(57)【要約】悪性腫瘍の治療において、とりわけ造血器悪性腫瘍を基礎疾患とするＤＩＣ患者の生命予後を改善し得る生命予後の改善剤を提供する。血漿由来または遺伝子組換え技術を駆使して調製される活性化プロテインＣを主たる有効成分とする、悪性腫瘍治療、とりわけ造血器悪性腫瘍を基礎疾患とするＤＩＣ患者の生命予後に効果的な改善剤である。当該生命予後の改善剤は、とりわけ悪性腫瘍の化学療法におけ化学療法剤の副作用を軽減し、治療効果を高める作用を有し、悪性腫瘍患者の生命予後を改善する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化プロテインＣを主たる有効成分として含有することを特徴とする、悪性腫瘍治療における生命予後の改善剤。
【請求項２】
悪性腫瘍が造血器悪性腫瘍である、請求項１に記載の悪性腫瘍治療における生命予後の改善剤。
【請求項３】
悪性腫瘍がＤＩＣの発症を伴う、請求項１または２に記載の悪性腫瘍治療における生命予後の改善剤。
【請求項４】
悪性腫瘍治療が化学療法である、請求項１から請求項３のいずれかに記載の悪性腫瘍治療における生命予後の改善剤。
【請求項５】
悪性腫瘍治療が化学療法であり、化学療法剤によって惹起される血栓形成性を軽減し得る、請求項４に記載の悪性腫瘍治療における生命予後の改善剤。
【請求項６】
投与量が５０単位／ｋｇ〜３０００単位／ｋｇで有効性を示す、請求項１から請求項５のいずれかに記載の悪性腫瘍治療における生命予後の改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本願発明は、医療用医薬品の分野に関する。詳細には、血漿蛋白質の新たな用途に関する。さらに詳細には、活性化プロテインＣ（以下、ＡＰＣと称することがある）を主たる有効成分として含有する悪性腫瘍治療のための医薬品に関し、悪性腫瘍患者の生存率を改善し得る生命予後の改善剤に関する。
【背景技術】  悪性腫瘍は、日本人の死亡原因の第一位を占め、今日でもなお増加傾向が続いており、白血病などの造血系の腫瘍から固形癌にいたるまで各種悪性腫瘍の治療では、延命効果を高めることによる生命予後改善が求められている。
悪性腫瘍の治療には多数の化学療法剤が使用されている。これらの化学療法剤の多くは、ＤＮＡやＲＮＡに直接作用し傷害することにより、殺細胞効果を目指すいわゆる殺細胞薬剤である。このような薬剤は、標的となる腫瘍細胞のみならず正常細胞に対しても殺細胞効果を示すことにより、一定の副作用の発現を前提とした投与量の設定がなされている。すなわち、化学療法剤の投与法で他の薬剤との大きな相違は、化学療法剤では投与量に応じて臨床効果が上昇するため、患者が耐えられる最大量に近い投与量（最大耐量；ｍａｘｉｍｕｍ  ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  ｄｏｓｅ；ＭＴＤ）で通常の治療がなされることにある。
一般薬では、治療効果を発現するための最小投与量ではほとんど臨床的に問題となる副作用が出現しないため、治療域が広い。一方、化学療法剤では延命効果に代表される臨床効果が、血栓症／ＤＩＣ、消化器毒性、骨髄抑制、脱毛などの副作用を認める投与量以上の投与で初めてもたらされる。更に多くの患者においては、副作用を経験しながらも臨床効果が認められない場合も多い。また、このような状況下で致命的な副作用が発現することもまれでないとの問題点もある。
このような問題点を克服するため、新規の化学療法剤が開発されたり、その投与法について種々の工夫がなされたり、副作用を軽減するための併用療法が実施されているが、悪性腫瘍患者の予後を改善することができる臨床上有用な治療方法の確立には至っていない（がんの新しい診断と治療，井村裕夫編参照）。
