(57)【要約】抗腫瘍剤などの医薬品として有用な、一般式（Ｉ）2004024141.tif 000032［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ５）−または−ＣＨ２−を表し、ａは−ＣＲａ１Ｒａ２−、置換もしくは非置換のアリーレン、置換もしくは非置換の二価の複素環基または結合を表し、ｂは−（ＣＲｂ１Ｒｂ２）ｍ−または−ＣＨＲｂ３ＣＲｂ４Ｒｂ５−を表し、ｃは−（ＣＲｃ１Ｒｃ２）ｎ（ＣＨＲｃ３ＣＲｃ４Ｒｃ５）ｐ−を表し、ｄは−（ＣＲｄ１ＣＲｄ２）ｑ−または−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−を表し、ｅは−ＣＲｅ１Ｒｅ２−を表す］で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤などを提供する。
2004024141.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000023
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルカルバモイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または−ＣＨ２−を表し、
ａは−ＣＲａ１Ｒａ２−［式中、Ｒａ１およびＲａ２は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ３（式中、Ｒａ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換のアラルキルアミノを表す）、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒａ１とＲａ２が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）、＝ＮＯＲａ４（式中、Ｒａ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）または−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯ−（式中、ｒは２または３を表す）を表す］、置換もしくは非置換のアリーレン、置換もしくは非置換の二価の複素環基または結合を表し、
ｂは−（ＣＲｂ１Ｒｂ２）ｍ−［式中、ｍは０〜５までの整数を表し、Ｒｂ１およびＲｂ２は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、Ｒｂ１とＲｂ２が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）を表す］または−ＣＨＲｂ３ＣＲｂ４Ｒｂ５−（式中、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒｂ３とＲｂ４が一緒になって結合または酸素原子を表すか、またはＲｂ４とＲｂ５が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）を表す）を表し、
ｃは−（ＣＲｃ１Ｒｃ２）ｎ（ＣＨＲｃ３ＣＲｃ４Ｒｃ５）ｐ−（式中、ｎおよびｐはそれぞれ前記ｍと同義であり、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記Ｒａ１およびＲａ２と同義であり、Ｒｃ３、Ｒｃ４およびＲｃ５はそれぞれ前記Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５と同義である）を表し、
ｄは−（ＣＲｄ１ＣＲｄ２）ｑ−（式中、ｑは前記ｍと同義であり、Ｒｄ１およびＲｄ２はそれぞれ前記Ｒａ１およびＲａ２と同義である）または−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５と同義である）を表し、
ｅは−ＣＲｅ１Ｒｅ２−（式中、Ｒｅ１およびＲｅ２は同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す｝で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルアミノカルボニルオキシまたはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシである請求の範囲１記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ４がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲１記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ３が水素原子である請求の範囲１〜３のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項５】
Ｘが酸素原子であり、ａが−ＣＲａ１Ｒａ２−（式中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｂが−ＣＨＲｂ３ＣＲｂ４Ｒｂ５−（式中、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｃが−ＣＲｃ１Ｒｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、かつｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である請求の範囲１〜４のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項６】
Ｘが酸素原子であり、ａが置換もしくは非置換の二価の複素環基であり、ｂおよびｃが結合を表し、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である請求の範囲１〜４のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
【請求項７】
一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルアミノカルボニルオキシまたはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシである請求の範囲７記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ４がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲７記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ３が水素原子である請求の範囲７〜９のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１１】
Ｘが酸素原子であり、ａが−ＣＲａ１Ｒａ２−（式中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｂが−ＣＨＲｂ３ＣＲｂ４Ｒｂ５−（式中、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｃが−ＣＲｃ１Ｒｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、かつｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である請求の範囲７〜１０のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１２】
Ｘが酸素原子であり、ａが置換もしくは非置換の二価の複素環基であり、ｂおよびｃが結合を表し、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である請求の範囲７〜１０のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルアミノカルボニルオキシまたはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシである請求の範囲１３記載の抗腫瘍剤。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ４がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲１３記載の抗腫瘍剤。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ３が水素原子である請求の範囲１３〜１５のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１７】
