(57)【要約】カンデサルタン・シレキシセルのようなレニン−アンジオテンシン系の阻害剤による腎疾患の治療または予防効果を増強する増強剤が開示されている。増強剤は、ベラプロストナトリウムのような、特定のプロスタグランジンＩ誘導体を有効成分として含有する。
2004098611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるプロスタグランジンＩ誘導体を有効成分として含有する、レニン−アンジオテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の増強剤。
一般式（Ｉ）
2004098611.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、
（Ａ）ＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、
水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキルＺ−Ｒ３、ここでＺは原子価結合、またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖または分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ｒ３は炭素数３〜１２のシクロアルキルまたはＲ４の１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ４は水素または炭素数１〜５のアルキル、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ここで、ｎは１〜５の整数、
−Ｚ−Ａｒ１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ１はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−アセトアミドベンズアミド、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３若しくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であるもの）、
−ＣｔＨ２ｔＣＯＯＲ４、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
−ＣｔＨ２ｔＮ（Ｒ４）２、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ−（＝Ｏ）−Ｒ６、ここでＲ５は水素またはベンゾイル、Ｒ６はフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ベンズアミドフェニル、２−ナフチル、
−ＣｐＨ２ｐ−Ｗ−Ｒ７、ここで、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ７−または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ７は水素、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数１〜３０のアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、または、
１０）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ８）２、ここでＲ８は炭素数１〜３０のアルキルまたはアシル、
（Ｂ）−ＣＨ２ＯＨ、
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
ここでＲ９は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１２の分岐アルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、炭素数４〜１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１０を表わし、Ｒ１０は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルを表わし、２つのＲ９は同一でも異なっていてもよいが、一方が−ＳＯ２Ｒ１０を表わす場合は他のＲ９は−ＳＯ２Ｒ１０ではないものとする、または、
（Ｄ）−ＣＨ２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
−（ＣＨ２）ｍ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｏ−ＣＨ２−または
７）  −Ｃ≡Ｃ−であり、ここで、ｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここで、Ｒ１１は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ１３は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルであり、
Ｘは、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、または
−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１２は、
炭素数１〜１２の直鎮アルキル、炭素数３〜１４の分岐アルキル、
−Ｚ−Ａｒ２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニル、
−ＣｔＨ２ｔＯＲ１４、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１４は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチル若しくはシクロヘキシル、
−Ｚ−Ｒ３、ここでＺ、Ｒ３は前記定義に同じ、
−ＣｔＨ２ｔ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１５）Ｒ１６、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
６）  −ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖若しくは分岐アルキレンを表わし、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表わし、
Ｅは、水素または−ＯＲ１８、ここでＲ１８は炭素数１〜１２のアシル、炭素数７〜１５のアロイル若しくはＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）を表わし、
一般式はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表わす］。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、
ここでＲ２は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、であり、
Ａは、
１）−（ＣＨ２）ｍ−
２）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
ここで、ｍは１から３の整数を示す、であり、
Ｙは、水素であり、
Ｂは、  −Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３
ここで、Ｒ１１、Ｒ１３は水素であり、Ｘは、
１）−ＣＨ＝ＣＨ−
２）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１２は、
１）−Ｚ−Ａｒ２
ここでＺは原子価結合、またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖または分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニルを表わし、または、
２）−Ｚ−Ｒ３
ここでＺは前記定義に同じ、Ｒ３は炭素数３〜１２のシクロアルキルを表し、または、
３）−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７
ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表わし、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表わす、
一般式はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表わす、請求項１記載の増強剤。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）に於いて、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
Ａは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここで、ｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、であり、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここで、Ｒ１１及びＲ１３は水素であり、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、であり、
Ｒ１２は、−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖若しくは分岐アルキレンを表わし、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表わし、
Ｅは、水素または−ＯＲ１８、ここでＲ１８はＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）を表わし、
一般式はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表わす、で表わされる化合物である、請求項１記載の増強剤。
【請求項４】
前記プロスタグランジンＩ誘導体が、ベラプロストまたは薬理学的に許容できる塩またはエステルである請求項１記載の増強剤。
【請求項５】
前記レニン−アンジオテンシン系の阻害物質がＡＣＥ阻害剤である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の増強剤。
【請求項６】
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、リベンザプリル、キナプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、シラザプリル、テモカプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、セロナプリル、ウチバプリル、オマパトリラト、サムパトリラトおよび、それぞれの化合物の薬理学的に許容できる塩から成る群から選択される請求項５記載の増強剤。
