(57)【要約】
2004039806.tif 000025（式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアルキル基等、Ｘは、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｙ１及びＹ２は、窒素原子等）で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
2004039806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004039806.tif 000023
［式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基、Ａ−Ｂ−（式中、Ａは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を表し、Ｂは酸素原子又は硫黄原子を表す）、及び
2004039806.tif 000024
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を表す）のいずれかを表し、Ｘは、置換基を有していてもよいアミノ基を表し、
Ｙ１及びＹ２は、窒素原子、炭素原子のいずれかを表す。
但し、Ｙ１及びＹ２は同時に炭素原子を表すことはない］
で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、
Ｙ１及びＹ２が、窒素原子である、請求項１記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基のいずれかである、請求項１記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基のいずれかであり、Ｙ１及びＹ２が、窒素原子である、請求項１記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基のいずれかである、請求項１記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基のいずれかであり、Ｙ１及びＹ２が、窒素原子である、請求項１記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基のいずれかであり、Ｙ１及びＹ２が、窒素原子であり、Ｘがアミノ基である、請求項１記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアラルキル基であり、Ｙ１及びＹ２が、窒素原子であり、Ｘがアミノ基である、請求項１記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
ＴＮＦ−α産生阻害剤である請求項１〜８のいずれか１項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
【請求項１１】
ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防・治療用である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる少なくとも１種の予防・治療用である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を対象に投与することを含む、ＴＮＦ−α産生の阻害方法。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩の有効量を患者に投与することを含む、ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防・治療方法。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩の有効量を患者に投与することを含む、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる少なくとも１種の予防・治療方法。
【請求項１６】
ＴＮＦ−α産生阻害剤を製造する為の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩の使用。
【請求項１７】
ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防・治療用の医薬を製造する為の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩の使用。
【請求項１８】
クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる少なくとも１種の予防・治療用の医薬を製造する為の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩の使用。
【請求項１９】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物又は剤、及び該医薬組成物又は剤を、ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防・治療に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は新規複素環化合物に関する。より詳細には、各種炎症疾患に有用な複素環化合物に関する。
【背景技術】  ＴＮＦ−αは、マクロファージ、マクロファージ系細胞（クッパー細胞及びマイクログリア）、好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞、肥満細胞、骨髄細胞、線維芽細胞、アストロサイト、ケラチノサイト等から産生される炎症性サイトカインであり、多くの疾患の発症病理に深く関与していることが近年明らかとなり、過剰なＴＮＦ−αを制御する新しい治療方法の確立の可能性が報告されている（例えば、ブラックら（Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．）著，「アニューアル  レポーツ  イン  メディシナル  ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，（米国），１９９７年，第３２号，ｐ．２４１−２５０参照）。
ＴＮＦ−αと病理との関連については、例えば敗血症、敗血症性ショック及び多臓器障害（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｏｒｇａｎ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＯＤＳ）を含む全身性炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、ＴＮＦ−α、インターロイキン１β、インターロイキン６等の炎症性サイトカインの異常な産生が原因と考えられており、ＴＮＦ−αの中和により血中のインターロイキン１βとインターロイキン６の上昇が抑えられる（例えば、トレイシーら（Ｔｒａｃｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）著，「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，（英国），１９８７年，第３３０号，ｐ．６６２−６６４参照）。
また、ＴＮＦ−α欠損動物において、肥満により誘発されるインスリン抵抗性が改善されるという報告があり、ＴＮＦ−αとインスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＮＩＤＤＭ）との関係が示唆されている（例えば、ウイサルら（Ｕｙｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．）著，「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，（英国），１９９７年，第３８９号，ｐ．６１０−６１４参照）。
一方、自己免疫疾患の領域においても、ＴＮＦ−αが神経細胞やオリゴデンドロサイトを障害し、神経変性や脱髄のエフェクターとしての役割を果たしていることが明らかとなっている（例えば、錫村著，「医学のあゆみ」，医歯薬出版株式会社，１９９８年，第１８５号，ｐ．９３１−９３５参照）。
さらに、慢性関節リウマチ患者の関節液中に大量のＴＮＦ−αが検出されることも報告されている（例えば、ザクソンら（Ｓａｘｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）著，「アースライティス  アンド  ルーマティズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）」，（米国），１９９８年，第３１号，ｐ．１０４１−１０４５参照）。
この他にもクローン病、劇症肝炎、悪液質、骨吸収病、心筋梗塞、アレルギー性疾患、成人呼吸窮迫症候群の原因としてもＴＮＦ−αの関与が指摘されている。
ＴＮＦ−αは、種々の疾患の発症及び増悪に密接に関係しており、ＴＮＦ−αの作用を抑制することができれば、それらの疾患を治療することが可能になると考えられる。
