(57)【要約】
2004039823.tif 000045  本発明は、真菌感染症に対して、低濃度、短期間で作用し、耐性菌出現頻度の低減化を可能にしたアゾール系抗真菌剤の活性増強物質であって、該物質の一つとして、上記式［Ｉ］（但し、Ｒ１がＡｃの時、Ｒ２及びＲ３はＡｃ、Ｒ４はＭｅ等）で表される化合物である。
2004039823.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
2004039823.tif 000033
（但し、Ｒ１がＡｃのときＲ２びＲ３はＡｃ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はＡｃ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はＡｃ、Ｒ４はＨ；Ｒ１がＢｚｌのときＲ２及びＲ３はＢｚｌ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＡｃのときＲ２及びＲ３はＰｒ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＡｃのときＲ２及びＲ３はＨｅｘ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＡｃのときＲ２及びＲ３はＢｚｌ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はＰｒ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はＨｅｘ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はＢｚｌ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２はＨ、Ｒ３はＢｚｌ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はＨｅｘ、Ｒ４はＨ；またはＲ１がＨのときＲ２及びＲ３はＨｅｘ、Ｒ４はＥｔ）で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項２】
下記式［ＩＩ］
2004039823.tif 000034
（但し、Ｒ１がＡｃのときＲ２はＳＯ２Ｐｈ；Ｒ１がＡｃのときＲ２はＳＯ２Ｂｎ、またはＲ１がＨのときＲ２はＳＯ２Ｂｎ）で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項３】
下記式［ＩＩＩ］
2004039823.tif 000035
2004039823.tif 000036
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項４】
下記式［ＩＶ］
2004039823.tif 000037
（但し、Ｒ１がＨ又はＭｅ）で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項５】
下記式［Ｖ］
2004039823.tif 000038
（但し、Ｒ１がＨ又はＭｅ）で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項６】
下記式［ＶＩ］
2004039823.tif 000039
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項７】
下記式［ＶＩＩ］
2004039823.tif 000040
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項８】
下記式［ＶＩＩＩ］
2004039823.tif 000041
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項９】
下記式［ＩＸ］
2004039823.tif 000042
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項１０】
下記式［Ｘ］
2004039823.tif 000043
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項１１】
下記式［ＸＩ］
2004039823.tif 000044
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項１２】
請求の範囲１ないし１１に記載の化合物が単独もしくは組み合わせて用いられる抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項１３】
請求の範囲１記載の式［Ｉ］で表される化合物が、耐性菌を含むＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項１４】
上記Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓがＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８またはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５５０、及び上記Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である請求の範囲１３記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項１５】
請求の範囲２記載の式［ＩＩ］で表される化合物が、耐性菌を含むｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌剤活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項１６】
上記Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓがＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５５０、及び上記Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である請求の範囲１５記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項１７】
請求の範囲３記載の式［ＩＩＩ］で表される化合物が、耐性菌を含むｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項１８】
上記Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓがＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及び上記Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である請求の範囲１７記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項１９】
請求の範囲４記載の式［ＩＶ］で表される化合物が、耐性菌を含むｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項２０】
上記Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓがＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及び上記Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である請求の範囲１９記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項２１】
請求の範囲５記載の式［Ｖ］で表される化合物が、耐性菌を含むｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌剤活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項２２】
上記Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓがＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及び上記Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である請求の範囲２１記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項２３】
請求の範囲６記載の式［ＶＩ］で表される化合物が、耐性菌を含むｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項２４】
上記Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓがＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及び上記Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である請求の範囲２３記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項２５】
請求の範囲７記載の式［ＶＩＩ］で表される化合物が、耐性菌を含むｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有する抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項２６】
上記Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓがＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及び上記Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である請求の範囲２５記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項２７】
請求の範囲８記載の式［ＶＩＩＩ］で表される化合物が、ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項２８】
上記Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓがＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８である請求の範囲２７記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項２９】
請求の範囲９記載の式［ＩＸ］で表される化合物が、ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項３０】
上記Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓがＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８である請求の範囲２９記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項３１】
請求の範囲１０記載の式［Ｘ］で表される化合物が、耐性菌を含むｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項３２】
