(57)【要約】本発明は、難水溶性物質と水溶性高分子との共沈物の製造方法であって、難水溶性物質を水性有機溶媒に溶解させた混合溶液を用意する工程と、混合溶液を、水を主成分とする液媒体の流束中に注入する工程と、混合溶液の注入を受けた水を主成分とする液媒体を、共沈物を生じさせるのに十分な距離を流動させる工程とを少なくとも含んでなり、ここで、混合溶液および／または液媒体が水溶性高分子を含んでなるものである、方法を提供するものである。
2004113424.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
難水溶性物質と水溶性高分子との共沈物の製造方法であって、
前記難水溶性物質を水性有機溶媒に溶解させた混合溶液を用意する工程と、
前記混合溶液を、水を主成分とする液媒体の流束中に注入する工程と、
前記混合溶液の注入を受けた前記液媒体を、共沈物を生じさせるのに十分な距離を流動させる工程と
を少なくとも含んでなり、
ここで、前記混合溶液および／または前記液媒体が前記水溶性高分子を含んでなるものである、方法。
【請求項２】
前記共沈物を単離する工程をさらに含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記単離が、濾過または遠心分離により行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記混合溶液および前記液媒体が共に、前記水溶性高分子を含んでなるものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記混合溶液および前記液媒体が、同一または異なる水溶性高分子を含んでなるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
単位時間当たりの、前記混合溶液の注入量と、その注入を受ける前記液媒体との体積比が、１：１０〜１：１００である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記混合溶液の注入速度が６〜３６０ｍＬ／ｍｉｎである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記液媒体の流速が６０〜３６００ｍＬ／ｍｉｎである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記混合溶液の注入を受けた前記液媒体を流動させる距離が５〜５０ｍである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記液媒体が管中を流れるものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記難水溶性物質が、３７℃の水に対して１０μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記難水溶性物質が医薬である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記難水溶性物質が、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、セフジトレンピボキシル、酢酸ミデカマイシンおよびこれら薬物の薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つのものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピンと水溶性高分子との共沈物の製造方法であって、
水を主成分とする液媒体を管に送液し、
２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピンを水性有機溶媒に溶解させた混合溶液を、前記管を流れる前記液媒体に注入して、該液媒体中に前記共沈物を生じさせることを含んでなり、
ここで、前記水溶性有機溶媒溶液および／または前記液媒体が前記水溶性高分子を含んでなるものである、方法。
【請求項１５】
