(57)【要約】本発明の課題は、活性、安定性、安全性の面で十分な、医薬として優れた作用を有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を提供することをである。  本発明は、下記一般式で表される化合物又はその医薬的に許容される塩である化合物である。2004067509.tif 000059（Ｒ１、Ｒ２は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は−ＣＯＯＲ５、或いは、Ｒ１とＲ２と付け根の炭素とで３〜６員のシクロアルキル基を、Ｒ５は、水素又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、Ｒ３は水素又は置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を、Ｒ４は水素又はシアノ基を、Ｄは−ＣＯＮＲ６−、−ＣＯ−、又は−ＮＲ６ＣＯ−を、Ｒ６は水素又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、Ｅは−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜３の整数）、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、又は−ＳＣＨ２−を、ｎは０〜３の整数を、Ａは置換されていてもよいニ環式複素環基又はニ環式炭化水素基を示す。）
2004067509.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004067509.tif 000055
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、同時にあるいは別々に、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は−ＣＯＯＲ５を示すか、或いは、Ｒ１とＲ２と付け根の炭素原子とで３〜６員のシクロアルキル基を示し、尚、Ｒ５は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ３は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を示し、Ｒ４は、水素原子、又はシアノ基を示し、Ｄは、−ＣＯＮＲ６−、−ＣＯ−、又は−ＮＲ６ＣＯ−を、Ｒ６は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｅは、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜３の整数）、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、又は−ＳＣＨ２−を示し、ｎは、０〜３の整数を示し、Ａは、置換されていてもよいニ環式複素環基、又はニ環式炭化水素基を示す。）
で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩である化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中のＡが、置換されていてもよいニ環式複素環基であって、該ニ環式複素環基が窒素、酸素、硫黄原子のうち少なくとも１つのヘテロ原子を含み、６−５系のニ環式複素環基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中の、Ｒ１、Ｒ２がメチル基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４がシアノ基であり、Ｄが−ＣＯＮＨ−、又は−ＣＯ−、Ｅが−ＣＨ２ＣＨ２−、ｎが１又は２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中のＤが−ＣＯ−であり、Ａが下式
2004067509.tif 000056
（式中、ｘは０〜２の整数を示し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、同時にあるいは別々に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。）
で表される６−５系のニ環式の脂環式複素環基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）中のＤが−ＣＯＮＨ−であり、Ａが下式
2004067509.tif 000057
（式中、
2004067509.tif 000058
は単結合又は二重結合を示し、ｙ、ｚ、ｖ、ｗの少なくとも１つは酸素、窒素、硫黄原子のいずれかであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、環上のいずれの水素原子に置換していてもよく、同時にあるいは別々に、水素原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロアセチル基、オキソ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又は置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を示す。）
で表される６−５系のニ環式複素環基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）中のｙ、ｚ、ｖ、ｗの内１〜３個が窒素原子、残りが炭素原子である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項２〜６のいずれかに記載の化合物を有効成分とする、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の阻害剤。
【請求項８】
糖尿病の治療のための、請求項７に記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の阻害剤。
【請求項９】
糖尿病合併症の治療のための、請求項７に記載のジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の阻害剤。
【請求項１０】
請求項２〜６のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、優れたジペプチジルペプチダーゼＩＶ（以下ＤＰＰ−ＩＶと略す）の阻害作用を有し、２型糖尿病の治療又は予防、これに付随する合併症の治療又は予防、あるいはその他のＤＰＰ−ＩＶが関与する病態の治療に有用な化合物又はその医薬的に許容される塩である化合物に関する。
【背景技術】  ＤＰＰ−ＩＶは、ポリペプチド鎖のＮ末端から、Ｘａａ−Ｐｒｏ又はＸａａ−Ａｌａ（Ｘａａはいかなるアミノ酸であってもよい）のジペプチドを特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。ＤＰＰ−ＩＶ（ＣＤ２６とも称される）の生体内での役割、疾患との関係については、完全には解明されていないが、種々の報告がある。中でも、グルカゴン様ペプチド１（以下ＧＬＰ−１と略す）の不活性化に関与する酵素としての役割が最近注目されている。
ＧＬＰ−１は、単独ではインスリン分泌を誘導せずに、糖により引き起こされたインスリン分泌を強める働きをもつペプチドホルモンである。したがって、低血糖の危険性が低く、血糖の濃度に応じたインスリン分泌促進が期待できる。また、ＧＬＰ−１が摂食抑制作用を有することを示唆する報告もある。しかし、ＧＬＰ−１はＤＰＰ−ＩＶにより速やかに分解されてしまうため、ＧＬＰ−１そのものを薬剤とすることは難しい。そこで、ＧＬＰ−１のペプチドアナログが検討されているが、いずれも注射剤等で経口製剤ではない。
そこで考えられたのが、分解酵素であるＤＰＰ−ＩＶを阻害することにより、ＧＬＰ−１の分解を抑え、ＧＬＰ−１の作用を強めることである。これは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を経口投与することにより、ＧＬＰ−１の体液中濃度を維持し、そのＧＬＰ−１の作用により、糖尿病等、特に２型糖尿病の予防又は治療を行なうものである。このような治療法はまた、損なわれた耐糖能によって誘発もしくは増悪されるその他の疾患、例えば、過血糖（食後過血糖）、高インスリン血症、糖尿病合併症（腎障害、神経障害等）、脂質代謝異常、肥満等の予防又は治療における効果も期待されている。さらにＧＬＰ−１が摂食抑制作用を増強することにより改善が見込まれる疾患、例えば、過食、肥満等の予防又は治療における効果も期待される。
一方、ＤＰＰ−ＩＶの作用としては、他に、神経ペプチドの分解、Ｔ細胞の活性化、転移性腫瘍細胞の内皮への接着、ＨＩＶウイルスのリンパ球への侵入等が報告されている。また、ＤＰＰ−ＩＶに関する知見としては、リウマチ患者における末梢血Ｔ細胞のＤＰＰ−ＩＶ陽性率の上昇や、腎炎患者の尿中でＤＰＰ−ＩＶ活性が高い事が知られている。よって、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する物質には、自己免疫疾患（例えば、関節炎、慢性間接リウマチ）、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、移植臓器・組織の拒絶反応等に対しての予防又は治療効果も期待されている。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬に関する特許の出願も既になされている。ＷＯ０２／５１８３６、ＷＯ０１／９６２９５、ＵＳ２００２０１９３３９０、ＵＳ６０１１１５５及び、特表平９−５０９９２１号には、２−シアノピロリジン誘導体が、ＷＯ９７／４０８３２には、アミノアシルチアゾリジド誘導体が開示されている。また、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３６巻，第１９１−２００頁，２００１年には、上記化合物群のほか、ペプチド誘導体として、アミノアシルピロリジド誘導体、ジペプチドフォスフォネート誘導体、ジペプチド硼酸誘導体、テトラヒドロイソキノリン誘導体、環状ペプチド誘導体、又、非ペプチド誘導体としてＮ−フェニルフタルイミド誘導体、Ｎ−フェニルホモフタルイミド誘導体、イソキノリン誘導体が報告されている。
【発明の開示】
現在までに多くのＤＰＰ−ＩＶ阻害薬が報告されているが、いずれの化合物も、阻害活性、安定性、安全性の面で十分とはいえず、医薬品として満足できるものではない。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用による治療又は予防効果を有し、医薬品として十分に満足できる化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、上記の点に鑑み新規ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の開発を目的として鋭意検討を行った。その結果、本発明者らは、側鎖に適度な疎水性のニ環式環、特にニ環式複素環基を有した下記一般式で表される化合物が強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有することを見出し、さらにその安定性を高める方向で化合物展開して本発明を完成した。
すなわち、本発明によれば、以下の式
2004067509.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、同時にあるいは別々に、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は−ＣＯＯＲ５を示すか、或いは、Ｒ１とＲ２と付け根の炭素原子とで３〜６員のシクロアルキル基を示し、尚、Ｒ５は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ３は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を示し、Ｒ４は、水素原子、又はシアノ基を示し、Ｄは、−ＣＯＮＲ６−、−ＣＯ−、又は−ＮＲ６ＣＯ−を、Ｒ６は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｅは、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜３の整数）、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、又は−ＳＣＨ２−を示し、ｎは、０〜３の整数を示し、Ａは、置換されていてもよいニ環式複素環基、又はニ環式炭化水素基を示す。）で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩である化合物が提供され、これらの化合物は、本明細書中で以後“本発明化合物”と呼ぶ。
本発明はまた、前記本発明化合物を有効成分とするＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をも提供する。当該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患、例えば、糖尿病（特に２型糖尿病）、糖尿病合併症等の予防又は治療剤となる。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤について、以下に更に詳細に説明する。本発明化合物は、次式、
2004067509.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、同時にあるいは別々に、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は−ＣＯＯＲ５を示すか、或いは、Ｒ１とＲ２と付け根の炭素原子とで３〜６員のシクロアルキル基を示し、尚、Ｒ５は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ３は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を示し、Ｒ４は、水素原子、又はシアノ基を示し、Ｄは、−ＣＯＮＲ６−、−ＣＯ−、又は−ＮＲ６ＣＯ−を、Ｒ６は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｅは、−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜３の整数）、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、又は−ＳＣＨ２−を示し、ｎは、０〜３の整数を示し、Ａは、置換されていてもよいニ環式複素環基、又はニ環式炭化水素基を示す。）で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。以下に、本明細書中で使用されている各記号について、更に詳細に説明する。
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基とは、Ｃ１−６アルキル基の任意の（「任意の」とは、複数の場合も含む。以後同じ。）水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣＯＲ１７、ＮＨＣＯＲ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２０Ｒ２１（ここでＲ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、又はベンジル基を、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１は、同時にあるいは別々に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はフェニル基を示すか、Ｒ１５とＲ１６、又はＲ２０とＲ２１とで３〜６員の脂環式環を形成していてもよい）等により置換されていてもよいことを意味する。Ｃ１−６アルキル基として具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状あるいは環状アルキル基が挙げられる。これらの中でも、Ｃ１−３アルキル基が好ましい。
置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基とは、Ｃ１−６アルコキシ基の任意の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣＯＲ１７、ＮＨＣＯＲ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２０Ｒ２１（ここでＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１は、前記に同じ）等により置換されていてもよいことを意味する。Ｃ１−６アルコキシ基として具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ基等の直鎖、又は分枝鎖状、あるいは環状アルコキシ基が挙げられる。これらの中でも、Ｃ１−３アルコキシ基が好ましい。
置換されていてもよいＣ６−１０アリール基とは、アリール基の環上の任意の水素原子がＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣＯＲ１７、ＮＨＣＯＲ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２０Ｒ２１（ここでＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１は、前記に同じ）等により置換されていることを意味する。アリール基としては、好ましくはフェニル、ナフチル、又は、６員環と、５、６、又は７員環が縮合したニ環式基で少なくともひとつの環が芳香環であるもの（例えばインダニル等）が挙げられる。
置換されていてもよいニ環式複素環基とは、ニ環式複素環基の環上の任意の水素原子が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＣＯＲ１７、ＮＨＣＯＲ１８、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２０Ｒ２１（ここでＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１は、前記に同じ）等により置換されていることを意味する。ニ環式複素環基としては、好ましくは炭素及び１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素、硫黄原子）を有する６員環と、５、６、又は７員環とが縮合したニ環式複素環基、特にベンズ誘導体、ピリジル誘導体、ピリミジル誘導体が挙げられる。例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、クロメニル、ピリドピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
置換されていてもよいニ環式炭化水素基とは、ニ環式炭化水素基上の任意の水素原子が、前述のニ環式複素環の場合と同様の置換基で置換されていてもよいことを意味する。例えば、ペンタレニル、インダニル、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
以下に、本発明化合物の中で、特に好ましい化合物について、更に詳細に説明する。
まず、Ｒ１、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、更に好ましくはＣ１−３アルキル基であり、中でも、共にメチル基である化合物が化合物の安定性の面で特に好ましい。また、Ｒ３は水素原子が好ましく、Ｒ４はＤＰＰ−ＩＶ阻害活性の面からシアノ基が好ましい。更に、Ａは、窒素、酸素、硫黄原子のうち少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい６−５，６−６，６−７系のニ環式複素環基が好ましく、中でも、１〜３個の窒素原子を含む、置換されてもよい６−５系のニ環式複素環基が最適である。また更に、Ｄは−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯ−が好ましく、Ｅは−ＣＨ２ＣＨ２−が好ましく、ｎは１又は２が好ましい。
