(57)【要約】下記一般式（Ｉ）：2005007151.tif 000109（式中、Ｘは、主鎖の原子数が２ないし５である連結基（該連結基は置換基を有していてもよい）を表し、Ａは、水素原子又はアセチル基を表し、Ｅは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、環Ｚは、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンを表す）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、皮膚への色素沈着及び／又は皮膚癌発生の予防及び／又は治療のための医薬。
2005007151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
2005007151.tif 000094
（式中、
Ｘは、主鎖の原子数が２ないし５である連結基（該連結基は置換基を有していてもよい）を表し、
Ａは、水素原子又はアセチル基を表し、
Ｅは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
環Ｚは、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンを表す）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、皮膚への色素沈着及び／又は皮膚癌発生の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項２】
Ｘが、下記連結基群αより選択される基（該基は置換基を有していてもよい）であり、
Ａが、水素原子又はアセチル基であり、
Ｅが、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基又は置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアリール基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアレーン、又は式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアレーンである請求の範囲第１項に記載の医薬。
［連結基群α］下記式：
2005007151.tif 000095
（式中、左側の結合手が環Ｚに結合し右側の結合手がＥに結合する）
【請求項３】
Ｘが、下記式：
2005007151.tif 000096
（式中、左側の結合手が環Ｚに結合し右側の結合手がＥに結合する）で表される基（該基は置換基を有していてもよい）であり、
Ａが、水素原子又はアセチル基であり、
Ｅが、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基又は置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアリール基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアレーン、又は式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアレーンである請求の範囲第１項に記載の医薬。
【請求項４】
Ａが、水素原子又はアセチル基であり、
Ｅが、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいチアゾール−２−イル基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環、又は式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいナフタレン環である請求の範囲第３項に記載の医薬。
【請求項５】
Ａが、水素原子であり、
Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基、３，５−ジ置換フェニル基、又は４，５−ジ置換チアゾール−２−イル基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に１ないし３個の置換基を有するベンゼン環である請求の範囲第３項に記載の医薬。
【請求項６】
Ａが、水素原子であり、
Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）、３，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）、又は４，５−ジ置換チアゾール−２−イル基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に下記「置換基群γ−１ｚ」から選択される基を１ないし３個有するベンゼン環である請求の範囲第３項に記載の医薬。
［置換基群γ−１ｚ］ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−フェニルエテン−１−イル基、２，２−ジシアノエテン−１−イル基、２−シアノ−２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル基、２−カルボキシ−２−シアノエテン−１−イル基、エチニル基、フェニルエチニル基、（トリメチルシリル）エチニル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フェネチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−（メトキシイミノ）エチル基、１−［（ベンジルオキシ）イミノ］エチル基、２−チエニル基〔チオフェン−２−イル基〕、３−チエニル基〔チオフェン−３−イル基〕、１−ピロリル基〔ピロール−１−イル基〕、２−メチルチアゾール−４−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、２−ピリジル基〔ピリジン−２−イル基〕、アセチル基、イソブチリル基、ピペリジノカルボニル基、４−ベンジルピペリジノカルボニル基、（ピロール−１−イル）スルホニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、３−フェニルウレイド基、（３−フェニル）チオウレイド基、（４−ニトロフェニル）ジアゼニル基、｛［４−（ピリジン−２−イル）スルファモイル］フェニル｝ジアゼニル基
【請求項７】
Ａが、水素原子であり、
Ｅが、下記「置換基群δ−３ｅ」、「置換基群δ−５ｅ」及び「置換基群δ−８ｅ」から選択される基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000097
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000098
（式中、Ｒｚは、下記「置換基群γ−２ｚ」から選択される基を表す）である請求の範囲第３項に記載の医薬。
［置換基群δ−３ｅ］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−ナフチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピペリジノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−シアノフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
［置換基群δ−５ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−カルボキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
［置換基群δ−８ｅ］５−ブロモ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−シアノ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−メチルチアゾール−２−イル基、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル基、５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル基、４−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−エチルチアゾール−２−イル基、４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−イソプロピル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−ブチル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−［（２，２−ジメチル）プロピオニル］チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−ピペリジノチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−モルホリノチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル基、５−カルボキシメチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル基、４−ベンジル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−アセチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−ベンゾイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−（ペンタフルオロフェニル）チアゾール−２−イル基、５−メチルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エチルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−イソプロピルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−（２−フェニルエチル）カルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−カルボキシ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−（エトキシカルボニル）メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−カルボキシ−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−プロピルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基
