(57)【要約】本発明は一般式（１）2004078751.tif 000007（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても良いアルケニル基を示し；  Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルキニル基を示すか、Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環式基を形成してもよい。）で表される化合物及びこれを含む医薬組成物に関する。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産生抑制作用を有し、経口吸収性が良好である。
2004078751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004078751.tif 000006
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても良いアルケニル基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルキニル基を示すか、Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環式基を形成してもよい。
破線は、この部分に二重結合があってもよいことを示す。）
で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルケニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１におけるアルキル又はアルケニル基の置換基が、炭素数６〜１４のアリール基又は１〜３個の窒素原子を有する５又は６員環のヘテロアリール基であり、当該アリール又はヘテロアリール基にはハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいものである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルキニル基を示すか、Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって５〜７員の窒素含有飽和複素環式基を形成してもよく、当該複素環式基にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基が置換していてもよいものである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がシクロプロピルメチル基、シンナミル基、ハロゲノシンナミル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、ジハロゲノベンジル基又は（ハロゲノフェニル）プロピル基であり；Ｒ２及びＲ３が、それぞれ水素原子、Ｃ１−７アルキル基又はＣ１−７ヒドロキシアルキル基であり；Ｒ２とＲ３が形成する複素環式基が、Ｃ１−７アルキル基が置換していてもよいピペラジニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−Ｎ，Ｎ，−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル−２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ジメチルアミノメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−アミノメチル−２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−（４−フルオロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−（４−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−（４−クロロシンナミル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−アミノメチル−２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−アミノメチル−２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−（２−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン又は４−アミノメチル−２−（２−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項８】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の過剰産生に起因する疾患の予防治療薬である請求項７記載の医薬。
【請求項９】
免疫性疾患、炎症性疾患又はアレルギー性疾患の予防治療薬である請求項７記載の医薬。
【請求項１０】
リウマチ、関節炎又は潰瘍性大腸炎の予防治療薬である請求項７記載の医薬。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産生抑制剤。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の過剰産生に起因する疾患の予防治療用医薬組成物である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
免疫性疾患、炎症性疾患又はアレルギー性疾患の予防治療用医薬組成物である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
リウマチ、関節炎又は潰瘍性大腸炎の予防治療用医薬組成物である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩の医薬製造のための使用。
【請求項１７】
医薬が、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の過剰産生に起因する疾患の予防治療薬である請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
医薬が、免疫性疾患、炎症性疾患又はアレルギー性疾患の予防治療薬である請求項１６記載の使用。
【請求項１９】
医薬が、リウマチ、関節炎又は潰瘍性大腸炎の予防治療薬である請求項１６記載の使用。
【請求項２０】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の過剰産生に起因する疾患の処置方法。
【請求項２１】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする免疫性疾患、炎症性疾患又はアレルギー性疾患の処置方法。
【請求項２２】
リウマチ、関節炎又は潰瘍性大腸炎の処置である請求項２１記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、優れた腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産生抑制作用を示し、経口吸収性が高く、アレルギー性疾患、免疫性疾患、炎症性疾患等の予防及び治療に有用なベンゾフラン誘導体、並びにこれを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】  腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）はマクロファージなどの細胞から産生される炎症性サイトカインの一つであり、多彩な生理作用を有し生体の防御、恒常性の維持に不可欠の存在である。一方、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の過剰産生は慢性関節リウマチ、変形性関節炎、喘息、気管支炎、アトピー性皮膚炎、炎症性内臓疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などのアレルギー性、炎症性疾患および自己免疫性疾患の原因の一つと考えられており、ＴＮＦ−α産生抑制作用を有する化合物がこれらの疾患の予防薬又は治療薬として期待されている。
最近では、抗ＴＮＦ−α抗体や可溶性ＴＮＦ−αレセプターが優れた臨床効果を示すことが報告され（Ｌａｎｃｅｔ  ３４４  １１０５（１９９４），Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１３０４７８（１９９９））、抗ＴＮＦ−α治療の概念はより根拠のあるものになってきている。
しかしながら、これらは生物製剤と呼ばれるもので注射による投与を避けることが出来ない。したがって、経口吸収可能なＴＮＦ−α産生抑制作用を有する低分子化合物が求められている。
これまで、ＴＮＦ−α産生抑制作用を有する低分子化合物として、オキシインドール誘導体（ＷＯ  ０１２２９６６，特表２００１−５１１４４９）、チアゾリル誘導体（ＷＯ  ０１６４６７４）、ピロール誘導体（特開２００１−１８１１８７、特表２０００−５１４８０８）、ピペリジルピリミジン誘導体（特開２００１−５１１７６４）、ピコリン酸誘導体（ＥＰ  ９２６１３７）、イミダゾピリジン誘導体（ＷＯ  ０１５８９００）、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体（ＪＰ  １３１５１７７９、ＪＰ  １３１５８７８９、ＪＰ  １３１５１７８０）、スルホンアミド誘導体（ＷＯ  ０１／６２７５１、ＷＯ  ０１／６２７１５）等が開示されている。しかしこれらは経口吸収に対する具体的な言及がなされていないものである。
