(57)【要約】強力なカルボキシペプチダーゼＢ阻害剤であるホスフィン酸誘導体を効率よく製造するための製造用中間体である一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。2004035594.tif 000048［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、Ｒ３は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、ｍは１〜８の整数を表す。］
2004035594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
2004035594.tif 000028
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｍは１〜８の整数を表す。］
【請求項２】
一般式（２）で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
2004035594.tif 000029
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ５は、水酸基、−ＯＲ６（Ｒ６は、容易に除去できる保護基を表す）、４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基、又は４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基を表し、
ｎは０〜７の整数を表す。］
【請求項３】
一般式（３）で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
2004035594.tif 000030
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｍは１〜８の整数を表し、
二つのＲ３は同じでも異なっていてもよい。］
【請求項４】
一般式（４）で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
2004035594.tif 000031
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｍは１〜８の整数を表す。］
【請求項５】
（（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルヘプチル）−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィン酸、
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（メトキシ−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィノイルメチル）ヘプト−２−エン酸メチル、
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−１−ヘプタノール、
（Ｒ）−２−アセトキシメチル−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヘプタノール、
（Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ｔ−ブチルベンゾイルオキシメチル）−１−ヘプタノール、又は
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル）−２−オキソ−２λ５−［１，２］オキサホスホラン−２−イル）−２−メチルプロピル）−３−フェニルプロピオナミド
である請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物。
【請求項６】
一般式（５）で表されるホスフィン酸誘導体：
2004035594.tif 000032
［式中、ｍは１〜８の整数を表す。］の製造法であって、
一般式（３ａ）で表される化合物を、リパーゼ処理、又は触媒としてキラル化合物を用いる処理によりアシル化して一般式（３ｂ）で表される化合物を選択的に合成し、必要であれば保護及び／又は脱保護する工程；
上記工程で得られた一般式（３ｂ）で表される化合物を一般式（６）で表される化合物：
2004035594.tif 000033
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｍは１〜８の整数を表し、
Ｒ７は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。］へと誘導する工程；
及び
上記工程で得られた一般式（６）で表される化合物を一般式（７）で表される化合物：
2004035594.tif 000034
［式中、Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。］
と反応させ、得られた一般式（１）で表される化合物：
2004035594.tif 000035
を酸化し、必要に応じて保護された官能基を脱保護する工程
を含む方法。
【請求項７】
一般式（５）で表されるホスフィン酸誘導体：
2004035594.tif 000036
［式中、ｍは１〜８の整数を表す。］の製造法であって、
一般式（３ａ）で表される化合物を、リパーゼ処理、又は触媒としてキラル化合物を用いる処理によりアシル化して一般式（３ｂ）で表される化合物を選択的に合成し、必要であれば保護及び／又は脱保護する工程；
上記工程で得られた一般式（３ｂ）で表される化合物を一般式（６）で表される化合物：
2004035594.tif 000037
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｍは１〜８の整数を表し、
Ｒ７は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。］へと誘導する工程；
及び
上記工程で得られた一般式（６）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物：
2004035594.tif 000038
［式中、Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。］
とを反応させ、得られた一般式（４）で表される環状ホスフィン酸エステルを加水分解し、得られた一般式（１’）で表される化合物を酸化し、
2004035594.tif 000039
必要に応じて保護された官能基を脱保護する工程を含む製造方法。
【請求項８】
一般式（５）で表されるホスフィン酸誘導体：
2004035594.tif 000040
［式中、ｍは１〜８の整数を表す。］の製造法であって、
一般式（７）で表される化合物、一般式（８）で表される化合物：
2004035594.tif 000041
［式中、
Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ５は、水酸基、−ＯＲ６（Ｒ６は、容易に除去できる保護基を表す）、４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基、又は４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基を表す。］、及び
一般式（９）で表される化合物：
2004035594.tif 000042
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｎは０〜７の整数を表し、
ただし、Ｒ２が水素原子の場合、（９）は（９’）と平衡状態になり得る。］
を反応させることにより一般式（２）で表される化合物：
2004035594.tif 000043
を製造し、一般式（２）で表される化合物の炭素−炭素二重結合を不斉還元して、さらに必要に応じて脱保護する工程を含む製造方法。
【請求項９】
一般式（５）で表されるホスフィン酸誘導体：
2004035594.tif 000044
［式中、ｍは１〜８の整数を表す。］の製造法であって、
一般式（７）で表される化合物、一般式（８）で表される化合物：
2004035594.tif 000045
［式中、
Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ５は、水酸基、−ＯＲ６（Ｒ６は、容易に除去できる保護基を表す）、４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基、又は４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基を表す。］、及び
一般式（９’）で表される化合物：
2004035594.tif 000046
［式中、
Ｒ１は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｎは１〜７の整数を表す。］、
を反応させることにより一般式（２）で表される化合物：
2004035594.tif 000047
を製造し、一般式（２）で表される化合物の炭素−炭素二重結合を不斉還元し、必要に応じて脱保護する工程を含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、各種血栓症、血管障害に起因する疾患、線溶低下に伴う臓器障害の治療および予防に有効な選択的カルボキシペプチターゼＢ阻害活性を有するホスフィン酸誘導体の中間体およびその製造法に関する。
