(57)【要約】微量で脂質の代謝改善が期待される（Ｓ）−２−［３−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］カルバモイル］−４−メトキシベンジル］ブタン酸（以下ＫＲＰ−１０１と略す）の臨床試験を実施するにあたり、ＫＲＰ−１０１を定量的に投与可能な経口固形製剤は具現化されていなかった。ＫＲＰ−１０１と製剤担体（賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤）を混合後、造粒及び打錠し、コーティング剤をコーティングすることによって、微量のＫＲＰ−１０１を均一に含有するフィルムコーティング錠が得られ、臨床試験時に微量のＫＲＰ−１０１を定量的に経口投与可能となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−［３−［Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］カルバモイル］−４−メトキシベンジル］ブタン酸（以下ＫＲＰ−１０１と略）を有効成分とし、ＫＲＰ−１０１と製剤担体とからなる経口固形製剤。
【請求項２】
製剤担体が、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤あるいはこれらとコーティング剤からなる請求項１記載の経口固形製剤。
【請求項３】
賦形剤が、乳糖及び／または結晶セルロース、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、コーティング剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／またはカルナウバロウからなる請求項１または２記載の経口固形製剤。
【請求項４】
ＫＰＲ−１０１に対し賦形剤による複数段階の混合希釈を繰り返して得られる混合粉末に、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を添加してＫＲＰ−１０１が１％未満の混合粉末を顆粒化してなる請求項１から３までのいずれか１項記載の経口固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、脂質の代謝改善が期待されるＫＲＰ−１０１を微量かつ均一に含有する経口固形製剤（錠剤）及びその製法に関するものである。
【背景技術】
【特許文献１】特開２００１−５５３６７
ＫＲＰ−１０１は、置換フェニルプロピオン酸誘導体として公知であり（［特許文献１］）、ヒトペルオキシゾーム増殖活性化受容体アゴニスト活性を示し、微量でコレステロール及び中性脂肪の双方に対し低下作用を有する脂質代謝改善薬として開発中である。
ＫＲＰ−１０１の臨床試験を実施するにあたり、微量で脂質の代謝改善が期待されるＫＲＰ−１０１を定量的に投与可能な経口固形製剤は具現化されていなかった。
【発明の開示】
ＫＲＰ−１０１と製剤担体（賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤）を混合後造粒し、これを打錠し得られた素錠に、コーティング剤をコーティングすることにより、微量のＫＲＰ−１０１を均一に含有するフィルムコーティング錠が得られ、臨床試験時に微量のＫＲＰ−１０１を定量的に投与可能な経口固形製剤を提供可能となる。
すなわち、本発明は、
１）ＫＲＰ−１０１を有効成分とし、ＫＲＰ−１０１と製剤担体とからなる経口固形製剤；
２）製剤担体が、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤あるいはこれらとコーティング剤からなる１）に記載の経口固形製剤；
３）賦形剤が、乳糖及び／または結晶セルロース、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、コーティング剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／またはカルナウバロウからなる１）または２）に記載の経口固形製剤；
４）ＫＰＲ−１０１に対し賦形剤による複数段階の混合希釈を繰り返して得られる混合粉末に、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を添加してＫＲＰ−１０１が１％未満の混合粉末を顆粒化してなる１）から３）までのいずれか１項に記載の経口固形製剤；
に関するものである。
本発明の経口固形製剤の製法は、次の通りである。粉末状もしくは微粉末状のＫＲＰ−１０１に賦形剤（例えば、乳糖及びブドウ糖などの糖類、Ｄ−ソルビトール及びマンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、トウモロコシデンプンなどの澱粉類で、好ましくは乳糖及び結晶セルロース）及び崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース類、クロスポビドン及び部分アルファー化デンプンなどで、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）と滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及び硬化油などで、好ましくはステアリン酸マグネシウム）を混合した後、乾式造粒する。得られた造粒物を打錠し、素錠にコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸コポリマー、酸化チタン、三二酸化鉄及びカルナウバロウなどで、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルナウバロウ）をコーティングする。
微量のＫＲＰ−１０１を定量的に投与するには、製剤中のＫＲＰ−１０１の含量をより均一にする必要がなる。そのためには以下の製法が望ましい。ＫＲＰ−１０１粉末中に少量含まれる凝集物を目開き１７７ミクロンの篩で強制的に押し出して通過させる。篩を通過したＫＲＰ−１０１  １重量部に対して、賦形剤４重量部を加え混合する（＝混合粉末Ａ）。混合粉末Ａ  １重量部に対して、賦形剤１重量部を加え混合する（＝混合粉末Ｂ）。所望のＫＲＰ−１０１含量になるよう、得られた混合粉末Ｂ、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を秤取した後、これらを混合する（＝混合粉末Ｃ）。混合粉末Ｃを乾式造粒し、得られた顆粒を打錠し素錠とする。これにコーティングを施し、目的とするフィルムコーティング錠を製する。
