(57)【要約】（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤と（ｂ）ホルモン療法剤および／もしくは化学療法剤とを同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とするホルモン依存性癌の治療剤ならびに治療方法を提供する。また、（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤からなる第１成分と、（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤からなる第２成分とを含有することを特徴とするホルモン依存性癌の治療用キットを提供する。さらに、（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤を含有する医薬組成物を提供する。
2004035089.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤と（ｂ）ホルモン療法剤および／もしくは化学療法剤とからなる同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのホルモン依存性癌の治療剤。
【請求項２】
（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／もしくは化学療法剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とするホルモン依存性癌の治療方法。
【請求項３】
ホルモン療法剤および／もしくは化学療法剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するためのステロイドスルファターゼ阻害剤。
【請求項４】
（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤からなる第１成分と、（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤からなる第２成分とを有することを特徴とするホルモン依存性癌の治療用キット。
【請求項５】
（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
ホルモン依存性癌の治療剤の製造のための、（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
【請求項７】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、式（Ｉ）
2004035089.tif 000010
［式中、Ｘは燐原子または硫黄原子を表し、Ｘが燐原子であるときＹはヒドロキシであり、Ｘが硫黄原子であるときＹはオキソであり、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、−Ｏ−Ｒ２は、単環式アルコールの残基または多環式アルコールの残基を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲１記載のホルモン依存性癌の治療剤。
【請求項８】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲７記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲２記載のホルモン依存性癌の治療方法。
【請求項９】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲７記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲３記載のステロイドスルファターゼ阻害剤。
【請求項１０】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲７記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲４記載の治療用キット。
【請求項１１】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲７記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲５記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲７記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲６記載の（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
【請求項１３】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、式（ＩＡ）
2004035089.tif 000011
（式中、−Ｏ−Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲１記載のホルモン依存性癌の治療剤。
【請求項１４】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲１３記載の式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲２記載のホルモン依存性癌の治療方法。
【請求項１５】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲１３記載の式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲３記載のステロイドスルファターゼ阻害剤。
【請求項１６】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲１３記載の式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲４記載の治療用キット。
【請求項１７】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲１３記載の式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲５記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲１３記載の式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲６記載の（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
【請求項１９】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、式（ＩＢ）
2004035089.tif 000012
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、−ＯＲ８（式中、Ｒ８は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＳＲ８Ａ（式中、Ｒ８Ａは前記Ｒ８と同義である）を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲１記載のホルモン依存性癌の治療剤。
【請求項２０】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲１９記載の式（ＩＢ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲２記載のホルモン依存性癌の治療方法。
【請求項２１】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲１９記載の式（ＩＢ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲３記載のステロイドスルファターゼ阻害剤。
【請求項２２】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲１９記載の式（ＩＢ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲４記載の治療用キット。
【請求項２３】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲１９記載の式（ＩＢ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲５記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ステロイドスルファターゼ阻害剤が、請求の範囲１９記載の式（ＩＢ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である請求の範囲６記載の（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
【請求項２５】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である請求の範囲１、７、１３または１９記載のホルモン依存性癌の治療剤。
【請求項２６】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である請求の範囲２、８、１４または２０記載のホルモン依存性癌の治療方法。
【請求項２７】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である請求の範囲３、９、１５または２１記載のステロイドスルファターゼ阻害剤。
【請求項２８】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である請求の範囲４、１０、１６または２２記載の治療用キット。
【請求項２９】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である請求の範囲５、１１、１７または２３記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である請求の範囲６、１２、１８または２４記載の（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
