(57)【要約】本発明は、脈管内に導入留置される脈管ステントを構成するための糸（１）であり、この糸は、生分解性ポリマを溶融紡糸して形成され、その表面には、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの層（２）が設けられている。
2004028615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈管内に導入留置される脈管ステント用糸において、
上記糸は、生分解性ポリマを溶融紡糸して形成され、その表面には、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの層が設けられている脈管ステント用糸。
【請求項２】
上記薬剤を含有する生分解性ポリマの層は、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマ溶液を上記糸の表面に塗布して形成されている請求の範囲第１項記載の脈管ステント用糸。
【請求項３】
上記糸を形成する生分解性ポリマは、脂肪族ポリエステルである請求の範囲第１項記載の脈管ステント用糸。
【請求項４】
上記糸は、生分解性ポリマをスクリュー押出機を用いて溶融紡糸し延伸されたモノフィラメントである請求の範囲第１項記載の脈管ステント用糸。
【請求項５】
上記糸は、生分解性ポリマをスクリュー押出機を用いて溶融紡糸し延伸されたマルチフィラメントである請求の範囲第１項記載の脈管ステント用糸。
【請求項６】
上記薬剤は、血栓形成抑制効果及び／又は内膜増殖抑制効果を有する薬剤である請求の範囲第１項記載の脈管ステント用糸。
【請求項７】
上記内膜増殖抑制効果を有する薬剤は、免疫抑制剤又は抗腫瘍剤である請求の範囲第６項記載の脈管ステント用糸。
【請求項８】
上記糸の表面には、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの第１の層と、当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマのみからなる第２の層が順次積層形成されている請求の範囲第１項記載の脈管ステント用糸。
【請求項９】
脈管内に導入留置される脈管ステント用糸において、
上記糸は、生分解性ポリマに薬剤を含有させて溶融紡糸され、その表面には、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの層が設けられている脈管ステント用糸。
【請求項１０】
上記薬剤を含有する生分解性ポリマの層は、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマ溶液を上記糸の表面に塗布して形成されている請求の範囲第９項記載の脈管ステント用糸。
【請求項１１】
上記糸を形成する生分解性ポリマは、脂肪族ポリエステルである請求の範囲第９項記載の脈管ステント用糸。
【請求項１２】
上記糸は、薬剤を混合した生分解性ポリマ材料をスクリュー押出機を用いて溶融紡糸し延伸されたモノフィラメントである請求の範囲第９項記載の脈管ステント用糸。
【請求項１３】
上記糸は、薬剤を混合した生分解性ポリマ材料をスクリュー押出機を用いて溶融紡糸し延伸されたマルチフィラメントである請求の範囲第９項記載の脈管ステント用糸。
【請求項１４】
上記薬剤は、血栓形成抑制効果及び／又は内膜増殖抑制効果を有する薬剤である請求の範囲第９項記載の脈管ステント用糸。
【請求項１５】
上記内膜増殖抑制効果を有する薬剤は、免疫抑制剤又は抗腫瘍剤である請求の範囲第１４項記載の脈管ステント用糸。
【請求項１６】
上記糸の表面には、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの第１の層と、当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマのみからなる第２の層が順次積層形成されている請求の範囲第９項記載の脈管ステント用糸。
【請求項１７】
生体の脈管に挿入されて用いられる脈管ステントにおいて、
生分解性ポリマからなる糸をジグザグ状に折り曲げながら筒状に巻回され、上記糸の折り曲げ部を変位部として拡径又は縮径されたステント本体を有し、
上記ステント本体を構成する糸は、生分解性ポリマを溶融紡糸して形成され、その表面には、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの層が設けられている脈管ステント。
【請求項１８】
上記糸を形成する生分解性ポリマは、脂肪族ポリエステルである請求の範囲第１７項記載の脈管ステント。
【請求項１９】
上記糸は、生分解性ポリマをスクリュー押出機を用いて溶融紡糸し延伸されたモノフィラメントである請求の範囲第１７項記載の脈管ステント。
【請求項２０】
上記糸は、生分解性ポリマをスクリュー押出機を用いて溶融紡糸し延伸されたマルチフィラメントである請求の範囲第１７項記載の脈管ステント。
【請求項２１】
上記薬剤は、血栓形成抑制効果及び／又は内膜増殖抑制効果を有すること薬剤である請求の範囲第１７項記載の脈管ステント。
【請求項２２】
上記内膜増殖抑制効果を有する薬剤は、免疫抑制剤又は抗腫瘍剤である請求の範囲第２１項記載の脈管ステント。
【請求項２３】