現在ステロイド性ホルモン剤や非ステロイド性抗炎症剤が一部の炎症性疾患に適用されているが、いずれもその作用点が多岐にわたり、特異的なＴＮＦ−α抑制作用でないため、有害な副作用が誘発されるおそれがある。特にステロイド剤の副作用は医療上の問題となっている。また、ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬剤がＴＮＦ−α産生を抑制するということを示す、インビトロ実験による報告がある。しかしながらその生体内での効力は非常に弱く臨床応用は困難であると考えられている（例えば、錫村著，「医学のあゆみ」，医歯薬出版株式会社，１９９８年，第１８５号，ｐ．９３１−９３５参照）。さらにペプチド性高分子化合物であるＴＮＦ−α抗体や可溶性ＴＮＦ−α受容体を用いた治療は慢性関節リウマチ及びクローン病等で良好な臨床結果を得ているが、一部の患者を除き、その治療効果に長期持続性は見られない。
かかる現状から、ＴＮＦ−αの異常な産生に起因すると考えられる各種疾患の予防・治療用であって、特異的にＴＮＦ−α産生を抑制し、且つ生体内で優れた治療効果を示す薬剤の開発が望まれていた。
一方、これまでに複素環化合物として、例えば、
2004039806.tif 000003
で示される化合物が報告されているが（例えば、モハメド  ヒルミー  エルナグディら（Ｍｏｈａｍｅｄ  Ｈｉｌｍｙ  Ｅｌｎａｇｄｉ  ｅｔ  ａｌ．）著，「ジャーナル  オヴ  ケミカル  ソサエティー  パーキン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｐｅｒｋｉｎ）紀要Ｉ（Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ  Ｉ）」，（英国），１９８２年，ｐ．２６６７−２６７０参照）、かかる文献には生物活性に関する記載はない。また、
2004039806.tif 000004
で示される化合物が報告されているが（例えば特開昭６１−６０６８７号公報参照）、かかる文献には除草剤としての活性が記載されているのみでＴＮＦ−α産生阻害作用に関する記載はない。
本発明の目的は、ＴＮＦ−α産生を阻害する活性を有する新規な化合物、及び新規なＴＮＦ−α産生阻害剤ならびに該新規化合物の医薬用途を提供することである。
【発明の開示】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有する新規な化合物を得ることに成功した。そして、これらの化合物が生体内でも優れたＴＮＦ−α産生抑制能、あるいは炎症性疾患モデルでの治療効果を有することを見出して本発明を完成するに至った。即ち本発明は下記の通りである。
（１）一般式（Ｉ）
2004039806.tif 000005
［式中、Ｒは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基、Ａ−Ｂ−（式中、Ａは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を表し、Ｂは酸素原子又は硫黄原子を表す）、及び
2004039806.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を表す）のいずれかを表し、
Ｘは、置換基を有していてもよいアミノ基を表し、
Ｙ１及びＹ２は、窒素原子、炭素原子のいずれかを表す。
但し、Ｙ１及びＹ２は同時に炭素原子を表すことはない］
で示される複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
（２）一般式（Ｉ）中、
Ｙ１及びＹ２が、窒素原子である、上記（１）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
（３）一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基のいずれかである、上記（１）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
（４）一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基のいずれかであり、Ｙ１及びＹ２が、窒素原子である、上記（１）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
（５）一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基のいずれかである、上記（１）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
（６）一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基のいずれかであり、Ｙ１及びＹ２が、窒素原子である、上記（１）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
（７）一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基のいずれかであり、Ｙ１及びＹ２が、窒素原子であり、Ｘがアミノ基である、上記（１）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
（８）一般式（Ｉ）中、
Ｒが置換基を有していてもよいアラルキル基であり、Ｙ１及びＹ２が、窒素原子であり、Ｘがアミノ基である、上記（１）記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
（９）上記（１）〜（８）のいずれかに記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１０）ＴＮＦ−α産生阻害剤である上記（１）〜（８）のいずれかに記載の複素環化合物、その異性体、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩。
（１１）ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防・治療用である上記（９）記載の医薬組成物。
（１２）クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ及び自己免疫疾患からなる群より選ばれる少なくとも１種の予防・治療用である、上記（９）記載の医薬組成物。
さらに本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の有効量を患者に投与することを含む、ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防・治療方法、ならびにＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防・治療用の医薬を製造する為の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。さらに本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、及び該化合物を、ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患の予防・治療に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージをも提供する。
【図面の簡単な説明】  図１は、ラットアジュバント関節炎モデルにおける薬効（関節腫脹抑制）試験の結果を表すグラフである。アジュバント注入された左後肢の容積変化を測定した。本発明化合物の投与により関節腫脹が顕著に抑制された。
発明の詳細な説明
本発明において、「ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患」とは、ＴＮＦ−α活性の上昇が不都合な疾患であり、ＴＮＦ−α活性を阻害することにより該疾患の徴候及び／又は進行を緩和し得ると期待される疾患である。具体的には、該疾患に罹患した患者におけるＴＮＦ−αの存在が、該疾患の病態生理の原因であること若しくは該疾患の悪化に寄与する要因であることが示されているか、あるいはその疑いがある疾患である。そのような疾患としては、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）、後乏血性再潅流障害（ｐｏｓｔ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、髄膜炎（ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、うっ血性心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、インスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＮＩＤＤＭ）、移植片の拒絶反応（ｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、対宿主性移植片病（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、リウマチ性疾患、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、Ｉ型糖尿病（ＩＤＤＭ）等）、関節炎（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎）、炎症性骨疾患、骨吸収病、ベーチェット症候群（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、感染性疾患（ＡＩＤＳにおける日和見感染症、大脳マラリア、ミコバクテリア感染症等）、クローン病、潰瘍性大腸炎、結節性紅斑らい（ＥＮＬ  ｉｎ  ｌｅｐｒｏｓｙ）、放射線による障害（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄａｍａｇｅ）、及び高酸素による肺胞の損傷等、特に、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明において「ＴＮＦ−αの産生を阻害する」とは、マクロファージ、マクロファージ系細胞（クッパー細胞及びマイクログリア）、好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞、肥満細胞、骨髄細胞、線維芽細胞、アストロサイト、ケラチノサイト等のＴＮＦ−α産生細胞からのＴＮＦ−αの分泌が抑制されれば、その作用機序は特に限定されず、遺伝子レベルで発現を抑制しても、また、蛋白質レベルで発現を抑制してもよい。ＴＮＦ−αの産生阻害は、細胞培養上清又は血清のサンドイッチＥＬＩＳＡ法（免疫実験操作法Ｉ・ＩＩ  右田俊介、紺田進、本庶佑、濱岡利之編  南江堂、１９９５）による測定等公知の手法を用いて確認することができる。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される複素環化合物が投与される「対象」としては、特に限定されないが、ヒトを含む哺乳動物（例えばヒト、サル、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）、該哺乳動物から採取された組織、細胞（採取後に培養された組織、細胞、それらを用いて再構成された組織等も含む）等が含まれるが、好ましくはヒト、ヒトから採取された組織及び細胞である。