【請求項３１】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である請求の範囲１、７、１３または１９記載ホルモン依存性癌の治療剤。
【請求項３２】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である請求の範囲２、８、１４または２０記載のホルモン依存性癌の治療方法。
【請求項３３】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である請求の範囲３、９、１５または２１記載のステロイドスルファターゼ阻害剤。
【請求項３４】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である請求の範囲４、１０、１６または２２記載の治療用キット。
【請求項３５】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である請求の範囲５、１１、１７または２３記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である請求の範囲６、１２、１８または２４記載の（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤を含有するホルモン依存性癌の治療剤に関する。
【背景技術】  腫瘍の中には、ホルモンが癌細胞の増殖を促進しているものがあり（ホルモン依存性癌）、ホルモン依存性癌としては、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、甲状腺癌等があげられる。
近年これらホルモン依存性癌の治療法として、特定のホルモンを分泌している臓器の外科的な摘出（外科的卵巣摘出術等）、ホルモン依存性癌の癌細胞の増殖を抑制することを目的としたホルモンの働きを抑制する薬の投与（ホルモン療法、化学療法等）等が行われている。また、これらを組み合わせた治療が行われることもある。
ホルモン療法剤としては、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニスト製剤等が用いられる。
一方、ステロイドスルファターゼは、不活性型エストロゲンであるエストロンスルフェートを活性型エストロゲンであるエストロンへ変換する加水分解酵素である。またステロイドスルファターゼは、不活性型アンドロゲンであるアンドロステンジオールスルフェートを活性型アンドロゲンであるアンドロステンジオールへ変換する加水分解酵素である。このようにステロイドスルファターゼは、乳腺上皮細胞、ホルモン依存性癌の癌細胞または腫瘍細胞の増殖に係わっている。
また、乳癌での高いエストロゲンレベルはステロイドスルファターゼ（エストロンスルファターゼ）によってエストロンスルフェートがエストロンへ加水分解されることに起因しているものと考えられている。従って、ステロイドスルファターゼ阻害剤はエストロン依存性乳癌（ホルモン依存性乳癌）の治療において有効な治療薬であり、さらに他のエストロン類が関与すると考えられる疾病、例えば子宮内膜癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮腺筋症等の予防または治療にも有効であると考えられる。また、ステロイドスルファターゼはアンドロゲンの生合成過程にも関与していることから、アンドロゲン類が関与すると考えられる疾病、例えば前立腺癌等の予防または治療にも有効であると考えられる。
エストロン−３−スルファマート（ＥＭＡＴＥ）がステロイドスルファターゼの代表的な阻害剤として報告されているが［例えば、米国特許第５，６１６，５７４号明細書；インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、１９９５年、第６３巻、ｐ．１０６−１１１参照］、ＥＭＡＴＥはエストロゲン様作用を示すことからエストロン依存性の疾病の治療に対して有用ではないことが示されている［例えば、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９９６年、第５６巻、ｐ．４９５０−４９５５参照］。
また、これまでに数多くのステロイドスルファターゼ阻害剤が見い出されている［例えば、米国特許第５，８３０，８８６号明細書；国際公開第９８／１１１２４号パンフレット；国際公開第９８／３２７６３号パンフレット；エクスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ）、１９９９年、第９巻、ｐ．１０８３参照］。
これらの具体例としては、例えば、チラミン誘導体［例えば、米国特許第５，５６７，８３１号明細書；キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９９７年、第５７巻、ｐ．７０２−７０７；ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１９９６年、第５９巻、ｐ．４１−４８；ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１９９９年、第６８巻、ｐ．３１−４０；ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１９９９年、第６９巻、ｐ．２２７−２３８参照］、ケイ皮酸誘導体（例えば、米国特許第６，０１１，０２４号明細書参照）、ジエチルスチルボエストロール誘導体［例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１９９９年、第６９巻、ｐ．２２７−２３８参照］等があげられる。また、最近になって幾つかのステロイドスルファターゼ阻害剤が開示された（例えば、国際公開第０１／０４０８６号パンフレット；国際公開第０１／０２３４９号パンフレット参照）。
また、エストロン−３−メチルチオホスホネート、エストロン−３−メチルホスホネート、エストロン−３−フェニルホスホノチオエート、エストロン−３−フェニルホスホネート［例えば、米国特許第５，６０４，２１５号明細書；キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９９３年、第５３巻、ｐ．２９８−３０３；バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９３年、第３巻、ｐ．３１３−３１８参照］、および３−モノアルキルチオホスフェート誘導体がステロイドスルファターゼ阻害剤として開示されている（例えば、国際公開第９１／１３０８３号パンフレット参照）。
その他にも、ステロイドスルファターゼ阻害剤が開示されている（例えば、国際公開第９３／０５０６４号パンフレット；国際公開第９７／３００４１号パンフレット；国際公開第９９／３３８５８号パンフレット；国際公開第９９／５２８９０号パンフレット；国際公開第０１／３６３９８号パンフレット；国際公開第００／４３４０８号パンフレット参照）。
【発明の開示】
本発明の目的は、ステロイドスルファターゼ阻害剤とホルモン療法剤および／または化学療法剤とからなるホルモン依存性癌の治療剤等を提供することにある。
本発明は以下の（１）〜（３６）に関する。
（１）（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤と（ｂ）ホルモン療法剤および／もしくは化学療法剤とからなる同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのホルモン依存性癌の治療剤。
（２）（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／もしくは化学療法剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とするホルモン依存性癌の治療方法。
（３）ホルモン療法剤および／もしくは化学療法剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するためのステロイドスルファターゼ阻害剤。
（４）（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤からなる第１成分と、（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤からなる第２成分とを有することを特徴とするホルモン依存性癌の治療用キット。
（５）（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
（６）ホルモン依存性癌の治療剤の製造のための、（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
（７）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、式（Ｉ）
2004035089.tif 000003
［式中、Ｘは燐原子または硫黄原子を表し、Ｘが燐原子であるときＹはヒドロキシであり、Ｘが硫黄原子であるときＹはオキソであり、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、−Ｏ−Ｒ２は、単環式アルコールの残基または多環式アルコールの残基を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（１）記載のホルモン依存性癌の治療剤。
（８）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（７）記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（２）記載のホルモン依存性癌の治療方法。
（９）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（７）記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（３）記載のステロイドスルファターゼ阻害剤。
