(57)【要約】本発明は工業的に有利な光学活性α−アミノニトリル化合物の製法に関し、α位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物又はその塩を、含水溶媒中、重亜硫酸化物と反応させて、当該アルデヒド化合物の重亜硫酸付加体を得る工程、得られた重亜硫酸付加体に、置換基を有する一級アミン化合物若しくは二級アミン化合物及びシアン化物を反応させる工程を含む、光学活性α−アミノニトリル化合物又はその塩の製法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
α位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物又はその塩を、含水溶媒中、重亜硫酸化物と反応させて、当該アルデヒド化合物の重亜硫酸付加体を得る工程、得られた重亜硫酸付加体に、置換基を有する一級アミン化合物若しくは二級アミン化合物及びシアン化物を反応させる工程を含む、光学活性α−アミノニトリル化合物又はその塩の製法。
【請求項２】
α位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物が、一般式（Ｉ）：
2004089878.tif 000030
式中、Ｒ１及びＲ２は、異なって、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい複素環式基、シアノ基、カルボキシル基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を表すか、或いは、Ｒ１及びＲ２は末端で互いに結合して隣接する不斉炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環式基を形成している基を表す、
で示される化合物であり、置換基を有する一級アミン化合物若しくは二級アミン化合物が、一般式（ＩＩ）：
2004089878.tif 000031
式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表す、
で示される化合物であり、光学活性α−アミノニトリル化合物が一般式（ＩＶ）：
2004089878.tif 000032
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物である請求の範囲第１項記載の製法。
【請求項３】
化合物（Ｉ）が、一般式（ＩＩＩ）：
2004089878.tif 000033
式中、Ｒ５は、水素原子、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基を表す、
で示される化合物であり、化合物（ＩＩ）が一般式（ＩＩ−ａ）：
2004089878.tif 000034
式中、Ｒ３１は、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基を表す、
で示される化合物であり、化合物（ＩＶ）が、一般式（ＩＶ−ａ）：
2004089878.tif 000035
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物である請求の範囲第２項記載の製法。
【請求項４】
化合物（ＩＩＩ）が、一般式（ＩＩＩ−ａ）：
2004089878.tif 000036
式中、Ｒ５は、水素原子、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基を表す、
で示される化合物であり、化合物（ＩＶ−ａ）が、一般式（ＩＶ−ｂ）：
2004089878.tif 000037
式中、Ｒ３１はベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基を表し、Ｒ５は前記と同一意味を表す、
で示される化合物である請求の範囲第３項記載の製法。
【請求項５】
化合物（ＩＩＩ）が、一般式（ＩＩＩ−ａ）：
2004089878.tif 000038
式中、Ｒ５は、水素原子、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基を表す、
で示される化合物であり、化合物（ＩＶ−ａ）が、一般式（ＩＶ−ｃ）：
2004089878.tif 000039
式中、Ｒ３１はベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基を表し、Ｒ５は前記と同一意味を表す、
で示される化合物である請求の範囲第３項記載の製法。
【請求項６】
重亜硫酸化物がアルカリ金属重亜硫酸塩であり、シアン化物がシアン化アルカリ金属である請求の範囲第１〜５項のいずれか１項記載の製法。
【請求項７】
Ｒ３１が（１）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル基、（２）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンズヒドリル基、又は（３）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいトリチル基、Ｒ５が（１）水素原子、（２）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル基、（３）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンズヒドリル基、又は（４）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいトリチル基であり、重亜硫酸化物がアルカリ金属重亜硫酸塩であり、シアン化物がシアン化アルカリ金属である請求の範囲第４又は５項記載の製法。
【請求項８】
Ｒ３１がベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基であり、Ｒ５が水素原子、ベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基である請求の範囲第７項記載の製法。
【請求項９】
請求の範囲第４項記載の方法により一般式（ＩＶ−ｂ）：
2004089878.tif 000040
式中、Ｒ３１は、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基、Ｒ５は、水素原子、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基を表す、
で示される化合物又はその塩を製し、得られた化合物（ＩＶ−ｂ）を加水分解し、一般式（Ｖ）：
2004089878.tif 000041
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物又はその塩を製し、次いで得られた化合物（Ｖ）を環変換し、一般式（ＶＩ）：
2004089878.tif 000042
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物又はその塩を製し、さらに得られた化合物（ＶＩ）を加水分解し、一般式（ＶＩＩ）：
2004089878.tif 000043
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物又はその塩を製し、次いで得られた化合物（ＶＩＩ）を環化及びエピ化し、一般式（ＶＩＩＩ）：
2004089878.tif 000044
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物を製し、次いで得られた化合物（ＶＩＩＩ）に、一般式（ＩＸ）：
2004089878.tif 000045
式中、Ｘ１はハロゲン原子、Ｒ６はエステル化されたカルボキシル基又はアミド化されたカルボキシル基を表す、
で示される化合物を反応させ、一般式（Ｘ）：
2004089878.tif 000046
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物又はその塩を得、次いで得られた化合物（Ｘ）を、還元し、必要であれば加水分解し、さらに必要であればＲ３１及び／又はＲ５を水素原子へ変換することを特徴とする、式（ＸＩ）：
2004089878.tif 000047
で示される化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、光学活性α−アミノニトリル化合物の製法に関する。特に、光学活性α−アミノニトリル化合物であるビオチン合成中間体の製法および該中間体製法を用いるビオチン製法に関する。
【背景技術】  光学活性α−アミノニトリル化合物は、医薬品や光学活性α−アミノ酸等の合成中間体として有用である。
米国特許公報第２，１６４，７８１号、特開昭５０−９４１２２号、特開昭５０−１０１５２６号、西ドイツ特許公報第１５７９０９号、西ドイツ特許公報第１５７９１０号、米国特許公報５，２６８，４９８号、ケミカル・レビューズ〔Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ〕、４２巻、１８９−２８３頁、１９４８年、ロシアン・ケミカル・レビューズ〔Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ〕、５８巻、２号、１４８−１６２頁、１９８９年等には、アルデヒド化合物を重亜硫酸付加体にした後、アミン化合物及びシアノ化合物を反応することにより、α−アミノニトリル化合物の製法の開示がある。
光学活性α−アミノニトリル化合物の製法については、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー〔Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、４８巻、５３６９−５３７３頁、１９８３年には、アルデヒド化合物、光学活性なアミン化合物及びシアン化物を用いる製法の開示が、また特開２００１−８９４３４号には、アルデヒド化合物、アミン化合物、シアン化物及び不斉触媒として光学活性なビナフトール化合物を用いる製法の開示がある。さらに、特開平１１−２５３８１３号にはイミン化合物、特開平１１−１８９５７８号にはオキシムエステル化合物を出発原料として、光学活性なα−アミノニトリル化合物の製法の開示がある。
しかしながら、原料化合物であるアルデヒド化合物のα炭素が不斉炭素であり、さらにこの不斉中心の絶対配置を維持しながら、さらにカルボニル炭素の位置に不斉中心を導入する方法は現在まで見出されていない。
また、ビオチンは、飼料添加物、医薬品などとして有用なビタミンであり、その製造方法としては、例えば次式：
2004089878.tif 000002
で示されるチエノイミダゾール化合物を合成中間体として用いる製法（ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ），９７巻，６号，１７５５−１７９２頁，１９９７年、特公昭４９−３２５５１号、特公昭５３−２７２７９号、特公平３−６６３１２号、特公平５−９０６４号）等が知られている。
しかしながら、これら公知のビオチン製法は、その製造工程が長く、また、その途中の工程で煩雑な光学分割を要するというような欠点がある。
【発明の開示】
本発明は、光学活性α−アミノニトリル化合物を効率的に製造するための方法を提供することにある。
また、本発明は、一般式（ＩＩＩ）：
2004089878.tif 000003
式中、Ｒ５は、水素原子、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基を表す、
で示される光学活性なアルデヒド化合物を原料化合物として用いる、一般式（ＩＶ−ａ）：
2004089878.tif 000004
式中、Ｒ３１は、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基を表し、Ｒ５は、前記と同一意味を表す、
で示される光学活性α−アミノニトリルであるビオチン合成中間体の工業的に有利な製造方法及び当該中間体を用いたビオチンの製造方法を提供することにある。
課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、α位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物を原料化合物として用い、当該アルデヒド化合物の重亜硫酸付加体を経由し、置換基を有するアミン化合物及びシアン化物を用いる製法が、当該アルデヒド化合物のα炭素の絶対配置を維持しながら医薬品やアミノ酸等の合成中間体として用いられる光学活性α−アミノニトリル化合物の工業的に優れた製法であることを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は、α位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物又はその塩を、含水溶媒中、重亜硫酸化物と反応させて、当該アルデヒド化合物の重亜硫酸付加体を得る工程、得られた重亜硫酸付加体に、置換基を有する一級アミン化合物若しくは二級アミン化合物及びシアン化物を反応させる工程を含む、光学活性α−アミノニトリル化合物又はその塩の製法に関する。
さらに本発明は、ビオチン製造において、上記方法を用いて光学活性アルデヒド化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ−ａ）を合成中間体として経由する製法が、工業的に優れた製法であることを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（ＩＩＩ−ａ）：
2004089878.tif 000005
式中、記号は前記と同一意味を有する、
で示される化合物又はその塩を、含水溶媒中、重亜硫酸化物と反応させて、化合物（ＩＩＩ−ａ）の重亜硫酸付加体を得る工程、得られた重亜硫酸付加体に、一般式（ＩＩ−ａ）：
2004089878.tif 000006
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物とシアン化物を反応させる工程を含む、一般式（ＩＶ−ｂ）：
2004089878.tif 000007
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物又はその塩の製法に関する。
