(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチンを精製する方法であって、
ａ．非水性溶媒にニコチンを溶解してニコチン／非水性溶媒溶液を形成し、
ｂ．工程ａにおいて形成された該溶液を陽イオン交換樹脂に通して無色の溶液を得て、
ｃ．該溶液から該非水性溶媒を蒸発させて無色のニコチンを得る、工程を含み、
該非水溶媒が、１，１，１，２‐テトラフルオロエタンであり、
該陽イオン交換樹脂が、アクリル又はメタクリル骨格であり、カルボン酸官能性を有する弱酸性樹脂である、方法。
【請求項２】
溶媒に対するニコチンの濃度が０．０１重量％から２０重量％のニコチンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ニコチン対イオン交換樹脂の比が、重量基準で０．５：１から１０００：１である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該陽イオン交換樹脂が、メタクリル骨格であり、カルボン酸官能性を有する弱酸性樹脂である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該陽イオン交換樹脂が、完全ビーズ形態である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該陽イオン交換樹脂が、粉末形態である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該陽イオン交換樹脂が、０％から該樹脂の水分保有能力の間の水分を含む請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、陽イオン交換樹脂を使用したニコチンの無水での精製に関する。
【０００２】
ニコチンは、タバコ植物、Ｎｉｃｏｔｉａｎａ  ｔｏｂａｃｕｍに見出される天然に発生するアルカロイドである。それは、医薬品及び農産工業において多く使用されている。医薬品工業においては、それは、喫煙停止処方物に広く用いられている。この使用においてニコチンは、錠剤、チューインガム及び吸入器の形態で投与されることができる。これらの適用はヒト摂取用であるので、ニコチンは、米国薬局方で規定されるように非常に高純度のもであることが要求される。農業においては、農薬として使用され、通常は水に溶解させたニコチン硫酸塩として処方される。一般的な濃度は４０％ニコチンである。農薬として使用されるとき、医薬上の使用と同じ厳密な純度要件に合致する必要はない。
【０００３】
ニコチンは、典型的にタバコの葉又は喫煙用タバコの製造からの廃棄品からの抽出により製造される。この抽出は、有機溶媒及び水性溶媒での抽出により共に達成される。抽出の後には、複数の精製工程が続く。これらの工程としては、液‐液抽出、クロマトグラフィー、蒸留及びイオン交換吸着／溶出を含むことができる。高純度ニコチンの製造には、最終工程として真空蒸留が含まれる。蒸留の第一の目的は着色不純物からニコチンを分離することである。それは、また、水分含量を減少させることにも役立つ。
【０００４】
ニコチンの品質は、過剰の熱又は空気に曝されると劣化するであろう。双方の場合とも、ニコチンは黄色から茶色へと着色が進行し、高純度のニコチンが必要とされる場合には許容され得ないことなる。ニコチンは、揮発性化合物ではなく（７４５ｍｍＨｇにおいて２４７℃の沸点）、典型的には非常に低い圧力が、過度の熱の使用を防ぐために使用される。空気への曝露は、高純度ニコチンの貯蔵寿命の短命化をもたらし得る。
【０００５】
