(57)【要約】ヒトＣ型肝炎ウイルスに感染した患者を対象とした、α−グリコシルセラミドを有効成分として含む当該ウイルスの増殖抑制剤の提供。  式（Ｉ）の化合物またはその塩若しくは溶媒和物を有効成分として含む、Ｃ型肝炎ウイルス抑制剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩若しくは溶媒和物を有効成分として含む、Ｃ型肝炎ウイルス抑制剤。
2004026318.tif 000013
（上記式中、
Ｒ１はＨまたはＯＨであり、
Ｘは７〜２７のいずれかの整数であり、
Ｒ２は下記（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される置換基であり（ここで、Ｙは５〜１７のいずれかの整数である）、
（ａ）−ＣＨ２（ＣＨ２）ＹＣＨ３
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＹＣＨ３
（ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＹＣＨ（ＣＨ３）２（ｄ）−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ＹＣＨ３
（ｅ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＹＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、そして  Ｒ３〜Ｒ９は下記のｉ）〜ｖ）のいずれかで定義される置換基である：ｉ）Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨのとき
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、または下記基（Ａ）〜（Ｄ）：
2004026318.tif 000014
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ５はＯＨ、または下記基（Ｅ）および（Ｆ）：
2004026318.tif 000015
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ７は、ＯＨまたは下記基（Ａ）〜（Ｄ）：
2004026318.tif 000016
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ９はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、または下記基（Ａ’）〜（Ｄ’）：
2004026318.tif 000017
からなる群から選択される置換基である；
ｉｉ）Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がＨのとき
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、または下記基（Ａ）〜（Ｄ）：
2004026318.tif 000018
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ５はＯＨ、または下記基（Ｅ）および（Ｆ）：
2004026318.tif 000019
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ８はＯＨ、または下記基（Ａ）〜（Ｄ）：
2004026318.tif 000020
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ９はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨまたは下記基（Ａ’）〜（Ｄ’）：
2004026318.tif 000021
からなる群から選択される置換基である。）
【請求項２】
Ｃ型肝炎ウイルスがジェノタイプ１型である請求項１記載のＣ型肝炎ウイルス抑制剤。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩若しくは溶媒和物を有効成分として含むＣ型肝炎治療剤。
【請求項４】
Ｃ型肝炎が慢性Ｃ型肝炎である、請求項３記載のＣ型肝炎治療剤。
【請求項５】
Ｃ型肝炎が急性Ｃ型肝炎である、請求項３記載のＣ型肝炎治療剤。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩若しくは溶媒和物を有効成分として含む、Ｃ型肝炎により低下した肝機能を改善する薬剤。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物中、Ｒ３、およびＲ６がＨを表し、Ｒ４がＯＨまたは基（Ａ）〜（Ｄ）のいずれかの置換基を表し、Ｒ５がＯＨまたは基（Ｅ）もしくは（Ｆ）の置換基を表し、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨまたはＯＨのいずれかを表し（但し、Ｒ７およびＲ８の両方が同一の基を表すことはない）、Ｒ９がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、Ｈ、または基（Ａ’）〜（Ｄ’）のいずれかの置換基を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物中、Ｘが２１〜２５の整数であり、Ｒ２が置換基（ｂ）（式中、Ｙは１１〜１５である）を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物中、Ｘが９〜１３の整数であり、Ｒ２が置換基（ａ）（式中、Ｙは１１〜１５である）を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−３，４−オクタデカンジオール、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（６’−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（β−Ｌ−アラビノピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→２）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−β−Ｄ−ガラクトフラノシル−（１→３）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール、および
Ｏ−（Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→３）−Ｏ−［α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）］−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオールからなる群から選ばれる化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−３，４−オクタデカンジオール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→２）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−β−Ｄ−ガラクトフラノシル−（１→３）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール、および
Ｏ−（Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−カラクトピラノシル−（１→３）−Ｏ−［α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）］−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオールからなる群から選ばれる化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−３，４−オクタデカンジオールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ヒトＣ型肝炎ウイルスに感染した患者を対象とした、α−グリコシルセラミドを有効成分として含む当該ウイルスの増殖抑制剤に関する。
【背景技術】  近年、海綿に由来するアゲラスフィン類の誘導体の一つとして合成されたＫＲＮ７０００（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：５５９１−５５９２，１９９３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：５５９３−５５９６，１９９３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０：２７７１−２７８４，１９９４）が、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞に発現する不可変型Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）のリガンドであることが判明した（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７８：１６２６−１６２９，１９９７；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８８：１５２１−１５２８，１９９８；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８８：１５２９−１５３４，１９９８）。ＫＲＮ７０００に代表されるα−グリコシルセラミド（α−ＧｌｙＣｅｒ）は親水性のガラクトース、グルコースなどの糖類と脂肪酸−スフィンゴシン塩基からなる疎水性セラミドとがα配位にて結合したスフィンゴ糖脂質であり、リガントとしてＮＫＴ細胞を刺激することで強い抗腫瘍活性を示すことが報告された（Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．，７：５２９−５３４，１９９５；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５８：１２０２−１２０７，１９９８）。α−ＧｌｙＣｅｒは、糖脂質抗原として樹状細胞（ＤＣ）をはじめとした抗原提示細胞（ＡＰＣ）に取り込まれた後、蛋白抗原のプロセスを担うことで知られるＴＡＰ（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）経路を介さずプロセスされた後、主要組織適合抗原（ＭＨＣ）クラスＩｂ様の非多形性分子ＣＤ１ｄによってＡＰＣ膜上に提示される。ＮＫＴ細胞は、膜上にある不可変型ＴＣＲが、ＡＰＣ上のＣＤ１ｄにより提示されたＫＲＮ７０００を認識することで活性化される。この原理に基づいて、α−ＧｌｙＣｅｒを取り込ませたヒト単球由来ＤＣを用いたヒトＮＫＴ細胞の効率の良い培養が可能となった（Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６０：１０−１９，１９９９）。さらに、インターロイキン−７（ＩＬ−７）やＩＬ−１５は、α−ＧｌｙＣｅｒと相乗的にＮＫＴ細胞をインビトロで増殖させることが報告された（Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６１：３５７−３６５，１９９９）。
