(57)【要約】本発明は、高いＨＣＶの複製阻害活性を有するため、ウイルス感染症、特にＨＣＶの感染による肝臓疾患の予防及び治療に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とし、式（Ｉ）：2005005372.tif 000179〔式中、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−など；Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−など；Ｄは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ′など；Ｅは、水素原子など；Ｇは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｊなど；結合Ｑは、単結合または二重結合；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子などを示す〕で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩に関する。
2005005372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2005005372.tif 000169
〔式中、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−を表わし、ここでｎは、０〜１０の整数を表し；
Ｂは、−ＣＨ２−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、または−Ｃ（＝ＮＯＲ）−を表し、ここでＲは、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ′を表し、ここでｍは、０〜１０の整数を表し、Ｒ′は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−ＯＸ基（ここで、Ｘは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す）、またはハロゲン原子を表し；
Ｅは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し；
Ｇは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｊを表し、ここでｐは、０〜４の整数を表し、Ｊは、水素、ＯＨ基、ＳＨ基、メチルチオ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
結合Ｑは、単結合または二重結合を表し；そして
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＬ、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し、ここでＬは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩の製造方法であって、出発化合物として式：
2005005372.tif 000170
〔式中、Ａ、Ｄおよび結合Ｑは、上記に記載したとおりであり、ＸおよびＹは、同一または異なって、直鎖または分岐鎖状のアルキル基、またはカルボキシル基の保護基を示す〕で示される化合物を、式：
2005005372.tif 000171
〔式中、Ｅ、およびＧは、上記に記載したとおりであり、Ｚは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、またはカルボキシル基の保護基を示す〕で示されるα−アミノ酸エステルと、塩基およびカップリング剤の存在下で反応させることにより、式：
2005005372.tif 000172
〔式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、結合Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記に記載したとおりである〕で示される化合物を得、この化合物を必要に応じて加水分解、還元、アミノ化もしくはアミド化、ヒドロキシイミノ化、および／またはエステル変換に付すことにより、目的とする式（Ｉ）の化合物を得る方法。
【請求項２】
式：
2005005372.tif 000173
〔式中、Ｄおよびｎは、請求項１に記載のとおりであり、Ｍ１およびＭ２は、同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表し、ＰおよびＰ′は、同一または異なってヒドロキシ保護基を表す〕で示される化合物の製造方法であって、式：
2005005372.tif 000174
〔式中、ＰおよびＰ′は、上記に記載のとおりである〕で示される化合物を、式：
2005005372.tif 000175
〔式中、Ｄ、ｎ、Ｍ１およびＭ２は、上記に記載のとおりである〕で示される化合物と、反応させることによる方法。
【請求項３】
式（Ｉ）：
2005005372.tif 000176
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、結合Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１に記載のとおりである〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【請求項４】
ｎが６であり、Ｄが、ｎ−ヘプチル基であり、かつｐが１である場合に、Ｊが、フェニル基（フェニル基は、ｐ−位が基：−ＯＷで置換されており、ここでＷは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を表す）、または３−インドリル基以外の基である、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【請求項５】
ｎが６であり、Ｄが、ｎ−ヘプチル基であり、かつｐが１である場合に、Ｊが、フェニル基（フェニル基は、ｐ−位が基：−ＯＷで置換されており、ここでＷは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表す）、または３−インドリル基以外の基である、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
【請求項６】
式：
2005005372.tif 000177
〔式中、ＰおよびＰ′は、同一または異なって、ヒドロキシ保護基を表す〕で示される化合物。
【請求項７】
式：
2005005372.tif 000178
〔式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、およびＹは、請求項１に記載したとおりである〕で示される化合物。
【請求項８】
請求項３〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ウイルス感染症を予防または治療するための、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ウイルス感染症が、ＨＣＶによる感染症である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＨＣＶによる感染症が、Ｃ型肝炎、肝硬変、肝繊維化、または肝癌である、請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、高いＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製阻害活性を有するため、ウイルス感染症、特にＨＣＶの感染による肝臓疾患の予防及び治療に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】  ＨＣＶの感染者は世界で１〜２億人、日本国内では２００万人以上と推測されている。これらの患者の約５０％が慢性肝炎に移行しそのうち約２０％が感染後３０年以上たって肝硬変、肝癌となる。肝癌の約９０％の原因がＣ型肝炎といわれている。日本国内では、毎年２万人以上の患者がＨＣＶ感染に伴う肝癌により死亡している。【０００３】  ＨＣＶは１９８９年に輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎の主要な原因ウイルスとして発見された。ＨＣＶはエンベロープを有するＲＮＡウイルスであり、そのゲノムは１本鎖（＋）ＲＮＡからなり、フラビウイルス科のヘパチウイルス（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属に分類される。【０００４】  ＨＣＶは、いまだ明らかでない原因により宿主の免疫機構を回避するため、免疫機構の発達した大人に感染した場合でも持続感染が成立することが多く、慢性肝炎、肝硬変、肝癌へと進行し、手術により摘出しても、非癌部で引き続き起こる炎症のため肝癌が再発する患者が多いことも知られている。【０００５】  よって、Ｃ型肝炎の有効な治療法の確立が望まれており、その中でも、抗炎症剤により炎症を抑える対症療法とは別に、患部である肝臓においてＨＣＶを減らすあるいは根絶させる薬剤の開発が強く望まれている。【０００６】  現在、ＨＣＶ排除の唯一の有効な治療法としてインターフェロン治療が知られている。しかしインターフェロンが有効な患者は、全患者の１／３程度である。特にＨＣＶゲノタイプ１ｂに対するインターフェロンの奏効率は非常に低い。従って、インターフェロンに代わる、もしくはそれと併用し得る抗ＨＣＶ薬の開発が強く望まれている。【０００７】  近年、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ：１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）がインターフェロンとの併用によるＣ型肝炎治療薬として市販されているが、有効率は依然低く、更なる新規なＣ型肝炎治療薬が望まれている。また、インターフェロンアゴニスト、インターロイキン−１２アゴニストなど、患者の免疫力を増強させることによってウイルスを排除する手段も試みられているが、いまだ有効とされる薬剤は見出されていない。【０００８】  ＨＣＶ遺伝子がクローニングされて以来、ウイルス遺伝子の機構と機能、各ウイルスのタンパク質の機能などについての分子生物学的解析は急速に進展したが、ホスト細胞内でのウイルスの複製、持続感染、病原性などのメカニズムは十分に解明されておらず、現在の所、信頼できる培養細胞を用いたＨＣＶ感染実験系は構築されていない。従って従来、抗ＨＣＶ薬の評価をするにあたり他の近縁ウイルスを用いた代替ウイルスアッセイ法を用いなければならなかった。【０００９】  しかし近年、ＨＣＶの非構造領域部分を用いてインビトロでのＨＣＶ複製を観測することが可能になったことにより、レプリコンアッセイ法によって抗ＨＣＶ薬を容易に評価することができるようになった（非特許文献１）。この系でのＨＣＶ  ＲＮＡ複製のメカニズムは、肝細胞に感染した全長ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムの複製と同一であると考えられている。従って、この系は、ＨＣＶの複製を阻害する化合物の同定に有用な細胞に基づくアッセイ系ということができる。【００１０】  本願発明者らは、国際公開公報ＷＯ９８／５６７５５号（特許文献１）に開示されており、オーレオバシディウム（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ）属などの微生物に由来する一連の化合物が、上記レプリコンアッセイ法で高いＨＣＶの複製阻害活性を有することを見出した（特願２００３−３４０５６）。これら阻害剤はＨＣＶの治療薬となる可能性が高いと考えられる。しかしこれらの一連の化合物は、微生物に由来するため、その合成が困難であること、あるいはその天然の化合物からは限られた周辺の誘導体しか合成することができないという問題があった。
【特許文献１】  国際公開第９８／５６７５５号パンフレット
【非特許文献１】  ブイ・ローマンなど著、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、第２８５巻、第１１０−１１３頁
【発明の開示】
【００１１】  本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、本発明の化合物が、非常に強い抗ＨＣＶレプリコン活性さらにはＨＣＶの増幅抑制効果を有し、且つ、インビトロの細胞毒性については軽微であること、そして、抗ＨＣＶ予防／治療剤として極めて有用であることを見出し、更にこれらの化合物を容易に合成することができる製法を発見し、本発明を完成するに至った。
【００１２】  本発明は、高いＨＣＶの複製阻害活性を有するため、ウイルス感染症、特にＨＣＶの感染による肝臓疾患の予防及び治療に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
【００１３】  本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
2005005372.tif 000003
【００１５】〔式中、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−を表わし、ここでｎは、０〜１０の整数を表し；
Ｂは、−ＣＨ２−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、または−Ｃ（＝ＮＯＲ）−を表し、ここでＲは、水素原子、炭素数１〜８の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ′を表し、ここでｍは、０〜１０の整数を表し、Ｒ′は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−ＯＸ基（ここで、Ｘは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す）、またはハロゲン原子を表し；
Ｅは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し；
Ｇは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｊを表し、ここでｐは、０〜４の整数を表し、Ｊは、水素、ＯＨ基、ＳＨ基、メチルチオ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
結合Ｑは、単結合または二重結合を表し；そして
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＬ、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表し、ここでＬは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩の製造方法であって、出発化合物として式：
【００１６】
2005005372.tif 000004
【００１７】〔式中、Ａ、Ｄおよび結合Ｑは、上記に記載したとおりであり、ＸおよびＹは、同一または異なって、直鎖または分岐鎖状のアルキル基、またはカルボキシル基の保護基を示す〕で示される化合物を、式：
【００１８】
2005005372.tif 000005
【００１９】〔式中、Ｅ、およびＧは、上記に記載したとおりであり、Ｚは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、またはカルボキシル基の保護基を示す〕で示されるα−アミノ酸エステルと、塩基およびカップリング剤の存在下で反応させることにより、式：
【００２０】
2005005372.tif 000006
【００２１】〔式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、結合Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記に記載したとおりである〕で示される化合物を得、この化合物を必要に応じて加水分解、還元、アミノ化もしくはアミド化、ヒドロキシイミノ化、および／またはエステル変換に付すことにより、目的とする式（Ｉ）の化合物を得る方法に関する。
【００２２】  さらに本発明は、式：
【００２３】
2005005372.tif 000007
【００２４】〔式中、Ｄおよびｎは、上記式（Ｉ）に記載のとおりであり、Ｍ１およびＭ２は、同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表し、ＰおよびＰ′は、同一または異なってヒドロキシ保護基を表す〕で示される化合物の製造方法であって、式：
【００２５】
2005005372.tif 000008
【００２６】〔式中、ＰおよびＰ′は、上記に記載のとおりである〕で示される化合物を、式：
【００２７】
2005005372.tif 000009
【００２８】〔式中、Ｄ、ｎ、Ｍ１およびＭ２は、上記に記載のとおりである〕で示される化合物と、反応させることによる方法に関する。
【００２９】  さらに本発明は、式（Ｉ）：
【００３０】
2005005372.tif 000010
【００３１】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、結合Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記式（Ｉ）に記載のとおりである〕
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩に関する。
【００３２】  さらに本発明は、ｎが６であり、Ｄが、ｎ−ヘプチル基であり、かつｐが１である場合に、Ｊが、フェニル基（フェニル基は、ｐ−位が基：−ＯＷで置換されており、ここでＷは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を表す）、または３−インドリル基以外の基である、上記の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩に関する。
【００３３】  さらに本発明は、ｎが６であり、Ｄが、ｎ−ヘプチル基であり、かつｐが１である場合に、Ｊが、フェニル基（フェニル基は、ｐ−位が基：−ＯＷで置換されており、ここでＷは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表す）、または３−インドリル基以外の基である、上記の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩に関する。
【００３４】  さらに本発明は、式：
【００３５】
2005005372.tif 000011
【００３６】〔式中、ＰおよびＰ′は、同一または異なって、ヒドロキシ保護基を表す〕で示される化合物に関する。
【００３７】  さらに本発明は、式：
【００３８】
2005005372.tif 000012
【００３９】〔式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、およびＹは、前述した通りである〕で示される化合物に関する。
【００４０】  さらに本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩を含む、医薬組成物に関する。
【００４１】  さらに本発明は、ウイルス感染症を予防または治療するための、上記医薬組成物に関する。
【００４２】  さらに本発明は、ウイルス感染症が、ＨＣＶによる感染症である、上記医薬組成物に関する。
【００４３】  さらに本発明は、ＨＣＶによる感染症が、Ｃ型肝炎、肝硬変、肝繊維化、または肝癌である、前記医薬組成物に関する。
【００４４】  本発明の化合物は、非常に強い抗ＨＣＶ活性及びＨＣＶの増幅抑制効果を有し、かつ、インビトロ細胞毒性については軽妙であることから、本発明の化合物を含む医薬組成物は抗ＨＣＶ予防／治療剤として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】  本明細書においては、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基とは、特に本明細書中で定義している場合を除き、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基などが挙げられる。またシクロアルキル基とは、炭素数３〜８の環状炭化水素基を意味する。たとえば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。シクロアルケニル基とは、少なくとも１の二重結合を含む、炭素数３〜８の環状炭化水素基を意味する。たとえば、シクロヘキセニル基などが挙げられる。また、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基は、炭素数２〜８の直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基であって、少なくとも１の二重結合を含むものを意味する。例えば、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、２−ブテニル基、２−エテニル−２−ブテニル基などが挙げられる。直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基とは、炭素数２〜８の直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基であって、少なくとも１の三重結合を含むものを意味する。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、２−デシニル基、６，６−ジメチル−ヘプタ−２，４−ジイン−１−イル基などが挙げられる。【００４６】  また、本明細書において記載される複素環式基とは、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個（好ましくは１または２個）を環員として含む４〜６員の単環または７〜１０員の二環の環式基（好ましくは単環基）であって、少なくとも１の二重結合を有していてもよい基を意味し、具体的にはピラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、１，３−ジオキサン、ピペラジン、ピペリジン、チオモルホリンなどから誘導される基が挙げられる。【００４７】  本明細書において記載されるアリール基は、芳香族性を有する単環または多環の炭化水素基を意味する。具体的には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フルオレンなどから誘導される基を挙げることができる。【００４８】  本明細書において記載されるヘテロアリール基は、芳香族性を有し、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個（好ましくは１または２個）を環員として含む４〜６員の単環または７〜１０員の二環の環状基（好ましくは単環基）を意味する。具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、ピリミジン、インドール、キノリン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラゾールなどから誘導される基を挙げることができる。【００４９】  本明細書において記載されるアラルキル基は、上記のアリール基で置換されている上記の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体的にはベンジル基、フェネチル基などを挙げ��ことができる。【００５０】  本明細書において記載されるヘテロアリールアルキル基は、上記のヘテロアリール基で置換されている上記の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する。【００５１】  本明細書において記載されるアシル基は、カルボニル基を介して結合している、上記の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または複素環式基を意味する。【００５２】  本明細書において記載される「置換されていてもよい」は、特に本明細書中で定義されている場合を除き、このように付記されている基が、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニルオキシ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、アミノ基（直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、アシル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルスルホニル基、カルバモイル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルチオ基、カルボキシル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルカルボニル基、ホルミル基、アミノスルホニル基などの基で置換されていてもよいことを意味する。これらの置換基に含まれるアリールおよびヘテロアリール部分は、更にハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニルオキシ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基、アシル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、カルバモイル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルチオ基、カルボキシル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルカルボニル基、ホルミル基、アミノスルホニル基などによってモノ、ジもしくはトリ置換されていてもよい。【００５３】  本明細書において記載される保護基は、反応性を有する官能基を、目的としない化学反応から保護するための基であって、反応終了後は容易に除去することができる基を意味する。保護基は、保護する官能基の種類により異なり、例えば水酸基を保護する場合には、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などの基を好ましく用いることができる。また、カルボキシル基を保護する場合には、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｅ  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年発行）または有機合成実験法ハンドブック（丸善株式会社、１９９０年発行）に記載されている各種保護基を用いることができる。このようなカルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、フェニル基、ベンジル基、各種置換シリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリルなど）を用いることができる。【００５４】  本明細書において記載されるプロドラッグとは、医薬品として処方された後に、生理的条件下あるいは加溶媒分解によって、式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容されうるそれらの塩に変換されうる化学的修飾が施された、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）の化合物に変換されて存在するものである。当該プロドラッグとしては、例えば、本化合物のカルボン酸部分のＣ１−６アルキルエステル化、Ｃ１−６アルケニルエステル化、Ｃ６−１０アリールエステル化、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルエステル化（下式）、Ｃ１−６アルコキシエステル化（下式）などを施した化合物が含まれる。【００５５】
2005005372.tif 000013
