(57)【要約】下記一般式（Ｉ）2005030737.tif 000019［式中、Ａは環状基等、Ｂは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基、Ｙは単結合又はＣ６〜１０アリーレン基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
2005030737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2005030737.tif 000016
［式中、Ａは下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）
2005030737.tif 000017
で表される基を示し、Ｂは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基を示し、Ｘはメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは単結合又はＣ６〜１０アリーレン基を示し、Ｒ１Ａは水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは同一若しくは異なって水素原子、カルボキシル基又はＣ１〜６アルキル基を示し、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａは同一若しくは異なって水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、Ｒ７ＡはＣ１〜１０アルキルカルボニル基を示す。但し、Ａが（Ａ２）である場合、Ｂは２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｂが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である請求項１記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
ＹがＣ６〜１０アリーレン基である請求項１又は２記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｙがフェニレン基である請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
Ｂが２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基である請求項１記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
Ａが（Ａ１）で表される基であり、Ｂが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である請求項１記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
Ａが（Ａ２）で表される基であり、Ｂが２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基である請求項１記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項８】
一般式（ＩＡ３）
2005030737.tif 000018
［式中、Ｂは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基を示し、Ｙは単結合又はＣ６〜１０アリーレン基を示し、Ｒ７ＡはＣ１〜１０アルキルカルボニル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項９】
Ｂが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である請求項８記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項１０】
３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸、３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ブタノイルアミノ］安息香酸、３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプタノイルアミノ］安息香酸、２−オキソ−３−プロピル−１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−１，３，４−トリヒドロキノリン−７−カルボン酸、及び５−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンからなる群より選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項１１】
３−［Ｎ−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸、３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−オクタノイルアミノ］安息香酸又はそれらの薬理上許容される塩若しくはエステル。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する医薬。
【請求項１３】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有するＡＧＥｓ産生抑制剤。
【請求項１４】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、糖尿病合併症の予防又は治療のための医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、糖尿病性腎症の予防又は治療のための医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病合併症の予防若しくは治療のための医薬を製造するための、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。
【請求項１７】
ＡＧＥｓ産生抑制剤を製造するための、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。
【請求項１８】
糖尿病合併症の予防若しくは治療のための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。
【請求項１９】
糖尿病性腎症の予防若しくは治療のための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。
【請求項２０】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する、ＡＧＥｓ産生の抑制方法。
【請求項２１】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する、糖尿病合併症の予防又は治療方法。
【請求項２２】
請求項１２記載の医薬、及び当該医薬を糖尿病性腎症の予防若しくは治療に使用しうるか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
【請求項２３】
請求項１３記載のＡＧＥｓ産生抑制剤、及び当該薬剤をＡＧＥｓ産生の抑制に使用しうるか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
【請求項２４】
請求項１４記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物を糖尿病合併症の予防若しくは治療に使用しうるか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
【請求項２５】
請求項１５記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物を糖尿病性腎症の予防若しくは治療に使用しうるか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規なフェニレン誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルに関する。具体的には、本発明は、アドバンスト・グリケーション・エンド・プロダクツ（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ＡＧＥｓ）産生抑制作用等を有するフェニレン誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルに関する。また、本発明は、フェニレン誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病合併症（特に、腎症）の治療剤または予防剤に関する。更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防薬若しくは治療薬、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、及び上記化合物の薬理的な有効量を温血動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
【背景技術】  従来、糖尿病性腎症の治療には、腎保護作用（蛋白尿抑制・腎機能低下抑制）を有する薬剤が使用されており、そのような薬剤の中で大規模臨床試験で薬効が示されたのは、降圧剤であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）やアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）のみである（ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン［Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ］（英国）第３２９巻、ｐ１４５６−１４６２（１９９３年））。しかし、ＡＲＢやＡＣＥＩは降圧作用を有することから、高血圧を伴わないような患者への有用性は未だ解明されておらず、また現状の薬剤だけで糖尿病性腎症の進展を抑制することは困難とされている。そのため、降圧作用を伴わない強力な腎保護薬の開発が現在強く望まれている。
一方、ＡＧＥｓは、糖尿病性腎症病変部において高血糖や酸化ストレスに伴い形成された反応性カルボニル化合物が蛋白を修飾することにより形成されることが知られている。近年、ＡＲＢやＡＣＥＩの中の数種の薬剤がＡＧＥｓの産生を阻害すること、また、ＡＲＢやＡＣＥＩの腎保護作用が降圧作用とは独立して発揮されることが証明された。さらに、腎障害が血圧よりもむしろ腎臓組織に含まれるＡＧＥｓ量に依存すること、ＡＲＢの投与により腎保護作用とともにＡＧＥｓ量が低下することも明らかとなってきている。
以上より、糖尿病性腎症においては、腎臓組織に含まれるＡＧＥｓ量が有力な障害の指標となり得ることから、ＡＧＥｓ産生を特異的に抑制する薬剤を開発できれば降圧作用を伴わない強力な腎保護薬となると考えられる。
国際公開第０２／０８３１２７号パンフレットには、本発明のフェニレン誘導体と共通する部分構造を有し、ＡＧＥｓ産生抑制作用を示す化合物が開示されている。しかし、これらの化合物は、ビフェニルテトラゾール骨格が必須である点において本発明の化合物と異なる。
また、特開平１０−３１０５２４号公報には、本発明のフェニレン誘導体と共通する部分構造を有し、腎炎抑制作用を示す化合物が開示されている。しかし、これらの化合物は、ビフェニルテトラゾール骨格が必須である点及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有している点において本発明の化合物と異なる。
【発明の開示】
本発明者等は、降圧作用を有さず、副作用の少ない優れた糖尿病合併症（特に、腎症）の予防薬又は治療薬の開発を目的として鋭意研究を行った結果、新規フェニレン誘導体が優れたＡＧＥｓ産生抑制作用を有し、糖尿病合併症（特に、腎症）を改善することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、糖尿病合併症等の治療薬または予防薬として有用なフェニレン誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルを提供する。
