(57)【要約】ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性が高く、安全性、毒性等で改善された化合物として、下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。［式中、Ｒ１は水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ａ１とＡ２間の実線および点線は、二重結合（Ａ１＝Ａ２）等を表す。Ａ１は、式Ｃ（Ｒ２）で表される基等を表す。Ａ２は、式Ｃ（Ｒ４）で表される基等を表す。Ｒ２は水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ４は水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ６は水素原子、置換されてもよいアリール基等を表す。−Ｙは式（Ａ）で表される基等を表す。（ｍ１は０、１、２または３を表し、Ｒ７は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、置換されてもよいアルキル基等を表す。）］
2005021550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2005021550.tif 000248
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
Ａ１とＡ２間の実線および点線は、二重結合（Ａ１＝Ａ２）または単結合（Ａ１−Ａ２）を表し、
Ａ１とＡ２間の実線および点線が、二重結合（Ａ１＝Ａ２）の場合、Ａ１は、窒素原子または式Ｃ（Ｒ２）で表される基を表し、かつ、Ａ２は、式Ｃ（Ｒ４）で表される基を表し、
Ａ１とＡ２間の実線および点線が、単結合（Ａ１−Ａ２）の場合、Ａ１は、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）で表される基を表し、かつ、Ａ２は、式Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）で表される基を表し、
また、Ａ１とＡ２間の実線および点線が二重結合（Ａ１＝Ａ２）を表し、Ａ１が、式Ｃ（Ｒ２）である場合、Ｒ１とＲ２が一緒になって、隣接する窒素原子および炭素原子と共に、置換されてもよい４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、または置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基を表し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基または置換されてもよいアルキルカルボニル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基を表し；
Ｒ６は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいビニル基、置換されてもよいエチニル基、置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基または置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
−Ｙは、下記に示す、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）または式（Ｄ）のいずれかの基を表す。
2005021550.tif 000249
（式中、ｍ１は０、１、２または３を表し、Ｒ７は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ７が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
2005021550.tif 000250
（式中、ｍ２は０、１、２または３を表し、Ｒ８は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ８が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
2005021550.tif 000251
（式中、ｍ３およびｍ４は、それぞれ独立して、０または１を表し、Ｒ９は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ９が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
2005021550.tif 000252
（式中、ｍ５は１、２または３を表し、Ｒ１０は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ１０が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２が一緒になって、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。）］で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）
2005021550.tif 000253
（式中、Ａ３は、窒素原子または式Ｃ（Ｒ２）で表される基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、請求項１記載と同義である。）で表される、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ６が、下記に示す、式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）または式（Ｈ）である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
2005021550.tif 000254
（式中、Ｚは、酸素原子、式Ｓ（Ｏ）ｐまたは式Ｎ（Ｒ１９）を表し、
Ｒ１３は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロアリール基または含窒素飽和ヘテロ環基を表すか、または２つのＲ１３が一緒になってＣ１−３アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ１４は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基を表し、
Ｒ１５はメチル、エチル、塩素原子または臭素原子を表し、
Ｒ１６は水素原子、メチル、エチル、塩素原子または臭素原子を表し、
Ｒ１７は水素原子、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１８は水素原子、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ｐは０、１または２を表し、
Ｒ１９は水素原子またはアルキル基を表す。）
【請求項４】
Ｒ６が式（Ｅ）もしくは式（Ｈ）である、請求項３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６が式（Ｅ）であり、Ｒ１３が、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基である、請求項４記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６が下記式（Ｊ）である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
2005021550.tif 000255
（式中、Ｒ２０は、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基を表し、Ｒ２１は、水素原子またはフッ素原子を表す。）
【請求項７】
Ｙが式（Ａ）もしくは（Ｂ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｙが式（Ａ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリール基または置換されてもよいアルキルカルボニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が水素原子、置換されてもよいアルキル基、シアノ基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が水素原子または置換されてもよいアルキル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、式：−Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−Ａ４−Ｒ２４（式中、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシもしくはエトキシを表すか、またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表し、Ａ４は、単結合、メチレンまたはエチレンを表し、Ｒ２４は、水素原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基を表す。）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が水素原子、炭素原子数１から３の置換されていてもよいアルキル基、または、置換されてもよいアリール基であり、当該置換されてもよいアルキル基の置換基がフッ素原子、置換されてもよいアロイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基および置換されてもよいアリールオキシ基から選ばれる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が水素原子、メチルまたは式：−Ｒａ−Ｒｂ−Ｒｃで表される基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
（ここで、
Ｒａはアルキレン鎖を、
Ｒｂは単結合またはカルボニル基を、
Ｒｃは置換されてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基または置換されてもよいアリールオキシ基を表す。）
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
【請求項１９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
【請求項２０】
糖尿病治療剤の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
【請求項２１】
治療を必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、糖尿病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬として有用な新規な縮合イミダゾールに関する。より詳しくは、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤として有効な新規な縮合イミダゾールに関する。更にジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤として有効な新規な縮合イミダゾールを有効成分とする糖尿病治療剤に関する。
【背景技術】  ＤＰＰ−ＩＶは、体内に広範に存在するセリンプロテアーゼであり、Ｎ末端のジペプチドを水解遊離するジペプチジルアミノペプチダーゼの一種であり、Ｎ末端から２番目のアミノ酸がプロリンであるペプチドに特に強く作用することから、プロリルエンドペプチダーゼとも呼ばれている。ＤＰＰ−ＩＶは内分泌系や神経内分泌系、免疫機能などに関与する様々な生体由来ペプチドを基質とすることが知られている。パンクレアティックポリペプチド（ＰＰ）およびニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）等に代表されるパンクレアティックポリペプチドファミリー、バソアクティブインテスティナルポリペプチド（ＶＩＰ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド（ＧＩＰ）および成長ホルモン分泌促進因子（ＧＲＦ）等に代表されるグルカゴン／ＶＩＰファミリー、そしてケモカインファミリーなど多くの生理活性ペプチドがＤＰＰ−ＩＶの基質となり、活性化／不活性化や代謝促進などの影響をうけることが知られている（Ｊ．Ｌａｎｇｎｅｒ  ａｎｄ  Ｓ．Ａｎｓｏｒｇｅ編集“Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ２”，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．４７７）。
ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１のＮ末端から２アミノ酸（Ｈｉｓ−Ａｌａ）を切断する。切断されたペプチドはＧＬＰ−１受容体に弱く結合するものの、受容体の活性化作用を有さず、アンタゴニストとして作用することが知られている（Ｌ．Ｂ．Ｋｎｕｄｓｅｎら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３１８，ｐ４２９−４３５，１９９６）。このＤＰＰ−ＩＶによるＧＬＰ−１の血中における代謝は非常に迅速であることが知られており、ＤＰＰ−ＩＶの阻害により血中の活性型ＧＬＰ−１濃度が上昇する（Ｔ．Ｊ．Ｋｉｅｆｆｅｒら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３６，ｐ３５８５−３５９６，１９９５）。ＧＬＰ−１は糖分の摂取によって腸管から分泌されるペプチドであり、グルコース応答性の膵臓インスリン分泌に対する主要な促進因子である。また、ＧＬＰ−１は膵臓β細胞におけるインスリン合成の促進作用や、β細胞増殖の促進作用を有していることが知られている。さらに、消化管や肝臓、筋肉、脂肪組織などにおいてもＧＬＰ−１受容体が発現していることが知られており、ＧＬＰ−１はこれらの組織において、消化管活動や胃酸分泌、グリコーゲンの合成や分解、インスリン依存性のグルコース取り込みなどに作用することが知られている。したがって、血中ＧＬＰ−１濃度の上昇により、血糖値に依存したインスリン分泌の促進、膵臓機能の改善、食後高血糖の改善、耐糖能異常の改善、インスリン抵抗性の改善などの効果がもたらされる２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）に有効なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の開発が期待されている（Ｒ．Ａ．Ｐｅｄｅｒｓｏｎら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖｏｌ．４７，ｐ１２５３−１２５８，１９９８）。
種々のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が報告されており、例えば国際公開第０２／０２５６０号パンフレットでは、ピペラジン環等を有するキサンチン誘導体がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有効であることが報告されている。国際公開第０２／０６８４２０号パンフレットおよび国際公開第０３／００４４９６号パンフレットでは、ピペリジン環等を有するキサンチン誘導体がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有効であることが報告されている。国際公開第０３／０２４９６５号パンフレットでは、２−アミノシクロヘキシルアミノ基を含むキサンチン誘導体がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有効であることが報告されている。国際公開第０２／０２４６９８号パンフレットでは、キサンチン誘導体がホスホジエステレースＶ阻害剤として有効であることが報告されている。
【発明の開示】
本発明の課題は、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
すなわち、本発明は：
［１］  式（Ｉ）
2005021550.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
Ａ１とＡ２間の実線および点線は、二重結合（Ａ１＝Ａ２）または単結合（Ａ１−Ａ２）を表し、
Ａ１とＡ２間の実線および点線が、二重結合（Ａ１＝Ａ２）の場合、Ａ１は、窒素原子または式Ｃ（Ｒ２）で表される基を表し、かつ、Ａ２は、式Ｃ（Ｒ４）で表される基を表し、
Ａ１とＡ２間の実線および点線が、単結合（Ａ１−Ａ２）の場合、Ａ１は、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）で表される基を表し、かつ、Ａ２は、式Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）で表される基を表し、
また、Ａ１とＡ２間の実線および点線が二重結合（Ａ１＝Ａ２）を表し、Ａ１が、式Ｃ（Ｒ２）である場合、Ｒ１とＲ２が一緒になって、隣接する窒素原子および炭素原子と共に、置換されてもよい４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、または置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基を表し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基または置換されてもよいアルキルカルボニル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基を表し；
Ｒ６は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいビニル基、置換されてもよいエチニル基、置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基または置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
−Ｙは、下記に示す、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）または式（Ｄ）のいずれかの基を表す。
2005021550.tif 000004
（式中、ｍ１は０、１、２または３を表し、Ｒ７は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ７が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
2005021550.tif 000005
（式中、ｍ２は０、１、２または３を表し、Ｒ８は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ８が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
2005021550.tif 000006
（式中、ｍ３およびｍ４は、それぞれ独立して、０または１を表し、Ｒ９は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ９が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
2005021550.tif 000007
（式中、ｍ５は１、２または３を表し、Ｒ１０は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ１０が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表すか、またはＲ１１およびＲ１２が一緒になって、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。）］で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２］式（ＩＩ）
2005021550.tif 000008
（式中、Ａ３は、窒素原子または式Ｃ（Ｒ２）で表される基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義である。）で表される、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［３］  Ｒ６が、下記に示す、式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）または式（Ｈ）である、［１］〜［２］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
2005021550.tif 000009
（式中、Ｚは、酸素原子、式Ｓ（Ｏ）ｐまたは式Ｎ（Ｒ１９）を表し、
Ｒ１３は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロアリール基または含窒素飽和ヘテロ環基を表すか、または２つのＲ１３が一緒になってＣ１−３アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ１４は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基を表し、
Ｒ１５はメチル、エチル、塩素原子または臭素原子を表し、
Ｒ１６は水素原子、メチル、エチル、塩素原子または臭素原子を表し、
Ｒ１７は水素原子、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１８は水素原子、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ｐは０、１または２を表し、
Ｒ１９は水素原子またはアルキル基を表す。）
［４］Ｒ６が式（Ｅ）もしくは式（Ｈ）である、［３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［５］Ｒ６が式（Ｅ）であり、Ｒ１３が、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基である、［４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［６］Ｒ６が下記式（Ｊ）である、［１］〜［２］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
2005021550.tif 000010
（式中、Ｒ２０は、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基を表し、Ｒ２１は、水素原子またはフッ素原子を表す。）
［７］Ｙが式（Ａ）もしくは（Ｂ）である、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［８］Ｙが式（Ａ）である、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［９］Ｒ２が水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基である、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１０］Ｒ２が水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリール基または置換されてもよいアルキルカルボニル基である、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１１］Ｒ４が水素原子、置換されてもよいアルキル基、シアノ基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基である、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１２］Ｒ４が水素原子または置換されてもよいアルキル基である、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１３］Ｒ４が、式：−Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−Ａ４−Ｒ２４（式中、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシもしくはエトキシを表すか、またはＲ２２およびＲ２３が一緒になって、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表し、Ａ４は、単結合、メチレンまたはエチレンを表し、Ｒ２４は、水素原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基を表す。）である、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１４］  Ｒ１が水素原子、炭素原子数１から３の置換されていてもよいアルキル基、または、置換されてもよいアリール基であり、当該置換されてもよいアルキル基の置換基がフッ素原子、置換されてもよいアロイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基および置換されてもよいアリールオキシ基から選ばれる、［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１５］  Ｒ１が水素原子、メチルまたは式：−Ｒａ−Ｒｂ−Ｒｃで表される基である、［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
（ここで、
Ｒａはアルキレン鎖を、
Ｒｂは単結合またはカルボニル基を、
Ｒｃは置換されてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基または置換されてもよいアリールオキシ基を表す。）、
［１６］  ［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
［１７］  ［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤、
［１８］  ［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤、
［１９］  ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤製造のための、［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用、
［２０］  糖尿病治療剤の製造のための、［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用、または
［２１］  治療を必要とする患者に、［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、糖尿病の治療方法に関する。
本発明化合物は、優れたＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有し、糖尿病治療薬として有用である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数１から６のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝状の炭素数１から４のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「アルケニル基」としては、例えば炭素数２から６のアルキニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば炭素数２から６のアルケニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３から１０のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３から６のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えば、炭素数６から１０個のアリール基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
「アラルキル基」としては、例えばアルキレン鎖にアリール基が結合したもの等が挙げられる。具体的には、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
「アルキレン鎖」としては、例えば、炭素数１から３個のアルキレン鎖等が挙げられ、具体的には、例えば、メチレン、エチレン、またはトリメチレン等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１０員、単環または多環式の基等が挙げられる。具体的には、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。好ましくは、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む５ないし６員の基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、チエニルまたはフリルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル基」のヘテロアリール部分としては、前記のヘテロアリール基として例示したものが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、例えば炭素数２から４のアルキルカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」としては、炭素数４から１１のシクロアルキルカルボニル基等が挙げられる。具体的には例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数４から７のシクロアルキルカルボニル基等が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、またはシクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
「アロイル基」としては、例えば、炭素数７から１１のアロイル基等が挙げられ、具体的には、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナマトイル等が挙げられる。
「ヘテロアリールカルボニル基」のヘテロアリール部分としては、前記のヘテロアリール基として例示したものが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば炭素数２から５のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アリールオキシカルボニル基」としては、炭素数７から１１のアリールオキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルまたは１−ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１から４のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルオキシ基」としては、例えば炭素数３から１０のシクロアルキルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、例えば炭素数３から６のシクロアルキルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
「アラルキルオキシ基」のアラルキル部分としては、前記のアラルキル基として例示したものが挙げられ、具体的には、例えば、ベンジルオキシまたは２−フェニルエチルオキシ等が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」のヘテロアリール部分としては、前記のヘテロアリール基として例示したものが挙げられる。
「アルキルチオ基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルまたはブチルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニル等が挙げられる。
「アリールチオ基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
「アリールスルフィニル基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニルまたは２−ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルスルホニル、トシル、１−ナフチルスルホニルまたは２−ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子を１から２個有し、更に酸素原子または硫黄原子を有してもよい、５から６員環の飽和ヘテロ環等が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。
「置換されてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）カルボキシ基、（５）置換されてもよいシクロアルキル基、（６）置換されてもよいアリール基、（７）置換されてもよいヘテロアリール基、（８）置換されてもよいアロイル基、（９）置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、（１０）置換されてもよいアリールアミノカルボニル基、（１１）置換されてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、（１２）置換されてもよいアリールオキシ基、（１３）置換されてもよいアリールスルホニル基、（１４）置換されてもよいアラルキルスルホニル基、（１５）置換されてもよいアルコキシ基、（１６）置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、（１７）置換されてもよいアルコキシカルボニル基、（１８）置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、（１９）置換されてもよいアミノ基、（２０）置換されてもよいカルバモイル基、（２１）アルキルスルホニル基、（２２）置換されてもよいビニル基、（２３）置換されてもよいエチニル基、（２４）置換されてもよいアルキルカルボニル基、（２５）シクロアルキルオキシカルボニル基、（２６）置換されてもよいキロノニル基、（２７）置換されてもよいイソキノロニル基、（２８）テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、または（２９）テトラヒドロフラニル基等が挙げられる。
ここで上記（１）〜（２９）について説明する。
上記（５）「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基としては、例えばアルキル基、アラルキル基、アルコキシ基またはフッ素原子等が挙げられる。
上記（６）「置換されてもよいアリール基」における置換基としては、後述の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示されるものが挙げられる。
上記（７）「置換されてもよいヘテロアリール基」における置換基としては、例えば、
（ａ）水酸基、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）アルキル基、
（ｄ）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（ｅ）アルコキシ基、
（ｆ）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（ｇ）シアノ基、
（ｈ）カルボキシ基、
（ｉ）アルコキシカルボニル基、
（ｊ）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（ｋ）アリール基、
または（ｌ）アミノ基等が挙げられる。
上記（８）「置換されてもよいアロイル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（９）「置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基」における置換基としては、前記（７）の「置換されてもよいヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１０）「置換されてもよいアリールアミノカルボニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１１）「置換されてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基」における置換基としては、前記（７）の「置換されてもよいヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１２）「置換されてもよいアリールオキシ基」および（１３）「置換されてもよいアリールスルホニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１４）「置換されてもよいアラルキルスルホニル基」のアラルキル部分としては、前述のアラルキル基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいアラルキルスルホニル基」の置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（１５）「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
（ａ）水酸基、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）アルキル基、
（ｄ）アルコキシ基、
（ｅ）アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
（ｆ）アルコキシカルボニル基、
（ｇ）アルキル基で置換されたアミノ基、
（ｈ）アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（ｉ）アルキル基で置換されたスルファモイル基、
（ｊ）アルキル基で置換されたウレイド基、
（ｋ）アルコキシカルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、２−プロポキシカルボニルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
（ｌ）シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基（例えば、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシまたはシクロヘプチルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
（ｍ）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいフェニル基（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル等が挙げられる。）、
（ｎ）５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、
（ｏ）５−オキソ−２−テトラヒドロフラニル、