【００５６】  また、本明細書において記載される治療という語は、本発明の医薬組成物を被験者に投与することによって、ＨＣＶを消滅あるいは軽減させること、さらなるＨＣＶの広がりを抑制すること、ＨＣＶの感染による症状を軽減することを意味する。ＨＣＶの感染による症状としては、Ｃ型肝炎、肝硬変、肝繊維化、肝癌などが挙げられる。【００５７】  本発明の化合物について以下に詳細に記載する。【００５８】  本発明の化合物は、上記式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩であるが、好ましくは上記式（Ｉ）の化合物であって、ｎが６であり、Ｄが、ｎ−ヘプチル基であり、かつｐが１である場合に、Ｊが、フェニル基（フェニル基は、ｐ−位が基：−ＯＷで置換されており、ここでＷは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表す）、または３−インドリル基以外の基である化合物である。【００５９】  本発明の式（Ｉ）の化合物において、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ここでｎは、０〜１０の整数であるが、ｎは、好ましくは２〜８の整数、より好ましくは４〜８の整数である。【００６０】  また式（Ｉ）の化合物において、Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−、または−Ｃ（＝ＮＯＲ）−を表すが、好ましくは−（Ｃ＝Ｏ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−である。【００６１】  また式（Ｉ）の化合物において、Ｄは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ′を表し、ここでｍは、０〜１０の整数を表すが、好ましくはｍは、３〜８の整数である。また、Ｒ′は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−ＯＸ基（ここで、Ｘは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基またはカルボキシル基の保護基を表す）、またはハロゲン原子を表すが、Ｒ′は、好ましくは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基（特に好ましくはフェニル基）である。【００６２】  特にＤとして好ましくは、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ペンテニル、２−メチル−ヘキシルである。【００６３】  また式（Ｉ）の化合物において、Ｅは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表すが、好ましくは水素原子である。【００６４】  また式（Ｉ）の化合物において、Ｇは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｊを表し、ここでｐは、０〜４の整数を表すが、ｐは、好ましくは０〜２の整数、特に好ましくは１である。またＪは、水素、ＯＨ基、ＳＨ基、メチルチオ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表すが、好ましくは置換されていてもよいアリール基であり、さらに好ましくはフェニル基（特にｐ位が置換されたフェニル基が好ましい。）である。またこの置換されていてもよいアリール基は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、アラルキル、複素環式基、複素環オキシ基（これらのアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、アラルキル、複素環式基、複素環オキシ基のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分はさらに、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニルオキシ、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、アシル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルスルホニル、カルバモイル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルチオ、カルボキシル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルカルボニル、ホルミル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルなどから選択される基によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい）、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基（直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基、ヘテロアラルキルアミノ基、もしくは複素環式基で置換されていてもよい）、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニルオキシ、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニルオキシ（ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）、シクロアルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、アミノアルキル（アラルキルオキシカルボニル基で置換されていてもよい）、グアニジノ、アリールアミノ、アジド、アシル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルスルホニル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルスルホニルアミノ、カルバモイル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルチオ、カルボキシル、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルカルボニルアミノ、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルカルボニル、ホルミルなどから選択される基によりモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。【００６５】  Ｇとしては、置換されていてもよいアラルキル基、なかでも置換されていてもよいベンジル基が好ましく、特にｐ位が置換されたベンジル基が好ましい。【００６６】  また式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、水酸基、アミノ基（炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＯＬ、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表す。【００６７】  Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３としては、特に水酸基が好ましい。【００６８】  本発明の好���しい式（Ｉ）の化合物としては、以下の化合物を挙げることができる。【００６９】
2005005372.tif 000014
2005005372.tif 000015
2005005372.tif 000016
2005005372.tif 000017
2005005372.tif 000018
2005005372.tif 000019
【００７０】  上記の式（Ｉ）の化合物のうち、特に（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、（３１）、（３３）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、（４５）、（４８）、（４９）、（５０）、（５１）、（５２）、および（６２）の化合物を好ましく挙げることができる。【００７１】  また、本発明は、式（Ｉ）：【００７２】
2005005372.tif 000020
【００７３】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に記載したとおりである〕で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩の製造方法であって、出発化合物として式：【００７４】
2005005372.tif 000021
【００７５】〔式中、ＡおよびＤは、上記に記載したとおりであり、ＸおよびＹは、同一または異なって、直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示す〕で示される化合物を、式：【００７６】
2005005372.tif 000022
【００７７】〔式中、Ｅ、およびＧは、上記に記載したとおりであり、Ｚは、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、またはカルボキシル基の保護基を示す〕で示されるα−アミノ酸エステルと、塩基およびカップリング剤の存在下で反応させることにより、式：【００７８】
2005005372.tif 000023
【００７９】〔式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記に記載したとおりである〕で示される化合物を得、この化合物を必要に応じて加水分解、還元、アミノ化もしくはアミド化、ヒドロキシイミノ化、および／またはエステル変換に付すことにより、目的とする式（Ｉ）の化合物を得る方法に関する。【００８０】  本発明の式（Ｉ）の化合物を合成する方法の一例を、以下の反応スキームにより説明する。【００８１】一般製法−１【００８２】
2005005372.tif 000024
【００８３】  上記式中、各記号は、上記式（Ｉ）に記載したとおりであり、また、Ｐ、Ｐ′、およびＰ″は、ヒドロキシ保護基を示す。出発化合物である化合物１は、文献記載の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，４５，５５２２，Ｂ．Ｅ．Ｍａｒｒｏｎ，ｅｔ  ａｌ）に従って合成することができる。【００８４】工程１−１
化合物１を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で、室温あるいは冷却下、好ましくは氷温下で反応させた後、続いて冷却下、好ましくは−７８℃でヨウ素で処理することにより化合物２を得ることができる。【００８５】工程１−２
化合物２を、ジエチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチルなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、希塩酸などの酸の存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは氷温下でジヒドロピランと反応させることにより化合物３を得ることができる。【００８６】工程１−３
化合物３を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムなどの強塩基と室温あるいは冷却下、好ましくは−７８℃で反応させ、さらにホルムアルデヒドを加え冷却下、好ましくは氷温下で反応させることにより化合物４を得ることができる。【００８７】工程１−４
化合物４を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、イミダゾール、トリメチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは氷温下でｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランと反応させることにより化合物５を得ることができる。【００８８】工程１−５
化合物５を、エタノール、メタノール、プロパノールなどの各種アルコール類溶媒中、触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、希塩酸などの酸の存在下、室温あるいは加熱下、好ましくは還流加熱下で反応させることにより化合物６を得ることができる。【００８９】工程１−６
化合物６を、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、チタンテトライソプロポキシド、チタンテトラブチロキシドなどのルイス酸及びＬ−（＋）−酒石酸ジエチル，Ｌ−（＋）−酒石酸ジプロピルあるいはＤ−（−）−酒石酸ジエチル、Ｄ−（−）−酒石酸ジプロピルの存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは冷却下でｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシドなどの過酸化物と反応させることにより化合物７を得ることができる。【００９０】工程１−７
以下に記載する一般製法−２で合成された、所望の鎖Ａ（−（ＣＨ２）ｎ−）および基Ｄを有する、式：【００９１】
2005005372.tif 000025
【００９２】で示される化合物の三重結合をハイドロメタレーション（例えばハイドロジルコネーションやハイドロボレーション）した後、トランスメタレーション（例えばグリニアール試薬やジアルキル亜鉛などを使用して）して得られるビニルメタル誘導体と化合物７を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で室温あるいは冷却下、好ましくは−７８℃で反応させることにより化合物８を得ることができる。【００９３】工程１−８
化合物８を、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、触媒量のピリジニウムパラトルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸の存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは室温下で、２，２−ジメトキシプロパンまたはアセトンなどと反応させることにより化合物９を得ることができる。【００９４】工程１−９
化合物９を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、酢酸、希塩酸などの存在下、室温あるいは冷却下で反応させることにより化合物１０を得ることができる。【００９５】工程１−１０
化合物１０を、過酸化マンガン、硝酸、ジョーンズ酸化などの酸化反応により対応するジカルボン酸を得ることができる。或いは化合物１０を過マンガン酸カリ、スワン酸化、コリンズ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化などの酸化反応により対応するジアルデヒドを得ることができる。好ましくは、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中、塩化オキザリルとジメチルスルホキサイドの存在下、冷却下、好ましくは−７８℃で化合物１０を反応させた後、トリエチルアミンなどの塩基で処理することによりジアルデヒドを得ることができる。得られる生成物を、続いて過マンガン酸カリ、亜塩素酸ナトリウム、クロム酸などの酸化剤によりジカルボン酸とすることができる。好ましくは２−メチル−２−プロパノール、２−メチル−２−ブテン中、室温或いは冷却下、好ましくは冷却下、亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムの水溶液と反応させることによりジカルボン酸を得ることができる。得られる生成物を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジｔｅｒｔ−ブチルアセタール中、或いは２，２，２−トリクロロアセトイミダートｔｅｒｔ−ブチルと室温或いは加熱下で反応させることにより化合物１１を得ることができる。【００９６】工程１−１１
化合物１１を、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、水共存下でピリジニウムパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの酸の存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは室温下で反応させることにより化合物１２を得ることができる。【００９７】工程１−１２
化合物１２を、過酸化マンガン、硝酸、ジョーンズ酸化などの酸化反応により対応するジカルボン酸とすることができる。好ましくは化合物１２を、アセトン中、室温或いは冷却下、好ましくは冷却下でジョーンズ試薬と反応させることにより化合物１３を得ることができる。【００９８】工程１−１３
化合物１３とα−アミノ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などのカップリング試薬と作用させることにより、室温あるいは冷却下、好ましくは室温下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の一態様である化合物１４−Ａを得ることができる。【００９９】工程１−１４
化合物１４−Ａを、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、水などの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、アニソールの存在下或いは無存在下、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、希塩酸などの酸の存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは室温下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の一態様である化合物１４−Ｂを得ることができる。【０１００】  本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、上記の化合物１４−Ａおよび１４−Ｂ以外の化合物を得るには、化合物１４−Ａまたは１４−Ｂから出発して、必要に応じて加水分解、還元、アミノ化もしくはアミド化、ヒドロキシイミノ化、および／またはエステル変換に付すことにより、目的とする式（Ｉ）の化合物を得ることができる。また結合Ｑが単結合である式（Ｉ）の化合物は、化合物１４−Ａまたは１４−Ｂを、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金などの触媒の存在下、室温または加熱条件下で水素化することによっても得ることができる。【０１０１】  本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を合成するために有用な中間体化合物である、式：【０１０２】
2005005372.tif 000026
【０１０３】〔式中、Ｄおよびｎは、上記に記載のとおりであり、Ｍ１およびＭ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表し、ＰおよびＰ′は、同一または異なってヒドロキシ保護基を表す〕で示される化合物の製造方法であって、式：【０１０４】
2005005372.tif 000027
【０１０５】〔式中、ＰおよびＰ′は、上記に記載のとおりである〕で示される化合物を、式：【０１０６】
2005005372.tif 000028
【０１０７】〔式中、Ｄ、ｎ、Ｍ１およびＭ２は、上記に記載のとおりである〕で示される化合物と、反応させることによる方法にも関する。この方法は、上記一般製法−１の工程１−７の方法である。【０１０８】  上記の式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体化合物の１つである化合物：【０１０９】
2005005372.tif 000029
【０１１０】の製造方法を、以下の反応スキームにより説明する。【０１１１】一般製法−２【０１１２】
2005005372.tif 000030
【０１１３】工程２−１
末端に三重結合を有し、所望の鎖Ａ（−（ＣＨ２）ｎ−）を有する化合物ａとＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチルなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などのカップリング試薬を室温下で作用させることにより、化合物ｂを得ることができる。【０１１４】工程２−２
上記工程で得られた化合物ｂを、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサンなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、室温あるいは冷却下、好ましくは冷却下で、所望の基Ｄを有するグリニャール試薬或いはアルキルリチウム試薬と反応させることにより、基Ｄが導入された化合物ｃを得ることができる。【０１１５】工程２−３
上記工程で得られた化合物ｃとエチレングリコールを、ベンゼン、トルエン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの酸の存在下、加熱下生成してくる水を共沸除去しながら反応させることにより、化合物ｄを得ることができる。【０１１６】  ここで得られた化合物ｄは、上述した化合物（Ｉ）の製造工程を示した一般製法−１の工程１−７において使用することができる。なおＭ１および／またはＭ２が硫黄原子である、化合物ｄに相当する化合物も、当業者に公知の方法により得ることができる。【０１１７】  上記式（Ｉ）の化合物を合成するための原料化合物である式：【０１１８】
2005005372.tif 000031
【０１１９】の化合物は、当業者に公知の方法、下記の一般製法−３〜一般製法−５の反応スキームにより製造することができる。【０１２０】一般製法−３【０１２１】
2005005372.tif 000032
上記式中、Ｐ’’’はカルボキシル基の保護基を示し、Ｐ’’’’はアミノ基の保護基を示し、Ｍは直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基を示す。【０１２２】工程３−１
化合物ＡＡをアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニル等のようなアミノ基の保護基によって保護することにより化合物ＢＢを得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐ’’’’の種類により適宜選択される【０１２３】工程３−２
化合物ＢＢを、ジエチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキサイドなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、室温あるいは加熱下、好ましくは室温で、ハロゲン或いはメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等の離脱基によって置換されたＭと反応させることにより化合物ＣＣを得ることができる。或いは化合物ＢＢを光延反応条件下、水酸基で置換されたＭと反応させることにより化合物ＣＣを得ることができる。【０１２４】工程３−３
化合物ＣＣのアミノ基の保護基Ｐ’’’’を脱保護することにより化合物ＤＤを得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐ’’’’の種類により適宜選択される。【０１２５】一般製法−４【０１２６】
2005005372.tif 000033
【０１２７】  上記式中、Ｐ’’’はカルボキシル基の保護基を示し、Ｐ’’’’はアミノ基の保護基を示し、Ｔはスルホン酸エステルなどの離脱基を示し、Ｕは置換されてもよいアリール、或いは置換されてもよいヘテロアリール基を示す。【０１２８】工程４−１
化合物ＢＢを、ジエチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキサイドなどの各種溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは冷却下で、メタンスルホン酸クロライド、トルエンスルホン酸クロライド、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させることにより化合物ＥＥを得ることができる。【０１２９】工程４−２
化合物ＥＥを、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、水などの各種溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、パラジウムジアセテート、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、室温あるいは加熱下、好ましくは加熱下で、アリール或いはヘテロアリールホウ酸誘導体、又はアリール或いはヘテロアリールホウ酸エステル誘導体等と反応させることにより化合物ＦＦを得ることができる。【０１３０】工程４−３
化合物ＦＦのアミノ基の保護基Ｐ’’’’を脱保護することにより化合物ＧＧを得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐ’’’の種類により適宜選択される。【０１３１】一般製法−５【０１３２】
2005005372.tif 000034
【０１３３】  上記式中、Ｐ’’’はカルボキシル基の保護基を示し、Ｐ’’’’はアミノ基の保護基を示し、Ｕは置換されてもよいアリール、或いは置換されてもよいヘテロアリール基を示す。【０１３４】工程５−１
化合物ＢＢをジエチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキサイドなどの各種溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、又は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの塩基及びジアセトキシ第二銅、沃化第一銅等の触媒の存在下、室温あるいは加熱下、好ましくは加熱下で、アリール或いはヘテロアリールホウ酸誘導体、アリール或いはヘテロアリールホウ酸エステル誘導体、又はハロゲン化アリール或いはハロゲン化ヘテロアリール誘導体等と反応させることにより化合物ＨＨを得ることができる。【０１３５】工程５−２
化合物ＨＨのアミノ基の保護基Ｐ’’’’を脱保護することにより化合物ＩＩを得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐ’’’’の種類により適宜選択される。【０１３６】  本発明は、更にまた、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体化合物である式：【０１３７】
2005005372.tif 000035
【０１３８】〔式中、ＰおよびＰ′は、同一または異なって、ヒドロキシ保護基を表す〕で示される化合物、および式：【０１３９】
2005005372.tif 000036