Ｘが酸素原子であり、ａが−ＣＲａ１Ｒａ２−（式中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｂが−ＣＨＲｂ３ＣＲｂ４Ｒｂ５−（式中、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｃが−ＣＲｃ１Ｒｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、かつｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である請求の範囲１３〜１６のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１８】
Ｘが酸素原子であり、ａが置換もしくは非置換の二価の複素環基であり、ｂおよびｃが結合を表し、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である請求の範囲１３〜１６のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質を阻害する方法。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療方法。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
【請求項２２】
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
抗腫瘍剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、環状フェニル酢酸誘導体を有効成分として含有し、抗腫瘍剤などの医薬品として有用な、ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質阻害剤に関する。
【背景技術】  従来、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合する化合物としては、ゲルダナマイシン（Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシンなどのベンゾキノンアンサマイシン系抗生物質およびラディシコール（Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）が知られている［セル・ストレス＆シャペロンズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  ＆  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ），３，１００−１０８（１９９８）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），４２，２６０−２６６（１９９９）］。これらの化合物はいずれもＨｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合し、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質の機能を阻害することにより抗腫瘍活性などの薬理活性を示すと報告されている。したがって、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合する化合物は、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療薬として有用である。
また、ゲルダナマイシン誘導体［１７−ＡＡＧ、インヴェストゲーショナル・ニュー・ドラッグス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ），１７，３６１−３７３（１９９９）］およびラディシコール誘導体［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），５９，２９３１−２９３８（１９９９）、ブラッド（Ｂｌｏｏｄ），９６，２２８４−２２９１（２０００）、キャンサー・ケモセラピー＆ファーマコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），４８，４３５−４４５（２００１）、ＷＯ９６／３３９８９、ＷＯ９８／１８７８０、ＷＯ９９／５５６８９、ＷＯ０２／１６３６９］が、抗腫瘍効果を示すことが報告されている。
2004024141.tif 000003
さらに、ノボビオシン（Ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ）およびＰＵ３がＨｓｐ９０ファミリー蛋白質に結合する化合物として報告されている［ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ），９２，２４２−２４８（２０００）、ケミストリー＆バイオロジー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ），８，２８９−２９９（２００１）］。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質としては、Ｈｓｐ９０ａ蛋白質、Ｈｓｐ９０６蛋白質、ｇｒｐ９４、ｈｓｐ７５／ＴＲＡＰ１などが知られている［ファーマコロジー＆セラピューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ），７９，１２９−１６８（１９９８）、モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ），１３，１４３５−１４４８（１９９９）など］。
一方、一般式（Ｉ）で表される環状フェニル酢酸誘導体としては、クルブラリン（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉｎ）などが知られている［例えば、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），５４，１５９３７−１５９５８（１９９８）］。
2004024141.tif 000004
【発明の開示】
本発明の目的は、抗腫瘍剤などの医薬品として有用な、環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤などを提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２４）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000005
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルカルバモイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ５）−（式中、Ｒ５は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）または−ＣＨ２−を表し、
ａは−ＣＲａ１Ｒａ２−［式中、Ｒａ１およびＲａ２は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ３（式中、Ｒａ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換のアラルキルアミノを表す）、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒａ１とＲａ２が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）、＝ＮＯＲａ４（式中、Ｒａ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）または−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯ−（式中、ｒは２または３を表す）を表す］、置換もしくは非置換のアリーレン、置換もしくは非置換の二価の複素環基または結合を表し、
