(57)【要約】本発明は式（１）2004092163.tif 000077（式中、Ｒは水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、Ａは、イミダゾリル基またはピラゾリル基を表し、Ｂは、下記式に示す基を表し、2004092163.tif 000078（式中Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，水酸基，ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基等を表し、ｋは、０または１〜１５の整数を表す。ｋが２以上のとき、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）  Ｚは、置換されたクロマン−２−イル基，置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基，置換されたチオクロマン−２−イル基，置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基，置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表す。）で表される化合物およびその製造方法であり、さらに該化合物を有効成分として含有してなる抗酸化薬及びこれを用いた腎障害治療薬、脳血管障害治療薬、網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬や、２０−ＨＥＴＥ産シンターゼ阻害薬である。
2004092163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2004092163.tif 000057
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは、下記式で表されるイミダゾリル基またはピラゾリル基を表し、
2004092163.tif 000058
（式中、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基またはＧ１で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数、
ｐは、０、１または２の整数を表す。
ｎおよびｐが２以上のとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｂは、下記式に示す基を表し、
2004092163.tif 000059
（式中Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，水酸基，ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル基，Ｃ１−６アルコキシ基，Ｃ２−６アルケニル基，Ｃ２−６アルキニル基，Ｃ２−６アルケニルオキシ基，Ｃ２−６アルキニルオキシ基，Ｃ１−６アシルオキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表し、
ｋは、０または１〜１５の整数を表す。
ｋが２以上のとき、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｚは、Ｇ２で置換されたクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基，Ｇ２で置換されたチオクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基またはＧ２で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）
2004092163.tif 000060
［式中、＊は、不斉炭素原子を表し、
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ７〜Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｇ２は、式：ＮＨＲ
（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、ベンゼン環の４位に置換された、１−イミダゾリルまたは１−Ｈ−ピラゾール−５−イルである請求項１または２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（２）
2004092163.tif 000061
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは、下記式で表されるイミダゾリル基またはピラゾリル基を表し、
2004092163.tif 000062
（式中、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ４は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基またはＧ１で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数、
ｐは、０、１または２の整数を表す。
ｎおよびｐが２以上のとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
で表されるアミン化合物と式（３）
2004092163.tif 000063
［式中、Ｙは水酸基またはハロゲン原子を表し、
Ｂは、下記式に示す基を表し、
2004092163.tif 000064
