(57)【要約】本発明は、下記式（Ｖ）で示されるペンタ−Ｏ−アセチル−アルドヘキソピラノースをＲ１Ｒ２ＮＮＨ２で示されるヒドラジン類とＲ３ＣＯＯＨで示される有機酸の混合物を反応させることによって選択的にアセチル基を除去し、式（ＶＩ）で示されるテトラ−Ｏ−アセチル−アルドヘキソピラノースを製造する方法に関する。2004106352.tif 000012  上記反応式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、Ｒ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２はＣ１−６アルキル基等を示す。又は、Ｒ１とＲ２が一緒になってヒドラジノ基と共に置換されてもよいＮ−アミノピロリジン等を示し、Ｒ３はＣ１−６アルキル基を示す。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記スキームにより、式（Ｖ）で示されるペンタ−Ｏ−アセチル−アルドヘキソピラノースをＲ１Ｒ２ＮＮＨ２で示されるヒドラジン類とＲ３ＣＯＯＨで示される有機酸の混合物を反応させることによって式（ＶＩ）で示されるテトラ−Ｏ−アセチル−アルドヘキソピラノースを製造する方法：
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上記スキーム中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、Ｒ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基を示す。又は、Ｒ１とＲ２が一緒になってヒドラジノ基と共に、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されてもよいＮ−アミノピロリジン、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されてもよいＮ−アミノピペリジン、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されてもよいＮ−アミノモルホリン、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されてもよいＮ−アミノピペラジン、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されてもよいＮ−アミノパーヒドロアゼピンを示し、Ｒ３はＣ１−６アルキル基を示す。
【請求項２】
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式（Ｖ）が上記式（ＶＩＩ）で表される化合物若しくはそのエナンチオマー又はそれらの混合物であり、式（ＶＩ）が上記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのエナンチオマー又はそれらの混合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基である請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基である請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｘが−Ｏ−である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
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式（Ｖ）が上記式（ＶＩＶ）で表される化合物若しくはそのエナンチオマー又はそれらの混合物であり、式（ＶＩ）が上記式（Ｘ）で表される化合物若しくはそのエナンチオマー又はそれらの混合物である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基、Ｒ２がＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基である請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基である請求項５又は６に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１Ｒ２ＮＮＨ２とＲ３ＣＯＯＨが１：１のモル比で用いられる請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、糖尿病、肥満症等の予防又は治療の医薬中間体として有用なアルドヘキソピラノース、詳しくは２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−アルドヘキソピラノース及び２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−アルドヘキソピラノースの工業的に有用な製造法に関する。
【背景技術】  天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの排泄を促進して血糖降下作用があることが示された（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第８０巻，１０３７項，１９８７年、同第８７巻，１５１０項，１９８７年）。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管のＳ１サイトに存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）によることが明らかとなった（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第９３巻，３９７項，１９９４年）。
この様な背景から、ＳＧＬＴ２阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われ、数多くのフロリジン誘導体が報告されている。例えば、化合物Ａで示されるアリール  β−Ｄ−グルコピラノシド化合物が報告されている（ヨーロッパ特許公開ＥＰ０８５０９４８号）。
2004106352.tif 000003
その他に、上記化合物に関連した化合物が公開されている（ＷＯ０１６８６６０号、ＷＯ０２２８８７２号、ＷＯ０３８０６３５号、ＷＯ０２４４１９２号、ＷＯ０２０４６０６号、ＷＯ０３０１８８０号、ＷＯ０１１６１４７号、ＷＯ０２６８４３９号、ＷＯ０２５３５７３号、ＷＯ０２６８４４０号、ＷＯ０２９８８９３号、ＷＯ０３００７１２号、ＷＯ０２３６６０２号、ＷＯ０２８８１５７号、ＷＯ０１２７１２８号、ＷＯ０２８３０６６号、ＷＯ０１７４８３４号、ＷＯ０１７４８３５号、ＷＯ０３２０７３７号、ＷＯ０４１３１１８号）。
上記アリール  β−Ｄ−グルコピラノシドを合成するために、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース（ＩＩ）を合成中間体とする場合がある。これまでに、式（ＩＩ）の化合物の合成法として、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース（Ｉ）からの製造法が知られている。
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例えば、Ｅｘｃｏｆｆｉｅｒらのヒドラジンアセテートを用いる方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第３９巻、３６８項、１９７５年）、トリフルオロ酢酸−水を用いる方法、Ｂｕ３ＳｎＯＭｅ又はＢｕ２ＳｎＯを用いる方法、ＳｎＣｌ４を用いる方法、（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏを用いる方法、ＫＯＨを用いる方法、アンモニアを用いる方法、ラッビト由来の血清を用いる方法などである。このうち、実験室でのスケールではヒドラジンアセテートを用いる方法が最もよく使われている。