本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
2005030737.tif 000003
［式中、Ａは下記一般式（Ａ１）、（Ａ２）又は（Ａ３）
2005030737.tif 000004
で表される基を示し、Ｂは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基を示し、Ｘはメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは単結合又はＣ６〜１０アリーレン基を示し、Ｒ１Ａは水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは同一若しくは異なって水素原子、カルボキシル基又はＣ１〜６アルキル基を示し、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａは同一若しくは異なって水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、Ｒ７ＡはＣ１〜１０アルキルカルボニル基を示す。但し、Ａが（Ａ２）である場合、Ｂは２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（２）Ｂが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である上記（１）記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（３）ＹがＣ６〜１０アリーレン基である上記（１）又は（２）記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（４）Ｙがフェニレン基である上記（１）乃至（３）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（５）Ｂが２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基である上記（１）記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（６）Ａが（Ａ１）で表される基であり、Ｂが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である上記（１）記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（７）Ａが（Ａ２）で表される基であり、Ｂが２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基である上記（１）記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（８）一般式（ＩＡ３）
2005030737.tif 000005
［式中、Ｂは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又は２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基を示し、Ｙは単結合又はＣ６〜１０アリーレン基を示し、Ｒ７ＡはＣ１〜１０アルキルカルボニル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（９）Ｂが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である上記（８）記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１０）３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸、３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ブタノイルアミノ］安息香酸、３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプタノイルアミノ］安息香酸、、２−オキソ−３−プロピル−１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−１，３，４−トリヒドロキノリン−７−カルボン酸、及び５−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンからなる群より選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１１）３−［Ｎ−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸、３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−オクタノイルアミノ］安息香酸又はそれらの薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１２）上記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する医薬、
（１３）上記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有するＡＧＥｓ産生抑制剤、
（１４）上記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、糖尿病合併症の予防又は治療のための医薬組成物、
（１５）上記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する、糖尿病性腎症の予防又は治療のための医薬組成物、
（１６）糖尿病合併症の予防若しくは治療のための医薬を製造するための、上記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用。
（１７）ＡＧＥｓ産生抑制剤を製造するための、上記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用、
（１８）糖尿病合併症の予防若しくは治療のための医薬組成物を製造するための、上記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用、
（１９）糖尿病性腎症の予防若しくは治療のための医薬組成物を製造するための、上記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの使用、
（２０）上記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する、ＡＧＥｓ産生の抑制方法、
（２１）上記（１）乃至（１１）のいずれかに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する、糖尿病合併症の予防又は治療方法、
（２２）上記（１２）記載の医薬、及び当該医薬を糖尿病性腎症の予防若しくは治療に使用しうるか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ、
（２３）上記（１３）記載のＡＧＥｓ産生抑制剤、及び当該薬剤をＡＧＥｓ産生の抑制に使用しうるか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ、
（２４）上記（１４）記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物を糖尿病合併症の予防若しくは治療に使用しうるか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ、
（２５）上記（１５）記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物を糖尿病性腎症の予防若しくは治療に使用しうるか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ、
に関する。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明において、「ＡＧＥｓ」とは、糖が蛋白質のアミノ基と非酵素的に反応し、シッフ塩基・アマドリ化合物を経て形成される化合物であり、ペントシジン、カルボキシメチルリジン、ピラリンなどが同定されている。
本発明において、「Ｃ１〜６アルキル基」とは、炭素原子を１個乃至６個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピルを挙げることができる。Ｒ１Ａにおいては、好適にはプロピル基である。Ｒ２Ａ及びＲ３Ａにおいては、好適にはＣ１〜３アルキル基である。Ｒ４Ａにおいては、好適にはＣ１〜３アルキル基であり、更に好適にはエチル基又はプロピル基である。Ｒ５Ａ及びＲ６Ａにおいては、好適にはＣ１〜３アルキル基であり、更に好適にはメチル基である。
「Ｃ６〜１０アリーレン基」とは、炭素数６乃至１０個の２価の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニレン、インデニレン、ナフチレン基を挙げることができ、Ｙにおいて好適にはフェニレン基である。
「Ｃ１〜１０アルキルカルボニル基」とは、炭素原子を１個乃至１０個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基がカルボニル基に結合した基であり、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル及びウンデカノイルのようなアルキルカルボニル基を挙げることができ、Ｒ７Ａにおいては、好適にはＣ４〜７アルキルカルボニル基であり、更に好適にはオクタノイル基である。
本発明において、Ａとしては、好適には（Ａ１）又は（Ａ３）で表される基であり、更に好適には（Ａ３）で表される基である。
本発明において、Ｂとしては、好適には１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である。
本発明において、Ｘとしては、好適にはメチレン又は酸素原子であり、更に好適にはメチレンである。
本発明において、Ｙとしては、好適には単結合又はフェニレンであり、更に好適にはフェニレンである。
本発明において、Ｒ１Ａとしては、好適にはプロピル基又は水素原子であり、更に好適にはプロピル基である。
本発明において、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａとしては、同一又は異なって、好適には、水素原子、カルボキシル基又はその薬理上許容されるエステルである。
本発明において、Ｒ４Ａとしては、好適には、エチル基又はプロピル基である。
本発明において、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａとしては、好適には、メチル基又は水素原子である。
本発明において、Ｒ７Ａとしては、好適にはＣ４〜７アルキルカルボニル基であり、更に好適にはオクタノイル基である。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体が塩基性基を有する場合には、常法に従って酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩である。
