(57)【要約】本発明は、医薬、農薬等の合成中間体として有用な新規化合物である、  下記の一般式（Ｉ）：2004060877.tif 000091（式中、Ｒ１はイソブチル基、シクロブチルメチル基、ネオペンチル基などを表す。）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体又はその塩に関する。
2004060877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
2004060877.tif 000063
（式中、Ｒ１は群ａ、群ｂ、又は群ｃから選ばれる基を表し《但し、メチル基を除く》、群ａは直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群であり、群ｂは置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基からなる群であり、群ｃは置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基からなる群である。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項２】
１Ｈ−ピラゾールとハロゲン化アルキルを、水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒の２層系で相関移動触媒を用いて反応させ、下記の一般式（１−１）：
2004060877.tif 000064
（式中、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される化合物を得る工程を含む下記の一般式（Ｉａ）：
2004060877.tif 000065
（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
下記の一般式（１−１）：
2004060877.tif 000066
（式中、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される化合物をテトラヒドロフラン中、アルキルリチウムを用いてピラゾールの５位を選択的にリチオ化したのちメチル化剤と反応させ、下記の一般式（１−２）：
2004060877.tif 000067
（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）
で表される化合物を得る工程を含む下記の一般式（Ｉａ）：
2004060877.tif 000068
（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
下記の一般式（１−２）：
2004060877.tif 000069
（式中、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される化合物を、ニトロ化後、還元することを特徴とする下記の一般式（Ｉａ）：
2004060877.tif 000070
（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
下記の一般式（１−３）：
2004060877.tif 000071
（式中、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される化合物。
【請求項６】
下記の一般式（２−１）：
2004060877.tif 000072
（式中、Ｒ３はｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表し、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基またはアミノ基を表す。）
で表される化合物。
【請求項７】
下記の一般式（２−２）：
2004060877.tif 000073
（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して低級アルキル基を表す。）
で表される化合物と下記の一般式（２−３）：
2004060877.tif 000074
（式中、Ｒ７は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物とを酸を共存させて反応させることを特徴とする下記の一般式（２−４）：
2004060877.tif 000075
（式中Ｒ５、Ｒ７は前記と同意義を示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
下記の一般式（２−４）：
2004060877.tif 000076
（式中、Ｒ５は低級アルキル基を表し、Ｒ７は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物。
【請求項９】
下記の一般式（２−１）：
2004060877.tif 000077
（式中、Ｒ３はｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表し、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基またはアミノ基を表す。）
で表される化合物に水素添加することを特徴とする下記の一般式（２−５）：
2004060877.tif 000078
（式中、Ｒ４は前記と同義を表し、Ｒ８は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１０】
下記の一般式（２−５）：
2004060877.tif 000079
（式中、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基またはアミノ基を表し、Ｒ８は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。）
で表される化合物。
【請求項１１】
下記の一般式（２−４）：
2004060877.tif 000080
（式中、Ｒ５は低級アルキル基を表し、Ｒ７は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、またはシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物の官能基を変換した後、ホフマン転位反応、シュミット転位反応、クルティウス転位反応、又はロッセン転位反応により、下記の一般式（Ｉｂ）：
2004060877.tif 000081
（式中、Ｒ７は前記と同意義を示す。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体を得ることを特徴とする一般式（Ｉｂ）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項１２】
下記の一般式（３−１）：
2004060877.tif 000082
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物。
【請求項１３】
下記の一般式（３−２）：
2004060877.tif 000083
（式中、Ｒ１０は低級アルコキシ基、フェノキシ基、またはジアルキルアミノ基を表す。）
で表される化合物と下記の一般式（３−３）：
2004060877.tif 000084
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物とを酸を共存させて反応させることを特徴とする下記の一般式（３−１）：
2004060877.tif 000085
（式中、Ｒ９は前記と同意義を示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１４】
下記の一般式（３−１’）：
2004060877.tif 000086
（式中、Ｒ９’はｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物に水素添加することを特徴とする下記の一般式（３−１”）：
2004060877.tif 000087
（式中、Ｒ９”は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖あるいは分枝鎖アルキル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基を表す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１５】
下記の一般式（３−４）：
2004060877.tif 000088
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖または分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖または分枝鎖アルキニル基、またはシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物。
【請求項１６】
下記の一般式（３−４）：
2004060877.tif 000089
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖または分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖または分枝鎖アルキニル基、またはシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物からベックマン転位反応により下記の一般式（Ｉｃ）：
2004060877.tif 000090
（式中、Ｒ９は前記と同意義を示す。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体を得ることを特徴とする一般式（Ｉｃ）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬、農薬等の合成中間体として有用な４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体、及びその製造法に関する。
【背景技術】  ４−アシルアミノピラゾール誘導体は、トマト疫病、ブドウべと病、イネむれ苗病等の病害に対して優れた防除効果を示す化合物である（特許文献１：特開２００２−１３８０８２号公報参照）。
この４−アシルアミノピラゾール誘導体は、既知の化合物から種々の中間体を経て合成されるが、ピラゾール環の１位に置換基を有する４−アミノ−５−メチルピラゾール（以下、「４−アミノ−５−メチルピラゾール類」という）もそのような中間体の一つである。
４−アミノ−５−メチルピラゾール類に関する報告例はあまり多くなく、１位の置換基がメチル基のもの（４−アミノ−１，５−ジメチルピラゾール、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，ｖｏｌ．２４，３７２１（１９９９））やフェニル基のもの（４−アミノ−５−メチル−１−フェニルピラゾール、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３２５９（１９５８））が報告されている程度である。特許文献１中にも１位の置換基がイソブチル基の４−アミノ−５−メチルピラゾール類（４−メチル−１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール）を使用する旨の記載があるが、単一成分としてではなく、３−メチル体との混合物として使用されている。
このように４−アミノ−５−メチルピラゾール類に関する報告が少ない原因の一つとして、適当な合成法が確立されていないことが挙げられる。４−アミノ−５−メチルピラゾール類の合成法としては、（１）リチオ化法、（２）アセト酢酸エステル法、（３）アセチルアセトン法などが考えられる。以下、これらの方法について述べる。
（１）リチオ化法
リチオ化法は、１Ｈ−ピラゾールをアルキル化して一般式（１−１）で表される化合物を製造し（Ａ工程）、ついでこの化合物の５位を選択的にリチオ化した後、メチル化剤を用いて５位にメチル基を導入して一般式（１−２）で表される化合物を得（Ｂ工程）、この化合物の４位を選択的にニトロ化した後還元（Ｃ工程）し、目的とする一般式（Ｉａ）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール類を得るという方法である。しかし、各工程のいずれについても、反応収率や操作性において効率のよい方法は知られていなかった。
（Ａ工程、Ｂ工程、Ｃ工程）
2004060877.tif 000003
例えば、Ａ工程において、１Ｈ−ピラゾールをアルキル化し、一般式（１−１）で表される化合物を製造する方法として、通常行われるような条件、すなわちジメチルホルムアミド等の高極性溶媒中、水素化ナトリウム等の強塩基とハロゲン化アルキルを用いる方法では、目的化合物はほとんど得られなかった。またＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．，ｖｏｌ．２０，２８４９（１９９０）．には、１Ｈ−ピラゾールとヨウ化アルキルおよび水酸化カリウムとを臭化テトラブチルアンモニウム触媒の存在下で反応させる方法が記載されているが、高価なヨウ化アルキルを必要とする上、収率は４０％程度と満足の行くものではなかった。
次にＢ工程では、一般式（１−２）で表される化合物を得る方法として、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．６２５，５５（１９５９）．に、エーテル溶媒中、ブチルリチウムを用いて一般式（１−１）で表される化合物の５位をリチオ化した後、硫酸ジメチルで処理する方法が知られている。しかし収率が低く、原料の１−アルキルピラゾールが残り、目的とする一般式（１−２）で表される１−アルキル−５−メチルピラゾールを純粋に取り出す事が困難であった。
またＣ工程では、一般式（１−２）で表される化合物をニトロ化する方法は酸やニトロ化剤の等量、反応温度が確立されておらず、安定して収率よく目的物を得る事が困難であった。
（２）アセト酢酸エステル法
アセト酢酸エステル法は、一般式（２−２）で表される化合物と一般式（２−３）で表される化合物とを反応させ、一般式（２−４）で表される化合物を得（Ａ工程）、次いでこの化合物の官能基を変換した後、ホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）転位反応、シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）転位反応、クルティウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応、又はロッセン（Ｌｏｓｓｅｎ）転位反応により、一般式（Ｉｂ）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール類を製造する方法（Ｂ工程）である。
（Ａ工程およびＢ工程）
2004060877.tif 000004
しかし、例えば、Ａ工程の、一般式（２−２）で表される化合物と一般式（２−３）で表される化合物とを反応させピラゾール環を構築する反応では、Ｒ７がフェニル基やヘテロアリール基等の場合には５−メチルピラゾール−４−カルボン酸エステルが選択的に得られる場合のある事が知られているものの、Ｒ７がアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基の場合には反応の選択性が低く、時には３−メチルピラゾール−４−カルボン酸エステルがより優先的に生成することが知られていた。またこれまで、Ｂ工程のように、５−メチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体をホフマン転位反応、シュミット転位反応、クルティウス転位反応、又はロッセン転位反応により４−アミノ−５−メチルピラゾール類を合成した報告例はなかった。
