(57)【要約】ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルにテプレノンを充填してなるカプセル製剤、さらに、グリシンを充填してなるカプセル製剤を提供することにより、カプセル製剤の崩壊時間の遅延を抑制する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルにテプレノン含有組成物を充填してなることを特徴とするカプセル製剤。
【請求項２】
グリシンを配合したテプレノン含有組成物をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填してなることを特徴とするカプセル製剤。
【請求項３】
グリシンを配合したテプレノン含有組成物をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填することを特徴とするカプセル製剤の崩壊遅延抑制方法。
【請求項４】
グリシンを配合したテプレノン含有組成物を造粒し、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填することを特徴とするカプセル製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、胃潰瘍又は胃炎治療薬として有用なテプレノン組成物を充填したヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下「ＨＰＭＣ」という。）カプセル製剤に関する。
【背景技術】  テプレノンは、胃潰瘍又は胃炎治療薬として知られている（たとえば、特許文献１及び特許文献２参照）。テプレノンは、常温において油状の液体であるため、ケイ酸類等にテプレノンを吸着させ、更に賦形剤を添加して粉末化し、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などに製剤化が行われている。カプセル剤の基材としては、ゼラチンを主成分とするゼラチンカプセルが広く用いられている。
しかしながら、前記ゼラチンカプセル製剤は長期保管することによりその崩壊時間が遅延する場合があることが分かっている。これは、テプレノンのゼラチンカプセル製剤が、ゼラチンのリジン残基とテプレノンの酸化分解反応から生じたアルデヒドを含む過酸化生成物との反応などにより、カプセル剤の剤皮が不溶化するためであると考えられている。長期保存した場合であっても、その溶出試験においては顕著な溶出時間の遅延は観測されず、この崩壊時間の遅延は製品の品質に影響を及ぼす程度のものとは言えないが、品質管理等の観点からは、より経時変化の少ないカプセル製剤とすることが望まれている。
そのため、本発明の目的は、長期間保存しても崩壊時間が遅延しないテプレノンを含有するカプセル製剤を提供することにある。
［特許文献１］  特公昭６３−４４７２６号
［特許文献２］  特公平７−１０３０１９号
【発明の開示】
そこで、本願発明の発明者らはかかる課題を解決するべく、鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明のカプセル製剤は、ＨＰＭＣカプセルにテプレノン含有組成物を充填してなるＨＰＭＣカプセル製剤及びＨＰＭＣカプセルにグリシンを配合したテプレノン含有組成物を充填してなるＨＰＭＣカプセル製剤である。また、本発明の崩壊遅延抑制方法は、グリシンを配合したテプレノン含有組成物をＨＰＭＣカプセルに充填するカプセル製剤の崩壊遅延抑制方法である。さらに、本発明のカプセル製剤の製造方法は、グリシンを配合したテプレノン含有組成物を造粒し、次いでＨＰＭＣカプセルに充填するカプセル製剤の製造方法である。
【図面の簡単な説明】  図１は、本発明によるＨＰＭＣカプセル製剤の崩壊試験の結果を示す図である。
図２は、本発明に利用されたゼラチン空カプセルの崩壊試験の結果を示す図である。
図３は、本発明に係るＨＰＭＣカプセル製剤と、ゼラチン製剤との溶出試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】  次に、本発明の実施の形態について説明する。以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。