【背景技術】  ホスフィン酸誘導体は、ホスフィン酸部分（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ２−）の幾何配置が酵素によるペプチド結合の加水分解反応の遷移状態を模倣していること、またリン酸基に類似していることから、プロテアーゼ阻害剤やリン酸基を認識する酵素の阻害剤の基本骨格として利用されている。これまでアミノペプチダーゼ（例えば、“Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ”，（米），１９９８，９５，ｐ．１２０２８−１２０３３；“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，（米），２０００，３９，ｐ．１１５２−１１５５参照）、マトリックスメタロプロテアーゼ（例えば、“Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒ”，（英），１９９９，９，ｐ．１２７−１３２参照）、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ  ａｄｄｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ（例えば、“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １”，（英），１９９８，ｐ．１３１−１４２参照）、レニン（例えば、“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（米），１９８９，３２，ｐ．１６５２−１６６１参照）、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａリガーゼ（例えば、“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（米），１９８８，３１，ｐ．１７７２−１７７８参照）、ｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｎ（例えば、“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ”（米），１９９１，１１３，ｐ．２９７−３０７参照）、アンギオテンシン転換酵素（例えば、“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ”（米），１９８５，５，ｐ．４８３−５３１参照）、カルボキシペプチダーゼＢ（例えば、国際公開ＷＯ００／６６５５０、ＷＯ０１／１９８３６参照）等の阻害剤が報告されている。
ホスフィン酸誘導体（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＲ１ＣＯ−）を基本骨格とした化合物の合成法としては、次のような方法が代表例として挙げられる。例えば、“Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒ”，（英），１９９９，９，ｐ．１２７−１３２；“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（米），１９８９，３２，ｐ．１６５２−１６６１等に記載されるようにアクリル酸エステル誘導体とホスフィン酸誘導体の共役付加反応を用いる方法、例えば、“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １”，（英），１９９８，ｐ．１３１−１４２；“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ”，（英），１９８４，２５，ｐ．４７３７−４７４０等に記載されるようにホスフィン酸誘導体とβ位に脱離基を有するカルボン酸誘導体の置換反応を用いる方法、例えば、“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（米），１９８８，３１，ｐ．１７７２−１７７８；“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ”，（英），１９８８，２９，ｐ．５２０１−５２０４等に記載されるようにホスフィン酸誘導体とトリメチル−２−ホスホノアクリレートを用いて塩基共存下共役付加反応させ、生じた付加体に対して処理することなくアルデヒド化合物を加え、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行い、生じた炭素、炭素二重結合を不斉還元して目的物を得る方法である。
本発明者らは、国際公開ＷＯ０１／１９８３６に示されるカルボキシペプチターゼＢ阻害活性を有するホスフィン酸誘導体（１６）を、下記工程図１に示す方法で製造した。すなわち５−アミノ−１−ペンタノール（１０）を出発原料とし、ベンジルオキシカルボニル化、続く臭素化により（１１）へと導き、塩基共存下マロン酸ジエチルとの反応で（１２）を得た後、加水分解、マンニッヒ反応の二工程で（１３）へと導き、（１３）と（１４）を共役付加反応させ、脱保護を経て（１６）を得る方法である。
2004035594.tif 000003
また、工程図１の化合物（１６）を光学活性体（１６’）として得るための改善法として下記工程図２に示す合成法を見出した。すなわち５−アミノ−１−ペンタノール（１０）を出発原料とし、ベンジルオキシカルボニル化、臭素化を含む三工程で（１１）へと導き、塩基共存下マロン酸ジエチルとの反応で（１２）を得た後、加水分解、マンニッヒ反応、を含む三工程で（１７）へと導き、オキサゾリジノン環を導入後、（２０）と（１９）を共役付加反応させ、ジアステレオマーを分離した後脱保護して（Ｓ）−７−アミノ−２−（（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイル）メチル）ヘプタン酸（１６’）を得る方法である。
2004035594.tif 000004
現在までに知られている血漿カルボキシペプチターゼＢの阻害剤のうちホスフィン酸誘導体はその阻害活性値より血栓溶解増強作用に基づく新しい抗血栓剤として、各種血栓症の治療および予防剤としての使用が期待される。
【発明の開示】
工程図１に示した製造法には（１３）から（１５）を得るための共役付加反応が含まれる。この工程では立体を制御することができず、また生じたジアステレオマーを分離することは困難である。また工程図２に示した方法に関しては、ジアステレオマーの分離は比較的容易になったが（１９）の合成に必要な（４Ｓ）−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（１８）は非常に高価であり、また（１９）から（２１）を得る工程において反応メカニズムから推測するとジアステレオ選択性を改善させるためには困難を要することが予想される。
よって、本発明は、高価な試薬を用いることなく、不斉点を発現することができ、高いジアステレオ選択性、又、より短工程でホスフィン誘導体へと導く製造法を提供することを目的としている。
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、カルボキシペプチダーゼＢ阻害剤であるホスフィン酸誘導体を効率よく製造する製造法及び重要中間体を見出すことに成功した。
すなわち、本発明は、
（Ｉ）一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物：
2004035594.tif 000005
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｍは１〜８の整数を表す。］；
（ＩＩ）一般式（２）で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物：
2004035594.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ５は、水酸基、−ＯＲ６（Ｒ６は、容易に除去できる保護基を表す）、４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基、又は４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基を表し、
ｎは０〜７の整数を表す。］；
（ＩＩＩ）一般式（３）で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物：
2004035594.tif 000007
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｍは１〜８の整数を表し、
二つのＲ３は同じでも異なっていてもよい。］；
（ＩＶ）一般式（４）で表される化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物：
2004035594.tif 000008
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｍは１〜８の整数を表す。］；
（Ｖ）（（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルヘプチル）−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィン酸、
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（メトキシ−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィノイルメチル）ヘプト−２−エン酸メチル、
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−１−ヘプタノール、
（Ｒ）−２−アセトキシメチル−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヘプタノール、
（Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ｔ−ブチルベンゾイルオキシメチル）−１−ヘプタノール、又は
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル）−２−オキソ−２λ５−［１，２］オキサホスホラン−２−イル）−２−メチルプロピル）−３−フェニルプロピオナミド
である（Ｉ）〜（ＩＶ）いずれか１項記載の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物、
（ＶＩ）一般式（５）で表されるホスフィン酸誘導体の製造法であって、
2004035594.tif 000009
［式中、ｍは１〜８の整数を表す。］
一般式（３ａ）で表される化合物を、リパーゼ処理、又は触媒としてキラル化合物を用いる処理によりアシル化して一般式（３ｂ）で表される化合物を選択的に合成し、必要であれば保護及び／又は脱保護する工程；
上記工程で得られた一般式（３ｂ）で表される化合物を一般式（６）で表される化合物：
2004035594.tif 000010
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｍは１〜８の整数を表し、
Ｒ７は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。］へと誘導する工程；
