(57)【要約】本発明はＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）の自己リン酸化の阻害が治療上有効である疾患の治療に有効な化合物および医薬の提供をその目的とする。本発明は、Ｆｌｔ３の自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物である。2004039782.tif 000060（ＸはＣＨ、Ｎを表し、ＺはＯ、Ｓを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はＨ、ＯＨ、置換可能なアルコキシを表し、Ｒ４はＨを表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はＨ、Ｈａｌ、アルキル等を表し、Ｒ９はｔ−ブチル等により置換されたアルキル等を表す）
2004039782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）および／またはその体細胞変異体（Ｆｌｔ３−ＩＴＤ）の自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物。
2004039782.tif 000051
（上記式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
シアノ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、
Ｃ２−６アルキニル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ（ＲＣは水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す）、または
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄおよびはＲｄは同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が表すことがあるＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、およびＣ１−６アルコキシ基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらのＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が２つのＣ１−６アルキル基により置換されている場合にはこの２つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の５〜７員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）によって置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が表すことがあるアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基またはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はすべて水素原子を表すか、あるいはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、または水酸基を表し、残りすべてが水素原子を表し、
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよい飽和の３〜９員炭素環式基；Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよいｉ−プロピル基；Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；および−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）からなる群から選択される置換基により置換されたＣ１−４アルキル基、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい飽和の３〜９員炭素環式基を表す。）
【請求項２】
Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、造血器悪性腫瘍である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
造血器悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、Ｂ細胞、樹状細胞、またはナチュラルキラー細胞の異常増殖による免疫疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｆｌｔ３の自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｆｌｔ３の自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、造血器悪性腫瘍である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
造血器悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｆｌｔ３の自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、Ｂ細胞、樹状細胞、またはナチュラルキラー細胞の異常増殖による免疫疾患である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｆｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｆｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、造血器悪性腫瘍である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
造血器悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｆｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、Ｂ細胞、樹状組胞、またはナチュラルキラー細胞の異常増殖による免疫疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＸがＣＨを表し、ＺがＯを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２およびＲ３が、同一または異なっていてもよく、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２およびＲ３が、同一または異なっていてもよく、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１２（ｐは０〜６の整数を表し、−（ＣＨ２）ｐ−はＣ１−６アルキル基、水酸基、またはハロゲン原子により置換されていてもよく、Ｒ１２は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ１３とＲ１４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらのＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が２つのＣ１−６アルキル基により置換されている場合にはこの２つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の５〜７員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）を表す）を表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はすべて水素原子を表すか；Ｒ６がフッ素原子を表し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８が水素原子を表すか；Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素原子を表すか；あるいはＲ５およびＲ７がハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、Ｒ６およびＲ８が水素原子を表す、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ９が−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ５１（ｓは１〜４の整数を表し、Ｒ５１は飽和の３〜７員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよいｉ−プロピル基；水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；または−ＮＲ５２Ｒ５３（Ｒ５２およびＲ５３は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ５２とＲ５３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい飽和の５〜７員炭素環式基を表す、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｘが、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、
Ｃ２−６アルキニル基、または
Ｃ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が表すことがあるＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、およびＣ１−６アルコキシ基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらのＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が２つのＣ１−６アルキル基により置換されている場合にはこの２つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の５〜７員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）によって置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が表すことがあるアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基またはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がすべて水素原子を表すか、あるいはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすべてが水素原子を表し、
Ｒ９が、飽和の３〜７員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよいｉ−プロピル基；水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；および−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）からなる群から選択される置換基により置換されたＣ１−４アルキル基、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい飽和の５〜７員炭素環式基を表す
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
2004039782.tif 000052
（上記式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１０１およびＲ１０４は水素原子を表し、
Ｒ１０２およびＲ１０３は同一または異なっていてもよく
水素原子、
水酸基、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
シアノ基、
−ＮＲ１１１Ｒ１１２（Ｒ１１１およびＲ１１２は、同一または異なっていても良く、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１３（Ｒ１１３は水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１４Ｒ１１５（Ｒ１１４およびＲ１１５は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す）、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルケニル基、または
Ｃ１−６アルキニル基を表し、
上記Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、またはＣ１−６アルキニル基は、水酸基；ハロゲン原子；Ｃ１−４アルコキシ基；−ＮＲ１１６Ｒ１１７（Ｒ１１６およびＲ１１７は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、このアルキル基は更に水酸基またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）；または飽和または不飽和の３〜８員炭素環または複素環式基（この環状基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８は、すべて水素原子を表すか、あるいはＲ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８のいずれか一つまたは二つが、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子を表し、残りすべてが水素原子を表し、
Ｒ１０９は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１０（ｎは２、３、または４を表し、Ｒ１１０は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよいｉ−プロピル基；Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；またはＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよい３〜９員飽和炭素環式基を表す）を表す）
【請求項２０】
Ｒ１０２およびＲ１０３が、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルコキシ基（このアルコキシ基は、水酸基；ハロゲン原子；Ｃ１−４アルコキシ基；−ＮＲ１１６Ｒ１１７（Ｒ１１６およびＲ１１７は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、このアルキル基は、水酸基またはＣ１−４アルコキシ基により更に置換されていてもよい）；または飽和または不飽和の３〜８員炭素環または複素環式基（この環式基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表す、請求項１９に記載の医薬組成物：
【請求項２１】
Ｒ１０２およびＲ１０３が、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルコキシ基（このアルコキシ基は、飽和または不飽和の３〜８員炭素環または複素環式基により置換されていてもよく、この環式基は更に水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）を表す、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｒ１０２およびＲ１０３は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−４アルコキシ基（このアルコキシ基は、飽和の５〜７員複素環式基により置換されていてもよく、この環式基は更にＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）を表す、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
置換されたＣ１−４アルコキシ基が下記基：
2004039782.tif 000053
を表す、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ｎが２である請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
置換されたＣ１−４アルコキシ基が、下記基：
2004039782.tif 000054
を表す、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ｎが２である請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｒ１０２およびＲ１０３の一方が非置換Ｃ１−６アルコキシ基を表し、他方が置換されたＣ１−６アルコキシ基を表す、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ１０２が非置換Ｃ１−６アルコキシ基を表し、Ｒ１０３が置換されたＣ１−６アルコキシ基を表す、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ１０２がメトキシである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＸがＣＨを表す、請求項１９〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ＺがＯを表す、請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８は、すべて水素原子を表すか、あるいはＲ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８のいずれか一つまたは二つが、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、またはハロゲン原子を表し、残りすべてが水素原子を表す、請求項１９〜３１いずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｒ１０５がメトキシを表し、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８が水素原子を表す、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｒ１０５がメチルを表し、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８が水素原子を表す、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｒ１０５がハロゲン原子を表し、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８が水素原子を表す、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ハロゲン原子が塩素原子またはフッ素原子を表す、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ハロゲン原子がフッ素原子を表す、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８が、すべて水素原子を表す、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｒ１０９が下記基：
2004039782.tif 000055
を表す、請求項１９〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ｎが２である請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