ＮＫＴ細胞は、リンパ球サブセットに属し、ＴＣＲとナチュラルキラー（ＮＫ）細胞マーカーの両方を発現するユニークな細胞である（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５，５３５−５６２，１９９７；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２，６３３−６３８，１９９５）。注目すべき性質の一つとしては、ＮＫＴ細胞に発現しているＴＣＲα鎖は不可変型であり、このα鎖が、ごく限られた種類のβ鎖と対を形成することにより非常に限られたＴＣＲレパトア（不可変型ＴＣＲ）を発現することがあげられる。この不可変型ＴＣＲα鎖は、ヒトではＶα２４、マウスではＶα１４であり、両種間に高い相同性を持つことが知られており、特にＴＣＲの抗原結合部位の中央を形成すると考えられているＣＤＲ３領域では８５％と非常に高いアミノ酸レベルの相同性を示す。また、ＴＣＲβ鎖は、ヒトではＶβ１１、マウスではＶβ８、Ｖβ７又はＶβ２である（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８０：１０９７，１９９４；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：７５１８，１９９１；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：６５０６，１９９２；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７６：２６９，１９９２）。一方、ＮＫ細胞マーカーとしては、ＮＫＲ−Ｐ１（ＣＤ１６１又はＮＫ１．１）がＮＫＴ細胞上に発現しているが、その機能は不明な部分が多い。また、ＮＫＴ細胞は、Ｔｈ１型サイトカイン（ＴＨ１細胞（Ｔｈ１）により産生されるサイトカイン）であるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）と、Ｔｈ２型サイトカイン（ＴＨ２細胞（Ｔｈ２）により産生されるサイトカイン）のインターロイキン−４（ＩＬ−４）の両方を産生することができる（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９：１２８５−１２９５，１９９４；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６：１０９，１９９７；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１：３２７１−３２８１，１９９８）ことから、Ｔヘルパー細胞の分化調節に深く関与すると考えられている。なぜなら、ＩＦＮ−γの過剰な産生はＴｈ１への分化を、またＩＬ−４の過剰な産生はＴｈ２への分化を誘導するからである。さらに、ＮＫＴ細胞は、ＮＫ細胞様の殺腫瘍活性の中心的な役割を担うパーフォリンおよびグランザイムを産生することが報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：５６９０−５６９３，１９９８；Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６１：３５７−３６５，１９９９）。
ＫＲＮ７０００はＮＫＴ細胞のリガンドとして作用することは知られている（Ｋａｗａｎｏ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１６２６，１９９７）。すなわち、ＫＲＮ７０００は樹状細胞（ＤＣ）のような抗原提示細胞（ＡＰＣ）に取り込まれた後、抗原提示分子の一種であるＣＤ１ｄによってＤＣの表面に提示される。ＮＫＴ細胞に発現する不可変型Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が、ＤＣの表面上に提示されたＣＤ１ｄとＫＲＮ７０００のいわゆる免疫複合体を認識することができる。免疫複合体に結合したＮＫＴ細胞は活性化され、様々な免疫反応を惹起する。
生体内には種々の糖がセラミドとβ結合しているβ−ガラクトシルセラミドやβ−グリコシルセラミド等が存在している（Ｓｖｅｎｎｅｒｈｏｌｍ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２８０，６２６（１９７２）；Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ｋ．−Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，３１６，３１７（１９７３））。一方、α−ガラクトシルセラミドが顕著な免疫賦活作用および抗腫瘍作用を有すること（Ｍｏｒｉｔａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，２１７６（１９９５））およびα−ガラクトシルセラミドやα−グリコシルセラミドのこれらの作用は、β−ガラクトシルセラミドやβ−グリコシルセラミドの作用よりもはるかに強力であること（Ｍｏｔｏｋｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１８，１４８７（１９９５））が知られている。さらに、α−ガラクトシルセラミドやα−グリコシルセラミド等のα−グリコシルセラミド構造を有する化合物は、生体内に投与した場合に放射線防護作用（Ｍｏｔｏｋｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，２４１３（１９９５））、マウスメラノーマＢ１６の肺転移抑制作用（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓ．，７，５２９（１９９５））、およびマウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６やマウスＴリンパ腫ＥＬ−４の肝転移抑制作用（元木一宏ら日本癌学会総会記事、５２３（１９９６））を有することおよび血小板数や白血球数を増加させること（Ｍｏｔｏｋｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９，９５２（１９９６））が知られている。
ところで、ＫＲＮ７０００を含むα−ガラクトシルセラミドやα−グリコシルセラミドは感染症治療薬としての可能性も示唆されている（国際公開第９３／０５０５５号パンフレット）。実際、ヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のトランスジェニックマウスに投与した結果、そのマウスの肝臓におけるＨＢＶのＤＮＡ複製が強く抑制された（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：９２１−９３０，２０００）。
しかしながら、ＨＢＶ抑制効果があったとしても、それを直ちに他のウイルスに当てはめることはできない。特に効果が認められたＨＢＶはＤＮＡウイルスであるので、ヒトＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のようなＲＮＡウイルスに対しても効果を有するとは予測できない。
現在、世界中で１億を越える人がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により感染されていると推定されている。その多くが慢性肝臓疾患、すなわち慢性Ｃ型肝炎に進行し、さらに、肝硬変、肝細胞性癌等を発症するリスクがある。Ｃ型肝炎ウイルスは大別して６種のジェノタイプ（ｇｅｎｏｔｙｐｅ）に分類される。日米欧において、Ｃ型肝炎患者の約７０％がジェノタイプ１（更にジェノタイプ１ａと１ｂに分類される）に感染している。インターフェロン（ＩＦＮ）が慢性Ｃ型肝炎の患者について臨床的に認められた治療薬であった。しかしながら、ジェノタイプ１はインターフェロン治療に対して明らかな抵抗性を示すことが知られている。また、インターフェロンは持続応答率が低く、投与頻度が高い上に、インターフェロン治療は治療された患者の寿命の性質を低下させるような副作用（即ち、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病）を誘発する。特にうつ病に起因する自殺は深刻な問題となっている。このように従来は、Ｃ型肝炎の治療に用い得る良好な結果を得られるＣ型肝炎ウイルス抑制剤は存在せず、新たなＨＣＶ感染症の治療に有効なＣ型肝炎ウイルス抑制剤が望まれていた。
【特許文献１】国際公開第９３／０５０５５号パンフレット
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：５５９１−５５９２，１９９３
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：５５９３−５５９６，１９９３
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０：２７７１−２７８４，１９９４
【非特許文献４】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７８：１６２６−１６２９，１９９７
【非特許文献５】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８８：１５２１−１５２８，１９９８
【非特許文献６】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８８：１５２９−１５３４，１９９８
【非特許文献７】Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．，７：５２９−５３４，１９９５
【非特許文献８】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５８：１２０２−１２０７，１９９８
【非特許文献９】Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６０：１０−１９，１９９９
【非特許文献１０】Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６１：３５７−３６５，１９９９
【非特許文献１１】Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５，５３５−５６２，１９９７
【非特許文献１２】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２，６３３−６３８，１９９５
【非特許文献１３】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８０：１０９７，１９９４
【非特許文献１４】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：７５１８，１９９１
【非特許文献１５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：６５０６，１９９２
【非特許文献１６】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７６：２６９，１９９２
【非特許文献１７】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９：１２８５−１２９５，１９９４
【非特許文献１８】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６：１０９，１９９７
【非特許文献１９】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１：３２７１−３２８１，１９９８
【非特許文献２０】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：５６９０−５６９３，１９９８
【非特許文献２１】Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６１：３５７−３６５，１９９９