前記共沈物を単離する工程をさらに含んでなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記単離が、濾過または遠心分離により行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記水溶性高分子がセルロース系水溶性高分子である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記水溶性有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンからなる群より選択される少なくとも一つのものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
難水溶性物質と水溶性高分子との共沈物の製造装置であって、
水を主成分とする液媒体を流通させるための第一の管と、
前記第一の管に接続された、前記液媒体を前記第一の管に送液するための送液手段と、
前記第一の管に接続された、前記難水溶性物質を水性有機溶媒に溶解させた混合溶液を前記第一の管を流れる前記液媒体中への注入をすることを可能とする注入部と
を備える、装置。
【請求項２０】
前記注入部が、
前記第一の管に接続された、前記混合溶液が流通可能な第二の管を備え、
該第二の管の先端が前記第一の管内に置かれたものである、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記第二の管の先端が、前記第一の管内のほぼ中央に位置するものである、請求項２０に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
【技術分野】
【０００１】  本発明は、難水溶性物質と水溶性高分子との共沈物の製造方法およびその方法のための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】  生理活性物質の生物学的利用能は、その溶解性および吸収性により左右される。そして、生理活性物質が難水溶性の場合には、一般に、生体内に吸収されにくく、吸収率の個体間変動も大きくなる傾向がある。このため、難水溶性物質の生理活性については再現性が得られにくく、臨床の効果の予測性に欠けることがある。そこで、難水溶性物質の溶解性および吸収性を改善させる目的で、種々の検討がなされている。例えば、酸または塩基性の添加物、シクロデキストリン類などの包摂化合物、各種界面活性剤、高分子化合物などを難水溶性物質に添加し、可溶化する方法が挙げられる。また、難水溶性物質を微粉砕することにより吸収性を増大する方法が知られている（「岩波理化学事典」、第４版、岩波書店、３１０頁、１９９３年）。さらに、難水溶性物質の溶解性を改善する手法として、非晶質に変換する方法（Ｙｕ  Ｌ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４８巻、２９頁、２００１年）が知られている。そして、非晶質の具体的な製造方法としては、加熱溶融法、難溶性溶媒添加による急速晶析、凍結乾燥、噴霧乾燥、固体分散体の調製、メカノケミカル変換（粉砕など）、結晶性水和物からの脱水和などが挙げられる。【０００３】  また、共沈物（ｃｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）とすることにより、難水溶性物質を可溶化する方法が知られている。例えば、ｓｕｌｆａｔｈｉａｚｏｌｅ−ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅの共沈物（Ｓｉｍｏｎｅｌｌｉ  Ａ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５８，５３８−５４９，１９６９）をはじめ、多くの共沈物に関する報告がなされている。【０００４】  共沈物を得る具体的な方法としては、例えば、難水溶性物質を含む有機溶媒溶液と、高分子化合物を含む水溶液とを、一定容積の容器内にて混合、攪拌して共沈物を得る方法が挙げられる。また、他の製造方法としては、熱可塑性高分子化合物と難溶性物質とを加熱溶融して共沈物を得る方法（溶融法）、高分子化合物と難溶性物質とを有機溶媒に溶解させ、有機溶媒を減圧留去する方法（溶媒留去法）などがある。
発明の概要【０００５】  本発明者らは、今般、難水溶性物質を水性有機溶媒に溶解させた混合溶液と、水を主成分とする液媒体とを一定条件の下で接触させ、効率的、連続的に難水溶性物質と水溶性高分子との共沈物を生産することができる、との知見を得た。本発明はこのような知見に基づくものである。
