(57)【要約】Ｉｆ電流を阻害する作用を有するイソキノリン誘導体の新規製造法、当該製造法に用いられる新規ベンズアミド誘導体又はその塩、及び当該ベンズアミド誘導体又はその塩の製造法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示されるベンズアミド誘導体又はその塩。
2004058710.tif 000020
［式中、Ｒ１は−Ｈ、若しくはエステル残基を；Ｒ２は−Ｈ、若しくはアミノ基の保護基を；Ａｒは置換されていてもよいアリールを示す。］
【請求項２】
Ｒ１が−Ｈ、低級アルキル、若しくはベンジルであり、Ａｒが置換されていてもよいフェニルである、請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｈ、若しくは低級アルキルであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ａｒが４−フルオロフェニルである請求の範囲１記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）
2004058710.tif 000021
［式中、Ａｒは置換されていてもよいアリールを示す。］
で示されるジヒドロオキサゾール誘導体と、式（ＩＩＩ）
2004058710.tif 000022
［式中、Ｒ１は−Ｈ、若しくはエステル残基を示す。］
で示されるニペコチン酸誘導体とを酸性条件下で反応させ、Ｒ１が−Ｈ以外の基を示す場合には、必要に応じてＲ１を除去する反応に付すことを含む、請求の範囲１記載の化合物のうち、Ｒ２が−Ｈである化合物の製造法。
【請求項５】
Ａｒが４−フルオロフェニルである請求の範囲４記載の式（ＩＩ）で示される化合物と、Ｒ１が−Ｈ、若しくは低級アルキルである請求の範囲４記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物とを酸性条件下で反応させ、Ｒ１が低級アルキルを示す場合には、必要に応じてＲ１を除去する反応に付すことを含む、請求の範囲１記載の化合物のうち、Ｒ１が−Ｈ、若しくは低級アルキルであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ａｒが４−フルオロフェニルである化合物の製造法。
【請求項６】
式（ＩＶ）
2004058710.tif 000023
［式中、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、−Ｈ、低級アルキル、若しくは−Ｏ−低級アルキルを；Ａｒは置換されていてもよいアリールを示す。］
で示されるイソキノリン誘導体の製造法であって、請求の範囲１記載の化合物を、Ｒ１及び／又はＲ２が−Ｈ以外の基を示す場合には、必要に応じてＲ１及び／又はＲ２を除去する反応に付し、さらに式（Ｖ）
2004058710.tif 000024
［式中、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、−Ｈ、低級アルキル、若しくは−Ｏ−低級アルキルを示す。］
で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体若しくはその塩とを縮合させ、さらにＲ２が−Ｈ以外の基を示す場合にはＲ２を除去する反応に付すことを特徴とする製造法。
【請求項７】
Ｒ３が６−メトキシであり、Ｒ４が７−メトキシであり、Ａｒが４−フルオロフェニルである請求の範囲６記載の式（ＩＶ）で示される化合物の製造法であって、Ｒ１が−Ｈ、若しくは低級アルキルであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ａｒが４−フルオロフェニルである請求の範囲１記載の化合物を、Ｒ１が低級アルキルを示す場合には、必要に応じてＲ１を除去する反応に付し、さらにＲ３が６−メトキシであり、Ｒ４が７−メトキシである請求の範囲６記載の式（Ｖ）で示される化合物とを縮合させることを特徴とする製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、Ｉｆ電流阻害剤として有用なイソキノリン誘導体の製造における有用な中間体である新規ベンズアミド誘導体、並びにその製造法、及び当該新規ベンズアミド誘導体を用いたイソキノリン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】  下記一般式（Ａ）で示されるイソキノリン誘導体は、Ｉｆ電流を阻害する作用を有し、選択的に心拍数を低下させ、心筋の酸素消費量を減少させる、強力で特異的な活性を示すことより、狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患、うっ血性心不全及び不整脈等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤として有用であることが知られている（特許文献１）。
2004058710.tif 000002
（式中の記号は、当該公報参照。）
上記イソキノリン誘導体のうち、特にＡがエチレンであり、Ｂが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ３及びＲ４がともに水素原子であり、環Ｄが置換されていてもよいフェニルである化合物については、以下の製造法（以下、「製造法Ｘ」という。）に従って製造されたことが当該公報の実施例に記載されている。
2004058710.tif 000003
（式中の記号は、当該公報参照。）
しかしながら、当該公報の実施例の記載によれば、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから、目的化合物であるＮ−｛２−［３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−３，４−メチレンジオキシベンズアミド塩酸塩を得るに至る全収率は１６％程度であり（当該公報参考例２、参考例３、及び実施例９を参照。）、非常に効率が悪い。その上、カラムクロマトグラフィーを用いた精製が必要であることから、工業的製造法としては好ましくない。また、製造法Ｘの最終工程である１級アミンのベンゾイル化においては、ジアシル体が生成することがあり、反応条件の制御が困難となることが大いに予想される。さらに、フタルイミドとして保護されたアミン誘導体を用いることで、脱保護による廃棄物を生じ、工業的製造法として問題を有しており、抽出工程やカラムクロマトグラフィーによる精製工程におけるクロロホルムの使用についても環境上好ましくない。
上記のような状況下、全収率のより高い、カラムクロマトグラフィーによる精製の不要な、工業的製造上、生産効率の高い優れたイソキノリン誘導体の製造法の開発が切望されている。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ００／７５１３３号パンフレット
【発明の開示】
本発明者等は、イソキノリン誘導体の別途製造法について鋭意検討した結果、下記製造法２−１及び製造法２−２で示される新規製造法がイソキノリン誘導体の優れた製造法であること、及びそれらの製造法において原料として用いられる下記式（Ｉ）で示される新規ベンズアミド誘導体が、イソキノリン誘導体を収率よく合成するための優れた中間体であることを見いだし、本発明を完成させた。
（製造法２−１）
2004058710.tif 000004
（式中の記号は後述する。）
（製造法２−２）
2004058710.tif 000005
（式中の記号は後述する。）
即ち、本発明によれば、式（ＩＶ）
2004058710.tif 000006
（式中、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、−Ｈ、低級アルキル、若しくは−Ｏ−低級アルキルを；Ａｒは置換されていてもよいアリールを示す。以下同様。）
で示されるイソキノリン誘導体の新規製造法における中間体として有用な、式（Ｉ）で示される新規ベンズアミド誘導体又はその塩が提供される。
2004058710.tif 000007
