(57)【要約】医薬品等の製造上重要な２位にチオ基を有する光学活性化合物の製造法を提供する。２位にヒドロキシ基を有する光学活性化合物を、２位の立体配置の反転を伴って塩素化し、得られた２位に塩素原子を有する光学活性化合物を、チオ金属塩と反応させて、２位の立体配置の反転を伴ってチオ基を導入することにより、ラセミ化を最小化し、高収率で安価に２位にチオ基を有する光学活性化合物を製造できる。また、２位に塩素原子を有する光学活性化合物をチオ金属塩と反応させる際に、反応系中に水を共存させることにより、さらに光学純度を高め、より高収率で２位にチオ基を有する光学活性化合物を製造できる。２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸は、脂肪族炭化水素系溶剤及び／又は含硫黄系溶剤下で晶析することにより、光学異性体等の共存不純物を効率的に除去し、さらに純度が向上した２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を結晶として取得すことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
2004076404.tif 000012
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表し、Ｒ２は、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ハロゲン化アシル基、ニトリル基を表す）で表される２位にヒドロキシル基を有する光学活性化合物を、２位の立体配置の反転を伴って塩素化することにより、一般式（２）；
2004076404.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ）で表される２位に塩素原子を有する光学活性化合物に変換し、続いて、２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）を、一般式（３）；
2004076404.tif 000014
（式中、Ｒ３は、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を示し、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す）で表されるチオ金属塩と反応させることにより、２位の立体配置の反転を伴ってチオ基を導入することを特徴とする、一般式（４）；
2004076404.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ）で表される２位にチオ基を有する光学活性化合物の製造法。
【請求項２】
Ｒ１が置換基を有していても良いフェニル基である請求の範囲第１項記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ２がカルボキシル基である請求の範囲第１又は２項記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ３が置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がカルボキシル基、Ｒ３がドデシル基である請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
一般式（２）；
2004076404.tif 000016
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表し、Ｒ２は、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ハロゲン化アシル基、ニトリル基を表す）で表される２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）を、水存在下に、一般式（３）；
2004076404.tif 000017
（式中、Ｒ３は、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を示し、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す）で表されるチオ金属塩と反応させて、２位の立体配置の反転を伴ってチオ基を導入することを特徴とする一般式（４）；
2004076404.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ）で表される２位にチオ基を有する光学活性化合物の製造法。
【請求項７】
さらに極性有機溶剤を併用する請求の範囲第６項記載の製造法。
【請求項８】
極性有機溶剤が、エステル系溶剤、エーテル系溶剤、ケトン系溶剤、含窒素系溶剤、含硫黄系溶剤、及び、アルコール系溶剤からなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第７項記載の製造法。
【請求項９】
水の使用量は、水／（水＋極性有機溶剤）の容量比として
０．０１〜０．９０である請求の範囲第７又は８項記載の製造法。
【請求項１０】
一般式（３）で表されるチオ金属塩のＭがカリウムである請求の範囲第６〜９項のいずれかに記載の製造法。
【請求項１１】
一般式（４）においてＲ２がカルボキシル基である場合、生成した２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を金属塩として、水と、エステル系溶剤及び／又はエーテル系溶剤とからなる混合溶剤系にて処理することにより、前記２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を金属塩として有機層に抽出又は分配する、請求の範囲第６〜１０項のいずれかに記載の製造法。
【請求項１２】
エステル系溶剤及び／又はエーテル系溶剤が、酢酸エチル及び／又はテトラヒドロフランである請求の範囲第１１項記載の製造法。
【請求項１３】
２位の立体配置の反転を伴ってチオ基を導入する際の立体反転率が９０％以上である請求の範囲第６〜１２項のいずれかに記載の製造法。
【請求項１４】
一般式（２）で表される２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）は、一般式（１）；
2004076404.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同じ）で表される２位にヒドロキシル基を有する光学活性化合物を、２位の立体配置の反転を伴って塩素化することにより得られたものである請求の範囲第６〜１３項のいずれかに記載の製造法。
【請求項１５】
Ｒ１が置換基を有していても良いフェニル基である請求の範囲第６〜１４項のいずれかに記載の製造法。
【請求項１６】
Ｒ２がカルボキシル基である請求の範囲第６〜１５項のいずれかに記載の製造法。
【請求項１７】
Ｒ３が置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基である請求の範囲第６〜１６のいずれかに記載の製造法。
【請求項１８】
Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がカルボキシル基、Ｒ３がドデシル基である請求の範囲第６〜１７項のいずれかに記載の製造法。
【請求項１９】
不純物として少なくともその光学異性体を含有する一般式（５）；
2004076404.tif 000020
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を示す）で表される２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を、脂肪族炭化水素系溶剤及び／又は含硫黄系溶剤からなる溶剤を用いて晶析することを特徴とする、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸の製造法。
【請求項２０】
２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を、その遊離酸として晶析することを特徴とする請求の範囲第１９項記載の製造法。
【請求項２１】
脂肪族炭化水素系溶剤が、ヘキサン、ヘプタン及びメチルシクロヘキサンからなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１９又は２０項記載の製造法。
【請求項２２】
含硫黄系溶剤が、アルキルチオール、ジアルキルスルフィド、ジアルキルジスルフィド、及び、ポリアルキルポリスルフィドからなる群より選択される少なくとも１種である請求の範囲第１９〜２１項のいずれかに記載の製造法。
【請求項２３】
２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を、塩基との塩として晶析する請求の範囲第１９項記載の製造法。
【請求項２４】
２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を、アミン塩として晶析する請求の範囲第２３項記載の製造法。
【請求項２５】
２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸のアミン塩が、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸のアルキルアミン塩である請求の範囲第２４項記載の製造法。
【請求項２６】
２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を、金属塩として晶析する請求の範囲第１９項記載の製造法。
【請求項２７】
２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を、アルカリ金属塩として晶析する請求の範囲第２６項記載の製造法。
【請求項２８】
一般式（５）で表される２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸は、一般式（７）；
2004076404.tif 000021
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を示す）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸を、２位の立体配置の反転を伴って塩素化することにより得られた、一般式（６）；
2004076404.tif 000022
（式中、Ｒ１は、前記と同じ）で表される光学活性２−クロロカルボン酸を、一般式（３）；
2004076404.tif 000023
（式中、Ｒ３は、前記と同じであり、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す）で表されるチオ金属塩と反応させて、２位の立体配置の反転を伴ってチオ基を導入したものである請求の範囲第１９〜２７項のいずれかに記載の製造法。
【請求項２９】
光学活性２−クロロカルボン酸が、光学活性２−クロロカルボン酸の塩基との塩として一旦水層に移行させた後、再度、光学活性２−クロロカルボン酸を有機溶剤層に移行させて水層を除く一連の操作により、化学純度を向上させたものである請求の範囲第２８項に記載の製造法。
【請求項３０】
Ｒ１がフェニル基、Ｒ３がドデシル基である請求の範囲第１９〜２９項のいずれかに記載の製造法。
【請求項３１】
