(57)【要約】式（Ｉ）2005011674.tif 000018［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）等を表し、Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支喘息の予防及び／または治療剤及びタキキニン抑制剤を提供する。
2005011674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2005011674.tif 000011
｛式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表す］、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｒ２は水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項２】
請求の範囲１に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタキキニン抑制剤。
【請求項３】
式（Ｉａ）
2005011674.tif 000012
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｙａ−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、アミノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
2005011674.tif 000013
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項４】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲３記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項５】
Ｙａが−ＯＣＨ２−である請求の範囲３記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項６】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である請求の範囲３記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項７】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲３記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項８】
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である請求の範囲３記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項９】
Ｒ１が水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲３〜８のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子である請求の範囲３〜８のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項１１】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲３〜１０のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項１２】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲３〜１０のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項１３】
Ｒ２ａが式（ＩＩ）
2005011674.tif 000014
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲３〜１２のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項１４】
ｎが０である請求の範囲１３記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項１５】
Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである請求の範囲１４記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項１６】
Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２ａが式（ＩＩＩ）
2005011674.tif 000015
である請求の範囲３記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項１７】
請求の範囲３〜１６のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタキキニン抑制剤。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）
2005011674.tif 000016
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
2005011674.tif 000017
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項１９】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１８記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項２０】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１８記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項２１】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１８記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項２２】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である請求の範囲１８〜２１のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項２３】
Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である請求の範囲１８〜２１のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項２４】
ｐが０である請求の範囲２３記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項２５】
ｐが２である請求の範囲２３記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項２６】
Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求の範囲１８〜２１のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項２７】
Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である請求の範囲１８〜２１のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
【請求項２８】
請求の範囲１８〜２７のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタキキニン抑制剤。
【請求項２９】
気管支喘息の予防及び／または治療剤の製造のための、請求の範囲１、３〜１６及び１８〜２７のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
タキキニン抑制剤の製造のための、請求の範囲１、３〜１６及び１８〜２７のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
請求の範囲１、３〜１６及び１８〜２７のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、気管支喘息の予防及び／または治療方法。
【請求項３２】
請求の範囲１、３〜１６及び１８〜２７のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、タキキニンの作用抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支喘息の予防及び／または治療剤等に関する。
