(57)【要約】本発明は、３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルと酸とを反応させることを特徴とする３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩の製造方法、及びこれを中間体とする３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩。
【請求項２】
３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルの酸付加塩。
【請求項３】
酸付加塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩である請求項１又は２記載の酸付加塩。
【請求項４】
３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルと酸とを反応させることを特徴とする３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩の製造方法。
【請求項５】
反応を加熱下でおこない、次いで冷却する請求項４記載の酸付加塩の製造方法。
【請求項６】
加熱が加熱還流である請求項５記載の酸付加塩の製造方法。
【請求項７】
３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルが、８−フルオロ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジンと３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸アルキルエステルとを低原子価チタンの存在下で反応させた反応液を、有機塩基の存在下、空気泡で攪拌した後分離したものである請求項４〜６の何れか１項記載の酸付加塩の製造方法。
【請求項８】
酸が有機溶媒に溶解されたものである請求項４〜７の何れか１項記載の酸付加塩の製造方法。
【請求項９】
有機溶媒が低級アルコール及び低級脂肪酸エステルの群から選ばれる１種又は２種以上である請求項８記載の酸付加塩の製造方法。
【請求項１０】
酸が塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸である請求項４〜９の何れか１項記載の酸付加塩の製造方法。
【請求項１１】
３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩を加水分解することを特徴とする３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩の製造方法。
【請求項１２】
３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩が、請求項４〜１０の何れか１項記載の製造方法により得られたものである請求項１１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、両性基型の抗アレルギー剤として有用な３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸の新規合成中間体である３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩、その製造方法及びその利用に関する。
【背景技術】  ３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸は、両性基型の抗アレルギー剤として有用であることが知られている（例えば、特開平６−１９２２６３号公報、及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．３８  Ｎｏ．３  ｐ４９６〜５０７を参照）。そしてこの化合物の改良製造方法として、８−フルオロ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジンと３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを低原子価チタンの存在下に反応させて、３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルとし、次いでこれを加水分解することによって製造工程を大幅に削減し、反応収率及び全行程の収量が大きく改善され、製造効率が格段に向上したことが知られている（特開２０００−３３８５７４号公報参照）。
改良法である特開２０００−３３８５７４号公報の製造方法は、８−フルオロ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジンと３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルを反応させ３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルを生成させ、これに水及び塩基を加え、有機溶媒により生成物を抽出し、次いで加水分解することにより目的化合物を得ている。しかしながら、この方法では、抽出時に泥状の不溶物が形成し、ろ過して取り除くのが難しく、特に工業的なスケールではろ過分離が非常に困難であることが判明した。さらに、使用する金属類及び主に製造時に副生する有機不純物を除去するカラム精製工程が必要であって、工業的に不利であることが判明した。
これらの理由により、医薬として使用し得る純度を有する３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩の工業的なスケールでの効率的な製造方法の開発が望まれている。
【発明の開示】
本発明の目的は、製造工程において生成し残存する不純物及び副生成物等を効率的に取り除き、純度の高い３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩を得るための方法、その製造中間体及び当該中間体の製造方法を提供することにある。
本発明者等は、３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩の製造工程の時間的及び化合物的な損失を最小限にし、製造効率を改善するために製造中間体に着目し製造方法、特に反応後の精製工程に関して鋭意検討をおこなったところ、新規な３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩を経由する方法が、合成反応段階で使用する金属類及び主に製造に伴って副生成する有機化合物を、反応液から分離するのに優れた方法であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩を提供するものである。
本発明は、３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルと酸とを反応させることを特徴とする３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩の製造方法を提供するものである。
さらに、本発明は、３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩を加水分解することを特徴とする３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩の製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩（以下、単にベンゾオキセピノ−１１−ピペリジリデン化合物ということもある）のエステル残基であるアルキル基としては、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にエチル基が好ましい。
３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、蓚酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
ペンゾオキセピノ−１１−ピペリジリデン化合物としては、３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル塩酸塩が最も好ましい。
本発明の新規な中間体であるベンゾオキセピノ−１１−ピペリジリデン化合物を経由する３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩の製造方法を反応式で示せば次の通りである。
2004092178.tif 000002
（式中、Ｒはアルキル基を示し、ＡＨは酸を示す）
