(57)【要約】本発明は、下記の式（Ｉ）2004058682.tif 001159［式中、Ｔは、単結合、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基等を示し；2004058682.tif 001160式（Ｉ−１）は、単結合または二重結合を示し；Ａは、単結合、置換基を有していてもよい二価の５〜１４員ヘテロ環式基等を示し；Ｙは、単結合等を示し；Ｚはメチレン基等を示し；環Ｇは、ヘテロ原子を有していてもよい５〜６員環と縮合していてもよい、フェニレン基等を示し；ＲａおよびＲｂは、同一または相異なって水素原子等を示し；Ｗは、単結合等を示し；Ｒ’は、１〜４個のそれぞれ独立した水素原子等を示し；Ｒ’’は、１〜４個の、それぞれ独立した、水素原子等を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
2004058682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）
2004058682.tif 001136
［式中、Ｔは、単結合、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン基、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレン基を示し；
2004058682.tif 001137
式（Ｉ−１）は、単結合または二重結合を示し；
Ａは、単結合、置換基を有していてもよい二価の５〜１４員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい二価のＣ３−Ｃ１４炭素環式基、または置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリーレン基を示し；
Ｙは、単結合、または−（ＣＨ２）ｌ−Ｖ−（ＣＨ２）ｋ−｛Ｖは、単結合、−（ＣＲｆＲｇ）ｇ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃ−、−ＮＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロ環式基を示すか、またはＡが単結合以外である場合、Ｒｃは、Ａと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含む５〜８員環を形成してもよい。ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示し、ｇは０〜２の整数を示す。）を示し、ｌおよびｋはそれぞれ独立して０〜６の整数を示すが、ｌとｋとの和は０〜６の整数である。｝を示し；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｌ’−Ｖ’−（ＣＨ２）ｋ’−｛Ｖ’は、単結合、−（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｇ’−、−（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｇ’−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｃ’−、−ＮＲｃ’ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃ’−、−ＮＲｃ’−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃ’−、−ＮＲｃ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲｃ’−（Ｒｃ’は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロ環式基を示す。Ｒｆ’およびＲｇ’はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、またはＲｆ’とＲｇ’とはともに一緒になって、Ｒｆ’およびＲｇ’が結合している炭素原子と５〜６員のスピロ環を形成してもよく、ｇ’は０〜２の整数を示す。）を示し、ｌ’およびｋ’はそれぞれ独立して０〜６の整数を示すが、ｌ’とｋ’との和は０〜６の整数である｝を示し；
環Ｇは、ヘテロ原子を有していてもよい５〜６員環と縮合していてもよい、フェニレン基、二価のＣ５−Ｃ６炭素環式基、５〜６員ヘテロアリーレン基、または二価の５〜６員ヘテロ環式基を、Ｑ１およびＱ２とともに示し、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し；
ＲａおよびＲｂは、同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい５−１４員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリールアルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、もしくは置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基を示すか、またはＲａおよびＲｂが互いに結合する場合には、ＲａおよびＲｂに隣接している窒素原子とともに置換基を有してもよい４〜１０員の単環、二環、もしくはスピロ環を形成してもよく、Ｒａおよび／またはＲｂがＴと結合する場合には、ＲａおよびＲｂが結合している窒素原子とともに置換基を有していてもよい５〜１０員の単環もしくは二環を形成してもよく、あるいはＴ、Ｚ、ＡおよびＹがいずれも単結合の場合は、ＲａまたはＲｂが、環Ｇを構成する原子と結合して縮合環を形成してもよく；
Ｗは、単結合、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄＸ−（ＣＨ２）ｑ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝ＣＲｄ、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＮＸ−、−ＮＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＮＲｄ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−ＮＲｄ−、−Ｎ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｓ−、−Ｓ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｏ−、もしくは下式
2004058682.tif 001138
を有する基（ＲｄおよびＲｅはそれぞれ前記ＲｆおよびＲｇと同義であり、Ｘは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示し、ｆは前記ｇと同義であり、ｑは０〜４の整数を示す。）で表される群のいずれかの基、または下式
2004058682.tif 001139
を有する基を示し；
Ｒ’は、１〜４個のそれぞれ独立した水素原子、酸素原子、硫黄原子、水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、またはＲ’が２〜４個の場合にはＲ’が互いに結合して置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよく、またはＷが−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝ＣＲｄ−、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＮＸ−、−ＮＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＮＲｄ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−ＮＲｄ−、−Ｎ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｓ−、−Ｓ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｏ−、もしくは−ＣＲｄＸ−のいずれかの基を示す場合には、Ｒ’はＸと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい、置換基を有してもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ’’は、１〜４個の、それぞれ独立した、水素原子、水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、またはＲ’’が２〜４個の場合にはＲ’’が互いに結合して置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、または、Ｗが−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝ＣＲｄ−、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＮＸ−、−ＮＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＮＲｄ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−ＮＲｄ−、−Ｎ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｓ−、−Ｓ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｏ−、もしくは−ＣＲｄＸ−の場合には、ＲはＸと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい、置換基を有してもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｌは、単結合、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン基、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレン基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
環Ｇが、フェニレン基、ピリジレン基、ピペリジレン基、チエニレン基、シクロヘキシレン基、または下式
2004058682.tif 001140
を有する基である第１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
環Ｇが、下式
2004058682.tif 001141
を有する基である第１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
環Ｇが、下式
2004058682.tif 001142
である第１項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）における下式
2004058682.tif 001143
で表される部分構造が、下式
2004058682.tif 001144
｛式中、Ｗ’は、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｄ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、または−Ｏ−（ＲｄおよびＲｅは、第１項における定義と同義であり、ｆは、１または２を示す。）を示し、Ｕは、＞ＣＲｄ’−、＞Ｃ＝、または＞Ｎ−（Ｒｄ’は前記Ｒｄと同義である。）を示し、Ｑは、−（ＣＲｄ’’Ｒｅ’’）ｆ’’−、−ＣＲｄ’’＝、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｄ’’−、−Ｎ＝、−Ｓ−、または−Ｏ−（Ｒｄ’’およびＲｅ’’は、前記ＲｄおよびＲｅと同義であり、ｆ’’は、前記ｆと同義である。）を示し、ｎは、０〜２の整数を示し、Ｒ’’は、第１項における定義と同義である。｝
で表される部分構造である第１項ないし４項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
下式
2004058682.tif 001145
で表される部分構造が、下記のＡ群から選択される１の部分構造である第１項ないし５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Ａ群：
2004058682.tif 001146
（上記の群におけるＲ’’は、第１項における定義と同義である。）
【請求項７】
下式
2004058682.tif 001147
で表される部分構造が、
2004058682.tif 001148
（上記の群におけるＲ’’は、第１項における定義と同義である。）
からなる群から選択される１の部分構造である第１項ないし５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項８】
下式
2004058682.tif 001149
で表される部分構造が、
2004058682.tif 001150
（上記の群におけるＲ’’は、第１項における定義と同義である。）
からなる群から選択される１の部分構造である第１項ないし５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）における部分構造−Ｗ−Ｌ−が、単結合、−ＣＲｄＸ−（ＣＨ２）ｑ−（Ｒｄ、Ｘ、およびｑは、第１項における定義と同義である。）、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である第１項ないし４項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）における部分構造−Ｗ−Ｌ−が、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である第１項ないし４項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１１】
Ａが、単結合、置換基を有していてもよい二価の５〜６員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい５〜６員ヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい二価の５〜６員炭素環式基、または置換基を有していてもよいフェニレン基である第１項ないし１０項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ａが、置換基を有していてもよい５〜６員ヘテロアリーレン基または置換基を有していてもよいフェニレン基であって、該５〜６員ヘテロアリーレン基または該フェニレン基を構成する環が、下式（ＩＶ）
2004058682.tif 001151
（式中、ｊは０または１を示し、ａ１、ａ３、およびａ４はそれぞれ独立して−ＣＨ＝、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−Ｏ−を示し、ａ２およびａ５は＞Ｃ＝を示す。）
で表される環である第１項ないし１０項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１３】
Ａが、置換基を有していてもよいフェニレン基である第１項ないし１０項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１４】
Ｙが、−（ＣＨ２）ｌ−Ｖ−（ＣＨ２）ｋ−｛ｌおよびｋは０〜２の整数を示すが、ｌとｋとの和は０〜２の整数であり、Ｖは、単結合、−（ＣＲｆＲｇ）ｇ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｒｃおよびｇは、第１項における定義と同義である。）を示す。｝である第１項ないし１３項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）における部分構造−Ｔ−Ｚ−が、単結合または−Ｔ−Ｖ’−｛Ｔは、単結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基を示し、Ｖ’は、単結合、−（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｇ’−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＮＲｃ’−（Ｒｆ’、Ｒｇ’、Ｒｃ’、およびｇ’は第１項における定義と同義である。）を示す。｝である第１項ないし１４項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１６】
ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、シクロプロピルメチル基、２−フルオロエチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−メチルチオエチル基、２−エトキシエチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、アリル基、フェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または下記の群から選ばれる一の基である第１項ないし１５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2004058682.tif 001152
【請求項１７】
ＲａおよびＲｂが、ＲａおよびＲｂに隣接している窒素原子とともに、置換基を有してもよい４〜１０員の単環、二環、またはスピロ環を形成している第１項ないし１５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１８】
ＲａおよびＲｂが、ＲａおよびＲｂに隣接している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる１の部分構造を形成している第１項ないし１５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2004058682.tif 001153
【請求項１９】
ＲａおよびＲｂが、ＲａおよびＲｂに隣接している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる１の部分構造を形成している第１項ないし１５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2004058682.tif 001154
【請求項２０】
ＲａおよびＲｂが、ＲａおよびＲｂに隣接している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる１の部分構造を形成している第１項ないし１５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2004058682.tif 001155
【請求項２１】
Ｒａおよび／またはＲｂがＴと結合し、ＲａおよびＲｂが結合している窒素原子とともに、置換基を有していてもよい５〜１０員の単環もしくは二環を形成している第１項ないし２０項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２２】
ＲｂがＴと結合し、ＲａおよびＲｂが結合している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる１の部分構造を形成している第１項ないし２０項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2004058682.tif 001156
（上記の群におけるＲａは、第１項における定義と同義である。）
【請求項２３】
Ｔ、Ｚ、ＡおよびＹがいずれも単結合であって、ＲａまたはＲｂが、環Ｇを構成する原子と結合して、置換基を有してもよく、環の一部が飽和であっても不飽和であってもよく、１〜２のヘテロ原子を有してもよい５〜８員環を形成している第１項ないし２２項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２４】
Ｒｂが、環Ｇを構成する原子と結合して、下記の群から選ばれる１の部分構造を形成している第１項ないし２３項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2004058682.tif 001157
（上記の群におけるＲａおよびＲ’は、第１項における定義と同義である。）
【請求項２５】
Ｗが、単結合、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＸ−（Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘおよびｆは第１項における定義と同義である。）、または下式
2004058682.tif 001158
で表される基である第１項ないし２３項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２６】
第１項ないし２５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
【請求項２７】
第１項ないし２５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
第１項ないし２５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター。
【請求項２９】
第１項ないし２５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、エストロゲン依存性の、精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および／または治療剤。
【請求項３０】
第１項ないし２５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、エストロゲン依存性の、アルツハイマー病もしくは脳血管性痴呆症を含む痴呆症状を呈する中枢神経疾患の予防および／または治療剤。
【請求項３１】
第１項ないし２５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、中枢神経系、骨組織および脂質代謝において、エストロゲン様作用を示し、および／または生殖器および乳腺において、エストロゲン拮抗作用を示すエストロゲン受容体モジュレーター。
【請求項３２】
エストロゲン依存性精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および／または治療剤の製造のための、第１項ないし２５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
【請求項３３】
哺乳動物に第１項ないし２５項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする該哺乳動物におけるエストロゲン依存性の、精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および／または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターである新規化合物に関する。
【背景技術】  エストロゲンは、「女性ホルモン」であり、多くの文献により多様な生理学的活性が記載されている（例えば、Ｄ．Ｓ．Ｌｏｏｓｅ−Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｓｔａｎｃｅｌ、「Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ、Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１０版、Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編、２００１年、ｐ．１５９７−１６３４）。また、エストロゲンは、生殖系の発達および機能を制御し、種々の生理学的な機能（膣の内層の維持、骨密度の保持および体温調節を含む）に影響する。近年の研究により、エストロゲンが、女性の生殖および性組織の機能に関連した生理学的な機能の他にも多くの機能を有していることが示されてきている。一方、男性においてもエストロゲンが体内に存在し、かつ、種々の組織においてエストロゲン受容体が存在していることが分かっている（例えば、Ｇ．Ｌｏｍｂａｒｄｉら、「Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ」、２００１年、１７８巻（１−２）、ｐ．５１−５５）。さらに、エストロゲンは、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）を減少させて、肝臓におけるコレストロールの産生を調節する。さらにまた、エストロゲンは、アルツハイマー病の発症危険率を低下させ、また、その症状を軽減させることに関係していると見なされている（例えば、Ｖ．Ｗ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、「Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ」、１９９７年、４８巻、（５  Ｓｕｐｐｌ  ７）、Ｓ２７−３５）。
このように、エストロゲンは生体内において種々の機能に関与しており、エストロゲンを産生できなくなると、生理学的に重要な変化が招来する。とりわけ、正常な女性では、エストロゲン産出は、閉経の際に急激に低下することが知られている。エストロゲン産生の減少の効果としては、尿失禁、膣の乾燥、皮膚緊張の低下等の問題に加え、精神症状、情緒不安定や体温調節の変調、ならびに血中脂質の増加（心臓疾患の発生数を大きく増加させることになる）や骨密度の低下（骨粗鬆症）等の問題が挙げられる。
たとえば、尿失禁、膣の乾燥、自己免疫疾患の発生率の増加、皮膚緊張（ｓｋｉｎ  ｔｏｎｅ）の損失に加え、自己免疫疾患の発生の増加や、血管運動の合併症（のぼせ）、及び精神症状等に関する問題は、閉経に関連した症状であり、エストロゲン補充治療により軽減又は改善されるとされている。
しかしながら、エストロゲンの投与は、乳癌および子宮内膜癌ならびに血栓形成というような重篤な危険性の増大をもたらす。
エストロゲン依存性の乳癌は、組織の内因性エストロゲンに対する異常な細胞応答に関連した病的状態の１つの例である。エストロゲン依存性の腫瘍細胞は、エストロゲンの存在下に増殖する。これら癌に対する現在の化学治療は、抗エストロゲン化合物、例えば、タモキシフェンの使用に大きく依存している。このようなエストロゲンアゴニスト−アンタゴニストは、これらの癌の処置において有益な効果を有し、エストロゲンの副作用は生命が脅かされるような状態においては許容できるものの、理想的ではない。例えば、これらの薬剤は、それらが有するエストロゲン（アゴニスト）の特性のために、子宮におけるある癌細胞の群に対してエストロゲン様の刺激作用を示すことがある。これらの癌の処置のためのより良い治療は、増殖する組織に対してエストロゲンアゴニスト特性が無視し得るか又は全く存在しない抗エストロゲン化合物である薬剤である。
別のエストロゲン依存性の症状は、子宮線維症（子宮類線維腫疾患）である。この子宮線維症は、本質的には、子宮の壁に類線維組織の沈着が存在する状態である。この状態は女性の月経困難及び不妊症の原因である。この原因は、エストロゲンに対する類線維組織の不適切な応答であるという証拠が示唆されていることを除けば、この状態の正確な原因は十分には分かってはいない。子宮線維症の最も一般的な治療には、高価で、時には腹部の癒着及び感染等の合併症の原因になる外科手術が含まれる。
さらに、別のエストロゲン依存性の疾患は子宮内膜炎であり、鋭い痛み、子宮内膜塊内又は腹膜内への出血を伴うしばしば不妊症につながる深刻な月経困難の状態である。この状態の症状の原因は、正常なホルモン制御に不適切に応答する、不適切な組織に存在する異所性の子宮内膜の成長であるとみられる。
長い間、エストロゲンを産生できないことによって起こる重大な健康上の多くの問題に対してエストロゲン補充療法が施されてきたが、その副作用や危険率の増加のため、その使用は制限されてきた。
また、エストロゲンが産出されないことによる骨粗鬆症に関する問題の場合、最も一般的なタイプの骨粗鬆症の１つは、閉経に関連するものである。ここで、骨粗鬆症とは、様々な病因から生じる一群の疾患をいい、骨質量の正味の損失によって特徴付けられる。骨質量のこの損失とその結果生じる骨折の結果、構造上十分に体を支えている骨格が衰弱する。大部分の女性は、月経停止後３年から６年以内に骨の小柱の構成部分において骨質量の約２０％から約６０％を損失する。骨粗鬆症は、閉経後の女性にとっては一般的で深刻な病気である。骨粗鬆症は、患者およびその家族に精神的な損害を引き起こすことになり、またその疾患が慢性であるために大きい経済的損失を被り、その病気の後遺症により広範囲で長期間の介護（入院及び在宅医療での看護）を必要とする。骨粗鬆症のための処置の優れた方法は、エストロゲン補充療法である（例えば、Ｒ．Ｌ．Ｐｒｉｎｃｅら、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、１９９１年、第３２５巻、ｐ．１１８９−１１９５およびＪ．Ｅ．Ｃｏｍｐｓｔｏｎ、「Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ」、２００１年、第８１巻、ｐ．４１９−４４７）。前述のとおり、エストロゲン療法は、特に子宮や乳房組織において、しばしば好ましくない副作用を生ずるので、治療効果はあるものの、その使用には限度がある。
さらに、心臓血管に関する問題の場合には、閉経前の時期には、大部分の女性は、同年齢の男性よりも心臓血管の病気の発生率が低いということが長年知られている。しかし、閉経後は女性の心臓血管の病気の発生率は男性にみられる割合に匹敵してゆっくりと増加する。この発生率の増加は、エストロゲンの損失、特に、血清脂質レベルを調節するエストロゲンの損失に関連している。エストロゲン補充療法を受けている閉経後の女性は、心臓血管の保護が閉経前の状態のレベルと同等に回復すると報告されている。したがって、エストロゲンは、この状態のための合理的な処置であるように思われる（例えば、Ｍ．Ｅ．Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、１９９９年、第３４０巻、ｐ．１８０１−１８１１）。しかし、エストロゲン補充療法の副作用は、多くの女性にとっては受け入れられないものであり、したがって、この療法の使用が限定される。
ところで、アルツハイマー病（以下、「ＡＤ」という。）は、臨床的には記憶、認知、推論、判断力及び情緒安定性の進行性喪失を特徴とする退行性の神経変性疾患であり、徐々に顕著な精神低下を引き起こし、最終的には死に至る。ＡＤは高齢者における進行性の精神的不全（痴呆）の一般的な原因であり、そして、米国においては、４番目に一般的な医学的死亡原因であると考えられている。ＡＤは世界中の種々の人種や民族集団で観察されており、現在や将来の主要な公衆衛生問題を提示している。この疾患は老齢化にともない発症頻度は上昇し、６５歳以上の老齢人口のおよそ１０％が罹患していると見積もられている（例えば、Ｅｖａｎｓら、「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．」、１９８９年、２６２巻、ｐ．２５５１−２５５６）。今日までのところ、ＡＤは不治であることが示されており、そしてヒトの寿命が長くなるにつれて世界中でＡＤが増加することが予想される。
ヒトでのいくつかの研究は、エストロゲンの使用が認知機能の減退を防止し、そして回復させることを示している（例えば、Ｂ．Ｂ．Ｓｈｅｒｗｉｎ、「Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」、１９８８年、第１３巻、第４号、ｐ．３４５−３５７およびＴ．Ｄｕｋａら、「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２０００年、第１４９巻、第２号、ｐ．１２９−１３９）。いくつかの疫学的な研究で、エストロゲンの使用がＡＤの発症危険率を低下することも報告されている（例えば、Ｖ．Ｗ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、「Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ」、１９９７年、４８巻、（５  Ｓｕｐｐｌ  ７）、Ｓ２７−３５）。また、エストロゲンは、ＡＤ患者の認知機能も改善するように思われる（例えば、Ｏｈｋｕｒａら、「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｊ．」、１９９４年、第４１巻、ｐ．３６１−３７１およびＶ．Ｗ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、「ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ」、１９９７年、第８巻、第５号、ｐ．３４３−３５１）。さらに、エストロゲンは、ＡＤのような神経変性疾患の治療に有益な神経細胞を保護する作用や神経栄養因子を活性化する作用を持ち合わせていることが知られている。しかしながら、エストロゲンの使用は、乳癌や子宮癌の危険性の増加を含む幾つかの不利益な副作用とも関連している。エストロゲンアゴニスト又はアンタゴニストはエストロゲンの作用の多くを維持しつつも、乳腺や子宮のような組織に対する副作用を欠いている可能性がある。
現在までのところ、いくつかの薬剤が、ある組織（例えば、骨）においてエストロゲンアゴニストとして、そして他の組織（例えば、乳腺）においてアンタゴニストとして機能したという発見は、エストロゲン減少によって生じる症状やエストロゲン依存性の疾患に対する効果的な処置を提供した。これらのいわゆる選択的エストロゲン受容体モジュレーター（以下、「ＳＥＲＭ」という。）のうちで最も知られているタモキシフェン、すなわち１−（４−β−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１，２−ジフェニルブタ−１−エンは、乳癌を処置および予防すること、ならびにＬＤＬ濃度を低くすることにおける治療学的有用性を有することが実証されてきた。しかし、タモキシフェンは、同時に子宮に対するエストロゲン様の刺激作用を持っているため、子宮内膜癌の危険率を増加させることが判明した。
近年、より新しいＳＥＲＭ、例えば、ラロキシフェン、すなわち６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンは、骨及び脂質に関してエストロゲンの好ましい作用と似ているが、エストロゲンと違って、子宮刺激作用は最小であることが報告された（例えば、「スクリップ（Ｓｃｒｉｐ）」、１９９３年４月１６／２０日、第１８１２／１３巻、ｐ．３１及び「ブレスト・キャンサー・リサーチ・アンド・トリートメント（Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、１９８７年、第１０巻、第１号、ｐ．３１−３６）。
ラロキシフェン及び関連化合物は、ある種の乳癌及び前立腺癌の治療に有効である抗エストロゲン物質及び抗アンドロゲン物質として記載されている（例えば、米国特許第４，４１８，０６８号及び「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９８４年、第２７巻、第８号、ｐ．１０５７−１０６６）。
他にも、ＳＥＲＭとして以下のような化合物が知られている。
避妊薬として有用で、かつ、乳癌の成長を抑制するのに有用である２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェンの誘導体及び２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドが開示されている（例えば、米国特許第４，１３３，８１４号）。
下式
2004058682.tif 000003
（式中、Ｒ２はフェニル又はシクロペンチルであり、Ｒ３はＨ，
2004058682.tif 000004
又は−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨである）で表されるエストロゲンアンタゴニストが記載されている（例えば、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９６９年、第１２巻、第５号、ｐ．８８１−８８５）。
エストロゲン活性、避妊活性、及び低コレステロール血症活性の分離を達成することが意図される一連のテトラヒドロナフタレンを調製することが記載されている。これらの構造は、式
2004058682.tif 000005
（式中、Ｒ１はＨ又はＯＣＨ３であり；Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＰＯ（ＯＣ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ又はＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨである）で表される（例えば、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９６７年、第１０巻、第２号、ｐ．１３８−１４４）。
下式
2004058682.tif 000006
で表されるエストロゲンアゴニスト及びアンタゴニストが開示されている（例えば、米国特許第６，２０４，２８６号）。
下式
2004058682.tif 000007
（式中、Ｒ３は低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２には、低級アルキルと、低級アルキルが一緒に結合されて形成された５〜７員環の飽和複素環式基とから成る組から選択される）で表される化合物が開示されている（例えば、米国特許第３，２７４，２１３号及び「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９６７年、第１０巻、第１号、ｐ．７８−８４）。
下式
2004058682.tif 000008
で表されるエストロゲン様化合物が開示されている（例えば、欧州特許出願公開第８０２，１８３号）。
しかしながら、現在までのところ、エストロゲン減少に由来する症状や、エストロゲン依存性の種々の疾患や症状、さらには、アルツハイマー病を含む中枢神経疾患に対して有効な治療剤が存在しないのが現状である。そのため、選択的にエストロゲン受容体モジュレーターとしての活性を有し、かつ、医薬品として十分に満足できる性質を有する化合物の開発が切望されている。
【発明の開示】
そこで、本発明者らは上記事情に鑑み、鋭意努力の結果、より安全性の高い、選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしての活性を有する新規化合物を見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）
2004058682.tif 000009
［式中、Ｔは、単結合、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン基、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレン基を示し；
2004058682.tif 000010
式（Ｉ−１）は、単結合または二重結合を示し；
Ａは、単結合、置換基を有していてもよい二価の５〜１４員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい二価のＣ３−Ｃ１４炭素環式基、または置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリーレン基を示し；
Ｙは、単結合、または−（ＣＨ２）ｌ−Ｖ−（ＣＨ２）ｋ−｛Ｖは、単結合、−（ＣＲｆＲｇ）ｇ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃ−、−ＮＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロ環式基を示すか、またはＡが単結合以外である場合、Ｒｃは、Ａと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含む５〜８員環を形成してもよい。ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示し、ｇは０〜２の整数を示す。）を示し、ｌおよびｋはそれぞれ独立して０〜６の整数を示すが、ｌとｋとの和は０〜６の整数である。｝を示し；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｌ’−Ｖ’−（ＣＨ２）ｋ’−｛Ｖ’は、単結合、−（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｇ’−、−（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｇ’−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｃ’−、−ＮＲｃ’ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃ’−、−ＮＲｃ’−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃ’−、−ＮＲｃ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲｃ’−（Ｒｃ’は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロ環式基を示す。Ｒｆ’およびＲｇ’はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、またはＲｆ’とＲｇ’とはともに一緒になって、Ｒｆ’およびＲｇ’が結合している炭素原子と５〜６員のスピロ環を形成してもよく、ｇ’は０〜２の整数を示す。）を示し、ｌ’およびｋ’はそれぞれ独立して０〜６の整数を示すが、ｌ’とｋ’との和は０〜６の整数である｝を示し；
環Ｇは、ヘテロ原子を有していてもよい５〜６員環と縮合していてもよい、フェニレン基、二価のＣ５−Ｃ６炭素環式基、５〜６員ヘテロアリーレン基、または二価の５〜６員ヘテロ環式基を、Ｑ１およびＱ２とともに示し、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し；
ＲａおよびＲｂは、同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい５−１４員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリールアルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、もしくは置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基を示すか、またはＲａおよびＲｂが互いに結合する場合には、ＲａおよびＲｂに隣接している窒素原子とともに置換基を有してもよい４〜１０員の単環、二環、もしくはスピロ環を形成してもよく、Ｒａおよび／またはＲｂがＴと結合する場合には、ＲａおよびＲｂが結合している窒素原子とともに置換基を有していてもよい５〜１０員の単環もしくは二環を形成してもよく、あるいはＴ、Ｚ、ＡおよびＹがいずれも単結合の場合は、ＲａまたはＲｂが、環Ｇを構成する原子と結合して縮合環を形成してもよく；
Ｗは、単結合、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄＸ−（ＣＨ２）ｑ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝ＣＲｄ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＮＸ−、−ＮＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＮＲｄ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−ＮＲｄ−、−Ｎ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｓ−、−Ｓ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｏ−、もしくは下式
2004058682.tif 000011
を有する基（ＲｄおよびＲｅはそれぞれ前記ＲｆおよびＲｇと同義であり、Ｘは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示し、ｆは前記ｇと同義であり、ｑは０〜４の整数を示す。）で表される群のいずれかの基、または下式
2004058682.tif 000012
を有する基を示し；
Ｒ’は、１〜４個のそれぞれ独立した水素原子、酸素原子、硫黄原子、水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、またはＲ’が２〜４個の場合にはＲ’が互いに結合して置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよく、またはＷが−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝ＣＲｄ−、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＮＸ−、−ＮＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＮＲｄ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−ＮＲｄ−、−Ｎ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｓ−、−Ｓ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｏ−、もしくは−ＣＲｄＸ−のいずれかを示す場合には、Ｒ’はＸと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい、置換基を有してもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒ’’は、１〜４個の、それぞれ独立した、水素原子、水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、またはＲ’’が２〜４個の場合にはＲ’’が互いに結合して置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよく；
Ｒは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、または、Ｗが−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝ＣＲｄ−、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＮＸ−、−ＮＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＮＲｄ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−ＮＲｄ−、−Ｎ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｓ−、−Ｓ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｏ−、もしくは−ＣＲｄＸ−の場合には、ＲはＸと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい、置換基を有してもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｌは、単結合、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン基、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレン基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供するものである。
また、本発明は、薬剤として使用するための、上記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供するものである。
また、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、医薬、医薬組成物、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲン依存性の、精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および／または治療剤、エストロゲン依存性の、アルツハイマー病もしくは脳血管性痴呆症を含む痴呆症状を呈する中枢神経疾患の予防および／または治療剤、中枢神経系、骨組織および脂質代謝において、エストロゲン様作用を示し、および／または生殖器および乳腺において、エストロゲン拮抗作用を示すエストロゲン受容体モジュレーターを提供するものである。
また、本発明は、エストロゲン依存性の、精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および／または治療剤の製造のための、上記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用を提供するものである。
また、本発明は、哺乳動物に上記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする該哺乳動物におけるエストロゲン依存性の、精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および／または治療方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書および請求の範囲において用いられる語句等の定義および用法は以下のとおりである。
化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すように記載されることがあるが、本発明には化合物の構造上生じうる、幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等のすべての異性体を含み、単独の異性体（例えば、エナンチオマー）であるか、異性体の混合物（例えば、ラセミ体）であるかを問わず、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
「および／または」なる語句は、「および」の場合と「または」の場合の両者を含む意味で用いられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味し、好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」またはＣ１−Ｃ６アルキル基部分を含む置換基（例えば、Ｃ６−Ｃ１４アリールアルキル基）におけるＣ１−Ｃ６アルキル基部分とは、炭素数が１ないし６個の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個の直鎖状または分枝状のアルキニル基を意味し、具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサジインイル基、１，５−ヘキサジインイル基等が挙げられる。
「アルキレン基」とは、前記定義「アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個除いて誘導される二価の基を意味し、「Ｃ１−Ｃ４アルキレン基」としては、具体的には、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、エチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、トリメチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられ、好ましくは、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、トリメチレン基等である。
「アルケニレン基」とは、前記定義「アルケニル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、「Ｃ２−Ｃ４アルケニレン基」としては、具体的には、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基等が挙げられる。好ましくは、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基である。
「アルキニレン基」とは、前記定義の「アルキニル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、「Ｃ２−Ｃ４アルキニレン基」としては、具体的には、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基等が挙げられる。好ましくは、エチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基である。
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」とは、３ないし８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したオキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉｓｏ−ヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」が結合したオキシ基を意味し、具体的には、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基である。
「Ｃ２−Ｃ７アシル基」とは、前記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基を意味し、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。好ましくは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基である。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したチオ基を意味し、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉｓｏ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−エチル−２−メチルプロピルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１−エチルブチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基等が挙げられる。
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」が結合したチオ基を意味し、具体的には、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、またはシクロオクチルチオ基等が挙げられ、好ましくは、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基である。
「Ｃ３−Ｃ１４炭素環式基」とは、３ないし１４個の炭素原子で構成された一価または二価の環式基を意味し、飽和であっても、部分飽和であっても、不飽和であってもよく、上記のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基および後記のＣ５−Ｃ６炭素環式基を含む。当該基における具体的な例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル等のＣ３−Ｃ８シクロアルケニル基、デカヒドロナフチル基、オクタヒドロインデニル基、テトラデカヒドロアントラセニル基、テトラヒドロフェナントレニル基、オクタヒドロナフチル基、ヘキサヒドロインデニル基等のＣ９−Ｃ１４の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の二環性もしくは三環性環式基等が挙げられ、これらと対応する二価の基も含む。好ましくは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基である。
「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成されたアリール基を意味し、単環性環式基、または二環性もしくは三環性環式基等の縮合環式基が含まれる。当該基における具体的な例としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチレニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、またはベンゾシクロオクテニル基等が挙げられる。当該「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」において好ましくはＣ６−Ｃ１０アリール基すなわちフェニル基、ナフチル基またはインデニル基である。
「Ｃ６−Ｃ１４アリーレン基」とは、上記のＣ６−Ｃ１４アリール基から、さらに水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
「５〜１４員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子が５〜１４個であり、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子１種以上を１個以上含有する、単環式、二環式、または三環式のヘテロアリール基を意味し、後記の５〜６員ヘテロアリール基を含む。当該基における具体的な例としては、１）例えば、含窒素ヘテロアリール基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基等；２）含硫黄ヘテロアリール基としてはチエニル基、ベンゾチエニル基等；３）含酸素ヘテロアリール基としてはフリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等；４）２個以上の異種ヘテロ原子を含んでなるヘテロアリール基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等が挙げられる。
好ましくは、５〜１０員ヘテロアリール基すなわち環式基の環を構成する原子が５〜１０個であり、環式基の環を構成する原子中に１個以上のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式のヘテロアリール基を意味する。当該基における具体的な例を挙げると、１）例えば、含窒素ヘテロアリール基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基等；２）含硫黄ヘテロアリール基としてはチエニル基、ベンゾチエニル基等；３）含酸素ヘテロアリール基としてはフリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等；４）２個以上の異種ヘテロ原子を含んでなるヘテロアリール基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等が挙げられる。
より好ましくは、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基、ベンズリル基、インダゾリル基である。
「５〜１４員ヘテロアリーレン基」とは  上記の５〜１４員ヘテロアリール基からさらに水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、後記の５〜６員ヘテロアリーレン基を含む。
「５〜１４員ヘテロ環式基」とは、
１）  環式基の環を構成する原子が５〜１４個であり、
２）  環式基の環を構成する原子中に窒素原子、硫黄原子、および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子１種以上を１個以上含有し、
３）  環中にカルボニル基を１〜３個含んでいてもよく、
４）  一価または二価であり、
５）  単環式、二環式、または三環式の非芳香族性のヘテロ環式基である、
を意味し、後記の５〜６員ヘテロ環式基を含む。当該基における具体的な例を挙げると、例えば、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられ、これらに対応する二価の基を含み、ピリドン環から誘導される基および非芳香族性の縮合環式基（例えば、フタルイミド環、スクシンイミド環等から誘導される基）をも含む。好ましくはピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、アジリジニル基等が挙げられる。
「５〜６員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子が５〜６個であり、環を構成する原子中に窒素原子、硫黄原子、および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子１種以上を１ないし３個含有する、単環式のヘテロアリール基を意味する。例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基等が挙げられ、また、ここにいう「ヘテロアリール基」には、窒素原子上に置換基を有していてもよいピリドニル基が含まれる。好ましくは、ピロリル基、ピリジル基、ピリドニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基またはチエニル基である。
「５〜６員ヘテロアリーレン基」とは、上記の５〜６員ヘテロアリール基からさらに水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
「５〜６員ヘテロ環式基」とは、環を構成する原子が５〜６個であり、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１個以上含有する、一価または二価のヘテロ環式基を意味する。具体的には、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロ−２−ピロン−イル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジン−２−オン−イル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラン−２−オン−イル基、ピロリジン−２−オン−イル基、下式
2004058682.tif 000013
で表される基等が挙げられ、これらに対応する二価の基を含む。当該「５〜６員ヘテロ環式基」において、好ましくは、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロ−２−ピロン−イル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジン−２−オン−イル基、下式
2004058682.tif 000014
で表される基、またはこれらに対応する二価の基が挙げられる。
「Ｃ５−Ｃ６炭素環式基」とは、５ないし６個の炭素原子で構成された一価または二価の環式基を意味し、飽和であっても、部分飽和であっても、不飽和であってもよい。
「Ｃ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、前記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基の任意の水素原子を前記Ｃ６−Ｃ１４アリール基で置換した基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基が挙げられる。
「置換基を有していてもよい」における当該置換基として代表的な例を挙げると、特に明示がない場合は、
（１）ハロゲン原子
（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）；
（２）水酸基；
（３）シアノ基；
（４）ニトロ基；
（５）カルボキシル基；
（６）オキソ基
（７）アミノ基；
（８）Ｃ１−Ｃ６アルキル基
（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基等）；
（９）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基
（例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基等）；
（１０）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基
（例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基等）；
（１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基
（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等）；
（１２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基
（例えば、シクロプロペン−１−イル、シクロプロペン−３−イル、シクロブテン−１−イル、シクロブテン−３−イル、１，３−シクロブタジエン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−３−イル、シクロペンテン−４−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−２−イル、１，３−シクロペンタジエン−５−イル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、シクロヘキセン−４−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−２−イル、１，３−シクロヘキサジエン−５−イル、１，４−シクロヘキサジエン−３−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル等）；
（１３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基
（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉｓｏ−ヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基等）；
（１４）Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ基
（例えば、ビニロキシ基、アリールオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、１，３−ヘキサンジエニルオキシ基等）；
（１５）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉｓｏ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１、３−ジメチルブチルチオ基等）；
（１６）Ｃ１−Ｃ６アルケニルチオ基
（例えば、ビニルチオ基、アリルチオ基、１−プロペニルチオ基、イソプロペニルチオ基、２−メチル−１−プロペニルチオ基、２−メチル−２−プロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、１−ペンテニルチオ基、１−ヘキセニルチオ基、１，３−ヘキサジエニルチオ基等）；
（１７）Ｃ１−Ｃ１４アリールオキシ基
（例えば、フェノキシ基等）；
（１８）Ｃ２−Ｃ７アシル基
（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等）；
（１９）Ｃ６−Ｃ１４アリール基
（例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等）；
（２０）５〜１４員ヘテロ環式基
（例えば、１）ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、アジリジニル基、オキシラニル基、オキサチオラニル基；２）  ピリドン環から誘導される基；３）  フタルイミド環、スクシンイミド環等の縮合環から誘導される基等）；
（２１）５〜１４員ヘテロアリール基
（例えば、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基等）、
（２２）カルバモイル基、
（２３）Ｃ１−Ｃ６アルキル基を置換基として有するスルホニル基、
（２４）スルホンアミド基、
（２５）Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、
（２６）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
（２７）Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、
（２８）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、
（２９）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、
（３０）ホルミル基、
等を含む置換基群が挙げられ、「置換基を有していてもよい」とは、上記の置換基群から選ばれる１種以上の基１〜５個を置換基として有していてもよいことを示す。
また、「置換基を有していてもよい」における当該置換基として列挙した前記（７）〜（２４）におけるアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルケニルチオ基、Ｃ１−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アシル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、５〜１４員ヘテロ環式基または５〜１４員ヘテロアリール基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を置換基として有するスルホニル基、またはスルホンアミド基は、さらに、前記（１）〜（２４）に記載の
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）ニトロ基、
（ｅ）カルボキシル基、
（ｆ）オキソ基
（ｇ）アミノ基、
（ｈ）Ｃ１−ＣＣ６アルキル基、
（ｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
（ｊ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
（ｋ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、
（ｌ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基、
（ｍ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、
（ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ基、
（ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、
（ｐ）Ｃ１−Ｃ６アルケニルチオ基、
（ｑ）Ｃ１−Ｃ１４アリールオキシ基、
（ｒ）Ｃ２−Ｃ７アシル基、
（ｓ）Ｃ６−Ｃ１４アリール基、
（ｔ）Ｃ５−Ｃ１４ヘテロ環式基、
（ｕ）５〜１４員ヘテロアリール基、
（ｖ）カルバモイル基、
（ｗ）Ｃ１−Ｃ６アルキル基を置換基として有するスルホニル基、および
（ｘ）スルホンアミド基
からなる群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい。
以下に、式（Ｉ）で示される本発明に係る化合物における置換基または部分構造について説明する。
Ｔは、単結合、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン基、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレン基を示す。
これらのうちでも、Ｔとしては、単結合または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基が好ましく、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基のうちでは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、２−メチルエチレン基等が好ましい。
Ａは、単結合、置換基を有していてもよい二価の５〜１４員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい二価のＣ３−Ｃ１４炭素環式基、または置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリーレン基を示す。
これらのうちでも、Ａとしては、単結合、置換基を有していてもよい二価の５〜６員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい５〜６員ヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい二価の５〜６員炭素環式基、または置換基を有していてもよいフェニレン基が好ましい。ここで、置換基を有していてもよい５〜６員ヘテロアリーレン基または置換基を有していてもよいフェニレン基は、該ヘテロアリーレン基またはフェニレン基を構成する環が、下記式（ＩＶ）
2004058682.tif 000015
（式中、ｊは０または１を示し、ａ１、ａ３、およびａ４はそれぞれ独立して−ＣＨ＝、−Ｎ＝、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−Ｏ−を示し、ａ２およびａ５は＞Ｃ＝を示す。）で表される構造であるのが好ましく、具体的には、下式
2004058682.tif 000016
で表される構造がより好ましく、特に置換基を有していてもよいフェニレン基が好ましい。
ここで、Ａが環式基であって、「置換基を有していてもよい」場合、当該「置換基」としては、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、またはトリフルオロメチル基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
Ｙは、−（ＣＨ２）ｌ−Ｖ−（ＣＨ２）ｋ−｛Ｖは、単結合、−（ＣＲｆＲｇ）ｇ−、−（ＣＲｆＲｇ）ｇ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｃ−、−ＮＲｃＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃ−、−ＮＲｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｒｃは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロ環式基を示すか、またはＡが単結合以外である場合、Ｒｃは、Ａと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含む５〜８員環を形成してもよい。ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示し、ｇは０〜２の整数を示す。）を示し、ｌおよびｋはそれぞれ独立して０〜６の整数を示すが、ｌとｋとの和は０〜６の整数である。｝を示す。
これらのうちでも、Ｙとしては、−（ＣＨ２）ｌ−Ｖ−（ＣＨ２）ｋ−｛ｌおよびｋは０〜２の整数を示すが、ｌとｋとの和は０〜２の整数であり、Ｖは、単結合、−（ＣＲｆＲｇ）ｇ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃ−（ｇ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｃは前記１記載の定義と同じである。）を示す。｝が好ましく、さらに、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲｃ−、−（ＣＨ２）２−ＮＲｃ−、−ＮＲｃ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｒｃは前記の定義と同じである。）である場合がより好ましい。ここで、Ｒｃとしては、水素原子、下記置換基ａ群から選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、下記置換基ａ群から選択される置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、または下記置換基ａ群から選択される置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であるのが好ましく、さらに、水素原子、メチル基、エチル基、２−フルオロエチル基、２−ベンジルオキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、２−メトキシエチル基、ｎ−プロピル基、またはｉｓｏ−プロピル基であるのがより好ましく、特にエチル基または２−ヒドロキシエチル基が好ましい。
置換基ａ群：水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルコキシ基
また、上記の通り、「Ａが単結合以外である場合、Ｒｃは、Ａと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含む５〜８員環を形成してもよい」が、これは、Ａが環式基である場合、ＲｃがＡの環上の原子と結合してヘテロ原子を１〜２個含む５〜８員環（置換基を有していてもよく、飽和であっても、部分飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成することを意味し、例えば、部分構造−Ａ−Ｙ−が、下式
2004058682.tif 000017
で表される部分構造である場合が挙げられ、これらのうちでも、下式で表される部分構造である場合が好ましい。
2004058682.tif 000018
Ｚは、−（ＣＨ２）ｌ’−Ｖ’−（ＣＨ２）ｋ’−｛Ｖ’は、単結合、−（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｇ’−、−（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｇ’−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｃ’−、−ＮＲｃ’ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃ’−、−ＮＲｃ’−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃ’−、−ＮＲｃ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲｃ’−（Ｒｃ’は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロ環式基を示す。Ｒｆ’およびＲｇ’はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、またはＲｆ’とＲｇ’とはともに一緒になって、Ｒｆ’およびＲｇ’が結合している炭素原子と５〜６員のスピロ環を形成してもよく、ｇ’は０〜２の整数を示す。）を示し、ｌ’およびｋ’はそれぞれ独立して０〜６の整数を示すが、ｌ’とｋ’との和は０〜６の整数である。｝を示す。
これらのうちでも、Ｚとしては、単結合または−（ＣＨ２）ｌ’−Ｖ’−（ＣＨ２）ｋ’−｛ｌ’およびｋ’は０〜３の整数を示すが、ｌ’とｋ’との和は０〜３の整数であり、Ｖ’は、単結合、−（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｇ’−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＮＲｃ’−（ｇ’、Ｒｃ’、Ｒｆ’、およびＲｇ’は前記に記載の定義と同じである。）を示す。｝が好ましい。
また、ＺとＴとが一緒になって部分構造−Ｔ−Ｚ−を形成するが、該部分構造としては、単結合または−Ｔ−Ｖ’−｛Ｔは、単結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基を示し、Ｖ’は、単結合、−（ＣＲｆ’Ｒｇ’）ｇ’−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＮＲｃ’−（ｇ’、Ｒｃ’、Ｒｆ’、およびＲｇ’は前記に記載の定義と同じである。）を示す。｝が好ましく、単結合、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、下式
2004058682.tif 000019
で表される部分構造がより好ましい。
環Ｇは、ヘテロ原子を有していてもよい５〜６員環と縮合していてもよい、フェニレン基、二価のＣ５−Ｃ６炭素環式基、５〜６員ヘテロアリーレン基、または二価の５〜６員ヘテロ環式基を、Ｑ１およびＱ２とともに示し、Ｑ１およびＱ２は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン等の５〜６員の飽和もしくは不飽和の炭素環式基、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン等の５〜６員の飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基、ベンゼン、またはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール等の５〜６員のヘテロアリール等の二価の基が挙げられる。また、前記５〜６員環は縮合することにより、例えば、ベンゾジオキソール等のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１４員の二環性もしくは三環性の縮合環を形成してもよい。
これらのうちでも、環Ｇは、Ｑ１およびＱ２とともに、フェニレン基、ピリジレン基、ピペリジレン基、チエニレン基、シクロヘキシレン基、または下式
2004058682.tif 000020
で表される基を示す場合が好ましく、下式
2004058682.tif 000021
で表される基で示す場合がより好ましく、下式
2004058682.tif 000022
で表される基を示す場合がさらに好ましい。
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい５−１４員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリールアルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールアルキル基、もしくは置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示すか、またはＲａおよびＲｂが互いに結合する場合には、ＲａおよびＲｂに隣接している窒素原子とともに置換基を有してもよい４〜１０員の単環、二環、もしくはスピロ環を形成してもよく、またはＲａおよび／またはＲｂがＴと結合する場合には、ＲａおよびＲｂが結合している窒素原子とともに置換基を有していてもよい５〜１０員の単環もしくは二環を形成してもよく、またはＴ、Ｚ、ＡおよびＹがいずれも単結合の場合は、ＲａまたはＲｂが、環Ｇを構成する原子と結合して縮合環を形成してもよい。
ここで、「ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい５−１４員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリールアルキル基、置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、もしくは置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基を示す」場合に、ＲａおよびＲｂは、具体的には、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、シクロプロピルメチル基、２−フルオロエチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−メチルチオエチル基、２−エトキシエチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、アリル基、フェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、下式
2004058682.tif 000023
で表される基等であることが好ましい。さらに、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、シクロプロピルメチル基、２−フルオロエチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−メチルチオエチル基、２−エトキシエチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、アリル基、フェニル基、または下式
2004058682.tif 000024
で表される基がより好ましい。
また、「ＲａおよびＲｂが互いに結合する場合には、ＲａおよびＲｂに隣接している窒素原子とともに置換基を有してもよい４〜１０員の単環、二環、もしくはスピロ環を形成してもよく」という場合に、式（Ｉ）における下記部分構造
2004058682.tif 000025
が形成しうる環としては、例えば、下式
2004058682.tif 000026
で表される４〜８員の単環（置換基を有していてもよく、環の一部が不飽和であってもよく、さらに１〜２のヘテロ原子を含んでもよい）、または、例えば、下式
2004058682.tif 000027
で表される６〜１０員の二環（置換基を有していてもよく、環の一部が不飽和であってもよく、さらに１〜２のヘテロ原子を含んでもよい。）、または、例えば、下式
2004058682.tif 000028
で表される７〜１０員スピロ環（置換基を有していてもよく、環の一部が不飽和であってもよく、さらに１〜２のヘテロ原子を含んでもよい。）が挙げられる。
これらのうちでも、下式
2004058682.tif 000029
で表される部分構造が好ましい。なお、形成される環上原子において、置換基を１ないし５個有していてもよく、好ましい置換基としてはＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基等が挙げられる。
また、「Ｒａおよび／またはＲｂがＴと結合する場合には、ＲａおよびＲｂが結合している窒素原子とともに置換基を有していてもよい５〜１０員の単環もしくは二環を形成してもよく、」という場合、式（Ｉ）における下記部分構造
2004058682.tif 000030
が形成しうる環としては、例えば、下式
2004058682.tif 000031
で表される５〜１０員の単環もしくは二環（いずれも置換基を有していてもよく、環の一部が不飽和であってもよく、さらに１〜２のヘテロ原子を含んでもよい。）が挙げられ、好ましくは、
2004058682.tif 000032
で表される部分構造である。
また、「Ｔ、Ｚ、ＡおよびＹがいずれも単結合の場合は、ＲａまたはＲｂが、環Ｇを構成する原子と結合して縮合環を形成してもよい」という場合、式（Ｉ）における下記部分構造
2004058682.tif 000033
が形成しうる環としては、置換基を有してもよく、環の一部が飽和であっても不飽和であってもよく、１〜２のヘテロ原子を有してもよい５〜８員環が挙げられ、具体的には、下式
2004058682.tif 000034
で表される部分構造が挙げられる。
これらのうちでも、Ｒａが、下記置換基ｂ群から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または下記置換基ｂ群から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であることが好ましい。
置換基ｂ群：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、５〜１４員ヘテロ環式基
Ｗは、単結合、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝ＣＲｄ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＮＸ−、−ＮＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＮＲｄ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−ＮＲｄ−、−Ｎ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｓ−、−Ｓ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｏ−、−ＣＲｄＸ−、もしくは下式
2004058682.tif 000035
（ＲｄおよびＲｅはそれぞれ前記ＲｆおよびＲｇと同義であり、Ｘは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示し、ｆは前記ｇと同義である。）で表される群のいずれかの基、または下式
2004058682.tif 000036
で表される基を示す。
これらのうちで、Ｗとしては、単結合、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＸ−（Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘおよびｆは前記の定義と同じである。）、または下式
2004058682.tif 000037
で表される基が好ましい。
Ｒ’は、１〜４個のそれぞれ独立した水素原子、酸素原子、硫黄原子、水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、またはＲ’が２〜４個の場合にはＲ’が互いに結合して置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよく、またはＷが−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝ＣＲｄ−、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＮＸ−、−ＮＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＮＲｄ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−ＮＲｄ−、−Ｎ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｓ−、−Ｓ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｏ−、もしくは−ＣＲｄＸ−のいずれかを示す場合には、Ｒ’はＸと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい、置換基を有してもよい５〜８員環を形成してもよい。
ここで、Ｒ’が、「１〜４個のそれぞれ独立した水素原子、酸素原子、硫黄原子、水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示す」場合に、水素原子、水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基（２個のアルコキシ基が結合して、５〜６員環を形成してもよい）、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基が好ましく、さらに、水素原子、水酸基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、またはメトキシ基がより好ましい。
また、「Ｒ’が２〜４個の場合にはＲ’が互いに結合して置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよく」とは、置換基を有していてもよく、芳香性を有していてもよく、環の一部が不飽和であってもよく、環上にヘテロ原子を１〜２個有していてもよい環を形成してもよいことを示す。例えば、下式
2004058682.tif 000038
で表される部分構造等が挙げられ、下式
2004058682.tif 000039
で表される部分構造が好ましい。
また、「Ｗが−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝ＣＲｄ−、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＮＸ−、−ＮＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＮＲｄ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−ＮＲｄ−、−Ｎ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｓ−、−Ｓ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｏ−、もしくは−ＣＲｄＸ−のいずれかを示す場合には、Ｒ’はＸと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい、置換基を有してもよい５〜８員環を形成してもよい」とは、環Ｇ上のＲ’がＸと一緒になって、環Ｇとともに縮合環を形成することをいう。すなわち、式（Ｉ）における下式
2004058682.tif 000040
で表される部分構造においては下式
2004058682.tif 000041
で表される部分構造が例示される。（該部分構造は、置換基を有していてもよく、環の構成原子として１〜２個のヘテロ原子を有していてもよく、環の一部が不飽和であってもよい。）
これらのうち、下式
2004058682.tif 000042
で表される構造が好ましく、これらが有していてもよい置換基としては、水酸基またはメトキシ基が好ましい。
Ｒ’’は、１〜４個の、それぞれ独立した、水素原子、水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、またはＲ’’が２〜４個の場合にはＲ’’が互いに結合して置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよい。
ここで、Ｒ’’が、「１〜４個の、それぞれ独立した、水素原子、水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示す」場合は、水素原子、水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基が好ましく、水酸基がより好ましい。
また、「Ｒ’’が２〜４個の場合にはＲ’’が互いに結合して置換基を有していてもよい５〜８員環を形成してもよく」とは、置換基を有していてもよく、芳香性を有していてもよく、環の一部が不飽和であってもよく、環上にヘテロ原子を１〜２個有していてもよい環を形成してもよいことを示す。例えば、下式
2004058682.tif 000043
で表される部分構造で置換基を有していてもよいもの等が挙げられ、下式
2004058682.tif 000044
で表される部分構造で、水酸基（さらに保護基で保護されていてもよい。）、オキソ基、ヒドロキシイミノ基等の置換基を有していてもよいものが好ましい。
Ｒは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示すか、または、Ｗが−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝ＣＲｄ−、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＮＸ−、−ＮＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＮＲｄ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−ＮＲｄ−、−Ｎ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｓ−、−Ｓ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｄＸ−、もしくは−ＣＲｄＸ−Ｏ−の場合には、ＲはＸと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい、置換基を有してもよい５〜７員環を形成してもよい。
ここで、Ｒが、「１〜４個の、それぞれ独立した、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、もしくは置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基を示す」場合は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基が好ましく、水素原子がより好ましい。
また、「Ｗが−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝ＣＲｄ−、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−ＮＸ−、−ＮＸ−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＮＲｄ−ＣＨＸ−、−ＣＨＸ−ＮＲｄ−、−Ｎ＝ＣＸ−、−ＣＸ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＣＲｄＸ−、−ＣＲｄＸ−Ｓ−、−Ｓ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｓ−、−Ｏ−ＮＸ−、−ＮＸ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｄＸ−、もしくは−ＣＲｄＸ−Ｏ−の場合には、ＲはＸと一緒になってヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい、置換基を有してもよい５〜７員環を形成してもよい」とは、ＲがＸと一緒になって、Ｒが結合しているベンゼン環とともに縮合環を形成することをいう。具体的には、式（Ｉ）における下式
2004058682.tif 000045
で表される部分構造が、下式
2004058682.tif 000046
｛式中、Ｗ’は、−（ＣＲｄＲｅ）ｆ−、−ＣＲｄ＝、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｄ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、または−Ｏ−（ＲｄおよびＲｅは前記１における定義と同義であり、ｆは１または２を示す。）を示し、Ｕは、＞ＣＲｄ’−、＞Ｃ＝、または＞Ｎ−（Ｒｄ’は前記Ｒｄと同義である。）を示し、Ｑは、−（ＣＲｄ’’Ｒｅ’’）ｆ’’−、−ＣＲｄ’’＝、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｄ’’−、−Ｎ＝、−Ｓ−、または−Ｏ−（Ｒｄ’’およびＲｅ’’は前記ＲｄおよびＲｅと同義であり、ｆ’’は前記ｆと同義である。）を示し、ｎは、０〜２の整数を示す。｝で表される部分構造をとることを示し、好適な例としては下記の部分構造Ａ群が挙げられる。