【０１４０】〔式中、Ａ、Ｄ、Ｘ、およびＹは、上記に記載したとおりである〕で示される化合物に関する。【０１４１】  これらの化合物は、上記の式（Ｉ）の化合物の製造方法を記載した一般製法−１にしたがって製造することができる。【０１４２】  本発明の化合物は、そのまま、又は、その薬理学的に許容される塩として医薬に使用することができる。上記塩としては薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸などの鉱酸との塩；酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ショウノウスルホン酸などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウム、カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属などとの塩などを挙げることができる。【０１４３】  上記医薬製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、例えば、０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９０重量％である。【０１４４】  本発明の化合物を、常法に従って主薬として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖などの崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、澱粉などの保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコールなどの潤沢剤などが例示できる。【０１４５】  さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばグルコース、乳糖、カカオバター、澱粉、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン寒天などの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリドなどを挙げることができる。注射剤として調��される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で慣用されているものをすべて使用でき、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコース、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有することもできる。【０１４６】  上記医薬組成物は、投与単位形態で投与することが好ましく、経口投与、組織内投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与など）、局所投与（経皮投与など）又は経直腸的に投与することができる。上記医薬組成物は、これらの投与方法に適した剤型で投与されることは当然である。【０１４７】  本発明の化合物など又はそれの製薬上許容され得る塩を医薬として投与する場合、抗ウイルス剤としての用量は、年齢、体重などの患者の状態、投与経路、病気の性質と程度などを考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、ヒトについては、成人に対して本発明の有効成分量として、一日当たり、０．１〜２０００ｍｇの範囲である。上記範囲未満の用量で足りる場合もあるが、逆に上記範囲を超える用量を必要とする場合もある。多量に投与するときは、一日数回に分割して投与することが望ましい。【０１４８】  上記経口投与は、固形、粉末又は液状の用量単位で行うことができ、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロップ剤、舌下剤、その他の剤型などにより行うことができる。【０１４９】  上記組織内投与は、例えば、溶液や懸濁剤などの皮下、筋肉内又は静脈内注射用の液状用量単位形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、例えば、水性や油性の媒体などの注射目的に適合する非毒性の液状担体に懸濁又は溶解し、ついで上記懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。【０１５０】  上記局所投与（経皮投与など）は、例えば、液剤、クリーム剤、粉末剤、ペースト剤、ゲル剤、軟膏剤などの外用製剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、外用製剤の目的に適合する香料、着色料、充填剤、界面活性剤、保湿剤、皮膚軟化剤、ゲル化剤、担体、保存剤、安定剤などのうちの一種以上と組み合わせることにより製造される。【０１５１】  上記経直腸的投与は、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、例えば、パルミチン酸ミリスチルエステルなどの高級エステル類、ポリエチレングリコール、カカオ脂、これらの混合物などからなる低融点固体に混入した座剤などを用いて行うことができる。【０１５２】  上記投与は、例えば、溶液や懸濁剤などの皮下、筋肉内又は静脈内注射用の液状用量単位形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の一定量を、例えば、水性や油性の媒体などの注射の目的に適合する非毒性の液状担体に懸濁又は溶解し、ついで上記懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。
【実施例】
【０１５３】  以下に本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法および式（Ｉ）の化合物の薬理活性を実施例により説明する。【０１５４】［実施例１］【０１５５】
2005005372.tif 000037
【０１５６】１−１（工程１−１）【０１５７】
2005005372.tif 000038
【０１５８】  文献記載の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，４５，５５２２，Ｂ．Ｅ．Ｍａｒｒｏｎ，ｅｔ  ａｌ）に従って、先の一般製法−１に記載の化合物１（７０．１ｇ）を合成し、この化合物１の無水ジエチルエーテル（７００ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（４１４ｍｍｏｌ、１２１ｍｌ、７０％トルエン溶液）をゆっくり加えた。試薬を加え終わって５分後に氷浴をはずし、室温で一時間攪拌を続けた。反応液を０℃に冷却し、無水酢酸エチル（１９．８ｍｌ、２０３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。同温で１０分攪拌した後、−７８℃に冷却し、ヨウ素（７６．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。２時間かけて室温まで徐々に昇温し、反応を完結させた。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。反応液をセライトで吸引濾過した後に有機層を分離し、水層をもう一度酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち減圧濃縮し、粗精製の標題化合物（１００ｇ）を明茶色の油状物質として得た。得られた粗精製物は次の反応にそのまま用いた。【０１５９】化合物２の物理化学的性状
分子量４６６
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）４６７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．０４（９Ｈ、ｓ）、１．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３５−７．４６（６Ｈ、ｍ）、７．６５−７．６９（４Ｈ、ｍ）【０１６０】１−２（工程１−２）【０１６１】
2005005372.tif 000039
【０１６２】  上記反応で得られた化合物２のジクロロメタン溶液（３００ｍｌ）を０℃に冷却し、ジヒドロピラン（２２．７ｍｌ、２４８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にピリジニウムパラトルエンスルホン酸（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後重曹水を加え反応を停止した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後に減圧濃縮した。得られた粗精製の化合物３（１０８ｇ）は次の反応にそのまま用いた。【０１６３】化合物３の物理化学的性状
分子量５５０
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）５５１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．０４（９Ｈ、ｓ）、１．４９−１．９１（６Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４６−３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８２−３．９３（１Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１３、６Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３、６Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．３５−７．４３（６Ｈ、ｍ）、７．６５−７．６９（４Ｈ、ｍ）【０１６４】１−３（工程１−３）【０１６５】
2005005372.tif 000040
【０１６６】  粗精製の化合物３（４．７３ｇ）を無水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１７．２ｍｍｏｌ、１０．７ｍｌ、１．６Ｎペンタン溶液）をゆっくり加えた。同温で１時間攪拌した後、パラホルムアルデヒド（１８．９ｍｍｏｌ、５７０ｍｇ）を加え、同温で３０分、０℃に昇温し１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。水層を少量の酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル９：１から４：１）で精製し、化合物４（１．６３５ｇ）を無色油状物質として得た。【０１６７】化合物４の物理化学的性状
分子量４５４
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）４５５（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．０４（９Ｈ、ｓ）、１．４９−１．８９（６Ｈ、ｍ）、２．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４７−３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．７５−３．９２（３Ｈ、ｍ）、４．０８−４．２６（４Ｈ、ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３５−７．４７（６Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６８（４Ｈ、ｍ）【０１６８】１−４（工程１−４）【０１６９】
2005005372.tif 000041
【０１７０】  化合物４（３４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（７７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を０℃に冷却しｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（０．２ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、ヘキサンで抽出した。有機層を水で２回、続いて飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、粗精製の化合物５（５５４ｍｇ）を無色油状物質として得た。【０１７１】化合物５の物理化学的性状
分子量６９２
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）７１５（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．００（９Ｈ、ｓ）、１．０４（９Ｈ、ｓ）、１．３８−１．８２（６Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２９−３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．６３−３．８５（４Ｈ、ｍ）、４．００−４．０９（１Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、４．４６（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２９−７．４８（１２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．７８（８Ｈ、ｍ）【０１７２】１−５（工程１−５）【０１７３】
2005005372.tif 000042
【０１７４】  化合物５（１．１６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６ｍｌ）にピリジニウムパラトルエンスルホン酸（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３．５時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル２０：１）で精製し、化合物６（８２５ｍｇ、８１％）を無色油状物質として得た。【０１７５】化合物６の物理化学的性状
分子量６０８
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６３１（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．０１（９Ｈ、ｓ）、１．０１（９Ｈ、ｓ）、１．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、５．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２９−７．４７（１２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．７５（８Ｈ、ｍ）【０１７６】１−６（工程１−６）【０１７７】
2005005372.tif 000043
【０１７８】  回転子の入った丸底フラスコを減圧下加熱乾燥後窒素置換し、この中に無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）を加え、−２０℃に冷却した。チタンテトライソプロポキシドを（２．３３ｍｌ、７．８８ｍｍｏｌ）、Ｌ−（−）−酒石酸ジエチル（１．６２ｍｌ、９．４６ｍｍｏｌ）を順次加え、１５分攪拌した後に化合物６（４．８０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）を加え、１５分攪拌した。−２５℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（５．２５ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ、３Ｎジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下した。滴下終了後−２０℃で２時間攪拌しジメチルスルフィド（１．１ｍｌ）を加え、同温で更に１時間攪拌した。反応液に１０％酒石酸水溶液を加え３０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。有機層を分離し、水層を少量のジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル９：１）で精製した。化合物７（４．７８ｇ、９７％）を無色油状物質として得た。不斉収率（＞９５％ｅｅ）は相当するＭＴＰＡエステルのＮＭＲ分析により求めた。【０１７９】化合物７の物理化学的性状
分子量６２４
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６４７（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．０２（９Ｈ、ｓ）、１．０３（９Ｈ、ｓ）、１．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４、７Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４、６Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６、５Ｈｚ）、３．５５−３．７９（６Ｈ、ｍ）、７．３２−７．４５（１２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６５（８Ｈ、ｍ）【０１８０】１−７（工程１−７）【０１８１】
2005005372.tif 000044
【０１８２】  窒素雰囲気下、以降に記載する製造例１の工程２−３で製造する化合物１１４（１０．４５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に、ビスシクロペンタジエニルジルコニウム塩酸塩（１０．１１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間攪拌した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリド（２４．７ｍｌ、７４ｍｍｏｌ、３Ｎテトラヒドロフラン溶液）を加え、５分攪拌した。この溶液に一価のヨウ化銅（５００ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、徐々に−３０℃まで昇温した。化合物７（４．４９ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）を２０分かけて加え、滴下終了後−２５℃で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、反応を停止し、次第に室温まで昇温した。混合物を１０時間室温で攪拌し、生じた白色固体をセライトで濾別した。セライトを酢酸エチルでよく洗い、有機層を分離した。水層を少量の酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗った後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル２０：１から９：１）で精製し、化合物８（５．９６ｇ、９１％）を淡黄色の油状物質として得た。【０１８３】化合物８の物理化学的性状
分子量９０７
ＦＡＢ−ＭＳ（ネガティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）９０６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９９（９Ｈ、ｓ）、１．０４（９Ｈ、ｓ）、１．１８−１．６３（２２Ｈ、ｍ）、１．７８−２．０１（４Ｈ、ｍ）、２．４４−２．５７（１Ｈ、ｍ）、３．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５９−３．９２（１０Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｓ）、５．３７−５．５５（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７．６５（２０Ｈ、ｍ）【０１８４】１−８（工程１−８）【０１８５】
2005005372.tif 000045
【０１８６】  化合物８（５．３０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）と２，２−ジメトキシプロパン（１５０ｍｌ）に溶かし、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸（１５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで２度抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル２０：１）で精製した。化合物９（４．６９ｇ、８６％）を淡黄色の油状物質として得た。【０１８７】化合物９の物理化学的性状
分子量９４７
ＦＡＢ−ＭＳ（ネガティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）９４６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０２（９Ｈ、ｓ）、１．０５（９Ｈ、ｓ）、１．１４−１．６３（２８Ｈ、ｍ）、１．７８−２．１６（４Ｈ、ｍ）、２．４１−２．５１（１Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６４−３．８６（６Ｈ、ｍ）、３．９２（ｓ、４Ｈ）、５．３６−５．４２（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．４７（１２Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６９（８Ｈ、ｍ）【０１８８】１−９（工程１−９）【０１８９】
2005005372.tif 000046
【０１９０】  化合物９（４．３９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０．２ｍｌ、１０、２ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）と酢酸（０．５３ｍｌ、９．２７ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に室温まで昇温し、２日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２度抽出した。併せた有機層を重曹水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル９：１から３：２）で精製して、化合物１０（１．７３ｇ、８１％）を淡黄色の油状物質として得た。【０１９１】化合物１０の物理化学的性状
分子量４７０
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）４９３（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１７−１．７３（２６Ｈ、ｍ）、１．９１−２．１６（４Ｈ、ｍ）、２．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．７３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６、１０Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．６３−４．０１（ｍ、１０Ｈ）、５．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５，９Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５、７Ｈｚ）【０１９２】１−１０（工程１−１０）【０１９３】
2005005372.tif 000047
【０１９４】  窒素雰囲気下、塩化オギザリル（０．５７５ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１７ｍｌ）を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．９３６ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）を滴下し、１５分間攪拌した。化合物１０（３８８ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）をゆっくりと滴下した。混合物を１時間同温で攪拌した後トリエチルアミン（３ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、更に３０分攪拌した。冷却浴を外し、溶液に窒素気流を吹き付けて低沸点の化合物を除去し、続いて減圧下で乾燥した。残渣にジエチルエーテル（１５ｍｌ）を加え、不溶物を濾別し濃縮した。この操作を２度行った後、得られた残渣を直ちに次の反応に用いた。【０１９５】  上記の粗精製ジアルデヒドを２−メチル−２−プロパノール（２４ｍｌ）、２−メチル−２−ブテン（６ｍｌ）に溶かして、５〜７℃程度に冷却した。この溶液に亜塩素酸ナトリウム（７４５ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム（７４５ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の水溶液（７．４５ｍｌ）をゆっくりと滴下した。２時間後混合物を０℃に冷却し、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えＰＨをおよそ５に調節した。ジクロロメタンで３回抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮して得られる淡黄色の油状残渣を、これ以上精製せず直ちに次の反応に用いた。【０１９６】  粗精製のジカルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジｔｅｒｔ−ブチルアセタール（４．５ｍｌ）に溶かし、７０℃で１時間攪拌した。減圧下で低沸点化合物を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル２０：１）で精製し、化合物１１（３４０ｍｇ、６０％）を淡黄色の油状物質として得た。【０１９７】化合物１１の物理化学的性状
分子量６１０
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）（Ｍ＋Ｈ＋）６１１、（Ｍ＋Ｎａ＋）６３３
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１８−１．６４（４６Ｈ、ｍ）、１．９９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６９（２Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ＝１５、１８Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８２−３．８８（２Ｈ、ｍ）、３．９２（４Ｈ、ｓ）、５．５１−５．６９（２Ｈ、ｍ）【０１９８】１−１１（工程１−１１）【０１９９】
2005005372.tif 000048
【０２００】  化合物１１（３４０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かし、８０％酢酸水溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で３．５時間攪拌した。混合物を飽和重曹水の中にゆっくりと加えて酢酸を中和した後、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥、続いて濾過、減圧濃縮し、化合物１２（２９０ｍｇ、９９％）を淡黄色の油状物質として得た。【０２０１】化合物１２の物理化学的性状
分子量５２６
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）（Ｍ＋Ｈ＋）５２７、（Ｍ＋Ｎａ＋）５４９
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１８−１．６８（３６Ｈ、ｍ）、２．０１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２５−２．４１（５Ｈ、ｍ）、１．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６２−３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．９９（１Ｈ、ｓ）、５．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、１５Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６、６Ｈｚ）【０２０２】１−１２（工程１−１２）【０２０３】
2005005372.tif 000049
【０２０４】  アセトン（４５ｍｌ）を０℃に冷却し、ジョーンズ試薬（０．４８ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ、１．８９Ｎ）を加えた。この混合物に化合物１２（２１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３ｍｌ）をゆっくりと滴下した。同温で１時間攪拌した後に、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を反応液の黄色が消えて暗緑色の沈殿が現れるまで加えて反応を停止した。これに飽和食塩水（２０ｍｌ）を加えジクロロメタンで２度抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール５０：１から２０：１）で精製し、化合物１３（１９８ｍｇ、８９％）を淡黄色の油状物質として得た。【０２０５】化合物１３の物理化学的性状
分子量５４１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）（Ｍ＋Ｈ＋）５４２
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１６−１．６７（３６Ｈ、ｍ）、１．９９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、１５Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５、５Ｈｚ）【０２０６】１−１３（工程１−１３）【０２０７】
2005005372.tif 000050
【０２０８】  化合物１３（６．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−フェニルオキシフェニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を−１０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００５ｍｌ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．３ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）を順次加えた。ゆっくりと室温まで昇温し、終夜攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で順次洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過、減圧濃縮後に残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル７：３）で精製し、化合物１４（７．６ｍｇ、８２％）を無色固体として得た。【０２０９】化合物１４の物理化学的性状