ｂは−（ＣＲｂ１Ｒｂ２）ｍ−［式中、ｍは０〜５までの整数を表し、Ｒｂ１およびＲｂ２は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、Ｒｂ１とＲｂ２が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）を表す］または−ＣＨＲｂ３ＣＲｂ４Ｒｂ５−（式中、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、Ｒｂ３とＲｂ４が一緒になって結合または酸素原子を表すか、またはＲｂ４とＲｂ５が一緒になって酸素原子（＝Ｏ）を表す）を表し、
ｃは−（ＣＲｃ１Ｒｃ２）ｎ（ＣＨＲｃ３ＣＲｃ４Ｒｃ５）ｐ−（式中、ｎおよびｐはそれぞれ前記ｍと同義であり、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記Ｒａ１およびＲａ２と同義であり、Ｒｃ３、Ｒｃ４およびＲｃ５はそれぞれ前記Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５と同義である）を表し、
ｄは−（ＣＲｄ１ＣＲｄ２）ｑ−（式中、ｑは前記ｍと同義であり、Ｒｄ１およびＲｄ２はそれぞれ前記Ｒａ１およびＲａ２と同義である）または−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５と同義である）を表し、
ｅは−ＣＲｅ１Ｒｅ２−（式中、Ｒｅ１およびＲｅ２は同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す｝で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリー蛋白質阻害剤。
（２）  Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルアミノカルボニルオキシまたはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシである上記（１）記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（３）  Ｒ２およびＲ４がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである上記（１）記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（４）  Ｒ１およびＲ３が水素原子である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（５）  Ｘが酸素原子であり、ａが−ＣＲａ１Ｒａ２−（式中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｂが−ＣＨＲｂ３ＣＲｂ４Ｒｂ５−（式中、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｃが−ＣＲｃ１Ｒｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、かつｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である上記（１）〜（４）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（６）  Ｘが酸素原子であり、ａが置換もしくは非置換の二価の複素環基であり、ｂおよびｃが結合を表し、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である上記（１）〜（４）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤。
（７）  一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（８）  Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルアミノカルボニルオキシまたはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシである上記（７）記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（９）  Ｒ２およびＲ４がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである上記（７）記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１０）  Ｒ１およびＲ３が水素原子である上記（７）〜（９）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１１）  Ｘが酸素原子であり、ａが−ＣＲａ１Ｒａ２−（式中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｂが−ＣＨＲｂ３ＣＲｂ４Ｒｂ５−（式中、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｃが−ＣＲｃ１Ｒｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、かつｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である上記（７）〜（１０）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１２）  Ｘが酸素原子であり、ａが置換もしくは非置換の二価の複素環基であり、ｂおよびｃが結合を表し、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である上記（７）〜（１０）のいずれかに記載のＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤。
（１３）  一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（１４）  Ｒ２およびＲ４が同一または異なって、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイルオキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルアミノカルボニルオキシまたはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシである上記（１３）記載の抗腫瘍剤。
（１５）  Ｒ２およびＲ４がヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである上記（１３）記載の抗腫瘍剤。
（１６）  Ｒ１およびＲ３が水素原子である上記（１３）〜（１５）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１７）  Ｘが酸素原子であり、ａが−ＣＲａ１Ｒａ２−（式中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｂが−ＣＨＲｂ３ＣＲｂ４Ｒｂ５−（式中、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｃが−ＣＲｃ１Ｒｃ２−（式中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ前記と同義である）であり、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、かつｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１８）  Ｘが酸素原子であり、ａが置換もしくは非置換の二価の複素環基であり、ｂおよびｃが結合を表し、ｄが−ＣＨＲｄ３ＣＲｄ４Ｒｄ５−（式中、Ｒｄ３、Ｒｄ４およびＲｄ５はそれぞれ前記と同義である）であり、ｅが−ＣＨ（ＣＨ３）−である上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１９）  一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質を阻害する方法。
（２０）  一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＨｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療方法。
（２１）  一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
