(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、ＴＢＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す）またはその塩もしくは溶媒和物の結晶に関する。式（Ｉ）の化合物は、抗菌剤として有用な２−置換−１βメチルカルバペネム化合物の合成中間体である。本発明の結晶は、取扱い性に優れ、優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物を、より簡便に製造することができ、さらに、その収率および純度を向上させることができる。【化１】
2004113356.tif 000027
2004113356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の結晶：
2004113356.tif 000019
［式中、ＴＢＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す］。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の結晶である、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物の酢酸エチル溶媒和物の結晶である、請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１に記載の結晶：
2004113356.tif 000020
【請求項５】
粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項４に記載の結晶：
2004113356.tif 000021
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物を酢酸エチルに溶解させた溶液から、結晶を析出させることにより得ることができるものである、請求項１に記載の結晶。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の酢酸ブチル溶媒和物の結晶である、請求項１に記載の結晶。
【請求項８】
粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１に記載の結晶：
2004113356.tif 000022
【請求項９】
粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項８に記載の結晶：
2004113356.tif 000023
【請求項１０】
粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１に記載の結晶：
2004113356.tif 000024
【請求項１１】
粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１０に記載の結晶：
2004113356.tif 000025
2004113356.tif 000026
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物を酢酸ブチルまたは酢酸ブチルと結晶化用溶媒との混合物に溶解させた溶液から、結晶を析出させることにより得ることができるものである、請求項１に記載の結晶。
【請求項１３】
結晶化用溶媒が、ｎ−ヘキサンである、請求項１２に記載の結晶。
【請求項１４】
水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、および、それらのいずれか１種と結晶化用溶媒との混合物からなる群より選択される溶媒に、式（Ｉ）の化合物を溶解させ、得られる溶液から、結晶を析出させることにより得ることができる、請求項１に記載の結晶。
【請求項１５】
請求項１に記載の結晶の製造方法であって、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、および、それらのいずれか１種と結晶化用溶媒との混合物からなる群より選択される溶媒に、式（Ｉ）の化合物を溶解させ、得られる溶液から、結晶を析出させることを含んでなる、方法。
【請求項１６】
前記溶液と、別途用意した結晶化用溶媒とを、蒸気拡散法による操作に付して、結晶を析出させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
蒸気拡散法による操作が、前記溶液と、別途用意した結晶化用溶媒とを、体積比が１：１〜１：２０となるような量比で密閉可能な容器内に別々に置いて放置することを含んでなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物を溶解する溶媒として、酢酸エチル、酢酸ブチル、および、それらのいずれか１種と結晶化用溶媒との混合物からなる群より選択されるものを使用する、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
結晶化用溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ジイソプロピルエーテル、および、ジエチルエーテルからなる群より選択されるものである、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
結晶化用溶媒が、ｎ−ヘキサンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶媒に溶解させる式（Ｉ）の化合物として、非晶体である式（Ｉ）の化合物を、酢酸エチルまたは酢酸ブチルに溶解させ、さらにｎ−ヘキサンを加えて冷却し、得られる固形分を減圧乾燥することより得られるものを使用する、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
２−置換−１βメチルカルバペネム系の抗菌剤化合物を製造するための合成中間体としての、請求項１に記載の結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
【０００１】発明の分野