（ｐ）１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニル、
（ｑ）テトラヒドロフラニル、
（ｒ）含窒素飽和ヘテロ環基、
（ｓ）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（ｔ）シクロアルキル基、
（ｕ）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたシクロアルキル基（例えば、２−フルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルまたは３−メトキシシクロブチル等が挙げられる。）、
または（ｖ）ハロゲン原子等が挙げられる。
上記（１６）「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」および（１７）「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」の置換基としては、前記（１５）の「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（１８）「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１９）「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば
（ａ）アルキル基、
（ｂ）アルキルカルボニル基、
（ｃ）アロイル基、
（ｄ）アルキルスルホニル基、
（ｅ）アリールスルホニル基、
（ｆ）置換されてもよいアリール基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。）、
（ｇ）アルコキシカルボニルメチル（該メチル炭素原子は、１または２つのアルキル基で置換されてもよく、当該メチル炭素原子上の２つのアルキル基が結合して、当該メチル炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成してもよい。）、
または（ｈ）アラルキル基等が挙げられる。
また、置換されてもよいアミノ基には、（ｉ）イミドも挙げられる。
上記（２０）「置換されてもよいカルバモイル基」における置換基としては、例えば、アルキル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。また、該カルバモイル基の２個の置換基が結合して、例えば、ピロリジン（該ピロリジンはさらに水酸基で置換されていてもよい。）、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または、ピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、メチル、エチルで置換されていてもよい）等の、炭素、窒素、酸素を含んでいてもよい脂肪族ヘテロ環を形成していてもよい。
「置換されてもよいカルバモイル基」の具体例としては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、メチルプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロプロピルメチルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル等が挙げられる。
上記（２２）「置換されてもよいビニル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子またはアルキル基等が挙げられる。
置換されたビニル基の具体例としては、例えば１−プロピレン、２−メチル−１−プロピレンまたは２−クロロ−１−プロピレン等が挙げられる。
上記（２３）「置換されてもよいエチニル基」の置換基としては、例えば、アルキル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。
置換されたエチニル基の具体例としては、例えばエチリジン、プロピリジン、２−シクロプロピル−１−エチリジン等が挙げられる。
上記（２４）「置換されてもよいアルキルカルボニル基」の置換基としては、、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）アルコキシ基、
（ｃ）シクロアルキル基、
（ｄ）アルコキシカルボニル基
、または（ｅ）置換されてもよいアリール基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
上記（２６）置換されてもよいキロノニル基および（２７）置換されてもよいイソキノロニル基における置換基としては、例えばアルキル基などが挙げられる。
「置換されてもよいアルキルチオ基」、「置換されてもよいアルキルスルフィニル基」、および「置換されてもよいアルキルスルホニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
「置換されてもよいアルケニル基」または「置換されてもよいアルキニル基」の置換基としては、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）アルコキシ基、
（６）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（７）以下の（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）で置換されてもよいフェニル基またはアロイル基：
（ａａ）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（ｂｂ）ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
（ｃｃ）ハロゲン原子、
（８）シアノ基、
（９）カルボキシ基、
（１０）アルコキシカルボニル基、
（１１）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（１２）アルキルスルホニル基、
または（１３）フェニルオキシ等が挙げられる。
「置換されてもよいビニル基」における置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」における置換基としての（２２）「置換されてもよいビニル基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいエチニル基」における置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」における置換基としての（２３）「置換されてもよいエチニル基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（５）「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいアリール基」における置換基としては、例えば、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）以下の（ａａ）、（ｂｂ）または（ｃｃ）で置換されてもよいフェニル基：
（ａａ）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ、ｔｅｒｔ．−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（ｂｂ）ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
（ｃｃ）ハロゲン原子、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシ基、
（８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等が挙げられる。）、
（９）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（１０）アルキルスルホニル基、
（１１）Ｃ１〜３アルキレンジオキシ基、
（１２）ホルミル基、
（１３）置換されてもよいフェニルオキシ基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、
（１４）含窒素飽和ヘテロ環基（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホニリルまたはピペラジニル（該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、エチルまたはプロピルで置換されてもよい）等が挙げられる。）、
（１５）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルまたはイオプロポキシカルボニルメチル等が挙げられる。）、アルキル基、フルオロアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル等が挙げられる。）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルまたはイソプロポキシメチル等が挙げられる）、シクロアルキルオキシアルキル基（例えば、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチルまたはシクロブチルオキシ等が挙げられる）、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、またはハロゲン原子で置換されてもよいシクロアルキルオキシ基（例えば、３−カルボキシシクロブチルオキシ、３−メトキシカルボニルシクロブチルオキシ、３−エトキシカルボニルブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、２−フルオロシクロプピルオキシ、３−メトキシシクロブチルオキシ、３−フルオロシクロブチルオキシ、３，３−ジフルオロシクロブチルオキシ、または３−（２−フルオロエチル）シクロブチルオキシ等が挙げられる。）、
（１６）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、置換されてもよい含酸素ヘテロ環基（例えば、酸素原子を有する５から６員環の飽和ヘテロ環基等が挙げられ、具体的には、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。置換基としては、例えばハロゲン原子、オキソ基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、またはハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシメトキシ、シクロプロピルオキシメトキシ、シクロブチルオキシメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、または１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。）、
（１７）ジフルオロメチレンジオキシ、
（１８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。）、
（１９）アルキル基で置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノまたはジエチルアミノ等が挙げられる。）、
（２０）置換されてもよいアルキルカルボニル基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基等が挙げられる。）、
（２１）アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシまたはイソプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
（２２）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルシクロブチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。）、
（２２）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基（例えば、シクロプロピルカルボニル、２−フルオロシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたはシクロペンチルカルボニル等が挙げられる。）、
（２３）アルキルチオ基、
（２４）アルキルスルフィニル基、
（２５）置換されてもよいヘテロアリール基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、またはハロアルコキシ基等が挙げられる。）、
（２６）下記式（Ｔ１）〜（Ｔ１６）で表される基：
2005021550.tif 000011
（式中、ＲＴは、存在しないか、１つまたは複数存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいアルコキシカルボニル基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいアルコキシ基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいカルバモイル基（置換基としては、例えばアルキル基等が挙げられる。）もしくは飽和ヘテロ環基オキシカルボニル基（飽和ヘテロ環基としては、例えば、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１つまたは２つ有する、５から６員の飽和ヘテロ環基が挙げられ、具体的には、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロジオキソチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、またはチアゾリジニル等が挙げられる。）を表すか、または２つのＲＴが一緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブテニレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。Ｒｘは水素原子またはアルキル基を表す。）、
または（２７）アロイル基等を表す。
「置換されてもよいヘテロアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換されてもよいアロイル基」、「置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシ基」、「置換されてもよいアラルキルオキシ基」、「置換されてもよいヘテロアリールオキシ基」、「置換されてもよいアリールチオ基」、「置換されてもよいアリールスルフィニル基」、および「置換されてもよいアリールスルホニル基」における置換基としては、前記「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
「置換されてもよいアルキルカルボニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」における置換基としての（２４）「置換されてもよいアルキルカルボニル基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子またはアルコキシ基が挙げられる。
「置換されてもよいアルコキシ基」および「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（１５）「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」および「置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（１６）「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（１９）「置換されてもよいアミノ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいカルバモイル基」の置換基としては、例えば、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）以下の（ａａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）または（ｄｄ）で置換されてもよいアリール基、
（ａａ）ハロゲン原子
（ｂｂ）ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシが挙げられる。）
（ｃｃ）ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルが挙げられる。）
（ｄｄ）Ｃ１〜３アルキレンジオキシ基
（４）アルキルスルホニル基、
（５）シクロアルキルスルホニル基、
（６）置換されてもよいアリールスルホニル基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基等が挙げられる。）、
（７）アルキルカルボニル基、
（８）アルコキシカルボニル基、
または（９）置換されてもよいアロイル基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはＣ１〜３アルキレンジオキシ基等が挙げられる。）。
「置換されてもよいカルバモイル基」の具体例としては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、フェニルカルバモイルまたはフェニルメチルカルバモイル等が挙げられる。
また、該カルバモイル基の２個の置換基が結合して、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、またはピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、エチル、プロピルで置換されてもよい）等の、炭素、窒素、酸素、または硫黄を含んでいてもよい脂肪族ヘテロ環を形成していてもよく、具体的には、例えばピロリジノカルバモイル、ピペリジノカルバモイルまたはモルホリノカルバモイル等が挙げられる。
「置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）アルキル基、
（３）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフオロエチル、パーフルオロエチルまたはメトキシエチル等が挙げられる。）、
（４）アルコキシ基、
（５）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（６）シアノ基、
または（７）オキソ基等が挙げられる。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０が２個存在するときは同一または、異なる炭素上にあってよい。
２つのＲ７、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、同一または異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成するこという。
２つのＲＴが一緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブテニレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、同一または異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成するこという。
「ハロアルコキシ基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素数１から４のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素数１から４のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルまたはパーフルオロエチル等が挙げられる。
「Ｃ１〜３アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはトリメチレンジオキシ等が挙げられる。
「Ａ１とＡ２間の実線および点線が二重結合（Ａ１＝Ａ２）を表し、Ａ１が、式Ｃ（Ｒ２）である場合、Ｒ１とＲ２が一緒になって、隣接する窒素原子および炭素原子と共に、置換されてもよい４〜７員環を形成してもよい」とは、項［１］の一般式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＩＩ）：
2005021550.tif 000012
（式中、ｍ６は０、１、２または３を表し、Ｒ２５は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表す。）で表されることを意味する。
Ｒ１３における「置換されてもよいアミノ基」、「置換されてもよいカルバモイル基」、「置換されてもよいアルキルカルボニル基」、「置換されてもよいフェニル基」および「置換されてもよいヘテロアリール基」は、それぞれ前記「置換されてもよいアリール基」における置換基として説明したものが挙げられる。
Ｒ２４における「置換されてもよいカルバモイル基」、「置換されてもよいアルコキシ基」、「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアロイル基」、「置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基」および「置換されてもよいアルキルカルボニル基」は、それぞれ前記「置換されてもよいアルキル基」における置換基として説明したものが挙げられる。
Ｒｃにおける「置換されてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基が挙げられる。
Ｒｃにおける「置換されてもよいヘテロアリール基」および「置換されてもよいヘテロアリールオキシ基」における置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」における置換基としての、（７）「置換されてもよいヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解されて、本発明化合物（Ｉ）を再生することができるもの、具体的には、例えば式（Ｉ）で表される化合物のアミノ基が、−ＮＨＱに誘導された化合物等が挙げられる。ここで、Ｑとしては、以下のものが挙げられる。
（１）
2005021550.tif 000013
（２）−ＣＯＲ２０
（３）−ＣＯＯ−ＣＲ２１（Ｒ２２）−ＯＣＯＲ２３
（４）−ＣＯＯＲ２４
［式中、Ｒ２０は水素原子、アルキル基、または置換されてもよいアリール基を表す。Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素原子またはアルキル基を表す。Ｒ２３は水素原子、アルキル、アリール基またはベンジル基を表す。Ｒ２４は、アルキル基またはベンジル基を表す。］
好ましいＱとしては、（１）の基および（３）の基が挙げられる。（３）の基の好ましいものとして、Ｒ２１が水素原子であり、Ｒ２２が水素原子、メチルまたはエチルであり、Ｒ２３が水素原子、メチルまたはエチルであるものが挙げられる。これらの化合物は、常法に従って製造することができる（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，４７２７（１９９２）、ＷＯ  ０１／４０１８０等）。また、プロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発  第７巻  分子設計」第１６３頁から第１９８頁に記載されているような、生理的条件で元の化合物に変化するものであってもよい。
「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
次に本発明の化合物を例示するが、本発明化合物はこれらに限定されない。
本発明の二環性ピラゾール誘導体の好ましい例として、下記の二環性ピラゾール誘導体が例示出来る。なお、下記表中の例示化合物において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｐｈ：フェニル基、Ｅｔ：エチル基、Ｍｅ：メチル基、ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基、ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基、ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、ｃｙｃｐｒｏ：シクロプロピル基、ｃｙｃｂｕ：シクロブチル基、ｅｔｏｅｔ：エトキシエチル基
2005021550.tif 000014
2005021550.tif 000015
2005021550.tif 000016
2005021550.tif 000017
2005021550.tif 000018
2005021550.tif 000019
2005021550.tif 000020
2005021550.tif 000021
2005021550.tif 000022
2005021550.tif 000023
2005021550.tif 000024
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2005021550.tif 000027
2005021550.tif 000028
2005021550.tif 000029
2005021550.tif 000030
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2005021550.tif 000058
2005021550.tif 000059
2005021550.tif 000060
2005021550.tif 000061
上記の化合物番号１〜１０３５の化合物において、項［１］記載のＹに相当する部分が、無置換もしくは置換の３−アミノピロリジン−１−イル基、無置換もしくは置換の３−アミノピペリジン−１−イル基、または無置換もしくは置換の（３−アミノ）ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基である場合は、３位アミノ基が下記式（Ｆ１）で表される絶対配置を有する二環性ピラゾール誘導体が、より好ましい。
2005021550.tif 000062
（式中、ｍおよびＲ７は項［１］記載と同義である。）
また、上記の化合物番号１〜１０３５の化合物において、項［１］記載のＹに相当する部分が、無置換もしくは置換の（２−アミノシクロアルキル）アミノ基である場合は、１位および２位アミノ基が下記式（Ｆ２）または式（Ｆ３）で表される絶対配置を有する二環性ピラゾール誘導体が、より好ましい。
2005021550.tif 000063
（式中、ｍ２およびＲ８は項［１］記載と同義である。）
また、１位および２位アミノ基が下記式（Ｆ４）で表される絶対配置を有する二環性ピラゾール誘導体がさらに好ましい。
2005021550.tif 000064
（式中、ｍ２およびＲ８は項［１］記載と同義である。）
なお、以下の記載中、式（Ｊ１）および式（Ｊ２）のように結合を実線および破線のくさび形で表記した場合はアミノ基の絶対配置を表し、式（Ｊ３）のように結合を太線で表記した場合はアミノ基の相対配置（例えば式（Ｊ３）は（±）−ｃｉｓ体を表す）を表すものとする。
2005021550.tif 000065
（式中、ｍ２およびＲ８は項［１］記載と同義である。）
上記の化合物番号１〜１０３５の化合物において、項［１］記載のＲ１、Ｒ２およびＲ４に相当する部分が、「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいシクロアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」または「置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基」である化合物は、生体内における生理条件下、酵素による酸化、還元、加水分解等、あるいは胃酸等による加水分解により、当該置換基が、それぞれ「カルボキシ基」に変化することもある。
以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
ＭＯＭ：メトキシメチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｅｔ：エチル基
Ｍｅ：メチル基
式（Ｉ）で表される二環性ピラゾール誘導体は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。
製造法１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000066
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ｒ５１は、アルキル基を表し、Ｒ５２は、項［１］記載のＲ２として表される「水素原子」、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」、または「置換されてもよいヘテロアリール基」を表し、Ｙ１は、ＹにおけるＮＨまたはＮＨ２が保護基で、保護された状態を表す。］
１）工程１
化合物（１−２）は、化合物（１−１）と式：
2005021550.tif 000067
［式中、Ｒ５１は、前記記載と同義である。］で表される化合物（１−８）を、不活性溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。塩基としては、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられ、好適にはナトリウムエトキシド等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。化合物（１−８）の使用量としては、化合物（１−１）に対し通常０．５〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としてナトリウムエトキシドを用いる場合の不活性溶媒としては、エタノールが好ましい。反応温度としては、約５０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。ナトリウムエトキシドは、ナトリウムと不活性溶媒として選択されるエタノールから製造することもできる。
２）工程２
化合物（１−３）は、化合物（１−２）とヒドラジン・１水和物を、不活性溶媒中反応させることにより製造される。ヒドラジン・１水和物の使用量としては、化合物（１−２）に対して、通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、酢酸、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１２０℃の範囲から選択されるが、通常還流下に反応を行う。
３）工程３
化合物（１−４）は、化合物（１−３）から、下記に示す（１）〜（４）の反応を行うことによって製造することができる。
（１）化合物（１−３）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、塩基の存在下、不活性溶媒中反応させる。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの使用量としては、化合物（１−３）に対し、通常３〜６当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
（２）  上記（１）における生成物を、塩基の存在下、不活性溶媒中反応させる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、通常３〜１０当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、水とアルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）の混合溶媒が挙げられる。水のアルコールに対する体積比としては、０．５〜１．０の範囲から選択される。反応温度としては、約４０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
（３）  上記（２）における生成物を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、式：
2005021550.tif 000068
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５２は、前記記載と同義であり、Ｒ５３およびＲ５４は、同一でメチル、エチル、イソプロピルを表すか、または、Ｒ５３およびＲ５４は、一緒になって、エチレンもしくはトリメチレンを形成してもよい。］で表される化合物（１−９ａ）、
または式：
2005021550.tif 000069
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５２は、前記記載と同義である。］で表される化合物（１−９ｂ）と反応させる。化合物（１−９ｂ）は、市販の試薬を用いるか、後に述べる製造法１２記載の化合物（１２−８）のエステル部分を、製造法１における工程３の（２）に記載の方法により、カルボン酸へと変換し、さらに、後に述べる製造法９における工程１〜工程２記載の方法により、ケトンに変換することにより、製造することができる。化合物（１−９ａ）は、市販の試薬を用いるか、文献（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５０，６２９９（１９９４）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−９ｂ）から化合物（１−９ａ）を製造することができる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基、又は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチルもしくはジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、２，２’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類を組み合わせたもの、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィン類を組み合わせたもの、又は、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド等の２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、もしくは１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、又は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、またはこれらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−７０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
本工程における製造例を以下に示す。上記（２）における生成物と式（１−９ａ）または式（１−９ｂ）の化合物を、１−ヒドロキシベンズトリアゾール存在下、縮合剤として塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いて不活性溶媒中反応させる。不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）が挙げられ、好適にはジメチルホルムアミドが挙げられる。反応温度としては、約−１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
（４）  上記（３）における生成物を、酸の存在下、不活性溶媒中反応させる。酸としては、塩酸、りん酸、硫酸等が挙げられ、好適には塩酸が挙げられる。酸の使用量としては、通常１０〜２０当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、エーテル（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）が挙げられ、好適には１，４−ジオキサンが挙げられる。また、塩化水素を含む１，４ジオキサンを溶媒として用いることも出来る。反応温度としては、約−１０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
４）工程４
化合物（１−５）は、不活性溶媒中、化合物（１−４）とジヨードメタンおよび亜硝酸イソアミルを反応させることにより製造される。ジヨードメタンの使用量としては、化合物（１−４）に対して、通常１０〜５０当量の範囲から選択され、溶媒として用いるともできる。亜硝酸イソアミルの使用量としては、化合物（１−４）に対して、通常１〜１０当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約２０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
５）工程５
化合物（１−６）は、化合物（１−５）と式：
2005021550.tif 000070
［式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、項［１］記載と同義であり、Ｒ５５は、Ｎ＝Ｃ（Ｐｈ）２、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚまたは下記式（１−１６）
2005021550.tif 000071
を表し、Ｒ５６は、ＢｏｃまたはＣｂｚを表す。］で表される化合物（１−１０）、化合物（１−１１）、化合物（１−１２）、化合物（１−１３）、化合物（１−１４）および化合物（１−１５）から１つ選択される化合物を、不活性溶媒中、りん酸カリウム、エチレングリコール、およびヨウ化銅の存在下反応させることにより製造される。化合物（１−１０）、化合物（１−１１）、化合物（１−１２）、化合物（１−１３）、化合物（１−１４）または化合物（１−１５）の使用量としては、化合物（１−５）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。りん酸カリウムの使用量としては、化合物（１−５）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。エチレングリコールの使用量としては、化合物（１−５）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。ヨウ化銅の使用量としては、化合物（１−５）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１５０℃の範囲から選択することができる。また、オートクレーブなどの密閉反応容器で反応を行うこともできる。