また、本発明は、一般式（ＩＩＩ−ａ）：
2004089878.tif 000008
式中、記号は前記と同一意味を有する、
で示される化合物又はその塩を、含水溶媒中、重亜硫酸化物と反応させて、化合物（ＩＩＩ−ａ）の重亜硫酸付加体を得る工程、得られた重亜硫酸付加体に、一般式（ＩＩ−ａ）：
2004089878.tif 000009
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物とシアン化物を反応させる工程を含む、一般式（ＩＶ−ｃ）：
2004089878.tif 000010
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物又はその塩の製法に関する。
さらに、本発明は、上記の方法により、一般式（ＩＶ−ｂ）：
2004089878.tif 000011
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物又はその塩を製し、得られた化合物（ＩＶ−ｂ）を加水分解し、一般式（Ｖ）：
2004089878.tif 000012
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物又はその塩を製し、次いで得られた化合物（Ｖ）を環変換し、一般式（ＶＩ）：
2004089878.tif 000013
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物又はその塩を製し、さらに得られた化合物（ＶＩ）を加水分解し、一般式（ＶＩＩ）：
2004089878.tif 000014
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物又はその塩を製し、次いで得られた化合物（ＶＩＩ）を環化及びエピ化し、一般式（ＶＩＩＩ）：
2004089878.tif 000015
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物を製し、次いで得られた化合物（ＶＩＩＩ）に、一般式（ＩＸ）：
2004089878.tif 000016
式中、Ｘ１はハロゲン原子、Ｒ６はエステル化されたカルボキシル基又はアミド化されたカルボキシル基を表す、
で示される化合物を反応させ、一般式（Ｘ）：
2004089878.tif 000017
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物又はその塩を得、次いで得られた化合物（Ｘ）を、還元し、必要であれば加水分解し、さらに必要であればＲ３１及び／又はＲ５を水素原子へ変換することを特徴とする、式（ＸＩ）：
2004089878.tif 000018
で示される化合物の製法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明において用いられる、或いは得られる光学活性α−アミノニトリル化合物は、α位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物又はその塩を、含水溶媒中、重亜硫酸化物と反応させて、当該アルデヒド化合物の重亜硫酸付加体を得た後、得られた重亜硫酸付加体に、置換基を有する一級アミン化合物若しくは二級アミン化合物及びシアン化物を反応させることにより製することができる。
本反応における含水溶媒としては、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンなどが挙げられ、これら有機溶媒を混合して用いてもよい。このうち、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン及びジメチルスルホキシドなどが好ましい。
置換基を有する一級アミン化合物若しくは二級アミン化合物及びシアン化物を反応させる場合、それぞれを順次加えることにより行うことができるが、置換基を有する一級アミン化合物若しくは二級アミン化合物を加えた後、重亜硫酸化物を再度加えてからシアン化物を反応させてもよい。本反応は、−２０℃〜７０℃、とりわけ０℃〜３０℃で好適に進行する。
重亜硫酸化物としては、例えば、アルカリ金属重亜硫酸塩（例えば、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸リチウムなど）、アルカリ土類重亜硫酸塩（例えば、重亜硫酸カルシウム、重亜硫酸マグネシウムなど）及び遷移元素金属重亜硫酸塩（例えば、重亜硫酸鉄、ニ硝酸重亜硫酸鉄など）のような金属重亜硫酸塩が挙げられる。このうち、アルカリ金属重亜硫酸塩が好ましく、特に重亜硫酸ナトリウムが好ましい。
置換基を有する一級アミン化合物若しくは二級アミン化合物としては、ペプチド類（たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５８巻、５１８６−５１９１頁、１９９３年記載のペプチド類など）、アミノ酸類（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２８巻、４３４−４４２頁、１９８５年に記載されているエナラプリルの中間体のようなアミノ酸誘導体、カイニン酸などの異常アミノ酸誘導体、天然アミノ酸誘導体など）、また、一般式（ＩＩ）：
2004089878.tif 000019
式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表す、
で示される化合物が挙げられる。このうち一級アミン化合物が好ましく、特に、化合物（ＩＩ）のＲ３が、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基であり、Ｒ４が水素原子である化合物（ＩＩ−ａ）が好ましい。
シアン化物としては、水により大きな影響を受けないものであればよく、シアン化を行う際に通常用いられる化合物であり、例えば、青酸、シアン化アルカリ金属または有機シアニド等が挙げられ、このうちシアン化アルカリ金属が好ましい。シアン化アルカリ金属化合物としては、例えば、シアン化リチウム、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム等が挙げられ、有機シアニドとしては、例えば、トリブチルチンシアニド、ジメチルアルミニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニド、ジエチルホルホニルシアニド等が挙げられる。
また、本発明の製法は、β位に不斉炭素を有する光学活性アルコール化合物から、α位に不斉炭素を有するアルデヒド化合物を得た後に行うという連続工程でも用いることができる。当該光学活性アルコール化合物から光学活性アルデヒド化合物を得る工程は、後述するような常法により行うことができる。
本発明において用いられる、或いは得られる光学活性α−アミノニトリル化合物としては、α位及びβ位に不斉中心を有していればよく、例えば、化合物（ＩＶ）が挙げられる。このような光学活性α−アミノニトリル化合物のうち、ビオチン合成中間体としては、化合物（ＩＶ−ａ）が挙げられ、このうち、化合物（ＩＶ−ｂ）が好ましい。
本発明に用いられるα位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物としては、当該アルデヒド化合物の重亜硫酸付加体になった場合に水溶性のものであって、例えば、一般式（Ｉ）：
2004089878.tif 000020
式中、Ｒ１及びＲ２は、異なって、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい複素環式基、シアノ基、カルボキシル基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を表すか、或いは、Ｒ１及びＲ２は末端で互いに結合して隣接する不斉炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環式基を形成している基を表す、
で示される化合物が挙げられる。このようなα位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物（Ｉ）のうち、ビオチン合成中間体としては、化合物（ＩＩＩ）が挙げられ、このうち、化合物（ＩＩＩ−ａ）が好ましい。
本発明の製法のうち、好ましい組み合わせとしては、α位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物が化合物（Ｉ）であり、置換基を有する一級アミン化合物若しくは二級アミン化合物が化合物（ＩＩ）であり、光学活性α−アミノニトリル化合物が一般式（ＩＶ）：
2004089878.tif 000021
式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物であるものが挙げられる。このうち、さらに好ましい組み合わせとしては、α位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物が化合物（ＩＩＩ）であり、置換基を有する一級アミン化合物若しくは二級アミン化合物が化合物（ＩＩ−ａ）であり、光学活性α−アミノニトリル化合物が化合物（ＩＶ−ａ）であるものが挙げられ、特に好ましい組み合わせとしては、α位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物が化合物（ＩＩＩ−ａ）であり、置換基を有する一級アミン化合物若しくは二級アミン化合物が化合物（ＩＩ−ａ）であり、光学活性α−アミノニトリル化合物が化合物（ＩＶ−ｂ）であるものが挙げられる。これら好ましい組み合わせにおいて、重亜硫酸化物がアルカリ金属重亜硫酸塩、シアン化物がシアン化アルカリ金属のものが好適に用いられる。
本発明により得られた化合物（ＩＶ）及び化合物（ＩＶ−ａ）のシアノ基をアミド化する工程並びに本発明により得られた化合物（ＩＶ−ｂ）から化合物（Ｖ）を得る工程は、対応するシアノ化合物を酸の存在下、溶媒中又は無溶媒中で反応させ、さらに塩基で中和することにより行うことができる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸等を好適に用いることができる。塩基としては、アンモニア、モノメチルアミン、ジメチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム等を好適にもちいることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、メチルエチルケトン、アセトン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、キシレン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ３０℃〜５０℃で好適に進行する。
また、本発明により得られた化合物（ＩＶ）及び化合物（ＩＶ−ａ）のシアノ基をアミド化する工程並びに本発明により得られた化合物（ＩＶ−ｂ）から化合物（Ｖ）を得る工程は、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、９４９−９５０頁（１９８９年）記載の方法に準じて、実施することができる。すなわち、対応するシアノ化合物を塩基及びジメチルスルホキシド溶媒の存在下、酸化剤を用いることにより、実施することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム及び水酸化リチウム等が挙げられ、このうち、炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムが好ましい。ジメチルスルホキシド溶媒は、ジメチルスルホキシド単独でも用いることができるが、水、メタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒と混合して用いてもよい。酸化剤としては、過酸化水素、過酸化ナトリウム、過酸化水素炭酸ナトリウム付加物、過酸化リチウム及び過酸化カリウム等が挙げられ、このうち過酸化水素が好ましい。本反応は、−３０℃〜１２０℃、とりわけ１０℃〜６０℃で好適に進行する。本反応において、塩基としては炭酸カリウム及び溶媒としてジメチルスルホキシド、酸化剤としては過酸化水素水の組み合わせが好ましい。
また、得られた光学活性α−アミノニトリル化合物から対応する光学活性α−アミノ酸への変換は、常法により、例えば、当該シアノ基の加水分解反応やエステル化反応などによりカルボキシル基やエステル基などに変換することによって行うことができる。例えば、カルボキシル基への変換は、酸又は塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒中で行うことができる。酸としては、硫酸、塩酸等を好適に用いることができる。塩基としては、水酸化アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン、エタノール等が挙げられる。本反応は、−３０℃〜２００℃、とりわけ０℃〜１００℃で好適に進行する。エステル化の反応は、上記のようにして得たカルボキシル基を有する化合物に対応するアルコール類を脱水剤の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒中、反応することにより行うことができる。脱水剤としては、硫酸、塩化チオニル、塩酸等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。本反応は、−２０℃〜２００℃、とりわけ２０℃〜１２０℃で好適に進行する。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物（ＶＩ）は化合物（Ｖ）を、環変換させることにより製造することができる。本反応は、酸素の不存在下、例えば、窒素またはアルゴン等の気流下で実施することができる。本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ８０℃〜１００℃で好適に進行する。
また、本発明において得られた化合物（ＩＶ−ａ）を用いるか、或いは、上記方法によって化合物（ＩＶ−ａ）のシアノ基をアミド化した化合物を用いて、塩基の存在下、環変換することにより、一般式（ＸＩＩ）：
2004089878.tif 000022