［置換基群γ−２ｚ］ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシ基、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−フェニルエテン−１−イル基、２，２−ジシアノエテン−１−イル基、２−シアノ−２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル基、２−カルボキシ−２−シアノエテン−１−イル基、エチニル基、フェニルエチニル基、（トリメチルシリル）エチニル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フェネチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−（メトキシイミノ）エチル基、１−［（ベンジルオキシ）イミノ］エチル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−メチルチアゾール−４−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、２−ピリジル基、アセチル基、イソブチリル基、ピペリジノカルボニル基、４−ベンジルピペリジノカルボニル基、（ピロール−１−イル）スルホニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、３−フェニルウレイド基、（３−フェニル）チオウレイド基、（４−ニトロフェニル）ジアゼニル基、｛［４−（ピリジン−２−イル）スルファモイル］フェニル｝ジアゼニル基
【請求項８】
Ａが、水素原子であり、
Ｅが、上記「置換基群δ−３ｅ」、「置換基群δ−５ｅ」及び「置換基群δ−８ｅ」から選択される基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000099
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000100
（式中、Ｒｚは、ハロゲン原子を表す）である請求の範囲第３項に記載の医薬。
【請求項９】
Ａが、水素原子であり、
Ｅが、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、又は４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−［（２，２−ジメチル）プロピオニル］チアゾール−２−イル基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000101
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000102
（式中、Ｒｚは、ハロゲン原子を表す）である請求の範囲第３項に記載の医薬。
【請求項１０】
Ａが、水素原子であり、
Ｅが、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000103
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000104
（式中、Ｒｚは、ハロゲン原子を表す）である請求の範囲第３項に記載の医薬。
【請求項１１】
Ａが、水素原子であり、
Ｅが、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基又は置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアリール基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000105
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000106
（式中、Ｒｚは、ハロゲン原子を表す）である請求の範囲第３項に記載の医薬。
【請求項１２】
Ａが、水素原子であり、
Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基、３，５−ジ置換フェニル基、又は４，５−ジ置換チアゾール−２−イル基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000107
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000108
（式中、Ｒｚは、ハロゲン原子を表す）である請求の範囲第３項に記載の医薬。
【請求項１３】
Ａが、水素原子であり、
Ｅが、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアレーン、又は式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアレーンである請求の範囲第３項に記載の医薬。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、「国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット」に記載された化合物番号１ないし５５５からなる群から選択される化合物である請求の範囲第２項に記載の医薬。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、「国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット」に記載された化合物番号１８ないし２２３、及び３２２ないし５５５からなる群から選択される化合物である請求の範囲第３項に記載の医薬。
【請求項１６】
紫外線照射に起因するメラノサイトの形質変化及び／又は増殖抑制作用を有する請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、皮膚への紫外線照射に起因する色素沈着及び皮膚癌発生の予防及び／又は治療に有効な医薬に関する。
【背景技術】  皮膚への紫外線照射は、皮膚に火傷に似たダメージを与え且つ皮下へ色素沈着を誘導し皮膚を黒変させる。この現象は日焼けとして良く知られているが、皮下への色素沈着のメカニズムがはっきりしてきたのは最近のことである。皮膚に紫外線があたるとその刺激によりＴＮＦ（腫瘍壊死因子）、ＩＬ−１（インターロイキン−１）、ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞成長因子）等のサイトカインが分泌され、その刺激によりメラニン産生細胞であるメラノサイトが形質変化、増殖し、メラニン色素が多量に合成され、それが表皮のケラチノサイトに移動、沈着し皮膚の黒変が起こるというものである（「アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）」，（米国），２００１年，第１５８巻，第３号，ｐ．９４３−９５３参照。）。
従って、紫外線照射に起因する皮膚への色素沈着を防止するためには、皮膚にあたる紫外線の抑制、メラノサイトの増殖抑制またはメラニン色素の合成阻害が考えられる。紫外線の抑制剤については、皮膚への塗布剤として実用化されているが、持続時間が短く、まだ紫外線の抑制効果も十分でない。メラニン色素の合成阻害剤についても、塗布剤として実用化されているが、その効果も十分とは言えないばかりか、その成分の代表例として知られているコウジ酸には発ガン性があることが知られるに至った。今のところ、紫外線照射に起因する皮膚の色素沈着防止については十分に有効な手段がないのが現状である。
また、皮膚への紫外線照射が、皮膚癌を発生させる原因となっていることは周知の事実となっているが、その際の発癌のメカニズムについても紫外線照射に起因する細胞の形質変化及び増殖が注目されている（「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」，（米国），２００２年，第６２巻，第２２号，ｐ．６７２４−６７３０参照。）。紫外線は細胞増殖刺激を与えると同時に組織の細胞のＤＮＡにも損傷を与える可能性もあるため、増殖をしている細胞の中に異常増殖をするものが出現し、メラノーマ等の皮膚癌を発症するというものである。
従って、紫外線照射時のメラノサイトの安全な細胞の形質変化及び／又は増殖抑制剤は、色素沈着の抑制のみならず、皮膚癌発生の予防効果も期待できると考えられるが、これまでにそのような薬剤の報告はない。
一方、Ｎ−フェニルサリチルアミド誘導体は、米国特許第４３５８４４３号明細書に植物成長阻害剤としての開示があり、医薬としては欧州特許第０２２１２１１号明細書、特開昭６２−９９３２９号公報、及び米国特許第６１１７８５９号明細書に抗炎症剤として開示されている。また、国際公開第９９／６５４９９号パンフレット、国際公開第０２／４９６３２号パンフレット、及び国際公開第０２／０７６９１８号パンフレットにＮＦ−κＢ阻害剤として、国際公開第０２／０５１３９７号パンフレットにサイトカイン産生抑制剤として開示されている。
さらに、Ｎ−アリールサリチルアミド誘導体及びＮ−ヘテロアリールサリチルアミド誘導体は、
（１）ＮＦ−κＢ活性化阻害剤（国際公開第０３／１０３６５４号パンフレット）
（２）癌治療剤（国際公開第０３／１０３６５５号パンフレット）
（３）神経変性疾患治療剤（国際公開第０３／１０３６５７号パンフレット）
（４）糖尿病治療薬（国際公開第０３／１０３６４８号パンフレット）
（５）抗アレルギー薬（国際公開第０３／１０３６６５号パンフレット）
（６）ＡＰ−１及びＮＦＡＴ活性化阻害剤（国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット）
（７）免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤（国際公開第０３／１０３６５８号パンフレット）
として開示されている。
しかしながら、上記米国特許第４３５８４４３号明細書、欧州特許第０２２１２１１号明細書、特開昭６２−９９３２９号公報、米国特許第６１１７８５９号明細書、国際公開第９９／６５４９９号パンフレット、国際公開第０２／４９６３２号パンフレット、国際公開第０２／０７６９１８号パンフレット、国際公開第０２／０５１３９７号パンフレット、国際公開第０３／１０３６５４号パンフレット、国際公開第０３／１０３６５５号パンフレット、国際公開第０３／１０３６５７号パンフレット、国際公開第０３／１０３６４８号パンフレット、国際公開第０３／１０３６６５号パンフレット、国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット、及び国際公開第０３／１０３６５８号パンフレットには、それらに記載された化合物が、皮膚への色素沈着及び／又は皮膚癌発生の予防及び／又は治療に有用であること、ならびに紫外線照射に起因するメラノサイトの形質変化及び／又は増殖抑制作用を有することは示唆ないし教示されていない。
【発明の開示】
本発明の課題は、紫外線照射時の皮膚への色素沈着を抑制するとともに皮膚癌の発生も抑制する医薬を提供することにある。本発明者らは上記の課題を解決すべく、一般的に毒性の低いと言われ、サイトカイン遊離抑制効果の知られているサリチルアミド誘導体の紫外線刺激下でのメラノサイトの増殖抑制作用について鋭意研究した結果、Ｎ−置換サリチルアミド誘導体、とりわけＮ‐アリールサリチルアミド誘導体、特にアニリン部分の２，５位又は３，５位が置換されたＮ−フェニルサリチルアミド誘導体、チアゾール環の４，５位が置換されたＮ−（チアゾール−２−イル）サリチルアミド誘導体が、紫外線刺激下でのメラノサイトの形質変化及び増殖の抑制作用において極めて優れた活性を有しており、皮膚への色素沈着または皮膚癌発生の予防及び／又は治療を達成できることを見出した。また、さらにその類縁体であるヒドロキシアリール誘導体についても検討を行い、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）：
2005007151.tif 000003
（式中、
Ｘは、主鎖の原子数が２ないし５である連結基（該連結基は置換基を有していてもよい）を表し、
Ａは、水素原子又はアセチル基を表し、