一方で、本発明者らはアリールβ−Ｄ−グルコピラノシドの環内酸素原子を硫黄原子に変換したアリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体がＳＧＬＴ２阻害作用に基づく糖尿病治療薬として極めて有効であることを見出した（ＷＯ０４１４９３０号、ＷＯ０４１４９３１号）。アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体を合成する場合においては、合成中間体として２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（ＩＶ）を必要とする。式（ＩＶ）の化合物の合成においては、ベンジルアミン等の１級又は２級アミンを用いる方法もあるが、収率低下や副生成物の除去が困難等の問題があり必ずしも満足する結果ではない。その中で、ヒドラジンアセテート法が最も頻繁に用いられている。
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しかしながら、ヒドラジンアセテートは発ガン性が疑われる粉末固体試薬である。工業的スケールで用いる場合、秤量時に拡散することによって試験者が粉末に暴露される可能性がある。また、ヒドラジンアセテートを調整する際、ヒドラジン１水和物及び酢酸のエタノール溶液を濃縮するという極めて爆発の懸念される工程が含まれる。上記方法で濃縮操作せず調整したヒドラジンアセテートをそのまま反応に用いると収率が低下する。ヒドラジンアセテートの結晶の取り扱いを避ける方法として、無水ヒドラジンと酢酸を反応溶液に加えて調整した中で、本反応を実施することが考えられる。しかし、この場合も爆発が懸念される無水ヒドラジンを使用する必要がある。したがって、従来の方法では工業的に利用することが難しい。そこで、取り扱い容易であって選択的にヘミアセタールアシル基を脱保護でき得る試薬の開発が望まれる。
【発明の開示】
本発明は、糖尿病、肥満症等の予防又は治療として期待されるＳＧＬＴ２阻害剤を製造するための中間体、すなわち、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−アルドヘキソピラノース及び２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−アルドヘキソピラノースの工業的に有用な製造法を提供することを目的としている。
本発明者は、かかる目的を達成するため鋭意研究した結果、工業的に取り扱いやすい試薬を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、アルドヘキソピラノース又は５−チオ−アルドヘキソピラノースのパーアセチル保護体（Ｖ）を低級アルキルヒドラジンと有機酸の混合物で処理することにより、選択的にヘミアセタール位のアセチル基を脱保護する方法を提供する。
詳細には、本発明は、下記スキームにより、式（Ｖ）で示されるペンタ−Ｏ−アセチル−アルドヘキソピラノースを式Ｒ１Ｒ２ＮＮＨ２で示されるヒドラジン類と有機酸（Ｒ３ＣＯＯＨ）の混合物を反応させることによって選択的にアセチル基を除去し、式（ＶＩ）で示されるテトラ−Ｏ−アセチル−アルドヘキソピラノースを製造する方法を提供する。
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上記式中、（Ｖ）及び（ＶＩ）は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びこれらの混合物等いずれの立体異性体を含み、Ａｃはアセチル基を示し、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、Ｒ１は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基を示す。又は、Ｒ１とＲ２が一緒になってヒドラジノ基と共に、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されてもよいＮ−アミノピロリジン、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されてもよいＮ−アミノピペリジン、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されてもよいＮ−アミノモルホリン、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されてもよいＮ−アミノピペラジン、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されてもよいＮ−アミノパーヒドロアゼピンを示し、Ｒ３はＣ１−６アルキル基を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の他の態様によると、
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前記式（Ｖ）が上記式（ＶＩＩ）で表される化合物若しくはそのエナンチオマー又はそれらの混合物であり、式（ＶＩ）が上記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物若しくはそのエナンチオマー又はそれらの混合物である方法を提供する（上記式中、Ａｃ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記で定義したとおりである。）。
より好ましくは、Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基である方法を提供する（Ｒ３は前記で定義したとおりである。）。
さらに、より好ましくは、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基である方法を提供する（Ｒ３は前記で定義したとおりである。）。
また、本発明の他の態様によると、式（Ｖ）及び（ＶＩ）においてＸが−Ｏ−である方法を提供する（ここで、Ａｃ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記で定義したとおりである。）
上記においてより好ましくは、Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基である方法を提供する（Ｒ３は前記で定義したとおりである。）。
さらに好ましくは、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基である方法を提供する（Ｒ３は前記で定義したとおりである。）。
本発明の他の態様によると、
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式（Ｖ）が上記式（ＶＩＶ）で表される化合物若しくはそのエナンチオマー又はそれらの混合物で表され、式（ＶＩ）が上記式（Ｘ）で表される化合物若しくはそのエナンチオマー又はそれらの混合物である前記の方法を提供する（上記式中、Ａｃ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記で定義したとおりである。）。
上記においてより好ましくは、Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基である方法を提供する（Ｒ３は前記で定義したとおりである。）。
さらに好ましくは、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基又は水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基である方法を提供する（Ｒ３は前記で定義したとおりである。）。
前記の各方法において、Ｒ１Ｒ２ＮＮＨ２とＲ３ＣＯＯＨが１：１のモル比で用いられることが好ましく、更にＲ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基であることが好ましい。
本発明において使用されている用語は以下に定義される。（定義中、「Ｃｘ−ｙ」とは、その後に続く基がｘ−ｙ個の炭素原子を有することを示す）
