(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびそれらの医薬用途（式中の記号は明細書中に記載の通り）に関する。2005023771.tif 000089  一般式（Ｉ）で示される化合物は、ケモカインレセプター（特に、ＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５等）拮抗作用を有するので、ケモカインレセプターが関与する疾患、例えば、炎症・アレルギー性疾患［全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アナフィラキシー、アナフィラキシー様反応、アレルギー性血管炎、移植臓器拒絶反応、肝炎、腎炎、腎症、膵炎、鼻炎、関節炎、炎症性眼疾患、炎症性腸疾患、脳・循環器系疾患、呼吸器系疾患、皮膚疾患、自己免疫性疾患等］、感染症［ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染症、ＡＩＤＳ、ＳＡＲＳ等）等］等の予防および／または治療に有用である。
2005023771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2005023771.tif 000084
［式中、環Ａ、環Ｂ、および環Ｄはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｊは結合手または主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表わし、Ｇは結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わす。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
環Ｄが置換基を有していてもよい単環式複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｄが置換基を有していてもよいピラジン環である請求の範囲２記載の化合物。
【請求項４】
環Ｄが置換基を有していてもよいピリジン環である請求の範囲２記載の化合物。
【請求項５】
環Ｄが置換基を有していてもよい二環式複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項６】
環Ｄが置換基を有していてもよい以下の（ａ）〜（ｙ）から選択される環状基（ただし、矢印は、Ｊ基およびＧ基がどちらに結合していてもよいことを表わす。）である請求の範囲５記載の化合物：
2005023771.tif 000085
【請求項７】
環Ｄの置換基が、ハロゲン原子または１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいメチル基から任意に選択される１〜２個の基である請求の範囲３、４または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｊが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−または−Ｃ≡Ｃ−（ただし、各基の右側に環Ａが結合するものとする。）である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが５〜１０員の環状基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが８〜１０員の二環式環状基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、置換基を有していてもよいベンゼン環、ピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン環、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン環、キノリン環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環、ピラゾール環またはチアゾール環である請求の範囲９記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａの置換基が、塩素原子、メトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、ピペリジン−４−イルメトキシ基、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ基、メチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基およびフェニル基からなる群から任意に選択される１〜３個の基である請求の範囲１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇが−ＮＨＳＯ２−（ただし、窒素原子が環Ｄに結合しているものとする。）である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１４】
環Ｂが、置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式芳香族炭素環または置換基を有していてもよいヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式芳香族複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂが、置換基を有していてもよいベンゼン環またはチオフェン環である請求の範囲１４記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂの置換基が、ハロゲン原子または１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいメチル基から任意に選択される１〜２個の基である請求の範囲１４記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、一般式（Ｉ−１）
2005023771.tif 000086
（式中、Ｒ１は、請求の範囲１記載の環Ｄの置換基を表わし、ｍは０または１〜３の整数を表わし、他の記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、一般式（Ｉ−４）
2005023771.tif 000087
（式中、すべての記号は請求の範囲１または１７と同じ意味を表わす。）
で示される請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−２−ピラジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−５−メチル−２−ピラジニル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル  ７−｛［（６−ブロモ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート；Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される請求の範囲１記載の化合物。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）
2005023771.tif 000088
［式中、各基の定義は、請求の範囲１記載と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項２１】
ケモカインレセプター拮抗剤である請求の範囲２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ケモカインレセプターがＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５である請求の範囲２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ケモカインレセプター介在性疾患が、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝・内分泌系疾患、癌および／または感染症である請求の範囲２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ケモカインレセプター介在性疾患が、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群および／または移植臓器拒絶反応である請求の範囲２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
エフェクター細胞の機能阻害剤である請求の範囲２０記載の医薬組成物。
【請求項２７】
エフェクター細胞の機能が、細胞遊走、血管壁透過能の亢進、組織への浸潤、組織への集積、液性因子の放出および／または細胞表面抗原の発現である請求の範囲２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項２９】
ケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項３０】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、気管支拡張薬、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、代謝促進作用薬、プロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、インターフェロン、アルドース還元酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、副腎皮質刺激ホルモン、メタロプロテイナーゼ阻害薬、プロスタグランジン類、疾患修飾性抗リウマチ薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞作用抑制薬、ＴＮＦα阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＮＦ−κＢ阻害薬および／またはケモカイン拮抗薬から選ばれる１種または２種以上とからなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬品として有用なケモカインレセプター（特に、ＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５）拮抗作用を有する化合物、その製造方法および用途に関する。
【背景技術】  ケモカインは内因性の白血球走化性・活性化作用を有する塩基性でヘパリン結合性の強い蛋白質であることが知られている。現在では、ケモカインは炎症・免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられるようになっている。
血球細胞は種々のサイトカインによりその分化、増殖、細胞死が制御されている。生体内で炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟などはある特定の部位において行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞が移動によってある特定の部位に集積することで、一連の炎症・免疫反応が起こる訳である。従って、細胞の分化、増殖、死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程でＡＧＭ（Ａｏｒｔａ−Ｇｏｎａｄ−Ｍｅｓｏｎｅｐｈｒｏｓ）領域に始まる造血が、胎児肝を経て骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝・骨髄から胸腺へＴ細胞・胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し胸腺環境で細胞分化する。クローン選択を受けたＴ細胞は二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえ、活性化・分化した皮膚のランゲルハンス細胞は局所リンパ節のＴ細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブＴ細胞を活性化する。メモリーＴ細胞はリンパ管・血管を経て再びリンパ節にホーミングする。また、骨髄より胸腺を経ないでＢ細胞、腸管上皮内Ｔ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状細胞が移動、分化し、免疫反応に関与する。
ケモカインはこのような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、ＭＤＣ（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）、ＴＡＲＣ（Ｔｈｙｍｕｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）の受容体であるＣＣＲ４は、Ｔｈ２細胞に発現しており（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１，５１１１（１９９８）参照）、Ｔｈ２細胞の関わる免疫・炎症反応が誘導される局所へのＴｈ２細胞の遊走に重要な役割を担うことが知られている。マウスＯＶＡ誘発気道過敏性モデルにおいて、抗ＭＤＣ抗体は肺間質に集積する好酸球数を抑制し、気道過敏性を抑制した（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６３，４０３（１９９９）参照）。マウスＯＶＡ誘発気道過敏症モデルにおいて、抗ＴＡＲＣ抗体は気道への好酸球やリンパ球の浸潤を抑制すると同時に気道過敏性を抑制した（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６６，２０５５（２００１）参照）。Ｎｃ／Ｎｇａマウスを用いた検討では、アトピー性皮膚炎様の病変部におけるＴＡＲＣ量およびＭＤＣ量の上昇が認められた（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１０９７（１９９９）参照）。ヒトの病態におけるＣＣＲ４の関与については、アトピー性皮膚炎患者では、末梢血中ＣＣＲ４陽性メモリーＴリンパ球数が皮膚炎の重症度に応じて増加しており（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０７，３５３（２００１）参照）、血清中ＴＡＲＣ量も重症度と相関した（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０７  ５３５（２００１）参照）。喘息患者でも血清中および誘発喀痰中のＴＡＲＣ量が増加していた（Ａｌｌｅｒｇｙ，５７，１７３（２００２）参照）。血中ＭＤＣ濃度はアトピー性皮膚炎やセザリー症候群などのＴｈ２疾患では高かった（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０，２０１（２０００）参照）。
アレルギー疾患以外の炎症性疾患との関連性を示唆する報告も多く、ループス腎炎の患部でＣＣＲ４陽性細胞が選択的に集積していた（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，４６，７３５（２００２）参照）。クローン病の患部でＴＡＲＣおよびＭＤＣの発現が高まっていた（Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．，１２，４６８（２００１）参照）。全身性エリテマトーデス患者の末梢血ＣＤ４陽性細胞におけるＣＣＲ４発現が健常者に比較して亢進していた（Ｊ．Ｌｅｕｋｏ．Ｂｉｏｌ．，７０，７４９（２００１）参照）。
また、ケモカインは種々の細胞の移動以外の免疫反応においても、様々な役割を果たすことが知られている。ＣＣＲ４欠損マウスを用いた検討では、高用量のＬＰＳショックにおける致死率が、野生型に比較して低下し、さらにＬＰＳ投与後の血中ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＭＩＰ−１α量の減少も確認された。また、マウス劇症肝炎モデル（Ｐ．ａｃｎｅｓ＋ＬＰＳ）において、抗ＴＡＲＣ抗体は血中ＡＬＴ量の上昇および肝臓中ＴＮＦα、ＦａｓＬの発現の上昇を抑制し、更にマウス致死率を改善した（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０２，１９３３（１９９８）参照）。ＣＣＲ４が活性化Ｔ細胞と樹状細胞との結合に寄与していることが示された（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６７，４７９１（２００１）参照）。さらに、ＴＡＲＣおよびＭＤＣがＣＣＲ４を介して血小板凝集を引き起こすことも（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０１，２７９（２００１）参照）、これらのケモカインおよびケモカインレセプターの多様な生理活性の１つである。
このようにケモカインおよびケモカインレセプターは、ケモカインレセプターが種々の特異的な細胞の特異的な時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症・免疫反応の制御に大きく関与している。
また、ケモカインレセプターはウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（以下、ＨＩＶと略する。）の感染にも関与していることが知られている。ＨＩＶによって引き起こされる後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ）と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるＣＤ４陽性細胞にＨＩＶの感染が一度成立すると、ＨＩＶは患者の体内で増殖を繰り返し、やがては免疫機能を司るＴ細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カボジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
現在、エイズに対する各種の予防、治療方法としては、例えば、（１）逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与によるＨＩＶの増殖抑制、（２）免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
ＨＩＶは、免疫系の中枢を司るヘルパーＴ細胞に主に感染する。その際、Ｔ細胞の膜上に発現している膜蛋白ＣＤ４を利用することは、１９８５年より知られている（Ｃｅｌｌ，５２，６３１（１９８５））。ＣＤ４分子は４３３個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーＴ細胞以外にマクロファージ、一部のＢ細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、ＣＤ４分子のみではＨＩＶの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、ＨＩＶが細胞に感染する際にかかわるＣＤ４分子以外の因子の存在の可能性が、示唆されるようになった。
１９９６年になって、ＣＤ４分子以外のＨＩＶ感染にかかわる因子としてフージン（Ｆｕｓｉｎ）という細胞膜蛋白が同定された（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２，８７２（１９９６））。このＦｕｓｉｎ分子は、ストローマ細胞由来因子−１（Ｓｔｒｏｍａｌ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｆａｃｔｏｒ−１：ＳＤＦ−１と略する。）の受容体（すなわち、ＣＸＣＲ４である）であることが証明された。更に、インビトロでＳＤＦ−１が、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶの感染を特異的に抑制することも証明された（Ｎａｔｕｒｅ，３８２，８２９（１９９６）、Ｎａｔｕｒｅ，３８２，８３３（１９９６））。すなわち、ＳＤＦ−１がＨＩＶより先にＣＸＣＲ４に結合することによって、ＨＩＶが細胞に感染するための足掛かりを奪い、ＨＩＶの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βの受容体であるＣＣＲ５も、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶが感染する際に利用されることが発見された（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２，１９５５（１９９６））。
従って、ＨＩＶとＣＸＣＲ４やＣＣＲ５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶウイルスに結合し、該ウイルスがＣＸＣＲ４やＣＣＲ５に結合できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害剤となり得るはずである。また当初、ＨＩＶ感染阻害剤として発見された低分子化合物が、実はＣＸＣＲ４のアンタゴニストであることが示された例もある（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４，７２（１９９８））。
以上のことから、ケモカインレセプターアンタゴニストは、炎症・アレルギー性疾患［例えば、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アナフィラキシーあるいはアナフィラキシー様反応、アレルギー性血管炎、移植臓器拒絶反応、肝炎、腎炎、腎症、膵炎、鼻炎、関節炎、炎症性眼疾患（例えば、結膜炎等）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、好酸球性胃腸症等）、脳・循環器系疾患（例えば、動脈硬化症、血栓症、虚血／再灌流障害、再狭窄、梗塞等）、呼吸器系疾患（例えば、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、肺線維症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症等）、皮膚疾患（例えば、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、掻痒症等）等）、自己免疫性疾患（例えば、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、シェーグレン症候群等）等］、代謝・内分泌系疾患［例えば、糖尿病等］、癌疾患［例えば、悪性新生物（例えば、白血病、癌および癌転移等）等］、感染症［例えば、ウイルス性疾患（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群、ＳＡＲＳ等）等］等に対する予防および／または治療剤としての利用が考えられる。
現在までにケモカインレセプター拮抗作用を有する低分子化合物として幾つかの化合物が報告されている（ＷＯ０２／０３０３５７号パンフレット、ＷＯ０２／０３０３５８号パンフレット、ＷＯ０２／０９４２６４号パンフレット、ＷＯ０３／０５１８７０号パンフレット、ＷＯ０３／０５９８９３号パンフレットおよびＷＯ０３／０９９７７３号パンフレット参照）。
また、以下のスルホンアミド化合物が知られている。
例えば、一般式（Ｙ）
2005023771.tif 000003
で示される化合物が消化性潰瘍治療剤として有用であることが知られている（ＷＯ９９／０５０２３７号パンフレット）。
また、一般式（Ｗ）
2005023771.tif 000004
で示される化合物がプロスタグランジンＥ２拮抗または作動剤として有用であることが知られている（ＷＯ９８／０２７０５３号パンフレット）。この明細書中には、４−（｛［３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）安息香酸（ＣＡＳ登録番号：２０９６８７−７０−７）が具体的に記載されている。
さらに、以下の（１）〜（１７）で示されるスルホンアミド化合物が知られている。（１）Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：４９７０６０−２６−１）、（２）Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：４８６４４１−５８−１）、（３）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−プロピルベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−９８−３）、（４）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−９５−０）、（５）４−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−９４−９）、（６）４−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−９３−８）、（７）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−９２−７）、（８）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−３３−６）、（９）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−２９−０）、（１０）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−ペンチルベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−２１−２）、（１１）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−２０−１）、（１２）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−１１−０）、（１３）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−プロピルベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−１０−９）、（１４）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−０８−５）、（１５）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−０７−４）、（１６）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５２−０１−８）、および（１７）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ登録番号：３０７３５１−９８−０）。
【発明の開示】
本発明の課題は、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群および／または移植臓器拒絶反応等の予防および／または治療剤として有用で、経口吸収性に優れ、かつ安全なケモカインレセプター拮抗作用を有する化合物を提供することである。
本発明者らは、ケモカインレセプター（特にＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５）拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、目的を達成することを見出し、本発明を完成した。また、本発明化合物は蛋白存在下でのケモカインレセプター拮抗作用が強い化合物群であることも見出した。
すなわち、本発明は、
１．一般式（Ｉ）
2005023771.tif 000005
［式中、環Ａ、環Ｂ、および環Ｄはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｊは結合手または主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表わし、Ｇは結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わす。］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
２．環Ｄが置換基を有していてもよい単環式複素環である前記１記載の化合物、
３．環Ｄが置換基を有していてもよいピラジン環である前記２記載の化合物、
４．環Ｄが置換基を有していてもよいピリジン環である前記２記載の化合物、
５．環Ｄが置換基を有していてもよい二環式複素環である前記１記載の化合物、
６．環Ｄが置換基を有していてもよい以下の（ａ）〜（ｙ）から選択される環状基（ただし、矢印は、Ｊ基およびＧ基がどちらに結合していてもよいことを表わす。）である前記５記載の化合物：
2005023771.tif 000006
2005023771.tif 000007
７．環Ｄの置換基が、ハロゲン原子または１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいメチル基から任意に選択される１〜２個の基である前記３、４または６記載の化合物、
８．Ｊが、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−または−Ｃ≡Ｃ−（ただし、各基の右側に環Ａが結合するものとする。）である前記１記載の化合物、
９．環Ａが５〜１０員の環状基である前記１記載の化合物、
１０．環Ａが８〜１０員の二環式環状基である前記１記載の化合物、
１１．環Ａが、置換基を有していてもよいベンゼン環、ピリジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン環、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン環、キノリン環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環、ピラゾール環またはチアゾール環である前記９記載の化合物、
１２．環Ａの置換基が、塩素原子、メトキシ基、２−（ジメチルアミノ）エトキシ基、ピペリジン−４−イルメトキシ基、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ基、メチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基およびフェニル基からなる群から任意に選択される１〜３個の基である前記１１記載の化合物、
１３．Ｇが−ＮＨＳＯ２−（ただし、窒素原子が環Ｄに結合しているものとする。）である前記１記載の化合物、
