(57)【要約】本発明は、β３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用と高い選択性を有する、一般式（Ｉ）：2004072016.tif 000057［式中、Ｒ１およびＲ２は水素または低級アルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ７およびＲ８は水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、水酸基、低級アシル、カルボキシ等であり、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０またはテトラゾール−５−イル基である］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。
2004072016.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
2004072016.tif 000056
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、環状アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、水酸基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し；
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０またはテトラゾール−５−イル基であり、
ここで、Ｒ１０は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−ＮＲ１１Ｒ１２を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し、
Ａ１は、低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
Ａ２は、低級アルキレン基である］
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、水素原子であり、
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルスルファニル基、水酸基、または低級アシル基であり、
Ｒ９が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
Ｒ１０が、水酸基、低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基であり、
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ９が、ビフェニル結合に対してパラ位に結合する、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ７が水素原子であり、
Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、水酸基または低級アシル基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、
Ｒ５が、ハロゲン原子または低級アルキル基である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、
Ｒ４およびＲ６が水素原子であり、
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルである、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ９が、ビフェニル結合に対してメタ位に結合する、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ７が水素原子であり、
Ｒ８が、ハロゲン原子または低級アルコキシ基である、請求項７に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ６が水素原子であり、
Ｒ４が、水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ５が、低級アルキル基である、請求項８に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素原子であり、
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはアリールオキシ基であり、
Ｒ９が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
Ｒ１０が、水酸基、低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ９が、ビフェニル結合に対してパラ位に結合する、請求項１０に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ７が水素原子であり、
Ｒ８が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはアリールオキシ基である、請求項１１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下からなる群：
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
（３−アセチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピル−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ］−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
３−ヒドロキシ−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ］−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸；
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸；
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３−ｓｅｃ−ブチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ］ビフェニル−４−カルボン酸；および
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸、
またはその低級アルキルエステル、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１７】
肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法であって、該方法は請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なアミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】  交感神経のβ−アドレナリン受容体には、β１、β２およびβ３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の機能を有することが知られている。
β１−アドレナリン受容体は、主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β２−アドレナリン受容体は、主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激は、それぞれ血管および気管支の拡張、ならびに子宮収縮の抑制をもたらす。これまでに多くのβ１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤として医療に供されている。
一方、β３−アドレナリン受容体は、脂肪細胞、脳、胆嚢、前立腺、膀胱、腸管などに存在することが知られており（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照）、当該受容体を介する刺激により、脂肪の分解作用、熱産生の促進作用、血糖降下作用；抗高脂血症作用（トリグリセライド低下作用、コレステロール低下作用、ＨＤＬ−コレステロール上昇作用など）；抗うつ作用；膀胱の弛緩作用；腸管運動の抑制などが引き起こされることが報告されている（例えば、非特許文献２、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７参照）。従って、β３−アドレナリン受容体作動薬は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、胆道運動亢進に由来する疾患、排尿障害、または消化管機能亢進に由来する疾患などの治療または予防剤として有用であると考えられている。
現在、抗肥満・糖尿病薬を中心に、β３−アドレナリン受容体作動薬の研究開発が盛んに行われているが、それらの多くは、心拍数の増加、筋肉振戦、低カリウム血症などのβ１受容体および／またはβ２受容体の刺激に由来する作用を有しており、副作用の点で問題があった。また、最近、β３受容体には種差が存在することが確認され、従来、ラットなどのげっ歯類においてβ３受容体刺激作用が確認された化合物であっても、ヒトにおいては弱い刺激作用しか認められないことが報告されている（例えば、非特許文献８参照）。このような観点から、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有し、β１受容体およびβ２受容体の刺激に由来する副作用の少ない新規なβ３−アドレナリン受容体作動薬の開発が望まれている。
Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ  Ｋ．Ｈ．らは、下記一般式：
2004072016.tif 000003
［式中、Ｒａは、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、−ＮＲｆＲｆおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｆ（Ｒｆは水素またはＣ１−４アルキルである）からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されてもよいフェニル基を表し；Ｒｂは水素またはＣ１−６アルキルを表し；Ｒｃはシアノ、テトラゾール−５−イルまたは−ＣＯ２Ｒｇ（Ｒｇは水素またはＣ１−６アルキルである）を表し；ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、シアノ、テトラゾール−５−イル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ１−６アルコキシを表す］で表される化合物が開示されているが（例えば、特許文献１参照）、β３−アドレナリン受容体に対する刺激作用、選択性ともに十分ではない。
【非特許文献】１．Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ  ＤＥ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」，１９９５年，２８９巻，ｐ．２２３−２２８
２．Ｈｏｗｅ  Ｒ．，「Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ」，１９９３年，１８巻，６号，ｐ．５２９−５４９
３．Ｐｏｎｔｉ  ＦＤ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」，１９９５年，５１巻，ｐ．２８８−２９７
４．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  Ｍ．ら，「Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．」，１９９５年，２９巻，２号，ｐ．３６９−３７５
５．Ｓｉｍｉａｎｄ  Ｊ．ら，「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」，１９９２年，２１９巻，ｐ．１９３−２０１
６．Ｉｇａｗａ  Ｙ．ら，「日本泌尿器科学会雑誌」，１９９７年，８８巻，２号，ｐ．１８３
７．Ｉｇａｗａ  Ｙ．ら，「Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．」，１９９７年，１６巻，５号，ｐ．３６３−３６５
８．Ｆｕｒｕｔａｎｉ  Ｙ．，「内分泌・糖尿病科」，２００１年，１２巻，４号，ｐ．４１６−４２２
【特許文献】１．国際公開第９９／６５８７７号パンフレット
【発明の開示】
本発明者らは、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示し、好ましくはβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用の軽減された、新規な化合物について鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコール誘導体が、驚くべきことにβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体に比べて強力なヒトβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
2004072016.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、環状アミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、シアノ基、水酸基、低級アシル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルホニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を表すか、あるいはＲ７およびＲ８が隣接する場合、それらが結合して−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｐ−を形成し、
ここで、ｍは、１〜３の整数を表し、
ｎは、２〜４の整数を表し、
ｐは、３〜５の整数を表し；
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０またはテトラゾール−５−イル基であり、
ここで、Ｒ１０は、水酸基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、または−ＮＲ１１Ｒ１２を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し、
Ａ１は、低級アルキレン基または低級アルケニレン基であり、
Ａ２は、低級アルキレン基である］
で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
また別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤に関する。
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤を製造するための前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに別の局面において、本発明は、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防方法に関し、該方法は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包含する。
本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、好適には、フッ素原子または塩素原子である。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基である。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９における低級アルキル基は、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である。
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などが挙げられ、好適にはトリフルオロメチル基である。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられ、好適にはヒドロキシメチル基である。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の飽和環状炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好適にはシクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に酸素原子または硫黄原子を含有する３〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６における低級アルコキシ基は、好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基である。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９における低級アルコキシ基は、好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。Ｒ１０における低級アルコキシ基は、好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはエトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基またはブトキシ基である。
「ジ（低級アルキル）アミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。
「ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基」とは、ジ（低級アルキル）アミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられ、好適にはアセチル基である。
「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などが挙げられ、好適にはメチルスルファニル基またはエチルスルファニル基である。
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、またはブトキシカルボニル基である。
「アリール基」とは、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で置換される、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられ、好適にはフェニル基である。
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、３，５−ジクロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−ヒドロキシフェノキシ基、４−カルボキシフェノキシ基、４−メトキシカルボニルフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基などが挙げられ、好適にはフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基または４−メトキシフェノキシ基である。
「アラルキルオキシ基」とは、アリール基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、２−フルオロベンジルオキシ基、３−フルオロベンジルオキシ基、４−フルオロベンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ基、３，５−ジクロロベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、２−メトキシベンジルオキシ基、２−ヒドロキシベンジルオキシ基、４−カルボキシベンジルオキシ基、４−メトキシカルボニルベンジルオキシ基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシ基である。
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、（アラルキルオキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシカルボニル基である。
