(57)【要約】本発明は次式で表されるマクロスフェライド類の合成方法であって、３−ヒドロキシ酪酸メチルの水酸基を保護した後アルコールに還元し、該アルコールを酸化して３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアルデヒドを形成し、該アルデヒドと第三ブチルジエチルホスホノアセテートとを反応させてオレフィンを形成した後に脱保護し、ジエチルホスホノ酢酸と脱水縮合させて第三ブチル５−［２−（ジエチルホスホノイル）アセトキシ］ヘキセ−２−エノエートを形成し、該化合物に３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアルデヒドを反応させてジエステルを形成した後に脱保護してアルコールを形成し、該アルコールに３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸を脱水縮合させてトリエステルを形成した後に脱保護してヒドロキシカルボン酸を形成し、該ヒドロキシカルボン酸をマクロラクトン化することからなる方法に関する。2004048360.tif 000031
2004048360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロスフェライド類の合成方法であって、
次式Ｉ
2004048360.tif 000025
で表される３−ヒドロキシ酪酸メチルを出発物質として用意し、
該３−ヒドロキシ酪酸メチルのヒドロキシ基を保護した後にアルコールへと還元し、そして該アルコールを酸化して、次式ＩＩ
2004048360.tif 000026
で表される３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアルデヒドを形成し、
該アルデヒドと第三ブチルジエチルホスホノアセテートとを反応させてオレフィンを形成した後に脱保護し、次いでジエチルホスホノ酢酸と脱水縮合させて、次式ＩＩＩ
2004048360.tif 000027
で表される第三ブチル５−［２−（ジエチルホスホノイル）アセトキシ］ヘキセ−２−エノエートを形成し、
該化合物にさらに式ＩＩで表されるアルデヒドを反応させてジエステルを形成した後に脱保護して、次式ＩＶ
2004048360.tif 000028
で表されるアルコールを形成し、
該アルコールに３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸を脱水縮合させてトリエステルを形成した後に脱保護して、次式Ｖ
2004048360.tif 000029
で表されるヒドロキシカルボン酸を形成し、そして
該ヒドロキシカルボン酸のマクロラクトン化により、次式ＶＩ
2004048360.tif 000030
で表されるマクロスフェライド骨格を得る
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１記載の合成方法に従い、出発物質である３−ヒドロキシ酪酸メチルに所望のエナンチオマーを用いることを特徴とする、マクロスフェライド類のエナンチオマーの合成方法。
【請求項３】
請求項１記載の合成方法に従い得られたマクロスフェライド類のアリル位を酸化することを特徴とする、マクロスフェライドアリル位酸化体の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、細胞接着阻害活性を有し、新規な抗癌剤開発のためのリード化合物として注目されているマクロスフェライド類の新規な合成方法に関する。
【背景技術】  マクロスフェライド類は１６員環構造を有するマクロクライド化合物であり、例えばＭｉｃｒｏｓｐｈａｅｒｏｐｓｉｓ  ｓｐ．ＦＯ−５０５０およびＰｅｒｉｃｏｎｉａ  ｂｙｓｓｏｉｄｅｓ  ＯＰＵＳ−Ｎ１３３より単離・構造決定がされた次式で表されるマクロスフェライドＡ〜Ｌが知られている。
2004048360.tif 000003
2004048360.tif 000004
これらのマクロスフェライド類は、ヒト白血病細胞とヒト血管内皮細胞との接着を濃度依存的に阻害することが細胞接着阻害実験により示されている。そしてその作用点は、白血球や癌細胞と血管内皮細胞との緩い接着に関わる分子であるシアリル・ルイス（Ｓｉａｌｙｌ  Ｌｅｗｉｓ）と呼ばれる分子であることが、モノクローナル抗体を用いた実験より推測されている。さらにマクロスフェライド類は、種々の哺乳類に対して有意な成長阻害や毒性を示さないことも明らかにされており、実用性の高い特異的な癌転位抑制剤のリード化合物として期待されている。
上記のようにマクロスフェライド類の注目すべき生物活性が明らかになるに連れ、それらの全合成研究が近年報告されるようになった。現在、二つの研究グループにより以下に示すような集束的合成戦略を用いるマクロスフェライドＡ、Ｂ、ＣおよびＦの不斉全合成が達成されている。
方法１：
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2004048360.tif 000006
方法２：
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現在、マクロスフェライド類について、その生物接着阻害活性のみならず抗ウイルス活性や免疫抑制作用に関する構造−活性相関の検討が行われつつあるが、そのためには誘導体、立体異性体を含む天然または非天然のマクロスフェライド類の合成が必要不可欠である。しかしながら、上記の合成方法はいずれも不斉酸化、速度論的光学分割等の不斉誘起反応を利用し、そして特定のマクロスフェライド類を合成ターゲットとするものであるため、それ以外のマクロスフェライド類の合成には適用できない。また上記の合成方法の収率は１０％程度と低く、この点でも問題がある。
本発明はこのような状況に鑑みてなされたものであり、その課題は多種多様なマクロスフェライド誘導体を得るための核となるマクロスフェライド骨格を高収率で合成する新規な方法を提供することにある。
【発明の開示】
本発明者等は、マクロスフェライド類を合成する新たな方法として、両エナンチオマーが市販で容易に入手可能である３−ヒドロキシ酪酸メチルをキラルビルディングブロックとしたマクロスフェライド骨格の構築を検討した。その結果、マクロラクトン化を鍵反応としてマクロスフェライド骨格を合成することにより、様々な誘導体の原料となり得るマクロスフェライド骨格を高収率で合成でき、さらに立体異性体等をも合成できることを見出して本発明を完成させた。