【非特許文献２２】Ｋａｗａｎｏ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１６２６，１９９７
【非特許文献２３】Ｐｏｒｃｅｌｌｉ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １７８：１−１６，１９９３
【非特許文献２４】Ｓｖｅｎｎｅｒｈｏｌｍ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２８０，６２６（１９７２）
【非特許文献２５】Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ｋ．−Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，３１６，３１７（１９７３）
【非特許文献２６】Ｍｏｒｉｔａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，２１７６（１９９５）
【非特許文献２７】Ｍｏｔｏｋｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１８，１４８７（１９９５）
【非特許文献２８】Ｍｏｔｏｋｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，２４１３（１９９５）
【非特許文献２９】Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓ．，７，５２９（１９９５）
【非特許文献３０】元木一宏ら、日本癌学会総会記事、５２３（１９９６）
【非特許文献３１】Ｍｏｔｏｋｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９，９５２（１９９６）
【非特許文献３２】Ｅｂｅｒｌ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６２：６４１０−６４１９，１９９９
【非特許文献３３】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  １９２：７４１−７５３，２０００
【非特許文献３４】Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：９２１−９３０，２０００
【非特許文献３５】Ｔｏｄｅｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  Ｒｅｓ．９：４３１−４３５，２００１
【発明の開示】
本発明は、α−グリコシルセラミドを含有する、Ｃ型肝炎ウイルスを抑制する薬剤の提供をその目的とする。
上述のようにＫＲＮ７０００のヒトのＨＣＶ感染に対する抑制効果は疑問視されていた。しかしながら、本発明者等は、新規なＨＣＶ抑制剤が望まれる状況下、ＫＲＮ７０００がＨＣＶ感染に対して効果がないかどうかについて検討を行った。
一般的に、薬物の抗ＨＣＶ効果を検討するための実験動物モデルは主としてＨＣＶに感染したチンパンジーが用いられている。それはＨＢＶと同様にＨＣＶもマウスには感染しないことと、ＨＢＶのようなトランスジェニックマウスの作製が困難であることに起因する。
本発明者等はＫＲＮ７０００を用いたＨＣＶ感染チンパンジーを用いた薬効試験の過程で、ＫＲＮ７０００がＨＣＶ抑制効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明のＣ型肝炎ウイルス抑制剤は、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含んでなるものである：
2004026318.tif 000002
（上記式中、
Ｒ１はＨまたはＯＨであり、
Ｘは７〜２７のいずれかの整数であり、
Ｒ２は下記（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される置換基であり（ここで、Ｙは５〜１７のいずれかの整数である）、
（ａ）−ＣＨ２（ＣＨ２）ＹＣＨ３
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＹＣＨ３
（ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＹＣＨ（ＣＨ３）２  （ｄ）−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ＹＣＨ３
（ｅ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ＹＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、そして  Ｒ３〜Ｒ９は下記のｉ）〜ｖ）のいずれかで定義される置換基である：ｉ）Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨのとき
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、または下記基（Ａ）〜（Ｄ）：
2004026318.tif 000003
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ５はＯＨ、または下記基（Ｅ）および（Ｆ）：
2004026318.tif 000004
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ７は、ＯＨまたは下記基（Ａ）〜（Ｄ）：
2004026318.tif 000005
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ９はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、または下記基（Ａ’）〜（Ｄ’）：
2004026318.tif 000006
からなる群から選択される置換基である；
ｉｉ）Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がＨのとき
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、または下記基（Ａ）〜（Ｄ）：
2004026318.tif 000007
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ５はＯＨ、または下記基（Ｅ）および（Ｆ）：
2004026318.tif 000008
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ８はＯＨ、または下記基（Ａ）〜（Ｄ）：
2004026318.tif 000009
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ９はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨまたは下記基（Ａ’）〜（Ｄ’）：
2004026318.tif 000010
からなる群から選択される置換基である。）
以上の化合物の合成方法については、国際公開第９８／４４９２８号公報を参照することができる。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）  上記式（Ｉ）の化合物またはその塩若しくは溶媒和物を有効成分として含む、Ｃ型肝炎ウイルス抑制剤、
（２）  Ｃ型肝炎ウイルスがジェノタイプ１型である（１）のＣ型肝炎ウイルス抑制剤、
（３）  （１）の式（Ｉ）の化合物またはその塩若しくは溶媒和物を有効成分として含むＣ型肝炎治療剤、
（４）  Ｃ型肝炎が慢性Ｃ型肝炎である、（３）のＣ型肝炎治療剤、
（５）  Ｃ型肝炎が急性Ｃ型肝炎である、（３）のＣ型肝炎治療剤、
（６）  （１）の式（Ｉ）の化合物またはその塩若しくは溶媒和物を有効成分として含む、Ｃ型肝炎により低下した肝機能を改善する薬剤、
（７）  式（Ｉ）の化合物中、Ｒ３、およびＲ６がＨを表し、Ｒ４がＯＨまたは基（Ａ）〜（Ｄ）のいずれかの置換基を表し、Ｒ５がＯＨまたは基（Ｅ）もしくは（Ｆ）の置換基を表し、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨまたはＯＨのいずれかを表し（但し、Ｒ７およびＲ８の両方が同一の基を表すことはない）、Ｒ９がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、Ｈ、または基（Ａ’）〜（Ｄ’）のいずれかの置換基を表す、（１）〜（６）のいずれかの薬剤、
（８）  式（Ｉ）の化合物中、Ｘが２１〜２５の整数であり、Ｒ２が置換基（ｂ）（式中、Ｙは１１〜１５である）を表す、（１）〜（６）のいずれかの薬剤、（９）式（Ｉ）の化合物中、Ｘが９〜１３の整数であり、Ｒ２が置換基（ａ）（式中、Ｙは１１〜１５である）を表す、（１）〜（６）のいずれかの薬剤、
（１０）  式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−３，４−オクタデカンジオール、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（６’−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（β−Ｌ−アラビノピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→２）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−β−Ｄ−ガラクトフラノシル−（１→３）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール、および
Ｏ−（Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→３）−Ｏ−［α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）］−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオールからなる群から選ばれる化合物である、（１）〜（６）のいずれかの薬剤、（１１）式（Ｉ）の化合物が、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−３，４−オクタデカンジオール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→２）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール、
Ｏ−β−Ｄ−ガラクトフラノシル−（１→３）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール、および
Ｏ−（Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−カラクトピラノシル−（１→３）−Ｏ−［α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）］−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオールからなる群から選ばれる化合物である、（１）〜（６）のいずれかの薬剤、ならびに
（１２）  式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−３，４−オクタデカンジオールである、（１）〜（６）のいずれかの薬剤。
本発明の式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む、Ｃ型肝炎ウイルス抑制剤である。