上記糸の表面には、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの第１の層と、当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマのみからなる第２の層が順次積層形成されている請求の範囲第１７項記載の脈管ステント。
【請求項２４】
上記ステント本体の表面には、上記糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマ溶液が塗布されている請求の範囲第１７項記載の脈管ステント。
【請求項２５】
上記ステント本体の表面に、上記糸を構成する材料と同種の生分解性ポリマの溶液が被着されて生分解性ポリマ層が設けられていることを特徴とする請求の範囲第１７項記載の脈管ステント。
【請求項２６】
生体の脈管に挿入されて用いられる脈管ステントにおいて、
生分解性ポリマからなる糸をジグザグ状に折り曲げながら筒状に巻回され、上記糸の折り曲げ部を変位部として拡径又は縮径されたステント本体を有し、
上記ステント本体を構成する糸は、生分解性ポリマに薬剤を含有させて溶融紡糸され、その表面には、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの層が設けられている脈管ステント。
【請求項２７】
上記糸を形成する生分解性ポリマは、脂肪族ポリエステルである請求の範囲第２６項記載の脈管ステント。
【請求項２８】
上記糸は、薬剤を混合した生分解性ポリマ材料をスクリュー押出機を用いて溶融紡糸し延伸されたモノフィラメントである請求の範囲第２６項記載の脈管ステント。
【請求項２９】
上記糸は、生分解性ポリマをスクリュー押出機を用いて溶融紡糸し延伸されたマルチフィラメントである請求の範囲第２６項記載の脈管ステント。
【請求項３０】
上記薬剤は、血栓形成抑制効果及び／又は内膜増殖抑制効果を有すること薬剤である請求の範囲第２６項記載の脈管ステント。
【請求項３１】
上記内膜増殖抑制効果を有する薬剤は、免疫抑制剤又は抗腫瘍剤である請求の範囲第３０項記載の脈管ステント。
【請求項３２】
上記糸の表面には、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの第１の層と、当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマのみからなる第２の層が順次積層形成されている請求の範囲第２６項記載の脈管ステント。
【請求項３３】
上記ステント本体の表面には、上記糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマ溶液が塗布されている請求の範囲第２６項記載の脈管ステント。
【請求項３４】
上記ステント本体の表面に、上記糸を構成する材料と同種の生分解性ポリマの溶液が被着されて生分解性ポリマ層が設けられていることを特徴とする請求の範囲第２６項記載の脈管ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、生体の血管、リンパ管、胆管や尿管などの脈管内に装着され、脈管の内腔を一定の状態に保持するために用いられる脈管用ステントを形成するための糸及びこの糸を用いた脈管ステントに関する。
本出願は、日本国において２００２年９月２５日に出願された日本特許出願番号２００２−２７９４０４を基礎として優先権を主張するものであり、この出願は参照することにより、本出願に援用される。
【背景技術】  血管形成術において、バルーン拡張術やステント植え込み術のような機械的な手技は、血管に対して損傷を与える可能性が大きい。血管の損傷した部位では、血栓形成による急性冠閉塞や、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖によって引き起こされる再狭窄などがしばしば発生する。
急性冠閉塞は、血栓形成が関与しており、その予防に対しては、通常、静脈などを介し、全身薬物投与にて抗血栓療法が行われている。
一方、再狭窄は、細胞の過大増殖によって引き起こされる。現在、このような細胞増殖を抑制させる薬剤の研究が盛んに行われており、数種の薬剤が良好な結果を得ている。
これらの薬剤の効果を得るためには、高濃度若しくは多量の薬剤を全身にわたって投与しなければならず、これによって副作用が生じる危険性が指摘されている。
そのため、近年、急性冠閉塞や再狭窄の予防に、局所的薬剤送達システム（ＬＤＤＳ；Ｌｏｃａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）が安全且つ有効な方法として用いられている。  ＬＤＤＳにおいて、薬剤を目的とする血管の部位に運ぶ部材として、ステントが注目されている。ステントを用いたＬＤＤＳは、薬剤を担持させたステントを血管内の目的部位に留置することによって、局所的に薬剤を投与することが可能となる。ステントは、血流を阻害することなく、長期に亘って血管の目的部位に留置されるため、長時間に亘って十分な薬剤の効果が得られるＬＤＤＳとして使用することが可能である。
ところで、現在、臨床で使用されている血管用ステントは、全て金属製である。