また、ＴＮＦ−α産生抑制作用を有する化合物としてジヒドロピリダジノン誘導体（特開２０００−２９０２６１）が開示されているが、本発明化合物とは化学構造が大きく異なるものである。
【発明の開示】
本発明者は、ベンゾフラン骨格の５位にピリダジニル基を導入することにより、良好な経口吸収性を有し、ＴＮＦ−α産生抑制効果に優れていることから、アレルギー性疾患、免疫性疾患、炎症性疾患等の予防及び治療薬として有用な化合物が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（１）
2004078751.tif 000003
（式中、Ｒ１は置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても良いアルケニル基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又はアルキニル基を示すか、Ｒ２とＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環式基を形成してもよい。
破線は、この部分が二重結合になっていてもよいことを示す。）
で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、当該ベンゾフラン誘導体（１）又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、当該ベンゾフラン誘導体（１）又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、当該ベンゾフラン誘導体（１）又はその塩を投与することを特徴とする腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の過剰産生に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
また、本発明は、当該ベンゾフラン誘導体（１）又はその塩の医薬製造のための使用を提供するものである。
本発明化合物（１）は、優れた腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産生抑制作用を示し、経口吸収性が高く、アレルギー性疾患、免疫性疾患、炎症性疾患等の予防及び治療に有用である。
【図面の簡単な説明】  図１は、本発明化合物（実施例７、実施例１０及び１３）の経口吸収性を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】  一般式（１）中、アルキル基、ヒドロキシアルキル基及びジヒドロキシアルキル基のアルキル基部分は炭素数１〜１２のもの、より好ましくは炭素数１〜７のものを示す。これらのアルキル基部分としては、直鎖、分岐鎖、環状又は環状構造を有するもの、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
一般式（１）中、Ｒ１で示されるアルキル基としては炭素数１〜１２、さらに炭素数１〜７、特に炭素数１〜５のものが好ましい。このアルキル基には、直鎖、分岐鎖、環状又は環状構造を有するものが含まれ、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基が好ましい。
Ｒ１で示されるアルケニル基としては、炭素数２〜１２のもの、さらに炭素数２〜７、特に２〜５のものが好ましい。当該アルケニル基としては、直鎖又は分岐鎖のもの、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられる。
Ｒ１で示されるアルキル基及びアルケニル基に置換し得る基としては、置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基が挙げられる。ここでアリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル基及びナフチル基等が挙げられ、特にフェニル基が好ましい。また、ヘテロアリール基としては、１〜３個の窒素原子を有する５又は６員環のヘテロアリール基、たとえばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が挙げられ、特にピリジル基が好ましい。
これらのアリール基又はヘテロアリール基に置換する基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１〜３個が挙げられる。ここでハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、特にフッ素原子、塩素原子が好ましい。またアルキル基、アルコキシ基としては炭素数１〜１２、特に炭素数１〜７のものが好ましい。
Ｒ２及びＲ３で示されるアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びジヒドロキシアルキル基としては、炭素数１〜１２、特に炭素数１〜７のものが好ましい。これらの基としては直鎖又は分岐鎖のものが好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３で示されるアルキニル基としては炭素数３〜１２、特に炭素数３〜７のものが挙げられ、例えばプロパルギル基（２−プロピニル基）等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する窒素含有飽和複素環式基としては、５〜７員の飽和複素環、例えばピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基等が挙げられ、特にピペラジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基が好ましい。
これらの複素環式基に置換する基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル基等が挙げられる。ここでハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アルキル基としては炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜７のものが挙げられる。アルコキシカルボニル基としてはＣ１−Ｃ１２アルキルオキシカルボニル基、好ましくはＣ１−Ｃ７アルコキシカルボニル基が挙げられる。アラルキル基としてはフェニルＣ１−Ｃ７アルキル基、特にベンジル基が好ましい。
破線は、この部分に二重結合があってもよいことを示すが、この部分に二重結合がないのが好ましい。
一般式（１）中、Ｒ１としてはイソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シンナミル基、ハロゲノシンナミル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、ジハロゲノベンジル基、（ハロゲノフェニル）プロピル基が特に好ましい。Ｒ２及びＲ３としては、それぞれ水素原子、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、プロパルギル基が好ましい。Ｒ２とＲ３が形成する複素環式基としては、Ｃ１−７アルキル又はベンジル基が置換していてもよいピペラジニル基、ピペリジノ基、ピロリジノ基又はモルホリノ基が好ましい。
また、本発明化合物（１）の塩としては酸付加塩が好ましく、当該酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩及びメタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸、蓚酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。
また、本発明化合物は溶媒和物の形態やケト−エノールの互変異性体の形態でも存在し得るが、かかる溶媒和物及び異性体も本発明に包含される。溶媒和物としては、製造時などに用いた溶媒、例えば、水、アルコールなどが付加したものであり、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産生抑制作用などに悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されるものではない。溶媒和物としては水和物が好ましい。
本発明化合物（１）は、例えば次の製法に従って製造することができる。
2004078751.tif 000004
（式中、Ｒ４はアルキル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ）
以下、各反応工程について説明する。
まず、アセトフェノン類（２）から化合物（５）までの工程は、アセトフェノン類（２）とジエチルケトマロネートを加熱攪拌して化合物（３）とし、これにヒドラジンを作用させて閉環反応を行い、次いで例えば水酸化ナトリウム等のアルカリで処理することにより化合物（４）を得、これをメタノール等のアルコールを反応させて化合物（５）を得る。
