(57)【要約】本発明によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容される塩の結晶が提供される。この塩の結晶は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性症からなる群より選択される疾患の治療に用いられる。この塩の結晶は、経口医薬製剤の用途に好適な特性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容されうる塩の結晶。
【請求項２】
経口医薬製剤に適したものである、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
塩が、無機酸塩または有機酸塩である、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項４】
塩が、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびマレイン酸塩からなる群より選択されるものである、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項５】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの、塩酸塩Ｉ型結晶、塩酸塩ＩＩ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶、およびマレイン酸塩ＩＩ型結晶からなる群より選択されるものである、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項６】
塩が、塩酸塩である、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項７】
塩酸塩が、塩酸塩一付加物である、請求項６に記載の結晶。
【請求項８】
塩酸塩が、溶媒付加物である、請求項６または７に記載の結晶。
【請求項９】
溶媒が水である、請求項８に記載の結晶。
【請求項１０】
水一付加物である、請求項６または７に記載の結晶。
【請求項１１】
塩酸塩が、塩酸一付加物かつ一水和物である、請求項６に記載の結晶。
【請求項１２】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩Ｉ型結晶である、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項１３】
塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000060
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項１４】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が１５％以上である、請求項１３に記載の結晶。
【請求項１５】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項１３に記載の結晶。
【請求項１６】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２５％以上である、請求項１３に記載の結晶。
【請求項１７】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が３０％以上である、請求項１３に記載の結晶。
【請求項１８】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項１９】
塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000061
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項２０】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が１５％以上である、請求項１９に記載の結晶。
【請求項２１】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項１９に記載の結晶。
【請求項２２】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項２３】
塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において下記の回析角（２θ）および相対強度を示すものである、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000062
【請求項２４】
塩が、塩酸一付加物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000063
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項２５】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が１５％以上である、請求項２４に記載の結晶。
【請求項２６】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項２４に記載の結晶。
【請求項２７】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２５％以上である、請求項２４に記載の結晶。
【請求項２８】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が３０％以上である、請求項２４に記載の結晶。
【請求項２９】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項３０】
塩が、塩酸一付加物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000064
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項３１】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が１５％以上である、請求項３０に記載の結晶。
【請求項３２】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項３０に記載の結晶。
【請求項３３】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項３４】
塩が、塩酸一付加物であって、
粉末Ｘ線回析において下記の回析角（２θ）および相対強度を示すものである、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000065
【請求項３５】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に３０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000066
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項３６】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が４０％以上である、請求項３５に記載の結晶。
【請求項３７】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が５０％以上である、請求項３５に記載の結晶。
【請求項３８】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項３９】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000067
2004035572.tif 000068
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項４０】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項３９に記載の結晶。
【請求項４１】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項３９または４０に記載の結晶。
【請求項４２】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において下記の回析角（２θ）および相対強度を示すものである、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000069
2004035572.tif 000070
【請求項４３】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に３０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000071
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項４４】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が４０％以上である、請求項４３に記載の結晶。
【請求項４５】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が５０％以上である、請求項４３に記載の結晶。
【請求項４６】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項４７】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000072
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項４８】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項４７に記載の結晶。
【請求項４９】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項４７または４８に記載の結晶。
【請求項５０】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において下記の回析角（２θ）および相対強度を示すものである、請求項１または２に記載の結晶：
2004035572.tif 000073
【請求項５１】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩Ｉ型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアを非プロトン性極性溶媒に溶解させてなる溶液に、塩酸およびエタノールを添加し、得られる溶液から結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項５２】
塩酸およびエタノールに加えて、水をさらに添加する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項５１または５２に記載の方法。、
【請求項５４】
塩酸が、１０〜１４Ｎの濃度である、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
結晶が、請求項１３〜２３のいずれか一項に記載のものである、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩ＩＩ型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアを非プロトン性極性溶媒に溶解させてなる溶液に、塩酸および１−プロパノールを添加し、得られる溶液から結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項５７】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項５６に記載の方法。、
【請求項５８】
塩酸が、１０〜１４Ｎの濃度である、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
結晶が、請求項２４〜３４のいずれか一項に記載のものである、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアをアセトニトリルに溶解させてなる溶媒に、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、得られる溶液から結晶を析出させ、
得られた結晶をメタノールおよび水に溶解させてなる溶液から、結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項６１】
結晶が、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載のものである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアをアセトニトリルに溶解させてなる溶媒に、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、得られる溶液から結晶を析出させ、
得られた結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させてなる溶液に、水を添加し、得られる溶液から結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項６３】
結晶が、請求項４３〜５０のいずれか一項に記載のものである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の結晶と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項６５】
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性症からなる群より選択される疾患の治療に用いられる、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
固形癌の転移の予防または治療に用いられる、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
経口投与用である、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の結晶の有効量を、哺乳類の患者に投与する工程を含んでなる、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性症からなる群より選択される疾患の治療方法。
【請求項６９】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の結晶の有効量を、哺乳類の患者に投与する工程を含んでなる、固形癌の転移を予防または治療する方法。
【請求項７０】
投与が経口投与である、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の結晶の有効量を、標的血管の血管内皮細胞と接触させる工程を含んでなる、標的血管の血管新生を阻害する方法。
【請求項７２】
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性症からなる群より選択される疾患の治療に用いられる医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の結晶の使用。
【請求項７３】
固形癌の転移の予防または治療に用いられる医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
［発明の背景］
発明の分野
本発明は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容される塩の結晶、またその製造方法に関する。
関連技術
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫等の疾患治療の研究分野では、様々なアプローチによる多くの薬剤が臨床現場において使用されている。しかしながら、化学療法剤による治療では薬剤による副作用や患者の個体間差等の問題が存在し、より優れた薬剤が望まれている。さらに患者のＱＯＬ（クオリティー・オブ・ライフ）を考えた場合、薬剤の投与形態に多様性が求められている。
例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、または、非経口投与のための座剤、テープ剤、軟膏剤に処方する場合、原薬は医薬品として製剤上求められる条件、すなわち一定の品質および効果発現を満足する処方を実現できる物理化学的性質、を有することが求められる。また、医薬品としての原薬の製造法は、工業的に安定に製造することができる方法、および工業的な規模での大量生産に適した方法であることが求められる。
［発明の概要］
本発明者らは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアが、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有効であることを見出していた。本発明者らは、この化合物およびその合成法について、既に出願（ＰＣＴ出願（ＰＣＴ／ＪＰ０２／０４２７９、ＷＯ０２／８８１１０））しているが、ここには、前記化合物の塩の結晶形およびその製造方法については示されていない。
本発明者らは、今般、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形には複数の多形が存在し、それらはそれぞれ様々な物理化学的性質の違いがあることを見出した。さらに、その結晶多形のうちのいくつかは、経口剤医薬品に求められる性質を有していること、すなわち、熱的ストレス、物理的ストレスに対して安定であり、また高湿度条件下において安定で、吸湿性の低いものであることを見出した。本発明者らはまた、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶に内のいくつかについて、その結晶を安定的に供給でき、かつ工業スケールにも適応可能な製造方法を見出した。本発明はこれら知見に基づくものである。
よって、本発明は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶であって、経口医薬製剤の用途に好適な特性を有する結晶の提供をその目的としている。
そして本発明による塩の結晶は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容される塩の結晶である。
本発明において、好ましい塩の結晶は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの、塩酸塩Ｉ型結晶、塩酸塩ＩＩ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶、およびマレイン酸ＩＩ型結晶からなる群より選択されるものである。