部分構造Ａ群
2004058682.tif 000047
これらのうちでも、下記の部分構造Ｂ群及び部分構造群Ｃがより好ましい。
部分構造Ｂ群
2004058682.tif 000048
部分構造Ｃ群
2004058682.tif 000049
部分構造Ａ群、Ｂ群およびＣ群の各部分構造におけるＲ’’が置換しているベンゼン環に隣接する環構造がとり得る置換基はＲｄ、Ｒｄ’、Ｒｄ’’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｅ’’であり、それらはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基、または置換基を有していてもよい５〜１４員ヘテロアリール基である。これらのうちでも、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基が好ましく、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、またはメトキシ基がより好ましい。
Ｌは、単結合、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン基、または置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレン基を示すが、これらのうちでも、単結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基が好ましく、単結合またはＣ１−Ｃ２アルキレン基がより好ましい。
ここで、部分構造Ｗ−Ｌとしては、単結合、−ＣＲｄＸ−（ＣＨ２）ｑ−（ＲｄおよびＸは前記の定義と同義であり、ｑは０〜４の整数を示す。）、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましく、これらのうちでも、単結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−がより好ましく、単結合、メチレン基、エチレン基、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または下式
2004058682.tif 000050
で表される基が特に好ましい。
式（Ｉ）
2004058682.tif 000051
（式中、各置換基および各部分構造は前記定義と同義である。）
で表される本発明に係る化合物は、例えば、下記のような方法により製造されるが、これらの方法に限定されるものではない。
［一般的製造法１］
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について以下に示す。
2004058682.tif 000052
2004058682.tif 000053
2004058682.tif 000054
（式中、Ｔ、Ｚ、Ａ、Ｙ、環Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｗ、およびＬは、式（Ｉ）における定義と同意義を、Ｘ１およびＸ１’は水素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフレート等のスルホネート類、ジアゾニウム塩類（Ｎ２＋Ｘ’’−；Ｘ’’はクロリド、ブロミドまたはテトラフルオロボレートである）、ボロン酸もしくはボロン酸エステル類（Ｂ（ＯＲ１）２；Ｒ１は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基またはｎ−ブチル基等の低級アルキル基である）またはトリアルキルすず類（Ｓｎ（Ｒ１）３；Ｒ１は前記定義と同意義である）を示し、Ｘ２は水素原子、塩素原子等のハロゲン原子または水酸基を示し、Ｙ１はＹと同意義を、ＸαおよびＸβは相異なって水素原子もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌである。）
前記製造法１は化合物（１ａ）と一般的製造法１−１もしくは１−２で得られる化合物（２ａ〜２ｆ）を遷移金属触媒を用いたカップリング反応に供することによりＱ２とＬを結合させて化合物（３）とした後、Ｒ’及び／またはＲ’’を修飾して、本発明にかかる化合物（３’）を製造する方法である。一般的製造法１−１および１−２は一般的製造法１で用いる化合物（２ａ〜２ｆ）を製造する方法である。
化合物（２ａ）もしくは化合物（２ｂ）は、化合物（４ａ）のニトロ基を還元してアミノ化合物（４ａ’）に変換した後、工程１を行って得ることができる。即ち、工程１で化合物（２ａ）を製造する方法としては、化合物（４ａ’）をカルボン酸化合物類（６ａ；Ｘ２は水酸基もしくは塩素原子）によりＮ−アシル化した後、カルボン酸アミドを還元する二段階法もしくはアルデヒド化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子）による化合物（４ａ’）の還元的アミノ化が挙げられる。また、化合物（２ｂ）を製造する方法としては、化合物（４ａ’）と化合物（６ｂ；Ｘ１はハロゲン原子もしくはトリフレートがより好ましい）の遷移金属触媒を用いたカップリング反応が挙げられる。化合物（２ｃ）もしくは化合物（２ｄ）は、工程２で示すＱ１に隣接する窒素の置換基修飾によって、化合物（２ａ）もしくは化合物（２ｂ）から製造できる。即ち、工程２の製造法としては、Ｎ−アシル化と還元を連続して行う二段階法、アルデヒド類による還元的アミノ化、またはハロゲン化アルキルもしくはアルキルスルホネート類によるＮ−アルキル化等が挙げられる。なお別法として、化合物（４ａ’）に対してまず工程２に示す製造法を適用し、引き続いて工程１に示す製造法を適用することによっても前記と同一の化合物（２ｃ）もしくは化合物（２ｄ）を製造できる。
化合物（４ａ’’）と化合物（６ａ’）のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応によりケトン化合物（２ｅ）が得られ、引き続きケトンの還元を行うことで化合物（２ｆ）が製造できる。
（一般的製造法１−１）
［化合物（４ａ）および化合物（４ａ’）の調製］
化合物（４ａ’）を製造する反応において使用する出発物質であるニトロ化合物（４ａ）は、市販で入手可能であるか、または、当業者に公知の手段により製造される。例えば、いくつかの公知のニトロ化反応によって行うことができ、酸溶媒中で硝酸、発煙硝酸または硝酸カリウム等を用いる方法や、テトラフルオロほう酸ニトロニウムを用いる方法等が挙げられ、代表的な方法として、例えば下記製造例１０８に記載する常法が挙げられる。次に化合物（４ａ）から化合物（４ａ’）を製造する工程は、ニトロ基を還元して対応するアミノ基に変換する工程である。この変換を行うために様々な当業者に公知の方法が使用できる。例えば、テトラヒドロフラン等の不活性な溶媒中で水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物を使用する手法や、もしくはナトリウムジチオナイト等のニトロ還元剤を使用する手法等が挙げられる。また、ラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化も使用可能であり、この場合に好ましいのは、下記実施例２２もしくは下記実施例１０２等に記述するパラジウム−活性炭もしくは水酸化パラジウム−活性炭を使用する手法が挙げられる。また、酸性条件下で鉄、すずまたは亜鉛を用いる手法が挙げられ、その他代表的な方法として、例えば下記実施例５７に記述する中性条件下での鉄による還元反応等がある。
［化合物（６ａ）の調製］
化合物（２ａ）を製造する反応において使用する化合物（６ａ）は、いくつかの公知の方法によって得ることができ、Ｚの種類により種々の反応が挙げられる。
▲１▼Ｚが酸素原子の場合、化合物（６ａ）は市販されているかまたは、当業者に公知の手段で合成可能である。例えば、芳香環に置換基を有していてもよいヒドロキシアレーンカルボン酸エステル類を、市販もしくは当業者に公知の手段で合成可能なハロゲン化アミノアルキルにより塩基性条件下でＯ−アルキル化するか、もしくはアミノアルキルアルコールによる光延反応により同様のエーテル化合物を合成後、エステル基をアルカリ加水分解することで対応するカルボン酸化合物（６ａ；Ｘ２は水酸基）が容易に製造できる。また、Ｏ−アルキル化には、市販もしくは当業者に公知の手段で合成されるハロアルキルカルボン酸アミド（例えば下記製造例１１９に記載する常法により製造できる）をアルキル化剤として用いてもよい。塩基性条件下でのＯ−アルキル化反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中常に不活性なものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。使用する塩基は、好ましくは炭酸アルカリ金属（最も好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである）もしくは水素化ナトリウムに代表されるアルカリ金属水素化物である。これらの塩基は化合物のもつ水酸基をフェノキシドイオンとして存在させるため、それがアルキル化剤の脱離基の一つの置換を促進させるためである。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなくアルキル化反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。エステル基の加水分解反応は、数多くの公知の方法で行うことができ、例えば酸性水溶液中で加熱する手法もしくはテトラヒドロフラン−水混合溶媒中で水酸化リチウムにより加水分解を行う手法等が挙げられ、代表的な方法として下記製造例１に記載するアルカリ水溶液、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム水溶液をアルコール溶媒中で用いる常法が挙げられる。エステル基を加水分解せずに、テトラヒドロフラン等の不活性な溶媒中で水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元で得られるアルコール誘導体を公知の酸化反応に付することにより、アルデヒド化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子）を容易に得ることができる。この場合用いられる酸化反応として、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化または三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いた酸化等の当業者に公知の手法が挙げられ、代表的な方法として下記製造例１３に記述する常法が挙げられる。アルデヒド化合物はより強力な酸化剤を用いて対応するカルボン酸（６ａ；Ｘ２は水酸基）に誘導することが可能であり、具体的には下記製造例５３に記述するとおりである。
また、アルデヒド化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子）は、Ｍ．Ｍ．Ｊｏｕｌｌｉｅら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、１９９８年、５４巻、４４号、ｐ．１３３７１−１３３９０に記載されているように、置換されていてもよいｐ−フルオロアレーンニトリルとアミノアルキルアルコールの塩基性条件下での求核置換反応で得られる化合物のシアノ基を還元反応でホルミル基に変換することで、アルデヒド化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子）を得ることができる。前記求核置換反応で用いる最も好適な溶媒はジメチルスルホキシド、最も好適な塩基は水素化ナトリウムであり、反応温度は決定的な問題ではないが、室温以上で良好な結果（反応時間短縮および収率向上等）を得ることができ、具体的には下記製造例１５に記述するとおりである。シアノ基をホルミル基に変換する還元反応としては、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元反応等が当業者に公知であるが、本反応の場合、Ｔ．Ｓｏｈｄａら、「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」、１９９１年、３９巻、６号、ｐ．１４４０−１４４５もしくはＯ．Ｇ．Ｂａｃｋｅｂｅｒｇら、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１９６２年、ｐ．３９６１−３９６３に記載されているラネーニッケルを用いた還元反応がより好ましく、ぎ酸−水混合溶媒中で加熱する手法もしくはピリジン−酢酸−水混合溶媒中次亜りん酸ナトリウムを用い室温〜４０℃で反応させる手法が最も好適であり、具体的には下記製造例１６もしくは下記製造例２０に記述するとおりである。
また、芳香環に置換基を有していてもよいハロゲン化ヒドロキシアリール、好ましくは臭化もしくはヨウ化ヒドロキシアリール類を、前記で述べたハロゲン化アミノアルキルによる塩基性条件下でのＯ−アルキル化に付して得られたエーテル化合物（６ｂ；Ｙ１は単結合、Ｘ１はハロゲン原子、好ましくは臭素原子もしくはヨウ素原子）に対し、遷移金属触媒、好ましくは市販で入手可能な酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム錯体を用い、アルコール類、好ましくは、メタノール、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール等の共存下で、当業者に公知の一酸化炭素挿入反応を行えば、ハロゲン原子を所望のカルボン酸エステル基に変換できるため、前記で説明したようなアルカリ加水分解を引き続いて行うことで、対応するカルボン酸化合物（６ａ；Ｘ２は水酸基）を得ることができる。また、前述のエーテル化合物（６ｂ）に対し、市販の有機金属試薬、好ましくはｎ−、ｓｅｃ−、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、臭化イソプロピルマグネシウム等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬または金属マグネシウムを用いるハロゲン金属交換を行って対応するアリールリチウム試薬もしくはアリールマグネシウム試薬を調製した後、反応液中に炭酸ガスを吹き込むことにより所望のカルボン酸化合物（６ａ；Ｘ２は水酸基）を得てもよい。本工程において用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中常に不活性なものであれば特に限定されないが、好適には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエン等である。反応温度は、出発原料、使用する試薬により異なるが、副生成物の形成を最小限に抑えるために温度を低く（−７８℃）保つことが好ましく、具体的には下記製造例５１に記述するとおりである。前記のアリールリチウム試薬もしくはアリールマグネシウム試薬は、調製後に市販で入手可能であるホルミル化剤、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ−ホルミルモルホリン等の試薬と反応させることにより、対応するアルデヒド化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子）に変換することができる。このホルミル化反応は、当業者には公知である。また、前記のアミノアルキルアルコールの塩基性条件下での求核置換反応条件は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子もしくは臭素原子を２以上有するヘテロアレーン、好ましくはピリジン、キノリンまたはイソキノリン誘導体等を出発原料に用いた場合、ヘテロ原子で反応性が促進され一方のハロゲン原子をアミノアルコキシ基に変換する所望の求核置換反応が進行し、対応するハロゲン化複素環式化合物（６ｂ；Ｙ１は単結合、Ｘ１はハロゲン原子、好ましくは塩素原子もしくは臭素原子）が得られ、前記と同様のハロゲン金属交換に引き続き炭酸ガスと反応させる二段階法により対応するカルボン酸化合物（６ａ；Ｘ２は水酸基）を製造できる。また、ハロゲン金属交換で調製した有機リチウム試薬もしくは有機マグネシウム試薬と前記同様のホルミル化反応を行えば対応するアルデヒド化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子）を製造できる。
▲２▼Ｚが窒素原子の場合、市販されているかまたは、当業者に公知の手段で合成可能である。例えば、ジアミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアミン等と、置換されていてもよいハロゲン化（好ましくは塩化、臭化またはヨウ化）アレーンニトリルもしくはシアノアレニルスルホネート類（好ましくはトリフレート）との遷移金属触媒を用いたカップリング反応で得られるニトリル化合物を、上述の還元反応条件に付すことで対応するアルデヒド化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子）に変換することができる。この場合の遷移金属触媒を用いたカップリング反応については、例えば、パラジウム触媒を用いる手法として、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１９９６年、１１８巻、３０号、ｐ．７２１５−７２１６、銅触媒を用いる手法として、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、４巻、４号、ｐ．５８１−５８４等が記載されている。
▲３▼Ｚが炭素原子の場合、市販されているかまたは、当業者に公知の手段で合成可能である。例えば、芳香環に置換基を有していてもよいホルミルアレーンカルボン酸エステル類を、市販もしくは当業者に公知の手段で合成可能な一級もしくは二級アミンによる還元的アミノ化反応を行って得られるＮ−アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアリールカルボン酸エステルを上述のアルキル加水分解条件に付すことで対応するカルボン酸化合物（６ａ；Ｘ２は水酸基）に変換することができる。また、出発原料として芳香環に置換基を有していてもよいホルミルアレーンハロゲニド（好ましくはブロミドもしくはヨージド）を用いた場合、一級もしくは二級アミンによる還元的アミノ化反応の後、上述のハロゲン金属交換に引き続く炭酸ガスとの反応により対応するカルボン酸化合物（６ａ；Ｘ２は水酸基）が、またハロゲン金属交換に引き続くホルミル化剤との反応により対応するアルデヒド化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子）が得られる。ホルミル基に対する還元的アミノ化反応は、いくつかの当業者に公知の方法によって行うことができ、例えばアルデヒド化合物と一級アミンから酸（好適には塩酸もしくは硫酸等の典型的無機酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸等の有機酸またはピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート等の有機酸塩類）触媒の存在下加熱還流による脱水反応で得られるイミン誘導体を、水素化ほう素ナトリウム等の典型的還元剤で還元する手法や、ルイス酸触媒、好ましくはチタン（ＩＶ）イソプロポキシド等の存在下、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で反応の後、水素化ほう素ナトリウム等により還元する手法等が挙げられ、代表的な方法として下記実施例２１２に記載する常法が挙げられる。本反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類またはジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒である。さらに本反応は弱酸性条件下、好適には触媒量以上の酢酸を添加の上で反応を行うことが好ましい。本反応に用いる好ましい還元剤はほう素水素化物であり、最も好適にはトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウムまたはボラン−硫化メチル錯体等の公知の還元剤が挙げられる。反応温度は特に限定されず通常室温ないしは加熱還流下であり、好ましくは室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視でき、望ましくない副生成物は公知のクロマトグラフィー技術により除くことができる。本反応を良好な反応速度で達成するためには通常アルデヒド原料に対してアミンを小過剰用いるか、もしくはアミン原料に対してアルデヒドを小過剰用いるのが通例であるが、用いる試薬の反応性によっては、１〜１０モル当量を用いることがより好ましい。また、原料となるアルデヒド化合物は、市販で入手可能な塩���メトキシメチルトリフェニルホスホニウム等のＷｉｔｔｉｇ試薬を用いる下記製造例５６の技術により増炭アルデヒドに変換することが可能であるため、増炭アルデヒドを原料に用い公知の還元的アミノ化反応条件に付してからエステルの加水分解またはハロゲン金属交換に続く炭酸ガスもしくはホルミル化剤との反応を行うことにより、上述の化合物（６ａ）の同族体の製造が可能である。
また、市販もしくは当業者に公知の手段で合成可能な、芳香環に置換基を有していてもよいハロゲン化（好ましくは塩化、臭化またはヨウ化）アレーンカルボン酸エステル類またはハロゲン原子を２以上有するアレーンもしくはハロゲン化アレニルスルホネート類（好ましくはトリフレート）と、市販もしくは当業者に公知の手段で合成可能な末端アセチレン官能基を有するアルキルアミン類（代表的な製造法として下記製造例４４の常法が挙げられる）との園頭反応により炭素−炭素結合形成が達成され、その後前記と同様の技術により、対応する化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子もしくは水酸基）を製造することが可能であり、代表的な方法としては下記製造例４６に記述するとおりである。園頭反応の反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであり、より好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒は好ましくは公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。さらに本反応は良好な結果（必要な反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、燐配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加してもよい。また、本反応は良好な結果を得るため、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀（Ｉ）等を添加してもよい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくはジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンまたはピリジン等の塩基性溶媒が挙げられる。
また、カルボン酸化合物（６ａ；Ｘ２は水酸基）は、塩化チオニルもしくは塩化オキサリル等の公知のハロゲン化剤により、対応するカルボン酸クロリド（６ａ；Ｘ２は塩素原子）に容易に変換でき、代表的常法としては下記実施例１１４もしくは下記実施例３７８に記述するとおりである。
［化合物（６ｂ）の調製］
化合物（２ｂ）を製造する反応において使用する化合物（６ｂ）は、Ｘ１が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子の場合、基本的に前記化合物（６ａ）の製造法▲１▼〜▲３▼で説明したような条件下で製造できる。Ｘ１がトリフレートである化合物（６ｂ）の場合、Ｘ１に相当する部分が水酸基の化合物を原料として、いくつかの公知の方法で製造することができ、例えば適当なスルホン酸無水物もしくは混成スルホン酸無水物、好ましくは市販で入手可能なトリフルオロメタンスルホン酸無水物と塩基（好ましくは、ピリジン、ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン等の塩基性物質）存在下で反応させる手法や、適当なスルホン酸誘導体、好ましくはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを用いて、塩基性条件下、好ましくは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で反応させる手法が挙げられる。具体的には下記製造例８０もしくは下記製造例８２に記述するとおりである。前記のＸ１に相当する部分が水酸基の化合物は、当業者に公知の方法によって製造することができ、例えば、Ｘ１が保護ヒドロキシ基である場合、公知の手順によって脱保護すればよく、この形成に関するさまざまな反応およびこのような保護基の脱離は、多くの公知の文献、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年）（以下合成参考文献１という）等に数多く記載されている。好ましいヒドロキシ保護基、特にメチル基の脱離については、数多くの公知の方法で行うことができ、例えば、水もしくは酢酸中において臭化水素を用い６０℃〜１５０℃で加熱する手法（具体的には下記実施例７８５参照）や、原料に対して大過剰のピリジン塩酸塩を用い１６０℃〜２２０℃で加熱溶融する手法（具体的には下記実施例７７９参照）、メタンスルホン酸溶媒中でメチオニンを添加し６０℃〜１５０℃で加熱する手法（具体的には下記実施例３２６参照）等があり、代表的には三臭化ほう素もしくは三塩化ほう素等の市販で入手可能な酸触媒を用いてハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタン等の反応溶媒中で−７８℃〜６０℃、最も好適には室温以上で反応させる手法（具体的には下記実施例３６４参照）や、Ｅ．Ｆｕｊｉｔａら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８０年、４５巻、２２号、ｐ．４２７５−４２７７に教示されているように、ルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムもしくは臭化アルミニウム存在下、チオール類、好ましくはエタンチオールを添加して、ハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタン等の反応溶媒中で−７８℃〜６０℃、最も好適には室温以上で反応させる手法で都合よく達成される。本反応は良好な結果（反応時間短縮および収率向上等）を得るため、メトキシ基１モル当量に対し、ルイス酸とチオール類をそれぞれ３モル当量以上用いることが好ましい。具体的には下記実施例１１１に記述する���おりである。
また、Ｘ１がボロン酸（Ｂ（ＯＲ１）２；Ｒ１は水素原子）の場合、市販で入手可能なほう酸トリアルキル、好ましくはほう酸トリメチルもしくはほう酸トリイソプロピルと、上述のハロゲン金属交換の手法で得ることができ、対応するアリールリチウム誘導体もしくはアリールマグネシウム誘導体を−５０℃〜−１００℃で混合し、酸水溶液で精製することによって調製される。
［化合物（４ａ’）から化合物（２ａ）の（工程１）］
化合物（４ａ’）から化合物（２ａ）を製造する工程１として、上述の化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子）を用いた還元的アミノ化反応や、化合物（６ａ；Ｘ２は水酸基もしくは塩素原子）によるＮ−アシル化の後にカルボン酸アミド官能基を還元する二段階法等が挙げられる。二段階法の第一段階であるＮ−アシル化反応は、いくつかの当業者に公知の方法が挙げられ、例えばＸ２が水酸基の場合、適当なカルボン酸の混成酸無水物もしくは活性エステル（例えばクロロ炭酸エチル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の既知の試薬によって形成される酸無水物もしくはエステル等）を形成させることによって、アミノ化合物（４ａ’）のＮ−アシル化を達成する手法が挙げられる。Ｘ２が塩素原子の場合、例えばピリジン、ルチジン、キノリンまたはイソキノリン等の塩基性溶媒中で室温以上の温度で反応させる手法や、アルカリ水溶液、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の水溶液とハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタン等の２層分配系で反応させるＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ法（下記製造例８７参照）等が挙げられる。また、他の好ましい反応条件は、三級アミンを塩基に用いた下記製造例８６に記述する常法が挙げられる。本反応は、少なくとも１当量の酸捕集剤として三級アミン、好ましくはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが添加された不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン中で行い、所望であれば、４−ジメチルアミノピリジンや４−ピロリジノピリジン等のアシル化触媒を使用してもよい。反応温度は、出発原料、使用する試薬により異なり、アシル化反応を完結させるのに足りる温度であれば特に限定されないが、好ましくは室温〜１００℃である。
本反応の第二段階であるカルボン酸アミド官能基の還元反応は、いくつかの当業者に公知の方法が挙げられ、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、市販で入手可能なボランもしくは水素化リチウムアルミニウムを用いて加熱する還元反応が挙げられ、具体的には、下記実施例３３７で記述する常法が挙げられる。本反応で用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する不活性溶媒であれば特に限定はされないが、最も好適にはジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル類であり、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく還元反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは０℃〜室温である。好ましい反応条件では、本反応は０．１〜１２時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。さらに本反応は、出発原料のアミド官能基１モル当量に対して３当量以上の水素化リチウムアルミニウムを不活性溶媒、好ましくはジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランに懸濁後、０℃で水素化リチウムアルミニウムと同一当量の塩化アルミニウムを添加し、好ましくは０．１〜１時間攪拌の後、出発原料を加える手順がより好ましい。
［化合物（４ａ’）から化合物（２ｂ）の（工程１）］
化合物（４ａ’）から化合物（２ｂ）を製造する工程１として、例えば上述の化合物（６ｂ；Ｘ１は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子またはトリフレート）を用いた遷移金属触媒によるＮ−アリール化反応が挙げられ、具体的には下記実施例１１６に記述するとおりである。本反応の反応条件は出発原料、溶媒および遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであり、より好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼンまたはトルエンである。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは６０℃〜１２０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒は好ましくは公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。さらに本反応は良好な結果（必要な反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、燐配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたはＸａｎｔｐｈｏｓ（Ｐ．Ｗ．Ｎ．Ｍ．ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９９年、４０巻、１９号、ｐ．３７８９−３７９０を参照）等）もしくはＳ．Ｐ．Ｎｏｌａｎら、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、１９９９年、１巻、８号、ｐ．１３０７−１３０９に記載されているようなイミダゾリウム型カルベン配位子を添加してもよい。また本反応は、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド等である。
また、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、４巻、４号、ｐ．５８１−５８４に記載されているように、遷移金属触媒として銅錯体、好ましくはよう化銅（Ｉ）を用いた場合、反応溶媒としてアルコール類、好ましくはイソプロピルアルコールを用い、良好な結果（反応時間短縮および収率向上等）を得るため反応系内にジオール類（好ましくはエチレングリコール等）もしくはフェノール類（好ましくは２，６−ジメチルフェノール等）を添加してもよい。
また、化合物（４ａ’）から化合物（２ｂ）を製造する工程１として、上述のボロン酸化合物（６ｂ；Ｘ１はＢ（ＯＲ１）２；Ｒ１は水素原子）を用いた銅触媒によるカップリング反応が挙げられ、例えば、Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｃｈａｎら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９８年、３９巻、１９号、ｐ．２９３３−２９３６にその手法が記載されている。
［化合物（２ａ）もしくは（２ｂ）から化合物（２ｃ）もしくは（２ｄ）の（工程２）］
化合物（２ａ）もしくは化合物（２ｂ）から化合物（２ｃ）もしくは化合物（２ｄ）を製造する工程２は、Ｑ１に隣接する窒素の置換基を修飾する工程である。この変換を行うために様々な当業者に公知の方法が使用できる。例えば、市販されているかまたは、当業者に公知の手段で合成できる塩化アシルもしくは臭化アシル等のアシル化剤か、上述したようなジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾールまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の既知の試薬によって形成される適当なカルボン酸の活性エステル類等または適当なカルボン酸無水物もしくは混成無水物と反応させてＮ−アシル化する手法や、クロロ炭酸エチル等によるＮ−カルバメート化（下記実施例１３５参照）もしくは上述のＮ−アシル化の後に、さらに前記で述べたような条件下でカルボン酸アミド官能基を還元する手法や、市販で入手可能であるか、または、当業者に公知の手段で合成できるアルデヒド類による前記で述べたような条件下での還元的アミノ化等が挙げられる。また、市販で入手可能であるか、または、当業者に公知の手段で合成できるハロゲン化アルキル、好ましくは塩化、臭化またはヨウ化アルキルか、トリフレート、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート等のアルキル化剤を用いたＮ−アルキル化が挙げられ、具体的には下記実施例１１９に記述する常法がある。
（一般的製造法１−２）
一般的製造法１−２で示した合成経路に従い、化合物（４ａ’’）と化合物（６ａ’）から、当業者に公知のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応によって、化合物（４ａ’’）のＸαと化合物（６ａ’）のＸβが所望の変換を受け、Ｑ１とＹ１がカルボニル基を介して結合することで、化合物（２ｅ）を製造できる。本反応では、ＸαとＸβは相異なって水素原子もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌであり、水素原子の場合にはアシル受容体となるため、最も好適には水素原子のｏ−もしくはｐ−位に電子供与基、好ましくはアミノ基、水酸基またはアルコキシ基等を有するとよい。化合物（４ａ’’）は、市販されているかまたは、当業者に公知の方法により合成可能であり、カルボン酸誘導体は前述のとおり塩化チオニルもしくは塩化オキサリル等のハロゲン化剤でカルボン酸クロリド（Ｘαは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ）に容易に変換できる。また、化合物（６ａ’）は市販されているかまたは、上述の化合物（６ａ）と同様の手法で製造可能である。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒である。本反応に用いる好ましいルイス酸としては塩化すず（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ほう素−ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化ジメチルアルミニウムまたはトリメチルアルミニウム等が挙げられ、最も好適には塩化アルミニウムが挙げられる。反応温度は特に限定されず当該アシル化反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは０℃ないしは加熱還流下で行うとよい。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視でき、望ましくない副生成物は公知のクロマトグラフィー技術により除くことができる。具体的には下記製造例６６に記述するとおりである。
化合物（２ｅ）から化合物（２ｆ）を製造する工程は、カルボニル基を還元してメチレン基に変換する工程である。本工程に好適な手法としては、いくつかの当業者に公知の方法が挙げられ、例えば、「日本化学会編第４版実験化学講座（第２６巻）有機合成ＶＩＩＩ−不斉合成・還元・糖・標識化合物−」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１７６−１７８、ｐ．１９７−２０３およびｐ．２５９−２６３に記載されているような、当業者に公知のニッケル、パラジウムまたは白金等の貴金属触媒を用いた接触水素化、ヒドロシランによる還元、Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元（具体的には下記製造例２０４を参照）、Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎ還元、あるいはカルボニル基をジチオ化後ラネーニッケルにより脱硫する反応等が挙げられる。また、カルボニル基を水素化ほう素ナトリウム等の代表的な市販の還元剤を用いて還元して対応するアルコール誘導体に変換後、貴金属触媒で接触水素化を行うかあるいは、ヒドロシランにより還元する手法や、上述のアルコール誘導体をキサント酸エステルに変換後、水素化トリブチルすず等を用いラジカル経由で還元する当業者に公知のＢａｒｔｏｎ−ＭｃＣｏｍｂｉｅ法等が挙げられ、具体的には、前記に述べたカルボン酸アミドの還元の際に用いられる下記実施例３３７の手法によって一工程で所望のメチレン化合物（２ｆ）を製造できることを見出している。
また、化合物（２ｆ）においてＱ１が窒素原子の場合、上述の化合物（６ｂ；Ｘ１は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子であるか、トリフレート、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート等のスルホネート類が最も好適で、Ｙ１は−ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）２−が最も好適である）を用いた上述の条件下でのＮ−アルキル化反応を用いることで対応するＮ−アルキル化合物（２ｆ）が得られ、具体的には、下記製造例６８に記述するとおりである。
また、化合物（２ａ〜２ｆ）において、Ｘ１’がジアゾニウム塩類（Ｎ２＋Ｘ’’−；Ｘ’’はクロリド、ブロミドまたはテトラフルオロボレートである）である場合、対応するアミン化合物をジアゾ化反応に供することでジアゾニウム誘導体（２ａ〜２ｆ）を製造することができる。ジアゾ化反応条件は対応するアミンの性質によって著しく異なり、また反応を阻害しない限りにおいて限定されるものではないが、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応Ｉ」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３８３−３８８等に記載されている当業者に公知の方法を用いて所望のジアゾニウム塩類（２ａ）を製造できる。
Ｘ１’がボロン酸もしくはボロン酸エステル類（Ｂ（ＯＲ１）２；Ｒ１は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基またはｎ−ブチル基等の低級アルキル基である）である場合、Ｘ１’がハロゲン原子、好ましくは臭素原子もしくはヨウ素原子である化合物に対して、前記に述べた条件下でハロゲン金属交換、ほう酸トリアルキルとの反応、酸水溶液による精製を段階的に行うことにより対応するボロン酸誘導体（２ａ〜２ｆ）が製造でき、具体的には下記製造例７８に記述するとおりである。また、ハロゲン金属交換を行わずに、遷移金属触媒、好ましくはパラジウム錯体を用いた、市販で入手可能なジボロン化合物、好ましくはビス（ピナコラート）ジボロン等との公知のクロスカップリング反応によってボロン酸エステル類（２ａ〜２ｆ）が製造可能である。
Ｘ１’がトリアルキルすず類（Ｓｎ（Ｒ１）３；Ｒ１は前記定義と同意義である）である場合、ハロトリアルキルすず、好ましくは市販で入手可能な塩化トリメチルすずもしくは塩化トリブチルすずと、ハロゲン金属交換により調製されるアリールリチウム誘導体を−５０℃〜−１００℃で混合することによってアリールすず誘導体（２ａ〜２ｆ）が製造でき、具体的には下記製造例７４に記述するとおりである。また、同様のアリールすず誘導体（２ａ〜２ｆ）を製造するための代替経路としては、ビス（トリアルキル）すず、好ましくは市販で入手可能なビス（トリブチル）すずもしくはビス（トリメチル）すずと、対応するハロゲン化物（好ましくは塩化物、臭化物またはヨウ化物で、最も好適には臭化物）もしくはスルホネート類（最も好適にはトリフレート）の遷移金属触媒を用いたカップリング反応が挙げられ、具体的には下記製造例７６に記述するとおりである。遷移金属触媒は好ましくは公知のパラジウム錯体であり、より好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。本反応において出発原料がトリフレートの場合、良好な結果（反応時間短縮および収率向上等）を得るため、塩化リチウムもしくは塩化テトラブチルアンモニウム等の塩を添加してもよい。具体的には下記製造例６９に記述するとおりである。
（一般的製造法１）
［化合物（１ａ）の調製］
一般的製造法１における化合物（１ａ）は、市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で調製してもよい。好ましくは、化合物（２ａ〜２ｆ）を製造するのと同様の手法を用いて所望の誘導体が製造できる。例えば、前記に述べたＸ１’の置換基変換と同様の技術を用いることで、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾチオフェンまたはベンゾフラン等の２位もしくは３位に、ハロゲン原子、ジアゾニウム塩類、ボロン酸エステル類またはトリアルキルすず類を有する化合物（１ａ）が容易に得られるし、市販で入手可能な１−もしくは２−ブロモナフタレンの臭素原子を対応するボロン酸エステルもしくはトリアルキルすず官能基に変換できるし、対応するキノリン、イソキノリン、キナゾリンまたはキノキサリン等から所望のハロゲン化物、ジアゾニウム塩類、ボロン酸エステル類またはトリアルキルすず類を有する化合物（１ａ）を得ることもできる。
また、対応するハロゲン化アリール誘導体と市販で入手可能なトリブチル（ビニル）すず等から当業者に公知のＳｔｉｌｌｅカップリング反応によりスチレン誘導体（１ａ；Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌは単結合、Ｘ１は水素原子である）が、また市販で入手可能なトリメチルシリルアセチレンとの園頭反応の後、アルカリ性条件下で脱シリル化反応を行うことにより、アセチレン誘導体（１ａ；Ｗは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｌは単結合、Ｘ１は水素原子である）が、それぞれ調製できる。例えば、Ｒ．Ｐ．ＨＳＵＮＧら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９５年、３６巻、２６号、ｐ．４５２５−４５２８に記載されており、具体的には下記製造例１１７に記述するとおりである。
また、好ましい化合物（１ａ）の一つである化合物（１ａ；Ｗは−ＣＨ＝ＣＸ−であり、Ｒは置換されてもよいＣ２アルキル基で、Ｘと一緒になって６員環を形成し、Ｌは単結合であり、Ｘ１は臭素原子である）は、３工程の手法で製造できる。即ち、対応する１−テトラロン誘導体のα位を臭素もしくは臭化銅（ＩＩ）等の市販の臭素化剤で臭素化し、カルボニル基を水素化ほう素ナトリウム等の市販の還元剤でアルコールに還元後、酸触媒を用いた脱水反応に供することにより、２位に臭素原子を有するジヒドロナフタレン誘導体（１ａ）を製造できる（例えば、Ｍ．Ａｄａｍｃｚｙｋら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８４年、４９巻、２２号、ｐ．４２２６−４２３７に記載）。
第一工程の臭素化反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、臭素を用いる場合、好適にはエーテル類、最も好適にはジエチルエーテルである。良好な結果（副生成物の低減および収率向上等）を得るために、臭素は１．１〜１．５当量用い、室温で徐々に滴下するとよい。本反応では副生成物としてケトンのα位が二臭素化された化合物が得られるが、これは公知のクロマトグラフィー技術で除去することが可能であり、また前記の副生成物が混入していたとしても、第二工程の還元反応で副生成物の２つの臭素原子のうちの一方を脱臭素化できるため、厳密な精製を要しないのが特長である。臭素化剤として臭化銅（ＩＩ）を２当量用いる場合には、前記の副生成物は生じない（下記製造例９５を参照）。反応温度は、臭素を用いる場合室温で完了し、臭化銅（ＩＩ）を用いる場合加熱が必要で、好ましくは６０℃〜１００℃である。
第二工程の水素化ほう素ナトリウムによる還元反応においては、反応溶媒として、アルコール類、好ましくはメタノール、エタノール溶媒が用いられる。反応温度は還元反応を完結させるのに足りる温度であれば特に限定されないが、好ましくは室温である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。所望のアルコール誘導体が結晶の場合、懸濁液をろ過、水洗に付すことにより精製が可能であり、結晶が析出しない場合は有機溶媒、好ましくはジエチルエーテル、酢酸エチルまたはクロロホルム等で抽出することにより精製できる。
第三工程の脱水反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素系溶媒である。本反応は酸触媒、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の使用が良好な結果を与える。反応温度は系内に生成する水を共沸して除去する目的から、使用する溶媒の沸点以上の温度、好ましくは８０〜１４０℃である。好ましい反応条件では、この反応は０．５〜５時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視でき、望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術により除くことができるが、出発原料が消失した時点で反応を終結させることが好ましい。具体的には下記製造例１０６に記述するとおりである。
以上の３工程の手段と同様の技術を用いることにより、例えばＤ．Ｌｅｄｎｉｃｅｒら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９７１年、３６巻、２２号、ｐ．３２６０−３２６６の記載に準じて合成可能な置換されてもよい１−テトラロン化合物を出発原料として、対応する２−ブロモジヒドロナフタレン誘導体（１ａ）を調製できる。またＴ．Ｏｈｔａら、「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」、１９７７年、２５巻、９号、ｐ．２７８８−２７８９の記載に準じて合成可能な置換されてもよいクロマノン誘導体を出発原料として、対応する３−ブロモクロメン誘導体（１ａ）も調製できる。
また、好ましい化合物（１ａ）の１つである化合物（１ａ；Ｗは−ＣＨ＝ＣＸ−であり、Ｒは置換されてもよいＣ２アルキル基で、Ｘと一緒になって６員環を形成し、Ｌは単結合であり、Ｘ１はトリフレートである）は、対応する２−テトラロン誘導体を塩基性条件下でエノール化した後、適当なトリフルオロメタンスルホン酸誘導体と反応させて得ることができる。本反応で用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはエーテル類、最も好適にはテトラヒドロフランである。本反応ではケトンのエノール化のために塩基が必要であり、好ましくは市販で入手可能なピリジン、ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン等の塩基性物質や、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等であり、より好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドである。トリフレート化剤としては、例えば適当なスルホン酸無水物もしくは混成スルホン酸無水物、好ましくは市販で入手可能なトリフルオロメタンスルホン酸無水物や、適当なスルホン酸誘導体、最も好適にはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドが用いられる。本反応では望ましくない副生成物としてエノールトリフレートの位置異性体が得られるが、反応温度を低く（−７８℃）保つことで副生成物の形成を抑えることができる。塩基とトリフレート化剤はそれぞれ少なくとも１当量が必要であり、好ましい反応条件では０．５〜５時間で反応が完了する。具体的には下記製造例８２に記述するとおりである。
前記のトリフレート化反応と同様の技術を用いることにより、Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９７７年、１８巻、２１号、ｐ．１８２７−１８３０の記載に準じて合成可能な２−ベンゾシクロヘプタノン誘導体を出発原料として、対応するベンゾシクロヘプテニルトリフレート誘導体（１ａ）等を得ることができる。また、トリフレート類は、前記に述べたビス（トリアルキル）すずによる遷移金属触媒を用いた公知のカップリング反応を用いて対応するトリアルキルすず誘導体（１ａ）に変換することができ、具体的には下記製造例６９に記述するとおりである。
また、好ましい化合物（１ａ）の１つである化合物（１ａ；Ｗは−（ＣＨ２）２−ＮＸ−であり、Ｒは置換されてもよいＣ２アルキル基で、Ｘと一緒になって７員環を形成し、Ｌは単結合であり、Ｘ１は水素原子である）は、Ｗ．Ｅ．Ｂｏｎｄｉｎｅｌｌら、「ＥＰ２８５２８７」の記載に準じて製造できる。
［化合物（３）の製造］
化合物（３）は、一般的製造法１の合成経路に従い、化合物（１ａ）と化合物（２ａ〜２ｆ）の遷移金属触媒を用いたカップリング反応により製造できる。Ｘ１が水素原子で、Ｘ１’がハロゲン原子もしくはトリフレートの場合、前記に述べたような条件下における遷移金属触媒を用いた一級もしくは二級アミン類（１ａ）のＮ−アリール化反応や、アセチレン化合物類（１ａ）の園頭反応、スチレン類（１ａ）の溝呂木−Ｈｅｃｋ反応等を用いることができる。
溝呂木−Ｈｅｃｋ反応の反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、１−メチル−２−ピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、より好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒は好ましくはパラジウム錯体であり、より好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。さらに本反応は良好な結果（必要な反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、燐配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたは２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等）を添加してもよい。また本反応は、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン等である。具体的には下記実施例１０７に記述するとおりである。
また、Ｘ１’がボロン酸もしくはボロン酸エステルの場合、スチレン化合物（１ａ）に対して上述の溝呂木−Ｈｅｃｋ反応と類似の変換が可能であり、対応するスチルベン化合物（３）が製造できる。Ａ．Ｍｏｒｉら、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００１年、３巻、２１号、ｐ．３３１３−３３１６に記載されているように、遷移金属触媒、好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）もしくはジクロロベンゾニトリルパラジウム（ＩＩ）を用い、テトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として５０〜１００℃で反応し、より好ましくは０価パラジウムの再酸化剤として酢酸銅（ＩＩ）を添加するとよい。
また、Ｘ１’がジアゾニウム塩（Ｎ２＋Ｘ’’−；Ｘ’’はクロリド、ブロミドまたはテトラフルオロボレートであり、最も好適にはテトラフルオロボレートである）の場合、Ｍ．Ｂ．Ａｎｄｒｕｓら、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、４巻、１２号、ｐ．２０７９−２０８２に記載されているように、遷移金属触媒、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）と、イミダゾリウム型カルベン配位子を用いることで、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応と類似の変換が可能であり、スチレン化合物（１ａ）から、対応するスチルベン化合物（３）を製造できる。
Ｘ１とＸ１’が相異なって、トリアルキルすずまたはハロゲン原子もしくはトリフレートのいずれかの場合、当業者には公知の反応である遷移金属触媒を用いたＳｔｉｌｌｅカップリング反応により化合物（３）が得られる。本反応の反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであり、より好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒は好ましくは公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。さらに本反応は良好な結果（必要な反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、燐配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加してもよい。また本反応は、ハロゲン化金属または４級アンモニウム塩等、好ましくは塩化銅（Ｉ）、よう化銅（Ｉ）、塩化リチウムまたは塩化テトラブチルアンモニウム等を添加してもよく、具体的には下記実施例１に記述するとおりである。
Ｘ１とＸ１’が相異なって、ボロン酸もしくはボロン酸エステルまたはハロゲン原子もしくはトリフレートのいずれかの場合、当業者には公知の反応である遷移金属触媒を用いた鈴木−宮浦カップリング反応により化合物（３）が得られる。本反応の反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、より好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、１−メチル−２−ピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒は好ましくは公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。さらに本反応は良好な結果（必要な反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、燐配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィンまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加してもよい。また本反応は良好な結果を得るため、４級アンモニウム塩、好ましくは塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウム等を添加してもよい。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウム等であり、具体的には下記製造例７９もしくは下記実施例２４に記述するとおりである。
また、Ｘ１とＸ１’が相異なって、ボロン酸もしくはボロン酸エステルまたはジアゾニウム塩（Ｎ２＋Ｘ’’−；Ｘ’’はクロリド、ブロミドまたはテトラフルオロボレートであり、最も好適にはテトラフルオロボレートである）のいずれかの場合、Ｊ−Ｐ．Ｇｅｎｅｔら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９６年、３７巻、２２号、ｐ．３８５７−３８６０に記載されている手法を用い、遷移金属触媒を用いた鈴木−宮浦カップリング反応様の条件にて、化合物（３）が製造できる。具体的には下記製造例１１４に記述するとおりである。
［化合物（３）から化合物（３’）］
化合物（３）から化合物（３’）を製造する工程は、Ｒ’及び／またはＲ’’を官能基変換する工程である。本発明にかかる化合物（３’）におけるＲ’及び／またはＲ’’の置換基は当業者に公知の種々の反応により変換することができる。
即ち、▲１▼Ｒ’及び／またはＲ’’がアルコキシ基の場合、アルコキシ基からの官能基変換としては、例えば脱保護によりアルコールもしくはフェノール誘導体に変換する方法が挙げられ、前記に述べたようにヒドロキシ保護基の脱離については多くの公知の文献、例えば、合成参考文献１等に数多く記載されている。本法により生じるアルコールもしくはフェノール誘導体は、さらに前記に述べたようなカルボン誘導体との脱水縮合やカルボン酸もしくはスルホン酸クロリドとの反応により対応するエステル化合物に変換することができるし、光延反応やハロゲン化合物との縮合反応によりエーテル化合物等が容易に得られる。
▲２▼Ｒ’及び／またはＲ’’がニトロ基の場合、ニトロ基からの官能基変換としては種々の反応が知られており、その方法および変換による結果物は特に限定されないが、例えば還元反応によりアミン誘導体に変換する方法が挙げられる。還元条件は、通常特に限定されないが、好ましい条件としては鉄、亜鉛またはすずを酸性条件にて作用させる方法、ニッケル、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金あるいはそれらの錯体を触媒とする接触水素化法等が挙げられる。本還元反応により生じるアミン誘導体を用いれば、さらにアミド化合物、カルバメート化合物、スルホンアミド化合物、ハロゲン化合物または置換アミン化合物等に容易に変換することができる。
▲３▼Ｒ’及び／またはＲ’’がホルミル基の場合、ホルミル基からの官能基変換としては種々の反応が知られており、その方法および変換による結果物は特に限定されないが、例えば酸化反応によりカルボン酸誘導体に変換する方法が挙げられる。本法により生じるカルボン酸誘導体は、さらに、公知の方法等によって容易にエステル化合物、ケトン化合物等に変換することができる。また、当該カルボン酸誘導体からは、還元反応により対応するアルコール誘導体を、また還元的アミノ化反応により対応するアミン誘導体を、そして有機金属試薬の付加反応により２級アルコール化合物を、さらにはＷｉｔｔｉｇ反応により多様なアルキル誘導体等を容易に製造することができる。
▲４▼Ｒ’及び／またはＲ’’がハロゲン原子の場合、置換基としてのハロゲン原子の官能基変換法としては、例えば遷移金属触媒を用いた置換反応によりニトリル誘導体に変換する方法が挙げられる。その他、例えば有機リチウム、有機マグネシウム、有機すず、有機亜鉛、有機ボロン酸誘導体等を経由して容易に多種多様な化合物に変換することができる。
［一般的製造法２］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。
2004058682.tif 000055
（式中、環Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｗ、Ｌ、Ｘ１およびＸ１’は前記定義と同意義である。）
前記製造法２は、一般的製造法１で得られる化合物（１ａ）とニトロ化合物（４ａ）の遷移金属触媒を用いたカップリング反応でＱ２とＬを結合させるかまたは、化合物（１ｂ）とニトロ化合物（４ｂ）のカップリング反応でＲおよびＲ’’で置換されたベンゼン環とＷを結合させることによりニトロ化合物（１５）を製造し、ニトロ基を還元してアミン化合物（５ａ）に変換後、一般的製造法１に示したような工程に従いＱ１に隣接する窒素原子の置換基を修飾して化合物（５ｂ）を経て、さらに一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾し、本発明にかかる化合物（５ｂ’）を製造する方法である。
［化合物（１ｂ）の調製］
化合物（１ｂ）は、市販されているかまたは、一般的製造法１で示した化合物（１ａ）を製造するのと同様の技術を用いて、所望のハロゲン化物、スルホネート誘導体（好ましくはトリフレート）、ジアゾニウム塩類、ボロン酸もしくはボロン酸エステル類またはトリアルキルすず誘導体等を得ることができる。例えば化合物（１ｂ）がＲ’’が２以上でＲ’’が互いに結合して５〜８員環を形成する場合、好ましくは市販されているブロモインダノン誘導体等を出発物質として、下記実施例７８に記述する手法で製造できる。
また、好ましいβ−ハロスチレン化合物（１ａ；Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌは単結合であり、Ｘ１はハロゲン原子である）は、Ｓ．Ｒｏｙら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９９７年、６２巻、１号、ｐ．１９９−２００に記載されているような、酢酸リチウムを触媒に用いたＮ−ハロこはく酸イミドによるα，β−不飽和カルボン酸（好ましくは桂皮酸類）のハロ脱カルボキシル化反応によって製造可能であり、具体的には下記製造例１１１に記述するとおりである。
［化合物（４ａ）の調製］
化合物（４ａ）は、市販されているかまたは、一般的製造法１で示した化合物（２ａ）を製造するのと同様の技術を用いて、所望のハロゲン化物、スルホネート誘導体（好ましくはトリフレート）、ジアゾニウム塩類、ボロン酸もしくはボロン酸エステル類またはトリアルキルすず誘導体等として得ることができる。例えば化合物（４ａ）の好適な例の１つである化合物（４ａ；Ｘ１’はハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）は、市販で入手可能であるか、対応するアミン化合物を当業者に公知のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応に付すことで得ることができる。また、対応するアミン化合物は当業者に公知のジアゾ化反応を用いれば、所望のジアゾニウム塩（４ａ；Ｘ１’はＮ２＋Ｘ’’−；Ｘ’’はクロリド、ブロミドまたはテトラフルオロボレートである）として得ることもできる。好ましい化合物（４ａ）の１つである化合物（４ａ；Ｘ１’はスルホネート、好ましくはトリフレート）は、対応するフェノール誘導体に対して一般的合成法１で述べたような手法を用いて容易に得ることができる。また、前記のハロゲン化物もしくはトリフレートは、一般的合成法１で述べたような手法を用いてボロン酸もしくはボロン酸エステル類またはトリアルキルすず誘導体に変換することが可能である（下記製造例７６参照）。
［化合物（４ｂ）の調製］
化合物（４ｂ）は、市販で入手可能であるか、または、当業者に公知の方法で製造することができ、好ましい化合物（４ｂ）の１つである化合物（４ｂ；Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌは単結合である）は当業者に公知のＳｔｉｌｌｅカップリング反応を用いることで、対応する化合物（４ａ；Ｘ１’はハロゲン原子もしくはトリフレート）と市販のトリブチル（ビニル）すず等から合成可能であり、別の好ましい化合物（４ｂ；Ｗは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｌは単結合である）は当業者に公知の園頭反応を用いることで合成でき、代表的には下記製造例１１７に記述するとおりである。また、別の好ましい化合物（４ｂ；Ｗは式
2004058682.tif 000056
であり、Ｌは単結合である）は、前記の化合物（４ａ；Ｘ１’はハロゲン原子、好ましくは臭素原子もしくはヨウ素原子）を出発原料として、当業者に公知のＳｔｉｌｌｅカップリング反応でビニル誘導体（４ａ；Ｘ１’はＣＨ２＝ＣＨ−である）に変換し、Ｋ．Ａｃｈｉｗａら、「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」（１９８５年、３３巻、７号、ｐ．２７６２−２７６６）の記載に準じて１，３−双極子付加反応を行ってＮ−ベンジルピロリジン環を形成した後、Ｎ−ベンジル基の脱離反応を行うことにより製造することができる。前記の１，３−双極子付加反応は、当業者に公知であり、出発原料のビニル誘導体（４ａ）に対し、市販で入手可能なＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミンを少なくとも１当量用い、酸触媒、最も好適にはトリフルオロ酢酸を加え、ジクロロメタン等の不活性溶媒中室温で反応させ、酸性条件下で反応系内に生成するアゾメチンイリドと化合物（４ａ）のビニル基の間で１，３−双極子付加環化が生じ、対応するピロリジン環を形成するものである。本反応は、Ｅ．Ｌａｂｏｒｄｅ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９２年、３３巻、４４号、ｐ．６６０７−６６１０に教示されているように、環化に必要なフロンティア電子軌道エネルギー上の理由により、ビニル基と結合する芳香環上に電子求引性官能基を有することが環化に有利であることから、ビニル基のｏ−位にニトロ基をもつ化合物（４ａ）を用いた場合、所望の反応を達成するのに都合がよい。具体的には、下記製造例１０３に記述するとおりである。Ｎ−ベンジル基の脱離反応は、当業者に公知の反応で行うことができ、例えば、ニッケル、パラジウムまたは白金などの貴金属触媒を用いた接触水素化等が挙げられるが、ニトロ基が還元されるのを防ぐため、Ｒ．Ａ．Ｏｌｏｆｓｏｎら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８４年、４９巻、１１号、ｐ．２０８１−２０８２に記載されているような３級アミンで有用な脱アルキル化剤（好ましくはクロロぎ酸１−クロロエチル（ＡＣＥ−Ｃｌ））を用いることが好ましい。反応温度は脱アルキル化に伴って起こる１−クロロエトキシカルボニル化反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは６０℃〜１５０℃である。本反応で用いる溶媒は出発原料、試薬等によって異なるが、好ましい溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒や、ベンゼンもしくはトルエン等の炭化水素系溶媒であり、より好ましくは、１，２−ジクロロエタンもしくはトルエンである。１−クロロエトキシカルボニル基は、メタノールを加えて加熱（好ましくは６０℃〜１５０℃）することにより、アセトアルデヒドジメチルアセタールと炭酸ガスを発生して分解するため、所望の脱ベンジル化が達成できる。ピロリジン化合物（４ｂ）の水溶性が高く抽出操作による精製・単離が困難な場合には、粗生成物を当業者に公知の方法でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）化（下記製造例１９参照）して公知のカラムクロマトグラフィー操作によって精製してから、酸性溶媒、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いた当業者に公知の脱Ｂｏｃ化反応（下記実施例２１５参照）を���うことにより純度の高い所望のピロリジン化合物（４ｂ）が得られる。具体的には下記製造例１０４に記述するとおりである。
［化合物（１５）の製造］
化合物（１ａ）と化合物（４ａ）から化合物（１５）を製造するカップリング反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは一般的製造法１で説明したような条件下での、鈴木−宮浦カップリング反応、園頭反応、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応またはＮ−アリール化反応等が挙げられる。
好ましい出発原料として一般的製造法１で述べた２位にブロモ基を有するジヒドロナフタレン誘導体（１ａ；Ｗは−ＣＨ＝ＣＸ−であり、Ｒは置換されてもよいＣ２アルキル基で、Ｘと一緒になって６員環を形成し、Ｌは単結合であり、Ｘ１は臭素原子である）を用いた場合、ハロゲン化ニトロ化合物（４ａ；好適にはＸ１は臭素原子である）とのパラジウム触媒と銅錯体等を用いたクロスカップリング反応により、公知のＵｌｌｍａｎｎ反応様の炭素−炭素結合反応が達成され、対応する３−アリール−１，２−ジヒドロナフタレン誘導体（１５；環Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は前記定義と同意義であり、Ｗは−ＣＨ＝ＣＸ−であり、Ｒは置換されてもよいＣ２アルキル基で、Ｘと一緒になって６員環を形成し、Ｌは単結合である）を製造できる。本反応は、Ｎ．Ｓｈｉｍｉｚｕら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９３年、３４巻、２１号、ｐ．３４２１−３４２４の記載にあるように、１当量の化合物（１ａ）と、２当量以上の化合物（４ａ）と、少なくとも４当量以上の銅と適当な溶媒の存在下で行うことが好ましい。反応に用いる好ましい溶媒はジメチルスルホキシドであり、反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは１００℃〜１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は０．５〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。好ましい遷移金属触媒としてはパラジウム錯体であり、より好ましくは塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。本反応様の条件を用いることにより、前記の３−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレン（１ａ）と類似の構造を有するブロモオレフィン誘導体（好ましくは、クロメンもしくはベンゾシクロヘプテン誘導体）から、対応する所望の化合物（１５）を製造することができる。また、２，２−ジメチル−３−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレン誘導体（１ａ）のような出発原料を用いた場合にも反応が良好に進行するため、より嵩高い化合物（１５）を製造することも可能である。本反応で用いる化合物（４ａ）において、ブロモ基はニトロ基のｏ−位にあることが好ましい。望ましくない副生成物は、公知のクロマトグラフィー技術により除去することができる。具体的には、下記製造例１０７に記述するとおりである。
好ましい化合物（１５）を製造する際に用いられる、２位にニトロ基を有するトリアルキルすず誘導体（４ａ；Ｘ１’はＳｎ（Ｒ１）３；Ｒ１は低級アルキル基であり最も好適にはメチル基もしくはｎ−ブチル基である）を用いたＳｔｉｌｌｅカップリング反応は当業者に公知の手法を用いることができる。この際原料として用いられる好ましい化合物（１ａ）は、市販で入手できる２−ブロモナフタレン、２−クロロベンゾチアゾールまたは一般的製造法１で述べた３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル  トリフレート等が挙げられる。本反応は、一般的には１当量の化合物（１ａ）と、１．１当量以上の化合物（４ａ）と、少なくとも３当量以上の塩化銅（Ｉ）および塩化リチウムを用い、適当な溶媒の存在下で行う。反応に用いる好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンまたはジメチルスルホキシドであり、より好ましくはジメチルスルホキシドである。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。好ましい遷移金属触媒としてはパラジウム錯体であり、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、最も好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。本反応と同様の反応条件を用いることにより、化合物（１ａ；Ｘ１はＳｎ（Ｒ１）３；Ｒ１は低級アルキル基、好ましくはメチル基である）と化合物（４ａ；Ｘ１’はハロゲン原子（好ましくは臭素原子）もしくはトリフレートである）から、対応する化合物（１５）を製造することができる。具体的には、下記製造例７７に記述するとおりである。
また、好ましい化合物（１ａ）の１つであるβ−ハロスチレン化合物（１ａ；Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌは単結合であり、Ｘ１はハロゲン原子、最も好適にはヨウ素原子である）と、好ましい化合物（４ａ）の１つであるトリアルキルすず誘導体（４ａ；Ｘ１’はＳｎ（Ｒ１）３；Ｒ１は低級アルキル基であり最も好適にはメチル基もしくはｎ−ブチル基である）から、Ｓ．Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１９９６年、１１８巻、１１号、ｐ．２７４８−２７４９）の記載に準じて所望のスチルベン誘導体（１５）を得ることができる。本反応は、一般的には１当量の化合物（１ａ）と、少なくとも１当量以上の化合物（４ａ）と、少なくとも１当量以上の市販で入手可能であるか当業者に公知の方法で調製できる銅（Ｉ）カルボキシレート類（最も好適にはチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）である）を用い、適当な溶媒（最も好適には１−メチル−２−ピロリドン）の存在下で行う。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは０℃〜室温である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、通常０．１〜１時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。具体的には下記製造例１１１に記述したとおりである。
化合物（１ｂ）と化合物（４ｂ）から化合物（１５）を製造するカップリング反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは一般的製造法１で述べた条件下での、園頭反応、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応またはＮ−アリール化反応等が挙げられる。
［化合物（５ａ）の製造］
化合物（５ａ）は化合物（１５）のニトロ基を還元することにより製造できる。本工程は、一般的製造法１における化合物（４ａ）から化合物（４ａ’）を製造する工程と同様であり、前記で述べたような条件下で行われるが、例えば、オレフィンを還元せずにニトロ基のみを還元する場合は下記実施例５７の手法等を用い、オレフィンもニトロ基と同時に還元する場合はニッケル、パラジウムまたは白金等の貴金属触媒を用いた接触水素化（下記実施例２２を参照）を行うことが好ましい。
［化合物（５ｂ）の製造］
化合物（５ｂ）は当業者に公知の手法でＱ１に隣接する窒素の置換基を修飾することで製造でき、好ましくは、一般的製造法１−１の工程２で示した手法に従い製造可能である。すなわち、Ｎ−アシル化、Ｎ−アシル化の後にカルボン酸アミドを還元する二段階法、還元的アミノ化またはＮ−アルキル化が好ましく、これらの変換を二度連続して行うとＲａおよびＲｂが水素原子でない化合物（５ｂ）が製造でき、一度行うとＲａまたはＲｂが水素原子でない化合物（５ｂ）を製造することができる。
Ｎ−アシル化の際に、市販されているハロゲン化ハロアシル試薬（好ましくは塩化クロロアセチルもしくは臭化クロロアセチル）を用いることで得られる（下記製造例８８を参照）クロロもしくはブロモアセチル体（５ｂ）は、アミン、好ましくは２級アミンと反応させることで対応するアミノアセチル誘導体（５ｂ）に変換することができる（下記製造例８９を参照）し、さらにカルボン酸アミドを還元することにより対応するアミノアルキル誘導体（５ｂ）を得ることも可能である。
［化合物（５ｂ’）の製造］
化合物（５ｂ’）は一般的製造法１で示した工程に従い、化合物（５ｂ）のＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで製造できる。
［一般的製造法３］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。
2004058682.tif 000057
（式中、Ｔ、Ｚ、Ａ、Ｙ１、環Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｗ、Ｌ、Ｘ１およびＸ２は前記定義と同意義である。）
前記製造法３は一般的製造法２で得られる化合物（５ａ）から一般的製造法１−１で示した工程１に従い化合物（５ｃ）もしくは化合物（５ｅ）を製造し、一般的製造法１−１で示した工程２に従いＱ１に隣接する窒素の置換基を修飾して化合物（５ｄ）もしくは化合物（５ｆ）に変換後、さらに一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾し、本発明にかかる化合物（５ｄ’）もしくは化合物（５ｆ’）を製造する方法である。また、化合物（５ａ）を出発原料として、化合物（５ｃ）もしくは化合物（５ｅ）を経由することなく化合物（５ｄ）もしくは化合物（５ｆ）を製造する方法である。
［化合物（６ａ）もしくは（６ｂ）の調製］
化合物（５ｃ）もしくは化合物（５ｅ）の製造に使用する化合物（６ａ）もしくは化合物（６ｂ）は一般的製造法１−１で述べた同様の手法で調製できる。
［化合物（５ｃ）の製造］
化合物（５ａ）から工程１に従って化合物（５ｃ）を製造する手法としては、化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子）を用いた還元的アミノ化反応や、化合物（６ａ；Ｘ２は水酸基もしくは塩素原子）によるＮ−アシル化の後にカルボン酸アミド官能基を還元する二段階法等が挙げられ、一般的製造法１−１で述べた同様の手法を用いることができる。
［化合物（５ｅ）の製造］
化合物（５ａ）から工程１に従って化合物（５ｅ）を製造する手法としては、化合物（６ｂ；Ｘ１は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子またはトリフレート）を用いた遷移金属触媒によるカップリング反応等があげられ、一般的製造法１−１で述べた同様の手法を用いることができる。
［化合物（５ｄ）もしくは（５ｆ）の製造］
化合物（５ｃ）もしくは化合物（５ｅ）から化合物（５ｄ）もしくは化合物（５ｆ）を製造する工程２は、Ｑ１に隣接する窒素の置換基を修飾する工程であり、当業者に公知の条件を用いることができ、好ましくは一般的製造法１−１で示した同様の手法を用いることができる。より好ましくはＮ−アシル化と還元を連続して行う二段階法、アルデヒド類による還元的アミノ化またはハロゲン化アルキルもしくはアルキルスルホネート類によるＮ−アルキル化等の手法が使用できる。また、化合物（５ａ）を出発原料として、まず工程２に示した製造法を適用し、引き続いて工程１に示した製造法を適用することによっても化合物（５ｄ）もしくは化合物（５ｆ）を製造できる。また、化合物（５ａ）を出発原料として、好ましいフタル酸誘導体（６ａ；Ａはカルボキシル基、アルコキシカルボニル基またはクロロカルボニル基で置換される６員芳香環式基であり、Ｙ１は単結合、Ｘ２は水酸基もしくは塩素原子である）を用いると、いくつかの当業者に公知のＮ−フタロイル化反応によってＡとＲｃが環を形成する環状イミドを経由後、還元反応に供することで化合物（５ｄ）を製造できる。Ｎ−フタロイル化反応は、多くの公知の文献、例えば、合成参考文献１や、Ｔ．Ｔｏｒｕら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（１９９７年、６２巻、８号、ｐ．２６５２−２６５４）等に記載されている手法を用いることができる。より好ましくは、化合物（５ａ）とフタル酸誘導体（６ａ）を酢酸中で加熱して脱水縮合する常法があり、具体的には下記製造例１１２に記述するとおりである。ＡとＲｃが環を形成するフタルイミド誘導体は、当業者に公知の還元反応に供することで、好ましいイソインドリン誘導体（５ｄ；Ａは置換されてもよい６員芳香式基環であり、Ｒｃは置換されてもよいＣ１アルキル基でＡと結合して環を形成し、Ｙ１は単結合である）に変換できる。
［化合物（５ｄ’）もしくは（５ｆ’）の製造］
化合物（５ｄ’）もしくは化合物（５ｆ’）は一般的製造法１で示した工程に従い、化合物（５ｄ）もしくは化合物（５ｆ）のＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで製造できる。
［一般的製造法４］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。
2004058682.tif 000058
（式中、Ｔ、Ａ、環Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記定義と同意義を、Ｚ１はＶ’（ｌ＝０）と同意義を、Ｐは酸素原子、硫黄原子または窒素原子の保護基をそれぞれ示し、本製造法においてＶ’の最も好適な基は酸素原子および窒素原子であり、Ｐの最も好適な基は▲１▼Ｖ’が酸素原子の場合ベンジル基またはアルキルシリル基▲２▼Ｖ’が窒素原子の場合ベンジル基またはアルキルカルバモイル基である。）
前記製造法４は一般的製造法２で得られる化合物（５ａ）をジアゾ化またはＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応で（５ａ’）とした後、アリールボロン酸誘導体またはアリールすず誘導体（６ｄ）と遷移金属触媒を用いたカップリング反応でＱ１とＡを結合させ、適切な脱保護反応により得られる化合物（７ａ）を経て、化合物（８ａ）によるアルキル化により化合物（５ｈ）を得て、さらに一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾し、化合物（５ｈ’）を製造する方法であるか、または、化合物（５ａ’）とアルキニル化合物（６ｃ）のカップリング反応でＱ１とＡを結合させた化合物（７ａ’）を経て、前記同様アルキル化による化合物（５ｉ）を経て一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで化合物（５ｉ’）を製造する方法である。
［化合物（５ａ’）の製造］
化合物（５ａ’）を製造するジアゾ化またはＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応条件はアミンの性質によって著しく異なり、また反応を阻害しない限りにおいて限定されるものではないが、公知の方法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応Ｉ」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３８３−３８８など）を用いることができる。
［化合物（６ｄ）の調製］
化合物（７ａ）を製造する反応において使用する好ましいアリールボロン酸誘導体またはアリールすず誘導体（６ｄ）は、市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。アリールボロン酸誘導体は、トリアルキルボレート、好ましくはトリメチルボレートまたはトリイソプロピルボレートと、対応するアリールリチウム誘導体またはアリールマグネシウム誘導体を−５０℃〜−１００℃で混合し、酸水溶液で精製することによって調製される。アリールすず誘導体は、ハロトリアルキルすず、好ましくは塩化トリメチルすずまたは塩化トリブチルすずと、対応するアリールリチウム誘導体を−５０℃〜−１００℃で混合することによって調製される。市販されていないアリールリチウム誘導体は、ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムと対応するハロゲン化物、好ましくは臭化物とをハロゲン金属交換させることによって調製される。市販されていないアリールマグネシウム誘導体は、金属マグネシウムまたはグリニャール試薬と対応するハロゲン化物、好ましくは臭化物とをハロゲン金属交換させることによって調製される。アリールすず誘導体は、ビストリアルキルすず、好ましくはビス（トリブチル）すずまたはビス（トリメチル）すずと対応するハロゲン化物、好ましくは臭化物を遷移金属触媒の存在下でカップリング反応に供しても調製される。好ましい遷移金属触媒としてはパラジウムまたはニッケル触媒であり、より好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などの公知のパラジウム錯体が挙げられる。
［化合物（７ａ）の製造］
化合物（７ａ）を製造する第一段階のカップリング反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであり、より好ましくは１、４−ジオキサン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。好ましい遷移金属触媒としてはパラジウムまたはニッケル触媒であり、より好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）などの公知のパラジウム錯体が挙げられる。本反応は良好な結果を得るため、燐配位子、好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィンまたはトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを添加してもよい。本反応は、出発原料としてアリールすず誘導体を用いる場合、良好な結果を得るため、ハロゲン化金属または４級アンモニウム塩、好ましくはヨウ化銅、塩化リチウムまたはテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加してもよい。本反応は、出発原料としてアリールボロン酸誘導体を用いた場合、塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどである。
本反応工程の２段階目の脱保護反応は、公知の方法で行うことができる（例えば合成参考文献１など）。ベンジル基もしくはベンジルカルバモイル基の貴金属触媒の存在下で反応不活性溶媒中水素雰囲気下における脱保護反応、あるいは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基もしくはアルキルシリル基の酸性条件における脱保護反応が好ましい。
［化合物（５ｈ）の製造］
化合物（５ｈ）は化合物（７ａ）とアルキル化剤（８ａ）を塩基性条件で反応させることにより製造することができる。本反応に用いるアルキル化剤（８ａ）は、市販されているものでもよいし、当業者に公知の手段で合成してもよく、合成する場合、対応するアルコール誘導体の水酸基を、ハロゲン化剤、好ましくは三臭化燐、塩化チオニル、臭化チオニルまたはトリフェニルホスフィン共存下におけるＮ−ブロモこはく酸イミドなどのブロモ化剤もしくは四塩化炭素などでハロゲン化して得る方法や、あるいは、対応するアルコール誘導体の水酸基をスルホニルハロゲニド、好ましくはメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドで、スルホン酸エステルとして得る方法などがある。
本反応は、一般的には１当量の化合物（７ａ）と、１．５当量以上のアルキル化剤（８ａ）と、少なくとも２当量以上の炭酸アルカリ金属、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムと適当な溶媒の存在下で行う。この反応溶媒は、反応中常に不活性なままである溶媒またはその混合物であり、好ましくはテトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなくアルキル化を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃であり、好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
［化合物（７ａ’）の製造］
化合物（７ａ’）は第一段階として化合物（５ａ’）とアルキニル化合物（６ｃ）を遷移金属触媒の存在下でカップリング反応に供し、第二段階として貴金属触媒を使用する接触水素化に供することで得られる。本反応に用いるアルキニル化合物（６ｃ）は、公知の方法で得られ（例えばＲ．Ｐ．Ｈｓｕｎｇら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９５年、３６巻、２６号、ｐ．４５２５−４５２８）、具体的には対応するハロゲン化アリール誘導体とトリメチルシリルアセチレンとの園頭反応によって調製することができる。
化合物（７ａ’）を製造する第一段階のカップリング反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであり、より好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。好ましい遷移金属触媒としてはパラジウム触媒であり、より好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）などの公知のパラジウム錯体が挙げられる。本反応は良好な結果を得る為、ハロゲン化金属または４級アンモニウム塩など、好ましくはヨウ化銅、塩化リチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたは酸化銀を添加してもよい。または、塩基の存在下でも好ましい結果を与えることができ、この際、使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどである。
化合物（７ａ’）を製造する第二段階目の還元及び脱保護反応は、当業者に公知の手法を用いることができ、ベンジル基が保護基として好ましく、パラジウム、白金またはニッケル等の触媒を使用する接触水素化で都合よく行われる。
［化合物（５ｉ）の製造］
化合物（５ｉ）は上述の化合物（５ｈ）と同様に製造することができ、化合物（７ａ’）とアルキル化剤（８ａ）を塩基性条件下で反応させて得ることができる。
［化合物（５ｉ’）及び化合物（５ｈ’）の製造］
化合物（５ｉ’）及び化合物（５ｈ’）は一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで製造できる。
［一般的製造法５］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。
2004058682.tif 000059
（式中、Ｔ、Ａ、環Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｗ、Ｒ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記定義と同意義を、Ｙ１はＹと同意義を、Ｚ１はＶ’（ｋ＝０）と同意義を、Ｐは酸素原子の保護基をそれぞれ示し、本製造法においてＶ’の最も好適な基は酸素原子および窒素原子であり、Ｐの最も好適な基はベンジル基、アルキルシリル基またはアシル基である。）
前記製造法５は一般的製造法２で得られる化合物（５ａ）のアミン置換基を修飾し化合物（５ｇ）とした後、化合物（６ｅ）とのアシル化反応で化合物（７ｂ）を経て、化合物（８ｂ）との遷移金属触媒を用いたカップリング反応でＡとＺ１を結合させ化合物（５ｊ）に変換し、さらに一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾し化合物（５ｊ’）を製造する方法であるか、または、化合物（５ｇ）を適切な保護基を有する化合物（６ｆ）でアシル化反応および脱保護反応で得られる化合物（７ｃ）を経て、アルキル化剤（８ａ）、（８ｃ）または（８ｄ）との反応後、適切な変換に供し化合物（５ｊ）に変換し、さらに一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで化合物（５ｊ’）を製造する方法である。また、化合物（７ｂ）は、化合物（７ｃ）の水酸基をＸ１に変換し、製造することもできる。
［化合物（５ｇ）の調製］
化合物（５ｇ）は化合物（５ａ）を一般的製造法１に示した同様の方法でアミン置換基を修飾することで製造することができる。
［化合物（６ｅ）の調製］
化合物（７ｂ）を製造する反応において使用する好ましい化合物（６ｅ）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。例えば、Ｘ２が塩素原子である化合物（６ｅ）は対応するカルボン酸誘導体（Ｘ２は水酸基）にハロゲン化剤、好ましくは塩化チオニルまたは塩化オキサリルを公知の方法を用いて反応させることにより製造することができる。対応するカルボン酸誘導体（Ｘ２は水酸基）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよく、▲１▼対応するハロゲン誘導体をカルボン酸誘導体に変換する方法、▲２▼対応するアルコール誘導体をカルボン酸誘導体に酸化する方法、▲３▼対応するアルデヒド誘導体をカルボン酸誘導体に酸化する方法等で製造することができる。
［化合物（５ｇ）から化合物（７ｂ）の製造］
化合物（５ｇ）から化合物（７ｂ）を製造する反応条件は、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、化合物（６ｅ；Ｘ２は塩素原子）の場合、塩基性条件で化合物（５ｇ）と混合することで都合よく化合物（７ｂ）を製造でき、この際、使用する塩基、溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは▲１▼ピリジン、ルチジン、キノリンまたはイソキノリン等を溶媒として用いる手法、▲２▼ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどを塩基とし、反応中常に不活性なままである溶媒もしくはその混合物、好ましくはテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどを用いる手法、▲３▼アルカリ水溶液、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの水溶液を塩基とし、ハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタン等の２層分配系を用いる手法がある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなくアシル化を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
化合物（５ｇ）から化合物（７ｂ）を製造する好ましい化合物（６ｅ；Ｘ２は水酸基）の場合、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、化合物（６ｅ）を、適当なカルボン酸の混合酸無水物もしくは活性エステルで活性化し、化合物（５ｇ）と混合することで都合よく化合物（７ｂ）を製造でき、この際、使用する試薬、溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましい活性化剤としてはクロロ炭酸エチル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の公知の試薬が用いられる。好ましい溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなくアシル化を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
［化合物（８ｂ）の調製］
化合物（７ｂ）から化合物（５ｊ）を製造する反応において使用する好ましい化合物（８ｂ）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。例えば、Ｚ１が酸素原子であるアルコール化合物（８ｂ）は対応するカルボン酸誘導体もしくはアルデヒド誘導体を当業者に公知の還元反応に供することでアルコール体を製造できる。Ｚ１が窒素原子であるアミン化合物（８ｂ）は、▲１▼対応するニトリル誘導体等を当業者に公知の還元反応に供することでアミン体へと変換する方法、▲２▼対応するアルコール体を当業者に公知の手法でアミン体へと変換する方法、▲３▼対応するハロゲン化誘導体を当業者に公知の手法でアミン体へと変換する方法など多くの標準的な書物に記述されている手法で製造できる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応ＩＩＩ」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．１３３２−１３９９および「有機化学実験のてびき（第３巻）合成反応Ｉ」、化学同人、１９９０年８月、ｐ．１２８−１３４など）。
［化合物（７ｂ）から化合物（５ｊ）の製造］
化合物（７ｂ）から化合物（５ｊ）を製造する反応条件は、当業者に公知の手法を用いることができ、第一段階としてＡとＺ１を結合させ、第二段階として還元反応に付しカルボン酸アミド官能基をアミン官能基へと変換することで化合物（５ｊ）を製造できる。ＡとＺ１を結合する第一段階目の反応条件は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、化合物（８ｂ）のＺ１が酸素原子の場合、化合物（７ｂ）のＸ１を脱離基とした塩基性条件下における置換反応が好ましい。この際、使用する塩基、溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、水素化カリウム、水素化ナトリウムまたはｎ−ブチルリチウムを塩基とし、反応中常に不活性なままである溶媒もしくはその混合物、好ましくはテトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜２００℃であり、より好ましくは５０℃〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。