不純物として少なくともその光学異性体を含有する一般式（６）；
2004076404.tif 000024
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を示す）で表される光学活性２−クロロカルボン酸を、芳香族炭化水素系溶剤及び／又はエステル系溶剤を用いて晶析することにより、光学純度が向上した結晶として取得することを特徴とする光学活性２−クロロカルボン酸の製造法。
【請求項３２】
芳香族炭化水素系溶剤がトルエンである請求の範囲第３１項記載の製造法。
【請求項３３】
エステル系溶剤が酢酸エチルである請求の範囲第３１項記載の製造法。
【請求項３４】
晶析に付する光学活性２−クロロカルボン酸が、光学活性２−クロロカルボン酸の塩基との塩として一旦水層に移行させた後、再度、光学活性２−クロロカルボン酸を有機溶剤層に移行させて水層を除く一連の操作により、化学純度が向上したものである請求の範囲第３１〜３３項のいずれかに記載の製造法。
【請求項３５】
上記晶析により得られた光学活性２−クロロカルボン酸の光学純度が９７％ｅｅ以上である請求の範囲第３１〜３４項のいずれかに記載の製造法。
【請求項３６】
一般式（６）で表される光学活性２−クロロカルボン酸は、一般式（７）；
2004076404.tif 000025
（式中、Ｒ１は、前記と同じ）で表される光学活性２−ヒドロキシカルボン酸を、２位の立体配置の反転を伴って塩素化することにより得られたものである請求の範囲第３１〜３５項のいずれかに記載の製造法。
【請求項３７】
Ｒ１がフェニル基である請求の範囲第３１〜３６項のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】    本発明は、医薬品等の製造中間体として重要な、２位に置換基を有する光学活性化合物の製造法に関する。
【背景技術】    ２位に置換基を有する光学活性化合物のうち、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸、とりわけ（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸は、医薬品、特にアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症の予防薬（ＡＣＡＴ阻害剤）の製造中間体として有用な化合物である（国際公開第９７／１９９１８号パンフレット）。
また、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸の製造法としては、従来、以下のような方法が用いられている。
（ｉ）ラセミの２−アルキルチオカルボン酸を用いた化学的光学分割法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６７），３２（８），ｐ．２４９６−２５０１）。
（ｉｉ）光学活性アミノ酸の立体保持ブロモ化反応により得た光学活性ブロモカルボン酸をアルキルチオ化する方法（国際公開第９２／１３８４３号パンフレット）。
しかし、（ｉ）の方法では、光学分割の効率が悪く工業的製法としては必ずしも好ましいものではなかった。
また、（ｉｉ）の方法は、用いるアミノ酸の種類によっては、ブロモ化反応からチオ基導入反応の一連の過程において激しくラセミ化する場合があり、高光学純度の２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を取得する方法としては、汎用的な方法ではなかった。
本発明は、上記課題に鑑み、２位に置換基を有する光学活性化合物、例えば２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸のような極めてラセミ化し易い化合物に関して、ラセミ化を最小化し、高収率で安価に製造する為の工業的に好ましい方法を提供することを目的とする。
【発明の開示】
本発明者らは鋭意検討した結果、２位にチオ基を有する光学活性化合物の製造法として、２位にヒドロキシル基を有する光学活性化合物を、２位の立体配置の反転を伴って塩素化し、続いて、この２位に塩素原子を有する光学活性化合物を、チオ金属塩と反応させて、２位の立体配置の反転を伴ってチオ基を導入する方法が、唯一、ラセミ化を最小化し、高収率で安価に製造する方法であることを見出した。
また、２位に塩素原子を有する光学活性化合物をチオ金属塩と反応させて、２位の立体配置の反転を伴ってチオ基を導入するに際し、反応系中に水を共存させることにより、反応時間の短縮を図ることができるとともに、光学純度及び／又は収率のより高い、２位にチオ基を有する光学活性化合物を製造できることを見出した。
さらに、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸の金属塩は、水とエステル系溶剤及び／又はエーテル系溶剤とからなる混合溶剤系にて処理することにより、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸をその金属塩として有機層に抽出することができ、その結果、反応で使用した金属塩基等の共存する無機化合物を水層に効率的に除去できること、また、以降の工程で２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸の金属塩を中和する際に使用する酸の使用量を削減することができ、廃棄物である無機塩等を劇的に削減できることを見出した。
さらに、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を、脂肪族炭化水素系溶剤及び／又は含硫黄系溶剤を用いて、その遊離酸、又は塩基との塩として晶析することにより、光学異性体等の共存不純物を効率的に除去でき、光学純度及び／又は化学純度が向上した結晶として取得できることを見出した。
また、光学活性２−クロロカルボン酸を、芳香族炭化水素系溶剤及び／又はエステル系溶剤を用いて晶析することにより、光学異性体等の共存不純物が除去された結晶として取得できることを見出した。
以上の一連の知見に基づき、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
一般式（１）
2004076404.tif 000002
（式中、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表し、Ｒ２は、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ハロゲン化アシル基、ニトリル基を表す）で表される２位にヒドロキシル基を有する光学活性化合物を、２位の立体配置の反転を伴って塩素化することにより、
一般式（２）；
2004076404.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ）で表される２位に塩素原子を有する光学活性化合物に変換し、続いて、２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）を、
一般式（３）；
2004076404.tif 000004
（式中、Ｒ３は、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を示し、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を示す）で表されるチオ金属塩と反応させることにより、２位の立体配置の反転を伴ってチオ基を導入することを特徴とする、
一般式（４）；
2004076404.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ）で表される２位にチオ基を有する光学活性化合物の製造法に関する。
また、本発明は、一般式（２）；
2004076404.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ）で表される２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）を、水存在下に、
一般式（３）；
2004076404.tif 000007
（式中、Ｒ３、Ｍは前記と同じ）で表されるチオ金属塩と反応させて、２位の立体配置の反転を伴ってチオ基を導入することを特徴とする、
一般式（４）；
2004076404.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ）で表される２位にチオ基を有する光学活性化合物の製造法に関する。
さらに、本発明は、一般式（５）；
2004076404.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同じ）で表される２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を金属塩として、水とエステル系溶剤及び／又はエーテル系溶剤とからなる混合溶剤系にて処理することにより、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を金属塩として有機層に抽出又は分配する上記製造法に関する。
また、本発明は、不純物として少なくともその鏡像異性体を含有する、
一般式（５）；
2004076404.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同じ）で表される２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸を、脂肪族炭化水素系溶剤及び／又は含硫黄系溶剤からなる溶剤を用いて晶析することを特徴とする、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸の製造法（単離、精製法）に関する。
さらに、本発明は、不純物として少なくともその光学異性体を含有する一般式（６）；
2004076404.tif 000011
（式中、Ｒ１は前記と同じ）で表される光学活性２−クロロカルボン酸を、芳香族炭化水素系溶剤及び／又はエステル系溶剤を用いて晶析することにより、光学純度を向上させた結晶として取得することを特徴とする、光学活性２−クロロカルボン酸（６）の製造法（単離、精製法）に関する。
【発明を実施するための最良の形態】    以下に、本発明を詳述する。
本発明に使用される化合物は、（１）〜（６）および（７）で表される。
前記式（１）、（２）、（４）、（５）、（６）、（７）において、Ｒ１は、置換基を有していても良い炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基である。
置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。
置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。好ましくは炭素数６〜８のアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。
置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、ｍ，ｍ−ジフルオロベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。好ましくは炭素数７〜８のアラルキル基であり、より好ましくはベンジル基である。
