(57)【要約】本発明の目的は、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を抑制するための薬剤、並びに炎症性関節疾患の治療及び／又は予防のための医薬を提供することである。本発明によれば、下記式（Ｉ）：2005012255.tif 000012で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を抑制するための薬剤、並びに炎症性関節疾患の治療及び／又は予防のための医薬が提供される。
2005012255.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
2005012255.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を抑制するための薬剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
下記式（Ｉ）：
2005012255.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を抑制する方法。
【請求項４】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を抑制するための薬剤の製造のための、下記式（Ｉ）：
2005012255.tif 000008
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項５に記載の使用。
【請求項７】
下記式（Ｉ）：
2005012255.tif 000009
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、炎症性関節疾患の治療及び／又は予防のための医薬。
【請求項８】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体の血漿中未変化体濃度の最大値Ｃｍａｘが１５〜３０００ｎｇ／ｍｌとなるように投与されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項７又は８に記載の医薬。
【請求項１０】
炎症性関節疾患が、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走に起因する疾患である、請求項７から９の何れかに記載の医薬。
【請求項１１】
炎症性関節疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎又は外傷性関節炎である、請求項７から１０の何れかに記載の医薬。
【請求項１２】
下記式（Ｉ）：
2005012255.tif 000010
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、炎症性関節疾患の治療及び／又は予防する方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体の血漿中未変化体濃度の最大値Ｃｍａｘが１５〜３０００ｎｇ／ｍｌとなるように投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
炎症性関節疾患が、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走に起因する疾患である、請求項１２から１４の何れかに記載の方法。
【請求項１６】
炎症性関節疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎又は外傷性関節炎である、請求項１２から１５の何れかに記載の方法。
【請求項１７】
炎症性関節疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための下記式（Ｉ）：
2005012255.tif 000011
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１８】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体の血漿中未変化体濃度の最大値Ｃｍａｘが１５〜３０００ｎｇ／ｍｌとなるように投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２０】
炎症性関節疾患が、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走に起因する疾患である、請求項１７から１９の何れかに記載の使用。
【請求項２１】
炎症性関節疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎又は外傷性関節炎である、請求項１７から２０の何れかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を抑制するための薬剤、並びに炎症性関節疾患の治療及び／又は予防のための医薬に関する。
【背景技術】  関節リウマチ、変形性関節症及び感染や外傷に起因する関節炎等を含む炎症性関節疾患は、関節滑膜の炎症を介して軟骨や骨の破壊を惹起する。炎症滑膜には、血管新生、リンパ球浸潤、並びに滑膜細胞の増殖及び活性化が認められる。特に、関節リウマチの病態の形成には、関節局所の滑膜細胞の増殖や遊走が重要であると考えられている。滑膜細胞の増殖や遊走には、炎症性サイトカイン（Ａｒｅｎｄ  ＷＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  １９９５；１３８：１５１−６０）や酸化ストレス（Ｏｚｔｕｒｋ  ＨＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｉｎｔ  １９９９：１９（１−２）：３５−７、Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ  ＧＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９５；９６：１６３１−８、及びＷｉｎｒｏｗ  ＶＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  １９９３；Ｊｕｌ；４９（３）：５０６−２２）の関与が示唆されている。
