(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物2005035471.tif 000070［式中、各記号は本明細書中に定義する通りである。］および式（ＩＩＩ）で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物2005035471.tif 000071［式中、各記号は本明細書中に定義する通りである。］；当該エーテル誘導体を含む医薬組成物；ならびに当該医薬組成物およびその使用に関する説明を記載したパッケージに関する。上記本発明の化合物を含む本発明の医薬組成物は、優れた抗炎症および鎮痛作用を有し、抗炎症剤、鎮痛剤、炎症性腸疾患治療剤、頻尿および／または尿失禁治療剤、喘息治療剤等の種々の医薬として有用である。
2005035471.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
2005035471.tif 000059
［式中、
Ａｒ１、Ａｒ２は、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロ環基のいずれかを示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子のいずれかを示し、
ｎは、０〜２の整数を示し、
Ｒ１〜Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
Ｒ４〜Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、フェニル基、ナフチル基のいずれかを示し、
Ｒ９〜Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基のいずれかを示し、
Ａは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、式（ＩＩ）で表される基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
2005035471.tif 000060
ここで、
Ａｒ３は、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロ環基のいずれかを示し、
Ｙは、−Ｏ−，−ＣＨ２−，−ＮＲ１９−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−ＳＯ２−，−ＮＲ１９ＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＲ１９−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−のいずれかを示し、
Ｒａ，Ｒａ’，Ｒｂ，Ｒｂ’は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
ｓは、１、２の整数を示し、
ｔは、０〜２の整数を示し、
Ｒ１４〜Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、非芳香族ヘテロ環基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１９は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
但し、
〈１〉Ａｒ２が少なくとも窒素原子を１つ以上含む二環性のヘテロアリールの場合、Ａは水素原子以外の基を示す。
〈２〉ｎが１〜２の整数の場合、Ａが式（ＩＩ）で表される基（Ｙが−Ｏ−，−ＮＲ１９−，Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−ＳＯ２−，−ＮＲ１９ＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＲ１９−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−のいずれかを示す）を示す。
〈３〉下記化合物（Ｘ−１）〜（Ｘ−７）を除く。
2005035471.tif 000061
【請求項２】
式（Ｉ）で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
2005035471.tif 000062
［式中、
Ａｒ１、Ａｒ２は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、インドリニル基、イソインドリニル基のいずれかを示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子のいずれかを示し、
ｎは、０〜２の整数を示し、
Ｒ１〜Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
Ｒ４〜Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、フェニル基、ナフチル基のいずれかを示し、
Ｒ９〜Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基のいずれかを示し、
Ａは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、式（ＩＩ）で表される基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
2005035471.tif 000063
ここで、
Ａｒ３は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、インドリニル基、イソインドリニル基のいずれかを示し、
Ｙは、−Ｏ−，−ＣＨ２−，−ＮＲ１９−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−ＳＯ２−，−ＮＲ１９ＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＲ１９−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−のいずれかを示し、
Ｒａ，Ｒａ’，Ｒｂ，Ｒｂ’は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
ｓは、１、２の整数を示し、
ｔは、０〜２の整数を示し、
Ｒ１４〜Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、非芳香族ヘテロ環基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１９は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
但し、
〈１〉Ａｒ２が少なくとも窒素原子を１つ以上含む二環性のヘテロアリールの場合、Ａは水素原子以外の基を示す。
〈２〉ｎが１〜２の整数の場合、Ａが式（ＩＩ）で表される基（Ｙが−Ｏ−，−ＮＲ１９−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−ＳＯ２−，−ＮＲ１９ＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＲ１９−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−のいずれかを示す）を示す。
〈３〉下記化合物（Ｘ−１）〜（Ｘ−７）を除く。
2005035471.tif 000064
【請求項３】
式（Ｉ）において、
Ａが、水素原子を示し、
Ａｒ１が、フェニル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Ａｒ２が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、のいずれかを示し、
Ｘが、酸素原子を示し、
ｎが、０を示し、
Ｒ１〜Ｒ３が、水素原子を示す、請求の範囲１または２記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、
Ａが、式（ＩＩ）で表される基を示し、
Ａｒ１が、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基のいずれかを示し、
Ａｒ２が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基のいずれかを示し、
Ｘが、酸素原子を示し、
ｎが、０を示し、
Ｒ１〜Ｒ３が、水素原子を示す、請求の範囲１または２記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、
Ａが、式（ＩＩ）で表される基を示し、
Ａｒ１が、フェニル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Ａｒ２が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基のいずれかを示し、
Ｘが、酸素原子を示し、
ｎが、０を示し、
Ｒ１〜Ｒ３が、水素原子を示し、
Ａｒ３が、フェニル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Ｙが、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−を示し、
Ｒａ，Ｒａ’，Ｒｂ，Ｒｂ’が、水素原子を示し、
ｓが、１を示し、
ｔが、０あるいは１を示し、
Ｒ１４〜Ｒ１８が、請求の範囲１または２記載の基と同じ基を示す、請求の範囲１または２記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
2005035471.tif 000065
［式中、
Ａｒ４は、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを示し、
Ｘ’は、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＯＨのいずれかを示し、
Ｖ１は、窒素原子、Ｎ→Ｏ、あるいは、ＣＲ９’を示し、
Ｖ２は、窒素原子、Ｎ→Ｏ、あるいは、ＣＲ１０’を示し、
Ｖ３は、窒素原子、あるいは、ＣＲ１１’を示し、
Ｖ４は、窒素原子、あるいは、ＣＲ１２’を示し、
Ｖ５は、ＮＲｃあるいはＣＲｅＲｅ’を示し、
Ｖ６は、ＮＲｄあるいはＣＲｆＲｆ’を示し、
ｍは、１〜３の整数を表し、
Ｒ１’〜Ｒ３’は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し（ｍが２あるいは３を表す場合には、複数個存在するＲ２’あるいはＲ３’は、それぞれ同じでも異なってもよい）、
Ｒ４’〜Ｒ１５’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６の環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６の環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１２のアロイル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のアリール−カルボニルアミノ基、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のパーフルオロアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のパーフルオロアリール−カルボニルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、のいずれかを示し、
また、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士は結合してＡｒ４の構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形成してもよく、形成した環中に１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ａ’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６の環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６の環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１２のアロイル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のアリール−カルボニルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、あるいは、式（ＩＩ）であらわされる基を示し、
また、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は、水素原子、あるいは、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
但し、
〈１〉Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４の少なくとも１つ以上が窒素原子を示す場合、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ａ’の少なくとも１つは、水素原子以外の基を示す。
〈２〉下記化合物（Ｘ−５）および（Ｘ−７）を除く。
2005035471.tif 000066
【請求項７】
式（ＩＩＩ）で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
2005035471.tif 000067
［式中、
Ａｒ４は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基のいずれかを示し、
Ｘ’は、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ，Ｎ−ＯＨのいずれかを示し、
Ｖ１は、窒素原子、Ｎ→Ｏ、あるいは、ＣＲ９’を示し、
Ｖ２は、窒素原子、Ｎ→Ｏ、あるいは、ＣＲ１０’を示し、
Ｖ３は、窒素原子、あるいは、ＣＲ１１’を示し、
Ｖ４は、窒素原子、あるいは、ＣＲ１２’を示し、
Ｖ５は、ＮＲｃあるいはＣＲｅＲｅ’を示し、
Ｖ６は、ＮＲｄあるいはＣＲｆＲｆ’を示し、
ｍは、１〜３の整数を表し、
Ｒ１’〜Ｒ３’は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し（ｍが２あるいは３を表す場合には、複数個存在するＲ２’あるいはＲ３’は、それぞれ同じでも異なってもよい）、
Ｒ４’〜Ｒ１５’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６の環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６の環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアロイル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数２〜６のパーフルオロアシルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、のいずれかを示し、
また、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士は結合してＡｒ４の構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形成してもよく、形成した環中に１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ａ’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６の環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６の環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１２のアロイル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、あるいは、式（ＩＩ）であらわされる基を示し、
また、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は、水素原子、あるいは、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
但し、
〈１〉Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４の少なくとも１つ以上が窒素原子を示す場合、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ａ’の少なくとも１つは、水素原子以外の基を示す。
〈２〉下記化合物（Ｘ−５）および（Ｘ−７）を除く。
2005035471.tif 000068
【請求項８】
式（ＩＩＩ）において、
ｍが１を示し、
Ｖ５およびＶ６がともにＮＨを示す、
請求の範囲６または７記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）において、
Ｘ’が、酸素原子を示す、
請求の範囲８記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）において、
Ｖ１が、ＣＲ９’を示し、
Ｖ２が、窒素原子あるいはＮ→Ｏを示し、
Ｖ３が、ＣＲ１１’を示し、
Ｖ４が、ＣＲ１２’を示す、
請求の範囲８記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）において、
Ｖ１が、ＣＲ９’を示し、
Ｖ２が、ＣＲ１０’を示し、
Ｖ３が、Ｃ−ＯＨを示し、
Ｖ４が、ＣＲ１２’を示す、
請求の範囲８記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）において、
Ａ’が水素原子、あるいは、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
請求の範囲８記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）において、
Ａｒ４が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４の構成炭素原子と共に、不飽和の環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成したものを示す、
請求の範囲８記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）において、
Ｘ’が、酸素原子を示し、
Ａ’が置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
請求の範囲１０記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）において、
Ｘ’が、酸素原子を示し、
Ａ’が水素原子、あるいは、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
請求の範囲１１記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）において、
Ｘ’が、酸素原子を示し、
Ａｒ４が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４の構成炭素原子と共に、不飽和の環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成したものを示す、
請求の範囲１０記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）において、
Ｘ’が、酸素原子を示し、
Ａｒ４が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４の構成炭素原子と共に、不飽和の環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成したものを示す、
請求の範囲１１記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）において、
Ｖ１が、ＣＨを示し、
Ｖ２が、窒素原子あるいはＮ→Ｏを示し、
Ｖ３が、ＣＨを示し、
Ｖ４が、ＣＨを示し、
Ａ’が置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
請求の範囲９記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）において、
Ｖ１が、ＣＨを示し、
Ｖ２が、ＣＨを示し、
Ｖ３が、Ｃ−ＯＨを示し、
Ｖ４が、ＣＨを示し、
Ａ’が水素原子、あるいは置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
請求の範囲９記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）において、
Ａｒ４が、フェニル基を示し、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、を示すか、あるいは、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４と共に、テトラヒドロナフタレン環、あるいは、インダン環を形成したものを示し、
Ｖ１が、ＣＨを示し、
Ｖ２が、窒素原子あるいはＮ→Ｏを示し、
Ｖ３が、ＣＨを示し、
Ｖ４が、ＣＨを示し、
