(57)【要約】血管狭窄症の治療方法として、血管内で小型バルーンを拡張させる血管形成術（ＰＴＡ、ＰＴＣＡ）が普及しているが、この場合、治療後に繰り返し狭窄（再狭窄）を生じやすい。再狭窄を低減するためには、血管中にステントを留置することが有効であるが、しかしこの場合でも、再狭窄が発生することがある。本発明は、ステント表面の少なくとも一部に乳酸−グリコール酸共重合体、あるいは乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤を備える、生体内で非分解性の材料を含むステントである。
2005011796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
略管状体に形成され、かつ略管状体の半径方向外方に伸長可能であり、かつ生体内で非分解性の材料を含むステントであり、前記ステント表面の少なくとも一部に乳酸−グリコール酸共重合体を有することを特徴とする生体留置用ステント。
【請求項２】
前記ステントの外表面または内表面のいずれかに乳酸−グリコール酸共重合体を有することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の生体留置用ステント。
【請求項３】
前記ステントの外表面、内表面および側表面の略全面に乳酸−グリコール酸共重合体を有することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の生体留置用ステント。
【請求項４】
前記乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量が５，０００以上、１３０，０００以下であることを特徴とする請求の範囲第１項から第３項のいずれか一項に記裁の生体留置用ステント。
【請求項５】
前記乳酸−グリコール酸共重合体を構成する乳酸とグリコール酸のモル比が、乳酸が５０モル％以上、８５モル％以下であり、グリコール酸が１５モル％以上、５０モル％以下であることを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に記載の生体留置用ステント。
【請求項６】
前記ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体の重量が、前記ステントの軸方向単位長さ当たり、３μｇ／ｍｍ以上、８０μｇ／ｍｍ以下であることを特徴とする請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の生体留置用ステント。
【請求項７】
前記ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体の重量が、前記ステントの軸方向単位長さ当たり、７μｇ／ｍｍ以上、６５μｇ／ｍｍ以下であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の生体留置用ステント。
【請求項８】
略管状体に形成され、かつ略管状体の半径方向外方に伸長可能であり、かつ生体内で非分解性の材料を含むステントであり、前記ステント表面の少なくとも一部に乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を有することを特徴とする生体留置用ステント。
【請求項９】
前記ステントの外表面または内表面のいずれかに乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を有することを特徴とする請求の範囲第８項に記載の生体留置用ステント。
【請求項１０】
前記ステントの外表面、内表面および側表面の略全面に乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を有することを特徴とする請求の範囲第８項に記載の生体留置用ステント。
【請求項１１】
前記乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量が５，０００以上、１３０，０００以下であることを特徴とする請求の範囲第８項から第１０項のいずれか一項に記載の生体留置用ステント。
【請求項１２】
前記乳酸−グリコール酸共重合体を構成する乳酸とグリコール酸のモル比が、乳酸が５０モル％以上、８５モル％以下であり、グリコール酸が１５モル％以上、５０モル％以下であることを特徴とする請求の範囲第８項から第１１項のいずれか一項に記載の生体留置用ステント。
【請求項１３】
前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログであることを特徴とする請求の範囲第８項から第１２項のいずれか一項に記載の生体留置用ステント。
【請求項１４】
前記免疫抑制剤がタクロリムス（ＦＫ５０６）であることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の生体留置用ステント。
【請求項１５】
前記ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量が、前記ステントの軸方向単位長さ当たり、３μｇ／ｍｍ以上、８０μｇ／ｍｍ以下であることを特徴とする請求の範囲第８項から第１４項のいずれか一項に記載の生体留置用ステント。
【請求項１６】
前記ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量が、前記ステントの軸方向単位長さ当たり、７μｇ／ｍｍ以上、６５μｇ／ｍｍ以下であることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の生体留置用ステント。
【請求項１７】
前記乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量比が、乳酸−グリコール酸共重合体が３０重量％以上、８０重量％以下であり、免疫抑制剤が２０重量％以上、７０重量％以下であることを特徴とする請求の範囲第８項から第１６項のいずれか一項に記載の生体留置用ステント。
【請求項１８】
前記乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量比が、乳酸−グリコール酸共重合体が４０重量％以上、７０重量％以下であり、免疫抑制剤が３０重量％以上、６０重量％以下であることを特徴とする請求の範囲第１７項に記載の生体留置用ステント。
【請求項１９】
前記ステント表面に乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を有する内層を有し、前記内層の外面に乳酸−グリコール酸共重合体のみからなる外層を有することを特徴とする請求の範囲第８項から第１８項のいずれか一項に記載の生体留置用ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は血管増殖過剰病の予防または治療に用いる医療用の生体留置用ステントに関する。
【背景技術】  現在、我々が直面する重大な健康上の問題のひとつに動脈硬化による血管狭窄が存在する。その治療方法として、血管内で小型バルーンを拡張させ治療する血管形成術（ＰＴＡ、ＰＴＣＡ）が低侵襲治療法として広く行なわれている。しかし、この治療法の場合、高い確率で繰り返し狭窄（再狭窄）が生じる。この再狭窄率を低減する手法として、アテレクトミー、レーザー治療、放射線治療などが試みられており、他の方法としてはステントを留置する手技が近年普及している。
