(57)【要約】本発明は、ＰＧＤ２、ＰＧＤ２アゴニストおよびＰＧＤ２アンタゴニストの新規用途を提供する。具体的には、ＰＧＤ２およびＰＧＤ２アゴニストの摂食促進剤としての使用、ならびにＰＧＤ２アンタゴニストの摂食抑制剤としての使用を提供する。
2004030674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジンＤ２関連物質の有効量を含有する摂食調節のための医薬組成物。
【請求項２】
プロスタグランジンＤ２またはプロスタグランジンＤ２アゴニストの有効量を含有する摂食促進のための医薬組成物。
【請求項３】
プロスタグランジンＤ２アンタゴニストの有効量を含有する摂食抑制のための医薬組成物。
【請求項４】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが、次式
2004030674.tif 000030
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが、式（Ｉ）：
2004030674.tif 000031
（式中、
2004030674.tif 000032
を表わし、
Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアルキルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが、式（ＩＢ）：
2004030674.tif 000033
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが式（ＩＡ−ａ）：
2004030674.tif 000034
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが次式（ＩＡ−ａ１）：
2004030674.tif 000035
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
プロスタグランジンＤ２関連物質の有効量をヒトを含む哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類の摂食を調節する方法。
【請求項１０】
プロスタグランジンＤ２またはプロスタグランジンＤ２アゴニストの有効量をヒトを含む哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類の摂食を促進する方法。
【請求項１１】
プロスタグランジンＤ２アンタゴニストの有効量をヒトを含む哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類の摂食を抑制する方法。
【請求項１２】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが、次式
2004030674.tif 000036
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが、式（Ｉ）：
2004030674.tif 000037
（式中、
2004030674.tif 000038
を表わし、
Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアルキルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが、式（ＩＢ）：
2004030674.tif 000039
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが式（ＩＡ−ａ）：
2004030674.tif 000040
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが次式（ＩＡ−ａ１）：
2004030674.tif 000041
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
摂食調節用の医薬を製造するためのプロスタグランジンＤ２関連物質の使用。
【請求項１８】
摂食促進用の医薬を製造するためのプロスタグランジンＤ２またはプロスタグランジンＤ２アゴニストの使用。
【請求項１９】
摂食抑制用の医薬を製造するためのプロスタグランジンＤ２アンタゴニストの使用。
【請求項２０】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが、次式
2004030674.tif 000042
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが、式（Ｉ）：
2004030674.tif 000043
（式中、
2004030674.tif 000044
を表わし、
Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアルキルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項１９記載の使用。
【請求項２２】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが、式（ＩＢ）：
2004030674.tif 000045
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが式（ＩＡ−ａ）：
2004030674.tif 000046
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項２１記載の使用。
【請求項２４】
前記プロスタグランジンＤ２アンタゴニストが、次式（ＩＡ−ａ１）：
2004030674.tif 000047