（２２）  Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２３）  Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患の治療剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２４）  抗腫瘍剤の製造のための一般式（Ｉ）
2004024141.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ前記と同義である）で表される環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
一般式（Ｉ）中の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、低級アルキルカルバモイルアミノ、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルチオおよび低級アルコキシカルボニルオキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、および例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシおよびジ低級アルキルカルバモイルアミノにおける２個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜８のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニルなどがあげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜８のアルキニル、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプテニル、オクチニルなどがあげられる。
低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシおよび低級アルカノイルアミノの低級アルカノイル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜７のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどがあげられる。
アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アロイルおよびアロイルオキシのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、インデニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
アラルキル、アラルキルオキシおよびアラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
複素環基としては、芳香族複素環基および脂環式複素環基があげられ、芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどがあげられる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などがあげられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニルなどがあげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アリーレンは、前記アリールから水素原子を１つ除いた基を表し、二価の複素環基は、前記複素環基から水素原子を１つ除いた基を表す。
置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイルオキシ、置換低級アルコキシカルボニルオキシ、置換低級アルキルアミノ、置換ジ低級アルキルアミノ、置換低級アルカノイルアミノ、置換低級アルカノイル、置換低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、置換低級アルキルスルホニルアミノ、置換低級アルキルカルバモイルアミノ、置換ジ低級アルキルカルバモイルアミノ、置換低級アルコキシカルボニルアミノ、置換低級アルキルチオおよび置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３のヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシなどがあげられる。置換基の置換位置は特に限定されない。ここで、低級アルコキシは前記と同義であり、置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数１〜３のヒドロキシなどがあげられる。
置換アロイルオキシ、置換アラルキルオキシ、置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールオキシ、置換アリールアミノ、置換アラルキルアミノ、置換アリールチオ、置換複素環基、置換アリーレンおよび置換二価の複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３のヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシなどがあげられる。置換基の置換位置は特に限定されない。ここで、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルキルおよび低級アルコキシは、それぞれ前記と同義であり、置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲンなどがあげられ、ハロゲンは前記と同義である。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）と称する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害とは、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質とＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）との結合を阻害することを意味する。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質としては、例えばＨｓｐ９０α蛋白質、Ｈｓｐ９０β蛋白質、ｇｒｐ９４、ｈｓｐ７５／ＴＲＡＰ１などがあげられる。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質は、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質であればいずれでもよいが、例えばＥＧＦＲ、Ｅｒｂ−Ｂ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｓｒｃ、ｒａｆ−１、ＡＫＴ、Ｆｌｔ−３、ＰＬＫ、Ｗｅｅ１、ＦＡＫ、ｃＭＥＴ、ｈＴＥＲＴ、ＨＩＦ１−α、変異ｐ５３、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体などがあげられる［エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ），２，３−２４（２００２）］。
Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質またはＨｓｐ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Ｈｓｐ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が関与する疾患としては、例えば固形癌（例えば網膜芽線維種、骨肉種、大腸癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、前立腺癌、腎細胞癌、ヒトパピローマウィルス性子宮頚癌、小細胞肺癌など）、血液癌（例えば急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、レンネルトＴリンパ腫など）などの悪性腫瘍、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性強皮症、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、慢性糸球体腎炎、変形性関節症、痛風、シェーグレン症候群、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、じん麻疹、食物アレルギー、各種脳炎、エンドトキシンショック、敗血症、炎症性大腸炎、糖尿病、肺炎、臓器移植に伴う拒絶反応、脳脊髄炎、食欲不振、急性肝炎、薬物中毒性肝障害、アルコール性肝炎、ウイルス肝炎、黄疸、肝硬変、肝不全、心房粘液腫キャッスルマン症候群、メサンギウム増殖性腎炎、虚血性再灌流障害、くも膜下出血、再発狭窄症（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、悪液質、サイトメガロウイルス性肺炎、サイトメガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性感冒、アデノウイルス性プール熱、アデノウイルス性眼炎、エイズ、肉芽腫を伴う肺疾患などがあげられる［例えばファーマコロジカル・レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ），５０，４９３−５１４（１９９８）など］。
