(57)【要約】特定のＸ線粉末回折パターンまたは赤外分光パターンを示す（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン（次式）の結晶。2004067526.tif 000005
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
反射角度２θで表わして、ほぼ１２．６５°、１５．０５°、１５．２０°、１６．８５°、１７．３０°、１７．５０°、１８．７０°、および１９．１０°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶。
【請求項２】
赤外分光分析において、３４８２ｃｍ−１、２９４６ｃｍ−１、１７４４ｃｍ−１、１６６３ｃｍ−１、１４３３ｃｍ−１、１３６４ｃｍ−１、１２８１ｃｍ−１、１１４４ｃｍ−１、１０３８ｃｍ−１、９５７ｃｍ−１、８９７ｃｍ−１、８１６ｃｍ−１、７４１ｃｍ−１、６２７ｃｍ−１、および５３４ｃｍ−１に特徴的なピークを有する、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶。
【請求項３】
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンを有機溶媒に溶解して溶液を得、その溶液から結晶化させることにより得られる請求項１または２に記載の結晶。
【請求項４】
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンを有機溶媒および水からなる混合溶媒に溶解して溶液を得、その溶液から結晶化させることにより得られる請求項１または２に記載の結晶。
【請求項５】
前記有機溶媒がメタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、および酢酸からなる群から選ばれる１種または２種以上の有機溶媒である、請求項３または４に記載の結晶。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項７】
骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症、または骨パジェット病の治療薬である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンを有機溶媒に溶解して溶液を得、その溶液から結晶化させることを特徴とする、請求項１または２に記載の結晶の製造方法。
【請求項９】
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンを有機溶媒および水からなる混合溶媒に溶解して溶液を得、その溶液から結晶化させることを特徴とする、請求項１または２に記載の結晶の製造方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒がメタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、および酢酸からなる群から選ばれる１種または２種以上の有機溶媒である、請求項８または９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒がメタノール、エタノール、アセトニトリル、および酢酸からなる群から選ばれる１種または２種以上の有機溶媒である、請求項８または９に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記有機溶媒がアセトニトリルである、請求項８または９に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒がメタノールである、請求項８または９に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒がエタノールである、請求項８または９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物は、ビタミンＤ３レセプター結合能を有し、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症、または骨パジェット病（Ｐａｇｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｂｏｎｅ）等の治療薬として用いうる。
【背景技術】  一般的に、医薬原薬の製造において、原薬を結晶状態、さらには結晶形の特定された結晶状態で得ることは、非晶質体で得ることに比較して、原薬および医薬組成物の保存安定性や製造工程のコントロール等において有利である。下記式（１）で示される（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンは、骨形成促進作用（国際公開第９５／３３７１６号パンフレット参照。）、好中球浸潤抑制作用（国際公開第００／２４７１２号パンフレット参照。）、骨吸収抑制作用（国際公開第０２／１５８９４号パンフレット参照。）、副甲状腺ホルモン分泌抑制作用（国際公開第０２／１７９１１号パンフレット参照。）等を有することが報告されている。
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しかし、上記明細書には該化合物の結晶に関しては何ら記載されておらず、そこで検討された（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンは、いずれも非晶質体である。
【発明の開示】
本発明の目的は、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶およびその製造方法を提供することである。
また、本発明の目的は、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、上記目的で研究した結果、該化合物を有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒から晶析を行うことにより結晶が得られることを見出し、以下の発明に到達した。
すなわち、本発明は、以下の（１）ないし（１４）のように整理することができる。
