(57)【要約】イコサペント酸（ＥＰＡ）、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、Ｃ型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフェロン併用療法の副作用の軽減剤、とりわけ貧血の軽減剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、Ｃ型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフェロン併用療法の副作用軽減剤。
【請求項２】
副作用が貧血である請求項１の副作用軽減剤。
【請求項３】
インターフェロンがα型インターフェロンである請求項１または２に記載の副作用軽減剤。
【請求項４】
Ｃ型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフェロン併用療法実施の際に、リバビリンおよびインターフェロンの投与前、投与中および／または投与後に、リバビリンおよびインターフェロン併用療法の副作用を軽減するために投与されることを特徴とするイコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する薬剤。
【請求項５】
Ｃ型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフェロン併用療法の副作用軽減剤の製造のための、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの使用。
【請求項６】
リバビリン；インターフェロンおよび；イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する副作用が軽減されたＣ型慢性肝炎の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、イコサペント酸（以下ＥＰＡと略する）、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、Ｃ型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフェロン（以下ＩＦＮと略する）併用療法の副作用、とりわけ貧血の軽減剤に関する。
【背景技術】  Ｃ型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善を目的としたリバビリン／ＩＦＮ併用療法は、従来のＣ型慢性肝炎の治療法に比べて、ウイルス消失率が高いことから、世界的にＣ型慢性肝炎の標準的な第一選択の治療法の一つとなっている。しかしながら、当該治療法においては多岐にわたる副作用が高頻度に発現することが知られている。とりわけ貧血は高頻度（添付文書によればヘモグロビン減少、赤血球減少の副作用の発現頻度はそれぞれ６３．１％、５１．３％）に発現し、また、重大な副作用の筆頭に掲げられている。副作用が重篤な場合には、リバビリンおよび／またはＩＦＮの減量、中止が余儀なくされ、当該治療法を制限する要因の一つとなっている。
例えば、特表２００２−５４２２０２号公報には、リバビリンの副作用の一つである溶血を改善するために抗酸化剤を使用することについての開示がある。当該文献は、ビタミンＣとビタミンＥの合剤を投与することにより、４ヶ月間のリバビリン／ＩＦＮ併用療法がリバビリンを減量することなく実施できたと報告している（第９頁参照）。
一方、特開平１１−２３９４６４号公報には、本発明の副作用軽減剤の有効成分であるＥＰＡに関連して、ｎ−３系高度不飽和脂肪酸を有効成分とする、運動時の危険因子除去能を有する組成物についての開示がある。当該文献は、健常人にＥＰＡのエチルエステルを投与することにより、赤血球溶血開始値、最大溶血値、溶血終了値が低浸透圧側に移行し、赤血球膜の強化が示唆されたと開示している。また、当該文献は、ＥＰＡ２８％を含有する精製魚油カプセルを高地トレーニング前に服用することにより赤血球変形能の上昇が認められ、また、魚油非摂取群に認められた全血粘度の上昇が認められなかったと開示している（第４−７頁参照）。
また、ＥＰＡ３０％を含有する魚油を８週間服用した１６例の健常者と１２例の高トリグリセリド血症患者において、服用後の酸化的溶血反応に対する抵抗性が上昇したとの報告もある（Ｍａｂｉｌｅ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｉｎｔａｋｅ  ｏｆ  ｎ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉｃ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（米国），２００１，７４（４），４４９−４５６）（第４４９−４５１頁、図１参照）。
しかしながら、ＥＰＡがＣ型慢性肝炎患者のリバビリン／ＩＦＮ併用療法における副作用軽減剤、とりわけ、貧血の軽減剤として有効であることに関する報告は、本発明者らの知る限りこれまでなされていなかった。
Ｃ型慢性肝炎におけるリバビリン／ＩＦＮ併用療法は、Ｃ型慢性肝炎の標準的な第一選択の治療法の一つとなっている。しかしながら当該療法は副作用の発現頻度が高く、当該治療法を制限する要因の一つとなっている。
【発明の開示】
従って、Ｃ型慢性肝炎のリバビリン／ＩＦＮ併用療法時に認められる副作用を軽減することにより、リバビリンおよび／またはＩＦＮを減量または中止することなく、薬物治療を可能にする副作用軽減剤を提供することが本発明の課題である。
本発明者は、Ｃ型慢性肝炎のリバビリンおよびＩＦＮ併用療法の副作用を軽減し、リバビリンおよび／またはＩＦＮを減量または中止することなく、薬物治療を可能にする副作用軽減剤について鋭意研究を行ったところ、ＥＰＡを有効成分とする本発明の副作用軽減剤が上記作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