Ｅは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
環Ｚは、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンを表す）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、皮膚への色素沈着及び／又は皮膚癌発生の予防及び／又は治療のための医薬を提供するものである。
本発明により提供される好適な医薬としては、
（２）Ｘが、下記連結基群αより選択される基（該基は置換基を有していてもよい）であり、
Ａが、水素原子又はアセチル基であり、
Ｅが、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基又は置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアリール基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアレーン、又は式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアレーンである化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
［連結基群α］下記式：
2005007151.tif 000004
（式中、左側の結合手が環Ｚに結合し右側の結合手がＥに結合する）
（３）Ｘが、下記式：
2005007151.tif 000005
（式中、左側の結合手が環Ｚに結合し右側の結合手がＥに結合する）で表される基（該基は置換基を有していてもよい）であり、
Ａが、水素原子又はアセチル基であり、
Ｅが、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基又は置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアリール基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアレーン、又は式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアレーンである化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
（４）Ａが、水素原子又はアセチル基であり、
Ｅが、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよいチアゾール−２−イル基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環、又は式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいナフタレン環である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
（５）Ａが、水素原子であり、
Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基、３，５−ジ置換フェニル基、又は４，５−ジ置換チアゾール−２−イル基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に１ないし３個の置換基を有するベンゼン環である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
（６）Ａが、水素原子であり、
Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）、３，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）、又は４，５−ジ置換チアゾール−２−イル基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に下記「置換基群γ−１ｚ」から選択される基を１ないし３個有するベンゼン環である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
［置換基群γ−１ｚ］ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−フェニルエテン−１−イル基、２，２−ジシアノエテン−１−イル基、２−シアノ−２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル基、２−カルボキシ−２−シアノエテン−１−イル基、エチニル基、フェニルエチニル基、（トリメチルシリル）エチニル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フェネチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−（メトキシイミノ）エチル基、１−［（ベンジルオキシ）イミノ］エチル基、２−チエニル基〔チオフェン−２−イル基〕、３−チエニル基〔チオフェン−３−イル基〕、１−ピロリル基〔ピロール−１−イル基〕、２−メチルチアゾール−４−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、２−ピリジル基〔ピリジン−２−イル基〕、アセチル基、イソブチリル基、ピペリジノカルボニル基、４−ベンジルピペリジノカルボニル基、（ピロール−１−イル）スルホニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、３−フェニルウレイド基、（３−フェニル）チオウレイド基、（４−ニトロフェニル）ジアゼニル基、｛［４−（ピリジン−２−イル）スルファモイル］フェニル｝ジアゼニル基
（７）Ａが、水素原子であり、
Ｅが、下記「置換基群δ−３ｅ」、「置換基群δ−５ｅ」及び「置換基群δ−８ｅ」から選択される基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000006
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000007
（式中、Ｒｚは、下記「置換基群γ−２ｚ」から選択される基を表す）である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
［置換基群δ−３ｅ］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−ナフチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピペリジノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−シアノフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
［置換基群δ−５ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−カルボキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
［置換基群δ−８ｅ］５−ブロモ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−シアノ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−メチルチアゾール−２−イル基、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル基、５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル基、４−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−エチルチアゾール−２−イル基、４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−イソプロピル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−ブチル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−［（２，２−ジメチル）プロピオニル］チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−ピペリジノチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−モルホリノチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル基、５−カルボキシメチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル基、４−ベンジル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−アセチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−ベンゾイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−（ペンタフルオロフェニル）チアゾール−２−イル基、５−メチルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エチルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−イソプロピルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−（２−フェニルエチル）カルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−カルボキシ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−（エトキシカルボニル）メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−カルボキシ−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−プロピルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基
［置換基群γ−２ｚ］ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシ基、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−フェニルエテン−１−イル基、２，２−ジシアノエテン−１−イル基、２−シアノ−２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル基、２−カルボキシ−２−シアノエテン−１−イル基、エチニル基、フェニルエチニル基、（トリメチルシリル）エチニル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フェネチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−（メトキシイミノ）エチル基、１−［（ベンジルオキシ）イミノ］エチル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−メチルチアゾール−４−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、２−ピリジル基、アセチル基、イソブチリル基、ピペリジノカルボニル基、４−ベンジルピペリジノカルボニル基、（ピロール−１−イル）スルホニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、３−フェニルウレイド基、（３−フェニル）チオウレイド基、（４−ニトロフェニル）ジアゼニル基、｛［４−（ピリジン−２−イル）スルファモイル］フェニル｝ジアゼニル基