（１）  反射角度２θで表わして、ほぼ１２．６５°、１５．０５°、１５．２０°、１６．８５°、１７．３０°、１７．５０°、１８．７０°、および１９．１０°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶。
（２）  赤外分光分析において、３４８２ｃｍ−１、２９４６ｃｍ−１、１７４４ｃｍ−１、１６６３ｃｍ−１、１４３３ｃｍ−１、１３６４ｃｍ−１、１２８１ｃｍ−１、１１４４ｃｍ−１、１０３８ｃｍ−１、９５７ｃｍ−１、８９７ｃｍ−１、８１６ｃｍ−１、７４１ｃｍ−１、６２７ｃｍ−１、および５３４ｃｍ−１に特徴的なピークを有する、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶。
（３）  （２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンを有機溶媒に溶解して溶液を得、その溶液から結晶化させることにより得られる上記（１）または（２）に記載の結晶。
（４）  （２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンを有機溶媒および水からなる混合溶媒に溶解して溶液を得、その溶液から結晶化させることにより得られる上記（１）または（２）に記載の結晶。
（５）  前記有機溶媒がメタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、および酢酸からなる群から選ばれる１種または２種以上の有機溶媒である、上記（３）または（４）に記載の結晶。
（６）  上記（１）ないし（５）のいずれか１項に記載の（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
（７）  骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症、または骨パジェット病（Ｐａｇｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｂｏｎｅ）の治療薬である上記（６）に記載の医薬組成物。
（８）  （２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンを有機溶媒に溶解して溶液を得、その溶液から結晶化させることを特徴とする、上記（１）または（２）に記載の結晶の製造方法。
（９）  （２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンを有機溶媒および水からなる混合溶媒に溶解して溶液を得、その溶液から結晶化させることを特徴とする、上記（１）または（２）に記載の結晶の製造方法。
（１０）  前記有機溶媒がメタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、および酢酸からなる群から選ばれる１種または２種以上の有機溶媒である、上記（８）または（９）に記載の製造方法。
（１１）  前記有機溶媒がメタノール、エタノール、アセトニトリル、および酢酸からなる群から選ばれる１種または２種以上の有機溶媒である、上記（８）または（９）に記載の製造方法。
（１２）  前記有機溶媒がアセトニトリルである、上記（８）または（９）に記載の製造方法。
（１３）  前記有機溶媒がメタノールである、上記（８）または（９）に記載の製造方法。
（１４）  前記有機溶媒がエタノールである、上記（８）または（９）に記載の製造方法。
【図面の簡単な説明】  図１は（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの非晶質のＸＲＤパターンを示す図である。
図２は（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのメタノールと水の混合溶媒から結晶化したＡ晶のＸＲＤパターンを示す図である。
図３は（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのエタノールと水の混合溶媒から結晶化したＡ晶のＸＲＤパターンを示す図である。
図４は（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのアセトニトリルと水の混合溶媒から結晶化したＡ晶のＸＲＤパターンを示す図である。
図５は（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのアセトニトリルから結晶化したＡ晶のＸＲＤパターンを示す図である。
図６は（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの蟻酸エチルから結晶化したＡ晶のＸＲＤパターンを示す図である。
図７は（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの酢酸エチルから結晶化したＡ晶のＸＲＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の結晶は、反射角度２θで表わして、ほぼ１２．６５°、１５．０５°、１５．２０°、１６．８５°、１７．３０°、１７．５０°、１８．７０°、および１９．１０°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンを有することを特徴とする。なお、他の結晶と区別するために、この結晶をＡ晶とよぶ。
また、本発明の結晶は、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンを有機溶媒あるいは有機溶媒と水の混合溶媒に溶解し、その溶液から該化合物を結晶化させることにより製造することができる。かかる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、酢酸などを用いることができる。これらは単独で用いても、２種以上の混合溶媒で用いてもよい。これらの中でも好ましい有機溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、または酢酸を挙げることができる。特に好ましい有機溶媒系としては、有機溶媒単独系としてはアセトニトリル、メタノール、エタノールが、有機溶媒と水との混合溶媒系としてはメタノールと水、エタノールと水、アセトニトリルと水、酢酸と水の各系を挙げることができる。有機溶媒と水との混合溶媒系の場合、両者の量比は、有機溶媒：水＝１：１０から１０：１が好ましい。