及び
上記工程で得られた一般式（６）で表される化合物を一般式（７）で表される化合物：
2004035594.tif 000011
［式中、Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。］
と反応させ、得られた一般式（１）で表される化合物：
2004035594.tif 000012
を酸化し、必要に応じて保護された官能基を脱保護する工程
を含む方法；
（ＶＩＩ）一般式（５）で表されるホスフィン酸誘導体の製造法であって、
2004035594.tif 000013
［式中、ｍは１〜８の整数を表す。］
一般式（３ａ）で表される化合物を、リパーゼ処理、又は触媒としてキラル化合物を用いる処理によりアシル化して一般式（３ｂ）で表される化合物を選択的に合成し、必要であれば保護及び／又は脱保護する工程；
上記工程で得られた一般式（３ｂ）で表される化合物を一般式（６）で表される化合物：
2004035594.tif 000014
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｍは１〜８の整数を表し、
Ｒ７は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。］へと誘導する工程；
及び
上記工程で得られた一般式（６）で表される化合物と一般式（７）で表される化合物：
2004035594.tif 000015
［式中、Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。］
と反応させ、得られた一般式（４）で表される環状ホスフィン酸エステルを加水分解し、得られた一般式（１’）で表される化合物を、
2004035594.tif 000016
酸化し、必要に応じて保護された官能基を脱保護する工程を含む製造方法；
（ＶＩＩＩ）一般式（５）で表されるホスフィン酸誘導体の製造法であって、
2004035594.tif 000017
［式中、ｍは１〜８の整数を表す。］
一般式（７）で表される化合物、一般式（８）で表される化合物：
2004035594.tif 000018
［式中、
Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ５は、水酸基、−ＯＲ６（Ｒ６は、容易に除去できる保護基を表す）、４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基、又は４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基を表す。］、及び
一般式（９）で表される化合物：
2004035594.tif 000019
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｎは０〜７の整数を表し、
ただし、Ｒ２が水素原子の場合、（９）は（９’）と平衡状態になり得る。］、
を反応させることにより一般式（２）で表される化合物：
2004035594.tif 000020
を製造し、炭素−炭素二重結合を不斉還元して、必要に応じて脱保護する工程を含む製造方法；並びに
（ＩＸ）一般式（５）で表されるホスフィン酸誘導体の製造法であって、
2004035594.tif 000021
［式中、ｍは１〜８の整数を表す。］
一般式（７）で表される化合物、一般式（８）で表される化合物：
2004035594.tif 000022
［式中、
Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
Ｒ５は、水酸基、−ＯＲ６（Ｒ６は、容易に除去できる保護基を表す）、４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基、又は４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基を表す。］、及び
一般式（９’）で表される化合物：
2004035594.tif 000023
［式中、
Ｒ１は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表し、
ｎは１〜７の整数を表す。］、
を反応させることにより一般式（２）で表される化合物：
2004035594.tif 000024
を製造し、炭素−炭素二重結合を不斉還元し、必要に応じて脱保護する工程を含む製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明は、強力なカルボキシペプチダーゼＢ阻害剤であるホスフィン酸誘導体である一般式（５）で表される化合物の製造用中間体、及びその製造方法に関するものである。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して同一又は異なっていてもよく、水素原子、又は、容易に除去できる保護基を表す。容易に除去できる保護基としては、例えば、メトキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基、ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリルベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基、トリチル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、アリル基、又はホルミル基などが挙げられる。Ｒ１及びＲ２が互いに末端で結合して環を形成したフタルイミド基を表してもよい。好ましくは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基などが挙げられ、さらに好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基などである。
Ｒ３は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。容易に除去できる保護基としては、例えば、メチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブチルオキシメチル基、メチルチオメチル基、トリメチルシリルエチル基、テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシフェニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブチルベンゾイル基、メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ニトロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を表す。好ましくは、アセチル基、ｔ−ブチルベンゾイル基、プロピオニル基、又はベンゾイル基などが挙げられ、さらに好ましくは、アセチル基又はｔ−ブチルベンゾイル基などである。
Ｒ４は、水素原子又は容易に除去できる保護基を表す。容易に除去できる保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブチルオキシメチル基、メチルチオメチル基、トリメチルシリルエチル基、エトキシエチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシフェニル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、又はベンジル基などが挙げられ、さらに好ましくは、メチル基又はエチル基などである。
ｍは１〜８の整数を表す。好ましくは、４〜８である。さらに好ましくは５である。
Ｒ５は水酸基、−ＯＲ６（Ｒ６は、容易に除去できる保護基を表す）、４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基、又は４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル基を表す。好ましくは、水酸基、−ＯＲ６などである。
Ｒ６が表す容易に除去できる保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、トリクロロエチル基、トリメチルシリルエチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基、ジフェニルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、（＋）−メンチル基、（−）−メンチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。好ましくは、メチル基又はエチル基などが挙げられ、さらに好ましくは、メチル基などである。
ｎは０〜７の整数を表し、好ましくは３〜７であり、さらに好ましくは４である。
Ｒ７はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。好ましくは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられ、さらに好ましくはヨウ素原子、臭素原子である。
以下、本発明の製造方法について説明する。
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＜一般式（３ａ）で表される化合物の製造＞
工程図１に示されるマロン酸ジエチルエステル体（１２）からエステルを還元することにより、１，３ジオール体（３ａ）を製造することができる。
還元反応は、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、トリエトキシシランで代表される金属水素化合物や、Ｂｉｒｃｈ還元やＢｏｕｖａｕｌｔ−Ｂｌａｎｃ還元で代表される溶解金属、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンに代表されるボラン化合物等を用いることができる。
還元剤の特徴に応じ、反応に不活性な溶媒を単独又は混合して用い、必要に応じて添加剤を加えることができる。反応時間は０．５時間〜７２時間、好ましくは２時間〜２４時間であり、反応温度は−７８℃〜１５０℃、好ましくは−７８℃〜１００℃である。この反応により一般式（３ａ）で表される１，３ジオール体を製造することができる
＜一般式（３ｂ）で表される化合物の製造＞