Ａ’が炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
請求の範囲９記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）において、
Ａｒ４が、フェニル基を示し、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、を示すか、あるいは、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４と共に、テトラヒドロナフタレン環、あるいは、インダン環を形成したものを示し、
Ｖ１が、ＣＨを示し、
Ｖ２が、ＣＨを示し、
Ｖ３が、Ｃ−ＯＨを示し、
Ｖ４が、ＣＨを示し、
Ａ’が水素原子、あるいは炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
請求の範囲９記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項２２】
以下に記載する請求の範囲９記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
2005035471.tif 000069
【請求項２３】
請求の範囲１〜５のいずれか１項に記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２４】
抗炎症剤または鎮痛剤である請求の範囲２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
炎症性腸疾患治療剤である請求の範囲２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
頻尿および／または尿失禁治療剤である請求の範囲２３記載の医薬組成物。
【請求項２７】
喘息治療剤である請求の範囲２３記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求の範囲１〜５のいずれか１項に記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含有する医薬組成物、及び該医薬組成物の使用に関する説明を記載した記載物を含むパッケージ。
【請求項２９】
請求の範囲６〜２２のいずれか１項に記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
抗炎症剤または鎮痛剤である請求の範囲２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
炎症性腸疾患治療剤である請求の範囲２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
頻尿および／または尿失禁治療剤である請求の範囲２９記載の医薬組成物。
【請求項３３】
喘息治療剤である請求の範囲２９記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求の範囲６〜２２のいずれか１項に記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含有する医薬組成物、及び該医薬組成物の使用に関する説明を記載した記載物を含むパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、優れた抗炎症及び鎮痛作用を有するエーテル誘導体、及びそのエーテル誘導体を有効成分とする医薬組成物に関する。
【背景技術】  疼痛は、様々な外的要因に基づく組織の損傷侵害による直接的な刺激によって発生し、組織損傷に伴い産生される種々の内因性発痛物質により増幅されて、炎症症状へと至るとされている（田中ら編：ＮＥＷ薬理学  株式会社南江堂、２００２年４月１５日  ｐ３５４〜３５５）。ほかに、組織損傷に基づかず、末梢神経系又は中枢神経系の機能異常の結果として生じる疼痛があり、これは神経因性疼痛と称される。
これらの疼痛に対する治療薬としては、既に多種類のものが知られていて、それらは作用メカニズム面から、モルヒネ、コデイン、アヘンアルカロイド、ブプレノルフィン、ペンタゾシンなどの麻薬性鎮痛剤を含むオピオイド性鎮痛剤とアスピリン、インドメタシン、アセトアミノフェンなどの解熱性鎮痛剤（非麻薬性鎮痛剤）とに大別される。前者は中枢神経のオピオイド受容体に作用して強い鎮痛作用をもたらすが、重篤な副作用や依存性のために使用には制約がある。また、後者は末梢組織に作用して抗炎症及び鎮痛作用をもたらすが、その作用の程度は弱く、多様な副作用が発現する場合がある。さらに、糖尿病性神経障害、三叉神経障害、帯状疱疹などに伴う神経因性の疼痛に対して有効な治療薬は未だ見出されておらず、これらの疼痛を含めた、広範な痛みに対して有効な薬剤の開発が待望されている。
近年、発痛のメカニズムに関する研究の過程で、発痛物質として知られるカプサイシン（赤トウガラシの辛み成分）の受容体がクローニングされ、バニロイド受容体（以下、「ＶＲ１」と称する。）と名付けられた（Ｎａｔｕｒｅ，３８９，ｐ８１６（１９９７））。
カプサイシン感受性知覚神経に存在するＶＲ１は、カプサイシン様物質だけでなく、熱や酸（Ｈ＋）などによっても活性化されることから、種々の病態での疼痛や炎症に関与するものと考えられている。
すなわち、カプサイシンなどの刺激によってＶＲ１が活性化されると、カチオンチャンネルが開口し、膜が脱分極され神経ペプチドの遊離が起こり、疼痛や炎症が惹起される。したがって、ＶＲ１に拮抗する物質は疼痛や炎症の優れた治療薬になる可能性があり、現に、ＶＲ１受容体拮抗薬として知られているカプサゼピンが動物モデルで顕著な鎮痛作用を示すという報告（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６９，ｐ２９１１（２００１））がなされている。
一方、ＶＲ１のアゴニストであるカプサイシンも、強烈な刺激（疼痛）を発生した後、鎮痛作用や抗炎症作用を惹起するものとされている。その理由は、カプサイシンが受容体に結合して持続的にＶＲ１カチオンチャネルを開口する結果、知覚神経が刺激に不応答になることによると考えられている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５１，ｐ１５９（１９９９））。実際、カプサイシンは糖尿病性神経障害や関節リウマチなどの疾患における疼痛に対する鎮痛剤として有効に使用されていることから、カプサイシン様の作用機序を有する化合物（ＶＲ１アゴニスト）もまた、疼痛や炎症の治療薬として期待される。
また、疼痛ばかりでなく炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）患者においてＶＲ１が高発現しているという報告があり、カプサイシン様の作用機序またはカプサイシンの応答に拮抗するような作用機序を有する化合物は、炎症性腸疾患の良い治療薬としても期待される。
さらに、カプサイシン感受性知覚神経の関与する疾病として、掻痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、（例えば、膀胱過活動型の）頻尿および尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、呼吸器系疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患等）、皮膚炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性胃腸症、逆流性食道炎などの機能性消化器疾患などが知られており、また、カプサイシンに抗肥満作用があるという報告もあることから、カプサイシン様の作用機序またはカプサイシンの応答に拮抗するような作用機序を有する化合物は、これらの疾病や症状の治療薬としても有用である。
以上のとおり、カプサイシン様の作用機序又はカプサイシンの応答に拮抗するような作用機序を有する化合物は、既存の鎮痛剤が奏効しない糖尿病性神経障害などの神経因性疼痛をはじめ関節リウマチなどさまざまな疾病に起因する疼痛に対する治療薬、さらには疼痛に限られず潰瘍性大腸炎などのＶＲ１が関与する各種疾病の治療薬として大いに期待される。
バニロイド受容体拮抗剤として、次式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）の化合物が順に、米国特許出願公開第２００３／０１５８１９８号明細書、国際公開第０２／１６３１７号パンフレット、国際公開第０２／０７２５３６号パンフレット、国際公開第０２／０８２２１号パンフレットに記載されている。また、次式（ｅ）、（ｆ）の化合物が順に、国際公開第０３／０１４０６４号パンフレット、国際公開第０３／０８０５７８号パンフレットに記載されている。
2005035471.tif 000003
（式中、Ｘ１はＮ又はＣＲ１、Ｘ２はＮ又はＣＲ２、Ｘ３はＮ，ＮＲ３，又はＣＲ３、Ｘ４はＮ又はＣＲ４、Ｘ５はＮなど、Ｚ１はＯなど、Ｚ２はＮＨなど、Ｌは−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−など、ｍ＝０など、ｎ＝２など、Ｒ９’はアリール、ヘテロサイクルなどを示す。但し、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４は少なくとも１つがＮである。）
2005035471.tif 000004
（式中、Ｒ１はＡｒ’−（ＣＨ２）ｍ−など、ｍは１〜４、ＹはＯなど、ＺはＮＲ３など、Ｒ２は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基又はＡｒ’’−（ＣＨ２）ｎ−など、ｐは０〜４など、ＡはＯなどを示す。）
2005035471.tif 000005
（式中、Ｐはフェニルまたはナフチル、ｎは２などを示す。）
2005035471.tif 000006
（式中、ＡはＮＲＡなど、ＺはＯ又はＳ、Ｒ１及びＲ２はＨ又はアルキル、Ｒ３及びＲ４はＨ、ハロゲンなどを示す。）
2005035471.tif 000007
（式中、ＱはＣＨ又はＮ、Ｒ６及びＲ７はＨ又はメチル、Ｘは、フェニルアルキル基など、Ｙは、７−ヒドロキシー１−ナフチル基などを示す。）
2005035471.tif 000008
（式中、ＸはＯなど、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥはＣ又はＮ、Ｒ３及びＲ４はＨなど、Ｒ５及びＲ６はＨ又はアルキルなど、ｎは０−３、Ｙはアリールなど、を示す。）
上記以外にも、バニロイド受容体拮抗剤やカプサイシン様の作用物質が知られている（米国特許出願公開第２００３／０１５８１８８号明細書、国際公開第０３／０７０２４７号パンフレット、国際公開第０２／０７２５３６号パンフレット、国際公開第０２／１６３１８号パンフレット、国際公開第０２／１６３１９号パンフレット、国際公開第００／５０３８７号パンフレット、国際公開第０３／０５３９４５号パンフレット、国際公開第０３／０２７０６４号パンフレット）。しかしながら、これらの化合物は、いずれも、後記する式（Ｉ）の化合物とは構造上異なるものである。
また、下記化合物（Ｘ−１）は公知化合物であり、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤として知られているが、本願発明記載の作用機序に関する記載は一切なく（英国特許出願公開第２０６５１２１号明細書）、また、下記化合物（Ｘ−２）、（Ｘ−３）も公知化合物であるが、本願発明記載の薬理効果や作用機序に関する記載は一切ない（米国特許第３５３５３２８号明細書）。
また、下記化合物（Ｘ−４）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１６，（８），ｐ５３８〜４８（１９６４）に記載）、下記化合物（Ｘ−５）（Ｋｏｇｙｏ  Ｋａｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  ６８（１２），ｐ２３７０〜２３７３（１９６５）に記載）、下記化合物（Ｘ−６）および（Ｘ−７）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ６４５（２），ｐ２３３〜２３９（１９９３）に記載）のいずれも公知化合物であるが、いずれの文献にも、本願発明記載の薬理効果や作用機序に関する記載は一切ない。
2005035471.tif 000009
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、優れた抗炎症及び鎮痛作用を有するエーテル誘導体の提供と、該エーテル誘導体を有効成分とする医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、特定の化学構造を有するエーテル誘導体が、優れた抗炎症及び鎮痛作用を有し、医薬として有用であり、また、カプサイシン様の作用又はカプサイシンの応答に拮抗するような作用が特に強いことを見出し、また、特定の化学構造を有するエーテル誘導体が、経口投与時の血中濃度時間下面積やバイオアベイラビリティーが高いこと、また、生体内代謝酵素に対し安定であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は下式（Ｉ）、あるいは、（ＩＩＩ）で表されるエーテル誘導体と、該エーテル誘導体を有効成分とする医薬組成物、とくに、抗炎症及び鎮痛作用を有する薬剤として、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、（例えば、膀胱過活動型の）頻尿および／または尿失禁、過敏性腸症候群、呼吸器系疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患等）、糖尿病性神経障害、掻痒、胃食道逆流症あるいは関節リウマチなどの治療剤として有用な医薬組成物に関する。
すなわち、
（１）式（Ｉ）で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
2005035471.tif 000010
［式中、
Ａｒ１、Ａｒ２は、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロ環基のいずれかを示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子のいずれかを示し、
ｎは、０〜２の整数を示し、
Ｒ１〜Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
Ｒ４〜Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、フェニル基、ナフチル基のいずれかを示し、
Ｒ９〜Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基のいずれかを示し、
Ａは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、式（ＩＩ）で表される基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
2005035471.tif 000011
ここで、
Ａｒ３は、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロ環基のいずれかを示し、
Ｙは、−Ｏ−，−ＣＨ２−，−ＮＲ１９−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−ＳＯ２−，−ＮＲ１９ＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＲ−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−のいずれかを示し、
Ｒａ，Ｒａ’，Ｒｂ，Ｒｂ’は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
ｓは、１、２の整数を示し、
ｔは、０〜２の整数を示し、
Ｒ１４〜Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のアリール−カルボニルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、非芳香族ヘテロ環基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１９は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
但し、
〈１〉Ａｒ２が少なくとも窒素原子を１つ以上含む二環性のヘテロアリールの場合、Ａは水素原子以外の基を示す。
〈２〉ｎが１〜２の整数の場合、Ａが式（ＩＩ）で表される基（Ｙが−Ｏ−，−ＮＲ１９−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−ＳＯ２−，−ＮＲ１９ＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＲ１９−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−のいずれかを示す）を示す。
〈３〉下記化合物（Ｘ−１）〜（Ｘ−７）を除く。
2005035471.tif 000012
（２）式（Ｉ）で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
2005035471.tif 000013
［式中、
Ａｒ１、Ａｒ２は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、インドリニル基、インドリニル基のいずれかを示し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子のいずれかを示し、
ｎは、０〜２の整数を示し、
Ｒ１〜Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
Ｒ４〜Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、フェニル基、ナフチル基のいずれかを示し、
Ｒ９〜Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基のいずれかを示し、
Ａは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、式（ＩＩ）で表される基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
2005035471.tif 000014
ここで、
Ａｒ３は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、インドリニル基、イソインドリニル基のいずれかを示し、
Ｙは、−Ｏ−，−ＣＨ２−，−ＮＲ１９−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−ＳＯ２−，−ＮＲ１９ＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＲ１９−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−，ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−のいずれかを示し、
Ｒａ，Ｒａ’，Ｒｂ，Ｒｂ’は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し、
ｓは、１、２の整数を示し、
ｔは、０〜２の整数を示し、
Ｒ１４〜Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、非芳香族ヘテロ環基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１９は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
但し、
〈１〉Ａｒ２が少なくとも窒素原子を１つ以上含む二環性のヘテロアリールの場合、Ａは水素原子以外の基を示す。
〈２〉ｎが１〜２の整数の場合、Ａが式（３）で表される基（Ｙが−Ｏ−，−ＮＲ１９−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−ＳＯ２−，−ＮＲ１９ＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＲ１９−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９−のいずれかを示す）を示す。
〈３〉下記化合物（Ｘ−１）〜（Ｘ−７）を除く。
2005035471.tif 000015
（３）式（ＩＩＩ）で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
2005035471.tif 000016
［式中、
Ａｒ４は、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを示し、
Ｘ’は、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＯＨのいずれかを示し、
Ｖ１は、窒素原子、Ｎ→Ｏ、あるいは、ＣＲ９’を示し、
Ｖ２は、窒素原子、Ｎ→Ｏ、あるいは、ＣＲ１０’を示し、
Ｖ３は、窒素原子、あるいは、ＣＲ１１’を示し、
Ｖ４は、窒素原子、あるいは、ＣＲ１２’を示し、
Ｖ５は、ＮＲｃあるいはＣＲｅＲｅ’を示し、
Ｖ６は、ＮＲｄあるいはＣＲｆＲｆ’を示し、
ｍは、１〜３の整数を表し、
Ｒ１’〜Ｒ３’は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し（ｍが２あるいは３を表す場合には、複数個存在するＲ２’あるいはＲ３’は、それぞれ同じでも異なってもよい）、
