(57)【要約】一般式（Ｉ）2004078719.tif 000169（式中、すべての記号は明細書記載通り。）で示される化合物およびそれらの塩。一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＰＧＤ２受容体に結合し拮抗するため、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー等）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹等、痒みを伴う疾患（アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打等）により二次的に発生する疾患（白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害等）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群等の疾患の予防および／または治療に有用である。
2004078719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004078719.tif 000156
（式中、
Ｒ１は（１）−ＣＯＲ６基、または（２）−ＣＨ２ＯＲ７基を表わし、
Ｒ６は（１）水酸基、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基、（３）−ＮＲ８Ｒ９基、（４）フェニル基で置換されたＣ１〜６アルコキシ基、または（５）Ｃ２〜６アルケニルオキシ基を表わし、
Ｒ７は（１）水素原子、または（２）Ｃ２〜６アシル基を表わし、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）−ＳＯ２Ｒ１０基を表わし、
Ｒ１０は（１）Ｃ１〜６アルキル基、（２）炭素環−１、または（３）ヘテロ環−１を表わし、
Ｄは（１）単結合、（２）Ｃ１〜６アルキレン基、（３）Ｃ２〜６アルケニレン基、または（４）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−基を表わし、
Ｒ２は（１）Ｃ１〜６アルキル基、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）トリハロメチル基、（５）シアノ基、（６）水酸基、または（７）水素原子を表わし、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基、（４）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（５）ハロゲン原子、（６）ニトロ基、（７）−ＮＲ１１Ｒ１２基、（８）トリハロメチル基、（９）シアノ基、（１０）水酸基、または（１１）トリハロメトキシ基を表わし、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表わし、
ｍは１〜３の整数または４であり、
ｎは１〜４の整数であり、
Ｒ５はＲ５−１、Ｒ５−２、Ｒ５−３、Ｒ５−４、Ｒ５−５またはＲ５−６を表わし、
2004078719.tif 000157
Ｒ５−２は（１）１〜５個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ１〜１５アルキル基（アルキル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１３Ｒ１４基（基中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、フェニル基、ベンゾイル基、ナフチル基、Ｃ１〜６アルキル基によって置換されたフェニル基、またはフェニル基もしくはシアノ基によって置換されたＣ１〜６アルキル基を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよい）、（２）１〜５個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ２〜１５アルケニル基（アルケニル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１３Ｒ１４基（基中、Ｒ１３およびＲ１４は前記と同じ意味を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよい）、または（３）１〜５個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ２〜１５アルキニル基（アルキニル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１３Ｒ１４基（基中、Ｒ１３およびＲ１４は前記と同じ意味を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよい）を表わし（ただし、後記Ｒ５−３、およびＲ５−５が表わす基を除く。）、
Ｒ５−３は（１）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（２）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルコキシ基を表わし、
Ｒ５−４は（１）必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜４個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ１〜１５アルキル基（アルキル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１５Ｒ１６基（基中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、フェニル基、ベンゾイル基、ナフチル基、Ｃ１〜６アルキル基によって置換されたフェニル基、またはフェニル基もしくはシアノ基によって置換されたＣ１〜６アルキル基を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（ａ）Ｃ１〜６アルキル基、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（ｃ）炭素環−４、（ｄ）ヘテロ環−４、（ｅ）炭素環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（ｆ）ヘテロ環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基によって置換されてもよい）、（２）必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜４個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ２〜１５アルケニル基（アルケニル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１５Ｒ１６基（基中、Ｒ１５およびＲ１６は前記と同じ意味を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（ａ）Ｃ１〜６アルキル基、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（ｃ）炭素環−４、（ｄ）ヘテロ環−４、（ｅ）炭素環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（ｆ）ヘテロ環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基によって置換されてもよい）、または（３）必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜４個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ２〜１５アルキニル基（アルキニル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１５Ｒ１６基（基中、Ｒ１５およびＲ１６は前記と同じ意味を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（ａ）Ｃ１〜６アルキル基、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（ｃ）炭素環−４、（ｄ）ヘテロ環−４、（ｅ）炭素環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（ｆ）ヘテロ環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基によって置換されてもよい）を表わし、
Ｒ５−５は（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ１〜１５アルコキシ基、（３）カルボキシル基、（４）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、（５）トリハロメチル基、または（６）Ｃ１〜４アルキルチオ基を表わし、
Ｒ５−６は（１）ハロゲン原子、（２）アミノ基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、または（５）水酸基を表わし、
ＧはＧ１またはＧ２を表わし、
Ｇ１は（１）単結合、（２）１〜２個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられてもよいＣ１〜６アルキレン基（アルキレン基は水酸基、またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよい）、（３）１〜２個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられてもよいＣ２〜６アルケニレン基（アルケニレン基は水酸基、またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよい）、（４）−ＣＯＮＲ１７−基、（５）−ＮＲ１８ＣＯ−基、（６）−ＳＯ２ＮＲ１９−基、（７）−ＮＲ２０ＳＯ２−基、または（８）−Ｎ＝Ｎ−基を表わし、
Ｇ２は（１）必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜２個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられてもよいＣ１〜６アルキレン基（アルキレン基は水酸基、またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（ａ）Ｃ１〜６アルキル基、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（ｃ）炭素環−５、（ｄ）ヘテロ環−５、（ｅ）炭素環−５で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（ｆ）ヘテロ環−５で置換されたＣ１〜６アルキル基によって置換されてもよい）、または（２）必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜２個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられてもよいＣ２〜６アルケニレン基（アルケニレン基は水酸基、またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（ａ）Ｃ１〜６アルキル基、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（ｃ）炭素環−５、（ｄ）ヘテロ環−５、（ｅ）炭素環−５で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（ｆ）ヘテロ環−５で置換されたＣ１〜６アルキル基によって置換されてもよい）を表わし、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表わし、
2004078719.tif 000158
炭素環−１、炭素環−２、炭素環−３、炭素環−４、および炭素環−５はそれぞれ独立して、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールを表わし、
ヘテロ環−１、ヘテロ環−２、ヘテロ環−３、ヘテロ環−４、およびヘテロ環−５はそれぞれ独立して、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表わし、
炭素環−１、炭素環−２、炭素環−３、炭素環−４、炭素環−５、ヘテロ環−１、ヘテロ環−２、ヘテロ環−３、ヘテロ環−４、およびヘテロ環−５はそれぞれ独立して、（１）Ｃ１〜６アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（４）ハロゲン原子、（５）水酸基、（６）トリハロメチル基、（７）ニトロ基、（８）−ＮＲ２１Ｒ２２基、（９）フェニル基、（１０）フェノキシ基、（１１）オキソ基、（１２）Ｃ２〜６アシル基、（１３）シアノ基、および（１４）−ＳＯ２Ｒ２３基から選択される１〜５個の基で置換されてもよく、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表わし、
Ｒ２３はＣ１〜６アルキル基を表わし、
Ａは（１）カルボニル基、（２）−Ｓ（Ｏ）ｐ−基、（３）Ｇ１、または（４）Ｇ２を表わし、
ｐは０または１〜２の整数であり、
2004078719.tif 000159
ただし、以下の（１）および（２）の化合物を除く；
（１）２−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル、
（２）２−（１−（４−フェニルベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル。）
で示されるインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（Ｉ−１）
2004078719.tif 000160
（式中、すべての記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
一般式（Ｉ−２）
2004078719.tif 000161
（式中、すべての記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
一般式（Ｉ−１−１）
2004078719.tif 000162
（式中、すべての記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲２記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
一般式（Ｉ−１−２）
2004078719.tif 000163
（式中、すべての記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲２記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
一般式（Ｉ−１−１）において、Ｒ２が（１）Ｃ１〜６アルキル基、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）トリハロメチル基、（５）シアノ基、または（６）水酸基である請求の範囲４記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
一般式（Ｉ−１−１）において、Ｒ２が水素原子である請求の範囲４記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
2004078719.tif 000164
物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ５がＲ５−１を表わし、かつＧがＧ２を表わす請求の範囲８記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ５がＲ５−２である請求の範囲８記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ５がＲ５−４である請求の範囲８記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項１２】
（１）Ｒ５がＲ５−１を表わし、かつＧがＧ１を表わすか、または（２）Ｒ５−３である請求の範囲８記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項１３】
（１）（５−クロロ−１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
（２）（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
（３）（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−メチルベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
（４）（１−（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
（５）（５−クロロ−１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
（６）（１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
（７）（５−フルオロ−１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
（８）（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−メチルベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
（９）（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
（１０）（５−クロロ−１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
（１１）（１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、
（１２）（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、および
（１３）（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
からなる群から選ばれる請求の範囲１２記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ
【請求項１４】
2004078719.tif 000165
がＲ５−１、Ｒ５−２、Ｒ５−３、またはＲ５−４である請求の範囲６記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項１５】
2004078719.tif 000166
Ｒ５−４である請求の範囲６記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ。
【請求項１６】
請求の範囲１記載のインドール誘導体化合物、２−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル、または２−（１−（４−フェニルベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＣＲＴＨ２受容体拮抗剤。
【請求項１７】
請求の範囲４記載の化合物を有効成分として含有する請求の範囲１６記載のＣＲＴＨ２受容体拮抗剤。
【請求項１８】
請求の範囲１記載の化合物、２−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル、または２−（１−（４−フェニルベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＤＰ受容体拮抗剤。
【請求項１９】
請求の範囲１記載の化合物を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２０】
アレルギー性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、睡眠または血小板凝集に関する疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求の範囲１記載のインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグと、ＤＰ受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、および一酸化窒素合成酵素阻害薬から選ばれる少なくとも１種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２２】
一般式（Ｉ）
2004078719.tif 000167
（式中、すべての記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）
で示されるインドール誘導体化合物、２−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル、２−（１−（４−フェニルベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする該哺乳動物におけるＣＲＴＨ２受容体を拮抗する方法。