Ｒ１０９が下記基：
2004039782.tif 000056
を表す、請求項１９〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ｎが２である請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
式（Ｉａ）の化合物が１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレアである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
式（Ｉａ）の化合物が１−（２−シクロペンチル−エチル）−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレアである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
式（Ｉａ）の化合物が１−（２−シクロペンチル−エチル）−３−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレアである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の医薬組成物。
2004039782.tif 000057
（上記式中、
Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なっていてもよく、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２２（ｒは０〜６の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−はＣ１−６アルキル基、水酸基、またはハロゲン原子により置換されていてもよく、Ｒ２２は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２３Ｒ２４（Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ２３とＲ２４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらのＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が２つのＣ１−６アルキル基により置換されている場合にはこの２つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の５〜７員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）を表す）を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０はすべて水素原子を表すか、あるいはＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすべてが水素原子を表し、
Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ６１（ｔは１〜４の整数を表し、Ｒ６１は飽和の３〜７員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよいｉ−プロピル基；水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；または−ＮＲ６２Ｒ６３（Ｒ６２およびＲ６３は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ６２とＲ６３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい飽和の５〜７員炭素環式基を表す。）
【請求項４７】
Ｒ１５およびＲ１６が−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｈ（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換である）を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６のいずれか一つが−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｈ（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換である）を表し、他方が−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２２（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換であり、Ｒ２２は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい飽和３〜８員複素環式基を表す）を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０はすべて水素原子を表すか、あるいはＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすべてが水素原子を表し、
Ｒ２１が、−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ６１（ｔは１〜４の整数を表し、Ｒ６１は飽和の５〜７員炭素環式基；ｉ−プロピル基；水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；または−ＮＲ６２Ｒ６３（Ｒ６２およびＲ６３は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−４アルキル基を表す）を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい５〜７員炭素環式基を表す、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
Ｒ１５およびＲ１６が−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｈ（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換である）を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６のいずれか一つが−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｈ（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換である）を表し、他方が−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２２（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換であり、Ｒ２２は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい飽和３〜８員複素環式基を表す）を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０はすべて水素原子を表すか；Ｒ１８がフッ素原子を表し、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が水素原子表すか；Ｒ１７がハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０が水素原子を表すか；あるいはＲ１７およびＲ１９がハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、Ｒ１８およびＲ２０が水素原子を表し、
Ｒ２１が、−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ６１（ｔは２または３の整数を表し、Ｒ６１は飽和の５〜７員炭素環式基またはｔ−ブチル基を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい５〜７員炭素環式基を表す、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
請求項１〜４８に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を薬学上許容される担体とともに哺乳類に投与する工程を含んでなる、Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防方法。
【請求項５０】
Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる薬剤の製造のための、請求項１〜４８に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項５１】
式（Ｉａ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
2004039782.tif 000058
（上記式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、およびＲ１０９は請求項１９において定義された内容と同義である。）
【請求項５２】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
2004039782.tif 000059
（上記式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は請求項４６において定義された内容と同義である。）
【請求項５３】
請求項５１または５２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発  明  の  背  景
発明の分野
本発明は、Ｆｌｔ３の自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関し、さらに詳細には、本発明は、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群のような造血器悪性腫瘍や、Ｂ細胞、樹状細胞、またはナチュラルキラー細胞の異常増殖による免疫疾患の治療に有用なキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関する。
【背景技術】  細胞の増殖・分化を制御する機構のひとつとして、細胞内シグナル伝達系を挙げることができる。一般に増殖因子が細胞膜表面の受容体に結合することで細胞内シグナル伝達系が活性化されることが知られている。受容体型チロシンキナーゼは、このような細胞内シグナル伝達の開始点のひとつで、細胞質内にチロシンキナーゼ領域を持つ。ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＭＳ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ３、以下「Ｆｌｔ３」という）は、ＫＩＴ、ＦＭＳおよびＰＤＧＦ受容体などと共に受容体型チロシンキナーゼのクラスＩＩＩに属するタンパク質のひとつで、造血系に関与していると考えられている。
Ｆｌｔ３の自己リン酸化を阻害する低分子化合物は、Ｅ．Ｗｅｉｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００２，１，４３３；熊谷ら、日本癌学会（６０回）Ａｂｓｔ．６１１（２００１．９）；Ｍａｒｋ  Ｌｅｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９，３８８５；Ｍａｒｋ  Ｌｅｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００１，９８，８８５；Ｋ−Ｆ．Ｔｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｌｅｍｉａ，２００１，１５，１００１；Ｌｏｕｉｓｅ  Ｍ．Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００２，１，４２１；およびＷＯ０３／３３４７２において報告されている。
発  明  の  概  要
本発明者等は今般、ある種のキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体がＦｌｔ３自己リン酸化および／またはＦｌｔ３の体細胞変異体（以下、「Ｆｌｔ３−ＩＴＤ」とする）自己リン酸化阻害作用を有することを見出した。本発明者等はまた、ある種のキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体が、ある種のＦｌｔ３発現細胞および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤ発現細胞に対して増殖抑制効果を有することを見出した。本発明者等は更に、ある種のキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体が、ある種のＦｌｔ３発現癌細胞および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤ発現癌細胞を移植した非ヒト動物に対して抗腫瘍効果を有することを見出した。上記のキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体のうちの幾つかについては、優れた物理的安定性および／または優れた水溶性および／または代謝安定性を示した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
本発明は、Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療および予防に有効な化合物および医薬の提供をその目的とする。
本発明によれば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）の自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物が提供される。
2004039782.tif 000003
（上記式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
シアノ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、
Ｃ２−６アルキニル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲＣ（ＲＣは水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す）
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ（ＲｄおよびはＲｄは同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す）
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が表すことがあるＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、およびＣ１−６アルコキシ基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらのＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が２つのＣ１−６アルキル基により置換されている場合にはこの２つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の５〜７員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）によって置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が表すことがあるアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基またはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はすべて水素原子を表すか、あるいはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、または水酸基を表し、残りすべてが水素原子を表し、
Ｒ９は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよい飽和の３〜９員（好ましくは３〜７員）炭素環式基；Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよいｉ−プロピル基；Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；および−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）からなる群から選択される置換基により置換されたＣ１−４アルキル基、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい飽和の３〜９員（好ましくは５〜７員）炭素環式基を表す。）
本発明によればまた、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
2004039782.tif 000004
（上記式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１０１およびＲ１０４は水素原子を表し、
Ｒ１０２およびＲ１０３は同一または異なっていてもよく
水素原子、
水酸基、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
シアノ基、
−ＮＲ１１１Ｒ１１２（Ｒ１１１およびＲ１１２は、同一または異なっていても良く、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１３（Ｒ１１３は水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す）、
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１４Ｒ１１５（Ｒ１１４およびＲ１１５は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表す）、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルケニル基、または
Ｃ１−６アルキニル基を表し、
上記Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、またはＣ１−６アルキニル基は、水酸基；ハロゲン原子；Ｃ１−４アルコキシ基；−ＮＲ１１６Ｒ１１７（Ｒ１１６およびＲ１１７は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、このアルキル基は更に水酸基またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）；または飽和または不飽和の３〜８員炭素環または複素環式基（この環状基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８は、すべて水素原子を表すか、あるいはＲ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８のいずれか一つまたは二つが、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子を表し、残りすべてが水素原子を表し、
Ｒ１０９は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１０（ｎは２、３、または４を表し、Ｒ１１０は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよいｉ−プロピル基；Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；またはＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよい３〜９員飽和炭素環式基を表す）を表す）