本発明で用いるテプレノンとは、下記構造式を有する化合物であり、化合物名はゲラニルゲラニルアセトン、又は６，１０，１４，１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノナデカテトラエン−２−オンである。テプレノンには理論的には８種の幾何異性体が存在し、本発明においてはいずれの幾何異性体も含まれるが、本発明では、このうち医薬品として実用に供されている、３：２（５Ｅ：５Ｚ）（９Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノナデカテトラエン−２−オンを用いることが好ましい。
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カプセルに充填されるテプレノンの量は、特に限定されないが、１カプセルあたり、１０ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜１５０ｍｇである。
本発明で用いる用語「ＨＰＭＣカプセル」とは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を基材としたカプセルをいう。ＨＰＭＣカプセルとしては、特に限定されないが、例えば、シオノギクオリカプス（株）製の製品を用いることができる。ＨＰＭＣカプセルの大きさは特に限定されないが、全長１０ｍｍ〜２３ｍｍ、好ましくは１１ｍｍ〜１８ｍｍである。
本発明に係るＨＰＭＣカプセル製剤は、充填されたテプレノン含有組成物中にグリシンを配合してもよい。ここで、グリシンとは、α−アミノ酸の一つで、アミノ酢酸にあたり、種々の蛋白質の重要な成分である。グリシンは、食品の栄養素として重要であるが、医薬品の添加物として使用が認められており、市販品を容易に入手できる。カプセルに充填されたテプレノン含有組成物中に配合されるグリシンの量は、特に限定されないが、テプレノンに対する比率としてテプレノン１重量部に対してグリシン０．００１〜０．１重量部、好ましくは０．０１〜０．０４重量部である。
本発明に係るＨＰＭＣカプセル製剤に、充填したテプレノン含有組成物及びグリシンに加えて、更に賦形剤を添加してもよい。本発明に用いられる賦形剤としては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコールを使用することが好ましい。上記賦形剤の使用量は賦形剤の種類等により異なるが、通常は１カプセルあたり、５ｍｇ〜５０ｍｇである。更に、本発明のテプレノン含有組成物は、各種酸化防止剤、例えばビタミンＥを添加することもできる。
本発明に係るカプセル製剤は、通常の方法により製造することができ、例えば、次のようにして製造することができる。すなわち、ビタミンＥを配合したテプレノンをケイ酸類に吸着させ、マンニトール、トウモロコシデンプン等を配合し、次いで、マクロゴール６０００に溶解したグリシンを徐々に混合、攪拌して造粒する。得られた顆粒を乾燥後、整粒し、タルク等を配合して、ＨＰＭＣカプセルに充填してカプセル製剤を製造することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】  テプレノン３０００ｇ（エーザイ（株）製、商品名「セルベックス」）にトコフェロール３ｇを添加し、十分混和させたものを含水二酸化ケイ素に攪拌しながら吸着させた。次いでマンニトール６００ｇとトウモロコシデンプン３９６ｇを加えて混合し、さらに６００ｇのマクロゴール６０００溶解液（日本油脂（株）製）にグリシン３０ｇを溶解させた液を徐々に添加して造粒した。得られた造粒物を７０°Ｃで乾燥し、整粒後にタルク及び含水二酸化ケイ素２４０ｇを添加してテプレノン含有の顆粒を得、４号のＨＰＭＣカプセル（シオノギクオリカプス（株）製）に充填してカプセル剤を得た。
（参考例）
テプレノン３０００ｇにトコフェロール３ｇを添加し、十分混和させたものを含水二酸化ケイ素に攪拌しながら吸着させた。次いでマンニトール６００ｇとトウモロコシデンプン３９６ｇを加えて混合し、さらに６００ｇのマクロゴール６０００溶解液にグリシン３０ｇを溶解させた液を徐々に添加して造粒した。得られた造粒物を７０°Ｃで乾燥し、整粒後にタルク及び含水二酸化ケイ素２４０ｇを添加してテプレノン含有の顆粒を得、４号のゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス（株）製）に充填してカプセル剤を得た。
（ＨＰＭＣカプセル製剤の崩壊試験例）
本願発明のＨＰＭＣカプセル製剤を用いて崩壊試験を行った。前述の実施例で得られたＨＰＭＣカプセル製剤を以下に示すＥｘ−１〜ＥＸ−７の包装形態で準備した。なお、比較のために用いたゼラチンカプセル製剤は、実施例で得られたテプレノン含有顆粒をゼラチンカプセルに充填して得られたものである（参考例を参照）。
