(57)【要約】プロスタグランディンＥ２受容体のうち、ＥＰ１に対して拮抗作用を有する化合物、およびＥＰ３に対して拮抗作用を有する化合物を組み合わせてなる尿意切迫感、膀胱痛、頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および／または治療剤。ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせは、蓄尿能の改善作用、膀胱コンプライアンスの改善作用、排尿筋の過緊張の改善作用、膀胱知覚の正常化作用を有し、尿意切迫感、膀胱痛、頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および／または治療に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストを組み合わせてなる尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２】
尿路疾患が下部尿路障害である請求の範囲１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項３】
尿路疾患が蓄尿障害である請求の範囲１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項４】
蓄尿障害が過活動膀胱である請求の範囲３に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項５】
過活動膀胱が尿意切迫感、膀胱痛、または尿失禁である請求の範囲４に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項６】
過活動膀胱が頻尿である請求の範囲４に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項７】
尿失禁が切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、心因性尿失禁または複合型尿失禁である請求の範囲５に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項８】
蓄尿能改善剤である請求の範囲１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項９】
膀胱コンプライアンス改善剤である請求の範囲１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１０】
排尿筋過緊張改善剤である請求の範囲１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
ＥＰ１アンタゴニストが、一般式（Ａ）
2005000356.tif 000023
2005000356.tif 000024
または１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環を表わし、
Ｚ１Ａは−ＣＯＲ１Ａ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ１Ａ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＲ１Ａ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯＲ１Ａ（各式中、Ｒ１Ａは、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたは式ＮＲ６ＡＲ７Ａ（式中、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは独立して水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される基を表わす。）で示される基、または−Ｃ１〜５アルキレン−ＯＨを表わし、Ｚ２Ａは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基または式ＣＯＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは、前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、Ｚ３Ａは単結合またはＣ１〜４アルキレンを表わし、Ｚ４ＡはＳＯ２またはＣＯを表わし、Ｚ５Ａは（１）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、（２）フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環、（３）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル（上記（２）および（３）中のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環は１〜５個のＲ５Ａ基（複数のＲ５Ａは独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは水酸基を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、Ｒ２ＡはＣＯＮＲ８Ａ、ＮＲ８ＡＣＯ、ＣＯＮＲ８Ａ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ８Ａ、ＮＲ８ＡＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ８ＡＣＯ、Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯＮＲ８Ａ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ８ＡＣＯ−Ｃ１〜３アルキレン（各式中、Ｒ８Ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｏ、Ｓ、ＮＺ６Ａ（式中、Ｚ６Ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｚ７Ａ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−Ｚ７Ａ、Ｃ１〜３アルキレン−Ｚ７Ａ−Ｃ１〜３アルキレン（式中、Ｚ７Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＺ６Ａ（式中Ｚ６Ａは前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）で示される基、ＣＯ、ＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ、Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、またはＣ２〜４アルキニレンを表わし、
Ｒ３Ａは水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、Ｒ４Ａは（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、（３）１個または２個のＣＯＯＺ８Ａ、ＣＯＮＺ９ＡＺ１０Ａ、ＯＺ８Ａ基（各基中、Ｚ８Ａ、Ｚ９Ａ、Ｚ１０Ａは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたＣ１〜６アルキル、（４）Ｃ３〜７シクロアルキル、（５）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル（上記（４）および（５）中のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキルは、１〜５個のＲ５Ａ基（Ｒ５Ａは前記と同じ意味を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、ｎＡおよびｔＡはそれぞれ独立して、１〜４の整数を表わす。ただ
2005000356.tif 000025
Ｚ１Ａはベンゼン環の３または４位しか結合しないものとする。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、一般式（Ｂ）
2005000356.tif 000026
で示される基を表わし、Ｒ１Ｂは水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基または一般式ＮＲ６ＢＲ７Ｂ（式中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは各々独立して、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｒ２Ｂは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ３ＢおよびＲ４ＢはＣ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ５Ｂは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、ＹＢは
2005000356.tif 000027
が水酸基またはＣ１〜４アルコキシ基を表わし、Ｒ２Ｂが水素原子を表わし、
2005000356.tif 000028
それらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、および一般式（Ｃ）
2005000356.tif 000029
（式中、Ｒ１ＣはＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、ＣＨ２ＯＨまたは５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリルを表わし、Ｒ２Ｃは水素、メチル、メトキシまたはクロロを表わし、Ｒ３ＣおよびＲ４Ｃは、（１）メチルおよびメチル、（２）メチルおよびクロロ、（３）クロロおよびメチル、（４）トリフルオロメチルおよび水素の組み合わせを表わすか、またはＲ３ＣおよびＲ４Ｃが結合している炭素原子と一緒になって、（５）シクロペンテン、（６）シクロヘキセンまたは（７）ベンゼン環を構成し、Ｒ５Ｃはイソプロピル、イソブチル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピルメチル、メチル、エチル、プロピル、２−プロペニルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルを表わし、ＡｒＣはメチル基が置換していてもよいチアゾリル、ピリジルまたは５−メチル−２−フリルを表わし、ｎＣは０または１を表わすが、Ｒ１Ｃが５−テトラゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリルまたは５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリルである場合は、０を表わす。）で示された化合物、そのアルキルエステル、それらの塩、もしくはそれらのプロドラッグからなる群から選択される化合物である請求の範囲１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
化合物が、４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸、３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸である請求の範囲１１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１３】
ＥＰ３アンタゴニストが、一般式（Ｄ）
2005000356.tif 000030
（式中、Ｒ１Ｄは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４Ｄ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＯＮＲ７ＤＲ８Ｄ、−ＣＨ２ＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＨ２ＮＲ９ＤＣＯＲ１０Ｄ、−ＣＨ２ＮＲ９ＤＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ９ＤＣＯＲ１０Ｄ、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン、１，２，４−チアジアゾール−５−オン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、または１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オンを表わし、
Ｒ４ＤはＣ１〜６アルキルまたは−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１１Ｄを表わし、
Ｒ１１Ｄは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＲ７ＤＲ８Ｄを表わし、
Ｒ５Ｄは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ６Ｄは、（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）水酸基、
（ｉｖ）−ＣＯＲ１７Ｄ、
（ｖ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｖｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ９Ｄは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ１０Ｄは、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｉｖ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ１２Ｄは、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）シアノ、（ｇ）ニトロ、（ｈ）水酸基、（ｉ）−ＣＯＯＲ１３Ｄ、（ｊ）−ＮＨＣＯＲ１３Ｄ、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１４Ｄ、（ｌ）−ＮＲ１５ＤＲ１６Ｄ、（ｍ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、（ｎ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換の３〜７員の単環複素環、または（ｏ）水酸基、−ＣＯＯＲ１３Ｄ、−ＮＨＣＯＲ１３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１４Ｄ、あるいは−ＮＲ１５ＤＲ１６Ｄによって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１３Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１４ＤはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１５ＤおよびＲ１６Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１７ＤはＣ１〜４アルキルまたはフェニルを表わし、
ＡＤは、（ｉ）単結合、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン、
（ｉｉｉ）Ｃ２〜６アルケニレン、
（ｉｖ）Ｃ２〜６アルキニレン、
（ｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉ）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉ）−ＮＲ２０Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉｉ）−ＣＯＮＲ２１Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｉｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＮＲ２０Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＣＯＮＲ２１Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉｉ）−Ｃｙｃ１Ｄ、
（ｘｉｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ１Ｄ、または
（ｘｖ）−Ｃｙｃ１Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
ＡＤ中のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンは以下（ａ）〜（ｉ）の置換基から選ばれる基１〜６個によって置換されていてもよく：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）ＣＨＦ２、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）ＯＣＨＦ２、（ｇ）ＯＣＦ３、（ｈ）水酸基、（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
Ｒ２０Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、またはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２１Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１ＤはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロおよびシアノから選ばれる基１〜４個によって置換されているか、あるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、または３〜７員の単環複素環を表わし、
ＢＤ環はＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
Ｒ２ＤはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、フェニルまたはオキソを表わし、
ｍＤは０、１または２を表わし、
−Ｄ−Ｒ３Ｄが−ＡＤ−Ｒ１Ｄに対してＢＤ環にオルト位で結合する場合は、ｎＤは１または２を表わし、
−Ｄ−Ｒ３Ｄが−ＡＤ−Ｒ１Ｄに対してＢＤ環にオルト位以外の位置で結合する場合は、ｎＤは０、１または２を表わし、
ＱＤは（１）（ｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレン）−Ｃｙｃ２Ｄ、
（ｉｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＺＤ−Ｃｙｃ３Ｄ、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２４ＤＲ２５Ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６Ｄ、シアノ、−ＮＲ２３ＤＣＯＲ２７Ｄ、−ＮＲ２３ＤＳＯ２Ｒ２８Ｄ、および−ＮＲ２３ＤＣＯＮＲ２４ＤＲ２５Ｄから選ばれる基によって置換されているＣ１〜４アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、−ＮＲ２３ＤＣＯＲ２７Ｄ、−ＣＯＲ２８Ｄ、−ＯＳＯ２Ｒ２８Ｄ、−ＮＲ２３ＤＳＯ２Ｒ２８Ｄ、および−ＮＲ２３ＤＣＯＮＲ２４ＤＲ２５Ｄから選ばれる基、
（ｖ）１〜５個のＲ３０Ｄで置換されており、かつそのうち１個のＲ３０Ｄは必ず環の１位以外の位置に置換しているＣ３〜７の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環、
（ｖｉ）１〜５個のＲ３０Ｄで置換されているかあるいは無置換のＣ８〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または７〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｖｉｉ）−ＴＤ−Ｃｙｃ５Ｄ、
（ｖｉｉｉ）−ＬＤ−Ｃｙｃ６−１Ｄ、−ＬＤ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＬＤ−ＣＨ２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＬＤ−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｃｙｃ６−２Ｄ、および−ＬＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｑＤ−Ｃｙｃ６−３Ｄから選ばれる基（基中、Ｃ３〜６シクロアルキルは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換である。）、
（２）（ｉ）フェノキシ、
（ｉｉ）ベンジルオキシ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、または
（ｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−ベンジル、または
（３）（ｉ）Ｃ２〜６アルケニル、
（ｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル、
（ｉｉｉ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ニトロ、
（ｖｉ）−ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４）アルキニル、
（ｉｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−ＣＨＦ２、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｘｉ）−Ｏ−（Ｃ３〜６）アルキニル、
（ｘｉｉ）−Ｏ−ＣＨＦ２、または
（ｘｉｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキルを表わし、