化合物（１−１１）は、後に述べる製造法２３記載の方法によって、化合物（１−１３）は、後に述べる製造法２４記載の方法によって、それぞれ製造することができる。化合物（１−１４）は、文献（例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３９１（１９９４）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５，１５９１（２００３）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １０６５（１９９２）、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ７５５（２００２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，３０６３（１９９１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４１７７（１９９５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７，６６５３（１９９２）等）に記載の方法によって、もしくは後に述べる製造法２５記載の方法によって製造することができる。化合物（１−１０）は、後に述べる製造法２２記載の方法によって、もしくは文献（例えばＵＳ５２３２９２９等）に記載の方法によって、製造することができる。化合物（１−１５）は、文献（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，６７００（１９９６）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、製造することができる。化合物（１−１２）は、文献（例えばＵＳ６０７５１６７等）に記載されている方法等と同様な方法によって、製造することができる。
６）工程６
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−６）から化合物（１−７）を製造することができる。
製造法２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000072
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ｒ５１、Ｒ５２およびＹ１は、製造法１記載と同義であり、Ｒ５７は、製造法１記載のＲ５２と同義である。］
１）工程１
化合物（２−１）は、化合物（１−３）から、下記に示す（１）〜（６）の反応を行うことによって製造することができる。
（１）製造法１における工程３の（１）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
（２）製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
（３）  上記（２）における生成物と式：
2005021550.tif 000073
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５２およびＲ５７は、前記記載と同義である。］で表される化合物（２−５）を、製造法１における工程３の（３）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
（４）  上記（３）における生成物を、トリフェニルホスフィン存在下、不活性溶媒中、四臭化炭素と反応させる。トリフェニルホスフィンの使用量としては、通常１〜３当量の範囲から選択される。四臭化炭素の使用量としては、通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒が挙げられる。反応温度は、約−１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
（５）  上記（４）における反応溶液に対し、塩基を加え反応を行う。塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
（６）  上記（５）における生成物を、文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、脱Ｂｏｃ化を行う。
２）工程２
製造法１における工程４に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２−１）から化合物（２−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法１における工程５に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２−２）から化合物（２−３）を製造することができる。
４）工程４
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２−３）から化合物（２−４）を製造することができる。
製造法３
製造法１記載の化合物（１−４）のＲ４が水素原子である化合物（３−１）は、下記に示される方法によって製造することもできる。
2005021550.tif 000074
［式中、Ｒ１およびＲ６は、項［１］記載と同義であり、Ｒ５１およびＲ５２は、製造法１記載と同義である。］
化合物（３−１）は、化合物（１−３）から、下記に示す工程１における（１）〜（５）の反応を行うことによって製造することができる。
１）工程１
（１）製造法１における工程３の（１）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
（２）製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
（３）  上記（２）における生成物と式：
2005021550.tif 000075
［式中、Ｒ１およびＲ５２は、前記記載と同義であり、Ｒ５８は、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す。］で表される化合物（３−２）を、製造法１における工程３の（３）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。化合物（３−２）は、市販の試薬を用いるか、後に述べる製造法１２記載の化合物（１２−８）の製造方法と同様な方法によって、製造することができる。
（４）  上記（３）における生成物と水素化ジイソブチルアルミニウムを、不活性溶媒中反応させる。水素化ジイソブチルアルミニウムの使用量としては、通常３〜１０当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、トルエン、キシレン、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン等）が挙げられ。好適にはトルエンが挙げられる。反応温度としては、約−１００℃〜約０℃の範囲から選択され、好適には、約−８０℃〜約−６０℃の範囲から選択される。
（５）製造法１における工程３の（４）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
製造法４
製造法３記載の化合物（３−１）は、下記に示される方法によって製造することもできる。
2005021550.tif 000076
［式中、Ｒ１およびＲ６は、項［１］記載と同義であり、Ｒ５１およびＲ５２は、製造法１記載と同義である。］
化合物（３−１）は、化合物（１−３）から、下記に示す工程１における（１）〜（５）の反応を行うことによって製造することができる。
１）工程１
（１）製造法１における工程３の（１）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
（２）製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
（３）  上記（２）における生成物と式：
2005021550.tif 000077
［式中、Ｒ１およびＲ５２は、前記記載と同義である。］で表される化合物（４−１）を、製造法１における工程３の（３）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。化合物（４−１）は、市販の試薬を用いるか、文献（例えばＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．３３，２９０７（２００３）、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ３７（２００２）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載された製造法と同様な方法によって、後に述べる製造法１２記載の化合物（１２−８）から製造することができる。
（４）  文献（例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，１２２４６（１９９６）、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．３，２２３（１９９９）、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．５，５１６（２００２）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３，３０４１（２００１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３，７９０７（２００１）等）に記載された製造方法と同様な方法によって、上記（３）における生成物のヒドロキシルメチル基をホルミル基に変換する。
（５）製造法１における工程３の（４）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
製造法５
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（５−１３）および式（５−１６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000078
［式中、Ｒ１、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ｒ５１およびＹ１は、製造法１記載と同義であり、Ｒ５９は、メチルまたはエチルを表し、Ｐ２は、水酸基の保護基を表す。Ｒ９０は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。］
化合物（５−１）は、化合物（１−３）から下記に示す（１）〜（５）の反応を行うことによって製造することができる。
１）工程１
製造法１における工程３の（１）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−３）から化合物（５−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−１）から化合物（５−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法１における工程３の（３）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−２）と式
2005021550.tif 000079
［式中、Ｒ１、Ｒ５９およびＰ２は、前記記載と同義である。］で表される化合物（５−１７）から化合物（５−３）を製造することができる。好ましいＰ２としては、メトキシメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。化合物（５−１７）は、市販の試薬を用いるか、後に述べる製造法１２記載の化合物（１２−８）の製造方法と同様な方法によって、製造することができる。
４）工程４
製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−３）から化合物（５−４）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，２９５１（２００１）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １８５２（２０００）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２，４０９１（２０００）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，２８７（２００１）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−４）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩から化合物（５−５）を製造することができる。
６）工程６
文献（例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３，２６５（２００３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４０，５１７９（１９９９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３４，７３７１（１９９３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５，１２９０７（１９９９）、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ７００（１９９５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，２４４６（１９９３）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−５）から化合物（５−６）を製造することができる。
７）工程７
製造法１における工程３の（４）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−６）から化合物（５−７）を製造することができる。
８）工程８
製造法１における工程４に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−７）から化合物（５−８）を製造することができる。
９）工程９
製造法１における工程５に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−８）から化合物（５−９）を製造することができる。
１０）工程１０
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（５−９）から化合物（５−１０）を製造することができる。
１１）工程１１
文献（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５，７７５７（２０００）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５５，２７３（２０００）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５５，６４５（２０００）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２２，７１４４（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６，８５１３（１９９５）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６，９１１７（１９９５）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３６，８５１３（１９９５）等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（５−１０）から化合物（５−１１）を製造することができる。
１２）工程１２
文献（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ５２９（２００２）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３２，１９３３（１９９１）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２９５（１９９３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５，２９５９（１９９４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４０，９０８５（１９９９）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １８７８（１９９９）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６，２７７５（１９９６）等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（５−１１）から化合物（５−１２）を製造することができる。
１３）工程１３
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−１２）から化合物（５−１３）を製造することができる。
１４）工程１４
文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，（１９８９）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（５−１２）と化合物（５−１４）から化合物（５−１５）を製造することができる。
１５）工程１５
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−１５）から化合物（５−１６）を製造することができる。
製造法６
製造法１において、式（１−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によっても製造される。
2005021550.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６は、項［１］記載と同義であり、Ｒ５２およびＹ１は、製造法１記載と同義であり、Ｒ６０およびＲ６１は、同一でメチル、エチル、イソプロピルを表すか、または、Ｒ６０およびＲ６１は、一緒になって、エチレンもしくはトリメチレンを形成してもよく、Ｘ１は、脱離基（例えば、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等）を表し、Ｐ１は、窒素原子の保護基を表し、Ｒ６２は、シクロアルキル基を表し、Ｒ６３は、メチルまたはエチルを表し、化合物（６−９）、化合物（６−１０）および化合物（６−１１）の部分構造式である下記式（Ｇ１）
2005021550.tif 000081
は、下記式（Ｇ２）または下記式（Ｇ３）
2005021550.tif 000082
を表す。］
１）工程１
文献（例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，９９００（２００３）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６−１）から化合物（６−３）を製造することができる。
２）工程２
化合物（６−５）は、化合物（６−３）から下記に示す（１）〜（２）の反応を行うことによって製造することができる。
（１）化合物（６−３）を不活性溶媒中、塩基で処理し、化合物（６−４）と反応させる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（６−３）に対し、通常、１〜５当量の範囲から選択される。化合物（６−４）の使用量としては、化合物（６−３）に対し、通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、またはこれらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−１００℃〜約２０℃の範囲から選択される。
（２）  上記（１）における生成物を、不活性溶媒中、酸と反応させる。酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、もしくはトリフルオロ酢酸、酢酸等の有機酸等が挙げられる。酸の使用量としては、上記（１）における生成物に対して、通常１〜大過剰の範囲から選択される。不活性溶媒としては、水、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約３０℃の範囲から選択される。
３）工程３
化合物（６−６）は、化合物（６−５）から以下の操作（▲１▼〜▲４▼）を連続的に行うことよって、製造することができる。
▲１▼  テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、化合物（６−５）を、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理する。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの使用量としては、化合物（６−５）に対して、１〜２当量の範囲から選択される。反応温度は、約−１００℃〜約−５０℃の範囲から選択される。
▲２▼  上記▲１▼の反応溶液に、二硫化炭素を加える。二硫化炭素の使用量としては、化合物（６−５）に対して、１〜２当量の範囲から選択される。反応温度は、約−１００℃〜約−５０℃の範囲から選択される。
▲３▼  上記▲２▼の反応溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加える。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの使用量としては、化合物（６−５）に対して、１〜２当量の範囲から選択される。反応温度は、約−１００℃〜約−５０℃の範囲から選択される。
▲４▼  上記▲３▼の反応溶液に、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルを加える。ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルの使用量としては、化合物（６−５）に対して、２〜５当量の範囲から選択される。反応温度は、約−１００℃〜約４０℃の範囲から選択される。
４）工程４
化合物（６−７）は、製造法１における工程５に記載の化合物（１−１０）、化合物（１−１１）、化合物（１−１２）、化合物（１−１３）、化合物（１−１４）および化合物（１−１５）から１つ選択される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（６−６）と反応させることにより製造することができる。塩基としては、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（６−６）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。化合物（１−１０）、化合物（１−１１）、化合物（１−１２）、化合物（１−１３）、化合物（１−１４）または化合物（１−１５）の使用量としては、化合物（６−６）に対し通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等の炭化水素系溶媒、またはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１８０℃の範囲から選択することができる。
５）工程５
化合物（６−８）は、化合物（６−７）とヒドラジン・１水和物を、不活性溶媒中反応させることにより製造することができる。ヒドラジン・１水和物の使用量としては、化合物（６−７）に対して、通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
６）工程６
文献（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載された製造方法によって、化合物（６−８）から化合物（６−９）を製造することができる。好ましいＰ１としては、ジメチルスルファモイル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基等が挙げられる。
７）工程７
化合物（６−１０）は、化合物（６−９）と有機酸を、不活性溶媒中反応させることにより製造することができる。有機酸としては、酢酸、プロピオン酸等が挙げられる。有機酸の使用量としては、化合物（６−９）に対して、通常１当量〜大過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、水、ジオキサン、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）等が挙げられる。反応温度としては、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
８）工程８
文献（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．５９，６０４５（２００３）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６−１０）から化合物（６−１１）を製造することができる。
９）工程９
化合物（１−６）は、化合物（６−１１）から下記に示す（１）〜（２）の反応を行うことによって製造することができる。
（１）製造法１における工程３の（３）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
（２）製造法１における工程３の（４）に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。本反応において、Ｙ１における１級アミノ基または２級アミノ基の保護基が脱離した化合物が生成する場合もあるが、文献（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載された製造法と同様な方法によって、Ｙにおける１級アミノ基または２級アミノ基を再び保護基（例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚ等）で保護することができる。
製造法７
製造法６における式（６−９）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によっても製造される。
2005021550.tif 000083
［式中、Ｒ６は、項［１］記載と同義であり、Ｙ１は、製造法１記載と同義であり、Ｐ１、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６３は、製造法６記載と同義であり、Ｅ１は、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表し、化合物（７−４）および化合物（６−９）の部分構造式である下記式（Ｇ４）
2005021550.tif 000084
は、下記式（Ｇ５）または下記式（Ｇ６）
2005021550.tif 000085
を表す。］
１）工程１
化合物（７−１）は、化合物（６−１）から以下の操作（▲１▼〜▲３▼）を連続的に行うことよって、製造することができる。
▲１▼  ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、化合物（６−１）を、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等で処理する。水素化アルカリ金属の使用量としては、化合物（６−１）に対して、１〜１０当量の範囲から選択される。反応温度は、約−１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
▲２▼  上記▲１▼の反応溶液に、二硫化炭素を加える。二硫化炭素の使用量としては、化合物（６−１）に対して、１〜５当量の範囲から選択される。反応温度は、約−１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
▲３▼  上記▲２▼の反応溶液に、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルを加える。ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルの使用量としては、化合物（６−１）に対して、２〜１０当量の範囲から選択される。反応温度は、約−１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
２）工程２
化合物（７−２）は、化合物（７−１）から以下の操作（▲１▼〜▲２▼）を連続的に行うことよって、製造することができる。
▲１▼  製造法６における工程４に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
▲２▼  製造法６における工程５に記載された製造法と同様な方法によって、反応を行う。
３）工程３
化合物（７−３）は、化合物（７−２）とハロゲン（ヨウ素、臭素または塩素）を、無機塩基存在下、不活性溶媒中反応させることにより製造することができる。ハロゲンの使用量としては、化合物（７−２）に対して、通常１〜５当量の範囲から選択される。無機塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が挙げられる。無機塩基の使用量としては、化合物（７−２）に対して、通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、またはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
４）工程４
製造法６における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（７−３）から化合物（７−４）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５，２４５７（１９９５）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ５，２５４（２００１）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ４５，９９９（２００２）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５６３（１９９７）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５，９００１（２０００）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４，４１９６（１９９９）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，３９０４（２００２）、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．３４５，６２０（２００３）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，６７５（２０００）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（７−４）から化合物（６−９）を製造することができる。
製造法８
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（８−２）、式（８−５）および式（８−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000086
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、式（８−１）で表される化合物は、Ｒ６９がカルボキシ基である製造法１２記載の化合物（１２−６）を表し、Ｙ１は、製造法１記載と同義であり、Ｒ６５Ｒ６６ＮＣ（Ｏ）は、項［１］記載のＲ２として表される「置換されてもよいカルバモイル基」を表す。］
１）工程１
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−１）から化合物（８−２）を製造することができる。
２）工程２
化合物（８−４）は、不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくはカルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤を用いて、必要に応じて４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の添加剤の存在下に、化合物（８−１）と化合物（８−３）を縮合させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、またはジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常約０℃〜約５０℃の範囲で選択される。
３）工程３
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−４）から化合物（８−５）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−４）から化合物（８−６）を製造することができる。
５）工程５
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−６）から化合物（８−７）を製造することができる。
製造法９
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（９−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000087
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、式（８−１）は前記記載と同義であり、Ｙ１は、製造法１記載と同義であり、Ｒ８７は、４−モルホリニルもしくはＮ（ＣＨ３）ＯＣＨ３を表し、Ｒ６７Ｃ（Ｏ）は、項［１］記載のＲ２として表される「置換されてもよいアロイル基」、「置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基」または「置換されてもよいアルキルカルボニル基」を表し、Ｍ１は、リチウム、マグネシウムクロライド、マグネシウムブロマイド、マグネシウムヨージドを表す。］
１）工程１〜工程２
文献（例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，２９５１（２００１）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２，８９５５（２００１）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １８５２（２０００）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２，４０９１（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２，５６０９（２００１）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２２３９（２００１）、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ５，７１５（２００２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，５０３２（２００２）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，２８７（２００１）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２，３７６３（２００１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，８９３８（２００２）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，２８８７（２００２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４３，６３１３（２００２）、等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−１）から化合物（９−３）を製造することができる。
化合物（９−２）は、市販品を用いるか、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２５巻等に記載された方法によって製造することができる。
工程２において、無水塩化セリウム（ＩＩＩ）を添加することもできる。無水塩化セリウム（ＩＩＩ）の使用量としては、化合物（９−１）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。
２）工程３
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（９−３）から化合物（９−４）を製造することができる。
製造法１０
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１０−５）および式（１０−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000088
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ｙ１は、製造法１記載と同義であり、Ｒ６８−Ｑ１は、項［１］記載のＲ２として表される「置換されてもよいアルコキシ基」、「置換されてもよいアリールオキシ基」、「置換されてもよいアリールチオ基」または「置換されてもよいヘテロアリールオキシ基」を表し、Ｒ６８−Ｑ２は、項［１］記載のＲ２として表される「置換されてもよいアリールスルホニル基」を表し、Ｅ１は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｍ２は、リチウム、カリウムまたはセシウムを表す。］
１）工程１
文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，９７２−９７６（１９８９）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１３５３（２０００）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−１）から化合物（１０−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１０−１）から化合物（１０−２）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ５２，２５３（２０００）、ＷＯ９５／１８１０９、ＷＯ００／５８３０９等に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１０−２）から化合物（１０−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１０−４）から化合物（１０−５）を製造することができる。
５）工程５
化合物（１０−４）のＱ１が硫黄原子の場合、文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１０−４）のＱ１をスルホニルに変換した化合物（１０−６）を製造することができる。
６）工程６
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１０−６）から化合物（１０−７）を製造することができる。
製造法１１
製造法７記載の式（６−９）で表される化合物は、例えば下記に示される方法によっても製造される。
2005021550.tif 000089