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子、ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。ヘテロアリール基の具体例として、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基などが挙げられる。これらの芳香族複素環基の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基など）。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基および低級アルコキシカルボニル基からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換することができる。好ましいヘテロアリール基は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基またはピリミジル基である。
「カルボキシ低級アルキル基」とは、カルボキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基などが挙げられ、好適にはカルボキシメチル基である。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、１−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基などが挙げられ、好適にはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、またはブトキシカルボニルメチル基である。
「環状アミンまたは環状アミノ基」とは、環内に酸素原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を意味し、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基などが挙げられる。
「低級アルキレン基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜４の２価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの基が挙げられ、好適には−ＣＨ２−である。
「低級アルケニレン基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜４の２価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などの基が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物においてビフェニル結合とは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が結合するフェニル環と、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が結合するフェニル環との間の結合を表す。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。また本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、本発明はそのｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、それらの混合物のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン、エチレンジアミン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明において「プロドラッグ」とは、生体内において一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野において周知である。
例えば、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基との置換により形成されるエステルが挙げられる。
また本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；低級アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（低級アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；または低級アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
また本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って、一般式（Ｉ）で表される化合物から製造することができる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、好ましくは水素原子またはＣ１−４低級アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子であり；
一つの局面では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、好ましくは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子または低級アルキル基であり、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つはハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、
別の局面では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素原子であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルスルファニル基、水酸基または低級アシル基であり、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、水酸基または低級アシル基であり；
Ｒ９は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり；
ここで、Ｒ１０は、好ましくは水酸基または低級アルコキシ基である。
本発明の好ましい実施態様は、一般式（ＩＩ）：
2004072016.tif 000005
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルスルファニル基、水酸基、または低級アシル基であり；
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水酸基、低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基であり；
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である。
上記一般式（ＩＩ）で表される化合物において、
Ｒ７は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ８は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、水酸基または低級アシル基であり、さらに好ましくは、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、水酸基または低級アシル基であり、なおさらに好ましくは低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基または低級アシル基であり；
一つの局面において、Ｒ３およびＲ６が水素原子である場合、Ｒ４は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ５は、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好ましくはＲ４およびＲ５は、それぞれ独立して低級アルキル基であり、
また別の局面において、Ｒ４およびＲ６が水素原子である場合、Ｒ３は、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ５は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキルである。
本発明の別の好ましい実施態様は、一般式（ＩＩＩ）：
2004072016.tif 000006
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルスルファニル基、水酸基、または低級アシル基であり；
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水酸基、低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基であり；
但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち少なくとも１つは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である。
上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物において、
Ｒ３およびＲ６は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ４は、好ましくは水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ５は、好ましくは低級アルキル基であり；
Ｒ７は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ８は、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基である。
本発明のさらに別の好ましい実施態様は、一般式（ＩＶ）：
2004072016.tif 000007
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である；
ここで、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはアリールオキシ基であり；
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、水酸基、低級アルコキシ基またはアラルキルオキシ基である。
上記一般式（ＩＶ）で表される化合物において、
Ｒ７は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ８は、好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基またはアリールオキシ基であり、さらに好ましくは低級アルキル基、ハロ低級アルキル基またはアリールオキシ基である。
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその低級アルキルエステル、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩である：
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
（３−アセチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，２’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピル−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
２−エチル−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ］−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸；
３−ヒドロキシ−４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチル−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）−３’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−３’−フルオロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’−メチル−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ］−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−２’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−６−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸；
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸；
６−クロロ−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸；
２−エチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−イソプロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２−プロピルビフェニル−４−カルボン酸；
３−ｓｅｃ−ブチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３−シクロペンチル−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−フェノキシビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（４−メトキシフェノキシ）ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−クロロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３−（４−フルオロフェノキシ）−４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸；および
４’−｛２−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−（ｐ−トリルオキシ）ビフェニル−４−カルボン酸。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜５に示す方法により製造することができる。
2004072016.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記と同義であり、Ｙ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表す）
工程１−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルキル化剤（ＸＩ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下または非存在下に反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９中にカルボン酸エステル基を有する化合物（Ｉ）は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより対応するカルボン酸へ変換することができる。またＲ９中にカルボキシル基を有する化合物（Ｉ）は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩など）の存在下にＮＨＲ１１Ｒ１２で表されるアミンと反応させることにより対応するカルボン酸アミドへ変換することができる。
2004072016.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＹ１は前記と同義であり、Ｒ３０は水素原子または低級アルキル基を表すか、あるいは２つのＲ３０が−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−で表される基を形成し、Ｙ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）
工程２−１および２−２
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルキル化剤（ＸＩＩ）とを、工程１−１と同様にして反応させることにより、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
この化合物（ＸＩＩＩ）とボロン酸誘導体（ＸＩＶ）とを、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下に反応させると化合物（Ｉ）が得られる。当該反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。塩基としては、例えば、ふっ化セシウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じてビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの配位子を添加して行うことができる。
工程２−３および２−４
また化合物（Ｉ）は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルキル化剤（ＸＶ）とを、工程１−１と同様にして反応させることにより、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物が得られる。この化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを、工程２−２と同様にして反応させることにより化合物（Ｉ）が得られる。
工程２−５
化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＩＩＩ）とビス（ピナコラート）ジボロンとを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンなど）中、パラジウム触媒および塩基の存在下に反応させることによっても得ることができる。このようなパラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウムなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じてビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの配位子を添加して行うことができる。
2004072016.tif 000010
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記と同義である）
工程３−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルデヒド誘導体（ＸＶＩＩＩ）とを、適切な溶媒中、還元剤の存在下に反応させることにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。この還元アミノ化反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭素類、酢酸などの有機カルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノール類などのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて、これらの溶媒を２種以上組み合わせて使用することができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの水素化ホウ素アルカリ金属類、ＢＨ３・ピリジン、ＢＨ３・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのボラン類などが挙げられる。また本反応は、必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸を添加して行うことができる。
また本反応は、上記還元剤を使用する代わりに、触媒量の金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウムブラック、１０％白金カーボン（硫黄被毒）など）の存在下に水素雰囲気下で反応を行うことができる。
本還元アミノ化反応は、化合物（ＸＶＩＩＩ）中の置換基の種類に応じて適切な還元条件を選択して行われる。