（式中、Ｒ１は−Ｈ、若しくはエステル残基を；Ｒ２は−Ｈ、若しくはアミノ基の保護基を示す。以下同様。）
さらに、本発明によれば、式（ＩＩ）
2004058710.tif 000008
で示されるジヒドロオキサゾール誘導体と式（ＩＩＩ）
2004058710.tif 000009
で示されるニペコチン酸誘導体とを酸性条件下で反応させ、Ｒ１が−Ｈ以外の基を示す場合には、必要に応じてＲ１を除去する反応に付すことを含む、式（Ｉ）で示される新規ベンズアミド誘導体又はその塩のうち、Ｒ２が−Ｈである化合物の製造法が提供される。
さらに、本発明によれば、上記式（ＩＶ）で示されるイソキノリン誘導体の製造法であって、式（Ｉ）で示される化合物を、Ｒ１及び／又はＲ２が−Ｈ以外の基を示す場合には、必要に応じてＲ１及び／又はＲ２を除去する反応に付し、さらに式（Ｖ）
2004058710.tif 000010
で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体若しくはその塩とを縮合させ、さらにＲ２が−Ｈ以外の基を示す場合にはＲ２を除去する反応に付すことを特徴とする製造法が提供される。
本発明をさらに説明すると次の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」とは、Ｃ１−６の直鎖又は分枝状のアルキルであり、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはＣ１−４のアルキル、より好ましくはメチル、エチルである。
「アリール」とは、単環乃至３環のＣ６−１４の芳香族の炭化水素環の１価基を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。
Ｒ１における「エステル残基」としては、Ｒ１Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−のＲ１を除去する反応により、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−に変換できる基であればいずれの基でもよく、具体的には例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の基を挙げることができる。好ましくは低級アルキル、ベンジルを挙げることができ、より好ましくはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、特に好ましくはエチルである。
Ｒ３及びＲ４としては、−Ｏ−低級アルキルが好ましく、より好ましくはメトキシであり、さらに好ましくは、Ｒ３が６−メトキシ、Ｒ４が７−メトキシ、即ち、化合物（Ｖ）として６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
Ａｒにおける「置換されていてもよいアリール」において許容される基としては、通常アリールに置換しうる基であればいずれでもよく、具体的には例えば、ハロゲン、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル等を挙げることができる。また、Ａｒで示される置換されていてもよいアリールは、同一又は異なる１つ以上のこれらの基で置換されていてもよい。Ａｒとして好ましくは１つ以上のハロゲンで置換されたフェニルであり、より好ましくは１つのハロゲンで置換されたフェニルであり、さらに好ましくは１つのハロゲンで４位が置換されたフェニルであり、特に好ましくは４−フルオロフェニルである。
Ｒ２における「アミノ基の保護基」とは、式（Ｉ）若しくは（ＩＶ）で示される化合物の他の官能基に影響を及ぼすことなく除去できる、窒素上の置換基であればいずれの基でもよく、具体的には例えば、前述の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の基を挙げることができる。より具体的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等を挙げることができる。Ｒ２としては−Ｈが好ましい。
「Ｒ１を除去する反応」とは、式（Ｉ）で示される化合物の他の官能基に影響を及ぼすことなくＲ１を除去する反応であればいずれの反応でもよく、具体的には例えば、アルカリ加水分解、酸加水分解、接触還元反応を挙げることができる。
「Ｒ２を除去する反応」とは、式（Ｉ）若しくは（ＩＶ）で示される化合物の他の官能基に影響を及ぼすことなくＲ２を除去する反応であればいずれの反応でもよく、具体的には例えば、前述の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の反応を挙げることができる。より具体的には、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォナート、三臭化ホウ素等の試薬を用いる方法や、酸加水分解等を挙げることができる。
また、本明細書中、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）で示される化合物は、不斉炭素を有するため光学異性体が存在する。本発明には、これら光学異性体の混合物や単離されたもの、及びこれらを用いた製造法を包含する。これらの光学異性体のうち、好ましくは（Ｒ）−体、即ち、下記式で示される化合物である。
2004058710.tif 000011
また、本発明には、本発明化合物の一部が放射性同位元素でラベル化された化合物、及び化合物の一部が放射性同位元素でラベル化された化合物を用いた製造法も包含される。
さらに、本発明には、本発明化合物の塩、水和物及び溶媒和物、並びに塩を形成し、水和し、若しくは溶媒和した化合物を用いた製造法も包含される。かかる塩として、具体的には例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩、４級アンモニウム塩等が挙げられる。
製造法
以下、本発明に係る製造法につきさらに説明する。
なお、本発明に係る製造法においては化合物の官能基の種類によって、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかる後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては、例えばカルボキシル基やアミノ基を挙げることができ、それらの保護基としては、例えば前述の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
（製造法１−１）式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ２が−Ｈである化合物の製造法
2004058710.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ａｒは前述の意味を示す。以下同様。）
本製造法は、ジヒドロオキサゾール誘導体（ＩＩ）とニペコチン酸誘導体（ＩＩＩ）とを酸性条件下反応させ、本発明化合物（Ｉ）のうちＲ２が−Ｈである化合物（Ｉ−ａ）を製造する方法である。
本製造法において用いることのできる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物、ギ酸、酢酸等の有機酸、あるいは三フッ化ホウ素エーテラート、塩化亜鉛等のルイス酸を挙げることができるが、工業的製造上は、安価かつ取り扱い容易で、高収率で反応を進行させるスルホン酸系の有機酸、特にｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物が好ましい。その中でもｐ−トルエンスルホン酸水和物が好ましい。酸は化合物（ＩＩ）に対し、１０〜１２０モル％使用することができるが、触媒量で反応を行うとエピ化のおそれがあるため、化合物（ＩＩ）に対し１等量乃至若干の過剰量を加えて反応を行うことが好ましい。具体的には、１００〜１１０モル％使用することが好ましい。
反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒；ピリジン；水又はこれらの混合溶媒；等の、反応に不活性な溶媒中、冷却下乃至加熱還流下で行われ、トルエン溶媒中、加熱還流下に行う方法が好ましい。また、無溶媒下で行うこともできる。