（１０）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（７）記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（４）記載の治療用キット。
（１１）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（７）記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（５）記載の医薬組成物。
（１２）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（７）記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（６）記載の（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
（１３）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、式（ＩＡ）
2004035089.tif 000004
（式中、−Ｏ−Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（１）記載のホルモン依存性癌の治療剤。
（１４）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（１３）記載の式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（２）記載のホルモン依存性癌の治療方法。
（１５）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（１３）記載の式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（３）記載のステロイドスルファターゼ阻害剤。
（１６）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（１３）記載の式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（４）記載の治療用キット。
（１７）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（１３）記載の式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（５）記載の医薬組成物。
（１８）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（１３）記載の式（ＩＡ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（６）記載の（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
（１９）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、式（ＩＢ）
2004035089.tif 000005
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、−ＯＲ８（式中、Ｒ８は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＳＲ８Ａ（式中、Ｒ８Ａは前記Ｒ８と同義である）を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（１）記載のホルモン依存性癌の治療剤。
（２０）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（１９）記載の式（ＩＢ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（２）記載のホルモン依存性癌の治療方法。
（２１）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（１９）記載の式（ＩＢ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（３）記載のステロイドスルファターゼ阻害剤。
（２２）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（１９）記載の式（ＩＢ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（４）記載の治療用キット。
（２３）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（１９）記載の式（ＩＢ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（５）記載の医薬組成物。
（２４）ステロイドスルファターゼ阻害剤が、上記（１９）記載の式（ＩＢ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物である上記（６）記載の（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
（２５）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）アゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である上記（１）、（７）、（１３）または（１９）記載のホルモン依存性癌の治療剤。
（２６）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である上記（２）、（８）、（１４）または（２０）記載のホルモン依存性癌の治療方法。
（２７）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である上記（３）、（９）、（１５）または（２１）記載のステロイドスルファターゼ阻害剤。
（２８）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である上記（４）、（１０）、（１６）または（２２）記載の治療用キット。
（２９）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である上記（５）、（１１）、（１７）または（２３）記載の医薬組成物。
（３０）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、プロゲステロン製剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤からなる群から選ばれる１つまたは２つ以上である上記（６）、（１２）、（１８）または（２４）記載の（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
（３１）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である上記（１）、（７）、（１３）または（１９）記載ホルモン依存性癌の治療剤。
（３２）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である上記（２）、（８）、（１４）または（２０）記載のホルモン依存性癌の治療方法。
（３３）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である上記（３）、（９）、（１５）または（２１）記載のステロイドスルファターゼ阻害剤。
（３４）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である上記（４）、（１０）、（１６）または（２２）記載の治療用キット。
（３５）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である上記（５）、（１１）、（１７）または（２３）記載の医薬組成物。
（３６）ホルモン療法剤が、抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤である上記（６）、（１２）、（１８）または（２４）記載の（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤ならびに（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用。
本発明において、治療されるホルモン依存性癌としては、ホルモンが癌細胞または腫瘍細胞の増殖を促進しているもの（ホルモン依存性癌または腫瘍）であればいずれでも適用可能であるが、具体的には乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、甲状腺癌等があげられる。
使用されるステロイドスルファターゼ阻害剤としては、ステロイドスルファターゼ活性を阻害するものであればいずれでもよいが、有効成分としてステロイドスルファターゼ阻害活性を有する例えば単環式アルコールもしくは多環式アルコールのスルホネートエステル、ホスホネートエステル、スルファマート、チオホスフェート等またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有する組成物等があげられる。
具体的には、式（Ｉ）
2004035089.tif 000006
［式中、Ｘは燐原子または硫黄原子を表し、Ｘが燐原子であるときＹはヒドロキシであり、Ｘが硫黄原子であるときＹはオキソであり、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、−Ｏ−Ｒ２は、単環式アルコールの残基または多環式アルコールの残基を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物等があげられる。
中でも好ましくは、式（ＩＡ）
2004035089.tif 000007
（式中、−Ｏ−Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物があげられ、さらに好ましくは、式（ＩＢ）
2004035089.tif 000008
