(57)【要約】一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなることを特徴とする結晶化用溶剤、及び、前記結晶化用溶剤を用いることを特徴とする、水との親和性が小さく、回収、精製、繰り返し再使用が容易であり、高純度の精製品を効率よく生産することができる結晶化方法。ただし、式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。                              Ｒ１−Ｏ−Ｒ２        ・・・［１］【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなることを特徴とする結晶化用溶剤。
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２                              …［１］
（ただし、式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。）
【請求項２】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ２が、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基である請求項１記載の結晶化用溶剤。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロペンチル基であり、Ｒ２が、炭素数１〜１０のアルキル基である請求項２記載の結晶化用溶剤。
【請求項４】
Ｒ２が、メチル基又はエチル基である請求項３記載の結晶化用溶剤。
【請求項５】
水分含有量が、１００ｐｐｍ以下である請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の結晶化用溶剤。
【請求項６】
極性基を有する有機化合物の晶析に用いる請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の結晶化用溶剤。
【請求項７】
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の結晶化用溶剤を用いることを特徴とする結晶化方法。
【請求項８】
一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を用いて反応を行い、続けて反応生成物の結晶化を行う請求項７記載の結晶化方法。
【請求項９】
反応生成物が、極性基を有する有機化合物である請求項８記載の結晶化方法。
【請求項１０】
一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を用いて反応を行う工程、反応液に水を加えて有機層と水層を形成する工程、有機層を水層から分離する工程及び分離した有機層から反応生成物を結晶化させる工程を有する請求項８記載の結晶化方法。
【請求項１１】
一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤と水を用いて反応を行う工程、反応後に有機層を水層から分離する工程及び分離した有機層から反応生成物を結晶化させる工程を有する請求項８記載の結晶化方法。
【請求項１２】
一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を用いて抽出を行い、続けて抽出物の結晶化を行う請求項７記載の結晶化方法。
【請求項１３】
抽出物が、極性基を有する有機化合物である請求項１２記載の結晶化方法。
【請求項１４】
反応混合物に水を加える工程、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を加える工程、反応生成物の有機層への抽出を行う工程、有機層を水層から分離する工程及び分離した有機層から抽出物を結晶化させる工程を有する請求項１２記載の結晶化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、シクロアルキルエーテル化合物を含有してなる結晶化用溶剤及び該溶剤を用いる結晶化方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、水との親和性が小さく、回収、精製、繰り返し再使用が容易であり、高純度の精製品を効率よく生産することができるシクロアルキルエーテル化合物を含有してなる結晶化用溶剤及び該溶剤を用いる結晶化方法に関する。
【背景技術】  晶析は、化学工業分野における最も重要な化学品の精製方法のひとつであり、人工甘味料のアスパルテーム、医薬、農薬などの原料の２−オキソ−１，３−ジオキサ−２−チオラン、抗炎症活性を有する２２Ｒブデソニド、α−オレフィン重合触媒のメタロセン化合物などのさまざまな化学品を対象とする晶析が広く行われている。晶析は、溶液を過飽和状態にして結晶を析出させるプロセスであり、溶液を過飽和状態にする手段から、蒸発法、冷却法、反応法、加圧法などに大別される。製品である結晶に対する要求は近年ますます厳しくなってきており、高純度のみならず、含水率の低い結晶、特定の形状の結晶、大きい結晶、均一な粒径を有する結晶、堅い結晶など多種多様な要求が出されている。このために、晶析に用いる結晶化用溶剤についても、適切な溶剤の選定に多大な努力が払われている。
従来より、結晶化用溶剤として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどの非プロトン性極性溶剤であるエーテル系溶剤が広く使われている。しかし、これらのエーテル系溶剤は、水との親和性が大きく、水を比較的多量に含み易い。晶析に使用する溶剤が水を含むと、晶析の対象とする化学品に対する溶解性が変動するので、再現性よく晶析することができなかったり、目的とする化学品が水分で分解する危険性がある。また、結晶の形状が不均一になったり、結晶の中に水が抱き込まれたり、結晶の純度が低下し易い。また、晶析に用いる結晶化用溶剤は、回収して精製し、繰り返し使用することが必須であるが、水との親和性の大きい溶剤を蒸留により回収しようとすると、エントレーナー及び帯同剤を添加した特殊な蒸留方法が必要であり、少なくとも２本以上のカラムとデカンターなどの周辺設備が要求されるので、操作が煩雑であり、かつ高コストとなる。
