(57)【要約】一般式［Ｉ］［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基等を表し、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、メチル基等を表し、Ｗは、１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環等を表し、Ａｒは、置換基を有してもよい芳香族複素環等を表す。］で表されるイミダゾピリジン誘導体を提供する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤として作用し、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用である。
2005016928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
2005016928.tif 000023
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル基、
５）Ｃ１−６アルキルアミノ基、
６）ジＣ１−６アルキルアミノ基、
７）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、
８）Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、及び
９）３〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル基、
よりなる群から選択される置換基を表し、ここでＣ１−６アルキル部分は、Ｒ５で置換されていてもよく、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル部分はＲ６で置換されていてもよく、そしてＲ１及びＲ２は、同時に水素原子となることはなく、又は
Ｒ１及びＲ２が一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍは、３〜６の整数を表し、ここでメチレン基を構成する１又は２個の水素原子は、Ｒ６で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルオキシ基を表し、
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、フッ素原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及びピリドン基よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ６は、Ｒ５又はオキソ基を表し、
Ｗは、
１）結合手（単結合）
２）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
３）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族炭素環基、
４）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基、又は
５）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニレン基、を表し、そして上記２）から５）の各置換基はＲ５で置換されていてもよく、
Ａｒは、Ｒ７で置換されていてもよい芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基であって、該芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基は、
１）フェニル基、
２）ナフチル基、
３）ピリジニル基、
４）ピリミジニル基、
５）ピリダジニル基、
６）ピラジル基、
７）ピラゾール基、
８）ピロリル基、
９）イミダゾリル基、
１０）トリアゾリル基、
１１）オキサゾリル基、
１２）イソキサゾリル基、
１３）オキサジアゾリル基、
１４）チアゾリル基、
１５）イソチアゾリル基、
１６）チアジアゾリル基、及び
１７）テトラゾリル基、よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ７は、Ｒ５と同義である。］で表されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
一般式［Ｉ−１］
2005016928.tif 000024
［式中、
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル基、
５）Ｃ１−６アルキルアミノ基、
６）ジＣ１−６アルキルアミノ基、
７）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、
８）Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、及び
９）３〜８員のヘテロシクロアルキル基、
よりなる群から選択される置換基を表し、ここでＣ１−６アルキル部分は、Ｒ５ａで置換されていてもよく、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル部分はＲ６で置換されていてもよく、そしてＲ１ａ及びＲ２ａは、同時に水素原子となることはなく、又は
Ｒ１ａ及びＲ２ａが一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍは、３〜６の整数を表し、ここでメチレン基を構成する１又は２個の水素原子は、Ｒ６で置換されていてもよく、
Ｒ５ａは、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、フッ素原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及びピリドン基よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｗ及びＡｒは、請求項１に記載のものと同義である。］で表されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基又はＣ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基又はＣ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基又はＣ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である請求項２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２ａが、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基又はＣ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である、請求項２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項７】
３〜８員のヘテロシクロアルキル部分が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピペリジニルよりなる群から選択されるものである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、水素原子、メチル基又はメトキシ基である請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、水素原子又はメチル基である請求項１〜８のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｗが、１，２−ジメチレン基、１，４−フェニレン基、２−フルオロ−１，４−フェニレン基、ピリジン−２，５−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基、ピラジン−２，５−ジイル基、１，４−ピペリジンジイル基、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル基、１，４−シクロヘキシレン基及びオキシメチレン基よりなる群から選択されるものである請求項１〜９のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒが、ピロール−１−イル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、ピリジン−２−イル基、３−メチルピリジン−６−イル基、２−フルオロピリジン−５−イル基、３−フルオロピリジン−６−イル基、３−クロロピリジン−６−イル基、２−ジフルオロメチルピリジン−５−イル基、３−ジフルオロメチルピリジン−６−イル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、２−メトキシピリジン−６−イル基、３−メトキシピリジン−６−イル基、２−ジフルオロメトキシピリジン−５−イル基、３−ジフルオロメトキシピリジン−６−イル基、３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル基、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル基、２−ピリミジニル基、２−ピラジニル基及び３−ピリダジニル基よりなる群から選択される基である請求項１〜１０のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
一般式［Ｉ］で表される化合物が、Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
一般式［Ｉ］で表される化合物が、Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ピリジル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
一般式［Ｉ］で表される化合物が、Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１Ｈ−ピロ−１−リル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法であって、
１）一般式［ＩＩ］
2005016928.tif 000025
［式中、Ａｒ及びＷは、請求項１に記載のものと同義である。］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
2005016928.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に記載のものと同義である。］で表される化合物とをアミド化する工程、
２）Ｒ４が水素原子ではない場合、前記工程で得られた化合物と一般式［ＩＶ］
Ｒ４−Ｘ１      ［ＩＶ］
［式中、Ｘ１は、脱離基を表し、Ｒ４は、請求項１に記載のものと同義である。］で表される化合物とを縮合する工程、を包含する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４に記載の化合物を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項１７】
請求項１〜１４に記載の化合物又は薬学上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１４に記載の化合物を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤。
【請求項１９】
肥満症の予防剤又は治療剤である請求項１８に記載の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬の分野において有用なイミダゾピリジン誘導体に関する。この化合物は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤として有用である。
【背景技術】  メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称す）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３０５巻、３２１頁（１９８３年）］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている。［インターナショナル・レヴュー・オブ・サイトロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｌｏｇｙ）、１２６巻、１頁（１９９１年）；トレンヅ・イン・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、５巻、１２０頁（１９９４年）］。又、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており［ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、３１９巻、２１８頁（１９９２年）］、ＭＣＨは、生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積してきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、Ａｙ／ａマウス、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）；ダイアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、２９４頁（１９９８年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６８巻、８８頁（２０００年）；モレキュラー・ブレイン・リサーチ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、９２巻、４３頁（２００１年）］。
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８０巻、２４３頁（１９９６年）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３９６巻、６７０頁（１９９８年）］。
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、３７９頁（２００１年）］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１７巻、１７１頁（１９９６年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１８巻、１０９５頁（１９９７年）；ペプタイヅ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１５巻、７５７頁（１９９４年）；ジャーナル・オブ・ニューロエンドクリノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、８巻、５７頁（１９９６年）；クリティカル・レヴューズ・イン・ニューロバイオロジー（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、８巻、２２１頁（１９９４年）］。
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ、ＳＬＣ−１）および２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ、ＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６１頁（１９９９年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４００巻、２６５頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２６１巻、６２２頁（１９９９年）；ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１巻、２６７頁（１９９９年）；フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４５７巻、５２２頁（１９９９年）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８３巻、１０１３頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、２０１２５頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５６４頁（２００１年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９８巻、７５７６頁（２００１年）；ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、３４６６４頁（２００１年）；モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、６０巻、６３２頁（２００１年）］。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される［ゲノミクス（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）、７９巻、７８５頁（２００２年）］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、９９巻、３２４０頁（２００２年）］、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等のへの関与も強く示唆される［モレキュラー・メディシン・トゥデイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ）、６巻、４３頁（２０００年）；トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２４巻、５２７頁（２００１年）］。