（製造法１−２）式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ２が−Ｈ以外の基である化合物の製造法
2004058710.tif 000013
（式中、Ｒ２１はＲ２のうち−Ｈ以外の基を示す。以下同様。）
本製造法は、製造法１−１により製造された本発明化合物（Ｉ−ａ）に、対応する試薬を作用させて、本発明化合物（Ｉ）のうちＲ２が−Ｈ以外の基である化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法である。
対応する試薬としては、前述の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載されている試薬若しくはこれに準じる試薬を適用することもできる。また、反応も前述の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載されている反応若しくはこれに準じる反応を適用することができる。
（製造法１−３）式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ１が−Ｈである本発明化合物の製造法
2004058710.tif 000014
（式中、Ｒ１１は前述のＲ１のうち−Ｈ以外の基を、Ｒ２は前述の意味を示す。以下同様。）
本製造法は、製造法１−１、若しくは製造法１−２により製造された本発明化合物（Ｉ）のうちＲ１が−Ｈ以外の化合物（Ｉ−ｃ）のＲ１１を除去し、本発明化合物（Ｉ）のうちＲ１が−Ｈである化合物（Ｉ−ｄ）を製造する方法である。
反応は、化合物（Ｉ−ｃ）に対し、芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；ハロゲン化炭化水素類；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）等のアルコール類；非プロトン性極性溶媒；ピリジン；水；又はこれらの混合溶媒；等の、反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱還流下に行うことができ、反応温度は反応条件に応じて適宜選択することができる。
また、上記のごときアルカリ加水分解、酸加水分解の他、特にＲ１１がベンジルを示す場合には、例えばパラジウム担持活性炭素や白金触媒存在下、水素を作用させる接触還元反応を利用することもできる。
この他、前述の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載されている方法若しくはこれに準じる方法を適用することもできる。好ましくは、Ｒ１１が低級アルキルである化合物を原料として、Ｒ１１に対応するアルコール中又は当該アルコールと水との混合溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温下乃至加熱下において、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを作用させる方法を挙げることができる。
また、本製造法により製造された化合物（Ｉ−ｄ）のうちＲ２が−Ｈの化合物を原料として、製造法１−２の方法を適用することにより、本発明化合物（Ｉ）のうちＲ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈ以外の化合物を製造することもできる。
（製造法２−１）式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ１が−Ｈである化合物を用いた、式（ＩＶ）で示されるイソキノリン誘導体の製造法
2004058710.tif 000015
（式中、Ｒ３、Ｒ４は前述の意味を示す。以下同様。）
本製造法は、製造法１−１乃至１−３により製造された本発明化合物（Ｉ）のうちＲ１が−Ｈである化合物（Ｉ−ｅ）と式（Ｖ）で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体とを縮合させ、Ｒ２が−Ｈ以外の基を示す場合にはＲ２を除去し、式（ＩＶ）で示されるイソキノリン誘導体を製造する方法である。
本製造法においては、化合物（Ｉ−ｅ）の反応性誘導体を用いることもでき、反応性誘導体としては、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸アルキルエステル；ピバロイルハライド、ｐ−トルエンスルホン酸ハライド等との混合酸無水物；塩化ジフェニルホスホリルやジフェニルホスホリルアジド等と反応させて得られるリン酸系混合酸無水物；等が挙げられる。
化合物（Ｉ−ｅ）を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルを単離せずに反応させるとき等は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等の縮合剤を用いることができる。特に本製造法においては、活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法、酸クロリド法が簡便容易に適用できるため好ましい。
反応は、使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、水、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）等のエステル類、アセトニトリル、非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等の、反応に不活性な溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行うことができる。また、反応に際して、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
なお、化合物（Ｖ）はその塩、好ましくは塩酸塩を用いることもでき、その際、必要に応じて反応系中において塩基を作用させて脱塩し用いることができる。
（製造法２−２）式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ１が−Ｈ以外の基である化合物を用いた、式（ＩＶ）で示されるイソキノリン誘導体の製造法
2004058710.tif 000016
本製造法は、製造法１−１乃至１−３により製造された本発明化合物（Ｉ）のうちＲ１が−Ｈ以外の基である化合物（Ｉ−ｆ）と式（Ｖ）で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体とを縮合させ、Ｒ２が−Ｈ以外の基を示す場合にはＲ２を除去し、式（ＩＶ）で示されるイソキノリン誘導体を製造する方法である。
反応は、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、非プロトン性極性溶媒、ピリジン、水又はこれらの混合溶媒等の、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｉ−ｆ）及び化合物（Ｖ）を溶解又は懸濁させ、冷却下乃至加熱還流下に行うことができ、反応温度は反応条件に応じて適宜選択することができる。
具体的には、化合物（Ｉ−ｆ）及び化合物（Ｖ）を含む混合物を加熱し、生成するアルコール（Ｒ１１−ＯＨ）を留去する方法、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドを作用させる方法、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属強塩基を作用させる方法、グリニャール試薬等のマグネシウム試薬を作用させる方法、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリメチルアルミニウム等のアルミニウム試薬を作用させる方法等を挙げることができる。また、丸善株式会社発行「新実験化学講座１４  有機化合物の合成と反応ＩＩ」（１９７７年１２月２０日発行）を参照することもできる。