すなわち、８−フルオロ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン（１）に低原子価チタンの存在下で、３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸アルキルエステル（２）を反応させて、３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステル（３）を得、これに酸を反応させて本発明のベンゾオキセピノ−１１−ピペリジリデン化合物（４）とし、次いでこれを加水分解することにより３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸（５）又はその酸付加塩が製造される。
化合物（１）と化合物（２）の反応は、低原子価チタンを含む混合液中に、化合物（１）と化合物（２）の混合溶液を加えることによっておこなわれる。ここに用いられる低原子価チタンとは、原子価が３価未満のチタンを云い、３価又は４価のハロゲン化チタンに還元剤を使用して反応系中で発生させてもよい。ハロゲン化チタンとしては、四塩化チタン、三塩化チタン等の塩化チタン；臭化チタン等が挙げられ、還元剤としては、亜鉛、亜鉛・銅合金、マグネシウム、リチウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。これらの低原子価チタンとしては、例えば、亜鉛又は亜鉛・銅合金と四塩化チタン又は三塩化チタンを反応系中で反応生成して使用するのが好ましい。化合物（１）と化合物（２）の反応は、３価又は４価のハロゲン化チタンに還元剤、例えば亜鉛、又は亜鉛・銅合金、を反応させた後の加熱混合物、好ましくは（混合物の沸点−１０℃）から混合物の沸点までの温度の混合物に、化合物（１）及び化合物（２）を添加するのが、化合物（３）の収率の観点から好ましい。
化合物（３）は、合成反応液を有機塩基の存在下に空気泡による攪拌をおこなった後、該反応液から不溶物を分離して使用するのが好ましい。有機塩基としては、アミン類、含窒素複素環化合物等があげられ、アミン類としては、モノアルキル（炭素数１〜６）アミン、ジアルキル（炭素数１〜６）アミン及びトリアルキル（炭素数１〜６）アミンが挙げられる。モノ、ジ、トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が好ましく、特にトリエチルアミンが好ましい。
空気泡による攪拌の時間は反応スケールによるが、化合物（１）１ｋｇあたり空気流量が２５〜２００Ｌ／ｍｉｎ、特に３０〜７０Ｌ／ｍｉｎで、０．５〜５時間、特に１〜１．５時間であるであるのが好ましい。空気泡による攪拌は反応液の粘稠化を防止し、その後の水を加えてからのろ過工程を円滑にする。
反応液からの化合物（３）の分離は、水−有機溶媒で抽出するのが好ましい。
有機溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の低級脂肪酸エステル等が挙げられる。有機溶媒としては、酢酸エチルが好ましい。
水と有機溶媒の混合比率は、水：有機溶媒が容量比で１：２〜２：１が好ましく、約１：１がより好ましい。
化合物（３）と酸を反応させて本発明のベンゾオキセピノ−１１−ピペリジリデン化合物を得る。
酸としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸等の無機酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蓚酸等の有機酸が挙げられる。好ましい酸としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
使用する化合物（３）と酸のモル比は、好ましくは１：１．５〜１．５：１、更に好ましくは１：１．１〜１．１：１の範囲である。
この反応は、加熱下、さらに加熱還流下でおこなうのが好ましい。加熱の温度は、３０℃から溶媒還流温度、特に７０℃〜還流温度が好ましい。また、加熱又は加熱還流の時間は、反応のスケールによって左右されるが好ましくは５分〜１時間、より好ましくは５〜２０分である。
化合物（３）と酸との混合に際しては、酸は、特に塩化水素、臭化水素は有機溶媒に溶解したものを使用するのが好ましい。有機溶媒としては、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等の低級アルコール；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の低級脂肪酸エステル等が挙げられる。有機溶媒としては、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチルが好ましい。
また、ベンゾオキセピノ−１１−ピペリジリデン化合物（４）は、有機溶媒に溶解した化合物（３）と有機溶媒に溶解した酸を混合し、該混合液を加熱還流し、さらに冷却し、ろ過して製造するのが特に好ましい。
精製が不充分な場合には、再度ベンゾオキセピノ−１１−ピペリジリデン化合物（４）に有機溶媒を加えて、加熱、好ましくは加熱還流の後、冷却することで精製効率を向上させることができる。使用する有機溶媒としては、ベンゾオキセピノ−１１−ピペリジリデン化合物（４）を熱時に溶解できる有機溶媒であれば使用は可能であるが、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチルが好ましい。
ベンゾオキセピノ−１１−ピペリジリデン化合物（４）は、このような簡易な操作で前の製造工程における金属類及び有機性の副生成物を容易に除くことが可能である。特開２０００−３３８５７４号公報の製造工程で使用するクロマトグラフィーによる精製を必要としないで、金属類及び有機性の副生成物が簡便に、充分に取り除かれ、大量製造が可能となって工場での実用生産の製造効率が向上する。
ベンゾオキセピノ−１１−ピペリジリデン化合物（４）を加水分解すれば、３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸（以下、単にピペリジリデンプロピオン酸ということもある）（５）又はその酸付加塩が製造される。
加水分解は、酸又は塩基を用いておこなうのが好ましく、酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等を、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等を用いることができる。
加水分解に使用する酸又は塩基の量は、ベンゾオキセピノ−１１−ピペリジリデン化合物（４）１モルに対して、好ましくは２モル以上、更に好ましくは２〜４モルである。
ピペリジリデンプロピオン酸（５）の酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩等が挙げられる。
【実施例】化合物の精製度は、有機化合物は溶媒としてアセトニトリル、メタノール等を使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ・日本分光）を使用し、残留金属については、高周波プラズマ発光分析（例えば、パーキンエルマー社（米国）ＯＰＴＩＭＡ−３３００ＤＶ）によって測定した。
【実施例１】３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、亜鉛（１７．８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）懸濁液に氷冷下四塩化チタン（９．６５ｍＬ）を滴下し、反応液を２時間還流下撹拌した後、この沸騰混合液に８−フルオロ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン（１０．０ｇ）と３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（８．７ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）溶液を還流下に、速やかに加えた。３０分間加熱還流した後、室温まで冷却し、トリエチルアミン（５６．５ｍＬ）及び酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら、１Ｌ／ｍｉｎの空気流の泡による攪拌を６０分間おこない、析出した不溶物をセライトろ過し、不溶物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で２回洗浄した。ろ液と洗浄液の混合液を合せて減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル（３５０ｍＬ）及び水（３５０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、析出した不溶物を、セライトろ過し不溶物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回洗浄した。ろ液と洗浄液の混合液から有機層を分液し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し、褐色粘稠状オイルを呈する目的物８．６５ｇ（ＨＰＬＣ８５．８％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間：５．９分（カラム：Ｃｒｅｓｔｐａｃｋ  Ｃ１８  Ｔ−５、２００ｍｍ、溶媒：アセトニトリル−０．１％リン酸（５ｍｍｏｌ／Ｌ  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム）水溶液（３５：６５）、検出：ＵＶ（２５８ｎｍ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）