2004072016.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３０およびＹ２は前記と同義である）
工程４−１および４−２
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルデヒド（ＸＩＸ）とを、工程３−１と同様にして反応させることにより、一般式（ＸＸ）で表される化合物が得られる。この化合物（ＸＸ）とボロン酸誘導体（ＸＩＶ）とを、工程２−２と同様にして反応させることにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。
工程４−３〜４−５
また化合物（Ｉａ）は、以下のような反応によっても得ることができる。
すなわち、アミノアルコール誘導体（Ｘ）とアルデヒド（ＸＸＩ）とを、工程３−１と同様にして反応させることにより、一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物が得られる。またこの化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸ）とビス（ピナコラート）ジボロンとを工程２−５と同様に反応させることによっても得ることができる。この化合物（ＸＸＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを、工程２−２と同様にして反応させることにより、化合物（Ｉａ）が得られる。
2004072016.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３０およびＹ２は前記と同義である）
工程５−１
アミノアルコール誘導体（Ｘ）とカルボン酸誘導体（ＸＸＩＩＩ）とを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、縮合剤の存在下に反応させることにより一般式（ＸＸＩＶ）で表されるアミド誘導体が得られる。このアミド化反応に使用できる縮合剤としては、例えば、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。また本反応は、必要に応じて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行うことができる。
またこのアミド誘導体（ＸＸＩＶ）は、カルボン酸誘導体（ＸＸＩＩＩ）を常法に基づき活性エステル（例えば、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換した後、アミノアルコール誘導体（Ｘ）と反応させることによっても得ることができる。
工程５−２および５−３
この化合物（ＸＸＩＶ）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム／酢酸などの還元剤と反応させることにより、一般式（ＸＸ）で表される化合物が得られる。
この化合物（ＸＸ）とボロン誘導体（ＸＩＶ）とを、工程２−２と同様にして反応させることにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。
工程５−４〜５−７
また化合物（Ｉａ）は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、アミノアルコール誘導体（Ｘ）とカルボン酸（ＸＸＶ）とを、工程５−１と同様にして反応させることにより、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物が得られる。この化合物（ＸＸＶＩ）を工程５−２と同様にして還元することにより一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物が得られる。またこの化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸ）を用いて工程２−５と同様に反応させることによっても得ることができる。この化合物（ＸＸＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを工程２−２と同様にして反応させることにより、化合物（Ｉａ）が得られる。
スキーム１または２において用いられる出発物質のうち、アルキル化剤（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＶ）は、スキーム６または７に示す方法により製造することができる。
2004072016.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３０、Ｙ１およびＹ２は前記と同義であり、Ｐｈ３Ｐはトリフェニルホスフィンを表し、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジアルキルエステルを表す）
工程６−１
一般式（ＸＸＶＩＩ）で表されるフェノール誘導体とアルコール誘導体（ＸＸＸ）とを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルエステルの存在下に光延反応として当業者に周知の反応に付すことにより、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物が得られる。本反応に用いられるアゾジカルボン酸ジアルキルエステルとしては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどが挙げられる。
工程６−２〜６−４
フェノール誘導体（ＸＸＶＩＩ）とボロン酸誘導体（ＸＩＶ）とを工程２−２と同様にして反応させることにより、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。またこの化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、フェノール誘導体（ＸＸＩＸ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを工程２−２と同様にして反応させることによっても得ることができる。この化合物（ＸＸＶＩＩＩ）とアルコール誘導体（ＸＸＸ）とを、工程６−１と同様にして反応させることにより一般式（ＸＩ）で表される化合物が得られる。
工程６−５
フェノール誘導体（ＸＸＩＸ）とアルコール誘導体（ＸＸＸ）とを工程６−１と同様にして反応させることにより、一般式（ＸＶ）で表される化合物が得られる。
2004072016.tif 000014
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３０、Ｙ１およびＹ２は前記と同義であり、Ｒ２０は低級アルキル基を表し、Ｘ１は塩素原子または臭素原子を表す）
工程７−１
フェノール誘導体（ＸＸＶＩＩ）とエチレンオキシドとを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下に反応させることにより、一般式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物が得られる。
またこの化合物（ＸＸＸＩＩ）は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、フェノール誘導体（ＸＸＶＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下に反応させることによりフェノキシ酢酸エステルが得られる。このフェノキシ酢酸エステルを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、適切な還元剤（ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いて還元することにより、化合物（ＸＸＸＩＩ）が得られる。
工程７−２
この化合物（ＸＸＸＩＩ）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、ハロゲン化試薬、または塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下にスルホニルハライドと反応させることにより、一般式（ＸＩＩａ）で表される化合物が得られる。このようなハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、三臭化リン、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素などが挙げられる。スルホニルクロリドとしては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
工程７−３および７−４
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を、工程７−１と同様にして反応させることにより一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物が得られる。この化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を、工程７−２と同様にして反応させることにより一般式（ＸＩａ）で表される化合物が得られる。
工程７−５および７−６
化合物（ＸＸＩＸ）を、工程７−１と同様にして反応させることにより一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物が得られる。この化合物（ＸＸＸＩＶ）を、工程７−２と同様にして反応させることにより一般式（ＸＶａ）で表される化合物が得られる。
工程７−７および７−８
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩＩ）とボロン酸誘導体（ＸＩＶ）とを工程２−２と同様に反応させることによっても得ることができる。さらにこの化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩＶ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを工程２−２と同様に反応させることによっても得ることができる。
スキーム３または４において用いられる出発原料のうち、アルデヒド誘導体（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸＩ）はスキーム８または９に示す方法により製造することができる。
2004072016.tif 000015
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３０およびＹ２は前記と同義である）
工程８−１
アルコール誘導体（ＸＸＸＩＩ）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレンなど）中、適切な酸化剤を用いて酸化することにより一般式（ＸＩＸ）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。このような酸化剤としては、例えば、オキサリルクロリド／ジメチルスルホキシド、または１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンなどが挙げられる。
工程８−２および８−３
アルコール誘導体（ＸＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＸＩＶ）を、工程８−１と同様にして酸化することにより一般式（ＸＶＩＩＩ）または（ＸＸＩ）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
2004072016.tif 000016
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｘ１およびＹ２は前記と同義である）
工程９−１
フェノール誘導体（ＸＸＶＩＩ）とアルキル化剤（ＸＸＸＶ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下に反応させることにより、一般式（ＸＸＸＶＩ）で表されるアセタール誘導体が得られる。
工程９−２
このアセタール誘導体（ＸＸＸＶＩ）を、常法に従って、酸を用いて加水分解することにより一般式（ＸＩＸ）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
工程９−３および９−４
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）とアルキル化剤（ＸＸＸＶ）とを、工程９−１と同様にして反応させることにより一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物が得られる。この化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を、工程９−２と同様にして加水分解することにより一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
工程９−５および９−６
化合物（ＸＸＩＸ）とアルキル化剤（ＸＸＸＶ）とを、工程９−１と同様にして反応させることにより一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。この化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を、工程９−２と同様にして加水分解することにより一般式（ＸＸＩ）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。
工程９−７および９−８
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶＩ）とボロン酸誘導体（ＸＩＶ）とを工程２−２と同様に反応させることによっても得ることができる。さらにこの化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを工程２−２と同様に反応させることによっても得ることができる。
スキーム５において用いられる出発原料のうち、カルボン酸誘導体（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＶ）は、スキーム１０に示す方法により製造することができる。
2004072016.tif 000017
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｘ１およびＹ２は前記と同義である）
工程１０−１
フェノール誘導体（ＸＸＶＩＩ）と化合物（ＸＸＸＩ）とを、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下に反応させることによりフェノキシ酢酸エステルが得られる。このフェノキシ酢酸エステルを、常法に従って加水分解することにより一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
工程１０−２
フェノール誘導体（ＸＸＩＸ）を、工程１０−１と同様にして反応させることにより一般式（ＸＸＶ）で表される化合物が得られる。
スキーム２、４および５において用いられるボロン酸誘導体（ＸＩＶ）は、市販の試薬を使用するか、または常法に従って合成することができる。例えば、Ｒ９が低級アルコキシカルボニル基およびカルボキシ基である化合物（ＸＩＶａ）および（ＸＩＶｂ）は、スキーム１１に示す方法により製造することができる。
2004072016.tif 000018
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は前記と同義であり、Ｙ３は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｂｎはベンジル基を表す）
工程１１−１〜１１−３
アリールハライド誘導体（ＸＸＸＩＸ）を、常法に基づきリチオ化し、二酸化炭素と反応させることにより一般式（ＬＸ）で表される安息香酸誘導体が得られる。
この化合物（ＬＸ）は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、アリール誘導体（ＬＸＩ）を、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応などによりホルミル基を導入した後、適切な溶媒（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテンなど）中、適切な酸化剤（例えば、亜塩素酸ナトリウムなど）を用いて酸化することにより、安息香酸誘導体（ＬＸ）が得られる。
次にこの化合物（ＬＸ）を、常法に従ってエステル化および脱ベンジル化を行うことにより一般式（ＬＸＩＩ）で表される安息香酸エステル誘導体が得られる。
工程１１−４および１１−５
この化合物（ＬＸＩＩ）のフェノール性水酸基を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレンなど）中、塩基（例えば、ピリジンなど）の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させるとＯ−トリフルオロメタンスルホニル化合物が得られる。
このＯ−トリフルオロメタンスルホニル化合物とビス（ピナコラート）ジボロンとを、工程２−５と同様に反応させることにより一般式（ＸＩＶａ）で表される化合物が得られる。またこのボロン酸エステル誘導体（ＸＩＶａ）は、ハロゲン化安息香酸誘導体（ＸＶＩＩａ）とビス（ピナコラート）ジボロンとを同様に反応させることによっても得ることができる。
工程１１−６
この化合物（ＸＩＶａ）は、常法に従ってアルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、一般式（ＸＩＶｂ）で表されるボロン酸誘導体が得られる。
スキーム７および８において用いられるアリールボロン酸エステル誘導体（ＸＸＸＩＶ）は、スキーム１２に示す方法によっても製造することができる。
2004072016.tif 000019
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ３０およびＹ３は前記と同義である）
工程１２−１および１２−２
化合物（ＸＸＸＩＩ）を、塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）の存在下にベンジルハライド（例えば、ベンジルブロミドなど）と反応させるとＯ−ベンジル化合物が得られる。このＯ−ベンジル化合物を、常法に従って、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬またはリチウム化合物に変換後、ホウ酸エステル（ＬＸＩＶ）と反応させることにより一般式（ＬＸＶ）で表される化合物が得られる。この化合物（ＬＸＶ）を、常法に従って脱ベンジル化し、必要に応じて加水分解することにより一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物が得られる。
工程１２−３および１２−４
また化合物（ＸＸＸＩＶ）は、以下のような反応によっても得ることができる。すなわち、化合物（ＸＸＸＩＩ）とビス（ピナコラート）ジボロンとを、工程２−５と同様にして反応させることにより一般式（ＬＸＶＩ）で表される化合物が得られる。この化合物（ＬＸＶＩ）を、必要に応じて加水分解することにより化合物（ＸＸＸＩＶ）が得られる。
スキーム１１において用いられるハロゲン化安息香酸誘導体（ＸＶＩＩａ）のうちＹ３が塩素原子または臭素原子である化合物（ＸＶＩＩｂ）は、スキーム１３に示す方法により製造することができる。
2004072016.tif 000020
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ２０は、前記と同義であり、Ｙ４は塩素原子または臭素原子を表す）
工程１３−１
フェノール誘導体（ＬＸＶＩＩ）を、適切な溶媒中、ハロゲン化剤を用いて反応させることにより、一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。このハロゲン化反応に使用できる溶媒としては、例えば、硫酸などの無機酸、酢酸などの有機カルボン酸類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭化水素酸／ジメチルスルホキシドなどが使用される。
工程１３−２
この化合物（ＬＸＶＩＩＩ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを反応させるとＯ−トリフルオロメタンスルホニル化合物が得られる。
このＯ−トリフルオロメタンスルホニル化合物を、不活性溶媒中、ホスフィン配位子、パラジウム触媒および塩基の存在下に、一酸化炭素およびＲ２０ＯＨと反応させることにより、一般式（ＸＶＩＩｂ）で表される化合物が得られる。本反応に使用できる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウムなどが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどが挙げられる。