なお、製造法２−１と同様に、化合物（Ｖ）はその塩、好ましくは塩酸塩を用いることもでき、その際、必要に応じて反応系中において塩基を作用させて脱塩し用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。実施例において使用される原料化合物は参考例として示した。また、化合物純度は高速液体クロマトグラフィー（以下「ＨＰＬＣ」）を用いて測定した。
なお、ＮＭＲは（ＣＨ３）４Ｓｉを内部標準とし、特に記載がない場合にはＤＭＳＯ−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピーク値（ｐｐｍ）を示す。
参考例１
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩３．７５ｇのＴＨＦ懸濁液（５０ｍｌ）に氷冷下トリエチルアミン１．６５ｇを滴下した。氷冷下１０分間反応液を攪拌した後、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸３．７４ｇ、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ）１．１０ｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ３．４４ｇを順次加えた。反応液を室温に戻し一晩攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（ａｑ）で洗浄した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液（以下同様）：クロロホルム）で精製することにより（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．６０ｇを無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋＋１）．
参考例２
参考例１の化合物６．５０ｇのＥｔＯＨ溶液（３０ｍｌ）に氷冷下４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（１２ｍｌ）を滴下した。反応液を室温に戻し一晩攪拌した後、得られた沈殿物を濾取、乾燥することで６，７−ジメトキシ−２−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩４．１７ｇを白色結晶として得た。これをクロロホルムに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ  ａｑで洗浄した後、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を減圧留去することにより６，７−ジメトキシ−２−［（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン３．１０ｇを無色油状物質として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋＋１）．
参考例３
参考例２の化合物１．００ｇのアセトニトリル溶液（２５ｍｌ）に２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１．２５ｇ、炭酸カリウム６９０ｍｇを室温下加えた後、反応液を７０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムに溶解して飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝９３：７、引き続きＥｔＯＡｃ）で精製することにより２−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１．４５ｇを黄色アモルファスとして得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋＋１）．
参考例４
参考例３の化合物１．３５ｇのＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）に室温下４０％メチルアミン含有ＭｅＯＨ溶液を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解してＮａＨＣＯ３ａｑで洗浄した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ：２８％アンモニア水＝５０：１：０〜１０：１：０．１）で精製することにより２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチルアミン８３０ｍｇを黄色油状物質として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋＋１）．
参考例５
参考例４の化合物６５０ｍｇのアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に氷冷下４−フルオロベンゾイルクロリド３００ｍｇのアセトニトリル溶液（５ｍｌ）を滴下した。反応液を室温に戻し、４時間攪拌した。反応液にＮａＨＣＯ３ａｑを加え２０分攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルムとＮａＨＣＯ３ａｑを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）で精製した後、活性アルミナカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製することにより無色油状物質６００ｍｇを得た。この油状物質をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、８５％リン酸（１８０ｍｇ）を加えた。反応液を加熱し完全に溶解した後、室温に戻した。生成した結晶を濾過した後、９５％ＥｔＯＨ−水から再結晶を行うことにより（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド一リン酸塩６３２ｍｇを無色結晶として得た。
ＮＭＲ：δ  １．２５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７６（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．８０（６Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），４．６３（１Ｈ，ｑ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．７８，６．８５（併せて１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｔ），７．９１−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
参考例６
（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル一Ｌ−酒石酸塩７９．０ｇを水（１５０ｍｌ）、クロロホルム（１００ｍｌ）に溶解した。反応液に氷冷下８Ｍ  ＫＯＨ  ａｑ（７５ｍｌ）を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を減圧留去した。得られた残渣を室温下ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマート６９．０ｇのアセトニトリル溶液（４００ｍｌ）に炭酸カリウム４２．６ｇと共に加えた。反応液を６０℃で一晩攪拌した後、不溶物を濾去した。濾液を減圧留去した後、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解した。飽和クエン酸水溶液で３回抽出した後、水層を氷冷した。８Ｍ  ＫＯＨ  ａｑでｐＨを約１０に調整し、クロロホルムで４回抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を減圧留去することにより（Ｒ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル７２．７ｇを淡黄色油状物質として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２４（３Ｈ，ｔ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２７（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋＋１）．