（１）式（Ｉ）の化合物
前記式（Ｉ）の化合物中、セラミド部分のＸは、好ましくは１１〜２５の整数である。
Ｒ２におけるＹは好ましくは９〜１７の整数、より好ましくは１１〜１５である。
式（Ｉ）のセラミド部分におけるＸおよびＲ２の好ましい組み合わせは、Ｘが２１〜２５の整数であり、Ｒ２が置換基（ｂ）（式中、Ｙは１１〜１５である）を表す化合物、およびＸが９〜１３の整数であり、Ｒ２が置換基（ａ）（式中、Ｙは１１〜１５である）を表す化合物である。
式（Ｉ）の糖部分におけるＲ３〜Ｒ９の好ましい組み合わせは、Ｒ３およびＲ６がＨを表し、Ｒ４がＯＨまたは基（Ａ）〜（Ｄ）のいずれかの置換基を表し、Ｒ５がＯＨまたは基（Ｅ）もしくは（Ｆ）の置換基を表し、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨまたはＯＨのいずれかを表し（但し、Ｒ７およびＲ８の両方が同一の基を表すことはない）、Ｒ９がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３、Ｈ、または基（Ａ’）〜（Ｄ’）のいずれかの置換基を表す化合物である。
更に好ましい組み合わせとしては、Ｒ３およびＲ６がＨであり、Ｒ４およびＲ５がＯＨであり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨまたはＯＨのいずれかを表し（但し、Ｒ７およびＲ８の両方が同一の基を表すことはない）、かつＲ９がＣＨ２ＯＨまたは基（Ａ’）〜（Ｄ’）のいずれかの置換基を表す化合物、およびＲ３、Ｒ６およびＲ８がＨであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７がＯＨであり、かつＲ９がＣＨ２ＯＨである化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の好ましい例としては、
Ｘが２１〜２５の整数であり、
Ｒ２が置換基（ｂ）（式中、Ｙは１１〜１５の整数である）であり、  Ｒ３およびＲ６がＨであり、
Ｒ４がＯＨまたは基（Ａ）〜（Ｄ）からなる群から選択される基であり、  Ｒ５がＯＨまたは基（Ｅ）および（Ｆ）からなる群から選択される基であり、  Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨまたはＯＨであり（但し、両方が同一の基を表すことはない）、
Ｒ９がＣＨ２ＯＨまたは基（Ａ’）〜（Ｄ’）からなる群から選択される基である化合物、
Ｘが９〜１３の整数であり、
Ｒ２が置換基（ａ）（式中、Ｙは１１〜１５の整数である）であり、  Ｒ３およびＲ６がＨであり、
Ｒ４およびＲ５がＯＨであり、
Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨまたはＯＨであり（但し、両方が同一の基を表すことはない）、
Ｒ９がＨ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＨである化合物、  Ｘが２１〜２５の整数であり、
Ｒ２が置換基（ｂ）（式中、Ｙは１１〜１５の整数である）であり、  Ｒ３およびＲ６がＨであり、
Ｒ４およびＲ５がＯＨであり、
Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨまたはＯＨであり（但し、両方が同一の基を表すことはない）、
Ｒ９がＣＨ２ＯＨまたは基（Ａ’）〜（Ｄ’）からなる群から選択される基である化合物、および
Ｘが２１〜２５の整数であり、
Ｒ２が置換基（ｂ）（式中、Ｙは１１〜１５の整数である）であり、  Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８がＨであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＯＨであり、
Ｒ９がＣＨ２ＯＨである化合物
が挙げられる。
本発明による薬剤剤の有効成分として好ましい化合物群としては、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−３，４−オクタデカンジオール（ＫＲＮ７０００）、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール（ＡＧＬ−５１７）、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール（ＡＧＬ−５６３）、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（６’−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール（ＡＧＬ−５７１）、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（β−Ｌ−アラビノピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール（ＡＧＬ−５７７）、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール（ＡＧＬ−５８６）、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール（ＡＧＬ−５８４）、
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→２）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール（Ｓ１１４０Ｂ−９）、
Ｏ−β−Ｄ−ガラクトフラノシル−（１→３）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール（７１９−７）、および
Ｏ−（Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−カラクトピラノシル−（１→３）−Ｏ−［α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）］−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール（ＳＴＬ−８）
が挙げられる。
これらの化合物については、ＮＫＴ細胞増殖促進作用があることが確認されている（国際公開第９８／４４９２８号公報）。
本発明による薬剤の有効成分として特に好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−３，４−オクタデカンジオール（ＫＲＮ７０００）である。
式（Ｉ）の化合物は、薬学上許容される非毒性塩であることができる。式（Ｉ）の化合物の塩としては、酸付加塩、例えば、無機酸（例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸、メタンスルホン酸およびフタル酸）との塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は溶媒和物（例えば、水和物）であることができる。
式（Ｉ）の化合物は、α−グリコシルセラミドを合成するための合目的的な任意の方法により製造することができる。
まず、Ｄ−リキソースを出発物質としてセラミド部分を合成し、次いで、このセラミドに糖を導入することによって、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。このようなα−グリコシルセラミドの一般的な合成方法については、例えば、国際公開第９３／５０５５号公報、国際公開第９４／２１６８号公報、国際公開第９４／９０２０号公報、および国際公開第９４／２４１４２号公報を参照することができる。
また、式（Ｉ）の化合物は、天然物（生物等）からカラムクロマトグラフィー等によって単離、精製することもできる。
本発明の薬剤はＣ型肝炎ウイルスの増殖を抑制することから、Ｃ型肝炎の治療剤としても利用し得る。Ｃ型肝炎は慢性Ｃ型肝炎であっても、急性Ｃ型肝炎であっても本発明の治療剤として用いることができる。本発明の薬剤をＣ型肝炎ウイルスに感染した患者、Ｃ型肝炎ウイルスに感染し肝炎の症状を発症した患者に投与することにより、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療することができ、またＣ型肝炎を治療することができる。本発明の薬剤を一定期間患者に投与することにより感染したＣ型肝炎を完全に消失させることが可能である。さらに、本発明の薬剤はＣ型肝炎ウイルス感染に起因するＣ型肝炎の諸症状を緩和することができる。本発明の薬剤の一定期間の投与により感染したＣ型肝炎ウイルスを完全に消失させることが可能であるが、完全な消失に至らない場合でも患者内でのウイルスの増殖を抑制することができ、Ｃ型肝炎ウイルスの症状を抑え肝機能を改善し、さらに肝硬変や肝癌へと進行するのを防止することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその塩又は溶媒和物は、治療方法、投与方法、および投与目的によって決まる適当な剤型、具体的には、注射剤、懸濁剤、乳化剤、軟膏剤、クリーム剤錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠、直腸投与剤、油脂性坐剤、水溶性坐剤等の製剤、に処方することができる。
これらの各種製剤は、下記の薬学上許容される担体等を用いて常法により製造することができる：賦形剤、例えば、溶剤（例えば、水、生理食塩水）、増量剤および充てん剤（例えば、乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、マルトース、リン酸水素カルシウム、軟質無水ケイ酸、炭酸カルシウム）；補助剤、例えば、可溶化剤（例えば、エタノール、ポリソルベート剤）、結合剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油）、安定剤（例えば、乳糖、マンニトール、マルトース、ポリソルベート類、マクロゴール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）、等張化剤、湿潤化剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、溶解補助剤；添加剤、例えば、抗酸化剤、保存剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤、着色剤、および甘味剤。
また、各種製剤には、必要に応じて、グリセリン、ジメチルアセトアミド、７０％乳酸ナトリウム、界面活性剤、塩基性物質（例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、炭酸ナトリウム、アルギニン、メグルミン、トリスアミノメタン）を添加することもできる。
本発明において、式（Ｉ）の化合物は、合目的な任意の投与経路、具体的には、動物の場合には、腹腔内投与、皮下投与、静脈または動脈への血管内投与、注射による局所投与などの方法が可能である。また、ヒトの場合には、静脈内投与、動脈内投与、注射による局所投与、腹腔または胸腔への投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与、経皮吸収または直腸内投与により投与することができる。静脈内投与もしくは皮下投与がもっとも好ましい。
本発明による治療剤における各有効成分は、個々の状況に応じて連続的または間欠的に投与できる。具体的な投与量は、投与方法、患者の諸条件、たとえば、年齢、体重、性別、感受性、投与時間、併用薬剤などにより変化する。一般に、式（Ｉ）の化合物の投与量は、例えば、静脈内投与では、ヒト成人に対して１日あたり０．００１〜１０ｍｇ程度、好ましくは、０．０５〜２ｍｇ、より好ましくは、０．０１〜１ｍｇ、である。式（Ｉ）の化合物は、凍結乾燥製剤にするのが好ましく、投与直前に注射用蒸留水等で溶解し、患者に投与するのが好ましい。また、投与は一定間隔、例えば数日から数ヶ月ごとに行い、一定期間投与を続けるのが好ましい。
