(57)【要約】ヨウ素含量を安定的に保持し、さらに展延性、柔軟性に優れた白糖とポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用軟膏状製剤の提供。  白糖５０〜９０重量％、ポビドンヨード０．５〜１０重量％、水０．１〜２０重量％並びにキサンタンガム及び／又はシクロデキストリン０．０１〜２重量％を含有することを特徴とする損傷皮膚修復用軟膏状製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
白糖５０〜９０重量％、ポビドンヨード０．５〜１０重量％、水０．１〜２０重量％並びにキサンタンガム及び／又はシクロデキストリン０．０１〜２重量％を含有することを特徴とする損傷皮膚修復用軟膏状製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ヨウ素含量を一定に保持し、さらに展延性及び柔軟性に優れ、その稠度が経時的に変化しにくい、白糖とポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用軟膏状製剤に関する。
【背景技術】  従来より、糖類は肉芽増殖作用及び静菌作用を有することが知られており、また、ポビドンヨードは殺菌剤として一般的に繁用されている薬剤である。これら２つの薬剤、グラニュー糖とポビドンヨード製剤を混合して種々の損傷皮膚に塗布したところ、優れた皮膚修復効果が得られたことが既に報告されている（病院薬学、第１０巻  ３１５−３２２（１９８４））。また、糖５０〜９０重量％、ポビドンヨード０．５〜１０重量％、水１〜２０重量％及び製剤のｐＨを３．５〜６に調整する緩衝剤を含有する損傷皮膚修復製剤（特公平１−３２２１０号公報）も報告されており、実際臨床の場で使用され高い治療効果を挙げている。
しかし、糖類を含有する軟膏状製剤は調製後経時的に稠度が増すという問題点があった。稠度が増加すると使用感が悪化するばかりでなく、傷部分への均一な塗布が困難となる。糖類含有軟膏状製剤の稠度を下げる製剤処方的解決方法としては、糖類の配合量を減少させたり、水の配合量を増加させたりする方法があるが、いずれの方法も製剤に分離が生じたり、表面に分離した成分による斑点が出現するなど安定性に問題があった。
この問題を解決するために、アルギン酸アルカリ金属塩を加えた製剤（特開平１１−１００３２３号公報）、尿素、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸又はその塩を加えた製剤（特開平１０−３３８６３８号公報）、非水系の製剤（特開２００２−２４１２８７号公報）、可溶化剤・多糖類から選ばれる保型剤を加えた製剤（特開平０９−４０５６３号公報）が提案されているが、これらはいずれも安定性に触れていないか、又は安定性が悪いなど、安定性の問題を解決しているとは言えないものである。
また、製剤中に気泡を含ませて稠度を下げる方法も報告されている（特開２００２−１９３８１０号公報）が、工程数の増加や特別な設備が必要になるなど、コスト面で課題を残している。以上のように、従来糖類を含有する軟膏状製剤は、経時的に稠度が増したり、安定性に問題が起こったりすることがあった。従って、いつまでも柔らかく異物感のない、かつ安定な製剤が期待されていた。
一方、糖類及びヨードホールを含有する成形体からなる創傷治療用製剤も報告されている（特開２００２−２２６３８１号公報）が、軟膏に比べ取り扱いやすいという利点がある反面、深い創傷には適用しづらいという欠点がある。
【発明の開示】
本発明は、上記観点からなされたものであり、ヨウ素含量を安定的に保持し、さらに展延性、柔軟性に優れた白糖とポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用軟膏状製剤を提供することを課題とする。
以上のような現状において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、基剤成分としてキサンタンガム及び／又はシクロデキストリンを用いることにより、製剤に求められる展延性、柔軟性を具備し、かつ高いヨウ素含量を安定的に保持した白糖とポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用軟膏状製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、白糖５０〜９０重量％、ポビドンヨード０．５〜１０重量％、水０．１〜２０重量％並びにキサンタンガム及び／又はシクロデキストリン０．０１〜２重量％を含有することを特徴とする損傷皮膚修復用軟膏状製剤を提供するものである。
本発明により、ヨウ素含量を一定に保持し、さらに展延性及び柔軟性に優れ、その稠度が経時的に変化しにくい、白糖とポビドンヨードを含有する創傷皮膚修復用軟膏状製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に本発明を詳細に説明する。
本発明における白糖としては日本薬局方収載の精製白糖が好ましく、その含有量は、治療効果の点から製剤全量に対して通常５０〜９０重量％で、好ましくは６０〜８０重量％であり、特に好ましくは７０重量％である。