参考例７
参考例６の化合物７２．１ｇのＥｔＯＨ溶液（１５０ｍｌ）に氷冷下４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を滴下した。反応液を室温に戻し一晩攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水に溶解し、氷冷下８Ｍ  ＫＯＨ  ａｑでｐＨを約１０に調整した後、水層をクロロホルムで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を減圧留去した。得られた淡黄色油状物質のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に氷冷下４−フルオロベンゾイルクロリド４０．０ｇを１０℃以下で滴下した。反応液を氷冷下２時間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃを加えた後、１Ｍ  ＨＣｌ  ａｑで２回抽出した。氷冷下水層を８Ｍ  ＫＯＨ  ａｑでｐＨを約９に調整した。水層をクロロホルムで３回抽出後、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化することにより（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル２６．３３ｇを無色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２３（３Ｈ，ｔ），１．５０−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．７５（６Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．２０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋＋１）．
参考例８
参考例７の方法で製造した化合物３７．９４ｇのＥｔＯＨ溶液（１００ｍｌ）に室温下１Ｍ  ＮａＯＨ  ａｑ（１７７ｍｌ）を滴下した。室温にて１時間攪拌した後、氷冷した。反応液に塩酸水溶液を加えｐＨを酸性に調整した後、溶媒をトルエンと共沸により減圧留去した。得られた残渣にＤＭＦ（２５０ｍｌ）を加え１０℃で６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩を脱塩して得られる）２１．６６ｇ、ＨＯＢｔ７．９７ｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ２７．１４ｇを順次加えた。反応液を室温で３時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ／水の混液に注ぎ、１Ｍ  ＨＣｌ  ａｑにて２回抽出した。集めた水層を氷冷下ＮａＯＨ  ａｑにてｐＨを約１０に調整した。水層をクロロホルムで３回抽出し、集めたクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）に溶解し、８５％リン酸（１３．６５ｇ）を加えた。種晶として参考例５の化合物を加え、室温で３日間攪拌した。生成した結晶を濾過することにより（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド一リン酸塩４４．２５ｇを無色結晶として得た。
参考例９
参考例８の方法で製造した化合物１００ｇを９５％ＥｔＯＨ−水（２２００ｍｌ）から再結晶を行うことにより、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド一リン酸塩８９．３２ｇを無色結晶として得た。
ＮＭＲ：δ  １．３３−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７５（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），４．６３（１Ｈ，ｑ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７８，６．８８（併せて１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．００（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
参考例１０
水９００ｍｌ、炭酸カリウム４１４．９ｇの溶液に、２−ブロモエチルアミン一臭化水素酸塩３０７．５ｇを−５℃以下で攪拌しながら加えた。反応液にＥｔＯＡｃ７５０ｍｌを加え、次いで４−フルオロベンゾイルクロリド２３８．０ｇを１２℃以下で攪拌しながら加えた。これにＥｔＯＡｃ１５０ｍｌを加えた。この反応液をＨＰＬＣ測定し、９３．０％の純度を有するＮ−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンズアミドの生成を確認した（市販品のＮ−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンズアミドとのＨＰＬＣ保持時間の比較において確認した）。
参考例１１
参考例１０の反応液を加熱し、５０℃付近で４時間攪拌した。反応液にトルエン４５０ｍｌを加え、静置して内温３５℃付近で分液した。有機層を水９００ｍｌで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、次いで減圧乾燥することにより、９９％の純度を有する２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾールを２４０．１４ｇ得た。
ＮＭＲ：δ  ３．９６（２Ｈ，ｔ），４．４１（２Ｈ，ｔ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９５（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６６（Ｍ＋＋１）．
【実施例１】  参考例１１の化合物１２０．０ｇにトルエン１２００ｍｌ、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル１３７．０７ｇを加えた。トルエン６００ｍｌで（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを洗い込んだ。次いでｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４５．１ｇを加え、トルエン６００ｍｌで洗い込んだ。次いで加熱し、溶媒を常圧蒸留して６００ｍｌを留去した。その後、還流下にて２７時間攪拌した。反応液を冷却後、ＥｔＯＡｃ９６０ｍｌ及び４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ａｑを９６０ｍｌ加えた。反応液を静置して内温３５℃付近で分液した。有機層を４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ａｑ９６０ｍｌで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、８２．８％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