金属は、材料そのものの内部に薬剤を混入させることができず、薬剤の付着は材料表面にしか行うことができない。金属ステントに薬剤を付着させる方法として、特開平８−３３７１８号公報に記載されるように、コーティング、接着するなどの方法がある。コーティング法又は接着法により金属製ステントの表面に薬剤を付着させた場合、薬剤そのものがステント表面より剥がれ落ちる問題がある。また、十分な薬効を得るための量の薬剤を付着させるのも困難である。更に、金属製のステントは、血管内に装着したとき、ステントそのものが異物として半永久的に残留されるため、ステントを装着した部位で血管に再狭窄を発生させてしまうおそれもある。
ＬＤＤＳにおいては、薬剤の含有量や単位時間当たりの放出量、及び放出期間の制御が必要とされる。ＬＤＤＳによって急性冠閉塞や再狭窄の予防をより効果的に行うためには、目的の血管部位における薬剤の有効濃度が維持され、なお且つ薬剤が所定の期間に亘って血管壁及び血液中に放出されるような制御が可能であることが好ましい。
【発明の開示】
本発明の目的は、血管等の脈管に装着されるステントに確実に薬剤を保持することができる脈管ステント用糸及び脈管ステントを提供することにある。
本発明の他の目的は、薬剤を長期間に亘って体内に放出することを可能とする脈管ステント用糸及び脈管ステントを提供することにある。
本発明の更に他の目的は、薬剤の含有量や単位時間当たりの放出量、及び放出期間を制御することを可能とする脈管ステント用糸及び脈管ステントを提供することにある。
本発明の更に他の目的は、薬剤の放出後若しくは薬剤の放出とともに生体内で分解され、生体内に異物として残留することがない脈管ステント用糸及び脈管ステントを提供することにある。
上記のような目的を達成するために提案される本発明は、生体の血管等の脈管内に導入留置される脈管ステントを形成するための脈管ステント用糸であり、生分解性ポリマを溶融紡糸して形成された糸の表面に、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの層が設けられている。薬剤を含有した生体分解性ポリマは、溶媒が混合されることにより溶解され溶液とされる。この溶液とされた生体分解性ポリマ中に薬剤が混合若しくは溶解される。薬剤が混合若しくは溶解された生体分解性ポリマ溶液は、糸の表面に塗布されて薬剤含有層を構成する。
薬剤含有層を構成する生分解性ポリマは、糸を構成する生分解性ポリマと同種のものを用いているので、糸の表面に良好な密着性を維持して被着される。加えて、薬剤含有層を構成する生分解性ポリマと糸を構成する生分解性ポリマとは同種のものであるので、生体内でほほ同じ速度で分解していくことが期待できる。
ここで、糸を形成する生分解性ポリマには、脂肪族ポリエステルが用いられる。脂肪族ポリエステルとしては、具体的に、ポリグリコール酸、ポリ乳酸等のポリ（α−ヒドロキシ酸）；ポリ−ε−カプロラクトン等のポリ（ω−ヒドロキシアルカノエート）等を用いることができる。したがって、薬剤含有層を構成する生分解性ポリマも、この種の脂肪族ポリエステルが用いられる。
本発明に係る脈管ステント用糸は、生分解性ポリマをスクリュー押出機を用いて溶融紡糸し延伸されたモノフィラメントが用いられる。さらには、マルチフィラメントを用いたものであってもよい。
糸の表面に被着される生分解性ポリマに含有される薬剤には、血栓形成抑制効果及び／又は内膜増殖抑制効果を有するものが用いられる。内膜増殖抑制効果を有する薬剤としては、免疫抑制剤又は抗腫瘍剤が用いられる。内膜増殖抑制効果を有する薬剤の一例としては、トラニラスト［Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニリックアシド］が用いられる。免疫抑制剤としては、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）が用いられ、抗腫瘍剤としては、タキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）が用いられる。
本発明に係る脈管ステント用糸においては、薬剤を含有した生分解性ポリマの第１の層の上に、更に糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマのみからなる第２の層が積層される。薬剤を含有する第１の層の上に更に生分解性ポリマのみからなる第２の層が設けられることにより、第１の層に含有させた薬剤の放出期間を抑制し、薬剤の放出期間を延長することも可能となる。
本発明に係る他の脈管ステント用糸は、生分解性ポリマに薬剤を含有させて溶融紡糸され、その表面に、薬剤を含有する当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの層が設けられている。
薬剤含有層が設けられる糸に含有される薬剤も、薬剤含有層に含有される薬剤と同様の血栓形成抑制効果及び／又は内膜増殖抑制効果を有するものが用いられる。
糸の表面に形成される薬剤含有層は、上述したように、薬剤が混合若しくは溶解された生体分解性ポリマ溶液が糸の表面に塗布されることにより形成される。
糸に薬剤を含有させた脈管ステント用糸においても、薬剤を含有する生分解性ポリマの第１の層の上に、更に当該糸を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマの第２の層を形成してもよい。第２の層は、第１の層の上に生分解性ポリマ溶液を塗布して形成される。
本発明は、上述したような脈管ステント用糸を用いて形成される脈管ステントである。この脈管ステントは、上述したいずれかの脈管ステント用糸をジグザグ状に折り曲げながら筒状に巻回し、糸の折り曲げ部を変位部として拡径又は縮径可能に形成されている。
