(57)【要約】本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）を阻害することで改善し得る疾患又は状態、糖尿病、免疫疾患等の予防又は治療薬として有用な下記式（Ｉ）2004101514.tif 000020（式中、Ａは水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ１及びＲ２は、明細書中で定義される通りであり、Ｘは、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、Ｒ３は、式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５などを示す。）で表されるシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩又はその水和物に関する。
2004101514.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
2004101514.tif 000018
［式中、Ａは水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルケニルアルキル基；又はＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と一緒になって、置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成する、
Ｘは、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、
Ｒ３は、式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ７、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７で示される基であるか、又は少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基及び６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環から選択されるヘテロアリール基（ヘテロアリール基は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい）示し
（上記式中、Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ５は、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；または置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ５におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、
Ｒ４、Ｒ５又はＲ６は、Ｒ４及びＲ５、Ｒ４及びＲ６ならびにＲ５及びＲ６は、隣接するヘテロ原子と一緒になって置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、
Ｒ７は水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）
置換基Ｙ１群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群を示し、
置換基Ｙ２群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群を示し、
置換基Ｙ３群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示し、
置換基Ｙ４群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）または、置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す。
置換基Ｙ５群は、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す］で表されるシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物。
【請求項２】
2004101514.tif 000019
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１で定義される通りである。）式（Ｉ−２）に示される請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基である請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２がメチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５であり、
Ｒ４が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基を示し、
Ｒ５が、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であり、
Ｒ５におけるアリール基は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、
Ｒ４及びＲ５は、隣接するヘテロ原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒ５が、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基、または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基である請求項５に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ５が置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基であり、アリール基は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、請求項５に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５であり、
Ｒ４が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基を示し、
Ｒ５が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｒ５が置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい単環状ヘテロアリール基である請求項８に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｒ５が置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいチエニル基である請求項９に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５であり、
Ｒ４が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基を示し、
Ｒ５が、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；または置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ５におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、
Ｒ４及びＲ５は、隣接するヘテロ原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ６である、
（Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ６は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員の含窒素環を形成してもよい。）請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、
Ｒ３が、式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ７または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７
（式中、Ｒ７は水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で示される基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１４】
Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、
Ｒ３が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい、少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよい５員若しくは６員のヘテロアリール又はその８〜１１員縮合環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１５】
Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、
Ｒ３が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい、６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１６】
請求項１〜請求項１５のいずれか１項に記載のシアノフルオロピロリジン化合物又はその薬学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１７】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である請求項１６に記載の医薬。
【請求項１９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が免疫疾患である請求項１６に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規シアノフルオロピロリジン誘導体に関する。
【背景技術】  ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）はＮ末端から２番目にプロリン又はアラニンを有するペプチド鎖からジペプチドを加水分解するセリンプロテアーゼの一種である。ＤＰＰＩＶは腎臓、肝臓など広く組織、血漿中に分布しており、さまざまな生理活性ペプチドの代謝に関与している。
最近、ＤＰＰＩＶがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の代謝に働いていることが明らかにされた。つまり、ＤＰＰＩＶはＧＬＰ−１のＮ末端Ｈｉｓ−Ａｌａのジペプチドを加水分解することによりＧＬＰ−１を不活化するとともに、その不活性化体がＧＬＰ−１受容体のアンタゴニストとして作用している。
ＧＬＰ−１の生理作用として、膵臓からのインスリン分泌促進作用、胃排出時間延長作用、摂食抑制作用が知られている。したがって、ＤＰＰＩＶを阻害することは、ＧＬＰ−１の作用を高め、インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、２型糖尿病治療に有用であると期待されている。
またＤＰＰＩＶは神経ペプチドであるニューロペプチドＹの代謝、免疫担当細胞であるＴ細胞の活性化、癌細胞の内皮への接着、ＨＩＶウィルスのリンパ球への進入に関与していることが知られている。したがって、ＤＰＰＩＶの阻害は、免疫疾患等の治療に有用であると考えられる。
また、高水準のＤＰＰＩＶの発現は、乾癬、慢性関節リウマチ及び偏平苔癬患者の人間の皮膚の繊維芽細胞において見出されており、高いＤＰＰＩＶ活性は、良性の前立腺肥大の患者に見出されている。したがって、ＤＰＰＩＶの阻害は、皮膚病及び良性の前立腺肥大にも有効であることが期待される。
これまで、ＤＰＰＩＶ阻害化合物としては、シアノピロリジン誘導体（国際公開第９８／１９９９８号パンフレット）や、４−フルオロ−２−シアノピロリジン誘導体（国際公開第０２／３８５４１号パンフレット）などが報告されている。
【発明の開示】
本発明は、優れたＤＰＰＩＶ阻害活性を有する新規シアノフルオロピロリジン誘導体を提供することを目的とする。また、本発明は、持続したＤＰＰＩＶ阻害活性を有する新規シアノフルオロピロリジン誘導体を提供することも目的とする。
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、式（Ｉ）で表されるシアノフルオロピロリジン誘導体が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明の１態様によると、本発明は、
下記式（Ｉ）
2004101514.tif 000003
［式中、Ａは水素原子又はフッ素原子を示し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルケニルアルキル基；又はＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と一緒になって、置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成する、
Ｘは、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、
Ｒ３は、式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ７、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７で示される基であるか、又は少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基及び６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環から選択されるヘテロアリール基（ヘテロアリール基は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい）示し
（上記式中、Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ５は、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；または置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ５におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、
Ｒ４、Ｒ５又はＲ６は、Ｒ４及びＲ５、Ｒ４及びＲ６ならびにＲ５及びＲ６は、隣接するヘテロ原子と一緒になって置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、
Ｒ７は水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）
置換基Ｙ１群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群を示し、
置換基Ｙ２群は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群を示し、
置換基Ｙ３群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示し、
置換基Ｙ４群は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）または、置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す。
置換基Ｙ５群は、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基からなる群を示す］で表されるシアノフルオロピロリジン化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその水和物（以下「本発明の化合物」または「本発明化合物」という）を提供する。
発明を実施するための形態
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ−２）
2004101514.tif 000004
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、式（Ｉ）で定義される通りである。）
に示される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２がメチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５であり、
Ｒ４が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ４は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、
Ｒ５が、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であり、
Ｒ５におけるアリール基は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、
Ｒ４及びＲ５は、隣接するヘテロ原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、
化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５であり、
Ｒ４が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ４は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、
Ｒ５が、置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基、または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基である、化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５であり、
Ｒ４が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ４は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、
Ｒ５が置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基であり、該アリール基は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、
化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５であり、
Ｒ４が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ４は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、
Ｒ５が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５であり、
Ｒ４が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ４は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、
Ｒ５が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい単環状ヘテロアリール基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５であり、
Ｒ４が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ４は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、
Ｒ５が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいチエニル基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５であり、
Ｒ４が、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；または置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ４は好ましくは、水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、より好ましくは水素原子であり、
Ｒ５が、置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｑ若しくはＱであり、Ｃ１−３アルキレンは、ハロゲン原子及び水酸基より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｑは、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基；及び置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基から選択される脂肪族または芳香族炭化水素であるか；または置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ５におけるアリール基又はヘテロ環は、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって、５〜８員環を形成してもよく、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい、
Ｒ４及びＲ５は、隣接するヘテロ原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環を形成してもよい、
化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、
Ｘが、メチレン基又はエチレン基であり、
Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ６である、
（Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって水素原子；置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換基Ｙ２群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリールアルキル基を示し、
Ｒ４及びＲ６は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員の含窒素環を形成してもよい。ここで、Ｒ４及びＲ６は、好ましくは、同一又は異なって水素原子；又は置換基Ｙ４群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基であるか；隣接する窒素原子と一緒になって、置換基Ｙ５群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい４〜１０員の含窒素環を形成してもよい、より好ましくは、水素原子；又は１個以上の水酸基（好ましくは、１〜３個）で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基である。）化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、
Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、
Ｒ３が、式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ７または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７
（式中、Ｒ７は水素原子；置換基Ｙ１群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいアリール基；又は置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を示す。）で示される基である化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、
Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、