【請求項７】
前記レニン−アンジオテンシン系の阻害物質がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する化合物である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の増強剤。
【請求項８】
前記アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する化合物が、ロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、ＥＸＰ−３１７４、ゾラサルタン、サプリサルタン、エリサルタン、リピサルタン、ミファサルタン、フォラサルタン、エンブサルタン、フォンサルタン、Ｅ４１７７、ＹＭ３５８、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、ＴＡＫ−５３６、ＣＬ−３２９１６７、ポミサルタン、カンデサルタンおよびそれぞれの化合物の薬理学的に許容できる塩から成る群から選択される請求項７記載の増強剤。
【請求項９】
前記アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する化合物が、ロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、ＥＸＰ−３１７４、ゾラサルタン、サプリサルタン、エンブサルタン、カンデサルタンおよび、それぞれの化合物の薬理学的に許容できる塩から成る群から選択される請求項８記載の増強剤。
【請求項１０】
腎疾患が糖尿病性腎症、糸球体腎炎、間質性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全である請求項１ないし９のいずれか１項に記載の増強剤。
【請求項１１】
腎疾患が慢性腎不全である請求項９記載の増強剤。
【請求項１２】
レニン−アンジオテンシン系阻害剤投与による、腎疾患時の血清クレアチニンの経時的な上昇抑制効果を増強する請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の増強剤。
【請求項１３】
レニン−アンジオテンシン系の阻害物質投与による、血清クレアチニンの逆数の経時的な低下の抑制効果を増強する請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の増強剤。
【請求項１４】
レニン−アンジオテンシン系の阻害物質投与による、腎疾患時の糸球体濾過量の経時的な低下抑制効果を増強する請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の増強剤。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の増強剤と、レニン−アンジオテンシン系阻害剤とを有効成分として含む、腎疾患の治療又は予防剤。
【請求項１６】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の増強剤と、レニン−アンジオテンシン系阻害剤を有効成分として含む薬剤とを別個に含み、該増強剤及びレニン−アンジオテンシン系阻害剤を同時に又は時間をずらして投与するための、腎疾患の治療又は予防用薬剤キット。
【請求項１７】
レニン−アンジオテンシン系の阻害剤を投与される患者に、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の増強剤を投与することを含む、レニン−アンジオテンシン系の阻害剤による腎疾患の治療または予防効果の増強方法。
【請求項１８】
請求項１５又は１６に記載の腎疾患の治療若しくは予防剤、又は腎疾患の治療若しくは予防用薬剤キットに含まれる薬剤を投与することを含む、腎疾患の治療又は予防方法。
【請求項１９】
請求項１ないし４のいずれか１項に記載のプラスタグランジンＩ誘導体の、レニン−アンジオテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の増強剤を製造するための使用。
【請求項２０】
前記増強剤が、請求項５ないし１４のいずれか１項に記載の増強剤である請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、腎疾患の治療または予防用医薬に関し、特に、レニン−アンジオテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の増強剤に関する。
【背景技術】  近年、腎障害を有する患者数はますます増加する傾向を示している。その理由として、生活環境の変化や高齢化、さらに近年の糖尿病患者の増大に伴う糖尿病性腎症の増加があげられる。腎の機能低下によって腎不全をきたし、透析を導入せざるを得ない患者数は年々増加している。透析療法は週２から３回の通院を余儀なくされるほか、赤血球の産生・成熟障害や、長期の透析に伴なうアルミニウムやβ２ミクログロブリンなどの蓄積が原因となる合併症の出現、心血管病変の増加などなお多くの課題を残している。特に原疾患が糖尿病性腎症で透析に至った場合、以後の５年生存期間はわずか５０％程度にすぎない。このため腎疾患の進行を抑制し、透析までの期間を有効にのばす薬剤が切望されている。
腎疾患の進行抑制のために、たとえば低タンパク食などの食事療法に加え、降圧療法が一般的に行われている。さらに糸球体腎炎では炎症反応を抑制するためにステロイド剤や免疫抑制剤の投与がおこなわれるほか、糖尿病性腎症では厳密な血糖コントロールを目的にインシュリンや経口糖尿病薬の処方がおこなわれている。
また腎不全に至った患者には、降圧療法に加え血液中の電解質の上昇を抑制する薬剤の投与、低タンパク食の処方が行われる。また腎性貧血をきたした場合には、エリスロポエチンの投与が行われる。また病態の進行を遅らせたり尿毒症状を改善するために、経口活性炭製剤が用いられることがある。
しかしながらこうした治療を行っていても、病態の進行を十分には阻止できないのが現状である。
腎炎や糖尿病性腎症、腎不全などの腎疾患では高血圧を伴うことが多く、また高血圧は腎疾患の悪化要因の一つと考えられているので、腎疾患の進行の抑制を期待して降圧剤の投与が行われている。なかでも、レニン−アンジオテンシン系阻害剤が特に注目を集めている。強力な血圧上昇作用をもつアンジオテンシンＩＩは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンジオテンシンＩから生成される。このため、ＡＣＥを阻害する物質は降圧作用を有しており、広く降圧剤として用いられている。しかしながら、ＡＣＥ阻害剤は共通に空咳などの副作用があることが知られている。他の型のレニン−アンジオテンシン系阻害剤として、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がある。アンジオテンシンＩＩの受容体にはＡＴ１とＡＴ２の２種類のサブタイプが知られているが、このうちＡＴ１受容体の拮抗剤がＡＣＥよりも副作用が少ない降圧剤として広く用いらるようになっている。
ＡＣＥ阻害剤およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、動物モデルや臨床において慢性糸球体腎炎や糖尿病性腎症の進行を抑制することが報告されている（Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９５  Ｎｏｖ；９９（５）：４９７−５０４、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９９６  Ｍａｙ；３９（５）：５８７−９３、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１  Ｓｅｐ  ２０；３４５（１２）：８６１−９、Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  １９９３  Ｓｅｐ；１１（９）：９６９−７５）。さらに、ＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、降圧作用によらない腎保護作用を併せ持つと考えられており、たとえばイルベサルタンの糖尿病性腎症の進行抑制効果は、カルシウム拮抗剤によって血圧をコントロールした場合に比較して優位であったとの報告がなされている（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１  Ｓｅｐ  ２０；３４５（１２）：８５１−６０）。このため特に糖尿病性腎症患者においては、血圧が正常範囲であっても、ＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が広く用いられている。
このように、ＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤をはじめとするレニン−アンジオテンシン系抑制剤の、腎疾患における有用性は臨床において広く認知されているといってよい。
しかしながら、ＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の腎疾患進行抑制効果の限界もまた明らかになってきている。たとえば、代表的なアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるロサルタンの糖尿病性腎症患者を対象とした臨床試験において、クレアチニンの倍加、透析への移行、死亡の複合リスクが軽減することが証明された。しかしそのリスク低減率はわずか１６．１％であった（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１  Ｓｅｐ  ２０；３４５（１２）：８６１−９）。その抑制の程度が十分でないことは、ＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が、降圧剤として既に広く腎疾患患者に用いられているにもかかわらず、新たに透析が必要となる患者が本邦だけでも年間３万人を越え、年々増え続けていることからも明らかである。
プロスタグランジンＩ誘導体のアイロプロストが、糸球体腎炎モデルであるＴｈｙ１誘発の腎炎モデルで、尿タンパクを低下させることが報告されている（Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １９９３  Ｆｅｂ；１４２（２）：４４１−５０）。また、プロスタグランジンＩ誘導体のベラプロストナトリウムが糸球体腎炎モデルラット（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  １９９８  Ｍａｙ；５３（５）：１３１４−２０）、糖尿病性腎症患者（Ｎｅｐｈｒｏｎ  ２００２  Ｄｅｃ；９２（４）：７８８−９６）の尿タンパクを低下させる。さらにシカプロストが、ストレプトゾトシンによって誘発した糖尿病性腎症ラットや（Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｓｕｐｐｌ  １９９３  Ｄｅｃ；１１  Ｓｕｐｐｌ  ５：Ｓ２０８−９）、片腎摘出と高ナトリウムおよび高タンパク負荷による腎機能障害を抑制することが報告されている（Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  １９９７  １０：２０９−１６）。