このために、適度な沸点を有し、水への溶解度が小さく、水と共沸しない、あるいは、水との共沸混合物中の水の含量が少ない、回収性に優れたエーテル系溶剤が求められていた。
【発明の開示】
本発明は、水との親和性が小さく、回収、精製、繰り返し再使用が容易であり、高純度の目的物を効率よく生産することができる結晶化用溶剤及び該溶剤を用いる結晶化方法を提供することを目的としてなされたものである。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、シクロアルキルエーテル化合物が、結晶化用溶剤として優れた性質を有し、特にシクロペンチルメチルエーテルとシクロペンチルエチルエーテルが、形状と大きさが均一で、含水率の小さい良好な結晶を高純度かつ高収率で析出させ得ることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなることを特徴とする結晶化用溶剤、
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２                              …［１］
（ただし、式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。）、
（２）Ｒ１が、置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ２が、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基である第１項記載の結晶化用溶剤、
（３）Ｒ１が、シクロペンチル基であり、Ｒ２が、炭素数１〜１０のアルキル基である第２項記載の結晶化用溶剤、
（４）Ｒ２が、メチル基又はエチル基である第３項記載の結晶化用溶剤、
（５）水分含有量が、１００ｐｐｍ以下である第１項ないし第４項のいずれかに記載の結晶化用溶剤、
（６）極性基を有する有機化合物の晶析に用いる第１項ないし第５項のいずれかに記載の結晶化用溶剤、
（７）第１項ないし第６項のいずれかに記載の結晶化用溶剤を用いることを特徴とする結晶化方法、
（８）一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を用いて反応を行い、続けて反応生成物の結晶化を行う第７項記載の結晶化方法、
（９）反応生成物が、極性基を有する有機化合物である第８項記載の結晶化方法、
（１０）一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を用いて反応を行う工程、反応液に水を加えて有機層と水層を形成する工程、有機層を水層から分離する工程及び分離した有機層から反応生成物を結晶化させる工程を有する第８項記載の結晶化方法、
（１１）一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤と水を用いて反応を行う工程、反応後に有機層を水層から分離する工程及び分離した有機層から反応生成物を結晶化させる工程を有する第８項記載の結晶化方法、
（１２）一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を用いて抽出を行い、続けて抽出物の結晶化を行う第７項記載の結晶化方法、
（１３）抽出物が、極性基を有する有機化合物である第１２項記載の結晶化方法、及び、
（１４）反応混合物に水を加える工程、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を加える工程、反応生成物の有機層への抽出を行う工程、有機層を水層から分離する工程及び分離した有機層から抽出物を結晶化させる工程を有する第１２項記載の結晶化方法、
を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の結晶化用溶剤は、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤である。
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２                              …［１］
ただし、一般式［１］において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。
本発明の結晶化用溶剤は、一般式［１］において、Ｒ２が、置換基を有しない炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有しない炭素数３〜８のシクロアルキル基であることがより好ましく、Ｒ１が、シクロペンチル基であることがさらに好ましい。本発明の結晶化用溶剤は、水分含有量が１００ｐｐｍ以下であることが好ましい。
本発明の結晶化用溶剤に含有されるシクロアルキルエーテル化合物は、（１）適度な沸点を有し、大気中で速やかに分解して、オゾン層に悪影響を与えず、（２）多くの有機溶剤と混合し、油脂類、ロウ、天然樹脂などに対する溶解力に優れ、（３）使用後の回収性に優れ、（４）毒性が低く、環境を汚染するおそれが少ない。
本発明において、Ｒ１で表される置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基の置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン、フェニル基などを挙げることができる。これらの中で、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