多くの悪性腫瘍細胞はｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ（凝固促進性）な性状を有しており、その性状は化学療法剤の投与を受けることによって高まることから、悪性腫瘍患者は血栓症を発症し易いことが知られている（Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，ｖｏｌ．７２，ｐ．４３−５２，２００３参照）。悪性腫瘍患者の６０％が過凝固状態にあるとの報告や（Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｓｃｉ．，ｖｏｌ．２４，ｐ．１−５，１９９４参照）、その１５％で血栓症の症状を示すとの報告（Ｓｅｍｉｎ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．，ｖｏｌ．１８，ｐ．３７３−３７９，１９９２参照）もある。そのため、悪性腫瘍の治療においては、化学療法に抗凝固療法（ヘパリンやワルファリン）を組み合わせることで、悪性腫瘍に対する高い効果が期待された（Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，ｖｏｌ．１６，ｐ．３００−３２０，１９８６参照）。
実際、代表的抗凝固剤であるヘパリンについては、既存の悪性腫瘍治療法にヘパリンを付加すると統計的に有意な延命効果があることが、各種レトロスペクティブな臨床研究（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．９６，ｐ．５６１−５６５，１９８２；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ．Ｄｉｓ．，ｖｏｌ．８，ｐ．１１１−１１５，１９９３；Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．９３，ｐ．４３３−４３８，１９８３参照）やプロスペクティブな臨床研究（Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌ．７４，ｐ．３８−４５，１９９４参照）から示されており、悪性腫瘍患者に対するヘパリンの有用性が示唆されている（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，ｖｏｌ．８０，ｐ．１０−２３，１９９８参照）。しかしながら、生命予後の観点からはヘパリンの効果もまだ十分とはいえない。
代表的な悪性腫瘍に基づく血栓症にＤＩＣ（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ  ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ；播種性血管内凝固あるいは汎発性血管内凝固）がある。ＤＩＣは、悪性腫瘍や感染症等の種々の基礎疾患が原因で凝固系が持続的に活性化されて過凝固状態となり、全身の主として細小血管内に血栓が多発し、その結果、虚血性臓器障害をきたす症候群であって、極めて致死率の高い疾患である。また、ＤＩＣでは血栓と同時に出血が観られることも特徴であるが、出血も過凝固に起因する消費性凝固障害（止血に必要な凝固因子や血小板が消費された結果低下することによる凝固障害）や二次線溶亢進（フィブリン血栓の分解が亢進する）に基づいている。このように、ＤＩＣは極端な血栓傾向であるにも拘わらず、血栓とは逆の出血傾向がしばしば観られることが特徴であるが、そのことがＤＩＣの治療を困難なものにしている。
ＤＩＣの発症機序は基礎疾患により異なるが、悪性腫瘍では、癌細胞や白血病細胞は凝固反応のトリガーとなる組織因子を発現していることが多く、特に化学療法剤の使用によりこれらの細胞が破壊されたとき組織因子の放出が急激に起こり過凝固状態が惹起される。このような悪性腫瘍に起因するＤＩＣでは、生命予後が極めて不良であり、その改善が求められてきた。一方、敗血症に起因するＤＩＣでは炎症性サイトカインの関与が大きいと考えられており、抗炎症作用を有する抗凝固剤の有用性が示唆されている。
ＤＩＣ治療に国際的に広く用いられる抗凝固薬としてはヘパリン類（未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、ヘパラン硫酸）がある。ヘパリン類は高い抗凝固活性を有しているが、出血を惹起しやすいという欠点を有している。本邦では、合成プロテアーゼ阻害剤（ＦＯＹ；フサン）やアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）もＤＩＣ治療薬として用いられている。しかし、合成プロテアーゼ阻害剤は出血を惹起しにくい反面、抗凝固活性がヘパリン類に比べて弱く、ＡＴＩＩＩは通常、ヘパリン類と併用されるためヘパリンと同様の欠点を有している。