Ｃ型肝炎ウイルス抑制効果の判定は、定期的にＣ型肝炎ウイルスの感染の有無および感染量をモニターすることにより行うことができる。Ｃ型肝炎ウイルス量はＲＴ−ＰＣＲ等によりＣ型肝炎ウイルスＲＮＡ量を測定することによりモニターできる。さらに、Ｃ型肝炎ウイルスの減少または消失により肝炎が治癒し、感染中に低下していた肝機能も改善される。肝機能の改善は、血清中のＡＬＴ、ＡＳＴ、ＬＤＨを測定することによりモニターできる。
さらに、本発明はＣ型肝炎ウイルスに感染した患者に本発明の薬剤を投与することを含むＣ型肝炎ウイルス抑制法であり、Ｃ型肝炎に罹患した患者に本発明の薬剤を投与することを含むＣ型肝炎の治療法であり、またＣ型肝炎ウイルスに感染し肝機能が低下した患者に本発明の薬剤を投与することを含むＣ型肝炎ウイルス感染により低下した肝機能の改善方法である。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＣ型肝炎ウイルス抑制剤、Ｃ型肝炎治療剤およびＣ型肝炎ウイルス感染により低下した肝機能の改善用薬剤の製造への使用である。さらには、式（Ｉ）の化合物をインターフェロンや他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ，ＲＢＶ）等との併用で用いることも本発明に含まれる。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願２００２−２７５４６６号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
【図面の簡単な説明】  図１は、ＫＲ７０００を投与したＣ型肝炎ウイルス感染チンパンジー２頭の血液中の総白血球数、好中球数およびリンパ球数の経時的変化を示す図である。
図２Ａは、ＫＲ７０００投与前のＣ型肝炎ウイルス感染チンパンジーのＦＡＣＳによるＮＫＴ細胞測定の結果を示す図である。
図２Ｂは、ＫＲ７０００を投与したＣ型肝炎ウイルス感染チンパンジー２頭のＴ細胞数に対するＮＫＴ細胞数の百分比の経時的変化を示した図である。
図３は、ＫＲ７０００を投与したＣ型肝炎ウイルス感染チンパンジー２頭の血清中のＡＬＴ、ＡＳＴおよびＬＤＨの経時的変化を示した図である。
図４は、ＫＲ７０００を投与したＣ型肝炎ウイルス感染チンパンジー２頭のＣ型肝炎ウイルスの増減を示した図である。
図５は、本発明で使用するα−グリコシルセラミド化合物の代表例（ＫＲＮ７０００）の合成反応経路の概略を示す図である。
図６は、図５に続く合成反応経路の概略を示す図である。
図７は、実施例１〜３の化合物の化学式を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下の実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
化合物の合成および単離・精製
〔実施例１〕  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−ヘキサコサノイルアミノ−３，４−オクタデカンジオール（ＫＲＮ７０００）の合成
合成工程は、図５および６に示される通りである。図５の反応経路中、ｐｙｒはピリジン、ＢｒＰＰｈ３（ＣＨ２）１２ＣＨ３はトリデカントリフェニルホスホニウムブロミド、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム、ＭｓＣｌは塩化メタンスルホニル、ＢｎＢｒは臭化ベンジル、１−ＰｒＯＨはプロピルアルコールを表し、図６の反応経路中、ＷＳＣ−ＨＣｌは１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩、ＭＳ４Ａはモレキュラーシーブス４Ａ、Ｈｅｘ４ＮＢｒはテトラヘキシルアンモニウムブロミドを表す。
（１）化合物Ｇ１の合成
Ｄ−リキソース（２００ｇ、１．３３ｍｏｌ）に塩化カルシウムで乾燥したアセトン溶液（３．０Ｌ）に硫酸（０．５ｍＬ）を加え、１８時間室温で攪拌した。モレキュラーシーブス４Ａの粉末（１００ｇ）を加え、反応液を中和後、セライト濾過し、残渣をアセトンで洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮し、Ｇ１の粗生成物を得た。収量２４０ｇ（９５％）。これ以上の精製を行わずに次の工程に用いた。分析用のサンプルは、ヘキサン：アセトン（９：１）を溶出溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
ｍｐ７６−７８℃；ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  １９１（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．５Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２７−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９９（２Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ）。
（２）化合物Ｇ２の合成
化合物Ｇ１（２３９ｇ、約１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１６８ｍｌ）に、ピリジン（１０ｍｌ）、塩化トリチル（３９．０ｇ）を加え、３２℃で４時間攪拌した。エタノール（８ｍｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、０℃に冷却して結晶化した。収量５０１ｇ（Ｄ−リキソースより８７％）。
ｍｐ１７４−１７６℃；ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２Ｍ＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．４９（１５Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，６．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３１−４．３５（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．８Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ）。
（３）化合物Ｇ３の合成
トリデカントリフェニルホスホニウムブロミド（９６２ｇ、１．１６ｍｏｌ；１−ブロモトリデカン、トリフェニルホスフィンを４．５時間、１４０℃に加熱して調製した）のＴＨＦ溶液（１５００ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（４６２ｍＬ；３６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。滴下終了後、１５分間攪拌し、化合物Ｇ２（２５０ｇ、５７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４５０ｍｌ）を滴下した。室温まで、徐々に温度を上げつつ１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にヘキサン：メタノール：水（１０：７：３、１０００ｍｌ）の混液を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層はヘキサン（５００ｍｌ）で抽出し、すべての有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、Ｇ３の粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに次の工程に用いた。収量３３９ｇ（９８％）。分析用のサンプルは、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を溶出溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  ５９８Ｍ＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．４５（１５Ｈ，ｍ），５．４８−５．５９（２Ｈ，ｍ），４．９１（０．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４４（０．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．３Ｈｚ），４．２１（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，６．７Ｈｚ），３．７５（０．７Ｈ，ｍ），３．６９（０．３Ｈ，ｍ），３．２４（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ），３．１７（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ），３．０９−３．１４［１Ｈ，（３．１１，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．２Ｈｚ），Ｈ１ｂＥｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ］，１．７５−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．３９ａｎｄ１．３８（３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），１．２１−１．３４（２０Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
（４）化合物Ｇ４の合成
化合物Ｇ３（３３８ｇ、約５６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５００ｍｌ）にピリジン（５００ｍｌ）を加え、塩化メタンスルホニル（４９ｍｌ、６３３ｍｍｏｌ）を滴下し、３１℃で２４時間攪拌した。エタノール（４０ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣にヘキサン：メタノール：水（１０：７：３、１０００ｍｌ）の混液を加え、分液した。水層はヘキサン（２００ｍｌ）で３回抽出し、すべての有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、Ｇ４の粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに次の工程に用いた。収量３６３ｇ（９５％）。分析用のサンプルは、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を溶出溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  ６７６Ｍ＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．４７（１５Ｈ，ｍ），５．４１（０．７Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，９．２，１１．０Ｈｚ），５．３２（０．７Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．２２（０．３Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．０２（０．３Ｈ，ｄｔ，Ｊｔ＝７．３Ｈｚ，Ｊｄ＝１５．０Ｈｚ），４．８（０．７Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，５．５，７．９Ｈｚ），４．７３（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．８Ｈｚ），４．６４−４．６７（０．３Ｈ，ｍ），４．６１（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．２Ｈｚ），４．４８（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．９Ｈｚ），４．２２（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．２Ｈｚ），３．５５（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），３．４５（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．０Ｈｚ），３．０６−３．１２［４Ｈ，（３．１２，ｓ），（３．１１，ｓ），（３．０９，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１１．０Ｈｚ）］，１．６６−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．４７ａｎｄ１．４６（３Ｈ，ｅａｃｈ  ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．１３−１．３５（２０Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