好ましいＡとＺ１を結合する第一段階目の反応条件は、化合物（８ｂ）のＺ１が酸素原子または窒素原子の場合、遷移金属触媒を用いたカップリング反応が良好である。本反応の反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであり、より好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼンまたはトルエンである。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは６０℃〜１２０℃である。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。好ましい遷移金属触媒は公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）などの公知のパラジウム錯体が挙げられる。さらに本反応は良好な結果（必要な反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上）を得るため、燐配位子（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−（ジメチルアミノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたはＸａｎｔｐｈｏｓ（Ｐ．Ｗ．Ｎ．Ｍ．ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９９年、４０巻、１９号、ｐ．３７８９−３７９０を参照）等）もしくはイミダゾリウム型カルベン配位子（例えば、Ｓ．Ｐ．Ｎｏｌａｎら、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、１９９９年、１巻、８号、ｐ．１３０７−１３０９に記載）を添加してもよい。また本反応は、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド等がある（例えば、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００１年、１２３巻、ｐ．１０７７０−１０７７１）。
化合物（５ｊ）を製造する工程の第二段階目の還元反応は、当業者に公知の手段を用いることができる。反応溶媒は、出発原料、使用する試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する不活性溶媒であれば特に限定はされないが、好ましくは、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランである。好ましい還元剤は公知のボランもしくは水素化リチウムアルミニウムである。本反応で用いる反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく還元反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは０℃〜室温である。好ましい反応条件では、本反応は０．１〜１２時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。本還元反応は、出発原料のアミド官能基１モル当量に対して３当量以上の水素化リチウムアルミニウムを不活性溶媒、好ましくはジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランに懸濁後、０℃で水素化リチウムアルミニウムと同一当量の塩化アルミニウムを加えた後、好ましくは０．１〜１時間攪拌の後、出発原料を加える手順がより好ましく、良好な結果（反応時間短縮および収率向上等）を得ることができる。
［化合物（６ｆ）の調製］
化合物（７ｃ）を製造する反応において使用する好ましい化合物（６ｆ）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。例えば、Ｘ２が塩素原子である化合物（６ｆ）は対応するカルボン酸誘導体（Ｘ２は水酸基）にハロゲン化剤、好ましくは塩化チオニルまたは塩化オキサリルを公知の方法を用いて反応させることにより製造することができる。対応するカルボン酸誘導体（Ｘ２は水酸基）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよく、▲１▼対応するハロゲン誘導体をカルボン酸誘導体に変換する方法、▲２▼対応するアルコール誘導体をカルボン酸誘導体に酸化する方法、▲３▼対応するアルデヒド誘導体をカルボン酸誘導体に酸化する方法などで製造することができる。化合物（６ｆ）のヒドロキシ保護基Ｐは本反応条件に許容できるものであれば特に限定されるものではないが、合成参考文献１の第三章に記載されている置換基などを用いることができ、好ましくはアルキル基、ベンジル基、アルキルシリル基、アシル基などであり、より好ましくは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基またはアセチル基である。
［化合物（７ｃ）の製造］
化合物（５ｇ）から化合物（７ｃ）を製造する第一段階目のアシル化反応は、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、前記化合物（７ｂ）を製造する反応条件と同様の手法で都合よく化合物（７ｃ）を製造できる。
化合物（５ｇ）から化合物（７ｃ）を製造する第二段階目の脱保護反応は、当業者に公知の手法を用いることができ、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、例えば合成参考文献１の第三章に記載されている手法を用いることができる。好ましくは、保護基Ｐがベンジルエーテル基である場合、貴金属触媒を用いた水素雰囲気下における脱保護反応、あるいは、保護基Ｐがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、酸性条件下もしくはテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる脱保護反応、あるいは、保護基Ｐがアセチル基である場合、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等を用いた脱保護反応が都合がよい。
［化合物（８ａ）、（８ｃ）または（８ｄ）の調製］
化合物（７ｃ）から化合物（５ｊ）を製造する反応において使用する好ましいアルキル化剤（８ａ），（８ｃ）または（８ｄ）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。例えば、アルキル化剤（８ａ）は一般的製造法４で述べた同様の手法で製造することができる。アルキル化剤（８ｃ）は公知の対応するアミンをα−ハロゲノハロゲン化アセチルでアシル化する手法や、またはα−ヒドロキシハロゲン化アセチルでアシル化後水酸基をスルホン酸エステルへ変換する手法で製造することができる。好ましいアルキル化剤（８ｄ）はブロモ酢酸エチルもしくはブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
［化合物（７ｃ）から化合物（５ｊ）の製造］
化合物（７ｃ）から化合物（５ｊ）を製造する第一段階目のアルキル化の反応条件は、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは、一般的製造法４で述べた同様の手法を用いることができる。
アルキル化剤（８ａ）もしくは（８ｃ）を用いた場合、化合物（５ｊ）を製造する二段階目の反応としては還元反応が好ましい。この際、使用する試薬、溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、前述の化合物（７ｂ）から化合物（５ｊ）を製造する第二段階目の還元反応と同様の条件を用いることができる。
アルキル化剤（８ｄ）を用いた場合、化合物（５ｊ）は、前述のアルキル化を行い、二段階目の反応として公知の手法でアルカリ加水分解に付し、三段階目として市販されているかまたは公知のアミン化合物と公知の方法でアミド結合を形成し、四段階目で前記記載と同様の還元反応に供することでも製造できる。
［化合物（７ｃ）から化合物（７ｂ）の製造］
化合物（７ｃ）から化合物（７ｂ）を製造する工程は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、例えば、一般的製造法１の化合物（６ｂ）の合成方法と同様の手法を用いることができる。
［化合物（５ｊ’）の製造］
化合物（５ｊ’）は一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで化合物（５ｊ）から製造できる。
［一般的製造法６］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。
2004058682.tif 000060
（式中、Ａ、環Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｗ、Ｒ、ＲｃおよびＬは前記定義と同意義を、Ｙ１はＹと同意義である。）
前記製造法６は一般的製造法５で得られる化合物（５ｇ）とホルミルカルボン酸誘導体（６ｇ）の還元的アミノ化反応により化合物（７ｄ）とし、アミン化合物とアミド結合を形成後還元反応に付し化合物（５ｋ）を経て、一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで化合物（５ｋ’）を製造する方法である。
［化合物（６ｇ）の調製］
化合物（７ｄ）を製造する反応において使用する好ましい化合物（６ｇ）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。例えば、対応するヒドロキシメチルカルボン酸エステル誘導体を当業者に公知の手段で酸化反応後加水分解しホルミルカルボン酸へ変換する方法で製造できる。酸化反応は二酸化マンガンを酸化剤として用いる酸化、あるいは塩化オキサリル、トリフルオロ無水酢酸または三酸化硫黄−ピリジン錯体などを親電子剤とするジメチルスルホキシド酸化が好ましい。好ましい化合物（６ｇ）はハロメチルカルボン酸誘導体を公知の酸化反応に供することでも製造できる（例えば、「Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．」、１９６３年、４巻、ｐ．６９０−６９３）。具体的には下記製造例１７０に記述するとおりである。
［化合物（７ｄ）の製造］
化合物（５ｇ）から化合物（７ｄ）を製造する還元的アミノ化反応は、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、一般的製造法１で述べた還元的アミノ化反応と同様の手法を用いることができる。
化合物（５ｋ）を製造する反応において使用する好ましいアミン誘導体は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。例えば、２級アミン誘導体は市販の１級アミン誘導体を当業者に公知の手法、好ましくはアシル化と還元反応の２段階の反応または還元的アミノ化で２級アミンへと変換し製造することができる。また、アミン誘導体はハロゲン誘導体もしくはアルコール誘導体から製造することができ、多くの標準的な書物に記述されている手法で製造できる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応ＩＩＩ」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．１３３２−１３９９および「有機化学実験のてびき（第３巻）合成反応Ｉ」、化学同人、１９９０年８月、ｐ．１２８−１３４など）。
［化合物（５ｋ）の製造］
化合物（７ｄ）から化合物（５ｋ）を製造するアミド化反応および還元反応は、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは、一般的製造法１で述べた化合物（２ａ）の製造法と同様の手法を用いることができる。すなわち、化合物（７ｄ）のカルボン酸官能基を、ハロゲン化剤で酸ハロゲン化物に変換後、塩基性条件下アミン誘導体とアミド結合を形成し、還元反応に供する手法が好ましい。具体的には下記実施例７１５に記述するとおりである。
化合物（５ｋ）を製造する手法は、化合物（７ｄ）のカルボン酸官能基を混合酸無水物もしくは活性エステルで活性化し、アミン誘導体とアミド結合を形成後、還元反応に供する手法も好ましい。第一段階目のアミド化反応は、使用する試薬、溶媒、反応温度および出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましい活性化剤としてはクロロ炭酸エチル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の公知の試薬が用いられる。好ましい溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなくアシル化を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。第二段階目の還元反応は、当業者に公知の手法を用いることができ、前記で述べた同様の手法が好ましい。
［化合物（５ｋ’）の製造］
化合物（５ｋ’）は一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで化合物（５ｋ）から製造できる。
［一般的製造法７］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。
2004058682.tif 000061
（式中、Ｌ、Ｗ、Ｔ、Ａ、環Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ、Ｒ１、Ｘ、Ｘ１およびＸ３は前記定義と同意義であり、Ｘは環Ｇと結合して環を形成してもよい。Ｐは酸素原子の保護基を示す。本製造法におけるＬの好適な置換基は単結合であり、Ｗの好適な置換基は−ＣＨＸ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨＸ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｐの好適な置換基はベンジル基もしくはアルキルシリル基である。）
前記製造法７は一般的製造法２で得られる化合物（１ｂ）と化合物（４ｃ）を遷移金属触媒を用いたカップリング反応後、脱メチル化反応に付し、適宜置換基変換を経て化合物（９ａ）に変換し、アリールボロン酸誘導体（６ｄ’）とのカップリング反応と、保護基Ｐの脱保護反応の２段階反応で化合物（７ｅ）とし、化合物（８ａ）によるアルキル化により化合物（５ｍ）を得て、さらに一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで化合物（５ｍ’）を製造する方法である。
［化合物（４ｃ）の調製］
化合物（９ａ）の製造に使用する好ましい化合物（４ｃ）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。例えば、４−フェニル酪酸誘導体を出発原料とし、当業者に公知のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応を鍵反応とする分子内環化反応により、１−テトラロン誘導体（４ｃ）を合成することができる。３−フェニルプロピオン酸誘導体を出発原料とすると１−インダノン誘導体（４ｃ）を合成することができる（例えば、Ｒ．Ｊ．Ｈｅｆｆｎｅｒら、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、１９９１年、２１巻、２１号、ｐ．２２３１−２２５６）。具体的には下記製造例１７５に記述するとおりである。
［化合物（９ａ）の製造］
化合物（９ａ）は、当業者に公知の手法を用いることで製造することができ、化合物（１ｂ）と化合物（４ｃ）の遷移金属触媒を用いたカップリング反応後、脱メチル化反応、還元反応の三段階の手法を経て製造することができる。化合物（１ｂ）と化合物（４ｃ）のカップリング反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは、一般的製造法１で述べたような条件を用いることができる。より好ましくは、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２０００年、１２２巻、ｐ．１３６０−１３７０または、Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１９９９年、１２１巻、ｐ．１４７３−１４７８に記載されているような反応条件を用いることができる。化合物（９ａ）の製造における第二段階目の脱メチル化反応条件は、出発原料および溶媒などによって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の条件を用いることができ、好ましくは、一般的製造法１−１の化合物（６ｂ）の調製で述べた同様の条件を用いることができる。より好ましくは、Ｊ．Ｓ．Ｙａｄａｖら、「Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２０００年、ｐ．７３８−７３９に記載されている条件であり、塩化セリウムとヨウ化ナトリウムの共存下アセトニトリル溶媒にて加熱還流すると都合よく脱メチル化反応が進行する。具体的には下記製造例１９２に記述するとおりである。化合物（９ａ）の製造における第三段階目の還元反応条件は、出発原料および溶媒などによって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の条件を用いることができ、好ましくは、一般的製造法１−２の化合物（２ｆ）の調製で述べた同様の条件を用いることができる。より好ましくは、カルボニル基を金属還元試薬で還元後、貴金属触媒を使用する接触水素化に付す条件であり、具体的には下記製造例１７８に記述するとおりである。
［化合物（６ｄ’）の調製］
化合物（７ｅ）の製造に使用する好ましいアリールボロン酸誘導体（６ｄ’）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。市販されていないアリールボロン酸誘導体（６ｄ’）は、一般的製造法４の化合物（６ｄ）の調製で述べた同様の手法で合成できる。
［化合物（７ｅ）の製造］
化合物（７ｅ）は、当業者に公知の手法を用いることで製造することができ、アリールボロン酸誘導体（６ｄ’）との遷移金属を用いたカップリング反応と、保護基Ｐの脱保護反応の二段階反応で製造することができる。化合物（９ａ）と化合物（６ｄ’）のカップリング反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは、一般的製造法１で述べたような条件を用いることができる。より好ましくは、Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｃｈａｎら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９８年、３９巻、ｐ．２９３３−２９３６または、Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９８年、３９巻、ｐ．２９３７−２９４０に記載されているような反応条件を用いることができる。化合物（７ｅ）の製造における第二段階目の脱保護反応条件は、出発原料および溶媒などによって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の条件を用いることができ、好ましくは、一般的製造法４の化合物（７ａ）の製造で述べた同様の条件を用いることができる。
［化合物（５ｍ）の製造］
化合物（５ｍ）は、当業者に公知の手法を用いることで製造することができ、化合物（７ｅ）と一般的製造法４で述べた化合物（８ａ）を公知のアルキル化反応に供することで製造できる。好ましくは、一般的製造法４の化合物（５ｈ）の製造法で述べた同様の手法で製造できる。
［化合物（５ｍ’）の製造］
化合物（５ｍ’）は一般的製造法１で示した工程に従い、化合物（５ｍ）のＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで製造できる。
［一般的製造法８］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。
2004058682.tif 000062
2004058682.tif 000063
2004058682.tif 000064
（式中、Ｔ、Ａ、環Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｘ２、Ｘ３、ＺおよびＹ１は前記定義と同意義を、Ｌ１はＬと同意義を、Ｚ１はＶ’（ｌ＝０）と同意義を、Ｐは酸素原子、硫黄原子または窒素原子の保護基をそれぞれ示し、本製造法においてＶ’の最も好適な基は酸素原子および窒素原子であり、Ｐの最も好適な基は▲１▼Ｖ’が酸素原子の場合アシル基、ベンジル基またはアルキルシリル基▲２▼Ｖ’が窒素原子の場合ベンジル基またはアルキルカルバモイル基である。）
前記製造法８はカルボン酸誘導体（１０）とメトキシアリール誘導体（１１）とのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応でＱ２をアシル化した化合物（１２）とした後、メトキシ基の脱メチル化反応及びカルボニル基の還元反応により化合物（９ｂ）を経て、フルオロアリールアルデヒド誘導体によるアリール化及び酸化による減炭反応でＱ１とＡをエーテル結合させた化合物（７ｆ）とした後、化合物（８ａ）によるアルキル化により化合物（５ｎ）を得て、さらに一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾し、化合物（５ｎ’）を製造する方法であるか、または、化合物（９ｂ）をトリフルオロメタンスルホニル化して得られる化合物（９ｃ）とアリールボロン酸誘導体またはアリールすず誘導体（６ｄ）とのカップリング反応でＱ１とＡを結合させた化合物（７ｇ）を経て、前記同様アルキル化による化合物（５ｐ）を得て、一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで化合物（５ｐ’）を製造する方法であるか、または、化合物（９ｃ）とアミンとのカップリング反応で化合物（５ｑ）とした後、カルボン酸誘導体（６ａ；Ｘ２は水酸基もしくは塩素原子）によりＮ−アシル化して、さらにカルボン酸アミドを還元するか、もしくはアルデヒド誘導体（６ａ；Ｘ２は水素原子）による還元的アミノ化反応により化合物（５ｒ）を得て、一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで化合物（５ｒ’）を製造する方法である。
［化合物（１０）の調製］
化合物（１２）を製造する反応において使用するカルボン酸誘導体（１０）は、市販で入手可能であるか、または、当業者に公知の手段により製造される。好ましくは、対応するアルコール誘導体もしくはアルデヒド誘導体を過マンガン酸カリウム、酸化銀、活性二酸化マンガン、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化剤により酸化する方法や、対応するエステルを酸またはアルカリにより加水分解する方法などが挙げられる。具体的には、「第４版実験化学講座  第２２巻  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド」、日本化学会編、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１−１４などに記載されている手法で調製できる。
［化合物（１１）の調製］
メトキシアリール誘導体（１１）は、市販で入手可能であるか、または、当業者に公知の手段により製造される。例えば、対応するハロゲン化アリールとメタノールとの塩基性条件下での置換反応や、ハロゲン化アリールとメタノールとの遷移金属触媒存在下でのカップリング反応などが挙げられる。好ましいメトキシアリール誘導体（１１）は、アニソールもしくは１，３−ジメトキシベンゼンである。
［化合物（１２）の製造］
化合物（１２）は公知のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応にて製造できる。好ましくは、一般的製造法１−２で述べた化合物（２ｅ）の調製と同様の方法を用いることができる。
［化合物（９ｂ）の製造］
化合物（９ｂ）は第一段階として化合物（１２）を脱メチル化反応に供し、第二段階としてカルボニル基をメチレン基に還元することで製造できる。化合物（９ｂ）を製造する第一段階の脱メチル化反応の条件は、当業者に公知の条件を用いることができ、多くの公知の文献、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９１年、ｐ．１５−１７などに数多く記載されている条件を用いることができる。好ましくは、Ｊ．Ｓ．Ｙａｄａｖら、「Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２０００年、７号、ｐ．７３８−７３９などに記載されている、アセトニトリル中、塩化セリウム及びヨウ化ナトリウムを用い、加熱還流して反応させる手法である。具体的には製造例１９２に記述するとおりである。化合物（９ｂ）を製造する第二段階はカルボニル基のメチレン基への還元反応であり、当業者に公知の方法を用いることができる。好ましくは、一般的製造法１において述べた方法を用いることができる。本工程では、Ｄ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９５年、３６巻、３０号、ｐ．５３３５−５３３８に記載されている手法が好適であり、具体的には製造例１８５に示すとおりである。本工程において、第一段階の脱メチル化反応に供する前に、当業者に公知の手法で適宜Ｌ１の修飾が可能であり、具体的には製造例１８１に示すとおりである。
［化合物（７ｆ）の製造］
化合物（７ｆ）は第一段階として化合物（９ｂ）をフルオロアリールアルデヒド誘導体によりアリール化した後、第二段階としてホルミル基を酸化して水酸基に変換することにより製造できる。化合物（７ｆ）を製造する第一段階に用いるフルオロアリールアルデヒド誘導体は、市販で入手可能であるか、または、当業者に公知の手段により製造される。例えば、対応するアルコール誘導体をクロロクロム酸ピリジニウム、活性二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル（Ｓｗｅｒｎ酸化）などの酸化剤により酸化する方法、対応するハロゲン化アリールをブチルリチウムなどのアルキルリチウム誘導体でリチオ化した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのホルミル化剤を作用させる方法、または、遷移金属触媒存在下で対応するハロゲン化アリールと一酸化炭素とをカップリングさせる方法などが挙げられる。具体的には、「第４版実験化学講座  第２１巻  有機合成ＩＩＩ  アルデヒド・ケトン・キノン」、日本化学会編、丸善株式会社、１９９１年２月、ｐ．１−１４８などに記載されている手法で調製できる。化合物（７ｆ）を製造する第一段階はフルオロアリールアルデヒド誘導体を用いた化合物（９ｂ）のＯ−アリール化反応である。本工程は、当業者に公知の方法を用いることができ、例えば、アルカリ金属炭酸塩を塩基として用い加熱する方法が好ましい。化合物（７ｆ）を製造する第二段階はホルミル基を水酸基に変換する反応である。本工程は当業者に公知の方法により行うことができ、好ましくは、アルデヒド誘導体に塩基性条件下で過酸化水素を反応させて得られるアリールホルメートを加水分解する方法や、アルデヒド誘導体を過酢酸、トリフルオロ過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸などの過酸によりフェノールエステルに酸化し（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化）、得られたエステルを加水分解する方法などが挙げられる。好ましくは、Ｇ．Ｗ．Ｙｅａｇｅｒら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９１年、１号、ｐ．６３−６８などに記載されている手法を用いることができ、具体的には、製造例１９０に示すとおりである。
［化合物（５ｎ）の製造］
化合物（５ｎ）は化合物（７ｆ）と一般的製造法４で述べたアルキル化剤（８ａ）を塩基性条件下で反応させることにより製造することができる。化合物（７ｆ）とアルキル化剤（８ａ）との反応条件は、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは一般的製造法１において述べた条件を用いることができる。より好ましくは、アルカリ金属水素化物を塩基として用いる方法が挙げられ、具体的には、製造例４０に記述するとおりである。
［化合物（５ｎ’）の製造］
化合物（５ｎ’）は一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することにより製造できる。
［化合物（９ｃ）の製造］
化合物（９ｂ）をトリフルオロメタンスルホニル化して化合物（９ｃ）を得る工程は、当業者に公知の手段により達成される。好ましくは、一般的製造法１で述べた方法を用いることができ、より好ましくは、市販で入手可能なトリフルオロメタンスルホン酸無水物をピリジン、ルチジンなどの塩基存在下に反応させる方法や、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどのスルホン酸誘導体を塩基性条件下で反応させる方法などを用いることができる。
［化合物（７ｇ）の製造］
化合物（７ｇ）は第一段階として化合物（９ｃ）を一般的製造法４で示した方法を用いて調製したアリールボロン酸誘導体またはアリールすず誘導体（６ｄ）とのカップリング反応に供し、第二段階として適切な脱保護反応を行うことにより製造できる。化合物（７ｇ）を製造する第一段階は、当業者に公知の方法を用いることができ、好ましくは、一般的製造法４において述べた方法を用いることができる。例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）などのパラジウム錯体を触媒として用いるカップリング反応などが好ましい。化合物（７ｇ）を製造する第二段階の脱保護反応は、当業者に公知の方法を用いることができ、多くの公知の文献、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９１年などに数多く記載されている公知の方法で行うことができる。好ましくは、ベンジル基もしくはベンジルカルバモイル基の貴金属触媒存在下での接触水素化による脱保護反応、あるいは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基もしくはアルキルシリル基の酸性条件における脱保護反応を用いることができる。
［化合物（５ｐ）の製造］
化合物（５ｐ）は上述の化合物（５ｎ）の製造と同様に、化合物（７ｇ）をアルキル化剤（８ａ）と塩基性条件で反応させることにより製造することができる。
［化合物（５ｐ’）の製造］
化合物（５ｐ’）は上述の化合物（５ｎ’）の製造と同様に、一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することにより製造できる。
［化合物（５ｑ）の製造］
化合物（５ｑ）は第一段階として化合物（９ｃ）をアミン誘導体とのカップリング反応に供し、第二段階としてＱ１に隣接する窒素原子の置換基に適切な修飾を加えることにより製造できる。化合物（５ｑ）を製造する第一段階に用いるアミン誘導体は、市販で入手可能であるか、または、当業者に公知の手段により製造される。例えば、「第４版実験化学講座  第２０巻  有機合成ＩＩ  アルコール・アミン」、日本化学会編、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．２７９−３１８などに記載されている方法で調製できる。化合物（５ｑ）を製造する第一段階は化合物（９ｃ）とアミン誘導体とのカップリング反応である。本工程は、当業者に公知の方法を用いることができ、好ましくは、一般的製造法１において述べた方法を用いることができる。より好ましくは、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９７年、３８巻、３６号、ｐ．６３６７−６３７０に記載されている方法である。化合物（５ｑ）を製造する第二段階はＱ１に隣接する窒素原子の置換基を修飾するものである。本工程における修飾が脱保護反応である場合には、多くの公知の文献、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９１年などに数多く記載されている公知の方法で行うことができる。また、一般的製造法１で述べたように、Ｎ−アシル化とそれに引き続くカルボン酸アミド官能基の還元、還元的アミノ化、またはＮ−アルキル化などの方法により窒素原子を修飾してもよい。
［化合物（５ｒ）の製造］
化合物（５ｒ）は化合物（５ｑ）と化合物（６ａ）との反応により得られる。本工程に用いる化合物（６ａ）は、市販で入手可能であるか、または、当業者に公知の手段により製造され、好ましくは、一般的製造法１で示した方法で調製できる。化合物（５ｑ）から化合物（５ｒ）を製造する工程は、当業者に公知の方法を用いることができ、好ましくは一般的製造法１で示した方法を用いることができる。すなわち、化合物（６ａ；Ｘ２は水素原子）を用いた還元的アミノ化や、化合物（６ａ；Ｘ２は水酸基もしくは塩素原子）によるＮ−アシル化の後にカルボン酸アミド官能基を還元する二段階法などが挙げられる。
［化合物（５ｒ’）の製造］
化合物（５ｒ’）は上述の化合物（５ｎ’）の製造と同様に、一般的製造法１で示した工程に従いＲ’及び／またはＲ’’を修飾することにより製造できる。
［一般的製造法９］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。
2004058682.tif 000065
（式中、Ｔ、Ａ、環Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ’、Ｒ’’、ＸおよびＺは前記定義と同意義であり、Ｙ１はＹと同意義である。）
前記製造法９は化合物（１３）と２−ホルミル−１−ヒドロキシ環状化合物（１４）を脱水縮合後、還元反応に付し、トリフルオロメタンスルホニル化反応で化合物（９ｄ）を製造し、アミン誘導体（６ｈ）と遷移金属触媒を用いたカップリング反応で化合物（５ｓ）に変換後、適宜窒素原子を修飾することで化合物（５ｔ）を経て、Ｒ’及び／またはＲ’’を修飾し化合物（５ｔ’）を製造する方法である。
［化合物（１３）の調製］
化合物（９ｄ）の製造に使用する好ましい化合物（１３）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。好ましい化合物（１３；ＲはＸと一緒になって環を形成する）は一般的製造法７の化合物（４ｃ）の調製で述べたと同様の手法で調製することができる。すなわち、４−フェニル酪酸誘導体もしくは３−フェニルプロピオン酸誘導体を出発原料とし、当業者に公知のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応を鍵反応とする分子内環化反応により、化合物（１３）を合成することができる。（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｍａｒｔｉｎら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１９５２年、７４巻、ｐ．４７２１または、Ｇ．Ｊ．Ｑｕａｌｌｉｃｈら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９９０年、５５巻、ｐ．４９７１−４９７３）。従って、当業者には明白であるが、本反応で調製できる化合物群は本発明にかかる前記式（Ｉ）の製造において有用性が高く、出発原料のみならず環Ｇを構成する構造としても用いることができる。
［化合物（１４）の調製］
化合物（９ｄ）の製造に使用する好ましい２−ホルミル−１−ヒドロキシ環状化合物（１４）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。市販されていない場合、２−ヒドロキシ−１−カルボン酸誘導体を公知の手法で２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル誘導体に還元後、公知の酸化反応で調製できる（例えば、Ｍ．Ｍｉｒｚａ−Ａｇｈａｙａｎら、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、１９９９年、２９巻、ｐ．７８５−７８９）。
［化合物（９ｄ）の製造］
化合物（９ｄ）は、当業者に公知の手法を用いることで製造することができ、化合物（１３）と２−ホルミル−１−ヒドロキシ環状化合物（１４）を公知の脱水縮合反応後、還元反応に付し、トリフルオロメタンスルホニル化反応を経て製造できる。第一段階目の脱水縮合反応は、公知の手法を用いることができ、好ましくは酸性条件下もしくは塩基性条件下で適当な溶媒中加熱還流処理することで脱水縮合反応が完了する。より好ましくはＡ．Ｋ．Ｓｉｎｈａら、「Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ  Ｂ」、１９９１年、３０巻、ｐ．６８４−６９２または、Ａ．Ｒｉａｈｉら、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、１９９８年、２８巻、ｐ．４３３９−４３４４に記載されているような反応条件を用いることができる。化合物（９ｄ）の製造における第二段階目の還元反応は、出発原料および溶媒等によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の条件を用いることができるが、好ましくは一般的製造法１−２の化合物（２ｆ）の調製で述べた同様の条件を用いることができる。より好ましくは、貴金属触媒を使用する接触水素化に付する条件である。第三段階目のトリフルオロメタンスルホニル化反応は、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは一般的製造法１−１の化合物（６ｂ）の調製で述べた同様の条件を用いることができる。
［化合物（６ｈ）の調製］
化合物（５ｓ）の製造に使用する好ましいアミン誘導体（６ｈ）は市販されているものでもよいし、市販されていない場合、当業者に公知の手段で合成してもよい。好ましくは一般的製造法５の化合物（８ｂ）の調製で述べた同様の条件で調製することができる。
［化合物（５ｓ）の製造］
化合物（５ｓ）は、当業者に公知の手法を用いることで製造することができ、化合物（９ｄ）と化合物（６ｈ）の遷移金属触媒を用いたカップリング反応で製造することができる。カップリング反応条件は出発原料、溶媒及び遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、好ましくは、一般的製造法１で述べた同様の条件を用いることができる。
［化合物（５ｔ）の製造］
化合物（５ｔ）は、当業者に公知の手法を用いることで製造することができ、好ましくは、化合物（５ｓ）に対して一般的製造法１−１で述べた工程２の手法に従い製造することができる。
［化合物（５ｔ’）の製造］
化合物（５ｔ’）は一般的製造法１で示した工程に従い、化合物（５ｔ）のＲ’及び／またはＲ’’を修飾することで製造できる。
以上が、本発明に係る化合物の製造方法の代表例であるが、これらの製造方法における原料化合物や各種試薬は、塩、水和物、または溶媒和物を形成していてもよく、出発原料や使用する溶媒によって適宜選択できる。
また、本発明に係る化合物が遊離体として得られた場合は、常法で塩又はそれらの水和物に変換するころができる。
ここで、本発明にかる「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば限定されないが、好適な例としては、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。また、本発明に係る化合物の「薬理学的に許容できる塩」としては、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩等が好ましい。
さらに、本発明に係る化合物が、各種の異性体（例えば、幾何異性体、工学異性体、回転異性体、互変異性体等）をとり得る場合には、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法等の光学分割、酵素分割法、各種のクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガラスクロマトグラフィー等）を用いることにより、精製して単一の異性体とすることもできる。ただし、ここでいう単一の異性体とは、１００％の純度を有するもののみではなく、通常の精製操作を経てもなお残存する目的以外の異性体を含有する場合をも含む。また、医薬の原料として本発明に係る化合物を用いる場合には、前述の単一の異性体を用いてもよく、また、任意の割合における異性体の混合物を用いてもよい。
本発明に係る化合物、その塩、またはそれらの水和物には、結晶多形が存在することがあるが、本発明にはそれらのすべての結晶多形が含まれる。結晶多形については単一である場合と混合物である場合とがあり、いずれも本発明に含まれる。
さらに、本発明に係る化合物が生体内で酸化、加水分解等の代謝を受けてもなお所望の薬理活性を示す化合物についても本発明に含まれる。
くわえて、本発明には、生体内で酸化、還元、加水分解等の代謝を受けて本発明に係る化合物を生成するような化合物、いわゆるプロドラッグも含まれる。
本発明に係る化合物もしくはその塩、またはそれらの水和物は、慣用される方法により製剤化することが可能である。好ましい剤形としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などの添加剤を使用することができる。さらに、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して、常法により製剤化することも可能である。これらの成分としては、例えば、（１）大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動物油；（２）流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；（３）ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（４）セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブブロックコポリマー等の界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（９）エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングルコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコース、ショ糖などの糖；（１２）無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；（１３）精製水などが挙げられる。
前述の添加剤のうち、１）賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素糖；２）結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シュラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックコポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；３）崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；４）滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等；５）着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；６）矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカのう、芳香剤、ハッカ油、桂皮末当；７）抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェノール等の医薬品に添加することが許可されているものが、それぞれ用いられる。
本発明に係る医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態や塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は、１日当たり経口投与で約３０μｇないし１０００ｍｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約１ないし３０００μｇ／ｋｇ、好ましくは３ないし１０００μｇ／ｋｇを、それぞれ１回又は数回に分けて投与すればよい。
以下に本願発明の詳細かつ具体的な説明として実施例を示すが、本願発明がこれら実施例に限られないことはいうまでもない。
製造例１
４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩
2004058682.tif 000066
４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル５．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６．２ｇ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン８．３ｇを順次加え、６０℃で１．５時間撹拌した。セライトろ過し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸エチルエステルを８．３ｇ得た。４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸エチルエステル３４ｇをエタノール２００ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、１時間加熱還流した。エタノールを減圧留去後、水を加え撹拌し、２Ｎ塩酸１８０ｍｌを加えて析出した固体をろ取し、標題化合物を２８．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８３（ｍ，５Ｈ），２．８５−３．６０（ｍ，６Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），１０．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例２
４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩
2004058682.tif 000067
４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル１９ｇと、１−（２−クロロエチル）アゼパン２５ｇから、上記製造例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１７．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．５２−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），１０．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例３
４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）安息香酸塩酸塩
2004058682.tif 000068
４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル７．５ｇと、（２−クロロエチル）ジイソプロピルアミン１０．２ｇから、上記製造例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０（ｄ，６Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｓ，１Ｈ）．
製造例４
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル
2004058682.tif 000069
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸５．０ｇ、エタノール１００ｍｌ、濃硫酸１ｍｌの混合物を１日間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取後乾燥し、標題化合物を２４．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３８（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ）．
製造例５
３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩
2004058682.tif 000070
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル８．２ｇと、１−（２−クロロエチル）ピペリジン１２．２ｇから、上記製造例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１７．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．６１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）．
製造例６
４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）−３−フルオロ安息香酸塩酸塩
2004058682.tif 000071
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル７．０ｇと、１−（２−クロロエチル）アゼパン１１．３ｇから、上記製造例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．５５−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ）．
製造例７
４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３−フルオロ安息香酸塩酸塩
2004058682.tif 000072
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル７．０ｇと、（２−クロロエチル）ジイソプロピルアミン１１．４ｇから、上記製造例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を９．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２９（ｄ，６Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ），３．５６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例８
３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩
2004058682.tif 000073
３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル１６．６ｇと、１−（２−クロロエチル）ピペリジン２５ｇから、上記製造例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２８．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．８３（ｍ，５Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ）．
製造例９
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］酢酸塩酸塩
2004058682.tif 000074
（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸エチルエステル２．９ｇと、１−（２−クロロエチル）ピペリジン４．１ｇから、上記製造例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８４（ｍ，５Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，６Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），１０．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１０
［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］酢酸塩酸塩
2004058682.tif 000075
（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル５．０ｇと、１−（２−クロロエチル）ピペリジン８．３ｇから、上記製造例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を８．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），９．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１１
［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］酢酸塩酸塩
2004058682.tif 000076
（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル５．０ｇと、１−（２−クロロエチル）アゼパン８．９ｇから、上記製造例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を６．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１２
［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）フェニル］酢酸塩酸塩
2004058682.tif 000077
（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル５．０ｇと、（２−クロロエチル）ジイソプロピルアミン９．０ｇから、上記製造例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を９．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２９（ｄ，６Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１３
４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアルデヒド
2004058682.tif 000078
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム１．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁し、氷冷下で４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸エチルエステル５．０ｇを加え、１時間加熱還流した。氷冷下で濃アンモニア水を加え、セライトろ過後に溶媒を減圧留去し、［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノールを３．５ｇ得た。この化合物１．７ｇをクロロホルム３０ｍｌに溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）７．５ｇを加え、室温で一晩時間撹拌後ろ過し、溶媒を減圧留去し、標題化合物を１．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）．
製造例１４
４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンズアルデヒド
2004058682.tif 000079
４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸エチルエステル６．０ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム１．５ｇを加え、室温で一晩時間撹拌した後、氷冷下で、テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加えてセライトろ過し、溶媒を減圧留去し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノールを３．６ｇ得た。この化合物２００ｍｇから、上記製造例１３の合成法に準じて合成し、標題化合物を１９４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５８−１．６７（ｍ，８Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）．
製造例１５
４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
2004058682.tif 000080
標題化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，１３３７１を参考にして合成した。トロピン水和物１．０ｇをエタノールに溶解し、溶媒を減圧留去し、トルエンを加えて溶媒を減圧留去して得た、トロピン（無水）９８０ｍｇを、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、４−フルオロベンゾニトリル１．３ｇ、６０％水素化ナトリウム５６０ｍｇを順次加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）で精製し、標題化合物を１．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８９−２．０４（ｍ，６Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ）．
製造例１６
４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
2004058682.tif 000081
標題化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９１，３９，１４４０を参考にして合成した。４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンゾニトリル３００ｍｇをぎ酸５ｍｌに溶解し、ラネーニッケル（５０％水懸濁液）１ｍｌを加え、１００℃で２時間撹拌した。セライトろ過し、テトラヒドロフラン、メタノールで順次洗浄した後、溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を２６６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．９５−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）．
製造例１７
４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル
2004058682.tif 000082
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール２．０ｇと、４−フルオロベンゾニトリル３．８ｇから、上記製造例１５の合成法に準じて合成し、標題化合物を３．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２４（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ）．
製造例１８
４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル
2004058682.tif 000083
４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル１．１ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、３５％ホルムアルデヒド溶液２．５ｍｌ、酢酸３．３ｍｌ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム６．０ｇを順次加え、室温で３日間撹拌した。濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１７（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ）．
製造例１９
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−シアノフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート
2004058682.tif 000084
４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル３．２ｇをジクロロメタン５０ｍｌおよびトリエチルアミン６ｍｌに溶解し、氷冷下で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４．５ｇを加え、室温まで昇温しながら一晩時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を４．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０（ｓ，１５Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ）．
製造例２０
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−ホルミルフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート
2004058682.tif 000085
標題化合物は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，３９６１を参考にして合成した。次亜りん酸ナトリウム一水和物１．５ｇを水３ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−シアノフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート５００ｍｇ、ピリジン１０ｍｌ、酢酸５ｍｌを順次加え、室温で撹拌しながら、ラネーニッケル（５０％水懸濁液）２ｍｌを滴下し、室温で１５分間、４０℃で１時間撹拌した。セライトろ過し、テトラヒドロフラン、メタノールで順次洗浄した後、溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を４４３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１（ｓ，１５Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．
製造例２１
４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド
2004058682.tif 000086
４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル５００ｍｇから、上記製造例１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を３８７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２０（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．
製造例２２
４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2004058682.tif 000087
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．０ｇと、４−フルオロベンゾニトリル３．４ｇから、上記製造例１５の合成法に準じて合成し、標題化合物を４．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，２Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，２Ｈ），４．５４（ｔｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ）．
製造例２３
４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2004058682.tif 000088
４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇから、上記製造例２０の合成法に準じて合成し、標題化合物を８９８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，２Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，２Ｈ），４．６０（ｔｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）．
製造例２４
４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
2004058682.tif 000089
４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇから、下記実施例２１５の合成法に準じて合成した、４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの粗生成物全量を無水酢酸２０ｍｌおよびピリジン２０ｍｌに溶解し、室温で一晩時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７６−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｔｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）．
製造例２５
４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド
2004058682.tif 000090
４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル１．０ｇから、上記製造例２０の合成法に準じて合成し、標題化合物を８０５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７９−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｔｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．
製造例２６
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド
2004058682.tif 000091
４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンと、４−フルオロベンゾニトリルから、上記製造例１５の合成法に準じて合成した、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル５００ｍｇから、上記製造例１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を３５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）．
製造例２７
４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
2004058682.tif 000092
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル）メタノールと、４−フルオロベンゾニトリルから、上記製造例１５の合成法に準じて合成した、４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イルメトキシ）ベンゾニトリル２００ｍｇから、上記製造例１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６０（ｔ，６Ｈ），３．０１（ｔ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．
製造例２８
４−（１−アミノシクロペンチルメトキシ）ベンゾニトリル
2004058682.tif 000093
（１−アミノシクロペンチル）メタノール１．４ｇと、４−フルオロベンゾニトリル２．１ｇから、上記製造例１５の合成法に準じて合成し、標題化合物を２．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５０−１．９０（ｍ，８Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ）．
製造例２９
４−（１−ジメチルアミノシクロペンチルメトキシ）ベンズアルデヒド
2004058682.tif 000094
４−（１−アミノシクロペンチルメトキシ）ベンゾニトリルから、上記製造例１８の合成法に準じて合成した、４−（１−ジメチルアミノシクロペンチルメトキシ）ベンゾニトリル１．２ｇから、上記製造例１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６０−１．８８（ｍ，８Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）．
製造例３０
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（４−ホルミルフェノキシメチル）シクロペンチル］カルバメート
2004058682.tif 000095
４−（１−アミノシクロペンチルメトキシ）ベンゾニトリルから、上記製造例１９の合成法に準じて合成した、ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（４−シアノフェノキシメチル）シクロペンチル］カルバメート１．０ｇから、上記製造例２０の合成法に準じて合成し、標題化合物を６８８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３９（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．９８（ｍ，８Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）．
製造例３１
４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
2004058682.tif 000096
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール２．０ｇと、３，４−ジフルオロベンゾニトリル４．４ｇから、上記製造例１５の合成法に準じて合成し、標題化合物を４．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２６（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ）．
製造例３２
４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
2004058682.tif 000097
４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンゾニトリルから、上記製造例１８の合成法に準じて合成した、４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンゾニトリル１．４ｇから、上記製造例１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を９６５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２９（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，２Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）．
製造例３３
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート
2004058682.tif 000098
４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンゾニトリルから、上記製造例１９の合成法に準じて合成した、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート１．０ｇから、上記製造例２０の合成法に準じて合成し、標題化合物を７１５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．
製造例３４
４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2004058682.tif 000099
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．０ｇと、３，４−ジフルオロベンゾニトリル３．９ｇから、上記製造例１５の合成法に準じて合成し、標題化合物を６．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，２Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，２Ｈ），４．５９（ｔｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）．
製造例３５
４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2004058682.tif 000100
４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．０ｇから、上記製造例２０の合成法に準じて合成し、標題化合物を７５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４７（ｓ，９Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，２Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，２Ｈ），４．６４（ｔｔ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）．
製造例３６
４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゾニトリル
2004058682.tif 000101
４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８ｇから、下記実施例２１５の合成法に準じて合成した、３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの粗生成物全量を、無水酢酸３０ｍｌおよびピリジン３０ｍｌに溶解し、室温で一晩時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８０−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｔｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
製造例３７
４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
2004058682.tif 000102
４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンゾニトリル１．０ｇから、上記製造例２０の合成法に準じて合成し、標題化合物を８０９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８２−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｔｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）．
製造例３８
３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド
2004058682.tif 000103
４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンと、３，４−ジフルオロベンゾニトリルから、上記製造例１５の合成法に準じて合成した、３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル１．１ｇから、上記製造例１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，４Ｈ），４．４６−４．５３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．
製造例３９
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド
2004058682.tif 000104
４−フルオロベンゾニトリル２．０ｇおよび１−メチルピペラジン２．５ｇをジメチルスルホキシド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４．６ｇを加え、１２０℃で１時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを２．３４ｇ得た。この化合物１．１ｇを用い、上記製造例１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，４Ｈ），３．４１（ｔ，４Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）．
製造例４０
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］アゼパン
2004058682.tif 000105
窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム１．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに懸濁し、４−ブロモフェノール３．０ｇを加え、室温で１０分間撹拌した後、１−（２−クロロエチル）アゼパン塩酸塩４．０ｇ、ヨウ化ナトリウム（触媒量）を順次加え、８０℃で一晩時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を５．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５８−１．６７（ｍ，８Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ）．
製造例４１
１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン
2004058682.tif 000106
４−ブロモ−２−フルオロフェノール３．４ｇと、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩４．０ｇから、上記製造例４０の合成法に準じて合成し、標題化合物を５．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ）．
製造例４２
１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］アゼパン
2004058682.tif 000107
４−ブロモ−２−フルオロフェノール３．４ｇと、１−（２−クロロエチル）アゼパン塩酸塩４．０ｇから、上記製造例４０の合成法に準じて合成し、標題化合物を５．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５４−１．６９（ｍ，８Ｈ），２．７４−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ）．
製造例４３
［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ジイソプロピルアミン
2004058682.tif 000108
４−ブロモ−２−フルオロフェノール３．４ｇと、（２−クロロエチル）ジイソプロピルアミン塩酸塩４．０ｇから、上記製造例４０の合成法に準じて合成し、標題化合物を５．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０３（ｄ，１２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｈｅｐｔ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ）．
製造例４４
１−プロパ−２−イニルピペリジン
2004058682.tif 000109
ピペリジン８．５ｍｌをジエチルエーテル１００ｍｌに溶解し、氷冷下、臭化プロパルギル３ｍｌを加え、室温で一晩時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加えてろ過し、溶媒を減圧留去し、標題化合物を６．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｔ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ）．
製造例４５
１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−イル］ピペリジン
2004058682.tif 000110
窒素雰囲気下、１−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン２．５ｇ、１−プロパ−２−イニルピペリジン１．５ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）３００ｍｇおよびヨウ化銅（Ｉ）４０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１０ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ）．
製造例４６
３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）安息香酸塩酸塩
2004058682.tif 000111
３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル１．５ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、ピリジン１ｍｌを加え、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸１．５ｍｌを滴下し、室温で一晩時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た、３−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸エチルエステル２．６ｇと、１−プロパ−２−イニルピペリジン２．０ｇから、上記製造例４５の合成法に準じて合成して得た、３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパ−１−イニル）安息香酸エチルエステル２．３ｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−活性炭５００ｍｇを加え、水素常圧雰囲気下、室温で一晩時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧留去して得た、３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）安息香酸エチルエステル１．８ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、１時間加熱還流した。エタノールを減圧留去後、水を加え撹拌し、２Ｎ塩酸１２ｍｌを加えて析出した固体をろ取して、標題化合物を２．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２６−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．７２−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．２２−３．４６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ）．
製造例４７
４−アゼパン−１−イルメチル安息香酸塩酸塩
2004058682.tif 000112
４−ホルミル安息香酸メチルエステルと、ヘキサメチレンイミンから、下記実施例３８の合成法に準じて合成した、４−アゼパン−１−イルメチル安息香酸メチルエステル３．２ｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、８０℃で１．５時間撹拌した。メタノールを減圧留去した後、水、２Ｎ塩酸を順次加えて析出した固体をろ取し、標題化合物を２．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），１０．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例４８
４−（２−アゼパン−１−イルエチル）安息香酸塩酸塩
2004058682.tif 000113
窒素雰囲気下、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム１２．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁し、氷冷下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）４０ｍｌを滴下し、そのまま２０分間撹拌した後、４−ホルミル安息香酸メチルエステル５，０ｇのテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、４−（２−メトキシビニル）安息香酸メチルエステル５．２ｇをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、ぎ酸２０ｍｌを加え、室温で一晩時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、４−（２−オキソエチル）安息香酸メチルエステルを４．６ｇ得た。この化合物と、ヘキサメチレンイミンから、下記実施例３８の合成法に準じて合成した、４−（２−アゼパン−１−イルエチル）安息香酸メチルエステル３．７ｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、８０℃で１時間撹拌した。メタノールを減圧留去した後、水、２Ｎ塩酸を順次加えて析出した固体をろ取し、標題化合物を３．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．５５−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）．
製造例４９
４−（３−アゼパン−１−イルプロピル）安息香酸塩酸塩
2004058682.tif 000114
ヘキサメチレンイミンから、上記製造例４４の合成法に準じて合成した、１−プロパ−２−イニルアゼパン６．０ｇと、４−ヨード安息香酸エチルエステル７．０ｇから、上記製造例４６の合成法に準じて合成し、標題化合物を３．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．９９−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），１０．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例５０
１−［２−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）エチル］アゼパン
2004058682.tif 000115
窒素雰囲気下、２−アゼパン−１−イルエタノール５．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム１．５ｇを加え、室温で１時間撹拌した後、２，５−ジブロモピリジン７．５ｇを加え、室温で４．５時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を９．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５６−１．６６（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｔ，４Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ）．
製造例５１
６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ニコチン酸塩酸塩
2004058682.tif 000116
窒素雰囲気下、１−［２−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）エチル］アゼパン４．０ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した後、ブチルリチウム（２．４６Ｍヘキサン溶液）６ｍｌを滴下した。そのまま２０分間撹拌した後、炭酸ガスを吹き込み、−７８℃から室温まで昇温しながら一晩時間撹拌した。水を加え撹拌し、テトラヒドロフランを減圧留去した後、５Ｎ塩酸５ｍｌを加えて生じた固体をろ取して、標題化合物を２．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４９−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．５８（ｍ，６Ｈ），４．７２（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），１３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例５２
５−ベンジルオキシピリジン−２−カルバルデヒド
2004058682.tif 000117
標題化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，３４７９を参考にして合成した。３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン５．０ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．２ｍｌを加え、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンを加えて溶媒を減圧留去して得た残渣に、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ、臭化ベンジル５．５ｍｌを順次加え、６０℃で３０分間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジンを７．４ｇ得た。６５％３−クロロ過安息香酸１３ｇをジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、氷冷下で５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジン９．７ｇのジクロロメタン（１６ｍｌ）溶液を滴下し、室温で５．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタンで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た、５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジン  １−オキシド１０．４ｇを無水酢酸１２０ｍｌに溶解し、１２０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌ、エタノール１５０ｍｌを順次加え、９０℃で３０分間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）メタノール７．２ｇを得た。この化合物５．０ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１３ｍｌ、ジメチルスルホキシド２６ｍｌを順次加え撹拌し、氷冷下で三酸化硫黄ピリジン錯体１１ｇを加え、室温まで昇温しながら１０時間撹拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を３．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）５．２０（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）．
製造例５３
５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸
2004058682.tif 000118
５−ベンジルオキシピリジン−２−カルバルデヒド３．８ｇをアセトン５０ｍｌに溶解し、水５０ｍｌを加え、氷冷下でスルファミン酸２．４ｇ、亜塩素酸ナトリウム２．２ｇを順次加え、室温で６時間撹拌した。析出した固体をろ取、水洗し、標題化合物を３．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）５．２６（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），１２．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例５４
５−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム
2004058682.tif 000119
５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸６８０ｍｇを塩化チオニル１０ｍｌに溶解し、８０℃で５０分間撹拌した後、溶媒を減圧留去して得た残渣に、エタノール１０ｍｌを加え、室温で一晩時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル６９１ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−活性炭１５０ｍｇを加え、水素常圧雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧留去して得た、５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル４１５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５１０ｍｇ、１−（２−クロロエチル）アゼパン６４０ｍｇを順次加え、６０℃で３０分間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、５−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル５２６ｍｇをエタノール６ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、４５分間加熱還流した。エタノールを減圧留去後、水を加え氷冷し、析出した固体をろ取し、標題化合物を２７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４８−１．６１（ｍ，８Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．
製造例５５
６−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド
2004058682.tif 000120
窒素雰囲気下、２，５−ジブロモピリジン５．４ｇをジエチルエーテル１００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した後、ブチルリチウム（２．６６Ｍヘキサン溶液）８．５ｍｌを滴下し、そのまま２０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．０ｍｌを滴下し、そのまま１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）７．６８（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）．
製造例５６
（６−ブロモピリジン−３−イル）アセトアルデヒド
2004058682.tif 000121
窒素雰囲気下、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム４．６５ｇを、テトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、氷冷下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１４．６ｍｌを滴下し、そのまま２０分間撹拌した後、６−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド２．１ｇのテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、２−ブロモ−５−（２−メトキシビニル）ピリジン２．２ｇをアセトン２０ｍｌに溶解し、水１０ｍ、濃硫酸１ｍｌを順次加え、８０℃で１．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を１．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．７３（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ）．
製造例５７
１−［２−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチル］アゼパン
2004058682.tif 000122
（６−ブロモピリジン−３−イル）アセトアルデヒド１．５ｇと、ヘキサメチレンイミン１ｍｌから、下記実施例３８の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５６−１．６６（ｍ，８Ｈ），２．６７（ｔ，４Ｈ），２．６９−２．７２（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ）．
製造例５８
１−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エチル］アゼパン
2004058682.tif 000123
５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドから、上記製造例５６の合成法に準じて合成した、（５−ブロモチオフェン−２−イル）アセトアルデヒド２．２ｇと、ヘキサメチレンイミン１．５ｍｌから、下記実施例３８の合成法に準じて合成し、標題化合物を５６８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５８−１．７０（ｍ，８Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；２８８［Ｍ＋＋Ｈ］，２９０［Ｍ＋＋Ｈ＋２］
製造例５９
５−（２−アゼパン−１−イルエチル）チオフェン−２−カルボン酸リチウム