ＷＯ００／６７７４８には、ベラプロストナトリウムを含むｍ−フェニレンＰＧＩ２誘導体が腎不全治療に有効であることが、ＷＯ９９／１３８８０には、ベラプロストナトリウムを含むｍ−フェニレンＰＧＩ２誘導体が腎炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎症に有効であることが、またＷＯ０２／０８０９２９にはベラプロストナトリウムを含むｍ−フェニレンＰＧＩ２誘導体が間質性腎炎に有効であることが記載されている。
しかしならがら、こうした文献中には、それぞれプロスタグランジンＩ誘導体単独での腎障害の進行に対する効果が記載されているだけで、このプロスタグランジンＩ誘導体とレニン−アンジオテンシン系の抑制剤の併用については全く触れられていない。
また、天然型とは異なる特殊な構造を有する新規プロスタノイン酸型の化合であるインタ−フェニレン−９−チア−１１−オキソ−１２−アザプロスタノイン酸化合物と、アンジオテンシン変換酵素阻害剤との新規組成物が報告されている。これらの化合物が特に強い腎血管の拡張作用をもつこと、この組成物が高血圧の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、本特許文献中の化合物はプロスタグランジン類とは異なることに加え、本化合物がアンジオテンシン変換酵素阻害剤の腎疾患の抑制効果を増強するかどうかについて、何ら触れられていない（特開昭６０−２３３２４）。
さらに、プロスタグランジンＩ誘導体の一種のシカプロストとＡＣＥ阻害剤の一種であるフォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）を、糖尿病モデルラットに併用し、糖尿病性腎症の進展を評価した結果が報告されている（Ａｍ  Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１９９７  １０：２０２−８）。本文献によれば、それぞれの薬剤を単独で投与した群ではコントロール群に比較して、尿タンパクなどの腎機能パラメータや、腎組織の障害が軽度であったが、両者を併用しても、それぞれの薬剤を単独投与した際以上の効果は認められず、併用の効果がなかったとされている。
【発明の開示】
本発明の目的は、レニン−アンジオテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の増強剤を提供することである。
本願発明者らは、鋭意研究の結果、特定のプロスタグランジンＩ誘導体が、レニン−アンジオテンシン系の阻害薬の腎障害進行抑制効果を、きわめて特徴的に増強することを見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるプロスタグランジンＩ誘導体を有効成分として含有する、レニン−アンジオテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の増強剤である。
一般式（Ｉ）
2004098611.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
（Ａ）ＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、
水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキルＺ−Ｒ３、ここでＺは原子価結合、またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖または分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ｒ３は炭素数３〜１２のシクロアルキルまたはＲ４の１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ４は水素または炭素数１〜５のアルキル、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、ここで、ｎは１〜５の整数、
−Ｚ−Ａｒ１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ１はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−アセトアミドベンズアミド、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３若しくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であるもの）、
−ＣｔＨ２ｔＣＯＯＲ４、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
−ＣｔＨ２ｔＮ（Ｒ４）２、ここでＣｔＨ２ｔ、Ｒ４は前記定義に同じ、
−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ−（＝Ｏ）−Ｒ６、ここでＲ５は水素またはベンゾイル、Ｒ６はフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ベンズアミドフェニル、２−ナフチル、
−ＣｐＨ２ｐ−Ｗ−Ｒ７、ここで、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ７−または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ７は水素、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数１〜３０のアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、または、
１０）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ８）２、ここでＲ８は炭素数１〜３０のアルキルまたはアシル、
（Ｂ）−ＣＨ２ＯＨ、
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
ここでＲ９は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１２の分岐アルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、炭素数４〜１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１０を表わし、Ｒ１０は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルを表わし、２つのＲ９は同一でも異なっていてもよいが、一方が−ＳＯ２Ｒ１０を表わす場合は他のＲ９は−ＳＯ２Ｒ１０ではないものとする、または、
（Ｄ）−ＣＨ２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
−（ＣＨ２）ｍ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｏ−ＣＨ２−または
７）  −Ｃ≡Ｃ−であり、ここで、ｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここで、Ｒ１１は水素または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ１３は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルであり、
Ｘは、
−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、または
−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１２は、
炭素数１〜１２の直鎮アルキル、炭素数３〜１４の分岐アルキル、
−Ｚ−Ａｒ２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニル、
−ＣｔＨ２ｔＯＲ１４、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１４は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチル若しくはシクロヘキシル、
−Ｚ−Ｒ３、ここでＺ、Ｒ３は前記定義に同じ、
−ＣｔＨ２ｔ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１５）Ｒ１６、ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１５及びＲ１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
６）  −ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖若しくは分岐アルキレンを表わし、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表わし、
Ｅは、水素または−ＯＲ１８、ここでＲ１８は炭素数１〜１２のアシル、炭素数７〜１５のアロイル若しくはＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）を表わし、
一般式はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表わす］
を提供する。
また、本発明は、上記本発明の増強剤と、レニン−アンジオテンシン系阻害剤とを有効成分として含む、腎疾患の治療又は予防剤を提供する。さらに、本発明は、上記本発明の増強剤と、レニン−アンジオテンシン系阻害剤を有効成分として含む薬剤とを別個に含み、該増強剤及びレニン−アンジオテンシン系阻害剤を同時に又は時間をずらして投与するための、腎疾患の治療又は予防用薬剤キットを提供する。さらに本発明は、レニン−アンジオテンシン系の阻害剤を投与される患者に、上記本発明の増強剤を投与することを含む、レニン−アンジオテンシン系の阻害剤による腎疾患の治療または予防効果の増強方法を提供する。さらに本発明は、上記本発明の腎疾患の治療若しくは予防剤、又は腎疾患の治療若しくは予防用薬剤キットに含まれる薬剤を投与することを含む、腎疾患の治療又は予防方法を提供する。さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプラスタグランジンＩ誘導体の、レニン−アンジオテンシン系の阻害剤投与による腎疾患の治療または予防効果の増強剤を製造するための使用を提供する。
本発明により、レニン−アンジオテンシン系阻害剤のもつ優れた腎疾患の進行抑制効果が増強されることが明らかになった。したがって、所定の効果を得るために必要な投与量を互いに減少させることができるほか、互いの副作用を低減することができ、服用に関するコンプライアンスを向上させることができる。また、従来のレニン−アンジオテンシン系阻害剤の効果が十分でない、腎疾患を有効かつ安全に治療することが可能である。