Ｅｘ−１：カプセル製剤１００個のカプセルを４号のポリプロピレン瓶に充填し、ポリプロピレンキャップをしたもの。
Ｅｘ−２：ＰＴＰ充填機を用いて、カプセル製剤を、ポリプロピレンフイルムを用いてＰＴＰ充填（１０カプセル／１シート）し、その後箱に入れたもの。
Ｅｘ−３：ＰＴＰ充填機を用いて、カプセル製剤を、ＵＶカットタイプのポリプロピレンフイルムを用いてＰＴＰ充填（１０カプセル／１シート）し、その箱に入れたもの。
Ｅｘ−４：カプセル製剤１００個のカプセルをアルミ袋に充填し、ヒートシールしたもの。
Ｅｘ−５：ＰＴＰ充填機を用いて、カプセル製剤を、ポリプロピレンフイルムを用いてＰＴＰ充填（１０カプセル／１シート）したもの。
Ｅｘ−６：ＰＴＰ充填機を用いて、カプセル製剤を、ＵＶカットタイプのポリプロピレンフイルムを用いてＰＴＰ充填（１０カプセル／１シート）したもの。
Ｅｘ−７：カプセル製剤１００個のカプセルをガラス製のシャーレに入れたもの。
上記Ｅｘ−１からＥｘ−７のカプセル製剤を６０°Ｃ、４０°Ｃ−相対湿度７５％及び１，０００Ｌｕｘ露光の３つの条件下にて１０日から最大５０日間保存し、崩壊時間を保存期間ごとに測定した。試験は、第１４改正日本薬局方に規定されている崩壊試験に従って行った。試験器を２９〜３２往復／分、振幅５３〜５７ｍｍで滑らかに上下運動を行うように調節した後、本品１カプセルずつをそれぞれ顆粒剤の崩壊試験に用いられる補助筒６個に取り、補助筒を試験器のガラス管に１個づつ入れて底に固定し、試験液はイオン交換水１，０００ｍＬを用い、試験温度は３７±１°Ｃに保って行った。崩壊時間は、補助筒内のカプセルを経時的に観察し、試料の皮膜を含む残留物がなくなった時点の時間とした。結果を図１に示す。
（ゼラチン空カプセルの崩壊試験）
一方、対照としてゼラチン空カプセル（未充填カプセル）を４０°Ｃ−相対湿度７５％の条件下で保存した後、崩壊試験を行った。本崩壊試験に用いたサンプルは以下のとおりである。
Ｅｘ−８：カプセル製剤１００個のカプセルを、４号のポリプロピレン瓶に充填したもの。
Ｅｘ−９：カプセル製剤１００個のカプセルを、４号のポリプロピレン瓶に充填し、ポリプロピレンキャップをしたもの。
ゼラチン空カプセルの崩壊試験の結果を図２に示す。
図１に示した通り、ゼラチンカプセル製剤では、実用には影響を及ぼさないと考えられる程度ではあるが、いずれの条件下でも保存により経時的にゼラチン皮膜の不溶化現象が観察され、崩壊時間が延長していることが分かった。ゼラチン空カプセルでは、図２に示した通り、４０°Ｃ−相対湿度７５％の条件下での保存後において崩壊性が変化していないことから、テプレノンとゼラチンカプセルとの相互作用によるものであると考えられる。
一方、本発明に係るカプセル製剤では、崩壊時間の延長は観察されなかった。これは、ＨＰＭＣカプセル製剤が、内容物であるテプレノンと相互作用がないためであると考えられる。
（ＨＰＭＣカプセルの溶出試験）
本発明に係るＨＰＭＣカプセル製剤とゼラチンカプセル製剤との溶出の比較試験を行った。本試験は、ＨＰＭＣカプセル製剤及びゼラチンカプセル製剤を、ポリプロピレンフィルムを用いてＰＴＰ充填（１０カプセル／１シート）し、その後箱に入れて６ヶ月間保存した後、第１４改正日本薬局方に規定されている溶出試験に従って溶出試験を行った。
図３は、溶出時間を比較したグラフを示す。図３から明らかなように、本発明に係るＨＰＭＣカプセル製剤の溶出時間は、初期（保存前）及び保存後ともにゼラチンカプセル製剤の溶出時間と同等であるということが判明した。
【産業上の利用可能性】  本発明に係るテプレノン含有組成物を充填したＨＰＭＣカプセル製剤は、充填物とカプセル基材との相互作用が生じないため、崩壊試験におけるカプセル製剤の崩壊時間の遅延を起こすことなく、安定なテプレノン含有カプセル製剤を提供することができる。また、本発明によるテプレノン含有組成物を充填したＨＰＭＣカプセル製剤は、良好な溶出特性を有しており、その溶出挙動はゼラチンカプセル製剤と同等であった。よって、本発明によれば、溶出時間がゼラチンカプセル製剤と同等であり、崩壊時間の遅延が生じないＨＰＭＣカプセル製剤を得ることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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