従って本願請求項１に係る発明は、マクロスフェライド類の合成方法であって、
次式Ｉ
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で表される３−ヒドロキシ酪酸メチルを出発物質として用意し、
該３−ヒドロキシ酪酸メチルのヒドロキシ基を保護した後にアルコールへと還元し、そして該アルコールを酸化して、次式ＩＩ
2004048360.tif 000009
で表される３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアルデヒドを形成し、
該アルデヒドと第三ブチルジエチルホスホノアセテートとを反応させてオレフィンを形成した後に脱保護し、次いでジエチルホスホノ酢酸と脱水縮合させて、次式ＩＩＩ
2004048360.tif 000010
で表される第三ブチル５−［２−（ジエチルホスホノイル）アセトキシ］ヘキセ−２−エノエートを形成し、
該化合物にさらに式ＩＩで表されるアルデヒドを反応させてジエステルを形成した後に脱保護して、次式ＩＶ
2004048360.tif 000011
で表されるアルコールを形成し、
該アルコールに３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸を脱水縮合させてトリエステルを形成した後に脱保護して、次式Ｖ
2004048360.tif 000012
で表されるヒドロキシカルボン酸を形成し、そして
該ヒドロキシカルボン酸のマクロラクトン化により、次式ＶＩ
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で表されるマクロスフェライド骨格を得る
ことを特徴とする方法に関する。
前記の方法では、出発物質としてＳ体の３−ヒドロキシ酪酸メチルを用いることによりＳ体のマクロスフェライド類を合成でき、一方、Ｒ体の出発物質を用いることによりＲ体のマクロスフェライド類を合成できる。
従って本願請求項２に係る発明は、請求項１記載の合成方法に従い、出発物質である３−ヒドロキシ酪酸メチルに所望のエナンチオマーを用いることを特徴とする、マクロスフェライド類のエナンチオマーの合成方法に関する。
さらに、前記の方法で得られたマクロスフェライド類は、容易にアリル位を酸化してアリル位酸化体を製造することができる。
従って本願請求項３に係る発明は、請求項１記載の合成方法に従い得られたマクロスフェライド類のアリル位を酸化することを特徴とする、マクロスフェライドアリル位酸化体の合成方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の合成方法は、出発物質として３−ヒドロキシ酪酸メチルを用いる。該化合物はＳ体およびＲ体の双方のエナンチオマーが市販されており、双方とも容易に入手できる。
本発明の合成方法では、しばしばヒドロキシル基を保護する必要が生じるが、該保護は例えば第三ブチルジメチルシリル基を導入することにより行うことができる。そして第三ブチルジメチルシリル基の除去による脱保護は、例えばチオアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸を用いて行うことができる。
式ＩＩで表されるアルデヒドはシリカゲルに対して不安定であるため、カラム精製を行うと収率が低下してしまう。従って、該アルデヒドを形成するための酸化には、酸化剤由来の副生成物の除去が容易な方法、例えばＳｗｅｒｎ酸化により行うことが好ましい。Ｓｗｅｒｎ酸化により生成した式ＩＩで表されるアルデヒドは、カラム精製を行うことなしに次の反応に用いることができる。
式ＩＩで表されるアルデヒドと第三ブチルジエチルホスホノアセテートとを反応させてオレフィンを形成する工程、および式ＩＩで表されるアルデヒドと式ＩＩＩで表される化合物とを反応させてジエステルを形成する工程は、好ましくはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により行われる。該反応を用いると、特に前者の工程において生成物を高収率で得ることができ、しかも所望の立体異性体みのを選択的に生成することができる。
本発明のマクロスフェライド類の合成方法は全１１工程からなるが、その全収率は３５％程度となる。これは上記した従来の合成方法の１０％程度と比較して格段に高い。
また本発明の合成方法により得られたマクロスフェライド類は、様々なマクロスフェライド誘導体を合成するための出発物質として用いることができる。例えば、マクロスフェライド類にはマクロスフェライド骨格のアリル位に酸素官能基を有するものが多いが、式ＶＩで表されるマクロスフェライド類のアリル基の酸化は容易に行うことができる。アリル酸化は例えば、１，２−ジクロロエタン溶媒中、セレンジオキシドを酸化剤として８５℃で２日間加熱還流することにより行われる。
さらにエナンチオマー等の立体異性体である非天然のマクロスフェライド類をも合成できる。
【実施例】  以下の例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の内容がこれらに限定されるものではない。得られた生成物は１Ｎ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、質量スペクトル、質量分析、旋光度および元素分析による分析を行った。
実施例１：マクロスフェライド骨格の合成
工程１）  （＋）−メチル３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブチレートの合成
2004048360.tif 000014