（８）Ａが、水素原子であり、
Ｅが、上記「置換基群δ−３ｅ」、「置換基群δ−５ｅ」及び「置換基群δ−８ｅ」から選択される基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000008
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000009
（式中、Ｒｚは、ハロゲン原子を表す）である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
（９）Ａが、水素原子であり、
Ｅが、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、又は４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−［（２，２−ジメチル）プロピオニル］チアゾール−２−イル基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000010
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000011
（式中、Ｒｚは、ハロゲン原子を表す）である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
（１０）Ａが、水素原子であり、
Ｅが、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000012
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000013
（式中、Ｒｚは、ハロゲン原子を表す）である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
（１１）Ａが、水素原子であり、
Ｅが、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基又は置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアリール基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000014
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000015
（式中、Ｒｚは、ハロゲン原子を表す）である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
（１２）Ａが、水素原子であり、
Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基、３，５−ジ置換フェニル基、又は４，５−ジ置換チアゾール−２−イル基であり、
一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000016
が、下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000017
（式中、Ｒｚは、ハロゲン原子を表す）である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
（１３）Ａが、水素原子であり、
Ｅが、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアレーン、又は式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよい５ないし１３員のヘテロアレーンである化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
（１４）一般式（Ｉ）で表される化合物が、「国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット」に記載された化合物番号１ないし５５５からなる群から選択される化合物である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、並びに
（１５）一般式（Ｉ）で表される化合物が、「国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット」に記載された化合物番号１８ないし２２３、及び３２２ないし５５５からなる群から選択される化合物である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬を挙げることができる。
別の観点からは、本発明により、上記の（１）〜（１５）の医薬の製造のための上記の各物質の使用が提供される。
また、本発明により、ヒトを含む哺乳類動物において、皮膚への色素沈着及び／又は皮膚癌発生を予防及び／又は治療する方法であって、上記物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
さらに本発明により、上記物質を含むは紫外線照射に起因するメラノサイトの形質変化及び／又は増殖の抑制剤が提供される。例えば、日焼け時の色素沈着、アトピー性皮膚炎等の皮膚の炎症に伴なうメラノサイトの形質変化及び増殖による色素沈着、増殖性刺激に起因するメラノサイトの形質変化及び増殖による色素沈着、メラノサイト増殖性の疾患における色素沈着の予防及び／又は治療などに本発明の医薬を用いることができる。
さらに別の観点からは、上記の物質を美白成分として含む化粧料が提供される。
さらに、本発明の化合物は細胞増殖性サイトカイン分泌抑制活性を示すことから、ケロイド、乾癬等の細胞細胞増殖性の皮膚疾患の予防及び／又は治療にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の理解のために「国際公開第０２／４９６３２号パンフレット」、「国際公開第０３／１０３６５４号パンフレット」、及び「国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット」の開示を参照することは有用である。上記「国際公開第０２／４９６３２号パンフレット」、「国際公開第０３／１０３６５４号パンフレット」、及び「国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット」の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。
本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物は、例えば、「国際公開第０２／４９６３２号パンフレット」、「国際公開第０３／１０３６５４号パンフレット」、及び「国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット」に開示されている。
「国際公開第０２／４９６３２号パンフレット」には、
（１）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の好ましい形態（３８〜１０９ページ、及び１１９〜１２０ページ）；
（２）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の好ましい具体例（１２０〜１５６ページ）；
（３）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の一般的な製造法（１５７〜１６２ページ）；
（４）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の製造例（１６７〜２８９ページ）
等が開示されている。これらの開示の全てを参照により本明細書の開示に含める。
「国際公開第０３／１０３６５４号パンフレット」には、
（１）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の好ましい形態（７〜７４ページ）；
（２）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の好ましい具体例（７４〜１１１ページ）；
（３）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の一般的な製造法（１１２〜１１４ページ）；
（４）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の製造例（１２１〜２５３ページ）
等が開示されている。これらの開示の全てを参照により本明細書の開示に含める。
「国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット」には、
（１）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の好ましい形態（６〜８１ページ）；
（２）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の好ましい具体例（８１〜１５０ページ）；
（３）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の一般的な製造法（１５１〜１６４ページ）；
（４）本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物の製造例（１６８〜３８２ページ）
等が開示されている。これらの開示の全てを参照により本明細書の開示に含める。
以下、上記一般式（Ｉ）で表される化合物について具体的に説明する。
Ｘの定義における「主鎖の原子数が２ないし５である連結基」とは、環ＺとＥの間に、主鎖の原子が２ないし５個連なっている連結基を意味する。上記「主鎖の原子数」は、ヘテロ原子の有無に関わらず、環ＺとＥとの間に存在する原子の数が最小となるように数えるものとする。例えば、１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個、１，４−フェニレンの原子数を４個、２，６−ピリジンジイルの原子数を３個として数える。
上記「主鎖の原子数が２ないし５である連結基」は、下記２価基群ζ−１より選択される基１個で形成されるか、或いは、下記２価基群ζ−２より選択される基１ないし４種が２ないし４個結合して形成される。
［２価基群ζ−１］下記式：
2005007151.tif 000018
［２価基群ζ−２］下記式：
2005007151.tif 000019
該２価基が２個以上結合する場合、各基は同一であっても異なっていてもよい。上記「主鎖の原子数が２ないし５である連結基」としては、好適には、下記連結基群αより選択される基である。
［連結基群α］下記式：
2005007151.tif 000020
（式中、左側の結合手が環Ｚに結合し右側の結合手がＥに結合する）
最も好適には、下記式：
2005007151.tif 000021
（式中、左側の結合手が環Ｚに結合し右側の結合手がＥに結合する）
で表される基である。