［式中、Ｒ６は、項［１］記載と同義であり、Ｙ１は、製造法１記載と同義であり、Ｐ１、Ｒ６０およびＲ６１は、製造法６記載と同義である。Ｅ１は製造法７記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，１８３（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５１，１１０４３（１９９５）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（７−４）から化合物（１１−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，１８３（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５１，１１０４３（１９９５）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７，４８１７（２００１）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４２，１０７３（２００１）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，２６４３（２００２）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１１−２）から化合物（６−９）を製造することができる。
製造法１２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１２−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000090
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ｙ１およびＲ５１は、製造法１記載と同義であり、Ｒ８７およびＭ１は、製造法９記載と同義であり、Ｒ６９は、項［１］記載のＲ２として表される「水素原子」、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「カルボキシ基」、「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいアロイル基」、「置換されてもよいヘテロアリール基」、「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基」または「置換されてもよいアルキルカルボニル基」を表し、Ｐ１は、製造法６記載と同義である。］
１）工程１
製造法１における工程３の（３）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１２−１）は、化合物（６−１１）と式
2005021550.tif 000091
［式中、Ｒ１、Ｒ５１およびＲ６９は、前記記載と同義である。］を反応させることにより、製造することができる。化合物（１２−８）は、市販の試薬を用いるか、文献（例えばＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０３，３０１３（２００３）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０３，２７９５（２００３）、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３６，３４２（２００３）、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３６，１０（２００３）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９，４３７（２００２）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載の方法によって、製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１２−１）から化合物（１２−２）を製造することができる。
３）工程３〜工程４
製造法９における工程１〜工程２に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１２−２）から化合物（１２−４）を製造することができる。
４）工程５
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１２−４）から化合物（１２−５）を製造することができる。
５）工程６
製造法１における工程３の（４）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１２−５）から化合物（１２−６）を製造することができる。
本反応において、Ｙ１における１級アミノ基または２級アミノ基の保護基が脱離した化合物が生成する場合もあるが、文献（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載された製造法と同様な方法によって、Ｙにおける１級アミノ基または２級アミノ基を再び保護基（例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚ等）で保護することができる。
６）工程７
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１２−６）から化合物（１２−７）を製造することができる。
製造法１３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１３−７）および式（１３−１０）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000092
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６は、項［１］記載と同義であり、Ｒ５１およびＲ５２は、製造法１記載と同義であり、Ｐ１は、製造法６記載と同義であり、Ｙ２は、下記式（１３−１１）、下記式（１３−１２）、下記式（１３−１３）または下記式（１３−１４）
2005021550.tif 000093
（式中、ｍ１、ｍ３、ｍ４、ｍ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ５５およびＲ５６は、前記記載と同義である。）を表し、
Ｙ３は、下記式（１３−１６）、下記式（１３−１７）、下記式（１３−１８）または下記式（１３−１９）
2005021550.tif 000094
（式中、ｍ１、ｍ３、ｍ４、ｍ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ５５およびＲ５６は、前記記載と同義である。）を表し、
Ｙ４は、下記式（１３−２０）、下記式（１３−２１）、下記式（１３−２２）または下記式（１３−２３）
2005021550.tif 000095
（式中、ｍ１、ｍ３、ｍ４、ｍ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、前記記載と同義である。）を表し、
Ｙ５は、下記式（１３−２４）、下記式（１３−２５）、下記式（１３−２６）または下記式（１３−２７）
2005021550.tif 000096
（式中、ｍ１、ｍ３、ｍ４、ｍ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、前記記載と同義である。）を表す。
１）工程１
製造法６における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−３）から化合物（１３−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程４に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−１）から化合物（１３−２）を製造することができる。
３）工程３
化合物（１３−３）は、化合物（１３−２）と式
2005021550.tif 000097
［式中、ｍ１、ｍ３、ｍ４、ｍ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ５５およびＲ５６は、前記記載と同義である。式（１３−２９）で表される化合物は、製造法２３記載の式（２３−４）で表される化合物と同一である。］で表される化合物（１３−２８）、化合物（１３−２９）、化合物（１３−３０）および化合物（１３−３１）から１つ選択される化合物を、不活性溶媒中、りん酸カリウム、エチレングリコール、およびヨウ化銅の存在下反応させることにより製造される。化合物（１３−２８）、化合物（１３−２９）、化合物（１３−３０）または化合物（１３−３１）の使用量としては、化合物（１３−２）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。りん酸カリウムの使用量としては、化合物（１３−２）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。エチレングリコールの使用量としては、化合物（１３−２）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。ヨウ化銅の使用量としては、化合物（１３−２）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１５０℃の範囲から選択することができる。また、オートクレーブなどの密閉反応容器で反応を行うこともできる。
化合物（１３−２９）は、後に述べる製造法２３記載の方法によって、化合物（１３−３０）は、例えば後に述べる製造法２５記載の方法等によって、それぞれ製造することができる。化合物（１３−２８）は、市販の試薬を用いるか、文献（例えばＵＳ５２３２９２９等）に記載の方法によって、化合物（１３−３１）は、市販の試薬を用いるか、文献（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５１，１３３０９−２０（１９９５）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ５，８８７−９４（１９９４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ４，９１−１００（１９９３）等）に記載の方法によって、製造することができる。
４）工程４
化合物（１３−４）は、不活性溶媒中、化合物（１３−３）を還元剤と反応させることにより、製造することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、またはボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−２０℃〜約６０℃の範囲から選択される。好ましい反応温度としては、約−１０℃〜約３０℃の範囲から選択される。
５）工程５
製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−４）から化合物（１３−５）を製造することができる。
６）工程６
製造法１における工程３の（３）および（４）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−５）から化合物（１３−６）を製造することができる。
７）工程７
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−６）から化合物（１３−７）を製造することができる。
８）工程８
製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−３）から化合物（１３−８）を製造することができる。
９）工程９
製造法１における工程３の（３）および（４）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−８）から化合物（１３−９）を製造することができる。
１０）工程１０
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−９）から化合物（１３−１０）を製造することができる。
製造法１４
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１４−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000098
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６は、項［１］記載と同義であり、Ｒ５２は、製造法１記載と同義であり、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、製造法１３記載と同義である。］
１）工程１
製造法１３における工程３に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−５）から化合物（１４−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１３における工程４に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１４−１）から化合物（１４−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１４−２）から化合物（１４−４）を製造することができる。
製造法１５
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１５−１０）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000099
［式中、ｍ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は、項［１］記載と同義であり、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５５は、製造法１記載と同義であり、Ｘ１およびＰ１は、製造法６記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばＪ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４，７４２１（２００２）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５，９６３（２００３）、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ４２７（２００２）等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（１３−２）を式
2005021550.tif 000100
［式中、Ｒ８およびｍ２は、前記記載と同義である。］で表される化合物と反応させることにより、化合物（１５−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１５−１）から化合物（１５−２）を製造することができる。
３）工程３
化合物（１５−４）は、化合物（１５−２）を不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１５−３）と反応させることにより製造される。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸リチウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１５−２）に対し、通常、１〜５当量の範囲から選択される。化合物（１５−３）の使用量としては、化合物（１５−２）に対し、通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくは１，４−ジオキサン等が挙げられ、またはこれらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
４）工程４
文献（例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １３０（１９９０）等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（１５−４）から化合物（１５−５）を製造することができる。
５）工程５
式（１５−６）の化合物は、式（１５−５）の化合物を、不活性溶媒中、水素雰囲気下、例えばパラジウム炭素等の触媒存在下に反応を行うことにより製造される。不活性溶媒としては、エタノール、メタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、酢酸もしくはプロピオン酸等の有機酸、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約０℃〜約４０℃の範囲で選択される。
６）工程６
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１５−６）から化合物（１５−７）を製造することができる。
７）工程７
製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１５−７）から化合物（１５−８）を製造することができる。
８）工程８
製造法１における工程３の（３）〜（４）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１５−８）から化合物（１５−９）を製造することができる。
９）工程９
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１５−９）から化合物（１５−１０）を製造することができる。
製造法１６
製造法１５において、式（１５−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によっても製造される。
2005021550.tif 000101
［式中、ｍ２、Ｒ６およびＲ８は、項［１］記載と同義であり、Ｒ５１およびＲ５５は、製造法１記載と同義であり、Ｐ１は、製造法６記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばＪ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４，７４２１（２００２）等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（１３−２）を式
2005021550.tif 000102
［式中、Ｒ８およびｍ２は、前記記載と同義である。］で表される化合物（１６−３）と反応させることにより、化合物（１６−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１６−１）から化合物（１６−２）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１６−２）から化合物（１５−８）を製造することができる。
製造法１７
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１７−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000103
［式中、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ａ３は項［２］記載と同義であり、Ｙ１は製造法１記載と同義であり、式（１７−１）で表される化合物は、製造法２６記載の化合物（２６−６）もしくは製造法２７記載の化合物（２７−３）であるか、Ｒ１が水素原子である、製造法１もしくは製造法６記載の化合物（１−６）、製造法８記載の化合物（８−１）、化合物（８−４）もしくは化合物（８−６）、製造法９記載の化合物（９−３）、製造法１０記載の化合物（１０−４）もしくは化合物（１０−６）、製造法１２記載の化合物（１２−６）、製造法１３記載の化合物（１３−６）もしくは化合物（１３−９）、製造法１４記載の化合物（１４−２）、製造法１５記載の化合物（１５−９）、製造法２８記載の化合物（２８−１０）、製造法２９記載の化合物（２９−７）または製造法３０記載の化合物（３０−２）を表し、Ｒ７２は、項［１］記載のＲ１として表される「置換されてもよいアルキル基」または「置換されてもよいシクロアルキル基」を表し、Ｘ２は、脱離基（例えば、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ等）を表す。］
１）工程１
化合物（１７−３）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１７−１）および化合物（１７−２）を反応させることにより製造することができる。塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１７−３）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約１０℃〜約５０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１７−３）から化合物（１７−４）を製造することができる。
製造法１８
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１８−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000104
［式中、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ａ３は項［２］記載と同義であり、Ｙ１は製造法１記載と同義であり、式（１７−１）は前記記載と同義であり、Ｒ７３は、項［１］記載のＲ１として表される「置換されてもよいアリール基」または「置換されてもよいヘテロアリール基」を表す。］
１）工程１
文献（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５，１２７５７（１９９９）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１７−１）から化合物（１８−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１８−２）から化合物（１８−３）を製造することができる。
製造法１９
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１９−３）、式（１９−６）および式（１９−９）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000105
［式中、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ａ３は項［２］記載と同義であり、Ｙ１は製造法１記載と同義であり、式（１７−１）は前記記載と同義であり、Ｒ６５およびＲ６６は、製造法８記載と同義であり、Ｒ８７およびＭ１は、製造法９記載と同義であり、Ｘ３は、脱離基（例えば、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ等）を表し、Ｒ７４は、アルキル基を表す。Ｒ７５およびＲ７６はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシを表すか、またはＲ７５およびＲ７６が一緒になって、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルとなってもよい。Ｒ７７は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基を表す。］
１）工程１
製造法１７における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１７−１）から化合物（１９−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−２）から化合物（１９−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−２）から化合物（１９−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法８における工程２に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−４）から化合物（１９−５）を製造することができる。
５）工程５
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−５）から化合物（１９−６）を製造することができる。
６）工程６〜工程７
製造法９における工程１〜工程２に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−４）から化合物（１９−８）を製造することができる。
７）工程８
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−８）から化合物（１９−９）を製造することができる。
製造法２０
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２０−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000106
［式中、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ａ３は項［２］記載と同義であり、Ｙ１は製造法１記載と同義であり、式（２０−１）で表される化合物は、Ｒ７６が水素原子である、製造法１９記載の化合物（１９−２）、化合物（１９−５）もしくは化合物（１９−８）を表す。Ｒ７８は、製造法１９のＲ７４Ｏ、Ｒ６５Ｒ６６ＮまたはＲ７７を表す。Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ７４およびＲ７７は前記記載と同義である。］
１）工程１
文献（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１０８，１０８２（１９９６）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８，３２７５（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，１７７９（１９９１）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２０−１）から化合物（２０−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２０−２）から化合物（２０−３）を製造することができる。
製造法２１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２１−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000107
［式中、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ｒ７９は、アルキル基を表し、Ｙ１は、製造法１記載と同義であり、Ｐ１は、製造法６記載と同義であり、Ｒ８７およびＭ１は、製造法９記載と同義である。ｍ６およびＲ２５は、前記記載と同義である。］
１）工程１
製造法１における工程３の（３）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２１−１）は、化合物（６−１１）と式
2005021550.tif 000108
［式中、ｍ６、Ｒ２５およびＲ７９は、前記記載と同義である。］で表される化合物（２１−８）を反応させることにより、製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２１−１）から化合物（２１−２）を製造することができる。
３）工程３〜工程４
製造法９における工程１〜工程２に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２１−２）から化合物（２１−４）を製造することができる。
４）工程５
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２１−４）から化合物（２１−５）を製造することができる。
５）工程６
製造法１における工程３の（４）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２１−５）から化合物（２１−６）を製造することができる。
６）工程７
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２１−６）から化合物（２１−７）を製造することができる。
製造法２２
製造法１記載の化合物（１−１０）は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
2005021550.tif 000109
［式中、Ｒ７およびｍ１は、項［１］記載と同義であり、Ｒ５５は、製造法１記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，８７９（１９９３）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２２−１）から化合物（２２−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２２−２）から化合物（１−１０）を製造することができる。
製造法２３
製造法１記載の化合物（１−１１）および製造法１３記載の化合物（は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
2005021550.tif 000110
［式中、Ｒ７およびｍ１は項［１］記載と同義であり、Ｒ５５は製造法１記載と同義であり、Ｒ８０は、アルキル基を表す。］
１）工程１
化合物（２３−２）は、アルコール系溶媒中、化合物（２３−１）を塩化チオニルと反応させることにより、製造することができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。塩化チオニルの使用量としては、化合物（２３−１）に対し通常２〜１０当量の範囲から選択される。反応温度としては、約−９０℃〜約３０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
化合物（２３−３）は、水溶媒中、化合物（２３−２）を塩基と反応させることにより、製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
３）工程３
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）などに記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２３−３）から化合物（２３−４）を製造することができる。
４）工程４
化合物（１−１１）は、不活性溶媒中、化合物（２３−４）を還元剤と反応させることにより、製造することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、またはボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−２０℃〜約６０℃の範囲から選択される。
化合物（１−１０）の具体的な例として、化合物（１−１０ａ）から化合物（１−１０ｊ）の合成例を以下に示す。化合物（１−１０ａ）から化合物（１−１０ｊ）は、薬学上許容される塩を含む。
2005021550.tif 000111
［式中、Ｒ５５は製造法１記載と同義である。］
化合物（１−１０ｅ）の塩酸塩は、市販品を用いることもできる。また、化合物（１−１０）は、置換ＤＬ−オルニチンから、公知の方法で合成することもできる。具体的には文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載されている方法等が挙げられる。
化合物（１−１１）の具体的な例として、化合物（１−１１ａ）から化合物（１−１１ｉ）の合成例を以下に示す。化合物（１−１１ａ）から化合物（１−１１ｉ）は、薬学上許容される塩を含む。
2005021550.tif 000112
2005021550.tif 000113
［式中、Ｒ５５は製造法１記載と同義である。Ｙ１０はＮＨ２、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚを表す。］
化合物（１−１１）の具体的な例として、化合物（１−１１ｊ）から化合物（１−１１ｖ）の合成例を以下に示す。化合物（１−１１ｊ）から化合物（１−１１ｖ）は、薬学上許容される塩を含む。
2005021550.tif 000114
2005021550.tif 000115
［式中、Ｒ５５は製造法１記載と同義である。］
化合物（１−１１）の具体的な例として、化合物（１−１１ｗ）から化合物（１−１１ｄｄ）の合成例を以下に示す。化合物（１−１１ｗ）から化合物（１−１１ｄｄ）は、薬学上許容される塩を含む。
2005021550.tif 000116
［式中、Ｒ５５は製造法１記載と同義である。］
化合物（１−１１）は、置換Ｄ−オルニチンから、公知の方法で合成することができる。具体的には文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ″，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載されている方法等が挙げられる。
製造法２４
製造法１記載の化合物（１−１３）は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
2005021550.tif 000117
［式中、Ｒ６およびｍ２は項［１］記載と同義であり、Ｒ５５は製造法１記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）などに記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２４−１）から化合物（２４−２）を製造することができる。化合物（２４−１）は、文献（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，４１５４（１９８５）等）に記載された製造法と同様な方法によって製造することができる。
２）工程２〜工程４
文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ″，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載された同様な方法によって、化合物（２４−２）から化合物（１−１３）を製造することができる。
化合物（１−１３）の具体的な例として、化合物（１−１３ａ）から化合物（１−１３ａａ）の合成例を以下に示す。化合物（１−１３ａ）から化合物（１−１３ａａ）は、薬学上許容される塩を含む。  化合物（１−１３ａ）から化合物（１−１３ａａ）は、文献（例えばＷＯ０１／７４７７４、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載された方法に従って、製造することができる。
2005021550.tif 000118
［式中、Ｒ５５は製造法１記載と同義である。］
化合物（１−１３）の具体的な例として、化合物（１−１３ｂｂ）から化合物（１−１３ｔｔ）の合成例を以下に示す。化合物（１−１３ｂｂ）から化合物（１−１３ｔｔ）は、薬学上許容される塩を含む。  化合物（１−１３ｂｂ）から化合物（１−１３ｔｔ）は、文献（例えばＷＯ０１／７４７７４、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載された方法に従って、製造することができる。
2005021550.tif 000119
［式中、Ｒ５５は製造法１記載と同義である。］
製造法２５
製造法１記載の化合物（１−１４）の具体例として示される化合物（２５−９）および製造法１３記載の化合物（１３−１０）の具体例として示される化合物（２５−８）は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
2005021550.tif 000120
［式中、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、各々独立して、「水素原子」、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」または「置換されてもよいアラルキル基」を表し、Ｒ８１は、水素原子またはメトキシを表す。］
１）工程１
文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載された同様な方法によって、化合物（２５−２）を用いた、化合物（２５−１）の還元アミノ化反応を行い、化合物（２５−３）を製造することができる。
２）工程２〜４
文献（ＷＯ０１／０７４３６等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２５−３）から化合物（２５−７）を製造することができる。
３）工程５
文献（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２５−７）から化合物（２５−８）を製造することができる。
４）工程６
文献（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ３２８１（２００１）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３８，１７（１９９４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４，６６７３（１９９３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４６０２（１９９５）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，２８６６（１９９５）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２５−８）から化合物（２５−９）を製造することができる。
５）工程７
文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，１９８９等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２５−９）から化合物（２５−１０）を製造することができる。
化合物（２５−９）の具体的な例として、化合物（２５−９ａ）から化合物（２５−９１）の合成例を以下に示す。化合物（２５−９ａ）から化合物（２５−９１）は、薬学上許容される塩を含む。
2005021550.tif 000121
化合物（２５−１０）の具体的な例として、化合物（２５−１０ａ）から化合物（２５−１０１）の合成例を以下に示す。化合物（２５−１０ａ）から化合物（２５−１０１）は、薬学上許容される塩を含む。
2005021550.tif 000122
製造法２６
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２６−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000123
［式中、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ｒ５１およびＹ１は、製造法１記載と同義であり、式（２６−１）で表される化合物は、製造法６記載の式（６−１１）で表される化合物のうち、Ｐ１がＭＯＭ基である化合物であり、Ｒ８５は、「水素原子」、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアルコキシ基」、「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいアルキルアミノ基」、「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリール基」または「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」を表し、Ｒ８６は、アルキル基を表す。］