本発明において、「患者」の動物種はヒトを含む前記哺乳動物であれば特に限定されないが、好ましくはヒトである。また、「患者」は疾患を罹患している個体及び将来疾患を罹患する可能性のある個体を含む。
本発明は、一般式（Ｉ）で示される複素環化合物の新規な用途、特に医薬としての用途を提供するものである。より具体的にはＴＮＦ−α産生阻害剤並びにＴＮＦ−αの異常な産生、活性に起因していると思われる各種疾患の予防・治療用医薬組成物としての用途を提供するものである。
以下、本明細書における各官能基の定義について具体的に説明する。
「置換基を有していてもよいアルキル基」とは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいアルキル基を意味する。ここで「アルキル基」とは炭素数１〜１０の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、２−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−オクチル基、ｎ−ノナニル基、２−ノナニル基、ｎ−デカニル基、２−デカニル基等が挙げられる。「置換基」としては、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」とは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基を意味する。ここで「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の環状のアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。「置換基」としては、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリール基、アリールチオ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基」とは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基を意味する。ここで「シクロアルキルアルキル基」とは、アルキル基（前述と同義）にシクロアルキル基（前述と同義）が置換したものであって、具体的には、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基等が挙げられる。「置換基」としてはハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいアリール基」とは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール基を意味する。ここで「アリール基」とは、炭索数６〜１４の単環〜三環性のアリール基を意味し、具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。「置換基」としてはハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいアラルキル基」とは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいアラルキル基を意味する。ここで「アラルキル基」とは、アルキル基（前述と同義）にアリール基（前述と同義）が置換したものであって、アルキル基とアリール基は一緒になって環を形成してもよく、具体的には、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ビフェニルメチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、また、環を形成する場合しては、ベンゾシクロブテニル基、インダニル基等が挙げられる。「置換基」としてはハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、アルキル基、アルキレン基、アリール基、アラルキル基、水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキレンジオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」とは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。ここで「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有し、且つ縮合環を形成してもよい炭素数１〜１３の芳香族複素環基を意味し、具体的にはピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、インドリル基、キノリル基等の芳香族複素環基である。「置換基」としてはハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」とは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。ここで「ヘテロアリールアルキル基」とは、ヘテロアリール基（前述と同義）で置換されたアルキル基（前述と同義）であって、具体的には、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、オキサゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリダジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基等が挙げられる。「置換基」としてはハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基」とは、１〜５個の置換基で置換されていてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味する。ここで「環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基」とは、少なくとも１個のヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、硫黄原子等）を含有するシクロアルキル基（前述と同義；炭素数３〜７の環状のアルキル基）を意味し、具体的には、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基等が挙げられる。「置換基」としてはハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基」とは、１〜５個の置換基で置換されていてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基を意味する。ここで「環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基」とは、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基（前述と同義）で置換されたアルキル基（前述と同義）を意味し、具体的には、ピロリジニルメチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、テトラヒドロチオフェニルメチル基、ピペリジルメチル基、ピラニルメチル基、モルホリニルメチル基、イミダゾリジニルメチル基、ピラゾリジニルメチル基、ピペラジニルメチル基、キヌクリジニルメチル基、ピペリジノメチル基、モルホリノメチル基等が挙げられる。「置換基」としてはハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。各置換基の詳細な定義は後述する。
「置換基を有していてもよいアミノ基」とは１〜３個の置換基で置換されていてもよいアミノ基を意味する。「置換基」としてはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。２個以上の置換基が一緒になって結合し環を形成していてもよい。各置換基の詳細な定義は後述する。