Ｒ４’〜Ｒ１５’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６の環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６の環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１２のアロイル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のアリール−カルボニルアミノ基、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のパーフルオロアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のパーフルオロアリール−カルボニルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、のいずれかを示し、
また、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士は結合してＡｒ４の構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形成してもよく、形成した環中に１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ａ’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６の環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６の環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１２のアロイル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のアリール−カルボニルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、あるいは、式（ＩＩ）で表される基を示し、
また、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は、水素原子、あるいは、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
但し、
〈１〉Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４の少なくとも１つ以上が窒素原子を示す場合、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ａ’の少なくとも１つは、水素原子以外の基を示す。
〈２〉下記化合物（Ｘ−５）および（Ｘ−７）を除く。
2005035471.tif 000017
（４）式（ＩＩＩ）で示されるエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
2005035471.tif 000018
［式中、
Ａｒ４は、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基のいずれかを示し、
Ｘ’は、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＯＨのいずれかを示し、
Ｖ１は、窒素原子、Ｎ→Ｏ、あるいは、ＣＲ９’を示し、
Ｖ２は、窒素原子、Ｎ→Ｏ、あるいは、ＣＲ１０’を示し、
Ｖ３は、窒素原子、あるいは、ＣＲ１１’を示し、
Ｖ４は、窒素原子、あるいは、ＣＲ１２’を示し、
Ｖ５は、ＮＲｃあるいはＣＲｅＲｅ’を示し、
Ｖ６は、ＮＲｄあるいはＣＲｆＲｆ’を示し、
ｍは、１〜３の整数を表し、
Ｒ１’〜Ｒ３’は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基のいずれかを示し（ｍが２あるいは３を表す場合には、複数個存在するＲ２’あるいはＲ３’は、それぞれ同じでも異なってもよい）、
Ｒ４’〜Ｒ１５’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６の環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６の環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１２のアロイル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数２〜６のパーフルオロアシルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、のいずれかを示し、
また、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士は結合してＡｒ４の構成炭素原子と共に飽和または不飽和の環を形成してもよく、形成した環中に１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ａ’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６の環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６の環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルカノイル基、置換基を有してもよい炭素数７〜１２のアロイル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、あるいは、式（ＩＩ）で表される基を示し、
また、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は、水素原子、あるいは、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］
但し、
〈１〉Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４の少なくとも１つ以上が窒素原子を示す場合、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ａ’の少なくとも１つは、水素原子以外の基を示す。
〈２〉下記化合物（Ｘ−５）および（Ｘ−７）を除く。
2005035471.tif 000019
【図面の簡単な説明】  図１は、酢酸ライジング法による本発明の化合物のライジング回数を表す。
図２は、酢酸ライジング法によるインドメタシンのライジング回数を表す。
図３は、ＤＳＳモデルにおける本発明の化合物の病態スコアを示す。
図４は、ＤＳＳモデルにおける本発明の化合物の腸管の長さを示す。
発明の詳細な説明
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）における、「アリール基」は、炭素原子からなる単環又は二環式の芳香環基を示し、例えば、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。また、「ヘテロアリール基」は、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個、好ましくは１〜２個含有する５又は６員の単環、又は二環式の芳香族ヘテロ環基を示す。例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。
「アルキル基」、「パーフルオロアルキル基」、「アルコキシ基」、「パーフルオロアルコキシ基」、「アルキル−カルボニル基」、「アルキル基でモノ置換されたアミノ基」、「アルキル基でジ置換されたアミノ基」、「アルキルチオ基」、「アルキルスルフィニル基」、「アルキルスルホニル基」、「アルキルスルホニルアミノ基」、「アルコキシ−カルボニル基」、「アルコキシ−カルボニルアミノ基」等における成分としてのアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどの炭素数１〜６の直鎖または分枝のアルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」としては、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルなどの各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖または分枝のアルケニル基が挙げられる。
「アルキニル基」としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどの各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖または分枝のアルキニル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル等の飽和または不飽和の炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。
「非芳香族ヘテロ環基」としては、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個含有する５〜７員の単環〜二環式非芳香族ヘテロ環基を示す。例えば、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソラニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニルが挙げられる。
「アシルアミノ基」における成分としてのアシル基としては、ホルミル基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、サクシニルなど）、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニル基（例えば、アクリロイル、クロトノイルなど）、炭素数６〜１２のアリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイルなど）等の飽和、不飽和の炭素数１〜１５、好ましくは、炭素数１〜６の脂肪族及び芳香族アシル基が挙げられる。「アシルアミノ基」としては、例えば、ホルミルアミノ基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のアリール−カルボニルアミノ基などが挙げられる。
「パーフルオロアシルアミノ基」における成分の「アシル」としては、例えば、上記「アシルアミノ基」の説明で上述した「アシル」と同様のものが挙げられる（ただし、ホルミル基は除く）。「パーフルオロアシルアミノ基」としては、例えば、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル−カルボニルアミノ基、炭素数２〜６のパーフルオロアルケニル−カルボニルアミノ基、炭素数６〜１２のパーフルオロアリール−カルボニルアミノ基などが挙げられる。
「アルカノイル基」としては、例えば、炭素数１〜６のアルカノイル基［例えば、ホルミル基、炭素数１〜６のアルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、サクシニルなど）など］が挙げられる。
「アロイル基」としては、例えば、炭素数６〜１２、好ましくは炭素数７〜１２のアロイル基［例えば、炭素数６〜１２のアリール−カルボニル基（例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニルなど）など］が挙げられる。
「パーフルオロアルキル基」とは、水素原子がすべてフッ素原子に置換されたアルキル基であり、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
ここで、“置換基を有してもよい”において、置換基は単数でも複数でもよく、置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６の環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、アリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、アリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基あるいはアルキルチオ基、ヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基あるいはアルキルチオ基、炭素数１〜６の環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキルチオ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニルオキシ基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたスルファモイル基、炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数６〜１２のアロイル基（好ましくは、炭素数７〜１２のアロイル基）、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヘテロアリールスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、などが挙げられる。
式（Ｉ）において、
Ａｒ１としては、フェニル基、ピリジル基が好ましい。
Ａｒ２としては、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基が好ましい。
Ｘとしては、酸素原子、硫黄原子が好ましい。
ｎとしては、１、２の整数が好ましい。
Ｒ１〜Ｒ３としては、水素原子が好ましい。
Ｒ４〜Ｒ８としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基が好ましい。
Ｒ９〜Ｒ１３としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。
Ａとしては、水素原子、式（ＩＩ）で表される基が好ましい。
Ａｒ３としては、フェニル基、ピリジル基が好ましい。
Ｙとしては、酸素原子、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−が好ましい。
Ｒａ，Ｒａ’，Ｒｂ，Ｒｂ’としては、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。
ｓとしては、１，２の整数が好ましい。
ｔとしては、０，１の整数が好ましい。
Ｒ１４〜Ｒ１８としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、カルボキシル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、非芳香族ヘテロ環基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたカルバモイル基、アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でモノ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基でジ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。
Ｒ１９としては、水素原子が好ましい。
また、上記Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ１９、Ａ、Ａｒ３、Ｙ、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、ｓ、ｔについて好ましい基として挙げたものを組み合わせた化合物はより好ましい。
（５）式（Ｉ）において、
Ａが、水素原子を示し、
Ａｒ１が、フェニル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Ａｒ２が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、のいずれかを示し、
Ｘが、酸素原子を示し、
ｎが、０を示し、
Ｒ１〜Ｒ３が、水素原子を示す、上記（１）または（２）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（６）式（Ｉ）において、
Ａが、式（ＩＩ）で表される基を示し、
Ａｒ１が、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基のいずれかを示し、
Ａｒ２が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基のいずれかを示し、
Ｘが、酸素原子を示し、
ｎが、０を示し、
Ｒ１〜Ｒ３が、水素原子を示す、上記（１）または（２）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（７）式（Ｉ）において、
Ａが、式（ＩＩ）で表される基を示し、
Ａｒ１が、フェニル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Ａｒ２が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基のいずれかを示し、
Ｘが、酸素原子を示し、
ｎが、０を示し、
Ｒ１〜Ｒ３が、水素原子を示し、
Ａｒ３が、フェニル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Ｙが、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−を示し、
Ｒａ，Ｒａ’，Ｒｂ，Ｒｂ’が、水素原子を示し、
ｓが、１を示し、
ｔが、０あるいは１を示し、
Ｒ１４〜Ｒ１８が、上記（１）または（２）記載の基と同じ基を示す、上記（１）または（２）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
また、式（ＩＩＩ）において、
Ａｒ４で表される基としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基が好ましく、より好ましくは、フェニル基である。Ｘ’で表される基としては、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＯＨのいずれも好ましく、より好ましくは、酸素原子である。
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４で表される基としては、窒素原子、Ｎ→Ｏ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−（ハロゲン原子）、Ｃ−（炭素数１〜６のアルキル基）、Ｃ−（炭素数１〜６のアルコキシ基）、Ｃ−（炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基）、Ｃ−（炭素数１〜６のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基）、Ｃ−（炭素数１〜６のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基）、Ｃ−（アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基）が好ましく、より好ましくは、以下の組み合わせである。
組み合わせ１  ［Ｖ１：Ｃ−Ｈ、Ｖ２：Ｎ、Ｖ３：Ｃ−Ｈ、Ｖ４：Ｃ−Ｈ］
組み合わせ２  ［Ｖ１：Ｃ−Ｈ、Ｖ２：Ｎ→Ｏ、Ｖ３：Ｃ−Ｈ、Ｖ４：Ｃ−Ｈ］
組み合わせ３  ［Ｖ１：Ｃ−ＮＨ２、Ｖ２：Ｎ、Ｖ３：Ｃ−Ｈ、Ｖ４：Ｃ−Ｈ］
組み合わせ４  ［Ｖ１：Ｎ、２：Ｃ−Ｈ、Ｖ３：Ｃ−Ｈ、Ｖ４：Ｃ−Ｈ］
組み合わせ５  ［Ｖ１：Ｃ−Ｈ、Ｖ２：Ｃ−Ｈ、Ｖ３：Ｃ−ＯＨ、Ｖ４：Ｃ−Ｈ］
Ｖ５およびＶ６で表される基としては、ＮＨ、ＣＨ２が好ましく、より好ましくはＮＨである。
ｍは、１〜３が好ましく、より好ましくは１である。
Ｒ１’、Ｒ２’あるいはＲ３’で表される基としては、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、より好ましくは、水素原子である。
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’で表される基としては、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、が好ましく、より好ましくは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子である。
また、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４の構成炭素原子と共に、不飽和の環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成したものも好ましく、より好ましくは、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４とともに、テトラヒドロナフタレン環、あるいは、インダン環を形成したものである。
Ｒ１３’、Ｒ１４’、およびＲ１５’としては、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、が好ましく、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基である。