本発明によれば更に、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
2004039782.tif 000005
（上記式中、
Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なっていてもよく、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２２（ｒは０〜６の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−はＣ１−６アルキル基、水酸基、またはハロゲン原子により置換されていてもよく、Ｒ２２は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２３Ｒ２４（Ｒ２３およびＲ２４は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ２３とＲ２４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらのＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が２つのＣ１−６アルキル基により置換されている場合にはこの２つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の５〜７員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）を表す）を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０はすべて水素原子を表すか、あるいはＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすべてが水素原子を表し、
Ｒ２１は−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ６１（ｔは１〜４の整数を表し、Ｒ６１は飽和の３〜７員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよいｉ−プロピル基；水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；または
−ＮＲ６２Ｒ６３（Ｒ６２およびＲ６３は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ６２とＲ６３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい飽和の５〜７員炭素環式基を表す。）
発明の具体的説明
化合物
本明細書において、基または基の一部としての「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、および「アルキニル」という語は、基が直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、およびアルキニル基を意味する。
Ｃ１−６アルキルは、好ましくは、Ｃ１−４アルキルである。
Ｃ１−６アルコキシは、好ましくは、Ｃ１−４アルコキシである。
Ｃ２−６アルケニルは、好ましくは、Ｃ２−４アルケニルである。
Ｃ２−６アルキニルは、好ましくは、Ｃ２−４アルキニルである。
Ｃ１−６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが挙げられる。
Ｃ２−６アルケニルの例としては、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基が挙げられる。
Ｃ２−６アルキニルの例としては、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が挙げられる。
本明細書において「により置換されていてもよいアルキル」とは、アルキル上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されたアルキルおよび非置換アルキルを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。これらはアルキル以外の置換基を有する基についても同様である。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。
飽和または不飽和の３〜８員炭素環は、好ましくは、飽和または不飽和の４〜７員炭素環、より好ましくは飽和または不飽和の５または６員炭素環、であることができる。飽和または不飽和の３〜８員炭素環の例としては、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
飽和または不飽和の３〜８員複素環は、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１以上の異種原子を含む。飽和または不飽和の３〜８員複素環は、好ましくは、１、２、または３個の異種原子を含み、残りの環員原子が炭素原子である複素環であることができる。飽和または不飽和の３〜８員複素環は、好ましくは、飽和または不飽和の４〜７員複素環、より好ましくは飽和または不飽和の５または６員複素環、であることができる。飽和または不飽和の３〜８員複素環式基の例としては、チエニル、ピリジル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピペラジノ、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペラジノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、およびアゼパニルが挙げられる。
飽和または不飽和の炭素環式基および複素環式基は、他の飽和または不飽和の５〜７員炭素環または複素環と縮合して二環式基、好ましくは飽和または不飽和の９〜１２員の二環性炭素環式基または複素環式基、を形成していてもよい。このような二環式基としては、ナフチル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，４−ベンゾオキサニル、インダニル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびフタルイミドが挙げられる。
炭素環式基または複素環式基が２つのＣ１−６アルキル基により置換されている場合にはこの２つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖、好ましくは、Ｃ１−３アルキレン鎖、を形成していてもよい。このような架橋構造を有する炭素環式基または複素環式基としては、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルおよびノルボルナニルが挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子を表す。
Ｒ２およびＲ３は好ましくは水素原子以外の基を表し、より好ましくは、同一または異なっていてもよく、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。
より好ましくは、Ｒ１が水素原子を表し、かつＲ２およびＲ３の両方が非置換Ｃ１−６アルコキシ基を表すか、あるいはＲ２およびＲ３のいずれか一つが置換されたＣ１−６アルコキシ基を表し、他方が非置換Ｃ１−６アルコキシ基を表す。
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、同一または異なっていてもよく、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１２（ｐは０〜６の整数を表し、−（ＣＨ２）ｐ−はＣ１−６アルキル基、水酸基、またはハロゲン原子により置換されていてもよく、Ｒ１２は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ１３とＲ１４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらのＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が２つのＣ１−６アルキル基により置換されている場合にはこの２つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の５〜７員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）を表す）を表す。ｐ＝０のとき、−（ＣＨ２）ｐ−は結合を表す。ｐは好ましくは１〜４の整数を表す。
より好ましくは、Ｒ１が水素原子を表し、かつＲ２およびＲ３の両方が−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｈを表すか、あるいはＲ１が水素原子を表し、かつＲ２およびＲ３のいずれか一つが−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｈを表し、他方が−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１２（Ｒ１２は水素原子以外の基を表す）を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、好ましくは、すべて水素原子を表すか、あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子を表し、残りすべてが水素原子を表す。
より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はすべて水素原子を表すか；Ｒ６がフッ素原子を表し、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８が水素原子を表すか；Ｒ５がハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基）を表し、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素原子を表すか；あるいはＲ５およびＲ７がハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基）を表し、Ｒ６およびＲ８が水素原子を表す。
Ｒ９は、好ましくは、−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ５１（ｓは１〜４の整数を表し、Ｒ５１は飽和の３〜７員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよいｉ−プロピル基；水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；または−ＮＲ５２Ｒ５３（Ｒ５２およびＲ５３は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ５２とＲ５３はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい飽和の５〜７員炭素環式基を表す。
Ｒ９は、より好ましくは、−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ５１（ｓは１〜４の整数を表し、Ｒ５１は飽和の５〜７員炭素環式基；ｉ−プロピル基；水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；または−ＮＲ５２Ｒ５３（Ｒ５２およびＲ５３は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−４アルキル基を表す）を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい５〜７員炭素環式基を表し、最も好ましくは、−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ５１（ｓは２または３の整数を表し、Ｒ５１は飽和の５〜７員炭素環式基またはｔ−ブチル基を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい５〜７員炭素環式基を表す。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、
Ｘが、ＣＨまたはＮを表し、
Ｚが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、同一または異なっていてもよく、
水素原子、
水酸基、
ハロゲン原子、
ニトロ基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、
Ｃ２−６アルキニル基、または
Ｃ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が表すことがあるＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、およびＣ１−６アルコキシ基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらのＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基は更に水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、または飽和または不飽和の３〜８員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が２つのＣ１−６アルキル基により置換されている場合にはこの２つのアルキル基は一緒になってアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の５〜７員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）によって置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が表すことがあるアミノ基上の１または２の水素原子は、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよく、このＣ１−６アルキル基は更に水酸基またはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよく、
Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がすべて水素原子を表すか、あるいはＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすべてが水素原子を表し、
Ｒ９が、飽和の３〜７員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよいｉ−プロピル基；水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；および−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５または６員の複素環式基を表す）からなる群から選択される置換基により置換されたＣ１−４アルキル基、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい飽和の５〜７員炭素環式基を表すことができる。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式（Ｉａ）の化合物であることができる。
式（Ｉａ）において、Ｒ１０２およびＲ１０３は、
好ましくは、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルコキシ基（このアルコキシ基は、水酸基；ハロゲン原子；Ｃ１−４アルコキシ基；−ＮＲ１１６Ｒ１１７（Ｒ１１６およびＲ１１７は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、このアルキル基は、水酸基またはＣ１−４アルコキシ基により更に置換されていてもよい）；または飽和または不飽和の３〜８員炭素環または複素環式基（この環式基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表すことができ、
より好ましくは  同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルコキシ基（このアルコキシ基は、飽和または不飽和の３〜８員炭素環または複素環式基により置換されていてもよく、この環式基は更に水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）を表し、
より一層好ましくは、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−４アルコキシ基（このアルコキシ基は、飽和の５〜７員複素環式基により置換されていてもよく、この環式基は更にＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）を表す。
式（Ｉａ）において、Ｒ１０２およびＲ１０３が表す「置換されたＣ１−４アルコキシ基」は好ましくは下記基：
2004039782.tif 000006
（より好ましくはｎは２を表す）
または下記基：
2004039782.tif 000007
（より好ましくはｎは２を表す）
を表す。
式（Ｉａ）において、Ｒ１０２およびＲ１０３は、好ましくは、一方が非置換Ｃ１−６アルコキシ基を表し、他方が置換されたＣ１−６アルコキシ基を表し、より好ましくは、Ｒ１０２が非置換Ｃ１−６アルコキシ基（より一層好ましくはメトキシ）を表し、Ｒ１０３が置換されたＣ１−６アルコキシ基を表す。
式（Ｉａ）において、Ｘは好ましくはＣＨを表す。
式（Ｉａ）において、Ｚは好ましくはＯを表す。
式（Ｉａ）において、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８は、好ましくは、すべてが水素原子を表すか、あるいはいずれか一つまたは二つが、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、またはハロゲン原子を表し、残りすべてが水素原子を表す。
式（Ｉａ）において、より好ましくは、Ｒ１０５がメトキシを表し、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８が水素原子を表す。
式（Ｉａ）において、より好ましくは、Ｒ１０５がメチルを表し、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８が水素原子を表す。
式（Ｉａ）において、より好ましくは、Ｒ１０５がハロゲン原子（より一層好ましくは塩素原子またはフッ素原子、最も好ましくはフッ素原子）を表し、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８が水素原子を表す。
式（Ｉａ）において、より好ましくは、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、および１０８が、すべて水素原子を表す。
式（Ｉａ）において、Ｒ１０９は、好ましくは、下記基：
2004039782.tif 000008
（より好ましくはｎは２を表す）
または下記基：
2004039782.tif 000009
（より好ましくはｎは２を表す）
を表す。
式（Ｉａ）の化合物のうち特に好ましい化合物は下記の通りである：
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；
１−（２−シクロペンチル−エチル）−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア；および
１−（２−シクロペンチル−エチル）−３−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物であることができる。