式中、Ｒ７はシアノ基又カルバモイル基を表し、他の記号は上記と同一意味を表す、
で示されるジスルフィド化合物を製造することができる。
塩基としては、炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、炭酸水素アルカリ金属（炭酸水素ナトリウムなど）、有機酸アルカリ金属塩（酢酸ナトリウムなど）、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アミド（ナトリウムアミド、リチウムアミドなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドなど）、リン酸アルカリ金属、アルカリ金属（ナトリウムなど）又は有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピペリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなど）等を好適に用いることができる。このうち炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウムが特に好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ−ａ）又は化合物（ＩＶ−ａ）のシアノ基をアミド基に変換した化合物に対し、０．１モル当量〜１００モル当量、とりわけ１モル当量〜３モル当量使用するのが好ましい。
本反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、０〜２００℃、とりわけ８０〜１００℃で好適に進行する。
化合物（ＸＩＩ）には、不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、光学的に活性な（＋）−ビオチンのみが生物学的に活性であることから、（＋）−ビオチンに効率的に導くためには、イミダゾリジン環の５位が（−ＣＨ２Ｓ−が結合している位置）がＲ配置の光学活性体（例えば、下記化合物（ＸＩＩ−ａ））が好ましい。
また、（＋）−ビオチンへは、化合物（ＸＩＩ−ａ）又は化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）へ変換し、次いで特開平８−２３１５５３号、特開２０００−１９１６６５号、ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ），９７巻，６号，１７５５−１７９２頁，１９９７年等に記載の公知製法又はそれらに準じた製法によって製造できるが、例えば以下のようにして製造することもできる。
2004089878.tif 000023
式中、記号は前記と同一意味を有する。
さらに化合物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）への変換は、常法により、例えば泉屋信夫他著、「ペプチド合成の基礎と実験」（丸善（株）１９８５年）や、グリーン他（Ｇｒｅｅｎｅ）著「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）」第２版（ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ社１９９１年）に記載された方法又はそれらに準じた方法で、加水分解により実施できる。具体的には、例えば、水酸化アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド等の塩基、鉱酸（塩酸、硫酸等）等の酸を用いた加水分解によって、カルボキシル基に変換することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、酢酸、水、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等が挙げられる。本加水分解反応は、０℃〜２００℃、とりわけ５０℃〜８０℃で好適に進行する。
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＸＩＩ−ａ）を還元剤及び酸、或いは金属ナトリウム／液体アンモニアの存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させ、さらにカルバモイル基をカルボキシル基へ変換させることにより製造できる。還元剤としては、亜鉛、鉄等を好適に用いることができる。酸としては、酢酸、塩酸、硫酸等の希酸等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。本還元反応は、０℃〜２００℃、とりわけ８０℃〜１００℃で好適に進行する。カルバモイル基からカルボキシル基への変換は、常法により行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＩＶ−ｃ）を酸素の不存在下、例えば、窒素又はアルゴン等の気流下、溶媒中若しくは無溶媒で環変換及び環化するか、又は化合物（ＶＩＩ）を、溶媒中若しくは無溶媒で環化及びエピ化することにより製造できる。
化合物（ＩＶ−ｃ）の環変換及び環化の工程に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ８０℃〜１００℃で好適に進行する。
本発明における化合物（ＶＩＩ）の環化及びエピ化は、環化してからエピ化する工程（化合物（ＶＩＩＩ−ａ）を経由する工程）及びエピ化してから環化する工程（化合物（ＶＩＩ−ａ）を経由する工程）のいずれの工程も含むものである。
化合物（ＶＩＩ）の環化工程は活性化剤の存在下、好適に実施することができる製造できる。活性化剤としては、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、シアヌリッククロリド等を好適に用いることができる。また環化工程は、必要に応じ、下記エピ化工程で用いられる塩基の存在下に実施することができる。エピ化工程は、塩基の存在下、或いは添加物なしで加熱のみにより好適に実施することができる。塩基としては、ピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、トリエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。またエピ化工程は、必要に応じ、酸（ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素等）の存在下に実施することができる。
環化及びエピ化工程に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、エタノール等が挙げられる。本反応は、−２０℃〜１２０℃、とりわけ０℃〜７０℃で好適に進行する。
化合物（Ｘ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）を触媒の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させ、その後加水分解させることにより製造できる。触媒としては、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウムブラック、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム等を好適に用いることができる。加水分解反応は、水又は酸（ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸等）の存在下に好適に実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等が挙げられる。本反応は、−２０℃〜２００℃、とりわけ３０℃〜５０℃で好適に進行する。
（＋）−ビオチンである化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）を溶媒中又は無溶媒で還元後、加水分解し、さらに化合物（Ｘ）のＲ３１及び／又はＲ５が水素原子以外の基である場合、該Ｒ３１及び／又はＲ５を水素原子へ変換（保護基の脱保護反応）させることにより製造できる。
還元反応は、例えば水酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウムブラック、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等の触媒の存在下、水素添加することにより好適に実施できる。加水分解反応は、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いることにより好適に実施できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ５０℃〜８０℃で好適に進行する。
さらに化合物（Ｘ）のＲ３１及び／又はＲ５が、水素原子以外の基である場合、該Ｒ３１及び／又はＲ５を水素原子へ変換させる工程（保護基の脱保護反応）は、常法により、例えばグリーン他（Ｇｒｅｅｎｅ）著「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニックシンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）」第２版（ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ社１９９１年）に記載された方法又はそれに準じた方法により行うことができる。具体例としては、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸で処理するか、又はメシチレンと酸（メタンスルホン酸、硫酸等）とで処理することにより、好適に実施できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられる。本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ８０℃〜１００℃で好適に進行する。
化合物（ＩＩＩ）は、ブレティン  オブ  ケミカル  ソサエティ  オブ  ジャパン（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ），３７巻，２号，２４２−２４４頁，１９６４年、アナリティカル  バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１３８巻，４４９−４５０頁，１９８４年、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），１８巻，２５９−２６３頁，１９８２年等に記載の公知の製法又はそれらに準じた製法によって製造できるが、例えば以下のようにして製造することができる。
2004089878.tif 000024
式中、Ｘ２はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を表す。
化合物（１）とクロロギ酸フェニル（又はクロロギ酸アルキル）から化合物（２）を製造する工程は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で実施することができる。塩基としては、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、有機塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水等が挙げられる。本反応は、−３０℃〜１２０℃、とりわけ２０℃〜５０℃で好適に進行する。
化合物（３）においてＲ５が水素原子以外の置換基を有する化合物は、化合物（２）とＲ５−Ｘ２（Ｒ５のクロリド、ブロミド等）とを、塩基及びジメチルスルホキシド等の高極性溶媒の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させて製造できる。塩基としては、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、有機塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メタノール等が挙げられる。本反応は、−２０℃〜１２０℃、とりわけ１５℃〜４０℃で好適に進行する。
化合物（４）は、化合物（３）を還元剤と、酸又はアルキル化剤の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させて製造できる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、Ｒｅｄ−Ａｌ（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）、ジボラン、ボランメチルスルフィド錯体等を好適に用いることができる。酸としては、硫酸、塩化水素、ルイス酸（トリメチルシリルクロリド、ヨウ素、塩素、ボラントリフルオリドエーテル錯体等）等を好適に用いることができる。アルキル化剤としては、ジメチル硫酸、ヨウ化メチル、ベンジルハライド等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール等が挙げられる。本反応は、−３０℃〜１２０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（４）を酸化剤の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させて製造できる。酸化剤としては、（１）ジメチルスルホキシド、三酸化イオウピリジン錯塩及びアミン（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等）からなるもの、（２）ジメチルスルホキシド、オキサリルクロリド及びアミン（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等）からなるもの、（３）ジメチルスルフィド、塩素及びアミン（ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等）からなるもの、（４）次亜塩素酸ソーダ、炭酸水素ナトリウム、臭化ナトリウム、及び４−ヒドロキシテトラメチルピペリジンオキシド若しくはその誘導体（４−アミノテトラメチルピペリジンオキシド、４−カルボキシテトラメチルピペリジンオキシド、４−シアノテトラメチルピペリジンオキシド等）からなるもの、（５）クロム酸及びその塩、（６）金属触媒（白金、パラジウム等）及び酸素、（７）過酸及び過酸化物、或いは（８）ジメチルスルホキシド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩基（ピリジン等）、酸（トリフルオロ酢酸、リン酸等）（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化）等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、水、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。本反応は、−７８℃〜１００℃、とりわけ−７８℃〜２５℃で好適に進行する。
