(57)【要約】本発明は３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩とそれを有効成分とする細胞増殖阻害剤・抗腫瘍剤に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）又は（２）
2004052866.tif 000020
［式中、ＪはＡ−Ｃ−Ｂ（Ｃは炭素原子を示す）を示し、ＡはＯ−Ｙ基（Ｏは酸素原子、Ｙは水素原子、フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アシル基若しくは保護されていてもよいアミノ酸残基を示す）を示し、Ｂは水素原子、低級アルキル基又はＡと共にカルボニル基若しくは置換イミノ基を示し、Ｋは（ＣＨ２）ｑを示し、ＬはＮ−Ｗ（Ｎは窒素原子を示す）若しくはＷ−Ｃ−Ｗ’（Ｃは炭素原子を示す）を示し、Ｗ、Ｗ’はそれぞれ独立して、水酸基、低級アルコキシル基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、フェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは水素原子を示し、Ｍは（ＣＨ２）ｍを示し、あるいはＪ−Ｋ−Ｌ−ＭがＣ（Ｏ−Ｙ）＝ＣＨ−Ｃ（Ｗ）＝ＣＨ（Ｙ及びＷは上記と同じ意味を示す）を示し、Ｚは酸素原子若しくはＮ−Ｑ（Ｑはアミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基あるいは低級アルコキシル基を示す）を示し、Ｘ，Ｘ’はそれぞれ独立して低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子若しくは水素原子を示し、ｍ、ｑはそれぞれ独立して０〜３までの整数を示し、ｎ、ｎ’はそれぞれ独立して０又は１を示す］で表される３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項２】
３−フェニル−シンノリン類縁体が下記一般式（３）
2004052866.tif 000021
［式中、ＡはＯ−Ｙ基（Ｙは水素原子、フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アシル基又は保護されていてもよいアミノ酸残基を示す）を示し、Ｂは水素原子、低級アルキル基又はＡと共にカルボニル基若しくは置換イミノ基を示し、ＬはＮ−ＷあるいはＷ−Ｃ−Ｗ’を示し、Ｗ、Ｗ’はそれぞれ独立して、水酸基、低級アルコキシル基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、フェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は水素原子を示し、Ｘは低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を示し、Ｘ’は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子又は水素原子を示し、ｍ、ｑはそれぞれ独立して０〜３までの整数を示し、ｎ、ｎ’はそれぞれ独立して０又は１を示す］で表される化合物である請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
Ｂが水素原子であり、ＬがＷ−Ｃ−Ｗ’であり、Ｗ、Ｗ’がそれぞれ独立して水酸基、低級アルコキシル基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基又は水素原子であり、Ｘが３−トリフルオロメチル基、３−ニトロ基、３−シアノ基又は３−ブロモ基であり、Ｘ’が水素原子であり、ｍ、ｑがともに１であり、ｎが０又は１、ｎ’が０である請求項２記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
Ｗ，Ｗ’がそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基であり、Ｘが３−トリフルオロメチル基である請求項３記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
Ｙがグリシル基、アラニル基、バリル基又はα−グルタミル基であり、Ｂが水素原子であり、ＬがＨ−Ｃ−ＣＨ３であり、Ｘが３−トリフルオロメチル基、Ｘ’が水素原子であり、ｍ、ｑがともに１であり、ｎが０又は１、ｎ’が０である請求項２記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
３−フェニル−シンノリン類縁体が下記一般式（４）
2004052866.tif 000022
［式中、Ｘ，Ｘ’はそれぞれ独立して低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子又は水素原子を示し、Ｙはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アシル基又は水素原子を示し、Ｗは水酸基、低級アルコキシル基、フェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、フェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は水素原子を示す］で表される化合物である請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
Ｘがトリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子であり、Ｘ’が水素原子であり、Ｗが水酸基、低級アルコキシル基、フェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基である請求項６記載の抗腫瘍剤。
【請求項８】
Ｘが３−トリフルオロメチル基、３−ニトロ基、３−シアノ基又は３−ハロゲン原子であり、Ｗが無置換の低級アルキル基である請求項７記載の抗腫瘍剤。
【請求項９】
３−フェニル−シンノリン類縁体が下記一般式（５）
2004052866.tif 000023
［式中、Ｗ、Ｗ’はそれぞれ独立に水素原子あるいは低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲノ低級アルキル基を示し、Ｚは酸素原子又はＮ−Ｑを示し、Ｑはアミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基あるいは低級アルコキシル基を示す］で表される化合物である請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項１０】
Ｗが水素原子又はメチル基、Ｗ’が水素原子又はメチル基、Ｘが３−トリフルオロメチル基、Ｚが酸素原子である請求項９記載の抗腫瘍剤。
【請求項１１】
Ｗが水素原子又はメチル基、Ｗ’が水素原子又はメチル基、Ｘが３−トリフルオロメチル基、ＺがＮ−ＮＨ２である請求項９記載の抗腫瘍剤。
【請求項１２】
３−フェニル−シンノリン類縁体が７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オン、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール、７−メチル−１−オキシ−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール、５−グリシルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン、５−（Ｌ−アラニルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン、５−（Ｌ−バリルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン、５−（Ｌ−α−グルタミルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンである請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩を有効成        細胞増殖阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩、ただし、Ｚが酸素原子である化合物を除く。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする抗腫瘍剤等に関する。
【背景技術】  悪性腫瘍とは正常の生体機構からはずれて生体内で増殖を続け、治療をしなければ宿主の死を招くような細胞群である。悪性腫瘍の治療は、外科的な切除、放射線照射、ホルモン療法又は化学療法が一般的であり、特に悪性固形腫瘍の治療においては外科的手術が第一選択となっている。放射線療法、ホルモン療法及び化学療法は、手術前又は手術後の補助療法あるいは手術による治療が不可能と判断された悪性固形腫瘍の治療に用いられるのが一般的である。ホルモン療法や化学療法等は、手術で切除する範囲を狭め、又、手術によって切除しきれない腫瘍を縮小・消失させ再発を予防するために使用されている。しかしながら、手術は癌患者に対して肉体的・精神的な苦痛を与え、更に、腫瘍が転移していれば切除は広範囲にわたることとなり手技的にも困難を極めているのが現状である。化学療法が悪性固形腫瘍に対して主たる治療方法ではないのは重篤な副作用がなく臨床上有効な抗腫瘍剤が事実上存在しなかったからである。従って、悪性固形腫瘍に対して優れた抗腫瘍効果を有する抗腫瘍剤が望まれている。
一方、下記の非特許文献１には中枢神経系に作用を持つシンノリン誘導体が、非特許文献２にはモノアミンオキシダーゼ阻害作用を有するシンノリン誘導体が報告されている。しかしながら、本発明の下記一般式（１）で表されるシンノリン類縁体についてはこれら文献には記載が無く、又、シンノリン類縁体が抗腫瘍作用を有することも記載されていない。
又、下記の非特許文献３にはシンノリン誘導体の合成や反応が記載されているが、シンノリン類縁体が抗腫瘍作用を有することは記載がない。
文献リスト
【非特許文献１】Ｒａｓｈｍｉ  Ｋ．Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｃｔｉｖｅ  ５−Ｏｘｏ−１，４，５，６，７，８−Ｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｉｎｎｏｌｉｎｅｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７６、ｖｏｌ．１９、ｐ．５０８−５１１
【非特許文献２】Ａｎｇｅｌｏ  Ｃａｒｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ−Ｂ  ｂｙ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８、ｖｏｌ．４１、ｐ．３８１２−３８２０
【非特許文献３】Ｋ．Ｎａｇａｒａｊａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ４，６，７，８−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−５（１Ｈ）−ｃｉｎｎｏｌｉｎｏｎｅｓ、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６、ｖｏｌ．２５Ｂ、ｐ．６９７−７０８
【発明の開示】
本発明者等は３−フェニル−シンノリン類縁体又はその薬学的に許容される塩が細胞増殖阻害活性及び抗腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は以下の１）〜１４）に関する。
１）下記一般式（１）又は（２）
2004052866.tif 000002
［式中、ＪはＡ−Ｃ−Ｂ（Ｃは炭素原子を示す）を示し、ＡはＯ−Ｙ基（Ｏは酸素原子、Ｙは水素原子、フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アシル基若しくは保護されていてもよいアミノ酸残基を示す）を示し、Ｂは水素原子、低級アルキル基又はＡと共にカルボニル基若しくは置換イミノ基を示し、Ｋは（ＣＨ２）ｑを示し、ＬはＮ−Ｗ（Ｎは窒素原子を示す）若しくはＷ−Ｃ−Ｗ’（Ｃは炭素原子を示す）を示し、Ｗ、Ｗ’はそれぞれ独立して、水酸基、低級アルコキシル基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、フェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは水素原子を示し、Ｍは（ＣＨ２）ｍを示し、あるいはＪ−Ｋ−Ｌ−ＭがＣ（Ｏ−Ｙ）＝ＣＨ−Ｃ（Ｗ）＝ＣＨ（Ｙ及びＷは上記と同じ意味を示す）を示し、Ｚは酸素原子若しくはＮ−Ｑ（Ｑはアミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基あるいは低級アルコキシル基を示す）を示し、Ｘ，Ｘ’はそれぞれ独立して低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子若しくは水素原子を示し、ｍ、ｑはそれぞれ独立して０〜３までの整数を示し、ｎ、ｎ’はそれぞれ独立して０又は１を示す］で表される３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
２）３−フェニル−シンノリン類縁体が下記一般式（３）
2004052866.tif 000003
［式中、ＡはＯ−Ｙ基（Ｙは水素原子、フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アシル基又は保護されていてもよいアミノ酸残基を示す）を示し、Ｂは水素原子、低級アルキル基又はＡと共にカルボニル基若しくは置換イミノ基を示し、ＬはＮ−ＷあるいはＷ−Ｃ−Ｗ’を示し、Ｗ、Ｗ’はそれぞれ独立して、水酸基、低級アルコキシル基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、フェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は水素原子を示し、Ｘは低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を示し、Ｘ’は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子又は水素原子を示し、ｍ、ｑはそれぞれ独立して０〜３までの整数を示し、ｎ、ｎ’はそれぞれ独立して０又は１を示す］で表される化合物である上記１）記載の抗腫瘍剤。
３）Ｂが水素原子であり、ＬがＷ−Ｃ−Ｗ’であり、Ｗ、Ｗ’がそれぞれ独立して水酸基、低級アルコキシル基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基又は水素原子であり、Ｘが３−トリフルオロメチル基、３−ニトロ基、３−シアノ基又は３−ブロモ基であり、Ｘ’が水素原子であり、ｍ、ｑがともに１であり、ｎが０又は１、ｎ’が０である上記２）記載の抗腫瘍剤。
４）Ｗ，Ｗ’がそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基であり、Ｘが３−トリフルオロメチル基である上記３）記載の抗腫瘍剤。
５）Ｙがグリシル基、アラニル基、バリル基又はα−グルタミル基であり、Ｂが水素原子であり、ＬがＨ−Ｃ−ＣＨ３であり、Ｘが３−トリフルオロメチル基、Ｘ’が水素原子であり、ｍ、ｑがともに１であり、ｎが０又は１、ｎ’が０である上記２）記載の抗腫瘍剤。
６）３−フェニル−シンノリン類縁体が下記一般式（４）
2004052866.tif 000004
［式中、Ｘ，Ｘ’はそれぞれ独立して低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子又は水素原子を示し、Ｙはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アシル基又は水素原子を示し、Ｗは水酸基、低級アルコキシル基、フェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、フェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は水素原子を示す］で表される化合物である上記１）記載の抗腫瘍剤。