イオン交換樹脂は、その分離において異なる工程でニコチンの精製のために使用されてきた。該精製作業は、水性溶液中で行われた。しかしながら、水性溶液の使用は、溶液を工業的な使用に適した濃度にするために、例えば、農薬としてはニコチン硫酸塩の４０％溶液等、大量な水の除去の必要性の原因となり得る。水の除去は、多大なエネルギー費用となるに違いなく、有害な廃棄物を生成し得る。イオン交換樹脂がニコチンの精製に使用されたときは、ニコチンが樹脂に吸収されることが必要とされる。ニコチンは、最初にイオン交換樹脂で抽出され、樹脂に吸収され、それから該樹脂から溶出される。パラブフ等、タバコリサーチ、１９９２年、第１８巻、１２５〜１２８頁；ナラシムハ等、リサーチアンドインダストリー、１９９２年、第３７巻、１１５〜１１７頁；フランス特許第１４７３４５８号；バジェット、Ｉｎｄ  Ｅｎｇ  Ｃｈｅｍ，１９５０年、第４２巻（１２）、２５３０〜１頁；ブハート等、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  ＳｃｉＩｎｄｉａ，１９９０年、第６０巻（ａ），ＩＶ，３５９〜３６２頁；デ  ルーカス、Ｉｎｄ  Ｅｎｇ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ，１９９８年、第３７巻、４７８３〜４７９１頁にその開示がある。
【０００６】
非水性溶媒で脱色する試みがなされた。具体的にはワルデンとグレガー（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ルドルフ研究会議議事録、１９６５年、第４回、４９１〜５０４頁）は、非水性系でのニコチンに関しイオン交換樹脂を使用した結果を報告した。それらの樹脂は、スチレン骨格及び脂肪親和性を増加させるためのラウリル側鎖を有する強酸性陽イオン交換樹脂である。新種の溶離剤、ｎ‐ヘプタン中の０．０２Ｎのｎ‐ブチルアミンを使用して、その樹脂がアニリンとニコチンを分離することを可能にした。ｎ‐ブチルアミンを使用しているため、この試みは工業規模での精製には非実用的である。また、カナダ特許第１１３６５６３Ａは、最初に水性抽出物を硫酸で処理して無機塩を沈殿させ、それを多孔性のスチレン骨格を有する強酸性陽イオン交換樹脂に通してニコチンを吸収させる多段精製法を記載している。溶出は、水酸化ナトリウム又はカリウムと混合した水酸化アンモニウムで行なわれた。蒸留により溶出液を濃縮した後で、それからベンゼンで抽出した。最終ベンゼン溶液は、４０％である。蒸留によるベンゼンの除去により、純粋な、無色のニコチンが得られた。
【０００７】
本発明においては、不純物、例えば、望ましくない着色原因成分は優先的にイオン交換樹脂に保持され、透明な無色のニコチンが産生される。本発明は、蒸留又は高温の使用を含んでいない点で、従来技術を改良するものである。それは、また、貯蔵問題を避けるためのポイントオブユース（ｐｏｉｎｔ−ｏｆ−ｕｓｅ）用途での可能性を有している。更に、出願人の非水性溶媒は、本質的にヒトに優しいものである。最も好ましい溶媒は、吸入器の噴射剤の使用にＦＤＡによって認可されている。多くは、非オゾン消耗性であり、不燃性である。
【０００８】
次の用語は、ここでは次の意味を有している：
ここで使用される用語「水分保有能力（ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｃａｐａｃｉｔｙ）」は、イオン交換樹脂がポリマー相の内部及び孔内に保持することができる最大水分量を表すのに使用される（ＡＳＴＭ  Ｄ２１８７：粒状イオン交換樹脂の物理的及び化学的性質に関する標準試験方法。試験方法Ｂ：保水能力）。
【０００９】
更に、イオン交換樹脂はイオンを交換するそれらの容量によって特徴付けられる。これは、「イオン交換容量」として表される。陽イオン交換樹脂について使用される用語は、「陽イオン交換容量」である。イオン交換容量は、交換され得るイオンの当量数として測定され、ポリマーの質量（ここでは「重量容量」と略称される）又はその容量（ここでは「容積容量」と略称される）との相関で表される。重量容量として頻繁に使用される単位は、「乾燥ポリマー１グラム当たりの交換容量のミリ当量」である。これは、一般に「ミリ当量／ｇ」と略称される。
【００１０】
イオン交換樹脂は異なった形態で製造される。これらの形態は、０．００１ｍｍから２ｍｍの範囲の大きさを有する球状及び非球状粒子を含むことができる。非球状粒子は、しばしば球状粒子を粉砕して製造される。この方法で製造される製品は、典型的には０．００１ｍｍから０．２ｍｍの範囲の大きさを有する。球状粒子は、しばしば「完全ビーズ」として当業界ではしられている。非球状粒子は、しばしば「粉末」として知られている。