本発明は、抗菌剤として有用な２−置換−１βメチルカルバペネム化合物の合成中間体の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】  ２−置換−１βメチルカルバペネム化合物は、抗菌剤として有用であることが知られている。様々な２−置換−１βメチルカルバペネム化合物の誘導において、下記の式（Ｉ）の化合物は、その重要な中間体である。
2004113356.tif 000003
［式中、ＴＢＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す］。【０００３】  例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，８７１（１９８７）には、式（Ｉ）の化合物から、２−アリール−１βメチルカルバペネムを合成することが記載されている（下記スキーム１参照）。ここには、得られた化合物は、黄色ブドウ球菌、腸球菌、大腸菌などに対してイミペネム（ＩＰＭ）よりも強い抗菌力を示すこと、および、腎ＤＨＰ−１に対する安定性がＩＰＭより高いことが報告されている。【０００４】
2004113356.tif 000004
［上記スキーム中、ＴＢＳおよびＰｈは前記定義の通りであり、ＰｙＳＳＰｙは、２，２’−ジピリジルジスルフィドを表し、Ａｒはアリール基を表し、ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオライドを表し、Ａｃはアセチル基を表す。またここで三角の記号は、加熱（例えば８０〜１５０℃）することを意味する。］【０００５】  Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７８０（１９８８）には、式（Ｉ）の化合物から、２−ウレイド−１βメチルカルバペネムを合成することが記載されている（下記スキーム２参照）。ここには、得られた化合物は、腸球菌、大腸菌、肺炎桿菌などに対してＩＰＭよりも強い抗菌力を示すこと、および、腎ＤＨＰ−１に対する安定性がＩＰＭより高いことが報告されている。【０００６】
2004113356.tif 000005
［上記スキーム中、ＴＢＳ、Ｐｈ、ＰｙＳＳＰｙは前記定義の通りであり、ＤＭＡＰは、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを表し、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアシドを表し、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、フェニル基等を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｌｌｏｃはアリルオキシカルボニル基を表す。またここで三角の記号は、加熱（例えば８０〜１５０℃）することを意味する。］【０００７】  また、本発明者らによるＷＯ９６／２８４５５には、式（Ｉ）の化合物から、２−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリウムメチル−１βメチルカルバペネムを合成することが記載されている（下記スキーム３参照）。ここには、得られた化合物が、ＭＲＳＡを含む黄色ブドウ球菌、腸球菌、大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌などに対してＩＰＭよりも強い抗菌力を示すこと、および、腎ＤＨＰ−１に対する安定性がＩＰＭより高いことが報告されている。【０００８】
2004113356.tif 000006
［上記スキーム中、ＴＢＳ、Ｐｈ、ＰｙＳＳＰｙ、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、Ｍｅ、Ａｌｌｏｃは前記定義の通りである。またここで三角の記号は、加熱（例えば８０〜１５０℃）することを意味する。］【０００９】  さらに、ＷＯ０１／５３３０５には、式（Ｉ）の化合物から、２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリル）−１βメチルカルバペネムを合成することが記載されている（下記スキーム４参照）。ここには、得られた化合物は、黄色ブドウ球菌、腸球菌、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、アンピシリン耐性菌を含むインフルエンザ菌、モラクセラカタラーリス菌などに対してＩＰＭよりも強い抗菌力を示すこと、および、腎ＤＨＰ−１に対する安定性がＩＰＭより高いことが報告されている。【００１０】
2004113356.tif 000007
［上記スキーム中、ＴＢＳ、Ｐｈ、Ｍｅは前記定義の通りであり、Ｅｔはエチル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。またここで三角の記号は、加熱（例えば８０〜１５０℃）することを意味する。］【００１１】  このように式（Ｉ）の化合物の構造と合成法とについては、当業者に公知である。
しかしながら、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，８７１（１９８７）（特に同８７６頁右欄）にも記載されているように、式（Ｉ）の化合物（前記文献においては化合物１６に相当）は「淡褐色の粘稠性オイル状」（ｌｉｇｈｔ  ｂｒｏｗｎ  ｔｈｉｃｋ  ｏｉｌ）であるものは得られているが、結晶体は得られていなかった。
目的とするカルバペネム系の抗菌剤化合物を工業的規模で製造する場合、このような粘稠性のオイル状の式（Ｉ）の化合物は取扱いが不便であった。また、最終目的物の収率向上のために、このオイル状化合物を精製する場合、精製のためには例えば大量のシリカゲルカラムによって処理する必要があり、コストの上昇を招いていた。
このように式（Ｉ）の化合物としては、従来、結晶体でないものは知られていたものの、本発明者らの知る限り、式（Ｉ）の化合物の結晶体はこれまで知られておらず、またそのような結晶体を得る試みもなされていない。
発明の概要【００１２】  本発明者らは今般、結晶体の存在が知られていなかった式（Ｉ）の化合物について、その結晶体を得ることに成功した。すなわち本発明者らは、特定の溶媒を使用して、特定の結晶化操作を実施することにより、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の結晶が得られることを見出した。本発明はかかる知見に基づくものである。