従って、本発明は、難水溶性物質と水溶性高分子との、均質な共沈物の効率的かつ連続的な製造方法の提供をその目的としている。【０００６】  そして、本発明による製造方法は、難水溶性物質と水溶性高分子との共沈物の製造方法であって、難水溶性物質を水性有機溶媒に溶解させた混合溶液を用意する工程と、混合溶液を、水を主成分とする液媒体の流束中に注入する工程と、混合溶液の注入を受けた液媒体を、共沈物を生じさせるのに十分な距離を流動させるとを少なくとも含んでなり、ここで、混合溶液および／または液媒体が水溶性高分子を含んでなるものである、方法である。【０００７】  また、本発明による製造方法は、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピンと水溶性高分子との共沈物の製造方法であって、水を主成分とする液媒体を管に送液し、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピンを水性有機溶媒に溶解させた混合溶液を、管を流れる液媒体に注入して、液媒体中に共沈物を生じさせることを含んでなり、ここで、混合溶液および／または液媒体が前記水溶性高分子を含んでなるものである、方法である。【０００８】  本発明によれば、均質な共沈物を連続的かつ効率的に製造することができる。さらに、本発明によれば、攪拌等の機械的粉砕および沈殿形成に伴う溶媒組成等の変化のような沈殿環境の変化による共沈物の微粉化を防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】［図１］は、本発明による共沈物の製造方法の好適な一実施形態を示す模式図である。
［図２］は、図１に示される注入部１０６の模式図である。
［図３］は、実施例２、参考例１、および参考例２において用いる濾過装置の模式図である。
［図４］は、実施例２および参考例１において得られた共沈物の理論量に対する、回収可能サンプル、微粉化サンプル、およびロスの比率を示す図である。
［図５］は、参考例２において得られた共沈物の理論量に対する、回収可能サンプル、微粉化サンプル、およびロスの比率を示す図である。
発明の具体的説明【００１０】難水溶性物質
本発明における難水溶性物質とは、３７℃において、約１０μｇ／ｍＬ未満の水に対する溶解度を有する物質を、好ましくは意味する。【００１１】  また、本発明における難水溶性物質は、例えば、医薬、医薬部外品、食品、化粧品、香料、染料、農薬、動物薬等に用いるものであってもよく、好ましくは、医薬とされる。本発明に用いる医薬の種類は、限定されるものではないが、例えば、抗潰瘍剤、精神神経用剤、抗生物質、利尿剤、中枢神経用薬、催眠鎮静剤、抗不安薬、抗てんかん薬、解熱鎮痛消炎剤、興奮剤、覚醒剤、抗パーキンソン剤、骨格弛緩剤、自立神経剤、鎮けい剤、強心剤、不整脈剤、血圧降下剤、血管拡張剤、抗脂血症剤、循環器官用薬、呼吸促進剤、鎮該薬、去たん剤、気管支拡張剤等が挙げられ、より具体的には、例えば、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、セフジトレンピボキシル、酢酸ミデカマイシン等およびこれら薬物の薬学的に許容される塩等を挙げることができる。従って、本発明の好ましい態様によれば、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン、セフジトレンピボキシル、酢酸ミデカマイシンおよびこれら薬物の薬学的に許容される塩とされる。【００１２】水溶性高分子
本発明において、水溶性高分子は、難水溶性物質を水性有機溶媒に溶解させた混合溶液および水を主成分とする液媒体の少なくとも一方に含まれればよいが、両方に含まれることが好ましい。さらに、本発明において、上記混合溶液および液媒体がいずれも水溶性高分子を含んでなる場合、水溶性高分子は、同一または異なるものであってもよい。従って、本発明の好ましい態様によれば、混合溶液および液媒体は、同一または異なる水溶性高分子を含んでなるものである。【００１３】  また、水溶性高分子としては、セルロース系水溶性高分子が好ましく用いられ、具体的には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース等を挙げることができるが、より好ましくはメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。【００１４】混合溶液