［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、−ＯＲ８（式中、Ｒ８は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＳＲ８Ａ（式中、Ｒ８Ａは前記Ｒ８と同義である）を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物があげられる。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の各基の定義において、（ｉ）単環式アルコールの残基および多環式アルコールの残基における単環式アルコールおよび多環式アルコールは、単環式アルコールまたは多環式アルコールであれば特に限定されないが、例えばこれらに対応するスルフェート化合物（ヒドロキシがスルフェートに変換された化合物）がステロイドスルファターゼの基質になるものがあげられ、中でも該スルフェート化合物が、ｐＨ７．４および３７℃にてステロイドスルファターゼ活性を有する酵素とインキュベートした場合、５０μｍｏｌ／Ｌ未満のＫｍ値を提供するものが好ましい。
単環式アルコールとしては、例えば置換基の１つとしてヒドロキシを有する置換もしくは非置換の複素環［該複素環は、後記複素環基（ｘ）の定義のうち単環性のものに水素原子を１つ付加したものと同義であり、該置換複素環におけるヒドロキシ以外の置換基は、後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である］、置換もしくは非置換のフェノール［該置換フェノールにおける置換基は、後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である］等があげられる。具体的には、例えばチラミンアミド誘導体、ヒドロキシ桂皮酸誘導体等があげられる。
多環式アルコールとしては、例えば置換もしくは非置換の縮合環があげられ、該縮合環としては例えば炭素数６〜６０の、好ましくは炭素数６〜３０の、置換基の１つとしてヒドロキシを有する３〜８員の環が縮合した二環〜五環性の縮合環等があげられ、各環は飽和でも不飽和でもよく、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等の原子を含んでいてもよい。具体的には、置換もしくは非置換のステロール、テトラヒドロナフトール誘導体、置換基の１つとしてヒドロキシを有するクマリン誘導体、クロマン誘導体またはイソフラボン誘導体、４−ヒドロキシタモキシフェン誘導体等があげられる。該置換縮合環および該置換ステロールにおける置換基は、後記置換ステロールにおける置換基（ｉｉｉ）と同義である。
（ｉｉ）ステロールとしては、例えばエストロン、エストラジオール、エストリオール、デヒドロエピアンドロステロン等の３−ステロール等があげられる。
（ｉｉｉ）置換ステロールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ５（式中、Ｘ１は酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ５は前記と同義である）、−ＮＲ９Ｒ１０｛式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｃ（＝Ｘ２）Ｒ１１（式中、Ｘ２およびＲ１１は、それぞれ前記Ｘ１およびＲ５と同義である）または−ＳＯ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ前記Ｒ６およびＲ７と同義である）または−ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は前記Ｒ８と同義である）を表す］を表す｝、−ＯＲ１６［式中、Ｒ１６は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−ＳＯ２Ｒ１７（式中、Ｒ１７は前記Ｒ１２と同義である）を表す］、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（式中、ｍは０〜１の整数を表し、Ｒ１８は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、−ＳＯ２Ｒ１９（式中、Ｒ１９は前記Ｒ１２と同義である）等があげられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリールおよび複素環基は、それぞれ後記ハロゲン（ｉｘ）、低級アルキル（ｉｖ）、シクロアルキル（ｖｉｉ）、低級アルケニル（ｖ）、低級アルキニル（ｖｉ）、アリール（ｖｉｉｉ）および複素環基（ｘ）と同義であり、置換低級アルキル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニル、ならびに置換シクロアルキル、置換アリールおよび置換複素環基における置換基は、それぞれ後記置換低級アルキルにおける置換基（ｘｉｉｉ）、ならびに置換シクロアルキルにおける置換基（ｘｖｉ）と同義である。
置換ステロールとしてより具体的には、例えば２−ヒドロキシエストロン、２−メトキシエストロン、４−ヒドロキシエストロン、６α−ヒドロキシエストロン、１α−ヒドロキシエストロン、１５α−ヒドロキシエストロン、１５β−ヒドロキシエストロン等の置換エストロン、２−ヒドロキシ−１７β−エストラジオール、２−メトキシ−１７β−エストラジオール、４−ヒドロキシ−１７β−エストラジオール、６α−ヒドロキシ−１７β−エストラジオール、７α−ヒドロキシ−１７β−エストラジオール、１６α−ヒドロキシ−１７α−エストラジオール、１６β−ヒドロキシ−１７α−エストラジオール、１６β−ヒドロキシ−１７β−エストラジオール、１７α−エストラジオール、１７β−エストラジオール、１７α−エチニル−１７β−エストラジオール等の置換エストラジオール、２−ヒドロキシエストリオール、２−メトキシエストリオール、４−ヒドロキシエストリオール、６α−ヒドロキシエストリオール、７α−ヒドロキシエストリオール等の置換エストリオール、６α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン、７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン、１６α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン、１６β−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン等の置換デヒドロエピアンドロステロン等の置換３−ステロール等、これらにさらに上述の置換基を有するもの等があげられる。
（ｉｖ）低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜２０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル等があげられる。
（ｖ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等があげられる。
（ｖｉ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等があげられる。
（ｖｉｉ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
（ｖｉｉｉ）アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニル等があげられる。
（ｉｘ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を表す。
（ｘ）複素環基としては、例えば脂肪族複素環基、芳香族複素環基等があげられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、具体的にはテトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、インドリニル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２−ピロリニル、２−ピロリドニル、３−ピロリドニル、２−ピペリドニル、３−ピペリドニル、４−ピペリドニル、パーヒドロ−２−アゼピノニル、パーヒドロ−３−アゼピノニル、パーヒドロ−４−アゼピノニル、２−チアゾリドニル、４−チアゾリドニル、２−オキサゾリドニル、４−オキサゾリドニル、スクシンイミド、グルタルイミド、ヒダントイニル、チアゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル等があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、プリニル、インドリル、イソインドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ウラシリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、マレイミド、フタルイミド等があげられる。
（ｘｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は、酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでいてもよく、具体的にはピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリニル、イミダゾリル等があげられる。
（ｘｉｉ）置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｃ（＝Ｘ１）Ｒ５（式中、Ｘ１およびＲ５はそれぞれ前記と同義である）、−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）、−ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は前記と同義である）、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（式中、ｍおよびＲ１８はそれぞれ前記と同義である）、−ＳＯ２Ｒ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）等があげられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリールおよび複素環基は、それぞれ前記ハロゲン（ｉｘ）、低級アルキル（ｉｖ）、シクロアルキル（ｖｉｉ）、低級アルケニル（ｖ）、低級アルキニル（ｖｉ）、アリール（ｖｉｉｉ）および複素環基（ｘ）と同義であり、置換低級アルキル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニル、ならびに置換シクロアルキル、置換アリールおよび置換複素環基における置換基は、それぞれ後記置換低級アルキルにおける置換基（ｘｉｉｉ）、ならびに置換シクロアルキルにおける置換基（ｘｖｉ）と同義である。