Ｒ３が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい、少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよい５員若しくは６員のヘテロアリール又はその８〜１１員縮合環である、化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−２）において、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義される通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基又はヒドロキシメチル基であり、
Ｘが、単結合又はメチレン基を示し、
Ｒ３が、置換基Ｙ３群より選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよい、６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環である、化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、上記いずれかのシアノフルオロピロリジン化合物又はその薬学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための前記医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である前記医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が免疫疾患である前記医薬を提供する。
本発明を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
次の選択された官能基の定義及びそれらの例は、本明細書及び請求の範囲を通して用いられるが、例示のためであって、限定されずに提供される。
置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基とは、置換又は無置換の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を示す。炭素数１〜６のアルキル基の置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。好ましい置換基の例としては、ハロゲン原子、水酸基があげられる。このようなアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、ヒドロキシメチル基、２−シアノプロピル基、２−アミノエチル基、４−カルボキシブチル基、アミノカルボニルメチル基などが挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基などが挙げられる。
炭素数１〜６のアルコキシ基とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を示す。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基とは、置換又は無置換の炭素数３〜６のシクロアルキル基を示す。炭素数３〜６のシクロアルキル基の置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、３−シアノシクロブチル基、２−アミノシクロプロピル基、４−フルオロシクロヘキシル基、３，４−ジヒドロキシシクロペンチル基、２−カルボキシシクロプロピル基、３−アミノカルボニルシクロブチル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基とは、置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基と置換されてもよい炭素数１〜３のアルキレン基が結合した基を示す。このようなシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、３−シアノシクロブチルメチル基、１−（２−アミノシクロプロピル）エチル基、３−（４−フルオロシクロヘキシル）プロピル基、３，４−ジヒドロキシシクロペンチルメチル基、２−（２−カルボキシシクロプロピル）プロピル基、（３−アミノカルボニルシクロブチル）メチル基などが挙げられる。
炭素数１〜３のアルキレン基とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜３のアルキレン基を示す。置換されてもよい炭素数１〜３のアルキレン基とは、置換又は無置換の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜３のアルキレン基を示す。アルキレン基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の基を示す。このようなアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ヒドロキシメチレン基、２−ブロモプロピレン基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数２〜６のアルケニル基とは、置換又は無置換の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のアルケニル基を示す。アルケニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基、２−クロロビニル基、３−ヒドロキシプロペニル基、３−カルボキシプロペニル基、３−アミノ−２−シアノブテニル基、３−エトキシイソブテニル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基とは、置換又は無置換の炭素数３〜６のシクロアルケニル基を示す。シクロアルケニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、３−ヒドロキシシクロプロペニル基、３−カルボキシシクロプロペニル基、３−アミノ−２−シアノシクロブテニル基、３−エトキシシクロブテニル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルケニルアルキル基とは、置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルケニル基と置換されてもよい炭素数１〜３のアルキレン基が結合した基を示す。このようなシクロアルケニルアルキル基としては、２−シアノシクロブテニルメチル基、３−メトキシシクロプロペニルメチル基などが挙げられる。
Ｒ１とＲ２が隣接する炭素原子と一緒になって形成する置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基とは、置換又は無置換の炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ブロモシクロプロピル基、２−エチル−３−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−アミノ−２−シアノシクロブチル基、４−メトキシシクロオクチル基などが挙げられる。
少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基とは、例えば、少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよい５員若しくは６員のヘテロアリール又はその８〜１１員縮合環である。例としては、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，３，５−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、チアナフテニル基、イソチアナフテニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、クロメニル基、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル基、ベンゾキサジニル基などが挙げられる。持続したＤＰＰＩＶ阻害活性の点では単環状の基が好ましく、例えば、フリル基、チエニル基などがあげられる。より好ましい例は、フリル基である。  少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基の置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基の置換された例としては、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル基、３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル基、５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イル基などが挙げられる。
置換されてもよいフェニル基とは、置換又は無置換のフェニル基を示す。フェニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数３〜５のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のアルキル基からなる群より選ばれるからなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなフェニル基としては、フェニル基、、３−アミノカルボニル−４−ブロモフェニル基が挙げられる。
６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環とは、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，２，３−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基などが挙げられる。単環状の基が好ましく、ピリジル基がより好ましい。  ６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環からなるヘテロアリールの置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。  ６員窒素含有芳香環又はその９〜１１員縮合環の置換された例としては、５−シアノピリジン−２−イル基、６−（アミノカルボニル）キノキサリン−２−イル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基とは、置換又は無置換の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜１０のアルキル基を示す。アルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、２−ヒドロキシエチル基、アミノカルボニルメチル基、シアノメチル基、クロロエチル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル基、４−（メタンスルホニルアミノ）ブチル基、２−ジメチルアミド−４−ヒドロキシヘプチル基などが挙げられる。
置換されてもよいアリールアルキル基とは、置換されてもよいアリール基と置換されてもよい炭素数１〜３のアルキレン基が結合した基を示す。このようなアリールアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基、３−（２−ナフチル）プロピル基、４−シアノベンジル基、２−（３−ジメチルアミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基とは、置換又は無置換の炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、３−（アセチルアミノ）シクロペンチル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）シクロヘキシル基、３−エチルスルホニル−４−メトキシシクロヘキシル基などが挙げられる。
−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｑにおいて、Ｑが置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基である場合の例としては、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基とは、置換又は無置換の炭素数４〜１０の橋かけ環アルキル基を示す。橋かけ環アルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このような橋かけ環アルキル基としては、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基、ビシクロデシル基、アダマンチル基、ボルニル基、ノルボルニル基、ピナニル基、ツヨイル基、カルイル基、カルファニル基、２−ヒドロキシアダマンチル基、３−メチルビシクロペンチル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基とは、置換又は無置換の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜１０のアルケニル基を示す。アルケニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９−、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、４−アセチルアミノ−２−シアノヘプテニル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基とは、置換又は無置換の炭素数３〜１０のシクロアルケニル基を示す。シクロアルケニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなシクロアルケニル基としては、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイド）シクロヘキセニル基などが挙げられる。
−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｑにおいて、Ｑが置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基である場合の例としては、シクロブテニルメチル基、シクロペンテニルメチル基、シクロヘキセニルメチル基などが挙げられる。
置換されてもよい炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基とは、置換又は無置換の炭素数４〜１０の橋かけ環アルケニル基を示す。橋かけ環アルケニル基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このような橋かけ環アルケニル基としては、ビシクロペンテニル基、ビシクロヘキセニル基、ビシクロヘプテニル基、ビシクロオクテニル基、ビシクロノネル基、ビシクロデセル基、２−シアノビシクロオクテニル基、２−クロロビシクロノネル基などが挙げられる。
置換されてもよいアリール基とは、置換又は無置換のアリール基を示す。アリール基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、３−（メチルスルホニル）フェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−シアノフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−エトキシナフチル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ブチルスルホニルアミノナフチル基、２−カルボキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホニル］フェニル基などが挙げられる。
−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｑにおいて、Ｑが置換されてもよいアリール基である場合の例としては、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基、３−（２−ナフチル）プロピル基、４−シアノベンジル基、２−（３−ジメチルアミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル基などが挙げられる。
置換されてもよい４〜１０員のヘテロ環とは、他に指定しない限り、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有し、その環系に４〜１０原子を有する複素環であって、芳香族または非芳香族（飽和又は不飽和）単環状及び多環状基を意味する。芳香族複素環は、本明細書では、ヘテロアリールともいい、ヘテロアリールとして後述する。上記ヘテロ環は、Ｃ−結合又はＮ−結合が可能である場合には、Ｃ−結合又はＮ−結合することができる。
本発明のヘテロ環は、持続したＤＰＰＩＶ阻害活性の点では好ましくは単環状ヘテロ環である。
ヘテロ環における置換基とは、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このような非芳香族ヘテロ環としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基、２，６−ジメチルモルホリノ基、４−シアノピペリジニル基、ジケトピペラジニル基、２−オキソピペリジニル基、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジニル基、１，１−ジオキソ−チアジナニル基、１，１−ジオキソ−チアゼパニル基などが挙げられる。
置換されてもよいヘテロアリール基とは、置換又は無置換のヘテロアリール基を示す。ヘテロアリール基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；又は置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）を示す。このようなヘテロアリール基としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，５−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，２，３−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、チアナフテニル基、イソチアナフテニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、クロメニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル基、ベンゾキサジニル基、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル基、３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル基、５−メチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル基、２−フェニル−３−プロピル−ピラゾール−４−イル基、５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イル基、５−シアノピリジン−２−イル基、６−（アミノカルボニル）キノキサリン−２−イル基などが挙げられる。
−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｑにおいて、Ｑが置換されてもよいヘテロアリール基である場合の例としては、２−フリルメチル基、３−イソオキサゾリルメチル基などが挙げられる。
Ｒ５におけるアリール基又はヘテロ環において、環を構成する原子に結合した隣接する置換基が一緒になって形成される、環内に１個以上のヘテロ原子を含んでもよい５〜８員環は、隣接する置換基が一緒になってアルキレンオキシ基又はアルキレンジオキシ基となり、これがアリール基又はヘテロ環を構成する隣接原子と共に形成する５〜８員環が好ましい。例としては、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルなどがあげられる。
Ｒ４及びＲ６における「隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換されてもよい４〜１０員の含窒素環」は、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい置換又は無置換の環状アミノ基を意味し、たとえば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基などの環状アミノ基があげられる。また、上記４〜１０員の含窒素環における置換基とは、オキソ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０及び−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基；置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基；置換されてもよい炭素数４〜９のシクロアルキルアルキル基；又は置換されてもよいフェニル基を示す。）、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよいフェニル基からなる群を示す。
「薬学的に許容される塩」とは、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
本発明のある一定の化合物は不斉中心を有するために、種々なエナンチオマー形で存在する。本発明化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に入る。本発明は、ラセミ体、１種以上のエナンチオマー、１種以上のジアステレオマー、又はこれらの混合物を包含する。本発明化合物の一部は、例えばケト−エノール互変異性体としても存在する。本発明は、全てこのような互変異性体及びそれらの混合物を包含する。
本発明化合物の好ましい態様を示す。
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（Ｒ５が置換されてもよいアリール基である）である化合物において、Ｒ５の好ましい態様は、置換若しくは無置換フェニル基であり、フェニル基の好ましい置換基は、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３）、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である）、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子及び炭素数１〜６のアルコキシ基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）である。
また、Ｒ５のフェニル基の好ましい置換基として、フェニル基を構成する隣接する原子に結合した置換基が一緒になって炭素数２〜３のアルキレンオキシ基（エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基等）、又は炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基（メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等）となり、これがフェニル基を構成する隣接原子と共に形成する５〜８員環もあげられる。例としては、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イルなどがあげられる。
持続したＤＰＰＩＶ阻害活性の点からは、Ｒ５は、好ましくは、置換若しくは無置換フェニル基であり、フェニル基の好ましい置換基は、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３）、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９（Ｒ９は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である）、炭素数１〜６のアルキル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）、またはフェニル基を構成する隣接する原子に結合した置換基が一緒になって炭素数２〜３のアルキレンオキシ基、又は炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基となり、これがフェニル基を構成する隣接原子と共に形成する５〜８員環である。