Ａ’で表される基としては、水素原子（但し、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４の少なくとも１つが窒素原子を示す場合を除く）、炭素数１〜６のアルキル基、式（ＩＩ）で表される基、炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニルオキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニルオキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、が好ましく、より好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、式（ＩＩ）で表される基、炭素数１〜６のアルキルカルボニルオキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、である。
また、上記でＡｒ４、Ｘ’、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、ｍ，Ｒ１’〜Ｒ８’、Ｒ１３’〜Ｒ１５’、Ａ’について好ましい基として挙げたものを組み合わせた化合物はより好ましい。
（８）式（ＩＩＩ）において、
ｍが１を示し、
Ｖ５およびＶ６がともにＮＨを示す、
上記（３）または（４）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（９）式（ＩＩＩ）において、
Ｘ’が、酸素原子を示す、
上記（８）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（１０）式（ＩＩＩ）において、
Ｖ１が、ＣＲ９’を示し、
Ｖ２が、窒素原子あるいはＮ→Ｏを示し、
Ｖ３が、ＣＲ１１’を示し、
Ｖ４が、ＣＲ１２’を示す、
上記（８）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（１１）式（ＩＩＩ）において、
Ｖ１が、ＣＲ９’を示し、
Ｖ２が、ＣＲ１０’を示し、
Ｖ３が、Ｃ−ＯＨを示し、
Ｖ４が、ＣＲ１２’を示す、
上記（８）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（１２）式（ＩＩＩ）において、
Ａ’が水素原子、あるいは、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
上記（８）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（１３）式（ＩＩＩ）において、
Ａｒ４が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４の構成炭素原子と共に、不飽和の環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成したものを示す、
上記（８）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（１４）式（ＩＩＩ）において、
Ｘ’が、酸素原子を示し、
Ａ’が置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
上記（１０）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（１５）式（ＩＩＩ）において、
Ｘ’が、酸素原子を示し、
Ａ’が水素原子、あるいは、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
上記（１１）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（１６）式（ＩＩＩ）において、
Ｘ’が、酸素原子を示し、
Ａｒ４が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４の構成炭素原子と共に、不飽和の環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成したものを示す、
上記（１０）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（１７）式（ＩＩＩ）において、
Ｘ’が、酸素原子を示し、
Ａｒ４が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジニル基のいずれかを示し、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、トリフルオロメチル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、を示すか、あるいは、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４の構成炭素原子と共に、不飽和の環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成したものを示す、
上記（１１）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（１８）式（ＩＩＩ）において、
Ｖ１が、ＣＨを示し、
Ｖ２が、窒素原子あるいはＮ→Ｏを示し、
Ｖ３が、ＣＨを示し、
Ｖ４が、ＣＨを示し、
Ａ’が置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
上記（９）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（１９）式（ＩＩＩ）において、
Ｖ１が、ＣＨを示し、
Ｖ２が、ＣＨを示し、
Ｖ３が、Ｃ−ＯＨを示し、
Ｖ４が、ＣＨを示し、
Ａ’が水素原子、あるいは置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
上記（９）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
（２０）式（ＩＩＩ）において、
Ａｒ４が、フェニル基を示し、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、を示すか、あるいは、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４と共に、テトラヒドロナフタレン環、あるいは、インダン環を形成したものを示し、
Ｖ１が、ＣＨを示し、
Ｖ２が、窒素原子あるいはＮ→Ｏを示し、
Ｖ３が、ＣＨを示し、
Ｖ４が、ＣＨを示し、
Ａ’が炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
上記（９）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
（２１）式（ＩＩＩ）において、
Ａｒ４が、フェニル基を示し、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、を示すか、あるいは、
Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’のうち隣接する炭素原子に結合しているもの同士が結合してＡｒ４と共に、テトラヒドロナフタレン環、あるいは、インダン環を形成したものを示し、
Ｖ１が、ＣＨを示し、
Ｖ２が、ＣＨを示し、
Ｖ３が、Ｃ−ＯＨを示し、
Ｖ４が、ＣＨを示し、
Ａ’が水素原子、あるいは炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’が水素原子を示す、
上記（９）記載のエーテル誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
また、以下に記載する上記（９）記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物が好ましい。
2005035471.tif 000020
また、実施例記載の化合物が好ましく、より好ましくは、実施例２１、２４、２７、３８、３９、４０、４２、４４、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５７、６２、６３、７０、７２、７３、７９、８０、８７、９０、９１、９２、９４、９６、１０９、１１０、１１４、１２２、１３４、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０４、２０７、２０８、２１０、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、に記載の化合物であり、さらに好ましくは、実施例３８、４０、４２、４８、４９、５０、５１、５２、５３、７０、７３、８０、９１、９２、９４、９６、１３４、１９２、１９３、２００、２０１、２０２、２０４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２に記載の化合物である。
本発明化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中に酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ厶、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。式中に塩基性塩が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。塩を形成する方法としては、本発明化合物と必要な塩または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明において、薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸の塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムなどの無機塩基の塩、ギ酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸の塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカインなどの有機塩基の塩、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチンなどのアミノ酸塩などが挙げられる。
本発明のエーテル誘導体（Ｉ）および（ＩＩＩ）には、光学異性体、幾何異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物が包含される。
本発明は、式（Ｉ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール和物等も含んでいる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。また、活性本体が含窒素複素環を示す場合には、そのＮ−オキシド等が挙げられる。また、本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
また、本発明には、本発明における化合物の代謝物も含まれる。本発明における化合物の代謝物とは、本発明の化合物が生体内の代謝酵素などで変換された化合物を表す。例えば、本発明の化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明の化合物のアルコキシ基が代謝によって水酸基に変換された化合物、本発明の化合物の含窒素複素環上の窒素原子上が酸化的に代謝されＮ−オキシドとなった化合物等が挙げられる。また、本発明の化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
本発明化合物は、高いカプサイシン様作用あるいはカプサイシンの応答への拮抗能を示し、また、経口投与後に優れたバイオアベイラビリティーと持続性を示す。また、非経口投与においても優れた持続性を示す。これらは、カプサイシン様作用あるいはカプサイシンの応答への拮抗能、血漿タンパク結合、溶解性、肝クリアランス、全身クリアランスあるいは腸管膜透過性等に関して優れた性質を有していることを反映している。
本発明化合物は、全身クリアランスが低く、血漿中滞留性に優れるため、投与量を少なくしたりあるいは投与頻度を少なくしたりすることが可能である。
本発明化合物は、膜透過性が良好で、また、生体内での代謝に対して安定であり、また、経口投与における血漿中濃度時間下面積、バイオアベイラビリティーも良好である。
また、本発明化合物は、安全性にも優れる。
本発明のエーテル誘導体（Ｉ）は、例えば、次の反応式にしたがって製造することができる。
2005035471.tif 000021
［式中、ＰＲＯＴはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を示す。Ｒ１’’〜Ｒ１３’’およびＡ’’は、Ｒ１〜Ｒ１３およびＡを示すか、あるいは合成のいずれかの段階でＲ１〜Ｒ１３およびＡへと変換できる基を示す。また、同時に、Ｒ１’’〜Ｒ８’’およびＡ’’は、式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ８およびＡを示すか、あるいは合成のいずれかの段階でＲ１〜Ｒ８およびＡへと変換できる基でもある。他の符号は前記と同じ。］
所望の置換基を有し、適当な形で保護されたアミノアルコール（Ｓ１）に対し、光延反応の条件下、フェノール（Ｓ２）を作用させることなどにより、エーテル（Ｓ３）が得られる。得られた（Ｓ３）を適切な脱保護条件で処理することにより、アミン（Ｓ４）が得られる。アミノ基の保護基ＰＲＯＴと、その脱保護条件については、ＧＲＥＥＮＥ，Ｔ．Ｗ．；ＷＵＴＳ  Ｐ．Ｇ．：ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＳＥＣＯＮＤ  ＥＤＩＴＩＯＮ）ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．などに記載があるが、例えば、ＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、塩化水素のジオキサン溶液などで処理するなどの方法が挙げられる。また、例えば、ＰＲＯＴがベンジルオキシカルボニル基の場合には、パラジウム−炭素などの適当な触媒の存在下、水素雰囲気中で反応させるなど方法が挙げられる。得られたアミン（Ｓ４）に、ジクロロメタンあるいはアセトニトリルなどの溶媒中、必要に応じてトリエチルアミンなどの塩基の存在下、所望の置換基を有するイソシアナートあるいはイソチオシアナート（Ｓ５）を作用させることにより、（Ｉ）が得られる。
また、（Ｓ３）を得る別法としては、以下の方法が挙げられる。所望の置換基を有し、適当な形で保護されたアミノアルコール（Ｓ１）に対し、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどを作用させた後、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、リチウムクロリド、リチウムブロミドなどを作用させ、さらに、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、フェノール（Ｓ２）を作用させることなどによってエーテル（Ｓ３）を得ることができる。
また、本発明のエーテル誘導体（ＩＩＩ）において、Ｖ５がＮ−Ｒｃ、Ｖ６がＮ−Ｒｄ、Ｘ’が酸素原子、あるいは硫黄原子を表わすような化合物（Ｓ１０）は、例えば、次に示すような方法にしたがって製造することができる。
2005035471.tif 000022
［式中、Ｒ１３’’〜Ｒ１５’’、Ｖ１’〜Ｖ４’、Ｒｃ’、およびＲｄ’は、Ｒ１３’〜Ｒ１５’、Ｖ１〜Ｖ４、Ｒｃ、およびＲｄを示すか、あるいは合成のいずれかの段階でＲ１３’〜Ｒ１５’、Ｖ１〜Ｖ４、Ｒｃ、およびＲｄへと変換できる基を示す。他の符号は前記と同じ。］
所望の置換基を有するアニリン（Ｓ６）に対し、テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンあるいは飽和重曹水など適当な塩基の存在下、（Ｓ７）に示すようなアリールクロロホルメートを作用させることにより、カルバメート（Ｓ８）が合成できる。得られた（Ｓ８）に対し、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、アミン（Ｓ９）を作用させることにより、Ｘ’が酸素原子を示すような、式（Ｓ１０）で示す化合物が得られる。上記反応の（Ｓ７）において、アリールクロロホルメートの代わりにアリールクロロチオノホルメートを用いた場合には、Ｘ’が硫黄原子を示すような、式（Ｓ１０）で示す化合物が得られる。なお、アミン（Ｓ９）は、ｍ＝１の場合には、（Ｓ４）と同様に合成でき、ｍ＞１の場合には、対応する適当な形で保護されたアミノアルコールを原料として用いることにより、（Ｓ４）の合成の際と同様の工程を経ることにより合成することができる。
また、本発明のエーテル誘導体（ＩＩＩ）において、Ｖ５がＮ−Ｈ、Ｖ６がＮ−Ｈ、Ｘ’がＮ−ＣＮ、Ｎ−ＯＨを表わすような化合物（Ｓ１３）は、例えば、次に示すような方法にしたがって製造することができる。
2005035471.tif 000023
（Ｓ１０）の合成にて、Ｘ’＝Ｏ、ＲＣ＝Ｒｄ＝Ｈとすることで得られる（Ｓ１１）に対し、塩化ホスホリルなどを作用させることにより、クロライド（Ｓ１２）が得られる。得られた（Ｓ１２）に対し、ジクロロメタンなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、シアナミドを作用させることにより、Ｘ’＝Ｎ−ＣＮであるような（Ｓ１３）が得られる。シアナミドの代わりに、ヒドロキシルアミンを用いることにより、Ｘ’＝Ｎ−ＯＨであるような（Ｓ１３）が得られる。
また、本発明のエーテル誘導体（ＩＩＩ）において、Ｖ１、Ｖ３、Ｖ４がそれぞれＣ−Ｈを表わし、Ｖ２がＮ→Ｏを表わし、Ｖ５がＮ−Ｒｃ、Ｖ６がＮ−Ｒｄ、を表わすような化合物（Ｓ１５）は、例えば、次に示すような方法にしたがって製造することができる。
2005035471.tif 000024
（Ｓ１０）の合成にて、Ｖ１＝Ｖ３＝Ｖ４＝Ｃ−Ｈ、Ｖ２＝Ｎとすることによって得られる（Ｓ１４）に対し、ジクロロメタンなどの溶媒中、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤を作用することによって、（Ｓ１５）が得られる。
対応する原料を用い、（Ｓ１５）の合成と同様の方法によって、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４がそれぞれＣ−Ｈを表わし、Ｖ１がＮ→Ｏを表わす化合物も合成することが可能である。
Ｒ１３’が、ＮＨ２を表わし、Ｒ１４’、Ｒ１５’がそれぞれ水素原子を表わし、Ｖ１、Ｖ３、Ｖ４がそれぞれＣ−Ｈを表わし、Ｖ２がＮを表わし、Ｖ５がＮ−Ｒｃ、Ｖ６がＮ−Ｒｄ、を表わすような化合物の合成は、例えば、実施例１３４に示すような方法か、それに類似する方法によって合成できる。
上記製法により得られた種々の本発明化合物及び中間体は、更に、アルキル化、アシル化、ハロゲン化、求核置換、還元、酸化等の各反応に付すことにより、種々の置換基を有している本発明化合物及び中間体へと変換できる。アルキル化、アシル化、ハロゲン化、求核置換、還元、酸化は、例えば日本化学会編「実験化学講座（第４版）」（１９９２年）（丸善）等に記載の方法により行うことができる。
上記記載の方法とほぼ同様にして、または当業者にとって自明な方法を加えることにより、以下の本発明の代表例を合成できる。各構造式中のＰ１は表１および２に記載の置換基のいずれか、また、Ｐ２は表３に記載の置換基のいずれかを示す。なお、それぞれの構造式において、光学活性体も含まれる。ただし、式ｐ−１においては、Ｐ２がＮｏ．７３−Ｎｏ．８３以外の構造式を示す。
2005035471.tif 000025
2005035471.tif 000026
2005035471.tif 000027
2005035471.tif 000028
本発明の化合物の投与量は、疾患の種類、病態、年齢、投与形態、化合物、治療期間によって異なるが、経口もしくは非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、座薬、注腸、軟膏、舌下、点眼等）のルートにより、通常、成人１人あたり１日０．００１〜５００ｍｇ、好ましくは０．００１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは０．０１〜２００ｍｇであり、これを１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明化合物の投与量は、成人１人あたり、経口投与の場合で０．５ｍｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で１μｇ〜１ｇが好ましい。
本発明化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用であり、例えば種々の剤型への適用が可能である。
本発明化合物またはその塩は、そのまま、若しくは各種の医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物として投与される。
医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発砲剤、香料等の添加物を用いることもできる。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、貼布剤、テープ剤、点眼剤が挙げられ、普通の製剤助剤を用いて常法によって製造することができる。
本発明の治療剤の投与形態は、固形製剤や液剤による経口投与、皮下、筋肉、又は静脈内用の注射剤、貼付剤、坐剤、吸入剤などの製剤による非経口投与のいずれでもよい。固形製剤としては、内服用の散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤などやトローチ剤が、液剤としては、溶液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられ、いずれも、公知の方法により製造することができる。