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０９巻、９２３頁（２００２年）］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、また、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位かちも、癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２８９巻、４４頁（２００１年）；ニューロエンドクリノロジー（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、６１巻、３４８頁（１９９５年）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、５６１頁（１９９６年）、ザ・ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）４３５巻、２６頁、（２００１年）］。
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがってＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。その結果、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
本発明の化合物に類似する化合物としては、例えば、特表平１０−５００９６０号には以下の化合物が開示されている。
2005016928.tif 000003
この化合物は、５ＨＴ１Ｄ−アンタゴニスト活性を有するものであり、インドール骨格、インドリン骨核等を包含するものであるが、イミダゾピリジン骨核は包含せず、又、本発明の化合物とは作用メカニズム及び用途が異なるものである。
一方、従来公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、例えば国際公報ＷＯ０１／２１５７７号パンフレット、国際公報ＷＯ０１／８２９２５号パンフレット等に記載がある。特にＷＯ０１／８２９２５号では、下記式の化合物がメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤として開示されている。
2005016928.tif 000004
この引例では、Ａｒとしてイミダゾピリジン環の例示はなく、又、イミダゾピリジン環の特定の部位に特定の置換基を採用した化合物、及びその製造方法についての具体的な開示もなく、したがってＷＯ０１／８２９２５号パンフレットを見た当業者であっても本発明のイミダゾピリジン誘導体がメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤として優れた作用を有することについて容易に到達することはできない。
【特許文献１】ＷＯ０１／２１５７７号、
【特許文献２】ＷＯ０１／８２９２５号、
本発明は、ＭＣＨがＭＣＨ−１Ｒに結合することに拮抗する作用を有するピペリジン誘導体を提供するとともに、ＭＣＨ−１Ｒが関連する疾患である循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤を提供することを目的とする。
【発明の開示】
本発明者らは、ＭＣＨ−１ＲへのＭＣＨの結合を阻害する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、イミダゾピリジン骨核の２位、３位及び６位に特定の置換基を有することを特徴とするイミダゾピリジン誘導体が文献未記載の新規物質であり、又、該化合物がＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）  一般式［Ｉ］
2005016928.tif 000005
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル基、
５）Ｃ１−６アルキルアミノ基、
６）ジＣ１−６アルキルアミノ基、
７）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、
８）Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、及び
９）３〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル基、
よりなる群から選択される置換基を表し、ここでＣ１−６アルキル部分は、Ｒ５で置換されていてもよく、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル部分はＲ６で置換されていてもよく、そしてＲ１及びＲ２は、同時に水素原子となることはなく、又は
Ｒ１及びＲ２が一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍは、３〜６の整数を表し、ここでメチレン基を構成する１又は２個の水素原子は、Ｒ６で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルオキシ基を表し、
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、フッ素原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及びピリドン基よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ６は、Ｒ５又はオキソ基を表し、
Ｗは、
１）結合手（単結合）
２）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
３）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族炭素環基、
４）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基、又は
５）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニレン基、を表し、そして上記２）から５）の各置換基はＲ５で置換されていてもよく、
Ａｒは、Ｒ７で置換されていてもよい芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基であって、該芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基は、
１）フェニル基、
２）ナフチル基、
３）ピリジニル基、
４）ピリミジニル基、
５）ピリダジニル基、
６）ピラジル基、
７）ピラゾール基、
８）ピロリル基、
９）イミダゾリル基、
１０）トリアゾリル基、
１１）オキサゾリル基、
１２）イソキサゾリル基、
１３）オキサジアゾリル基、
１４）チアゾリル基、
１５）イソチアゾリル基、
１６）チアジアゾリル基、及び
１７）テトラゾリル基、よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ７は、Ｒ５と同義である。］で表されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬学上許容される塩、に関する。
更に本発明は、
（２）  一般式［Ｉ−１］
2005016928.tif 000006
［式中、
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル基、
５）Ｃ１−６アルキルアミノ基、
６）ジＣ１−６アルキルアミノ基、
７）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、
８）Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、及び
９）３〜８員のヘテロシクロアルキル基、
よりなる群から選択される置換基を表し、ここでＣ１−６アルキル部分は、Ｒ５ａで置換されていてもよく、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル部分はＲ６で置換されていてもよく、そしてＲ１ａ及びＲ２ａは、同時に水素原子となることはなく、又は
Ｒ１ａ及びＲ２ａが一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍは、３〜６の整数を表し、ここでメチレン基を構成する１又は２個の水素原子は、Ｒ６で置換されていてもよく、
Ｒ５ａは、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、フッ素原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及びピリドン基よりなる群から選択される置換基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｗ及びＡｒは、（１）に記載のものと同義である。］で表されるイミダゾピリジン誘導体又はその薬学上許容される塩、
（３）  一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法であって、
１）一般式［ＩＩ］
2005016928.tif 000007
［式中、Ａｒ及びＷは、前記に同じである。］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
2005016928.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記に同じである。］で表される化合物とをアミド化する工程、
２）Ｒ４が水素原子ではない場合、前記工程で得られた化合物と一般式［ＩＶ］
Ｒ４−Ｘ１      ［ＩＶ］
［式中、Ｘ１は、脱離基を表し、Ｒ４は、前記に同じである。］で表される化合物とを縮合する工程、を包含する方法、
（４）  （１）又は（２）に記載の化合物を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（５）  （１）又は（２）に記載の化合物又はその薬学上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
（６）  （１）又は（２）に記載の化合物を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤、に関する。
以下に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」としては、炭素数１〜６のアルキル基、即ち炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐鎖状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が例示され、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「オキソ基」は、有機化合物中の炭素原子とともにカルボニル基を形成する基を意味し、例えば、Ｒ５の場合、２つのＲ５とそれらが結合する炭素原子とがカルボニル基をなす場合をいう。
「フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」には、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキル基の水素原子の一部若しくは全部がフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル基が包含され、後者のフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル基として具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
「水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」には、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキル基の水素原子の一部が水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基が包含され、後者の水酸基で置換されているＣ１−６アルキル基として具体的にはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基」には、酸素原子にＣ１−６アルキル基又はフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル基が結合した基が包含され、具体的にはＣ１−６アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、又、フッ素原子で置換されているＣ１−６アルキルオキシ基としてフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」は、アミノ基の２つの水素原子がＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基」は、Ｃ１−６アルキル基の水素原子の１つがＣ１−６アルキルオキシ基と置換した基であり、具体的にはメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロピルオキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基にＣ１−６アルキルオキシ基が結合した基であり、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）アミノ基」は、アミノ基にＣ１−６アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的にはメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「（Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）Ｃ１−６アルキルアミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりにＣ１−６アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には（メトキシカルボニル）メチルアミノ基、（エトキシカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルオキシカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」は、カルボニル基にＣ１−６アルキル基が結合した基であり、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子にＣ１−６アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−６アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的にはアセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「（Ｃ１−６アルキルカルボニル）Ｃ１−６アルキルアミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキルカルボニル基と置換した基であり、（メチルカルボニル）メチルアミノ基、（エチルカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の水素原子の１つがＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基の２つの水素原子がＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはメチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的にはジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「（モノＣ１−６アルキルカルバモイル）Ｃ１−６アルキルアミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には（モノメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（モノエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジＣ１−６アルキルカルバモイル）Ｃ１−６アルキルアミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（ジエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にＣ１−６アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的にはメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジＣ１−６アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的にはジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチルプロピルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」は、スルホニル基にＣ１−６アルキル基が結合した基であり、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−６アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的にはメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、「Ｃ１−６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的にはメチルスルホニル（メチル）アミノ基、エチルスルホニル（メチル）アミノ基、（ｎ−プロピル）スルホニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基にＣ１−６アルキル基が結合した基であり、具体的にはモノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基にジＣ１−６アルキル基が結合した基であり、具体的にはジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「（モノＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがモノＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基の水素原子の１つがジＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（メチルプロピルスルファモイル）アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、「モノＣ１−６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的にはモノメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、モノエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、「モノＣ１−６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的にはジメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、ジエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
