(57)【要約】統合失調症治療のために有用な医薬を提供すること。解決手段として、４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、統合失調症治療剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004063201.tif 000027
［式中、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）
2004063201.tif 000028
｛式（ＩＩ）中、Ｒ２は、水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基または
2004063201.tif 000029
（Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を表わす。
また、式（ＩＩ）の
2004063201.tif 000030
において、Ｒ２とＲ３は互いに連結して
2004063201.tif 000031
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を形成してもよい。｝を表わす。
2004063201.tif 000032
（Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）、
2004063201.tif 000033
（Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）、
2004063201.tif 000034
（Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）を表わし、
2004063201.tif 000035
｛Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わすか、互いに連結して
2004063201.tif 000036
（ｎは、２〜６の整数を表わす。）または
2004063201.tif 000037
（ｍは、２または３の整数を表わす。）を形成してもよい。｝、
2004063201.tif 000038
（Ｒ１４は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）、
2004063201.tif 000039
（Ｒ１５は水素原子またはアラルキル基を表わす。）または
2004063201.tif 000040
を表わす。但し、
2004063201.tif 000041
を表わすとき、
2004063201.tif 000042
を表わさず、Ｒ７は水素原子を表わさない。］で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、統合失調症治療剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）
2004063201.tif 000043
〔式中、Ｒ１’はＣ２〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）’
2004063201.tif 000044
｛式（ＩＩ）’中、Ｒ２は水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ３’はＣ１〜Ｃ６アルキル基または
2004063201.tif 000045
（Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を表わす。
また、式（ＩＩ）’の
2004063201.tif 000046
において、Ｒ２とＲ３’は互いに連結して
2004063201.tif 000047
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を形成してもよい。｝を表わす。Ｒ９’およびＲ１０’はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。
2004063201.tif 000048
（Ｒ１５’はアラルキル基を表わす。）または
2004063201.tif 000049
を表わす。〕で表わされる化合物である、請求項１記載の統合失調治療剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉｂ）
2004063201.tif 000050
［式中、Ｒ１’’はＣ２〜Ｃ６アルキル基、
2004063201.tif 000051
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）を表わし、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。］で表わされる４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体である、請求項１記載の統合失調治療剤。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、請求項１記載の統合失調治療剤。
【請求項５】
統合失調症の症状が、陰性症状や認知障害であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の統合失調症治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、４−アシルアミノテトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む統合失調症治療剤に関する。
【背景技術】  統合失調症は一般人口の１％弱に発症する精神障害疾患であり、その症状は、精神運動興奮、幻覚、妄想などの陽性症状と、自発性減退、感情鈍麻、疎通性障害などの陰性症状や認知障害に分類される。これまでの、統合失調症の治療薬は、陽性症状をその標的症状として開発されてきた。しかし、統合失調症の慢性化、社会復帰の困難性は、陰性症状や認知障害が深く関与しており（非特許文献１参照）、このような症状の改善作用を持つ薬剤が強く望まれている。従って、陽性症状だけでなく、陰性症状や認知障害を改善することは、統合失調症に対する有用な治療法になると考えられる。ここ数年間に、陽性症状だけでなく、陰性症状や認知障害にも改善作用を示すような薬剤が開発されてきている（非特許文献２参照）が、未だその数は少なく効果も十分ではない。
一方、Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ（ＰＣＰ）は解離性麻酔薬として開発されたが、麻酔からの回復期に統合失調症様症状を引き起こすため、臨床での使用が断念された薬剤である（非特許文献３参照）。ＰＣＰは、陽性症状のみならず、陰性症状や認知障害を発現させることが知られている（非特許文献４；非特許文献５参照）。そこで、統合失調症における陽性症状のみならず、陰性症状や認知障害に対する治療薬の探索に、ＰＣＰを動物に投与して惹起した行動変化に対する作用を検討する方法が統合失調症モデルとして用いられている。
ところで、４−アシルアミノテトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体は、低下した高親和性コリン取り込み能を改善し、コリナージック神経を賦活し、アルツハイマー病等の記憶障害を改善する薬剤として知られている（特許文献１参照）が、精神障害疾患のうち、統合失調症モデルに対して効果を有することは知られていなかった。なお、アセチルコリンの分解を阻害するという異なったメカニズムでコリナージック神経を賦活し、アルツハイマー病等の記憶障害を改善する薬剤として知られているＤｏｎｅｐｅｚｉｌが、統合失調症における認知障害を改善したとの報告があるが（非特許文献６）、その効果については、未だ明確ではない。