本発明の治療剤は、製剤上の必要に応じて、適宜の薬学的に許容されるベヒクル、担体、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤などを配合して製剤化される。必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、香味剤などの添加剤を配合することができる。これらの組成物又は製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
賦形剤としては、ラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが、結合剤としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが、滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが、崩壊剤としては、繊維素グリコール酸カルシウム、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロースなどが、コーティング剤としては、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどが挙げられる。
溶剤としては、精製水、生理的食塩水、リンゲル液、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴールなどの親水性溶剤や、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ツバキ油、ナタネ油、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、高級脂肪酸エステル、流動パラフィンなどの油性溶剤が、溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸などが、懸濁化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アラビアゴム、ベントナイトなどが、乳化剤としては、アラビアゴム、ゼラチン、レシチン、卵黄、セタノール、モノステアリン酸グリセリン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸などが、等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが、また、抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
その他、本発明の治療剤の製造には、製薬上の如何なる添加剤も使用可能であり、所望により、徐放性製剤とすることができる。
本発明の医薬製剤は、該医薬製剤の使用に関する説明を記載した記載物とともに包装したパッケージとすることができる。
本発明のエーテル誘導体は、他の鎮痛剤、抗炎症剤、あるいは前記した各疾患の治療薬と併用することが可能であり、この場合、併用薬は、エーテル誘導体と同じ製剤中に含有させてもよく、また、別製剤として、同時ないし適宜の時間差で関連づけて投与してもよい。
以下、本発明を実施例によって具体的且つ詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。各実施例の構造式は、下記の表８〜表３１に記載する。
【実施例】［実施例１］  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ウレア
工程１：  ｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート
２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１０ｇ）にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１２．８ｇ）、トリエチルアミン（１６．９ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）を加え、室温にて、１５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、１％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、ｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメートの粗製物（１２．４ｇ）を得た。
工程２：  ｔ−ブチル２−（４−フルオロフェノキシ）エチルカルバメート
工程１で得られたｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメートの粗製物（７００ｍｇ）に、４−フルオロフェノール（８７５ｍｇ）、炭酸カリウム（１．０８ｇ）、ＤＭＦ（７ｍｌ）を加えて、９０℃にて一晩攪拌した。溶媒を留去したのち、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによりｔ−ブチル２−（４−フルオロフェノキシ）エチルカルバメート（３９０ｍｇ）を得た。
工程３：  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ウレア
工程２で得られたｔ−ブチル２−（４−フルオロフェノキシ）エチルカルバメート（１９０ｍｇ）に、塩化水素の４規定ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、アセトニトリル（４ｍｌ）、２−ブロモフェニルイソシアネート（１０９μｌ）、トリエチルアミン（４０５μｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ過、乾燥することによりＮ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ウレア（２０５ｍｇ）を得た。
［実施例２〜１４］
実施例２〜１４の化合物は、実施例１の工程２における４−フルオロフェノールを対応する各種フェノールに代えて、実施例１の工程３における２−ブロモフェニルイソシアネートを対応する各種イソシアネート類に代えて実施することにより実施例１と同様の工程を経て合成した。また、実施例１における各種工程にて、公知の種々置換基変換を施すことにより、各種置換基を有する誘導体を合成することが可能である。最終化合物の精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）、逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて行った。
［実施例１５］  Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−１−ナフチルウレア
工程１：  ｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）エチルカルバメート
０−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（２ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２２ｍｌ）を加え、さらに０℃にてクロロギ酸エチル（７１３μｌ）を滴下した。反応液を室温にて、３０分攪拌した後、反応液をろ過し、ろ液に氷を一片加えた。さらに水素化ホウ素ナトリウム（５１５ｍｇ）加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによりｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）エチルカルバメート（１．７ｇ）を得た。
工程２：  ｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチルカルバメート
工程１で得られたｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）エチルカルバメート（３．２３ｇ）に、ジクロロメタン（４０ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（１．０７ｍｌ）、トリエチルアミン（３．２０ｍｌ）を加え、０℃にて３時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し粗製物を得た。この粗製物に、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）、リチウ厶クロリド（２．４ｇ）を加え、４０℃にて一晩攪拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製物を得た。この粗製物に、ジメチルホル厶アミド（２０ｍｌ）、炭酸カリウム（２．４ｇ）、ｍ−クレゾール（１．４７ｍｌ）を加え、９０℃にて一晩攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することによりｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチルカルバメート（１．５ｇ）を得た。
工程３：  Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−１−ナフチルウレア
工程２で得られたｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチルカルバメート（６０ｍｇ）に、塩化水素の４規定ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え室温にて一晩攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、アセトニトリル（２ｍｌ）、１−ナフチルイソシアネート（３２μｌ）、トリエチルアミン（８５μｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−１−ナフチルウレア（６．５ｍｇ）を得た。
［実施例１６］  Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−２−ブロモフェニルウレア
実施例１６の化合物は、実施例１５の工程３における１−ナフチルイソシアネートを対応するイソシアネートに代えて、実施することにより実施例１５と同様の工程を経て合成した。
［実施例１７］  Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−２−ブロモフェニルウレア
実施例１７の化合物は、実施例１６において、原料として０−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリンを用いて、同様に実施することにより得た。
［実施例１８］  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（１−フェニルメタンスルホニルメチル−２−ｍ−トリルオキシエチル）ウレア
工程１：  （１−ベンジルスルファニルメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
原料として、Ｓ−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−システイン（１０ｇ）を用い実施例１５の工程１と同様に処理することで、（１−ベンジルスルファニルメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５ｇ）を得た。
工程２：  （１−ベンジルスルファニルメチル−２−ｍ−トリルオキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１で得られた（１−ベンジルスルファニルメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ）を原料として用い、実施例１５の工程２と同様に処理することで（１−ベンジルスルファニルメチル−２−ｍ−トリルオキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ）を得た。
工程３：  （１−フェニルメタンスルホニルメチル−２−ｍ−トリルオキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程２で得られた（１−ベンジルスルファニルメチル−２−ｍ−トリルオキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）に、ジクロロメタン（８ｍｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（４９０ｍｇ）を加え氷冷下３時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し、（１−フェニルメタンスルホニルメチル−２−ｍ−トリルオキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ）を得た。
工程４：  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（１−フェニルメタンスルホニルメチル−２−ｍ−トリルオキシエチル）ウレア
工程３で得られた（１−フェニルメタンスルホニルメチル−２−ｍ−トリルオキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）を原料として用い、実施例１５の工程３と同様に処理することでＮ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（１−フェニルメタンスルホニルメチル−２−ｍ−トリルオキシエチル）ウレア（２１ｍｇ）を得た。
［実施例１９］  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−（１−フェニルメタンスルホニルメチル−２−ｍ−トリルオキシエチル）ウレア
実施例１９の化合物は、実施例１５の工程４における１−ナフチルイソシアネートを対応するイソシアネートに代えて、実施することにより実施例１８と同様の工程を経て合成した。
［実施例２０］  Ｎ−［２−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−３−ｍ−トリルオキシプロピル］ベンズアミド
工程１：  （２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ＤＬ−アスパラギン（７．５ｇ）に、酢酸エチル（３６ｍｌ）、アセトニトリル（３６ｍｌ）、水（１８ｍｌ）、ヨードソベンゼンジアセテート（１０ｇ）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、ジオキサン（１８０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、１規定水酸化ナトリウ厶水溶液（１０ｍｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（６．１ｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、０．５規定塩酸で洗浄し、溶媒を留去することにより、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の粗製物を得た。この粗製物を実施例１５の工程１と同様に処理することで、（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ）を得た。
工程２：  （２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｍ−トリルオキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１で得られた（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ）を原料として用い、実施例１５の工程２と同様に処理することで（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｍ−トリルオキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ）を得た。
工程３：  ［１−（ベンゾイルアミノメチル）−２−ｍ−トリルオキシエチル］カルバミン酸ベンジルエステル
工程２で得られた（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｍ−トリルオキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ）に、塩化水素の４規定ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、ジクロロメタン（７ｍｌ）、ベンゾイルクロライド（９６μｌ）、トリエチルアミン（２６５μｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより［１−（ベンゾイルアミノメチル）−２−ｍ−トリルオキシエチル］カルバミン酸ベンジルエステル（２００ｍｇ）を得た。
工程４：  Ｎ−［２−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−３−ｍ−トリルオキシプロピル］ベンズアミド
工程３で得られた［１−（ベンゾイルアミノメチル）−２−ｍ−トリルオキシエチル］カルバミン酸ベンジルエステル（７０ｍｇ）に、５％パラジウム−炭素（ｗｅｔ，９０ｍｇ）、エタノール（４ｍｌ）、酢酸エチル（４ｍｌ）を加え、水素雰囲気下１時間攪拌した。セライトでろ過した後、溶媒を留去し、得られた粗製物にアセトニトリル（３ｍｌ）、１−ナフチルイソシアネート（８５μｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製しＮ−［２−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）−３−ｍ−トリルオキシプロピル］ベンズアミド（２．２ｍｇ）を得た。
［実施例２１］  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ＴＦＡ塩
工程１：  ｔ−ブチル（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバメート
Ｌ−アラニノール（５ｇ）に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１７ｇ）、トリエチルアミン（９ｍｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、室温にて、２時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより表題化合物（５．９ｇ）を得た。
工程２：  （２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピルメタンスルホネート
工程１で得られた化合物（５．９ｇ）に、メタンスルホニルクロライド（３．１ｍｌ）、トリエチルアミン（９．０ｍｌ）、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を加え、０℃にて、２時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウ厶で乾燥し、溶媒を留去することにより、表題化合物の粗製物を得た。
工程３：  ｔ−ブチル（１Ｓ）−２−クロロー１−メチルエチルカルバメート
工程２で得られた粗製物に、リチウムクロライド（２．８ｇ）、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を加え、４０℃にて、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより表題化合物（３．６ｇ）を得た。
工程４：  ｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチルカルバメート
工程３で得られた化合物（５００ｍｇ）に、３−フルオロフェノール（８４μｌ）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加えて、９５℃にて一晩攪拌した。反応液を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程５：  （２Ｓ）−１−（３−フルオロフェノキシ）−２−プロピルアミン
工程４で得られた粗製物に、４規定塩化水素のジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸で洗浄した。水層を、１規定水酸化ナトリウム水で塩基性に調整した後、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程６：  フェニルイソキノリン−５−イルカルバメート
５−アミノイソキノリン（２．７ｇ）に、クロロギ酸フェニル（２．８５ｍｌ）、ピリジン（２．０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和重曹水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、表題化合物（３ｇ）を得た。
