(57)【要約】下記式で示される化合物、その類縁体またはそれらの製薬学的に許容されるその塩と血糖降下剤とを組み合わせてなることを特徴とする糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、糖代謝異常または肥満症の予防及び／又は治療薬。2004069259.tif 000013
2004069259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩と下記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物。
2004069259.tif 000012
〔式中、環Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、環Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−、−Ｙ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＲ６Ｒ７−、または−ＣＯ−（式中Ｒ５は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ１−、−Ｏ−、または−ＣＲ８Ｒ９−（式中Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、ａ，ｂ，ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。〕
Ａ：インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、抗高脂血症薬、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤、糖尿病性神経障害治療薬。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、環Ａが、芳香環または複素環、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基、−Ｘ−が、−ＮＨ−、−ＮＲ５−（Ｒ５は低級アルキル基を示す）、−Ｓ−、または−ＣＨ２−、−Ｙ−が、−ＮＨ−、−ＮＲ５−（Ｒ５は置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示す）、または−Ｏ−、−Ｚ−が、−ＮＨ−または−ＣＨ２−、−Ｗ−が、−ＮＨ−、−ＮＲ１−（Ｒ１は低級アルキル基を示す）、または−ＣＨ２−、環Ｂが、置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい脂肪族環である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、環Ａが、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環又はチオフェン環、環Ｂが、置換基を有してもよいベンゼン環又は置換基を有してもよいシクロヘキサン環である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、トリフルオロメトキシ基又はトリフルオロメチル基である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）中、−Ｘ−が−ＮＨ−または−ＮＭｅ−、−Ｙ−が、−ＮＲ５−（Ｒ５は置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、または置換基を有してもよいカルバモイル基を示す）、−Ｚ−が、−ＣＨ２−、−Ｗ−が−ＮＨ−または−ＮＭｅ−である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中、−Ｘ−が−ＮＨ−または−ＮＭｅ−、−Ｙ−が、−ＮＲ５−（Ｒ５は置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、または置換基を有してもよいカルバモイル基を示す）、−Ｚ−が、−ＣＨ２−、−Ｗ−が−ＮＨ−または−ＮＭｅ−である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）中、−Ｙ−が−ＮＡｃ−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＦ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＦ２ＣＦ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＥｔ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＨ）−、−Ｎ（ＣＯＯＭｅ）−、または−Ｎ（ＣＯＯＥｔ）−である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）中、環Ａがベンゼン環、−Ｘ−が−ＮＨ−、−Ｙ−が−ＮＡｃ−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＦ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＥｔ）−又は−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＨ）−、−Ｚ−が−ＣＨ２−、−Ｗ−が−ＮＨ−、環Ｂが置換基を有してもよいシクロヘキサン環である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）中、環Ａがベンゼン環、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、トリフルオロメトキシ基又はトリフルオロメチル基、−Ｘ−が−ＮＨ−、−Ｙ−が−ＮＡｃ−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＦ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＥｔ）−又は−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＨ）−、−Ｚ−が−ＣＨ２−、−Ｗ−が−ＮＨ−、環Ｂが置換基を有してもよいシクロヘキサン環である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ａ群の薬剤が、インスリン製剤、インスリン類縁体、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤及び糖吸収阻害剤からなる群から選ばれる請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ａ群の薬剤が、インスリン製剤、インスリン類縁体、スルホニルウレア剤、メグリチニド類、グリタゾン類、ビグアナイド剤及びα−グルコシダーゼ阻害剤からなる群から選ばれる請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ａ群の薬剤が、インスリン、グリクラジド、グリメピリド、グリベンクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、アカルボース、ボグリボース及びミグリトールからなる群から選ばれる請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ａ群の薬剤が、インスリン分泌促進剤又はビグアナイド剤である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１４】