Ｒ２２Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２３Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ２４ＤおよびＲ２５Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４Ｄまたは（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２６ＤはＣ１〜４アルキルまたはＣｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２７Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ２９ＤまたはＣｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２８ＤはＣ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４Ｄまたは−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２９Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４Ｄまたは（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ３０ＤはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨＦ２、水酸基、シアノ、ニトロ、−ＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＣＯＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ（Ｃ１〜４）アルキル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、ベンゾイル、オキソ、Ｃ３〜７の単環炭素環、３〜７員の単環複素環、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＭＤ−（Ｃ３〜７の単環炭素環）または−ＭＤ−（３〜７員の単環複素環）を表わし、
Ｒ３０Ｄ中のＣ３〜７の単環炭素環および３〜７員の単環複素環は、１〜５個の以下の（ａ）〜（ｌ）に示す基によって置換されていてもよい：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜６アルキニル、（ｄ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｅ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｆ）ハロゲン原子、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＣＦ３、（ｉ）ニトロ、（ｊ）シアノ、（ｋ）水酸基、（ｌ）アミノ；
ＭＤは−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−を表わし、
Ｒ３１ＤおよびＲ３２Ｄはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ２Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ＺＤは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−、−ＮＲ２２Ｄ−、−ＮＲ２３ＤＣＯ−、−ＮＲ２３ＤＳＯ２−、−ＮＲ２２Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４アルキレン）、または−ＮＲ２３ＤＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
ｐＤは０、１または２を表わし、
Ｃｙｃ３Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｃｙｃ４Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
ＴＤは−Ｏ−、−ＮＲ２２Ｄ−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、または−ＮＲ２２Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）−を表わし、
Ｃｙｃ５Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換の３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ｑＤは０または１を表わし、
ＬＤは−Ｏ−または−ＮＲ２３Ｄ−を表わし、
Ｃｙｃ６−１Ｄは、必ず１個以上のＲ３０Ｄで置換されているフェニルまたはベンジルを表わし、
Ｃｙｃ６−２Ｄは、１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環を表わし、
Ｃｙｃ６−３Ｄは、１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ７〜１５の単環、二環または三環式炭素環を表わし、
Ｒ３３ＤおよびＲ３４Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはベンジルを表わすか、あるいは
ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄとして１個の窒素原子、またはその他に窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよい３〜６員の単環複素環を表わし、
ＤＤは、（１）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１または２員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜４個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、
（２）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子３〜６員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜１２個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、さらにＲ３Ｄが結合している同じ原子に置換しているＲ４０Ｄは、Ｒ３Ｄの置換基であるＲ４２Ｄと一緒になって、−（ＣＨ２）ｙＤ−（基中、ｙＤは１〜４を表わす。）を形成しても構わない、または
（３）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子７〜１０員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜２０個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、さらにＲ３Ｄが結合している同じ原子に置換しているＲ４０Ｄは、Ｒ３Ｄの置換基であるＲ４２Ｄと一緒になって、−（ＣＨ２）ｙＤ−を形成してもよい、
Ｒ４０Ｄは、（ａ）Ｃ１〜８アルキル、（ｂ）Ｃ２〜８アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜８アルキニル、（ｄ）オキソ、（ｅ）ハロゲン原子、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）水酸基、（ｈ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｉ）Ｃ２〜６アルケニルオキシ、（ｊ）Ｃ２〜６アルキニルオキシ、（ｋ）ＯＣＦ３、（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜６）アルキル、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ２〜６）アルケニル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ２〜６）アルキニル、（ｏ）Ｃ２〜５アシル、（ｐ）Ｃｙｃ９Ｄ、（ｑ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、（ｒ）ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、水酸基、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃｙｃ９Ｄ、およびＣ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシから選ばれる基１または２個で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表わすか、あるいは２個のＲ４０Ｄはそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になって、Ｃ３〜１５単環、二環あるいは三環の炭素環またはＯ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮから選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、また該炭素環および複素環はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜５アシル、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、フェニル、およびフェニル（Ｃ１〜４）アルキルから選ばれる基１〜３個で置換されていてもよい、
Ｃｙｃ９Ｄは１〜５個のＲ４１Ｄで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環を表わし、
Ｒ４１ＤはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、水酸基、シアノ、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、ベンゾイルまたはオキソを表わし、
Ｒ３Ｄは、（１）Ｃ１〜６アルキル、または
（２）１〜５個のＲ４２Ｄで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｒ４２Ｄは、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）シアノ、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＯＣＦ３、（ｉ）ＯＣＨＦ２、（ｊ）ＳＣＦ３、（ｋ）−ＮＲ４３ＤＲ４４Ｄ、（ｌ）−ＳＯ２Ｒ４５Ｄ、（ｍ）−ＮＲ４６ＤＣＯＲ４７Ｄ、（ｎ）水酸基、（ｏ）オキソ、（ｐ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（ｑ）Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｒ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｓ）−ＣＯ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｔ）−ＷＤ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｕ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＷＤ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｖ）−ＷＤ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０Ｄ、または（ｗ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＷＤ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０Ｄを表わし、
Ｒ４３ＤおよびＲ４４Ｄはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４５ＤはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４６Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４７Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１０Ｄは以下の（ａ）〜（ｊ）に示す置換基から選ばれる１〜５個の基で置換されていているか、あるいは無置換のＣ３〜１２の単環もしくは二環の炭素環、または３〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし：
（ａ）Ｃ１〜４アルキル、（ｂ）Ｃ２〜５アシル、（ｃ）Ｃ１〜４アルコキシ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）水酸基、（ｆ）ニトロ、（ｇ）シアノ、（ｈ）アミン、（ｉ）ＣＦ３、（ｊ）ＯＣＦ３、ＷＤは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−または−ＮＲ４８Ｄ−を表わし、
Ｒ４８Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および一般式（Ｅ）
2005000356.tif 000031
（式中、Ｒ１Ｅは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２Ｅは無置換あるいはＣ１〜４アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる１〜２個の基で置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルを表わし、
ＱＥは（ｉ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃｙｃ１Ｅ、（ｉｉ）−ＣＨ２−Ｃｙｃ２Ｅ、または（ｉｉｉ）−Ｌ−Ｃｙｃ３を表わし、
Ｃｙｃ１Ｅは無置換かあるいは１〜２個のＲ４Ｅで置換されているフェニルまたはピリジルを表わし、
Ｃｙｃ２Ｅは無置換かあるいは１〜２個のＲ４Ｅで置換されているインドリルを表わし、
Ｃｙｃ３Ｅは１〜２個のＲ４Ｅによって置換されているフェニルを表わし、
Ｌは−Ｏ−または−ＮＨ−を表わし、
Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ３ａＥとＲ３ｂＥとそれらが結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを表わし、
ｍＥは２または３を表わし、
ｎＥは０、１、または２を表わし、
Ｒ４ＥはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ハロゲン原子、またはシアノを表わすか、あるいはＣｙｃ３Ｅが２個のＲ４Ｅによって置換されているフェニルを表わす場合は、２つのＲ４Ｅ基がフェニルと一緒になって環
2005000356.tif 000032
を表わしてもよい。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグからなる群から選択される請求の範囲１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１４】
化合物が、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−（３−シアノフェノキシメチル）フェニル）プロパンアミド、３−［４−［（２，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−２−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエチルフェニル）−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］プロパン酸、３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、または３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸である請求の範囲１３に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１５】
低用量のＥＰ１アンタゴニストおよび低用量のＥＰ３アンタゴニストを用いる請求の範囲１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１６】
ＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物を含有してなる尿路疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１７】
ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストを組み合わせてなる医薬の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする尿路疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１８】
ＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする尿路疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１９】
尿路疾患の予防および／または治療剤を製造するためのＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストを組み合わせの使用。
【請求項２０】
尿路疾患の予防および／または治療剤を製造するためのＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は尿路疾患の治療剤に関する。さらに詳しく言えば、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストを組み合わせてなる尿路疾患の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】  尿路疾患とは尿が排泄される経路のどこかに障害のある状態であり、大きくは蓄尿障害と排出障害に分けられる。排出障害の代表症状として排尿困難、残尿感、尿閉が挙げられる。蓄尿障害の代表的症状として尿意切迫感、膀胱痛、頻尿、夜間頻尿および尿失禁が挙げられる。蓄尿障害の症状の原因としては膀胱蓄尿量の減少、膀胱コンプライアンスの低下、排尿筋の過緊張、不随意性収縮、膀胱知覚過敏、尿道括約筋機構の減弱が挙げられる。蓄尿障害を引き起こす疾患としては神経因性膀胱、神経性頻尿、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、前立腺肥大、膀胱腫瘍または前立腺がん等がある。また、尿失禁には切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、心因性尿失禁あるいは複合型尿失禁等がある。
現在、頻尿または尿失禁の治療には、抗コリン薬を主とした排尿筋の収縮を減弱させる薬物が用いられる。しかしながら、抗コリン薬は排尿に必要な排尿筋の収縮をも抑制してしまうため、残尿量の増加が問題となっている。また、副作用として口渇がある。
プロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ２は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等の多彩な生理的、薬理的機能を有していることが知られている。
近年の研究によれば、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ生理的あるいは薬理的に異なった役割を担うサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４種類あり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（Ｎｅｇｉｓｈｉ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ１２，３７９−３９１（１９９５））。
これらのサブタイプのうち、ＥＰ１受容体は、発痛、発熱、利尿に関与していることが知られている。ＥＰ３受容体は、末梢神経の情報伝達、中枢における発熱反応の制御、脳内ニューロンに発現して記憶の形成、血管の新生、腎尿細管に発現し原尿の再吸収、子宮収縮作用、ＡＣＴＨ産生、血小板凝集に関与していることが知られている。
しかし、現在のところＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物、およびＥＰ３受容体に対して拮抗作用を有する化合物が用いられる具体的な疾患は確立されていないし、疾患治療に対しそれらを組み合わせて用いること、またそれらを組み合わせて用いる具体的な疾患も確立されていない。
ＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、ＷＯ９８／２７０５３号明細書に記載された化合物、ＥＰ８７８４６５号明細書に記載された化合物、またはＷＯ０２／７２５６４号明細書に記載された化合物が知られている。また、ＷＯ０３／４３６５５号明細書には頻尿の治療剤に関して、ＷＯ０１／１９８１９号明細書には尿失禁の治療剤に関して開示されている。
ＥＰ３受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、ＷＯ０２／１６３１１号明細書に記載された化合物、およびＷＯ０２／２０４６２号明細書に記載された化合物が知られ、ＷＯ０３／１６２５４号明細書に記載された化合物がＥＰ３および／またはＥＰ４受容体に対して拮抗作用を有することが知られている。また、ＷＯ０１／６２７０８号明細書にはＥＰ４受容体に対して拮抗作用を有する化合物が記載されている。
ＥＰ３受容体に対して拮抗作用を有する化合物として、例えば、ＷＯ０２／１６３１１号明細書に記載された化合物、ＷＯ０２／２０４６２号明細書に記載された化合物、またはＷＯ０３／１６２５４号明細書に記載された化合物が、ＥＰ３および／またはＥＰ４受容体に対して拮抗作用を有する化合物として知られている。また、ＷＯ０１／６２７０８号明細書に記載された化合物は、ＥＰ４受容体に対して拮抗作用を有する旨の記載がされている。
【発明の開示】
尿路疾患の原因は多様であり治療が一様でなく、現在用いられている薬剤は充分に満足できるものではなかったり、副作用等の問題があった。
本発明者らは、効果が強くかつ副作用のない新規な尿路疾患治療剤を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、意外にもＥＰ１アゴニストおよびＥＰ３アゴニストを組み合わせてなる医薬が、目的を達成することを見出し本発明を完成した。
本発明は
１．ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストを組み合わせてなる尿路疾患の予防および／または治療剤、
２．尿路疾患が下部尿路障害である前記１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
３．尿路疾患が蓄尿障害である前記１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
４．蓄尿障害が過活動膀胱である前記３に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
５．過活動膀胱が尿意切迫感、膀胱痛、または尿失禁である前記４に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
６．過活動膀胱が頻尿である前記４に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
７．尿失禁が切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流性尿失禁、心因性尿失禁または複合型尿失禁である前記５に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