本発明の結晶の製造は、種々の方法で実施できるが、典型例は以下のようである。
有機溶媒から析出させる場合、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンを室温ないし有機溶媒の沸点の温度で溶媒に溶解し、その後−２０℃ないし室温の温度に冷却し、静置し、析出した結晶をろ別して減圧下で乾燥する。
有機溶媒と水との混合溶媒から析出させる場合、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンを室温ないし有機溶媒の沸点の温度で有機溶媒に溶解し、放冷しながら水を加える。その後−２０℃ないし室温の温度に冷却し、静置し、析出した結晶をろ別して減圧下で乾燥する。
なお、一般に、特定の結晶形の結晶を純粋に調製しようとしても、他の晶形または非晶質の混入を完全には排除できない場合がある。本発明の（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶を調製する工程でもその可能性を完全には否定できない。本発明は実質的に純粋なＡ晶またはその製造方法なのであって、本発明には、こうした微量の混入物がある結晶またはその製造法も包含される。こうしたものでも、原薬および医薬組成物の保存安定性といった本発明の効果が奏されるからである。
このようにして得られる（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶は、種々の晶形をとる可能性があるが、特に上述のＡ晶が好適である。この結晶は、実施例で述べるように、非晶質体に比較して保存安定性が飛躍的に向上することが明らかとなった。したがって、このような結晶は原薬および医薬組成物の保存安定性や製造工程のコントロール等において有利であり、医薬品製造上有用である。
なお、本発明に用いられる（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンは、例えば、ＷＯ９５／３３７１６号明細書に記載の方法で製造することができる。
本発明の（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶を有効成分として含有する医薬組成物は、骨形成促進作用、好中球浸潤抑制作用、骨吸収抑制作用、副甲状腺ホルモン分泌抑制作用等を有する。したがって、本発明の（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶を含有する医薬組成物は、骨粗鬆症、悪性腫瘍、乾癬症、副甲状腺機能亢進症、炎症性呼吸器疾患、関節リューマチ、真性糖尿病、高血圧症、脱毛症、アクネ、皮膚炎、高カルシウム血症、または骨パジェット病等の治療に有効な治療剤とすることができる。
本発明の医薬組成物は、有効成分である（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶と、以下に示すような担体を含有することができる。すなわち、製剤が錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤の場合、担体は、ラクトース、スターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、あるいはケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、リン酸カルシウム、あるいはポリビニルピロリドン等の結合剤；アルギン酸ナトリウム、重ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸モノグリセライド等の崩壊剤；グリセリン等の潤滑剤；カオリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、粒状ホウ酸などの潤滑剤などが挙げられる。製剤が液剤、懸濁剤、シロップ剤などの液体製剤の場合、担体は、例えばトリカプリリン、トリアセチン、ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等のグリセロールエステル類；水；エタノール等のアルコール類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油等の油性基剤などが挙げられる。製剤が静脈内、皮下、筋肉内投与製剤の場合、担体は、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、オレイン酸エチル、ヨード化ケシ油脂肪酸エステルのような注射しうる有機エステル類などが挙げられる。製剤が軟膏の場合、担体は、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、サフラワー油などの脂肪油；ラノリン；白色、黄色もしくは親水ワセリン；ロウ；オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルイドデカノール、ヘキシルデカノールなどの高級アルコール類；グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、１，３−ブタンジオールなどのグリコール類などが挙げられる。
本発明の有効成分の治療有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常０．００１〜１００００μｇ／日程度であり、投与回数は通常１−３回／日ないし１−３回／週であり、このような条件を満足するように医薬組成物を調製するのが好ましい。
【実施例】  以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
＜参考例１＞
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの非晶質の製造