上記スキームにおいて用いられる式（Ｘ）で表されるアミノアルコール誘導体は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従って光学分割するか、文献記載の方法（例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９７７年，２０巻７号，ｐ．９７８−９８１）に従って合成することができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される本発明の化合物は、脂肪の分解作用および／または熱産生促進作用を有するので肥満症の治療または予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。このような抗肥満薬としては、例えば、食欲抑制剤が挙げられる。当該食欲抑制剤としては、例えば、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、レプチン、またはＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニストが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるモノアミン再取り込み阻害剤としては、例えば、シブトラミン、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファキシンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるセロトニン作動薬としては、例えば、フェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるドーパミン作動薬は、例えば、ブロモクリプチンなどである。本発明の化合物と組み合わせて使用されるニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、例えば、ＣＰ−６７１９０６−０１およびＪ−１１５８１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるレプチンとしては、例えば、ヒト遺伝子組換え型レプチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＣＫ−Ａアゴニストとしては、例えば、ＧＷ−７１７８およびＳＲ−１４６１３１などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、血糖降下作用を有し、さらにはインスリン抵抗性改善作用を有するので糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および糖尿病に起因する疾患の治療または予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗糖尿病薬と組み合わせて使用することができる。このような抗糖尿病薬としては、例えば、α−グリコシダーゼ阻害剤、インスリン感受性増強剤、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド−１、ＤＰＰＩＶ阻害剤、およびＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα−グリコシダーゼ阻害剤の具体例としては、例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン感受性増強剤の具体例としては、例えば、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＧＩ−２６２５７０、およびＪＴＴ−５０１などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン製剤としては、例えば、遺伝子工学的に合成されたヒトインスリン、およびウシ、ブタの膵臓から抽出されたインスリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン分泌促進剤の具体例としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリピシドおよびグリクラシドなどのスルホニルウレア剤、ならびにミチグリニド（ＫＡＤ−１２２９）、ナテグリニド（ＡＹ−４１６６）およびグリメピリド（Ｈｏｅ４９０）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアナイドの具体例としては、例えば、フェンホルミン、メトホルミンおよびブトホルミンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）としては、例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−１（７−３７）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＤＰＰＩＶ（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ）阻害剤の具体例としては、例えば、Ｐ−３２／９８、およびＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＳＧＬＴ（Ｎａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤としては、例えば、ＷＯ０１／１６１４７、ＷＯ０１／６８６６０、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０１／７４８３４、ＷＯ０１／７４８３５、ＷＯ０２／２８８７２、ＷＯ０２／４４１９２、ＷＯ０２／５３５７３、ＷＯ０２／６４６０６、ＷＯ０２／６８４３９、ＷＯ０２／６８４４０、ＷＯ０２／９８８９３、ＥＰ８５０９４８、ＪＰ１２／０８００４１、ＪＰ１１／２１２４３、ＪＰ０９／１８８６２５に開示されたＳＧＬＴ阻害剤が挙げられる。
また、本発明の化合物は、血清トリグリセリド低下作用および／またはコレステロール低下作用を有するので高脂血症の治療または予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗高脂血症用剤と組み合わせて使用することができる。このような抗高脂血症用剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブレート剤、ＭＴＰ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤およびＡＣＡＴ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の具体例としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチンおよびニスバスタチンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される陰イオン交換樹脂の具体例としては、例えば、コレスチラミンおよびコレスチポールなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるフィブレート剤の具体例としては、例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、シンフィブラート、シプロフィブラートおよびクリノフィブラートなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤としては、例えば、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、およびＲ−１０３７５７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＣＥＴＰ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤の具体例としては、例えば、ＣＥＴｉ−１、ＪＴＴ−７０５、およびＣＰ−５２９４１４などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＡＣＡＴ（ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｏ−ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤の具体例としては、例えば、アバシミベ（ＣＩ−１０１１）、およびエフルシミベ（Ｆ−１２５１１）などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、脳におけるβ３−アドレナリン受容体の刺激により抗うつ作用を示すのでうつ病の治療または予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は、膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱用量を増加させる作用を有するので排尿障害（例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿症、尿失禁など）の治療または予防剤として有用である。
また、本発明の化合物は、必要に応じて、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の排尿障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような排尿障害治療薬としては、例えば、抗コリン剤、α１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびカリウムチャネルオープナーが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用される抗コリン剤の具体例としては、例えば、オキシブチニン、プロピベリン、トルテリジンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα１−アドレナリン受容体アンタゴニストの具体例としては、例えば、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジルおよびシロドシン（ＫＭＤ−３２１３）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるＮＫ１（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ  １）アンタゴニストの具体例としては、例えば、ＴＡＫ−６３７などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるカリウムチャネルオープナーの具体例としては、例えば、ＫＷ−７１５８などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、腸管運動の抑制作用を有するので消化管機能亢進に由来する疾患（例えば、食道アカラシア、胃炎、胆嚢炎、膵炎、腹膜炎、感染性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、大腸憩室炎、単純性下痢など）の治療または予防剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０３ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、β３−アドレナリン受容体作動薬以外の抗肥満薬、抗糖尿病剤、抗高脂血症用剤および排尿障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有する。また本発明の化合物は、優れた経口吸収性を有する。さらに本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか示さないので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１
２−ベンジルオキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ベンジル
４−ベンゾイルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（２．２３ｇ）と炭酸セシウム（２．２９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液に、ベンジルブロミド（０．８０ｍＬ）を室温下に加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製し、４−ベンゾイルオキシ−２−ベンジルオキシ安息香酸ベンジル（２．８７ｇ）を得た。
４−ベンゾイルオキシ−２−ベンジルオキシ安息香酸ベンジル（２．８０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．３９ｍＬ）を加え、室温下に５時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６．３９ｍＬ）を室温下に加え、減圧下に溶媒を留去後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（０．８６ｇ）を得た。
２−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（０．４０ｇ）とピリジン（０．１１ｍＬ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２２ｍＬ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物を塩酸−酢酸エチル混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製し、２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸ベンジル（０．５６ｇ）を得た。
２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸ベンジル（０．５６ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３３ｇ）、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０２６ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２０ｇ）および酢酸カリウム（０．３５ｇ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）混合液を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過（溶出溶媒：酢酸エチル）し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３５（１２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３９（８Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
参考例２
２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
２−ベンジルオキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ベンジル（０．２４ｇ）のメタノール（６ｍＬ）／テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、室温アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ）を加え、室温水素雰囲気下に３時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．１４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３７（１２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒ）
参考例３
４−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェノール
２−アミノ−４−ブロモフェノール（２．２７ｇ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（９．５５ｍＬ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．４ｇ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配後、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、表題化合物（２．２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．６４（６Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
参考例４
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール
２−イソプロピルフェノール（３．０ｇ）の酢酸（３０ｍＬ）／ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）混合液に、４８％臭化水素酸（１５ｍＬ）を室温下に滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（４．６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
参考例５
対応するフェノールを用い、参考例４と同様にして以下の化合物を得た。
４−ブロモ−２−エチルフェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
４−ブロモ−２−プロピルフェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
４−ブロモ−２−ｓｅｃ−ブチルフェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３８（９Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
４−ブロモ−２−シクロペンチルフェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５０−２．１０（８Ｈ，ｍ），３．１２−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
４−ブロモ−３−エチルフェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
４−ブロモ−３−プロピルフェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５８−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６６（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
４−ブロモ−３−イソプロピルフェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
参考例６
４−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸メチル
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（０．５ｇ）とピリジン（０．２８ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）混合液に、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４７ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸の混液中に注ぎ、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、メタンスルホン酸４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル（０．７１ｇ）を得た。
このメタンスルホン酸４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル（０．７１ｇ）、酢酸パラジウム（０．０２３ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０４２ｇ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）／ジメチルスルホキシド（９ｍＬ）混合物を、５５℃一酸化炭素雰囲気下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、表題化合物（０．３５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例７