８．蓄尿能改善剤である前記１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
９．膀胱コンプライアンス改善剤である前記１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
１０．排尿筋過緊張改善剤である前記１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
１１．ＥＰ１アンタゴニストが、一般式（Ａ）
2005000356.tif 000002
2005000356.tif 000003
または１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環を表わし、
Ｚ１Ａは−ＣＯＲ１Ａ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ１Ａ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＲ１Ａ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯＲ１Ａ（各式中、Ｒ１Ａは、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたは式ＮＲ６ＡＲ７Ａ（式中、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは独立して水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される基を表わす。）で示される基、または−Ｃ１〜５アルキレン−ＯＨを表わし、Ｚ２Ａは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基または式ＣＯＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは、前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、Ｚ３Ａは単結合またはＣ１〜４アルキレンを表わし、Ｚ４ＡはＳＯ２またはＣＯを表わし、Ｚ５Ａは（１）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、（２）フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環、（３）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル（上記（２）および（３）中のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環は１〜５個のＲ５Ａ基（複数のＲ５Ａは独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは水酸基を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、Ｒ２ＡはＣＯＮＲ８Ａ、ＮＲ８ＡＣＯ、ＣＯＮＲ８Ａ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ８Ａ、ＮＲ８ＡＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ８ＡＣＯ、Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯＮＲ８Ａ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ８ＡＣＯ−Ｃ１〜３アルキレン（各式中、Ｒ８Ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｏ、Ｓ、ＮＺ６Ａ（式中、Ｚ６Ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｚ７Ａ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−Ｚ７Ａ、Ｃ１〜３アルキレン−Ｚ７Ａ−Ｃ１〜３アルキレン（式中、Ｚ７Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＺ６Ａ（式中Ｚ６Ａは前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）で示される基、ＣＯ、ＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ、Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、またはＣ２〜４アルキニレンを表わし、
Ｒ３Ａは水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、Ｒ４Ａは（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、（３）１個または２個のＣＯＯＺ８Ａ、ＣＯＮＺ９ＡＺ１０Ａ、ＯＺ８Ａ基（各基中、Ｚ８Ａ、Ｚ９Ａ、Ｚ１０Ａは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたＣ１〜６アルキル、（４）Ｃ３〜７シクロアルキル、（５）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル（上記（４）および（５）中のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキルは、１〜５個のＲ５Ａ基（Ｒ５Ａは前記と同じ意味を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、ｎＡおよびｔＡはそれぞれ独立して、１〜４の整数を表わす。ただ
2005000356.tif 000004
Ｚ１Ａはベンゼン環の３または４位しか結合しないものとする。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、一般式（Ｂ）
2005000356.tif 000005
2005000356.tif 000006
で示される基を表わし、Ｒ１Ｂは水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基または一般式ＮＲ６ＢＲ７Ｂ（式中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは各々独立して、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｒ２Ｂは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ３ＢおよびＲ４ＢはＣ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ５Ｂは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、ＹＢは
2005000356.tif 000007
が水酸基またはＣ１〜４アルコキシ基を表わし、Ｒ２Ｂが水素原子を表わし、
2005000356.tif 000008
それらの塩、それらの溶媒和物、もしくはそれらのプロドラッグ、および一般式（Ｃ）
2005000356.tif 000009
（式中、Ｒ１ＣはＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、ＣＨ２ＯＨまたは５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリルを表わし、Ｒ２Ｃは水素、メチル、メトキシまたはクロロを表わし、Ｒ３ＣおよびＲ４Ｃは、（１）メチルおよびメチル、（２）メチルおよびクロロ、（３）クロロおよびメチル、（４）トリフルオロメチルおよび水素の組み合わせを表わすか、またはＲ３ＣおよびＲ４Ｃが結合している炭素原子と一緒になって、（５）シクロペンテン、（６）シクロヘキセンまたは（７）ベンゼン環を構成し、Ｒ５Ｃはイソプロピル、イソブチル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピルメチル、メチル、エチル、プロピル、２−プロペニルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルを表わし、ＡｒＣはメチル基が置換していてもよいチアゾリル、ピリジルまたは５−メチル−２−フリルを表わし、ｎＣは０または１を表わすが、Ｒ１Ｃが５−テトラゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリルまたは５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリルである場合は、０を表わす。）で示された化合物、そのアルキルエステル、それらの塩、もしくはそれらのプロドラッグからなる群から選択される化合物である前記１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
１２．化合物が、４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸、３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸である前記１１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
１３．ＥＰ３アンタゴニストが、一般式（Ｄ）
2005000356.tif 000010
（式中、Ｒ１Ｄは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４Ｄ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＯＮＲ７ＤＲ８Ｄ、−ＣＨ２ＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＨ２ＮＲ９ＤＣＯＲ１０Ｄ、−ＣＨ２ＮＲ９ＤＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ９ＤＣＯＲ１０Ｄ、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン、１，２，４−チアジアゾール−５−オン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、または１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オンを表わし、
Ｒ４ＤはＣ１〜６アルキルまたは−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１１Ｄを表わし、Ｒ１１Ｄは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＲ７ＤＲ８Ｄを表わし、
Ｒ５Ｄは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ６Ｄは、（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）水酸基、
（ｉｖ）−ＣＯＲ１７Ｄ、
（ｖ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｖｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ９Ｄは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ１０Ｄは、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｉｖ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ１２Ｄは、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）シアノ、（ｇ）ニトロ、（ｈ）水酸基、（ｉ）−ＣＯＯＲ１３Ｄ、（ｊ）−ＮＨＣＯＲ１３Ｄ、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１４Ｄ、（ｌ）−ＮＲ１５ＤＲ１６Ｄ、（ｍ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、（ｎ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換の３〜７員の単環複素環、または（ｏ）水酸基、−ＣＯＯＲ１３Ｄ、−ＮＨＣＯＲ１３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１４Ｄ、あるいは−ＮＲ１５ＤＲ１６Ｄによって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１３Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１４ＤはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１５ＤおよびＲ１６Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１７ＤはＣ１〜４アルキルまたはフェニルを表わし、
ＡＤは、（ｉ）単結合、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン、
（ｉｉｉ）Ｃ２〜６アルケニレン、
（ｉｖ）Ｃ２〜６アルキニレン、
（ｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉ）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉ）−ＮＲ２０Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉｉ）−ＣＯＮＲ２１Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｉｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＮＲ２０Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＣＯＮＲ２１Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉｉ）−Ｃｙｃ１Ｄ、
（ｘｉｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ１Ｄ、または
（ｘｖ）−Ｃｙｃ１Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
ＡＤ中のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンは以下（ａ）〜（ｉ）の置換基から選ばれる基１〜６個によって置換されていてもよく：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）ＣＨＦ２、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）ＯＣＨＦ２、（ｇ）ＯＣＦ３、（ｈ）水酸基、（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
Ｒ２０Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、またはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２１Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１ＤはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロおよびシアノから選ばれる基１〜４個によって置換されているか、あるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、または３〜７員の単環複素環を表わし、
ＢＤ環はＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
Ｒ２ＤはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、フェニルまたはオキソを表わし、
ｍＤは０、１または２を表わし、
−Ｄ−Ｒ３Ｄが−ＡＤ−Ｒ１Ｄに対してＢＤ環にオルト位で結合する場合は、ｎＤは１または２を表わし、
−Ｄ−Ｒ３Ｄが−ＡＤ−Ｒ１Ｄに対してＢＤ環にオルト位以外の位置で結合する場合は、ｎＤは０、１または２を表わし、
ＱＤは（１）（ｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレン）−Ｃｙｃ２Ｄ、
（ｉｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＺＤ−Ｃｙｃ３Ｄ、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２４ＤＲ２５Ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６Ｄ、シアノ、−ＮＲ２３ＤＣＯＲ２７Ｄ、−ＮＲ２３ＤＳＯ２Ｒ２８Ｄ、および−ＮＲ２３ＤＣＯＮＲ２４ＤＲ２５Ｄから選ばれる基によって置換されているＣ１〜４アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、−ＮＲ２３ＤＣＯＲ２７Ｄ、−ＣＯＲ２８Ｄ、−ＯＳＯ２Ｒ２８Ｄ、−ＮＲ２３ＤＳＯ２Ｒ２８Ｄ、および−ＮＲ２３ＤＣＯＮＲ２４ＤＲ２５Ｄから選ばれる基、
（ｖ）１〜５個のＲ３０Ｄで置換されており、かつそのうち１個のＲ３０Ｄは必ず環の１位以外の位置に置換しているＣ３〜７の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環、
（ｖｉ）１〜５個のＲ３０Ｄで置換されているかあるいは無置換のＣ８〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または７〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｖｉｉ）−ＴＤ−Ｃｙｃ５Ｄ、
（ｖｉｉｉ）−ＬＤ−Ｃｙｃ６−１Ｄ、−ＬＤ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＬＤ−ＣＨ２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＬＤ−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｃｙｃ６−２Ｄ、および−ＬＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｑＤ−Ｃｙｃ６−３Ｄから選ばれる基（基中、Ｃ３〜６シクロアルキルは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換である。）、
（２）（ｉ）フェノキシ、
（ｉｉ）ベンジルオキシ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、または
（ｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−ベンジル、または
（３）（ｉ）Ｃ２〜６アルケニル、
（ｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル、
（ｉｉｉ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ニトロ、
（ｖｉ）−ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４）アルキニル、
（ｉｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−ＣＨＦ２、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｘｉ）−Ｏ−（Ｃ３〜６）アルキニル、
（ｘｉｉ）−Ｏ−ＣＨＦ２、または
（ｘｉｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキルを表わし、
Ｒ２２Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２３Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ２４ＤおよびＲ２５Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４Ｄまたは（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２６ＤはＣ１〜４アルキルまたはＣｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２７Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ２９ＤまたはＣｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２８ＤはＣ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４Ｄまたは−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２９Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４Ｄまたは（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ３０ＤはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨＦ２、水酸基、シアノ、ニトロ、−ＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＣＯＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ（Ｃ１〜４）アルキル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、ベンゾイル、オキソ、Ｃ３〜７の単環炭素環、３〜７員の単環複素環、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＭＤ−（Ｃ３〜７の単環炭素環）または−ＭＤ−（３〜７員の単環複素環）を表わし、
Ｒ３０Ｄ中のＣ３〜７の単環炭素環および３〜７員の単環複素環は、１〜５個の以下の（ａ）〜（ｌ）に示す基によって置換されていてもよい：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜６アルキニル、（ｄ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｅ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｆ）ハロゲン原子、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＣＦ３、（ｉ）ニトロ、（ｊ）シアノ、（ｋ）水酸基、（ｌ）アミノ；
ＭＤは−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−を表わし、