（式中Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，水酸基，ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル基，Ｃ１−６アルコキシ基，Ｃ２−６アルケニル基，Ｃ２−６アルキニル基，Ｃ２−６アルケニルオキシ基，Ｃ２−６アルキニルオキシ基，Ｃ１−６アシルオキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表し、ｋは、０または１〜１５の整数を表す。ｋが２以上のとき、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｚ’は、下記式（Ａ）’、（Ｂ）’、または（Ｃ）’
2004092163.tif 000065
（式中、＊は、不斉炭素原子を表し、Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表す。
Ｒ７〜Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（１’）
2004092163.tif 000066
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは、下記式で表されるイミダゾリル基またはピラゾリル基を表し、
2004092163.tif 000067
（式中、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基またはＧ１で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数、
ｐは、０、１または２の整数を表す。
ｎおよびｐが２以上のとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｂは、下記式に示す基を表し、
2004092163.tif 000068
（式中Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，水酸基，ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル基，Ｃ１−６アルコキシ基，Ｃ２−６アルケニル基，Ｃ２−６アルキニル基，Ｃ２−６アルケニルオキシ基，Ｃ２−６アルキニルオキシ基，Ｃ１−６アシルオキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表し、
ｋは、０または１〜１５の整数を表す。
ｋが２以上のとき、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｚ’は、下記式（Ａ）’，（Ｂ）’、または（Ｃ）’
2004092163.tif 000069
（式中、＊は、不斉炭素原子を表し、Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表す。
Ｒ７〜Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される化合物を製造する工程１、
工程１で得られたニトロ化合物を還元剤を用いてアミノ基に変換することを特徴とする工程２からなる、式（１）
2004092163.tif 000070
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは、下記式で表されるイミダゾリル基またはピラゾリル基を表し、
2004092163.tif 000071
（式中、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基またはＧ１で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数、
ｐは、０、１または２の整数を表す。
ｎおよびｐが２以上のとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｂは、下記式に示す基を表し、
2004092163.tif 000072
（式中Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，水酸基，ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル基，Ｃ１−６アルコキシ基，Ｃ２−６アルケニル基，Ｃ２−６アルキニル基，Ｃ２−６アルケニルオキシ基，Ｃ２−６アルキニルオキシ基，Ｃ１−６アシルオキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表し、ｋは、０または１〜１５の整数を表す。ｋが２以上のとき、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｚは、Ｇ２で置換されたクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基，Ｇ２で置換されたチオクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基またはＧ２で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される化合物の製造法。
【請求項５】
式（１）
2004092163.tif 000073
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは、下記式で表されるイミダゾリル基またはピラゾリル基を表し、
2004092163.tif 000074
（式中、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基またはＧ１で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数、
ｐは、０、１または２の整数を表す。
ｎおよびｐが２以上のとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｂは、下記式に示す基を表し、
2004092163.tif 000075