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項２３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ＰＧＤ２（プロスタグランジンＤ２）関連物質の新規用途に関する。詳細には、摂食促進のためのＰＧＤ２およびＰＧＤ２アゴニストの使用、ならびに摂食抑制のためのＰＧＤ２アンタゴニストの使用に関する。
【背景技術】  ＰＧＤ２は肥満細胞において産生される最も主要なプロスタノイドであり、免疫学的あるいは非免疫学的刺激により活性化されたシクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）により、アラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）からＰＧＧ２、ＰＧＨ２を経て産生される（例えば、Ｕｒａｄｅ  Ｙ，Ｋｉｔａｈａｍａ  Ｋ，Ｏｈｉｓｈｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．９０，９０７０−９０７４（１９９３）：Ｂｅｕｃｋｍａｎｎ  ＣＴ，Ｌａｚａｒｕｓ  Ｍ，Ｇｅｒａｓｈｃｈｅｎｋｏ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ４２８，６２−７８（２０００））。ＰＧＤ２は鼻閉誘導作用、血管拡張作用、好酸球遊走作用など多彩な生理作用を有することから、アレルギー性鼻炎、結膜炎など、種々のアレルギー性疾患発症の原因物質と考えられる。また、ＰＧＤ２はマクロファージからも大量に産生されることから、アレルギー反応に依存しない炎症反応の発現にも一役を担っている可能性があると考えられている。さらに、ＰＧＤ２は、ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）に最も豊富に存在し、睡眠の誘発、体温の低下、疼痛反応の調節など、様々な中枢作用に関与することが知られている（例えば、Ｈａｙａｉｓｈｉ  Ｏ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ５，２５７５−２５８１（１９９１）、Ｈａｙａｉｓｈｉ  Ｏ．Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ９２，８６３−８６８（２００２）、Ｕｒａｄｅ  Ｙ  ａｎｄ  Ｈａｙａｉｓｈｉ  Ｏ．Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １４３６，６０６−６１５（１９９９）、Ｅｇｕｃｈｉ  Ｎ，Ｍｉｎａｍｉ  Ｔ，Ｓｈｉｒａｆｕｊｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．９６，７２６−７３０（１９９９））。しかし、摂食調節におけるＰＧＤ２の作用については知られていない。
ＰＧＤ２アンタゴニストは、ＰＧＤ２の生産過多に起因する症状の改善に有用であることが知られている。例えば、全身性肥満細胞症及び全身性肥満細胞活性化障害など肥満細胞機能不全が関与する疾患の治療薬、抗気管収縮剤、並びに喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、蕁麻疹、虚血再灌流傷害等の治療薬、抗炎症剤、アトピー性皮膚炎の治療薬として有用であることが知られている。しかし、摂食障害に対するＰＧＤ２アンタゴニストの効果については知られていない。
【発明の開示】
本発明は、摂食調節におけるＰＧＤ２関連物質の新規用途を提供する。本発明は、ＰＧＤ２が摂食促進作用を有し、さらにＰＧＤ２アンタゴニストが摂食抑制作用を有するという発見を基礎としている。
即ち、本発明は、
（１）ＰＧＤ２関連物質の有効量を含有する摂食調節のための医薬組成物；
（２）ＰＧＤ２またはＰＧＤ２アゴニストの有効量を含有する摂食促進のための医薬組成物；
（３）ＰＧＤ２アンタゴニストの有効量を含有する摂食抑制のための医薬組成物；
（４）ＰＧＤ２アンタゴニストが、次式
2004030674.tif 000003
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（３）の医薬組成物；
（５）ＰＧＤ２アンタゴニストが、式（Ｉ）：
2004030674.tif 000004
（式中、
2004030674.tif 000005
を表わし、
Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアルキルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（３）の医薬組成物；
（６）ＰＧＤ２アンタゴニストが、式（ＩＢ）：
2004030674.tif 000006
（式中、ＲおよびＸはと同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（５）の医薬組成物；
（７）ＰＧＤ２アンタゴニストが式（ＩＡ−ａ）：
2004030674.tif 000007
（式中、ＲおよびＸはと同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（５）の医薬組成物；
（８）ＰＧＤ２アンタゴニストが次式（ＩＡ−ａ１）：
2004030674.tif 000008
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（７）の医薬組成物；
（９）ＰＧＤ２関連物質の有効量をヒトを含む哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類の摂食を調節する方法；