分子量８３５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）８５８（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１７−１．６７（４５Ｈ、ｍ）、１．９７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３３−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．００−３．１５（３Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｓ）、４．７０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、１５Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５、７Ｈｚ）、６．８８−６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．１５−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３６（２Ｈ、ｍ）【０２１０】１−１４（工程１−１４）【０２１１】
2005005372.tif 000051
【０２１２】  化合物１４（７．６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を０℃に冷却し、アニソール（０．０１ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を順次加えた。ゆっくりと室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後ベンゼンで二回共沸した後、残渣をメガボンドエルートジオール（５００ｍｇ、バリアン社）（ジクロロメタン−メタノール＝２０：１）で精製し、化合物１５（５．４ｍｇ、９０％）を無色固体として得た。【０２１３】化合物１５の物理化学的性状【０２１４】
2005005372.tif 000052
【０２１５】分子量６６７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１４−１．３８（１４Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８９−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４４（４Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８８−３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．２０−３．３０（２Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）、５．３０−５．６５（２Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）【０２１６】  以下に記載する実施例２〜実施例９７の化合物は、上記実施例１と同様の方法により、対応する化合物から合成することができる。対応する化合物は、公知化合物および公知化合物から当業者が容易に製造することができる化合物から、当業者が容易に製造することができる。【０２１７】［実施例２］【０２１８】
2005005372.tif 000053
【０２１９】化合物１６の物理学的性状
分子量５８９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）５９０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．２０−１．３５（１４Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．４０−２．５２（５Ｈ、ｍ）、２．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、９Ｈｚ）、３．０４−３．２５（２Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）、５．４５−５．６４（２Ｈ、ｍ）、７．０３−７．１２（４Ｈ、ｍ）【０２２０】［実施例３］【０２２１】
2005005372.tif 000054
【０２２２】化合物１７の物理学的性状
分子量６８１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２０−１．３５（１４Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．８６−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．４８（４Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．７８−２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２５（２Ｈ、ｍ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、４Ｈｚ）、５．４３−５．６０（２Ｈ、ｍ）、６．８５−７．４４（９Ｈ、ｍ）【０２２３】［実施例４］【０２２４】
2005005372.tif 000055
【０２２５】化合物１８の物理学的性状
分子量６４３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６４４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１９−１．３８（１４Ｈ、ｍ）、１．４２−１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１．８９−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．４４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．７８−２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．０９−３．２３（２Ｈ、ｍ）、４．５３−４．６７（３Ｈ、ｍ）、５．３９−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）【０２２６】  上記の化合物１８は、一般製法−１の工程１−１３において化合物１８−４を用いることにより合成したが、化合物１８−４は、化合物１８−１から出発して以下の工程により合成した。【０２２７】化合物１８−４の合成【０２２８】
2005005372.tif 000056
【０２２９】ａ）化合物１８−２の合成【０２３０】
2005005372.tif 000057
【０２３１】  Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル（７．１２ｇ、３０ｍＭ）の無水メタノール懸濁液（４４ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．５５ｇ、３０ｍＭ）を加えたのち、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１→１：１）溶出部より得られた油状物質をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）にて処理することで、化合物１８−２（９．６２ｇ、９５％）を無色粉末として得た。【０２３２】化合物１８−２の物理化学的性状
分子量３３７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３３８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）、２．９０−３．０１（２Ｈ、ｍ）、４．３６−４．４５（１Ｈ、ｍ）、５．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．６７（１Ｈ、ｓ）、６．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０２３３】ｂ）化合物１８−３の合成【０２３４】
2005005372.tif 000058
【０２３５】  上記化合物１８−２（３３８ｍｇ、１．０ｍＭ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍＭ）、１−ブロモ−２−ブチン（１４７ｍｇ、１．１ｍＭ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で３回、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）溶出部より化合物１８−３（３７０ｍｇ、９５％）を無色油状物質として得た。【０２３６】化合物１８−３の物理化学的性状
分子量３８９
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）３９０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、６．０Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０２３７】ｃ）化合物１８−４の合成【０２３８】
2005005372.tif 000059
【０２３９】  得られた油状物（３９０ｍｇ、１．０ｍＭ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２．０ｍＬ、８．０ｍＭ）を加え室温にて１５時間撹拌した。析出した粉末を桐山ロートにて濾取し、酢酸エチル（２．０ｍＬ）で洗浄し、真空ポンプで減圧乾燥し無色粉末の化合物１８−４（２７８ｍｇ、８５％）を得た。【０２４０】化合物１８−４の物理化学的性状
分子量２８９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）２９０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０２４１】［実施例５］【０２４２】
2005005372.tif 000060
【０２４３】化合物１９の物理学的性状
分子量６５１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１０−１．５７（１８Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）３．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ）、３．２０−３．２５（２Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）、５．４０−５．６２（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．６０（９Ｈ、ｍ）【０２４４】［実施例６］【０２４５】
2005005372.tif 000061
【０２４６】化合物２０の物理学的性状
分子量６２５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６２６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０１−１．３７（１４Ｈ、ｍ）、１．４０−１．５７（４Ｈ、ｍ）、１．６７−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．３３−２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．０６−３．２２（２Ｈ、ｍ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、１４Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、４Ｈｚ）、５．３０−５．４８（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．７５−７．８０（３Ｈ、ｍ）【０２４７】［実施例７］【０２４８】
2005005372.tif 000062
【０２４９】化合物２１の物理学的性状
分子量６７３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１９−１．６２（２４Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．８９−２．０１（４Ｈ、ｍ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８２−２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．０９−３．２７（２Ｈ、ｍ）、４．１６−４．２８（１Ｈ、ｍ）、４．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、４Ｈｚ）、５．４２−５．６０（２Ｈ、ｍ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）【０２５０】［実施例８］【０２５１】
2005005372.tif 000063
【０２５２】化合物２２の物理学的性状
分子量６５９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８１−０．９２（９Ｈ、ｍ）、１．１５−１．６３（２３Ｈ、ｍ）、１．８８−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４８−２．６２（３Ｈ、ｍ）、２．７９−２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．１２−３．２７（２Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、５．４４−５．５９（２Ｈ、ｍ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）【０２５３】［実施例９］【０２５４】
2005005372.tif 000064
【０２５５】化合物２３の物理化学的性状
分子量６３５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１７−１．３６（１４Ｈ、ｍ）、１．４５−１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．９０−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．４１−２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４．０Ｈｚ）、３．１６−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．２Ｈｚ）、５．４７−５．５８（２Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｍ）、６．８２−６．８４（２Ｈ、ｍ）【０２５６】［実施例１０］【０２５７】
2005005372.tif 000065
【０２５８】化合物２４の物理学的性状
分子量７０１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７０２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２３−１．３１（１４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．５４（４Ｈ、ｍ）、１．９５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３８−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．４Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．４Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．２Ｈｚ）、５．４７−５．６０（２Ｈ、ｍ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）【０２５９】［実施例１１］【０２６０】
2005005372.tif 000066
【０２６１】化合物２５の物理化学的性状
分子量６８５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１９−１．３７（１４Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８８−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４４（４Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９５−２．９８（１Ｈ、ｍ）、３．１９−３．２４（２Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．２Ｈｚ）、５．５１−５．５８（２Ｈ、ｍ）、６．８４−６．８７（２Ｈ、ｍ）、６．９５−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．０５−７．１０（２Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２１（２Ｈ、ｍ）【０２６２】［実施例１２］【０２６３】
2005005372.tif 000067
【０２６４】化合物２６の物理化学的性状
分子量６４５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６４６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２０−１．３９（１８Ｈ、ｍ）、１．４９−１．６２（６Ｈ、ｍ）、１．９５−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．４１−２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４．０Ｈｚ）、３．１７−３．２４（２Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．８Ｈｚ）、５．４７−５．６１（２Ｈ、ｍ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）【０２６５】［実施例１３］【０２６６】
2005005372.tif 000068
【０２６７】化合物２７の物理化学的性状
分子量６５２
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１７−１．２０（４Ｈ、ｍ）、１．２３−１．３５（１０Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５４（４Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．３８−２．４４（４Ｈ、ｍ）、２．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、１４．０Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ、ｍ）、４．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．２Ｈｚ）、５．５２−５．５８（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８９−７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．５８−８．６１（１Ｈ、ｍ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、９．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）【０２６８】［実施例１４］【０２６９】
2005005372.tif 000069
【０２７０】化合物２８の物理化学的性状
分子量６８５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１７−１．１８（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３６（１０Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．９２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．３６−２．４４（４Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４．０Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．４９−５．６０（２Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）【０２７１】［実施例１５］【０２７２】
2005005372.tif 000070
【０２７３】化合物２９の物理化学的性状
分子量６６９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１０−１．１９（４Ｈ、ｍ）、１．１９−１．３５（１０Ｈ、ｍ）、１．３８−１．５４（４Ｈ、ｍ）、１．９１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．３５−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．０Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．３０−３．３３（１Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．２Ｈｚ）、５．４９−５．５４（２Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８−７．６１（２Ｈ、ｍ）【０２７４】［実施例１６］【０２７５】
2005005372.tif 000071
【０２７６】化合物３０の物理化学的性状
分子量６８７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１１−１．２５（４Ｈ、ｍ）、１．２５−１．３５（１０Ｈ、ｍ）、１．４０−１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．３６−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．０Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２７−３．３０（１Ｈ、ｍ）、４．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．２Ｈｚ）、５．４７−５．５８（２Ｈ、ｍ）、７．００−７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．５１（１Ｈ、ｍ）【０２７７】［実施例１７］【０２７８】
2005005372.tif 000072
【０２７９】化合物３１の物理化学的性状
分子量６５７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１７−１．１９（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３４（１０Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．９１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．３６−２．４４（４Ｈ、ｍ）、２．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．４Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．４Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．２Ｈｚ）、５．４６−５．５３（２Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５５（３Ｈ、ｍ）【０２８０】［実施例１８］【０２８１】
2005005372.tif 000073
【０２８２】化合物３２の物理化学的性状（ジアステレオマー混合物）
分子量６４３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６４４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１９−１．３８（１４Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．９０−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４７（４Ｈ、ｍ）、２．５４−２．５９（１Ｈ、ｍ）、２．７５−２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．０４−３．１９（２Ｈ、ｍ）、３．３１−３．３７（１Ｈ、ｍ）、４．７２−４．７６（１Ｈ、ｍ）、５．４３−５．６０（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．５９（２Ｈ、ｍ）【０２８３】［実施例１９］【０２８４】
2005005372.tif 000074
【０２８５】化合物３３の物理化学的性状
分子量６００
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６０１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１９−１．３５（１４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９０−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．４２−２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．３３−３．３７（１Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．６Ｈｚ）、５．４４−５．５７（２Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）【０２８６】［実施例２０］【０２８７】
2005005372.tif 000075
【０２８８】化合物３４の物理化学的性状
分子量６０９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６１０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９１−０．９８（３Ｈ、ｍ）、１．１７−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４１−１．６２（４Ｈ、ｍ）、１．８５−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．３６−２．４８（４Ｈ、ｍ）、２．５１−２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．８２−３．０２（２Ｈ、ｍ）、３．１２−３．２８（２Ｈ、ｍ）、４．６１−４．７１（１Ｈ、ｍ）、５．４０−５．６２（２Ｈ、ｍ）、７．１２−７．３０（４Ｈ、ｍ）【０２８９】［実施例２１］【０２９０】
2005005372.tif 000076
【０２９１】化合物３５の物理化学的性状（ジアステレオマー混合物）
分子量６２０
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６２１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１７−１．３５（１４Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．３６−２．４９（５Ｈ、ｍ）、２．６８−２．８８（１Ｈ、ｍ）、３．０８−３．１６（２Ｈ、ｍ）、３．３８−３．４４（１Ｈ、ｍ）、４．７７−４．８３（１Ｈ、ｍ）、５．４６−５．５８（２Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５１（２Ｈ、ｍ）、８．１２−８．１８（２Ｈ、ｍ）【０２９２】［実施例２２］【０２９３】