【実施例２】３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
実施例１で得られた褐色粘稠状オイル（８．６５ｇ）のエタノール（６９ｍＬ）溶液に室温にて、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５．１ｍＬ、定量純度換算１当量）を滴下した。溶液を室温にて１５分撹拌した後、加熱し還流攪拌を１０分間おこなった。加熱停止後、徐々に放熱して室温になるまで放置後、さらに氷冷して３０分間攪拌した。生じた結晶をろ取し、冷エタノール（９ｍＬ）で洗浄の後５０℃で減圧乾燥して微黄色結晶を呈する目的物６．９ｇ（ＨＰＬＣ９８．０％）を得た。
融点  ：  １９９−２００℃
ＨＰＬＣ保持時間：５．９分（カラム：Ｃｒｅｓｔｐａｃｋ  Ｃ１８  Ｔ−５、２００ｍｍ、溶媒：アセトニトリル−０．１％リン酸（５ｍｍｏｌ／Ｌ  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム）水溶液（３５：６５）、検出：ＵＶ（２５８ｎｍ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）
【実施例３】３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸塩酸塩
２．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１６．６ｍＬ）に実施例２で得られた微黄色結晶（６．４ｇ：ＨＰＬＣ９８．０％）を加え、内温６０℃にて１時間撹拌した。反応液を氷冷下、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸にてｐＨ５とした後、酢酸エチル５１ｍＬを加え、再度６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下しｐＨ３．８とし、結晶析出後溶液をｐＨ３．３〜３．５に調整して３０分攪拌した後、生じた結晶をろ取しイソプロパノール１０ｍＬで洗浄した。得られた結晶を減圧下に乾燥し無色結晶を呈する目的物５．８２ｇ（ＨＰＬＣ９９．６％）を得た。
融点  ：  １８２−１８４℃
ＨＰＬＣ保持時間：６．１分（カラム：Ｃｒｅｓｔｐａｃｋ  Ｃ１８  Ｔ−５、２００ｍｍ、溶媒：アセトニトリル−０．１％リン酸（５ｍｍｏｌ／Ｌ  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム）水溶液（３０：７０）、検出：ＵＶ（２５８ｎｍ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）
【実施例４】３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
実施例２で得た微黄色結晶（０．２ｇ：ＨＰＬＣ９８．０％）をエタノール（１．６ｍＬ）に加え加熱還流を３０分おこなった後、反応液を室温になるまで放置し、生じた結晶をろ取しエタノール（０．５ｍＬ）で洗浄し無色結晶を呈する目的物０．１８ｇ（ＨＰＬＣ９８．８％）を得た。
融点  ：  １９９−２０１℃
ＨＰＬＣ保持時間：５．９分（カラム：Ｃｒｅｓｔｐａｃｋ  Ｃ１８  Ｔ−５、２００ｍｍ、溶媒：アセトニトリル−０．１％リン酸（５ｍｍｏｌ／Ｌ  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム）水溶液（３５：６５）、検出：ＵＶ（２５８ｎｍ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）
【実施例５】３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例１で得られた３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル（０．９０ｇ：ＨＰＬＣ８９．９％）の酢酸エチル（７．２ｍＬ）溶液に室温にて、ｐ−トルエンスルホン酸（３９７ｍｇ、定量純度換算１当量）を加えた。溶液を室温にて１５分撹拌した後、加熱し還流攪拌を１０分間おこなった。加熱停止後、徐々に室温なるまで放置し、さらに氷冷とし、３時間攪拌した。結晶をろ取し、冷酢酸エチル（０．５ｍＬ×２）で洗浄した。得られた結晶は５０℃で減圧乾燥し赤褐色結晶を呈する目的物１．０ｇ（ＨＰＬＣ９４．１％）を得た。
融点  ：  ８７−８９℃
ＨＰＬＣ保持時間：６．２分（カラム：Ｃｒｅｓｔｐａｋ  Ｃ１８  Ｔ−５、２００ｍｍ、溶媒：アセトニトリル−０．１％リン酸（５ｍｍｏｌ／Ｌ  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム）水溶液（３５：６５）、検出：ＵＶ（２５８ｎｍ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）
【実施例６】３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルメタンスルホン酸塩
実施例１で得られた３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル（０．７９ｇ：ＨＰＬＣ８９．９％）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液に室温にて、メタンスルホン酸（１７６．２ｍｇ、定量純度換算１当量）を加えた。溶液を室温にて１５分撹拌した後、加熱し還流攪拌を１０分間おこなった。加熱停止後、徐々に室温になるまで放置し、さらに氷冷とし、２時間攪拌した。結晶をろ取し、冷酢酸エチル（０．５ｍＬ×２）で洗浄した。得られた結晶は５０℃で減圧乾燥して褐色結晶を呈する目的物０．８３ｇ（ＨＰＬＣ９４．０％）を得た。
融点：  １５６−１６６℃
ＨＰＬＣ保持時間：６．２分（カラム：Ｃｒｅｓｔｐａｋ  Ｃ１８  Ｔ−５、２００ｍｍ、溶媒：アセトニトリル−０．１％リン酸（５ｍｍｏｌ／Ｌ  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム）水溶液（３５：６５）、検出：ＵＶ（２５８ｎｍ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）
【実施例７】３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル臭化水素酸塩
実施例１で得られた３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル（０．８１ｇ：ＨＰＬＣ８９．９％）の２−プロパノール（６．５ｍＬ）溶液に室温にて、臭化水素飽和酢酸溶液（３０％）（０．５ｍＬ、定量純度換算１当量）を加えた。溶液を室温にて１５分撹拌した後、加熱し還流攪拌を１０分間おこなった。加熱停止後、徐々に室温になるまで放置し、さらに氷冷とし、１時間攪拌した。結晶をろ取し、冷２−プロパノール（０．４ｍＬ×２）で洗浄した。得られた結晶は５０℃で減圧乾燥して赤褐色結晶を呈する目的物０．６０ｇ（ＨＰＬＣ９７．９％）を得た。
融点  ：  ２０４−２０７℃
ＨＰＬＣ保持時間：６．２分（カラム：Ｃｒｅｓｔｐａｋ  Ｃ１８  Ｔ−５、２００ｍｍ、溶媒：アセトニトリル−０．１％リン酸（５ｍｍｏｌ／Ｌ  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム）水溶液（３５：６５）、検出：ＵＶ（２５８ｎｍ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）