７）Ｘがトリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子であり、Ｘ’が水素原子であり、Ｗが水酸基、低級アルコキシル基、フェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基である上記６）記載の抗腫瘍剤。
８）Ｘが３−トリフルオロメチル基、３−ニトロ基、３−シアノ基又は３−ハロゲン原子であり、Ｗが無置換の低級アルキル基である上記７）記載の抗腫瘍剤。
９）３−フェニル−シンノリン類縁体が下記一般式（５）
2004052866.tif 000005
［式中、Ｗ、Ｗ’はそれぞれ独立に水素原子あるいは低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲノ低級アルキル基を示し、Ｚは酸素原子又はＮ−Ｑを示し、Ｑはアミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基あるいは低級アルコキシル基を示す］で表される化合物である上記１）記載の抗腫瘍剤。
１０）Ｗが水素原子又はメチル基、Ｗ’が水素原子又はメチル基、Ｘが３−トリフルオロメチル基、Ｚが酸素原子である上記９）記載の抗腫瘍剤。
１１）Ｗが水素原子又はメチル基、Ｗ’が水素原子又はメチル基、Ｘが３−トリフルオロメチル基、ＺがＮ−ＮＨ２である上記９）記載の抗腫瘍剤。
１２）３−フェニル−シンノリン類縁体が７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オン、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール、７−メチル−１−オキシ−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール、５−グリシルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン、５−（Ｌ−アラニルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン、５−（Ｌ−バリルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン、５−（Ｌ−α−グルタミルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンである上記１）記載の抗腫瘍剤。
１３）上記１）〜１２）のいずれか１項に記載の３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
１４）上記１）〜１２）のいずれか１項に記載の３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩、ただし、Ｚが酸素原子である化合物を除く。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の抗腫瘍剤は、上記一般式（１）又は（２）で表される３−フェニル−シンノリン類縁体、又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする。
一般式（１）又は（２）の置換基において「低級アルキル基」とは、特に断らない限り炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。これらのうち好ましい基としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基が挙げられ、特に好ましい基としてはメチル基が挙げられる。
一般式（１）又は（２）の置換基において「低級アシル基」とは、無置換の炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアシル基であり、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等が挙げられ、これらのうち好ましい基としてはアセチル基が挙げられる。
又、一般式（１）の置換基において「保護されていてもよいアミノ酸残基」とは、側鎖及び／又はＮ末が保護されていてもよい必須アミノ酸として通常知られているα−アミノ酸の残基が挙げられる。但し、その絶対配置はＬ又はＤのどちらでもよい。酸素原子との結合は、主鎖又は側鎖のカルボン酸基とのエステル結合が好ましい。保護される官能基としてはアミノ基、カルボキシル基、グアニジノ基、水酸基、チオール基等が挙げられ、保護基としては特に限定されず、通常のペプチド合成反応等に使用される保護基が挙げられる。代表的な保護基を具体的に示すと、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基のようなアルキル基、アセチル基又はベンゾイル基のようなアシル基等が挙げられる。即ち、保護されていてもよいアミノ酸残基としては例えば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル基、Ｏ−ベンジル−Ｄ−チロシル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル基、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル基、Ｌ−アラニル基、Ｌ−バリル基、Ｌ−α−グルタミル基、グリシル基等が挙げられる。好ましい基としては例えば、Ｌ−アラニル基、Ｌ−バリル基、Ｌ−α−グルタミル基、グリシル基等が挙げられる。
一般式（１）の置換基においてフェニル基で置換されている低級アルキル基としては、具体的にはベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、ベンジル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基等である。
一般式（１）又は（２）の置換基において「低級アルコキシル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシル基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられ、これらのうち好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
一般式（１）又は（２）の置換基において水酸基、低級アルコキシル基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基を有している低級アルキル基とは、１個〜複数個の同一又は異なった置換基を有する低級アルキル基であり、具体的にはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシ−２−プロピル基、ベンジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、ベンジル基等である。
一般式（１）又は（２）においてＬがＮ（窒素原子）−Ｗとは、Ｗが置換した窒素原子を含む脂肪族複素環を意味する。Ｌとして具体的にはＮ−メチル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−メトキシメチル又はＮ−（２−ヒドロキシ）メチル基等が挙げられ、好ましくはＮ−ベンジル基又はＮ−メチル基である。
一般式（１）又は（２）においてＬがＷ−Ｃ（炭素原子）−Ｗ’とは、Ｗ及びＷ’が置換した脂肪族炭素環を意味し、Ｗ、Ｗ’として具体的には、Ｗが水素原子でＷ’がメチル基、エチル基、イソプロピル基、エトキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシ−２−プロピル基、フェニル基若しくは水素原子等が挙げられ、又、Ｗ、Ｗ’が共にメチル基等が挙げられる。好ましくは、Ｗが水素原子、Ｗ’がメチル基、イソプロピル基である。
又、一般式（１）又は（２）において「低級アルコキシカルボニル基」とは、上記の低級アルコキシル基がカルボニル基と結合した基であり、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
一般式（１）又は（２）において「低級アルキルアミノ基」とは、上記の低級アルキル基が窒素原子に１〜２個結合した基であり、具体的には例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基等が挙げられる。
一般式（１）のＪはＡ−Ｃ（炭素原子）−Ｂであるが、Ａ、Ｂはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）又は置換イミノ基（Ｃ＝Ｎ−（置換基））を形成してもよい。置換イミノ基の置換基としては、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基あるいは低級アルコキシル基等が挙げられる。
一般式（１）又は（２）において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくは臭素原子、フッ素原子である。
一般式（１）又は（２）において「低級アシルアミノ基」とは、上記の低級アシル基が結合したアミノ基が挙げられ、具体的に例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基等が挙げられ、好ましくはアセチルアミノ基である。
一般式（１）又は（２）において「ハロゲノ低級アルキル基」における低級アルキル基としては、上記の低級アルキル基と同様な基が挙げられ、好ましい基も同様である。「ハロゲノ低級アルキル基」のハロゲン原子としては、上記と同じくフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子の置換数としては１個から置換可能な最大個数まで本発明に含まれ、複数個置換している場合、置換しているハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。具体的には例えば、１−クロロプロピル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロ−１−クロロエチル基等が挙げられ、好ましくはペンタフルオロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられ、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
Ｊ−Ｋ−Ｌ−ＭがＣ（Ｏ−Ｙ）＝ＣＨ−Ｃ（Ｗ）＝ＣＨ（Ｙ及びＷは上記と同じ意味を示す）とは、ピリダジン環にベンゼン環が縮環したシンノリン骨格構造を有することを意味する。具体的には例えば、上記一般式（４）で表わされる化合物である。
一般式（１）又は（２）においてＸ及びＸ’はベンゼン環上に置換しており、その位置は特に限定されず、すべての異性体は本発明に含まれるが、好ましくは３位モノ置換体（Ｘ’が水素原子）であり、好ましい置換基はトリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、臭素原子等が挙げられ、特に３−トリフルオロメチル基が好ましい。
本発明の一般式（１）において、ｍ、ｑとは、それぞれ独立して０〜３までの整数であり、ピリダジン環に縮環した４〜１０員環を形成するが、好ましくは５〜７員環であり、特に好ましくはｍ、ｑがともに１である６員環の場合である。
本発明の一般式（１）においてｎ、ｎ’が１であるとは、Ｎ−オキシドを意味し、ｎ、ｎ’がともに０又はｎ、ｎ’のどちらかが１である場合が好ましい。
本発明の抗腫瘍剤の有効成分である３−フェニル−シンノリン類縁体には、上記一般式（３）で表される化合物も含まれる。一般式（３）の化合物においてフェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アシル基、保護されていてもよいアミノ酸残基、低級アルキル基、低級アルコキシル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルアミノ基、ハロゲン原子、置換イミノ基とは、一般式（１）における各置換基と同様な意味であり、好ましい基も同様である。又、、ｍ、ｑ、ｎ、ｎ’とは、一般式（１）におけるｍ、ｑ、ｎ、ｎ’と同様であり、好ましい範囲も同様である。
特に好ましくは、一般式（３）のＢが水素原子であり、ＬがＷ−Ｃ−Ｗ’であり、Ｗ、Ｗ’がそれぞれ独立して水酸基、低級アルコキシル基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基又は水素原子であり、Ｘが３−トリフルオロメチル基、３−ニトロ基、３−シアノ基又は３−ブロモ基であり、Ｘ’が水素原子であり、ｍ、ｑがともに１であり、ｎが０又は１、ｎ’が０である化合物が挙げられ、更に好ましくは、Ｗ，Ｗ’がそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基であり、Ｘが３−トリフルオロメチル基である化合物が挙げられる。又、Ｙがグリシル基、アラニル基、バリル基又はα−グルタミル基であり、Ｂが水素原子であり、ＬがＨ−Ｃ−ＣＨ３であり、Ｘが３−トリフルオロメチル基、Ｘ’が水素原子であり、ｍ、ｑがともに１であり、ｎが０又は１、ｎ’が０である化合物も好ましい。
一般式（３）の化合物としては、例えば以下の表１に具体的に示す化合物が挙げられる。表中、Ｐｈはフェニル基、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｎはベンジル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を示し、ｍｉｘとはｓｙｎ体とａｎｔｉ体の混合物を意味し、アミノ酸は通常使用される略号を用いている。
2004052866.tif 000006
2004052866.tif 000007
2004052866.tif 000008
2004052866.tif 000009
本発明の抗腫瘍剤の有効成分である３−フェニル−シンノリン類縁体には、上記一般式（４）で表される化合物も含まれる。一般式（４）の化合物において低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アシル基、フェニル基、カルボキシル基としては、一般式（１）における各置換基と同様な意味であり、好ましい基も同様である。
特に好ましくは、一般式（４）のＸがトリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子であり、Ｘ’が水素原子であり、Ｗが水酸基、低級アルコキシル基、フェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基である化合物が挙げられ、更に好ましくは、Ｘが３−トリフルオロメチル基、３−ニトロ基、３−シアノ基又は３−ハロゲン原子であり、Ｗが無置換の低級アルキル基である化合物が挙げられる。
一般式（４）の化合物として具体的には、例えば、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール、７−フェニル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール、７−（２−メトキシエチル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール、７−エトキシカルボニル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール、３−（３−シアノフェニル）−７−メチルシンノリン−５−オール、３−（２−エチルフェニル）−７−メチルシンノリン−５−オール、３−（３−エトキシフェニル）−７−メチルシンノリン−５−オール、３−（３−アセチルアミノフェニル）−５−アセチルオキシ−７−メチルシンノリン、５−メトキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン、５−アセチルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン、５−ベンジルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン、５−アセチルオキシ−７−メチル−３−（３−ニトロフェニル）シンノリン、３−（２−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−５−メトキシシンノリン、３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−７−ヒドロキシメチルシンノリン−５−オール、７−ベンジル−５−エトキシ−３−（２−メトキシカルボニルフェニル）シンノリン、３−（３−アセチルアミノフェニル）シンノリン−５−オール、３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−ヒドロキシシンノリン−７−カルボン酸、３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−ヒドロキシシンノリン−７−カルボン酸等が挙げられ、好ましくは７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール、５−メトキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン、５−アセチルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン又は５−ベンジルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリンである。