ステント本体を形成する糸は、生分解性ポリマをスクリュー押出機を用いて溶融紡糸し延伸されたモノフィラメントが用いられる。さらには、マルチフィラメントを用いるようにしてもよい。
本発明に係る脈管ステントは、糸の表面に良好な密着性を維持して薬剤含有層を設けた脈管ステント用糸を用いて形成されるので、血管等の脈管への挿入途中で薬剤が脱落してしまうことを防止し、脈管内の目的とする部位に確実に薬剤を運び留置させることができる。
本発明に係る脈管ステントは、生分解性ポリマ製の糸により形成されているので、生体内に異物として残留させることなく、一定期間経過した後に消失させることができる。
本発明に係る脈管ステントにおいては、脈管ステント用糸を用いて形成されたステント本体の表面に、糸を構成する材料と同種の生分解性ポリマの溶液を塗布して生分解性ポリマ層を設けるようにしてよい。
このように、ステント本体の表面に生分解性ポリマ層が設けられることにより、薬剤含有層に含有された薬剤の放出が抑制され、薬剤の放出期間を延長することも可能となる。
本発明の更に他の目的、本発明によって得られる具体的な利点は、以下において図面を参照して説明される実施の形態の説明から一層明らかにされるであろう。
【図面の簡単な説明】  図１は、本発明に係る脈管ステント用糸を構成する糸を示す斜視図である。
図２は、本発明に係る脈管ステント用糸を構成する糸の他の例を示す斜視図である。
図３は、本発明に係る脈管ステント用糸を示す断面図である。
図４は、本発明に係る脈管ステント用糸の他の例を示す断面図である。
図５は、本発明に係る脈管ステント用糸の更に他の例を示す断面図である。
図６は、本発明に係る脈管ステント用糸の更に他の例を示す断面図である。
図７は、本発明に係る脈管用ステントを示す平面図である。
図８は、ステント本体を構成する脈管ステント用糸の折り曲げ状態を示す平面図である。
図９は、ステント本体の一部を拡大して示す平面図である。
図１０は、脈管用ステントに形状記憶を与える状態を示す斜視図である。
図１１は、脈管用ステントが縮径されたときの脈管ステント用糸の折り曲げ状態を示す平面図である。
図１２は、縮径された状態を示す脈管ステントの平面図である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明に係る脈管ステント用糸及びこの糸を用いた脈管ステントを図面を参照して説明する。
本発明に係る糸は、例えば生体の冠動脈の如き血管内に挿入されて用いられる脈管ステント、特に血管用ステントを形成するために用いられる。
血管用ステントを形成するために用いられる本発明に係る糸は、人体等の生体に装着したとき、生体に悪影響を与えることがない生分解性ポリマにより形成される。この生分解性ポリマとしては、脂肪族ポリエステルが用いられる。脂肪族ポリエステルの具体的な例としては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸等のポリ（α−ヒドロキシ酸）；ポリ−ε−カプロラクトン等のポリ（ω−ヒドロキシアルカノエート）等が挙げられる。
この種の生分解性ポリマからなる糸は、スクリュー押出機を用いて紡糸することができる。スクリュー押出機を用いて糸を紡糸するには、まず生分解性ポリマのペレットをスクリュー押出機のホッパーに投入し、外周面に螺旋溝を形成したスクリューが回転するシリンダ内で融点Ｔｍ近傍若しくは融点以上熱分解点以下まで加熱しながら圧縮して溶融する。シリンダ内で溶融された生分解性ポリマは、ガラス転移点Ｔｇ以上の温度に設定されたノズルより押し出される。ノズルから押し出された線状の生分解性ポリマは、巻き取り装置に巻き取られる。この線状の生分解性ポリマは、巻き取り装置に巻き取られる際、又はその後更に延伸されることにより、本発明に係る脈管ステント用糸の基材となる糸とされる。
ここで形成される脈管ステント用糸の基材となる糸１は、図１に示すように、生分解性ポリマが一連に連続したモノフィラメントにより形成される。
脈管ステント用糸の基材となる糸１は、モノフィラメントのみならず、図２に示すように、複数本のモノフィラメント１ａが一体化されたマルチフィラメントにより形成されたものであってもよい。
なお、糸１は、断面形状が円形のみならず、扁平な断面形状を有するものなどが用いられる。
本発明に係る脈管ステント用糸１０は、図３に示すように、上述したような生分解性ポリマを紡糸した糸１を基材にして形成される。
基材となる糸１の表面には、図３に示すように、薬剤を含有した生分解性ポリマからなる第１の層である薬剤含有層２が設けられている。薬剤含有層２は、溶媒を用いて溶解した生分解性ポリマ中に薬剤を混合した溶液を糸１の表面に塗布することによって形成される。
ここで、薬剤含有層２を構成する生分解性ポリマは、糸１を構成する生分解性ポリマと同種のものが用いられる。糸１がポリ乳酸（ＰＬＬＡ；Ｐｏｌｙ−Ｌ−Ｌａｃｔｉｃ−Ａｃｉｄ）により形成されている場合には、薬剤含有層２を構成する生分解性ポリマも同種のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）が用いられる。ここで、同種の生分解性ポリマとは、同一の及び分子枝を有すものであればよく、分子量を異にするものであってもよい。例えば、糸１を高分子量のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）で形成し、薬剤含有層２を低分子量のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）で形成するようにしてもよい。