（５）化合物Ｇ５の合成
化合物Ｇ４（３６２ｇ、約５３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５００ｍｌ）にメタノール（３５０ｍｌ）を加え、これに濃塩酸（２００ｍｌ）を滴下し、５ｈ室温で攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウムを加えて中和後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄した。水層は酢酸エチルで抽出し、すべての有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。ヘキサンより結晶化した。収量１６１ｇ（Ｇ２より７０％）。
ｍｐ６６−６７℃；ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ５．８６（０．３Ｈ，ｄｔ，Ｊｔ＝７．３Ｈｚ，Ｊｄ＝１４．７Ｈｚ），５．７７（０．７Ｈ，ｄｔ，Ｊｔ＝７．３，Ｊｄ＝１０．４Ｈｚ），５．５５（０．３Ｈ，ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．７Ｈｚ），５．４９（０．７Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．９１−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．５１（０．７Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．１１（０．３Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９４−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７３［１Ｈ，（３．７０，ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．７Ｈｚ），（３．６９，ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．３Ｈｚ）］，３．２０ａｎｄ３．１９（３Ｈ，ｅａｃｈｓ），２．０５−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．４３（２０Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
（６）化合物Ｇ６の合成
化合物Ｇ５（１６０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７８０ｍｌ）に５％パラジウム−硫酸バリウム（１６ｇ）を加え、反応容器を水素ガスで置換後、室温にて２０時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、クロロホルム：メタノールの混液（１：１）で洗浄した。濾液と洗液をあわせ、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチルより結晶化した。収量１４６ｇ（９１％）。
［α］２３Ｄ＋１２°（ｃ１，ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１：１）；ｍｐ１２４−１２６℃；ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ＝１：１）α４．９３−４．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ２），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ），３．５４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ），３．１９（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．４５（２４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
（７）化合物Ｇ７の合成
化合物Ｇ６（１４５ｇ、３６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０００ｍｌ）にアジ化ナトリウム（４７ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル（４５０ｍｌ）を加え、水洗した。水層は酢酸エチルで再抽出した。すべての有機層をあわせて食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、Ｇ７の粗生成物を得た。収量１２２ｇ（９７％）。これ以上の精製を行わずに次の工程に用いた。収量１２６ｇ（９５％）。分析用のサンプルは、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を溶出溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
［α］２３Ｄ＋１６．５°（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ，１：１）；ｍｐ９２−９３℃；ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．６Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．６Ｈｚ），３．４９−３．６１（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．４６（２４Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
（８）化合物Ｇ８の合成
化合物Ｇ７（１２１ｇ、約３５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７５０ｍｌ）にピリジン（２５０ｍｌ）、塩化トリチル（１２４ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。エタノール（３０ｍｌ）を滴下し、室温で３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣は、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を溶出溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量３４．４ｇ（Ｇ６より５２％）。
［α］２４Ｄ＋１１．９°（ｃ０．９，ＣＨＣｌ３），ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  ５８５Ｍ＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ７．２４−７．６１（１５Ｈ，ｍ），３．６２−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．４Ｈｚ），１．２３−１．５６（２６Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
（９）化合物Ｇ９の合成
化合物Ｇ８（３３．５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム（５．５ｇ、ＮａＨとして約１３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、臭化ベンジル（１５ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで徐々に温度をあげながら１８時間攪拌した。反応液に氷水（１００ｍｌ）を加えて、反応を停止した後、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液は食塩水で３回洗浄し、すべての有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、Ｇ９の粗生成物を得た。これ以上の精製を行わずに次の工程に用いた。収量４２．２ｇ（９６％）。分析用のサンプルは、ヘキサン：酢酸エチル（１００：１）を溶出溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
［α］２４Ｄ＋９．８°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３），ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  ７３８（Ｍ−Ｎ２）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７−７．４８（２５Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．４Ｈｚ），１．２０−１．６４（２６Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
（１０）化合物Ｇ１０およびＧ１１の合成
化合物Ｇ９（４１．２ｇ、約５４ｍｍｏｌ）の１−プロパノール溶液（２５０ｍｌ）にメタノール（３０ｍｌ）を加え、更に５％パラジウム炭素（４．１ｇ）、蟻酸アンモニウム（２７．１ｇ、４．３ｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルで溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で３回洗浄し、すべての有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、Ｇ１０の粗生成物を得た。収量３８．９ｇ（９８％）。得られたＧ１０は、これ以上の精製を行わずに次の工程に用いた。
