(57)【要約】式（Ｉ）又は式（ＩＩ）：【化１】2005016351.tif 000114【化２】2005016351.tif 000115で示される化合物群から選択される化合物を有効成分として含有する気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤、又は気管支拡張剤。
2005016351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2005016351.tif 000112
（式中、Ｒ１は式：−Ｃ（＝Ｚ）−Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいシクロアルキル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を介在してもよいアルキレン；
ｍは０〜２の整数；
Ａは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール）で示される化合物群から選択される化合物を有効成分として含有する気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤、又は気管支拡張剤。
【請求項２】
Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｚ）−Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル又はアルケニル）で示される基であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してアルキル、又はＲ２及びＲ３が一緒になって置換されていてもよいアルキレンであり；ｍが０であり；Ａがアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、及びハロアルキルチオからなる群から選択される基で１〜２箇所置換されていてもよいアリールである請求項１記載の気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤、又は気管支拡張剤。
【請求項３】
カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、式（ＩＩ）：
2005016351.tif 000113
（式中、Ｒ５は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレン；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−；Ｒａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシル；Ｒｂはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、又はアシル）で示される基；
Ｒ６は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン原子、又はアルコキシ；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよいカルバモイル；又は、
Ｒ７及びＲ８が一緒になって、隣接する炭素原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよく置換されていてもよい５〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ９は水素原子、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよく置換されていてもよいアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−；Ｒｅは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基）で示される基；
Ｘは酸素原子又は硫黄原子）で示される化合物群から選択される化合物を有効成分として含有する気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤、又は気管支拡張剤。
【請求項４】
Ｒ５が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基である）で示される基であり；Ｒ６が水素原子であり；Ｒ７がアルキル、ハロゲン原子又は置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ８が水素原子又はアルキルであり；又は、Ｒ７及びＲ８が一緒になって、隣接する炭素原子と共に不飽和結合が介在していてもよい８員環を形成していてもよく；Ｒ９がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよく置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよい炭素環式基である）で示される基である請求項３記載の気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤、又は気管支拡張剤。
【請求項５】
気道炎症性細胞浸潤、気道過敏性亢進、粘液分泌抑、又は気管支収縮の予防及び／又は治療するための医薬を製造するための請求項１記載の式（Ｉ）又は請求項３記載式（ＩＩ）で示される化合物の使用。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）又は請求項３記載の式（ＩＩ）で示される化合物の予防及び／又は治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、気道炎症性細胞浸潤、気道過敏性亢進、粘液分泌抑、又は気管支収縮による影響を緩和するための哺乳動物を予防及び／又は治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物を有効成分として含有する気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤、又は気管支拡張剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  特許文献１及び非特許文献１には、カンナビノイド受容体調節物質及びカンナビノイド受容体アゴニストの（Ｒ）−メタナンダミドが、気道過敏性亢進を抑制することが記載されている。また、非特許文献１、２、３、４、及び５には、カンナビノイド受容体アゴニストのカンナビノイド、アナンダミド、ナビロン、及びＣＰ５５，９４０が、気管支平滑筋の収縮を抑制することが記載されている。しかしながら、気道炎症性細胞浸潤の抑制及び粘液分泌の抑制については知られていない。特許文献２には、カンナビノイド２型受容体作動薬が喘息の予防及び／又は治療効果を有することが記載されている。また、特許文献３には、カンナビノイド２型受容体作用物質が呼吸疾患に治療効果を有することが記載されている。
なお、カンナビノイド受容体アゴニストとしては、キノリノン誘導体が特許文献４及び特許文献５、チアジン誘導体が特許文献６及び特許文献７、並びにピリドン誘導体が特許文献８等に開示されている。
【特許文献１】国際公開第０３／０６１６９９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／１０１３５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０４／０００８０７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／０２４９９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／４０５６２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／１９８０７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０７２５６２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／０５３５４３号パンフレット
【非特許文献１】ブリティッシュジャーナルオブファルマコロジイ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２００１年、第１３４巻４号、ｐ．７７１−７７６
【非特許文献２】ジャーナルオブカンナビスセラペウティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）２００２年、２巻１号、ｐ．５９−７１
【非特許文献３】マリフアナ  アンド  メディスン（Ｍａｒｉｈｕａｎａ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ニューヨーク、１９９９年、Ｍａｒ．２０−２１、ｐ．１９９８
【非特許文献４】ファルマコロジイカル  マリフアナ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍａｒｉｈｕａｎａ）１９７６年、１巻、ｐ．２６９−２７６
【非特許文献５】アメリカンレビューオブレスピバトリィディジーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｖａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ）