（１０）ＰＧＤ２またはＰＧＤ２アゴニストの有効量をヒトを含む哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類の摂食を促進する方法；
（１１）ＰＧＤ２アンタゴニストの有効量をヒトを含む哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類の摂食を抑制する方法；
（１２）ＰＧＤ２アンタゴニストが、次式
2004030674.tif 000009
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（１１）の方法；
（１３）ＰＧＤ２アンタゴニストが、式（Ｉ）：
2004030674.tif 000010
（式中、
2004030674.tif 000011
を表わし、
Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアルキルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（１１）の方法；
（１４）ＰＧＤ２アンタゴニストが、式（ＩＢ）：
2004030674.tif 000012
（式中、ＲおよびＸはと同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（１３）の方法；
（１５）ＰＧＤ２アンタゴニストが式（ＩＡ−ａ）：
2004030674.tif 000013
（式中、ＲおよびＸはと同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（１３）の方法；
（１６）ＰＧＤ２アンタゴニストが次式（ＩＡ−ａ１）：
2004030674.tif 000014
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（１５）の方法；
（１７）摂食調節用の医薬を製造するためのＰＧＤ２関連物質の使用；
（１８）摂食促進用の医薬を製造するためのＰＧＤ２またはＰＧＤ２アゴニストの使用；
（１９）摂食抑制用の医薬を製造するためのＰＧＤ２アンタゴニストの使用；
（２０）ＰＧＤ２アンタゴニストが、次式
2004030674.tif 000015
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（１９）の使用；
（２１）ＰＧＤ２アンタゴニストが、式（Ｉ）：
2004030674.tif 000016
（式中、
2004030674.tif 000017
を表わし、
Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアルキルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（１９）の使用；
（２２）ＰＧＤ２アンタゴニストが、式（ＩＢ）：
2004030674.tif 000018
（式中、ＲおよびＸはと同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（２１）の使用；
（２３）ＰＧＤ２アンタゴニストが式（ＩＡ−ａ）：
2004030674.tif 000019
（式中、ＲおよびＸはと同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（２１）の使用；および
（２４）ＰＧＤ２アンタゴニストが、次式（ＩＡ−ａ１）：
2004030674.tif 000020
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（２３）の使用
を提供する。
【図面の簡単な説明】  図１は、ＰＧＤ２脳室内投与後のマウスの摂食量の変化を示すグラフである。縦軸は積算摂食量（ｇ）を、横軸はサンプル投与後の経過時間（分）を示す。対照としてビークル（人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ））投与群を用いた。摂食量は、各群１２〜１６匹の平均±標準誤差で示す。＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５（ボンフェローニｔ−検定：対ビークル投与群）。
図２は、脳室内投与後２時間でのマウスの摂食量について、ＰＧＤ２単独投与群とＰＧＤ２／ＰＧＤ２アンタゴニスト併用投与群とを比較したグラフである。縦軸は積算摂食量（ｇ）を示す。対照としてビークル（ＡＣＳＦ）投与群を用いた。摂食量は、各群６〜７匹の平均±標準誤差で示す。＊Ｐ＜０．０５（ボンフェローニｔ−検定：対各群）。
図３は、ＰＧＤ２アンタゴニスト脳室内投与後のマウスの摂食量の変化を示したグラフである。縦軸は積算摂食量（ｇ）を、横軸はサンプル投与後の経過時間を示す。対照としてビークル（ＡＣＳＦ）投与群を用いた。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明における「プロスタグランジンＤ２関連物質」とは、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）、ＰＧＤ２アゴニストおよびＰＧＤ２アンタゴニスト、ならびにＰＧＤ２の生合成に関与する物質等、結果としてＰＧＤ２が有している作用に影響を与え得るあらゆる物質を意味する。
本発明における「摂食調節」とは、ヒトを含む哺乳類における摂食に影響を与える作用を意味し、摂食促進作用および摂食抑制作用の両者を包含する。
本発明に係るＰＧＤ２アゴニストとは、ＰＧＤ２受容体と特異的に結合し且つＰＧＤ２受容体の生理作用を発揮させることができる物質を意味する。
ＰＧＤ２アゴニストの例示としては、国際公開公報ＷＯ０１／１９７９０に記載のプロスタグランジン誘導体、国際公開公報ＷＯ０１／１２５９６に記載のプロスタグランジン誘導体等が挙げられるが、これらの化合物に限定されない。