本発明による塩の結晶は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性からなる群より選択される疾患の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】  図１は、例１で得られた塩酸塩Ｉ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図２は、例１で得られた塩酸塩Ｉ型結晶の熱重量測定チャートである。
図３は、例２で得られた塩酸塩ＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図４は、例２で得られた塩酸塩ＩＩ型結晶の熱重量測定チャートである。
図５は、例３で得られた塩酸塩ＩＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図６は、例３で得られた塩酸塩ＩＩＩ型結晶の熱重量測定チャートである。
図７は、例４で得られた硝酸塩Ｉ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図８は、例４で得られた硝酸塩Ｉ型結晶の熱重量測定チャートである。
図９は、例５で得られた硝酸塩ＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図１０は、例５で得られた硝酸塩ＩＩ型結晶の熱重量測定チャートである。
図１１は、例６で得られた硫酸塩Ｉ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図１２は、例６で得られた硫酸塩Ｉ型結晶の熱重量測定チャートである。
図１３は、例７で得られた硫酸塩ＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図１４は、例７で得られた硫酸塩ＩＩ型結晶の熱重量測定チャートである。
図１５は、例８で得られたメタンスルホン酸塩Ｉ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図１６は、例８で得られたメタンスルホン酸塩Ｉ型結晶の熱重量測定チャートである。
図１７は、例９で得られたメタンスルホン酸塩ＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図１８は、例９で得られたメタンスルホン酸塩ＩＩ型結晶の熱重量測定チャートである。
図１９は、例１０で得られたメタンスルホン酸塩ＩＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図２０は、例１０で得られたメタンスルホン酸塩ＩＩＩ型結晶の熱重量測定チャートである。
図２１は、例１１で得られたメタンスルホン酸塩ＩＶ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図２２は、例１１で得られたメタンスルホン酸塩ＩＶ型結晶の熱重量測定チャートである。
図２３は、例１２で得られたメタンスルホン酸塩Ｖ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図２４は、例１２で得られたメタンスルホン酸塩Ｖ型結晶の熱重量測定チャートである。
図２５は、例１３で得られたｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図２６は、例１３で得られたｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶の熱重量測定チャートである。
図２７は、例１４で得られたｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図２８は、例１４で得られたｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶の熱重量測定チャートである。
図２９は、例１５で得られたｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図３０は、例１５で得られたｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩＩ型結晶の熱重量測定チャートである。
図３１は、例１６で得られたマレイン酸塩Ｉ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図３２は、例１６で得られたマレイン酸塩Ｉ型結晶の熱重量測定チャートである。
図３３は、例１７で得られたマレイン酸塩ＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図３４は、例１７で得られたマレイン酸塩ＩＩ型結晶の熱重量測定チャートである。
図３５は、例１８で得られたマレイン酸塩ＩＩＩ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図３６は、例１８で得られたマレイン酸塩ＩＩＩ型結晶の熱重量測定チャートである。
図３７は、例１９で得られたマレイン酸塩ＩＶ型結晶の示差走査熱量測定チャートである。
図３８は、例１９で得られたマレイン酸塩ＩＶ型結晶の熱重量測定チャートである。
［発明の具体的説明］
本発明による塩の結晶
本発明による塩の結晶は、前記したようにＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容される塩の結晶である。本発明による結晶は、好ましくは経口医薬製剤に適したものである。
ここで前記の医薬上許容される塩とは、医薬製剤としての用途に適したものであることをいい、生体に対して基本的に有害でないものである。このような医薬上許容される塩としては医薬上許容される無機酸または有機酸から誘導されるもの、すなわち無機酸塩または有機酸塩が挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、スルファニル酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。また本発明において、前記塩には、水和物、アルコール和物、エーテル和物等の形態も包含される。
本発明において、好ましいＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩は、その塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびマレイン酸塩からなる群より選択される。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびマレイン酸塩には、それぞれいくつかの結晶多形が存在する。本発明による塩の結晶は、好ましくはこれらの塩の結晶である。Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶は、例えば、後述する例１〜１９に記載のいずれかの方法により製造することができる。
塩酸塩の結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩は、Ｉ型、ＩＩ型、またはＩＩＩ型の結晶形態をとることができる。
塩酸塩のＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩のＩ型結晶は、塩酸一付加物かつ一水和物（一塩酸塩一水和物）である。該塩酸塩Ｉ型結晶の示差走査熱量測定において、１２０℃付近に吸熱ピークが観測され、熱重量測定において１００から１６０℃の間に３．７％の重量減少が観測され、さらに、水分測定において水分値が３．７％であることから、該結晶は、一水和物であると判定された。
したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩の結晶である。より好ましくは、この塩の結晶は塩酸一付加物かつ一水和物の結晶である。さらに好ましくは、この結晶は、塩酸塩のＩ型結晶である。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩のＩ型結晶は、例１に記載の方法により製造することができる。得られる塩酸塩Ｉ型結晶は、例１の表１に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。
したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であって、粉末Ｘ線回析において、下記表Ａ−１に示されるような回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する。より好ましくは、前記回折角（２θ）において示される相対強度が、１５％以上であり、さらに好ましくは２０％以上であり、さらにより好ましくは２５％以上であり、特に好ましくは３０％以上である。
2004035572.tif 000002
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
回折角（２θ）の値は、粉末Ｘ線回折分析を行う際の粉末中の結晶の純度、粉末の粒度、粉末中の含水量、粉末Ｘ線回折装置の測定限界による誤差等によって、誤差を生じることがある。本明細書において、結晶を回折角２θを用いて規定する場合には、回折角２θの値は、実施例の欄においてピークがあるとして示された測定値の値そのものにのみ限定されず、誤差の生じうる範囲も、本発明の結晶における回折角２θ値として包含することができる。典型的には、そのような誤差の生ずる範囲は、所定の値の±０〜０．０２の範囲である。よって、結晶における回折角２θ値が、前記表Ａ−１に示されるように、Ｘで示される場合には、典型的には、Ｘは０〜０．２０であり、好ましくは０〜０．１５、より好ましくは０〜０．１０、さらに好ましくは０〜０．０５である。これらのことは、後述する塩酸塩の結晶以外の、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などにおいても同様である。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であって、粉末Ｘ線回析において、下記表Ｂ−１に示されるような回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する。より好ましくは、前記回折角（２θ）において示される相対強度が、１５％以上であり、さらに好ましくは２０％以上である。
2004035572.tif 000003
［表中、Ｘは０〜０．２０、好ましくは０〜０．１５、より好ましくは０〜０．１０、さらに好ましくは０〜０．０５を表す］。
また該塩酸塩Ｉ型結晶は、図１に記載されるような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示し、そこでは１２０℃と１９０℃付近に吸熱ピークが存在する。さらに該塩酸塩Ｉ型結晶は、図２に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明による塩酸塩Ｉ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
塩酸塩のＩＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩のＩＩ型結晶は、塩酸一付加物（一塩酸塩）である。
したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩酸一付加物の結晶である。より好ましくは、この結晶は、塩酸塩のＩＩ結晶である。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩のＩＩ型結晶は、例２に記載の方法により製造することができる。得られる塩酸塩ＩＩ型結晶は、例２の表２に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。
したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、塩酸一付加物であって、粉末Ｘ線回析において、下記表Ａ−２に示されるような回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する。より好ましくは、前記回折角（２θ）において示される相対強度が、１５％以上であり、さらに好ましくは２０％以上であり、さらにより好ましくは２５％以上であり、特に好ましくは３０％以上である。
2004035572.tif 000004
［表中、Ｘは０〜０．２０、好ましくは０〜０．１５、より好ましくは０〜０．１０、さらに好ましくは０〜０．０５を表す］。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、塩酸一付加物であって、粉末Ｘ線回析において、下記表Ｂ−２に示されるような回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する。より好ましくは、前記回折角（２θ）において示される相対強度が、１５％以上であり、さらに好ましくは２０％以上である。
2004035572.tif 000005
［表中、Ｘは０〜０．２０、好ましくは０〜０．１５、より好ましくは０〜０．１０、さらに好ましくは０〜０．０５を表す］。
また該塩酸塩ＩＩ型結晶は、図３に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは２２０℃付近に吸熱ピークが存在する。さらに該塩酸塩ＩＩ型結晶は、図４に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明による塩酸塩ＩＩ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
塩酸塩のＩＩＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩のＩＩＩ型結晶は、一塩酸塩である。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩のＩＩＩ型結晶は、例３に記載の方法により製造することができる。得られる塩酸塩ＩＩＩ型結晶は、例３の表３に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該塩酸塩ＩＩＩ型結晶は、図５に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１６０℃および２２０℃付近に吸熱ピークが存在する。また該塩酸塩ＩＩＩ型結晶は、図６に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明による塩酸塩ＩＩＩ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
硝酸塩の結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの硝酸塩は、Ｉ型、またはＩＩ型の結晶形態をとることができる。
硝酸塩のＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硝酸塩のＩ型結晶は、一硝酸塩である。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硝酸塩のＩ型結晶は、例４に記載の方法により製造することができる。得られる硝酸塩Ｉ型結晶は、例４の表４に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図７に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは２２０℃付近に発熱ピークが存在する。また該結晶は、図８に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明による硝酸塩Ｉ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
硝酸塩のＩＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硝酸塩のＩＩ型結晶は、一硝酸塩である。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硝酸塩のＩＩ型結晶は、例５に記載の方法により製造することができる。得られる硝酸塩ＩＩ型結晶は、例５の表５に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。また該結晶は、図９に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１２０℃付近に吸熱ピークと２２０℃付近に発熱ピークが存在する。また該結晶は、図１０に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明による硝酸塩ＩＩ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
硫酸塩の結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの硫酸塩は、Ｉ型、またはＩＩ型の結晶形態をとることができる。
硫酸塩のＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硫酸塩のＩ型結晶は、一硫酸塩である。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硫酸塩のＩ型結晶は、例６に記載の方法により製造することができる。得られる硫酸塩Ｉ型結晶は、例６の表６に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図１１に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは２００℃付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図１２に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明による硫酸塩Ｉ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
硫酸塩のＩＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硫酸塩のＩＩ型結晶は、一硫酸塩である。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硫酸塩のＩＩ型結晶は、例７に記載の方法により製造することができる。得られる硫酸塩ＩＩ型結晶は、例７の表７に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図１３に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１８０℃付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図１４に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明による硫酸塩ＩＩ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
