099194.tif 000025
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（１７１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）−エタノール（２ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（０．３５ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、氷浴中で２０分間攪拌し、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、標題化合物を白色固体（１３６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８−１．７５（ｍ，１６Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，４Ｈ），４．７３−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．８２（ｂｒｓ，４Ｈ），９．９９（ｂｒ，１Ｈ）．
実施例３−１
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−オキソ−２−イソインドリニル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
2004099194.tif 000026
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（２２６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、２−ホルミル安息香酸メチル（２５４ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、酢酸（８９μＬ，１．５５ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２６５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  １０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、標題化合物を無色油状物（１９４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．６０（ｍ，１６Ｈ），１．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．５３−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２．９Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例３−２
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−オキソ−２−イソインドリニル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド  塩酸塩
2004099194.tif 000027
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（１−オキソ−２−イソインドリニル）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（１６７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル：エタノール＝１：１（４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（０．２５ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、約０．５ｍＬまで減圧濃縮した後、２−プロパノール（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、標題化合物を淡褐色アモルファス（１２４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．６１（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），９．５７（ｂｒ，１Ｈ）．
【実施例４】Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド  二塩酸塩
2004099194.tif 000028
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（７９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、酢酸（３４μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム：エタノール＝９：１で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  １０ｇ，クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、無色油状物（４９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．３８％）。このものを酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間、氷冷下で３０分間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、標題化合物を無色結晶（４３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．７７（ｍ，６Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７６−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．３１−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１５−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．９２（ｂｒ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０７，２９２８，２６４４，１６１９，１５５６，１５１１，１４６９，１４０７，１３４２，１３１２，１１８８，１１１１，７５７．
実施例５−１
１−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］アセトアルデヒド
2004099194.tif 000029
２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（８１０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン二酢酸（７００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル  フリーラジカル（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を褐色油状物（１．２９ｇ）として得た。このものは精製することなく次工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，４Ｈ），９．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
実施例５−２
４−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］モルホリン
2004099194.tif 000030
１−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］アセトアルデヒド（１．２９ｇ，ｃａ．１．９７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２６ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２３ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．６３ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を褐色油状物（１．３１ｇ）として得た。このものは精製することなく次工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．３７（ｍ，１２Ｈ），１．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，６Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，４Ｈ）．
実施例５−３
４−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］モルホリン
2004099194.tif 000031
４−［２−［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］モルホリン（１．３１ｇ，ｃａ．１．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、さらに４．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を無色油状物（４４８ｍｇ）として得た（ｙ．９４％，２ｓｔｅｐｓ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．６１（ｍ，１４Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４０（ｂｒ，１Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，６Ｈ）．
実施例５−４
４−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］モルホリン
2004099194.tif 000032
４−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］モルホリン（４３９ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン二酢酸（６４４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル  フリーラジカル（３２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を褐色油状物（６２５ｍｇ）として得た。このものは精製することなく次工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１−１．６７（ｍ，１２Ｈ），２．３２−２．５２（ｍ，６Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，６Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）．
実施例５−５
４−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］モルホリン
2004099194.tif 000033
４−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］モルホリン（６２５ｍｇ，ｃａ．１．８２ｍｍｏｌ）、４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（５１９ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２１ｍＬ，３．６４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５７９ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ９３８５  ３０ｇ，クロロホルム：メタノール＝１：０〜１０：１）により精製し、標題化合物を無色油状物（３４６ｍｇ）として得た（ｙ．４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．５３（ｍ，１６Ｈ），２．００−２．４６（ｍ，１５Ｈ），２．８９−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例５−６
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（モルホリノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
2004099194.tif 000034