「３〜８員のヘテロシクロアルキル基」としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、１−チア−４−アゾシクロヘキシル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンイル基等が挙げられる。
一般式［Ｉ］で表されるイミダゾピリジン誘導体の「薬学上許容される塩」としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、アミノ基における酸付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩、又はカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
又、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
以下、本発明のイミダゾピリジン誘導体を更に具体的に開示するため、式［Ｉ］において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。尚、イミダゾピリジン骨格の位置番号を下記のとおりとする。
2005016928.tif 000009
一般式［Ｉ］で表される化合物
一般式［Ｉ］で表される化合物においてＲ１及びＲ２としては、同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子、
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル基、
５）Ｃ１−６アルキルアミノ基、
６）ジＣ１−６アルキルアミノ基、
７）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、
８）Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、及び
９）３〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル基、
よりなる群から選択される置換基を表し、ここでＣ１−６アルキル部分は、Ｒ５で置換されていてもよく、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル部分はＲ６で置換されていてもよい。そしてＲ１及びＲ２は、同時に水素原子となることはない。
又は、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍは、３〜６の整数を表し、メチレン基中の１又は２個の水素原子はＲ６で置換されていてもよい。
又、一般式［Ｉ−１］においてＲ１ａ及びＲ２ａとしては、同一又は異なって、
１）水素原子、
２）ハロゲン原子
３）Ｃ１−６アルキル基、
４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル基、
５）Ｃ１−６アルキルアミノ基、
６）ジＣ１−６アルキルアミノ基、
７）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、
８）Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、及び
９）３〜８員のヘテロシクロアルキル基、
よりなる群から選択される置換基を表し、ここでＣ１−６アルキル部分は、Ｒ５ａで置換されていてもよく、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル部分はＲ６で置換されていてもよい。そしてＲ１ａ及びＲ２ａは、同時に水素原子となることはない。
又は、Ｒ１ａ及びＲ２ａが一緒になって、−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍは、３〜６の整数を表し、ここでメチレン基を構成する１又は２個の水素原子は、Ｒ６で置換されていてもよい。
Ｒ５としては、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、フッ素原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ピリドン基等が例示される。
又、Ｒ５ａとしては、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、フッ素原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、カルバモイルオキシ基、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、スルファモイル基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ピリドン基等が例示される。
Ｒ１又はＲ１ａが置換してもよいＲ５又はＲ５ａとして、好ましくは水酸基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が推奨される。
又、Ｒ６としては、Ｒ５又はオキソ基が例示され、好ましくは水酸基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、オキソ基等が推奨される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ又はＲ２ａにおいて、３〜８員のヘテロアルキル−Ｃ０−４アルキル又は３〜８員のヘテロシクロアルキル基におけるヘテロアルキル部分としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル又はピペリジニルが例示される。
Ｒ１（又はＲ１ａ）として好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基等が例示され、ここでアルキル部分の任意の水素原子はＲ５（又はＲ５ａ）で置換されていてもよく、又、シクロアルキル部分の任意の水素原子はＲ６で置換されていてもよく、具体的なＲ１（又はＲ１ａ）としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−メチル−１−ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、Ｎ−メチルアセトアミノメチル基、２−エトキシカルボニル−２−プロピル基、１Ｈ−ピリジン−２−オンイルメチル基、ピロリドン−２−オンイルメチル基、Ｎ−メチル−メチルスルホニルアミノメチル基等が例示され、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、１−メチル−１−ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基等が推奨される。
Ｒ２（又はＲ２ａ）として好ましくは水素原子、Ｒ５（又はＲ５ａ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｒ６で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基が例示され、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、シアノメチル基等が例示され、より好ましくは水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基等が推奨される。
又、Ｒ１とＲ２（又は、Ｒ１ａとＲ２ａ）とが一緒になって形成される−（ＣＨ２）ｍ−としては、例えば以下のものが例示される。
2005016928.tif 000010
Ｒ３としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルオキシ基が例示され、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基等が例示され、好ましくは水素原子、メチル基、メトキシ基等が推奨される。
Ｒ４としては、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、具体的には水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が例示され、好ましくは水素原子、メチル基等が推奨される。
Ｗとしては、
１）結合手（単結合）
２）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族複素環基、
３）１又は２環性の３〜８員の芳香族若しくは脂肪族炭素環基、
４）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基、又は
５）主鎖中の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニレン基、等が例示され、上記２）から５）における各置換基はＲ５で置換されていてもよい。
具体的なＷとしては、結合手のほかに
１）ピロールジイル基、ピリダジンジイル基、１，２，４−トリアジンジイル基、オキサゾールジイル基、イソキサゾールジイル基、１，２，４−オキサジアゾールジイル基、１，３，４−オキサジアゾールジイル基、１，２，４−トリアゾールジイル基、１，２，３−トリアゾールジイル基、ピラゾールジイル基、５−メチルピラゾールジイル基、１−メチルピラゾールジイル基、テトラゾールジイル基、チアゾールジイル基、イソチアゾールジイル基、チアジアゾールジイル基、イミダゾールジイル基、インドールジイル基、ベンゾイミダゾールジイル基、ベンゾオキサゾールジイル基、ベンゾイソオキサゾールジイル基、ベンゾチアゾールジイル基、ベンゾイソチアゾールジイル基、インダゾリンジイル基、プリニンジイル基、キノリンジイル基、イソキノリンジイル基、フタラジンジイル基、ナフチリジンジイル基、キノキサリンジイル基、キナゾリンジイル基、シンノリンジイル基、プテリジンジイル基、アジリジンジイル基、ピロリジンジイル基、ピペラジンジイル基、ピペラジン−２−オン−ジイル基、ピペリジンジイル基等、
２）ピリジン−２，５−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基、ピラジン−２，５−ジイル基、１，４−ピペリジンジイル基、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル基等、
３）１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、２−フルオロ−１，４−フェニレン基、２，６−ナフタレンジイル基、１，４−シクロヘキシレン基、１，２−シクロヘキシレン基、１，２−シクロプロピレン基、１，３−シクロブチレン基、１，３−シクロペンチレン基等、
４）１，２−ジメチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−トリメチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１−メチル−１，２−ジメチレン基［−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−］、オキシメチレン基（−Ｏ−ＣＨ２−）、テトラメチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等、が例示される。
Ｗとして好ましくは、１，２−ジメチレン基、１，４−フェニレン基、２−フルオロ−１，４−フェニレン基、ピリジン−２，５−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基、ピラジン−２，５−ジイル基、１，４−ピペリジンジイル基、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル基、１，４−シクロヘキシレン基、オキシメチレン基等が例示され、より好ましくは１，２−ジメチレン基、１，４−フェニレン基、２−フルオロ−１，４−フェニレン基、ピリジン−２，５−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基、ピラジン−２，５−ジイル基、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル基、１，４−シクロヘキシレン基等が推奨される。
Ａｒとしては、芳香族炭素環基又は芳香族複素環基であって、該芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基はＲ７で置換されていてもよく、該芳香族炭素環基又は芳香族複素環基は、
１）フェニル基、
２）ナフチル基、
３）ピリジニル基、
４）ピリミジニル基、
５）ピリダジニル基、
６）ピラジル基、
７）ピラゾール基、
８）ピロリル基、
９）イミダゾリル基、
１０）トリアゾリル基、
１１）オキサゾリル基、
１２）イソキサゾリル基、
１３）オキサジアゾリル基、
１４）チアゾリル基、
１５）イソチアゾリル基、
１６）チアジアゾリル基、及び
１７）テトラゾリル基、よりなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｒ５と同義である。
Ｒ７として具体的には、例えばクロロ基、フルオロ基、メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メタンスルホニル基等が例示される。
具体的なＡｒとしては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロフェニルメチル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル基、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル基、２−フルオロピリジン−５−イル基、３−フルオロピリジン−６−イル基、３−クロロピリジン−６−イル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、３−メトキシピリジン−６−イル基、２−ジフルオロメトキシピリジン−５−イル基、３−ジフルオロメトキシピリジン−６−イル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル基、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル基、３−トリフルオロメチル−６−ピリジニル基、３−ピリダジニル基、ピロール−１−イル基、２−イミダゾリル基、１−イミダゾイル基、トリアゾリル基、３−イソキサゾリル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、２−チアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、２−メチルピリジン−５−イル基、３−メチルピリジン−６−イル基、２−ジフルオロメチルピリジン−５−イル基、３−ジフルオロメチルピリジン−６−イル基、２−トリフルオロメトキシピリジン−５−イル基、３−トリフルオロメトキシピリジン−６−イル基等が例示される。
Ａｒとして好ましくは、ピロール−１−イル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、ピリジン−２−イル基、３−メチルピリジン−６−イル基、２−ジフルオロメチルピリジン−５−イル基、３−ジフルオロメチルピリジン−６−イル基、２−フルオロピリジン−５−イル基、３−フルオロピリジン−６−イル基、３−クロロピリジン−６−イル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、２−メトキシピリジン−６−イル基、３−メトキシピリジン−６−イル基、２−ジフルオロメトキシピリジン−５−イル基、３−ジフルオロメトキシピリジン−６−イル基、３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル基、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル基、２−ピリミジニル基、２−ピラジニル基、３−ピリダジニル基等が例示され、
より好ましくは３−ジフルオロメトキシピリジン−６−イル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、ピリジン−２−イル基、２−フルオロピリジン−５−イル基、３−フルオロピリジン−６−イル基、３−クロロピリジン−６−イル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、３−メトキシピリジン−６−イル基、３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル基、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル基等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物として具体的には、以下の表１〜３の化合物が例示される。