各置換基の定義について以下に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「アルキル基」は、前述と同義であり、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐状アルキル基を意味する。
「アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」とは、炭素数２〜５の直鎖又は分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ基」は前述と同義である。
「アシル基」とは、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基、又はシクロアルキル基、若しくはアリール基、アルケニル基（アルキル基（当該アルキル基は前記「アルキル基」で述べたもののうち炭素数２以上のものが挙げられる）の任意の位置に、１個以上の二重結合を有する基を意味し、具体的にはビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられる）を構成要素として有するアシル基を意味する。炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基としては、前記「アルキル基」で述べたもののうち炭素数６以下のものが挙げられる。シクロアルキル基及びアリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。該アシル基中のアルキル部、シクロアルキル部、アリール部はそれぞれ置換基を有していてもよく、かかる置換基としてはそれぞれ前述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」とは、１〜５個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基を意味し、「置換基」としては、アルキル基（前述と同義）、シクロアルキル基（前述と同義）、アリール基（前述と同義）、アラルキル基（前述と同義）、アシル基（前述と同義）等が挙げられる。
「アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基（前述と同義）で置換されたチオ基を意味し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、２−ヘキシルチオ基等が挙げられる。
「アリールチオ基」とは、置換されていてもよいアリール基（前述と同義）で置換されたチオ基を意味し、具体的にはフェニルチオ基、ナフチルチオ基、アントリルチオ基、フェナントリルチオ基、ビフェニルチオ基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基（前述と同義）で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、２−ペンチルスルホニル基、３−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、２−ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」とは、置換されていてもよいアリール基（前述と同義）で置換されたスルホニル基を意味し、具体的にはフェニルスルホニル基、トルエンスルホニル基、ナフチルスルホニル基、アントリルスルホニル基、フェナントリルスルホニル基、ビフェニルスルホニル基等が挙げられる。
「アルキレン基」とは炭素数１〜８の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、ジメチルメチレン基、ジメチルトリメチレン基等である。
「アルキレンジオキシ基」とは、炭素数１〜８の直鎖又は分岐状のアルキレン基（前述と同義）を構成要素として有するアルキレンジオキシ基を意味し、具体的にはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン化アルキル基」とは１〜３個のハロゲン原子（前述と同義）で置換されたアルキル基（前述と同義）であって、具体的にはクロロメチル基、クロロエチル基、ジクロロメチル基、ジクロロエチル基、トリクロロメチル基、トリクロロエチル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基、ジブロモメチル基、ジブロモエチル基、トリブロモメチル基、トリブロモエチル、フルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられ、好ましくは、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリフルオロメチル基等のトリハロメチル基である。
「アリール基」は前述と同義であるが、好ましくはフェニル基及びベンジル基である。
「アリールオキシ基」は、アリール基（前述と同義）を構成要素として有するアリールオキシ基を意味し、具体的にはフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基等が挙げられる。好ましくはフェノキシ基である。
「置換基を有していてもよいアミノ基」において、２個以上の置換基が結合して形成する環としては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｒの好ましい例としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、Ａ−Ｂ−〔式中、Ａは、置換基を有していてもよいアルキル基（前述と同義）、置換基を有していてもよいシクロアルキル基（前述と同義）、置換基を有していてもよいアリール基（前述と同義）、置換基を有していてもよいヘテロアリール基（前述と同義）、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基（前述と同義）を表し、Ｂは酸素原子又は硫黄原子を表す〕、及び一般式（ＩＩ）
2004039806.tif 000007
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基（前述と同義）、置換基を有していてもよいシクロアルキル基（前述と同義）、置換基を有していてもよいアリール基（前述と同義）、置換基を有していてもよいヘテロアリール基（前述と同義）、置換基を有していてもよい環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基（前述と同義）を表す〕
が挙げられる。
一般式（Ｉ）におけるＡ−Ｂ−としては、例えば、２，６−ジクロロフェノキシ基、２−クロロ−６−メトキシフェノキシ基、２−クロロ−６−フルオロフェノキシ基、２，６−ジクロロチオフェノキシ基、２−クロロ−６−メトキシチオフェノキシ基、２−クロロ−６−フルオロチオフェノキシ基が挙げられ、好ましくは２−クロロ−６−フルオロフェノキシ基、２−クロロ−６−フルオロチオフェノキシ基が挙げられる。
一般式（ＩＩ）において、好ましい例としては、２，６−ジクロロアニリノ基、２−クロロ−６−メトキシアニリノ基、２−クロロ−６−フルオロアニリノ基が挙げられ、特に好ましくは、２−クロロ−６−フルオロアニリノ基が挙げられる。
特に好ましくは、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、Ａ−Ｂ−、上記一般式（ＩＩ）が挙げられる。
一般式（Ｉ）におけるＲの好ましい例としては、ペンチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−６−メトキシフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−ブロモベンジル基、２−クロロベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２−クロロ−６−メトキシベンジル基、２−クロロ−６−フルオロベンジル基、２−クロロ−６−ニトロベンジル基、２，６−ジフルオロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、２，６−ジクロロ−３−ニトロベンジル基、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、２，６−ジクロロフェノキシ基、２−クロロ−６−メトキシフェノキシ基、２−クロロ−６−フルオロフェノキシ基、２，６−ジクロロチオフェノキシ基、２−クロロ−６−メトキシチオフェノキシ基、２−クロロ−６−フルオロチオフェノキシ基、２，６−ジクロロアニリノ基、２−クロロ−６−メトキシアニリノ基、２−クロロ−６−フルオロアニリノ基が挙げられ、特に好ましくは、２−ブロモベンジル基、２−クロロベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２−クロロ−６−メトキシベンジル基、２−クロロ−６−フルオロベンジル基、２−クロロ−６−ニトロベンジル基、２，６−ジフルオロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、２，６−ジクロロ−３−ニトロベンジル基が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｘは、置換基を有してもよいアミノ基（前述と同義）を表すが、好ましくは、メチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ピロリジノ基、アミノ基が挙げられ、特に好ましくは、アミノ基が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｙ１及びＹ２の好ましい組み合わせは、Ｙ１及びＹ２共に窒素原子の場合とＹ１及びＹ２のいずれか一方が窒素原子である場合が挙げられ、特に好ましい組み合わせは、Ｙ１及びＹ２共に窒素原子の場合が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、各種異性体としても存在する。即ち、一般式（Ｉ）で表される化合物には、一あるいは複数の不斉中心を有する場合があり、純粋な光学異性体、部分的に精製されている光学異性体、ラセミ混合物、及び純粋なジアステレオマー、部分的に精製されているジアステレオマー、これらの混合物等のすべてが包含される。また、一般式（Ｉ）で表される化合物には、互変異性体等の構造異性体及び幾何異性体が存在し、かかる異性体も本発明の範囲内である。