本発明の態様は、イコサペント酸（別称：イコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸）、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、Ｃ型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフェロン併用療法の副作用軽減剤であり、副作用が貧血である上記副作用軽減剤が好ましい。
また、本発明の他の態様は、リバビリン；インターフェロンおよび；イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを含有する副作用が軽減されたＣ型慢性肝炎の治療剤である。
また、Ｃ型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフェロン併用療法実施の際に、リバビリンおよびインターフェロンの投与前、投与中および／または投与後に、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する薬剤を投与することを特徴とするリバビリンおよびインターフェロン併用療法の副作用を軽減する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「リバビリンおよびＩＦＮ併用療法の副作用軽減剤」とは、例えば、市販のリバビリン含有製剤（商品名レベトール、シェリング・プラウ社製）の添付文書において（ＩＦＮα−２ｂ（遺伝子組換え）との併用の場合）として記載されている各種副作用、具体的には、重大な副作用としての貧血（赤血球減少、ヘモグロビン減少）、白血球減少、顆粒球減少、血小板減少、再生不良性貧血、抑うつ、自殺企図、幻覚、妄想、昏迷、攻撃的行動、重篤な肝機能障害、ショック、消化管出血、呼吸困難、喀痰増加、脳出血、膀胱癌、大腸癌など、およびその他の副作用としての発熱及びインフルエンザ様症状（発熱、全身倦怠感、頭痛、関節痛、筋肉痛、悪寒）、精神神経系副作用（不眠、めまい、神経過敏、知覚減退、眠気、不安、感情鈍麻、集中力障害、嗄声、感覚異常）、過敏症（そう痒、蕁麻疹、接触皮膚炎）、血液系の副作用（血小板減少、鉄代謝障害、網赤血球減少、単球増多、リンパ球増多、血清鉄上昇、リンパ球減少、白血球増多、血清鉄低下、ＥＳＲ亢進、好酸球増多、好塩基球増多、リンパ節症、血小板増多）、肝臓系の副作用（ビリルビン血症、ＬＤＨ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、ウロビリン尿、ＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇、ＡＳＴ（ＧＯＴ）上昇、ビリルビン値低下、硫酸亜鉛混濁反応異常、ビリルビン尿）、腎臓系の副作用（蛋白尿、血尿、頻尿、腎機能異常、排尿障害）、循環器系の副作用（心悸亢進、潮紅、不整脈、浮腫（四肢・顔面）、末梢性虚血、高血圧）、消化器系の副作用（食欲不振、腹痛、悪心・嘔吐、下痢、口内炎、便秘、膵酵素異常（膵炎）、口渇、歯髄・歯周炎、胃炎、腹部膨満感、消化不良、メレナ、歯痛、舌炎、痔核、口唇炎）、皮膚系の副作用（脱毛、発疹、湿疹、白癬、皮膚乾燥、脂漏、紅斑、せつ、皮膚炎、毛嚢炎）、神経・筋系の副作用（緊張亢進、無力症、手足のこわばり、舌麻痺、振戦、神経痛）、呼吸器系の副作用（咳、咽頭炎、鼻炎、鼻出血、呼吸器感染症）、眼の副作用（眼痛、眼底出血・眼底白斑等の網膜の微小循環障害、視力異常、眼球乾燥、結膜炎、眼の異和感）、その他の副作用（背部痛、甲状腺機能異常、高尿酸血症、体重減少、皮膚・四肢等の疼痛、ほてり、味覚障害、自己抗体産生、胸痛、高血糖、低アルブミン血症、ＣＲＰ上昇、耳鳴、疲労、多汗、高蛋白血症、単純疱疹、尿糖、嗅覚障害、低コレステロール血症、低蛋白血症、右季肋部痛、血中尿酸低下、難聴、中耳炎）、およびリバビリン／ＩＦＮ併用療法においてこれまでに報告されているその他の副作用の少なくとも一つを軽減する作用を有するものであるが、これらに限定されるものではない。
上記副作用の中で、血液系の副作用、具体的には、重大な副作用としての貧血（赤血球減少、ヘモグロビン減少）、白血球減少、顆粒球減少、血小板減少、再生不良性貧血、およびその他の副作用としての血液系の副作用（血小板減少、鉄代謝障害、網赤血球減少、単球増多、リンパ球増多、血清鉄上昇、リンパ球減少、白血球増多、血清鉄低下、ＥＳＲ亢進、好酸球増多、好塩基球増多、リンパ節症、血小板増多）を軽減する副作用軽減剤が好ましく、とりわけ、貧血を軽減する副作用軽減剤が好ましい。
本明細書において、貧血とは、赤血球数および／またはヘモグロビン量が絶対的に減少した状態をいう。日常臨床では絶対的測定は困難であるのでヘモグロビン濃度の正常下限以下を貧血と定義している。貧血とする具体的な数値をあげることは困難であるが、一例として、ＷＨＯの基準によると健常成人男子では１３．０ｇ／ｄＬ、女子では１２．０ｇ／ｄＬ以下とされている。
本明細書において、慢性肝炎とは、６ヶ月以上肝臓に炎症が持続あるいは持続していると思われる病態と定義し、Ｃ型慢性肝炎は、慢性肝炎のうち、ヒトＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染により発症した慢性肝炎と定義する。
本明細書において、リバビリンとは、下式で表される核酸構造類似化合物であり、種々のＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルスに対し、幅広い抗ウイルス活性を示す。