【背景技術】  気管支喘息の主たる病態は気道平滑筋の異常収縮、血管漏出、分泌腺刺激、血管透過性増大等の炎症症状からなる。気管支喘息の治療剤としては、気管平滑筋弛緩作用を有する吸入β刺激剤や抗炎症作用を有する吸入ステロイド剤が多く用いられている。吸入β刺激剤においては、速効性で著明な作用が認められるが、連用により作用が減弱することや、突然死を招く恐れがあることが報告されている［ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３２６巻、ｐ．５０１−５０６（１９９２年）］。一方、吸入ステロイド剤は抗炎症作用が強力であり優れた薬剤であるが、ステロイド剤においては、小児の成長障害等の重篤な副作用も報告されており［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディシン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第１５１巻、ｐ．１７１５−１７１９（１９９５年）］、長期間に渡る使用での安全性は確立していない。また、吸入剤では用法が煩雑なため、安全性の高い経口剤が望まれている。
気管支喘息患者の気道では、抗原、ウイルス感染、運動、煙、冷気、ストレス等の様々な危険因子により、平滑筋、分泌腺、毛細血管等の周囲に分布する知覚神経の末端からタキキニンの放出が促され、平滑筋収縮、分泌亢進、血管透過性亢進等の作用が引き起される。これらのことからタキキニンは気管支喘息の病態に深く関わっていると考えられ、タキキニン抑制剤は気管支喘息の治療剤として利用できると考えられている［ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、第１巻、ｐ．２４２−２４５（１９８６年）］。
一方、本発明で用いられる化合物と同一の構造を有する化合物群は、膀胱充満時に生ずる排尿間隔の延長作用を有し、神経因性膀胱及び不安定膀胱等をはじめとする種々の疾患または状態における頻尿、尿失禁、尿意切迫感及び残尿感等の治療または改善に有用であることが知られている（ＷＯ９７／１４６７２、ＷＯ９８／４６５８７）。
【発明の開示】
本発明の目的は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支喘息の予防及び／または治療剤等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（３２）に関する。
（１）式（Ｉ）
2005011674.tif 000003
｛式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表す］、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｒ２は水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（２）前記（１）に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタキキニン抑制剤。
（３）式（Ｉａ）
2005011674.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、アミノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
2005011674.tif 000005
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（４）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（３）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（５）Ｙａが−ＯＣＨ２−である前記（３）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（６）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である前記（３）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（７）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（３）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（８）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である前記（３）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（９）Ｒ１が水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（３）〜（８）のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（１０）Ｒ１が水素原子である前記（３）〜（８）のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（１１）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（３）〜（１０）のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（１２）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（３）〜（１０）のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（１３）Ｒ２ａが式（ＩＩ）
2005011674.tif 000006
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）である前記（３）〜（１２）のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（１４）ｎが０である前記（１３）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（１５）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである前記（１４）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（１６）Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２ａが式（ＩＩＩ）
2005011674.tif 000007
である前記（３）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（１７）前記（３）〜（１６）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタキキニン抑制剤。
（１８）式（Ｉｂ）
2005011674.tif 000008
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
2005011674.tif 000009
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（１９）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である前記（１８）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（２０）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である前記（１８）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（２１）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（１８）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（２２）Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である前記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（２３）Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である前記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（２４）ｐが０である前記（２３）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（２５）ｐが２である前記（２３）記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（２６）Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（２７）Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である前記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の気管支喘息の予防及び／または治療剤。
（２８）前記（１８）〜（２７）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタキキニン抑制剤。