Ｒ１の具体例としては、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基；２−メチルシクロペンチル基、３−エチルシクロヘキシル基、３−ｓｅｃ−ブチルシクロペンチル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル基などのアルキルシクロペンチル基又はアルキルシクロヘキシル基；３−メトキシシクロペンチル基、３−エトキシシクロヘキシル基、２−ｓｅｃ−ブトキシシクロペンチル基、３−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル基などのアルコキシシクロペンチル基又はアルコキシシクロヘキシル基；３−メチルチオシクロペンチル基、３−エチルチオシクロヘキシル基、２−ｓｅｃ−ブチルチオシクロペンチル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルチオシクロヘキシル基などのアルキルチオシクロペンチル基又はアルキルチオシクロヘキシル基；２−クロロシクロペンチル基、３−クロロシクロペンチル基、２−ブロモシクロヘキシル基、３−ブロモシクロヘキシル基などのハロゲン化シクロペンチル基又はハロゲン化シクロヘキシル基；などを挙げることができる。
本発明において、Ｒ２で表される置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基の置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲンなどを挙げることができる。Ｒ２で表される置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基の置換基としては、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲンなどを挙げることができる。
Ｒ２の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などの炭素数１〜１０のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などの炭素数３〜８のシクロアルキル基；メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、１，１−ジメチル−２−エトキシエチル基、２−エトキシ−ｎ−ヘキシル基などのアルコキシアルキル基；２−メトキシシクロプロピル基、３−エトキシシクロヘキシル基などのアルコキシシクロアルキル基；メチルチオメチル基、１−メチルチオエチル基、１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル基、４−メチルチオ−ｎ−ヘキシル基などのアルキルチオアルキル基；２−メチルチオシクロプロピル基、３−エチルチオシクロヘキシル基などのアルキルチオシクロアルキル基；クロロメチル基、ブロモメチル基、１−クロロエチル基、１，１−ジメチル−２−ブロモエチル基、２−クロロ−ｎ−ヘキシル基などのハロゲン化アルキル基；２−クロロシクロプロピル基、３−ブロモシクロヘキシル基などのハロゲン化シクロアルキル基；などを挙げることができる。
本発明においては、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の中でも、Ｒ１がシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、Ｒ２が炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基であるシクロアルキルエーテル化合物が好ましく、シクロペンチルメチルエーテル、シクロペンチルエチルエーテル及びシクロヘキシルメチルエーテルがより好ましく、シクロペンチルメチルエーテルが特に好ましい。
シクロペンチルメチルエーテルは水との親和性が小さく、シクロペンチルメチルエーテルの水への溶解度は１．１ｇ／１００ｇ（２３℃）であり、水のシクロペンチルメチルエーテルへの溶解度は０．３ｇ／１００ｇ（２３℃）である。したがって晶析操作において、シクロペンチルメチルエーテルが水と接触する工程があっても、工程終了後に比重差を利用して容易に水と分離することができる。シクロペンチルメチルエーテル中に溶解している水は微量なので、モレキュラーシーブなどの脱水剤を用いて容易かつ経済的に溶解している水を除去することができる。
結晶化用溶剤として広く用いられているテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどは、水と任意の割合で混合するので、これらの溶剤が晶析操作において、水と接触すると、溶剤と水の混合溶液が生成し、溶剤のみを分離して繰り返し再利用することは容易ではない。また、ジエチルエーテルは、水との親和性が比較的小さい結晶化用溶剤であるが、ジエチルエーテルの水への溶解度は６．５ｇ／１００ｇ（２３℃）、水のジエチルエーテルへの溶解度は１．０ｇ／１００ｇ（２３℃）であり、シクロペンチルメチルエーテルに比べると大きい。
水分含有量１，０００ｐｐｍのシクロペンチルメチルエーテルと水分含有量１，０００ｐｐｍのテトラヒドロフランをそれぞれ調製し、溶剤１００重量部当たりモレキュラーシーブＭＳ−４Ａを１０重量部ずつ添加して室温で放置すると、１８時間後にはシクロペンチルメチルエーテルの水分含有量は２４ｐｐｍまで低下するのに対して、テトラヒドロフランの水分含有量は２１０ｐｐｍまでしか低下せず、この事実からもシクロペンチルメチルエーテルは脱水されやすく、容易に無水に近い状態の溶剤となし得ることが分かる。
また、ジエチルエーテルの沸点は３５℃であり、常圧で操作する限り、晶析において過飽和状態を形成するために利用し得る温度幅が狭い。シクロペンチルメチルエーテルの沸点は１０６℃なので、例えば、常圧において０℃で晶析する場合、約１００℃の温度幅を利用して過飽和度を高くし、晶析速度を大きくすることができるので、少量の溶剤を用いて短時間に多量の物質を晶析させることが可能であり、経済的に有利に晶析操作を行うことができる。
