(57)【要約】本発明は、下記式（１）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体に関する。2004094362.tif 000147（式中、各記号は明細書の記載と同義である。）本発明は、カルシウム感知受容体拮抗作用を有する化合物、それら化合物を含有してなる医薬組成物、特にカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬を提供する。
2004094362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
2004094362.tif 000143
ｎは、０または１を示し、
ｐは、１乃至３の整数を示し、
Ｒ１は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＲＡを示し、
ここで、ＲＡは、ＲＣ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−またはＯＨ−ＮＨ−を示し、
ここで、ＲＣは、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、ハロＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アラルキル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、モルホリノ基、ピペリジノ基またはピロリジノ基を示すか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１は、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１−、−（ＣＨ２）ｍ２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ２−、−（ＣＨ２）ｍ３−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｍ３−、Ｃ１−４アルキレン基、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−またはＣ２−４アルケニレン基を示し、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３は、それぞれ０乃至２の整数を示し、
Ｘ２は、−Ｃ＝Ｃ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ５は、水素原子またはＲＢを示し、
ここで、ＲＢは、カルボキシル基で置換されてもよいＣ１−７アシル基を示し、
Ｙは、炭素原子または窒素原子を示し、かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基を示すか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ２−、−（ＣＨ２）ｋ３−を形成する、
ここで、ｋ１は１乃至４の整数を示し、ｋ２は２〜５の整数を示し、ｋ３は３〜６の整数を示し、
但し、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子であり、かつｎが１である時、Ｚは−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）−（式中、硫黄原子は環Ｖに結合し、かつ窒素原子は環Ｗに結合する）以外の基である。
【請求項２】
下記式（１’）
2004094362.tif 000144
（式中、各記号は請求項１と同義である。）
で表される立体配置を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１または２記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項４】
ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１−、−（ＣＨ２）ｍ２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ２−、−（ＣＨ２）ｍ３−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｍ３−、Ｃ１−４アルキレン基またはＣ２−４アルケニレン基であり、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３が、それぞれ０乃至２の整数であり、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
請求項３記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項５】
ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、ｍ１が、０または１であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ４が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
請求項４記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項６】
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（キノリン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸、
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルフィニル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルホニル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルアミノ］メチル］安息香酸、
２−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−フルオロ−４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］−３−メチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−ニトロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−ニトロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−クロロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−クロロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）、−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−トリフルオロメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−トリフルオロメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−フルオロ安息香酸
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、および
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−５−メチル安息香酸
からなる群より選ばれる化合物である、請求項３記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項７】
ｎが０である、請求項１または２記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項８】
ｎが、０であり、
ｐが、１であり、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはニトロ基を示すか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
請求項７記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項９】
ｎが、０であり、
ｐが、１であり、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ４が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子であり、かつ、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
請求項８記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１０】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３，５−ジカルボン酸メチル、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−６−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−６−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸、
３，５−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−ｍ−テルフェニル−４’−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，３−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３，５−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４−（ヒドロキシメチル）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
３−イソブチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（２−メチル−１−プロペニル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（１−メチルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
４−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
６−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
３−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ニトロビフェニル−４−カルボン酸、
３−アミノ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（アセチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸、
２，６−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，６−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−（ジメチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸、
３−ベンジル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−メチルビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（５−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−メチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−モルホリノビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−カルボキシルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、請求項７記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１１】
下記式（１”）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
2004094362.tif 000145
Ｒ１’は、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ２’は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはニトロ基を示し、
Ｒ４’は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ６’は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ７’が隣接する場合にはＲ６’とＲ７’が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
Ｒ７’は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロＣ１−６アルキル基を示す。
【請求項１２】
下記式（１’”）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
2004094362.tif 000146
Ｒ２”は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４”は、メチル基またはシクロプロピル基を示し、
Ｒ６”は、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ７”は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロＣ１−６アルキル基を示す。
【請求項１３】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソブチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（１−メチルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、請求項１１又は１２記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１４】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、請求項１３記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１５】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１６】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１７】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１８】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２０】
有効成分が請求項３乃至６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
有効成分が請求項７乃至１０のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
有効成分が請求項１１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる骨粗鬆症治療薬。
【請求項２４】
有効成分が請求項３乃至６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項２３記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項２５】
有効成分が請求項７乃至１０のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項２３記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項２６】
有効成分が請求項１１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項２３記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項２７】
他の骨粗鬆症治療薬との併用のための請求項２３乃至２６のいずれかに記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項２８】
他の骨粗鬆症治療薬がカルシウム剤、ビタミンＤ製剤、ビタミンＫ製剤、女性ホルモン製剤、エストロゲンアンタゴニスト製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤およびイプリフラボン製剤からなる群より選ばれる、請求項２７記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項２９】
骨粗鬆症患者に有効量の請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を投与することを特徴とする骨粗鬆症の治療方法。
【請求項３０】
薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３１】
有効成分が請求項３乃至６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項３０記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３２】
有効成分が請求項７乃至１０のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項３０記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３３】
有効成分が請求項１１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項３０記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３４】
カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が、代謝酵素Ｐ４５０の阻害作用のＩＣ５０値の１０倍以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３５】
カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が、代謝酵素Ｐ４５０の阻害作用のＩＣ５０値の１００倍以上である請求項３４記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３６】
代謝酵素Ｐ４５０がＣＹＰ２Ｄ６である請求項３４記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３７】
代謝酵素Ｐ４５０がＣＹＰ２Ｄ６である請求項３５記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３８】
カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値が１μＭ以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３９】
カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値が１０μＭ以上である、請求項３８記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項４０】
カルシウム受容体拮抗薬が請求項３０乃至３３のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬である、請求項３４乃至３７のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項４１】
薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるＰＴＨ分泌促進剤。
【請求項４２】
有効成分が請求項３乃至６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項４１記載のＰＴＨ分泌促進剤。
【請求項４３】
有効成分が請求項７乃至１０のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項４１記載のＰＴＨ分泌促進剤。
【請求項４４】
有効成分が請求項１１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項４１記載のＰＴＨ分泌促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、カルシウム感知受容体（ｃａｌｃｉｕｍ−ｓｅｎｓｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＣａＳＲ、以下、単にカルシウム受容体という。）拮抗作用を有する化合物、それら化合物を含有してなる医薬組成物、特にカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬に関する。
【背景技術】  カルシウム受容体は細胞外のＣａ２＋濃度を感知して細胞内のＣａ２＋を上昇させ、それによってＣａ２＋代謝調節及び骨代謝調節に係る副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ：ＰＴＨ）の産生を抑制する働きをする。
正常な哺乳動物の血清カルシウム濃度は、厳格に約９〜１０ｍｇ／１００ｍｌ（約２．５ｍＭ）に維持されており、これを生体のカルシウムホメオスタシス（ｃａｌｃｉｕｍ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）と呼ぶ。この値が５０％以下に低下すると、テタニー（強直）を起こし、逆に５０％上昇すると意識の混濁を起こし、いずれの場合も生命を脅かす状態となる。このカルシウムホメオスタシスの維持には、十二指腸がＣａ２＋の取込み器官として、骨がＣａ２＋の貯蔵器官として、また腎臓がＣａ２＋の排泄器官としてそれぞれ役割を担っている。さらに、そのようなＣａ２＋動態の制御は、「カルシウム調節ホルモン」と総称される種々のホルモンにより行われている。代表的ホルモンには、活性型ビタミンＤ［１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３］、ＰＴＨ、カルシトニン、副甲状腺ホルモン関連蛋白（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：ＰＴＨ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：ＰＴＨｒＰ）などが挙げられる。
骨は、生体の支持組織として、及び運動器官としての役割のみならず、その構成成分であるＣａ２＋の貯蔵器官としての重要な役割を担っている。そのような機能を果たすために、骨組織は、一生涯の間、その形成（骨形成）と吸収（骨吸収）を繰り返している。骨形成は、間葉系細胞由来の骨芽細胞が主な役割を担っており、また骨吸収は、造血系細胞由来の破骨細胞が主な役割を担っている。骨形成のメカニズムは、骨形成表面に存在する骨芽細胞が産生する骨有機質（Ｉ型コラーゲンなどの骨基質蛋白）による類骨の形成とそれに引き続く石灰化を経るメカニズムである。一方、骨吸収のメカニズムは、破骨細胞が骨表面に付着し、プロテアーゼ酸分泌及びイオン輸送を介して細胞内にＣａ２＋を吸収し、吸収したＣａ２＋を骨髄側に排出することにより、血中にＣａ２＋を送り出すメカニズムである。破骨細胞により吸収された骨の欠損部は、骨芽細胞による骨形成により修復される。このような一連の現象は、骨のリモデリングと呼ばれ、リモデリングにより、古い骨が新しい骨に置換され、骨全体の強度が維持されるとともに、カルシウムホメオスタシスが維持されている。
ＰＴＨは、カルシウムホメオスタシスの維持に中心的な役割を果たすホルモンである。血中Ｃａ２＋濃度が低下すると副甲状腺からＰＴＨの分泌が直ちに促進され、骨においては骨芽細胞に作用して（骨芽細胞による破骨細胞の活性化、骨有機質分解酵素の産生など）破骨細胞性骨吸収を促進し、骨から血中へＣａ２＋を動員する。また、ＰＴＨは、腎臓においては、遠位尿細管でのＣａ２＋の再吸収を促進するとともに、近位尿細管では２５（ＯＨ）ビタミンＤ３の１α位を水酸化することで、腸管からのＣａ２＋吸収を促進する機能を有する活性型ビタミンＤ３［１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３］の産生を促す。またリンの腎臓での再吸収を抑制する。以上のように、ＰＴＨは直接又は間接的に血中Ｃａ２＋濃度を上昇させる働きを有する。
一方、血中Ｃａ２＋濃度が上昇すると、カルシウム受容体がそれを感知し、副甲状腺からのＰＴＨの分泌を直ちに抑制して、血中へ供給されるＣａ２＋量を減少させる（ブラウン  Ｅ．Ｍ．（Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｍ．）著、「ホメオスタティックメカニズムズ  レギュレイティング  エクストラセルラー  アンド  イントラセルラー  カルシウム  メタボリズム  イン  ザ  パラサイロイズ（Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｓ）」、（米国）、ラヴェン・プレス（Ｒａｖｅｎ  ｐｒｅｓｓ）、１９９４年、ｐ．１９参照）。ＰＴＨの分泌はまた、活性型ビタミンＤ［１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３］によっても抑制される。
ＰＴＨはＣａ２＋代謝調節及び骨代謝調節で重要な役割を担うホルモンであることから、骨粗鬆症治療に応用する試みが検討されている。１９８２年にＴａｍらは甲状腺／副甲状腺摘出ラットにウシＰＴＨ（１−８４）を持続投与すると大腿骨の海綿骨の骨形成と骨吸収がともに亢進し正味の骨量が減少するが、皮下に間歇投与すると骨吸収の亢進は見られず骨形成のみが亢進し、骨量が増加することを見出した（「エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）」、第１１０号、１９８２年、ｐ．５０６−５１２参照）。更に、ＵｚａｗａらはＰＴＨの持続投与と間歇投与の作用を若齢ラット長管骨骨端部と骨幹端部海綿骨で比較した。その結果、ＰＴＨを持続投与すると軟骨内骨化の影響の大きい骨幹端部海綿骨で骨端板軟骨の肥厚や線維性骨炎などの異常所見を認めながらも骨量は顕著に増加したが、その影響の小さな骨端部海綿骨では骨吸収が著しく亢進し、また皮質骨の粗鬆化を伴って骨量が減少することを明らかにした（「ボーン（Ｂｏｎｅ）」、第１６号、１９９５年、ｐ．４７７−４８４参照）。また、ＰＴＨを間歇投与した場合には、骨端部と骨幹端部海綿骨いずれにおいても破骨細胞の増加や皮質骨の減少を伴わずに骨量及び骨梁幅が有意に増加していた旨の報告もなされている。
さらに、Ｓｃｕｔｔらは、ニワトリ頭蓋冠由来骨芽細胞では、ＰＴＨの短時間（１０〜２０分）処理は長時間（１８時間）処理に比較して細胞増殖が促進することを報告している（「カルシファイド  ティシュー  インターナショナル（Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）」、第５５号、１９９４年、ｐ．２０８−２１５参照）。このことからしても、ＰＴＨの骨芽細胞に対する作用のいくつかは一過性であり、かつ、それらの作用が極めて短時間の処理で発現するという現象は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＰＴＨの持続投与と間歇投与とでは骨組織に対する作用が異なることと関連している可能性があると考えられる。
また、石津谷らはｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系を用いて骨芽細胞の分化に対するＰＴＨの作用を検討した結果、ＰＴＨの作用は処理時間に依存して異なることを明らかにしている。彼らは、まず培養したラット頭蓋冠由来骨芽細胞にＰＴＨを持続的に作用させると、骨芽細胞の分化は強力に抑制され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの骨形成もほぼ完全に抑制されたが、４８時間を１サイクルとして最初の６時間だけＰＴＨを作用させることを繰り返すと、骨芽細胞の分化は有意に促進され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの骨形成が促進されたことを報告している。
また、ＰＴＨは骨粗鬆症モデルの骨量減少を予防するだけではなく、骨量減少が既に顕著に起こった動物に対しても骨量の回復効果を有すると考えられている。Ｗｒｏｎｓｋｉらは、卵巣摘出後４週間で海綿骨が明らかに減少する９０日齢のＳＤラットを用いて、卵巣摘出後４週目から１５週間、ヒトＰＴＨ（１−３４）を間歇投与した。その結果、投与開始後５週目から１０週目まで骨形成の亢進と骨吸収の抑制が認められ、骨量が疑似手術群の約２倍まで増加することを示した（「エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、第１３２号、１９９３年、ｐ．８２３−８３１参照）。また、彼らは、この実験でエストロゲンやビスホスホネートは卵巣摘出による骨量減少を防止したが、ＰＴＨのような骨量増加は認められないことを報告している。また彼らは、この実験系の皮質骨を詳細に解析し、ヒトＰＴＨ（１−３４）間歇投与により骨膜側及び骨内膜側に骨形成促進像と骨量増加が認められたことから、ＰＴＨによる海綿骨の増加は皮質骨の減少を伴ったものではないことも明らかにした（「ボーン（Ｂｏｎｅ）」、第１５号、１９９４年、ｐ．５１−５８参照）。
さらに、Ｍｏｓｅｋｉｌｄｅらは、ヒトＰＴＨ（１−３４）又はヒトＰＴＨ（１−８４）の間歇投与により、ラット椎体骨の海綿骨（「エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）」、第１２９号、１９９１年、ｐ．４２１−４２８参照）や皮質骨（「ジャーナル  オブ  ボーン  アンド  ミネラル  リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、第８号、１９９３年、ｐ．１０９７−１１０１参照）では骨量の増加だけでなく、骨質の指標となる圧縮強度や曲げ強度も用量依存的に増加することを報告している。このようにＰＴＨは実験動物では明らかな骨量増加作用を示すが、実際に臨床応用する際に想定される制約条件についても種々の検討が行われている。溝口は、骨粗鬆症の成因の一つと考えられている血中ＰＴＨが有意に上昇している状態でもＰＴＨ間歇投与による薬理作用が見られるか否かを検討し、通常通り骨量増加が起こることを認めている（「日骨形態誌」、第５巻、１９９５年、ｐ．３３−３９参照）。また、高尾らは、ＰＴＨの投与間隔について検討し、正常ラットにおいて１２週間、週１回の投与でも骨吸収の亢進を殆ど伴わず、用量依存的に骨量が増加することを報告し（「日骨代謝誌」、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ．）、１９９４年、ｐ．Ｓ３４３参照）、臨床的に有用な低頻回投与が有効である可能性を示唆した。以上の成績は、ＰＴＨは閉経後骨粗鬆症あるいは卵巣摘出後骨粗鬆症の治療に対し、骨量増加とともに骨折率も低下させ得る、強力かつ有望な治療薬となる可能性を示唆している。
これらの結果から、ＰＴＨを間歇投与することによって骨粗鬆症の治療が可能であることは明らかである。しかし、ＰＴＨの場合は投与手段として注射を採用しなければならず、多くの患者にとっては苦痛を伴うという問題も残っている。一方、血中のＰＴＨ濃度を間歇的に上昇させ得る経口投与可能な薬剤は、上記ＰＴＨや、従来のカルシトニンとは異なる新たな作用機序による骨粗鬆症治療薬として大いに期待される。
ところで、カルシウム受容体はＰＴＨ分泌調節に必須の分子としてクローニングされた、細胞膜を７回貫通するＧ蛋白質共役型受容体である。ヒトカルシウム受容体は１０７８個のアミノ酸からなり、ウシカルシウム受容体と９３％のアミノ酸相同性を示している。ヒトカルシウム受容体は６１２個のアミノ酸からなる大きなＮ端細胞外領域と、２５０個のアミノ酸からなる細胞膜貫通領域、及び２１６個のアミノ酸からなるＣ端細胞内領域から構成されている。
カルシウム受容体は副甲状腺に加え、腎臓、甲状腺Ｃ細胞、脳などにも発現が認められ、骨においても骨髄細胞での発現が確認されている。
カルシウム受容体はＣａ２＋などのリガンドと結合すると、Ｇ蛋白と共役してホスホリパーゼＣを活性化し、イノシトール３リン酸の産生、細胞内Ｃａ２＋濃度の上昇をもたらし、その結果、ＰＴＨの分泌が抑制される（「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、第３６６号、１９９３年、ｐ．５７５−５８０参照）。
上記の通り、カルシウム受容体の活性化を阻害する薬剤、即ちカルシウム受容体に拮抗する薬剤は副甲状腺細胞におけるＰＴＨ分泌の抑制を解除し、ＰＴＨ分泌を促進させる。また、この時拮抗作用がＰＴＨの血中濃度を非持続的、間歇的に上昇させ得るものであるならば、その拮抗剤にはＰＴＨを間歇投与した場合と同じ効果が期待でき、骨粗鬆症の治療に極めて有効な薬剤が得られるものと考えられる。
一方、シトクロム（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０、以下、Ｐ４５０）はプロトヘムを含有する分子量５万前後のタンパク質であり、その生理機能は多岐にわたる。例えば、薬物代謝において様々な反応を触媒する酵素としての機能を有する。Ｐ４５０（ＣＹＰ）のファミリーに属するＣＹＰ２Ｄ６は、ヒト薬物代謝酵素で重要なものであり、多くの化合物の代謝に関わっている。ＣＹＰ２Ｄ６の代謝機能を阻害するような薬物を投与した場合、その薬物は体内に蓄積されることとなり、薬物の影響が強く出てしまうことがある。従って、薬物としては、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝機能阻害活性の弱い化合物が望ましい。
ＣａＳＲ拮抗薬として有用な化合物は、これまでにも種々報告されている。
具体的には、例えば、下記一般式
2004094362.tif 000003
〔Ａはアリール等、ＤはＣ又はＮ、Ｘ１及びＸ５は水素、シアノ等、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル等である。〕
で表される化合物（国際公開第０２／３８１０６号パンフレット参照）、
また、下記一般式
2004094362.tif 000004
〔Ａはアリール等、ＤはＣ又はＮ、Ｘ１及びＸ５は水素、シアノ等、Ｘ２は水素等、Ｘ３及びＸ４は水素、Ｃ１−４アルキル等である。〕
で表される化合物（国際公開第０２／３４２０４号パンフレット参照）、
また、下記一般式
2004094362.tif 000005
〔ＡはＣ又はＮ、ＤはＣ又はＮ、Ｘはシアノ、ニトロ等、Ｙは塩素、フッ素等、Ａｒはフェニル、ナフチル等である。〕
で表される化合物（国際公開第０２／０７６７３号パンフレット参照）、
また、下記一般式
2004094362.tif 000006
〔Ｘはシアノ、ニトロ等、Ｙは塩素、フッ素等、Ａｒはフェニル、ナフチル等である。〕
で表される化合物（特表２００２−５３６３３０号公報、国際公開第００／４５８１６号パンフレット、ヨーロッパ出願公開１１４８８７６号および米国特許６４１７２１５号参照）、
また、下記一般式
2004094362.tif 000007
〔Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、Ｈ、ハロゲンなど、Ｙ１は、共有結合、又は無置換若しくは置換アルキレンなど、Ｙ２は、無置換又は置換メチレン、Ｙ３は、共有結合、Ｏなど、Ｒ３およびＲ４は、独立にメチル、エチルなど、Ｒ５は、アリール、縮合アリールなど、Ｒ７は、Ｈ、ＯＨなど、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルなど、ＡおよびＢは、独立に結合、ＣＨ２など、Ｇは、共有結合、ＣＨＲ６（Ｒ６は、Ｈなど）などである。〕
で表される化合物（特表２００２−５１０６７１号公報、国際公開第９９／５１５６９号パンフレット、ヨーロッパ出願公開１０７００４８号および米国特許６３９５９１９号参照）が記載されている。
また、ＣａＳＲ拮抗薬として、下記一般式
2004094362.tif 000008
〔Ｘは、下式
2004094362.tif 000009
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は独立に、ＣＮ、ＮＯ２など、ＷはＲ１、ＳＯ２Ｒ１など、Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルなど）など、Ｙ１は、共有結合、又は無置換若しくは置換アルキレンなど、Ｙ２は、無置換又は置換メチレン、Ｙ３は、共有結合、Ｏなど、Ｒ３およびＲ４は、独立にメチル、エチルなど、Ｒ５は、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールなど、Ｒ７は、Ｈ、ＯＨなど、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルなど、ＡおよびＢは、独立に結合、ＣＨ２など、Ｇは、共有結合、ＣＨＲ６（Ｒ６は、Ｈなど）などである。〕
で表される化合物（特表２００２−５１０６３６号公報、国際公開第９９／５１２４１号パンフレット、ヨーロッパ出願公開１０６９９０１号および米国出願公開２００２０５２５０９参照）、
また、ＣａＳＲ拮抗薬として下記一般式
2004094362.tif 000010
〔式中、Ｙ１は共有結合、アルキレンなど、Ｙ２は無置換又は置換メチレン、Ｚは共有結合、Ｏなど、Ｒ３及びＲ４は独立に、メチル又はエチルなど、Ｒ５はフェニル、ナフチルなど、Ｇは共有結合又はＣ−Ｒ６（ここでＲ６はＨ、ＯＨなど）、Ｒ７はＨ、ＯＨなど、Ｒ８はＨ又はＣ１−４アルキルなど、Ａ−Ｂ部位はＣＨ２ＣＨ２、共有結合など
Ｘは下式
2004094362.tif 000011
（式中、ＷはＲ１、ＳＯ２Ｒ１（ここでＲ１は水素、Ｃ１−４アルキルなど）など、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は独立に、ＣＮ、ＮＯ２など、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルなど）などである〕
で表される化合物（特表２００１−５２３２２３号公報、国際公開第９８／４５２５５号パンフレット、ヨーロッパ出願公開９７３７３０号および米国特許６２９４５３１号参照）、
また、下記一般式
2004094362.tif 000012
〔Ｒ１はアリール等、Ｒ２は水酸基等、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル等、Ｒ５は置換ナフチル、置換フェニル等、Ｙ１はアルキレン等、Ｙ２はアルキレン、Ｙ３はアルキレン、Ｚは酸素等である。〕
で表される化合物（特表２００１−５０１５８４号公報、国際公開第９７／３７９６７号パンフレット、ヨーロッパ出願公開９０１４５９号および米国特許６０２２８９４号参照）、
また、下記一般式
2004094362.tif 000013
〔Ｘはニトロ等、Ｙは水素等、ＱはＣ１−４アルキル等、Ａｒはフェニル、ナフチル等、ｍは０〜２、ｎは１〜３である。〕
で表される化合物（特表２００２−５２２４９９号公報、国際公開第００／０９１３２号パンフレットおよびヨーロッパ出願公開１１１２０７３号参照）、
また、下記一般式
2004094362.tif 000014
〔Ｘはシアノ等、Ｙは塩素等、Ｑは水素等、Ｗは酸素等、Ｄは水素等、ｎは２〜４である。〕
で表される化合物（特表２００２−５２２５３２号公報、国際公開第００／０９４９１号パンフレットおよびヨーロッパ出願公開１１０４４１１号参照）が記載されている。
Ｍａｘｉｎｅ  Ｇｏｗｅｎらは、ＣａＳＲ拮抗作用を有するＮＰＳ−２１４３と呼ばれる化合物
2004094362.tif 000015
をＯＶＸラットに経口投与して、その血中濃度や骨密度を測定することによって、該ＮＰＳ−２１４３の骨形成に対する影響を試験し、その結果を報告している（「ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲイション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」、第１０５号、２０００年、ｐ．１５９５−１６０４参照）。
それによれば、ＮＰＳ−２１４３はＰＴＨの放出を有意に促進するものの、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは骨芽細胞と破骨細胞に対して何ら直接的な効果を有しておらず、結果的には骨減少もなければ骨増加もなかったとのことである。その原因の一つとして、ＮＰＳ−２１４３の血中半減期が長すぎることが指摘されている。即ち、ＯＶＸラットにラットＰＴＨ（１−３４）を５μｇ／ｋｇの用量で投与した場合は、血中ＰＴＨ濃度は３０分後には約１７５ｐｇ／ｍｌのピークとなり、２時間後には再び元の状態に戻るのに対して、ＮＰＳ−２１４３を１００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与した場合は、血中ＰＴＨ濃度は３０分後に約１１５ｐｇ／ｍｌとなった後にもさらにＰＴＨ濃度は上昇し続け、４時間後においてさえその濃度は約１４０ｐｇ／ｍｌであった（「ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲイション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」、第１０５号、２０００年、第１５９８頁、第３図参照）。
またこの時、ＮＰＳ−２１４３自体の血中濃度は、投与８時間後でも１００ｎｇ／ｍｌ以上に上昇したままであって、１０ｎｇ／ｍｌ以下となって検出できなくなるのは２４時間後であった。
上記Ｍａｘｉｎｅ  Ｇｏｗｅｎらの文献は、血中半減期があまりに長いカルシウム受容体拮抗剤は、あたかもＰＴＨを持続的に投与した場合と同様の結果をもたらし、決して骨量増加を期待できないことを示すものである。このように従来の大半のカルシウム受容体拮抗剤はいずれも持続的に血中ＰＴＨ濃度を上昇させるものであって、十分な骨形成促進作用を期待することができない。従来のカルシウム受容体拮抗剤中、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能であり、しかも血中ＰＴＨ濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能である、下記一般式［Ｉ］
2004094362.tif 000016
〔Ｒ１は置換されてもよいアリール基等、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基等、Ｒ３は水酸基等、Ｒ４は水素原子等、Ｒ５及びＲ６はＣ１−６アルキル基等、Ｒ７は置換されてもよいアリール基等、Ｘ１は単結合、Ｃ１−６アルキレン等、Ｘ２は置換されてもよいＣ１−６アルキレン、Ｘ３は単結合又は置換されてもよいＣ１−６アルキレン、Ｘ４及びＸ５は一緒になって単結合、メチレン等である。〕
で表される化合物が開示されている（国際公開第０２／１４２５９号パンフレット参照）。当該公報に開示されている範囲の化合物と、本発明化合物との活性を比較したところ、驚くべきことに本発明化合物がより高い活性を有し、かつ、代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用が低い化合物であることが分かった。
しかしながら、このような有効な化合物の報告は少なく、さらなる研究が望まれている。
【発明の開示】
本発明は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能であり、しかも血中ＰＴＨ濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能な化合物を提供することを目的とする。また本発明は、該化合物を含有してなる、カルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬、特に骨粗鬆症治療薬として有効な、経口投与可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
また、血中カルシウムが増えることによって、脳内ドーパミンが増え、パーキンソン病や痴呆の症状が改善されることが最近報告された。本発明化合物は血中ＰＴＨを上昇させ、結果的に血中カルシウム濃度を上昇させることから、パーキンソン病や痴呆の治療薬としても期待される。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される化合物が優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能なことを見出して、本発明を完成した。下記一般式（１）で表される化合物は驚くべきことに血中ＰＴＨ濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能であり、優れた骨粗鬆症治療薬としての実用化が大いに期待できるものである。
本発明に係る下記一般式（１）で表される化合物は酸素原子に隣接する炭素原子が
2004094362.tif 000017
（式中、各記号は下記一般式（１）で定義する通りである）
の構造を有していることに特徴がある。後述の試験例からも明らかな通り、当該構造を有している本発明化合物は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有するばかりか、非持続的で、一過性のＰＴＨ分泌促進作用を有するものである。従って、本発明化合物を投与することによって、ＰＴＨを間歇投与した場合と同様の効果が得られ、骨粗鬆症の治療に極めて有効であると考えられる。しかも、本発明化合物は後記の試験例に示す通り、代謝酵素Ｐ４５０、特にＣＹＰ２Ｄ６の代謝機能阻害活性が弱く、医薬品として望ましいといえる。本発明のＰＴＨ分泌促進作用は、従来知られている化合物に比べ低用量から認められる。また、本発明化合物は、経口吸収性や溶解性が改善されており、副作用が弱いことも明らかである。
本発明は、下記一般式（１）で示される化合物、該化合物を有効成分とするカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬に関する。より詳しくは、下記［１］乃至［４４］に示す通りである。
［１］下記式（１）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体（以下、まとめて化合物（１）と略す場合もある。）：
2004094362.tif 000018
ｎは、０または１を示し、
ｐは、１乃至３の整数を示し、
Ｒ１は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＲＡを示し、
ここで、ＲＡは、ＲＣ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−またはＯＨ−ＮＨ−を示し、
ここで、ＲＣは、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、ハロＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アラルキル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、モルホリノ基、ピペリジノ基またはピロリジノ基を示すか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１は、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１−、−（ＣＨ２）ｍ２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ２−、−（ＣＨ２）ｍ３−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｍ３−、Ｃ１−４アルキレン基、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−またはＣ２−４アルケニレン基を示し、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３は、それぞれ０乃至２の整数を示し、
Ｘ２は、−Ｃ＝Ｃ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ５は、水素原子またはＲＢを示し、
ここで、ＲＢは、カルボキシル基で置換されてもよいＣ１−７アシル基を示し、
Ｙは、炭素原子または窒素原子を示し、かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基を示すか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ２−、−（ＣＨ２）ｋ３−を形成する、
ここで、ｋ１は１乃至４の整数を示し、ｋ２は２〜５の整数を示し、ｋ３は３〜６の整数を示し、
但し、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子であり、かつｎが１である時、Ｚは−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）−（式中、硫黄原子は環Ｖに結合し、かつ窒素原子は環Ｗに結合する）以外の基である。
［２］下記式（１’）
2004094362.tif 000019
（式中、各記号は上記［１］と同義である。）
で表される立体配置を有する、上記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［３］ｎが１である、上記［１］または［２］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［４］ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１−、−（ＣＨ２）ｍ２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ２−、−（ＣＨ２）ｍ３−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｍ３−、Ｃ１−４アルキレン基またはＣ２−４アルケニレン基であり、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３が、それぞれ０乃至２の整数であり、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
上記［３］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［５］ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、ｍ１が、０または１であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ４が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
上記［４］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［６］４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（キノリン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸、
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルフィニル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルホニル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルアミノ］メチル］安息香酸、
２−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−フルオロ−４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］−３−メチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−ニトロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−ニトロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−クロロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−クロロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−トリフルオロメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−トリフルオロメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−フルオロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、および
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−５−メチル安息香酸
からなる群より選ばれる化合物である、上記［３］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［７］ｎが０である、上記［１］または［２］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［８］ｎが、０であり、
ｐが、１であり、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはニトロ基を示すか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
上記［７］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［９］ｎが、０であり、
ｐが、１であり、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ４が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子であり、かつ、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