４−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］モルホリン（３１９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）、２−フロイルクロリド（０．１０ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ９３８５  ２０ｇ，クロロホルム：メタノール＝２０：１〜クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）により精製し、標題化合物を無色油状物（２８３ｍｇ）として得た（ｙ．７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．５７（ｍ，１６Ｈ），１．８４−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７２（ｍ，４Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ）．
実施例５−７
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（モルホリノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド二塩酸塩
2004099194.tif 000035
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（モルホリノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（２８３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した（白色沈殿生成）。反応液にエタノール（０．５ｍＬ）を加え（沈殿溶解）、減圧濃縮し、標題化合物を白色無定形固体（２８３ｍｇ）として得た（ｙ．８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．４７（ｍ，１０Ｈ），１．５７−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，８Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３，７８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．８１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６−１
１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン
2004099194.tif 000036
４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（３９４ｍｇ，２ｍｍｏｌ），炭酸水素ナトリウム（２７７ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ），３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル４−ブロモベンゼンスルホン酸エステル（９３２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）の混合物を８時間還流した。反応液にＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ１０２０  ５ｇを加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  ６０ｇ  ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物を淡黄色固体として４０５ｍｇ（収率５９．６％）得た。
１Ｈ−ＮＮＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．９０−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例６−２
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン
2004099194.tif 000037
１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（４０５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．２０ｍＬ），４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に，氷冷下ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した．反応液にトリエチルアミン（０．２０ｍＬ），４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を追加しさらに室温で７０時間撹拌した．反応液にＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ１０２０を加え，減圧濃縮した．残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  ６０ｇ  ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物を無色油状物として４２３ｍｇ（収率７７．７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３０（ｓ，３Ｈ），０．０３３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８５−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７８（ｍ，７Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例６−３
Ｎ−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
2004099194.tif 000038
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（４２３ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．２６４ｍＬ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に，氷冷下２−フロイルクロリド（０．１４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応液にＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ１０２０を加え減圧濃縮した．残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  ６０ｇ  ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物を油状物として４５８ｍｇ（収率８９．４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８０−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，７Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．３Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
実施例６−４
Ｎ−［１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド塩酸塩
2004099194.tif 000039
Ｎ−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−シクロヘキシルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（４２３ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，２ｍＬ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，２ｍＬ）を追加し５０℃で８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ９３８５  １００ｇ  クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、標題化合物のフリー体を淡桃色結晶として２６４ｍｇ（収率７３．２％）得た。結晶を酢酸エチル５．０ｍＬに溶解し，４Ｎ−塩酸−酢酸エチル溶液０．４ｍＬを加えると結晶が析出した。結晶をろ過し、目的物を淡桃色固体として１６４ｍｇ（収率４１．８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７−１
３−ヒドロキシメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボン酸  メチル
2004099194.tif 000040
１，３−アダマンタンジカルボン酸  ジメチル（１．００ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下に水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍ；５．０ｍＬ，４．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、更に氷冷下に３時間撹拌した。反応後、室温にて水（０．２ｍＬ）、次いで１５％ＮａＯＨａｑ．（０．２ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。続いて水（０．６ｍＬ）及び無水硫酸マグネシウムを加え撹拌，不溶物を濾去した．減圧下に溶媒を留去し，得られた残渣についてクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ．９３８５  ５０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）を行い，標題化合物を無色油状物（０．１６４８ｇ，０．７３５ｍｍｏｌｅ）として得た（ｙ．１９％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
実施例７−２
３−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン−１−イルメチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボン酸  メチル
2004099194.tif 000041
３−ヒドロキシメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボン酸  メチル（０．１６４８ｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０８２９ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１８５ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え，酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ），ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．（１０ｍＬ），ｂｒｉｎｅ（１０ｍＬ）で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（０．２９９５ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を混合し、減圧下に溶媒を留去した。得られた黄色油状物を６０°Ｃにて１時間加熱した。これについてクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ．９３８５  ５０ｇ，塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝９７：３：０．２）を行い，標題化合物を白色固体（０．２３９８ｇ，０．６０３ｍｍｏｌｅ）として得た（ｙ．８２％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例７−３
Ｎ−［１−［（３−メトキシカルボニル−１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル）メチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド  塩酸塩
2004099194.tif 000042