１）工程１
化合物（２６−３）は、化合物（２６−１）と化合物（２６−２）を、酸存在下、アルコール系溶媒中反応させることにより製造することができる。酸としては、塩酸、りん酸、硫酸、等が挙げられ、好適には塩酸が挙げられる。酸は、溶媒として用いることが出来、アルコール系溶媒に対して、通常触媒量〜大過剰の範囲から選択される。アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１５０℃の範囲から選択され、還流下あるいは封管中で反応を行う。本反応において、Ｙ１における１級アミノ基または２級アミノ基の保護基が脱離した化合物が生成する場合もあるが、文献（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載された製造法と同様な方法によって、Ｙにおける１級アミノ基または２級アミノ基を再び保護基（例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚ等）で保護することができる。
２）工程２
化合物（２６−４）は、化合物（２６−３）とヒドラジン・１水和物を、不活性溶媒の存在下または非存在下に、反応させることにより製造される。不活性溶媒の存在下では、ヒドラジン・１水和物の使用量としては、化合物（２６−３）に対して、通常１当量〜大過剰の範囲から選択される。不活性溶媒の非存在下では、ヒドラジン・１水和物を溶媒として用いることができる。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１７０℃の範囲から選択されるが、通常還流下に反応を行う。
３）工程３
化合物（２６−５）がＲ８５Ｃ（ＯＲ８６）３の場合は、化合物（２６−６）は、化合物（２６−４）と化合物（２６−５）を酸存在下、不活性溶媒中反応させることにより製造することができる。化合物（２６−５）の使用量としては、化合物（２６−４）に対し通常１当量〜大過剰の範囲から選択される。酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、もしくはトリフルオロ酢酸、酢酸等の有機酸等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。酸は、溶媒として用いることが出来る。反応温度は、約５０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。また化合物（２６−５）がＲ８５ＣＯ２Ｈの場合には、化合物（２６−６）は、化合物（２６−４）と化合物（２６−５）を酸存在下、反応させることにより製造することができる。化合物（２６−５）の使用量としては、化合物（２６−４）に対し通常１当量〜大過剰の範囲から選択される。酸としては、塩酸、硫酸、ポリりん酸等の無機酸が挙げられる。酸は、溶媒として用いることが出来る。反応温度は、約５０℃〜約２００℃の範囲から選択される。本反応において、Ｙ１における１級アミノ基または２級アミノ基の保護基が脱離した化合物が生成する場合もあるが、文献（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載された製造法と同様な方法によって、Ｙにおける１級アミノ基または２級アミノ基を再び保護基（例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚ等）で保護することができる。
４）工程４
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２６−６）から化合物（２６−７）を製造することができる。
製造法２７
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２７−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000124
［式中、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ｙ１は、製造法１記載と同義であり、Ｍ２は製造法１０記載と同義である。Ｒ８８は、アルキル基を表し、Ｒ８９は、「置換されてもよいアルコキシ基」、「置換されてもよいアミノ基」、「置換されてもよいアリールオキシ基」、「置換されてもよいアルキルチオ基」、「置換されてもよいアリールチオ基」を表す。］
１）工程１
文献（例えばＳｙｎｌｅｔｔ  １１，１６７０（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４，６１２７（１９９８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，３３８７（１９９３）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２６−４）から化合物（２７−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．３９，９７（２００２）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，２５１（１９９２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，３５５８（１９９５）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２７−２）から化合物（２７−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２７−３）から化合物（２７−４）を製造することができる。
製造法２８
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２８−１１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000125
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ｙ１は、製造法１記載と同義であり、Ｒ６７、Ｒ８７およびＭ１は、製造法９記載と同義であり、Ｒ５９およびＰ２は、製造法５記載と同義であり、Ｐ１は、製造法６記載と同義である。］
１）工程１
製造法１における工程３の（３）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（６−１１）と式
2005021550.tif 000126
［式中、Ｒ１、Ｒ５９およびＰ２は、前記記載と同義である。］で表される化合物（５−１７）から化合物（２８−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程３の（２）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２８−１）から化合物（２８−２）を製造することができる。
３）工程３〜工程４
製造法９における工程１〜工程２に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２８−２）から化合物（２８−４）を製造することができる。
４）工程５
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２８−４）から化合物（２８−５）を製造することができる。
５）工程６
製造法１における工程３の（４）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２８−５）から化合物（２８−６）を製造することができる。
本反応において、Ｙ１における１級アミノ基または２級アミノ基の保護基が脱離した化合物が生成する場合もあるが、文献（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載された製造法と同様な方法によって、Ｙにおける１級アミノ基または２級アミノ基を再び保護基（例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚ等）で保護することができる。
６）工程７
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２８−６）から化合物（２８−７）を製造することができる。
７）工程８
製造法５における工程１１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２８−７）から化合物（２８−８）を製造することができる。
８）工程９〜工程１０
文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，（１９８９）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２８−８）から化合物（２８−１０）を製造することができる。
９）工程１１
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２８−１０）から化合物（２８−１１）を製造することができる。
製造法２９
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２９−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000127
［式中、Ｒ１、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ｙ１は、製造法１記載と同義であり、Ｒ６７、Ｒ８７およびＭ１は、製造法９記載と同義であり、Ｒ５９およびＰ２は、製造法５記載と同義であり、Ｐ１は、製造法６記載と同義である。］
１）工程１
製造法５における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２８−３）から化合物（２９−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２９−１）から化合物（２９−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法１における工程３の（４）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２９−２）から化合物（２９−３）を製造することができる。
本反応において、Ｙ１における１級アミノ基または２級アミノ基の保護基が脱離した化合物が生成する場合もあるが、文献（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載された製造法と同様な方法によって、Ｙにおける１級アミノ基または２級アミノ基を再び保護基（例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚ等）で保護することができる。
４）工程４
文献（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２９−３）から化合物（２９−４）を製造することができる。
５）工程５
製造法５における工程１１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２９−４）から化合物（２９−５）を製造することができる。
６）工程６〜工程７
文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．，（１９８９）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２９−５）から化合物（２９−７）を製造することができる。
７）工程８
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２９−７）から化合物（２９−８）を製造することができる。
製造法３０
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（３０−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
2005021550.tif 000128
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＹは、項［１］記載と同義であり、Ｙ１は、製造法１記載と同義であり、式（３０−１）で表される化合物は、製造法２８記載の化合物（２８−８）または製造法２９記載の化合物（２９−５）を表す。］
１）工程１
文献（例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，２８７９（２００２）等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３０−１）から化合物（３０−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程６に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３０−２）から化合物（３０−３）を製造することができる。
以上において使用した原料や試薬などは、特にことわらない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシ基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ共著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９１）に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
式（Ｉ）で表される二環性ピラゾール誘導体は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
本発明の二環性ピラゾール誘導体およびそのプロドラッグは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。
本発明の薬剤は、そのＤＰＰ−ＩＶに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、ＨＩＶ感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。
本発明の二環性ピラゾール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤  ローション剤  エアロゾル剤、坐剤  貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明の二環性ピラゾール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
また、本発明の二環性ピラゾール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩は他の糖尿病治療剤と併用することもできる。
【実施例】  以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
［実施例１］
メチル  ２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート  塩酸塩
2005021550.tif 000129
メチル  ２−（｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソブタネート混合物（５５．０ｍｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍｌ）に溶解し、水（０．５ｍｌ）を加え、５０℃下２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に残存する水をメタノール共沸により留去することにより、表題の化合物（４２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｓ，３Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．２０（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３０（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例２］
エチル  ３−ブト−２−イン−１−イル−４−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート  塩酸塩
2005021550.tif 000130
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−ブチ−２−イン−１−イル−３−（｛［１−ジエトキシメチル］−２−エトキシ−２−オキソエチル｝アミノ）カルボニル］−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピラゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加え、５０℃で２時間半加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮することによって、表題の化合物（７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１６（ｂｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．８７（ｂｓ，２Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４４（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例３］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン  塩酸塩
2005021550.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−｛４−（２−クロロベンジル）−３−｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（２．９７ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に水（２０ｍｌ）、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却し、ジオキサン（３０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３０ｇ）を加えた。室温に昇温し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０６ｇ）を加え一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧留去し、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製し、精製物（１．３０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５８（Ｍ＋＋１，３６％）．
次にこの精製物（５０．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン懸濁液（０．１ｍｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することによって、表題の化合物の粗生成物（４７．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １１．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３５８（Ｍ＋＋１，２８％）．
［実施例４］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン  塩酸塩
2005021550.tif 000132
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−｛４−（２−クロロベンジル）−３−｛［（２，２−ジメトキシ−１−メチルエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（１２６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液に水（１．０ｍｌ）、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．５ｇ）を加えた。室温に昇温し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８３．８ｍｇ）を加え一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧留去し、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、精製物（５６．７ｍｇ）を得た。この精製物（５３．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン懸濁液（０．１ｍｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することによって、表題の化合物の粗生成物（５１．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０９−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８６（Ｍ＋＋１，３５％）．
［実施例５］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン  塩酸塩
2005021550.tif 000133
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−｛４−（２−クロロベンジル）−３−｛［（２，２−ジメトキシ−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（２７０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に水（２．０ｍｌ）、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４．０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却し、ジオキサン（３．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３．０ｇ）を加えた。室温に昇温し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６７ｍｇ）を加え一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧留去し、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、精製物（９４．３ｍｇ）を得た。この精製物（９２．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン懸濁液（０．１ｍｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することによって、表題の化合物の粗生成物（７２．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．４（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３４（Ｍ＋＋１，３５％）．
［実施例６］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン  塩酸塩
2005021550.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−１−（４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−３−｛［（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート混合物（１５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に水（２．０ｍｌ）、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４．０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３．０ｇ）を加えた。室温に昇温し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６５．８ｍｇ）を加え一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧留去し、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、精製物（５４．８ｍｇ）を得た。この精製物（５４．８ｍｇ）の１，４−ジオキサン懸濁液（０．１ｍｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することによって、表題の化合物の粗生成物（４７．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．４０−１１．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３４（Ｍ＋＋１，３１％）．
［実施例７］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸  メタンスルホン酸塩
2005021550.tif 000135
２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（５８０ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（２１４ｍｇ）を加えて５０℃で２時間撹拌した。放冷後、クロロホルムを減圧留去し、得られた固体を２−プロパノールで再結晶した。得られた固体をろ取し、２−プロパノールで洗浄することで表題の化合物（３８０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２０（Ｍ＋＋１，３３％）．
［実施例８］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン  塩酸塩
2005021550.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（３８．８ｍｇ）の１，４−ジオキサン懸濁液（０．１ｍｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することによって、表題の化合物の粗生成物（３８．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０６−８．０４（ｍ，５Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７６（Ｍ＋＋１，４６％）．
実施例８と同様の方法で、下記に示す、実施例９〜実施例２８の化合物を合成した。
2005021550.tif 000137
2005021550.tif 000138
2005021550.tif 000139
［実施例９］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３１−８．２１（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０６（Ｍ＋＋１，７３％）．
［実施例１０］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１１（ｍ，４Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９９（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例１１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０６−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５３４（Ｍ＋＋１，８０％）．
［実施例１２］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１３−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７３（Ｍ＋＋１，６６％）．
［実施例１３］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０６（Ｍ＋＋１，８９％）．
［実施例１４］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０９−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，７Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６２（Ｍ＋＋１，３７％）．
［実施例１５］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１８−８．１６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３０（Ｍ＋＋１，４４％）．
［実施例１６］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１６（Ｍ＋＋１，３２％）．
［実施例１７］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．００（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０２（Ｍ＋＋１，３５％）．
［実施例１８］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０９−８．０７（ｍ，５Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０４（Ｍ＋＋１，８６％）．
［実施例１９］
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３８（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３５９（Ｍ＋＋１，３６％）．
［実施例２０］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，３Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９７（Ｍ＋＋１，２８％）．
［実施例２１］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２０−８．１７（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１５（Ｍ＋＋１，３５％）．
［実施例２２］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７２（Ｍ＋＋１，３８％）．
［実施例２３］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２４（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例２４］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９０（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例２５］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｂｒ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４０４（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例２６］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０４（Ｍ＋＋１，７１％）．
［実施例２７］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，６Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２４（Ｍ＋＋１，９９％）．
［実施例２８］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｂｓ，３Ｈ），７．９５−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５７０（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例２９］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
2005021550.tif 000140
３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−ヨード−５−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（４２０ｍｇ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−３−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（４００ｍｇ）、炭酸セシウム（６５２ｍｇ）、およびヨウ化銅（９．５ｍｇ）のｎ−ブチロニトリル（５ｍｌ）懸濁液を封管中、１１０℃で２０時間撹拌し、さらにヨウ化銅（２０ｍｇ）を加えて同温度で１０時間撹拌した。室温まで冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、生成物（１００ｍｇ）を得た。次に本生成物のメタノール（４ｍｌ）溶液に１２Ｎ塩酸水（２ｍｌ）を室温で加え、終夜放置し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水および炭酸カリウムを加え、溶液をアルカリ性とし、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１〜クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝１０／１／０．１）で精製し、表題の化合物（１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ  １Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．１０（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９２（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例３０］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
2005021550.tif 000141
３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−ヨード−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−３−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（９６ｍｇ）、燐酸カリウム（１０２ｍｇ）、エチレングリコール（３０ｍｇ）、およびヨウ化銅（２．３ｍｇ）の２−プロパノール（２ｍｌ）懸濁液を封管中８０℃で８時間、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層は減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、生成物（２５ｍｇ）を得た。次に本生成物のメタノール（５ｍｌ）溶液に１２Ｎ塩酸水（２ｍｌ）を室温で加え、２時間放置した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。炭酸カリウムで水層をアルカリ性とし、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題の化合物（２ｍｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．１７（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３９０（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例３１］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸  塩酸塩
2005021550.tif 000142
エチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート（８８．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。室温に冷却し、５％硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、精製物（６２．６ｍｇ）を得た。次にこの精製物（５９．６ｍｇ）の１，４−ジオキサン懸濁液（０．１ｍｌ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することによって、表題の化合物の粗生成物（６０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９６（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例３２］
エチル  ２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート  メタンスルホン酸塩
2005021550.tif 000143
エチル  Ｎ−（｛５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）−３−エトキシ−Ｏ−エチルセリネート（３００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（８ｍｌ）を加えて５０℃で１時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた固体を２−プロパノール（２０ｍｌ）に溶かし、メタンスルホン酸（７７ｍｇ）を加えて６０℃で３０分撹拌し、放冷した。得られた固体をろ取し、２−プロパノールで洗浄することで表題の化合物（１１５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４８（Ｍ＋＋１，５３％）．
［実施例３３］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４（５Ｈ）−オン  塩酸塩
2005021550.tif 000144
実施例８と同様の方法で、表題の化合物（８２ｍｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｓ，３Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７３（Ｍ＋＋１，４３％）．