本発明におけるポビドンヨードも日本薬局方収載のものを使用するのが好ましく、その含有量は、治療効果の点から製剤全量に対して通常０．５〜１０重量％で、好ましくは１〜７重量％であり、特に好ましくは２〜６重量％である。
本発明における水も日本薬局方収載の精製水を使用するのが好ましく、その含有量は、製剤全量に対して通常０．１〜２０重量％で、好ましくは０．３〜１５重量％であり、特に好ましくは０．５〜１２重量％である。
本発明におけるキサンタンガムとは、主にＤ−グルコースとＤ−マンノース、Ｄ−グルクロン酸が鎖状に結合した多糖類であり、具体的な市販品としてはエコーガム（大日本製薬、三晶）、ネオソフト（興人）、ソアキサン（三菱レイヨン）、ローデイゲル（ローヌプーラン・ジャパン）、キサンタンガム（三栄源エフ・エフ・アイ、武田薬品工業）などが挙げられる。当該キサンタンガムの含有量は、キサンタンガムが水に溶解して増粘作用を発揮させてヨウ素含量安定化効果及び稠度安定化効果を得る点から、水に対する溶解度以下の量である必要があるが、製剤全量に対して通常０．０１〜１重量％で、好ましくは０．０２〜０．５重量％、特に好ましくは０．０５〜０．３重量％である。
本発明に用いるシクロデキストリンとは、多数のＤ−グルコピラノース基がα１→４グリコシド結合によって環化した構造をもつ、結晶性に優れた一連のオリゴ糖同族体であり、具体的な市販品としてはセルデックス（日本食品化工）、リンデックス−Ｂ（メルシャン）、β−シクロデキストリン（林原）などが挙げられる。また、シクロデキストリンには、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンがあるが、β−シクロデキストリンが特に好ましい。当該シクロデキストリンの含有量は、ヨウ素含量及び稠度の安定化効果の点から、製剤全量に対して通常０．０１〜１重量％で、好ましくは０．０２〜０．５重量％、特に好ましくは０．０５〜０．２重量％である。
キサンタンガムとシクロデキストリンはそれぞれ単独で使用してもよいが、これらを併用するのがヨウ素含量及び稠度の安定化効果の点から特に好ましい。これらの含有量は製剤全量に対して通常０．０１〜２重量％で、好ましくは０．０２〜０．５重量％、特に好ましくは０．０５〜０．５重量％である。
本発明の損傷皮膚修復用軟膏状製剤は、軟膏状であることにより、褥瘡、熱傷潰瘍、下腿潰瘍等の皮膚潰瘍の患部に容易に塗布して治療することができる。ここで、軟膏状とは、テクスチャーアナライザーを用いて測定した稠度（２５℃）が１〜９００ｇであることをいい、特に１〜５００ｇであるのが好ましい。ここでいう稠度は、規格ビン（Ｎｏ．５）に３０ｇ充填し、２５℃−６０％ＲＨで１日間保存後、テクスチャーアナライザーを用いて測定したものであり、直径１０ｍｍの金属球アダプターが侵入速度６０ｍｍ／ｍｉｎで製剤中へ２０ｍｍ挿入したときの応力（ｇ）である。
本発明製剤のｐＨは３．５〜６の範囲が好ましい。ｐＨの測定は、例えば、損傷皮膚修復用軟膏状製剤１ｇをかき取り水９ｇを加えてよく振り混ぜた後、ｐＨメーター（堀場製作所：Ｆ−２４）で測定することができる。
本発明の製剤には、本発明の効果を妨げない限り、医薬品の添加物として許容される各種任意成分を所望に応じて添加することが可能であり、任意成分としては例えば、可溶化剤、界面活性剤、増粘剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
可溶化剤としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール等が挙げられる。
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
増粘剤としては、キサンタンガムの他、エステルガム、アラビアガム、カラギーナン、タマリンドシードガム、グァーガム、トラガントガム、カードラン、ジェランガム、ペクチン、ポリイソブチレン、プルラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、寒天、ゼラチン等を配合しても良い。
ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、クエン酸、酢酸等が挙げられる。
本発明の損傷皮膚修復用軟膏状製剤は、例えば、上記の原料を混合し、均一になるまで撹拌することにより、製造することができる。
【実施例】  以下に実施例を用いて本発明を具体的に説明する。
各実施例は、精製水と濃グリセリンの混合溶液に、ヨウ化カリウム、クエン酸、水酸化ナトリウム、ポビドンヨード、キサンタンガム（実施例１〜４のみ）、β−シクロデキストリン（実施例４のみ）を添加、溶解させ、予製剤Ｉとし、一方、ポリエチレングリコール４００にポリエチレン（９）ラウリルアルコールエステル、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコールを添加、溶解させ、予製剤ＩＩとした後、予製剤Ｉに白糖を添加し、練合後、予製剤ＩＩを加えて５ｒｐｍで練合を行うことにより調製した。