薬剤含有層２に含有される薬剤としては、血栓形成抑制効果及び／又は内膜増殖抑制効果を有するものが用いられる。内膜増殖抑制効果を有する薬剤としては、免疫抑制剤又は抗腫瘍剤が用いられる。内膜増殖抑制効果を有する薬剤の一例としては、トラニラスト［Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニリックアシド］が用いられる。免疫抑制剤としては、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）が用いられ、抗腫瘍剤としては、タキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）が用いられる。
薬剤含有層２を形成する溶液は、生分解性ポリマのペレットに溶媒を加えながら加熱して溶解し、溶解した生分解性ポリマに薬剤を投入混合して作製される。
生分解性ポリマとしてポリ乳酸（ＰＬＬＡ）を用いた場合には、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）のペレットに溶媒となる１・４−ジオキサンを加え、９０℃程度に加熱しながら撹拌して溶解する。溶解された生分解性ポリマ中に薬剤、例えばトラニラスト粉末を加え撹拌して薬剤含有の溶液を得る。
なお、生分解性ポリマとしてポリ乳酸（ＰＬＬＡ）を用いる場合には、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）をより溶解しやすいジクロロメタンを用いることが望ましい。
薬剤含有の溶液は、コーティング手段を用いて糸１の表面に塗布されることによって、薬剤含有層２を形成する。
薬剤含有の溶液が塗布される糸１は、予め表面に付着された塵埃等の不純物を除去するように洗浄される。
糸１の洗浄は、エタノールと蒸留水を用いて行われる。まず、糸１は、エタノールが充填された洗浄容器に投入されて洗浄される。エタノールを用いた洗浄が行われた糸１は、蒸留水が充填された洗浄容器に投入されて洗浄される。洗浄された糸１は、その後乾燥され、薬剤含有の溶液の塗布が行われる。
薬剤含有層２を形成する薬剤含有の溶液は、この溶液が塗布される糸１を構成する生分解性ポリマと同種の材料を溶解したものを用いるので、糸１に対し良好な密着性をもって被着される。このような溶液を用いて形成された薬剤含有層２は、容易な剥離や脱落が防止されて糸１の表面に一体化に被着される。したがって、薬剤含有層２中に含有される薬剤も、容易な剥離や脱落が防止されて糸１の表面に担持される。
糸１の表面に容易な剥離や脱落が防止して薬剤含有層２を形成した脈管ステント用糸１０を用いて脈管ステントを形成することにより、生体内の所望の部位に確実に薬剤を投与することが可能となる。
この脈管ステント用糸１０においては、薬剤含有層２に含有させる薬剤の量を変えることにより、薬剤の単位時間当たりの放出量を変えることができる。
本発明に係る脈管ステント用糸２０は、図４に示すように、第１の層となる薬剤含有層２の上に、更に糸１を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマのみからなる第２の層３を積層形成するようにしてよい。
第２の層３は、糸１と同種の生分解性ポリマにより形成されるので、糸１がポリ乳酸（ＰＬＬＡ）により形成されている場合には、同種のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）により形成される。即ち、第２の層３は、糸１と同一のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）若しくは糸１を構成するポリ乳酸（ＰＬＬＡ）より低分子量のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）により形成される。
第２の層３は、生分解性ポリマのペレットに溶媒を加えながら加熱して溶解した溶液を薬剤含有層２上に塗布することによって形成される。
第２の層３を形成する生分解性ポリマとしてポリ乳酸を用いた場合には、ポリ乳酸のペレットに溶媒となる１・４−ジオキサンを加え、９０℃程度に加熱しながら撹拌して溶解した溶液を用いる。この場合にも、ポリ乳酸を用いた生分解性ポリマ溶液を得るため、溶媒としてジクロロメタンを用いてもよい。
第２の層３を構成する生分解性ポリマ溶液は、薬剤含有層２が乾燥された後、この薬剤含有層２上に塗布される。
薬剤含有層２上に生分解性ポリマ溶液が被着された糸１は、完全に乾燥されることによって、図４に示すような、薬剤含有層２及び生分解性ポリマのみの第２の層３を順次積層した脈管ステント用糸２０となる。
薬剤含有層２上に更に糸１と同種の生分解性ポリマのみからなる第２の層３を形成した脈管ステント用糸は、薬剤含有層２に含有された薬剤の放出量、放出期間を制御することができる。
即ち、薬剤含有層２上に生分解性ポリマのみからなる第２の層３が形成されることにより、薬剤含有層２に含有された薬剤の放出が抑制され、薬剤の放出期間を延長することも可能となる。