メタンスルホン酸塩の結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのメタンスルホン酸塩は、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、またはＶ型の結晶形態をとることができる。
メタンスルホン酸塩のＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアメタンスルホン酸塩のＩ型結晶は、一メタンスルホン酸塩である。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアメタンスルホン酸塩のＩ型結晶は、例８に記載の方法により製造することができる。得られるメタンスルホン酸塩Ｉ型結晶は、例８の表８に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図１５に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは２１０℃付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図１６に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるメタンスルホン酸塩Ｉ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
メタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアメタンスルホン酸塩のＩＩ型結晶は、例９に記載の方法により製造することができる。得られるメタンスルホン酸塩ＩＩ型結晶は、例９の表９に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図１７に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１６０℃と２４０℃付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図１８に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるメタンスルホン酸塩ＩＩ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
メタンスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアメタンスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶は、例１０に記載の方法により製造することができる。得られるメタンスルホン酸塩ＩＩＩ型結晶は、例１０の表１０に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図１９に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１６０℃と２４０℃付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図２０に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるメタンスルホン酸塩ＩＩＩ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
メタンスルホン酸塩のＩＶ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアメタンスルホン酸塩のＩＶ型結晶は、例１１に記載の方法により製造することができる。得られるメタンスルホン酸塩ＩＶ型結晶は、例１１の表１１に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図２１に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１２０℃と１６０℃と２４０℃付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図２２に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるメタンスルホン酸塩ＩＶ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
メタンスルホン酸塩のＶ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアメタンスルホン酸塩のＶ型結晶は、例１２に記載の方法により製造することができる。得られるメタンスルホン酸塩Ｖ型結晶は、例１２の表１２に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図２３に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１６０℃付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図２４に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるメタンスルホン酸塩Ｖ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩は、Ｉ型、ＩＩ型、またはＩＩＩ型の結晶形態をとることができる。
ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶は、ｐ−トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物（一ｐ−トルエンスルホン酸塩一水和物）である。該ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶の示差走査熱量測定において、１２０℃付近に吸熱ピークが観測され、熱重量測定において１００から１６０℃の間に３．３％の重量減少が観測され、さらに水分測定において水分値が２．８％であることから、該結晶は一水和物であると判定された。
したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明によるｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶は、ｐ−トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物の結晶である。より好ましくは、この結晶は、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶である。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶は、例１３に記載の方法により製造することができる。得られるｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶は、例１３の表１３に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。
したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、ｐ−トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物であって、粉末Ｘ線回析において、下記表Ａ−３に示されるような回折角（２θ）に３０％以上の相対強度を示すピークを有する。より好ましくは、前記回折角（２θ）において示される相対強度が、４０％以上であり、さらに好ましくは５０％以上である。
2004035572.tif 000006
2004035572.tif 000007
［表中、Ｘは０〜０．２０、好ましくは０〜０．１５、より好ましくは０〜０．１０、さらに好ましくは０〜０．０５を表す］。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、ｐ−トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物であって、粉末Ｘ線回析において、下記表Ｂ−３に示されるような回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する。より好ましくは、前記回折角（２θ）において示される相対強度が、１５％以上であり、さらに好ましくは２０％以上である。
2004035572.tif 000008
2004035572.tif 000009
［表中、Ｘは０〜０．２０、好ましくは０〜０．１５、より好ましくは０〜０．１０、さらに好ましくは０〜０．０５を表す］。
また該ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶は、図２５に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１２０℃と１８０℃付近に吸熱ピークが存在する。さらに該結晶は、図２６に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアｐ−トルエンスルホン酸塩のＩＩ型結晶は、ｐ−トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物（一ｐ−トルエンスルホン酸塩一水和物）である。該ｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶の示差走査熱量測定において、１２０℃付近に吸熱ピークが観測され、熱重量測定において１００から１６０℃の間に３．４％の重量減少が観測され、さらに水分測定において水分値が３．１％であることから、該結晶は一水和物であると判定された。
したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明によるｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶は、ｐ−トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物の結晶である。より好ましくは、この結晶は、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩＩ型結晶である。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアｐ−トルエンスルホン酸塩のＩＩ型結晶は、例１４に記載の方法により製造することができる。得られるｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶は、例１４の表１４に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。
したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、ｐ−トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物であって、粉末Ｘ線回析において、下記表Ａ−４に示されるような回折角（２θ）に３０％以上の相対強度を示すピークを有する。より好ましくは、前記回折角（２θ）において示される相対強度が、４０％以上であり、さらに好ましくは５０％以上である。
2004035572.tif 000010
［表中、Ｘは０〜０．２０、好ましくは０〜０．１５、より好ましくは０〜０．１０、さらに好ましくは０〜０．０５を表す］。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、ｐ−トルエンスルホン酸一付加物かつ一水和物であって、粉末Ｘ線回析において、下記表Ｂ−４に示されるような回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する。より好ましくは、前記回折角（２θ）において示される相対強度が、１５％以上であり、さらに好ましくは２０％以上である。
2004035572.tif 000011
［表中、Ｘは０〜０．２０、好ましくは０〜０．１５、より好ましくは０〜０．１０、さらに好ましくは０〜０．０５を表す］。
また該ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶は、図２７に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１２０℃と１８０℃付近に吸熱ピークが存在する。さらに該結晶は、図２８に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアｐ−トルエンスルホン酸塩のＩＩＩ型結晶は、例１５に記載の方法により製造することができる。得られるｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩＩ型結晶は、例１５の表１５に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図２９に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１２０℃と１９０℃付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図３０に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩＩ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
マレイン酸塩の結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのマレイン酸塩は、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、またはＩＶ型の結晶形態をとることができる。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアマレイン酸塩のＩ型結晶は、一マレイン酸塩である。
マレイン酸塩のＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアマレイン酸塩のＩ型結晶は、例１６に記載の方法により製造することができ、得られたマレイン酸塩Ｉ型結晶は、例１６の表１６に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図３１に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１９０℃付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図３２に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるマレイン酸塩Ｉ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
マレイン酸塩のＩＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアマレイン酸塩のＩＩ型結晶は、一マレイン酸塩である。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアマレイン酸塩のＩＩ型結晶は、例１７に記載の方法により製造することができる。得られるマレイン酸塩ＩＩ型結晶は、例１７の表１７に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。
本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による塩の結晶は、塩が、マレイン酸一付加物であって、粉末Ｘ線回析において、下記表Ｂ−５に示されるような回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する。より好ましくは、前記回折角（２θ）において示される相対強度が、１５％以上であり、さらに好ましくは２０％以上である。
2004035572.tif 000012
［表中、Ｘは０〜０．２０、好ましくは０〜０．１５、より好ましくは０〜０．１０、さらに好ましくは０〜０．０５を表す］。
また該マレイン酸塩Ｉ型結晶は、図３３に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１８０℃付近に吸熱ピークが存在する。さらに該結晶は、図３４に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるマレイン酸塩ＩＩ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
マレイン酸塩のＩＩＩ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアマレイン酸塩のＩＩＩ型結晶は、例１８に記載の方法により製造することができる。得られるマレイン酸塩ＩＩＩ型結晶は、例１８の表１８に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図３５に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１１０℃と１９０℃付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図３６に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるマレイン酸塩ＩＩＩ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
マレイン酸塩のＩＶ型結晶
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアマレイン酸塩のＩＶ型結晶は、例１９に記載の方法により製造することができる。得られるマレイン酸塩ＩＶ型結晶は、例１９の表１９に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。該結晶は、図３７に記載されるような示差走査熱量測定チャートを示し、そこでは１３０℃と１８０℃付近に吸熱ピークが存在する。また該結晶は、図３８に記載されるような熱重量測定チャートを示す。本発明によるマレイン酸塩ＩＶ型結晶は典型的にはこのような特徴を有するものである。
後述する試験例１の結果は、塩酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、硝酸塩のＩ型結晶、硫酸塩のＩ型結晶、メタンスルホン酸塩のＩ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、マレイン酸塩のＩ型結晶、および、そのＩＩ型結晶が、７３℃の高温条件下において優れた安定性を有することを示す。
試験例２の結果は、塩酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、硝酸塩のＩ型結晶、メタンスルホン酸塩のＩ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、マレイン酸塩のＩ型結晶、および、そのＩＩ型結晶が、４０℃７５％ＲＨの高湿度条件下において、優れた安定性を有することを示す。