【００１１】
ニコチンを精製する方法であって、
ａ．非水性溶媒にニコチンを溶解してニコチン／非水性溶媒溶液を形成し、
ｂ．工程ａにおいて形成された該溶液を陽イオン交換樹脂に通して無色の溶液を得て、
ｃ．該溶液から該非水性溶媒を蒸発させて無色のニコチンを得る、工程を含む方法。
【００１２】
詳細には、１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＴＦＥ）等の非水性溶媒を使用するとき、着色した不純なニコチンは適当な容器に充填され、それから該容器は真空にされ、空気を除去する。それから、ＴＦＥが添加され、圧力をＴＦＥが液状を維持するようＴＦＥの蒸気圧（室温で約５２０ｋパスカル）まで上昇させた。ニコチンはＴＦＥに溶解され、それから更にその圧力のままで、ＴＦＥは、適当なイオン交換樹脂に通過させられる。色素は樹脂上に保持され、溶出ニコチン溶液は、無色である。それからＴＦＥは、圧力をゆっくり下げながら且つ熱源を得て室温とＴＦＥの沸点の間まで溶液温度を維持することにより除去される。室温付近の温度は、ＴＦＥを迅速に除去するのに好ましい。ＴＦＥは、非常に低い沸点を有しているので、大気圧において実質的に定量的に除去されることが予想される。ＴＦＥは、ＴＦＥの沸点未満で圧縮器及び凝縮器又は凝縮器を使用することにより回収され、再使用されることができる。結果として生じるニコチンは無色であり、開始時のニコチンより少ない水分を含んでいる。
【００１３】
本発明において使用されるイオン交換樹脂は、強酸の処理等の、当分野で知られている再生法を使用して、再使用のために再生されることができる。本発明の単純さ故に、ニコチンが初めから着色しているか、又は貯蔵過程で着色が進むためのいずれかにより着色したニコチンを、精製するためにポイントオブユース法が用いられ得る。
【００１４】
本発明は、また、本出願と同時に２０００年、７月２７日に出願された発明の名称が：イオン交換樹脂にニコチンを無水ローディングさせる方法である米国特許出願ＵＳＳＮ６０／２１１，０２８号で教示されるようなイオン交換樹脂にニコチンをローディングさせるためのＴＦＥをベースとしたプロセスと組み合わせたときに有用となる。イオン交換樹脂カラムからのＴＦＥ／ニコチン溶液は、ＴＦＥを蒸発させる必要のないローディング方法に直接使用し得る。この組み合わせは、着色したニコチンがそのプロセスに原料として使用できるという利点を有している。着色したニコチンは、高純度ニコチンよりかなり安価である。
【００１５】
本発明は、また、ＷＯ９８／４５０１３で教示されるようにＴＦＥを使用してタバコ又はタバコ製品からの水性抽出物からのニコチンの抽出と組み合わせて使用されることができる。水性抽出の方法は、当分野ではよく知られている。この組み合わせにおいてＴＦＥ抽出物は、ＴＦＥを蒸発させること無しに直ちにイオン交換樹脂を通過する。
【００１６】
本発明の実施に有用なイオン交換樹脂には、ヒト及び動物の摂取に好適である０．１から８ミリ当量／ｇの重量容量を有するスルホン酸又はホスホン酸官能性を有するスチレン系強酸性陽イオン交換樹脂、及び０．１から８．５ミリ当量／ｇの重量容量を有するカルボン酸又はフェノール酸官能性を有するスチレン系弱酸性陽イオン交換樹脂、及び０．１から１４ミリ当量／ｇの重量容量を有するカルボン酸官能性を有するアクリル又はメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂が含まれが、これらに限定はされない。
【００１７】
好ましい陽イオン交換樹脂には、０．１から８．５ミリ当量／ｇの重量容量を有するフェノール酸官能性を有するスチレン系弱酸性陽イオン交換樹脂、０．１から８ミリ当量／ｇの重量容量を有するスルホン酸官能性を有するスチレン系強酸性陽イオン交換樹脂、及び０．１から１４ミリ当量／ｇの重量容量を有するカルボン酸官能性を有するアクリル又はメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定はされない。
【００１８】