１４．環Ｂが、置換基を有していてもよいＣ３〜８の単環式芳香族炭素環または置換基を有していてもよいヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式芳香族複素環である前記１記載の化合物、
１５．環Ｂが、置換基を有していてもよいベンゼン環またはチオフェン環である前記１４記載の化合物、
１６．環Ｂの置換基が、ハロゲン原子または１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいメチル基から任意に選択される１〜２個の基である前記１４記載の化合物、
１７．化合物が、一般式（Ｉ−１）
2005023771.tif 000008
（式中、Ｒ１は、前記１記載の環Ｄの置換基を表わし、ｍは０または１〜３の整数を表わし、他の記号は前記１と同じ意味を表わす。）
で示される前記１記載の化合物、
１８．化合物が、一般式（Ｉ−４）
2005023771.tif 000009
（式中、すべての記号は前記１または１７と同じ意味を表わす。）
で示される前記１記載の化合物、
１９．化合物が、Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−２−ピラジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−５−メチル−２−ピラジニル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；ｔｅｒｔ−ブチル  ７−｛［（６−ブロモ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート；Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される前記１記載の化合物、
２０．一般式（Ｉ）
2005023771.tif 000010
［式中、各基の定義は、前記１記載と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
２１．ケモカインレセプター拮抗剤である前記２０記載の医薬組成物、
２２．ケモカインレセプターがＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５である前記２１記載の医薬組成物、
２３．ケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療剤である前記２１記載の医薬組成物、
２４．ケモカインレセプター介在性疾患が、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝・内分泌系疾患、癌および／または感染症である前記２３記載の医薬組成物、
２５．ケモカインレセプター介在性疾患が、喘息、肺線維症、アトピー性皮膚炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群および／または移植臓器拒絶反応である前記２３記載の医薬組成物、
２６．エフェクター細胞の機能阻害剤である前記２０記載の医薬組成物、
２７．エフェクター細胞の機能が、細胞遊走、血管壁透過能の亢進、組織への浸潤、組織への集積、液性因子の放出および／または細胞表面抗原の発現である前記２６記載の医薬組成物、
２８．前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療方法、
２９．ケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
３０．前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、気管支拡張薬、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、代謝促進作用薬、プロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、インターフェロン、アルドース還元酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、副腎皮質刺激ホルモン、メタロプロテイナーゼ阻害薬、プロスタグランジン類、疾患修飾性抗リウマチ薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞作用抑制薬、ＴＮＦα阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＮＦ−κＢ阻害薬および／またはケモカイン拮抗薬から選ばれる１種または２種以上とからなる医薬、
３１．化合物が、一般式（Ｉ−１）
2005023771.tif 000011
または一般式（Ｉ−４）
2005023771.tif 000012
［式中、すべての記号は前記１または１７と同じ意味を表わす。ただし、以下の（１）〜（１８）で示される化合物を除く。
（１）Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、（２）Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、（３）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−プロピルベンゼンスルホンアミド、（４）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、（５）４−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（６）４−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（７）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（８）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、（９）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（１０）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−ペンチルベンゼンスルホンアミド、（１１）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（１２）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、（１３）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−プロピルベンゼンスルホンアミド、（１４）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１５）Ｎ−｛３−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、（１６）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、（１７）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、および（１８）４−（｛［３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）安息香酸。］
で示される化合物である前記１記載の化合物、および
３２．前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法に関する。
本明細書中、環Ａ、環Ｂおよび環Ｄで表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば炭素環または複素環等が挙げられる。この炭素環としては、例えば「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環」等が挙げられる。ここで「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環」には、Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が含まれる。この「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられ、「スピロ結合した二環式炭素環」としては、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン環等が挙げられ、「架橋した二環式炭素環」としては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。これらのうち、「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族炭素環」としては、例えば、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。
この複素環としては、例えば「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」等が挙げられる。ここで「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」には、ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環が含まれる。この「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオ���ラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−���クロペンタ［ｂ］ピラジン、５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン、チエノ［２，３−ｂ］ピラジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン環等が挙げられ、「スピロ結合した二環式複素環」としては、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン環等が挙げられ、「架橋した二環式複素環」としては、例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。
環Ａ、環Ｂおよび環Ｄで表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。前記「置換基」としては、例えば以下に例示する置換基等が挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば、（１）下記第一群から選択される置換基、（２）下記第二群から選択される置換基、（３）置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基、（４）置換されていてもよいカルバモイル基、（５）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜１０個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個置換していてもよい。
＜第一群＞
（１）ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）トリフルオロメチル基、（５）トリフルオロメトキシ基、（６）オキソ基、（７）チオキソ基。
＜第二群＞
（１）−ＯＲａ１基、（２）−ＮＲａ１Ｒａ２基、（３）−ＮＲａ１ＣＯＲａ２基、（４）−ＣＯＯＲａ１基、（５）−ＳＲａ１基、（６）−ＳＯＲａ１基、（７）−ＳＯ２Ｒａ１基、（８）−ＣＯＲａ１基
［基中、Ｒａ１およびＲａ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素原子、（ｂ）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、または（ｃ）置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基を表わす。また、本群から複数の置換基が選択される場合には、複数のＲａ１または複数のＲａ２はそれぞれ同じでも異なっていても構わない。］。
ここで、Ｒａ１およびＲａ２で表わされる「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」としては、例えばＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等が挙げられる。
Ｃ１〜８アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ２〜８アルケニル基としては、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ２〜８アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｒａ１、Ｒａ２で表わされる「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、（１）前記第一群から選択される置換基、（２）下記第三群から選択される置換基、（３）置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
＜第三群＞
（１）−ＯＲｂ１基、（２）−ＮＲｂ１Ｒｂ２基
［基中、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ独立して（ａ）水素原子、（ｂ）水酸基、（ｃ）アミノ基、（ｄ）Ｃ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表わす）、（ｅ）Ｃ１〜８アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体基等）、（ｆ）一置換または二置換のＣ１〜８アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基等）、（ｇ）「一置換または二置換のＣ１〜８アルキルアミノ基」で置換されたＣ１〜８アルキル基（Ｃ１〜８アルキル基は前記と同じ意味を表わす）、（ｈ）「一置換または二置換のＣ１〜８アルキルアミノ基」で置換されたＣ１〜８アルコキシ基（Ｃ１〜８アルコキシ基は前記と同じ意味を表わす）を表わす。また本群から複数の置換基が選択される場合には、複数のＲｂ１または複数のＲｂ２はそれぞれ同じでも異なっていても構わない。］。
本明細書中、「置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基」における「３〜１５員の環状基」としては、例えば前記「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環」、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基」における「置換基」としては、例えば、（１）前記第一群から選択される置換基、（２）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（３）下記第四群から選択される置換基、（４）置換基を有していてもよい３〜８員の環状基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜１０個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個置換していてもよい。ここで「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば前記「炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、（１）前記第一群から選択される置換基、（２）下記第四群から選択される置換基、（３）置換基を有していてもよい３〜８員の環状基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
＜第四群＞
（１）−ＯＲｃ１基、（２）−ＳＲｃ１基、（３）−ＮＲｃ１Ｒｃ２基、（４）−ＣＯＲｃ１基、（５）−ＣＯＯＲｃ１基、（６）−ＮＲｃ１ＣＯＲｃ２基、（７）−ＣＯＮＲｃ１Ｒｃ２基、（８）−ＳＯＲｃ１基、（９）−ＳＯ２Ｒｃ１基
［基中、Ｒｃ１およびＲｃ２はそれぞれ独立して、（ａ）水素原子、（ｂ）置換基を有していてもよい３〜８員の環状基、または（ｃ）置換基を有していてもよい３〜８員の環状基によって置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表わす。また本群から複数の置換基が選択される場合には、複数のＲｃ１または複数のＲｃ２はそれぞれ同じでも異なっていても構わない。］。
ここで、Ｒｃ１およびＲｃ２で表わされる「置換基を有していてもよい３〜８員の環状基によって置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば前記「炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよい３〜８員の環状基」における「３〜８員の環状基」としては、例えば「Ｃ３〜８の単環式炭素環」、「３〜８員の単環式複素環」等が挙げられる。
ここで「Ｃ３〜８の単環式炭素環」には、Ｃ３〜８の単環式不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。この「Ｃ３〜８の単環式不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。これらのうち、「Ｃ３〜８の単環式芳香族炭素環」としては、例えばベンゼン環等が挙げられる。
また、「３〜８員の単環式複素環」としては、例えば「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環」等が挙げられる。ここで「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環」には、ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。この「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい３〜８員の環状基」における「置換基」としては、例えば、（１）前記第一群から選択される置換基、（２）Ｃ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表わす）、（３）Ｃ２〜８アルケニル基（前記と同じ意味を表わす）、（４）Ｃ２〜８アルキニル基（前記と同じ意味を表わす）、（５）水酸基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
環Ａ、環Ｂおよび環Ｄで表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイル基の他、Ｎ−モノ置換カルバモイル基およびＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基が挙げられる。「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」は窒素原子上に１個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、「Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基」は窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味する。カルバモイル基の置換基としては、例えば、（１）前記「置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基」、（２）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（３）保護されていてもよい水酸基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜２個置換していてもよい。また、「Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基」におけるカルバモイル基の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、（４）置換基を有していてもよい３〜８員の含窒素複素環を形成してもよい。
ここで「保護されていてもよい水酸基」としては、水酸基および保護された水酸基が挙げられる。「保護された水酸基」における「保護基」としては、例えば、（１）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基（Ｃ１〜８アルキル基は前記と同じ意味を表わす）、（２）置換基を有していてもよいＣ２〜８アルケニル基（Ｃ２〜８アルケニル基は前記と同じ意味を表わす）、（３）置換基を有していてもよいＣ２〜８アルキニル基（Ｃ２〜８アルキニル基は前記と同じ意味を表わす）、（４）前記「置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基」等が挙げられ、ここで「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ２〜８アルケニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２〜８アルキニル基」における「置換基」としては、例えば、（１）前記「置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基」、（２）前記第一群から選択される置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
また、「Ｎ−モノ置換カルバモイル基」および「Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基」の置換基としての「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば前記「炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。ここで「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、（１）前記第一群から選択される置換基、（２）前記「置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基」、（３）前記第二群から選択される置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
本明細書中、「置換基を有していてもよい３〜８員の含窒素複素環」における「３〜８員の含窒素複素環」としては、例えば「ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子と他のヘテロ原子として０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および／または０〜１個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環」等が挙げられる。ここで「ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子と他のヘテロ原子として０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および／または０〜１個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環」には、ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子と他のヘテロ原子として０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および／または０〜１個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。「ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子と他のヘテロ原子として０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および／または０〜１個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子と他のヘテロ原子として０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および／または０〜１個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が挙げられる。
ここで「置換基を有していてもよい３〜８員の含窒素複素環」における「置換基」としては、例えば、（１）前記第一群から選択される置換基、（２）水酸基、（３）１〜８個の水酸基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基（Ｃ１〜８アルキル基は前記と同じ意味を表わす）等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
環Ａ、環Ｂおよび環Ｄで表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば前記「炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。ここで「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、（１）前記第一群から選択される置換基、（２）前記「置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基」、（３）前記「置換されていてもよいカルバモイル基」、（４）前記第二群から選択される置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
Ｇで表わされる「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」は、主鎖の原子が１〜４個連なっている間隔を意味する。ここで「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個として数える。
「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」としては、例えば−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、置換基を有していてもよい窒素原子、置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環式炭素環基、および置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環式複素環基から任意に選択される１〜４個からなる、主鎖の原子が１〜４個連なっている二価基等が挙げられる。ここで「置換基を有していてもよい窒素原子」としては、−ＮＨ−の他、「−ＮＨ−」基中の水素原子が任意に、（１）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基（Ｃ１〜８アルキル基は前記と同じ意味を表わす）、（２）置換基を有していてもよいＣ２〜８アルケニル基（Ｃ２〜８アルケニル基は前記と同じ意味を表わす）、（３）置換基を有していてもよいＣ２〜８アルキニル基（Ｃ２〜８アルキニル基は前記と同じ意味を表わす）、（４）前記「置換基を有していてもよい３〜８員の環状基」等に置換したものを表わす。ここで「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」としての、「置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ２〜８アルケニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２〜８アルキニル基」における「置換基」としては、例えば、（ａ）水酸基、（ｂ）前記「置換基を有していてもよい３〜８員の環状基」等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基」における「二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基」としては、例えばＣ１〜４アルキレン基（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−等）、Ｃ２〜４アルケニレン基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−等）、Ｃ２〜４アルキニレン基（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−等）等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、（１）Ｃ１〜８アルキル基（前記と同じ意味を表わす）、（２）Ｃ１〜８アルコキシ基（前記と同じ意味を表わす）、（３）ハロゲン原子（前記と同じ意味を表わす）、（４）水酸基、（５）オキソ基、（６）チオキソ基、（７）アミノ基、（８）＝Ｎ−ＯＲｎ基［基中、Ｒｎは水素原子または前記「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」と同じ意味を表わす。］等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。
また、「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環式炭素環基」における「二価の３〜８員の単環式炭素環基」としては、例えば前記「Ｃ３〜８の単環式炭素環」として例示した環から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環式炭素環基」における「置換基」としては、例えば前記「置換基を有していてもよい３〜８員の環状基」における「置換基」として例示したもの等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環式複素環基」における「二価の３〜８員の単環式複素環基」としては、例えば前記「３〜８員の単環式複素環」として例示した環から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環式複素環基」における「置換基」としては、例えば前記「置換基を有していてもよい３〜８員の環状基」における「置換基」として例示したもの等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜８個、好ましくは１〜５個置換していてもよい。