ＮＭＲ：δ  １．１６（３Ｈ，ｔ），１．３５−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．３５−８．４０（１Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋＋１）．
【実施例２】  実施例１の化合物２３０ｇにＥｔＯＨ６９０ｍｌを加え、次いで水３４５ｍｌを加えた。冷却後、ＮａＯＨ  ａｑ（ＮａＯＨ４２．８ｇ／水４８０ｍｌ）を加え、２５℃以下で２時間攪拌した。冷却下、反応液に濃塩酸を加え、ｐＨ３．０とした。この液を減圧濃縮し、この残さにトルエン１０００ｍｌを仕込み、減圧濃縮し８６．３％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
ＮＭＲ（９０℃）：δ  １．４６−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７９−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．７５−３．６０（７Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｑ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋＋１）．
【実施例３】  実施例２の化合物２０６．４ｇにＤＭＦ８１０ｍｌ、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩１２０．８ｇを加え、攪拌し、冷却した。次いでトリエチルアミン５３．２２ｇを１２℃以下で加え、ＤＭＦ２１７ｍｌを加えた。次いでＨＯＢｔ２１．３２ｇを５℃以下で加え、ＷＳＣ・ＨＣｌ１２１．０ｇを５℃以下で加えた。反応液を０〜４℃で１５．５時間攪拌した。反応液に水３４０ｍｌ、ＥｔＯＡｃ２０００ｍｌ、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ  ａｑ５５０ｍｌを加え、分液した。水層にＥｔＯＡｃ１０００ｍｌを加え、分液した。次いで、有機層を混合し、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ  ａｑ７００ｍｌ、水３００ｍｌで２回洗浄した。有機層を水９００ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮し、８３．９％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミドを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５４−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．９５（９Ｈ，ｍ），３．４５−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ），６．５５−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｂｒ），７．１１（２Ｈ，ｔ），７．７７−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
［α］Ｄ２０：−４．１６°（ＭｅＯＨ溶媒）
【実施例４】  実施例３の化合物２４３．９４ｇにＥｔＯＨ４５８０ｍｌを加えた。次いで、８５％リン酸５９．９５ｇを３０℃付近で加えた。次いで水５７．５ｍｌで８５％リン酸を洗いこんだ。この溶液に種晶として参考例９の化合物を加え、冷却した。析出した結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９７％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド一リン酸塩（粗結晶）２４３．２２ｇを得た。
ＮＭＲ：δ  １．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），４．６３（１Ｈ，ｑ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．７８，６．８６（併せて１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．８７−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．６５−８．７７（１Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
［α］Ｄ２０：−２０．１°（水溶媒）
【実施例５】  実施例４の化合物２２０．０ｇにＥｔＯＨ２２００ｍｌ、水２５０ｍｌを加えた。攪拌下、還流温度付近に加熱し、粗結晶が溶解した後、濾過した。濾液を攪拌下加熱し、冷却した。種晶として参考例９の化合物を加え冷却した。析出した結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９９．５％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド一リン酸塩１７９．７５ｇを得た。
ＮＭＲ：δ  １．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．９０（６Ｈ，ｍ），２．９５−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｂｒ），３．６０−３．７５（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），４．６４（１Ｈ，ｑ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７８，６．８８（併せて１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｔ），７．９６（２Ｈ，ｔ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
［α］Ｄ２０：−２０．７°（水溶媒）
また、この化合物の元素分析値を表１に示す。
2004058710.tif 000017
参考例１２
水１１０ｌ、炭酸カリウム３６．８ｋｇの溶液に、２−ブロモエチルアミン一臭化水素酸塩２７．３ｋｇを−５℃以下で攪拌しながら加えた。反応液にＥｔＯＡｃ１００ｌを加え、次いで４−フルオロベンゾイルクロリド２１．１ｋｇを５℃以下で攪拌しながら加えた。これにＥｔＯＡｃ１０ｌを加えた。この反応液をＨＰＬＣ測定し、８５．２％の純度を有するＮ−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンズアミドの生成を確認した。
参考例１３
参考例１２の反応液を加熱し、４５〜５２℃で４時間攪拌した。反応液にトルエン４０ｌを加え、静置して内温３５℃付近で分液した。有機層を水８０ｌで洗浄した。これにより、９８％の純度を有する２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾールのトルエン−ＥｔＯＡｃ溶液を得た。
【実施例６】  参考例１３で得られたトルエン−ＥｔＯＡｃ溶液にトルエン４４０ｌ、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル２５．１ｋｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２６．６ｋｇを加え、加熱し、溶媒を常圧蒸留して２６０ｌ留去した。その後、還流下にて３２時間攪拌した。反応液を冷却後、ＥｔＯＡｃ２６０ｌ及び４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ａｑを１８０ｌ加えた。反応液を静置して内温３０℃付近で分液した。有機層を４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ａｑ１８０ｌで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、８６．７％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