得られた化合物（５）に炭酸カリウム等のアルカリ存在下にＲ１−Ｈａｌ又はＲ１−ＯＭｓを反応させて化合物（６）を得、これを加水分解して化合物（７）とし、これにクロロ炭酸エチルを作用させて酸無水物とした後水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元して化合物（８）が得られる。この化合物（８）にトリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドを反応させれば、この製法の鍵中間体である化合物（９）が得られる。
化合物（９）に所望のアミン類〔Ｒ２（Ｒ３）ＮＨ〕を反応させることにより目的化合物（１）が得られる。この反応は、例えばアセトニトリルのような極性溶媒中で炭酸カリウム等のアルカリの存在下又は非存在下で行うのが好ましい。なお、アミン類の基Ｒ２又はＲ３中にアミノ基がある場合には適当な保護基（例えばアルコキシカルボニル基）で保護した原料を用いて反応を行った後、当該保護基を脱離させてもよい。
Ｒ２及びＲ３が水素である化合物（１）を得るには、化合物（９）にフタルイミドカリウムを反応させ、次いでヒドラジン等を反応させることによっても行うことができる。
本発明化合物（１）の塩は、常法に従い有機酸又は無機酸を作用させることにより得られる。
本発明化合物（１）は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒の溶媒和物、特に水和物として得ることもある。
本発明化合物（１）は、後記実験例に示すように、優れたＴＮＦ−α産生抑制作用を示すとともに、経口投与による吸収性も良好であることから、ヒトを含む動物におけるＴＮＦ−αの過剰産生に起因する疾患、例えばアレルギー性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防又は治療薬として有用である。ＴＮＦ−αの過剰産生に起因する疾患の具体例としては、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、喘息、気管支炎、アトピー性皮膚炎、炎症性内臓疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などが挙げられる。
本発明の医薬組成物は化合物（１）を有効成分とするものであり、この有効成分を単独又は他の薬学的に許容される溶解剤、賦形剤、結合剤、希釈剤等の担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、坐剤等の製剤とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、化合物（１）をトラガントガム、アラビアガム、ショ糖エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、ＰＥＧ４００等の溶解剤、澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等と適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。本発明の医薬組成物は、経口投与又は非経口投与により投与される。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、化合物（１）として、通常成人の場合、一日０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇを１〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】  次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されものではない。
実施例１：２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
１）４−カルボキシ−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５−アセチルクマラン［Ｂｒｏｗｎ  Ｈ．Ｃ．，Ｉｎｕｋａｉ  Ｔ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８３  ４８２５（１９６１）］５．０ｇ（３０．８ミリモル）とジエチルケトマロネート５．９ｇ（３３．９ミリモル）を合わせ１２０℃で３９時間攪拌した。この反応混合物のイソプロパノール（１００ｍＬ）溶液にヒドラジン１水和物３．３８ｇ（６７．５ミリモル）を加え、１００℃で６時間加熱攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を加え、さらに同温度で４時間攪拌させた。これを氷冷し濃塩酸を加えて系内を酸性にし、析出物をろ取し、これを水で十分に洗浄後乾燥し、黄色粉末として標題化合物５．９ｇ（７４．１％）を得た。
２）６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
４−カルボキシ−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン５．９ｇ（２２．８ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁溶液に、氷冷下塩化チオニル３ｇ（２５．１ミリモル）を滴下し、８０℃で３時間攪拌した。反応液は室温に戻し、溶媒を減圧下留去した。残渣に氷冷下で水を加え析出物をろ取し、水洗後乾燥し、淡黄色微針状結晶として標題化合物４．９０ｇ（７８．８％）を得た。
融点：１９２−２００℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．８．３１（１Ｈ，ｓ）．
３）４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２．０ｇ（７．３５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム２．０ｇ（１４．７ミリモル）、ブロモメチルシクロプロパン１．２ｇ（８．８ミリモル）を加え８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、２．６６ｇの粗生成物を得た。この粗生成物のメタノール（２０ｍＬ）懸濁溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、さらに濃塩酸で系内を酸性にした後、酢酸エチルで抽出を行った。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンから再結晶を行い、黄色粉末として標題化合物１．８８ｇ（８１．７％）を得た。
融点：１６０−１６５℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．５０−０．５５（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．６６（２Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．８．６２（１Ｈ，ｓ）．
４）２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．８ｇ（５．７６ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン６４１ｍｇ（６．３４ミリモル）を加え、氷冷下クロロ炭酸エチル６８８ｍｇ（６．３４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し３０分間攪拌した。トリエチルアミン塩酸塩をろ過し、ろ液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム３２７ｍｇ（８．６４ミリモル）の水（２ｍＬ）溶液を加え、１５分間室温で攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０ｇ、クロロホルム／メタノール（１００／１）］にて分離精製を行い、淡黄色粉末として標題化合物５６６ｍｇ（３２．９％）を得た。
融点：１１５−１１７℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．４６−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．５４−０．６０（２Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７１（（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．
５）２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン５４０ｍｇ（１．８１ミリモル）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン２３８ｍｇ（２．３５ミリモル）、メタンスルホニルクロリド２４９ｍｇ（２．１７ミリモル）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンから再結晶を行い、淡黄色結晶性粉末として標題化合物６０７ｍｇ（８９．１％）を得た。
融点：１０８−１１１℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．４５−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６０（２Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９７Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）．
