(57)【要約】本発明は高い薬物溶解性、吸収促進剤溶解能を有し、薬物の長時間の安定した高い経皮吸収を可能とし、剥がすときに皮膚を傷つけない適度の接着力及び適度の凝集力を有する経皮吸収用粘着剤、経皮吸収用粘着剤組成物及び経皮吸収製剤を提供するものである。本発明の経皮吸収用粘着剤はアクリル酸メトキシエチル４０〜６０重量％、（メタ）アクリル酸ラウリル３０〜４０重量％、及び極性モノマー１０〜２５重量％のみを構成成分とする共重合体よりなることを特徴とする【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクリル酸メトキシエチル４０〜６０重量％、（メタ）アクリル酸ラウリル３０〜４０重量％、及び極性モノマー１０〜２５重量％のみを構成成分とする共重合体よりなる経皮吸収用粘着剤。
【請求項２】
前記極性モノマーが、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、アクリル酸及びアクリル酸２−ヒドロキシエチルよりなる群から選ばれる少なくとも一種以上であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収用粘着剤。
【請求項３】
前記極性モノマー中にＮ−ビニル−２−ピロリドンが必須成分として含有されることを特徴とする請求項１又は２記載の経皮吸収用粘着剤。
【請求項４】
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの含有量が、前記共重合体中５重量％以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の経皮吸収用粘着剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の経皮吸収用粘着剤中に、薬物又は化粧用皮膚有価物が含有されていることを特徴とする経皮吸収用粘着剤組成物。
【請求項６】
さらに経皮吸収促進剤が添加されてなる請求項５記載の経皮吸収用粘着剤組成物。
【請求項７】
前記経皮吸収促進剤がミリスチン酸イソプロピルであることを特徴とする請求項６記載の経皮吸収用粘着剤組成物。
【請求項８】
前記経皮吸収用粘着剤組成物が架橋剤により後架橋されてなることを特徴とする請求項５〜７のいずれかに記載の経皮吸収用粘着剤組成物。
【請求項９】
請求項５〜８のいずれかに記載の経皮吸収用粘着剤組成物よりなる粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成されてなる経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、皮膚を通して薬物を連続的に長時間投与するために用いられる経皮吸収用粘着剤、経皮吸収用粘着剤組成物ならびに経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】  近年、薬物を皮膚面を通して生体内へ投与するための経皮吸収製剤としてパップ剤やテープ剤などの皮膚面貼付型の外用剤が種々開発されている。このような貼付型製剤における粘着剤の役割はきわめて重要であり、皮膚接着性、薬物の安定的保持と放出性、皮膚低刺激性、などが具備すべき性質として粘着剤に求められる。これらの経皮吸収製剤の特徴を生かすためには一回の貼付によって長時間（３日ないし１週間程度）の安定的薬物放出を可能にする粘着剤が重要である。しかしながら従来提案されている経皮吸収用粘着剤は薬物の連続的長時間投与のためには適しているとはいえない。
例えば、特開平２−２３２０４８号公報には、アクリル酸又はメタアクリル酸のアルキルエステル単量体４０〜８０重量％、アルコキシ基含有エチレン性不飽和単量体１０〜５０重量％及びカルボキシル基含有エチレン性不飽和単量体１〜１０重量％から形成される共重合体であって、そのガラス転移温度（Ｔｇ）が２５０°Ｋ以下であり、乾燥後のゲル分率が２５重量％以上である共重合体を用いた外用貼着剤を提案されている。この医用粘着剤はアルコキシ基含有エチレン性不飽和単量体の共重合体中含量が低くそれゆえ、薬物及び吸収促進剤の飽和溶解度が低いという欠点を有する。
特開平４−１５０８６５号公報には、アクリル酸アルキルエステルとアクリル酸アルコキシアルキルとの混合物でアクリル酸アルコキシアルキルエステルの含量が５０重量％以下のもの９９〜９９．９重量％と、カルボキシル基及び／又はヒドロキシル基含有単量体０．１〜１重量％との共重合体の架橋体を含むものが提案されている。この粘着剤は（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分としており、上記特開平２−２３２０４８号公報記載のものと同様、薬物及び吸収促進剤の飽和溶解度が小さい。
特開平４−２７２７５４号公報には、ホモポリマーのＴｇが−３５℃以のアクリル酸アルコキシアルキルエステルから誘導された単位を５０重量％を超えて含む医療用粘着剤が提案されているが、この発明においては、アクリル酸メトキシエチルは不適当なものとして積極的に除外されている。また後述する比較例で示すように薬物、吸収促進剤がこの粘着剤に対し可塑化効果をもたらし、薬物溶解時に粘着剤組成物の凝集力が低下して皮膚への粘着剤残りが激しいという欠点を有する。
薬物を粘着剤中に高濃度に含浸させ長期の持続的高放出を実現することは経皮吸収製剤開発のおいて重要であるので、薬物の長期の持続的高放出を目的とする技術が種々提案されている。例えば、特開平５−２４６７５２号公報には薬物を粘着剤中に過飽和状態で安定的に非結晶状態で存在し得る粘着剤系としてアクリレート系粘着剤もしくはシリコン系粘着剤とポリビニルピロリドンとの混合物よりなる経皮吸収用粘着剤が提案されている。しかしながら、この技術は、過飽和状態という熱力学的な不安定状態を長期持続させようとするものであり、薬物再結晶の危険性は常に存在し、その有効性は限定される。また特開平６−７５６００号公報には、ツロブテロールを溶解状態及び結晶状態で含浸することを特徴とする経皮吸収製剤が提案されている。この発明においても、薬物結晶化による貼付剤の粘着性の減少をもたらす例が多く、その有用性は特定の薬物に限られるという欠点を有する。
発明の要約
本発明は高い薬物溶解性、吸収促進剤溶解能を有し、薬物の長時間の安定した高い経皮吸収を可能とし、剥がすときに皮膚を傷つけない適度の接着力及び適度の凝集力を有する経皮吸収用粘着剤、経皮吸収用粘着剤組成物及び経皮吸収製剤を提供する。
本発明の経皮吸収用粘着剤はアクリル酸メトキシエチル４０〜６０重量％、（メタ）アクリル酸ラウリル３０〜４０重量％、及び極性モノマー１０〜２５重量％のみを構成成分とする共重合体よりなることを特徴とする。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
本発明者は、薬物の連続的長時間投与のために最適な粘着剤に関し研究を重ねた結果、アクリル酸メトキシエチル４０〜６０重量％、（メタ）アクリル酸ラウリル３０〜４０重量％、及び極性モノマー１０〜２５重量％のみを構成成分とする共重合体よりなる経皮吸収用粘着剤が本目的に合致し、しかも皮膚接着性、薬物放出性、皮膚低刺激性、などにも優れていることを見出し本発明を完成した。
請求項１記載の経皮吸収用粘着剤は、主モノマーとして４０〜６０重量％のアクリル酸メトキシエチル、第２モノマーとして３０〜４０重量％の（メタ）アクリル酸ラウリル、及び第３モノマーとして１０〜２５重量％の極性モノマーのみを組み合わせた共重合体からなることを特徴とする。上記経皮吸収用粘着剤は、親水性が高くかつ粘着性をも有するアクリル酸メトキシエチルを主モノマーとすることで高い薬物溶解性を達成する。市販の他のアクリル酸アルコキシアルキルを主とする粘着剤に関して検討したがアクリル酸メトキシエチルのみが有用である。例えば、アクリル酸ブトキシエチルはそれ自身の凝集力が比較的低く該モノマーを主とする粘着剤は薬物を高濃度の溶解する時、あるいは経皮吸収促進剤を添加する時、容易に可塑化されて凝集力がきわめて低下し実用的な経皮吸収製剤にならない。
本発明における共重合体中のアクリル酸メトキシエチルの割合は４０〜６０重量％であり、好ましくは４５〜５５重量％である。割合が６０重量％以上になると重合中にゲル化を起こし不溶性になりがちであり、また、生成した共重合体の粘着性も不良となる。また、４０重量％以下ではアクリル酸メトキシエチルの有する高い薬物溶解性が発揮できず本発明の趣旨に対し不適当である。
本発明においては、上記共重合体を構成する第２モノマーとして（メタ）アクリル酸ラウリルを３０〜４０重量％必要とする。（メタ）アクリル酸ラウリルは本発明の粘着剤の粘着物性を向上させさらに粘着剤に適度の疎水性を与えるので、主モノマーと組み合わせた場合、極性が異なる広範囲の薬物、吸収促進剤の溶解に好都合となる。上記共重合体中の（メタ）アクリル酸ラウリルの割合が４０重量％以上になると共重合体の疎水性が強くなって薬物溶解性が低下する。また３０重量％以下では粘着剤に適度の疎水性を与えるという目的に不十分である。（メタ）アクリル酸ラウリルよりアルキル鎖の短い（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルを第２モノマーとして使用すると疎水性の薬物や吸収促進剤（例えばイブプロフェン、ミリスチン酸イソプロピル）の溶解能が低く不適である。またアルキル鎖長の長いアクリル酸ステアリルを第２モノマーとして使用すると共重合体の粘着性が不良になり適当でない。
本発明における共重合体には、第３モノマーとして１０〜２５重量％の極性モノマーが必要である。その存在理由は、これによって他の性質を損なうことなく更に高い凝集力を得る、さらに粘着剤を架橋させるためでもある。上記極性モノマーの割合が１０〜２５重量％であるのは、１０重量％未満では目的の高い凝集力を得ることが困難なためであり、２５重量％を超えると粘着剤の極性が高くなりすぎ濡れ性が低下し、適当な粘着性が得られないためである。１０〜２５重量％の範囲であれば、経皮吸収用粘着剤としての凝集力と粘着力のバランスが良好となる。上記極性モノマーの具体例としては、アクリル酸、メタアクリル酸、アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリル酸２−ヒトロキシエチル、酢酸ビニル等が挙げられ、これらは単独で用いられても併用されてもよい。
請求項２記載の経皮吸収用粘着剤は、前記極性モノマーが、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、アクリル酸及びアクリル酸２−ヒドロキシエチルよりなる群から選ばれる少なくとも一種以上であることを特徴とし、請求項３記載の経皮吸収用粘着剤は、前記極性モノマー中にＮ−ビニル−２−ピロリドンが必須成分として含有されることを特徴とする。また、請求項４記載の経皮吸収用粘着剤は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの含有量が、前記共重合体中５重量％以上であることを特徴とする。このように構成することで粘着剤の凝集力が適度に高まり、経皮吸収用粘着剤としての凝集力と粘着力のバランスがますます良好となる。
請求項５記載の経皮吸収用粘着剤組成物は、請求項１〜４のいずれかに記載の経皮吸収用粘着剤中に、薬物又は化粧用皮膚有価物が含有されていることを特徴とする。上記薬物としては、例えば、ケトプロフェン、ピロキシカムのような解熱鎮痛消炎薬、骨格筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン薬、強心薬、不整脈用薬、血圧降下薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、各種ホルモン類、各種ビタミン類等が挙げられる。これら薬剤の添加量は、適度な粘着力、凝集力及び薬効を得るため、経皮吸収用粘着剤組成物中０．０５〜３０重量％が好適である。上記化粧用有価物としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、油用性甘草エキス等の美白成分、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等の抗しわ成分、ビタミンＥ、カプサイン等の血行促進成分、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＫ等のビタミン類などが挙げられる。