互変異性体としては、例えば、下記の構造が挙げられる。
2004039806.tif 000008
（式中Ｒは前述と同義）
「製薬上許容され得る塩」とは、前述の一般式（Ｉ）で示される化合物（その異性体も含む）とともに形成される無毒性の塩であれば如何なるものであってもよいが、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸の付加塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩等の有機酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸の付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸の付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基の付加塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸の付加塩等を挙げることができる。また、場合によっては水やアルコール等との溶媒和物（水和物も含む）であってもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有し、従って、各種ＴＮＦ−αの産生を阻害することが有効な疾患、例えば、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）、後乏血性再潅流障害（ｐｏｓｔ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、髄膜炎（ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、うっ血性心不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、線維症（ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、インスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＮＩＤＤＭ）、移植片の拒絶反応（ｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、対宿主性移植片病（ｇｒａｆｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、リウマチ性疾患、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、Ｉ型糖尿病（ＩＤＤＭ）等）、関節炎（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎）、炎症性骨疾患、骨吸収病、ベーチェット症候群（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、感染性疾患（ＡＩＤＳにおける日和見感染症、大脳マラリア、ミコバクテリア感染症等）、クローン病、潰瘍性大腸炎、結節性紅斑らい（ＥＮＬ  ｉｎ  ｌｅｐｒｏｓｙ）、放射線による障害（ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄａｍａｇｅ）、及び高酸素による肺胞の損傷等、特に、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患等の治療剤として期待される。尚、本発明において、単に治療剤という場合でも、当該治療には、予防、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれるものとする。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その異性体、溶媒和物若しくは製薬上許容し得る塩を、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤等と混合して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口又は非経口的に投与することができる。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成若しくは全合成グリセリン脂肪酸（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）エステル等が用いられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤又は水溶液が挙げられ、特に、無菌の注射用水溶液が挙げられる。この点眼用液剤には緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
また、本発明化合物はヒト用医薬としての使用は勿論、動物用医薬としても使用可能である。
投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物並びに投与経路、患者（投与対象）の年齢、性別、体重等により適宜設定する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの製薬上許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。例えば以下の合成法に従って製造することができるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（第２版）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該官能基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
合成法：
2004039806.tif 000009
（式中、Ｒ’が、それぞれ置換基を有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基及び環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基のいずれかを示す）
対応するニトリル化合物（１）をアミジン化合物（３）に変換［例えば、Ｐｉｎｎｅｒ法や日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２０巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により行うことができる］した後、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペン（４）と反応させピリミジン環（５）を構築する。反応はトルエン等の芳香族炭化水素類のように反応に不活性な有機溶媒中、有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、加熱して行われる。最後に（５）を酸性条件下で環化させることにより、目的化合物（Ｉａ）を得る。反応は塩酸等の酸性の溶媒中（１，４−ジオキサン等の極性有機溶媒との混合溶媒としても良い）、加熱下に行われる。
（Ｉａ：式（Ｉ）において、Ｒが、それぞれ置換基を有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基及び環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基のいずれかであり、Ｙ１及びＹ２が共に窒素原子であり、Ｘがアミノ基である化合物）
上記製法により得られた種々の本発明化合物及び中間体は、更に、アルキル化、アシル化、ハロゲン化、求核置換等の各反応に付すことにより、置換基を有しているアミノ基をもつ種々の本発明化合物及び中間体へと変換できる。アルキル化、求核置換反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２０巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により、アシル化は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２２巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により、ハロゲン化は例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」１９巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により行うことができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の原料化合物（１）は、例えば下記合成系路図に示される公知の反応を用いて常法により製造できる。