本発明の抗腫瘍剤の有効成分である３−フェニル−シンノリン類縁体には、上記一般式（５）で表される化合物も含まれる。一般式（５）の化合物において低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシル基としては、一般式（１）又は（２）における各置換基と同様な意味であり、好ましい基も同様である。
特に好ましくは、Ｗが水素原子又はメチル基、Ｗ’が水素原子又はメチル基、Ｘが３−トリフルオロメチル基、Ｚが酸素原子又はＮ−ＮＨ２である化合物が挙げられる。
一般式（５）の化合物として具体的には、例えば、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オン、７，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オン、７−メチル−３−（４−クロロメチルフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オン、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オンが挙げられる。
上記一般式（１）で表わされる３−フェニル−シンノリン類縁体としては、具体的には７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オン、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール、７−メチル−１−オキシ−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール、５−グリシルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン、５−（Ｌ−アラニルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン、５−（Ｌ−バリルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン、５−（Ｌ−α−グルタミルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン等が好ましい。
本発明に使用される３−フェニル−シンノリン類縁体には、該化合物が不斉炭素を有し、光学活性体あるいはラセミ体として存在する場合にはそれらの光学活性体、それらの混合物あるいはラセミ体等がすべて包含される。更に、該化合物の水和物又は溶媒和物も含まれる。
又、イミノ結合（Ｃ＝Ｎ）に基づく立体異性体及びそれらの混合物も上記３−フェニル−シンノリン類縁体にすべて含まれる。
本発明において生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。又、これらの塩は通常の造塩反応に付すことにより容易に調製される。
本発明の抗腫瘍剤には、生体内における生理的条件（例えば，「医薬品の開発・第７巻  分子設計」、広川書店、１９９０年、１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件）下、例えば酵素や胃酸等による酸化反応、還元反応、加水分解反応等により変換され、抗腫瘍活性を示す３−フェニル−シンノリン類縁体も含まれる。
本発明の抗腫瘍剤は、３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩を単独又は賦形剤あるいは担体と混合して懸濁液、乳剤、注射剤、吸入剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、経口用液剤、座剤、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟膏剤、経粘膜液剤、経粘膜添付剤等の製剤とし、経口的に、又は非経口的に投与される。賦形剤又は担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコースやマンニトール等の糖類が望ましい。経口剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等が望ましい。所望に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、又は乳化剤、緩衝液及びその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが、通常、０．１〜１００重量％、好ましくは１〜９８重量％である。例えば注射剤の場合には、通常、０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効成分を含むようにすることがよい。経口剤の場合には、添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有効成分を含む。
投与量は、患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等により決定されるが、治療量は通常、非経口投与で０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、経口投与では０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。
本発明に使用される３−フェニル−シンノリン類縁体の製造法は、例えば、上記非特許文献３に記載されている方法に準じて可能であり、下記の実施例にも合成例を示すが、特に限定されない。
具体的には例えば、下記一般式（６）で表されるα−ハロゲノ置換アセトフェノン誘導体は、東京化成（株）等から購入可能な化合物もあり、又、市販又は公知文献に準じた製法で入手容易なアセトフェノン誘導体を、ハロゲン化剤として、Ｎ−ハロゲノスクシンイミド、あるいは臭素、ヨウ素等のハロゲン単体もしくは過臭化臭化ピリジニウムのような塩等を用いトルエン、テトラヒドロフラン等の反応溶媒中室温から加熱還流下反応させることで容易にハロゲン化することにより得ることもできる。
2004052866.tif 000010
［式中、Ｅはハロゲン原子を示し、Ｘ，Ｘ’は前記と同じ意味を示す。］
一方、上記一般式（１）のＬがＷ−Ｃ−Ｗ’である化合物の製造に使用する１，３−シクロアルカンジオン類は、例えば、１，３−ペンタンジオンや１，３−シクロヘプタンジオン等についてはアルドリッチ（株）等から購入可能である。又、下記一般式（７）で表される１，３−シクロヘキサンジオン誘導体には購入可能な化合物もあるが、必要に応じて下記スキームに従い、メチルビニルケトン誘導体（８）とマロン酸エステル誘導体（９）をナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドあるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物存在下、水、メタノール、エタノール等の溶媒中室温から加熱還流下反応させることでも調製される。
2004052866.tif 000011
［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｗ，Ｗ’は上記と同じ意味を示す。］
あるいは、以下のように、レゾルシノール誘導体（１０）をメタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中白金、パラジウム等の触媒存在下水素添加することで調製することも可能である。
2004052866.tif 000012
［式中Ｗは上記と同じ意味を示す。］
又、一般式（１）のＬがＮ−Ｗである化合物の製造に使用しうる例えば５−アザ−１，３−シクロヘキサンジオン誘導体（７ｂ）は、Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、１９６７、Ｎｏ．３００、ｐ９１−９４に記載されている方法に準じる方法にて調製可能である。即ち、一般式（１１）で表されるグリシン誘導体とブロモアセトフェノンとを炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基存在下、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中室温から加熱還流下反応させて得られるケトエステル（１２）をナトリウムメトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドあるいは水素化ナトリウムのような塩基存在下エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールあるいはジメチルスルホキシド等の有機溶媒中０℃から室温下反応させることで目的の（７ｂ）を得ることができる。
2004052866.tif 000013
［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｗは上記と同じ意味を示す。］
上記の１，３−シクロアルカンジオン誘導体と上記一般式（６）の化合物をジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の有機溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基存在下、室温から加熱還流下反応させ、一般式（１３）で表される化合物へと導かれる。
2004052866.tif 000014
［式中、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’は上記と同じ意味を示す。］
一般式（１３）で表される化合物をメタノール、エタノール等の有機溶媒中トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、塩酸ヒドラジンと室温から加熱還流下反応させることで一般式（１４）で表される４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オン誘導体を得ることができる。
2004052866.tif 000015
［式中、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’は上記と同じ意味を示す。］
更に該化合物に、例えば、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基性溶媒中加熱還流することによる空気酸化、パラジウム、白金等の金属触媒存在下、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中加熱還流することによる酸化、アセトン、メタノール、テトラヒドロフランあるいはそれらの混合溶媒中、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン等の酸化剤を作用させ下記一般式（１ａ）で表わされる化合物を得ることが可能である。
2004052866.tif 000016
［式中、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’は上記と同じ意味を示す。］
更に、一般式（１ａ）で表される化合物をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムあるいはリチウム−トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノハイドライド等の還元剤、又はメチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミド等のアルキル金属化合物を氷冷下から室温で反応させることで一般式（１）のＪがＨ−Ｃ−ＯＨであり、ｎ及びｎ’が０で表される化合物へと導くことができる。
更に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等の有機溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在又は非存在下、塩化アセチル、臭化プロパノイル等の酸塩化物を反応させる、又はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−プロリンのような保護アミノ酸を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド等の縮合剤を用いジメチルアミノピリジン等の存在下反応させる、アミノ酸の保護基を常法に従いトリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、水素添加等を用いて除去する、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフランのような有機溶媒中、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムあるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基存在下ヨウ化メチル、臭化ベンジル等のハロゲン化アルキルを反応させること、で一般式（１）におけるＹが種々の化合物を製造することができる。
又、一般式（１）のｎ及びｎ’が０の化合物に、塩化メチレン、クロロホルム等の有機溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の酸化剤を氷冷下から室温で反応させることで一般式（１）で表されるＮ−オキシド化合物（ｎ及び／又はｎ’が１）へと導くことができる。
一般式（１ａ）で表される化合物（Ｗ又はＷ’のいずれかが水素原子）を酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒存在あるいは非存在下、臭化銅（ＩＩ）、塩化リチウム、又はヨウ素等のハロゲン化剤と室温から加熱還流下反応させ、もし必要であればコリジン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の塩基を作用させることで上記一般式（４）で表わされる化合物へと導くことも可能である。又、一般式（１ａ）で表される化合物（Ｗ又はＷ’のいずれかが水素原子）を直接酸化反応に付すことにより上記一般式（４）で表わされる化合物へと導くことも可能である。
得られた化合物を通常のフェノール性水酸基の変換反応に付すことにより、更に種々の誘導体が製造可能である。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等の有機溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在又は非存在下、塩化アセチル、臭化プロパノイル等の酸塩化物を反応させ各種のアシル基を導入したり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムあるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基存在下ヨウ化メチル、臭化ベンジル等のハロゲン化アルキルを反応させ各種のアルキル基を導入することができる。