ステントは、血管あるいは他の生体内管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その管腔サイズを維持するためにそこに留置する医療用具として主に用いられるものであって、金属や高分子からなるものが一般的である。ステントは一般的には、血管内にカテーテルによって挿入され、血管内腔の機械的支持を行なうために動脈壁の不健全な部分と接触するように拡張される。ステント留置術により再狭窄の発生頻度を有意に低減することが示されているが、まだなお高い確率で再狭窄を引き起こしているのが現状である。例えば、心臓冠動脈を挙げると、ステント留置術を実施しても、約２０から３０％の頻度での再狭窄発生が報告されている。この再狭窄には生物学的な血管損傷、ステント留置による血管損傷から誘発される場合がある。血管損傷から誘発される典型的な血管狭窄・再狭窄は内膜平滑筋細胞の増殖に起因していると考えられている。血管損傷に続いて平滑筋細胞の増殖が開始され、次に平滑筋細胞が内膜へ移行する。次いで内膜における平滑筋細胞が、基質沈着を伴って増殖し、内膜肥厚を生じる。またＴ細胞、マクロファージ等も内膜へ移行すると考えられている。
このようなステント留置後の再狭窄発生を低減すべく、種々の工夫が検討されている。
従来のステントはステンレススチールやタンタリウムといった金属が用いられてきたが、例えば特許文献１に示されるような、形状記憶性質のある高分子製のステントといったものも検討されている。形状記憶性質のある高分子膜のステントであれば、確かに狭窄部でこの高分子製ステントを拡張することが可能であるが、拡張サイズの調整が難しく、またすべて樹脂でできているため狭窄血管を保持する強度が不足し、血管を長期にわたり保持することが難しいといった問題や、曲げに対して脆いと行った問題、さらには長期にわたる高分子の分解・溶出といった問題が存在した。
さらに特許文献２では生分解性高分子からステントを作製することが提案されている。また特許文献３でも同じく生分解性高分子からステントを作製することが提案されており、特に、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸−グリコール酸共重合体からなるステントが開示されている。このような生分解性高分子からステントを作製することで、ステントを体内に埋入後一定期間でステントが分解され完全に消失するため、長期にわたる高分子からの分解・溶出といった問題は解決された。しかし、ステント強度が不足する問題、曲げに対して脆いといった問題は解決されないまま残った。さらに生分解性高分子は、製造・加工時にも分解が進むため、すべてが生分解性高分子から作製されるステントでは、実際に使用される時のステントの強度にバラツキが大きく、またステント強度の観点から、製造から使用までの有効期限を短くせざるを得なかった。また、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸−グリコール酸共重合体等は、優れた生体適合性を有する反面、その分解時に周辺組織に炎症を惹起することも知られるため、ステントの材料として使用する場合には使用量をできるだけ少なく抑えることが重要となる。すべてが生分解性高分子から作製されるステントではステント強度を維持するために生分解性高分子の使用量を抑えることが困難である点などが上述した従来技術の問題点であった。
そこで、ステントに閉塞を制限する薬剤を被覆し、再狭窄率低減を狙う試みが提案されている（例えば特許文献４）。閉塞を制限する薬としては、抗凝固薬、抗血小板物質、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗微生物薬、抗炎症薬、抗物質代謝薬、免疫抑制剤、等の多数の薬剤が検討されている。免疫抑制剤に関して挙げると、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、マイコフェノレートモフェチル、およびそれらのアナログ（エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３等）、をステントに被覆し、再狭窄を低減する試みが提案されている。具体的な例では、例えば特許文献５では免疫抑制剤で知られるシロリムス（ラパマイシン）を被覆したステントが開示され、例えば特許文献６では抗腫瘍薬であるタキソール（パクリタクセル）を被覆したステントが開示されている。さらには、例えば特許文献７、および特許文献８では、タクロリムス（ＦＫ−５０６）を被覆したステントが開示されている。
タクロリムス（ＦＫ５０６）は、ＣＡＳ番号１０４９８７−１１−３の化合物であり、例えば特許文献９で開示されている。タクロリムス（ＦＫ５０６）は細胞内のＦＫ５０６結合蛋白（ＦＫＢＰ）と複合体を形成して、主として分化・増殖因子であるＩＬ−２やＩＮＦ−γなどのサイトカインのＴ細胞からの産生を阻害すると考えられ、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患の予防剤または治療薬として使用しうることはよく知られている。またタクロリムス（ＦＫ５０６）は、ヒト血管細胞の抗増殖性を有することが確認されている（非特許文献１）。
薬剤を担持する方法として、特許文献４ではポリマーを用いて薬剤を担持することが開示されており、生分解性のポリマーを用いることも開示されている。特許文献１０にも、生分解性ポリマーを用いることが開示され、ポリ乳酸等のポリマーが具体的に挙げられている。
しかし、上述のような薬剤コーティングステントを用いてもなお狭窄率が高い頻度で発生するのが現状であり、さらに狭窄率を低減させることが望まれている。
【特許文献１】特開平３−２１２６２号公報
【特許文献２】特開平５−１０３８３０号公報
【特許文献３】特開平９−３０８６９３号公報
【特許文献４】特表平５−５０２１７９号公報
【特許文献５】特開平６−００９３９０号公報
【特許文献６】特表平９−５０３４８８号公報
【特許文献７】ＷＯ０２／０６５９４７号公報
【特許文献８】ＥＰ１２５４６７４号公報
【特許文献９】特開昭６１−１４８１８１号公報
【特許文献１０】特表平５−５０９００８号公報
【非特許文献１】Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｍｏｈａｃｓｉ  ＭＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｍａｙ  １９９７  Ｖｏｌ．１６  Ｎｏ．５  ４８４−４９１
【発明の開示】
これらの状況を鑑み本発明が解決しようとするところは、従来の生体留置用ステントの問題点を解決し、生体留置用ステントにおいて生じる繰り返し狭窄（再狭窄）率を低減することが可能な生体留置用ステントを提供することである。
上記の課題の解決のために本発明者らが鋭意検討した結果、略管状体に形成され、かつ略管状体の半径方向外方に伸長可能であり、かつ生体内で非分解性の材料を含むステントであり、前記ステント表面の少なくとも一部に乳酸−グリコール酸共重合体を有することを特徴とする生体留置用ステントを発明するに至った。ここで、前記ステントの外表面または内表面のいずれかに乳酸−グリコール酸共重合体を有することが好ましく、更に前記ステントの外表面、内表面および側表面の略全面に乳酸−グリコール酸共重合体を有することがより好ましい。
また、前記乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量が５，０００以上、１３０，０００以下であることが好ましく、前記乳酸−グリコール酸共重合体を構成する乳酸とグリコール酸のモル比が、乳酸が５０モル％以上、８５モル％以下であり、グリコール酸が１５モル％以上、５０モル％以下であることが好ましい。