上記Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓがＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及び上記Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒがＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である請求の範囲３１記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項３３】
請求の範囲１１記載の式［ＸＩ］で表される化合物が、ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項３４】
上記Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓがＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８である請求の範囲３３記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
【請求項３５】
請求の範囲１ないし１１記載のいずれか１つの化合物がＨＩＶ感染症または血液疾患による免疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、治療の抗真菌剤の活性増強の医薬製造のための使用。
【請求項３６】
請求の範囲１ないし１１記載のいずれか１つの化合物がＨＩＶ感染症または血液疾患による免疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、治療の抗真菌剤の活性増強の医薬製造のための物質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】    本発明は真菌感染症に用いられている抗真菌剤の効果を増強せしめる物質に関し、更に詳しくはＨＩＶ感染や血液疾患など、免疫力の低下に伴う真菌感染症の化学療法に用いられているアゾール系抗真菌剤と併用することにより抗真菌効果を増強し得る抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体に関する。
【背景技術】    真菌感染症の治療に用いられているアゾール系化合物は、１−［２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］イミダゾール｛１−［２−（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ｉｍｉｄａｚｏｌ（一般名：ミコナゾール、シグマ社製、米国）｝、２，４−ジフルオロ−α，α−ビス（１Ｈ，１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ベンジルアルコール｛２，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−α，α−ｂｉｓ（１Ｈ−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ（一般名：フルコナゾール、アイシーエヌファーマス−ティカルズ社製、米国）｝及び（±）−１−ｓｅｃ−ブチル−４−［ｐ−［４−［ｐ−［［２Ｒ，４Ｓ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−Δ２−１，２，４−トリアゾリン−５−ワン｛（±）−１−ｓｅｃ−ｂｕｔｙｌ−４−［ｐ−［４−［ｐ−［［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（１Ｈ−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎ−４−ｙｌ］ｍｅｔｈｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ］−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］−Δ２−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｉｎ−５−ｏｎｅ（一般名：イトラコナゾール、協和発酵社製、日本国）｝などが知られている。
これらのアゾール系化合物は真菌感染症の治療に用いられているポリエン系の（１Ｒ、３Ｓ、５Ｒ、６Ｒ、９Ｒ、１１Ｒ、１５Ｓ、１６Ｒ、１７Ｒ、１８Ｓ、１９Ｅ、２１Ｅ、２３Ｅ、２５Ｅ、２７Ｅ、２９Ｅ、３１Ｅ、３３Ｒ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ−３３−（３−アミノ−３，６−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサビシクロ［３３．３．１］ノンアトリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボキシリカシド｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，１９Ｅ，２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ，３５Ｓ，３６Ｓ，３７Ｓ−３３−（３−ａｍｉｎｏ−３，６−ｄｉｄｅｏｘｙ−β−Ｄ−ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏｓｙｌｏｘｙ）−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−ｏｃｔａｈｙｄｒｏｘｙ−１５，１６，１８−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−１３−ｏｘｏ−１４，３９−ｄｉｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ［３３．３．１］ｎｏｎａｔｒｉａｃｏｎｔａ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ｈｅｐｔａｅｎｅ−３６−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ（一般名：アムホテリシンＢ）等と比較して安全性が高く、最も高頻度に使用されている（Ａｎａｉｓｓｉｅ  Ｅ．Ｊ．ら、クリニカル  インフェクシアス  ディジーズ、２３巻、９６４−９７２頁、１９９６年）。
しかしながら最近、これらアゾール系抗真菌剤の長期間または反復投与による耐性菌の出現が問題となっており、安全性が高く、耐性菌の出現頻度の低い薬剤の開発が社会的急務とされているが、これまでの抗真菌剤の開発は、真菌に対し直接、殺菌または静菌的に作用する薬剤が主流であり、抗真菌剤の活性増強作用という観点からの新規な医薬品の創製は行われていなかった。
【発明の開示】
ＨＩＶ感染や血液疾患など、免疫力の低下を伴う疾患では易感染状態が惹起され、日和見感染症として真菌感染症の発生頻度が増加する。またこれら免疫力低下を伴う疾患の多くは重篤で治療期間も長期にわたる。このため、真菌感染症の化学療法も長期間におよぶ場合が多く、現在最も高頻度に使用されているアゾール系抗真菌剤は薬剤耐性の誘導が極めて起こりやすい状態と考えられる。
アゾール系抗真菌剤に対する耐性機構としてはＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓにおいて標的酵素であるＰ−４５０  １４−α−デメチラーゼの過剰発現やアミノ酸変異による薬剤との親和性の低下（Ｖａｎｄｅｎ  Ｂｏｓｓｃｈｅ  Ｈ．ら、アンチミクロビアル  エイジェント  アンド  ケモセラピー、３６巻、２６０２−２６１０頁、１９９２年；Ｓａｎｇｌａｒｄ  Ｄ．ら、アンチミクロビアル  エイジェント  アンド  ケモセラピー、４２巻、２４１−２５３頁、１９９８年）、ＭＳＦ（Ｍａｊｏｒ  Ｆａｃｉｌｌａｔｏｒ  Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）やＡＢＣ（ＡＴＰ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｃａｓｓｅｔｔｅ）などの多剤排出トランスポーターによる細胞内薬剤濃度の低下（Ｆｌｉｎｇ  Ｍ．Ｅ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、２２７巻、３１８−３２９頁、１９９１年；Ｓａｎｇｌａｒｄ  Ｄ．ら、ミクロビオロジー、１４３巻、４０５−４１６頁、１９９７年）などが報告されている。
また、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおいては、ＭＤＲ（Ｍａｌｔｉｐｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）遺伝子であるＰＤＲ１６、ＰＤＲ１７が脂質代謝に関与しており、これらの遺伝子を欠損した場合、アゾール系化合物に対して高感受性になることも知られている（Ｈ．Ｂａｒｔｖａｎ  ｄｅｎ  Ｈａｚｅｌら、ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー、２７４巻、１９３４−１９４１頁、１９９９年）。
従って、アゾール系抗真菌剤の活性を上昇させることのできる薬剤は、薬剤の投与量を減少させ、投与期間の短縮を可能にして耐性菌出現の頻度を低減させることが期待される。また同時に、骨格の異なる２つの薬剤を併用することにより、或いはアゾール系抗真菌剤に対する耐性株に対してもこのような薬剤と併用することにより、アゾール系化合物に対する耐性を克服することも期待される。それ故、アゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有する薬剤を提供することは、深在性真菌症をはじめとする多くの真菌感染症やアゾール耐性真菌感染症の予防及び治療上きわめて有用なことであると考えられる。
かかる実情において、本発明者らは、各種マクロライド誘導体のアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用について鋭意研究を続けた結果、真菌感染症に用いられている既知のアゾール系抗真菌剤の骨格と異なる新規な骨格を有するマクロライド誘導体にアゾール系抗真菌剤の活性を増強させる作用を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、抗真菌剤の活性増強作用を有し、深在性真菌症をはじめとする多くの真菌感染症に対して、低濃度、短期間で作用し、耐性菌出現頻度の低減化を可能にした抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。すなわち、
本発明は下記式［Ｉ］
2004039823.tif 000003
（但し、Ｒ１がＡｃのときＲ２及びＲ３はそれぞれＡｃ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はそれぞれＡｃ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はそれぞれＡｃ、Ｒ４はＨ；Ｒ１がＢｚｌのときＲ２及びＲ３はＢｚｌ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＡｃのときＲ２及びＲ３はそれぞれＰｒ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＡｃのときＲ２及びＲ３はそれぞれＨｅｘ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＡｃのときＲ２及びＲ３はＢｚｌ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はそれぞれＰｒ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はそれぞれＨｅｘ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はそれぞれＢｚｌ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２はＨ、Ｒ３はＢｚｌ、Ｒ４はＭｅ；Ｒ１がＨのときＲ２及びＲ３はそれぞれＨｅｘ、Ｒ４はＨ；またはＲ１がＨのときＲ２及びＲ３はそれぞれＨｅｘ、Ｒ４はＥｔ）で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記式［Ｉ］で表される化合物は、耐性菌を含むＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８またはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５５０、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［ＩＩ］