４−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸
４−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸メチル（０．４１ｇ）と水酸化リチウム一水和物（０．６７ｇ）の水（１ｍＬ）／１，４−ジオキサン（３ｍＬ）混合液を、室温下に５日間撹拌した。この反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物を再結晶（再結晶溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、表題化合物（０．２７６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），７．５８−７．６１（２Ｈ，ｍ），１３．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例８
対応するブロモフェノールを用い、参考例６および７と同様にして以下の化合物を得た。
４−ブロモ−２−エチル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｂｒ）
４−ブロモ−２−プロピル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｂｒ）
４−ブロモ−２−ｓｅｃ−ブチル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１１．５（１Ｈ，ｂｒ）
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１０．５（１Ｈ，ｂｒ）
４−ブロモ−２−シクロペンチル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．４５−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），１３．１２（１Ｈ，ｂｒ）
４−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．８１（６Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１５．５５（１Ｈ，ｂｒ）
２−アセチル−４−ブロモ安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．９０（３Ｈ，ｓ），７．７０−７．７７（３Ｈ，ｍ）
４−ブロモ−３−エチル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．５（１Ｈ，ｂｒ）
４−ブロモ−３−プロピル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｂｒ）
４−ブロモ−３−イソプロピル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｂｒ）
４−ブロモ−２−メチルスルファニル安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．４７（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例９
４−ベンジルオキシ−２−エトキシ安息香酸メチル
４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．３０ｇ）と炭酸カリウム（０．３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）混合液に、室温撹拌下、ヨウ化エチル（０．１４ｍＬ）を加え、同温にて１．６時間、５０℃にて１．４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．６０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．９Ｈｚ）
参考例１０
対応するアルキルハライドを用い、参考例９と同様にして以下の化合物を得た。
４−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．６０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（１Ｈ，ｍ）
４−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ安息香酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．５０−６．６０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ）
参考例１１
４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル
４−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸メチル（３．０８ｇ）のメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）混合溶液に、室温アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素（０．３ｇ）を加え、室温水素雰囲気下に２時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下に濃縮し、表題化合物（２．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例１２
対応するベンジルエーテル誘導体を用い、参考例１１と同様にして以下の化合物を得た。
２−エトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１３−５．１６（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ安息香酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３５−６．５０（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ）
参考例１３
２−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸
４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル（２．０２ｇ）とピリジン（０．１４ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２４ｍＬ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物を塩酸−酢酸エチル混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、２−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（３．４９ｇ）を得た。
この２−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（３．４９ｇ）と硫酸（９０％，０．１ｍＬ）の酢酸（１０ｍＬ）−水（２ｍＬ）混合溶液を、加熱還流下に１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を再結晶（再結晶溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：４．１２（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
参考例１４
対応するフェノール誘導体を用い、参考例１３と同様にして以下の化合物を得た。
２−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．６１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
２−イソプロポキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
参考例１５
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸エチルと対応するアルキルハライドを用い、参考例９と同様にして以下の化合物を得た。
３−エトキシ−４−ヨード安息香酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
４−ヨード−３−イソプロポキシ安息香酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３５−１．４５（９Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６０−４．７５（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
４−ヨード−３−プロポキシ安息香酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
参考例１６
２，５−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル
４−ヨード−２，５−ジメチルフェノール（１．０ｇ）、酢酸パラジウム（０．０４５ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０８３ｇ）およびトリエチルアミン（０．９０ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）混合液を、６０℃一酸化炭素雰囲気下に終夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−３／１）にて精製し、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル安息香酸メチル（０．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル安息香酸メチル（０．１４４ｇ）とピリジン（０．０９５ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２７ｇ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと２ｍｏｌ／Ｌ塩酸の混液中に注ぎ、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、表題化合物（０．２２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
参考例１７
３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサポロラン−２−イル）安息香酸エチル
バニリン酸エチル（１．０ｇ）とピリジン（０．４５ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９４ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と酢酸エチル混液中に注ぎ、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチル（１．４７ｇ）を得た。
３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチル（０．６６ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５６ｇ）、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０４４ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３３ｇ）および酢酸カリウム（０．５９ｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）混合物を、８０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）にて精製し、表題化合物（０．０７９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３６（１２Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
参考例１８
４−カルボキシ−２−メトキシフェニルボロン酸
３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル（０．０７５ｇ）の水（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）混液に、室温撹拌下、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．１５７ｇ）を加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．０８２ｍＬ）を加え、さらに室温下に２時間撹拌後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、４−エトキシカルボニル−２−メトキシフェニルボロン酸（０．０４９ｇ）を得た。
この４−エトキシカルボニル−２−メトキシフェニルボロン酸（０．０４９ｇ）の水（１ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）混液に、水酸化リチウム１水和物（０．０９２ｇ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０９ｍＬ）を加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を水で洗浄し、表題化合物（０．０３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：３．８４（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｓ），１２．９３（１Ｈ，ｂｒ）
参考例１９
２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
参考例１７の合成中間体である３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチルの代わりに、アリールハライドである４−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸メチルを用い、参考例１７と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３５（１２Ｈ，ｓ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
参考例２０
（２−アセチル−４−ブロモフェノキシ）酢酸
５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１．０ｇ）と炭酸カリウム（０．９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液に、室温撹拌下、ブロモ酢酸エチル（０．６２ｍＬ）を加え、同温度にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、クルードの（２−アセチル−４−ブロモフェノキシ）酢酸エチルを得た。
この（２−アセチル−４−ブロモフェノキシ）酢酸エチルをエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７ｍＬ）を加え酸性とし、続いて飽和食塩水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を再結晶（再結晶溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、表題化合物（０．８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．６７（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
参考例２１
（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチルフェノキシ）酢酸
４−ブロモ−２−ヒドロキシメチルフェノールを用い、参考例２０と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：４．５２（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
参考例２２
［２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸
４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（１．０ｇ）と炭酸カリウム（０．９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合液に、ブロモ酢酸ベンジル（０．８８ｍＬ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、（４−ブロモ−２−イソプロピルフェノキシ）酢酸ベンジル（１．７０ｇ）を得た。
この（４−ブロモ−２−イソプロピルフェノキシ）酢酸ベンジル（０．２５ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１９ｇ）、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１５ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０１１ｇ）および酢酸カリウム（０．２０ｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）混合液を、１００℃にて２４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、［２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸ベンジル（０．２４ｇ）を得た。
［２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸ベンジル（０．２４ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）混合物を、室温水素雰囲気下に２時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．１５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（１２Ｈ，ｓ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
参考例２３
［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸
４−ブロモ−３−メチルフェノールを用い、参考例２２と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２８（１２Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例２４
４−カルボキシメトキシ−３−エトキシフェニルボロン酸
４−ブロモ−２−エトキシフェノール（１．６９ｇ）と炭酸カリウム（１．６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液に、ブロモ酢酸エチル（１．０４ｍＬ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、（４−ブロモ−２−エトキシフェノキシ）酢酸エチル（２．２６ｇ）を得た。
この（４−ブロモ−２−エトキシフェノキシ）酢酸エチル（２．２６ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．０８ｇ）、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１６ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１２ｇ）および酢酸カリウム（２．２０ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合液を、１００℃にて２４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−５／１）にて精製し、［２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル（２．２８ｇ）を得た。