上記［８］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［１０］２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３，５−ジカルボン酸メチル、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−６−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−６−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸、
３，５−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−ｍ−テルフェニル−４’−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，３−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３，５−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４−（ヒドロキシメチル）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
３−イソブチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（２−メチル−１−プロペニル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（１−メチルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
４−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
６−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
３−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ニトロビフェニル−４−カルボン酸、
３−アミノ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（アセチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸、
２，６−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，６−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−（ジメチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸、
３−ベンジル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−メチルビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（５−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−メチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−モルホリノビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−カルボキシルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、上記［７］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［１１］下記式（１”）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
2004094362.tif 000020
Ｒ１’は、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ２’は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはニトロ基を示し、
Ｒ４’は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ６’は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ７’が隣接する場合にはＲ６’とＲ７’が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
Ｒ７’は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロＣ１−６アルキル基を示す。
［１２］下記式（１’”）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
2004094362.tif 000021
Ｒ２”は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４”は、メチル基またはシクロプロピル基を示し、
Ｒ６”は、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ７”は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロＣ１−６アルキル基を示す。
［１３］２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソブチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（１−メチルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、上記［１１］又は［１２］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［１４］２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、上記［１３］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［１５］２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［１６］２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［１７］２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［１８］２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
［１９］薬学的に許容される担体と、有効成分として上記［１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる医薬組成物。
［２０］有効成分が上記［３］乃至［６］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［１９］記載の医薬組成物。
［２１］有効成分が上記［７］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［１９］記載の医薬組成物。
［２２］有効成分が上記［１１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［１９］記載の医薬組成物。
［２３］薬学的に許容される担体と、有効成分として上記［１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる骨粗鬆症治療薬。
［２４］有効成分が上記［３］乃至［６］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［２３］記載の骨粗鬆症治療薬。
［２５］有効成分が上記［７］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［２３］記載の骨粗鬆症治療薬。
［２６］有効成分が上記［１１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［２３］記載の骨粗鬆症治療薬。
［２７］他の骨粗鬆症治療薬との併用のための上記［２３］乃至［２６］のいずれかに記載の骨粗鬆症治療薬。
［２８］他の骨粗鬆症治療薬がカルシウム剤、ビタミンＤ製剤、ビタミンＫ製剤、女性ホルモン製剤、エストロゲンアンタゴニスト製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤およびイプリフラボン製剤からなる群より選ばれる、上記［２７］記載の骨粗鬆症治療薬。
［２９］骨粗鬆症患者に有効量の上記［１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を投与することを特徴とする骨粗鬆症の治療方法。
［３０］薬学的に許容される担体と、有効成分として上記［１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるカルシウム受容体拮抗薬。
［３１］有効成分が上記［３］乃至［６］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［３０］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
［３２］有効成分が上記［７］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［３０］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
［３３］有効成分が上記［１１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［３０］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
［３４］カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が、代謝酵素Ｐ４５０の阻害作用のＩＣ５０値の１０倍以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
［３５］カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が、代謝酵素Ｐ４５０の阻害作用のＩＣ５０値の１００倍以上である上記［３４］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
［３６］代謝酵素Ｐ４５０がＣＹＰ２Ｄ６である上記［３４］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
［３７］代謝酵素Ｐ４５０がＣＹＰ２Ｄ６である上記［３５］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
［３８］カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値が１μＭ以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
［３９］カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値が１０μＭ以上である、上記［３８］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
［４０］カルシウム受容体拮抗薬が上記［３０］乃至［３３］のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬である、上記［３４］乃至［３７］のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬。
［４１］薬学的に許容される担体と、有効成分として上記［１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるＰＴＨ分泌促進剤。
［４２］有効成分が請求項３乃至６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［４１］記載のＰＴＨ分泌促進剤。
［４３］有効成分が上記［７］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［４１］記載のＰＴＨ分泌促進剤。
［４４］有効成分が上記［１１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［４１］記載のＰＴＨ分泌促進剤。
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれるＣ１−４アルキル基である。
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」に１又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロＣ１−６アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、３−クロロプロピル基又は４−クロロブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基又は２，２，２−トリクロロエチル基のハロＣ１−２アルキル基であり、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
「ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」に水酸基が置換したヒドロキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、５−ヒドロキシペンチル基又は６−ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基及び４−ヒドロキシブチル基から選ばれるヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基から選ばれるＣ１−４アルコキシ基である。
「ハロＣ１−６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ基」に１又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルコキシ基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロＣ１−６アルコキシ基」としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジヨードメトキシ基、トリヨードメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジクロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２，２−ジブロモエトキシ基、２，２，２−トリブロモエトキシ基、３−クロロプロポキシ基又は４−クロロブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基又は２，２，２−トリクロロエトキシ基のハロＣ１−２アルコキシ基であり、特に好ましくはトリフルオロメトキシ基である。
「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」に前記「Ｃ１−６アルコキシ基」が置換したアルコキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、１−エトキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、２−エトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、１−メトキシブチル基、１−エトキシブチル基、２−メトキシブチル基、２−エトキシブチル基、３−メトキシブチル基、３−エトキシブチル基、４−メトキシブチル基、４−エトキシブチル基、３−メトキシ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル基、５−メトキシペンチル基又は６−メトキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基及び４−メトキシブチル基から選ばれるＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基である。
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ部が前記「Ｃ１−６アルコキシ基」で示したアルコキシ−カルボニル基を表し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基から選ばれるＣ１−４アルコキシ−カルボニル基である。
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」がアミノ基に置換したアルキルアミノ基を表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基又はヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基及びｔｅｒｔ−ブチルアミノ基から選ばれるＣ１−４アルキルアミノ基である。
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、アミノ基に前記「Ｃ１−６アルキル基」が２置換したジアルキルアミノ基を表し、アルキル基の種類は異なってもよい。例えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基又はジヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基から選ばれるジＣ１−４アルキルアミノ基である。
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」とは、アミノカルボニル基に前記「Ｃ１−６アルキル基」が２置換したジアルキルアミノカルボニル基を表し、アルキル基の種類は異なってもよい。例えばジメチルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、ジイソペンチルアミノカルボニル基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノカルボニル基又はジヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基から選ばれるジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル基である。
「Ｃ１−７アシル基」とは、炭素数１乃至７個のアルカノイル基、アルケノイル基又はアロイル基を表し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、エテノイル基、プロペノイル基、ブテノイル基又はベンゾイル基等が挙げられる。好ましくはホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基である。当該アシル基はカルボキシル基で置換されていてもよく、例えばカルボキシアセチル基、３−カルボキシプロピオニル基、４−カルボキシブチリル基等が挙げられる。
「Ｃ１−７アシルアミノ基」とは、アシル部の炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは２〜５であり、鎖状（直鎖および分岐鎖）または環状であるアシルアミノ基である。アシル部としては、例えば、前記「Ｃ１−７アシル基」で例示したものが挙げられる。アシルアミノ基の例示としては、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基若しくはピバロイルアミノ基等のアルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基等のアロイルアミノ基である。好ましくはホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基又はベンゾイルアミノ基である。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至６個の環状アルキル基を表し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基等のＣ３−５シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基又はシクロブチル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個のアルケニル基を表し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基又は５−ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、２−メチル−１−プロペニル基又はアリル基等のＣ２−４アルケニル基である。
「Ｃ１−４アルキレン基」とは、炭素数１乃至４個、好ましくは１乃至３の、直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、
2004094362.tif 000022
等が挙げられる。好ましくはメチレン基、エチレン基又はプロピレン基である。
また、ＲＡに含まれる「Ｃ１−４アルキレン基」としては、
2004094362.tif 000023
が好ましく、特に
2004094362.tif 000024
が好ましい。
「Ｃ２−４アルケニレン基」とは、炭素数２乃至４個、好ましくは２乃至３個のアルケニレン基を表し、例えばビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基等が挙げられる。好ましくはビニレン基、１−プロペニレン、２−プロペニレン基である。
「Ｃ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−７アシルアミノ基」が前記「Ｃ１−６アルキル基」に置換した基であり、例えば、ホルミルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基、プロピオニルアミノメチル基、ブチリルアミノメチル基、ピバロイルアミノメチル基、ホルミルアミノエチル基、アセチルアミノエチル基、プロピオニルアミノエチル基、ブチリルアミノエチル基、ピバロイルアミノエチル基、ホルミルアミノプロピル基、アセチルアミノプロピル基、プロピオニルアミノプロピル基、ブチリルアミノプロピル基、ピバロイルアミノプロピル基、ホルミルアミノブチル基、アセチルアミノブチル基、プロピオニルアミノブチル基、ブチリルアミノブチル基、ピバロイルアミノブチル基、ホルミルアミノペンチル基、アセチルアミノペンチル基、プロピオニルアミノペンチル基、ブチリルアミノペンチル基、ピバロイルアミノペンチル基、ホルミルアミノヘキシル基、アセチルアミノヘキシル基、プロピオニルアミノヘキシル基、ブチリルアミノヘキシル基、ピバロイルアミノヘキシル基等のアルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル基；ベンゾイルアミノメチル基、ベンゾイルアミノエチル基、ベンゾイルアミノプロピル基、ベンゾイルアミノブチル基、ベンゾイルアミノペンチル基、ベンゾイルアミノヘキシル基等のアロイルアミノ−Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、中でもアセチルアミノメチル基又はアセチルアミノエチル基が好ましい。
「アラルキル基」とは、「アリール基」が前記「Ｃ１−６アルキル基」に置換した基であり、ここでいう「アリール基」としては好ましい炭素数が６乃至１４であるアリール基が挙げられ、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラニル基又はビフェニル基等が挙げられる。「アラルキル基」との例示としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチル基、フェニルプロピル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、ナフチルメチル基、アントラニルメチル基又はビフェニルメチル基などが挙げられ、中でもベンジル基が好ましい。
本発明化合物の「塩」としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛等との無機塩基塩；メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グアニジン、メグルミン又は２−アミノエタノール等との有機塩基塩；アスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン又はリジン等のアミノ酸との塩基塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩は塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩であり、特に塩酸塩又はナトリウム塩が好ましい。
本発明化合物は、溶媒和物を含むものであり、ここで化合物の「溶媒和物」とは、結晶やアモルファス等の固体状態又は溶液中において、本発明化合物が水、アルコール等の溶媒分子とファンデルワールス力や、静電的相互作用、水素結合、電荷移動結合、配位結合等の比較的弱い結合で結合したものを意味する。また、場合によっては、含水物や含アルコール物等の固体状態中に溶媒が取り込まれているものであってもよい。好ましい溶媒和物は水和物である。
化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。本発明に係る一般式（１）におけるＲＡで表される置換基、及びＲＢで表される置換基は、プロドラッグを指向した置換基であり、−ＣＯＲＡ及び／又は−ＯＲＢは生体内で−ＣＯ２Ｈ及び／又は−ＯＨに変換される置換基である。
尚、本発明における「環Ｖ」とは、式（１）中の、
2004094362.tif 000025
（式中、Ｘ１は前記と同義である。）で表される環のことであり、「環Ｗ」とは、式（１）中の、
2004094362.tif 000026
（式中、Ｘ２は前記と同義である。）で表される環のことである。
「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値」は、本明細書の試験例１に記載されている方法により測定された値である。
「代謝酵素Ｐ４５０」は動物に存在するシトクロムＰ４５０を指すが、ヒト肝臓での薬物代謝における寄与の高い分子種として、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４が挙げられる。
「代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値」は、本明細書の試験例４に記載されている方法により測定された値である。
「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が、代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値の１０倍以上」、「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が、代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値の１００倍以上」とは、上記「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値」及び「代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値」を比較して算出した倍率である。
「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が０．１μＭ以下」とは、上記「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値」が０．１μＭ以下であることである。
「代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値が１０μＭ以上」、「代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値が１μＭ以上」とは、上記「代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値」がそれぞれ１０μＭ以上、１μＭ以上であることである。
本発明に係る一般式（１）で表される化合物は、種々の異性体、例えば光学異性体、立体異性体、幾何異性体、互変異性体等が存在し得る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそれらの混合物が包含される。
本発明に係る一般式（１）で示される化合物において、
Ｒ１は、好ましくは水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基であり、より好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基であり、特に好ましくは水酸基である。
Ｒ２及びＲ３は、好ましくは水素原子、水酸基、ハロゲン原子（特に好ましくは塩素原子、フッ素原子）、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基（特に好ましくはＣ１−４アルキルカルボニルアミノ基）、ハロＣ１−６アルキル基（特に好ましくはトリフルオロメチル基）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基（特に好ましくはＣ１−４アルコキシ基）、ハロＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（特に好ましくはヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基）、Ｃ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基（特に好ましくはＣ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−４アルキル基）、Ｃ１−６アルキル基（特に好ましくはＣ１−４アルキル基）、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（特に好ましくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基）またはフェニル基であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成する。Ｒ２として、より好ましくは水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはニトロ基であり、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくはＣ１−４アルキル基である。Ｒ３として好ましくは水素原子である。
Ｘ１は、好ましくは−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ＝Ｎ−であり、特に好ましくは−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｘ２は、好ましくは−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚは、好ましくは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１−、−（ＣＨ２）ｍ２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ２−、−（ＣＨ２）ｍ３−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｍ３−、Ｃ１−４アルキレンまたはＣ２−４アルケニレンであり、
ｍ１、ｍ２及びｍ３は、それぞれ、好ましくは０又は１であり、
Ｚにおけるアルキレンは、好ましくはメチレンまたはエチレンであり、
Ｒ４は、好ましくはＣ１−６アルキル基またはシクロプロピル基であり、特に好ましくはメチル基等のＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ５は、好ましくは水素原子であり、
ｐは、好ましくは１であり、
Ｙは、好ましくは炭素原子であり、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子（特に好ましくは塩素原子、フッ素原子）、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。また、Ｒ６とＲ７がハロゲン原子及びＣ１−４アルキル基から選ばれる群よりなる基であり、且つＲ８が水素原子である場合が特に好ましい。
Ｒ６及びＲ７は、
2004094362.tif 000027
又は
2004094362.tif 000028
の置換位置が好ましい。
本発明に係る一般式（１）で示される化合物において、ｎが１の場合、例えば、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１−、−（ＣＨ２）ｍ２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ２−、−（ＣＨ２）ｍ３−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｍ３−、Ｃ１−４アルキレン基またはＣ２−４アルケニレン基であり、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３が、それぞれ０乃至２の整数であり、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ５が、水素原子であり、
ｐが、１であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましく、中でも
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−４アルコキシ基、特に水酸基、メトキシ基またはエトキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基（特にＣ１−４アルキルカルボニルアミノ基）、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基（特にメトキシ基）、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基またはフェニル基であるか、あるいはＲ２及びＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１及びＸ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１−、−（ＣＨ２）ｍ２−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ２−、−（ＣＨ２）ｍ３−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｍ３−、Ｃ１−４アルキレン基（特にメチレンまたはエチレン）またはＣ２−４アルケニレン基であり、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３が、０又は１であり
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基またはシクロプロピル基、特にＣ１−４アルキル基（メチル基等）であり、
Ｒ５が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子であり、かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子、フッ素原子）、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましい。
また、本発明に係る一般式（１）で示される化合物において、ｎが１の場合、例えば、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）またはＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基）であり、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、ｍ１が、０または１であり、
Ｒ４が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）またはＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル基）であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様がより好ましく、中でも、
Ｒ１が、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、特に水素原子、メトキシ基またはエトキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキル基（特にメチル基）であり、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、ｍ１が、０または１であり、
Ｒ４が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子であり、かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、Ｃ１−４アルキル基（特にメチル基）であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましい。
本発明に係る一般式（１）で示される化合物において、ｎが０の場合、例えば、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましく、中でも
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−４アルコキシ基、特に水酸基、メトキシ基またはエトキシ基であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一または異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基（特にＣ１−４アルキルカルボニルアミノ基）、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基（特にメトキシ基）、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−４アルケニル基またはＣ１−４アルコキシ−カルボニル基であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基またはシクロプロピル基、特にＣ１−４アルキル基（メチル基等）であり、
Ｒ５が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子であり、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましい。
また、本発明に係る一般式（１）で示される化合物において、ｎが０の場合、例えば、
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基（好ましくはアセチルアミノ基）、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル基）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（好ましくはヒドロキシメチル基）、Ｃ２−６アルケニル基（好ましくは２−メチル−１−プロペニル基）、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（好ましくはジメチルアミノ基）またはニトロ基であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ４が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子であり、かつ、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチル基、エチル基）またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）であるか、あるいは隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様がより好ましく、中でも
Ｒ１が、水酸基またはＣ１−４アルコキシ基（特にメトキシ基、エトキシ基）であり、
Ｒ２及びＲ３が、同一または異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、アミノ基、Ｃ１−７アシルアミノ基（特にＣ１−４アルキルカルボニルアミノ基（例えばアセチルアミノ基））、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基（特にメトキシ基）、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基（特にヒドロキシメチル基）、Ｃ１−４アルキル基（特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、イソブチル基）、Ｃ２−４アルケニル基（特に２−メチル−１−プロペニル基）、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基（特にアセチルカルボニル基）、ベンジル基またはフェニル基であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ１が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ２が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ４が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ５が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子であり、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、Ｃ１−４アルキル基（特にメチル基）またはＣ１−４アルコキシ基（特にメトキシ基）であるか、隣接するＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましい。
本発明に係る一般式（１）の化合物は、下記式（１’）
2004094362.tif 000029
（式中、各記号は式（１）における各記号と同義である）
で表される立体配置を有するのが好ましい。
ｎ＝０である場合の好適な具体例を以下に示す。尚、化合物名の前に付した数字は実施例番号に対応する。
１−１
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−４
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−５
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−８
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−５−カルボン酸
１−１０
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３，５−ジカルボン酸メチル
１−１１
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１２、１−１３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１４
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１５、１−１６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−５−カルボン酸
１−１８
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１９
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２０
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２１
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−２２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２４
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２５
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
１−２７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
１−２８
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−２９
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−３０
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−３１
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−３２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸
１−３３
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−３４
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸
１−３５
２−クロロ−６−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸
１−３６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸
１−３７
２，３−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−３８
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸
１−３９
２−クロロ−６−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸
１−４０
３，５−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−４１
２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−ｍ−テルフェニル−４’−カルボン酸
１−４２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，３−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
１−４３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３，５−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
１−４４
４−（ヒドロキシメチル）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸
１−４５
３−イソブチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−４６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソブチルビフェニル−４−カルボン酸
１−４７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
１−４８
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（２−メチル−１−プロペニル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−４９
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
１−５０
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
１−５１
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−５２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸
１−５３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（１−メチルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−５４
２−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−５５
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−５６
４−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸
１−５７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−５８
６−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸
１−５９
３−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−６０
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−６１
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−６２
２−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−６３
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−６４
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
１−６５
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
１−６６
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−６７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
１−６８
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−６９
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ニトロビフェニル−４−カルボン酸
１−７０
３−アミノ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−７１
３−（アセチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−７２
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−７３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−７４
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸
１−７５
２，６−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−７６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，６−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
１−７７
３−（ジメチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−７８
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸
１−７９
３−ベンジル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−８０
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
１−８１
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
１−８２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
１−８３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−８４
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−８５
４−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸
１−８６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−メチルビフェニル−３−カルボン酸
１−８７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−８９
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９０
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９１
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（５−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（５−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９４