シクロペンチルメチルエーテルは、酸化され難いので、使用しやすい溶剤である。例えば、過酸化物価２０ｐｐｍのシクロペンチルメチルエーテルとテトラヒドロフランを、室温で、遮光した状態で、空気存在下に保存すると、８５日後には、テトラヒドロフランの過酸化物価が２００ｐｐｍまで上昇するのに対して、シクロペンチルメチルエーテルの過酸化物価は６５ｐｐｍにとどまる。結晶化用溶剤中の過酸化物は、その存在自体が危険であるのみならず、晶析される対象物質を酸化して品質を低下させる原因ともなる。テトラヒドロフランでも、酸化防止剤を添加することにより、過酸化物価の上昇を防ぐことができるが、例外的な場合を除いて、酸化防止剤は晶析操作の対象となる製品にとって不純物となるので、結晶化用溶剤に酸化防止剤を添加することは一般的には好ましくない。
シクロペンチルメチルエーテルは、分解発熱量の小さい物質である。例えば、セル密閉方式により空気雰囲気下に過酸化物価２０ｐｐｍ程度のシクロペンチルメチルエーテルの分解発熱量を測定すると、発熱開始温度は１２２℃であり、分解発熱量は６７Ｊ／ｇである。プラスチックの発泡剤として広く用いられているアゾジカルボンアミドの分解発熱量が９００Ｊ／ｇであることを考え合わせると、シクロペンチルメチルエーテルが使用し易い溶剤であることが理解できる。
本発明において、シクロアルキルエーテル化合物の製造方法に特に制限はなく、例えば、ヒドロキシシクロアルカンのエーテル化反応、アルコールのシクロアルケンへの付加反応などを挙げることができる。具体的には、（ａ）塩基の存在下に、置換基を有していてもよいシクロペンチルアルコール（以下、「シクロペンチルアルコール類」と略す。）又は置換基を有していてもよいシクロヘキシルアルコール（以下、「シクロヘキシルアルコール類」と略す。）に、アルキル化剤を反応させる方法、（ｂ）固体酸の存在下に、置換基を有していてもよいシクロペンテン（以下、「シクロペンテン類」と略す。）又は置換基を有していてもよいシクロヘキセン（以下、「シクロヘキセン類」と略す。）を、式Ｒ’ＯＨ（式中、Ｒ’は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基を表す。）で表される化合物と接触させる方法などにより製造することができる。これらの中で、経済性及び多量の塩基の消費を必要としない（ｂ）の製造方法が好ましい。
（ａ）の製造方法において用いるアルキル化剤としては、例えば、ハロゲン化アルキル、ジアルキル硫酸、アルキルスルホネートなどを挙げることができる。アルキル化剤の使用量は、シクロペンチルアルコール類又はシクロヘキシルアルコール類１モルに対して、０．９〜１０モルであることが好ましく、１．１〜５モルであることがより好ましい。
アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、金属水素化物、アルカリ金属、炭酸塩、炭酸水素塩、有機塩基類などを挙げることができる。塩基の使用量は、シクロペンチルアルコール類又はシクロヘキシルアルコール類１モルに対して、１〜１０モルであることが好ましく、１〜５モルであることがより好ましい。
（ａ）の製造方法は無溶剤又は不活性溶剤中で行うことができるが、不活性溶剤中で行うことが好ましい。不活性溶剤としては、非極性溶剤でもよいが、非プロトン性の極性溶剤が好ましい。
アルキル化反応は、不活性溶剤に所定量の塩基を懸濁又は溶解させ、そこへシクロペンチルアルコール類又はシクロヘキシルアルコール類を添加し、さらにアルキル化剤を添加する方法、あるいは、シクロペンチルアルコール類又はシクロヘキシルアルコール類の不活性溶剤溶液に所定量の塩基を添加し、次いで、所定量のアルキル化剤を添加する方法などにより行うことができる。これらの場合においては、塩基を添加後、アルキル化剤を添加する前に、反応混合物を加熱撹拌などしてシクロペンチルアルコール類又はシクロヘキシルアルコール類の塩を形成させることが好ましい。反応は、通常、常圧又は加圧下で、室温から用いられる溶剤の沸点までの温度範囲で、数分から数十時間かけて行われる。
（ｂ）の製造方法においては、固体酸の存在下に、シクロペンテン類又はシクロヘキセン類と式Ｒ’ＯＨで表される化合物とを接触させる。シクロペンテン類としては、例えば、シクロペンテン、１−メチルシクロペンテン、３−メチルシクロペンテン、１，３−ジメチルシクロペンテン、１−フルオロシクロペンテン、１−フェニルシクロペンテンなどを挙げることができる。また、シクロヘキセン類としては、例えば、シクロヘキセン、１−メチルシクロヘキセン、４−メチルシクロヘキセン、１，３−ジメチルシクロヘキセン、１−フルオロシクロヘキセン、４−クロロシクロヘキセン、１−フェニルシクロヘキセン、４−フェニルシクロヘキセンなどを挙げることができる。これらの中で、シクロペンテン及びシクロヘキセンが好ましく、シクロペンテンが特に好ましい。
Ｒ’ＯＨで表される化合物としては、例えば、メタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、ｎ−プロパノール、２−クロロ−ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、３−メチルチオ−ｎ−ブタノール、２−ブロモ−ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロプロピルアルコール、シクロペンチルアルコール、２−クロロシクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコール、シクロヘプチルアルコール、シクロオクチルアルコールなどを挙げることができる。
Ｒ’ＯＨで表される化合物の使用量は、シクロペンテン類又はシクロヘキセン類１モルに対して、０．００２〜１１モルであることが好ましく、０．０２〜７モルであることがより好ましい。また、反応は、常圧又は加圧下において、５０〜２００℃の反応温度で行うことが好ましく、８０〜１８０℃の反応温度で行うことがより好ましい。