また化合物（ＩＩＩ）は、化合物（３）のカルボキシル基をチオニルクロリド、塩化オキサリル等でハロゲン化した後、金属触媒（白金、パラジウム等）及び水素を用いて接触還元することにより、化合物（４）を経由することなく製造することもできる。
本発明に用いられる化合物（１）、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）及び化合物（ＩＩＩ）については、不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、光学的に活性な（＋）−ビオチンのみが生物学的に活性があることから、本発明方法により（＋）−ビオチンに効率よく導くためには、以下の各光学活性体が好ましい。
2004089878.tif 000025
式中、記号は前記と同一意味を表す。
また化合物（４）は、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），１８巻，２５９−２６３頁，１９８２年等に記載の公知の製法又はそれらに準じた製法によって製造できるが、例えば以下のようにして製造することもできる。
2004089878.tif 000026
式中、記号は前記と同一意味を表す。
化合物（５）は、システインとトリホスゲン（又はホスゲン、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸アルキル等）とを塩基（水酸アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属等）の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させ、さらにエタノールと活性化剤（チオニルクロリド、硫酸、塩化水素、オキサリルクロリド等）の存在下、反応させて製造できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。
化合物（６）において、Ｒ１が水素原子以外の置換基を有する化合物は、化合物（５）とＲ５−Ｘ２（Ｒ５のクロリド、ブロミド等）とを塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させて製造できる。塩基としては、炭酸アルカリ金属、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アミド等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ１５℃〜３５℃で好適に進行する。
化合物（４）は、化合物（６）を還元剤の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させて製造できる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、Ｒｅｄ−Ａｌ、ＤＩＢＡＬ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、エタノール、メタノール、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。本反応は、−７８℃〜５０℃、とりわけ−２０℃〜２０℃で好適に進行する。
また化合物（ＩＩＩ）は、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１１２巻、７０５０−７０５１頁、１９９０年等に記載の公知の製法又はそれらに準じた製法によって製造できるが、例えば以下のようにして製造することもできる。
2004089878.tif 000027
式中、記号は前記と同一意味を表す。
化合物（７）は、化合物（３）とエタンチオールとを、活性化剤の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させて製造できる。活性化剤としては、ＤＣＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、クロロ炭酸エステル類、イソシアヌリッククロリド、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）等を好適に用いることができる。本反応において、さらにＤＭＡＰ（１，４−ジメチルアミノピリジン）を添加すると反応が迅速に進行するため好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。本反応は、−５０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜２０℃で好適に進行する。
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（７）を還元剤及び触媒の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させて製造できる。還元剤としては、トリエチルシラン、トリクロロシラン、トリフェニルシラン等のシラン類等を好適に用いることができる。触媒としては、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウムブラック等のパラジウム触媒等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。本反応は、−２０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜２０℃で好適に進行する。
さらに本発明で用いられる化合物（ＩＸ）を製造する方法は、ハンドブック・オブ・グリニャアード・リエージェンツ（ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＧＲＩＧＮＡＲＤ  ＲＥＡＧＥＮＴＳ）５３−７７頁、１９９６年、オーガノジンク・リエージェンツ・イン・オーガニック・シンセシス（ＯＲＧＡＮＯＺＩＮＣ  ＲＥＡＧＥＮＴＳ  ｉｎ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）、１８−６７頁、１９９６年等に記載されているが、例えば、下記のような方法を用いて製造することもできる。
化合物（ＩＸ）は、亜鉛又はマグネシウムを溶媒中にけん濁し、塩素、臭素、塩化水素又は臭化水素を加えた後、一般式（ＸＩＩＩ）：
2004089878.tif 000028
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される化合物と反応させて製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等があげられ、これらの混合溶媒も用いることができる。本反応は、−５０℃〜１５０℃、とりわけ５℃〜８０℃で好適に進行する。特に、本方法においては、亜鉛を用いて臭素の存在下反応するのが好ましい。
また、化合物（ＩＸ）は、亜鉛又はマグネシウムを溶媒中にけん濁し、一般式（ＸＩＶ）：
2004089878.tif 000029
式中、Ｍは金属原子を表し、Ｙはヨウ素、臭素、塩素を表す、
で示される塩（ＸＩＶ）を加えた後、化合物（ＸＩＩＩ）と反応させて製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン等があげられ、これらの混合溶媒も用いることができる。本反応は、−５０℃〜１５０℃、とりわけ５℃〜８０℃で好適に進行する。塩（ＸＩＶ）の金属原子（Ｍ）としては、典型金属又は遷移金属等が挙げられる。典型金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ケイ素、スズ等が挙げられ、遷移元素としては、チタン、クロム、モリブデン、タングステン、マンガン、鉄、ルテニウム、コバルト、ロジウム、ニッケル、パラジウム、白金、銅等が挙げられる。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＶ）のＲ１及びＲ２としては、それぞれ異なって、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい複素環式基、シアノ基、カルボキシル基、又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を表すか、或いは、Ｒ１及びＲ２は末端で互いに結合して隣接する不斉炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環式基を形成している基を表わす。
Ｒ１及びＲ２における置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、フェニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。
Ｒ１及びＲ２における置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、フェニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィル基、アルキルスルホニル基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。
Ｒ１及びＲ２における置換基を有していてもよいアルケニル基の置換基としては、フェニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィル基、アルキルスルホニル基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。
Ｒ１及びＲ２における置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキル基、ホルミル基、フェニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２における置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜２個置換していてもよい。
Ｒ１及びＲ２における置換基を有していてもよい複素環式基の複素環式基としては、ヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基（当該複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。また、当該複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、モルホリノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、水酸基、オキソ基またはホルミル基が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。
Ｒ１及びＲ２における置換基を有していてもよいカルバモイル基の置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基等が挙げられる。
また、Ｒ１及びＲ２は末端で互いに結合して隣接する不斉炭素原子とともに置換基を有していてもよい複素環式基の複素環式基としては、ヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基が挙げられ、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、チアゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピラゾリニル基、テトラヒドロピラニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基等が挙げられる。当該複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、モルホリノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、水酸基、オキソ基、ホルミル基、または置換基を有していてもよいフェニル基で１〜３置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。当該複素環式基の置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。アルキル基の置換基であるフェニル基の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられ、これら置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。
このうち、Ｒ１がベンジル基を表し、Ｒ２がブトキシカルボニルアミノ基を表すか、Ｒ１及びＲ２は末端で互いに結合して隣接する不斉炭素原子とともに、少なくともオキソ基で置換されているチアゾリジン環を形成しているものが好ましい。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＶ）のＲ３としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基が挙げられる。
Ｒ３における置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、フェニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。当該置換基のうち、フェニル基が好ましい。