「主鎖の原子数が２ないし５である連結基」の定義における「該連結基は置換基を有していてもよい」の置換基としては、上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられ、好適には、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基であり、さらに好適には、メチル基である。該置換基は、環Ｚ又はＥが有する置換基と一緒になって、それらが結合している原子と共に、置換基を有していてもよい環式基を形成してもよい。このような例としては、一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：
2005007151.tif 000022
である化合物が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）において、Ａとしては、水素原子又はアセチル基を挙げることができ、好適には水素原子である。
環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他にさらに置換基を有していてもよいアレーン」の「アレーン」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素が挙げられ、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アンラセン環、フェナントレン環、アセナフチレン環等が挙げられる。好適には、ベンゼン環、ナフタレン環等のＣ６〜Ｃ１０のアレーンであり、さらに好適には、ベンゼン環及びナフタレン環であり、最も好適には、ベンゼン環である。
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他にさらに置換基を有していてもよいアレーン」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられる。該置換基のアレーン上での置換位置は特に限定されない。また、該置換基が２個以上存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他にさらに置換基を有していてもよいアレーン」が「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環」である場合、好適には、「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に１ないし３個の置換基を有するベンゼン環」であり、更に好適には、「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に１個の置換基を有するベンゼン環」である。このとき、該置換基としては、好適には、下記「置換基群γ−１ｚ」から選択される基であり、更に好適には、ハロゲン原子及びｔｅｒｔ−ブチル基〔（１，１−ジメチル）エチル基〕であり、最も好適には、ハロゲン原子である。
［置換基群γ−１ｚ］ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−フェニルエテン−１−イル基、２，２−ジシアノエテン−１−イル基、２−シアノ−２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル基、２−カルボキシ−２−シアノエテン−１−イル基、エチニル基、フェニルエチニル基、（トリメチルシリル）エチニル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フェネチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−（メトキシイミノ）エチル基、１−［（ベンジルオキシ）イミノ］エチル基、２−チエニル基〔チオフェン−２−イル基〕、３−チエニル基〔チオフェン−３−イル基〕、１−ピロリル基〔ピロール−１−イル基〕、２−メチルチアゾール−４−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、２−ピリジル基〔ピリジン−２−イル基〕、アセチル基、イソブチリル基、ピペリジノカルボニル基、４−ベンジルピペリジノカルボニル基、（ピロール−１−イル）スルホニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、３−フェニルウレイド基、（３−フェニル）チオウレイド基、（４−ニトロフェニル）ジアゼニル基、｛［４−（ピリジン−２−イル）スルファモイル］フェニル｝ジアゼニル基
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他にさらに置換基を有していてもよいアレーン」が「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環」である場合、該置換基が１個であり、一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
2005007151.tif 000023
が下記式（Ｉｚ−２）：
2005007151.tif 000024
で表される場合のＲｚの位置に存在することが最も好ましい。このとき、該置換基をＲｚと定義することができる。Ｒｚとしては、好適には、下記「置換基群γ−２ｚ」から選択される基であり、更に好適には、ハロゲン原子及びｔｅｒｔ−ブチル基であり、最も好適には、ハロゲン原子である。
［置換基群γ−２ｚ］ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシ基、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−フェニルエテン−１−イル基、２，２−ジシアノエテン−１−イル基、２−シアノ−２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル基、２−カルボキシ−２−シアノエテン−１−イル基、エチニル基、フェニルエチニル基、（トリメチルシリル）エチニル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フェネチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−（メトキシイミノ）エチル基、１−［（ベンジルオキシ）イミノ］エチル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−メチルチアゾール−４−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、２−ピリジル基、アセチル基、イソブチリル基、ピペリジノカルボニル基、４−ベンジルピペリジノカルボニル基、（ピロール−１−イル）スルホニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、３−フェニルウレイド基、（３−フェニル）チオウレイド基、（４−ニトロフェニル）ジアゼニル基、｛［４−（ピリジン−２−イル）スルファモイル］フェニル｝ジアゼニル基
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン」が「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいナフタレン環」である場合、好適には、ナフタレン環である。
環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他にさらに置換基を有していてもよいヘテロアレーン」の「ヘテロアレーン」としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選択されたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む単環式又は縮合多環式芳香族複素環が挙げられ、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，３−チアジアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、１，２，３−トリアジン環、１，２，４−トリアジン環、１Ｈ−アゼピン環、１，４−オキセピン環、１，４−チアゼピン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン環、ベンゾ〔ｃ〕チオフェン環、インドール環、２Ｈ−イソインドール環、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環、ベンゾオキサゾール環、１，２−ベンゾイソオキサゾール環、２，１−ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、１，２−ベンゾイソチアゾール環、２，１−ベンゾイソチアゾール環、１，２，３−ベンゾオキサジアゾール環、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール環、１，２，３−ベンゾチアジアゾール環、２，１，３−ベンゾチアジアゾール環、１Ｈ−ベンゾトリアゾール環、２Ｈ−ベンゾトリアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、α−カルボリン環、β−カルボリン環、γ−カルボリン環、アクリジン環、フェノキサジン環、フェノチアジン環、フェナジン環、フェナントリジン環、フェナントロリン環、チアントレン環、インドリジン環、フェノキサチイン環等の５ないし１４員の単環式又は縮合多環式芳香族複素環が挙げられる。好適には、５ないし１３員の単環式又は縮合多環式芳香族複素環であり、さらに好適には、チオフェン環、ピリジン環、インドール環、キノキサリン環、及びカルバゾール環である。
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他にさらに置換基を有していてもよいヘテロアレーン」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられる。該置換基のヘテロアレーン上での置換位置は特に限定されない。また、該置換基が２個以上存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ（式中、Ａは上記定義と同義である）及び式−Ｘ−Ｅ（式中、Ｘ及びＥは上記定義と同義である）で表される基の他にさらに置換基を有していてもよいヘテロアレーン」の「置換基」としては、好適には、ハロゲン原子である。
Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、上記「炭化水素基」の定義における「アリール基」と同様の基が挙げられ、好適には、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のＣ６〜Ｃ１０のアリール基であり、最も好適には、フェニル基である。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられる。該置換基のアリール基上での置換位置は特に限定されず、該置換基が２個以上存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「置換基を有していてもよいフェニル基」である場合、好適には、「モノ置換フェニル基」、「ジ置換フェニル基」、及び「３個以上の置換基を有するフェニル基」であり、更に好適には、「ジ置換フェニル基」である。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「ジ置換フェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−１ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−１ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ビス［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジニトロフェニル基、２，５−ビス［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、５−［（１，１−ジメチル）エチル］−２−メトキシフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、４−メトキシビフェニル−３−イル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル基、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−カルボキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−ナフチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピペリジノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジカルボキシフェニル基、５−イソプロピル−２−メチルフェニル基、２，５−ジエトキシフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、５−クロロ−２−シ���ノ基、５−ジエチルスルファモイル−２−メトキシフェニル基、２−クロロ−５−ニトロフェニル基、２−メトキシ−５−（フェニルカルバモイル）フェニル基、５−アセチルアミノ−２−メトキシフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、２，５−ジブトキシフェニル基、２，５−ジイソペンチルオキシ基、５−カルバモイル−２−メトキシフェニル基、５−［（１，１−ジメチル）プロピル］−２−フェノキシフェニル基、２−ヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル基、５−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−（１−ピロリル）フェニル基、５−クロロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）フェニル基、２−クロロ−５−（ｐ−トルエンスルホニル）フェニル基、２−フルオロ−５−メタンスルホニル基、２−メトキシ−５−フェノキシ基、４−メチルビフェニル−３−イル基、２−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル基、５−モルホリノ−２−ニトロフェニル基、５−フルオロ−２−（１−イミダゾリル）フェニル基、２−ブチル−５−ニトロフェニル基、５−［（１，１−ジメチル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、インダン−５−イル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３−クロロ−４−シアノフェニル基、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−クロロ−４−シアノフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、４−イソプロピル−３−メチルフェニル基、４−［（１，１−ジメチル）プロピル］−２−ヒドロキシフェニル基、３−クロロ−２−シアノフェニル基、２−シアノ−４−メチルフェニル基、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基、２，２，３，３−テトラフルオロ−１，４−ベンゾジオキセン−５−イル基、３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２，４−ビス（メタンスルホニル）フェニル基、２，２，３，３−テトラフルオロ−１，４−ベンゾジオキセン−６−イル基、２−ベンゾイル−４−クロロフェニル基、２−ブロモ−４−フルオロフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基���３，４−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、２−クロロ−４−ニトロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−ベンゾイル−５−メチルフェニル基、２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４−ジヘキシルオキシフェニル基、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−（４−シアノフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「ジ置換フェニル基」である場合、更に好適には、「２，５−ジ置換フェニル基」及び「３，５−ジ置換フェニル基」である。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「２，５−ジ置換フェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−２ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−２ｅ］２，５−ジメトキシフェニル基、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，５−ビス［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、５−［（１，１−ジメチル）エチル］−２−メトキシフェニル基、４−メトキシビフェニル−３−イル基、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−ナフチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピペリジノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、５−イソプロピル−２−メチルフェニル基、２，５−ジエトキシフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、５−クロロ−２−シアノ基、５−ジエチルスルファモイル−２−メトキシフェニル基、２−クロロ−５−ニトロフェニル基、２−メトキシ−５−（フェニルカルバモイル）フェニル基、５−アセチルアミノ−２−メトキシフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、２，５−ジブトキシフェニル基、２，５−ジイソペンチルオキシ基、５−カルバモイル−２−メトキシフェニル基、５−［（１，１−ジメチル）プロピル］−２−フェノキシフェニル基、２−ヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル基、５−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−（１−ピロリル）フェニル基、５−クロロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）フェニル基、２−クロロ−５−（ｐ−トルエンスルホニル）フェニル基、２−フルオロ−５−メタンスルホニル基、２−メトキシ−５−フェノキシ基、２−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル基、５−モルホリノ−２−ニトロフェニル基、５−フルオロ−２−（１−イミダゾリル）フェニル基、２−ブチル−５−ニトロフェニル基、５−［（１，１−ジメチル）プロピル］−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２−ベンゾイル−５−メチルフェニル基、２−（４−シアノフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロ���チル）フェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「２，５−ジ置換フェニル基」である場合、更に好適には、「２，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）」であり、特に更に好適には、下記「置換基群δ−３ｅ」から選択される基であり、最も好適には、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
［置換基群δ−３ｅ］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−ナフチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピペリジノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−シアノフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「３，５−ジ置換フェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−４ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−４ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，５−ビス［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジニトロフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル基、３−メトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−カルボキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジカルボキシフェニル基
上記「置換基を有していてもよいアリール基」が「３，５−ジ置換フェニル基」である場合、更に好適には、「３，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）」であり、特に更に好適には、下記「置換基群δ−５ｅ」から選択される基であり、最も好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
