(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0005314284.tif 000025
「式中、Ｙ１およびＹ２は、ヒドロキシル基を示す。」で表される化合物を還元反応に付すことを特徴とする一般式
【化２】
0005314284.tif 000026
「式中、Ｙ１およびＹ２は、ヒドロキシル基を示す。」で表されるピペリジン誘導体またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリルの製造法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（３−（４−（３−（４−（アミノ（イミノ）メチル）フェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンズアミジン（以下、Ｔ−２３０７と称する。）は、強い抗真菌活性を有し、抗真菌剤として有用である（非特許文献１）。
ＷＯ０３／０７４４７６号公報（特許文献１）には、Ｔ−２３０７類縁化合物の製造法が記載されている。しかし、この製造法は、（１）工程数が多い、（２）有害性ある試薬および溶媒を使用する、（３）反応操作が簡便でない、（４）高価な原材料を使用するなどの欠点を有している。
ＷＯ２００６／００３８８１号公報（特許文献２）には、Ｔ−２３０７の製造法が記載されている。しかし、この製造法は、工程数が多く、反応操作が煩雑である。
人体に対して安全で、環境負荷が少なく、かつ安価な原材料を用いて大量製造が可能なＴ−２３０７の簡便な製造法は、全く知られていない。【０００３】
【特許文献１】国際公開第０３／０７４４７６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／００３８８１号パンフレット
【非特許文献１】第４４回インターサイエンス会議アブストラクツ（44th ICAAC abstracts）、In Vitro and In Vivo Antifungal Activity of T-23207: a Novel Arylamidine. 2004年、ｐ．209
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
人体に対して安全で、環境負荷が少なく、かつ安価な原材料を用いて大量製造が可能なＴ−２３０７の簡便な製造法が、強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリルが、Ｔ−２３０７の製造において重要な製造中間体であることを見出した。さらに、一般式［１］
【化１】
0005314284.tif 000002
「式中、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なって、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。」で表されるピペリジン誘導体またはその塩が、４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリルまたはその塩の有用な製造中間体であることを見出した。すなわち、本発明者らは、式［１ａ］
【化２】
0005314284.tif 000003
の化合物またはその塩を塩基の存在下、一般式［２］
【化３】
0005314284.tif 000004
「式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。」で表されるベンゾニトリル誘導体と反応させるか、または、一般式［１ｂ］
【化４】
0005314284.tif 000005
「式中、Ｙ１ａおよびＹ２ａは、同一または異なって、ハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。」で表されるピペリジン誘導体またはその塩を塩基の存在下、触媒の存在下または不存在下、４−ヒドロキシベンゾニトリルと反応させることにより、４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリルまたはその塩が容易に製造できることを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の製造法により、医薬の製造中間体として重要な４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリルを簡便に、かつ、工業的スケールで製造できる。本製造法は、（１）工程数が少なく、かつ、収率が高い（２）有害性ある試薬および溶媒を使用しない、（３）反応操作が簡便である、（４）原材料が安価である、などの特徴を有している。すなわち、本発明の製造法は、人体に対して安全で、環境負荷が少なく、安価で大量製造が可能な４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリルの簡便な製造法として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルカンスルホニルオキシ基とは、たとえば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびエタンスルホニルオキシなどのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルカンスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシ基を意味する。
脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。【０００８】
一般式［１］で表されるピペリジン誘導体またはその塩において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｙ１およびＹ２が同一で、ヒドロキシル基またはハロゲン原子である化合物が好ましく、Ｙ１およびＹ２が、ヒドロキシル基である化合物がより好ましい。
一般式［１］で表されるピペリジン誘導体において、好ましい塩としては、ｐ−トルエンスルホン酸塩および塩酸塩が挙げられる。【０００９】
本発明において、好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。
４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリルまたはその塩の製造法において、式［１ａ］
【化４】
0005314284.tif 000006
で表される化合物またはその塩を塩基の存在下、一般式［２］
【化５】
0005314284.tif 000007
「式中、Ｘは、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾニトリル誘導体と反応させる方法が好ましく、Ｘがフッ素原子である一般式［２］の化合物を用いる方法がさらに好ましい。【００１０】
次に、本発明の製造方法について説明する。【００１１】
［製造法１］
0005314284.tif 000008
「式中、Ｘは、前記と同様の意味を有する。」【００１２】
一般式［２］の化合物として、たとえば、４−フルオロベンゾニトリルおよび４−クロロベンゾニトリルなどが市販されている。【００１３】
式［３］の化合物またはその塩は、式［１ａ］の化合物またはその塩を塩基の存在下、一般式［２］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；ならびにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類およびスルホキシド類が挙げられ、トルエンおよびジメチルスルホキシドがより好ましく、トルエンおよびジメチルスルホキシドの混合溶媒がさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［１ａ］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００１４】
