(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
最初に液相中に分散された微粒子を分離し乾燥する方法において、
−  チャンバ（４）の内部に配置された濾過容器（１２）の中に、液相中に分散され懸濁された微粒子を有する製剤（４８）を配置する段階と、
−  前記チャンバの前記濾過容器（１２）を通して液相（５２）の一部を濾過する段階と、
−  前記チャンバ中に保持された前記濾過容器（１２）の中において濾過された製剤を凍結、乾燥するため、前記チャンバ中の温度と圧力を変動させる段階と、
−  前記凍結・乾燥段階後に、前記濾過容器（１２）の中に複数のボールを導入し、前記濾過容器（１２）を運動状態に設定する段階とから成る方法。
【請求項２】
前記濾過容器（１２）が濾過段階の一部または全体において運動させられる事を特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記濾過容器（１２）が凍結・乾燥段階の一部または全部において運動させられる事を特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記運動が、前記濾過容器（１２）の対称軸線（１６）回りの回転運動を含む事を特徴とする請求項２または３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記濾過容器（１２）が円筒形壁体（１４）を有する事を特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記製剤（４８）が濾過段階中、過圧のもとに配置される事を特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記凍結・乾燥段階後に、前記チャンバ（６）の内部がガス過圧のもとに配置される事を特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記凍結・乾燥段階後に、前記濾過容器（１２）の内部が掻き落とされる事を特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は微小球体および微小カプセルの製法、さらに詳しくは液相からこれらを分離しこれを乾燥する方法に関するものである。
【０００２】
周知のように、薬剤用の微小球体および微小カプセルなどの微粒子は一般に液相の中において製造され、この場合に液相からこれらの微粒子が抽出されて固体乾燥形を成し、これらの固体微粒子が粉体状でまたは再構成された懸濁液状で服用可能となる。これらの微粒子は、エマルジョン／溶媒蒸発法（または抽出法）あるいは単式または複式保存法などの周知の手順によって製造する事ができる。これらの微粒子を液相から分離するため、公知の１つの手順は濾過分離段階によって液相の大部分を除去する段階を含む。このようにして生じたろ液は液相の残分を含む微粒子の濃縮ペースト状ケークを成す。次にこのケークを掻き落としまた／あるいはレークで落としてフィルタから除去しこのケークを凍結・乾燥室に配置する。凍結・乾燥によって、残留液相を抽出して乾燥微小球体の塊を得て、これを安定的に保存する事ができる。
【０００３】
しかしこの手順は工業的生産の見地からは多くの問題点を有する。第１に、注射（非経口的に服用）される微粒子（微細球体または微細カプセル）をなす薬剤の場合、この生成物は無菌でなければならない。従ってすべての製造段階はクラス１００に制御された雰囲気（無菌雰囲気）の室内で実施される。しかし、大きな作業室の中でこのような条件を達成することは非常に経費がかかる。従って、各製造段階において生成物をできる限り狭い限界の中に局限しようとする。しかし、生成物を１つの装置から他の装置に転送することはこの生成物を開放環境の中に通すことを意味する。従って、無菌性を保証することは非常に困難でありまたは非常に経費がかかる。
【０００４】
さらに前記の手順は（フィルタ、凍結・乾燥機、転送容器などにおいて）種々の製品操作手順がロスを生じる結果、生産率が低い。
【０００５】