（ｂ）の製造方法において用いる固体酸としては、例えば、酸性イオン交換樹脂、結晶性固体酸などを挙げることができる。これらの中で、酸性イオン交換樹脂を好適に用いることができる。酸性イオン交換樹脂は、微細な三次元網目構造の高分子基体に酸性のイオン交換基を有する不溶性で多孔質の合成樹脂からなり、一般的にカチオン交換樹脂と称されるものである。酸性イオン交換樹脂としては、スチレン系の高分子基体に、イオン交換基としてスルホン酸基を有する強酸性カチオン交換樹脂；アクリル系やメタクリル系の高分子基体にイオン交換基としてカルボキシル基を有する弱酸性カチオン交換樹脂；などを挙げることができる。また、酸性イオン交換樹脂は、幾何学的構造面からの分類として、ゲル型、ポーラス型、ハイポーラス型に大別することができるが、本発明においてはいずれの型をも使用することができる。
固体酸として用いる結晶性固体酸は、珪素、リン、アルミニウム酸化物などが規則性をもって特定の化学構造単位及び形状単位を構成している無機酸性物質群であり、例えば、天然ゼオライト、合成ゼオライトなどを挙げることができる。結晶性固体酸としては、酸性又は中性のゼオライトが好ましく、これらは混合して用いることもできる。
本発明の結晶化用溶剤は、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる。シクロアルキルエーテル化合物の含有量は、本発明の溶剤全体に対して、３０重量％以上であることが好ましく、５０重量％以上であることがより好ましく、９０重量％以上が特に好ましい。シクロアルキルエーテル化合物以外の溶剤としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカンなどの脂肪族炭化水素類；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタンなどの脂環式炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのケトン類；ギ酸エステル、酢酸エステルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ニトロベンゼンなどのその他の有機窒素化合物類；ジメチルスルホキシド、スルホランなどの有機硫黄化合物類；テトラメチルシラン、テトラエチルシラン、メトキシトリメチルシラン、エトキシトリメチルシラン、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサンなどの有機ケイ素化合物類；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ピナン、ジヒドロシクロペンタジエン、テトラヒドロジシクロペンタジエンなどの環式炭化水素；リモネン、α−ピネン、β−ピネン、ジペンテンなどのテルペン系炭化水素類；などを挙げることができる。
本発明の結晶化用溶剤においては、水分含有量が１００ｐｐｍ以下であることが好ましく、６０ｐｐｍ以下であることがより好ましく、３０ｐｐｍ以下であることがさらに好ましい。溶剤中の水分含有量が１００ｐｐｍを超えると、晶析操作において、析出する結晶の中に水分が抱き込まれたり、結晶の大きさや形状が不均一になったりするおそれがある。
本発明の結晶化用溶剤の水分含有量を１００ｐｐｍ以下にする方法に特に制限はなく、例えば、脱水剤との接触、共沸蒸留などを挙げることができる。本発明の結晶化用溶剤は、水の溶解度が小さいので、脱水剤との接触により効果的に水分含有量を低下させることができる。用いる脱水剤に特に制限はなく、例えば、モレキュラーシーブ、活性アルミナ、シリカゲルなどの吸着性多孔質物質や、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、塩化カルシウムなどの中性若しくは中性に近い吸水性の塩などを挙げることができる。これらの中で、短時間で効率よく脱水することができるモレキュラーシーブ、塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウムが好ましく、モレキュラーシーブが特に好ましい。
従来から使用されて結晶化用溶剤の代表的なものとして、テトラヒドロフランが知られている。本発明者らが検討したところ、テトラヒドロフランを工業的スケールでモレキュラーシーブなどの脱水剤と接触させて脱水しようとしても、テトラヒドロフランの水分含有量を２５０ｐｐｍ以下にすることは困難であった。これに対して、本発明の結晶化用溶剤は、モレキュラーシーブなどの脱水剤と接触させることにより、容易に水分含有量を３０ｐｐｍ以下にすることができる。したがって、本発明の溶剤を結晶化用溶剤として晶析操作に使用する場合には、テトラヒドロフランと比較して、結晶の形状と大きさのそろった、水分の抱き込みの少ない製品を得ることができる。
本発明の結晶化用溶剤と脱水剤とを接触させる方法に特に制限はなく、例えば、モレキュラーシーブなどの脱水剤をカラムに充填して、溶剤を通過させる流通式でも、撹拌機付きの容器に溶剤及び脱水剤を入れ、撹拌することにより接触させる回分式でもよい。溶剤中の水分含有量は、カールフィッシャー電量滴定法などにより求めることができる。
一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物を含有する本発明の結晶化用溶剤は、高温において、広範囲の化学物質や極性を有する物質に対して優れた溶解力を有し、かつ、種々の反応性物質に対して広い温度範囲において化学的に安定である。したがって、本発明の結晶化用溶剤は、種々の晶析操作における溶剤として好適に使用することができ、極性を有する有機化合物の晶析に特に好適に使用することができる。
本発明の結晶化用溶剤に用いるシクロアルキルエーテル化合物は、水とほとんど相溶しない性質を有する。シクロアルキルエーテル化合物の多くは、水と共沸混合物を形成するが、分離性がよいので、水と分離することが容易である。したがって、本発明の結晶化用溶剤を使用して晶析操作を行ったのち、結晶化用溶剤を晶析混合物から容易かつ効率よく回収することができる。例えば、晶析操作を行ったのちに、結晶化用溶剤を蒸留などにより除去し、必要に応じて精製を行うことにより、繰り返して再使用することができる。さらに、本発明の結晶化用溶剤は適度な沸点を有するので、効率よく回収することができる。