【請求項２３】
ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を製造するための一般式（Ｉ）
2004078719.tif 000168
（式中、すべての記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）
で示されるインドール誘導体化合物、２−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル、２−（１−（４−フェニルベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、インドール誘導体化合物に関する。
さらに詳しく言えば、本発明は
（１）一般式（Ｉ）
2004078719.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【背景技術】  プロスタグランジンＤ２（以下、ＰＧＤ２と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、アレルギー疾患、例えばアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎などに関与する化学伝達物質のひとつと考えられている。ＰＧＤ２は肥満細胞、マクロファージ、Ｔｈ２細胞などから産生・遊離され、遊離されたＰＧＤ２は気管支収縮、血管透過性亢進、血管拡張または収縮、粘液分泌促進、血小板凝集阻害作用、好酸球、好塩基球やリンパ球の走化作用、リンパ球からのサイトカイン産生増強作用を示す。ＰＧＤ２はインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）においても気道収縮や鼻閉症状を誘起することが報告されており、全身性マストサイトーシス（肥満細胞症）患者、アレルギー性鼻炎患者、気管支喘息患者、アトピー性皮膚炎患者、蕁麻疹患者などの病態局所でＰＧＤ２濃度の増加が認められている（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３０３，１４００−４（１９８０）、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１２８，５９７−６０２（１９８３）、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８８，３３−４２（１９９１）、Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ，１１３，１７９−８３（１９８７）、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８２，８６９−７７（１９８８）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４６，６７１−６（１９９１）、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８３，９０５−１２（１９８９）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３１５，８００−４（１９８６）、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１４２，１２６−３２（１９９０）、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８７，５４０−８（１９９１）、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７８，４５８−６１（１９８６））。また、ＰＧＤ２は神経活動、特に睡眠、体温調節、ホルモン分泌、疼痛に関与しているとされている。さらに、血小板凝集、グリコーゲン代謝、眼圧調整などにも関与しているとの報告もある。
ＰＧＤ２は、その受容体のひとつであるｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｏｎ  Ｔｈ２  ｃｅｌｌｓ（ＣＲＴＨ２）に結合し、その作用を発揮する。ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤は、その受容体に結合し、ＰＧＤ２の作用を抑制する働きを有する。そのため、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられている。また、睡眠、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
ＰＧＤ２は、ＣＲＴＨ２受容体に加えてプロスタノイドＤＰ受容体（ＤＰ受容体）にも結合し、種々の生物活性を示すことが知られている。ＰＧＤ２はＤＰおよびＣＲＴＨ２の両受容体に対する生体内リガンドであることから、ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤はＤＰ受容体にも結合し、その作用に拮抗することでＰＧＤ２により媒介される種々のアレルギー性反応（疾患）や炎症性反応（疾患）の予防および／または治療に有用であることが期待される。前記の疾患として，例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群などが挙げられる。
ＣＲＴＨ２受容体拮抗活性を有する化合物としては、以下の式（Ａ）で示される化合物が開示されているにすぎない（特開２００２−９８７０２号公報（第２９頁、第４５図）参照。）。
2004078719.tif 000004
また、ＤＰ受容体拮抗活性を有する化合物として、例えば一般式（Ｂ）
2004078719.tif 000005
（式中、Ｒ１Ｂはヒドロキシを表わし、Ｒ２Ｂは水素原子、Ｃ１〜６アルキルを表わし、Ｒ３Ｂは水素原子、Ｃ１〜６アルキルを表わし、Ｒ４ＢおよびＲ５Ｂは各々独立して、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン原子、トリハロメチルを表わし、ＤＢは単結合、Ｃ１〜６アルキレンを表わし、−ＧＢ−Ｒ６Ｂは、１）ＧＢが１〜２個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ１〜６アルキレン、１〜２個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ２〜６アルケニレンを表わし、Ｒ６ＢがＣ３〜１５の飽和もしくは不飽和の炭素環、または１〜５個の窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を含有している４〜１５員のヘテロ環を表わすか、または、２）ＧとＲ６Ｂが一緒になって、１〜５個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ１〜１５アルキルを表わす。）
で示されるインドール誘導体またはその非毒性塩が開示されている（基の説明は必要な部分を抜粋した。）（ＷＯ０１／６６５２０号（第３頁）参照。）。
さらに、例えば２−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル、２−（１−（４−フェニルベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル等が抗炎症薬の合成中間体として開示されているが、ＣＲＴＨ２受容体に対する作用については全く記載されていない（例えば、ＧＢ９９７６３８号明細書（第１５頁）参照。）。
プロスタグランジン受容体には、サブタイプを含め多くの受容体が存在しており、その薬理作用もそれぞれ異なっている。そこで、ＰＧＤ２受容体、すなわちＣＲＴＨ２受容体および／またはＤＰ受容体に対して特異的に結合し、ＰＧＤ２受容体以外のプロスタグランジン受容体に対し、結合が弱い新規な化合物を見出すことができれば、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性があり、このような薬剤を見出すことが必要とされている。
【発明の開示】
本発明者らは、ＰＧＤ２受容体に特異的に結合し、拮抗する化合物を見出すべく、鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体がこの課題を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）  一般式（Ｉ）
2004078719.tif 000006
（式中、
Ｒ１は（１）−ＣＯＲ６基、または（２）−ＣＨ２ＯＲ７基を表わし、
Ｒ６は（１）水酸基、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基、（３）−ＮＲ８Ｒ９基、（４）フェニル基で置換されたＣ１〜６アルコキシ基、または（５）Ｃ２〜６アルケニルオキシ基を表わし、
Ｒ７は（１）水素原子、または（２）Ｃ２〜６アシル基を表わし、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、または（３）−ＳＯ２Ｒ１０基を表わし、
Ｒ１０は（１）Ｃ１〜６アルキル基、（２）炭素環−１、または（３）ヘテロ環−１を表わし、
Ｄは（１）単結合、（２）Ｃ１〜６アルキレン基、（３）Ｃ２〜６アルケニレン基、または（４）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキレン）−基を表わし、
Ｒ２は（１）Ｃ１〜６アルキル基、（２）Ｃ１〜６アルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）トリハロメチル基、（５）シアノ基、（６）水酸基、または（７）水素原子を表わし、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基、（４）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（５）ハロゲン原子、（６）ニトロ基、（７）−ＮＲ１１Ｒ１２基、（８）トリハロメチル基、（９）シアノ基、（１０）水酸基、または（１１）トリハロメトキシ基を表わし、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表わし、
ｍは１〜３の整数または４であり、
ｎは１〜４の整数であり、
Ｒ５はＲ５−１、Ｒ５−２、Ｒ５−３、Ｒ５−４、Ｒ５−５またはＲ５−６を表わし、
2004078719.tif 000007
Ｒ５−２は（１）１〜５個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ１〜１５アルキル基（アルキル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１３Ｒ１４基（基中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、フェニル基、ベンゾイル基、ナフチル基、Ｃ１〜６アルキル基によって置換されたフェニル基、またはフェニル基もしくはシアノ基によって置換されたＣ１〜６アルキル基を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよい。）、（２）１〜５個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ２〜１５アルケニル基（アルケニル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１３Ｒ１４基（基中、Ｒ１３およびＲ１４は前記と同じ意味を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよい。）、または（３）１〜５個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ２〜１５アルキニル基（アルキニル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１３Ｒ１４基（基中、Ｒ１３およびＲ１４は前記と同じ意味を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよい。）を表わし（ただし、後記Ｒ５−３、およびＲ５−５が表わす基を除く。）、
Ｒ５−３は（１）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（２）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルコキシ基を表わし、
Ｒ５−４は（１）必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜４個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ１〜１５アルキル基（アルキル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１５Ｒ１６基（基中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、フェニル基、ベンゾイル基、ナフチル基、Ｃ１〜６アルキル基によって置換されたフェニル基、またはフェニル基もしくはシアノ基によって置換されたＣ１〜６アルキル基を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（ａ）Ｃ１〜６アルキル基、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（ｃ）炭素環−４、（ｄ）ヘテロ環−４、（ｅ）炭素環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（ｆ）ヘテロ環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基によって置換されてもよい。）、（２）必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜４個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ２〜１５アルケニル基（アルケニル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１５Ｒ１６基（基中、Ｒ１５およびＲ１６は前記と同じ意味を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（ａ）Ｃ１〜６アルキル基、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（ｃ）炭素環−４、（ｄ）ヘテロ環−４、（ｅ）炭素環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（ｆ）ヘテロ環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基によって置換されてもよい。）、または（３）必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜４個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ２〜１５アルキニル基（アルキニル基はＣ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソおよび−ＮＲ１５Ｒ１６基（基中、Ｒ１５およびＲ１６は前記と同じ意味を表わす。）から選択される１〜１２個の基で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（ａ）Ｃ１〜６アルキル基、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（ｃ）炭素環−４、（ｄ）ヘテロ環−４、（ｅ）炭素環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（ｆ）ヘテロ環−４で置換されたＣ１〜６アルキル基によって置換されてもよい。）を表わし、
Ｒ５−５は（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ１〜１５アルコキシ基、（３）カルボキシル基、（４）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、（５）トリハロメチル基、または（６）Ｃ１〜４アルキルチオ基を表わし、
Ｒ５−６は（１）ハロゲン原子、（２）アミノ基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、または（５）水酸基を表わし、
ＧはＧ１またはＧ２を表わし、
Ｇ１は（１）単結合、（２）１〜２個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられてもよいＣ１〜６アルキレン基（アルキレン基は水酸基、またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよい。）、（３）１〜２個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられてもよいＣ２〜６アルケニレン基（アルケニレン基は水酸基、またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよい。）、（４）−ＣＯＮＲ１７−基、（５）−ＮＲ１８ＣＯ−基、（６）−ＳＯ２ＮＲ１９−基、（７）−ＮＲ２０ＳＯ２−基、または（８）−Ｎ＝Ｎ−基を表わし、
Ｇ２は（１）必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜２個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられてもよいＣ１〜６アルキレン基（アルキレン基は水酸基、またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（ａ）Ｃ１〜６アルキル基、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（ｃ）炭素環−５、（ｄ）ヘテロ環−５、（ｅ）炭素環−５で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（ｆ）ヘテロ環−５で置換されたＣ１〜６アルキル基によって置換されてもよい。）、または（２）必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜２個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられてもよいＣ２〜６アルケニレン基（アルケニレン基は水酸基、またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されてもよく、置き換えられる窒素原子は（ａ）Ｃ１〜６アルキル基、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（ｃ）炭素環−５、（ｄ）ヘテロ環−５、（ｅ）炭素環−５で置換されたＣ１〜６アルキル基、または（ｆ）ヘテロ環−５で置換されたＣ１〜６アルキル基によって置換されてもよい。）を表わし、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表わし、
2004078719.tif 000008
2004078719.tif 000009
炭素環−１、炭素環−２、炭素環−３、炭素環−４、および炭素環−５はそれぞれ独立して、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールを表わし、
ヘテロ環−１、ヘテロ環−２、ヘテロ環−３、ヘテロ環−４、およびヘテロ環−５はそれぞれ独立して、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表わし、
炭素環−１、炭素環−２、炭素環−３、炭素環−４、炭素環−５、ヘテロ環−１、ヘテロ環−２、ヘテロ環−３、ヘテロ環−４、およびヘテロ環−５はそれぞれ独立して、（１）Ｃ１〜６アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（４）ハロゲン原子、（５）水酸基、（６）トリハロメチル基、（７）ニトロ基、（８）−ＮＲ２１Ｒ２２基、（９）フェニル基、（１０）フェノキシ基、（１１）オキソ基、（１２）Ｃ２〜６アシル基、（１３）シアノ基、および（１４）−ＳＯ２Ｒ２３基から選択される１〜５個の基で置換されてもよく、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表わし、
Ｒ２３はＣ１〜６アルキル基を表わし、
Ａは（１）カルボニル基、（２）−Ｓ（Ｏ）ｐ−基、（３）Ｇ１、または（４）Ｇ２を表わし、
ｐは０または１〜２の整数であり、
2004078719.tif 000010
ただし、以下の（１）および（２）の化合物を除く；
（１）２−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル、
（２）２−（１−（４−フェニルベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドール−３−イル）酢酸・メチルエステル。）