［置換基群δ−５ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−カルボキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「モノ置換フェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−６ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−６ｅ］４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−クロロフェニル基、ビフェニル−３−イル基、３−アセチルフェニル基、３−（アセチルアミノ）フェニル基、３−カルバモイルフェニル基、３−メチルカルバモイルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−ベンジルフェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−ヘキシルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、４−ベンジルフェニル基、２−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、３−ベンジルフェニル基、４−ヘキシルオキシフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、４−（トリフルオロメタンスルホニル）フェニル基、３−エチニルフェニル基、４−（１−メチルプロピル）フェニル基、３−ベンゾイルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−（アセチルアミノ）フェニル基、４−スルファモイルフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、３−メチルスルファニルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、３−（ブチルスルファモイル）フェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）フェニル基、４−モルホリノフェニル基、３−［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル基、３−スルファモイルフェニル基、３−（トリフルオロメタンスルホニル）フェニル基、３−ヘキシルオキシフェニル基、４−アセチルフェニル基、ビフェニル−２−イル基、ビフェニル−４−イル基、３−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル基、３−｛５−［（１，１−ジメチル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル｝フェニル基、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル基、３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル基、４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「３個以上の置換基を有するフェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−７ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−７ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）−２−ブロモフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−２−メチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４−ジメトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル基、２，４−ジクロロ−５−イソプロポキシフェニル基、２，３，５−トリフルオロフェニル基、２，４，５−トリクロロフェニル基、５−エトキシ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「置換基を有していてもよいナフチル基」である場合、好適な基の具体例としては、１−ナフチル基、４−メトキシナフタレン−２−イル基、及び４−ヒドロキシ−３−メチルナフタレン−１−イル基が挙げられる。
Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、上記「ヘテロ環基」の定義における「単環式ヘテロアリール基」及び「縮合多環式ヘテロアリール基」と同様の基が挙げられる。好適には、５ないし１３員のヘテロアリール基であり、このとき、好適な基の具体例としては、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基、キノリル基、カルバゾリル基、チアゾリル基、及びピラジニル基が挙げられる。
Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、更に好適には、５員のヘテロアリール基であり、特に更に好適には、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、及びチアゾリル基であり、最も好適には、チアゾリル基である。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられる。該置換基のヘテロアリール基上での置換位置は特に限定されず、該置換基が２個以上存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」が「置換基を有していてもよいチアゾリル基」である場合、好適には、「置換基を有していてもよいチアゾール−２−イル基」であり、更に好適には、「モノ置換チアゾール−２−イル基」、及び「ジ置換チアゾール−２−イル基」であり、特に更に好適には、「ジ置換チアゾール−２−イル基」であり、最も好適には、「４，５−ジ置換チアゾール−２−イル基」である。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」が「４，５−ジ置換チアゾール−２−イル基」である場合、好適には、下記「置換基群δ−８ｅ」から選択される基であり、最も好適には、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−［（２，２−ジメチル）プロピオニル］チアゾール−２−イル基である。
［置換基群δ−８ｅ］５−ブロモ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−シアノ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−メチルチアゾール−２−イル基、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル基、５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル基、４−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−エチルチアゾール−２−イル基、４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−イソプロピル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−ブチル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−［（２，２−ジメチル）プロピオニル］チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−ピペリジノチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−モルホリノチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル基、５−カルボキシメチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル基、４−ベンジル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−アセチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−ベンゾイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−（ペンタフルオロフェニル）チアゾール−２−イル基、５−メチルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エチルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−イソプロピルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−（２−フェニルエチル）カルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−カルボキシ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−（エトキシカルボニル）メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−カルボキシ−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−プロピルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」が「モノ置換チアゾール−２−イル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−９ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−９ｅ］４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、４−フェニルチアゾール−２−イル基、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル基、４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル基、４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル基、４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル基、４−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル基、４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル基、４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル基、４−（ペンタフルオロフェニル）チアゾール−２−イル基
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩としては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩をあげることができ、塩基性基が存在する場合には、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの物質を用いてもよい。さらに一般式（Ｉ）で表される化合物は１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジアステレオマーの任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物が例えば２−ヒドロキシピリジン構造を有する場合、その互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）である２−ピリドン構造として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の互変異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物がオレフィン性の二重結合を有する場合には、その配置はＺ配置又はＥ配置のいずれでもよく、本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物を以下に例示するが、本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。