より好ましい陽イオン交換樹脂には、０．１から１４ミリ当量／ｇの重量容量を有するカルボン酸官能性を有するアクリル又はメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定はされない。
【００１９】
最も好ましい陽イオン交換樹脂は、０．１から１２ミリ当量／ｇの重量容量を有するカルボン酸官能性を有するメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂である。
【００２０】
本発明に有用な強酸性及び弱酸性陽イオン交換樹脂は、酸形又は塩形又は部分塩形である。本発明に有用な好ましいイオン交換樹脂は、粉末形である。本発明に有用なイオン交換樹脂は、０％から該樹脂の水分保有能力の間の量の水分を有する。本発明の実施に用いられるイオン交換樹脂は０％から２５％の間の水分を有する。本発明の実施に用いられる好ましいイオン交換樹脂は０％から１０％の間の水分を有する。
【００２１】
本発明の実施に有用なニコチンには、たばこ植物、Ｎｉｃｏｔｉａｎａ  ｔｏｂａｃｕｍからのニコチンの抽出物及び貯蔵過程で着色の進行した任意のソースに由来するものがあげられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明で使用されることができる溶媒には、ハロゲン化炭化水素、ケトン、アルコール、エーテル、炭化水素、エステル、ニトリル及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明に有用な好ましい非水性溶媒は、大気圧において３０℃から−１００℃の間の沸点を有するフルオロ炭化水素である。
【００２４】
より好ましい非水溶媒は：
トリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）；
フルオロメタン（ＣＨ３Ｆ）；
ジフルオロメタン（ＣＦ２Ｈ２）；
１，１‐ジフルオロエタン（ＣＦ２ＨＣＨ３）；
１，１，１‐トリフルオロエタン（ＣＦ３ＣＨ３）；
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＣＦ３ＣＦＨ２）（ＴＦＥ）；
ペンタフルオロエタン（ＣＦ３ＣＦ２Ｈ）；
１，１，１，２，２‐ペンタフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ３）；
１，１，１，２，２，３‐ヘキサフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦ２ＣＦＨ２）；
１，１，１，２，３，３‐ヘキサフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦＨＣＦ２Ｈ）；
１，１，１，３，３，３‐ヘキサフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＨ２ＣＦ３）；
１，１，２，２，３，３‐ヘキサフルオロプロパン（ＣＦ２ＨＣＦ２ＣＦ２Ｈ）；
１，１，１，２，２，３，３‐ヘプタフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２Ｈ）；
１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦＨＣＦ３）；
である。最も好ましい非水性溶媒は、１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＴＦＥ）（ＣＦ３ＣＦＨ２）である。
【００２５】
本発明の実施に有用な非水性溶媒に対するニコチンの好ましい濃度は、０．０１重量％から２０重量％のニコチンである。本発明の実施に有用な非水性溶媒に対するニコチンのより好ましい濃度は、０．１重量％から１０重量％のニコチンである。本発明の実施に有用な、溶媒に対するニコチンの最も好ましい濃度は、０．１重量％から２重量％のニコチンである。
【００２６】
本発明の実施に有用なニコチン対イオン交換樹脂の比の範囲は、重量基準で０．５：１から１０００：１である。本発明の実施に有用なニコチン対イオン交換樹脂の比の好ましい範囲は、重量基準で２：１から２５０：１である。本発明の実施に有用なニコチン対イオン交換樹脂の比のより好ましい範囲は、重量基準で１０：１から１００：１である。