試験例３の結果は、塩酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、硝酸塩のＩ型結晶、メタンスルホン酸塩のＩ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、および、マレイン酸塩のＩＩ型結晶が、物理的ストレスに対して優れた安定性を有することを示す。
試験例４の結果は、塩酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、マレイン酸塩のＩ型結晶、および、そのＩＩ型結晶が、吸湿性の低い結晶であることを示す。
医薬化合物を製剤化する際には、医薬化合物として薬理的性能は維持しつつ、一定の効果を発揮できる特定の結晶形態、すなわち、熱的ストレスおよび物理的ストレスに対して安定である結晶形態、により処方されることが求められる。また医薬化合物は、高湿度条件下において安定であって、吸湿性が低いものであることが望ましい。特に経口医薬製剤とする場合には、結晶形の変化などの物理的変化は、吸収性に直接影響を与えるため、物理的安定性の高い性質を有することが望ましい。
よって本発明の好ましい態様によれば、本発明の塩の結晶は、塩酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、硝酸塩のＩ型結晶、硫酸塩のＩ型結晶、メタンスルホン酸塩のＩ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、マレイン酸塩のＩ型結晶、および、そのＩＩ型結晶である。より好ましくは、本発明の塩の結晶は、塩酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、硝酸塩のＩ型結晶、メタンスルホン酸塩のＩ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、マレイン酸塩のＩ型結晶、および、そのＩＩ型結晶である。
本発明のさらに好ましい態様によれば、本発明の塩の結晶は、塩酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、および、マレイン酸塩のＩＩ型結晶である。
本発明のさらにより好ましい態様によれば、本発明の塩の結晶は、塩酸塩のＩ型結晶、そのＩＩ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶、および、そのＩＩ型結晶である。これらの結晶については、安定供給を可能とする工業的な製造を比較的容易に確立することができる。
本発明の特に好ましい態様によれば、本発明の塩の結晶は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩の結晶である。この塩酸塩の結晶は、塩が、塩酸塩一付加物である。好ましくは、塩酸塩は、溶媒付加物である。この場合、好ましくは溶媒は水である。該塩酸塩は、より好ましくは、水一付加物である。したがって、該塩酸塩は、さらに好ましくは、塩酸一付加物かつ一水和物である。
本発明の最も好ましい態様によれば、本発明の塩の結晶は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩のＩ型結晶である。この塩酸塩Ｉ型結晶は、経口剤医薬品として望ましい理化学的特性をいずれも有している。また、塩酸塩Ｉ型結晶は、塩酸塩の他の結晶形（例えばＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶）とは、粉末Ｘ線回折パターンが互いに類似していないため、結晶形の混合比率の測定を容易に行うことができる。さらに、塩酸塩Ｉ型結晶は、げっ歯類への投与液に用いるメチルセルロース水溶液に懸濁する際に、投与しにくいゲル状に変質したりすることがないため、投与上の問題も生じ難い。この点でも塩酸塩Ｉ型結晶は、有利である。
本発明の塩の結晶形の製造
塩酸塩結晶の製造
本発明によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩結晶の製造方法であって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアを溶解させてなる非プロトン性極性溶媒に、塩酸と、アルコール性溶媒および／または水とを加え、結晶を析出させることを含んでなる方法が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアを、約５０℃〜沸点までの温度範囲の非プロトン性極性溶媒に溶解させ、次いでその溶液を冷却、好ましくは室温まで冷却して、塩酸と、アルコール性溶媒および／または水とを加え、結晶を析出させることにより、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩Ｉ型またはＩＩ型の結晶を得ることができる。
塩酸は、好ましくは１０〜１４Ｎの濃度であり、より好ましくは１２Ｎ程度である。
非プロトン性極性溶媒は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
またアルコール性溶媒および／または水は、好ましくはエタノールおよび水であるか、または１−プロパノールである。
本発明の一つの好ましい態様によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩Ｉ型結晶の製造方法であって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアを非プロトン性極性溶媒に溶解させてなる溶液に、塩酸およびエタノールを添加し、得られる溶液から結晶を析出させる工程を含んでなる方法が提供される。このとき、より好ましくは、塩酸およびエタノールに加えて、水をさらに添加する。
本発明の別の一つの好ましい態様によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩ＩＩ型結晶の製造方法であって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアを非プロトン性極性溶媒に溶解させてなる溶液に、塩酸および１−プロパノールを添加し、得られる溶液から結晶を析出させる工程を含んでなる方法が提供される。
非プロトン性有機溶媒は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアに対し、約５〜約５０倍Ｖ／Ｗの量、好ましくは約７〜１０倍のＶ／Ｗの量であることができる。
本発明の別の態様によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩結晶、特に該ＩＩＩ型結晶は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアに、アルコール性有機溶媒、例えば１−ブタノールと、塩酸とを加え、これを溶解させた後、冷却することにより得ることができる。
具体例を挙げると、例えば後述する例１〜３のいずれかに記載の方法により、該塩酸塩Ｉ〜ＩＩＩ型の結晶を得ることができる。
硝酸塩結晶の製造
本発明によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアにアルコール性有機溶媒、例えばメタノール、および硝酸を加え、攪拌し濾過して得た濾過物を、有機溶媒および／または水に加熱条件下（例えば約１００℃下）で溶解させ、これを冷却（例えば、室温または約５℃）し、必要に応じてさらに酢酸エチル等を添加することによって、結晶を析出させ、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの硝酸塩Ｉ型またはＩＩ型の結晶を得ることができる。
前記有機溶媒および／または水としては、例えばメタノールおよび水、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
具体例を挙げると、例えば後述する例４または例５に記載の方法により、該硝酸塩Ｉ型またはＩＩ型の結晶を得ることができる。
硫酸塩結晶の製造
本発明によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアにアルコール性有機溶媒、例えばメタノール、および濃硫酸を加え、攪拌し濾過して得た濾過物を、有機溶媒および／または水に加熱条件下（例えば約１４０℃下）で溶解させ、これを冷却（例えば、約５℃）することによって結晶を析出させることにより、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの硫酸塩Ｉ型またはＩＩ型の結晶を得ることができる。
前記有機溶媒および／または水としては、例えばアセトニトリルおよび水、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
具体例を挙げると、例えば後述する例６または例７に記載の方法により、該硫酸塩Ｉ型またはＩＩ型の結晶を得ることができる。
メタンスルホン酸塩結晶の製造
本発明によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアにアルコール性有機溶媒、例えばメタノール、およびメタンスルホン酸を加え、攪拌し濾過して得た濾過物を、所定の有機溶媒に加熱条件下（例えば約８０〜１００℃下）で溶解させ、これを冷却（例えば、室温または約５℃）し、必要に応じてさらに他の溶媒を添加することによって、結晶を析出させ、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのメタンスルホン酸塩Ｉ〜Ｖ型の結晶を得ることができる。
前記所定の有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセトニトリルとメタノール等が挙げられる。また、前記他の溶媒としては、例えばアセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられる。
具体例を挙げると、例えば後述する例８〜１２のいずれかに記載の方法により、該メタンスルホン酸塩Ｉ〜Ｖ型の結晶を得ることができる。
ｐ−トルエンスルホン酸塩結晶の製造
本発明によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩を加熱条件下（例えば、約１００℃）溶解させてなる有機溶媒および／または水を冷却（例えば、室温に冷却）し、必要に応じて水を滴下してさらに冷却（例えば、約５℃に冷却）することにより、結晶を析出させ、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩結晶（Ｉ〜ＩＩＩ型）を得ることができる。
前記有機溶媒および／または水としては、例えば、メタノールと水、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが挙げられる。
またここで有機溶媒および／または水は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアに対し、約５〜約５０倍Ｖ／Ｗの量、好ましくは約１０〜３０倍のＶ／Ｗの量であることができる。
また前記塩の結晶の製造に用いられる、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアにアセトニトリルを加え、これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物をアセトニトリルに溶かした溶液を滴下して攪拌することにより得ることができる。したがって、本発明による該ｐ−トルエンスルホン酸塩結晶の製造方法は、このようなｐ−トルエンスルホン酸塩を製造する工程をさらに含んでなることができる。
本発明の一つの好ましい態様によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶の製造方法であって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアをアセトニトリルに溶解させてなる溶媒に、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、得られる溶液から結晶を析出させ、得られた結晶をメタノールおよび水に溶解させてなる溶液から、必要に応じて該溶液を冷却（例えば、室温に冷却）することにより、結晶を析出させる工程を含んでなる方法が提供される。
本発明の別の一つの好ましい態様によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶の製造方法であって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアをアセトニトリルに溶解させてなる溶媒に、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、得られる溶液から結晶を析出させ、得られた結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させてなる溶液に、水を添加し、得られる溶液から、必要に応じて該溶液を冷却（例えば、室温に冷却）することにより、結晶を析出させる工程を含んでなる方法が提供される。
具体例を挙げると、例えば後述する例１３〜１５のいずれかに記載の方法により、該メタンスルホン酸塩Ｉ〜ＩＩＩ型の結晶を得ることができる。
マレイン酸塩結晶の製造
本発明によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのマレイン酸塩を加熱条件下（例えば、約１００℃下）溶解させた有機溶媒および／または水を冷却（例えば、室温または約５℃に冷却）し、必要に応じて溶媒（例えば酢酸エチル等）を滴下してさらに冷却（例えば、室温に冷却）することにより、結晶を析出させ、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのマレイン酸塩結晶（Ｉ〜ＩＶ型）を得ることができる。
前記有機溶媒および／または水としては、例えば、メタノールと水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが挙げられる。
また前記塩の結晶の製造に用いられる、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのマレイン酸塩は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアにメタノールを加え、これにマレイン酸をメタノールに溶かした溶液を滴下して攪拌することにより得ることができる。したがって、本発明による該マレイン酸塩結晶の製造方法は、このようなマレイン酸塩を製造する工程をさらに含んでなることができる。
本発明の一つの好ましい態様によれば、前記マレイン酸塩ＩＩ型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアにメタノールを加え、これにマレイン酸をメタノールに溶かした溶液を滴下して攪拌することにより、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのマレイン酸塩を得、
得られたマレイン酸塩を、有機溶媒および／または水に溶解させ、これを冷却することによって、結晶を析出させることを含んでなる方法が提供される。この方法において、前記有機溶媒および／または水は、好ましくは、エタノールである。
具体例を挙げると、例えば後述する例１６〜１９のいずれかに記載の方法により、該マレイン酸塩Ｉ〜ＩＶ型の結晶を得ることができる。
本発明の塩の結晶形の用途および医薬組成物
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアは、インビボにおいて腫瘍増殖抑制作用を有する（ＷＯ０２／８８１１０の薬理試験例２、３、および４）。この化合物は、また、インビトロにおいてヒトＫＤＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞をＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）で刺激したときに起こるヒトＫＤＲ細胞内領域の自己リン酸化活性を阻害する（ＷＯ０２／８８１１０の薬理試験例１）。ＶＥＧＦがＶＥＧＦのレセプターとして細胞膜上に存在するＫＤＲに結合すると、ＫＤＲ細胞内領域のチロシンキナーゼによる自己リン酸化を介し、ＭＡＰＫ（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）の活性化などを引き起こす（Ｓｈｉｂｕｙａ  Ｍ，Ｉｔｏ  Ｎ，Ｃｌａｅｓｓｏｎ−Ｗｅｌｓｈ  Ｌ．，ｉｎ  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３７，５９−８３（１９９９）；Ａｂｅｄｉ，Ｈ．ａｎｄ  Ｚａｃｈａｒｙ，Ｉ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，１５４４２−１５４５１（１９９７））。ＭＡＰＫの活性化は血管新生における血管内皮細胞の増殖に重要な役割を担うことが知られている（Ｍｅｒｅｎｍｉｅｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ＆  Ｄｉｆｆｅｒ．，８３−１０（１９９７）；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ−Ｓｍｙｔｈ，Ｔ．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，１８，４−２５（１９９７））。従って前記化合物は血管新生抑制作用を有する。病態部位における血管新生は、主として、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫のような疾患、ならびに固形癌の転移と深く結びついていることが知られいる（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１：２７−３１（１９９５）；Ｂｉｃｋｎｅｌｌ，Ｒ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：６０−６５（１９９６））。
したがって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアは、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、およびカポジ肉腫等の治療に有効である（ＰＣＴ出願（ＰＣＴ／ＪＰ０２／０４２７９、ＷＯ０２／８８１１０）参照）。よって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、滲出型加齢黄斑性症、および固形癌の転移等の治療に有効である。また、本発明による塩の結晶は、経口用途用医薬として有用である。
本発明によれば、前記したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明による医薬組成物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性からなる群より選択される疾患の治療に用いることができる。また本発明による医薬組成物は、固形癌の転移の予防または治療に用いられる。本発明による医薬組成物は、好ましくは経口投与用である。