上記Ｒ１のアルキル基、アリール基、アラルキル基の置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数２〜１０のジアルキルアミノ基、Ｎ−保護アミノ基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられる。好ましくはハロゲン、ニトロ基、Ｎ−保護アミノ基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基等である。また、置換基の数は０〜３個が挙げられる。
上記置換基としての炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基における、炭素数１〜１２のアルキル部分としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられる。また、炭素数２〜１０のジアルキルアミノ基においては、２つのアルキル基の合計炭素数が２〜１０となるようにアルキル基を選択すればよい。
Ｎ−保護アミノ基の保護基としては、例えば、プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．）、テオドラダブリュ．グリーン（Ｔｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ）出版、１９９０年の３０９〜３８４頁に記載された保護基が挙げられる。具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、トリフェニルメチル基等アラルキル型保護基；メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル型保護基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等のカルバメート型保護基；フタロイル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアセチル型保護基が挙げられる。
Ｒ１として、好ましくは置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基であり、より好ましくは炭素数６〜８のアリール基であり、さらに好ましくはフェニル基である。
前記式（１）、（２）、（４）におけるＲ２は、例えば、カルボキシル基；メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；クロロホルミル基、ブロモホルミル基等のハロゲン化アシル基；ニトリル基等が挙げられる。
Ｒ２として、好ましくはカルボキシル基である。
前記式（３）、（４）、（５）におけるＲ３は、置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基である。
Ｒ３における置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、ペンタデシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数４〜１２のアルキル基であり、より好ましくは炭素数６〜１２のアルキル基であり、さらに好ましくはドデシル基である。
Ｒ３における置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基は、前記Ｒ１で説明した置換基を有していても良い炭素数６〜１４のアリール基と同じものが挙げられ、好ましくは炭素数６〜８のアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。
また、Ｒ３における置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基は、前記Ｒ１で説明した置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基と同じものが挙げられ、好ましくは炭素数７〜８のアラルキル基であり、より好ましくはベンジル基である。
Ｒ３として、好ましくは置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基であり、より好ましくは炭素数４〜１２のアルキル基であり、さらに好ましくは炭素数６〜１２のアルキル基であり、特に好ましくはドデシル基である。
前記式（３）におけるＭは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である。
アルカリ土類金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
アルカリ土類金属としては、例えば、マグネシウム、カルシウム等が挙げられる。
Ｍとしては、好ましくはアルカリ金属であり、特に好ましくはカリウムである。
以下、本発明の各工程について詳述する。
まず、２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）は、例えば、下記のクロロ化方法を用いて効率的に合成することができる。例えば、２位にヒドロキシル基を有する光学活性化合物（１）を、塩化チオニルを用いて、２位の立体配置の反転を伴って塩素化することができる。
当該反応に用いる溶剤としては、有機溶剤であれば特に制限されないが、例えば、エーテル系溶剤及び／又は芳香族炭化水素系溶剤等を挙げることができる。
エーテル系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。
芳香族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレン等が挙げられる。
また、当該反応を塩基性化合物存在下に行うと、さらに高収率で２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）を合成することができる。
塩基性化合物としては、特に制限されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラブチルアンモニウムフルオライド等が挙げられる。
反応温度は、特に制限されないが、普通−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃、より好ましくは０〜３０℃である。また、反応時間としては、特に制限されないが、普通１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間、より好ましくは１〜２４時間である。
上記２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）は、（Ｒ）体でも（Ｓ）体でもよく、例えば、（Ｒ）配置の２位に塩素原子を有する光学活性化合物は、（Ｓ）配置の２位にヒドロキシル基を有する光学活性化合物より合成することができ、（Ｓ）配置の２位に塩素原子を有する光学活性化合物は、（Ｒ）配置の２位にヒドロキシル基を有する光学活性化合物より合成することができる。
上記２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）としては、特に制限されないが、例えば、光学活性２−クロロカルボン酸（６）等、特には光学活性２−クロロフェニル酢酸等を好適に挙げることができる。ここで、光学活性２−クロロカルボン酸（６）は、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸（７）を塩素化することにより製造することができる。
２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）の反応液から、生成物を分離する為には、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了液に水及び抽出溶剤を添加し、有機層に抽出することができる。
抽出溶剤としては、特に制限されないが、例えば、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン等を挙げることができる。なかでもトルエン、酢酸エチルが好ましく、特に酢酸エチルが好適に用いられる。
一般式（２）におけるＲ２がカルボキシル基の場合、すなわち、前記式（６）で表される光学活性２−クロロカルボン酸の場合、化学純度を向上させる及び／又は着色を低減する目的で、抽出液又は濃縮液を塩基で処理することにより、光学活性２−クロロカルボン酸（６）と塩基との塩に変換して水層に移行させ、有機溶剤で洗浄するのが好ましい。水層に移行した該光学活性２−クロロカルボン酸（６）の塩は、解塩する（例えば、塩酸や硫酸等の鉱酸等、光学活性２−クロロカルボン酸（６）よりも酸性度の高い酸を用いて中和する）ことにより、光学活性２−クロロカルボン酸（６）の遊離酸に変換することができる。この光学活性２−クロロカルボン酸（６）の遊離酸は、有機溶剤に抽出し、さらに必要に応じ、溶剤を除去することにより、化学純度が向上し、且つ、着色が減じた光学活性２−クロロカルボン酸（６）を取得することができる。このようにして得られた純度の高い光学活性２−クロロカルボン酸（６）を用いて、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を合成すると、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を晶析する際に、難結晶化の要因となりうる不純物が予め除去されている為、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の高純度の結晶を効率的に取得することができる。
なお、上記光学活性２−クロロカルボン酸（６）と塩基との塩は、水溶液又はその結晶として取得してもよく、目的に応じて、好ましい形態を選択することができる。
上記中和に用いる塩基としては、特に制限されないが、アルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物を挙げることができ、具体的には、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩を挙げることができる。好ましくはアルカリ金属水酸化物であり、より好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
上記塩基による中和は、水存在下に弱酸性〜塩基性条件下で行うのが好ましく、下限は、普通ｐＨ４、好ましくはｐＨ５、より好ましくはｐＨ６、さらに好ましくはｐＨ７であり、上限は特に制限されないが、普通ｐＨ１４、好ましくは１３である。
２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）及び／又は光学活性２−クロロカルボン酸（６）は、抽出液又は濃縮物としてそのまま使用しても良いが、必要に応じて晶析精製、蒸留精製、カラムクロマトグラフィー等の一般的な手法によって精製を加え、さらに純度を高めても良い。
光学活性２−クロロカルボン酸（６）に関しては、晶析することにより効率的に純度（特に光学純度）を高めるのが好ましい。
以下、光学活性２−クロロカルボン酸（６）の晶析法について説明する。
上記晶析法は、通常、溶剤存在下にて実施される。
溶剤としては、特に制限されないが、芳香族炭化水素系溶剤、脂肪族炭化水素系溶剤等の炭化水素系溶剤、エステル系溶剤、エーテル系溶剤を挙げることができる。