で示されるインドール誘導体化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜１５アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の炭素数１〜１５のアルキル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜６アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メタリル、３−メタリル、３−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の炭素数２〜６の直鎖状または分枝状のアルケニル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜１５アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メタリル、３−メタリル、３−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等の炭素数２〜１５の直鎖状または分枝状のアルケニル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜１５アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル等の炭素数２〜１５のアルキニル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜６アルケニルオキシ基としては、例えばビニルオキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−メタリルオキシ、３−メタリルオキシ、３−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ等の炭素数２〜６の直鎖状または分枝状のアルケニルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜２アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシが挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜４アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ１〜４の直鎖状または分枝状アルコキシ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等のＣ１〜６の直鎖状または分枝状アルコキシ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜１０アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等のＣ１〜１０の直鎖状または分枝状アルコキシ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜１５アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ基等のＣ１〜１５の直鎖状または分枝状アルコキシ基等が挙げられる。
本明細書中、ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、トリハロメチル基としては、３個のハロゲン原子で置換されたメチル基が挙げられる。
本明細書中、トリハロメトキシ基としては、３個のハロゲン原子で置換されたメトキシ基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１〜４の直鎖状または分枝状アルコキシ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜２アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオが挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等の炭素数１〜６のアルキルチオ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ５〜１４アルキルチオ基としては、例えばペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシルチオ、ペンタデシルチオ等の炭素数５〜１４のアルキルチオ基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等の炭素数１〜６のアルキレン基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜６アルケニレン基としては、例えばビニレン、プロペニレン、１−または２−ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等の炭素数２〜６のアルケニレン基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜６アシル基としては、例えばエタノイル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２−メチルブタノイル、３−メチルブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルペンタノイル、３−メチルペンタノイル、４−メチルペンタノイル、２−エチルブタノイル、２，３−ジメチルブタノイル基のＣ２〜６の直鎖状または分枝状アシル基等が挙げられる。
本明細書中、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールとしては、スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン等が挙げられる。
本明細書中、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールのうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン等が挙げられる。
本明細書中、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールのうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
2004078719.tif 000011
α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
本発明化合物は、公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。薬学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１として好ましくは−ＣＯＲ６基、または−ＣＨ２ＯＲ７基であり、より好ましくは−ＣＯＲ６基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ６として好ましくは水酸基、またはＣ１〜６アルコキシ基であり、より好ましくは水酸基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ７として好ましくは水素原子、またはＣ２〜６アシル基であり、より好ましくは水素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｄとして好ましくは単結合、またはＣ１〜６アルキレン基であり、より好ましくはＣ１〜６アルキレン基であり、さらに好ましくはメチレン基、またはエチレン基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２として好ましくはＣ１〜６アルキル基または水素原子であり、より好ましくはＣ１〜６アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３として好ましくは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、またはトリハロメチル基であり、より好ましくは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、またはハロゲン原子であり、さらに好ましくは水素原子、Ｃ１〜６アルコキシ基、またはハロゲン原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４として好ましくは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、またはトリハロメチル基であり、より好ましくは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、またはハロゲン原子であり、さらに好ましくは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、またはハロゲン原子である。
一般式（Ｉ）中、ｍとして好ましくは１〜３の整数であり、より好ましくは１〜２の整数であり、さらに好ましくは１である。
一般式（Ｉ）中、ｎとして好ましくは１〜３の整数であり、より好ましくは１〜２の整数であり、さらに好ましくは１である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ５として好ましくはＲ５−１、Ｒ５−２、Ｒ５−３、Ｒ５−４、Ｒ５−５またはＲ５−６であり、より好ましくはＲ５−１、Ｒ５−２、Ｒ５−３またはＲ５−４であり、さらに好ましくはＲ５−１またはＲ５−３である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ５−２として好ましくは１〜５個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ１〜１５アルキル基、または１〜５個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ２〜１５アルケニル基であり、より好ましくは１〜５個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ１〜１５アルキル基であり、さらに好ましくはＣ５〜１４アルキルチオ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルコキシ基、（Ｃ１〜４アルコキシ）−Ｃ１〜４アルキルチオ基、（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキルチオ基、（Ｃ１〜４アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−Ｃ１〜４アルキル基、（Ｃ１〜４アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−Ｃ１〜４アルキル基、（Ｃ１〜４アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル基、（Ｃ１〜４アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル基、（Ｃ１〜４アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−Ｃ１〜４アルコキシ基、（Ｃ１〜４アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−Ｃ１〜４アルコキシ基、（Ｃ１〜４アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルコキシ基、（Ｃ１〜４アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルコキシ基、（Ｃ１〜４アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−Ｃ１〜４アルキルチオ基、（Ｃ１〜４アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−Ｃ１〜４アルキルチオ基、（Ｃ１〜４アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキルチオ基、（Ｃ１〜４アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキルチオ基、（Ｃ１〜４アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−Ｃ１〜４アルキル基、（Ｃ１〜４アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−Ｃ１〜４アルキル基、（Ｃ１〜４アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−Ｃ１〜４アルキル基、（Ｃ１〜４アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−Ｃ１〜４アルキル基、（Ｃ１〜４アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル基、（Ｃ１〜４アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル基、（Ｃ１〜４アルコキシ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル基、または（Ｃ１〜４アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−（Ｃ１〜２アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ５−３として好ましくはＣ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、またはＣ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルコキシ基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ５−４として好ましくは必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜４個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ１〜１５アルキル基、または必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜４個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ２〜１５アルケニル基であり、より好ましくは必ず１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜４個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられていてもよいＣ１〜１５アルキル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｇとして好ましくはＧ１またはＧ２であり、より好ましくはＧ１である。
一般式（Ｉ）中、Ｇ１として好ましくは１〜２個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられてもよいＣ１〜６アルキレン基または１〜２個の酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられてもよいＣ２〜６アルケニレン基であり、より好ましくは１個の酸素原子で置き換えられてもよいＣ１〜６アルキレン基である。
一般式（Ｉ）中、Ｇ２として好ましくは１つの窒素原子で置き換えられ、さらに１〜２個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子で置き換えられてもよいＣ１〜６アルキレン基であり、より好ましくは１つの窒素原子で置き換えられているＣ１〜６アルキレン基である。
一般式（Ｉ）中、
2004078719.tif 000012
しくはヘテロ環−２であり、さらに好ましくは酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールである。
一般式（Ｉ）中、
2004078719.tif 000013
しくはヘテロ環−３であり、さらに好ましくは酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールである。
一般式（Ｉ）中、Ａとして好ましくはカルボニル基、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−基、であり、より好ましくはカルボニル基または−ＳＯ２−基であり、さらに好ましくはカルボニル基である。
一般式（Ｉ）中、ｐとして好ましくは１または２であり、より好ましくは２である。
2004078719.tif 000014
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ−Ａ−１）
2004078719.tif 000015
（式中、Ｒ６−１は水酸基、またはＣ１〜６アルコキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−２）
2004078719.tif 000016
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−３）
2004078719.tif 000017
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−４）
2004078719.tif 000018
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−５）
2004078719.tif 000019
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−６）
2004078719.tif 000020
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−７）
2004078719.tif 000021
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−８）
2004078719.tif 000022
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−９）
2004078719.tif 000023
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−１０）
2004078719.tif 000024
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−１１）
2004078719.tif 000025
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−１２）
2004078719.tif 000026
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−１３）
2004078719.tif 000027
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−１）
2004078719.tif 000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−２）
2004078719.tif 000029
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−３）
2004078719.tif 000030
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−４）
2004078719.tif 000031
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−５）
2004078719.tif 000032
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−６）
2004078719.tif 000033
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−７）
2004078719.tif 000034
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−８）
2004078719.tif 000035
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−９）
2004078719.tif 000036
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−１０）
2004078719.tif 000037
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−１１）
2004078719.tif 000038
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−１２）
2004078719.tif 000039
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−１３）
2004078719.tif 000040