「アルドヘキソピラノース」とは、炭素数６個６員環でアルデヒド基をもつ単糖であり、Ｄ体、Ｌ体いずれの立体異性体も含む。例えば、グルコピラノース、マンノピラノース、ガラクトピラノース、アロピラノース、アルトロピラノース、グロピラノース、イドピラノース、タロピラノース等が挙げられる。
「５−チオ−アルドヘキソピラノース」とは、アルドヘキソピラノースの環内酸素原子が硫黄原子に置き換わった化合物を意味する。例えば、５−チオ−グルコピラノース、５−チオ−マンノピラノース、５−チオ−ガラクトピラノース等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基」は、その基上の水素原子が１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換されたＣ１−６アルキル基を示す。例えば、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロプロピル基、１，１，１−トリフルオロブチル基、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル基などが挙げられる。中でも、１，１，１−トリフルオロエチル基が好ましい。
「水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基」は、その基上の水素原子が１個以上（例えば、１〜６個、好ましくは、１〜４個）の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、好ましくは、１個の水酸基によって置換されたＣ１−６アルキル基であるヒドロキシＣ１−６アルキル基、より好ましくは、ヒドロキシＣ１−４アルキル基である。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基（１−ヒドロキシエチル基など）、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ基とＣ１−６アルキル基が複合した形態を有しており、例えば、メトキシメチル基などが挙げられる。
「Ｎ−アミノピロリジン」とは、ピロリジンの窒素原子がアミノ基で置換された物を意味する。  Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基及びＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基からなる群から選択される１−３個の置換基で置換されてもよいＮ−アミノピロリジンとしては、１−アミノ−２−メトキシメチルピロリジン等が挙げられる。
「Ｎ−アミノピペリジン」とは、ピペリジンの窒素原子がアミノ基で置換されたものを意味する。
「Ｎ−アミノモルホリン」とは、モルホリンの４位窒素原子がアミノ基で置換されたものを意味する。
「Ｎ−アミノピペラジン」とは、ピペラジンの１位窒素原子がアミノ基で置換されたものを意味する。
「Ｎ−アミノパーヒドロアゼピン」とは、パーヒドロアゼピンの窒素原子がアミノ基で置換されたものを意味する。
本反応に用いる出発原料（Ｖ）は、市販品を用いても合成品を用いてもよい。例えば、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースは、Ｄ−グルコノ−３，６−ラクトンから８工程で合成することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第２２巻，５０６１項，１９８１年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第３１巻，１５１４項，１９６６年）。
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−マンノピラノース（Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，第８巻，７５３項，１９８９年）、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−ガラクトピラノース（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第７６巻，１６５項，１９７９年）も既知の方法で合成することができる。
本発明は、以下に示す方法によって遂行することができる。
Ｒ１Ｒ２ＮＮＨ２で示されるヒドラジンとＲ３ＣＯＯＨで示される有機酸を反応溶媒に加え、ヒドラジン−有機酸混合物を別途調整する。この時、ヒドラジン類と有機酸の混合のモル比は１：１〜１：３であり、好ましくは１：１である。ここで用いられる反応溶媒とは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
次に、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−アルドヘキソピラノース又は１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−アルドヘキソピラノース［式（Ｖ）で示される化合物］を上記反応溶媒に溶解し、ヒドラジン類と有機酸の混合物を１当量から３当量、好ましくは１当量から１．５当量加え１〜１２０時間撹拌する。反応温度は０℃から８０℃であり、好ましくは０℃から２５℃である。
生成物は、通常の抽出操作の後、再結晶又はカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
本発明は、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−アルドヘキソピラノースの１位アセチル基を選択的に、脱保護でき得る方法を提供するものである。本発明の方法によれば、ベンジルアミン、ピロリジン等のアミン類を用いる方法に比べ、より収率よく目的物を得ることができる（参考例１）。また、操作性に優れ、実験者が試薬に暴露されることも防ぐことができる。
本発明の方法で得られる式（ＶＩ）で示されるアルドヘキソピラノース中間体は、糖尿病、肥満症等の予防又は治療として有用なＳＧＬＴ２阻害剤、すなわちアリールβ−Ｄ−グルコピラノシド誘導体を製造するための中間体として有用である。例えば、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−アルドヘキソピラノースは、ＷＯ０４１４９３０に公開された方法を利用し、アリール誘導体と縮合し、アリール  ５−チオ−β−Ｄ−グルコシドを製造することができる（参考例２）。
【実施例】  以下に、実施例をあげて本発明の製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。また、下記実施例における収率については出発原料の純度などにより収率が影響を受けているものがある。個々の化合物について製造するための最適化条件を選択することによって、さらに高い収率にすることが可能である。
【実施例１】  メチルヒドラジンを用いた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造１
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（４２．０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（５．７６ｇ，１２５ｍｍｏｌ）、酢酸（７．５０ｇ，１２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）の混合物を加え、室温にて２時間撹拌した。さらに、メチルヒドラジン（０．９６７ｇ，２１ｍｍｏｌ）、酢酸（１．２６ｇ，２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２１ｍＬ）の混合物を加え１時間撹拌し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）飽和食塩水（１．０Ｌ）の混合物に注ぎ、有機相を分離した。これを０．５Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）、続いて飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製し２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（α／β＝９１．４／８．６の混合物、２６．５ｇ，７０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｏｆ  ｔｈｅ  α  ａｎｏｍｅｒ  δ：