芳香族カルボン酸、アルデヒドからの合成：
2004039806.tif 000010
（式中、Ｒ”は、それぞれ置換基を有していてもよい、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及び環内にヘテロ原子を含むシクロアルキル基のいずれかを示す）
対応するカルボン酸、アルデヒドを還元［例えば、日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２６巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により行うことができる］して得られるアルコールの水酸基を脱離基（例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニル基、トルエンスルホニル基等）に変換［例えば、日本化学会編「実験化学講座（第４版）」１９、２４巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により行うことができる］した後、金属シアン化物等と反応させる［例えば、日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２０巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により行うことができる］ことにより、化合物（１ａ）（原料化合物（１）において、Ｒ’が、それぞれ置換基を有していてもよい、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基及び環内にヘテロ原子を含むシクロアルキルアルキル基のいずれかである化合物）を得る。
トルエン型化合物からの合成：
2004039806.tif 000011
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す）
対応するトルエン型化合物のベンジル位をハロゲン化［例えば、日本化学会編「実験化学講座（第４版）」１９巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により行うことができる］し、金属シアン化物等と反応させる［例えば、日本化学会編「実験化学講座（第４版）」２０巻（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により行うことができる］ことにより、化合物（１ｂ）（原料化合物（１）において、Ｒ’が置換基を有していてもよいアラルキル基又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基である）を得る。
【実施例】  以下、本発明を実施例にて具体的且つ詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。各実施例で製造される化合物の構造は表１〜表１１に後述する。また、一部の実施例についての製造方法等を以下更に詳述する。
【実施例１】工程１
ベンジルシアニド（１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液１０ｍｌ、エタノール２ｍｌに溶解し、室温で２日間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール１０ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム２ｇを加え、一晩攪拌した。炭酸アンモニウムをろ過後、溶媒を留去して粗製物を得た。得られた粗製物のうち、４４２ｍｇにトルエン５ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ，４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペン（２６４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しニトリル中間体を得た。
工程２
工程１で得られたニトリル中間体（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を濃塩酸２ｍｌ、ジオキサン２ｍｌに溶解し、８０℃で２時間攪拌後、溶媒を留去し、得られた結晶を水で洗浄することにより実施例１化合物（１７ｍｇ，２６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９１（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３６（６Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｓ），１３．１２（１Ｈ，ｓ）．
【実施例１１】工程１
２−メトキシベンジルシアニド（１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液１０ｍｌ、エタノール２ｍｌに溶解し、室温で２日間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール１０ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム１．０ｇを加え、一晩攪拌した。炭酸アンモニウムをろ過後、溶媒を留去して得られた粗製物にトルエン１０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペン（５１０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しニトリル中間体６０ｍｇを得た。
工程２
工程１で得られたニトリル中間体（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を濃塩酸２ｍｌ、ジオキサン２ｍｌに溶解し、８０℃で２時間攪拌後、溶媒を留去し、得られた結晶を水で洗浄することにより実施例４化合物（１５ｍｇ，２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８０（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ），１２．２３（１Ｈ，ｓ）．
工程３
工程２で得られた化合物５ｍｇにジクロロメタン２ｍｌ、１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液を１ｍｌ加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、得られた目的のフラクションを凍結乾燥することにより、実施例１１化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例２２】工程１
２−ニトロベンジルシアニド（１ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を４規定塩酸ジオキサン溶液１０ｍｌ、エタノール２ｍｌに溶解し、室温で２日間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をエタノール１０ｍｌに溶解し、炭酸アンモニウム１．０ｇを加え、一晩攪拌した。炭酸アンモニウムをろ過後、溶媒を留去して得られた粗製物にトルエン１０ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，１，３−トリシアノ−１−プロペン（５１０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しニトリル中間体７０ｍｇを得た。
工程２
工程１で得られたニトリル中間体（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を濃塩酸２ｍｌ、ジオキサン２ｍｌに溶解し、８０℃で２時間攪拌後、溶媒を留去し、得られた結晶を水で洗浄することにより実施例５化合物（２１ｍｇ，３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．２８（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄｄ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｓ）．
工程３
工程２で得られた化合物４０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、パラジウム炭素１０ｍｇを加え、水素存在下２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を実施例１１と同様な操作を行い、実施例２２化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７７（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｓ），６．７８−７．１７（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），１０．７８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３８】工程１