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市販のリバビリン含有製剤としてはレベトール（商品名、シェリング・プラウ社製のカプセル剤）が知られている。また、Ｃ型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善を目的として用いる場合には、通常、ＩＦＮと併用により、成人には、リバビリンとして、１日４００〜１６００ｍｇ、好ましくは６００〜８００ｍｇを１日２回に分けて連日、２４週間、朝夕食後経口投与するものであるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、投与期間は、症状の程度、体重、年齢等によって適宜変更することができる。
ＩＦＮは抗ウイルス作用、抗腫瘍作用をはじめとする様々な生理活性を有するタンパク質であり、その構造、物理化学的性質の違いなどによりα型、β型、γ型に分類されている。本明細書において、ＩＦＮとは、Ｃ型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善を目的として用られるＩＦＮであれば特に制限はなく、市販または臨床開発中の任意のＩＦＮ、具体的には天然型ＩＦＮα（ＩＦＮαモチダ：持田製薬社製、オーアイエフ：大塚製薬社製、スミフェロン：住友製薬社製）、ＩＦＮα−２ａ（キャンフェロンＡ：武田薬品工業社製、ロフェロンＡ：中外製薬社製）、ＩＦＮα−２ｂ（イントロンＡ：シェリング・プラウ社製）、ポリエチレングリコール（以下ＰＥＧと略す）化天然型ＩＦＮα、ＰＥＧ化ＩＦＮα−２ａ（ペガシス：中外製薬社製）、ＰＥＧ化ＩＦＮα−２ｂ（ＰＥＧ−イントロンＡ）、天然型ＩＦＮβ（ＩＦＮβモチダ：持田製薬社製、フェロン：東レ社製）、ＰＥＧ化天然型ＩＦＮβ、天然型ＩＦＮγ、コンセンサスＩＦＮ（アドバフェロン：山之内製薬社製）、ＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮなど、およびこれらの組合せが挙げられる。天然型ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ｂ、ＰＥＧ化ＩＦＮα−２ａ、ＰＥＧ化ＩＦＮα−２ｂ、天然型ＩＦＮβなどがさらに好ましい。
本明細書におけるＩＦＮの投与量、投与期間、投与スケジュール、投与経路などは、通常Ｃ型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善を目的として実施される範囲内であれば特に制限はない。通常は、１日１００〜１０００万国際単位を１日１回あるいは複数回に分けて、２週〜４８週、連日または週３回程度の間歇投与により、皮下、筋肉内あるいは静脈内に投与されるが、ウイルスの型やウイルス量、患者の体重、年齢等によって適宜変更することができる。好ましくは、１日６００〜１０００万単位を、２週〜８週連日投与後、２２週〜４６週間歇投与するが、投与するＩＦＮの種類や剤形によって適宜変更することができる。例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮα−２ａ（ペガシス：中外製薬社製）の場合、通常、１回１８０μｇを週１回、皮下に投与することができる。
本発明に用いられるＥＰＡは市販品の他、魚油やＥＰＡ産生菌およびその培養液を公知の方法、例えば連続式蒸留法、尿素付加法、液体クロマトグラフィー法、超臨界流体クロマトグラフィー法等あるいはこれらの組み合わせで精製して得ることができ、必要によりエステル化処理してエチルエステル等のアルキルエステルやグリセリド等のエステルとすることができる。また、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基またはベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩等の有機塩基あるいはアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸との塩とすることができる。本発明においてＥＰＡとは、特に断らない限りは、脂肪酸の遊離体のほか上記のような塩およびエステルも含むものとする。ヒトあるいは動物に投与する場合は、製薬学上許容しうるものが好ましい。
本発明の副作用軽減剤はＥＰＡの純品を使用できることはもちろん、有効成分にさらにＥＰＡ以外の脂肪酸を含有してもよい。これらの脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサモノエン酸、アラキドン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサモノエン酸、オクタデカテトラエン酸、α−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、ヘキサデカテトラエン酸、ヘキサデカトリエン酸およびヘキサデカジエン酸等の不飽和脂肪酸あるいはベヘン酸、アラキジン酸、ステアリン酸、パルミチン酸およびミリスチン酸等の飽和脂肪酸等が例示される。また、上述の例の脂肪酸は遊離体のほか、それらのナトリウム塩等の無機塩基との塩またはベンジルアミン塩等の有機塩基との塩、さらにはそれらのエチルエステル等のアルキルエステルまたはグリセリド等のエステル体であってもよい。
本発明の副作用軽減剤の全脂肪酸中のＥＰＡ含量は５０質量％以上、好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは８５質量％以上のものが使用でき、アラキドン酸含量は少ないことが望まれる。また、有効成分としてはイコサペント酸エチルエステル（以下ＥＰＡ−Ｅと略する）が好ましい。本発明の副作用軽減剤は、有効成分を化合物単独で投与するか、或いは一般的に用いられる適当な担体または媒体の類、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤などと適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。