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９５
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−メチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９８
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９９
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１００
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１０１
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
１−１０２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−モルホリノビフェニル−４−カルボン酸
１−１０３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸
１−１０４
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１０６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−１０７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−カルボキシルビフェニル−４−カルボン酸
ｎ＝１である場合の好適な具体例を以下に示す。
２−１
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−２
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸
２−３
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル
２−４
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−５
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（キノリン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−６
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−７
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−８
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−９
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸
２−１０
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸
２−１１
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸
２−１２
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸
２−１３
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸
２−１４
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸
２−１５
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸
２−１６
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸
２−１７
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルフィニル］安息香酸
２−１８
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルホニル］安息香酸
２−１９
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルアミノ］メチル］安息香酸
２−２０
２−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
２−２１
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
２−２２
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
２−２３
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
２−２４
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
２−２５
３−フルオロ−４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
２−２６
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］−３−メチル安息香酸
２−２７
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸
２−２８
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−ニトロ安息香酸
２−２９
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−ニトロ安息香酸
２−３０
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−クロロ安息香酸
２−３１
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−クロロ安息香酸
２−３２
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−トリフルオロメチル安息香酸
２−３３
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−トリフルオロメチル安息香酸
２−３４
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−フルオロ安息香酸
２−３５
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−３６
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−５−メチル安息香酸
本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、化合物それ自体（遊離体）、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体があるが、好ましい形態は、遊離体、化合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、特に好ましくは化合物の塩である。
本発明化合物はプロドラッグの形態でも用いることができる。その場合、例えば一般式（１）で表される化合物のＲ１が水酸基である化合物を、Ｒ１がＲＡ、即ち、Ｃ１−６アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−またはＯＨ−ＮＨ−に変換した化合物、及び／又はＲ５が水素原子である化合物をＲ５がＲＢ、即ち、カルボキシル基で置換されてもよいＣ１−７アシル基に変換した化合物がプロドラッグとして用いられる。
本発明化合物を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬は、他の骨粗鬆症治療薬と併用することができる。他の骨粗鬆症治療薬としては、例えば、カルシウム剤（乳酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｌａｃｔａｔｅ）、グルコン酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｐａｒｔａｔｅ）、塩化カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リン酸水素カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等が挙げられる。）、ビタミンＤ製剤（アルファカルシドール（Ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（Ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、マキサカルシトール（Ｍａｘａｃａｌｃｉｔｏｌ）、ファレカルシトリオール（Ｆａｌｅｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）等が挙げられる。）、ビタミンＫ製剤（メナテトレノン（Ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ）等が挙げられる。）、女性ホルモン製剤（エストラジオール（Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストリオール（Ｅｓｔｒｉｏｌ）等が挙げられる。）、エストロゲンアンタゴニスト製剤（ラロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）等が挙げられる。）、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤（テリパラチド（Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）、ＰＴＨ（１−８４）等が挙げられる。）、カルシトニン製剤（エルカトニン（Ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｓａｌｍｏｎ）等が挙げられる。）、ビスホスホネート製剤（アレンドロン酸ナトリウム水和物（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、リセドロン酸ナトリウム水和物（Ｓｏｄｉｕｍ  ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｈｙｄｒａｔｅ）、エチドロン酸二ナトリウム（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、パミドロン酸二ナトリウム（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、インカドロン酸二ナトリウム（Ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｄｏｄｉｕｍ）等が挙げられる。）、イプリフラボン製剤（イプリフラボン（Ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ））、その他骨粗鬆症治療剤、例えばラネル酸ストロンチウム（Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ  Ｒａｎｅｌａｔｅ）、ＷＮＴ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、オステオポンチン（Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）、スタチン製剤（Ｓｔａｔｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、Ｐｙｋ２阻害剤、オステオプロテジェリン（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）などが挙げられる。本発明化合物および他の骨粗鬆症治療薬を含有する骨粗鬆症治療薬は、骨粗鬆症患者に有効量投与することができる。
カルシウム受容体拮抗薬は、そのカルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が、代謝酵素Ｐ４５０、特にＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値の１０倍以上であるのが好ましく、１００倍以上であるのがより好ましい。
また、カルシウム受容体拮抗薬は、そのカルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素Ｐ４５０、特にＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値が１μＭ以上である場合が好ましく、カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ５０値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素Ｐ４５０、特にＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ５０値が１０μＭ以上である場合がより好ましい。
次に、本発明に係る一般式（１）で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。本発明化合物を構築するに際し、構築順序は適宜行い易い部位から行えばよい。また、各工程において、反応性官能基がある場合は適宜保護、脱保護を行えばよく、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。
各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
以下に、ｎが０の場合と１の場合に分けて化合物（１）の製造方法を説明する。
＜ｎ＝０の場合の製造方法＞
2004094362.tif 000030
（式中、Ｒ１’はＣ１−６アルコキシ基を表し、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ同一または異なって、ハロゲン原子（前記と同義）又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｌ１は脱離基、例えばハロゲン原子（前記と同義）又は３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。）
第１Ａ工程
化合物（ＩＡ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、０℃乃至室温で化合物（ＩＩＡ）と反応させることにより、化合物（ＩＩＩＡ）が得られる。この場合、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の硫酸水素アルキルアンモニウムを加えることができる。
用いる試薬や脱離基の選択により、立体選択的な反応が行える。
例えば、化合物（ＩＡ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下、（Ｒ）−グリシジルメシレートと反応させることにより、化合物（ＩＩＩＡ）が得られる。
第２Ａ工程
この工程は、化合物（ＩＩＩＡ）又は（ＩＶＡ）から鈴木カップリングにより化合物（ＶＡ）を得る工程である。
化合物（ＩＶＡ）を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）および酢酸カリウム等の塩基を用いて、ビスピナコレートジボロンと皮応させて、化合物（ＩＩＡ）のボロン酸エステルを得、これをトルエン、エタノール、ベンゼン、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、水等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などのパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を用いて、化合物（ＩＩＩＡ）と反応させることにより、化合物（ＶＡ）が得られる。
あるいは、第１Ａ工程で得られる化合物（ＩＩＩＡ）を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などのパラジウム触媒、酢酸カリウムおよびビスピナコレートジボロンと反応させて化合物（ＩＩＩＡ）のボロン酸エステルを得、これを、トルエン、エタノール、ベンゼン、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、水等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などのパラジウム触媒及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基を用いて、化合物（ＩＶＡ）と反応させることにより、化合物（ＶＡ）が得られる。
第３Ａ工程
第２Ａ工程で得られる化合物（ＶＡ）と化合物（ＶＩＡ）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等あるいはこれらの混合溶媒中、室温〜還流温度で反応させることにより、化合物（１−１）が得られる。この場合、過塩素酸リチウム等の過塩素酸アルカリを加えることが好ましい。
化合物（１−１）を常法にて加水分解することにより、Ｒ１’（Ｃ１−６アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。
第３Ａ工程で用いる化合物（ＶＩＡ）は種々の方法により、調製することができる。以下、化合物（ＶＩＡ）の調製方法について説明する。
化合物（ＶＩＡ）の調製方法１
2004094362.tif 000031
（式中、Ｘ３は、水素原子またはハロゲン原子（前記と同義）を表し、Ｒは、アルキル基（好ましくはメチル基、エチル基）を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。）
第４Ａ工程
化合物（ＸＡ）をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、化合物（ＸＩＡ）と反応させると、化合物（ＶＩＩＩＡ）が得られる。
第５Ａ工程
この工程は、化合物（ＶＩＩＩＡ）からリッター反応により化合物（ＶＩＩＡ）を得る工程であり、第４Ａ工程で得られる化合物（ＶＩＩＩＡ）を化合物（ＩＸＡ）及び酢酸中で、硫酸を加えて反応させると、化合物（ＶＩＩＡ）が得られる。
第６Ａ工程
第５Ａ工程で得られる化合物（ＶＩＩＡ）において、Ｘ３がハロゲン原子である場合には、ハロアセチル基を除去する際に通常使用する条件で当該工程を行えばよく、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中、チオウレアを用いて加熱下で反応させることによって、化合物（ＶＩＡ）が得られる。
また、Ｘ３が水素原子である化合物（ＶＩＩＡ）の場合には、アセチル基を除去する際に通常使用する条件で当該工程を行えばよく、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコール等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基を用いて加熱下で反応させることによって、化合物（ＶＩＡ）が得られる。
化合物（ＶＩＡ）の調製方法２
2004094362.tif 000032
（式中、Ｘ４はハロゲン原子（前記と同義）を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。）
第７Ａ工程
化合物（ＸＶＡ）をテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、マグネシウムと反応させることにより、化合物（ＸＩＶＡ）が得られる。
第８Ａ工程
第７Ａ工程で得られる化合物（ＸＩＶＡ）をテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、必要に応じてヨウ化銅を触媒として用いて、化合物（ＸＩＩＩＡ）と反応させると、化合物（ＸＩＩＡ）が得られる。
第８Ａ工程で得られる化合物（ＸＩＩＡ）は第５Ａ工程と同様な反応に付すことにより化合物（ＶＩＩＡ）が得られ、これを第６Ａ工程と同様な反応に付すことにより化合物（ＶＩＡ）が得られる。
化合物（ＶＩＡ）の調製方法３
2004094362.tif 000033
（式中、Ｘ５はハロゲン原子（前記と同義）を表し、ＲｈＯ２Ｃ−はベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。）
第９Ａ工程
化合物（ｉａ）を、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基及びヘキサメチルホスホラミド存在下、化合物（ｉｉａ）と反応させると、化合物（ｉｉｉａ）が得られる。
第１０Ａ工程
この工程は第９Ａ工程で得られる化合物（ｉｉｉａ）から、クルチウス転位により化合物（ｉｖａ）を得る工程である。化合物（ｉｉｉａ）を水、アセトン、メチルエチルケトン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下でクロロ炭酸エチル等のハロゲン化炭酸アルキルと反応させる。次いで、アジ化ナトリウムを反応させて得られた化合物を、加熱下で転位させ、次いで式：Ｒｈ−ＯＨ（式中、Ｒｈはベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を表す。）で表されるアルコールと反応させることにより、化合物（ｉｖａ）が得られる。
第１１Ａ工程
この工程は、第１０Ａ工程で得られる化合物（ｉｖａ）の−ＣＯ２Ｒｈ（式中、−ＣＯ２Ｒｈは前記と同義）を脱離する工程であり、アミノ基が−ＣＯ２Ｒｈで保護されている化合物を脱保護する際に通常用いられる方法で行えばよい。例えば、−ＣＯ２Ｒｈがベンジルオキシカルボニル基の場合、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒を用い、化合物（ｉｖａ）を水素添加反応に付すことによって化合物（ＶＩＡ）が得られる。また、例えば−ＣＯ２Ｒｈがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中、塩化水素、硫酸、臭化水素等の酸を用いて反応させることによって、化合物（ＶＩＡ）が得られる。
化合物（ＶＩＡ）の調製方法４（ｐ＝１）
2004094362.tif 000034
（式中、Ｘ６はハロゲン原子（前記と同義）を表し、その他の記号はそれぞれ前記と同義である。）
第１２Ａ工程
化合物（ｉｉｂ）をテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のテトラアルキルアンモニウムハライド及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン等のトリアルキルハロゲン化シラン存在下で化合物（ｉｂ）と反応させると、化合物（ｉｉｉｂ）が得られる。
第１３Ａ工程
第１２Ａ工程で得られる化合物（ｉｉｉｂ）を塩化チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化を行うと、化合物（ｉｖｂ）が得られる。この反応では用いるハロゲン化剤それ自体を溶媒として用いてもよいし、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒を用いてもよい。
第１４Ａ工程
第１３Ａ工程で得られる化合物（ｉｖｂ）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素等の触媒存在下で水素添加反応を行なうと、化合物（ｖｂ）が得られる。この反応では、若干圧力をかけることが好ましい。
第１５Ａ工程
第１４Ａ工程で得られる化合物（ｖｂ）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水等の溶媒中、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウム炭素等の触媒を用いて水素添加反応を行うことによって、化合物（ＶＩＡ）が得られる。この反応では、若干圧力をかけることが好ましい。また、化合物（ＶＩＡ）は上記溶媒中、鉄、塩化スズ等による還元反応によっても得られる。
化合物（ＶＩＡ）の調製方法５
2004094362.tif 000035
（式中、Ｐｈはフェニル基を示し、その他の記号はそれぞれ前記と同義である。）
第１６Ａ工程
化合物（ｉｃ）を、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、水、塩化メチレン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等あるいはこれらの混合溶媒中、室温〜還流温度で化合物（ｉｉｃ）と反応させることにより、化合物（ｉｉｉｃ）が得られる。
第１７Ａ工程
化合物（ｉｖｃ）を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等あるいはこれらは混合溶媒中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなどの存在下、第１６Ａ工程で得られる化合物（ｉｉｉｃ）と反応させることにより、化合物（ｖｃ）が得られる。
第１８Ａ工程
第１７Ａ工程で得られる化合物（ｖｃ）を第１５Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＶＩＡ）が得られる。
＜ｎが１の場合の製造方法＞
Ｚが−Ｏ−である場合
2004094362.tif 000036
（式中、Ｘ７はハロゲン原子（前記と同義）を表し、その他の記号はそれぞれ前記と同義である。）
第１Ｂ工程
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどあるいはこれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、化合物（ＩＢ）と化合物（ＩＩＢ）を室温〜還流温度で反応させることにより、化合物（ＩＩＩＢ）が得られる。
第２Ｂ工程
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノールなどあるいはこれらの混合溶媒中、第１Ｂ工程で得られる化合物（ＩＩＩＢ）を、−１０℃乃至室温で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤により還元することによって、化合物（ＩＶＢ）が得られる。また、化合物（ＩＩＩＢ）を、Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン、（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン等の不斉還元剤を用いた還元反応や、ジクロロ［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］［（Ｓ）−１，１’−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン］ルテニウム（ＩＩ）等のルテニウム錯体及びカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いた不斉水素化反応に付すことにより、立体選択的に反応が進行し、化合物（ＩＶＢ）のＲ体が得られる。
第３Ｂ工程
第２Ｂ工程で得られる化合物（ＩＶＢ）と化合物（ＩＩＡ）を、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＶＢ）が得られる。
第４Ｂ工程
第３Ｂ工程で得られる化合物（ＶＢ）と化合物（ＶＩＡ）を、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（１−２）が得られる。
化合物（１−２）を常法にて加水分解することにより、Ｒ１’（Ｃ１−６アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒中、水酸化ナトリウムを用いて化合物（１−２）を加水分解する。
ＺがＣ２−４アルケニレン基である場合
2004094362.tif 000037
（式中、Ｚ１はＣ２−４アルケニレン基（ＺにおけるＣ２−４アルケニレン基と同義）であり、Ｘ７はハロゲン原子（前記と同義）であり、その他の記号は前記と同義である。）
第５Ｂ工程
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基及び、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン又はトリフェニルホスフィン存在下、ジアセトキシパラジウム、ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒を用いて、化合物（ＶＩＢ）と化合物（ＶＩＩＢ）を室温〜還流温度で反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩＢ）が得られる。
第５Ｂ工程で得られる化合物（ＶＩＩＩＢ）を第４Ｂ工程と同様な工程に付すことにより、ＺがＣ２−４アルケニレン基である化合物（１−９）が得られる。
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ２−ＮＨ−である場合
2004094362.tif 000038
（式中、Ｐｒｏ１はアミノ保護基（例えば、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）を示し、Ｐｒｏ２は水酸基の保護基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基など）を示し、Ｘ８はハロゲン原子（前記と同義）を示し、その他の記号は前記と同義である。）
第６Ｂ工程
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどあるいはこれらの混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどを用いて、化合物（ＩＸＢ）を反応させることにより、化合物（ＸＢ）が得られる。
第７Ｂ工程
第６Ｂ工程で得られる化合物（ＸＢ）と化合物（ＩＩＡ）を、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＩＢ）が得られる。
第８Ｂ工程
第７Ｂ工程で得られる化合物（ＸＩＢ）と化合物（ＶＩＡ）を、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩＢ）が得られる。
第９Ｂ工程
テトラヒドロフラン、エタノール、水、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒中、鉄および塩化アンモニウムを用いて化合物（ＸＩＩＢ）を反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩＢ）が得られる。
第１０Ｂ工程
第９Ｂ工程で得られる化合物（ＸＩＩＩＢ）のアミノ基を常法にて保護することにより、化合物（ＸＩＶＢ）が得られる。例えば、アミノ基をトリフルオロアセチル基で保護する場合、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロ酢酸無水物（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）と反応させる。
第１１Ｂ工程
第１０Ｂ工程で得られる化合物（ＸＩＶＢ）の水酸基を常法にて保護することにより、化合物（ＸＶＢ）が得られる。例えば、水酸基をアセチル基で保護する場合、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、無水酢酸と反応させる。
第１２Ｂ工程
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、第１１Ｂ工程で得られる化合物（ＸＶＢ）と化合物（ＸＶＩＢ）を反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＢ）が得られる。
第１３Ｂ工程
第１２Ｂ工程で得られる化合物（ＸＶＩＩＢ）を常法にて脱保護することにより、化合物（１−３）が得られる。例えば、アミノ基がトリフルオロアセチル基で保護され、水酸基がアセチル基で保護されている場合、テトラヒドロフラン−メタノール中、水酸化ナトリウム存在下で反応させる。
Ｚが−ＣＯＮＨ−である場合
2004094362.tif 000039
（式中、Ｘ９はハロゲン原子（前記と同義）を示し、その他の記号は前記と同義である。）
第１４Ｂ工程
第９Ｂ工程で得られる化合物（ＸＩＩＩＢ）を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（ＸＶＩＩＩＢ）と反応させることにより、化合物（１−４）が得られる。
化合物（１−４）を常法にて加水分解することにより、Ｒ１’（Ｃ１−６アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒中、水酸化ナトリウムを用いて化合物（１−４）を加水分解する。
Ｚが−Ｓ−である場合
2004094362.tif 000040
（式中、各記号は前記と同義である。）
第１５Ｂ工程
化合物（ＩＸＸＢ）と化合物（ＩＩＢ）を、第１Ｂ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＢ）が得られる。原料として、式
2004094362.tif 000041
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表わされる化合物を用いる場合、予め−ＣＯ２Ｈ基を−ＣＯＲ１’基に変換して化合物（ＩＸＸＢ）を調製する。例えば、メタノール、エタノール等のＣ１−６アルコール中、濃硫酸を用いて変換することができる。
第１６Ｂ工程
第１５Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＢ）と化合物（ＸＩＡ）を、第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＢ）が得られる。
第１７Ｂ工程
第１６Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＩＢ）と化合物（ＩＩＡ）を、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＩＢ）が得られる。
第１８Ｂ工程
第１７Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＩＩＢ）と化合物（ＶＩＡ）を、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（１−５）が得られる。
化合物（１−５）を常法にて加水分解することにより、Ｒ１’（Ｃ１−６アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、テトラヒドロフラン、メタノールなどあるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
ＺがＣ１−４アルキレン基である場合
2004094362.tif 000042
（式中、Ｚ２はＣ１−４アルキレン基（ＺにおけるＣ１−４アルキレン基と同義）であり、各記号は前記と同義である。）
第１９Ｂ工程
化合物（ＩＩＩＡ）を化合物（ＸＸＩＩＩＢ）と、第２Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＶＢ）が得られる。
第２０Ｂ工程
第１９Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＩＶＢ）を化合物（ＶＩＡ）と、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（１−６）が得られる。
化合物（１−６）を常法にて加水分解することにより、Ｒ１’（Ｃ１−６アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、化合物（１−６）を、テトラヒドロフラン、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−である場合１
2004094362.tif 000043
（式中、Ｚ３は−（ＣＨ２）ｍ１−（ここでいうｍ１は、Ｚにおけるｍ１と同義）であり、Ｘ１０はハロゲン原子（前記と同義）であり、その他の記号は前記と同義である。）
第２１Ｂ工程
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、化合物（ＸＸＶＢ）を化合物（ＸＸＶＩＢ）と反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩＩＢ）が得られる。
第２２Ｂ工程
第２１Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＶＩＩＢ）を化合物（ＩＩＡ）と、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＶＩＩＩＢ）が得られる。
第２３Ｂ工程
第２２Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩＢ）を化合物（ＶＩＡ）と、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（１−７）が得られる。
化合物（１−７）を常法にて加水分解することにより、Ｒ１’（Ｃ１−６アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、化合物（１−７）を、テトラヒドロフラン、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
光学活性な化合物（ＸＸＶＢ）を用いることもでき、光学活性な化合物（ＸＸＶＢ）は、以下のような方法にて製造することができる。
2004094362.tif 000044
（式中、Ｐｒｏ３はＰｒｏ２と同義であり、その他の記号は前記と同義である。）
第２４Ｂ工程
化合物（ｉｄ）を、常法にて水酸基を保護することにより、化合物（ｉｉｄ）が得られる。例えば、水酸基をベンジル基で保護する場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ベンジルハライド（例えば、ベンジルブロマイド）と反応させる。
第２５Ｂ工程
第２４Ｂ工程で得られる化合物（ｉｉｄ）を、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ボランジメチルスルフィド錯塩の存在下、化合物（ｉｉｉｄ）と反応させることにより、化合物（ｉｖｄ）が得られる。
第２６Ｂ工程
第２５Ｂ工程で得られる化合物（ｉｖｄ）を、常法にて脱保護することにより、光学活性な化合物（ＸＸＶＢ）が得られる。例えば、水酸基がベンジル基で保護されている場合、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素存在下、水素添加する。
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−である場合２
2004094362.tif 000045
（式中、Ｐｒｏ４はＰｒｏ２と同義であり、その他の記号は前記と同義である。）
第２７Ｂ工程
化合物（ＸＸＩＸＢ）を化合物（ＩＩＡ）と、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＢ）が得られる。
第２８Ｂ工程
第２７Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＸＢ）を化合物（ＶＩＡ）と、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩＢ）が得られる。
第２９Ｂ工程
第２８Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＸＩＢ）を、常法にて脱保護反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩＩＢ）が得られる。例えば、化合物（ＸＸＸＩＢ）の水酸基が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護されている場合、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン中、テトラブチルアンモニウムハライド（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライドなど）およびＭＳ４Ａの存在下で脱保護する。
第３０Ｂ工程
第２９Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＸＩＩＢ）を化合物（ＸＸＶＩＢ）と、第２１Ｂ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（１−７）が得られる。
化合物（１−７）を常法にて加水分解することにより、Ｒ１’（Ｃ１−６アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、化合物（１−７）を、テトラヒドロフラン−メタノール中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
第２７Ｂ工程は光学活性な化合物（ＸＸＩＸＢ）を用いて行うこともでき、例えば、化合物（ｉｄ）を、第２４Ｂ工程および第２５Ｂ工程に付すことにより、光学活性な化合物（ＸＸＩＸＢ）が得られる。例えば、水酸基が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護された光学活性な化合物（ＸＸＩＸＢ）を所望の場合は、第２４Ｂ工程において、クロロホルム中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、化合物（ｉｄ）を２−（トリメチルシリル）エトキシメチルハライド（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド）と反応させる。
本発明において、化合物（１）中、Ｒ１がＲＡ、特にＲＣ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−である化合物を所望の場合、Ｒ１が水酸基である化合物（１）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、ＲＣ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｌ２（Ｌ２はハロゲン原子等の脱離基を表す。）と反応させることにより、Ｒ１がＲＣ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−である化合物（１）が得られる。
また、Ｒ１がＲＡ、特にＯＨ−ＮＨ−である化合物を所望の場合、Ｒ１が水酸基である化合物（１）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）等の縮合剤及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノピリジン等の添加剤存在下、トリメチルシリルオキシアミンと反応させる。次いで、上記溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリドを作用させることにより、Ｒ１がＯＨ−ＮＨ−である化合物（１）が得られる。
Ｒ５がＲＢである化合物（１）の製造方法は、例えば、下式で示すように、第３Ａ工程で得られる化合物（１−１）を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、無水酢酸、無水コハク酸、無水マレイン酸等の酸無水物またはハロゲン化アシルと反応させることにより、化合物（１−８）が得られる。
2004094362.tif 000046
（式中、各記号は前記と同義である。）
一般式（１）で表される化合物の塩を所望の場合、公知の方法を用いることができる。例えば、酸付加塩を所望の場合、一般式（１）で表される化合物を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン又はクロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の酸を溶解した上記溶媒を加えて析出する結晶を濾取するか、減圧濃縮すればよい。更に、混合溶媒を用いて塩の結晶を得る場合、化合物を溶解力の高い溶媒に溶解させ、所望の酸を溶解した上記溶媒を加えた後、溶解力の低い溶媒を加えて析出する結晶を濾取することが好ましい。
また、塩基塩を所望の場合、一般式（１）で表される化合物を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の塩基を当量溶解した上記溶媒を加えて析出する固体を濾取するか、減圧濃縮すればよい。更に、混合溶媒を用いて塩の結晶を得る場合、化合物を溶解力の高い溶媒に溶解させ、所望の塩基を溶解した上記溶媒を加えた後、溶解力の低い溶媒を加えて析出する結晶を濾取することが好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物の酸付加塩を遊離体にする場合、一般式（１）で表される化合物の酸付加塩を炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の水溶液に加え、水溶液のｐＨを中性〜弱酸性にした後、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はトルエン等の溶媒との２層系で分配することによって、一般式（１）で表される化合物の遊離体が得られる。
また、一般式（１）で表される化合物の塩基塩を遊離体にする場合、一般式（１）で表される化合物の塩基塩の水溶液に塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸等の酸の水溶液を加えて析出する固体を濾取するか、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はトルエン等の溶媒との２層系で分配することによって、一般式（１）で表される化合物の遊離体が得られる。
また、光学活性体の塩を所望の場合、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水等あるいはこれらの混合溶媒に懸濁させ、加熱して溶解させた後、冷却することによって結晶を析出させる。そうして得られる結晶を用いて、上述した方法により、塩の結晶を得ることができる。
かくして得られる本発明に係る一般式（１）で示される化合物は優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。本発明化合物を骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症、パーキンソン病、痴呆等の治療薬として用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与される。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処置時間等により異なるが、通常成人一人当たり０．０１ｍｇ乃至１０ｇの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非経口投与される。
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。また、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。また、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。また、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。また、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、化合物それ自体（遊離体）、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体があるが、好ましい形態は、遊離体、化合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、特に好ましくは化合物の塩である。
【実施例】  本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物及びその製造方法を、以下の実施例によって具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの実施例に限定されるものでないことは勿論である。
実施例１−１
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
工程１
（２Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−（２−ブロモフェニル）エトキシ）メチル］オキシラン
2004094362.tif 000047
（１Ｒ）−（２−ブロモフェニル）エタノール（３０．０ｇ）及び（Ｒ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネート（５０．３ｇ）をジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（７．７６ｇ、６０％油性）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液（６００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して、表記化合物（３２．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．５３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１０（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６２−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．１２（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）．
工程２
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
2004094362.tif 000048
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（７５．０ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（１０ｍｌ）を加えて、２０時間加熱還流させた。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮して得られた残渣に水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表記化合物（７８．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）８．２０（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．
工程３
３−メチル−２’−［（１Ｒ）−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］ビフェニル−４−カルボン酸メチル
2004094362.tif 000049
工程２で得られた４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（９．１６ｇ）をジメチルスルホキシド（１２０ｍｌ）に溶解させ、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）（１．４６ｇ）、酢酸カリウム（１１．８ｇ）、ビスピナコレートジボロン（１１．２ｇ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製した化合物をトルエン（８０ｍｌ）及びエタノール（８０ｍｌ）に溶解させ、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）（１．１７ｇ）及び工程１で得られた（２Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−（２−ブロモフェニル）エトキシ）メチル］オキシラン（１０．５ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液を加え、さらに２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加えて３時間加熱還流させた。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表記化合物（８．９３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．４３−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．１８−７．１３（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．４５（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
工程４
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸メチル
2004094362.tif 000050
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸（１０５．３ｇ）をメタノール（７４０ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（９．９ｍｌ）を加えて８５℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表記化合物（１１４．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．１４−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９３（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），２．２５−２．２４（３Ｈ，ｓ）．
工程５
１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
2004094362.tif 000051