更に、上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体がカルボキシル基を有する場合には、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩を挙げることができる。好適にはアルカリ金属塩である。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体は、常法に従って薬理上許容されるエステルにすることができる。そのようなエステルとしては、医学的に使用され、薬理上受け入れられるものであれば特に限定はない。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体のエステルのエステル残基としては、例えば炭素数１乃至６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基（当該アルキル基は、トリアルキルシリル基により置換されていてもよい）、炭素数７乃至１９個を有するアラルキル基、炭素数１乃至６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルカノイルオキシが置換した炭素数１乃至５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１乃至６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルオキシカルボニルオキシが置換した炭素数１乃至５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５乃至７個を有するシクロアルキルカルボニルオキシが置換した炭素数１乃至５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５乃至７個を有するシクロアルキルオキシカルボニルオキシが置換した炭素数１乃至５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数６乃至１０個を有するアリールカルボニルオキシが置換した炭素数１乃至５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数６乃至１０個を有するアリールオキシカルボニルオキシが置換した炭素数１乃至５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、５位に置換基として炭素数１乃至６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルを有する（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を挙げることができる。
ここで、炭素数１乃至６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル又は１，２，２−トリメチルプロピルを挙げることができ、好適には炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、更に好適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルであり、最適にはメチル又はエチルである。
炭素数７乃至１９個を有するアラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル又はジフェニルメチルを挙げることができ、好適にはベンジルである。
炭素数５乃至７個を有するシクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを挙げることができ、好適にはシクロヘキシルである。
炭素数６乃至１０個を有するアリール基としては、例えばフェニル又はナフチルを挙げることができ、好適にはフェニルである。
好適なエステル残基の具体例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、アセトキシメチル、１−（アセトキシ）エチル、プロピオニルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、１−（イソブチリルオキシ）エチル、バレリルオキシメチル、１−（バレリルオキシ）エチル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンタンカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、ベンゾイルオキシメチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、フェノキシカルボニルオキシメチル、１−（フェノキシカルボニルオキシ）エチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、２−トリメチルシリルエチル又ハフタリジルデアリ、更に好適には（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、ピバロイルオキシメチル又は１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルである。
なお、上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体、その塩又はエステルが溶媒和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらの溶媒和物もすべて本発明に含まれる。
更に、生体内において代謝されて上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体、その塩又はエステルに変換される化合物（例えばアミド誘導体のような、いわゆるプロドラッグ）もすべて本発明に含まれる。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの具体例としては、次に例示する化合物を挙げることができる。但し、本発明は下記の例示化合物に限定されるものではない。
なお、以下の表１〜３において、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル基を、「ｔ−Ｂｕ」はｔ−ブチル基を、「Ｈｅｘ」はヘキシル基を、「−Ｐｈ−」はフェニレン基を、「ＤＭＤＯ」は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を、「ＰＨＴ」はフタリジル基を、「Ｔｅｚ」は１Ｈ−テトラゾリル−５−イル基を、「Ｔｚｄ」は２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル基を、「−」は単結合をそれぞれ示す。
2005030737.tif 000006
2005030737.tif 000007
2005030737.tif 000008
2005030737.tif 000009
2005030737.tif 000010
2005030737.tif 000011
上記表中、好適な化合物としては、１−１、１−８、１−１０、１−１９、１−２０、１−２５、１−２９、１−３０、２−２、２−３、２−１２、２−１８、３−３、３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０、３−１３、３−２５、３−２９又は３−３０が挙げられ、更に好適には、１−１、２−２、３−７、３−６、３−３、３−９、３−１３、３−２５又は３−３０が挙げられる。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルは、糖尿病合併症（特に腎症）の治療剤または予防剤（特に治療剤）として有用である。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体、その薬理上許容される塩及びそのエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるものが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用できる。希釈剤としては、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
上記医薬製剤中に含まれる有効成分である上記化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０質量％含まれる量とするのが適当である。
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法及び剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ、更に好ましくは１ｍｇ）、上限として２，０００ｍｇ（好ましくは１，０００ｍｇ、更に好ましくは２００ｍｇ）を１回ないし数回に分けて投与することができる。
本発明の下記一般式（Ｉ）で表されるフェニレン誘導体、その薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルは、例えば、以下の方法により公知化合物を出発原料として用いて製造することができる。
2005030737.tif 000012
上記式中及び以下の記載において、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、前述したものと同意義を示す。
2005030737.tif 000013
2005030737.tif 000014
上記工程中及び以下の記載において、Ｐ１及びＰ３は、同一又は異なって、炭素数１〜６個のアルキル基を示し、Ｐ２は、トリチル基のようなアミノ基の保護基を示し、Ｄ１及びＤ２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基のような脱離基を示す。
本発明の化合物（Ｉ）を製造する工程は、以下の２工程からなる。
すなわち、
（１）Ａ工程は、化合物（Ｉ）の複素環中間体（ｉｉ）を製造する工程であり、所望する化合物（ｉｉａ）、（ｉｉｂ）又は（ｉｉｃ）に応じてＡａ法、Ａｂ法又はＡｃ法の方法を選択できる。
（２）Ｂ工程は、Ａ工程で得られた複素環中間体（ｉｉ）と、フェニレン中間体（ｉｉｉ）とを縮合し本発明の化合物（Ｉ）を製造する工程であり、所望する化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に応じてＢａ法又はＢｂ法の方法を選択できる。
以下、各工程につき、説明する。
（Ａ工程）
（Ａａ法）
（第Ａａ１工程）
本工程は、公知化合物（ｉａ）から化合物（ｉｉａ）を製造する工程であり、Ｘがメチレンの場合は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３年，１８巻（２号），１０７−１１２頁に記載の方法に準じて、反応及び後処理を行なうことにより達成される。Ｘが酸素原子の場合は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９８年，４６巻１１号，１７１６−１７２３頁に記載の方法に準じて反応及び後処理を行なうことにより達成される。Ｘが硫黄原子の場合は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６５年，４３巻，２６１０−２６１２頁に記載の方法およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９８年，４６巻１１号，１７１６−１７２３頁に記載の方法に準じて反応及び後処理を行なうことにより達成される。
（Ａｂ法）
（第Ａｂ１工程）
本工程は、公知化合物（ｉｂ）のアミノ基にアルキルカルボニル基を導入し、化合物（ｉｉｂ）を製造する工程であり、公知化合物（ｉｂ）に不活性溶媒中、公知のアルカン酸ハロゲン化物を反応させることによって達成される。
反応で使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；またはそれらの混合溶媒を挙げることができ、更に好適にはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドである。
酸ハロゲン化物と化合物（ｉｂ）との反応では必要に応じてトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を添加することもできる。反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好適には室温乃至６０℃である。反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１乃至２時間である。
（Ａｃ法）
（第Ａｃ１工程）
本工程は、公知化合物（ｉｃ）から化合物（ｉｉｃ）を製造する工程であり、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１年，３４巻，ｐ２９１９−２９２２に記載されているような公知の方法に準じて、反応及び後処理を行なうことにより達成される。
（Ｂ工程）
（Ｂａ法）
（第Ｂａ１工程）
本工程は、Ａ工程で製造した化合物（ｉｉ）から化合物（ｉｖａ）を製造する工程であり、化合物（ｉｉ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、公知化合物（ｉｉｉａ）と処理することにより達成される。
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；またはそれらの混合溶媒を挙げることができ、更に好適には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合溶媒である。