【実施例８】３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、亜鉛（８．９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）懸濁液に氷冷下四塩化チタン（４．８ｍＬ）を滴下し、反応液を２時間還流下撹拌した後、この沸騰混合液に８−フルオロ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジンと（５．０ｇ）と３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（４．３５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６８ｍＬ）溶液を還流下に、速やかに加えた。３０分間加熱還流した後、室温まで冷却し、氷水を加えて減圧濃縮してＴＨＦを留去した。トルエン（２００ｍＬ）とセライト（１０ｇ）を加えた後、Ｋ２ＣＯ３を加えアルカリ性とし、セライトろ過した。ろ液にセライト（１５ｇ）を加え、さらにろ過した。ろ液から有機層を分液し、水層をトルエン（１００ｍＬ）で抽出して、有機層を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥後減圧下溶媒を留去し、褐色粘稠状オイルを呈する目的物４．２ｇ（ＨＰＬＣ７９．３％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間：５．９ｍｉｎ（カラム：Ｃｒｅｓｔｐａｃｋ  Ｃ１８  Ｔ−５，２００ｍｍ，溶媒：ＭｅＣＮ−０．１％Ｈ３ＰＯ４（５ｍＭ  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム）水溶液（３５：６５），検出：ＵＶ（２５８ｎｍ），流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）．
【実施例９】３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
実施例８で得られた褐色粘稠状オイル（１．０ｇ）のエタノール（８ｍｌ）溶液に室温にて、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．４ｍＬ、定量純度換算１当量）を滴下した。溶液を室温にて１５分撹拌した後、加熱し還流攪拌を１０分間行なった。加熱停止後、徐々に放熱して室温になるまで放置後、さらに氷冷して３０分間攪拌した。生じた結晶をろ取し、冷エタノール（１ｍＬ）で洗浄の後５０℃で減圧乾燥して微黄色結晶を呈する目的物０．５４ｇ（ＨＰＬＣ９２．８％、定量純度１）９２．６％）を得た。収率：４９．５％、実質的収率２）：７２．２％
なお、１）定量純度及び２）実質的収率とは、以下の通りである。
１）定量純度：純品のエチルエステル体を標品として、ＨＰＬＣ注入量とＵＶ吸収のピーク面積が比例する事を確認後、検体とのピーク面積比による絶対定量を行い、定量純度とした。
（計算例：エチルエステル体の純度標準品と検体を同濃度のものを同量注入
定量純度＝（検体のピーク面積／標品のピーク面積）×１００
塩酸塩の定量純度；標準品と検体について同濃度のものを同量注入
定量純度＝（検体のピーク面積×ａ／標品のピーク面積）×１００
ａ＝塩酸塩分子量［４３２．９２］／分子量［３９６．４５］＝１．０９２）
２）実質的収率：定量純度により、本反応により得られた目的物の量を正確に反映する値である。
実質的収率＝  精製後定量純度×収率／精製前定量純度
融点  ：  １９９−２００℃
ＨＰＬＣ保持時間：５．９ｍｉｎ（カラム：Ｃｒｅｓｔｐａｃｋ  Ｃ１８  Ｔ−５，２００ｍｍ，溶媒：ＭｅＣＮ−０．１％Ｈ３ＰＯ４（５ｍＭ  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム）水溶液（３５：６５），検出：ＵＶ（２５８ｎｍ），流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）．
【実施例１０】３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
実施例９で得た微黄色結晶（０．４０ｇ：ＨＰＬＣ９２．８％）をエタノール（３．２ｍＬ）に加え加熱還流を３０分行なった後、反応液を室温になるまで放置し、生じた結晶をろ取しエタノール（１ｍＬ）で洗浄し無色結晶を呈する目的物０．３７ｇ（ＨＰＬＣ９６．０％、定量純度１）：１００％、金属残量：Ｔｉ；＜２５ｐｐｍ、Ｚｎ；＜２．５ｐｐｍ）を得た。収率：９２．５％、実質的収率２）：定量的
１）、２）：定量純度及び実質的収率は前記の通りである。
融点  ：  １９９−２０１℃
ＨＰＬＣ保持時間：５．９ｍｉｎ（カラム：Ｃｒｅｓｔｐａｃｋ  Ｃ１８  Ｔ−５，２００ｍｍ，溶媒：ＭｅＣＮ−０．１％Ｈ３ＰＯ４（５ｍＭ  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム）水溶液（３５：６５），検出：ＵＶ（２５８ｎｍ），流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）．
参考例１
３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルの精製
実施例８で得られた褐色粘稠状オイル（１．０ｇ，ＨＰＬＣ７９．３％）をＮＨシリカゲル（５．１ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝２：１）にて精製し、淡褐色オイル９２８ｍｇ（ＨＰＬＣ８０．０％、定量純度１）６１．７％、金属残量：Ｔｉ；１８０ｐｐｍ、Ｚｎ；２．６ｐｐｍ）を得た。収率：８９．９％、実質的収率２）：８７．１％
１）、２）：定量純度及び実質的収率は前記の通りである。
ＨＰＬＣ保持時間：５．９８ｍｉｎ（カラム：Ｃｒｅｓｔｐａｃｋ  Ｃ１８  Ｔ−５，２００ｍｍ，溶媒：ＭｅＣＮ−０．１％Ｈ３ＰＯ４（５ｍＭ  １−ヘプタンスルホン酸ナトリウム）水溶液（３５：６５），検出：ＵＶ（２５８ｎｍ），流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）．
【産業上の利用可能性】  ３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸を製造する際、３−〔４−（８−フルオロ−５，１１−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジン−１１−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩を中間体とすることにより、合成反応段階で使用する金属類及び主に製造に伴って副生成する有機化合物を、反応液から簡易な操作で容易に分離でき、クロマトグラフィーによる精製工程を必要としないで副生成物が充分に取り除かれ、大量製造が可能となり製造効率が向上する。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月7日(2005.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
8-フルオロ-11-オキソ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジンと3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸アルキルエステルとを低原子価チタンの存在下で反応させた反応液を、有機塩基の存在下、空気泡で攪拌することを特徴とする3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの製造方法。
【請求項２】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルを酸と反応させて3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩を得、これをろ過して副生成物を除いた後、加水分解することを特徴とする3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩の製造方法。
【請求項３】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルが、8-フルオロ-11-オキソ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジンと3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸アルキルエステルとを低原子価チタンの存在下で反応させて得られたものである、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルが、8-フルオロ-11-オキソ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジンと3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸アルキルエステルとを低原子価チタンの存在下で反応させた反応液を、有機塩基の存在下、空気泡で攪拌して得られたものである、請求項２記載の製造方法。