2004039823.tif 000004
（但し、Ｒ１がＡｃのときＲ２はＳＯ２Ｐｈ；Ｒ１がＡｃのときＲ２はＳＯ２Ｂｎ、またはＲ１がＨのときＲ２はＳＯ２Ｂｎ）で表される抗真菌活性増強作用をを有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記式［ＩＩ］で表される化合物は、耐性菌を含むＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５５０、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［ＩＩＩ］
2004039823.tif 000005
2004039823.tif 000006
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記式［ＩＩＩ］で表される化合物は、耐性菌を含むＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［ＩＶ］
2004039823.tif 000007
（但し、Ｒ１がＨ又はＭｅ）で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記式［ＩＶ］で表される化合物は、耐性菌を含むＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［Ｖ］
2004039823.tif 000008
（但し、Ｒ１がＨ又はＭｅ）で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記式［Ｖ］で表される化合物は、耐性菌を含むＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である抗真菌剤活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［ＶＩ］
2004039823.tif 000009
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記式［ＶＩ］で表される化合物は、耐性菌を含むＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［ＶＩＩ］
2004039823.tif 000010
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記式［ＶＩＩ］で表される化合物は耐性菌を含むＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［ＶＩＩＩ］
2004039823.tif 000011
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記式［ＶＩＩＩ］で表される化合物は、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［ＩＶ］
2004039823.tif 000012
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記式［ＩＶ］で表される化合物は、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［Ｘ］
2004039823.tif 000013
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記式［Ｘ］で表される化合物は、耐性菌を含むＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［ＸＩ］
2004039823.tif 000014
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記［ＸＩ］で表される化合物は、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Ｃａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓはＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、式［Ｉ］ないし式［ＸＩ］のいずれか１つの化合物がＨＩＶ感染症または血液疾患による免疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、治療の抗真菌剤の活性増強の医薬製造のための使用を提供するものであり、かつまた式［Ｉ］ないし式［ＸＩ］のいずれか１つの化合物がＨＩＶ感染症または血液疾患による免疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、治療の抗真菌剤の活性増強の医薬製造のための物質を提供するものである。
本発明の式［Ｉ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４並びに実施例番号は以下のとおりである。
2004039823.tif 000015
本発明の式［ＩＩ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ１及びＲ２並びに実施例番号は以下のとおりである。
2004039823.tif 000016
本発明の式［ＩＩＩ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ１及び実施例番号は以下のとおりである。
2004039823.tif 000017
2004039823.tif 000018
本発明の式［ＩＶ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ１及び実施例番号は以下のとおりである。
2004039823.tif 000019
本発明の式［Ｖ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ１及び実施例番号は以下のとおりである。
2004039823.tif 000020
本発明の式［ＶＩ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
2004039823.tif 000021
本発明の式［ＶＩＩ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
2004039823.tif 000022
本発明の式［ＶＩＩＩ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
2004039823.tif 000023
本発明の式［ＩＸ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
2004039823.tif 000024
2004039823.tif 000025
本発明の式［Ｘ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
2004039823.tif 000026
本発明の式［ＸＩ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
2004039823.tif 000027
【発明を実施するための最良の形態】    次に、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれのみに限定されるものではない。
参考例１
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７０１と称す）の合成
ＥＭ７０１の合成法は国際公開番号ＷＯ０２／１４３３８Ａ１に詳細に開示されている。すなわち、エリスロマイシンの氷酢酸溶液を室温で２時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え中和した。反応液はクロロホルムで抽出し有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製（クロロホルム：メタノール：アンモニア水溶液＝１０：０．５：０．０１→１０：１：０．０５）してエリスロマイシンＡ  エノール  エーテルを得た。続いてエリスロマイシンＡ  エノール  エーテルのメタノール溶液に炭酸カリウムを加え２時間還流した。溶媒を留去後、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しクロロホルムで抽出した。芒硝で脱水し、ろ過・留去後、得られる粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製（クロロホルム：メタノール：アンモニア水溶液＝１０：０．５：０．０１→１０：１：０．０５）して標記化合物ＥＭ７０１（白色粉末）を得た。
【実施例１】２’，４”，１３−トリ−Ｏ−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７１９と称す）の合成
ＥＭ７０１（１６５．４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のピリジン（２．３ｍｌ）溶液に、室温下、無水酢酸（３２７μＬ）を加えたのち、室温で９６時間攪拌した。反応溶液に精製水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製（クロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１０：０．５：０．０１〜１０：１：０．０１）して、標記化合物ＥＭ７１９（１１８．５ｍｇ、６０％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０７−１０９℃、
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６７．４、２９７３．７、２９３５．１、２８７９．２、１７００．９、１６３７．３、１４５７．９、１３８０．８、１２６５．１、１１６６．７、１１２６．２、１０７９．９、１０３７．５、１０１６．３ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ３５Ｈ６１ＮＯ１２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋７１０．４０９１、実測値７１０．４０６０。
【実施例２】４”，１３−ジ−Ｏ−アセチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７５５と称す）の合成