（３）アセチルアセトン法
アセチルアセトン法は、一般式（３−２）で表される化合物と一般式（３−３）で表される化合物とを反応させ、一般式（３−１）で表される化合物を得（Ａ工程）、次いで一般式（３−４）で表される化合物（ヒドロキシイミノ体）へと変換した後、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎｎ）転位反応により一般式（Ｉｃ）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール類を製造する方法（Ｂ工程）である。
（Ａ工程およびＢ工程）
2004060877.tif 000005
しかし、例えば、Ａ工程の一般式（３−２）で表される化合物と一般式（３−３）で表される化合物とを反応させピラゾール環を構築する反応では、Ｒ９がフェニル基やヘテロアリール基等の場合には４−アセチル−５−メチルピラゾールが選択的に得られる場合のある事が知られているものの、Ｒ９がメチル基のようなアルキル基の場合には反応の選択性が低く、時には４−アセチル−３−メチルピラゾールがより優先的に生成することが知られていた。また、Ｒ９がアルケニル基又はアルキニル基の合成報告例はなかった。さらにこれまで、Ｂ工程のような４−アセチル−５−メチルピラゾール誘導体からベックマン転位反応により４−アミノ−５−メチルピラゾール類を合成した報告例はなかった。
【発明の開示】
以上のように、今まで知られている方法では、収率よく４−アミノ−５−メチルピラゾール類を合成することはできなかった。本発明の目的は、農薬等の合成中間体として有用な４−アミノ−５−メチルピラゾール類を、工業的に有利な操作法で収率よく、合成する手段を提供することにある。
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、リチオ化法、アセト酢酸エステル法、アセチルアセトン法の各方法において、収率よく４−アミノ−５−メチルピラゾール類を合成できる条件等を見出すとともに、その合成過程おいて種々の新規な化合物を見出し、これらの知見に基づき、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下の（１）〜（１６）の発明を含む。
（１）下記の一般式（Ｉ）：
2004060877.tif 000006
（式中、Ｒ１は群ａ、群ｂ、又は群ｃから選ばれる基を表し《但し、メチル基を除く》、群ａは直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群であり、群ｂは置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基からなる群であり、群ｃは置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基からなる群である。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体又はその塩。
（２）１Ｈ−ピラゾールとハロゲン化アルキルを、水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒の２層系で相関移動触媒を用いて反応させ、下記の一般式（１−１）：
2004060877.tif 000007
（式中、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される化合物を得る工程を含む下記の一般式（Ｉａ）：
2004060877.tif 000008
（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体の製造方法。
（３）下記の一般式（１−１）：
2004060877.tif 000009
（式中、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される化合物をテトラヒドロフラン中、アルキルリチウムを用いてピラゾールの５位を選択的にリチオ化したのちメチル化剤と反応させ、下記の一般式（１−２）：
2004060877.tif 000010
（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）
で表される化合物を得る工程を含む下記の一般式（Ｉａ）：
2004060877.tif 000011
（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体の製造方法。
（４）下記の一般式（１−２）：
2004060877.tif 000012
（式中、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される化合物を、ニトロ化後、還元することを特徴とする下記の一般式（Ｉａ）：
2004060877.tif 000013
（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体の製造方法。
（５）下記の一般式（１−３）：
2004060877.tif 000014
（式中、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される化合物。
（６）下記の一般式（２−１）：
2004060877.tif 000015
（式中、Ｒ３はｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表し、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基またはアミノ基を表す。）
で表される化合物。
（７）下記の一般式（２−２）：
2004060877.tif 000016
（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して低級アルキル基を表す。）
で表される化合物と下記の一般式（２−３）：
2004060877.tif 000017
（式中、Ｒ７は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、またはシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物とを酸を共存させて反応させることを特徴とする下記の一般式（２−４）：
2004060877.tif 000018
（式中Ｒ５、Ｒ７は前記と同意義を示す。）
で表される化合物の製造方法。
（８）下記の一般式（２−４）：
2004060877.tif 000019
（式中、Ｒ５は低級アルキル基を表し、Ｒ７は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物。
（９）下記の一般式（２−１）：
2004060877.tif 000020
（式中、Ｒ３はｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表し、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基またはアミノ基を表す。）
で表される化合物に水素添加することを特徴とする下記の一般式（２−５）：
2004060877.tif 000021
（式中、Ｒ４は前記と同義を表し、Ｒ８は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。）
で表される化合物の製造方法。
（１０）下記の一般式（２−５）：
2004060877.tif 000022
（式中、Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基またはアミノ基を表し、Ｒ８は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。）
で表される化合物。
（１１）下記の一般式（２−４）：
2004060877.tif 000023
（式中、Ｒ５は低級アルキル基を表し、Ｒ７は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、またはシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物の官能基を変換した後、ホフマン転位反応、シュミット転位反応、クルティウス転位反応、又はロッセン転位反応により、下記の一般式（Ｉｂ）：
2004060877.tif 000024
（式中、Ｒ７は前記と同意義を示す。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体を得ることを特徴とする一般式（Ｉｂ）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体の製造方法。
（１２）下記の一般式（３−１）：
2004060877.tif 000025
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物。
（１３）下記の一般式（３−２）：
2004060877.tif 000026
（式中、Ｒ１０は低級アルコキシ基、フェノキシ基、またはジアルキルアミノ基を表す。）
で表される化合物と下記の一般式（３−３）：
2004060877.tif 000027
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、またはシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物とを酸を共存させて反応させることを特徴とする下記の一般式（３−１）：
2004060877.tif 000028
（式中、Ｒ９は前記と同意義を示す。）
で表される化合物の製造方法。
（１４）下記の一般式（３−１’）：
2004060877.tif 000029
（式中、Ｒ９’はｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物に水素添加することを特徴とする下記の一般式（３−１”）：
2004060877.tif 000030
（式中、Ｒ９”は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖あるいは分枝鎖アルキル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基を表す。）
で表される化合物の製造方法。
（１５）下記の一般式（３−４）：
2004060877.tif 000031
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物。
（１６）下記の一般式（３−４）：
2004060877.tif 000032
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物からベックマン転位反応により下記の一般式（Ｉｃ）：
2004060877.tif 000033
（式中、Ｒ９は前記と同意義を示す。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体を得ることを特徴とする一般式（Ｉｃ）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体の製造方法。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
2004060877.tif 000034
（式中、Ｒ１は群ａ、群ｂ、又は群ｃから選ばれる基を表し《但し、メチル基を除く》、群ａは直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群であり、群ｂは置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基からなる群であり、群ｃは置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基からなる群である。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体又はその塩に関するものである。
Ｒ１がａ群の「直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」を表すとき、「直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等を表し、好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基である。
Ｒ１がａ群の「直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」を表すとき、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基を表し、好適にはシクロブチル基、シクロペンチル基である。
Ｒ１がｂ群の「置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基」を表す時、それらはＣ１−Ｃ６アルキル基である。そのようなアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等を表し、好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基である。
Ｒ１がｂ群の「置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基」を表す時、「置換基」とは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはフェニル基を表す。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。好適な置換基としてはシクロペンチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびフェニル基が挙げられ、さらに好適にはシクロブチル基またはフェニル基が挙げられる。
Ｒ１がｂ群の「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」を表す時、「アルケニル基」とはＣ３−Ｃ８アルケニル基である。そのようなアルケニル基とは、２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−エチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基であり、好適には２−プロペニル、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基であり、更に好適には２−プロペニル、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−メチル−２−ブテニル基である。
Ｒ１がｂ群の「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ１がｂ群の「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」を表す時、「アルキニル基」とはＣ３−Ｃ８アルキニル基である。そのようなアルキニル基とは、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−エチル−２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基であり、好適には２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基であり、更に好適には２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基である。