Ｒ３における置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、フェニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィル基、アルキルスルホニル基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。
Ｒ３における置換基を有していてもよいアルケニル基の置換基としては、フェニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィル基、アルキルスルホニル基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。
Ｒ３における置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキル基、ホルミル基、フェニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基等が挙げられる。
Ｒ３としては、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基が好ましく、ベンズヒドリル基のベンゼン環上の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられ、トリチル基のベンゼン環上の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられる。上記のベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基における各々のベンゼン環上には、同一又は異なる１〜３個の上記置換基を有していてもよい。
さらに、Ｒ３が（１）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル基、（２）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンズヒドリル基、又は（３）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいトリチル基であるものが好ましく、特に、ベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基であるものが好ましい。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＶ）のＲ４としては、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基が挙げられる。
Ｒ４における置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、フェニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルアミノ基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。当該置換基のうち、フェニル基が好ましい。
Ｒ４における置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、フェニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィル基、アルキルスルホニル基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。
Ｒ４における置換基を有していてもよいアルケニル基の置換基としては、フェニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィル基、アルキルスルホニル基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。
Ｒ４における置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、ハロゲノアルキル基、ホルミル基、フェニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基等が挙げられる。当該置換基は、同一又は異なって１〜３個置換していてもよい。当該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基等が挙げられる。
Ｒ４としては、水素原子、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基であるものが好ましく、ベンズヒドリル基のベンゼン環上の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられ、トリチル基のベンゼン環上の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられる。上記のベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基における各々のベンゼン環上には、同一又は異なる１〜３個の上記置換基を有していてもよい。
さらに、Ｒ４が（１）水素原子、（２）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル基、（３）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンズヒドリル基、又は（４）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいトリチル基が好ましく、特に、水素原子、ベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基であるものが好ましい。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物（ＩＸ）及び化合物（Ｘ）のＲ６としては、エステル化されたカルボキシル基又はアミド化されたカルボキシル基が挙げられ、このうち、アルコキシカルボニル基又はアルキルカルバモイル基が好ましく、さらにアルコキシカルボニル基が好ましい。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（ＩＶ−ａ）、化合物（ＩＶ−ｂ）、化合物（ＩＶ−ｃ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩ−ａ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ−ａ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩＩ）及び化合物（ＸＩＩ−ａ）のＲ３１としては、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基であるものが挙げられ、ベンジル基のベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられ、ベンズヒドリル基のベンゼン環上の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられ、トリチル基のベンゼン環上の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられる。上記のベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基における各々のベンゼン環上には、同一又は異なる１〜３個の上記置換基を有していてもよい。このうち、Ｒ３１が（１）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル基、（２）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンズヒドリル基、又は（３）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいトリチル基が好ましく、さらに、ベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基であるものが好ましく、特にベンジル基が好ましい。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＩＩ−ａ）、化合物（ＩＶ−ａ）、化合物（ＩＶ−ｂ）、化合物（ＩＶ−ｃ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩ−ａ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ−ａ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩＩ）、化合物（ＸＩＩ−ａ）、化合物（３）、化合物（３−ａ）、化合物（４）、化合物（４−ａ）、化合物（６）及び化合物（７）のＲ５としては、水素原子、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基であるものが挙げられ、このうち、（１）水素原子、（２）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル基、（３）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンズヒドリル基、又は（４）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいトリチル基が好ましく、さらに、ベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基であるものが好ましく、特にベンジル基が好ましい。
本発明において、化合物（ＩＩＩ−ａ）から化合物（ＩＶ−ｂ）を製する場合、Ｒ３１としては、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基のものが挙げられ、Ｒ５としては、水素原子、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基のものが挙げられ、これらＲ３１及びＲ５のベンズヒドリル基のベンゼン環上の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられ、トリチル基のベンゼン環上の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられる。上記のベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基における各々のベンゼン環上には、同一又は異なる１〜３個の上記置換基を有していてもよい。このうち、Ｒ３１が、（１）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル基、（２）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンズヒドリル基、又は（３）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいトリチル基であるもの、Ｒ５が（１）水素原子、（２）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル基、（３）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンズヒドリル基、又は（４）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいトリチル基であるものが好ましく、さらに、Ｒ３１がベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基であり、Ｒ５が水素原子、ベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基であるものが好ましく、またさらに、Ｒ３１及びＲ５が同一又は異なって、ベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基であるものが好ましく、特に、Ｒ３１及びＲ５がともにベンジル基のものが好ましい。
本発明において、化合物（ＩＶ−ｂ）から化合物（ＸＩ）を製する場合、Ｒ３１としては、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基のものが挙げられ、Ｒ５としては、水素原子、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンズヒドリル基、又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいトリチル基のものが挙げられ、Ｒ６としては、エステル化されたカルボキシル基又はアミド化されたカルボキシル基のものが挙げられ、Ｒ３１及びＲ５のベンジル基のベンゼン環上の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられ、ベンズヒドリル基のベンゼン環上の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられ、トリチル基のベンゼン環上の置換基としては、同一又は異なるハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基が挙げられる。上記のベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基における各々のベンゼン環上には、同一又は異なる１〜３個の上記置換基を有していてもよい。このうち、Ｒ３１が、（１）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル基、（２）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンズヒドリル基、又は（３）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいトリチル基であるもの、Ｒ５が（１）水素原子、（２）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル基、（３）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンズヒドリル基、又は（４）ベンゼン環がハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいトリチル基であるもの、Ｒ６がアルコキシカルボニル基又はアルキルカルバモイル基であるものが好ましく、さらに、Ｒ３１及びＲ５が同一又は異なって、ベンジル基、ベンズヒドリル基又はトリチル基であるもの、Ｒ６がアルコキシカルボニル基のものが好ましく、特に、Ｒ３１及びＲ５がともにベンジル基のもの、Ｒ６がアルコキシカルボニル基のものが好ましい。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（ＩＶ）、化合物（ＩＶ−ａ）、化合物（ＩＶ−ｂ）、化合物（ＩＶ−ｃ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＶＩＩ−ａ）又は化合物（ＩＸ）で示される化合物の塩としては、例えば、無機塩（塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩など）或いは有機酸（酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、蓚酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩など）との塩が挙げられる。さらに本発明の化合物がカルボン酸などの酸性基を有している場合、本発明の化合物は、例えば無機塩基（ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩など）或いは有機塩基（トリエチルアミン塩、リシン塩の如きアミノ酸塩など）との塩を形成していてもよい。遊離体と塩とは、公知の方法或いはそれに準じる方法により相互に変換することができる。