（２９）気管支喘息の予防及び／または治療剤の製造のための、前記（１）、（３）〜（１６）及び（１８）〜（２７）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３０）タキキニン抑制剤の製造のための、前記（１）、（３）〜（１６）及び（１８）〜（２７）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３１）前記（１）、（３）〜（１６）及び（１８）〜（２７）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、気管支喘息の予防及び／または治療方法。
（３２）前記（１）、（３）〜（１６）及び（１８）〜（２７）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、タキキニンの作用抑制方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノイルアミノにおける低級アルカノイルとしては、例えば炭素数１〜６のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ、ヘテロアリールとしては、例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
複素環基としては、例えば脂環式複素環基、含窒素複素環基等が挙げられる。脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１つまたは２つの窒素原子をその環内に含む複素環基であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜置換可能な数の（好ましくは１〜６の、より好ましくは１〜４の）、例えばハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、後記の置換アラルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等が挙げられる。また、上記の置換低級アルキルにおいては、該低級アルキルにおける同一炭素原子上に２つの置換基を有し、該２つの置換基が該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成していてもよい。なお置換低級アルキルが置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は、さらに同一または異なって例えば置換数１〜３の、低級アルキルまたは置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］であってもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは前記と同義である。環状アルキル及び脂肪族環の環状アルキル部分としては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル等が挙げられる。
置換複素環基における置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜６のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチル等が包含され、ヘテロアリールとしては、例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキル及びアラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１つまたは２つの窒素原子をその環内に含む複素環基であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、且つその環内の窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環基を表し、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
環状アルキルとしては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル及び置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる。また置換低級アルキルが、置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は、さらに同一または異なって例えば置換数１〜３の、低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等であってもよい。さらに置換メチルまたは置換エチルの、メチルまたはエチルにおける同一炭素原子上に２つの置換基を有し、該２つの置換基が該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成していてもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル及び置換環状アルキルにおける置換基の定義において、ハロゲン、環状アルキル、アリール及びアラルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、脂肪族環の環状アルキル部分は前記環状アルキルと同義である。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル等が挙げられる。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
タキキニン抑制剤におけるタキキニン抑制とは、タキキニンの遊離抑制、タキキニン受容体に結合することによるタキキニンの作用抑制等を意味する。
本発明で用いられる三環式化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離・精製することができる。
本発明で用いられる三環式化合物の塩を取得したいとき、当該三環式化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加えて塩を形成させれば良い。
なお、本発明で用いられる三環式化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の気管支喘息の予防及び／もしくは治療剤またはタキキニン抑制剤の有効成分として用いることができる。
また、本発明で用いられる三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の気管支喘息の予防及び／もしくは治療剤またはタキキニン抑制剤の有効成分として用いることができる。
タキキニン抑制活性は、電気刺激により誘発されるモルモット気管支標本の平滑筋収縮を測定する系で評価できる［ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第４２巻、ｐ．１３１−１３４（１９９０年）］
次に、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理作用を、試験例により説明する。試験化合物としては、（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド［（Ｓ）−（＋）−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ−ａｍｉｄｅ］を用いた。以下、上記化合物を本明細書において、化合物１という。なお、化合物１は、ＷＯ９８／４６５８７中の化合物（１−２５）と同一化合物である。
試験例１：電気刺激誘発気管支筋収縮反応に対する抑制作用
試験にはモルモット（ハートレー系、雄性、日本エスエルシー社）を用いた。電気刺激誘発気管支筋収縮反応は、池村らの方法［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１１７巻、ｐ．９６７−９７３（１９９６年）］に準じて実施した。すなわち、モルモットより摘出した左右の主気管支は、周囲に付着している結合組織や脂肪を取り除いた後、軟骨にそって切断し長さ約２ｍｍのリング標本にした。標本は、混合ガス（９５％  Ｏ２，５％  ＣＯ２）を通気した３７℃のインドメタシン（５μｍｏｌ／Ｌ）を含むＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ栄養液［組成（×１ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ  １１８．４；ＫＣｌ  ４．７；ＣａＣｌ２  ２．５；ＫＨ２ＰＯ４  １．２；ＭｇＳＯ４  １．２；ＮａＨＣＯ３  ２５．０；ｇｌｕｃｏｓｅ  １１．１］を満たしたイージーマグヌス装置（いわしや、京都）に懸垂した。標本の収縮反応はＦＤピックアップ（ＴＢ−６１１Ｔ、ＴＢ−６１２Ｔ、日本光電、東京）、プレアンプ（ＡＰ−６２１Ｇ、日本光電、東京）を介し等尺性（静止張力：０．５ｇ）に測定し、レコーダー（ＬＲ４２２０、横河電気、東京）上に記録した。標本は約３０分間安定化させた後、実験を開始した。フィールド電気刺激による気管支筋収縮反応は、電気刺激装置（ＳＥＮ−３３０１、日本光電、東京）、棒状双極白金電極（電極幅７ｍｍ、いわしや、京都）を用い矩形波パルスによるフィールド電気刺激（刺激条件：電圧１５ボルト、頻度８ヘルツ、持続時間０．５ミリ秒、通電時間１５秒）により誘発させた。この条件での刺激により、素早い立ち上がりのアセチルコリンの関与する収縮反応（コリナージック収縮）とその後に緩やかな立ち上がりのタキキニンの関与する収縮反応（タキキナージック収縮）からなる二相性の収縮反応が観察された。化合物１の評価には安定した収縮反応が２回見られた標本を用い、プレ収縮反応（２回目をプレ収縮とする）を観察後、化合物１を添加し３０分間前処置を行った後、収縮反応（ポスト収縮反応）を観察した。収縮反応は収縮高を指標にし、抑制率を以下の式から算出した。化合物１は、３、１０及び３０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、最終濃度３、１０及び３０μｍｏｌ／Ｌとした（ＤＭＳＯ濃度０．１％）。なお別途溶媒処置群を設けた。溶媒処置群には化合物１投与群と同量の溶媒を加えた。