【図面の簡単な説明】  図１は、本発明の実施例及び比較例の組成物の、腎炎誘発ラットモデルにおける薬理効果を示す図である。
図２は、本発明の実施例及び比較例の組成物の、腎炎誘発ラットモデルにおける薬理効果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の増強剤に有効成分として含有されるプロスタグランジンＩ誘導体は、上記一般式（Ｉ）で表されるものである。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも、
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、
ここでＲ２は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンであり、
Ａは、
１）−（ＣＨ２）ｍ−
２）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
ここで、ｍは１から３の整数を示す、であり、
Ｙは、水素であり、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３
ここで、Ｒ１１、Ｒ１３は水素であり、Ｘは、
１）−ＣＨ＝ＣＨ−
２）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ１２は、
１）−Ｚ−Ａｒ２
ここでＺは原子価結合、またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖または分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニルを表わし、または、
２）−Ｚ−Ｒ３
ここでＺは前記定義に同じ、Ｒ３は炭素数３〜１２のシクロアルキルを表し、または、
３）−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７
ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表わし、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表わす、一般式はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表わす。
が好ましい。
さらに好ましい化合物として、上記一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも
Ｒ１は、ＣＯＯＲ２、ここでＲ２は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
Ａは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここで、ｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、であり、
Ｂは、−Ｘ−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＯＲ１３、ここで、Ｒ１１及びＲ１３は水素であり、
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、であり、
Ｒ１２は、−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１７、ここでｕは１〜７の整数であり、
ＣｕＨ２ｕは直鎖若しくは分岐アルキレンを表わし、Ｒ１７は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表わし、
Ｅは、水素または−ＯＲ１８、ここでＲ１８はＲ２（ここでＲ２は前記定義に同じ）を表わし、
一般式はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表わす、で表わされる化合物があげられる。
特に下記式で示されるベラプロストまたはそれらの塩若しくはエステル類等が挙げられるが、これに限定されるわけではない。
2004098611.tif 000004
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、特にベラプロストナトリウムは、長期間安定であるほか、経口投与でのバイオアベイラビリティが高い。このため腎疾患患者、特に慢性腎疾患患者では、長期にわたる服用が求められるため、特に好ましく用いることができる。
上記一般式（Ｉ）で表される４，８−インタ−ｍ−フェニレンプロスタグランジンＩ２誘導体は、公知であり、例えば特公平１−５３６７２号公報に記載されている公知の方法で製造することができる。
上記した一般式（Ｉ）で表される４，８−インタ−ｍ−フェニレンプロスタグランジンＩ２誘導体は、単独でも２種以上を組み合わせて用いることもできる。
またプロスタグランジンＩ誘導体として、次の化合物を使用することも可能である、イロプロスロト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、エポプロステノールナトリウム（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、カルバサイクリン（ｃａｒｂａｃｙｃｉｎ）、シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、エプタプロスト（ｅｐｔａｐｒｏｓｔ）、アタプロスト（ａｔａｐｒｏｓｔ）、シプロステン（ｃｉｐｒｏｓｔｅｎｅ）、タプロステン（ｔａｐｒｏｓｔｅｎｅ）、クリンプロスト（ｃｌｉｎｐｒｏｓｔ）、ニレプロスト（ｎｉｌｅｐｒｏｓｔ）、ナクサプロステン（ｎａｘａｐｒｏｓｔｅｎｅ）、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）、ピミルプロスト（ｐｉｍｉｌｐｒｏｓｔ）、ＣＳ−５７０（明日の新薬２００３年４月２４日）、ＴＹ−１１２２３（明日の新薬２００３年４月２４日）、ＴＴＣ９０９（明日の新薬２００３年４月２４日）、ＯＰ−２５０７（明日の新薬２００３年４月２４日）。
さらに、以下のプロスタグランジンＩ誘導体を使用することも可能である。ＫＰ−１０６１４、ＣＨ−５０８４、ＳＣ−４３３５０、ＲＳ−９３４２７、Ｕ−６８２１５、ＲＯ−２３−６４１６、ＣＨ−１６９、ＴＥＩ−９０６３、ＡＦＰ−０７、サイロプロスト、ＣＳ５７０、Ｍ−１９７９１、Ｈｏｅ８９２、Ｒ−５９２７４、ＣＧ４２０３。
また、（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６（９α）−プロスタグランジンＩ１、９（Ｏ）−メタノ−Δ６（９α）−プロスタグランジンＩ１メチルエステル、１７（Ｓ），２０−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６（９α）−プロスタグランジンＩ１メチルエステル、特開平８−２４５４９８号公報に記載の１５Ｒ−イソカルバサイクリン誘導体、特願平９−１６０３２０号に記載の１５Ｒ−１６−ｍ−トリル−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンまたはそのメチルエステルも使用できる。
さらに、プロスタグランジンＩ２と同様の作用例えば、血小板作用や血管拡張作用をもつことが報告されている、サミキソグレル（ｓａｍｉｘｏｇｒｅｌ：明日の新薬２００３年４月２４日）、ＢＭＹ−４２２３９（明日の新薬２００３年４月２４日）、ＢＭＹ−４５７７８（明日の新薬２００３年４月２４日）、ＯＮＯ−１３０１（明日の新薬２００３年４月２４日）、さらには、ＥＰ０５４２２０３、ＥＰ０５４８９５９、ＥＰ０５７８８４７、ＥＰ０５５８０６２、ＥＰ０５８１１８７、ＷＯ９８１３３５６、特開２０００−１９１５２３、ＷＯ０２／０８８０８４、特許第３２４５８６４号に記載された化合物があり、これらも用いることができる。
本発明において、対象となるレニン−アンジオテンシン系の阻害剤としては、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、キマーゼ阻害薬およびレニン阻害薬があげられるが、特にＡＣＥ阻害剤およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が好ましく用いられる。
特に広く臨床使用され、その安全性と有効性が腎疾患において示されている薬剤が好ましく用いられる。
本発明に用いることのできるＡＣＥ阻害剤の具体例として、次の各種低分子化合物があるがこれらに限定されない。
エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ  ｍａｌｅａｔｅ）、アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ  ｃａｌｃｉｕｍ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ  ｅｒｂｕｍｉｎｅ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、オマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒａｔｅ）、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、ミザンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ  ｃａｌｃｉｕｍ）、レンチアプリル（ｒｅｎｔｉａｐｒｉｌ）、ウチバプリル（ｕｔｉｂａｐｒｉｌ）、シネコル（ｓｙｎｅｃｏｒ）、スピラプリラト（ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、ザビシプリル（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｅ−４０３０（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．