更に、上記一般式（１４）又は（１ａ）で表される化合物を、塩酸ヒドラジン、塩酸エチルヒドラジン、塩酸メチルヒドラジン等の低級アルキルヒドラジン類、あるいは塩酸ヒドロキシルアミン、塩酸メトキシルアミンや塩酸Ｏ−エチルヒドロキシルアミン等の低級アルキルヒドロキシルアミン類と、メタノール、エタノール等の有機溶媒中ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下室温から加熱還流下反応させ、必要に応じて酸化反応に付することによりイミノ結合を有する誘導体へと導くこともできる。
上記の各製法により得られる反応混合物から目的化合物を単離、精製するためには、定法による溶媒抽出、濃縮、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等が適宜用い得る。
本発明には、上記一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）又は一般式（５）で表される３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤も含まれる。本発明の抗腫瘍剤として一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）又は一般式（５）で表される上記化合物と同様な化合物が細胞増殖阻害剤として使用でき、具体的な化合物も同様である。
更に本発明には、上記一般式（１）又は（２）で表され、一般式（２）におけるＺが酸素原子である化合物以外の３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩も含まれる。即ち、本発明には下記一般式（１）又は（２）
2004052866.tif 000017
［式中、ＪはＡ−Ｃ−Ｂ（Ｃは炭素原子を示す）を示し、ＡはＯ−Ｙ基（Ｏは酸素原子、Ｙは水素原子、フェニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アシル基若しくは保護されていてもよいアミノ酸残基を示す）を示し、Ｂは水素原子、低級アルキル基又はＡと共にカルボニル基若しくは置換イミノ基を示し、Ｋは（ＣＨ２）ｑを示し、ＬはＮ−Ｗ（Ｎは窒素原子を示す）若しくはＷ−Ｃ−Ｗ’（Ｃは炭素原子を示す）を示し、Ｗ、Ｗ’はそれぞれ独立して、水酸基、低級アルコキシル基及びフェニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、フェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは水素原子を示し、Ｍは（ＣＨ２）ｍを示し、あるいはＪ−Ｋ−Ｌ−ＭがＣ（Ｏ−Ｙ）＝ＣＨ−Ｃ（Ｗ）＝ＣＨ（Ｙ及びＷは上記と同じ意味を示す）を示し、ＺはＮ−Ｑ（Ｑはアミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基あるいは低級アルコキシル基を示す）を示し、Ｘ，Ｘ’はそれぞれ独立して低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子若しくは水素原子を示し、ｍ、ｑはそれぞれ独立して０〜３までの整数を示し、ｎ、ｎ’はそれぞれ独立して０又は１を示す］で表される３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩が含まれる。
又、一般式（３）、一般式（４）又は一般式（５）で表わされ、一般式（５）におけるＺが酸素原子である化合物以外の３−フェニル−シンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩も本発明に含まれる。
具体的には、一般式（２）若しくは一般式（５）においてＺが酸素原子である化合物以外の上記一般式（１）〜（５）に例示したすべての化合物が挙げられる。
【実施例】  以下実施例、試験例、参考例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
本実施例において、ＥＳＩとはＥｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎの、ＦＡＢとはＦａｓｔ  Ａｔｏｍ  Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔの略であり、分子量測定質量分析におけるイオン化法の１つである。
水素核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）はＴＭＳ（テトラメチルシラン）等を基準としたδ値で表わす。
実施例１  ７−フェニル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例２で得られた７−フェニル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オンの粗生成物（６０３ｍｇ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を７０℃で３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し黄色の粗生成物を得た。更に懸濁精製（ヘキサン／酢酸エチル＝３ｍＬ／０．５ｍＬ）を行い目的化合物（１２４．０ｍｇ、４８．９％  ｉｎ  ２ｓｔｅｐｓ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
２．９３−３．２３（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．５１−３．７５（２Ｈ、ｃｏｐｐｌｅｘ）、３．７６−３．９７（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．４９（５Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３１−８．４２（１Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２  ５−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−７−カルボン酸エチルエステルの合成
参考例１において、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに参考例３で得られる３−ヒドロキシ−５−オキソ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルを用いて同様の反応を行い、引き続き参考例２、実施例１と同様に処理することで、目的の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．２６（３Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．８、７．１Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６２−３．８７（２Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３  ５−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−７−カルボン酸エチルエステルの合成
実施例２で得られた５−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−７−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０．４ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、１規定の硫酸水素カリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後乾燥剤を濾別し有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製し、目的の化合物（６５ｍｇ、６４．８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．１１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、９．５、１３．５Ｈｚ）、２．５６（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝３．１、１３．５Ｈｚ）、３．００−３．１８（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．３８−３．６３（２Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４  ５−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−７−カルボン酸の合成
実施例３で得られた５−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−７−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸を０．１ｍＬ加え終夜攪拌を行った。反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、１規定硫酸水素ナトリウム水溶液で弱酸性とし酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過して得られる有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し目的の化合物（３ｍｇ、５．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５  ５−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−７−カルボン酸の合成
実施例２で得られる、５−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−７−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を実施例４と同様に酸加水分解を行うことで目的の化合物（６７．７ｍｇ、７３．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６  ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例６６で得られた、５−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を実施例３と同様に処理することで目的の化合物（９１７．９ｍｇ、９０．９％）を白色固体として得た。そのｓｙｎ／ａｎｔｉ比はＨＰＬＣでおよそ９／１であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．２２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、１．８８−２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．２４−２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、１１．７、１８．０Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、５．２、１７．８Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．８、１１．３Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７  ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例６で得られた、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール（９２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１６ｍＬ）にトリフェニルフォスフィン（４８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（２２１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．２３ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、ａｎｔｉ−（±）−７−メチル−５−（４−ニトロフェニルカルボニルオキシ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを得た。得られた化合物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え室温で１時間反応させた。蒸留水（２ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え抽出後得られる有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し目的の化合物（４５ｍｇ、４８．７％）を白色固体として得た。そのｓｙｎ／ａｎｔｉ比はＨＰＬＣでおよそ７／９３であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．２０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．５、１０．７、１４．０Ｈｚ）、２．０１−２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．２０−２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１７．６Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、４．９、１７．６Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．２５−８．３６（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８  ｓｙｎ−５−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル｝オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール（２３．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（２４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液にヘキサン／酢酸エチル（１／１、１ｍｌ）を加え，径１０ｍｍＸ１５ｍｍのシリカゲルカラムに展着した。酢酸エチルで溶出し、溶出液を減圧濃縮した。残渣を分取薄層ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚、２０ｃｍＸ２０ｃｍ、２枚、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、低極性成分（１７．４ｍｇ）ならびに高極性成分（１７．５ｍｇ）として目的化合物のジアステレオマーを２種類得た。又同時にａｎｔｉ体のジアステレオマー混合物を５．１ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９  ｓｙｎ−（−）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例８で得られた低極性成分であるｓｙｎ−ジアステレオマー（１７．４ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３滴）を加え，室温で３．２５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで径１０ｍｍＸ１５ｍｍのシリカゲルカラムに展着した。酢酸エチルで溶出し、溶出液を減圧濃縮した。残渣を分取薄層ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚、２０ｃｍＸ１０ｃｍ、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的の化合物（１０．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２５  −１３１°  （ｃ０．５１、メタノール）