（＋）−（Ｓ）−メチル３−ヒドロキシブチレート（１．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で第三ブチルジメチルシリルクロライド（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１３時間撹拝した。その後、反応溶液をジクロロメタンで希釈し、１０％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１）で分離し、無色油状物質（２．２ｇ、９５％）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：４．２６（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ）、３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＭｅ）、２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１４Ｈｚ，２−Ｈ）、２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１４Ｈｚ，２−Ｈ）、１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３）、０．８６（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ−Ｓｉ）、０．０６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ２−Ｓｉ）、０．０４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ２−Ｓｉ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：１７２．０３（ｓ）、６６．０２（ｄ）、５１．５９（ｑ）、４４．９４（ｔ）、２５．９６（ｑ）、１８．１９（ｓ）、−４．２２（ｑ）、−４．７８（ｑ）
ＩＲ（ニート）：１７４２ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋−１５）、１７５（Ｍ＋−５７）
分子量分析：Ｃ１０Ｈ２１Ｏ３Ｓｉについての計算値２１７．１２１０（Ｍ＋−１５）、実測値２１７．１２３５；Ｃ７Ｈ１５Ｏ３Ｓｉについての計算値１７５．０８４４（Ｍ＋−５７）、実測値１７５．０８１７
旋光度：［α］Ｄ２６＋２４．９（ｃ＝０．９２５、ＣＨＣｌ３）
工程２）  （＋）−３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブタノ−１−オールの合成
2004048360.tif 000015
１）で得た（＋）−メチル３−（第三ブチルジメチルシリルオキシブチレート（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）のヘキサン溶液（１．０Ｍ、１６ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。その後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水を添加し、ジエチルエーテルで希釈してセライト濾過を行い、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で分離し、無色油状物質（１．２ｇ、９２％）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：４．０６（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ）、３．７９（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ）、３．６８（１Ｈ，ｍ，１−Ｈ）、２．７１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、１．７３（１Ｈ，ｍ，２−Ｈ）、１．６０（１Ｈ，ｍ，２−Ｈ）、１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４−Ｈ）、０．８６（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ−Ｓｉ）、０．０６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ２−Ｓｉ）、０．０４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ２−Ｓｉ）１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：６８．３７（ｄ）、６０．５２（ｔ）、４０．７６（ｔ）、２６．０２（ｑ）、２３．６９（ｑ）、１８．１９（ｓ）、−４．０７（ｑ）、−４．６７（ｑ）
ＩＲ（ニート）：３３８４ｃｍ−１（ＯＨ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ１４７（Ｍ＋−５７）
質量分析：Ｃ６Ｈ１５Ｏ２Ｓｉについての計算値１４７．０８３５（Ｍ＋−５７）、実測値１４７．０８３８
旋光度：［α］Ｄ２６＋２４．１（ｃ＝０．９９、ＣＨＣｌ３）
工程３）  （＋）−３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアルデヒドの合成
2004048360.tif 000016
（ａ）  工程２）で得た（＋）−３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブタノ−１−オール（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃でモレキュラーシーブ４Ａ（４５．２ｍｇ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）（４５．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去しジエチルエーテルで希釈し、セライト濾過を行った。その濾液の溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で分離し、無色油状物質（７９．１ｍｇ、４０％）として表題化合物を得た。