「少なくとも一つの窒素原子を含む、主鎖の原子数１〜４のスペーサー」としては、前記「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」のうち、基中に前記「置換基を有していてもよい窒素原子」を１個以上含む二価基を表わし、「置換基を有していてもよい窒素原子」を２個以上含む場合、各窒素原子の置換基は同じであっても、異なっていてもよい。「少なくとも一つの窒素原子を含む、主鎖の原子数１〜４のスペーサー」として、好ましくは、例えば、−ＮＲＴ１−、−ＮＲＴ１−ＳＯ２−、−ＮＲＴ１−ＣＯ−、−ＮＲＴ１−ＣＯ−ＮＲＴ２−、−ＮＲＴ１−ＳＯ２−ＮＲＴ２−、−ＮＲＴ１−ＣＯＯ−、−ＮＲＴ１−Ｏ−、−ＮＲＴ１−ＮＲＴ２−、−ＮＲＴ１−Ｗ−、−ＳＯ２−ＮＲＴ１−、−ＣＯ−ＮＲＴ１−、−ＯＣＯ−ＮＲＴ１−、−Ｏ−ＮＲＴ１−、−Ｗ−ＮＲＴ１−［基中、Ｗは「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基」を表わし、ＲＴ１およびＲＴ２はそれぞれ独立して水素原子または前記「置換基を有していてもよい窒素原子」における置換基と同じ意味を表わす。］等が挙げられる。ここで、Ｗで表わされる「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基」における「二価の炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基」としては、Ｃ１〜３アルキレン基（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−等）、Ｃ２〜３アルケニレン基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−等）、Ｃ２〜３アルキニレン基（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−等）を表わす。また、「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜３の脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、前記「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基」における「置換基」と同じ意味を表わす。
Ｊで表わされる「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」は、主鎖の原子が１〜８個連なっている間隔を意味する。ここで「主鎖の原子数」は、前記「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」と同様に、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，４−フェニレンの原子数を４個、１，３−フェニレンの原子数を３個として数える。
「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」としては、例えば−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、前記「置換基を有していてもよい窒素原子」、置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基、前記「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環式炭素環基」、および前記「置換基を有していてもよい二価の３〜８員の単環式複素環基」から任意に選択される１〜８個からなる、主鎖の原子が１〜８個連なっている二価基等が挙げられる。
ここで「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」における「二価の炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」としては、例えばＣ１〜８アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等）、Ｃ２〜８アルケニレン基（例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン等）、Ｃ２〜８アルキニレン基（例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン等）等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば前記「置換基を有していてもよい二価の炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基」における「置換基」として例示したもの等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜１０個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個置換していてもよい。
本明細書中、エフェクター細胞とは、Ｔ細胞であって、ナイーブＴ細胞でないものを全て包含する。ここで、ナイーブＴ細胞とは、抗原刺激を受けたことが無いＴ細胞を表わす。エフェクター細胞としては、例えばＲＡ陰性および／またはＲＯ陽性であるＴ細胞等が挙げられ、「ＲＡ陰性および／またはＲＯ陽性であるＴ細胞」としては、例えばＴｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）等が挙げられる。ここで、ＲＡおよびＲＯは細胞表面抗原を表わす。ここで用いられる用語「陰性」は、表面抗原が検出できないことを意味し、また「陽性」は表面抗原が検出できることを意味する。ここで表面抗原の検出に用いる方法としては、現在までに知られている表面抗原の検出方法を全て含む。例えば、当業者が蛋白質の検出に用いる公知の技術（例えばフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）、免疫染色、ウェスタンブロット、蛍光抗体法等）、またはこれらと同等の技術等が挙げられる。また、ＴＣＭおよびＴＥＭは、文献（Ｎａｔｕｒｅ．１９９９  Ｏｃｔ  １４；４０１（６７５４）：７０８−１２．）に記載の方法により定義されたものである。本発明において、エフェクター細胞として好ましくは、ＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５を発現するエフェクター細胞、すなわちＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５陽性エフェクター細胞である。
本明細書中、エフェクター細胞の機能は、ＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５が関与するエフェクター細胞の機能を全て包含する。ＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５が関与するエフェクター細胞の機能としては、例えば細胞遊走、血管壁透過能の亢進、組織への浸潤、組織への集積、液性因子の放出、細胞表面抗原の発現等が挙げられる。
本明細書中、ＴＮＦα調節作用とは、生体内のＴＮＦα量を調節する作用、好ましくは組織中または血中のＴＮＦα量を低減させる作用を表わす。より具体的には、組織中または血中ＴＮＦα量が増加することが知られている種々の疾患等において、組織中または血中のＴＮＦα量を低減させる作用を表わす。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
［塩］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で非毒性塩や薬理学的に許容される塩に変換される。本発明には、一般式（Ｉ）で示される化合物の非毒性塩や薬理学的に許容されるすべての塩が含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。
また、本発明化合物の塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基（Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。）によって四級化されたものを表わす。
また、本発明には、一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体も含まれる。Ｎ−オキシド体とは一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わし、本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。
さらに、本発明には、一般式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物のほか、前記一般式（Ｉ）で示される化合物の非毒性塩や薬理学的に許容される塩類の溶媒和物、および一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体の溶媒和物も含まれる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）、一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体の公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、溶解性、吸収性に優れた化合物である。また、本発明化合物は、薬物代謝酵素の阻害が弱い化合物である。これらは医薬品として開発するにあたり最も要求される物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合物は大変優れた医薬品となる条件を持ち合わせている［ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ（１７ｔｈ  Ｅｄ），Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）参照］。
本発明の一般式（Ｉ）において、環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｊ、Ｇが表わすそれぞれの定義はいずれも好ましい。以下に好ましい基、および好ましい環を列記するが、ここで用いられる記号は全て前記と同じ意味を表わす。
環Ａで表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば炭素環、複素環等であり、より好ましくは、５〜１０員の環状基（例えば、前記した炭素環または複素環のうち、５〜１０員の環状基のものが挙げられる。）であり、より好ましくは、５〜７員の単環式環状基または８〜１０員の二環式環状基（例えば、前記した炭素環または複素環のうち、５〜７員の単環式環状基または８〜１０員の二環式環状基のものが挙げられる。）である。特に好ましくは、例えば、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピラゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン−１−オキシド、１−メチルピリジニウム、ジヒドロベンゾオキサジンまたはテトラヒドロナフチリジン、キノリン、テトラヒドロイソキノリンまたはチアゾール環等である。とりわけ好ましくは、例えば、ベンゼン、ピリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、テトラヒドロナフチリジン、キノリン、ピラゾール、テトラヒドロイソキノリンまたはチアゾール環等が挙げられる。
環Ａで表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えばハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、−ＯＲａ１基、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＣＯＯＲａ１基、置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基等であり、より好ましくは、例えば（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）置換基を有していてもよいＣ１〜８アルキル基、（ｃ）水酸基、（ｄ）アミノ基、（ｅ）−ＮＲｂ１Ｒｂ２基または置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基で置換されていてもよい−Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）基、（ｆ）置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基、（ｇ）−ＣＯＯＲａ１基等であり、特に好ましくは、例えば（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基、（ｃ）水酸基、（ｄ）アミノ基、（ｅ）−ＮＲｂ１Ｒｂ２基または置換基を有していてもよい５〜７員の複素環（例えば、前記した３〜１５員複素環のうち、５〜７員の複素環のものが挙げられる。）で置換されていてもよい−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基、（ｆ）置換基を有していてもよいＣ５〜７炭素環（例えば、前記した３〜１５員炭素環のうち、５〜７員の炭素環のものが挙げられる。）、（ｇ）−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル基）等である。とりわけ好ましくは、例えばフッ素原子、塩素原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、２−ジメチルアミノエチルオキシ基、ピペリジン−４−イルメトキシ基、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フェニル基またはアミノ基等が挙げられる。該環Ａの置換基の数は、好ましくは０〜５であり、より好ましくは０〜３である。
環Ｂで表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば炭素環、複素環等であり、より好ましくは、例えば「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環」、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」等である。具体的には、例えば、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、ナフタレン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンゾフラザン、フラン、ベンゾピラン環等が挙げられる。「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環」、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」のうち、特に好ましくは、例えば「Ｃ３〜８の単環式炭素環」、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環」等であり、中でも「Ｃ３〜８の単環式芳香族炭素環」、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式芳香族複素環」等が好ましい。具体的には、例えば、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール、チアゾール環等がより好ましい。とりわけ好ましくは、例えば、ベンゼンまたはチオフェン環等である。
環Ｂで表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば第一群から選択される置換基、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、第二群から選択される置換基、置換されていてもよいカルバモイル基等が挙げられ、より好ましくは、例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいメチル基（例えば、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル等）、トリフルオロメトキシ基、−ＯＲａ１基、−ＮＲａ１Ｒａ２基、−ＳＯ２Ｒａ１基、−ＳＲａ１基、−ＣＯＯＲａ１基、−ＣＯＲａ１基等であり、特に好ましくは、例えばＣ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基等である。とりわけ、例えばメチル基、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基等が好ましい。該環Ｂの置換基の数は、好ましくは０〜５であり、より好ましくは０〜２である。
環Ｄで表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば炭素環、複素環等であり、より好ましくは、例えば「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」等であり、特に好ましくは、例えば「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１０員の単環または二環式複素環」等である。「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜１０員の単環または二環式複素環」として好ましくは、ピラジン、ピリジン環または以下の（ａ）〜（ｙ）から選択される環等である。
2005023771.tif 000013
2005023771.tif 000014
環Ｄで表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいメチル基（例えば、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル等）、−ＣＯＯＲａ１基、置換基を有していてもよい３〜１５員の環状基等であり、より好ましくは、例えばＣ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基または置換基を有していてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環等である。特に好ましくは、例えばメチル基、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基または置換基を有していてもよいベンゼン環等が挙げられる。該環Ｄの置換基の数は、好ましくは０〜５であり、より好ましくは０〜２であり、特に好ましくは１〜２である。
Ｇとして好ましくは、例えば主鎖の原子数１〜４のスペーサー等であり、より好ましくは、例えば少なくとも一つの窒素原子を含む、主鎖の原子数１〜４のスペーサー等であり、特に好ましくは、例えば−ＮＲＴ１−、−ＮＲＴ１−ＳＯ２−、−ＮＲＴ１−ＣＯ−、−ＮＲＴ１−ＣＯ−ＮＲＴ２−、−ＮＲＴ１−ＳＯ２−ＮＲＴ２−、−ＮＲＴ１−ＣＯＯ−、−ＮＲＴ１−Ｏ−、−ＮＲＴ１−ＮＲＴ２−、−ＮＲＴ１−Ｗ−、−ＳＯ２−ＮＲＴ１、−ＣＯ−ＮＲＴ１、−ＯＣＯ−ＮＲＴ１−、−Ｏ−ＮＲＴ１−、−Ｗ−ＮＲＴ１−等である。なかでも、−ＮＲＴ１−ＳＯ２−（基中、窒素原子が環Ｄに、硫黄原子が環Ｂに結合しているものとする。）が好ましく、とりわけ、例えば−ＮＨ−ＳＯ２−（基中、窒素原子が環Ｄに、硫黄原子が環Ｂに結合しているものとする。）等が好ましい。
Ｊとして好ましくは、例えば主鎖の原子数１〜８のスペーサー等であり、より好ましくは、例えば少なくとも一つの酸素原子または窒素原子を含む主鎖の原子数１〜８のスペーサー（例えば、「少なくとも一つの酸素原子または窒素原子を含む、主鎖の原子数１〜８のスペーサー」としては、前記「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」のうち、基中に−Ｏ−を１個以上含む二価基を表わす。）等であり、特に好ましくは、主鎖の原子数２のスペーサー（例えば、「主鎖の原子数２のスペーサー」としては、前記「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」のうち、主鎖の原子数２のものを表わす。）等であり、とりわけ、例えば−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＯ−（ただし、各基の右に環Ａが結合するものとする。）が好ましい。
本発明においては、上に列挙した好ましい基、好ましい環の組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−１）
2005023771.tif 000015
（式中、Ｒ１は、前記した環Ｄの置換基を表わし、ｍは０または１〜３の整数を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−２）
2005023771.tif 000016
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−３）
2005023771.tif 000017
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−４）
2005023771.tif 000018
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−５）
2005023771.tif 000019
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−６）
2005023771.tif 000020
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−７）
2005023771.tif 000021
（式中、Ｒ２は、前記した環Ａの置換基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−８）
2005023771.tif 000022
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−９）
2005023771.tif 000023
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または
一般式（Ｉ−１０）
2005023771.tif 000024
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
本発明の具体的に好ましい化合物としては、例えば、以下の（１）〜（５４７）に示す化合物、実施例に記載した化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
（１）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）キノリン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５）３−クロロ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］キノリン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（６）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）キノリン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（７）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（８）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］キノリン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］キノリン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−フェノキシエトキシ）キノリン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）キノリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１３）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］キノリン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）キノリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１５）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１６）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］キノリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］キノリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）キノリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［７−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２１）３−クロロ−Ｎ−｛７−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２２）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２３）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２４）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（２６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（２７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［７−（２−フェノキシエトキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２９）３−クロロ−Ｎ−｛６−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３０）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３１）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３２）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−（２−フェノキシエトキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３７）３−クロロ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３８）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３９）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４０）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−フェノキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４５）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４６）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４７）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４８）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）イソキノリン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（５３）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］イソキノリン−４−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（５４）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）イソキノリン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（５５）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）イソキノリン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（５６）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）イソキノリン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（５７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］イソキノリン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］イソキノリン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）イソキノリン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、（６０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）イソキノリン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（６１）３−クロロ−Ｎ−｛４−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］イソキノリン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（６２）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）イソキノリン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（６３）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）イソキノリン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