請求項６に記載の経皮吸収用粘着剤組成物は、さらに経皮吸収促進剤が添加されてなることを特徴とする。  上記吸収促進剤としては、例えば、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル、モノラウリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン等グリセリンエステル、ラウリン酸ジエタノールアミド等の酸アミド、ポリエチレングリコールジラウリルエーテル等の中性界面活性剤などが挙げられる。これら吸収促進剤の添加量は、少なすぎると経皮吸収効果が向上せず、多すぎると粘着性が低下するので、前記共重合体１００重量部に対して３〜４０重量部が好適である。
請求項７に記載の経皮吸収用粘着剤組成物は、前記経皮吸収促進剤がミリスチン酸イソプロピルであることを特徴とする。
請求項８に記載の経皮吸収用粘着剤組成物は、前記経皮吸収用粘着剤組成物が架橋剤により後架橋されてなることを特徴とする。上記架橋剤は、粘着剤の凝集力を高めることを目的として添加されるものであり、例えば、イソシアネート系、金属キレート系等が挙げられ、その添加量としては前記共重合体１００重量部に対して０．１〜２重量部が好適である。０．１重量部未満では架橋性に乏しく凝集力改善に寄与せず、２重量部を超えると粘着性に乏しくなるためである。
請求項９に記載の経皮吸収製剤は、請求項５〜８のいずれかに記載の経皮吸収用粘着剤組成物よりなる粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成されてなることを特徴とする。
本発明に使用される共重合体は、例えば、前記第１〜３のモノマーを用いて、ラジカル重合により作ることができる。重合方法としては、例えば、溶液重合、エマルジョン重合、懸濁重合等が採用可能である。特に、溶液重合は分子量分布が比較的狭く、接着力のバラツキが小さい点で良好である。
本発明の経皮吸収製剤を作製するには、例えば、上記共重合体よりなる粘着剤の溶液に、必要に応じて、上記薬物又は化粧用有価物質、吸収促進剤、架橋剤等を加え剥離紙上にナイフコーター、ロールコーター等で塗布し、オーブン温度５０〜１００℃で、１〜１０分乾燥後、前記粘着剤組成物が支持体に接するようにラミネートすればよい。
この様に支持体上に塗布した粘着剤層の乾燥後の厚さは３０〜１２０μｍが好ましい。３０μｍ未満では粘着剤の粘着力が弱く、一方、１２０μｍを超えると粘着剤の塗布及び乾燥が困難となるためである。
前記支持体は、厚さが１０〜１００μｍが好適であり、織布、不織布、多孔性膜、フィルム成形品の形態を取りうる。織布、不織布及び多孔性膜は水蒸気透過性が良好な点で、フィルム成形品はバクテリア遮蔽性及び防水性が良好な点で好適である。
【発明を実施するための最良の形態】  次に、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。以下の実施例及び比較例において「部」とあるのは、特に断らない限り、重量部を表す。
（実施例１〜３、比較例１〜８）
重合溶媒としては酢酸エチル２００ｇ、開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリル０．００５ｇ及び下記第１表に示すモノマー（単位はｇ）を、５００ｍｌ反応容器内に仕込み、反応容器内を窒素置換した後、７０℃で１５時間重合を行った。得られた共重合体溶液をポリエチレンテレフタレートフィルム上に粘着剤層乾燥厚さが１００μｍになるよう設定したナイフコーターを使用して塗膜をつくり、温度９０℃で１５分間溶媒を乾燥させて粘着シートを作製した。
得られた粘着シートをウイスター系雄性ラット腹部皮膚を剃毛してラット皮膚の角質側に貼付し、２４時間後に剥離して粘着性及び粘着剤層の状態を目視で観察した。得られた結果を表１に示す。
【表１】
2004084946.tif 000002
（実施例４〜６、比較例９〜１６）
共重合体１００部に対してミリスチン酸イソプロピル２０部添加した以外は実施例１と同様にして粘着シートを作製し、同様に評価した。
得られた結果は表２に示す。
【表２】
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【実施例７〜９】
共重合体１００部に対してパルミチン酸イソプロピル４０部添加し、イソシアネート系架橋剤（日本ポリウレタン社製、コロネートＬ）を０．５部添加した以外は実施例１と同様にして粘着シートを作製し、同様に評価した。得られた結果は表３に示す。