芳香族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０、さらに好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素であり、具体的には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。なかでも、炭素数７又は８の芳香族炭化水素、具体的には、トルエン、キシレンが特に好ましく、トルエンが最も好適に用いられる。
脂肪族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数５〜１２、より好ましくは炭素数５〜８の脂肪族炭化水素であり、具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等を挙げることができる。なかでも炭素数６又は７の脂肪族炭化水素、具体的には、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンがさらに好ましい。
エステル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数４〜６のエステルであり、具体的には、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、なかでも酢酸エチルが好ましい。
エーテル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは非環状エーテル系溶剤を挙げることができる。非環状エーテル系溶剤としては、好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル等を挙げることができる。なかでも、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを挙げることができる。
上記溶剤のなかでも、光学純度向上の観点から、芳香族炭化水素系溶剤、エステル系溶剤が好ましく、具体的には、トルエン、酢酸エチルが好ましい。
なお、言うまでもなく上記晶析溶剤は単独で用いても良いが、２種以上併用することもできる。
上記晶析法は、例えば、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶媒置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合する晶析法、塩析法等の一般的に用いられる晶析法を、単独、又は、適宜組み合わせて実施することができる。
晶析温度は、特に制限されないが、通常６０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは２０℃以下であり、下限は晶析液の固化温度である。通常、−２０〜４０℃、好ましくは−１０〜２０℃で好適に実施できる。
晶析時間は、特に制限されないが、普通１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間、より好ましくは１〜２４時間である。
晶析は、普通攪拌下に行われるが、単位容積当たりの攪拌強度は特に制限されず、例えば、０．０５ｋＷ／ｍ３以上、好ましくは０．１ｋＷ／ｍ３以上、より好ましくは０．３ｋＷ／ｍ３以上である。
晶析終了後は、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過等の一般的な固液分離を用いて結晶を分離することができる。
上記晶析により得られた光学活性２−クロロカルボン酸（６）の光学純度は、好ましくは９７％ｅｅ以上、より好ましくは９８％ｅｅ以上、さらに好ましくは９９％ｅｅ以上である。
次に、２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）に、チオ金属塩（３）を用いて、２位の立体配置の反転を伴ってチオ基を導入することにより、２位にチオ基を有する光学活性化合物（４）を製造する方法について説明する。
上記一般式（２）から（４）への反応において、「２位の立体配置が反転する」とは、一般式（２）における２位の立体配置が（Ｓ）であるとき、一般式（４）における２位の立体配置は（Ｒ）、又、一般式（２）における２位の立体配置が（Ｒ）であるとき、一般式（４）における２位の立体配置は（Ｓ）となることを意味する。なお、一般式（２）における２位の立体配置は、（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれでもよい。
又、本発明における立体反転率は９０％以上であることが好ましく、より好ましくは９５％以上であり、さらに好ましくは９８％以上である。
ここでいう立体反転率とは、一般式（２）で表される２位に塩素原子を有する光学活性化合物の鏡像体過剰率（％ｅｅ）に対する、逆の立体配置を有する一般式（４）で表される２位にチオ基を有する光学活性化合物の鏡像体過剰率（％ｅｅ）の比（百分率）で表される。
チオ金属塩（３）としては、特に制限されないが、チオール化合物と塩基とから調製される塩を挙げることができ、好ましくは、チオリチウム塩、チオナトリウム塩、チオカリウム塩、チオセシウム塩等のチオ金属塩であり、なかでもチオカリウム塩が好適に用いられる。
また、上記チオ金属塩（３）は、チオール化合物と塩基を反応系中で反応させて、系中で調製しても良い。
この場合、チオール化合物としては、ＨＳＲ３（式中、Ｒ３は前記と同じ）で表されるものであれば特に限定されないが、例えば、メチルチオール、エチルチオール、プロピルチオール、ブチルチオール、ペンチルチオール、ヘキシルチオール、ヘプチルチオール、オクチルチオール、デシルチオール、ドデシルチオール、フェニルチオール、ベンジルチオール等が挙げられる。
また、塩基としては、特に限定されないが、例えば、一般式（３）のＭで説明したアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水素化物等が挙げられる。
具体的には、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物等が挙げられる。なかでもチオ基導入反応の反応性を高める為には、アルカリ金属水酸化物が好ましく、より好ましくは水酸化カリウムである。
本発明において、チオ金属塩（３）の使用量は、特に制限されないが、２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）に対して０．８〜５倍当量であり、好ましくは１〜２倍当量である。
なお、チオ金属塩（３）を、チオール化合物と塩基との反応により反応系中で調製する場合、チオール化合物の使用量は、２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）に対して、普通０．７〜５倍当量であり、好ましくは０．９〜３倍当量であり、より好ましくは１〜２倍当量である。
また、この場合の塩基の使用量は、特に制限されないが、２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）に対して、普通１〜１０倍当量、好ましくは１〜５倍当量、さらに好ましくは１〜３倍当量である。
本発明における２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）にチオ金属塩（３）を作用させて行われるチオ基導入反応は、ラセミ化抑制、収率向上の観点から、水や極性有機溶剤存在下で行うことが好ましい。
上記極性有機溶剤としては、特に制限されないが、エーテル系溶剤、エステル系溶剤、ケトン系溶剤、含窒素系溶剤、含硫黄系溶剤、アルコール系溶剤が好ましい。
エーテル系溶剤としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等を挙げることができ、好ましくはテトラヒドロフランである。
エステル系溶剤としては、例えば、ギ酸エチル等のギ酸エステル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の酢酸エステル類；プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル等のプロピオン酸エステル類；γ−ブチロラクトン等のエステル系溶剤等を挙げることができ、好ましくは酢酸エステル類であり、さらに好ましくは酢酸エチルである。
ケトン系溶剤としては、例えば、アセトン、メチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジブチルケトン等を挙げることができ、好ましくはアセトンである。
含窒素系溶剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル等を挙げることができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
含硫黄系溶剤としては、例えば、ヘキシルチオール、ドデシルチオール等のチオール類；ジヘキシルスルフィド、ジドデシルスルフィド等のスルフィド類；ジヘキシルジスルフィド、ジドデシルジスルフィド等のジスルフィド類等を挙げることができ、好ましくはチオール類、より好ましくはドデシルチオールである。
アルコール系溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、メトキシアルコール等を挙げることができ、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールである。
これらは単独で用いてもよく、２種類以上を併用しても良い。
なかでも溶剤として、水、又は、水と極性有機溶剤の混合溶剤を用いる場合、反応時間を大幅に短縮することができるとともに、光学純度及び／又は収率のより高い、２位にチオ基を有する光学活性化合物（４）の合成が可能となる。
上記水の使用量としては、特に制限されないが、水／（水＋極性有機溶剤）の容量比として、下限が好ましくは０．０１、より好ましくは０．０２、さらに好ましくは０．０３、特に好ましくは０．０５であり、上限が、好ましくは０．９０、より好ましくは０．７０、さらに好ましくは０．５０である。
また、水及び極性有機溶剤の合計使用量は、特に制限されないが、経済性等を考慮して、２位に塩素原子を有する光学活性化合物（２）の１重量部に対して、下限は、例えば、０．０５重量部、好ましくは０．１５重量部、より好ましくは０．５重量部、さらに好ましくは１重量部である。上限は、例えば１００重量部、好ましくは３０重量部、より好ましくは１０重量部、さらに好ましくは５重量部である。
また、上記反応においては、水、極性有機溶剤以外に、必要に応じて他の有機溶剤を用いることもできる。
他の有機溶剤としては特に制限されず、例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶剤；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶剤等を挙げることができる。これらは単独でもよく、２種類以上を併用しても良い。
反応温度は特に限定されないが、上限は、普通、６０℃、好ましくは４０℃、より好ましく３０℃で好適に実施することができる。下限は、系の固化温度であり、普通−２０℃、好ましくは−１０℃、より好ましくは０℃である。
反応時間は特に限定されないが、普通１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