よって本発明は、抗菌剤として有用な２−置換−１βメチルカルバペネム化合物の合成中間体である、式（Ｉ）の化合物の結晶体を提供することをその目的とする。【００１３】  本発明による結晶は、下記式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の結晶である：
2004113356.tif 000008
［式中、ＴＢＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す］。【００１４】  本発明による式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の結晶の製造方法は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、および、それらのいずれか１種と結晶化用溶媒との混合物からなる群より選択される溶媒に、式（Ｉ）の化合物を溶解させ、得られる溶液から、結晶を析出させることを含んでなる。
また、本発明によれば、２−置換−１βメチルカルバペネム系の抗菌剤化合物を製造するための合成中間体としての、前記結晶の使用が提供される。【００１５】  本発明の結晶を合成中間体として使用することにより、優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物を、より簡便に製造することができ、その収率を向上させることができる。また本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を結晶体として提供できるため、工業的規模での製造において、それ自身の合成、単離、精製を容易かつ簡略化することができ、また結晶体自体の取扱い性にも優れている。さらに本発明によれば、カルバペネム化合物を製造する過程における式（Ｉ）の化合物以降の中間体の収率およびその純度を向上することができる。すなわち、本発明による結晶は、２−置換−１βメチルカルバペネム化合物を製造するための合成中間体として、安定性および純度の観点から望ましいものである。
発明の具体的説明【００１６】本発明による結晶
本発明による結晶は、前記したように、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の結晶である。本発明による結晶は、２−置換−１βメチルカルバペネム化合物を製造するための合成中間体として有用である。
本発明において、結晶は、その内部構造が三次元的に構成原子や分子の規則正しい繰り返しで出来てなる固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体、または非晶質体とは区別される。一般的に、同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって複数の異なる内部構造および物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがある。本発明において、結晶は、これらの結晶多形のいずれであってもよく、２以上結晶多形の混合物であってもよい。【００１７】  本発明において、結晶には、式（Ｉ）の化合物の結晶、式（Ｉ）の化合物の塩の結晶、および式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の結晶が包含されることは当然として、さらに式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物の結晶も包含される。【００１８】  本発明において、式（Ｉ）の化合物の塩としては、公知の有機酸または無機酸を使用して誘導することができるものであれば特に制限はないが、式（Ｉ）の化合物を合成中間体とする最終生成物が抗菌剤として使用できるものであることから、該塩は、医薬上許容される塩であることが好ましい。ここで前記の医薬上許容される塩とは、医薬製剤としての用途に適したものであることをいい、生体に対して基本的に有害でないものである。このような医薬上許容される塩としては医薬上許容される無機酸または有機酸から誘導されるもの、すなわち無機酸塩または有機酸塩が挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、スルファニル酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。【００１９】  式（Ｉ）の化合物は、ある種の溶媒を用いた溶液状態もしくは懸濁状態に置かれた場合、その溶媒分子とともに結晶を形成する場合がある。また、式（Ｉ）の化合物を、ある種の溶媒を蒸気とした系に置いた場合にも、同様に溶媒分子とともに結晶を形成する場合がある。本発明において、このような、式（Ｉ）の化合物と溶媒とが三次元的な秩序を持って結晶化したものを溶媒和物と呼ぶこととする。溶媒和物を形成する溶媒は水、アルコール類、エーテル類、エステル類などが挙げられる。このため、本発明においては、式（Ｉ）の化合物またはその塩の溶媒和物という場合、溶媒和物には、水和物も包括される意味で使用される。
溶媒和物を形成する溶媒の具体例としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどが挙げられる。【００２０】  本発明の好ましい態様によれば、本発明による結晶は、式（Ｉ）の化合物、またはそのの溶媒和物の結晶である。より好ましくは、該結晶は、水和物、アルコール和物、エステル系溶媒による溶媒和物の結晶である。さらに好ましくは、該結晶は、式（Ｉ）の化合物の酢酸アルキルエステル溶媒による溶媒和物である。ここで、酢酸アルキルエステルとは、Ｃ１〜６（好ましくはＣ１〜４）アルコールと酢酸とのエステルのことをいい、酢酸Ｃ１〜６アルキルエステルと表すこともできる。
本発明の一つの特に好ましい態様によれば、本発明による結晶は、式（Ｉ）の化合物の酢酸エチル溶媒和物の結晶、式（Ｉ）の化合物の酢酸ブチル溶媒和物の結晶、または、式（Ｉ）の化合物の酢酸エチルまたは酢酸ブチルとヘキサンの溶媒和物の結晶である。【００２１】  本発明においては、式（Ｉ）の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物が結晶形態であることは、偏光顕微鏡による観察、粉末Ｘ線結晶分析、または、単結晶Ｘ線回析測定を利用することによって確認することができる。さらに、結晶の特徴を予め測定しておいた各指標に基づくデータと比較することにより、その結晶のタイプを特定することもできる。よって、本発明の好ましい態様によれば、本発明による結晶は、このような測定手段を利用して結晶であることが確認できるものである。【００２２】 結晶Ｉ