関節性疾患の治療のためにはヒアルロン酸ナトリウムが有効であることが知られており、また、亜鉛が関節炎の治療のために有効であることも知られている。ヒアルロン酸ナトリウムは生物適合性及び流動特性が好適であるため、炎症性関節疾患の治療に使用されているが、滑膜細胞の増殖や活性化に対する抑制効果は実質的に認められない。また、亜鉛についても十分な治療効果は得られていない。
一方、下記式（Ｉ）：
2005012255.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報）、過酸化脂質生成抑制作用（特公平５−３５１２８号公報）、抗潰瘍作用（特開平３−２１５４２５号公報）、血糖上昇抑制作用（特開平３−２１５４２６号公報）、心筋炎の予防及び／又は治療作用（特開２００４−１３７２５３号公報）、膵疾患の予防及び／又は治療作用（特開２００４−１４３１４９号公報）及び炎症性腸疾患の予防及び／又は治療作用（ＷＯ２００４／０２２５４３号公報）等が知られている。
また、上記式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は抗炎症作用を有していることが知られている（Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ｔｉｍｉｒｙａｚｅｖｓｋｏｉ  Ｓｅｌ’ｓｋｏｈｏｚｙａｉｓｔｖｅｎｎｏｉ  Ａｋａｄｅｍｉｉ，１９６８，（５），２１０−１４）。しかしながら、これらの化合物の抗炎症作用は以下に示すようにアミノピリンやフェニルブタゾンと比較して弱い。約０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ腹腔内投与時の炎症抑制率はアミノピリン４６％、フェニルブタゾン４９％に対し、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾロン−５−オン３２．６％、３−メチル−１−ベンジル−２−ピラゾロン−５−オン２７．６％、１−フェニル−２−ピラゾロン−５−オン３６．２％である。
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（Ｋａｗａｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８１（２），９２１，１９９７；及びＷｕ，ＴＷ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，６７（１９），２３８７，２０００）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、滑膜細胞の増殖に対するエダラボンの影響、並びに関節リウマチ等の炎症性関節疾患に対するエダラボンの有効性についてはこれまで報告がない。
【特許文献１】  特公平５−３１５２３号公報
【特許文献２】  特公平５−３５１２８号公報
【特許文献３】  特開平３−２１５４２５号公報
【特許文献４】  特開平３−２１５４２６号公報
【特許文献５】  特開２００４−１３７２５３号公報
【特許文献６】  特開２００４−１４３１４９号公報
【特許文献７】  ＷＯ２００４／０２２５４３号公報
【非特許文献１】  Ａｒｅｎｄ  ＷＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  １９９５；１３８：１５１−６０
【非特許文献２】  Ｏｚｔｕｒｋ  ＨＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｉｎｔ  １９９９：１９（１−２）：３５−７
【非特許文献３】  Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ  ＧＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９５；９６：１６３１−８
【非特許文献４】  Ｗｉｎｒｏｗ  ＶＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  １９９３；Ｊｕｌ；４９（３）：５０６−２２
【非特許文献５】  Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ｔｉｍｉｒｙａｚｅｖｓｋｏｉ  Ｓｅｌ’ｓｋｏｈｏｚｙａｉｓｔｖｅｎｎｏｉ  Ａｋａｄｅｍｉｉ，１９６８，（５），２１０−１４
【非特許文献６】  Ｋａｗａｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８１（２），９２１，１９９７
【非特許文献７】  Ｗｕ，ＴＷ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，６７（１９），２３８７，２０００
【発明の開示】
本発明の課題は、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を抑制するための薬剤、並びに炎症性関節疾患の治療及び／又は予防のための医薬を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を用いて、ヒト滑膜細胞の増殖能及び遊走能に及ぼす影響について検討した。その結果、上記ピラゾロン誘導体の投与により、ヒト滑膜細胞の増殖及び遊走を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：
2005012255.tif 000004
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を抑制するための薬剤が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
本発明の別の側面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、炎症性関節疾患の治療及び／又は予防のための医薬が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、上記医薬は、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体の血漿中未変化体濃度の最大値Ｃｍａｘが１５〜３０００ｎｇ／ｍｌとなるように投与される。
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