Ｒ３１ＤおよびＲ３２Ｄはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ２Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ＺＤは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−、−ＮＲ２２Ｄ−、−ＮＲ２３ＤＣＯ−、−ＮＲ２３ＤＳＯ２−、−ＮＲ２２Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４アルキレン）、または−ＮＲ２３ＤＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
ｐＤは０、１または２を表わし、
Ｃｙｃ３Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｃｙｃ４Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
ＴＤは−Ｏ−、−ＮＲ２２Ｄ−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、または−ＮＲ２２Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）−を表わし、
Ｃｙｃ５Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換の３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ｑＤは０または１を表わし、
ＬＤは−Ｏ−または−ＮＲ２３Ｄ−を表わし、
Ｃｙｃ６−１Ｄは、必ず１個以上のＲ３０Ｄで置換されているフェニルまたはベンジルを表わし、
Ｃｙｃ６−２Ｄは、１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環を表わし、
Ｃｙｃ６−３Ｄは、１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ７〜１５の単環、二環または三環式炭素環を表わし、
Ｒ３３ＤおよびＲ３４Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはベンジルを表わすか、あるいは
ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄとして１個の窒素原子、またはその他に窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよい３〜６員の単環複素環を表わし、
ＤＤは、（１）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１または２員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜４個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、（２）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子３〜６員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜１２個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、さらにＲ３Ｄが結合している同じ原子に置換しているＲ４０Ｄは、Ｒ３Ｄの置換基であるＲ４２Ｄと一緒になって、−（ＣＨ２）ｙＤ−（基中、ｙＤは１〜４を表わす。）を形成しても構わない、または
（３）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子７〜１０員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜２０個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、さらにＲ３Ｄが結合している同じ原子に置換しているＲ４０Ｄは、Ｒ３Ｄの置換基であるＲ４２Ｄと一緒になって、−（ＣＨ２）ｙＤ−を形成してもよい、
Ｒ４０Ｄは、（ａ）Ｃ１〜８アルキル、（ｂ）Ｃ２〜８アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜８アルキニル、（ｄ）オキソ、（ｅ）ハロゲン原子、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）水酸基、（ｈ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｉ）Ｃ２〜６アルケニルオキシ、（ｊ）Ｃ２〜６アルキニルオキシ、（ｋ）ＯＣＦ３、（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜６）アルキル、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ２〜６）アルケニル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ２〜６）アルキニル、（ｏ）Ｃ２〜５アシル、（ｐ）Ｃｙｃ９Ｄ、（ｑ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、（ｒ）ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、水酸基、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃｙｃ９Ｄ、およびＣ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシから選ばれる基１または２個で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表わすか、あるいは２個のＲ４０Ｄはそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になって、Ｃ３〜１５単環、二環あるいは三環の炭素環またはＯ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮから選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、また該炭素環および複素環はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜５アシル、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、フェニル、およびフェニル（Ｃ１〜４）アルキルから選ばれる基１〜３個で置換されていてもよい、
Ｃｙｃ９Ｄは１〜５個のＲ４１Ｄで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環を表わし、
Ｒ４１ＤはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、水酸基、シアノ、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、ベンゾイルまたはオキソを表わし、
Ｒ３Ｄは、（１）Ｃ１〜６アルキル、または
（２）１〜５個のＲ４２Ｄで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｒ４２Ｄは、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）シアノ、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＯＣＦ３、（ｉ）ＯＣＨＦ２、（ｊ）ＳＣＦ３、（ｋ）−ＮＲ４３ＤＲ４４Ｄ、（ｌ）−ＳＯ２Ｒ４５Ｄ、（ｍ）−ＮＲ４６ＤＣＯＲ４７Ｄ、（ｎ）水酸基、（ｏ）オキソ、（ｐ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（ｑ）Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｒ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｓ）−ＣＯ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｔ）−ＷＤ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｕ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＷＤ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｖ）−ＷＤ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０Ｄ、または（ｗ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＷＤ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０Ｄを表わし、
Ｒ４３ＤおよびＲ４４Ｄはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４５ＤはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４６Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４７Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１０Ｄは以下の（ａ）〜（ｊ）に示す置換基から選ばれる１〜５個の基で置換されていているか、あるいは無置換のＣ３〜１２の単環もしくは二環の炭素環、または３〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし：
（ａ）Ｃ１〜４アルキル、（ｂ）Ｃ２〜５アシル、（ｃ）Ｃ１〜４アルコキシ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）水酸基、（ｆ）ニトロ、（ｇ）シアノ、（ｈ）アミン、（ｉ）ＣＦ３、（ｊ）ＯＣＦ３、ＷＤは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−または−ＮＲ４８Ｄ−を表わし、
Ｒ４８Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および一般式（Ｅ）
2005000356.tif 000011
（式中、Ｒ１Ｅは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２Ｅは無置換あるいはＣ１〜４アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる１〜２個の基で置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルを表わし、
ＱＥは（ｉ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃｙｃ１Ｅ、（ｉｉ）−ＣＨ２−Ｃｙｃ２Ｅ、または（ｉｉｉ）−Ｌ−Ｃｙｃ３を表わし、
Ｃｙｃ１Ｅは無置換かあるいは１〜２個のＲ４Ｅで置換されているフェニルまたはピリジルを表わし、
Ｃｙｃ２Ｅは無置換かあるいは１〜２個のＲ４Ｅで置換されているインドリルを表わし、
Ｃｙｃ３Ｅは１〜２個のＲ４Ｅによって置換されているフェニルを表わし、
Ｌは−Ｏ−または−ＮＨ−を表わし、
Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ３ａＥとＲ３ｂＥとそれらが結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを表わし、
ｍＥは２または３を表わし、
ｎＥは０、１、または２を表わし、
Ｒ４ＥはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ハロゲン原子、またはシアノを表わすか、あるいはＣｙｃ３Ｅが２個のＲ４Ｅによって置換されているフェニルを表わす場合は、２つのＲ４Ｅ基がフェニルと一緒になって環
2005000356.tif 000012
を表わしてもよい。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグからなる群から選択される前記１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
１４．化合物が、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−（３−シアノフェノキシメチル）フェニル）プロパンアミド、３−［４−［（２，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−２−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエチルフェニル）−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］プロパン酸、３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、または３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸である前記１３に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
１５．低用量のＥＰ１アンタゴニストおよび低用量のＥＰ３アンタゴニストを用いる前記１に記載の尿路疾患の予防および／または治療剤、
１６．ＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物を含有してなる尿路疾患の予防および／または治療剤、
１７．ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストを組み合わせてなる医薬の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする尿路疾患の予防および／または治療方法、
１８．ＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする尿路疾患の予防および／または治療方法、
１９．尿路疾患の予防および／または治療剤を製造するためのＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストを組み合わせの使用、および
２０．尿路疾患の予防および／または治療剤を製造するためのＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物の使用に関する。
本発明に用いられるＥＰ１アンタゴニストまたはＥＰ３アンタゴニストは、それぞれＥＰ１拮抗作用、またはＥＰ３拮抗作用を有するものならどのような化合物でもよく、既知のＥＰ１アンタゴニストまたはＥＰ３アンタゴニストだけでなく、新規に見出されるＥＰ１アンタゴニストまたはＥＰ３アンタゴニストをすべて包含する。
本発明に用いられるＥＰ１アンタゴニストとしては、例えば、（１）ＷＯ９８／２７０５３号明細書に記載された化合物、（２）ＥＰ８７８４６５号明細書に記載された化合物、（３）ＷＯ０２／７２５６４号明細書に記載された化合物、（４）ＷＯ９７／００８６３号明細書に記載された化合物、（５）ＷＯ９７／００８６４号明細書に記載された化合物、（６）ＥＰ４８０６４１号明細書に記載された化合物、（７）ＥＰ５３４６６７号明細書に記載された化合物、（８）ＷＯ９６／０３３８０号明細書に記載された化合物、（９）ＷＯ９６／０６８２２号明細書に記載された化合物、（１０）ＷＯ９６／１１９０２号明細書に記載された化合物、（１１）ＥＰ７５２４２１号明細書に記載された化合物、（１２）ＵＳ５５０４０７７号明細書に記載された化合物、（１３）ＥＰ６９４５４６号明細書に記載された化合物、（１４）ＵＳ５４４１９５０号明細書に記載された化合物、（１５）ＵＳ５４２０２７０号明細書に記載された化合物、（１６）ＵＳ５３５４７４７号明細書に記載された化合物、（１７）ＵＳ５３５４７４６号明細書に記載された化合物、（１８）ＵＳ５３２４７２２号明細書に記載された化合物、（１９）ＵＳ５３０４６４４号明細書に記載された化合物、（２０）ＵＳ５２８１５９０号明細書に記載された化合物、（２１）ＷＯ９３／１３０８２号明細書に記載された化合物、（２２）ＥＰ５３９９７７号明細書に記載された化合物、（２３）ＷＯ９３／０７１３２号明細書に記載された化合物、（２４）ＥＰ５１２４００号明細書に記載された化合物、（２５）ＥＰ５１２３９９号明細書に記載された化合物、（２６）ＥＰ２１８０７７号明細書に記載された化合物、（２７）ＥＰ１９３８２２号明細書に記載された化合物、（２８）ＷＯ９２／１９６１７号明細書に記載された化合物、（２９）ＵＳ４１３２８４７号明細書に記載された化合物、（３０）ＥＰ３００６７６号明細書に記載された化合物、（３１）ＵＳ４７７５６８０号明細書に記載された化合物、（３２）ＥＰ１６０４０８号明細書に記載された化合物、（３３）ＷＯ９９／４７４７９号明細書に記載された化合物中のＥＰ１アンタゴニスト、（３４）ＷＯ００／２０３７１号明細書に記載された化合物中のＥＰ１アンタゴニスト、（３５）ＷＯ０１／１９８１４号明細書に記載された化合物中のＥＰ１アンタゴニスト、（３６）ＷＯ０１／１９８１９号明細書に記載された化合物中のＥＰ１アンタゴニスト、（３７）ＷＯ０３／３３４７０号明細書に記載された化合物、（３８）ＷＯ０３／１０１９５９号明細書に記載された化合物中のＥＰ１アンタゴニスト、および（３９）ＷＯ０４／０３９７５３号明細書に記載された化合物中のＥＰ１アンタゴニストに示す化合物を用いることができる。
本発明に用いられる具体的なＥＰ１アンタゴニストとしては、前記（１）〜（３９）の各明細書中に記載された実施例化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが用いられる。
本発明においてＥＰ１アンタゴニストとしては、好ましくは以下に示す化合物が用いられる。
（１）ＷＯ９８／２７０５３号明細書に記載された、一般式（Ａ）
2005000356.tif 000013
または１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環を表わし、
Ｚ１Ａは−ＣＯＲ１Ａ、−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＲ１Ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ１Ａ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＲ１Ａ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯＲ１Ａ（各式中、Ｒ１Ａは、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたは式ＮＲ６ＡＲ７Ａ（式中、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは独立して水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される基を表わす。）で示される基、または−Ｃ１〜５アルキレン−ＯＨを表わし、Ｚ２Ａは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基または式ＣＯＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは、前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、Ｚ３Ａは単結合またはＣ１〜４アルキレンを表わし、Ｚ４ＡはＳＯ２またはＣＯを表わし、Ｚ５Ａは（１）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、（２）フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環、（３）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル（上記（２）および（３）中のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環は１〜５個のＲ５Ａ基（複数のＲ５Ａは独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは水酸基を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、Ｒ２ＡはＣＯＮＲ８Ａ、ＮＲ８ＡＣＯ、ＣＯＮＲ８Ａ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ８Ａ、ＮＲ８ＡＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ８ＡＣＯ、Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯＮＲ８Ａ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ８ＡＣＯ−Ｃ１〜３アルキレン（各式中、Ｒ８Ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｏ、Ｓ、ＮＺ６Ａ（式中、Ｚ６Ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｚ７Ａ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−Ｚ７Ａ、Ｃ１〜３アルキレン−Ｚ７Ａ−Ｃ１〜３アルキレン（式中、Ｚ７Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＺ６Ａ（式中Ｚ６Ａは前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）で示される基、ＣＯ、ＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ、Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、またはＣ２〜４アルキニレンを表わし、
Ｒ３Ａは水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、Ｒ４Ａは（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、（３）１個または２個のＣＯＯＺ８Ａ、ＣＯＮＺ９ＡＺ１０Ａ、ＯＺ８Ａ基（各基中、Ｚ８Ａ、Ｚ９Ａ、Ｚ１０Ａは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたＣ１〜６アルキル、（４）Ｃ３〜７シクロアルキル、（５）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル（上記（４）および（５）中のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキルは、１〜５個のＲ５Ａ基（Ｒ５Ａは前記と同じ意味を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、ｎＡおよびｔＡはそれぞれ独立して、１〜４の整数を表わす。ただ
2005000356.tif 000014
時、Ｚ１Ａはベンゼン環の３または４位しか結合しないものとする。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、（２）ＥＰ８７８４６５号明細書に記載された、一般式（Ｂ）
2005000356.tif 000015