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、実施例の化合物、表１〜表６０で示される化合物、（１−｛２−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ベンゾイル｝−５−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、｛１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル］−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝酢酸、３−［２−メチル−１−（｛２−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メトキシ］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸、（２，５，６−トリメチル−１−｛［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸、｛４−フルオロ−２−メチル−１−［（５−｛２−［２−（プロピルスルファニル）エトキシ］エトキシ｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝酢酸、［１−（｛３，５−ジメチル−４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）プロポキシ］フェニル｝スルフィニル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸、［１−（｛２−クロロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）スルファニル］−５−フルオロフェニル｝スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸、５−フルオロ−２−メチル−１−｛［６−（キノリン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、［１−（｛４−［２−（６−クロロピリジン−２−イル）エトキシ］シクロヘキシル｝カルボニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］酢酸、［１−（｛５−［（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メトキシ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝カルボニル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］酢酸、｛１−［６−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イルメトキシ）−２−ナフトイル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル｝酢酸、｛１−［（５−｛２−［（２−エトキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝ピペラジン−２−イル）カルボニル］−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝酢酸、｛２−メチル−１−［（５−フェニルピラジン−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝酢酸、｛５−ブチル−１−［（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝酢酸、３−［１−（｛４−［２−（イソキサゾール−３−イルメトキシ）エトキシ］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルボニル）−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸、｛２−エチル−７−メチル−１−［２，３，５，６−テトラメチル−４−（３−ピラジン−２−イルプロピル）ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝酢酸、（４−クロロ−１−｛２，５−ジフルオロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）スルファニル］ベンゾイル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸、１−［（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグが挙げられる。
本発明の具体的な化合物として好ましくは、実施例の化合物または表１〜表６０で示される化合物であり、さらに好ましくは、実施例の化合物である。
表中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
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本発明の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体および／またはＤＰ受容体に対して特異的に結合し、プロスタノイド受容体に対して選択性を有し、とりわけＰＧＤ２受容体以外のプロスタグランジン受容体に対して結合が弱く、選択性に優れている。また本発明化合物は溶解性、吸収性などに優れている。これらは医薬品として開発するにあたり要求される重要な物理的、化学的、薬理学的性質であり、本発明化合物は大変優れた医薬品となる条件を持ち合わせている［Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ（１７ｔｈ  Ｅｄ），Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．出版］。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下に示す方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。
ａ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が−ＣＯＲ６基を表わし、かつＲ６が水酸基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ）
2004078719.tif 000101
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（ＩＡ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
2004078719.tif 000102
（式中、Ｒ１００はカルボキシル基の保護基を表わし、Ｒ２−１、Ｒ３−１、Ｒ４−１、Ｒ５−１０およびＡ１はＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡと同じ意味を表わすが、Ｒ２−１、Ｒ３−１、Ｒ４−１、Ｒ５−１０およびＡ１によって表わされる基に含まれる水酸基、またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
カルボキシル基、水酸基、またはアミノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、２−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、またはアミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
ｂ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が−ＣＯＲ６基を表わし、かつＲ６がＣ１〜６アルコキシ基、フェニル基で置換されたＣ１〜６アルコキシ基、またはＣ２〜６アルケニルオキシ基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＢ）
2004078719.tif 000103
（式中、Ｒ６−３はＣ１〜６アルコキシ基、フェニル基で置換されたＣ１〜６アルコキシ基、またはＣ２〜６アルケニルオキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（ＩＢ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）
2004078719.tif 000104
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）
2004078719.tif 000105
（式中、Ｒ２００はＣ１〜６アルキル基、フェニル基で置換されたＣ１〜６アルキル基、またはＣ２〜６アルケニル基を表わす。）で示される化合物をエステル化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
エステル化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
ｃ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が−ＣＯＲ６基を表わし、かつＲ６が−ＮＲ８Ｒ９基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＣ）
2004078719.tif 000106
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（ＩＣ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と、一般式（Ｖ）
2004078719.tif 000107
（式中、Ｒ８−１およびＲ９−１はＲ８およびＲ９と同じ意味を表わすが、Ｒ８−１およびＲ９−１によって表わされる基に含まれる水酸基、またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間移動触媒（テトラブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等）の存在下または非存在下、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
ｄ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＲ７基を表わし、かつＲ７が水素原子を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＤ）
2004078719.tif 000108
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（ＩＤ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン等）中、ボラン錯体（ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体等）を用いて、０〜８０℃で行なわれるか、カルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
ｅ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＲ７基を表わし、かつＲ７がＣ２〜６アシル基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＥ）
2004078719.tif 000109
（式中、Ｒ７−１はＣ２〜６アシル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（ＩＥ）で示される化合物は、一般式（ＶＩ）
2004078719.tif 000110
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＶＩＩ）
2004078719.tif 000111
（式中、Ｒ２０２はＣ１〜５アルキル基を表わす。）で示される化合物をエステル化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
エステル化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物のうち、Ａがカルボニル基、または−ＳＯ２−基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＩ−１）
2004078719.tif 000112
（式中、Ａはカルボニル基、または−ＳＯ２−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（ＩＩ−１）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）
2004078719.tif 000113
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＸ）
2004078719.tif 000114
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
2004078719.tif 000115
わし、かつＧが−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＩ−２）
2004078719.tif 000116
（式中、Ｇ１−１は−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（Ｘ）
2004078719.tif 000117
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＸＩ）
2004078719.tif 000118
（式中、Ｇ１−２はＣ１〜５アルキレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をエーテル化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することもできる。
このエーテル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、一般式（ＩＩ）で示される化合物のうち、−Ｄ−ＣＯＯＲ１００基がインドール環の３位に置換し、Ｒ３−１がインドール環の４〜７位に置換し、かつＡがカルボニル基である化合物、すなわち、一般式（ＩＩ−３）
2004078719.tif 000119
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の反応工程式１および２で示される方法により製造することができる。反応工程式中、Ｄ１は単結合、またはＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｄ２はＣ２〜６アルケニレン基を表わし、Ｄ３はＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｒ２０３はハロゲン原子、または水酸基を表わし、Ｒ２０４は水酸基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
2004078719.tif 000120
2004078719.tif 000121
反応工程式１および２中、出発原料として用いる一般式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＶ−１）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸＩＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、（ＸＩＶ−１）で示される化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，３０，１４４５−１４５５（１９７４）記載の方法に準じて製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［本発明化合物の薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ヒトＣＲＴＨ２受容体に強く結合し、拮抗する。このことは、以下に示す受容体結合実験および受容体拮抗活性測定実験により確認された。
測定方法はＷＯ０１／１４８８２号、特開２００２−９８７０２などに一般的な記載がある。本発明者らは、簡便で精度良くヒトＣＲＴＨ２受容体に対する本発明化合物等の作用を測定するため種々の改良を加えた方法を用いて行なった。具体的に以下の実験例で示す。いずれもヒトＣＲＴＨ２受容体遺伝子を安定的に発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞（以下、ＣＲＴＨ２−ＣＨＯと略記する。）を用いた。
実験例１：ヒトＣＲＴＨ２受容体に対する［３Ｈ］−ＰＧＤ２結合アッセイ
培養したＣＲＴＨ２−ＣＨＯをトリプシン処理して集めた後、３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるよう培地（１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）および１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ））に懸濁した。この細胞を９６ウェル培養プレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に１ウェル当たり１００μＬずつ播種し、５％  ＣＯ２存在下、３７℃にて２日間培養した。各ウェル内の培地を除去し、１５０μＬの１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳを含むＨａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）（ＨＥＰＥＳ／ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を添加した（細胞洗浄）。１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ／ＨＢＳＳによる細胞洗浄操作を計２回行なった。８０μＬの１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ／ＨＢＳＳを各ウェルに加えた後、媒体（１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ／ＨＢＳＳ）または媒体に溶解した本発明化合物を１０μＬ添加した。媒体または本発明化合物の代わりに非標識のＰＧＤ２（終濃度：１０μｍｏｌ／Ｌ）を添加した群を非特異的結合群とした。反応は、３０ｎＭ［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を１０μＬ添加（［３Ｈ］−ＰＧＤ２の終濃度：３ｎｍｏｌ／Ｌ）後１分間撹拌することで開始した。室温で６０分間インキュベーション後、反応液を除去して反応を停止させた。各ウェルに１５０μＬの０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）を含む１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ／ＨＢＳＳを添加後、同緩衝液を除去して細胞を洗浄した。この洗浄操作を計２回行なった。液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉ  ４０、Ｐａｃｋａｒｄ）１３０μＬを各ウェルに添加して１５分間撹拌後、９６ウェル用シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を測定した。［３Ｈ］−ＰＧＤ２のヒトＣＲＴＨ２受容体への特異的結合量は、非特異的結合群以外の群の放射活性から非特異的結合群の放射活性を差し引いて算出した。媒体群および本発明化合物群における［３Ｈ］−ＰＧＤ２の特異的結合量から本発明化合物による阻害率を算出し、推定されたＩＣ５０値（媒体群における特異的結合量を５０％阻害するのに要する本発明化合物の濃度）から下式に従いＫｉ値（本発明化合物の解離定数）を算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｌ］／Ｋｄ））
［Ｌ］：［３Ｈ］−ＰＧＤ２の濃度（３ｎｍｏｌ／Ｌ）、
Ｋｄ：［３Ｈ］−ＰＧＤ２の解離定数
なお、［３Ｈ］−ＰＧＤ２のＫｄ値は、前記の方法に準じて、種々濃度の［３Ｈ］−ＰＧＤ２添加時の特異的結合量を算出し、非線形回帰分析より推定した。
上記の測定結果から、本発明化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ以下のＫｉ値で、ヒトＣＲＴＨ２受容体に対して強く結合することがわかった。
実験例２：ＣＲＴＨ２−ＣＨＯを用いた細胞内カルシウムアッセイ