ＥＭ７０１（１６５．４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のピリジン（２．３ｍｌ）溶液に、室温下、無水酢酸（３２７μＬ）を加えたのち、室温で９６時間攪拌した。反応溶液に精製水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製（クロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１０：０．５：０．０１〜１０：１：０．０１）して、標記化合物ＥＭ７５５（６２．６ｍｇ、３４％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０８−１１０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５５．８、２９７５．６、２９３７．１、１７３５．６、１６２９．６、１４５７．９、１３７８．９、１２４３．９、１１６８．７、１０７８．０、１０４３．３、１０１６．３ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４１Ｈ７０ＮＯ１４［Ｍ＋Ｈ］＋８００．４７９５、実測値８００．４７８４。
【実施例３】４”，１３−ジ−Ｏ−アセチル−デ（３’−Ｎ−メチル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７５６と称す）の合成
メタノール（４．８ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）で攪拌されたＥＭ７１９（５０．３ｍｇ、０．０５９８ｍｍｏｌ）溶液に酢酸ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）とヨウ素（１５．２ｍｇ、０．０５９８ｍｍｏｌ）を室温にて連続して加えた。反応溶液は５０℃で３時間攪拌した。反応中、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、反応液のｐＨを８．０−９．０に調整した。反応溶液は水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。抽出物は芒硝で脱水し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝２０：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５６（４９．０ｍｇ、７２％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１１９−１２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０．０、２９７５．６、２９３９．０、１７３５．６、１４５７．９、１３７６．９、１２４１．９、１１２６．２、１０９３．４、１０４１．４、１０１６．３ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４０Ｈ６８ＮＯ１４［Ｍ＋Ｈ］＋７８６．４６３９、実測値７８６．４６４９。
【実施例４】２’，４”，１３−トリ−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７７０と称す）の合成
ピリジン（１．０ｍＬ）に溶解したＥＭ７０１（３３．８ｍｇ、０．０４７２ｍｍｏｌ）に安息香酸無水物（１３３．６μＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ（ｔｒａｃｅ）をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で５時間、それから６０℃で２３時間攪拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物７７０（２７．６ｍｇ、５７％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１１９−１２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７４．８、２９７５．６、２９３７．１、１７２４．０、１６７２．０、１６０２．６、１４５２．１、１３７８．９、１３３８．４、１２６８．９、１１７０．６、１０９７．３、１０７０．３、１０１６．３ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ５８Ｈ７８ＮＯ１５［Ｍ＋Ｈ］＋１０２８．５３７１、実測値１０２８．５３５３。
参考例２
２’−Ｏ−アセチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７１８と称す）の合成
ＥＭ７１８の合成法はＫａｚｕｏ  Ｔｓｕｚｕｋｉ，Ｔｏｓｈｉａｋｉ  Ｓｕｎａｚｕｋａ，Ｓｈｏｇｏ  Ｍａｒｕｉ，Ｈａｊｉｍｅ  Ｔｏｙｏｄａ，Ｓａｔｏｓｈｉ  Ｏｍｕｒａ，Ｎｏｂｕｈｉｒｏ  Ｉｎａｔｏｍｉ，ａｎｄ  Ｚｅｎ  Ｉｔｏｈ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３７（１０）２６８７−２７００（１９８９）に記載されている。すなわち、ＥＭ７０１（６９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（９１８μｌ，９．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４０分攪拌した。反応溶液に水（５０ｍｌ）で希釈後、クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を芒硝で脱水し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで、クロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１０：０．５：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７１８（５８６ｍｇ，８０％，無定形白色固体）を得た。
【実施例５】２’−Ｏ−アセチル−４”，１３−ジ−Ｏ−プロピオニル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７７１と称す）の合成
ピリジン（１．０ｍＬ）に溶解したＥＭ７１８（３４．０ｍｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ）にプロピオン酸無水物（８６．３μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ（ｔｒａｃｅ）をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１８時間攪拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７１（２７．６ｍｇ、７１％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９６−９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５２１．４、３４４６．２、２９７７．６、２９４０．９、２８８３．１、１７４５．３、１４６３．７、１３７５．０、１３４４．１、１２４０．０、１１７０．６、１０６６．４、１０１６．３ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４５Ｈ７５ＮＯ１５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋８９２．５０３４、実測値８９２．５０３７。
【実施例６】２’−Ｏ−アセチル−４”，１３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７７３と称す）の合成
ピリジン（１．７ｍＬ）に溶解したＥＭ７１８（６４．０ｍｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）に安息香酸無水物（１５９．４μＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ（ｔｒａｃｅ）をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１２０時間攪拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７３（３４．１ｍｇ、４２％、白色粉末）と後記のＥＭ７７９調整時に使用する副産物（２０．６ｍｇ）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０８−１１０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７３．２、２９７５．６、２９３９．０、２８８１．１、１７４５．３、１３７５．０、１３３８．４、１２６８．９、１１６８．７、１１１０．８、１０７０．３、１０１６．３ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ５３Ｈ７５ＮＯ１５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋９８８．５０３４、実測値９８８．５０３０。
【実施例７】４”，１３−ジ−Ｏ−プロピオニル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７７６と称す）の合成
ＥＭ７７１（２７．６ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ）はメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で４８時間攪拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７６（２５．４ｍｇ、９７％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１３８−１４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３０．７、２９７７．６、２９３３．２、１７３９．５、１６２１．８、１５８９．１、１４５６．０、１４１９．４、１３８４．６、１３４４．１、１３１５．２、１２４３．９、１１６４．８、１１２４．３、１０７４．２、１０１６．３ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４３Ｈ７３ＮＯ１４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋８５０．４９２９、実測値８５０．４９２８。
【実施例８】４”，１３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７７８と称す）の合成
ＥＭ７７３（３４．１ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）はメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で９６時間攪拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７８（３２．０ｍｇ、９８％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１１３−１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８６．７、２９７７．６、２９３９．０、２８７９．２、１７２４．０、１６０２．６、１５８５．２、１４５２．１、１３８２．７、１３３４．５、１２６８．９、１１７０．６、１１１２．７、１０７０．３、１０１８．２ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ５１Ｈ７４ＮＯ１４［Ｍ＋Ｈ］＋９２４．５１０９、実測値９２４．５１２０。
【実施例９】１３−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７７９と称す）の合成