Ｒ１がｂ群の「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ１がｂ群の「シクロアルケニルメチル基」を表す時、「シクロアルケニル基」とはシクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基を表す。
Ｒ１がｃ群の「置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基」を表す時、それらはＣ３−Ｃ６アルキル基である。そのようなアルキル基とは、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等を表し、好適にはプロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基である。
Ｒ１がｃ群の「置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ１がｃ群の「置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基」を表す時、「シクロアルキルメチル基」とは、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基であり、好適にはシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基である。
Ｒ１がｃ群の「置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基」を表す時、「置換基」とは低級アルキル基またはフェニル基を表す。低級アルキルとしては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。好適な置換基としてはメチル基、エチル基、またはフェニル基が挙げられ、さらに好適にはメチル基またはフェニル基が挙げられる。
Ｒ１がｃ群の「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」を表す時、「アルケニル基」とはＣ３−Ｃ８アルケニル基である。そのようなアルケニル基とは、２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−エチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基であり、好適には２−プロペニル、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基であり、更に好適には２−プロペニル、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−メチル−２−ブテニル基である。
Ｒ１がｃ群の「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ１がｃ群の「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」を表す時、「アルキニル基」とはＣ３−Ｃ８アルキニル基である。そのようなアルキニル基とは、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−エチル−２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基であり、好適には２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基であり、更に好適には２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基である。
Ｒ１がｃ群の「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ１がｃ群の「シクロアルケニルメチル基」を表す時、シクロアルケニル基とはシクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基を表す。
なお、本発明において、「４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体の塩」とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などを挙げることができる。
一般式（Ｉ）で表される「４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体は、以下に示す（１）リチオ化法、（２）アセト酢酸エステル法、（３）アセチルアセトン法によって製造することができる。以下、各方法について説明する。
（１）リチオ化法
本発明のリチオ化法は、後述するＡ工程とＢ工程を含む。この方法では、以下の一般式（１−１）、（１−２）で表される化合物が合成中間体として生成し、また、最終生成物は、一般式（Ｉａ）で表される化合物である。
2004060877.tif 000035
（式中、Ｒ２は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）
2004060877.tif 000036
（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）
2004060877.tif 000037
（式中、Ｒ２は前記と同意義を示す。）
Ｒ２が「直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」を表すとき、「直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等を表し、好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基である。
Ｒ２が「直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基としてＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」を表すとき、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基を表し、好適にはシクロブチル基、シクロペンチル基である。
本発明のリチオ化法のＡ工程は、１Ｈ−ピラゾールとハロゲン化アルキルを、水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒の２層系で相関移動触媒を用いて反応させ、一般式（１−１）で表される１−アルキルピラゾールを製造する工程である。
（Ａ工程）
2004060877.tif 000038
本工程で用いられる相関移動触媒としては相関移動触媒能を有するものであれば限定はない。そのような触媒としては例えば、テトラメチルアンモニウム塩類、テトラエチルアンモニウム塩類、テトラブチルアンモニウム塩類、ベンジルトリメチルアンモニウム塩類、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）１７５もしくはＡｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６等の４級アンモニウム塩類、テトラメチルホスホニウム塩類、テトラブチルホスホニウム塩類、もしくはメチルトリフェニルホスホニウム塩類等のホスホニウム塩類、またはクラウンエーテル類が挙げられ、好適にはアンモニウム塩類であり、さらに好適には臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、またはＡｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６である。
本工程で用いる水酸化ナトリウムの量は用いられる１Ｈ−ピラゾールに対し、１等量以上なら特に限定はないが、好適には２〜４等量、さらに好適には２〜３等量である。
本工程で用いる水酸化ナトリウム水溶液の濃度は特に限定はないが、好適には１０％〜飽和溶液、さらに好適には３０％〜飽和溶液である。
本工程で用いるハロゲン化アルキルとは、例えば、塩化アルキル、臭化アルキルである。
本工程で用いるハロゲン化アルキルの量は用いられる１Ｈ−ピラゾールに対し、１等量以上なら特に限定はないが、好適には１〜２等量、さらに好適には１〜１．２等量である。
本工程で用いる有機溶媒は反応に不活性なものであれば特に限定はないが、好適にはヘキサン、オクタン、デカン、イソオクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類であり、さらに好適にはメチルシクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、トルエンおよびキシレンである。
反応温度は特に限定はないが、通常室温〜還流温度、好適には６０℃〜還流温度である。
本発明のリチオ化法のＢ工程は、一般式（１−１）で表される１−アルキルピラゾールをテトラヒドロフラン中、アルキルリチウムを用いてピラゾールの５位を選択的にリチオ化したのちメチル化剤と反応させ、一般式（１−２）で表される１−アルキル−５−メチルピラゾールを製造する工程である。
（Ｂ工程）
2004060877.tif 000039
本工程で用いるアルキルリチウムとは、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、イソプロピルリチウム、ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等であり、好適にはブチルリチウムである。
本工程で用いられるアルキルリチウムの量は通常、用いられる一般式（１−２）で表される１−アルキル−５−メチルピラゾールに対し１〜１．５等量であり、好適には１〜１．３等量、さらに好適には１〜１．２等量である。
本工程で用いられるメチル化剤としては、通常用いられる求電子的メチル化剤であれば特に限定はない。そのようなメチル化剤としては例えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、メチルトリフロロメタンスルホン酸、および炭酸ジメチル等が挙げられ、好適にはヨウ化メチル、硫酸ジメチルおよびメチルトリフロロメタンスルホン酸であり、さらに好適にはヨウ化メチルである。
本工程で用いられるメチル化剤の量は通常、用いられる一般式（１−１）で表される１−アルキルピラゾールに対し、１等量以上ならば問題はないが、好適には１〜１．５等量、さらに好適には１〜１．２等量である。
本工程の反応温度は通常−１００℃〜−１０℃であり、好適には−７０℃〜−１０℃、さらに好適には−３０℃から−１０℃である。
本発明のリチオ化法のＣ工程は、一般式（１−２）で表される１−アルキル−５−メチルピラゾールの４位を選択的にニトロ化し、一般式（１−３）で表される１−アルキル−４−ニトロ−５−メチルピラゾールを得た後、ニトロ基を還元して一般式（Ｉａ）で表される４−アミノ−１−アルキル−５−メチルピラゾールを製造する工程であり、ニトロ化の工程（Ｃ１工程）と還元の工程（Ｃ２工程）からなる。
（Ｃ工程）
2004060877.tif 000040
Ｃ１工程は通常、濃硫酸中ニトロ化剤を用いて行われる。
本工程で用いられるニトロ化剤としては酸性条件下のニトロ化で通常用いられるものであれば特に限定はない。そのようなニトロ化剤としては例えば濃硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムおよび硝酸アンモニウム等が挙げられ、好適には濃硝酸である。
本工程で用いられるニトロ化剤の量は、用いられる一般式（１−２）で表される１−アルキル−５−メチルピラゾールに対し通常１〜３等量、好適には１〜２等量、さらに好適には１〜１．６等量である。
本工程で用いられる濃硫酸の量は、一般式（１−２）で表される１−アルキル−５−メチルピラゾールに対し通常６〜１２等量、好適には６〜１０等量、さらに好適には６．５〜８等量である。
反応温度は０℃〜１５０℃以下であれば特に限定はないが、好適には１０℃〜室温で反応をはじめ反応熱によって３０〜７０℃を維持するようにニトロ化剤を加える。
反応終了後は中和後、目的化合物を抽出するが用いる中和剤としては通常、無機塩基を用いる。そのような無機塩基として例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニア水等が挙げられるが、好適には水酸化ナトリウムまたはアンモニア水であり、さらに好適にはアンモニア水である。
Ｃ２工程は通常、触媒水素添加によって行われる。
本工程で用いられる触媒としては触媒水素添加に通常用いられるものであれば特に限定はない。そのような触媒としては、例えばパラジウム−炭素触媒、白金−炭素触媒、ラネーニッケル、ウィルキンソン錯体等が用いられ、好適にはパラジウム−炭素触媒またはラネーニッケル、さらに好適にはパラジウム−炭素触媒である。
本工程での水素圧力は１気圧以上であれば特に限定はないが、通常１〜２０気圧、好適には１〜１０気圧である。
本工程は通常溶媒中で行われる。溶媒は本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、そのような溶媒として水、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロピルアルコール等のアルコール類、もしくは酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類等が用いられ、好適には水、メタノールまたは酢酸エチルであり、さらに好適にはメタノールである。
本工程の反応温度は特に限定はないが、通常室温〜１５０℃で行われ、好適には室温で反応をはじめ、反応熱によって４０℃〜１３０℃が維持されるように水素圧力を調整する。
Ａ工程、Ｂ工程、およびＣ工程の各工程の反応終了後は、後処理後生成物の物性に応じて酸性、中性、または塩基性にした後、単離操作を行う。単離後、生成物はそのまま、あるいは必要に応じ、蒸留、再結晶、もしくはクロマトグラフィー等の通常の精製法で精製したのち次の工程を行ってもよい。
（２）アセト酢酸エステル法
本発明のアセト酢酸エステル法は、後述するＡ工程とＢ工程とを含み、また、場合によっては更にＣ工程を含む。この方法では、以下の一般式（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）、及び（２−５）で表される化合物が合成中間体として生成し、また、最終生成物は、一般式（Ｉｂ）で表される化合物である。
2004060877.tif 000041
（式中、Ｒ３はｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。Ｒ４は水酸基、低級アルコキシ基またはアミノ基を表す。）
2004060877.tif 000042
（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して低級アルキル基を表す。）
2004060877.tif 000043
（式中、Ｒ７は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、またはシクロアルケニルメチル基を表す。）
2004060877.tif 000044
（式中Ｒ５、Ｒ７は前記と同意義を示す。）
2004060877.tif 000045
（式中、Ｒ８は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
2004060877.tif 000046
（式中、Ｒ７は前記と同意義を示す。）
Ｒ３が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」を表す時、「アルケニル基」とはＣ３−Ｃ８アルケニル基である。そのようなアルケニル基とは、２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−エチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基であり、好適には２−プロペニル、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基であり、更に好適には２−プロペニル、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−メチル−２−ブテニル基である。