本発明において、混合溶液中の難水溶性物質の濃度は、好ましくは１０〜３０ｗ／ｖ％とされ、より好ましくは１５〜２０ｗ／ｖ％とされる。【００１５】  また、混合溶液が水溶性高分子を含んでなる場合、混合溶液中の水溶性高分子の濃度は、好ましくは１０〜４５ｗ／ｖ％とされ、より好ましくは１０〜４０ｗ／ｖ％とされる。【００１６】  さらに、混合溶液が水溶性高分子を含んでなる場合、難水溶性物質と水溶性高分子との重量比は、好ましくは１：０．１〜１：１とされ、より好ましくは１：０．１〜１：０．５とされる。【００１７】  また、水溶性有機溶媒としては、難溶性物質および水溶性高分子を溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチル−２−ピロリドンとされる。また、混合溶液にあっては、水を主成分とする液媒体に注入する際の温度は、難水溶性物質、水溶性高分子および水性有機溶媒の種類および量に応じて適宜決定することができる。【００１８】水を主成分とする液媒体
水を主成分とする液媒体は、上記混合溶液が水溶性高分子を含んでなる場合、水のみとすることも可能であるが、好ましくは、水溶性高分子を含んでなる水溶液とされる。【００１９】  また、水を主成分とする液媒体が水溶性高分子を含んでなる場合、水溶性高分子の濃度は、好ましくは０．１〜５．０ｗ／ｖ％とされ、より好ましくは０．５〜１．０ｗ／ｖ％とされる。【００２０】  また、水を主成分とする液媒体は、特に限定されないが、好ましくは０〜４５℃とされ、より好ましくは１０〜３０℃とされる。【００２１】製造方法
本発明による製造方法にあっては、難水溶性物質を水性有機溶媒に溶解させた混合溶液を用意する。そして、この混合溶液を、水を主成分とする液媒体の流束中に注入し、混合溶液の注入を受けた水を主成分とする液媒体を、共沈物を生じさせるのに十分な距離を流動させることにより、液媒体の流束中に共沈物を生じさせることができる。【００２２】  本発明による製造方法にあっては、単位時間当たりの、混合溶液の注入量とその注入を受ける液媒体の容量とはいずれも一定とされる。そして、単位時間当たりの混合溶液の注入量とその注入を受ける液媒体との体積比は一定に保たれる。本発明の製造方法にあっては、単位時間当たりの混合溶液の注入量とその注入を受ける液媒体との体積比は、好ましくは１：１０〜１：１００とされ、より好ましくは１：１０〜１：５０とされる。【００２３】  混合溶液および液媒体の送液手段としては、流速を一定に維持できるのであれば特に制限されないが、例えば、チューブポンプ、ギヤーポンプ、圧空ポンプ等の装置を挙げることができる。【００２４】  また、混合溶液の注入速度は、好ましくは６〜３６０ｍＬ／ｍｉｎとされ、より好ましくは６〜１８０ｍＬ／ｍｉｎとされる。【００２５】  混合溶液を注入する方法は、注入速度が一定に維持されるのであれば特に限定されないが、例えば、シリンジを用いて水を主成分とする液媒体の流束中に注入する方法、配設された管を通じて直接に水を主成分とする液媒体の流束中に注入する方法等が挙げられる。【００２６】  また、水を主成分とする液媒体の流速は、好ましくは６０〜３６００ｍＬ／ｍｉｎとされ、より好ましく３００〜３６００ｍＬ／ｍｉｎとされる。【００２７】  また、混合溶液の注入を受けた液媒体を流動させる距離は、液媒体の流束中に共沈物を生じさせるのに十分な距離であり、この距離は、混合溶液および液媒体の組成、温度、両溶液の混合比等によって異なるが、好ましくは５〜５０ｍとされ、さらに好ましくは２０〜３０ｍとされる。【００２８】  また、水を主成分とする液媒体は、配設された管を流路とすることができる。従って、本発明の好ましい態様によれば、水を主成分とする液媒体は、管中を流れるものとされる。また、水を主成分とする液媒体を流通させるための管の内径は、特に限定されないが、好ましくは２．５〜１００ｍｍとされる。さらに、混合溶液を管を介して水を主成分とする液媒体に注入する場合、混合溶液を流通させるための管の内径は、特に限定されないが、好ましくは０．２５〜１０ｍｍとされる。また、本発明によれば、混合溶液の注入を受けた液媒体を流動させる管の長さ、内径を選択することにより、共沈物の性状を調節することができる。また、本発明による共沈物の製造規模を変更する場合には、管の内径並びに液媒体の流速および混合溶液の注入速度を調節することによって製造規模を変更することも可能であるが、管の本数を増減させることによって製造規模を変更することも可能である。