2004058682.tif 000124
１−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エチル］アゼパン５６５ｍｇから、上記製造例５１の合成法に準じて合成し、標題化合物を４１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．５１−１．６２（ｍ，８Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；２５４［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例６０
４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ナフタレン−１−カルボン酸塩酸塩
2004058682.tif 000125
４−ブロモナフタレン−１−オール１．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．０ｇ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン１．１ｇを順次加え、６０℃で１時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、１−［２−（４−ブロモナフタレン−１−イルオキシ）エチル］ピペリジンを１．５９ｇ得た。この化合物８００ｍｇを用い、上記製造例５１の合成法に準じて合成し、標題化合物を５１８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８９（ｍ，５Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．７０（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｔ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），１０．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例６１
Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド
2004058682.tif 000126
３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩４．０ｇ、塩化チオニル８ｍｌおよびトルエン１０ｍｌの混合物を３０分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して得た残渣に、２−ブロモ−５−メトキシアニリン２．０ｇおよびピリジン１０ｍｌを氷冷下加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２．９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，２Ｈ）８．２１（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例６２
（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000127
Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド１．０ｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を７４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，１Ｈ）．
製造例６３
Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アセトアミド
2004058682.tif 000128
（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン６９０ｍｇ、ピリジン２ｍｌおよび無水酢酸２ｍｌの混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を５３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ）．
製造例６４
酢酸  ３−｛アセチル−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ブロモフェニル  エステル
2004058682.tif 000129
Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アセトアミド３８０ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成した、Ｎ−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アセトアミドの粗生成物全量にピリジン２ｍｌおよび無水酢酸２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）で精製し、標題化合物を３５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）．
製造例６５
酢酸  ４−ブロモ−３−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル  エステル
2004058682.tif 000130
酢酸  ３−｛アセチル−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ブロモフェニル  エステル３００ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成した、４−ブロモ−３−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェノールの粗生成物全量にピリジン３ｍｌおよび無水酢酸３ｍｌを加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）で精製し、標題化合物を２００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．００（ｔ，３Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）．
製造例６６
（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノン
【化１】
2004058682.tif 000131
４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩７．０ｇを塩化チオニル７０ｍｌに溶解し、トルエン７０ｍｌを加え、１１０℃で１．５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去して得た、塩化４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩４．５ｇを、窒素雰囲気下、ジクロロメタン１００ｍｌに懸濁し、氷冷下で３−ブロモアニソール１．７ｍｌ、塩化アルミニウム４．１ｇを順次加え、室温で一晩時間撹拌した。氷冷下でテトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加えセライトろ過し、無水硫酸マグネシウムを加えて撹拌した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得た残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ）．
製造例６７
（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノン
2004058682.tif 000132
３−ブロモアニソール１．１ｍｌと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩３．３ｇから、上記製造例６６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ）．
製造例６８
１−（４−ベンジルオキシベンジル）−６−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
2004058682.tif 000133
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，７０７の合成法を参考にして、２，６−ジブロモピリジン５．０ｇをｔｅｒｔ−ブタノール１００ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２５ｇを加え、１００℃で一晩時間撹拌した後、反応液に氷を加え、５Ｎ塩酸でｐＨ１にした後、室温で一晩時間撹拌した。クロロホルムで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、６−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを２．５ｇ得た。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，８９１７の合成法を参考にして、窒素雰囲気下、６−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン１．９ｇを１，２−ジメトキシエタン２７ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム４７０ｍｇを加え、そのまま１５分間撹拌した後、臭化リチウム３．８５ｇを加え、室温で２５分間撹拌し、塩化４−ベンジルオキシベンジル５．４ｇを加え、７０℃で一晩時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）５．０４（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，５Ｈ）．
製造例６９
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）トリメチルすず
2004058682.tif 000134
標題化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，２７７を参考にして合成した。窒素雰囲気下、６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート１．５ｇ、ビス（トリメチル）すず１．７ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）１７０ｍｇおよび塩化リチウム１．０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、６０℃で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去し、標題化合物を１．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１８（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１】［４−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノン
2004058682.tif 000135
（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノン５７０ｍｇ、（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）トリメチルすず５４２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）８０ｍｇおよびヨウ化銅（Ｉ）２５ｍｇをトルエン１０ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。酢酸エチルを加えて不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去して得た残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２６３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．５５（ｍ，８Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）．
【実施例２】６−｛５−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000136
［４−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノンから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成した、１−｛２−｛４−［４−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル｝ピペリジン２２８ｍｇから、下記実施例３０の合成法に準じて合成し、１−｛２−｛４−［４−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル｝ピペリジンを１９０ｍｇ得た。この化合物１８８ｍｇを用い、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），６．４２−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，３Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４５８［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３】［４−メトキシ−２−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノン
2004058682.tif 000137
７−メトキシ−２−テトラロンから、下記製造例８２の合成法に準じて合成した、７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート４００ｍｇから、上記製造例６９の合成法に準じて合成し、（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）トリメチルすずを４１６ｍｇ得た。この化合物全量と、（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノン４２０ｍｇから、上記実施例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，８Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ）．
【実施例４】７−｛５−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000138
［４−メトキシ−２−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノンから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成した、１−｛２−｛４−［４−メトキシ−２−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル｝ピペリジン２７４ｍｇから、下記実施例３０の合成法に準じて合成し、１−｛２−｛４−［４−メトキシ−２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル｝ピペリジンを２３８ｍｇ得た。この化合物２３６ｍｇを用い、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を７５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），６．４４−６．９５（ｍ，１０Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４５８［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例５】［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［４−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メタノン
2004058682.tif 000139
（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノン４２０ｍｇと、（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）トリメチルすず３５２ｍｇから、上記実施例１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２９５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．５８（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，３Ｈ）．
【実施例６】６−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］−５−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000140
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［４−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メタノンから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成した、１−｛２−｛２−フルオロ−４−［４−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル｝ピペリジン２２８ｍｇから、下記実施例３０の合成法に準じて合成し、１−｛２−｛２−フルオロ−４−［４−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル｝ピペリジンを２００ｍｇ得た。この化合物１９７ｍｇを用い、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．４２−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７６［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例７０
（４−ニトロベンジル）フェニルエーテル
2004058682.tif 000141
フェノール１１．３ｇ、臭化４−ニトロベンジル２５．９ｇ、炭酸カリウム１６．６ｇおよびメチルエチルケトン１００ｍｌの混合物を８０℃で１５．５時間撹拌した。酢酸エチルを加えて不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去して得た残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（淡黄色粉末）を２４．９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ）．
製造例７１
（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）［４−（４−ニトロベンジルオキシ）フェニル］メタノン
2004058682.tif 000142
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸８．０ｇ、塩化チオニル２０ｍｌの混合物を２．５時間加熱還流し、反応液を減圧下濃縮して得た、塩化２−ブロモ−５−メトキシベンゾイルの粗生成物全量をジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、（４−ニトロベンジル）フェニルエーテル８．０ｇ、塩化アルミニウム４．６ｇを順次加え、室温で１３時間撹拌した。反応液に氷を加え、ジクロロメタンで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た粗結晶をヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（淡灰色粉末）を１３．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８０（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．８２（２Ｈ，ｄ），８．２６（２Ｈ，ｄ）．
製造例７２
（４−ヒドロキシフェニル）［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メタノン
2004058682.tif 000143
（６−メトキシナフタレン−２−イル）ボロン酸をジエチルエーテル６０ｍｌに溶解し、１，３−プロパンジオール２．３ｍｌを加え、室温で１５分間撹拌後、酢酸エチル７０ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加え撹拌後、不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去して得た、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）［１．３．２］ジオキサボリナンの粗生成物全量に、（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）［４−（４−ニトロベンジルオキシ）フェニル］メタノン６．９ｇ、炭酸セシウム１０．２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）９００ｍｇを順次加え、８０℃で１０．５時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をろ去し、酢酸エチルで抽出後、希食塩水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物（褐色非晶質）を４．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８７（ｓ，６Ｈ），５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；３８５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例７】［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタノン
2004058682.tif 000144
（４−ヒドロキシフェニル）［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メタノン１．３ｇと、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩９７０ｍｇから、下記実施例３８３の合成法に準じて合成し、標題化合物（黄色粘稠油状物）を１．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），６．６９（２Ｈ，ｄ），７．０１−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，４Ｈ）．
【実施例８】［５−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタノン
2004058682.tif 000145
［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタノン２２０ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物（淡黄色非晶質）を８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）
【実施例９】１−｛２−｛４−［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル｝ピペリジン
2004058682.tif 000146
［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタノン５３０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物（無色粘稠油状物）を２３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１０】６−｛４−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝フェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000147
１−｛２−｛４−［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル｝ピペリジン２２０ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物（淡黄色非晶質）を７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），９．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【実施例１１】［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メタノン
2004058682.tif 000148
（４−ヒドロキシフェニル）［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メタノン１．３ｇと、（２−クロロエチル）ジイソプロピルアミン塩酸塩７８７ｍｇから、上記製造例４０の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９８（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．６５−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６７６（ｍ，６Ｈ）．
【実施例１２】６−｛２−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシフェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000149
［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メタノンから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成した、ジイソプロピル｛２−｛４−［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル｝アミン３９８ｍｇから、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０３（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１３】６−｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］−４−ヒドロキシフェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000150
（４−ヒドロキシフェニル）［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メタノンと、１−（２−クロロエチル）アゼパン塩酸塩から、上記製造例４０の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メタノン１．０ｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、１−｛２−｛４−［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンジル］フェノキシ｝エチル｝アゼパンを７００ｍｇ得た。この化合物４２１ｍｇを用い、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５７−１．６３（ｓ，８Ｈ），２．７９（ｔ，４Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．６３−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４６８［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１４】［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）フェニル］［５−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）フェニル］メタノン
2004058682.tif 000151
［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メタノン６１５ｍｇから、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２１３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）０．９８（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），６．６９−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８４［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例７３
１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
2004058682.tif 000152
２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネートから、上記製造例６９の合成法に準じて合成した、（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）トリメチルすず３．２５ｇと、１−（４−ベンジルオキシベンジル）−６−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン２．２ｇから、上記実施例１の合成法に準じて合成し、１−（４−ベンジルオキシベンジル）−６−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを６４６ｍｇ得た。この化合物全量を用い、下記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を４０４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．５８−６．７４（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１５】１−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］−６−（２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
2004058682.tif 000153
１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンと、１−（２−クロロエチル）アゼパンから、下記実施例３８３の合成法に準じて合成した、１−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］−６−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン３１７ｍｇから、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４７−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８５［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例７４
２−トリブチルスタニルベンゾチアゾール
2004058682.tif 000154
窒素雰囲気下、ベンゾチアゾール３０．７ｇをテトラヒドロフラン７００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した後、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液）１００ｍｌを滴下し、−７８℃で１０分間撹拌した。塩化トリブチルすず７７．９ｇを滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌した後、−７８℃から室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテル４００ｍｌを加え、不溶物をろ去した後、溶媒を減圧留去した。残渣を減圧蒸留（０．５ｍｍＨｇ，１７０〜１８４℃）で精製し、標題化合物を７３．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ，９Ｈ），１．２７−１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｂｒｔ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｔ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｄ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｄ，１Ｈ）．
【実施例１６】Ｎ−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−５−メトキシフェニル）−３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド
2004058682.tif 000155
Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド１．０ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）１５０ｍｇ、キシレン３０ｍｌおよび２−トリブチルスタニルベンゾチアゾール１．９ｇの混合物を２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して得た残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を８１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１３．４６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１７】（２−ベンゾチアゾール−２−イル−５−メトキシフェニル）［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000156
水素化リチウムアルミニウム９０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、氷冷下、Ｎ−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−５−メトキシフェニル）−３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド３００ｍｇのテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。氷冷下、反応液にテトラヒドロフラン１０ｍｌ、水０．１４ｍｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１４ｍｌ、水０．４２ｍｌを順次加えて得た懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム系）で精製し、標題化合物を１２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６６（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），９．５３（ｔ，１Ｈ）．
【実施例１８】４−ベンゾチアゾール−２−イル−３−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジルアミノ］フェノール
2004058682.tif 000157
（２−ベンゾチアゾール−２−イル−５−メトキシフェニル）［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン１２０ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を２３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５９（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｔ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７８［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１９】Ｎ−（２−ベンゾチアゾール−２−イル−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アセトアミド
2004058682.tif 000158
酢酸  ３−｛アセチル−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ブロモフェニル  エステル５０ｍｇと、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）７ｍｇ、キシレン１ｍｌおよび２−トリブチルスタニルベンゾチアゾール８４ｍｇの混合物を１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、メタノール２ｍｌ、水１ｍｌおよび炭酸カリウム５０ｍｇを加え、室温で１５分間激しく撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）で精製し、標題化合物を２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２０】４−ベンゾチアゾール−２−イル−３−｛エチル−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェノール
2004058682.tif 000159
酢酸  ４−ブロモ−３−｛エチル−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル  エステル５０ｍｇと、２−トリブチルスタニルベンゾチアゾール１００ｍｇから、上記実施例１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０４（ｔ，３Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０６［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例７５
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
2004058682.tif 000160
標題化合物は、ＥＰ２８５２８７の合成法を参考にして合成した。窒素雰囲気下、（３−メトキシフェニル）酢酸１６ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍｌ、塩化オキサリル１０ｍｌを順次加え、室温で５時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、塩化（３−メトキシフェニル）アセチルを１８．８ｇ得た。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１１ｇおよびトリエチルアミン１１ｇをクロロホルム１５０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化（３−メトキシフェニル）アセチル１８．８ｇを加え、室温で９．５時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド２４．９ｇの酢酸（７５ｍｌ）溶液を、濃塩酸５０ｍｌに滴下し、室温で一晩時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル、テトラヒドロフランを順次加え、不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、生じた固体をろ取して得た、８−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン６．３ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−活性炭１．５ｇを加え、水素４気圧雰囲気下、室温にて２３時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧留去し、水、アンモニア水を順次加えて中和した。生じた固体をろ取し、８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンを５．６ｇ得た。この化合物１．５ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに懸濁し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１５ｍｌを滴下し、２時間加熱還流した。氷冷下で５Ｎ塩酸５ｍｌを加え、４５分間加熱還流した後、アンモニア水で中和した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を７５２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．８４−２．９８（ｍ，８Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ）．
【実施例２１】３−｛５−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−オール
2004058682.tif 000161
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンと、（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノンから、下記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［４−メトキシ−２−（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノン６３２ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、７−メトキシ−３−｛５−メトキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］フェニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを５１４ｍｇ得た。この化合物全量を用い、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３５５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，８Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７３［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例７６
トリブチル（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）すず
2004058682.tif 000162
４−ブロモ−３−ニトロアニソール１１．６ｇ、ビス（トリブチル）すず３２ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）１．２ｇをキシレン１００ｍｌに懸濁し、１４０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１２．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，９Ｈ），１．０７−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，６Ｈ），１，４４−１．５０（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）．
製造例７７
２−メトキシ−６−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ナフタレン
2004058682.tif 000163
標題化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，７６００を参考にして合成した。６−メトキシ−２−ブロモナフタレン５００ｍｇ、トリブチル（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）すず１．１ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）２５０ｍｇ、塩化銅（Ｉ）１．０ｇおよび塩化リチウム５４０ｍｇをジメチルスルホキシド１５ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。酢酸エチル、アンモニア水を順次加え、セライトろ過し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン−ジエチルエーテル系で洗浄して、標題化合物を４１２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ）．
【実施例２２】５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000164
２−メトキシ−６−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ナフタレン３９０ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌおよびメタノール６ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−活性炭１００ｍｇを加え、水素常圧雰囲気下、室温で一晩時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧留去して得た固体をヘキサン−ジエチルエーテル系で洗浄して、標題化合物を２８５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８３（ｓ，５Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，３Ｈ）．
製造例７８
（６−メトキシナフタレン−２−イル）ボロン酸
2004058682.tif 000165
窒素雰囲気下、６−メトキシ−２−ブロモナフタレン２５ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（２．６６Ｍヘキサン溶液）４２ｍｌを１．５時間かけて滴下し、そのまま３０分間撹拌した。ほう酸トリイソプロピル２６．５ｍｌを３０分間で滴下した後、−７８℃から０℃まで昇温しながら４０分間撹拌した。１Ｎ塩酸２００ｍｌ、酢酸エチル２００ｍｌを順次加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た固体を、ヘキサン−ジエチルエーテル系で洗浄し、標題化合物を１８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）３．８６（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．
製造例７９
２−メトキシ−６−（２−ニトロフェニル）ナフタレン
2004058682.tif 000166
窒素雰囲気下、２−ヨード−１−ニトロベンゼン２．５ｇ、（６−メトキシナフタレン−２−イル）ボロン酸２．９ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）６００ｍｇをトルエン５０ｍｌに懸濁し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、１１０℃で７時間撹拌した。酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．９５（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ）．
【実施例２３】２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000167
２−メトキシ−６−（２−ニトロフェニル）ナフタレン１．６ｇから、下記実施例６３の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２４】５−フルオロ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000168
４−フルオロ−２−ニトロフェノール３．０ｇから、下記製造例８０の合成法に準じて合成し、４−フルオロ−２−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホネートを５．５ｇ得た。（６−メトキシナフタレン−２−イル）ボロン酸２．５ｇをジエチルエーテル６０ｍｌに懸濁し、１，３−プロパンジオール０．９ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン、無水硫酸マグネシウムを順次加えて撹拌後ろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得た、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボリナン３．１ｇおよび４−フルオロ−２−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホネート２．８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）３５０ｍｇおよび炭酸セシウム６．０ｇを加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。酢酸エチル、テトラヒドロフランを順次加え撹拌後、不溶物をろ去し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た固体を、ヘキサン−ジエチルエーテル系で洗浄し、２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを２．４ｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ）．
製造例８０
５−フルオロ−２−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホネート
2004058682.tif 000169
５−フルオロ−ニトロフェノール３．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、ピリジン５ｍｌを加え、氷冷下で無水トリフルオロメタンスルホン酸３．５ｍｌを滴下した。室温で一晩時間撹拌した後、水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を５．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ）．
【実施例２５】４−フルオロ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000170
（６−メトキシナフタレン−２−イル）ボロン酸と、５−フルオロ−２−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホネートから、上記実施例２４の合成法に準じて合成した、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１．３ｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．９５（ｓ，５Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｔ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ）．
【実施例２６】５−メトキシ−（２−ナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000171
２−ナフチルボロン酸と、４−ブロモ−３−ニトロアニソールから、上記製造例７９の合成法に準じて合成した、２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ナフタレン２．３ｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８２（ｓ，５Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２−７．９２（ｍ，４Ｈ）．
製造例８１
４−ブロモ−３−ニトロピリジン
2004058682.tif 000172
４−メトキシ−３−ニトロピリジン３．５ｇに４８％臭化水素酸３０ｍｌを加え、８０℃で一晩時間撹拌した。トルエンを加え撹拌し、溶媒を減圧留去して得た、３−ニトロピリジン−４−オール（粗生成物）全量に、オキシ臭化リン２０ｇおよびクロロホルム３０ｍｌを加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応液に氷を加え、アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルろ過し、溶媒を減圧留去し、標題化合物を２．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）７．７４（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２７】４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イルアミン
2004058682.tif 000173
（６−メトキシナフタレン−２−イル）ボロン酸と、４−ブロモ−３−ニトロピリジンから、上記製造例７９の合成法に準じて合成した、４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−ニトロピリジン２．１ｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．
製造例８２
６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート
2004058682.tif 000174
窒素雰囲気下、６−メトキシ−２−テトラロン２．０ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した後に、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１２．５ｍｌを滴下し、そのまま３０分間撹拌後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド４．３ｇを加え、−７８℃から室温まで昇温しながら３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．６７（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ）．
製造例８３
７−メトキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン
2004058682.tif 000175
６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート２．３ｇと、トリブチル（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）すず３．９ｇから、上記製造例７７の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．４５（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ）．
【実施例２８】          ５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000176
７−メトキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン６００ｍｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を３３３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ）．
製造例８４
６−メトキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン
2004058682.tif 000177
７−メトキシ−２−テトラロンから、上記製造例８２に準じて合成した、７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート３．５ｇと、トリブチル（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）すず１８ｇから、上記製造例７７の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．４７（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例２９】          ５−メトキシ−２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000178
６−メトキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン１．９ｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．３５−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ）．
製造例８５
７−メトキシ−３−（２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン
2004058682.tif 000179
１−ブロモ−２−ニトロベンゼンから、上記製造例７６の合成法に準じて合成した、トリブチル（２−ニトロフェニル）すず７．３ｇと、６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート２．２ｇから、上記製造例７７の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．５０（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｔ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ）．
【実施例３０】２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000180
７−メトキシ−３−（２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン１．５ｇを、テトラヒドロフラン１０ｍｌおよびメタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−活性炭３００ｍｇ、濃塩酸０．８ｍｌを順次加え、水素４気圧雰囲気下、室温で２５時間撹拌した。セライトろ過後、濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た固体を、ヘキサン−ジエチルエーテル系で洗浄し、標題化合物を９４９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．８８−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ）．
【実施例３１】５−フルオロ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000181
１−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンゼンから、上記製造例７６の合成法に準じて合成した、トリブチル（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）すず７．１ｇと、６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート２．２ｇから、上記製造例７７の合成法に準じて合成し、３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレンを１．４ｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ）．
【実施例３２】６−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イルアミン
2004058682.tif 000182
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンから、上記製造例７６の合成法に準じて合成した、６−メトキシ−３−ニトロ−２−トリブチルスタニルピリジン５．５ｇと、６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート１．５ｇから、上記製造例７７の合成法に準じて合成し、６−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−３−ニトロピリジンを９３３ｍｇ得た。この化合物９３０ｍｇを用い、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を３４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．０３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ）．
【実施例３３】２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−トリフルオロメチルフェニルアミン
2004058682.tif 000183
１−ブロモ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゼンから、上記製造例７６の合成法に準じて合成した、トリブチル（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）すず７．４ｇと、６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート２．２ｇから、上記製造例７７の合成法に準じて合成し、７−メトキシ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレンを１．５ｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ）．
【実施例３４】４−フルオロ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000184
５−フルオロ−２−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホネートと、（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）トリメチルすずから、上記製造例７７の合成法に準じて合成した、３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン３９６ｍｇから、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を２８６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．８８−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ）．
【実施例３５】［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミン
2004058682.tif 000185
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン２３１ｍｇから、下記実施例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．９３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）．
【実施例３６】エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000186
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン１．０ｇをピリジン５ｍｌに溶解し、無水酢酸５ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌した。氷水を加え撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して生じた固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミドを１．１ｇ得た。窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム４００ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、氷冷下で塩化アルミニウム１．４ｇを加え、室温で１５分間撹拌した後、Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミド１．１ｇを加え、室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加えて得た懸濁液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を６０４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２７（ｔ，３Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｑ，２Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ）．
【実施例３７】エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミン
2004058682.tif 000187
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３００ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成し、標題化合物を２５９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０４（ｔ，３Ｈ），１．８０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．７３−３．０２（ｍ，６Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ）．
【実施例３８】イソプロピル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000188
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン３００ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、アセトン０．４ｍｌ、酢酸０．１ｍｌ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム７８０ｍｇを順次加え、室温で２日間撹拌した。濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を３０９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２２（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．２４−６．２８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ）．
【実施例３９】６−（２−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000189
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン２００ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を１４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．５９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８９（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；２５６［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例４０】６−（４−ヒドロキシ−２−メチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000190
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミン１９５ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を１７７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．６３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，３Ｈ），２．６６−２．８８（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｑ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；２７０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例４１】６−（２−エチルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000191
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２５０ｍｇから、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．１３（ｔ，３Ｈ），１．６４−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ），５．９５−５．９８（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；２８４［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例４２】６−（２−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000192
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンから、上記製造例１８の合成法に準じて合成した、［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ジメチルアミン１２０ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を９６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；２８４［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例４３】６−［２−（エチルメチルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000193
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２３９ｍｇから、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２１９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９４（ｔ，３Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．４９（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；２９８［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例４４】６−（２−ジエチルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000194
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンから、上記実施例３６の合成法に準じて合成した、ジエチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２８８ｍｇから、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８５（ｔ，６Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｑ，４Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．５３（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；３１２［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例８６
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミド
2004058682.tif 000195
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１００ｍｇを１，４−ジオキサン３ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３４ｍｌ、塩化ベンゾイル０．０５ｍｌを順次加え、１００℃で１時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−テトラヒドロフラン系）で精製し、標題化合物を１３３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５２−０．６１（ｍ，０．５Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．９０（ｍ，２．５Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，０．５Ｈ），２．６１−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１．５Ｈ），６．６０−７．３４（ｍ，１１Ｈ）．
【実施例４５】６−［２−（ベンジルエチルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000196
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミドから下記実施例３３７の合成法に準じて合成した、ベンジルエチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１５１ｍｇから、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を９０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，５Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；３７４［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例８７
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
2004058682.tif 000197
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに溶解し、氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ、塩化フェニルアセチル０．０６ｍｌを順次加え、室温まで昇温しながら一晩時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を１４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１６（ｔ，３Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，０．５Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，１．５Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，０．５Ｈ），２．７５−３．２０（ｍ，５．５Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．８９−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，４Ｈ）．
【実施例４６】６−［２−（エチルフェネチルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000198
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドから下記実施例３３７の合成法に準じて合成した、エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］フェネチルアミン１３７ｍｇから、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を７７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．５８−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．５３（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．１９（ｍ，６Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；３８８［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例４７】［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミン
2004058682.tif 000199
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン７００ｍｇ、塩化４−メトキシフェニルアセチル６８０ｍｇおよびピリジン１０ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、析出した結晶をろ取し、水洗後、５０℃で一昼夜乾燥して得た、Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（粗生成物）全量から、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を６９０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ）．
【実施例４８】６−｛４−ヒドロキシ−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］メチルアミノ｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000200
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミン２５０ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成し、［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［２−（４−メトキシフェニル）エチル］メチルアミン（粗生成物）を得た。この化合物全量から、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．５４−６．６０（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【実施例４９】６−｛２−｛エチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000201
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミン２５０ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミン（粗生成物）を得た。この化合物全量から、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を１２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．５３（ｍ，３Ｈ），６．５６−６．６４（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒｓ，２Ｈ）．
製造例８８
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミド
2004058682.tif 000202
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１００ｍｇと、塩化クロロアセチル０．０４ｍｌから、上記製造例８７の合成法に準じて合成し、標題化合物を１３３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１９（ｔ，３Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．７３−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ）．
製造例８９
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２−ピペリジン−１−イルアセトアミド
2004058682.tif 000203
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミド１２９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、ピペリジン０．０７ｍｌ、炭酸カリウム１８４ｍｇを順次加え、６０℃で一晩時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１３９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１６（ｔ，３Ｈ），１．３３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６５−３．１０（ｍ，８Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２６（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５０】６−｛２−［エチル（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000204
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２−ピペリジン−１−イルアセトアミドから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成した、エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミン１０８ｍｇから、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を８４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｄ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；３９５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例５１】６−｛２−［エチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000205
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミドとピロリジンから、上記製造例８９の合成法に準じて合成した、Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２−ピロリジン−１−イルアセトアミド１１９ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミンを９６ｍｇ得た。この化合物９５ｍｇを用い、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を９２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８５（ｔ，３Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｄ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；３８１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例５２】６−｛２−［エチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000206
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと塩化ピコリノイル塩酸塩から、上記製造例８７の合成法に準じて合成した、ピリジン−２−カルボン酸エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミド１２９ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピリジン−２−イルメチルアミンを１００ｍｇ得た。この化合物９３ｍｇを用い、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ，３Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｑ，２Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；３７５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例５３】６−｛２−［エチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000207
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと塩化ニコチノイル塩酸塩から、上記製造例８６の合成法に準じて合成した、ピリジン−３−カルボン酸エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミド１６２ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピリジン−３−イルメチルアミンを３０ｍｇ得た。この化合物全量を用い、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），８．３３−８．３８（ｍ，２Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；３７５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例５４】６−｛２−［エチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000208
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと塩化イソニコチノイル塩酸塩から、上記製造例８６の合成法に準じて合成した、ピリジン−４−カルボン酸  エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミド１６３ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ピリジン−４−イルメチルアミンを４３ｍｇ得た。この化合物全量を用い、下記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ，３Ｈ），１．５３−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，２Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；３７５［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例９０
１−エチル−４−メトキシ−７−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
2004058682.tif 000209
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２６０ｍｇをジエチルエーテル３０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩化オキサリル０．２１ｍｌを滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得た、塩化｛エチル−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミノ｝オキソアセチル（粗生成物）全量をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム２２０ｍｇのジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下で滴下し、室温で一昼夜撹拌した。反応液を氷水で希釈し、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２９（ｔ，３Ｈ），１．８９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．００（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１６（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ）．
【実施例５５】１−エチル−７−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−オール
2004058682.tif 000210
１−エチル−４−メトキシ−７−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１６０ｍｇ、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１．８ｍｌおよびテトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物を１時間加熱還流した。氷水で希釈後、濃アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、１−エチル−４−メトキシ−７−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール５８ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２８（ｔ，３Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９６（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．４６−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例９１
２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オン
2004058682.tif 000211
標題化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７７，２１，１８２７を参考にして合成した。窒素雰囲気下、臭化メチルトリフェニルホスホニウム１１．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁し、氷冷下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）４０ｍｌを滴下し、そのまま１時間撹拌した後、６−メトキシ−１−テトラロン４．７４ｇのテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２．５時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、６−メトキシ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを４．４ｇ得た。硝酸タリウム（Ｉ）４．５ｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、氷冷下で６−メトキシ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１．７ｇのメタノール（１３ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１０分間撹拌した。クロロホルムを加えて撹拌後、セライトろ過し、ジエチルエーテルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．９９（ｐｅｎｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．７０−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ）．
製造例９２
３−メトキシ−８−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン
2004058682.tif 000212
２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オンから、上記製造例８２の合成法に準じて合成した、２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート３．０ｇと、トリブチル（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）すず１０．８ｇから、上記製造例７７の合成法に準じて合成し、標題化合物を２．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．
【実施例５６】５−メトキシ−２−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000213
３−メトキシ−８−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン１．４ｇから、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を５２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，１Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）．
【実施例５７】５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000214
７−メトキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン６００ｍｇ、鉄４３０ｍｇおよび塩化アンモニウム８３０ｍｇをメタノール１５ｍｌに懸濁し、水６ｍｌを加え、８０℃で６時間撹拌した。セライトろ過し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を３５６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．５９（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ）．
【実施例５８】５−メトキシ−２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000215
３−メトキシ−８−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン１．４ｇから、上記実施例５７の合成法に準じて合成し、標題化合物を７５７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．０８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．８５−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ）．
【実施例５９】２−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000216
２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネートと、トリブチル（２−ニトロフェニル）すずから、上記製造例７７の合成法に準じて合成した、３−メトキシ−８−（２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン８５０ｍｇから、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を５００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，１Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ）．