培養したＣＲＴＨ２−ＣＨＯをトリプシン処理して集めた後、細胞内カルシウム指示薬を含む緩衝液［１０μｍｏｌ／Ｌ  Ｆｕｒａ２−ＡＭ（同仁化学）、０．０５％  ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）、２５０μｍｏｌ／Ｌ  スルフィンピラゾン（Ｓｉｇｍａ）、０．１％ＢＳＡおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（同仁化学）を含むＣａ２＋，Ｍｇ２＋が存在しないＨＢＳＳ、ｐＨ７．４］に、細胞密度が約３×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように懸濁した。細胞懸濁液を５％  ＣＯ２存在下３７℃にて１時間インキュベーション後、室温下８００ｒｐｍで３分間遠心した。細胞ペレットにアッセイ緩衝液（１％  ＢＳＡ、２５０μｍｏｌ／Ｌ  スルフィンピラゾンおよび２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ（ニッスイ）、ｐＨ７．４）を添加して懸濁後、再度室温下８００ｒｐｍで３分間遠心した（細胞の洗浄）。この細胞洗浄操作をもう一度繰り返した。遠心して得られた細胞ペレットにアッセイ緩衝液を添加して懸濁し、さらにアッセイ緩衝液を加えて希釈し細胞密度を２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整した。調整した細胞懸濁液の１００μＬを９６ウェル培養プレート（コースター３６１４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに分注した。９６ウェル培養プレートを蛍光分光光度計（ＦＤＳＳ−６０００、浜松ホトニクス）にセットし、励起波長３４０および３８０ｎｍで５１０ｎｍでの蛍光強度を測定した。励起波長３４０および３８０ｎｍにおける５１０ｎｍでの蛍光強度比（３４０／３８０ｎｍ）を細胞内Ｃａ濃度の指標とした。蛍光強度測定開始３０秒後、媒体（アッセイ緩衝液で希釈した５％  ＤＭＳＯ）または本発明化合物を２５μＬ添加した。５分後、６０ｎｍｏｌ／Ｌ  ＰＧＤ２（ＤＭＳＯで溶解・希釈した６μｍｏｌ／Ｌ  ＰＧＤ２をアッセイ緩衝液で希釈して６０ｎｍｏｌ／Ｌに調製）を２５μＬ添加し（ＰＧＤ２の終濃度：１０ｎｍｏｌ／Ｌ）、さらに蛍光強度を９０秒間測定した。対照群（媒体添加群）のＰＧＤ２による蛍光強度比の上昇に対する本発明化合物群のそれより本発明化合物のヒトＣＲＴＨ２受容体に対する拮抗作用をＩＣ５０値を指標に評価した。
上記の測定結果から、本発明化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ以下のＩＣ５０値で、ヒトＣＲＴＨ２受容体に対して強く拮抗することがわかった。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ヒトＤＰ受容体にも強く結合し、拮抗する。このことは、以下に示す受容体結合実験および受容体拮抗活性測定実験により確認された。
測定方法はＷＯ９６／２３０６６号に一般的な記載がある。本発明者らは、簡便で精度良くヒトＤＰ受容体に対する本発明化合物等の作用を測定するため種々の改良を加えた方法を用いて行なった。具体的には、以下に実施例で示すが、いずれもヒトＤＰ受容体遺伝子を安定的に発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞（以下、ＤＰ−ＣＨＯと称す。）を用いた。
実験例３：ヒトＤＰ受容体に対する［３Ｈ］−ＰＧＤ２結合アッセイ
ＤＰ−ＣＨＯ細胞を培養し、一般的な方法したがって膜画分を調製した。
ポリエチレン製チューブに調製した膜画分５０μＬ（膜蛋白質量：３０−２００μｇ）、アッセイ緩衝液（１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｍｇ２＋および１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｍｎ２＋を含む２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４）１００μＬ、媒体（ＤＭＳＯ）または本発明化合物１μＬ（ＤＭＳＯの終濃度：０．５％）および１０ｎｍｏｌ／Ｌ［３Ｈ］−ＰＧＤ２を５０μＬ（終濃度：２．５ｎｍｏｌ／Ｌ）を入れ室温でインキュベーションした。非特異的結合群では媒体の代わりに２ｍｍｏｌ／ＬのＰＧＤ２を添加した（ＰＧＤ２の終濃度：１０μｍｏｌ／Ｌ）。２０分後、チューブに１ｍＬの氷冷した洗浄用緩衝液（０．０１％  ＢＳＡおよび１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌを含む１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４）を添加して反応を停止させた。直ちに減圧下吸引ろ過して膜画分をガラス繊維ろ紙（ＧＦ／Ｂ）上にトラップした。ガラス繊維ろ紙上の膜画分を洗浄用緩衝液約２ｍＬで１回洗浄後、ガラス繊維ろ紙を乾燥させた。乾燥させたガラス繊維ろ紙をガラスバイアルに入れ、液体シンチレーションカクテルを添加後、放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
［３Ｈ］−ＰＧＤ２のヒトＤＰ受容体への特異的結合量は、非特異的結合群以外の群の放射活性から非特異的結合群の放射活性を差し引いて算出した。媒体群および本発明化合物群における［３Ｈ］−ＰＧＤ２の特異的結合量から本発明化合物による阻害率を算出し、推定されたＩＣ５０値（媒体群における特異的結合量を５０％阻害するのに要する本発明化合物の濃度）から下式に従いＫｉ値（本発明化合物の解離定数）を算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｌ］／Ｋｄ））
［Ｌ］：［３Ｈ］−ＰＧＤ２の濃度（２．５ｎｍｏｌ／Ｌ）、
Ｋｄ：［３Ｈ］−ＰＧＤ２の解離定数
なお、［３Ｈ］−ＰＧＤ２のＫｄ値は、前記の方法に準じて、種々濃度の［３Ｈ］−ＰＧＤ２添加時の特異的結合量を算出し、非線形回帰分析より推定した。
上記の測定結果から、本発明化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ以下のＫｉ値で、ヒトＤＰ受容体に対して強く結合することがわかった。
実験例４：ＤＰ−ＣＨＯを用いたｃＡＭＰアッセイ
培養したＤＰ−ＣＨＯ細胞を、１０％ＦＣＳ、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび２８７μｇ／ｍＬ  Ｌ−グルタミンを含むｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ  Ｅａｇｌｅ  ａｌｐｈａ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ）に懸濁した。細胞懸濁液を２４ウェル培養プレートに１×１０５ｃｅｌｌｓ／ウェルの細胞密度で播種し、５％  ＣＯ２、３７℃で２日間培養した。各ウェルをｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）５００μＬで洗浄後、２μｍｏｌ／Ｌのジクロフェナックを含むＭＥＭを５００μＬ添加し３７℃で１０分間インキュベーションした。上清を吸引して除去した後、アッセイメディウム（１ｍｍｏｌ／Ｌ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、２μｍｏｌ／Ｌジクロフェナックおよび１％ＢＳＡを含むＭＥＭ）４５０μＬを加え、３７℃で１０分間インキュベーションした。ＰＧＤ２と媒体（ＤＭＳＯ）を含むアッセイメディウム、またはＰＧＤ２と本発明化合物を含むアッセイメディウム５０μＬ（ＰＧＤ２の終濃度：１０ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応を開始し、３７℃でインキュベーションした。１０分後、氷冷したトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（１０％ｗ／ｖ）５００μＬを添加して反応を停止させた。この反応液を１回凍結（−８０℃）、融解を行なった後、スクレイパーで細胞をはがし、１３，０００ｒｐｍで３分間遠心した。上清を採取し、上清中のｃＡＭＰ濃度をｃＡＭＰアッセイ・キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いてｅｎｚｙｍｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ法にて測定した。すなわち、上記で得られる上清２００μＬを２００μＬの０．５ｍｏｌ／Ｌ  トリ−ｎ−オクチルアミン／クロロホルム溶液（５３／２３９，ｖ／ｖ）を含むポリプロピレン製チューブに移し、クロロホルム層にＴＣＡを抽出したのち、水層（上層）をサンプルとしてｃＡＭＰアッセイ・キットに記載されている方法に順じてサンプル中のｃＡＭＰ量を定量した。
本発明化合物のヒトＤＰ受容体拮抗作用の強度は、ＰＧＤ２がサブマキシマム（ｓｕｂｍａｘｉｍｕｍ）なｃＡＭＰ産生作用を示す１０ｎｍｏｌ／ＬにおけるｃＡＭＰ産生量に対する抑制率からＩＣ５０値（本発明化合物非存在下におけるｃＡＭＰ産生量を５０％阻害するのに要する本発明化合物の濃度）として算出した。
上記の測定結果から、本発明化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ以下のＩＣ５０値で、ヒトＤＰ受容体に対して強く拮抗することがわかった。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＤ２受容体、すなわちＣＲＴＨ２受容体および／またはＤＰ受容体に結合し、拮抗する。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＲＴＨ２受容体に結合し、拮抗するため、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、睡眠、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物はＤＰ受容体にも結合し、拮抗するため、アレルギー性疾患（例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＰＧＤ２受容体以外に対する結合が弱いものは、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。それぞれの薬剤は、固体組成物であってもよいし、液体組成物であってもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ステロイド剤、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、一酸化窒素合成酵素阻害剤等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のアレルギー性結膜炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、ステロイド剤、一酸化窒素合成酵素阻害剤等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
ステロイド剤としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧ受容体としてＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等のＰＧ受容体に結合する化合物が挙げられる。それらは疾患の症状などに応じてアゴニスト、アンタゴニスト等が適宜選ばれる。
他のＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）アンタゴニストとしては、例えば、Ｓ−５７５１（ＷＯ９７／００８５３記載の化合物）、特開２００２−９８７０２号明細書図１５記載の化合物等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましいのは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）などを必要に応じて適宜選択して調製される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏剤、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＲＴＨ２受容体に結合し、拮抗するため、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、睡眠、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用である。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物はＤＰ受容体にも結合し、拮抗するため、アレルギー性疾患（例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群等の疾患の予防および／または治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
１Ｈ−ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
なお、参考例および実施例に示される化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン５．０５、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）によって命名した。
参考例１：２−フルオロフェニルホルムアミド
2004078719.tif 000122
アルゴンガス雰囲気下、０℃で無水酢酸（１５．５ｍＬ）にギ酸（６．１ｍＬ）を滴下し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈した。希釈液に２−フルオロアニリン（５．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例２：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミン
2004078719.tif 000123
アルゴンガス雰囲気下、参考例１で製造した化合物の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に０℃でボラン・テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液；１２５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、氷浴中、メタノール（３０ｍＬ）および４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を加え、シリカゲル上ろ過した。溶出液を濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（６．４５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．８５（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．００−６．９１，６．８０−６．５５，３．９０，２．８２。
参考例３：（２Ｓ）−３−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−１，２−プロパンジオール
2004078719.tif 000124
アルゴンガス雰囲気下、参考例２で製造した化合物（１．２４ｇ）、（Ｒ）−（＋）−グリシドール（１．１１ｇ、アルドリッチ社製、９８％ｅｅ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
参考例４：（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メタノール
2004078719.tif 000125
参考例３で製造した化合物の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水浴中、カリウム  ｔ−ブトキシド（１．６８ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１．５５ｇ、９７．６％ｅｅ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０−６．７９，６．７０−６．６０，４．３３，３．８２，３．７９，３．１９，３．１７，２．８６。
本標題化合物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて決定した。
使用したカラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（ダイセル化学工業（株））
０．４６ｃｍφ×２５ｃｍ、
使用した流速：１ｍｌ／分、
使用した溶媒：ヘキサン：２−プロパノール＝９３：７、
使用した検出波長：２５４ｎｍ、
保持時間：３０．７０分、
使用した温度：２４℃。
参考例５：（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
2004078719.tif 000126
アルゴン雰囲気下、参考例４で製造した化合物（３．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５ｍｌ）を加えた。反応液にｐ−トルエンスルホン酸塩化物（３．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍｌ）溶液とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０９ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣にイソプロピルアルコールを加えて固化した。固体をろ取し、イソプロピルアルコールで洗浄後乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（５．１２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．８１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０，７．３４，７．２５−７．１５，６．８３，６．６７−６．６１，４．４５，４．１９−４．１５，３．２４，３．０８，２．８２，２．４５。
参考例６：メチル  ６−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ニコチネート
2004078719.tif 000127
メチル  ６−ヒドロキシニコチネート（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（４．７ｇ）および参考例５で製造した化合物（２．２ｇ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
参考例７：６−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ニコチン酸
2004078719.tif 000128
参考例６で製造した化合物のメタノール（３０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えて中性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（１．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０，７．９１，６．９４−６．８６，６．８５−６．７９，６．７５−６．６７，６．５９，４．６８−４．５８，４．４７，４．０７，３．４０，３．０７，２．８９。
参考例８：６−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ニコチノイル  クロリド
2004078719.tif 000129
参考例７で製造した化合物（１９５ｍｇ）をジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解し、オキサリルクロリド（０．１３ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．４μＬ）を加え、４０℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、標題化合物（２０７ｍｇ）を得た。
参考例９：ベンジル（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
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アルゴンガス雰囲気下、２−（２−メチルインドール−３−イル）酢酸（１．７３ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．５２ｇ）およびベンジルブロマイド（１．２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２．６３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３，７．５５−７．４８，７．３７−７．２５，７．１６−７．０４，５．１１，３．７４，２．４０。
実施例１：ベンジル（２−メチル−１−（（６−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−ピリジニル）カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
2004078719.tif 000131