（６４）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）イソキノリン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（６５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］イソキノリン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（６６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］イソキノリン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（６７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［４−（２−フェノキシエトキシ）イソキノリン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（６８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−オキソ−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、（６９）３−クロロ−Ｎ−｛６−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（７０）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（７１）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（７２）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（７３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（７４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（７５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−オキソ−６−（２−フェノキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、（７６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、（７７）３−クロロ−Ｎ−｛５−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（７８）３−クロロ−Ｎ−［５−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（７９）３−クロロ−Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（８０）３−クロロ−Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（８１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（８２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（８３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−オキソ−５−（２−フェノキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、（８４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−メチル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（８５）３−クロロ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（８６）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（８７）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（８８）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（８９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（９０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（９１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−メチル−２−（２−フェノキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（９２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−メチル−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（９３）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（９４）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（９５）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（９６）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（９７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（９８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（９９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−メチル−３−（２−フェノキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１００）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１０１）３−クロロ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１０２）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１０３）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１０４）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１０５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１０６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１０７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−フェノキシエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１０８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１０９）３−クロロ−Ｎ−｛４−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１１０）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１１１）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１１２）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１１３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１１４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１１５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［４−（２−フェノキシエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１１６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１１７）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１１８）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１１９）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１２０）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１２１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１２２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１２３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１２４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１２５）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１２６）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１２７）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１２８）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１２９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１３０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１３１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１３２）３−クロロ−Ｎ−［７−エチル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１３３）３−クロロ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１３４）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１３５）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１３６）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１３７）３−クロロ−Ｎ−｛７−エチル−２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１３８）３−クロロ−Ｎ−｛７−エチル−２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１３９）３−クロロ−Ｎ−［７−エチル−２−（２−フェノキシエトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４０）３−クロロ−Ｎ−［７−エチル−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４１）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４２）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４３）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４４）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４５）３−クロロ−Ｎ−｛７−エチル−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４６）３−クロロ−Ｎ−｛７−エチル−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４７）３−クロロ−Ｎ−［７−エチル−３−（２−フェノキシエトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１４８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−（ピリジン−３−イルメトキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１４９）３−クロロ−Ｎ−｛６−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１５０）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１５１）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１５２）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１５３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１５４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１５５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−（２−フェノキシエトキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１５６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１５７）３−クロロ−Ｎ−｛５−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１５８）３−クロロ−Ｎ−［５−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１５９）３−クロロ−Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１６０）３−クロロ−Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１６１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１６２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１６３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［５−（２−フェノキシエトキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１６４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１６５）３−クロロ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１６６）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１６７）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１６８）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１６９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１７０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１７１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−フェノキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１７２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１７３）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１７４）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１７５）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
（１７６）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１７７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１７８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１７９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１８０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１８１）３−クロロ−Ｎ−｛６−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１８２）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１８３）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１８４）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１８５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１８６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１８７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−（２−フェノキシエトキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１８８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［７−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１８９）３−クロロ−Ｎ−｛７−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１９０）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１９１）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１９２）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１９３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１９４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（１９５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［７−（２−フェノキシエトキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１９６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド、（１９７）３−クロロ−Ｎ−｛６−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１９８）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（１９９）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２００）３−クロロ−Ｎ−［６−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２０１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（２０２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（２０３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［６−（２−フェノキシエトキシ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２０４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２０５）３−クロロ−Ｎ−｛７−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２０６）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２０７）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２０８）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２０９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（２１０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（２１１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［７−（２−フェノキシエトキシ）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２１２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２１３）３−クロロ−Ｎ−｛７−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２１４）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２１５）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２１６）３−クロロ−Ｎ−［７−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２１７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（２１８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛７−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（２１９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［７−（２−フェノキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２２０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［８−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２２１）３−クロロ−Ｎ−｛８−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２２２）３−クロロ−Ｎ−［８−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２２３）３−クロロ−Ｎ−［８−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２２４）３−クロロ−Ｎ−［８−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２２５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛８−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（２２６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛８−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（２２７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［８−（２−フェノキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２２８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（２２９）３−クロロ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２３０）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（２３１）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（３１８）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３１９）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３２０）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３２１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３２２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３２３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３２４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，５−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３２５）３−クロロ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−１，５−ナフチリジン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３２６）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−１，５−ナフチリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３２７）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，５−ナフチリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３２８）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，５−ナフチリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３２９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３３０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３３１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−フェノキシエトキシ）−１，５−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３３２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，５−ナフチリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３３３）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−１，５−ナフチリジン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３３４）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３３５）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３３６）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３３７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３３８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３３９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）−１，５−ナフチリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３４０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３４１）３−クロロ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３４２）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３４３）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３４４）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３４５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３４６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３４７