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物の酢酸エチル溶媒和物の結晶が提供される。式（Ｉ）の化合物の酢酸エチル溶媒和物の結晶（以下において「結晶Ｉ」ということがある）は、例えば、後述する例２に記載の方法により製造することができる。酢酸エチル溶媒和物の結晶は、後述する例２に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。このような粉末Ｘ線回折パターンに認められる回折ピークの回折角から、この結晶を特徴づけることができる。【００２３】  したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明によるの結晶は、粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記表Ｉ−ａの回折角（２θ）に回折ピークを有する：
2004113356.tif 000009
この結晶は、前記したように、酢酸エチル溶媒和物の結晶である。
ここでいう粉末Ｘ線回折パターンは、後述する例２に示される測定装置および測定条件にしたがって測定することにより求めることができる。【００２４】  本発明の一つのより好ましい態様によれば、この結晶は、粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記表Ｉ−ｂの回折角（２θ）に回折ピークを有する：
2004113356.tif 000010
【００２５】  本発明において、回折角（２θ）の値は、さまざまな誤差要因により誤差を生じることがある。例えば、試料粉体に起因する誤差要因として、試料粉体の粒度、含水量、密度、および結晶化度などが挙げられ、測定環境に起因する誤差要因として、温度、湿度、雰囲気、および測定者などが挙げられる。さらに、測定装置に起因する誤差要因として、Ｘ線管球の出力、計数器、各種スリット幅及び走査速度などが挙げられる。本明細書において、結晶を回折角２θを用いて規定する場合には、回折角２θの値は、上記においてピークがあるとして示された値およびそれに基づく範囲のみに限定されず、誤差の生じうる範囲は、本発明の結晶における回折角２θ値として包含することができる。そのような誤差の生ずる範囲は、測定条件等から当業者であれば容易に予測可能である。これらのことは、後述する結晶ＩＩおよび結晶ＩＩＩの場合についても同様である。【００２６】  本発明において、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特定の回折角（２θ）に「回折ピークを有する」とは、例えば、次のような条件を満たす場合を言う。すなわち、特定の回折角において、絶対強度からバックグラウンド（非晶性散乱と非干渉性散乱の和）を差し引いた値を「シグナル強度」とする。特定の回折角におけるノイズの触れ幅の１／２を「ノイズレベル」とする。「シグナル強度」と「ノイズレベル」との比が２以上の場合を、「回折ピークを有する」とすることができる。【００２７】  また、この結晶（結晶Ｉ）は、下記のような結晶学的特性を有するものである：
結晶系：三斜晶系、
空間群：Ｐ１、
格子定数：ａ：１４．５８２（５）、ｂ：１５．１１７（７）、ｃ：２５．６６３（６）、α：８４．３９（３）、β：８８．６９（２）、γ：８９．２３（４）、Ｖ：５６２８（３）。
なおここでいう結晶学的特性は、後述する例２に示される単結晶Ｘ線回析分析に関する測定装置および測定条件にしたがって測定することにより求めることができる。【００２８】  したがって、本発明の別の一つの好ましい態様によれば、本発明によるの結晶（特に結晶Ｉ）は、単結晶Ｘ線回析分析において、上記格子定数に示されるような結晶学的特性を少なくとも有することを特徴とする。【００２９】 結晶ＩＩ
本発明の第２の態様によれば、式（Ｉ）の化合物の酢酸ブチル溶媒和物の結晶が提供される。式（Ｉ）の化合物の酢酸ブチル溶媒和物の結晶（以下において「結晶ＩＩ」ということがある）は、例えば、後述する例３に記載の方法により製造することができる。酢酸ブチル溶媒和物の結晶は、後述する例３に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。このような粉末Ｘ線回折パターンに認められる回折ピークの回折角から、この結晶を特徴づけることができる。【００３０】  したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明によるの結晶は、粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記表ＩＩ−ａの回折角（２θ）に回折ピークを有する：
2004113356.tif 000011
この結晶は、前記したように、酢酸ブチル溶媒和物の結晶である。
ここでいう粉末Ｘ線回折パターンは、後述する例３に示される測定装置および測定条件にしたがって測定することにより求めることができる。【００３１】  本発明の一つのより好ましい態様によれば、この結晶は、粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記表ＩＩ−ｂの回折角（２θ）に回折ピークを有する：
2004113356.tif 000012
【００３２】  また、この結晶（結晶ＩＩ）は、下記のような結晶学的特性を有するものである：
結晶系：斜方晶系、
空間群：Ｐ２１２１２１、
格子定数：ａ＝１６．２２３（７）Å、ｂ＝１８．０１（１）Å、ｃ＝１５．０４５（７）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、Ｖ＝４３９５（３）。
なおここでいう結晶学的特性は、後述する例３に示される単結晶Ｘ線回析分析に関する測定装置および測定条件にしたがって測定することにより求めることができる。【００３３】  したがって、本発明の別の一つの好ましい態様によれば、本発明によるの結晶（特に結晶ＩＩ）は、単結晶Ｘ線回析分析において、上記格子定数に示されるような結晶学的特性を少なくとも有することを特徴とする。【００３４】 結晶ＩＩＩ