上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−［３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（３−シアノベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（２−フルオロベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−ベンゾイルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジン
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（Ｒ５が置換されてもよいヘテロアリール基である）である化合物において、持続したＤＰＰＩＶ阻害活性の点からは、Ｒ５の好ましい態様は、置換若しくは無置換の単環状ヘテロアリール基であり、より好ましくはチエニル基である。
Ｒ５のヘテロアリール基の好ましい置換基としては、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３）、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ＝ＣＨＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である）、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基及び置換されてもよいフェニル基からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）があげられ、より好ましくは、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３）、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９（Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって水素原子、炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基である）、炭素数１〜６のアルキル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）があげられ、さらに好ましくは、１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の水酸基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（２−ピリジル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（フラン−２−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（チオフェン−２−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−ピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（チオフェン−３−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（Ｒ５が、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基、または置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基である）である化合物において、Ｒ５の好ましい態様は、１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の水酸基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。
上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ピバロイルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（２−シクロプロパンカルボニルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（１−メチルシクロプロパン−１−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン
Ｒ３が少なくとも１個の酸素及び／又は硫黄を含有し、さらに窒素原子を含有してもよいヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は置換されてもよい）である化合物において、該ヘテロアリールは、持続したＤＰＰＩＶ阻害活性の点からは、単環状が好ましく、チエニル基又はフラニル基がより好ましい。Ｒ３のヘテロアリール基の好ましい置換基としては、１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の水酸基で置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。
上記態様の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［１−（フラン−２−イル）−１−メチル］エチルアミノ］アセチルピロリジン
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５である化合物において、Ｒ５の好ましい態様は、既に述べたＲ３が−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（Ｒ５が置換されてもよいアリール基である場合、Ｒ５が置換されてもよいヘテロアリール基である場合、およびＲ５が置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換されてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基である場合）におけるＲ５の好ましい態様と同一である。
本発明化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを抑制することができ、よって、インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、また、ニューロペプチドＹの代謝抑制、Ｔ細胞の活性化抑制、癌細胞の内皮への接着抑制、ＨＩＶウィルスのリンパ球への進入防止に寄与することができる。
したがって、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態、例えば、糖尿病（特に２型）、免疫疾患、関節炎、肥満、骨粗しょう症、耐糖性損傷の状態、良性の前立腺肥大、皮膚病などを予防または治療するための上記医薬を提供する。
免疫疾患のための医薬としては、組織移植における免疫抑制剤；例えば、炎症腸病、多発硬化症、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の様な様々な自己免疫症でのサイトカイン放出抑制剤、Ｔ−細胞へのＨＩＶの侵入防止による、ＡＩＤＳの予防及び治療に有用な薬剤、転移防止、特に乳及び前立腺腫瘍の肺への転移を防止する薬剤などがあげられる。
本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、約１〜約１０００ｍｇ／人／日であり、好ましくは約５〜約５００ｍｇ／人／日であり、より好ましくは約１０〜約２００ｍｇ／人／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明化合物の製法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。  また反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的製造法によって製造することができる。
［一般的製造法］
［スキーム１］
2004101514.tif 000005
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、前記と同意義である。Ｒａはハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｒｂはアミノ基の保護基を示す。出発原料となる化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）については、特許ＷＯ０２３８５４１に製造法が記載されている。化合物（ＩＸ）及び化合物（Ｘ）の製法は後述する。）
工程（１−１）、（１−２）、（１−７）或いは（１−８）：脱離基Ｒａを有する化合物（ＩＩ）又は化合物（ＩＩＩ）に１級アミン誘導体である化合物（ＩＸ）又は化合物（Ｘ）を反応させて２級アミン誘導体である化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩＩＩ）或いは化合物（Ｉ）を得る工程である。Ｒａとして塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を有する化合物と、１級アミン類を用い置換反応を行うことができる。この際、これらアミン類を過剰に用いるか、別に塩基を添加してもよい。添加する塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基などがあげられる。また、場合により反応を促進させるために、ヨウ化ナトリウム等を添加することができる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられ、反応は０〜１００℃で行うことができる。
工程（１−３）及び（１−４）：アミノ基の保護基を脱保護する工程である。この脱保護については、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ  ａｎｄ  ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵ  ＴＳ著に記載の方法を用いることができる。
例えば、Ｒｂがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基等の酸により脱保護される基である化合物（ＩＶ）又は化合物（Ｖ）を、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用いて脱保護することで、１級のアミノ基を有する化合物（ＶＩ）又は化合物（ＶＩＩ）を合成することができる。この際、脱保護は、酸を有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。有機溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等があげられる。更に例えば、Ｒｂがベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解反応により脱保護される基である化合物は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応、水素ガスを用いる反応、ぎ酸−ぎ酸アンモニウムを例とする試薬の組み合わせによる反応により脱保護することができる。この反応に使用する溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は０〜１００℃で行うことができる。更に例えば、Ｒｂがフルオレニルオキシカルボニル基等の塩基により脱保護される基である化合物は、ジエチルアミン、ピペリジン、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いて脱保護することができる。これらの塩基は、単独で、あるいは溶媒に希釈、溶解又は懸濁して用いることができる。この反応に使用する溶媒としては、水、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、反応は０〜１００℃で行うことができる。更に例えば、Ｒｂがアリルオキシカルボニル基等の金属触媒により脱保護される基である化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を触媒又は試薬として用いて脱保護することができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応は０〜１００℃で行うことができる。
工程（１−５）及び（１−６）：１級のアミノ基を有する化合物（ＶＩ）もしくは化合物（ＶＩＩ）、又はＲ３が式−ＮＨＲ４である化合物（ＶＩＩＩ）もしくは化合物（Ｉ）を、Ｒ３が式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５又は−ＮＲ４Ｒ６である化合物（ＶＩＩＩ）又は化合物（Ｉ）に変換する工程である。合成する化合物により、用いる反応は異なり、これらを以下に例示する。また、単一の工程で変換してもよいし、複数の工程を組み合わせて変換してもよい。
（アミノ基をアシル化する方法）：１級のアミノ基を有する化合物（ＶＩ）もしくは化合物（ＶＩＩ）、又はＲ３が式−ＮＨＲ４である化合物（ＶＩＩＩ）もしくは化合物（Ｉ）を用い、Ｒ３が式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５である化合物（ＶＩＩＩ）又は化合物（Ｉ）に変換する工程である。
アミド化反応の例として、例えば、アシルクロリドやアシルブロミド等のアシルハライドを用いる反応をあげることができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−５０〜１００℃で行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基などがあげられる。
また、アミド化反応の別の例として、例えば、１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルを用いる反応をあげることができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、アミド化反応は、例えば、カルボン酸と脱水縮合剤を用いて行うこともできる。脱水縮合剤には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等があげられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物を用いてアミド化反応を行うことができる。これらの反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。
アミノ基をアミノカルボニル化する方法としては、モルホリン−４−カルボニルクロリド等のアミノカルボニルハライドを用いてアミノ基のアミノカルボニル化を行う方法があげられる。これらの反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−５０〜１００℃で行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は炭酸カリウム等の無機塩基などがあげられる。
（アミノ基をスルホニル化する方法）：１級のアミノ基を有する化合物（ＶＩ）もしくは化合物（ＶＩＩ）、又はＲ３が式−ＮＨＲ４である化合物（ＶＩＩＩ）もしくは化合物（Ｉ）を用い、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５である化合物（ＶＩＩＩ）又は化合物（Ｉ）に変換する工程である。例えば、スルホニルクロリドとアミン体原料を用いることでスルホンアミド体を得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、反応は−５０〜１００℃で行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は炭酸カリウム等の無機塩基などがあげられる。
（アミノ基をアルキル化する方法）：例えば、１級のアミノ基を有する化合物（ＶＩ）もしくは化合物（ＶＩＩ）、又はＲ３が式−ＮＨＲ４である化合物（ＶＩＩＩ）もしくは化合物（Ｉ）を用い、Ｒ３が式−ＮＲ４Ｒ６である化合物（ＶＩＩＩ）又は化合物（Ｉ）に変換する工程である。
例えば、用いる原料は異なるが反応としては工程（１−１）、（１−２）、（１−７）或いは（１−８）で説明した方法と同様の方法を用いてＮ−アルキル誘導体を合成することができる。
また、例えば、還元的アミノ化によりＮ−アルキル化することができる。これは、アミノ誘導体とアルデヒド誘導体又はケトン誘導体を用い、適当な還元法を用いた条件下で反応を行う方法である。用いる還元法としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤による方法や、パラジウムなどを用いた水素添加による方法などがあげられる。この反応に使用する溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等が挙げられ、反応は−２０〜１００℃で行うことができる。
（アミド体をＮ−アルキル化する方法）：Ｒ３が式−ＮＨＣＯＲ５である化合物（ＶＩＩＩ）又は化合物（Ｉ）を用い、Ｒ３が式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５である化合物（ＶＩＩＩ）又は化合物（Ｉ）に変換する工程である。
例えば、アルキルハライドなどのアルキル化試薬を作用させて目的物を得ることができる。この際適当な塩基を添加して反応を行うが、塩基として水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
（スルホンアミド体をＮ−アルキル化する方法）：Ｒ３が式−ＮＨＳＯ２Ｒ５である化合物（ＶＩＩＩ）又は化合物（Ｉ）を用い、Ｒ３が式−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５である化合物（ＶＩＩＩ）又は化合物（Ｉ）に変換する工程である。
例えば、アルキルハライドなどのアルキル化試薬を作用させて目的物を得ることができる。この際適当な塩基を添加して反応を行うが、塩基として水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、光延反応を用い目的物を合成することができる。この際、例えば、アルコール体、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを用いる。この反応に使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。工程（１−９）、（１−１０）及び（１−１１）：ピロリジン環２位に位置するカルバモイル基をニトリル基に変換する工程である。例えば、無水トリフルオロ酢酸を用いる方法があげられる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。この際、場合によってはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を加えることができる。また、別の例としてオキシ塩化リンを用いる方法があげられる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等が挙げられ、それらを単独又は２種類以上混合して用いることができ、この反応は−５０〜５０℃で行うことができる。またこの反応は、イミダゾール等を添加しても良い。
また、別の例としては塩化シアヌルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる方法があげられる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等が挙げられ、それらを単独又は２種類以上混合することもでき、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
化合物（ＩＸ）及び化合物（Ｘ）
［スキーム２］
2004101514.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ及びＸは、前記と同意義である。Ｒ３に関しては、前記のうち式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ６を意味する。Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記と同意義である。）
本工程は、ジアミン体（ＸＩ）を原料とし保護基Ｒｂのついたアミン体（ＩＸ）または官能基変換したアミン体（Ｘ）を得る工程である。
例えば化合物（ＩＸ）を得る工程、即ちアミノ基に保護基を導入する方法については、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ  ａｎｄ  ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵ  ＴＳ著に記載の方法を用いることができる。例えば、Ｒｂがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基等の保護基導入においては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、フルオレニルカルボニルクロリド、トリチルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニルクロリドなどを用い、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル、水等の単一又は混合した溶媒中、反応は−５０〜１００℃で反応を行うことができる。この際反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。
例えば化合物（Ｘ）においてＲ３が式−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５或いは−ＮＲ４Ｒ６の場合、スキーム１で述べた工程（１−５）或いは（１−６）に記載された方法を組み合わせて製造することができる。
化合物（Ｘ）
［スキーム３］
2004101514.tif 000007
｛式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、前記と同意義である。Ｒ３に関しては、前記のうち式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ７、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７或いは置換されてもよいヘテロアリール基を意味する。Ｒ７は、前記と同意義である。｝
本工程は、シアノ体（ＸＩＩ）を原料としてアミン体（Ｘ）を得る工程である。
例えばＲ１及びＲ２がメチル基の場合、メチルマグネシウムブロミドやメチルリチウムなどを用いてシアノ体（ＸＩＩ）からアミン体（Ｘ）を得ることができる。この際、無水塩化セリウムなどを添加することができる。この反応に使用する溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジエチルエーテル等が挙げられ、反応は−７８〜１００℃で行うことができる。
【実施例】以下実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
ＷＯ０２３８５４１に記載されている方法で合成した（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノカルボニル−４−フルオロピロリジン塩酸塩（４３．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５５ｍＬ）に懸濁し、氷−食塩にて冷却した。クロロアセチルクロリド（２２．３ｍＬ）を一気に加え、１０分後に内温を−７〜−２℃に保ちながらトリエチルアミン（７４．７ｍＬ）を１時間で滴下した。更に、内温を−７〜＋２℃に保ちながら１時間攪拌した。塩化シアヌル（２８．２ｇ）を粉末のまま５分間で加え、徐々に昇温した。５０分後、固化した反応液を水（１０００ｍＬ）と氷（５００ｇ）からなる氷水にあけ、析出した結晶を濾取し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して無色粉末の表題化合物（４１．９４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２１３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ８ＣｌＦＮ２ＯＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋２１３．０２０７，ｆｏｕｎｄ  ２１３．０２０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ），５．０２−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．５１＆４．３９（２Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝２３．６，１２．４Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．３，１２．４，３．４Ｈｚ），２．６−２．３（２Ｈ，ｍ）．