【特許文献１】特開平３−２１８３６１号公報
【非特許文献１】臨床精神薬理５：１２４９−１２５６，２００２
【非特許文献２】臨床精神薬理５：１６７−１７６，２００２
【非特許文献３】ＮＩＤＡ  Ｒｅｓ  Ｍｏｎｏｇｒ  ６４：１４８−１６２，１９８６
【非特許文献４】Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４８：１３０１−１３０８，１９９１
【非特許文献５】Ｓｅｍｉｎ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２２：２５４−２６７，１９９２
【非特許文献６】Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９：２９−３３，２００２
【発明の開示】
本発明者らは、統合失調症に対する有用な薬剤を開発すべく鋭意検討を重ねた結果、４−アシルアミノテトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体が統合失調症モデルに効果を示すことを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
即ち本発明は下記の通りである。
［１］一般式（Ｉ）
2004063201.tif 000002
［式中、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）
2004063201.tif 000003
｛式（ＩＩ）中、Ｒ２は、水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基または
2004063201.tif 000004
（Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を表わす。
また、式（ＩＩ）の
2004063201.tif 000005
において、Ｒ２とＲ３は互いに連結して
2004063201.tif 000006
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を形成してもよい。｝を表わす。
2004063201.tif 000007
（Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）、
2004063201.tif 000008
（Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）、
2004063201.tif 000009
（Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）を表わし、
2004063201.tif 000010
｛Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わすか、互いに連結して
2004063201.tif 000011
（ｎは、２〜６の整数を表わす。）または
2004063201.tif 000012
（ｍは、２または３の整数を表わす。）を形成してもよい。｝、
2004063201.tif 000013
（Ｒ１４は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）、
2004063201.tif 000014
（Ｒ１５は水素原子またはアラルキル基を表わす。）または
2004063201.tif 000015
を表わす。但し、
2004063201.tif 000016
を表わすとき、
2004063201.tif 000017
を表わさず、Ｒ７は水素原子を表わさない。］で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、統合失調症治療剤。
［２］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）
2004063201.tif 000018
〔式中、Ｒ１’はＣ２〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）’
2004063201.tif 000019
｛式（ＩＩ）’中、Ｒ２は水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ３’はＣ１〜Ｃ６アルキル基または
2004063201.tif 000020
（Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を表わす。
また、式（ＩＩ）’の
2004063201.tif 000021
において、Ｒ２とＲ３’は互いに連結して
2004063201.tif 000022
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を形成してもよい。｝を表わす。Ｒ９’およびＲ１０’はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。
2004063201.tif 000023
（Ｒ１５’はアラルキル基を表わす。）または
2004063201.tif 000024
を表わす。〕で表わされる化合物である、上記［１］記載の薬剤。
［３］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉｂ）
2004063201.tif 000025
［式中、Ｒ１’’はＣ２〜Ｃ６アルキル基、
2004063201.tif 000026
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）を表し、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。］で表される４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体である、上記［１］記載の薬剤。
［４］一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、上記［１］記載の薬剤。
［５］統合失調症の症状が、陰性症状や認知障害であることを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれかに記載の統合失調症治療剤。
本発明の好ましい態様によれば、統合失調症、特に好ましくは陰性症状や認知障害の治療剤である。
【図面の簡単な説明】第１図
第１図は化合物ＡのＰｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ（ＰＣＰ）誘発受動性回避反応障害に対する作用を示した図面であり、横軸は薬物投与群（１，３，１０ｍｇ／ｋｇ投与）を示し、縦軸はテスト試行時の潜時（秒）を示している。
第２図
参考図であり、ＤｏｎｅｐｅｚｉｌのＰｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ（ＰＣＰ）誘発受動性回避反応障害に対する作用を示した図面であり、横軸は薬物投与群（１，３，１０ｍｇ／ｋｇ投与）を示し、縦軸はテスト試行時の潜時（秒）を示している。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明による統合失調症の治療剤は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