実施例１０  ｓｙｎ−（＋）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例８で得られた高極性成分であるｓｙｎ−ジアステレオマー（１７．５ｍｇ）を用いて実施例９と同様に処理することで目的の化合物（９．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２５  ＋１３５°  （ｃ０．４９、メタノール）
実施例１１  ５−アセチルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例６で得られた、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール（６１．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に氷冷下無水酢酸（０．０２７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間反応させた。反応液をそのまま減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的化合物（５７．６ｍｇ、８２．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．２３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．０７−２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．３２−２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、１１．５、１７．８Ｈｚ）、３．４４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、５．１、１７．９Ｈｚ）、６．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１、１０．８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋、２９１  ［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＣＯＯＨ］＋
実施例１２  ７−メチル−１−オキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オールの合成
実施例６で得られた、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール（９０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、氷冷下３−クロロ過安息香酸（１２２．５ｍｇ、０，７１ｍｍｏｌ）を加え２時間反応させた。溶媒を濃縮した後３％炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）を加え抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）で精製し、目的の化合物（４９．２ｍｇ、５１．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．２２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、１．６６−２．２０（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．２１−２．３６（１Ｈ、ｍ）２．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１９．３Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、１９．３Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５，１１．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３  ５−オキソ−１−オキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリンの合成
実施例６６で得られた５−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１２と同様に処理することで目的化合物（１２４ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４  ７−ヒドロキシメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
水素化リチウムアルミニウム（１４．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液に、実施例２で得られた５−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−７−カルボン酸エチルエステル（９２．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。そのまま１時間攪拌後、徐々に室温まで昇温した。酢酸エチル（３ｍＬ）及び１規定塩酸（０．５ｍＬ）を加え反応をクエンチし、更に蒸留水（２ｍＬ）を加え抽出した。飽和食塩水で洗浄後得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、目的の化合物（２９．９ｍｇ、３６．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５  ３−（３−シアノフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１において、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの替わりに２−ブロモ−３’−シアノアセトフェノン、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ２６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６  ３−（３−シアノフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例１５で得られた３−（３−シアノフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンを実施例３と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ２６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７  ７，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
参考例１において、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１、実施例３と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８  ３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
参考例１において、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに１，３−シクロヘキサンジオンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１、実施例３と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ２９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９  ３−（３−ブロモフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１において、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの替わりに２，３’−ジブロモアセトフェノン、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３１７，３１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０  ７−メチル−３−（３−ニトロフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１において、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの替わりに２−ブロモ−３’−ニトロアセトフェノン、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ２８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１  ７−メチル−３−（３−トリル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１において、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの替わりに２−ブロモ−３’−メチルアセトフェノン、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ２５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２  ３−（３−メトキシカルボニルフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１において、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの替わりに３−（２’−ブロモアセチル）安息香酸メチル、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ２９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３  ３−（３−アセチルアミノフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１において、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの替わりに３−（２’−ブロモアセチル）アセトアニリド、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ２９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４  ３−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１において、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの替わりに２−ブロモ−３’−フルオロアセトフェノン、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ２５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５  ３−（３−メトキシフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１において、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの替わりに２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１と同様に処理することで目的の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．３７−２．５９（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７８−３．１４（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．５１−３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、７．０７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．０，２．６，８．２Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、１．５、７．７Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、２．６Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ２６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６  ７−ベンジル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−オンの合成
参考例１において、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−３−オンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７  ７−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例３で得られる５−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−７−カルボン酸エチルエステル（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却し、３規定−臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え昇温しながら終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（３ｍＬ）及び１規定硫酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加え分液した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し得られる有機層を減圧濃縮して目的の化合物（４．５ｍｇ、９３．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．２１（３Ｈ、ｓ）、１．２４（３Ｈ、ｓ）、１．５８−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．９４−２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．４２−２．５６（１Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１７．６Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１７．６Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、１０．４Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８  ３−（（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１において、２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの替わりに２−ブロモ−２’−フルオロ−５’−トリフルオロメチルアセトフェノン、５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用い同様に処理することで得られる生成物を、引き続き参考例２、実施例１と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９  ３−（（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例２８で得られた３−（（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンを実施例３と同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０  ５，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例６６で得られた、５−オキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、−２０℃まで冷却した。