反応は通常攪拌下に行われるが、単位容積当たりの攪拌強度は特に制限されず、普通、０．０５ｋＷ／ｍ３以上で行われる。
反応終了後、反応液から生成物を取得する為には、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応時に用いた水、或いは必要に応じて反応終了後に別途添加した水の共存下、有機溶剤を用いて抽出することができる。
上記有機溶剤は、反応時に用いた有機溶剤の一部又は全部を兼ねるのが好ましいが、抽出に際して別途添加したものであっても良い。
上記抽出溶剤としては、特に制限されないが、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶剤；塩化メチレン等のハロゲン系溶剤；ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶剤を好適に挙げることができる。
なお、２位にチオ基を有する光学活性化合物（４）のＲ２がカルボキシル基の場合、すなわち、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の場合、該化合物（５）は、その遊離酸、又は、金属塩のいずれの状態でも、抽出に際しては、有機層に移行させることができ、反応終了後、水と有機溶剤との混合溶剤中で攪拌するといった簡単な操作で、反応で使用した塩基、又は、反応で副生した無機塩等を、水層に除去できることを見いだした。この場合、上記２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の金属塩の解塩を、最少量化した酸量で行うことができ、解塩時間の短縮、廃棄物削減等、工業的レベルでの生産性向上、又は、環境への負担低減の観点から、極めて都合が良い。
上記有機溶剤としては、特に制限されないが、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶剤；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶剤を好適に挙げることができ、なかでも酢酸エチル、テトラヒドロフランがより好ましい。なお、これらの溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上の混合溶剤として用いてもよい。
上記解塩反応で用いる酸としては、特に制限されないが、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸が好適に用いられる。酸で処理する際のｐＨは、例えば、ｐＨ０〜６が好ましく、より好ましくはｐＨ１〜４である。
上記のようにして得られた２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の抽出液は、減圧加熱等の操作により、反応溶剤、抽出溶剤及び水を留去することができ、これにより２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を取得することができる。
上記２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の抽出液又は濃縮物は、共存する夾雑物を除く目的で、水或いは食塩水や芒硝水等の各種水溶液で洗浄するのが好ましい。
このようにして得られた２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）は、晶析することにより、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を、その遊離酸の結晶として採取することができる。
なお、本発明の晶析法は、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の反応液からの採取を目的として使用することができるほか、再結晶を目的として使用することもできる。例えば、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を塩基との塩の結晶として一旦採取することにより共存する夾雑物を予め除去しておき、このようにして得られた２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を解塩後、結晶化又は晶析することにより、さらに純度の高い２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を取得することもできる。
まずは、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を遊離酸の結晶として晶析する方法について説明する。
本発明に用いる溶剤は、共存する鏡像異性体の除去、晶析収率向上の観点から、実質的に脂肪族炭化水素系溶剤及び／又は含硫黄系溶剤からなる溶剤であることが好ましい。つまり、脂肪族炭化水素系溶剤であってもよく、また、含硫黄系溶剤であってもよく、さらに、脂肪族炭化水素系溶剤と含硫黄系溶剤を併用しても良い。ここで、「実質的に」とは、脂肪族炭化水素系溶剤及び含硫黄系溶剤以外の溶剤が、悪影響のない範囲で共存していても良いことを表す。
上記脂肪族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、炭素数５〜１２の脂肪族炭化水素を用いることができる。具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等を挙げることができ、好ましくは、ヘキサン、ヘプタンである。
上記含硫黄系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、チオール系溶剤、スルフィド系溶剤、ジスルフィド系溶剤、ポリスルフィド系溶剤等を挙げることができ、なかでもチオール溶剤、ジスルフィド系溶剤が好ましい。
チオール系溶剤としては、特に制限されないが、炭素数６〜１２のアルキルチオールが好ましく、例えば、ヘキシルチオール、ヘプチルチオール、オクチルチオール、ノニルチオール、デシルチオール、ウンデシルチオール、ドデシルチオール等が挙げられる。なかでも炭素数８〜１２のアルキルチオールがより好ましく、さらに好ましくは炭素数１０〜１２のアルキルチオールであり、具体的には、デシルチオール、ウンデシルチオール、ドデシルチオールが挙げられる。
スルフィド系溶剤としては、特に制限されないが、炭素数１２〜２４のジアルキルスルフィドが好ましく、例えば、ジヘキシルスルフィド、ジヘプチルスルフィド、ジオクチルスルフィド、ジノニルスルフィド、ジデシルスルフィド、ジウンデシルスルフィド、ジドデシルスルフィド等が挙げられる。なかでも炭素数１６〜２４のジアルキルスルフィドが好ましく、より好ましくは炭素数２０〜２４のジアルキルスルフィドであり、具体的には、ジデシルスルフィド、ジウンデシルスルフィド、ジドデシルスルフィドが挙げられる。
ジスルフィド系溶剤としては、特に制限されないが、炭素数１２〜２４のジアルキルジスルフィドが好ましく、例えば、ジヘキシルジスルフィド、ジヘプチルジスルフィド、ジオクチルジスルフィド、ジノニルジスルフィド、ジデシルジスルフィド、ジウンデシルジスルフィド、ジドデシルジスルフィド等が挙げられる。
なかでも炭素数１６〜２４のジアルキルジスルフィドが好ましく、より好ましくは炭素数２０〜２４のジアルキルジスルフィドであり、具体的には、ジデシルジスルフィド、ジウンデシルジスルフィド、ジドデシルジスルフィドが挙げられる。
ポリスルフィド系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、トリヘキシルトリスルフィド、トリドデシルトリスルフィド、ポリドデシルポリスルフィド等が挙げられる。
なお、上記晶析溶剤として使用する含硫黄系溶剤は、本発明の反応で使用するチオール化合物又はそのスルフィド系化合物が上記晶析溶剤を兼ねてもよい。具体的には、例えば、反応でドデシルチオールを使用した場合は、ドデシルチオール、ジドデシルスルフィド、ジドデシルジスルフィド、トリドデシルトリスルフィド等がそのまま晶析溶剤になりうる。
上記晶析は、例えば、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶媒置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合する晶析法、塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独、又は適宜組み合わせて実施することができる。
晶析温度は、特に制限されないが、通常６０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは２０℃以下であり、下限は晶析液の固化温度である。好ましくは−２０〜４０℃、より好ましくは−１０〜２０℃で好適に実施できる。
晶析時間は、特に制限されないが、普通１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間、より好ましくは１〜２４時間である。
また、結晶化に際しては、必要に応じて種晶を添加して核化を促進させることができる。
晶析は通常攪拌下に行うのが好ましく、単位容積当たりの攪拌強度は特に制限されないが、例えば、０．０５ｋＷ／ｍ３以上、好ましくは０．１ｋＷ／ｍ３以上、より好ましくは０．３ｋＷ／ｍ３以上の攪拌下で析出させるのが好ましい。
晶析終了後は、遠心分離、加圧濾過、減圧濾過等の一般的な固液分離を用いて結晶を分離し、必要に応じて、例えば、脂肪族炭化水素系溶剤（例えば、ヘキサンやヘプタン等）で洗浄することができる。洗浄に際しては、析出した結晶の洗浄液への溶解による損失を低減する為に、上記洗浄溶剤を例えば０℃以下の低温に冷却しておいてもよい。さらに、このようにして得られた２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の湿結晶は、例えば、５０℃以下で乾燥することにより、乾燥結晶として取得することができる。言うまでもなく、上記乾燥は、例えば、減圧下で実施しても良い。
上記のようにして得られる２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）は、光学純度が９０％ｅｅ以上、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９８％ｅｅ以上の高い純度を有する。なお、上記２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）は、（Ｒ）体であっても、（Ｓ）体であっても良い。
このようにして高純度の２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の遊離酸を結晶として採取することができるが、必要に応じて、上記２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を晶析に供する前に、一旦２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を金属塩又は塩基との塩として採取し、純度を高めておいても良い。
次に、上記２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を金属塩又は塩基との塩として晶析する方法について説明する。