実施例６にてＥＭ７７３の調整時にみられた副産物溶液（２０．６ｍｇ）はメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で９６時間攪拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７９（１８．６ｍｇ、９０％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１２５−１２７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６７．４、３４３６．５、２９７１．８、２８７９．２、１７２２．１、１６３１．５、１４５４．１、１３８０．８、１３１７．１、１２７０．９、１１６６．７、１１１０．８、１０７４．２、１０１６．３、９３７．２ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４４Ｈ７０ＮＯ１３［Ｍ＋Ｈ］＋８２０．４８４７、実測値８２０．４８５９。
【実施例１０】２’−Ｏ−アセチル−４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７７２と称す）の合成
ピリジン（１．０ｍＬ）に溶解したＥＭ７１８（３６．５ｍｇ、０．０４８２ｍｍｏｌ）に無水ヘキサン酸（１６７．３μＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ（ｔｒａｃｅ）をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１８時間攪拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７２（３２．５ｍｇ、７１％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９０−９１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５１９．５、２９７１．８、２９３７．１、２８６１．８、２８３１．０、２７８２．８、１７４３．３、１４５７．９、１３７５．０、１３４０．３、１２４１．９、１１６８．７、１０９５．４、１０５８．７、１０１６．３ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ５８Ｈ７７ＮＯ１５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋１０５０．５１９１、実測値１０５０．５２１０。
【実施例１１】４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７７７と称す）の合成
ＥＭ７７２（３２．５ｍｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ）はメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で４８時間攪拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７７（３１．１ｍｇ、９９％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６４８．４、３４６５．５、２９６２．１、２９３３．２、２８６１．８、１７３７．５、１６２９．６、１４５６．０、１３８２．７、１２４３．９、１１６６．７、１１１０．８、１０７４．２、１０１６．３ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４９Ｈ８５ＮＯ１４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋９３４．５８６８、実測値９３４．５８６７。
【実施例１２】４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ８５２と称す）の合成
ＥＭ７７７（１０８．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）は８０％メタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４８．８ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）とヨウ素（３０．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を順に少量づつ加えた後、４７℃に昇温して７５分攪拌した。その攪拌の間１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨが常に８〜９になるように調節した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液はアンモニア水（５ｍｌ）−水（１０ｍｌ）で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝５０：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ８５２（８８．１ｍｇ、８３％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４８Ｈ８３ＮＯ１４Ｎａ［Ｍ＋］＋９２０．５７１１、実測値９２０．５７４３。
【実施例１３】４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−デ（３’−Ｎ−メチル）−Ｎ−エチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ８５３と称す）の合成
ＥＭ７７７（３３．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３２．２μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．２ｍＬ）に溶液のヨウ化エチル（１４．８μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水（１０ｍｌ）で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をメタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１００：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ８５３（２４．０ｍｇ、７０％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ５０Ｈ８７ＮＯ１４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋９４８．６０２４、実測値９４８．６０２４。
【実施例１４】２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−ベンゼンスルホニル−１２，１３−エポキシ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７７４と称す）の合成
ピリジン（１．７ｍｌ）に溶解したＥＭ７１８（６２．５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）にベンゼンスルホニルクロリド（１０５．３μＬ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ（ｔｒａｃｅ）をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で４８時間攪拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７４（４２．０ｍｇ、５８％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９７３．７、２９３９．０、２８８１．１、２８５９．９、２８３２．９、２７８２．８、１７４３．３、１４２０．２、１３７１．１、１３４６．１、１２４３．９、１１８７．９、１１２６．２、１０９５．４、１０５１．１、１０１６．３ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４５Ｈ７０ＮＯ１４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋８８０．４５１７、実測値８８０．４５４５。
【実施例１５】２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−ベンジルスルホニル−１２，１３−エポキシド−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７７５と称す）の合成
ピリジン（１．７ｍｌ）に溶解したＥＭ７１８（６２．５ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）にベンジルスルホニルクロリド（１５７．３μＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ（ｔｒａｃｅ）をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１８時間攪拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７５（５７．２ｍｇ、７８％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０３−１０６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９６７．９、２９３１．３、２８３１．０、１７４９．１、１７３１．８、１６３３．４、１４５６．０、１３６９．２、１３４０．３、１２４０．０、１１７０．６、１１３０．１、１０９５．４、１０５６．８、１００２．８、９６６．２ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４６Ｈ７２ＮＯ１４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋８９４．４６７４、実測値８９４．４６７３。
【実施例１６】４”−Ｏ−ベンジルスルホニル−１２，１３−エポキシ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７８０と称す）の合成
ＥＭ７７５（１１．５ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）はメタノール（４．０ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、室温で４８時間攪拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７８０（１０．１ｍｇ、９２％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１９７−１９９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６３．５、２９７１．８、２９３９．０、２８８６．９、１７３５．６、１４５７．９、１３８４．６、１３４０．３、１２４７．７、１１７２．５、１０９３．４、１０５１．０、１０１６．３、９６２．３、９１６．０、８８７．１ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４４Ｈ７０ＮＯ１３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋８５２．４５６８、実測値８５２．４５６７。
参考例３
９（Ｅ）−オキシムエリスロマイシンＡ［Ｅ９（Ｅ）−オキシム］の合成法