この反応で使用される塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）およびピリジンなどの有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。塩基の使用量は、式［１ａ］の化合物に対して、2倍モル以上であればよく、好ましくは、2〜3倍モルである。【００１５】
一般式［２］の化合物の使用量は、式［１ａ］の化合物に対して、2倍モル以上であればよく、好ましくは、2〜3倍モルである。
この反応は、−20〜120℃、好ましくは、−15〜40℃で1分間〜24時間実施すればよい。【００１６】
［製造法２］
0005314284.tif 000009
「式中、Ｙ１ａおよびＹ２ａは、前記と同様の意味を有する。」【００１７】
式［３］の化合物またはその塩は、一般式［１ｂ］の化合物またはその塩を塩基の存在下、触媒の存在下または不存在下、式［４］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１ｂ］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００１８】
この反応で使用される塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）およびピリジンなどの有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［１ｂ］の化合物に対して、2倍モル以上であればよく、好ましくは、2〜3倍モルである。【００１９】
この反応で所望により使用される触媒としては、たとえば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。好ましい触媒としては、ヨウ化カリウムが挙げられる。触媒の使用量は、一般式［１ｂ］の化合物に対して、0.01〜10倍モル用いればよく、好ましくは、0.1〜1倍モルである。【００２０】
式［４］の化合物の使用量は、一般式［１ｂ］の化合物に対して、2倍モル以上であればよく、好ましくは、2〜3倍モルである。
この反応は、0〜150℃、好ましくは、60〜120℃で1分間〜24時間実施すればよい。【００２１】
次に、本発明化合物である一般式［１］の化合物またはその塩の製造法について説明する。一般式［１］の化合物またはその塩は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば次に示す製造法により製造することができる。【００２２】
［製造法Ａ］
0005314284.tif 000010
「式中、Ｌ１は、脱離基を示す。」【００２３】
（Ａ−１）
一般式［７］の化合物として、たとえば、３−クロロ−１−プロパノールなどが市販されている。【００２４】
式［６］の化合物は、式［５］の化合物を一般式［７］の化合物と反応させることにより製造することができる。【００２５】
この反応で所望により使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ならびに水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては水およびトルエンが挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［５］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００２６】
一般式［７］の化合物の使用量は、式［５］の化合物に対して1倍モル以上であればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、70〜120℃で1分間〜24時間実施すればよい。【００２７】
式［６］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【００２８】
（Ａ−２）
式［１ａ］の化合物は、式［６］の化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
還元反応としては、たとえば、金属触媒を用いる接触水素添加反応が挙げられる。【００２９】
式［６］の化合物を接触水素添加反応に付す場合、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては水およびトルエンが挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［６］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００３０】
金属触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素、酸化パラジウム、水酸化パラジウムおよびパラジウム黒などのパラジウム触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒ならびに酸化白金などが挙げられ、その使用量は、式［６］の化合物に対して0.001〜1倍量（w/w）、好ましくは0.01〜0.5倍量（w/w）であればよい。
水素以外の還元剤としては、たとえば、ギ酸；ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩；シクロヘキセンならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられ、その使用量は、式［６］の化合物に対して6〜100倍モル、好ましくは6〜10倍モルであればよい。
水素圧は、1〜30気圧、好ましくは、1〜10気圧であればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは50〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。【００３１】
式［１ａ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【００３２】
［製造法Ｂ］
0005314284.tif 000011
「式中、Ｌ１は、前記と同様の意味を有する。」【００３３】
（Ｂ−１）
式［８］の化合物またはその塩は、式［５］の化合物を還元反応に付すことにより製造できる。
この反応は、製造法Ａ−２に準じて行えばよい。
式［８］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【００３４】
（Ｂ−２）
式［１ａ］の化合物またはその塩は、式［８］の化合物またはその塩を塩基の存在下または不存在下、一般式［７］の化合物と反応させることにより製造することができる。【００３５】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；ならびにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［８］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００３６】
この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、式［８］の化合物に対して、1倍モル以上であればよく、好ましくは、1〜3倍モルである。【００３７】
一般式［７］の化合物の使用量は、式［８］の化合物に対して1倍モル以上であればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、30〜120℃で1分間〜24時間実施すればよい。【００３８】
式［１ａ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【００３９】
［製造法Ｃ］
0005314284.tif 000012
「式中、Ｌ２は、脱離基を；Ｙ１ａおよびＹ２ａは、前記と同様の意味を有する。」【００４０】
（Ｃ−１）
一般式［９］の化合物として、たとえば、１−ブロモ−３−クロロプロパンなどが市販されている。【００４１】