上記２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の金属塩又は塩基との塩としては、特に制限されず、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の金属塩；アルキルアミン塩、アルキレンジアミン塩、アラルキルアミン塩、アリールアミン塩、アミノ酸エステルとの塩、アミノ酸アミドとの塩等のアミン塩；アンモニウム塩等を挙げることができる。
具体的には、例えば、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）のリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エチレンジアミン塩、１−フェニルエチルアミン塩、１−（１−ナフチル）エチルアミン塩、ベンジルアミン塩、アニリン塩、フェニルアラニンメチルエステル塩、フェニルアラニンエチルエステル塩、フェニルグリシンメチルエステル塩、フェニルアラニンアミド塩、フェニルグリシンアミド塩、アンモニウム塩等を挙げることができる。
なかでも、カリウム塩等のアルカリ金属塩、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン塩等のアルキルアミン塩、１−フェニルエチルアミン塩等のアラルキルアミン塩が好ましい。
２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を金属塩又は塩基との塩とする為に使用する塩基としては特に制限されず、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルキルアミン、アルキレンジアミン、アラルキルアミン、アリールアミン、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アンモニア等が好ましく挙げられる。
具体的には、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、ベンジルアミン、アニリン、フェニルアラニンメチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、フェニルグリシンメチルエステル、フェニルグリシンエチルエステル、フェニルアラニンアミド、フェニルグリシンアミド、アンモニア等を挙げることができる。
なかでも、水酸化カリウム等のアルキル金属水酸化物、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のアルキルアミン、１−フェニルエチルアミン等のアラルキルアミンが好ましい。
上記塩基の使用量としては、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）に対して１〜２当量で好適に実施することができるが、好ましくは０．８〜１．４当量、より好ましくは０．８〜１．２当量である。なお、上記塩基はそのまま添加しても、他の溶剤に溶解して溶液として添加してもよい。
２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の金属塩又は塩基との塩の晶析は、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）と上記塩基を混合することにより行うことができるが、さらに、例えば、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶媒置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施することができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。
上記晶析法は、通常、溶剤存在下にて実施される。溶剤としては、特に制限されないが、脂肪族炭化水素系溶剤、芳香族炭化水素系溶剤等の炭化水素系溶剤、エステル系溶剤、アルコール系溶剤、エーテル系溶剤、水等を挙げることができる。
脂肪族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数５〜１２、より好ましくは炭素数５〜８の脂肪族炭化水素系溶剤であり、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等を挙げることができる。なかでも炭素数６又は７の脂肪族炭化水素系溶剤、具体的には、ヘキサン、ヘプタンが好ましい。
芳香族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０、さらに好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素系溶剤であり、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。なかでも、炭素数７又は８の芳香族炭化水素系溶剤、具体的には、トルエン、キシレンが好ましく、とりわけトルエンが好適に用いられる。
エステル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数４〜６のエステルであり、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、なかでも酢酸エチルが好ましい。
アルコール系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、なかでもメタノールが好ましい。
エーテル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは非環状エーテル系溶剤を挙げることができる。非環状エーテル系溶剤としては、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル等を挙げることができる。
上記溶剤は単独で用いても良いが、２種以上の混合溶剤として使用することもできる。
晶析温度は、特に制限されないが、通常６０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは２０℃以下であり、下限は晶析液の固化温度である。好ましくは、−２０〜４０℃、より好ましくは−１０〜２０℃で好適に実施できる。
晶析時間は、特に制限されないが、好ましくは１〜１００時間、より好ましくは１〜４８時間、さらに好ましくは１〜２４時間である。
また、結晶化に際しては必要に応じ種晶を添加して核化を促進させることができる。
晶析は通常攪拌下に行うのが好ましく、単位容積当たりの攪拌強度は特に制限されないが、例えば、０．０５ｋＷ／ｍ３以上、好ましくは０．１ｋＷ／ｍ３以上、より好ましくは０．３ｋＷ／ｍ３以上の攪拌下で析出させるのが好ましい。
上記晶析法によって析出した２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の金属塩又は塩基との塩は、例えば、加圧濾過、遠心分離等の分離操作により結晶として取得することができる。また、上記２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の金属塩又は塩基との塩は、上記有機溶剤や水を用いて洗浄し、純度を高めても良い。
このようにして得られた上記２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の金属塩又は塩基との塩は、解塩する（例えば、塩酸や硫酸等の鉱酸等、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）よりも酸性度の高い酸を用いて中和する）ことにより、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の遊離酸に変換することができる。この２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の遊離酸は、有機溶剤に抽出し、さらに必要に応じて溶剤を除去することにより、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の濃縮物又はその溶液として採取することができる。
抽出に使用する上記有機溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは脂肪族炭化水素系溶剤、芳香族炭化水素系溶剤、ハロゲン化炭化水素系溶剤等の炭化水素系溶剤、エステル系溶剤、アルコール系溶剤、エーテル系溶剤を挙げることができる。
脂肪族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数５〜１２、より好ましくは炭素数５〜８の脂肪族炭化水素系溶剤であり、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等を挙げることができる。なかでも炭素数６又は７の脂肪族炭化水素系溶剤が好ましく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサンが好適に用いられる。
芳香族炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数６〜１２、より好ましくは炭素数６〜１０、さらに好ましくは炭素数６〜８の芳香族炭化水素系溶剤であり、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができ、なかでもトルエンが好適に用いられる。
ハロゲン化炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のハロゲン化炭化水素系溶剤、さらに好ましくは炭素数１〜４の塩素化炭化水素系溶剤が好ましく、なかでも塩化メチレンが特に好適に用いられる。
エステル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数４〜６のエステルであり、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等を挙げることができ、なかでも酢酸エチルが好ましい。
アルコール系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等を挙げることができ、なかでもメタノールが好ましい。
エーテル系溶剤としては、特に制限されないが、好ましくは非環状エーテル系溶剤を挙げることができる。非環状エーテル系溶剤としては、好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル等を挙げることができる。
言うまでもなく、上記酸による中和（解塩）は、上記有機溶剤の共存下に実施することができる。
なお、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の金属塩又は塩基との塩が、アミン塩、とりわけ高価な１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、アミノ酸エステル、及びアミノ酸アミド等の光学活性アミン塩の場合、上記アミンは一般的な方法で遊離体のアミンとして回収し、再利用するのが好ましい。
具体的には、例えば、２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）のアミン塩に上記解塩操作を行って得られるアミンと酸との塩を、固液分離あるいは水に抽出することによって回収し、水と有機溶剤の混合溶剤又は有機溶剤中で塩基にて中和することにより、遊離体のアミンとして有機層に抽出することができ、さらに必要に応じ、溶剤を除去することにより、遊離体アミン又はその溶液として得ることができる。