本発明の第３の態様によれば、酢酸ブチルを使用して式（Ｉ）の化合物の結晶化を行うことにより得られる、前記結晶ＩＩとは異なる結晶が提供される（以下において「結晶ＩＩＩ」ということがある）。この結晶は、例えば、後述する例４に記載の方法により製造することができる。結晶ＩＩＩは、後述する例４に記載されるような粉末Ｘ線回折パターンを示す。このような粉末Ｘ線回折パターンに認められる回折ピークの回折角から、この結晶を特徴づけることができる。【００３５】  したがって、本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明によるの結晶は、粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記表ＩＩＩ−ａの回折角（２θ）に回折ピークを有する：
2004113356.tif 000013
ここでいう粉末Ｘ線回折パターンは、後述する例４に示される測定装置および測定条件にしたがって測定することにより求めることができる。【００３６】  本発明の一つのより好ましい態様によれば、この結晶は、粉末Ｘ線回析パターンにおいて、少なくとも下記表ＩＩＩ−ｂの回折角（２θ）に回折ピークを有する：
2004113356.tif 000014
【００３７】化合物の結晶の製造
式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，８７１（１９８７）、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７８０（１９８８）、ＷＯ９６／２８４５５、またはＷＯ０１／５３３０５などのような公知の文献にしたがって製造することができる。具体例を挙げると、後述する実施例の例１にしたがって、式（Ｉ）の化合物は製造することができる。また、式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物に慣用の手段を適用することにより得ることができる。【００３８】  本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の結晶は、前記のようにして得られた式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する有機溶媒を適宜選択することによって、溶媒の蒸気平衡を利用する蒸気拡散法や、溶媒の蒸発に伴う溶液の濃縮や飽和溶解度を利用する方法などの結晶化法を利用して得ることができる。式（Ｉ）の化合物の塩、その溶媒和物、および塩の溶媒和物についても同様にして結晶を得ることができる。【００３９】  本発明によれば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、および、それらのいずれか１種と結晶化用溶媒との混合物からなる群より選択される溶媒に、式（Ｉ）の化合物を溶解させ、得られる溶液から、結晶を析出させることを含んでなる、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の結晶の製造方法が提供される。【００４０】  ここで結晶化用溶媒とは、本発明による結晶の析出を促進するか、またはその溶解度を下げることができる溶媒であれば、特に制限はないが、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテルが挙げられる。好ましくは、ｎ−ヘキサンである。【００４１】  本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物を溶解する溶媒として、酢酸エチル、酢酸ブチル、および、それらのいずれか１種と結晶化用溶媒との混合物からなる群より選択されるものを使用する。【００４２】  本発明の好ましい態様によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の結晶の製造方法は、前記溶液と、別途用意した結晶化用溶媒とを、蒸気拡散法による操作に付して、結晶を析出させることを含んでなる。ここで、蒸気拡散法による操作は、前記溶液と、別途用意した結晶化用溶媒とを、体積比が１：１〜１：２０、好ましくは１：２〜１：１０となるような量比で密閉可能な容器内に別々に置いて放置することを含んでなる。また放置後に得られる結晶について必要に応じて、濾過、乾燥操作を施すことができる。【００４３】  本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による結晶は、式（Ｉ）の化合物を酢酸エチルに溶解させた溶液から、結晶を析出させることにより得ることができるものである。
本発明の一つのより好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物を溶解させる溶媒として、酢酸エチルを使用した場合、得られる結晶は、式（Ｉ）の化合物の酢酸エチル溶媒和物の結晶である。【００４４】  本発明の別の一つの好ましい態様によれば、本発明による結晶は、式（Ｉ）の化合物を酢酸ブチルまたは酢酸ブチルと結晶化用溶媒との混合物に溶解させた溶液から、結晶を析出させることにより得ることができるものである。
本発明の別の一つのより好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物を溶解させる溶媒として、酢酸ブチルまたは酢酸ブチルとｎ−ヘキサンとの混合溶媒を使用した場合、得られる結晶は、式（Ｉ）の化合物の酢酸ブチル溶媒和物の結晶である。【００４５】  本発明のより好ましい態様によれば、前記結晶の製造方法において、前記溶媒に溶解させる式（Ｉ）の化合物として、非晶体である式（Ｉ）の化合物を、酢酸エチルまたは酢酸ブチルに溶解させ、さらにｎ−ヘキサンを加えて冷却し、得られる固形分を減圧乾燥することより得られるものを使用する。ここで、非晶体である式（Ｉ）の化合物とは、  例えば、後述する例１により得られる化合物である。【００４６】化合物の用途