（ｘｉｉｉ）置換低級アルキル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、低級アルケニル、低級アルカジエニル、低級アルカトリエニル、低級アルキニル、低級アルコキシ低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｃ（＝Ｘ１Ａ）Ｒ５Ａ［式中、Ｘ１Ａは、前記Ｘ１と同義であり、Ｒ５Ａは、水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−ＮＲ６ＡＲ７Ａ（式中、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す）、−ＯＲ８Ａ（式中、Ｒ８Ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す）または−ＳＲ８Ａａ（式中、Ｒ８Ａａは前記Ｒ８Ａと同義である）を表す］、−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ｛式中、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｘ２Ａ）Ｒ１１Ａ（式中、Ｘ２ＡおよびＲ１１Ａは、それぞれ前記Ｘ１ＡおよびＲ４Ａと同義である）または−ＳＯ２Ｒ１２Ａ［式中、Ｒ１２Ａは、低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、−ＮＲ１３ＡＲ１４Ａ（式中、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは、それぞれ前記Ｒ６ＡおよびＲ７Ａと同義である）または−ＯＲ１５Ａ（式中、Ｒ１５Ａは前記Ｒ８Ａと同義である）を表す］を表す｝、−ＯＲ１６Ａ［式中、Ｒ１６Ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１７Ａ（式中、Ｒ１７Ａは前記Ｒ１２Ａと同義である）を表す］、−Ｓ（Ｏ）ｍａＲ１８Ａ（式中、ｍａは０〜１の整数を表し、Ｒ１８Ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す）、−ＳＯ２Ｒ１９Ａ（式中、Ｒ１９Ａは前記Ｒ１２Ａと同義である）等があげられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環基は、それぞれ前記ハロゲン（ｉｘ）、低級アルキル（ｉｖ）、低級アルケニル（ｖ）、低級アルキニル（ｖｉ）、シクロアルキル（ｖｉｉ）、アリール（ｖｉｉｉ）および複素環基（ｘ）と同義であり、低級アルカジエニル（ｘｉｖ）としては、例えば炭素数４〜８のアルカジエニル、具体的には１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル、１，３−オクタジエニル等があげられ、低級アルカトリエニル（ｘｖ）としては、例えば炭素数６〜８のアルカトリエニル、具体的には１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３，５−オクタトリエニル等があげられ、低級アルコキシ低級アルコキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキル（ｉｖ）と同義であり、低級アルコキシ低級アルコキシ、アラルキルおよびヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉｖ）の定義から水素を１つ除いたものと同義であり、アラルキルのアリール部分は、前記アリール（ｖｉｉｉ）と同義であり、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、前記複素環基（ｘ）の定義中、芳香族複素環基と同義である。
また、ここで示した置換シクロアルキル、置換アリール、置換複素環基、置換アラルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルにおける置換基は、後記置換シクロアルキルにおける置換基（ｘｖｉ）と同義である。
（ｘｉｖ）置換シクロアルキル、置換アリールおよび隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、低級アルケニル、低級アルカジエニル、低級アルカトリエニル、低級アルキニル、低級アルコキシ低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、４−スルファモイルオキシベンジル、複素環基、−Ｃ（＝Ｘ１Ｂ）Ｒ５Ｂ［式中、Ｘ１Ｂは前記Ｘ１と同義であり、Ｒ５Ｂは、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、複素環基、−ＮＲ６ＢＲ７Ｂ（式中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、アリールまたは複素環基を表す）、−ＯＲ８Ｂａ（式中、Ｒ８Ｂは水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、アリールまたは複素環基を表す）または−ＳＲ８Ｂａ（式中、Ｒ８Ｂａは前記Ｒ８Ｂと同義である）を表す］、−ＮＲ９ＢＲ１０Ｂ｛式中、Ｒ９ＢおよびＲ１０Ｂは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、アリール、複素環基、−Ｃ（＝Ｘ２Ｂ）Ｒ１１Ｂ（式中、Ｘ２ＢおよびＲ１１Ｂは、それぞれ前記Ｘ１ＢおよびＲ５Ｂと同義である）または−ＳＯ２Ｒ１２Ｂ［式中、Ｒ１２Ｂは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、アリール、複素環基、−ＮＲ１３ＢＲ１４Ｂ（式中、Ｒ１３ＢおよびＲ１４Ｂは、それぞれ前記Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂと同義である）または−ＯＲ１５Ｂ（式中、Ｒ１５Ｂは、前記Ｒ８Ｂと同義である）を表す］を表す｝、−ＯＲ１６Ｂ［式中、Ｒ１６Ｂは水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、アリール、複素環基または−ＳＯ２Ｒ１７Ｂ（式中、Ｒ１７Ｂは前記Ｒ１２Ｂと同義である）を表す］、−Ｓ（Ｏ）ｍｂＲ１８Ｂ（式中、ｍｂは０〜１の整数を表し、Ｒ１８Ｂは水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、アリールまたは複素環基を表す）、−ＳＯ２Ｒ１９Ｂ（式中、Ｒ１９Ｂは前記Ｒ１２Ｂと同義である）等があげられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、低級アルカトリエニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環基は、それぞれ前記ハロゲン（ｉｘ）、低級アルキル（ｉｖ）、低級アルケニル（ｖ）、低級アルカジエニル（ｘｉｖ）、低級アルカトリエニル（ｘｖ）、低級アルキニル（ｖｉ）、シクロアルキル（ｖｉｉ）、アリール（ｖｉｉｉ）および複素環基（ｘ）と同義であり、低級アルコキシ低級アルコキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキル（ｉｖ）と同義であり、低級アルコキシ低級アルコキシのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉｖ）の定義から水素を１つ除いたものと同義である。
以上に示した本発明に用いられるステロイドスルファターゼ阻害剤の有効成分の製造法の例を以下に示す。
例えば、エストロン−３−メチルチオホスホネート、エストロン−３−メチルホスホネート、エストロン−３−フェニルホスホノチオエート、およびエストロン−３−フェニルホスホネート［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５３巻、２９８頁（１９９３年）；バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３巻、３１３頁（１９９３年）；米国特許５，６０４，２１５号］、エストロン−３−スルファメート誘導体［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３７巻、２１９頁（１９９４年）］、３−デスオキシエストロン−３−スルホネート誘導体［ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、５８巻、１０６頁（１９９３年）；ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、５０巻、２６１頁（１９９４年）］、３−デスオキシエストロン−３−メチルスルホネート誘導体［ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、６０巻、２９９頁（１９９５年）］、エストロン−３−アミノ誘導体［ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、５９巻、８３頁（１９９６年）；米国特許５，５７１，９３３号；同５，８６６，６０３号］、ビタミンＤ３誘導体［ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、４８巻、５６３頁（１９９４年）］、デヒドロエピアンドロステロン誘導体［ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、４５巻、３８３頁（１９９３年）；バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３６巻、２５８６頁（１９９７年）］、エストロン−３−スルファマートの修飾体［ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、６４巻、２６９頁（１９９８年）；ＷＯ９８／２４８０２；ＷＯ９８／３２７６３］、１７−アルキルエストラジオール誘導体［バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、８巻、１８９１頁（１９９８年）；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４２巻、２２８０頁（１９９９年）］、３−置換��Ｄ−ホモ−１，３，５，（１０）−エストラトリエン誘導体（ＷＯ９８／１１１２４；ＷＯ９９／２７９３５）、エストロンの修飾体［ＷＯ９８／４２７２９；ＷＯ９９／２７９３６；カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、７６巻、９９頁（１９９８年）］、１７β−（Ｎ−アルキルカルバモイル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルファマートおよび１７β−（Ｎ−アルカノイルアミノ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−スルファマート［ステロイズ（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、６３巻、４２５頁（１９９８年）；ＷＯ９９／０３８７６］、種々のエストロンの１７位修飾体（ＷＯ９９／３３８５８）、テトラヒドロナフトール誘導体［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３７巻、２１９頁（１９９４年）］、４−メチルクマリン−７−スルファマート［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５６巻、４９５０頁（１９９６年）；ＷＯ９７／３００４１］、チラミン誘導体およびフェノール誘導体［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５７巻、７０２頁（１９９７年）；バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３６巻、２５８６頁（１９９７年）；ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、６８巻、３１頁（１９９９年）；米国特許５，５６７，８３１号］、フラボノイド［ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、６３巻、９頁（１９９７年）；ＷＯ９７／３２８７２］、４−ヒドロキシタモキシフェン誘導体［ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、４５巻、３８３頁（１９９３年）；バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、９巻、１４１頁（１９９９年）］、イソフラボン誘導体［ザ・ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、６９巻、２２７頁（１９９９年）］、クロマン誘導体（ＷＯ９９／５２８９０）等が上記それぞれの文献に記載の方法またはそれらに準じて得られる。
さらに、ＷＯ９３／０５０６４、ＷＯ０１／０２３４９、ＷＯ９７／３００４１、ＷＯ０１／３６３９８およびＷＯ００／４３４０８等に記載のステロイドスルファターゼ阻害活性を有する化合物もそれらに記載の方法またはそれらに準じて得られ、本発明に用いることができる。
使用されるホルモン療法剤としては、（ａ）エストロゲンまたはアンドロゲンの産生を抑制する、（ｂ）エストロゲン受容体へのエストロゲンの結合を遮断する、（ｃ）アンドロゲン受容体へのアンドロゲンの結合を遮断するまたは（ｄ）エストロゲンまたは黄体形成ホルモンの分泌を抑制するものであればいずれでもよいが、例えば抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤、プロゲストロン製剤等があげられ、これらを単独でまたは組み合わせて用いてもよい。
抗エストロゲン剤としては、例えばタモキシフェン、ＩＣＩ−１８２７８０（商品名；ファスロデックス、一般名；ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、トレミフェン等またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物等があげられる。
アロマターゼ阻害剤としては、例えばアミノグルタチオン、アナストロゾール、レトロゾール、エグゼメスタン、ボロゾール、ファドロゾール等またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物等があげられる。
抗アンドロゲン剤としては、例えばフルタミド、ピカルタミド、ニルタミド、シプロテロン等またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物等があげられる。
ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤としては、例えばリュープロリド、ゴセレリン等またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物等があげられる。
プロゲストロン製剤としては、例えばメガストロアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテート等またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物等があげられる。
使用される化学療法剤としては、例えばアドリアマイシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、フルオロウラシル、イリノテカン、メトトレキセート等またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する組成物等があげられる。
ステロイドスルファターゼ阻害剤、ホルモン療法剤および化学療法剤を組成する有効成分の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩等があげられ、金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、アミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
本発明のホルモン依存性癌の治療剤および医薬組成物で使用されるステロイドスルファターゼ阻害剤とホルモン療法剤および／または化学療法剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ〜４つの製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を用いて常法により作成することができる。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤からなる第１成分と、（ｂ）ホルモン療法剤および／または化学療法剤からなる第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、治療用キットとして作成しておき、これらを用いて同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することができる。なお、第２成分は、さらに複数の成分、好ましくは２つまたは３つの成分に分割されていてもよい。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグ等）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブ等）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。好ましくは注射剤のキットがあげられ、例えば第１成分と第２成分がそれぞれ輸液等と混合できるように輸液等が充填されたバッグと連結された形態を有するものがあげられる。
また、本発明のホルモン依存性癌の治療方法は、上記で記載したホルモン依存性癌の治療剤で使用されるステロイドスルファターゼ阻害剤とホルモン療法剤および／または化学療法剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。つまり、ステロイドスルファターゼ阻害剤とホルモン療法剤および／または化学療法剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ〜４つの製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したような治療用キットを用いて投与することもできる。
次に、ステロイドスルファターゼ阻害剤およびホルモン療法剤を同時投与することによるホルモン依存性癌の治療の効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１：抗エストロゲン剤とステロイドスルファターゼ阻害剤の組み合わせによる乳癌細胞増殖抑制効果
（１）ヒト乳癌細胞であるＭＣＦ−７細胞に、ヒトステロイドスルファターゼを過剰発現させた細胞（ＭＣＳ−２）を構築し、ＭＣＳ−２細胞に対する抗エストロゲン剤単独またはステロイドスルファターゼ阻害剤単独での増殖抑制活性と、抗エストロゲン剤との組み合わせにおけるステロイドスルファターゼ阻害剤の細胞増殖抑制活性を比較した。抗エストロゲン剤としてはＩＣＩ−１８２７８０を用い、ステロイドスルファターゼ阻害剤としては、下記の化合物１を用いた。
2004035089.tif 000009