2005016928.tif 000011
2005016928.tif 000012
2005016928.tif 000013
一般式［Ｉ］で表される化合物の中でも、特に一般式［Ｉ−１］
2005016928.tif 000014
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ及びＡｒは、前記に同じである。］で表される化合物が推奨され、なかでもＮ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ピリジル）ベンズアミド、Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１Ｈ−ピロ−１−リル）ベンズアミド等が推奨される。
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造方法
一般式［Ｉ］で表される化合物は、例えば以下の製造方法を適宜組み合わせることにより製造可能である。
製造方法１
2005016928.tif 000015
［式中、Ｘ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンセンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等アルカンスルホニルオキシ基の脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ及びＡｒは、前記に同じである。］
この方法は、
工程１−１：一般式［ＩＩ］で表される化合物と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを、溶媒中でアミド化することにより一般式［Ｉ’］で表される化合物とする工程、及び
工程１−２：必要に応じて一般式［Ｉ’］で表される化合物と一般式［ＩＶ］で表される化合物とを縮合し一般式［Ｉ］で表される化合物とする工程、を包含する。
工程１−１：アミド化縮合反応は、ペプチド合成法で用いられる従来公知のアミド化方法、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）に記載されている方法により行うことができる。
この反応は、通常不活性溶媒中で行われ、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）等のエーテル；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、ピリジン等又はその混合溶媒等が例示される。
又、アミド化反応は、縮合剤の存在下に行うことが好ましく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウム  クロライド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（以下、「ＷＳＣ・ＨＣｌ」という。）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（以下「ＨＡＴＵ」という）等が例示される。
縮合剤の使用量としては、通常、一般式［ＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モルから過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
反応温度は、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
反応時間は、通常、３０分〜７日間が例示され、好ましくは１時間〜２４時間が推奨される。
一般式［ＩＩ］で表されるカルボン酸に代えて、該カルボン酸の反応性誘導体と一般式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応させることによっても一般式［Ｉ］で表される化合物を製造することもできる。
一般式［ＩＩ］で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。これらの反応性誘導体は、前記「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照に容易に調製可能である。
一般式［ＩＩ］で表される化合物の酸ハロゲン化物は、一般式［ＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従いハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が例示される。
一般式［ＩＩ］で表される化合物の混合酸無水物は、従来公知の方法に従い、例えばトリエチルアミン等のアミンの存在下、一般式［ＩＩ］で表される化合物とクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等とを反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩ］で表される化合物の活性エステルは、一般式［ＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢｔ」という。）等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩ］で表される化合物の活性アミドは、一般式［ＩＩ］で表される化合物を従来公知の方法に従い、例えば１当量の１，１’−カルボニルジイミダゾール又は１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＩＩ］で表される化合物の反応性誘導体の使用量としては、通常、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し０．５モルから過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜１．５モルが推奨される。
アミド化反応は塩基の非存在下で進行するが、円滑に反応を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
特に酸ハロゲン化物、混合酸無水物を用いる反応においては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を用いることができる。
塩基の使用量としては、通常、一般式［ＩＩＩ］で表される化合物１モルに対し１モルから過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜４モルが推奨され、また該塩基が液体である場合には、該塩基を溶媒兼塩基として用いてもよい。
尚、上記のいずれの反応性誘導体を用いる反応においても、反応促進のための触媒としてジメチルアミノピリジン等の塩基性触媒を使用することが可能である。該触媒の使用量としては、反応性誘導体１モルに対し０．１モル〜５モルが例示され、好ましくは０．１モル〜０．５モルが推奨される。
反応性誘導体を用いる場合の反応温度としては、通常、−５０℃〜１００℃が例示され、好ましくは−２０℃〜５０℃が推奨される。
反応性誘導体を用いる場合の反応時間としては、通常、５分間〜７日間が例示され、好ましくは３０分〜２４時間が推奨される。
工程１−２：Ｒ４が水素原子以外の場合、一般式［Ｉ’］で表される化合物は、溶媒中、塩基の存在下一般式［ＩＶ］で表される化合物と反応させることにより、一般式［Ｉ］で表される化合物とすることができる。具体的には一般式［Ｉ’］で表される化合物と塩基とを溶媒中、氷冷下１０〜６０分程度攪拌後、得られた反応液に一般式［ＩＶ］で表される化合物を加えて１〜２０時間反応を行う。
溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が例示される。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が例示され、又、一般式［ＩＶ］で表される化合物としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、メチルｐ−トルエンスルホネート等が例示される。
尚、一般式［ＩＩ］で表される化合物は、市場で利用可能な試薬を使用できるほか、シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）６巻、８２９頁（２０００年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４１巻、１８５５頁（１９９８年）、同、４４巻、７０３頁（２００１年）、ヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、３５巻、１５５１頁（１９９４年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６０９頁（１９７５年）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３２巻、１５６３頁（１９９５年）に記載の方法に準じて調製することも可能である。
製造方法２
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、製造方法２により調製可能である。
2005016928.tif 000016
［式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記に同じである。］
工程２−１：
化合物１と化合物２とを、溶媒の存在下又は非存在下、好ましくは存在下、１０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１５０℃にて、１０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間加熱することにより化合物３を得る。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール；ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素等が例示される。
化合物２の使用量としては、１モルの化合物１に対し１モル〜１０モルが例示され、好ましくは１モル〜５モルが推奨される。
工程２−２
化合物３のニトロ基を還元し一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を得る。還元方法は、例えばＷＯ０２／４００１９号に記載の方法を用いることができる。
尚、化合物１又は化合物２は、市場で利用可能な試薬を用いることが可能であり、又、製造例に記載の方法により調製することも可能である。
製造方法３
製造方法３は、Ｗが芳香族複素環基であるときの一般式［ＩＩ］で表される化合物の製造方法である。
2005016928.tif 000017
［式中、Ｒ８は、カルボキシル基、ＣＯＯＲ９又はシアノ基を表し、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｘ２は、Ｘ１と同義であり、Ａｒ及びＷは、前記に同じである。］
即ち、化合物４（又は化合物４’）と化合物５（又は化合物５’）を、溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下で反応させ、一般式［ＩＩ］で表される化合物を製造することができる。この反応（鈴木カップリング）は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５８巻、９６３３頁（２００２年）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ、９５巻、２４５７項（１９９５年）に記載の方法を参照できる。
得られた化合物が、エステル基（ＣＯＯＲ９）又はシアノ基を有する場合は、これらの化合物を従来公知の方法により加水分解することにより、一般式［ＩＩ］で表される化合物とすることができる。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム等が挙げられ、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、ｔ−ブタノール、エタノール等のアルコール；ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等のエーテル；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素又はこれらの混合溶媒が推奨される。
化合物５の使用量としては、１モルの化合物４に対し０．９モル〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０モル〜１．５モルが推奨される。
パラジウム触媒の使用量としては、１モルの化合物４に対し、０．０１モル〜０．５モルが例示され、又、塩基の使用量としては、１モルの化合物４に対し、２．０モル〜１０モルが例示される。
反応温度としては、室温〜１５０℃が例示され、好ましくは７０℃〜１５０℃が推奨される。又、反応時間としては、通常１時間〜２４時間が例示される。
尚、化合物４又は化合物４’は、市場で利用可能な試薬を使用することが可能であり、一方、化合物５又は化合物５’は、公知の方法［例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、３１２９頁（１９５３年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６０巻、７５０８項、（１９９５年）］により調製可能である。
製造方法４
この反応は、Ｗが脂肪族含窒素複素環基である化合物、即ち、一般式［Ｉ−２］で表される化合物の製造方法である。
2005016928.tif 000018
［式中、Ｐｈは、フェニル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ及びＸ１は、前記に同じである。
2005016928.tif 000019
は、１又は２環性の３〜８員環の脂肪族含窒素複素環基を表す。］
一般式［ＩＩＩ］で表される化合物をピリジン中でベンゾイル化を行い、化合物６を得る。続いて化合物６と化合物７とをＷＯ０１／１４３７６号に記載の方法に準じて縮合する。得られた化合物８は、必要に応じて工程１−２に準じて一般式［ＩＶ］で表される化合物と反応させ、一般式［Ｉ−２］で表される化合物とすることが可能である。
化合物７としては、市場で利用可能な試薬を使用することができるほか、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４３巻、２７０３頁（２０００年）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３８巻、６３５９頁（１９９７年）、同、３９巻、６１７頁（１９９８年）等に記載の方法に準じて調製することも可能である。
上記製造方法１から４の各反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に製造方法１から４の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基の保護基」としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が推奨される。
「水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が推奨される。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が推奨される。
「オキソ基又はカルボニル基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
又、保護基の除去方法は、保護基の種類及び一般式［Ｉ］で表される化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記方法で得られた一般式［Ｉ］で表される化合物は、従来公知の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
一般式［Ｉ］で表される化合物の薬理試験
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ＭＣＨ結合阻害試験）
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９８巻、２５３頁（１９９６年）、ビオキミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ  Ａｃｔａ）、１４０１巻、２１６頁（１９９８年）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｉｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％  ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ  ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表４に示す。
2005016928.tif 000020
上記のとおり本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害し、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として作用した。
薬理試験例２（ＭＣＨにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験）