【請求項５】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルと酸との反応を加熱下でおこない、次いで冷却する請求項２、３又は４記載の製造方法。
【請求項６】
加熱が加熱還流である請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルと酸とをモル比１：１．５〜１．５：１で反応させることを特徴とする、請求項２〜６の何れか１項記載の製造方法。
【請求項８】
酸が有機溶媒に溶解されたものである請求項２〜７の何れか１項記載の製造方法。
【請求項９】
有機溶媒が低級アルコール及び低級脂肪酸エステルの群から選ばれる１種又は２種以上である請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
酸が塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸である請求項２〜９の何れか１項記載の製造方法。
【請求項１１】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩。
【請求項１２】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルの酸付加塩である請求項１１記載の酸付加塩。
【請求項１３】
酸付加塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩である請求項１１又は１２記載の酸付加塩。
【請求項１４】
酸付加塩が、一酸付加塩である請求項１１〜１３の何れか１項記載の酸付加塩。
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月11日(2005.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
8-フルオロ-11-オキソ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジンと3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸アルキルエステルとを低原子価チタンの存在下で反応させた反応液を、有機塩基の存在下、空気泡で攪拌し、次いでろ過することを特徴とする3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの製造方法。
【請求項２】
8-フルオロ-11-オキソ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジンと3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸アルキルエステルとを低原子価チタンの存在下で反応させた反応液を、有機塩基の存在下、空気泡で攪拌し、次いでろ過して得た3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルを酸と反応させることを特徴とする3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩の製造方法。
【請求項３】
8-フルオロ-11-オキソ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジンと3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸アルキルエステルとを低原子価チタンの存在下で反応させた反応液を、有機塩基の存在下、空気泡で攪拌し、次いでろ過して得た3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルを酸と反応させて3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩を得、これをろ過して副生成物を除いた後、加水分解することを特徴とする3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩の製造方法。
【請求項４】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルと酸との反応を加熱下でおこない、次いで冷却する請求項２又は３記載の製造方法。
【請求項５】
加熱が加熱還流である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルと酸とをモル比１：１．５〜１．５：１で反応させることを特徴とする、請求項２〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
酸が有機溶媒に溶解されたものである請求項２〜６の何れか１項記載の製造方法。
【請求項８】
有機溶媒が低級アルコール及び低級脂肪酸エステルの群から選ばれる１種又は２種以上である請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
酸が塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸である請求項２〜８の何れか１項記載の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、両性基型の抗アレルギー剤として有用な3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸の新規合成中間体である3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩、その製造方法及びその利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸は、両性基型の抗アレルギー剤として有用であることが知られている（例えば、（特許文献１）及び（非特許文献１）を参照）。そしてこの化合物の改良製造方法として、8-フルオロ-11-オキソ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジンと3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸エチルエステルを低原子価チタンの存在下に反応させて、3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルとし、次いでこれを加水分解することによって製造工程を大幅に削減し、反応収率及び全行程の収量が大きく改善され、製造効率が格段に向上したことが知られている（特許文献２参照）。
【０００３】
改良法である特許文献２の製造方法は、8-フルオロ-11-オキソ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジンと3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸エチルエステルを反応させ3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルを生成させ、これに水及び塩基を加え、有機溶媒により生成物を抽出し、次いで加水分解することにより目的化合物を得ている。しかしながら、この方法では、抽出時に泥状の不溶物が形成し、ろ過して取り除くのが難しく、特に工業的なスケールではろ過分離が非常に困難であることが判明した。さらに、使用する金属類及び主に製造時に副生する有機不純物を除去するカラム精製工程が必要であって、工業的に不利であることが判明した。
【０００４】
これらの理由により、医薬として使用し得る純度を有する3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩の工業的なスケールでの効率的な製造方法の開発が望まれている。
【特許文献１】特開平6-192263号公報
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry Vol.38 No.3 p496〜507
【特許文献２】特開2002-338574号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、製造工程において生成し残存する不純物及び副生成物等を効率的に取り除き、純度の高い3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩を得るための方法、その製造中間体及び当該中間体の製造方法を提供することにある。
【０００６】