ＷＯ９５／３３７１６号明細書に記載の方法で製造した（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン６．８ｇを、以下条件でＨＰＬＣ分取精製した。
カラム：１００φ×５００ｍｍ、Ｃ１８
移動相：６５％（ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ＝３／５）／Ｈ２Ｏ
流量：３００ｍＬ／分
検出：２６５ｎｍ
サンプル：６．８ｇ／ＭｅＯＨ  ４０ｍＬ、１０回に分けて注入、分取。
該化合物画分を減圧濃縮し、析出した固体をテフロンメンブランフィルター（２μｍ、親水性、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製）でろ取し、−３０℃の冷凍庫で１時間放置後、凍結乾燥器で１２時間乾燥すると、該化合物の非晶質体が２．０ｇ得られた。このサンプルのＸＲＤパターンを図１に示す。なお、ＸＲＤの測定方法は下記のように行った。
サンプル調製：メノウ乳鉢で粉砕後、ガラス試料台に充填し測定に供した。
機器：ＲＩＧＡＫＵ  ＲＯＴＡＦＬＥＸ  ＲＵ３００
Ｘ線ソース：Ｃｕ−Ｋα（λ＝１．５４１８オングストローム）、５０ｋＶ−２００ｍＡ
スリット：ＤＳ１°−ＳＳ１°−ＲＳ０．１５ｍｍ−Ｇｒａｐｈｉｔｅ
Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｅｔｅｒ−０．４５ｍｍ
メソッド：２θ−θスキャン、０．０５ステップ／１秒、スキャン範囲５−５０°
【実施例１】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶の製造（メタノールと水の混合溶媒からの結晶化）
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン２００ｍｇを、メタノール５００μＬに５５℃で溶解した。溶液を室温に放冷後、ゆっくり撹拌しながら水１２０μＬを加え、室温で静置した。結晶析出後、１５℃で２日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温減圧下で乾燥すると、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶が１３８ｍｇ得られた。この結晶のＸＲＤパターンを図２に示す。なお、ＸＲＤの測定方法は参考例１記載と同じ方法で行った。
また、このＡ晶について赤外分光分析を行ったところ、３４８２ｃｍ−１、２９４６ｃｍ−１、１７４４ｃｍ−１、１６６３ｃｍ−１、１４３３ｃｍ−１、１３６４ｃｍ−１、１２８１ｃｍ−１、１１４４ｃｍ−１、１０３８ｃｍ−１、９５７ｃｍ−１、８９７ｃｍ−１、８１６ｃｍ−１、７４１ｃｍ−１、６２７ｃｍ−１、および５３４ｃｍ−１に特徴的なピークが認められた。
【実施例２】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶の製造（エタノールと水の混合溶媒からの結晶化）
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン２００ｍｇを、エタノール５００μＬに６０℃で溶解した。溶液を室温に放冷後、ゆっくり撹拌しながら水３００μＬを加え、室温で静置した。結晶析出後、１５℃で２日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温減圧下で乾燥すると、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶が１３４ｍｇ得られた。この結晶のＸＲＤパターンを図３に示す。なお、ＸＲＤの測定方法は参考例１記載と同じ方法で行った。
【実施例３】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶の製造（アセトニトリルと水の混合溶媒からの結晶化）
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン２００ｍｇを、アセトニトリル３００μＬに加熱溶解した。溶液を２５℃に冷却し、ゆっくり撹拌しながら水４５μＬを加え、室温で静置した。結晶析出後、２０℃で２日間さら静置した。析出した結晶をろ取し、室温減圧下で乾燥すると、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶が８０ｍｇ得られた。この結晶のＸＲＤパターンを図４に示す。なお、ＸＲＤの測定方法は参考例１記載と同じ方法で行った。
【実施例４】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶の製造（酢酸と水の混合溶媒からの結晶化）
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン２００ｍｇを、酢酸４００μＬに６０℃で溶解した。溶液を室温に放冷後、ゆっくり撹拌しながら水３００μＬを加え、室温で静置した。結晶析出後、１５℃で２日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温減圧下で乾燥すると、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶が９４ｍｇ得られた。
【実施例５】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶の製造（アセトニトリルからの結晶化）
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン２００ｍｇを、アセトニトリル３００μＬに加熱溶解した。溶液を２５℃に冷却し、静置した。結晶析出後、２０℃で２日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温減圧下で乾燥すると、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶が９４ｍｇ得られた。この結晶のＸＲＤパターンを図５に示す。なお、ＸＲＤの測定方法は参考例１記載と同じ方法で行った。
【実施例６】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶の製造（蟻酸メチルからの結晶化）