【実施例１】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
（１）［２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミンの合成
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（２９８ｍｇ）をジクロロメタン（３．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で３，４−メチレンジオキシベンゾイルクロリド（３１２ｍｇ）を少しずつ加え、氷冷で１０分間攪拌した後、室温で１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加えた後、氷冷下６Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。反応液を分液後、水相を更にエーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。水相を氷冷後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、無色油状物質として表題化合物（３４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２３７（［Ｍ＋Ｈ］＋），２５９（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２３５（［Ｍ−１］−）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０２（２Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
［２−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミン（２４２ｍｇ）をメタノール（７．３ｍＬ）に溶解し、室温で（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（９８ｍｇ）とヨウ化カリウム（１２７ｍｇ）を加えて３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝３０：１：０．１）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（１７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋），４１３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３８９（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．１７８２，ｆｏｕｎｄ  ３９１．１７６４．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．０９（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），５．００−４．９３（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１２．６Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．３，１２．８，３．６Ｈｚ），３．５２−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．１６（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）．
【実施例２】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−［３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
（１）［２−［３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミンの合成
３−（メチルスルホニル）ベンゾイックアシッド（２９６ｍｇ）をアセトン（３．０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下でトリエチルアミン（２０６μＬ）を加えた。シアヌル酸クロリド（１３９ｍｇ）を加えた後、更にアセトン（３．０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム（５．０ｍＬ）を加えた。氷冷下、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（２９６ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した後、室温に戻して２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。氷冷下、６Ｍ塩酸水溶液（８．０ｍＬ）を加えて攪拌した後、有機相を分離した。氷冷下、水相に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）を加えて、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出を３回行った。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝１５：１：０．１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋），２９３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），５４１（［２Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６９（［Ｍ−１］−）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），１．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．２０（６Ｈ，ｓ）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−［３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で［２−［３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミン（２１０ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（６７ｍｇ）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４２５（［Ｍ＋Ｈ］＋），４４７（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４２３（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．１６５９，ｆｏｕｎｄ  ４２５．１６４６．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１２．４Ｈｚ），３．８７−３．１８（８Ｈ，ｍ），２．６２−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．０４（６Ｈ，ｓ）．
【実施例３】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
（１）（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（２．４２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。攪拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。反応液を氷冷下３０分間攪拌した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテル（５０ｍＬ）と０．４Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加え分液した。水相に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出を２回行った。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、無色固体として表題化合物（２．４４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１８９（［Ｍ＋Ｈ］＋），２１１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７０（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），０．９２（６Ｈ，ｓ）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．９５ｇ）と（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８８ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（０．８３ｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。更に５０℃で２時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝１００：２：０．２）で精製した。（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去することができなかったため、溶出分画の溶媒留去残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０９ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ）及び０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え分液した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝１００：２：０．２）で精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋），３６５（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４１（［Ｍ−Ｈ］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．２１４５，ｆｏｕｎｄ  ３４３．２１３４．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６４（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ），４．９７−４．９１（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．６，１２．５Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．５，３．５Ｈｚ），３．３８  ａｎｄ  ３．２３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６０−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ），０．９４（６Ｈ，ｓ）．
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１００ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。析出した結晶を濾取、乾燥し無色粉末として表題化合物（８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４３（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２７７（［Ｍ＋Ｃｌ］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ２０ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．１６２１，ｆｏｕｎｄ  ２４３．１６３９．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（３Ｈ，ｂｒｓ），５．５７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５０．７Ｈｚ），５．１１−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．３２−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｓ），２．５８−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．４３（６Ｈ，ｓ）．
（４）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（８４ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１１１μＬ）を滴下した。氷冷下、懸濁液に２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５０ｍｇ）を加えて１０分間攪拌後、室温に昇温して一晩攪拌した。再び氷冷し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の１：１混合液（２０ｍＬ）を加えて攪拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、無色アモルファスとして表題化合物（６８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４１５（［Ｍ＋Ｈ］＋），４３７（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４１３（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．１７５７，ｆｏｕｎｄ  ４１５．１７５３．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．７，１２．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．６，３．４Ｈｚ），３．５２−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．０５（６Ｈ，ｓ）．
【実施例４】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（３−ピリジル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１７７μＬ）を滴下した。氷冷下、懸濁液にニコチノイルクロリド塩酸塩（５１ｍｇ）を加えた後、更にジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加えて１０分間攪拌後、室温に昇温して１晩攪拌した。氷冷下、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の１：１混合液（２０ｍＬ）を加えて攪拌後、クロロホルム（２５ｍＬ）で抽出を３回行った。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝２０：１：０．１）で精製し、黄色油状物質として表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋），３７０（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４６（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．１８３６，ｆｏｕｎｄ  ３４８．１８３１．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１２．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．５，３．５Ｈｚ），３．４８  ａｎｄ  ３．３０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．２８−３．２２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．０６−１．０３（６Ｈ，ｍ）．
【実施例５】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−ベンゼンスルホニルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（９５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、氷冷した。トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）、次いでベンゼンスルホニルクロリド（４８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液を加えて、氷冷下３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて分液した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、無色アモルファスとして表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３８３（［Ｍ＋Ｈ］＋），４０５（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３８１（［Ｍ−Ｈ］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２４ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．１５５３，ｆｏｕｎｄ  ３８３．１５５１．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ），７．６７−７．５５（４Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ），４．９８−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．３，１２．１Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．４，１２．５，３．４Ｈｚ），３．３３  ａｎｄ  ３．１８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｓ），２．５３−２．３０（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）．
【実施例６】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−ベンゼンスルホニルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（５７ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（５９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、室温でメタノール（０．００９ｍＬ）とジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液として９８ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝１００：３：０．３〜１００：５：０．５）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３９７（［Ｍ＋Ｈ］＋），４１９（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３９５（［Ｍ−Ｈ］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２６ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．１７１０，ｆｏｕｎｄ  ３９７．１７１８．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２−７．６０（３Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ），４．９８−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．１，１２．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．５，１２．５，３．２Ｈｚ），３．４６  ａｎｄ  ３．３０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．０７（６Ｈ，ｓ）．
【実施例７】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（４−シアノベンジル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（３１５ｍｇ）と４−シアノベンズアルデヒド（１３１ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に懸濁し、室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ）を加え、更に室温で３０分間攪拌した。反応液にクロロホルム（５０ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて分液した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝１００：３：０．３〜１００：５：０．５）で精製し、無色ガムとして表題化合物（２１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５８（［Ｍ＋Ｈ］＋），３８０（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３５６（［Ｍ−Ｈ］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．２０４３，ｆｏｕｎｄ  ３５８．２０４４．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ），４．９９−４．９３（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．１，１１．６Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．４，３．３Ｈｚ），３．３２  ａｎｄ  ３．１７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），２．６０−２．２５（４Ｈ，ｍ），０．９８（６Ｈ，ｓ）．
【実施例８】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−シアノベンジル）］アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（４−シアノベンジル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジン（６２ｍｇ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２４μＬ）ついでベンゾイルクロリド（６２ｍｇ）のクロロホルム（２００μＬ）溶液を滴下した後、室温で２時間攪拌した。氷冷下、５％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の１：１混合液（２０ｍＬ）を加えて攪拌後、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝３０：１：０．１）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋），４８４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４６０（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．２３０５，ｆｏｕｎｄ  ４６２．２３０７．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．２０（７Ｈ，ｍ），５．６１−５．３０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ），５．０８−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．０，１２．５Ｈｚ），３．８０−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．１１（４．３Ｈ，ｓ），０．８５（１．７Ｈ，ｓ）．