一般式［１ｃ］の化合物は、式［８］の化合物またはその塩を塩基の存在下または不存在下、一般式［９］の化合物と反応させることにより製造することができる。【００４２】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；ならびにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としてはエステル類が挙げられ、酢酸エチルがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［８］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００４３】
この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、式［８］の化合物に対して、1倍モル以上であればよく、好ましくは、1〜3倍モルである。【００４４】
一般式［９］の化合物の使用量は、式［８］の化合物に対して1倍モル以上であればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、30〜120℃で1分間〜24時間実施すればよい。【００４５】
一般式［１ｃ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【００４６】
（Ｃ−２）
一般式［１ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩のヒドロキシル基を脱離基へと変換することにより製造することができる。
脱離基が、アルカンスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である場合は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩を塩基の存在下または不存在下、たとえば、メタンスルホニルクロリドなどのアルカンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホン酸クロリドなどのアリールスルホニルクロリドと反応させればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ならびにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。【００４７】
アルカンスルホニルクロリドおよびアリールスルホニルクロリドの使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して2〜10倍モル、好ましくは2〜3倍モルであればよい。
この反応において所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基；ならびにトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜100℃で1分間〜48時間実施すればよい。【００４８】
脱離基が、ハロゲン原子である場合は、一般式［１ｃ］の化合物をたとえば、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化ホウ素および四臭化炭素−トリフェニルホスフィンなどの試薬と反応させればよい。試薬の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルであればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ならびにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜100℃で1分間〜48時間実施すればよい。【００４９】
一般式［１ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【００５０】
［製造法Ｄ］
0005314284.tif 000013
「式中、Ｙ１ｂおよびＹ２ｂは、同一であり、ハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。」【００５１】
一般式［１ｄ］の化合物またはその塩は、一般式［１ａ］の化合物またはその塩のヒドロキシル基を脱離基へと変換することにより製造することができる。
この反応は、製造法Ｃ−２に準じて行えばよい。
一般式［１ｄ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【００５２】
上記の製造法において、一般式［１］の化合物は、塩として用いることもでき、それらの塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などが挙げられる。【００５３】
このようにして得られた式［１ａ］の化合物またはその塩ならびに一般式［１ｂ］、［１ｃ］および［１ｄ］の化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合または加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。【００５４】
次に、本発明を参考例、実施例および製造例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
溶離液における混合比は、容量比である。特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ−１２７ＺＨである。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ｍｓ：メタンスルホニル、Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル、ＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸、DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド【００５５】
実施例１
0005314284.tif 000014
３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オ−ル5.00gをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド25mLに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン5.77gおよび炭酸カリウム9.65gを加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を冷却後、トルエンおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の３−（１−（３−クロロプロピル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オ−ル5.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.15-2.15(13H,m),2.42-2.46(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.50-3.75(4H,m)【００５６】
実施例２
0005314284.tif 000015
３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オ−ル炭酸塩2.00gを酢酸エチル10mLに懸濁し、１−ブロモ−３−クロロプロパン3.4mLおよび炭酸カリウム4.77gを加え、40℃で6時間撹拌した。反応液を冷却後、水および塩酸を加えpH1.0とした。水層を分取し、20％水酸化ナトリウム水溶液およびトルエンを加え、pH10とした。有機層を分取し、トリエチルアミン2.40mLおよびメタンスルホニルクロリド1.16mLを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水および20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH10とし、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノ−ル＝５０：１）で精製し、淡黄色油状の３−（１−（３−クロロプロピル）ピペリジン−４−イル）プロピル＝メタンスルホナート2.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.15-1.40(5H,m),1.60-2.00(8H,m),2.44(2H,t,J=7.2Hz),2.84-2.92(2H,m),3.00(3H,s),3.58(2H,t,J=6.6Hz),4.21(2H,t,J=6.6Hz)【００５７】