次に、一般式（Ｉ）中の前記好ましい化合物において、Ａについて、特に好ましいニ環式複素環基を更に詳細に説明する。
その１つのグループは、一般式（Ｉ）中のＤが−ＣＯ−の場合で、Ａが下式
2004067509.tif 000005
（式中、ｘは、０〜２の整数を示し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、同時にあるいは別々に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、又は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。）で表される６−５系のニ環式の脂環式複素環基である。中でも、ｘが１である場合、即ちジヒドロイソインドールが、活性、吸収性、安全性、化合物の安定性の面で好適である。
また、別のグループは、一般式（Ｉ）中のＤが−ＣＯＮＨ−の場合で、Ａが下式
2004067509.tif 000006
（式中、
2004067509.tif 000007
は単結合又は二重結合を示し、ｙ、ｚ、ｖ、ｗの少なくとも１つは酸素、窒素、硫黄原子のいずれかであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、環上のいずれの水素原子に置換していてもよく、同時にあるいは別々に、水素原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロアセチル基、オキソ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、又は置換されていてもよいＣ６−１０アリール基を示す。）で表される６−５系のニ環式複素環基である。中でも、ｙ、ｚ、ｖ、ｗの中で、１〜３個が窒素原子、残りが炭素原子である化合物が好適である。更に、ｙが窒素原子、残りが炭素原子であるか、ｖ、ｗ、ｙが窒素原子、ｚが炭素原子である化合物、即ちインドール、ピラゾロピリミジンが概して、活性、酵素に対する選択性、ＡＤＭＥプロファイル（吸収性、代謝安定性、作用持続性等）、安全性（変異原性、代謝酵素誘導、代謝酵素阻害、各臓器に対する安全性等）、化合物の安定性等の面で更に好適であると考えられる。
本発明化合物の製造方法を以下に反応工程式（１〜３）を挙げて説明する。
［反応工程式１］
2004067509.tif 000008
（式中、一般式（ＩＶ−１）で表される化合物は、Ａ環上の水素原子のひとつがＣＯＯＨに置換した化合物を表す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式１は、一般式（ＩＶ−１）で表される化合物と一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩を反応させて、一般式（Ｉ−１）で表される化合物を得る工程である。一般式（Ｖ）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
一般式（ＩＶ−１）で表される化合物と一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩との反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、一般式（ＩＶ−１）で表される化合物のカルボン酸を活性化する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又は、その塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等）を単独で、又は、添加剤（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール等）を組み合わせて用い、−１０〜８０℃、とりわけ、０℃〜室温の温度条件下で、０．５時間〜３日間で好適に進行する。
［反応工程式２］
2004067509.tif 000009
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式２は、一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を反応させて、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である。一般式（ＶＩ）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその塩と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物との反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム等）、添加剤（例えば、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム）の存在、又は、非存在下、−１０〜８０℃、とりわけ、０℃〜室温の温度条件下で、０．５時間〜３日間で好適に進行する。
［反応工程式３］
2004067509.tif 000010
（式中、Ｇはアミノ酸の保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））を示す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式３は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその塩を反応させて得られる化合物を脱保護させて、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である。一般式（ＩＸ）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
アミド化反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のカルボン酸を活性化する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又は、その塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等）を単独で、又は、添加剤（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール等）を組み合わせて用い、−１０〜８０℃、とりわけ、０℃〜室温の温度条件下で、０．５時間〜３日間で好適に進行する。
脱保護反応は、例えば、保護基がＢｏｃ基の場合、適当な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、−１０〜５０℃、とりわけ、０℃〜室温の温度条件下で、１０分〜２４時間で好適に進行する。
次に、原料の製造方法を以下に反応工程式（４〜７）を挙げて説明する。
［反応工程式４］
2004067509.tif 000011
（式中の各記号は前記と同義である。）
反応工程式４は、一般式（Ｘ）で表される化合物と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を反応させた後、脱保護反応を行い化合物（Ｖ）を得る工程である。
一般式（Ｘ）で表される化合物と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物との反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム等）、添加剤（例えば、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム）の存在、又は、非存在下、−１０〜８０℃、とりわけ、０℃〜室温の温度条件下で、０．５時間〜３日間で好適に進行する。
脱保護反応は、例えば保護基がＢｏｃ基の場合、適当な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、−１０〜５０℃、とりわけ、０℃〜室温の温度条件下で、１０分〜２４時間で好適に進行する。
［反応工程式５］
2004067509.tif 000012
（式中、Ｇ１はアミノ酸の保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））又は水素原子を示す。Ｒ２２は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、又は、Ａが一般式（ＩＩ）を表すとき環中の−ＮＨ−を、Ｒ２３は、−ＣＯＯＨ、又は、−ＮＨ２を示し、Ｒ２２、Ｒ２３は、どちらかがカルボン酸でどちらかがアミンを示す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式５は、一般式（ＩＶ−２）で表される化合物又はその塩（アミンの場合）と一般式（ＸＩ）で表される化合物又はその塩（アミンの場合）を反応させて（Ｇ１がアミノ酸の保護基の場合は、更に脱保護反応を行って）、一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程である。一般式（ＩＶ−２）、（ＸＩ）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
アミド化反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、カルボン酸を活性化する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等）を単独で、又は、添加剤（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール等）を組み合わせて用い、−１０〜８０℃、とりわけ、０℃〜室温の温度条件下で、０．５時間〜３日間で好適に進行する。
又は、一般式（ＩＶ−２）で表される化合物がカルボン酸（Ｒ２２が−ＣＯＯＨ）の場合、以下のように反応させることも出来る。即ち、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、オキサリルクロライド、チオニルクロライド等を用いて酸クロライド（Ｒ２２を−ＣＯＣｌ）とし、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、一般式（ＸＩ）で表される化合物（Ｒ２３は、−ＮＨ２）又はその塩と、−１０〜８０℃、とりわけ、０℃〜室温の温度条件下で、０．５時間〜３日間で好適に進行する。
脱保護反応は、例えば、Ｇ１がＢｏｃ基の場合、適当な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、−１０〜５０℃、とりわけ、０℃〜室温の温度条件下で、１０分〜２４時間で好適に進行する。
［反応工程式６］
2004067509.tif 000013
（式中、Ｊは、−ＯＨ又は、ハロゲン原子を示す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式６は、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその塩を反応させて一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る工程である。
反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物（Ｊが−ＯＨの場合は例えばオキサリルクロライドやチオニルクロライド等で酸塩化物とした後）と一般式（ＩＸ）で表される化合物又はその塩とを、−１０〜８０℃、とりわけ、０℃〜室温の温度条件下で、０．５時間〜３日間反応させて一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る。
［反応工程式７］
2004067509.tif 000014
（式中、Ｒ２４は、−ＮＨ２、Ａが一般式（ＩＩ）を表すとき環中の−ＮＨ−を示す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式７は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＶ−３）で表される化合物又はその塩を反応させて一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る工程である。
反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、カルボン酸を活性化する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等）を単独で、又は、添加剤（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール等）を組み合わせて用い、−１０〜８０℃、とりわけ、０℃〜室温の温度条件下で、０．５時間〜３日間で好適に進行する。
上記それぞれの工程により得られる目的化合物は、通常の分離、精製手段により容易に単離することができる。該単離手段としては、一般に慣用される各種の手段のいずれをも採用することができ、その例としては、再結晶、再沈、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等を例示できる。
本発明化合物は、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示すことができ、また、複数の互変異性体として存在することができる。従って、本発明は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、及びそれら任意の混合物等を含有するものである。
本発明化合物は、その医薬的に許容される塩を含む。医薬的に許容される塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩）、アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩）等が挙げられる。この酸付加塩の形成反応は、常法に従うことができる。
本発明化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として提供することができる。即ち、本発明化合物は強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示し、ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用により治療が可能な疾患、例えば、糖尿病（特に２型糖尿病）、これに付随する合併症、肥満、自己免疫疾患（例えば、関節炎、慢性間接リウマチ）、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、移植臓器、組織の拒絶反応等の予防、治療に有用である。
本発明の化合物の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。中でも、経口投与製剤とするのが好ましい。そのために、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、リン酸カリウム等の賦形剤がそれにあたる。更に、所望により、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。
本発明製剤、即ち本発明の医薬組成物中に含有されるべき本発明化合物の量は、特に限定されず、広範囲より適宜選択される。有効成分化合物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常、本発明化合物の量が、一日、体重１ｋｇ当り約０．０１〜５００ｍｇ程度と考えられる。尚、本発明製剤は、一日に１〜４回に分けて投与することもできる。
以下に実施例及び中間体実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【中間体実施例１】
（Ｓ）−１−（２’−クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
特許（ＷＯ９８／１９９９８）記載の方法に従い、Ｌ−プロリンアミド（１０．０ｇ）およびクロロアセチルクロライド（７．０ｍｌ）を反応させた後、脱水反応させることにより、表記化合物（７．７ｇ，Ｙ．５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０−２．２（４Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），４．４−４．５（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｑ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１７１（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例２】
（Ｒ）−１−（２’−クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
中間体実施例１の方法を参考にＤ−プロリンアミド（３．２ｇ）およびクロロアセチルクロライド（２．５ｍｌ）を反応させた後、脱水反応させることにより、表記化合物（３．２ｇ，Ｙ．６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１−２．４（４Ｈ，ｍ），３．５−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．７−４．９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【中間体実施例３】
（Ｓ）−３−（２’−クロロアセチル）チアゾリジン−４−カルボニトリル
チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸−３−ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ）を加えた。室温に戻し６時間撹拌した。１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、氷冷した２８％アンモニア水（４０ｍｌ）に滴下した。室温に戻し２０時間撹拌した。酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、４−カルバモイルチアゾリジン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（１．６ｇ，Ｙ．８１％）を得た。
上記で得られた４−カルバモイルチアゾリジン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（１．６２ｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（３．５ｍｌ）を加え一晩撹拌した。水と１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し（ｐＨ７．５〜８）減圧下濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え超音波にかけ、不溶物を濾去した。減圧下濃縮し、チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（７３５ｍｇ，Ｙ．８０％）を得た。
中間体実施例１の方法を参考に、上記で得られたチアゾリジン−４−カルボン酸アミド（１０２ｍｇ）およびクロロアセチルクロライド（１０５ｍｇ）を反応させた後、脱水反応させることにより、表記化合物（８７ｍｇ，Ｙ．５９％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【中間体実施例４】
（Ｓ）−１−（２’−クロロアセチル）アゼチジン−２−カルボニトリル