［２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル（０．１５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．１４ｍＬ）を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、水相を分離後、酢酸エチルで洗浄し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とした。酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．０６６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２０−１．４０（３Ｈ，ｍ），３．９５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７５（２Ｈ，ｍ），６．７５−７．４５（３Ｈ，ｍ），１２．９１（１Ｈ，ｂｒ）
参考例２５
（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸エチル
４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール（１．０ｇ）と炭酸カリウム（１．０３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液に、ブロモ酢酸エチル（０．６６ｍＬ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）にて精製し、表題化合物（１．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２７（６Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｓ）
参考例２６
対応するフェノール誘導体を用い、参考例２５と同様にして以下の化合物を得た。
（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ）
（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４２−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．００−７．６０（３Ｈ，ｍ）
（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３７（６Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．６５（２Ｈ，ｓ）
［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３０−１．３５（１５Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｓ）
（４−ヨード−２，５−ジメチルフェノキシ）酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）
参考例２７
２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノール
（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸エチル（０．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ）を加え、室温下に４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製し、表題化合物（０．６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２６（６Ｈ，ｓ），３．８５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｓ）
参考例２８
対応するフェノキシ酢酸エチル誘導体を用い、参考例２７と同様にして、以下の化合物を得た。
２−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０８（４Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２−７．３２（２Ｈ，ｍ）
２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．９５−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．９４−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ）
２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．３６（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３８（６Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｓ）
２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３４（１２Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３０（６Ｈ，ｓ），３．８５−４．００（４Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｓ）
２−（４−ヨード−２，５−ジメチルフェノキシ）エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．００（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ）
参考例２９
２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
２−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）エタノール（５．４３ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．５６ｇ）、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．５２ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３９ｇ）および酢酸カリウム（６．９２ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）混合液を、１００℃窒素雰囲気下にて１５時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をバッチカラム（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にて精製し、表題化合物（５．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３３（１２Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．７６−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６８（２Ｈ，ｍ）
参考例３０
対応するアリールブロミドを用い、参考例２９と同様にして以下の化合物を得た。
２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３３（１２Ｈ，ｓ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．２３（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）
２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３３（１２Ｈ，ｓ），３．９４−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．２３（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（２Ｈ，ｍ）
２−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３３（１２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１２（２Ｈ，ｍ），６．６４−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
参考例３１
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）エタノール（０．６５ｇ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（０．８７ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）（０．１５ｇ）およびふっ化セシウム（２．４０ｇ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）、エタノール（２．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物を、９０℃アルゴン雰囲気下にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１−２／１）にて精製し、表題化合物（０．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：２．３６（６Ｈ，ｓ），３．８５−３．９５（４Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例３２
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（０．２９ｇ）と炭酸カリウム（０．１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合液に、ベンジルブロミド（０．１３ｍＬ）を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３−１／２）にて精製し、表題化合物（０．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（４Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例３３
対応するアリールボロン酸誘導体と２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）エタノールを用い、参考例３１と同様にして以下の化合物を得た。
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９９（６Ｈ，ｓ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．９７（６Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０５（２Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
参考例３４
［４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ］酢酸エチル
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−オールを用い、参考例２５と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０１（６Ｈ，ｓ），３．９４−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
参考例３５
メタンスルホン酸２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル
２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール（０．５ｇ）とトリエチルアミン（０．２９ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（０．６３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３３（１２Ｈ，ｓ），２．２９（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｓ）
参考例３６
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール
メタンスルホン酸２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル（０．６３ｇ）、４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．２９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物を、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３４（１２Ｈ，ｓ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．９３−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｓ）
参考例３７
対応するフェノキシエタノールを用い、参考例３５および３６と同様にして以下の化合物を得た。
４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシプロピル｝フェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．９２−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝プロピル）フェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３３（１２Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５−７．６５（２Ｈ，ｍ）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（１２Ｈ，ｓ），２．８５−３．２５（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３３（１２Ｈ，ｓ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝プロピル）フェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（１２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１５（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．６０−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヨード−２，５−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］プロピル｝フェノール
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．６５−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例３８
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−オン
４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノールとクロロアセトンを用い、参考例２５と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２４（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｓ）
参考例３９
３−イソプロピル−３’，５’−ジメチル−４’−（２−オキソプロポキシ）ビフェニル−４−カルボン酸メチル
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−オンと２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルを用い、参考例３１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例４０
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．０ｇ）と炭酸カリウム（０．９４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合液に、ブロモ酢酸エチル（０．６０ｍＬ）を加え、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、表題化合物（１．３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（１２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
参考例４１
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル（１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ）を加え、室温下に４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物（１．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３４（１２Ｈ，ｓ），２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
参考例４２
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸エチル
４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸エチルを用い、参考例４０および４１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例４３
メタンスルホン酸２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エタノール（０．９２ｇ）とトリエチルアミン（０．７３ｍＬ）の塩化メチレン（１８ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３３ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（１．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３４（１２Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
参考例４４
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール
メタンスルホン酸２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル（１．２０ｇ）と４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（１．７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合液を、８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１および塩化メチレン／メタノール＝９／１）にて精製し、表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３３（１２Ｈ，ｓ），２．９０−３．２５（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【実施例１】４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１）
工程１