一般式（３ｂ）で表される化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，３００９，（１９９５），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，４８２５，（２０００），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３７６９，（１９９６），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，４０５７，（１９９９）等に記載の方法に準じて製造することができる。
具体的には、アシル供与体としては、カルボン酸ビニルエステル又はカルボン酸フェニルエステル等、好ましくは、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、安息香酸ビニル、酢酸フェニル、プロピオン酸フェニル、酪酸フェニル、又は安息香酸フェニル、より好ましくは酢酸ビニルを用いることができる。
上記反応には、不活性な溶媒（テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル、アセトン、クロロホルム、ベンゼン、イソプロピルエーテル、アセトニトリル、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）を単独又は混合して用いるか、アシル供与体自体を溶媒として用い、必要に応じてモレキュラシーブ４Ａなどを添加することができる。
リパーゼとしては、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｃｅｎｓ  ｌｉｐａｓｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ  ｌｉｐａｓｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ｌｉｐａｓｅ、ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｐａｓｅ、Ｐｏｒｃｉｎｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｌｉｐａｓｅ等の酵素を用いることができる。反応温度は−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃で、反応時間は０．５時間〜７２時間、好ましくは２時間〜２４時間である。この反応により、一般式（３ａ）で表される化合物を不斉アシル化して一般式（３ｂ）で表される化合物を得ることができる。
また、一般式（３ａ）で表される化合物を通常の方法でジアシル化することにより得られる一般式（３）で表される化合物を加溶媒分解することによっても一般式（３ｂ）で表される化合物を得ることができる。該加溶媒分解は、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等）とバッファー（リン酸バッファー、酢酸バッファー等）を単独又は混合して用い、上記酵素等を用いて行うことができる。
一般式（３ｂ）で表される化合物はＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２６，（２００２）等に記載の方法でも得ることができる。
具体的には、一般式（３ａ）で表される化合物を原料とし、（Ｓ）−１−メチル−２−（（ジヒドロイソインドール−２−イル）メチル）ピロリジン、（Ｓ）−１−メチル−２−（ベンジルメチルアミノメチル）ピロリジン等の光学活性ジアミン化合物の存在下、反応に不活性な溶媒（テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル、アセトン、クロロホルム、ベンゼン、イソプロピルエーテル、アセトニトリル、ｎ−プロピオニトリル、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド等）中、好ましくは塩化メチレン又はｎ−プロピオニトリル中で、アシル化剤としてカルボン酸塩化物、好ましくはクロロ安息香酸、クロロ−４−ｔ−ブチル安息香酸を用いて反応を行うことができる。
反応温度は、−７８℃〜１５０℃、好ましくは−７８℃〜２０℃であり、反応時間は０．５時間〜７２時間、好ましくは２時間〜２４時間である。この反応により、不斉アシル化を行って一般式（３ｂ）で表される化合物を得ることができる。
＜製造法Ａによるホスフィン酸誘導体（５）の合成＞
一般式（６）で表される化合物は、一般式（３ｂ）で表される化合物の一級水酸基を通常の方法でハロゲン化、スルホン酸エステル化、好ましくはヨウ素化することにより得ることができる。
一般式（１’）の化合物は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１３１（１９９８）．Ｓｙｎｌｅｔｔ，４６７，（２００１）．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３７，（１９８４）に記載の方法に準じて得ることができる。
一般式（７）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐａｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２８４５（１９８４）記載の（Ｒ）−１−アミノ−２−メチルプロピルホスフィン酸を原料とし、ＷＯ０１／１９８３６号記載の方法を用い、必要に応じてＲ４で修飾することにより得ることができる。
一般式（７）で表される化合物を必要に応じてシリル基等による活性化を行い、さらに必要に応じてヘキサメチルジシラザンリチウム塩、ヘキサメチルジシラザンナトリウム塩、ヘキサメチルジシラザンカリウム塩、リチウムジイソブチルアミド、水素化ナトリウム、又は水素化カリウム等の塩基を共存させ、一般式（６）で表される化合物を加えて反応を行うことができる。反応は、不活性な溶媒（テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ベンゼン、イソプロピルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）を単独又は混合して用いて行うことができ、反応温度は−７８℃〜１５０℃、好ましくは−７８℃〜２０℃で、反応時間は０．５時間〜７２時間、好ましくは２時間〜２４時間である。この反応により、一般式（４）で表される化合物、又は一般式（１）で表される化合物を得ることができる。
一般式（４）で表される化合物が得られた場合には、通常の加水分解反応を行うことにより、また一般式（１）で表される化合物が得られた場合には、必要に応じてＲ３及びＲ４を脱保護することにより一般式（１’）を得ることができる。一般式（１’）の一級水酸基を通常の方法で酸化し、必要に応じて脱保護を経ることによって、一般式（５）で表されるＣＰＢ阻害剤であるホスフィン酸誘導体を得ることができる。
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＜一般式（２）で表される化合物の合成＞
一般式（８）で表される化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３３３（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，６３９７（１９９７）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１５３７（１９８６）等の文献を参考に合成することができる。また、Ｒ５がメトキシ基の化合物は市販品として入手可能である。
一般式（９）で表される化合物は、アミノアルコールのアミノ基をＲ１、Ｒ２で保護し、通常の方法で酸化することにより得ることができる。一般式（９）で表される化合物はＲ２が水素原子のとき一般式（９’）で表される化合物と一般的な溶媒中で平衡状態をとり得る。
一般式（２）で表される化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５２０１，（１９８８）に記載の方法に準じて合成することができる。
具体的には、一般式（７）で表される化合物を必要に応じシリル基等により活性化した後、必要に応じヘキサメチルジシラザンリチウム塩、ヘキサメチルジシラザンナトリウム塩、ヘキサメチルジシラザンカリウム塩、リチウムジイソブチルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、又はナトリウムエトキシド等の塩基を共存させ、一般式（８）で表される化合物を加えることにより反応を行うことができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒（テトラヒドロフラン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ベンゼン、メタノール、エタノール、イソブチルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、イソプロピルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）を単独又は混合して用いることができ、反応温度は−７８℃〜１５０℃、好ましくは−７８℃〜５０℃である。反応時間は０．５時間〜７２時間、好ましくは２時間〜２４時間である。
上記反応終了後、後処理することなく一般式（９）又は（９’）で表される化合物を加えて反応を行うことにより、一般式（２）で表される化合物を得ることができる。反応温度は−７８℃〜１５０℃、好ましくは−７８℃〜５０℃であり、反応時間は０．５時間〜７２時間、好ましくは２時間〜２４時間である。
＜製造法ＢによるＣＰＢ阻害剤、ホスフィン酸誘導体（５）の合成＞
一般式（２）で表される化合物を必要に応じて脱保護した後、α、β−二重結合部分の不斉還元工程を経て、必要に応じてさらに脱保護工程を経ることにより一般式（５）で表されるＣＰＢ阻害剤であるホスフィン酸誘導体を得ることができる。