本発明の好ましい態様によれば、炎症性関節疾患は、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走に起因する疾患である。
本発明の好ましい態様によれば、炎症性関節疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎又は外傷性関節炎である。
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を抑制する方法が提供される。
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、炎症性関節疾患の治療及び／又は予防する方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を抑制するための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、炎症性関節疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【図面の簡単な説明】  図１は、ＩＬ−１β刺激による滑膜細胞増殖に及ぼすエダラボンの用量依存性効果（ｎ＝１３）を測定した結果（平均±ＳＥ）を示す。
＊：Ｐ＜０．０１、＊＊：Ｐ＜０．００１、＊＊＊：Ｐ＜０．０００１
†：Ｐ＜０．００１
図２は、ＩＬ−１β刺激による滑膜細胞遊走に及ぼすエダラボンの用量依存性効果（ｎ＝１０）を測定した結果（平均±ＳＤ）を示す。
＊：Ｐ＜０．０５ｖｓエダラボン０Ｍ／ＩＬ−１β  ０ｎｇ／ｍｌ
＃：Ｐ＜０．０５ｖｓエダラボン０Ｍ／ＩＬ−１β  １０ｎｇ／ｍｌ
【発明を実施するための最良の形態】  本発明による滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を抑制するための薬剤、並びに本発明による炎症性関節疾患の治療及び／又は予防のための医薬（以下、これらを総称して、本発明の薬剤と称する）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の薬剤の有効成分としては、下記の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
2005012255.tif 000005
式（Ｉ）において、Ｒ１の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜５のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
Ｒ１の定義における総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ２の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
本発明の薬剤の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，３’，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
本発明の薬剤の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
本発明の薬剤の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の薬剤の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
本発明の薬剤の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の血漿中未変化体濃度の最大値Ｃｍａｘが１５〜３０００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１５〜２０００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは１５〜１３００ｎｇ／ｍｌとなるように投与する。このような血漿中未変化体濃度を得るためには、式（Ｉ）で示される化合物を経口投与の場合には一回あたり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは一回あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは一回あたり０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合には一回あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは一回あたり０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは一回あたり０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重投与すればよい。上記投与量は１日１回又は２〜３回投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
本発明の薬剤としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
本発明の薬剤の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する薬剤として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する薬剤として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の薬剤において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
本発明の薬剤の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、筋肉内、皮内、皮下に注射投与することができる。
本発明の薬剤は、炎症性関節疾患の発症に先立って予防的に投与しておくこともできる。また、炎症性関節疾患を発症した患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、本発明の薬剤を該患者に投与することができる。