高血糖症に起因する疾患を対象とし、その予防及び／又は治療を目的とするものである請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、耐糖能障害または肥満症を対象とし、その予防及び／又は治療を目的とするものである請求項１〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は新規糖尿病予防・治療剤、詳しくは下記一般式（Ｉ）で示される化合物に特定の薬剤を組み合わせてなる医薬、特に糖尿病の予防又は治療薬に関する。
糖尿病は、唯一の血糖降下ホルモンであるインスリンの絶対的又は相対的不足に起因する代謝異常であり、持続的な高血糖を主な特徴とする。高血糖状態の持続は、インスリン不足に起因する代謝異常をさらに増悪させるのみならず、腎臓・神経・網膜などにおける細小血管障害や、動脈硬化などの大血管障害を引き起こし、健康な生活を著しく損なうこととなる。したがって、糖尿病コントロールの目標は、この高血糖状態を是正することによって、慢性合併症の発症を予防、進展を遅延することにある。
これまでインスリン製剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤などの血糖降下剤が臨床治療法として広く適用されている。これらの血糖降下剤は有用性が認められているものの、それぞれが多くの問題点を抱えている。例えば、膵臓のインスリン分泌能が著しく低下した糖尿病患者ではインスリン分泌促進剤やインスリン抵抗性改善剤の有効性は低下する。また、インスリン抵抗性が著しい糖尿病患者ではインスリン製剤やインスリン分泌促進剤の有効性は低下する。
血糖降下剤のこのような不利点を補完する目的で、作用機序の異なる薬剤を組み合わせて用いることは有用であると考えられるが、既存の血糖降下剤を組み合わせての使用では、多様な糖尿病の病態に対応して高血糖状態を是正するには限界がある。
インスリンの血糖降下作用に関わる主要な作用の一つとして、末梢細胞の糖輸送能力を増強することにより血液中の糖分を末梢細胞へ取り込ませ、結果的に血糖値を低下させる作用があげられる。本出願人による特許出願（ＷＯ０２／４４１８０）に記載されている一般式（Ｉ）で示される化合物は、糖輸送増強作用を有し、糖尿病患者に対する治療を行うのに有用である。すなわち、一般式（Ｉ）で示される化合物は末梢細胞の糖輸送作用を増強することにより血糖値を降下させる化合物であり、糖尿病疾患に対する、新たな作用機序による経口薬剤となり得る。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、その糖輸送増強作用について特許出願（ＷＯ０２／４４１８０）に記載されているが、他剤との併用効果については記載されていない。
【発明の開示】
本発明の目的は、例えば、優れた糖尿病予防・治療剤として使用できる医薬、特に従来の血糖降下剤の使用では得られない高血糖改善効果を有する、糖尿病の予防・治療剤を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で示される化合物と下記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせて使用することにより、組み合わせて使用しない場合と比較して抗糖尿病作用、特に血糖降下作用において著明な治療的効果が得られることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩と下記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物を提供する。
2004069259.tif 000003
〔式中、環Ａは芳香環、複素環、または脂肪族環を示し、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよいアリールビニル基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基を示し、環Ｂは置換基を有してもよい芳香環、置換基を有してもよい複素環、又は置換基を有してもよい脂肪族環を示し、−Ｘ−、−Ｙ−および−Ｚ−は同一または異なってもよく、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＲ６Ｒ７−、または−ＣＯ−（式中Ｒ５は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、−Ｗ−は−ＮＲ１−、−Ｏ−、または−ＣＲ８Ｒ９−（式中Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）を示し、ａ，ｂ，ｃはそれぞれの炭素原子の位置を示す。但し、
上記置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アリール基、ヘテロアリール基からなる群から選ばれる。〕
Ａ：インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、抗高脂血症薬、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤、糖尿病性神経障害治療薬。
本発明は、又、高血糖症に起因する疾患を対象とし、その予防及び／又は治療を目的とする上記医薬組成物を提供する。
本発明は、又、糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、耐糖能障害または肥満症を対象とし、その予防及び／又は治療を目的とする上記医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】  図１は、実施例１における化合物（ＩＩ）とグリクラジドの併用効果を示すグラフである（平均値±標準偏差、各群Ｎ＝４）。