２．０２，２．０４，２．０８，２．０８（ｅａｃｈ  ｓ，ｅａｃｈ  ３Ｈ），
３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，５．０  ａｎｄ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．３  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），
４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１９（ｍ，２Ｈ），
５．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．６  ａｎｄ  １０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
【実施例２】  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造２
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３４．０ｇ，０．０８３７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（６．７０ｍＬ，０．１２５ｍｏｌ）、酢酸（７．２ｍＬ，０．１２５ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて２．５時間撹拌した後に、反応液に０．５Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を氷冷下にて加え、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ４、活性炭１ｇを加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル（７０ｍＬ）から結晶化し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２６．９ｇ，８８％）を無色結晶として得た。
【実施例３】  エチヒドラジンを用いた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、エチルヒドラジン（１９．６ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）、酢酸（１９．５ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２６ｍＬ）の混合物を加え、室温にて１時間撹拌した。さらに、エチルヒドラジン（６．５ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、酢酸（６．５ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０８ｍＬ）の混合物を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、０．５Ｍ  ＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（６４ｍｇ，８１％）を無色結晶として得た。
【実施例４】  Ｎ−アミノモルホリンを用いた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−アミノモルホリン（３３．３ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）、酢酸（１９．５ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２６ｍＬ）の混合物を加え、室温にて１１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、０．５Ｍ  ＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（４９ｍｇ，６２％）を無色結晶として得た。
【実施例５】  Ｎ−アミノピペリジンを用いた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−アミノピペリジン（３２．７ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）、酢酸（１９．５ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２６ｍＬ）の混合物を加え、室温にて１１３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、０．５Ｍ  ＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（４５ｍｇ，５７％）を無色結晶として得た。
【実施例６】  ２−ヒドロキシエチルヒドラジンを用いた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（２４．８ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）、酢酸（１９．５ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２６ｍＬ）の混合物を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、０．５Ｍ  ＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（６２ｍｇ，７８％）を無色結晶として得た。
【実施例７】  １，１−ジメチルヒドラジンを用いた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルヒドラジン（１９．５ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）、酢酸（１９．５ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２６ｍＬ）の混合物を加え、室温にて３５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、０．５Ｍ  ＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５０ｍｇ，６３％）を無色結晶として得た。
【実施例８】  メチルヒドラジン−プロピオン酸を用いた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（１５ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（２４．２ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２６ｍＬ）の混合物を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、０．５Ｍ  ＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（６６ｍｇ，８３％）を無色結晶として得た。