式（ＩＩ）において、Ｒ１５およびＲ１６は好ましくは、両方が−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｈを表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６のいずれか一つが−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｈを表し、他方が−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２２（Ｒ２２は水素原子以外の基を表し、好ましくは、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい飽和３〜８員複素環式基を表す）を表す。ｒ＝０のとき、−（ＣＨ２）ｒ−は結合を表す。−（ＣＨ２）ｒ−は好ましくは非置換である。ｒは好ましくは１〜４の整数を表す。
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は好ましくはすべて水素原子を表すか；Ｒ１８がフッ素原子を表し、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が水素原子表すか；Ｒ１７がハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基）を表し、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０が水素原子を表すか；あるいはＲ１７およびＲ１９がハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基）を表し、Ｒ１８およびＲ２０が水素原子を表す。
Ｒ２１は、好ましくは、−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ６１（ｔは１〜４の整数を表し、Ｒ６１は飽和の５〜７員炭素環式基；ｉ−プロピル基；水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；または−ＮＲ６２Ｒ６３（Ｒ６２およびＲ６３は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−４アルキル基を表す）を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい５〜７員炭素環式基を表す。
Ｒ２１は、より好ましくは、−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ６１（ｔは２または３の整数を表し、Ｒ６１は飽和の５〜７員炭素環式基またはｔ−ブチル基を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい５〜７員炭素環式基を表す。
式（ＩＩ）の化合物の好ましい例としては、
Ｒ１５およびＲ１６が−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｈ（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換である）を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６のいずれか一つが−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｈ（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換である）を表し、他方が−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２２（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換であり、Ｒ２２は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい飽和３〜８員複素環式基を表す）を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０はすべて水素原子を表すか、あるいはＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすべてが水素原子を表し、
Ｒ２１が、−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ６１（ｔは１〜４の整数を表し、Ｒ６１は飽和の５〜７員炭素環式基；ｉ−プロピル基；水酸基により置換されていてもよいｔ−ブチル基；Ｃ１−４アルコキシ基；または−ＮＲ６２Ｒ６３（Ｒ６２およびＲ６３は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−４アルキル基を表す）を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい５〜７員炭素環式基を表す化合物が挙げられる。
式（ＩＩ）の化合物のより好ましい例としては、
Ｒ１５およびＲ１６が−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｈ（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換である）を表すか、あるいはＲ１５およびＲ１６のいずれか一つが−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｈ（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換である）を表し、他方が−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２２（ｒは１〜４の整数を表し、−（ＣＨ２）ｒ−部分は非置換であり、Ｒ２２は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい飽和３〜８員複素環式基を表す）を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０はすべて水素原子を表すか；Ｒ１８がフッ素原子を表し、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０が水素原子表すか；Ｒ１７がハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０が水素原子を表すか；あるいはＲ１７およびＲ１９がハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、Ｒ１８およびＲ２０が水素原子を表し、
Ｒ２１が、−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ６１（ｔは２または３の整数を表し、Ｒ６１は飽和の５〜７員炭素環式基またはｔ−ブチル基を表す）、または１〜３個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい５〜７員炭素環式基を表す化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の好ましい例としては、実施例に記載される化合物１〜７７が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、および式（ＩＩ）の化合物はその薬学上許容される塩とすることができる。好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属に塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマル酸、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩のような有機酸塩、および、グリシン酸塩、フェニルアラニン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、および式（ＩＩ）の化合物は溶媒和物とすることができる。このような溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）およびエーテル和物が挙げられる。
化合物の製造
式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、および式（ＩＩ）の化合物は、例えば、スキーム１乃至スキーム１１にしたがって製造できる。本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、または常法によって容易に製造できる。なお、スキーム中のＲ１〜Ｒ９は式（Ｉ）において定義された内容と同義である。
４−クロロキノリン誘導体はスキーム１に従って製造できる。
2004039782.tif 000010
４−クロロキノリン誘導体の製造に当たっては、例えば、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．３，２７２（１９５５），Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍ．Ｈｕｎｇ．，１１２，２４１（１９８３）およびＷＯ９８／４７８７３等に記載される慣用的手段によって合成することができる。２−アミノアセトフェノン誘導体を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中においてギ酸エステル（例えば、ギ酸エチルエステル）と塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下で反応させると、キノロン誘導体が得られる。キノロン誘導体を塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン）の存在下で反応させると４−クロロキノリン誘導体が得られる。
また、４−クロロキナゾリン誘導体は、例えば以下のように得ることができる。２−アミノ安息香酸エステル誘導体を適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールの混合溶媒）中においてホルムアミドと塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下で反応させると、キナゾロン誘導体が得られる。キナゾロン誘導体を塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン）の存在下で反応させると４−クロロキナゾリン誘導体が得られる。
キノリン環またはキナゾリン環を有するウレア誘導体は例えばスキーム２に従って合成できる。
2004039782.tif 000011
すなわち、適当な溶媒（例えば、クロロベンゼン）中において、ニトロフェノール誘導体に対し４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させ、４−（ニトロフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を合成した後、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、触媒（例えば、水酸化パラジウム−炭素あるいはパラジウム−炭素）の存在下、水素雰囲気下において反応をおこなうと４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。ニトロ基は亜鉛、鉄などによっても還元することが可能である。
あるいはまた、アミノフェノール誘導体に対し、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中において塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させると４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。４−（アミノフェノキシ）キナゾリン誘導体は、アミノフェノール誘導体を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、適当な有機溶媒（例えば、エチルメチルケトン）に溶解した４−クロロキナゾリン誘導体と相関移動触媒（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド）の存在下、または触媒なしで、２相系反応をおこなうことによっても製造できる。
得られた４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を適当な溶媒（例えば、クロロホルム）に溶解し、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、トリホスゲンあるいはクロロギ酸エステルを添加し、適当なアルキルアミンを作用させることにより、キノリンあるいはキナゾリンを有すウレア誘導体を得ることができる。
キノリン環の７位に特定の置換基を有する誘導体を合成する為の中間体は、例えば、スキーム３に従って製造できる。
2004039782.tif 000012
市販の４’−ヒドロキシアセトフェノン誘導体を適当な置換基（例えば、ベンジル基）で保護した後、ニトロ化剤（例えば、発煙硝酸−酢酸）を作用させることによりニトロ基を導入できる。ここからは、スキーム１と同様にして行なう。すなわち、ニトロ基を還元しアミノ基とした後、塩基の存在下、ギ酸エステルを作用させてキノロン環を形成させる。次いで塩素化剤を作用させることにより４−クロロキノリン誘導体を製造できる。この塩素化反応においては、塩素化剤としてオキシ塩化リンを用いる場合、塩基（例えば、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を添加することによって更に収率の向上が可能である。
キノリン環の６位に特定の置換基を有する誘導体を合成する為の中間体は、４’−ヒドロキシアセトフェノン誘導体の代わりに３’−ヒドロキシアセトフェノン誘導体を用いることにより、キノリン環の７位の場合と同様に製造できる。
キナゾリン環の７位に特定の置換基を有する誘導体を合成する為の中間体は、例えば、スキーム４に従って製造できる。
2004039782.tif 000013
市販の４’−ヒドロキシ安息香酸エステル誘導体の水酸基を適当な置換基（例えば、ベンジル基）で保護した後、ニトロ化剤（例えば、発煙硝酸−酢酸）を作用させることによりニトロ基を導入できる。ここからは、スキーム１と同様にして行なう。すなわち、ニトロ基を還元しアミノ基とした後、塩基の存在下、ホルムアミドを作用させてキナゾロン環を形成させる。次いで塩素化剤を作用させることにより４−クロロキナゾリン誘導体を製造できる。この塩素化反応においては、塩素化剤としてオキシ塩化リンを用いる場合、塩基（例えば、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を添加することによって更に収率の向上が可能である。
キナゾリン環の６位に特定の置換基を有する誘導体を合成する為の中間体は、４’−ヒドロキシ安息香酸エステル誘導体の代わりに３’−ヒドロキシ安息香酸エステル誘導体を用いることにより、キナゾリン環の７位の場合と同様に製造できる。
キノリンまたはキナゾリン環の７位に特定の置換基を有するアニリン誘導体は、例えば、スキーム５に従って製造できる。
2004039782.tif 000014
すなわち、スキーム３もしくはスキーム４で得られた４−クロロキノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体を適当な溶媒（例えば、クロロベンゼン）中において、ニトロフェノール誘導体と反応させ、４−（ニトロフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を合成した後、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、触媒（例えば、水酸化パラジウム−炭素あるいはパラジウム−炭素）の存在下、水素雰囲気下において反応をおこなうと４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。ニトロ基は亜鉛、鉄などによっても還元することが可能である。あるいはまた、アミノフェノール誘導体に対し、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中において塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させると４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。４−（アミノフェノキシ）キナゾリン誘導体は、アミノフェノール誘導体を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、適当な有機溶媒（例えば、エチルメチルケトン）に溶解した４−クロロキナゾリン誘導体と相関移動触媒（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド）の存在下、または触媒なしで、２相系反応をおこなうことによっても製造できる。なお、スキーム５にはキノリン環またはキナゾリン環の７位に置換基を有する本発明による化合物の合成法が開示されているが、６位に保護基が導入されたキノリン誘導体またはキナゾリン誘導体を出発物質として使用することにより、キノリン環またはキナゾリン環の６位に置換基を有する本発明による化合物を合成することができる。
出発化合物として使用する６位に保護基が導入されたキノリン誘導体は、例えば、スキーム６に従って合成することができる（詳細は、製造例参照のこと）。
2004039782.tif 000015
４−（キノリルスルファニル）アニリン誘導体あるいは４−（キナゾリニルスルファニル）アニリン誘導体（式（Ｉ）においてＺ＝Ｓである化合物）は、スキーム７に従って製造できる。
2004039782.tif 000016
適当な溶媒（例えば、クロロベンゼン）中において、アミノチオフェノール誘導体に対し４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させると４−（キノリルスルファニル）アニリン誘導体あるいは４−（キナゾリニルスルファニル）アニリン誘導体が得られる。この誘導体からスキーム２に従って、キノリン環またはキナゾリン環の４位に硫黄原子を有するウレア誘導体を製造することができる。
キノリン環またはキナゾリン環の７位に特定の置換基を有するウレア誘導体は、例えば、スキーム８に従って合成できる。
2004039782.tif 000017
すなわち、スキーム５で得られた４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を適当な溶媒（例えば、クロロホルム）に溶解し、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、トリホスゲンあるいはクロロギ酸エステルを添加し、適当なアルキルアミンを作用させることにより、キノリンあるいはキナゾリンの７位の水酸基が保護されたウレア誘導体を得ることができる。このウレア誘導体の水酸基を適当な条件で脱保護し、７−ヒドロキシキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を得ることができる。例えば、保護基がベンジル基の場合には、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水酸化パラジウム−炭素あるいはパラジウム−炭素存在下、水素雰囲気下で反応させる。次に、７−ヒドロキシキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な条件（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、ハロゲン化アルキル（ＲＨａｌ）を作用させるか、あるいは、光延反応を用いて、アルキルアルコール（ＲＯＨ）を作用させる）でアルキル化反応を実施することにより、キノリンあるいはキナゾリンの７位に特定の置換基を有するウレア誘導体を得ることができる。キノリン環またはキナゾリン環の６位に特定の置換基を有するウレア誘導体についても、７位と同様にして得ることができる。