６）２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１００ｍｇ（０．２７ミリモル）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム５５ｍｇ（０４０ミリモル）、１−メチルピペラジン３２ｍｇ（０．３２ミリモル）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール（１０／１）］で分離精製後、クロロホルム−ヘキサンより再結晶し淡黄色針状晶として標題化合物５４ｍｇ（５３．５％）を得た。
融点：１２８−１３０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．４５−０．５７（４Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．００（８Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６５１，１６０８，１５０１，１２４２，１１６８，８０８．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋）．
実施例２：４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル−２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとジエタノールアミンを実施例１（６）の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率７４．５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．４０−０．６５（４Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５０−４．００（６Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９２，１６４５，１６０２，１５１６，１２３８，１０４７．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋−ＣＨ２ＯＨ）．
実施例３：２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ジメチルアミノメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１２０ｍｇ（０．３２ミリモル）に４０％ジメチルアミン水溶液（２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液は室温に戻し、水を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、クロロホルム−ヘキサンより再結晶し、黄色粉末として標題化合物５３ｍｇ（５１．１％）を得た。
融点：１０９−１１０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．４５−０．５６（４Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６５１，１６０６，１４９９，１２４３，１１０２，８２０．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋）．
実施例４：２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
１）４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）メチル−２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラートを実施例１（６）の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率９７．６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．４５−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．５８（２Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．４５−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｍ）．
２）２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）メチル−２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１２１ｍｇ（０．２６ミリモル）を氷水冷却下トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）に溶かし、同温度で１５分間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え炭酸カリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、黄色油状物として標題化合物８３ｍｇ（８７．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．４４−０．５８（４Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７０（５Ｈ，ｍ），２．９９−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６５２，１６０７，１４９７，１２３８，１１０２，８２１．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋）．
実施例５：４−アミノメチル−２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−シクロプロピルメチル−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１４０ｍｇ（０．３７ミリモル）とフタルイミドカリウム８３ｍｇ（０．５６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに加え８０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物のメタノール（４．２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物９１ｍｇ（１．８５ミリモル）を加え、２時間加熱還流した。メタノールを減圧留去し残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／１０％ｗ／ｖアンモニア性メタノール（２０／１））で分離精製し黄色油状物として標題化合物９１ｍｇ（８２．３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
０．４４−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６４８，１６０５，１４９８，１２３８，１１０５，７５４．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋）．
実施例６：２−（４−フルオロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
１）４−カルボキシ−２−（４−フルオロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと４−フルオロベンジルクロリドを実施例１（３）の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率５４．７％で得た。
融点：２１５−２１８℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１４．０６（１Ｈ，ｓ）．
２）２−（４−フルオロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
４−カルボキシ−２−（４−フルオロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（４）の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率４３．４％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
３）２−（４−フルオロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−（４−フルオルベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（５）の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率７８．６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
