(57)【要約】７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤とを含有する医薬組成物、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤とからなる同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および／または予防剤などを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）
2004087150.tif 000013
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ａ）式（Ｉ）
2004087150.tif 000014
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項４】
ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第３項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項５】
肺疾患が、喘息、気管支喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選ばれる疾患である請求の範囲第３または４項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項６】
肺疾患が、喘息または気管支喘息である請求の範囲第３または４項記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
【請求項７】
（ａ）式（Ｉ）
2004087150.tif 000015
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
【請求項８】
ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第７項記載のキット。
【請求項９】
（ａ）式（Ｉ）
2004087150.tif 000016
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を含有する第２成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１０】
ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第９項記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１１】
肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である請求の範囲第９または１０項記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１２】
肺疾患が、喘息または気管支喘息である請求の範囲第９または１０項記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
【請求項１３】
ロイコトリエン拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
2004087150.tif 000017
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１３項記載の７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
ロイコトリエン拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
2004087150.tif 000018
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１５項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）式（Ｉ）
2004087150.tif 000019
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項１８】
ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第１７項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項１９】
肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である請求の範囲第１７または１８項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２０】
肺疾患が、喘息または気管支喘息である請求の範囲第１７または１８項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２１】
請求の範囲第１または２項記載の医薬組成物を投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２２】
肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である請求の範囲第２１項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２３】
肺疾患が、喘息または気管支喘息である請求の範囲第２１項記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２４】
肺疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲第１または２項記載の（ａ）および（ｂ）の使用。
【請求項２５】
肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である請求の範囲第２４項記載の使用。
【請求項２６】
肺疾患が、喘息または気管支喘息である請求の範囲第２４項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）とロイコトリエン拮抗剤とを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】  従来、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤とロイコトリエン拮抗剤の併用投与が、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの閉塞性肺疾患に有用であることが知られている（ＷＯ０２／３８１５５号）。
一方、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩をＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として用いることが知られている（ＷＯ９６／３６６２４号）。
【発明の開示】
本発明の目的は、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤とを含有する医薬組成物などを提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２６）に関する。
（１）  （ａ）式（Ｉ）
2004087150.tif 000002
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤とを含有する医薬組成物。
（２）  ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（１）記載の医薬組成物。
（３）  （ａ）式（Ｉ）
2004087150.tif 000003
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を有効成分とする同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および／または予防剤。
（４）  ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（３）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（５）  肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である（３）または（４）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（６）  肺疾患が、喘息または気管支喘息である（３）または（４）記載の肺疾患の治療および／または予防剤。
（７）  （ａ）式（Ｉ）
2004087150.tif 000004
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
（８）  ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（７）記載のキット。