【００２７】
次の非限定的な実施例は、本発明の実施を例示している。
【００２８】
実施例１−ニコチンの精製
１０ｍｍ直径のクロマトグラフィーカラムに接続した３００ｍｌのステンレス鋼貯蔵器（フィードリザーバー）を有する装置を組み立てる。流出液は、第二の３００ｍｌステンレス鋼貯蔵器（レシーバー）に供給される。系を完全な真空にするため適当な場所にバルブ及び付属品を取り付け、非水性溶液（ＴＦＥ）をフィードリザーバーに充填し、フィードリザーバーからの非水性溶液を、カラムに通してレシーバーに移動する。１０ｇのニコチンをフィードリザーバーに充填し、粉末形態の１０から１１．１ミリ当量／ｇの重量容量を有するカルボン酸官能性を有するメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂（ロームアンドハースカンパニー製のアンバーライト（登録商標）ＩＲＰ６４等）をカラムに充填する。全系を真空にして空気を除去する。系を閉鎖して空気が入らないようにする。ＴＦＥ３００ｇをフィードリザーバーに充填する。系の圧力は、ＴＦＥの蒸気圧のために約５２０ｋパスカルまで上昇するであろう。ＴＦＥ中にニコチンを溶解するため５分間フィードリザーバーを撹拌する。そして、溶液をイオン交換樹脂に通し、約２５ｍｌ／分の流速でレシーバーに移す。着色の原因となる化合物は、多少のニコチンと共にカラムに保持される。室温で水の鉢にレシーバーを浸し、それからゆっくりとレシーバーを開けて大気と通じ、ＴＦＥを蒸発させる。精製されたニコチンは、レシーバーに残る。
【００２９】
実施例２−回収
レシーバーを第二のレシーバーに接続させ、その間にバルブを設けたことを除き、実施例１と同様に進行させた。ニコチン溶液がイオン交換樹脂を通過したとき、第二のレシーバーを真空にし、それをドライアイス及びイソプロパノールの浴（約−６８℃の温度）に挿入した。第一のレシーバーを室温で水浴に浸し、それから第二のレシーバーへのバルブをゆっくりと開く。ＴＦＥは沸とうし、蒸気は第二のレシーバー中で凝縮される。回収されたＴＦＥは、再使用された。
【００３０】
実施例３−ニコチンの精製
６００ｋパスカルを超える圧力において、ニコチン及びＴＦＥをインラインミキサーに重量基準で１：４０の比率で供給した。粉末形の１０から１１．１ミリ当量／ｇの重量容量のカルボン酸官能性を有するメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂（ロームアンドハースカンパニー製アンバーライトＩＲＰ６４等）のカラム（３０ｃｍ長×２．５ｃｍ直径）にこの溶液を供給し、あらかじめ真空にして空気を除去し、３５０ｋパスカルで操作し、１５℃の温度を維持するよう加熱された好適な圧力容器に無色の流出液を収集した。ＴＦＥは容器中に精製ニコチンを残して沸騰するであろう。受容器からのＴＦＥ蒸気を圧縮器に通して、圧力を５２０ｋパスカルより大きい圧力まで上昇させ、引き続き熱交換器で液体ＴＦＥを１５から２０℃に冷却する。連続してこのＴＦＥをインラインミキサーに戻す。全てのニコチンが精製されたとき、ＴＦＥ流を止めて、受容器の圧力を大気圧まで落とす。受容器は精製ニコチンを含有する。
【００３１】
実施例４−ニコチン精製／ローディング
実施例３で使用されたのと類似の装置を使用して、１８ｋｇの精製ニコチンを生成させる、しかし、ＴＦＥが沸騰しないよう５００〜６００ｋパスカルにおいて受容器を運転させる。圧縮器は、この段階では必要ない。精製が終了するとき、１０から１１．１ミリ当量／ｇの重量容量のカルボン酸官能性を有し且つ粉末形態のメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂（ロームアンドハースカンパニー製アンバーライトＩＲＰ６４等）１００ｋｇを含む別の真空容器に溶液を移動させる。少なくとも８時間スラリーを混合させて、ニコチンを樹脂に吸収させる。実施例３のように圧縮器を使用して、真空にして、ＴＦＥを回収する。容器からニコチンがロードした樹脂（１１８ｋｇ）を除去する。