【表３】
2004084946.tif 000004
（実施例１０〜１２、比較例１７〜２２）
実施例（１〜３）、比較例（１〜４、６及び８）により得られた共重合体に関して、フェルビナクを薬物として用い、各種共重合体よりなる粘着剤中での薬物溶解性を試験した。共重合体溶液各種にフェルビナクを粘着剤固形分に対し２，４，８％になるように混和して流延シートとし溶媒を９０℃１０分加熱により除去した。得られた薬物入り粘着剤を室温で４週間保存し結晶析出の有無を観察した。
結果を表４に示す。
【表４】
2004084946.tif 000005
（実施例１３〜１６、比較例２３〜２７）
ケトプロフェン及びフェルビナクのＩｎ  ｖｉｔｒｏ経皮吸収性評価
（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮吸収試験用試料作成）
共重合体溶液各種にミリスチン酸イソプロピルを吸収促進剤として粘着剤固形分１００部に対し２０部になるように混和した各種基剤組成物に対し、その基剤組成物の飽和溶解度になるように薬物を溶解させた。薬物としてはケトプロフェン及びフェルビナクを用いた。薬物を溶解させた組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム上に乾燥厚さが１００μｍになるよう設定したナイフコーターを使用して塗膜をつくり、温度９０℃で１５分間溶媒を乾燥させて薬物入り粘着シートを作成した。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験に供した試料の組成を表５に示す。
【表５】
2004084946.tif 000006
（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮吸収試験）
上記９試料を用いてラット皮膚透過試験を行った。拡散断面積は３．１４ｃｍ２のＦｒａｎｚ型拡散セルを用いて試験を行った。透過膜としてはウイスター系雄性ラット腹部皮膚を剃毛して用い、レセプター溶液には、生理的食塩水＋ポリエチレングリコール６００（８０：２０、体積比）を用いた。ラット皮膚の角質側にサンプルを貼付し、その後一定時間ごとに１００ｕｌのレセプター溶液を採取しラット皮膚を拡散し、レセプターに移行する薬物の濃度を高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
（ＨＰＬＣ測定条件）
カラム：  ＯＤＳ型逆相分配カラム。
移動相：  ケトプロフェン−−−リン酸バッファー（ｐＨ３．０）＋アセトニトリル
（５０：５０、体積比）
フェルビナク――−同上
検出：  ケトプロフェン：  ２５０ｎｍの紫外光
フェルビナク：  同上
（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮吸収試験結果）
得られた結果を図１（ケトプロフェン）及び図２（フェルビナク）に示す。
実施例と比較例とを比べてみると、比較例２５を例外として実施例においては３６時間までは持続する経皮吸収を示すのに反し、比較例においては８時間で吸収がほぼ終了していることがわかる。実施例に示す共重合体粘着剤は薬剤の高濃度溶解及びその結果としての高放出の長期持続が可能であることを示している。
比較例２５においてはケトプロフェンの長期持続放出性であるが粘着物性が悪く実用的な経皮吸収製剤にはなり得ない。
【発明の効果】
本発明の組成の経皮吸収用粘着剤を用いると、薬物を粘着剤中に高濃度に含浸させ薬物の長期の持続的経皮吸収を実現することが出来、粘着物性も良好である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ケトプロフェンの経皮吸収をラット皮膚を用い評価した結果のグラフ
【図２】  フェルビナクの経皮吸収をラット皮膚を用い評価した結果のグラフ
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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