使用される塩基は、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類を挙げることができる。好適には、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドである。
反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好適には室温乃至６０℃である。反応時間は、１０分乃至２時間であり、好適には１時間である。
（第Ｂａ２工程）
本工程は、化合物（ｉｖａ）から目的化合物（Ｉａ）を製造する工程であり、化合物（ｉｖａ）のテトラゾール環の保護基を、常法により脱保護することにより達成される。
脱保護は周知の方法によって行われ、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（米国、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）に準じて行うこともできる。
（Ｂｂ法）
（第Ｂｂ１工程）
本工程は、Ａ工程で製造した化合物（ｉｉ）と化合物（ｉｉｉｂ）から化合物（ｉｖｂ）を製造する工程であり、第Ｂａ１工程と同様の条件で行うことにより達成される。
また、化合物（ｉｖｂ）は、化合物（ｉｂ）と化合物（ｉｉｉｂ）とを第Ｂａ１工程と同様の方法によりアミノ基にアルキルカルボニル基を導入することによっても製造される。
（第Ｂｂ２工程）
本工程は、アルコール化合物（ｖｂ）を製造する工程であり、化合物（ｉｖｂ）のカルボニル基を溶媒中、還元剤で還元することにより達成される。
使用される還元剤は、通常、カルボニル基をアルコール基に還元する反応に用いるものであれば特に限定はないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属が挙げられ、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；水又は上記の混合溶媒が挙げられ、好適には、メタノールまたは水とテトラヒドロフランの混合溶媒である。
反応温度は、−７８℃乃至１０℃であり、好適には、−１０℃乃至０℃である。反応時間は１０分乃至１０時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
（第Ｂｂ３工程）
本工程は、目的化合物（Ｉｂ）を製造する工程であり、化合物（ｖｂ）の水酸基に脱離基を導入後、チオ尿素と不活性溶媒中加熱環化して２−イミノ−４−オキソチアゾリジン環とし、続いて酸処理することにより達成される。
脱離基がハロゲン原子の場合、使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類；又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
使用するハロゲン化剤は、通常、水酸基をハロゲン原子に変換する反応に用いるものであれば特に限定はないが、チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルヨーダイドのようなチオニルハライド類；スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルヨーダイドのようなスルフリルハライド類；三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような三ハロゲン化燐類；五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類；又はオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類を挙げることができる。
反応温度は、０℃乃至加温下（使用する溶媒の沸点）であり、好適には室温乃至加温下（使用する溶媒の沸点）である。
反応時間は１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
脱離基がスルホニルオキシ基の場合、使用されるスルホニル化剤は、通常、水酸基をスルホニル化する反応に用いるものであれば、特に限定はないが、例えば、塩化メタンスルホニルのようなハロゲン化アルカンスルホニル；塩化ｐ−トルエンスルホニルのようなハロゲン化アリールスルホニル；メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物類を挙げることができる。好適には、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができる。好適には、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、エーテル類であり、さらに好適にはジクロロメタンである。
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適にはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり、好適にはトリエチルアミンである。
反応温度は０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至室温である。反応時間は１０分乃至２４時間であり、好適には０．５乃至２時間である。
チオ尿素との加熱環化反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類が好適である。
反応温度は５０℃乃至加温下（使用溶媒の沸点）であり、好適には溶媒の沸点である。反応時間は６時間乃至４８時間であり、好適には１２乃至２４時間である。
このようにして得られる環状化合物の２−イミノ−４−オキソチアゾリジン環を酸で処理することにより、目的化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
使用される酸としては、塩酸、硫酸のような鉱酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を挙げることができ、好適には塩酸である。本反応は水；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類を挙げることができ、好適には水およびアルコール類である。反応温度は室温乃至１２０℃、好適には４０乃至１００℃である。反応時間は１乃至２４時間、好適には２乃至１２時間である。
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、又は再沈殿によって分離、精製することができる。更に、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
更に、上記化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合には、常法に従って金属塩を製造することができる。更に、上記化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合には、常法に従って薬理上許容されるエステルを製造することができる。更に、上記化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合は、常法に従って薬理上許容されるエステル、アミドのようなプロドラッグを製造することができる。
【実施例】  以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸（例示化合物番号Ｎｏ．３−９）
（１ａ）３−［Ｎ−［［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸エチル
３−アミノ安息香酸エチル（５．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、５０ｍｌ）溶液に、塩化ペンタノイル（４．０ｍｌ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え１時間攪拌後、酢酸エチルを加え分液抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、濃縮し、３−（Ｎ−ペンタノイル）アミノ安息香酸エチル（７．５５ｇ）を得た。得られたアミド体のＤＭＡ（１００ｍｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４．０９ｇ）を加え３０分攪拌した反応液に［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルブロミド（１８．６ｇ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水中に加え、分液抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：３−２ｖ／ｖにて溶出）にて精製し、標記目的化合物（２０．６ｇ、収率９３．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１７−１．２６（２Ｈ、ｍ）、１．３８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５１−１．６２（２Ｈ、ｍ）、２．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ、ｂｓ）、６．９１−６．９６（８Ｈ、ｍ）、７．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２１−７．２６（８Ｈ、ｍ）、７．３０−７．３３（３Ｈ、ｍ）、７．３７−７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｂｓ）、７．８６−７．９２（２Ｈ、ｍ）．
（１ｂ）３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸
実施例１ａで合成した３−［Ｎ−［［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸エチル（０．３７ｇ）を７５％酢酸−水（８．８ｍｌ）に溶解して室温にて２４時間攪拌した。反応液を濃縮乾固後、残渣を７５％ジオキサン−水（８．８ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（４５ｍｇ）を加え、５０℃にて２４時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール：７−３ｖ／ｖ）にて精製し、目的化合物（０．１２ｇ、収率８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．７５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１２−１．２１（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｂｓ）、４．８６（２Ｈ、ｓ）、６．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４６−７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｂｓ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例２］
３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−アセチルアミノ］安息香酸（例示化合物番号Ｎｏ．３−４）
３−アミノ安息香酸エチル、塩化アセチル及び［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルブロミドを用いて、実施例１に準じて反応及び後処理を行なうことにより標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．９１（３Ｈ、ｂｓ）、４．８８（２Ｈ、ｂｓ）、７．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９−７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０及び７．５Ｈｚ）、７．６４−７．６９（２Ｈ、ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例３］