本発明に係るＰＧＤ２アンタゴニストとは、ＰＧＤ２受容体と特異的に結合し且つＰＧＤ２受容体の生理作用を阻害することが可能な物質を意味する。
ＰＧＤ２アンタゴニストの例示としては、例えば、国際公開公報ＷＯ０１／６６５２０に記載のインドール誘導体、国際公開公報ＷＯ０１／７９１６９に記載のカルバゾール誘導体、国際公開公報ＷＯ０２／３６５８３に記載のビシクロ誘導体、国際公開公報ＷＯ０１／９４３０９に記載のビシクロ誘導体、国際公開公報ＷＯ００／５３５７３に記載のビシクロ誘導体、国際公開公報ＷＯ９７／８５３に記載のビシクロ誘導体、欧州特許出願公開第２８４２０２号公報に記載のヒダントイン誘導体、国際公開公報ＷＯ９８／２５９１９号公報記載のベンゾチオフェン誘導体等が挙げられるが、これら化合物には限定されない。
本発明に係るＰＧＤ２アンタゴニストは、ＰＧＤ２拮抗活性が高く、選択性の高いものが好ましい。例えば、ＰＧＤ２結合阻害活性（ＩＣ５０値）が１０００μＭ以下、さらには１０００ｎＭ以下のものが好ましく、特に１０ｎＭＭ以下のものが好ましい。ＰＧＤ２アンタゴニストの活性は、国際公開公報ＷＯ９８／２５９１９等に記載されている慣用的な方法にしたがって試験することができる。
本発明における好ましいＰＧＤ２アンタゴニストとしては、次式
2004030674.tif 000021
で示される、（±）−３−ベンジル−５−（６−カルボキシヘキシル）−１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）ヒダントインが挙げられる。この化合物は、欧州特許出願公開第２８４２０２号公報に記載されている製造方法によって製造することができ、商業的に入手することもできる（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｏｒｉｃｈより入手可能（製品番号：ＢＷ  Ａ８６８Ｃ））。また、該化合物の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物も本発明のＰＧＤ２アンタゴニストとして用いることができる。
さらに、国際公開公報ＷＯ９８／２５９１９に記載の以下の式で示される化合物も本発明に係るＰＧＤ２アンタゴニストとして好ましい。具体的には、式（Ｉ）：
2004030674.tif 000022
（式中、
2004030674.tif 000023
を表わし、
Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアルキルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；さらに具体的には、
式（ＩＢ）：
2004030674.tif 000024
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物；および
式（ＩＡ−ａ）：
2004030674.tif 000025
（式中、ＲおよびＸは前記と同意義であり、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、である。
より好ましくは、本発明のＰＧＤ２アンタゴニストは、次式（ＩＡ−ａ１）：
2004030674.tif 000026
2004030674.tif 000027
で示される化合物またはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
上記化合物の製薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、（例えば、カルシウム塩等）、有機塩基（例えば、トロメタミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、２−アミノブタン、ｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフチルメチルアミン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１−アントラミン、２−アントラミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはピリジン）との塩、またはアミノ酸塩（例えば、リジン塩もしくはアルギニン塩等）を挙げることができる。これらの塩は通常行われる方法で形成させることができる。水和物は、上記式で示される化合物１分子に対し、任意の数の水分子が配位していてもよい。
上記式（１）で示される化合物において、α鎖中の二重結合はＥ配置またはＺ配置であってよく、ビシクロ環に結合する結合手はＲ配置またはＳ配置であってよく、従って式（Ｉ）の化合物には、その個々の立体異性体（ジアステレオマー、エピマー、エナンチオマーなど）、それらのラセミ体又はそれらの混合物が含まれる。
上記式に示した化合物はいずれも、国際公開公報ＷＯ９８／２５９１９に記載されている製造方法にしたがって製造することができる。
本発明のＰＧＤ２またはＰＧＤ２アゴニストは、摂食促進作用を有し、拒食症、悪疫質の際の食欲減退等の処置に有用である。
本発明のＰＧＤ２アンタゴニストは、摂食抑制作用を有し、過食症、肥満等の処置に有用である。