本発明の別の態様によれば、本発明による塩の結晶の有効量を、哺乳類の患者（例えば、ヒトまたはヒト以外の動物）に投与することを含んでなる、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性からなる群より選択される疾患の治療方法が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、本発明による塩の結晶の有効量を、哺乳類の患者（例えば、ヒトまたはヒト以外の動物）に投与することを含んでなる、固形癌の転移を予防または治療する方法が提供される。
本発明によるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶は、経口および非経口（例えば、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与方法で、哺乳類の患者に投与することができる。従って、本発明による結晶性化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形に処方される。
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口剤としては、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、薬学上許容されうる担体、例えば、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤など、を用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては、例えば、ジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
本発明による医薬組成物中、本発明による結晶性化合物の含有量は、その剤形に応じて異なるが、通常全組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重量％である。
投与量は、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、有効成分量換算で、例えば０．１〜１００ｍｇ／Ｋｇ（体重）、好ましくは１〜５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
本発明による塩の結晶は、他の医薬と組み合わせて投与することができる。投与は、同時に、または経時的にすることができる。例えば、対象疾患が悪性腫瘍の場合、本発明による化合物により腫瘍を退縮させ、次いで、抗がん剤を投与することにより、腫瘍を効果的に消滅させることができる。抗がん剤の種類や投与間隔は、がんの種類や患者の状態等に依存して決定できる。悪性腫瘍以外の疾患も同様に治療できる。
本発明によればさらに、本発明による塩の結晶を、疾患の原因となる組織（例えば、腫瘍組織、網膜症組織、関節リウマチ組織）に接触させて治療する方法が提供される。本発明による結晶性化合物と疾患の原因となる組織との接触は、例えば、全身投与（経口投与等）、局所投与（経皮投与等）により実施できる。
本発明の別の態様によれば、本発明による結晶の有効量を、標的血管の血管内皮細胞と接触させる工程を含んでなる、標的血管の血管新生を阻害する方法が提供される。
本発明によるさらに別の態様によれば、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性からなる群より選択される疾患の治療に用いられる医薬の製造のための、本発明による結晶の使用が提供される。
本発明による他の態様によれば、固形癌の転移の予防または治療に用いられる医薬の製造のための、本発明による結晶の使用が提供される。
【実施例】  以下本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例：  Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの製造
（１）ニトロ化工程：
2004035572.tif 000013
３，４−ジメトキシアセトフェノン（１５００ｇ）を５〜１０℃の１７％硝酸（１４００ｇ）に溶解し、６７％硝酸（８４３０ｇ）および亜硝酸ナトリウム（１８ｇ）の混合液に、５〜１０℃で、２〜３時間かけてゆっくり滴下した。滴下終了後、１〜２時間、５〜１０℃にて攪拌した。冷水（７．５Ｌ）を添加し、３０分攪拌後、濾過し、水（３０Ｌ）にて洗浄した。濾過物を水（７．５Ｌ）に加え、重曹水にて中和した後、濾過し、水（７Ｌ）にて洗浄した。濾過物を減圧乾燥し、３，４−ジメトキシ−６−ニトロアセトフェノン（２１６４ｇ）を取得した（収率＝８７．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）；δ２．５０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）
（２）還元工程：
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３，４−ジメトキシ−６−ニトロアセトフェノン（１０８２ｇ）に、メタノール（５．４Ｌ）、酢酸（４３３ｇ）、５％パラジウム／カーボン（１６２ｇ）を加え、水素ガス加圧（２Ｋｇ／ｃｍ２）、４０℃にて８時間攪拌した。反応液を濾過後、メタノール（１Ｌ）にて洗浄した。濾液を水酸化ナトリウム水溶液にて中和後、減圧濃縮した。濃縮物に水（１０Ｌ）を加え、一晩攪拌した後、濾過し、水（７Ｌ）にて洗浄した。濾過物にトルエン（４Ｌ）を加え、８０℃に加熱し、１時間攪拌した。熱時にてデカンテーションした後、残留物を減圧濃縮した。残留物を濾過し、トルエン（３００ｍＬ）にて洗浄した。減圧乾燥し、２−アミノ−４，５−ジメトキシアセトフェノン（５７６ｇ）を取得した（収率＝６１．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ｐｐｍ）；δ２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）
（３）環化工程：
2004035572.tif 000015
２−アミノ−４，５−ジメトキシアセトフェノン（３３７ｇ）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．３Ｌ）およびナトリウムメトキシド（３１３ｇ）を加え、２０℃で３０分攪拌した。０℃にて、ギ酸エチル（８５８ｇ）を加え、２０℃にて１時間攪拌した。０℃にて、水（４８０ｍＬ）を添加し、１Ｎ塩酸にて中和した。析出物を濾過した後、濾過物を水（２Ｌ）にてスラリー洗浄した。濾過した後、濾過物を減圧乾燥し、６，７−ジメトキシ−４−キノロン（３５２ｇ）を取得した（収率＝８１．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；δ３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ）
（４）クロロ化工程：
2004035572.tif 000016
６，７−ジメトキシ−４−キノロン（１０５６ｇ）にトルエン（３Ｌ）およびオキシ塩化リン（１３００ｇ）を加え、加熱還流下にて１時間攪拌した。０℃にて、水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。析出物を濾過した後、濾過物を水（１０Ｌ）にてスラリー洗浄した。濾過した後、濾過物を減圧乾燥し、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（９２８ｇ）を取得した（収率＝８７．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；δ３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）
（５）フェノール部位導入工程：
2004035572.tif 000017
４−アミノ−３−クロロフェノール・ＨＣｌ（９９０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．６Ｌ）に加えた。０℃にてカリウムｔ−ブトキシド（１４５２ｇ）を加え、２０℃にて３０分攪拌した。４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（８２５ｇ）を加えた後、１１５℃にて５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（８．３Ｌ）およびメタノール（８．３Ｌ）を添加し、２時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を水（８．３Ｌ）にてスラリー洗浄した。濾過した後、濾過物を減圧乾燥し、４−［（４−アミノ−３−クロロフェノール）オキシ］−６，７−ジメトキシキノリン（８５２ｇ）を取得した（収率＝６９．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；δ３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ）
（６）ウレア化工程：
2004035572.tif 000018
３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（３７７ｇ）、ピリジン（１２１５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４Ｌ）に、０℃にてクロロ炭酸フェニル（６０１ｇ）を滴下し、２０℃にて２時間攪拌した。反応液中に、４−［（４−アミノ−３−クロロフェノール）オキシ］−６，７−ジメトキシキノリン（８４７ｇ）加え、８０℃にて５時間攪拌した。反応液を５℃まで冷却した後、メタノール（８．５Ｌ）および水（８．５Ｌ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。析出物を濾過した後、濾過物を水（８．５Ｌ）にてスラリー洗浄した。濾過した後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（１００２ｇ）を取得した（収率＝８６．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）
結晶の製造およびその測定
前記製造例より得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアから、後述する各例のようにしてそれぞれその結晶を製造し、その性質を下記測定法１〜４にしたがって測定した。
測定法１：  粉末Ｘ線回析
結晶のＸ線回折パターンは、粉末Ｘ線回折装置（理学電気（株）製  Ｘ線回折ＲＩＮＴ  ＤＭＡＸ−２０００）を使用し、Ｃｕ−Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ、λ＝１．５４１オングストローム）により、測定した（スキャンスピード：５°／ｍｉｎ、走査範囲：５．０００〜４０．０００°、フィルター：Ｋβフィルタ）。得られた粉末Ｘ線回析パターンから、２０％以上の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を求めた。
測定法２：  示差走査熱量
結晶の示差走査熱量は、入力補償型示差走査熱量分析装置（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ製、Ｐｙｒｉｓ  １）により測定した。
まず、試料をアルミ製試料容器に充填し、これを該装置の加熱炉部（サンプル側）に入れ、またリファレンスとして空のアルミ製試料容器を用意し、これを加熱炉部（リファレンス側）に入れた。次いで所定の温度制御プログラムにしたがって加熱炉部を加熱し、この温度変化による熱量変化を連続的に測定し、記録した。なお測定中は乾燥窒素を一定流量で加熱炉中に流した。得られた示差走査熱量測定チャートから、各結晶の場合についての発熱および吸熱ピークを解析した。
測定法３：  熱重量
結晶の熱重量は、熱重量分析装置（熱天秤：吊り下げ型）（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ製、ＴＧＡ７）により測定した。
まず、試料を白金製試料容器に充填し、これを該装置の所定位置に設定した。次いで所定の温度制御プログラムにしたがって、加熱炉部を加熱し、温度変化に伴う試料の質量変化を、該装置により連続的に測定し記録した。得られた質量−時間曲線から、加熱に伴う質量変化の試料採取量に対する相対値（％）を求め、熱重量測定チャートを得た。
測定法４：  水分量
結晶中の水分量は、カールフィッシャー法（日本薬局方）を用いた電量滴定法により測定した。
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶の製造
例１：  塩酸塩Ｉ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（１０００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７Ｌ）に加え、６０℃にて完全に溶解させた。室温まで放冷後、１２Ｎ塩酸（２０２ｍＬ）、エタノール（２８Ｌ）、水（２．８Ｌ）を加え、室温にて攪拌した。結晶が析出したことを確認後、５℃にて一晩攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物をエタノール（５Ｌ）にてスラリー洗浄した。濾過した後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩Ｉ型結晶（８３６ｇ）を取得した（収率＝７４．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；δ２．３７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表１は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図１は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１２０℃と１９０℃付近に吸熱ピークが示されている。図２は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000019
例２：  塩酸塩ＩＩ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、８０℃にて完全に溶解させた。室温まで放冷後、１２Ｎ塩酸（２０２ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液を８０℃まで加熱し、８０℃の１−プロパノール（６０ｍＬ）を加え、８０℃にて攪拌した。結晶が析出したことを確認後、５℃まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩ＩＩ型結晶（１．８１ｇ）を取得した（収率＝８３．８％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表２は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図３は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには２２０℃付近に吸熱ピークが示されている。図４は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000020
例３：  塩酸塩ＩＩＩ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２ｇ）を１−ブタノール（１２０ｍＬ）に加え、１２Ｎ塩酸（２０２ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液を還流させながら攪拌し、完全溶解したことを確認後、室温まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア塩酸塩ＩＩＩ型結晶（１．８１ｇ）を取得した（収率＝８４．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表３は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図５は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１６０℃および２２０℃付近に吸熱ピークが示されている。図６は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000021
例４：  硝酸塩Ｉ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に加え、７０％硝酸（１．２ｇ）を滴下し、室温にて２時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をメタノール（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中にて還流させながら攪拌し、完全に溶解後、５℃まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硝酸塩Ｉ型結晶（２．０ｇ）を取得した（収率＝８８．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；δ２．３７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表４は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図７は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには２２０℃付近に吸熱ピークが示されている。図８は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000022
例５：  硝酸塩ＩＩ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に加え、７０％硝酸（１．２ｇ）を滴下し、室温にて２時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中にて１００℃で攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を滴下し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硝酸塩ＩＩ型結晶（２．０ｇ）を取得した（収率＝９１．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表５は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図９は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１２０℃付近に吸熱ピークと２２０℃付近に発熱ピークが示されている。図１０は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000023