工程７：  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（３フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ＴＦＡ塩
工程５で得られた粗製物（６０ｍｇ）に、工程６で得られたフェニルイソキノリン−５−イルカルバメート（６４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（８５μｌ）、ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）を加え、室温にて、２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
［実施例２２〜８１］  実施例２２〜８１に示す化合物の合成
実施例２２〜８１に示す化合物は、実施例２１工程４にて、３−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例２１と同様に合成した。
［実施例８２］  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−アミノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ２ＴＦＡ塩
実施例４５で得られたＮ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］ウレア（４．７ｍｇ）に、エタノール（１ｍｌ）、塩化すず（ＩＩ）二水和物（３０ｍｇ）を加え、７０℃にて５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１規定水酸化ナトリウ厶水溶液にて洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより、Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−アミノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ２ＴＦＡ塩（１．７ｍｇ）を得た。
［実施例８３］  Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝ウレア  ２ＴＦＡ塩
実施例８２で得られたＮ−［（１Ｓ）−２−（４−アミノフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア（３０ｍｇ）に、アセトニトリル（３ｍｌ）、酢酸（０．１０ｍｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５７ｍｇ）を加え、室温にてさらに３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１規定水酸化カリウム水溶液にて洗浄後、溶媒を留去した。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより、Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝ウレア  ２ＴＦＡ塩（１．７ｍｇ）を得た。
［実施例８４］  Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［３−（ジメチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ］−１−メチルエチル｝−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ＴＦＡ塩
実施例８４に示す化合物は、実施例２１にて、３−フルオロフェノールの代わりに３−フルオロ−４−ニトロフェノールを用いて、実施例２１と同様に合成した。
［実施例８５〜１０８］  実施例８５〜１０８に示す化合物の合成
実施例８５〜１０８に示す化合物は、実施例２１工程１にて、Ｌ−アラニノールの代わりに、対応するアミノアルコールを用い、また、実施例２１工程４にて、３−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例２１と同様に合成した。
［実施例１０９〜１１５］
実施例１０９〜１１５に示す化合物は、実施例２１の工程１にて、Ｌ−アラニノールの代わりに、対応するアミノアルコールを用い、また、実施例２１の工程４にて、３−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、また、実施例２１の工程７にて、フェニルイソキノリン−５−イルカルバメートの代わりにフェニル７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバメートを用い、実施例２１の工程１〜５、実施例２１の工程７と同様の操作を行うことにより合成した。なお、フェニル７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバメートの合成は以下のように行った。
フェニル７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバメートの合成
８−アミノ−２−ナフトール（１００ｍｇ）に、クロロギ酸フェニル（８７μｌ）、飽和重曹水（０．５ｍｌ）、ジクロロメタン（１ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を、ジクロロメタンで希釈し、１規定塩酸で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルとヘキサンを加え、析出物をろ取することにより、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
実施例１０９のＮＭＲデータ：  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．４９（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｓ），６．７９（４Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．６９（１Ｈ，ｓ）．
［実施例１１６］  Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェノキシ）プロピル］−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ＴＦＡ塩
（２Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（１．２５ｇ）に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（９．５ｇ）、トリエチルアミン（６．９ｍｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、室温にて、２時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、ｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバメートの粗製物を得た。得られた粗製物（１ｇ）に、メタンスルホニルクロライド（５３３μｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）を加え、０℃にて、１時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、（１Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチルメタンスルホネートの粗製物を得た。得られた粗製物を全量用いて次の反応を行った。粗製物にリチウムブロマイド（９９４ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を加え、４０℃にて、１８時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウ厶で乾燥し、溶媒を留去することにより、ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−ブロモプロピルカルバメートの粗製物を得た。得られた粗製物を半分量用いて次の反応を行った。粗製物に３−フルオロフェノール（５０μｌ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加えて、９５℃にて一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、ｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェノキシ）プロピルカルバメートの粗製物を得た。得られた粗製物を全量用いて次の反応を行った。粗製物に、４規定塩化水素のジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に、実施例２１の工程６で得られるフェニルイソキノリン−５−イルカルバメート（１５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ）、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加え、室温にて、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
［実施例１１７］  実施例１１７に示す化合物の合成
実施例１１７に示す化合物は、実施例１１６にて、３−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例１１６と同様に合成した。
［実施例１１８］  Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝ウレア  ＴＦＡ塩
工程１：  ｔ−ブチル（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチルカルバメート
実施例１５の工程２で得られたｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチルカルバメート（３．８ｇ）に、１０％パラジウム−炭素（ｗｅｔ，１ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下２日間攪拌した。セライトでろ過した後、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（３．０ｇ）を得た。
工程２：  Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝ウレア  ＴＦＡ塩
工程１で得られた（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、ベンゼン（１ｍｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、ヨウ化メチル（１３μｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１２ｍｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗製物に塩化水素の４規定ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）、実施例２１の工程６で得られるフェニルイソキノリン−５−イルカルバメート（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し、Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−２−メトキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝ウレア  ＴＦＡ塩（２９ｍｇ）を得た。
［実施例１１９］  Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ＴＦＡ塩
実施例１１８の工程１で得られた（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、塩化水素の４規定ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え室温にて９０分間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）、実施例２１の工程６で得られたフェニルイソキノリン−５−イルカルバメート（１１３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ＴＦＡ塩（１０４ｍｇ）を得た。
［実施例１２０］  Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アセトキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ＴＦＡ塩
実施例１１９で得られたＮ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア（１５ｍｇ）に、ピリジン（１ｍｌ）、塩化アセチル（６．１μｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アセトキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ＴＦＡ塩（３．０ｍｇ）を得た。
［実施例１２１〜１２５］  実施例１２１〜１２５に示す化合物の合成
実施例１２１〜１２５に示す化合物は、実施例１２０にて、塩化アセチルの代わりに、対応する酸クロライドを用い、実施例１２０と同様に合成した。
［実施例１２６］  ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛［（イソキノリン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロピルカルバメート  ＴＦＡ塩
工程１：  （２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン（７．５ｇ）に、酢酸エチル（３６ｍｌ）、アセトニトリル（３６ｍｌ）、水（１８ｍｌ）、ヨードソベンゼンジアセテート（１０ｇ）を加え室温にて一晩攪拌した。反応液をろ過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を得た。
工程２：  メチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート塩酸塩
工程１で得られた化合物に、メタノール（１００ｍｌ）、塩化チオニル（２．４ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程３：  メチル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート
工程２で得られた化合物に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（９．２ｇ）、トリエチルアミン（１２ｍｌ）、テトロヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、室温にて、一晩攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程４：  （２Ｓ）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程３で得られた化合物に、２Ｍリチウムボロハイドライドのテトラヒドロフラン溶液（２４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、水、１規定塩酸で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより表題化合物（７．０ｇ）を得た。
工程５：  （２Ｓ）−｛２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−フルオロフェノキシ）｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程４で得られた化合物（２ｇ）を原料として用い、実施例１５の工程２にて、ｍ−クレゾールの代わりに３−フルオロフェノールを用い、実施例１５の工程２と同様の工程を経て、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
工程６：  ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェノキシ）プロピルカルバメート
工程５で得られた化合物（１．４ｇ）に、１０％パラジウム−炭素（ｗｅｔ，２００ｍｇ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、水素雰囲気下１時間攪拌した。セライトでろ過した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程７：  ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛［（イソキノリン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロピルカルバメート  ＴＦＡ塩
工程６で得られた粗製物に、フェニルイソキノリン−５−イルカルバメート（１．１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製した上、一部を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
［実施例１２７］  Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ２ＴＦＡ塩
工程１：  ｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛［（イソキノリン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロピルカルバメート
実施例１２６の工程１にて、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンの代わりにＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−アスパラギンを用い、実施例１２６の工程１〜７の工程を経て、表題化合物を得た。
工程２：  Ｎ−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ２ＴＦＡ塩
工程１で得られたｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（３−フルオロフェノキシ）−２−｛［（イソキノリン−５−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロピルカルバメート（１０ｍｇ）に、塩化水素の４規定ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え室温にて９０分間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
実施例１２８／１２９  Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−３−（メチルチオ）プロピル｝ウレア  ＴＦＡ塩およびＮ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−（４−メチルフェノキシ）−１−（メチルチオメチル）プロピル］ウレア  ＴＦＡ塩
工程１：  （１Ｓ）−１−クロロメチル−３−（メチルチオ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−（−）−メチオニノール（０．４６ｍｌ）にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（０．８８ｇ）、トリエチルアミン（０．７７ｍｌ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌したのち、メタンスルホニルクロリド（０．３４ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗製物を得た。この粗製物に、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、リチウムクロリド（０．４７ｇ）を加え、４５℃にて一晩攪拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、（１Ｓ）−１−クロロメチル−３−（メチルチオ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗製物（０．６ｇ）を得た。
工程２：  Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−３−（メチルチオ）プロピル｝ウレア  ＴＦＡ塩およびＮ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−（４−メチルフェノキシ）−１−（メチルチオメチル）プロピル］ウレア  ＴＦＡ塩