反応液に３規定−塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．２６ｍＬ，０．７８ｍｍｏＬ）を加え昇温しながら３時間反応させた。反応液に蒸留水（１ｍＬ）を加えクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）及び１規定硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え抽出し、有機層を飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し、目的の化合物（７４．１ｍｇ、３５％）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１  ５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例６で得られる、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏＬ）をテトラヒドロフラン及びジクロロメタン（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏＬ）を加え室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２  ５−（Ｌ−アラニル）オキシ−７−メチル−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例３１で得られた、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンをジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下４規定塩化水素／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え終夜反応させた。反応液を濃縮乾固することで目的化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３  ５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）−α−アスパラチル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例３１において、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）−α−アスパラギン酸を用い同様に操作することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４  ５−（α−アスパラチル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例３３で得られた、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）−α−アスパラチル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に処理することで目的物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５  ５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（ｔｅｒｔ−ブチル）−β−アスパラチル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例３１において、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（ｔｅｒｔ−ブチル）−β−アスパラギン酸を用い同様に操作することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６  ５−（β−アスパラチル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例３５で得られた、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−（ｔｅｒｔ−ブチル）−β−アスパラチル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に処理することで目的物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７  ５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−γ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−α−グルタミル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例３１において、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−γ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−α−グルタミン酸を用い同様に操作することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８  ５−（α−グルタミル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例３７で得られた、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−γ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−α−グルタミル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に処理することで目的物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９  ５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（ｔｅｒｔ−ブチル）−γ−グルタミル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例３１において、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（ｔｅｒｔ−ブチル）−γ−グルタミン酸を用い同様に操作することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０  ５−（γ−グルタミル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例３９で得られた、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−（ｔｅｒｔ−ブチル）−γ−グルタミル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に処理することで目的物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１  ５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例３１において、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンを用い同様に操作することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２  ５−グリシルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例４１で得られた、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に処理することで目的物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３  ５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例３１において、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンを用い同様に操作することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４  ５−（Ｌ−ロイシルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例４３で得られた、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に処理することで目的物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５  ５−（Ｎ（α）、Ｎ（ε）−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例３１において、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、Ｎ（α）、Ｎ（ε）−（ジーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンを用い同様に操作することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ６３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６  ５−（Ｌ−リシルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・３酸塩の合成
実施例４５で得られた、５−（Ｎ（α）、Ｎ（ε）−（ジーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に処理することで目的物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７  ５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メチオニル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例３１において、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メチオニンを用い同様に操作することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８  ５−（Ｌ−メチオニルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例４７で得られた、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メチオニル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に処理することで目的物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９  ５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例３１において、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを用い同様に操作することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０  ５−（Ｌ−フェニルアラニルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例４９で得られた、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に処理することで目的物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１  ５−（Ｌ−プロリルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例８で得られた、高極性成分であるｓｙｎ−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に処理することで目的物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４０６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２  ５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例３１において、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの代わりに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンを用い同様に操作することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３  ５−（Ｌ−バリルオキシ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例５２で得られた、５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に処理することで目的物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
１．０２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．０７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．１０−２．４５（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１７．５Ｈｚ）、２．３７−２．５９（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７８−３．１４（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．５１−３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．８５−９．０３（２Ｈ，ｂｒ）
［α］Ｄ２５＋１０５．２°（Ｃ１．０１６、ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．２０１−３℃