あるいはまた、キノリン環またはキナゾリン環の６位あるいは７位に特定の置換基を有するウレア誘導体は、例えば、以下のように合成できる。６，７−ジメトキシ−４−（ニトロフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を適当な溶媒（例えば、クロロホルム）に溶解し、適当なルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下、加熱還流することにより、キノリンあるいはキナゾリンの６位あるいは７位が水酸基であるキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を得ることができる。この誘導体の水酸基を適当な条件で保護し、分離精製することにより、６位あるいは７位が保護された４−（ニトロフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を得ることができる。水酸基は、例えば、ベンジル基により保護することができ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、ベンジルクロリドを作用させることによりベンジル基を導入できる。得られた誘導体は、スキーム５に記載の方法と同様にして、４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体に誘導することができる。この誘導体からスキーム８と同様にして、キノリン環またはキナゾリン環の６位あるいは７位に特定の置換基を有するウレア誘導体を製造することができる（具体例は、スキーム１１参照のこと）。
キノリン環またはキナゾリン環の７位に特定の置換基を有するウレア誘導体はＷＯ００／４３３６６に記載の方法を参照して合成することもできる。
医薬用途／医薬組成物
Ｆｌｔ３は、脳、胎盤、肝臓および造血幹細胞において強く発現していることが報告されている（Ｓｈｉｂｕｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，５：５１９−５２４，１９９０；Ｏ．Ｒｏｓｎ  ｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，９：３８０−３８５，１９９１；Ｏ．Ｒｏｓｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６：１６４１−１６５０，１９９１；Ｏ．Ｒｏｎｓｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６：１６４１−１６５０，１９９１；Ｗ．Ｍａｔｔｈｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６５：１１４３−１１５２，１９９１）。
ノックアウトマウスを用いた遺伝子の解析によれば、Ｆｌｔ３遺伝子の破壊によりリンパ球前駆細胞に障害をきたすことが明らかになった。また、ＫＩＴ遺伝子を同時に破壊すると汎血球減少を伴う重篤な造血障害が起こることも報告された（Ｋ．Ｍａｃｋａｒｅｈｔｓｃｈｉａｎ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３：１４７−１６１，１９９５）。
また、ＦＬＴ３リガンドのノックアウトマウスでは、骨髄中の白血球細胞、骨髄前駆細胞およびＢリンパ球前駆細胞の減少、脾臓中のナチュラルキラー細胞の欠損、および脾臓、胸腺、リンパ節中の樹状細胞の減少が認められている（Ｈ．Ｊ．ＭｃＫｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＬＯＯＤ，９５：３４８９−３４９７，２０００）。
更に、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）において、慢性期に比較して急性転換後にＦｌｔ３の発現が増加する症例が報告されている（Ｉｗａｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１１：１９９２−１９９３．１９９７）。以上のように、Ｆｌｔ３に異常が起こりシグナル伝達系が亢進すると、造血細胞の増殖・分化が過剰となり細胞の腫瘍化、免疫異常などが引き起こされると考えられる。
最近、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者にＦｌｔ３の体細胞変異体（Ｆｌｔ３−ＩＴＤ）が発見された（Ｍ．Ｎａｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１０：１９１１−１９１８．１９９６）。この変異は、Ｆｌｔ３の傍膜貫通部にあたるｅｘｏｎ１１／１２の一定の領域内で１０〜数１０ｂｐ程度の短い塩基配列が反復（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ：ＩＴＤ）を起こすもので、ＡＭＬ患者の約２０％、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）患者の約５％に見られた（Ｓ．Ｙｏｋｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１１：１６０５−１６０９，１９９７）。また、Ｆｌｔ３遺伝子の変異（ＦＬＴ３−ＩＴＤ）は、ＡＭＬの予後不良因子であることや（Ｈ．Ｋｉｙｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９３：３０７４−３０８０，１９９９）、再発ＡＭＬで初診時と再発時の遺伝子解析を行なうとより再発時に陽性となり、異常になる頻度が高い傾向が見られた。また、ＦＬＴ３−ＩＴＤ陽性症例では再発後の生存期間が短いことも明らかになった（Ｙ．Ｎａｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１０４：６５９−６６４．１９９９）。さらに、Ｆｌｔ３−ＩＴＤ以外の、Ｆｌｔ３の変異に基づく疾患についての報告があり（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１１３，９８３−９８８（２００１））、式（Ｉ）の化合物は、これらの変異に基づく疾患にも有効である考えられる。
このように、Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤを経由したシグナル伝達系の異常は、造血細胞の増殖・分化の異常や免疫異常に関連している。従って、Ｆｌｔ３の自己リン酸化を阻害することにより、Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤを経由したシグナル伝達系の異常、特に、Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤを経由したシグナル伝達系の亢進、により引き起こされる疾患を治療および予防することができる。
式（Ｉ）の化合物は、ヒト白血病細胞株であるＭＶ４−１１のＦｌｔ３自己リン酸化を阻害した（薬理試験例１参照）。式（Ｉ）の化合物はまた、ヒト白血病細胞株であるＭＶ４−１１の増殖をインビトロにおいて実際に抑制した（薬理試験例２）。
式（Ｉ）の化合物はまた、ヒト白血病細胞であるＭＯＬＭ１３の増殖を、インビトロおよびインビボにおいて実際に抑制した（薬理試験例３，４，５）。
従って、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療および予防に有効である。
Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患としては、造血器悪性腫瘍（例えば、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群）や、Ｂ細胞、樹状細胞、またはナチュラルキラー細胞の異常増殖による免疫疾患が挙げられる。
本発明による医薬組成物の好ましい態様としては、造血器悪性腫瘍（より好ましくは、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群）の治療または予防に用いられる医薬組成物であって、式（Ｉａ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物が挙げられる。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を薬学上許容される担体とともに哺乳類に投与する工程を含んでなる、Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防方法が提供される。
本発明によればまた、Ｆｌｔ３および／またはＦｌｔ３−ＩＴＤの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明による化合物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型に処方される。
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散在、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。
本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．５−５０重量％、好ましくは、１−２０重量％である。
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、好ましくは、１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
本発明による化合物は他の医薬、たとえば抗癌剤と組み合わせて投与することができる。投与は、同時にあるいは経時的にすることができる。抗癌剤の種類や投与間隔等は癌の種類や患者の状態に依存して決定できる。
【実施例】  以下本発明を下記例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。化合物１〜７７を合成するために必要な原料の合成については、ＷＯ９７／１７３２９、ＷＯ９８／４７８７３、ＷＯ００／４３３６６、および特開平１１−１５８１４９号の記載に従って製造した。これらの公報に記載されていない原料については以下に製造例として示す。
2004039782.tif 000018
2004039782.tif 000019
原料５、６、および７の合成スキームはスキーム６に示される通りである。
製造例１（原料１）
４−アミノフェノール（１２．２１ｇ）、ナトリウムメトキシド（２８％  メタノール溶液、２１．０７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４０ｍｌ）に溶解し室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキノリン（２１．００ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２１０ｍｌ）を加え１２０℃で２２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水を３００ｍｌ加え室温で４時間攪拌した。沈殿を濾過、乾燥し、目的の化合物を２４．９０ｇ、収率９６％で得た。
製造例２（原料２）
７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキノリン（９．００ｇ）、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．６６ｇ）をクロロベンゼン（６０ｍｌ）に加え１２０℃で２１時間攪拌した。反応液にクロロホルム（１００ｍｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム２．４ｇを水１００ｍｌに溶解）を加え室温で一晩攪拌した。有機層をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られたクルードをヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗浄、濾過、乾燥し目的とする化合物を１０．３９ｇ，収率８２％で得た。
製造例３（原料３）
７−（ベンジルオキシ）−４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン（４．１１ｇ）、塩化アンモニウム（２．６２ｇ）、および亜鉛（１２．８０ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）に加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液をろ過し，濾液を濃縮した。得られたクルードに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温で一晩攪拌した。溶液にクロロホルムを加え抽出操作を行い、クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し目的とする化合物を１．８０ｇ，収率４７％で得た。
製造例４（原料４）
７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（５００ｍｇ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（２３０ｍｇ）をエチルメチルケトン（２０ｍｌ）に加えた（溶液Ａ）。４−アミノフェノール（２７０ｍｇ）、水酸化ナトリウム（９９ｍｇ）を水（１０ｍｌ）に加えた（溶液Ｂ）。溶液Ａと溶液Ｂを混合し２時間加熱還流した。減圧下エチルメチルケトンを留去し、クルードをクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られたクルードをクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し目的とする化合物を定量的に得た。
製造例５：２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−メトキシアセトフェノン（原料５）の製造
３’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（２０．１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２０ｍｌ）に溶解し、炭酸リチウム（２４．４ｇ）およびヨウ化メチル（２０．５ｍｌ）を加え、５５℃で一晩攪拌した。反応液を氷冷し、１０％  塩酸水溶液を加え酸性にした。クロロホルムを加え、２回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾燥した。生成した固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２１．８ｇ）、テトラブチルアンモニウムヨーダイド（４．８ｇ）およびベンジルブロミド（１８．９ｍｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで２回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾燥した。得られた固体を酢酸（９５ｍｌ）に溶解し、氷冷下発煙硝酸（１３．６ｍｌ）を少しずつ加え、室温で３時間攪拌した。氷冷下、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。クロロホルムを加え生成した固体を溶解した。反応液をクロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾燥した。得られた固体にエタノールを加え、１００℃に加熱し溶解した。水（２０ｍｌ）、アンモニウムクロリド（２１．１ｇ）および亜鉛粉末（１１２ｇ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液を熱いうちにろ過し、クロロホルム−メタノール混合液で洗浄した。母液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよび１０％水酸化ナトリウムを加え激しく攪拌した後，不溶物をろ過した。母液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾燥した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１３．１ｇ、収率３７％（４工程）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．３９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，５Ｈ）
製造例６：６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−４−キノロン（原料６）の製造
２−アミノ−５−ベンジルオキシ−４−メトキシアセトフェノン（１３．１ｇ）、テトラヒドロフラン（無水）２００ｍｌ、ナトリウムメトキシド（１３．１ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。ギ酸エチルエステル（１９．４ｍｌ）を加え、さらに室温で１時間攪拌した。水を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。１０％塩酸水を加え、液性を弱酸性にして、クロロホルムを加え、抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下で溜去した。クルードをクロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１１．５ｇ、収率８５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．９７（ｓ、３Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）
製造例７：６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−メトキシ−キノリン（原料７）の製造
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−４−キノロン（２．４ｇ）、ジイソプロピルアミン（７．４ｍｌ）、オキシ塩化リン（２．０ｍｌ）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、クロロホルム、氷水を加えた。２８％アンモニア水を加え、液性を弱アルカリ性にして、クロロホルム抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下で溜去した。クルードをクロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１．６ｇ、収率６３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０４（ｓ、３Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋１）
製造例８：４−［（６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フロロ−ニトロベンゼン（原料８）の製造
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フロロ−ニトロベンゼン（４．３ｇ）をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、塩化アルミニウム（１０ｇ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒留去後注意深く水（２００ｍｌ）を加え、析出する粗結晶（６．５ｇ）をろ取した。この粗結晶をジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解し、これに炭酸カリウム（９．０ｇ）および塩化ベンジル（４．５ｇ）を加え、５時間室温にて攪拌した。酢酸エチルにて抽出した後飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：４）画分より表題の化合物を１．４ｇ、収率２７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０４（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