２−カルバモイルアゼチジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に氷浴下、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した。５Ｎ水酸化ナトリウムを滴下し、反応溶液を中和した。減圧下濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、アゼチジン−２−カルボン酸アミド（１６１ｍｇ，Ｙ．６５％）を得た。
中間体実施例１の方法を参考に、上記で得られたアゼチジン−２−カルボン酸アミド（１６１ｍｇ）およびクロロアセチルクロライド（２００ｍｇ）を反応させた後、脱水反応させることにより、表記化合物（１１２ｍｇ，Ｙ．４４％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【中間体実施例５】
（Ｓ）−１−（２’−ブロモ−２’−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
２−ブロモ−２−フェニル酢酸（５００ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、オキサリルクロライド（９５０μｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え室温で１時間撹拌した。減圧下濃縮後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に希釈した溶液を、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル（３１０ｍｇ）とトリエチルアミン（６５０μｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に滴下し、室温で３時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加えて有機相を分取し、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表記化合物（７７０ｍｇ，Ｙ．ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋，２９２（Ｍ−Ｈ）−．
中間体実施例１〜５の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表１に示した。（各記号は前記と同義である。）
2004067509.tif 000015
【表１】
2004067509.tif 000016
【中間体実施例１０】
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｌ−プロリンアミド（２３ｇ）をテトラヒドロフラン（１２００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２２ｇ）を加え氷冷した。２−ニトロフェニルスルホニルクロライド（４２ｇ）を加え室温で１時間撹拌した。酢酸エチル、水を加え有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣にエーテルを加え析出した結晶を濾取し減圧下乾燥した。得られた結晶（４５ｇ）をピリジン（８９０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２３ｇ）を加え氷冷した。塩化ホスホリル（３１ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。氷（１０００ｇ）、エーテル（２０００ｍｌ）を加え有機相を分取し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し残渣にエーテル（４．１ｌ）を加えて溶解し、不溶物を濾去した。濾液に氷冷下、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１３０ｍｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。減圧下乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物の塩酸塩（２０ｇ，Ｙ．８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），５．０（１Ｈ，ｔ）．
【中間体実施例１１】
ピペリジン−２−カルボニトリル
中間体実施例３，１０の方法を参考に、ピロリジン−２−カルボン酸（１５ｇ）から表記化合物の塩酸塩（４．４ｇ，Ｙ．６９％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【中間体実施例１２】
（Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル２塩酸塩
２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（５．０ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、０℃で１５分間撹拌した。ＢＯＣ−ＯＮ（１５ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液を滴下した後、室温で２時間撹拌した。クロロホルムで希釈して氷冷下、１０％クエン酸水溶液で酸性とし有機相を分取した。水相は５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して（２−アミノ−２−メチル−１−プロピル）カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（７．９ｇ，Ｙ．７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９（６Ｈ，ｓ），１．４（９Ｈ，ｓ），２．８（２Ｈ，ｄ），６．７（１Ｈ，ｂｒｔ）．
上記で得られた（２−アミノ−２−メチル−１−プロピル）カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（７．９ｇ）、よう化ナトリウム（８．７ｇ）、炭酸カリウム（８．０ｇ）をアセトン（２３０ｍｌ）に懸濁した。氷冷下、（Ｓ）−１−（２’−クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（１０ｇ）のアセトン（８０ｍｌ）溶液を加えてそのまま３０分間撹拌した。室温で１５時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ８０：１→６０：１→４０：１）に供し（Ｓ）−｛２−［（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］−２−メチル−１−プロピル｝カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（１２ｇ，Ｙ．９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９（６Ｈ，ｓ），１．４（９Ｈ，ｓ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．９（２Ｈ，ｄ），３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），４．７−４．８（１Ｈ，ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｂｒｔ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋，３２３（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られた（Ｓ）−｛２−［（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］−２−メチル−１−プロピル｝カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（４．８ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。氷冷下、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。減圧下濃縮して表記化合物（４．２ｇ，Ｙ．９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４（６Ｈ，ｓ），２．０−２．３（４Ｈ，ｍ），３．２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．９（１Ｈ，ｑ），８．５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【中間体実施例１３】
（Ｓ）−１−［２−（１，１−ジメチル−２−メチルアミノエチルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル２塩酸塩（１．４８ｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、ギ酸−４−ニトロフェニルエステル（１．００ｇ）、炭酸カリウム（１．３７ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ５：１）に供し（Ｓ）−Ｎ−｛２−［２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］−２−メチル−１−プロピル｝ホルムアミド（６９３ｍｇ，Ｙ．５５％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記で得られた（Ｓ）−Ｎ−｛２−［２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］−２−メチル−１−プロピル｝ホルムアミド（６９０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１７２ｍｇ）を加え、室温にて６時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ５：１→３：１）に供し表記化合物（４５５ｍｇ，Ｙ．７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４（６Ｈ，ｓ），２．０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０−２．３（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．９（１Ｈ，ｑ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【中間体実施例１４】
３−アミノ−３−メチルブタン酸
３−メチルクロトン酸（１２．０ｇ）をピリジン（４０ｍｌ）に溶解し、ベンジルアミン（１２．８ｇ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。室温に戻し、得られた懸濁溶液にアセトンを加え、結晶を濾取、洗浄した。減圧下乾燥し無色結晶として３−ベンジルアミノ−３−メチルブタン酸（１０．３ｇ，Ｙ．４２％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ；２０８（Ｍ＋Ｈ）＋，２０６（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られた３−ベンジルアミノ−３−メチルブタン酸（６．０ｇ）のエタノール（９０ｍｌ）溶液に、６Ｎ塩酸（５．８ｍｌ）を加えた。ここに、５％パラジウム−炭素（２．４ｇ）、酢酸（４６ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。析出した結晶をエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し無色結晶として表記化合物（４．４ｇ，Ｙ．ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４（６Ｈ，ｓ），２．７（２Ｈ，ｓ），８．３（３Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１８（Ｍ＋Ｈ）＋，１１６（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例１５】
４−メチル−１，４−ペンタンジアミン
４−メチル−４−ニトロペンタン酸メチルエステル（５．００ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え１日間撹拌した。減圧下濃縮し、クロロホルム、水を加え、水相をクロロホルムで洗浄した。水相に２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、白色結晶として４−メチル−４−ニトロペンタン酸（４．３２ｇ，Ｙ．９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６（６Ｈ，ｓ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．４−２．５（２Ｈ，ｍ），１０．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
上記で得られた４−メチル−４−ニトロペンタン酸（４．３ｇ）をジクロロメタンに溶解し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．１ｇ）、トリエチルアミン（４．５ｍｌ）を加え１時間撹拌した。これにベンジルアミン（３．４ｇ）を加え、１日間撹拌した。水を加え、２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン  １：１．５）に供し、無色オイルとしてＮ−ベンジル−４−メチル−４−ニトロペンタン酸アミド（２．５ｇ，Ｙ．３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６（６Ｈ，ｓ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），２．２−３．３（２Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｄ），６．０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）．
上記で得られたＮ−ベンジル−４−メチル−４−ニトロペンタン酸アミド（２．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。１Ｎボラン−テトラヒドロフラン錯体（１３ｍｌ）を滴下後、室温で一晩撹拌した。再び０℃に冷却し、２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加え、５０℃に昇温した。酢酸エチルを加え抽出した。水相に５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色オイルとしてベンジル−４−メチル−４−ニトロペンチルアミン（１．７ｇ，Ｙ．７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６（６Ｈ，ｓ），２．０（２Ｈ，ｄｔ），２．６（２Ｈ，ｔ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
上記で得られたベンジル−４−メチル−４−ニトロペンチルアミン（１．７ｇ）と１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ）をエタノールに懸濁し、水素雰囲気下、６０℃で１日撹拌した。室温に戻し、セライト濾過後、減圧下濃縮した。２Ｎ塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出した。水相に５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、エーテルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表記化合物（４２０ｍｇ，Ｙ．５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２（６Ｈ，ｓ），１．５−１．６（４Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ）．
【中間体実施例１６】
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（４７５ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に２Ｎ塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（３００ｍｇ，Ｙ．６３％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ；１７８（Ｍ＋Ｈ）＋，１７６（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例１７】
２，５，７−トリメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
３−アミノ−５−メチルピラゾール（９７０ｍｇ）とジアセト酢酸エチル（１．７ｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し１２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（５ｍｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に２Ｎ塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（１．６ｇ，Ｙ．８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４（３Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，ｓ），２．８（３Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｓ），１３．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例１８】
７−メトキシ−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
３−アミノ−５−メチルピラゾール（９７０ｍｇ）とアセトマロン酸ジエチル（２．０ｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し１２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮して、残渣にエタノールを加え０℃に冷却した。析出した結晶を濾取し、冷エタノールで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として７−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−１，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（２．２ｇ，Ｙ．９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３（３Ｈ，ｔ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．４（３Ｈ，ｓ），４．２（２Ｈ，ｑ），６．０（１Ｈ，ｓ），１２．６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋，２３４（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られた７−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−１，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（２３５ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）を加え室温で３０分撹拌した。ヨウ化メチル（１．０ｍｌ）を加え２時間還流した。室温に冷却し、水を加えクロロホルムで抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた結晶をエタノール（５ｍｌ）に溶解した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて洗浄した。水相に２Ｎ塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（１６２ｍｇ，Ｙ．７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３（３Ｈ，ｓ），２．７（３Ｈ，ｓ），３．７（３Ｈ，ｓ），６．４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【中間体実施例１９】