４）２−（４−フルオロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−（４−フルオロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（６）の方法に従って反応し、淡黄色粉末として標題化合物を収率５４．８％で得た。
融点：１７９−１８０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７４（８Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６５３，１６０９，１５０１，１２４０，１１１９，８１９．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋）．
実施例７：２−（４−フルオロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２塩酸塩の製造
２−（４−フルオロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１０９ｍｇ（０．２５ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（０．１５ｍＬ）を攪拌下滴下した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をメタノール−エーテルから再結晶を行い、淡黄色針状晶として標題化合物１１２ｍｇ（８８．０％）を得た。
融点：２０１−２０４℃（ｄｅｃ．）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３７，１６５５，１６０８，１５１０，１４９７，１４３８，１２４０．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋）．
実施例８：２−（４−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
１）４−カルボキシ−２−（４−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと４−クロロベンジルクロリドを実施例１（３）の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率８９．３％で得た。
融点：２００−２１０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
２）２−（４−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
４−カルボキシ−２−（４−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（４）の方法に従って反応し、淡黄色粉末として標題化合物を収率３２．７％で得た。
融点：１２９−１３４℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
３）２−（４−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−（４−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（５）の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率９６．６％で得た。
融点：６９−７０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ）．
４）２−（４−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−（４−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（６）の方法に従って反応し、微黄色針状晶として標題化合物を収率４６．３％で得た。
融点：１４９−１５０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．５５（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９５（８Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６５４，１６０９，１４９９，１２４１，１１１８，８０８．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋），４５２（Ｍ＋）．
実施例９：２−（４−クロロシンナミル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
１）４−カルボキシ−２−（４−クロロシンナミル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと４−クロロシンナミルクロリドを実施例１（３）の方法に従って反応し、橙色粉末として標題化合物を収率４４．４％で得た。
融点：１７７−１８１℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．７Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．
２）２−（４−クロロシンナミル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
４−カルボキシ−２−（４−クロロシンナミル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（４）の方法に従って反応し、淡黄色粉末として標題化合物を収率３１．１％で得た。
融点：１３１−１４１℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
３）２−（４−クロロシンナミル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−（４−クロロシンナミル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（５）の方法に従って反応し、淡黄色粉末として標題化合物を収率８３．３％で得た。
融点：１３５−１４０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．１６（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
４）２−（４−クロロシンナミル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−（４−クロロシンナミル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（６）の方法に従って反応し、微褐色粉末として標題化合物を収率４５．８％で得た。
融点：１１２−１１３℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８４（８Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．３Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６４８，１６０７，１４９６，１２３８，１０９１，８０７．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋），４７８（Ｍ＋）．
実施例１０：２−（４−クロロシンナミル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２塩酸塩の製造
２−（４−クロロシンナミル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例７の方法に従って反応し淡褐色結晶性粉末として標題化合物を収率４０．５％で得た。
融点：２４８−２５１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
２．８１（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５０−４．００（１０Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，５．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６５２，１６０７，１４９２，１２３９，１０９１，９３３．
実施例１１：６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
１）５−アセチル−１−ベンゾフランの製造
５−アセチル−２−メトキシカルボニル−１−ベンゾフラン［ＲａｍａｃｈａｎｄｒａＰ．Ｋ．，ＣｈｅｎｇＴ．，Ｈｏｒｔｏｎ  Ｗ．Ｔ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８  ２７４４（１９６３）］７９５ｍｇ（３．６４ミリモル）をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム（７ｍＬ）を加え６０℃で１時間攪拌した。減圧濃縮後、反応混合物を塩酸酸性とし析出物を濾取し、水洗、乾燥して６６７ｍｇのカルボン酸を得た。このものをキノリン３．３ｇ，銅粉１３３ｍｇと共に窒素雰囲気下２００℃で６時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して黒褐色粉末として標題化合物５１７ｍｇ（８８．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．６７（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：１６０（Ｍ＋）．