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−フェノキシエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３４８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３４９）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３５０）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３５１）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３５２）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３５３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３５４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３５５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３５６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３５７）３−クロロ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３５８）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３５９）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３６０）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３６１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３６２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３６３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−フェノキシエトキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３６４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３６５）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］キノキサリン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３６６）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３６７）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３６８）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３６９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３７０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３７１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３７２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３７３）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３７４）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３７５）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３７６）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３７７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３７８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３７９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３８０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３８１）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３８２）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３８３）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３８４）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３８５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３８６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３８７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３８８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３８９）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３９０）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３９１）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３９２）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３９３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３９４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（３９５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３９６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［５−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、（３９７）３−クロロ−Ｎ−｛５−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３９８）３−クロロ−Ｎ−［５−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（３９９）３−クロロ−Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４００）３−クロロ−Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４０１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４０２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４０３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［５−（２−フェノキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４０４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４０５）３−クロロ−Ｎ−｛４−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４０６）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリミジン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４０７）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４０８）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−５−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４０９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４１０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４１１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［４−（２−フェノキシエトキシ）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４１２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４１３）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４１４）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４１５）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４１６）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４１７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４１８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４１９）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４２０）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４２１）３−クロロ−Ｎ−｛４−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４２２）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４２３）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４２４）３−クロロ−Ｎ−［４−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４２５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４２６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４２７）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［４−（２−フェノキシエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４２８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４２９）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリジン−４−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４３０）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリジン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４３１）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４３２）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−４−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４３３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４３４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４３５）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［３−（２−フェノキシエトキシ）ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４３６）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４３７）３−クロロ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４３８）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４３９）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４４０）３−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、（４４１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４４２）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４４３）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−フェノキシエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４４４）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（４４５）２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４４６）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４４７）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４４８）４−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４４９）２，３−ジクロロ−Ｎ−｛５−メチル−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４５０）２−クロロ−Ｎ−｛５−メチル−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４５１）Ｎ−｛５−メチル−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４５２）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（４５３）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４５４）２−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４５５）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４５６）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（４５７）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４５８）２−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４５９）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）キノリン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４６０）４−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］キノリン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４６１）２，３−ジクロロ−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］キノリン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４６２）２−クロロ−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］キノリン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４６３）Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］キノリン−３−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４６４）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（４６５）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４６６）２−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４６７）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４６８）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（４６９）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４７０）２−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４７１）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４７２）４−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４７３）２，３−ジクロロ−Ｎ−｛６−メチル−２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４７４）２−クロロ−Ｎ−｛６−メチル−２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４７５）Ｎ−｛６−メチル−２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４７６）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（４７７）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４７８）２−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンズルホンアミド、（４７９）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４８０）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（４８１）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４８２）２−クロロ−Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４８３）Ｎ−［２−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４８４）４−メチル−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４８５）２，３−ジクロロ−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４８６）２−クロロ−Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４８７）Ｎ−｛２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４８８）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（４８９）２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４９０）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４９１）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４９２）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（４９３）２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４９４）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（４９５）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（４９６）４−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４９７）２，３−ジクロロ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４９８）２−クロロ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］キノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（４９９）Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］キノキサリン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５００）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（５０１）２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５０２）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５０３）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５０４）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（５０５）２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５０６）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５０７）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５０８）４−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５０９）２，３−ジクロロ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５１０）２−クロロ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５１１）Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５１２）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（５１３）２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５１４）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５１５）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５１６）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（５１７）２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５１８）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５１９）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５２０）４−メチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５２１）２，３−ジクロロ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５２２）２−クロロ−Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５２３）Ｎ−｛３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５２４）Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（５２５）２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５２６）２−クロロ−Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５２７）Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５２８）Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（５２９）２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５３０）２−クロロ−Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、（５３１）Ｎ−［５−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリミジン−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５３２）４−メチル−Ｎ−｛５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５３３）２，３−ジクロロ−Ｎ−｛５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５３４）２−クロロ−Ｎ−｛５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド、（５３５）Ｎ−｛５−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５３６）Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（５３７）Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド、（５３８）Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−クロロベンゼンスルホンアミド、（５３９）Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５４０）Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（５４１）Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド、（５４２）Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−クロロベンゼンスルホンアミド、（５４３）Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、（５４４）Ｎ−｛５−ブロモ−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド、（５４５）Ｎ−｛５−ブロモ−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝−２，３−ジクロロベンゼンスルホンアミド、（５４６）Ｎ−｛５−ブロモ−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝−２−クロロベンゼンスルホンアミドまたは（５４７）Ｎ−｛５−ブロモ−３−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。
本発明の特に好ましい化合物としては、例えば、以下の（１）〜（１４）に示す化合物、実施例に記載した化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
（１）Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；（２）３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；（３）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；（４）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；（５）２−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；（６）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；（７）Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；（８）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；（９）Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−２−ピラジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；（１０）３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−５−メチル−２−ピラジニル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；（１１）３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；（１２）ｔｅｒｔ−ブチル  ７−｛［（６−ブロモ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート；（１３）Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；（１４）３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることにより製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｊが環Ｄと酸素原子を介して結合する化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）