ケタミン・キシラジン麻酔下（７４および１１ｍｇ／ｋｇ腹腔内単回投与）、雄性ＳＤラット（９−１２週令）の第３脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ（２６ゲージ）を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置はｂｒｅｇｍａより後方２．２ｍｍ、正中線上、頭蓋表面より深さ８ｍｍとした。２週間の回復期間をおいた後、ラットに高脂肪食を約４時間与えて飽食させた。その後、マイクロシリンジに接続した内針（３３ゲージ）をガイドカニューレに挿入し、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ、５μｇ／１μｌ／ｈｅａｄ、人工脳脊髄液に溶解）を第３脳室内に投与した。実施例１７の化合物（１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）を、ＭＣＨ投与の１時間前に０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与した。引き続きラットに高脂肪食を与え、ＭＣＨ投与後２時間の摂餌量を測定した。
図１は、高脂肪食で飽食させたラットに本発明の化合物を経口投与し、その１時間後にＭＣＨを脳室内投与した後、２時間のラットの摂餌量を示した図である。即ち、１）実施例１７の化合物を投与しない場合、２）実施例１７の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合、３）実施例１７の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ投与した場合、の各々について、２時間あたりのラットの摂食量（ｇ）を示す。
図１に示すとおり、本発明の化合物は、第３脳室内に投与したＭＣＨによる摂食量の増加を用量依存的に抑制した。尚、ＭＣＨ及び本発明の化合物の代わりに人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）のみ投与した場合の摂食量をリファレンスとした。
従って、本発明の化合物は、ＭＣＨの受容体結合を阻害することにより、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、特に肥満症の予防剤又は治療剤として有用である。
一般式［Ｉ］で表される化合物を含有する医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として、好ましくは肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ医薬上許容される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の担体としては、製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。尚、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物全体の１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができ、又、医薬上許容される担体を０〜９９．０重量％、好ましくは４０〜９９．０重量％含有することができる。これらの製剤は、治療上有効な他の薬剤、例えば糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、高肥満薬等の後述する薬剤を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記疾患・疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類及び範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり体重１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１〜２ｍｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。又、症状によっては予防的に投与することも可能である。
コンビネーション療法
本発明の化合物は、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。係る薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「高脂血症治療薬」、「高血圧治療薬」、「抗肥満薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤；４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａ１  ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト；１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；１３）ＭＫ−０７６７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−���９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標、Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；７）スクワレン合成阻害剤、８）プロブコール等の抗酸化剤、９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（例えばＡｔｒｏｍｉｄ登録商標、Ｌｏｐｉｄ登録商標、Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；１７）トリグリセリド合成阻害剤；１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；１９）低密度リポプロテイン受容体インデューサー；２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；２１）血小板凝集阻害剤；２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（��ｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示化合物、０−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴ���スト；７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他  ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示化合物等のレプチン誘導体；１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；１４）ボンペシン受容体サブタイプ３アゴニスト；１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ）；１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤；２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取り込み阻害剤；２４）グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ１）アゴニスト；２５）、トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；３２）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；３３）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のフィタニック酸（ｐｈｙｔａｎｉｃ  ａｃｉｄ）；３４）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；３５）グルココルチコイドアンタゴニスト；３６）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；３７）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；３８）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；３９）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ  ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ  Ａ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；３９）脂肪酸トランスポーター阻害剤；４０）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；４１）グルコーストランスポーター阻害剤；４２）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を併用することにより得られる。又、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
【図面の簡単な説明】  高脂肪食で飽食させたラットに本発明の化合物を経口投与し、その１時間後にＭＣＨを脳室内投与した後、２時間のラットの摂餌量を示した図である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−３００（和光純薬工業株式会社）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＹＭＣ−ＧＥＬＴＭ  ＰｒｏＣ１８（株式会社ワイエムシー）を用いた。マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いて測定した。
製造例１
２−イソプロピル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭酸塩
（１）３−メチル−２−ブタノン（７．２ｇ）のメタノール溶液（７０ｍｌ）に氷冷下、ブロミン（４．３ｍｌ）を加え、５〜１０℃で１時間攪拌した。反応液に水４０ｍｌを加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液に１Ｎ炭酸カリウム水溶液を加えて中和した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮することにより１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノン（９．０ｇ）の粗生成物を得た。
（２）前記（１）で得た化合物（９．０ｇ）、２−アミノ−５−ニトロピリジン（５．５ｇ）のエタノール懸濁溶液（５０ｍｌ）を９０℃で１０時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することにより表題化合物（４．９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０−３．２８（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）
製造例２
６−ニトロ−２−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭酸塩
３−メチル−２−ブタノンの代わりに２−ペンタノンを用いて製造例１−（１）と同様の操作を行い、続いて２−アミノ−５−ニトロピリジンを用いて製造例１−（２）と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
製造例３
２−ターシャルブチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
１−ブロモピナコロン及び２−アミノ−５−ニトロピリジンを用いて、製造例１−（２）と同様の操作を行った。得られた個体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．４０（９Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２９−８．３０（１Ｈ，ｍ），９．９４（１Ｈ，ｓ）
製造例４
３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−ブロモピロピオンアルデヒド及び２−アミノ−５−ニトロピリジンを用いて製造例１−（２）と同様の操作を行った。得られた個体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄することにより、表題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．５９（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
製造例５
２，３−ジメチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
３−ブロモ−２−ブタノン及び２−アミノ−５−ニトロピリジンを用いて製造例１−（２）と同様の操作を行った。得られた個体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮後、残渣をエタノールで再結晶することにより表題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４７（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）
製造例６
２−シクロプロピル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭酸塩
３−メチル−２−ブタノンの代わりにシクロプロピルメチルケトンを用いて製造例１−（１）と同様の操作を行い、続いて２−アミノ−５−ニトロピリジンを用いて、製造例１−（２）と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．９４−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．１６（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２７（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ）
製造例７
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
１−シクロプロピル−１−プロパノンを用いて製造例１−（１）と同様の操作を行い、続いて２−アミノ−５−ニトロピリジンを用いて、製造例１−（２）と同様の操作を行った。得られた個体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、表題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０１−１．１２（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），８．９０（１Ｊ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
製造例８
エチル  ６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
ブロモピルビン酸エチル及び２−アミノ−５−ニトロピリジンを用いて製造例１−（２）と同様の操作を行った。得られた個体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄することにより、表題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
製造例９
メチル  ３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
メチル  ３−ブロモ−２−オキソブタノエート及び２−アミノ−５−ニトロピリジンを用いて製造例１−（２）と同様の操作を行った。得られた個体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、表題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．９１（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
製造例１０
３−メチル−６−ニトロ−２−テトラヒドロ−３−フラニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
３−メチル−２−ブタノンの代わりに１−テトラヒドロ−３−フラニル−１−プロパノンを用いて製造例１−（１）と同様の操作を行い、続いて２−アミノ−５−ニトロピリジンを用いて、製造例１−（２）と同様の操作を行った。得られた個体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、表題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３１−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１１−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
製造例１１
２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−クロロシクロヘキサノン及び２−アミノ−５−ニトロピリジンを用いて製造例１−（２）と同様の操作を行った。得られた個体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、表題化合物を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．７５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
製造例１２
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