本発明による式（Ｉ）の化合物は、抗菌剤として有用な２−置換−１βメチルカルバペネム系化合物、例えば、２−アリール−１βメチルカルバペネム、２−ウレイド−１βメチルカルバペネム、２−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリウムメチル−１βメチルカルバペネム、および、２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリル）−１βメチルカルバペネムの合成中間体として有用である。【００４７】  本発明による式（Ｉ）の化合物を用いて得られる２−アリール−１βメチルカルバペネムが、黄色ブドウ球菌、腸球菌、大腸菌などに対してイミペネム（ＩＰＭ）よりも強い抗菌力を示すこと、および、腎ＤＨＰ−１に対する安定性がＩＰＭより高いことは、前記したように、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，８７１（１９８７）に開示されている通りである。また、２−ウレイド−１βメチルカルバペネムが、腸球菌、大腸菌、肺炎桿菌などに対してＩＰＭよりも強い抗菌力を示すこと、および、腎ＤＨＰ−１に対する安定性がＩＰＭより高いことは、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７８０（１９８８）に開示されている通りである。２−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリウムメチル−１βメチルカルバペネムが、ＭＲＳＡを含む黄色ブドウ球菌、腸球菌、大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌などに対してＩＰＭよりも強い抗菌力を示すこと、および、腎ＤＨＰ−１に対する安定性がＩＰＭより高いことは、ＷＯ９６／２８４５５に開示されている通りである。さらに、２−（７−メチルチオイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリル）−１βメチルカルバペネムが、黄色ブドウ球菌、腸球菌、ＰＲＳＰを含む肺炎球菌、アンピシリン耐性菌を含むインフルエンザ菌、モラクセラカタラーリス菌などに対してＩＰＭよりも強い抗菌力を示すこと、および、腎ＤＨＰ−１に対する安定性がＩＰＭより高いことは、ＷＯ０１／５３３０５に開示されている通りである。そして、これらの得られた化合物を、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療剤として使用すること、および、この化合物を用いた医薬組成物の製造については、これら文献を参照することにより、当業者に明かであろう。【００４８】  また本発明による結晶を合成中間体として使用する抗菌性のカルバペネム化合物の製造プロセスは、例えば、前記した文献、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，８７１（１９８７）、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７８０（１９８８）、ＷＯ９６／２８４５５、またはＷＯ０１／５３３０５から明らかであり、具体的には、前記スキーム１〜４から明らかである。
【実施例】
【００４９】  以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。【００５０】例１：式（Ｉ）の化合物の合成
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノンは、市販されているもの（例えば、鐘淵化学工業株式会社、日本曹達株式会社、または高砂香料工業株式会社より入手可能）を用いた。
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン９０．４ｇ（０．３０ｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４５０ｍＬ溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド４９．７４ｇ（０．３３ｍｏｌ）とイミダゾール２２．４７ｇ（０．３３ｍｏｌ）を続けて加えた後、アルゴン雰囲気下で、５０℃にて４時間攪拌した。次に、得られた溶液を浴温３０℃にて減圧溜去した。得られた残渣を石油エーテル１．５Ｌに溶解し、水０．４Ｌで洗浄した後、水相から石油エーテル０．４Ｌで抽出し、これを有機相を合わせた。前記有機相を、冷１Ｎ塩酸０．３３Ｌ、冷５％重曹水０．５Ｌ×２、飽和食塩水０．４Ｌで続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、濾過し、溶媒を減圧溜去することにより、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）エステル体１１７．６ｇの固体を得た（収率９４．３％）。【００５１】  得られたＴＢＳエステル体のうち１０２．９ｇ（０．２５ｍｏｌ）を、乾燥トルエン１．２５Ｌに溶解した液に、グリオキシル酸アリル一水和物４２．９ｇ（０．３２５ｍｏｌ）を加えて、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用い、発生する水を除きながら、加熱還流を１０時間行った。その後、溶媒を減圧溜去した。得られた粘稠体を乾燥テトラヒドロフラン０．８Ｌに溶解した液を、−４０℃に冷却した後、２，６−ルチジン４８．２ｇ（０．４５ｍｏｌ）と塩化チオニル５３．５ｇ（０．４５ｍｏｌ）を内温−２５℃以下として連続して滴下した。その後、−２０℃にて１．５時間攪拌した後、不溶分を濾去した。濾液の溶媒を減圧溜去した後、そこに乾燥酢酸エチル１Ｌを加えて、生じた不溶分を濾去し、濾液の溶媒を減圧溜去した。得られた褐色オイルをＤＭＦ０．３５Ｌに溶解した液に、トリフェニルフォスフィン１１８ｇ（０．４５ｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。得られた溶媒を減圧溜去した後、酢酸エチル１．５Ｌを加えて溶解し、０．２５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ６．９）１Ｌ×２、飽和食塩水１Ｌにより順番に洗浄した。次に、得られた溶液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液の溶媒を減圧溜去することによって、褐色オイル状物質を得た。このオイル状物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０（球状）（関東化学株式会社製）１．５ｋｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）を用いて精製することによって、式（Ｉ）の化合物９９．３ｇ（収率７１．７％）を微黄色粘稠体（非晶体）として得た。【００５２】例２：結晶Ｉ