化合物Ｇ１０の塩化メチレン溶液（３００ｍｌ）に、ヘキサコサン酸（２２．４ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（１２．６ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、０．５Ｍ塩酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、更に食塩水で洗浄した。すべての有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、Ｇ１１の粗生成物を得た。収量５３．２ｇ（８８％）。得られたＧ１１は、これ以上の精製を行わずに次の工程に用いた。分析用のサンプルは、ヘキサン：酢酸エチル（１００：１）を溶出溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
［α］２４Ｄ＋５．３°（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）；ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  １１１８Ｍ＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．３８（２５Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．４８−４．５０（３Ｈ，ｍ），４．２４−４．３２（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．７Ｈｚ），３．４３−３．５１（２Ｈ，ｍ，Ｈ１ａ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，９．８Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８−１．６０（７２Ｈ，ｍ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
（１１）化合物Ｇ１２の合成
化合物Ｇ１１（５２．２ｇ、約４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１８０ｍｌ）にメタノール（３６ｍｌ）を加え、次いで１０％塩酸メタノール溶液（３．０ｍｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液は粉状の炭酸水素ナトリウム（１８ｇ）で中和し、セライト濾過した。残渣は塩化メチレンで洗浄した。濾液と洗液をあわせ、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトンに加熱溶解し、０℃に冷却して沈殿化により精製した。収量３８．６ｇ（Ｇ９より７７％）。
［α］２４Ｄ−２９．７°（ｃ０．７，ＣＨＣｌ３）：ｍｐ７５−７６．５℃；ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  ８７６Ｍ＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．４７（１０Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．１２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｔ＝４．３，Ｊｄ＝７．３Ｈｚ），３．６７−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６，１１．６Ｈｚ），１．９４−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．６９（７２Ｈ，ｍ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
（１２）化合物Ｇ１３の合成
１）  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクトピラノシルアセテート（７９．８ｇ）をトルエン（１６０ｍｌ）およびイソプロピルエーテル（５２０ｍｌ）の混液に溶解し、−１０〜０℃に冷却した。これに、２．０等量のＨＢｒを含むイソプロピルエーテル溶液を加えた（２．８ｍｍｏｌ／ｍｌ、約１００ｍｌ）。−１０〜０℃で約９０分間攪拌後、反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、攪拌して過剰のＨＢｒを中和した。全量を分液ロートに移して分液後、水層を廃棄し、１０％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。減圧濃縮して２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミド（Ｇａ１Ｂｒ）のシロップを得た。
２）  化合物Ｇ１２（６０．０ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）、テトラヘキシルアンモニウムブロミド（８９．４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（６０ｇ）のトルエン溶液（４２０ｍｌ）に、ＤＭＦ（１４０ｍｌ）次いで、Ｇａ１Ｂｒ（約１３７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５０ｍｌ）を加え、室温で７２時間攪拌した。反応液にメタノール（１２ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。セライト濾過後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にアセトニトリルを加え、２時間攪拌し、沈殿を得た。得られた沈殿を減圧乾燥し、乾燥粉体を得た。これをヘキサン：酢酸エチル（８：１）を溶出溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量７０．９ｇ（７４％）。
［α］２４Ｄ＋１８．８°（ｃ０．９，ＣＨＣｌ３）；ｍｐ７４−７５℃；ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ  １３９９（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．３７（３０Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．７２−４．８０（４Ｈ，ｍ），４．３５−４．６５（７Ｈ，ｍ），４．１２−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．０Ｈｚ），３．４７−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．１Ｈｚ），１．８７−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．７０（７２Ｈ，ｍ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
（１３）化合物ＫＲＮ７０００の合成
化合物Ｇ１３（６０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（９６０ｍｌ）に加えて懸濁させ、これに２０％水酸化パラジウム（６．０ｇ）のエタノール懸濁液を加えた。更に水素源となる４−メチルシクロヘキセン（１２０ｍｌ、９３．５ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した後、濾過し、触媒を除いた。残渣は加温したエタノールで洗浄した。濾液を室温放置することによって得た白色沈殿を濾過、減圧乾燥した。得られた粉体をエタノール：水（９２：８、３．５Ｌ）に懸濁し、攪拌しながら加熱溶解後、室温放置することによって再度沈殿化した。沈殿液を濾過し、濾取したケーキを減圧乾燥し、白色粉末を得た。収量３５．０ｇ（９５％）。
［α］２３Ｄ＋４３．６°（ｃ１．０，ｐｙｒｉｄｉｎｅ）；ｍｐ１８９．５−１９０．５℃；ｎｅｇａｔｉｖｅＦＡＢＭＳ  ｍ／ｚ  ８５７（Ｍ−Ｈ）−；ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）３３００，２９３０，２８５０，１６４０，１５４０，１４７０，１０７０；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ）δ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３７−４．４７（４Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２５−２．３４（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．４５（６６Ｈ，ｍ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ）δ１７３．２（ｓ），１０１．５（ｄ），７６．７（ｄ），７３．０（ｄ），７２．５（ｄ），７１．６（ｄ），７１．０（ｄ），７０．３（ｄ），６８．７（ｔ），６２．７（ｔ），５１．４（ｄ），３６．８（ｔ），３４．４（ｔ），３２．１（ｔ），３０．４（ｔ），３０．２（ｔ），３０．０３（ｔ），３０．００（ｔ），２９．９３（ｔ），２９．８７（ｔ），２９．８１（ｔ），２９．７６（ｔ），２９．６（ｔ），２６．５（ｔ），２６．４（ｔ），２２．９（ｔ），１４．３（ｑ）。
〔実施例２〕  Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→２）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール（Ｓ１１４０Ｂ−９）の単離および精製
沖縄県久米島近海の海底水深１５〜２５ｍで採取された海綿を、凍結乾燥した粉末４４７．１ｇをクロロホルムとメタノールの混液で抽出し、抽出液を減圧下濃縮して５１．２８ｇのエキスを得た。これを酢酸エチルと水で分配後、上層と中間層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮してそれぞれ１８．３７ｇと９．４４ｇのフラクションを得た。上層より得たフラクションを１０％水性メタノールとｎ−ヘキサンとで分配したアルコール層と、中間層より得たフラクションを合わせて濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに繰り返して順相ＴＬＣ上単一の活性成分を１６９．９ｍｇ得た。さらにＯＤＳ−ＡＭカラム（ＹＭＣ製、２５０ｍｍ×２０ｍｍ径、メタノール、９．０ｍｌ／ｍｉｎ）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し（保持時間：３０．３分）、純粋な表題化合物（Ｓ１１４０Ｂ−９）を１０．２ｍｇ得た。なお、表題化合物は、Ｆ．Ｃａｆｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９９５，１４７７−１４８１を参照し、単離、精製することもできる。