工程４で得られた（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸メチル（１１４．２ｇ）をテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解させ、０℃でアルゴン気流中１Ｍ−臭化メチルマグネシウム（１．５６Ｌ）を滴下した。その後室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５５ｍｌ）を滴下した後、硫酸マグネシウム（２８０ｇ）を加えた。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、表記化合物（１３０．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．１１−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．８６（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ）．
工程６
２−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド
2004094362.tif 000052
工程５で得られた１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（１３０．１ｇ）を、クロロアセトニトリル（１３９ｍｌ）及び酢酸（１１５ｍｌ）に溶解させ、氷冷下で濃硫酸（３３．４ｍｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、氷冷下で４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を滴下し、トルエンで２回、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１０％食塩水で２回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物（１３１．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．１０−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｓ）．
工程７
（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）アミン
2004094362.tif 000053
工程６で得られた２−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド（１３１．６ｇ）を酢酸（２００ｍｌ）及びエタノール（１Ｌ）に溶解させ、チオウレア（４６．６ｇ）を加えて１００℃で終夜攪拌した。
反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に４Ｎ−水酸化ナトリウム（３００ｍｌ）を加えてトルエンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル（１Ｌ）に溶解させ、氷冷下で４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液（２５５ｍｌ）を滴下した。一時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をトルエンと４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液の混合液に加えた。トルエン層を分離し、水で２回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物（５７．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．１１−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８２（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．１１（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）１８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
2004094362.tif 000054
工程３で得られた３−メチル−２’−［（１Ｒ）−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］ビフェニル−４−カルボン酸メチル（２．２６ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解させ、工程７で得られた（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）アミン（１．３８ｇ）及び過塩素酸リチウム（８１５ｍｇ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表記化合物（３．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．７７（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．５４（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
2004094362.tif 000055
工程８で得られた２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（３．３７ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ−水酸化ナトリウム（１３．５ｍｌ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣を水で希釈し、１０％クエン酸水溶液を加えて中和した。生成した白色沈殿物を濾過し、これを乾燥させることにより、表記化合物（３．０６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．１３（４Ｈ，ｍ），６．９７−６．８９（２Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．８５−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｓ），２．６３−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１−２
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
工程１
１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−メチルアリル）ベンゼン
2004094362.tif 000056
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）にマグネシウム（２．４３ｇ）及びヨウ素（１０ｍｇ）を加え、更に４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（２１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下して、室温で１時間攪拌し、グリニヤー試薬を調製した。反応液を氷冷し、ヨウ化銅（１．９０ｇ）を加え、３−クロロ−２−メチル−１−プロペン（１４．８ｍｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）を加えた後、室温で２０分間攪拌し、硫酸マグネシウム（４０ｇ）を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた残渣にヘキサン（１００ｍｌ）を加えた。不溶物を濾別し、減圧濃縮することにより、表記化合物（１６．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．４０−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ）．
工程２
２−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド
2004094362.tif 000057
工程１で得られた１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−メチルアリル）ベンゼン（１６．９ｇ）より、実施例１−１の工程６と同様にして、表記化合物（１０．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．８Ｈｚ）６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｓ），１．３６（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミン
2004094362.tif 000058
工程２で得られた２−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド（１０．１ｇ）より、実施例１−１の工程７と同様にして、表記化合物（６．９０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＨＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ）６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
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実施例１−１の工程３で得られた３−メチル−２’−［（１Ｒ）−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］ビフェニル−４−カルボン酸メチル（２４８ｍｇ）及び工程３で得られた１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミン（１７０ｍｇ）より、実施例１−１の工程８と同様にして、表記化合物（４１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９８−６．８８（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
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工程４で得られた２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（４１３ｍｇ）より、実施例１−１の工程９と同様にして、表記化合物（３４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．０３（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．８１−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｓ），２．６０−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１−３〜１−１１０
実施例１−１および１−２に基づいて、実施例１−３〜１−１１０を得た。結果を表１および表２〜４４に示す。
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実施例２−１
４−［２−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
工程１
４−（２−アセチルフェノキシ）安息香酸メチル
2004094362.tif 000105
２’−フルオロアセトフェノン（１０．６ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１１．７ｇ）及び炭酸カリウム（１１．２ｇ）をジメチルアセトアミド（７０ｍｌ）に懸濁させ、１４０℃で１日攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製し、表記化合物（８．６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０１−６．９８（３Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
工程２
４−［２−（（１Ｒ）−ヒドロキシエチル）フェノキシ］安息香酸メチル
2004094362.tif 000106
工程１で得られた４−（２−アセチルフェノキシ）安息香酸メチル（３．０ｇ）、ジクロロ［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］［（Ｓ）−１，１’−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン］ルテニウム（ＩＩ）（６８ｍｇ）及びカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（３０１ｍｇ）をイソプロパノール（３０ｍｌ）に懸濁させ、室温で４．５時間中圧水素添加（３．０ｋｇｆ／ｃｍ２）した。反応混合物に水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）及びメタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、４Ｎ−水酸化リチウム（１５ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ−塩酸（１２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（１４２ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２．４９ｇ）を加えて、２６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜４：１）にて精製して、表記化合物（２．６３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９７−６．９１（３Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
工程３
４−［２−［（１Ｒ）−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］フェノキシ］安息香酸メチル
2004094362.tif 000107
工程２で得られた４−［２−（（１Ｒ）−ヒドロキシエチル）フェノキシ］安息香酸メチル（３．６２ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させ、氷冷した後、水素化ナトリウム（４７１ｍｇ、６０％油性）を加えて３分間攪拌した。次いで、（Ｒ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネート（３．６２ｇ）及びジメチルスルホキシド（３ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液（８０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）にて精製して、表記化合物（３１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．９０（３Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
工程４
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸メチル
2004094362.tif 000108
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸（１０５．３ｇ）をメタノール（７４０ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（９．９ｍｌ）を加えて８５℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表記化合物（１１４．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．１４−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９３（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），２．２５−２．２４（３Ｈ，ｓ）．
工程５
１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
2004094362.tif 000109
工程４で得られた（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸メチル（１１４．２ｇ）をテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解させ、０℃でアルゴン気流中１Ｍ−臭化メチルマグネシウム（１．５６Ｌ）を滴下した。その後室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５５ｍｌ）を滴下した後、硫酸マグネシウム（２８０ｇ）を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表記化合物（１３０．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．１１−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．８６（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ）．
工程６
２−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド
2004094362.tif 000110
工程５で得られた１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（１３０．１ｇ）を、クロロアセトニトリル（１３９ｍｌ）及び酢酸（１１５ｍｌ）に溶解させ、氷冷下で濃硫酸（３３．４ｍｌ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、氷冷下で４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１６０ｍｌ）を滴下し、トルエンで２回、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１０％食塩水で２回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物（１３１．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．１０−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｓ）．
工程７
［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミン
2004094362.tif 000111
工程６で得られた２−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド（１３１．６ｇ）を酢酸（２００ｍｌ）及びエタノール（１Ｌ）に溶解させ、チオウレア（４６．６ｇ）を加えて１００℃で終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に４Ｎ−水酸化ナトリウム（３００ｍｌ）を加えてトルエンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル（１Ｌ）に溶解させ、氷冷下で４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液（２５５ｍｌ）を滴下した。一時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をトルエンと４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液の混合液に加えた。トルエン層を分離し、水で２回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物（５７．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．１１−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８２（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．１１（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）１８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８
４−［２−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル
2004094362.tif 000112
工程３で得られた４−［２−［（１Ｒ）−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］フェノキシ］安息香酸メチル（１０９ｍｇ）をトルエン（３ｍｌ）に溶解させ、工程７で得られた［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミン（８７ｍｇ）及び過塩素酸リチウム（５１ｍｇ）を順次加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表記化合物（１９３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．１Ｈｚ），７．３５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．００−６．８０（５Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２０−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１０−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．２０（９Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程９
４−［２−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
2004094362.tif 000113
工程８で得られた４−［２−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル（１８５ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ−水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水で希釈し、１０％クエン酸水溶液を加えて、析出した沈殿物を濾取することにより、表記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１０（１Ｈ，ｍ），７，０５−６．８５（５Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ）１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２−２
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸
工程１
４−（２−アセチルフェノキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル
2004094362.tif 000114
２’−フルオロアセトフェノン（１．３８ｇ）及び４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル（１．８２ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．４５ｇ）を加えて１００℃で１５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表記化合物（１．２５ｇ）を得た。
工程２
４−［２−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸メチル
2004094362.tif 000115
工程１で得られた４−（２−アセチルフェノキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（１．２４ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷した後、水素化ホウ素ナトリウム（３１２ｍｇ）を加えて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表記化合物（８３４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．７０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ），５．２５−５．１５（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
工程３
３−メトキシ−４−［２−［１−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］フェノキシ］安息香酸メチル
2004094362.tif 000116
工程２で得られた４−［２−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸メチル（６６０ｍｇ）より、実施例２−１の工程３と同様にして、表記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．７０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．７０（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９１（６Ｈ，ｓ），３．６０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．４０（３Ｈ，ｍ）．
工程４
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸メチル
2004094362.tif 000117
工程３で得られた３−メトキシ−４−［２−［１−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］フェノキシ］安息香酸メチル（１４６ｍｇ）、実施例２−１の工程７で得られた１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミン（８９ｍｇ）より、実施例２−１の工程８と同様にして、表記化合物（１８９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．６５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．００（３Ｈ，ｍ），６．８５−６．７０（４Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９０（６Ｈ，ｓ），３．８０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．４５−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．０５（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５４０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸
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工程４で得られた４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸メチル（１８０ｍｇ）より、実施例２−１の工程９と同様にして、表記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．０５−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．７０（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．９５−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０５（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２−３〜２−３６
実施例２−１および２−２に基づいて、実施例２−３〜２−３６を得た。結果を表４５〜６０に示す。
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［試験例］
次に、本発明化合物の生物活性について試験した。
試験例１
レポーター遺伝子を用いたカルシウム受容体に対する拮抗作用の評価
ラット副腎由来細胞株にルシフェラーゼｃＤＮＡ及びヒトカルシウム受容体ｃＤＮＡを導入し形質転換した細胞を用い、培地  ８０μｌ（０．５％透析ウマ血清及び０．２５％透析ウシ胎児血清含有Ｆ１２培地）中で培養した。被験化合物群には被験化合物０．１〜１００００μＭを含むジメチルスルホキシド溶液を培地で１００倍希釈したものを１ウェル当たり１０μｌづつ添加した（ジメチルスルホキシド終濃度  ０．１％）。被験化合物群と同様にコントロール群およびブランク群にはジメチルスルホキシドを培地で１００倍希釈したものを加えた。その後、ブランク群を除くすべてのウェルに５０ｍＭ塩化カルシウム含有培地を１ウェル当たり１０μｌづつ加えた（終濃度  ５ｍＭ）。ブランク群には培地のみを添加した。４時間培養した後、ルシフェラーゼ基質を添加し、フォトルミノメーターでルシフェラーゼ活性を測定した。得られた測定値より、阻害率（％）を以下の式にて求めた。
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これより５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を前記表１〜６０に示した。
試験例２
ＰＴＨ分泌促進作用
２０時間絶食させた５〜９週齢雄性ＳＤラット（日本チャールス・リバー）に被験化合物を溶媒（０．５％メチルセルロース水溶液）を用いて１ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物を投与１５分、３０分、６０分及び１２０分後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中のＰＴＨ濃度をラットＰＴＨ  ＥＬＩＳＡキット（アマシャムバイオサイエンス）で測定した。結果を表６１に示した。
また、比較例として下記化合物
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でも、用量３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇで同様の試験を行ったが、ＰＴＨ分泌促進作用は見られなかった。
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試験例３
ＰＴＨ分泌促進作用
２０時間絶食させた５〜９週齢雄性ＳＤラット（日本チャールス・リバー）に被験化合物を溶媒（０．５％メチルセルロース水溶液）を用いて１ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物を投与１５分及び３０分後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中のＰＴＨ濃度をラットＰＴＨ  ＥＬＩＳＡキット（アマシャム  バイオサイエンス）で測定した。結果を表６２に示した。
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試験例４
代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６阻害活性
代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害測定キット（ＢＤ  バイオサイエンス）を用い、キットの手順書に従い被験化合物の阻害活性を測定した。被験化合物無添加時の酵素活性を１００％として、５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を表６３及び表６４に示した。表中、「＞１０」は１０μＭ超を示す。
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試験例５
被験化合物とエストロゲンの併用投与における骨吸収及びＰＴＨ分泌に及ぼす影響
両側卵巣摘出術を施した１３週齢ラットを、コントロール群（Ａ群）、エストロゲン単独投与群（Ｂ群）、被験化合物単独投与群（Ｃ群）、被験化合物及びエストロゲン併用投与群（Ｄ群）の４群に分けた。また、偽手術群についても、１群設定した（Ｅ群）。エストロゲンを投与する群（Ｂ群及びＤ群）については、エストラジオールを５％ベンジルアルコール・コーン油に溶解させ、１０μｇ／ｋｇの用量で皮下投与した。エストロゲンを投与しない群（Ａ群及びＣ群）については、５％ベンジルアルコール・コーン油を皮下投与した。被験化合物を投与する群（Ｃ群及びＤ群）については、実施例１−１の化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させ、３ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物を投与しない群（Ａ群及びＢ群）については０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。
投与開始１３日後、各群について尾静脈からの採血を実施し、血清を採取した。血中の骨吸収マーカーであるＩＣＴＰの測定を市販ＥＬＩＳＡキット（「ＲａｔＬａｐｓ  ＥＬＩＳＡキット」、Ｎｏｒｄｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で実施した。
さらに、投与開始１６日後に血中ＰＴＨの測定のために経時採血を実施した。各群について経口投与直前及び０．２５、０．５、１、２、４時間後に尾静脈より採血し，血清を採取した。血清ＰＴＨ側定には市販ＥＬＩＳＡキット（「ｒａｔ  ｉｎｔａｃｔ  ＰＴＨ  ＥＬＩＳＡキット」、Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ）を使用した。
血中ＩＣＴＰ測定結果を表６５に、血中ＰＴＨ測定結果を表６６に示した。
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カルシウム受容体の作用を阻害することによってＰＴＨの血中濃度を高めて、骨粗鬆症を治療しようとする場合、それに用いる化合物は少なくとも下記のような特性を有していなければならないと考えられる。
▲１▼それら化合物がカルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有すること。即ち、それら化合物のＩＣ５０値が十分に低い値であること。ちなみに、国際公開ＷＯ９９／５１２４１号明細書には、「一般的に、カルシウム受容体の阻害剤のアッセイにおいて低いＩＣ５０値を有する化合物はより優れた化合物である。５０μＭ以上のＩＣ５０値を有する化合物は不活性であると考えられる。好ましい化合物は１０μＭ以下のＩＣ５０値を有し、より好ましい化合物は１μＭのＩＣ５０値を有し、もっとも好ましい化合物は０．１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。」と記載されている。
▲２▼それら化合物を投与することによって、血中ＰＴＨ濃度が十分に向上すること。
▲３▼それら化合物を投与した時の経時的な血中濃度が非持続的であること。望ましくは化合物の投与３、４時間後には投与前のＰＴＨ濃度に復帰すること。
また、以下の２点の特性を有していることが好ましい。
（１）それら化合物を投与することによって、エストロゲン等の骨吸収抑制薬の作用を阻害しないこと。
（２）それら化合物のＰＴＨ分泌促進作用は、エストロゲン等の骨吸収抑制薬によって阻害されないこと。
上記試験結果からすると、本発明化合物は上記の特性を有していることは明らかである。
▲１▼について；表１〜表６０に示した通り、本願発明化合物のＩＣ５０値はいずれも１μＭ以下であって、カルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有する。本願発明化合物はＩＣ５０値の観点からしても、いずれも好ましい化合物といえるだろう。
▲２▼について；表６１及び表６２に示した通り、１５分後の血清中ＰＴＨ濃度がｎ＝０の化合物についてはコントロールに比べて１．８〜３．３倍、ｎ＝１の化合物については１．８倍あり、本願発明化合物はいずれも優れたＰＴＨ分泌促進作用を有することが確認された。
▲３▼について；表６２に示した通り、本願発明化合物のＰＴＨ分泌は、投与１５分後にピークに達し、その後急激に減少しておよそ１〜２時間後には投与前の血清中ＰＴＨ濃度に復帰する。本願発明化合物はこの観点からも優れていることが明らかである。一方、文献に示されるＮＰＳ−２１４３について、我々も追試を行ったところ、ＮＰＳ−２１４３のＰＴＨ分泌促進作用はやはり持続的であることが確認された。
（１）について；表６５に示すように、偽手術群とコントロール群を比較したところ、卵巣摘出によりＩＣＴＰの上昇が認められ、骨吸収が亢進していることが確認できた。エストロゲン単独投与によりこの上昇は抑制され、また実施例１−１の併用投与によってもエストロゲンの抑制能に変化は認められなかった。
（２）について；表６６に示すように、投与前の血中ＰＴＨの値に、各群の間での差は認められなかった。経時変化について検討したところ、エストロゲン単独投与による血中ＰＴＨの上昇は認められなかったが、実施例１−１単独群及び、実施例１−１とエストロゲン併用投与群で、ともに一過性の上昇が認められた。
【産業上の利用可能性】  本発明に係る一般式（１）で示される化合物は、上記試験例１からも明らかな通り、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。従って、カルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症、パーキンソン病、痴呆等の治療薬としての有用性が期待される。また、試験例２及び３からも明らかな通り、本願発明化合物は一過性のＰＴＨ分泌促進作用を有し、試験例４からも明らかな通り、代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用が弱い。従って、骨粗鬆症治療薬として特に有用である。さらに、試験例５から明らかなように、本発明化合物はエストロゲン等の骨吸収抑制薬の作用を阻害せず、また本発明化合物のＰＴＨ分泌促進作用はエストロゲン等の骨吸収抑制薬によって阻害されない。従って、本発明化合物とエストロゲン等の骨吸収抑制薬とを組み合わせて用いることは、骨粗鬆症に極めて有効であると考えられる。
本出願は、日本で出願された特願２００３−１１９１３１を基礎としており、その内容は本明細書に包含されるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月22日(2005.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
【化１】
2004094362.tif 000148
ｎは、０または１を示し、
ｐは、１乃至３の整数を示し、
Ｒ1は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基またはＲAを示し、
ここで、ＲAは、ＲC−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−またはＯＨ−ＮＨ−を示し、
ここで、ＲCは、Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、ハロＣ1-6アルキル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-7アシルアミノ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アラルキル基、フェニル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、モルホリノ基、ピペリジノ基またはピロリジノ基を示すか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1は、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）m1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m1−、−（ＣＨ2）m2−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）m2−、−（ＣＨ2）m3−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）m3−、Ｃ1-4アルキレン基、−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−またはＣ2-4アルケニレン基を示し、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３は、それぞれ０乃至２の整数を示し、
Ｘ2は、−Ｃ＝Ｃ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子またはＲBを示し、
ここで、ＲBは、カルボキシル基で置換されてもよいＣ1-7アシル基を示し、
Ｙは、炭素原子または窒素原子を示し、かつ
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基またはヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基を示すか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ2）k1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）k2−、−（ＣＨ2）k3−を形成する、
ここで、ｋ１は１乃至４の整数を示し、ｋ２は２〜５の整数を示し、ｋ３は３〜６の整数を示し、
但し、Ｒ2およびＲ3が共に水素原子である場合、ｎは１であり、かつＺは−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）−（式中、硫黄原子は環Ｖに結合し、かつ窒素原子は環Ｗに結合する）以外の基である。
【請求項２】
下記式（１’）
【化２】
2004094362.tif 000149
（式中、各記号は請求項１と同義である。）
で表される立体配置を有する、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１または２記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項４】
ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）m1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m1−、−（ＣＨ2）m2−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）m2−、−（ＣＨ2）m3−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）m3−、Ｃ1-4アルキレン基またはＣ2-4アルケニレン基であり、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３が、それぞれ０乃至２の整数であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
請求項３記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項５】
ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）m1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m1−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、ｍ１が、０または１であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルキル基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
請求項４記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項６】
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（キノリン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸、
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルフィニル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルホニル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルアミノ］メチル］安息香酸、
２−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−フルオロ−４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］−３−メチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−ニトロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−ニトロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−クロロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−クロロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−トリフルオロメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−トリフルオロメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−フルオロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、および
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−５−メチル安息香酸
からなる群より選ばれる化合物である、請求項３記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項７】
ｎが０である、請求項１または２記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項８】
ｎが、０であり、
ｐが、１であり、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはニトロ基を示すか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
請求項７記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項９】
ｎが、０であり、
ｐが、１であり、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子であり、かつ、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
請求項８記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１０】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３，５−ジカルボン酸メチル、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−６−[２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−６−[２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸、
３，５−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−ｍ−テルフェニル−４’−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，３−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３，５−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４−（ヒドロキシメチル）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
３−イソブチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（２−メチル−１−プロペニル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（１−メチルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
４−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
６−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
３−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ニトロビフェニル−４−カルボン酸、
３−アミノ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（アセチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸、
２，６−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，６−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−（ジメチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸、
３−ベンジル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−メチルビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（５−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−メチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−モルホリノビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−カルボキシルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、請求項７記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１１】
下記式（１”）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
【化３】
2004094362.tif 000150
Ｒ1’は、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2’は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはニトロ基を示し、
Ｒ4’は、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ6’は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはハロＣ1-6アルキル基を示すか、あるいはＲ7’が隣接する場合にはＲ6’とＲ7’が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
Ｒ7’は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはハロＣ1-6アルキル基を示す。
【請求項１２】
下記式（１’”）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
【化４】
2004094362.tif 000151
Ｒ2”は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ4”は、メチル基またはシクロプロピル基を示し、
Ｒ6”は、ハロゲン原子またはＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ7”は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはハロＣ1-6アルキル基を示す。
【請求項１３】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソブチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（１−メチルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、請求項１１又は１２記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１４】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、請求項１３記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１５】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１６】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１７】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１８】