２２，ｐ５１０，２０００）、セラノプリル、デラプリル、プレンチル（ｐｒｅｎｔｙｌ）、ラマプリル、ゾフェノプリル、サムパトリラト（Ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ペントプリル（Ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、リベンザプリル（Ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、ペリンドプリラト（Ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）、スピラプリラト（Ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、ＢＲＬ−３６３７８（Ｎ−［４−（２，３−Ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−１−（ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｕｔｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｉｎｅ）、ゾフェノプリラト（Ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌａｔ  ａｒｇｉｎｉｎｅ）、ファジドイリル（Ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、ＭＤＬ−１００２４０（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（Ａｃｅｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｏ］−６−ｏｘｏ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［２，１−ａ］［２］ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、Ｓ−２１４０２（Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｍｅｒｃａｐｔｏｍｅｔｈｙｌ）−３（Ｒ）−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ）、ゲモパリラト（Ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ−７６８８（ＣＡＳ  Ｎｏ４７３２８９−６２−２：（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（Ａｃｅｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｍｉｄｏ］−６−ｏｘｏ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［２，１−ａ］［２］ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ−��−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）があげられる。
これらのうち、好ましくはエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ  ｍａｌｅａｔｅ）、アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、ウチバプリル（ｕｔｉｂａｐｒｉｌ）、シネコル（ｓｙｎｅｃｏｒ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、ザビシプリル（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｉｏｒｉｄｅ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ  ｃａｌｃｉｕｍ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ  ｅｒｂｕｍｉｎｅ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒａｔｅ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、オマパトリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、ペントプリル（Ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、リベンザプリル（Ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、ペリンドプリラト（Ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）、スピラプリラト（Ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、ＢＲＬ−３６３７８（Ｎ−［４−（２，３−Ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）−１−（ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｂｕｔｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｉｎｅ）、サンパリラト（Ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ゾフェノプリラト（Ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌａｔ  ａｒｇｉｎｉｎｅ）、ファジドイリル（Ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、ＭＤＬ−１００２４０：（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（Ａｃｅｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｏ］−６−ｏｘｏ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［２，１−ａ］［２］ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ、Ｓ−２１４０２（Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｍｅｒｃａｐｔｏｍｅｔｈｙｌ）−３（Ｒ）−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ）、ゲモパリラト（Ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ−７６８８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（Ａｃｅｔｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｍｉｄｏ］−６−ｏｘｏ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［２，１−ａ］［２］ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）が用いられる。
特に好ましくは、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、リベンザプリル、キナプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、シラザプリル、テモカプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、オマパトリラト、セロナプリル、ウチバプリルおよびサムパトリラトが用いられる。
また、こうした化合物の薬理学的に許容される塩を用いることももちろん可能である。
これらのＡＣＥ阻害剤は、いずれも公知であり、公知の方法によって作ることができる。
本発明において、レニン−アンジオテンシン系阻害剤として用いることができるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とは、細胞膜上のアンジオテンシンＩＩ受容体、特にそのサブタイプであるＡＴ１受容体において、アンジオテンシンＩＩの結合を競合的、または非競合的に阻害し、アンジオテンシンＩＩにより誘導される血管収縮作用や血管平滑筋増殖作用を減弱し、高血圧の症状を緩和させる作用を有する薬剤のことをいう。
本発明で用いられるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する化合物は、ペプチド性でも非ペプチド性でもよいが、非ペプチド性の化合物が好ましい。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する化合物としては、次に例示するものがあるが特にこれらに限定されるものではない。例えば、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン  シレキセチル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ  ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、バルサルタン（ｖａｉｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ  ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、ＥＸＰ−３１７４（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１４，ｐ３９６，１９９２）、ゾラサルタン（ｚｏｌａｓａｒｔａｎ）、サプリサルタン（ｓａｐｒｉｓａｒｔａｎ）、エリサルタン（ｅｌｉｓａｒｔａｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、リピサルタン（ｒｉｐｉｓａｒｔａｎ）、ミファサルタン（ｍｉｌｆａｓａｒｔａｎ）、フォラサルタン（ｆｏｒａｓａｒｔａｎ）、エンブサルタン（ｅｍｂｕｓａｒｔａｎ）、ＢＭＳ−１８４６９８（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１６，ｐ４４９，１９９４）、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ＢＡＹ１０６７３４（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１８，ｐ５１８，１９９６）、ＢＩＢＲ３６３（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１８，ｐ１３９，１９９６）、ＣＬ３２９１６７（２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン：Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１６，ｐ７２８，１９９４）、Ｅ４１７７（３−（２’−カルボキシビフェニル−４−イルメチル）−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたは４’−（２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−２−カルボン酸：Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１４，ｐ９８１，１９９２）、ＥＭＤ７３４９５、ＨＮ６５０２１（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１６，ｐ９１４，１９９４）、ＨＲ７２０（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１７，ｐ１４７，１９９５）、ＨＯＥ７２０、ＬＲＢ０８１（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