（式中Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，水酸基，ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル基，Ｃ１−６アルコキシ基，Ｃ２−６アルケニル基，Ｃ２−６アルキニル基，Ｃ２−６アルケニルオキシ基，Ｃ２−６アルキニルオキシ基，Ｃ１−６アシルオキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表し、
ｋは、０または１〜１５の整数を表す。
ｋが２以上のとき、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｚは、Ｇ２で置換されたクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基，Ｇ２で置換されたチオクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基またはＧ２で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の１種または２種以上を有効成分として含有することを特徴とする、抗酸化薬。
【請求項６】
式（１）において、Ｚが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）
2004092163.tif 000076
［式中、＊は、不斉炭素原子を表し、
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表す。
Ｒ７〜Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
である請求項５記載の抗酸化薬。
【請求項７】
請求項６記載の抗酸化薬を含有することを特徴とする腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬。
【請求項８】
請求項６記載の抗酸化薬を含有することを特徴とする脳梗塞治療薬。
【請求項９】
請求項６記載の抗酸化薬を含有することを特徴とする網膜の酸化障害抑制薬。
【請求項１０】
加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症に対する請求項９記載の網膜の障害抑制薬。
【請求項１１】
請求項６記載の抗酸化薬を含有することを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。
【請求項１２】
請求項６記載の抗酸化薬を含有することを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）シンターゼ阻害薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規なフェニルアゾール化合物、その製造法、当該化合物を有効成分とする抗酸化薬及びこれを用いた腎疾患治療薬、脳血管疾患治療薬、網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬や、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬に関する。
【背景技術】  近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化薬及び過酸化脂質生成抑制薬の医薬への応用が種々試みられており、多種の抗酸化薬の研究がなされている（例えば、非特許文献１）。かかる抗酸化薬として、特定のキノン誘導体を含有する炎症、感染等に基づくエンドトキシンショックの治療及び予防に用いる医薬組成物（例えば、特許文献１）や、細胞増殖抑制作用、血管新生抑制作用を有する自己免疫疾患の治療及び予防に用いるヒドロキサム酸誘導体（例えば、特許文献２）や、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャーとして有用な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体（例えば、特許文献３、４、５）等が知られている。また、抗高脂血症作用を有し、動脈硬化症の治療及び予防に有用なイミダゾール系化合物（例えば、特許文献６）や、抗関節炎活性を有する下記式で表されるベンゾチアジンカルボキサミド（例えば、特許文献７）が知られている。
2004092163.tif 000003
更に、カルボニルアミノフェニルイミダゾール誘導体（特許文献８、特許文献９、特許文献１０参照）や、動脈硬化、肝疾患、脳血管障害等の種々の疾患の予防・治療剤として有用な過酸化脂質生成抑制作用を有するアミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１１）や、フェニルアゾール化合物を含有する抗高脂血症薬（特許文献１２）や、抗酸化防御系が不十分なときに生じる酸化ストレスの結果生じる脂質、タンパク質、炭水化物およびＤＮＡに損傷を有意に改善するジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１３）や、脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療及び予防に有効である光学活性アミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１４）等が知られている。
エネルギー需要が大きいにもかかわらず、その供給が循環血液に依存していることから、脳は虚血に対して極めて脆弱である。種々の原因により脳血流が途絶え脳虚血に陥るとミトコンドリア障害や神経細胞内のカルシウム上昇などが引き金となって活性酸素種が発生し、また、虚血後の血流再開時には酸素ラジカルが爆発的に発生することが知られている。これらの活性酸素種が最終的には脂質、蛋白質、核酸などに対して作用し、それぞれを酸化させ細胞死を引き起こすと言われている。このような病態に対する治療として抗酸化薬があり、日本ではエダラボンが脳保護薬として認可され、用いられている。