このようにして採取した２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の金属塩又は塩基との塩、又は、その遊離酸は、光学純度が９５％ｅｅ以上、好ましくは９７％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上の高い純度を有する。
言うまでもなく、このようにして得られた２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を用いて、上記晶析法に基づき再結晶化した場合、さらに純度が向上した２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）の遊離酸を取得することができる。具体的には、光学純度が９９％ｅｅ以上、好ましくは９９．５％ｅｅ以上、さらに好ましくは９９．８％ｅｅ以上の高い純度を有する２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）を取得できる。
なお、本発明により製造できる代表的な２位にチオ基を有する光学活性カルボン酸（５）としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基であるものが好ましく、置換基を有していても良いフェニル基がより好ましく、フェニル基がさらに好ましく、また、Ｒ３が置換基を有していても良い炭素数１〜１５のアルキル基であるものが好ましく、ドデシル基がより好ましく、具体的には、光学活性２−ドデシルチオフェニル酢酸である。
以上の説明及び後述の実施例の記載から明らかなように、本発明の方法によれば、高い光学純度を有する２位にチオ基を有する光学活性化合物（４）を効率的に取得することができる。
【発明を実施するための最良の形態】    以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｇにＬ−（−）−マンデル酸（５ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４８ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加し、内温２０℃に調整した。次に、塩化チオニル（１１．７ｇ，９８．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、２０℃で一晩攪拌した。反応液に水２０ｍｌ及びトルエン５０ｍｌを加えてしばらく攪拌し、分液後、水層を廃棄した。得られた有機層を水２０ｍｌで２回洗浄し、有機層を濃縮し、黄色の濃縮物（（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸５．３７ｇ、収率９５．８％）を得た。ＨＰＬＣ分析にて光学純度を評価した結果、９２．４％ｅｅであった。
上記濃縮液にトルエン１００ｍｌを入れ、約半分量に減圧濃縮後、再度トルエン５０ｍｌを入れて、約半分量に減圧濃縮し、内温５℃に冷却し攪拌しておくと、（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸の結晶が析出した。桐山ロートで減圧ろ過し、内温−１５℃に冷却したトルエン１ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸の結晶２．２７ｇ（収率４２．３％）を取得した。ＨＰＬＣ分析にて光学純度を評価すると、９９．５％ｅｅであり、又、化学純度は９９．１ａｒｅａ％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）５．３７（１Ｈ），７．３４−７．５３（５Ｈ，ｍ），１０．６８（１Ｈ）。
なお、２−クロロフェニル酢酸の定量、及び化学純度測定、また（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸の光学純度の評価は、以下の分析系を用いて行った。
［カラム  ダイセル化学製  ｛Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×４．６ｍｍ｝×２、移動相：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９５／５／０．１、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラム温度：１０℃、保持時間：Ｒ体  ４４．６分、Ｓ体  ５１．８分］
なお、上述の化学純度とは、上記分析系において、
化学純度＝（２−クロロフェニル酢酸の面積値／検出された全化合物の面積値の和）×１００（ａｒｅａ％）
で表される。
（実施例２）（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸
実施例１に準じた方法で別途取得した（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸（１０．９ｇ，６３．９ｍｍｏｌ、化学純度９３．８ａｒｅａ％）の酢酸エチル溶液（淡赤色に着色）１０９ｇに水３０ｍｌを加えて、内温２０℃に調整し、３０％水酸化ナトリウム水溶液７．８ｇを添加して３０分攪拌後、分液して水層を取得した。酢酸エチル２０ｍｌで洗浄後、内温５℃に冷却し、３５％塩酸を６．６ｇ添加して３０分攪拌後、分液して有機層を取得した。これを水２５ｍｌで洗浄後、減圧濃縮して、（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸（９．２ｇ，５３．９ｍｍｏｌ、９２．５％ｅｅ）を含有する無色透明の濃縮物を得た。ＨＰＬＣ分析で化学純度を評価した結果、９５．５ａｒｅａ％であった。
上記濃縮液を内温５℃に冷却し静置しておくと、（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸の結晶が析出した。桐山ロートで減圧ろ過し、内温−１５℃に冷却した酢酸エチル１ｍｌで２回洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸の結晶４．７５ｇ（収率５１．６％）を取得した。ＨＰＬＣ分析にて光学純度を評価すると、９８．３％ｅｅであり、又、化学純度は９９．５ａｒｅａ％であった。
（実施例３）（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸
Ｌ−マンデル酸（５．０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ５０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４８ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を添加した。内温２０℃に調整後、塩化チオニル１１．７ｇ（９８．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応液を２０℃で２２時間攪拌した。水２０ｍｌを添加して、反応を停止し、トルエン１００ｍｌを添加して、分液した。水層を廃棄し、得られた有機層を水１０ｍｌで２回洗浄し、有機層を減圧濃縮して溶媒を留去し、（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸の濃縮物（５．０５ｇ，２９．６ｍｍｏｌ，収率９０％，９４％ｅｅ）を得た。１，４−ジオキサン１００ｍｌに、炭酸カリウム１０．２ｇ（７４．０ｍｍｏｌ）及び１−ドデシルチオール１０．６ｍｌ（４４．４ｍｍｏｌ）を添加した後、（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸の濃縮物をゆっくり添加し、２０℃で４０時間攪拌した。その結果、光学純度９０％ｅｅ（立体反転率９５．７７％）、化学純度９３．４ａｒｅａ％の（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸（７．９６ｇ，２３．７ｍｍｏｌ，収率８０％）が得られた。
なお、２−ドデシルチオフェニル酢酸の定量、及び化学純度測定、また（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸の光学純度の評価は、以下の分析系を用いて行った。
［カラム  ダイセル化学製  ｛Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×４．６ｍｍ｝×２、移動相：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９５／５／０．１、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラム温度：１０℃、保持時間：Ｓ体  ３０．９分、Ｒ体  ２７．０分］
なお、上述の化学純度とは、上記分析系において、
化学純度＝（２−ドデシルチオフェニル酢酸の面積値／検出された全化合物
面積値の和）×１００（ａｒｅａ％）
で表される。
（比較例１）（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸
Ｄ−フェニルグリシン（１９ｇ，０．０６６ｍｏｌ）及びＫＢｒ（３１．５ｇ，０．２６４ｍｏｌ）を１３２ｍｌの２．５Ｍ硫酸（０．３３ｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却後、水１６．５ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム（９．２ｇ，０．１３２ｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で３０分攪拌後、室温で２時間攪拌した。反応液にトルエン５０ｍｌを加え、分液した。水層を廃棄し、得られた有機層を水３０ｍｌで２回洗浄し、有機層を減圧濃縮して溶媒を留去し、（Ｒ）−２−ブロモフェニル酢酸の濃縮物（６．４ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を得た。得られた（Ｒ）−２−ブロモフェニル酢酸をＴＨＦ１２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。水酸化カリウム（５．９ｇ、０．０９０ｍｏｌ）を添加し、１５分後にドデシルチオール（１８．０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで徐々に昇温し、２０時間攪拌した。その結果、収率３６％で、光学純度２％ｅｅの（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸が得られた。
（実施例４）（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸
炭酸カリウム０．２０ｇに酢酸エチル２．２５ｇ及び水０．２５ｇを加え、約２０℃下で、ドデシルチオール０．０９ｇを添加し、１時間攪拌した。続いて、（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸（０．２５ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ、９２．０％ｅ）を入れ、２０時間攪拌した。その結果、収率９２．７％で、化学純度８９．６ａｒｅａ％、光学純度８５．１％ｅｅ（立体反転率９１．８％）の（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸が得られた。