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４  （５Ｓ，７Ｓ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例６で得られる７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール（２７．８ｇ，９０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８１ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６ｇ，１３５．７ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（３１．２ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ−メチルピロリドン（３６ｍｌ）で洗いこむ。混合液中に水冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（０．６Ｌ）、蒸留水（０．３Ｌ）を加え抽出される有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液（４００ｍＬ）、飽和重曹水（３００ｍＬ）、１０％食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を濃縮後得られる残渣にエタノール（１８７ｍＬ）を加え室温で終夜攪拌した。生じた結晶を濾取し、エタノール（３５ｍＬ）で洗浄し目的の表記化合物（１４．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２２−１．３８（１Ｈ，ｍ）、７１（９Ｈ，ｓ）、１．９０−２．２３（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１７．９Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，５．０，１７．７Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．１Ｈｚ）、７．０１−７．４０（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５  （５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例５４で得られた（５Ｓ，７Ｓ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン（２８０ｇ，０．５ｍｏｌ）のメタノール（１．２Ｌ）溶液に室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６Ｌ）を加え４０℃で終夜反応を行った。反応液を１０℃に冷却し、蒸留水（１．８Ｌ）を加え４時間懸濁攪拌後結晶を濾取することで表記化合物を得た。得られた化合物は実施例１０で得られた化合物と一致した。
実施例５６  （５Ｒ，７Ｒ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例５４において、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、エタノールの代わりに２−プロパノールを用い同様に処理することで目的の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．０３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，６．８Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．５１−１．６９（１Ｈ，ｍ）、２．０４−２．３７（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１７．９Ｈｚ）、３．４４（１Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝１．７，４．９，１７．９Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．９Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７  （５Ｒ，７Ｒ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例５６で得られる（５Ｒ，７Ｒ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例５５と同様に操作することで目的の表記化合物を得た。得られた化合物は実施例９で得られた化合物と一致した。
実施例５８  （−）−（５Ｒ，７Ｒ）−５−Ｌ−バリルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例５６で得られる（５Ｒ，７Ｒ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に操作することで目的の表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
０．８７−１．２２（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、１．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．１２−２．４０（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１７．６Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１７．６Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．６Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４６−８．７０（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．８２−９．０４（２Ｈ，ｂｒ）
［α］Ｄ２５  −６８．８°（Ｃ０．９９９、ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１６２−５℃
ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９  （５Ｓ，７Ｒ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例７において４−ニトロ安息香酸の替わりに（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの替わりに、（５Ｒ，７Ｒ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールを用いて光延反応を行い、表記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０  （５Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例５９で得られた（５Ｓ，７Ｒ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例５５と同様に処理することで目的の表記化合物を得た。
実施例６１  （＋）−（５Ｓ，７Ｒ）−５−Ｌ−バリルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例５９で得られた（５Ｓ，７Ｒ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に操作することで目的の表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７２−１．９２（１Ｈ，ｍ）、２．０２−２．３６（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１７．６Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１７．６Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９８−８．５０（１Ｈ，ｂｒ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、８．７０−８．８８（２Ｈ，ｂｒ）
［α］Ｄ２５  ＋３６．９°（Ｃ０．９７５、ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１８６−９℃
ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２  （５Ｒ，７Ｓ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
実施例７において４−ニトロ安息香酸の替わりに（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの替わりに、（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールを用いて光延反応を行い、表記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ５０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３  （５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールの合成
実施例６２で得られた（５Ｒ，７Ｓ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例５５と同様に処理することで目的の表記化合物を得た。
実施例６４  （−）−（５Ｒ，７Ｓ）−５−Ｌ−バリルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン・２塩酸塩の合成
実施例６２で得られた（５Ｒ，７Ｓ）−５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを実施例３２と同様に操作することで目的の表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
０．９５−１．０６（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７７−２．３４（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．４Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１７．５Ｈｚ）、３．７５−３．９０（１Ｈ，ｍ）、６．２０（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．５０−８．５９（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７０−８．８８（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
［α］Ｄ２５  −１５．８°（Ｃ１．０１０、ＭｅＯＨ）
ｍ．ｐ．１８１−５℃
ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１  ３−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−５−フェニルシクロヘキサ−２−エノンの合成
２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン（５３４．１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−フェニル−１，３−シクロヘキサンジオン（３７６．５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２７６．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜懸濁攪拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え不溶物を濾別し得られる有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、得られる粗生成物を更に懸濁精製（ヘキサン１ｍＬ／酢酸エチル０．２ｍＬ）して目的化合物（２５７．８ｍｇ、３５．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２  ７−フェニル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１で得られた３−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−５−フェニルシクロヘキサ−２−エノン（２５７．８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に塩酸ヒドラジン（７２．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に蒸留水（３ｍＬ）を加え生じた黄色結晶を濾取し、目的の粗生成物（６０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３  ３−ヒドロキシ−５−オキソ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルの合成
３，５−ジヒドロキシ安息香酸（２５ｇ、１６２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）懸濁液に硫酸（３ｍＬ）を加え室温で一晩、６５℃で４日間加熱攪拌を行った。反応液を減圧濃縮した後、氷水（約３００ｍＬ）中に攪拌しながら注ぎ込んだ。生じた白色結晶を濾取して３，５−ジヒドロキシ安息香酸エチル（２２．８ｇ、７７．２％）を得た。
３，５−ジヒドロキシ安息香酸エチル（１０ｇ、５４．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ギ酸ナトリウム（４．４８ｇ，６５．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応容器内を３０℃で１５分間窒素置換した。パラジウム炭素（３６４ｍｇ）を加え３０℃で３時間、４０℃で終夜反応を行った。触媒を濾別し、１規定塩酸で中和した後に減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）で精製して目的の化合物（１．５３ｇ、１５．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．２６（３Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．８、７．１Ｈｚ）、２．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）２．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、６．６Ｈｚ）、３．０１−３．１９（１Ｈ、ｍ）、３．３２−３．５５（１Ｈ、ｍ）、４．１８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ、ｓ）、５．８０−６．１０（１Ｈ、ｂｒ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  １８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４  ５−ヒドロキシ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−３−オンの合成
Ｎ−メチルグリシンエチルエステル塩酸塩（３．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（３．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びブロモアセトン（１．６８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で終夜攪拌した。反応液を濾過後減圧濃縮して得られる残渣に１０％塩酸（２５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え分液した。得られる水層に炭酸水素ナトリウムをｐＨ＞７になるまで加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して目的のＮ−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−グリシンエチルエステル（２．５８ｇ、７４％）を得る。得られた化合物をｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．６７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／３０％アンモニア水＝６／２．５／０．５）で精製することで目的の化合物（１．８３ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  １２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５  １−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−３−オンの合成