図２は、実施例２における化合物（ＩＩＩ）とメトホルミンの併用効果を示すグラフである（平均値＋標準偏差、各群Ｎ＝６）。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の医薬は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物と前記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなるもの（すなわち、併用剤）であり、投与時に前記一般式（Ｉ）で示される化合物と前記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わすことができるものであればどのような形態であってもよい。従って、本発明の糖尿病予防・治療剤は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物と前記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤を同時に製剤化して得られる単一の製剤であっても、前記一般式（Ｉ）で示される化合物と前記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤を別々に製剤化して得られる少なくとも２種の製剤を組み合わせたものであってもよい。
本発明において一般式（Ｉ）で示される化合物は、前記の様に糖輸送増強作用を有し、糖尿病患者に対する治療を行うのに有用であり、末梢細胞の糖輸送作用を増強することにより血糖値を降下させ、糖尿病疾患に対する、新たな作用機序による経口薬剤である。一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（Ｉ）における、各記号の定義は前記の通りであるが、各記号が示す低級アルキル基などは、例えば、次の様に定義をすることができる。
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられる。好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、特に好ましくは、メチル基、エチル基などがあげられる。
アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数６〜１３の単環または２環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
アルキル基とは、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基、などがあげられ、好ましくはｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基などがあげられ、より好ましくは、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、１−アダマンチル基などがあげられる。
アルコキシ基とは、炭素数１〜１８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基、ｎ−ウンデシルオキシ基、ｎ−ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、２−シクロヘキシルエトキシ基、１−アダマンチルオキシ基、２−アダマンチルオキシ基、１−アダマンチルメチルオキシ基、２−（１−アダマンチル）エチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基があげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
アルキルスルホニル基とは、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、具体的に例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基、ヘプタンスルホニル基、オクタンスルホニル基、ノナンスルホニル基、デカンスルホニル基、ウンデカンスルホニル基、ドデカンスルホニル基などがあげられる。
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
アルキルアミノ基とは、アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などがあげられる。
アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ピロリジルカルボニル基、Ｎ−ピペリジルカルボニル基、Ｎ−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
スルホニル基とは、硫黄原子上に炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいスルホニル基であり、具体的に例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、などがあげられる。
芳香環とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる芳香環を表し、具体的に例えばベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、フルオレン環などがあげられ、好ましくはベンゼン環、ナフタレン環などがあげられる。
複素環とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の１〜３つの環からなる複素環を表し、具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられ、より好ましくはピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環などがあげられる。
脂肪族環とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる脂肪族環を表し、具体的に例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、デカリン環、ノルボルナン環などがあげられ、好ましくはシクロヘキサン環があげられる。
ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５〜７員の１〜３つの環からなる複素芳香族置換基を表し、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピローリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくは２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、１−ピラゾリル基などがあげられる。
アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などがあげられる。
ヘテロアリールオキシ基とは、酸素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基などがあげられる。
アリールビニル基とは、アリール基で１位または２位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、１−フェニルビニル基、２−フェニルビニル基などがあげられる。
アリールエチニル基とは、アリール基で２位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