これらＤＩＣ治療薬については、その抗凝固作用により過凝固状態を是正することが示されているが、治療の究極的目的であるＤＩＣ患者の生命予後を顕著に改善する効果について示された薬剤はなく、ＤＩＣ患者の生命予後を改善する薬剤の開発が望まれている。なお、既承認ＤＩＣ治療薬の臨床試験においては、厚生省ＤＩＣ研究班が定めたＤＩＣスコア（厚生省特定疾患血液凝固異常症調査研究班，平成４年度報告書，ｐ．３７−４１，１９８８）の改善により臨床効果を評価しており、予後についての評価はなされていない。
一方で、抗凝固剤の有用性とは逆に、凝固因子（活性化血液凝固第ＩＸ因子、凝固反応のトリガーとなる組織因子（凝固第ＩＩＩ因子））を単独投与あるいはサイトカインと併用投与し凝固活性化状態を誘発することにより抗腫瘍効果が示されるとの特許（特表平１０−５０１８１３参照）や、生体の主要な凝固制御機構であるプロテインＣ抗凝固系を阻害する因子を単独あるいは抗腫瘍剤と組み合わせて投与することで顕著な抗腫瘍効果を示すとの知見も報告されている（米国特許第５１４７６３８参照）。
ＡＰＣは血中ではその前駆体のプロテインＣ（ＰＣ）として血管内を循環している。一旦凝固系が作動しトロンビンが形成されると、トロンビンは、血管内皮細胞上の膜蛋白質のトロンボモジュリン（ＴＭ）に結合し、ＰＣを活性化してセリンプロテアーゼ活性を有するＡＰＣに変換する。ＡＰＣは、細胞膜リン脂質上で、血液凝固系の活性化第Ｖ因子や活性化第ＶＩＩＩ因子を選択的に限定分解し失活化させ、強力な抗凝固作用を発揮する（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．１６，ｐ．５８２４−５８３１，１９７７；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２５８，ｐ．１９１４−１９２０，１９８２）。このＡＰＣによる抗凝固作用はコファクターのプロテインＳ（ＰＳ）が存在すると増強される。なおＰＣ、ＴＭ、ＰＳ等が関与する凝固制御機構をプロテインＣ抗凝固系という。
一方、ＡＰＣは血管内皮細胞あるいは血小板由来の組織プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター（ＰＡＩ）を中和することにより（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．８２，ｐ．１１２１−１１２５，１９８５；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７６，ｐ．１５５６７−１５５７０，２００１）、また抗線溶因子のＴＡＦＩ（Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）の活性化を抑制することにより（Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．８８，ｐ．２０９３−２１００，１９９６）、線溶系の亢進に関与していると考えられている。
さらに、ＡＰＣは敗血症モデルにおいても有効性が示されていること（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．７９，ｐ．９１８−９２５，１９８７）、また白血球からのサイトカイン産生を抑制する作用も有することから（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｐ．Ｌ１９７−Ｌ２０２，１９９７）、ＡＰＣは抗炎症作用を有することが示唆されている。臨床的にもＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社が実施した重症敗血症患者を対象にした大規模臨床試験において、組換えＡＰＣ製剤投与により死亡率が有意に低下すること、また、炎症性サイトカインのＩＬ−６レベルが投与一日目から有意に低下することが示された（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３４４，ｐ６９９−７０９，２００１）。なお、上記の臨床試験をレトロスペクティブに解析した結果によると、重症敗血症患者全体で評価したとき（Ｎ＝１６９０）、ｒＡＰＣ投与により死亡率の相対リスク（ＲＲ）を１９．４％軽減させるのに対して、明らかにＤＩＣを発症したと考えられる敗血症に起因するＤＩＣ患者（Ｎ＝２２１）ではＲＲを４２％軽減させていることから、敗血症に起因するＤＩＣをＡＰＣで治療することは死亡率を著しく改善することが示されている（Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．９８，４４５，２００１）。しかしながら、非炎症性の、敗血症以外の基礎疾患に起因するＤＩＣに対して、ＡＰＣが予後を改善できるか否かは全く不明であった。