【実施例６０】２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000217
２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネートと、トリブチル（２−ニトロフェニル）すずから、上記製造例７７の合成法に準じて合成した、３−メトキシ−８−（２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン８３０ｍｇから、上記実施例５７の合成法に準じて合成し、標題化合物を４４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．１０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，５Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，３Ｈ）．
【実施例６１】６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール
2004058682.tif 000218
６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから、上記製造例９１の合成法に準じて合成した、２−ベンジルオキシ−５，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−６−オン７．２ｇから、上記製造例８２の合成法に準じて合成し、２−ベンジルオキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネートを６．７ｇ得た。この化合物と、トリブチル（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）すずから、上記製造例７７の合成法に準じて合成した、３−ベンジルオキシ−８−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン４．７ｇから、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を２．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
【実施例６２】｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミン
2004058682.tif 000219
６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オールから、下記実施例２０１の合成法に準じて合成した、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］−５−メトキシフェニルアミン１．３ｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．２０（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．７６（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｔ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）．
製造例９３
６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロナフタレン
2004058682.tif 000220
窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム６８０ｍｇをテトラヒドロフラン２５ｍｌに懸濁し、氷冷下で６−メトキシ−２−テトラロン７００ｍｇのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル２．５ｍｌを滴下し、５時間加熱還流した。１Ｎ塩酸を加え撹拌し、酢酸エチル抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、６−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを１．２ｇ得た。この化合物６９６ｍｇを用い、上記製造例８２の合成法に準じて合成し、６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネートを９３０ｍｇ得た。この化合物９２６ｍｇと、トリブチル（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）すず１．５ｇから、上記製造例７７の合成法に準じて合成し、標題化合物を５５９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．４８（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．８０（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ）．
【実施例６３】５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000221
６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロナフタレン４３３ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌおよびメタノール６ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−活性炭２００ｍｇを加え、水素４気圧雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧留去して得た固体をヘキサン−ジエチルエーテル系で洗浄し、標題化合物を３１４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ）．
【実施例６４】５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000222
６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロナフタレン２．６ｇから、上記実施例５７の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ）．
製造例９４
６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
2004058682.tif 000223
標題化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６，３２６０を参考にして合成した。窒素雰囲気下、マグネシウム２．７ｇをジエチルエーテル５ｍｌに懸濁し、氷冷下で塩化３−メトキシベンジル１５ｍｌのジエチルエーテル（９０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２０分間撹拌して得た、塩化３−メトキシベンジルマグネシウムのジエチルエーテル溶液を氷冷し、２−イソプロピリデンマロン酸ジエチル１４．８ｇのジエチルエーテル（９ｍｌ）溶液を滴下後、ジエチルエーテル３０ｍｌを加え、室温で一晩時間撹拌した。氷冷下で５Ｎ塩酸を加えｐＨ２にし、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、２−［２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチル］マロン酸ジエチルを１９．７ｇ得た。この化合物全量をエタノール２００ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え、一晩時間加熱還流した。水を加え撹拌した後、エタノールを減圧留去し、ジエチルエーテルで洗浄後得た水溶液を、濃塩酸でｐＨ１にした。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン−ジエチルエーテル系で洗浄して得た、２−［２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルエチル］マロン酸１３．４ｇを、１８０℃で３０分間加熱し、４−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル酪酸を１１．２ｇ得た。この化合物全量をトルエン７０ｍｌに溶解し、塩化チオニル１５ｍｌを加え、１００℃で１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去して得た、塩化４−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルブチリル１２．５ｇから、上記製造例６６の合成法に準じて合成し、標題化合物を８．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０７（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ）．
製造例９５
３−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン
2004058682.tif 000224
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９５，１９７の合成法を参考にして、臭化銅（ＩＩ）２６．５ｇを酢酸エチル１２０ｍｌおよびクロロホルム１２０ｍｌに懸濁し、６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン１２ｇの酢酸エチル（１４ｍｌ）溶液を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え撹拌した後、セライトろ過し、ジエチルエーテルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルろ過し、溶媒を減圧留去して得た、２−ブロモ−６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン１６．９ｇにエタノール２００ｍｌを加え撹拌し、水素化ほう素ナトリウム２．３ｇを加え、室温で一晩時間撹拌した。氷水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２−ブロモ−６−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールを１５．８ｇ得た。この化合物全量をトルエン２００ｍｌに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．１ｇを加え、１時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１２．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１３（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ）．
【実施例６５】５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000225
３−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンと、４−ブロモ−３−ニトロアニソールから、下記製造例１０７の合成法に準じて合成した、７−メトキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン１．９ｇから、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｄ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ）．
【実施例６６】５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000226
３−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンと、４−ブロモ−３−ニトロアニソールから、下記製造例１０７の合成法に準じて合成した、７−メトキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン１．９ｇから、上記実施例５７の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．２９−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ）．
【実施例６７】２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000227
３−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンと、１−ブロモ−２−ニトロベンゼンから、下記製造例１０７の合成法に準じて合成した、７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−（２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン１．４ｇから、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を９４８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，１Ｈ），２．７６（ｄ，１Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．６８−６．７６（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ）．
【実施例６８】２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000228
３−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンと、１−ブロモ−２−ニトロベンゼンから、下記製造例１０７の合成法に準じて合成した、７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−（２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン１．４ｇから、上記実施例５７の合成法に準じて合成し、標題化合物を６７６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，１Ｈ）．
製造例９６
７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
2004058682.tif 000229
標題化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７７，２５，２７８８を参考にして合成した。３−メトキシフェノール８．５ｇおよび３，３−ジメチルアクリル酸７．５ｇにポリリン酸８０ｍｌを加え、１００℃で２時間撹拌した。反応液を氷水に注いで撹拌し、ジエチルエーテルで抽出後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ＮＨシリカゲルろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン−ジエチルエーテル系で洗浄し、標題化合物を１０．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４５（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）．
製造例９７
３−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
2004058682.tif 000230
７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン１４．５ｇから、上記製造例９５の合成法に準じて合成し、標題化合物を７．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５４（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ）．
【実施例６９】５−メトキシ−２−（７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−３−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000231
３−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンと、４−ブロモ−３−ニトロアニソールから、下記製造例１０７の合成法に準じて合成した、７−メトキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン１．２ｇから、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を９８８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ）．
【実施例７０】２−（７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−３−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000232
３−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンと、１−ブロモ−２−ニトロベンゼンから、下記製造例１０７の合成法に準じて合成した、７−メトキシ−２，２−ジメチル−３−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−クロメン７９０ｍｇから、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を５８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ）．
製造例９８
１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール
2004058682.tif 000233
標題化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（６），１８９９を参考にして合成した。１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−トリブチルスタニル−１Ｈ−インドール１２．１ｇ、４−ブロモ−３−ニトロアニソール４．６ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）１．１ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）７６０ｍｇおよびトルエン９０ｍｌの混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＮＨシリカゲルを２０ｇ加えて減圧下濃縮して得た残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を４．９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．５１（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
製造例９９
６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール
2004058682.tif 000234
１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール２．０ｇ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１１．４ｍｌおよびテトラヒドロフラン４０ｍｌの混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【実施例７１】５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000235
６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール１．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム１６０ｍｇを加えた。室温で２０分間撹拌後、氷冷下でヨウ化メチル５７０ｍｇを滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール全量から、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を７２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．３８−６．４２（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ）．
【実施例７２】ジエチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000236
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニルアミン２００ｍｇから、下記実施例７８６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８８（ｔ，６Ｈ），２．９３（ｑ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ）．
【実施例７３】［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メトキシフェニル］ジエチルアミン
2004058682.tif 000237
ジエチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル］アミン１１０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、Ｎ−クロロこはく酸イミド５０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）で精製し、標題化合物を９６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，６Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）．
【実施例７４】３−クロロ−２−（２−ジエチルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−オールおよび
３−クロロ−２−（２−ジエチルアミノ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−オール
2004058682.tif 000238
［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メトキシフェニル］ジエチルアミン９６ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、３−クロロ−２−（２−ジエチルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−オール３７ｍｇおよび３−クロロ−２−（２−ジエチルアミノ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−オール３５ｍｇを得た。
３−クロロ−２−（２−ジエチルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−オール：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．７７（ｔ，６Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），９．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；３４５［Ｍ＋＋Ｈ］
３−クロロ−２−（２−ジエチルアミノ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−オール：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．７７（ｔ，６Ｈ），２．７４−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．５９−６．６７（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；３５９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例７５】５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000239
２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾールと、トリブチル（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）すずから、上記製造例７７の合成法に準じて合成した、６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ベンゾチアゾール６９５ｍｇを、エタノール１０ｍｌおよび濃塩酸２ｍｌに懸濁し、塩化すず（ＩＩ）二水和物１．３ｇを加え、室温で７時間撹拌した。氷冷下濃アンモニア水で中和した後、セライトろ過し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去して得た固体をヘキサン−ジエチルエーテル系で洗浄し、標題化合物を４７５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ）６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）．
製造例１００
６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
2004058682.tif 000240
標題化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２５４８を参考にして合成した。３−メトキシベンゼンチオール２６．９ｇをアセトン１００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２７ｇを加えた後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン２９ｍｌを滴下し、室温で一晩時間撹拌した。反応液にアセトンを加えてろ過し、溶媒を減圧留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、１−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−３−メトキシベンゼンを３９．１ｇ得た。窒素雰囲気下、ジクロロメタン２ｌに、三フッ化ほう素−ジエチルエーテル錯体１２．７ｍｌを加えた後、１−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−３−メトキシベンゼン２５．６ｇのジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液を１．５時間で滴下し、室温で４０分間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液１ｌを加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１０．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８８（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ）．
【実施例７６】５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000241
６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンから、上記製造例７８の合成法に準じて合成した、（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ボロン酸３．２ｇと、４−ブロモ−３−ニトロアニソール３．４ｇから、上記製造例７９の合成法に準じて合成し、６−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを１．７ｇ得た。この化合物１．９ｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ）．
製造例１０１
５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
2004058682.tif 000242
４−ブロモベンゼンチオール２４．７ｇをアセトン１００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１８．５ｇを加えた後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン１９．５ｍｌを滴下し、室温で一晩時間撹拌した後、アセトンを加えてろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、１−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンゼン３２．５ｇをクロロベンゼン３５０ｍｌに溶解し、ポリリン酸６０ｍｌを加えた後、１４０℃で２時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、アンモニア水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを１３．７ｇ得た。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，１００７の合成法を参考にして、５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン１３．７ｇに、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）２００ｍｌを加え、臭化銅（Ｉ）１３．５ｇ、酢酸エチル４０ｍｌを順次加えた後、８０℃で４．５時間撹拌した。酢酸エチル、水を順次加えて撹拌後セライトろ過し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を９．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８７（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）．
【実施例７７】５−メトキシ−２−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルアミン
2004058682.tif 000243
５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンから、上記製造例７８の合成法に準じて合成した、（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ボロン酸６．２ｇと、４−ブロモ−３−ニトロアニソール５．５ｇから、上記製造例７９の合成法に準じて合成し、５−メトキシ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを２．７ｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を２．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ）．
製造例１０２
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）インダン−５−イル］フェニルアミン
2004058682.tif 000244
４−ブロモ−３−ニトロアニソールから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成した、４−ブロモ−３−ニトロフェノール２．０ｇから、下記実施例２０１の合成法に準じて合成し、（４−ブロモ−３−ニトロフェノキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを２．１ｇ得た。５−ブロモ−１−インダノン１．３ｇをメタノール２５ｍｌに溶解し、氷冷下で水素化ほう素ナトリウム３５０ｍｇを加え、そのまま４０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、５−ブロモインダン−１−オールを１．４ｇ得た。窒素雰囲気下、５−ブロモインダン−１−オールから下記実施例２０１の合成法に準じて合成した、（５−ブロモインダン−１−イルオキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン１．９ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した後に、ブチルリチウム（２．４６Ｍヘキサン溶液）２．５ｍｌを２０分間で滴下し、そのまま４０分間撹拌した。ほう酸トリメチル０．７５ｍｌを加え、−７８℃から室温まで昇温しながら２時間撹拌した後、水０．５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣に、ジエチルエーテル２５ｍｌを加え、１，３−プロパンジオール０．４３ｍｌを滴下し、室温で２５分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを加え、室温で４０分間撹拌後、シリカゲルろ過し、溶媒を減圧留去し、２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）インダン−５−イル］−［１，３，２］ジオキサボリナンを１．８ｇ得た。窒素雰囲気下、（４−ブロモ−３−ニトロフェノキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン１．２ｇおよび２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）インダン−５−イル］−［１，３，２］ジオキサボリナン１．８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム２．４ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）２１０ｍｇを順次加え、８０℃で一晩時間撹拌した。酢酸エチルを加え撹拌後、セライトろ過し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）インダン−５−イル］−３−ニトロフェノールを１．４ｇ得た。この化合物を用い、下記実施例２０１の合成法に準じて合成し、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ニトロフェニル］インダンを１．６ｇ得た後、上記実施例５７の合成法に準じて、標題化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１９（ｓ，３Ｈ），０．２２（ｓ，３Ｈ），０．２４（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３２（ｔ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ）．
【実施例７８】２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）インダン−５−イル］−５−メトキシフェニルアミン
2004058682.tif 000245
５−ブロモ−１−インダノンと、トリブチル（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）すずから、上記製造例７７の合成法に準じて合成した、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）インダン−１−オン１．３ｇをメタノール４０ｍｌに懸濁し、氷冷下で水素化ほう素ナトリウム３５０ｍｇを加え、そのまま２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。殊渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）インダン−１−オール１．１ｇから、下記実施例２０１の合成法に準じて合成し、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）インダン−１−イルオキシ］ジメチルシランを９１０ｍｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例５７の合成法に準じて合成し、標題化合物を７２９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１８（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｔ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｔ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ）．
製造例１０３
１−ベンジル−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ピロリジン
2004058682.tif 000246
標題化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５，３３，２７６２を参考にして合成した。窒素雰囲気下、４−ブロモ−３−ニトロアニソール１．７ｇ、トリブチル（ビニル）すず２．５ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）２７０ｍｇをトルエン３０ｍｌに懸濁し、１２０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、４−メトキシ−２−ニトロ−１−ビニルベンゼン１．３ｇをジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌを加え、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン２．１ｇのジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１週間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）で精製し、標題化合物を６５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，２Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ）．
製造例１０４
３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ピロリジン
2004058682.tif 000247
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，２０８１の合成法を参考にし、１−ベンジル−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ピロリジン６４７ｍｇを１，２−ジクロロエタン１５ｍｌに溶解し、氷冷下でクロロぎ酸１−クロロエチル０．３３ｍｌを加え、８０℃で２時間撹拌後、１００℃で２．５時間撹拌した。メタノール５ｍｌを加え、８０℃で３時間撹拌した後、氷冷下でトリエチルアミン１ｍｌ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．７ｍｌを順次加え、室温で４０分間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル４３６ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌し、濃アンモニア水で中和した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を２０７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）．
【実施例７９】５−メトキシ−２−［１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］フェニルアミン
2004058682.tif 000248
３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ピロリジンと、３−ブロモアニソールから、下記実施例１１６の合成法に準じて合成した、３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン１５６ｍｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．２６−６．３２（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ）．
【実施例８０】２−［１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］フェニルアミン
2004058682.tif 000249
１−ブロモ−２−ニトロベンゼンから、上記製造例１０３の合成法に準じて合成した、１−ベンジル−３−（２−ニトロフェニル）ピロリジン１．０ｇから、上記製造例１０４の合成法に準じて合成し、３−（２−ニトロフェニル）ピロリジンを１８４ｍｇ得た。３−（２−ニトロフェニル）ピロリジンと、３−ブロモアニソールから、下記実施例１１６の合成法に準じて合成した、１−（３−メトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）ピロリジン１４１ｍｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１２６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．１６（ｔ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｔ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ）．
製造例１０５
６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
2004058682.tif 000250
６−メトキシ−１−テトラロン９９ｇを４８％臭化水素酸８００ｍｌに懸濁し、１２０℃で一晩時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体を水、ヘキサン−ジエチルエーテル系で順次洗浄して得た、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン７６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム７６ｇ、臭化ベンジル５９ｍｌを順次加え、室温で４時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、生じた固体を水、ヘキサン−ジエチルエーテル系で順次洗浄して、標題化合物を１１０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．１２（ｐｅｎｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ）．
製造例１０６
７−ベンジルオキシ−３−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレン
2004058682.tif 000251
標題化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９（２２），４２２６を参考にして合成した。６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン２００ｇをジエチルエーテル２ｌに懸濁し、氷冷下で臭素６０ｍｌを滴下し、室温で一晩時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ＮＨシリカゲルろ過し、溶媒を減圧留去して得た、６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン２５０ｇにエタノール２．５ｌを加え撹拌し、氷冷下で水素化ほう素ナトリウム２５ｇを加え、室温で一晩時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体を水で洗浄し、６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オールを２９０ｇ得た。この化合物２６０ｇをトルエン８００ｍｌに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物６．０ｇを加え、２時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ＮＨシリカゲルろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を３４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．７３（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，５Ｈ）．
製造例１０７
７−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン
2004058682.tif 000252
標題化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４（２１），３４２１を参考にして合成した。窒素雰囲気下、７−ベンジルオキシ−３−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレン３８ｇ、４−ブロモ−３−ニトロアニソール５９ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）４．５ｇおよび銅３２ｇをジメチルスルホキシド４００ｍｌに懸濁し、１２０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加えセライトろ過し、酢酸エチルで抽出後、アンモニア水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．４５（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，７Ｈ）．
【実施例８１】６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000253
７−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン１９ｇから、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を８．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．６８（ｄｄｄ，１Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），６．４５−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
【実施例８２】６−（４−メトキシ−２−メチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000254
６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール８００ｍｇおよびギ酸８ｍｌの混合物を一昼夜加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣から、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を７３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．８５−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６５−３．００（ｍ，５Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．５８−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ）．
【実施例８３】ピバリン酸  ６−（４−メトキシ−２−メチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000255
６−（４−メトキシ−２−メチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール７３０ｍｇから、下記実施例８５の合成法に準じて合成し、標題化合物を８１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３６（ｓ，９Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ）．
【実施例８４】６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000256
６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール１．５ｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２７（ｔ，３Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｑ，２Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．６０−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；２９８［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例８５】ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000257
窒素雰囲気下、６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール５００ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム７５ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した後、氷冷下で２，２−ジメチル−１−（２−チオキソチアゾリジン−３−イル）プロパン−１−オン３８０ｍｇを加え、そのまま２５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を６４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２８（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ）．
【実施例８６】ピバリン酸  （Ｓ）−および（Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000258
下記実施例１８８に準じて光学分割し、保持時間の短いピバリン酸（Ｓ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルおよび保持時間の長いピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルを得た。
ピバリン酸  （Ｓ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル：
保持時間：１１．８分
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル：
保持時間：１３．９分
【実施例８７】６−（４−メトキシ−２−プロピルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000259
６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール５００ｍｇおよび無水プロピオン酸１ｍｌから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、標題化合物を２７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．００（ｔ，３Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．６７−３．１５（ｍ，７Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．２２−６．２９（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．４０（ｍ，２Ｈ）．
【実施例８８】ピバリン酸  ６−（４−メトキシ−２−プロピルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000260
６−（４−メトキシ−２−プロピルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール１１０ｍｇから、上記実施例８５の合成法に準じて合成し、標題化合物を１２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０１（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７４−３．１４（ｍ，７Ｈ），３．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．２４−６．３０（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）．
【実施例８９】６−（２−イソプロピルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000261
６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール１．４ｇとアセトン１．５ｍｌから、上記実施例３８の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１８−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２２−６．２７（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ）．
【実施例９０】ピバリン酸  ６−（２−イソプロピルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000262
６−（２−イソプロピルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール１．２ｇから、上記実施例８５の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２０−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．２３−６．２８（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ）．
【実施例９１】ピバリン酸  （Ｓ）−および（Ｒ）−６−（２−イソプロピルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000263
下記実施例１８８に準じて光学分割し、保持時間の短いピバリン酸  （Ｓ）−６−（２−イソプロピルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルおよび保持時間の長いピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−イソプロピルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルを得た。
ピバリン酸  （Ｓ）−６−（２−イソプロピルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル：
保持時間：９．９分
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−イソプロピルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル：
保持時間：１１．５分
【実施例９２】６−（２−エチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000264
２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン３．７ｇ、無水酢酸１９ｍｌおよびピリジン１９ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチル２０ｍｌおよびクロロホルム５ｍｌを加え、析出した結晶をろ取し乾燥して得た、Ｎ−［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミド全量から、下記実施例３６４の合成法に準じて合成した、Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミド全量を用い、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を２．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２８（ｔ，３Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），６．５９−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）．
【実施例９３】ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000265
６−（２−エチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール２．３ｇから、上記実施例８５の合成法に準じて合成し、標題化合物を２．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，３Ｈ）．
【実施例９４】ピバリン酸  （Ｓ）−および（Ｒ）−６−（２−エチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000266
下記実施例１８８に準じて光学分割し、保持時間の短いピバリン酸  （Ｓ）−６−（２−エチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルおよび保持時間の長いピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルを得た。
ピバリン酸  （Ｓ）−６−（２−エチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル：
保持時間：９．６分
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル：
保持時間：１１．５分
製造例１０８
３−ブロモ−４−ニトロフェノール
2004058682.tif 000267
３−ブロモフェノール１０ｇをクロロホルム５０ｍｌおよび酢酸５０ｍｌに溶解し、氷冷下で７０％硝酸６０ｍｌを滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物４．１ｇおよび５−ブロモ−２−ニトロフェノール１．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）６．９１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例９５】６−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000268
３−ブロモ−４−ニトロフェノール４．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム９．２ｇ、ヨウ化メチル１．５ｍｌを順次加え、室温で一晩時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、２−ブロモ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼンを４．１ｇ得た。７−ベンジルオキシ−３−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレンと、２−ブロモ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼンから、上記製造例１０７の合成法に準じて合成した、７−ベンジルオキシ−３−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレン３．４ｇから、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．７４（ｄｄｄ，１Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４８−６．５９（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
【実施例９６】６−（２−エチルアミノ−５−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000269
６−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール５４０ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、標題化合物を４６３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．１４（ｔ，３Ｈ），１．７２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．６８−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
【実施例９７】ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−５−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000270
６−（２−エチルアミノ−５−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール４００ｍｇから、上記実施例８５の合成法に準じて合成し、標題化合物を３８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２７（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｑ，２Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ）．
【実施例９８】６−（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000271
１−ブロモ−３，４−ジメトキシベンゼンから、上記製造例１０８の合成法に準じて合成した、１−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゼン７．５ｇと、７−ベンジルオキシ−３−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレン４．５ｇから、上記製造例１０７の合成法に準じて合成し、７−ベンジルオキシ−３−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレンを１．３ｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を８２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．７２（ｄｄｄ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．６４−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例９９】６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000272
６−（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール４４５ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、標題化合物を３５２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．１５（ｔ，３Ｈ），１．７７（ｄｄｄ，１Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ），２．６７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９３−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１００】ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000273
６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール２７８ｍｇから、上記実施例８５の合成法に準じて合成し、標題化合物を３０７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２８（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．８６−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄｑ，２Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１０１】ピバリン酸  （Ｓ）−および（Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000274
2004058682.tif 000275
下記実施例１８８に準じて光学分割し、保持時間の短いピバリン酸  （Ｓ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルおよび保持時間の長いピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルを得た。
ピバリン酸  （Ｓ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル：
保持時間：１０．６分
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル：
保持時間：１４．９分
製造例１０９
５−（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−６−ニトロベンゾ［１，３］ジオキソール
2004058682.tif 000276
４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼンから、上記製造例１０８の合成法に準じて合成した、５−ブロモ−６−ニトロベンゾ［１，３］ジオキソール９．４ｇと、７−ベンジルオキシ−３−ブロモ−１，２−ジヒドロナフタレン６．０ｇから、上記製造例１０７の合成法に準じて合成し、標題化合物を８３４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．４５（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１０２】６−（６−アミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000277
５−（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−６−ニトロベンゾ［１，３］ジオキソール８３２ｍｇを酢酸１０ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム−活性炭２００ｍｇを加え、水素４気圧雰囲気下、室温で１３時間撹拌した。セライトろ過後、濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．６６−２．９３（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１０３】ピバリン酸  ６−（６−エチルアミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000278
６−（６−アミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールから、上記実施例３６の合成法に準じて合成した、６−（６−エチルアミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール２２２ｍｇから、上記実施例８５の合成法に準じて合成し、標題化合物を２５２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２６（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄｑ，２Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１０４】２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−メチルフェニルアミン
2004058682.tif 000279
６−メトキシ−１−テトラロンから、上記製造例１０６の合成法に準じて合成した、３−ブロモ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン２．７ｇと、２−ブロモ−３−ニトロトルエン４．８ｇから、上記製造例１０７の合成法に準じて合成し、７−メトキシ−８−（２−メチル−６−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロナフタレンを９２５ｍｇ得た。この化合物９２０ｍｇを用い、上記実施例３０の合成法に準じて合成し、標題化合物を７４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ）．
製造例１１０
４−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−２−ニトロベンゼン
2004058682.tif 000280
１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン２．３ｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、４−メトキシスチレン１．５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．９ｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１４５ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１１２ｍｇを順次加え、８０℃で１５時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１０５】５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニルアミン
2004058682.tif 000281
４−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−２−ニトロベンゼン１．４ｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．０１−６．０６（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ）．
製造例１１１
４−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−２−ニトロベンゼン
2004058682.tif 000282
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１９９の合成法を参考にして、酢酸リチウム２８０ｍｇを水３ｍｌに溶解し、アセトニトリル９０ｍｌを加え室温で撹拌した後、４−メトキシけい皮酸７．５ｇ、Ｎ−ヨードこはく酸イミド１０ｇを順次加え、室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、１−（２−ヨードビニル）−４−メトキシベンゼンを８．０ｇ得た。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，２７４８の合成法を参考にして、窒素雰囲気下、１−（２−ヨードビニル）−４−メトキシベンゼン７．１ｇおよびトリブチル（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）すず１０ｇを１−メチル−２−ピロリドン１００ｍｌに溶解し、氷冷下でチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）６．６ｇを加え、室温で２５分間撹拌した。テトラヒドロフランを加え撹拌後アルミナろ過し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を４．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１０６】５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェニルアミン
2004058682.tif 000283
４−メトキシ−１−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−２−ニトロベンゼン１．５ｇから、上記実施例５７の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，５Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ）．
【実施例１０７】酢酸  ４−［２−（２−アミノフェニル）ビニル］フェニル  エステル
2004058682.tif 000284
窒素雰囲気下、１−ブロモ−２−ニトロベンゼン２．０ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１１２ｍｇおよび２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１５０ｍｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、４−アセトキシスチレン１．７ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５ｍｌを順次加え、８０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、酢酸  ４−［２−（２−ニトロフェニル）ビニル］フェニル  エステル８４０ｍｇから、上記実施例５７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ）．
【実施例１０８】酢酸  ４−［２−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ビニル］フェニル  エステル
2004058682.tif 000285
４−ブロモ−３−ニトロアニソール２．３ｇと、４−アセトキシスチレン１．７ｍｌから、上記実施例１０７の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．３１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ）．
【実施例１０９】酢酸  ４−［２−（４−アセトキシ−２−アミノフェニル）ビニル］フェニル  エステル
2004058682.tif 000286
４−ブロモ−３−ニトロアニソールから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成した、４−ブロモ−３−ニトロフェノール２．０ｇに、ピリジン２０ｍｌおよび無水酢酸２０ｍｌを加え、室温で一晩時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、酢酸４−ブロモ−３−ニトロフェニル  エステル１．８ｇと、４−アセトキシスチレン１．２ｍｌから、上記実施例１０７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３０２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ）．
【実施例１１０】［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000287
５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミン２７５ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．３ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１ｍｌ、塩化４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩１．１ｇを順次加え、６０℃で２日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミドを２３４ｍｇ得た。窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム５０ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに懸濁し、氷冷下で塩化アルミニウム１７６ｍｇを加え、室温で２０分間撹拌し、Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド２２６ｍｇを加え、室温で一晩時間撹拌した。テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加えて得た懸濁液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２１３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，３Ｈ）．
【実施例１１１】          ６−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］フェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000288
［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン１９８ｍｇをジクロロメタン４ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム３２０ｍｇ、エタンチオール０．１５ｍｌを順次加え、窒素雰囲気下、室温で２５分間撹拌した。テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加えて得た懸濁液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−メタノール系）で精製し、標題化合物を１６４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，３Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４６９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１１２】［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000289
［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン１４７ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成し、標題化合物を９３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，５Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），６．６２−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１１３】６−｛４−ヒドロキシ−２−｛メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000290
［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン９３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を６４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），６．４３−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１１４】［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000291
３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩２．５ｇを塩化チオニル２５ｍｌに溶解し、トルエン２５ｍｌを加え、１１０℃で１．５時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、塩化３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩を２．２ｇ得た。５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミン２８０ｍｇをピリジン３ｍｌに溶解し、塩化３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩４２０ｍｇを加え、室温で一晩時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、３−フルオロ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（３−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミドを４４８ｍｇ得た。窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム１３０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、氷冷下で塩化アルミニウム４５５ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した後、３−フルオロ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド４４６ｍｇを加え、室温で一晩時間撹拌した。テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加えて得た懸濁液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物を３９６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ）．
【実施例１１５】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000292
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］アミンから、上記実施例３６の合成法に準じて合成した、エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２９７ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８０（ｔ，３Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｑ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１１６】［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン
2004058682.tif 000293
５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミン２５０ｍｇ、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジン２５０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）４６ｍｇ、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン１４ｍｇおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１３０ｍｇをトルエン２ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下、１００℃で２．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を４１５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１１７】６−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000294
［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン１８１ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１４４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．５４−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４５５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１１８】６−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000295
５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４２５ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２８８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１１９】［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミン
2004058682.tif 000296
５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミン２８０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム１６０ｍｇ、炭酸カリウム１４０ｍｇ、塩化テトラブチルアンモニウム（触媒量）、ジメチル硫酸１４０ｍｇを順次加え、７０℃で一晩時間撹拌した。シリカゲルろ過し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を８９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．７９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，３Ｈ）．
【実施例１２０】［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン
2004058682.tif 000297
［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミン８５ｍｇと、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジン８７ｍｇから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１２４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），６．７１−６．８７（ｍ，６Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，３Ｈ）．
【実施例１２１】６−｛４−ヒドロキシ−２−｛メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝フェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000298
［５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン１１８ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を９９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），６．５１−６．６１（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４６９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１２２】６−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000299
２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４０８ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３６５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４５７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１２３】６−｛４−フルオロ−２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000300
５−フルオロ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［５−フルオロ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン４０６ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３８１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１２４】６−｛５−フルオロ−２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000301
４−フルオロ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［４−フルオロ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン４０４ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３２４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１２５】３−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］−４−ナフタレン−２−イルフェノール
2004058682.tif 000302
５−メトキシ−２−ナフタレン−２−イルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］（５−メトキシ−２−ナフタレン−２−イルフェニル）アミン３５０ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２９３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．６５−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，４Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４５７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１２６】６−｛３−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］ピリジン−４−イル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000303
４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イル］アミン３４３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２４８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４５８［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１２７】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル｝ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000304
２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１１４の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３６２ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニル］アミンを３１０ｍｇ得た。この化合物３０８ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２０５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．７９（ｔ，３Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１２８】３−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ナフタレン−２−イルフェノール
2004058682.tif 000305
５−メトキシ−２−ナフタレン−２−イルアミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１１４の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］（５−メトキシ−２−ナフタレン−２−イルフェニル）アミン２９０ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］（５−メトキシ−２−ナフタレン−２−イルフェニル）アミンを２５２ｍｇ得た。この化合物２５０ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５２（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，４Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１２９】［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000306
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン３４１ｍｇと、塩化４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩９９０ｍｇから、上記実施例１１０の合成法に準じて合成し、標題化合物を１１３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ）．
【実施例１３０】６−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］フェニル｝−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000307
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン１０６ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を８９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｔ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１３１】［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000308
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン２９０ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成し、標題化合物を１７６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），６．５１−６．５８（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１３２】６−｛４−ヒドロキシ−２−｛メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル｝−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000309
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン１７３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１５７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．６２−１．７８（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，２Ｈ），６．２９−６．３７（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１３３】［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン
2004058682.tif 000310
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン１５０ｍｇと、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジン１５５ｍｇから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．５６−６．７５（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．９８−７．１２（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１３４】６−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000311
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン２１７ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１１８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．６０（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．７５−７．００（ｍ，７Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４５７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１３５】［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミン
2004058682.tif 000312
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン４００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍｌに溶解し、氷冷下でクロロ炭酸エチル０．２ｍｌを加え、室温で一晩時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、エチル  ［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］カルバメートを４４５ｍｇ得た。この化合物４３８ｍｇを用い、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を２８６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．５５（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１３６】［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン
2004058682.tif 000313
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミン２８５ｍｇと、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジン２８５ｍｇから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．７６（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．６４−６．８０（ｍ，７Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，２Ｈ）．
【実施例１３７】６−｛４−ヒドロキシ−２−｛メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝フェニル｝−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000314
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン２２５ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１７６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．６０（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１３８】［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン
2004058682.tif 000315
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン１５０ｍｇと、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジン１５０ｍｇから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１８６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．７８−３．０７（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．６２−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１３９】６−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000316
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン１８３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を９９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．８２（ｍ，１０Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．４１−６．４９（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．８８（ｍ，５Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４５９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１４０】６−｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000317
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］アゼパンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン８６ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４６−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．６６−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７７（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．３７−６．５２（ｍ，３Ｈ），６．７６−７．００（ｍ，７Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１４１】６−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000318
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン８４ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．４４−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１４２】６−｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）−３−フルオロフェニルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000319
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］アゼパンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）−３−フルオロフェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１４６ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を６６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４６−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．４３−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１４３】６−｛２−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３−フルオロフェニルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000320
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ジイソプロピルアミンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３−フルオロフェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１３３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９５（ｄ，１２Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．９２−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．４４−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１４４】６−｛２−［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）フェニルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000321
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパ−２−イル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロパ−１−イニル）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２８１ｍｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンを２３５ｍｇ得た。この化合物２３３ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｐｅｎｔ，２Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．５１（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１４５】６−｛２−［６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000322
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）エチル］アゼパンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３０８ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を９４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４６−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．６８−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，４Ｈ），２．６９−２．８４（ｍ，５Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．４４−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７４［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１４６】［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン
2004058682.tif 000323
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミン９６ｍｇと、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジン９６ｍｇから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，６Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），６．６０−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１４７】６−｛４−ヒドロキシ−２−｛メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000324
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン１０７ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を９６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），６．３９−６．４７（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．６９−６．７７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７４［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１４８】エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000325
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２００ｍｇと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン２３８ｍｇから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を８１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２０（ｔ，３Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．８４（ｍ，６Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），６．１４−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，２Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１４９】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000326
エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１５０ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．０７（ｔ，３Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），６．１１−６．１６（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．３８−６．４７（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄｄ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１５０】［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000327
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン３１２ｍｇと、塩化４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩１．０ｇから、上記実施例１１０の合成法に準じて合成し、標題化合物を３６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７１−３．０２（ｍ，７Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ）．
【実施例１５１】６−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000328
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン３５０ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２４８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５０−３．００（ｍ，７Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），６．４２−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１５２】［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000329
４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩３００ｍｇを１，２−ジクロロエタン１５ｍｌに懸濁し、塩化チオニル０．３ｍｌを加え、４０分間加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮して得た、塩化４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩を１，４−ジオキサン４ｍｌに懸濁し、５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン１５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１ｍｌを加え、９０℃で１．５時間攪拌した。水を加え攪拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミドを１５６ｍｇ得た。窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム３３ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌに懸濁し、氷冷下で塩化アルミニウム１１６ｍｇを加え、室温にて１０分間攪拌し、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミド１５３ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌した。テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加え、セライトろ過の後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して、標題化合物を１１６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５５−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．０４（ｍ，１１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．２６−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ）．
【実施例１５３】３−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェノール
2004058682.tif 000330
［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４８−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．８１−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），５．７２（ｔ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．９１−５．９４（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１５４】［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000331
４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）安息香酸塩酸塩２４０ｍｇと、５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン１５０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を２６４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０４（ｄ，１２Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７１−３．０８（ｍ，９Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．２６−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ）．
【実施例１５５】３−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジルアミノ］−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェノールおよび６−｛２−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000332
［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン７０ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、３−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジルアミノ］−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェノールを２５ｍｇおよび６−｛２−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを２９ｍｇ得た。
３−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジルアミノ］−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェノール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９５（ｄ，１２Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．７４−３．０２（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），５．７２（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．６４−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０３［Ｍ＋＋Ｈ］
６−｛２−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９５（ｄ，１２Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．７３−３．０２（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．４７−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１５６】［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000333
３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩１．２ｇと、５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン６００ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を７７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７４−３．０４（ｍ，７Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１５７】６−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000334
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１１０ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を６９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．６９−３．０１（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），５．７７−５．８４（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．４６−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，３Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１５８】［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000335
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン７００ｍｇと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩９６０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５４−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，７Ｈ），２．８７−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．２７−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ）７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
【実施例１５９】６−｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000336
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１．０ｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を９６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４９−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，４Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｔ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），６．４７−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【実施例１６０】６−｛２−｛エチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000337
４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩１．０ｇをジクロロメタン溶液２０ｍｌに溶解し、塩化オキサリル０．４ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０５ｍｌを順次加え、室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にテトラヒドロフラン２０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５ｍｌ、６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン８００ｍｇを順次加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド１．１ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム０．４ｇを加え、２０分間加熱還流した。氷冷後、濃アンモニア水１ｍｌおよび無水硫酸マグネシウムを加えてろ過した後、溶媒を減圧留去して得た、［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン（粗生成物）全量をジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、ピリジン０．５ｍｌおよび無水酢酸０．４ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た、Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アセトアミド１．３ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム０．４ｇを加え、２０分間加熱還流した。氷冷後、濃アンモニア水１ｍｌおよび無水硫酸マグネシウムを加えてろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン５７０ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を４８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９３（ｔ，３Ｈ），１．４４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．６３（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ）．
【実施例１６１】［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000338
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン２９５ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成し、標題化合物を２３６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．７７−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，３Ｈ）．
【実施例１６２】６−｛４−ヒドロキシ−２−｛メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000339
［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン２３３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１２５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１６３】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
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［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン７４ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミンを４９ｍｇ得た。この化合物４８ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４６−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．７７（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１６４】６−｛２−｛［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000341
［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１０１ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成し、［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミンを９２ｍｇ得た。この化合物９１ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を７１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９５（ｄ，１２Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），６．４４−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１６５】６−｛２−｛［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］メチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000342
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンから、上記製造例１８の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミン３８５ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８４−７．０８（ｍ，４Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１６６】Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］−Ｎ−［５−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミド
2004058682.tif 000343
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３８６ｍｇをジクロロメタン７ｍｌに溶解し、塩化アセチル０．１ｍｌを加え、室温で２０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミド２４３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１８６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，０．５Ｈ），１．７２（ｓ，１．５Ｈ），１．７３（ｓ，１．５Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，０．５Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，０．５Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．７５（ｍ，７．５Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，０．５Ｈ），４．４３（ｄ，０．５Ｈ），４．７７（ｄ，０．５Ｈ），４．８０（ｄ，０．５Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．４０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，０．５Ｈ），６．７６（ｄｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，０．５Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９３−７．０３（ｍ，１．５Ｈ），７．０８（ｔ，０．５Ｈ），７．２０（ｄ，０．５Ｈ），７．２１（ｄ，０．５Ｈ），８．９９（ｓ，０．５Ｈ），９．０１（ｓ，０．５Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１６７】６−｛２−｛［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ベンジル］メチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000344
３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）安息香酸塩酸塩と、５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３１１ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成し、［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミンを２７２ｍｇ得た。この化合物２７０ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１４７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｐｅｎｔ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１６８】６−｛２−｛［６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］メチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000345
６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ニコチン酸塩酸塩と、５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成した、［６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２７４ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成し、［６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミンを２６４ｍｇ得た。この化合物２６２ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４４−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），６．４５−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０２［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１６９】６−｛２−｛［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３−フルオロベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000346
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３−フルオロ安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３−フルオロベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４５９ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３−フルオロベンジル］エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンを４２９ｍｇ得た。この化合物４２７ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３０３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｄ，１２Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），２．９７（ｈｅｐｔ，２Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，２Ｈ），６．４５−６．５２（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８８−７．０２（ｍ，４Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１７０】７−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000347
５−メトキシ−２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン４２０ｍｇと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩６１０ｍｇから、上記実施例１６９の合成法に準じて合成し、標題化合物を１３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９０−７．０３（ｍ，４Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１７１】｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000348
６−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール２４０ｍｇと、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル２２０ｍｇから、下記実施例２０１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１０（ｓ，６Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７０−３．０１（ｍ，６Ｈ），４．０６−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．５９−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，３Ｈ）７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ）．
【実施例１７２】｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝（２−フルオロエチル）［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000349
フルオロ酢酸ナトリウム塩４２０ｍｇのジクロロメタン溶液２０ｍｌに、氷冷下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴および塩化オキサリル０．４８ｍｌを滴下し、室温で２０分間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で１分間撹拌した後、｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］アミン３００ｍｇのジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣から、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を２００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１８（ｓ，６Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．９３（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｔ，１Ｈ），３．２３（ｔ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．８６−６．９６（ｍ，３Ｈ）７．０６（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１７３】６−｛２−｛（２−フルオロエチル）［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000350
｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝（２−フルオロエチル）［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン２００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、氷冷下でフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１ｍｌ、塩化水素−メタノール溶液１ｍｌを順次加え、５０℃で８時間撹拌した。反応液にアンモニア水を加えアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−メタノール系）で精製し、標題化合物を１４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６９（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），３．１４（ｔ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４，２８（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．４５−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９３−７．０５（ｍ，３Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１７４】［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝アミン
2004058682.tif 000351
６−｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール９６０ｍｇから、下記実施例２０１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１２（ｓ，６Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．６８−３．０１（ｍ，１１Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），６．５７−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ）．
【実施例１７５】［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］（２−ベンジルオキシエチル）｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝アミン
2004058682.tif 000352
［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝アミン４００ｍｇと、塩化ベンジルオキシアセチル５２０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を４５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１６（ｓ，６Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．７６（ｍ，１０Ｈ），２．６２−２．８５（ｍ，８Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．５７−６．６３（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，４Ｈ）．
【実施例１７６】２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝アミノ｝エタノール
2004058682.tif 000353
［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］（２−ベンジルオキシエチル）｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝アミン４５０ｍｇをジクロロメタン２３ｍｌに溶解し、−７８℃で三塩化ほう素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）４．２ｍｌを滴下し、そのまま３０分間撹拌した。−７８℃で反応液にメタノール２ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１６（ｓ，６Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．７８（ｍ，９Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．９９（ｍ，１１Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），６．５６−６．７２（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１７７】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000354
２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝アミノ｝エタノール２４０ｍｇから、上記実施例１７３の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．５０−１．６８（ｍ，１０Ｈ），２．４４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．２５−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．４６−６．５３（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１７８】［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン
2004058682.tif 000355
［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝アミン３５０ｍｇ、無水トリフルオロ酢酸１ｍｌおよびピリジン１ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、ボラン−硫化メチル錯体０．２５ｍｌを加え５時間加熱還流した後、氷水、ジエチルエーテルおよび濃塩酸０．５ｍｌを加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１８（ｓ，６Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．７８（ｍ，１０Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），６．５９−６．６３（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，３Ｈ）．
【実施例１７９】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000356
［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］フェニル｝（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン１３０ｍｇから、上記実施例１７３の合成法に準じて合成し、標題化合物を６３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４９−１．７１（ｍ，１２Ｈ），２．３１−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．１０（ｍ，４Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．８４（ｍ，４Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，３Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５６９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１８０】シクロプロピルメチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000357
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４５０ｍｇと、塩化シクロプロパンカルボニル０．４７ｍｌから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を４３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）−０．０６−０．０２（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．８１（ｍ，６Ｈ），２．８５−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），６．６７−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１８１】６−｛２−｛シクロプロピルメチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000358
シクロプロピルメチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２３０ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．０１（ｄ，２Ｈ），０．４０（ｄ，２Ｈ），０．７７−０．８９（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），６．５５−６．６０（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．１２（ｍ，４Ｈ），９．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【実施例１８２】［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］（２−メトキシエチル）［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000359
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４５０ｍｇと、塩化メトキシアセチル０．４８ｍｌから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を４００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．８４−３．００（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１８３】６−｛２−｛［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］（２−メトキシエチル）アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000360
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］（２−メトキシエチル）［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２００ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．４５−６．５２（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８８−７．０４（ｍ，４Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【実施例１８４】６−｛２−［［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000361
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］（２−メトキシエチル）［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２５０ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を７８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．００−４．１２（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），６．４５−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，３Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１８５】［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］プロピルアミン
2004058682.tif 000362
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４５０ｍｇと、無水プロピオン酸０．６７ｍｌから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、標題化合物を３７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．７９（ｔ，３Ｈ），１．３４−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，６Ｈ），２．８２−３．００（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），６．６７−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ）．
【実施例１８６】６−｛２−｛［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］プロピルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000363
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］プロピルアミン３７０ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．７４（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．７１（ｍ，１０Ｈ），２．３０−２．６４（ｍ，８Ｈ），２．７２（ｔ，４Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８６−７．０４（ｍ，４Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【実施例１８７】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000364
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、実施例１５２の合成法に準じて合成した、エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２７６ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８９−７．０３（ｍ，４Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１８８】（Ｓ）−６−｛２−｛エチル−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよび（Ｒ）−６−｛２−｛エチル−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000365
ラセミ体の６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール１．０ｇを、キラルカラム（ダイセル化学）を用いた高速液体クロマトグラフィーで光学分割し、保持時間の短い（Ｓ）−６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール３５０ｍｇおよび保持時間の長い（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール３５０ｍｇを得た。
（Ｓ）−６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
保持時間：１５．７分
（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
保持時間：１８．０分
【実施例１８９】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000366
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４００ｍｇと、塩化４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩５３０ｍｇから、上記実施例１８７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３９０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８５（ｔ，３Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，１０Ｈ），２．４１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８５（ｍ，１０Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１９０】（Ｓ）−６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよび（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000367
上記実施例１８８に準じ、ラセミ体の６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール２．０ｇから、保持時間の短い（Ｓ）−６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール６００ｍｇおよび保持時間の長い（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール７５０ｍｇを得た。
（Ｓ）−６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
保持時間：１３．９分
［α］Ｄ−２７．０°  （ｃ＝１．０１、メタノール）
（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
保持時間：１５．７分
［α］Ｄ＋２６．３°  （ｃ＝１．０１、メタノール）
【実施例１９１】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）−３−フルオロベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000368
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４００ｍｇと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）−３−フルオロベンゾイル塩酸塩５６０ｍｇから、上記実施例１８７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．４５−１．７１（ｍ，１０Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，４Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，４Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８８−７．０４（ｍ，４Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１９２】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000369
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと、３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、エチル［３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３７７ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｑ，２Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１９３】６−｛２−｛［６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000370
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと、６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ニコチン酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン２８７ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．３９−１．６８（ｍ，１０Ｈ），２．３５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，４Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｑ，２Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），６．４５−６．５２（ｍ，３Ｈ），６．６１−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１６［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１９４】６−｛２−｛［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000371
イソプロピル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］イソプロピル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４０２ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２６２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．０３（ｄ，３Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｈｅｐｔ，１Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０５（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，３Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１９５】シクロプロピルメチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000372
４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩８１５ｍｇをトルエン５ｍｌに懸濁し、塩化チオニル５ｍｌを加え、８５℃で４０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得た残渣をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン５６７ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１ｇを順次加え、７０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。水素化リチウムアルミニウム３８０ｍｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁し、氷冷下、塩化アルミニウム１．３３ｇを加えて得た懸濁液に、前記の残渣のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。反応液をテトラヒドロフランで希釈し、濃アンモニア水を加えて得た懸濁液をろ過し、ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．０ｇを加え、氷冷下、塩化シクロプロパンカルボニル６２７ｍｇを滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た、シクロプロパンカルボン酸［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミドの粗生成物全量から、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を８７７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）−０．０４−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，６Ｈ），２．５３−２．９０（ｍ，１０Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ）．
【実施例１９６】６−｛２−｛シクロプロピルメチル［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000373
シクロプロピルメチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン８７７ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を５６８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）−０．０４−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．８０（ｍ，８Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，４Ｈ），６．７２−６．９０（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１９７】シクロプロピルメチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000374
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン５６７ｍｇと、４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩８５７ｍｇから、上記実施例１９５の合成法に準じて合成し、標題化合物を８８８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）−０．０４−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，６Ｈ），２．８８−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，４Ｈ），６．７２−６．８６（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，３Ｈ）．
【実施例１９８】６−｛２−｛シクロプロピルメチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000375
シクロプロピルメチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン８８８ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を７０７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）−０．０４−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．７８（ｍ，８Ｈ），２．８２−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例１９９】［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］シクロプロピルメチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000376
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン５６７ｍｇと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩８９９ｍｇから、上記実施例１９５の合成法に準じて合成し、標題化合物を８６３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）−０．０４−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７６（ｍ，１０Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，４Ｈ），６．７２−６．８６（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，３Ｈ）．
【実施例２００】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］シクロプロピルメチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000377
［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］シクロプロピルメチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン８６３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を４７２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）−０．０６−０．００（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．８０（ｍ，１０Ｈ），２．５２−３．００（ｍ，１２Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，４Ｈ），６．５６−６．６３（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２０１】２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニルアミン
2004058682.tif 000378
６−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール８５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、イミダゾール５００ｍｇ、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル４８０ｍｇを順次加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を８０５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１９（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．５９−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ）．
【実施例２０２】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000379
２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニルアミンと、塩化３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン４８０ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミンを４０５ｍｇ得た。この化合物４０３ｍｇを用い、下記実施例３２５の合成法に準じて合成し、標題化合物を２９３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２０３】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000380
２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニルアミンと、塩化４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝アミン４４８ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミンを３９２ｍｇ得た。この化合物３９０ｍｇを用い、下記実施例３２５の合成法に準じて合成し、標題化合物を２５４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８５（ｔ，３Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２０４】｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミン
2004058682.tif 000381
２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニルアミン６６３ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、標題化合物を４９０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１９（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６７−３．００（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．５９−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ）．
【実施例２０５】６−｛２−［（４−アゼパン−１−イルメチルベンジル）エチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000382
｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミンと、４−アゼパン−１−イルメチル安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、（４−アゼパン−１−イルメチルベンジル）｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミン６７ｍｇから、下記実施例３２５の合成法に準じて合成し、標題化合物を４８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８８（ｔ，３Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，５Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２０６】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエチル）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000383
｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエチル）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、４−（２−アゼパン−１−イルエチル）ベンジル］｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミン５９ｍｇから、下記実施例３２５の合成法に準じて合成し、標題化合物を３８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．４６−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１０Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２０７】６−｛２−｛［４−（３−アゼパン−１−イルプロピル）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000384
｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミンと、４−（３−アゼパン−１−イルプロピル）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（３−アゼパン−１−イルプロピル）ベンジル］｛２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミン６０ｍｇから、下記実施例３２５の合成法に準じて合成し、標題化合物を３７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．４６−１．７２（ｍ，１２Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．６１（ｍ，８Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２０８】６−｛２−｛エチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000385
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル１００ｍｇと、４−（４−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，５Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２０９】６−｛２−［エチル（４−ピペリジン−４−イルベンジル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000386
４−（４−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）、塩化オキサリル０．０４ｍｌを順次加え、室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去して得た、４−（４−クロロカルボニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２０ｍｇを１，４−ジオキサン３ｍｌに溶解し、ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル１００ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１５ｍｌを順次加え、８０℃で１０分間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、４−｛４−｛｛２−［６−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルカルバモイル｝フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１７２ｍｇ得た。この化合物９０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た、ピバリン酸  ６−｛２−［エチル−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル７７ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．３８−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，５Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２１０】６−｛２−｛エチル［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000387
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル８０ｍｇと、４−（３−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１００ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．００−７．１６（ｍ，５Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２１１】６−｛２−［エチル（３−ピペリジン−４−イルベンジル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000388
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル８０ｍｇと、４−（３−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１００ｍｇから、上記実施例２０９の合成法に準じて合成し、標題化合物を２５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．１６（ｍ，５Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２１２】ピバリン酸  ６−｛２−｛エチル［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000389
窒素雰囲気下、ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル６５ｍｇおよび４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド６５ｍｇを１，２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解し、酢酸０．０７ｍｌ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１２０ｍｇを順次加え、室温で一晩時間撹拌した。テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を５８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９２（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１２（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；６１１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２１３】６−｛２−｛エチル［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000390
ピバリン酸  ６−｛２−｛エチル［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル１９ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、６０℃で１．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）で精製し、標題化合物を１２ｍｇ得た。
別法として、ピバリン酸  ６−｛２−｛エチル［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル５６ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を４３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．４７−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，２Ｈ），４．４６（ｔ，１Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２１４】ピバリン酸  ６−｛２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000391
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル５８ｍｇと、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−ホルミルフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート２２２ｍｇから、上記実施例２１２の合成法に準じて合成し、標題化合物を９２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９２（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．７３−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）．
【実施例２１５】ピバリン酸  ６−｛２−｛［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル
2004058682.tif 000392
ピバリン酸  ６−｛２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル９０ｍｇをジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加えて中和し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を７２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９３（ｔ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）．
【実施例２１６】６−｛２−｛［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000393
ピバリン酸  ６−｛２−｛［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３５ｍｇから、上記実施例２１３の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），１．５４−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２１７】６−｛２−｛［４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000394
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルと、４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒドから、上記実施例２１２の合成法に準じて合成した、ピバリン酸  ６−｛２−｛［４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル７３ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム２０ｍｇを加え、室温で１．５時間撹拌した。テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加えて撹拌後、セライトろ過して得た残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）で精製し、標題化合物を４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ），１．５３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．４５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２１８】６−｛２−｛エチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000395
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルと、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒドから、上記実施例２１２の合成法に準じて合成した、ピバリン酸  ６−｛２−｛エチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル７０ｍｇから、上記実施例２１７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．５０−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．４６−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，２Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０２［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２１９】６−｛２−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イルメトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000396
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルと、４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イルメトキシ）ベンズアルデヒドから、上記実施例２１２の合成法に準じて合成した、ピバリン酸  ６−｛２−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イルメトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３０ｍｇから、上記実施例２１７の合成法に準じて合成し、標題化合物を１８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｔ，６Ｈ），１．５７−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，８Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．７２−６．８０（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２２０】６−｛２−｛［５−（２−アゼパン−１−イルエチル）ピリジン−２−イルメチル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000397
１−［２−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチル］アゼパン４００ｍｇから、上記製造例５１の合成法に準じて合成した、５−（２−アゼパン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボン酸リチウムの粗生成物全量に、塩化チオニル８ｍｌを加え、９０℃で３０分間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、塩化５−（２−アゼパン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボニル塩酸塩６４０ｍｇを得た。この化合物３２０ｍｇと、ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ，３Ｈ），１．４５−１．７６（ｍ，１０Ｈ），２．５５−２．７８（ｍ，１２Ｈ），２．９２（ｑ，２Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１４［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２２１】６−｛２−｛［５−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イルメチル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000398