2005023771.tif 000025
（式中、Ｊ１は結合手または主鎖の原子数１〜７のスペーサーを表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下に示す（ａ−１）、（ｂ−１）の方法によって製造することができる。
（ａ−１）：一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩ）
2005023771.tif 000026
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
2005023771.tif 000027
（式中、Ｘは脱離基（脱離基とは、例えばハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基（ＯＭｓ基）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基（ＯＴｓ基）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）等を意味する。）または水酸基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をエーテル化反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
Ｘが脱離基である場合のエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル  ｔ−ブチル  エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）中、塩基［アルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、有機金属試薬（ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム等）、四級アンモニウム塩（フッ化テトラブチルアンモニウム等）等］の存在下、０〜１２０℃で反応させることにより行なわれる。
また、Ｘが水酸基である場合のエーテル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ−Ａ）中の少なくとも１つの基が、カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、各基が保護基によって保護された化合物を脱保護反応に付すことによって製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）有機金属を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、フッ化物（フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素水溶液、フッ化水素−ピリジン錯体等）を用いて、−２０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン樹脂の場合、以下の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することができる。この樹脂からの切断反応は公知であり、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、トルエン等）中、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等）を用いて、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の塩に変換する操作を行なってもよい。
（ｂ−１）：一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＶ）
2005023771.tif 000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（Ｖ）
2005023771.tif 000029
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、前記した（ａ−１）と同様の反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことによって製造することができる。保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン樹脂の場合、前記と同様の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｇが環Ｄと、−ＮＨＳＯ２−を介して結合する化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｂ）
2005023771.tif 000030
（式中、Ｇ１は結合手または主鎖の原子数１〜２のスペーサーを表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下に示す（ａ−２）、（ｂ−２）の方法によって製造することができる。
（ａ−２）：一般式（Ｉ−Ｂ）で示される本発明化合物は、一般式（ＶＩ）
2005023771.tif 000031
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（ＶＩＩ）
2005023771.tif 000032
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことによって製造することができる。
このスルホンアミド化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ−Ｂ）中の少なくとも１つの基が、カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、各基が保護基によって保護された化合物を脱保護反応に付すことによって製造することができる。保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン樹脂の場合、前記と同様の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することができる。
（ｂ−２）：一般式（Ｉ−Ｂ）で示される本発明化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）
2005023771.tif 000033
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（ＩＸ）
2005023771.tif 000034
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を反応させ、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことによって製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等）存在下あるいは非存在下、０〜２００℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン樹脂の場合、前記と同様の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｇが環Ｄと、−ＮＨＣＯ−を介して結合する化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｃ）
2005023771.tif 000035
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＶＩ）で示される化合物と、一般式（Ｘ）
2005023771.tif 000036
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロリド、チオニルクロリド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
一般式（Ｉ−Ｃ）中の少なくとも１つの基が、カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、各基が保護基によって保護された化合物を脱保護反応に付すことによって製造することができる。保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン樹脂の場合、前記と同様の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｊが結合手または環Ｄと炭素原子を介して結合する化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｄ）
2005023771.tif 000037
（式中、Ｊ２はＪと同じ意味を表わすが、結合手または環Ｄと結合する原子が炭素原子であるとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下に示す（ａ−３）、（ｂ−３）の方法によって製造することができる。
（ａ−３）：一般式（Ｉ−Ｄ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物と、一般式（ＸＩ）
2005023771.tif 000038
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を反応させ、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
一般式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＩ）で示される化合物の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩基（ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等）もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ２（ａｌｌｙｌ）２）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ３）２）等）存在下、１０〜１２０℃で反応させることにより行なわれる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
（ｂ−３）：一般式（Ｉ−Ｄ）で示される本発明化合物は、一般式（ＸＩＩ）
2005023771.tif 000039
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（ＸＩＩＩ）
2005023771.tif 000040
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、前記した一般式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＩ）で示される化合物との反応と同様の反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｇが結合手または環Ｄと炭素原子を介して結合する化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｅ）
2005023771.tif 000041
（式中、Ｇ２はＧと同じ意味を表わすが、結合手または環Ｄと結合する原子が炭素原子であるとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下に示す（ａ−４）、（ｂ−４）の方法によって製造することができる。
（ａ−４）：一般式（Ｉ−Ｅ）で示される本発明化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＭＩＶ）
2005023771.tif 000042
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、前記した一般式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＩ）で示される化合物との反応と同様の反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
（ｂ−４）：一般式（Ｉ−Ｅ）で示される本発明化合物は、一般式（ＸＶ）
2005023771.tif 000043
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（ＸＶＩ）
2005023771.tif 000044
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、前記した一般式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＩ）で示される化合物との反応と同様の反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ｄの置換基の１つが、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｆ）
2005023771.tif 000045
（式中、ＲＦはＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）
2005023771.tif 000046
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアルキル化反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
このアルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、有機金属試薬（メチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルリチウム、エチニルマグネシウムブロミド等）および触媒（［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｐ））等）存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ｄの置換基の１つが、置換基を有していてもよい環状基である化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｇ）
2005023771.tif 000047
（式中、ＲＧは置換基を有していてもよい環状基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＸＶＩＩＩ）
2005023771.tif 000048
（式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、前記した一般式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＩ）で示される化合物との反応と同様の反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ｄの置換基の１つが、ＣＯＯＲａ１を表わし、Ｒａ１が水素原子以外を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｈ）
2005023771.tif 000049
（式中、ＲＨは水素原子以外のＲａ１と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＸＩＸ）
2005023771.tif 000050
（式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を一酸化炭素ガス雰囲気下で反応し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）および触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ２（ａｌｌｙｌ）２）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ３）２）等）存在下、一酸化炭素雰囲気下、１０〜１２０℃で反応させることにより行なわれる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ｄの置換基の１つが、ＣＯＯＨを表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｉ）
2005023771.tif 000051
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下に示す（ａ−５）、（ｂ−５）の方法によって製造することができる。
（ａ−５）：一般式（Ｉ−Ｉ）で示される本発明化合物は、前記した一般式（Ｉ−Ｈ）で示されるエステル化合物を脱保護反応に付すことによって製造することができる。保護基の脱保護反応は前記と同様の方法によって行なうことができる。
（ｂ−５）：一般式（Ｉ−Ｉ）で示される本発明化合物は、前記した一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＸＸ）
2005023771.tif 000052
で示される２−トリメチルシリルエタノールを一酸化炭素ガス存在下で反応し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と式（ＸＸ）で示される化合物の反応は、前記した、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩＸ）で示される化合物の反応と同様の方法によって行なわれる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ｄの置換基の１つがＣＯＮＲａ１Ｒａ２を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｊ）
2005023771.tif 000053
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した方法で製造された一般式（Ｉ−Ｉ）で示される化合物と一般式（ＸＸＩ）
2005023771.tif 000054
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、前記した一般式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物の合成に用いたのと同様のアミド化反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ｄの置換基の１つがＣＨ２ＯＨを表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｋ）
2005023771.tif 000055
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した方法で製造された一般式（Ｉ−Ｈ）で示される化合物、または一般式（Ｉ−Ｉ）で示される化合物を還元反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
この還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等）の存在下、−２０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｊが環Ｄと−ＮＨＣＨ２−を介して結合する化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｌ）
2005023771.tif 000056
（式中、Ｊ３は結合手または主鎖の原子数１〜６のスペーサーを表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＸＶＩ）
2005023771.tif 000057
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩ）
2005023771.tif 000058
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｊが環Ｄと−ＮＨＣＯ−を介して結合する化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｍ）
2005023771.tif 000059
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物と一般式（ＸＸＶＩＩＩ）
2005023771.tif 000060
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応、脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｊが環Ｄと−Ｃ≡Ｃ−を介して結合する化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｎ）
2005023771.tif 000061
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（ＸＸＩＸ）
2005023771.tif 000062
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩基（トリエチルアミン、プロピルアミン、ジエチルアミン等））またはこれらの混合物、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ２（ａｌｌｙｌ）２）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ３）２）等）および銅触媒（臭化銅、ヨウ化銅等）存在下、室温〜１２０℃で反応させることにより行われる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物のうち、Ｇが環Ｄと、−ＮＨＳＯ２−を介して結合する化合物、すなわち一般式（ＩＩ−Ｂ）
2005023771.tif 000063
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＸＩＩ）
2005023771.tif 000064
（式中、Ｘ１は脱離基（基中、脱離基は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（ＩＸ）で示される化合物を、前記した（ｂ−２）と同様の反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（ＩＶ）で示される化合物のうち、Ｇが環Ｄと、−ＮＨＳＯ２−を介して結合する化合物、すなわち一般式（ＩＶ−Ｂ）
2005023771.tif 000065
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）
2005023771.tif 000066
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（ＩＸ）で示される化合物を、前記した（ｂ−２）と同様の反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（ＸＩＩ）で示される化合物のうち、Ｇが環Ｄと、−ＮＨＳＯ２−を介して結合する化合物、すなわち一般式（ＸＩＩ−Ｂ）
2005023771.tif 000067
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）
2005023771.tif 000068
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（ＩＸ）で示される化合物を、前記した（ｂ−２）と同様の反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（ＶＩ）で示される化合物のうち、Ｊが環Ｄと酸素原子を介して結合する化合物、すなわち一般式（ＶＩ−Ｂ）
2005023771.tif 000069
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＸＶ）
2005023771.tif 000070
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（Ｖ）で示される化合物を、前記した（ａ−１）と同様の反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物のうち、Ｊが環Ｄと酸素原子を介して結合する化合物、すなわち一般式（ＶＩＩＩ−Ｂ）
2005023771.tif 000071
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物と、一般式（Ｖ）で示される化合物を、前記した（ａ−１）と同様の反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（ＸＶ）で示される化合物のうち、Ｊが環Ｄと酸素原子を介して結合する化合物、すなわち一般式（ＸＶ−Ｂ）
2005023771.tif 000072
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）で示される化合物と、一般式（Ｖ）で示される化合物を、前記した（ａ−１）と同様の反応に付し、所望により脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことによって製造することができる。
脱保護反応および樹脂からの切断反応は、前記した方法によって行なわれる。
一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物のうち、Ｇが環Ｄと、−ＮＨＳＯ２−を介して結合する化合物、すなわち一般式一般式（ＸＸＶＩ−Ｂ）
2005023771.tif 000073
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＸＶＩ−Ｃ）
2005023771.tif 000074
（式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＶＩＩ）で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、次いでニトロ化反応に付し、次いで還元反応に付すことによって製造することができる。
このニトロ化反応は公知であり、例えば有機溶媒（四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸、無水酢酸等）中、酸（濃硫酸、濃塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸水素ナトリウム等）の存在下、硝酸類（濃硝酸、発煙硝酸、硝酸アンモニウム、硝酸カリウム、硝酸カルシウム、亜硝酸ナトリウム等）と０〜４０℃の温度で行なわれる。
ニトロ基の還元反応は公知であり、例えば以下に示す方法によって行なわれる。
１）例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金−炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
２）例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化ニッケル等）を用いて、０〜１５０℃の温度で行なわれる。