2005005372.tif 000077
【０２９４】化合物３６の物理化学的性状
物理化学的性状
分子量５８１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）５８２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５−１．４３（１４Ｈ、ｍ）、１．５０−１．５４（４Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４１−２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１４．８Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１４．８Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．０Ｈｚ）、５．５３−５．６６（２Ｈ、ｍ）、６．８８−６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２１（１Ｈ、ｍ）【０２９５】［実施例２３］【０２９６】
2005005372.tif 000078
【０２９７】化合物３７の物理化学的性状
分子量６３１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２１−１．３９（２３Ｈ、ｍ）、１１．４８−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．４１−２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４．４Ｈｚ）、３．１６−３．２１（２Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．８Ｈｚ）、５．４９−５．６４（２Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）【０２９８】［実施例２４］【０２９９】
2005005372.tif 000079
【０３００】化合物３８の物理化学的性状
分子量６８５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０７−１．１９（４Ｈ、ｍ）、１．１９−１．３４（１０Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．９０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．３３−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１４．０Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２７−３．３１（１Ｈ、ｍ）、４．７２−４．７７（１Ｈ、ｍ）、５．４４−５．５５（２Ｈ、ｍ）、７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．５２（３Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）【０３０１】［実施例２５］【０３０２】
2005005372.tif 000080
【０３０３】化合物３９の物理化学的性状
分子量７０１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７０２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１５−１．３７（１４Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９０−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．４１（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．０Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、９．６Ｈｚ）、５．４６−５．６３（２Ｈ、ｍ）、６．８５−６．８８（１Ｈ、ｍ）、６．９１−６．９３（３Ｈ、ｍ）、７．０６−７．０９（１Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｍ）【０３０４】［実施例２６］【０３０５】
2005005372.tif 000081
【０３０６】化合物４０の物理化学的性状
分子量６４７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６４８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１９−１．６２（２０Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８４−２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）、５．４２−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）【０３０７】［実施例２７］【０３０８】
2005005372.tif 000082
【０３０９】化合物４１の物理化学的性状
分子量６３３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１７−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４３−１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．７７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９１−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４９（４Ｈ、ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、２．８０−２．９７（２Ｈ、ｍ）、３．１０−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）、５．４２−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）【０３１０】［実施例２８］【０３１１】
2005005372.tif 000083
【０３１２】化合物４２の理化学的性状
分子量６３１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１４−１．３８（１４Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８９−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８２−２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２２（２Ｈ、ｍ）、４．４５−４．５２（２Ｈ、ｍ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０、１Ｈｚ）、５．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．４５−５．５９（２Ｈ、ｍ）、５．９７−６．１０（１Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）【０３１３】［実施例２９］【０３１４】
2005005372.tif 000084
【０３１５】化合物４３の物理化学的性状
分子量６０５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６０６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１８−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４７（４Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．８０−２．９７（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）、５．４４−５．６２（２Ｈ、ｍ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）【０３１６】  化合物４４から５２は化合物１５と同様な方法で化合物８から合成することができる。【０３１７】［実施例３０］【０３１８】
2005005372.tif 000085
【０３１９】化合物４４の物理化学的性状
分子量６６１
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６６２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１９−１．３７（１４Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７４−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．９２−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、９Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、４．５Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、４．５Ｈｚ）、５．４４−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０３２０】［実施例３１］【０３２１】
2005005372.tif 000086
【０３２２】化合物４５の物理化学的性状
分子量６６１
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６６２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．３５（１４Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５７（４Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７４−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．９４−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、９Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、４．５Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、４．５Ｈｚ）、５．４６−５．６０（２Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０３２３】［実施例３２］【０３２４】
2005005372.tif 000087
【０３２５】化合物４６の物理化学的性状
分子量６０５
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６０６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．３５（６Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．６５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７４−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．９３−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．４２（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、９Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、４．５Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、４．５Ｈｚ）、５．４５−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０３２６】［実施例３３］【０３２７】
2005005372.tif 000088
【０３２８】化合物４７の物理化学的性状
分子量６６７
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６６８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１８−１．３６（６Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．６３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７３−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．７２−２．９５（６Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、４．５Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、４．５Ｈｚ）、５．４４−５．６０（２Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４−７．２７（５Ｈ、ｍ）【０３２９】［実施例３４］【０３３０】
2005005372.tif 000089
【０３３１】化合物４８の物理化学的性状
分子量６５９
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６６０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２１−１．４２（１０Ｈ、ｍ）、１．４８−１．５７（４Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７６−１．９１（１Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０８（４Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、９Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、５Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）、４．７８−５．０２（２Ｈ、ｍ）、５．４５−５．６０（２Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１７、１０、７Ｈｚ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０３３２】［実施例３５］【０３３３】
2005005372.tif 000090
【０３３４】化合物４９の物理化学的性状
分子量６７５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１７−１．４０（１６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７３−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．８９−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０８−３．２４（２Ｈ、ｍ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８、５．５Ｈｚ）、５．４７−５．５８（２Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０３３５】［実施例３６］【０３３６】
2005005372.tif 000091
【０３３７】化合物５０の物理化学的性状
分子量６６１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０８−１．４２（１０Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５８（５Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７２−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．８９−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０８−３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ）、５．４６−５．５８（２Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０３３８】［実施例３７］【０３３９】
2005005372.tif 000092
【０３４０】化合物５１の物理化学的性状
分子量６４７
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）６４８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．３７（１２Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５７（４Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７４−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．９３−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、９Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４、４．５Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、４．５Ｈｚ）、５．４５−５．６０（２Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０３４１】［実施例３８］【０３４２】
2005005372.tif 000093
【０３４３】化合物５２の物理化学的性状
分子量６７３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０９−１．３７（１１Ｈ、ｍ）、１．３７−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７５（８Ｈ、ｍ）、１．７５−１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８５−２．９５（１Ｈ、ｍ）、３．１０−３．２４（２Ｈ、ｍ）、３．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ）、５．４４−５．６０（２Ｈ、ｍ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０３４４】［実施例３９］【０３４５】
2005005372.tif 000094
【０３４６】化合物５３の物理化学的性状
分子量６８１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１８−１．３６（１４Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．３８−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．０Ｈｚ）、３．１８−３．２３（２Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．４Ｈｚ）、５．４７−５．５９（２Ｈ、ｍ）、６．８１−６．８６（４Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１８（４Ｈ、ｍ）【０３４７】  上記化合物５３は、一般製法−１の工程１−１３において下記の化合物５３−３を用いることにより合成したが、化合物５３−３は以下の工程により合成した。【０３４８】化合物５３−３の合成【０３４９】
2005005372.tif 000095
【０３５０】ａ）化合物５３−１の合成【０３５１】
2005005372.tif 000096
【０３５２】  市販のＬ−チロシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）懸濁液に炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２４．４ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下とともに徐々に溶解し、得られた溶液を１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣にヘキサン（９０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合溶液を加え、超音波にあてることにより、粉末沈殿を得た。得られた粉末を桐山ローとでろ過し、化合物５３−１を３１．０ｇ（８７．６％）の白色粉末として得た。【０３５３】化合物５３−１の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３３８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、２．９６−３．０１（２Ｈ、ｍ）、４．３７−４．４２（１Ｈ、ｍ）、４．９８−５．１０（１Ｈ，ｍ）、５．７８（１Ｈ，ｓ）６．７０−６．７５（２Ｈ、ｍ）、６．９６−７．０５（２Ｈ、ｍ）【０３５４】ｂ）化合物５３−２の合成【０３５５】
2005005372.tif 000097
【０３５６】  上記反応で得られた化合物５３−１（１６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、文献記載（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，２９３７．）の方法に従い、ジアセトキシ銅（１１４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルホウ酸（１７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、４Ａ−モレキュラーシーブス（５００ｍｇ）のジクロロメタン溶媒（５．０ｍｌ）中、ピリジン（０．２ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１３時間後反応溶液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をセライトろ過した。セライトを３回酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−酢酸エチル５：１）で精製し，化合物５３−２（２１０ｍｇ、９８％）を無色油状物質として得た。【０３５７】化合物５３−２の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．９２−３．０９（２Ｈ、ｍ）、４．３６−４．４８（２Ｈ，ｍ）４．９４−５．０６（２Ｈ、ｍ）、６．８３−６．９４（４Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２８（４Ｈ、ｍ）【０３５８】ｃ）化合物５３−３の合成【０３５９】
2005005372.tif 000098
【０３６０】  上記で得られた化合物５３−２（２０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を無水酢酸エチル（２．５ｍｌ）に溶かし，４−Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（０．９６ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を室温下ゆっくり滴下した。室温で１７時間攪拌した後、生成した白色沈殿を桐山ロートにてろ別し、酢酸エチルで洗浄した。得られた生成物を減圧乾燥し、化合物５３−３（１２７ｍｇ、７３％）を白色粉末として得た。【０３６１】化合物５３−３の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３２８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．４３（９Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、３．１２−３．１８（２Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ）６．９０−６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２７（２Ｈ、ｍ）【０３６２】［実施例４０］【０３６３】
2005005372.tif 000099
【０３６４】化合物５４の物理化学的性状
分子量６９７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６９８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１７−１．３６（１４Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１−２．９６（１Ｈ、ｍ）、３．１７−３．２２（２Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．６Ｈｚ）、５．４７−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．７８−６．８１（２Ｈ、ｍ）、６．８９−６．９３（４Ｈ，ｍ）、７．１３−７．１６（２Ｈ、ｍ）【０３６５】［実施例４１］【０３６６】
2005005372.tif 000100
【０３６７】化合物５５の物理化学的性状
分子量７３５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７３６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１８−１．３６（１４Ｈ、ｍ）、１．４３−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９０−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．６Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．６Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．６Ｈｚ）、５．４８−５．６２（２Ｈ、ｍ）、６．９５−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２７−７．２９（２Ｈ、ｍ）７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）【０３６８】［実施例４２］【０３６９】
2005005372.tif 000101
【０３７０】化合物５６の物理化学的性状
分子量６８１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１８−１．３４（１４Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．３５−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．５Ｈｚ）、３．１９−３．２４（２Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．５Ｈｚ）、５．４８−５．６０（２Ｈ、ｍ）、６．７２−６．７８（１Ｈ、ｍ）、６．７４−６．７８（１Ｈ、ｍ）、６．８４−６．８６（２Ｈ、ｍ）、６．９０−６．９２（１Ｈ、ｍ）７．１８−７．２１（３Ｈ、ｍ）【０３７１】［実施例４３］【０３７２】
2005005372.tif 000102
【０３７３】化合物５７の物理化学的性状
分子量７３５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７３６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１６−１．３４（１４Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．３４−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．２Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１４．０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．８Ｈｚ）、５．４９−５．６０（２Ｈ、ｍ）、６．９３−６．９６（２Ｈ、ｍ）、７．１６−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．５０−７．５４（１Ｈ、ｍ）【０３７４】［実施例４４］【０３７５】