３−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン−１−イルメチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボン酸  メチル（０．２２４８ｇ，０．５６５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（０．１２ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで氷冷下に２−フロイルクロリド（０．０７１ｍＬ，０．７２４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温にて１６時間撹拌した。反応液を前処理することなくクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ．９３８５  １００ｇ，塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝９８：２：０．１〜９７：３：０．２）に付し，標題化合物のフリー体を無色油状物（０．２６７５ｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．９６％）。更に塩酸塩化を行い，標題化合物を白色固体（０．２９５１ｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．９６％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２，８３−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４１（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９１９，１７２５，１６４４，１６２７，１２３９，７５４
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８】［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸ジエチルホスホノカルボキシミド酸無水物
2004099194.tif 000043
［１−［２−［４−［Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸（０．２００４ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、ジエチルホスホロシアニデート（０．２１７０ｇ，１．３３ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．１６２８ｇ，１．６１ｍｍｏｌ），２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール（０．０８７７ｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５日間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた後、水洗（２０ｍＬ×２）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣についてクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ．９３８５  ５０ｇ，塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝９５：５：０．３）に付し，標題化合物のフリー体を無色油状物（０．１５４３ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．５７％）。更に塩酸塩化を行い、標題化合物を白色固体（０．１６３０ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＳＭＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．３８（ｍ，１１Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．６９−９．８２（ｂｒ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４４，２９９５，２９３６，２５０３，１６５０，１６２０，１５５６，１４７２，１３２７，１２９４，１２７３，１０２９，９９３，９７７，７７１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９−１
４−（メシチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
2004099194.tif 000044
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルアニリン（３．５６ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）、酢酸（２．９ｍＬ，５０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．９８ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、発泡が収まるまで攪拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ．９３８５  ５０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製し、標題化合物を褐色油状物（５．７１ｇ）として得た（ｙ．７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ）．
実施例９−２
４−（メシチルアミノ）ピペリジン
2004099194.tif 000045
４−（メシチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５．７１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で２２時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トルエン（２０ｍＬ）を加えて再び減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  ７５ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、標題化合物を褐色固体（３．５７ｇ）として得た（ｙ．６５％，２ｓｔｅｐｓ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｂｒ，２Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ）．
実施例９−３
［１−［２−［４−（メシチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸  メチル
2004099194.tif 000046
４−（メシチルアミノ）ピペリジン（２５０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、［１−（２−ブロモエチル）シクロヘキシル］酢酸  メチル（３７１ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液を８０℃で１０時間攪拌した。反応液にクロロホルム（１０ｍＬ）を加え、不溶物を濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をキシレン（１０ｍＬ）に溶解し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ９３８５  １０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、標題化合物を褐色油状物（２４３ｍｇ）として得た（ｙ．５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．５８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ）．
実施例９−４
［１−［２−［４−（Ｎ−メシチル−２−フランカルボキサミド）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸  メチル
2004099194.tif 000047
［１−［２−［４−（メシチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸  メチル（２２５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下２−フロイルクロリド（０．１１ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で４時間攪拌した。反応液をクロロホルム（２ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２ｍＬ）、飽和食塩水（２ｍＬ）で順次洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  １５ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物を白色固体（１８７ｍｇ）として得た（ｙ．６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．５８（ｍ，１４Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．９Ｈｚ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）．
実施例９−５
［１−［２−［４−（Ｎ−メシチル−２−フランカルボキサミド）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸  塩酸塩
2004099194.tif 000048
［１−［２−［４−（Ｎ−メシチル−２−フランカルボキサミド）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］酢酸  メチル（１５９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間、４０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸（０．３５ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム：エタノール（１００：２０  ｖ／ｖ，１０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、標題化合物（２２９ｍｇ）を白色固体として得た。
更に塩酸塩化を行い、標題化合物（１４８ｍｇ）を得た（ｙ．９０％，２ｓｔｅｐｓ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３−１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３１−６．３２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４４，２９３１，２８５４，２６３８，２５３７，１７３３，１７１３，１６３３，１５５７，１４６９，１３９２，１３５１，１３１３，１２３８，１１８７，１０３７，７５１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０−１
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール
2004099194.tif 000049
水素化リチウムアルミニウム（１１．４ｇ，０．３００ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に懸濁し、室温下に１，１−シクロヘキサンニ酢酸（３０．０ｇ，０．１５０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下に５分間撹拌した後、氷冷下に水（１１．５ｍＬ）を５分間かけて滴下した。１０分間撹拌した後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１１．５ｍＬ）を５分間かけて滴下した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ，特級）を加え５分間撹拌した後、水（３４．５ｍＬ）を加えた。氷冷下に２時間撹拌した後、セライトを加え濾過した。濾液を減圧濃縮し、トルエンと共沸して標題化合物を無色油状物（２１．７ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．６４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９６−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１０−２
２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール
2004099194.tif 000050
２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（２１．７ｇ，０．１２６ｍｏｌ）の塩化メチレン（２８０ｍＬ）溶液に、氷冷下にｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３４．４ｍＬ，０．１３２ｍｏｌ）を滴下した。室温で１４時間撹拌した後、２５％塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ．９３８５  ５００ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物を無色油状物（３６．８ｇ）として得た（２ｓｔｅｐｓ  ｙ．６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０−３
メタンスルホン酸  ２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシエチル）シクロヘキシル］エチル
2004099194.tif 000051
２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシエチル）シクロヘキシル］エタノール（３．２４ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２５ｍＬ）に、トリエチルアミン（２．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にメタンスルホン酸クロリド（０．９１ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて４０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して標題化合物を黄色油状物（３．９７ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０−４
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−エチルシクロヘキシル）エトキシジフェニルシラン
2004099194.tif 000052
水素化リチウムアルミニウム（０．３０ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁し、室温下にメタンスルホン酸  ２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシエチル）シクロヘキシル］エチル（３．９７ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。さらに１０分間撹拌した後、４５分間加熱還流した。氷冷下に水（０．３０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ）、水（０．９０ｍＬ）を順次滴下し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え１６時間撹拌した後、セライトを加え、さらに１時間撹拌して濾過した。濾液を減圧濃縮して標題化合物を無色油状物（３．０２ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．４６（ｍ，１４Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０−５
２−（１−エチルシクロヘキシル）エタノール
2004099194.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−エチルシクロヘキシル）エトキシジフェニルシラン（３．０２ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、室温下にテトラブチルアンモニウムフルオリド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（７．７０ｍＬ，７．７０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（７．７０ｍＬ，７．７０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ．９３８５  １００ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）により精製し、標題化合物を無色油状物（７０８ｍｇ）として得た（３ｓｔｅｐｓ  ｙ．５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．２２−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例１０−６
（１−エチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド
2004099194.tif 000054
２−（１−エチルシクロヘキシル）エタノール（７０８ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、室温下にヨードベンゼン二酢酸（１．６１ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル  フリーラジカル（７０．８ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して標題化合物を橙色油状物（１．５４ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３９−１．５０（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），９．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．
実施例１０−７
１−［２−（１−エチルシクロヘキシル）エチル］−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン
2004099194.tif 000055
４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジンニ臭化水素酸塩（１．６０ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（（１．３０ｍＬ，９．０６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、（１−エチルシクロヘキシル）アセトアルデヒド（１．５４ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）溶液を加え、１５分間撹拌した。氷冷下にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９６ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を加え５分間撹拌した後、室温にて１時間撹拌した。反応液に２５％塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムおよび３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ．９３８５  １００ｇ，クロロホルム：メタノール＝９５：５）により精製し、標題化合物を褐色油状物（１．３７ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）として得た（２ｓｔｅｐｓ  ｙ．９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．２１−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．１３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０−８
Ｎ−［１−［２−（１−エチルシクロヘキシル）エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
2004099194.tif 000056
１−［２−（１−エチルシクロヘキシル）エチル］−４−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノピペリジン（１．３１ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．３３ｍＬ，９．５５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下に２−フロイルクロリド（０．４７ｍＬ，４．７８ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に２５％塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  ８０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標題化合物を淡黄色固体（１．５２ｇ，３．５９ｍｍｏｌ，Ｌｏｔ  Ｎｏ．０２０３１０１０１）として得た（ｙ．９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．１８−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．２０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１−１
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−メトキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
2004099194.tif 000057
Ｎ−［１−［２−［１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド（１．００ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）（１７９ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を加え４０分間撹拌した。続いてヨウ化メチル（０．１５ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  １５０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝８：２）にて精製し、標題化合物（１００ｍｇ）とＮ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドのフランカルボン酸エステル（９１ｍｇ）を得た。
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−メトキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３０（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．２９−３．３７（ｍ，１０Ｈ），４．７３（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，８．３Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドのフランカルボン酸エステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．４５（ｍ，１６Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１０．７Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１０．７Ｈｚ），４．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
実施例１１−２
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
2004099194.tif 000058
Ｎ−［１−［２−［１−（４−メトキシ−３−ヒドロキシメチルブチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミドのフランカルボン酸エステル（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（０．５ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＤＭ２０３５  ３０ｇ，酢酸エチル）にて精製し、標題化合物を無色無定形固体（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）として得た（ｙ．ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２６（ｍ，８Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１０．７Ｈｚ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１０．７Ｈｚ），４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【産業上の利用可能性】  本発明によって得られる新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体は、ヒトおよび動物双方における、過敏性反応、例えば、ノミ咬傷など昆虫類咬傷に対する反応、ハウスダストのダニまたは花粉など環境アレルゲンに対する反応、細菌およびカビによる皮膚感染、外部寄生虫感染、または腎透析患者に引起されるかゆみ、または掻痒の予防または治療に有用である。
【国際調査報告】
2004099194.tif 000065
2004099194.tif 000066