２）６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−カルボキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５−アセチル−１−ベンゾフラン５３６ｍｇ（３．３５ミリモル）とジエチルケトマロネート６４２ｍｇ（３．６９ミリモル）を合わせ１２０℃で３４時間攪拌した。この反応混合物のイソプロパノール（８．５ｍＬ）溶液にヒドラジン１水和物２４７ｍｇ（４．９３ミリモル）を加え、１００℃で６時間加熱攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ）を加え、さらに同温度で４時間攪拌させた。これを氷冷し濃塩酸を加えて系内を酸性にし、析出物をろ取し、これを水で十分に洗浄後乾燥し、黄色粉末として標題化合物３９７ｍｇ（４６．２％）を得た。
３）６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−カルボキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（３）の方法に従って反応し、淡黄色粉末として標題化合物を収率９５．６％で得た。
融点：２２２−２２５℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
４．０１（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
４）６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−カルボキシ−２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと４−フルオロベンジルクロリドを実施例１（３）の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率７３．４％で得た。
融点：２０７−２１０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
５．５０（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９８Ｈｚ），７．０５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ）．
５）６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−カルボキシ−２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（４）の方法に従って反応し、微黄色粉末として標題化合物を収率３０．４％で得た。
融点：１５８−１６０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９８Ｈｚ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７６−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
６）６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（５）の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率８５．２％で得た。
融点：１６２−１６５℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．１６（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９８Ｈｚ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
７）６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（６）の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率６１．７％で得た。
融点：１２８−１３０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７０（８Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９８Ｈｚ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６５１，１６０５，１５１１，１２４１，１１１８，７７０．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋）．
実施例１２：２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
１）４−カルボキシ−２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと３−（２−クロロフェニル）−１−プロパノールメタンスルホネートを実施例１（３）の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率７６．８％で得た。
融点：１３７−１４０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．２６−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１４．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
２）２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
４−カルボキシ−２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（４）の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率４９．６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．１９−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．
３）２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（５）の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率９５．９％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．１９−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）．
４）２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（６）の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率７９．３％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．１７−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８８（１０Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６５２，１６０８，１４９８，１２３７，１０１５，７５３．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋），４８０（Ｍ＋）．
実施例１３：２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２塩酸塩の製造
２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例７の方法に従って反応し淡褐色結晶性粉末として標題化合物を収率７７．２％で得た。
融点：２２８−２３１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６０−４．２０（１０Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６６０，１６１０，１４９９，１２３８，１０１８，９４１．
実施例１４：４−アミノメチル−２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例５の方法に従って反応し黄色油状物として標題化合物を収率５８．３％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．１１−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６５２，１６０６，１４９８，１２３８，１１０８，７５４．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋），３９７（Ｍ＋）．
実施例１５：２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