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇと、５−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム１２０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ，３Ｈ），１．４８−１．７７（ｍ，１０Ｈ），２．４８−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｑ，２Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２２２】６−｛２−｛［６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000399
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇと、６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ニコチン酸塩酸塩１２０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を２３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｑ，２Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．４７−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２２３】６−｛２−｛［５−（２−アゼパン−１−イルエチル）チオフェン−２−イルメチル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000400
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇと、５−（２−アゼパン−１−イルエチル）チオフェン−２−カルボン酸リチウム１１０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を４７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｑ，２Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２２４】６−｛２−｛エチル［３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000401
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル６０ｍｇと、３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩８５ｍｇより、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．８２（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２２５】６−｛２−｛エチル［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000402
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルと、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒドから、上記実施例２１２の合成法に準じて合成した、ピバリン酸  ６−｛２−｛エチル［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル７１ｍｇから、上記実施例２１３の合成法に準じて合成し、標題化合物を５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．５４−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，４Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｔ，４Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，２Ｈ），６．４７−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．７６−６．８２（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８６［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２２６】６−｛２−｛エチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ナフタレン−１−イルメチル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000403
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル６０ｍｇと、４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ナフタレン−１−カルボン酸塩酸塩１００ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を７８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９３（ｔ，３Ｈ），１．３２−１．５５（ｍ，８Ｈ），２．１８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｑ，２Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５６５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２２７】（Ｒ）−６−｛２−｛［５−（２−アゼパン−１−イルエチル）チオフェン−２−イルメチル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000404
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３０ｍｇと、５−（２−アゼパン−１−イルエチル）チオフェン−２−カルボン酸リチウム６０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を２９ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２２８】（Ｒ）−６−｛２−｛［６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000405
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３０ｍｇと、６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ニコチン酸塩酸塩６０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を３４ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２２９】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000406
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル１００ｍｇと、４−（４−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を３２ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２３０】（Ｒ）−６−｛２−［エチル（４−ピペリジン−４−イルベンジル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000407
（Ｒ）−４−｛４−｛｛２−［６−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルカルバモイル｝フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１２ｍｇから、上記実施例２１５の合成法に準じて合成し、ピバリン酸  （Ｒ）−６−｛２−［エチル−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルを７０ｍｇ得た。この化合物３５ｍｇを用い、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を３６ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２３１】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000408
ピバリン酸  （Ｒ）−６−｛２−［エチル（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３５ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を３６ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２３２】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000409
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド５５ｍｇから、下記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を７．７ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２３３】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000410
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３３ｍｇと、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド９４ｍｇから、下記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を３１ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２３４】（Ｓ）−６−｛２−｛［４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000411
ピバリン酸  （Ｓ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３４ｍｇと、４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド１００ｍｇから、下記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を５０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２３５】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000412
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３４ｍｇと、４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド１００ｍｇから、下記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を３３ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２３６】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000413
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド５５ｍｇから、下記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を６．６ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２３７】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（１−ジメチルアミノシクロペンチルメトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000414
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド５７ｍｇから、下記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を１４ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２３８】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000415
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル７２ｍｇから、上記実施例２１２の合成法に準じて合成した、（Ｒ）−４−｛４−｛｛｛２−［６−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミノ｝メチル｝フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗生成物全量をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを加え、室温で３０分間放置した後、濃アンモニア水で中和し、クロロホルムで抽出後、窒素気流下で濃縮して得た、ピバリン酸  （Ｒ）−６−｛２−｛エチル−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルの粗生成物全量から、上記実施例２１３の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を５．０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２３９】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000416
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル７５ｍｇから、上記実施例２３８の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を５．１ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２４０】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000417
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド５７ｍｇから、下記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を９．２ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２４１】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000418
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド６１ｍｇから、下記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を８．２ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２４２】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000419
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート７２ｍｇから、上記実施例２３８の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を１９ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２４３】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000420
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３３ｍｇと、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−ホルミルフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート１２５ｍｇから、上記実施例２３８の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を１５ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２４４】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（１−アミノシクロペンチルメトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000421
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（４−ホルミルフェノキシメチル）シクロペンチル］カルバメート７４ｍｇから、上記実施例２３８の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を１６ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２４５】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンジル］イソプロピルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000422
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメートから、上記製造例５３の合成法に準じて合成した、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロ安息香酸８０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）、塩化オキサリル０．０２６ｍｌを順次加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得た残渣を１，４−ジオキサン１．５ｍｌに溶解し、ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−イソプロピルアミノ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル７０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍｌを順次加え、９０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、ピバリン酸  （Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンゾイル］イソプロピルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル７２ｍｇから、上記実施例２１５の合成法に準じて合成し、ピバリン酸  （Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンゾイル］イソプロピルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルを５６ｍｇ得た。この化合物全量を用い、上記製造例１８の合成法に準じて合成した、ピバリン酸  （Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンゾイル］イソプロピルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２１ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を１０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２４６】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−５−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000423
６−（２−エチルアミノ−５−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールから、上記実施例３６の合成法に準じて合成した、６−（２−エチルアミノ−５−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール４０ｍｇと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンズアルデヒド２０２ｍｇから、上記実施例３８の合成法に準じて合成し、標題化合物を３２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８２（ｔ，３Ｈ），１．４２−１．７２（ｍ，１０Ｈ），２．３７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｑ，２Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２４７】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエチル）ベンジル］エチルアミノ｝−５−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000424
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−５−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル５０ｍｇと、４−（２−アゼパン−１−イルエチル）安息香酸塩酸塩１００ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．３９−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，９Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｑ，２Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２４８】６−｛２−｛エチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミノ｝−５−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000425
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−５−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル５０ｍｇと、４−（４−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１００ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８２（ｔ，３Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２４９】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000426
６−（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールから、上記実施例３６の合成法に準じて合成した、６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール５５ｍｇと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンズアルデヒド１９２ｍｇから、上記実施例３８の合成法に準じて合成し、標題化合物を６３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．８８（ｍ，１１Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５５９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２５０】６−｛２−［（４−アゼパン−１−イルメチルベンジル）エチルアミノ］−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000427
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル５０ｍｇと、４−アゼパン−１−イルメチル安息香酸塩酸塩１００ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を５２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８５（ｔ，３Ｈ），１．３３−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．７２（ｍ，８Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２５１】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエチル）ベンジル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000428
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル５０ｍｇと、４−（２−アゼパン−１−イルエチル）安息香酸塩酸塩１００ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８４（ｔ，３Ｈ），１．３５−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，９Ｈ），２．６６−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，４Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２５２】６−｛２−｛［４−（３−アゼパン−１−イルプロピル）ベンジル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000429
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル５０ｍｇと、４−（３−アゼパン−１−イルプロピル）安息香酸塩酸塩１００ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８４（ｔ，３Ｈ），１．３３−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），２．４０−２．６３（ｍ，８Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．５４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５５７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２５３】６−｛２−｛エチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000430
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル５０ｍｇと、４−（４−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１００ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を４４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，４Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２５４】６−｛２−［エチル（４−ピペリジン−４−イルベンジル）アミノ］−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000431
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル５０ｍｇと、４−（４−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１００ｍｇから、上記実施例２０９の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．７１（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．６２（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２５５】６−｛２−｛［５−（２−アゼパン−１−イルエチル）ピリジン−２−イルメチル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000432
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇと、塩化５−（２−アゼパン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボニル塩酸塩３２０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７６（ｍ，１１Ｈ），２．９０（ｑ，２Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４４［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２５６】６−｛２−｛［５−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−イルメチル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000433
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２５ｍｇと、５−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム６０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．６６−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｑ，２Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５６０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２５７】６−｛２−｛［６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000434
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２５ｍｇと、６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ニコチン酸塩酸塩８０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｑ，２Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．４７−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５６０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２５８】６−｛２−｛［５−（２−アゼパン−１−イルエチル）チオフェン−２−イルメチル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000435
ピバリン酸  ６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇと、５−（２−アゼパン−１−イルエチル）チオフェン−２−カルボン酸リチウム１００ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．４６−１．６５（ｍ，９Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．８２（ｍ，１２Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．７７−６．８４（ｍ，３Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２５９】（Ｒ）−６−｛２−｛［５−（２−アゼパン−１−イルエチル）チオフェン−２−イルメチル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000436
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３０ｍｇと、５−（２−アゼパン−１−イルエチル）チオフェン−２−カルボン酸リチウム６０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を３９ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２６０】（Ｒ）−６−｛２−｛［６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000437
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３０ｍｇと、６−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ニコチン酸塩酸塩６０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を２６ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５６０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２６１】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000438
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル１００ｍｇ、４−（４−クロロカルボニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２５ｍｇを１，４−ジオキサン２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４５ｍｌを加え、９０℃で４時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、（Ｒ）−４−｛４−｛｛２−［６−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４，５−ジメトキシフェニル｝エチルカルバモイル｝フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１８９ｍｇ得た。この化合物６０ｍｇを用い、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を２９ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２６２】（Ｒ）−６−｛２−［エチル（４−ピペリジン−４−イルベンジル）アミノ］−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000439
（Ｒ）−４−｛４−｛｛２−［６−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４，５−ジメトキシフェニル｝エチルカルバモイル｝フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２９ｍｇから、上記実施例２１５の合成法に準じて合成し、ピバリン酸  （Ｒ）−６−｛２−［エチル−（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルを１００ｍｇ得た。この化合物５０ｍｇを用い、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を２８ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２６３】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000440
ピバリン酸  （Ｒ）−６−｛２−［エチル（４−ピペリジン−４−イルベンゾイル）アミノ］−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル５０ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を２３ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２６４】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000441
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド５０ｍｇから、上記実施例２１２の合成法に準じて合成した、ピバリン酸  （Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステルの粗生成物全量から、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を２１ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２６５】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000442
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３５ｍｇと、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド９４ｍｇから、上記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を３７ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２６６】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000443
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド５５ｍｇから、上記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を９．２ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２６７】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンジル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000444
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド５５ｍｇから、上記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を１０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５５１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２６８】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（１−ジメチルアミノシクロペンチルメトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000445
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド５７ｍｇから、上記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を１１ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５５９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２６９】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000446
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド７２ｍｇから、上記実施例２３８の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を６．１ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２７０】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000447
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル７５ｍｇから、上記実施例２３８の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を７．７ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２７１】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000448
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド５７ｍｇから、上記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を１３ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２７２】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンジル］アミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000449
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド６１ｍｇから、上記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を１６ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５６３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２７３】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−フルオロベンジル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000450
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート７２ｍｇから、上記実施例２３８の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を１３ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２７４】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000451
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３５ｍｇと、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−ホルミルフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート１２５ｍｇから、上記実施例２３８の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を３２ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２７５】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（１−アミノシクロペンチルメトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４，５−ジメトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000452
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノ−４，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル２０ｍｇと、ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（４−ホルミルフェノキシメチル）シクロペンチル］カルバメート７４ｍｇから、上記実施例２３８の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を２４ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２７６】６−｛６−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000453
ピバリン酸  ６−（６−エチルアミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩８０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．３２−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６９（ｍ，９Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７４（ｍ，７Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，２Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２７７】６−｛６−［（４−アゼパン−１−イルメチルベンジル）エチルアミノ］ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000454
ピバリン酸  ６−（６−エチルアミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇと、４−アゼパン−１−イルメチル安息香酸塩酸塩８０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を１４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８４（ｔ，３Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，１０Ｈ），２．３４−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｑ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２７８】６−｛６−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエチル）ベンジル］エチルアミノ｝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000455
ピバリン酸  ６−（６−エチルアミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇと、４−（２−アゼパン−１−イルエチル）安息香酸塩酸塩８０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８４（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６８（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７６（ｍ，１１Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），６．４７−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，４Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２７９】６−｛６−｛［４−（３−アゼパン−１−イルプロピル）ベンジル］エチルアミノ｝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000456
ピバリン酸  ６−（６−エチルアミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇと、４−（３−アゼパン−１−イルプロピル）安息香酸塩酸塩８０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８４（ｔ，３Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７０（ｍ，１１Ｈ），２．３２−２．６２（ｍ，１０Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｑ，２Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．４７−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，４Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２８０】６−｛６−｛エチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンジル］アミノ｝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000457
ピバリン酸  ６−（６−エチルアミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇと、４−（４−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル６０ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を３５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，４Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２８１】６−｛６−［エチル（４−ピペリジン−４−イルベンジル）アミノ］ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000458
ピバリン酸  ６−（６−エチルアミノベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル４０ｍｇと、４−（４−カルボキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル６０ｍｇから、上記実施例２０９の合成法に準じて合成し、標題化合物を２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８４（ｔ，３Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｑ，２Ｈ），２．８６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，４Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２８２】［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000459
３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩２．０ｇを塩化チオニル２０ｍｌに溶解し、トルエン２０ｍｌを加え、１００℃で３０分間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、塩化３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩を２．０ｇ得た。２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン２５３ｍｇをジクロロメタン８ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ、塩化３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩４００ｍｇを順次加え、室温で一晩時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た、３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド４２３ｍｇから、下記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を４１８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），７．００−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ）．
【実施例２８３】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000460
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンから、上記実施例３６の合成法に準じて合成した、エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３３２ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｑ，２Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．４７−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２８４】エチル［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000461
２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン１．０ｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、標題化合物を９９８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２８（ｔ，３Ｈ），１．８４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．８５−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ）．
【実施例２８５】６−｛２−｛エチル［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000462
エチル［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと、４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、エチル［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン４４６ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３０３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８４（ｔ，３Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，５Ｈ），２．４１−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｔ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２８６】６−｛２−｛エチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000463
エチル［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと、４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、エチル［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン５０７ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３９４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８４（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｔ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２８７】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000464
エチル［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン５０４ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３９４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８４（ｔ，３Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，９Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），６．４５−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｔ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２８８】６−｛２−｛エチル｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝アミノ｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000465
エチル［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］酢酸塩酸塩から、下記実施例３３７の合成法に準じて合成した、エチル｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３０２ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２３３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．７３（ｍ，８Ｈ），２．９２（ｑ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），６．４４−６．５１（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｔ，２Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｔ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２８９】（Ｒ）−６−｛２−｛エチル［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000466
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３０ｍｇと、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド９４ｍｇから、上記実施例２６４の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を２４ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２９０】（Ｒ）−６−｛２−｛［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000467
ピバリン酸  （Ｒ）−６−（２−エチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３０ｍｇと、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−ホルミルフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート１２５ｍｇから、上記実施例２３８の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を１１ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４４５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２９１】（Ｓ）−６−｛２−｛［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］エチルアミノ｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000468
ピバリン酸  （Ｓ）−６−（２−エチルアミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル  エステル３０ｍｇと、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−ホルミルフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート１２５ｍｇから、上記実施例２３８の合成法に準じて合成し、ＬＣ−ＭＳで精製して、標題化合物を２０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４４５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２９２】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−６−メチルフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000469
２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−メチルフェニルアミンと、塩化３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミン５７８ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミンを４４９ｍｇ得た。この化合物４４７ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３１７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８４（ｔ，３Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．６０−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），２．８５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），４．１２−４．３４（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．７６−７．０２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２９３】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−６−メチルフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000470
２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−メチルフェニルアミンと、塩化４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミン５６５ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−メチルフェニル］アミンを４３７ｍｇ得た。この化合物４３５ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２５３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８２（ｔ，３Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，８Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５８−３．０５（ｍ，１２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．８８（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２９４】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−フルオロフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000471
５−フルオロ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例２８２の合成法に準じて合成した、［５−フルオロ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン３７６ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル［５−フルオロ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミンを３１７ｍｇ得た。この化合物３１５ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２６５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８８（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｑ，２Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２９５】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−５−フルオロフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000472
４−フルオロ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン４４８ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミンを３９５ｍｇ得た。この化合物３９３ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８５（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２９６】６−｛３−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよび５−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベシジル］アミノ｝−６−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−オール
2004058682.tif 000473
６−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イルアミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例２８２の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］−［６−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イル］アミン５４８ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］−［６−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−３−イル］アミンを４５４ｍｇ得た。この化合物４５２ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、６−｛３−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール１４０ｍｇおよび５−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−６−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−オール６０ｍｇを得た。
６−｛３−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８５（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，７Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３４［Ｍ＋＋Ｈ］
５−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−６−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−オール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），６．４２−６．４８（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２９７】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−トリフルオロメチルフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000474
２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−トリフルオロメチルフェニルアミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例２８２の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル］アミン４０７ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−トリフルオロメチルフェニル］アミンを３４３ｍｇ得た。この化合物３４１ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｑ，２Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，４Ｈ），６．４７−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，３Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５７１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２９８】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール
2004058682.tif 000475
５−メトキシ−２−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニル］アミン４８５ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［５−メトキシ−２−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニル］アミンを４５９ｍｇ得た。この化合物４５７ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３９４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．７８（ｍ，１０Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，５Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例２９９】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール
2004058682.tif 000476
５−メトキシ−２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニル］アミン４５８ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［５−メトキシ−２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニル］アミンを３２４ｍｇ得た。この化合物３２２ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ，３Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７５（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３００】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝フェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール
2004058682.tif 000477
２−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニル］アミン４７７ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［２−（２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニル］アミンを４３１ｍｇ得た。この化合物４２９ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３７１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．８２（ｍ，１０Ｈ），１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，５Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３０１】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール
2004058682.tif 000478
２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニル］アミン４５４ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［２−（２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）フェニル］アミンを３４５ｍｇ得た。この化合物３４３ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３０９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ，３Ｈ），１．４６−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，４Ｈ），３．００（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３０２】６−｛２−｛エチル［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール
2004058682.tif 000479
｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミンと、４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］−５−メトキシフェニル｝エチル［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン４８４ｍｇから、下記実施例３２５の合成法に準じて合成し、標題化合物を３４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３０３】６−｛２−｛エチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール
2004058682.tif 000480
｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ンゾシクロヘプテン−６−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミンと、４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］−５−メトキシフェニル｝エチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン４８１ｍｇから、下記実施例３２５の合成法に準じて合成し、標題化合物を３５７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３０４】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−メトキシフェニル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール
2004058682.tif 000481
｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル］−５−メトキシフェニル｝エチルアミン５８４ｍｇから、下記実施例３２５の合成法に準じて合成し、標題化合物を４２６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｄｄ，１Ｈ），１．４８−１．７９（ｍ，１０Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３０５】６−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000482
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３４８ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２７９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．６３−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），６．３６−６．４０（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．５６（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３０６】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000483
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１１４の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３０６ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンを２５３ｍｇ得た。この化合物２５１ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８８（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３０７】６−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，８−ジヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000484
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４３９ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３０３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．１２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ），３．９８−４．０４（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｔ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．４７−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３０８】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，５−ジメチル−５，８−ジヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000485
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１１４の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３１６ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンを８２ｍｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を６２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．１０−１．５０（ｍ，１２Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），６．３８−６．４２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３０９】６−｛２−｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝メチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000486
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、塩化４−ベンジルオキシフェニルアセチルから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン８９ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成し、［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミンを６１ｍｇ得た。この化合物６０ｍｇを用い、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、４−｛２−｛［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミノ｝エチル｝フェノールを５０ｍｇ得た。４−｛２−｛［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミノ｝エチル｝フェノールと、１−（２−クロロエチル）アゼパンから、下記実施例３８３の合成法に準じて合成した、｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミン４２ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９４（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，９Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３１０】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000487
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン５２２ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンを５２１ｍｇ得た。この化合物５１９ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３６５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．７７（ｓ，３Ｈ），０．８０−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，８Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．８６（ｍ，１０Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．４５−６．５２（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３１１】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000488
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４５４ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンを３８７ｍｇ得た。この化合物３８５ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９２（ｔ，３Ｈ），１．００（ｂｒｓ，６Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，８Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．３４−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３１２】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝フェニル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000489
２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４３４ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンを４４０ｍｇ得た。この化合物４３８ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．７８（ｓ，３Ｈ），０．８１−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，８Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．９０（ｍ，１０Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｔ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，５Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３１３】６−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝フェニル｝−７，７−ジメチル−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000490
２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン４５１ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［２−（６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンを４２３ｍｇ得た。この化合物４２１ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３５５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９１（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｂｒｓ，６Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，８Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），６．８９−７．０４（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３１４】３−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−２，２−ジメチルクロマン−７−オール
2004058682.tif 000491
５−メトキシ−２−（７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−３−イル）フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−３−イル）フェニル］アミン４９３ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［５−メトキシ−２−（７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−３−イル）フェニル］アミンを５０４ｍｇ得た。この化合物５０２ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，８Ｈ），２．５２−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５４５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３１５】３−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝フェニル｝−２，２−ジメチルクロマン−７−オール
2004058682.tif 000492
２−（７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−３−イル）フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−３−イル）フェニル］アミン４７３ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−３−イル）フェニル］アミンを４７２ｍｇ得た。この化合物４７０ｍｇを用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，８Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３１６】２−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−オール
2004058682.tif 000493
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニルアミン５００ｍｇと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩９２０ｍｇから、上記実施例１１４の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル］アミン２１０ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５２（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），５．３０（ｔ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３１７】２−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−オール
2004058682.tif 000494
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル］アミン６０ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を２５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７６［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３１８】［５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000495
５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）フェニルアミン４７３ｍｇと、４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンズアルデヒド４８４ｍｇを、テトラヒドロフラン６ｍｌ、ジクロロメタン４ｍｌおよび酢酸４ｍｌに懸濁し、ボラン−硫化メチル錯体０．１８ｍｌを加え、室温で６時間撹拌した。氷冷下濃アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１３２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【実施例３１９】２−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］フェニル｝ベンゾチアゾール−６−オール
2004058682.tif 000496
［５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン１３２ｍｇから、下記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を１４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７６［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３２０】２−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
2004058682.tif 000497
５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］アミン３２２ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１４１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３２１】２−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］−４−ヒドロキシフェニル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール
2004058682.tif 000498
５−メトキシ−２−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］アミン３００ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２１６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３２２】２−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
2004058682.tif 000499
５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルアミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１１４の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］アミン２３１ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］アミンを１９５ｍｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９１（ｔ，３Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），９．４９（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３２３】２−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール
2004058682.tif 000500
５−メトキシ−２−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニルアミンと、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１１４の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］アミン２３６ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］アミンを２０２ｍｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１３６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９１（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３２４】｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）インダン−５−イル］フェニル｝［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン
2004058682.tif 000501
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）インダン−５−イル］フェニルアミン６３５ｍｇと、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジン３８５ｍｇから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成し、標題化合物を５９３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．１６−０．２１（ｍ，１２Ｈ），０．９４−０．９９（ｍ，１８Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，３Ｈ）．
【実施例３２５】          ５−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝インダン−１−オール
2004058682.tif 000502
｛５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）インダン−５−イル］フェニル｝［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン５９０ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）３ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）で精製し、標題化合物を３０８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．２８−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），５．０３（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２５−７．３２（ｍ，１１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４４５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３２６】５−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝インダン−１−オン
2004058682.tif 000503
窒素雰囲気下、ジクロロメタン２ｍｌに塩化オキサリル０．２２ｍｌを加え、−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド２４５ｍｇのジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を１０分間で滴下した後、そのまま４５分間撹拌した。５−｛４−メトキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝インダン−１−オール５５２ｍｇのジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を２５分間で滴下し、そのまま４０分間撹拌した後、トリエチルアミン０．８５ｍｌを滴下し、−７８℃から室温まで昇温しながら２０分間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、５−｛４−メトキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝インダン−１−オン１１８ｍｇをメタンスルホン酸３ｍｌに溶解し、ＤＬ−メチオニン１１０ｍｇを加え、８０℃で５時間撹拌した後、水を加え撹拌し、アンモニア水で中和した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）で精製し、標題化合物を４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．５１−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４４３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３２７】５−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝インダン−１−オン  オキシム
2004058682.tif 000504
５−｛４−ヒドロキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝インダン−１−オン２８ｍｇをエタノール１ｍｌおよびテトラヒドロフラン０．２ｍｌに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム４３ｍｇ、ピリジン０．２ｍｌを順次加え、６０℃で一晩時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール系）で精製し、標題化合物を６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４５８［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３２８】５−｛４−メトキシ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］フェニル｝インダン−１−オール
2004058682.tif 000505
２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）インダン−５−イル］−５−メトキシフェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、｛２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）インダン−５−イル］−５−メトキシフェニル｝［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン１．１ｇから、上記実施例３２５の合成法に準じて合成し、標題化合物を６０８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４５９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３２９】３−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝−４−［１−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イル］フェノール
2004058682.tif 000506
５−メトキシ−２−［１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛５−メトキシ−２−［１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝アミン２０２ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル｛５−メトキシ−２−［１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝アミンを１８８ｍｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１５３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），２．９３（ｔ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３３０】３−｛３−｛２−｛［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチルアミノ｝フェニル｝ピロリジン−１−イル｝フェノール
2004058682.tif 000507
２−［１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］フェニルアミンと、４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）安息香酸塩酸塩から、上記実施例１５２の合成法に準じて合成した、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］｛２−［１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝アミン１８０ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）ベンジル］エチル｛２−［１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル］フェニル｝アミンを１５３ｍｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８９（ｔ，３Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｑ，２Ｈ），２．９９（ｔ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄｔ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１４［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３３１】｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000508
［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］酢酸塩酸塩３００ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、塩化オキサリル０．２ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を順次加え、室温で４５分間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮して得た、塩化［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アセチル塩酸塩（粗生成物）全量を１，４−ジオキサン８ｍｌに懸濁し、５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン２５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１ｍｌを順次加え、１００℃で２０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミドを２２７ｍｇ得た。窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム５０ｍｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌに懸濁し、氷冷下で塩化アルミニウム１７５ｍｇを加え、室温で１５分間撹拌した後、２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミド２２５ｍｇを加え、室温で一晩時間撹拌した。テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加えて得た懸濁液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２２４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），６．２７−６．３１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．８１−７．０３（ｍ，５Ｈ）．
【実施例３３２】６−｛２−｛［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］メチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000509
｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］エチル｝［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン３７０ｍｇから、上記実施例４８の合成法に準じて合成し、標題化合物を１６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【実施例３３３】６−｛２−｛｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝メチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000510
｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンから、上記製造例１８の合成法に準じて合成した、｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］メチルアミン１８０ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，１１Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），６．４２−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３３４】６−｛２−｛エチル［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよび６−｛２−｛エチル｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000511
｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］エチル｝［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン５００ｍｇから、上記実施例４９の合成法に準じて合成し、６−｛２−｛エチル［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール１８ｍｇおよび６−｛２−｛エチル｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール２１０ｍｇを得た。
６−｛２−｛エチル［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．５６−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．７２（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．８９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，２Ｈ）．
６−｛２−｛エチル｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），６．４４−６．５２（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３３５】｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン
2004058682.tif 000512
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン４２５ｍｇと、［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］酢酸塩酸塩７００ｍｇから、上記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を１４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５６−１．７１（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ）．
【実施例３３６】６−｛２−｛｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝エチルアミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000513
｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンから、上記実施例３６の合成法に準じて合成した、｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１３０ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を９５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．７６（ｍ，１１Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｑ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），６．４３−６．５３（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５２９［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例１１２
５−ヒドロキシ−２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］イソインドール−１，３−ジオン
2004058682.tif 000514
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン１．０ｇおよび４−ヒドロキシフタル酸１．０ｇを酢酸１０ｍｌに懸濁し、１４０℃で１時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７９（ｍ，５Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【実施例３３７】２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−オール
2004058682.tif 000515
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム３３０ｍｇをテトラヒドロフラン９ｍｌに懸濁し、氷冷下で塩化アルミニウム１．２ｇを加え、室温で２０分間撹拌した後、氷冷下で、５−ヒドロキシ−２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］イソインドール−１，３−ジオン７３０ｍｇのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一晩時間撹拌した。テトラヒドロフラン、アンモニア水を順次加えて得た懸濁液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を５８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），６．５８−６．６７（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【実施例３３８】６−｛４−ヒドロキシ−２−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル］フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000516
２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−オールと、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩から、上記製造例４０の合成法に準じて合成した、２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール２１８ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１２３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．６６−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），６．４３−６．４９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３３９】６−｛２−［５−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000517
２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−オールと、１−（２−クロロエチル）アゼパン塩酸塩から、上記製造例４０の合成法に準じて合成した、５−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）−２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール２２３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１４９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４７−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．８２（ｍ，１０Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），６．４４−６．４９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９９［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３４０】６−｛２−［５−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル］−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000518
２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−オールと、（２−クロロエチル）ジイソプロピルアミン塩酸塩から、上記製造例４０の合成法に準じて合成した、ジイソプロピル−｛２−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ｝エチル｝アミン１２６ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を６２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９５（ｄ，１２Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．８１（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｈｅｐｔ，２Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），６．４４−６．４９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３４１】｛５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000519
５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニルアミン６４３ｍｇと、塩化４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩９８９ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を８６８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），６．２１−６．２７（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
【実施例３４２】４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］フェノール
2004058682.tif 000520
｛５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン３５６ｍｇから、下記実施例７７９の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．６１−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，３Ｈ）．
【実施例３４３】４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−｛メチル−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェノール
2004058682.tif 000521
｛５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン７８０ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成した、｛５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝メチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミン３８０ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３１６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，６Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．６１−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，３Ｈ）．
製造例１１３
５−ヒドロキシ−２−｛５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝イソインドール−１，３−ジオン
2004058682.tif 000522
５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニルアミン１．５ｇと、４−ヒドロキシフタル酸１．６ｇから、上記製造例１１２の合成法に準じて合成し、標題化合物を２．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．６５−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）．
【実施例３４４】２−｛５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
2004058682.tif 000523
５−ヒドロキシ−２−｛５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝イソインドール−１，３−ジオンと、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩から、下記実施例３８３の合成法に準じて合成した、２−｛５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）イソインドール−１，３−ジオン７７２ｍｇから、上記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を６３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．８０−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），４．５３（ｄ，４Ｈ），６．４９−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８５（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，４Ｈ）．
【実施例３４５】４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−［５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル］フェノール
2004058682.tif 000524
２−｛５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール４６４ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３０４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．９３（ｍ，６Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），４．３６（ｄ，４Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．０８（ｍ，４Ｈ）．
【実施例３４６】３−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミノ］−４−（４−ヒドロキシフェニルエチニル）フェノール
2004058682.tif 000525
５−メトキシ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェニルアミンと、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジンから、上記実施例１１６の合成法に準じて合成した、［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］［５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニルエチニル）フェニル］アミン１２４ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を６６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５２（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４４７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３４７】４−｛２−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］フェニル｝ビニル｝フェノール
2004058682.tif 000526
酢酸  ４−［２−（２−アミノフェニル）ビニル］フェニル  エステル３２８ｍｇと、塩化３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩５００ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を３６５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），６．２６（ｔ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４４７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３４８】４−｛２−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］−４−メトキシフェニル｝ビニル｝フェノール
2004058682.tif 000527
酢酸  ４−［２−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ビニル］フェニル  エステル２４０ｍｇと、塩化３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩６６０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を２７３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３１−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．３３（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３４９】３−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］−４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］フェノール
2004058682.tif 000528
酢酸  ４−［２−（４−アセトキシ−２−アミノフェニル）ビニル］フェニル  エステル３００ｍｇと、塩化３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゾイル塩酸塩３７０ｍｇから、上記実施例１５２の合成法に準じて合成し、標題化合物を８９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．２１（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），７．０４−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４６３［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３５０】４−｛２−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル｝ビニル｝フェノール
2004058682.tif 000529
４−｛２−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］フェニル｝ビニル｝フェノール２８５ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、標題化合物を２５８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．９７−７．１５（ｍ，７Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３５１】４−｛２−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−メトキシフェニル｝ビニル｝フェノール
2004058682.tif 000530
４−｛２−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］−４−メトキシフェニル｝ビニル｝フェノール２００ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１７９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９６（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．５７−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０５［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３５２】３−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］フェノール
2004058682.tif 000531
３−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンジルアミノ］−４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］フェノール７７ｍｇから、上記実施例３６の合成法に準じて合成し、標題化合物を５９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９１［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例１１４
２−（３’−ベンジルオキシ−５−メトキシビフェニル−２−イル）−６−メトキシナフタレン
2004058682.tif 000532
標題化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３８５７を参考にして合成した。窒素雰囲気下、５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）フェニルアミン３４０ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、テトラフルオロほう酸（４２％水溶液）０．２２ｍｌを加え、−４０℃に冷却した後に、亜硝酸イソアミル２．４ｍｌを滴下し、−４０℃で２時間撹拌した。ジエチルエーテル２０ｍｌを加え、析出した固体をろ取して得た、５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゼンジアゾニウム  テトラフルオロボレート３２０ｍｇ、３−ベンジルオキシフェニルボロン酸２３５ｍｇおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）１０ｍｇを１，４−ジオキサン４ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下、室温で一晩時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を１８１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．７６−７．６５（ｍ，１８Ｈ）．
【実施例３５３】１−｛２−［５’−メトキシ−２’−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ビフェニル−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン
2004058682.tif 000533
２−（３’−ベンジルオキシ−５−メトキシビフェニル−２−イル）−６−メトキシナフタレン２０５ｍｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、５’−メトキシ−２’−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ビフェニル−３−オールを１７６ｍｇ得た。５’−メトキシ−２’−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ビフェニル−３−オール２７６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２２０ｍｇ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン２８０ｍｇを順次加え、６０℃で２時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を３１９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），６．６９−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ）．
【実施例３５４】６−［５−ヒドロキシ−３’−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ビフェニル−２−イル］ナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000534
１−｛２−［５’−メトキシ−２’−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ビフェニル−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン３１７ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を２０８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３５−１．４２（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），９．６４（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４４０［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例１１５
２−（２−ヨード−４−メトキシフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
2004058682.tif 000535
標題化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，２９６を参考にして合成した。５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン５．０ｇを、酢酸５０ｍｌおよび濃硫酸２ｍｌに溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム１．３ｇの水（２０ｍｌ）溶液を３０分間で滴下し、そのまま３０分間撹拌した。ヨウ化カリウム３．５ｇおよびヨウ素２．７ｇの水（３０ｍｌ）溶液を３０分間で滴下し、室温で３時間撹拌した。氷冷下、濃アンモニア水および飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応液を中和し、酢酸エチルで抽出後、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を３．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．９０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ）．
製造例１１６
４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノール
2004058682.tif 000536
４−ブロモフェノールから、下記製造例１１７の合成法に準じて合成した、１−ベンジルオキシ−４−エチニルベンゼン４７０ｍｇと、２−（２−ヨード−４−メトキシフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン６９０ｍｇから、上記製造例４５の合成法に準じて合成し、２−［２−（４−ベンジルオキシフェニルエチニル）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを５５９ｍｇ得た。この化合物５５７ｍｇを用い、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を４８２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），６．６２−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３５５】６−｛４−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝フェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000537
４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノールと、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩から、上記製造例４０の合成法に準じて合成した、１−｛２−｛４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノキシ｝エチル｝ピペリジン１６７ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１１６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．７８（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），６．４４−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．４−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，３Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４７２［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３５６】６−｛２−｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000538
４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノールと、１−（２−クロロエチル）アゼパン塩酸塩から、上記製造例４０の合成法に準じて合成した、１−｛２−｛４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノキシ｝エチル｝アゼパン１７４ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１１２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４７−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．６３−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．９０（ｍ，１５Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），６．４４−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，３Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８６［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３５７】６−｛２−｛２−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000539
４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノールと、（２−クロロエチル）ジイソプロピルアミン塩酸塩から、上記製造例４０の合成法に準じて合成した、ジイソプロピル−｛２−｛４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノキシ｝エチル｝アミン１８３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を６２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９５（ｄ，１２Ｈ），１．６３−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，８Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｈｅｐｔ，２Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），６．４４−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，３Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８８［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例１１７
１−ベンジルオキシ−４−エチニル−２−フルオロベンゼン
2004058682.tif 000540
４−ブロモ−２−フルオロフェノール２．０ｇをアセトン４０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２．０ｇ、臭化ベンジル１．５ｍｌを順次加え、５０℃で２時間撹拌した。水を加え撹拌し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−フルオロベンゼン３．３ｇ、（トリメチルシリル）アセチレン１．５ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）３７０ｍｇおよびヨウ化銅（Ｉ）５０ｍｇを、トリエチルアミン３０ｍｌおよびピリジン１５ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を５Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣に、メタノール４０ｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを順次加え、８０℃で４５分間撹拌した後、１Ｎ塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を２．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．０１（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，５Ｈ）．
製造例１１８
２−フルオロ−４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノール
2004058682.tif 000541
１−ベンジルオキシ−４−エチニル−２−フルオロベンゼンと、２−（２−ヨード−４−メトキシフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから、上記製造例４５の合成法に準じて合成した、２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニルエチニル）−４−メトキシフェニル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン７７６ｍｇから、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を５４６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．６８−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．８６（ｍ，８Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３５８】６−｛２−｛２−［３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000542
２−フルオロ−４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノールと、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩から、上記製造例４０の合成法に準じて合成した、１−｛２−｛２−フルオロ−４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノキシ｝エチル｝ピペリジン１７５ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１２３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．８９（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，３Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４９０［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３５９】６−｛２−｛２−［４−（２−アゼパン−１−イルエトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000543
２−フルオロ−４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノールと、１−（２−クロロエチル）アゼパン塩酸塩から、上記製造例４０の合成法に準じて合成した、１−｛２−｛２−フルオロ−４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノキシ｝エチル｝アゼパン２０３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１１９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．４６−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．８９（ｍ，１５Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），６．４４−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，３Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０４［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３６０】６−｛２−｛２−［４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）−３−フルオロフェニル］エチル｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000544
２−フルオロ−４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノールと、（２−クロロエチル）ジイソプロピルアミン塩酸塩から、上記製造例４０の合成法に準じて合成した、｛２−｛２−フルオロ−４−｛２−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］エチル｝フェノキシ｝エチル｝ジイソプロピルアゼパン１９９ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．９５（ｄ，１２Ｈ），１．６２−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．８８（ｍ，９Ｈ），２．９８（ｈｅｐｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），６．４４−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９２−７．０３（ｍ，３Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０６［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例１１９
２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミド
2004058682.tif 000545
エチルアミン塩酸塩５．０ｇを、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５ｍｌに溶解し、ジクロロメタン５０ｍｌを加え、氷冷下で、塩化クロロアセチル６ｍｌを滴下し、室温で１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を６．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２０（ｔ，３Ｈ），３．３６（ｄｔ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１２０
２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
2004058682.tif 000546
イソプロピルアミン３．０ｇから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を４．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２０（ｄ，６Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．１４（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１２１
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド
2004058682.tif 000547
シクロプロピルアミン５．０ｇから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を８．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．５６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１２２
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
2004058682.tif 000548
シクロヘキシルアミン５．０ｇから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を７．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１４−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１２３
２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
2004058682.tif 000549
２−メトキシエチルアミン５．０ｇから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を７．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．３６（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
製造例１２４
２−クロロ−Ｎ−（２−メチルスルファニルエチル）アセトアミド
2004058682.tif 000550
２−（メチルチオ）エチルアミン３．０ｇから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を３．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１２５
２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド
2004058682.tif 000551
２−フルオロエチルアミン塩酸塩２．２ｇから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を２．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．６０（ｄｔ，１Ｈ），３．６７（ｄｔ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１２６
２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミド
2004058682.tif 000552
アニリン５．０ｇから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を８．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）４．１８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１２７
２−クロロ−Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
2004058682.tif 000553
４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン３．０ｇから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を２．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０８（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｄｄ，２Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
製造例１２８
２−クロロ−１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）エタノン
2004058682.tif 000554
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン３．３ｍｌから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を３．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７２（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
製造例１２９
２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
2004058682.tif 000555
Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン４１０ｍｇから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を５８５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．９９（ｓ，１．５Ｈ），３．１６（ｓ，１．５Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ）．
製造例１３０
４−（２−クロロアセチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2004058682.tif 000556
［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．９ｍｌから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を６．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４５（ｓ，４．５Ｈ），１．４６（ｓ，４．５Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．６９（ｍ，８Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ）．
製造例１３１
１−アゼパン−１−イル−２−クロロエタノン
2004058682.tif 000557
ヘキサメチレンイミン２．９ｍｌをテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３．５ｍｌを加えた。氷冷下で塩化クロロアセチル２．０ｍｌを加え、室温まで昇温しながら１．５時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を３．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
製造例１３２
１−アゾカン−１−イル−２−クロロエタノン
2004058682.tif 000558
ヘプタメチレンイミン３．２ｍｌから、上記製造例１３１の合成法に準じて合成し、標題化合物を４．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
製造例１３３
２−クロロ−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタノン
2004058682.tif 000559
４−メチルピペリジン３．０ｍｌから、上記製造例１３１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９７（ｄ，３Ｈ），１．０７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７７（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，２Ｈ），４．５２（ｄｄｄ，１Ｈ）．
製造例１３４
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド
2004058682.tif 000560
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン３．３ｍｌから、上記製造例１３１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０２−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｓ，１．５Ｈ），２．９２（ｓ，１．５Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．４３（ｍ，０．５Ｈ）．
製造例１３５
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アセトアミド
2004058682.tif 000561
ビス（２−メトキシエチル）アミン３．８ｍｌから、上記製造例１３１の合成法に準じて合成し、標題化合物を３．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．３３（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）．
製造例１３６
１−アゼチジン−１−イル−２−クロロエタノン
2004058682.tif 000562
アゼチジン塩酸塩２．４ｇから、上記製造例１３１の合成法に準じて合成し、標題化合物を８２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．２９−２．３９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ）．
製造例１３７
１−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−２−クロロエタノン
2004058682.tif 000563
３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン１．２ｇから、上記製造例１３１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５９−１．７７（ｍ，８Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．
製造例１３８
２−ブロモ−１−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）エタノン
2004058682.tif 000564
３，３−ジメチルピペリジン２５０ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．１ｍｌを加え、氷冷下で塩化ブロモアセチル０．２ｍｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出後、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を４２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ）．
製造例１３９
１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−２−ブロモエタノン
2004058682.tif 000565
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩２５０ｍｇから、上記製造例１３８の合成法に準じて合成し、標題化合物を３２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４５−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ）．
製造例１４０
２−ブロモ−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）エタノン
2004058682.tif 000566
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン４．１ｍｌから、上記製造例１３８の合成法に準じて合成し、標題化合物を４．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４８（ｓ，１２Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ）．
製造例１４１
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−エトキシエチル）メチルカルバメート
2004058682.tif 000567
２−エトキシエチルアミン５０２ｍｇを水４ｍｌに溶解し、１，４−ジオキサン１０ｍｌを加え、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．４ｇを順次加えた。室温まで昇温しながら一晩時間撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−エトキシエチル）カルバメートを１．１ｇ得た。６０％水素化ナトリウム２５３ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに懸濁し、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−エトキシエチル）カルバメート１．１ｇのテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液を滴下した。室温まで昇温しながら３０分間撹拌した後、氷冷下でヨウ化メチル０．７ｍｌを加え、室温まで昇温しながら一晩時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１９（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５７（ｍ，４Ｈ）．
製造例１４２
２−クロロ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
2004058682.tif 000568
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−エトキシエチル）メチルカルバメート１．２ｇをジクロロメタン６ｍｌに溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸６ｍｌを加えた。室温まで昇温しながら３０分間撹拌した後、溶媒を減圧留去して得た、（２−エトキシエチル）メチルアミントリフルオロ酢酸塩（粗生成物）２．３ｇから、上記製造例１１９の合成法に準じて合成し、標題化合物を７９９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．１４−１．２１（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，１．５Ｈ），３．１６（ｓ，１．５Ｈ），３．４３−３．６１（ｍ，６Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ）．
製造例１４３
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアセトアミド
2004058682.tif 000569
シクロブチルアミンから、上記製造例１４１の合成法に準じて合成した、ｔｅｒｔ−ブチル  シクロブチルメチルカルバメート１．０ｇから、上記製造例１４２の合成法に準じて合成し、標題化合物を８０１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，１．５Ｈ），３．０２（ｓ，１．５Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．４３（ｍ，０．５Ｈ），４．８４−４．９４（ｍ，０．５Ｈ）．
製造例１４４
２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド
2004058682.tif 000570
３−メトキシプロピルアミンから、上記製造例１４１の合成法に準じて合成した、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−メトキシプロピル）メチルカルバメート１．２ｇから、上記製造例１４２の合成法に準じて合成し、標題化合物を５８１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１．５Ｈ），３．０９（ｓ，１．５Ｈ），３．３２（ｓ，１．５Ｈ），３．３３（ｓ，１．５Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ）．
製造例１４５
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アセトアミド
2004058682.tif 000571
（Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアミンから、上記製造例１４１の合成法に準じて合成した、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］カルバメート１．３ｇから、上記製造例１４２の合成法に準じて合成し、標題化合物を８５９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０８（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，２．５Ｈ），３．３５（ｄｄ，０．５Ｈ），３．５０（ｄｄ，０．５Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，１．５Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，２．５Ｈ），４．２７（ｄ，０．５Ｈ）．
製造例１４６
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アセトアミド
2004058682.tif 000572
（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミンから、上記製造例１４１の合成法に準じて合成した、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］カルバメート１．３ｇから、上記製造例１４２の合成法に準じて合成し、標題化合物を９０９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０８（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，２．５Ｈ），３．３５（ｄｄ，０．５Ｈ），３．５０（ｄｄ，０．５Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，１．５Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，２．５Ｈ），４．２７（ｄ，０．５Ｈ）．
製造例１４７
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
2004058682.tif 000573
４−テトラヒドロピラニルアミンから、上記製造例１４１の合成法に準じて合成した、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（テトラヒドロピラン−４−イル）カルバメート３７６ｍｇから、上記製造例１４２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１９８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．５１−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，３．５Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，０．５Ｈ）．
製造例１４８
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アセトアミド
2004058682.tif 000574
４−アミノメチルテトラヒドロピランから、上記製造例１４１の合成法に準じて合成した、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）カルバメート２４９ｍｇから、上記製造例１４２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．９３−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，２Ｈ）．
【実施例３６１】Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）ベンズアミド
2004058682.tif 000575
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと、塩化４−ブロモベンゾイルから、上記製造例８６の合成法に準じて合成した、４−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミド２９９ｍｇを１，４−ジオキサン１０ｍｌに懸濁し、１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．１３ｍｌ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８８ｍｇ、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル２３ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）−クロロホルム付加物１３ｍｇを順次加え、１００℃で一晩時間撹拌した。放冷後、不溶物をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−テトラヒドロフラン系）で精製し、標題化合物を２５３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２１（ｔ，３Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７５−４．００（ｍ，８Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３０−６．３７（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，４Ｈ）．
【実施例３６２】エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）ベンジル］アミン
2004058682.tif 000576
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）ベンズアミド２３７ｍｇから、上記実施例３３７の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９１（ｔ，３Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，２Ｈ），６．６７−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ）．
【実施例３６３】エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］｛４−［メチル（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンジル｝アミン
2004058682.tif 000577
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）ベンジル］アミン１２３ｍｇから、上記製造例１８の合成法に準じて合成し、標題化合物を１１８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９１（ｔ，３Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９９（ｍ，７Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），６．６７−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ）．
【実施例３６４】６−｛２−｛エチル｛４−［メチル（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンジル｝アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000578
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］｛４−［メチル（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］ベンジル｝アミン１０８ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、氷冷下、三臭化ほう素（１．０Ｍジクロロメタン溶液）１．０ｍｌを加えた。室温まで昇温しながら３０分間撹拌した後、氷冷下でメタノール２ｍｌを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）で精製し、標題化合物を５８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８４（ｍ，９Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），６．４４−６．５３（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５１４［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３６５】６−｛２−｛エチル［４−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000579
エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）ベンジル］アミン２１３ｍｇから、上記実施例３６４の合成法に準じて合成し、標題化合物を１４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｑ，２Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｔ，１Ｈ），６．４１（ｄ，２Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５００［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３６６】Ｎ−エチル−３−フルオロ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンズアミド
2004058682.tif 000580
６０％水素化ナトリウム１８７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁し、氷冷下でトロピン５９９ｍｇを加えた。室温まで昇温しながら３０分間撹拌した後、エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンと、塩化３，４−ジフルオロベンゾイルから、上記製造例８７の合成法に準じて合成した、Ｎ−エチル−３，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミド３８３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加え、８０℃で一晩時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）で精製し、標題化合物を１４３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．６６−０．７４（ｍ，０．５Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．８３−２．１６（ｍ，９Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，０．５Ｈ），２．６６−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．８５−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．５７−７．１５（ｍ，１０Ｈ）．
【実施例３６７】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000581
Ｎ−エチル−３−フルオロ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンズアミドから、上記実施例３３７の合成法に準じて合成した、エチル［３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）ベンジル］［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン１２３ｍｇから、上記実施例１１１の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，３Ｈ），１．４４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，２Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），６．４４−６．５２（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，２Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５３１［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３６８】６−｛２−｛エチル［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000582
４−ベンジルオキシ安息香酸１．２ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、塩化オキサリル０．７ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０５ｍｌを加え、室温で一晩時間撹拌した後、溶媒を減圧留去して得た、塩化４−ベンジルオキシベンゾイル全量にテトラヒドロフラン３０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５ｍｌ、５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン１．０ｇを順次加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、４−ベンジルオキシ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミド２．０ｇを、メタノール４０ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−活性炭０．３ｇを加え、水素常圧雰囲気下で１時間撹拌した後、反応液をろ過し、溶媒を減圧留去して得た、４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミド全量を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム３．４ｇ、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩７７３ｍｇを順次加え、８０℃で一晩時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して得た、Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド１．３ｇから、上記実施例１６０の合成法に準じて合成し、標題化合物を２４３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９２（ｔ，３Ｈ），１．２８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．７７（ｍ，８Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），６．５４−６．５９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；４８７［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３６９】６−｛２−｛エチル［３−フルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000583
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン１．３ｇと、４−ベンジルオキシ−３−フルオロ安息香酸１．０ｇから、上記実施例３６８の合成法に準じて合成し、標題化合物を４６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９４（ｔ，３Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，６Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），６．５５−６．６１（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０５［Ｍ＋＋Ｈ］
製造例１４９
Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミド
2004058682.tif 000584
５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアミン９．３ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、ピリジン８．０ｍｌ、無水酢酸６．２ｍｌを順次加え、室温で一晩時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た、Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アセトアミド９．１ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム２．７ｇを加え、２時間加熱還流した。氷冷下で濃アンモニア水１ｍｌと無水硫酸マグネシウムを加えてろ過後、溶媒を減圧留去し、エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミンを８．８ｇ得た。４−ベンジルオキシ安息香酸９．１ｇをジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、塩化オキサリル５．１ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０５ｍｌを順次加え、室温で一晩時間撹拌した後、溶媒を減圧留去して得た、塩化４−ベンジルオキシベンゾイル全量に、１，４−ジオキサン１００ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５ｍｌ、エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］アミン８．３ｇを順次加え、３０分間加熱還流した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得た、４−ベンジルオキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミド（粗生成物）全量から、上記実施例２２の合成法に準じて合成し、標題化合物を１３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２１−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，６Ｈ），３．７６−４．００（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｄ，２Ｈ），６．６０−６．７４（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ）．
【実施例３７０】６−｛２−｛エチル［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000585
Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミド２５０ｍｇと、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩１４０ｍｇから、上記実施例３６８の合成法に準じて合成し、標題化合物を２２５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９３（ｔ，３Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），６．５７−６．６２（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ）．
【実施例３７１】６−｛２−｛エチル［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000586
Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミド５００ｍｇと、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩２９８ｍｇから、上記実施例３６８の合成法に準じて合成し、標題化合物を４１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９６（ｔ，３Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，８Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，３Ｈ）．
【実施例３７２】６−｛２−｛エチル［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
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Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］ベンズアミド１．０ｇと、４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル８３０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム１．０ｇを加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、４−｛２−｛４−｛エチル［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝フェノキシ｝アセチル｝ピペラジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルを２．２ｇ得た。この化合物全量を用い、上記実施例２２の合成法に準じて合成した、Ｎ−エチル−Ｎ−［５−メトキシ−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）フェニル］−４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエトキシ）ベンズアミド１．５ｇから、上記実施例１６０の合成法に準じて合成し、標題化合物を３００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９５（ｔ，３Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，６Ｈ），３．５７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−Ｍａｓｓ；５０２［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例３７３】６−｛２−｛エチル｛４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
2004058682.tif 000588
６−｛２−｛エチル［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−４−ヒドロキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール２００ｍｇから、下記実施例７８６の合成法に準じて合成し、標題化合物を１０２ｍｇ得た。