本発明の目的は、無菌乾燥微粒子の製造を容易にし、またその収率を改良するにある。
【０００６】
従って、本発明は最初に液相の中に分散された微粒子を分離し乾燥する手順において、
−液相の中に分散または懸濁された微粒子を含む製剤を室内に配置された濾過容器の中に配置する段階と、
−前記室内の容器を通して液相の一部を濾過する段階と、
−室内の温度と圧力を変動させて、室内に保持された容器中の濾過された製剤を凍結・乾燥する段階とを含む手順を提供するにある。
【０００７】
このようにして、同一室内で濾過と凍結・乾燥とを実施する事により、局限されるべき容積を減少させることが可能となる。さらにこれら２段階の間に製品が移送されない。この移送は無菌状態の破壊と収率と低下の主要な原因であった。このようにして無菌乾燥製品を得ることが簡単になりまた低コストとなる。
【０００８】
望ましくは、容器は濾過段階の一部または全部において運動状態に設定されまたは保持される。
【０００９】
望ましくは容器は凍結・乾燥段階の一部または全部において運動状態に設定される。
【００１０】
この場合、このような運動は、これらの段階中にケークがさらに分配され、容器の内側面全体に沿って均質にされることを意味する。形成されるケーク層がさらに薄くなりまた均一になる事により、液相の抽出が容易になる。さらに、濾過および／または凍結・乾燥がさらに迅速に実施される。
望ましくは、運動は回転運動を含むものとする。
回転運動は特に前記のような利点を増進するものである。
望ましくは回転運動は容器の対称軸線周りに実施される。
望ましくは対称軸線は容器の回転対称軸線とする。
望ましくは回転運動は非垂直軸線回りに実施される。
【００１１】
このようにして、容器の壁面全体に沿ってケークの特に均一な分布が得られ、従って前記のような利点を増進する。
望ましくは前記回転運動の軸線は水平に対して２５度以下の角度を成す。
望ましくは容器は輪郭部分を含む。
望ましくは容器は円筒形部分を有する。
望ましくは製剤は濾過段階中に過圧のもとに置かれる。
望ましくは凍結・乾燥段階後に凍結・乾燥室の内部はガス過圧のもとに置かれる。
【００１２】
このような過圧の故に、凍結・乾燥されたケークの少なくとも一部が壁面から分離し、これによってその後の回収を容易にする。
【００１３】
望ましくは、凍結・乾燥段階後に、容器中に複数のボールが導入され、容器が運動状態に置かれる。
これらのボールがケークを破砕して、そのその後の抽出を容易にする。
望ましくは、凍結・乾燥段階後に、容器内部が掻き落とされる。
望ましくは、凍結・乾燥後段階に、微粒子は容器から重力によって抽出される。
【００１４】
また本発明は、液相の中に最初に分散されまたは懸濁された微粒子を分離する装置において、濾過容器と、チャンバと、前記チャンバを通して温度と圧力とを変更する手段とを含み、この装置中において前記容器が前記チャンバの中に配置されるようにした装置を提供する。
【００１５】
本発明による装置はさらに少なくとも１つの下記フィーチャを有する。
−  濾過容器は前記チャンバの中を運動するように搭載される。
−  前記濾過容器は回転運動するように搭載される。
−  前記濾過容器は容器の対称軸線回りに回転運動するように搭載される。
−  前記対称軸線は容器の回転対称軸線とする。
−  前記装置は回転軸線が垂直に対して傾斜するように設計される。
−  前記装置は前記回転軸線の傾斜角度を変更する手段を含む。
−  前記容器は円筒形濾過壁体を有する。
−  前記装置は、前記容器の一部と同一形状を有し前記部分に対して同軸的に配置される熱交換器手段を含む。
−  前記濾過容器はその軸端部に、導入開口および／または除去開口を有する。
−  前記装置は前記容器の内側面を掻き落とすための手段を含む。
【００１６】
以下、本発明を図面に示す実施例について詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００１７】