３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−プロパノイルアミノ］安息香酸（例示化合物番号Ｎｏ．３−５）
３−アミノ安息香酸エチル、塩化プロピオニル及び［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルブロミドを用いて、実施例１に準じて反応及び後処理を行なうことにより標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．９５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０８−２．１（２Ｈ、ｍ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４８−７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｂｓ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例４］
３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ブタノイルアミノ］安息香酸（例示化合物番号Ｎｏ．３−６）
３−アミノ安息香酸エチル、塩化ブチリル及び［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルブロミドを用いて、実施例１に準じて反応及び後処理を行なうことにより標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０８（２Ｈ、ｍ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９−７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｂｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例５］
３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−オクタノイルアミノ］安息香酸（例示化合物番号Ｎｏ．３−１３）
３−アミノ安息香酸エチル、塩化オクタノイル及び［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルブロミドを用いて、実施例１に準じて反応及び後処理を行なうことにより標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１０−１．２４（８Ｈ、ｍ）、１．４３−１．５１（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０９（２Ｈ、ｍ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８−７．６１（３Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｂｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例６］
３−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル（例示化合物番号Ｎｏ．３−２５）
実施例１ａで合成した３−［Ｎ−［［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸エチル（１１．５０ｇ）のジオキサン（１００ｍｌ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１９ｍｌ）を加え、室温で５日間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルならびに飽和重硫酸カリウム水溶液を加え分液抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮し、３−［Ｎ−［［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸の粗生成物を得た。得られた粗生成物のＤＭＡ（９０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４．８６ｇ）及び４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（３．９２ｇ）のＤＭＡ（５ｍｌ）溶液を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水中に注ぎ、分液抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：１−１ｖ／ｖ）にて精製し、３−［Ｎ−［［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルを１１．５７ｇ得た。
得られた３−［Ｎ−［［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル（１１．５７ｇ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液に、酢酸（６０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を加え、４０℃で７時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール：１０−１ｖ／ｖ）で精製し、標記目的化合物（５．０１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．７６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１１−１．２２（２Ｈ、ｍ）、１．４７（２Ｈ、ｑｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．００−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、５．２２（２Ｈ、ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５１−７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．６１−７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｂｓ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例７］
３−［Ｎ−［［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸（例示化合物番号Ｎｏ．３−１）
３−アミノ安息香酸エチル、塩化ペンタノイル及び［４−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチルブロミドを用いて、実施例１に準じて反応及び後処理を行なうことにより標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．７７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１４−１．２４（２Ｈ、ｍ）、１．４９（２Ｈ、ｑｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．０４−２．３４（２Ｈ、ｍ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、７．４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例８］
２−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸（例示化合物番号Ｎｏ．３−８）
２−アミノ安息香酸エチル、塩化ペンタノイル及び［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルブロミドを用いて、実施例１に準じて反応及び後処理を行なうことにより標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．７４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１４（２Ｈ、ｓｅｘ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４３（２Ｈ、ｑｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８１−１．９８（２Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０及び７．５Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５−７．５５（４Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０及び７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例９］
４−［Ｎ−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸（例示化合物番号Ｎｏ．３−１０）
４−アミノ安息香酸エチル、塩化ペンタノイル、及び［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルブロミドを用いて、実施例１に準じて反応及び後処理を行なうことにより標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．７６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１７（２Ｈ、ｓｅｘ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４６（２Ｈ、ｑｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ、ｓ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９−７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例１０］
２−オキソ−３−プロピル−１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−１，３，４−トリヒドロキノリン−７−カルボン酸（例示化合物番号Ｎｏ．１−１）
（１０ａ）２−オキソ−３−プロピル−１，３，４−トリヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル
４−メチル−３−ニトロ安息香酸、ｎ−プロピルマロン酸ジエチルよりＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、１８巻（２号）、１０７−１１２頁に記載の方法に準じて、反応及び後処理を行なうことにより標記化合物を白色結晶（融点：１２２−１２４℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３５−１．５３（３Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８７（１Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６１（１Ｈ、ｍ）、２．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５及び１６．０Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０及び１６．０Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｂｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．．
（１０ｂ）２−オキソ−３−プロピル−１−［［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−１，３，４−トリヒドロキノリン−７−カルボン酸メチル