薬剤含有層２に含有させた薬剤の放出期間は、第２の層３の厚さ、即ち、第２の層３を構成する生分解性ポリマ溶液の塗布厚を変えることによって可能となる。
本発明に係る脈管ステント用糸を構成する糸は、生分解性ポリマのみによって形成されているが、この糸に更に薬剤を含有させるようにしてもよい。
薬剤を含有した糸１１を用いた脈管ステント用糸３０の例を図５に示す。
図５に示す脈管ステント用糸３０を構成する薬剤を含有した糸１１は、スクリュー押出機を用いて紡糸する際に、糸１の材料となる生分解性ポリマで形成されたペレットとともに薬剤をホッパーに投入することによって形成される。薬剤とともにホッパーに投入された生分解性ポリマのペレットは、外周面に螺旋溝を形成したスクリューが回転するシリンダ内で融点Ｔｍ近傍若しくは融点以上熱分解点以下まで加熱しながら圧縮して溶融される。このとき、溶融された生分解性ポリマ中に薬剤が溶融混合される。薬剤が溶融混合された溶融された生分解性ポリマは、ガラス転移点Ｔｇ以上の温度に設定されたノズルより押し出され、巻き取り装置に巻き取られることにより、薬剤が混合された糸１１として紡糸される。
ここで、糸１１を形成する生分解性ポリマとして、融点が薬剤に損傷を与えない程度の温度の材料が用いられる。薬剤としてトラニラストを用いる場合には、融点が２２０℃以下の生分解性ポリマ、具体的には、融点を２２０℃以下であるポリ乳酸（ＰＬＬＡ）を用いる。
薬剤を含有させた糸１１の表面にも、上述した生分解性ポリマのみからなる糸１と同様に、その表面に薬剤を含有させた薬剤含有層２が設けられ本発明に係る脈管ステント用糸３０とされる。
この脈管ステント用糸３０においても、糸１１及び薬剤含有層２に含有される薬剤としては、血栓形成抑制効果及び／又は内膜増殖抑制効果を有するものが用いられる。内膜増殖抑制効果を有する薬剤としては、免疫抑制剤又は抗腫瘍剤が用いられる。このとき、糸１１及び薬剤含有層２に含有される薬剤は、それぞれ薬効を異にする種類を異にする薬剤としてもよい。例えば、一方に、血栓形成抑制効果を有する薬剤を含有させ、他方に内膜増殖抑制効果を有する薬剤を含有させる。具体的には、薬剤含有層２に血栓形成抑制効果を有する薬剤を含有させ、糸１に内膜増殖抑制効果を有する薬剤を含有させる。
薬剤を含有させた糸１１を用いることにより、長期に亘って薬剤を放出させることが期待できる。
薬剤を含有させた糸１１を用いた脈管ステント用糸においても、図６に示すように、糸１１の表面に第１の層となる薬剤含有層２上に更に糸１１を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマのみからなる第２の層３を積層形成するようにしてよい。図６に示す脈管ステント用糸４０も、第２の層３は、糸１１と同種の生分解性ポリマにより形成されるので、糸１がポリ乳酸（ＰＬＬＡ）により形成されている場合には、同種のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）により形成される。即ち、第２の層３は、糸１と同一のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）若しくは糸１を構成するポリ乳酸（ＰＬＬＡ）より低分子量のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）により形成される。
そして、第２の層３は、上述したように、生分解性ポリマのペレットに溶媒を加えながら加熱して溶解した溶液を薬剤含有層２上に塗布することによって形成される。
上述した本発明に係る各脈管ステント用糸は、生体の冠動脈の如き血管内に挿入されて用いられる脈管ステント、特に血管用ステントを形成するために用いられる。
以下において、本発明に係る脈管ステント用糸を用いて形成した血管用ステントの例を説明する。
血管用ステントは、生分解性ポリマのみからなる糸を用いた脈管ステント用糸、薬剤を含有させた糸を用いた脈管ステント用糸のいずれをも用いることができるが、以下の説明では、生分解性ポリマのみからなる糸１を用いた脈管ステント用糸１０を用いる例を挙げて説明する。
本発明に係る血管用ステント２１は、図７に示すように、上述した脈管ステント用糸１０を筒状に形成して構成される。
即ち、脈管ステント用糸１０は、図８に示すように、連続するＶ字状をなすようにジグザグ状に折り曲げながら螺旋状に巻回されることにより筒状のステント本体１３を形成する。このとき、脈管ステント用糸１０は、Ｖ字状をなす１つの折り曲げ部１４の一辺を短線部１４ａとし、他の辺を長線部１４ｂとすることにより螺旋状に巻回された形状が得られる。脈管ステント用糸１０の中途部に形成される折り曲げ部１４の開き角θ１がほぼ同一であって、折り曲げ部１４間の短線部１４ａ及び長線部１４ｂの長さをそれぞれほぼ同一とすることにより、図９に示すように、互いに隣接する折り曲げ部１４の頂点が互いに接触するようになる。互いに接触した折り曲げ部１４の頂点のいくつか若しくは全部は互いに接合される。ステント本体１３を形成する脈管ステント用糸１０は、折り曲げ部１４の互いに頂点を接触させた部分が接合されることにより、確実に筒状の形状を保持した状態に維持される。
