(57)【要約】式（Ｉ）：2004067500.tif 000007（式中、ＸはＨＳＯ４又は１／２ＳＯ４を示す）で表されるＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩又は硫酸塩及びその製造方法で、これらは硫酸の存在下にシアナミドとイソプロピルアルコールを反応させることによりＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩を得、これをアルカリ金属水酸化物で中和することによりＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩を得ることができる。
2004067500.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2004067500.tif 000006
（式中、ＸはＨＳＯ４又は１／２ＳＯ４を示す）
で表されるＯ−イソプロピルイソ尿素の硫酸水素塩又は硫酸塩。
【請求項２】
硫酸の存在下にシアナミドとイソプロピルアルコールとを反応させることを含んでなるＯ−イソプロピルイソ尿素の硫酸水素塩の製造方法。
【請求項３】
請求項２の方法で得られたＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩をアルカリ金属水酸化物で中和するＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩の製造方法。
【請求項４】
シアナミドに対する硫酸のモル比がシアナミド１モルに対し、０．９〜１．２モルである請求項２又は３に記載のＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩の製造方法。
【請求項５】
前記硫酸が濃硫酸である請求項２又は３に記載のＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩の製造方法。
【請求項６】
前記濃硫酸の濃度が９５重量％以上である請求項２又は３に記載のＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩の製造方法。
【請求項７】
シアナミドとイソプロピルアルコールのモル比が１：２〜１０である請求項２又は３に記載のＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩の製造方法。
【請求項８】
反応温度が０℃〜３０℃である請求項２又は３に記載のＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬、農薬及び工業的薬品の重要な中間体として有用な新規化合物であるＯ−イソプロピルイソ尿素の硫酸水素塩又は硫酸塩及びそれらの製造方法に関する。
【背景技術】  従来、Ｏ−イソプロピルイソ尿素塩酸塩は公知であり、例えば、特開平９−１２５３０号公報にはその物性値が掲載されている。また、Ｏ−メチルイソ尿素硫酸塩及び硫酸水素塩に関しても、例えば、米国特許第３９３１３１６号及び特公昭５２−２４００７号公報にその物性値が掲載されている。
しかしながら、本発明の
１）Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩
２）Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩
は、上記の文献及びケミカルアブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ）に記載されておらず、また、本発明者等の知るかぎりでは、その他の文献にも記載が見当たらないので、これらの化合物は新規な化合物であると考えられる。
また、Ｏ−アルキルイソ尿素塩の製造に関しても多くの製造方法が提案されている。例えばメタノール、シアナミド及び各種の酸よりＯ−メチルイソ尿素の塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、酢酸塩、有機スルホン酸塩等の塩が得られている。
同様に、Ｏ−エチルイソ尿素に関しても塩酸塩、硫酸水素塩、有機スルホン酸塩が得られている。
しかし、Ｏ−イソプロピルイソ尿素に関しては塩酸塩及び有機スルホン酸塩のみが報告されているだけであり、その方法は工業的製法として満足できるものではない。
米国特許第３９３１３１６号、英国特許第１１９４３１３号には、シアナミドのイソプロピルアルコール溶液に濃塩酸を添加して反応させると、Ｏ−イソプロピルイソ尿素塩酸塩が得られるとある。しかし、その収率は３８％と極めて低く工業的製法としては適さないものである。
また、特開平９−１２５３０号公報にはクロロホルムアミジニウムクロリドを用いたＯ−イソプロピルイソ尿素の塩酸塩の製造方法が記載されている。これによると、クロロホルムアミジニウムクロリド、シアナミド及びイソプロピルアルコールからなる反応で高純度の結晶性Ｏ−イソプロピルイソ尿素塩酸塩が収率８２％で得られている。
しかし、クロロホルムアミジニウムクロリドは非常に高価であり、これをシアナミドから調製する場合も収率が低いために、工業的製法には適さない。
また、特開平１０−２９９８３号公報には、シアナミドをイソプロピルアルコールと塩化水素の存在下に反応させてＯ−イソプロピルイソ尿素塩酸塩を得ると記載されている。
しかし、塩化水素の使用には特別の設備が必要であり、さらに副生成物としてイソプロピルクロリドが生成すると考えられる。この物性は突然変異誘発特性を有する上、揮発性が高い。従って、この製造方法は環境に悪影響を与えるおそれがあるため、工業的には適さない。
また、特開昭６２−２２７５１号公報によると、イソプロピルアルコール、シアナミド及びドデシルベンゼンスルホン酸からＯ−イソプロピルイソ尿素ドデシルベンゼンスルホン酸塩が９７．６％で生成すると記載されている。
しかし、ドデシルベンゼンスルホン酸もまた非常に高価であることから、工業的製法には適さない。
【発明の開示】
本発明者等は、前記新規化合物のＯ−イソプロピルイソ尿素の硫酸水素塩又は硫酸塩を得ることを目的として、前記従来技術の問題点を解決するため、環境に優しい方法で廉価な原料からの製造を検討した。
前記の課題は、本発明により、硫酸の存在下にシアナミドとイソプロピルアルコールとを反応させることにより、高収率でＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩を得ることにより解決された。硫酸塩はこの硫酸水素塩をアルカリ金属水酸化物で中和することによって得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明の実施の形態について詳しく説明する。
本発明のＯ−イソプロピルイソ尿素の硫酸水素塩の主原料であるシアナミドは、収率の点から水分はできるだけ少ない方が好ましい。具体的には水分含量が２重量％以下であるのが好ましい。これは水分が多くなると副反応の尿素化が起こりやすくなるためである。従って、シアナミドは結晶シアナミドを使用するのが好ましい。
硫酸としては、シアナミドと同じ理由により濃度９５％以上の濃硫酸を使用するのが好ましい。硫酸の使用量はシアナミド１モルに対し、好ましくは０．９〜１．２モル、更に好ましくは１．０モルである。
イソプロピルアルコールの使用量は、尿素生成反応抑制の観点から、シアナミド１モルに対して、好ましくは２〜１０モル、更に好ましくは３〜８モルである。
反応温度は、好ましくは３０℃以下、更に好ましくは５〜２０℃であり、反応時間は２〜２４時間程度である。
この反応生成物は、Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩のイソプロピルアルコール溶液の形態を有している。Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩は、単離せずに溶液状態でグアニジノ化やピラゾール化などの反応に用いることもできるが、下記のように硫酸塩の形態で単離することも可能である。