（１）２−アミノ−５−ニトロピリジン（４．０ｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロライド（５．７ｇ）のピリジン懸濁溶液（４０ｍｌ）を１００℃で一昼夜攪拌した。反応液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、析出した固体を濾取し、水及びジエチルエーテルで順次洗浄した。固体を減圧下乾燥することにより、４−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（６．７ｇ）を得た。
（２）前記（１）で得た化合物（３．０ｇ）及び２−ブロモプロピオンアミド（１．９ｇ）のＤＭＦ懸濁溶液（２０ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ）を加え、９０℃で一昼夜攪拌した。反応液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、析出した固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで順次洗浄した。次に、得られた固体をジクロロメタン（６０ｍｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）混合液に懸濁させ、室温で一昼夜攪拌した。減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、析出した固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物（２．２ｇ）を褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．６１（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
製造例１３
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの合成
製造例１２で得た化合物（３．０ｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍｌ）に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油状、５５０ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（１ｍｌ）を加え、同温でさらに３時間攪拌後、反応液を水に注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、表題化合物（１．７ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
製造例１４
４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
エチレングリコールジメチルエーテル（４００ｍｌ）−２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）の混合溶液に４−ブロモベンゾトリフルオライド（５．０ｇ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（３．９ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．５ｇ）を加え、１００℃で一昼夜攪拌した。減圧下濃縮後、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、水層に濃塩酸をゆっくり加えて中和した。析出した固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することにより表題化合物（４．２ｇ）を白色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２−７．８０（４Ｈ，ｍ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６５．０［Ｍ−Ｈ］−
製造例１５
２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸及び４−ブロモ−３−メチルベンゼンカルボン酸を用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ−Ｈ］−
製造例１６
３−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸及び４−ブロモ−２−フルオロベンゼンカルボン酸を用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２８３［Ｍ−Ｈ］−
製造例１７
４’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸及び４−ブロモフェニルメチルスルホンを用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２７５［Ｍ−Ｈ］−
製造例１８
４−（２−ピリジル）ベンゼンカルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸及び２−ブロモピリジンを用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２００［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９８［Ｍ−Ｈ］−
製造例１９
４−（５−メチル−２−ピリジル）ベンゼンカルボン酸
４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸及び２−ブロモ−５−メチルピリジンを用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、メチル  ４−（５−メチル−２−ピリジル）ベンゾエートを得た。これを５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２０
４−（５−クロロ−２−ピリジル）ベンゼンカルボン酸
４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸及び２，５−ジクロロピリジンを用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、メチル  ４−（５−クロロ−２−ピリジル）ベンゾエートを得た。これを５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２３４、２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２１
４−（５−メトキシ−２−ピリジル）ベンゼンカルボン酸
４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸及び２−ブロモ−５−メトキシピリジンを用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、メチル  ４−（５−メトキシ−２−ピリジル）ベンゾエートを得た。これを５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２２
４−［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンゼンカルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸及び５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンを用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ−Ｈ］−
製造例２３
４−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジル］ベンゼンカルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸及び２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジンを用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２４
４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンゼンカルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジルを用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２−８．３７（４Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ−Ｈ］−
製造例２５
４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンゼンカルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸及び５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジルを用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ−Ｈ］−
製造例２６
４−（６−フルオロ−３−ピリジル）ベンゼンカルボン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸及び５−ブロモ−２−フルオロピリジルを用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２７
４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジン］ベンゼンカルボン酸
（１）Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−２−プロペニリデン］−Ｎ−ジメチルアンモニウムクロライド（１．１ｇ）及び４−アミジノベンザミド塩酸塩（１．０ｇ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％、油性、４００ｍｇ）を加え、９０℃で４０分間攪拌した。反応液に水を加えて析出した結晶を濾取し、該結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥後することにより４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジン］ベンズアミド（７０５ｍｇ）を固体として得た。
（２）前記（１）で得た化合物（２２４ｍｇ）を４０％硫酸水溶液（４ｍｌ）−１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、８５℃で２日間加熱攪拌した。放冷後、析出した結晶を濾取し、水で洗浄することにより、表題化合物（２０５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ−Ｈ］−
製造例２８
６−（４−フルオロフェニル）ニコチン酸
６−クロロニコチン酸及び４−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２９
５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸及び４−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３０
２，３’−ジピリジン−６’−カルボン酸
（１）２−ヨードピリジン及び６−ブロモ−３−ピリジンボロン酸を用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより６’−ブロモ−２，３’−ジピリジンを得た。
（２）前記（１）で得た化合物（３３０ｍｇ）、触媒量の［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）をＤＭＦ−メタノール混合溶液（ＤＭＦ／メタノール；５／１ｍｌ）に加え、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で、一昼夜攪拌することにより、メチル−２，３’−ジピリジン−６’−カルボキシレート（１６０ｍｇ）を得た。これを５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより、表題化合物（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３１
５−クロロ−２，３’−ジピリジン−６’−カルボン酸
（１）２，５−ジクロロピリジン（３２０ｍｇ）及び６−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（２５０ｍｇ）を用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、５−クロロ−６’−フルオロ−２，３’−ジピリジン（２７０ｍｇ）を得た。
（２）前記（１）で得た化合物（２３０ｍｇ）及びテトラエチルアンモニウムシアニド（２３０ｍｇ）をＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に加え、８０℃で一昼夜攪拌することにより、５−クロロ−２，３’−ジピリジン−６−カルボニトリル（８７ｍｇ）を得た。
（３）前記（２）で得た化合物（８７ｍｇ）を４０％硫酸水溶液（１７ｍｌ）に溶解し、８０℃で一昼夜攪拌することにより、表題化合物（８３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２３５、２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３２
５−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジンカルボン酸
（１）２−アミノ−５−ブロモピラジン（２．７ｇ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（３．４ｇ）を用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン（２．６ｇ）を白色固体として得た。
（２）前記（１）で得た化合物（２．６ｇ）及び亜硝酸イソペンチル（２．８ｍｌ）をブロモホルム溶液（３０ｍｌ）に加え、１００℃で攪拌することにより、２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン（１．８ｇ）を得た。
（３）前記（２）で得た化合物（１．８ｇ）、シアン化ナトリウム（０．４ｇ）及びシアン化銅（０．２ｇ）をＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に加え、１５０℃で攪拌することにより、５−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジンカルボニトリル（１．０ｇ）を得た。
（４）前記（３）で得た化合物（１．０ｇ）を４０％硫酸水溶液に加え、８０℃で攪拌することにより、表題化合物（１．０ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３３
５−フェニルピリミジン−２−カルボン酸
５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸及びフェニルボロン酸を用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：７．４４−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２８（２Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９９［Ｍ−Ｈ］−
製造例３４
５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジンカルボン酸
５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸及び４−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ−Ｈ］−
製造例３５
５−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−カルボン酸
５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸及び６−フルオロ−３−ピリジンボロン酸を用いて製造例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１】Ｎ−（２−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
（１）２−イソプロピル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭酸塩（２８０ｍｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加え、反応系中を水素で置換した後、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮することにより、６−アミノ−２−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭酸塩の粗生成物（２５０ｍｇ）を得た。
（２）前記粗生成物（２５０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（２６０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１〜５０／１）で精製することにより、表題化合物（１５０ｍｇ）を白色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０３−３．１４（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６６−７．７４（６Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）
【実施例２】４’−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