２−クロロ−６−メトキシトルエン（５ｇ，３２ｍｍｏｌ）をベンゼン１００ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモサクシイミド（６．８ｇ，３８ｍｍｏｌ）、過安息香酸５ｍｇを加え、８０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム（１．８６ｇ，３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しニトリル中間体（４．３ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を得た。
工程２
工程１で得られたニトリル中間体（４．３ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を出発原料として実施例１と同様の方法に従い、実施例３８化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．９１（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３６（６Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｓ），１３．１２（１Ｈ，ｓ）．
【実施例４３】工程１
２−クロロ−４，５メチレンジオキシベンジルクロライド（２．５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム（７２０ｍｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しニトリル中間体（２．０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７３（２Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ）．
工程２
工程１で得られたニトリル中間体（２．０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を出発原料として実施例１と同様の方法に従い、実施例４３化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．０３（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｓ），６．０６（２Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｓ），１３．３８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例５３】工程１
２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５ｇ，９．６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル７０ｍｌ、炭酸カリウム（１．７ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．７１ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をエタノール３０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４３３ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をチオニルクロライド５ｍｌに溶解し、室温で４時間攪拌後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジメチルスルホキシド３０ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム（４７０ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しニトリル中間体（７７０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ）．
工程２
工程１で得られたニトリル中間体（７７０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を出発原料として実施例１と同様の方法に従い、実施例５３化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５４】工程１
２−クロロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２．５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９３０ｍｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をチオニルクロライド５ｍｌに溶解し、室温で４時間攪拌後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジメチルスルホキシド３０ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム（６１０ｍｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しニトリル中間体（８３０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を得た。
工程２
工程１で得られたニトリル中間体（８３０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を出発原料として実施例１と同様の方法に従い、実施例５４化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例５５】工程１
２−クロロ−３−メチル安息香酸（２．５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．６ｍｌ，１９ｍｍｏｌ）、クロロ蟻酸エチル（１．７ｍｌ，１７．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。氷を３カケラ加え、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ，２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をチオニルクロライド５ｍｌに溶解し、室温で４時間攪拌後、酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、得られた粗製物をジメチルスルホキシド３０ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム（７２０ｍｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しニトリル中間体（１．１ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．３８（３Ｈ，ｍ）．
工程２
工程１で得られたニトリル中間体（１．１ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を出発原料として実施例１と同様の方法に従い、実施例５５化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３４（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３９（３Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ），１２．９１（１Ｈ，ｓ）．
【実施例７４】工程１
２−クロロベンズアルデヒド（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（４１６ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。シアノメチルホスホノエチル（１．８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、パラジウム炭素１００ｍｇを加え、水素存在下室温で、５時間攪拌した。セライト濾過後得られたニトリル中間体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．６８（２Ｈ，ｄｄ），３．０９（２Ｈ，ｄｄ），７．２０−７．４１（４Ｈ，ｍ）．
工程２
工程１で得られたニトリル中間体出発原料として実施例１と同様の方法に従い、実施例７４化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例７７】工程１
２−クロロ−６−ヒドロキシトルエン（１．３８ｇ，７．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７０ｍｌに溶解し、ヨウ化エチル（０．９３ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物をベンゼン１００ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモサクシイミド（１．９ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、過安息香酸５ｍｇを加え、８０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物をジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム（２５０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しニトリル中間体（０．８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を得た。