さらに、前記ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体の重量が、前記ステントの軸方向単位長さ当たり、３μｇ／ｍｍ以上、８０μｇ／ｍｍ以下であることが好ましく、７μｇ／ｍｍ以上、６５μｇ／ｍｍ以下であることがさらに好ましい。
また、さらに本発明者らが鋭意検討した結果、略管状体に形成され、かつ略管状体の半径方向外方に伸長可能であり、かつ生体内で非分解性の基材を含むステントであり、前記ステント表面の少なくとも一部に乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を有することを特徴とする生体留置用ステントを発明するに至った。ここで、前記ステントの外表面または内表面のいずれかに乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を有することが好ましく、更に前記ステントの外表面、内表面および側表面の略全面に乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を有することがより好ましい。
また、前記乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量が５，０００以上、１３０，０００以下であることが好ましく、前記乳酸−グリコール酸共重合体を構成する乳酸とグリコール酸のモル比が、乳酸が５０モル％以上、８５モル％以下であり、グリコール酸が１５モル％以上、５０モル％以下であることが好ましい。
また、前記免疫抑制剤はタクロリムス（ＦＫ−５０６）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログであることが好ましく、タクロリムス（ＦＫ−５０６）であることがさらに好ましい。
さらに、前記ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量が、前記ステントの軸方向単位長さ当たり、３μｇ／ｍｍ以上、８０μｇ／ｍｍ以下であることが好ましく、７μｇ／ｍｍ以上、６５μｇ／ｍｍ以下であることがさらに好ましい。
また、前記乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量比が、乳酸−グリコール酸共重合体が３０重量％以上、８０重量％以下であり、免疫抑制剤が２０重量％以上、７０重量％以下であることが好ましく、乳酸−グリコール酸共重合体が４０重量％以上、７０重量％以下であり、免疫抑制剤が３０重量％以上、６０重量％以下であることがさらに好ましい。
また、前記ステント表面に乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を有する内層を有し、前記内層の外面に乳酸−グリコール酸共重合体のみからなる外層を有してもよい。
本発明にかかる生体留置用ステントは、生体内で非分解性の材料を含むステントであり、更に前記ステント表面の少なくとも一部に乳酸−グリコール酸共重合体を、あるいは前記ステント表面の少なくとも一部に乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を備えているため、従来の生体留置用ステントにおいて生じる狭窄、再狭窄の発生率を低減させることが可能である。
【図面の簡単な説明】  第１図は、本発明に係るステントの展開図である。
第２図は、本発明に係るステントの模式図である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、本発明に係るステントの実施形態について説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
本発明の代表的な一つの形態は、略管状体に形成され、かつ略管状体の半径方向外方に伸長可能であり、かつ生体内で非分解性の材料を含むステントであり、前記ステント表面の少なくとも一部に乳酸−グリコール酸共重合体を有することを特徴とする生体留置用ステントとの形態をとるが、例えば、ステント表面の少なくとも一部に乳酸−グリコール酸共重合体をコーティングして形成することができる。さらに、ステントの外表面、内表面、側表面の略全面に乳酸−グリコール酸共重合体をコーティングすることが望ましい。このようにステントの全ての表面を乳酸−グリコール酸共重合体でコーティングすることにより、ステント全体に血小板が付着し難く、周辺組織に対する刺激を低減させることが可能となる。また、ステントの一部の表面のみにコーティングした場合には、コーティングした部分においてのみ選択的に同様の作用が生じることが期待できる。特にステントの外表面にコーティングした場合には、血管内壁に直接接触して血管内壁に対し直接作用させることが可能となると考えられる。また、特にステントの内表面にコーティングした場合には、血管内を流れる血液を介して比較的広い範囲に作用させることが可能となると考えられる。
本発明の代表的なもう一つの形態は、略管状体に形成され、かつ略管状体の半径方向外方に伸長可能であり、かつ生体内で非分解性の材料を含むステントであり、前記ステント表面の少なくとも一部に乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を有することを特徴とする生体留置用ステントとの形態をとるが、例えば、ステント表面の少なくとも一部に乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤をコーティングして形成することができる。さらに、ステントの外表面、内表面、側表面の略全面に乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤を有することが好ましい。このようにステントの全ての表面に乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤をコーティングすることで、ステント全体に血小板が付着しにくく、周辺組織に対する刺激を低減させることが可能となる。また、ステントの一部の表面のみに乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤をコーティングした場合には、コーティングした部分においてのみ選択的に同様の作用が生じることが期待できる。特にステントの外表面にコーティングした場合には、血管内壁に直接接触して血管内壁に対し直接作用させることが可能となると考えられる。また、特にステントの内表面にコーティングした場合には、血管内を流れる血液を介して比較的広い範囲に作用させることが可能となると考えられる。
本発明における生体内で非分解性の材料（尚、本願で用いる生体内で非分解性の材料とは、厳密に生体内で分解しないことを要求するものではなく、比較的長期間にわたり形状を維持することが可能であれば足りるものとする。以下、本発明における生体内で非分解性の材料が形成する部分を表す言葉として、基材という表現を用いることがある。）としては、ステンレススチール、Ｎｉ−Ｔｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金、タンタリウム、Ｃｏ−Ｃｒ合金、イリジウム、イリジウムオキサイド、ニオブ等の金属材料が好適に使用される。ステントの基材の作製は、当業者が通常作製する方法と同様に、筒状の金属材料チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製することが可能である。しかし、作製方法はこの方法に限定されず、エッチングによる加工方法や、平板金属をレーザーカットしてから丸めて溶接する方法、金属ワイヤーを編みこむ加工方法等の手法も可能である。また、本発明における生体内で非分解性の材料は金属材料に限定されず、ポリオレフィン、ポリオレフィンエラストマー、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルエーテルケトン等の高分子材料、セラミック、ハイドロキシアパタイト等の無機材料も使用され得る。これらの高分子材料や無機材料を用いたステントの基材の作製方法は、本発明の効果を制限するものではなく、それぞれの材料に適した加工方法を任意に選択することができる。尚、本願発明のステントは非分解性の材料を含んでいる為、ステント強度が不足することを防止でき、更に実際に使用される時のステントの強度のバラツキを低減することができるが、更に非分解性の材料をステントの骨格を構成する様に配置しておくことがより好ましい。