2005000356.tif 000016
で示される基を表わし、Ｒ１Ｂは水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基または一般式ＮＲ６ＢＲ７Ｂ（式中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは各々独立して、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｒ２Ｂは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ３ＢおよびＲ４ＢはＣ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ５Ｂは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、ＹＢは
2005000356.tif 000017
水酸基またはＣ１〜４アルコキシ基を表わし、Ｒ２Ｂが水素原子を表わし、ＹＢ
2005000356.tif 000018
たはその塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および
（３）ＷＯ０２／７２５６４号明細書に記載された、一般式（Ｃ）
2005000356.tif 000019
（式中、Ｒ１ＣはＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、ＣＨ２ＯＨまたは５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリルを表わし、Ｒ２Ｃは水素原子、メチル、メトキシまたはクロロを表わし、Ｒ３ＣおよびＲ４Ｃは、（１）メチルおよびメチル、（２）メチルおよびクロロ、（３）クロロおよびメチル、（４）トリフルオロメチルおよび水素原子の組み合わせを表わすか、またはＲ３ＣおよびＲ４Ｃが結合している炭素原子と一緒になって、（５）シクロペンテン、（６）シクロヘキセンまたは（７）ベンゼン環を構成し、Ｒ５Ｃはイソプロピル、イソブチル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピルメチル、メチル、エチル、プロピル、２−プロペニルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルを表わし、ＡｒＣはメチル基が置換していてもよいチアゾリル、ピリジルまたは５−メチル−２−フリルを表わし、ｎＣは０または１を表わすが、Ｒ１Ｃが５−テトラゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリルまたは５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリルである場合は、０を表わす。）で示された化合物、それらのアルキルエステル、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
具体的には、前記（１）〜（３）の明細書中に記載された実施例化合物またはその塩が用いられる。特に好ましくは、
（１）４−［２−（Ｎ−イソブチル−２−フラニルスルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル］桂皮酸、
（２）６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸、
（３）３−メチル−４−［２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］安息香酸、
（４）４−［２−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル］安息香酸、
（５）４−［２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］安息香酸、
（６）３−クロロ−４−［２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］安息香酸、
（７）４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸、
（８）４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸、
（９）３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸、
（１０）４−［２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル］桂皮酸、
（１１）４−［２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］−５−トリフルオロメチルフェノキシメチル］桂皮酸、
（１２）３−メチル−４−［２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］安息香酸、
（１３）３−メチル−４−［２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］桂皮酸、
（１４）４−［２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］桂皮酸、
（１５）３−クロロ−４−［２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］桂皮酸、
（１６）４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸、
（１７）３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸
（１８）３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸、
（１９）４−［６−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸、
（２０）４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸、
（２１）４−［６−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸、
（２２）３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸、
（２３）４−［２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］安息香酸、
（２４）３−メチル−４−［２−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］安息香酸、
（２５）４−［４，５−ジメチル−２−［Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）−Ｎ−（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］フェノキシメチル］−３−メチル安息香酸、
（２６）３−メチル−４−［６−［Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）−Ｎ−プロピルアミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸、
（２７）３−メチル−４−［６−［Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］安息香酸、
（２８）４−［４，５−ジメチル−２−［Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）−Ｎ−プロピルアミノ］フェノキシメチル］安息香酸、
（２９）４−［４，５−ジメチル−２−［Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）−Ｎ−（２−プロペニル）アミノ］フェノキシメチル］−３−メチル安息香酸、
（３０）４−［２−［Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）アミノ］−４，５−ジメチルフェノキシメチル］安息香酸、
（３１）４−［６−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−メチル−２−フリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸、
（３２）３−メチル−４−［６−［Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）−Ｎ−プロピルアミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸、それらの塩、特にそれらのナトリウム塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが用いられる。
一方、本発明に用いられるＥＰ３アンタゴニストとしては、例えば、
（４０）ＷＯ０１／６２７０８号明細書に記載された化合物中のＥＰ３アンタゴニスト、
（４１）ＷＯ０２／１６３１１号明細書に記載された化合物中のＥＰ３アンタゴニスト、
（４２）ＷＯ０２／２０４６２号明細書に記載された化合物中のＥＰ３アンタゴニスト、
（４３）ＷＯ０３／１６２５４号明細書に記載された化合物中のＥＰ３アンタゴニスト、
（４４）ＷＯ９９／４７４７９号明細書に記載された化合物中のＥＰ３アンタゴニスト、
（４５）ＷＯ００／２０３７１号明細書に記載された化合物中のＥＰ３アンタゴニスト、
（４６）ＷＯ０１／１９８１４号明細書に記載された化合物中のＥＰ３アンタゴニスト、
および（４７）ＷＯ０１／１９８１９号明細書に記載された化合物中のＥＰ３アンタゴニストを用いることができる。
本発明に用いられる具体的なＥＰ３アンタゴニストとしては、前記（４０）〜（４７）の各明細書中に記載された実施例化合物またはその塩が挙げられる。
ＥＰ３アンタゴニストとして、好ましくはＷＯ０３／１６２５４号明細書に記載された、一般式（Ｄ）
2005000356.tif 000020
（式中、Ｒ１Ｄは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ４Ｄ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＯＮＲ７ＤＲ８Ｄ、−ＣＨ２ＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＨ２ＮＲ９ＤＣＯＲ１０Ｄ、−ＣＨ２ＮＲ９ＤＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ９ＤＣＯＲ１０Ｄ、−ＣＨ２ＯＣＯＮＲ５ＤＳＯ２Ｒ６Ｄ、テトラゾール、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−オキサジアゾール−５−チオン、１，２，４−チアジアゾール−５−オン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、または１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オンを表わし、
Ｒ４ＤはＣ１〜６アルキルまたは−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｒ１１Ｄを表わし、
Ｒ１１Ｄは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＲ７ＤＲ８Ｄを表わし、
Ｒ５Ｄは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ６Ｄは、（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ７ＤおよびＲ８Ｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）水酸基、
（ｉｖ）−ＣＯＲ１７Ｄ、
（ｖ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｖｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ９Ｄは水素原子またはＣ１〜６アルキルを表わし、
Ｒ１０Ｄは、（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、または
（ｉｖ）１〜５個のＲ１２Ｄ基で置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルを表わし、
Ｒ１２Ｄは、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）シアノ、（ｇ）ニトロ、（ｈ）水酸基、（ｉ）−ＣＯＯＲ１３Ｄ、（ｊ）−ＮＨＣＯＲ１３Ｄ、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１４Ｄ、（ｌ）−ＮＲ１５ＤＲ１６Ｄ、（ｍ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、（ｎ）Ｃ１〜４アルキルあるいはオキソで置換されているかあるいは無置換の３〜７員の単環複素環、または（ｏ）水酸基、−ＣＯＯＲ１３Ｄ、−ＮＨＣＯＲ１３Ｄ、−ＳＯ２Ｒ１４Ｄ、あるいは−ＮＲ１５ＤＲ１６Ｄによって置換されているＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１３Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１４ＤはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ１５ＤおよびＲ１６Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ１７ＤはＣ１〜４アルキルまたはフェニルを表わし、
ＡＤは、（ｉ）単結合、
（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン、
（ｉｉｉ）Ｃ２〜６アルケニレン、
（ｉｖ）Ｃ２〜６アルキニレン、
（ｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉ）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉ）−ＮＲ２０Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｖｉｉｉ）−ＣＯＮＲ２１Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｉｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＮＲ２０Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉ）−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＣＯＮＲ２１Ｄ−（Ｃ１〜３アルキレン）、
（ｘｉｉｉ）−Ｃｙｃ１Ｄ、
（ｘｉｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ１Ｄ、または
（ｘｖ）−Ｃｙｃ１Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
ＡＤ中のアルキレン、アルケニレン、アルキニレンは以下（ａ）〜（ｉ）の置換基から選ばれる基１〜６個によって置換されていてもよく：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）ハロゲン原子、（ｄ）ＣＨＦ２、（ｅ）ＣＦ３、（ｆ）ＯＣＨＦ２、（ｇ）ＯＣＦ３、（ｈ）水酸基、（ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
Ｒ２０Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、またはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２１Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１ＤはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロおよびシアノから選ばれる基１〜４個によって置換されているか、あるいは無置換のＣ３〜７の単環炭素環、または３〜７員の単環複素環を表わし、
ＢＤ環はＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
Ｒ２ＤはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン原子、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、フェニルまたはオキソを表わし、
ｍＤは０、１または２を表わし、
−Ｄ−Ｒ３Ｄが−ＡＤ−Ｒ１Ｄに対してＢＤ環にオルト位で結合する場合は、ｎＤは１または２を表わし、
−Ｄ−Ｒ３Ｄが−ＡＤ−Ｒ１Ｄに対してＢＤ環にオルト位以外の位置で結合する場合は、ｎＤは０、１または２を表わし、
ＱＤは（１）（ｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンまたはＣ２〜４アルキニレン）−Ｃｙｃ２Ｄ、
（ｉｉ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＺＤ−Ｃｙｃ３Ｄ、
（ｉｉｉ）−ＮＲ２４ＤＲ２５Ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２６Ｄ、シアノ、−ＮＲ２３ＤＣＯＲ２７Ｄ、−ＮＲ２３ＤＳＯ２Ｒ２８Ｄ、および−ＮＲ２３ＤＣＯＮＲ２４ＤＲ２５Ｄから選ばれる基によって置換されているＣ１〜４アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、−ＮＲ２３ＤＣＯＲ２７Ｄ、−ＣＯＲ２８Ｄ、−ＯＳＯ２Ｒ２８Ｄ、−ＮＲ２３ＤＳＯ２Ｒ２８Ｄ、および−ＮＲ２３ＤＣＯＮＲ２４ＤＲ２５Ｄから選ばれる基、
（ｖ）１〜５個のＲ３０Ｄで置換されており、かつそのうち１個のＲ３０Ｄは必ず環の１位以外の位置に置換しているＣ３〜７の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環、
（ｖｉ）１〜５個のＲ３０Ｄで置換されているかあるいは無置換のＣ８〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または７〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環、
（ｖｉｉ）−ＴＤ−Ｃｙｃ５Ｄ、
（ｖｉｉｉ）−ＬＤ−Ｃｙｃ６−１Ｄ、−ＬＤ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＬＤ−ＣＨ２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＬＤ−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｃｙｃ６−２Ｄ、および−ＬＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）ｑＤ−Ｃｙｃ６−３Ｄから選ばれる基（基中、Ｃ３〜６シクロアルキルは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換である。）、
（２）（ｉ）フェノキシ、
（ｉｉ）ベンジルオキシ、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、または
（ｖ）−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−ベンジル、または
（３）（ｉ）Ｃ２〜６アルケニル、
（ｉｉ）Ｃ２〜６アルキニル、
（ｉｉｉ）１〜３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、
（ｉｖ）シアノ、
（ｖ）ニトロ、
（ｖｉ）−ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４）アルキニル、
（ｉｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−ＣＨＦ２、
（ｘ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄ、
（ｘｉ）−Ｏ−（Ｃ３〜６）アルキニル、
（ｘｉｉ）−Ｏ−ＣＨＦ２、または
（ｘｉｉｉ）Ｃ３〜７シクロアルキルを表わし、
Ｒ２２Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ２〜５アシルを表わし、
Ｒ２３Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、
Ｒ２４ＤおよびＲ２５Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４Ｄまたは（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２６ＤはＣ１〜４アルキルまたはＣｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２７Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ２９ＤまたはＣｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２８ＤはＣ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４Ｄまたは−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ２９Ｄは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃｙｃ４Ｄまたは（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｃｙｃ４Ｄを表わし、
Ｒ３０ＤはＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨＦ２、水酸基、シアノ、ニトロ、−ＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＣＯＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ（Ｃ１〜４）アルキル、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＳＯ２（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、ベンゾイル、オキソ、Ｃ３〜７の単環炭素環、３〜７員の単環複素環、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＮＲ３１ＤＲ３２Ｄ、−ＭＤ−（Ｃ３〜７の単環炭素環）または−ＭＤ−（３〜７員の単環複素環）を表わし、
Ｒ３０Ｄ中のＣ３〜７の単環炭素環および３〜７員の単環複素環は、１〜５個の以下の（ａ）〜（ｌ）に示す基によって置換されていてもよい：