【実施例７】  実施例６で得られた化合物にＥｔＯＨ２６０ｌを加え、次いで水６４ｌを加えた。冷却後、ＮａＯＨ  ａｑ（ＮａＯＨ８．０ｋｇ／水９０ｌ）を加え、２５℃以下で２時間攪拌した。冷却下、反応液に濃塩酸を加え、ｐＨ３．０６とした。この液を減圧濃縮し、この残さにトルエン１９０ｌを仕込み、減圧濃縮した。この残さにトルエン１９０ｌを仕込み、減圧濃縮した。この残さにトルエン１９０ｌを仕込み、減圧濃縮し、９０．４％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
【実施例８】  実施例７で得られた化合物にＤＭＦ２００ｌ、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩２３．０ｋｇを加え、攪拌し、冷却した。次いでトリエチルアミン１０．１ｋｇを１０℃以下で加え、ＨＯＢｔ４．０ｋｇを５℃以下で加えた。次いで、ＷＳＣ・ＨＣｌ２３．０ｋｇを５℃以下で加え、−４〜４℃で一晩攪拌した。反応液に水６４ｌ、ＥｔＯＡｃ３８０ｌ、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ  ａｑ１０５ｌを加え、分液し紅水層にＥｔＯＡｃ１９０ｌを加え、分液した。次いで、有機層を混合し、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ  ａｑ１３０ｌ、水５７ｌで２回洗浄した。有機層を水１７０ｌで洗浄した後、減圧濃縮し、７９％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミドを得た。これにＥｔＯＨ１４０ｌを加え、溶解した。
【実施例９】  実施例８で得られたＥｔＯＨ溶液にＥｔＯＨ３３０ｌを加えた。次いで、８５％リン酸１１．５ｋｇ、水５２ｌを加え、加熱し、この溶液を濾過した。この濾液を攪拌下、加熱後に冷却し、種晶として実施例５の化合物を加え、更に冷却した。析出した結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９８．９％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド一リン酸塩３６．５１ｋｇを得た。
ＮＭＲ：δ  １．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．８５（６Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７７（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），４．６３（１Ｈ，ｑ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６，７７，６．８６（併せて１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｔ），７．８８−８．００（２Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
［α］Ｄ２０：−２０．８°（水溶媒）
また、この化合物の元素分析値は、実施例５の化合物のものと同様であった。
参考例１４
水４７０ｍｌ、炭酸カリウム１５６．９ｇの溶液に、２−ブロモエチルアミン一臭化水素酸塩１１６．３ｇを−５℃以下で攪拌しながら加えた。反応液にＥｔＯＡｃ４２０ｍｌを加え、次いで４−フルオロベンゾイルクロリド９０．０ｇを５℃以下で攪拌しながら加えた。これにＥｔＯＡｃ４３ｍｌを加えた。この反応液をＨＰＬＣ測定し、９５．８％の純度を有するＮ−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンズアミドの生成を確認した。
参考例１５
参考例１４の反応液を加熱し、４８〜５３℃で３時間攪拌した。反応液にトルエン１７５ｍｌを加え、静置して内温３０〜３５℃付近で分液した。有機層を水３４０ｍｌで洗浄した。これにより、９９．４％の純度を有する２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾールのトルエン−ＥｔＯＡｃ溶液を得た。
【実施例１０】  参考例１５で得られたトルエン−ＥｔＯＡｃ溶液にトルエン２２５０ｍｌ、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル１０７．１ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１１３．３ｇを加え、加熱し、溶媒を常圧蒸留して１５００ｍｌ留去した。その後、還流下にて３２時間攪拌した。反応液を冷却後、ＥｔＯＡｃ１１３０ｍｌ及び４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ａｑを１６００ｍｌ加えた。反応液を静置して内温３５℃付近で分液した。有機層を４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ａｑ７５０ｍｌで２回洗浄した。有機層を３分割し、そのうちの一つにＥｔＯＡｃ１００ｍｌを加え、減圧濃縮し、８９．６％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
【実施例１１】  実施例１０で得られた化合物にＥｔＯＨ３７０ｍｌを加え、次いで水９１ｍｌを加えた。冷却後、ＮａＯＨ  ａｑ（ＮａＯＨ１１．３５ｇ／水１２８ｍｌ）を加え、２５℃以下で２時間攪拌した。冷却下、反応液に濃塩酸を加え、ｐＨ３．２２とした。この液を減圧濃縮し、この残さにトルエン２７０ｍｌを仕込み、減圧濃縮した。この残さにトルエン２７０ｍｌを仕込み、減圧濃縮した。この残さにトルエン２７０ｍｌを仕込み、減圧濃縮し、９１．３％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
【実施例１２】  実施例１１で得られた化合物にＤＭＦ２８０ｍｌ、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩３８．３ｇを加え、攪拌し、冷却した。次いでトリエチルアミン１６．８７ｇを１５℃以下で加え、ＨＯＢｔ６．７６ｇを５℃以下で加えた。次いで、ＷＳＣ・ＨＣｌ３８．４ｇを５℃以下で加え、０〜５℃で一晩攪拌した。反応液に水１０７ｍｌ、ＥｔＯＡｃ６３０ｍｌ、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ  ａｑ１７６ｍｌを加え、分液した。水層にＥｔＯＡｃ３２０ｍｌを加え、分液した。次いで、有機層を混合し、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ  ａｑ２２０ｍｌ、水９６ｍｌで２回洗浄した。有機層を水２８５ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮し、８４．８％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミドを得た。これにＥｔＯＨ２３５ｍｌを加え、溶解した。
【実施例１３】  実施例１２で得られたＥｔＯＨ溶液にＥｔＯＨ５４５ｍｌを加えた。次いで、８５％リン酸１９．２２ｇ、水８６ｍｌを加え、加熱し、この溶液を濾過した。この濾液を攪拌下加熱後、冷却し、種晶として実施例５の化合物を加え、更に冷却した。析出した結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９９．２％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド一リン酸塩７０．７８ｇを得た。
この化合物のＮＭＲ、ＭＳ及び元素分析値は、実施例５及び９の化合物のものと同様であった。この化合物の元素分析値を表２に示す。
2004058710.tif 000018
また、参考例１４の４−フルオロベンゾイルクロリドから実施例１３の化合物に至るまでにおける全収率は６５．９％であった。