本発明者等は、3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩の製造工程の時間的及び化合物的な損失を最小限にし、製造効率を改善するために製造中間体に着目し製造方法、特に反応後の精製工程に関して鋭意検討をおこなったところ、新規な3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩を経由する方法が、合成反応段階で使用する金属類及び主に製造に伴って副生成する有機化合物を、反応液から分離するのに優れた方法であることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩を提供するものである。
【０００８】
本発明は、3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルと酸とを反応させることを特徴とする3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩の製造方法を提供するものである。
【０００９】
さらに、本発明は、3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩を加水分解することを特徴とする3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸を製造する際、3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩を中間体とすることにより、合成反応段階で使用する金属類及び主に製造に伴って副生成する有機化合物を、反応液から簡易な操作で容易に分離でき、クロマトグラフィーによる精製工程を必要としないで副生成物が充分に取り除かれ、大量製造が可能となり製造効率が向上する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩（以下、単にベンゾオキセピノ-11-ピペリジリデン化合物ということもある）のエステル残基であるアルキル基としては、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にエチル基が好ましい。
【００１２】
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステルの酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、蓚酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００１３】
ペンゾオキセピノ-11-ピペリジリデン化合物としては、3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル塩酸塩が最も好ましい。
【００１４】
本発明の新規な中間体であるベンゾオキセピノ-11-ピペリジリデン化合物を経由する3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸又はその酸付加塩の製造方法を反応式で示せば次の通りである。
【００１５】
【化１】
2004092178.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒはアルキル基を示し、ＡＨは酸を示す）
すなわち、8-フルオロ-11-オキソ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン（１）に低原子価チタンの存在下で、3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸アルキルエステル（２）を反応させて、3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸アルキルエステル（３）を得、これに酸を反応させて本発明のベンゾオキセピノ-11-ピペリジリデン化合物（４）とし、次いでこれを加水分解することにより3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸（５）又はその酸付加塩が製造される。
【００１７】
化合物（１）と化合物（２）の反応は、低原子価チタンを含む混合液中に、化合物（１）と化合物（２）の混合溶液を加えることによっておこなわれる。ここに用いられる低原子価チタンとは、原子価が３価未満のチタンを云い、３価又は４価のハロゲン化チタンに還元剤を使用して反応系中で発生させてもよい。ハロゲン化チタンとしては、四塩化チタン、三塩化チタン等の塩化チタン；臭化チタン等が挙げられ、還元剤としては、亜鉛、亜鉛・銅合金、マグネシウム、リチウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。これらの低原子価チタンとしては、例えば、亜鉛又は亜鉛・銅合金と四塩化チタン又は三塩化チタンを反応系中で反応生成して使用するのが好ましい。化合物（１）と化合物（２）の反応は、３価又は４価のハロゲン化チタンに還元剤、例えば亜鉛、又は亜鉛・銅合金、を反応させた後の加熱混合物、好ましくは（混合物の沸点−１０℃）から混合物の沸点までの温度の混合物に、化合物（１）及び化合物（２）を添加するのが、化合物（３）の収率の観点から好ましい。
【００１８】
化合物（３）は、合成反応液を有機塩基の存在下に空気泡による攪拌をおこなった後、該反応液から不溶物を分離して使用するのが好ましい。有機塩基としては、アミン類、含窒素複素環化合物等があげられ、アミン類としては、モノアルキル（炭素数１〜６）アミン、ジアルキル（炭素数１〜６）アミン及びトリアルキル（炭素数１〜６）アミンが挙げられる。モノ、ジ、トリアルキルアミンとしては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が好ましく、特にトリエチルアミンが好ましい。
【００１９】
空気泡による攪拌の時間は反応スケールによるが、化合物（１）１kgあたり空気流量が２５〜２００L/min、特に３０〜７０L/minで、０．５〜５時間、特に１〜１．５時間であるであるのが好ましい。空気泡による攪拌は反応液の粘稠化を防止し、その後の水を加えてからのろ過工程を円滑にする。
【００２０】
反応液からの化合物（３）の分離は、水−有機溶媒で抽出するのが好ましい。
有機溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の低級脂肪酸エステル等が挙げられる。有機溶媒としては、酢酸エチルが好ましい。
【００２１】
水と有機溶媒の混合比率は、水：有機溶媒が容量比で１：２〜２：１が好ましく、約１：１がより好ましい。
【００２２】
化合物（３）と酸を反応させて本発明のベンゾオキセピノ-11-ピペリジリデン化合物を得る。
【００２３】
酸としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸等の無機酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蓚酸等の有機酸が挙げられる。好ましい酸としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
【００２４】
使用する化合物（３）と酸のモル比は、好ましくは１：１．５〜１．５：１、更に好ましくは１：１．１〜１．１：１の範囲である。
【００２５】
この反応は、加熱下、さらに加熱還流下でおこなうのが好ましい。加熱の温度は、３０℃から溶媒還流温度、特に７０℃〜還流温度が好ましい。また、加熱又は加熱還流の時間は、反応のスケールによって左右されるが好ましくは５分〜１時間、より好ましくは５〜２０分である。
【００２６】
化合物（３）と酸との混合に際しては、酸は、特に塩化水素、臭化水素は有機溶媒に溶解したものを使用するのが好ましい。有機溶媒としては、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノ−ル等の低級アルコール；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の低級脂肪酸エステル等が挙げられる。有機溶媒としては、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチルが好ましい。
【００２７】
また、ベンゾオキセピノ-11-ピペリジリデン化合物（４）は、有機溶媒に溶解した化合物（３）と有機溶媒に溶解した酸を混合し、該混合液を加熱還流し、さらに冷却し、ろ過して製造するのが特に好ましい。
【００２８】
精製が不充分な場合には、再度ベンゾオキセピノ-11-ピペリジリデン化合物（４）に有機溶媒を加えて、加熱、好ましくは加熱還流の後、冷却することで精製効率を向上させることができる。使用する有機溶媒としては、ベンゾオキセピノ-11-ピペリジリデン化合物（４）を熱時に溶解できる有機溶媒であれば使用は可能であるが、エタノール、２-プロパノール、酢酸エチルが好ましい。