図１について述べれば、最初に液相中に存在する微粒子を分離し乾燥するための本発明による装置２はチャンバ４を有し、このチャンバ４は上方チャンバ部分６と「トラップ」または凝縮器と呼ばれる下方チャンバ部分８とを有する。これら２つのチャンバ部分は相互に上下に配置されまた狭窄部分１０によって相互に分離され、この狭窄部分を通して相互に連通する。この装置は上方チャンバ部分６の中に配置された濾過容器１２を含む。この濾過容器は軸線１６を有する。濾過容器はこの軸線にそって輪郭を備え、また円形断面を有する。濾過容器は円筒形フィルタ壁体１４を有する。この壁体はミクロオリフィスを備え、微細球体を脱出させる事なくこれらの微細球体を含む製剤の液相、この場合には水相を通過させる事ができる。この壁体は業界公知の各種素材で製造する事ができる。すなわち、
−  中空セラミックス、
−  焼結ステンレス鋼、または
−  焼結合成物質（例えばポリエチレン）。
【００１８】
あるいはまた壁体１４は大径の穴を備えた剛性層から成り、この剛性層の内側にこの剛性層によって支承された薄い膜を備える。この薄膜はステンレス鋼、酢酸セルローズ、ナイロンなどから成るファブリックとする事ができる。
【００１９】
壁体１４の素材の選択は微細球体の特性（コスト、サイズ、素材との相容性）に依存する。
【００２０】
容器は図１において左側の壁体の軸端部において、例えばステンレス鋼から成る切頭円錐形部分１８を備える。この切頭円錐形部分１８の最大直径部分は円筒形フィルタ壁体１４に接合される。この場合、円筒形フィルタ壁体１４は約２５ｃｍの長さを有する。円筒形壁体１４は切頭円錐形部分１８に対してネジ込み、締付または溶接によって接合する事ができる。容器１２の軸方向他方の末端はディスク状シリンダ・ヘッド２０によって締切られる。
【００２１】
濾過容器１２は軸ディスク１６の形のスクレーパ・ピストン２２を含み、この軸ディスク１６は円筒形壁体１４の内側面の直径より少し大きな直径を有する。このスクレーパ・ピストン２２はまっすぐな作動ロッド２４に連結され、この作動ロッドは軸線１６にそって延在し、シリンダ・ヘッド２０の中心を通過している。スクレーパはフィルタ壁体１４の全長にそって滑動するように運動する。
【００２２】
濾過容器１２は上方チャンバ部分６の中において、チャンバ４に対してその軸線１６回りに回転するように搭載されている。作動ロッド２４はチャンバの外部から作動させる事ができるように、チャンバ４の壁体を通して密封状態で通過する。
【００２３】
容器１２は軸線１６の中空円筒形軸２６によって支承されて回転駆動され、この中空円筒形駆動軸はチャンバの壁体を貫通して切頭円錐形部分１８の狭い末端部分に接合される。このようにして、軸２６の内部は容器１２の中に開く。駆動軸２６の着座壁体と駆動軸２６との間に軸受けとして玉軸受けが作動する。この軸受点において、チャンバ４の内部を外部から隔離するために密封手段が備えられている。
【００２４】
図６について述べれば、容器１２と反対側の軸２６の末端が同一直径の管エルボ２８に連結され、このエルボ２８そのものは微小球体を製造するための反応器３０と連通する。このようにしてチャンバ４の内部は容器のみを通して、特にこの容器の壁体１４のオリフィスのみを通して反応器と連通している。この装置は駆動軸２６とパイプ・エルボ２８との連通を締め切るための弁３２を備え、このようにしてチャンバの内部を反応器３０から密封的に隔離する。
【００２５】
図１について述べれば、この装置は軸２６を容器１４と共にその軸線１６回りを回転させるためのモータ１５を含む。
【００２６】
図6について述べれば、この装置は熱交換コイル３４を含み、この熱交換コイルはチャンバの外部において加熱装置または冷却装置（−６０℃乃至＋４０℃）と流体連通したパイプによって形成される。この熱交換コイル３４は半円筒形をなし、半シェルを成している。その内径は壁体１２の直径より少し大である。コイル３４は上方チャンバ部分６の中において壁体１４の上方半円筒形部分に対向して配置されて、この部分を隠蔽している。この装置はトラップ８の中にコンデンサ・コイル３６を含み、このコイル３６はチャンバの外部において、凍結ユニットとに流体接続してトラップを例えば−６０℃に保つ。
【００２７】
これらの２つのコイルは適当な伝熱流体によって通過される。
【００２８】