【実施例１】  精製水８．８４ｇ、濃グリセリン１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００  １４．１９ｇ、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコール１．３ｇ、ヨウ化カリウム０．７ｇ、クエン酸０．１ｇ、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．３１ｇ、ポビドンヨード３．０ｇ、精製白糖７０．０ｇ、ポリオキシエチレン（９）ラウリルアルコールエステル０．５ｇ、キサンタンガム０．０６ｇ
【実施例２】  精製水８．７５ｇ、濃グリセリン１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００  １４．１９ｇ、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコール１．３ｇ、ヨウ化カリウム０．７ｇ、クエン酸０．１ｇ、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．３１ｇ、ポビドンヨード３．０ｇ、精製白糖７０．０ｇ、ポリオキシエチレン（９）ラウリルアルコールエステル０．５ｇ、キサンタンガム０．１５ｇ
【実施例３】  精製水８．６０ｇ、濃グリセリン１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００  １４．１９ｇ、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコール１．３ｇ、ヨウ化カリウム０．７ｇ、クエン酸０．１ｇ、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．３１ｇ、ポビドンヨード３．０ｇ、精製白糖７０．０ｇ、ポリオキシエチレン（９）ラウリルアルコールエステル０．５ｇ、キサンタンガム０．３０ｇ
【実施例４】  精製水８．６４ｇ、濃グリセリン１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００  １４．１９ｇ、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコール１．３ｇ、ヨウ化カリウム０．７ｇ、クエン酸０．１ｇ、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．３１ｇ、ポビドンヨード３．０ｇ、精製白糖７０．０ｇ、ポリオキシエチレン（９）ラウリルアルコールエステル０．５ｇ、キサンタンガム０．０６ｇ、β−シクロデキストリン０．２ｇ
比較例
精製水８．９０ｇ、濃グリセリン１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００  １４．１９ｇ、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコール１．３ｇ、ヨウ化カリウム０．７ｇ、クエン酸０．１ｇ、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．３１ｇ、ポビドンヨード３．０ｇ、精製白糖７０．０ｇ、ポリオキシエチレン（９）ラウリルアルコールエステル０．５ｇ
試験１（ヨウ素含量）
実施例１〜４及び比較例で得られた創傷皮膚修復用軟膏状製剤を６０℃の条件下で７日間保存後、創傷皮膚修復用軟膏状製剤中のヨウ素含量（製造直後のヨウ素含量を１００％とする）を測定した。測定は、創傷皮膚修復用軟膏状製剤約５ｇを精密に量り、精製水４０ｇを加えて撹拌溶解し、０．０１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム溶液にて、平沼自動滴定装置（平沼産業株式会社：ＣＯＭＴＩＴＥ−９００）を用いて滴定することにより行った。その結果を表１に示す。
試験２（白糖含量）
実施例１〜４及び比較例で得られた創傷皮膚修復用軟膏状製剤を６０℃の条件下で７日間保存後、創傷皮膚修復用軟膏状製剤中の精製白糖を定量した。測定は、創傷皮膚修復用軟膏状製剤約０．３５ｇを精密に量り、内標準液１０ｍＬと蒸留水を加えて正確に５０ｍＬとした試料溶液（Ｔ）、並びに標準溶液（Ｓ）１５μＬにつき、日本薬局方一般試験法の液体クロマトグラフにより行った。
試験３（稠度試験）
実施例１〜４及び比較例で得られた創傷皮膚修復用軟膏状製剤を規格ビン（ＮＯ．５）に約３０ｇ充填し、６０℃で７日間保存後、２５℃の恒温室内で１日静置した後、テクスチャーアナライザー（サンサイエンティフィック社製，サンレオメータ）を用いて測定を行った。
直径１０ｍｍの金属球アダプターが侵入速度６０ｍｍ／ｍｉｎで製剤中へ２０ｍｍ挿入したときの応力を測定した。
2004078186.tif 000002
表１より、キサンタンガムを使用しない比較例は稠度が著しく高く、使用に耐えない状態であった。
一方、キサンタンガムをそれぞれ０．０６ｇ、０．１５ｇ、０．３０ｇ配合した実施例１、２及び３は稠度の点で大幅に改善されている。また、実施例１の処方に更にβ−シクロデキストリンを０．２ｇ配合した実施例４では、ヨウ素含量の安定度及び稠度が実施例１、２及び３と比較してもさらに改善されており、また、白糖の安定性も良好であった。従って、展延性、柔軟性の面及び有効成分の安定性の全てに於いて満足できる結果となった。
【国際調査報告】
2004078186.tif 000003
2004078186.tif 000004