本明細書において、アルキル基又はアルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のもの、とりわけ炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられる。アルケニル基、アルキニル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルチオカルボニル基としては、炭素数２〜７の直鎖又は分岐鎖のもの、とりわけ炭素数２〜５の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【実施例】
【実施例１】  （１）（４Ｒ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチルチアゾリジン−２−オン４０ｇをジメチルスルホキシド９０ｍｌ及び酢酸エチル７０ｍｌに溶解し、ピリジン２．９２ｍｌ、トリフルオロ酢酸２．７８ｍｌを室温で加えた。この溶液に、室温にてジシクロヘキシルカルボジイミド４４．４ｇを加え、さらに酢酸エチル２０ｍｌを加え、溶液の温度が４３℃を越えないようにした。溶液の温度が下がり始めたのを確認後、５０℃で３時間攪拌した。この溶液にさらに酢酸エチル２００ｍｌを加え、１時間氷冷後、析出物をろ別し、氷冷した酢酸エチル４０ｍｌで析出物を洗浄した。ろ液を１２％食塩水２００ｍｌで洗浄、分液し、水層を酢酸エチル１００ｍｌで再抽出した。酢酸エチル層を合わせて、さらに１２％食塩水２００ｍｌで洗浄することにより、酢酸エチル層に（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルバアルデヒドを得た（（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルバアルデヒド９０．３％：（４Ｒ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチルチアゾリジン−２−オン４．８％）。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：キャップセルパックＣ１８（ＳＧ１２０Ａ  ４．６×１５０ｍｍ）〔資生堂製〕、移動層：１５ｍＭ二燐酸ナトリウム緩衝液：アセトニトリル＝５：１、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：２２０ｎｍ，カラム温度４０℃。
（２）上記（１）で得られた（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルバアルデヒドの酢酸エチル溶液に水（２ｖ／ｗ）、重亜硫酸ナトリウム１８．６ｇを２５℃で加えて３０分間攪拌した。酢酸エチルを減圧蒸発させた後、酢酸エチル（２ｖ／ｗ）を加え、２５℃で１７時間半攪拌した。析出物をろ別し、水層と酢酸エチル層を分液することにより、水層に（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルバアルデヒド重亜硫酸付加体を得た。水層を下記ＨＰＬＣ条件で分析したところ、収率は８９．３％であった。また、水層から、（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルバアルデヒド重亜硫酸付加体を単離して、（１Ｒ）−１−〔（４Ｓ）−３−ベンジル−２−オキソチアゾリン−４−イル〕−１−ヒドロキシメチルスルホン酸ナトリウムを得た。
融点：１２１−１２３℃
〔α〕Ｄ２６：−７５．５°（ｃ＝１．０、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：キャップセルパックＣ１８（ＳＧ１２０Ａ  ４．６×１５０ｍｍ）〔資生堂製〕、移動層：１５ｍＭ二燐酸ナトリウム緩衝液：アセトニトリル＝５：１、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：２２０ｎｍ，カラム温度４０℃。
（３）上記（２）で得られた（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルバアルデヒド重亜硫酸付加体の水溶液にジクロロメタン１０６ｍｌを加え、１０℃以下でベンジルアミン２９．２ｇを加えた。その溶液を徐々に昇温し、２０℃で２時間攪拌した後、再度その溶液を８℃に冷却し、シアン化ナトリウム９．４ｇを加え、２０℃−２５℃で２０時間攪拌した。さらに溶液に重亜硫酸ナトリウム６．３４ｇとシアン化ナトリウム２．３５ｇを加えて１時間半攪拌した。溶液に水４０ｍｌ及びジクロロメタン４０ｍｌを加えて分液した。水層を再度ジクロロメタン４０ｍｌで再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水ろ過し、濃縮することにより、（４Ｒ）−４−［１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シアノメチル］−３−ベンジルチアゾリジン−２−オンのｓｙｎ体４６．９１ｇ及びａｎｔｉ体４．１５ｇをそれぞれ得た。
【実施例２】  実施例１−（３）で得た化合物をトルエン１１３ｍｌに懸濁し、氷冷下、水５，４ｍｌ及び濃硫酸５６ｍｌを加え、４２℃で１９時間撹拌した。濃硫酸５ｍｌを追加し、さらに５時間攪拌した。４０℃以下で、溶液に水２８ｍｌ、アセトン１６３ｍｌ、水１８５ｍｌを順に加えた。次いで、４０℃以下で、溶液に濃アンモニア水１８５ｍｌを加え、５℃で６０分間撹拌した。析出晶をろ取し、アセトン、水、アセトンの順で洗浄し、乾燥することにより、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルバモイルメチル］−３−ベンジルチアゾリジン−２−オン４３．９ｇを淡黄色結晶として得た。
融点：１９４−１９５℃
ＥＳＩ・ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋＋１）
〔α〕Ｄ２０：−３８．８°（Ｃ＝０．４５、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。
【実施例３】  （４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルバモイルメチル］−３−ベンジルチアゾリジン−２−オン１００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶解し、窒素気流下、８５℃で５時間撹拌した。９０℃〜９５℃で、溶液に３５％塩酸２００ｍｌを滴下し、１時間１５分撹拌した。さらに、３５％塩酸１００ｍｌを滴下し、２時間撹拌した。次いで、８５℃で水２００ｍｌを滴下した。溶液を氷冷して、析出晶をろ取し、水で洗浄後、５０℃で１７時間乾燥することにより、（４Ｒ，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（メルカプトメチル）イミダゾリジン−４−カルボン酸９３．１ｇを無色結晶として得た。
融点：１５９−１６０℃
ＥＳＩ・ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋＋１）
〔α〕Ｄ２０：＋４８．８°（Ｃ＝０．６２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。
【実施例４】  （４Ｒ，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（メルカプトメチル）イミダゾリジン−４−カルボン酸３０ｇ、ピリジン２２．７ｇ、トリフルオロ酢酸２．６ｍｌのクロロホルム２４０ｍｌ溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド１７．４ｇのクロロホルム６０ｍｌ溶液を５℃にて３０分間で滴下した。溶液を５時間還流した後、減圧濃縮した。酢酸エチルにて２回置換濃縮した後、残渣に酢酸エチル３００ｍｌを加え、５０℃で３０分間撹拌した。２５℃まで冷却後、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮した後、メタノール８５ｍｌを加え加熱溶解した。溶液を冷却後、析出晶をろ取し、冷メタノールにて洗浄した。析出晶を５０℃にて送風乾燥することにより、（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン２１．３ｇを無色結晶として得た。
融点：１２２−１２３℃
〔α〕Ｄ２５：＋９０．５°（Ｃ＝１．０、クロロホルム）。
【実施例５】  窒素雰囲気下、亜鉛末３０．４ｇをテトラヒドロフラン５５ｍｌに懸濁し、トリメチルシリルクロリド３．５ｍｌを加え、１５分間攪拌した。４０℃に加熱後、５−ヨード吉草酸エチルエステル１０２．９ｇの滴下した。滴下と同時に発熱するが、６０℃〜６５℃を維持するよう滴下を続けた。滴下終了後、テトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄し、５５℃の外浴に漬け撹拌を続け（滴下と撹拌の総時間：５０分間）、高速液体クロマトグラフィーで５−ヨード吉草酸エチルエステルの消失を確認後、２３℃まで冷却した。そこへトルエン１２５ｍｌ、（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン５２．５ｇ、１０％水酸化パラジウム炭素１．０９ｇ、トルエン５０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１．５ｍｌを順に加えて２４℃〜３５．５℃で５０分間攪拌した。反応液を活性炭１２ｇとセライト３２．５ｇを用いろ過し、テトラヒドロフラン２００ｍｌで洗浄した。ろ液および洗液を合し、２Ｍ塩酸で洗浄後、水洗し、濃縮した。残さをトルエン３９０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物２．９５ｇを加え、２０℃〜２５℃で１時間半攪拌した。４０℃〜４５℃で溶媒を約１００ｍｌ留去し、残りを水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、さらに濃縮して、（５Ｚ）−５−［（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イリデン］ペンタン酸エチルエステル６０．６ｇを油状物として得た。
【実施例６】  精製水４００ｍｌ、２０％水酸化パラジウム炭素１２．８５ｇ、（５Ｚ）−５−［（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イリデン］ペンタン酸エチルエステル２４９．５ｇのメタノール９００ｍｌ溶液の順に加え、水素４９０ｋＰａで３回置換した。さらに６．５℃で６２７ｋＰａ水素圧をかけ、５００ｒｐｍで攪拌した。加熱開始後５０分で９２．５℃、８４３ｋＰａ、４時間後には、１１７℃、９２１ｋＰａ、１１時間後には、１１６℃、８５３ｋＰａとなっていたので、８８２ｋＰａまで水素を添加した。２４時間後、１１５℃、８９２ｋＰａで反応液を冷却し、メタノールで洗いこみ、触媒をろ過した。濾液を濃縮し、残渣にトルエン４００ｍｌを加え置換濃縮を外浴６５℃で３回行った。上記残渣にメタノール１２０６ｍｌ、水４０２ｍｌ及び水酸化ナトリウム５３．３ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。反応液に１０％塩酸水３００ｇを加え、ｐＨを７に中和し、活性炭６ｇを加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を活性炭６ｇでプレコートろ過した。メタノールを減圧留去し、酢酸エチル６００ｍｌを加えた。１０％塩酸水を加え、抽出（水層のｐＨは０．７）し、有機層を１０％食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウで乾燥後、ろ過した。抽出液を減圧濃縮し、酢酸エチルが飛ばなくなったらメシチレン１７０ｍｌで２回置換濃縮し、（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸１７０．１ｇを無色油状物として得た。