本化合物は１Ｈ−ＮＭＲで回転異性体を観測した。存在比はジメチルのピーク積分値より約５：２であった。ＤＭＳＯ−ｄ６中１００℃まで加熱することにより、収束する傾向があることを確認した。
【実施例９】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［１−（フラン−２−イル）−１−メチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
（１）［１−（フラン−２−イル）−１−メチル］エチルアミンの合成
２−フロニトリル（２ｇ）をトルエン（１３６ｍＬ）に溶解し、室温で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／ジエチルエーテル溶液，２１．４ｍＬ）を滴下した。オイルバスで７時間加熱還流した後、反応液を氷冷してエタノール（１３．６ｍＬ）をゆっくり滴下した。懸濁液をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水溶液＝６０：１：０．１）で精製し、褐色液状物質として表題化合物（１３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１２６（［Ｍ＋Ｈ］＋），１０９（［Ｍ−ＮＨ２］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．９Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．９Ｈｚ），１．６２（６Ｈ，ｓ）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［１−（フラン−２−イル）−１−メチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で［１−（フラン−２−イル）−１−メチル］エチルアミン（１１０ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（６７ｍｇ）を用いて褐色ガム状物質として表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０２（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２７８（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋３０２．１２８１，ｆｏｕｎｄ  ３０２．１２７７．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．９Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ），４．９５−４．８７（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１２．６Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．５，３．３Ｈｚ），３．２１  ａｎｄ  ３．０２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．０），２．６０−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．３２（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１０】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［１−（チオフェン−３−イル）−１−メチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
（１）［１−（チオフェン−３−イル）−１−メチル］エチルアミンの合成
無水塩化セリウム（５．０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩攪拌した。ドライアイス及びアセトンによる冷却下、懸濁液にメチルリチウム（１．２Ｍ／ジエチルエーテル溶液，１６．３ｍＬ）をゆっくり滴下し、３０分間攪拌した。同温度にてこの反応系に、３−シアノチオフェン（７１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を滴下した。少しずつ昇温しながら攪拌を続け、５時間かけて室温に昇温した。氷冷下、反応液を攪拌しながら２５％アンモニア水溶液（１２．５ｍＬ）を滴下した。懸濁液をセライトを通じて濾過し、得られた濾液のジエチルエーテル（２５ｍＬ）による抽出を行い、抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾操し、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮し、黒色液状物質として表題化合物（２０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１４２（［Ｍ＋Ｈ］＋），１６４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），１２５（［Ｍ−ＮＨ２］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．３Ｈｚ），１．４９（６Ｈ，ｓ）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［１−（チオフェン−３−イル）−１−メチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で［１−（チオフェン−３−イル）−１−メチル］エチルアミン（１７４ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１０６ｍｇ）を用いて、黒色油状物質として表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３１８（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２９４（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３ＯＮａＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋３１８．１０５２，ｆｏｕｎｄ  ３１８．１０６０．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ），４．９５−４．８７（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．１，１２．４Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．７，１２．４，３．４Ｈｚ），３．１８  ａｎｄ  ３．００（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），２．５６−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．３５（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１１】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
（１）［２−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）−１，１−ジメチル］エチルアミンの合成
実施例１（１）と同様に４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニルクロリド（３０４ｍｇ）と１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（３２９ｍｇ）を用いて無色油状物質として表題化合物（３３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２１５（［Ｍ＋Ｈ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２１３（［Ｍ−１］−）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で［２−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミン（２５６ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１０３ｍｇ）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋），３９１（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３６７（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．１５０９，ｆｏｕｎｄ  ３６９．１５１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５−８．６０（１Ｈ，ｍ），５．６１−５．３０（１Ｈ，ｍ），４．９９−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１２．６Ｈｚ），３．８３−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．２１（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１．０４（６Ｈ，ｓ）．
【実施例１２】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（３−シアノベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で３−シアノベンゾイルクロリド（４５ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（９３ｍｇ）を用いて無色油状物質として表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３７１（［Ｍ＋Ｈ］＋），３９４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３７０（［Ｍ−１］−）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．１８３６，ｆｏｕｎｄ  ３７２．１８４８．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２−８．４４（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ），８．０３−７．９８（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ），４．９９−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．０，１２．２Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．７，３．３Ｈｚ），３．５２−３．２３（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．０４（６Ｈ，ｓ）．
【実施例１３】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（２−フルオロベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で２−フルオロベンゾイルクロリド（４３ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（９５ｍｇ）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（７１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３６５（［Ｍ＋Ｈ］＋），３８７（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３６３（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．１７８９，ｆｏｕｎｄ  ３６５．１７７２．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．５８−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．２４（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ），４．９８−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１２．７Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４１．２，１２．０，３．４Ｈｚ），３．５１−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．０４（６Ｈ，ｓ）．
【実施例１４】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（２−キノキサリル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
（１）［２−（２−キノキサリン）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミンの合成
実施例１（１）と同様の方法で、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（１７６ｍｇ）と２−キノキサリンカルボニルクロリド（１９３ｍｇ）を用いて、無色固体として表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２６７（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２６−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．０４−７．９５（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０７（６Ｈ，ｓ）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（２−キノキサリン）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（４８ｍｇ）と［２−（２−キノキサリン）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミン（１２３ｍｇ）を用いて、淡黄色アモルファスとして表題化合物（８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３９９（［Ｍ＋Ｈ］＋），４２１（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３９７（［Ｍ−Ｈ］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．１９４５，ｆｏｕｎｄ  ３９９．１９４４．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２６−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．０４−７．９４（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ），５．０４−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．０，１２．７Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．５，１２．５，３．４Ｈｚ），３．５５  ａｎｄ  ３．３８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６２−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．０９（６Ｈ，ｓ）．
【実施例１５】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド（８２ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１１１ｍｇ）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋），４８４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４６０（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．１７０８，ｆｏｕｎｄ  ４６２．１７２６．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．３５（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），４．９９−４．９３（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．０，１２．０Ｈｚ），３．７９−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．００（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．２６（２Ｈ，ｍ），０．８８（６Ｈ，ｓ）．
【実施例１６】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（１−アダマンチル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で１−アダマンタンカルボニルクロリド（６７ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１１７ｍｇ）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４０５（［Ｍ＋Ｈ］＋），４２７（［Ｍ＋Ｎａ］＋］，（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４０３（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３４ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．２６６６，ｆｏｕｎｄ  ４０５．２６６０．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１６−７．０５（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ），５．０５−４．９３（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．０５−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．８６−１．６０（１２Ｈ，ｍ），０．９４（６Ｈ，ｓ）．
【実施例１７】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（５−メチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で４−メチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニルクロリド（６２ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（９７ｍｇ）を用いて淡黄色アモルファスとして表題化合物（６４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋），４５０（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４２６（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．２２１０，ｆｏｕｎｄ  ４２８．２２００．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０−７．４２（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ），５．０２−４．９５（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．１，１２．３Ｈｚ），３．８６−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．１７（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），１．０５（６Ｈ，ｓ）．
【実施例１８】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（２−フェニル−３−プロピル−ピラゾール−４−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例３と同様の方法で１−フェニル−５−Ｎ−プロピルピラゾール−４−カルボニルクロリド（６６ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（９２ｍｇ）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４５５（［Ｍ＋Ｈ］＋），４７７（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４５３（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．２５７１，ｆｏｕｎｄ  ４５５．２５５５．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．４３（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ），５．０２−４．９４（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．７，１２．３Ｈｚ），３．８６−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．１６（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．０４（６Ｈ，ｓ），０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【実施例１９】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（２−ピリジル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例４と同様の方法でピコリノイルクロリド塩酸塩（５１ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１００ｍｇ）を用いて黄色油状物質として表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋），３７０（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３４６（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．１８３６，ｆｏｕｎｄ  ３４８．１８３１．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９−８．６３（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．５２（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ），７．６５−７．５７（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ），５．０１−４．９４（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１１．８Ｈｚ），３．８６−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．２４（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．０４（６Ｈ，ｓ）．