５，７−ジメチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
３−アミノ−５−フェニルピラゾール（１．６ｇ）とジアセト酢酸エチル（１．７ｇ）を酢酸（５．０ｍｌ）に溶解し１２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に２Ｎ塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（２．１ｇ，Ｙ．７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６（３Ｈ，ｓ），２．９（３Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．５（２Ｈ，ｔ），８．１（１Ｈ，ｄ），１３．９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例２０】
２−メチル−７−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
３−アミノ−５−メチルピラゾール（３８９ｍｇ）と（エトキシメチリデン）トリフルオロアセト酢酸エチル（９６０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し７０℃で１．５時間撹拌した。濃塩酸（１ｍｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に２Ｎ塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（１０２ｍｇ，Ｙ．４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６（３Ｈ，ｓ），２．９（３Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．５（２Ｈ，ｔ），８．１（１Ｈ，ｄ），１３．９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例２１】
２−ｔ−ブチル−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
３−アミノ−５−ｔ−ブチルピラゾール（１．６ｇ）とジアセト酢酸エチル（１．７ｇ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し１２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に２Ｎ塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（２．１ｇ，Ｙ．７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６（３Ｈ，ｓ），２．９（３Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．５（２Ｈ，ｔ），８．１（１Ｈ，ｄ），１３．９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例２２】
２−ｔ−ブチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
アセト酢酸エチル（３５．４ｇ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０．９ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、赤色オイルとして２−ジメチルアミノメチレンアセト酢酸エチル（５０．４ｇ，Ｙ．９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３（３Ｈ，ｔ），２．３（３Ｈ，ｓ），３．１（６Ｈ，ｂｒｓ），４．２（２Ｈ，ｑ），７．７（１Ｈ，ｓ）．
上記で得られた２−ジメチルアミノメチレンアセト酢酸エチル（５５６ｍｇ）と３−アミノ−５−ｔ−ブチルピラゾール（４１８ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し７０℃で１．５時間撹拌した。濃塩酸（１ｍｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を（３ｍｌ）加え７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に２Ｎ塩酸を酸性になるまで加え析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し黄色結晶として表記化合物（３９６ｍｇ，Ｙ．５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４（９Ｈ，ｓ），３．１（３Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｓ），８．８（１Ｈ，ｓ），１３．５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例２３】
７−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
３−アミノ−５−フェニルピラゾール（４７７ｍｇ）と２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアセト酢酸エチル（５５６ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し７０℃で１．５時間撹拌した。濃塩酸（１ｍｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を（３ｍｌ）加え７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に２Ｎ塩酸を酸性になるまで加え析出した結品を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し黄色結晶として表記化合物（４６３ｍｇ，Ｙ．６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２（３Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｓ），７．５（３Ｈ，ｍ），８．１（２Ｈ，ｄ），８．９（１Ｈ，ｓ），１３．６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例２４】
７−メトキシ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
３−アミノ−５−フェニルピラゾール（１．５６ｍｇ）とアセトマロン酸ジエチル（２．００ｇ）を酢酸（５．０ｍｌ）に溶解し１２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え０℃に冷却した。析出した結晶を濾取し、冷エタノールで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として７−ヒドロキシ−５−ジメチル−２−フェニル−１，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（２．７３ｇ，Ｙ．９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３（３Ｈ，ｔ），２．４（３Ｈ，ｓ），４．３（２Ｈ，ｑ），６．７（１Ｈ，ｓ），７．４（２Ｈ，ｔ），７．５（２Ｈ，ｔ），８．０（１Ｈ，ｄ）．
上記で得られた７−ヒドロキシ−５−ジメチル−２−フェニル−１，３ａ−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（２９７ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）に懸濁させ、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）を加え室温で３０分撹拌した。ヨウ化メチル（１．０ｍｌ）を加え２時間還流した。室温に冷却し、水を加えクロロホルムで抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた結晶をエタノール（５ｍｌ）に溶解した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて洗浄した。水相に２Ｎ塩酸を酸性になるまで加え析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（１２１ｍｇ，Ｙ．４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．７（３Ｈ，ｓ），３．８（３Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｔ），７．５（２Ｈ，ｄｄ），８．０（２Ｈ，ｄ），１３．５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【中間体実施例２５】
５−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
３−アミノ−５−メチルピラゾール（９７１ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に０℃でトリエチルアミン（２．０２ｇ）、ベンジルオキシカルボニルクロライド（１．７１ｇ）を滴下し１８時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）に供し（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．６５ｇ，Ｙ．６７％）を得た。
上記で得られた（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６００ｍｇ）、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１．８０ｇ）の混合液を１００℃で１８時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ３：１）に供し２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピラゾロ−１−イルメチレン）マロン酸ジエチルエステル（７００ｍｇ，Ｙ．６７％）を得た。
上記で得られた２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピラゾール−１−イルメチレン）マロン酸ジエチルエステル（１００ｍｇ）に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を加え、２２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して５−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ，Ｙ．７３％）を得た。
中間体実施例２４の方法を参考に、上記で得られた５−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５４ｍｇ）を加水分解して表記化合物（１３６ｍｇ，Ｙ．ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３（３Ｈ，ｓ），６．３（１Ｈ，ｓ），８．６（１Ｈ，ｓ）．
【中間体実施例２６】
７−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
中間体実施例２４の方法を参考に、７−メトキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを加水分解して表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３（３Ｈ，ｓ），６．３（１Ｈ，ｓ），８．８（１Ｈ，ｓ）．
【中間体実施例２７】
２−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
ナトリウムメトキシド（１．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にアセトニトリル（２．０４ｍｌ）を加え、１．５時間還流した。室温に戻し、メトキシ酢酸メチルエステル（２．５７ｍｌ）を加え一晩還流した。室温に戻し、水を加え１Ｎ塩酸でｐＨ７にして、エーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）に供し４−メトキシ−３−オキソブチロニトリル（１．１４ｇ，Ｙ．３９％）を得た。
上記で得られた４−メトキシ−３−オキソブチロニトリル（１．１４ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（０．４９ｍｌ）を加え、１７時間還流した。室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ５０：１）に供し５−メトキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６８４ｍｇ，Ｙ．５３％）を得た。
上記で得られた５−メトキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６８４ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に２−ホルミル−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（７７５ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ４：１）に供し２−メトキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（８７８ｍｇ，Ｙ．６９％）を得た。
上記で得られた２−メトキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、−７０℃で１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（０．５１ｍｌ）を滴下した。撹拌しながら４．５時間かけて−７０℃から−５０℃に昇温した後、２時間かけて−５０℃から室温に昇温した。０℃に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、２−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１９ｍｇ，Ｙ．ｑｕａｎｔ．）を得た。
上記で得られた２−ヒドロキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで洗浄した。水相を２Ｎ塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣を熱酢酸エチルに溶解して濾過した。濾液を減圧下濃縮して表記化合物（１１ｍｇ，Ｙ．６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．７（２Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｓ），８．８（１Ｈ，ｄ），９．３−９．４（１Ｈ，ｍ）．
【中間体実施例２８】
２−メトキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
中間体実施例２７の中間体、２−メトキシメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを中間体実施例２７の方法を参考に、加水分解して表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４（３Ｈ，ｓ），４．６（２Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｓ），８．９（１Ｈ，ｄ），９．４−９．５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例２９】
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。水素化ナトリウム（７２０ｍｇ）を２回に分けて加え、室温に戻し１時間撹拌した。再び０℃に冷却しヨウ化メチル（０．６７ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し、室温に戻し２時間撹拌した。０℃に冷却し、反応液に氷を加え、さらに水（５０ｍｌ）を加え析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し黄色結晶として表記化合物（９１０ｍｇ，Ｙ．８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９（３Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｄｄ），７．３（１Ｈ，ｄｄ），７．５（１Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，ｄ），８．１（１Ｈ，ｓ），１１．９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ−Ｈ）−．
中間体実施例２９の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表２に示した。
2004067509.tif 000017
【表２】
2004067509.tif 000018
【中間体実施例３３】
１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（５４６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。水素化ナトリウム（３７０ｍｇ）を加え、そのまま３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３８ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温に戻し２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して有機相を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
上記化合物に１，４−ジオキサン（１４ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍｌ）を加えて４０℃で１７時間撹拌した。２Ｎ塩酸で酸性としてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。析出物を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（２９６ｍｇ，Ｙ．５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８（１Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｄ），７．１（１Ｈ，ｔ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄｄ），７．７（１Ｈ，ｄｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）＋，１７４（Ｍ−Ｈ）−．