【発明の開示】
（発明が解決しようとする技術的課題）
このように、近年、化学療法をはじめとした悪性腫瘍の治療法は飛躍的な進歩を遂げているとはいえ、上述の問題点は十分に克服されておらず、悪性腫瘍に対する化学療法等による治療効果の更なる向上が切望されている。
（その解決方法）
そこで、本願発明者らは、悪性腫瘍治療における生命予後を改善する薬剤、および化学療法剤の問題点を軽減する効果を有する化学療法補助剤を見出すべく鋭意研究した結果、驚くべきことに、１）従来試みられることのなかった抗凝固薬のＡＰＣに、化学療法剤の投与がなされている悪性腫瘍患者に対する生命予後改善効果があること、２）その効果は、既に悪性腫瘍患者に対する延命効果が示唆されていたヘパリンに比べ有意に高いこと、３）特に、悪性腫瘍に起因するＤＩＣ患者の生存率を有意に改善することを見出し、これらの知見に基づいて本願発明を完成するに至った。
すなわち、本願発明は、活性化プロテインＣを主たる有効成分として含有することを特徴とする、悪性腫瘍治療、好ましくは造血器悪性腫瘍、さらに好ましくはＤＩＣの発症を伴う悪性腫瘍、とりわけ造血器悪性腫瘍における生命予後の改善剤に関する。本願発明の悪性腫瘍治療における生命予後の改善剤は、化学療法により悪性腫瘍を治療している際に化学療法剤と併用することにより、化学療法剤によって惹起される副作用、とりわけ血栓形成性を軽減するうえで特に有効である。この場合には、本願発明の生命予後の改善剤は、化学療法剤の副作用に対するＡＰＣの低減作用に基づく、悪性腫瘍に対する化学療法補助剤として用いることができる。
なお、これらの知見は、ＡＰＣとヘパリンを用いたＤＩＣ治療成績を、悪性腫瘍を原疾患とするＤＩＣ患者の治療について解析した結果に基づくものである。
（従来技術より有効な効果）
本願発明によりもたらされた知見により、悪性腫瘍治療における生命予後が改善されるとともに、悪性腫瘍に対して化学療法剤を投与する場合には、従来の副作用を軽減し、その殺腫瘍細胞効果を増大させ患者の予後を顕著に改善し得る補助剤を提供する緒を拓いた。本願発明は、斯くも顕著な作用効果を発揮するものであり、斯界に貢献すること誠に多大な意義のある発明であると確信する。
【図面の簡単な説明】  図１は、ＡＰＣ組成物もしくは対照薬ヘパリンを投与した場合のＤＩＣ患者全体の生存時間解析の結果を示す。
図２は、ＡＰＣ組成物もしくは対照薬ヘパリンを投与した場合の造血器悪性腫瘍に起因するＤＩＣ患者の生存時間解析の結果を示す。
図３は、化学療法剤が併用されていないとき、ＡＰＣもしくは対照薬ヘパリンを投与した場合の悪性腫瘍患者の生存時間解析を示す。
図４は、化学療法剤が併用されているとき、ＡＰＣもしくは対照薬ヘパリンを投与した場合の悪性腫瘍患者の生存時間解析を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  本願発明の生命予後の改善剤および悪性腫瘍に対する化学療法補助剤は、ＡＰＣをその主たる有効成分とすることに特徴を有する。
本願発明の生命予後の改善剤を化学療法補助剤として用いる際の悪性腫瘍に対する化学療法剤としては、例えば、植物アルカロイドの硫酸ビンクリスチン、アルキル化剤のシクロホスファミド、抗癌抗生物質の塩酸ダウノルビシン、代謝拮抗剤のシタラビン、プラチナ製剤のシスプラチン等の汎用的な薬剤が例示されるが、これらに限定されるものではなく、またこれら薬剤の多剤併用も本願発明の技術思想の範囲に含まれる。また、本願発明の化学療法補助剤の投与態様についても特段の制約はなく、例えば、化学療法剤投与開始前から、あるいは同時に投与されるのが好適な態様と考えられる。
本願発明の生命予後の改善剤および化学療法補助剤の本態であり、これに使用されるＡＰＣを製造する方法は特に限定されるものではないが、例えばヒト血液より分離した、あるいは遺伝子組換え技術により得られたＰＣを活性化する方法、ヒト血液よりＡＰＣを分離する方法、あるいは遺伝子組換え技術により直接ＡＰＣを調製する方法などによって製造することができる。ＰＣからＡＰＣへの活性化の方法には特に制約はなく、例えばヒトやウシなどの血液より分離したトロンビンにより活性化する方法、あるいは組換えトロンビンにより活性化する方法などにより実施できる。