【実施例２０】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−［４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホニル］ベンゾイル］アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例４と同様の方法でスルファミドベンゾイルクロリド・Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドコンプレックス（７２ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（８１ｍｇ）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４８１（［Ｍ＋Ｈ］＋），５０３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４７９（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ３０ＦＮ６Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．２０３３，ｆｏｕｎｄ  ４８１．２０２７．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６０−５．３５（１Ｈ，ｍ），４．９９−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．１，１２．４Ｈｚ），３．８４−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ）．
【実施例２１】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフラン−３−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例４と同様の方法で５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニルクロリド（５１ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（８３ｍｇ）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４１９（［Ｍ＋Ｈ］＋），４４１（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４１７（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．１７０６，ｆｏｕｎｄ  ４１９．１６９１．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０−８．２２（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ），４．９８−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．１，１２．３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．７，１２．４，３．４Ｈｚ），３．４８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．００（６Ｈ，ｓ）．
【実施例２２】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（４−モルホリノ）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例４と同様の方法でモルホリン−４−カルボニルクロリド（５０ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１１７ｍｇ）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５６（［Ｍ＋Ｈ］＋），３７８（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３５４（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２７ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．２０９８，ｆｏｕｎｄ  ３５６．２１０５．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３６−６．２６（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ），４．９９−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．０，１２．５Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．４，１２．８，３．４Ｈｚ），３．６１−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．１９（６Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），０．９５（６Ｈ，ｓ）．
【実施例２３】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（２−カルボキシフェニル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１５８ｍｇ）をジオキサン（２ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。更に、無水フタル酸（７４ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を樹脂カラムクロマトグラフィー（樹脂：トヨパール、展開溶媒；０．１Ｍ塩酸水溶液）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋），４１３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３８９（［Ｍ−Ｈ］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．１６２５，ｆｏｕｎｄ  ３８９．１６４０．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．９５−７．５１（４Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ），５．１３−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．３４−３．４２（６Ｈ，ｍ），２．５８−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ）．
【実施例２４】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（２−シアノベンゼン）スルホニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例５と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（９５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）及び２−シアノベンゼンスルホニルクロリド（５４ｍｇ）を用いて、淡黄色アモルファスとして表題化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４０８（［Ｍ＋Ｈ］＋），４３０（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４０６（［Ｍ−Ｈ］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．１５０６，ｆｏｕｎｄ  ４０８．１５１２．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０−７．７８（５Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ），４．９７−４．９１（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１２．０Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．３，３．４Ｈｚ），３．３３  ａｎｄ  ３．１８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｓ），２．６０−２．２６（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｓ）．
【実施例２５】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例５と同様の方法でメタンスルホニルクロリド（２４μＬ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１０８ｍｇ）を用いて無色アモルファスとして表題化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋），３４３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３１９（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ２２ＦＮ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．１３９７，ｆｏｕｎｄ  ３２１．１４０５．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９０−６．７６（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ），４．９９−４．９１（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．６Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．６，３．４Ｈｚ），３．４５−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．００（６Ｈ，ｓ）．
【実施例２６】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−（１，１−ジエチルプロパルギルアミノ）アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１９１ｍｇ）と１，１−ジエチルプロパルギルアミン（３３３ｍｇ）を用いて、無色固体として表題化合物（２１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ：２８８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．１６６９，ｆｏｕｎｄ  ２６６．１６５４．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．５Ｈｚ），４．９９−４．９３（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．６，１２．６Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．６，３．４Ｈｚ），３．５０−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｓ），２．６２−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【実施例２７】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−（１，１−ジメチルシンナミルアミノ）アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
（１）１，１−ジメチルシンナミルアミンの合成
実施例１０（１）と同様の方法でシンナモニトリル（５００ｍｇ）を用いて褐色油状物質として表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１６２（［Ｍ＋Ｈ］＋），１８４（［Ｍ＋Ｎａ］＋），１４５（［Ｍ−ＮＨ２］＋）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−（１，１−ジメチルシンナミルアミノ）アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１，１−ジメチルシンナミルアミン（２００ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１０７ｍｇ）を用いて無色粉末状物質として表題化合物（７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ３ＯＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋３３８．１６４５，ｆｏｕｎｄ  ３３８．１６４１．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１７（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．５，１２．４Ｈｚ），３．７８−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｓ）．
【実施例２８】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
（１）２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）メチルマロン酸ジエチルエステルの合成
６０％水素化ナトリウム油性（０．８８ｇ）を窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］マロン酸ジエチルエステル（２．７５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１．６４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、分液した。抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：７〜１：５）で精製し、無色油状物として表題化合物（２．６１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３８９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ），７．１４−７．０８（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３８−４．２０（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．２８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（２）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルアミンの合成
窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム（０．４１９ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に懸濁し、氷冷した。これに、２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（ピリジン−２−イル）メチルマロン酸ジエチルエステル（２．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。室温まで昇温し、一晩攪拌した。再び氷冷し、１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、分液した。抽出液を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別して減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：２〜７：１）で精製し、無色油状物として表題化合物（０．２２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３０５（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２８１（［Ｍ−Ｈ］−）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（１Ｈ，ｄ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６３  ａｎｄ  ３．４９（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ）．
（３）２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルアミン２塩酸塩の合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルアミン（２１０ｍｇ）に、室温で４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加えると白色ワックス状に変化した。メタノール（０．６ｍＬ）を加えると、徐々に粉末懸濁状態に変化した。３０分間室温で攪拌した後、析出物を濾取し、無色粉末として表題化合物（１６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１８２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋），２０４．９（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３５−８．１０（４Ｈ，ｍ），７．８４−７．６７（２Ｈ，ｍ），３．５３  ａｎｄ  ３．４８（４Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｓ）．
（４）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
２−（ピリジン−２−イル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルアミン２塩酸塩（１６０ｍｇ）、（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（８０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ）を用い、実施例１（２）と同様の方法で、無色粉末として表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３７（［Ｍ＋Ｈ］＋），３５９（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３５（［Ｍ−Ｈ］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．１６７６，ｆｏｕｎｄ  ３３７．１６８０．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（１Ｈ，ｄ  ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５０．２Ｈｚ），４．９７−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．６３（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．３，１２．５Ｈｚ），３．８０−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６０  ａｎｄ  ３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．３１−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｓ），２．６０−２．２５（２Ｈ，ｍ）．
【実施例２９】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［１−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（１）［１−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル］エチルアミンの合成
実施例９（１）と同様の方法で２−ベンゾフランカルボニトリル（１０００ｍｇ）を用いて褐色油状物質として表題化合物（２８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：１５９（［Ｍ−ＮＨ２］＋）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［１−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例９（２）と同様の方法で［１−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル］エチルアミン（２０４ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（８９ｍｇ）を用いて淡黄色固体として表題化合物（９３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５２（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２８（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋３５２．１４３７  ｆｏｕｎｄ  ３５２．１４５４．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２６（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ），４．９０−４．８３（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１２．３Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．５，３．４Ｈｚ），３．３８−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．４８（６Ｈ，ｓ）．
【実施例３０】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［１−（ピリジン−２−イル）−１−メチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
（１）［１−（ピリジン−２−イル）−１−メチル］エチルアミンの合成