【発明の開示】
【０００３】  カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物を有効成分として含有する気道炎症性細胞浸潤抑制剤剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤剤、又は気管支拡張剤を提供する。
【０００４】  本発明者らは以下に示すカンナビノイド受容体アゴニストが強い気道炎症性細胞浸潤抑制効果、気道過敏性亢進抑制剤効果、粘液分泌抑制効果、又は気管支拡張剤効果を示すことを見出した。
【０００５】  すなわち、本発明は、１）式（Ｉ）：
2005016351.tif 000003
（式中、Ｒ１は式：−Ｃ（＝Ｚ）−Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいシクロアルキル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を介在してもよいアルキレン；
ｍは０〜２の整数；
Ａは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール）で示される化合物群から選択される化合物を有効成分として含有する記載の気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤、又は気管支拡張剤、
２）Ｒ１が式：−Ｃ（＝Ｚ）−Ｗ−Ｒ４（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子；Ｗは硫黄原子；Ｒ４は置換されていてもよいアルキル又はアルケニル）で示される基であり；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立してアルキル、又はＲ２及びＲ３が一緒になって置換されていてもよいアルキレンであり；ｍが０であり；Ａがアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、及びハロアルキルチオからなる群から選択される基で１〜２箇所置換されていてもよいアリールである１）記載の気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤、又は気管支拡張剤、
３）式（ＩＩ）：
2005016351.tif 000004
（式中、Ｒ５は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレン；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−；Ｒａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシル；Ｒｂはそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、又はアシル）で示される基；
Ｒ６は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン原子、又はアルコキシ；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン原子、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよいカルバモイル；又は
Ｒ７及びＲ８が一緒になって、隣接する炭素原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよく置換されていてもよい５〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ９は水素原子、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよく置換されていてもよいアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−；Ｒｅは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基）で示される基；
Ｘは酸素原子又は硫黄原子）で示される化合物群から選択される化合物を有効成分として含有する気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤、又は気管支拡張剤、
４）Ｒ５が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基である）で示される基であり；Ｒ６が水素原子であり；Ｒ７がアルキル、ハロゲン原子又は置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ８が水素原子又はアルキルであり；又は、Ｒ７及びＲ８が一緒になって、隣接する炭素原子と共に不飽和結合が介在していてもよい８員環を形成していてもよく；Ｒ９がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよく置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよい炭素環式基である）で示される基である３）記載の気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤、又は気管支拡張剤、
５）気道炎症性細胞浸潤、気道過敏性亢進、粘液分泌抑、又は気管支収縮の予防及び／又は治療するための医薬を製造するための１）記載の式（Ｉ）又は３）記載の式（ＩＩ）で示される化合物の使用。
６）１）記載の式（Ｉ）又は３）記載の式（ＩＩ）で示される化合物の予防及び／又は治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、気道炎症性細胞浸潤、気道過敏性亢進、粘液分泌抑、または気管支収縮による影響を緩和するための哺乳動物を予防及び／又は治療する方法、に関する。
【０００６】  本明細書中で用いる「カンナビノイド」とは、大麻が含む５−ペンチルレゾルシノールの２位に２個のイソプレンが結合した式（ＩＩＩ）の基本骨格を有する約３０種の化合物、その環化体、酸化体、及び転移を起こした一連の化合物の総称である。例えば、以下に示すΔ９−テトラヒドロカンナビノール等が挙げられる。
2005016351.tif 000005
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で又は他の用語と一緒になって、同一の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルが好ましい。
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを包含し、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。特に、炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルケニルが好ましく、具体的には、アリル、イソプロペニル、３−ブテニルが好ましい。
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを包含し、例えば、エチニル、プロパルギル等が挙げられる。特に、炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルキニルが好ましく、具体的には、プロパルギルが好ましい。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」に１以上のハロゲンが置換した基を意味し、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル（例えば、２−クロロエチル等）、ジクロロエチル（例えば、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル等）、クロロプロピル（例えば、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル等）等が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルが好ましい。
「アルキレン」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、３、３−ジメチルペンタメチレン等が挙げられる。特に炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキレン好ましく、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンが好ましい。
「置換されていてもよいアルキレン」の置換基としては、アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル等）、シアノ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、メルカプト、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ等が挙げられ、これらの置換基は１〜４個の任意の位置で置換していてもよい。