【実施例９】  メチルヒドラジンを用いた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース（３９０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（６９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の混合物を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、０．５Ｍ  ＨＣｌつづいて飽和食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース（α／β＝７３／２７の混合物、３５０ｍｇ，９９％）を無色アモルファスとして得た。
［α］Ｄ２０  ＋７２（Ｃ  ０．６９，ＣＨＣｌ３）
文献値  Ｋ．Ｗａｔａｎａｂｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１５４（１９８６）１６５−１７６
［α］Ｄ１５  ＋７１（Ｃ  １．１４，ＣＨＣｌ３）
【実施例１０】  メチルヒドラジンを用いた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース（１００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（１７．７ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）、酢酸（２３ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３８４ｍＬ）の混合物を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、０．５Ｍ  ＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノース（８１ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．００，２．０６，２．１０，２．１５（ｅａｃｈ  ｓ，ｅａｃｈ  ３Ｈ），３．４７（ｄ，ＪＯＨ，１＝３．０Ｈｚ，ＯＨ），
４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，６’），
４．４８（ｄｄｄ，Ｊ５，４＝０．９，Ｊ５，６＝６．８，Ｊ５，６’＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），
５．１６（ｄｄ，Ｊ２，１＝３．０，Ｊ２，３＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），
５．４１（ｄｄ，Ｊ３，４＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），５．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４），５．５２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１）
【実施例１１】  メチルヒドラジンを用いた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノースの製造
実施例９と同様な方法で、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノース（１００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）から表題化合物を６６％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．０１，２．０６，２．１１，２．１７（ｅａｃｈ  ｓ，ｅａｃｈ  ３Ｈ），３．６０（ｄ，ＪＯＨ，１＝４．２Ｈｚ，ＯＨ），
４．０９−４．２９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５，６，６’），５．２４−５．３４（ｍ，３Ｈ），
５．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，）．
参考例１
ピロリジンを用いた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３００ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．４ｍＬ）溶液にピロリジン（６８．２ｍｇ，０．９５９ｍｍｏｌ）を加え室温にて１７時間撹拌した。反応液に１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製し２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１１５ｍｇ，４３％）を無色結晶として得た。
参考例２
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
（１）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（１１７ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４４ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物に、室温で、ジエチルアゾカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．２４ｍｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），
２．０５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），
４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），
５．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，６Ｈ），
７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ−Ｈ）
ｍｐ  １１４．０−１１９．０℃
（２）２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（３１０ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合物にナトリウムメトキシド（３０ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液にＤｏｗｅｘ−５０Ｗｘ８イオン交換樹脂を加え中和し、混合物を濾過した。得られたろ液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、無色粉末状の標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：
１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），
３．２９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），
３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．９１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，６Ｈ），
７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ−Ｈ）
ｍｐ  １５４．０−１６９．０℃
【産業上の利用可能性】  本発明は、２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−アルドヘキソピラノース又は２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−アルドヘキソピラノースの、工業的に安全な製造方法を提供するものである。本発明により、ＳＧＬＴ２阻害剤、すなわちアリールβ−Ｄ−グルコピラノシド誘導体を製造するための中間体を製造する方法を提供することができる。
【国際調査報告】
2004106352.tif 000013
2004106352.tif 000014