実施例１０（１）と同様の方法で２−シアノピリジン（６８５ｍｇ）を用いて褐色油状物質として表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１３７（［Ｍ＋Ｈ］＋），１５９（［Ｍ＋Ｎａ］＋），１２０（［Ｍ−ＮＨ２］＋）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［１−（ピリジン−２−イル）−１−メチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で［１−（ピリジン−２−イル）−１−メチル］エチルアミン（１７７ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１１２ｍｇ）を用いて、淡褐色アモルファスとして表題化合物（１０６ｍｇ）を得た。尚、精製にはプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５：１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２９１（［Ｍ＋Ｈ］＋），３１３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），（ＥＳＩ  ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２８９（［Ｍ−１］−）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２９１．１６２１，ｆｏｕｎｄ  ２９１．１６１２．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１−８．５４（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ），７．４９−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．１２（１Ｈ，ｍ），５．４８−５．１６（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０３−３．２６（４Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），２．４０−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．５３（６Ｈ，ｓ）．
2004101514.tif 000008
2004101514.tif 000009
2004101514.tif 000010
【実施例３１〜４７】
以下、実施例３（４）と同様の方法で得た化合物を表２に示す。
2004101514.tif 000011
2004101514.tif 000012
2004101514.tif 000013
【実施例４８】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−イソブチルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例７と同様の方法でイソブチルアルデヒド（３４ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１５０ｍｇ）を用いて無色油状物質として表題化合物（９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．６０−５．２８（１Ｈ，ｍ），４．９８−４．９０（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．５，１２．４Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．４，３．４Ｈｚ），３．４１−３．１６（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２８（６Ｈ），１．６４（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９７（６Ｈ，ｓ），０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
【実施例４９】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（２−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例７と同様の方法でアセトアルデヒド（２３ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１５０ｍｇ）を用いて無色油状物質として表題化合物（３８ｍｇ）及び無色油状物質として（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−エチルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．６０−５．３０（１Ｈ，ｍ），４．９９−４．９０（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１２．５Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．５，３．４Ｈｚ），３．４４−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．３０（６Ｈ），２．２８−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．０１−０．８５（１２Ｈ，ｍ）．
【実施例５０】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（２−ジヘキシルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例７と同様の方法でヘキサナール（４６ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１５０ｍｇ）を用いて無色油状物質として表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．６０−５．３０（１Ｈ，ｍ），４．９９−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．０８−２．８０（６Ｈ），２．６０−２．２０４Ｈ），１．９８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．１０（１６Ｈ，ｍ），１．００−０．７０（１０Ｈ）．
【実施例５１】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［［２−ビス（３，５，５−トリメチルヘキシル）アミノ］−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例７と同様の方法で３，５，５−トリメチルヘキサナール（６９ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１５０ｍｇ）を用いて無色油状物質として表題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ），４．９８−４．９０（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．２，１２．７Ｈｚ），３．８３−３．２０（５Ｈ），２．６２−２．２５（１Ｈ），１．４９−０．９８（１４Ｈ，ｍ），０．９７−０．８２（３０Ｈ，ｍ）．
【実施例５２】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−イソブチル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３（４）と同様の方法で、実施例４８で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−イソブチルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン（６７ｍｇ）とベンゾイルクロライド（３２ｍｇ）を用いて無色油状物質として表題化合物（６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．１Ｈｚ），５．０１−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．０６−３．１８（８Ｈ），２．６２−２．３５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．１３−０．８８（６Ｈ，ｍ），０．８６−０．５４（６Ｈ，ｍ）．
【実施例５３】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３（４）と同様の方法で、実施例４９で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−エチルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン（２３ｍｇ）とベンゾイルクロライド（１２ｍｇ）を用いて薄黄色油状物質として表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．１Ｈｚ），４．９９−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．０６−３．２２（８Ｈ），２．６２−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．２０−０．７４（９Ｈ，ｍ）．
【実施例５４】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（Ｎ−アミノカルボニルメチル−Ｎ−ベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２−アミノカルボニルメチル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（１９９μＬ）と２−クロロアセトアミド（４５ｍｇ）を加えた後、室温に戻して３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝１５：１：０．１〜１２：１：０．１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（４１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ），４．９９−４．９０（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．７，３．２Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．７，３．２Ｈｚ），３．４４−３．２０（２Ｈ），３．０４（２Ｈ，ｓ），２．６２−２．２６（４Ｈ）１．０３−０．９１（６Ｈ，ｍ）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（Ｎ−アミノカルボニルメチル−Ｎ−ベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３（４）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［（２−アミノカルボニルメチル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（３４ｍｇ）とベンゾイルクロライド（１３ｍｇ）を用いて薄黄色アモルファスとして表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．０８−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．０３−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８６−２．９０（６Ｈ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．０５（６Ｈ，ｍ）．
【実施例５５】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（２，６−ジメチルピペリジノ）−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
（１）（２，６−ジメチルピペリジノ）アセトニトリルの合成
２，６−ジメチルピペリジン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、室温でブロモアセトニトリル（１．０８ｇ）と炭酸ナトリウム（９８３ｍｇ）を加え、８０℃に昇温して３時間攪拌した後、室温に戻して一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝５０：１：０．１）で精製し、黄色油状物質として表題化合物（７９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７９（２Ｈ，ｓ），２．５３−２．３９（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．２４（３Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
（２）１−（２，６−ジメチルピペリジノ）−２−メチル−２−アミノプロパンの合成
実施例１０（１）と同様の方法で（２，６−ジメチルピペリジノ）アセトニトリル（７８１ｍｇ）とメチルリチウム（１．２Ｍ／ジエチルエーテル溶液，１２．８ｍＬ）を用いて、黄色油状物質として表題化合物（６７１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９４−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｓ），１．７４−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｓ），１．０３（６Ｈ，ｓ）．
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（２，６−ジメチルピペリジノ）−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１−（２，６−ジメチルピペリジノ）−２−メチル−２−アミノプロパン（１８０ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（８４ｍｇ）を用いて、無色アモルファスとして表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ），５．０８−５．００（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１２．７Ｈｚ），３．９４−３．５６（３Ｈ），３．１６−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．２０−１．１４（１２Ｈ，ｍ）．
【実施例５６】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
（１）（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）アセトニトリルの合成
２，５−ジメチルピロリジン（４９１ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温でブロモアセトニトリル（５５２ｍｇ）と炭酸ナトリウム（５１３ｍｇ）を加えて室温で１時間、６５℃に昇温して１時間攪拌した後、室温に戻して一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝５０：１：０〜５０：１：０．１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（３５７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６２（２Ｈ，ｓ），３．３０−３．１７（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．１４−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ）．
（２）１−（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）−２−メチル−２−アミノプロパンの合成
実施例１０（１）と同様の方法で（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）アセトニトリル（３５０ｍｇ）とメチルリチウム（１．２Ｍ／ジエチルエーテル溶液，６．３ｍＬ）を用いて、褐色油状物質として表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０７−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．０５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｓ）．
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１−（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）−２−メチル−２−アミノプロパン（８８ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（４５ｍｇ）を用いて、茶褐色油状物質として表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．６０−５．３０（１Ｈ，ｍ），４．９９−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．８３−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．２０（２Ｈ），３．１２−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．８Ｈｚ），２．５３−２．２０（２Ｈ），２．２５−２．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．８Ｈｚ），１．９９−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．００−０．９０（１２Ｈ，ｍ）．
【実施例５７】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（ベンゾチアゾール−６−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（１）１−［２−（ベンゾチアゾール−６−イル）カルボニルアミノ］−２−メチル−２−アミノプロパンの合成
実施例２（１）と同様の方法でベンゾチアゾール−６−カルボン酸（３００ｍｇ）と１，２−ジアミノ−２−ジメチルプロパン（２９５ｍｇ）を用いて、黄色油状物質として表題化合物（２６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４６−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．０８−０．９８（６Ｈ，ｍ）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（ベンゾチアゾール−６−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１−［２−（ベンゾチアゾール−６−イル）カルボニルアミノ］−２−メチル−２−アミノプロパン（２０５ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（７１ｍｇ）を用いて、薄黄色アモルファスとして表題化合物（９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５３（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．３，１２．８Ｈｚ），３．８６−３．１８（５Ｈ），２．６２−２．２５（２Ｈ），１．０６（６Ｈ，ｓ）．
【実施例５８】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
１−ヘキシルアミノ−２−メチル−２−アミノプロパンの合成
実施例７と同様の方法でヘキサナール（１．１３ｇ）と１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（１．００ｇ）を用いて無色油状物質として表題化合物（１．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３５−４．２０（４Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６０−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｓ），０．９４−０．８４（３Ｈ，ｍ）．
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヘキシルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１−ヘキシルアミノ−２−メチル−２−アミノプロパン（２３２ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１１７ｍｇ）を用いて、薄黄色アモルファスとして表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ヘキシル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３（４）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヘキシルアミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン（１００ｍｇ）とベンゾイルクロライド（４３ｍｇ）を用いて無色油状物質として表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７−７．２８（５Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．５Ｈｚ），４．９９−４．９０（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．６，１２．５Ｈｚ），３．８５−３．２２（５Ｈ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．４４−０．７０（１９Ｈ）．
【実施例５９】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（ベンズイミダゾール−５−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（１）ベンズイミダゾール−５−カルボニルクロライドの合成
５−ベンズイミダゾールカルボン酸（８０ｍｇ）をベンゼン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、塩化チオニル（１７６μＬ）を加えた後、６時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、ベンズイミダゾール−５−カルボニルクロライド（９０ｍｇ）を得た。
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（ベンズイミダゾール−５−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例３（４）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（５０ｍｇ）とベンズイミダゾール−５−カルボニルクロライド（２７ｍｇ）を用いて黄色アモルファスとして表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０−１２．５０（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．１８（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．７０（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ），５．０４−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．１８（６Ｈ），２．６２−２．２５（２Ｈ），１．０６（６Ｈ，ｓ）．