例６：  硫酸塩Ｉ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（５３ｍＬ）に加え、濃硫酸（濃度９８％）（１．３ｇ）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をアセトニトリル（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中にて還流させながら攪拌し、完全に溶解後、５℃まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硫酸塩Ｉ型結晶（１．９ｇ）を取得した（収率＝７８．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；δ２．３７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表６は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図１１は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには２００℃付近に吸熱ピークが示されている。図１２は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
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例７：  硫酸塩ＩＩ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（５３ｍＬ）に加え、濃硫酸（濃度９８％）（１．３ｇ）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、１４０℃にて攪拌し、完全に溶解後、５℃まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア硫酸塩ＩＩ型結晶（１．０ｇ）を取得した（収率＝４１．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表７は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図１３は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１８０℃付近に吸熱ピークが示されている。図１４は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000026
2004035572.tif 000027
例８：  メタンスルホン酸塩Ｉ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に加え、メタンスルホン酸（１．３ｇ）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中、８０℃にて攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却し、アセトニトリル（３０ｍＬ）を滴下した。５℃まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアメタンスルホン酸塩Ｉ型結晶（１．７ｇ）を取得した（収率＝６９．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表８は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図１５は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには２１０℃付近に吸熱ピークが示されている。図１６は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000028
2004035572.tif 000029
例９：  メタンスルホン酸塩ＩＩ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に加え、メタンスルホン酸（１．３ｇ）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をエタノール（１２０ｍＬ）中、還流させながら攪拌し、完全に溶解後、５℃まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアメタンスルホン酸塩ＩＩ型結晶（１．９ｇ）を取得した（収率＝８０．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表９は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図１７は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１６０℃と２４０℃付近に吸熱ピークが示されている。図１８は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000030
2004035572.tif 000031
例１０：  メタンスルホン酸塩ＩＩＩ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に加え、メタンスルホン酸（１．３ｇ）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、１００℃にて攪拌し、完全に溶解後、５℃まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアメタンスルホン酸塩ＩＩＩ型結晶（１．５ｇ）を取得した（収率＝６１．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表１０は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図１９は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１６０℃と２４０℃付近に吸熱ピークが示されている。図２０は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000032
例１１：  メタンスルホン酸塩ＩＶ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に加え、メタンスルホン酸（１．３ｇ）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をアセトニトリル（４０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中、還流させながら攪拌し、完全に溶解後、５℃まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアメタンスルホン酸塩ＩＶ型結晶（１．５ｇ）を取得した（収率＝６２．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表１１は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図２１は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１２０℃と１６０℃と２４０℃付近に吸熱ピークが示されている。図２２は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000033
例１２：  メタンスルホン酸塩Ｖ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に加え、メタンスルホン酸（１．３ｇ）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、１００℃にて攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を滴下し、室温にて一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアメタンスルホン酸塩Ｖ型結晶（２．０ｇ）を取得した（収率＝８２．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表１２は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図２３は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１６０℃付近に吸熱ピークが示されている。図２４は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000034
例１３：  ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をアセトニトリル（２７ｍＬ）に加え、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５ｇ）をアセトニトリル（２７ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をメタノール（７０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中、還流させながら攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶（２．３ｇ）を取得した（収率＝８４．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表１３は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図２５は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１２０℃と１８０℃付近に吸熱ピークが示されている。図２６は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000035
例１４：  ｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をアセトニトリル（２７ｍＬ）に加え、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５ｇ）をアセトニトリル（２７ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中、１００℃にて攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を滴下した。５℃まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶（２．３ｇ）を取得した（収率＝８４．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表１４は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図２７は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１２０℃と１８０℃付近に吸熱ピークが示されている。図２８は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
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例１５：  ｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩＩ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をアセトニトリル（２７ｍＬ）に加え、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．５ｇ）をアセトニトリル（２７ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をメタノール（１６０ｍＬ）中、還流させながら攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアｐ−トルエンスルホン酸塩ＩＩ型結晶（２．０ｇ）を取得した（収率＝７４．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表１５は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図２９は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１２０℃と１９０℃付近に吸熱ピークが示されている。図３０は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
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例１６：  マレイン酸塩Ｉ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（２７ｍＬ）に加え、マレイン酸（１．５ｇ）をメタノール（２７ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、室温にて４時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をメタノール（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、還流させながら攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアマレイン酸塩Ｉ型結晶（１．７ｇ）を取得した（収率＝６８．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）；δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表１６は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図３１は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１９０℃付近に吸熱ピークが示されている。図３２は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
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例１７：  マレイン酸塩ＩＩ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（２７ｍＬ）に加え、マレイン酸（１．５ｇ）をメタノール（２７ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、室温にて４時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をエタノール（３００ｍＬ）中、還流させながら攪拌し、完全に溶解後、５℃まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアマレイン酸塩ＩＩ型結晶（１．９ｇ）を取得した（収率＝７６．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表１７は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図３３は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１８０℃付近に吸熱ピークが示されている。図３４は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
2004035572.tif 000042
例１８：  マレイン酸塩ＩＩＩ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（２７ｍＬ）に加え、マレイン酸（１．５ｇ）をメタノール（２７ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、室温にて４時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、１００℃にて攪拌し、完全に溶解後、５℃まで冷却し、そのまま一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアマレイン酸塩ＩＩＩ型結晶（１．６（ｇ）を取得した（収率＝６５．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表１８は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図３５は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１１０℃と１９０℃付近に吸熱ピークが示されている。図３６は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
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例１９：  マレイン酸塩ＩＶ型結晶の製造
製造例に従って製造したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（２．０ｇ）をメタノール（２７ｍＬ）に加え、マレイン酸（１．５ｇ）をメタノール（２７ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、室温にて４時間攪拌した。析出物を濾過した後、濾過物を減圧乾燥した。得られた粉末をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中、１００℃にて攪拌し、完全に溶解後、室温まで冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を滴下し、室温にて一晩攪拌した。析出物を濾過後、濾過物を減圧乾燥し、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアマレイン酸塩ＩＶ型結晶（１．９ｇ）を取得した（収率＝７５．０％）。
得られた結晶について、前記した測定法に従って、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量測定を行った。
表１９は、得られた結晶における＞２０％の相対強度を有するピークのピーク位置および相対強度（％）を示す。
また図３７は、該結晶の示差走査熱量測定チャートを示し、ここには１３０℃と１８０℃付近に吸熱ピークが示されている。図３８は、該結晶の熱重量測定チャートを示す。
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試験例１：  結晶の加熱（７３℃）条件下における安定性