デキストランシャコール処理した５％牛胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、１ｍｍｏｌ／Ｌピルビン酸ナトリウム（和光純薬）、１％ノンエッセンシャルアミノ酸（１％ｎｏｎ−ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ；ＮＥＡＡ、大日本製薬）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）および０．１１％炭酸水素ナトリウム水溶液（ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含有するフェノールレッド不含イーグルＭＥＭ培地［ＰＲ（−）ＭＥＭ、日水製薬：以下培地Ａという］で、ＭＣＳ−２細胞を培養し継代維持した。
１０ｍｍｏｌ／Ｌエストロンスルフェート（シグマ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、関東化学）溶液を培地Ａで適宜希釈し、最終濃度１０−８ｍｏｌ／Ｌになるように調製した（培地Ｂ）。
エストロンスルフェート（最終濃度：１０−８ｍｏｌ／Ｌ）を含む上記培地Ｂにて２．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに希釈したＭＣＳ−２細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート（ＮＵＮＣ）に各ウェルあたり１００μＬで播種した。該プレートを３７℃、湿度９５％以上、５％ＣＯ２条件下にあるインキュベーター内で２４時間インキュベーションし、培地を新鮮なエストロンスルフェート含有の培地Ｂまたはエストロンスルフェート不含の培地Ａに交換した。さらに該新鮮なエストロンスルフェート含有の培地Ｂに交換したものには、培地Ａで倍列希釈した被験薬剤［（ｉ）抗エストロゲン剤単独添加、（ｉｉ）ステロイドスルファターゼ阻害剤単独添加、または（ｉｉｉ）抗エストロゲン剤とステロイドスルファターゼ阻害剤の共添加］を添加し、エストロンスルフェート不含の培地Ａに交換したものは（ｉｖ）無添加で、それぞれ３７℃、湿度９５％以上、５％ＣＯ２条件下にあるインキュベーター内で１６８時間培養した。培養終了後、細胞がはがれ落ちないように上清を除去し、最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬになるように調製したＭＴＴ溶液｛３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ］（シグマ）をエストロンスルフェート不含の培地Ａに溶解した｝を各ウェルあたり５０μＬ添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２条件下にあるインキュベーター内で４時間インキュベーションした後、ＭＴＴ溶液を除去し、ＤＭＳＯを各ウェルあたり０．１ｍＬ添加した。プレートをプレートミキサー（Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｘｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＭＸ−４，三光純薬）で攪拌し、形成されたホルマザンを溶出させ、プレートリーダーＳｐｅｃｔｒａ  ＭＡＸ  ２５０（和光）にて５５０ｎｍと６３０ｎｍでの吸光度の差を測定した。なお、ＭＣＳ−２細胞の増殖抑制の結果は、薬剤無添加群でのＭＣＳ−２細胞数に対する各条件でのＭＣＳ−２細胞数の相対値をそれぞれの吸光度の相対値（％）として示した（ＭＴＴアッセイ）。
ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度を固定し、化合物１の添加濃度を変えた場合のＭＣＳ−２細胞の増殖抑制曲線を図１に、化合物１の添加濃度を固定し、ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度を変えた場合のＭＣＳ−２細胞の増殖抑制曲線を図２に示した。
図１から、ＩＣＩ−１８２７８０を添加しない場合と比較して、ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度が０．２３４ｎｍｏｌ／Ｌ以上で、化合物１の添加によるＭＣＳ−２細胞の増殖抑制の促進が見られた。
図２から、化合物１を添加しない場合と比較して、化合物１の添加濃度が０．１４０ｎｍｏｌ／Ｌ以上で、ＩＣＩ−１８２７８０の添加によるＭＣＳ−２細胞の増殖抑制の促進が見られた。
（２）抗エストロゲン剤とステロイドスルファターゼ阻害剤の組み合わせによる併用療法の有効性評価に使用するアイソボログラム（Ｉｓｏｂｏｒｏｇｒａｍ）を、上記で得られた図１および図２のＭＣＳ−２細胞の増殖抑制曲線を元にして、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラジエーション・オンコロジー・バイオロジー・フィジクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｐｈｙｓｉｃｓ）、８５頁（１９７９年）、同１１４５頁（１９７９年）等に記載の方法に従って作成した。
抗エストロゲン剤単独添加、ステロイドスルファターゼ阻害剤単独添加それぞれにおけるＭＣＳ−２細胞の増殖を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）、４５％阻害する濃度（ＩＣ４５値）、４０％阻害する濃度（ＩＣ４０値）、３５％阻害する濃度（ＩＣ３５値）、３０％阻害する濃度（ＩＣ３０値）、２５％阻害する濃度（ＩＣ２５値）、２０％阻害する濃度（ＩＣ２０値）、１５％阻害する濃度（ＩＣ１５値）、１０％阻害する濃度（ＩＣ１０値）および５％阻害する濃度（ＩＣ５値）を、上記（１）の図１および図２のＭＣＳ−２細胞の増殖抑制曲線からプレートリーダーに付属する測定用ソフト（Ｓｏｆｔ  Ｍａｘ  Ｐｒｏの計算式）を用いて算出した。これらのＩＣ５値−ＩＣ５０値を用い、上記文献に従ってＩＣ５０値のＩｓｏｂｏｌｏｇｒａｍを作成した。図３にそのＩｓｏｂｏｌｏｇｒａｍを示す。
（３）併用療法の有効性判定を、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラジエーション・オンコロジー・バイオロジー・フィジクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｐｈｙｓｉｃｓ）、８５頁（１９７９年）、同１１４５頁（１９７９年）等に記載の方法に従って、各薬剤の組み合わせにおけるＩＣ５０値での各薬剤の濃度を図３のＩｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ上にプロットすることにより行った。
ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度を固定し化合物１の添加濃度を変えた場合のＭＣＳ−２細胞の増殖を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を、上記（２）で得られたＩｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ（図３）上にプロットしたものを図４に、化合物１の添加濃度を固定しＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度を変えた場合のＭＣＳ−２細胞の増殖を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を、上記（２）で得られたＩｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ（図３）上にプロットしたものを図５に示した。
なお、併用療法の有効性については、該プロットが、Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ上のモードＩの線上より下側にある場合は、その併用に相加的効果（ａｄｄｉｔｉｖｅ）があると判定され、さらにモードＩＩａの線上より下側にある場合は、その併用に相乗的効果（ｓｕｐｒａ−ａｄｄｉｔｉｖｅ）があると判定される。
図４から、ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度を固定した場合、化合物１の添加による増殖抑制効果は相乗的であることが示された。
図５から、化合物１の添加濃度を固定した場合、ＩＣＩ−１８２７８０の添加による増殖抑制効果は相乗的であることが示された。
試験例２：アロマターゼ阻害剤とステロイドスルファターゼ阻害剤の組み合わせによる乳癌細胞増殖抑制効果
ヒトステロイドスルファターゼを過剰発現する乳癌細胞株（ＭＣＳ−２）に対するアロマターゼ阻害剤単独またはステロイドスルファターゼ阻害剤単独での増殖抑制活性と、アロマターゼ阻害剤との組み合わせにおけるステロイドスルファターゼ阻害剤の増殖抑制活性を比較した。アロマターゼ阻害剤としてはボロゾールを用い、ステロイドスルファターゼ阻害剤としては化合物１を用いた。
１０ｍｍｏｌ／Ｌエストロンスルフェート（シグマ）のＤＭＳＯ溶液および１０ｍｍｏｌ／Ｌテストステロン（シグマ）のＤＭＳＯ溶液を試験例１で用いたものと同じ培地Ａで適宜希釈し、それぞれ最終濃度１０−８ｍｏｌ／Ｌおよび最終濃度１０−７ｍｏｌ／Ｌとなるように調製した（培地Ｃ）。
培地Ａにて２．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに希釈したＭＣＳ−２細胞を、２４ウェルマイクロタイタープレート（ＮＵＮＣ）に各ウェルあたり１００μＬで播種した。３７℃、湿度９５％以上、５％ＣＯ２条件下にあるインキュベーター内で２４時間培養し、培地を新鮮なエストロンスルフェート（最終濃度：１０−８ｍｏｌ／Ｌ）およびテストステロン（最終濃度：１０−７ｍｏｌ／Ｌ）含有の培地Ｃ、またはエストロンスルフェートおよびテストステロン不含の培地Ａに交換した。さらに培地Ｃに交換した各ウェルには、培地Ａで希釈した被験薬剤［（ｉ）アロマターゼ阻害剤単独添加、（ｉｉ）ステロイドスルファターゼ阻害剤単独添加、または（ｉｉｉ）アロマターゼ阻害剤とステロイドスルファターゼ阻害剤の共添加］を添加し、または（ｉｖ）無添加で、それぞれ３７℃、湿度９５％以上、５％ＣＯ２条件下にあるインキュベーター内で１６８時間培養した。上記エストロンスルフェートおよびテストステロン不含の培地Ａに交換したウェルには被験薬剤は添加せず、同様に培養しコントロールとした。培養終了後、細胞がはがれ落ちないように上清を除去し、リン酸緩衝液（ＧＩＢＣＯ）にて細胞がはがれ落ちないようにリンスした後、０．２５％トリプシン溶液（ＧＩＢＣＯ）と０．０２％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、和光純薬）水溶液にて細胞をバラバラに懸濁した。各ウェルの細胞数をシスメックス社マイクロセルカウンターにて算出した。