アラキドン酸に代表される不飽和脂肪酸へ酸素を添加するリポキシゲナーゼ（以下ＬＯと略記する）は、酸素添加部位により、５−ＬＯ、８−ＬＯ、１２−ＬＯ及び１５−ＬＯ等が知られている。このうち５−ＬＯは強力な炎症メディエーターであるロイコトリエンを合成する初発酵素である。ロイコトリエン類は、喘息、リュウマチ性関節炎、炎症性大腸炎、乾癬等種々の炎症性疾患に関与しており、その制御は、これらの疾患の治療に有用である。１２−ＬＯや１５−ＬＯは、アラキドン酸以外にも、リノール酸やコレステロールエステル、リン脂質、低比重リポタンパク質（Ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、以下ＬＤＬと略記する。）とも反応し、その不飽和脂肪酸に酸素添加を添加することが知られている（非特許文献２）。マクロファージは、スカベンジャー受容体を介して、酸化修飾されたＬＤＬを無制限に取りこんで泡沫細胞となり、これが、動脈硬化巣形成の最初のステップとなることは広く知られている。１２−ＬＯ及び１５−ＬＯは、マクロファージに高レベルで発現しており、ＬＤＬの酸化修飾の引き金として必須であることも明らかにされている（非特許文献３）。これらの制御は、動脈硬化に起因する各種疾患の治療に有用である（特許文献１５）。
前駆体脂肪酸のアラキドン酸は細胞膜のリン脂質から切り離されると、２０−ＨＥＴＥシンターゼを介して２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下２０−ＨＥＴＥと略記する）となる。２０−ＨＥＴＥは、腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが知られており、生体内で重要な生理作用に関わり、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている（非特許文献４〜６）。
更にフェニルアゾール誘導体（特許文献１６，１７，１８）が、２０−ＨＥＴＥシンターゼの阻害作用を有することが報告されている。
白内障や黄斑変性症など老化に伴って多発する眼疾患の多くは、フリーラジカル・活性酸素が関連する酸化的ストレスがその発症要因の一つとして考えられている（例えば、非特許文献７〜９）。眼組織中で、網膜は水晶体とともに老化の影響を受けやすい組織として知られている（例えば、非特許文献１０）。網膜は高級不飽和脂肪酸を多く含むこと、網膜血管及び脈絡膜血管の両方から栄養を受けており、酸素消費が多いこと等から種々のフリーラジカルの影響を受けやすく、例えば太陽光など生涯に亘って受ける光は網膜にとっての酸化ストレスの代表的なものである。地上に到達する太陽光の大部分が可視光線と赤外線とで占められ、そのうち数％含まれる紫外線は可視光線や赤外線に比べ生体との相互作用が強く健康に与える影響が大きい。紫外線は波長の違いにより、ＵＶ−Ａ（３２０〜４００ｎｍ）、ＵＶ−Ｂ（２８０〜３２０ｎｍ）、ＵＶ−Ｃ（１９０〜２８０ｎｍ）、に区分され、生体に対する作用や強さが異なっているが、これまで、細胞毒性が特に強い２９０ｎｍ以下の紫外線は成層圏のオゾン層により吸収され、地上にははとんど到達しないと考えられてきた。しかしながら、近年、環境破壊が原因と考えられるオゾンホールの出現により、地球に到達する紫外線量が増加し、南半球では紫外線が関連する皮膚障害や皮膚がんが急増していることからも、網膜に到達するＵＶ−Ａの影響により、網膜障害は非常に高くなると考えられている。
眼疾患の中で加齢性黄斑変性症は失明度の高い網膜障害であり、アメリカでは１０００万人が軽度の症状を呈しており、４５万人以上がこの疾病による視覚障害をもっているとされている（例えば、非特許文献１１）。急激な老齢化社会に突入している日本においてもこの疾病の増加が懸念される。黄斑変性症の発症のメカニズムは不明な点が多いが、この病変の進行には網膜での光吸収による過酸化反応が関与しているとの指摘がある（例えば、非特許文献１２、１３）。また、その発症前期にはドルーゼと言われるリポフスチン様蛍光物質の出現が認められており、リポフスチンは、過酸化脂質の二次的分解産物であるアルデヒドとタンパク質の結合により生成することから、紫外線や可視光線による網膜での脂質過酸化反応が、この網膜障害を誘起する可能性が考えられる。
このような抗酸化作用による網膜疾患の予防、治療に有用な特定のジヒドロフラン誘導体を含有する網膜疾患治療剤（例えば、特許文献１９）や、プロピオニルＬ−カルニチン又は薬理学上許容される塩と、カロテノイドを含有する網膜の黄斑変性を含む視力及び網膜変化の薬剤（例えば、特許文献２０）等が知られている。
【特許文献１】特開昭６１−４４８４０号公報
【特許文献２】特開平１−１０４０３３号公報
【特許文献３】特開平２−１２１９７５号公報
【特許文献４】欧州特許出願公開第３４５５９３号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第４８３７７２号明細書
【特許文献６】国際公開第９５／２９１６３号パンフレット
【特許文献７】独国特許出願公開第ＤＥ３，４０７，５０５号明細書
【特許文献８】特開昭５５−６９５６７号公報
【特許文献９】欧州特許出願公開第３２４３７７号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第４５８０３７号明細書
【特許文献１１】特開平５−１４０１４２号公報
【特許文献１２】国際公開第００／００６５５０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９６／２８４３７号パンフレット
【特許文献１４】特開平６−２２８１３６号公報
【特許文献１５】特開平２−７６８６９号公報
【特許文献１６】国際公開第００／０１６８６１０号パンフレット
【特許文献１７】特開２００４−０１０５１３号公報
【特許文献１８】国際公開第０３／０２２８２１号パンフレット