製造例９：Ｎ−（２−ハイドロキシエチル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの製造
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．７８ｇ）を無水クロロホルム（８０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１０．１ｇ）を加え、続いて無水クロロホルム（５ｍｌ）に溶解したクロログリオキシリックアシッドエチルエステル（５．４０ｇ）を０℃にて加え、室温にて２０時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）の混合溶媒にて溶出し、Ｎ−（グリオキシリックエチルエステル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを４．５０ｇ、収率９４％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
Ｎ−（グリオキシリックエチルエステル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、０℃にて水素化アルミニウムリチウム（２．１４ｇ）を加えた後、１時間加熱還流した。硫酸ナトリウム・１０水和物にて過剰の試薬を壊し、セライトにてろ過した。得られるろ過液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を３．４０ｇ、収率１００％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．０２（ｓ，１２Ｈ），１．４１−１．６５（ｍ、６Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，２Ｈ）
化合物１：１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア塩酸塩
４−［（６，７−ジメトキシ−キノリル）オキシ］アニリン（出発原料Ａ）（２ｇ）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｍｌ）を添加した。トリホスゲン（１ｇ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌した。３，３−ジメチルブチルアミン（出発原料Ｂ）（７５０ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下で溜去した。クルードをクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレアを１．７０ｇ、収率５９％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９３（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．４６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｂｒ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋＋１）
１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレアにメタノール２０ｍｌ、クロロホルム２ｍｌを加えて溶かし、塩化水素メタノールを加え、酸性にした。濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えろ過し、表題の化合物を１．７５ｇ、収率９１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９２（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），５．９８（ｂｒ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋＋１）
化合物４１：１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア塩酸塩
４−［（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロ−アニリン（出発原料Ａ）（３．０ｇ）を無水クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３．９ｇ）を加え、続いて無水クロロホルム（５ｍｌ）に溶解したトリフォスゲン（２．３ｇ）を加え、室温にて３０分攪拌した。次いで無水クロロホルム（５ｍｌ）に溶解した３，３−ジメチルブチルアミン（出発原料Ｂ）（１．６ｇ）を加え、室温にてさらに１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、攪拌した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：メタノール（９８：２）画分より１−［４−（［７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）ウレアを３．９ｇ、収率９７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９３（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．４７（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
上記で得られた１−［４−（［７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）ウレア（１１ｇ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）およびメタンスルフォン酸（１ｍｌ）に懸濁し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、得られる残留物に水を加え、１０％水酸化ナトリウム溶液にて溶液をほぼｐＨ７とし、得られる沈殿物をろ取し、１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−［２−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレアを得た。次に、得られた１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−［２−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア（１０３ｍｇ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（出発原料Ｃ）（６９ｍｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加え、７５−８０℃で１６時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧溜去した。クルードをクロロホルム／メタノールで展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレアを４７．７ｍｇ、収率３７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：０．９６（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８１（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｂｒ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋＋１）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア（４２．７ｍｇ）をクロロホルム（１ｍｌ）メタノール（１ｍｌ）に溶かし、塩化水素メタノールを加え、エバポレーターで濃縮しポンプで減圧乾燥し、表題の化合物（４８．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：０．９６（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，５Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５６３（Ｍ＋Ｎａ）＋
化合物４３：１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア塩酸塩
化合物４１と同様にして、４−［（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロ−アニリン（出発原料Ａ）と３，３−ジメチルブチルアミン（出発原料Ｂ）とから合成した１−［４−（［７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）ウレアを脱ベンジル化して得られた７−ヒドロキシウレア体の粗精製物をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、これに炭酸カリウム（１８ｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（出発原料Ｃ）（１１ｇ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出した後飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られる残留物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合溶媒にて洗浄後ろ取し、１−｛４−［７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル｝−３−（３，３−ジメチル−ブチル）ウレアを、７．７ｇ、収率７４％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．４８（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
上記で得られた１−｛４−［７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル｝−３−（３，３−ジメチル−ブチル）ウレア（１．９８ｇ）、炭酸カリウム（２．８２ｇ）、ピペリジン（出発原料Ｄ）（２．０２ｍｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）を加え、７０−７５℃で１７時間攪拌した。ピペリジン（出発原料Ｄ）（０．８ｍｌ）を追加した。さらに７０−７５℃で２３時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧溜去した。クルードをクロロホルム／メタノールで展開するアルミナ（グレードＩＩＩ）クロマトグラフィーにより精製し、１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレアを１．６９ｇ、収率７８％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９５（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋１）
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレアにメタノール２０ｍｌ、クロロホルム２ｍｌを加えて溶かし、塩化水素メタノールを加え、酸性にした。濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えろ過し、表題の化合物を１．７５ｇ、収率９１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９３（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．８７−４．９４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋１）
化合物５０：１−｛２−クロロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
２−ピペリジンエタノール（出発原料Ａ）（１．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ）をクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解した。ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、これを混合溶液に添加し、室温で２時間攪拌した。溶媒を溜去し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濃縮した。ここで得られた化合物（１．５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および１−｛２−クロロ−４−［７−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア（出発原料Ｂ）（１．１２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。４０％ジエチルアゾジカルボキシラート（８ｍｌ）を添加し、室温に戻し３日間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、クロロホルム／メタノール（１５／１）で展開し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（｛４−［３−クロロ−４−（｛［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−６−メトキシ−７−キノリル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートを得た。次に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（｛４−［３−クロロ−４−（｛［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−６−メトキシ−７−キノリル｝オキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレートに２５％トリフルオロメチル酢酸を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、クロロホルム／メタノールで展開し表題の化合物を得た。収率５０％、６９４ｍｇ。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋＋１）
化合物６１：１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（２−フルオロ−４−｛６−メトキシ−７−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ウレア
４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−７−キノリノール（４５０ｍｇ）（出発原料Ａ）および製造例９で製造したＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，６，６−テトラヒドロピペリジン（５００ｍｇ）（出発原料Ｂ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、これにトリフェニルフォスフィン（１．８０ｇ）を加え、１０分間室温にて攪拌した。これにジエチルアゾカルボキシレート（４０％トルエン溶液、３．２ｍｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール：酢酸エチル（１：９９）の混合溶媒にて溶出し、４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−７−［２−（２，２，６，６、−テトラメチルピペリジノ）エトキシ］キノリンを３１５ｍｇ、収率４９％で得た。
４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−７−［２−（２，２，６，６、−テトラメチルピペリジノ）エトキシ］キノリン（３１５ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、これに塩化アンモニウム（１７０ｍｇ）および亜鉛（８２０ｍｇ）を加えた後、５時間加熱還流した。セライトにてろ過したのち、得られるろ過液を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒にて溶出し２−フルオロ−４−（｛６−メトキシ−７−［２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）エトキシ］−４−キノリル｝オキシ）アニリンを６３ｍｇ、収率２１％で得た。
２−フルオロ−４−（｛６−メトキシ−７−［２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）エトキシ］−４−キノリル｝オキシ）アニリン（６３ｍｇ）を無水クロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（６８ｍｇ）およびトリフォスゲン（４０ｍｇ）を加えた後、室温にて３０分攪拌した。これに３，３−ジメチルブチルアミン（４１ｍｇ）（出発原料Ｃ）を加え、室温にてさらに１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した後クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られる残留物を中性アルミナ（グレードＩＩＩ）クロマトグラフィーにて精製し、メタノール：クロロホルム（０．５：９９．５）の混合溶媒にて溶出し表題の化合物７０ｍｇ、収率９０％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，１２Ｈ），１．３２−１．５２（ｍ，８Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１７（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋＋１）
化合物１、化合物４１、化合物４３、化合物５０、および化合物６１の化学構造は下記に示される通りである。
2004039782.tif 000020
下記化合物を、上記化合物の合成例に従って合成した。
化合物番号                化合物名
２      １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
２−メチル−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウ
レア
３      １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
３−メチル−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウ
レア
４      １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
２−メトキシ−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−
ウレア
５      １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
３−メトキシ−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−
ウレア