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２０】
有効成分が請求項３乃至６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
有効成分が請求項７乃至１０のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
有効成分が請求項１１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる骨粗鬆症治療薬。
【請求項２４】
有効成分が請求項３乃至６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項２３記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項２５】
有効成分が請求項７乃至１０のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項２３記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項２６】
有効成分が請求項１１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項２３記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項２７】
他の骨粗鬆症治療薬との併用のための請求項２３乃至２６のいずれかに記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項２８】
他の骨粗鬆症治療薬がカルシウム剤、ビタミンＤ製剤、ビタミンＫ製剤、女性ホルモン製剤、エストロゲンアンタゴニスト製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤およびイプリフラボン製剤からなる群より選ばれる、請求項２７記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項２９】
薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３０】
有効成分が請求項３乃至６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項２９記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３１】
有効成分が請求項７乃至１０のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項２９記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３２】
有効成分が請求項１１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項２９記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３３】
カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が、代謝酵素Ｐ４５０の阻害作用のＩＣ50値の１０倍以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３４】
カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が、代謝酵素Ｐ４５０の阻害作用のＩＣ50値の１００倍以上である請求項３３記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３５】
代謝酵素Ｐ４５０がＣＹＰ２Ｄ６である請求項３３記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３６】
代謝酵素Ｐ４５０がＣＹＰ２Ｄ６である請求項３４記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３７】
カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値が１μＭ以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３８】
カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値が１０μＭ以上である、請求項３７記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項３９】
カルシウム受容体拮抗薬が請求項２９乃至３２のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬である、請求項３３乃至３６のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【請求項４０】
薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるＰＴＨ分泌促進剤。
【請求項４１】
有効成分が請求項３乃至６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項４０記載のＰＴＨ分泌促進剤。
【請求項４２】
有効成分が請求項７乃至１０のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項４０記載のＰＴＨ分泌促進剤。
【請求項４３】
有効成分が請求項１１乃至１８のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、請求項４０記載のＰＴＨ分泌促進剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム感知受容体（calcium-sensing receptor：ＣａＳＲ、以下、単にカルシウム受容体という。）拮抗作用を有する化合物、それら化合物を含有してなる医薬組成物、特にカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウム受容体は細胞外のＣａ2+濃度を感知して細胞内のＣａ2+を上昇させ、それによってＣａ2+代謝調節及び骨代謝調節に係る副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone：ＰＴＨ）の産生を抑制する働きをする。
【０００３】
正常な哺乳動物の血清カルシウム濃度は、厳格に約９〜１０ｍｇ／１００ｍｌ（約２．５ｍＭ）に維持されており、これを生体のカルシウムホメオスタシス（calcium homeostasis）と呼ぶ。この値が５０％以下に低下すると、テタニー（強直）を起こし、逆に５０％上昇すると意識の混濁を起こし、いずれの場合も生命を脅かす状態となる。このカルシウムホメオスタシスの維持には、十二指腸がＣａ2+の取込み器官として、骨がＣａ2+の貯蔵器官として、また腎臓がＣａ2+の排泄器官としてそれぞれ役割を担っている。さらに、そのようなＣａ2+動態の制御は、「カルシウム調節ホルモン」と総称される種々のホルモンにより行われている。代表的ホルモンには、活性型ビタミンＤ［１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3］、ＰＴＨ、カルシトニン、副甲状腺ホルモン関連蛋白（Parathyroid Hormone-Related Protein：ＰＴＨ-related Protein：ＰＴＨｒＰ）などが挙げられる。
【０００４】
骨は、生体の支持組織として、及び運動器官としての役割のみならず、その構成成分であるＣａ2+の貯蔵器官としての重要な役割を担っている。そのような機能を果たすために、骨組織は、一生涯の間、その形成（骨形成）と吸収（骨吸収）を繰り返している。骨形成は、間葉系細胞由来の骨芽細胞が主な役割を担っており、また骨吸収は、造血系細胞由来の破骨細胞が主な役割を担っている。骨形成のメカニズムは、骨形成表面に存在する骨芽細胞が産生する骨有機質（Ｉ型コラーゲンなどの骨基質蛋白）による類骨の形成とそれに引き続く石灰化を経るメカニズムである。一方、骨吸収のメカニズムは、破骨細胞が骨表面に付着し、プロテアーゼ酸分泌及びイオン輸送を介して細胞内にＣａ2+を吸収し、吸収したＣａ2+を骨髄側に排出することにより、血中にＣａ2+を送り出すメカニズムである。破骨細胞により吸収された骨の欠損部は、骨芽細胞による骨形成により修復される。このような一連の現象は、骨のリモデリングと呼ばれ、リモデリングにより、古い骨が新しい骨に置換され、骨全体の強度が維持されるとともに、カルシウムホメオスタシスが維持されている。
【０００５】
ＰＴＨは、カルシウムホメオスタシスの維持に中心的な役割を果たすホルモンである。血中Ｃａ2+濃度が低下すると副甲状腺からＰＴＨの分泌が直ちに促進され、骨においては骨芽細胞に作用して（骨芽細胞による破骨細胞の活性化、骨有機質分解酵素の産生など）破骨細胞性骨吸収を促進し、骨から血中へＣａ2+を動員する。また、ＰＴＨは、腎臓においては、遠位尿細管でのＣａ2+の再吸収を促進するとともに、近位尿細管では２５（ＯＨ）ビタミンＤ3の１α位を水酸化することで、腸管からのＣａ2+吸収を促進する機能を有する活性型ビタミンＤ3［１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3］の産生を促す。またリンの腎臓での再吸収を抑制する。以上のように、ＰＴＨは直接又は間接的に血中Ｃａ2+濃度を上昇させる働きを有する。
【０００６】
一方、血中Ｃａ2+濃度が上昇すると、カルシウム受容体がそれを感知し、副甲状腺からのＰＴＨの分泌を直ちに抑制して、血中へ供給されるＣａ2+量を減少させる（ブラウン  Ｅ．Ｍ．（Brown, E.M.）著、「ホメオスタティックメカニズムズ  レギュレイティング  エクストラセルラー  アンド  イントラセルラー  カルシウム  メタボリズム  イン  ザ  パラサイロイズ（Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids）」、（米国）、ラヴェン・プレス（Raven press）、１９９４年、ｐ.１９参照）。ＰＴＨの分泌はまた、活性型ビタミンＤ［１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3］によっても抑制される。
【０００７】
ＰＴＨはＣａ2+代謝調節及び骨代謝調節で重要な役割を担うホルモンであることから、骨粗鬆症治療に応用する試みが検討されている。１９８２年にTamらは甲状腺／副甲状腺摘出ラットにウシＰＴＨ(１−８４)を持続投与すると大腿骨の海綿骨の骨形成と骨吸収がともに亢進し正味の骨量が減少するが、皮下に間歇投与すると骨吸収の亢進は見られず骨形成のみが亢進し、骨量が増加することを見出した（「エンドクリノロジー（Endocrinology）」、第１１０号、１９８２年、ｐ．５０６−５１２参照）。更に、UzawaらはＰＴＨの持続投与と間歇投与の作用を若齢ラット長管骨骨端部と骨幹端部海綿骨で比較した。その結果、ＰＴＨを持続投与すると軟骨内骨化の影響の大きい骨幹端部海綿骨で骨端板軟骨の肥厚や線維性骨炎などの異常所見を認めながらも骨量は顕著に増加したが、その影響の小さな骨端部海綿骨では骨吸収が著しく亢進し、また皮質骨の粗鬆化を伴って骨量が減少することを明らかにした（「ボーン（Bone）」、第１６号、１９９５年、ｐ．４７７−４８４参照）。また、ＰＴＨを間歇投与した場合には、骨端部と骨幹端部海綿骨いずれにおいても破骨細胞の増加や皮質骨の減少を伴わずに骨量及び骨梁幅が有意に増加していた旨の報告もなされている。
【０００８】
さらに、Scuttらは、ニワトリ頭蓋冠由来骨芽細胞では、ＰＴＨの短時間（１０〜２０分）処理は長時間（１８時間）処理に比較して細胞増殖が促進することを報告している（「カルシファイド  ティシュー  インターナショナル（Calcified Tissue International）」、第５５号、１９９４年、ｐ．２０８−２１５参照）。このことからしても、ＰＴＨの骨芽細胞に対する作用のいくつかは一過性であり、かつ、それらの作用が極めて短時間の処理で発現するという現象は、in vivoにおけるＰＴＨの持続投与と間歇投与とでは骨組織に対する作用が異なることと関連している可能性があると考えられる。
【０００９】
また、石津谷らはin vitroの実験系を用いて骨芽細胞の分化に対するＰＴＨの作用を検討した結果、ＰＴＨの作用は処理時間に依存して異なることを明らかにしている。彼らは、まず培養したラット頭蓋冠由来骨芽細胞にＰＴＨを持続的に作用させると、骨芽細胞の分化は強力に抑制され、in vitroの骨形成もほぼ完全に抑制されたが、４８時間を１サイクルとして最初の６時間だけＰＴＨを作用させることを繰り返すと、骨芽細胞の分化は有意に促進され、in vitroの骨形成が促進されたことを報告している。
【００１０】
また、ＰＴＨは骨粗鬆症モデルの骨量減少を予防するだけではなく、骨量減少が既に顕著に起こった動物に対しても骨量の回復効果を有すると考えられている。Wronskiらは、卵巣摘出後４週間で海綿骨が明らかに減少する９０日齢のＳＤラットを用いて、卵巣摘出後４週目から１５週間、ヒトＰＴＨ（１−３４）を間歇投与した。その結果、投与開始後５週目から１０週目まで骨形成の亢進と骨吸収の抑制が認められ、骨量が疑似手術群の約２倍まで増加することを示した（「エンドクリノロジー（Endocrinology）、第１３２号、１９９３年、ｐ．８２３−８３１参照）。また、彼らは、この実験でエストロゲンやビスホスホネートは卵巣摘出による骨量減少を防止したが、ＰＴＨのような骨量増加は認められないことを報告している。また彼らは、この実験系の皮質骨を詳細に解析し、ヒトＰＴＨ（１−３４）間歇投与により骨膜側及び骨内膜側に骨形成促進像と骨量増加が認められたことから、ＰＴＨによる海綿骨の増加は皮質骨の減少を伴ったものではないことも明らかにした（「ボーン（Bone）」、第１５号、１９９４年、ｐ．５１−５８参照）。
【００１１】
さらに、Mosekildeらは、ヒトＰＴＨ（１−３４）又はヒトＰＴＨ（１−８４）の間歇投与により、ラット椎体骨の海綿骨（「エンドクリノロジー（Endocrinology）」、第１２９号、１９９１年、ｐ．４２１−４２８参照）や皮質骨（「ジャーナル  オブ  ボーン  アンド  ミネラル  リサーチ（Journal of Bone and Mineral Research）」、第８号、１９９３年、ｐ．１０９７−１１０１参照）では骨量の増加だけでなく、骨質の指標となる圧縮強度や曲げ強度も用量依存的に増加することを報告している。このようにＰＴＨは実験動物では明らかな骨量増加作用を示すが、実際に臨床応用する際に想定される制約条件についても種々の検討が行われている。溝口は、骨粗鬆症の成因の一つと考えられている血中ＰＴＨが有意に上昇している状態でもＰＴＨ間歇投与による薬理作用が見られるか否かを検討し、通常通り骨量増加が起こることを認めている（「日骨形態誌」、第５巻、１９９５年、ｐ．３３−３９参照）。また、高尾らは、ＰＴＨの投与間隔について検討し、正常ラットにおいて１２週間、週１回の投与でも骨吸収の亢進を殆ど伴わず、用量依存的に骨量が増加することを報告し（「日骨代謝誌」、第１２巻（Suppl.）、１９９４年、ｐ．Ｓ３４３参照）、臨床的に有用な低頻回投与が有効である可能性を示唆した。以上の成績は、ＰＴＨは閉経後骨粗鬆症あるいは卵巣摘出後骨粗鬆症の治療に対し、骨量増加とともに骨折率も低下させ得る、強力かつ有望な治療薬となる可能性を示唆している。
【００１２】
これらの結果から、ＰＴＨを間歇投与することによって骨粗鬆症の治療が可能であることは明らかである。しかし、ＰＴＨの場合は投与手段として注射を採用しなければならず、多くの患者にとっては苦痛を伴うという問題も残っている。一方、血中のＰＴＨ濃度を間歇的に上昇させ得る経口投与可能な薬剤は、上記ＰＴＨや、従来のカルシトニンとは異なる新たな作用機序による骨粗鬆症治療薬として大いに期待される。
【００１３】
ところで、カルシウム受容体はＰＴＨ分泌調節に必須の分子としてクローニングされた、細胞膜を７回貫通するＧ蛋白質共役型受容体である。ヒトカルシウム受容体は１０７８個のアミノ酸からなり、ウシカルシウム受容体と９３％のアミノ酸相同性を示している。ヒトカルシウム受容体は６１２個のアミノ酸からなる大きなＮ端細胞外領域と、２５０個のアミノ酸からなる細胞膜貫通領域、及び２１６個のアミノ酸からなるＣ端細胞内領域から構成されている。
【００１４】
カルシウム受容体は副甲状腺に加え、腎臓、甲状腺Ｃ細胞、脳などにも発現が認められ、骨においても骨髄細胞での発現が確認されている。
【００１５】
カルシウム受容体はＣａ2+などのリガンドと結合すると、Ｇ蛋白と共役してホスホリパーゼＣを活性化し、イノシトール３リン酸の産生、細胞内Ｃａ2+濃度の上昇をもたらし、その結果、ＰＴＨの分泌が抑制される（「ネイチャー（Nature）」、第３６６号、１９９３年、ｐ．５７５−５８０参照）。
【００１６】
上記の通り、カルシウム受容体の活性化を阻害する薬剤、即ちカルシウム受容体に拮抗する薬剤は副甲状腺細胞におけるＰＴＨ分泌の抑制を解除し、ＰＴＨ分泌を促進させる。また、この時拮抗作用がＰＴＨの血中濃度を非持続的、間歇的に上昇させ得るものであるならば、その拮抗剤にはＰＴＨを間歇投与した場合と同じ効果が期待でき、骨粗鬆症の治療に極めて有効な薬剤が得られるものと考えられる。
【００１７】
一方、シトクロム（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０、以下、Ｐ４５０）はプロトヘムを含有する分子量５万前後のタンパク質であり、その生理機能は多岐にわたる。例えば、薬物代謝において様々な反応を触媒する酵素としての機能を有する。Ｐ４５０（ＣＹＰ）のファミリーに属するＣＹＰ２Ｄ６は、ヒト薬物代謝酵素で重要なものであり、多くの化合物の代謝に関わっている。ＣＹＰ２Ｄ６の代謝機能を阻害するような薬物を投与した場合、その薬物は体内に蓄積されることとなり、薬物の影響が強く出てしまうことがある。従って、薬物としては、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝機能阻害活性の弱い化合物が望ましい。
【００１８】
ＣａＳＲ拮抗薬として有用な化合物は、これまでにも種々報告されている。
具体的には、例えば、下記一般式
【００１９】
【化１】
2004094362.tif 000152
【００２０】
〔Ａはアリール等、ＤはＣ又はＮ、Ｘ1及びＸ5は水素、シアノ等、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル等である。〕
で表される化合物（国際公開第０２／３８１０６号パンフレット参照）、
また、下記一般式
【００２１】
【化２】
2004094362.tif 000153
【００２２】
〔Ａはアリール等、ＤはＣ又はＮ、Ｘ1及びＸ5は水素、シアノ等、Ｘ2は水素等、Ｘ3及びＸ4は水素、Ｃ1-4アルキル等である。〕
で表される化合物（国際公開第０２／３４２０４号パンフレット参照）、
また、下記一般式
【００２３】
【化３】
2004094362.tif 000154
【００２４】
〔ＡはＣ又はＮ、ＤはＣ又はＮ、Ｘはシアノ、ニトロ等、Ｙは塩素、フッ素等、Ａｒはフェニル、ナフチル等である。〕
で表される化合物（国際公開第０２／０７６７３号パンフレット参照）、
また、下記一般式
【００２５】
【化４】
2004094362.tif 000155
【００２６】
〔Ｘはシアノ、ニトロ等、Ｙは塩素、フッ素等、Ａｒはフェニル、ナフチル等である。〕
で表される化合物（特表２００２−５３６３３０号公報、国際公開第００／４５８１６号パンフレット、ヨーロッパ出願公開１１４８８７６号および米国特許６４１７２１５号参照）、
また、下記一般式
【００２７】
【化５】
2004094362.tif 000156
【００２８】
〔Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、Ｈ、ハロゲンなど、Ｙ1は、共有結合、又は無置換若しくは置換アルキレンなど、Ｙ2は、無置換又は置換メチレン、Ｙ3は、共有結合、Ｏなど、Ｒ3およびＲ4は、独立にメチル、エチルなど、Ｒ5は、アリール、縮合アリールなど、Ｒ7は、Ｈ、ＯＨなど、Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルなど、ＡおよびＢは、独立に結合、ＣＨ2など、Ｇは、共有結合、ＣＨＲ6（Ｒ6は、Ｈなど）などである。〕
で表される化合物（特表２００２−５１０６７１号公報、国際公開第９９／５１５６９号パンフレット、ヨーロッパ出願公開１０７００４８号および米国特許６３９５９１９号参照）が記載されている。
また、ＣａＳＲ拮抗薬として、下記一般式
【００２９】
【化６】
2004094362.tif 000157
【００３０】
〔Ｘは、下式
【００３１】
【化７】
2004094362.tif 000158
【００３２】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は独立に、ＣＮ、ＮＯ2など、ＷはＲ1、ＳＯ2Ｒ1など、Ｒ2はＨ、Ｃ1-4アルキルなど）など、Ｙ1は、共有結合、又は無置換若しくは置換アルキレンなど、Ｙ2は、無置換又は置換メチレン、Ｙ3は、共有結合、Ｏなど、Ｒ3およびＲ4は、独立にメチル、エチルなど、Ｒ5は、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールなど、Ｒ7は、Ｈ、ＯＨなど、Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルなど、ＡおよびＢは、独立に結合、ＣＨ2など、Ｇは、共有結合、ＣＨＲ6（Ｒ6は、Ｈなど）などである。〕
で表される化合物（特表２００２−５１０６３６号公報、国際公開第９９／５１２４１号パンフレット、ヨーロッパ出願公開１０６９９０１号および米国出願公開２００２０５２５０９参照）、
また、ＣａＳＲ拮抗薬として下記一般式
【００３３】
【化８】
2004094362.tif 000159
【００３４】
〔式中、Ｙ1は共有結合、アルキレンなど、Ｙ2は無置換又は置換メチレン、Ｚは共有結合、Ｏなど、Ｒ3及びＲ4は独立に、メチル又はエチルなど、Ｒ5はフェニル、ナフチルなど、Ｇは共有結合又はＣ−Ｒ6（ここでＲ6はＨ、ＯＨなど）、Ｒ7はＨ、ＯＨなど、Ｒ8はＨ又はＣ1-4アルキルなど、Ａ−Ｂ部位はＣＨ2ＣＨ2、共有結合など
Ｘは下式
【００３５】
【化９】
2004094362.tif 000160
【００３６】
（式中、ＷはＲ1、ＳＯ2Ｒ1（ここでＲ1は水素、Ｃ1-4アルキルなど）など、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は独立に、ＣＮ、ＮＯ2など、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキルなど）などである〕で表される化合物（特表２００１−５２３２２３号公報、国際公開第９８／４５２５５号パンフレット、ヨーロッパ出願公開９７３７３０号および米国特許６２９４５３１号参照）、
また、下記一般式
【００３７】
【化１０】
2004094362.tif 000161
【００３８】
〔Ｒ1はアリール等、Ｒ2は水酸基等、Ｒ3及びＲ4は低級アルキル等、Ｒ5は置換ナフチル、置換フェニル等、Ｙ1はアルキレン等、Ｙ2はアルキレン、Ｙ3はアルキレン、Ｚは酸素等である。〕
で表される化合物（特表２００１−５０１５８４号公報、国際公開第９７／３７９６７号パンフレット、ヨーロッパ出願公開９０１４５９号および米国特許６０２２８９４号参照）、
また、下記一般式
【００３９】
【化１１】
2004094362.tif 000162
【００４０】
〔Ｘはニトロ等、Ｙは水素等、ＱはＣ1-4アルキル等、Ａｒはフェニル、ナフチル等、ｍは０〜２、ｎは１〜３である。〕
で表される化合物（特表２００２−５２２４９９号公報、国際公開第００／０９１３２号パンフレットおよびヨーロッパ出願公開１１１２０７３号参照）、
また、下記一般式
【００４１】
【化１２】
2004094362.tif 000163
【００４２】
〔Ｘはシアノ等、Ｙは塩素等、Ｑは水素等、Ｗは酸素等、Ｄは水素等、ｎは２〜４である。〕
で表される化合物（特表２００２−５２２５３２号公報、国際公開第００／０９４９１号パンフレットおよびヨーロッパ出願公開１１０４４１１号参照）が記載されている。
【００４３】
Maxine Gowenらは、ＣａＳＲ拮抗作用を有するＮＰＳ−２１４３と呼ばれる化合物
【００４４】
【化１３】
2004094362.tif 000164
【００４５】
をＯＶＸラットに経口投与して、その血中濃度や骨密度を測定することによって、該ＮＰＳ−２１４３の骨形成に対する影響を試験し、その結果を報告している（「ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲイション（The Journal of Clinical Investigation）」、第１０５号、２０００年、ｐ．１５９５−１６０４参照）。
【００４６】
それによれば、ＮＰＳ−２１４３はＰＴＨの放出を有意に促進するものの、in vitroでは骨芽細胞と破骨細胞に対して何ら直接的な効果を有しておらず、結果的には骨減少もなければ骨増加もなかったとのことである。その原因の一つとして、ＮＰＳ−２１４３の血中半減期が長すぎることが指摘されている。即ち、ＯＶＸラットにラットＰＴＨ（１−３４）を５μｇ／ｋｇの用量で投与した場合は、血中ＰＴＨ濃度は３０分後には約１７５ｐｇ／ｍｌのピークとなり、２時間後には再び元の状態に戻るのに対して、ＮＰＳ−２１４３を１００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与した場合は、血中ＰＴＨ濃度は３０分後に約１１５ｐｇ／ｍｌとなった後にもさらにＰＴＨ濃度は上昇し続け、４時間後においてさえその濃度は約１４０ｐｇ／ｍｌであった（「ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲイション（The Journal of Clinical Investigation）」、第１０５号、２０００年、第１５９８頁、第３図参照）。
【００４７】
またこの時、ＮＰＳ−２１４３自体の血中濃度は、投与８時間後でも１００ｎｇ／ｍｌ以上に上昇したままであって、１０ｎｇ／ｍｌ以下となって検出できなくなるのは２４時間後であった。
【００４８】
上記Maxine Gowenらの文献は、血中半減期があまりに長いカルシウム受容体拮抗剤は、あたかもＰＴＨを持続的に投与した場合と同様の結果をもたらし、決して骨量増加を期待できないことを示すものである。このように従来の大半のカルシウム受容体拮抗剤はいずれも持続的に血中ＰＴＨ濃度を上昇させるものであって、十分な骨形成促進作用を期待することができない。従来のカルシウム受容体拮抗剤中、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能であり、しかも血中ＰＴＨ濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能である、下記一般式[Ｉ]
【００４９】
【化１４】
2004094362.tif 000165
【００５０】
〔Ｒ1は置換されてもよいアリール基等、Ｒ2はＣ1-6アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基等、Ｒ3は水酸基等、Ｒ4は水素原子等、Ｒ5及びＲ6はＣ1-6アルキル基等、Ｒ7は置換されてもよいアリール基等、Ｘ1は単結合、Ｃ1-6アルキレン等、Ｘ2は置換されてもよいＣ1-6アルキレン、Ｘ3は単結合又は置換されてもよいＣ1-6アルキレン、Ｘ4及びＸ5は一緒になって単結合、メチレン等である。〕
で表される化合物が開示されている（国際公開第０２／１４２５９号パンフレット参照）。当該公報に開示されている範囲の化合物と、本発明化合物との活性を比較したところ、驚くべきことに本発明化合物がより高い活性を有し、かつ、代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用が低い化合物であることが分かった。
【００５１】
しかしながら、このような有効な化合物の報告は少なく、さらなる研究が望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５２】
本発明は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能であり、しかも血中ＰＴＨ濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能な化合物を提供することを目的とする。また本発明は、該化合物を含有してなる、カルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬、特に骨粗鬆症治療薬として有効な、経口投与可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
【００５３】
また、血中カルシウムが増えることによって、脳内ドーパミンが増え、パーキンソン病や痴呆の症状が改善されることが最近報告された。本発明化合物は血中ＰＴＨを上昇させ、結果的に血中カルシウム濃度を上昇させることから、パーキンソン病や痴呆の治療薬としても期待される。
【００５４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される化合物が優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能なことを見出して、本発明を完成した。下記一般式（１）で表される化合物は驚くべきことに血中ＰＴＨ濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能であり、優れた骨粗鬆症治療薬としての実用化が大いに期待できるものである。
【００５５】
本発明に係る下記一般式（１）で表される化合物は酸素原子に隣接する炭素原子が
【００５６】
【化１５】
2004094362.tif 000166
【００５７】
（式中、各記号は下記一般式（１）で定義する通りである）
の構造を有していることに特徴がある。後述の試験例からも明らかな通り、当該構造を有している本発明化合物は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有するばかりか、非持続的で、一過性のＰＴＨ分泌促進作用を有するものである。従って、本発明化合物を投与することによって、ＰＴＨを間歇投与した場合と同様の効果が得られ、骨粗鬆症の治療に極めて有効であると考えられる。しかも、本発明化合物は後記の試験例に示す通り、代謝酵素Ｐ４５０、特にＣＹＰ２Ｄ６の代謝機能阻害活性が弱く、医薬品として望ましいといえる。本発明のＰＴＨ分泌促進作用は、従来知られている化合物に比べ低用量から認められる。また、本発明化合物は、経口吸収性や溶解性が改善されており、副作用が弱いことも明らかである。
【００５８】
本発明は、下記一般式（１）で示される化合物、該化合物を有効成分とするカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬に関する。より詳しくは、下記［１］乃至［４４］に示す通りである。
【課題を解決するための手段】
【００５９】
［１］下記式（１）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体（以下、まとめて化合物（１）と略す場合もある。）：
【００６０】
【化１６】
2004094362.tif 000167
【００６１】
ｎは、０または１を示し、
ｐは、１乃至３の整数を示し、
Ｒ1は、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基またはＲAを示し、
ここで、ＲAは、ＲC−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−またはＯＨ−ＮＨ−を示し、
ここで、ＲCは、Ｃ1-6アルキル基又はＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、ハロＣ1-6アルキル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-7アシルアミノ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アラルキル基、フェニル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、モルホリノ基、ピペリジノ基またはピロリジノ基を示すか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1は、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）m1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m1−、−（ＣＨ2）m2−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）m2−、−（ＣＨ2）m3−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）m3−、Ｃ1-4アルキレン基、−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−またはＣ2-4アルケニレン基を示し、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３は、それぞれ０乃至２の整数を示し、
Ｘ2は、−Ｃ＝Ｃ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子またはＲBを示し、
ここで、ＲBは、カルボキシル基で置換されてもよいＣ1-7アシル基を示し、
Ｙは、炭素原子または窒素原子を示し、かつ
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基またはヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基を示すか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ2）k1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）k2−、−（ＣＨ2）k3−を形成する、
ここで、ｋ１は１乃至４の整数を示し、ｋ２は２〜５の整数を示し、ｋ３は３〜６の整数を示し、
但し、Ｒ2およびＲ3が共に水素原子である場合、ｎは１であり、かつＺは−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）−（式中、硫黄原子は環Ｖに結合し、かつ窒素原子は環Ｗに結合する）以外の基である。
【００６２】
［２］下記式（１’）
【００６３】
【化１７】
2004094362.tif 000168
【００６４】
（式中、各記号は上記［１］と同義である。）
で表される立体配置を有する、上記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００６５】
［３］ｎが１である、上記［１］または［２］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００６６】
［４］ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）m1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m1−、−（ＣＨ2）m2−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）m2−、−（ＣＨ2）m3−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）m3−、Ｃ1-4アルキレン基またはＣ2-4アルケニレン基であり、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３が、それぞれ０乃至２の整数であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
上記［３］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００６７】
［５］ｎが、１であり、
ｐが、１であり、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基であり、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）m1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m1−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、ｍ１が、０または１であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルキル基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
上記［４］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００６８】
［６］４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（キノリン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸、
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸、
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルフィニル］安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルホニル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルアミノ］メチル］安息香酸、
２−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
３−フルオロ−４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸、
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］−３−メチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−ニトロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−ニトロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−クロロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−クロロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−トリフルオロメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−トリフルオロメチル安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−フルオロ安息香酸、
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸、および
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−５−メチル安息香酸
からなる群より選ばれる化合物である、上記［３］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００６９】
［７］ｎが０である、上記［１］または［２］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００７０】
［８］ｎが、０であり、
ｐが、１であり、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはニトロ基を示すか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
上記［７］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００７１】
［９］ｎが、０であり、
ｐが、１であり、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
Ｙが、炭素原子であり、かつ、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
上記［８］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００７２】
［１０］２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３，５−ジカルボン酸メチル、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−６−[２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−６−[２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸、
３，５−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−ｍ−テルフェニル−４’−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，３−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３，５−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
４−（ヒドロキシメチル）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
３−イソブチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（２−メチル−１−プロペニル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（１−メチルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
４−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
６−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
３−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ニトロビフェニル−４−カルボン酸、
３−アミノ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−（アセチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸、
２，６−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，６−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−（ジメチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸、
３−ベンジル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
４−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−メチルビフェニル−３−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（５−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−メチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−モルホリノビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−カルボキシルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、上記［７］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００７３】
［１１］下記式（１”）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
【００７４】
【化１８】
2004094362.tif 000169
【００７５】
Ｒ1’は、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒ2’は、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはニトロ基を示し、
Ｒ4’は、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基を示し、
Ｒ6’は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはハロＣ1-6アルキル基を示すか、あるいはＲ7’が隣接する場合にはＲ6’とＲ7’が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、
Ｒ7’は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはハロＣ1-6アルキル基を示す。
【００７６】
［１２］下記式（１’”）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
【００７７】
【化１９】
2004094362.tif 000170
【００７８】
Ｒ2”は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ4”は、メチル基またはシクロプロピル基を示し、
Ｒ6”は、ハロゲン原子またはＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ7”は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基またはハロＣ1-6アルキル基を示す。
【００７９】
［１３］２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−５−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソブチルビフェニル−４−カルボン酸、
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（１−メチルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、上記［１１］又は［１２］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００８０】
［１４］２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、および
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
からなる群より選ばれる、上記［１３］記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００８１】
［１５］２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００８２】
［１６］２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００８３】
［１７］２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００８４】
［１８］２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体。
【００８５】
［１９］薬学的に許容される担体と、有効成分として上記［１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる医薬組成物。
【００８６】
［２０］有効成分が上記［３］乃至［６］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［１９］記載の医薬組成物。
【００８７】
［２１］有効成分が上記［７］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［１９］記載の医薬組成物。
【００８８】
［２２］有効成分が上記［１１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［１９］記載の医薬組成物。
【００８９】
［２３］薬学的に許容される担体と、有効成分として上記［１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなる骨粗鬆症治療薬。
【００９０】
［２４］有効成分が上記［３］乃至［６］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［２３］記載の骨粗鬆症治療薬。
【００９１】
［２５］有効成分が上記［７］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［２３］記載の骨粗鬆症治療薬。
【００９２】
［２６］有効成分が上記［１１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［２３］記載の骨粗鬆症治療薬。
【００９３】
［２７］他の骨粗鬆症治療薬との併用のための上記［２３］乃至［２６］のいずれかに記載の骨粗鬆症治療薬。
【００９４】
［２８］他の骨粗鬆症治療薬がカルシウム剤、ビタミンＤ製剤、ビタミンＫ製剤、女性ホルモン製剤、エストロゲンアンタゴニスト製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤およびイプリフラボン製剤からなる群より選ばれる、上記［２７］記載の骨粗鬆症治療薬。
【００９５】
［２９］薬学的に許容される担体と、有効成分として上記［１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるカルシウム受容体拮抗薬。
【００９６】
［３０］有効成分が上記［３］乃至［６］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［２９］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【００９７】
［３１］有効成分が上記［７］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［２９］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【００９８】
［３２］有効成分が上記［１１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［２９］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【００９９】
［３３］カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が、代謝酵素Ｐ４５０の阻害作用のＩＣ50値の１０倍以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
【０１００】
［３４］カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が、代謝酵素Ｐ４５０の阻害作用のＩＣ50値の１００倍以上である上記［３３］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【０１０１】
［３５］代謝酵素Ｐ４５０がＣＹＰ２Ｄ６である上記［３３］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【０１０２】
［３６］代謝酵素Ｐ４５０がＣＹＰ２Ｄ６である上記［３４］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【０１０３】
［３７］カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値が１μＭ以上であるカルシウム受容体拮抗薬。
【０１０４】
［３８］カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値が１０μＭ以上である、上記［３７］記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【０１０５】
［３９］カルシウム受容体拮抗薬が上記［２９］乃至［３２］のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬である、上記［３３］乃至［３６］のいずれかに記載のカルシウム受容体拮抗薬。
【０１０６】
［４０］薬学的に許容される担体と、有効成分として上記［１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体を含んでなるＰＴＨ分泌促進剤。
【０１０７】
［４１］有効成分が上記[３]乃至[６]のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［４０］記載のＰＴＨ分泌促進剤。
【０１０８】
［４２］有効成分が上記［７］乃至［１０］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［４０］記載のＰＴＨ分泌促進剤。
【０１０９】
［４３］有効成分が上記［１１］乃至［１８］のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体である、上記［４０］記載のＰＴＨ分泌促進剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１０】
本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。
【０１１１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【０１１２】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれるＣ1-4アルキル基である。