なお、アルキレンで置換されたアルキレンには、スピロ原子を介してアルキレンで置換されたアルキレン（例えば、２，２−エチレントリメチレン、２，２−トリメチレントリメチレン、２，２−テトラメチレントリメチレン、２，２−ペンタメチレントリメチレン等）、及び異なる位置がアルキレンで置換されたアルキレン（例えば、１，２−テトラメチレンエチレン、１，２−エチレントリメチレン等）が包含される。具体的には、２，２−エチレントリメチレン、２，２−トリメチレントリメチレン、２，２−テトラメチレントリメチレン、２，２−ペンタメチレントリメチレンが好ましく、特に、２，２−エチレントリメチレン、２，２−テトラメチレントリメチレン、２，２−ペンタメチレントリメチレンが好ましい。
「ヘテロ原子を介在してもよいアルキレン」とは、１〜３個のヘテロ原子を介在してもよい炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含し、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシエチレン等が挙げられる。特に、１個のヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３又は５直鎖状のアルキレンが好ましく、テトラメチレン、ペンタメチレン、エチレンオキシエチレン、エチレンアミノエチレン、エチレンチオエチレンが挙げられる。
「アルケニレン」とは、上記「アルキレン」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜１２個の直鎖状または分枝状のアルケニレン基を包含し、例えば、ビニレン、プロペニレンまたはブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個の直鎖状のアルケニレン基であり、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ブタジエニレン等である。
「アルキニレン」とは、上記「アルキレン」に１個またはそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜１２個の直鎖状または分枝状のアルキニレン基を包含する。
「炭素環式基」とは、炭素原子及び水素原子で構成される環状の置換基を包含し、環状部分は飽和環であっても不飽和環であってもよい。例えば、下記「アリール」、下記「シクロアルキル」、下記「シクロアルケニル」等が挙げられる。なお、炭素数３〜１４の環から誘導される基が好ましい。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルキル」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数３〜１２個のアルケニル基を包含し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
「アリール」とは、炭素数６〜１４のアリールを包含し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニル、ナフチルが好ましい。
「アラルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を包含し、例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル）、フェニルプロピル（例えば、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。特に、ベンジル、ナフチルメチルが好ましい。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９のヘテロアリールを包含し、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「複素環式基」とは、環の構成原子として窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜１４の単環又は２〜３個の縮合環から誘導される基を包含し、例えば上記「ヘテロアリール」及び下記「非ヘテロアリール」を包含する。
「非ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の非芳香環を包含し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。特に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノが好ましい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが好ましい。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。「アルケニルオキシ」としては、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、１，３−ブタジエニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ等が挙げられる。特に、２−プロペニルオキシ、３−ブテニルオキシが好ましい。
「ハロアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に１以上のハロゲンが置換した基を意味し、例えば、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（２，２，２−トリフルオロエトキシ等）等が挙げられる。特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシが好ましい。
「アリールオキシ」とは、酸素原子に上記「アリール」が置換した基を包含し、例えば、フェノキシ、ナフトキシ（例えば、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、アントリルオキシ（例えば、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ等）、フェナントリルオキシ（例えば、１−フェナントリルオキシ、２−フェナントリルオキシ等）等が挙げられる。特に、フェノキシ、ナフトキシが好ましい。
「アルコキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」で置換された上記「アルコキシ」を包含し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｎ−プロポキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、１−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシなどが挙げられる。
特に、１−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシが好ましい。
「アルキルチオアルコキシ」とは、下記「アルキルチオ」で置換された上記「アルコキシ」を包含し、例えば、メチルチオメトキシ、エチルチオメトキシ、ｎ−プロピルチオメトキシ、イソプロピルチオメトキシ、１−メチルチオエトキシ、２−メチルチオエトキシなどが挙げられる。特に、１−メチルチオエトキシ、２−メチルチオエトキシが好ましい。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げれれる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルチオが好ましく、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオが好ましい。
「ハロアルキルチオ」とは、上記「アルキルチオ」に１以上のハロゲンが置換した基を意味し、例えば、ジクロロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ（２，２，２−トリフルオロエチルチオ等）等が挙げられる。特に、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオが好ましい。
「置換されていてもよいアミノ」としては、非置換アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ホルミルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アシルアルキルアミノ（例えば、Ｎ−アセチルメチルアミノ）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、１−フェニルプロピルアミノ、２−フェニルプロピルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ、１−ナフチルメチルアミノ、２−ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等）、アルキルスルホニルアミノ（例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ等）、アルケニルオキシカルボニルアミノ（例えば、ビニルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ等）、アルコキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ等）、アルケニルアミノ（例えば、ビニルアミノ、アリルアミノ等）、アリールカルボニルアミノ（例えば、ベンゾイルアミノ等）、ヘテロアリールカルボニルアミノ（例えば、ピリジンカルボニルアミノ等）が挙げられる。