中間体実施例３３の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表３に示した。
2004067509.tif 000019
【表３】
2004067509.tif 000020
【中間体実施例３８】
５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
酢酸（８．０ｍｌ）に４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２００ｍｇ）、３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルエステル（１９４ｍｇ）を加えて７０℃で４．５時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン  １：５→１：３）に供し５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２５９ｍｇ，Ｙ．９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８（３Ｈ，ｓ），３．９（３Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｄｄ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，ｓ），１１．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られた５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１２１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。水素化ナトリウム（４７ｍｇ）を加え、そのまま３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５５μｌ）を滴下し、室温に戻して１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機相を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
上記化合物に１，４−ジオキサン（４ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えて４０℃で１８時間撹拌した。２Ｎ塩酸で酸性として析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（５７ｍｇ，Ｙ．５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．７（３Ｈ，ｓ），３．８（３Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｄｄ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｓ），１１．９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋，２０４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例３９】
７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，５８０４−５８１２）記載の方法に従い、３−メトキシ−４−アンスラニル酸メチルエステルより表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９（３Ｈ，ｓ），４．０（３Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋，２０４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例４０】
１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２０８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（１５４ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液にヨウ化ネオペンチル（０．２５ｍｌ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで洗浄した。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ６にして酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ４：１）に供し表記化合物（２６４ｍｇ，Ｙ．８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０（９Ｈ，ｓ），３．９（２Ｈ，ｓ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｓ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）＋，２３０（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例４１】
１−イソブイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
中間体実施例４０の方法を参考に、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５１ｍｇ）、ヨウ化イソブチルを用いて表記化合物（１２１ｍｇ，Ｙ．３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９（６Ｈ，ｄ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），３．９（２Ｈ，ｄ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｓ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋，２１６（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例４２】
１−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
中間体実施例４０の方法を参考に、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（８２５ｍｇ）、ヨウ化ネオペンチルを用いて表記化合物（４７３ｍｇ，Ｙ．４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０（９Ｈ，ｓ），３．９（２Ｈ，ｓ），６．６（１Ｈ，ｄ），７．１（１Ｈ，ｄ），７．３（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｄｄ），８．４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）＋，２３０（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例４３】
１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
中間体実施例４０の方法を参考に、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１．０２ｇ）、ヨウ化イソブチルを用いて表記化合物（３７５ｍｇ，Ｙ．３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９（６Ｈ，ｄ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），３．９（２Ｈ，ｄ），６．６（１Ｈ，ｄ），７．１（１Ｈ，ｄ），７．３（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｄｄ），８．４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋，２１６（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例４４】
１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．４６ｇ）を２回に分けて加え、そのまま３０分間撹拌した。ベンジルオキシメチルクロライド（２．４ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温に戻して２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して有機相を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
上記化合物に１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて４０℃で１８時間撹拌した。２Ｎ塩酸で酸性としてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣はｎ−ヘキサンから結晶化を行い、減圧下乾燥して表記化合物（１．３ｇ，Ｙ．８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．７（２Ｈ，ｓ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，ｄ），８．２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋，２８０（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例４５】
１−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。水素化ナトリウム（３４０ｍｇ）を加え、そのまま３０分間撹拌した。メトキシメチルクロライド（０．４３ｍｌ）をゆっくりと滴下し、室温に戻し１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して有機相を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
上記化合物に１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加えて４０℃で１６時間撹拌した。２Ｎ塩酸で酸性としてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。析出物を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（３４２ｍｇ，Ｙ．５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．１（３Ｈ，ｓ），５．６（２Ｈ，ｓ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，ｄ），８．２（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋，２０４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例４６】
１−アセトキシメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。水素化ナトリウム（５００ｍｇ）を２回に分けて加え、そのまま３０分間撹拌した。酢酸ブロモメチルエステル（０．３２ｍｌ）をゆっくりと滴下し０℃で１５分間、室温に戻し４５分間撹拌した。０℃に冷却して水を加えた後、２Ｎ塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ５０：１）に供し表記化合物（３５４ｍｇ，Ｙ．６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０（３Ｈ，ｓ），６．２（２Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【中間体実施例４７】
１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却して水素化ナトリウム（２３０ｍｇ）を加え３０分間撹拌した。ベンジルクロロメチルエーテル（１．２ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて４０℃で２２時間撹拌した。２Ｎ塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。析出物を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（７４０ｍｇ，Ｙ．９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．４（２Ｈ，ｓ），５．７（２Ｈ，ｓ），６．６（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．６−７．７（３Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｄ），８．２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例４８】
１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
中間体実施例４７で得られた１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３８０ｍｇ）をエタノール（６．５ｍｌ）に懸濁した。１０％パラジウム−炭素（１９０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、６０℃で４７時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ５０：１）に供し表記化合物（１２０ｍｇ，Ｙ．４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．５（２Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．７（１Ｈ，ｄ），８．２（１Ｈ，ｓ）．
【中間体実施例４９】
１−メトキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ）と、クロロメチルメチルエーテル（０．４３ｍｌ）から中間体実施例４５の方法を参考に表記化合物（１９０ｍｇ，Ｙ．７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．５（２Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．７（１Ｈ，ｄ），８．２（１Ｈ，ｓ）．
【中間体実施例５０】
１−（２，２−ジメチル）プロピル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（３５７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（２０９ｍｇ）を３回に分けて加え、そのまま１５分間撹拌した。ヨウ化ネオペンチル（０．３５ｍｌ）を滴下し８０℃で１５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機相を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン  １：３）に供し１−（２，２−ジメチル）プロピル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ネオペンチルエステル（１１４ｍｇ，Ｙ．２０％）、１−（２，２−ジメチル）プロピル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ，Ｙ．２７％）を得た。
上記で得られた１−（２，２−ジメチル）プロピル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ネオペンチルエステル（１１４ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加えて４０℃で１５時間撹拌した。エタノール（３ｍｌ）を加えて７０℃で２４時間撹拌した。２Ｎ塩酸で酸性としてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して表記化合物（７３ｍｇ，Ｙ．８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９（９Ｈ，ｓ），３．７（３Ｈ，ｓ），４．０（２Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｄｄ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋，２６０（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例５１】
１−（２，２−ジメチル）プロピル−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
中間体実施例５０の方法と同様にして５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルより表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９（９Ｈ，ｓ），２．４（３Ｈ，ｓ），４．０（２Ｈ，ｓ），７．０（１Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋，２４４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例５２】
１−（２，２−ジメチル）プロピル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−（２，２−ジメチル）プロピル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１０２ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解して−７８℃に冷却した。１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（１．２ｍｌ）をゆっくりと滴下して、−７８℃から０℃に戻しながら１時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、有機相を分取した。水相は２Ｎ塩酸で酸性としてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して表記化合物（７８ｍｇ，Ｙ．８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９（９Ｈ，ｓ），３．９（２Ｈ，ｓ），６．６（１Ｈ，ｄｄ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｓ），８．９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．２４６（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例５３】