その他の出発原料または試薬として用いる一般式（ＩＩ）〜（ＸＸＩＸ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。例えば、３−クロロキノリン−２−アミン（ＣＡＳ登録番号：４９７８２９−９７−７）、６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（ＣＡＳ登録番号：３５２３２９−１６−９）、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２，３−ジアミン（ＣＡＳ登録番号：３４６７３５−０６−６）、３−クロロイソキノリン−４−アミン（ＣＡＳ登録番号：３４２８９９−３８−１）、５−ブロモ−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（ＣＡＳ登録番号：２９７７５７−１１−０）、２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−アミン（ＣＡＳ登録番号：２１６９６６−５０−６）、２，４−ジブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−アミン（ＣＡＳ登録番号：２１４６９９−６５−７）、２−クロロ−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−アミン（ＣＡＳ登録番号：２００８１１−７１−８）、５，６−ジクロロ−２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ登録番号：１８８０５６−４１−９）、３−ブロモ−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−アミン（ＣＡＳ登録番号：１４７２９３−２６−３）、２，３−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−アミン（ＣＡＳ登録番号：１４２４２５−９１−０）、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３，４−ジアミン（ＣＡＳ登録番号：１４２４２５−８２−９）、２−クロロキノリン−３−アミン（ＣＡＳ登録番号：１１６６３２−５４−３）、６，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（ＣＡＳ登録番号：１１５１２１−２３−８）、１−メトキシイソキノリン−３，４−ジアミン（ＣＡＳ登録番号：１１０１２８−５９−１）、４，６，７−トリクロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（ＣＡＳ登録番号：８１７０６−９７−０）、５，７，８−トリクロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン（ＣＡＳ登録番号：８１７０６−８６−７）、２，３−ジクロロ−７−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン（ＣＡＳ登録番号：６７７１８−２３−４）、４−クロロイソキノリン−３−アミン（ＣＡＳ登録番号：６６７２９−００−８）、５，６−ジクロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＣＡＳ登録番号：６６４９０−６６−２）、６，７−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（ＣＡＳ登録番号：���３８８０−１２−６）、５，６−ジクロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ登録番号：５９５５８−３９−３）、２，３，５，６，８−ペンタクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（ＣＡＳ登録番号：５７９４８−４２−２）、１，５−ナフチリジン−２，３−ジアミン（ＣＡＳ登録番号：５０７８６−３１−７）、３−ブロモイソキノリン−４−アミン（ＣＡＳ登録番号：４００７３−３７−８）、２，３−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（ＣＡＳ登録番号：３５２５１−９９−１）、２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（ＣＡＳ登録番号：２５７１０−１８−３）は公知である。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中のポリスチレン樹脂を用いた反応においては、反応生成物は通常の精製手段、例えば、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸／トルエン等）で、複数回洗浄することにより精製することができる。
［薬理活性］
実施例記載以外の薬理試験として、例えば以下に示す方法がある。以下に示す方法により本発明化合物のインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でのケモカインレセプター（特にＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５）拮抗作用を証明することができ、また、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での有効性を確認することができる。
例えば、ＣＣＲ４アンタゴニストをスクリーニングする系として、例えばＣＣＲ４がＧ蛋白共役７回膜貫通型受容体であることから、ＭＤＣおよびＴＡＲＣ等がＣＣＲ４を介して誘導する細胞内Ｃａイオン濃度の一過性上昇に対する抑制効果を測定する系が実施可能である。また、ＷＯ０２／３０３５７号パンフレット、ＷＯ０２／３０３５８号パンフレット、ＷＯ０２／９４２６４号パンフレットに記載された方法、またはそれに準ずる方法によってもＣＣＲ４拮抗作用を証明することができ、前記の方法はスクリーニング法として用いることも可能である。また、ここに例示した公報には、動物を用いた実験方法も記載されており、前記の方法またはそれに準ずる方法によってＣＣＲ４アンタゴニストのインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）モデルでの有効性を確認することができる。
また、ＣＣＲ５アンタゴニストをスクリーニングする系として、例えばＷＯ０１／４０２２７号パンフレット、ＷＯ０２／７４７７０号パンフレットに記載された方法、またはそれに準ずる方法によってＣＣＲ５拮抗作用を証明することができ、前記の方法はスクリーニング法として用いることも可能である。
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ケモカインレセプター拮抗作用を有することから、ケモカインレセプターが関与する疾患、すなわちケモカインレセプター介在性疾患である、炎症・アレルギー性疾患［例えば、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アナフィラキシーあるいはアナフィラキシー様反応、アレルギー性血管炎、移植臓器拒絶反応、肝炎、腎炎、腎症、膵炎、鼻炎、関節炎、炎症性眼疾患（例えば、結膜炎等）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、好酸球性胃腸症等）、脳・循環器系疾患（例えば、動脈硬化症、血栓症、虚血／再灌流障害、再狭窄、梗塞等）、呼吸器系疾患（例えば、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、肺線維症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症等）、皮膚疾患（例えば、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、掻痒症等）等）、自己免疫性疾患（例えば、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、シェーグレン症候群等）等］、代謝・内分泌系疾患［例えば、糖尿病等］、癌疾患［例えば、悪性新生物（例えば、白血病、癌および癌転移等）等］、感染症［例えば、ウイルス性疾患（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染症、後天性免疫不全症候群、ＳＡＲＳ等）等］等に対する予防および／または治療剤として有用であると考えられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、生体内、特に血液中のＴＮＦα量を調節する作用、すなわちＴＮＦα調節作用、より具体的にはＴＮＦα産生抑制作用を有し、またケモカインレセプターを発現するエフェクター細胞の機能（例えば、遊走等）を阻害する作用、すなわちエフェクター細胞の機能阻害作用を有することから、ＴＮＦαの関与が示唆される疾患やエフェクター細胞の関与が示唆される疾患、特に上記した疾患群等の予防および／または治療剤として有用であると考えられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
また、併用する他の薬剤の（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわない。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ：ＮＳＡＩＤ）、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、代謝促進作用薬（フォルスコリン製剤等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ケモカイン拮抗薬等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のアレルギー性結膜炎に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、ステロイド薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、ケモカイン拮抗薬等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、プロスタグランジン類、一酸化窒素合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ケモカイン拮抗薬等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の喘息に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、気管支拡張薬（β２アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬等）、抗炎症薬（ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ：ＮＳＡＩＤ）等）、プロスタグランジン類、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ケモカイン拮抗薬、漢方薬等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの予防および／または治療作用の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ケモカイン拮抗薬（例えば、ＣＣＲ１拮抗薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＣＸＣＲ４拮抗薬等）、フュージョン阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ−１のワクチン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩の臓器移植拒絶反応の予防および／または治療作用の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば免疫抑制薬等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の多発性硬化症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、インターフェロン、免疫抑制薬、ケモカイン拮抗薬、アルドース還元酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、副腎皮質刺激ホルモン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の関節炎または慢性関節リウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メタロプロテイナーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ケモカイン拮抗薬、非ステロイド系抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ：ＮＳＡＩＤ）、ステロイド薬、プロスタグランジン類、ホネホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（遅効性抗リウマチ薬）、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞作用抑制薬、ＴＮＦα阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬またはＮＦ−κＢ阻害薬等が挙げられる。
ステロイド薬の外用薬としては、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、注射剤としては、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、例えば、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
免疫抑制薬としては、例えば、プロトピック（ＦＫ−５０６）、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン、シロリムス、ミコフェレートモフェチル等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）、塩酸オキシブチニン、塩化ベタネコール、塩酸プロピベリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化ブチルスコポラミン、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、Ｚ−３３８、ＵＫ−１１２１６６−０４、ＫＲＰ−１９７、ダリフェナシン、ＹＭ−９０５、臭化メペンゾレート、臭化イプラトロピウムなどが挙げられる。
β２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ、Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
漢方薬としては、例えば、小青竜湯、麻黄湯、麦門冬湯等が挙げられる。
逆転写酵素阻害薬として、具体的には、（１）核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴァイデックス）、ザルシタビン（商品名：ハイビッド）、スタブジン（商品名：ゼリット）、ラミブジン（商品名：エピビル）、アバカビル（商品名：ザイアジェン）、アデフォビル、アデフォビル  ジピボキシル、エントリシタビン（商品名：コビラシル）、ＰＭＰＡ（商品名：テノフォヴィル）等、（２）非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラピン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エファビレンツ（商品名：サスティバ、ストックリン）、カプラヴィリン（ＡＧ１５４９）等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害薬として、具体的には、インジナビル（商品名：クリキシバン）、リトナビル（商品名：ノービア）、ネルフィナビル（商品名：ビラセプト）、サキナビル（商品名：インビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、ロピナビル（商品名：カレトラ）、ティプラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗薬としては、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、具体的には、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Ｅｏｔａｘｉｎ）、ＭＤＣ等が挙げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、具体的には、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、具体的には、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。
ＣＣＲ１拮抗薬としては、具体的にはＷＯ９８／０４５５４号、ＷＯ９８／３８１６７号、ＷＯ９９／４００６１号、ＷＯ００／１４０８６号、ＷＯ００／１４０８９号、ＷＯ０１／７２７２８号、ＪＰ２００２−１７９６７６号、ＷＯ０２／０３６５８１号、ＷＯ０３／０１３６５６号、ＷＯ０３／０３５６２７号、ＷＯ０３／０３５０３７号に記載された化合物またはＢＸ−４７１等が挙げられる。
ＣＣＲ２拮抗薬としては、具体的には、ＷＯ９９／０７３５１号、ＷＯ９９／４０９１３号、ＷＯ００／４６１９５号、ＷＯ００／４６１９６号、ＷＯ００／４６１９７号、ＷＯ００／４６１９８号、ＷＯ００／４６１９９号、ＷＯ００／６９４３２号、ＷＯ００／６９８１５号またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，１８０３（２０００）に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ３拮抗薬としては、具体的には、ＤＥ１９８３７３８６号、ＷＯ９９／５５３２４号、ＷＯ９９／５５３３０号、ＷＯ００／０４００３号、ＷＯ００／２７８００号、ＷＯ００／２７８３５号、ＷＯ００／２７８４３号、ＷＯ００／２９３７７号、ＷＯ００／３１０３２号、ＷＯ００／３１０３３号、ＷＯ００／３４２７８号、ＷＯ００／３５４４９号、ＷＯ００／３５４５１号、ＷＯ００／３５４５２号、ＷＯ００／３５４５３号、ＷＯ００／３５４５４号、ＷＯ００／３５８７６号、ＷＯ００／３５８７７号、ＷＯ００／４１６８５号、ＷＯ００／５１６０７号、ＷＯ００／５１６０８号、ＷＯ００／５１６０９号、ＷＯ００／５１６１０号、ＷＯ００／５３１７２号、ＷＯ００／５３６００号、ＷＯ００／５８３０５号、ＷＯ００／５９４９７号、ＷＯ００／５９４９８号、ＷＯ００／５９５０２号、ＷＯ００／５９５０３号、ＷＯ００／６２８１４号、ＷＯ００／７３３２７号またはＷＯ０１／０９０８８号に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ４拮抗薬としては、具体的には、ＷＯ０２／０３０３５７号、ＷＯ０２／０３０３５８号、ＷＯ０２／０９４２６４号、ＷＯ０３／０５１８７０号またはＷＯ０３／０５９８９３号に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ５拮抗薬としては、具体的には、ＷＯ９９／１７７７３号、ＷＯ９９／３２１００号、ＷＯ００／０６０８５号、ＷＯ００／０６１４６号、ＷＯ００／１０９６５号、ＷＯ００／０６１５３号、ＷＯ００／２１９１６号、ＷＯ００／３７４５５号、ＥＰ１０１３２７６号、ＷＯ００／３８６８０号、ＷＯ００／３９１２５号、ＷＯ００／４０２３９号、ＷＯ００／４２０４５号、ＷＯ００／５３１７５号、ＷＯ００／４２８５２号、ＷＯ００／６６５５１号、ＷＯ００／６６５５８号、ＷＯ００／６６５５９号、ＷＯ００／６６１４１号、ＷＯ００／６８２０３号、ＪＰ２０００３０９５９８号、ＷＯ００／５１６０７号、ＷＯ００／５１６０８号、ＷＯ００／５１６０９号、ＷＯ００／５１６１０号、ＷＯ００／５６７２９号、ＷＯ００／５９４９７号、ＷＯ００／５９４９８号、ＷＯ００／５９５０２号、ＷＯ００／５９５０３号、ＷＯ００／７６９３３号、ＷＯ９８／２５６０５号、ＷＯ９９／０４７９４号、ＷＯ９９／３８５１４号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，１８０３（２０００）に記載された化合物、ＴＡＫ−７７９、ＳＣＨ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ）、ＳＣＨ−４１７６９０（ＳＣＨ−Ｄ）、ＵＫ−４２７８５７、ＧＷ  ８７３１４０Ａ、ＴＡＫ−２２０等が挙げられる。
ＣＸＣＲ４拮抗薬としては、具体的には、ＡＭＤ−３１００、Ｔ−２２、ＫＲＨ−１１２０またはＷＯ００／６６１１２号に記載された化合物等が挙げられる。
フュージョン阻害薬としては、具体的には、Ｔ−２０（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、Ｔ−１２４９等が挙げられる。
インテグラーゼ阻害薬としては、エキセチン（Ｅｑｕｉｓｅｔｉｎ）、テマクラジン（Ｔｅｍａｃｒａｚｉｎｅ）、ＰＬ−２５００、Ｖ−１６５、ＮＳＣ−６１８９２９、Ｌ−８７０８１０、Ｌ−７０８９０６アナログ、Ｓ−１３６０、１８３８などが挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、本発明はこれらに限定されるものではない。
代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン：１００ｍｇカプセル、１回２００ｍｇ、１日３回；３００ｍｇ錠剤、１回３００ｍｇ、１日２回；
ジダノシン：２５〜２００ｍｇ錠剤、１回１２５〜２００ｍｇ、１日２回；
ザルシタビン：０．３７５ｍｇ〜０．７５ｍｇ錠剤、１回０．７５ｍｇ、１日３回；
スタブジン：１５〜４０ｍｇカプセル、１回３０〜４０ｍｇ、１日２回；
ラミブジン：１５０ｍｇ錠剤、１回１５０ｍｇ、１日２回；
アバカビル：３００ｍｇ錠剤、１回３００ｍｇ、１日２回；
ネビラピン：２００ｍｇ錠剤、１回２００ｍｇ、１４日間１日１回、その後１日２回；
デラビルジン：１００ｍｇ錠剤、１回４００ｍｇ、１日３回；
エファビレンツ：５０〜２００ｍｇカプセル、１回６００ｍｇ、１日１回；
インジナビル：２００〜４００カプセル、１回８００ｍｇ、１日３回；
リトナビル：１００ｍｇカプセル、１回６００ｍｇ、１日２回；
ネルフィナビル：２５０ｍｇ錠剤、１回７５０ｍｇ、１日３回；
サキナビル：２００ｍｇカプセル、１回１、２００ｍｇ、１日３回；
アンプレナビル：５０〜１５０ｍｇ錠剤、１回１、２００ｍｇ、１日２回。
疾患修飾性抗リウマチ薬（遅効性抗リウマチ薬）としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
消炎酵素薬としては、例えば、塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラペプターゼ、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ配合剤等が挙げられる。
軟骨保護薬としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩と他の薬剤の重量比は特に限定されない。他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトやヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、またはその塩としての薬理学的に許容される塩、酸付加塩、または水和物等、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本発明化合物の命名について以下に示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標、バージョン６．００、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）を用いて命名したものである。例えば、環Ａがフェニル基、Ｊが−Ｏ−ＣＨ２−、環Ｄが５−ブロモ−２，３−置換ピリジン環、Ｇが−ＮＨＳＯ２−、環Ｂが４−メチルフェニル基を表わす化合物、すなわち、
2005023771.tif 000075
で示される化合物は、Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドと命名された。
【発明の効果】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ケモカインレセプター（特にＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５）拮抗作用を有することから、ケモカインレセプターが関与する疾患、すなわちケモカインレセプター介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。また、本発明化合物は蛋白存在下でのケモカインレセプター拮抗作用が強い化合物群である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例、生物学的実施例および製剤例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲは、３００ＭＨｚの１ＨＮＭＲの測定値であり、ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
実施例１：Ｎ−（５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
６−ブロモ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４１，２７９９（１９９５）に記載）を４−メチルベンゼンスルホニルクロライドと反応させ、さらに水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３５，７．２１，７．３４，７．６９，７．８３，１０．１０，１０．７５。
実施例２：Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
2005023771.tif 000076
実施例１で製造した化合物（４６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にベンジルアルコール（０．１６ｍｌ）とトリフェニルホスフィン（３９６ｍｇ）を加えた。混合物に４０％ジエチル  アゾジカルボキシレート（６５７ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣にメチル  ｔ−ブチルエーテルを加え、固化し、ろ過し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（１５４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４１，５．０４，７．２０，７．２８，７．３６，７．４３，７．５３，７．８９，８．００。
実施例２（１）および２（２）
ベンジルアルコールの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例２（１）：Ｎ−［５−ブロモ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３４，５．２２，７．３３，７．４５，７．７０，７．８３，７．９３，８．５７，８．７５，１０．４８。
実施例２（２）：Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２６，２．３３，２．６８，３．７４，４．０４，５．０９，６．９５，７．０３，７．１７，７．３０，７．５６，７．７４，７．８１。
実施例３：Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４３，１６９６（１９９５）記載と同様の方法により製造した）（１００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液にベンズアルデヒド（１３４μｌ）と酢酸（１ｍｌ）を加えた。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８４ｍｇ）室温でを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出をした。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）によって精製した。得られた精製物をエーテルで洗浄し、ろ過した。得られた固体をメタノールで洗浄し、ろ過し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３５，４．４０，６．４９，６．６８，７．３３，７．８４，１２．４０。
実施例３（１）〜３（３）
ベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例３（１）：Ｎ−［３−［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３５，３．６７，３．６９，４．２９，６．５４，６．８５，６．９５，７．３３，７．４５，７．８２。
実施例３（２）：４−メチル−Ｎ−［３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３５，４．４５，６．６５，７．３３，７．４７，７．６９，７．８３，８．４３，８．５４。
実施例３（３）：Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３２，２．６５，３．２０，３．７３，４．１６，４．２６，６．２１，６．５４，６．９２，７．０４，７．２７，７．４３，７．７９。
実施例４：Ｎ−［２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１０９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）溶液に室温でベンゾイルクロライド（５０μｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル：エーテル＝１：２で固化し、ろ過し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（８１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３６，７．３８，７．６０，７．９０，７．９８，８．２９，９．８８，１１．３１。
実施例４（１）：３，４−ジメトキシ−Ｎ−［２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ベンズアミド
ベンゾイルクロライドの代わりに３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドを用いて、実施例４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３６，３．８２，３．８５，７．１４，７．３７，７．５３，７．８９，８．２７，９．７６。
実施例５：Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−５−メチルピラジン−２−アミンと３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロライドをスルホンアミド化反応に付し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３６，２．６６，７．４１，７．７２，７．９１，８．０８，１１．２９。
実施例６：３−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
2005023771.tif 000077
｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝メタノール（８６ｍｇ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２７ｍｇ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に実施例５で製造した化合物（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、超音波で洗浄し、ろ過し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（７６ｍｇ）を得た。
性状：粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．６１，１．９７，２．２６，２．６２，２．７３，２．９６，３．３６，３．９５，５．３４，７．０８，７．３０，７．３８，７．４２，７．５８，７．６８，７．９３。
実施例６（１）および６（２）