2005005372.tif 000103
【０３７６】化合物５８の物理化学的性状
分子量６８１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０９−１．３４（１４Ｈ、ｍ）、１．３８−１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．０Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、１４．０Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．４Ｈｚ）、５．４８−５．５２（２Ｈ、ｍ）、６．９６−６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５０−７．５２（２Ｈ，ｍ）【０３７７】［実施例４５］【０３７８】
2005005372.tif 000104
【０３７９】化合物５９の物理化学的性状
分子量６６５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０９−１．１９（４Ｈ、ｍ）、１．２１−１．３５（１０Ｈ、ｍ）、１．３８−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８６−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．４２（７Ｈ、ｍ）、２．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．０Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．２５−３．２８（１Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ）、５．４５−５．５３（２Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４６−７．５０（４Ｈ、ｍ）【０３８０】［実施例４６］【０３８１】
2005005372.tif 000105
【０３８２】化合物６０の物理化学的性状
分子量７１９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７２０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０９−１．１９（４Ｈ、ｍ）、１．１９−１．３３（１０Ｈ、ｍ）、１．３８−１．５７（４Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．６Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．３０−３．３４（１Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．６Ｈｚ）、５．４６−５．５７（２Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）【０３８３】［実施例４７］【０３８４】
2005005372.tif 000106
【０３８５】化合物６１の物理化学的性状
分子量６６５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０９−１．２０（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３４（１０Ｈ、ｍ）、１．３８−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４２（７Ｈ、ｍ）、２．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．０Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２６−３．３０（１Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．６Ｈｚ）、５．４５−５．５３（２Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１４（１Ｈ、ｍ）、７．２６−７．３０（３Ｈ、ｍ）７．３５−７．４０（２Ｈ、ｍ）７．４９−７．５１（２Ｈ、ｍ）【０３８６】［実施例４８］【０３８７】
2005005372.tif 000107
【０３８８】化合物６２の物理化学的性状
分子量６８１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０８−１．２０（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３４（１０Ｈ、ｍ）、１．３８−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、１３．８Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２７−３．３１（１Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．４Ｈｚ）、５．４８−５．５３（２Ｈ、ｍ）、６．８７−６．８９（１Ｈ、ｍ）７．１０−７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．３４（３Ｈ、ｍ）７．５０−７．５２（２Ｈ，ｍ）【０３８９】  上記の化合物６２は、一般製法−１の工程１−１３において化合物６２−６を用いることにより合成したが、化合物６２−６は、化合物６２−１から出発して以下の工程により合成した。【０３９０】化合物６２−６の合成【０３９１】
2005005372.tif 000108
【０３９２】ａ）化合物６２−２の合成【０３９３】
2005005372.tif 000109
【０３９４】  Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル（５０．０ｇ、２１１ｍＭ）の無水ジクロロメタン懸濁液（２．５Ｌ）にトリエチルアミン（３２．３ｍＬ、２３２ｍＭ）とＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（５７．８ｇ、２３２ｍＭ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）、飽和重曹水（１．５Ｌ）、飽和食塩水（２．０Ｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物６２−２（８２．５ｇ）を無色油状物質として得た。【０３９５】化合物６２−２のの物理化学的性状
分子量３７１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３７２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
１．４１（９Ｈ、ｓ）、２．８６−３．１０（２Ｈ、ｍ）、４．３６−４．５６（１Ｈ、ｍ）、５．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．２６−５．３１（１Ｈ、ｍ）、６．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５−７．４３（５Ｈ、ｍ）【０３９６】ｂ）化合物６２−３の合成【０３９７】
2005005372.tif 000110
【０３９８】  化合物６２−２（８１．３ｇ）の無水ジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）に無水ピリジン（８８．５ｍＬ、１．０９Ｍ）を加え、０℃〜５℃に冷却した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３．０ｍＬ、２６２ｍＭ）を滴下し、同温度にて２時間撹拌した。反応液に水（８００ｍＬ）、ジクロロメタン（１Ｌ）を加え分液し、有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６５０ｍＬ）、水（８００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２×１Ｌ）、水（１Ｌ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて有機層を乾燥し、濃縮して乳白色固体の化合物６２−３（１０５．９ｇ）を得た。【０３９９】化合物６２−３の物理化学的性状
分子量５０３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）５０４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
１．３７（９Ｈ、ｓ）、３．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．５、６．５Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３０−７．４３（５Ｈ、ｍ）【０４００】ｃ）化合物６２−４の合成【０４０１】
2005005372.tif 000111
【０４０２】  化合物６２−３（５．０ｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（２．５７ｇ、１６．９ｍＭ）、炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．９ｍＭ）を無水トルエン（１００ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（２７６ｍｇ、０．２３９ｍＭ）を加えた。窒素気流下９０℃で１７時間撹拌したのち、反応混合物をセライトにて濾過し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮後、粗化合物６２−４（５．６２ｇ）を淡褐色油状物質として得た。【０４０３】化合物６２−４の物理化学的性状
分子量４６１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）４６２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
１．４１（９Ｈ、ｓ）、３．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．５７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６−６．９１（１Ｈ、ｍ）、７．０９−７．５１（１２Ｈ、ｍ）【０４０４】ｄ）化合物６２−５の合成【０４０５】
2005005372.tif 000112
【０４０６】  化合物６２−４（５．５２ｇ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に１０％パラジウム炭素触媒（７００ｍｇ）を加え、水素（風船）気流下室温にて２日間撹拌した。反応混合物をセライトにて濾過し、残渣をメタノール（３０ｍＬ）にて洗浄した。濾液を濃縮して得られた油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、にて順次抽出した。水層と０．１Ｎ塩酸層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ８．０に調整した。酢酸エチル（１００ｍＬ）にて抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して化合物６２−５（２．４３ｇ）を無色油状物として得た。【０４０７】化合物６２−５の物理化学的性状
分子量３２７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３２８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．０Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、５．５Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．５Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５、１．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．５Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５、１．０Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０４０８】ｅ）化合物６２−６の合成【０４０９】
2005005372.tif 000113
【０４１０】  化合物６２−５（２．４３ｇ）の酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を０℃〜５℃に冷却し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２．８０ｍＬ、１１．２ｍＭ）を加え同温度にて１時間撹拌した。析出した粉末をミリポアフィルター（ＦＲ−２０）にて濾取し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄後、真空ポンプで減圧乾燥し無色粉末の化合物６２−６（２．６ｇ）を得た。【０４１１】化合物６２−６の物理化学的性状
分子量３２７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３２８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
１．４５（９Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、４．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５、１．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５、１．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０４１２】［実施例４９］【０４１３】
2005005372.tif 000114
【０４１４】化合物６３の物理化学的性状
分子量７１９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７２０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０８−１．２０（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３４（１０Ｈ、ｍ）、１．３８−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８６−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、１４．２Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．３０−３．３１（１Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、９．４Ｈｚ）、５．４５−５．５３（２Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２−７．６３（２Ｈ、ｍ）７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ）【０４１５】［実施例５０］【０４１６】
2005005372.tif 000115
【０４１７】化合物６４の物理化学的性状
分子量６８５
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１５−１．３７（１４Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５７（４Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．３３−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．０Ｈｚ）、３．２０−３．２７（２Ｈ、ｍ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．２Ｈｚ）、５．５２−５．５８（２Ｈ、ｍ）、６．６５−６．６８（１Ｈ，ｍ）、６．７３−６．７６（１Ｈ，ｍ）、６．７８−６．８３（１Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２９−７．３４（１Ｈ、ｍ）【０４１８】［実施例５１］【０４１９】
2005005372.tif 000116
【０４２０】化合物６５の物理化学的性状
分子量６６９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１０−１．２２（４Ｈ、ｍ）、１．２２−１．３２（１０Ｈ、ｍ）、１．３８−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８７−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、１３．６Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２７−３．３０（１Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、９．４Ｈｚ）、５．５１−５．５６（２Ｈ、ｍ）、７．１３−７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．４３−７．４７（３Ｈ，ｍ）、【０４２１】［実施例５２］【０４２２】
2005005372.tif 000117
【０４２３】化合物６６の物理化学的性状
分子量６６９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０８−１．２０（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３４（１０Ｈ、ｍ）、１．４０−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、１３．８Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２７−３．３０（１Ｈ、ｍ）、４．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．４Ｈｚ）、５．４５−５．５５（２Ｈ、ｍ）、７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．３１−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．５３−７．５５（２Ｈ，ｍ）【０４２４】［実施例５３］【０４２５】
2005005372.tif 000118
【０４２６】化合物６７の物理化学的性状
分子量７１０
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７１１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１８−１．３７（１４Ｈ、ｍ）、１．４３−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９５−３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．２０（６Ｈ，ｓ）、３．２２−３．３０（２Ｈ、ｍ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．２Ｈｚ）、５．４７−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．８８−６．９０（２Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ）、７．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）【０４２７】［実施例５４］【０４２８】
2005005372.tif 000119
【０４２９】化合物６８の物理化学的性状
分子量６９４
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６９５（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１１−１．２０（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３５（１０Ｈ、ｍ）、１．３８−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．０Ｈｚ）、３．１３（６Ｈ，ｓ）、３．２１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．２６−３．３０（１Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．６Ｈｚ）、５．４５−５．５６（２Ｈ、ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）【０４３０】［実施例５５］【０４３１】
2005005372.tif 000120
【０４３２】化合物６９の物理化学的性状
分子量６６６
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１２−１．２２（４Ｈ、ｍ）、１．２２−１．３５（１０Ｈ、ｍ）、１．４０−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９０−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．３１−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、２．９０−２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．１３−３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、９．０Ｈｚ）、５．５２−５．５６（２Ｈ、ｍ）、６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ）６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ）７．０２−７．０８（４Ｈ，ｍ）７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ）【０４３３】［実施例５６］【０４３４】
2005005372.tif 000121
【０４３５】化合物７０の物理化学的性状
分子量６９２
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６９３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１６−１．３５（１４Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８７−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．３４−２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、１３．８Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．２５−３．３１（１Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．４Ｈｚ）、５．５１−５．５９（２Ｈ、ｍ）、６．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）【０４３６】［実施例５７］【０４３７】
2005005372.tif 000122
【０４３８】化合物７１の物理化学的性状
分子量６７６
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０８−１．２０（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３５（１０Ｈ、ｍ）、１．４０−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４４（４Ｈ、ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、１３．８Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．３１−３．３４（１Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．４Ｈｚ）、５．４５−５．５３（２Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７９−７．８１（４Ｈ，ｍ）【０４３９】［実施例５８］【０４４０】
2005005372.tif 000123
【０４４１】化合物７２の物理化学的性状
分子量６６０
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１８−１．３９（１４Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５１（４Ｈ、ｍ）、１．９２−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．４９（４Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１４．０Ｈｚ）、３．１７−３．２３（６Ｈ、ｍ）、３．８５−３．８７（４Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．８Ｈｚ）、５．４９−５．６２（２Ｈ、ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）【０４４２】［実施例５９］【０４４３】
2005005372.tif 000124
【０４４４】化合物７３の物理化学的性状
分子量６８２
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１２−１．２０（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３８（１０Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８６−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．４Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２７−３．３１（１Ｈ、ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．２Ｈｚ）、５．４６−５．５６（２Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、【０４４５】［実施例６０］【０４４６】
2005005372.tif 000125
【０４４７】化合物７４の物理化学的性状
分子量７５８
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７５９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１０−１．２０（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３５（１０Ｈ、ｍ）、１．３８−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８３−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．７１（６Ｈ、ｓ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１３．８Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．３０−３．３５（１Ｈ、ｍ）、４．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．２Ｈｚ）、５．４９−５．５３（２Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８２−７．８７（４Ｈ，ｍ）【０４４８】［実施例６１］【０４４９】
2005005372.tif 000126