乳酸−グリコール酸共重合体のみを含む本発明の代表的な一つの実施形態においては、  前記乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量は５，０００以上、１３０，０００以下であることが好ましい。また、前記乳酸−グリコール酸共重合体を構成する乳酸とグリコール酸のモル比は、乳酸が５０モル％以上、８５モル％以下であり、グリコール酸が１５モル％以上、５０モル％以下であることが好ましい。また、上記範囲の中で重量平均分子量や乳酸とグリコール酸のモル比をコントロールすることで乳酸−グリコール酸共重合体の生分解速度を制御することが可能となり、低い再狭窄率が実現される。
重量平均分子量が５，０００以上、１３０，０００以下でかつ乳酸とグリコール酸のモル比が、乳酸が５０モル％以上、８５モル％以下であり、グリコール酸が１５モル％以上、５０モル％以下の範囲にある乳酸−グリコール酸共重合体を有することで、組織刺激性、分解速度等のバランスから、ステント内および周辺の再狭窄を低く抑えることが出来、これは乳酸−グリコール酸共重合体を有さないステントと比較して顕著である。また、上記範囲の中で重量平均分子量や乳酸とグリコール酸のモル比をコントロールすることで乳酸−グリコール酸共重合体の生分解速度を制御することが可能となり、低い再狭窄率が実現される。
ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体の重量は、ステントの軸方向単位長さ当たり、３μｇ／ｍｍ以上、８０μｇ／ｍｍ以下であることが好ましく、さらに好ましくはステントの軸方向単位長さ当たり、７μｇ／ｍｍ以上、６５μｇ／ｍｍ以下である。ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体の重量は、少なすぎるとその効果が薄く、乳酸−グリコール酸共重合体を有さない場合とほぼ変わらない再狭窄率となる。逆に多すぎると、ステント全体を乳酸−グリコール酸共重合体のみで形成した時と同様に、乳酸−グリコール酸共重合体の分解に伴う炎症反応が過剰となるため、再狭窄率を相対的に増大させる結果となる。上述のとおり、ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体の重量をステントの軸方向単位長さ当たり、３μｇ／ｍｍ以上、８０μｇ／ｍｍ以下とすることで、再狭窄率は乳酸−グリコール酸共重合体を有さない場合と比して低下し、ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体の重量をステントの軸方向単位長さ当たり、７μｇ／ｍｍ以上、６５μｇ／ｍｍ以下とすることで、その効果はさらに顕著となる。
乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を含む本発明の代表的なもう一つの実施形態においては、前記乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量は５，０００以上、１３０，０００以下であることが好ましい。また、前記乳酸−グリコール酸共重合体を構成する乳酸とグリコール酸のモル比は、乳酸が５０モル％以上、８５モル％以下であり、グリコール酸が１５モル％以上、５０モル％以下であることが好ましい。また、上記範囲の中で重量平均分子量や乳酸とグリコール酸のモル比をコントロールすることで乳酸−グリコール酸共重合体の生分解速度を制御することが可能となり、ステントが有する免疫抑制剤を目的とする治療部位へ効率よく移行させることができる。このことにより、極めて低い再狭窄率が実現される。
重量平均分子量が５，０００以上、１３０，０００以下でかつ乳酸とグリコール酸のモル比が、乳酸が５０モル％以上、８５モル％以下、グリコール酸が１５モル％以上、５０モル％以下の範囲にある乳酸−グリコール酸共重合体を基材が有することで、組織刺激性、分解速度等のバランスから、ステント内および周辺の再狭窄を低く抑えることが出来、これは乳酸−グリコール酸共重合体を有さないステントと比較して顕著である。また、上記範囲の中で重量平均分子量や乳酸とグリコール酸のモル比をコントロールすることで乳酸−グリコール酸共重合体の生分解速度を制御することが可能となり、ステントが有する免疫抑制剤を目的とする治療部位へ効率よく移行させることができる。このことにより、極めて低い再狭窄率が実現される。
前記免疫抑制剤としては、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチルもしくはこれらのアナログ（エバロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３等）が使用されるが、タクロリムス（ＦＫ−５０６）が特に好ましく使用される。
ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量は、ステントの軸方向単位長さ当たり、３μｇ／ｍｍ以上、８０μｇ／ｍｍ以下であることが好ましく、さらに好ましくはステントの軸方向単位長さ当たり、７μｇ／ｍｍ以上、６５μｇ／ｍｍ以下である。ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量は、少なすぎるとその効果が薄く、乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤を有さない場合とほぼ変わらない再狭窄率となる。逆に多すぎると、高容量の免疫抑制剤を治療部位へ移行可能なものの、ステント全体を乳酸−グリコール酸共重合体のみで形成した時と同様に、乳酸−グリコール酸共重合体の分解に伴う炎症反応が過剰となるため、再狭窄率を相対的に増大させる結果となる。上述のとおり、ステントが有する乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量をステントの軸方向単位長さ当たり、３μｇ／ｍｍ以上、８０μｇ／ｍｍ以下とすることで、再狭窄率は乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤を有さない場合と比して低下し、７μｇ／ｍｍ以上、６５μｇ／ｍｍ以下とすることで、その効果はさらに顕著となる。
乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量比は、乳酸−グリコール酸共重合体が３０重量％以上、８０重量％以下であり、免疫抑制剤が２０重量％以上、７０重量％以下範囲にあることが好ましく、乳酸−グリコール酸共重合体が４０重量％以上、７０重量％以下であり、免疫抑制剤が３０重量％以上、６０重量％以下であることがさらに好ましい。乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の比率は、免疫抑制剤の放出速度、免疫抑制剤を担持できる量に影響することからステント内狭窄率に与える影響は大きい。乳酸−グリコール酸共重合体が３０重量％未満、免疫抑制剤が７０重量％より多い場合、ステントに担持できる免疫抑制剤の量は相対的に多くなるが免疫抑制剤の放出速度が速く、長期間にわたって薬剤を徐放させることが困難になり、再狭窄を十分に抑制することができない。また、乳酸−グリコール酸共重合体が８０重量％より多く、免疫抑制剤が２０重量％未満の場合、長期にわたって免疫抑制剤を徐放させることは可能であるが、免疫抑制剤の担持量は相対的に少なくなる。再狭窄を抑制するために十分な免疫抑制剤を担持させる場合、乳酸−グリコール酸共重合体の量が極めて大きくなるため、乳酸−グリコール酸共重合体の分解に伴う炎症反応が過剰となり、再狭窄率が高くなることが懸念される。
また、ステント表面に免疫抑制剤を含む乳酸−グリコール酸共重合体からなる内層を設け、前記内層の外面に乳酸−グリコール酸共重合体のみからなる外層を設けることで、免疫抑制剤の徐放性をさらに高めることが可能である。この場合、外層の厚さや乳酸−グリコール酸共重合体を構成する乳酸とグリコール酸のモル比を調整することで、免疫抑制剤の徐放性を制御できる。
ステントの基材に乳酸−グリコール酸共重合体を付与する方法は、乳酸−グリコール酸共重合体を溶媒に溶かし、溶液状態で基材に付着させた後、溶媒を除去する方法や、別途形成した乳酸−グリコール酸共重合体のフィルムを基材に貼り付ける等の各種方法が使用可能である。
乳酸−グリコール酸共重合体を溶液状態で基材に付着させる方法は、基材を溶液にディッピングする方法、溶液をスプレーにより基材に噴霧する等の各種の方法が使用可能である。溶液を調整する際に使用する溶媒は乳酸−グリコール酸共重合体の溶解性を有するものであれば、任意の溶媒が選択可能である。揮発性等を調整するために２つ以上の溶媒を用いた混合溶媒としても良い。また、乳酸−グリコール酸共重合体の濃度も特に制限を受けず、付与後の表面性等を勘案して任意の濃度とすることができる。さらに、付与後の表面性を制御するために、溶液状態で基材に乳酸−グリコール酸共重合体を付着させる途中および／または付着させた後に余剰な溶液を除去しても良い。除去する手段としては、振動、回転、減圧等が挙げられ、これらを複数組み合わせても良い。
ステントの基材に乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤を付与する方法は、乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤を溶媒に溶かし、溶液状態で基材に付着させた後、溶媒を除去する方法や、免疫抑制剤のみを溶媒に溶かし、溶液状態で基材に付着させた後、溶媒を除去することで免疫抑制剤のみを付与させた後、乳酸−グリコール酸共重合体を溶液状態で付着させ、溶媒を除去する方法、別途形成した免疫抑制剤を含有する乳酸−グリコール酸共重合体のフィルムを基材に貼り付ける方法、基材に免疫抑制剤のみを付与させた後、乳酸−グリコール酸共重合体のフィルムを貼り付ける方法等の各種方法が使用可能である。
乳酸−グリコール酸共重合体および／または免疫抑制剤を溶液状態で基材に付着させる方法は、基材を溶液にディッピングする方法、溶液をスプレーにより基材に噴霧する等の各種の方法が使用可能である。乳酸−グリコール酸共重合体及び免疫抑制剤を同時に溶液状態で基材に付着させる場合、溶液を調整する際に使用する溶媒は乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の溶解性を有するものであれば、任意の溶媒が選択可能である。乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を別々に溶液状態で基材に付着させる場合、溶液を調整する際に使用する溶媒は乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤のいずれかの溶解性を有するものであれば、任意の溶媒が選択可能である。いずれの場合でも、揮発性等を調整するために２つ以上の溶媒を用いた混合溶媒としてもよい。また、乳酸−グリコール酸共重合体および／または免疫抑制剤の濃度も特に制限を受けず、付与後の表面性、免疫抑制剤の放出挙動等を勘案して任意の濃度とすることができる。さらに、付与後の表面性を制御するために、溶液状態で基材に乳酸−グリコール酸共重合体および／または免疫抑制剤を付着させる途中および／または付着させた後に余剰な溶液を除去しても良い。除去する手段としては、振動、回転、減圧等が挙げられ、これらを複数組み合わせても良い。
【実施例】［実施例１］
ステントの基材は、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼（ＳＵＳ３１６Ｌ）の内径１．５０ｍｍ、外径１．８０ｍｍの筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。使用したステントの展開図を図１に、模式図を図２に示した。ステント長さを１３ｍｍ、厚みを１２０μｍ、拡張後の公称径を３．５ｍｍとした。ステントはバルーンエクスパンダブルタイプと言われるもので、カテーテルの先端部付近にバルーンを備えたバルーンカテーテルを使ってステントを拡張・留置するタイプのものである。バルーンエクスパンダブルタイプのステントは、バルーンカテーテルのバルーン部分に収縮された状態でセットされ、目的個所までデリバリーされた後、バルーンを拡張することで拡張・留置される。
乳酸−グリコール酸共重合体（ＳＩＧＭＡ社、乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量９０，０００〜１２６，０００）をクロロホルム（和光純薬株式会社）に溶解させ、０．５ｗｔ％溶液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を攪拌機に接続することで、ステントを長さ方向に鉛直に保持した。攪拌機を１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて作製した溶液をステントに吹き付けることで溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量が３μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり３９μｇ）のステントを作製した。
［実施例２］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を７μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり９１μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。
［実施例３］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を６５μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり８４５μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。
［実施例４］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を８０μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり１，０４０μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。