Ｒ３が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ３が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」を表す時、「アルキニル基」とはＣ３−Ｃ８アルキニル基である。そのようなアルキニル基とは、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−エチル−２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基であり、好適には２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基であり、更に好適には２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基である。
Ｒ３が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ３が「シクロアルケニルメチル基」を表す時、「シクロアルケニル基」とはシクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基を表す。
Ｒ４が「低級アルコキシ基」を表す時、「低級アルコキシ基」とは直鎖または分枝のＣ１−Ｃ４アルコキシ基である。そのようなアルコキシ基として例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、またはｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好適にはメトキシ基、エトキシ基、またはｔ−ブトキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基またはエトキシ基である。
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して「低級アルキル基」を表す時、それらは互いに同一もしくは異なっていてもよい。そのような低級アルキル基として例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、好適にはメチル基、エチル基、またはｔ−ブチル基であり、さらに好適にはメチル基またはエチル基である。
Ｒ７が「置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基」を表す時、それらはＣ１−Ｃ６アルキル基である。そのようなアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等を表し、好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基である。
Ｒ７が「置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基」を表す時、「置換基」とはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはフェニル基を表す。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。好適な置換基としてはシクロペンチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびフェニル基が挙げられ、さらに好適にはシクロブチル基またはフェニル基が挙げられる。
Ｒ７が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」を表す時、「アルケニル基」とはＣ３−Ｃ８アルケニル基である。そのようなアルケニル基とは、２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−エチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基であり、好適には２−プロペニル、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基であり、更に好適には２−プロペニル、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−メチル−２−ブテニル基である。
Ｒ７が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ７が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」を表す時、「アルキニル基」とはＣ３−Ｃ８アルキニル基である。そのようなアルキニル基とは、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−エチル−２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基であり、好適には２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基であり、更に好適には２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基である。
Ｒ７が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ８が「置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基」を表す時、それらはＣ１−Ｃ６アルキル基である。そのようなアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等を表し、好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基である。
Ｒ８が「置換基を有していてもよいアルキル基」を表す時、「置換基」とはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはフェニル基を表す。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。好適な置換基としてはシクロペンチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびフェニル基が挙げられ、さらに好適にはシクロブチル基またはフェニル基が挙げられる。
本発明の一般式（２−１）で表される化合物の具体例を表１及び表２に示す。
2004060877.tif 000047
2004060877.tif 000048
本発明のアセト酢酸エステル法のＡ工程は、一般式（２−２）で表される化合物と一般式（２−３）で表される化合物とを酸を共存させて反応させ、一般式（２−４）で表される化合物を位置選択的に製造する工程である。
（Ａ工程）
2004060877.tif 000049
本工程で用いる酸は通常のブレンステッド酸であれば特に限定はない。そのような酸としては例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸、酢酸、またはこれらの混合物が用いられ、好適には、塩化水素、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸であり、さらに好適には塩化水素、塩酸、または硫酸である。
用いる酸の量は上記一般式（２−３）の化合物に対して１等量以上であれば特に限定はないが、通常１〜１０等量、好適には１〜４等量、さらに好適には１〜１．５等量である。
用いる酸は、上記一般式（２−３）の化合物とは別に加えてもよいし、一般式（２−３）の化合物の塩として用いてもよい。
反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールもしくはブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル類、またはジクロロメタン、クロロホルムもしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒等が用いられ、好適にはアルコール類であり、さらに好適にはメタノールまたはエタノールである。
反応温度は特に限定はないが、通常−７０℃〜５０℃、好適には−２０℃〜室温、さらに好適には−５℃〜１０℃で行われる。
本発明のアセト酢酸エステル法のＢ工程は、一般式（２−４）で表される化合物の官能基を変換した後、ホフマン転位反応、シュミット転位反応、クルティウス転位反応、又はロッセン転位反応により一般式（Ｉｂ）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体を製造する工程である。
（Ｂ工程）
2004060877.tif 000050
Ｂ１工程は一般式（２−４）で表される化合物のアルコキシ基をアミノ基で置換し、一般式（２−６）（Ｒ７は前記と同意義を示す。）で表される化合物を製造する工程であり、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌ．３１，２６５９（１９７５）．、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．４７，３６７１（１９６９）．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ，１９６９，１７２９．およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．８２，２７２５（１９６０）．等に記載された方法に準じて行う事ができる。
エステルのアルコキシ基をアミノ基で置換する反応は通常、アンモニアガス、アンモニア水または金属アミド等のアミノ化剤を用いて行われる。金属アミドとしては通常手に入れられるものであれば特に制限はないがそのような金属アミドとして例えば、ナトリウムアミドまたはカリウムアミド等が挙げられ、好適にはナトリウムアミドである。
用いるアミノ化剤の量は用いる一般式（２−４）の化合物の量に対し１等量以上であれば特に制限はないが、通常１〜１００等量、好適には２〜５０等量、さらに好適には３〜４０等量用いる。
反応は通常溶媒中で行われる。溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、金属アミドを用いる場合はプロトン性溶媒を避ける。アミノ化剤としてアンモニアガスまたはアンモニア水を用いる場合そのような溶媒として例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールもしくはブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等またはこれらの混合物が挙げられ、好適にはアルコール類、エーテル類、アミド類またはスルホキシド類であり、さらに好適にはアルコール類、アミド類である。アミノ化剤として金属アミドを用いる場合そのような溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類またはこれらの混合物等が挙げられ、好適にはエーテル類、アミド類またはスルホキシド類であり、さらに好適にはアミド類である。
反応温度に制限はないが、通常０℃〜２００℃、好適には室温〜２００℃、さらに好適には室温〜１８０℃で行われる。
Ｂ２工程は一般式（２−４）で表される化合物を加水分解し、一般式（２−７）（Ｒ７は前記と同意義を示す。）で表されるカルボン酸を得る工程である。
反応はエステルの加水分解反応として知られた方法で行われ通常、酸または塩基の存在下に行われる。
酸存在下に反応を行う場合用いる酸としては特に限定はない。そのような酸として例えば塩酸、臭化水素酸または硫酸が用いられ、好適には塩酸または硫酸であり、さらに好適には塩酸である。
塩基存在下に反応を行う場合用いる塩基としては特に限定はない。そのような塩基として例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素セシウム等が挙げられ、好適には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、さらに好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
用いる酸または塩基の量は用いられる一般式（２−４）の化合物に対して１等量以上であれば特に限定はないが、通常２〜２０等量、好適には２〜１０等量、さらに好適には２〜６等量である。
反応は通常溶媒中で行われる。用いる溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に制限はない。そのような溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールもしくはブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等またはこれらの混合物が挙げられ、好適には水、アルコール類、エーテル類、アミド類またはスルホキシド類であり、さらに好適には水またはアルコール類である。
反応温度には特に限定はないが、通常−２０℃〜１８０℃、好適には−２０℃〜１００℃、さらに好適には−１０℃〜８０℃で行われる。
Ｂ３工程は一般式（２−７）（Ｒ７は前記と同意義を示す。）で表されるカルボン酸から一般式（２−６）で表されるカルボン酸アミドを製造する工程であり、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌ．３１，２６５９（１９７５）．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２４，１６３２（１９５９）．、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，ｖｏｌ．２９，１４３８（１９４６）．またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．４１，５２２９（２０００）．等に記載の方法に準じて行う事ができる。
カルボン酸からカルボン酸アミドを製造する反応は通常アンモニアガスまたはアンモニア水等を反応させて行い、場合によっては脱水剤を用いて行う。
用いるアンモニアガスまたはアンモニア水等の量は用いる一般式（２−７）の化合物の量に対し１等量以上であれば特に制限はないが、通常１〜１００等量、好適には２〜５０等量、さらに好適には３〜４０等量用いる。
脱水剤を用いる場合脱水剤としては特に制限はないが、例えばイオン交換樹脂またはモレキュラーシーブ等が用いられる。
反応は通常溶媒中で行われる。溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限はない。そのような溶媒として例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールもしくはブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等またはこれらの混合物が挙げられ、好適にはアルコール類、エーテル類、アミド類またはスルホキシド類であり、さらに好適にはアルコール類、アミド類である。
反応温度に制限はないが、通常０℃〜２００℃、好適には室温〜２００℃、さらに好適には室温〜１８０℃で行われる。
Ｂ４工程は一般式（２−７）で表されるカルボン酸から一般式（２−８）（Ｘは塩素原子、臭素原子、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基またはフェノキシカルボニルオキシ基を表す。）で表される化合物を得る工程である。