１６，ｐ１００２，１９９４）、ＳＣ５２４５８（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１５，ｐ６３２，１９９３）、ＳＬ９１０１０２、ＵＰ２６９６（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１６，ｐ１００４，１９９４）、ＹＭ３５８（２，７−ジエチル−５−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩一水塩：Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１５，ｐ５３３，１９９３）、ＥＭＤ６６３９７、ＭＥ３２２���（３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメトキシ］ピリジン：Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１６，ｐ６３６，１９９４）、ＴＡＫ５３６（２−エトキシ−１−［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イルメチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸：Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１７，ｐ４３５，１９９５）、ＣＧＰ４２１１２Ａ（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１２，ｐ７９４，１９９０）、ＣＧＰ４９８７０、ＣＰ１４８１３０、Ｅ４１８８、ＥＭＤ６６６８４、ＥＸＰ９９５４、ＦＲ１１５３３３２、ＧＡ００５０、ＫＴ３５７９（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１５，ｐ６３１，１９９３）、ＬＦ７０１５６、ＬＲＢ０５７（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１５，ｐ９２２，１９９３）、ＬＹ２６６０９９、ＬＹ３０１８７５（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１６，ｐ５３８，１９９４）、ＰＤ１２３１７７（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１３，ｐ１２３，１９９４）、ＰＤ１２６０５５（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１６，ｐ５４３，１９９４）、ＳＣ５１７５７（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１６，ｐ４５３，１９９４）、ＳＣ５４６２９（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１６，ｐ５４２，１９９４）、Ｕ９６８４９、ＵＫ７７７７８、ＷＡＹ１２６２２７（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１５，ｐ１０２４，１９９３）、ＷＫ１２６０（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１５，ｐ６３５，１９９３）、ＷＫ１４９２、ＹＨ１４９８およびＹＭ３１４７２（Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．１５，ｐ１０２４，１９９３）、さらにはポミサルタン（Ｐｏｍｉｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン  ハイドレート（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ  ｈｙｄｒａｔｅ）、ＫＲＨ−５９４（２−［［５−エチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イリデン］アミノカルボニル］−１−シクロペンテンカルボン酸二カリウム塩）、ＵＲ−７２４７（３−イソプロピル−１−プロピル−５−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸）、ＥＸＰ−３１７４（２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾロ−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸）、Ｌ−１５９２８２（Ｎ−［４’−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−２−スルホニル］ベンズアミド）、ＣＬ−３２９１６７、ＤｕＰ−５３２（４−ペンタフルオロエチル−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボン酸）、ＩＣｌ−Ｄ８７３１（２−エチル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメトキシ］キノリン塩酸塩）、ＩＣｌ−Ｄ６８８８（２−エ��ル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩）、Ｃｌ−９９６（２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−［２−（トリフルオロアセチル）ピロール−１−イル］イミダゾール−５−カルボン酸）、および、場合によってはこれらの代謝活性物質（カンデサルタンなど）があげられる。また、こうした化合物の薬理学的に許容される塩を用いることももちろん可能である。
このうち、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン  シレキセチル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ  ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ  ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、ＥＸＰ−３１７４、ゾラサルタン（ｚｏｌａｓａｒｔａｎ）、サプリサルタン（ｓａｐｒｉｓａｒｔａｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、エリサルタン（ｅｌｉｓａｒｔａｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、リピサルタン（ｒｉｐｉｓａｒｔａｎ）、ミファサルタン（ｍｉｌｆａｓａｒｔａｎ）、フォラサルタン（ｆｏｒａｓａｒｔａｎ）、エンブサルタン（ｅｍｂｕｓａｒｔａｎ）、ＣＬ３２９１６７、Ｅ４１７７、ＭＥ３２２１、ＴＡＫ５３６、ポミサルタン（Ｐｏｍｉｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン  ハイドレート（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ  ｈｙｄｒａｔｅ）、ＫＲＨ−５９４、ＵＲ−７２４７、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５９２８２、ＣＬ−３２９１６７、ＤｕＰ−５３２、ＩＣｌ−Ｄ８７３１、ＩＣｌ−Ｄ６８８８、Ｃｌ−９９６および、場合によってはこれらの代謝活性物質（カンデサルタンなど）が好ましく用いられる。また、こうした化合物の薬理学的に許容される塩を用いることももちろん可能である。
さらに、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（Ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン  シレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ  ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（Ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ  ｍｅｄｏｘｏｍｉｌ）、ゾラサルタン（ｚｏｌａｓａｒｔａｎ）、ミファサルタン（ｍｉｌｆａｓａｒｔａｎ）、フォラサルタン（ｆｏｒａｓａｒｔａｎ）および、場合によってはこれらの代謝活性物質（カンデサルタンなど）およびその薬理学的に許容できる塩が特に好ましく用いられる。
非ペプチド型アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を構造によって分類すると、ビフェニルテトラゾール系と非ビフェニルテトラゾール系に大別される。前者にはロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、バルサルタンが含まれる。一方後者には、エプロサルタン、ゾラサルタン、テルミサルタンが含まれる。本発明においては、両系の薬剤とも好適に用いることができることは実施例に例示しているとおりである。
これらのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤はいずれも公知であり、公知の方法によって作ることができる。
さらに、レニン−アンジオテンシン系阻害剤として、キマーゼ阻害薬があげられる。キマーゼはセリンプロテアーゼの１種であり、ＡＣＥとともにアンジオテンシンＩから昇圧作用を有するアンジオテンシンＩＩへ変換する作用をもつため、キマーゼの選択的な阻害薬の降圧剤として可能性が報告されている。低分子のキマーゼ阻害剤として、３−（２−ナフチルカルボニル）−５−［２−［５−［［（１−フェニル−１，２，３，４−テトラゾリル）−５−チオ］メチル］］フリルメチリデン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、３−（４−クロロベンセンスルフォニル）−１−（４−クロロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、３−（３−アリルオキシカルボニルメチルベンゼンスルフォニル）−１−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、７−［６−（６−ビオチニルアミノカプロイル）アミノカプロイル］アミノ−４−クロロ−３−（２−フェニルエトキシ）イソクマリン等を挙げることができ、これらは、特開２０００−９５７７０、ＷＯ９８／０９９４９、ＷＯ９３−２５５７４、ＵＳＰ  ５３０６８２４、ＷＯ９６−４２４８に記載されている。