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩のＩ〜ＩＩＩ型、硝酸塩のＩ型、硫酸塩のＩ型、ＩＩ型、メタンスルホン酸塩のＩ型、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型、ＩＩ型、マレイン酸塩のＩ型、ＩＩ型の各結晶を、７３℃条件下にて２週間保管した。２週間後、各結晶について粉末Ｘ線回析チャートを測定法１にしたがって測定し、高温（７３℃）条件下における各結晶の安定性を評価した。
結果は表２０および表２１に示されるとおりであった。
塩酸塩のＩＩＩ型はＩＩ型へ（表２０参照）、また硫酸塩のＩＩ型は新規結晶形へ（表２１参照）変化した。それ以外の結晶については、変化が見られず、この高温条件下では安定していることがわかった。
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試験例２：  結晶の高湿度（４０℃７５％ＲＨ）条件下における安定性
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩のＩ〜ＩＩＩ型、硝酸塩のＩ型、硫酸塩のＩ型、ＩＩ型、メタンスルホン酸塩のＩ型、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型、ＩＩ型、マレイン酸塩のＩ型、ＩＩ型の各結晶を、４０℃７５％ＲＨ条件下にて２週間保管した。２週間後、各結晶について粉末Ｘ線回析チャートを測定法１にしたがって測定し、高湿度（４０℃７５％ＲＨ）条件下における各結晶の安定性を評価した。
結果は表２２〜表２４に示されるとおりであった。
塩酸塩のＩＩＩ型はＩ型へ（表２２参照）、硫酸塩のＩ型はＩ型＋新規結晶形の混合物へ（表２３参照）、硫酸塩のＩＩ型が新規結晶形へ（表２４参照）それぞれ変化した。それ以外の結晶については、変化が見られず、この高湿度条件下では安定していることがわかった。
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試験例３：  結晶の物理的ストレスに対する安定性
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩のＩ〜ＩＩＩ型、硝酸塩のＩ型、硫酸塩のＩ型、ＩＩ型、メタンスルホン酸塩のＩ型、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型、ＩＩ型、マレイン酸塩のＩ型、ＩＩ型の各結晶を、乳鉢にて粉砕処理した。乳鉢による粉砕は、各結晶の試料約１ｍｇを乳鉢（メノウ乳鉢または磁製乳鉢）を用いて粉砕処理した。粉砕前後の各試料について、粉末Ｘ線回析チャートを測定法１にしたがって測定し、結晶の物理ストレスに対する安定性を評価した。
結果は表２５〜表２８に示されるとおりであった。
塩酸塩のＩＩＩ型（表２５）、硫酸塩のＩ型（表２６）、硫酸塩のＩＩ型（表２７）、マレイン酸塩のＩ型（表２８）について、粉末Ｘ線回折のピーク強度の低下が確認された。それ以外の結晶については、変化が見られず、物理的ストレスに対しても安定していることがわかった。
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試験例４：  結晶の吸湿性
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩のＩ〜ＩＩＩ型、硝酸塩のＩ型、硫酸塩のＩ型、ＩＩ型、メタンスルホン酸塩のＩ型、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型、ＩＩ型、マレイン酸塩のＩ型、ＩＩ型の各結晶を、４０℃７５％ＲＨ条件下にて２週間保管し、その保管前後における各結晶の重量変化を調べた。重量の変化から、各結晶の吸湿性を評価した。
結果は表２９に示されるとおりであった。
塩酸塩のＩ型、ＩＩ型、ｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型、ＩＩ型、マレイン酸塩のＩ型、および、ＩＩ型の各結晶については、吸湿性の低い結晶であることがわかった。一方、塩酸塩のＩＩＩ型、硝酸塩のＩ型、硫酸塩のＩ型、メタンスルホン酸塩のＩ型の各結晶について吸湿性が高いことが認められた。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
2004035572.tif 000106
【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年5月10日(2005.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容されうる塩の結晶。
【請求項２】
経口医薬製剤に適したものである、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
塩が、無機酸塩または有機酸塩である、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項４】
塩が、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびマレイン酸塩からなる群より選択されるものである、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項５】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの、塩酸塩Ｉ型結晶、塩酸塩II型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶、ｐ−トルエンスルホン酸塩II型結晶、およびマレイン酸塩II型結晶からなる群より選択されるものである、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項６】
塩が、塩酸塩である、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項７】
塩酸塩が、塩酸塩一付加物である、請求項６に記載の結晶。
【請求項８】
塩酸塩が、溶媒付加物である、請求項６または７に記載の結晶。
【請求項９】
溶媒が水である、請求項８に記載の結晶。
【請求項１０】
水一付加物である、請求項６または７に記載の結晶。
【請求項１１】
塩酸塩が、塩酸一付加物かつ一水和物である、請求項６に記載の結晶。
【請求項１２】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩Ｉ型結晶である、請求項１または２に記載の結晶。
【請求項１３】
塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
表Ａ−１
回折角（２θ）        
１１．４７  ±  Ｘ        
２２．５９  ±  Ｘ        
２３．０２  ±  Ｘ        
２６．２７  ±  Ｘ        
２６．６３  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項１４】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が１５％以上である、請求項１３に記載の結晶。
【請求項１５】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項１３に記載の結晶。
【請求項１６】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２５％以上である、請求項１３に記載の結晶。
【請求項１７】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が３０％以上である、請求項１３に記載の結晶。
【請求項１８】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項１９】
塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
表Ｂ−１
回折角（２θ）        
８．７６  ±  Ｘ        
１１．４７  ±  Ｘ        
１５．２８  ±  Ｘ        
１７．１６  ±  Ｘ        
１７．５３  ±  Ｘ        
１８．８０  ±  Ｘ        
２０．０２  ±  Ｘ        
２２．５９  ±  Ｘ        
２３．０２  ±  Ｘ        
２５．３２  ±  Ｘ        
２５．４３  ±  Ｘ        
２６．２７  ±  Ｘ        
２６．６３  ±  Ｘ        
２７．００  ±  Ｘ        
２８．５７  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項２０】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が１５％以上である、請求項１９に記載の結晶。
【請求項２１】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項１９に記載の結晶。
【請求項２２】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項２３】
塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において下記の回析角（２θ）および相対強度を示すものである、請求項１または２に記載の結晶：
表１
回折角（２θ）          相対強度      
８．７６              ２２
１１．４７            １００
１５．２８              ２１
１７．１６              ２１
１７．５３              ２３
１８．８０              ２１
２０．０２              ２５
２２．５９              ３５
２３．０２              ３７
２５．３２              ２９
２５．４３              ２３
２６．２７              ３６
２６．６３              ３２
２７．００              ２９
２８．５７              ２８        
【請求項２４】
塩が、塩酸一付加物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
表Ａ−２
回折角（２θ）        
１２．１５  ±  Ｘ        
１２．５４  ±  Ｘ        
２１．３２  ±  Ｘ        
２１．４８  ±  Ｘ        
２２．１３  ±  Ｘ        
２４．１２  ±  Ｘ        
２５．２２  ±  Ｘ        
２５．９５  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項２５】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が１５％以上である、請求項２４に記載の結晶。
【請求項２６】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項２４に記載の結晶。
【請求項２７】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２５％以上である、請求項２４に記載の結晶。
【請求項２８】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が３０％以上である、請求項２４に記載の結晶。
【請求項２９】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項３０】
塩が、塩酸一付加物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
表Ｂ−２
回折角（２θ）        
９．３７  ±  Ｘ        
１２．１５  ±  Ｘ        
１２．５４  ±  Ｘ        
１２．８８  ±  Ｘ        
２１．３２  ±  Ｘ        
２１．４８  ±  Ｘ        
２１．８２  ±  Ｘ        
２２．１３  ±  Ｘ        
２３．１６  ±  Ｘ        
２４．１２  ±  Ｘ        
２５．２２  ±  Ｘ        
２５．９５  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項３１】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が１５％以上である、請求項３０に記載の結晶。
【請求項３２】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項３０に記載の結晶。
【請求項３３】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項３４】
塩が、塩酸一付加物であって、
粉末Ｘ線回析において下記の回析角（２θ）および相対強度を示すものである、請求項１または２に記載の結晶：
表２
回折角（２θ）          相対強度      
９．３７              ２６
１２．１５              ３７
１２．５４              ３２
１２．８８              ２９
２１．３２              ３１
２１．４８              ３０
２１．８２              ２７
２２．１３              ３７
２３．１６              ２３
２４．１２              ３７
２５．２２            １００
２５．９５              ３１        
【請求項３５】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に３０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
表Ａ−３
回折角（２θ）        
４．９２  ±  Ｘ        
９．４８  ±  Ｘ        
１６．１７  ±  Ｘ        
１６．８５  ±  Ｘ        
１９．０３  ±  Ｘ        
２４．３６  ±  Ｘ        
２５．２７  ±  Ｘ        
２６．８８  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項３６】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が４０％以上である、請求項３５に記載の結晶。
【請求項３７】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が５０％以上である、請求項３５に記載の結晶。
【請求項３８】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項３９】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
表Ｂ−３
回折角（２θ）        
４．９２  ±  Ｘ        
９．４８  ±  Ｘ        
１５．７４  ±  Ｘ        
１６．１７  ±  Ｘ        
１６．８５  ±  Ｘ        
１７．１９  ±  Ｘ        
１７．５５  ±  Ｘ        
１９．０３  ±  Ｘ        
２１．１９  ±  Ｘ        
２１．３６  ±  Ｘ        
２１．８０  ±  Ｘ        
２２．３０  ±  Ｘ        
２３．７５  ±  Ｘ        
２３．９３  ±  Ｘ        
２４．３６  ±  Ｘ        
２５．２７  ±  Ｘ        
２５．７８  ±  Ｘ        
２６．８８  ±  Ｘ        
２８．１５  ±  Ｘ        
２８．４１  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項４０】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項３９に記載の結晶。
【請求項４１】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項３９または４０に記載の結晶。
【請求項４２】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において下記の回析角（２θ）および相対強度を示すものである、請求項１または２に記載の結晶：
表１３
回折角（２θ）          相対強度      
４．９２              ７７
９．４８              ６５
１５．７４              ３６
１６．１７              ８２
１６．８５              ６８
１７．１９              ３０
１７．５５              ４５
１９．０３            １００
２１．１９              ４９
２１．３６              ４４
２１．８０              ４６
２２．３０              ２６
２３．７５              ３３
２３．９３              ３８
２４．３６              ５６
２５．２７              ７６
２５．７８              ４３
２６．８８              ８３
２８．１５              ２９
２８．４１              ４１        
【請求項４３】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に３０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
表Ａ−４
回折角（２θ）        
４．８６  ±  Ｘ        
９．４２  ±  Ｘ        
１８．９３  ±  Ｘ        
２１．１７  ±  Ｘ        
２４．０３  ±  Ｘ        
２５．５７  ±  Ｘ        
２７．１６  ±  Ｘ        
２８．４８  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項４４】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が４０％以上である、請求項４３に記載の結晶。
【請求項４５】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が５０％以上である、請求項４３に記載の結晶。
【請求項４６】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項４７】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、請求項１または２に記載の結晶：