「アラルキルアミノ」とは、上記「アラルキル」が１又は２個置換したアミノを意味し、例えば、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ（例えば、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ）、フェニルプロピルアミノ（例えば、１−フェニルプロピルアミノ、２−フェニルプロピルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ）、ナフチルメチルアミノ（例えば、１−ナフチルメチルアミノ、２−ナフチルメチルアミノ等）、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
「アシル」とは、水素以外の基が置換したカルボニル基を意味し、例えば、アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等）、アルケニルカルボニル（例えば、アクリロイル、メタアクリロイル）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アリールカルボニル（ベンゾイル、ナフトイル等）、ヘテロアリールカルボニル（ピリジルカルボニル等）が挙げられる。これらの基はさらにアルキル、ハロゲン等の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルキルが置換したアリールカルボニルとしてはトルオイル基、ハロゲンが置換したアルキルカルボニル基としてはトリフルオロアセチル基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が好ましい。
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。カルバモイル基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。「置換されていてもよいカルバモイル」としては、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル等が好ましい。
「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルキルスルホニル」としては、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアラルキルアミノ」、「置換されていてもよいフェニル」「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいアルコキシアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよい炭素環式基」、「置換されていてもよいヘテロ原子を介在してもよいアルキレン」、又は「ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよく置換されていてもよいアルキル」が置換基を有する場合、それぞれ同一または異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。
置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、ハロアルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、ホルミル、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、オキソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、ホルミルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等）、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等）、アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル等）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、アルキルスルホニルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、ハロアルコキシカルボニルオキシ、ホルミルオキシ、アシルチオ、チオキソ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ等が挙げられる。
「ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよく置換されていてもよい５〜８員環」上の好ましい置換基としては、オキソ、ヒドロキシ、アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン）、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等）等が挙げられる。
【０００７】  一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ１〜Ｒ３、ｍ、及びＡにおいて、好ましい置換基の群を（Ｉａ）〜（Ｉｍ）で示す。
Ｒ１は、（Ｉａ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−Ｒ４又−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ４で、Ｒ４が置換されていてもよいアルキル又置換されていてもよいアルキニル、（Ｉｂ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−Ｒ４又−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ４で、Ｒ４が置換されていてもよいアルキル、（Ｉｃ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−Ｒ４で、Ｒ４が置換されていてもよいアルキル。
Ｒ２は、（Ｉｄ）置換されていてもよいアルキル、（Ｉｅ）アルキル。
Ｒ３は、（Ｉｆ）置換されていてもよいアルキル、（Ｉｇ）アルキル。
ｍは、（Ｉｈ）０。
Ａは、（Ｉｉ）置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｉｊ）置換されていてもよいアリール、（Ｉｋ）置換されていてもよいヘテロアリール。
又は、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、（Ｉｌ）置換されていてもよいヘテロ原子を介在してもよいアルキレン、（Ｉｍ）アルキレン。
一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい一群としては、［Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ｍ，Ａ］＝［Ｉａ，Ｉｄ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉａ，Ｉｄ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉａ，Ｉｄ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉａ，Ｉｄ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉａ，Ｉｄ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉａ，Ｉｄ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉａ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉａ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉａ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉａ，Ｉｅ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉａ，Ｉｅ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉａ，Ｉｅ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｂ，Ｉｄ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｂ，Ｉｄ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｂ，Ｉｄ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｂ，Ｉｄ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｂ，Ｉｄ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｂ，Ｉｄ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｂ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｂ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｂ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｂ，Ｉｅ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｂ，Ｉｅ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｂ，Ｉｅ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｃ，Ｉｄ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｃ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｃ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｃ，Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｃ，Ｉｅ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｃ，Ｉｅ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｃ，Ｉｅ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｋ］、又は［Ｒ１，Ｒ２−Ｒ３，ｍ，Ａ］＝［Ｉａ，Ｉｌ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉａ，Ｉｌ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉａ，Ｉｌ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉａ，Ｉｍ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉａ，Ｉｍ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉａ，Ｉｍ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｂ，Ｉｌ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｂ，Ｉｌ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｂ，Ｉｌ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｂ，Ｉｍ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｂ，Ｉｍ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｂ，Ｉｍ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｃ，Ｉｌ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｃ，Ｉｌ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｃ，Ｉｌ，Ｉｈ，Ｉｋ］，［Ｉｃ，Ｉｍ，Ｉｈ，Ｉｉ］，［Ｉｃ，Ｉｍ，Ｉｈ，Ｉｊ］，［Ｉｃ，Ｉｍ，Ｉｈ，Ｉｋ］が挙げられる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物のＲ５〜Ｒ９及びＸにおいて、好ましい置換基の群を（ＩＩａ）〜（ＩＩｍ）で示す。
Ｒ５は、（ＩＩａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ３−Ｒａで、Ｙ３が単結合又は置換されていてもよいアルキレン、およびＲａが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい炭素環式基又はアシル、（ＩＩｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ３−Ｒａで、Ｙ３が単結合又は置換されていてもよいアルキレン、およびＲａが置換されていてもよい炭素環式基又はアシル、（ＩＩｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ３−Ｒａで、Ｙ３が単結合又は置換されていてもよいアルキレン、およびＲａが置換されていてもよい炭素環式基。
Ｒ６は、（ＩＩｄ）水素原子。
Ｒ７は、（ＩＩｅ）水素原子または置換されていてもよいアルキル、（Ｉｆ）置換されていてもよいアルキル。
Ｒ８は、（ＩＩｇ）水素原子または置換されていてもよいアルキル、（Ｉｈ）置換されていてもよいアルキル。
Ｒ９は、（ＩＩｉ）置換されていてもよいアルキル又は−Ｙ６−Ｒｅで、Ｙ６が置換されていてもよいアルキレン、およびＲａが置換されていてもよい炭素環式基、（ＩＩｊ）置換されていてもよいアルキル。
Ｘは、（ＩＩｋ）酸素原子。
又は、Ｒ７及びＲ８が一緒になって、（ＩＩｌ）隣接する炭素原子と共に置換されていてもよい５〜８員環を形成、（ＩＩｍ）隣接する炭素原子と共に置換されていてもよい８員環を形成。
一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい一群としては、［Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｘ］＝［ＩＩａ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｇ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩａ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｇ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］，［ＩＩａ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｈ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩａ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｈ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］，［ＩＩａ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｇ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩａ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｇ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］，［ＩＩａ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｈ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩａ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｈ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］，［ＩＩｂ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｇ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩｂ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｇ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］，［ＩＩｂ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｈ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩｂ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｈ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］，［ＩＩｂ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｇ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩｂ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｇ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］，［ＩＩｂ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｈ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩｂ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｈ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］，、又は［Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７−Ｒ８，Ｒ９，Ｘ］＝［ＩＩｂ，ＩＩｄ，ＩＩｌ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩｃ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｇ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩｃ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｇ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］，［ＩＩｃ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｈ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩｃ，ＩＩｄ，ＩＩｅ，ＩＩｈ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］，［ＩＩｃ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｇ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩｃ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｇ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］，［ＩＩｃ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｈ，ＩＩｉ，ＩＩｋ］，［ＩＩｃ，ＩＩｄ，ＩＩｆ，ＩＩｈ，ＩＩｊ，ＩＩｋ］が挙げられる。
【０００８】  溶媒和物としては、本発明化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物としては、ＷＯ０１／１９８０７又はＷＯ０２／０７２５６２記載の化合物が挙げられ、以下の表に記載の化合物が好ましい。
【０００９】
2005016351.tif 000006
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2005016351.tif 000008
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2005016351.tif 000016
【００１０】
2005016351.tif 000017
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【００１１】
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【００１２】式（ＩＩ）で示される化合物としては、ＷＯ０２／０５３５４３記載の化合物が挙げられ、以下の表に記載の化合物が好ましい。
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【００１３】
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【００１４】
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【００１５】
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【００１６】
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【００１７】
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【００１８】
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【００１９】  本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
活性成分として使用する化合物のカンナビノイド受容体１型アゴニスト作用が弱く、カンナビノイド受容体２型アゴニスト作用が強い場合、いかなる製剤としても使用することができる。特に、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤として使用することができる。なお、活性成分として使用する化合物のカンナビノイド受容体１型アゴニスト作用が強い場合は、局所的に投与することが好ましく、特に軟膏剤、クリーム、ローション等の製剤が好ましい。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１ｍｇを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】  式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ０１／１９８０７又はＷＯ０２／０７２５６２記載の製造法に従って製造することができる。式（ＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ０２／０５３５４３記載の製造法に従って製造することができる。
【実施例】
【００２１】試験例
試験例１、２及び３  ＢＮラット抗原誘発気道過敏性亢進及、炎症性細胞浸潤及び粘液分泌に及ぼす影響（急性モデル）
ＢＮラット抗原誘発気道過敏性亢進：水酸化アルミニウムゲル（１ｍｇ）と卵白アルブミン（０．１ｍｇ、ＯＶＡ）の混合液（１ｍＬ）をＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ（ＢＮ、日本チャールスリバー社から入手）ラットの腹腔内に注射することによって能動的に感作した。１０日後、１％ＯＶＡを超音波ネブライザーにより３０分間吸入チャレンジし、その２４時間後、ネンブタール（８０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下のラットにＡＣｈを低濃度より５分間隔で順次静脈内投与し、直後に生じる気道収縮反応をＫｏｎｚｅｔｔ  ＆  Ｒｏｓｓｌｅｒ法を一部改変して測定した。即ち、ラットの気管を切開し、肺側にカニューレを装着して人工呼吸器（ＳＮ−４８０−７、シナノ製作所）を接続後、一定の空気（一回換気量：１ｍＬ／１００ｇ、換気回数：６０回／分）を肺に送って人工換気を行い、吸入パイプの側枝よりオーバーフローする空気圧を圧トランスデューサー（ＴＰ−４００Ｔ、日本光電）を用いて測定し、ひずみ圧力アンプ（日本光電：ＡＰ−６０１Ｇ）を介してプリンター（ＷＴ−６４５Ｇ、日本光電）に記録した。薬物の投与（１回）は、抗原の暴露１時間前に行った。Ｖｅｈｉｃｌｅ投与のｃｏｎｔｒｏｌ群と薬物投与群のＡＣｈ収縮反曲線下面積（ＡＵＣ）を比較して気道過敏性亢進抑制効果の有意差検定を行った。
化合物Ｉ−２７０は１００ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差を示した。
化合物４−３２０は１０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差を示した。
ＢＮラット抗原誘発気道炎症性細胞浸潤：上記実験終了後、注射用シリンジを使って気管カニューレより５ｍＬの生理食塩液で肺を３回洗浄し、洗浄液中の細胞数を測定する。得られた細胞の一部をＣｙｔｏｓｐｉｎ３（Ｓｈａｎｄｏｎ）にて塗抹標本を作製し、ＭａｙＧｒｕｎｗａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａ染色にて細胞を染色し、細胞分類を行い、気道炎症性細胞浸潤抑制効果の有意差検定を行った。
化合物４−３２０は１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差を示した。
化合物１０−０５１は３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差を示した。
ＢＮラット抗原誘発粘液分泌：上記ＢＮラット抗原誘発気道過敏性亢進実験終了後、注射用シリンジを使って気管カニューレより５ｍＬの生理食塩液で肺を３回洗浄し、得られた洗浄液を遠心分離した。その上清を用いて、以下の操作（１．ミクロタイタープレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ  ＩＶ）に上清をそれぞれリン酸緩衝液で１０００倍希釈し、２時間、３７℃でコーティングを行い、その後、Ｂｌｏｃｋ  Ａｃｅを用いてブロッキングを行う。２．Ｔｗｅｅｎ  ２０を０．０５％含むリン酸緩衝液で洗浄後、５μｇ／ｍＬ  ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ｊａｃａｌｉｎを１５０μＬ添加し１時間、３７℃でインキュベーションを行う。３．ＰＢＳＴで洗浄後、１／５００希釈したｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅを１５０μＬ添加し，３０分室温でインキュベーションを行う。４．ＰＢＳＴで洗浄後、ｐＮＰＰ  ｌｉｑｕｉｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ２００μＬ添加する。５．数分後、３Ｎ  ＮａＯＨを１００μＬ添加し反応を止め、４５０ｎｍでＯＤを測定する）