（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜６アルキニル、（ｄ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｅ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｆ）ハロゲン原子、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＣＦ３、（ｉ）ニトロ、（ｊ）シアノ、（ｋ）水酸基、（ｌ）アミノ；
ＭＤは−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキレン、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、または−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｓ−を表わし、
Ｒ３１ＤおよびＲ３２Ｄはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ２Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ＺＤは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−、−ＮＲ２２Ｄ−、−ＮＲ２３ＤＣＯ−、−ＮＲ２３ＤＳＯ２−、−ＮＲ２２Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４アルキレン）、または−ＮＲ２３ＤＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキレン）を表わし、
ｐＤは０、１または２を表わし、
Ｃｙｃ３Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｃｙｃ４Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表わし、
ＴＤは−Ｏ−、−ＮＲ２２Ｄ−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜４アルキレン）−、または−ＮＲ２２Ｄ−（Ｃ１〜４アルキレン）−を表わし、
Ｃｙｃ５Ｄは１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換の３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
ｑＤは０または１を表わし、
ＬＤは−Ｏ−または−ＮＲ２３Ｄ−を表わし、
Ｃｙｃ６−１Ｄは、必ず１個以上のＲ３０Ｄで置換されているフェニルまたはベンジルを表わし、
Ｃｙｃ６−２Ｄは、１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環を表わし、
Ｃｙｃ６−３Ｄは、１〜５個のＲ３０Ｄによって置換されているかあるいは無置換のＣ７〜１５の単環、二環または三環式炭素環を表わし、
Ｒ３３ＤおよびＲ３４Ｄはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはベンジルを表わすか、あるいは
ＮＲ３３ＤＲ３４Ｄとして１個の窒素原子、またはその他に窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していてもよい３〜６員の単環複素環を表わし、
ＤＤは、（１）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１または２員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜４個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、（２）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子３〜６員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜１２個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、さらにＲ３Ｄが結合している同じ原子に置換しているＲ４０Ｄは、Ｒ３Ｄの置換基であるＲ４２Ｄと一緒になって、−（ＣＨ２）ｙＤ−（基中、ｙＤは１〜４を表わす。）を形成しても構わない、または
（３）炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子７〜１０員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜２０個のＲ４０Ｄで置換されていてもよく、さらにＲ３Ｄが結合している同じ原子に置換しているＲ４０Ｄは、Ｒ３Ｄの置換基であるＲ４２Ｄと一緒になって、−（ＣＨ２）ｙＤ−を形成してもよい、
Ｒ４０Ｄは、（ａ）Ｃ１〜８アルキル、（ｂ）Ｃ２〜８アルケニル、（ｃ）Ｃ２〜８アルキニル、（ｄ）オキソ、（ｅ）ハロゲン原子、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）水酸基、（ｈ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｉ）Ｃ２〜６アルケニルオキシ、（ｊ）Ｃ２〜６アルキニルオキシ、（ｋ）ＯＣＦ３、（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜６）アルキル、（ｍ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ２〜６）アルケニル、（ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ２〜６）アルキニル、（ｏ）Ｃ２〜５アシル、（ｐ）Ｃｙｃ９Ｄ、（ｑ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ、（ｒ）ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、水酸基、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃｙｃ９Ｄ、およびＣ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルコキシから選ばれる基１または２個で置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルを表わすか、あるいは２個のＲ４０Ｄはそれらが結合している連結鎖の原子と一緒になって、Ｃ３〜１５単環、二環あるいは三環の炭素環またはＯ、Ｓ、ＳＯ２、およびＮから選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、また該炭素環および複素環はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜５アシル、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、フェニル、およびフェニル（Ｃ１〜４）アルキルから選ばれる基１〜３個で置換されていてもよい、
Ｃｙｃ９Ｄは１〜５個のＲ４１Ｄで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜６の単環炭素環、または３〜６員の単環複素環を表わし、
Ｒ４１ＤはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、水酸基、シアノ、ホルミル、Ｃ２〜５アシル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜４）アルキル、−ＮＲ２３ＤＣＯ−（Ｃ１〜４）アルキル、ベンゾイルまたはオキソを表わし、
Ｒ３Ｄは、（１）Ｃ１〜６アルキル、または
（２）１〜５個のＲ４２Ｄで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表わし、
Ｒ４２Ｄは、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ１〜６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１〜６アルキルチオ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）シアノ、（ｆ）ＣＦ３、（ｇ）ＣＨＦ２、（ｈ）ＯＣＦ３、（ｉ）ＯＣＨＦ２、（ｊ）ＳＣＦ３、（ｋ）−ＮＲ４３ＤＲ４４Ｄ、（ｌ）−ＳＯ２Ｒ４５Ｄ、（ｍ）−ＮＲ４６ＤＣＯＲ４７Ｄ、（ｎ）水酸基、（ｏ）オキソ、（ｐ）Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、（ｑ）Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｒ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｓ）−ＣＯ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｔ）−ＷＤ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｕ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＷＤ−Ｃｙｃ１０Ｄ、（ｖ）−ＷＤ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０Ｄ、または（ｗ）−（Ｃ１〜６アルキレン）−ＷＤ−（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｃｙｃ１０Ｄを表わし、
Ｒ４３ＤおよびＲ４４Ｄはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４５ＤはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４６Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ４７Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｃｙｃ１０Ｄは以下の（ａ）〜（ｊ）に示す置換基から選ばれる１〜５個の基で置換されていているか、あるいは無置換のＣ３〜１２の単環もしくは二環の炭素環、または３〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし：
（ａ）Ｃ１〜４アルキル、（ｂ）Ｃ２〜５アシル、（ｃ）Ｃ１〜４アルコキシ、（ｄ）ハロゲン原子、（ｅ）水酸基、（ｆ）ニトロ、（ｇ）シアノ、（ｈ）アミン、（ｉ）ＣＦ３、（ｊ）ＯＣＦ３、ＷＤは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＤ−または−ＮＲ４８Ｄ−を表わし、
Ｒ４８Ｄは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが用いられる。
好ましくは、ＷＯ０３／１６２５４号明細書中に記載された実施例化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが用いられる。具体的には
（１）（２Ｅ）−３−（２−（２−（２，５，７，８−テトラメチル−６−ヒドロキシクロマン−２−イル）エトキシ）−４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−プロペン酸、
（２）（２Ｅ）−３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロペン酸、
（３）３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（４）３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−ヒドロキシメチルフェニル）プロパン酸、
（５）３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロパン酸、
（６）３−（２−（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（７）３−（２−（（３−メチル−１−フェニルブチル）カルバモイル）−４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸、
（８）３−（２−（（３−メチル−１−フェニルブチル）カルバモイル）−４−ベンジルオキシメチルフェニル）プロパン酸、
（９）３−（２−（（３−メチル−１−フェニルブチル）カルバモイル）−４−シクロプロピルメトキシメチルフェニル）プロパン酸、
（１０）２−（２−（（４−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）ペンタノイル）アミノ）−４−ヒドロキシメチルベンジル）安息香酸、
（１１）２−（２−（（４−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）ペンタノイル）アミノ）−４−メトキシメチルベンジル）安息香酸、
（１２）４−（２−（（２−（ナフタレン−１−イル）プロパノイル）アミノ）−４−ヒドロキシメチルフェニル）ブタン酸、
（１３）４−（２−（（２−（ナフタレン−１−イル）プロパノイル）アミノ）−４−メトキシメチルフェニル）ブタン酸、
（１４）４−（２−（（２−（ナフタレン−１−イル）プロパノイル）アミノ）−４−ベンジルオキシフェニル）ブタン酸、
（１５）４−（２−（（２−（ナフタレン−１−イル）プロパノイル）アミノ）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（１６）３−（２−（（４−メチル−２−フェニルペンタノイル）アミノ）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（１７）４−（２−（（４−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）ペンタノイル）アミノ）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（１８）４−（２−（（４−メチル−２−フェニルペンタノイル）アミノ）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（１９）４−（２−（（２−（ナフタレン−１−イル）プロパノイル）アミノ）−４−ベンジルオキシメチルフェニル）ブタン酸、
（２０）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−フェノキシフェニル）プロパンアミド、
（２１）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−ヒドロキシメチルフェニル）プロパンアミド、
（２２）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロパンアミド、
（２３）３−（２−（（３−メチル−１−フェニルブチル）カルバモイル）−４−メトキシメチルフェニル）プロパン酸、
（２４）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（（３−メチル−１−フェニルブチル）カルバモイル）−４−メトキシメチルフェニル）プロパンアミド、
（２５）３−（２−（（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸、
（２６）３−（２−（ナフタレン−１−イルメチルカルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（２７）３−（２−（１−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（２８）３−（２−（（３−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ブチル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（２９）３−（２−（４−メチル−２−フェニルペンチル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（３０）３−（２−（（１Ｒ）−１−フェニルエチルカルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（３１）４−（２−（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルカルバモイル）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（３２）３−（２−（（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチルカルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（３３）３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（３４）３−（２−（（１Ｒ）−１−インダン−１−イル）カルバモイル−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（３５）３−（２−（１−メチル−３−フェニルプロピル）カルバモイル−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（３６）３−（２−（（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（３７）３−（２−ジフェニルメチルカルバモイル−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（３８）３−（２−（（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（３９）３−（２−（（１Ｒ）−１−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（４０）３−（２−（（１Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（４１）３−（２−（シアノ−フェニルカルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（４２）４−（２−（（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−ベンジルオキシフェニル）ブタン酸、
（４３）４−（２−（（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（４４）４−（２−（３−メチル−１−フェニルブチル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（４５）４−（２−（１−（ナフタレン−１−イル）プロピルカルバモイル）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（４６）４−（２−（１−（ナフタレン−１−イル）ブチルカルバモイル）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（４７）４−（２−（（３−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）ブチル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（４８）４−（２−（（３−メチル−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（４９）３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（５０）３−（２−（（４−（３，５−ジメチルフェニル）パーヒドロピラン−４−イル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（５１）３−（２−（（４−（３，５−ジメチルフェニル）パーヒドロピラン−４−イル）カルバモイル）−４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸、
（５２）３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸、
（５３）３−（２−（（４−（ナフタレン−１−イル）パーヒドロピラン−４−イル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）プロパン酸、
（５４）４−（２−（（４−（ナフタレン−１−イル）パーヒドロピラン−４−イル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（５５）４−（２−（（４−（３，５−ジメチルフェニル）パーヒドロピラン−４−イル）カルバモイル）−４−フェノキシフェニル）ブタン酸、
（５６）２−（２−（（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−ベンジルオキシフェノキシ）酢酸、それらのメチルエステルもしくはエチルエステル、またはそれらの塩が挙げられる。
より好ましい化合物として、
（１）４−（２−（ナフタレン−１−イル）カルボニルアミノ−４−シアノフェニル）ブタン酸、
（２）３−（６−シアノ−１−（２−（ナフタレン−１−イル）プロピオニル）インドール−３−イル）プロパン酸、
（３）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（６−シアノ−１−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルカルボニル）インドール−３−イル）プロパンアミド、それらのメチルエステルもしくはエチルエステル、またはそれらの塩が挙げられる。さらに、好ましい化合物として、
（１）４−（３−メチル−１−フェニルブチルカルバモイル）−２−ベンゾフランカルボン酸、
（２）７−（３−メチル−１−フェニルブチルカルバモイル）−２−ベンゾフランカルボン酸、
（３）２−（７−（３−メチル−１−フェニルブチルカルバモイル）インドール−１−イル）酢酸、
（４）２−（７−（３−メチル−１−フェニルブチルカルバモイル）インドール−３−イル）酢酸、
（５）７−（３−メチル−１−フェニルブチルカルバモイル）ナフタレンカルボン酸、
（６）２−（７−（３−メチル−１−フェニルブチルカルバモイル）インドリン−１−イル）酢酸、
（７）３−（７−（３−メチル−１−フェニルブチルカルバモイル）インドリン−１−イル）プロパン酸、
（８）３−（８−（３−メチル−１−フェニルブチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）プロパン酸、
（９）２−（８−（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）酢酸、
（１０）２−（７−（（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）インドリン−１−イル）酢酸、
（１１）８−（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチルカルバモイル）−２−ナフタレンカルボン酸、
（１２）７−（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチルカルバモイル）−２−ベンゾフランカルボン酸、