２−イソプロピル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭酸塩及び４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ）
【実施例３】Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
２，３−ジメチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４３（６Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６６−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ）
【実施例４】Ｎ−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．５１（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７０−７．７８（６Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）
【実施例５】Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル）−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール及び４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．８５（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）
【実施例６】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド塩酸塩
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行った。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え減圧下濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．００−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），７．８３−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｓ），１１．００（１Ｈ，ｓ）
【実施例７】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンズアミド塩酸塩
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行った。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．００−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．１８（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１９−８．２８（３Ｈ，ｍ），８．３２−８．３８（４Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），１１．１１（１Ｈ，ｓ）
【実施例８】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンズアミド塩酸塩
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行った。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．００−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０１−８．０７（３Ｈ，ｍ），８．１８−８．２４（３Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）
【実施例９】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）ベンズアミド塩酸塩
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−（６−フルオロ−３−ピリジル）ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行った。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．００−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４−８．２２（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．４３（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），１１．００（１Ｈ，ｓ）
【実施例１０】４−（５−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−（５−クロロ−２−ピリジル）ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８８−０．９０（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０５−８．１５（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
【実施例１１】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行った。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．００−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９７−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｓ），９．３７（２Ｈ，ｓ），１１．４４（１Ｈ，ｓ）
【実施例１２】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行った。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮することにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．００−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８５−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｓ），９．４２（２Ｈ，ｓ），１１．４６（１Ｈ，ｓ）
【実施例１３】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び５−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行った。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮することにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．００−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．３０−８．３８（３Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｓ），１１．３８（１Ｈ，ｓ）
【実施例１４】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジンカルボキサミド塩酸塩
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジンカルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行った。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．００−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４−７．９４（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｓ）
【実施例１５】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド塩酸塩
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び６−（４−フルオロフェニル）ニコチン酸を用いて実施例１と同様の操作を行った。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．００−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２０−８．２８（３Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ）
【実施例１６】Ｎ−（３−メチル−２−テトラヒドロ−３−フラニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンズアミド
３−メチル−６−ニトロ−２−テトラヒドロ−３−フラニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３０−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１０−４．１９（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）
【実施例１７】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ピリジル）ベンズアミド塩酸塩
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−（２−ピリジル）ベンゼンカルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮することにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０３−１．１７（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．８Ｈｚ），８．１４−８．３０（７Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）
【実施例１８】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９３−１．００（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）
【実施例１９】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロパンアミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピオン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９３−０．９８（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．００（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ）
【実施例２０】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジル］ベンズアミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジル］ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８７−０．９１（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７３．０Ｈｚ）、７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）
【実施例２１】５−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３’−ジピリジン−６’−カルボキサミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び５−クロロ−２，３’−ジピリジン−６’−カルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８７−０．９１（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、８．１２−８．１６（１Ｈ，ｍ）、８．２３−８．２８（２Ｈ，ｍ）、８．６９−８．７２（２Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ）、９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、１０．９０（１Ｈ，ｓ）
【実施例２２】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．７５−０．９５（４Ｈ，ｍ）１．６５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）
【実施例２３】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンズアミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８７（４Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）
【実施例２４】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び３−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８５−０．９５（４Ｈ，ｍ）２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝．８．４Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）
【実施例２５】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４’−（メチルスルホニル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９５−１．０６（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
【実施例２６】４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９８（４Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄＪ＝９．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１２（４Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
【実施例２７】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３’−ジピリジン−６’−カルボキサミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び２，３’−ジピリジン−６’−カルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８５−０．９３（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，０．７，０．７Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１０．８８（１Ｈ，ｓ）
【実施例２８】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１Ｈ−ピロ−１−リル）ベンズアミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−（１Ｈ−ピロ−１−リル）ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．９８（２Ｈ，ｍ），１．１３（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），６．３４（２Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄＪ＝８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）
【実施例２９】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（５−メトキシ−２−ピリジル）ベンズアミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−（５−メトキシ−２−ピリジル）ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８７−０．９１（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）
【実施例３０】Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（５−メチル−２−ピリジル）ベンズアミド
２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−（５−メチル−２−ピリジル）ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８８（４Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）