３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロライドおよび２−クロロベンゼンスルホニルクロライドと｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝メタノールおよびキノリン−２−イルメタノールを用いて、実施例５→実施例６と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例６（１）：２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
性状：粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．６１，１．９８，２．２６，２．７３，２．９６，３．３３，３．９６，５．３４，７．０９，７．３０，７．４２，７．５０，７．５８，７．６０，８．０５。
実施例６（２）：３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［５−メチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
性状：粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２２，２．６５，５．６２，７．３７，７．６９，７．９８，８．４１，１１．２０。
実施例７：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
２，３−ジクロロキノキサリン（２７５ｍｇ）と２−クロロベンゼンスルホンアミド（２６４ｍｇ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液中、炭酸カリウム（６２５ｍｇ）存在下、９０℃で３時間加熱した。反応混合物に水および塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（４９３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．６４，８．２７。
実施例８：２−クロロ−Ｎ−［３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
2005023771.tif 000078
実施例７で製造された化合物と｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝メタノールを用いて実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
性状：粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．８２，３．４１，３．７８，４．２８，５．３４，７．０３，７．１５，７．３５，８．２１。
実施例９：３−ニトロ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロ）ピリジン
実施例１で製造した化合物の代わりに３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールとベンジルアルコールの代わりにピリジン−３−イルメタノールを用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ５．２９，７．３９，７．８０，８．５１，８．６５，８．７１，９．１４。
実施例１０：２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
実施例１０で製造した化合物（１９９ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合溶液に、５０℃でハイドロサルファイトナトリウム（９２７ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（７７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．４９，５．１８，６．５７，７．１４，７．３０，７．６７，８．６１。
実施例１１：３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
2005023771.tif 000079
実施例１０で製造した化合物と３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．６２，５．１３，７．３３，７．５１，７．７０，７．７６，８．４７，１０．４１。
実施例１２：３−（フェニルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（Ｂｉｏ．Ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，１７１５（１９９９）に記載された化合物）（１６３ｍｇ）のトリエチルアミン（１．５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、エチニルベンゼン（８２μｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３ｍｇ）、臭化銅（１４ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製し以下の物性値を有する標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．１３，７．４２，７．６８，７．９０，８．２８。
実施例１３：４−メチル−Ｎ−［３−（フェニルエチニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例１２で製造された化合物とｐ−トルエンスルホニルクロライドを用いて、実施例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４１（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３７，７．３９，７．４９，７．６７，７．９５，８．３０，８．５１，１１．２１。
実施例１４：Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
2005023771.tif 000080
Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＷＯ０４／００７４７２号の参考例３記載の化合物）と｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝メタノールを用いて、実施例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２６（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．６５，１．９７，２．２６，２．３４，２．７２，２．９８，３．３９，３．９８，５．３３，７．１１，７．３２，７．３４，７．４３，７．６３，７．８２，１０．３５。
実施例１４（１）〜１４（７）
Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの代わりに、相当するブロモ化合物と｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝メタノールの代わりに、相当するアルコール化合物を用いて、実施例１４と同様の操作をし、以下に示した標題化合物を得た。
実施例１４（１）：Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
性状：粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３１（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．６３，１．９５，２．２８，２．７２，２．９６，３．３５，３．９７，５．３４，７．０９，７．３１，７．４２，７．６１，７．８２，７．９３，８．２１。
実施例１４（２）：３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
性状：粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５６（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．１７，２．５２，２．８９，３．７９，５．２５，７．１５，７．２８，７．３３，７．５４，７．８７。
実施例１４（３）：Ｎ−［５−ブロモ−３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−２−ピラジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
性状：粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．６２，１．９９，２．３５，２．７３，２．９６，３．９７，５．３３，７．１３，７．３４，７．４５，７．８３，７．９２。
実施例１４（４）：Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−２−ピラジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２４（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．６５，２．０３，２．３５，２．４９，２．７１，２．９７，３．９７，５．３６，７．１０，７．３２，７．３６，７．４３，７．７４，７．８６，１０．５６。
実施例１４（５）：３−クロロ−Ｎ−｛３−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−５−メチル−２−ピラジニル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド
性状：粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２６，２．２８，２．３５，２．６１，５．２１，７．４５，７．６６，７．９３，１１．００。
実施例１４（６）：３−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛５−メチル−３−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３０，２．６２，５．５０，７．３８，７．５１，７．６７，７．９３，１１．１７。
実施例１４（７）：ｔｅｒｔ−ブチル  ７−｛［（６−ブロモ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−ピラジニル）オキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．４２，２．３５，２．７７，３．５４，４．５０，５．３０，７．１８，７．３４，７．８４，７．９２，１１．０６。
実施例１５：Ｎ−［５−ブロモ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニルメトキシ）−２−ピラジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド  塩酸塩
実施例１４（７）で製造した化合物（４５０ｍｇ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（２０ｍｌ）に氷冷下加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。反応液をメタノールで希釈し、ジエチルエーテル（２２５ｍＬ）にあけ撹拌した。析出した粉末をろ取し、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１１（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３８，３．０４，３．３６，４．２５，５．３７，７．２４，７．３７，７．８６，７．９１，９．７４。
実施例１６：Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
2005023771.tif 000081
６−クロロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、４−メチルベンゼンスルホニルクロライド、｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝メタノールを用いて、実施例１→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：粉末；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３１（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３６，２．３９，２．８０，３．８８，４．１３，４．９４，６．９０，７．０６，７．２６，７．７８，７．９８。
実施例１６（１）：３−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−３−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシベンジル｝オキシ）−２−ピリジニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
４−メチルベンゼンスルホニルクロライドの代わりに、３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３２（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．６０，２．９９，３．７５，４．１３，５．０８，５．７３，６．９６，７．０４，７．２０，７．３０，７．３８−７．４２，７．５４，７．５８，７．８９。
実施例１７：Ｎ−［２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド
Ｎ−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドとピリジン−３−カルボニル  クロライドを用いて、実施例４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３６，７．３７，７．６１，７．９０，８．２４，８．３４，８．８０，９．１５，１０．１０，１１．１８。
［生物学的実施例］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ケモカインレセプター拮抗作用を有すること（例えば、ＣＣＲ４拮抗作用および／またはＣＣＲ５拮抗作用を有すること等）、エフェクター細胞の機能を阻害すること、ＴＮＦα調節作用を有すること、並びに動物を用いた病態モデルで有効性を示すことは、例えば、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示す。
生物学的実施例１：ＭＤＣ刺激Ｃａイオン上昇に対する作用
［１−１：ヒトＣＣＲ４遺伝子の単離］
ヒト骨髄細胞ｃＤＮＡは、Ｍａｒａｔｈｏｎ  ｃＤＮＡ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｋｉｔ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いて作製した。ＰＣＲプライマーであるｈＣＣＲ４ＸｂａＩ−Ｆ１（配列番号１）およびｈＣＣＲ４ＸｂａＩ−Ｒ１（配列番号２）は、ＧｅｎＢａｎｋＸ８５７４０の配列に基き設計した。
ヒト骨髄細胞ｃＤＮＡを鋳型として、Ｅｘ  Ｔａｑ（Ｔａｋａｒａ）を用いて、ＰＣＲ反応（９５℃で２分→［９５℃で３０秒、６０℃で４５秒、７２℃で１分］×３５回）を行なった。増幅したＰＣＲ産物を、１％アガロースゲル電気泳動後、ＱＩＡｑｕｉｃｋ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて精製し、制限酵素ＸｂａＩで切断した。切断した断片を、発現ベクターｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９０年、第１８巻、第１７号、ｐ．５３２２）にＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  Ｖｅｒ．２（Ｔａｋａｒａ）を用いて連結し、大腸菌ＤＨ５ａを形質転換した。このプラスミドｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒ／ｈＣＣＲ４を調製し、ＤＮＡ配列を確認した。
［１−２：ＣＨＯ細胞の培養］
ＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）は、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）含有）を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、上記にブラストサイジン（５μｇ／ｍＬ）を添加し、培養した。
［１−３：ＣＨＯ細胞への形質導入］
ＤＭＲＩＥ−Ｃ  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を用いて、プラスミドｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒ／ｈＣＣＲ４をＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞に形質導入した。４８時間後、５μｇ／ｍＬのブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞を樹立した。
［１−４：ＣＣＲ４を介したＭＤＣの作用（ＭＤＣのＣａイオン一過性上昇誘導活性）に対する阻害実験］
樹立したヒトＣＣＲ４安定過剰発現ＣＨＯ細胞（ＣＣＲ４／ＣＨＯ細胞）を、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地およびＦＢＳ（１０％）に懸濁し、９６穴プレートに３．０×１０４細胞／穴となるように捲き込んだ。３７℃で１日培養した後、培養上清を除去して、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（Ｆｕｒａ−２ＡＭ（５μＭ）、Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（２．５ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）含有）を８０μＬ／穴添加し、遮光状態で、３７℃で１時間インキュベートした。１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）溶液で２回洗浄した後、ＢＳＡを含有したまたは含有しない１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ溶液を１００μＬ／穴添加した。このＦｕｒａ−２ＡＭを取り込んだＣＣＲ４／ＣＨＯ細胞に対して、試験化合物のジメチルスルホキシド溶液（１０μｌ）を添加後３分経過時に、１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）溶液で希釈した組み換えヒトＭＤＣ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）を４０μｌ添加した。ヒトＭＤＣによって誘導される細胞内Ｃａ２＋濃度の一過性上昇を、９６穴用Ｃａ２＋検出器（浜松ホトニクス）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
阻害率＝［（Ｅｃ−Ｅａ）／Ｅｃ］×１００
Ｅｃ：ＭＤＣによるＣａ２＋一過性上昇の測定値、
Ｅａ：試験化合物を添加した時のＭＤＣによるＣａ２＋一過性上昇の測定値。
化合物の各濃度における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す化合物濃度（ＩＣ５０値）を決定した。
その結果、本発明化合物は、１０μＭで５０％以上の阻害を示した。例えば、実施例２（２）化合物は、０．３％ＢＳＡ存在下、ＩＣ５０値が０．２３μＭ、実施例６（１）化合物は、０．３％ＢＳＡ存在下、ＩＣ５０値が０．０８μＭであった。
生物学的実施例２：ＭＤＣ刺激細胞遊走に対する作用
［２−１：ＭＤＣ誘発Ｔ細胞株（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞）遊走に対する阻害実験］
２４穴トランスウェルプレートの下室にＭＤＣ（２０ｎＭ、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）含有または非含有の培地（０．３ｍＬ）を加え、さらに２倍濃度の被験薬溶液（０．０２％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）含有）を含む培地（０．３ｍＬ）またはＤＭＳＯのみを含む培地（０．３ｍＬ）を加えた。上室には、１×１０６ｃｅｌｌｓ／５０μＬに調製したＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞懸濁液（０．０５ｍＬ）と、２倍濃度の被験薬溶液（０．０５ｍＬ）を加え、上室を下室に重ねることで試験を開始した。３７℃に保温した炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ２、湿度９５％）内で４時間培養し、上室に残存する細胞を吸引除去した。０．１ｍＬのバッファー（エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）（２０μＭ）含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））を添加し、４℃で３０分間反応させた。トランスウェルプレートを５分間遠心（１０００ｒ．ｐ．ｍ．）し、下室の培養液（６００μＬ）を回収し、細胞数をフローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン）を用いて計数した。
本発明化合物による遊走阻害活性は、被験薬を含まないＤＭＳＯ含有培地を添加したウェルの値をコントロール値（Ａ）とし、被験薬を含むＤＭＳＯ含有培地を添加したウェルの値を（Ｂ）とし、抑制率（％）として、以下の式に従って算出した。
抑制率（％）＝［（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
化合物の各濃度における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す化合物濃度（ＩＣ５０値）を決定した。
生物学的実施例３：マウス喘息モデル
［３−１：マウスＯＶＡ惹起喘息モデル］
試験開始日（Ｄａｙ１）およびその一週間後（Ｄａｙ８）に、生理食塩水で調製した卵白アルブミン（ＯＶＡ、０．２ｍｇ／ｍＬ）およびＡｌｕｍ（８ｍｇ／ｍＬ）をマウス（雄性Ｃ５７ＢＬ／６）に腹腔内投与（５００μＬ）し、感作した。Ｄａｙ１５〜２１に、マウスを吸入チャンバー（Ｗ：２４０ｍｍ×Ｌ：２４０ｍｍ×Ｈ：１２０ｍｍ）内に収容し、超音波式ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１２、オムロン）を用いて、２％ＯＶＡ溶液を２０分間噴霧することにより、惹起した。本発明化合物は媒体に懸濁し、Ｄａｙ８のＯＶＡ感作３０分前およびＤａｙ１５〜２１のＯＶＡ惹起３０分前に経口投与した。対照群には媒体のみを投与した。Ｄａｙ２１のＯＶＡ吸入３時間後に、マウスを放血致死させ、カテーテルチューブを気管より挿管し、ヘパリンナトリウム含有生理食塩水（１０Ｕ／ｍＬ）で肺を洗浄することにより、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得た。ＢＡＬＦ中の白血球数は、血球カウンター（ＳＦ−３０００、Ｓｙｓｍｅｘ）を用いて計数した。
生物学的実施例４：マウス皮膚炎モデル
［４−１：マウスＤＴＨモデル］
マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ）の腹部をバリカンで剃毛し、腹部に７％（ｗ／ｖ）２，４，６−トリニトロクロロベンゼン（ＴＮＣＢ）エタノール溶液（１００μＬ）を塗布し、感作を行なった。感作から７日後、マウス耳介（右耳両側）に１％（ｗ／ｖ）ＴＮＣＢオリーブ油溶液（２０μＬ）を塗布することにより惹起を行なった。本発明化合物は媒体に溶解し、ＴＮＣＢ塗布２時間前に、右耳両側に塗布（２０μＬ）した。対照群には媒体のみを塗布した。化合物投与の直前およびＴＮＣＢ塗布２４時間後に、Ｄｉａｌｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｇａｕｇｅ（尾崎製作所）を用いてマウス耳介厚を測定し、マウスＤＴＨモデルでの有効性の指標とした。
［４−２：マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデル］
マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ）の耳介（右耳両側）に１％（ｗ／ｖ）ＴＮＣＢ溶液（アセトン：オリーブ油＝４：１）を塗布（２０μＬ）し、初回感作を行なった。感作から７日後、マウス耳介に１％（ｗ／ｖ）ＴＮＣＢ（アセトン：オリーブ油＝４：１）溶液を塗布（２０μＬ）することにより惹起を行なった（Ｄａｙ０）。さらにＤａｙ２、４、６、８、１０、１２、１４、１６に、Ｄａｙ０と同様の操作を繰り返した。本発明化合物は媒体に溶解し、ＴＮＣＢ塗布２時間前に、右耳両側に塗布（２０μＬ）した。対照群には媒体のみを塗布した。化合物投与の直前およびＴＮＣＢ塗布２４時間後に、Ｄｉａｌｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｇａｕｇｅ（尾崎製作所）を用いてマウス耳介厚を測定し、マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデルでの有効性の指標とした。
生物学的実施例５：マウスＴＮＦα産生モデル
［５−１：マウスＬＰＳ刺激ＴＮＦα産生モデル］
マウス（雄性Ｃ５７ＢＬ／６）に、媒体に懸濁した本発明化合物を経口投与し、０．５時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ、０５５：Ｂ５、Ｓｉｇｍａ）を６０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。対照群には媒体のみを経口投与した。ＬＰＳ処置６０分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりヘパリン加採血を行ない、４℃で３分間、遠心分離（１２０００ｒ．ｐ．ｍ．）を行なうことにより血漿を得た。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存した。血漿中のＴＮＦαは、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて定量した。
生物学的実施例６
［６−１：ＲＡＮＴＥＳとＣＣＲ５の結合（ＲＡＮＴＥＳのＣａイオン一過性上昇誘導活性）に対する阻害実験］
樹立したヒトＣＣＲ５安定過剰発現ＣＨＯ細胞（ＣＣＲ５／ＣＨＯ細胞）を、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）含有）に懸濁し、９６穴プレートに３．０×１０６細胞／穴となるように播種した。３７℃で１日培養した後、培養上清を除去して、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（Ｆｕｒａ−２ＡＭ（５μＭ）、Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（２．５ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）含有）を８０μｌ／穴添加し、遮光状態で、３７℃で１時間インキュベートした。１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）溶液で２回洗浄した後、同溶液を１００μｌ／穴添加した。このＦｕｒａ−２ＡＭを取り込んだＣＣＲ５／ＣＨＯ細胞に対して、試験化合物のジメチルスルホキシド溶液を添加後３分経過時に、１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）溶液で希釈した組み換えヒトＲＡＮＴＥＳ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）を、最終濃度１０ｎＭになるように添加した。ヒトＲＡＮＴＥＳによって誘導される細胞内Ｃａ２＋濃度の一過性上昇を、９６穴用Ｃａ２＋検出器（浜松ホトニクス）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
阻害率＝［（Ｅｃ−Ｅａ）／Ｅｃ］×１００
Ｅｃ：ＲＡＮＴＥＳによるＣａ２＋一過性上昇の測定値
Ｅａ：試験化合物を添加した時のＲＡＮＴＥＳによるＣａ２＋一過性上昇の測定値
その結果、本発明化合物は、１０μＭで５０％以上の阻害を示した。
製剤例１：
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤、２０．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤、１０．０ｇ）、微結晶セルロース（８７０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例２：
２−クロロ−Ｎ−［３−（｛４−クロロ−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンジル｝オキシ）−５−メチルピラジン−２−イル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２００ｇ）、マンニトール（２ｋｇ）、蒸留水（５０Ｌ）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
【産業上の利用可能性】  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ケモカインレセプター（特に、ＣＣＲ４および／またはＣＣＲ５）拮抗作用を有することから、ケモカインレセプターが関与する疾患、すなわちケモカインレセプター介在性疾患に対する予防および／または治療剤として有用である。そのため、本発明化合物は、医薬品として利用可能である。
【配列表】
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【国際調査報告】
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