“置換基を有してもよい”とは、置換基を有し無い場合、及び置換基を有する場合には、上記（Ｉ）に記載の置換基により、少なくとも１個以上置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。
本発明では、また、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容されるその塩としては、式中、次のものが好ましい。
Ｒ１としては水素原子、メチル基が好ましい。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４としては水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、ベンジルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、または置換基を有してもよいアリールエチニル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基がより好ましい。
−Ｘ−としては−ＮＨ−、−ＮＲ５−（Ｒ５は低級アルキル基を示す）、−Ｓ−、または−ＣＨ２−が好ましく、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−がより好ましい。
−Ｙ−としては−ＮＨ−、−ＮＲ５−（Ｒ５は置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示す）、または−Ｏ−が好ましく、−ＮＲ５−（Ｒ５は置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、または置換基を有してもよいカルバモイル基を示す）がより好ましく、−ＮＡｃ−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＦ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＦ２ＣＦ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＥｔ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＨ）−、−Ｎ（ＣＯＯＭｅ）−、または−Ｎ（ＣＯＯＥｔ）−がさらに好ましい。
−Ｚ−としては−ＮＨ−または−ＣＨ２−が好ましく、−ＣＨ２−がより好ましい。
−Ｗ−としては−ＮＨ−、−ＮＲ１−（Ｒ１は低級アルキル基を示す）、または−ＣＨ２−が好ましく、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−がより好ましい。
又、一般式（Ｉ）の−Ｘ−および−Ｙ−が同一でも異なってもよく−ＮＨ−、または−ＮＲ５（式中Ｒ５は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいカルバモイル基、または置換基を有してもよいスルホニル基を示す）であり、−Ｚ−が−ＣＨ２−または−ＣＲ６Ｒ７−（式中、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アシルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基を示す）であるのが好ましく、さらに、−Ｗ−が−ＮＲ１−（式中Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示す）であるのが好ましい。ここで、Ｒ５において、有してもよい置換基としては、水酸基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基が特に好ましい。
環Ａとしては芳香環または複素環が好ましく、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環がより好ましく、ベンゼン環がさらに好ましい。
環Ｂとしては置換基を有してもよい芳香環または置換基を有してもよい脂肪族環が好ましく、置換基を有してもよいベンゼン環または置換基を有してもよいシクロヘキサン環がより好ましく、置換基を有してもよいシクロヘキサン環がさらに好ましい。
環Ｂが置換基を有してもよいシクロヘキサン環である場合、ａおよびｂの炭素原子の絶対配置としてはＲまたはＳであるのが好ましく、Ｒであるのがさらに好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば表−１及び表−２に記載の化合物が好ましいが、これら以外にもＷＯ０２／４４１８０に記載の化合物を上げることができ、後述の表−３記載のように、その化合物自体が高い糖輸送活性を有するものであり、糖尿病、糖尿病合併症、高インスリン血症、耐糖能異常又は肥満症の予防薬及び／又は治療薬として有用である。
本発明に用いる一般式（Ｉ）の化合物においては−Ｘ−が−ＮＨ−、−Ｙ−が−ＮＡｃ−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＣＦ３）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＥｔ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ２ＯＨ）−のいずれか、−Ｚ−が−ＣＨ２−、−Ｗ−が−ＮＨ−、環Ａがベンゼン環、環Ｂが置換基を有してもよいシクロヘキサン環の組み合わせである化合物が特に好ましい。また、表−１、２記載の中でも化合物番号６、８、６２、８０、８１、８８、９１、９６、９８、１０５、１０６、１２９、１３０、１３１、１３２が特に好ましい。
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一般式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容される塩とは、具体的に例えば十分に酸性である化合物についてはそのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としては、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である化合物ついては、その酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また一般式（Ｉ）で示される化合物は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
なお、一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、ＷＯ０２／４４１８０に記載の製造方法で合成することができる。又、合成して得た本発明の化合物は、通常の手段、例えば、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる
本発明において一般式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、抗高脂血症薬、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤、糖尿病性神経障害治療薬などの１種又は２種以上の組む合わせや混合物を挙げることができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、一般式（Ｉ）で示される化合物と上記の薬剤を組み合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
一般式（Ｉ）で示される化合物と、１種類又はそれ以上の上記薬剤を適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較して一般式（Ｉ）で示される化合物の使用量を減少させたり、或いは併用する前記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
インスリン製剤としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリンが挙げられ、例えば、ＮＰＨ、レンテ、ウルトラレンテ、経肺吸収可能なインスリンなどが挙げられる。
インスリン類縁体とは、インスリンから誘導されるタンパク質又はペプチドでインスリン作用を保持しているものをいい、例えばリスプロ、アスパルト、グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）などが挙げられる。
インスリン様作用剤とは、細胞への糖取り込み促進作用などのインスリンの生理作用を、ある程度インスリンに依存せずに発揮することによって、血糖降下作用を発揮する、インスリン類縁体以外のものをいい、例えばインスリン受容体キナーゼ刺激薬（例えばＬ−７８３２８１、ＴＥＲ−１７４１１、ＣＬＸ−０９０１、ＫＲＸ−６１３など）、バナジウムなどが挙げられる。
インスリン分泌促進剤とは、膵臓β細胞に作用し、血液中へのインスリン分泌を増加させることによって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えばスルホニルウレア剤（例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリベンクラミド（グリブリド）など）、メグリチニド類（例えば、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドなど）、スルホニルウレア剤・メグリチニド類以外のＡＴＰ感受性カリウムチャネル阻害剤（例えばＢＴＳ−６７−５８２など）などが挙げられる。
インスリン抵抗性改善剤とは、インスリンの標的組織におけるインスリンの作用を増強することによって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えば、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾンなどのグリタゾン類などのチアゾリジンジオン系化合物、あるいはＧＩ−２６２５７０、ＧＷ−１９２９、ＪＴＴ−５０１、ＹＭ−４４０などの非チアゾリジンジオン系化合物など）、ＰＰＡＲγアンタゴニスト（例えばｂｉｓｐｈｅｎｏｌ  Ａ  ｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ＬＧ−１００６４１など）、ＰＰＡＲαアゴニスト（クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラートなどのフィブラート系化合物、あるいは非フィブラート系化合物など）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えばＫＲＰ−２９７など）、レチノイドＸ受容体アゴニスト（例えばＬＧ−１００２６８など）、レチノイドＸ受容体アンタゴニスト（例えばＨＸ５３１など）、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤（例えばＰＴＰ−１１２など）などが挙げられる。
ビグアナイド剤とは、肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは末梢におけるインスリン抵抗性改善作用などによって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンなどが挙げられる。
糖新生阻害剤とは、主に糖新生を阻害することによって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えば、グルカゴン分泌抑制剤（例えばＭ＆Ｂ  ３９８９０Ａなど）、グルカゴン受容体アンタゴニスト（例えばＣＰ−９９７１１、ＮＮＣ−９２−１６８７、Ｌ−１６８０４９、ＢＡＹ２７−９９５５など）、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤などが挙げられる。
糖吸収阻害剤とは、食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内への糖の吸収を阻害又は遅延することによって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えば、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ボグリボース、ミグリトールなど）、α−アミラーゼ阻害剤（例えばＡＺＭ−１２７など）などが挙げられる。
腎糖再吸収阻害剤とは、腎尿細管中の糖の再吸収を阻害することによって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えば、ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤（例えばＴ−１０９５、フロリジンなど）などが挙げられる。
β３アドレナリン受容体アゴニストとは、脂肪におけるβ３アドレナリン受容体を刺激し、脂肪酸酸化を亢進させてエネルギーを消費させることによって、肥満症、高インスリン血症の改善作用を発揮するものをいい、例えば、ＣＬ−３１６２４３、ＴＡＫ−６７７などが挙げられる。
グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、例えば、エキセンジン−４、ＮＮ−２２１１などが挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストとしては、例えば、ＡＺＭ−１３４などが挙げられ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤としては、例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８などが挙げられる。グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤及びグルカゴン様ペプチド−１は細胞におけるグルカゴン様ペプチド−１の作用を模倣又は増強することによって、糖尿病改善作用を発揮するものをいう。