前記Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩にアルカリ性化合物を添加後、生成した該アルカリ性化合物硫酸塩の結晶をろ過などの方法によって除去すると、Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩の溶液が得られる。これを減圧下で濃縮し、アセトンなどの貧溶媒添加により析出した結晶をろ過などによって分離した後、乾燥するとＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩を得ることができる。
前記アルカリ性化合物としては、例えばアルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物等を挙げることができる。これらのアルカリ性化合物のうち、反応性の良さ及び生成する結晶分離操作性の良さ等の観点から、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの使用が特に好ましい。また、アルカリ性化合物の形態としては、反応性の良さ及びＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩の品質等の観点から、例えば約４０％水溶液の使用が好ましい。
アルカリ性化合物の使用量は、前記Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩の収率等により異なり、実際には反応液を電位差滴定で分析し、第一変曲点と当量のアルカリ性化合物を使用するのが好ましい。
本発明による方法では、電位差滴定による分析でアルカリ性化合物の使用量を決めることにより、少なくとも純度９７％以上のＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩を得ることができる。
更に、生成したＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩と硫酸とを等モル反応させるとＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩が生成する。生成したＯ−イソプロピルイソ尿素は濃縮乾固又は貧溶媒中に分散させることで単離することができる。
【実施例】  以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものではないことはいうまでもない。
【実施例１】  撹拌装置、温度計及び原料投入装置を付けた３００ｍｌの４つ口フラスコに、イソプロピルアルコール１２０．４０ｇ（２．０モル）及び結晶シアナミド２１．２４ｇ（純度９９％、０．５モル）を仕込んで攪拌、溶解した。溶解後、濃硫酸５０．５６ｇ（濃度９７％、０．５モル）を反応液の温度が２５℃を越えないように約１．５時間かけて滴下した。
滴下終了後、２５℃以下でさらに２０時間熟成したところ、Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩のイソプロピルアルコール溶液が得られた。電位差滴定で分析した生成率は、８９．２％（シアナミド基準）であった。
【実施例２】  上記、実施例１の反応液を攪拌及び冷却しながら、４０％水酸化ナトリウム水溶液４６．４０ｇ（０．４６モル）を滴下した。生成した白色結晶を吸引ろ過により除去した後、イソプロピルアルコール３４．４ｇで結晶を洗浄した。ろ液と洗浄をあわせて６０℃以下で減圧濃縮したところ、高粘度の液体８３．３５ｇが得られ、これにアセトン２４６．３ｇを添加すると、Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩の白色結晶が生成した。
吸引ろ過により結晶を分離し、アセトン６４．８ｇで結晶を洗浄した後、室温で減圧乾燥すると４５．３０ｇのＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩が得られた。
電位差滴定で分析した純度は９７．２％であり、収率は５８．３％（シアナミド基準）であった。
【実施例３】  撹拌装置、温度計及び原料投入装置を付けた５００ｍｌの４つ口フラスコに、蒸留水６４．２９ｇ及び濃硫酸６４．２９ｇ（濃度９８．１％、０．６４モル）を冷却しながら仕込み、上記Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩２００ｇ（純度９７．２％、０．６４モル）を攪拌しながら添加した。反応液を減圧濃縮して濃縮液をヘキサンに分散させ、析出した結晶を吸引ろ過で分離した。室温で減圧乾燥すると２４４．４９ｇのＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩が得られた。電位差滴定で分析した純度は９６．６％であり、Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩基準の収率は９１．７％であった。
以下に各物質の分析結果を記載する。
１）Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）；１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）、４．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）、４．９３（ｓ，４Ｈ，−Ｃ−ＮＨ２（＝ＮＨ２））
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，５０ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）；２２．７（ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）、７７．５（ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）、１６３．８（−Ｏ−Ｃ−ＮＨ２（＝ＮＨ２））
ＩＲ分析
2004067500.tif 000003
＊１  ｖｓ：非常に強い
ｓ：強い
ｍ：中程度
ｗ：弱い
融点  １５２．６℃
２）Ｏ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）；１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）、４．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）、４．９８（ｓ，４Ｈ，−Ｃ−ＮＨ２（＝ＮＨ２））
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，５０ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）；２２．７（ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）、７８．２（ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）、１６３．８（−Ｏ−Ｃ−ＮＨ２（＝ＮＨ２））
ＩＲ分析
2004067500.tif 000004
2004067500.tif 000005
＊１：上述通り
融点  ８７．３℃
【産業上の利用可能性】  医薬、農薬及び工業的薬品の重要な中間体として有用な新規化合物であるＯ−イソプロピルイソ尿素硫酸水素塩又は硫酸塩を、公害の発生がない工業的製法で収率よく得ることができる。
【国際調査報告】
2004067500.tif 000008
2004067500.tif 000009