実施例３
0005314284.tif 000016
３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オ−ル炭酸塩2.00gを酢酸エチル10mLに懸濁し、１−ブロモ−３−クロロプロパン2.3mLおよび炭酸カリウム3.18gを加え、50℃で5時間撹拌した。反応液を冷却後、水および塩酸を加え、pH1.0とした。水層を分取し、20％水酸化ナトリウム水溶液およびトルエンを加え、pH10とした。有機層を分取し、トリエチルアミン2.40mLおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド2.85gを加え、60℃で4時間撹拌した。反応液に水および20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH10とし、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状の３−（１−（３−クロロプロピル）ピペリジン−４−イル）プロピル＝４−メチルベンゼンスルホナート2.00gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.05-1.30(5H,m),1.50-2.00(8H,m),2.43(2H,t,J=7.2Hz),2.45(3H,s),2.80-2.88(2H,m),3.57(2H,t,J=6.6Hz),4.01(2H,t,J=6.6Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz),7.79(2H,d,J=8.4Hz)【００５８】
実施例４
0005314284.tif 000017
３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オ−ル0.50gをアセトン5mLに溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン0.60gおよび炭酸カリウム0.48gを加え、室温で1時間30分間、ついで40℃で2時間撹拌した。反応液にトルエンおよび水を加え、有機層を分取し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をトルエン5mLに溶解し、塩化チオニル0.51mLを加え、70℃で5分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物にトルエンを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の１，４−ビス（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩0.66gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.45-1.60(3H,m),1.75-1.95(4H,m),2.00-2.15(2H,m),2.40-2.55(2H,m),2.60-2.75(2H,m),3.05-3.15(2H,m),3.53(2H,t,J=6.5Hz),3.55-3.65(2H,m),3.68(2H,t,J=5.9Hz),12.45(1H,s)【００５９】
実施例５
0005314284.tif 000018
３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オ−ル1.00gをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド5mLに溶解し、トリエチルアミン1mLおよび３−クロロ−１−プロパノ−ル0.66gを加え、100℃で2時間30分間撹拌した。反応液を冷却後、室温で塩化チオニル1.5mLを加え、同温度で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液および20％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、希塩酸を加えた。水層を分取し、水酸化ナトリウムおよびトルエンを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、淡黄色油状の１，４−ビス（３−クロロプロピル）ピペリジン1.06gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.15-1.45(5H,m),1.60-2.00(8H,m),2.44(2H,t,J=7.2Hz),2.80-2.95(2H,m),3.52(2H,t,J=6.8Hz),3.58(2H,t,J=6.6Hz)【００６０】
実施例６
0005314284.tif 000019
（１）  ３−（４−ピリジル）プロパン−１−オール150gを水150mLに溶解し、３−クロロ−１−プロパノ−ル109gを加え、還流下で3時間撹拌した。反応液を冷却後、10％パラジウム−炭素（50％Wet）15.0gを加え、水素加圧下（5kg/cm2）、75℃で7時間30分間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をろ去し、残渣を水140mLで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、水酸化ナトリウム48.1gを加え、室温まで冷却した。塩化メチレンを加え、有機層を分取し、常圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を２−プロパノール1.20Lに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物208gを加えた。固形物をろ取し、白色固体の３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル）−１−プロパノール ｐ−トルエンスルホン酸塩292gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.25-1.70(7H,m),1.90-2.10(4H,m),2.40(3H,s),2.85-3.00(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.50-3.65(4H,m),3.69(2H,t,J=6.1Hz),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.70(2H,d,J=8.0Hz)【００６１】
（２）  ３−（４−ピリジル）プロパン−１−オール30gおよび３−クロロ−１−プロパノ−ル21.7gをトルエン180mLに溶解し、還流下で9時間撹拌した。反応液を冷却後、水30mLおよび10％パラジウム−炭素（50％Wet）3.0gを加え、水素加圧下（5kg/cm2）、75℃で5時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をろ去し、残渣を水30mLで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、水酸化ナトリウム9.6gの水30mL溶液および塩化ナトリウム9.0gを加えた。45℃で有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を２−プロパノール210mLに溶解した後、不溶物をろ去し、残渣を２−プロパノール30mLで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物41.6gを加えた。固形物をろ取し、白色固体の３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル）−１−プロパノール ｐ−トルエンスルホン酸塩62.4gを得た。