本発明のＰＧＤ２関連物質は、治療に用いるために、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化することができる。本発明に係る医薬組成物は、経口及び非経口投与のための任意の剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤、貼布剤、パップ剤などの経皮投与用製剤、経皮吸収剤などの非経口製剤とすることができる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製薬的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例、トウモロコシでん粉）、充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例、でん粉グリコール酸ナトリウム）又は滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例、メチルセルロース）、乳化剤（例、レシチン）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。軟膏剤、貼布剤、パップ剤などの経皮投与用製剤、経皮吸収剤の場合は、水性基剤（水、低級アルコール、ポリオール）または油性基剤（高級脂肪酸エステル類（イソプロピルミリステート）、親油性アルコール）を用いて製剤化する。
ＰＧＤ２関連物質の用量は投与形態、患者の症状、年令、体重、性別あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇ、より好ましくは０．００１〜０．１ｍｇを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
なお、本発明において、ＰＧＤ２の摂食促進作用はその鎮静作用よりも低濃度で起こることが判明した。よって、本発明において、本発明のＰＧＤ２関連物質を使用する場合は、これまで種々の目的で用いられていた用量よりも低濃度で使用することが好ましい。
製剤例１  錠剤
活性成分                                        ４０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ３．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ０．４ｍｇ
トウモロコシデンプン                            １８．０ｍｇ
乳糖                                            ５８．０ｍｇ
合計  １２０．０ｍｇ
製剤例２  軟膏
活性成分                                          ０．１ｇ
流動パラフィン                                    １．５ｇ
白色ワセリン                                    １８．４ｇ
合計  ２０．０ｇ
製剤例３  注射剤
活性成分                  １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド    １０００ｍｌ
上記成分の溶液を、通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に投与する。
【実施例】  以下に試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。本発明のＰＧＤ２関連物質の摂食調節作用を以下に示す方法にしたがって試験した。
（試験化合物の調製および投与）
ｄｄＹマウス（雄、７週齢、日本エスエルシー株式会社）を一定の条件下（２２℃、明暗サイクル１２時間）に維持したケージ内で個別に飼育し、飼料と水を自由摂取させた。試験化合物の溶液を、人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ；１３８．９ｍＭ  ＮａＣｌ，３．４ｍＭ  ＫＣＩ，１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２，４．０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，０．６ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４  ５．６ｍＭ  グルコース，ｐＨ７．４）に溶解することにより調製した。試験化合物の溶液を、文献記載の方法に従って脳室内注入により投与した（Ｏｈｉｎａｔａ  Ｋ，Ｉｎｕｉ  Ａ，Ａｓａｋａｗａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ４７３，２０７−２１１（２０００）；Ｏｈｉｎａｔａ  Ｋ，Ｉｎｕｉ  Ａ，Ａｓａｋａｗａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２２，５８９−５９５（２００１）；Ａｓａｋａｗａ  Ａ，Ｉｎｕｉ  Ａ，Ｋａｇａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２０，３３７−３４５（２００１））。即ち、非絶食マウスをペントバルビタールナトリウム（８０〜８５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔し、脳定位固定装置に固定した後、第三脳室内注入用のガイドカニューレ（２４ゲージ、Ｓａｆｅｌｅｔ−Ｃａｓ、ニプロ）を装着し、７日間後に試験化合物を投与した。投与は、第三脳室内に試験化合物溶液４μＬを注入することにより行い、対照群のマウスにはビークル（ＡＣＳＦ）のみを投与した。
（摂食量の測定）
脳室内投与前および投与後に飼料重量を測定し、摂食量を算出した。
（統計学的解析）
結果を平均±標準誤差で示した。ボンフェローニｔ−検定による分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて各群の間の差を調べた（０．０５未満のＰ値を有意とした）。
試験例１：ＰＧＤ２の摂食促進効果