工程１で得られた（１Ｓ）−１−クロロメチル−３−（メチルチオ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗製物（０．１５ｇ）に、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、炭酸カリウ厶（０．１２ｇ）、ｐ−クレゾール（０．１７ｍｌ）を加え、９０℃にて一晩攪拌した。それから、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物に塩化水素の４規定ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体に、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）、実施例２１の工程６で得られたフェニルイソキノリン−５−イルカルバメート（９０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し、Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［（４−メチルフェノキシ）メチル］−３−（メチルチオ）プロピル｝ウレア  ＴＦＡ塩（４．４ｍｇ）とＮ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−３−（４−メチルフェノキシ）−１−（メチルチオメチル）プロピル］ウレア  ＴＦＡ塩（７．１ｍｇ）とをそれぞれ得た。
［実施例１２８］  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）．
［実施例１２９］  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．４Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
［実施例１３０］  実施例１３０に示す化合物の合成
実施例１３０に示す化合物は、実施例１２９の工程２にて、ｐ−クレゾールの代りに対応するフェノールを用いて、実施例１２９と同様に合成した。
［実施例１３１］  Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（３−フルオロフェノキシ）−１−［（メチルスルファニル）メチル］エチル｝−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ＴＦＡ塩
工程１：  ｔ−ブチル（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（メチルスルファニル）メチル］エチルカルバメート
Ｓ−メチル−Ｌ−システインを原料（５ｇ）として用い、実施例１２６の工程２〜４と同様の操作を行うことにより、表題化合物（８ｇ）を得た。
工程２：  ｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（３−フルオロフェノキシ）−１−［（メチルスルファニル）メチル］エチルカルバメート
工程１で得られたｔ−ブチル（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（メチルスルファニル）メチル］エチルカルバメート（１ｇ）を原料として用い、実施例１５の工程２にて、ｍ−クレゾールの代わりに、３−フルオロフェノールを用いて同様の操作を行うことにより、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
工程３：  Ｎ−｛（１Ｒ）−２−（３−フルオロフェノキシ）−１−［（メチルスルファニル）メチル］エチル｝−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア  ＴＦＡ塩
工程２で得られたｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（３−フルオロフェノキシ）−１−［（メチルスルファニル）メチル］エチルカルバメート（１５ｍｇ）を原料として用い、実施例２１の工程５〜７と同様の操作を行い、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
［実施例１３２］  実施例１３２に示す化合物の合成
実施例１３２に示す化合物は、実施例１３１の工程２にて、３−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例１３１と同様に合成した。
［実施例１３３］  Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［２−（３−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］ウレア−Ｎ”−オキシド
実施例３８で得られるＮ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［２−（３−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］ウレア（２５ｍｇ）にジクロロメタン（１ｍｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（１８ｍｇ）を加え室温にて７時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、２０％のチオ硫酸ナトリウムを含んだ１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し、Ｎ−（イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［２−（３−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］ウレア−Ｎ”−オキシド（１．０ｍｇ）を得た。
［実施例１３４］  Ｎ−（８−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］ウレア  ２ＴＦＡ塩
工程１：  ８−アミノ−５−ニトロイソキノリン
５−ニトロイソキノリン（２．０ｇ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０ｇ）、エタノール（１２０ｍｌ）を加えた。５０℃にて水酸化ナトリウム（１０ｇ）のメタノール（６５ｍｌ）溶液を９０分間かけてゆっくりと加えた。反応液を氷水（７００ｇ）に注ぎ、生じた沈殿を濾過した。残渣をエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて８−アミノ−５−ニトロイソキノリン（１．２５ｇ）を得た。
工程２：  Ｎ−（５−ニトロイソキノリン−８−イル）トリフルオロアセトアミド
８−アミノ−５−ニトロイソキノリン（０．９２ｇ）にジクロロメタン（３０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）、無水トリフルオロ酢酸（０．８３ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を、少量の酢酸エチルを含むジエチルエーテルにて洗浄し、減圧下で乾燥させてＮ−（５−ニトロイソキノリン−８−イル）トリフルオロアセトアミド（１．１ｇ）を得た。
工程３：  ８−（トリフルオロアセチルアミノ）イソキノリン−５−イルカルバミン酸フェニルエステル
Ｎ−（５−ニトロイソキノリン−８−イル）トリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ）に酢酸エチル（１５ｍｌ）、５％パラジウム−炭素（ｗｅｔ，２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフランを加えて生成物の結晶を溶解させ、セライト濾過によりパラジウム触媒を除去した。濾液から溶媒を留去し、Ｎ−（５−アミノイソキノリン−８−イル）トリフルオロアセトアミドの粗製物を得た。得られた粗製物にテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）、ピリジン（６２μｌ）、クロロぎ酸フェニル（０．１０ｍｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水にて２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて８−（トリフルオロアセチルアミノ）イソキノリン−５−イルカルバミン酸フェニルエステル（１９４ｍｇ）を得た。
工程４：  Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ’−［８−（トリフルオロアセチルアミノ）イソキノリン−５−イル］ウレア
８−（トリフルオロアセチルアミノ）イソキノリン−５−イルカルバミン酸フェニルエステル（３５ｍｇ）に実施例５２の合成中間体として得られた２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチルアミン塩酸塩（２２ｍｇ）、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１μｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し、Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ’−［８−（トリフルオロアセチルアミノ）イソキノリン−５−イル］ウレア  ＴＦＡ塩（１３．７ｍｇ）を得た。
工程５：  Ｎ−（８−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］ウレア  ２ＴＦＡ塩
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ’−［８−（トリフルオロアセチルアミノ）イソキノリン−５−イル］ウレア（１２．６ｍｇ）にメタノール（１ｍｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて４日間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し、Ｎ−（８−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］ウレア  ２ＴＦＡ塩（１．６ｍｇ）を得た。
［実施例１３５〜１４２］  実施例１３５〜１４２に示す化合物の合成
実施例１３５〜１４２に示す化合物は、実施例１の工程２にて、４−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、また、実施例１の工程３にて、２−ブロモフェニルイソシアネートの代わりに、対応するイソシアネートを用いて、実施例１と同様に合成した。
［実施例１４３］  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−（（１Ｓ）−２−（３−メチルフェノキシ）−１−｛［（３−ニトロベンジル）オキシ］メチル｝エチル）ウレア
工程１：  ｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３−メチルフェノキシ）−１−｛［（３−ニトロベンジル）オキシ］メチル｝エチルカルバメート
実施例１１８の工程１で得られたｔ−ブチル（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチルカルバメート（３００ｍｇ）に、３−ニトロベンジルブロマイド（２５４ｍｇ）、硫酸テトラブチルアンモニウ厶（９１ｍｇ）、ベンゼン（２．３ｍｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍｌ）を加え、室温にて、１．５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（３４０ｍｇ）を得た。
工程２：  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−（（１Ｓ）−２−（３−メチルフェノキシ）−１−｛［（３−ニトロベンジル）オキシ］メチル｝エチル）ウレア
工程１で得られたｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３−メチルフェノキシ）−１−｛［（３−ニトロベンジル）オキシ］メチル｝エチルカルバメート（３３ｍｇ）を原料として用い、実施例１の工程３と同様の工程を経た後、逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
［実施例１４４および実施例１４６〜１６０］
実施例１４４および実施例１４６〜１６０に示す化合物は、実施例１４３の工程１にて、３−ニトロベンジルブロマイドの代わりに、対応するベンジルブロマイドを用い、また、実施例１４３の工程２にて、２−ブロモフェニルイソシアネートの代わりに、対応するイソシアネートを用いて、実施例１４３と同様に合成した。
［実施例１４５］  実施例１４５に示す化合物の合成
実施例１４５に示す化合物は、実施例１４４で得られた化合物を原料として用い、実施例１２６の工程６と同様の操作を行った後、逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより得られた。
［実施例１６１〜１６５］  実施例１６１〜１６５に示す化合物の合成
実施例１６１〜１６５に示す化合物は、実施例１５の工程２にて、ｍ−クレゾールの代わりに、対応するフェノールを用い、また、実施例１５の工程３にて、１−ナフチルイソシアネートの代わりに、対応するイソシアネートを用いて、実施例１５と同様に合成した。
［実施例１６６〜１７０］  実施例１６６〜１７０に示す化合物の合成
実施例１６６〜１７０に示す化合物は、実施例１５の工程２にて、ｍ−クレゾールの代わりに、対応するフェノールを用いて、実施例１５の工程１〜２の工程を経た後、引き続いて実施例１１９の工程を行うことで合成した。
［実施例１７１〜１７３］  実施例１７１〜１７３に示す化合物の合成
実施例１７１〜１７３に示す化合物は、実施例１５の工程２にて、ｍ−クレゾールの代わりに、対応するフェノールを用いて、実施例１５の工程１〜２の工程を経た後、引き続いて、実施例１１９にてフェニルイソキノリン−５−イルカルバメートの代わりに対応するカルバメートを用いて、同様の工程を経て合成した。なお、実施例１７３の合成に必要なフェニル２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバメートは、実施例１０９の合成の際に示したフェニル７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバメートの合成法にて、出発物質を７−クロロ−８−アミノ−２−ナフトールとすることで合成した。
［実施例１７４］  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛２−（３−メチルフェノキシ）−１−［（２−ニトロアニリノ）メチル］エチル｝ウレア
工程１：  ベンジル２−アミノ−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチルカルバメート
実施例２０の工程２で得られた化合物（２００ｍｇ）に、塩化水素の４規定ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え室温にて４時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程２：  ベンジル２−（３−メチルフェノキシ）−１−［（２−ニトロアニリノ）メチル］エチルカルバメート
工程１で得られた粗製物に、２−フルオロニトロベンゼン（１０２μｌ）、ジオキサン（４ｍｌ）を加え、９０℃にて、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、表題化合物を得た。
工程３：  ３−（３−メチルフェノキシ）−Ｎ１−（２−ニトロフェニル）−１，２−プロパンジアミン臭化水素塩
工程２で得られた化合物を、３０％臭化水素／酢酸（１ｍｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加え、０℃にて、２時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程４：  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛２−（３−メチルフェノキシ）−１−［（２−ニトロアニリノ）メチル］エチル｝ウレア
工程３で得られた化合物を、実施例１の工程３と同様に処理した後、逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
［実施例１７５〜１８１］  実施例１７５〜１８１に示す化合物の合成
実施例１７５〜１８１に示す化合物は、実施例２０の工程１にて、出発物質として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−アスパラギン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギンあるいはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギンのいずれかを用い、実施例２０の工程１〜２の工程を経て合成される化合物を原料として用いて、実施例１７４の工程２にて、２−フルオロニトロベンゼンの代わりに対応するアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドを用いて、実施例１７４と同様の工程を経て合成した。
［実施例１８２］  Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−（１−ナフチル）ウレア  ＴＦＡ塩
工程１：  Ｎ１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］−１，２−ベンゼンジアミン
実施例１７８の合成中間体として得られるベンジル（１Ｓ）−２−（３−メチルフェノキシ）−１−［（２−ニトロアニリノ）メチル］エチルカルバメート（１ｇ）に対し、実施例１２６の工程６と同じ処理をして、表題化合物（５５０ｍｇ）を得た。
工程２：  ｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（２−アミノアニリノ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチルカルバメート
工程１で得られた化合物に対し、実施例２１の工程１と同じ処理をして、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。
工程３：  ｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチルカルバメート
工程２で得られた化合物（８５ｍｇ）に、オルトギ酸メチル（１ｍｌ）、酢酸（５０μｌ）を加え、６０℃にて、１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、１規定水酸化ナトリウムで洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
工程４：  Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］エチル｝−Ｎ’−（１−ナフチル）ウレア  ＴＦＡ塩
工程３で得られた化合物を原料として用い、実施例１５の工程３と同様に処理することにより、表題化合物を得た。
［実施例１８３〜１８５］  実施例１８３〜１８５に示す化合物の合成
実施例１８３〜１８５に示す化合物は、実施例１７９の合成にて、ｍ−クレゾールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例１７９と同様の工程を経て合成した。
［実施例１８６］  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−（３−メチルフェノキシ）−１−（フェノキシメチル）エチル］ウレア
工程１：  ｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３−メチルフェノキシ）−１−（フェノキシメチル）エチルカルバメート
実施例１１８の工程１にて得られた化合物を出発原料として用い、実施例１５の工程２にて、ｍ−クレゾールの代わりにフェノールを用い、実施例１５の工程２と同様の処理をして表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
工程２：  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−２−（３−メチルフェノキシ）−１−（フェノキシメチル）エチル］ウレア
工程１にて得られた化合物（７５ｍｇ）を原料として用い、実施例１の工程３と同様の処理をした後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
［実施例１８７］  実施例１８７に示す化合物の合成
実施例１８７に示す化合物は、実施例１８６の合成にて、フェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例１８６と同様の工程を経て合成した。
［実施例１８８］  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェノキシプロピル｝ウレア
工程１：  ベンジル（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニルカルバメート
Ｌ−ホモセリン（２ｇ）に、炭酸水素ナトリウム（３．７ｇ）、水（３０ｍｌ）を加え、室温にて、１時間攪拌した。反応液にさらにベンジルクロロホルメート（３．９ｍｌ）、エーテル（１０ｍｌ）を加え、さらに室温にて、１８時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（２．５ｇ）を得た。