２−ａ）式（Ｉ）の化合物の結晶化
上記で得られた微黄色粘稠体の一部を、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００（和光純薬株式会社製）、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、溶媒を溜去した。得られた粗精製物を少量の酢酸エチルに溶解して、ｎ−ヘキサンを加えることによって、式（Ｉ）の化合物の粗結晶を得た。
得られた式（Ｉ）の化合物の粗結晶１．３６７ｋｇに酢酸エチル２．９Ｌを加え、攪拌下、４０℃に加温することにより溶解した。その後、ｎ−ヘキサン３．９Ｌを徐々に加え、結晶が生じてきたら氷水浴につけて、ゆっくりと攪拌しながら一晩熟成した。グラスフィルターを用いて濾取し、濾物をｎ−ヘキサン１Ｌにより洗浄し、この洗浄を３回行った。次に、棚温３０℃にて一晩減圧乾燥することによって、式（Ｉ）の化合物の無色結晶１．２３２ｋｇを得た。【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：−０．１４（３Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２６−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７６（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．２４（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５７（６Ｈ，ｍ），７．６１−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７９（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋＋１）【００５４】 ２−ｂ）蒸気拡散法による結晶の調製
例２−ａ）に従って合成した式（Ｉ）の化合物の結晶２．５ｇを、２０ｍＬビーカーに入れ、ここに酢酸エチル１５ｍＬを加えて溶解した。ｎ−ヘキサン５０ｍＬが入った３００ｍＬビーカー内に、粗結晶の酢酸エチル溶液が入っている２０ｍＬビーカーを開放状態のまま置き、３００ｍＬビーカーの口にアルミホイルを被せて、室温（約２５℃）にて４日間放置した。得られた固形分を、濾取して、乾燥することによって、無色の板状晶（結晶Ｉ）を得た。
なおこの結晶は、式（Ｉ）の化合物の酢酸エチル溶媒和物であると考えられた。【００５５】 ２−ｃ）粉末Ｘ線回折測定
上記２−ｂ）において得られた結晶（結晶Ｉ）について、下記の装置および測定条件に従って、粉末Ｘ線回折測定を行った。
・装置：ＲＩＮＴ２１００（理学電機株式会社製）
・測定条件：Ｘ線：ＣｕＫα１、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、スキャンステップ：０．０２°、スキャンスピード：４°／ｍｉｎ、走査軸：２θ／θ、走査範囲：２θ＝３〜４０°【００５６】  結果は下記の通りであった。
前記結晶は、下記回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを示した。
2004113356.tif 000015
【００５７】 ２−ｄ）単結晶Ｘ線回析測定
上記２−ｂ）において得られた結晶（結晶Ｉ）について、下記の装置および測定条件に従って、単結晶Ｘ線回折測定を行った。
・装置：ＲＩＧＡＫＵ  ＡＦＣ−７Ｒ（理学電機株式会社製）
・測定条件：Ｘ線：ＣｕＫα、管電圧：５０ｋＶ、管電流：９０ｍＡ、測定温度：−１８０℃【００５８】  測定の結果、結晶は下記のような結晶学的特性を示した。
結晶系：三斜晶系
空間群：Ｐ１
格子定数：ａ：１４．５８２（５）、ｂ：１５．１１７（７）、ｃ：２５．６６３（６）、α：８４．３９（３）、β：８８．６９（２）、γ：８９．２３（４）、Ｖ：５６２８（３）【００５９】例３：結晶ＩＩ
３−ａ）蒸気拡散法による結晶の調製
例２−ａ）に従って合成した式（Ｉ）の化合物の結晶１．６６ｇを、５０ｍＬビーカーに入れ、ここに酢酸ブチル１０ｍＬを加えて溶解した後、さらにｎ−ヘキサン０．２ｍＬを加えた。ｎ−ヘキサン１００ｍＬが入った５００ｍＬビーカー内に、酢酸ブチルとｎ−ヘキサンとにより粗結晶を熔解させた混合溶液が入った５０ｍＬビーカーを開放状態のまま置き、５００ｍＬビーカーの口にアルミホイルを被せて、室温（約２５℃）にて１日間放置した。得られた固形分を、濾取して、乾燥することによって、無色のプリズム晶（結晶ＩＩ）を得た。
なおこの結晶は、式（Ｉ）の化合物の酢酸ブチル溶媒和物であると考えられた。【００６０】 ３−ｂ）粉末Ｘ線回折測定
上記３−ａ）において得られた結晶（結晶ＩＩ）について、下記の装置および測定条件に従って、粉末Ｘ線回折測定を行った。
・装置：ＲＩＮＴ２１００（理学電機株式会社製）
・測定条件：Ｘ線：ＣｕＫα１、管電圧：４０ｋＶ、管電流：２０ｍＡ、スキャンステップ：０．０２°、スキャンスピード：４°／ｍｉｎ、走査軸：２θ／θ、走査範囲：２θ＝３〜４０°【００６１】  結果は下記の通りであった。
前記結晶は、下記回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを示した。
2004113356.tif 000016
【００６２】 ３−ｃ）単結晶Ｘ線回析測定
上記３−ａ）において得られた結晶（結晶ＩＩ）について、下記の装置および測定条件に従って、単結晶Ｘ線回折測定を行った。
・装置：ＲＩＧＡＫＵ  ＡＦＣ−７Ｒ（理学電機株式会社製）
・測定条件：Ｘ線：ＣｕＫα、管電圧：５０ｋＶ、管電流：８５ｍＡ、測定温度：−１６０℃【００６３】  測定の結果、結晶は下記のような結晶学的特性を示した。
結晶系：斜方晶系
空間群：Ｐ２１２１２１