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タキキナージック収縮及びコリナージック収縮に対する化合物１の抑制率を図１に示す。化合物１はタキキナージック収縮に対して、有意な抑制作用を示し、３、１０及び３０μｍｏｌ／Ｌでの抑制率はそれぞれ、３２．１±１０．７％、５５．２±１１．４％及び８７．１±３．６％であった。溶媒のタキキナージック収縮に対する抑制作用は７．９±８．０％であった。また化合物１はコリナージック収縮に対しては、最高濃度の３０μｍｏｌ／Ｌでの抑制率が３３．０±５．７％であり、タキキナージック収縮に対するよりも抑制作用が弱く、タキキナージック収縮に対する選択的な抑制作用が認められた。
試験例２：マウスの抗原誘発気道過敏性発現に及ぼす影響
雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールスリバー）に、０．１ｍｇ／ｍＬの卵白アルブミン（以下、ＯＡ）及び１０ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムを含む生理食塩液０．２ｍＬを７日間間隔で２回腹腔内投与することにより感作した。最終感作の１週間後より４日間、生理食塩液に溶解した２ｗ／ｖ％ＯＡ溶液を超音波ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１７、オムロン）にて２０分間マウスに噴霧した（抗原噴霧）。陰性対照群のマウスには同様の方法で生理食塩液を噴霧した。化合物１投与群には、抗原噴霧をした４日間、抗原噴霧の１時間前に０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物を経口投与した。陰性対照群及び陽性対照群には、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液を経口投与した。なお、各群７匹または８匹のマウスを用いた。最終抗原噴霧の約２４時間後、メサコリンに対するマウスの気道反応性を、呼吸機能測定装置（ＢｉｏＳｙｓｔｅｍ  ＸＡ、Ｂｕｘｃｏ）を用いて測定した。始めに無処置状態におけるｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐａｕｓｅ（Ｐｅｎｈ）を３０秒毎に３分間測定し、その平均値を算出した（ｂａｓｅｌｉｎｅ）。その後、生理食塩液およびメサコリン（１．５、３．１、６．３および１２．５ｍｇ／ｍＬ）を順次、超音波ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１２、オムロン）を用いてマウスに３分間吸入させ、それぞれの噴霧直後のＰｅｎｈを３０秒毎に３分間測定し、その平均値を算出した。
抗原噴霧により気道過敏性の発現が誘導された。化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）は気道過敏性の発現を有意に抑制した。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有する医薬製剤は、活性成分としてこれら化合物単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば気管内、静脈内等の非経口を挙げることができる。
投与形態としては、錠剤、カプセル剤、注射剤等がある。
経口投与に適当な、例えば錠剤、カプセル剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
注射剤に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質または重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。吸入や静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【図面の簡単な説明】  図１はモルモット気管支のフィールド電気刺激誘発収縮反応に対する化合物１の作用を示す図であり、縦軸は抑制率（％）を、横軸は化合物１の濃度（μｍｏｌ／）を表す。各６標本を使用した。値は平均値±標準誤差を意味する。
−○−：コリナージック収縮
−●−：タキキナージック収縮
＊：Ｐ＜０．０５（溶媒投与群対比のＷｉｌｌｉａｍｓ検定）
＊＊＊：Ｐ＜０．００１（溶媒投与群対比のＷｉｌｌｉａｍｓ検定）
図２はマウスの抗原誘発気道過敏性発現に対する化合物１の作用を示す図であり、縦軸はｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐａｕｓｅ（Ｐｅｎｈ）を、横軸はメサコリンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）を表す。
−○−：陰性対照群
−●−：陽性対照群
−◆−：化合物１の３ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：化合物１の１０ｍｇ／ｋｇ投与群
−■−：化合物１の３０ｍｇ／ｋｇ投与群
＃：Ｐ＜０．０５（陰性対照群対比のＳｔｕｄｅｎｔ  ｔ検定またはＡｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ検定）
＊：Ｐ＜０．０５（陽性対照群対比のＳｔｅｅｌ検定）
＊＊：Ｐ＜０．０１（陽性対照群対比のＳｔｅｅｌ検定）
以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【発明を実施するための最良の形態】実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
２５０ｇの化合物１、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇ及び黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ  Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
処方  化合物１                      ２５        ｍｇ
マンニトール                １５９．８５  ｍｇ
でん粉グリコール酸ナトリウム  １０        ｍｇ
軽質無水ケイ酸                  １        ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ４        ｍｇ
黄色三二酸化鉄                  ０．１５  ｍｇ
２００        ｍｇ
実施例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
５００ｇの化合物１、ラクトース３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
処方  化合物１                      ５０    ｍｇ
ラクトース                    ３０    ｍｇ
軽質無水ケイ酸                １０    ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム        １０    ｍｇ
１００    ｍｇ
実施例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
１ｇの化合物１及びＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１                          ２    ｍｇ
Ｄ−マンニトール                １０    ｍｇ
塩酸                                    適量
水酸化ナトリウム水溶液                  適量
注射用蒸留水                            適量
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】  本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する気管支喘息の予防及び／または治療剤等が提供される。
【図１】
2005011674.tif 000019
【図２】
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【国際調査報告】
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2005011674.tif 000022
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