＜製造法＞
化合物（Ｉ）は、例えば文献［特開２０００−２８７６９７、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），５４，１５９３７−１５９５８（１９９８）、チャイニーズ・ケミカル・レターズ（Ｃｈｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．），５，４８１−４８４（１９９４）、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），３２，３０７−３１０（１９９１）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．），３０，２２４１−２２４４（１９８９）、ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），５８９−５９２（１９９０）、目本化学会誌，５，８８３−８８５（１９８１）、アグリカルチュラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー（Ａｇｒｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），４０，１６６３−１６６４（１９７６）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・Ｃ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ），１０，９４７−９４８（１９６７）など］に記載の方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。
さらに、有機合成化学で常用される公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９）など］によって各官能基を変換して種々の化合物（Ｉ）を製造することもできる。また、必要に応じて各官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９）など］などを組み合わせ、種々の官能基を有する目的化合物を製造することができる。また、一部の化合物（Ｉ）の製造の具体例を後述する参考例に記載した。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明では、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に使用することができる。
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
2004024141.tif 000014
次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１  Ｈｓｐ９０蛋白質結合活性試験
（１）アーカイブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ），２８２，２９０−２９６（１９９０）記載の方法に従って、ウシ脳から精製したＨｓｐ９０蛋白質（純度５８％）をトリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ、ｐＨ７．４）で１μｇ／ｍＬになるように希釈し、住友ベークライト社製９６穴ＥＬＩＳＡアッセイプレートに７５μＬ／ウェルの量で分注後、４℃で１晩放置して固相化した。
（２）上清を除去し、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むトリス緩衝化生理食塩水を３００μＬ／ウェルの量で分注してブロッキングを行った。
（３）ブロッキング液を除去後、０．０５％  ツィーン２０を含むトリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳＴ）を５００μＬ／ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を３回繰り返した。
（４）被験化合物（化合物１〜１２）を、ＴＢＳＴを用いて最高濃度０．５ｍｍｏｌ／Ｌから√１０倍希釈で８段階に希釈した溶液を別の容器に作成した。この被験化合物溶液を、プロテアーゼ阻害剤コンプリートＥＤＴＡ−フリー（ロシュ社製）およびペファブロックＳＣ（Ｐｅｆａｂｌｏｃ  ＳＣ，ロシュ社製）をそれぞれ１錠／４０ｍＬおよび０．４ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で含むＴＢＳＴを８０μＬ／ウェルの量であらかじめ分注したアッセイプレートに、２０μＬ／ウェルの量で添加し、室温で１時間放置した。ここで、アッセイのポジティブコントロールとしてジメチルスルホキシドを終濃度１μＬ／ウェル、ネガティブコントロールとしてラディシコールを終濃度０．２５μｍｏｌ／Ｌで用い、被験化合物と同一プレートに並べて被験化合物を用いた場合と同様の操作を行った。
（５）最終濃度０．１μｍｏｌ／Ｌになるように、式（ＩＩ）で表されるビオチン化ラディシコールを加え、さらに室温で１時間放置して、固相化したＨｓｐ９０蛋白質に対する被験化合物の結合の競合反応を行った。
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（６）（５）の反応液を除去後、ＴＢＳＴを５００μＬ／ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を３回繰り返した。
（７）ユーロピウム標識ストレプトアビジン［ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製］をアッセイ用緩衝液［ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製］で最終濃度０．１μｇ／ｍＬになるように希釈し、１００μＬ／ウェルの量で分注した後、室温で１時間放置して、ビオチン−アビジン結合反応を行った。
（８）（７）の反応液を除去後、ＴＢＳＴを５００μＬ／ウェルの量加えて固相を洗浄する操作を３回繰り返した。
（９）蛍光増強溶液［ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製］を１００μＬ／ウェルの量で加え、室温で５分間発色反応を行い、マルチラベルカウンター［ＡＲＶＯＴＭ、ワラック  オイ（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）社製］を用いて、励起波長３４０ｎｍ、測定波長６１５ｎｍで時間分解蛍光を測定した。
ポジティブコントロールでの時間分解蛍光の測定値を結合率１００％、ネガティブコントロールでの測定値を結合率０％として、被験化合物を加えたウェルでの結合率をそれぞれのウェルでの測定値より算出した。
化合物１〜４および化合物６〜１２は、１００μｍｏｌ／Ｌ以下の濃度において、ビオチン化ラディシコールのＨｓｐ９０蛋白質との結合を５０％以上阻害し、Ｈｓｐ９０蛋白質に対する結合活性があることが示された。特に化合物８は、１６μｍｏｌ／Ｌでビオチン化ラディシコールのＨｓｐ９０との結合を５０％阻害した。
試験例２  ヒト大腸癌細胞ＨＣＴ１１６に対する細胞増殖抑制活性