Ｘが塩素原子または臭素原子の場合、反応は酸塩化物または酸臭化物の合成法として通常知られた方法によって、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、臭化オキサリル、臭化チオニル、オキシ臭化リンまたは五臭化リン等の塩素化剤または臭素化剤を用いて行われる。
塩素化剤あるいは臭素化剤の量は用いる一般式（２−７）で表される化合物に対して１等量以上であれば特に限定はないが、通常１〜１０等量、好適には１〜５等量、さらに好適には１〜２等量である。
反応は場合によって塩基を添加すると速やかに進行する場合がある。塩基としては特に限定はないが例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンもしくはトリアジン等の含窒素複素環化合物、またはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィン等のホスフィン類等が用いられ、好適にはトリメチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンである。
反応は溶媒中または無溶媒で行われる。溶媒を用いる場合は溶媒として反応を阻害しないものであれば特に制限はない。そのような溶媒として例えばペンタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンもしくは１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類またはこれらの混合物が挙げられ、好適には炭化水素類、エーテル類またはハロゲン化溶媒であり、さらに好適にはエーテル類またはハロゲン化溶媒である。
反応温度には特に限定はないが、通常−２０℃〜１８０℃、好適には−２０℃〜１００℃、さらに好適には−１０℃〜８０℃で行われる。
Ｘがメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基またはフェノキシカルボニルオキシ基の場合、混合酸無水物の合成として通常知られた方法に準じて塩基存在下、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルまたはクロロ炭酸フェニル等のクロロ炭酸エステル類を用いて行われる。
用いるクロロ炭酸エステルの量は用いる一般式（２−７）の化合物の量に対し通常１〜２等量であり、好適には１〜１．５等量、さらに好適には１〜１．２等量である。
用いる塩基としては通常トリアルキルアミンが用いられ、好適にはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
用いる塩基の量は用いる一般式（２−７）の化合物の量に対し１等量以上であれば特に限定はないが、好適には１〜３等量であり、さらに好適には１〜２等量である。
反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に制限はない。そのような溶媒として例えばペンタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンもしくは１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類またはこれらの混合物が挙げられ、好適にはエーテル類またはハロゲン化溶媒であり、さらに好適にはエーテル類である。
反応温度には特に限定はないが、通常−１００℃〜５０℃、好適には−７０℃〜室温、さらに好適には−４０℃〜室温で行われる。
Ｂ５工程は一般式（２−８）で表される化合物から酸アミド体（２−６）を製造する工程であり、一般式（２−８）で表される化合物とアンモニアガスまたはアンモニア水を反応させて行われる。
用いるアンモニアガスまたはアンモニア水の量は用いる一般式（２−８）の化合物の量に対し１等量以上であれば特に制限はないが、通常２〜１０等量、好適には２〜５等量、さらに好適には２〜３等量用いる。
反応は通常無溶媒もしくは溶媒中で行われる。溶媒中で行う場合、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールもしくはブタノール等のアルコール類、ペンタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等またはこれらの混合物が挙げられ、好適にはエーテル類、アミド類またはスルホキシド類であり、さらに好適にはアルコール類、アミド類である。アミノ化剤として金属アミドを用いる場合そのような溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンもしくは１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類またはこれらの混合物等が挙げられ、好適には炭化水素類、エーテル類、またはハロゲン化溶媒であり、さらに好適にはエーテル類である。
反応温度に制限はないが、通常−２０℃〜１００℃、好適には−２０〜５０℃、さらに好適には−２０〜室温で行われる。
Ｂ６工程は一般式（２−６）で表される酸アミド類から転位反応によって一般式（Ｉｂ）で表される４−アミノピラゾールを製造する工程である。
この工程は一般にホフマン転位として知られた反応であり例えば、日本化学会編，実験化学講座第４版，２０巻，３０４ページ（丸善，東京）やここで引用されている方法等に準じて行われる。
反応は通常、塩基と次亜塩素酸、亜塩素酸、次亜臭素酸、亜臭素酸等を用いて行われる。
用いる塩基としては通常、無機塩基であれば特に限定はない。そのような塩基として好適なものとしては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、さらに好適には水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
用いる塩基の量は用いる一般式（２−６）の化合物に対して１等量以上であれば特に限定はないが、好適には１〜５０等量、さらに好適には３〜２０等量である。
用いる次亜塩素酸、亜塩素酸、次亜臭素酸、亜臭素酸等は反応液にこれらそのものもしくはこれらの塩を用いてもよいし、また前記塩基の水溶液中に塩素もしくは臭素を吹き込んで系中に生成するものをそのまま使用してもよい。
用いる次亜塩素酸、亜塩素酸、次亜臭素酸、亜臭素酸等の量は用いる一般式（２−６）の化合物に対して１等量以上であれば特に限定はないが、好適には１〜２０等量、さらに好適には１〜１０等量である。
反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応を阻害すものでなければ特に限定はないが、好適には水、メタノール、エタノールもしくはプロパノール等の低級アルコール類、またはこれらの混合物が用いられる。
反応温度には特に限定はないが、通常−２０℃〜１５０℃、好適には−２０℃〜８０℃、さらに好適には−１０℃〜６０℃で行われる。
転位反応終了後は、中間体であるイソシアナートまたはカルバミン酸の形で安定に存在している場合があるのでさらに加水分解処理を必要とする場合がある。
加水分解処理は通常、塩基もしくは酸を用いて行われる。用いる塩基としては通常本反応で用いる塩基を使用する。用いる塩基の量は１等量以上であれば特に制限はないが、通常１〜５０等量、好適には１〜２０等量、さらに好適には１〜１０等量用いる。加水分解温度には特に限定はないが、通常０℃〜１２０℃、好適には０℃〜８０℃、さらに好適には室温〜８０℃で行われる。
Ｂ７工程は一般式（２−８）で表される化合物から酸アジド化合物もしくはヒドロキサム酸を経て転位反応によって一般式（Ｉｂ）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体を製造する工程である。
この工程は酸アジド化合物を経る場合、一般にクルティウス転位として知られた反応であり、またヒドロキサム酸を経る場合、一般にロッセン転位として知られた反応である。これらの反応手順としては例えば、日本化学会編，実験化学講座第４版，２０巻，３０５ページ（丸善，東京）、日本化学会編，実験化学講座第４版，２０巻，３０６ページ（丸善，東京）、もしくはここで引用されている方法等に準じて行われる。
クルティウス転位の場合、酸アジドを経るため、一般式（２−８）で表される化合物とアジ化金属類とを反応させ引き続き転位反応、加水分解を行い目的とする一般式（Ｉｂ）で表される４−アミノピラゾール類を得る。
用いるアジ化金属類としては特に限定はないが、通常アジ化ナトリウムもしくはアジ化カリウムを用いる。
用いるアジ化金属類の量は用いる一般式（２−８）で表される化合物に対して通常１等量以上であれば特に限定はないが、好適には１〜１０等量、さらに好適には１〜５等量用いる。
反応は通常、溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に制限はない。そのような溶媒としては例えば、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンもしくは１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化溶媒、水、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはｔ−ブチルアルコール等のプロトン性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくはジオキサン等のエーテル類、またはこれらの混合物等が用いられ、好適には炭化水素類またはプロトン性溶媒であり、さらに好適にはベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコールである。
反応温度には特に限定はないが、通常室温〜１８０℃、好適には室温〜１５０℃、さらに好適には室温〜１２０℃で行われる。
ロッセン転位の場合、ヒドロキサム酸を経るため、一般式（２−８）で表される化合物と通常ヒドロキシルアミンもしくはこの塩、またはニトロメタンとを反応させたのち転位反応によって一般式（Ｉｂ）で表される４−アミノ−５−ピラゾール誘導体を得る。
用いるヒドロキシルアミンもしくはこの塩、またはニトロメタンの量は用いる一般式（２−８）で表される化合物に対して通常１等量以上であれば特に限定はないが、好適には１〜１０等量、さらに好適には１〜５等量用いる。
反応は通常、溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に制限はないが通常水中、酸共存下に行われる。
共存させる酸としては通常無機酸が用いられ、好適には硫酸またはリン酸である。
反応温度には特に限定はないが、通常室温〜２００℃、好適には室温〜１８０℃、さらに好適には室温〜１６０℃で行われる。
Ｂ８工程は一般式（２−７）で表されるカルボン酸から転位反応によって一般式（Ｉｂ）で表される４−アミノピラゾール類を製造する工程であり、通常シュミット転位反応として知られた反応である。これらの反応手順としては例えば、日本化学会編，実験化学講座第４版，２０巻，３０４ページ（丸善，東京）もしくはここで引用されている方法等に準じて行われる。
反応は通常一般式（２−７）で表される化合物と酸共存下、アジ化水素酸を反応させて行われる。
アジ化水素酸は通常、アジ化水素酸そのもの、または酸中にアジ化金属類を加えて系内で生成させて用いる。
用いるアジ化水素酸の量は用いる一般式（２−７）で表される化合物に対して通常１等量以上であれば特に制限はないが、好適には１〜１０等量、さらに好適には１〜３等量用いる。
共存させる酸としては特に限定はない。そのような酸として通常、強酸が用いられ、好適にはポリリン酸、硫酸、またはトリフロロ酢酸等であり、さらに好適にはポリリン酸または硫酸である。
反応は通常溶媒中で行われる。用いる溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、そのような溶媒としては例えば、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンもしくは１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化溶媒、水、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはｔ−ブチルアルコール等のプロトン性溶媒、またはこれらの混合物等が用いられ、好適には炭化水素類またはプロトン性溶媒であり、さらに好適にはベンゼン、トルエン、水、メタノール、エタノールである。
反応温度には特に限定はないが、通常室温〜１８０℃、好適には室温〜１５０℃、さらに好適には室温〜１２０℃で行われる。
本発明のアセト酢酸エステル法のＣ工程は一般式（２−１）で表される化合物から水素添加することにより一般式で（２−５）で表される化合物を製造する工程であり、反応は通常の触媒水素添加によって行われる。
（Ｃ工程）
2004060877.tif 000051
本工程で用いられる触媒としては触媒水素添加に通常用いられるものであれば特に限定はない。そのような触媒としては、例えばパラジウム−炭素触媒、白金−炭素触媒、ラネーニッケル、ウィルキンソン錯体等が用いられ、好適にはパラジウム−炭素触媒またはラネーニッケル、さらに好適にはパラジウム−炭素触媒である。
本工程での水素圧力は１気圧以上であれば特に限定はないが、通常１〜１０気圧、好適には１〜５気圧さらに好適には１〜３気圧である。
本工程は通常溶媒中で行われる。溶媒は本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、そのような溶媒として水、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロピルアルコール等のアルコール類、もしくは酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類等が用いられ、好適には水、メタノールまたは酢酸エチルであり、さらに好適にはメタノールである。
本工程の反応温度は特に限定はないが、通常室温〜１５０℃で行われ、好適には室温である。
Ａ工程、Ｂ工およびＣ工程の各工程の反応終了後は、後処理後生成物の物性に応じて酸性、中性、または塩基性にした後、単離操作を行う。単離後、生成物はそのまま、あるいは必要に応じ、蒸留、再結晶、もしくはクロマトグラフィー等の通常の精製法で精製したのち次の工程を行ってもよい。
（３）アセチルアセトン法
本発明のアセチルアセトン法は、後述するＡ工程とＢ工程（Ｂ１工程、Ｂ２−１工程、Ｂ２−２工程を含む）とを含む。この方法では、以下の一般式（３−１）、（３−２）、（３−３）、及び（３−４）で表される化合物が合成中間体として生成し、また、最終生成物は、一般式（Ｉｃ）で表される化合物である。
2004060877.tif 000052
（式中、Ｒ９は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
2004060877.tif 000053
（式中、Ｒ１０は低級アルコキシ基、フェノキシ基、またはジアルキルアミノ基を表す。）
2004060877.tif 000054
（式中、Ｒ９は前記と同意義を示す。）
2004060877.tif 000055
（式中、Ｒ９は前記と同意義を示す。）
2004060877.tif 000056
（式中、Ｒ９は前記と同意義を示す。）
Ｒ９が「置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基」を表す時、それらはＣ３−Ｃ６アルキル基である。そのようなアルキル基とは、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等を表し、好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基である。