凍結・乾燥の前に急速凍結を生じる目的で上方チャンバ部分６の中に液体窒素を導入するための手段３８を含む。またこの装置は凍結・乾燥の目的からチャンバ４全体の中に高い真空を生じるためのポンプ４０、例えば羽根ポンプを備える。
【００２９】
図６について述べれば、トラップ８の下端は任意に密封弁４２によって閉めきることができる。
【００３０】
チャンバとその中に収容された部品からなる組立体全体を、図１の面に対して垂直にまた狭窄部分１０の中を幾何学的に通過する軸線４４回りに回転するように搭載する。このため本発明の装置はチャンバをベース上に支承してこのような回転を可能にするための支承手段４６を備える。このような回転によって軸線１６の水平に対する傾斜角度を変更することが可能である。
【００３１】
チャンバはステンレス鋼からなり、断熱されたジャケットによって断熱された溶接組立体である。その内部は平滑で、丸い隅部を有し、また清掃を容易するために保留区域を有しない。
【００３２】
この装置を使用して、本発明による手順が下記のように実施されて、薬剤に使用される微小球体を製造することができる。
【００３３】
図６について述べれば、パイプ２６は反応器３０に対して、特に備えられた密封回転フランジによって連結される。この場合、スクレーパ・ピストン２２は後退位置にある。
【００３４】
すべての部品（容器、チャンバなど）を滅菌するため、１２０℃の圧下水蒸気が反応器３０から２０分間噴射される。凝縮物が生じれば、これはトラップ８の底部に回収される。
【００３５】
図７について述べれば、容器１４が室温にもどった後に回転駆動される。チャンバの傾斜は、軸線１６と水平との角度ａが５゜となるように選択され、この場合切頭円錐形部分１８が容器の上流部分を成す。
【００３６】
容器３０は水相中に懸濁した微小球体の分散系４８を収容する。この分散系は例えば、エマルジョン／溶媒抽出によって製造された平均直径５０μｍを有する酪酸／グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）微細球体とすることができる。この分散系が圧力を加えられた後に容器１２の中に送り込まれる。この液体は圧力と重力の作用でパイプ・エルボ２８、軸２６および濾過容器１２を通して流れ（容器１２の中においては僅かな傾斜が存在するので保留区域は除去される）、つぎに壁体１４を通過して、トラップ８の底部まで流れる。弁４２が開かれてタンク５０に接続されているので、液体５２がこのタンクの中に捕集される。容器１４の中において、回転作用の結果として壁体１４の内側円筒形面全体に分布された微小球体のペースト状ケークが薄膜状に残存する。
【００３７】
次に、２つの弁を閉鎖する事によってチャンバの内部を外部から密封的に遮断する。そこで、この装置が反応器３０およびタンク５０から遮断される。
【００３８】
図８について述べれば、軸１６が水平となるようにその傾斜が変更される。チャンバの内部全体を−６０℃に冷却し微細球体のケークを迅速に凍結させるため、上方チャンバ部分６の中に液体窒素が装入される。容器１２はなおも回転している。ポンプ４０によって２つのチャンバ部分６，８の中に（すなわち、チャンバ内部全体に）高度の減圧が形成される。
【００３９】
次に凍結・乾燥段階が始動される。そのために、トラップ８がコイル３６によって−６０℃に保持され、他方、前記半体シェルコイル３４によって、上方チャンバ部分６の温度が適当時間で−６０℃から＋４０℃に成される。その間に、容器は回転し続ける。
【００４０】
凍結・乾燥段階後に、すでにケークから液体が抽出されてこの液体がトラップ８の中で結晶させられている。現在、濾過容器１２中の微細球体ケークは乾燥している。
【００４１】
図９について述べれば、チャンバは（図７に対して逆時計方向に）傾斜されているので、軸１６は水平に対して４０度の角度を成し、またこの場合に切頭円錐形部分１８が容器の下流部分を成している。弁３２を開いてこれをスクリーンに接続する事によってチャンバ内部は常温に成される。ケーク４９を容器から抽出するため、圧搾空気が上方チャンバ部分６の中にパルス的に噴射されて、ケークを壁体１４から離間し、ケークの少なくとも一部をスクリーンから離れる方向に重力によって落下させる。次にピストン２２を使用して容器内部を上流端部から下流にむかって掻き落とし、残留ケークの分離と除去を完了する。