を行い粘液分泌抑制効果の有意差検定を行った。
化合物４−３２０は１０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差を示した。
試験例４、５及び６  ＢＮラット抗原誘発気道過敏性亢進及、炎症性細胞浸潤及び粘液分泌に及ぼす影響（慢性モデル）
ＢＮラット抗原誘発慢性気道過敏性亢進：水酸化アルミニウムゲルとＯＶＡ溶液の混合液をＢＮラットの腹腔内に注射することにより能動感作した。１２日後より１週間隔で４回、１回につきそれぞれ１％ＯＶＡまたは生理食塩液３０分間を繰り返し超音波ネブライザー（オムロン：ＮＥ−Ｕ１２）で吸入チャレンジして慢性的な気道過敏性亢進モデルを作製した。薬物は３回目の抗原吸入チャレンジの１時間前より１日１回８日間連続して経口投与し、最終投与の１時間後４回目の吸入チャレンジを行った。その２４時間後に、気道過敏性亢進抑制の評価を試験例１と同様に行った。
化合物Ｉ−１２は３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差、１００ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
化合物４−３２０は３ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差を示した。
ＢＮラット抗原誘発慢性気道炎症性細胞浸潤：上記実験終了後、注射用シリンジを使って気管カニューレより５ｍＬの生理食塩液で肺を３回洗浄し、洗浄液中の細胞数を測定する。得られた細胞の一部をＣｙｔｏｓｐｉｎ３（Ｓｈａｎｄｏｎ）にて塗抹標本を作製し、ＭａｙＧｒｕｎｗａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａ染色にて細胞を染色し、細胞分類を行い、気道炎症性細胞浸潤抑制の評価を試験例２と同様に行った。
化合物Ｉ−１２は１００ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差を示した。
化合物１０−０５１は３ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
ＢＮラット抗原誘発粘液分泌：上記ＢＮラット抗原誘発気道過敏性亢進実験終了後、注射用シリンジを使って気管カニューレより５ｍＬの生理食塩液で肺を３回洗浄し、得られた洗浄液を遠心分離した。その上清を用いて、以下の操作（１．ミクロタイタープレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ  ＩＶ）に上清をそれぞれリン酸緩衝液で１０００倍希釈し、２時間、３７℃でコーティングを行い、その後、Ｂｌｏｃｋ  Ａｃｅを用いてブロッキングを行う。２．Ｔｗｅｅｎ２０を０．０５％含むリン酸緩衝液で洗浄後、５μｇ／ｍＬ  ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ｊａｃａｌｉｎを１５０μＬ添加し１時間、３７℃でインキュベーションを行う。３．ＰＢＳＴで洗浄後、１／５００希釈したｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅを１５０μＬ添加し，３０分室温でインキュベーションを行う。４．ＰＢＳＴで洗浄後、ｐＮＰＰ  ｌｉｑｕｉｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ２００μＬ添加する。５．数分後、３Ｎ  ＮａＯＨを１００μＬ添加し反応を止め、４５０ｎｍでＯＤを測定する）
を行い粘液分泌抑制効果の有意差検定を行った。
試験例７、８及び９モルモットの抗原誘発気道過敏性亢進及、炎症性細胞浸潤及び粘液分泌に及ぼす影響（急性モデル）
モルモットの抗原誘発気道過敏性亢進：１％ＯＶＡ溶液を超音波ネブライザー（オムロン：ＮＥ−Ｕ１２）でエアロゾル化し、これを曝露用チャンバーに固定したモルモット（日本チャールスリバー社から入手）に１週間隔で２回それぞれ１０分間無麻酔下で曝露させることによって能動的に感作した。その１週間後、１％ＯＶＡを超音波ネブライザーにより５分間吸入チャレンジした。薬物は抗原暴露の１時間前に行い、またアナフィラキシーショック死を防ぐため抗ヒスタミン薬のｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を１０分前に処置した。抗原チャレンジ２４時間後、ウレタン麻酔下（１．４ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）でモルモットにＡＣｈを低濃度より５分間隔で順次静脈内投与し、直後に生じる気道収縮反応をＫｏｎｚｅｔｔ  ＆  Ｒｏｓｓｌｅｒ法を一部改変した方法で測定し、気道過敏性の評価を行った。即ち、モルモットの気管を切開し、肺側にカニューレを装着して人工呼吸器（ＳＮ−４８０−７、シナノ製作所）を接続後、一定の空気（一回換気量：４ｍＬ、換気回数：６０回／分）を肺に送って人工換気を行い、吸入パイプの側枝よりオーバーフローする空気圧を圧トランスデューサー（ＴＰ−４００Ｔ、日本光電）を用いて測定し、ひずみ圧力アンプ（日本光電：ＡＰ−６０１Ｇ）を介してプリンター（ＷＴ−６４５Ｇ、日本光電）に記録した。薬効評価はｖｅｈｉｃｌｅ投与のｃｏｎｔｒｏｌ群と薬物投与群のＡＣｈ気道収縮反応曲線下面積（ＡＵＣ）を比較して気道過敏性亢進抑制効果の有意差検定を行った。
化合物Ｉ−１２は１０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
化合物４−３２０は１ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差、１０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
モルモットの抗原誘発気道炎症性細胞浸潤：上記実験終了後、注射用シリンジを使って気管カニューレより１０ｍＬの生理食塩液で肺を３回洗浄し、洗浄液中の細胞数を測定する。得られた細胞の一部をＣｙｔｏｓｐｉｎ３（Ｓｈａｎｄｏｎ）にて塗抹標本を作製し、ＭａｙＧｒｕｎｗａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａ染色にて細胞を染色し，細胞分類を行い、気道炎症性細胞浸潤抑制効果の有意差検定を行った。
化合物Ｉ−１２は１０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５有意差を示した。
化合物Ｉ−２７０は１０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
化合物４−３２０は１ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５有意差、１０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１有意差を示した。
化合物１０−０５１は３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５有意差を示した。
モルモットの抗原誘発粘液分泌：モルモットの抗原誘発気道過敏性亢進実験終了後、注射用シリンジを使って気管カニューレより５ｍＬの生理食塩液で肺を３回洗浄し、得られた洗浄液を遠心分離した。その上清を用いて、以下の操作（１．ミクロタイタープレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ  ＩＶ）に上清をそれぞれリン酸緩衝液で１０００倍希釈し、２時間、３７℃でコーティングを行い、その後、Ｂｌｏｃｋ  Ａｃｅを用いてブロッキングを行う。２．Ｔｗｅｅｎ２０を０．０５％含むリン酸緩衝液で洗浄後、５μｇ／ｍＬ  ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ｊａｃａｌｉｎを１５０μＬ添加し１時間、３７℃でインキュベーションを行う。３．ＰＢＳＴで洗浄後、１／５００希釈したｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅを１５０μＬ添加し，３０分室温でインキュベーションを行う。４．ＰＢＳＴで洗浄後、ｐＮＰＰ  ｌｉｑｕｉｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ２００μＬ添加する。５．数分後、３Ｎ  ＮａＯＨを１００μＬ添加し反応を止め、４５０ｎｍでＯＤを測定する）
を行い粘液分泌抑制効果の有意差検定を行った。
試験例１０、１１及び１２モルモットの抗原誘発気道過敏性亢進及、炎症性細胞浸潤及び粘液分泌に及ぼす影響（慢性モデル）