不斉還元反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８５，（１９８１），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１２５５，（１９８４），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３８５１，（１９８６），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５７８３，（１９９２）．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１１８０，（１９８８），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７４３，（１９８９）に記載の方法に準じて行うことができる。
具体的には、一般式（２）で表される化合物、又は必要に応じて一般式（２）で表される化合物を脱保護した化合物を以下の触媒系にて処理することにより反応を行うことができる。触媒系としては、例えば、１，５−シクロオクタジエンロジウム（Ｉ）クロリドダイマー、ロジウム（ＩＩ）アセテートダイマー、ロジウム（ＩＩＩ）クロリド等のロジウム触媒と、（＋）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ジフェニルホスフィノ−２−（（ジフェニルホスフィノ）メチル）ピロリジン（ＢＰＰＭ）、（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、（＋）−４，５−ビス（ビス（４’−メトキシ−３’，５’−ジメチルフェニル）ホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（ＭＯＤ−ＤＩＯＰ）、（＋）−Ｏ−アニシル−シクロヘキシルメチルホスフィン（ＡＣＭＰ）、（＋）−１，２−ビス（２−メトキシフェニルフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、（＋）−ジフェニルネオメンチルホスフィン（ＮＭＤＰＰ）、（＋）−１，２，２−トリメチル−１，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンタン（ＣＡＭＰＨＯＳ）、これらの光学異性体等の光学活性ホスフィンリガンドからなるロジウムホスフィン錯体、又は［ＲｕＨ（（Ｓ）−ｂｉｎａｐ）２］ＰＦ６若しくはそのＲ体、ＲｕＨ２（（Ｓ）−ｂｉｎａｐ）２若しくはそのＲ体等のルテニウムホスフィン錯体を挙げることができる。
水素源としては、水素ガス、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、又はギ酸とトリエチルアミンやフェネチルアミン等のアミン類の塩を用いることができる。反応には、不活性な溶媒（テトラヒドロフラン、イソブチルアルコール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル、アセトン、メタノール、クロロホルム、エタノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、イソプロピルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）を単独又は混合して用いる。反応温度は−７８℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、反応時間は０．５時間〜７２時間、好ましくは２時間〜２４時間である。水素ガスを用いた反応においては１ａｔｍ〜１０ａｔｍ好ましくは１ａｔｍ〜５ａｔｍの内圧下で行うことができる。得られた一般式（２３）で表される化合物を、必要に応じて脱保護の工程を経て、最終物質（５）へと導くことができる。
本発明における一般式（１）〜（４）で表される化合物は、置換基の種類に応じて１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があり、１個又は２個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。また、一般式（２）で表される化合物は、炭素、炭素二重結合に基づくＥ又はＺ体の幾何学異性体が存在する場合がある。これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。
また、本発明における一般式（１）〜（４）で表される化合物は、塩として存在することもある。塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩などを挙げることができ、さらに、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、などの無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はメタンスルホン酸塩などの有機酸塩などを挙げることができる。
さらに、本発明における一般式（１）〜（４）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合がある。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されない。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、又はテトラヒドロフラン等のエーテル類等を挙げることができる。本発明における一般式（１）〜（４）で表される化合物の塩、水和物、又は溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
【実施例】  以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これらは単なる実施例であって本発明を限定するものではない。さらに本発明の範囲を逸脱しない範囲で、種々の変形及び修正が可能であることは言うまでもない。
実施例１：製造法Ａ
（ａ）ＷＯ０１／１９８３６号記載の方法で合成した２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンンチル）マロン酸ジエチル（２．８８ｇ）をテトラヒドロフラン（２８．８ｍｌ）に溶解し、室温下水素化ホウ素リチウム（９４５ｍｇ）を撹拌しながらゆっくり加え、そのまま２時間撹拌した。反応系を氷冷し、ゆっくり水を加え、続いて１Ｎ塩酸をゆっくり加えそのまま３０分撹拌した。酢酸エチルを加え有機物を抽出し有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１４０ｇ、ヘキサン：アセトン＝１：１）により精製し、７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−１−ヘプタノール（２．０２ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１１−１．２０（２Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３１（４Ｈ、ｍ）、１．３６−１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．６３（１Ｈ、ｍ）、２．９７−３．２０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．０９（２Ｈ、ｑ）、３．５４（２Ｈ、ｄｄ）、３．６８（２Ｈ、ｄｄ）、４．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、７．２０−７．３０（５Ｈ、ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／Ｚ）：２９６（Ｍ＋＋１）
（ｂ）上記（ａ）で得られた７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−１−ヘプタノール（１．７４ｇ）を酢酸ビニル（６９．６ｍｌ）に溶解し、２５℃に保ちながらｌｉｐａｓｅ  ＰＳ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｃｅｎｓ  ｌｉｐａｓｅ）（２．１２ｇ）を加え、そのまま２．５時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、ろ液を濃縮し粗（Ｒ）−２−アセトキシメチル−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヘプタノール（６４％ｅｅ、キラルＨＰＬＣのエリア比より算出）を得た。残渣を次の反応にそのまま用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４−１．３４（６Ｈ、ｍ）、１．３７−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．６５−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．９９（３Ｈ、ｓ）、２．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．１１（２Ｈ、ｑ）、３．３９−３．５５（２Ｈ、ｂｒｍ）、３．９９（１Ｈ、ｄｄ）、４．１１（１Ｈ、ｄｄ）、４．７７（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、７．２０−７．３１（５Ｈ、ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／Ｚ）：３３８（Ｍ＋＋１）
（ｃ）上記（ａ）で得られた７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−１−ヘプタノール（６２０ｍｇ）を酢酸ビニル（２４．８ｍｌ）に溶解し、２５℃に保ちながらｌｉｐａｓｅ（ＴｙｐｅＩＩ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｒｃｉｎｅ  Ｐａｎｃｒｅａｓ）（７４４ｍｇ）を加え、そのまま２時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、ろ液を濃縮し（Ｒ）−２−アセトキシメチル−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヘプタノール（８０％ｅｅ、収率７７％、キラルＨＰＬＣのエリア比より算出）を得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルが上記（ｂ）と同じであることを確認した。