Ｒ９が「置換基を有していてもよいアルキル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ９が「置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基」を表す時、「シクロアルキルメチル基」とは、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基であり、好適にはシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基である。
Ｒ９が「置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基」を表す時、「置換基」とは低級アルキル基またはフェニル基を表す。低級アルキルとしては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。好適な置換基としてはメチル基、エチル基、またはフェニル基が挙げられ、さらに好適にはメチル基またはフェニル基が挙げられる。
Ｒ９が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」を表す時、「アルケニル基」とはＣ３−Ｃ８アルケニル基である。そのようなアルケニル基とは、２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−エチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、２−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、６−ヘプテニル基、７−オクテニル基であり、好適には２−プロペニル、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−メチル−２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基であり、更に好適には２−プロペニル、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル（メタリル）基、２−メチル−２−ブテニル基である。
Ｒ９が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ９が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」を表す時、「アルキニル基」とはＣ３−Ｃ８アルキニル基である。そのようなアルキニル基とは、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−エチル−２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基であり、好適には２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基であり、更に好適には２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基である。
Ｒ９が「ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」を表す時、「置換基」とはフェニル基を表す。
Ｒ９が「シクロアルケニルメチル基」を表す時、「シクロアルケニル基」とはシクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基を表す。
Ｒ１０が「低級アルコキシ基」を表す時、「低級アルコキシ基」とは直鎖または分枝のＣ１−Ｃ４アルコキシ基である。そのようなアルコキシ基として例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、またはｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好適にはメトキシ基、エトキシ基、またはｔ−ブトキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基またはエトキシ基である。
Ｒ１０が「ジアルキルアミノ基」を表す時、「ジアルキルアミノ基」とは例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、エチル−メチルアミノ基等が挙げられ、好適にはジメチルアミノ基である。
本発明のアセチルアセトン法のＡ工程は、一般式（３−２）で表される化合物と一般式（３−３）で表される化合物を酸の共存下反応させ、一般式（３−１）で表される化合物を位置選択的に製造する工程である。
（Ａ工程）
2004060877.tif 000057
本工程で用いる酸は通常のブレンステッド酸であれば特に限定はない。そのような酸としては例えば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸、酢酸、またはこれらの混合物が用いられ、好適には、塩化水素、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸であり、さらに好適には塩化水素、塩酸、または硫酸である。
用いる酸の量は上記一般式（３−３）の化合物に対して１等量以上であれば特に限定はないが、通常１〜１０等量、好適には１〜４等量、さらに好適には１〜１．５等量である。
用いる酸は、上記一般式（３−３）の化合物とは別に加えてもよいし、一般式（３−３）の化合物の塩として用いてもよい。
反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定はない。そのような溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールもしくはブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル類、またはジクロロメタン、クロロホルムもしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒等が用いられ、好適にはアルコール類であり、さらに好適にはメタノールまたはエタノールである。
反応温度は特に限定はないが、通常−２０℃〜５０℃、好適には−５℃〜室温で行われる。
本発明のアセチルアセトン法のＢ工程は、Ａ工程で得られた一般式（３−１）で表される化合物を一般式（３−４）で表される化合物（ヒドロキシイミノ体）へと変換した後、ベックマン転位反応により、一般式（Ｉｃ）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体を製造する工程である。
（Ｂ工程）
2004060877.tif 000058
Ｂ１工程は一般式（３−１）で表される化合物のカルボニル基をヒドロキシイミノ化し、一般式（３−４）（式中、Ｒ９は前と同じ意味を表す。）で表される化合物を製造する工程であり、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．６６，１２９３（１９４４）．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３，３００（１９３８）．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，ｖｏｌ．２３，１４５２（１８９０）．等に記載された方法に準じて行う事ができる。
カルボニル基をヒドロキシイミノ化する反応は通常、ヒドロキシルアミンまたは塩基存在下ヒドロキシルアミン塩を用いて行われる。ヒドロキシルアミン塩としては通常手に入れられるものであれば特に制限はないがそのようなヒドロキシルアミン塩として例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩またはヒドロキシルアミン硫酸塩等が挙げられる。
塩基存在下に反応を行う場合用いる塩基としては特に限定はない。そのような塩基として例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム等の無機塩基、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはルチジン等のアミン類等が挙げられる。好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンである。
用いるヒドロキシルアミン類および塩基の量は用いられる一般式（３−１）の化合物に対して１等量以上であれば特に限定はないが、通常１〜１０等量、好適には１〜５等量である。
反応は通常溶媒中で行われる。溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、そのような溶媒として例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールもしくはブタノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等またはこれらの混合物が挙げられ、好適には水、アルコール類またはこれらの混合物である。
反応温度に制限はないが、通常０℃〜２００℃、好適には室温〜８０℃で行われる。
Ｂ２工程は一般式（３−４）で表される化合物から転位反応によって一般式（３−５）（式中、Ｒ９は前記と同意義を示す。）で表されるＮ−（５−メチルピラゾール−４−イル）アセトアミドを合成（Ｂ２−１工程）し、反応の後処理と同時にアセトアミドを加水分解し、一般式（Ｉｃ）（式中、Ｒ９は前記と同意義を示す。）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体を得る（Ｂ２−２工程）工程である。
このＢ２−１工程は一般にベックマン転位反応として知られた反応であり例えば、日本化学会編，実験化学講座第４版，２０巻，３０８ページ（丸善，東京）やここで引用されている方法等に準じて行われる。
反応は通常、五塩化リン、オキシ塩化リン、五酸化二リン、ポリリン酸、濃硫酸、トリフロロ酢酸等の強酸、または塩化スルホニル−ピリジン等を用いて行われる。好適には、ポリリン酸、濃硫酸等の強酸を用いるのが良い。
用いる強酸の量は用いる一般式（３−４）の化合物に対して１等量以上であれば特に限定はないが、好適には１〜２０等量、さらに好適には１〜１０等量である。
反応は通常、無溶媒で行われるが、反応を阻害するものでなければ溶媒が利用される場合もある。このような溶媒としては例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロアルカン類が用いられる。
反応温度には特に限定はないが、通常−２０℃〜２００℃、好適には０℃〜１８０℃で行われる。
Ｂ２−２工程は、加水分解工程であり、反応混合物を水で希釈し過熱することによって達成される。
希釈する水の量は特に限定はないが、通常、用いる酸の１〜１０倍量であり、好適には１〜５倍量である。加水分解温度には特に限定はないが、通常室温〜１５０℃、好適には８０℃〜１２０℃で行われる。
またこの加水分解工程は、塩基条件下で行うこともできる。
用いる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基が用いられる。用いる塩基の量は１等量以上であれば特に制限はないが、通常１〜５０等量、好適には１〜２０等量用いる。
反応は通常、水中で行われるが、反応を阻害するものでなければ溶媒が利用される場合もある。このような溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類が用いられる。加水分解温度には特に限定はないが、通常室温〜２００℃、好適には８０℃〜１８０℃で行われる。
Ａ工程およびＢ工程の反応終了後は、後処理後生成物の物性に応じて酸性、中性、または塩基性にした後、単離操作を行う。単離後、生成物はそのまま、あるいは必要に応じ、蒸留、再結晶、もしくはクロマトグラフィー等の通常の精製法で精製したのち次の工程を行ってもよい。
また、本発明のアセチルアセトン法のＢ１工程は，下記一般式（３−１’）で表される化合物から水素添加することにより一般式（３−１”）で表される化合物を製造する工程を含み、水素添加の反応は通常の触媒水素添加によって行われ、適宜上記アセト酢酸エステル法のＣ工程における水素添加の方法に準じて行うことができる。
すなわち、本願発明は、下記の一般式（３−１’）：
2004060877.tif 000059
（式中、Ｒ９’はｓｐ３炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルケニル基、ｓｐ３炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルキニル基、又はシクロアルケニルメチル基を表す。）
で表される化合物に水素添加して下記の一般式（３−１”）：
2004060877.tif 000060
（式中、Ｒ９”は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖あるいは分枝鎖アルキル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基を表す。）
で表される化合物を製造し、これをヒドロキシイミノ化して下記の一般式（３−４’）：
2004060877.tif 000061
（式中、Ｒ９”は置換基を有していてもよい炭素鎖３以上の直鎖あるいは分枝鎖アルキル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基を表す。）
で表される化合物を得て、さらにベックマン転位反応により下記の一般式（Ｉｃ’）：
2004060877.tif 000062
（式中、Ｒ９”は前記と同意義を示す。）
で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体を得ることを特徴とする一般式（Ｉｃ’）で表される４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体を製造する方法をも提供する。
以下に本発明の実施例および比較例を示し、さらに詳しく説明する。
【実施例】〔実施例１〕  リチオ化法
（実施例１−１）
１−イソブチルピラゾール（Ａ工程）
１Ｈ−ピラゾール（１００．０ｇ，１．４７ｍｏｌ）のメチルシクロヘキサン（２００ｍｌ）溶液に臭化イソブチル（１７６ｍｌ，１．６２ｍｏｌ）、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（４．８ｇ，０．０１５ｍｏｌ）、および４０％水酸化ナトリウム水溶液（１９２ｍｌ，２．９４ｍｏｌ）を加え、油浴温度１１０℃で、激しく撹拌しながら５．５時間還流した。室温まで冷却した後、有機相を分液し、水、ついで食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、メチルシクロヘキサンを約０．５％含む目的化合物（１８３．１ｇ，１．４７ｍｏｌ）を得た。収率１００％。
ＭＡＳＳ（ＥＩ）；Ｍ／ｚ：１２４（Ｍ＋），１０９，８１．
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｂｒｈｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
（実施例１−２）
１−シクロブチルメチルピラゾール（Ａ工程）
１Ｈ−ピラゾール（２５．０ｇ，０．３７ｍｏｌ）のメチルシクロヘキサン（５０ｍｌ）溶液に臭化シクロブチルメチル（４５ｍｌ，０．４０ｍｏｌ）、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１．２ｇ，０．００４ｍｏｌ）、および４０％水酸化ナトリウム水溶液（４８ｍｌ，０．７３４ｍｏｌ）を加え、油浴温度１１０℃で、激しく撹拌しながら５．５時間還流した。室温まで冷却した後、有機相を分液し、水、ついで食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、メチルシクロヘキサンを約０．６％含む目的化合物（５２．１ｇ，０．３６０ｍｏｌ）を得た。収率９８％。