［実施例３４］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４（５Ｈ）−オン  塩酸塩
2005021550.tif 000145
実施例８と同様の方法で、表題の化合物（１２５ｍｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７７（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例３５］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−５−（イソキノリン−１−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４（５Ｈ）−オン  塩酸塩
2005021550.tif 000146
実施例８と同様の方法で、表題の化合物（１４１ｍｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｂｓ，３Ｈ），８．２４−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５００（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例３６］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４（５Ｈ）−オン  塩酸塩
2005021550.tif 000147
実施例８と同様の方法で、表題の化合物（６ｍｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．３０（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２７（Ｍ＋＋１，５１％）．
［実施例３７］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−４（５Ｈ）−オン  塩酸塩
2005021550.tif 000148
実施例８と同様の方法で、表題の化合物（１８ｍｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．６９（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．７０（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５４５（Ｍ＋＋１，８５％）．
［実施例３８］
メチル  ２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−７−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート  塩酸塩
2005021550.tif 000149
ジメチル  Ｎ−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−３−オキソグルタメート  混合物（５７．５ｍｇ）を４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍｌ）に溶解し、水（０．５ｍｌ）を加え、５０℃下２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に残存する水をメタノール共沸により留去することにより、表題の化合物（４０．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｓ，３Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８８（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例３９］
２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−９−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−４−オン  塩酸塩
2005021550.tif 000150
実施例２と同様の方法で、表題の化合物（１５ｍｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｓ，３Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８８（Ｍ＋＋１，１００％）．
［実施例４０］
2005021550.tif 000151
実施例８と同様の方法で、表題の化合物（１２７ｍｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１４（ｍ，４Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５４２（Ｍ＋＋１，７６％）．
［実施例４１］
エチル  ２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート  塩酸塩
2005021550.tif 000152
実施例８と同様の方法で、表題の化合物（２３ｍｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３０（Ｍ＋＋１，５０％）．
参考例１
３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−ヨード−５−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
2005021550.tif 000153
ジヨードメタン（５ｍｌ）および亜硝酸イソアミル（２．２ｍｌ）の混合物に、２−アミノ−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（１ｇ）を室温で加え、同温度で１時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題の化合物（０．９８ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２０（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例２
３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−ヨード−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
2005021550.tif 000154
ジヨードメタン（５ｍｌ）、亜硝酸イソアミル（２．２ｍｌ）の混合溶液に２−アミノ−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（１ｇ）を室温で加え、同温度で４時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムからヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製した。得られた精製物を酢酸エチル／ヘキサン（約１／３）にて、ろ過・洗浄し、ろ上物を乾燥して、表題の化合物（０．７７ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１８（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例３
２−アミノ−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
2005021550.tif 000155
エチル  ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２４．０ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９．８ｇ）、およびトリエチルアミン（５６．１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７０．３ｇ）を氷冷下加え、同温度で２時間攪拌後、室温で終夜放置した。水を加え酢酸エチルで抽出し、５％硫酸水素カリウム水溶液で有機層を３回洗浄後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、生成物（６０．５ｇ）を得た。次に本生成物のメタノール（２００ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（１２．９ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を加え、５０℃で６時間攪拌後、室温で終夜放置した。溶媒を減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液（１０００ｍｌ）を加えて酸性にして、酢酸エチル（４００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、生成物（３５．７ｇ）を得た。本生成物（１７．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（６．１６ｇ）およびＮ−メチルアミンエタノール（３．０３ｇ）を加え、更に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７．７２ｇ）を氷冷下加え、同温度で１時間攪拌し、室温で終夜放置した。反応液に氷水（５００ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ過し、本固体をメタノール／クロロホルム（約１／１）に溶解させ減圧濃縮し、再度エタノール／トルエン（約１／１）を加えて減圧濃縮して残渣を得た。ろ液の水層を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、残渣を得た。これら残渣を一緒にして生成物（２４．８ｇ）を得た。本生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１５．８ｇ）を加え、さらに四臭化炭素（２０ｇ）を氷冷下加えて同温度で１５分、室温で１時間攪拌した。反応溶液に炭酸カリウム（１６．７ｇ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、氷水（５００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮することによって生成物（４８ｇ）を得た。本生成物のメタノール（２００ｍｌ）溶液に１２Ｎ塩酸水（１００ｍｌ）を加え、室温で終夜放置した。溶媒を減圧濃縮し、３Ｎ塩酸水（２００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍｌ）にて洗浄した。水層に炭酸カリウムを加え、アルカリ性とし、クロロホルム（３００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／３から酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた精製物をトルエン／ヘキサン（約１／２）でろ過、洗浄し、乾燥して、表題の化合物（３．９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）．
参考例４
２−アミノ−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
2005021550.tif 000156
エチル  ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２４．０ｇ）、ジメチルアミノピリジン（９．８ｇ）、およびトリエチルアミン（５６．１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７０．３ｇ）を氷冷下加え、同温度で２時間攪拌後、室温で終夜放置した。水を加え酢酸エチルにて抽出し、５％硫酸水素カリウム水溶液にて有機層を３回洗浄後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、生成物（６０．５ｇ）を得た。次に本生成物のメタノール（２００ｍｌ）溶液に対し、水酸化ナトリウム（１２．９ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液を加え、５０℃で６時間攪拌後、室温で終夜放置した。溶液を減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液（１０００ｍｌ）を加え酸性とし、酢酸エチル（４００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、生成物（３５．７ｇ）を得た。本生成物（１７．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（６．１６ｇ）およびＮ−メチルアセトアルデヒドジメチルアセタール（４．８ｇ）を加え、更に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７．７２ｇ）を氷冷下加え、同温度で１時間攪拌し、室温で終夜放置した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液で２回洗浄後、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に対し、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）を室温で加え、同温度で５時間放置した。反応溶液にトルエン／ヘキサンを加え、析出した固体をろ過した。得られた固体を水に溶かし、飽和重曹水にてアルカリ性とし、クロロホルムで２回抽出、合わせた有機層は減圧濃縮した。残渣をクロロホルムにて洗浄し、乾燥し、表題の化合物（４．１ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０７（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例５
エチル  ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
2005021550.tif 000157
エタノール（１００ｍｌ）にナトリウム（３．７ｇ）を氷冷下少量ずつ加え、完全に溶解するまで攪拌した。３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパンニトリル（２４．０ｇ）およびシュウ酸ジエチル（１６．８ｍｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を室温で滴下し、８０℃で６時間攪拌し、終夜で放置した。氷水を氷冷下加え、１Ｎ塩酸水でｐＨを１に調製し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、生成物（３６．１ｇ）を得た。次に本生成物のエタノール（１５０ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン１水和物（９ｍｌ）、酢酸（２０ｍｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、氷水を加えた。さらに、５％炭酸カリウム水溶液を加え、アルカリ性とし、析出した不溶物をろ過した。本不溶物をメタノールに溶解させ、トルエンを加えて減圧濃縮し、析出した固体をヘキサン／トルエンで洗浄し、乾燥して、表題の化合物（２４．０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９８（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例６
３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパンニトリル
2005021550.tif 000158
３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（２４．９ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）懸濁液に、オキシ塩化リン（２３．６６ｇ）を室温で加え、８０℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、表題の化合物（２４．０ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）１８４（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例７
３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド
2005021550.tif 000159
３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸（３８．８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）のトルエン（４００ｍｌ）溶液に対し、塩化チオニル（１５ｍｌ）を室温で滴下し、その後６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、トルエン（２００ｍｌ）を加えて再度減圧濃縮した。残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加え溶液とした。２８％アンモニア水（２３３ｍｌ）に本溶液を氷冷下滴下し、同温度で３０分、室温で６時間攪拌後、同温度で終夜放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層は１Ｎ塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルで析出した固体を洗浄し、乾燥して、表題の化合物（２３．６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０２（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例８
３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸
2005021550.tif 000160
２−クロロ−５−フルオロトルエン（５０．０ｇ）の四塩化炭素（７５０ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（６７．７ｇ）およびアゾイソブチルニトリル（０．７ｇ）を加え、加熱還流下３時間攪拌し、室温で終夜放置した。析出した不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、精製物（８２．２ｇ）を得た。メルドラム酸（１５０ｇ）およびトリエチルアミン（１００ｍｌ）のジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）溶液に、本生成物のジメチルスルホキシド溶液（１５０ｍｌ）を氷冷下３０分かけて滴下し、室温で３日間放置した。反応溶液を氷水（２０００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して生成物を得た。次に本生成物のメタノール（６００ｍｌ）懸濁液を加熱還流下１０時間攪拌し、室温で終夜放置した。反応液を減圧濃縮し、水（５００ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、生成物（１１０ｇ）を得た。次に本生成物に１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）、１２Ｎ塩酸水溶液（２００ｍｌ）を加えて加熱還流下２０時間攪拌した。室温まで冷却後減圧濃縮し、水（５００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層は減圧濃縮し、炭酸カリウム（７０ｇ）の水（５００ｍｌ）溶液と、水酸化ナトリウム（４０ｇ）の水（３００ｍｌ）溶液を加え、ヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄した。１２Ｎ塩酸で水層を酸性とし、クロロホルム（１０００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、残渣にテトラヒドロフランを加えて不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮することによって、表題の化合物（３８．８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０３（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例９
エチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート
2005021550.tif 000161
エチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に３−フルオロフェニルボロン酸（７９．３ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（６８．５ｍｇ）、モレキュラーシーブス（４Å、８０ｍｇ）、ピリジン（０．０６１１ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題の化合物（９０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６２４（Ｍ＋＋１，９２％）．
参考例１０
メチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート
2005021550.tif 000162
２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（４４８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液にメタノール（０．０７２ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２４２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２４８ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和重曹水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題の化合物（２５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１６（Ｍ＋＋１，３５％）．
参考例１１
２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
2005021550.tif 000163
エチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート（１．００ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。室温に冷却し、５％硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題の化合物（８７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０２（Ｍ＋＋１，６６％）．
参考例１２
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000164
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（９１．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液にフェナシルブロミド（５９．７ｍｇ）、炭酸カリウム（８２．８ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題の化合物（３８．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５７６（Ｍ＋＋１，１００％）．
同様の方法で、以下の参考例１２−１から参考例１２−８の化合物を合成した。
2005021550.tif 000165
参考例１２−１
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６０６（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例１２−２
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６３４（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例１２−３
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５９９（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例１２−４
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５７３（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例１２−５
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６０６（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例１２−６
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５６２（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例１２−７
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５３０（Ｍ＋＋１，５９％）．
参考例１２−８
2005021550.tif 000166
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６０４（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例１３
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000167
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−｛４−（２−クロロベンジル）−３−｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（３８６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）溶液に水（４．０ｍｌ）、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（８．０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液に５％炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣の１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１６８．０ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３２８ｍｇ）を加え一晩撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題の化合物（１６．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７２（Ｍ＋＋１，４９％）．
参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−６−シアノ−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［６−（アミノカルボニル）−３−（２−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．１８ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノール（２．５ｍｌ）に溶解した。水（０．０５ｍｌ）、炭酸カリウム（４８．３ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題の化合物（６８．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９７（Ｍ＋＋１，６７％）．
参考例１５
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［６−（アミノカルボニル）−３−（２−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000169
２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（３４０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）溶液に塩化アンモニウム（１０６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２６８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５５１ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和重曹水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表題の化合物（２３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１５（Ｍ＋＋１，７２％）．
参考例１６
２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
2005021550.tif 000170
メチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（３４０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。室温に冷却し、５％硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮することで、表題の化合物の粗生成物（３４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１６（Ｍ＋＋１，７３％）．
参考例１７
メチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
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２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（４９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（０．０９７ｍｌ）、炭酸カリウム（４９５ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮することで、表題の目的物の粗生成物（３４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５３０（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例１８
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
2005021550.tif 000172
４−ベンジル−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５２．５ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（７４．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、（メチルアミノ）アセトアルデヒドジメチルアセタール（６９．５ｍｇ）を加え、室温下、２４時間攪拌した。反応溶液を水（５０ｍｌ）に移し、トルエン／酢酸エチル（１：１，１００ｍｌ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。得られたオイルを１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加え、５０℃下、２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、液性を塩基性とした。本溶液に対し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ）を加え、室温下、２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題の化合物（１０２ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２５−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２４（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例１９
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−｛４−（２−クロロベンジル）−３−｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000173
５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）溶液にアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．２０ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．１２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１．５０ｇ）およびトリエチルアミン（１．５４ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和重曹水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮することで、表題の化合物の粗生成物（２．９７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６２９（Ｍ＋＋１，７５％）．
同様の方法で、参考例１９−１から参考例１９−８の化合物を合成した。
2005021550.tif 000174
参考例２０
メチル  ２−（｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソブタネート  混合物
2005021550.tif 000175
５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  混合物（２００．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にＮ−メチルモルホリン（４６．５ｍｇ）およびクロロ炭酸イソブチル（６２．７ｍｇ）を加え、−２０℃下３０分攪拌した後、メチル  ２−アミノ−３−オキソブタネート塩酸塩（２００．０ｍｇ）を加え、次いでＮ−メチルモルホリン（１２０．７ｍｇ）をゆっくり滴下し、−２０℃から室温まで徐々に昇温しながら終夜攪拌した。反応溶液に１０％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、有機物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することによって、表題の化合物（９１．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５９３（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例２１
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−６，７−ジメチル−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−６，７−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（９４．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液にフェナシルブロミド（５７．７ｍｇ）、炭酸カリウム（７９．９ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、表題の化合物（４０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６０４（Ｍ＋＋１，８６％）．
参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−６，７−ジメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000177
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロベンジル）−３−｛［（２，２−ジメトキシ−１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート混合物（４３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に水（２．０ｍｌ）、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４．０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３．０ｇ）を加えた。室温に昇温し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８２ｍｇ）を加え一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧留去し、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題の化合物（９６．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８６（Ｍ＋＋１，５６％）．
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロベンジル）−３−（ヒドラジンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（４７８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）及び酢酸（２ｍｌ）の溶液にオルトぎ酸トリメチル（１．０９ｍｌ）を加え８０℃で３時間加熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、トルエン（２０ｍｌ）を加えて減圧留去することを４回繰り返した。残渣に１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）で精製して、表題の化合物（２７４ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５９（Ｍ＋＋１，５２％）．