６      １−［３，５−ジクロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−
−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチ
ル）−ウレア
７      １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
２，３−ジメチル−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル
）−ウレア
８      １−［３−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イ
ルオキシ）−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウ
レア
９      １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
２−フルオロ−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−
ウレア塩酸塩
１０    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
３−フルオロ−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−
ウレア塩酸塩
１１    １−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イ
ルオキシ）−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウ
レア
１２    １−［３−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イ
ルオキシ）−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−シクロヘキシ
ル）−ウレア塩酸塩
１３    １−［３−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イ
ルオキシ）−フェニル］−３−（３，３，５−トリメチル−シクロ
ヘキシル）−ウレア
１４    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）
−３−フルオロ−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−シクロヘ
キシル）−ウレア
１５    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
３−フルオロ−フェニル］−３−（３，３，５−トリメチル−シク
ロヘキシル）−ウレア
１６    １−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−［４−（６，７−ジメ
トキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］
−ウレア
１７    １−［３−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イ
ルオキシ）−フェニル］−３−（２−シクロヘキシル−エチル）−
ウレア
１８    １−（２−シクロペンチル−エチル）−３−［４−（６，７−ジメ
トキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］
−ウレア
１９    １−ブチル３−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル
オキシ）−フェニル］−ウレア
２０    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−イソプロピル−ウレア
２１    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−プロピル−ウレア
２２    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−ヘキシル−ウレア
２３    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−ペンチル−ウレア
２４    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−（３−メトキシ−プロピル）−ウレア
２５    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ウレア
２６    １−シクロヘキシル−３−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン
−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
２７    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−メチル−ウレア
２８    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−エチル−ウレア
２９    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−（３−メチル−ブチル）−ウレア
３０    １−シクロヘキシルメチル−３−［４−（６，７−ジメトキシ−キ
ノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
３１    １−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−［４−（６，７−ジメ
トキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
３２    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−（２，２−ジメチル−プロピル）−ウレア
３３    １−（３−シクロヘキシル−プロピル）−３−［４−（６，７−ジ
メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア
３４    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−（４−メチル−ペンチル）−ウレア
３５    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−
フェニル］−３−（４，４−ジメチル−ペンチル）−ウレア
３６    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）
−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
３７    １−［２−ニトロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イ
ルオキシ）−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウ
レア
３９    １−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）
−フェニル］−３−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル
）−ウレア
４０    １−｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エ
トキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３，
３−ジメチル−ブチル）−ウレア塩酸塩
４２    １−｛２−クロロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−
１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝
−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
４４    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛３−フルオロ−４−
［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
４５    １−｛２−クロロ−４−［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−
１−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル
｝−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
４６    １−｛２−クロロ−４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−
１−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル
｝−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
４７    １−｛２−クロロ−４−［７−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ
）−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３
−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
４８    １−｛２−クロロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝
−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
４９    １−｛２−クロロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−
４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝
−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
５１    １−（２−クロロ−４−｛６−メトキシ−７−［２−（４−メチル
−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−４−イルオキ
シ｝−フェニル）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
５２    １−（２−クロロ−４−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル
−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−４−イルオ
キシ｝−フェニル）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
５３    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（４−｛７−［２−（３
，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−６−メト
キシ−キノリン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ウレア
５４    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（４−｛７−［３−（３
，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−６−メ
トキシ−キノリン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ウレア
５５    １−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−｛３−フルオロ
−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
５６    １−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン
−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル
｝−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル）−ウレア
５７    １−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン
−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル
｝−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル）−ウレア
５８    １−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−｛３−フルオロ−４−
［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
５９    １−（２−シクロペンチル−エチル）−３−｛３−フルオロ−４−
［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
６０    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（４−｛７−［２−（２
，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−６−メト
キシ−キノリン−４−イルオキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−
ウレア
６２    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（４−｛７−［２−（２
，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−６−メト
キシ−キノリン−４−イルオキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−
ウレア
６３    １−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン
−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル
｝−３−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
６４    １−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−｛２−フルオロ−４−
［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
６５    １−（２−シクロペンチル−エチル）−３−｛２−フルオロ−４−
［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
６６    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛４−［６−メトキシ−
７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イ
ルオキシ］−フェニル｝−ウレア
６７    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛２−フルオロ−４−［
６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キ
ノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
６８    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛４−［７−メトキシ−
６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イ
ルオキシ］−フェニル｝−ウレア
６９    １−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−｛２−フルオロ
−４−［６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキ
シ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
７０    １−（３−クロロ−４−｛７−［２−（２，６−ジメチル−モルホ
リン−４−イル）−エトキシ］−６−メトキシ−キノリン−４−イ
ルオキシ｝−フェニル）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウ
レア
７１    １−（２−シクロヘプチル−エチル）−３−（４−｛７−［２−（
２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−メ
トキシ−キノリン−４−イルオキシ｝−２−フルオロ−フェニル）
−ウレア
７２    １−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−｛２−フルオロ−４−
［６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−
キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
７３    １−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−モルホリン
−４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル
｝−３−（３−メチル−ブチル）−ウレア
７４    １−｛４−［７−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−６−メ
トキシ−キノリン−４−イルオキシ］−２−クロロ−フェニル｝−
３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
７５    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（４−｛６−メトキシ−
７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］
−キノリン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ウレア塩酸塩
７６    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（２−フルオロ−４−｛
６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−プロポキシ］−キノリン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ウレ
ア
７７    １−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（３−クロロ−４−｛６
−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
プロポキシ］−キノリン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ウレア
これらの化合物の化学構造、出発原料、合成方法、および物質を特定するデータを下記に示す。合成方法の欄に記載の数字は、記載された化合物番号の合成例に従って化合物が合成されたことを示す。
2004039782.tif 000021
2004039782.tif 000022