【０１１３】
「ハロＣ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に１又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロＣ1-6アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、３−クロロプロピル基又は４−クロロブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基又は２，２，２−トリクロロエチル基のハロＣ1-2アルキル基であり、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
【０１１４】
「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に水酸基が置換したヒドロキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、５−ヒドロキシペンチル基又は６−ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基及び４−ヒドロキシブチル基から選ばれるヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基である。
【０１１５】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基から選ばれるＣ1-4アルコキシ基である。
【０１１６】
「ハロＣ1-6アルコキシ基」とは、前記「Ｃ1-6アルコキシ基」に１又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルコキシ基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロＣ1-6アルコキシ基」としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジヨードメトキシ基、トリヨードメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジクロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２，２−ジブロモエトキシ基、２，２，２−トリブロモエトキシ基、３−クロロプロポキシ基又は４−クロロブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基又は２，２，２−トリクロロエトキシ基のハロＣ1-2アルコキシ基であり、特に好ましくはトリフルオロメトキシ基である。
【０１１７】
「Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」に前記「Ｃ1-6アルコキシ基」が置換したアルコキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基」としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、１−エトキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、２−エトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、１−メトキシブチル基、１−エトキシブチル基、２−メトキシブチル基、２−エトキシブチル基、３−メトキシブチル基、３−エトキシブチル基、４−メトキシブチル基、４−エトキシブチル基、３−メトキシ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル基、５−メトキシペンチル基又は６−メトキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基及び４−メトキシブチル基から選ばれるＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基である。
【０１１８】
「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基」とは、Ｃ1-6アルコキシ部が前記「Ｃ1-6アルコキシ基」で示したアルコキシ−カルボニル基を表し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基から選ばれるＣ1-4アルコキシ−カルボニル基である。
【０１１９】
「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」がアミノ基に置換したアルキルアミノ基を表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基又はヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基及びｔｅｒｔ−ブチルアミノ基から選ばれるＣ1-4アルキルアミノ基である。
【０１２０】
「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」とは、アミノ基に前記「Ｃ1-6アルキル基」が２置換したジアルキルアミノ基を表し、アルキル基の種類は異なってもよい。例えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基又はジヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基から選ばれるジＣ1-4アルキルアミノ基である。
【０１２１】
「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基」とは、アミノカルボニル基に前記「Ｃ1-6アルキル基」が２置換したジアルキルアミノカルボニル基を表し、アルキル基の種類は異なってもよい。例えばジメチルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、メチルプロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、ジイソペンチルアミノカルボニル基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノカルボニル基又はジヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基から選ばれるジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル基である。
【０１２２】
「Ｃ1-7アシル基」とは、炭素数１乃至７個のアルカノイル基、アルケノイル基又はアロイル基を表し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、エテノイル基、プロペノイル基、ブテノイル基又はベンゾイル基等が挙げられる。好ましくはホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基である。当該アシル基はカルボキシル基で置換されていてもよく、例えばカルボキシアセチル基、３−カルボキシプロピオニル基、４−カルボキシブチリル基等が挙げられる。
【０１２３】
「Ｃ1-7アシルアミノ基」とは、アシル部の炭素数が好ましくは１〜７、より好ましくは２〜５であり、鎖状（直鎖および分岐鎖）または環状であるアシルアミノ基である。アシル部としては、例えば、前記「Ｃ1-7アシル基」で例示したものが挙げられる。アシルアミノ基の例示としては、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基若しくはピバロイルアミノ基等のアルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ基等のアロイルアミノ基である。好ましくはホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基又はベンゾイルアミノ基である。
【０１２４】
「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至６個の環状アルキル基を表し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロへプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基等のＣ3-5シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基又はシクロブチル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
【０１２５】
「Ｃ2-6アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個のアルケニル基を表し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基又は５−ヘキセニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、２−メチル−１−プロペニル基又はアリル基等のＣ2-4アルケニル基である。
【０１２６】
「Ｃ1-4アルキレン基」とは、炭素数１乃至４個、好ましくは１乃至３の、直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、
【０１２７】
【化２０】
2004094362.tif 000171
等が挙げられる。好ましくはメチレン基、エチレン基又はプロピレン基である。
【０１２８】
また、ＲAに含まれる「Ｃ1-4アルキレン基」としては、
【０１２９】
【化２１】
2004094362.tif 000172
が好ましく、特に
【０１３０】
【化２２】
2004094362.tif 000173
が好ましい。
【０１３１】
「Ｃ2-4アルケニレン基」とは、炭素数２乃至４個、好ましくは２乃至３個のアルケニレン基を表し、例えばビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基等が挙げられる。好ましくはビニレン基、１−プロペニレン、２−プロペニレン基である。
【０１３２】
「Ｃ1-7アシルアミノ−Ｃ1-6アルキル基」とは、前記「Ｃ1-7アシルアミノ基」が前記「Ｃ1-6アルキル基」に置換した基であり、例えば、ホルミルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基、プロピオニルアミノメチル基、ブチリルアミノメチル基、ピバロイルアミノメチル基、ホルミルアミノエチル基、アセチルアミノエチル基、プロピオニルアミノエチル基、ブチリルアミノエチル基、ピバロイルアミノエチル基、ホルミルアミノプロピル基、アセチルアミノプロピル基、プロピオニルアミノプロピル基、ブチリルアミノプロピル基、ピバロイルアミノプロピル基、ホルミルアミノブチル基、アセチルアミノブチル基、プロピオニルアミノブチル基、ブチリルアミノブチル基、ピバロイルアミノブチル基、ホルミルアミノペンチル基、アセチルアミノペンチル基、プロピオニルアミノペンチル基、ブチリルアミノペンチル基、ピバロイルアミノペンチル基、ホルミルアミノヘキシル基、アセチルアミノヘキシル基、プロピオニルアミノヘキシル基、ブチリルアミノヘキシル基、ピバロイルアミノヘキシル基等のアルカノイルアミノ−Ｃ1-6アルキル基；ベンゾイルアミノメチル基、ベンゾイルアミノエチル基、ベンゾイルアミノプロピル基、ベンゾイルアミノブチル基、ベンゾイルアミノペンチル基、ベンゾイルアミノヘキシル基等のアロイルアミノ−Ｃ1-6アルキル基が挙げられ、中でもアセチルアミノメチル基又はアセチルアミノエチル基が好ましい。
【０１３３】
「アラルキル基」とは、「アリール基」が前記「Ｃ1-6アルキル基」に置換した基であり、ここでいう「アリール基」としては好ましい炭素数が６乃至１４であるアリール基が挙げられ、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラニル基又はビフェニル基等が挙げられる。「アラルキル基」との例示としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルブチル基、フェニルプロピル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、ナフチルメチル基、アントラニルメチル基又はビフェニルメチル基などが挙げられ、中でもベンジル基が好ましい。
【０１３４】
本発明化合物の「塩」としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛等との無機塩基塩；メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グアニジン、メグルミン又は２−アミノエタノール等との有機塩基塩；アスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン又はリジン等のアミノ酸との塩基塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩は塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩であり、特に塩酸塩又はナトリウム塩が好ましい。
【０１３５】
本発明化合物は、溶媒和物を含むものであり、ここで化合物の「溶媒和物」とは、結晶やアモルファス等の固体状態又は溶液中において、本発明化合物が水、アルコール等の溶媒分子とファンデルワールス力や、静電的相互作用、水素結合、電荷移動結合、配位結合等の比較的弱い結合で結合したものを意味する。また、場合によっては、含水物や含アルコール物等の固体状態中に溶媒が取り込まれているものであってもよい。好ましい溶媒和物は水和物である。
【０１３６】
化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。本発明に係る一般式（１）におけるＲAで表される置換基、及びＲBで表される置換基は、プロドラッグを指向した置換基であり、−ＣＯＲA及び／又は−ＯＲBは生体内で−ＣＯ2Ｈ及び／又は−ＯＨに変換される置換基である。
【０１３７】
尚、本発明における「環Ｖ」とは、式（１）中の、
【０１３８】
【化２３】
2004094362.tif 000174
【０１３９】
（式中、Ｘ1は前記と同義である。）で表される環のことであり、「環Ｗ」とは、式（１）中の、
【０１４０】
【化２４】
2004094362.tif 000175
【０１４１】
（式中、Ｘ2は前記と同義である。）で表される環のことである。
【０１４２】
「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値」は、本明細書の試験例１に記載されている方法により測定された値である。
【０１４３】
「代謝酵素Ｐ４５０」は動物に存在するシトクロムＰ４５０を指すが、ヒト肝臓での薬物代謝における寄与の高い分子種として、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４が挙げられる。
【０１４４】
「代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値」は、本明細書の試験例４に記載されている方法により測定された値である。
【０１４５】
「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が、代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値の１０倍以上」、「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が、代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値の１００倍以上」とは、上記「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値」及び「代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値」を比較して算出した倍率である。
【０１４６】
「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が０．１μＭ以下」とは、上記「カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値」が０．１μＭ以下であることである。
【０１４７】
「代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値が１０μＭ以上」、「代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値が１μＭ以上」とは、上記「代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値」がそれぞれ１０μＭ以上、１μＭ以上であることである。
【０１４８】
本発明に係る一般式（１）で表される化合物は、種々の異性体、例えば光学異性体、立体異性体、幾何異性体、互変異性体等が存在し得る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそれらの混合物が包含される。
【０１４９】
本発明に係る一般式（１）で示される化合物において、
Ｒ1は、好ましくは水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基であり、より好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基であり、特に好ましくは水酸基である。
Ｒ2及びＲ3は、好ましくは水素原子、水酸基、ハロゲン原子（特に好ましくは塩素原子、フッ素原子）、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基（特に好ましくはＣ1-4アルキルカルボニルアミノ基）、ハロＣ1-6アルキル基（特に好ましくはトリフルオロメチル基）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基（特に好ましくはＣ1-4アルコキシ基）、ハロＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基（特に好ましくはヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基）、Ｃ1-7アシルアミノ−Ｃ1-6アルキル基（特に好ましくはＣ1-4アルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-4アルキル基）、Ｃ1-6アルキル基（特に好ましくはＣ1-4アルキル基）、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基（特に好ましくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基）またはフェニル基であるか、あるいは
Ｒ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成する。Ｒ2として、より好ましくは水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはニトロ基であり、さらに好ましくはＣ1-6アルキル基であり、特に好ましくはＣ1-4アルキル基である。
Ｒ3として好ましくは水素原子である。
Ｘ1は、好ましくは−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ＝Ｎ−であり、特に好ましくは−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｘ2は、好ましくは−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚは、好ましくは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）m1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m1−、−（ＣＨ2）m2−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）m2−、−（ＣＨ2）ｍ3−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）ｍ3−、Ｃ1-4アルキレンまたはＣ2-4アルケニレンであり、
ｍ１、ｍ２及びｍ３は、それぞれ、好ましくは０又は１であり、
Ｚにおけるアルキレンは、好ましくはメチレンまたはエチレンであり、
Ｒ4は、好ましくはＣ1-6アルキル基またはシクロプロピル基であり、特に好ましくはメチル基等のＣ1-4アルキル基であり、
Ｒ5は、好ましくは水素原子であり、
ｐは、好ましくは１であり、
Ｙは、好ましくは炭素原子であり、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子（特に好ましくは塩素原子、フッ素原子）、Ｃ1-4アルキル基またはＣ1-4アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。また、Ｒ6とＲ7がハロゲン原子及びＣ1-4アルキル基から選ばれる群よりなる基であり、且つＲ8が水素原子である場合が特に好ましい。
【０１５０】
Ｒ6及びＲ7は、
【０１５１】
【化２５】
2004094362.tif 000176
【０１５２】
又は
【０１５３】
【化２６】
2004094362.tif 000177
【０１５４】
の置換位置が好ましい。
【０１５５】
本発明に係る一般式（１）で示される化合物において、ｎが１の場合、例えば、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）m1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m1−、−（ＣＨ2）m2−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）m2−、−（ＣＨ2）m3−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）m3−、Ｃ1-4アルキレン基またはＣ2-4アルケニレン基であり、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３が、それぞれ０乃至２の整数であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、
Ｒ5が、水素原子であり、
ｐが、１であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましく、中でも
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-4アルコキシ基、特に水酸基、メトキシ基またはエトキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基（特にＣ1-4アルキルカルボニルアミノ基）、トリフルオロメチル基、Ｃ1-4アルコキシ基（特にメトキシ基）、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基またはフェニル基であるか、あるいはＲ2及びＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1及びＸ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）m1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m1−、−（ＣＨ2）m2−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ2）m2−、−（ＣＨ2）m3−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｎ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）m3−、Ｃ1-4アルキレン基（特にメチレンまたはエチレン）またはＣ2-4アルケニレン基であり、
ここで、ｍ１、ｍ２およびｍ３が、０又は１であり
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基またはシクロプロピル基、特にＣ1-4アルキル基（メチル基等）であり、
Ｒ5が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子であり、かつ
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子、フッ素原子）、Ｃ1-4アルキル基またはＣ1-4アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましい。
【０１５６】
また、本発明に係る一般式（１）で示される化合物において、ｎが１の場合、例えば、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）またはＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基）であり、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）m1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m1−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、ｍ１が、０または１であり、
Ｒ4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）またはＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル基）であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様がより好ましく、中でも、
Ｒ1が、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、特に水素原子、メトキシ基またはエトキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ1-4アルキル基（特にメチル基）であり、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｚが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−（ＣＨ2）m1−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m1−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（ＣＨ3）−、メチレンまたはビニレンであり、
ここで、ｍ１が、０または１であり、
Ｒ4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子であり、かつ
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、Ｃ1-4アルキル基（特にメチル基）であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましい。
【０１５７】
本発明に係る一般式（１）で示される化合物において、ｎが０の場合、例えば、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基またはニトロ基であるか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-6シクロアルキル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子または窒素原子であり、かつ、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましく、中でも
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-4アルコキシ基、特に水酸基、メトキシ基またはエトキシ基であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一または異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基（特にＣ1-4アルキルカルボニルアミノ基）、トリフルオロメチル基、Ｃ1-4アルコキシ基（特にメトキシ基）、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキル基、フェニル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、Ｃ2-4アルケニル基またはＣ1-4アルコキシ−カルボニル基であるか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基またはシクロプロピル基、特にＣ1-4アルキル基（メチル基等）であり、
Ｒ5が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子であり、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、Ｃ1-4アルキル基またはＣ1-4アルコキシ基であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましい。
【０１５８】
また、本発明に係る一般式（１）で示される化合物において、ｎが０の場合、例えば、
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-6アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基（好ましくはアセチルアミノ基）、トリフルオロメチル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル基）、Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）、Ｃ1-6アルキル基（好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基）、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基（好ましくはヒドロキシメチル基）、Ｃ2-6アルケニル基（好ましくは２−メチル−１−プロペニル基）、フェニル基、ベンジル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基（好ましくはジメチルアミノ基）またはニトロ基であるか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子であり、かつ、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、Ｃ1-6アルキル基（好ましくはメチル基、エチル基）またはＣ1-6アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）であるか、あるいは隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様がより好ましく、中でも
Ｒ1が、水酸基またはＣ1-4アルコキシ基（特にメトキシ基、エトキシ基）であり、
Ｒ2及びＲ3が、同一または異なって、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、アミノ基、Ｃ1-7アシルアミノ基（特にＣ1-4アルキルカルボニルアミノ基（例えばアセチルアミノ基））、トリフルオロメチル基、Ｃ1-4アルコキシ基（特にメトキシ基）、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基（特にヒドロキシメチル基）、Ｃ1-4アルキル基（特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、イソブチル基）、Ｃ2-4アルケニル基（特に２−メチル−１−プロペニル基）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（特にアセチルカルボニル基）、ベンジル基またはフェニル基であるか、あるいはＲ2とＲ3が一緒になってエチレンオキシ基を形成し、
Ｘ1が、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｎ−であり、
Ｘ2が、−Ｃ＝Ｃ−であり、
Ｒ4が、メチル基またはシクロプロピル基であり、
Ｒ5が水素原子であり、
ｐが１であり、
Ｙが、炭素原子であり、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原子）、Ｃ1-4アルキル基（特にメチル基）またはＣ1-4アルコキシ基（特にメトキシ基）であるか、隣接するＲ6とＲ7が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する態様が好ましい。
【０１５９】
本発明に係る一般式（１）の化合物は、下記式（１’）
【０１６０】
【化２７】
2004094362.tif 000178
【０１６１】
（式中、各記号は式（１）における各記号と同義である）
で表される立体配置を有するのが好ましい。
【０１６２】
ｎ＝０である場合の好適な具体例を以下に示す。尚、化合物名の前に付した数字は実施例番号に対応する。
１−１
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−４
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−５
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−８
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−５−カルボン酸
１−１０
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３，５−ジカルボン酸メチル
【０１６３】
１−１１
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１２、１−１３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１４
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１５、１−１６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−５−カルボン酸
１−１８
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１９
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２０
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【０１６４】
１−２１
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−２２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２４
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−エチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２５
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−２６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
１−２７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
１−２８
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−２９
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−３０
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
【０１６５】
１−３１
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−３２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸
１−３３
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−３４
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸
１−３５
２−クロロ−６−[２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸
１−３６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸
１−３７
２，３−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−３８
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸
１−３９
２−クロロ−６−[２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ピリジン−３−カルボン酸
１−４０
３，５−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
【０１６６】
１−４１
２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−ｍ−テルフェニル−４’−カルボン酸
１−４２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，３−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
１−４３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３，５−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
１−４４
４−（ヒドロキシメチル）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸
１−４５
３−イソブチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−４６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソブチルビフェニル−４−カルボン酸
１−４７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
１−４８
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（２−メチル−１−プロペニル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−４９
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
１−５０
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
【０１６７】
１−５１
３−エチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−５２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸
１−５３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（１−メチルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−５４
２−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−５５
３−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−５６
４−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸
１−５７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−５８
６−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸
１−５９
３−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−６０
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【０１６８】
１−６１
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−６２
２−フルオロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−６３
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−６４
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
１−６５
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
１−６６
２’−［（シクロプロピル）［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−６７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
１−６８
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−６９
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ニトロビフェニル−４−カルボン酸
１−７０
３−アミノ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
【０１６９】
１−７１
３−（アセチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−７２
３−クロロ−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−７３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−７４
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸
１−７５
２，６−ジメチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−７６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２，６−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
１−７７
３−（ジメチルアミノ）−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−７８
２，３−ジヒドロ−５−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ベンゾフラン−７−カルボン酸
１−７９
３−ベンジル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
１−８０
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
【０１７０】
１−８１
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
１−８２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
１−８３
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−８４
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−８５
４−メチル−２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ビフェニル−３−カルボン酸
１−８６
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−４−メチルビフェニル−３−カルボン酸
１−８７
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−８９  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９０  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【０１７１】
１−９１  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９３  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（５−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９４  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９５  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−メチル−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９６  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９７  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９８  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸
１−９９  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１００  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−ｔ−ブチルビフェニル−４−カルボン酸
【０１７２】
１−１０１  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
１−１０２
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−モルホリノビフェニル−４−カルボン酸
１−１０３  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸
１−１０４
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
１−１０６  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
１−１０７  
２’−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ]−２−ヒドロキシプロポキシ]エチル]−３−カルボキシルビフェニル−４−カルボン酸
【０１７３】
ｎ＝１である場合の好適な具体例を以下に示す。
２−１
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−２
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸
２−３
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル
２−４
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−５
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（キノリン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−６
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−７
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−８
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−９
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸
２−１０
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸
【０１７４】
２−１１
４−［２−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニル］ビニル］安息香酸
２−１２
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸
２−１３
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメチル安息香酸
２−１４
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸
２−１５
３−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］ベンジル］安息香酸
２−１６
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルチオ］安息香酸
２−１７
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルフィニル］安息香酸
２−１８
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルスルホニル］安息香酸
２−１９
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェニルアミノ］メチル］安息香酸
２−２０
２−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
【０１７５】
２−２１
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
２−２２
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
２−２３
３−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
２−２４
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
２−２５
３−フルオロ−４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸
２−２６
４−［［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］メチル］−３−メチル安息香酸
２−２７
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３，５−ジメトキシ安息香酸
２−２８
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−ニトロ安息香酸
２−２９
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−ニトロ安息香酸
２−３０
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−クロロ安息香酸
【０１７６】
２−３１
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−クロロ安息香酸
２−３２
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−２−トリフルオロメチル安息香酸
２−３３
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−トリフルオロメチル安息香酸
２−３４
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−フルオロ安息香酸
２−３５
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
２−３６
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−５−メチル安息香酸
【０１７７】
本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、化合物それ自体（遊離体）、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体があるが、好ましい形態は、遊離体、化合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、特に好ましくは化合物の塩である。
【０１７８】
本発明化合物はプロドラッグの形態でも用いることができる。その場合、例えば一般式（１）で表される化合物のＲ１が水酸基である化合物を、Ｒ1がＲA、即ち、Ｃ1-6アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−、Ｃ3-6シクロアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−またはＯＨ−ＮＨ−に変換した化合物、及び／又はＲ5が水素原子である化合物をＲ5がＲB、即ち、カルボキシル基で置換されてもよいＣ1-7アシル基に変換した化合物がプロドラッグとして用いられる。
【０１７９】