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（０．３８ｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（０．１０ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（０．４５ｇ）を得た。
工程２
４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（０．２０ｇ）、４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．０７４ｇ）およびジイソプロピルアミン（０．０７４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物を、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１５／１−１０／１）にて精製し、４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（０．１０８ｇ）を得た。
工程３
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（０．１０８ｇ）と１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）混合物を、室温水素雰囲気下に１．５時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物に塩化メチレンを加え、生じた沈殿物を濾取し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アセトニトリル／水＝１／１）にて精製し、白色非晶性固体の表題化合物（０．０２５ｇ）を得た。構造式および物性値を表１に示した。
【実施例２】（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（化合物２）
工程１
［４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ］酢酸エチル（０．５８ｇ）とトリエチルアミン（０．３６ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）混合液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、［４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ］酢酸エチルを得た。
工程２
［４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ］酢酸エチルと４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．７１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）にて精製し、（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸エチル（０．４７ｇ）を得た。
工程３
（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸エチル（０．１６ｇ）の水（１ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）混合液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．８１ｍＬ）を加え、室温下に終夜撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．８１ｍＬ）を加え、減圧下に有機溶媒を留去後、得られた残留物を濾取し、淡黄色非晶性固体の表題化合物（０．１２ｇ）を得た。構造式および物性値を表１に示した。
【実施例３】４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物３）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．０２ｇ）、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（０．０２０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．００２７ｇ）およびふっ化セシウム（０．０４１ｇ）の１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）、エタノール（０．２５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）混合液を、１００℃にて終夜撹拌した。放冷後、反応混合物をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で希釈し、テトラヒドロフランでコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製１ｇ，洗浄溶媒：テトラヒドロフラン，溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液）、続いて逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＯＤＳ，５μｍ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント，０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル＝９０／１０−６０／４０）にて精製し、白色非晶性固体の表題化合物（０．００４６ｇ）を得た。構造式および物性値を表１に示した。
【実施例４】４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物４）
４−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸を用い、実施例３と同様にして白色非晶性固体の表題化合物を得た。構造式および物性値を表１に示した。
【実施例５】  対応するアリールハライド誘導体またはアリールトリフラート誘導体と、対応するアリールボロン酸誘導体を用い、実施例３、および必要に応じ実施例２の工程３と同様にして、以下の化合物５〜１４４を得た。これらの構造式および物性値を表１に示した。
2004072016.tif 000021
2004072016.tif 000022
2004072016.tif 000023
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2004072016.tif 000041
【実施例６】（４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，３’，５’−トリメチルビフェニル−４−イルオキシ）酢酸（化合物１４５）
４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシプロピル｝フェノール（０．０３ｇ）、［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸（０．０４５ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．００４６ｇ）およびふっ化セシウム（０．０６９ｇ）の１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）、エタノール（０．２５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）混合液を、１００℃にて終夜撹拌した。放冷後、反応混合物をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で希釈し、テトラヒドロフランでコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製１ｇ，洗浄溶媒：テトラヒドロフラン，溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液）、続いて逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＯＤＳ，５μｍ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント，０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル＝９０／１０−６０／４０）にて精製し、白色非晶性固体の表題化合物（０．００８５ｇ）を得た。構造式および物性値を表２に示した。
【実施例７】  ４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシプロピル｝フェノールまたは４−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシプロピル｝フェノールと、対応するアリールボロン酸誘導体を用い、実施例６と同様にして以下の化合物１４６〜１５０を得た。これらの構造式および物性値を表２に示した。
【実施例８】４’−｛（２ＲＳ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］プロポキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１５１）
工程１
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．０８２ｇ）、３−イソプロピル−３’，５’−ジメチル−４’−（２−オキソプロポキシ）ビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．１７ｇ）および酢酸（０．０３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、室温撹拌下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ）を加え、５０℃にて４時間撹拌した。放冷後、反応混合物を飽和重曹水および酢酸エチルに分配し、有機層を分離後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９／１）、さらにアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、４’−｛（２ＲＳ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］プロポキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．０７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８５−０．９５（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．３５（９Ｈ，ｍ），２．３２（２．７Ｈ，ｓ），２．３６（３．３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．８５（３Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６９（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．７１（０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２
４’−｛（２ＲＳ）−２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］プロポキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを用い、実施例２の工程３と同様にして、灰白色非晶性固体の表題化合物を得た。構造式および物性値を表２に示した。
2004072016.tif 000042
【実施例９】４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１５２）
工程１
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸エチル（０．４１ｇ）とトリエチルアミン（０．３０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）を加え、同温度にて３０分間、室温下に３０分間、そして４５℃で１時間撹拌した。反応混合物にメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）とトリエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加え４５℃で１時間撹拌、メタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）とトリエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加え４５℃で１時間撹拌、さらにメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）とトリエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加え７０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸エチル（０．３２ｇ）を得た。
工程２
４’−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸エチル（０．３２ｇ）と４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）混合物に、ジイソプロピルアミン（０．４０ｍＬ）を室温下に加え、８０℃にて１４時間撹拌した。放冷後、反応混合物を塩化メチレンと水に分配し、得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１５／１）にて精製し、４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸エチル（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８５−３．１０（３Ｈ，ｍ），４．００−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
工程３
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸エチル（０．１５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍＬ）を加え、６０℃にて１６時間、１００℃加熱還流下に７．５時間撹拌した。更に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７ｍＬ）を加え、加熱還流下に１６時間撹拌した。放冷後、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．６０ｍＬ）を加え、析出物を濾取し、淡黄色非晶性固体の表題化合物（０．１３ｇ）を得た。構造式および物性値を表３に示した。
【実施例１０】２−エチル−４’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１５３）
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．０４ｇ）、４−ブロモ−３−エチル安息香酸（０．０４４ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０１１ｇ）およびふっ化セシウム（０．０８８ｇ）の１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）、エタノール（０．１２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合液を、封管中１４０℃にて５分間撹拌した。放冷後、反応混合物をテトラヒドロフランでコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（２ｇ，洗浄溶媒：テトラヒドロフラン，溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液）、続いて逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＯＤＳ，５μｍ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント，０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル＝９０／１０−６０／４０）にて精製し、白色非晶性固体の表題化合物（０．０１０ｇ）を得た。構造式および物性値を表３に示した。
【実施例１１】  ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシプロピル）フェノールと、対応するアリールハライド誘導体またはアリールトリフラート誘導体を用い、実施例１０と同様にして以下の化合物１５４〜１７８を得た。これらの構造式および物性値を表３に示した。
2004072016.tif 000043
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【実施例１２】４’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，５−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１７９）
４’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−２，５−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（化合物１７８）を用い、実施例９の工程３と同様にして、灰白色非晶性固体の表題化合物を得た。構造式および物性値を表３に示した。
【実施例１３】４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（化合物１８０）
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１）（０．０８９ｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）懸濁液に、氷冷撹拌下、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。得られた澄明な反応溶液を過剰量のエーテルにて希釈し、室温下に１時間撹拌した後、析出物を濾取し、灰白色非晶性固体の表題化合物（０．０８３ｇ）を得た。構造式および物性値を表４に示した。
【実施例１４】４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（化合物１８１）
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物４）を用い、実施例１３と同様にして、灰白色非晶性固体の表題化合物を得た。構造式および物性値を表４に示した。
【実施例１５】４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物１８２）
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１）（０．０９４ｇ）の１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４２ｇ）を加え、室温下に１時間撹拌した。得られた澄明な反応溶液を過剰量のエーテルにて希釈後、析出物を濾取し、白色非晶性固体の表題化合物（０．０５９ｇ）を得た。構造式および物性値を表４に示した。
【実施例１６】４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸臭化水素酸塩（化合物１８３）
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物１）（０．０７９ｇ）の１，４−ジオキサン（０．９１ｍＬ）懸濁液に、４７％臭化水素酸（０．０４２ｍＬ）を加え、室温下に１０分間撹拌した。得られた澄明な反応溶液を過剰量のエーテルにて希釈後、析出物を濾取し、微褐色非晶性固体の表題化合物（０．０３７ｇ）を得た。構造式および物性値を表４に示した。
【実施例１７】４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物１８４）
４’−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミノ］エトキシ｝−３−イソプロピル−３’，５’−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（化合物４）を用い、実施例１５と同様にして、白色非晶性固体の表題化合物を得た。構造式および物性値を表４に示した。