（ｄ）上記（ａ）で得られた７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−１−ヘプタノール（８８．６ｍｇ）を塩化メチレン：ｎ−プロピオニトリル＝３：７の混合溶媒（２．３７ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下反応系を−７８℃に冷却した。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，７２７７，（１９９６）．記載の方法を参考にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリンとイソインドリンから合成される（（Ｓ）−１−メチル−２−（（ジヒドロイソインドール−２−イル）メチル）ピロリジン（０．６５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４μｌ）４−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド（８８．４μｌ）を順次加え、そのまま７時間撹拌した。反応系にリン酸バッファー（ｐＨ７．５）を加え酢酸エチルで有機物を抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（Ｒ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ｔ−ブチルベンゾイルオキシメチル）−１−ヘプタノール（５．２ｍｇ、４％、２２％ｅｅ（キラルＨＰＬＣのエリア比より算出））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８−１．４６（６Ｈ、ｍ）、１．３４（９Ｈ、ｓ）、１．４６−１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．９１（１Ｈ、ｍ）、３．２０（２Ｈ、ｑ）、３．５７（１Ｈ、ｄｄ）、３．６５（１Ｈ、ｄｄ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ）、４．４５（１Ｈ、ｄｄ）、４．７５（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．１１（２Ｈ、ｓ）、７．２８−７．３８（５Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．９６（２Ｈ、ｄ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／Ｚ）：４５６（Ｍ＋＋１）
（ｅ）上記（ａ）の工程の精製前の７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−１−ヘプタノール（２．１２ｇ）を塩化メチレン：ピリジン＝３：１の混合溶（２１．２ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１０．２ｍｌ）、続いてジメチルアミノピリジン（１７５．２ｍｇ）を加え、室温下１８時間撹拌した。反応系に２０％塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムを加え有機物を抽出し有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６４ｇ、ヘキサン：アセトン＝２：１）により精製し、７−アセトキシ−６−アセトキシメチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノヘプタン（２．３５ｇ、２工程収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５−１．３７（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．０３（６Ｈ、ｓ）、３．１６（２Ｈ、ｑ）、３．９９（２Ｈ、ｄｄ）、４．０５（２Ｈ、ｄｄ）、４．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、７．２６−７．３６（５Ｈ、ｍ）
ＴＳＰＭＳ（ｍ／Ｚ）：３８０（Ｍ＋＋１）
（ｆ）上記（ｅ）で得られた７−アセトキシ−６−アセトキシメチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノヘプタン（１０１ｍｇ）をテトラヒドロフラン：０．０５Ｎリン酸バッファー（ｐＨ７．５）＝１：１の混合溶媒（１．０１ｍｌ）に溶解し、室温下ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｃｅｎｓ  ｌｉｐａｓｅ）（１０１．７ｍｇ）を加え、そのまま２２時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、ろ液に酢酸エチルを加え有機物を抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：１）にて精製し、（Ｒ）−２−アセトキシメチル−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヘプタノール（１１．４ｍｇ、収率１３％、３２％ｅｅ（キラルＨＰＬＣのエリア比より算出））を得た。１Ｈ−ＮＭＲ、及びマススペクトルは上記（ｂ）と同様のスペクトルを得た。
（ｇ）上記（ｂ）で得られた粗（Ｒ）−２−アセトキシメチル−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヘプタノール（９４０ｍｇ）をベンゼン（９．４ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２２８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８７７ｍｇ）、ヨウ素（８４９ｍｇ）を順次加え、室温下４時間撹拌した。反応系に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、有機物を抽出し有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４７ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し（Ｓ）−２−アセトキシメチル−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヨードヘプタン（９４９ｍｇ、２工程収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２３−１．３７（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５９（３Ｈ、ｍ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｑ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ）、３．２９（１Ｈ、ｄｄ）、３．８７（１Ｈ、ｄｄ）、４．０７（１Ｈ、ｄｄ）、４．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、７．２６−７．３６（５Ｈ、ｍ）
ＥＩＭＳ（ｍ／Ｚ）：４４７（Ｍ＋）
（ｈ）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐａｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２８４５（１９８４）．記載の（Ｒ）−１−アミノ−２−メチルプロピルホスフィン酸を原料とし、ＷＯ０１／１９８３６号記載の方法で合成した（Ｒ）−（２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）ホスフィン酸（１．０１ｇ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解しエタノール（２．１９ｍｌ）加え、反応系内の脱気、アルゴン置換を３回繰り返した。ジメチルアミノピリジン（９１．６ｍｇ）、ウォーターソルブルカルボジイミド塩酸塩（８６３ｍｇ）を順次加え、再び反応系内の脱気、アルゴン置換を３回繰り返し室温下２．５時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで有機物を抽出した。有機層を減圧濃縮し粗（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）ホスフィン酸エチル（９９８ｍｇ、９０％、１：１のジアステレオマー混合物）を得た。この工程ではこれ以上の精製を行わず濃縮残渣をそのまま次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８４（３Ｈ、ｔ）、０．９２（３Ｈ、ｄｄ）、１．２２（３／２Ｈ、ｔ）、１．２８（３／２Ｈ、ｔ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．５３（２Ｈ、ｔ）、２．９１（２Ｈ、ｔ）、３．８７−４．１９（３Ｈ、ｍ）、５．９０（１／２Ｈ、ｂｒｓ）、６．１４（１／２Ｈ、ｄ）、６．３３（１／２Ｈ、ｂｒｓ）、７．０９−７．２４（５Ｈ、ｍ）、７．５１（１／２Ｈ、ｄ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／Ｚ）：２９８（Ｍ＋＋１）
（ｉ）上記（ｈ）で合成した粗（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）ホスフィン酸エチル（２８２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８４７μｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、反応系を−７８℃に冷却した。０．５Ｎヘキサメチルジシラザンカリウム塩トルエン溶液（１．９０ｍｌ）、続いて上記（ｇ）で得られた（Ｓ）−２−アセトキシメチル−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヨードヘプタンのテトラヒドロフラン（５６４μｌ）溶液を加え−７８℃で３０分、０℃で３．５時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで有機物を抽出した。有機層を減圧濃縮することにより粗Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル）−２−オキソ−２λ５−［１，２］オキサホスホラン−２−イル）−２−メチルプロピル）−３−フェニルプロピオナミドを得た。この化合物はこれ以上の精製を行わず分子量を確認した後次の反応に用いた。