（９）  （ａ）式（Ｉ）
2004087150.tif 000005
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を含有する第２成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１０）  ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（９）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１１）  肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である（９）または（１０）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１２）  肺疾患が、喘息または気管支喘息である（９）または（１０）記載の肺疾患の治療および／または予防用キット。
（１３）  ロイコトリエン拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
2004087150.tif 000006
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）  ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（１３）記載の７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）  ロイコトリエン拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式（Ｉ）
2004087150.tif 000007
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１６）  ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（１５）記載の医薬組成物。
（１７）  （ａ）式（Ｉ）
2004087150.tif 000008
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
（１８）  ロイコトリエン拮抗剤が、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストナトリウムからなる群から選ばれる化合物である（１７）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（１９）  肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である（１７）または（１８）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２０）  肺疾患が、喘息または気管支喘息である（１７）または（１８）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２１）  （１）または（２）記載の医薬組成物を投与することを特徴とする肺疾患の治療および／または予防方法。
（２２）  肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である（２１）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２３）  肺疾患が、喘息または気管支喘息である（２１）記載の肺疾患の治療および／または予防方法。
（２４）  肺疾患の治療および／または予防剤の製造のための（１）または（２）記載の（ａ）および（ｂ）の使用。
（２５）  肺疾患が、喘息、気管支喘息およびＣＯＰＤから選ばれる疾患である（２４）記載の使用。
（２６）  肺疾患が、喘息または気管支喘息である（２４）記載の使用。
以下、式（Ｉ）
2004087150.tif 000009
で表される７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタンを化合物（Ｉ）という。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、ＷＯ９６／３６６２４に記載の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法に使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
ロイコトリエン拮抗剤としては、ロイコトリエン受容体に対する拮抗作用を有するものであればいずれでもよいが、
例えば式（Ａ）で表されるザフィルルカスト（Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、
式（Ｂ）で表されるプランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、
式（Ｃ）で表されるモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）などがあげられ、これらは単独でも組み合わされていてもよい。
2004087150.tif 000010
これらのロイコトリエン拮抗剤は、薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらも使用することができる。また、これらロイコトリエン拮抗剤には、１つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、２つ以上の立体異性体が存在するものもあるが、本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および／または予防剤、キット、肺疾患の治療および／または予防用キットならびに肺疾患の治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
好ましく使用されるロイコトリエン拮抗剤としては、例えばプランルカスト、ザフィルルカスト、モンテルカストナトリウムなどがあげられる。
本発明の医薬組成物およびキットは、例えば肺疾患の治療などに使用することができ、より具体的には喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、成人呼吸促迫症候群、間質性肺炎、肺繊維症、好酸球性肺炎などの治療に使用することができる。
本発明の医薬組成物、または肺疾患の治療および／または予防剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、またはドライパウダー、エアロゾルなどの吸入剤などの形態として用いることが好ましい。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤との用量比（重量／重量）は、使用するロイコトリエン拮抗剤との組み合わせ、ロイコトリエン拮抗剤の効力などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／ロイコトリエン拮抗剤）〜５００００／１、好ましくは１／３０〜１００００／１、より好ましくは１／２０〜５０００／１、さらに好ましくは１／１０〜１０００／１の間の比である。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ロイコトリエン拮抗剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物からなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤、吸入剤などのキットがあげられる。吸入剤のキットにおいては、一般的に使用される定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、粉末吸入器などと組み合わせることもでき、上記第１成分と第２成分の投与のための１またはそれ以上の吸入装置が含まれていてもよい。例えば、上記第１成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルおよび上記第２成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルと共に、カプセルからのドライパウダーの送達に適合する１またはそれ以上のドライパウダー吸入装置などが含まれていてもよい。また、薬剤貯蔵部分が上記第１成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分と上記第２成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分からなる多用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）も当該キットに含まれる。