本発明化合物を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬は、他の骨粗鬆症治療薬と併用することができる。他の骨粗鬆症治療薬としては、例えば、カルシウム剤（乳酸カルシウム(Calcium Lactate)、グルコン酸カルシウム(Calcium Gluconate)、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム(Calcium Aspartate)、塩化カルシウム(Calcium Chloride)、リン酸水素カルシウム(Calcium Hydrogen Phosphate)等が挙げられる。）、ビタミンＤ製剤（アルファカルシドール(Alfacalcidol)、カルシトリオール(Calcitriol)、マキサカルシトール(Maxacalcitol)、ファレカルシトリオール(Falecalcitriol)等が挙げられる。）、ビタミンＫ製剤（メナテトレノン(Menatetrenone)等が挙げられる。）、女性ホルモン製剤（エストラジオール(Estradiol)、エストリオール(Estriol)等が挙げられる。）、エストロゲンアンタゴニスト製剤（ラロキシフェン（Raloxifen）等が挙げられる。）、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤（テリパラチド(Teriparatide)、ＰＴＨ(１−８４)等が挙げられる。）、カルシトニン製剤（エルカトニン(Elcatonin)、サケカルシトニン(Calcitonin salmon)等が挙げられる。）、ビスホスホネート製剤（アレンドロン酸ナトリウム水和物(Alendronate sodium hydrate)、リセドロン酸ナトリウム水和物(Sodium risedronate hydrate)、エチドロン酸二ナトリウム(Etidronate disodium)、パミドロン酸二ナトリウム(Pamidronate disodium)、インカドロン酸二ナトリウム(Incadronate didodium)等が挙げられる。）、イプリフラボン製剤（イプリフラボン(Ipriflavone)）、その他骨粗鬆症治療剤、例えばラネル酸ストロンチウム(Strontium Ranelate)、ＷＮＴ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、オステオポンチン(Osteopontin)、スタチン製剤(Statin preparation)、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、Ｐｙｋ２阻害剤、オステオプロテジェリン(Osteoprotegerin)などが挙げられる。本発明化合物および他の骨粗鬆症治療薬を含有する骨粗鬆症治療薬は、骨粗鬆症患者に有効量投与することができる。
【０１８０】
カルシウム受容体拮抗薬は、そのカルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が、代謝酵素Ｐ４５０、特にＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値の１０倍以上であるのが好ましく、１００倍以上であるのがより好ましい。
【０１８１】
また、カルシウム受容体拮抗薬は、そのカルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素Ｐ４５０、特にＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値が１μＭ以上である場合が好ましく、カルシウム受容体拮抗作用のＩＣ50値が０．１μＭ以下であり、かつ代謝酵素Ｐ４５０、特にＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用のＩＣ50値が１０μＭ以上である場合がより好ましい。
【０１８２】
次に、本発明に係る一般式（１）で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。本発明化合物を構築するに際し、構築順序は適宜行い易い部位から行えばよい。また、各工程において、反応性官能基がある場合は適宜保護、脱保護を行えばよく、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。
【０１８３】
各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
【０１８４】
以下に、ｎが０の場合と１の場合に分けて化合物（１）の製造方法を説明する。
＜ｎ＝０の場合の製造方法＞
【０１８５】
【化２８】
2004094362.tif 000179
【０１８６】
（式中、Ｒ1'はＣ1-6アルコキシ基を表し、Ｙ1及びＹ2はそれぞれ同一または異なって、ハロゲン原子（前記と同義）又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｌ1は脱離基、例えばハロゲン原子（前記と同義）又は３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。）
【０１８７】
第１Ａ工程
化合物（ＩＡ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、０℃乃至室温で化合物（ＩＩＡ）と反応させることにより、化合物（ＩＩＩＡ）が得られる。この場合、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の硫酸水素アルキルアンモニウムを加えることができる。
【０１８８】
用いる試薬や脱離基の選択により、立体選択的な反応が行える。
【０１８９】
例えば、化合物（ＩＡ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下、（Ｒ）−グリシジルメシレートと反応させることにより、化合物（ＩＩＩＡ）が得られる。
【０１９０】
第２Ａ工程
この工程は、化合物（ＩＩＩＡ）又は（ＩＶＡ）から鈴木カップリングにより化合物（ＶＡ）を得る工程である。
【０１９１】
化合物（ＩＶＡ）を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（II）および酢酸カリウム等の塩基を用いて、ビスピナコレートジボロンと反応させて、化合物（ＩＶＡ）のボロン酸エステルを得、これをトルエン、エタノール、ベンゼン、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、水等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム（Ｋ3ＰＯ4）、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を用いて、化合物（ＩＩＩＡ）と反応させることにより、化合物（ＶＡ）が得られる。
【０１９２】
あるいは、第１Ａ工程で得られる化合物（ＩＩＩＡ）を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、酢酸カリウムおよびビスピナコレートジボロンと反応させて化合物（ＩＩＩＡ）のボロン酸エステルを得、これを、トルエン、エタノール、ベンゼン、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、水等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基を用いて、化合物（ＩＶＡ）と反応させることにより、化合物（ＶＡ）が得られる。
【０１９３】
第３Ａ工程
第２Ａ工程で得られる化合物（ＶＡ）と化合物（ＶＩＡ）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等あるいはこれらの混合溶媒中、室温〜還流温度で反応させることにより、化合物（１−１）が得られる。この場合、過塩素酸リチウム等の過塩素酸アルカリを加えることが好ましい。
【０１９４】
化合物（１−１）を常法にて加水分解することにより、Ｒ1'（Ｃ1-6アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。
【０１９５】
第３Ａ工程で用いる化合物（ＶＩＡ）は種々の方法により、調製することができる。以下、化合物（ＶＩＡ）の調製方法について説明する。
化合物（ＶＩＡ）の調製方法１
【０１９６】
【化２９】
2004094362.tif 000180
【０１９７】
（式中、Ｘ3は、水素原子またはハロゲン原子（前記と同義）を表し、Ｒは、アルキル基（好ましくはメチル基、エチル基）を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。)
【０１９８】
第４Ａ工程
化合物（ＸＡ）をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、化合物（ＸＩＡ）と反応させると、化合物（ＶＩＩＩＡ）が得られる。
【０１９９】
第５Ａ工程
この工程は、化合物（ＶＩＩＩＡ）からリッター反応により化合物（ＶＩＩＡ）を得る工程であり、第４Ａ工程で得られる化合物（ＶＩＩＩＡ）を化合物（ＩＸＡ）及び酢酸中で、硫酸を加えて反応させると、化合物（ＶＩＩＡ）が得られる。
【０２００】
第６Ａ工程
第５Ａ工程で得られる化合物（ＶＩＩＡ）において、Ｘ3がハロゲン原子である場合には、ハロアセチル基を除去する際に通常使用する条件で当該工程を行えばよく、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中、チオウレアを用いて加熱下で反応させることによって、化合物（ＶＩＡ）が得られる。
また、Ｘ3が水素原子である化合物（ＶＩＩＡ）の場合には、アセチル基を除去する際に通常使用する条件で当該工程を行えばよく、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコール等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基を用いて加熱下で反応させることによって、化合物（ＶＩＡ）が得られる。
【０２０１】
化合物（ＶＩＡ）の調製方法２
【０２０２】
【化３０】
2004094362.tif 000181
【０２０３】
（式中、Ｘ4はハロゲン原子（前記と同義）を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。)
【０２０４】
第７Ａ工程
化合物（ＸＶＡ）をテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、マグネシウムと反応させることにより、化合物（ＸＩＶＡ）が得られる。
【０２０５】
第８Ａ工程
第７Ａ工程で得られる化合物（ＸＩＶＡ）をテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、必要に応じてヨウ化銅を触媒として用いて、化合物（ＸＩＩＩＡ）と反応させると、化合物（ＸＩＩＡ）が得られる。
第８Ａ工程で得られる化合物（ＸＩＩＡ）は第５Ａ工程と同様な反応に付すことにより化合物（ＶＩＩＡ）が得られ、これを第６Ａ工程と同様な反応に付すことにより化合物（ＶＩＡ）が得られる。
【０２０６】
化合物（ＶＩＡ）の調製方法３
【０２０７】
【化３１】
2004094362.tif 000182
【０２０８】
（式中、Ｘ5はハロゲン原子（前記と同義）を表し、ＲｈＯ2Ｃ−はベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。)
【０２０９】
第９Ａ工程
化合物（ｉａ）を、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基及びヘキサメチルホスホラミド存在下、化合物（ｉｉａ）と反応させると、化合物（ｉｉｉａ）が得られる。
【０２１０】
第１０Ａ工程
この工程は第９Ａ工程で得られる化合物（ｉｉｉａ）から、クルチウス転位により化合物（ｉｖａ）を得る工程である。化合物（ｉｉｉａ）を水、アセトン、メチルエチルケトン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下でクロロ炭酸エチル等のハロゲン化炭酸アルキルと反応させる。次いで、アジ化ナトリウムを反応させて得られた化合物を、加熱下で転位させ、次いで式：Ｒｈ−ＯＨ（式中、Ｒｈはベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を表す。）で表されるアルコールと反応させることにより、化合物(ｉｖａ)が得られる。
【０２１１】
第１１Ａ工程
この工程は、第１０Ａ工程で得られる化合物(ｉｖａ)の−ＣＯ2Ｒｈ（式中、−ＣＯ2Ｒｈは前記と同義）を脱離する工程であり、アミノ基が−ＣＯ2Ｒｈで保護されている化合物を脱保護する際に通常用いられる方法で行えばよい。例えば、−ＣＯ2Ｒｈがベンジルオキシカルボニル基の場合、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒を用い、化合物（ｉｖａ）を水素添加反応に付すことによって化合物（ＶＩＡ）が得られる。また、例えば−ＣＯ2Ｒｈがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸等あるいはこれらの混合溶媒中、塩化水素、硫酸、臭化水素等の酸を用いて反応させることによって、化合物（ＶＩＡ）が得られる。
【０２１２】
化合物（ＶＩＡ）の調製方法４（ｐ＝１）
【０２１３】
【化３２】
2004094362.tif 000183
【０２１４】
（式中、Ｘ6はハロゲン原子（前記と同義）を表し、その他の記号はそれぞれ前記と同義である。）
【０２１５】
第１２Ａ工程
化合物（ｉｉｂ）をテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のテトラアルキルアンモニウムハライド及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン等のトリアルキルハロゲン化シラン存在下で化合物（ｉｂ）と反応させると、化合物（ｉｉｉｂ）が得られる。
【０２１６】
第１３Ａ工程
第１２Ａ工程で得られる化合物（ｉｉｉｂ）を塩化チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化を行うと、化合物（ｉｖｂ）が得られる。この反応では用いるハロゲン化剤それ自体を溶媒として用いてもよいし、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒を用いてもよい。
【０２１７】
第１４Ａ工程
第１３Ａ工程で得られる化合物（ｉｖｂ）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素等の触媒存在下で水素添加反応を行なうと、化合物（ｖｂ）が得られる。この反応では、若干圧力をかけることが好ましい。
【０２１８】
第１５Ａ工程
第１４Ａ工程で得られる化合物（ｖｂ）をメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水等の溶媒中、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウム炭素等の触媒を用いて水素添加反応を行うことによって、化合物（ＶＩＡ）が得られる。この反応では、若干圧力をかけることが好ましい。また、化合物（ＶＩＡ）は上記溶媒中、鉄、塩化スズ等による還元反応によっても得られる。
【０２１９】
化合物（ＶＩＡ）の調製方法５
【０２２０】
【化３３】
2004094362.tif 000184
【０２２１】
（式中、Ｐｈはフェニル基を示し、その他の記号はそれぞれ前記と同義である。）
【０２２２】
第１６Ａ工程
化合物（ｉｃ）を、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、水、塩化メチレン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等あるいはこれらの混合溶媒中、室温〜還流温度で化合物（ｉｉｃ）と反応させることにより、化合物（ｉｉｉｃ）が得られる。
【０２２３】
第１７Ａ工程
化合物（ｉｖｃ）を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等あるいはこれらは混合溶媒中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなどの存在下、第１６Ａ工程で得られる化合物（ｉｉｉｃ）と反応させることにより、化合物（ｖｃ）が得られる。
【０２２４】
第１８Ａ工程
第１７Ａ工程で得られる化合物（ｖｃ）を第１５Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＶＩＡ）が得られる。
【０２２５】
＜ｎが１の場合の製造方法＞
Ｚが−Ｏ−である場合
【０２２６】
【化３４】
2004094362.tif 000185
【０２２７】
（式中、Ｘ7はハロゲン原子（前記と同義）を表し、その他の記号はそれぞれ前記と同義である。）
【０２２８】
第１Ｂ工程
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどあるいはこれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、化合物（ＩＢ）と化合物（ＩＩＢ）を室温〜還流温度で反応させることにより、化合物（ＩＩＩＢ）が得られる。
【０２２９】
第２Ｂ工程
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノールなどあるいはこれらの混合溶媒中、第１Ｂ工程で得られる化合物（ＩＩＩＢ）を、−１０℃乃至室温で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤により還元することによって、化合物（ＩＶＢ）が得られる。また、化合物(ＩＩＩＢ)を、Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン、(Ｓ)−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン等の不斉還元剤を用いた還元反応や、ジクロロ［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］[（Ｓ）−１，１’−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン]ルテニウム（II）等のルテニウム錯体及びカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いた不斉水素化反応に付すことにより、立体選択的に反応が進行し、化合物（ＩＶＢ）のＲ体が得られる。
【０２３０】
第３Ｂ工程
第２Ｂ工程で得られる化合物（ＩＶＢ）と化合物（ＩＩＡ）を、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＶＢ）が得られる。
【０２３１】
第４Ｂ工程
第３Ｂ工程で得られる化合物（ＶＢ）と化合物（ＶＩＡ）を、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（１−２）が得られる。
化合物（１−２）を常法にて加水分解することにより、Ｒ1'（Ｃ1-6アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒中、水酸化ナトリウムを用いて化合物（１−２）を加水分解する。
ＺがＣ2-4アルケニレン基である場合
【０２３２】
【化３５】
2004094362.tif 000186
【０２３３】
（式中、Ｚ1はＣ2-4アルケニレン基（ＺにおけるＣ2-4アルケニレン基と同義）であり、Ｘ7はハロゲン原子（前記と同義）であり、その他の記号は前記と同義である。）
【０２３４】
第５Ｂ工程
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基及び、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン又はトリフェニルホスフィン存在下、ジアセトキシパラジウム、ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒を用いて、化合物（ＶＩＢ）と化合物（ＶＩＩＢ）を室温〜還流温度で反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩＢ）が得られる。
第５Ｂ工程で得られる化合物（ＶＩＩＩＢ）を第４Ｂ工程と同様な工程に付すことにより、ＺがＣ2-4アルケニレン基である化合物（１−９）が得られる。
【０２３５】
Ｚが−（ＣＨ2）m2−ＮＨ−である場合
【０２３６】
【化３６】
2004094362.tif 000187
【０２３７】
（式中、Ｐｒｏ1はアミノ保護基（例えば、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）を示し、Ｐｒｏ2は水酸基の保護基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基など）を示し、Ｘ8はハロゲン原子（前記と同義）を示し、その他の記号は前記と同義である。）
【０２３８】
第６Ｂ工程
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどあるいはこれらの混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどを用いて、化合物（ＩＸＢ）を反応させることにより、化合物（ＸＢ）が得られる。
【０２３９】
第７Ｂ工程
第６Ｂ工程で得られる化合物（ＸＢ）と化合物（ＩＩＡ）を、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＩＢ）が得られる。
【０２４０】
第８Ｂ工程
第７Ｂ工程で得られる化合物（ＸＩＢ）と化合物（ＶＩＡ）を、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩＢ）が得られる。
【０２４１】
第９Ｂ工程
テトラヒドロフラン、エタノール、水、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒中、鉄および塩化アンモニウムを用いて化合物（ＸＩＩＢ）を反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩＢ）が得られる。
【０２４２】
第１０Ｂ工程
第９Ｂ工程で得られる化合物（ＸＩＩＩＢ）のアミノ基を常法にて保護することにより、化合物（ＸＩＶＢ）が得られる。例えば、アミノ基をトリフルオロアセチル基で保護する場合、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロ酢酸無水物（Trifluoroacetic anhydride）と反応させる。
【０２４３】
第１１Ｂ工程
第１０Ｂ工程で得られる化合物（ＸＩＶＢ）の水酸基を常法にて保護することにより、化合物（ＸＶＢ）が得られる。例えば、水酸基をアセチル基で保護する場合、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、無水酢酸と反応させる。
【０２４４】
第１２Ｂ工程
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、第１１Ｂ工程で得られる化合物（ＸＶＢ）と化合物（ＸＶＩＢ）を反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＢ）が得られる。
【０２４５】
第１３Ｂ工程
第１２Ｂ工程で得られる化合物（ＸＶＩＩＢ）を常法にて脱保護することにより、化合物（１−３）が得られる。例えば、アミノ基がトリフルオロアセチル基で保護され、水酸基がアセチル基で保護されている場合、テトラヒドロフラン−メタノール中、水酸化ナトリウム存在下で反応させる。
【０２４６】
Ｚが−ＣＯＮＨ−である場合
【０２４７】
【化３７】
2004094362.tif 000188
【０２４８】
（式中、Ｘ9はハロゲン原子（前記と同義）を示し、その他の記号は前記と同義である。）
【０２４９】
第１４Ｂ工程
第９Ｂ工程で得られる化合物（ＸＩＩＩＢ）を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（ＸＶＩＩＩＢ）と反応させることにより、化合物（１−４）が得られる。
化合物（１−４）を常法にて加水分解することにより、Ｒ1'（Ｃ1-6アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒中、水酸化ナトリウムを用いて化合物（１−４）を加水分解する。
【０２５０】
Ｚが−Ｓ−である場合
【０２５１】
【化３８】
2004094362.tif 000189
【０２５２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０２５３】
第１５Ｂ工程
化合物（ＩＸＸＢ）と化合物（ＩＩＢ）を、第１Ｂ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＢ）が得られる。原料として、式
【０２５４】
【化３９】
2004094362.tif 000190
【０２５５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表わされる化合物を用いる場合、予め−ＣＯ2Ｈ基を−ＣＯＲ1'基に変換して化合物（ＩＸＸＢ）を調製する。例えば、メタノール、エタノール等のＣ1-6アルコール中、濃硫酸を用いて変換することができる。
【０２５６】
第１６Ｂ工程
第１５Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＢ）と化合物（ＸＩＡ）を、第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＢ）が得られる。
【０２５７】
第１７Ｂ工程
第１６Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＩＢ）と化合物（ＩＩＡ）を、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＩＢ）が得られる。
【０２５８】
第１８Ｂ工程
第１７Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＩＩＢ）と化合物（ＶＩＡ）を、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（１−５）が得られる。
化合物（１−５）を常法にて加水分解することにより、Ｒ1'（Ｃ1-6アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、テトラヒドロフラン、メタノールなどあるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
【０２５９】
ＺがＣ1-4アルキレン基である場合
【０２６０】
【化４０】
2004094362.tif 000191
【０２６１】
（式中、Ｚ2はＣ1-4アルキレン基（ＺにおけるＣ1-4アルキレン基と同義）であり、各記号は前記と同義である。）
【０２６２】
第１９Ｂ工程
化合物（ＩＩＩＡ）を化合物（ＸＸＩＩＩＢ）と、第２Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＶＢ）が得られる。
【０２６３】
第２０Ｂ工程
第１９Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＩＶＢ）を化合物（ＶＩＡ）と、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（１−６）が得られる。
化合物（１−６）を常法にて加水分解することにより、Ｒ1'（Ｃ1-6アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、化合物（１−６）を、テトラヒドロフラン、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
【０２６４】
Ｚが−（ＣＨ2）m1−Ｏ−である場合１
【０２６５】
【化４１】
2004094362.tif 000192
【０２６６】
（式中、Ｚ3は−（ＣＨ2）m1−（ここでいうｍ１は、Ｚにおけるｍ１と同義）であり、Ｘ10はハロゲン原子（前記と同義）であり、その他の記号は前記と同義である。）
【０２６７】
第２１Ｂ工程
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、化合物（ＸＸＶＢ）を化合物（ＸＸＶＩＢ）と反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩＩＢ）が得られる。
【０２６８】
第２２Ｂ工程
第２１Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＶＩＩＢ）を化合物（ＩＩＡ）と、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＶＩＩＩＢ）が得られる。
【０２６９】
第２３Ｂ工程
第２２Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩＢ）を化合物（ＶＩＡ）と、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（１−７）が得られる。
化合物（１−７）を常法にて加水分解することにより、Ｒ1'（Ｃ1-6アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、化合物（１−７）を、テトラヒドロフラン、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
光学活性な化合物（ＸＸＶＢ）を用いることもでき、光学活性な化合物（ＸＸＶＢ）は、以下のような方法にて製造することができる。
【０２７０】
【化４２】
2004094362.tif 000193
【０２７１】
（式中、Ｐｒｏ3はＰｒｏ2と同義であり、その他の記号は前記と同義である。）
【０２７２】
第２４Ｂ工程
化合物（ｉｄ）を、常法にて水酸基を保護することにより、化合物（ｉｉｄ）が得られる。例えば、水酸基をベンジル基で保護する場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ベンジルハライド（例えば、ベンジルブロマイド）と反応させる。
【０２７３】
第２５Ｂ工程
第２４Ｂ工程で得られる化合物（ｉｉｄ）を、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ボランジメチルスルフィド錯塩の存在下、化合物（ｉｉｉｄ）と反応させることにより、化合物（ｉｖｄ）が得られる。
【０２７４】
第２６Ｂ工程
第２５Ｂ工程で得られる化合物（ｉｖｄ）を、常法にて脱保護することにより、光学活性な化合物（ＸＸＶＢ）が得られる。例えば、水酸基がベンジル基で保護されている場合、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素存在下、水素添加する。
【０２７５】
Ｚが−（ＣＨ2）m1−Ｏ−である場合２
【０２７６】
【化４３】
2004094362.tif 000194
【０２７７】
（式中、Ｐｒｏ4はＰｒｏ2と同義であり、その他の記号は前記と同義である。）
【０２７８】
第２７Ｂ工程
化合物（ＸＸＩＸＢ）を化合物（ＩＩＡ）と、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＢ）が得られる。
【０２７９】
第２８Ｂ工程
第２７Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＸＢ）を化合物（ＶＩＡ）と、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩＢ）が得られる。
【０２８０】
第２９Ｂ工程
第２８Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＸＩＢ）を、常法にて脱保護反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸＩＩＢ）が得られる。例えば、化合物（ＸＸＸＩＢ）の水酸基が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護されている場合、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン中、テトラブチルアンモニウムハライド（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライドなど）およびＭＳ４Ａの存在下で脱保護する。
【０２８１】
第３０Ｂ工程
第２９Ｂ工程で得られる化合物（ＸＸＸＩＩＢ）を化合物（ＸＸＶＩＢ）と、第２１Ｂ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（１−７）が得られる。
化合物（１−７）を常法にて加水分解することにより、Ｒ1'（Ｃ1-6アルコキシ基）を水酸基に変換することができる。例えば、化合物（１−７）を、テトラヒドロフラン−メタノール中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解する。
第２７Ｂ工程は光学活性な化合物（ＸＸＩＸＢ）を用いて行うこともでき、例えば、化合物（ｉｄ）を、第２４Ｂ工程および第２５Ｂ工程に付すことにより、光学活性な化合物（ＸＸＩＸＢ）が得られる。例えば、水酸基が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護された光学活性な化合物（ＸＸＩＸＢ）を所望の場合は、第２４Ｂ工程において、クロロホルム中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、化合物（ｉｄ）を２−（トリメチルシリル）エトキシメチルハライド（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド）と反応させる。
【０２８２】
本発明において、化合物（１）中、Ｒ1がＲA、特にＲC−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−である化合物を所望の場合、Ｒ1が水酸基である化合物（１）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、ＲC−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ2（Ｌ2はハロゲン原子等の脱離基を表す。）と反応させることにより、Ｒ1がＲC−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−である化合物（１）が得られる。
【０２８３】
また、Ｒ1がＲA、特にＯＨ−ＮＨ−である化合物を所望の場合、Ｒ1が水酸基である化合物（１）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）等の縮合剤及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノピリジン等の添加剤存在下、トリメチルシリルオキシアミンと反応させる。次いで、上記溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリドを作用させることにより、Ｒ1がＯＨ−ＮＨ−である化合物（１）が得られる。
【０２８４】
Ｒ5がＲBである化合物（１）の製造方法は、例えば、下式で示すように、第３Ａ工程で得られる化合物（１−１）を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、無水酢酸、無水コハク酸、無水マレイン酸等の酸無水物またはハロゲン化アシルと反応させることにより、化合物（１−８）が得られる。
【０２８５】
【化４４】
2004094362.tif 000195
【０２８６】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【０２８７】
一般式（１）で表される化合物の塩を所望の場合、公知の方法を用いることができる。例えば、酸付加塩を所望の場合、一般式（１）で表される化合物を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はクロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の酸を溶解した上記溶媒を加えて析出する結晶を濾取するか、減圧濃縮すればよい。更に、混合溶媒を用いて塩の結晶を得る場合、化合物を溶解力の高い溶媒に溶解させ、所望の酸を溶解した上記溶媒を加えた後、溶解力の低い溶媒を加えて析出する結晶を濾取することが好ましい。
【０２８８】
また、塩基塩を所望の場合、一般式（１）で表される化合物を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の塩基を当量溶解した上記溶媒を加えて析出する固体を濾取するか、減圧濃縮すればよい。更に、混合溶媒を用いて塩の結晶を得る場合、化合物を溶解力の高い溶媒に溶解させ、所望の塩基を溶解した上記溶媒を加えた後、溶解力の低い溶媒を加えて析出する結晶を濾取することが好ましい。
【０２８９】
また、一般式（１）で表される化合物の酸付加塩を遊離体にする場合、一般式（１）で表される化合物の酸付加塩を炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の水溶液に加え、水溶液のｐＨを中性〜弱酸性にした後、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はトルエン等の溶媒との２層系で分配することによって、一般式（１）で表される化合物の遊離体が得られる。
【０２９０】
また、一般式（１）で表される化合物の塩基塩を遊離体にする場合、一般式（１）で表される化合物の塩基塩の水溶液に塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸等の酸の水溶液を加えて析出する固体を濾取するか、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はトルエン等の溶媒との２層系で分配することによって、一般式（１）で表される化合物の遊離体が得られる。
また、光学活性体の塩を所望の場合、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水等あるいはこれらの混合溶媒に懸濁させ、加熱して溶解させた後、冷却することによって結晶を析出させる。そうして得られる結晶を用いて、上述した方法により、塩の結晶を得ることができる。
【０２９１】
かくして得られる本発明に係る一般式（１）で示される化合物は優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。本発明化合物を骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症、パーキンソン病、痴呆等の治療薬として用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与される。
【０２９２】
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処置時間等により異なるが、通常成人一人当たり０．０１ｍｇ乃至１０ｇの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非経口投与される。
【０２９３】
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。また、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
【０２９４】
錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
【０２９５】
経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。また、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
【０２９６】
非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
【０２９７】
水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。また、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。また、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。
【０２９８】
非経口投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
【０２９９】
本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、化合物それ自体（遊離体）、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体があるが、好ましい形態は、遊離体、化合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、特に好ましくは化合物の塩である。
【実施例】
【０３００】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物及びその製造方法を、以下の実施例によって具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの実施例に限定されるものでないことは勿論である。
【０３０１】
実施例１−１
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
工程１
（２Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−（２−ブロモフェニル）エトキシ）メチル］オキシラン
【０３０２】
【化４５】
2004094362.tif 000196
【０３０３】
（１Ｒ）−（２−ブロモフェニル）エタノール(30.0 g)及び（Ｒ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネート(50.3 g)をジメチルホルムアミド(300 ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(7.76 g、60%油性)を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液(600 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して、表記化合物(32.9g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.53-7.49(2H,m), 7.37-7.32(1H,m), 7.16-7.10(1H,m), 4.89(1H,q,J=6.4Hz), 3.62-3.57(1H,m), 3.34-3.28(1H,m), 3.18-3.12(1H,m), 2.79-2.76(1H,m), 2.58-2.55(1H,m), 1.44(3H,d,J=6.4).
【０３０４】
工程２
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
【０３０５】
【化４６】
2004094362.tif 000197
【０３０６】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸(75.0 g)をメタノール(500 ml)に溶解させ、濃硫酸(10 ml)を加えて、２０時間加熱還流させた。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮して得られた残渣に水(150 ml)を加え、酢酸エチル(150 ml)で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表記化合物(78.0 g)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 8.20(1H,s), 8.86(1H,d,J=8.0Hz), 7.30(1H,d,J=8.0Hz), 3.91(3H,s), 2.45(3H,s).
【０３０７】
工程３
３−メチル−２’−［（１Ｒ）−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］ビフェニル−４−カルボン酸メチル
【０３０８】
【化４７】
2004094362.tif 000198
【０３０９】
工程２で得られた４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル(9.16 g)をジメチルスルホキシド(120 ml)に溶解させ、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（II）(1.46 g)、酢酸カリウム(11.8 g)、ビスピナコレートジボロン(11.2 g)を加えて８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製した化合物をトルエン(80 ml)及びエタノール(80 ml)に溶解させ、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（II）(1.17 g)及び工程１で得られた（２Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−（２−ブロモフェニル）エトキシ）メチル］オキシラン(10.5 g)のエタノール(80 ml)溶液を加え、さらに２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(80ml)を加えて３時間加熱還流させた。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表記化合物(8.93 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.96(1H,d,J=8.6Hz), 7.60(1H,d,J=6.7Hz), 7.43-7.28(4H,m), 7.18-7.13(1H,m), 4.55(1H,q,J=6.4Hz), 3.92(3H,s), 3.44-3.40(1H,m), 3.18-3.12(1H,m), 3.07-3.02(1H,m), 2.73-2.70(1H,m), 2.65(3H,s), 2.47-2.45(1H,m), 1.37(3H,d,J=6.4Hz).
【０３１０】
工程４
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸メチル
【０３１１】
【化４８】
2004094362.tif 000199
【０３１２】
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸(105.3 g)をメタノール(740 ml)に溶解させ、濃硫酸(9.9 ml)を加えて８５℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチル(1 L)で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表記化合物(114.2 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.14-7.10(1H,m), 6.96-6.93(2H,m), 3.70(3H,s), 3.58(2H,s), 2.25-2.24(3H,s).
【０３１３】
工程５
１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０３１４】
【化４９】
2004094362.tif 000200
【０３１５】
工程４で得られた（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸メチル(114.2 g)をテトラヒドロフラン(800 ml)に溶解させ、０℃でアルゴン気流中１Ｍ−臭化メチルマグネシウム(1.56 L)を滴下した。その後室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(155 ml)を滴下した後、硫酸マグネシウム(280 g)を加えた。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、表記化合物(130.1 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.11-7.08(1H,m), 6.88-6.86(2H,m), 2.71(2H,s), 2.25(3H,s), 1.22(6H,s).
【０３１６】
工程６
２−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド
【０３１７】
【化５０】
2004094362.tif 000201
【０３１８】
工程５で得られた１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール(130.1 g)を、クロロアセトニトリル(139 ml)及び酢酸(115 ml)に溶解させ、氷冷下で濃硫酸(33.4 ml)を滴下した。室温で２時間攪拌した後、氷冷下で４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(16 ml)を滴下し、トルエンで２回、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１０％食塩水で２回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物(131.6 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.10-7.06(1H,m), 6.80-6.76(2H,m), 6.19(1H,brs), 3.95(2H,s), 3.00(2H,s), 2.24(3H,s), 1.37(6H,s).
【０３１９】
工程７
（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）アミン
【０３２０】
【化５１】
2004094362.tif 000202
【０３２１】
工程６で得られた２−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド(131.6 g)を酢酸(200 ml)及びエタノール(1 L)に溶解させ、チオウレア(46.6 g)を加えて１００℃で終夜攪拌した。
反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に４Ｎ−水酸化ナトリウム(300 ml)を加えてトルエンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル(1 L)に溶解させ、氷冷下で４Ｎ−塩酸/酢酸エチル溶液(255 ml)を滴下した。一時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をトルエンと４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液の混合液に加えた。トルエン層を分離し、水で２回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物(57.9 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.11-7.07(1H,m), 6.85-6.82(2H,m), 2.61(2H,s), 2.25(3H,s), 1.11(6H,s).
MS(APCI,m/z)  182(M+H)+.
【０３２２】
工程８
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［[１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル]−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【０３２３】
【化５２】
2004094362.tif 000203
【０３２４】
工程３で得られた３−メチル−２’−［（１Ｒ）−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］ビフェニル−４−カルボン酸メチル(2.26 g)をトルエン(50 ml)に溶解させ、工程７で得られた（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）アミン(1.38 g)及び過塩素酸リチウム（815 mg）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表記化合物(3.37 g)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,DMSO-d6) 7.95(1H,d,J=8.6 Hz), 7.56-7.53(1H,m), 7.41-7.37(1H,m), 7.32-7.28(1H,m), 7.17-7.12(3H,m), 7.06-7.02(1H,m), 6.80-6.77(2H,m), 4.48(1H,q,J=6.3Hz), 3.92(3H,s), 3.66-3.63(1H,m), 3.21-3.13(2H,m), 2.72-2.68(1H,m), 2.64(3H,s), 2.59-2.54(3H,m), 2.23(3H,m), 1.35(3H,d,J=6.3Hz), 1.02(3H,s), 1.00(3H,s).
MS(ESI,m/z) 508(M+H)+.
【０３２５】
工程９
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【０３２６】
【化５３】
2004094362.tif 000204
【０３２７】
工程８で得られた２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［[１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(3.37 g)をメタノール(25 ml)及びテトラヒドロフラン(25 ml)に溶解させ、２Ｎ−水酸化ナトリウム(13.5 ml)を加えて、６０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣を水で希釈し、１０％クエン酸水溶液を加えて中和した。生成した白色沈殿物を濾過し、これを乾燥させることにより、表記化合物（3.06 g）を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.85(1H,d,J=8.3Hz), 7.56-7.53(1H,m), 7.47-7.42(1H,m), 7.37-7.32(1H,m), 7.19-7.13(4H,m), 6.97-6.89(2H,m), 4.47(1H,q,J=6.4Hz), 3.70(1H,s), 3.14(2H,d,J=5.3Hz), 2.85-2.80(1H,m), 2.73(2H,s), 2.63-2.59(1H,m), 2.56(3H,s), 2.19(3H,s), 1.28(3H,d,J=6.4 Hz), 1.05(3H,s), 1.04(3H,s).
MS(ESI,m/z) 494(M+H)+.