（ｂ）  アルゴン雰囲気下、室温でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．０８ｍｌ、１５．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２８ｍｌ）に溶解させ、その溶液に−７８℃でオキサリルクロリド（０．８８ｍｌ、１０．０８ｍｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌し、（＋）−３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブタノ−１−オール（１．０３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、１時間攪拌した。その後、トリエチルアミン（４．２９ｍｌ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に昇温しさらに１５分間攪拌した。その反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、水を添加しジエチルエーテルで抽出した。その後、１０％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後溶媒を留去した。残留物の１Ｈ−ＮＭＲ測定により生成物が表題化合物であることを確認後、これ以上の精製は行わずに次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：９．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２．７Ｈｚ，ＣＨＯ）、４．３３（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１６Ｈｚ，２−Ｈ）、２．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４．９Ｈｚ，１６Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４−Ｈ）、０．８５（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ−Ｓｉ）、０．０５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ２−Ｓｉ）、０．０４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ２−Ｓｉ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：２０２．０７（ｔ）、６４．７３（ｄ）、５３．１７（ｔ）、２５．９８（ｑ）、２４．４２（ｑ）、１８．２３（ｓ）、−４．０７（ｑ）、−４．６４（ｑ）
ＩＲ（ニート）：１７２６ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ１４５（Ｍ＋−５７）
質量分析：Ｃ６Ｈ１３Ｏ２Ｓｉについての計算値１４５．０６８５（Ｍ＋−５７）、実測値１４５．０６６５
旋光度：［α］Ｄ２５＋１３．０（ｃ＝０．９５、ＣＨＣｌ３）
工程４）  （＋）−第三ブチル５−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキセ−２−エノエートの合成
2004048360.tif 000017
アルゴン雰囲気下、塩化リチウム（２５６ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に０℃で第三ブチルジエチルホスホノアセテート（１．３１ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．６９３ｍｌ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し３０分間攪拌した後、上記工程３）の（ｂ）で得た（＋）−３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアルデヒドを添加し１時間、室温で攪拌した。その後反応溶液を濃縮、ジエチルエーテルで希釈し１０％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後溶媒を留去した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で分離し、無色油状物質（１．１８ｇ、工程２）からの二工程収率７７％）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：６．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１５Ｈｚ，３−Ｈ）、５．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，１５Ｈｚ，２−Ｈ）、３．８９（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ）、２．２６（２Ｈ，ｍ，４−Ｈ）、１．４７（９Ｈ，ｓ，ＣＯ２−ｔ−Ｂｕ）、１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６−Ｈ）、０．８７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ−Ｓｉ）、０．０４（６Ｈ，ｓ，Ｍｅ２−Ｓｉ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：１６５．８２（ｓ）、１４４．８１（ｄ）、１２５．０４（ｄ）、８０．１５（ｓ）、６７．９６（ｄ）、４２．５８（ｔ）、２８．４２（ｑ）、２６．１１（ｑ）、２４．１３（ｑ）、１８．３９（ｓ）、−４．２０（ｑ）、−４．５０（ｑ）
ＩＲ（ニート）：１７１６ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）、１６５５ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ１８７（Ｍ＋−５７）
質量分析：Ｃ８Ｈ１５Ｏ３Ｓｉについての計算値１８７．０８６０（Ｍ＋−５７）、実測値１８７．０８３５
旋光度：［α］Ｄ２５＋１１．９（ｃ＝１．２７，ＣＨＣｌ３）
工程５）  （＋）−第三ブチル５−ヒドロキシヘキセ−２−エノエートの合成
2004048360.tif 000018