血液由来のＡＰＣの製法としては、以下の方法が挙げられる。例えば、特許第３０４３５５８号による方法、あるいは、ヒト血漿から抗ＰＣ抗体を用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製されたＰＣを、ヒトトロンビンで活性化した後、陽イオンクロマトグラフィーを用いて精製する方法（Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．６３，ｐ．１１５−１２１，１９８４）、Ｋｉｓｉｅｌによる、ヒト血漿からクエン酸Ｂａ吸着・溶出、硫安分画、ＤＥＡＥ−セファデックスカラムクロマトグラフィー、デキストラン硫酸アガロースクロマトグラフィー及びポリアクリルアミドゲル電気泳動の工程により精製して得られたＰＣを活性化してＡＰＣとする方法（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．６４，ｐ．７６１−７６９，１９７９）、市販のＰＣを含有する第ＩＸ因子複合体製剤を出発材料にして抗ＰＣ抗体を用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製されたＰＣを活性化してＡＰＣとする方法（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．７９，ｐ．９１８−９２５，１９８７）などがある。
また、遺伝子組換え技術を用いてＡＰＣを調製する方法としては、例えば特開昭６１−２０５４８７号、特開平１−００２３３８号あるいは特開平１−０８５０８４号などに記載された方法などがある。
上述の方法で調製されたＡＰＣの活性を最大限に維持するために、本願発明で使用するＡＰＣは好適な安定化剤と共に凍結乾燥して保存する。本願発明では、有効成分としてのＡＰＣと公知の適当な賦形剤を組み合わせ、公知の方法で本願発明の「悪性腫瘍治療における生命予後の改善剤」および「悪性腫瘍に対する化学療法剤の補助剤」とすることが出来る。本願発明のＡＰＣを本態とする薬剤の投与量については、患者の年齢、病態等により適宜変動し得るものであるが、例えば、５０〜３０００単位／ｋｇ／日の３〜６日間の持続投与は好適な態様と考えられる。なお、ＡＰＣ活性の１単位は、正常血漿とＡＰＣを含む測定試料とを同量混和したとき活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を２倍に延長する、測定試料１ｍｌ中に含まれる活性量である。
以下に、実施例に従って本願発明を詳説するが、本願発明はこれら実施例に何等限定されるものではない。
なお、今回の実施例に使用した血液由来のＡＰＣは、マウス及びイヌでの単回静脈内投与試験、マウス、イヌおよび幼若イヌでの反復静脈内投与試験、マウス生殖試験、局所刺激性試験、一般薬理試験（ビーグル犬を用いた呼吸循環器系に及ぼす影響）、ウイルス不活化試験などによりその安全性が確認されている。
【実施例１】（悪性腫瘍もしくは感染症に起因するＤＩＣにおける生存率に対するＡＰＣの有効性）
悪性腫瘍、白血病に起因するＤＩＣおよび内科領域の疾患に併発した感染症に起因するＤＩＣに対するＡＰＣの有効性・安全性を検討するために、ヘパリンを対照薬とする第ＩＩＩ相二重盲検比較試験を実施した（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，ｖｏｌ．７５，ｐ．５４０−５４７，２００２）。各製剤の投与量・投与方法は、１）ＡＰＣ（治験コード名：ＣＴＣ１１１）；３００単位／ｋｇ／日の６日間投与、２）ヘパリン；８単位／ｋｇ／時間の６日間投与とした。なお、ヘパリンの投与量８単位／ｋｇ／時間はＤＩＣ治療での標準的な投与量である。製剤投与終了１ヶ月後までの生存率は、ＡＰＣ投与群が７９．６％（３９／４９）であるのに対して、ヘパリン投与群では６０．０％（３３／５５）で、生存率の差は１９．６％であった（表１参照）。また、図１に示すように、生存時間解析の結果、Ｌｏｇ−ｒａｎｋ検定にてＰ＝０．０４５（両側）と対照薬ヘパリンに対して予後の優越性が示された。
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【実施例２】（造血器悪性腫瘍に起因するＤＩＣにおける生存率に対するＡＰＣの有効性）