１×１０３個／ウェルのＨＣＴ１１６細胞を９６穴マイクロタイタープレート（住友ベークライト社製ＭＳ−８１９６Ｆ）に分注し、３７℃で２４時間、５％炭酸ガスインキュベーター内で培養した。その後段階的に希釈した被験化合物を加え、さらに３７℃で７２時間、５％炭酸ガスインキュベーター内で培養した。そこに終濃度１ｍｇ／ｍＬとなるようにＸＴＴ［２，３−ｂｉｓ（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｎｉｔｒｏ−５−ｓｕｌｆｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ−５−ｃａｒｂｏｘａｎｉｌｉｄｅｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ］標準試薬（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を培養培地中に分注した。３７℃で２時間、５％炭酸ガスインキュベーター内で培養後、マイクロプレート分光光度計Ｅｍａｘ（モレキュラーデバイス社製）を用い４９０ｎｍ（対照波長６５０ｎｍ）での吸光度を測定した。
化合物１および化合物１１は１００μｍｏｌ／Ｌ以下の濃度で細胞増殖を５０％以上抑制した。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがある。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を参考例および実施例で説明する。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、構造式中の波線は、立体異性体の混合物であることを示す。
参考例１：  化合物１、化合物２、化合物３および化合物４
2004024141.tif 000016
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属糸状菌ＭＰＣ１００９株［受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−７９００号；平成１４年２月１８日付で独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６）に寄託］の寒天斜面培地から、一白金耳ずつを５０ｍＬの一次種培地（マッシュポテト３％、グルコース１０％、酵母エキス０．５％、ｐＨ６．５）を入れた４本の３００ｍＬ容の三角フラスコに接種し、２８℃で４日間回転撹拌機上で培養して一次種培養液を得た。この一次種培養液７５ｍＬを２．５Ｌの二次種培地（グルコース２％、マッシュポテト２％、ペプトン０．５％、ＫＨ２ＰＯ４０．５％、ｐＨ６．０に調整後、Ｍｇ３（ＰＯ４）２・８Ｈ２Ｏ０．０５％を添加）を入れた５Ｌ容のジャーファーメンターに接種して、２５℃で２４時間通気撹拌培養を行った。得られた二次種培養液４５０ｍＬを１５Ｌの生産培地（グルコース２％、マッシュポテト２％、ペプトン０．５％、ＫＨ２ＰＯ４０．５％、ｐＨ６．０に調整後、Ｍｇ３（ＰＯ４）２・８Ｈ２Ｏ０．０５％を添加）を入れた３０Ｌ容のジャーファーメンター（２基）に接種して、２５℃で５日間通気撹拌培養を行った。培養終了後、培養液（３０Ｌ）を吸引ろ過により菌体と上清に分け、培養上清を予め３０％メタノールで充填したダイアイオンＨＰ２０（１．５Ｌ、三菱化学）のカラムクロマトグラフィーに付し、５０％メタノールで洗浄後、１００％メタノールで溶出させた。溶出液を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮乾固することにより、１０．４ｇの抽出物を得た。得られた抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノールおよび酢酸エチル−メタノール）に繰り返し付すことにより、化合物１（１．０ｇ）、化合物２（９．２ｍｇ）、化合物３（２３ｍｇ）および化合物４（６８０ｍｇ）を得た。
化合物１：ｔｒａｎｓ−ｄｅｈｙｄｒｏｃｕｒｖｕｌａｒｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，５．５，１５．６Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ２８−６７．２°（ｃ１．０６，Ｃ２Ｈ５ＯＨ）
化合物２：ｃｉｓ−ｄｅｈｙｄｒｏｃｕｒｖｕｌａｒｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４９−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２７（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．７，７．７Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．７，１．７Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物３：１２−ｏｘｏｃｕｒｖｕｌａｒｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，８．１，１６．５Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４：１１−ｈｙｄｒｏｘｙｃｕｒｖｕｌａｒｉｎ（約２：１の立体異性体の混合物）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ，主異性体）δ（ｐｐｍ）１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３８−１．６５（６Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２：  化合物５および化合物６
2004024141.tif 000017
参考例１で得られた化合物１（１０１．７ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのメタノールに溶解し、炭酸ナトリウム（８５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）と３０％過酸化水素水（１ｍＬ）を加え、氷冷しながら２時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（０．５ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ，クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離精製し、化合物５（１２．２ｍｇ，１１％）および化合物６（５．５ｍｇ，５％）を得た。
化合物５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６０−２．１５（６Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋，３０５［Ｍ−Ｈ］−
化合物６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５５−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，２．９，２．２Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋，３０５［Ｍ−Ｈ］−
参考例３：  化合物７
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参考例１で得られた化合物１（６５．０ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７５μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）とアニリン（５０μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣（４８．７ｍｇ）をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで分離精製し、立体異性体比約２：１の混合物である化合物７（１８．０ｍｇ，２１％）を得た。
化合物７
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，３００ＭＨｚ，主異性体）δ（ｐｐｍ）１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２８−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６１−６．７９（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋，３８２［Ｍ−Ｈ］−
参考例４：  化合物８
2004024141.tif 000019