１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を氷冷下、水素化ナトリウム（２１８ｍｇ）を加え３０分撹拌した。２，２−ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル（３７３ｍｇ）を加え室温に戻し２時間撹拌した。水を加え水相をエーテルで洗浄した。水相を２Ｎ塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、橙色結晶として表記化合物（５４０ｍｇ，Ｙ．７９％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例５４】
１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（１１５ｍｇ）を加え３０分撹拌した。ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル（５６２ｍｇ）を加えて２時間撹拌した。水を加えて、水相を中性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（９４４ｍｇ，Ｙ．ｑｕａｎｔ．）を得た。
上記で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（８００ｍｇ）をエタノールに溶解し、５％パラジウム−炭素（１６０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、表記化合物（６７０ｍｇ，Ｙ．ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例５５】
１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）にジクロロメタン（２ｍｌ）とトリエチルシラン（１ｍｌ）を加えた。０℃に冷却してトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を滴下し、室温に戻して２時間撹拌した。減圧下濃縮し、析出物を濾取した。エーテルで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（６６ｍｇ，Ｙ．６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．７（３Ｈ，ｓ），２．９（２Ｈ，ｔ），３．４（２Ｈ，ｔ），６．４（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋，１７６（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例５６】
１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４００ｍｇ）、酢酸ナトリウム（０．９６ｇ）を無水酢酸（４．８ｍｌ）に懸濁した。１１０℃で１６時間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機相を２Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ５０：１）に供し表記化合物（１７０ｍｇ，Ｙ．３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．７（３Ｈ，ｓ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），８．０−８．１（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），８．４−８．５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例５７】
１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解した。ベンジルクロライド（１．５３ｍｌ）、炭酸カルシウム（３．４ｇ）を加えて室温で３９時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して有機相を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。析出してきた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥してインドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（２．６ｇ，Ｙ．８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．３（２Ｈ，ｓ），６．６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（７Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄ），８．３（１Ｈ，ｓ），１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋，２５０（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られたインドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却して水素化ナトリウム（０．３２ｇ）を加えて３０分間撹拌した。アセチルクロライド（１．３ｍｌ）を加えて室温で８時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して有機相を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン  １：７→１：４）に供し１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（１．１ｇ，Ｙ．９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６（３Ｈ，ｓ），５．３（２Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄｄ），７．９（１Ｈ，ｄ），８．３（１Ｈ，ｄ），８．４（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋，２９２（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られた１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（５５０ｍｇ）をエタノール（９ｍｌ）に懸濁した。１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。不溶物を濾去した後、減圧下濃縮した。析出した結品を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（１８０ｍｇ，Ｙ．４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１（３Ｈ，ｓ），３．１（２Ｈ，ｔ），４．１（２Ｈ，ｔ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），８．０（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋，２０４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例５８】
１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に懸濁して２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（４４５ｍｇ）を加えて１１０℃で１６時間撹拌した。固形物を濾去した後、減圧下濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ２０：１）に供し表記化合物（９８ｍｇ，Ｙ．９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６（３Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｄ），８．２（１Ｈ，ｓ），８．３（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋，２０２（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例５９】
１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５８ｍｇ）を加え３０分撹拌した。ベンゾイルクロライド（２０２ｍｇ）を加えて２時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈して有機相を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し淡橙色結晶として１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（５００ｍｇ，Ｙ．ｑｕａｎｔ．）を得た。
上記で得られた１−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（１００ｍｇ）をエタノールに溶解し、５％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、白色結晶として表記化合物（５０ｍｇ，Ｙ．６６％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋，２６４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例６０】
１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（２７６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５３ｍｇ）を加え３０分撹拌した。２，２−ジメチルプロピオニルクロライド（１６２ｍｇ）を加えて２時間撹拌した。水を加えて、水相を中性にし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、淡橙色結晶として１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（３２０ｍｇ，Ｙ．８７％）を得た。
上記で得られた１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ベンジルエステル（２２０ｍｇ）をエタノールに溶解し、５％パラジウム−炭素（４４ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、表記化合物（１４０ｍｇ，Ｙ．８６％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋，２４４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例６１】
４−メトキシベンゾチアゾール−６−カルボン酸
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．０ｇ）とチオシアン酸アンモニウム（９１０ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解した。これに、０℃で臭素（０．３０ｍｌ）のメタノール（３．０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。その後、室温で２時間撹拌し、氷（５０ｇ）を加えた。析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して得られた白色結晶（７６０ｍｇ）を水（３．０ｍｌ）とエタノール（３．０ｍｌ）の混合溶媒中、硫化ナトリウム（１．６ｇ）と９０℃で２時間撹拌した。冷却後、９０％ギ酸で酸性にし、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥し、黄色結晶として４−アミノ−５−メルカプト−３−メトキシ安息香酸（６７０ｍｇ，Ｙ．５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８（３Ｈ，ｓ），７．１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋Ｈ）＋，１９８（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られた４−アミノ−５−メルカプト−３−メトキシ安息香酸（６７０ｍｇ）を９０％ギ酸（６．０ｍｌ）中、５０℃に加熱し、これに、亜鉛粉末（１５ｍｇ）を加えた。１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、白色結晶として表記化合物（４７０ｍｇ，Ｙ．６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．０（３Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｄ），８．３（１Ｈ，ｄ），９．４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）＋，２０８（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例６２】
５−メトキシベンゾチアゾール−６−カルボン酸
中間体実施例６１と同様の方法で、４−アミノ−２−メトキシ安息香酸（２．８ｇ）から表記化合物（１．３ｇ，Ｙ．３８％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）＋，２０８（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例６３】
４−メトキシ−２−メチルベンゾチアゾール−６−カルボン酸
４−アミノ−３−メルカプト−５−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し−７８℃に冷却した。無水酢酸（０．２６ｍｌ）を加え、３０分かけて室温に戻し、３時間撹拌した。減圧下濃縮し、白色結晶として表記化合物（５５０ｍｇ，Ｙ．９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８（３Ｈ，ｓ），３．９（３Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｓ），８．２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例６４】
４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−６−カルボン酸
４−アミノ−３−メルカプト−５−メトキシ安息香酸（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し−７８℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（０．３１ｍｌ）を加え、３０分かけて室温に戻し、３０分間撹拌した。減圧下濃縮し、白色結晶として表記化合物（５５０ｍｇ，Ｙ．９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．０（３Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｓ），８．５（１Ｈ，ｓ）．
【中間体実施例６５】
２−メチルベンゾチアゾール−６−カルボン酸
４−アミノ安息香酸（１３ｇ）とチオシアン酸アンモニウム（６．９ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に懸濁し、氷浴中で−１５℃に冷却した。臭素（４．７ｍｌ）を含むメタノール溶液（４０ｍｌ）をゆっくりと滴下した。室温に戻し、２時間撹拌し、氷水（５００ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として４−アミノ−３−チオシアナト安息香酸（９．４ｇ，Ｙ．５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８（１Ｈ，ｄ），７．７（１Ｈ，ｄｄ），７．９（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ−Ｈ）−．
硫化ナトリウム（２５ｇ）を水（６０ｍｌ）とエタノール（６０ｍｌ）に懸濁し、４０℃で、硫化ナトリウムが溶解したことを確認した後、上記で得られた４−アミノ−３−チオシアナト安息香酸（１０ｇ）を加えた。９０℃に昇温しそのまま２時間撹拌した。室温に戻し、９０％ギ酸溶液を酸性になるまで加え、析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し淡黄色結晶として４−アミノ−３−メルカプト安息香酸（８．８ｇ，Ｙ．９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８（１Ｈ，ｄ），７．７（１Ｈ，ｄｄ），７．９（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られた４−アミノ−３−メルカプト安息香酸（１７０ｍｇ）とチオアセトアミド（８３ｍｇ）をエチレングリコール（１．５ｍｌ）に懸濁した。濃塩酸（０．１ｍｌ）を加え１００℃で７時間撹拌した。室温に戻し、冷水を加え析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（１５０ｍｇ，Ｙ．７８％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例６６】
４−メトキシ−２−フェニルベンゾチアゾール−６−カルボン酸
４−アミノ−３−メルカプト−５−メトキシ安息香酸（６００ｍｇ）とチオベンズアミド（４５０ｍｇ）をエチレングリコール（１０ｍｌ）に懸濁した。濃塩酸（１．０ｍｌ）を加え６０℃で７時間撹拌した。室温に戻し、冷水を加え析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（２８０ｍｇ，Ｙ．３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．０（３Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．５−７．６（３Ｈ，ｍ），８．１−８．２（２Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例６７】
２−フェニルベンゾチアゾール−６−カルボン酸
中間体実施例６６と同様の方法で４−アミノ−３−メルカプト安息香酸（１．７ｇ）から表記化合物（１．９ｇ，Ｙ．７４％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例６８】
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−６−カルボン酸
４−アミノ−３−メルカプト安息香酸（６８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し炭酸カリウム（５５０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。−７８℃に冷却し、トリホスゲン（４００ｍｇ）を加え１時間撹拌した。室温に戻し、減圧下溶媒を３分の１になるまで濃縮した。水（２０ｍｌ）とギ酸を酸性になるまで加え、析出した結晶を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（７４０ｍｇ，Ｙ．９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１（１Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ，ｄ），８．１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例６９】