参考例８で製造した化合物（２０７ｍｇ）および参考例９で製造した化合物（１４０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、２０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（１４ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）にて精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８，７．６４，７．５６−７．４８，７．４３−７．０８，６．９０−６．７９，６．７４−６．６２，５．１４，４．６７−４．５７，４．４９−４．３８，４．０８−３．９４，３．７６，３．３８，３．０７，２．８５，２．４４。
実施例２：（２−メチル−１−（（６−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−ピリジニル）カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
2004078719.tif 000132
アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（５０ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。溶液をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する本発明化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９６，７．６８，７．５７−７．５１，７．２７−７．０８，６．９０−６．７６，６．７６−６．５０，４．６７−４．５６，４．５０−４．３８，４．０７−３．９２，３．７５，３．３７，３．０７，２．８５，２．４６。
実施例３（１）〜実施例３（４６）
２−（２−メチルインドール−３−イル）酢酸または相当するカルボン酸誘導体、および参考例８で製造した化合物または相当する酸ハライド誘導体を用いて、参考例９→実施例１→実施例２と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例３（１）：（１−（４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（メタノール：クロロホルム＝１：１０）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２，７．７３，７．６０，７．４５−７．３３，７．０５，６．９５−６．８０，６．７２，４．６９，４．３１，４．２１，３．７５，３．４１，３．２８，２．９２。
実施例３（２）：（１−（２−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８，７．５８−７．５３，７．４２−７．２９，７．１２，６．９２−６．８２，６．７６−６．６６，４．７２−４．６２，４．２９，４．１８，３．７１，３．４１，３．２７，２．９２，２．３４。
実施例３（３）：（１−（３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３０，７．６１−７．５２，７．４１−７．２７，６．９７−６．８１，６．７６−６．６６，４．７４−４．６５，４．３２，４．２２，３．７４，３．４２，３．３１，２．９３，２．３０。
実施例３（４）：（１−（（５−クロロ−６−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−ピリジニル）カルボニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１，７．８６，７．５９−７．５０，７．３０−７．１０，６．８７−６．７６，６．６８−６．４７，４．６８−４．５８，４．５４−４．４２，４．１４−４．００，３．７５，３．３７，３．０７，２．８４，２．４５。
実施例３（５）：（２−メチル−１−（（３−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−５−イソキサゾリル）カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５：５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３６，２．９１，３．２３，３．３５，３．６９，４．５５，４．６８，６．６４，６．７０，６．８８，７．２３，７．３４，７．４９。
実施例３（６）：（５−フルオロ−２−メチル−１−（（５−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−チエニル）カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５：５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４５，２．９１，３．２５，３．３７，３．７０，４．３２，４．３９，４．６９，６．３２，６．７０，６．８６，７．１６，７．２８。
実施例３（７）：（１−（（３−（２−エトキシエトキシ）−５−イソキサゾリル）カルボニル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５：５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６，２．３３，３．６１，３．６６，３．８２，４．４９，６．６３，６．９３，７．１５，７．３６。
実施例３（８）：（１−（（３−（２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ）−５−イソキサゾリル）カルボニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２，１．３７，１．５８，２．３７，３．４８，３．６２，３．７２，３．８９，４．５０，６．６１，７．２４，７．３４，７．４９。
実施例３（９）：（１−（（３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−５−イソキサゾリル）カルボニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５：５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３６，３．０９，３．４０，３．７０，４．５４，５．２０，６．６３，６．８８，７．２３，７．４９。
実施例３（１０）：（５−クロロ−１−（（３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−５−イソキサゾリル）カルボニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３５，３．６８，４．２０，４．３８，４．６１，６．６７，６．９１，７．１８，７．３１，７．４７。
実施例３（１１）：（２−メチル−１−（４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５：５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４２，２．９１，３．３２，３．４２，３．７５，４．２８，４．４１，４．７２，６．６９，６．８２，６．８９，６．９６，７．０７，７．２０，７．５２，７．８７，８．０８。
実施例３（１２）：（５−クロロ−２−メチル−１−（４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５：５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４０，２．９１，３．３２，３．４２，３．７１，４．２９，４．４２，４．７３，６．６９，６．８１，６．８８，７．０３，７．１０，７．４９，７．８４，８．０５。
実施例３（１３）：（２，５−ジメチル−１−（４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５：５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４１，２．９１，３．３２，３．４２，３．７２，４．２８，４．４１，４．７２，６．６９，６．８１，６．８９，７．０８，７．２９，７．８５，８．０６。
実施例３（１４）：（１−（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２６，２．２８，２．９０，３．２５，３．３８，３．６５，４．１８，４．２７，４．６４，６．５１，６．７３，６．８４，６．９５，７．０４，７．１３，７．２１，７．４３。
実施例３（１５）：（５−クロロ−１−（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２６，２．２８，２．９０，３．２４，３．３７，３．６４，４．１７，４．２７，４．６４，６．５１，６．７３，６．９４，７．０５，７．１３，７．４２。
実施例３（１６）：（１−（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２７，２．２９，２．３９，２．９０，３．２４，３．３７，３．６７，４．１７，４．２６，４．６３，６．５１，６．７２，６．９３，７．０２，７．２４，７．４１。
実施例３（１７）：（１−（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２８，２．３０，２．９０，３．２４，３．３７，３．６８，４．１８，４．２７，４．６３，６．５１，６．７３，６．９３，７．１４，７．４４。
実施例３（１８）：（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２７，２．３２，２．８９，３．２４，３．３７，３．５９，４．１７，４．２７，４．６３，６．５０，６．７２，６．８９，６．９７，７．１０，７．６６。
実施例３（１９）：（５−クロロ−１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２７，２．３２，２．８９，３．２４，３．３７，３．６０，４．１７，４．２７，４．６３，６．５１，６．７２，６．８５，６．９４，７．４２，７．６６。
実施例３（２０）：（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２８，２．４０，２．４１，２．９０，３．２６，３．３９，３．７１，４．１９，４．２９，４．６５，６．５１，６．７３，６．８４，６．９９，７．２８，７．７１。
実施例３（２１）：（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−メチルベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２５，２．２８，２．３５，２．９０，３．２９，３．３９，３．６４，４．２０，４．２９，４．６４，６．５１，６．７４，６．８５，６．９２，７．１２，７．５０，７．５７。
実施例３（２２）：（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２６，２．２８，２．４１，２．９１，３．２９，３．４０，３．７３，４．２１，４．３０，４．６６，６．５１，６．７３，６．８７，７．０２，７．１６，７．５０，７．５５，７．６１。
実施例３（２３）：（１−（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３２，２．９１，３．３０，３．４０，３．７１，４．１８，４．２７，４．６０，６．３８，６．７４，６．９４，７．１４，７．４６。
実施例３（２４）：（５−クロロ−１−（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２８，２．９１，３．３０，３．４０，３．６６，４．１８，４．２７，４．６１，６．３８，６．７４，６．９５，７．０６，７．１４，７．４４。
実施例３（２５）：（１−（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３０，２．３９，２．９１，３．２９，３．４０，３．６７，４．１７，４．２７，４．６０，６．３８，６．７４，６．９３，７．０２，７．２４，７．４２。
実施例３（２６）：（５−フルオロ−１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２７，２．３９，２．９１，３．３４，３．４３，３．７０，４．２０，４．３１，４．６３，６．３８，６．７６，６．８８，６．９５，７．１６，７．５６。
実施例３（２７）：（５−クロロ−１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２７，２．４１，２．９１，３．３４，３．４３，３．７１，４．２０，４．３１，４．６３，６．３８，６．７３，６．８９，６．９９，７．４８，７．５６。
実施例３（２８）：（１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５：５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１７，２．２６，２．３４，２．９２，３．３４，３．４３，３．７２，４．１８，４．２９，４．６３，６．３８，６．７４，７．０４，７．１８，７．４８。
実施例３（２９）：（５−フルオロ−１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５：５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１７，２．２５，２．３０，２．９２，３．３３，３．４３，３．６７，４．１８，４．２９，４．６３，６．３８，６．７４，６．８０，７．０１，７．１３，７．１６。
実施例３（３０）：（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−メチルベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２５，２．２８，２．３８，２．９１，３．２９，３．３９，３．６７，４．１９，４．２８，４．６６，６．５１，６．７２，６．８４，７．２６，７．５３，７．５８。
実施例３（３１）：（５−クロロ−１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２７，２．８９，３．２３，３．３７，３．５９，４．１４，４．２５，４．６２，６．５２，６．７４，６．９０，７．２６，７．３９。
実施例３（３２）：（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２３，２．２７，２．８９，３．２３，３．３７，３．５６，４．１４，４．２５，４．６１，６．５０，６．７３，６．８５，６．９６，７．０７，７．２６。
実施例３（３３）：（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２７，２．２８，２．３５，２．９０，３．２４，３．３７，３．６２，４．１４，４．２５，４．６２，６．５１，６．７９，７．２１，７．２８。
実施例３（３４）：（５−クロロ−１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１７，２．２５，２．３２，２．９２，３．３３，３．４３，３．６８，４．１８，４．２９，４．６４，６．３９，６．７４，６．９３，７．００，７．１６，７．４４。
実施例３（３５）：（１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１７，２．２４，２．３２，２．３９，２．９０，３．３３，３．４３，３．６９，４．１７，４．２９，４．６１，６．３８，６．７４，６．８６，７．１８，７．２６。
実施例３（３６）：（１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４３，２．９１，３．３１，３．４１，３．７５，４．１９，４．３０，４．６１，６．３７，６．７４，７．０１，７．１７，７．５１，７．７３。
実施例３（３７）：（５−フルオロ−１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４０，２．９１，３．３１，３．４２，３．７０，４．１９，４．３０，４．６１，６．３８，６．７６，６．９４，７．０１，７．１６，７．７１。
実施例３（３８）：（５−クロロ−１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４１，２．９１，３．３１，３．４１，３．７１，４．１９，４．３０，４．６１，６．３８，６．７４，６．９１，７．０１，７．４８，７．７１。
実施例３（３９）：（５−フルオロ−１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３０，２．３１，２．９１，３．３０，３．４１，３．６７，４．１６，４．２７，４．６０，６．３８，６．７７，６．８７，７．００，７．１４，７．３１。
実施例３（４０）：（５−クロロ−１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３２，２．９１，３．３０，３．４１，３．６８，４．１６，４．２７，４．６０，６．３８，６．７４，６．７９，６．８８，６．９３，７．０２，７．３１，７．４５．
実施例３（４１）：（１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３０，２．３３，２．３９，２．９１，３．３０，３．４１，３．６９，４．１５，４．２７，４．５９，６．３７，６．８０，７．２５，７．３２。
実施例３（４２）：（１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２７，２．４２，２．９１，３．３４，３．４３，３．７５，４．２０，４．３１，４．６３，６．３８，６．７３，６．８７，７．０３，７．１６，７．５７。
実施例３（４３）：（１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−メチルベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２６，２．４０，２．４１，２．９１，３．３３，３．４３，３．７２，４．１９，４．３０，４．６３，，６．３８，６．７３，６．８５，７．２８，７．５７。
実施例３（４４）：（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１７，２．２５，２．２８，２．３０，２．９１，３．２９，３．４０，３．６８，４．１９，４．２９，４．６６，６．５１，６．７４，６．８０，７．００，７．１３。
実施例３（４５）：（５−クロロ−１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１７，２．２５，２．２８，２．３２，２．９１，３．２９，３．４０，３．６９，４．１９，４．２９，４．６６，６．５３，６．７４，６．９３，７．０１，７．１５，７．４５。
実施例３（４６）：（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１７，２．２６，２．２８，２．３４，２．９１，３．２９，３．４０，３．７２，４．１９，４．２９，４．６６，６．５２，６．７４，７．０５，７．１９，７．４８。
参考例１０：ベンジル（１−（４−（アセチルオキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
2004078719.tif 000133
参考例９で製造した化合物（３．４５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（２８１ｍｇ）および４−アセチルオキシベンゾイルクロライド（３．６８ｇ）の塩化メチレン（２４ｍＬ）溶液を加えた後、水酸化ナトリウム（２．４７ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液をそのまま次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）。
参考例１１：ベンジル（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
2004078719.tif 000134
参考例１０で製造したろ液にピペリジン（３．４６ｍＬ）を室温で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、分液した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２４（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６，７．４９，７．３８−７．２６，７．１５，７．１０−６．９７，６．８８，５．１５，３．７６，２．４０。
実施例４：ベンジル（１−（４−（２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
2004078719.tif 000135
参考例１１で製造した化合物（５２ｍｇ）および２−（２−ブトキシエトキシ）エタノール（５７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１０２ｍｇ）およびジエチル  アゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．２ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物より溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９：１→４：１）にて精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）。