【００２９】
ベンゾオキセピノ-11-ピペリジリデン化合物（４）は、このような簡易な操作で前の製造工程における金属類及び有機性の副生成物を容易に除くことが可能である。特開2002-338574号公報の製造工程で使用するクロマトグラフィーによる精製を必要としないで、金属類及び有機性の副生成物が簡便に、充分に取り除かれ、大量製造が可能となって工場での実用生産の製造効率が向上する。
【００３０】
ベンゾオキセピノ-11-ピペリジリデン化合物（４）を加水分解すれば、3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸（以下、単にピペリジリデンプロピオン酸ということもある）（５）又はその酸付加塩が製造される。
【００３１】
加水分解は、酸又は塩基を用いておこなうのが好ましく、酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等を、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等を用いることができる。
【００３２】
加水分解に使用する酸又は塩基の量は、ベンゾオキセピノ-11-ピペリジリデン化合物（４）１モルに対して、好ましくは２モル以上、更に好ましくは２〜４モルである。
【００３３】
ピペリジリデンプロピオン酸（５）の酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩等が挙げられる。
【実施例】
【００３４】
化合物の精製度は、有機化合物は溶媒としてアセトニトリル、メタノール等を使用した高速液体クロマトグラフィー（HPLC・日本分光）を使用し、残留金属については、高周波プラズマ発光分析（例えば、パーキンエルマー社（米国）OPTIMA-3300DV）によって測定した。
【００３５】
実施例１
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、亜鉛(17.8g)の無水テトラヒドロフラン（180mL）懸濁液に氷冷下四塩化チタン（9.65mL）を滴下し、反応液を2時間還流下撹拌した後、この沸騰混合液に8-フルオロ-11-オキソ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン（10.0ｇ）と3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸エチルエステル（8.7ｇ）の無水テトラヒドロフラン（135mL）溶液を還流下に、速やかに加えた。30分間加熱還流した後、室温まで冷却し、トリエチルアミン（56.5mL）及び酢酸エチル（350mL）を加え、室温で撹拌しながら、１L／minの空気流の泡による攪拌を60分間おこない、析出した不溶物をセライトろ過し、不溶物を酢酸エチル（75mL）で2回洗浄した。ろ液と洗浄液の混合液を合せて減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル（350mL）及び水（350mL）を加え、室温で10分間撹拌し、析出した不溶物を、セライトろ過し不溶物を酢酸エチル（30mL）で2回洗浄した。ろ液と洗浄液の混合液から有機層を分液し、水層を酢酸エチル（100mL）で抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水（75mL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し、褐色粘稠状オイルを呈する目的物 8.65ｇ（HPLC 85.8％）を得た。
【００３６】
HPLC 保持時間：5.9 分（カラム：Crestpack C18 T-5、200mm、溶媒：アセトニトリル-0.1%リン酸 (5mmol/L 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム) 水溶液(35：65)、検出：UV（258nm）、流速：1.0mL/min）
【００３７】
実施例２
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
実施例１で得られた褐色粘稠状オイル(8.65g)のエタノール（69mL）溶液に室温にて、４mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液（5.1mL、定量純度換算１当量）を滴下した。溶液を室温にて15分撹拌した後、加熱し還流攪拌を10分間おこなった。加熱停止後、徐々に放熱して室温になるまで放置後、さらに氷冷して30分間攪拌した。生じた結晶をろ取し、冷エタノール（9mL）で洗浄の後50℃で減圧乾燥して微黄色結晶を呈する目的物 6.9g（HPLC 98.0％）を得た。
【００３８】
融点 ： 199-200℃
HPLC 保持時間：5.9 分（カラム：Crestpack C18 T-5、200mm、溶媒：アセトニトリル-0.1%リン酸(5mmol/L 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム) 水溶液(35：65)、検出：UV（258nm）、流速：1.0mL/min）
【００３９】
実施例３
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸塩酸塩
2.5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液（16.6mL）に実施例２で得られた微黄色結晶(6.4ｇ：HPLC 98.0％)を加え、内温60℃にて1時間撹拌した。反応液を氷冷下、６mol/L塩酸にてpH５とした後、酢酸エチル51mLを加え、再度６mol/L塩酸を滴下しpH3.8とし、結晶析出後溶液をpH3.3〜3.5に調整して30分攪拌した後、生じた結晶をろ取しイソプロパノール10mLで洗浄した。得られた結晶を減圧下に乾燥し無色結晶を呈する目的物 5.82ｇ（HPLC 99.6％）を得た。
【００４０】
融点 ： 182-184℃
HPLC 保持時間：6.1 分（カラム：Crestpack C18 T-5、200mm、溶媒：アセトニトリル-0.1%リン酸(5mmol/L 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム) 水溶液(30：70)、検出：UV（258nm）、流速：1.0mL/min）
【００４１】
実施例４
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル塩酸塩
実施例２で得た微黄色結晶（0.2ｇ：HPLC 98.0％）をエタノール（1.6mL）に加え加熱還流を30分おこなった後、反応液を室温になるまで放置し、生じた結晶をろ取しエタノール(0.5mL)で洗浄し無色結晶を呈する目的物 0.18ｇ（HPLC 98.8％）を得た。
【００４２】
融点 ： 199-201℃
HPLC 保持時間：5.9 分（カラム：Crestpack C18 T-5、200mm、溶媒：アセトニトリル-0.1%リン酸(5mmol/L 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム) 水溶液(35：65)、検出：UV（258nm）、流速：1.0mL/min）
【００４３】
実施例５
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルp-トルエンスルホン酸塩
実施例１で得られた3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル(0.90g：HPLC 89.9％)の酢酸エチル（7.2mL）溶液に室温にて、p-トルエンスルホン酸（397mg、定量純度換算１当量）を加えた。溶液を室温にて15分撹拌した後、加熱し還流攪拌を10分間おこなった。加熱停止後、徐々に室温なるまで放置し、さらに氷冷とし、3時間攪拌した。結晶をろ取し、冷酢酸エチル（0.5mL×2）で洗浄した。得られた結晶は50℃で減圧乾燥し赤褐色結晶 を呈する目的物 1.0g（HPLC 94.1%）を得た。
【００４４】
融点 ： 87-89℃
HPLC保持時間：6.2 分（カラム：Crestpak C18 T-5 、200mm、溶媒：アセトニトリル-0.1% リン酸(5mmol/L 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム) 水溶液(35 : 65)、検出:UV(258nm)、流速：1.0mL/min）
【００４５】
実施例６
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルメタンスルホン酸塩