【０４５０】化合物７５の物理化学的性状
分子量６８０
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．１４−１．３７（１４Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．３１−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９−２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．１４−３．２３（２Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、９．０Ｈｚ）、５．４８−５．６７（２Ｈ、ｍ）、６．８９−６．９７（３Ｈ、ｍ）、６．９２−６．９７（２Ｈ、ｍ）、６．９７−７．１０（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．２５（２Ｈ，ｍ）【０４５１】［実施例６２］【０４５２】
2005005372.tif 000127
【０４５３】化合物７６の物理化学的性状
分子量６５３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１２−１．２２（４Ｈ、ｍ）、１．２２−１．３８（１０Ｈ、ｍ）、１．４２−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．２Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．３１−３．３７（１Ｈ、ｍ）、４．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、９．６Ｈｚ）、５．４７−５．５９（２Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、９．０４（２Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）、【０４５４】［実施例６３］【０４５５】
2005005372.tif 000128
【０４５６】化合物７７の物理化学的性状
分子量６９７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６９８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０７−１．１８（４Ｈ、ｍ）、１．１８−１．３４（１０Ｈ、ｍ）、１．３４−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．２９−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．２Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．２６−３．３１（１Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、９．６Ｈｚ）、５．４４−５．５３（２Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３２（４Ｈ、ｍ）、７．５０−７．５４（４Ｈ、ｍ）【０４５７】［実施例６４］【０４５８】
2005005372.tif 000129
【０４５９】化合物７８の物理化学的性状
分子量６８２
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１２−１．２１（４Ｈ、ｍ）、１．２１−１．３７（１０Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８６−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４３（４Ｈ、ｍ）、２．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、１３．９Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．３２−３．３６（１Ｈ、ｍ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、４．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、９．３Ｈｚ）、５．４６−５．５７（２Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８１−７．８２（１Ｈ，ｍ）、８．２８−８．２９（１Ｈ，ｍ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）【０４６０】［実施例６５］【０４６１】
2005005372.tif 000130
【０４６２】化合物７９の物理化学的性状
分子量６７０
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１５−１．３６（１４Ｈ、ｍ）、１．４１−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８７−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．３３−２．４５（７Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．０Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．３０−３．３４（１Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．２Ｈｚ）、５．４９−５．６０（２Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）【０４６３】［実施例６６］【０４６４】
2005005372.tif 000131
【０４６５】化合物８０の物理化学的性状
分子量７２９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７３０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１０−１．１９（４Ｈ、ｍ）、１．１９−１．３３（１０Ｈ、ｍ）、１．３４−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．３１−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．０Ｈｚ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．３１−３．３５（１Ｈ、ｍ）、４．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、９．６Ｈｚ）、５．４５−５．５６（２Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）【０４６６】［実施例６７］【０４６７】
2005005372.tif 000132
【０４６８】化合物８１の物理化学的性状
分子量６８３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０８−１．２０（４Ｈ、ｍ）、１．２０−１．３６（１０Ｈ、ｍ）、１．３９−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．８７−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４５（４Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１４．２Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．３１−３．３４（１Ｈ、ｍ）、４．０４（３Ｈ，ｓ）、４．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、９．６Ｈｚ）、５．４６−５．５６（２Ｈ、ｍ）、７．３７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．７９（２Ｈ，ｓ）【０４６９】［実施例６８］【０４７０】
2005005372.tif 000133
【０４７１】化合物８２の物理化学的性状
分子量６４８
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６４９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．５Ｈｚ）、３．１０−３．２５（４Ｈ、ｍ）、４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．５Ｈｚ）、５．４７−５．６４（２Ｈ、ｍ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０４７２】［実施例６９］【０４７３】
2005005372.tif 000134
【０４７４】化合物８３の物理化学的性状
分子量６８８
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２１−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９４−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．３０（４Ｈ、ｍ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、５．０Ｈｚ）、３．２７−３．４４（４Ｈ、ｍ）、４．６０−４．６７（１Ｈ、ｍ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ）、５．４７−５．６５（２Ｈ、ｍ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０４７５】［実施例７０］【０４７６】
2005005372.tif 000135
【０４７７】化合物８４の物理化学的性状
分子量６７６
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２１−１．３８（１６Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９４−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．１５−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．５Ｈｚ）、２．９０（６Ｈ、ｓ）、３．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．５Ｈｚ）、５．４７−５．６４（２Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０４７８】［実施例７１］【０４７９】
2005005372.tif 000136
【０４８０】化合物８５の物理化学的性状
分子量６８２
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１９−１．３６（１４Ｈ、ｍ）、１．４３−１．５７（４Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４４（４Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、５．４５−５．６２（２Ｈ、ｍ）、６．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）【０４８１】［実施例７２］【０４８２】
2005005372.tif 000137
【０４８３】化合物８６の物理化学的性状
分子量７０４
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７０５（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２１−１．３９（１４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、１０．０Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１０−３．４８（８Ｈ、ｍ）、３．８６−３．９２（４Ｈ、ｍ）、４．２９−４．３９（２Ｈ、ｍ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．０Ｈｚ）、５．４９−５．６６（２Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０４８４】［実施例７３］【０４８５】
2005005372.tif 000138
【０４８６】化合物８７の物理化学的性状
分子量７０３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７０４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２２−１．３９（１４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８６−２．９６（７Ｈ、ｍ）、３．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．１６−３．２２（５Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ）、５．４７−５．６５（２Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０４８７】［実施例７４］【０４８８】
2005005372.tif 000139
【０４８９】化合物８８の物理化学的性状
分子量７３９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７４０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１８−１．３８（１６Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９２−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄｄ、＝１４．０、９．５Ｈｚ）、３．０６−３．１１（１Ｈ、ｍ）、３．２１−３．３０（２Ｈ、ｍ）、４．０９（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ、ｓ）、４．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．５Ｈｚ）、５．４７−５．６２（２Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）【０４９０】［実施例７５］【０４９１】
2005005372.tif 000140
【０４９２】化合物８９の物理化学的性状
分子量７３１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７３２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．９２−２．０９（４Ｈ、ｍ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７７（３Ｈ、ｓ）、２．８３−２．９８（８Ｈ、ｍ）、３．１１−３．２６（７Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、５．４３−５．６３（２Ｈ、ｍ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０４９３】［実施例７６］【０４９４】
2005005372.tif 000141
【０４９５】化合物９０の物理化学的性状
分子量６１６
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６１７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．９０−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．５Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．５Ｈｚ）、５．４４−５．６０（２Ｈ、ｍ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０４９６】［実施例７７］【０４９７】
2005005372.tif 000142
【０４９８】化合物９１の物理化学的性状
分子量８２６
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）８２７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１５−１．３５（１４Ｈ、ｍ）、１．４０−１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．８５−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．３４−２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、４．１８−４．２６（３Ｈ、ｍ）、４．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、５．４５−５．６３（２Ｈ、ｍ）、７．１７（４Ｈ、ｓ）、７．３０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）【０４９９】［実施例７８］【０５００】
2005005372.tif 000143
【０５０１】化合物９２の物理化学的性状
分子量６６８
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１９−１．３９（１４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．４４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．０Ｈｚ）、３．１７−３．２４（２Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、５．４６−５．６４（２Ｈ、ｍ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０５０２】［実施例７９］【０５０３】
2005005372.tif 000144
【０５０４】化合物９３の物理化学的性状
分子量６３２
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９０−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．１５−３．２２（２Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、５．４５−５．６０（２Ｈ、ｍ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０５０５】［実施例８０］【０５０６】
2005005372.tif 000145
【０５０７】化合物９４の物理化学的性状
分子量６０４
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６０５（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２０−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、２．９４−３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．１０−３．１６（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｓ）、４．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．５Ｈｚ）、５．５０−５．６５（２Ｈ、ｍ）、７．３３（４Ｈ、ｓ）【０５０８】［実施例８１］【０５０９】
2005005372.tif 000146
【０５１０】化合物９５の物理化学的性状
分子量６３２
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．４４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．０Ｈｚ）、３．１６−３．３０（２Ｈ、ｍ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、５．４８−５．６８（２Ｈ、ｍ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）【０５１１】［実施例８２］【０５１２】
2005005372.tif 000147
【０５１３】化合物９６の物理化学的性状
分子量７１４
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７１５（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１５−１．３３（１４Ｈ、ｍ）、１．４１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４６−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４６（４Ｈ、ｍ）２．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．５Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．５Ｈｚ）、５．４２−５．６０（２Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、９．０９（１Ｈ、ｓ）【０５１４】［実施例８３］【０５１５】
2005005372.tif 000148
【０５１６】化合物９７の物理化学的性状
分子量５７６
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）５７７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２０−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．４１−２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．５Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、５．０Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．０Ｈｚ）、５．４６−５．６４（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．５Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）【０５１７】［実施例８４］【０５１８】
2005005372.tif 000149
【０５１９】化合物９８の物理化学的性状
分子量６６５
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）６６６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２２−１．４６（１０Ｈ、ｍ）、１．４８−１．７５（８Ｈ、ｍ）、１．７５−１．９０（１Ｈ、ｍ）１．９３−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４８（４Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、５．０Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．５、６．０Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ）、５．４５−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０５２０】［実施例８５］【０５２１】
2005005372.tif 000150
【０５２２】化合物９９の物理化学的性状
分子量６７７
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）６７８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２６−１．３８（１０Ｈ、ｍ）、１．４５−１．５９（６Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７８−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９４−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．４１−２．４６（４Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８８−２．９３（１Ｈ、ｍ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．９Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．６２−４．６７（１Ｈ、ｍ）、５．４７−５．５９（２Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）【０５２３】［実施例８６］【０５２４】
2005005372.tif 000151
【０５２５】化合物１００の物理化学的性状
分子量６５１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１９−１．４１（１４Ｈ、ｍ）、１．４３−１．５４（４Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．３９（４Ｈ、ｍ）、２．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９７−３．０４（１Ｈ、ｍ）、３．１９−３．２６（２Ｈ、ｍ）、４．７０−４．７８（１Ｈ、ｍ）、５．４４−５．５９（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５２−７．６１（４Ｈ、ｍ）【０５２６】［実施例８７］【０５２７】
2005005372.tif 000152
【０５２８】化合物１０１の物理化学的性状
分子量６６７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６６８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１９−１．３７（１４Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．３６−２．４３（４Ｈ、ｍ）２．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．５Ｈｚ）、３．１９−３．２６（２Ｈ、ｍ）、４．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．０Ｈｚ）、５．４５−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）【０５２９】［実施例８８］【０５３０】
2005005372.tif 000153
【０５３１】化合物１０２の物理化学的性状
分子量６３７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１５−１．３５（１２Ｈ、ｍ）、１．４３−１．５７（４Ｈ、ｍ）、１．８７−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．４７（４Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、５．４４−５．６０（２Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３３（３Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５１−７．６０（４Ｈ、ｍ）【０５３２】［実施例８９］【０５３３】
2005005372.tif 000154
【０５３４】化合物１０３の物理化学的性状
分子量６５３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１４−１．３７（１２Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５７（４Ｈ、ｍ）、１．９１−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４４（４Ｈ、ｍ）２．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、５．４６−５．６４（２Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）【０５３５】［実施例９０］【０５３６】