【実施例３１】Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
（１）エチル  ６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ）及び４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（７００ｍｇ）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、エチル  ６−（｛［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（３６０ｍｇ）を白色固体として得た。
（２）前記（１）で得た化合物（１４０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に氷冷攪拌下、３Ｍメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（１．０ｍｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１〜５０／１）で精製することにより、表題化合物（３０ｍｇ）を白色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．４８（６Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）
【実施例３２】Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンズアミド
メチル  ３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート及び４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンゼンカルボン酸を用いて実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．５２（６Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３０−８．３７（４Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）
【実施例３３】４−（５−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ベンズアミド
メチル  ３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート及び−（５−クロロ−２−ピリジル）ベンゼンカルボン酸を用いて、実施例３１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．５２（６Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）、４．９９（１Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、８．０５−８．１６（４Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）
【実施例３４】Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
（１）メチル  ３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート及び４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、メチル  ３−メチル−６−（｛［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを白色固体として得た。
（２）（１）で得られた化合物（６９８ｍｇ）をＴＨＦ溶液（１４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（５８．４ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム（５８．４ｍｇ）を加え１５分間攪拌した。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００μｌ）を加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１〜５０／１）で精製することにより、表題化合物（４８４ｍｇ）を白色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．４７（３Ｈ，ｓ）、４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）
【実施例３５】Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
実施例３で得た化合物（６８ｍｇ）をＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油状、１０ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（２０μｌ）を加え、同温でさらに１時間攪拌後、反応液を水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１）で精製し、表題化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），７．４０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【実施例３６】Ｎ−［２−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
１）２−シクロプロピル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭酸塩及び４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、Ｎ−（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９２−１．０２（４Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６８−７．７３（６Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｓ）
２）１）で得た化合物（８４ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液（１ｍｌ）に、酢酸ナトリウム（１３２ｍｇ）、酢酸（６０μｌ）及びホルマリン（５００μｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、酢酸エチルで結晶化することにより表題化合物（３２ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８９−０．９２（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．１１（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４１−７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）
【実施例３７】４−（５−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−［２−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ベンズアミド
２−シクロプロピル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び４−（５−クロロ−２−ピリジル）ベンゼンカルボン酸を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、４−（５−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミドを白色固体として得た。さらに得られた化合物を、実施例３６と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８９−０．９２（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１３（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４１−７．４９（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．１５（４Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ）
【実施例３８】Ｎ−｛３−メチル−２−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
（１）オキシ塩化リン（１１２μｌ）をＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に加え、８０℃で３時間攪拌した。放冷し、室温下、実施例３４で得たＮ−［２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１７０ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮することにより、Ｎ−［２−（クロロメチル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１１９ｍｇ）を得た。（２）前記（１）で得た化合物（２４ｍｇ）及び２−ピロリドン（７７μｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（６０％油状、４０ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１〜３０／１）で精製することにより、表題化合物（６ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９３−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７０−７．７３（６Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
【実施例３９】Ｎ−（２−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
実施例３４で得た化合物（３９ｍｇ）のＴＨＦ−ＤＭＦ混合溶液（３ｍｌ；１：１重量比）に、氷冷下トリエチルアミン（１９３μｌ）及びメタンスルホニルクロライド（５３ｍｇ）を加え、同温で３時間攪拌した。次いで、２Ｍメチルアミンのメタノール溶液（５ｍｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をＴＨＦ−クロロホルム混合溶液（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４００μｌ）、アセチルクロライド（５０ｍｇ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１〜３０／１）で精製することにより、表題化合物（２ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．９８（２Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｓ），４．６４（２／３Ｈ，ｓ），４．７４（４／３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７５（５Ｈ，ｍ），８．０４（３Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｍ）
【実施例４０】Ｎ−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
実施例３４で得た化合物（２１０ｍｇ）のＴＨＦ−ＤＭＦ混合溶液（５ｍｌ；１：１重量比）に、氷冷下トリエチルアミン（１．０ｍｌ）及びメタンスルホニルクロライド（２９０ｍｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。次いで、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１〜３０／１）、次いで逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）＝１０／９０〜９０／１０］で精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．５６（３Ｈ，ｓ），２．８２（６Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）
【実施例４１】Ｎ−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
（１）２，２，２−トリフルオフロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（５８０ｍｇ）及び４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（５１０ｍｇ）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、Ｎ−｛３−メチル−２−［メチル（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（６１０ｍｇ）を白色固体として得た。
（２）前記（１）で得た化合物（６００ｍｇ）をメタノール（２５ｍｌ）−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）の混合溶液に加え、８０℃で一昼夜攪拌した。減圧下濃縮後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、析出した固体を酢酸エチルで洗浄することにより、Ｎ−［３−メチル−２−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１３２ｍｇ）を白色固体として得た。
（３）前記（２）で得た化合物（２０ｍｇ）をＴＨＦ−アセトニトリル混合溶液（３ｍｌ；１：１重量比）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（５００μｌ）、アセチルクロライド（４０μｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１〜３０／１）で精製することにより、表題化合物（３ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．９０（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７０−７．８０（６Ｈ，ｍ），７．９７−８．０５（３Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｓ）
【実施例４２】４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキサミド
（１）２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加え、反応系中を水素で置換した後、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦに溶解し、氷冷下トリエチルアミン（３２１μｌ）、フェニルクロロホルメート（２９０μｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、フェニル  Ｎ−（２−シクロプロピル−３−メチル−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）カーバメート（４８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９２−１．００（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４４（３Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
（２）前記（１）で得た化合物（５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液に４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（３４ｍｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（２４μｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０／１）で精製することにより、表題化合物（４２ｍｇ）を白色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８２−０．９０（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２６（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）
上記実施例以外にも、実施例に準じて表５又は表６に示す化合物を合成した。尚、分子量は、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）により測定した。
2005016928.tif 000021
2005016928.tif 000022
【産業上の利用可能性】  本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
【図１】
2005016928.tif 000027
【国際調査報告】
2005016928.tif 000028
2005016928.tif 000029
2005016928.tif 000030
2005016928.tif 000031
2005016928.tif 000032