ＴＳＰＭＳ（ｍ／Ｚ）：５５１（Ｍ＋＋Ｎａ）
（ｊ）上記（ｉ）で得られた粗Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチル）−２−オキソ−２λ５−［１，２］オキサホスホラン−２−イル）−２−メチルプロピル）−３−フェニルプロピオナミドをメタノール：水＝２：１の混合溶媒（７ｍｌ）に溶解し炭酸カリウム（３９４ｍｇ）を加え室温下６．５時間撹拌した。反応液からメタノールを減圧留去し残液をヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で洗浄し、ｐＨが２になるまで水層に５Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで有機物を抽出した。有機層を減圧濃縮し粗（（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルヘプチル）−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィン酸（３２１ｍｇ、６２％、５：１のジアステレオマー混合物）を得た。この化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７７−０．８７（６Ｈ、ｄｄ）、１．１０−１．３０（６Ｈ、ｍ）、１．３２−１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．４５−１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．８６−２．０１（１Ｈ、ｂｒｍ）、２．１０−２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．５４（２Ｈ、ｔ）、２．８９（２Ｈ、ｔ）、３．０７（２Ｈ、ｔ）、３．２２（１／６Ｈ、ｄｄ）、３．２９（５／６Ｈ、ｄｄ）、３．６０（１Ｈ、ｄ）、４．１５（１Ｈ、ｄｔ）、４．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、６．３２−６．６５（１Ｈ、ｂｒｍ）、７．０６−７．２８（１０Ｈ、ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／Ｚ）：５４７（Ｍ＋＋１）
（ｋ）上記（ｊ）で得られた（（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルヘプチル）−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィン酸（２２．８ｍｇ）を塩化メチレン（４５６μｌ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１７．７ｍｇ）を加え、室温下２．５時間撹拌した。反応系に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで有機物を抽出し有機層を減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３：１：０．０４）にて精製し（（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ホルミルヘプチル）−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィン酸を得た。この化合物は分子量のみ確認後次の反応に用いた。
ＦＡＢＭＳ（ｍ／Ｚ）：５４５（Ｍ＋＋１）
（ｌ）上記（ｊ）で得られた（（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルヘプチル）−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィン酸（１６．６ｍｇ）をアセトン（３３２μｌ）に溶解し、１Ｎ  Ｊｏｎｅｓ試薬を加え室温下６時間撹拌した。反応系に水を加え酢酸エチルで有機物を抽出し有機層を減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝３：１：０．０４）にて精製し（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプタン酸（２．３ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．７８−０．８８（６Ｈ、ｍ）、１．１７−１．３２（４Ｈ、ｍ）、１．３５−１．６６（６Ｈ、ｍ）、１．８６−２．００（１Ｈ、ｍ）、１．２７−２．２４（１Ｈ、ｍ）、２．５１−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．８１−２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．９８−３．０６（２Ｈ、ｍ）、３．９５−４．０７（１Ｈ、ｍ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、７．０４−７．２９（１０Ｈ、ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／Ｚ）：５６１（Ｍ＋＋１）
（ｍ）上記（ｊ）で得られた（（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルヘプチル）−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィン酸（３０．５ｍｇ）を四塩化炭素：アセトニトリル：水＝２：２：３の混合溶媒（６１０μｌ）に溶解し、反応系を氷冷した。過ヨウ素酸ナトリウム（４７．７ｍｇ）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１．２ｍｇ）を加え２．５時間撹拌した。反応系にイソプロパノールを加え１５分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄後、５Ｎ塩酸で水層をｐＨ２に調節した。酢酸エチルで有機物を抽出し有機層を減圧濃縮し、（（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ホルミルヘプチル）−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィン酸と（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプタン酸の混合物を得た。この化合物はこれ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
（ｎ）上記（ｍ）で得られた（（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ホルミルヘプチル）−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィン酸と（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプタン酸の混合物を２−メチル−２−プロパノール：水＝４：１の混合溶媒（９０９μｌ）に溶解し２−メチル−２−ブテン、リン酸二水素ナトリウム二水和物（８．７ｍｇ）、亜塩素酸ナトリウム（１７．２ｍｇ）を順次加え、室温下２．５時間撹拌した。反応系に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで混合液を洗浄した。水層を５Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し酢酸エチルで有機物を抽出し有機層を減圧濃縮する事により粗（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプタン酸（３１．３ｍｇ）を得た。この化合物はこれ以上精製せず分子量が上記（ｌ）と同じであることを確認後次の反応に用いた。
（ｏ）上記（ｎ）における（（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ホルミルヘプチル）−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィン酸と（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプタン酸の混合物の代わりに、上記（ｋ）で得られた（（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ホルミルヘプチル）−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィン酸を用い、上記（ｎ）の方法に準じ反応を行うことにより粗（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプタン酸（３１．３ｍｇ）を得た。この化合物はこれ以上精製せず分子量が上記（ｌ）と同じであることを確認後次の反応に用いた。
（ｐ）上記（ｎ）で得られた粗（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプタン酸（３１．３ｍｇ）をジオキサン：水＝３：１の混合溶媒（６２６μｌ）に溶解しアルゴン置換をした後２０％水酸化パラジウム／カーボン（６．３ｍｇ）を加え、脱気、アルゴン置換を５回繰り返した後、脱気水素置換を５回繰り返し、室温下で１時間撹拌した。再び反応系をアルゴン置換し、セライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をダイアイオン製ＨＰ２０（水〜５０％メタノール水溶液）で精製し、（Ｓ）−７−アミノ−２−（（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイル）メチル）ヘプタン酸（１３ｍｇ、３工程収率５５％、Ｒ：Ｓ＝１：４のジアステレオマー混合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ０．５３−０．６６（６Ｈ、ｍ）、１．０５−１．６０（１０Ｈ、ｍ）、１．９０−２．０４（１Ｈ、ｍ）、２．３５−２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．４８−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７１−２．８８（４Ｈ、ｍ）、３．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．０５−７．２２（５Ｈ、ｍ）