上記の試験方法にしたがって、マウスにＰＧＤ２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｏｒｉｃｈ社製：用量０．２〜２０μｇ／マウス）を脳室内投与し、摂食量の変化を調べた。結果を図１に示す。ＰＧＤ２０．２μｇ投与群および２μｇ投与群の摂食量は、投与後６０分および１２０分後において対照群と比較して有意に上昇し、ＰＧＤ２が摂食を促進することが示された。なお、２０μｇ投与群では、ＰＧＤ２投与直後の摂食量が一時的に低くなっているが、その後摂食量は回復した。この群ではＰＧＤ２投与直後、マウスに行動量の低下、いわゆる鎮静作用が認められ、行動量はその後徐々に回復した。したがって、この一時的な摂食量の減少は鎮静作用に伴う二次的なものと考えられる。このことはまた、ＰＧＤ２による摂食促進効果が鎮静作用よりも低濃度でみられることを示している。
試験例２：摂食促進におけるＰＧＤ２受容体の関与
ＰＧＤ２単独投与群と、ＰＧＤ２／ＰＧＤ２アンタゴニスト併用投与群を、試験例１と同様の方法で試験し、ＰＧＤ２の摂食促進作用に対するＰＧＤ２アンタゴニストの影響を調べた。ＰＧＤ２アンタゴニストとして、（±）３−ベンジル−５−（６−カルボキシヘキシル）−１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）ヒダントイン（ＢＷ  Ａ８６８Ｃ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｏｒｉｃｈ）を用いた。
図２に示されるように、ＰＧＤ２／ＰＧＤ２アンタゴニスト併用投与群では、ＰＧＤ２単独投与群と比較して、摂食量がビークル投与群とほぼ同じレベルにまでに減少し、ＰＧＤ２の投与によって誘発された摂食促進効果がＰＧＤ２アンタゴニストによってほぼ完全に阻害されていることが示された。ＢＷ  Ａ８６８Ｃは、ＰＧＤ２受容体に特異的なアンタゴニストであることから、この結果は、摂食促進作用にＰＧＤ２受容体が関与していることを示している。
試験例３：ＰＧＤ２アンタゴニストの摂食抑制効果
（１）（±）３−ベンジル−５−（６−カルボキシヘキシル）−１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）ヒダントインの摂食抑制効果
試験例２で用いた（±）３−ベンジル−５−（６−カルボキシヘキシル）−１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルアミノ）ヒダントイン（ＢＷＡ８６８Ｃ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｏｒｉｃｈ）をＰＧＤ２アンタゴニストとして用い、マウスにおける摂食抑制効果について試験した。この化合物（０．７２および７．２μｇ／マウス）を試験例１と同様の方法で脳室内投与し、摂食量の変化をビークル（ＡＣＳＦ）投与群と比較した。
図３に示されるように、ビークル投与群と比較して、試験化合物投与群では、摂食量の抑制効果が認められた。
（２）（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）］−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピナン−３−イル］ヘプタン−５−エン酸（式ＩＡ−ａ１）の摂食抑制効果
ＰＧＤ２アンタゴニストとして、（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）］−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピナン−３−イル］ヘプタン−５−エン酸（式ＩＡ−ａ１の化合物）を用いて、ラットにおける摂食抑制効果を試験した。ＳＤラットを２４時間絶食させた後、この化合物のナトリウム塩を上記試験例と同様の方法で脳室内投与（投与量：０．１、１、１０、１００μｇ／ラット）し、摂食量の変化をビークル（食塩水中５％  ＤＭＳＯ）投与群と比較した。結果を表１に示す。
2004030674.tif 000028
さらに、別の群のＳＤラットにこの試験化合物を腹腔内投与（３０ｍｇ／ｋｇ）し、摂食量の変化をビークル（食塩水中５％  ＤＭＳＯ）腹腔内投与群と比較した。結果を表２に示す。
2004030674.tif 000029
表１および表２に示されるように、ビークル投与群と比較して、試験化合物投与群では、脳室内投与と腹腔内投与の両方で摂食量の抑制効果が認められた。さらに、脳室内投与では、ラットの体重増加に対する抑制効果も認められた（表１下段参照）。
【産業上の利用の可能性】
本発明によって、ＰＧＤ２関連物質が摂食調節作用を有することが示された。即ち、ＰＧＤ２は摂食促進作用を示し、ＰＧＤ２アンタゴニストは摂食抑制作用を示した。さらに、ＰＧＤ２アンタゴニストは体重増加に対する抑制効果も示した。従って、本発明のＰＧＤ２またはＰＧＤ２アゴニストは拒食症、悪疫質の際の食欲減退等の処置に有用であり、摂食促進のための医薬組成物の製造において有用である。さらに、本発明のＰＧＤ２アンタゴニストは過食症、肥満等の処置に有用であり、摂食抑制のための医薬組成物の製造において有用である。
【図１】
2004030674.tif 000048
【図２】
2004030674.tif 000049
【図３】
2004030674.tif 000050
【国際調査報告】
2004030674.tif 000051
2004030674.tif 000052
2004030674.tif 000053
2004030674.tif 000054
2004030674.tif 000055
2004030674.tif 000056
2004030674.tif 000057
2004030674.tif 000058