なお、下記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基。
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一般式（Ｉ）で示される化合物は紫外線照射に起因するメラノサイトの形質変化及び増殖を抑制する作用を有しており、メラノサイトの形質変化及び増殖に起因する皮膚への色素沈着、及び／又は皮膚癌発生の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。より具体的には、本発明の医薬は、日焼け時の色素沈着、アトピー性皮膚炎等の皮膚の炎症に伴なうメラノサイトの形質変化及び増殖による色素沈着、増殖性刺激に起因するメラノサイトの形質変化及び増殖による色素沈着、メラノサイト増殖性の疾患における色素沈着の予防及び／又は治療などに有用である。また、本発明の医薬は、紫外線照射に起因する皮膚癌発生の予防に有用である。
また、本発明の化合物は美白効果を有する有効成分として化粧料に配合することもできる。
さらに、本発明の化合物は細胞増殖性サイトカイン分泌抑制活性を示すことから、ケロイド、乾癬等の細胞細胞増殖性の皮膚疾患の予防及び／又は治療にも有用である。
ＮＦ−κＢの活性化を阻害することにより細胞増殖性サイトカインの分泌を抑制することができると考えられる。一方、「国際公開第０２／４９６３２号パンフレット」及び「国際公開第０３／１０３６５４号パンフレット」には、本発明の医薬の有効成分である一般式（Ｉ）に包含される化合物がＮＦ−κＢ活性化阻害作用を有することが開示されている。また、「国際公開第０２／４９６３２号パンフレット」では２８９〜２９８ページに、「国際公開第０３／１０３６５４号パンフレット」では２５４〜２６５ページにＮＦ−κＢ活性化阻害作用の測定結果が開示されている。従って、本発明の医薬の有効成分である一般式（Ｉ）に包含される一連の化合物は、上述した様々な薬理作用を示すことが期待される。
本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上を用いることができる。本発明の医薬としては上記の物質自体を用いてもよいが、好適には、本発明の医薬は有効成分である上記の物質と１又は２以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。上記医薬組成物において、製剤用添加物に対する有効成分の割合は、１重量％から９０重量％程度である。
本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与してもよいし、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤、クリーム剤、軟膏剤、パップ剤などの非経口投与用の医薬組成物として投与することもできる。粉末の形態の医薬組成物として調製された製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。特に、本発明の医薬はクリーム剤、軟膏剤、パップ剤などの外用剤として非経口的に局所に適用することが好ましい場合がある。
医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。製剤用添加物は有機又は無機のいずれであってもよい。すなわち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖、蔗糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、デンプン、タルク、ソルビット、結晶セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素などを挙げることができる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどを挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化直物油などを挙げることができる。着色剤としては、通常医薬品に添加することが許可されているものであればいずれも使用することができる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などを使用することができる。これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを付することができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤等を添加することができる。
経口投与のための液体製剤、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油を用いることができる。この製剤には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤を配合することができる。液体製剤を調製した後、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。非経口投与用の製剤、例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤としては、例えば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンを挙げることができる。坐剤の製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールを挙げることができる。製剤の調製方法は特に限定されず、当業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。
注射剤の形態にする場合には、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸及び水酸化ナトリウム等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸及びチオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトール又はグリセリンを製剤中に配合してもよく、通常の溶解補助剤、無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用することもできる。
軟膏剤、例えば、ペースト、クリーム及びゲルの形態にする場合には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、常法により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン及びベントナイト等を使用することができる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等を使用することができる。貼付剤の形態にする場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル又はペースト等を常法により塗布することができる。支持体としては、綿、スフ及び化学繊維からなる織布又は不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレン及びポリウレタン等のフィルム又は発泡体シートを好適に使用できる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、経口投与の場合には、成人一日あたり有効成分である上記物質の重量として通常０．０１〜５，０００ｍｇである。この投与量を患者の年令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。前記一日量は一日に一回、又は適当な間隔をおいて一日に２〜３回に分けて投与してもよいし、数日おきに間歇投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人一日あたり有効成分である上記物質の重量として０．００１〜１００ｍｇ程度である。
一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上を化粧料に配合することにより、美白作用を有する化粧品を提供することができる。本明細書において用いられる「美白」の用語は「美肌」の概念も包含しており、例えば、色素沈着を抑制し、肌のくすみ、日やけなどによる皮膚の黒化、シミ、ソバカスの防止および改善などを含めて、最も広義に解釈しなければならず、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。本発明の化粧料の形態は特に限定されないが、例えば、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏などの形態であってもよい。
本発明の化粧料には、必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、通常、化粧料、医薬部外品および外用医薬品等の製剤に使用される成分、すなわち、水（精製水、常水、温泉水、深層水等）、アルコール類、油剤、界面活性剤、粉体、増粘剤、紫外線防止剤、抗菌剤、着香料、ｐＨ調整剤、清涼剤、植物・動物・微生物由来抽出物、血行促進剤、収斂剤、抗脂漏剤、美白剤、抗炎症剤、抗シワ剤、活性酸素消去剤、抗酸化剤、細胞賦活剤、保湿剤またはキレート剤等の１種又は２種以上を加えることができる。化粧料における一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の配合量は、化粧料の形態や美白成分である上記の物質の種類などに応じて当業者が適宜選択可能であるが、例えば、０．０００１重量％〜１０重量％程度である。
【実施例】  以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中、化合物番号は、「国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット」に記載された化合物の番号と対応させてある。
試験例１：紫外線照射に起因するメラノサイト増殖抑制試験
メラノサイトを定法に従って培養し、紫外線照射下薬剤の存在又は非存在下でのメラノサイトの増殖を測定した。その結果、「国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット」に記載された化合物番号５０番の化合物（Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド）は１μｇ／ｍｌの濃度でメラノサイトの形質変化および増殖をほぼ完全に抑制した。
産業上の利用の可能性
本発明の医薬は皮膚への色素沈着及び／又は皮膚癌発生の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【国際調査報告】
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