［実施例５］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を３．５μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり４５．５μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。
［実施例６］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を１０μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり１３０μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。
［実施例７］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を３２．５μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり４２３μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。
［実施例８］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を４０μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり５２０μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。
［実施例９］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（和光純薬株式会社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量５，０００）を使用し、スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を７μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり９１μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。
［実施例１０］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量１２，０００〜１６，５００）を使用した以外は実施例９と同様に作製した。
［実施例１１］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量１６，５００〜２２，０００）を使用した以外は実施例９と同様に作製した。
［実施例１２］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（ＳＩＧＭＡ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量４０，０００〜７５，０００）を使用した以外は実施例９と同様に作製した。
［実施例１３］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（ＳＩＧＭＡ社、乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量９０，０００〜１２６，０００）を使用した以外は実施例９と同様に作製した。
［実施例１４］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（ＳＩＧＭＡ社、乳酸／グリコール酸＝６５／３５、重量平均分子量４０，０００〜７５，０００）を使用した以外は実施例９と同様に作製した。
［実施例１５］
ステントの基材は、当業者が通常作製する方法と同様に、ステンレス鋼（ＳＵＳ３１６Ｌ）の内径１．５０ｍｍ、外径１．８０ｍｍの筒状チューブをレーザーカットによりステントデザインにカットし、電解研磨を施すことで作製した。使用したステントの展開図を図１に、模式図を図２に示した。ステント長さを１３ｍｍ、厚みを１２０ｕｍ、拡張後の公称径を３．５ｍｍとした。ステントはバルーンエクスパンダブルタイプと言われるもので、カテーテルの先端部付近にバルーンを備えたバルーンカテーテルを使ってステントを拡張・留置するタイプのものである。バルーンエクスパンダブルタイプのステントは、バルーンカテーテルのバルーン部分に収縮された状態でセットされ、目的個所までデリバリーさせた後、バルーンを拡張することで拡張・留置される。
乳酸−グリコール酸共重合体（ＳＩＧＭＡ社、乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量９０，０００〜１２６，０００）および免疫抑制剤（タクロリムス、藤沢薬品工業株式会社）をクロロホルムに溶解させ、それぞれの濃度がいずれも０．５ｗｔ％の溶液を作製した。直径１００μｍのステンレス製ワイヤをステントの一端に固定し、他端を攪拌機に接続することで、ステントを長さ方向に鉛直に保持した。攪拌機を１００ｒｐｍで回転させながら、ノズル径０．３ｍｍのスプレーガンを用いて、作製した溶液をステントに吹き付けることで溶液をステントに付着させた。スプレーガンのノズルからステントまでの距離は７５ｍｍ、吹き付け時のエアー圧力は０．１５ＭＰａとした。吹き付け後に室温で１時間真空乾燥した。スプレー時間を調整し、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量が３μｇ／ｍｍ（乳酸−グリコール酸共重合体／免疫抑制剤＝５０／５０、ステント１個当たり３９μｇ）のステントを作製した。
［実施例１６］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量を７μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり９１μｇ）とした以外は実施例１５と同様に作製した。
［実施例１７］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量を２０μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり２６０μｇ）とした以外は実施例１５と同様に作製した。
［実施例１８］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量を６５μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり８４５μｇ）とした以外は実施例１５と同様に作製した。
［実施例１９］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量を８０μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり１，０４０μｇ）とした以外は実施例１５と同様に作製した。
［実施例２０］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（和光純薬株式会社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量５，０００）を使用し、スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳駿−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量を２０μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり２６０μｇ）とした以外は実施例１５と同様に作製した。