実施例５：（１−（４−（２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
2004078719.tif 000136
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例４で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７１，７．５１，７．１７，７．０４，７．０１−６．４０，４．３０−４．１０，３．９１，３．７８−３．４０，２．４３，１．７０−１．２０，０．９１。
実施例６（１）〜実施例６（４５）
参考例９で製造した化合物または相当するインドール誘導体、および２−（２−ブトキシエトキシ）エタノールの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、参考例１０→参考例１１→実施例４→実施例２と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例６（１）：（１−（４−（（（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（メチル（フェニル）アミノ）プロピル）オキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７１，７．２５−７．２３，７．１０−６．９０，６．７７−６．７０，６．４８，４．１５，４．０７，３．８５，３．８５，３．６６，３．５５，３．５１，３．０１，２．４４。
実施例６（２）：（１−（４−（２−（２，６−ジメチルフェニル）エトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７，７．３０，７．１７，７．１０−６．９５，６．８１，６．７２，４．１０，３．７１，３．２１，２．４１，２．３４，２．３１。
実施例６（３）：（２−メチル−１−（２−メチル−４−（２−（４−メチル−２−ピリジニル）エトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４，７．７１−６．９４，６．７５，６．６２，４．３０，３．７１，３．２３，２．３７，２．３２，２．２５。
実施例６（４）：（１−（４−（２−（２，４−ジメトキシフェノキシ）エトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３２，７．２２−７．１４，７．１０−６．８６，６．８０，６．５３，６．４０，４．３６，３．８４，３．７９，３．７２，２．３４，２．３２。
実施例６（５）：（１−（４−（２−（２−メトキシフェノキシ）エトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３２，７．２２−７．１４，７．１０−６．８５，６．８０，４．４２，３．８７，３．７２，２．３４，２．３２。
実施例６（６）：（１−（４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３７−７．２９，７．２５−７．２４，７．１０−６．７０，４．７３，４．５５，４．２１，４．１８−３．９０，３．７２，２．３４，２．３２。
実施例６（７）：（１−（４−（１，３−ベンゾジオキソール−２−イルメトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３４，７．２４−６．９４，６．９２−６．８４，６．７９，６．４８，４．３３，３．７２，２．３４，２．３２。
実施例６（８）：（２−メチル−１−（２−メチル−４−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５４−６．４８，４．２６，４．２１−４．０４，３．９０−３．８０，３．７２，３．２７，２．９１，２．３４，２．３３。
実施例６（９）：（２−メチル−１−（２−メチル−４−（２−（３−メチル−２−ピリジニル）エトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４８−８．４０，７．５７−７．４７，７．３４−６．９４，６．７６，６．６４，４．３７，３．７１，３．３０，２．４２，２．３３，２．２６。
実施例６（１０）：（２−メチル−１−（２−メチル−４−（２−（６−メチル−２−ピリジニル）エトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０−７．４７，７．３０−６．９６，６．７７，６．６５，４．３１，３．７１，３．２４，２．５６，２．３３，２．２７。
実施例６（１１）：（１−（４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７，７．３２，７．２５−７．０９，７．０９−６．９４，６．９３−６．７６，５．２４−５．１３，４．２７，４．１７，３．７２，３．４２，３．１６，２．３４，２．３１。
実施例６（１２）：（１−（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３３，７．１８，７．１０−６．８４，６．７９，４．６４−４．５６，４．４２，４．３５−４．１８，３．７１，２．３４，２．３２。
実施例６（１３）：（１−（４−（２−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル）エトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７，７．３０，７．２２−６．９４，６．８１，６．７３，６．６８−６．５６，４．２１，３．７３，３．７１，３．４６，２．７７，２．３３，２．３０，２．０２−１．９２。
実施例６（１４）：（２−メチル−１−（２−メチル−４−（２−（メチル（３−メチルフェニル）アミノ）エトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７，７．３０，７．２２−７．１０，７．０５，６．９７，６．８０，６．７２，６．６３−６．５４，４．１９，３．７８，３．７１，３．０６，２．３３，２．３２，２．３０。
実施例６（１５）：（２−メチル−１−（２−メチル−４−（３−（メチル（フェニル）アミノ）プロポキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３１，７．２８−７．１４，７．０９−６．９７，６．８４，６．８０−６．６６，４．０７，３．７２，３．５７，２．９５，２．３４，２．３２，２．１５−２．０４。
実施例６（１６）：（１−（２−クロロ−４−（（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４４，７．２８−６．８０，６．７２−６．６２，６．４８，４．２４−４．０６，３．６６，３．４７−３．２３，２．８９，２．２７，１．１７。
実施例６（１７）：（１−（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４４，７．２８−６．８０，６．７２−６．６２，６．４８，４．２４−４．０６，３．６６，３．４７−３．２３，２．８９，２．２７，１．１７。
実施例６（１８）：（１−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルメトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３７−６．７４，４．３４，４．２２，３．７２，２．８０−２．６８，２．３４，２．３２。
実施例６（１９）：（１−（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イルメトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３８−６．９７，６．９４−６．７０，４．７２−４．６２，４．３５，４．２３，３．７２，３．２８−３．１５，２．３５，２．３３。
実施例６（２０）：（１−（４−（１−ベンゾチエン−２−イルメトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７−７．７３，７．４８，７．４２−６．８４，５．３８，３．７２，２．３４，２．３３。
実施例６（２１）：（１−（２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４３，７．２５−７．１０，７．０３，７．００−６．８０，５．２５−５．１３，４．２７，４．１９，３．６６，３．４３，３．１６，２．２６。
実施例６（２２）：（１−（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４３，７．２５−７．１０，７．０３，７．００−６．８０，５．２５−５．１３，４．２７，４．１９，３．６６，３．４３，３．１６，２．２６。
実施例６（２３）：（１−（４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１−７．７４，７．６２−７．５５，７．４８，７．４４−７．３０，７．１８，７．０７−６．９０，５．３９，３．７１，２．３３，２．３２。
実施例６（２４）：（１−（４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７，７．３２，７．２４−７．１０，７．１０−６．９４，６．９２−６．７５，５．２４−５．１２，４．２７，４．１７，３．７１，３．４１，３．１６，２．３４，２．３１。
実施例６（２５）：（１−（４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３３，７．２２−６．９６，６．９０−６．７４，６．６６，６．４７，４．２６−４．０４，３．７２，３．５７−３．１６，２．８９，２．３５，２．３３，１．１７。
実施例６（２６）：（２−メチル−１−（２−メチル−４−（（（２Ｒ）−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３３，７．２２−６．９６，６．８４，６．７６，６．６４，６．４５，４．２５−４．０２，３．７１，３．３５−３．１２，２．９０，２．３４，２．３２，１．７４−４．５４，０．９５。
実施例６（２７）：（１−（４−（（（２Ｒ）−１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３１，７．２２−６．９６，６．８５−６．８０，６．７４，６．６７，６．５８，４．２２−４．０４，３．９４−３．７５，３．７２，３．３４，２．９４，２．３４，２．３２，１．３０，１．２４。
実施例６（２８）：（２−メチル−１−（２−メチル−４−（（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３２，７．２３−７．１３，７．１０−６．９２，６．８８，６．８４−６．７６，５．２１−５．１０，４．２８，４．１６，３．７２，３．４１，３．１８，２．３４，２．３２，２．２２。
実施例６（２９）：（２−メチル−１−（２−メチル−４−（２−（２−ピリジニルオキシ）エトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０−８．１４，７．６４−７．５６，７．４８，７．３３，７．２３−７．１５，７．１０−６．９６，６．９４−６．８６，６．８４−６．７８，４．７２，４．４０，３．７４，２．３５，２．３２。
実施例６（３０）：（２−メチル−１−（２−メチル−４−（２−（（２−メチル−３−ピリジニル）オキシ）エトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４，７．５１，７．３５，７．２４−７．０４，６．８８，６．８１，４．４８，４．３４，３．７３，２．４８，２．３３。
実施例６（３１）：（１−（４−（２−（（２−クロロ−３−ピリジニル）オキシ）エトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６，７．４９，７．３８−６．９８，６．９０，６．８２，４．５２−４．４０，３．７３，２．３４，２．３３。
実施例６（３２）：（１−（４−（２−（（５−クロロ−３−ピリジニル）オキシ）エトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２９，８．２４，７．４９，７．４０−６．９８，６．８８，６．７９，４．４６−４．３８，３．７３，２．３５，２．３３。
実施例６（３３）：（１−（４−（２−（（６−クロロ−２−ピリジニル）オキシ）エトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５，７．４８，７．３３，７．１０−６．９２，６．８９，６．８１，６．７３，４．７１，４．３８，３．７２，２．３４，２．３１。
実施例６（３４）：（１−（４−（２−（（５−クロロ−２−ピリジニル）オキシ）エトキシ）−２−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１，７．５５，７．４８，７．３３，７．２５−６．９６，６．８８，６．８４−６．７５，４．６８，４．３７，３．７２，２．３５，２．３２。
実施例６（３５）：（２−メチル−１−（２−メチル−４−（２−（（６−メチル−２−ピリジニル）オキシ）エトキシ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３４−７．１２，７．０９−６．９５，６．７８，６．６９，６．５１，６．０８，４．５０−４．４４，４．４４−４．３５，３．７１，２．５５，２．３１，２．２８。
実施例６（３６）：（１−（４−（２−（２−ブトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９，７．３０−７．２５，６．９７，６．８８−６．７８，４．２５−４．１５，３．９５−３．８８，３．７６−３．７０，３．６５−３．５９，３．４８，２．４２，２．４０，１．６５−１．５０，１．４５−１．３０，０．９１。
実施例６（３７）：（１−（４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６−７．６８，７．２８，７．１２−６．９４，６．８７−６．８２，６．６６，６．４７，４．３０−４．０６，３．７２，３．４６−３．２３，２．９０，２．４２，２．４０，１．１６。
実施例６（３８）：（１−（４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７３，７．５１，７．１７，７．１３−６．９５，６．６６，６．４７，４．３０−４．０６，３．７５，３．４７−３．２２，２．９０，２．４３，１．１７。
実施例６（３９）：（１−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４４，７．２２，７．１７−７．００，６．９３，６．８４，６．６７，６．４８，４．２５−４．０６，３．６７，３．４７−３．２２，２．８９，２．２７，１．１７。
実施例６（４０）：（１−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１−７．４１，７．２５−７．０２，６．９２，６．６７，６．４８，４．２５−４．０６，３．７１，３．４７−３．２２，２．８９，２．３２，１．１７。
実施例６（４１）：（１−（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２５，２．９１，３．３０，３．４０，３．６４，４．１７，４．２７，４．６１，６．３８，６．７４，６．８３，６．９５，７．０４，７．１２，７．２２，７．４３。
実施例６（４２）：（１−（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４０，２．４１，２．９１，３．３０，３．４１，３．７１，４．１８，４．２９，４．６１，６．３７，６．７４，６．８３，６．９８，７．２７，７．７１。
実施例６（４３）：（１−（（４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９７，７．８６−７．７４，７．５８，７．５０，７．３８−７．２２，６．９８−６．６３，４．６４−４．５３，４．１９，４．１０，３．７３，３．３１，３．１７，２．８５。
実施例６（４４）：（２−メチル−１−（（４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７，７．６９，７．４２，７．３２−７．１９，６．９２−６．７５，６．７２−６．６４，４．６２−４．３４，４．１９，４．０９，３．６２，３．３１，３．１７，２．８６，２．５６。
実施例６（４５）：（１−（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７３，７．５１，７．１７，７．１０−６．９２，６．７３，６．５５−６．４５，４．７０−４．６０，４．３０，４．２０，３．７５，３．３９，３．２６，２．９０，２．４３，２．２８。
参考例１２：（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−カルバルデヒド
2004078719.tif 000137
参考例４で製造した化合物（５００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を加えた。反応混合物に三酸化硫黄・ピリジン錯体（１．４ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
参考例１３：ベンジル（２−メチル−１−（４−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
2004078719.tif 000138
参考例９で製造した化合物（１．１ｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）−酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４７ｍｇ）および４−ニトロベンゾイルクロリド（１．１ｇ）を加え、４０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（１．７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）。
参考例１４：ベンジル（１−（４−アミノベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
2004078719.tif 000139
参考例１３で製造した化合物（１．７ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、鉄粉（１．１ｇ）を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、セライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製した後、酢酸エチル−ヘキサンにて洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（１．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９，７．５０，７．３８−７．２６，７．１７−７．００，６．６６，５．１４，４．２５−４．１５，３．７６，２．４２。
実施例７：ベンジル（２−メチル−１−（４−（（（（２Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
2004078719.tif 000140
参考例１４で製造した化合物（４９４ｍｇ）および参考例１２で製造した化合物（２２０ｍｇ）を塩化メチレン（６ｍＬ）−酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温にて２０分間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０９ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）にて精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（２７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６３（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６２，７．５０，７．３８−７．２６，７．１７−７．００，６．９３−６．８１，６．７１，６．６３，５．１４，４．７８−４．６６，４．５６−４．４６，３．７７，３．６０−３．４４，３．３０，３．１８，２．９０，２．４２。
実施例８：（２−メチル−１−（４−（（（（２Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
2004078719.tif 000141
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例７で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４，７．５１，７．２０−７．１０，７．１０−７．００，６．９２−６．７８，６．７４−６．５８，４．８０−４．６６，４．５６−４．４３，３．７６，３．５６−３．４４，３．３０，３．１８，２．９０，２．４４。
実施例９：（１−（２−クロロ−４−（（（（２Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