ｎｅｇａｔｉｖｅ  ＦＡＢＭＳ  ｍ／ｚ  １００７［（Ｍ−Ｈ）−］；ＩＲ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ，２４℃）δ（ｐｐｍ）８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｈ１´´），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｈ１´´´），５．１３（１Ｈ，ｍ，Ｈ２），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．４Ｈｚ，Ｈ２´´），４．６２（２Ｈ，ｍ），４．５４（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．４７（１０Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．４９（６０Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｍ，ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｍｅｔｈｙｌ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ，４５℃）δ（ｐｐｍ）１７５．５（ｓ，Ｃ１’），９９．５（ｄ，Ｃ１´´´），９８．６（ｄ，Ｃ１´´），７６．７（ｄ，Ｃ２´´），７６．０（ｄ，Ｃ３），７２．８（ｄ，Ｃ４），７２．６（ｄ，Ｃ５´´），７２．６（ｄ，Ｃ４´´），７２．５（ｄ，Ｃ２），７１．３（ｄ，Ｃ３´´´），７１．０（ｄ），７０．８（ｄ），７０．５（ｄ，Ｃ２´´´），６９．７（ｄ，Ｃ３´´），６８．６（ｔ，Ｃ１），６２．７（ｔ），６２．５（ｔ），５１．２（ｔ，Ｃ２），３９．４（ｔ），３５．６（ｔ），３３．７（ｔ），３２．２（ｔ），３０．５（ｔ），３０．３（ｔ），３０．１（ｔ），３０．０（ｔ），２９．７（ｔ），２９．６（ｔ），２６．７（ｔ），２６．０（ｔ），２３．０（ｔ），２２．９（ｔ），１４．３（ｑ，ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｍｅｔｈｙｌ）
【実施例３】  下記に記載の化合物は、それぞれの化合物の後に挙げた文献に記載の方法に従って合成した。
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール（ＡＧＬ−５１７）  （国際公開第９３／５０５５号公報）
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール（ＡＧＬ−５６３）  （国際公開第９４／９０２０号公報）
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（６’−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール（ＡＧＬ−５７１）  （国際公開第９４／９０２０号公報）
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（β−Ｌ−アラビノピラノシルオキシ）−２−テトラデカノイルアミノ−３−オクタデカノール（ＡＧＬ−５７７）  （国際公開第９４／９０２０号公報）
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール（ＡＧＬ−５８６）  （国際公開第９４／２４１４２号公報）
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→６）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ヘキサコサノイル−１，３，４−オクタデカントリオール（ＡＧＬ−５８４）  （国際公開第９４／２４１４２号公報）
Ｏ−α−Ｄ−ガラクトフラノシル−（１→３）−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール（７１９−７）  （国際公開第９４／２４１４２号公報）
Ｏ−（Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−カラクトピラノシル−（１→３）−Ｏ−［α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）］−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→１）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシテトラコサノイル］−１，３，４−オクタデカントリオール（ＳＴＬ−８）  （国際公開第９４／２４１４２号公報）
式（Ｉ）の化合物と上記実施例に記載の化合物との対応は、下記表１に示されるとおりである。
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〔実施例４〕薬理試験例：Ｃ型肝炎ウイルス持続感染チンパンジーに対するＫＲＮ７０００の有効性試験
本発明の配糖体化合物の代表として、式（Ｉ）の化合物（ＫＲＮ７０００）を用いて以下の実験を行った。
Ｃ型肝炎ウイルスに持続感染する実験用の動物種はチンパンジーのみである。そこで、本試験はＣ型肝炎ウイルスキャリアを含むチンパンジーを長期間に渡り人工飼育・繁殖を行ってきたチンパンジー専用施設（三和化学研究所熊本霊長類パーク）の２頭を供試動物として選択し、実施した。本試験は、試験開始前に実験審査委員会による倫理ならびに試験内容の審査と実施許可を受け、また試験期間中においてはチンパンジーに与える苦痛を可能な限り排除し実施した。試験に用いた２頭のチンパンジーは以降、動物番号Ｃ３３（ＨＣＶ（１ａ）持続感染期間２２年；）および動物番号Ｃ５４（ＨＣＶ（１ｂ）持続感染期間２０年）で示す。
約１ヶ月間の馴化期間の後に、動物に２８日間間隔で２回（第０日目および第２８日目）、１０μｇ／ｋｇの用量のＫＲＮ７０００を静脈内投与した。ＫＲＮ７０００に対するチンパンジーの反応および慢性ＨＣＶ感染に対する薬効を確認するためのサンプルを得るため、採血を各投与の前後に行った。総白血球数は自動血球計数装置（Ｓｙｓｍｅｘ  Ｋ−４５００、シスメックス株式会社）を用い測定した。白血球百分比は、全血を脱脂したスライドグラスに塗沫後、ディフ・クイック（国際試薬）により固定・染色し、白血球２００個について鏡検して求めた。好中球およびリンパ球数は総白血球数にそれらの比率を乗じて算出した。ＮＫＴ細胞数のＴ細胞中における百分比は、全血をそれぞれ異なる蛍光色素で標識された抗ヒトＴＣＲ  Ｖα２４抗体（ベックマン・コールタ株式会社）、ＫＲＮ７０００（α−ＧａｌＣｅｒ）結合ヒトＣＤ１ｄ４量体（ｔｅｔｒａｍｅｒ）ならびに抗ヒトＣＤ３抗体（日本ベクトン・デッキンソン株式会社）を用い染色した後、ＦＡＣＳ  Ｌｙｓｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（日本ベクトン・デッキンソン株式会社）にて溶血・固定し、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（日本ベクトン・デッキンソン株式会社）にて測定した。抗ヒトＴＣＲ  Ｖα２４抗体、ｔｅｔｒａｍｅｒならびに抗ヒトＣＤ３抗体の何れにも反応した細胞をチンパンジーにおけるＮＫＴ細胞と判定した。血清中のＡＬＴ（ａｌａｎｉｎｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）、ＡＳＴ（ａｓｐａｒｔａｔｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）ならびにＬＤＨ（ｌａｃｔａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）活性は、自動分析装置を用いて測定した。血清中ＨＣＶ−ＲＮＡ量の測定は、アンプリコア（登録商標）ＧＴ  ＨＣＶモニター（ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社）を用いたＲＴ−ＰＣＲ法、ならびにクオンティプレックスＨＣＶ−ＲＮＡ・２（バイエルコーポレーション）を用いた分岐ＤＮＡプローブ（ｂＤＮＡ）法で実施した。血清中ＫＲＮ７０００濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析）法にて測定した。
図１に、投与前後の総白血球数、好中球数ならびにリンパ球数の推移を示す。２頭とも何れの投与においても投与６時間後における好中球数の増加が認められ、多くの場合、その変動を反映した総白血球数の一過性の増加がみられた。また、投与６時間後にはリンパ球数の減少が一部の例外を除き認められた。
図２に、ＣＤ３陽性細胞にゲートした細胞集団の内に存在する、ｔｅｔｒａｍｅｒで染色され、かつＴＣＲ  Ｖα２４陽性のチンパンジーにおけるＮＫＴ細胞のＦＡＣＳ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｅｒ）による解析図の代表例（図２Ａ）と、ＫＲＮ７０００投与前後におけるそれらＮＫＴ細胞の変動（図２Ｂ）を示す。２頭とも何れの投与においても、投与翌日にはＮＫＴ細胞は検出されなくなった。被験動物番号Ｃ５４の場合、ＮＫＴ細胞は本剤投与後の消失の後、緩やかな回復傾向を示した。このＫＲＮ７０００投与後におけるＮＫＴ細胞の急速な消失は、ＫＲＮ７０００の刺激により直ちにＮＫＴ細胞が活性化した後アポトーシスに至ったことを示唆する。また、活性化したＮＫＴ細胞からは各種サイトカインが放出されたものと推定される。
図３に、ＫＲＮ７０００投与前後における肝傷害の指標となる臨床検査項目である血清中のＡＬＴ、ＡＳＴならびにＬＤＨ活性の値を示す。２頭とも何れの投与においても、投与後１ないし３日目をピークとして一過性に軽度上昇を示し、その後投与前値に回復した。
図４に、ＲＴ−ＰＣＲ法あるいはｂＤＮＡ法を用いて測定した、ＫＲＮ７０００投与前後における血清中のＨＣＶ−ＲＮＡ量の変動を示す。２頭とも何れの投与においてもＫＲＮ７０００投与１あるいは３日後に血清中のＨＣＶ−ＲＮＡ量の明らかな減少が認められた。また、１回目（第０日目）の投与よりも２回目（第２８日目）の投与によりＨＣＶ−ＲＮＡ量の持続的な低下が認められた。
表２に、ＫＲＮ７０００投与前後における血清中ＫＲＮ７０００濃度の測定成績を示す。２頭とも何れの投与においてもＫＲＮ７０００投与１５分後を最大とするＫＲＮ７０００が検出され、投与したＫＲＮ７０００が確実に体内移行したことが示された。
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以上、ＫＲＮ７０００投与により刺激されたＮＫＴ細胞の活性化に基づくサイトカインの放出によると考えられる白血球数の変動や軽度一過性の肝細胞傷害所見がみられ、それと同時に血清中ＨＣＶ−ＲＮＡ量が減少したという結果から、投与したＫＲＮ７０００の作用により肝臓局所でＨＣＶ感染肝細胞におけるＨＣＶ−ＲＮＡ複製が抑制されたことを示唆している。従って、今回の試験によりＫＲＮ７０００の慢性ＨＣＶ感染チンパンジーにおける抗ＨＣＶ作用が明らかとなった。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
【産業上の利用の可能性】
実施例が示すように、本発明の薬剤をＣ型肝炎ウイルスに感染したチンパンジーに投与することにより、Ｃ型肝炎ウイルスの減少が認められ、低下していた肝機能の改善が期待された。従って、本発明の薬剤はヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス抑制剤、Ｃ型肝炎治療剤として利用することができる。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年11月6日(2003.11.6)
【手続補正００１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５】
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【手続補正００２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図６】
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【国際調査報告】
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