９−オキシム体の合成法は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｓ．Ｅｇａｎ，Ｌｅｓｌｉｅ  Ａ．Ｆｒｅｉｂｅｒｉｇ，ａｎｄ  Ｗｏｌｌｉａｍ  Ｈ．Ｗａｓｈｂｕｍ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９（１７）２４９２−２４９４（１９７４）に記載されている。すなわち、エリスロマイシンＡ（１５ｇ，２１ｍｍｏｌ）をメタノール（２２５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（９．６ｍｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（６．３ｍｇ，９１ｍｍｏｌ）を加えて、９６時間加熱還流した。反応を冷却後、水（２．６リットル）で希釈後、クロロホルム（２．６リットル）で抽出した。クロロホルム層を芒硝で脱水し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質はシリカゲルカラムクロマトグラフイーで、クロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１０：０．５：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物（１２．３ｇ，８４％，無定形白色固体）を得た。
【実施例１７】９（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシン  Ａ（以下ＥＭ７６２と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（９６．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）とエチルエーテル（２．６ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％）（７．１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と１，４−ブロモ−２−ブテン（３２．９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。室温で１時間攪拌した後、反応溶液にピペラジン（４．４ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７．２μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は室温でさらに１２時間攪拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝２０：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６２（３８．９ｍｇ、３４％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１２４−１２６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２５．０、２９７３．７、２９３９．０、２８７９．２、２８２９．１、１７３５．６、１６３３．４、１４５９．８、１３７８．９、１３４４．１、１２８２．４、１１６８．７、１１７２．７、１０８５．７、１０５２．９、１０００．９ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４５Ｈ８２Ｎ４Ｏ１３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋９０９．５７６７、実測値９０９．５７７４。
【実施例１８】９（Ｅ）−４−（アミノエチルアミノ）−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシン  Ａ（以下ＥＭ７６３と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（５１．２ｍｇ、０．０６８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）とエチルエーテル（１．４ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％）（４．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）と１，４−ブロモ−２−ブテン（１７．６ｍｇ、０．０８２０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。室温で１時間攪拌した後、反応溶液にエチレンジアミン（２．４μＬ、０．０３４２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５．８μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は室温でさらに１６時間攪拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝２０：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６３（２２．６ｍｇ、３８％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０５−１０８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４６．２、３４３０．７、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３５．６、１６２５．７、１４５７．９、１３７８．９、１３４６．１、１２８４．４、１１６８．７、１１１０．８、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４３Ｈ８１Ｎ４Ｏ１３［Ｍ＋Ｈ］＋８６１、実測値８６１。
【実施例１９】９（Ｅ）−３−ブテニルオキシム−エリスロマイシン  Ａ（以下ＥＭ７６９と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（９２．３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．１ｍＬ）とエチルエーテル（６．１ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％）（７．４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）と１，４−ブロモ−２−ブテン（３１．７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。室温で１時間攪拌した後、ヒドラジン（３１．０μＬ、０．９８７ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液は室温で１８時間攪拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６９（３４．０ｍｇ、３４％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０２−１０４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５３．９、３４３０．７、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３７．５、１６４１．１、１４５７．９、１３８０．８、１３４４．１、１２８２．４、１１６８．７、１１１２．７、１０８１．９、１０５２．９、１０００．９ｃｍ−１、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ４１Ｈ７４Ｎ２Ｏ１３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋８２５．５０８９、実測値８２５．５０５６。
【実施例２０】３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛２−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−エリスロマイシンＡ）｝エチル−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５２と称す）の合成
ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶解したデ−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ（３４．５ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６６．９μＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（７９．８μＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）を室温下で滴下した。反応溶液を室温で１２０時間攪拌し、水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水し、溶媒を留去後、残留物を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５２（２１．０ｍｇ、６０％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１６４−１６７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５５．８、２９７１．６、２９３７．１、１７２９．８、１６９３．２、１４５７．９、１３７８．９、１３４４．１、１２８４．４、１１６８．７、１１０８．９、１０７９．９、１０５４．９、１０１２．４ｃｍ−１、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ７４Ｈ１３３Ｎ２Ｏ２６［Ｍ＋Ｈ］＋１４６５、実測値１４６５。
【実施例２１】３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛２−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−クラリスロマイシンＡ）｝エチル−クラリスロマイシン（以下ＥＭ７５３と称す）の合成
ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶解したデ−Ｎ−メチルクラリスロマイシン（９３．２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４２．４μＬ、２．５４０ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（２１１．４μＬ、２．５４０ｍｍｏｌ）を室温下で滴下した。反応溶液を室温で１２０時間攪拌し、水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水し、溶媒を留去後、残留物を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝２０：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５３（７４．２ｍｇ、７８％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１８８−１９１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６１．６、２９７１．８、２９３７．１、１７３３．７、１６９１．３、１６２９．６、１４５９．８、１４０５．９、１３７８．９、１３４６．１、１２８６．３、１２４５．８、１１６８．７、１１１０．８、１０８３．８、１０５４．９ｃｍ−１、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ７６Ｈ１３７Ｎ２Ｏ２６［Ｍ＋Ｈ］＋１４９３、実測値１４９３。