2004078719.tif 000142
４−ニトロベンゾイルクロリドの代わりに相当する酸クロリドを用いて、参考例１３→参考例１４→実施例７→実施例８と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．３４−７．０４，６．９３−６．７９，６．７５−６．６６，６．５６，４．７０−４．５６，４．５６−４．４５，３．７２，３．５５−３．３６，３．３０，３．１７，２．９０，２．３６。
実施例１０：ベンジル（２−メチル−１−（４−（メチル（（（２Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート
2004078719.tif 000143
実施例７で製造した化合物（１００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（８ｍｇ）を加え、０℃にて２０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（０．０１２ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）にて精製して、本発明化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）。
実施例１１：（２−メチル−１−（４−（メチル（（（２Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
2004078719.tif 000144
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例１０で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６３（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７１−７．５６，７．５１，７．１９−７．００，６．９２−６．６０，４．６０−４．５２，３．７５，３．８０−３．６２，３．２８，３．１６，３．０６，２．８７，２．４３。
実施例１２：［（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］メチル  ４−ニトロベンゼンスルホネート
2004078719.tif 000145
アルゴン雰囲気下、［（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］メタノール（１ｇ；２−フルオロアニリンの代わりに２，５−ジフルオロアニリンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４と同様の操作を行って製造した。）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下４−ニトロベンゼンスルホニル  クロリド（１．１ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（１．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４０，８．１２，６．５１，６．２３−６．４０，４．４０−４．４９，４．３０，４．２９，３．２７，３．１０−３．１８，２．８４。
実施例１３：［（２Ｒ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］アセトニトリル
2004078719.tif 000146
アルゴン雰囲気下、実施例１２で製造した化合物（１．５ｇ）およびシアン化カリウム（７６６ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３５７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７２，６．２９−６．４６，４．４５−４．５８，３．３７，３．２０，２．９０，２．６６−２．８６。
実施例１４：［（２Ｒ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］アセトアルデヒド
2004078719.tif 000147
アルゴン雰囲気下、実施例１３で製造した化合物（３５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（０．９５Ｍヘキサン溶液、１．９７ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物にメタノールおよび水を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後濃縮して、実施例１３で製造した化合物と、以下の物性値を有する標題化合物の混合物（１：２、２９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．８７，６．６７，６．２４−６．４５，４．６２−４．７８，３．３１，３．０９，２．８７，２．６５−２．８８。
実施例１５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（２Ｒ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
2004078719.tif 000148
アルゴン雰囲気下、実施例１３で製造した化合物と実施例１４で製造した化合物の混合物（１：２、２９０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１７２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウム  トリアセトキシボロヒドリド（３９１ｍｇ）を室温で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→メタノール：クロロホルム＝１：１９）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２５６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（メタノール：クロロホルム＝１：１９）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６６，６．２４−６．４０，４．１４−４．２５，３．３１−３．５７，３．２２，３．０５，２．８６，２．４７−２．６６，２．４１，１．６６−１．９４，１．４６。
実施例１６：（２Ｒ）−６−フルオロ−４−メチル−２−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン
2004078719.tif 000149
実施例１５で製造した化合物（２５６ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．６６，６．２４−６．４０，４．１４−４．２４，３．２２，３．１６，３．０５，２．９３−３．０１，２．８６，２．４４−２．６８，１．６６−１．９５。
実施例１７：ベンジル  ｛１−［（４−｛２−［（２Ｒ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝アセテート
2004078719.tif 000150
アルゴン雰囲気下、ベンジル（２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（１６７ｍｇ；２−（２−メチルインドール−３−イル）酢酸の代わりに２−（２，５−ジメチルインドール−３−イル）酢酸を用いて、参考例９と同様の操作を行って製造した。）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（９７ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物に、実施例１６で製造した化合物（１４４ｍｇ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を室温で加え、１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（８７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２３（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２３−７．３９，７．１６，７．０１，６．６５，６．２５−６．４０，５．１１，４．１４−４．２６，３．７０，３．３６−３．６５，３．２１，３．０５，２．８６，２．４９−２．６６，２．３４−２．４９，２．４０，１．６５−１．９４。
実施例１８：｛１−［（４−｛２−［（２Ｒ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）カルボニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸
2004078719.tif 000151
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例１７で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０，７．１０，６．９３，６．６４，６．３２，４．１８，３．６５，３．６３，３．２０，３．０３，２．８５，２．７４，２．４０，２．３８，１．９５。
参考例１５：４−（クロロスルホニル）フェニル  アセテート
2004078719.tif 000152
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（６ｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２０ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄した。この固体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５ｍＬ）を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（５．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７，７．３７，２．３６。
参考例１６：ベンジル  ｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝アセテート
2004078719.tif 000153
参考例１５で製造した化合物（６５０ｍｇ）およびベンジル  １Ｈ−インドール−３−イルアセテート（４７８ｍｇ；２−（２−メチルインドール−３−イル）酢酸の代わりに２−（インドール−３−イル）酢酸を用いて、参考例９と同様の操作を行って製造した。）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、室温で２０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４６ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（５１ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１→７：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１４（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９６，７．７２，７．５５，７．４６，７．３８−７．２７，７．２２，６．７２，５．５８，５．１５，３．７４。
実施例１９：ベンジル  ｛１−［（４−｛［（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝アセテート
2004078719.tif 000154
参考例１１で製造した化合物の代わりに参考例１６で製造した化合物を用い、２−（２−ブトキシエトキシ）エタノールの代わりに［（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールを用いて、実施例４と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）。
実施例２０：｛１−［（４−｛［（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝酢酸
2004078719.tif 000155
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例１９で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９７，７．８２，７．５９，７．５０，７．３７−７．２１，７．１０−７．００，６．８９，６．６３，６．４３，４．２６−３．９６，３．７４，３．４０−３．１０，２．７９，１．１０。
実施例２１（１）〜実施例２１（５）
２−（２−メチルインドール−３−イル）酢酸または相当するカルボン酸誘導体、および参考例８で製造した化合物に相当する酸ハライド誘導体を用いて、参考例９→実施例１→実施例２と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例２１（１）：［２−メチル−１−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−｛［（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］メトキシ］ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．８１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１，７．１９，６．８８，６．７７，６．６９，４．６６，４．５２，３．６６，３．３８，３．３０，２．９１，２．３３。
実施例２１（２）：［１−（２−フルオロ−５−メチル−４−｛［（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９，７．４０，７．１６，６．８７，６．７０，６．６２，４．７０，４．２３，３．７３，３．３６，２．９２，２．４０，２．２３。
実施例２１（３）：［５−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メチル−４−｛［（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８，７．１５，６．８５，６．７０，６．６２，４．７０，４．２３，３．６７，３．３６，２．９２，２．３５，２．２３。
実施例２１（４）：［１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６，７．５０，７．１７，６．８１，４．７５，４．３０，３．７３，３．３９，２．９３，２．４０。
実施例２１（５）：［１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル］メトキシ｝ベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５，７．１８，６．８２，４．７４，４．３０，３．６７，３．３９，２．９２，２．３５。
実施例２２（１）〜実施例２２（６）
参考例９で製造した化合物または相当するインドール誘導体、および２−（２−ブトキシエトキシ）エタノールの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、参考例１０→参考例１１→実施例４→実施例２と同様の操作に付すことにより、以下の本発明化合物を得た。
実施例２２（１）：［１−（４−｛［（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ｝−２，５−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５：５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．１８，７．０５，６．７２，６．６５，６．４７，４．１７，３．７２，３．３８，２．８９，２．３４，２．２７，２．１４，１．１８。
実施例２２（２）：［１−（４−｛［（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ］−２，５−ジメチルベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝５：５：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０７，６．７８，６．７２，６．６６，６．４７，４．１６，３．６７，３．３８，２．８９，２．３０，２．２６，２．１４，１．１８。
実施例２２（３）：［１−（４−｛［（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５６，７．０６，６．６５，４．９２，４．２０，３．７５，３．４０，２．９６，２．４２，２．２３，１．１６。
実施例２２（４）：［１−（４−｛［（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ｝−３−メチルベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５，７．１２，６．９６，６．６８，４．９２，４．２５，３．６７，３．４０，２．９６，２．３７，２．２２，１．１６。
実施例２２（５）：［１−（４−｛［（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７，７．１０，６．６６，４．１５，３．７０，３．３５，２．９０，２．３１，２．２４，２．１９，１．１６。
実施例２２（６）：［１−（４−｛［（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルベンゾイル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１７，６．７４，６．４７，４．１５，３．６６，３．３９，２．９０，２．２２，１．１６。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの標記発明化合物を含有する直径６ｍｍ、厚さ２ｍｍ、重さ１００ｍｇの錠剤１００錠を得た。
・（２−メチル−１−（（６−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−ピリジ
ニル）カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸    ‥‥‥５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）        ‥‥‥０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                    ‥‥‥０．１ｇ
・微結晶セルロース                                      ‥‥‥４．７ｇ
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により脱塵ろ過後、加熱滅菌あるいはろ過滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・（２−メチル−１−（（６−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−ピリジ
ニル）カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸    ‥‥‥２．０ｇ
・マンニトール                                            ‥‥‥２０ｇ
・蒸留水                                            ‥‥‥１０００ｍｌ
【産業上の利用可能性】  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＲＴＨ２受容体に結合し、拮抗するため、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、睡眠、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用である。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物はＤＰ受容体にも結合し、拮抗するため、アレルギー性疾患（例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、偏頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝傷害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群等の疾患の予防および／または治療に有用である。
【国際調査報告】
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2004078719.tif 000171
2004078719.tif 000172
2004078719.tif 000173
2004078719.tif 000174
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