また、本発明の肺疾患の治療および／または予防方法は、上記で記載した医薬組成物、または肺疾患の治療および／または予防剤で使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩およびロイコトリエン拮抗剤を同時にまたは時間をおいて別々に投与することによる肺疾患の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１  気管支収縮抑制試験
モルモット（３５０−５００ｇ）をエーテル麻酔下で放血致死させた後、気管支を摘出し、ジグザグ標本を作製する。栄養液としてクレーブス−ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液（３７℃）を満たしたマグヌスバス中に、ジグザグ標本を懸垂する。ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）を添加することにより生じる収縮反応を、プリアンプ（ＡＰ−６２１Ｇ、日本光電）を介してレコーダーに記録する。なお、ＬＴＤ４添加による収縮（ＬＴＤ４収縮）が惹起された後、栄養液でジグザグ標本を洗浄し、ベースラインに戻ったところまでの収縮の差を１００％最大収縮とする。試験化合物（化合物（Ｉ）および／またはロイコトリエン拮抗剤）を添加し、再度ＬＴＤ４収縮を惹起させ、１００％最大収縮からの収縮抑制率を求める。この実験によって、ＬＴＤ４誘発による気管支平滑筋収縮に対する化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤の併用効果（気管支平滑筋収縮抑制または弛緩促進）を確認できる。
試験例２  抗原抗体反応により誘発される気道収縮に対する化合物（Ｉ）とロイコトリエン受容体拮抗剤の併用投与による抑制作用
試験は、公知の方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、４０３巻、１６９−１７９ページ（２０００年）］に準じて行った。
試験には３５０〜４００ｇの雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（日本エスエルシー社）を使用した。なお、モルモットは室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、１日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、アルミケージに４匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
上記モルモットに抗原である卵白アルブミン２ｍｇ（ＯＶＡ、シグマ社製）および水酸化アルミニウム１００ｍｇ（和光純薬社製）を生理食塩液１ｍＬ（大塚製薬工場社製）に懸濁したものを１ｍＬ腹腔内投与し、さらに７日後にＯＶＡ  １０μｇおよび水酸化アルミニウム１００ｍｇを生理食塩液１ｍＬに懸濁したものを１ｍＬ腹腔内投与することにより感作した。感作開始２１日後にモルモットをウレタン麻酔した後、気管カニューレを挿入し、気管カニューレを介した人工呼吸器（ハーバード社）による定流量呼吸を施した。
化合物（Ｉ）１ｍｇに対し乳糖（ＤＶＭ社製）５ｍｇからなる製剤（化合物（Ｉ）−乳糖製剤）を作製し、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液（アレベール：登録商標、アズウェル社製）に化合物（Ｉ）の濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように上記製剤を懸濁することにより化合物（Ｉ）投与用懸濁液を調製した。また、０．５重量／容量％メチルセルロース４００（和光純薬社製）水溶液にプランルカストの濃度が０．３ｍｇ／ｍＬになるように懸濁することによりプランルカスト投与用懸濁液を調製した。さらに、０．１２５重量／容量％チロキサポール水溶液に乳糖を５０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解したものを投与溶媒とした。
上記モルモットに、ヒスタミン受容体拮抗薬であるメピラミン（シグマ社製）２ｍｇ／ｋｇおよびβ受容体拮抗薬であるプロプラノール（シグマ社製）０．３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した後、超音波ネブライザー（オムロン社）を用い、霧化した抗原を人工呼吸器を介して吸入させた。
抗原吸入の１時間前にプランルカスト投与用懸濁液または０．５重量／容量％メチルセルロース４００水溶液を１０ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与した。次いでそれぞれの群に対し、抗原吸入の３０分前に、化合物（Ｉ）投与用懸濁液または投与溶媒を１ｍＬ／ｋｇの用量で気道内投与した。抗原吸入１時間前に０．５重量／容量％メチルセルロース４００水溶液を経口投与し、３０分前に投与溶媒を気道内投与した群を溶媒投与群とした。
抗原投与後の気道抵抗をバイオシステムＸＡ（バクスコ社）により測定した。抗原吸入前の気道抵抗の平均値に対する抗原吸入後１５分間の気道抵抗の変化の比（％）に対し曲線下面積（ＡＵＣ）を求め、気道収縮の指標とした。それぞれ単独または併用による気道収縮抑制率は下記にしたがって計算した。
2004087150.tif 000011
結果を第１表に示す。なおＡＵＣ（％ｍｉｎ）の各値は平均値±標準誤差で示してある。
2004087150.tif 000012
抗原により誘発される気道収縮反応に対して、化合物（Ｉ）とプランルカストの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い相乗的な抑制率が得られた。
上記試験は、喘息の病態モデルとして汎用されており、したがって上記の結果から、喘息、気管支喘息などの肺疾患に対して、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤とを併用して用いることにより、それぞれを単剤として用いた場合よりさらに優れた治療および／または予防効果が得られると考えられる。
また、上記試験における気道収縮反応にはシステニル・ロイコトリエン（ｃｙｓＬＴｓ）が関与していることが報告されている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、２３５巻、２１１−２１９ページ（１９９３年）；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、４０３巻、１６９−１７９ページ（２０００年）］。ＣｙｓＬＴｓは喘息患者における気道収縮だけでなく［ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１０２巻、１７７−１８３ページ（１９９８年）］、ＣＯＰＤ患者における気道収縮にも関与していることが報告されている［パルモナリー・ファルマコロジー・アンド・セラピューティックス（Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．）、１３巻、３０１−３０５ページ（２０００年）］。従って、ＣＯＰＤなどの肺疾患に対しても、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤との併用は、それぞれを単剤として用いた場合よりさらに優れた治療および／または予防効果を有すると考えられる。
上述したように、本発明に使用される医薬組成物または肺疾患の治療および／または予防剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物、または肺疾患の治療および／または予防剤は、錠剤などの経口的投与または吸入剤、注射剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いれば、よい。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油などの植物油、各種の溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、吸入噴射剤または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。また上記活性成分が粉末の場合は通常の機械的粉末吸入器を、液状の場合はネブライザーなどの吸入器をそれぞれ使用することもできる。ここで吸入噴射剤としては従来公知のものを広く使用でき、フロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系化合物、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素類、ジエチルエーテルなどのエーテル類、窒素ガス、炭酸ガスなどの圧縮ガスなどがあげられる。さらに必要に応じて、各種の希釈剤、防腐剤、フレーバー類、上記で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を、それぞれ以下の用量で投与するのが好ましい。