こうして得られたフィルムコーティング錠は、一錠当り０．０２５〜１ｍｇほどの微量なＫＲＰ−１０１を均一に含有することから、定量的な経口投与が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【実施例１】  目開き１７７ミクロンの篩で篩過したＫＲＰ−１０１及び乳糖（７５μｍ篩過品）をそれぞれ１１及び４４ｇ秤取し、メカノミル（岡田精工（株）、ＭＭ−１０Ｎ型）で２０分間混合した。これに乳糖（７５μｍ篩過品）５５ｇを加えて更に２０分間混合した。得られた混合粉末、乳糖（７５μｍ篩過品）、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ８０、７２５．６、２６５．６及び１２０ｇ秤取し、ハイスピードミキサー（深江工業（株）ＦＳＧＳ−５型）で１０分間混合した。これにステアリン酸マグネシウム８．８ｇを添加し更に５分間混合した。得られた混合粉末をローラーコンパクター（フロイント産業（株）、ＴＦ−ＭＩＮＩ型）で１００ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力で薄片状に成形し、この成形物をロールグラニュレーター（日本グラニュレーター（株）、ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ型）で破砕し顆粒を得た。この顆粒を、打錠機（畑鉄工所（株）、ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ型）で圧縮成形し、１錠の重量が１５０ｍｇで、直径及び曲率半径がそれぞれ７及び９ｍｍの形状を有する素錠を得た。得られた素錠１錠に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が５ｍｇコーティングされるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液をコーティングした後、カルナウバロウ０．００１ｍｇを加えて混合し、ＫＲＰ−１０１を１ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を得た。
【実施例２】  目開き１７７ミクロンの篩で篩過したＫＲＰ−１０１及び乳糖（７５μｍ篩過品）をそれぞれ１２及び４８ｇ秤取し、メカノミル（岡田精工（株）、ＭＭ−１０Ｎ型）で２０分間混合した。これに乳糖（７５μｍ篩過品）６０ｇを加えて更に２０分間混合した。得られた混合粉末、乳糖（７５μｍ篩過品）、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ５０、４９７０、１６７５、７５０ｇ秤取し、ハイスピードミキサー（深江工業（株）ＦＳ−２０型）で１０分間混合した。得られた混合粉末にステアリン酸マグネシウム１１０ｇを添加し、パウミキサー（ツカサ工業（株）、ＰＭ−Ｖ−８０−Ｓ）で更に５分間混合した。得られた混合粉末をローラーコンパクター（フロイント産業（株）、ＴＦ−ＭＩＮＩ型）で１００ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力で薄片状に成形し、この成形物をロールグラニュレーター（日本グラニュレーター（株）、ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ型）で破砕し顆粒を得た。この顆粒を、打錠機（畑鉄工所（株）、ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ型）で圧縮成形し、１錠の重量が１５０ｍｇで、直径及び曲率半径がそれぞれ７及び９ｍｍの形状を有する素錠を得た。得られた素錠１錠に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が５ｍｇコーティングされるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液をコーティングした後、カルナウバロウ０．００１ｍｇを加えて混合し、ＫＲＰ−１０１を０．１ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を得た。
【実施例３】  目開き１７７ミクロンの篩で篩過したＫＲＰ−１０１及び乳糖（７５μｍ篩過品）をそれぞれ１１及び４４ｇ秤取し、メカノミル（岡田精工（株）、ＭＭ−１０Ｎ型）で２０分間混合した。これに乳糖（７５μｍ篩過品）５５ｇを加えて更に２０分間混合した。得られた混合粉末、乳糖（７５μｍ篩過品）、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースそれぞれ２、８０１．２、２６８及び１２０ｇを秤取し、ハイスピードミキサー（深江工業（株）ＦＳＧＳ−５型）で１０分間混合した。これにステアリン酸マグネシウム８．８ｇを添加し更に５分間混合した。得られた混合粉末をローラーコンパクター（フロイント産業（株）、ＴＦ−ＭＩＮＩ型）で１００ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力で薄片状に成形し、この成形物をロールグラニュレーター（日本グラニュレーター（株）、ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ型）で破砕し顆粒を得た。この顆粒を、打錠機（畑鉄工所（株）、ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ型）で圧縮成形し、１錠の重量が１５０ｍｇで、直径及び曲率半径がそれぞれ７及び９ｍｍの形状を有する素錠を得た。得られた素錠１錠に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が５ｍｇコーティングされるようにヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液をコーティングした後、カルナウバロウ０．００１ｍｇを加えて混合し、ＫＲＰ−１０１を０．０２５ｍｇ含有するフィルムコーティング錠を得た。
＜実験例１＞
各実施例で得られたフィルムコーティング錠中のＫＲＰ−１０１の含量を、第十四改正日本薬局方収載の含量均一性試験法に従って測定した。その結果、いずれも含量均一性試験法の判定値に適合し、ＫＲＰ−１０１の含量は均一であった。結果を表１に示す。
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＜実験例２＞
各実施例で得られたフィルムコーティング錠について、第十四改正日本薬局方収載の溶出試験法第２法（回転数：毎分５０回転、試験液：薄めたｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液９００ｍＬ）に従って試験を行った結果、いずれも３０分間で８０％以上の平均溶出率（ｎ＝６）を示し、錠剤からのＫＲＰ−１０１の溶出は速やかであった。結果を図１に示す。
＜実験例３＞
各実施例で得られた素錠の硬度の測定、摩損度試験及び崩壊試験（試験液：水）を行った結果、いずれも物性上問題ない値を示した。結果を表２に示す。
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＜実験例４＞
雄性ビーグル犬に、実施例１で得られたフィルムコーティング錠１錠を経口投与又はＫＲＰ−１０１を０．５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与し、投与後２４時間までの各々の血漿中ＫＲＰ−１０１濃度を測定した。その結果、実施例１で得られたフィルムコーティング剤のバイオアベイラビリティーは８５％と高い値を示し、フィルムコーティング錠から放出されたＫＲＰ−１０１は消化管から良好に吸収されるものと推察された。結果を表３に示す。
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産業上利用可能性
本発明によって、微量のＫＲＰ−１０１を均一に含有するフィルムコーティング錠が得られ、臨床試験時に微量のＫＲＰ−１０１を定量的に経口投与可能となる。
【図面の簡単な説明】  ［図１］  実験例３で実施した各フィルムコーティング錠の溶出試験結果を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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