D2O中における1H-NMRは、実施例６（１）の値と一致した。【００６２】
実施例７
0005314284.tif 000020
３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オ−ル65.0gを酢酸エチル325mLに懸濁し、１−ブロモ−３−クロロプロパン143gおよび炭酸カリウム125gを加え、50℃で3時間撹拌した。反応液を冷却後、水325mLおよび塩酸160mLを加えた。水層を分取し、20％水酸化ナトリウム水溶液75mLおよびトルエン325mLを加えた。有機層を分取し、水160mLで2回洗浄した。分取した有機層374gのうち、185gにトリエチルアミン33.8gおよびメタンスルホニルクロリド33.2gを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水160mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液25mLを加えた。分取した有機層208gのうち、32.5gにＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド25mL、４−シアノフェノール8.31g、炭酸カリウム10.6gおよびヨウ化カリウム0.58gを加え、100℃で5時間撹拌した。反応液を冷却後、水100mLを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリル8.70gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.48(2H,t,J=7.3Hz),2.88-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.89-6.97(4H,m),7.53-7.60(4H,m)【００６３】
実施例８
0005314284.tif 000021
３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オ−ル65.0gを酢酸エチル325mLに懸濁し、１−ブロモ−３−クロロプロパン143gおよび炭酸カリウム125gを加え、50℃で3時間撹拌した。反応液を冷却後、水325mLおよび塩酸160mLを加えた。水層を分取し、20％水酸化ナトリウム水溶液75mLおよびトルエン325mLを加えた。有機層を分取し、水160mLで2回洗浄した。分取した有機層374gのうち、185gにトリエチルアミン33.8gおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド55.3gを加え、60℃で4時間撹拌した。反応液を冷却後、水160mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液25mLを加えた。分取した有機層215gのうち、33.6gにＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド25mL、４−シアノフェノール8.31g、炭酸カリウム10.6gおよびヨウ化カリウム0.58gを加え、100℃で5時間撹拌した。反応液を冷却後、水100mLを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリル7.09gを得た。
CDCl3中における1H-NMRは、実施例７の値と一致した。【００６４】
実施例９
0005314284.tif 000022
１，４−ビス（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩4.00gおよび４−シアノフェノール3.48gをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド24mLに溶解し、炭酸カリウム6.05gおよびヨウ化カリウム0.24gを加え、100℃で2時間撹拌した。反応液を冷却後、炭酸カリウム1.01gを加え、100℃で1時間撹拌した。反応液を冷却後、水50mLを加え、固形物をろ取し、淡褐色固体の４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリル5.18gを得た。
CDCl3中における1H-NMRは、実施例７の値と一致した。【００６５】
実施例１０
0005314284.tif 000023
（１）  ３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル）−１−プロパノール ｐ−トルエンスルホン酸塩8.00gをジメチルスルホキシド40mLに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド7.5gを加えた後、50〜57℃で40分間撹拌した。反応液を冷却後、23〜26℃で４−フルオロベンゾニトリル5.4gのジメチルスルホキシド8mL溶液を滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸0.6mLを加え、90〜94℃で水48mLを滴下した後、20℃まで冷却した。ついで、同温度で炭酸カリウム1.5gの水8mL溶液を加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリル7.26gを得た。
CDCl3中における1H-NMRは、実施例７の値と一致した。【００６６】
（２）  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド326gをトルエン1.75Lおよびジメチルスルホキシド700mLに懸濁し、３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル）−１−プロパノール ｐ−トルエンスルホン酸塩350gを加えた後、50〜60℃で30分間撹拌した。反応液を冷却後、0〜15℃で４−フルオロベンゾニトリル238gのトルエン350mL溶液を滴下し、25℃まで昇温後、同温度で1時間撹拌した。反応液に酢酸28.1gの水溶液175mLおよび水875mLを加えた。還流下で30分間撹拌した後、20℃まで冷却した。ついで、同温度で炭酸カリウム64.8gの水350mL溶液を加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリル328gを得た。
CDCl3中における1H-NMRは、実施例１０（１）の値と一致した。【００６７】
製造例１
0005314284.tif 000024
４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリル1.15gのエタノール20mL懸濁液に、氷冷下、塩化水素を導入した後、室温で24時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をエタノール20mLに溶解した。ついで、酢酸アンモニウム1.54gを加え、3時間45分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、減圧下でエタノールを留去した。得られた残留物にクロロホルムを加え、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12.5に調整した。固形物をろ取し、白色固体の４−（３−（４−（３−（４−（アミノ（イミノ）メチル）フェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンズアミジン1.13gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.30-7.20(4H,broad),6.85-7.00(4H,m),7.65-7.80(4H,m)
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明の４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリルの製造法は、（１）工程数が少なく、かつ、収率が高い（２）有害性ある試薬および溶媒を使用しない、（３）反応操作が簡便である、（４）原材料が安価である、などの特徴を有するため工業的な製造法として有用である。