実施例１０ａで合成した２−オキソ−３−プロピル−１，３，４−トリヒドロキノリン−７−カルボン酸メチルを用いて、実施例１ａに準じて反応及び後処理を行なうことにより標記化合物を白色結晶（融点（ｄｅｃ．）：１９９−２００℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４１−１．５６（３Ｈ、ｍ）、１．８０−１．８６（１Ｈ、ｍ）、２．６８−２．７１（１Ｈ、ｍ）、２．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０及び１５．５Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０及び１５．０Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、５．１０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０及び３０．０Ｈｚ）、６．９２−６．９４（６Ｈ、ｍ）、７．０２−７．０７（４Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２８（７Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０及び７．５Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０及び７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：  ７６２（Ｍ＋Ｋ）＋．．
（１０ｃ）２−オキソ−３−プロピル−１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−１，３，４−トリヒドロキノリン−７−カルボン酸
実施例１０ｂで合成した２−オキソ−３−プロピル−１−［［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−１，３，４−トリヒドロキノリン−７−カルボン酸メチルを用いて、実施例１ｂに準じて反応及び後処理を行なうことにより、目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３５−１．４７（３Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７３（１Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７２（１Ｈ、ｍ）、２．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５及び１５．５Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５及び１５．５Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．５４−７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６８（２Ｈ、ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例１１］
２−オキソ−３−プロピル−１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−１，３，４−トリヒドロキノリン−６−カルボン酸（例示化合物番号Ｎｏ．１−１０）
（１１ａ）２−オキソ−３−プロピル−１，３，４−トリヒドロキノリン−６−カルボン酸  メチルエステル
３−メチル−４−ニトロ安息香酸（２５．０ｇ）、ｎ−プロピルマロン酸ジエチルより、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８３年、１８巻２号、１０７−１１２頁に記載の方法に準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記化合物を白色結晶（９．３ｇ、融点：２００−２０２℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３７−１．５３（３Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８５（１Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５及び１６．０Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０及び１６．０Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８４−７．８６（２Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｂｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ／ｚ：２４７（Ｍ）＋．．
（１１ｂ）２−オキソ−３−プロピル−１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−１，３，４−トリヒドロキノリン−６−カルボン酸
実施例１１ａで合成した２−オキソ−３−プロピル−１，３，４−トリヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルを用いて、実施例１０ｂ及び１０ｃに準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３２−１．４８（３Ｈ、ｍ）、１．６４−１．７３（１Ｈ、ｍ）、２．６６−２．７３（１Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５及び１５．５Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０及び１５．５Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１−７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例１２］
２−オキソ−３−プロピル−１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−１，３，４−トリヒドロキノリン−７−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル（例示化合物番号Ｎｏ．１−８）
実施例１０ｂで得られた２−オキソ−３−プロピル−１−［［４−［２−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−１，３，４−トリヒドロキノリン−７−カルボン酸メチルを用いて、実施例６に準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３３−１．４７（３Ｈ、ｍ）、１．６６−１．７２（１Ｈ、ｍ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．６７−２．７１（１Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０及び１６．０Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０及び１６．０Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ、ｓ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋．、６０２（Ｍ＋Ｎａ）＋．．
［実施例１３］
１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−１，３，４−トリヒドロキノリン−２−オン（例示化合物番号Ｎｏ．１−２９）
１，３，４−トリヒドロキノリン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、実施例１ａおよび１ｂに準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．５２−７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．６３−７．６８（２Ｈ、ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例１４］
３−オキソ−２−プロピル−４−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−オキサジン−６−カルボン酸（例示化合物番号Ｎｏ．１−２０）
（１４ａ）３−オキソ−２−プロピル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−オキサジン−６−カルボン酸メチル
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（２３．６ｇ）、２−ブロモペンタン酸エチルを用いて、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９９８年、４６巻１１号、１７１６−１７２３頁に記載の方法に準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記化合物を白色結晶（１０．０ｇ、融点：１４９−１５０℃）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ０．９８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４８−１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．９４（２Ｈ、ｍ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５及び８．０Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｂｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋．．
（１４ｂ）３−オキソ−２−プロピル−４−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−オキサジン−６−カルボン酸
実施例１４ａで合成した３−オキソ−２−プロピル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１、４−オキサジン−６−カルボン酸メチルを用いて、実施例１ａ及び１ｂに準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記目的化合物（融点：１９７−１９８℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４６−１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８８（２Ｈ、ｍ）、４．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０及び８．０Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５２−７．６８（６Ｈ、ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例１５］
３−オキソ−２−プロピル−４−［４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］２−Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−オキサジン−６−カルボン酸（例示化合物番号Ｎｏ．１−２３）
実施例１４ａで合成した３−オキソ−２−プロピル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−オキサジン−６−カルボン酸メチルおよび［４−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチルブロミドを用いて、実施例１ａ及び１ｂに準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記目的化合物（融点：＞２６０℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４８−１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９１（２Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０及び８．０Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．０及び２３．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例１６］