【実施例６０】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（５７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に溶解し、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６２ｍｇ）を加えて３時間攪拌後、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１００ｍｇ）を加えた。続いて氷冷下、トリエチルアミン（１３３μＬ）を加え、１０分間攪拌した後、室温に戻して一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝１５：１：０．１〜１２：１：０．１〜１０：１：０．１）で精製し、薄黄色粉末として表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９−８．３８（２Ｈ，ｍ），７．９９−７．８２（２Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ），５．０３−４．９０（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．２，１２．７Ｈｚ），３．８６−３．００（５Ｈ），２．６４−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．０７（６Ｈ，ｓ）．
【実施例６１】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンの合成
実施例６０と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（９７ｍｇ）と２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボン酸（５６ｍｇ）を用いて無色ガム状物質として表題化合物（９４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７−７．９５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．６１（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．４Ｈｚ），４．９９−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．５，１２．６Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．８，１２．５，３．３Ｈｚ），３．５２−３．１４（６Ｈ，ｍ），２．６２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）．
【実施例６２】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（チオフェン−３−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例６０と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１３４ｍｇ）と３−チオフェンカルボン酸（６０ｍｇ）を用いて無色泡状物質として表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．３Ｈｚ），８．１１−８．０２（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５０．２Ｈｚ），５．００−４．９３（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．５，１１．９Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．６，１２．６，３．３Ｈｚ），３．５２−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ）．
【実施例６３】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例６０と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１２９ｍｇ）と５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（６４ｍｇ）を用いて無色泡状物質として表題化合物（９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７−８．０６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．０Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．６，１２．６Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．５，１２．６，３．３Ｈｚ），３．５０−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４４（３Ｈ，ｍ），１．９８−１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．００（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ）
【実施例６４】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例６０と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１２９ｍｇ）と３−メチル−２−チオフェンカルボン酸（６４ｍｇ）を用いて無色泡状物質として表題化合物（７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．２，１１．９Ｈｚ），３．８３−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．１０−１．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｓ）
【実施例６５】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
ヒドロキシピバロイル酸（４１ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）に溶解し、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５４ｍｇ）を加えた。氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（１２８μＬ）を滴下した後、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６ｍｇ）を加えて１０分間攪拌した。室温に戻して一晩攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝２０：１：０〜１５：１：０．１）で精製した。得られた無色個体をイソプロピルエーテルに懸濁させて攪拌し、無色粉末として表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０−７．４０（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ），５．０５−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．７Ｈｚ），３．８６−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．４４−３．２４（２Ｈ），３．２２−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．１８−０．９５（１２Ｈ，ｍ）．
【実施例６６】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例６５と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１０６ｍｇ）と２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（４５ｍｇ）を用いて無色ガム状物質として表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２−７．４０（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５０．７Ｈｚ），４．９８−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１２．６Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．８，１２．６，３．３Ｈｚ），３．５２−３．２１（６Ｈ，ｍ），３．０８−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２６（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．９６（６Ｈ，ｓ）．
【実施例６７】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例６５と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１２８ｍｇ）とシス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（５９ｍｇ）を用いて薄黄色固体として表題化合物（６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１−７．４１（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ），４．９８−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．４，１２．４Ｈｚ），３．８２−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．０８−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．３２（４Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｓ）．
【実施例６８】（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［［２−（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチルピロリジンの合成
実施例６５と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１２９ｍｇ）と１−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸（５８ｍｇ）を用いて薄黄色油状物質として表題化合物（７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９−７．１９（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．５Ｈｚ），４．９９−４．９０（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．０，１１．６Ｈｚ），，３．８２−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．１０（８Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｓ）．
【実施例６９】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（１−メチルシクロプロパン−１−イル）カルボニルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例６５と同様の方法で（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１４６ｍｇ）と１−メチルシクロプロピルカルボン酸（４６ｍｇ）を用いて無色油状物質として表題化合物（５１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０−７．１６（１Ｈ，ｍ），５．６２−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．８，１２．４Ｈｚ），３．８２−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．０５−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．０３−０．８８（８Ｈ，ｍ），０．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ）．
【実施例７０】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−［ビス（４−クロロフェニル）］アセチルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（１）１−［２−［ビス（４−クロロフェニル）］アセチルアミノ］−２−メチル−２−アミノプロパンの合成
ビス（４−クロロフェニル）酢酸（３２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１，２−ジアミノ−２−ジメチルプロパン（１００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２１９ｍｇ）及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０１ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。室温に戻して一晩攪拌した後、氷冷下、５％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の１：１混合液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過をして乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝２０：１：０．１）で精製し、薄黄色固体として表題化合物（２８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４−８．１３（１Ｈ，ｍ），７．３５（８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．５，８．６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），０．８９（６Ｈ，ｓ）．
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−［ビス（４−クロロフェニル）］アセチルアミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
実施例１（２）と同様の方法で１−［２−［ビス（４−クロロフェニル）］アセチルアミノ］−２−メチル−２−アミノプロパン（２２９ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（５７ｍｇ）を用いて、薄黄色泡状物質として表題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２−８．１３（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．２７（８Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），４．９７−４．９０（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．２，１２．０Ｈｚ），３．７８−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１５−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．２５（２Ｈ，ｍ），０．９４（６Ｈ，ｓ）．
【実施例７１】（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［２−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−１，１−ジメチル］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン２塩酸塩（１９５ｍｇ）をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解し、氷冷下水酸化カリウムの３Ｍメタノール溶液（４１２μＬ）を滴下した。析出した塩化カリウムを濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｏ−アセチルサリチロイルクロリド（１２３ｍｇ）のクロロホルム溶液（０．８ｍＬ）に滴下した。続いてトリエチルアミン（１３０μＬ）を滴下して、氷冷下で１０分間攪拌した。室温に戻して３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）の混合液を加えて、冷凍庫で一晩静置した。氷冷下、反応液に飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過をして乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝２０：１：０．１）で精製し、無色泡状物質として表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５−８．６０（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），６．９４−６．８６（２Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５１．５Ｈｚ），４．９９−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．３，１２．４Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．５，１２．４，３．２Ｈｚ），３．５３−３．１９（４Ｈ），２．６２−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．０４（６Ｈ，ｓ）．
尚、上記実施例４８〜７１で得られた化合物の構造を表３にまとめて表す。
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試験例１［ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性阻害実験］
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）活性阻害実験はＤｉａｂｅｔｅｓ、４７、７６４−７６９、１９９８に掲載された方法に従って行った。ジペプチジルペプチダーゼＩＶを含む血漿は、健常人ボランティアから血液を採取し、遠心分離により調製した。酵素反応は９６穴平底プレートを用い、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、ｐＨ７．８から成る緩衝液中で行った。１００μＭ  Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−４−メチルクマリル−７−アミド（ペプチド研究所製）溶液  ２５μｌ、１３３ｍＭ  塩化マグネシウム溶液７．５μｌ、検体化合物５μｌを混合し、次いで上記緩衝液で１／１００倍に希釈した血漿１２．５μｌを加えた。室温で２時間反応させた後、２５％酢酸水溶液５０μｌを添加し反応を止めた。遊離した７−アミノ−４−メチルクマリン量を蛍光プレートリーダー（１４２０  ＡＲＶＯＴＭ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ；Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて３９０ｎｍで励起させたときの４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。溶媒添加して反応時間を０分としたときの蛍光強度をブランク値とし、各測定値からブランク値を差し引いたものを特異的蛍光強度とした。得られた特異的蛍光強度から、下式によりジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性阻害率（％）を求めた。被検化合物は１０００倍高濃度のジメチルスルフォキシド溶液を調製し、上記緩衝液で希釈して使用した。各濃度の阻害率から５０％阻害を示す化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
阻害率（％）＝Ａ÷Ｂ×１００
（Ａ＝溶媒添加における蛍光強度−検体化合物添加における蛍光強度）
（Ｂ＝溶媒添加における蛍光強度）
実施例番号３７化合物          ＩＣ５０  ５．４ｎＭ
実施例番号６０化合物          ＩＣ５０  １．５ｎＭ
本発明の化合物は、優れたＤＰＰＩＶ阻害活性を有することが確認された。
試験例２［ラット経口投与時の血漿中ＤＰＰＩＶ活性測定試験］
８週齢の雄性ＳＤ（ＩＧＳ）ラット（日本チャールス・リバー（株））を実験に用いた。０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で試験化合物を日本薬局方注射用水（光製薬（株））に溶解し、５ｍＬ／ｋｇの容量（１ｍｇ／ｋｇの用量）で経口投与した。採血は全て眼窩静脈からヘパリン処理された採血管（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ）で、化合物投与前、投与後経時的にジエチルエーテル麻酔下において行った。血液は３，０００ｒｐｍ，１５分，４℃で遠心分離し、血漿を回収した。血漿は−８０℃で保存した。なお、絶食は試験化合物投与１６時間前から投与後６時間までとし、飲用水は殺菌水を自由摂取させた。
血漿中ＤＰＰＩＶ活性は以下の方法で求めた。
酵素反応は９６穴プレートを用い、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、ｐＨ７．８から成る緩衝液中で行った。基質溶液として、１０ｍＭ  Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−４−メチルクマリル−７−アミド（ＢＡＣＨＥＭ社）を緩衝液で１／１００に調製した。あらかじめ１ｗｅｌｌあたり１００μＭ基質溶液２５μＬ、緩衝液５μＬ、１３３ｍＭ塩化マグネシウム７．５μＬの組成になるように混合したものを反応液とした。血漿を１ｗｅｌｌに１２．５μＬずつ分注し、反応液３７．５μＬを添加することにより酵素反応を開始した。室温で５分間反応させた後、２５％酢酸水溶液５０μＬを添加し反応を停止した。遊離した７−アミノ−４−メチルクマリン量を蛍光プレートリーダー（１４２０ＡＲＶＯＴＭＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ；Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて、３９０ｎｍで励起させたときの４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。なお、化合物投与前のラット血漿（全匹分をプール）に、予め２５％酢酸水溶液を添加することで酵素活性を不活化し、続いて反応液を添加して求めた蛍光強度をブランク値とした。各測定値からブランク値を差し引いたものを特異的蛍光強度とし、スタンダードによる検量線から生成された７−アミノ−４−メチルクマリン量（ｎｍｏｌ、以下ＡＭＣと記す）を算出した。化合物投与前のＡＭＣ産生量を１００％としてＤＰＰＩＶ活性を以下のように表した。
ＤＰＰＩＶ活性（％  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）＝Ａ÷Ｂ×１００
（Ａ＝試験化合物投与後におけるＡＭＣ産生量）
（Ｂ＝試験化合物投与前におけるＡＭＣ産生量）
結果を表Ａに示す。本発明の化合物は、ラットに１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した際に、持続的にＤＰＰＩＶ活性を阻害することが確認された。
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【産業上の利用可能性】  本発明により優れたジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害活性を有する化合物の提供が可能となった。また、本発明化合物は、持続したＤＰＰＩＶ阻害活性を有する点でも優れる。本発明化合物は、糖尿病、免疫疾患等の予防または治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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