とりわけ、管の本数を増減させる場合には、品質の変化を伴うことなく、共沈物の製造規模を変更することができる。【００２９】  また、本発明による製造方法にあっては、共沈物を含んでなる液媒体の流束から、この共沈物を単離することができ��。従って、本発明の好ましい態様によれば、本発明による製造方法は、共沈物を単離する工程をさらに含んでなる。共沈物を単離する手段としては、特に限定されないが、例えば、濾過、溶媒の減圧留去、凍結乾燥、遠心分離等が挙げられ、好ましくは濾過または遠心分離とされる。【００３０】  本発明による製造方法にあっては、単離した共沈物において水溶性有機溶媒が残留している場合には、残留した水溶性有機溶媒をさらに除去することができる。共沈物から水溶性有機溶媒を除去する方法としては、例えば、濾取した共沈物を、洗浄液に分散させ、再度濾取することを適宜繰り返す方法、遠心型固液分離機に共沈物を含む混合液を導入し、さらに洗浄液を導入して、水溶性有機溶媒を除去する方法等が挙げられるが、これに限定されない。ここで、洗浄液の組成は、好ましくは、本発明における水を主成分とする液媒体と同様とされる。【００３１】  そして、本発明による製造方法にあっては、単離物を、減圧乾燥、凍結乾燥等の常法により乾燥させ、本発明による共沈物が得られる。【００３２】製造装置
また、本発明によれば、本発明による共沈物の製造方法に用いる装置が提供される。本発明の別の態様によれば、難水溶性物質と水溶性高分子との共沈物の製造装置であって、水を主成分とする液媒体を流通させるための第一の管と、第一の管に接続された、液媒体を管に送液するための送液手段と、第一の管に接続された、難水溶性物質を水性有機溶媒に溶解させた混合溶液を第一の管を流れる液媒体中への注入をすることを可能とする注入部とを備える、装置が提供される。【００３３】  図１は、本発明による共沈物の製造装置の好適な一実施形態を示す模式図である。図１に示される装置１０１においては、水を主成分とする液媒体１０２が収容された貯槽１０３が送液手段１０４を介して第一の管１０５に接続されており、貯槽１０３中の液媒体１０２を送液手段１０４によって第一の管１０５に連続的に送液することが可能とされている。さらに、第一の管１０５は注入部１０６に接続され、この注入部１０６は第二の管１０７に接続されている。第二の管１０７は、難水溶性物質を水溶性有機溶媒に溶解させた混合溶液１０８が収容された貯槽１０９と、送液手段１１０を介して接続されており、貯槽１０９中の混合溶液１０８を送液手段１１０によって注入部１０６に送液し、第一の管１０５を流れて注入部１０６に送液された液媒体１０２に混合溶液１０８を注入することが可能とされている。さらに、注入部１０６において混合溶液１０８の注入を受けた液媒体１０２は、管１０５に送液され、管１０５の末端部に配置される単離装置１１１によって、液媒体１０２中に生じる共沈物１１２を単離することが可能とされている。【００３４】  また、注入部１０６は、図２に示されるように、例えば、第二の管１０７を第一の管１０５に差し込み、その先端２０１が第一の管１０５中、好ましくは中央に位置するように置かれる。その結果、第二の管１０７を流れる混合溶液１０８は、第一の管１０５を流れて注入部１０６に送液された液媒体１０２に注入可能に構成されている。【００３５】  従って、本発明の好ましい態様によれば、本発明による装置は、注入部が、第一の管に接続された、混合溶液が流通可能な第二の管を備え、第二の管の先端が第一の管内に置かれたものである。さらに、本発明の好ましい態様によれば、本発明による装置は、第二の管の先端が、第一の管内のほぼ中央に位置するものである。【００３６】  また、本発明においては、図１に示されるように、洗浄液１１３が収容された貯槽１１４および貯槽１１４に送液手段１１６を介して接続された管１１５を設けて、共沈物１１３を洗浄することが可能とされている。【００３７】  また、貯槽１０３および１０９は、それぞれ収容する液媒体または混合溶液を所定の温度に保持するための温度調節手段（図示せず）を備えていてもよい。