ＴＳＰＭＳ（ｍ／Ｚ）：４２７（Ｍ＋＋１）
実施例２：製造法Ｂ
（ａ）実施例１の（ｈ）においてエタノールの代わりにメタノールを用い、以下実施例１の（ｈ）の方法に準じ、粗（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）ホスフィン酸メチル（１：１のジアステレオマー混合物）を得た。この工程ではこれ以上の精製を行わず濃縮残渣をそのまま次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２−１．００（６Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．９２−３．００（２Ｈ、ｍ）、３．４６（６／４Ｈ、ｓ）、３．６６（３／４Ｈ、ｄ）、３．７７（３／４Ｈ、ｄ）、４．００−４．２３（１Ｈ、ｍ）、６．１３（１／２Ｈ、ｄ）、６．４０（１／２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７２（１／２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１４−７．２８（５Ｈ、ｍ）、７．５４（１／２Ｈ、ｄ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／Ｚ）：２８４（Ｍ＋＋１）
（ｂ）２Ｎ二塩化オキザリル塩化メチレン溶液（２．４７ｍｌ）と塩化メチレン（１５ｍｌ）を混合し、アルゴン雰囲気下、混合液を−７８℃に冷却した。反応系にジメチルスルホキシド（７００ｍｌ）を１０分かけて加え、ＷＯ０１／１９８３６号記載の中間体５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ペンタノール（１．０６ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、そのまま３．５時間撹拌した。トリエチルアミン（３．１２ｍｌ）を加え、反応系を室温まで自然昇温させ、反応系に水を加え、クロロホルムで有機物を抽出した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシピペリジン（９３１ｍｇ、８８％、１：１のラセミ混合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５４−１．７２（２Ｈ、ｂｒｍ）、１．７４−１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０５（２Ｈ、ｍ）、３．５７−３．６９（２Ｈ、ｍ）、４．８４（１／２Ｈ、ｍ）、４．９５（１／２Ｈ、ｍ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１／２Ｈ、ｄ）６．８６（１／２Ｈ、ｄ）、７．２６−７．３９（５Ｈ、ｍ）
ＥＩＭＳ（ｍ／Ｚ）：２３５（Ｍ＋）
（ｃ）上記（ａ）で得られた粗（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）ホスフィン酸メチル（６９．３ｍｇ）をメタノール（６００μｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、反応系を氷冷した。２Ｎナトリウムメトキシドメタノール溶液（１３５μｌ）を加え、５分撹拌後２−（トリメチルホスフィノ）アクリレート（６０ｍｌ）を加え、そのまま１時間撹拌した。上記（ｂ）で得られた１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシピペリジン（１１５ｍｇ）のメタノール（９３μｌ）溶液を加え室温まで昇温し、４．５時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで有機物を抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：１）にて精製する事により７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（メトキシ−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィノイルメチル）ヘプト−２−エン酸メチル（９１．７ｍｇ、６４％）を得た。この化合物は分子量のみ確認後次の反応に用いた。
ＥＳＭＳ（ｍ／Ｚ）：５８７（Ｍ＋＋１）
（ｄ）上記（ｃ）で得られた７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（メトキシ−（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ホスフィノイルメチル）ヘプト−２−エン酸メチル（１６４ｍｇ）をジオキサン（３．３ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（３．３ｍｌ）を加え室温で２１時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液をｐＨ１０に調整し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒を加え不純物を除去し、５Ｎ塩酸で水層をｐＨ３に調整した。酢酸エチルを加え有機物を抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し有機層を減圧濃縮し、粗７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプト−２−エン酸メチル（１３４．６ｍｇ、８４％）を得た。この化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７６−０．８９（６Ｈ、ｍ）、１．３５−１．５４（４Ｈ、ｂｒｍ）、２．０７−２．２４（１Ｈ、ｍ）、２．０７−２．２４（７／５Ｈ、ｍ）、２．３５−２．４５（３／５Ｈ、ｍ）、２．４５−２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．８８−２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．０６−３．１７（２Ｈ、ｂｒｍ）、３．６４（９／１０Ｈ、ｓ）、３．６５（２１／１０Ｈ、ｓ）、４．２０−４．３５（１Ｈ、ｍ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、５．９２−６．００（３／１０Ｈ、ｑ）、６．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８０−６．８７（７／１０Ｈ、ｑ）、７．０４−７．３０（１０Ｈ、ｍ）
ＴＳＰＭＳ（ｍ／Ｚ）：５７３（Ｍ＋＋１）
（ｅ）上記（ｄ）で得られた粗７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプト−２−エン酸メチル（２９．２ｍｇ）をメタノール：ベンゼン＝６：１の混合溶媒（５８４μｌ）に溶解し、反応系の脱気、アルゴン置換を５回繰り返し、１，５−シクロオクタジエンロジウム（Ｉ）クロリドダイマー（４．４ｍｇ）、（＋）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１１．７ｍｇ）を準じ加え、再び反応系の脱気、アルゴン置換を５回繰り返した後、脱気、水素置換を５回繰り返し、１気圧水素雰囲気下、室温で１９時間撹拌した。反応系をアルゴン置換し、反応液をそのまま薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝５：１：０．１）にて粗精製する事により粗（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプタン酸メチル（１８．９ｍｇ）を得た。この化合物はこれ以上の精製を行わず分子量のみ確認後次の反応に用いた。
ＴＳＰＭＳ（ｍ／Ｚ）：５７５（Ｍ＋＋１）
（ｆ）上記（ｅ）で得られた粗（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプタン酸メチル（１８．９ｍｇ）をテトラヒドロフラン：水＝３：１の混合溶媒（３７８μｌ）に溶解し、反応系を氷冷した。水酸化リチウム（３．２ｍｇ）を加え室温で２２時間撹拌した。反応系に水を加え酢酸エチルで不純物を除去し、５Ｎ塩酸で水層をｐＨ３に調製後、酢酸エチルで有機物を抽出した。有機層を減圧濃縮し粗（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプタン酸を得た。この化合物はこれ以上精製せずそのまま次の反応に用いた。
（ｇ）上記（ｆ）で得られた粗（Ｓ）−７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロピオニルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイルメチル）ヘプタン酸を用い、実施例１の（ｐ）の方法に準じ反応を行い、（Ｓ）−７−アミノ−２−（（（（Ｒ）−２−メチル−１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）プロピル）ヒドロキシホスフィノイル）メチル）ヘプタン酸（６．６ｍｇ、２工程収率３５％、Ｒ：Ｓ＝４：６のジアステレオマー混合物）を得た。この化合物の、ＮＭＲ、マススペクトルは実施例１の（ｐ）と同様の結果を与えた。
【産業上の利用可能性】  本発明により、強力なカルボキシペプチダーゼＢ阻害剤であるホスフィン酸誘導体を効率よく製造するための製造用中間体が提供される。この製造用中間体を用いることにより、高価な試薬を使用せずに不斉点を発現することができ、また製造法Ｂにおいては既存の合成法と比較して、より短工程で目的のホスフィン酸誘導体へと導くことができる。
【国際調査報告】
2004035594.tif 000049
2004035594.tif 000050
2004035594.tif 000051
2004035594.tif 000052
2004035594.tif 000053