エストロンスルフェートおよびテストステロン存在下にアロマターゼ阻害剤（ボロゾール）、ステロイドスルファターゼ阻害剤（化合物１）、またはボロゾールと化合物１を添加した場合のＭＣＳ−２細胞の細胞数を図６に示した（Ｎ＝３）。
その結果、化合物１無添加の場合、ボロゾールの添加濃度の増加に関わらず、細胞増殖抑制は極めて弱く、ボロゾール濃度１００ｎｍｏｌ／Ｌの添加により増殖抑制傾向が見られたに過ぎない。一方、化合物１を添加した場合、ボロゾールの単独添加ではみられない大幅な増殖抑制が見られた。
本発明のホルモン依存性癌の治療剤および医薬組成物は、ステロイドスルファターゼ阻害剤とホルモン療法剤および／または化学療法剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの治療剤は、経口的または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法により用いればよい。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＡ）もしくは化合物（ＩＢ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効容量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましい
【図面の簡単な説明】  図１  ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度を０−１．８０１ｎｍｏｌ／Ｌの範囲で固定し、化合物１の添加濃度を０．００４−３．０００ｎｍｏｌ／Ｌの範囲で２／３倍列希釈した場合のＭＣＳ−２細胞の増殖抑制効果（Ｎ＝３）を、ＭＴＴアッセイの結果として示したものである。グラフの縦軸は、薬剤無添加群でのＭＣＳ−２細胞数に対する各条件でのＭＣＳ−２細胞数の相対値をそれぞれの吸光度の相対値（％）として示したものであり、グラフの横軸は化合物１の添加濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。グラフ上の各プロットはＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。
−○−：ＩＣＩ−１８２７８０無添加
−●−：ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度０．０３０ｎｍｏｌ／Ｌ
−◇−：ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度０．０５１ｎｍｏｌ／Ｌ
−◆−：ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度０．０８４ｎｍｏｌ／Ｌ
−−○−−：ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度０．１４０ｎｍｏｌ／Ｌ
−−●−−：ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度０．２３４ｎｍｏｌ／Ｌ
−□−：ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度０．３９０ｎｍｏｌ／Ｌ
−−□−−：ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度０．６４９ｎｍｏｌ／Ｌ
−△−：ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度１．０８１ｎｍｏｌ／Ｌ
−▲−：ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度１．８０１ｎｍｏｌ／Ｌ
図２  化合物１の添加濃度を０−１．０８１ｎｍｏｌ／Ｌの範囲で固定し、ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度を０．０１４−１０．０００ｎｍｏｌ／Ｌの範囲で２／３倍列希釈した場合のＭＣＳ−２細胞の増殖抑制効果（Ｎ＝３）を、ＭＴＴアッセイの結果として示したものである。グラフの縦軸は、薬剤無添加群でのＭＣＳ−２細胞数に対する各条件でのＭＣＳ−２細胞数の相対値をそれぞれの吸光度の相対値（％）として示したものであり、グラフの横軸はＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。グラフ上の各プロットは以下に示す化合物１の添加濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。
−○−：化合物１無添加、
−●−：化合物１の添加濃度０．０１８ｎｍｏｌ／Ｌ
−◇−：化合物１の添加濃度０．０３０ｎｍｏｌ／Ｌ
−◆−：化合物１の添加濃度０．０５１ｎｍｏｌ／Ｌ
−−○−−：化合物１の添加濃度０．０８４ｎｍｏｌ／Ｌ
−−●−−：化合物１の添加濃度０．１４０ｎｍｏｌ／Ｌ
−□−：化合物１の添加濃度０．２３４ｎｍｏｌ／Ｌ
−−□−−：化合物１の添加濃度０．３８９ｎｍｏｌ／Ｌ
−△−：化合物１の添加濃度０．６４９ｎｍｏｌ／Ｌ
−▲−：化合物１の添加濃度１．０８１ｎｍｏｌ／Ｌ
図３  図１および図２のＭＣＳ−２細胞の増殖抑制曲線から算出した抗ＩＣＩ−１８２７８０単独添加、化合物１単独添加におけるそれぞれのＩＣ５０値、ＩＣ４５値、ＩＣ４０値、ＩＣ３５値、ＩＣ３０値、ＩＣ２５値、ＩＣ２０値、ＩＣ１５値、ＩＣ１０値およびＩＣ５値を用い作成したＩＣ５０値のＩｓｏｂｏｌｏｇｒａｍである。グラフの縦軸は、ＩＣＩ−１８２７８０のＩＣ５０値の画分を示し、グラフの横軸は化合物１のＩＣ５０値の画分を示す。
図４  図３のＩｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ上に、ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度を０．０３０−１．８０１ｎｍｏｌ／Ｌの範囲で固定し、化合物１の添加濃度を０．００４−３．０００ｎｍｏｌ／Ｌの範囲で２／３倍列希釈した場合のＭＣＳ−２細胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）を●として図１の増殖抑制曲線をもとにプロットしたものである。
図５  図３のＩｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ上に、化合物１の添加濃度を０．０１８−１．０８１ｎｍｏｌ／Ｌの範囲で固定し、ＩＣＩ−１８２７８０の添加濃度を０．０１４−１０．０００ｎｍｏｌ／Ｌの範囲で２／３倍列希釈した場合のＭＣＳ−２細胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）を●として図２の増殖抑制曲線をもとにプロットしたものである。
図６  エストロンスルフェートおよびテストステロン存在下で、ボロゾールと化合物１を併用（共添加）した場合のＭＣＳ−２細胞の増殖抑制効果を示したものである。グラフの縦軸は、ＭＣＳ−２細胞の細胞数（×１０３ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）示したものであり、グラフの横軸はコントロールまたはボロゾールの添加濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す。３種の棒グラフは、左から順に、それぞれ化合物１無添加、化合物１（添加濃度；３．０ｎｍｏｌ／Ｌ）、化合物１（添加濃度；１０．０ｎｍｏｌ／Ｌ）の場合を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に製剤例を示すが、これらの製剤例は本発明を何ら限定するものではない。
製剤例１（錠剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物１                      ５ｍｇ
乳糖                        ６０ｍｇ
馬鈴薯澱粉                  ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール          ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
タール色素                    微量
製剤例２（錠剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物１                      ５ｍｇ
タモキシフェン              １０ｍｇ
乳糖                        ６０ｍｇ
馬鈴薯澱粉                  ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール          ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
タール色素                    微量
製剤例３（注射剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物１                      ２ｍｇ
Ｄ−マンニトール            １０ｍｇ
塩酸水溶液                    適量
水酸化ナトリウム水溶液        適量
注射用蒸留水                  適量
【産業上の利用可能性】  本発明により、ステロイドスルファターゼ阻害剤を単独で、またはホルモン療法剤および／もしくは化学療法剤を単独で使用する場合より優れたホルモン依存性癌の治療作用を示す、（ａ）ステロイドスルファターゼ阻害剤と（ｂ）ホルモン療法剤および／もしくは化学療法剤とからなるホルモン依存性癌の治療剤等が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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