参考例２４
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロベンジル）−３−（ヒドラジンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000179
メチル  ５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４４９ｍｇ）にヒドラジン一水和物（２．０ｍｌ）を加え１１０℃で１５時間加熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、１０％炭酸カリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、表題の化合物（２７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４９（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例２５
メチル  ５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
2005021550.tif 000180
メチル  ５−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に飽和重曹水（１０ｍｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１８ｍｇ）を加えて室温で終夜激しく攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去後、クロロホルム（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製して、表題の化合物（１９１ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４９（Ｍ＋＋１，８５％）．
参考例２６
メチル  ５−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
2005021550.tif 000181
５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸混合物（２４０ｍｇ）の１０％塩酸／メタノール（１０ｍｌ）溶液を封管中で８０℃、８時間加熱撹拌した。室温に冷却し反応溶液を減圧留去することで、表題の化合物の粗生成物（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４９（Ｍ＋＋１，６０％）．
参考例２７
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−６−エチル−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000182
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−６−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（６０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液にフェナシルブロミド（３６．９ｍｇ）、炭酸カリウム（５０．９ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題の化合物（２３．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６０４（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例２８
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−６−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000183
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロベンジル）−３−（｛［１−（ジメトキシメチル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート混合物（３２４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）溶液に水（２．５ｍｌ）、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）、水（２．０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３．８ｇ）を加えた。室温に昇温し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２２８ｍｇ）を加え一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧留去し、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題の化合物（８０．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８６（Ｍ＋＋１，６７％）．
参考例２９
ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
2005021550.tif 000184
ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（４０６．１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を含む反応容器を水−氷バスで冷却した。本溶液に対し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．１Ｍテトラヒドロフラン溶液，７．３３ｍｌ）を加え、室温下、２時間攪拌した。反応容器を再び水−氷バスで冷却し、メタノール（１０ｍｌ）を加えた。さらに、室温下、３０分攪拌し、反応溶液を減圧下濃縮した。生じたオイルをメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、再び、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）で精製し、表題の化合物（６９．１ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９０（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例３０
エチル  ４−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
2005021550.tif 000185
参考例２９と同様の方法で、表題の化合物（１．２２ｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２５−７．０６（ｍ，７Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３５（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例３１
ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−５−オキソピロリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
2005021550.tif 000186
３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−（２−｛［（ジフェニルメチレン）アミノ］メチル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（６６３．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に対し、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温下、１時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下、除去し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。水層を減圧濃縮し、さらにトルエンを加え、同様に減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１１ｍｇ）を加え、室温下、２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題の化合物（４０８．９ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０４（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例３２
３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−（２−｛［（ジフェニルメチレン）アミノ］メチル｝−５−オキソピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
2005021550.tif 000187
３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−ヨード−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（９０８ｍｇ）、５−｛［（ジフェニルメチレン）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン（１．２１ｇ）、リン酸カリウム（９２４ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８７ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７６７ｍｇ）の混合物を、１００℃下、５０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５．５／０．５）で精製し、表題の化合物（６６３．６ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５２−７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４  ａｎｄ  ３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４  ａｎｄ  ６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５６８（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例３３
エチル  ４−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−オキソピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
2005021550.tif 000188
参考例３２と同様の方法で、表題の化合物（２．２１ｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２９−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４９（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例３４
５−｛［（ジフェニルメチレン）アミノ］メチル｝ピロリジン−２−オン
2005021550.tif 000189
４，５−ジアミノバレリン酸・２塩酸塩（９．４０ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）に懸濁させ、室温下、３時間攪拌した。生成した透明な溶液に対し、炭酸ナトリウム（１１．５６ｇ）を加え、室温下、２日間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に、ベンゾフェノンイミン（１６．６２ｇ）を加え、室温下、２４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題の化合物（１．２１ｇ）をオイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６３−７．３３（ｍ，８Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７９（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例３５
４−ベンジル−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
2005021550.tif 000190
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−ベンジル−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７３２．４ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｍｌ）を加え、室温下、２４時間放置し、さらに５０℃下、３時間攪拌した。反応溶液を冷却し、テトラヒドロフランを減圧下、除去した。得られた残渣に水（５０ｍｌ）を加え、その混合物が入った反応容器を水−氷バスにて冷却した。本混合物に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、液性を酸性とした。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、表題の化合物（６３５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．２４−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３８７（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例３６
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−ベンジル−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2005021550.tif 000191
エチル  ４−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．２２ｇ）をアニソール（１．０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１６ｍｌ）に溶解させ、９６％硫酸（０．５ｍｌ）を加え、室温下、５日間放置した。反応溶液を濃縮し、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加えた。反応溶液の入った反応容器を水−氷バスにて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、液性を塩基性とし、さらに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２３ｇ）を加えた。反応溶液を室温下、２時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製し、表題の化合物（７３２．４ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４１５（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例３７
エチル  ４−ベンジル−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
2005021550.tif 000192
エチル  ３−アミノ−４−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４．０５ｇ）をジヨードメタン（３２ｍｌ）および亜硝酸イソアミル（２２．６ｇ）に溶解させ、室温下、２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１２．５／１）で精製し、表題の化合物（９．３３ｇ）をオイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２６−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７７（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例３８
エチル  ３−アミノ−４−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
2005021550.tif 000193
エチル  ５−アミノ−４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１７．０９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（２５．０ｇ）および４−メトキシベンジル  クロライド（１２．０２ｇ）を加え、７０℃下、１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題の化合物（１４．０５ｇ）をオイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｂｒ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６６（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例３９
エチル  ５−アミノ−４−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
2005021550.tif 000194
３−フェニルプロピオニトリル（４３．５６ｇ）およびシュウ酸ジエチル（４８．５３ｇ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２１％エタノール溶液，１５０ｍｌ）を加え、加熱還流下、１０時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、３５％塩酸（４５ｇ）を加え、さらに酢酸（２００ｍｌ）およびヒドラジン１水和物（２１．６ｇ）を加えた。反応溶液を加熱還流下、１０時間攪拌し、室温に冷却後、減圧下、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル（３００ｍｌ）に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、液性を塩基性とし、酢酸エチル（５００ｍｌ）で４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン（５００ｍｌ）で５回洗浄し、乾燥させることによって、表題の化合物（３１．７６ｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４６（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例４０
５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
2005021550.tif 000195
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−｛４−（２−クロロベンジル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（８．６４ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４００ｍｌ）溶液にリン酸２水素ナトリウム２水和物（７．６９ｇ）の水溶液（８０ｍｌ）を加え、反応液を氷冷した。２−メチル−２−ブテン（８．７ｍｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１．７８ｇ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム（０．４１ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）、５％硫酸水素カリウム溶液（１０００ｍｌ）を加え酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮することによって、表題の化合物の粗生成物（８．８８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５４２（Ｍ＋＋１，６０％）．
参考例４１
５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
2005021550.tif 000196
参考例４０と同様の方法で、表題目的物の粗生成物（４．２ｇ）を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５６０（Ｍ＋＋１，４７％）．
参考例４２
５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  混合物
2005021550.tif 000197
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロベンジル）−３−ホルミル−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート  混合物（１２．３３ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１４０ｍｌ）溶液にりん酸二水素ナトリウム二水和物の水溶液（１２．４６ｇ／３０ｍｌ水）を加えて０℃に冷却した。反応溶液に２−メチル−２−ブテン（１４．１１ｍｌ）、亜塩素酸ナトリウム水溶液（３．６６ｇ／２０ｍｌ水）を滴下して０℃で７時間激しく攪拌した。１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液（５５ｍｌ）を加えてから、１０％硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えて液性をｐＨ２にして、酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して表題の化合物（１２．７３ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．６９（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７９（Ｍ＋＋１，３７％）．
参考例４３
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−｛４−（２−クロロベンジル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート
2005021550.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−｛４−（２−クロロベンジル）−３−（ジメトキシメチル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート（１０．２ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に酢酸（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、５０℃で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（５００ｍｌ）を加え酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮することによって、表題の化合物の粗生成物（９．４９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １０．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２６（Ｍ＋＋１，５０％）．
参考例４４
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−｛４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート
2005021550.tif 000199
参考例４３と同様の方法で、表題の化合物（４．３ｇ）を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５４４（Ｍ＋＋１，４４％）．
参考例４５
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−｛４−（２−クロロベンジル）−３−（ジメトキシメチル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート
2005021550.tif 000200
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロベンジル）−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１８．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（５．５ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１３．４ｇ）を加え、室温まで昇温して１時間攪拌した。反応液を再び氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（６．７３ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題の化合物（１０．２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５７２（Ｍ＋＋１，３１％）．
参考例４６
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−｛４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（ジメトキシメチル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート
2005021550.tif 000201
参考例４５と同様の方法で、表題の化合物（４．６ｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．３６（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５９０（Ｍ＋＋１，６７％）．
参考例４７
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロベンジル）−３−ホルミル−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート  混合物
2005021550.tif 000202
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロベンジル）−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（１５．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）を０℃に冷却して５５％水素化ナトリウム（１．６９ｇ）を加えて３０分後、室温に昇温して３０分間撹拌した。反応溶液を再び０℃に冷却してクロロメチルメチルエーテル（３．２７ｇ）を加えて４時間後、室温に昇温して１日間撹拌した。反応溶液に水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍｌ）で回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。その粗生成物を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び酢酸（１５０ｍｌ）の混合溶液とし、５０℃、６時間加熱撹拌した。０℃に冷却して炭酸ナトリウム水溶液を加えて液性をｐＨ９にして酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製して、表題の化合物（８．６２ｇ）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．８２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６３（Ｍ＋＋１，７０％）．
参考例４８
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロベンジル）−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000203
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロベンジル）−４，４−ジメトキシ−１−（メチルチオ）−３−オキソブト−１−エン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（８．８７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）溶液にヒドラジン１水和物（６．９１ｍｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液を放冷し、水（５００ｍｌ）を加え酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題の化合物（７．４０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９２−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６５（Ｍ＋＋１，５６％）．
参考例４９
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000204
参考例４８と同様の方法で、表題の化合物（２２ｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８３（Ｍ＋＋１，４７％）．
参考例５０
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［２−（２−クロロベンジル）−４，４−ジメトキシ−１−（メチルチオ）−３−オキソブト−１−エン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000205
３−（２−クロロベンジル）−１，１−ジメトキシ−４，４−ビス（メチルチオ）ブト−３−エン−２−オン（３０．４ｇ）のキシレン（２２０ｍｌ）溶液に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−３−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（２１．０ｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を放冷し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表題の化合物（８．８７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９９（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例５１
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［（１Ｚ）−２−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４，４−ジメトキシ−１−（メチルチオ）−３−オキソブト−１−エン−１−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000206
参考例５０と同様の方法で、表題の化合物（１８．２ｇ）を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１７（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例５２
３−（２−クロロベンジル）−１，１−ジメトキシ−４，４−ビス（メチルチオ）ブト−３−エン−２−オン
2005021550.tif 000207
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン、１５％、３５０ｍｌ）に、−７８℃でテトラヒドロフラン（２１０ｍｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（３９．１ｇ）を加え、−７８℃で４０分間攪拌した。４−（２−クロロフェニル）−１，１−ジメトキシブタン−２−オン（５０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を５０分間かけ滴下した。−７８℃で２０分間攪拌し、二硫化炭素（１６．６ｇ）を加えた。反応液を８０分間かけて０℃まで昇温し、氷冷下３０分間撹拌した。反応液を再び−７８℃まで冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン、１５％、３５０ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。−７８℃で３０分間攪拌し、ヨウ化メチル（２８．５ｍｌ）を加えた。反応液を１００分間かけて室温まで昇温し、室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、テトラヒドロフランを減圧留去した。水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、表題の化合物（３６．６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４７（Ｍ＋＋１，５％）．
参考例５３
３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１，１−ジメトキシ−４，４−ビス（メチルチオ）ブト−３−エン−２−オン
2005021550.tif 000208
参考例５２と同様の方法で、表題の化合物（３４．３ｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３６５（Ｍ＋＋１，１１％）．
参考例５４
４−（２−クロロフェニル）−１，１−ジメトキシブタン−２−オン
2005021550.tif 000209
リチウムジイソプロピルアミド溶液（ヘプタン、２．０Ｍ、２００ｍｌ）に、−７８℃でテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加え、Ｎ−（２，２−ジメトキシ−１−メチルエチリデン）シクロヘキサンアミン（７２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３６０ｍｌ）を３０分間かけ滴下した。−７８℃で１時間攪拌し、２−クロロベンジルブロミド（８２．２ｇ）を２０分間かけ滴下した。反応液を３時間かけて室温まで昇温した。反応液を０℃まで冷却し、３Ｎ−塩酸（２９０ｍｌ）を加え激しく撹拌した。反応液に５％炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し、テトラヒドロフランを減圧留去した。酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、表題の化合物（６２．４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ）．
参考例５５
４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，１−ジメトキシブタン−２−オン
2005021550.tif 000210
参考例５４と同様の方法で、表題の化合物（３８ｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６１（Ｍ＋＋１，１９％）．
参考例５６
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−１−メチルエチリデン）シクロヘキサンアミン
2005021550.tif 000211
ピルビンアルデヒド  ジメチルアセタール（２８．０ｇ）のジクロロメタン（２３７ｍｌ）溶液にモレキュラーシーブス（４Å、２８ｇ）およびシクロヘキシルアミン（３５．２ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮することによって、表題の化合物の粗生成物（４８．４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．４３（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７．−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．４２−１．２８（ｍ，２Ｈ）．
参考例５７
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−ブチ−２−イン−１−イル−３−（｛［１−ジエトキシメチル］−２−エトキシ−２−オキソエチル｝アミノ｝カルボニル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピラゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2005021550.tif 000212
氷冷したｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（ジメトキシ）−４−イオド−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４１３ｍｇ）、及びエチル３−エトキシ−Ｏ−エチルセリネート（６２７ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムからヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し、表題の化合物（３６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．５８−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１６（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５８０（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例５８
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−ブチ−２−イン−１−イル−３−（ジメトキシメチル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2005021550.tif 000213