ＭＡＳＳ（ＥＩ）；Ｍ／ｚ：１３６（Ｍ＋），１０７，８１，６４．
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：１．６９−２．１５（６Ｈ，ｍ，），２．８２（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（実施例１−３）
１−ネオペンチルピラゾール（Ａ工程）
１Ｈ−ピラゾール（２０．０ｇ，０．２９４ｍｏｌ）のメチルシクロヘキサン（４０ｍｌ）溶液に臭化ネオペンチル（４５ｍｌ，０．３２４ｍｏｌ）、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（０．９５ｇ，０．００３ｍｏｌ）、および４０％水酸化ナトリウム水溶液（３８ｍｌ，０．５８１ｍｏｌ）を加え、油浴温度１３０℃で、激しく撹拌しながら４時間還流撹拌した。ここへさらに臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（８．５５ｇ，０．０３ｍｏｌ）を加え５時間、還流撹拌後、室温で１２時間放置した。（反応がほとんど進行していなかったので）ここへ１，２，４−トリメチルシクロヘキサン（４０ｍｌ）を加え油浴温度１６０℃で５時間還流撹拌後、室温で１２時間放置した。さらに臭化ネオペンチル（８．１ｍｌ，０．０６ｍｏｌ）を加え、油浴温度１６０℃で４日間還流撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、メチルシクロヘキサンで抽出した。抽出層を水、ついで食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物（１９．４４ｇ）を減圧蒸留し（沸点：４２〜１１０℃）目的化合物、１−ブチルピラゾール、１，２，４，−トリメチルシクロヘキサン、およびメチルシクロヘキサンの約４：３：３：１の混合物を得た。
ＭＡＳＳ（ＥＩ）；Ｍ／ｚ：１３８（Ｍ＋）．
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
（比較例１−１）
１−イソブチルピラゾール（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．，ｖｏｌ．２０，２８４９（１９９０）．記載に準じた方法）
１Ｈ−ピラゾール（５．１ｇ，７４．９１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９．１ｇ，１６２．１８ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（２．０ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）を乳鉢で十分に混合した後フラスコに移し、超音波洗浄機を用いて５０分間超音波を照射した。ここへヨウ化イソブチル（８．８ｍｌ，７６．４７ｍｍｏｌ）を加え６０時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、メタノール−クロロホルム（１：１０）で抽出した。抽出層を乾燥後、濃縮し、蒸留によって目的化合物（３．９７ｇ，３０．５２ｍｍｏｌ）を得た。収率４１％。
（実施例１−４）
１−イソブチル−５−メチルピラゾール（Ｂ工程）
２  Ｌの４口フラスコに、機械式撹拌装置、ジムロート、温度計、およびゴム栓を付け、窒素雰囲気下、（実施例１−１）で合成した１−イソブチルピラゾール（１０４．０ｇ，０．８３８ｍｏｌ）を入れた。さらにＴＨＦ（５００ｍｌ）を加え溶液とした後、−５０℃に冷却した。ここへ撹拌しながら１０規定−ｎ−ブチルリチウム（１００ｍｌ，１．０００ｍｏｌ）を（−２０℃を超えないように）３０分間かけて滴下した。その後、反応混合液を−２０〜−１５℃で１．５時間撹拌した後、ゴム栓を２００ｍｌの等圧滴下ロートに付け替え、ヨウ化メチル（６３ｍｌ，１．０１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を（−１０℃を超えないように）４０分間かけて滴下した。応混合液を−３０〜−１５℃で１．５時間撹拌したのち、水（２００ｍｌ）を（−１０℃をこえないように）２０分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで上昇させ、約５００ｍｌとなるまで濃縮した。ここへ水５００ｍｌを加え、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）で抽出した。抽出相を水、次いで食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し目的化合物（１０７．８ｇ，０．７８０ｍｏｌ）を得た。収率９３％。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｂｒｈｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．
（比較例１−２）
１−イソブチル−５−メチルピラゾール（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６２５，５５（１９５９）．記載に準じた方法）
１−イソブチルピラゾール（３３３．７ｍｇ，２．７１９ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液に、−１５℃で撹拌しながら１．５９規定−ｎ−ブチルリチウム（２．６ｍｌ，４．１３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を同温度で４０分間撹拌した後、硫酸ジメチル（０．４ｍｌ，４．２２７ｍｍｏｌ）のエーテル（３ｍｌ）溶液を加えた。応混合液を１時間撹拌したのち、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮目的化合物と原料の３．６：１の混合物（約４２０ｍｇ）を得た。換算収率７８％。
（実施例１−５）
１−イソブチル−５−メチル−４−ニトロピラゾール（Ｃ１工程）
２  Ｌの４口フラスコに、機械式撹拌装置、ジムロート、温度計、および２００ｍｌの等圧滴下ロートを付け、（実施例１−２）で合成した１−イソブチル−５−メチルピラゾール（１０７．８ｇ，０．７８０ｍｏｌ）を入れた。氷浴で１０℃に冷却したのち、ここへ撹拌しながら９７％−硫酸（３５０ｍｌ，６．３６９ｍｏｌ）を４０分間かけて滴下した。反応温度は最大５０℃まで上昇した。１０℃まで冷却した後、氷浴を外し、６０％−硝酸（８５ｍｌ，１．０８５ｍｏｌ）を（反応温度が６０℃を超えないように）２．５時間かけて滴下し、さらに３時間撹拌した。食塩−氷浴で−１０℃まで冷却し、２５％アンモニア水（９５０ｍｌ）を（反応温度が６０℃を超えないように）１時間かけて滴下した。室温冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、目的化合物（１３６．０ｇ，０．７４２ｍｏｌ）を得た。１−イソブチルピラゾールからの収率８９％。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｂｒｈｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１−６）
４−アミノ−１−イソブチル−５−メチルピラゾール（Ｃ２工程）
１Ｌのオートクレーブ容器に１−イソブチル−５−メチル−４−ニトロピラゾール（１４６ｇ，７９６．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍｌ）溶液を入れ、１０％含水パラジウム炭素（パラジウム４．８５％）（８．７ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉した後、脱気、水素置換（８〜１５ｋｇ／ｃｍ２）し、３０分間加熱、撹拌した。反応熱によって最終的に１３０℃まで上昇した。４０℃まで冷却した後、撹拌しながら脱気、窒素置換を三回繰り返した。反応混合液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液・洗浄液を合わせ濃縮し、目的化合物（１１７．１ｇ，７６４．２０ｍｍｏｌ）を結晶として得た。収率９６％。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｂｒｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７５（１Ｈ，ｂｒｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１−７）
４−アミノ−１−シクロブチルメチル−５−メチルピラゾール（Ｂ工程、Ｃ１工程およびＣ２工程）
（実施例１−２）で得た１−シクロブチルメチルピラゾール（２０．６８ｇ，１５１．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液に−４０℃で１．５７Ｍブチルリチウム（１１６．０ｍｌ，１８２．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、−５０℃〜−２０℃で２時間攪拌した。ここへヨウ化メチル（１１．５ｍｌ，１８４．７３ｍｍｏｌ）を、−３０℃〜−１０を維持するように１０分間かけて滴下し、さらに３０分間攪拌した。反応混合液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を乾燥後、濃縮し１−シクロブチルメチル−５−メチルピラゾール（２３．２３．ｇ）を得た。この１−シクロブチルメチル−５−メチルピラゾールに氷浴冷却しながら濃硫酸（８４ｍｌ，１５２８．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、次いで濃硝酸（１８ｍｌ，２２９．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。氷浴をはずし、２時間攪拌した。−２０℃に冷却し、２５％アンモニア水（２２４ｍｌ）を３０分間かけて滴下し、酢酸エチルで抽出した。抽出層を乾燥後濃縮し、１−シクロブチルメチル−５−メチル−４−ニトロピラゾール（３０．５２ｇ）を得た。この１−シクロブチルメチル−５−メチル−４−ニトロピラゾールを１Ｌのオートクレーブ容器に移し、メタノール（２５０ｍｌ）および１０％含水パラジウム炭素（パラジウム４．８５％）（１．７５ｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）を加えた。脱気した後、水素を１０気圧で置換し、７０℃で５時間攪拌した。４５℃まで冷却した後、脱気−窒素置換を３回繰り返し、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、目的化合物（２４．８３ｇ，１５０．２７ｍｍｏｌ）を得た。全収率９９％。
ＭＡＳＳ（ＥＩ）；Ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋），１５０，１３７，１１０，９７，８３，７０，５６．
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．１０（６Ｈ，ｍ，），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７５（１Ｈ，ｂｒｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１−８）
１−ネオペンチル−５−メチル−４−ニトロピラゾール（Ｂ工程およびＣ１工程）
（実施例１−３）で得た１−ネオペンチルピラゾールの混合物（３．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に−１５℃で１．５７Ｍブチルリチウム（１７．０ｍｌ，２６．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で４０分間攪拌した。ここへヨウ化メチル（１．７０ｍｌ，２７．３１ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下し、さらに３０分間攪拌した。反応混合液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を乾燥後、濃縮した。この濃縮液に氷浴冷却しながら濃硫酸（９ｍｌ，１６３．８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、次いで濃硝酸（３ｍｌ，３８．３ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。氷浴をはずし、２時間攪拌した。さらに濃硫酸９ｍｌ，１６３．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、次いで濃硝酸（４ｍｌ，５１．１ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下し１時間攪拌した。氷浴で冷却し、２５％アンモニア水（５３ｍｌ）を１５分間かけて滴下し、酢酸エチルで抽出した。抽出層を乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン〜酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）によって精製し、目的化合物（２．８３５ｇ，１４．３７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ピラゾールからの収率６５％。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：１．０１（９Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１−９）
４−アミノ−１−ネオペンチル−５−メチルピラゾール（Ｃ２工程）
（実施例１−８）で得た１−ネオペンチル−５−メチル−４−ニトロピラゾールのメタノール（１０ｍｌ）溶液に脱気−窒素置換を３回繰り返した後、１０％含水パラジウム炭素（パラジウム４．８５％）（３４．０５ｍｇ，０．１５２２ｍｍｏｌ）を加えた。脱気した後、水素を１８気圧で置換し、３時間攪拌した。脱気−窒素置換を３回繰り返し、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、目的化合物（１．９９５ｇ，１１．９３ｍｍｏｌ）を得た。収率８３％。
ＭＡＳＳ（ＥＩ）；Ｍ／ｚ：１６７（Ｍ＋），１５２，１１０，９７，８３，６９，５６．
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
〔実施例２〕  アセト酢酸エステル法
（実施例２−１）
１−イソブチル−５−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸エチル（Ａ工程）
イソブチルヒドラジン（２６ｍｌ，２４９ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液に０℃で攪拌しながら濃塩酸（２１ｍｌ，２５２ｍｍｏｌ）を滴下した。ここへ２−エトキシメチレン−３−オキソブタン酸エチル（４７ｇ，２５２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を２０分間かけて滴下し、４時間攪拌した。反応混合液を約１００ｍｌとなるまで濃縮し、飽和重曹水および重曹を加え、ｐＨを８に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、目的化合物と１−イソブチル−３−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸エチルの１０：１の混合物（４９ｇ）を得た。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２（１Ｈ，ｂｒｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２−２）