2005005372.tif 000155
【０５３７】化合物１０４の物理化学的性状
分子量６７１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６７２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２２−１．３７（１４Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５９（６Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．１５−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．４４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．１７−３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．６１−４．６６（３Ｈ、ｍ）、５．４６−５．６２（２Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０５３８】［実施例９１］【０５３９】
2005005372.tif 000156
【０５４０】化合物１０５の物理化学的性状
分子量６２９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６３０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．４４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０−２．９７（２Ｈ、ｍ）、３．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．４６−５．６２（２Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０５４１】［実施例９２］【０５４２】
2005005372.tif 000157
【０５４３】化合物１０６の物理化学的性状
分子量６５７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９９（４Ｈ、ｍ）、２．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、２．３３−２．４６（６Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．１３−３．２２（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、５．４５−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０５４４】［実施例９３］【０５４５】
2005005372.tif 000158
【０５４６】化合物１０７の物理化学的性状
分子量６５７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．３９（１４Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．７５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、１．９０−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４８（４Ｈ、ｍ）、２．５０−２．６０（３Ｈ、ｍ）、２．８５−２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、３．１８−３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、５．４５−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０５４７】［実施例９４］【０５４８】
2005005372.tif 000159
【０５４９】化合物１０８の物理化学的性状
分子量７１４
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７１５（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２６−１．３８（２０Ｈ、ｍ）、１．５０−１．５７（４Ｈ、ｍ）、１．９４−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．４４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．１７−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．２１（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、４．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．０、９．０Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．０、６．５Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０５５０】［実施例９５］【０５５１】
2005005372.tif 000160
【０５５２】化合物１０９の物理化学的性状
分子量６５７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２０−１．３８（１４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．４４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．６３−４．６６（１Ｈ、ｍ）、５．４５−５．６２（２Ｈ、ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０５５３】［実施例９６］【０５５４】
2005005372.tif 000161
【０５５５】化合物１１０の物理化学的性状
分子量７２７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７２８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０−１．５９（２８Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．１７−２．２３（２Ｈ、ｍ）、２．４４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．６３−４．６６（１Ｈ、ｍ）、５．４５−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０５５６】［実施例９７］【０５５７】
2005005372.tif 000162
【０５５８】化合物１１１の物理化学的性状
分子量７０９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７１０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２３（９Ｈ、ｓ）１．２４−１．４０（１４Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．４４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．０Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．５Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、５．５１−５．６１（２Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０５５９】製造例１
製造例１においては、式（Ｉ）の化合物の製造における工程１−７で使用する化合物の合成方法を説明する。【０５６０】工程２−１【０５６１】
2005005372.tif 000163
【０５６２】  Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６３．３ｇ、０．６５Ｍ）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（１２４ｇ、０．６５Ｍ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（９９．３ｇ、０．６５Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２２０ｍｌ、１．３Ｍ）のジクロロメタン溶液（５００ｍｌ）に、８−ノニン酸（５０ｇ、０．３２Ｍ）を０℃にて滴下し、室温にて１５時間攪拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）、および飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００、５００ｇ、和光純薬）にて精製した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）溶出部より化合物１１２（６０ｇ、９４％）を無色油状物質として得た。【０５６３】化合物１１２の物理化学的性状
分子量１９７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）１９８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．３０−１．７０（８Ｈ、ｍ）、１．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、２．１９（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．５、７Ｈｚ）、２．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）【０５６４】工程２−２【０５６５】
2005005372.tif 000164
【０５６６】  上記化合物１１２（７ｇ、０．０３５Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に、ｎ−ヘプチルマグネシウムブロミドの１Ｍジエチルエーテル溶液（１００ｍＬ、０．１Ｍ）を−１０℃にて滴下し、同温度で２時間３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、さらに水（１００ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４００ｍｌ）にて２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００、２５０ｇ、和光純薬）にて精製した。ヘキサン／酢酸エチル（１００：１）溶出部より化合物１１３（７．８ｇ，９３％）を無色油状物質として得た。【０５６７】化合物１１３の物理化学的性状
分子量２３６
ＥＩ−ＭＳ  ２３６（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２３−１．６３（１８Ｈ、ｍ）、１．９４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝０．５、２．５Ｈｚ）、２．１８（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．５、７Ｈｚ）、２．３６−２．４２（４Ｈ、ｍ）【０５６８】工程２−３【０５６９】
2005005372.tif 000165
【０５７０】  上記化合物１１３（７．８ｇ、０．０３３Ｍ）、エチレングリコール（１８ｍＬ、０．３３Ｍ）、トルエンスルホン酸一水和物（１２５ｍｇ、０．６６ｍＭ）をベンゼン（１５０ｍｌ）に加え、ディーンスターク水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、２０時間加熱還流した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメガボンドエルートシリカゲル（１０ｇ、バリアン社）にて精製した。ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）溶出部より化合物１１４（８．９ｇ、９７％）を無色油状物質として得た。【０５７１】化合物１１４の物理化学的性状
分子量２８０
ＥＩ−ＭＳ  ２８０（Ｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２３−１．６３（２２Ｈ、ｍ）、１．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、２．１８（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．５、７Ｈｚ）、３．９２（４Ｈ、ｓ）【０５７２】試験例１
レプリコンアッセイ
ＨＣＶ−ＲＮＡのコピー数を定量するためにＨＣＶ−ＲＮＡの中にレポーター遺伝子としてホタル由来のルシフェラーゼ遺伝子を導入したものを構築した。Ｋｒｉｅｇｅｒら（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５：４６１４）の方法に従い、ＨＣＶ遺伝子のＩＲＥＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｒｉｂｏｓｏｍｅ  Ｅｎｔｒｙ  Ｓｉｔｅ）の直下にネオマイシン耐性遺伝子と融合する形でルシフェラーゼ遺伝子を導入した。インビトロで当該ＲＮＡを合成後、エレクトロポレーション法でＨｕｈ７細胞に導入し、Ｇ４１８耐性クローンとして単離した。ホタル・ルシフェラーゼＨＣＶレプリコン細胞（３−１）を５％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ｃａｔ．ｎｏ．ＳＨ３００７１．０３）を含むダルベッコＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  ｃａｔ．ｎｏ．１０５６９−０１０）に懸濁し、９６穴プレートに５０００細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２  ３７℃で一夜培養した。約２０時間後、希釈した試験化合物をウェルあたり１０μｌ加え、さらに３日間培養した。アッセイプレートを２系統用意し、１つは白色プレート、他はクリアープレートでアッセイを行った。培養終了後、白色プレートはＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ｃａｔ．ｎｏ．Ｅ２５２０）に用いた。すなわち、ウェルあたり１００μｌの試薬を入れ、３〜４回ピペットで混ぜ、５分間放置後に１４５０ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ（ＷＡＬＬＡＣ）にてルミネッセンスを測定した。細胞未添加の値をバックグランドとして全ての値から差し引き、試験化合物未添加の値を阻害０％として薬剤のＩＣ５０（５０％阻害濃度）を算出した。【０５７３】試験例２
細胞毒性試験
細胞毒性の測定にはＣｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（同人堂カタログＮｏ．ＣＫ０４）を用いた。すなわち、１０μｌのＣｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８をクリアープレートに添加し、３７度で３０〜６０分間保温した。９６穴プレートリーダーにて波長４５０ｎｍ、対照波長６３０ｎｍで吸光度を測定した。細胞未添加の値をバックグランドとして全ての値から差し引き、薬剤未添加の値を阻害０％として薬剤のＣＣ５０（５０％細胞阻害濃度）を算出した。【０５７４】  試験例１および２の結果を以下に示す。【０５７５】
2005005372.tif 000166
2005005372.tif 000167
2005005372.tif 000168
【産業上の利用可能性】
【０５７６】  本発明の化合物は、非常に強い抗ＨＣＶ活性及びＨＣＶの増幅抑制効果を有し、かつ、インビトロ細胞毒性については軽妙であることから、本発明の化合物を含む医薬組成物は抗ＨＣＶ予防／治療剤として極めて有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月8日(2005.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
本明細書において記載されるプロドラッグとは、医薬品として処方された後に、生理的条件下あるいは加溶媒分解によって、式（Ｉ）の化合物又は製薬上許容されうるそれらの塩に変換されうる化学的修飾が施された、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）の化合物に変換されて存在するものである。当該プロドラッグとしては、例えば、本化合物のカルボン酸部分のＣ1-6アルキルエステル化、Ｃ1-6アルケニルエステル化、Ｃ6-10アリールエステル化、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルエステル化（下式）、ヒドロキシアルキルエステル化（下式）などを施した化合物が含まれる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
工程１−１２
化合物１２を、過酸化マンガン、硝酸、ジョーンズ酸化などの酸化反応により対応するモノカルボン酸とすることができる。好ましくは化合物１２を、アセトン中、室温或いは冷却下、好ましくは冷却下でジョーンズ試薬と反応させることにより化合物１３を得ることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３１】
Ｌ−チロシンt-ブチルエステル（７．１２g、３０mmol）の無水メタノール懸濁液(４４mL)に、二炭酸ジ-t-ブチル(６．５５g、３０mmol)を加えたのち、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１→１：１）溶出部より得られた油状物質をｎ−ヘキサン／酢酸エチル(１０：１)にて処理することで、化合物１８−２（９．６２g、９５％）を無色粉末として得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
2005005372.tif 000180
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
上記化合物１８−２(３３８mg、１．０mmol)の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(２．０mL)に、炭酸カリウム(１７３mg、１．２５mmol)、１−ブロモ−２−ブチン(１４７mg、１．１mmol)を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０mL）を加え、水（２０mL）で３回、飽和食塩水（２０mL）で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）溶出部より化合物１８−３（３７０mg、９５％）を無色油状物質として得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３８】
2005005372.tif 000181
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３９】
得られた油状物（３９０mg、１．０mmol）を酢酸エチル（５．０mL）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２．０mL、８．０mmol）を加え室温にて１５時間撹拌した。析出した粉末を桐山ロートにて濾取し、酢酸エチル（２．０mL）で洗浄し、真空ポンプで減圧乾燥し無色粉末の化合物１８−４（２７８mg、８５％）を得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５２】
市販のＬ−チロシン−tert−ブチルエステル（２５ｇ、１０５mmol）のメタノール（１５０mL）懸濁液にジ炭酸ジtert−ブチル（２４．４mL、１０６mmol）をゆっくり滴下した。滴下とともに徐々に溶解し、得られた溶液を１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣にヘキサン（９０mL）と酢酸エチル（１０mL）の混合溶液を加え、超音波にあてることにより、粉末沈殿を得た。得られた粉末を桐山ローとでろ過し、化合物５３−１を３１．０ｇ（８７．６％）の白色粉末として得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９３】
2005005372.tif 000182
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９４】
Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル（５０．０ｇ、２１１mmol）の無水ジクロロメタン懸濁液（２．５Ｌ）にトリエチルアミン（３２．３mL、２３２mmol）とＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（５７．８ｇ、２３２mmol）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）、飽和重曹水（１．５Ｌ）、飽和食塩水（２．０Ｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物６２−２（８２．５ｇ）を無色油状物質として得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９７】
2005005372.tif 000183
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９８】
化合物６２−２（８１．３ｇ）の無水ジクロロメタン溶液  （４００mL）に無水ピリジン（８８．５mL、１．０９mol）を加え、０℃〜５℃に冷却した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３．０mL、２６２mmol）を滴下し、同温度にて２時間撹拌した。反応液に水（８００mL）、ジクロロメタン（１Ｌ）を加え分液し、有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６５０mL）、水（８００mL）、１Ｎ塩酸（２×１Ｌ）、水（１Ｌ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて有機層を乾燥し、濃縮して乳白色固体の化合物６２−３（１０５．９ｇ）を得た。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０１】
2005005372.tif 000184
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０２】
化合物６２−３（５．０ｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（２．５７ｇ、１６．９mmol）、炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．９mmol）を無水トルエン  （１００mL）に懸濁し、窒素雰囲気下にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７６mg、０．２３９mmol）を加えた。窒素気流下９０℃で１７時間撹拌したのち、反応混合物をセライトにて濾過し、残渣を酢酸エチル（１５０mL）で洗浄した。濾液を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０mL）、水（１５０mL）、１Ｎ  塩酸（１５０mL）、水（１５０mL）、飽和食塩水（１５０mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮後、粗化合物６２−４（５．６２ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０５】
2005005372.tif 000185
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０９】
2005005372.tif 000186
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１０】
化合物６２−５（２．４３ｇ）の酢酸エチル溶液（１００mL）を０℃〜５℃に冷却し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２．８０mL、１１．２mmol）を加え同温度にて１時間撹拌した。析出した粉末をミリポアフィルター（ＦＲ−２０）にて濾取し、酢酸エチル（２０mL）で洗浄後、真空ポンプで減圧乾燥し無色粉末の化合物６２−６（２．６ｇ）を得た。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６２】
Ｎ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６３．３ｇ、０．６５mol）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（１２４ｇ、０．６５mol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）（９９．３ｇ、０．６５mol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２２０ml、１．３mol）のジクロロメタン溶液（５００ml）に、８−ノニン酸（５０ｇ、０．３２mol）を０℃にて滴下し、室温にて１５時間攪拌した。反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ml）、および飽和食塩水（３００ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００、５００ ｇ、和光純薬）にて精製した。へキサン/酢酸エチル（２０：１）溶出部より化合物１１２（６０ｇ、９４％）を無色油状物質として得た。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５６６】
上記化合物１１２（７g、０．０３５mol）のテトラヒドロフラン溶液（１００ml）に、ｎ−ヘプチルマグネシウムブロミドの１Ｍジエチルエーテル溶液（１００mL、０．１mol）を−１０℃にて滴下し、同温度で２時間３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ml）を加え、さらに水（１００ml）を加え、室温で１０分間攪拌した。混合物を水（３００ml）で希釈し、酢酸エチル（４００ml）にて２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ml）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００、２５０ｇ、和光純薬）にて精製した。へキサン/酢酸エチル（１００：１）溶出部より化合物１１３（７．８ｇ，９３％）を無色油状物質として得た。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５７０】
上記化合物１１３（７．８g、０．０３３mol）、エチレングリコール（１８mL、０．３３mol）、トルエンスルホン酸一水和物（１２５mg、０．６６mmol）をベンゼン（１５０ml）に加え、ディーンスターク水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、２０時間加熱還流した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）、水（５０ml）、次いで飽和食塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメガボンドエルートシリカゲル（１０ｇ、バリアン社）にて精製した。へキサン／酢酸エチル（２０：１）溶出部より化合物１１４（８．９ｇ、９７％）を無色油状物質として得た。
【国際調査報告】
2005005372.tif 000187
2005005372.tif 000188
2005005372.tif 000189
2005005372.tif 000190
2005005372.tif 000191
2005005372.tif 000192
2005005372.tif 000193
2005005372.tif 000194