［実施例２１］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量１２，０００〜１６，５００）を使用した以外は実施例２０と同様に作製した。
［実施例２２］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量１６，５００〜２２，０００）を使用した以外は実施例２０と同様に作製した。
［実施例２３］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（ＳＩＧＭＡ社、乳酸／グリコール酸＝５０／５０、重量平均分子量４０，０００〜７５，０００）を使用した以外は実施例２０と同様に作製した。
［実施例２４］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（ＳＩＧＭＡ社、乳酸／グリコール酸＝６５／３５、重量平均分子量４０，０００〜７５，０００）を使用した以外は実施例２０と同様に作製した。
［実施例２５］
異なる乳酸−グリコール酸共重合体（ＳＩＧＭＡ社、乳酸／グリコール酸＝７５／２５、重量平均分子量４０，０００〜７５，０００）を使用した以外は実施例２０と同様に作製した。
［実施例２６］
乳酸−グリコール酸共重合体濃度を０．５ｗｔ％、免疫抑制剤濃度を１．１７ｗｔ％とし、スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量を約１４μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり１８６μｇ、乳酸−グリコール酸共重合体／免疫抑制剤＝３０／７０）とした以外は実施例２５と同様に作製した。
［実施例２７］
乳酸−グリコール酸共重合体濃度を０．５ｗｔ％、免疫抑制剤濃度を０．７５ｗｔ％とし、スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量を約１７μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり２１７μｇ、乳酸−グリコール酸共重合体／免疫抑制剤＝４０／６０）とした以外は実施例２５と同様に作製した。
［実施例２８］
乳酸−グリコール酸共重合体濃度を０．５ｗｔ％、免疫抑制剤濃度を０．２１ｗｔ％とし、スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量を約３３μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり４３３μｇ、乳酸−グリコール酸共重合体／免疫抑制剤＝７０／３０）とした以外は実施例２５と同様に作製した。
［実施例２９］
乳酸−グリコール酸共重合体濃度を０．５ｗｔ％、免疫抑制剤濃度を０．１２５ｗｔ％とし、スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量を約５０μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり６５０μｇ、乳酸−グリコール酸共重合体／免疫抑制剤＝８０／２０）とした以外は実施例２５と同様に作製した。
［実施例３０］
免疫抑制剤としてシロリムス（ＳＩＧＭＡ社）を用いた以外は実施例１７と同様に作製した。
［実施例３１］
免疫抑制剤としてシクロスポリン（日本チバガイギー株式会社）を用いた以外は実施例１７と同様に作製した。
［実施例３２］
実施例１７のステントを作製後、乳酸−グリコール酸共重合体（ＳＩＧＭＡ社、乳酸／グリコール酸＝８５／１５、重量平均分子量９０，０００〜１２６，０００）の０．５ｗｔ％クロロホルム溶液をスプレーすることで、実施例１７のステントの外面に免疫抑制剤を含まない乳酸−グリコール酸共重合体層（基材の軸方向単位長さあたりの重量：７μｇ／ｍｍ）を設けた。
［実施例３３］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を１μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり１３μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。
［実施例３４］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を１００μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり１，３００μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。
［実施例３５］
スプレー時間の調整により、基材の軸方向単位長さあたりの乳酸−グリコール酸共重合体の重量を１．５μｇ／ｍｍ（ステント１個当たり１９．５μｇ）とした以外は実施例１と同様に作製した。
（比較例１）
乳酸−グリコール酸共重合体をコーティングしていない基材を比較例１とした。
（比較例２）
乳酸−グリコール酸共重合体の替わりにポリ乳酸（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、重量平均分子量１，６００〜２，４００）を使用した以外は実施例５と同様に作製した。
（比較例３）
乳酸−グリコール酸共重合体の替わりにポリ乳酸（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、重量平均分子量３２５，０００〜４６０，０００）を使用した以外は実施例５と同様に作製した。
（比較例４）
乳酸−グリコール酸共重合体の替わりにポリ乳酸（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、重量平均分子量１，６００〜２，４００）を使用した以外は実施例１７と同様に作製した。
（比較例５）
乳酸−グリコール酸共重合体の替わりにポリ乳酸（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、重量平均分子量３２５，０００〜４６０，０００）を使用した以外は実施例１７と同様に作製した。
（ミニブタへの留置実験）
上述の各ステントを用いて、ミニブタ（クラウン、雌、月齢８から１２ヶ月）へのステント留置実験を実施し、評価を行った。麻酔下でミニブタの右大腿動脈にシース（６Ｆｒ）を挿入し、シースから挿入したガイディングカテーテル（６Ｆｒ）の先端を左冠状動脈入口部にエンゲージさせた。ガイディングカテーテル経由で左冠状動脈前下行枝および左冠状動脈回旋枝へとステントをデリバリーした後、拡張・留置した。ガイディングカテーテルおよびシースを抜去した後、右大腿動脈を結紮し止血した。ステントを留置する部分は血管径が約２．８０ｍｍの部位とし、ステント拡張径を３．５０ｍｍとすることで留置部分におけるステント径／血管径の比を約１．２５とした。血管径２．８０ｍｍの部位が選定できない場合には、ステントを拡張・留置する際のバルーンの拡張圧力を変化させ、ステント径／血管径の比を約１．２５とするように調整した。本実験においては、ステントの内径をステント拡張径と定義した。血管径および血管走行上の問題により、左冠状動脈前下行枝あるいは左冠状動脈回旋枝にステントの拡張・留置が困難と判断された場合にはその部分へのステント留置を取りやめ、追加的に右冠状動脈に留置した。ミニブタ１頭あたりに留置するステントの数には制限を設けなかった。