１）４−カルボキシ−２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと３−（４−クロロフェニル）−１−プロパノールメタンスルホネートを実施例１（３）の方法に従って反応し、黄色粉末として標題化合物を収率７１．０％で得た。
融点：１５７−１６０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．２１−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），１４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
２）２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
４−カルボキシ−２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（４）の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率５３．３％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．１６−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
３）２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（５）の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率９６．９％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．１６−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ）．
４）２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（６）の方法に従って反応し、黄色油状物として標題化合物を収率６２．７％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．１５−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．７２（１０Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６４９，１６０７，１４９６，１２３７，１０１５，７５５．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋），４８０（Ｍ＋）．
実施例１６：４−アミノメチル−２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例５の方法に従って反応し黄色油状物として標題化合物を収率５４．５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．１５−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６５−７．６７（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−１：１６５２，１６０６，１４９６，１２３８，１１０３，７５６．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋），３９７（Ｍ＋）．
実施例１７：２−（２−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
１）４−カルボキシ−２−（２−クロロルベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと２−クロロベンジルクロリドを実施例１（３）の方法に従って反応し、黄色針状晶として標題化合物を収率７５．０％で得た。
融点：１７７．９−１７８．６℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１４．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲＫＢｒ）ｃｍ−１：１７５６，１６３８，１５７７，１４９９，１４７６，１４５６，１４３５，１３０３，１２４４．
２）２−（２−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
４−カルボキシ−２−（２−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（４）の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率４２．８％で得た。
融点：１５８．３−１５９．０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．５３（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０２，１６５６，１６１４，１５９６，１４９８，１４４２，１２３５．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋），３７０（Ｍ＋）．
３）２−（２−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−（２−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（５）の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率７４．７％で得た。
融点：１１８．２−１１８．９℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．１６（３Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６５５，１６０８，１３９８，１４４４，１３５６，１２４２，１１６６，１０４０．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋），４４８（Ｍ＋）．
４）２−（２−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−（２−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１（６）の方法に従って反応し、淡黄色針状晶として標題化合物を収率４２．５％で得た。
融点：１４１．４−１４２．１℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．７８（４Ｈ，ｂｒｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６５６，１６１１，１４９８，１４４０，１３２３，１２９７，１２３８．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋），４５２（Ｍ＋）．
実施例１８：４−アミノメチル−２−（２−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−（２−クロロベンジル）−６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例５の方法に従って反応し淡黄色針状晶として標題化合物を収率４５．８％で得た。
融点：１２０．１−１２２．８℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：
３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５４，１６５４，１６１３，１４９９，１４３８，１２３９．
Ｍａｓｓ  ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋），３６９（Ｍ＋）．
実験例１
ＴＮＦ−α産生抑制作用測定法
１０％牛胎仔血清（ＦＢＳ）を加えたＤＭＥＭ培地に浮遊させたＲＡＷ２６４．７細胞を２４穴プレートに５Ｘ１０５／１ｍＬ／穴ずつ播種した後、供試化合物を０〜１０μＭに添加し、３０分間ＣＯ２インキュベーターでインキュベーション後、リポポリサッカライドを１μｇ／ｍｌに添加し、ＣＯ２インキュベーターで８時間培養した。８時間後に培養上清を採取し、培養液中のＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡにより測定した。ＩＣ５０値は薬物無添加の場合の産生量との比較で求めた。代表的化合物についての結果を表１に示した。
2004078751.tif 000005
実験例２
マウスにおける経口吸収性試験
乳鉢にて実施例７、１０及び１３の被検化合物を０．５％ＨＰＭＣで懸濁し、６週齢のＩＣＲ系雄性マウスに１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。０．２５、０．５、１及び４時間後に採血を行い、遠心分離により血漿を得た。化合物の血漿中濃度はＨＰＬＣにより測定した。その結果、図１に示すように、本発明化合物は良好な吸収性が見られ、経口可能な医薬として有用である。
【図１】
2004078751.tif 000008
【国際調査報告】
2004078751.tif 000009
2004078751.tif 000010
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