工程２：  メチル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノエート
工程１で得られた化合物（５００ｍｇ）に、メタノール（５ｍｌ）、濃硫酸（３０μｌ）を加え、６０℃にて、一晩攪拌した。反応液にさらに、炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｇ）を加え、さらに室温にて、２時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。
工程３：  メチル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−フェノキシブタノエート
工程２で得られた化合物に対し、実施例１５の工程２にて、ｍ−クレゾールの代わりにフェノールを用い、実施例１５の工程２と同様の処理をして表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
工程４：  ベンジル（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−フェノキシプロピルカルバメート
工程３で得られた化合物に対し、実施例１２６の工程４と同じ処理をして、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
工程５：  ベンジル（１Ｓ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェノキシプロピルカルバメート
工程４で得られた化合物に対し、実施例１５の工程２と同じ処理をして、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
工程６：  （２Ｓ）−１−（３−メチルフェノキシ）−４−フェノキシ−２−ブタンアミン
工程５で得られた化合物（２３ｍｇ）に対し、実施例１２６の工程６と同じ処理をして、表題化合物の粗製物を得た。
工程７：  Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［（３−メチルフェノキシ）メチル］−３−フェノキシプロピル｝ウレア
工程６で得られた粗製物に、２−ブロモイソシアネート（１５μｌ）、アセトニトリル（５００μｌ）を加え、室温にて、１４時間攪拌した。析出した固体をろ過、乾燥することにより表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
［実施例１８９］  実施例１８９に示す化合物の合成
実施例１８９に示す化合物は、実施例１８８の工程７にて、２−ブロモイソシアネートの代わりに対応するイソシアネートを用いて、実施例１８８と同様の工程を経て合成した。
［実施例１９０〜１９１］  実施例１９０〜１９１に示す化合物の合成
実施例１９０〜１９１に示す化合物は、実施例２１の合成にて、３−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例２１と同様の工程を経て合成した。
［実施例１９２〜１９９］  実施例１９２〜１９９に示す化合物の合成
実施例１９２〜１９９に示す化合物は、実施例２１の工程１にて、Ｌ−アラニノールの代わりに、対応するアミノアルコールを用い、また、実施例２１の工程４にて、３−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、実施例２１と同様に合成した。
［実施例２００〜２０５］  実施例２００〜２０５に示す化合物の合成
実施例２００〜２０５に示す化合物は、実施例２１の工程１にて、Ｌ−アラニノールの代わりに、対応するアミノアルコールを用い、また、実施例２１の工程４にて、３−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、また、実施例２１の工程７にて、フェニルイソキノリン−５−イルカルバメートの代わりにフェニル７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバメートを用い、実施例２１の工程１〜５、実施例２１の工程７と同様の操作を行うことにより合成した。なお、フェニル７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバメートの合成は実施例１０９〜１１５の合成の際に示したように行った。
［実施例２０６］  実施例２０６に示す化合物の合成
実施例２０６に示す化合物は、原料として実施例２０５で得られるＮ−｛（１Ｓ）−１−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ブチル｝−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレアを用い、実施例１３３と同様に合成した。
［実施例２０７〜２０８］  実施例２０７〜２０８に示す化合物の合成
実施例２０７〜２０８に示す化合物は、実施例１３４の工程４にて、２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチルアミン塩酸塩の代わりに、実施例５１および実施例９１で中間体として得られた対応するアミンの塩酸塩を用いて、実施例１３４と同様に合成した。
［実施例２０９］  実施例２０９に示す化合物の合成
実施例２０９に示す化合物は、実施例２０７の合成中間体を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより得られた。
［実施例２１０］  Ｎ−（１−アミノ−イソキノリン−５−イル）−Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ブチル｝ウレア  ＴＦＡ塩
実施例９６で得られた化合物（４００ｍｇ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、メタクロロ過安息香酸（２１５ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製した。得られた精製物（４０ｍｇ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ピリジン（０．０１６ｍｌ）、トシルクロライド（２３ｍｇ）を加え室温で２時間攪拌し、溶媒を留去した。残渣にアミノエタノール（２ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製し、表題化合物（５ｍｇ）を得た。
［実施例２１１〜２１２］  実施例２１１〜２１２に示す化合物の合成
実施例２１１〜２１２に示す化合物は、実施例２１の工程４にて、３−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、また、実施例２１の工程６にて、５−アミノイソキノリンの代わりに、５−アミノキノリンを用いて、実施例２１と同様の工程を経て合成した。
［実施例２１３］  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ’’−シアノ−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）グアニジン  ＴＦＡ塩
実施例３８で得られたＮ−［（１Ｓ）−２−（３−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−Ｎ’−（イソキノリン−５−イル）ウレア（２０ｍｇ）にオキシ塩化リン（２ｍｌ）を加え、７５℃にて１時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタン（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）、シアナミド（１５ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を留去し得られた粗製物を逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）にて精製し表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
［実施例２１４］
実施例２１４に示す化合物は、原料として実施例９６で得られる化合物を用いて、実施例２１３にて、シアナミドの代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例２１３と同様に合成した。
［実施例２１５〜２２２］  実施例２１５〜２２２に示す化合物の合成
実施例２１５〜２２２に示す化合物の合成は、対応する実施例（実施例３８、５１、５２、８０、９１、９２、９４、９６）で得られた化合物を以下の方法により、ＴＦＡ塩から塩酸塩に変換することで得た。
ＴＦＡ塩から塩酸塩への変換
各実施例で得られたＴＦＡ塩を酢酸エチルに懸濁し、飽和重曹水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に、４規定塩化水素のジオキサン溶液を加え、３０分攪拌した後、溶媒を留去することで、各化合物の塩酸塩を得た。
各化合物のＮＭＲデータ：
［実施例２１５］  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３（３Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．６８（３Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２１６］  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（３Ｈ，ｄ），３．９８（３Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｍ），９．５７（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２１７］  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４（３Ｈ，ｄ），３．９８（３Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．６２（３Ｈ，ｍ），９．４９（１Ｈ，ｓ），９．７６（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２１８］  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３（３Ｈ，ｄ），１．６８（４Ｈ，ｍ），２．６２（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．６５（３Ｈ，ｍ），９．５１（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２１９］  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９７（３Ｈ，ｔ），１．６３（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．６６（２Ｈ，ｄｄ），８．７７（１Ｈ，ｄ），９．６１（１Ｈ，ｓ），９．７５（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２２０］  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９７（３Ｈ，ｔ），１．６３（２Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．２８（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．６３（２Ｈ，ｔ），８．７７（１Ｈ，ｄ），９．５９（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２２１］  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（３Ｈ，ｔ），１．５３（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｍ），６．８６（３Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｔ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．６８（３Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｓ），９．７５（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２２２］  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（３Ｈ，ｔ），１．５５（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｔ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．６８（２Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｄ），９．６５（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ）．
［実施例２２３〜２２４］  実施例２２３〜２２４に示す化合物の合成
実施例２２３〜２２４に示す化合物は、実施例２１の工程１にて、Ｌ−アラニノールの代わりに、対応するアミノアルコールを用い、また、実施例２１の工程４にて、３−フルオロフェノールの代わりに対応するフェノールを用いて、また、実施例２１の工程７にて、フェニルイソキノリン−５−イルカルバメートの代わりにフェニル２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバメートを用い、実施例２１の工程１〜５、実施例２１の工程７と同様の操作を行うことにより合成した。なお、フェニル２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−ナフチルカルバメートの合成は実施例１７３の合成の際に示したように行った。
試験例１：  酢酸ライジング法
酢酸で誘発される身もだえ（ライジング）試験法に対する試験化合物の効果をＩＣＲ雄性マウス（４週齢）を用いて検討した。試験化合物を腹腔内投与する場合には５％ＤＭＳＯおよび５％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する生理食塩水に試験化合物を適当な濃度に溶解し、５ｍｌ／ｋｇの用量で酢酸投与３０分前に投与した。試験化合物を経口投与する場合には０．５％ＣＭＣに懸濁し、５ｍｌ／ｋｇの用量で酢酸投与１時間前に投与した。酢酸は、生理食塩水で希釈して０．９％とし、５ｍｌ／ｋｇで腹腔内投与し、その５分後から１５分間のライジング回数を測定した。対照群（ｖｅｈｉｃｌｅ投与群）にも５％ＤＭＳＯおよび５％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する生理食塩水を腹腔内投与した。また、標準品としてインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）を用い、０．５％ｔｒａｇａｃａｎｔｈ  ｇｕｍに懸濁して、酢酸投与９０分前に経口投与した。対照群には０．５％ｔｒａｇａｃａｎｔｈ  ｇｕｍを投与した。
各試験化合物によるライジング回数は図１に、また、インドメタシンによるライジング回数は図２に示すとおりである。
ライジング回数に対する各化合物投与群のライジング回数を、抑制率として表４に示した。
2005035471.tif 000029
試験例２：  カラゲニン誘発熱的痛覚過敏モデル
雄性ＳＤラット６−８週齢を使用した。ラット右後肢に２％ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ（蒸留水に溶解）１００μｌを注入し、その３時間後にｐｌａｎｔｅｒ  ｔｅｓｔを行った。右後肢に熱を照射してから疼痛行動が起こるまでの時間を測定し、指標とした。化合物は０．５％ＣＭＣに懸濁し、ｐｌａｎｔｅｒ  ｔｅｓｔを行う３時間前に５ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与した。なお、抑制率は投与前値を測定し、その値を１００％として算出した。結果を表５に示す。
2005035471.tif 000030
試験例３：  マスタードオイル誘発熱的過敏モデル
雄性ＩＣＲマウス５−７週齢を使用した。マスタードオイル１０％（蒸留水にて希釈）を両後肢皮下に注入し、３０分後にホットプレートテストを行った。ホットプレートに動物を置いてから疼痛行動が起こるまでの時間を測定し、指標とした。化合物はホットプレート試験を行う１時間前に０．５％ＣＭＣに懸濁し、５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与を行った。なお、抑制率は投与前値を測定し、その値を１００％として算出した。結果を表６に示す。
2005035471.tif 000031
試験例４：  デキストラン硫酸ナトリウム誘発腸炎モデル（ＤＳＳモデル）
雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｃｒ  ｓｌｃマウス（日本ＳＬＣ）（８週齢）を使用した。ＤＳＳ（分子量：５０００ｋＤａ，ＷＡＫＯ）３％（水道水に溶解）を７日間自由飲水させ、腸炎を発症させた。各化合物は０．５％ＣＭＣ（１０ｍＬ／ｋｇ）に懸濁させ、１日１回の用量で経口投与した。５−ＡＳＡ（５−アミノサリチル酸）は、０．５％ＣＭＣ（５ｍＬ／ｋｇ）に懸濁させ、３００ｍｇ／ｋｇで１日１回注腸した。飲水開始から７日間、飲水量、摂餌量、体重を測定し、便性状、出血の程度をスコア化してｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ（ＤＡＩ）として算出した。また、７日目に剖検を行い、腸管長を測定した。ＤＡＩの基準および実験結果は表７および図３および４に示す。
2005035471.tif 000032
【産業上の利用可能性】  本発明は、新規なエーテル誘導体を提供する。本発明のエーテル誘導体（Ｉ）、および（ＩＩＩ）は、優れた抗炎症および鎮痛作用を有し、また、カプサイシン様の作用物質、又は、カプサイシン作用に拮抗する物質であることから、頭痛、歯痛、筋肉痛、生理痛、創傷痛など一般の疼痛治療のほか、糖尿病性神経障害、三叉神経障害、帯状疱疹、痛覚過敏症などに伴う神経因性の疼痛、あるいは、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、関節リウマチ、変形性関節症、レイノー病、掻痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、膀胱炎、頻尿および／または尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、呼吸器系疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患等）、皮膚炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性胃腸症、嚥下障害、胃食道逆流症の治療剤として適し、特に、炎症性腸疾患、頻尿および／または尿失禁、喘息に有用である。
本出願は日本で出願された特願２００３−３５４０８６および特願２００４−１９９９３４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。また、本明細書において引用された特許および特許出願を含む文献は、引用したことによってその内容のすべてが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
各実施例で製造される化合物の構造を以下の表８〜表３１に記載する。［Ｍ＋Ｈ］＋はＭａｓｓの実測値を示す。
2005035471.tif 000033
2005035471.tif 000034
2005035471.tif 000035
2005035471.tif 000036
2005035471.tif 000037
2005035471.tif 000038
2005035471.tif 000039
2005035471.tif 000040
2005035471.tif 000041
2005035471.tif 000042
2005035471.tif 000043
2005035471.tif 000044
2005035471.tif 000045
2005035471.tif 000046
2005035471.tif 000047
2005035471.tif 000048
2005035471.tif 000049
2005035471.tif 000050
2005035471.tif 000051
2005035471.tif 000052
2005035471.tif 000053
2005035471.tif 000054
2005035471.tif 000055
2005035471.tif 000056
2005035471.tif 000057
2005035471.tif 000058
【図１】
2005035471.tif 000072
【図２】
2005035471.tif 000073
【図３】
2005035471.tif 000074
【図４】
2005035471.tif 000075
【国際調査報告】
2005035471.tif 000076
2005035471.tif 000077
2005035471.tif 000078
2005035471.tif 000079
2005035471.tif 000080