【００３８】  また、管１０５、１０７、および１１５の具体的構成は特に制限されないが、内部に液媒体または混合溶液が滞留せず、難水溶性物質または水溶性高分子が付着しないものが好ましく、例えば、銅、ステンレスなどの金属製パイプや、シリコン、ポリ塩化ビニル、フッ素系樹脂（ポリテトラフルオロエチレン、テフロン等）などの合成樹脂製チューブが使用され、より具体的な例としては、タイゴン（登録商標）チューブなどが挙げられる。【００３９】  また、図２にあっては、第二の管１０７を直接に第一の管１０５に差し込む注入部１０６を示したが、これに限定されず、例えば、ピストンを除いたシリンジを第二の管１０７の先端に接続し、シリンジの針を介して混合溶液１０８を管１０５に注入することもできる。また、注入部１０６における第二の管１０７には、混合溶液１０８の注入量を調節するためバルブなどを適宜設けることができる。【００４０】  また、単離装置１１１としては、特に制限されないが、例えば、篩、遠心型固液分離機などが挙げられる。【００４１】共沈物
本発明による共沈物は、難水溶性物質と、水溶性高分子とを含んでなるものである。そして、本発明に用いる難水溶性物質は、共沈物として水に溶解させる場合、難水溶性物質単独にて水に溶解するよりも高い溶解度を示すことができ、この共沈物の溶解度は、共沈物中の難水溶性物質および水溶性高分子の組成により調整することができる。そして、本発明による共沈物の組成は、本発明に用いる混合溶液および液媒体の組成、流速等の各パラメーターを制御することにより確定することができる。本発明による共沈物において、難水溶性物質と水溶性高分子との重量比は、好ましくは１：０．０５〜１：１とされ、さらに好ましくは１：０．１〜１：０．５とされる。また、本発明による共沈物の溶解度は、限定されないが、３７℃の水に対し、難水溶性物質として、好ましくは約１４〜３０ｍｇ／ｍＬとされ、さらに好ましくは約１６〜２４ｍｇ／ｍＬとされる。【００４２】  本発明による共沈物は、難水溶性物質の用途に応じて、医薬、医薬部外品、食品、化粧品、香料、染料、農薬、動物薬等の分野にて使用することができるが、これに限定されない。例えば、本発明による共沈物を医薬として経口投与に用いる場合、公知の薬学的に許容される賦形剤（例えば、乳糖、結品セルロース、デンプン、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えばデンプン、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等）、崩壊剤（カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）などを用いることにより、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、さらには、常法によりシロップを含む各種液剤の形態に処方することができる。
【実施例】
【００４３】  以下、本発明を実施例によって、より具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】  １％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）水溶液を１８００ｍＬ／ｍｉｎにて、図１に示される第一の管１０５を介して、注入部１０６に送液した。次に、ＷＯ０３／０５５８８５号公報の実施例１に記載の方法に準じて得られた２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピンの結晶性物質（以下、「化合物Ａ」という）１００ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）２０ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５６０ｍＬ中に溶解させた混合溶液を、１８０ｍＬ／ｍｉｎにて、第二の管１０７（内径２．５ｍｍ、ステンレス製、１ｍ）を介し、注入部１０６に送液した。次に、単離装置１１１として日本薬局方１００号篩を配置し、注入部１０６から第一の管１０５（内径８ｍｍ、シリコンゴム製、３０ｍ）を介して排出される析出物を濾取した。得られた析出物を５Ｌのビーカーに移し、１％ＨＰＭＣ水溶液にて洗浄を実施した。その後、再度日本薬局方１００号篩にて析出物を濾取し、得られた濾取物を棚式真空凍結乾燥機にて乾燥させ、化合物ＡとＨＰＭＣとの共沈物（１０８．４ｇ）を得た。
【実施例２】