３−オキソ−２−プロピル−４−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−チアジン−６−カルボン酸（例示化合物番号Ｎｏ．１−２５）
（１６ａ）３−オキソ−２−プロピル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−チアジン−６−カルボン酸メチル
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（５０．０ｇ）より、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９６５年、４３巻、２６１０−２６１２頁に記載の方法により得られる３−アミノ−４−メルカプト安息香酸、２−ブロモペンタン酸を用いて、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９９８年、４６巻１１号、１７１６−１７２３頁に記載の方法に準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記化合物を白色結晶（８．４ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ０．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３９−１．６４（３Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９３（１Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０及び８．５Ｈｚ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５及び８．５Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ、ｂｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）Ｍ／ｚ：２６５（Ｍ）＋．．
（１６ｂ）３−オキソ−２−プロピル−４−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチル］−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−チアジン−６−カルボン酸
実施例１６ａで合成した３−オキソ−２−プロピル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−チアジン−６−カルボン酸メチルを用いて、実施例１ａ、１ｂに準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２３−１．５６（３Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８５（１Ｈ、ｍ）、３．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０及び４１．０Ｈｚ）、５．１５−５．２８（２Ｈ、ｍ）、７．０５（４Ｈ、ｂｓ）、７．３７−７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６７（４Ｈ、ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例１７］
３−オキソ−２−プロピル−４−［［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］２−Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−チアジン−６−カルボン酸（例示化合物番号Ｎｏ．１−３０）
実施例１６ａで合成した３−オキソ−２−プロピル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，４−チアジン−６−カルボン酸メチルおよび［４−（３−トリフェニルメチル−３Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチルブロミドを用いて、実施例１ａおよび１ｂに準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３７−１．６０（３Ｈ、ｍ）、１．８２−１．８９（１Ｈ、ｍ）、３．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０及び８．５Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ＝１７．０及び３１．５Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５６−７．６２（３Ｈ、ｍ）、８．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例１８］
５−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（例示化合物番号Ｎｏ．２−１８）
（１８ａ）２−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−オキソ酢酸メチル
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２３．６ｇ）のＤＭＡ（２００ｍｌ）溶液に２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３３．５ｇ）のＤＭＡ（２００ｍｌ）溶液を滴加後、反応液を１０℃以下に保ちながら２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸メチル（５４．１ｇ）のＤＭＡ（１００ｍｌ）溶液を滴下した。混合液を３０分間、室温で攪拌後、反応液を酢酸エチル−水中に加え、分液抽出後、抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：２−１ｖ／ｖ）で精製し、標記目的化合物（１８．５ｇ）を得た。
（１８ｂ）２−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル
１８ａで得られた２−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−オキソ酢酸メチル（２１．５ｇ）のメタノール（２１５ｍｌ）けん濁液に、０℃以下に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム（６３８ｍｇ）を少量づつ加えた。薄層クロマトグラフィーにより原料が消失したことを確認後、減圧下メタノールを留去し、濃縮物を酢酸エチル−水中に溶かし、分液抽出後、抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：１−１ｖ／ｖ）で精製し、アモルファス状の標記目的化合物（２３．４ｇ）を得た。
（１８ｃ）５−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］チアゾリジン−２，４−ジオン
１８ｂで得られた２−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−ヒドロキシ酢酸メチル（６．８２ｇ）とトリエチルアミン（３．２ｍｌ）のジクロロメタン（６９ｍｌ）溶液に５℃以下で塩化メタンスルホニル（１．８ｍｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を滴下した。３０分５℃以下で攪拌後、ジクロロメタンを減圧留去し、残留物を酢酸エチル−水中に溶かし、分液抽出後、抽出した有機層を飽和食塩水、重曹水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮し、アモルファス状の２−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−メタンスルホニルオキシ酢酸メチル（８．４ｇ）を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：３−１ｖ／ｖ）で精製し、アモルファス状の標記目的化合物（２３．４ｇ）を得た。
２−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−メタンスルホニルオキシ酢酸メチル（８．４ｇ）とチオ尿素（２．９５ｇ）のエタノール（９０ｍｌ）溶液を３０分還流下攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加えると、結晶として５−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−イミノチアゾリジン−４−オン（６．２３ｇ）が析出した。
５−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−２−イミノチアゾリジン−４−オン（６．２３ｇ）のエタノールけん濁液に濃塩酸（２０ｍｌ）を加え溶液とし、２４時間還流下、攪拌した。反応後、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−水中に溶かし、重曹水で中和した。分液抽出後、抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮し、析出する標記目的化合物（５．３２ｇ）をろ取した。融点：２２１−２２２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．４６（２Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１２．２７（１Ｈ、ｂｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋．．
［実施例１９］
５−［４−［（５，７−ジメチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（例示化合物番号Ｎｏ．２−１２）
５，７−ジメチル−２−プロピルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、実施例１８ａ、１８ｂおよび１８ｃに準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７１（２Ｈ、ｍ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．４７（２Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１２．２８（１Ｈ、ｂｓ）．
［実施例２０］
５−［２−［４−［（２−エチル−５，７−ジメチル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］フェニル］フェニル］チアゾリジン−２，４−ジオン（例示化合物番号Ｎｏ．２−３）
２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび２−［２−［４−（ブロモメチル）フェニル］フェニル］−２−オキソ酢酸メチルを用いて、実施例１８ａ、１８ｂおよび１８ｃに準じて反応及び後処理を行なうことにより、標記目的化合物を得た。融点：１５２−１５３℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５２（６Ｈ、ｓ）、２．８３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．５２（２Ｈ、ｓ）、５．５４（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、７．２１−７．５１（９Ｈ、ｍ）
［実施例２１］
３−［Ｎ−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸エチル（例示化合物番号Ｎｏ．３−３１）