（１３）２−（７−（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチルカルバモイル）ベンゾフラン−２−イル）酢酸、
（１４）７−（（２−（ナフタレン−１−イル）アセチル）アミノ）−２−ベンゾフランカルボン酸、
（１５）７−（（２−（ナフタレン−１−イル）プロパノイル）アミノ）−２−ベンゾフランカルボン酸、
（１６）７−（（４−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）ペンタノイル）アミノ）−２−ベンゾフランカルボン酸、
（１７）２−（１−（２−（ナフタレン−１−イル）プロピオニル）インドール−３−イル）酢酸、
（１８）２−（２−メチル−１−（２−（ナフタレン−１−イル）プロピオニル）インドール−３−イル）酢酸、
（１９）３−（１−（２−（ナフタレン−１−イル）プロピオニル）インドール−３−イル）プロパン酸、
（２０）３−（２−メチル−１−（２−（ナフタレン−１−イル）プロピオニル）インドール−３−イル）プロパン酸、
（２１）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−２−（１−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルカルボニル）インドール−３−イル）酢酸アミド、
（２２）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−２−（２−メチル−１−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルカルボニル）インドール−３−イル）酢酸アミド、
（２３）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（１−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルカルボニル）インドール−３−イル）プロパンアミド、それらのメチルエステルもしくはエチルエステル、またはそれらの塩が挙げられる。
同様に、好ましい化合物として、
（１）（２Ｅ）−３−（２−（６−フェノキシヘキシルオキシ）−４−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル）−２−プロペン酸、
（２）３−（２−（６−フェニルヘキシルオキシ）−４−（ピラゾール−１−イルメチル）フェニル）プロパン酸、
（３）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（６−フェニルヘキシルオキシ）−４−（ピラゾール−１−イルメチル）フェニル）プロパンアミド、それらのメチルエステルもしくはエチルエステル、またはそれらの塩が挙げられ、より好ましい化合物として、
（１）（２Ｅ）−３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−フェニルカルバモイルフェニル）−２−プロペン酸、
（２）４−（２−（（２−（ナフタレン−１−イル）プロパノイル）アミノ）−４−フェニルフェニル）ブタン酸、
（３）４−（２−（（２−（ナフタレン−１−イル）プロパノイル）アミノ）−４−ベンジルカルバモイルフェニル）ブタン酸、
（４）４−（２−（（２−（ナフタレン−１−イル）プロパノイル）アミノ）−４−フェニルカルバモイルフェニル）ブタン酸、
（５）３−（２−（（３−メチル−１−フェニルブチル）カルバモイル）−４−シアノフェニル）プロパン酸、
（６）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（４−シアノ−２−（（３−メチル−１−フェニルブチル）カルバモイル）フェニル）プロパンアミド、
（７）３−（２−（（３−メチル−１−フェニルブチル）カルバモイル）−４−ジベンジルアミノフェニル）プロパン酸、
（８）３−（２−（（３−メチル−１−フェニルブチル）カルバモイル）−４−ベンジルアミノフェニル）プロパン酸、
（９）３−（２−（（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−ベンジルアミノフェニル）プロパン酸、
（１０）３−（２−（（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）プロパン酸、
（１１）３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル）プロパン酸、
（１２）３−（２−（（３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−フェニルカルバモイルフェニル）プロパン酸、
それらのメチルエステルもしくはエチルエステル、またはそれらの塩が挙げられる。
さらに、ＥＰ３アンタゴニストとして、好ましくは一般式（Ｅ）
2005000356.tif 000021
（式中、Ｒ１Ｅは水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、
Ｒ２Ｅは無置換あるいはＣ１〜４アルキルおよびハロゲン原子から選ばれる１〜２個の基で置換されているフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニルを表わし、
ＱＥは（ｉ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃｙｃ１Ｅ、（ｉｉ）−ＣＨ２−Ｃｙｃ２Ｅ、または（ｉｉｉ）−Ｌ−Ｃｙｃ３を表わし、
Ｃｙｃ１Ｅは無置換かあるいは１〜２個のＲ４Ｅで置換されているフェニルまたはピリジルを表わし、
Ｃｙｃ２Ｅは無置換かあるいは１〜２個のＲ４Ｅで置換されているインドリルを表わし、
Ｃｙｃ３Ｅは１〜２個のＲ４Ｅによって置換されているフェニルを表わし、
Ｌは−Ｏ−または−ＮＨ−を表わし、
Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ３ａＥとＲ３ｂＥとそれらが結合する炭素原子と一緒になってテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを表わし、
ｍＥは２または３を表わし、
ｎＥは０、１、または２を表わし、
Ｒ４ＥはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ハロゲン原子、またはシアノを表わすか、あるいはＣｙｃ３Ｅが２個のＲ４Ｅによって置換されているフェニルを表わす場合は、２つのＲ４Ｅ基がフェニルと一緒になって環
2005000356.tif 000022
を表わしてもよい。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを用いることができる。
好ましくは、
（１）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（２）３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシメチル）−２−（（（４−（３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（３）３−（４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４）３−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（５）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６）３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシメチル）−２−（（（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（７）３−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（９）３−（４−（３−シアノフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１０）３−（４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１１）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１２）３−（４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１３）３−（４−（３−シアノフェノキシメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１４）３−（４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１５）３−（４−（５−フルオロインドール−１−イルメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１６）３−（４−（２，４−ジメチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１７）３−（２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−フェノキシメチルフェニル）プロパン酸、
（１８）３−（２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（３−ピリジルオキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（１９）３−（４−（３−クロロフェノキシメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（２０）３−（４−（３，４−ジメチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（２１）３−（４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（２２）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（３−メチルインドール−１−イルメチル）フェニル）プロパン酸、
（２３）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（２４）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（２５）３−（２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（２６）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（２７）３−（２−（（（４−（ベンゾフラン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（２８）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（２９）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（３０）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（（２−メチルピリジン−５−イル）オキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（３１）３−（４−（３−フルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（３２）３−（４−（３−メチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（３３）３−（４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（３４）３−（２−（（（４−（ベンゾフラン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（３５）３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（３６）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（３７）３−（４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（３８）３−（４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（３９）３−（４−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４０）３−（４−（６−フルオロインドール−１−イルメチル）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４１）３−（４−（６−フルオロインドール−３−イルメチル）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４２）３−（４−（３−メチルインドール−１−イルメチル）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４３）３−（４−（３−シアノフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４４）３−（４−（６−フルオロインドール−１−イルメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４５）３−（４−（６−フルオロインドール−３−イルメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４６）３−（４−（３−メチルインドール−１−イルメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４７）３−（４−（６−フルオロインドール−１−イルメチル）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４８）３−（２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（３−メチルインドール−１−イルメチル）フェニル）プロパン酸、
（４９）３−（４−（３−シアノフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（５０）４−（４−（１，３−ジオキサインダン−５−イルオキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（５１）４−（４−（３−メチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（５２）４−（４−（３−シアノフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（５３）４−（４−（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（５４）４−（４−（インダン−５−イルオキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（５５）４−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（５６）４−（４−（３−メチルチオフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（５７）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）フェニル）プロパン酸、
（５８）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（３−メチルフェニルアミノ）フェニル）プロパン酸、
（５９）３−（４−（３−シアノフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６０）３−（４−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６１）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イルアミノ）フェニル）プロパン酸、
（６２）３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６３）３−（４−（３−シアノフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６４）４−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（６５）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６６）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６７）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６８）３−（４−（３−メチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６９）４−（４−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（７０）４−（４−（３−メチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（７１）４−（４−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（７２）４−（４−（１，３−ジオキサインダン−５−イルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（７３）４−（４−（３−シアノフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（７４）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（７５）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−２−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（７６）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（７７）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（７８）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（４−（３−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（７９）３−（２−（（（４−（ベンゾフラン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン酸、
（８０）３−（２−（（（４−（ベンゾフラン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）フェニル）プロパン酸、
（８１）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８２）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８３）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８４）３−（２−（（（４−（３，５−ジメチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（３−メチルフェニルアミノ）フェニル）プロパン酸、
（８５）３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）フェニル）プロパン酸、
（８６）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（４−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８７）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８８）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８９）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（４−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、または
（９０）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを用いることができる。
特に、好ましくは、
（１）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（２）３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（３）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（４）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（５）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（６）３−（２−（（（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）−４−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル）プロパン酸、
（７）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（８）３−（２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）−４−（３−ピリジルオキシメチル）フェニル）プロパン酸、
（９）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１０）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１１）３−（４−（６−フルオロインドール−１−イルメチル）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１２）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１３）４−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）カルボニル）フェニル）ブタン酸、
（１４）３−（４−（２−クロロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチルフェニル）ブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１５）３−（４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（（（４−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１６）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１７）３−（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシメチル）−２−（（（４−（ナフタレン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、