経口的に、例えば錠剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００ｍｇと０．０１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．５〜５００ｍｇと０．５〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは１〜２００ｍｇと１〜５００ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
非経口的に、例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を、成人一人当たり、それぞれ１μｇ〜５００ｍｇと１μｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５μｇ〜３００ｍｇと０．０５〜３００ｍｇ、さらに好ましくは０．０１〜１００ｍｇと０．１〜１０ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
また上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【発明を実施するための最良の形態】実施例１：錠剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                        ２０      ｍｇ
乳糖                              １４３．４  ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６  ｍｇ
２００      ｍｇ
実施例２：錠剤（モンテルカストナトリウム）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。モンテルカストナトリウム２０ｇ、乳糖２９４．８ｇおよび馬鈴薯澱粉７２ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分１０ｍｇを含有する）を得る。
処方  モンテルカストナトリウム            １０      ｍｇ
乳糖                              １４７．４  ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３６      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６  ｍｇ
２００      ｍｇ
実施例３：錠剤（化合物（Ｉ）とモンテルカストナトリウムの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（Ｉ）４０ｇ、モンテルカストナトリウム２０ｇ、乳糖２６６．８および馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）２０ｍｇおよびモンテルカストナトリウム１０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                        ２０      ｍｇ
モンテルカストナトリウム            １０      ｍｇ
乳糖                              １３３．４  ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６  ｍｇ
２００      ｍｇ
実施例４：注射剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（Ｉ）１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られる分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                        ２        ｍｇ
精製大豆油                      ２００        ｍｇ
精製卵黄レシチン                  ２４        ｍｇ
注射用グリセリン                  ５０        ｍｇ
注射用蒸留水                        １．７２  ｍＬ
２．００  ｍＬ
実施例５：注射剤（プランルカスト水和物）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。プランルカスト水和物１５ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られる分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分３０ｍｇを含有する）を得る。
処方  プランルカスト水和物              ３０        ｍｇ
精製大豆油                      ２００        ｍｇ
精製卵黄レシチン                  ２４        ｍｇ
注射用グリセリン                  ５０        ｍｇ
注射用蒸留水                        １．７２  ｍＬ
２．００  ｍＬ
実施例６：注射剤（化合物（Ｉ）とプランルカスト水和物の単剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（Ｉ）１ｇおよびプランルカスト水和物１５ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られる分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物（Ｉ）２ｍｇおよびフプランルカスト水和物３０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物（Ｉ）                        ２        ｍｇ
プランルカスト水和物              ３０        ｍｇ
精製大豆油                      ２００        ｍｇ
精製卵黄レシチン                  ２４        ｍｇ
注射用グリセリン                  ５０        ｍｇ
注射用蒸留水                        １．７２  ｍＬ
２．００  ｍＬ
実施例７：ドライパウダー吸入剤（化合物（Ｉ））
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物（Ｉ）を粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られる化合物（Ｉ）の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：５で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
処方  化合物（Ｉ）                        １６．７  ｍｇ
乳糖                                ８３．３  ｍｇ
１００      ｍｇ
実施例８：ドライパウダー吸入剤（ザフィルルカスト）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、ザフィルルカストを粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られるザフィルルカストの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
処方  ザフィルルカスト                      ９．１  ｍｇ
乳糖                                ９０．９  ｍｇ
１００      ｍｇ
実施例９：ドライパウダー吸入剤（化合物（Ｉ）とザフィルルカストの単剤）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物（Ｉ）とザフィルルカストをそれぞれ粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られる化合物（Ｉ）とザフィルルカストのそれぞれの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比２：１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
処方  化合物（Ｉ）                          １５．４  ｍｇ
ザフィルルカスト                        ７．７  ｍｇ
乳糖                                  ７６．９  ｍｇ
１００      ｍｇ
【産業上の利用可能性】  本発明により、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン拮抗剤とを含有する医薬組成物などが提供される。
【国際調査報告】
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