また、レニン−アンジオテンシン系阻害剤として、レニン阻害活性を持つ化合物も好ましく用いられる。レニンは腎臓の傍糸球体細胞から分泌されるタンパク質分解酵素であり、レニン−アンジオテンシン系においてアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンＩに変換する。体内でアンジオテンシンＩは強力な昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩに変換されるため、レニン阻害物は高血圧の治療に用い得る。このためレニン阻害活性を持つ低分子化合物の降圧剤としての可能性が指摘されている。レニン阻害活性を持つ低分子化合物の具体例として、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）及びレミキレン（ｒｅｍｉｋｉｒｅｎ）、並びに（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−（１−（４−モルホリニルカルボニル）メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミノ）カルボニルメチル−４−メチルペンチオニル）アミノ−１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプタン等の特開平５−３２６０２に記載されている化合物があげられる。
上記したレニン−アンジオテンシン系阻害剤は、単独で用いることもできるし２種以上を組み合わせて用いられていても良い。上記した異なるカテゴリーに属する２種以上のレニン−アンジオテンシン系阻害剤を組み合わせて用いることももちろん可能である。
特に近年、ＡＣＥ阻害剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を同時に投与した場合に腎疾患の進行がさらに抑制されることが報告されていることから（ＷＯ９７／０２０３２）、本発明のプロスタグランジンＩ誘導体を、ＡＣＥ阻害剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の両者を併用した上にさらに投与することによって、腎疾患の進行をさらに確実に抑制できる。
逆に、すでにプロスタグランジンＩ誘導体を投与されている腎疾患患者に対して、レニン−アンジオテンシン系阻害薬を投与することもきわめて有用である。
本発明により予防または治療できる腎疾患としては、糖尿病性腎症をはじめ、急性糸球体腎炎および慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、間質性腎炎、急性尿細管間質性腎炎、慢性尿細管間質性腎炎、急性腎不全および慢性腎不全があげられる。また、慢性糸球体腎炎として分類される微小糸球体変化性腎炎、巣状／分節状糸球体腎炎、びまん性糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、びまん性管内性増殖性腎炎、半月体形成性腎炎、びまん性硬化性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎炎にも有効である。
また、レニン−アンジオテンシン阻害剤の効果が不十分であった、糖尿病性腎症の顕性期や、血清クレアチニン上昇が認められる保存期腎不全といった、より進行した腎疾患において投与を始めても腎機能低下抑制作用を示す。
本発明の効果は、腎の濾過機能の最も重要な指標であるＧＦＲ（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ：糸球体濾過量）を指標としたときに最も明確に捕らえることができる。ＧＦＲは、クレアチニンやイヌリンのクリアランスを測定することで評価できる。また簡便には、血中のクレアチニン値から換算式によって推定することも可能である。
また腎の低分子濾過機能の低下に伴い、血中のクレアチニンやＢＵＮ（血中尿素窒素）が上昇することから、血清クレアチニン値やＢＵＮ値によっても、本発明の腎障害抑制効果を明確に捕らえることができる。特に血中のクレアチニン値の逆数の時間変化をとるとほぼ直線的に低下することから、この傾きから腎機能の低下速度を推定することが臨床的にも実施され、例えば活性炭製剤の腎不全期の薬効の評価にも用いられている（Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ａｒｔｉｆ  Ｃｅｌｌｓ  Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９１；１９（１）：１４７−６６、Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２００３  Ｍａｒ；４１（３  Ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ３５−７．）。
これらのクレアチニンによる評価方法は、腎疾患が進行してクレアチニンの上昇をきたすステージ、すなわち腎不全期とくに保存期腎不全での評価に適当である。
また、血中クレアチニンやＢＵＮの上昇をきたさない、より早期の腎障害患者における薬効の評価は、広く用いられている尿中のタンパク量を用いてもよく、特に糖尿病性腎症の評価においては、より早期の病態をとらえることができる尿中の微量アルブミンによって、本発明の効果を判断してもよい。
本発明におけるレニン−アンジオテンシン系阻害剤の投与量としては、それぞれの患者において降圧効果が得られる用量を設定することが望ましい。一方プロスタグランジンＩ誘導体の投与量としては、副作用が許容できる範囲でできるだけ高用量を用いることが望ましい。本発明で示されるように、両者を併用した場合には、プロスタグランジンＩ誘導体とレニン−アンジオテンシン系阻害剤の両者が相乗的に腎疾患の進行抑制効果を示すために、より低用量で腎疾患の進行抑制が期待できる。
特に本発明におけるプロスタグランジンＩ誘導体の投与量を上げると、顔面紅潮、ほてり、頭重感、動悸などの血管拡張に伴う副作用の他、嘔吐、下痢などの消化器症状、顎の痛みなどの副作用が発現するため、その高用量の使用が制限される場合には、本発明の効果によってプロスタグランジンＩ誘導体の投与量も減らすことが可能である。
レニン−アンジオテンシン系阻害剤の投与量としては血圧低下作用を示す用量が好ましいが、より低用量であっても、本発明における相乗効果によってより低い用量を設定可能である。
このため、ＡＣＥ阻害剤の副作用である空咳をはじめ、過度の血圧低下、強いめまいや立ちくらみ、高カリウム血症、血管浮腫、顔や口の中ノドの腫れ、肝障害などの副作用の軽減が期待できる。また腎不全患者において薬剤の飲み始めに見られる腎機能の一時的な悪化、特に高カリウム血症の軽減にも有効である。またアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤の副作用として知られる、過度の血圧低下による立ちくらみ、高カリウム血症、血管浮腫、顔や口の中ノドの腫れ、肝障害、腎機能の一時的な悪化の軽減にも有効である。
本発明において、レニン−アンジオテンシン系阻害剤の投与量としては、成人（体重５０ｋｇ）に経口投与する場合、有効成分を有する化合物、そのプロドラッグまたはその塩を通常１回量（組成物１単位）として０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
また、プロスタグランジンＩ誘導体、とりわけ４，８−インタ−ｍ−フェニレンプロスタグランジンＩ２誘導体の投与量としては、通常１回量（組成物１単位）で成人に対して０．０１〜５０００μｇ程度であり、好ましくは０．１〜５００μｇであればよく、これを１日１〜３回程度投与するのが好ましい。特にベラプロストナトリウムの場合には、ヒトの腎不全患者の投与量としては１日投与量として、０．０２μｇ〜５００μｇを１日２から４回投与するのが適当である。
本発明におけるプロスタグランジンＩ誘導体の製剤としては、賦形剤、例えば澱粉類、ラクトース、スクロース、葡萄糖、マンニトール、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等：結合剤、例えば、澱粉類、デキストリン、アラビアゴム、トラガンド、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等、崩壊剤、例えば、澱粉類、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース等、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等：着色剤、香料等を加えることで作成可能である。
本発明において、プロスタグランジンＩ誘導体とアンジオテンシン系阻害剤を、それぞれ別々の製剤として、同時に、別個にまたは時間をずらして投与することができる。より利便性を高めるために、両製剤をふくむキットや、両製剤と単剤を組み合わせたキット製剤も用いることができる。特にプロスタグランジンＩ誘導体製剤と、アンジオテンシン系阻害剤製剤ではその用法が異なる場合が多いために、服用が煩雑になりがちであり、このようなキット製品は特に好ましく用いることができる。さらにそれぞれの薬剤の顆粒を含むカプセル剤として投与することも可能である。
また、各薬剤の特性によっては、個別に徐放化、放出遅延化等の放出制御させることももちろん可能である。特にプロスタグランジンＩ誘導体を徐放性製剤とすることは、より安全にプロスタグランジンＩ誘導体の用量を上げることができるため好ましい結果をもたらす。
本発明の投与形態としては、各種剤形を使用できるが、具体的には経口投与の場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、液剤、シロップ剤、カプセル剤、丸剤、スプレー剤などの従来用いられる剤形が挙げられ、好ましくは、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、液剤、シロップ剤、カプセル剤、が挙げられる。
また、本剤は殺菌溶液等の形で非経口的に投与しても良く、また他の溶質、例えば液を等張にするに十分な塩化ナトリウムまたはグルコース等を用いることもできる。本発明の治療および予防薬は上記経口用の製剤の他、各種注射剤、坐剤など非経口的にも幅広い投与法を応用できる。経口投与及び非経口投与のための製剤は、医薬分野において広く行われている常法により行うことができる。
本薬の適応はヒトに限定されず、愛玩用として飼育されるほ乳類をはじめとする、各種の動物にも適応可能である。
以下本発明を実施例にもとづきより具体的に説明する。
実施例１      日本チャールズリバーから入手した９週齢ＷＫＹラットに、ウサギ抗ラット糸球体基底膜抗血清（ＮＴＳ、１０倍希釈、３ｍＬ／ｋｇ）を投与して糸球体腎炎を誘発した。２週後に採尿、採血を行ない、尿タンパク量、血清クレアチニン値を基に以下の６群に動物を振り分け、薬物投与を開始した。この時点で既に血清クレアチニン値が上昇しており、もはや腎不全期に分類されると判断された。腎機能の評価は血清クレアチニンによった。
１）対照群：溶媒のみ投与、ｎ＝６
２）ＢＰＳ１００群（比較例）：ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ：本用量を１日２回投与）、ｎ＝６
３）ＢＰＳ３００群（比較例）：ベラプロストナトリウム３００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝６
４）カンデサルタン１０群（比較例）：カンデサルタン・シレキシセル１０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ：本用量を１日１回投与）、ｎ＝６