（１８）３−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（（（（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブチル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、または
（１９）３−（４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（（（４−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）カルボニル）フェニル）プロパン酸、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを用いることができる。
［塩］
本発明において用いられる塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、本発明に用いる化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
本発明のＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせによると、蓄尿障害、具体的には膀胱の蓄尿能の異常、膀胱コンプライアンスの低下、排尿筋の過緊張、膀胱知覚過敏を改善することができる。つまり、本発明によると蓄尿能の改善、つまり蓄尿量を増加させることができ、膀胱コンプライアンスの改善や排尿筋の過緊張度の改善ができ、さらに膀胱知覚の正常化に効果があるので、尿意切迫感、膀胱痛、頻尿、夜間頻尿または尿失禁の予防および／または治療に有効であると考えられる。
またその効果は、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせ、具体的にはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストを併用すること、もしくはそれらを同一製剤中に含めて用いることで現れる。さらに、ＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一化合物、つまりＥＰ１およびＥＰ３に対してアンタゴニスト作用を有する１化合物であっても構わない。ＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストを併用もしくは同一製剤中に含めて用いる場合、ＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストの質量比は特に限定されない。
さらにその効果は、低用量、つまり単独投与では充分な効果が見られなかった量のＥＰ１アンタゴニストと、低用量、つまり単独投与では充分な効果が見られなかった量のＥＰ３アンタゴニストを組み合わせても現れる。このような事実は容易に予測できない。
［本発明に用いられる化合物の製造方法］
本発明に用いられるＥＰ１アンタゴニストは、前記した（１）〜（３９）の各明細書に記載の方法により製造することができる。また、本発明に用いられるＥＰ３アンタゴニストは、前記した（４０）〜（４７）の各明細書に記載の方法、および国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００１２６２に記載の方法により製造することができる。
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認されている。
【産業上の利用可能性】［医薬品への適用］
ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせ、またはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物は、蓄尿能の改善作用、膀胱コンプライアンスの改善作用、排尿筋の過緊張の改善作用、膀胱知覚の正常化作用を有する。さらに、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせ、またはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物は、尿意切迫感、膀胱痛、頻尿、夜間頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および／または治療に有効である。
本発明のＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせ、またはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物は、さらに
１）その予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明のＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせもしくはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物と、他の薬剤の併用剤は１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明のＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせもしくはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明のＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせもしくはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物を後に投与してもよい。さらに、本発明が組み合わせの場合は、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストのうち、いずれか一方を先に投与し、他の薬剤を投与した後に、ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストのうちの残りを投与してもよい。また、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
本発明のＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせ、またはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物の尿意切迫感、膀胱痛、頻尿、夜間頻尿または尿失禁に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、α１アゴニスト、α１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、抗利尿薬、抗男性ホルモン、黄体ホルモン、ＮＫ１アンタゴニスト、β３アゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、カリウムチャネルオープナー、ＬＰＡ、カプサイシン（レシニフェラトキシン）、ムスカリン（Ｍ１、Ｍ３）アンタゴニスト、５−ＨＴ再取込み阻害剤、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、ＡＣｈアンタゴニスト、Ｃａチャネルアンタゴニストなどが挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、塩酸オキシブチニン、塩化ベタネコール、塩酸プロピベリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化ブチルスコポラミン、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、Ｚ−３３８、Ｋ−１１２１６６−０４、ＯＮＯ−８０２５、ダリフェナシン、ＹＭ−９０５などが挙げられる。
ムスカリン拮抗剤としては、例えば、ＹＭ９０５、ＯＮＯ−８０２５などが挙げられる。
本発明のＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせもしくはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物と、他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、本発明のＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせ、またはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明のＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせもしくはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物、またはそれらと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
ＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせ、ＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物、またはＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせもしくはＥＰ１アンタゴニストとＥＰ３アンタゴニストが同一である化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、例えば、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等が挙げられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための外用剤としては、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
非経口投与のためその他の剤形としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
本発明のＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの組み合わせは、蓄尿能の改善作用、膀胱コンプライアンスの改善作用、排尿筋の過緊張の改善作用、膀胱知覚の正常化作用を有し、尿意切迫感、膀胱痛、頻尿または尿失禁等の症状を呈する尿路疾患の予防および／または治療に有効である。
【図面の簡単な説明】  第１図は、３ｍｇ／ｋｇの化合物（１）；３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸ナトリウム塩と、１ｍｇ／ｋｇの化合物（２）；Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−（３−シアノフェノキシメチル）フェニル）プロパンアミドのナトリウム塩をそれぞれ単独投与あるいは同時投与による有効膀胱容量の被験薬投与前値に対する百分率を示す。
第２図は、３ｍｇ／ｋｇの化合物（１）と、１ｍｇ／ｋｇの化合物（２）をそれぞれ単独投与あるいは同時投与による膀胱コンプライアンスの被験薬投与前値に対する百分率を示す。
第３図は、サルプロストン惹起による過活動膀胱動物モデルにおける、１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）と、３０ｍｇ／ｋｇの化合物（５）；３−［４−［（２，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−２−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエチルフェニル）−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］プロパン酸をそれぞれ単独投与あるいは同時投与した場合の１回排尿量に対する効果を示す。
第４図は、酢酸惹起による過活動膀胱動物モデルにおける、１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）と、３０ｍｇ／ｋｇの化合物（５）をそれぞれ単独投与あるいは同時投与した場合の１回排尿量に対する効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例、製剤例および試験例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１：ＰＧＥ２膀胱内灌流液時の排尿機能の改善効果
［カテーテルの留置］
雌性ＳＤ−ＩＧＳ系ラット（９週齢前後）をペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔した。下腹部正中切開後、膀胱の頂部を切開した。生理食塩液で満たした膀胱内圧測定用カテーテルを頂部孔より膀胱内に挿入した。カテーテルの他端は、背部皮下で固定した。ビクシリンＳ５００（明治製菓；１０ｍｇ力価／０．１ｍＬ蒸留水／ラット）を、殿部の筋肉内に注入し、６日間以上飼育してからシストメトリーに供した。
［シストメトリーの準備］
カテーテルを留置して６日間以上飼育したラットをエーテルで麻酔し、総頸静脈内に生理食塩液を満たした薬物投与用カテーテルを留置し、他端を背部より導出した。膀胱カテーテルの先端は三方活栓を介して圧トランスデューサーに接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録した。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用した。処置を施したラットを麻酔から覚めるまで静置した。
［実験方法］
処置を施したラットの膀胱内を、６０μｍｏｌ／ＬのプロスタグランジンＥ２を含む生理食塩液（エタノール終濃度０．１％溶液）で、２．８５ｍＬ／ｈの速度で３時間灌流した後、２回の有効膀胱容量の変化率が２０％以内であることを確認してから、被験薬を静脈カテーテルから投与した。
投与前後における有効膀胱容量、膀胱コンプライアンスのパラメーターを読み取り、投与前値に対する百分率で示した。
被験薬には、ＥＰ１アンタゴニストとしては、３ｍｇ／ｋｇの３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸ナトリウム塩［化合物（１）：ＷＯ０２／７２５６４号に記載の化合物］を、ＥＰ３アンタゴニストとしては１ｍｇ／ｋｇのＮ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−（３−シアノフェノキシメチル）フェニル）プロパンアミドナトリウム塩［化合物（２）：ＷＯ０３／１６２５４号に記載のＮ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（ナフタレン−２−イル）エトキシ）−４−（３−シアノフェノキシメチル）フェニル）プロパンアミドのナトリウム塩］を用い、これらをそれぞれ単独であるいは同時に投与した。
その結果、化合物（１）および化合物（２）を併用することによって、それぞれ単独投与による効果比べて、膀胱容量および膀胱コンプライアンスに対する改善効果を増強した（第１図、第２図）。
実施例２：ＰＧＥ２誘発の摘出排尿筋収縮に対する抑制効果
雄性ＳＤ−ＩＧＳ系ラットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、頚動脈を切断して放血致死させる。腹部を切開して膀胱を摘出後、混合ガス（９５％酸素、５％二酸化炭素）を飽和した氷冷Ｋｒｅｂｓ緩衝液に浸し、膀胱体部を縦方向に切断した短冊状の標本を作製した。作製した膀胱標本は混合ガスで通気したＫｒｅｂｓ緩衝液（３７℃、５ｍＬ）中に約１ｇの負荷で懸垂した。
標本の張力は、等尺性トランスデューサー（ＵＦＥＲ  ＵＭ−２０３）およびアンプ（ＵＦＥＲ  ＡＰ−５）を装備したマグヌス装置システム（いわしや岸本医科産業）を用い、データ収集システム（ＮＲ−１０００、キーエンス）を介してコンピューター上に記録した。
標本を懸垂して１時間以上経過した後、塩化カリウム（終濃度１００ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、最大収縮反応を観察した。
ＰＧＥ２（０．３ｎｍｏｌ／Ｌ〜３０μｍｏｌ／Ｌ）を累積的に添加し、被験薬処置前のＰＧＥ２の反応を測定した。Ｋｒｅｂｓ緩衝液で洗浄した後、被験薬を処置し、１０分後にＰＧＥ２を累積的に添加し、被験薬処置後のＰＧＥ２の反応を測定した。
各濃度のＰＧＥ２添加による張力変化を読み取り、薬物処置前のＰＧＥ２の最大反応に対する百分率で判定した。
被験薬には、ＥＰ１アンタゴニストとしては、３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸［化合物（３）：ＷＯ０２／７２５６４号に記載の化合物］を、ＥＰ３アンタゴニストとしては、３−（２−（（（１Ｒ）−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）ブチル）カルバモイル）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシメチル）フェニル）プロパン酸［化合物（４）：ＷＯ０３／１６２５４号に記載の化合物］を用い、これらをそれぞれ単独であるいは同時に投与した。
その結果、化合物（３）および化合物（４）を併用することによって、ＰＧＥ２による排尿筋収縮作用を有意に抑制した。本実験から、化合物（３）および化合物（４）の併用によって、排尿筋の過剰な収縮が改善されることが示された。
実施例３：サルプロストン惹起による過活動膀胱に対する抑制効果
サルプロストン投与の１時間前に被験薬を経口投与した。その後、サルプロストン（０．２ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。排尿重量の測定は、尿測定装置（ニューロサイエンス）を設置した代謝ケージに動物を入れ、データ収集システム（ＮＲ−１０００，ＫＥＹＥＮＣＥ）を用いてハードディスク上に記録した。サルプロストン投与後から３時間の排尿重量を測定し、排尿回数および１回排尿量を評価項目とした。
被験薬には、ＥＰ１アンタゴニストとしては、３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸ナトリウム塩［化合物（１）：ＷＯ０２／７２５６４号に記載の化合物］を、ＥＰ３アンタゴニストとしては、３−［４−［（２，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−２−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエチルフェニル）−３−メチルブチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］プロパン酸［化合物（５）：ＷＯ０３／１６２５４号に記載の化合物］を用い、これらをそれぞれ単独であるいは同時に投与した。
その結果、化合物（１）および化合物（５）を併用することによって、それぞれの単独投与よりも、サルプロストンによる１回排尿量の減少に対する改善効果が増強された（第３図）。サルプロストンは、ＥＰ１およびＥＰ３に対する選択的作動作用を有することが知られており、尿路疾患の発症には、ＥＰ１およびＥＰ３が関与しているが、本実験からＥＰ１アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストの併用によって、尿路疾患の症状の改善作用が増強されることが示された。また、排尿回数増加に対する改善作用も増強された。
実施例４：酢酸惹起による過活動膀胱に対する抑制効果
動物をペントバルビタール麻酔下（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で仰臥位に固定し、下腹部正中切開後、膀胱を露出した。次に、１％の酢酸生理食塩液０．５ｍＬを膀胱内に注入し、創を閉じた。なお、無刺激群には、酢酸溶液の代わりに生理食塩液０．５ｍＬを注入した。その２日後、被験薬を経口投与し、代謝ケージを用いて排尿重量の測定を行った。薬物投与の３０分後から６時間の排尿回数および１回排尿量を評価項目とした。
被験薬には、実施例３と同じ化合物（１）および（５）を使用した。
その結果、化合物（１）および化合物（５）を併用することによって、それぞれの単独投与よりも、酢酸惹起による１回排尿量の減少に対する改善効果が増強された（第４図）。また、排尿回数増加に対する改善作用も増強された。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００万錠を得た。
・３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チア
ゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸ナ
トリウム塩                                            ……  ７．５ｋｇ
・Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（ナ
フタレン−２−イル）エトキシ）−４−（３−シアノフェノキシメチル）フ
ェニル）プロパンアミドナトリウム塩                  ……  ２．５ｋｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）        ……  ２ｋｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                    ……  １ｋｇ
・微結晶セルロース                                    ……  ８７ｋｇ
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００万本を得た。
・３−メチル−４−［６−［Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４−メチル−２−チア
ゾリルスルフォニル）アミノ］インダン−５−イルオキシメチル］桂皮酸ナ
トリウム塩                                            ……  １５ｋｇ
・Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（ナ
フタレン−２−イル）エトキシ）−４−（３−シアノフェノキシメチル）フ
ェニル）プロパンアミドナトリウム塩                      ……  ５ｋｇ
・マンニトール                                          ……  ２ｋｇ
・蒸留水                                                ……  ５ｋｌ
【図１】
2005000356.tif 000033
【図２】
2005000356.tif 000034
【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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