上述のように筒状に形成されたステント本体１３を用いて構成されるステント２１は、血管内に留置される状態の大きさに形状記憶される。この形状記憶は、図１０に示すように、ステント２１を生体の脈管内に装着されたときの大きさに保持するに足る大きさに形成した軸状の型枠１０１に装着し、脈管ステント用糸１０を構成する生分解性ポリマのガラス転移温度Ｔｇ以上の温度であって融点Ｔｍ以下の温度に加熱し、型枠１０１の大きさに倣った大きさに変形させる。その後、型枠１０１に装着されたステント２１を型枠１０１とともにガラス転移温度Ｔｇ以下に冷却すると、ステント２１には、変形が与えられた状態に固定化される形状記憶が与えられる。
ここで得られるステント２１は、図７に示すように、直径（Ｒ１）が約３〜５ｍｍで、その長さ（Ｌ１）が１０〜１５ｍｍの大きさに形状記憶される。この大きさは、生体の血管内に留置される状態の径若しくはそれ以上の径を有する大きさである。
上述したように形状記憶されたステント２１は、型枠１０１から外された後縮径される。この縮径は、ステント２１がガラス転移温度Ｔｇ以下に冷却された状態でステント本体１３の外周囲から力学的な圧力を加えながら変形されることによって行われる。
ステント２１の縮径は、折り曲げ部１４の開き角θ１が図１１に示すように小さい角θ２となるように折り曲げ部１４を変位させることにより縮径される。この折り曲げ部１４を変位させることにより行われる縮径は、ガラス転移温度Ｔｇ以下に冷却された糸１０の折り曲げ部１４が変形されることにより行われる。このとき、ステント２１は、生体の脈管に容易に挿入し得るに足る直径を有するように縮径される。例えば、直径（Ｒ１）が約３〜５ｍｍの大きさに形状記憶されたステント２１にあっては、図１２に示すように、直径（Ｒ２）が約１ｍｍ〜２ｍｍの大きさを有するように縮径される。
上述のように外圧が加えられて縮径されたステント２１は、脈管ステント用糸１０を構成する生分解性ポリマのガラス転移温度Ｔｇ以上に加熱されると、折り曲げ部１４に与えられていた歪みが開放され、小さな開き角θ２まで折り曲げられた折り曲げ部１４が開き角θ１まで開き、初期の形状記億された形状に回復する。即ち、ステント２１は、ガラス転移温度Ｔｇ以上に再度加熱されることにより、図７に示すように、初期の形状記憶された大きさに拡径される。
ところで、本発明に係る血管用ステント２１は、生体の冠動脈の如き血管内に挿入されて用いられ、血管に挿入されたときに形状記憶された状態に拡径して血管の内壁を支持するものである。そこで、血管用ステント２１を構成する脈管ステント用糸１０は、生体の体温若しくは体温に近い温度により形状回復し得るように、ガラス転移温度Ｔｇが７０℃以下の生分解性ポリマが用いられる。
ガラス転移温度Ｔｇが７０℃以下にあって、生体の体温により形状回復するような脈管ステント用糸１０により形成されたステント２１は、形状記憶された状態に拡径させるため、加熱する場合であっても、生体の血管に熱傷を発生させることがない温度で行うことができる。
本発明に係る脈管ステント用糸１０を用いて形成した血管用ステント２１は、薬剤含有層２に薬剤を担持させて確実に血管内の所望位置に投与することができる。また、薬剤の放出期間を制御可能な脈管ステント用糸１０を用いることにより、血管内に装着後の所望の期間に亘って薬剤の放出を行わせることも可能となる。
ここで、血管用ステント２１を、図３に示すような基材となる糸１の表面に薬剤含有層２のみを設けた脈管ステント用糸１０を用いて形成した場合には、この脈管ステント用糸１０を筒状に形成したステント本体１３の表面に、基材となる糸１を構成する材料と同種の生分解性ポリマを溶解した溶液を塗布してポリマ層を設けるようにしてもよい。即ち、この生分解性ポリマ層は、糸１がポリ乳酸（ＰＬＬＡ）により形成されている場合には、同種のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）により形成される。
ステント本体１３の表面に形成される生分解性ポリマ層は、生分解性ポリマ溶液を塗布器具を用いて塗布し、又はステント本体１３を生分解性ポリマ溶液中に浸積することによって形成することができる。
このように、ステント本体１３の表面に生分解性ポリマ層が設けられることにより、薬剤含有層２から放出される薬剤の放出量を抑制し、薬剤の放出期間を制御することも可能となる。
上述した血管用ステントは、糸１の表面に薬剤含有層２のみを設けた脈管ステント用糸１０により形成しているが、同様に上述した他の脈管ステント用糸２０，３０，４０により形成することがでる。これら糸２０，３０，４０を用いた場合には、各糸２０，３０，４０が有する特性を発揮する血管用ステントを形成することができる。
更に、これら糸２０，３０，４０を用いたステントにおいても、ステント本体の表面に、基材となる糸１，１１を構成する材料と同種の生分解性ポリマを溶解した溶液を塗布してポリマ層を設けるようにしてもよい。
【実施例】  次に、本発明に係る脈管ステント用糸の具体的な実施例をその製造方法とともに説明する。
【実施例１】  本発明に係る脈管ステント用糸を形成するには、基材となる生分解性ポリマ製の糸１を用意する。
ここで用いる糸１は、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）のペレットをスクリュー押出機を用いて溶融紡糸して形成される。この糸１は、生体、特に人の冠動脈に装着される血管用ステントを形成するために用いられるもので、直径を約１５０μｍとする一連に連続したモノフィラメントが用いられる。勿論、複数本のモノフィラメント１ａを一体化したマルチフィラメントからなる糸１を用いてもよい。