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン１００ｍｇを蟻酸メチル１５０μＬに加熱溶解した。溶液を２５℃に冷却し、静置した。結晶析出後、２０℃で２日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温減圧下で乾燥すると（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶が９０ｍｇ得られた。
【実施例７】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶の製造（蟻酸エチルからの結晶化）
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン１００ｍｇを、蟻酸エチル１００μＬに加熱溶解した。溶液を２５℃に冷却し、静置した。結晶析出後、２０℃で２日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温減圧下で乾燥すると、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶が１２０ｍｇ得られた。この結晶のＸＲＤパターンを図６に示す。なお、ＸＲＤの測定方法は参考例１記載と同じ方法で行った。
【実施例８】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶の製造（酢酸メチルからの結晶化）
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン１００ｍｇを、酢酸メチル１００μＬに加熱溶解した。溶液を２５℃に冷却し、静置した。結晶析出後、２０℃で２日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温減圧下で乾燥すると、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶が１００ｍｇ得られた。
【実施例９】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶の製造（酢酸エチルからの結晶化）
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン１００ｍｇを、酢酸エチル１５０μＬに加熱溶解した。溶液を２５℃に冷却し、静置した。結晶析出後、２０℃で２日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温減圧下で乾燥すると、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶が１１４ｍｇ得られた。この結晶のＸＲＤパターンを図７に示す。なお、ＸＲＤの測定方法は参考例１記載と同じ方法で行った。
【実施例１０】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶の製造（酢酸イソプロピルからの結晶化）
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン１００ｍｇを、酢酸イソプロピル１２０μＬに加熱溶解した。溶液を２５℃に冷却し、静置した。結晶析出後、２０℃で２日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温減圧下で乾燥すると、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶が１１０ｍｇ得られた。
【実施例１１】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶の製造（酢酸イソブチルからの結晶化）
（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン１００ｍｇを、酢酸イソブチル１５０μＬに加熱溶解した。溶液を２５℃に冷却し、静置した。結晶析出後、２０℃で２日間さらに静置した。析出した結晶をろ取し、室温減圧下で乾燥すると、（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンのＡ晶が１０６ｍｇ得られた。
【実施例１２】（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの非晶質体とＡ晶の安定性試験
参考例１で得られた非晶質体、実施例１で得られたＡ晶（メタノールと水の混合溶媒から晶析したサンプル）、および実施例２で得られたＡ晶（エタノールと水の混合溶媒から晶析したサンプル）について、６０℃、遮光下で７日間保存した。このサンプルをエタノールに溶解し、ＨＰＬＣ（Ａ＝９５％水／アセトニトリル、Ｂ＝９５％アセトニトリル／水、Ｂ＝６３％、２６５ｎｍ検出）にてサンプル残存量を定量した。結果を次表に示す。なお、「残存量」とは初期サンプル量を１００％としたときの相対量（％）を意味する。
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この結果から、本発明の（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶は、非晶質体に比較して保存安定性が飛躍的に向上することが明らかとなった。したがって、このような結晶は原薬および医薬組成物の保存安定性や製造工程のコントロール等において有利であり、医薬品製造上有用である。
産業上の利用分野
本発明の（２３Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２７−ノル−２５−メチレンビタミンＤ３−２６，２３−ラクトンの結晶は、医薬品の有効成分として用いられる。そして、本発明の結晶を用いれば、原薬としても医薬組成物としても保存安定性の面で有利である。また、それらの製造工程のコントロールにおいても有利である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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