【実施例７】  （３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸３．０ｇ及び４８％臭化水素酸２４ｍｌを、１１０℃〜１２０℃で４８時間加熱還流した。トルエン１０ｍｌで熱時抽出を４回行い、ベンジルブロミドを除去した。水層を濃縮し、残さに水１５ｍｌ及び６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１１．５ｍｌを加え、続いてエトキシカルボニルクロリド３．３６ｇを滴下し、ｐＨを８〜１０に保ち、室温で３時間反応を行った。その後、反応液を７０℃〜８０℃に昇温し、２０時間反応を行った（この間、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２に保った）。１６％塩酸７ｍｌでｐＨを７．４〜７．８に調整し、９０℃〜９５℃で活性炭１．０ｇを用いてろ過を行った。ろ液を８０℃〜８５℃まで加熱し、１６％塩酸６ｍｌを用いて、ｐＨ１．８〜２．２に調整し、中和晶析を行った。冷却後、ろ取して水洗し、５０℃で送風乾燥して、（＋）−ビオチン１．３８ｇを無色結晶として得た。
【実施例８】  （４Ｒ，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（メルカプトメチル）イミダゾリジン−４−カルボン酸２０ｇをクロロホルム１６０ｍｌに溶かし、ピリジン６．２ｇを加え、氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミド１２．７ｇのクロロホルム４０ｍｌ溶液を１５℃以下で加えた。室温で１時間攪拌し、反応液に酢酸エチルを加えてろ過した。ろ液を、２Ｍ塩酸、水、飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルにて再結晶化して（３ａＲ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン８．０ｇを得た。
融点：１１５−１１６℃
〔α〕Ｄ２６：＋１０．６°（Ｃ＝１．０、クロロホルム）。
【実施例９】  （３ａＲ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン１００ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かし、ピリジン０．５ｍｌを加え、室温で２３時間攪拌した。反応液を、２Ｍ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥した後、濃縮した。イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ別することにより、（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン７５．１ｍｇを得た。
融点：１２２−１２３℃
〔α〕Ｄ２５：＋９０．５°（Ｃ＝１．０、クロロホルム）。
【実施例１０】  （４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シアノメチル］−３−ベンジルチアゾリン−２−オン２３．５ｇをジメチルスルホキシド２１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム（微紛）１．３５ｇを加え、さらに２０℃〜２５℃で３０％過酸化水素水１２ｍｌを滴下した後、室温で１時間攪拌した。溶液に３０％過酸化水素水をさらに１２ｍｌ加え、２０℃で１３時間攪拌した後、室温で水２１０ｍｌを加え３時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水及びアセトンで洗浄した後、５０℃で終夜送風乾燥することにより、無色粉末の（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルバモイルメチル］−３−ベンジルチアゾリン−２−オン２１．８ｇを得た。本品の物性値は、実施例２のそれと一致した。
【実施例１１】  （１）亜鉛末９２．８ｇをテトラヒドロフラン１８０ｍｌとトルエン１２０ｍｌの混合液にけん濁し、１０℃〜３７℃にて臭素５８ｇを１５分間で加えた後、１５分間で５０℃まで溶液を昇温した。溶液に５−ヨード吉草酸エチルエステル１８６．４ｇを５０℃〜５５℃で３。５時間で滴下した。
（２）実施例１１−（１）で得た溶液を３０℃まで冷却した後、トルエン３６０ｍｌ、（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン１７６ｇ及びパラジウム触媒（デグサ社製；Ｅ  １００２  ＮＮ／Ｄ  １０％Ｐｄ）４．８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４４ｍｌけん濁液を順次加え、２８℃〜４０℃で１７時間攪拌した。溶液に塩酸（濃塩酸１５７ｍｌ＋水１８４ｍｌ）を１０℃〜３０℃で加え、２０℃で１時間攪拌した。溶液をろ過した後、ろ液を４０分間で４０℃まで昇温し、分液した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、重亜硫酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄して、濃縮した。残さにトルエンを加え、さらに濃縮した。残渣をメタノール６７ｍｌに溶解した後、活性炭６．７ｇを加え攪拌し、ろ過した。残さをメタノール６７ｍｌで洗浄し、ろ液と合して次の工程に用いた。
上記反応で得た生成物を一部けん化して（５Ｚ）−５−［（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イリデン］ペンタン酸として下記条件にてＨＰＬＣで定量することにより、上記反応で得た（５Ｚ）−５−［（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イリデン］ペンタン酸エチルエステルを２２０ｇ得たことを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｌ−カラムＯＤＳ（４．６×１５０ｍｍ）（島津製作所社製）、移動層：アセトニトリル／ニ燐酸水素カリウム（ｐＨ３）＝４０／６０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：２５４ｎｍ、カラム温度４０℃
（３）実施例１１−（２）で得たメタノール溶液８８ｍｌをメタノール３１３ｍｌ、水１１０ｍｌ、パラジウム触媒（デグサ社製；Ｅ  １０６  ＮＮ／Ｗ５％  Ｐｄ）９．０６ｇを加え、水素圧９ｋｈＰａ、内温１１０℃で１６時間攪拌した。溶液を冷却後、触媒をろ過し、メタノール３５０ｍｌで洗浄した。ろ液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１４．６ｇ＋水５５ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。溶液に３０℃以下で１０％塩酸をｐＨ７になるまで加えた後、濃縮した。残さにトルエンを加え、さらに濃縮した。残さをトルエン３００ｍｌに溶解した後、４０℃で加温しながら、１０％塩酸、水で洗浄した。有機層を下記条件にてＨＰＬＣで定量することにより、上記反応で得た（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸を５２ｇ得たことを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｌ−カラムＯＤＳ（４．６×１５０ｍｍ）（島津製作所社製）、移動層：アセトニトリル／ニ燐酸水素カリウム（ｐＨ３）＝４０／６０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：２５４ｎｍ、カラム温度４０℃。
（４）実施例１１−（３）で得たトルエン溶液を濃縮した後、メシチレンで置換濃縮した。残さをメシチレン１６６ｍｌに溶解し、メタンスルホン酸１０８ｍｌを加え、１３３℃で１時間攪拌した。溶液を８０℃まで冷却し、酢酸１５ｍｌを加え、当該溶液を精製水１０４０ｍｌに３０℃以下で滴下した。溶液を氷冷１時間後、析出した結晶をろ取し、水及びアセトンで洗浄し、減圧乾燥することにより粗ビオチン２５．７ｇを得た。
粗ビオチン２４．６ｇを水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム４．４２ｇ＋水３３０ｍｌ）に溶解し、５０℃〜６０℃にて希塩酸を用いてｐＨ８．５に調整した。溶液に５０℃〜６０℃にて活性炭１６ｇを加え、１０分間攪拌した後、ろ過した。ろ液を９０℃〜９５℃に加熱して、濃塩酸で溶液をｐＨ１．８−２．２に調整し、中和晶析を行った。同温で３０分間攪拌し、育晶した。溶液を徐冷、氷冷後、析出した結晶をろ別した。結晶を５０℃で終夜送風乾燥を行うことにより、（＋）−ビオチン２２．４ｇを得た。
参考例１
（１）水酸化ナトリウム１８４．０ｇの水０．８８リットル溶液に、Ｌ−システイン−塩酸塩・一水和物１７５．６ｇを氷冷下溶解し、３０℃を超えない範囲でクロロギ酸フェニル３１３．２ｇのトルエン０．３５リットル溶液を滴下した。室温で２時間攪拌後、静置分液した。水層をトルエン０．３５リットルで洗浄し、分液し、水層を濃縮して、（４Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸１３９．８４ｇを無色結晶として得た。
融点：１６８−１７０℃
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１４８（Ｍ＋＋１）
〔α〕Ｄ２５：−６２．８°（Ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ）。
（２）参考例１−（１）で得た化合物１．４７ｇに氷冷下、水酸化ナトリウム０．６ｇの水１．５ｍｌ溶液とジメチルスルホキシド４．４ｍｌを順次加えた。そこへ室温にてベンジルクロリド２．３ｍｌを加え、１５時間攪拌した。希塩酸にて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濃縮することにより、（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルボン酸２．２４ｇを無色結晶として得た。
融点：９５−９７℃
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋＋１）
〔α〕Ｄ２５：−１０２．２°（Ｃ＝１．０、クロロホルム）。
（３）テトラヒドロフラン３２ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム１．５３ｇを室温下加え、１０℃に冷却した。そこへ参考例１−（２）で得た化合物８．０ｇを加え、さらに硫酸２．０ｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、４０℃〜５０℃で３時間攪拌後、反応液を氷冷し、ｐＨが１になるまで２Ｍ塩酸を加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、分液した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化し、（４Ｒ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチルチアゾリジン−２−オン６．８２ｇを無色結晶として得た。
融点：８７−９０℃
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋＋１）
〔α〕Ｄ２５：−２６．７°（Ｃ＝１．０、メタノール）
光学純度（ＨＰＬＣ）：＞９９％ｅｅ
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：キラルセルＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ）〔ダイセル化学工業社製〕、移動層：エタノール／ヘキサン＝１０／９０、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：２２５ｎｍ、カラム温度：４０℃。
（４）参考例１−（３）で得た化合物１．０ｇをジメチルスルホキシド５．０ｍｌに溶解し、室温下ジイソプロピルエチルアミン１．９５ｍｌを滴下した。反応混合物を氷冷後、１２℃〜２０℃で三酸化イオウピリジン錯塩１．７８ｇを加え、同温にて３０分間攪拌した。氷水３０ｍｌ中に反応液を加え、酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。水層を酢酸エチル１０ｍｌで再抽出した。酢酸エチル層を併せて１０％クエン酸１０ｍｌで２回洗浄後、水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌでそれぞれ洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルバルデヒド９８５．９ｍｇを無色油状物として得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋＋１）。
参考例２
ジメチルスルホキシド２．３４ｇをジクロロメタン２２ｍｌに溶解し、そこへ−７８℃にて塩化オキサリル１．３１ｍｌを加えた。同温にて１０分間攪拌後、参考例１−（３）で得られた化合物２．２３ｇのジクロロメタン１１ｍｌ溶液を−６０℃以下で滴下した。−７８℃で２０分間攪拌後、トリエチルアミン５．５８ｍｌを−６０℃以下で滴下した。１．５時間かけて反応温度を−２０℃まで昇温後、反応混合物を１０％クエン酸水中に加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例１−（４）と同一目的物２．２０ｇを得た。本品物性値は、参考例１−（４）のそれと一致した。
参考例３
塩素５３２ｍｇをジクロロメタン１１ｍｌに溶解し、−２０℃〜−１０℃でＮ，Ｎ−ジメチルスルフィド０．７３ｍｌを加えた。同温にて１０分間攪拌後、参考例１−（３）で得た化合物１．１２ｇのジクロロメタン５．５ｍｌ溶液を−２５℃にて滴下した。−２５℃で２０分間攪拌後、トリエチルアミン２．７９ｍｌを−２５〜−１８℃で滴下した。−２５℃で１０分間攪拌後、反応混合物を１０％クエン酸水中に加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、参考例１−（４）と同一目的物１．１７ｇを得た。本品物性値は、参考例１−（４）のそれと一致した。