５）カンデサルタン３０群（比較例）：カンデサルタン・シレキシセル３０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）、ｎ＝６
６）ＢＰＳ１００＋カンデサルタン１０群（本発明）：
ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）＋カンデサルタン・シレキセチル・１０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）、ｎ＝７
薬物投与開始後１週おきに採血を行ない血清クレアチニン値を測定した。結果を図１に示す。
図１に示すようにＢＰＳ１００群、カンデサルタン１０群での腎炎の進行抑制効果は対照群とほとんど差が認められなかった。一方、両薬を配合したＢＰＳ１００＋カンデサルタン１０群では、以後の血清クレアチニンの上昇がほぼ完全に抑制された。一方、それぞれの薬剤の用量を増やしても（カンデサルタン３０群、およびＢＰＳ３００群）その腎障害進行抑制効果は、ＢＰＳ１００＋カンデサルタン１０群と比べて弱かった。
このように、単剤では全く腎疾患の進行を抑制することのない低用量のＢＰＳとカンデサルタン・シレキセチルとを配合することにより、それぞれの単剤を高用量の使用時に比べても腎不全の進行抑制作用が劇的に改善された。この結果より２剤の配合剤の本疾患への優れた有用性が示唆された。
この際、尿中のＰＧＦ１αの産生はカンデサルタンの投与により変化しておらず、本現象に内因性のプロスタグランジンＩ２産生の上昇が寄与している可能性がないことが確認された。また血漿中のフィブリノゲン濃度を測定したが各群間に特に差を認めなかった。
【実施例２】  ９週齢ＷＫＹラットにウサギ抗ラット糸球体基底膜抗血清を投与して腎炎を誘発した。抗血清の投与から２週間後に動物を以下の４群に分け、薬物投与を開始した。
１）対照群：０．５％ＣＭＣ（ＯＡＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝６
２）テルミサルタン群（比較例）：テルミサルタン・４０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝５
３）ＢＰＳ群（比較例）：０．５％ＣＭＣ（ＯＡＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝５
４）テルミサルタン＋ＢＰＳ群（本発明）：テルミサルタン・４０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝６。
表１に示すようにＢＰＳ群における腎不全の進行は対照群とほとんど差が認められなかった。テルミサルタン群およびテルミサルタン＋ＢＰＳ群では腎不全の進行が抑制され、その作用はテルミサルタン＋ＢＰＳ群で強かった。一方、薬物投与終了の１週後に再び血清クレアチニン値を測定したところ、テルミサルタン群では腎不全が進行していたのに対し、テルミサルタン＋ＢＰＳ群では血清クレアチニン値がほぼ正常動物程度に抑制されていた。このように、併用群では薬剤の投与を終了しても血清クレアチニン値の上昇が認められないばかりか逆に低下しており、併用のきわめて高い有用性が認められた。
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【実施例３】  ９週齢ＷＫＹラットにウサギ抗ラット糸球体基底膜抗血清を投与して腎炎を誘発した。抗血清の投与から２週間後に動物を以下の４群に分け、薬物投与を開始した。
１）対照群：０．５％ＣＭＣ（ＢＩＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝６
２）ロサルタン群（比較例）：ロサルタン・３０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝５
３）ＢＰＳ群（比較例）：０．５％ＣＭＣ（ＢＩＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝６
４）ロサルタン＋ＢＰＳ群（本発明）：ロサルタン・３０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝５
誘発６週後に血清クレアチン値を測定し、腎不全の進行の程度を評価した。表２に示すように、本投与量においてロサルタン群、ＢＰＳ群での腎不全進行抑制効果は対照群と差が認められなかった。一方、両薬を配合したロサルタン＋ＢＰＳ群では、腎不全の進行が対照群に比較して有意に抑制された（ｐ＜０．０５）。このように、単剤では効果がない用量のＢＰＳとＡＲＢのロサルタンを併用することによって、著明な腎不全の進行抑制効果が求められた。
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【実施例４】  ９週齢ＷＫＹラットにウサギ抗ラット糸球体基底膜抗血清を投与して腎炎を誘発した。抗血清の投与から２週間後に動物を以下の４群に分け、薬物投与を開始した。
１）対照群：０．５％ＣＭＣ（ＯＡＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝６
２）エナラプリル群（比較例）：マレイン酸エナラプリル・１０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝５
３）ＢＰＳ群（比較例）：０．５％ＣＭＣ（ＯＡＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝６
４）エナラプリル＋ＢＰＳ群（本発明）：マレイン酸エナラプリル・１０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝６
薬物投与開始後１週おきに採血を行い、血清クレアチニン値を測定した。薬物投与開始から５週間後までの血清クレアチニン値の逆数を縦軸に、横軸に時間をとってプロットし、漸近線の傾きを個体毎の腎不全の進行速度とした。結果を表３に示す。
表３に示すように、本投与量においてエナラプリル群、ＢＰＳ群での腎不全進行抑制効果は対照群と差が認められなかった。一方、両薬を配合したエナラプリル＋ＢＰＳ群では、腎不全の進行が対照群に比較して有意に抑制された（ｐ＜０．０５）。このように、単剤では効果がない用量のＢＰＳとＡＣＥ阻害剤のエナラプリルを併用することによって、著明な腎不全の進行抑制効果が求められた。
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【実施例５】  ９週齢ＷＫＹラットにウサギ抗ラット糸球体基底膜抗血清を投与して腎炎を誘発した。抗血清の投与から２週間後に動物を以下の４群に分け、薬物投与を開始した。
１）対照群：０．５％ＣＭＣ（ＯＡＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝６
２）リシノプリル群（比較例）：リシノプリル・１０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝５
３）ＢＰＳ群（比較例）：０．５％ＣＭＣ（ＯＡＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝５
４）リシノプリル＋ＢＰＳ群（本発明）：リシノプリル・１０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝６
薬物投与開始後１週おきに採血を行い、血清クレアチニン値を測定した。薬物投与開始から５週間後までの血清クレアチニン値の逆数を縦軸に、横軸に時間をとってプロットし、漸近線の傾きを個体毎の腎不全の進行速度とした。結果を表４に示す。
表４に示すようにリシノプリル群、ＢＰＳ群での腎不全進行抑制効果は対照群とほとんど差が認められなかった。一方、両薬を配合したリシノプリル＋ＢＰＳ群では、腎不全の進行が対照群に比較して有意に抑制された（ｐ＜０．０５）
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【実施例６】  ９週齢ＷＫＹラットにウサギ抗ラット糸球体基底膜抗血清を投与して腎炎を誘発した。抗血清の投与から２週間後に動物を以下の４群に分け、薬物投与を開始した。
１）対照群：０．５％ＣＭＣ（ＯＡＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝６
２）ペリンドプリル群（比較例）：ペリンドプリルエルブミン・１０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝６
３）ＢＰＳ群（比較例）：０．５％ＣＭＣ（ＯＡＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝６
４）エナラプリル＋ＢＰＳ群（本発明）：ペリンドプリルエルブミン・１０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝６
薬物投与開始後１週おきに採血を行い、血清クレアチニン値を測定した。薬物投与開始から６週間後までの血清クレアチニン値の逆数を縦軸に、横軸に時間をとってプロットし、漸近線の傾きを個体毎の腎不全の進行速度とした。結果を表５に示す。
表５に示すようにペリンドプリル群、ＢＰＳ群での腎不全進行抑制効果は対照に比較して抑制傾向が認められた。さらに、両薬を配合したペリンドプリル＋ＢＰＳ群では、腎不全の進行が対照に比較してさらに強い抑制傾向が認められた。
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【実施例７】  ９週齢ＷＫＹラットにウサギ抗ラット糸球体基底膜抗血清を投与して腎炎を誘発した。抗血清の投与から２週間後に動物を以下の４群に分け、薬物投与を開始した。
１）対照：０．５％ＣＭＣ（ＯＡＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝１１
２）カンデサルタン群（比較例）：カンデサルタン・シレキセチル・１０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）＋蒸留水（ＢＩＤ）、ｎ＝１１
３）ＢＰＳ群（比較例）：０．５％ＣＭＣ（ＯＡＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝１１
４）カンデサルタン＋ＢＰＳ群（本発明）：カンデサルタン・シレキセチル・１０ｍｇ／ｋｇ（ＯＡＤ）＋ベラプロストナトリウム１００μｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、ｎ＝１２。
図２に示すように、本投与量においてカンデサルタン群、ＢＰＳ群における死亡率は対照群と差が認められなかった。一方、両薬を配合したカンデサルタン＋ＢＰＳ群では、生存率が対照群に比較して有意に改善された（ｐ＜０．０５）。このように、単剤では効果がない用量のＡＲＢのカンデサルタンとＢＰＳを併用することによって、腎不全による死亡の著明な改善効果が認められた。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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