（実施例５）（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸
炭酸カリウム０．２０ｇにＴＨＦ２．２５ｇ及び水０．２５ｇを入れ、約２０℃下で、ドデシルチオール０．０９ｇを添加し、１時間攪拌した。続いて、（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸（０．２５ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ、９２．０％ｅｅ）を入れ、２０時間攪拌した。その結果、収率９０％で、化学純度９２．２ａｒｅａ％、光学純度９０．５％ｅｅ（立体反転率９７．６％）の（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸が得られた。
（実施例６）（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸
炭酸カリウム０．２０ｇに、ＴＨＦ１．１５ｇ、酢酸エチル１．１５ｇ及び水０．２５ｇを入れ、約２０℃下で、ドデシルチオール０．０９ｇを添加し、１時間攪拌した。続いて、（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸（０．２５ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ、９２．０％ｅｅ）を入れ、２０時間攪拌した。その結果、収率９２．７％、化学純度９５．８ａｒｅａ％、光学純度９１．８％ｅｅ（立体反転率９９．０％）の（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸が得られた。
（実施例７）（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸
実施例１の方法に準じて別途取得した（Ｒ）−２−クロロフェニル酢酸３．０ｇ（１．６ｍｍｏｌ、９２．７％ｅｅ）の酢酸エチル溶液３０ｇにドデシルチオール７．１ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）を入れて攪拌した。内温２０℃に調整後、水４．０ｇに溶解した８５％水酸化カリウム５．８ｇを２時間かけて添加し、１時間攪拌した。水６ｇを入れて３０分攪拌後、分液して水層を廃棄した。得られた有機層に３５％塩酸を２．０ｇ入れ、１時間攪拌後、水層を廃棄し、得られた有機層を水６ｇで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸５．７ｇ（１６．９ｍｍｏｌ，収率９６％）を含有する濃縮物１０ｇを得た。ＨＰＬＣにて光学純度を評価した結果、９１．８％ｅｅ（立体反転率９９．０％）であった。
（実施例８）（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸
別途取得した（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸１０．０ｇを含有する濃縮物（ＴＨＦ溶液）１３．３ｇ（８６．５％ｅｅ、化学純度は６７．４ａｒｅａ％（２−クロロフェニル酢酸：３．３ａｒｅａ％、ドデシルチオール：５．７６ａｒｅａ％、ジドデシルジスルフィド：８．８ａｒｅａ％、その他不純物：１４．７ａｒｅａ％））に、ヘプタン２０．０ｇを入れ、溶剤の留出がなくなるまで減圧濃縮を行った。ヘプタン２０．０ｇを添加して、溶剤の留出がなくなるまでの減圧濃縮をさらに２回行い、（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸の濃縮物１４．２ｇを得た。この濃縮物に、種晶として別途取得した（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸の結晶を約１０ｍｇ添加して結晶化させ、一晩０℃で攪拌した。これを桐山ロートで減圧ろ過し、内温−１５℃に冷却した。得られた湿結晶を４０℃下、減圧乾燥し、（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸の結晶６．７ｇ（晶析収率６７％）を取得した。ＨＰＬＣにて光学純度を評価すると、９４．５％ｅｅであり、又、化学純度は９９．３ａｒｅａ％（２−クロロフェニル酢酸：不検出、ドデシルチオール：不検出、ジドデシルジスルフィド：不検出、その他不純物：０．７ａｒｅａ％）であった。
（実施例９）（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸
実施例７の方法に準じて別途取得した（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸７７．１ｇ（０．２２９ｍｏｌ，９２．２％ｅｅ）の酢酸エチル溶液２５０ｇ（化学純度は９１．５ａｒｅａ％（ジドデシルジスルフィド：２．８ａｒｅａ％、その他不純物：５．７ａｒｅａ％））に、ヘプタン１３８ｇを入れ、溶剤の留出がなくなるまで減圧濃縮を行った。ヘプタン１３８ｇを添加して、溶剤の留出がなくなるまでの減圧濃縮をさらに２回行い、（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸の濃縮物（ヘプタン溶液）１５４ｇを得た。この濃縮物を一旦４０℃にあたためた後、ゆっくりと冷却し、内温３３℃となった時点で、種晶として別途取得した（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸の結晶を約１０ｍｇ添加したところ、結晶が析出した。同温度を３０分間維持した後、再びゆっくりと温度を下げ、内温５℃まで冷却した。さらに１時間攪拌した後、桐山ロートで減圧ろ過し、内温−１５℃に冷却したヘプタン４６ｍｌで洗浄し、続いて上記冷ヘプタン２３ｍｌで洗浄した後、充分脱液し、湿結晶６４ｇを得た。得られた湿結晶を４０℃下、減圧乾燥し、（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸の結晶６３ｇ（晶析収率８１％）を取得した。ＨＰＬＣにて光学純度を評価すると、９８．９％ｅｅであり、又、化学純度は９９．７ａｒｅａ％（ジドデシルジスルフィド：不検出、その他不純物：０．３ａｒｅａ％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０−１．６３（２０Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．４８（５Ｈ，ｍ）。
（実施例１０）（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸
実施例７の方法に準じて別途取得した（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸９５．６ｇ（０．２８４ｍｏｌ，９２．２％ｅｅ、化学純度は８０．７ａｒｅａ％（ジドデシルジスルフィド：１５．５ａｒｅａ％、その他不純物：３．８ａｒｅａ％））の濃縮物（ジドデシルジスルフィド溶液）３９１．１ｇを内温３０℃に温調し、徐々に冷却した。内温２０℃まで冷却した時点で、種晶として別途取得した（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸の結晶約１０ｍｇを添加したところ、結晶の析出を確認した。同温度で約３０分攪拌後、引き続き、ゆっくりと温度を下げ、内温−５℃まで冷却し、一晩攪拌した。桐山ロートを用いて、減圧ろ過し、約−１５℃に冷却したヘプタン２３ｍｌで２回洗浄し、充分脱液した。得られた湿結晶７３ｇを４０℃下、減圧乾燥し、（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸の結晶７２ｇ（晶析収率７５％）を取得した。ＨＰＬＣにて光学純度を評価すると９８．９％ｅｅであり、又、化学純度は９９．７ａｒｅａ％（ジドデシルジスルフィド：不検出、その他不純物：０．３ａｒｅａ％）であった。
（実施例１１）（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸ジシクロヘキシルアミン塩
別途取得した（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸１．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ、８６．５％ｅｅ、化学純度は７０．０ａｒｅａ％（２−クロロフェニル酢酸：１．８ａｒｅａ％、ドデシルチオール：６．０ａｒｅａ％、ジドデシルジスルフィド：９．１ａｒｅａ％、その他不純物：１３．１ａｒｅａ％））のヘプタン溶液１０ｇに、ジシクロヘキシルアミン０．４９０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を入れて攪拌した。内温２０℃に調整後、一晩攪拌したところ結晶が析出した。これを桐山ロートで減圧ろ過し、−１５℃に冷却したヘプタン１ｍｌで２回洗浄し、湿結晶０．７１２ｇを得た。得られた湿結晶を４０℃下、減圧乾燥し、（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸ジシクロヘキシルアミン塩の結晶０．７００ｇ（晶析収率７０．０％）を取得した。ＨＰＬＣにて光学純度を評価すると９９．９％ｅｅ以上であり、又、化学純度は９８．９ａｒｅａ％（２−クロロフェニル酢酸：不検出、ドデシルチオール：不検出、ジドデシルジスルフィド：不検出、その他不純物：１．１ａｒｅａ％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．００−１．４２，１．４４−１．６０，１．６８，１．８７，２．８４（４４Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．５４（５Ｈ，ｍ）。
なお、２−ドデシルチオフェニル酢酸ジシクロヘキシルアミン塩の定量、及び化学純度測定、また（Ｓ）−２−ドデシルチオフェニル酢酸ジシクロヘキシルアミン塩の光学純度の評価は、以下の分析系を用いて行った。
［カラム  ダイセル化学製  ｛Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×４．６ｍｍ｝×２、移動相：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９５／５／０．１、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、カラム温度：１０℃、保持時間：Ｓ体  ３０．７分］
なお、上述の化学純度とは、上記分析系において、
化学純度＝（２−ドデシルチオフェニル酢酸の面積値／検出された全化合物の面積値の和）×１００（ａｒｅａ％）
で表される。
【産業上の利用可能性】    本発明の方法により、医薬品等の製造上重要な２位にチオ基を有する光学活性化合物を、高い光学純度で、経済的且つ効率的に製造することができる。
【国際調査報告】
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