上記臨床試験成績について、製剤投与終了１ヵ月後の死亡率をＤＩＣの基礎疾患別で評価したとき、造血器悪性腫瘍に起因するＤＩＣでは、ＡＰＣ投与により顕著に生存率が改善された。すなわち、製剤投与終了後１ヶ月後の生存率は、ＡＰＣ投与群が８４．８％（２８／３３）であるのに対して、ヘパリン投与群では６１．１％（２２／３６）であった（表２参照）。生存時間解析の結果、Ｌｏｇ−ｒａｎｋ検定にてＰ＝０．０３４（両側）と対照薬ヘパリンに対しての優越性が示された（図２参照）。
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【実施例３】（ＡＰＣ投与における悪性腫瘍（固形癌を含む）患者の化学療法剤併用の影響）
上記臨床試験成績について、製剤投与１ヵ月後の死亡率をＤＩＣの基礎疾患別で評価したとき、悪性腫瘍（固形癌を含む）に罹患しているＤＩＣ患者では、ＡＰＣ投与により予後が改善された。すなわち、製剤投与終了１ヶ月後までの生存率を調べたところ、ＡＰＣ投与群が７７．５％（３１／４０）であるのに対して、ヘパリン投与群では５４．２％（２６／４８）であった。
悪性腫瘍に罹患しているＤＩＣ患者について、化学療法剤併用の有無でＡＰＣと対照薬ヘパリンを比較すると、化学療法剤が併用されているときＡＰＣは死亡率を著しく軽減できることが示された。
すなわち、化学療法剤が併用されていない時の製剤投与終了１ヶ月後までの生存率は、ＡＰＣ投与群が５２．６％（１０／１９）であるのに対して、ヘパリン投与群では３８．１％（８／２１）であり（表３参照）、生存時間解析の結果、Ｌｏｇ−ｒａｎｋ検定で両群間に有意差は認められなかった（Ｐ＝０．４１９（両側）；図３参照）。一方、化学療法剤が併用されている時の製剤投与終了１ヶ月後までの生存率は、ＡＰＣ投与群が１００％（２１／２１）であるのに対して、ヘパリン投与群では６６．７％（１８／２７）であり（表３参照）、生存時間解析においてＡＰＣ投与群はヘパリン投与群に比べ有意に（Ｌｏｇ−ｒａｎｋ検定；Ｐ＝０．００４（両側））予後を改善した（図４参照）。
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【実施例４】（化学療法剤併用悪性腫瘍患者の血栓症治療効果に及ぼすＡＰＣ投与の影響）
凝固・線溶系の鋭敏なマーカーであるＤダイマー、ＴＡＴ（Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）、ＦＭテスト、ＰＩＣ（Ｐｌａｓｍｉｎ−Ｐｌａｓｍｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）は、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）や肺血栓塞栓症（ＰＥ）等の血栓症の診断や治療効果の判定に有用であることが知られている（Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ，ｖｏｌ．１１，ｐ．３７１−３７７，２０００）。これら４つのマーカーを表４に従ってスコア化し、その合計点の推移につき、製剤投与直前と投与終了直後とを比較して、４段階に評価する（著明改善：２点以上の改善、改善：１点の改善、不変：変化なし、悪化：１点以上の悪化）ことにより（この評価をＦＭテスト等の総合評価と呼ぶ）、悪性腫瘍患者の血栓症治療効果に及ぼす化学療法剤併用の影響をＡＰＣとヘパリンで比較した。なお、著明改善を有効に、改善・不変および悪化を無効とし評価した。
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実施例３と同様に、基礎疾患が悪性腫瘍のＤＩＣ患者についてＡＰＣ投与群とヘパリン投与群とで、ＦＭテスト等の総合評価により血栓形成防止効果を比較した。その結果を表５に示す。化学療法剤が併用されなかった時のＡＰＣとヘパリンの有効率の差は１２．７％であるのに対して、化学療法剤が併用された時、ＡＰＣとヘパリンの有効率の差は２３．４％であった。統計的な有意差は示さなかったが、化学療法剤が併用された場合、特にヘパリンに比べＡＰＣは高い有効性（抗血栓性）を示した。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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