本発明の薬剤の投与対象となる炎症性関節疾患は最も広義に解釈され、好ましくは滑膜細胞の増殖及び／又は遊走に起因する疾患であり、例えば、関節リウマチ、変形性関節症又は感染や外傷に起因する感染性関節炎や外傷性関節炎等が挙げられる。炎症性関節疾患は、滑膜細胞の増殖と活性化により惹起されると考えられている。活性化された滑膜細胞はサイトカイン、プロスタグランジン、組織破壊酵素などのケミカルメディエーターを産生し、軟骨や骨の破壊を引き起こし、関節の炎症を生じさせる。関節リウマチ、変形性関節症、及び感染や外傷患者から採取した滑膜細胞はインビトロにおいて増殖するが、これらの滑膜細胞の増殖及び遊走は、本発明で用いる式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体により抑制することができる。滑膜細胞の増殖や遊走を抑制することができれば、関節リウマチなどの炎症性関節疾患の対症的な治療が可能である。従って、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は、関節リウマチ、変形性関節症又は感染性あるいは外傷性関節炎等の炎症性関節疾患の治療及び／又は予防のために有用である。
【実施例】  以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率  ６７％
融点  １２７．５〜１２８．５℃
［実施例１］：
ヒト培養滑膜細胞は関節リウマチ患者より得た。即ち、関節リウマチ患者の膝関節人工関節置換術の際に、患者の同意を得た後、採取した滑膜を培養し（Ｋｕｍｏｎ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  １９９９；２６：７８５−９０）、これを用いて以下の実験（１）及び（２）を行った。
（１）細胞増殖能に及ぼすエダラボンの影響の検討
９６穴培養プレートを用いて細胞増殖能を検討した。培養滑膜細胞８×１０３個／ウエルを９６穴培養プレートに播種し、培養プレートに細胞が固着した後、図１に示す各種濃度のエダラボンとＩＬ−１βを添加し、３７℃でインキュベーションした（合計１００μｌ）。細胞増殖能の評価は、ＴｅｔｒａＣｏｌｏｒ  ＯＮＥ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（生化学工業より購入）を用いて行った。プレート中のサンプル１００μｌにＴｅｔｒａＣｏｌｏｒ  ＯＮＥ試薬１０μｌを加え、３７℃で１２０分間インキュベーションした後、波長４５０ｎｍ（対照波長６００ｎｍ）にて吸光度を測定し、以下の（Ａ）及び（Ｂ）を比較検討した。
（Ａ）エダラボンの細胞増殖に及ぼす時間依存性効果（培養０、２４、４８、７２時間後に測定）
エダラボン非投与群では培養２４時間後より有意な滑膜細胞の増殖反応（ｐ＜０．０００１）が認められたが、エダラボン（１×１０−５Ｍ）投与群では培養２４時間後には有意な細胞増殖反応がみられず、培養４８時間後より有意な細胞増殖反応（ｐ＜０．０００１）が認められた。また、培養２４、４８、７２時間のすべての時点において、エダラボン非投与群の細胞数は、エダラボン投与群の細胞数に比し有意に増加していた。なお、エダラボン投与により細胞数の減少はみられなかった。
（Ｂ）エダラボンの細胞増殖に及ぼす用量依存性効果（培養４８時間後に測定）
エダラボンの細胞増殖に及ぼす用量依存性効果を測定した結果を図１に示す。ＩＬ−１β刺激による滑膜増殖反応は、ＩＬ−１β濃度０．０１、０．１及び１ｎｇ／ｍｌの範囲では用量依存を認めた。また、エダラボンの増殖抑制効果は用量依存性であったが、エダラボン濃度１×１０−６Ｍから増殖抑制効果を認めた。
（２）滑膜細胞の遊走能に及ぼすエダラボンの影響の検討
２４穴培養プレートとケモタキセル（ポアサイズ８μｍ、クラボウ）を用いて細胞遊走能（走化性）を検討した。ケモタキセルを２４穴培養プレート内に設置し、ケモタキセル内に培養滑膜細胞５×１０４個を播種した。上層チャンバーにエダラボン、下層チャンバーには走化性物質であるＩＬ−１βを入れて３７℃で１８時間培養し、ケモタキセルのポアを通り抜けて遊走してきた細胞数を共焦点レーザー顕微鏡を用いて計測し、遊走の指標とした。測定結果を図２に示す。
ＩＬ−１β濃度１０ｎｇ／ｍｌ刺激下で、培養滑膜細胞の遊走能は有意に増加したが、この遊走はエダラボン濃度１×１０−７Ｍにより有意に抑制された。
（３）まとめ
式（１）で示されるピラゾロン誘導体は既に述べたように約０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ投与において抗炎症作用を有していることが知られている。エダラボンを例に取ると、抗炎症作用を発現することが知られている０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ（３４．８ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した時の血漿中未変化体濃度の最大値Ｃｍａｘは、３０００ｎｇ／ｍｌ以上と推定される（１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与時の血漿中未変化体濃度の最大値Ｃｍａｘは約２９００ｎｇ／ｍｌである）。一方、細胞増殖抑制効果は１×１０−６Ｍ（１７４．２ｎｇ／ｍｌ）、滑膜細胞遊走抑制効果は１×１０−７Ｍ（１７．４ｎｇ／ｍｌ）以上で発現している。これらの濃度を比較すると、抗炎症作用を示すことが知られている濃度は細胞増殖抑制効果を示す濃度の１７倍以上であるため、式（１）で示されるピラゾロン誘導体はこの誘導体が有する抗炎症作用に関係なく、炎症性関節疾患を治療及び／又は予防しうるものと考えられる。
【産業上の利用可能性】  式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は、滑膜細胞の増殖及び／又は遊走を効果的に抑制することができ、炎症性関節疾患の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。
本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願２００３−２０５３５２の明細書に記載の内容は全て、本明細書の開示の一部として本明細書中に引用により取り込むものとする。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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