実施例１で得られた3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル(0.79g：HPLC 89.9％)の酢酸エチル（6mL）溶液に室温にて、メタンスルホン酸（176.2mg、定量純度換算１当量）を加えた。溶液を室温にて15分撹拌した後、加熱し還流攪拌を10分間おこなった。加熱停止後、徐々に室温になるまで放置し、さらに氷冷とし、2時間攪拌した。結晶をろ取し、冷酢酸エチル（0.5mL×2）で洗浄した。得られた結晶は50℃で減圧乾燥して褐色結晶を呈する目的物0.83g（HPLC 94.0%）を得た。
【００４６】
融点： 156-166℃
HPLC保持時間：6.2 分（カラム：Crestpak C18 T-5 、200mm、溶媒：アセトニトリル-0.1% リン酸(5mmol/L 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム) 水溶液(35 : 65)、検出:UV(258nm)、流速：1.0mL/min）
【００４７】
実施例７
3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル臭化水素酸塩
実施例１で得られた3-〔4-(8-フルオロ-5,11-ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3-b〕ピリジン-11-イリデン)ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル(0.81g：HPLC 89.9％)の2-プロパノール（6.5mL）溶液に室温にて、臭化水素飽和酢酸溶液(30%)（0.5mL、定量純度換算１当量）を加えた。溶液を室温にて15分撹拌した後、加熱し還流攪拌を10分間おこなった。加熱停止後、徐々に室温になるまで放置し、さらに氷冷とし、1時間攪拌した。結晶をろ取し、冷２-プロパノール（0.4mL×2）で洗浄した。得られた結晶は50℃で減圧乾燥して赤褐色結晶を呈する目的物0.60g（HPLC 97.9%）を得た。
【００４８】
融点 ： 204-207℃
HPLC保持時間：6.2 分（カラム：Crestpak C18 T-5 、200mm、溶媒：アセトニトリル-0.1% リン酸(5mmol/L 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム) 水溶液(35 : 65)、検出:UV(258nm)、流速：1.0mL/min）
【００４９】
参考例１
3−〔4−（8−フルオロ−5,11−ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3−b〕ピリジン−11−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下、亜鉛(8.9g)の無水テトラヒドロフラン（90mL）懸濁液に氷冷下四塩化チタン（4.8mL）を滴下し、反応液を2時間還流下撹拌した後、この沸騰混合液に８−フルオロ−11−オキソ−５，11−ジヒドロベンズ〔ｂ〕オキセピノ〔４，３−ｂ〕ピリジンと（5.0ｇ）と3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-プロピオン酸エチル エステル（4.35ｇ）の無水テトラヒドロフラン（68mL）溶液を還流下に、速やかに加えた。30分間加熱還流した後、室温まで冷却し、氷水を加えて減圧濃縮してTHFを留去した。トルエン（200mL）とセライト（10ｇ）を加えた後、K2CO3を加えアルカリ性とし、セライトろ過した。ろ液にセライト（15ｇ）を加え、さらにろ過した。ろ液から有機層を分液し、水層をトルエン（100mL）で抽出して、有機層を合わせ、飽和食塩水（40mL）で洗浄した後、無水MgSO4で乾燥後減圧下溶媒を留去し、褐色粘稠状オイルを呈する目的物 4.2ｇ（HPLC 79.3％）を得た。
【００５０】
HPLC 保持時間：5.9 min（カラム：Crestpack C18 T-5, 200mm, 溶媒：MeCN-0.1%H3PO4 (5mM 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム)水溶液 (35：65), 検出：UV（258nm）, 流速：1.0mL/min）.
【００５１】
参考例２
3−〔4−（8−フルオロ−5,11−ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3−b〕ピリジン−11−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩
参考例１で得られた褐色粘稠状オイル(1.0g)のエタノール（8mL）溶液に室温にて、４M塩化水素-酢酸エチル溶液（0.4mL、定量純度換算1当量）を滴下した。溶液を室温にて15分撹拌した後、加熱し還流攪拌を10分間行なった。加熱停止後、徐々に放熱して室温になるまで放置後、さらに氷冷して30分間攪拌した。生じた結晶をろ取し、冷エタノール（1mL）で洗浄の後50℃で減圧乾燥して微黄色結晶を呈する目的物 0.54g（HPLC 92.8％、定量純度1)92.6%）を得た。収率：49.5%、実質的収率2)：72.2%
なお、１）定量純度及び２）実質的収率とは、以下の通りである。
１）定量純度：純品のエチルエステル体を標品として、HPLC注入量とUV吸収のピーク面積が比例する事を確認後、検体とのピーク面積比による絶対定量を行い、定量純度とした。
（計算例：エチルエステル体の純度標準品と検体を同濃度のものを同量注入
定量純度＝（検体のピーク面積／標品のピーク面積）×100
塩酸塩の定量純度；標準品と検体について同濃度のものを同量注入
定量純度＝（検体のピーク面積×a／標品のピーク面積）×100
a = 塩酸塩分子量 [432.92 ] ／分子量[396.45]＝1.092）
２）実質的収率：定量純度により、本反応により得られた目的物の量を正確に反映する値である。
実質的収率＝  精製後定量純度×収率／精製前定量純度
【００５２】
融点 ： 199-200℃
HPLC 保持時間：5.9 min（カラム：Crestpack C18 T-5, 200mm, 溶媒：MeCN-0.1%H3PO4 (5mM 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム)水溶液 (35：65), 検出：UV（258nm）, 流速：1.0mL/min）.
【００５３】
参考例３
3−〔4−（8−フルオロ−5,11−ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3−b〕ピリジン−11−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステル 塩酸塩
参考例２で得た微黄色結晶（0.40ｇ：HPLC 92.8％）をエタノール（3.2mL）に加え加熱還流を30分行なった後、反応液を室温になるまで放置し、生じた結晶をろ取しエタノール(1mL)で洗浄し無色結晶を呈する目的物 0.37ｇ（HPLC 96.0％、定量純度1)：100%、金属残量：Ti;<25ppm、Zn;<2.5ppm）を得た。収率：92.5%、実質的収率2)：定量的
１）、２）：定量純度及び実質的収率は前記の通りである。
【００５４】
融点 ： 199-201℃
HPLC 保持時間：5.9 min（カラム：Crestpack C18 T-5, 200mm, 溶媒：MeCN-0.1%H3PO4 (5mM 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム)水溶液 (35：65), 検出：UV（258nm）, 流速：1.0mL/min）.
【００５５】
参考例４
3−〔4−（8−フルオロ−5,11−ジヒドロベンズ〔b〕オキセピノ〔4,3−b〕ピリジン−11−イリデン）ピペリジノ〕プロピオン酸エチルエステルの精製
参考例１で得られた褐色粘稠状オイル(1.0g, HPLC 79.3％)をNHシリカゲル（5.1ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝2：１）にて精製し、淡褐色オイル928mg（HPLC80.0％、定量純度1) 61.7%、金属残量：Ti;180ppm、Zn;2.6ppm）を得た。収率：89.9%、実質的収率2)：87.1%
１）、２）：定量純度及び実質的収率は前記の通りである。
【００５６】
HPLC 保持時間：5.98 min（カラム：Crestpack C18 T-5, 200mm, 溶媒：MeCN-0.1%H3PO4 (5mM 1-ヘプタンスルホン酸ナトリウム)水溶液 (35：65), 検出：UV（258nm）, 流速：1.0mL/min）.
【国際調査報告】
2004092178.tif 000004
2004092178.tif 000005
2004092178.tif 000006
2004092178.tif 000007