工程２
工程１で得られたニトリル中間体（０．８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を出発原料として実施例１と同様の方法に従い、実施例７７化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例８０】工程１
２，６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（５．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍボランテトラヒドロフラン８４ｍｌを加え、２日間加熱還流した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、パラジウム炭素４００ｍｇを加え、水素存在下、室温で６時間攪拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しアニリン誘導体（１．４ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１４（２Ｈ，ｂｒ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ）．
工程２
工程１で得られたアニリン誘導体（１．４ｇ，７．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、メチルアイオダイド（１．４ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し、粗製物を続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しジメチルアニリン誘導体（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．８０（６Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ）．
工程３
工程２で得られたジメチルアニリン誘導体（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をチオニルクロライド５ｍｌに溶解し、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物をジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム（２４５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しニトリル中間体（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を得た。
工程４
工程３で得られたニトリル中間体（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を出発原料として実施例１と同様の方法に従い、実施例８０化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６９（６Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｓ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）．
【実施例８４】工程１
２−クロロ−３−メチル−６−フルオロベンジルアルコール（２．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）をチオニルクロライド５ｍｌに溶解し、室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しベンジルクロライド誘導体（１．４ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２４（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｓ）．
工程２
工程１で得られたベンジルクロライド誘導体（１．４ｇ，７．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、シアン化カリウム（５６８ｍｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しニトリル中間体（０．９ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２４（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｓ）．
工程３
工程２で得られたニトリル中間体（０．９ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を出発原料として実施例１と同様の方法に従い、実施例８４化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２１（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３６（２Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），１１．７７（１Ｈ，ｓ），１３．６３（１Ｈ，ｓ）．
以下、上記実施例に記載の方法と同様にして表１〜表１１に示す実施例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
表中、次に示す略号を用いる。Ｅｘ：実施例番号、Ｓｙｎ：製造法（数字は同様に製造した実施例番号を示す。）、Ｄａｔ：物理化学的データ、Ｍｅ：メチル基、Ｐｈ：フェニル基。
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（実験例）
実験例１：マウス腹腔マクロファージからのＴＮＦ−α産生若しくは産生阻害試験
ＩＣＲマウス（雄、５〜７週齢、日本チャールスリバー）の腹腔内より腹腔細胞を回収し、９６−ｗｅｌｌ  ｈａｌｆ  ｐｌａｔｅ（Ｃｏｓｔａｒ３６９６）に１ウェル当り１Ｘ１０５ｃｅｌｌｓの密度でまきこんた。培地は、１０％牛胎仔血清含有ＲＰＭＩ−１６４０を用い、当該培地を用いて各試薬を調製した。マウスＧＭ−ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）及びマウスＩＦＮ−γ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）はそれぞれ終濃度１０ｎｇ／ｍｌで、リポポリサッカライド（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０１１１：Ｂ４  ＬＰＳ、ＤＩＦＣＯ、ｌｏｔ  ９９０７８）は終濃度５ｎｇ／ｍｌで、本発明化合物は終濃度３００μＭより３倍希釈で８段の希釈系列で添加し、１６時間培養した。培養上清中に分泌されたＴＮＦ−αの濃度をマウスＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ定量キット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社製、＃２６７３ＫＩ）を用い４５０ｎｍでの吸光度をＶ−ｍａｘ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。その結果、本発明の化合物群は、リポポリサッカライド刺激によって産生されるＴＮＦ−α量を減少させた。
実験例２：ラットアジュバント関節炎を用いた薬効試験
常法に従い、３ｍｇ／ｍｌのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ死菌（ＤＩＦＣＯ、  ｌｏｔ  １６５３０８）を含むｌｉｇｈｔ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ（ＳＩＧＭＡ）を５０μｌ、ＬＥＷＩＳラット（雌、７週齢、日本チャールスリバー）の左後肢の足裏皮下に注入し、関節炎を発症誘導した。試験化合物は１００％のポリエチレングリコール（分子量４００、ＳＩＧＭＡ）を投与媒体として、各群４匹のラットに強制経口投与を行った。試験化合物（実施例化合物３）について、４０ｍｇ／ｋｇ及び１２０ｍｇ／ｋｇ体重の薬物ドーズで、発症誘導２４時間後から３日間１日３回の投与を行った。関節炎の指標としては、後肢容積変化を測定した。後肢容積はボリュームメーター  ＴＫ−１０５（ユニコム社、日本）を用い、後肢体毛生え際までの水浸容積として測定した。投与開始時（発症誘導後２４時間後）の測定値を０として比較した。本発明化合物の投与により関節腫脹が顕著に抑制された。
結果を図１に示す。
【産業上の利用可能性】  一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物群は、優れたＴＮＦ−α産生抑制作用、更に慢性炎症病態に対する優れた薬効を有する。従ってＴＮＦ−αの異常な産生によってもたらされる種々の疾患の予防・治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００２−３１６９００を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
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【国際調査報告】
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