工程４）で得た（＋）−第三ブチル５−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキセ−２−エノエート（１．７６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、室混で第三ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ溶液（１Ｍ、７．０３ｍｌ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間攪拌した。その後反応溶液を濃縮、ジエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後溶媒を留去した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離し、無色油状物質（１．０２ｇ、９５％）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：６．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１５Ｈｚ，３−Ｈ）、５．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，１５Ｈｚ，２−Ｈ）、３．９４（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ）、２．３２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，６．３，７．４Ｈｚ，４−Ｈ）、１．４７（９Ｈ，ｓ，ＣＯ２−ｔ−Ｂｕ）、１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：１６５．７５（ｓ）、１４３．７３（ｄ）、１２５．７４（ｄ）、８０．５０（ｓ）、６６．９３（ｄ）、４１９６（ｔ）、２８．３７（ｑ）、２３．４４（ｑ）
ＩＲ（ニート）：３７５１ｃｍ−１（ＯＨ）、１７０９ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）、１６５３ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ１４２（Ｍ＋−４４）、１３０（Ｍ＋−５６）
質量分析：Ｃ８Ｈ１４Ｏ２Ｓｉについての計算値１４２．０９９４（Ｍ＋−４４）、実測値１４２．０９９２；Ｃ６Ｈ１０Ｏ３についての計算値１３０．０６３０（Ｍ＋−５６）、実測値１３０．０６２３
旋光度：［α］Ｄ２６＋１０．２（ｃ＝１．１７、ＣＨＣｌ３）
工程６）  （−）−第三ブチル５−［２−（ジエチルホスホノイル）アセトキシ］ヘキセ−２−エンオエートの合成
2004048360.tif 000019
工程５）で得た（＋）−第三ブチル５−ヒドロキシヘキセ−２−エノエート（９５０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホノ酢酸（０．９８ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６２．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．４８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。反応溶液の溶媒を留去した後、ジエチルエーテルで希釈し、セライト濾過を行った。その濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離し、無色油状物質（１．７８ｇ、９７％）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：６．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１５Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｍ）、４．１７（４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．１，８．１Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）、１．３５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：１６５．２３（ｓ）、１６５．０９（ｓ）、１６５．０１（ｓ）、１４１．６３（ｄ）、１２６．０１（ｄ）、８０．３２（ｓ）、７０．７３（ｄ）、６２．７４（ｔ）、６２．６６（ｔ）、３８．０８（ｔ）、３５．４９（ｔ）、３３．７３（ｔ）、２８．２１（ｑ）、１９．５２（ｑ）、１６．４９（ｑ）、１６．４１（ｑ）
ＩＲ（ニート）：１７３３ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）、１６５４ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋）
質量分析：Ｃ１６Ｈ２９Ｏ７Ｐについての計算値３６４．１６５１（Ｍ＋）、実測値３６４．１６３４
旋光度：「α］Ｄ２５−８．５６（ｃ＝１．３２、ＣＨＣｌ３）
工程７）  （＋）−１−第三ブトキシカルボニルペンテ−１−エニ−４−イル５−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキセ−２−エノエートの合成
2004048360.tif 000020