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（ジメトキシメチル）−４−ヨード−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を−４０℃に冷却して、２Ｎ  イソプロピルマグネシウムクロライド（テトラヒドロフラン溶液）（２５ｍｌ）を滴下し、−４０℃で１時間攪拌した。１Ｍのシアン化銅（Ｉ）・リチウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液（６６ｍｌ）を反応溶液に加え、−２０℃以下で３０分攪拌した。２−ブチン−１−オール（１３．３ｇ）を滴下し、−２０℃で１時間半攪拌した。反応溶液をメタノールでクエンチした後、減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層は減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題の化合物（１．１８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＮＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．５５（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，６Ｈ），３．３７−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ．９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２３（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例５９
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ジメトキシメチル）−４−ヨード−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000214
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ジメトキシメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（４．６６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に０℃下５５％水素化ナトリウム（５００．０ｍｇ）を加え２０分攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル（８８５．６ｍｇ）を加え、０℃下２時間攪拌し、さらに室温下２時間攪拌した。反応溶液に１０％硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、有機物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて水（２００ｍｌ）、次いで飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）で精製することによって、表題の化合物（３．３９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．４１（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｓ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２５−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１１（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例６０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（ジメトキシメチル）−４−ヨード−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2005021550.tif 000215
参考例５９と同様の方法で、表題の化合物（３．４４ｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．４１（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９７（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例６１
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ジメトキシメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000216
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（４．４０ｇ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に無水炭酸カリウム（２．００ｇ）およびヨウ素（３．４０ｇ）を加え、室温下３時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ亜硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、有機物をクロロホルム（２００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することによって、表題の化合物（６．４４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．３９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｓ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．２５−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４６７（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例６２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（ジメトキシメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2005021550.tif 000217
参考例６１と同様の方法で、表題の化合物（１０．１４ｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．４２（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４５３（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例６３
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000218
１，１−ジメトキシ−４，４−ビス（メチルチオ）−３−ブテン−２−オン（２５．０ｇ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−３−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（２４．０ｇ）を加え、加熱還流下１０時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、ヒドラジン一水和物（１２．０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を加え、加熱還流下４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム（５００ｍｌ）に希釈溶解し、溶液を水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（５００ｍｌ）を加えて加熱還流下溶解し、ヘキサン（２５０ｍｌ）を加えて０℃まで冷却しながら１時間攪拌し、析出した固体を濾取することによって、表題の化合物（９．５２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．７１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ），３．２５−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４１（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例６４
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
2005021550.tif 000219
参考例６３と同様の方法で、表題の化合物（１６．１０ｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．７４（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２７（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例６５
１，１−ジメトキシ−４，４−ビス（メチルチオ）−３−ブテン−２−オン
2005021550.tif 000220
５５％水素化ナトリウム（９．６０ｇ）のジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）懸濁液に０℃下二硫化炭素（７．６１ｇ）を１０分かけて加え３０分攪拌した後、１，１−ジメトキシアセトン（１１．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を３０分かけて加え、氷浴を外し昇温しながら２時間攪拌した。反応溶液にテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加え０℃まで冷却した後、ヨードメタン（３５．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を３０分かけて加え、氷浴を外し室温まで昇温しながら１時間攪拌した。反応溶液に１０％硫酸水素カリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、有機物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて水（５００ｍｌ）、次いで飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することによって、表題の化合物（２５．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ）．
参考例６６
メチル  ２−アミノ−３−オキソブタネート  塩酸塩
2005021550.tif 000221
メチル  ２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタネート（３．００ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム活性炭担体（５０％含水物、０．６０ｇ）および１０％塩酸メタノール（１５ｍｌ）溶液を加え、常圧の水素雰囲気中室温下２時間攪拌した後、窒素置換した。パラジウム活性炭担体を濾別し、濾液を減圧濃縮することによって、表題の化合物（３．４６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９０（ｂｓ，３Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
参考例６７
メチル  ２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタネート
2005021550.tif 000222
アセト酢酸メチル（２５．０ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に内温１２℃以下を保ちながら亜硝酸ナトリウム（１６．３ｇ）の水溶液（３０ｍｌ）を１時間かけて加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜攪拌した。反応溶液を水（１０００ｍｌ）で希釈し、攪拌しながら炭酸水素ナトリウムを発泡が止まるまで加え、有機物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することによって、表題の化合物（２０．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １０．００（ｂｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例６８
エチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート
2005021550.tif 000223
エチル  Ｎ−（｛５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］−４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル｝−３−エトキシ−Ｏ−エチルセリネート（１．５０ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に水（２０ｍｌ）、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３０ｇ）を加えた。室温に昇温し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６１ｇ）を加え一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧留去し、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題の化合物（６３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４８（Ｍ＋＋１，３０％）．
参考例６９
２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
2005021550.tif 000224
エチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート（６３０ｍｇ）、エタノール（１０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて溶液のｐＨを６に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧濃縮することで、表題の化合物（５８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２０（Ｍ＋＋１，３３％）．
参考例７０
エチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート
2005021550.tif 000225
エチル  Ｎ−（｛５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］−４−（２−クロロベンジル）−１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル｝−３−エトキシ−Ｏ−エチルセリネート（２．６９ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に水（２０ｍｌ）、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３０ｇ）を加えた。室温に昇温し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６１ｇ）を加え一晩撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧留去し、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題の化合物（１．０３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４７（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．３７（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５３０（Ｍ＋＋１，５２％）．
参考例７１
ジメチル  Ｎ−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−３−オキソグルタメート  混合物
2005021550.tif 000226
５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  混合物（５００．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＮ−メチルモルホリン（１０５．６ｍｇ）およびクロロ炭酸イソブチル（１４２．６ｍｇ）を加え、−２０℃下３０分攪拌した後、ジメチル３−オキソグルタメート塩酸塩（３００．０ｍｇ）を加え、次いでＮ−メチルモルホリン（１３４．５ｍｇ）をゆっくり滴下し、−２０℃から室温まで徐々に昇温しながら終夜攪拌した。反応溶液に１０％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、有機物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することによって、表題の化合物（５７．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６５０（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例７２
ジメチル  ３−オキソグルタメート  塩酸塩
2005021550.tif 000227
ジメチル  ２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソペンタンジオエート（１．２６ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム活性炭担体（５０％含水物、０．３０ｇ）および１０％塩酸メタノール（５ｍｌ）溶液を加え、常圧の水素雰囲気中室温下２時間攪拌した後、窒素置換した。パラジウム活性炭担体を濾別し、濾液を減圧濃縮することによって、表題の化合物（１．４０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０３（ｂｓ，３Ｈ），５．４６（ｂｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）．
参考例７３
ジメチル  ２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソペンタンジオエート
2005021550.tif 000228
ジメチル  ３−オキソペンタンジオエート（１．７４ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に内温−２０℃以下を保ちながらクロロトリメチルシラン（１．２０ｇ）次いで亜硝酸イソペンチル（１．４０ｇ）を加え、徐々に室温まで昇温しながら３時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、有機物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することによって、表題の化合物（１．２６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １０．３７（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
参考例７４
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000229
参考例１７と同様の方法で、表題の化合物（８７ｍｇ）を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４７３（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例７５
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000230
参考例１２と同様の方法で、表題の化合物（１３１ｍｇ）を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５７７（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例７６
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−５−（イソキノリン−１−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000231
参考例１２と同様の方法で、表題の化合物（１２２ｍｇ）を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６００（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例７７
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000232
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロベンジル）−３−（ヒドラジンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（８０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）及びポリりん酸（２ｍｌ）の溶液を１４０℃で１６時間加熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、１０％炭酸カリウム水溶液を加えて液性をｐＨ１０とし、クロロホルム（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の溶液に飽和重曹水（５ｍｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８１ｍｇ）を加えて室温で終夜攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去後、１０％炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、表題の化合物（６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４１（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５２７（Ｍ＋＋１，５５％）．
参考例７８
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−５−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000233
参考例１２と同様の方法で、表題の化合物（２１ｍｇ）を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６４５（Ｍ＋＋１，１３％）．
参考例７９
メチル１−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝ピロリネート
2005021550.tif 000234
参考例５７と同様の方法で、表題の化合物（８１０ｍｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．５８−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１６（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５８０（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例８０
１−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］カルボニル｝プロリン
2005021550.tif 000235
メチル１−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］カルボニル｝プロリネート（４３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。室温に冷却し、５％硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮することで、表題の化合物の粗生成物（７１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５７６（Ｍ＋＋１，７３％）．
参考例８１
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−［（３−アセチルピロリジン−１−イル）カルボニル］−４−（２−クロロベンジル）−１−メトキシメチル］−１Ｈ−ピラゾロ−５−イル｝ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000236
１−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−イル］カルボニル｝プロリン（７１８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６６５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５１２ｍｇ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４３ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）で精製し、生成物（５８５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）６１９（Ｍ＋＋１，１００％）．
本生成物のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に、加熱乾燥したセリウムクロライド（４６４ｍｇ）とメチルマグネシウムブロミド（４．４ｍｏｌ）を０℃で加え、５０℃で一時間半加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、目的とする表題の化合物（１１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｓ，３Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．２０（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５７４（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例８２
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
2005021550.tif 000237
Ｌ−ヒドロキシプロリン（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（６１２ｍｌ）を室温で滴下し、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、クロロホルム（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。有機層を減圧濃縮して、表題の化合物の粗生成物（３．３８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．５８−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１６（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５８０（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例８３
メチル（４Ｓ）−４−フルオロ−Ｌ−プロリネート  塩酸塩
2005021550.tif 000238
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍｌ）にジエチルアミン硫黄＝トリフルオリド（１．４ｍｌ）を−７８℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、生成物（１．８７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４８（Ｍ＋＋１，１００％）．
本生成物のクロロホルム溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液を加え、３時間室温攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して、表題の化合物（５５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）１４８（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例８４
メチル（４Ｓ）−１−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−プロリネート
2005021550.tif 000239
参考例５７と同様の方法で、表題の化合物（８１０ｍｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ５．５８−５．４８（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．１６（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５８０（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例８５
（４Ｓ）−１−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−プロリン
2005021550.tif 000240
参考例８０と同様の方法で、表題の化合物（８１０ｍｇ）を合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５８０（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例８６
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［４−（２−クロロベンジル）−３−［（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート
2005021550.tif 000241
参考例８１と同様の方法で、表題の化合物（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６３７（Ｍ＋＋１，３０％）．
参考例８７
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ジメトキシメチル）−１−（メトキシメチル）−４−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ−５−イル］ピペリジン−３−イル｝−カルバメート
2005021550.tif 000242
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ジメトキシメチル）−４−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル］−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−５−イル］ピペリジン−３−イル｝−カルバメート（５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）とトリエチルシラン（０．３２ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題の化合物（３１．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）４８７（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例８８
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ジメトキシメチル）−４−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル］−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−５−イル］ピペリジン−３−イル｝−カルバメート
2005021550.tif 000243
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ジメトキシメチル）−４−ヨード−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバメート（２．７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロライド（２７ｍｌ）を−２０℃で加え、３０分攪拌した。反応溶液にｏ−トルアルデヒド（７．８ｇ）を滴下し、室温まで昇温し、３時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題の化合物（１．３７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）５０５（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例８９
エチル  Ｎ−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニネート
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参考例５７と同様の方法で、表題の化合物（６３０ｍｇ）を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ  Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６５４（Ｍ＋＋１，１００％）．
参考例９０
Ｎ−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
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エチル  Ｎ−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニネート（４３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却し、反応溶液に１Ｎ−塩酸を加え中和し、水（１２０ｍｌ）に移し、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。粗生成物である、Ｎ−｛［５−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−（２−クロロベンジル）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ（７１８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２７２ｍｇ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９７ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水（２００ｍｌ）に移し、酢酸エチル（６０ｍｌｘ２）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題の化合物（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）６６９（Ｍ＋＋１，３８％）．
参考例９１
エチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−５−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート
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エチル  ２−｛（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（１１．３ｍｇ）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ）、１−（クロロメチル）ナフタレン（０．０８４７ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題の化合物（２２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）６７０（Ｍ＋＋１，１００％）．
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用測定試験
ＤＰＰ−ＩＶ酵素を含むヒト血清をアッセイバッファー（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０ｍＭ  ＫＣｌ，ｐＨ７．９）にて希釈して実験に使用した（ｆｉｎａｌ  １０倍希釈）。種々の濃度の被験化合物溶液を添加し、室温にてインキュベートした後、基質（Ｇｌｙｃｙｌ−Ｌ−Ｐｒｏｌｉｎｅ  ４−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｃｏｕｍａｒｙｌ−７−Ａｍｉｄｅ、ペプチド研究所）を終濃度１００μＭになるように添加し室温にて反応させた。酢酸を終濃度１２．５％となるように添加して反応を停止させ、蛍光プレートリーダーを用いて、励起波長３６０ｎｍ、測定波長４６０ｎｍにおける蛍光強度を測定した。複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、５０％阻害する化合物濃度をＩＣ５０値として算出した。
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【産業上の利用可能性】  本発明によってＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有し、安全性、毒性等で改善された化合物を提供することができる。
本発明化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、ＨＩＶ感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。
【国際調査報告】
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