格子定数：ａ：１６．２２３（７）、ｂ：１８．０１（１）、ｃ：１５．０４５（７）、α：９０、β：９０、γ：９０、Ｖ：４３９５（３）【００６４】例４：結晶ＩＩＩ
４−ａ）結晶の調製（１）
例１に従って合成した式（Ｉ）の化合物の粗結晶１．２２ｇに、酢酸ブチル３．８ｍＬを加えて、６０℃に加温して溶解した後、さらにｎ−ヘキサン１．６ｍＬを加えた。得られた溶液を室温にて１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取して、酢酸ブチルとｎ−ヘキサンと（２：１）の混合溶液を用いて洗浄した。次に、濾物を７時間、減圧乾燥して、無色結晶６３０ｍｇ（結晶ＩＩＩ）を得た。【００６５】 ４−ｂ）結晶の調製（２）
例１に従って合成した式（Ｉ）の化合物の粗結晶１．２１ｇに、酢酸ブチル２．４ｍＬを加えて、６０℃に加温して溶解した後、１．５時間室温にて放置した。得られた溶液を、さらに水浴にて１時間冷却した後、析出した結晶を濾取して、酢酸ブチルとｎ−ヘキサンと（２：１）の混合溶液を用いて洗浄した。次に、濾物を４時間、減圧乾燥して、無色結晶７３９ｍｇ（結晶ＩＩＩ）を得た。【００６６】 ４−ｃ）粉末Ｘ線回折測定
上記４−ａ）において得られた結晶（結晶ＩＩＩ）について、下記の装置および測定条件に従って、粉末Ｘ線回折測定を行った。
・装置：ＲＩＮＴ２１００（理学電機株式会社製）
・測定条件：Ｘ線：ＣｕＫα１、管電圧：４０ｋＶ、管電流：２０ｍＡ、スキャンステップ：０．０２°、スキャンスピード：４°／ｍｉｎ、走査軸：２θ／θ、走査範囲：２θ＝３〜４０°【００６７】  結果は下記の通りであった。
前記結晶は、下記回折角（２θ）に特徴的な回折ピークを示した。
2004113356.tif 000017
【００６８】評価試験
式（Ｉ）の化合物を合成中間体として使用して、最終生成物であるカルバペネム化合物を製造する例として、ＷＯ０１／５３３０５に記載の前記スキーム４を実際に検討した。この内、特にスキーム４の第１工程、すなわち、式（Ｉ）の化合物を用いてスキーム４の第２段階目の化合物（式（ＩＩ）の化合物）を製造する工程（下記スキーム５）に着目し、下記のような試験を行った。
試験では、式（Ｉ）の化合物の結晶体と、非晶体とを出発物質として用いて、スキーム５にしたがって、式（ＩＩ）の化合物を製造した。なおここで式（Ｉ）の化合物の結晶体は、上記の例２にしたがって得られたもの（結晶Ｉ）を使用し、また、式（Ｉ）の化合物の非晶体は、例１により得られたものを使用した。【００６９】
2004113356.tif 000018
［上記スキーム中、ＴＢＳ、Ｐｈ、ＤＭＡＰは前記定義の通りである。］【００７０】 試験１：式（Ｉ）の化合物の非晶体を使用した場合（比較例）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸３７１．７ｇに乾燥塩化メチレン３．０Ｌを加えた懸濁液に、塩化オキザリル３７５ｇを加えた。得られた溶液の入った容器を、オイルバスに漬け内温が４０℃前後となるようにコントロールしながら３時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、減圧乾燥することによって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸クロライド粗精製物を得た。
この粗精製物を乾燥塩化メチレン３．１Ｌにより溶解した液に、式（Ｉ）の化合物（非晶体）１．３３８ｋｇを乾燥塩化メチレン３．１Ｌにより溶解した液を加えた。次いでこの溶液に、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１２．５ｇとトリエチルアミン５２６ｇとを加えて、室温にて１．５時間攪拌した。得られた溶液を、塩化メチレン１０．８Ｌで希釈した後、２５％食塩水５．４Ｌ、１Ｎ塩酸２．７Ｌと２５％食塩水２．７Ｌとの混合液、１Ｎ塩酸０．４Ｌと２５％食塩水５．４Ｌとの混合液、および、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２１Ｌと２５％食塩水５．４Ｌのと混合液を、順次用いて洗浄した。その後ここに、無水硫酸マグネシウム５１０ｇを加え乾燥した後、濾過した。濾液の溶媒を減圧溜去することによって、目的の混合酸無水物（式（ＩＩ）の化合物）１．７２９ｋｇを得た（収率７８．０％、純度７４．５％）。【００７１】 試験２：式（Ｉ）の化合物の結晶体を使用した場合（本発明）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸３５８ｇに乾燥塩化メチレン３．６Ｌを加えた懸濁液に、塩化オキザリル３７１ｇを加えた。得られた溶液の入った容器を、オイルバスに漬け内温が４０℃前後となるようにコントロールしながら２．５時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、減圧乾燥することによって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸クロライド粗精製物を得た。
この粗精製物を乾燥塩化メチレン３．３Ｌにより溶解した液に、式（Ｉ）の化合物（結晶体）１．２２２ｋｇを乾燥塩化メチレン２．４Ｌにより溶解した液を加えた。次いでこの溶液に、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１２ｇとトリエチルアミン４６１ｇを加えて、室温にて０．５時間攪拌した。得られた溶液を、塩化メチレン１０．４Ｌで希釈した後、２５％食塩水５．２Ｌ、１Ｎ塩酸７．１Ｌと２５％食塩水２．６Ｌとの混合液、および、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．６５Ｌと２５％食塩水５．２Ｌとの混合液を順次用いて洗浄した。その後ここに、無水硫酸マグネシウム３８２ｇを加え乾燥した後、濾過した。濾液の溶媒を減圧溜去することによって、目的の混合酸無水物（式（ＩＩ）の化合物）１．５４５ｋｇを得た（収率９３．０％、純度９０．０％）。【００７２】  試験１および試験２の結果を比較すると、式（Ｉ）の結晶体を用いた場合の方が、非晶体を用いた場合に比べて、式（ＩＩ）の化合物の収率および純度が明らかに向上していた。
【国際調査報告】
2004113356.tif 000028
2004113356.tif 000029