アルゴン雰囲気下、塩化リチウム（１１２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に０℃で工程６）で得た（−）−第三ブチル５−［２−（ジエチルホスホノイル）アセトキシ］ヘキセ−２−エノエート（９６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し３０分間撲拝した後、工程３）で得た（＋）−３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアルデヒド（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し０．５時間、室温で攪拌した。その後反応溶液を濃縮、ジエチルエーテルで希釈し１０％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後溶媒を留去した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で分離し、無色油状物質（９７８ｍｇ、９０％）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：６．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１５Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１５Ｈｚ）、５．７８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，１５Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．０３（３Ｈ，ｓ）、０．０２（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：１６５．７２（ｓ）、１６５．５２（ｓ）、１４６．３５（ｄ）、１４２．３１（ｄ）、１２５．９２（ｄ）、１２３．３３（ｄ）、８０．４０（ｓ）、６９．１８（ｄ）、６７．８０（ｄ）、４２．６７（ｔ）、３８．５３（ｔ）、２８．３７（ｑ）、２６．０６（ｑ）、２４．１０（ｑ）、１９．８９（ｑ）、１８．３４（ｓ）、−４．２２（ｑ）、−４．５１（ｑ）
ＩＲ（ニート）：１７１９ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）、１６５５ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋）
質量分析：Ｃ２２Ｈ４０Ｏ５Ｓｉについての計算値４１２．２６４６（Ｍ＋）、実測値４１２．２６６７
旋光度：［α］Ｄ２４＋５．９２（ｃ＝１．０７、ＣＨＣｌ３）
工程８）  （＋）−１−第三ブトキシカルボニルペンテ−１−エニ−４−イル５−ヒドロキシヘキセ−２−エノエートの合成
2004048360.tif 000021
工程７）で得たシリルエーテル（５．１１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、２４８ｍｌ）溶液中で３日問室温で攪拌した。その後、反応溶液をＣＨＣｌ３で３回抽出した。その有機層を飽和重曹水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後溶媒を留去した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離し、無色油状物質（３．５０ｇ、９５％）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：６．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１５Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１５Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：１６５．６８（ｓ）、１６５．６１（ｓ）、１４５．４１（ｄ）、１４２．２７（ｄ）、１２５．９５（ｄ）、１２３．９１（ｄ）、８０．５３（ｓ）、６９．３８（ｄ）、６６．８２（ｄ）、４２．０６（ｔ）、３８．４８（ｔ）、２８．３５（ｑ）、２３．４７（ｑ）、１９．８９（ｑ）
ＩＲ（ニート）：３４５６ｃｍ−１（ＯＨ）、１７１２ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）、１６５４ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋）
質量分析：Ｃ１６Ｈ２６Ｏ５についての計算値２９８．１７８１（Ｍ＋）、実測値２９８．１７７９
旋光度：［α］Ｄ２６＋５．５７（ｃ＝０．８６、ＣＨＣｌ３）
工程９）  （−）−１−第三ブトキシカルボニルペンテ−１−エニ−４−イル５−［３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）ブチリルオキシ］ヘキセ−２−エノエートの合成
2004048360.tif 000022
工程８）で得たアルコール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−（第三ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のジクロロメチル（２ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（５４．７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応溶液の溶媒を留去した後、ジエチルエーテルで希釈し、セライト濾過を行った。その濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で分離し、無色油状物質（８０．６ｍｇ、９４％）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：６．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１５Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１５Ｈｚ）、５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．９７（２Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、０．８４（９Ｈ，ｓ）、０．０５（３Ｈ，ｓ）、０．０３（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：１７０．８８（ｓ）、１６５．５１（ｓ）、１６５．４１（ｓ）、１４３．７３（ｄ）、１４２．１９（ｄ）、１２５．９５（ｄ）、１２４．３３（ｄ）、８０．４５（ｓ）、６９．４３（ｄ）、６９．２２（ｄ）、６５．８５（ｄ）、４５．１９（ｔ）、３８．５６（ｔ）、３８．４６（ｔ）、２８．３５（ｑ）、２６．０１（ｑ）、２４．０３（ｑ）、１９．８８（ｑ）、１９．７８（ｑ）、１８．２３（ｓ）、−４．２２（ｑ）、−４．６２（ｑ）