【実施例１４】  実施例１０で３分割したうちの一つの有機層にＥｔＯＡｃ１００ｍｌを加え、減圧濃縮した。濃縮残さにジイソプロピルエーテル１２０ｍｌ、ノルマルヘプタン１２０ｍｌを加えた。加熱溶解させ、種晶として参考例７の化合物を加えて−４℃付近で晶析させた。濾取した結晶をジイソプロピルエーテル−ノルマルヘプタンの混合溶液で洗浄後、減圧乾燥し、９４．４％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル５３．３１ｇを得た。
参考例１４の４−フルオロベンゾイルクロリドから実施例１４の化合物を結晶として得るに至るまでにおける全収率は８７．４％であった。
ＮＭＲ：δ  １．１６（３Ｈ，ｔ），１．３０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．６２−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ）７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．３０−８．４０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１５】  実施例１４の化合物５１．２ｇにＥｔＯＨ３１０ｍｌを加え、さらに水７６ｍｌを加えた。冷却後、ＮａＯＨ  ａｑ（ＮａＯＨ９．５０ｇ／水１０５ｍｌ）を加え、２５℃以下で２時間撹拌した。冷却下、反応液に濃塩酸を加え、ｐＨ３．２２として減圧濃縮し、さらにこの残さにトルエン２３０ｍｌを加えて減圧濃縮した。さらにトルエン２３０ｍｌを加えて減圧濃縮した後、再度トルエン２３０ｍｌを加えて減圧濃縮し、９３．８％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
【実施例１６】  実施例１５で得た化合物に、ＤＭＦ２３０ｍｌ、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩３４．３ｇを加え、撹拌して冷却した。さらにトリエチルアミン１５．１１ｇを１５℃以下で加え、ＨＯＢｔ６．０４ｇを５℃以下で加えた。さらにＷＳＣ・ＨＣｌ３４．３５ｇを５℃以下で加え、０〜５℃で一晩撹拌した。反応液に水９６ｍｌ、ＥｔＯＡｃ５７０ｍｌ、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ  ａｑ１５８ｍｌを加えて分液した。水層にＥｔＯＡｃ２８５ｍｌを加えて分液し、得られた有機層を混合して、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ  ａｑ１９６ｍｌ、水８６ｍｌで２回洗浄した。さらに、水２５５ｍｌで洗浄後、減圧濃縮し、９１．８％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミドを得た。これにＥｔＯＨ２１０ｍｌを加えて溶解し、ＥｔＯＨ溶液とした。
【実施例１７】  実施例１６で得たＥｔＯＨ溶液に、さらにＥｔＯＨ４９０ｍｌを加え、８５％リン酸１７．２３ｇ、水７７ｍｌを加え、加熱後、濾過した。ろ液を撹拌下加熱後、冷却して種晶として実施例５の化合物を加えた。さらに冷却して、析出した結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄後、減圧乾燥することにより、９９．６％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド一リン酸塩６８．９０ｇを得た。
この化合物のＮＭＲ、ＭＳ及び元素分析値は、実施例５、９及び実施例１３の化合物のものと同様であった。この化合物の元素分析値を表３に示す。
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また、参考例１４の４−フルオロベンゾイルクロリドから実施例１７の化合物に至るまでにおける全収率は６６．８％であり、実施例１４の（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルから実施例１７の化合物に至るまでにおける全収率は７６．４％であった。
【実施例１８】  ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２．０１ｇにトルエン１５ｍｌを加え、冷却後、窒素雰囲気下において水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１ｍｏｌ／ｌトルエン溶液）１０ｍｌを加えた。２０℃付近で攪拌後、（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル２．９０ｇを加え、６０℃付近で一晩攪拌した。反応液を冷却後、ＭｅＯＨ６ｍｌ、１Ｍ  ＮａＯＨ  ａｑ３６ｍｌ、ＥｔＯＡｃ５０ｍｌを加え、セライトを用いてろ過し、ＥｔＯＡｃ１２０ｍｌで洗浄した。ろ液の有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ  ａｑ６０ｍｌで洗浄した後、水６０ｍｌで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残さをＭｅＯＨ３０ｍｌに溶解し、冷却後１Ｍ  ＮａＯＨ  ａｑ６ｍｌを加えた。この溶液を１５℃以下で攪拌した後、減圧濃縮し、残さにＥｔＯＡｃ８０ｍｌ、水８０ｍｌを加え、得られた有機層を水８０ｍｌで洗浄した。得られた有機層に１Ｍ  ＨＣｌ  ａｑ１５０ｍｌを加えた。水層にクロロホルム３００ｍｌを加え、冷却した後、１Ｍ  ＮａＯＨ  ａｑ２１０ｍｌを加え、得られた有機層を水３００ｍｌで洗浄し、減圧濃縮し、９０％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド３．６８ｇを得た。
この化合物のＮＭＲ、及びＭＳは、実施例３の化合物のものと同様であった。
【産業上の利用可能性】  本発明によれば、Ｉｆ電流を阻害する作用を有し、選択的に心拍数を低下させ、心筋の酸素消費量を減少させる、強力で特異的な活性を示すことより、狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患、うっ血性心不全及び不整脈等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤として有用であるイソキノリン誘導体を高純度かつ高収率で得ることができる。即ち、公知化合物である置換ベンゾイルハライドからイソキノリン誘導体をその塩として単離するまでに至る工程の全収率は６５％以上に達する。なお、公知のイソキノリン誘導体の製造法である特許文献１記載の方法に従って、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミドの塩を製造すると、参考例１乃至参考例５に示すように、全収率は２９％程度である。即ち、イソキノリン誘導体の製造にあたり、本発明の製造法を採用することにより、高収率でイソキノリン誘導体を製造することができるため、生産性やエネルギー効率が向上し、経済的にも安価となる。
また、本発明の製造法は、イソキノリン誘導体を製造するにあたり、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要としないため、工業製造上極めて効率的であり、さらに、工業製造上生産効率の低下を招く脱保護反応を必要とせず、また、ハロゲン系溶媒を用いることなく製造することもできるため、環境保全及び安全確保上優れている。
従って、本発明の製造法は工業的に極めて優れたイソキノリン誘導体の製造法であり、その製造法における中間体である本発明化合物のベンズアミド誘導体は、イソキノリン誘導体の製造にあたり、非常に有用な中間体である。また、ベンズアミド誘導体を製造するにあたり採用することのできる、本発明の製造法である酸を用いたジヒドロオキサゾールのＮ−アルキル化反応は汎用性が高く、極めて重要な反応である。
【国際調査報告】
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