（２１ａ）２−［４−［（３−エトキシカルボニルフェニルアミノ）メチル］フェニル］−２−オキソ酢酸メチル
３−アミノ安息香酸エチル（７．３ｍｌ）と２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−オキソ酢酸メチル（６．４ｇ）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６．４ｍｌ）を加え、６０℃、２時間攪拌した。室温にして、トルエン（３３０ｍｌ）を加え０℃で５時間放置後、析出するジイソプロピルエチルアミン臭化水素酸塩を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶かした。酢酸エチル層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：４−１ｖ／ｖ）に付してシロップ状の標記目的化合物７．６１ｇを得た。
（２１ｂ）２−［４−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−ペンタノイルアミノ］メチル］フェニル−２−オキソ酢酸メチル
２１ａで得られた２−［４−［（３−エトキシカルボニルフェニルアミノ）メチル］フェニル］−２−オキソ酢酸メチル（０．７５ｇ）とピリジン（０．１８ｍｌ）のジクロロメタン（７．５ｍｌ）溶液に０〜５℃で塩化ペンタノイル（０．２７ｇ）のジクロロメタン（７．５ｍｌ）溶液を滴下した。混合液を１時間室温で攪拌後、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。酢酸エチル溶液を希塩酸水、重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シロップ状の標記目的化合物４．２ｇを得た。
（２１ｃ）２−［４−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−ペンタノイルアミノ］メチル］フェニル−２−ヒドロキシ酢酸メチル
２１ｂで得られた２−［４−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−ペンタノイルアミノ］メチル］フェニル−２−オキソ酢酸メチル（７．００ｇ）のメタノール（３５ｍｌ）溶液に−３０〜−３５℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ）を４時間にわたり加えた。反応後、反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状の標記目的化合物（４．２０ｇ）を得た。
（２１ｄ）２−［４−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−ペンタノイルアミノ］メチル］フェニル−２−メタンスルホニルオキシ酢酸メチル
２１ｃで得られた２−［４−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−ペンタノイルアミノ］メチル］フェニル−２−ヒドロキシ酢酸メチル（４．２０ｇ）とトリエチルアミン（１．６０ｍｌ）のジクロロメタン（４２ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．９０ｍｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）溶液を滴下した。混合液を０〜５℃で２時間攪拌後、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮して、シロップ状の目的化合物５．０ｇを得た。
（２１ｅ）３−［Ｎ−［４−（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸エチル
２１ｄで得られた２−［４−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−ペンタノイルアミノ］メチル］フェニル−２−メタンスルホニルオキシ酢酸メチル（５．００ｇ）とチオ尿素（１．６０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）とジクロロメタン（７ｍｌ）混合溶液を室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと重曹水を加えると標記目的化合物が結晶として析出した。これを濾取し乾燥した。収量３．１ｇ。
（２１ｆ）３−［Ｎ−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸エチル
２１ｅで得られた３−［Ｎ−［４−（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸エチル（１．００ｇ）を濃塩酸（０．５ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ）中、６５℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、重曹水で中和した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：７−３ｖ／ｖ）に付して泡沫状固体の標記目的化合物０．８５ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＳ）  Ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２０−１．３１（２Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５５−１．６１（２Ｈ、ｍ）、２．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）．
［実施例２２］
３−［Ｎ−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸（例示化合物番号Ｎｏ．３−３０）
実施例２１ｆで得られた３−［Ｎ−［４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−ペンタノイルアミノ］安息香酸エチル（０．７３ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に１ＮＮａＯＨ水溶液（３．５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。更に１ＮＮａＯＨ水溶液（１．０ｍｌ）を加え、更に３時間室温で攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸４．５ｍｌ加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物をＯＤＳカラムクラマトグラフィー［１％酢酸を含む水及びアセトニトリル（１：１）］に付して粉末状の標記化合物（０．５１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＳ）  Ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１９−１．３０（２Ｈ、ｍ）、１．５４−１．６５（２Ｈ、ｍ）、２．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）、５．３４（１Ｈ、ｓ）、７．２２−７．３４（３Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．５１（１Ｈ、ｓ）．
（試験例１）
ＡＧＥｓ産生抑制効果
蛋白質（インフォームド・コンセントが得られた腎不全患者血清）４５０μｌに被験化合物のジメチルスルホキシド溶液５０μｌを加え（最終濃度５ｍＭ）、混合物を３７℃で１週間インクベーションした。生成するＡＧＥｓの一つであるペントシジンの測定は、以下のようにして行なった。蛋白質中に生成したペントシジンを遊離させるため、反応後の試料５０μｌに１０％トリクロロ酢酸５０μｌを加え、遠心して蛋白質を沈殿させて回収した。回収した蛋白質を３００μｌの５％トリクロロ酢酸で洗浄し、乾燥させた後、６規定塩酸を１００μｌ添加し１１０℃、１６時間加水分解を行なった。蛍光検出器を用いたＨＰＬＣ（ＯＤＳ  Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、３３５ｎｍ、３８５ｎｍ）を用い、０．１％トリフルオロ酢酸添加蒸留水／０．０８％トリフルオロ酢酸添加８０％アセトニトリルを移動相とするグラジエント法（３０分間、１．０ｍｌ／分）によりペントシジンの生成量（ｎｍｏｌ／ｌ）を測定した。（Ｍｉｙａｔａ，Ｔ  ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，７，１１９８−１２０６，１９９６，Ｍｉｙａｔａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３  ２３５３−２３５８，１９９６）。
ＡＧＥｓ産生抑制効果を検討するため、コントロールによるペントシジン産生量に対する上述のペントシジン生成量の割合をペントシジン産生率（％）として計算した。結果を表４に示す。被験化合物はいずれもペントシジン産生抑制作用を示した。
2005030737.tif 000015
ペントシジンはＡＧＥｓ構造体のひとつであり、本発明の化合物はペントシジンの産生を抑制することから、ＡＧＥｓ産生抑制効果を有していることが分かった。
さらに、ＡＧＥｓ産生抑制活性を有することから、本発明の化合物は、糖尿病合併症（特に糖尿病性腎症）の治療に有用である。
（製剤例１）
カプセル剤
実施例１の化合物              １０ｍｇ
ラクトース                  １１０ｍｇ
コーン・スターチ              ５８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２ｍｇ
合計                      １８０ｍｇ
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、６０メッシュの篩（メッシュの基準はＴｙｌｅｒ基準による）を通す。得られる粉末１８０ｍｇをはかり分け、ゼラチンカプセル（Ｎｏ．３）に充填し、カプセル剤を調製する。
（製剤例２）
錠剤
実施例１１の化合物            １０ｍｇ
ラクトース                    ８５ｍｇ
コーン・スターチ              ３４ｍｇ
微結晶セルロース              ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １ｍｇ
合計                      １５０ｍｇ
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各１５０ｍｇ重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
（製剤例３）
顆粒剤
実施例１４の化合物                １０ｍｇ
ラクトース                      ８３９ｍｇ
コーン・スターチ                １５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        １ｍｇ
合計                        １０００ｍｇ
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機で顆粒化し、乾燥して顆粒剤を得る。
【産業上の利用可能性】  本発明の有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルは、優れたＡＧＥｓ産生抑制効果を有しており、糖尿病合併症（好適には腎症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。
なお、本出願は、日本で出願された特願２００３−３４０００７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2005030737.tif 000020
2005030737.tif 000021
2005030737.tif 000022
2005030737.tif 000023
2005030737.tif 000024
2005030737.tif 000025