本発明の結晶化方法においては、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる結晶化用溶剤を用いる。
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２                          …［１］
ただし、一般式［１］において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいシクロペンチル基又は置換基を有していてもよいシクロヘキシル基であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。
本発明方法においては、一般式［１］で表される結晶化用溶剤のＲ１が、シクロペンチル基であることがより好ましい。また、一般式［１］で表される結晶化用溶剤のＲ２が、置換基を有しない炭素数１〜１０のアルキル基であることがより好ましい。本発明方法においては、結晶化用溶剤の水分含有量が１００ｐｐｍ以下であることが好ましい。
本発明方法により結晶化する化合物に特に制限はなく、例えば、非環状炭化水素、単環炭化水素、多環炭化水素、有橋炭化水素、スピロ炭化水素、テルペン炭化水素などの炭化水素、複素単環化合物、複素多環化合物などの複素環化合物、ハロゲン化合物、アルコール、エーテル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステルなどの酸素化合物、チオール、スルフィド、チオアルデヒド、チオケトン、チオアセタール、チオカルボン酸、チオエステル、スルホキシド、スルホンなどの硫黄化合物、アミン、イミン、アミド、イミド、ニトリル、オキシム、アミンオキシド、ニトロ化合物、ニトロソ化合物、ヒドラジン誘導体、尿素誘導体などの窒素化合物などを挙げることができるが、これらの中でも極性基を有する有機化合物が好ましい。ここで、極性基は、炭素原子と異なる電気陰性度をもつ原子を有する置換基であり、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、アルコキシル基、エステル基、ニトリル基などを挙げることができる。
本発明方法において、結晶化を行う方法に特に制限はなく、例えば、冷却、蒸発、反応、加圧などにより過飽和状態として、結晶化を行うことができる。冷却法は、温度によって溶解度が大幅に変動する化合物に対して適用することができ、熱媒体を利用して熱交換することができる。蒸発法は、溶剤の蒸発により過飽和状態とする方法であり、系の懸濁密度の制御が容易であり、蒸発のための伝熱推進力を大きくとることができるので伝熱面を小さくすることができる。反応法は、反応により結晶粒子を生成する操作であり、難溶性の有機化合物、医薬品の中間体などに適用することができる。加圧法は、１００〜３００ＭＰａに加圧することにより、系の溶解度を低下させて結晶化を行う方法であり、系内の圧力伝播速度は音速に等しいので、ほぼ一瞬に新しい平衡へ到達して結晶化させることができる。
本発明の結晶化方法においては、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を用いて反応を行い、続けて反応生成物の結晶化を行うことができる。一般に合成反応の溶剤に要求される性質と、結晶化用溶剤に要求される性質は異なるので、多くの場合、ある溶剤の中で反応を行ったのち溶剤を蒸発乾固するなどの手段により粗製の反応生成物を単離し、次いで異なる溶剤を用いて粗製の反応生成物を結晶化して精製品とすることが行われる。一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物は、多くの反応に対して良好な反応溶剤となり得ると同時に、多くの反応生成物に対して良好な結晶化用溶剤となり得るので、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物を溶剤として用いて、反応と結晶化を続けて行い、合成と精製の工程を合理化することができる。
本発明方法においては、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を用いて反応を行う工程、反応液に水を加えて有機層と水層を形成する工程、有機層を水層から分離する工程及び分離した有機層から反応生成物を結晶化させる工程を有する態様とすることができる。本態様は、反応が一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物中で進行し、反応の目的生成物が一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物に可溶であり、反応によって生じた無機塩、有機酸塩、水酸化物などの副生物が水溶性である系に対して好適に適用することができる。反応液に水を加えて有機層と水層を形成することにより、目的生成物は有機層に溶解し、副生物が水層に溶出するので、有機層を水層から分離し、冷却、濃縮などにより過飽和状態として、目的生成物を結晶化させて分離することができる。
本発明方法においては、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤と水を用いて反応を行う工程、反応後に有機層を水層から分離する工程及び分離した有機層から反応生成物を結晶化させる工程を有する態様とすることができる。本態様は、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物に溶解する原料と、水溶性の原料を用いて反応し、反応の目的生成物が一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物に可溶であり、反応の副生物が水溶性である系に対して好適に適用することができる。反応の目的生成物は有機層に溶解し、副生物は水層に溶解するので、有機層を水層から分離し、冷却、濃縮などにより過飽和状態として、目的生成物を結晶化させて分離することができる。