参考例４
参考例１−（３）で得た化合物４４７ｍｇ、４−ヒドロキシテトラメチルピペリジンオキシド６．９ｍｇ及び臭化ナトリウム２０６ｍｇをジクロロメタン６ｍｌ及び水１ｍｌの混合溶媒中に溶解し、窒素バブリングを行いながら、氷冷下、次亜塩素酸ソーダ水１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム４９１ｍｇ及び水５ｍｌの混合物をゆっくりと滴下した。一時間攪拌後、分液し、有機層をヨウ化カリウム１６ｍｇ、１０％硫酸水素カリウム水溶液及びハイポ水でそれぞれ洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮し、参考例１−（４）と同一目的物１４７．５ｍｇを得た。本品物性値は、参考例１−（４）のそれと一致した。
参考例５
（１）水酸化ナトリウム１８０ｇの水２リットル溶液に、氷冷窒素気流下、Ｌ−システイン−塩酸塩・一水和物１７５．６ｇを溶解した。この溶液中にトリホスゲン１１８．７ｇの１，４−ジオキサン７００ｍｌ溶液を２５℃〜２９℃で１時間３０分かけて滴下し、さらに同温で３時間攪拌した。この反応混合物に濃塩酸を加え、弱酸性に調整したのち、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にトルエン２００ｍｌを加え再度減圧留去した。この濃縮残渣にエタノール７００ｍｌを加えた後、氷冷下で塩化チオニル１３１ｇを４０分間かけて加え、室温に昇温しながら１９時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣を酢酸エチル１リットルに溶解し、水７００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌ、飽和食塩水５００ｍｌの順に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、（４Ｒ）−２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸エチルエステル１６２ｇを油状物として得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋＋１）
〔α〕Ｄ２５：−５２．７°（Ｃ＝１．０、クロロホルム）。
（２）臭化ナトリウム１．７９ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌ及びベンジルクロリド１ｍｌを２３℃〜２６℃で１５時間撹拌し、ベンジルブロミドを得た。この溶液中へ、参考例５−（１）で得た化合物１．２７ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ｍｌ及び炭酸カリウム１．１ｇを加え、２３℃〜３０℃で９３時間反応後、酢酸エチル及び１０％クエン酸水を加え、水層を分離した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、残渣２．２９ｇを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．６７ｇを無色油状物として得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋＋１）
〔α〕Ｄ２４：−９６．６°（Ｃ＝１．０、クロロホルム）
光学純度（ＨＰＬＣ）：９８．１％ｅｅ
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：キラルセルＯＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ）〔ダイセル化学工業社製〕、移動層：エタノール／ヘキサン＝５／９５、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：２２５ｎｍ、カラム温度：４０℃。
参考例６
（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルボン酸エチルエステル２８．４ｇをエタノール２２７ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２．２６ｇを加え、室温で１５時間撹拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム０．７６ｇを追加し、室温で２時間撹拌した。そこへ濃塩酸を加え、ｐＨが６〜７になるように中和したのち、溶液を濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し３回水洗し、水層を酢酸エチルで１回逆抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、油状残渣２２．６ｇを得た。残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化し、さらにろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、（４Ｒ）−３−ベンジル−４−ヒドロキシメチルチアゾリジン−２−オン１８．４ｇを無色結晶として得た。本品の物性値は参考例１−（３）のそれと一致した。
参考例７
（１）（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルボン酸１０ｇをアセトニトリル２００ｍｌに溶解し、ＤＣＣ９．２ｇを室温下、加えた。続いて氷冷下溶液中に、エタンチオール３．３ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン６７０ｍｇの順に加え、室温にて２時間攪拌した。不溶物をろ濾去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、（４Ｓ）−４−エチルチオカルボニル−３−ベンジルチアゾリジン−２−オン１０．８ｇを油状物として得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ＋＋１）
〔α〕Ｄ２５：−１１０．８°（Ｃ＝１．０４、クロロホルム）。
（２）参考例７−（１）で得た化合物０．５ｇをジクロロメタン５．０ｍｌに溶解し、窒素気流下、水酸化パラジウム２８４ｍｇを加えた。室温にてトリエチルシラン０．８５ｍｌを加え、同温で３時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧濃縮することにより、（４Ｒ）−２−オキソ−３−ベンジルチアゾリジン−４−カルバルデヒド０．５ｇを油状物として得た。本品の物性値は、参考例１−（４）のそれと一致した。
参考例８
実施例５で得られた化合物３５．３４ｇ、メシチレン１２１ｍｌ及びメタンスルホン酸１１６．１ｇを内温１３０℃で加熱した。１２５℃到達を反応開始時間とし、１２８℃〜１３３℃で４時間攪拌し、高速液体クロマトグラフィーによりモノベンジルビオチンの消失を確認した。８０℃まで反応液を冷却し酢酸３０ｍｌを加え、メタンスルホン酸層を精製水７１０ｍｌ中に滴下した。メシチレン層は分離し、氷冷１時間後、粗結晶をろ取し、水２００ｍｌ、次いで洗液の黒色がなくなるまでメタノールで洗浄した。５０℃で終夜送風乾燥することにより、粗（＋）−ビオチン１５．８９ｇを得た。
得られた粗（＋）−ビオチンを水酸化ナトリウム２．７３ｇの精製水１６０ｍｌ水溶液に溶解し、９０℃〜９５℃で希塩酸を用いてｐＨを７に調整した。９０℃〜９５℃で炭末４ｇを系中に加え、１０分間攪拌後、炭末プレコートろ過を行った。濾液を９０℃〜９５℃に再加熱し、再び炭末４ｇを系中に加え、１０分間攪拌後、炭末プレコートろ過を行った。ろ液を８０℃〜８５℃に再加熱し、濃塩酸でｐＨを１．８〜２．２に調整し中和晶析を行った。同温で１時間攪拌し、育晶した。徐冷、氷冷後、結晶を濾過した。結晶を５０℃で終夜送風乾燥を行い、（＋）−ビオチン１３．８６ｇを無色結晶として得た。
参考例９
（１）（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−シアノメチル］−３−ベンジルチアゾリジン−２−オン６．０ｇを実施例２と同様に処理することにより、無色油状の（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルバモイルメチル］−３−ベンジルチアゾリジン−２−オンを得た。次いで、酢酸エチルに溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液６ｍｌを加え、析出晶をろ取することにより、（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルバモイルメチル］−３−ベンジルチアゾリジン−２−オン塩酸塩４．３ｇを得た。
ＥＳＩ・ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋＋１）
〔α〕Ｄ２３：−３２．６°（Ｃ＝１．０、メタノール）。
（２）（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルバモイルメチル］−３−ベンジルチアゾリジン−２−オン塩酸塩０．５４１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かし、窒素気流下１００℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化することにより、（３ａＳ，６ａＲ）−１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４−ジオン３４２ｍｇを無色結晶として得た。
光学純度（ＨＰＬＣ）：＞９１％ｅｅ
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：キラルセルＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ）〔ダイセル化学工業社製〕、移動層：エタノール／ヘキサン＝１５／８５、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ検出：２２５ｎｍ、カラム温度：４０℃。
参考例１０
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−カルバモイルメチル］−３−ベンジルチアゾリジン−２−オン１４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３９ｍｌ溶液に炭酸水素ナトリウム３．９６ｇを加え、８０〜８５℃にて１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール４０ｍｌ及び水２０ｍｌを加えて５℃以下で１時間攪拌した。析出晶をろ取し、メタノール８０ｍｌ及び水４０ｍｌの混合液で洗浄後、５０℃で１７時間送風乾燥することにより、（４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ）−５，５’−［ジチオビス（メチレン）］ビス（１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキサミド）１２．１４ｇを淡黄色結晶として得た。
融点：２０８−２１１℃
ＥＳＩ・ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９（Ｍ＋＋１）
〔α〕Ｄ２０：＋５５．４°（Ｃ＝０．２９、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。
参考例１１
（４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ）−５，５’−［ジチオビス（メチレン）］ビス（１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキサミド）４９７ｍｇを酢酸５ｍｌに溶解し、亜鉛末２４９ｍｇを加えて、９０℃で１時間半攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えてセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣にエーテルとヘキサンを加えた。析出晶をろ取し、水およびヘキサンで洗浄後減圧乾燥することにより、（４Ｒ，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（メルカプトメチル）イミダゾリジン−４−カルボキサミド４８２ｍｇを無色結晶として得た。
融点：１１９−１２２℃
ＥＳＩ・ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋＋１）
〔α〕Ｄ２０：−１．２°（Ｃ＝０．３３、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）。
参考例１２
参考例１０で得た化合物１２ｇを酢酸２４ｍｌに溶解し、亜鉛末７．２ｇを加えて、５５℃〜６０℃で１時間攪拌した。反応液を２０℃に冷却後、濃塩酸７２ｍｌ加えて８０℃〜９０℃で２時間攪拌した。反応液に水１２０ｍｌを加え、２５℃まで１時間かけて冷却後、５℃以下で１時間攪拌した。析出晶をろ取後、水９５ｍｌで洗浄し、減圧乾燥することにより、（４Ｒ，５Ｒ）−１，３−ジベンジル−２−オキソ−５−（メルカプトメチル）イミダゾリジン−４−カルボン酸１１．０５ｇを無色結晶として得た。本品の物性値は実施例３のそれと一致した。
【産業上の利用可能性】  本発明において、α位に不斉炭素を有する光学活性アルデヒド化合物から、β位（当該光学活性アルデヒド化合物のα位）をラセミ化せず且つα位に不斉中心を導入することにより、製造された光学活性α−アミノニトリル化合物は、医薬品やアミノ酸等の中間体として有用であり、不斉触媒などの高価の試薬を用いることなく製造できるため工業的に有利な製法となるものである。また、本発明の製法により製造された化合物（ＩＶ−ｂ）を合成中間体として経由するビオチンの製法は、文献既知の製法と比べ、ビオチンを安価に製造できるため、ビオチンの工業的に有利な製法となるものである。
【国際調査報告】
2004089878.tif 000048
2004089878.tif 000049
2004089878.tif 000050
2004089878.tif 000051