本発明で使用されるＲ１、Ｒ１’およびＲ１’’におけるＣ２〜Ｃ６アルキル基としては、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ２〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。
Ｒ３およびＲ３’におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。Ｒ３におけるシクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ４〜Ｒ６におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。
Ｒ７〜Ｒ１４、Ｒ９’、Ｒ１０’におけるＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。
Ｒ１５、Ｒ１５’におけるアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたフェニル基が挙げられる。
本発明において一般式（Ｉ）で表される化合物（一般式（Ｉａ）および一般式（Ｉｂ）で表される化合物を包含する、以下これらの化合物を総称して便宜上式（Ｉ）化合物ともいう）の酸付加塩での酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。投与される酸付加塩は薬剤として許容されうるものである。
上記式（Ｉ）化合物および酸付加塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および溶媒和物も本発明の有効成分である化合物に含まれる。さらに上記式（Ｉ）化合物は光学対掌体を有する場合があり、それらもまた本発明の有効成分である化合物に包含される。本発明の薬剤、医薬に有効成分として含められる式（Ｉ）等の化合物の製法は、特に限定されないが、例えば特開平３−２１８３６１号公報（特許２５４６９１９号公報）に記載の方法に従い、また当分野で公知の手法を適宜用いて容易に合成することができる。
上記一般式（Ｉ）化合物、特に一般式（Ｉａ）化合物、特に好ましくは一般式（Ｉｂ）化合物の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等は後述の実施例に示すように、統合失調症の認知障害等の行動変化のモデルであるラットＰｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ（ＰＣＰ）誘発受動性回避反応障害に対する作用において、受動性回避反応の障害を改善する作用を示した。これにより、統合失調症の認知障害等の行動変化が改善され、統合失調症を治療することが可能となる。かかる作用を有する上記一般式（Ｉｂ）の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等は、統合失調症に対する治療薬として用いることができる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり１〜２０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは一日あたり１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。上記投与量は１日１回又は２〜３回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。
本発明の医薬は、統合失調症治療に有効である。すなわち、本発明の医薬は、統合失調症を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。
本明細書において、「統合失調症」は最も広義に解釈される。即ち、本発明で言う「統合失調症」は、主な精神病性症候群（ｍａｊｏｒ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）である（１）統合失調症様障害（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｆｏｒｍ）、（２）統合失調感情障害（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｆｏｒｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、（３）妄想性障害（ｄｅｌｕｓｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、並びに（４）短期精神病性障害（ｂｒｉｅｆ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）などの全てを包含する。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。
【実施例】  以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
実施例１：ラットＰｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ（ＰＣＰ）誘発受動性回避反応障害に対する作用
実験には８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを１群２０例で用いた。
ラットに０．５％Ｔｗｅｅｎ８０溶液に懸濁した２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミド（以下、化合物Ａ）を体重当たり、１，３，１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群、Ｖｅｈｉｃｌｅ群には、相当量の０．５％Ｔｗｅｅｎ８０溶液を経口投与した。経口投与の３０分後に生理食塩水に溶解したＰＣＰを体重あたり２ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、相当量の生理食塩水を腹腔内投与した。ＰＣＰまたは生理食塩水の投与３０分後に，受動性回避反応の獲得試行を行わせた。獲得試行では明室（５０ｃｍ×５０ｃｍ×５０ｃｍ）にラットを置き、ラットが暗室（２０ｃｍ×１４ｃｍ×２０ｃｍ）に移動したら、明室と暗室を区切るギロチンドアを締め、暗室の床のグリッドからｆｏｏｔｓｈｏｃｋを５秒間負荷した。テスト試行では、獲得試行の２４時間後に再びラットを明室に置き、暗室に移動するまでの潜時を最大３００秒まで測定した。３００秒以内に暗室に移動しなかった場合、潜時は３００秒とした。
結果を図１に示す。Ｖｅｈｉｃｌｅ群においては、Ｃｏｎｔｒｏｌ群に対して、ＰＣＰ投与によりテスト時の潜時が有意に短縮し、受動性回避反応の障害が見られた。化合物Ａは、１０ｍｇ／ｋｇで有意に、ＰＣＰ投与により短縮した潜時を延長し、受動性回避反応の障害を改善する作用を示した。
【産業上の利用可能性】  本発明の医薬は、統合失調症治療のために有用である。特に本発明の医薬は、その陰性症状や認知障害も含む統合失調症モデルであるＰＣＰによる受動性回避反応の障害を改善する効果を示すため、その陰性症状や認知障害においても、臨床上有用である。
なお、本出願は、特願２００３−００１８１７号を優先権主張して出願されたものである。
【図１】
2004063201.tif 000052
【図２】
2004063201.tif 000053
【国際調査報告】
2004063201.tif 000054
2004063201.tif 000055