参考例１で得られた化合物１（３５．０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１５μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で撹拌した。３０分後、ヨウ化メチル（２０μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）をさらに加え、７０℃で３０分間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣（３８．３ｍｇ）をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（０．５ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離精製し、化合物８（７．６ｍｇ，２１％）を得た。
化合物８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，３．９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），１２．８（１Ｈ，ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５：  化合物９
2004024141.tif 000020
参考例１で得られた化合物１（３２．４ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に氷冷しながら塩化セリウム七水和物（５３．４ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（８．１ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷を続けながら１時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣（３４．１ｍｇ）をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（０．５ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ，クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離精製し、化合物９（３．５ｍｇ，９．８％）を得た。
化合物９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４−１．６６（６Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，３．７Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１９［Ｍ−Ｈ］−，２７３［Ｍ−Ｃ２Ｈ５ＯＨ−Ｈ］−
参考例６：  化合物１０
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参考例１で得られた化合物３（１５．０ｍｇ，０．０４９０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍＬ）にカンファースルホン酸（２７ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスの雰囲気下、２時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（０．５ｍｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ，クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離精製し、化合物１０（３．５ｍｇ，２５％）を得た。
化合物１０：ｃｉｔｒｅｏｆｕｒａｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．０，１５．０Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，５．９，１５．０Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７：  化合物１１および化合物１２
2004024141.tif 000022
化合物１１および化合物１２は、アグリカルチュラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー（Ａｇｒｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），５２，３１１９−３１２１（１９９８）に記載の方法に準じて得た。以下に両化合物の物理化学データを記載する。
化合物１１：ｃｕｒｖｕｌａｒｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２８−１．５９（８Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，９．４，１５．０Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０，１５．０Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１２：１１−ｍｅｔｈｏｘｙｃｕｒｖｕｌａｒｉｎ（約３：１の立体異性体混合物）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，主異性体）δ（ｐｐｍ）１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４０−１．７２（６Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．９Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１  ４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１                              ２０  ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                            ３０  ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ６  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００  ｍｇ
実施例２：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物５  ４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物５                              ２０  ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                            ３０  ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ６  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００  ｍｇ
実施例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１０１ｇを精製大豆油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１０                              ２  ｍｇ
精製大豆油                          ２００  ｍｇ
精製卵黄レシチン                      ２４  ｍｇ
注射用グリセリン                      ５０  ｍｇ
注射用蒸留水                        １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】  本発明により、抗腫瘍剤などの医薬品として有用な、環状フェニル酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤などが提供される。
【国際調査報告】
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