アルドース還元酵素阻害剤とは、糖尿病性合併症の処置に好ましいもののうち、糖尿病性合併症を発症する組織において認められる、高血糖状態の持続に起因するポリオール代謝経路の亢進によって過剰に蓄積される細胞内ソルビトールを、アルドース還元酵素を阻害することによって低下させるものをいい、例えば、エパルレスタット、トルレスタット、フィダレスタット、ゼネレスタットなどが挙げられる。
終末糖化産物生成阻害剤とは、糖尿病性合併症の処置に好ましいもののうち、糖尿病状態における高血糖状態の持続によって亢進する終末糖化産物の生成を阻害することによって細胞障害を軽減させるものをいい、例えば、ＮＮＣ−３９−００２８、ＯＰＢ−９１９５などが挙げられる。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬としては、例えば、ＳＢ−２１６７６３、ＣＨＩＲ−９８０１４などが挙げられ、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、例えばＣＰ−９１１４９などが挙げられる。
抗高脂血症薬としては、例えば、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（例えばプラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンなど）、フィブラート系薬剤（例えばクロフィブラート、ベザフィブラート、シンフィブラートなど）、胆汁酸排泄促進薬などが挙げられる。
食欲抑制薬としては、例えば、シブトラミン、マジンドールなどが挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタットなどが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（例えばカプトプリル、アラセプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えばカンデサルタンシレキセチル、バルサルタンなど）、カルシウム拮抗薬（例えばシルニジピン、アムロジピン、ニカルジピンなど）、利尿薬（例えばトリクロルメチアジド、スピロノラクトンなど）、交感神経遮断薬（例えばクロニジン、レセルピンなど）などが挙げられる。
末梢循環改善薬としては、例えば、イコサペント酸エチルなどが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、リポ酸、プロブコールなどが挙げられる。
糖尿病性神経障害治療薬としては、例えば、メコバラミン、塩酸メキシレチンなどが挙げられる。
さらに、例示した以外の血糖降下剤、抗高脂血症薬、抗肥満薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤、糖尿病性神経障害治療薬なども一般式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせて用いられる限りは本発明に含まれる。
上記Ａ群にあげられている薬剤のうち、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖吸収阻害剤が好ましい。ここで、インスリン製剤としてはＮＰＨが、インスリン分泌促進剤としては、スルホニルウレア剤、メグリチニド類が、インスリン抵抗性改善剤としてはペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（なかでもピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾンなどのチアゾリジンジオン系化合物）が、糖吸収阻害剤としてはα−グルコシダーゼ阻害剤（なかでもアカルボース、ボグリボース）が好ましい。これのうち、本発明では、特にインスリン分泌促進剤及びビグアナイド剤が好ましく、グリクラジド、グリメピリド、グリベンクラミドといったスルホニルウレア剤、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドといったメグリチニド類、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンといったビグアナイド剤が好ましい。
高血糖に起因する疾患としては、糖尿病、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等が挙げられる。
例えば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物と前記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、食欲抑制剤及びリパーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬およびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが更に好ましく、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤および腎糖再吸収阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが最も好ましい。これらの中でインスリン、スルホニルウレア剤であるグリクラジド、グリメピリド、グリベンクラミド、メグリチニド類であるナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、グリタゾン類であるピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ビグアナイド剤であるメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤であるアカルボース、ボグリボース、ミグリトールが特に好ましい。
同様に、前記一般式（Ｉ）で示される化合物と前記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせて使用する場合、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、抗高脂血症薬、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤および糖尿病性神経障害治療薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤および糖尿病性神経障害治療薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが更に好ましい。