【実施例２２】３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛４−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−エリスロマイシンＡ）｝−２（Ｅ）−ブテニル−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５７と称す）の合成
ジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解したデ−Ｎ−メチルエリスロマイシン  Ａ（５６．５ｍｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．０μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）に１，４−ブロモ−２−ブテン（８．４ｍｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。反応溶液を室温で１２０時間攪拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝２０：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５７（３５．１ｍｇ、６０％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１５１−１５４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５１９．５、３４７３．２、２９７３．７、２９４０．９、２８７９．２、１７１４．４、１６３７．３、１４５９．８、１３７６．９、１３４８．０、１２８４．４、１２７０．９、１２４０．０、１１９３．７、１１７０．６、１１０８．９、１０８５．７、１０５２．９、１００８．６ｃｍ−１、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ７６Ｈ１３５Ｎ２Ｏ２６［Ｍ＋Ｈ］＋１４９１、実測値１４９１。
【実施例２３】３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛４−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−クラリスロマイシンＡ）｝−２（Ｅ）−ブテニル−クラリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５８と称す）の合成
ジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解したデ−Ｎ−メチルクラリスロマイシン（３９．８ｍｇ、０．０５４２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．３μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）に１，４−ブロモ−２−ブテン（５．８ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。反応溶液を室温で１２０時間攪拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝２０：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５８（２６．３ｍｇ、６６％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１６７−１６９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６１９．７、３４５３．９、３４２６．９、２９７３．７、２９３９．０、１７３５．６、１６８９．３、１４５７．９、１４０７．８、１３７８．９、１３４６．１、１２８６．３、１１７０．６、１１１０．８、１０８３．８、１０５２．９、１０１０．５ｃｍ−１、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ７８Ｈ１３９Ｎ２Ｏ２６［Ｍ＋Ｈ］＋１５１９、実測値１５１９。
【実施例２４】９（Ｅ）−４−｛９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ｝−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５９と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（９９．８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３３ｍＬ）とエチルエーテル（１．３３ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％）（８．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と１，４−ブロモ−２−ブテン（１４．３ｍｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。室温で１時間攪拌した後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝２０：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５９（６４．０ｍｇ、６２％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１３８−１４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４８．１、３４２３．０、２９７３．７、２９３９．０、１７３５．６、１６２３．８、１４５７．９、１４０５．９、１３８０．８、１３４４．１、１２８０．５、１１６８．７、１１１２．７、１０８５．７、１０５２．９、１０００．９ｃｍ−１、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ７８Ｈ１４１Ｎ４Ｏ２６［Ｍ＋Ｈ］＋１５４９、実測値１５４９。
【実施例２５】９（Ｅ）−４−ピペラジノ−｛Ｎ−４−（９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ−２（Ｅ）ブテニル｝−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６０と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（９６．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）とエチルエーテル（２．６ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％）（７．１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と１，４−ブロモ−２−ブテン（３２．９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。室温で１時間攪拌した後、反応溶液にピペラジン（４．４ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７．２μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は室温でさらに１２時間攪拌後、反応溶液を水に注いで停止させジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝２０：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６０（４１．７ｍｇ、３８％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１５２−１５５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５２．０、３４２３．０、２９７３．７、２９３７．１、２８７９．２、１７３３．７、１６３３．４、１４５６．０、１３７８．９、１３４６．１、１２８２．４、１１６８．７、１１１０．８、１０８５．７、１０５２．９、１００２．８ｃｍ−１、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ８６Ｈ１５６Ｎ６Ｏ２６［Ｍ＋Ｈ］＋１６８８、実測値１６８８。
【実施例２６】９（Ｅ）−４−アミノ−｛Ｎ−４−（９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ）−２−ブテニル｝−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６１と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（５１．２ｍｇ、０．０６８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）とエチルエーテル（１．４ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％）（４．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）と１，４−ブロモ−２−ブテン（１７．６ｍｇ、０．０８２０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。室温で１時間攪拌した後、反応溶液にエチレンジアミン（２．４μＬ、０．０３４２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５．８μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液は室温で１６時間攪拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝２０：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６１（１４．２ｍｇ、２５％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１４０−１４３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６７．４、３４２８．８、３４２３．０、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３３．７、１６２７．６、１４５９．８、１３７８．９、１３４８．０、１２８２．４、１１６８．７、１１１２．７、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ−１、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ８４Ｈ１５２Ｎ６Ｏ２６Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋１６８４、実測値１６８４。
【実施例２７】９（Ｅ）−４−｛９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ｝−２（Ｅ）ブチルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６４と称す）の合成