１−イソブチル−５−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸メチル（Ａ工程）
イソブチルヒドラジン（１．３ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に０℃で攪拌しながら濃塩酸（１．０ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ここへ２−メトキシメチレン−３−オキソブタン酸メチル（１．８４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応混合液を約飽和重曹水および重曹を加え、ｐＨを１３に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、目的化合物と１−イソブチル−３−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸メチルの１７：１の混合物（２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２（１Ｈ，ｂｒｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２−３）
１−アリル−５−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸メチル（Ａ工程）
アリルヒドラジン（２．１ｍｌ，２７．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に０℃で攪拌しながら濃塩酸（２．４ｍｌ，２２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。ここへ２−メトキシメチレン−３−オキソブタン酸メチル（４．６ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合液を約飽和重曹水および重曹を加え、ｐＨを１０に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、目的化合物とする１−アリル−３−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸メチル（５．１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ），５．０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．８６−６．０３（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２−４）
５−メチル−１−（２−メチル−２−プロペニル）−４−ピラゾリルカルボン酸メチル（Ａ工程）
メタリルヒドラジンとビスメタリルヒドラジンの約５：３の混合物（７ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に０℃で攪拌しながら濃塩酸（３．８ｍｌ，４５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。ここへ２−メトキシメチレン−３−オキソブタン酸メチル（４．８ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下し、１時間攪拌した。反応混合液を約飽和重曹水および重曹を加え、ｐＨを１３に調節した後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）によって精製し目的化合物とする５−メチル−１−（２−メチル−２−プロペニル）−４−ピラゾリルカルボン酸メチル（２．０ｇ）を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：２．５１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２−５）
１−イソブチル−５−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸アミド（Ｂ２工程、Ｂ４工程、およびＢ５工程）
１−イソブチル−５−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸メチル（６．８５ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に室温で水酸化ナトリウム（１１．６ｇ，２９０．５ｍｍｏｌ）水（３５ｍｌ）溶液を加え２．５時間攪拌した。０℃に冷却後、濃塩酸を加えｐＨを１にした。酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し淡黄色結晶として１−イソブチル−５−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸を得た。
得られた結晶のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に０℃で塩化チオニル（３．２ｍｌ，４３．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、その後１．５時間還流した。室温まで冷却した後濃縮し、塩化１−イソブチル−５−メチル−４−ピラゾリルカルボニルを油状物質として得た。
得られたオイルのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に０℃で２５％アンモニア水（８ｍｌ，１０６ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間攪拌した。反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜酢酸エチル〜メタノール：酢酸エチル＝１：２０）で精製して目的とする１−イソブチル−５−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸アミドを淡黄色紛体（４．６５ｇ，２５．６６ｍｍｏｌ）として得た。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２−６）
４−アミノ−１−イソブチル−５−メチルピラゾール（Ｂ６工程）
水酸化ナトリウム（１．７８ｇ，４４．４２ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍｌ）に０℃で約２１％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（７．２ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を滴下し、１０℃で５分間攪拌した。ここへ１−イソブチル−５−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸アミド（７３０．２ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を加え、５８℃で２時間、７０℃で１時間攪拌した。０℃まで冷やした後、濃塩酸をｐＨ＝１．０となるまで加え室温で３０分間攪拌した。ここへ水酸化ナトリウムを加え、ｐＨ＝１４としたのち酢酸エチルで抽出した。乾燥後、濃縮し目的物（５０５．８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｂｒｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７５（１Ｈ，ｂｒｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２−７）
１−イソブチル−５−メチル−４−ピラゾリルカルボン酸エチル（Ｃ工程）
５−メチル−１−（２−メチル−２−プロペニル）−４−ピラゾリルカルボン酸メチル（１９６．９ｍｇ，１．０１４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）を脱気、窒素置換を３回おこなった。ここへ７．５％含水パラジウム炭素触媒（１１６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、脱気後、水素置換し１時間攪拌した。脱気、窒素置換を３回行った後、セライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物（１８６．２ｍｇ）を得た。
〔実施例３〕  アセチルアセトン法
（実施例３−１）
１−（１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（Ａ工程）
イソブチルヒドラジン（１８．５ｇ，２１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に０℃で濃塩酸（１７．５ｍｌ，２１０ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。ここへ同温度で３−エトキシメチレンペンタン−２，４−ジオン（３１．２４ｇ，２００ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を４０分間かけて滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、エタノールを減圧留去し、得られた残渣に飽和重曹水を注いで中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出層を食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で精製し、目的物と１−（１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンの混合物（３５．２５ｇ，１９６ｍｍｏｌ；ＨＰＬＣ比９８．９：１．１）を得た。収率９８％。
ＭＡＳＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１８０（Ｍ＋），１６５，１３７，１２５，１０９，９５．
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）．
（実施例３−２）
１−（１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンオキシム（Ｂ１工程）
１−（１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（１０．２８ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９０ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．５ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）を順次加え、８時間攪拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、得られた粗結晶をヘキサンで洗浄し、乾燥して、目的物（９．９２ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）を得た。収率８９％。
ＭＡＳＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋），１８０，１５２，１３９，１２２，１０７．
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例３−３）
１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｂ２工程）
１−（１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンオキシム（９．９２ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）に、室温で濃硫酸（２７ｍｌ，５０７ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で９０分間攪拌した。室温に空冷後、この反応混合物を蒸留水（５５ｍｌ）に注ぎ、３０分間加熱還流した。反応終了後、氷冷下、２５％アンモニア水（７０ｍｌ）を注いでアルカリ性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６．５５ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）を得た。収率８４％。
ＭＡＳＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１５３（Ｍ＋），１３８，１１０．
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
（実施例３−４）
１−｛５−メチル−１−（２−メチル−２−プロペニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン（Ａ工程）
メタリルヒドラジン（０．９１ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に０℃で濃塩酸（２．７ｍｌ，３２．４ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。ここへ同温度で３−メトキシメチレンペンタン−２，４−ジオン（１．４３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を注いで中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出層を食塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、目的物と１−（３−メチル）−１−（２−メチル−２−プロペニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンの混合物（１．７４ｇ，９．８ｍｍｏｌ；ＨＰＬＣ比９８．２：１．８）を得た。収率９７％。
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）：１．７０（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）．
（実施例３−５）
１−（１−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（Ｂ１工程）
窒素雰囲気下で１０％含水パラジウム炭素触媒（０．０９ｇ）に１−｛５−メチル−１−（２−メチル−２−プロペニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン（１．３９ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を加え、脱気後、水素置換し、室温で２時間攪拌した。脱気、窒素置換後、セライトを用いてパラジウム触媒を濾別し、濾液を濃縮して目的物（１．３９ｇ）を得た。収率９９％。
【発明の効果】
本発明により、医薬、農薬等の合成中間体として有用な４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体を効率よく合成することが可能になる。
【国際調査報告】
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