【実施例１８】  実施例１３〜１７と同様にして、以下の化合物１８５〜１９２を得た。これらの構造式および物性値を表４に示した。
2004072016.tif 000048
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試験例１
ヒトβ−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１．ヒトβ３−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）にて１ｘ１０−４Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社，１ｘ１０５ｃｅｌｌ／ｍＬ）を１００μＬずつ９６ウェルプレートに入れて約２４時間培養した。Ｄ−ＰＢＳ（−）４０μＬおよびＣＧＰ−２０１７１２Ａ（フナコシ、３ｘ１０−６ｍｏｌ／Ｌ  Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬを添加して２０分間反応させた。その後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ、１ｘ１０−２ｍｏｌ／Ｌ  Ｄ−ＰＢＳ（−）溶液）２０μＬと検体２０μＬを添加して３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。対照例としてイソプロテレノールを、比較例としてＷＯ９９／６５８７７実施例１７に記載の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノエトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を同様に試験した。結果を表５に示した。
２．ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
１）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現プラスミドベクターの作製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｊ０３０１９として登録されているＤＮＡ塩基情報を基に、ヒトβ１−アドレナリン受容体の全長を含む領域の両端を増幅した。増幅されたＤＮＡ断片をクローニング用ベクターに挿入後、大腸菌内で増幅した。クローニングされたプラスミドを蛋白質発現用ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）に組み込み、プラスミドＤＮＡを抽出精製し、以下の発現細胞の調製に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｍ１５１６９として登録されている塩基情報を基に、５’末端に制限酵素認識部位を付加したプライマーを設計し、ヒト膀胱由来ｃＤＮＡを鋳型としてＰＣＲを行いクローンを得た。そのクローンをｐＧＥＭ−Ｔｖｅｃｔｏｒに組込み、プラスミドとして大腸菌で増幅した後、精製を行い、挿入配列の全長とその前後に渡り３１０  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＡＢＩ社製）を用いてシークエンスを決定した。クローニングされたＤＮＡ断片はＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースに登録された塩基情報との相違は認められなかった。
２）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体発現細胞の調製
（１）ヒトβ１−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド３２０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
（２）ヒトβ２−アドレナリン受容体発現細胞の作成
１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地を加え懸濁したＣＨＯ細胞５ｘ１０４個あたり、前項で得られた発現用のプラスミド８０ｎｇをＬｉｐｏｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ２０００を用いてトランスフェクトした。この細胞を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５ｘ１０４個／１００μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養後、測定に用いた。
３）ヒトβ１−およびβ２−アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
試験化合物を５０％ジメチルスルホキシドにて１０−２Ｍとなるよう溶解し、さらにＤ−ＰＢＳ（−）にて２ｘ１０−４Ｍを最高用量とする１０倍希釈系列を作成し、これを活性測定の検体とした。前項のＣＨＯ細胞の培養液を除去し、Ｄ−ＰＢＳ（−）を用いて１ウェルあたり２００μＬで２回洗浄した後、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＳＩＧＭＡ）１ｍＭを５０μＬずつ加え、室温下に５分間静置後、検体を５０μＬずつ加え、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３０分間インキュベートした。細胞内に蓄積したｃＡＭＰ濃度はｃＡＭＰ−Ｓｃｒｅｅｎにて反応させ、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＬｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒＴＲ７１７にて検出した。陽性対照であるイソプロテレノールの最大反応を１００％とし、その５０％の反応を与える被験化合物の濃度をＥＣ５０値として算出した。またイソプロテレノールの最大反応に対する各被験化合物の最大反応の比を内活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。
対照例としてイソプロテレノールを、比較例としてＷＯ９９／６５８７７実施例１７に記載の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノエトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を同様に試験した。結果を表５に示した。
2004072016.tif 000051
このように本発明の化合物は、ヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を示した。また本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて軽微なβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか持たないことが示された。
試験例２
摘出組織におけるβアドレナリン受容体刺激測定試験
１）β３−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
雄性フェレット（体重１１００−１４００ｇ）の膀胱を摘出し、長さ約１０ｍｍ、幅約２ｍｍの膀胱平滑筋標本を作製し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し、１ｇの負荷をかけた。膀胱静止時張力は張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチグラム上に記録した。被験化合物は約５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に添加した。薬効評価は、被験化合物処置前の膀胱平滑筋の張力を１００％、フォルスコリン１０−５Ｍ処置後の最大弛緩時張力を０％とし、５０％弛緩させるときの被験化合物濃度をＥＣ５０値として評価した。
２）β１−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
ＳＤ系雄性ラット（体重２５０−４００ｇ）の心房を摘出し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。心収縮力は張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、瞬時心拍計を介してレクチグラム上に記録した。被験化合物は累積的にＭａｇｎｕｓ管内に添加した。薬効評価は、イソプロテレノール１０−８Ｍ添加時での毎分の心拍数増加を１００％として、毎分の心拍数を５０％増加させるときの被験化合物濃度をＥＣ５０値として評価した。
３）β２−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
ＳＤ系妊娠ラット（妊娠２１日目）の子宮を摘出し、胎盤付着部を避けて、縦走筋方向に幅約５ｍｍ、長さ約１５ｍｍの標本を作製し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。子宮自動運動は張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチグラム上に記録した。被験化合物は約５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に添加した。薬効評価は、被験化合物の添加前５分間の子宮収縮高の和を１００％として、各濃度での被験化合物添加後５分間の子宮収縮高の和と比較し、５０％抑制する被験化合物濃度をＥＣ５０値として評価した。
比較例としてＷＯ９９／６５８７７実施例１７に記載の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノエトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を同様に試験した。これらの結果を表６に示した。
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これらの試験の結果、本発明の化合物は、β３−アドレナリン受容体刺激作用に比べて弱いβ１−および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用しか持たないことが示された。
試験例３
ヒト小腸上皮組織での薬物透過性試験
１）培養培地の調製
１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）、１％ＭＥＭ−Ｎｏｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２００ｍＭ  Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）、１％Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ  １００００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ−１００００μｇ／ｍＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を含むＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を調製し、培養培地とした。
２）Ｃａｃｏ−２細胞の培養
Ｃａｃｏ−２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社）を、培養培地を用いてカルチャーフラスコにて継代培養した。
細胞がコンフルエントに達する前に培養培地を除去後、Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃａ，Ｍｇ  Ｆｒｅｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）にて洗浄し、０．２５％トリプシン／１ｍＭ  ＥＤＴＡ処理により細胞を剥がし、遠心により回収した。培養培地にて再懸濁し１．１８ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した。その細胞をｃｏｌｌａｇｅｎ−ｃｏａｔｅｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｆｉｌｔｅｒ（３μｍ  ｐｏｒｅｓ，０．３３ｃｍ２  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｅａ）を有するＴｒａｎｓｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｈａｍｂｅｒ（Ｃｏｓｔａｒ社）に播種し、５％ＣＯ２、加湿下３７℃インキュベーター内で培養した。２１〜２５日培養後、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＥＲＳ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）にて膜抵抗値を測定し、２５０Ω・ｃｍ２以上のものを薬物の透過性試験に用いた。
３）薬物透過性試験
ＴｒａｎｓｗｅｌｌのＩｎｓｉｄｅ側およびＯｕｔｓｉｄｅ側の培養培地を除去後、透過性試験用の緩衝液１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４あるいは１０ｍＭ  ＭＥＳ  ｐＨ６．０で置換し、Ｉｎｓｉｄｅ側（０．１ｍＬ）はｐＨ６．０、Ｏｕｔｓｉｄｅ側（０．５ｍＬ）はｐＨ７．４に保持した。Ｉｎｓｉｄｅ側を薬液を含む緩衝液（ｐＨ６．０）に置換した。３７℃でインキュベーションしＯｕｔｓｉｄｅ側に透過された薬物を定量するために１時間後、Ｏｕｔｓｉｄｅ側の緩衝液を１００μＬ採取した。
膜透過係数を下式により算出した。すなわち、採取されたＯｕｔｓｉｄｅ側の緩衝液中薬物量を時間により除して、単位時間（秒）あたりの透過薬物量を添加薬物濃度および膜表面積で除して算出した。
2004072016.tif 000053
Ｐａｐｐ：膜透過係数（ｘ１０−６ｃｍ／ｓｅｃ）
ｄＱ／ｄｔ：単位時間あたりの薬物透過量
Ｃｏ：添加薬物濃度（１００μＭ）
Ａ：膜表面積（０．３３ｃｍ２）
薬物定量を下記条件のＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて行った。
１）ＬＣ条件
装置：Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９０（Ｗａｔｅｒｓ社）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（３μｍ，４．６×５０ｍｍ，ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社）
移動相：０．１％酢酸／アセトニトリル／混液（６０／４０％）
流速：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
２）ＭＳ／ＭＳ条件
装置：ＡＰＩ−３６５（ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ社）
イオン化法：エレクトロスプレー法（ＥＳＩ）
検出：各化合物の分子量＋１の質量，［Ｍ＋Ｈ］＋，を検出し、窒素ガスを用いてフラグメンテーションを起こさせたイオンを用いて分析。
結果を表７に示した。
2004072016.tif 000054
陽性対象として用いたアテノロールは、ヒト消化管吸収率が約５０％と標準的な化合物である。本発明の化合物はアテノロールに比べて良好な透過係数を示したことから、ヒトにおいて十分な経口吸収性を有すると期待される。
試験例４
ｄｄＹマウス脂肪細胞脂肪分解試験
ｄｄＹマウス（体重３５ｇ）の副睾丸周囲脂肪組織を摘出し、３７℃に加温した培養液（３％ＢＳＡ，１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む重曹不含Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液，ｐＨ７．４）中でコラゲナーゼ（ｔｙｐｅＩ，１ｍｇ／ｍｌ）により、単一細胞に分離した。細胞を培養液で洗浄後、５０，０００個／穴となるように９６穴培養プレートに蒔き各種濃度の被験化合物存在下に３７℃で培養した。２時間後、培養液中の遊離脂肪酸濃度を測定し脂肪分解の指標とした。遊離脂肪酸濃度はＮＥＦＡ  Ｃ−テストワコー（和光純薬）を用いて行った。薬効評価は、イソプロテレノール１０−６Ｍ添加条件下での遊離脂肪酸濃度を１００％として、その５０％に対応する遊離脂肪酸濃度の測定される被験化合物濃度をＥＣ５０値として評価した。
比較例としてＷＯ９９／６５８７７実施例１７に記載の（Ｒ）−３’−［［２−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノエトキシ］−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を同様に試験した。これらの結果を表８に示した。
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これらの試験の結果、本発明の化合物は、良好な脂肪分解作用を有することが示された。
試験例５
循環血液中遊離脂肪酸濃度測定試験ならびに発熱試験
本発明化合物をｄｄＹマウス（ＳＬＣ）に、１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまでの適宜な用量を経口投与した。一定時間経過後に採血し、ＮＥＦＡ  Ｃ−テストワコー（和光純薬）を用いて血中遊離脂肪酸濃度を測定し、デジタル温度計を用いて直腸温を測定した。
その結果、血中遊離脂肪酸濃度の有意な上昇ならびに有意な体温上昇が観測された。さらに、血中遊離脂肪酸濃度の有意な上昇が観測されない低い投与量においても、有意かつ十分な体温上昇が観測された。
試験例６
血糖、血漿インスリン、血漿中性脂肪、遊離脂肪酸および耐糖能に対する影響
本発明化合物の血糖、血漿インスリン、血漿中性脂肪、遊離脂肪酸および耐糖能に対する影響は、以下のようにして評価することができる。すなわち、本発明化合物をＫＫ−Ａｙ／Ｔａ  Ｊｃｌマウス（日本クレア）に、１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの適宜な用量を、数週間もしくは数ヶ月、１日１回もしくは２回の強制経口投与もしくは混餌にて経口投与する。投与期間を通して、体重と摂餌量を測定する。投与期間終了の前日に採血を行い、生化学パラメータを測定する。生化学パラメータとは血糖値、血漿インスリン値、血漿中性脂肪、および遊離脂肪酸である。また投与期間終了日の翌日に経口ブドウ糖負荷試験を行い、血糖値と血漿インスリン値の経時変化を測定し、耐糖能試験を実施する。
試験例７
循環器に対する影響
本発明化合物のβ１−およびβ２−アドレナリン受容体刺激作用の有無を、それぞれ心拍数および血圧の変動を指標として調べた。
ウレタン麻酔下のＳＤラット（ＳＬＣ）の頚動脈に、ヘパリン添加生理食塩水を満たしたポリエチレンカテーテルを挿入した。カテーテルの他端は圧トランスデューサーに接続し、アンプを介して血圧を測定した。またアンプに接続した計数計により心拍数を測定した。
本発明化合物を適切な溶媒に溶解し、最低用量１０μｇ／ｋｇから最大用量１ｍｇ／ｋｇまでＳＤラットに静脈内投与した。各々の用量について被験薬投与後一定時間経過後の血圧と心拍数を測定し、投与前の数値と比較した。いずれも極めて軽微な変化であった。
また本発明化合物を適切な溶媒に溶解し、最低用量１ｎｇ／ｋｇから最大用量１０ｍｇ／ｋｇまでペントバルビタール麻酔下のカニクイサルに静脈内投与した。各々の用量について被験薬投与後一定時間経過後の血圧と心拍数を測定し、投与前の数値と比較した。各用量において、血圧ならびに心拍数の変化はラット同様に極めて軽微であった。
これらの試験の結果、本発明化合物の循環器への影響は極めてわずかであり、β１−およびβ２−アドレナリン受容体刺激作用に由来する副作用発現の可能性の低いことが示唆された。
試験例８
急性毒性試験
本発明化合物を適切な溶媒に溶解し、４００ｍｇ／ｋｇをＳＤラット（ＳＬＣ）に静脈内投与した。全例に死亡例は観測されず、本発明化合物の毒性の低さが示唆された。
【産業上の利用可能性】  本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物はヒトβ３−アドレナリン受容体に対して強力な刺激作用を有するので、肥満症、糖尿病、高脂血症、うつ病、排尿障害、胆石および胆道運動亢進に由来する疾患、または消化管機能亢進に由来する疾患の治療または予防剤として好適である。
【国際調査報告】
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