また、肥満症の処置においては、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、食欲抑制剤及びリパーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、β３アドレナリン受容体アゴニスト、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが更に好ましい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物と前記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせる医薬において、その組み合わせ方は、両者を合わせて単一製剤としても良く、又、別個の製剤としてキットにして一つのパッケージにしても良いし、別々に包装しても良い。一般式（Ｉ）で示される化合物と前記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤の割合については、多くの要因、例えば所望の投与量及び使用される医薬的に許容される担体に依存しており、広範囲に変わり得るが、両者を合わせて単一製剤とする場合、別個の製剤とする場合のいずれにおいても、一般式（Ｉ）で示される化合物の含量（重量）１に対して、前記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤（但し、インスリン製剤、インスリン誘導体、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体）は０．０１〜１００程度であることが好ましい。又、一般式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせる薬剤がインスリン製剤、インスリン誘導体、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体の場合は、一般式（Ｉ）で示される化合物の含量（重量）１に対して０．１Ｕ〜５００Ｕである。本発明の医薬は、高血糖症に起因する疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、耐糖能障害または肥満症を対象とし、その予防及び／又は治療に使用することができる。
本医薬を単一製剤として患者に適応する場合、それぞれの成分が上記範囲になるように投与することができる。また、それぞれの有効成分を別個の製剤として投与する場合は、平均的な比率として上記比率を採用することができる。
本発明のための１製剤あたりでは、好ましくは一般式（Ｉ）で示される化合物を０．０１〜１０００ｍｇ、Ａ群より選択される薬剤を０．０１〜２０００ｍｇ（但し、インスリン製剤、インスリン誘導体、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体いずれかの場合は、０．１Ｕ〜５００Ｕ）程度含有することができる。
本発明の医薬を使用する場合、経口投与、静脈内投与、皮下投与、または筋肉内投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常前記一般式（Ｉ）で示される化合物は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜３０００ｍｇ／人／日、Ａ群より選択される薬剤を０．００１〜２０００ｍｇ（但し、インスリン製剤、インスリン誘導体、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体いずれかの場合は、０．０１Ｕ〜１０００Ｕ）である。
本発明の医薬は常法により製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座剤などが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の化合物と混合して使用される。
本発明の化合物を具体的に投与する場合、例えば表−１または２記載の化合物番号６、８、６２、８０、８１、８８、９１、９６、９８、１０５、１０６、１２９、１３０、１３１、１３２の何れかの化合物の上記用量を、インスリン、グリクラジド、グリメピリド、グリベンクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、アカルボース、ボグリボース、ミグリトールのいずれかの化合物の上記適用量を同時にもしくは別々に投与するれば良い。
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べる。なお、以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明をこれに限定するものではない。
（参考例１）
糖輸送活性評価
１．ラット脂肪細胞の取得
雄性ウィスターラット（体重１５０−２００ｇ）６頭を断頭放血後に開腹し、傍精巣脂肪組織を合計６ｇ摘出した。これを５％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む６ｍｌのＫＲＨ（クレブスリンガーヘペス：組成、塩化ナトリウム１３０ｍＭ、塩化カリウム４．７ｍＭ、リン酸２水素カリウム１．２ｍＭ、硫酸マグネシウム１．２ｍＭ、塩化カルシウム１ｍＭ、ヘペス２５ｍＭ、ｐＨ＝７．６）中で２ｍｍ角に細断し、２４ｍｇのコラゲナーゼ（タイプＩ）を加えて約４０分間消化処理を行い、単離された脂肪細胞約６ｍｌを得た。バッファー交換によりコラゲナーゼを除去後、２％ＢＳＡ／ＫＲＨ溶液を加えて再浮遊させ、脂肪細胞懸濁液４５ｍｌを得た。
２．糖輸送活性評価
本発明における化合物（Ｉ）の糖輸送活性評価は文献記載の方法（アニューアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー、５５巻、１０５９頁、１９８６年）を参考に行った。すなわち、上記脂肪細胞懸濁液をポリスチレン製試験管に２００μｌずつ分注し、被験物質（１０ｍｇ／ｍｌのジメチルスルホキシド溶液をＫＲＨで希釈）の溶液を１００μｌ加え、震とう後、３７℃で３０分間培養した。
糖輸送活性は単位時間あたりに取り込まれた２−［１４Ｃ（Ｕ）］−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅの量を測定することにより評価した。すなわち前培養を終えた脂肪細胞懸濁液に２−［１４Ｃ（Ｕ）］−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅを添加し（最終濃度０．５μＣｉ／サンプル）、５分後にサイトカラシンＢ（最終濃度１０μＭ）を加えることにより糖輸送を停止させた。フタル酸ジノニルを重層させてから遠心して脂肪細胞とバッファーを分離させ、脂肪細胞層に含まれる２−［１４Ｃ（Ｕ）］−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅの量を液体シンチレーションカウンターで測定し、取り込まれた糖の量を定量した。本評価系において糖輸送増強作用を有するインスリン（１００ｎＭ）はインスリン非添加対照群に比べ７倍程度の増強作用を示した。
表−３に本発明における化合物（Ｉ）の１００μｇ／ｍｌの濃度における糖輸送活性評価結果を示す。表中の糖輸送活性はインスリン（１００ｎＭ）の増強作用に対する割合より求めた。表中の糖輸送活性Ａはインスリン（１００ｎＭ）の増強作用を１００％とした場合の、増強作用５０％に相当する被験化合物の濃度（ＥＣ５０：μｇ／ｍｌ）として求めた。
表−３中の略号は、Ｎｏ：表−１及び表−２における化合物番号、Ａ：糖輸送活性をそれぞれ示す。
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（実施例１）正常マウスを用いたインスリン分泌促進剤との併用効果の検討