【００４４】  １％ＨＰＭＣ水溶液を１８００ｍＬ／ｍｉｎにて、図１に示される第一の管１０５を介して、注入部１０６に送液した。次に、化合物Ａ１００ｇおよびＨＰＭＣ２０ｇをＤＭＳＯ５６０ｍＬ中に溶解させた混合溶液を、１４０ｍＬ／ｍｉｎにて、第二の管１０７（内径２．５ｍｍ、ステンレス製、１ｍ）を介し、注入部１０６に送液した。次に、単離装置１１１として図３に示される濾過装置３０１を配置し、注入部１０６から第一の管１０５（内径８ｍｍ、シリコンゴム製、３０ｍ）を介して排出される共沈物を濾取した。ここで、図３の濾過装置３０１はブフナー型濾過漏斗３０２の中に、濾紙３０３（商品名Ｎｏ．５Ｂ、アドバンテック社製）を配置し、その上に篩３０４（日本薬局方１００号篩）を配置したものである。そして、篩３０４に残った共沈物を回収可能なサンプルとし、篩３０４を通過して濾紙３０３上に残った微細な共沈物を回収不能な微粉サンプルとした。これらのサンプルを真空乾燥機にて乾燥し、重量を測定した。添加した理論量からこれらのサンプルの重量を差し引いた値を、濾紙３０３から濾液と共に流出したサンプル（ロス）とした。そして、共沈物の理論量に対する各サンプルの比率（サンプル重量／理論重量；％）を求めた。結果は、図４に示される通りであった。得られたサンプル中、微粉化サンプルはほとんど含まれていなかった。
【実施例３】
【００４５】  １％ＨＰＭＣ水溶液を１８００ｍＬ／ｍｉｎにて、図１に示される第一の管１０５を介して、注入部１０６に送液した。次に、セフジトレンピボキシル２０ｇおよびＨＰＭＣ４．０ｇをＤＭＳＯ２００ｍＬ中に溶解させた混合溶液を、１８０ｍＬ／ｍｉｎにて、第二の管１０７（内径２．５ｍｍ、ステンレス製、１ｍ）を介し、注入部１０６に送液した。次に、単離装置１１１として日本薬局方１００号篩を配置し、注入部１０６から第一の管１０５（内径８ｍｍ、シリコンゴム製、３０ｍ）を介して排出される析出物を濾取した。得られた析出物を２Ｌのビーカーに移し、１％ＨＰＭＣ水溶液にて洗浄を実施した。その後、再度日本薬局方１００号篩にて析出物を濾取し、得られた濾取物を棚式真空凍結乾燥機にて乾燥させ、セフジトレンピボキシルとＨＰＭＣとの共沈物（２２．１ｇ）を得た。
【実施例４】
【００４６】  １％ＨＰＭＣ水溶液を１８００ｍＬ／ｍｉｎにて、図１に示される第一の管１０５を介して、注入部１０６に送液した。次に、酢酸ミデカマイシン２０ｇおよびＨＰＭＣ４．０ｇをＤＭＳＯ２００ｍＬ中に溶解させた混合溶液を、１８０ｍＬ／ｍｉｎにて、第二の管１０７（内径２．５ｍｍ、ステンレス製、１ｍ）を介し、注入部１０６に送液した。次に、単離装置１１１として日本薬局方１００号篩を配置し、注入部１０６から第一の管１０５（内径８ｍｍ、シリコンゴム製、３０ｍ）を介して排出される析出物を濾取した。得られた析出物を２Ｌのビーカーに移し、１％ＨＰＭＣ水溶液にて洗浄を実施した。その後、再度日本薬局方１００号篩にて析出物を濾取し、得られた濾取物を棚式真空凍結乾燥機にて乾燥させ、酢酸ミデカマイシンとＨＰＭＣとの共沈物（２１．８ｇ）を得た。【００４７】参考例１
化合物Ａを１７６．５ｍｇ／ｍＬの濃度にてＤＭＳＯに溶解させた混合溶液１５ｍＬを用意した。この混合溶液を、５００ｍＬの１％ＨＰＭＣ水溶液に滴下し、１００ｒｐｍにて５、２０、３０、または５０分間攪拌した。その後、得られた共沈物を、図３に示される装置３０１にて濾取した。得られた各サンプルを実施例２と同様に処理し、共沈物の理論量に対する各サンプルの比率（サンプル重量／理論重量；％）を求めた。結果は図４に示される通りであった。攪拌時間が長くなるに従い、微粉化サンプルおよびロスの割合は増大した。【００４８】参考例２
化合物Ａを１７６．５ｍｇ／ｍＬの濃度にてＤＭＳＯに溶解させた混合溶液を１００ｍＬ用意した。この混合溶液から５、１０、１５、３０ｍＬを取り、それぞれ５００ｍＬの１％ＨＰＭＣ水溶液に滴下し、１００ｒｐｍで３０分間攪拌した。その後、得られた共沈物を、図３に示される装置３０１にて濾取した。得られた各サンプルを実施例２と同様に処理し、共沈物の理論量に対する各サンプルの比率（サンプル重量／理論重量；％）を求めた。結果は図５に示される通りであった。いずれの場合も、約２０％以上の微粉化サンプルおよび約１０％以上のロスを生じた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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