2004039782.tif 000023
2004039782.tif 000024
2004039782.tif 000025
2004039782.tif 000026
2004039782.tif 000027
2004039782.tif 000028
2004039782.tif 000029
2004039782.tif 000030
2004039782.tif 000031
2004039782.tif 000032
2004039782.tif 000033
2004039782.tif 000034
2004039782.tif 000035
2004039782.tif 000036
2004039782.tif 000037
2004039782.tif 000038
化合物９：１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９６（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１０：１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９２（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．４５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｂｒ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１１：１−［２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９５（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．６１（ｂｒ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋＋１）
化合物１２：１−［３−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−ウレア
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８５（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）、０．８０−２．００（ｍ、８Ｈ）、３．６８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋１）、４８２（Ｍ−１）
化合物１３：１−［３−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル）−ウレア
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）、０．５３−２．２０（ｍ、７Ｈ）、３．８０−３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋１）、４９６（Ｍ−１）
化合物１４：１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−ウレア
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８４（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．７８−２．２０（ｍ、８Ｈ）、３．６４−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋１）、４６６（Ｍ−１）
化合物１５：１−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシル）−ウレア
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．５２−２．２０（ｍ、７Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）、４８０（Ｍ−１）
化合物４０：１−｛４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：０．９７（ｓ，９Ｈ），１．４８−２．０２（ｍ，８Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２１（Ｍ＋＋１）
化合物４２：１−｛２−クロロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９７（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｂｒ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５５５（Ｍ＋＋１）
化合物４４：１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９３（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２１−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋１）
化合物５１：１−（２−クロロ−４−｛６−メトキシ−７−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−キノリン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
化合物５３：１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（４−｛７−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．９４−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９５（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋１），５４７（Ｍ−１）
化合物６０：１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（４−｛７−［２−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９２（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１９−１．７５（ｍ，８Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．１９（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋＋１）
化合物６２：１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（４−｛７−［２−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ｝−３−フルオロ−フェニル）−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９０（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２７−１．６７（ｍ，８Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋＋１）
化合物６６：１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛４−［６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．３８（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋＋１）
化合物６８：１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−｛４−［７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９４（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９１−４．９６（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋１）
化合物６９：１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−｛２−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９５−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，６Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ−１）
化合物７０：１−（３−クロロ−４−｛７−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（３，３−ジメチル−ブチル）−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９５（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｂｒ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：６０７（Ｍ＋Ｎａ）＋
化合物７６：１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（２−フルオロ−４−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９６（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ，４Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．７０（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５６８（Ｍ＋１）＋
化合物７７：１−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−（３−クロロ−４−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９６（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ，４Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．７２（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５８４（Ｍ）＋
薬理試験例１：ＥＬＩＳＡ法を用いるＦＬＴ３自己リン酸化阻害活性の測定
ヒト白血病細胞であるＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ  ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）を５％炭酸ガスインキュベーター内において１０％ウシ胎仔血清を含むＩＭＤＭ  培地（ＳＩＧＭＡ社より購入）で５０〜９０％コンフルエントとなるまで培養した。ハーベストした細胞を０．１％ウシ胎仔血清を含むＩＭＤＭ培地で９６ウェルマルチスクリーンプレートに５．０×１０５個／ｗｅｌｌとなるように播種し、ジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質を各ウェルに添加して３７℃で１時間培養した。培地を除去しリン酸緩衝生理食塩水でＷａｓｈ後、可溶化緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％グリセロール、５ｍＭオルトバナジル酸ナトリウム、５ｍＭエチレンジアミン４酢酸２ナトリウム、２ｍＭ  Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）を６０μｌ添加し、４℃で２時間振蕩して細胞抽出液を調製した。
ＥＬＩＳＡ用マイクロプレート（Ｍａｘｉｓｏｒｐ；ＮＵＮＣ社より購入）に５μｇ／ｍｌの抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ抗体（ＰＹ２０；Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を５０μｌ加えて、４℃で１晩静置し固相化した。プレートを洗浄した後、ブロッキング液を２５０μｌ添加し室温で３時間静置してブロッキングを行った。洗浄後、上記の細胞抽出液を全量移し４℃で１晩静置した。洗浄後、抗ＦＬＴ３抗体（Ｆｌｔ３／Ｆｌｋ２（Ｃ−２０）Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社より購入）を室温２時間反応させ、さらに洗浄後、ペルオキシダーゼ標識した抗ウサギＩｇ抗体（アマシャム社より購入）を室温１時間反応させた。洗浄後、ペルオキシダーゼ用発色基質（住友ベークライト社より購入）を添加して反応を開始した。適当な発色が得られた後、反応停止液を添加し反応を止めマイクロプレートリーダーにより４５０ｎｍの吸光度を測定した。薬物無添加での吸光度を１００％のＦＬＴ３リン酸化活性、大過剰のポジティブコントロール（化合物１、１０μＭ）を添加した場合の吸光度を０％のＦＬＴ３リン酸化活性として各ウェルのＦＬＴ３リン酸化活性を求めた。被験物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合におけるＦＬＴ３リン酸化阻害活性を求め、被験物質のＦＬＴ３リン酸化５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。表１に結果を示す。
2004039782.tif 000039
2004039782.tif 000040
薬理試験例２：細胞増殖抑制試験（ＭＶ４−１１）
ヒト白血病細胞であるＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ  ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）を１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ社より購入）で９６ウェル平底プレートに３×１０３となるように播種し、ジメチルスルホキシドに溶解させた披験物質を各ウェルに添加して５％炭酸ガスインキュベーター内において３日間培養した。３日後Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ（和光純薬工業より購入）中のＷＳＴ−１溶液を各ウェルに１０μｌ添加し呈色反応を行う。適当な発色が得られた後マイクロプレートリーダーにより測定波長４５０ｎｍ、参照波長６５０ｎｍにて吸光度を測定した。薬物無添加での吸光度を１００％の増殖率、細胞を播種しなかったウェルでの吸光度を０％の増殖率とし各ウェルの増殖率を求めた。被験物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合における細胞の増殖率を求め、被験物質の細胞増殖率５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果は表２に示されるとおりであった。
2004039782.tif 000041
2004039782.tif 000042
2004039782.tif 000043
2004039782.tif 000044
薬理試験例３：ＭＴＴ法を用いる細胞増殖阻害活性の測定
ヒト白血病細胞株であるＭＯＬＭ１３（株式会社林原生物化学研究所より分譲）を、それぞれ５％炭酸ガスインキュベーター内において、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ培地（旭テクノグラス社より購入）を用いて、最大細胞密度の５０〜９０％となるまで培養した。それらの細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ培地を用いて、９６ウェル平底プレートに１ウェルあたり２×１０４個となるように播種した。各ウェルの培地の液量は１００μｌとし、被験物質を１ｍｌあたりそれぞれ５００ｎｇ、１００ｎｇ、２０ｎｇ、４ｎｇの濃度となるように添加した。インキュベーター内において７２時間培養したのち、培地に５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（ＳＩＧＭＡ社より購入）溶液を１０μｌずつ加え、４時間反応させた。その後、０．０４規定塩酸イソプロパノール溶液を１００μｌ加えて、形成されたＭＴＴ  ｆｏｒｍａｚａｎ結晶を完全に溶解した。溶解後、マイクロプレートリーダー（ＤＩＧＩＳＣＡＮ）を用いて、６２０ｎｍをレファレンス波長として５５０ｎｍの吸光度を測定した（ＭＴＴ法は生細胞数を反映し、１ウェル当たりの細胞数が５×１０５〜２×１０２個の範囲では直線性があるとされている）。７２時間後の被験物質無添加時のウェルの吸光度から、無細胞の培地のみによる吸光度を減じた値を１００％とし、化合物添加時の吸光度を％ｇｒｏｗｔｈとして表示した。被験物質の細胞増殖率５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を３ウェルから得られた値の平均を用いて算出した。結果を表３に示す。
2004039782.tif 000045
2004039782.tif 000046
薬理試験例４：細胞増殖抑制試験
ＭＯＬＭ−１３
ヒト白血病細胞であるＭＯＬＭ１３（株式会社林原生物化学研究所より分譲）を１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ社より購入）で９６ウェル平底プレートに３×１０３となるように播種し、ジメチルスルホキシドに溶解させた披験物質を各ウェルに添加して５％炭酸ガスインキュベーター内において３日間培養した。３日後Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ（和光純薬工業より購入）中のＷＳＴ−１溶液を各ウェルに１０μｌ添加し呈色反応を行う。適当な発色が得られた後マイクロプレートリーダーにより測定波長４５０ｎｍ、参照波長６５０ｎｍにて吸光度を測定した。薬物無添加での吸光度を１００％の増殖率、細胞を播種しなかったウェルでの吸光度を０％の増殖率とし各ウェルの増殖率を求めた。被験物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合における細胞の増殖率を求め、被験物質の細胞増殖率５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果は表４に示されるとおりであった。
2004039782.tif 000047
2004039782.tif 000048
薬理試験例５：ヒト白血病細胞（ＭＯＬＭ１３）に対する腫瘍増殖抑制作用
ヒト白血病細胞ＭＯＬＭ１３（株式会社林原生物化学研究所より分譲）をヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍体積が１００ｍｍ３程度となった時点で、各群の腫瘍体積平均が均一となるように１群４匹づつに群分けし、０．５％メチルセルロースに懸濁または溶解した被験物質を体重１０ｇあたり０．１ｍｌの用量で１日１回９日間経口投与した。対照群には担体のみを投与した。
投与開始日（ｄａｙ１）の腫瘍体積を１としたときの対照群のｄａｙＸにおける腫瘍体積をＣＸ、
被験物質投与群のｄａｙＸにおける腫瘍体積をＴＸとし、
腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩＲ）  ＝  （１−ＴＸ／ＣＸ）×１００
を求めた。結果は表５に示されるとおりであった。
2004039782.tif 000049
2004039782.tif 000050
【国際調査報告】
2004039782.tif 000061
2004039782.tif 000062
2004039782.tif 000063
2004039782.tif 000064
2004039782.tif 000065
2004039782.tif 000066