ＩＲ（ニート）：１７２２ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）、１６５６ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋）
質量分析：Ｃ２６Ｈ４６Ｏ７Ｓｉについての計算値４９８．３０１３（Ｍ＋）、実測値４９８．３０１２
旋光度：「α］Ｄ２５−１．３４（ｃ＝０．８８、ＣＨＣｌ３）
工程１０）  （−）−５−［５−（３−ヒドロキシブチルオキシ）ヘキセ−２−エノイルオキシ］ヘキセ−２−エン酸の合成
2004048360.tif 000023
工程９）で得たシリルオキシエステル（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメチル（１２．５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃でチオアニソール（１２．５ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。その後反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で分離し、無色の油状物質（２７３．４ｍｇ、８３％）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，１５Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１５Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、２．４４（６Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：１７２．２２（ｓ）、１７０．３１（ｓ）、１６５．４８（ｓ）、１４６．１３（ｄ）、１４３．８９（ｄ）、１２４．２７（ｄ）、１２３．６７（ｄ）、６９．７６（ｄ）、６９．２４（ｄ）、６４．５９（ｄ）、４３．１６（ｔ）、３８．６４（ｔ）、３８．７７（ｔ）、２２．６６（ｑ）、２０．０５（ｑ）、２０．０１（ｑ）
ＩＲ（ニート）：３４５５ｃｍ−１（ＯＨ）、２９７８ｃｍ−１（ＣＯ２Ｈ）、１７１３ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）、１６５６ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋）
質量分析：Ｃ１６Ｈ２４Ｏ７についての計算値３２８．１５２２（Ｍ＋）、実測値３２８．１５１１
旋光度：［α］Ｄ２５−８．３１（ｃ＝１．４３、ＣＨＣｌ３）
工程１１）  マクロスフェライド骨格の合成
2004048360.tif 000024
工程１０）で得た（−）−５−［５−（３−ヒドロキシブチルオキシ）ヘキセ−２−エノイルオキシ］ヘキセ−２−エン酸（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拝した。その後、反応溶液をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、その希釈液を８０℃に加熱した。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に２時間かけて徐々に滴下した。滴下終了後、反応溶液を冷却、飽和重曹水を添加し、酢酸エチルで抽出を行った。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離し、無色固体物質（３４ｍｇ、９０％）として表題化合物を得た。融点９４〜９５℃（無色薄片状晶、ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８〜６．７４（２Ｈ，ｍ）、５．７８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，１５Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ，ｍ）、５．１３〜５．０１（２Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．２５（６Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ：１７０．１５（ｓ）、１６５．３３（ｓ）、１６４．９４（ｓ）、１４４．６２（ｄ）、１４３．５２（ｄ）、１２４．９５（ｄ）、１２３．７７（ｄ）、７０．２６（ｄ）、６８．７５（ｄ）、６７．８５（ｄ）、４１．７２（ｔ）、３９．６２（ｔ）、３９．１０（ｔ）、２１．３０（ｑ）、２０．８３（ｑ）、２０．３５（ｑ）
ＩＲ（ニート）：１７２７ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）、１６５７ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）
質量スペクトル：ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋）
質量分析：Ｃ１６Ｈ２２Ｏ６についての計算値３１０．１４１７（Ｍ＋）、実測値３１０．１４０４
旋光度：［α］Ｄ２５＋１５．９（ｃ＝０．８２、ＣＨＣｌ３）
元素分析：Ｃ１６Ｈ２２Ｏ６についての計算値、Ｃ６１．９２、Ｈ７．１５；実測値、Ｃ６１．９１、Ｈ７．００
産業上の利用分野
本発明の合成方法によれば、天然または非天然のマクロスフェライド類を従来と比較して各段に向上した収率で合成することができる。該マクロスフェライド類はさらに様々な誘導体を製造する核として用いることができ、また出発物質を変更することによりエナンチオマー等の立体異性体の合成も容易に行うことができる。
こうして製造したマクロスフェライド類、並びにその誘導体および立体異性体は、マクロスフェライド類の構造−作用相関を詳細に検討するために役立ち、その細胞接着阻害活性のみならず、抗ウイルス活性や免疫抑制作用についても明らかにして、マクロスフェライド類の新たな用途を見出す助けとなることが期待される。
【国際調査報告】
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