留置実験を実施する前日より剖検日まで、アスピリン３３０ｍｇ／ｄａｙ、チクロピジン２５０ｍｇ／ｄａｙを混餌投与した。留置１ヶ月後にミニブタを安楽死させ心臓を摘出した。ステントを留置した冠状動脈を心臓より摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液中で浸漬固定した。樹脂包埋後、各ステントの中央部の切片を作製し、Ｈ．Ｅ．染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）、およびＥ．Ｖ．Ｇ．染色（エラスチカ・ワン・ギーソン染色）を行い、拡大観察を実施した。評価項目として、各ステント断面の血管内腔面積（ＬＡ：Ｌｕｍｅｎ  Ａｒｅａ）、血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ：Ａｒｅａ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｌａｍｉｎａ）を測定した。血管内腔面積（ＬＡ）および血管内弾性板内側面積（ＩＥＬＡ）を用いて血管閉塞率を次式に従い算出した。実施例１から３２および比較例１から８のそれぞれについて、各３個のステントの留置を行った。評価結果を表１から表５に示す。
血管閉塞率（％）＝（１−（ＬＡ／ＩＥＬＡ））×１００
（評価結果）
2005011796.tif 000003
2005011796.tif 000004
2005011796.tif 000005
2005011796.tif 000006
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表１に示すように、乳酸−グリコール酸共重合体を含まない基材である比較例１に対して、乳酸−グリコール酸共重合体のみを含む実施例１から８および実施例３３、３４、比較例２、３は、いずれも血管閉塞率が小さく良好な成績だった。特に実施例１から８では血管閉塞率が５０％以下とより良好な成績であることから、乳酸−グリコール酸共重合体の重量が、基材の軸方向単位長さ当たり３μｇ／ｍｍ以上、８０μｇ／ｍｍ以下であることが好ましく、７μｇ／ｍｍ以上、６５μｇ／ｍｍ以下であることがさらに好ましいことがわかる。
また、乳酸−グリコール酸共重合体を含まない基材である比較例１に対して、乳酸−グリコール酸共重合体のみを含む生体留置用ステントであって、該乳酸−グリコール酸共重合体重量が基材の軸方向単位長さ当たり７μｇ／ｍｍである実施例２および実施例９から１４、比較例２、３は、いずれも血管閉塞率が小さく良好な成績だった。特に実施例２および実施例９から１４では血管閉塞率が５０％以下と良好な成績であることから、乳酸−グリコール酸共重合体のみを含む生体留置用ステントの場合、乳酸−グリコール酸共重合体における乳酸とグリコール酸のモル比は、乳酸が５０モル％以上、８５モル％以下、グリコール酸が１５モル％以上、５０モル％以下が好ましいことがわかる。さらに、乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量は５，０００以上、１３０，０００以下であることが好ましいことがわかる。
表２を参照すると、乳酸−グリコール酸共重合体と同重量の免疫抑制剤を有する実施例１５から１９では、基材のみである比較例１に比べて顕著に血管閉塞率が低下し、この発明の極めて優れた効果を示している。また、実施例１５から１９の結果は、乳酸−グリコール酸共重合体のみを含む実施例６から８および実施例３５よりも優れた効果を示している。また、これらの結果から、乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量が基材の軸方向単位長さあたり３μｇ／ｍｍ以上、８０μｇ／ｍｍ以下であることが好ましいことがわかる。さらに、実施例１６から１８では血管閉塞率がほぼ３０％程度とより優れた成績をあげていることから、乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量が、基材の軸方向単位長さあたり７μｇ／ｍｍ以上、６５μｇ／ｍｍ以下であることがさらに好ましいことがわかる。
表３を参照すると、乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を含む実施例１７および実施例２０から２５は、比較例４、５と比べて顕著に血管閉塞率が低下し、優れた効果を示している。従って、乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を含む生体留置用ステントの場合、乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量は５，０００以上、１３０，０００以下であることが好ましく、乳酸−グリコール酸共重合体を構成する乳酸とグリコール酸のモル比は、乳酸が５０モル％以上、８５モル％以下、グリコール酸が１５モル％以上、５０モル％以下の範囲であることが好ましいことがわかる。
表４を参照すると、乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を含む実施例１７および実施例２６から２９は乳酸−グリコール酸共重合体のみを含む実施例７と比べて血管閉塞率が低下しており、より優れた効果を示している。従って、乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量比は乳酸−グリコール酸共重合体が３０重量％以上、８０重量％以下、免疫抑制剤が２０重量％以上、７０重量％以下の範囲であることが好ましいことがわかる。さらに、実施例２７、２８では血管閉塞率は２０％未満と極めて優れた効果を示していることから、乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤の重量比は乳酸−グリコール酸共重合体が４０重量％以上、７０重量％以下、免疫抑制剤が３０重量％以上、６０重量％以下の範囲であることがさらに好ましいことがわかる。
また、表５を参照すると、乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤を含む実施例１７および実施例３０から３２は乳酸−グリコール酸共重合体のみを含む実施例７と比べて血管閉塞率が低下し、より優れた効果を示している。従って、乳酸−グリコール酸共重合体と免疫抑制剤による狭窄抑制効果は十分に高いと判断される。中でも実施例１７および３２は実施例３０および３１と比較してさらに優れた効果を示していることから、免疫抑制剤はタクロリムスであることが好ましいことがわかる。また、実施例１７のステントの外面に乳酸−グリコール酸共重合体のみの外層を設け、タクロリムスの徐放性をコントロールした実施例３２では実施例１７を上回る高い効果を示していることから、基材表面に免疫抑制剤を含む乳酸−グリコール酸共重合体からなる内層を有し、内層の外面に乳酸−グリコール酸共重合体のみからなる外層を有することが好ましいことがわかる。
【産業上の利用可能性】  以上のごとく、本発明にかかる生体留置用ステントは、生体内で非分解性の材料を含むステントであり、さらに前記ステント表面の少なくとも一部に、好ましくは全表面に乳酸−グリコール酸共重合体、あるいは乳酸−グリコール酸共重合体および免疫抑制剤を備えているため、従来の生体留置用ステントにおいて生じる狭窄、再狭窄の発生率を低減させることが可能である。
【図１】
2005011796.tif 000008
【図２】
2005011796.tif 000009
【国際調査報告】
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2005011796.tif 000011
2005011796.tif 000012