モルモットの抗原誘発気道過敏性亢進及：１％ＯＶＡ溶液を超音波ネブライザー（オムロン：ＮＥ−Ｕ１２）でエアロゾル化し、これを曝露用チャンバーに固定したモルモットに１週間隔で２回それぞれ１０分間無麻酔下で曝露させることによって能動的に感作した。さらに、１週および２週間後に１％ＯＶＡを５分間２回吸入チャレンジした。薬物の投与は１回目チャレンジの１時間前から２回目チャレンジの１時間前まで１日１回行った。また、アファフィラキシーショック死を防ぐため、それぞれのチャレンジ１０分前に抗ヒスタミン薬のｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を処置した。２４時間後の気道過敏性亢進は試験例５の場合と同様にして測定した。薬効評価はｖｅｈｉｃｌｅ投与のｃｏｎｔｒｏｌ群と薬物投与群のＡＣｈ気道収縮反応曲線下面積（ＡＵＣ）を比較して気道過敏性亢進抑制効果の有意差検定を行った。
化合物Ｉ−１２は３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５有意差を示した。
モルモットの抗原誘発気道炎症性細胞浸潤：上記実験終了後、注射用シリンジを使って気管カニューレより１０ｍＬの生理食塩液で肺を３回洗浄し、洗浄液中の細胞数を測定する。得られた細胞の一部をＣｙｔｏｓｐｉｎ３（Ｓｈａｎｄｏｎ）にて塗抹標本を作製し、ＭａｙＧｒｕｎｗａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａ染色にて細胞を染色し、細胞分類を行い、気道炎症性細胞浸潤抑制効果の有意差検定を行った。
化合物Ｉ−１２は３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差を示した。
モルモットの抗原誘発粘液分泌：モルモットの抗原誘発気道過敏性亢進実験終了後、注射用シリンジを使って気管カニューレより５ｍＬの生理食塩液で肺を３回洗浄し、得られた洗浄液を遠心分離した。その上清を用いて、以下の操作（１．ミクロタイタープレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ  ＩＶ）に上清をそれぞれリン酸緩衝液で１０００倍希釈し、２時間、３７℃でコーティングを行い、その後、Ｂｌｏｃｋ  Ａｃｅを用いてブロッキングを行う。２．Ｔｗｅｅｎ２０を０．０５％含むリン酸緩衝液で洗浄後、５μｇ／ｍＬ  ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ｊａｃａｌｉｎを１５０μＬ添加し１時間、３７℃でインキュベーションを行う。３．ＰＢＳＴで洗浄後、１／５００希釈したｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅを１５０μＬ添加し，３０分室温でインキュベーションを行う。４．ＰＢＳＴで洗浄後、ｐＮＰＰ  ｌｉｑｕｉｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ２００μＬ添加する。５．数分後、３Ｎ  ＮａＯＨを１００μＬ添加し反応を止め、４５０ｎｍでＯＤを測定する）
を行い粘液分泌抑制効果の有意差検定を行った。
化合物Ｉ−１２は３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差を示した。【００２２】試験例１３  モルモット気管支拡張作用
ウレタン麻酔下（１．４ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）でモルモットにＡＣｈを低濃度より５分間隔で順次静脈内投与し、直後に生じる気道収縮反応をＫｏｎｚｅｔｔ  ＆  Ｒｏｓｓｌｅｒ法を一部改変した方法で測定した。即ち、モルモットの気管を切開し、肺側にカニューレを装着して人工呼吸器（ＳＮ−４８０−７、シナノ製作所）を接続後、一定の空気（一回換気量：４ｍＬ、換気回数：６０回／分）を肺に送って人工換気を行い、吸入パイプの側枝よりオーバーフローする空気圧を圧トランスデューサー（ＴＰ−４００Ｔ、日本光電）を用いて測定し、ひずみ圧力アンプ（日本光電：ＡＰ−６０１Ｇ）を介してプリンター（ＷＴ−６４５Ｇ、日本光電）に記録した。薬物はＡＣｈの静注１時間前に経口投与し、ＡＣｈの用量反応曲線に及ぼす影響を検討し、モルモット気管支拡張効果の有意差検定を行った。
化合物４−３２０は１０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０１の有意差を示した。【００２３】製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                    ２５０
デンプン（乾燥）            ２００
ステアリン酸マグネシウム        １０      
合計                      ４６０ｍｇ
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                  ２５０
セルロース（微結晶）        ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）      １０
ステアリン酸                  ５      
合計                    ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量    
活性成分                                      ０．２５
エタノール                                  ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）      ７４．００  
合計                                    １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                ６０ｍｇ
デンプン                                ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                          ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）        ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン              ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５ｍｇ
滑石                                    １ｍｇ    
合計                                １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                            ８０ｍｇ
デンプン                            ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                      ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ２ｍｇ    
合計                              ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                    ２０００ｍｇ    
合計                                    ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース          ５０ｍｇ
シロップ                                １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                ０．１０ｍｌ
香料                                    ｑ．ｖ．
色素                                    ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                            ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                    １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【００２４】  カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有するチアジン誘導体及びピリドン誘導体が強い気道炎症性細胞浸潤抑制効果、気道過敏性亢進抑制剤効果、粘液分泌抑制効果、又は気管支拡張剤効果を示すことを見出した。
【国際調査報告】
2005016351.tif 000116
2005016351.tif 000117
2005016351.tif 000118
2005016351.tif 000119
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2005016351.tif 000121