エタノール（２．６ｍＬ）にパラジウム（４．０ｍｇ）を加え、さらにＥＭ７５９（１９．９ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液は水素（１ａｔｍ）の存在下、室温で４８時間攪拌した後、反応溶液をセライトでろ過し、エタノールで洗浄した。溶媒を留去後、残留物は薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６４（１６．５ｍｇ、８３％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１５０−１５３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５５．８、３４３６．５、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３７．５、１６２７．６、１４５９．８、１３８０．８、１３４４．１、１２８０．５、１１６８．７、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ−１、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ７８Ｈ１４３Ｎ４Ｏ２６［Ｍ＋Ｈ］＋１５５１、実測値１５５１。
参考例３
３’−デ−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７９８と称す）の合成
ＥＭ７９８の合成法は、Ｌ．Ａ．Ｆｒｅｉｂｅｒｇ及び特開平４７−９１２９号公報に詳細に記載されている。すなわち、メタノール（５８．０ｍＬ）と水（１２．０ｍＬ）で攪拌されたエリスロマイシンＡ（２６７．０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）溶液に酢酸ナトリウム（１４６．４ｍｇ，１．７８５ｍｍｏｌ）とヨウ素（９９．６ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）を室温にて連続して加えた。反応溶液は５０℃で３．５時間攪拌した。反応中１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、反応液のｐＨを８．０−９．０に調整した。反応溶液はメタノール留去するために濃縮させ、残留物を飽和食塩水に溶解させジクロロメタンで抽出した。抽出物は芒硝で脱水し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質はシリカゲルカラムクロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１０：０．５：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７９８（２２１．０ｍｇ，８４％，無定形白色固体）として得た。
【実施例２８】３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛４−９（Ｅ）オキシム−エリスロマイシンＡ｝−２（Ｅ）−ブテニル−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６５と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（６８．６ｍｇ、０．０９６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）とエチルエーテル（１．９ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（６０％）（５．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）と１，４−ブロモ−２−ブテン（２３．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。室温で１時間攪拌した後、ＥＭ７９８（６６．０ｍｇ、０．０９６７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７．９μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液は室温で１８時間攪拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後芒硝をろ過し、溶媒を留去して祖物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝２０：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６５（３７．６ｍｇ、２５％、白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１４８−１５１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４８．１、３４３６．５、２９７３．７、２９３９．０、２８７９．２、１７３３．７、１６３５．３、１４５９．８、１３７８．９、１３４６．１、１２８４．４、１１６８．７、１１１０．８、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ−１、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ７７Ｈ１３８Ｎ３Ｏ２６［Ｍ＋Ｈ］＋１５２０、実測値１５２０。
【実施例２９】３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛２−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール）｝エチル−無水−シュードエリスロマイシンＡ  ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７４１と称す）の合成
ＤＭＦ（３．４ｍＬ）に溶解したＥＭ７０３（７２．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５９．５μＬ、２．０６４ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（１７１．８μＬ、２．０６４ｍｍｏｌ）を室温下で滴下した。反応溶液を室温で４８時間攪拌し、水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水し溶媒を留去後、残留物を薄層クロマトグラフイーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝１５：１：０．１の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７４１（３８．７ｍｇ、５３％、白色粉末）を得た。なお、ＥＭ７０３は１０．２ｍｇ、１４％回収された。
Ｍ．ｐ．：１４９−１５２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６７５．７、２９７１．８、２９３５．１、２８７９．２、１７０８．６、１６３１．５、１４５７．９、１３７８．９、１２６３．１、１１６６．７、１１１２．７、１０７４．２、１０４９．１、１０３９．４  １０１６．３ｃｍ−１、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ７４Ｈ１２９Ｎ２Ｏ２４［Ｍ＋Ｈ］＋１４２９、実測値１４２９。
生物学的性状
アゾール系抗真菌剤の活性増強作用について以下に詳細に述べる。
試験菌はＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８、フルコナゾール耐性菌としてＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５５０及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５を用いた。Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．はＷａｋｓｍａｎ  ｂｒｏｔｈ（グルコース２．０％、ペプトン０．５％、ドライ  イースト０．３％、ミート  エクストラクト０．５％、ＮａＣｌ  ０．５％、ＣａＣＯ３  ０．３％、ｐＨ７．０）で２７℃、４０時間種培養後、ＧＹ寒天培地（グルコース１．０％、イースト  エクストラクト０．５％、アガー０．８％、ｐＨ６．０）に０．１％植菌した。また、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５はその胞子懸濁液をＧＹ寒天培地に０．２％植菌した。
アゾール系抗真菌剤はミコナゾール（シグマ社製、米国）およびフルコナゾール（アイシーエヌファーマス−ティカルズ社製、米国に）を使用し、ＧＹ寒天培地への添加濃度は各試験菌の生育に影響を与えない濃度で以下の如くそれぞれ添加した。
Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５４８ではミコナゾールを０．０３μｇ／ｍｌあるいはフルコナゾールを０．５μｇ／ｍｌ添加した。
Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ＡＴＣＣ６４５５０ではミコナゾールを０．１５μｇ／ｍｌあるいはフルコナゾールを３０μｇ／ｍｌ添加した。
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５ではミコナゾールを０．１μｇ／ｍｌあるいはフルコナゾールを１０μｇ／ｍｌ添加した。
上記の添加において、ＧＹ培地（コントロール）にミコナゾールを添加した培地をＧＹＭ、フルコナゾールを添加した培地をＧＹＦと表記した。活性はペーパーディスク法（厚手、８ｍｍ：ＡＤＶＡＮＴＥＣ  ＭＦＳ  ＩＮＣ．社製、日本国）により評価し、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．は２４時間、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ６２７５は４８時間、２７℃で培養した後の阻止円の直径を単位ｍｍで表記し、さらに阻止円の透明度をＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥの５段階で評価した（透明＜Ａ＜Ｂ＜Ｃ＜Ｄ＜Ｅ＜不透明）。これらの透明度の意味するところは下記のとおりであり、その測定結果は第１表に示した。
Ａ：検定菌の生育が９５％以上阻害されたもの。
Ｂ：検定菌の生育が７５％以上、９５％未満阻害されたもの。
Ｃ：検定菌の生育が５５％以上、７５％未満阻害されたもの。
Ｄ：検定菌の生育が３５％以上、５５％未満阻害されたもの。
Ｅ：検定菌の生育が３５％未満阻害されたもの。
Ｎ．Ｔ．：Ｎｏｔ  Ｔｅｓｔ
2004039823.tif 000028
2004039823.tif 000029
2004039823.tif 000030
2004039823.tif 000031
2004039823.tif 000032
産業上の利用分野
以上説明したように、本発明による物質は耐性菌を含むＣａｎｄｉａ  ａｌｂｉｃａｎｓまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒに対するアゾール系抗真菌剤の活性増強作用を有することから、深在性真菌症をはじめとする多くの真菌感染症に対して、低濃度、短期間で作用し、耐性菌出現頻度の低減に有用である。また骨格の異なる２つの薬剤を併用することにより、あるいはアゾール系抗真菌剤に対する耐性株に対してもこのような薬剤と併用することにより、アゾール系化合物に対する耐性を克服することも期待される。
【国際調査報告】
2004039823.tif 000046
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