本発明方法においては、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を用いて抽出を行い、続けて抽出物の結晶化を行うことができる。抽出の対象とする物質に特に制限はなく、例えば、固体物質を用いて固液抽出することができ、あるいは、液体物質を用いて液液抽出することもできる。一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物は、多くの有機化合物に対して良好な溶解性を有するので、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物中の目的抽出物の濃度が高い平衡状態となり、高い収率で抽出を行うことができる。また、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物は、結晶化用溶剤としても良好な性質を有するので、抽出に続けて、冷却、濃縮などにより抽出物の結晶化を行い、目的とする抽出物を効率的に高純度で得ることができる。
本発明方法においては、反応混合物に水を加える工程、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を加える工程、反応生成物の有機層への抽出を行う工程、有機層を水層から分離する工程及び分離した有機層から抽出物を結晶化させる工程を有する態様とすることができる。本態様において、反応混合物としては、反応終了時のままの反応混合物を用いることができ、あるいは、反応終了時の状態から溶剤などを蒸発乾固した粗反応生成物を用いることもできる。本態様は、反応の目的生成物が一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物に可溶であり、反応の副生物が水溶性である系に対して好適に適用することができる。本態様において、反応混合物に水を加える工程と、一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物の少なくとも１種を含有してなる溶剤を加える工程の順序に制限はなく、水を加えたのちに溶剤を加えることができ、溶剤を加えたのちに水を加えることもでき、水と溶剤を分割して複数回に分けて加えることもでき、あるいは、水と溶剤との混合物として加えることもできる。反応混合物に水と一般式［１］で表されるシクロアルキルエーテル化合物を含有する溶剤を加えて有機層と水層を形成することにより、目的生成物は有機層に溶解し、副生物が水層に溶出するので、有機層を水層から分離し、冷却、濃縮などにより過飽和状態として、目的生成物を結晶化させて分離することができる。
【実施例】  以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
なお、ガスクロマトグラフィーによる分析は、次の条件で行った。
分析機器：（株）日立製作所  ＧＣ３９０
カラム：Ｎｅｕｔｒａｂｏｎｄ  Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｃｏｌｕｍｎ  ６０×ＩＤ０．２５φ（１．５μｍｄｆ、ＧＬサイエンス社）
カラム温度：５０℃（１０ｍｉｎ）、５０℃→３００℃（２０℃／ｍｉｎ）
注入口温度：２００℃
検出器温度：３００℃
キャリアーガス：Ｎ２
検出器：ＦＩＤ
注入量：１μＬ
水分は、ＪＩＳ  Ｋ００６８  ４．カールフィッシャー滴定法にしたがって測定した。
製造例１（シクロペンチルメチルエーテルの製造）
ガラス製反応容器に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８３重量部を入れ、窒素置換したのち、６０重量％油性水素化ナトリウム５８．０重量部を加え、次いで、シクロペンタノール１０３．３重量部を室温から５０℃の温度範囲で滴下した。この混合物を１時間かけて１１０℃に昇温したのち、１１０〜１２０℃で１時間還流した。続いて、この混合物を５０℃まで冷却し、ヨウ化メチル３４１．０重量部を滴下した。滴下終了後、得られた混合物を１１０〜１２０℃で、さらに５時間還流した。
反応液から低沸点物を留去したのち、水１００重量部を加えて分液した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、ろ液約２１０重量部を得た。得られたろ液をヴィグリュー精留管を用いて常圧精留した。留出温度が１００℃までのフラクション（Ｆｒ．１）を７７．１重量部、留出温度１００〜１０６℃のフラクション（Ｆｒ．２）を３．４重量部、留出温度１０６℃のフラクション（Ｆｒ．３）を７０．０重量部及び釜残５３．５重量部をそれぞれ得た。各フラクション（Ｆｒ．１〜Ｆｒ．３及び釜残）の得量及びガスクロマトグラフィーによる分析結果を、第１表に示す。下記実施例２〜７においては、純度９９．８重量％のシクロペンチルメチルエーテルであるＦｒ．３を結晶化用溶剤として用いた。
製造例２（シクロペンチルメチルエーテルの脱水）
製造例１で得られたＦｒ．３のシクロペンチルメチルエーテル１００重量部に、モレキュラーシーブＭＳ−４Ａ１０重量部を加え、室温で１８時間放置し、水分含有量２２ｐｐｍのシクロペンチルメチルエーテルを得た。
2004046075.tif 000002
【実施例１】  四つ口フラスコに、無水フタル酸７４ｇと無水メタノール５０ｍＬを仕込み、２時間還流させたのち、過剰のメタノールを留去した。次いで、製造例２で得られたシクロペンチルメチルエーテル１５０ｍＬを加え、共沸によりメタノールを完全に留去した。
残渣を０℃に冷却して一晩放置し、析出した結晶をろ別し、少量の製造例２で得られたシクロペンチルメチルエーテルで洗浄し、風乾して、フタル酸水素メチル８１．３ｇ（収率９０％）を得た。ガスクロマトグラフィーによる純度９９．５％、水分５０ｐｐｍ、融点８３．０℃であった。