【０３２８】
実施例１−２
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−[［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【０３２９】
工程１
１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−メチルアリル）ベンゼン
【０３３０】
【化５４】
2004094362.tif 000205
【０３３１】
テトラヒドロフラン(40 ml)にマグネシウム(2.43 g)及びヨウ素(10 mg)を加え、更に４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン(21.0 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液を滴下して、室温で１時間攪拌し、グリニヤー試薬を調製した。反応液を氷冷し、ヨウ化銅(1.90 g)を加え、３−クロロ−２−メチル−１−プロペン(14.8 ml)を加えて室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム(10 ml)を加えた後、室温で２０分間攪拌し、硫酸マグネシウム(40 g)を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた残渣にヘキサン(100 ml)を加えた。不溶物を濾別し、減圧濃縮することにより、表記化合物(16.9g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.40-7.20(1H,m), 6.99(1H,dd,J=9.9, 1.8Hz), 6.91(1H,d,J=8.1Hz), 4.84(1H,s), 4.73(1H,s), 3.28(2H,s), 1.66(3H,s).
【０３３２】
工程２
２−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド
【０３３３】
【化５５】
2004094362.tif 000206
【０３３４】
工程１で得られた１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−メチルアリル）ベンゼン(16.9 g)より、実施例１−１の工程６と同様にして、表記化合物(10.1 g)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 7.30(1H,dd,J=7.9, 7.9Hz), 6.92(1H,dd,J=9.9, 1.8Hz) 6.85(1H,dd,J=8.1, 1.8Hz), 6.14(1H,brs), 3.96(2H,s), 3.06(2H,s), 1.36(6H,s).
MS(ESI,m/z) 278(M+H)+.
【０３３５】
工程３
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミン
【０３３６】
【化５６】
2004094362.tif 000207
【０３３７】
工程２で得られた２−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド(10.1 g)より、実施例１−１の工程７と同様にして、表記化合物(6.90 g)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 7.30(1H,dd,J=7.9, 7.9Hz), 6.99(1H,dd,J=10.2, 2.0Hz) 6.91(1H,dd,J=8.1, 1.9Hz), 2.62(2H,s), 1.15(6H,s).
MS(ESI,m/z) 202(M+H)+.
【０３３８】
工程４
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［[１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【０３３９】
【化５７】
2004094362.tif 000208
【０３４０】
実施例１−１の工程３で得られた３−メチル−２’−［（１Ｒ）−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］ビフェニル−４−カルボン酸メチル(248 mg)及び工程３で得られた１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミン(170 mg)より、実施例１−１の工程８と同様にして、表記化合物(413 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.56-7.53(1H,m), 7.45-7.39(2H,m), 7.19-7.11(3H,m), 6.98-6.88(2H,m), 4.48(1H,q,J=6.6Hz), 3.98(1H,m), 3.92(3H,s), 3.29-3.19(2H,m), 3.05-3.00(1H,m), 2.93(1H,m), 2.83(2H,s), 2.64(3H,s), 1.34(3H,d,J=6.6Hz), 1.21(3H,s), 1.19(3H,s).
MS(ESI,m/z) 528(M+H)+.
【０３４１】
工程５
２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［[１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【０３４２】
【化５８】
2004094362.tif 000209
【０３４３】
工程４で得られた２’−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［[１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(413 mg)より、実施例１−１の工程９と同様にして、表記化合物(345 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,DMSO-d6) 7.84(1H,d,J=8.6Hz), 7.55-7.52(1H,m), 7.47-7.41(2H,m), 7.36-7.32(1H,m), 7.25-7.22(1H,m), 7.18-7.15(3H,m), 7.05-7.03(1H,m), 4.47(1H,q,J=6.5Hz), 3.68(1H,m), 3.13(2H,d,J=5.5Hz), 2.81-2.78(1H,m), 2.76(2H,s), 2.60-2.57(1H,m), 2.56(3H,s), 1.28(3H,d,J=6.2Hz), 1.05(3H,s), 1.03(3H,s).
MS(ESI,m/z) 514(M+H)+.
【０３４４】
実施例１−３〜１−１１０
実施例１−１および１−２に基づいて、実施例１−３〜１−１１０を得た。結果を表１および表２〜４４に示す。
【０３４５】
【表１】
2004094362.tif 000210
【０３４６】
【表２】
2004094362.tif 000211
【０３４７】
【表３】
2004094362.tif 000212
【０３４８】
【表４】
2004094362.tif 000213
【０３４９】
【表５】
2004094362.tif 000214
【０３５０】
【表６】
2004094362.tif 000215
【０３５１】
【表７】
2004094362.tif 000216
【０３５２】
【表８】
2004094362.tif 000217
【０３５３】
【表９】
2004094362.tif 000218
【０３５４】
【表１０】
2004094362.tif 000219
【０３５５】
【表１１】
2004094362.tif 000220
【０３５６】
【表１２】
2004094362.tif 000221
【０３５７】
【表１３】
2004094362.tif 000222
【０３５８】
【表１４】
2004094362.tif 000223
【０３５９】
【表１５】
2004094362.tif 000224
【０３６０】
【表１６】
2004094362.tif 000225
【０３６１】
【表１７】
2004094362.tif 000226
【０３６２】
【表１８】
2004094362.tif 000227
【０３６３】
【表１９】
2004094362.tif 000228
【０３６４】
【表２０】
2004094362.tif 000229
【０３６５】
【表２１】
2004094362.tif 000230
【０３６６】
【表２２】
2004094362.tif 000231
【０３６７】
【表２３】
2004094362.tif 000232
【０３６８】
【表２４】
2004094362.tif 000233
【０３６９】
【表２５】
2004094362.tif 000234
【０３７０】
【表２６】
2004094362.tif 000235
【０３７１】
【表２７】
2004094362.tif 000236
【０３７２】
【表２８】
2004094362.tif 000237
【０３７３】
【表２９】
2004094362.tif 000238
【０３７４】
【表３０】
2004094362.tif 000239
【０３７５】
【表３１】
2004094362.tif 000240
【０３７６】
【表３２】
2004094362.tif 000241
【０３７７】
【表３３】
2004094362.tif 000242
【０３７８】
【表３４】
2004094362.tif 000243
【０３７９】
【表３５】
2004094362.tif 000244
【０３８０】
【表３６】
2004094362.tif 000245
【０３８１】
【表３７】
2004094362.tif 000246
【０３８２】
【表３８】
2004094362.tif 000247
【０３８３】
【表３９】
2004094362.tif 000248
【０３８４】
【表４０】
2004094362.tif 000249
【０３８５】
【表４１】
2004094362.tif 000250
【０３８６】
【表４２】
2004094362.tif 000251
【０３８７】
【表４３】
2004094362.tif 000252
【０３８８】
【表４４】
2004094362.tif 000253
【０３８９】
実施例２−１
４−［２−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
【０３９０】
工程１
４−（２−アセチルフェノキシ）安息香酸メチル
【０３９１】
【化５９】
2004094362.tif 000254
【０３９２】
２’−フルオロアセトフェノン(10.6 g)、４−ヒドロキシ安息香酸メチル(11.7 g)及び炭酸カリウム(11.2 g)をジメチルアセトアミド(70 ml)に懸濁させ、１４０℃で１日攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製し、表記化合物(8.62 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 8.03(2H,d,J=6.6Hz), 7.88(1H,m), 7.50(1H,m), 7.27(1H,m), 7.01-6.98(3H,m), 3.90(3H,s), 2.57(3H,s).
【０３９３】
工程２
４−［２−（（１Ｒ）−ヒドロキシエチル）フェノキシ］安息香酸メチル
【０３９４】
【化６０】
2004094362.tif 000255
【０３９５】
工程１で得られた４−（２−アセチルフェノキシ）安息香酸メチル(3.0g)、ジクロロ［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］[（Ｓ）−１，１’−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン]ルテニウム（II）(68 mg)及びカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(301 mg)をイソプロパノール(30 ml)に懸濁させ、室温で４．５時間中圧水素添加(3.0 kgf/cm2)した。反応混合物に水(150 ml)を加え、酢酸エチル(150 ml)で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン(60 ml)及びメタノール(60 ml)に溶解させ、４Ｎ−水酸化リチウム(15 ml)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ−塩酸(120 ml)を加えた後、酢酸エチル(150 ml)で抽出した。有機層を水(50 ml)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(100 ml)に溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン(142 mg)及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩(2.49 g)を加えて、２６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜４：１）にて精製して、表記化合物(2.63g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 8.00(2H,d,J=7.7Hz), 7.59(1H,m), 7.30-7.21(2H,m), 6.97-6.91(3H,m), 5.13(1H,d,J=6.5Hz), 3.90(3H,s), 1.48(3H,d,J=6.5Hz).
【０３９６】
工程３
４−［２−［（１Ｒ）−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］フェノキシ］安息香酸メチル
【０３９７】
【化６１】
2004094362.tif 000256
【０３９８】
工程２で得られた４−［２−（（１Ｒ）−ヒドロキシエチル）フェノキシ］安息香酸メチル(3.62 g)をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶解させ、氷冷した後、水素化ナトリウム(471 mg、60%油性)を加えて３分間攪拌した。次いで、（Ｒ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネート(3.62 g)及びジメチルスルホキシド(3 ml)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液(80 ml)を加え、酢酸エチル(150 ml)で抽出した。有機層を水(50 ml)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）にて精製して、表記化合物(315 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.99(2H,d,J=6.6Hz), 7.57(1H,m), 7.31-7.23(2H,m), 6.96-6.90(3H,m), 4.80(1H,d,J=6.6Hz), 3.89(3H,s), 3.55(1H,m), 3.26(1H,m), 3.25(1H,m), 2.74(1H,m), 2.51(1H,m), 1.41(3H,d,J=6.6Hz).
【０３９９】
工程４
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸メチル
【０４００】
【化６２】
2004094362.tif 000257
【０４０１】
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸(105.3 g)をメタノール(740 ml)に溶解させ、濃硫酸(9.9 ml)を加えて８５℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチル(1 L)で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表記化合物(114.2 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.14-7.10(1H,m), 6.96-6.93(2H,m), 3.70(3H,s), 3.58(2H,s), 2.25-2.24(3H,s).
【０４０２】
工程５
１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０４０３】
【化６３】
2004094362.tif 000258
【０４０４】
工程４で得られた（３−フルオロ−４−メチルフェニル）酢酸メチル(114.2 g)をテトラヒドロフラン(800 ml)に溶解させ、０℃でアルゴン気流中１Ｍ−臭化メチルマグネシウム(1.56 L)を滴下した。その後室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液(155 ml)を滴下した後、硫酸マグネシウム(280 g)を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表記化合物(130.1 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.11-7.08(1H,m), 6.88-6.86(2H,m), 2.71(2H,s), 2.25(3H,s), 1.22(6H,s).
【０４０５】
工程６
２−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド
【０４０６】
【化６４】
2004094362.tif 000259
【０４０７】
工程５で得られた１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール(130.1 g)を、クロロアセトニトリル(139 ml)及び酢酸(115 ml)に溶解させ、氷冷下で濃硫酸(33.4 ml)を滴下した。室温で２時間攪拌した後、氷冷下で４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(160 ml)を滴下し、トルエンで２回、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１０％食塩水で２回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物(131.6 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.10-7.06(1H,m), 6.80-6.76(2H,m), 6.19(1H,brs), 3.95(2H,s), 3.00(2H,s), 2.24(3H,s), 1.37(6H,s).
【０４０８】
工程７
［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミン
【０４０９】
【化６５】
2004094362.tif 000260
【０４１０】
工程６で得られた２−クロロ−Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アセトアミド(131.6 g)を酢酸(200 ml)及びエタノール(1 L)に溶解させ、チオウレア(46.6 g)を加えて１００℃で終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に４Ｎ−水酸化ナトリウム(300 ml)を加えてトルエンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテル(1 L)に溶解させ、氷冷下で４Ｎ−塩酸/酢酸エチル溶液(255 ml)を滴下した。一時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をトルエンと４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液の混合液に加えた。トルエン層を分離し、水で２回洗浄し、減圧濃縮して表記化合物(57.9 g)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.11-7.07(1H,m), 6.85-6.82(2H,m), 2.61(2H,s), 2.25(3H,s), 1.11(6H,s).
MS(APCI,m/z)  182(M+H)+.
【０４１１】
工程８
４−［２−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル
【０４１２】
【化６６】
2004094362.tif 000261
【０４１３】
工程３で得られた４−［２−［（１Ｒ）−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］フェノキシ］安息香酸メチル(109 mg)をトルエン(3 ml)に溶解させ、工程７で得られた［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミン(87 mg)及び過塩素酸リチウム(51 mg)を順次加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表記化合物(193 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 7.99(2H,d,J=6.9Hz), 7.49(1H,dd,J=5.4, 2.1Hz), 7.35-7.20(2H,m), 7.15-7.10(1H,m), 7.00-6.80(5H,m), 4.72(1H,q,J=6.5Hz), 4.20-4.10(1H,m), 3.89(3H,s), 3.50-3.35(2H,m), 3.30-3.20(1H,m), 3.10-2.80(3H,m), 2.22(3H,s), 1.40-1.20(9H,m).
MS(ESI,m/z) 510(M+H)+.
【０４１４】
工程９
４−［２−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−[［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸
【０４１５】
【化６７】
2004094362.tif 000262
【０４１６】
工程８で得られた４−［２−［（１Ｒ）−［（２Ｒ）−３−［[１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル(185 mg)をメタノール(3 ml)及びテトラヒドロフラン(3 ml)に溶解させ、２Ｎ−水酸化ナトリウム(1.5 ml)を加えて、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水で希釈し、１０％クエン酸水溶液を加えて、析出した沈殿物を濾取することにより、表記化合物(152 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.55(1H,d,J=7.5Hz), 7.40-7.25(2H,m), 7.20-7.10(1H,m), 7.05-6.85(5H,m), 4.68(1H,q,J=6.3Hz), 3.80-3.65(1H,m), 3.24(2H,d,J=5.4Hz), 2.85-2.55(4H,m), 2.19(3H,s) 1.32(3H,d,J=6.3Hz), 1.03(3H,s), 1.02(3H,s).
MS(ESI,m/z) 496(M+H)+.
【０４１７】
実施例２−２
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸
【０４１８】
工程１
４−（２−アセチルフェノキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル
【０４１９】
【化６８】
2004094362.tif 000263
【０４２０】
２’−フルオロアセトフェノン(1.38 g)及び４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル(1.82 g)をジメチルホルムアミド(10 ml)に溶解させ、炭酸カリウム(1.45 g)を加えて１００℃で１５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表記化合物(1.25 g)を得た。
【０４２１】
工程２
４−［２−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸メチル
【０４２２】
【化６９】
2004094362.tif 000264
【０４２３】
工程１で得られた４−（２−アセチルフェノキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル(1.24 g)をメタノール(20 ml)に溶解させ、氷冷した後、水素化ホウ素ナトリウム(312 mg)を加えて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表記化合物(834 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3) 7.70-7.50(3H,m), 7.25-7.10(2H,m), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 6.77(1H,dd,J=6.6, 1.5Hz), 5.25-5.15(1H,m), 3.94(3H,s), 3.93(3H,s), 2.53(1H,d,J=4.2Hz), 1.53(3H,d,J=6.6Hz).
【０４２４】
工程３
３−メトキシ−４−［２−［１−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］フェノキシ］安息香酸メチル
【０４２５】
【化７０】
2004094362.tif 000265
【０４２６】
工程２で得られた４−［２−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸メチル(660 mg)より、実施例２−１の工程３と同様にして、表記化合物(150 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 7.70-7.50(3H,m), 7.25-7.15(2H,m), 6.80-6.70(2H,m), 4.87(1H,q,J=6.4Hz), 3.91(6H,s), 3.60-3.50(1H,m), 3.40-3.25(1H,m), 3.15-3.10(1H,m), 2.80-2.70(1H,m), 2.60-2.50(1H,m), 1.45-1.40(3H,m).
【０４２７】
工程４
４−［２−［１−[（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸メチル
【０４２８】
【化７１】
2004094362.tif 000266
【０４２９】
工程３で得られた３−メトキシ−４−［２−［１−（（Ｒ）−オキシラニルメトキシ）エチル］フェノキシ］安息香酸メチル(146 mg)、実施例２−１の工程７で得られた１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミン(89 mg)より、実施例２−１の工程８と同様にして、表記化合物(189 mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3) 7.65-7.45(3H,m), 7.25-7.00(3H,m), 6.85-6.70(4H,m), 4.83(1H,d,J=6.3Hz), 3.90(6H,s), 3.80-3.70(1H,m), 3.40-3.30(2H,m), 2.85-2.55(4H,m), 2.23(3H,s), 1.45-1.35(3H,m), 1.05(6H,s).
MS(ESI,m/z) 540(M+H)+
【０４３０】
工程５
４−［２−［１−［（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸
【０４３１】
【化７２】
2004094362.tif 000267
【０４３２】
工程４で得られた４−［２−［１−[（２Ｒ）−３−［［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル]アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］エチル］フェノキシ］−３−メトキシ安息香酸メチル(180 mg)より、実施例２−１の工程９と同様にして、表記化合物(160 mg)を得た。
1H-NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6) 7.70-7.45(3H,m), 7.30-7.10(3H,m), 7.05-6.85(3H,m), 6.75-6.70(1H,m), 4.81(1H,q,J=6.0Hz), 3.90-3.70(4H,m), 3.30(2H,d,J=5.1Hz), 2.95-2.60(4H,m), 2.19(3H,s), 1.36(3H,d,J=6.0Hz), 1.05(6H,s).
MS(ESI,m/z) 496(M+H)+.
【０４３３】
実施例２−３〜２−３６
実施例２−１および２−２に基づいて、実施例２−３〜２−３６を得た。結果を表４５〜６０に示す。
【０４３４】
【表４５】
2004094362.tif 000268
【０４３５】
【表４６】
2004094362.tif 000269
【０４３６】
【表４７】
2004094362.tif 000270
【０４３７】
【表４８】
2004094362.tif 000271
【０４３８】
【表４９】
2004094362.tif 000272
【０４３９】
【表５０】
2004094362.tif 000273
【０４４０】
【表５１】
2004094362.tif 000274
【０４４１】
【表５２】
2004094362.tif 000275
【０４４２】
【表５３】
2004094362.tif 000276
【０４４３】
【表５４】
2004094362.tif 000277
【０４４４】
【表５５】
2004094362.tif 000278
【０４４５】
【表５６】
2004094362.tif 000279
【０４４６】
【表５７】
2004094362.tif 000280
【０４４７】
【表５８】
2004094362.tif 000281
【０４４８】
【表５９】
2004094362.tif 000282
【０４４９】
【表６０】
2004094362.tif 000283
【０４５０】
［試験例］
次に、本発明化合物の生物活性について試験した。
試験例１
レポーター遺伝子を用いたカルシウム受容体に対する拮抗作用の評価
ラット副腎由来細胞株にルシフェラーゼｃＤＮＡ及びヒトカルシウム受容体ｃＤＮＡを導入し形質転換した細胞を用い、培地  ８０μｌ（０．５％透析ウマ血清及び０．２５％透析ウシ胎児血清含有Ｆ１２培地）中で培養した。被験化合物群には被験化合物０．1〜１００００μＭを含むジメチルスルホキシド溶液を培地で１００倍希釈したものを１ウェル当たり１０μｌづつ添加した（ジメチルスルホキシド終濃度  ０．１％）。被験化合物群と同様にコントロール群およびブランク群にはジメチルスルホキシドを培地で１００倍希釈したものを加えた。その後、ブランク群を除くすべてのウェルに５０ｍＭ塩化カルシウム含有培地を１ウェル当たり１０μｌづつ加えた（終濃度  ５ｍＭ）。ブランク群には培地のみを添加した。４時間培養した後、ルシフェラーゼ基質を添加し、フォトルミノメーターでルシフェラーゼ活性を測定した。得られた測定値より、阻害率（％）を以下の式にて求めた。
【０４５１】
【数１】
2004094362.tif 000284
【０４５２】
これより５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ50）を求めた。結果を前記表１〜６０に示した。
【０４５３】
試験例２
ＰＴＨ分泌促進作用
２０時間絶食させた５〜９週齢雄性ＳＤラット（日本チャールス・リバー）に被験化合物を溶媒（０．５％メチルセルロース水溶液）を用いて１ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物を投与１５分、３０分、６０分及び１２０分後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中のＰＴＨ濃度をラットＰＴＨ ＥＬＩＳＡキット（アマシャム  バイオサイエンス）で測定した。結果を表６１に示した。
【０４５４】
また、比較例として下記化合物
【０４５５】
【化７３】
2004094362.tif 000285
【０４５６】
でも、用量３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇで同様の試験を行ったが、ＰＴＨ分泌促進作用は見られなかった。
【０４５７】
【表６１】
2004094362.tif 000286
【０４５８】
試験例３
ＰＴＨ分泌促進作用
２０時間絶食させた５〜９週齢雄性ＳＤラット（日本チャールス・リバー）に被験化合物を溶媒（０．５％メチルセルロース水溶液）を用いて１ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物を投与１５分及び３０分後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中のＰＴＨ濃度をラットＰＴＨ ＥＬＩＳＡキット（アマシャム  バイオサイエンス）で測定した。結果を表６２に示した。
【０４５９】
【表６２】
2004094362.tif 000287
【０４６０】
試験例４
代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６阻害活性
代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害測定キット（ＢＤ  バイオサイエンス）を用い、キットの手順書に従い被験化合物の阻害活性を測定した。被験化合物無添加時の酵素活性を１００％として、５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ50）を求めた。結果を表６３及び表６４に示した。表中、「＞１０」は１０μＭ超を示す。
【０４６１】
【表６３】
2004094362.tif 000288
【０４６２】
【表６４】
2004094362.tif 000289
【０４６３】
試験例５
被験化合物とエストロゲンの併用投与における骨吸収及びＰＴＨ分泌に及ぼす影響
両側卵巣摘出術を施した１３週齢ラットを、コントロール群（Ａ群）、エストロゲン単独投与群（Ｂ群）、被験化合物単独投与群（Ｃ群）、被験化合物及びエストロゲン併用投与群（Ｄ群）の４群に分けた。また、偽手術群についても、１群設定した（Ｅ群）。エストロゲンを投与する群（Ｂ群及びＤ群）については、エストラジオールを５％ベンジルアルコール・コーン油に溶解させ、１０μｇ／ｋｇの用量で皮下投与した。エストロゲンを投与しない群（Ａ群及びＣ群）については、５％ベンジルアルコール・コーン油を皮下投与した。被験化合物を投与する群（Ｃ群及びＤ群）については、実施例１−１の化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させ、３ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物を投与しない群（Ａ群及びＢ群）については０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。
投与開始１３日後、各群について尾静脈からの採血を実施し、血清を採取した。血中の骨吸収マーカーであるＩＣＴＰの測定を市販ＥＬＩＳＡキット（「RatLaps ELISAキット」、Nordic Bioscience Diagnostics）で実施した。
さらに、投与開始１６日後に血中ＰＴＨの測定のために経時採血を実施した。各群について経口投与直前及び０．２５、０．５、１、２、４時間後に尾静脈より採血し，血清を採取した。血清ＰＴＨ測定には市販ＥＬＩＳＡキット（「rat intact PTH ELISAキット」、Immutopics）を使用した。
血中ＩＣＴＰ測定結果を表６５に、血中ＰＴＨ測定結果を表６６に示した。
【０４６４】
【表６５】
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【０４６５】
【表６６】
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【０４６６】
カルシウム受容体の作用を阻害することによってＰＴＨの血中濃度を高めて、骨粗鬆症を治療しようとする場合、それに用いる化合物は少なくとも下記のような特性を有していなければならないと考えられる。
[１]それら化合物がカルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有すること。即ち、それら化合物のＩＣ50値が十分に低い値であること。ちなみに、国際公開ＷＯ９９／５１２４１号明細書には、「一般的に、カルシウム受容体の阻害剤のアッセイにおいて低いＩＣ50値を有する化合物はより優れた化合物である。５０μＭ以上のＩＣ50値を有する化合物は不活性であると考えられる。好ましい化合物は１０μＭ以下のＩＣ50値を有し、より好ましい化合物は１μＭのＩＣ50値を有し、もっとも好ましい化合物は０．１μＭ以下のＩＣ50値を有する。」と記載されている。
[２]それら化合物を投与することによって、血中ＰＴＨ濃度が十分に向上すること。
[３]それら化合物を投与した時の経時的な血中濃度が非持続的であること。望ましくは化合物の投与３、４時間後には投与前のＰＴＨ濃度に復帰すること。
【０４６７】
また、以下の２点の特性を有していることが好ましい。
（１）それら化合物を投与することによって、エストロゲン等の骨吸収抑制薬の作用を阻害しないこと。
（２）それら化合物のＰＴＨ分泌促進作用は、エストロゲン等の骨吸収抑制薬によって阻害されないこと。
上記試験結果からすると、本発明化合物は上記の特性を有していることは明らかである。
[１]について；表１〜表６０に示した通り、本願発明化合物のＩＣ50値はいずれも１μＭ以下であって、カルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有する。本願発明化合物はＩＣ50値の観点からしても、いずれも好ましい化合物といえるだろう。
[２]について；表６１及び表６２に示した通り、１５分後の血清中ＰＴＨ濃度がｎ＝０の化合物についてはコントロールに比べて１．８〜３．３倍、ｎ＝１の化合物については１．８倍あり、本願発明化合物はいずれも優れたＰＴＨ分泌促進作用を有することが確認された。
[３]について；表６２に示した通り、本願発明化合物のＰＴＨ分泌は、投与１５分後にピークに達し、その後急激に減少しておよそ１〜２時間後には投与前の血清中ＰＴＨ濃度に復帰する。本願発明化合物はこの観点からも優れていることが明らかである。一方、文献に示されるＮＰＳ−２１４３について、我々も追試を行ったところ、ＮＰＳ−２１４３のＰＴＨ分泌促進作用はやはり持続的であることが確認された。
（１）について；表６５に示すように、偽手術群とコントロール群を比較したところ、卵巣摘出によりＩＣＴＰの上昇が認められ、骨吸収が亢進していることが確認できた。エストロゲン単独投与によりこの上昇は抑制され、また実施例１−１の併用投与によってもエストロゲンの抑制能に変化は認められなかった。
（２）について；表６６に示すように、投与前の血中ＰＴＨの値に、各群の間での差は認められなかった。経時変化について検討したところ、エストロゲン単独投与による血中ＰＴＨの上昇は認められなかったが、実施例１−１単独群及び、実施例１−１とエストロゲン併用投与群で、ともに一過性の上昇が認められた。
【産業上の利用可能性】
【０４６８】
本発明に係る一般式（１）で示される化合物は、上記試験例１からも明らかな通り、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。従って、カルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症、パーキンソン病、痴呆等の治療薬としての有用性が期待される。また、試験例２及び３からも明らかな通り、本願発明化合物は一過性のＰＴＨ分泌促進作用を有し、試験例４からも明らかな通り、代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用が弱い。従って、骨粗鬆症治療薬として特に有用である。さらに、試験例５から明らかなように、本発明化合物はエストロゲン等の骨吸収抑制薬の作用を阻害せず、また本発明化合物のＰＴＨ分泌促進作用はエストロゲン等の骨吸収抑制薬によって阻害されない。従って、本発明化合物とエストロゲン等の骨吸収抑制薬とを組み合わせて用いることは、骨粗鬆症に極めて有効であると考えられる。
【０４６９】
本出願は、日本で出願された特願２００３−１１９１３１を基礎としており、その内容は本明細書に包含されるものである。
【国際調査報告】
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