【００４２】
さらに、または他の手順として、回転容器の中に複数のボールを導入し、容器の中に収容されたこれらのボールの運動の結果として、ケークを破砕しまた容器壁体から分離させるように構成する事ができる。
【００４３】
このようにして、製品に対して人手を加える事なく、特に容器から移送する事なく、同一容器の同一チャンバの中において濾過と乾燥とを同時的に実施できる事が明かであろう。
【００４４】
前述から明かなように、このプラントは初期滅菌（水蒸気加圧プロセス）のために予め反応器に接続しておく事ができよう。その後に、分離、凍結・乾燥および回収の諸操作を厳格に局限された条件で実施し、これによって製品の無菌性を完全に保証する事ができる。
【００４５】
回転濾過装置の円筒形構造の故に、微細球体のケークを均一に分布させる事ができ、これは最適の凍結・乾燥条件を得るための望ましいアスペクトである。
【００４６】
さらに、円筒形に展開された表面は平坦面を有するフィルタと比較して薄いケーク厚さを生じる事が可能となる。さらにこのプラントは棚型凍結・乾燥器よりもコンパクトとなる。
【００４７】
凍結・乾燥製品のケークは多くの場合に凍結・乾燥工程の末期に一定の凝集度を示すので、人手を介入させる事なく掻き落としシステムによって親油性製剤を除去する事が可能となる。これに対して（棚式凍結・乾燥機または乾燥キャビネットの場合には）トレー中の乾燥製剤を回収するために手作業が必要となる。
【００４８】
また本発明による手順は公知の手順においてしばしば必要なようにケークを多量の水で洗浄する必要がない。このような水洗作業は微小球体中に包蔵された製品の漏出を開始する欠点がある。
【００４９】
もちろん、本発明は前記の説明のみに限定されるものでなく、その趣旨の範囲内において任意に変更実施できる。本発明は、人用薬剤分野または獣医薬剤分野、化粧品分野およびその他の工業分野、例えばテキスタイル製造、微粒子化学製品、印刷用品の製造に応用する事ができる。
【００５０】
濾過容器は円筒形以外の軸対称形状を有する事ができる。例えば球形とする事ができるが、この形状は掻き落としが不能となる。
【００５１】
濾過容器は軸線回りの回転体以外の形状、例えば多角形断面の輪郭形状とする事ができる。
【００５２】
さらに、操作パラメータ（傾斜、温度、時間など）を変更する事ができる。
【００５３】
第２実施例として、同一の微粒子分離乾燥手順は、最初に反応器３０の中においてコンプレックス・コアセルベーションによって製造されまた１００μｍの平均粒径を有する油相中に分散された活性物質を含有する橋かけ結合ゼラチン／アルギナート微細カプセルの水性分散系に適用する事ができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明による装置の主要部品の一例を示す断面図、
【図２】  図１の装置の左側から見た側面図、
【図３】  図１の本発明の装置の濾過容器の正面図、
【図４】  図３の濾過容器の軸方向断面図、
【図５】  図３の容器の右側から見た端面図、
【図６】  本発明による方法を使用する際の段階を示す図１と類似の図。
【図７】  本発明による方法を使用する際の段階を示す図１と類似の図。
【図８】  本発明による方法を使用する際の段階を示す図１と類似の図。
【図９】  本発明による方法を使用する際の段階を示す図１と類似の図。
【図１】
0005138143.tif 000002
【図２】
0005138143.tif 000003
【図３】
0005138143.tif 000004
【図４】
0005138143.tif 000005
【図５】
0005138143.tif 000006
【図６】
0005138143.tif 000007
【図７】
0005138143.tif 000008
【図８】
0005138143.tif 000009
【図９】
0005138143.tif 000010