用意した糸１は、表面に付着された塵埃等の不純物を除去するように洗浄される。
糸１の洗浄は、エタノールと蒸留水を用いて行われる。まず、糸１は、エタノールが充填された洗浄容器に投入され、常温で２０分程度撹拌される。このエタノール中での撹拌洗浄は、２回行われる。エタノールを用いた洗浄が行われた糸１は、蒸留水が充填された洗浄容器に投入されて洗浄される。蒸留水を用いて洗浄された糸１は、真空インジケータ内で１日保存乾燥される。
糸１の洗浄とともに、糸１の表面に塗布される薬剤を含有させた生分解性ポリマ溶液を用意する。ここでは、薬剤としてトラニラストを用い、生分解性ポリマとしてポリ乳酸を用いる。
生分解性ポリマ溶液を形成するには、トラニラスト粉末と、このトラニラスト粉末と同重量のポリ乳酸のペレットを用意する。
次に、ポリ乳酸のペレットが投入された容器中に溶媒となる１・４−ジオキサンを適量加える。その後、９０℃に加熱し、撹拌することにより、ポリ乳酸のペレットを溶解する。このとき、溶媒が蒸発してきたら、ポリ乳酸のペレットが完全に溶解するまで溶媒を少量ずつ加えていく。
ポリ乳酸のペレットが完全に溶解されたところで、秤量されたトラニラスト粉末を加え撹拌する。このとき、溶媒が蒸発してきたら、トラニラスト粉末がポリ乳酸溶液中に均等に分散されるまで溶媒を少量ずつ加えていく。そして、秤量されたトラニラスト粉末が均等に分散されることにより、所望の生分解性ポリマ溶液が得られる。
トラニラストが含有された生分解性ポリマ溶液であるポリ乳酸溶液は、洗浄された糸１の表面に塗布される。
糸１の表面に塗布されるトラニラスト含有のポリ乳酸溶液は、溶媒としての１・４−ジオキサンに３：１の割合で混合され撹拌されて希釈化される。
希釈化されたトラニラスト含有のポリ乳酸溶液は、塗布用の刷毛等を用いて糸１の表面に塗布される。このとき、トラニラスト含有のポリ乳酸溶液は、太さを約１５０μｍ程度する糸１が、約１６５μｍとなるように塗布される。即ち、ポリ乳酸溶液は、７〜８μｍの厚さで塗布される。トラニラスト含有のポリ乳酸溶液が塗布された糸１は、真空インジケータ内で１日保存乾燥されることにより、溶媒である１・４−ジオキサンは完全に蒸発しポリ乳酸のみに薬剤が含有された薬剤含有層２が表面に形成された図３に示すような脈管ステント用糸１０が得られる。
【実施例２】  第１の層となる薬剤含有層２の上に、更に糸１を構成する生分解性ポリマと同種の生分解性ポリマのみからなる第２の層３を積層形成した本発明に係る他の脈管ステント用糸１０は、薬剤含有層２のみが表面に形成された糸１の表面に更に生分解性ポリマ溶液を塗布することによって形成される。
ここで、糸１は、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）のペレットをスクリュー押出機を用いて溶融紡糸したものが用いられるので、第２の層３を形成するために塗布される生分解性ポリマ溶液には、ポリ乳酸溶液が用いられる。
ポリ乳酸溶液は、ポリ乳酸のペレットが投入された容器中に溶媒となる１・４−ジオキサンを適量加え、９０℃に加熱し、撹拌してポリ乳酸のペレットを溶解することによって得られる。
溶解されたポリ乳酸溶液は、塗布用の刷毛等を用いて糸１の表面に形成された薬剤含有層２上に塗布される。このとき、ポリ乳酸溶液は、太さを約１５０μｍ程度する糸１が、上記薬剤含有層２を含めて約１６５μｍとなるように塗布される。即ち、第２の層を形成するポリ乳酸溶液は、薬剤含有層２を形成する薬剤含有のポリ乳酸溶液を含め、７〜８μｍの厚さで塗布される。薬剤含有層２及び生分解性ポリマのみの第２の層３が形成された糸１は、真空インジケータ内で１日保存乾燥されることにより、溶媒である１・４−ジオキサンが完全に蒸発し薬剤含有層２及び生分解性ポリマのみの第２の層３からなる図４に示すような脈管ステント用糸１０が得られる。
上述した説明では、本発明を血管用ステントに適用した例を挙げて説明したが、本発明は、その他の生体内の脈管に装着されるステントに広く適用することができるものである。
なお、本発明は、図面を参照して説明した上述の実施例に限定されるものではなく、添付の請求の範囲及びその主旨を逸脱することなく、様々な変更、置換又はその同等のものを行うことができることは当業者にとって明らかである。
【産業上の利用可能性】  上述したように、本発明に係る脈管ステント用糸及びこの糸を用いて形成された脈管ステントは、糸を構成する材料と同種の生分解性ポリマ溶液中に薬剤を含有させて被着することによって薬剤含有層を設けているので、薬剤の糸からの脱落を防止して確実にその表面に担持させることができる。
更に、薬剤含有層を設けるとともに、溶融紡糸される糸自体に薬剤を含有させることにより、更に長期間に亘って薬剤の放出を可能とできる。
また、本発明は、薬剤を少なくとも糸の表面に確実に担持することができることから、この糸を用いて脈管ステントを形成することにより、生体内の所望する位置に確実に薬剤を投与することができる。
本発明は、糸の表面に形成された薬剤含有層に含有する薬剤の放出期間を制御することが可能となるので、脈管ステントを生体内に装着した後の望ましい条件で薬剤の放出を行わせることが可能となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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