参考例４において、Ｎ−メチルグリシンエチルエステル塩酸塩の替わりにＮ−ベンジルグリシンエチルエステル塩酸塩を用い同様に処理することで目的の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ２０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５  ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例７で得られた３−ヒドロキシ−５−メチル−２−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−シクロヘキサ−２−エノン（４３８．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍＬ）溶液に塩酸ヒドラジン（１７７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３０／１）で精製し目的化合物（１００．９ｍｇ、２３．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．１３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．００−２．６０（５Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６  ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
実施例６５で得られた７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オン（１３６．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３０／１）で精製し目的化合物（８９．０ｍｇ、６６．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、２．４０−２．６２（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．８０−２．８９（１Ｈ、ｍ）、２．９０−３．１９（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．７０（１Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７  ［７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−イリデン］ヒドラジンの合成
実施例６５で得られた７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オン（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に塩酸ヒドラジン（７７．３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し目的化合物（２９．５ｍｇ、１２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．２６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、２．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１６．４Ｈｚ）、２．０６−２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、４．４、１６．４Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１６．５Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、３．６、１６．５Ｈｚ）、４．５−６．５（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２６−８．４７（３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８  ３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例７で用いられる５−メチル−１、３−シクロヘキサンジオンの替わりに、市販の１，３−シクロヘキサンジオンを用いて反応をし、引き続き実施例６５、続いて実施例６６と同様に処理することで目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ２９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９  ７，７−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例７で用いられる５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンの替わりに、市販の５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンを用いて反応をし、引き続き実施例６５、続いて実施例６６と同様に処理することで目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６  ２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノンの合成
市販の３’−トリフルオロメチルアセトフェノン（７９．６ｇ、０．４２３ｍｏｌ）のトルエン（４２３ｍＬ）溶液に、氷冷下過臭化臭化ピリジニウム（１３５．４ｇ、０．４２３ｍｏｌ）を加え室温まで昇温しながら５時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、蒸留水４００ｍＬを滴下して反応を停止してから分液した。トルエン層を飽和重曹水４００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥しトルエンを減圧濃縮した後、減圧蒸留を行い目的化合物（９２．３５ｇ、８１．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
４．４６（２Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）
ｂ．ｐ．９２℃／３ｍｍＨｇ
参考例７  ３−ヒドロキシ−５−メチル−２−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］−シクロヘキサ−２−エノンの合成
参考例６で得られた２−ブロモ−３’−トリフルオロメチルアセトフェノン（６３．５ｇ、０．２３８ｍｏＬ）及び５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン（３０ｇ、０．２３８ｍｏＬ）のクロロホルム（２４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３２．９ｇ、０．２３８ｍｏＬ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液を濾過し、得られた白色固体を蒸留水（３００ｍＬ）に懸濁させ氷冷下濃塩酸（３０ｍＬ）を滴下した。酢酸エチル（７００ｍＬ）及びエタノール（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して得られる有機層を減圧濃縮後得られる残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え室温で４時間懸濁攪拌を行った。結晶を濾取して目的の化合物（２５．７ｇ、３４．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）
１．０６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．９８−２．６３（５Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４３−８．５２（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、９．６４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０  ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オールの合成
実施例６６で得られる７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オン（３０６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に臭化銅（ＩＩ）（４４６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え８時間加熱還流下反応を行った。反応液に飽和重曹水（２ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮した後得られる残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、得られる固体を濾取することで目的物（１７ｍｇ、５．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
２．５４（３Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．８０−７．９５（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．５２−８．６９（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、１１．１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１  ５−メトキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリンの合成
実施例７０で得られた７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール（３０．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．００６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に蒸留水（１ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し得られる残渣をＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し目的の化合物（５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２  ５−アセチルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリンの合成
実施例７０で得られた７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に無水酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で終夜反応させた。反応液を減圧濃縮し、蒸留水（１ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し得られる残渣をＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し目的の化合物（２５ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３  ５−ベンジルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリンの合成
実施例７０で得られた７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）シンノリン−５−オール（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に臭化ベンジル（０．０２４ｍＬ）及び炭酸カリウム（２８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。その後３時間加熱還流を行った。反応液に更に臭化ベンジル（０．０２４ｍＬ）及び炭酸カリウム（２８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え終夜室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、蒸留水（１ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し得られる残渣をＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し目的の化合物（８ｍｇ、１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
試験例１  乳癌細胞ＭＣＦ−７及びＭＤＡ−ＭＢ−４５３を用いた  ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける抗腫瘍効果
２０００個のＭＣＦ−７、４０００個のＭＤＡ−ＭＢ−４５３を１０％血清添加のＲＰＭＩ  １６４０培地（旭テクノクラス社）を用い９６穴プレートに播種した。各細胞を３７℃、５％ＣＯ２／９５％Ａｉｒの条件下で２４時間培養後、実施例１、２、６、９〜１３、２０、２４、２６、２７、６５，６６，７０，７１，７２及び７３の化合物を添加し、更に３日間培養した。細胞を０．０５％のＭｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｂｌｕｅ溶液で染色し、６６０ｎＭの吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓ・ＢＩＯ  ＲＡＤ製）で測定した。増殖抑制率は下記式で求め、実施例１、２、６、９〜１３、２０、２４、２６、２７、６５，６６，７０，７１，７２及び７３の化合物の５０％細胞増殖抑制濃度を表２に示した。
増殖抑制率＝（１−薬剤添加の吸光度÷対照群の吸光度）×１００
2004052866.tif 000018
2004052866.tif 000019
表１から明らかなように、実施例１、２、６、９〜１３、２０、２４、２６、２７、６５，６６，７０，７１，７２及び７３の化合物は乳癌細胞の増殖を抑制する抗腫瘍効果を有している。
更に、４０００個の乳癌細胞Ｔ−４７Ｄを用いて上記と同様な条件下、実施例６５又は６６の化合物を添加し試験をしたところ、ＩＣ５０値が０．６７μｇ／ｍｌ、０．２８μｇ／ｍｌとなり、乳癌細胞Ｔ−４７Ｄにも抗腫瘍効果を示した。
試験例２  乳癌腫瘍ＺＲ−７５−１を用いたｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗腫瘍効果
雌、ヌードマウスの背側部皮下に乳癌腫瘍ＺＲ−７５−１を移植し、腫瘍が対数増殖を始めた時点から実施例６６及び実施例５３の化合物を５００ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回１４日間連続経口投与した。経時的に腫瘍の短径及び長径を測定し、下記式にて腫瘍の体積を求めた。投与開始時の腫瘍体積を１とした相対腫瘍体積を求め、治療群の腫瘍体積を対照群の腫瘍体積で割った値（Ｔ／Ｃ）で効果を判定した。
腫瘍体積＝短径×短径×長径／２
実施例６６及び実施例５３の化合物を投与開始後１５日目のＴ／Ｃはそれぞれ３０．３％及び３４．０％であり、実施例６６及び実施例５３の化合物はｉｎ  ｖｉｖｏにおいても乳癌腫瘍の増殖を抑制する抗腫瘍効果を有していることを示した。
【産業上の利用可能性】本発明により、腫瘍の予防又は治療に有効に使用し得るシンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩、並びにシンノリン類縁体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤・細胞増殖阻害剤が提供される。
【国際調査報告】
2004052866.tif 000024
2004052866.tif 000025
2004052866.tif 000026
2004052866.tif 000027