表Ｂ−４
回折角（２θ）        
４．８６  ±  Ｘ        
９．４２  ±  Ｘ        
１２．４５  ±  Ｘ        
１５．８３  ±  Ｘ        
１６．１６  ±  Ｘ        
１６．７４  ±  Ｘ        
１７．３１  ±  Ｘ        
１７．６２  ±  Ｘ        
１８．９３  ±  Ｘ        
２１．１７  ±  Ｘ        
２１．８２  ±  Ｘ        
２２．３９  ±  Ｘ        
２４．０３  ±  Ｘ        
２４．３１  ±  Ｘ        
２５．５７  ±  Ｘ        
２６．０１  ±  Ｘ        
２７．１６  ±  Ｘ        
２８．４８  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項４８】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項４７に記載の結晶。
【請求項４９】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項４７または４８に記載の結晶。
【請求項５０】
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であって、
粉末Ｘ線回析において下記の回析角（２θ）および相対強度を示すものである、請求項１または２に記載の結晶：
表１４
回折角（２θ）          相対強度      
４．８６              ８２
９．４２              ５４
１２．４５              ２８
１５．８３              ４４
１６．１６              ３７
１６．７４              ３９
１７．３１              ３８
１７．６２              ４２
１８．９３              ６７
２１．１７              ５１
２１．８２              ２５
２２．３９              ２６
２４．０３              ５０
２４．３１              ３９
２５．５７              ８２
２６．０１              ３５
２７．１６            １００
２８．４８              ５０        
【請求項５１】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩Ｉ型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアを非プロトン性極性溶媒に溶解させてなる溶液に、塩酸およびエタノールを添加し、得られる溶液から結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項５２】
塩酸およびエタノールに加えて、水をさらに添加する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項５１または５２に記載の方法。、
【請求項５４】
塩酸が、１０〜１４Ｎの濃度である、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
結晶が、請求項１３〜２３のいずれか一項に記載のものである、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩II型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアを非プロトン性極性溶媒に溶解させてなる溶液に、塩酸および１−プロパノールを添加し、得られる溶液から結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項５７】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項５６に記載の方法。、
【請求項５８】
塩酸が、１０〜１４Ｎの濃度である、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
結晶が、請求項２４〜３４のいずれか一項に記載のものである、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアをアセトニトリルに溶解させてなる溶媒に、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、得られる溶液から結晶を析出させ、
得られた結晶をメタノールおよび水に溶解させてなる溶液から、結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項６１】
結晶が、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載のものである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩II型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアをアセトニトリルに溶解させてなる溶媒に、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、得られる溶液から結晶を析出させ、
得られた結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させてなる溶液に、水を添加し、得られる溶液から結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項６３】
結晶が、請求項４３〜５０のいずれか一項に記載のものである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の結晶と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項６５】
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性症からなる群より選択される疾患の治療に用いられる、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
固形癌の転移の予防または治療に用いられる、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
経口投与用である、請求項６４〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
標的血管の血管新生阻害に用いられる、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性症からなる群より選択される疾患の治療に用いられる医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の結晶の使用。
【請求項７０】
固形癌の転移の予防または治療に用いられる医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の結晶の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月16日(2005.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容されうる塩の結晶であって、
塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であり、かつ
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、結晶：
表Ａ−１
回折角（２θ）        
１１．４７  ±  Ｘ        
２２．５９  ±  Ｘ        
２３．０２  ±  Ｘ        
２６．２７  ±  Ｘ        
２６．６３  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項２】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が１５％以上である、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２５％以上である、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が３０％以上である、請求項１に記載の結晶。
【請求項６】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項７】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容されうる塩の結晶であって、
塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であり、かつ
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、結晶：
表Ｂ−１
回折角（２θ）        
８．７６  ±  Ｘ        
１１．４７  ±  Ｘ        
１５．２８  ±  Ｘ        
１７．１６  ±  Ｘ        
１７．５３  ±  Ｘ        
１８．８０  ±  Ｘ        
２０．０２  ±  Ｘ        
２２．５９  ±  Ｘ        
２３．０２  ±  Ｘ        
２５．３２  ±  Ｘ        
２５．４３  ±  Ｘ        
２６．２７  ±  Ｘ        
２６．６３  ±  Ｘ        
２７．００  ±  Ｘ        
２８．５７  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項８】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が１５％以上である、請求項７に記載の結晶。
【請求項９】
前記回折角（２θ）において示される相対強度が２０％以上である、請求項７に記載の結晶。
【請求項１０】
Ｘが０〜０．１０を表す、請求項７〜９のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項１１】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容されうる塩の結晶であって、
塩が、塩酸一付加物かつ一水和物であり、かつ
粉末Ｘ線回析において下記の回析角（２θ）および相対強度を示す、結晶：
表１
回折角（２θ）          相対強度      
８．７６              ２２
１１．４７            １００
１５．２８              ２１
１７．１６              ２１
１７．５３              ２３
１８．８０              ２１
２０．０２              ２５
２２．５９              ３５
２３．０２              ３７
２５．３２              ２９
２５．４３              ２３
２６．２７              ３６
２６．６３              ３２
２７．００              ２９
２８．５７              ２８        
【請求項１２】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容されうる塩の結晶であって、
塩が、塩酸一付加物であり、かつ
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に１０％以上の相対強度を示すピークを有する、結晶：
表Ａ−２
回折角（２θ）        
１２．１５  ±  Ｘ        
１２．５４  ±  Ｘ        
２１．３２  ±  Ｘ        
２１．４８  ±  Ｘ        
２２．１３  ±  Ｘ        
２４．１２  ±  Ｘ        
２５．２２  ±  Ｘ        
２５．９５  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項１３】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容されうる塩の結晶であって、
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であり、かつ
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に３０％以上の相対強度を示すピークを有する、結晶：
表Ａ−３
回折角（２θ）        
４．９２  ±  Ｘ        
９．４８  ±  Ｘ        
１６．１７  ±  Ｘ        
１６．８５  ±  Ｘ        
１９．０３  ±  Ｘ        
２４．３６  ±  Ｘ        
２５．２７  ±  Ｘ        
２６．８８  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項１４】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの医薬上許容されうる塩の結晶であって、
塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩一付加物かつ一水和物であり、かつ
粉末Ｘ線回析において、少なくとも下記回折角（２θ）に３０％以上の相対強度を示すピークを有する、結晶：
表Ａ−４
回折角（２θ）        
４．８６  ±  Ｘ        
９．４２  ±  Ｘ        
１８．９３  ±  Ｘ        
２１．１７  ±  Ｘ        
２４．０３  ±  Ｘ        
２５．５７  ±  Ｘ        
２７．１６  ±  Ｘ        
２８．４８  ±  Ｘ        
［表中、Ｘは０〜０．２０を表す］。
【請求項１５】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩Ｉ型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアを非プロトン性極性溶媒に溶解させてなる溶液に、塩酸およびエタノールを添加し、得られる溶液から結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項１６】
塩酸およびエタノールに加えて、水をさらに添加する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
塩酸が、１０〜１４Ｎの濃度である、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
結晶が、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のものである、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩酸塩II型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアを非プロトン性極性溶媒に溶解させてなる溶液に、塩酸および１−プロパノールを添加し、得られる溶液から結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項２１】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩Ｉ型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアをアセトニトリルに溶解させてなる溶媒に、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、得られる溶液から結晶を析出させ、
得られた結晶をメタノールおよび水に溶解させてなる溶液から、結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項２２】
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアのｐ−トルエンスルホン酸塩II型結晶の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−[（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ]フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアをアセトニトリルに溶解させてなる溶媒に、ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、得られる溶液から結晶を析出させ、
得られた結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させてなる溶液に、水を添加し、得られる溶液から結晶を析出させる工程を含んでなる、方法。
【請求項２３】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の結晶と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２４】
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性症からなる群より選択される疾患の治療に用いられる、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
固形癌の転移の予防または治療に用いられる、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
経口投与用である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
標的血管の血管新生阻害に用いられる、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、および滲出型加齢黄斑性症からなる群より選択される疾患の治療に用いられる医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の結晶の使用。
【請求項２９】
固形癌の転移の予防または治療に用いられる医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の結晶の使用。
【国際調査報告】
2004035572.tif 000112
2004035572.tif 000113
2004035572.tif 000114
2004035572.tif 000115
2004035572.tif 000116
2004035572.tif 000117