ＥＰＡは高度に不飽和であるため、上記の製剤は、さらに、抗酸化剤たとえばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールをＥＰＡの酸化を抑制する有効量含有させることが望ましい。
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、坐剤、シロップ剤、吸入剤、点眼剤、軟膏、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤の形態が例示できる。投与方法は、経口および静脈内あるいは動脈内、吸入、点眼、直腸内、膣内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、とりわけカプセルたとえば、軟カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。また、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤での静脈内あるいは動脈内投与が好ましい。
なお、副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に日本で市販されている高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤であるエパデールおよびエパデールＳ（いずれも持田製薬社製）を使用することもできる。
本発明の副作用軽減剤の投与量は対象となる作用を現すのに十分な量とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。また、経口投与する場合はＥＰＡとして０．１〜９ｇ／日、好ましくは０．５〜６ｇ／日、さらに好ましくは１〜３ｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。静脈内あるいは動脈内投与の場合は、ＥＰＡとして１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜５０ｍｇを１回あるいは数回に分けて投与するが、必要に応じて点滴あるいはインフュージョンポンプ等を用いて数時間から数日にかけて持続的に投与することもできる。
ＥＰＡの投与期間および投与スケジュールについては、標準的なリバビリン／ＩＦＮ併用療法におけるリバビリンおよび／またはＩＦＮの投与前から、リバビリンおよび／またはＩＦＮの投与期間中を経て、リバビリン／ＩＦＮ投与終了後まで、任意の投与期間、任意の投与スケジュールで投与することが可能である。副作用を予防する観点からは、リバビリン／ＩＦＮの投与を決定した段階で、その前からＥＰＡの投与を開始するのが好ましく、発現したリバビリン／ＩＦＮの副作用を軽減する観点からはリバビリン／ＩＦＮ投与後に開始するのが好ましい。投与期間の目安として、１週間以上続けて投与することが好ましく、さらに好ましい投与期間は１ヶ月〜２年である。
【実施例】  以下に、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】［対象および方法］
リバビリン／ＩＦＮα併用療法により貧血（本実施例においては、ヘモグロビン値が男性は１４ｇ／ｄＬ以下、女性は１１ｇ／ｄＬ以下を貧血とした）を発症したＣ型慢性肝炎患者６名（男性５名、女性１名、年齢３８歳〜６０歳）を対象とした。それぞれの患者に、貧血発症後より、ＥＰＡ−Ｅ（商品名エパデール、持田製薬社製）１回６００ｍｇを１日３回、毎食後に２ヶ月間経口投与した。ＥＰＡ−Ｅの投与開始時期は症例により異なるが、いずれもリバビリン／ＩＦＮα投与開始から１ヶ月〜４ヶ月の範囲内に投与を開始した。なお、リバビリン／ＩＦＮα併用療法については、リバビリン（商品名レベトール、シェリング・プラウ社製）を体重６０ｋｇを超える患者については１回４００ｍｇを朝食後および夕食後に、体重６０ｋｇ以下の患者については朝食後に２００ｍｇ、夕食後に４００ｍｇをそれぞれ経口投与し、併せてＩＦＮα−２ｂ（商品名イントロンＡ、シェリング・プラウ社製）１日６００万国際単位の筋肉内投与を２週連日投与後、２２週、週３回の間歇投与を実施した。
［結果］
各症例毎のリバビリン／ＩＦＮ併用療法前、ＥＰＡ投与前、ＥＰＡ投与１ヵ月後およびＥＰＡ投与２ヵ月後のヘモグロビン値およびその平均を表１にまとめた。
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表１に示すように、ＥＰＡ投与によりヘモグロビン値の有意な改善が認められた。また、６例全例について、リバビリンおよびＩＦＮαを減量または中止することなく、２４週間の薬物投与を完了することができた。
なお、ＥＰＡ投与によると思われる有害事象は全く認められなかった。
以上から、ＥＰＡはＣ型慢性肝炎のリバビリン／ＩＦＮ併用療法の有効かつ有用な副作用軽減剤となりうることが確認された。
【産業上の利用可能性】  イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、Ｃ型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフェロン併用療法の副作用軽減剤は、当該療法時に認められる副作用を軽減することにより、リバビリンおよび／またはＩＦＮを減量または中止することなく、薬物治療を可能にする。
【国際調査報告】
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