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（７．０ｇ）、水酸化ナトリウム（５．７ｇ）、炭酸カリウム（４．９ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（０．２２ｇ）をトルエン（１００ｍｌ）に懸濁した。４０℃で１時間撹拌した後、ジメチル硫酸（７．７ｍｌ）を加えて２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（７．３ｇ，Ｙ．９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．０（ｄ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），８．５−８．７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋，３２３（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られた４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（６．３ｇ）を１，４−ジオキサン（１２５ｍｌ）に懸濁した。２０％水酸化パラジウム（６．３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で９１時間撹拌した。不溶物を濾去した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン  １：４→２：３）に供し３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸メチルエステル（３．３ｇ，Ｙ．６２％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１（Ｍ＋Ｈ）＋，１７９（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られた３−アミノ−４−メチルアミノ安息香酸メチルエステル（３．３ｇ）をギ酸（９６ｍｌ）に溶解した。水（４ｍｌ）を加えて９０℃で３時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（３．４ｇ，Ｙ．９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記で得られた１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加えて室温で４時間撹拌した。水を加えた後、ギ酸で酸性にした。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表記化合物（３６７ｍｇ，Ｙ．７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８（ｓ，３Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）．
【中間体実施例７０】
２−メチルベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（４．９ｇ）を酢酸（２５０ｍｌ）に加えて１３０℃で３日間撹拌した。減圧下濃縮し、析出物を濾取した。メタノールとクロロホルムに溶解した。減圧下濃縮し、析出物を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下乾燥して表記化合物（３．５ｇ，Ｙ．６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６（ｓ，３Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋，１７６（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例７１】
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
４−メチルフタル酸無水物（３．０ｇ）、尿素（１．２ｇ）にキシレン（１５ｍｌ）を加え、１５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、エタノール、水で洗浄した。減圧下乾燥し、白色結晶として４−メチルフタルイミド（２．４ｇ，Ｙ．８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５（３Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｓ）．
上記で得られた４−メチルフタルイミド（１．８ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に懸濁し、１Ｎボラン−テトラヒドロフラン錯体（３０ｍｌ）を室温で加え、６０℃で一晩撹拌した。０℃に冷却し、メタノール（２．８ｍｌ）、６Ｎ塩酸（３．２ｍｌ）を加え、１時間還流した。０℃に冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン→ジクロロメタン：メタノール  １０：１→５：１）に供し表記化合物（４００ｍｇ，Ｙ．２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３（３Ｈ，ｓ），２．７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０（１Ｈ，ｄ），７．１（１Ｈ，ｓ），７．２（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体実施例７１の方法を参考に下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表４に示した。（各記号は前記と同義である。）
2004067509.tif 000021
【表４】
2004067509.tif 000022
【中間体実施例８６】
５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
３，４−ジメチルアニソール（３．０ｇ）を四塩化炭素中、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（７．９ｇ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（５０ｍｇ）を加え一晩還流した。室温に冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ２５：１→２０：１）に供し、１，２−ビスブロモメチル−４−メトキシベンゼン（１．２ｇ，Ｙ．１９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８（３Ｈ，ｓ），４．６（２Ｈ，ｓ），４．６（２Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｄｄ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｄ）．
水素化ナトリウム（０．３５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホアミド（０．７１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加え室温で３０分間撹拌した。６０℃で１時間撹拌後、上記で得られた１，２−ビスブロモメチル−４−メトキシベンゼン（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を６０℃で加えた。室温で３時間撹拌後、酢酸エチルを加え水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮してスルホニル誘導体を得た。これをフェノール（０．５４ｇ）、ｎ−プロパノール（０．７２ｍｌ）、４８％臭化水素酸（４．０ｍｌ）と混合し、１００℃で２時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルで洗浄した。水相をアルカリ性にし、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表記化合物（８９ｍｇ，Ｙ．１４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８（３Ｈ，ｓ），４．１−４．２（４Ｈ，ｍ），６．７−６．８（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ）．
【中間体実施例８７】
４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
３，４−ジメチルアニソールから、中間体実施例８６と同様の方法により、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８（３Ｈ，ｓ），４．２−４．３（４Ｈ，ｍ），６．７−７．２（３Ｈ，ｍ）．
【中間体実施例８８】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ，１９９３，４９，１８０７−１８２０）記載の方法に従い１−テトラロン（３．３ｍｌ）から表記化合物（２．０ｇ，Ｙ．５５％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【中間体実施例８９】
３−アミノ−１−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オン
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（５４３ｍｇ）と３−アミノ−３−メチルブタン酸（７００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した。これに０℃でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７６ｍｇ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（６９８ｍｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水相に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、褐色油状物として、表記化合物（０．６０ｇ，Ｙ．６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２（６Ｈ，ｓ），２．４（２Ｈ，ｓ），４．７−４．８（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体実施例８９の方法を参考に下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表５及び表６に示した。（各記号は前記と同義である。）
2004067509.tif 000023
【表５】
2004067509.tif 000024
【表６】
2004067509.tif 000025
【中間体実施例１１１】
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミド
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．１８ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。０℃に冷却し、オキサリルクロライド（１０μｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）を１０分間で滴下し、そのまま０℃で１時間撹拌した。その後、室温で５時間撹拌し、酸クロライドを調整した。２−アミノ−２−メチルプロピルアミン（０．１１ｇ）をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）を加え、−７８℃に冷却した。これに、調整した酸クロライド溶液を３０分間で滴下し、そのまま３０分間撹拌した。室温まで昇温し、室温で１時間撹拌した。水を加え２Ｎ塩酸で水相を酸性とした。クロロホルムで洗浄後、水相を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、黄色結晶として表記化合物（０．１４ｇ，Ｙ．５６％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【中間体実施例１１２】
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１−アミノシクロペンチルメチル）アミド
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．３１ｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０４ｍｌ）を加えた。これに、氷冷下、オキサリルクロライド（２００μｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌後、室温で２時間撹拌した。−６０℃以下で、炭酸カリウム（０．５４ｇ）を加えた後、１−（アミノメチル）シクロペンチルアミン（０．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍｌ）溶液を滴下した。−６０℃以下で３０分間撹拌後、室温で２２時間撹拌した。氷浴中で水（６ｍｌ）を加え、６Ｎ塩酸でｐＨ２とした。クロロホルムで洗浄し、水相を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２とし、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し表記化合物（５７ｍｇ，Ｙ．１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４−１．８（８Ｈ，ｍ），２．５（３Ｈ，ｓ），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），６．５，８．８，９．２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋，２７２（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例１１３】
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（４−アミノ−４−メチルペンチル）アミド
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１７７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。氷冷下、オキサリルクロライド（１００μｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。再び、氷冷し、４−メチル−１，４−ペンタンジアミン（１１６μｌ）とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を加え室温で一晩撹拌した。水、２Ｎ塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで洗浄した。水相を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物（１５１ｍｇ，Ｙ．５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１（６Ｈ，ｓ），１．７（４Ｈ，ｍ），２．５（３Ｈ，ｓ），３．４（２Ｈ，ｄｄ），６．５（１Ｈ，ｓ），８．４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７（１Ｈ，ｄ），９．１（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７４（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例１１４】
２−アミノ−３−［（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）アミノ］プロピオン酸メチルエステル
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（３５８ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、３０分間撹拌した。３−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（５６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液を加え、氷冷〜室温で１７時間撹拌した。減圧下濃縮後、水、酢酸エチルを加え有機相を抽出した。１０％クエン酸水溶液、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し３−［（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）アミノ］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（７５０ｍｇ，Ｙ．９８．８％）を得た。
上記で得られた３−［（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）アミノ］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（７３０ｍｇ）を、氷冷したトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）に加え、１時間撹拌した。減圧下濃縮後、氷冷下、エーテルを加えて析出した結晶化を濾取し、減圧下乾燥し表記化合物（８１７ｍｇ，Ｙ．ｑｕａｎｔ．）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【中間体実施例１１５】
３−アミノ−１−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロパン−１−オン
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（１．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、０℃でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９４ｇ）を加えた。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加えた。室温に戻し、一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に水、ジクロロメタンを加えた。有機相を分取し、１０％クエン酸水溶液、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。エーテルを加えて析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して淡橙色結晶として［３−（１，３−ジヒドロイソインドール）−３−オキソプロピル］カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（１．３３ｇ，Ｙ．５５％）を得た。
上記で得られた［３−（１，３−ジヒドロイソインドリル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（１．３３ｇ）を、氷冷したトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）に加え、そのまま３０分間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣にエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、表記化合物（１．３８ｇ，Ｙ．９９％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体実施例１１５の方法を参考に下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表７に示した。（各記号は前記と同義である。）