上記表−１記載の化合物番号９６であって、下記の構造式で示される化合物（ＩＩ）を用いて検討を行った。この化合物は公開特許公報（ＷＯ０２／４４１８０）に実施例１２９として記載されている化合物であり、該公開特許公報に記載の方法に従い合成したものである。
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Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｊマウス（１１週齢、雄性）に化合物（ＩＩ）（１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、その直後にグリクラジド（３ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。投与後、経時的に尾静脈より採血を行い、血糖値を測定した。投与後７０分までの血糖変動曲線下面積を指標とし、対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群）の値からの変化量を比較した。
化合物（ＩＩ）（１００ｍｇ／ｋｇ）とグリクラジド（３ｍｇ／ｋｇ）との併用投与群では、グリクラジド（３ｍｇ／ｋｇ）単独群及び化合物（ＩＩ）（１００ｍｇ／ｋｇ）単独群に比べて顕著な血糖降下を示した。
（実施例２）ＧＫラットを用いたインスリン分泌促進剤との併用効果の検討
実施例１記載の方法に準じて、化合物（ＩＩ）の代わりに、表−１、２記載の化合物番号６、８、６２、８０、８１、８８、９１、９８、１０５、１０６、１２９、１３０、１３１、１３２を正常マウスの代わりにＧＫラットを用い、用いて同様の実験を行う。その結果、表−１、２記載の化合物番号６、８、６２、８０、８１、８８、９１、９８、１０５、１０６、１２９、１３０、１３１、１３２の化合物をグリクラジドと併用した場合、実施例１と同様に単独群に比べていずれも顕著な血糖降下作用を示す。
（実施例３）ｄｂ／ｄｂマウスを用いたビグアナイド剤との併用効果の検討
上記表−１記載の化合物番号９８であって、下記の構造式で示される化合物（ＩＩＩ）を用いて検討を行った。この化合物は公開特許公報（ＷＯ０２／４４１８０）に実施例１３１として記載されている化合物であり、該公開特許公報に記載の方法に従い合成したものである。
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Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂＪｃｌマウス（１０週齢、雄性）に化合物（ＩＩＩ）（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、その直後にメトホルミン（１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。投与後６０分に尾静脈より採血を行い、血糖値を測定した。
化合物（ＩＩＩ）（３０ｍｇ／ｋｇ）とメトホルミン（１００ｍｇ／ｋｇ）との併用投与群では、メトホルミン（１００ｍｇ／ｋｇ）単独群及び化合物（ＩＩＩ）（３０ｍｇ／ｋｇ）単独群に比べて顕著な血糖降下を示した。
（実施例４）ＫＫ−Ａｙマウスを用いたビグアナイド剤との併用効果の検討（
実施例３記載の方法に準じて、化合物（ＩＩＩ）の代わりに、表−１、２記載の化合物番号６、８、６２、８０、８１、８８、９１、９６、１０５、１０６、１２９、１３０、１３１、１３２を、ｄｂ／ｄｂマウスの代わりにＫＫ−Ａｙマウスを用いて同様の実験を行う。その結果、表−１、２記載の化合物番号６、８、６２、８０、８１、８８、９１、９６、１０５、１０６、１２９、１３０、１３１、１３２の化合物をメトホルミンと併用した場合、実施例３と同様に単独群に比べていずれも顕著な血糖降下作用を示す。
（実施例５）ｄｂ／ｄｂマウスを用いたグリタゾン類との併用効果の検討（その１）
Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂＪｃｌマウスを用いて、ピオグリタゾン１０日間経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日）の有無、および、化合物（ＩＩＩ）の単回経口投与の有無で経口糖負荷試験を実施する。その結果、化合物（ＩＩＩ）とピオグリタゾンを組み合わせて使用した場合、単独群に比べて顕著な血糖降下作用を示す。
（実施例６）ｄｂ／ｄｂマウスを用いたグリタゾン類との併用効果の検討（その２）
実施例５記載の方法に準じて、化合物（ＩＩＩ）の代わりに、表−１、２記載の化合物番号６、８、６２、８０、８１、８８、９１、９６、１０５、１０６、１２９、１３０、１３１、１３２を用いて同様の実験を行う。その結果、表−１、２記載の化合物番号６、８、６２、８０、８１、８８、９１、９６、１０５、１０６、１２９、１３０、１３１、１３２の化合物をピオグリタゾンと併用した場合、実施例３と同様に単独群に比べていずれも顕著な血糖降下作用を示す。
（実施例７）ｄｂ／ｄｂマウスを用いたインスリンとの併用効果の検討（その１）
実施例３記載の方法に準じて、メトホルミンの代わりにインスリン（０．２Ｕ／ｋｇ）を用いて同様の実験を行う。その結果、化合物（ＩＩＩ）とインスリンとを併用した場合、実施例３と同様に単独群に比べて顕著な血糖降下作用を示す。
（実施例８）ｄｂ／ｄｂマウスを用いたインスリン類との併用効果の検討（その２）
実施例７記載の方法に準じて、化合物（ＩＩＩ）の代わりに、表−１、２記載の化合物番号６、８、６２、８０、８１、８８、９１、９６、１０５、１０６、１２９、１３０、１３１、１３２を用いて同様の実験を行う。その結果、表−１、２記載の化合物番号６、８、６２、８０、８１、８８、９１、９６、１０５、１０６、１２９、１３０、１３１、１３２の化合物をインスリンと併用した場合、実施例３と同様に単独群に比べていずれも顕著な血糖降下作用を示す。
上記の結果からも明らかなように、本発明は高血糖症に起因する疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、前記一般式（Ｉ）で示される化合物と前記Ａ群より選択される少なくとも１種の薬剤を適宜組み合わせて使用することにより、一般式（Ｉ）で示される化合物又は他の少なくとも１種の薬剤を単独で使用する場合よりも著しい抗糖尿病作用が得られることから、本発明は、糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、糖代謝異常または肥満症の予防及び／又は治療薬として有用である。
一般式（Ｉ）で示される化合物と、他の少なくとも１種の薬剤を組み合わせ又は混合して含む本発明の糖尿病予防・治療剤によって、従来の血糖降下剤の使用では得られない抗糖尿病作用が得られることから、本発明は高血糖症に起因する疾患の予防又は治療に極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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