比較例１
四つ口フラスコに、無水フタル酸７４ｇと無水メタノール５０ｍＬを仕込み、２時間還流させたのち、過剰のメタノールを留去した。次いで、ベンゼン２５ｍＬを加え、共沸によりメタノールを完全に留去した。
残渣にジエチルエーテル３００ｍＬを加えて加熱し、均一に溶解したのち、０℃に冷却して一晩放置し、析出した結晶をろ別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、フタル酸水素メチル７５．０ｇ（収率８３％）を得た。ガスクロマトグラフィーによる純度９９．０％、水分１，０００ｐｐｍ、融点８２．０〜８２．５℃であった。
【実施例２】  温度計、還流冷却管、窒素ガス導入管、撹拌装置を備えた５００ｍＬ四つ口フラスコに、５−ヨードサリチル酸メチル１０．０ｇ（０．０３６モル）、４−ベンジルオキシスチレン２３．１ｇ（０．１１モル）、テトラヒドロフラン１００ｍＬ、トリ−ｎ−ブチルアミン１３ｍＬ及び酢酸パラジウム４００ｍｇを仕込み、窒素ガス雰囲気下、１６時間還流した。ガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応収率は７１％であった。反応終了後、減圧下にテトラヒドロフランを蒸留して回収することにより反応液を乾固した。ここへ、シクロペンチルメチルエーテル１００ｍＬと１モル／Ｌ塩酸１００ｍＬを加えて有機層側に目的化合物を抽出し、静置することにより、有機層及び水層の２層を形成させた。次いで有機層を分離し、水５０ｍＬで洗浄した。さらに、この有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液３０ｍＬ、水１００ｍＬ、塩化ナトリウム飽和水溶液１００ｍＬを用いて逐次洗浄した。この有機層を減圧下に濃縮して得られた粗結晶に、シクロペンチルメチルエーテル４０ｍＬを加えて還流下に溶解したのち、一夜放冷して析出した結晶をろ別し、空気中で風乾させ、白色プリズム状の結晶として、５−（４−ベンジルオキシスチリル）サリチル酸メチル８．３ｇを得た。融点１９４℃。結晶化収率は９０％であり、反応から結晶化までの全収率は６４％であった。
【実施例３】  温度計、還流冷却管、窒素ガス導入管、撹拌装置を備えた５００ｍＬ四つ口フラスコに、５−ヨードサリチル酸メチル１０．０ｇ（０．０３６モル）、４−ベンジルオキシスチレン２３．１ｇ（０．１１モル）、シクロペンチルメチルエーテル１５０ｍＬ、トリ−ｎ−ブチルアミン１３ｍＬ及び酢酸パラジウム４００ｍｇを仕込み、窒素ガス雰囲気下、８時間還流した。反応終了後、冷却し、反応混合物を分液ロートに移した。ここへ、シクロペンチルメチルエーテル１００ｍＬと水１００ｍＬを加え、静置することにより、有機層及び水層の２層を形成させた。次いで有機層を分離し、分離した有機層を水洗後、さらに１モル／Ｌ塩酸５０ｍＬで洗浄した。さらに、この有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液３０ｍＬ、水１００ｍＬ、塩化ナトリウム飽和水溶液１００ｍＬで逐次洗浄した。この有機層を減圧下に濃縮して得られた粗結晶に、シクロペンチルメチルエーテル５５ｍＬを加えて還流下に溶解したのち、一夜放冷して析出した結晶をろ別し、空気中で風乾させ、白色プリズム状の結晶として、５−（４−ベンジルオキシスチリル）サリチル酸メチル１２．０ｇを得た（収率９３％）。融点１９４℃。
【実施例４】  温度計、還流冷却管、窒素ガス導入管、撹拌装置を備えた５００ｍＬ四つ口フラスコに、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド［アルドリッチ社］８８．７ｇ（０．４１８モル）、アセトン１００ｍＬ、シクロペンチルメチルエーテル２５０ｍＬ及び２重量％水酸化ナトリウム水溶液６５ｍＬを仕込み、室温にて３時間反応させた。反応終了後、分液して水層を除去し、さらに有機層を水洗したのち、シクロペンチルメチルエーテルと有機層に残存するアセトンを減圧下に蒸留して回収し、黄色結晶を得た。得られた結晶をシクロペンチルメチルエーテルより再結晶して、４−ベンジルオキシベンジリデンアセトン９８．１ｇを得た（収率９３％）。融点１０５℃。
【実施例５】  ４−ヒドロキシフタル酸ジメチル［東京化成工業（株）、融点１０３−１０６℃］５．０ｇに、シクロペンチルメチルエーテル３０ｍＬを加え、還流下に溶解させた。その後、一夜氷冷し、析出した白色結晶を吸引ろ過し、空気中で風乾させた。収量４．８ｇ（収率９６％）。融点１０６℃。
【実施例６】  安息香酸［和光純薬工業（株）、融点１２１−１２４℃］５．０ｇに、シクロペンチルメチルエーテル３０ｍＬを加え、還流下に溶解させた。その後、一夜氷冷し、析出した白色結晶を吸引ろ過し、空気中で風乾させた。収量４．６ｇ（収率９２％）。融点１２４℃。
【実施例７】  温度計、還流冷却管、窒素ガス導入管、撹拌装置を備えた２００ｍＬ四つ口フラスコに、４−ヒドロキシフタル酸［アクロス（株）］３．６４ｇ（０．０２モル）、メタノール２０ｍＬ、パラトルエンスルホン酸０．１ｇ及びシクロペンチルメチルエーテル１００ｍＬを仕込み、還流下に８時間反応させた。反応終了後、冷却して水２０ｍＬを加え、有機層と水層を分液した。有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液２０ｍＬ、水３０ｍＬで逐次洗浄し、減圧下に濃縮して粗結晶を得た。この粗結晶に、シクロペンチルメチルエーテル４０ｍＬを加え、還流下に溶解させ、一夜氷冷し、析出した白色結晶を吸引ろ過し、空気中で風乾させ、４−ヒドロキシフタル酸ジメチル３．９ｇを得た（収率９３％）。融点１０６℃。
【産業上の利用可能性】  本発明のシクロアルキルエーテル化合物を含有してなる結晶化用溶剤は、水との親和性が小さく、回収、精製、再使用が容易である。本発明の結晶化方法によれば、高純度の精製品を効率よく生産することができる。
【国際調査報告】
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