2004067509.tif 000026
【表７】
2004067509.tif 000027
【中間体実施例１２０】
３−アミノ−１−インドール−１−イルプロパン−１−オン
中間体実施例１１７の中間体として得られた［３−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（５１０ｍｇ）をクロロホルム（４０ｍｌ）に懸濁し、３０時間還流した。室温に冷却後、不溶物を濾去し、濾液を水で洗浄後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン→ジクロロメタン：メタノール  １０：１）に供し（３−インドール−１−イル−３−オキソプロピル）カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ，Ｙ．９５％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋，２８７（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られた（３−インドール−１−イル−３−オキソプロピル）カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ）を、氷冷したトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）に加え、そのまま１時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣にエーテルを加え析出した白色結晶を濾取した。減圧下乾燥して表記化合物のトリフルオロ酢酸塩（２６０ｇ，Ｙ．９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），３．４（２Ｈ，ｔ），６．８（１Ｈ，ｄ），７．２（１Ｈ，ｔ），７．３（１Ｈ，ｔ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．８（３Ｈ，ｂｒｓ），７．９（１Ｈ，ｄ），８．３（１Ｈ，ｄ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋，１８７（Ｍ−Ｈ）−．
【中間体実施例１２１】
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−アミノエチル）アミド
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に氷冷下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．５５ｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．４５ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、（２−アミノエチル）カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（３．６５ｍｌ）を加え室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加えた。有機相を１０％クエン酸水溶液、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、無色結晶として｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（４．０２ｇ，Ｙ．５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４（９Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，ｓ），３．４−３．６（４Ｈ，ｍ），４．１（３Ｈ，ｓ），５．０，７．５（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４（１Ｈ，ｓ），９．０（１Ｈ，ｓ）．
上記で得られた｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（４．０２ｇ）を、氷冷したトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に加え、そのまま２時間撹拌した。減圧下濃縮し、エーテルを加え析出した結晶を濾取した。減圧下乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（３．５２ｇ，Ｙ．８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５（３Ｈ，ｓ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），４．０（３Ｈ，ｓ），７．８（３Ｈ，ｂｒｓ），８．７（１Ｈ，ｓ），８．８（１Ｈ，ｂｒｔ），９．０（１Ｈ，ｓ）．
中間体実施例１２１の方法を参考に下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表８に示した。（各記号は前記と同義である。）
2004067509.tif 000028
【表８】
2004067509.tif 000029
【中間体実施例１３８】
｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝酢酸
Ｂｏｃイミジン酢酸（５８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８０ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２８０μｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液、酢酸エチルを加えた。有機相を分取し、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ２０：１→１０：１）に供し表記化合物（２７０ｍｇ，Ｙ．３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４（９Ｈ，ｓ），３．９（２Ｈ，ｓ），４．２（２Ｈ，ｓ），４．８（４Ｈ，ｄ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋，３３３（Ｍ−Ｈ）−．
中間体実施例１３８の方法を参考に下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表９に示した。（各記号は前記と同義である。）
2004067509.tif 000030
【表９】
2004067509.tif 000031
【実施例１】（Ｓ）−２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸｛２−［（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］−２−メチルプロピル｝アミド
２，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（９３０ｍｇ）を加え室温で４時間撹拌した。これを、氷冷下、（Ｓ）−１−［（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）アミノアセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル２塩酸塩（１．５６ｇ）、トリエチルアミン（３．６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液にゆっくり滴下した。室温に戻し、一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えた。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ５０：１）に供し表記化合物（６９０ｍｇ，Ｙ．３３％）を得た。得られた化合物（６９０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（０．５０ｍｌ）を１０℃で加え、１０分間撹拌した。エーテルを加え析出した結晶を濾取した。減圧下乾燥し、黄色結晶として表記化合物の塩酸塩（６７０ｍｇ，Ｙ．９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３７（６Ｈ，ｓ），２．０５−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．８０（４Ｈ，ｍ）４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．８４−４．８６（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．９３−８．９７（３Ｈ，ｍ）．
実施例１の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表１０〜表１７に示した。
2004067509.tif 000032
【表１０】
2004067509.tif 000033
【表１１】
2004067509.tif 000034
【表１２】
2004067509.tif 000035
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
2004067509.tif 000038
【表１６】
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【表１７】
2004067509.tif 000040
【実施例６０】（Ｓ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸｛２−［２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ］−２−メチルプロピル｝メチルアミド
実施例１の方法を参考に、２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（３５４ｍｇ）と（Ｓ）−１−［２−（１，１−ジメチル−２−メチルアミノエチルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（４５０ｍｇ）から表記化合物（２１０ｍｇ，Ｙ．２８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３６（６Ｈ，ｓ），１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．００−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋，３９６（Ｍ−Ｈ）−．
【実施例６１】（Ｓ）−１−｛２−［３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソプロピルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
３−アミノ−１−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−３−メチルブタン−１−オン（０．５５ｇ）のアセトン溶液に、炭酸カリウム（３７０ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（２００ｍｇ）を加えた。これに、氷冷下、（Ｓ）−１−（２’−クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（４６７ｍｇ）を加え室温で８時間撹拌した。ジクロロメタンを加え不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ２０：１）に供し、表記化合物（０．５４ｇ，６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９，１．４０（６Ｈ，２ｓ），２．００−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３０−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．７１，４．９０（４Ｈ，２ｓ），４．８５−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表１８〜表２２に示した。（各記号は前記と同義である。）
2004067509.tif 000041
【表１８】
2004067509.tif 000042
【表１９】
2004067509.tif 000043
【表２０】
2004067509.tif 000044
【表２１】
2004067509.tif 000045
【表２２】
2004067509.tif 000046
【実施例１４２】（Ｓ）−１−｛２−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソエチルアミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
｛ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝酢酸（２６０ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）に溶解した。これに、トリエチルアミン（１１０μｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（１００ｍｇ）を加えた後、室温で２１時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル、１０％クエン酸水溶液を加え有機相を分取した。有機相を４％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  ２０：１）に供し、（Ｓ）−［２−（シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ，Ｙ．９０％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋，４１１（Ｍ−Ｈ）−．
上記で得られた（Ｓ）−［２−（シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）に溶解し氷冷下、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。エーテルを加え析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、表記化合物の塩酸塩（２４０ｍｇ，Ｙ．ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．１９（４Ｈ，ｍ），３．３６−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５７，４．１０（４Ｈ，２ｓ），４．７４，４．８４（４Ｈ，２ｓ），４．８６−４．８８（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋，３１１（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１４２の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表２３〜表２７に示した。
2004067509.tif 000047
【表２３】
2004067509.tif 000048
【表２４】
2004067509.tif 000049
【表２５】
2004067509.tif 000050
【表２６】
2004067509.tif 000051
【表２７】
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【薬理試験例１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のスクリーニングには、グリシル−プロリン−４−メチルクマリル−７−アミド（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＭＣＡ）を基質とした以下の方法を用いた。
９６ウエルマイクロタイタープレートに、測定緩衝液（塩化ナトリウム（１４０ｍＭ）、塩化カルウム（１０ｍＭ）、１％ウシ血清アルブミンを含むトリス塩酸緩衝液（２５ｍＭ）ｐＨ７．４）に溶解した、種々の濃度の被検物質（４０μｌ）および１５０μＭ  Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＭＣＡ基質（４０μｌ）を加え、混和後室温に５分間静置した。その後、測定緩衝液で３０倍希釈したヒト血漿（２０μｌ）を加えて撹拌し、暗所にて室温下３０分間反応させた。１Ｍ酢酸緩衝液ｐＨ４．２を（１００μｌ）加えて反応を停止し、ＤＰＰ−ＩＶ活性により遊離したＭＣＡを３６０ｎｍの励起で得られる４６５ｎｍの蛍光を測定した。以下の式に従って算出されるＤＰＰ−ＩＶ活性をもとに、被検物質がＤＰＰ−ＩＶ活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を表２８に示す。尚、比較薬剤としては、特許（ＷＯ９７／４０８３２）記載のイソロイシルチアゾリジド（化合物Ａ）を用いた。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性＝１００×（１−（Ｆｓ−Ｆｂ）／Ｆ１００−Ｆｂ）
Ｆ１００：血漿での反応で得られる蛍光強度
Ｆｂ    ：反応停止液を加えて反応を行った場合のブランク蛍光強度
Ｆｓ    ：被検物質を加えて得られる蛍光強度
【表２８】
2004067509.tif 000053
本試験結果から、本発明化合物は数十ｎＭのＩＣ５０値を示し、化合物Ａ（ＩＣ５０：２２５ｎＭ）と比べて強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を持つことがわかった。
【薬理試験例２】
Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ系雄性ラット（（株）日本エスエルシー）を用い５日間以上馴化後（使用時８週令）、一夜絶食した。実施例１の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）、実施例６１の化合物（１ｍｇ／ｋｇ）及び化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）を（５ｍｌ／ｋｇ）の割合で経口投与し、３０分後に２０％グルコース溶液（５ｍｌ／ｋｇ）（グルコース（１ｇ／ｋｇ）に相当）で経口投与した。経時的に尾先端部より採血・血漿分離し、血中グルコースおよびインスリン濃度を測定した。血中グルコース濃度はグルテスト（（株）三和化学研究所）で、血漿中インスリン濃度は市販のＥＡＩキット（（株）シバヤギ）を用いて測定した。
結果を表２９に示す。ただし、血中グルコース濃度は、糖投与から６０分後までの各採血時間の血糖値から曲線下面積（ｍｉｎ・ｍｇ／ｄｌ）を算出したものを示し（ただし、０分の血糖値として試験開始前の採血で得られた試料の血糖値を代用した。）、血漿中インスリン濃度は化合物投与１０分後の血漿中インスリン濃度（ｐｇ／ｍｌ）で示した。
【表２９】
2004067509.tif 000054
本試験結果から、本発明化合物は、インスリン分泌作用に基づく血塘降下作用を示すことがわかった。
以上に示してきたように、本発明化合物は強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示し、化学的に安定であり、酵素選択性に優れた副作用等のない安全な化合物であるので、糖尿病（特に２型糖尿病）、これに付随する合併症、及び肥満等の治療に有用である。
【国際調査報告】
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