【特許文献１９】特開平６−２８７１３９号公報
【特許文献２０】国際公開第００／０７５８１号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミスト・ソサイアテイ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｏｉｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ，Ｓｏｃ．），第５１巻，２００項，１９７４年
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、第１３０４巻、第６５２項、１９９６
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第１０３巻、第１５９７２項、１９９９年
【非特許文献４】Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第３２巻，第７９項，１９９５年
【非特許文献５】Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｓｉｏｌ．，第２７７巻，６０７項，１９９９年
【非特許文献６】Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，第８２巻，１３１項，２００２年
【非特許文献７】アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｒ．Ｅ．），クレツァー（Ｋｒｅｔｚｅｒ  Ｆ．Ｌ．），ラブ（Ｒａｐｐ  Ｌ．Ｍ．）「フリーラジカルと眼の疾患」Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，第３６６巻，７３項，１９９４年
【非特許文献８】ニシゴオリ（Ｎｉｓｈｉｇｏｒｉ  Ｈ．），リー（Ｌｅｅ  Ｊ．Ｗ），ヤマウチ（Ｙａｍａｕｃｈｉ  Ｙ．），イワツル（Ｉｗａｔｓｕｒｕ  Ｍ．）「発芽鶏胚のグルコチコイド誘発白内障における過酸化脂質変性とアスコルビン酸の効果」Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，第５巻，３７項，１９８６年
【非特許文献９】トルスコット（Ｔｒｕｓｃｏｔｔ  Ｒ．Ｊ．Ｗ），オーガスチン（Ａｕｇｕｓｔｅｙｎ  Ｒ．Ｃ．）「正常又は白内障のヒト水晶体におけるメルカプト基の作用」Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，第２５巻，１３９項，１９７７年
【非特許文献１０】ヒラミツ（Ｈｉｒａｍｉｔｓｕ  Ｔ．），アームストロング（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  Ｄ．）「網膜における脂質過酸化反応に対する抗酸化剤の予防効果」Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第２３巻，１９６，１９９１年
【非特許文献１１】ビタミン広報センター（東京）ＶＩＣニュースレター  Ｎｏ．１０５，４項，２００２年
【非特許文献１２】幸村定昭「白内障と活性酸素・フリーラジカル、活性酸素・フリーラジカル」，第３巻，４０２項，１９９２年
【非特許文献１３】ソルバッハ（Ｓｏｌｂａｃｈ  Ｕ．），ケイハウワー（Ｋｅｉｌｈａｕｅｒ  Ｃ．），クナーベン（Ｋｎａｂｂｅｎ  Ｈ．），ウルフ（Ｗｏｌｆ  Ｓ．）「加齢性黄斑変性症における網膜自己蛍光像」Ｒｅｔｉｎａ，第１７巻，３８５項，１９９７年
【発明の開示】
本発明は、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳卒中などの虚血性臓器障害の治療あるいは酸化的細胞障害による疾患の治療に有効な抗酸化薬を提供し、更に、酸化、特に光酸化による網膜障害を抑制する網膜の酸化障害抑制薬や、リポキシゲナーゼ阻害剤、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、既存の抗酸化薬の効力が十分でない原因は、薬剤が標的部位に到達しないか、標的部位到達前に活性を失活してしまうためであると考え、より臓器移行性のよい、特に血液脳関門又は血液網膜関門を通過しやすい抗酸化薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、式（１）で示される化合物が所期の目的を達成した。さらに、投与経路によらず優れたｉｎ  ｖｉｖｏ抗酸化作用を持つことを見い出し、本発明を完成するに至った。
更に、本発明者らは、一定線量のＵＶ−Ａをラット眼にスポット照射することにより網膜への影響を検討した。黄斑変性症などの失明度の高い網膜疾患の発症前期にはしばしば、過酸化脂質由来アルデヒドとタンパク質との反応生成物によるリポフスチン様の蛍光物質が検出される。ＵＶ−Ａ照射眼網膜組織の変化とよく比例する６６ｋＤａ付近のタンパク質の増加が見られ、このタンパク質は機器分析や無アルブミンラットを使用した検討結果から、アルブミン様物質であることが認められている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ下、網膜組織の自動酸化反応において、アルブミンを共存させることにより、リポフスチン様蛍光物質の有意な増加が認められることから、ＵＶ−Ａ照射による網膜組織での一部のタンパク質の異常な増加は網膜での蛍光物質の増加と関係し、網膜障害の引き金となる可能性が高い。本発明者らは、この網膜タンパク質の変化を第一の生化学的指標として、網膜障害抑制薬の検討をこれまでおこなってきた。その過程で、強い抗酸化能を有する本特許化合物が、経口投与により網膜に短時間で移行し、ＵＶ−Ａスポット照射による６６ｋＤａタンパク質の増加を顕著に抑制することが認められた。この結果は、本特許化合物が酸化による網膜障害に対し有効であり、特に、老化に伴って増加する網膜の加齢性黄斑変性症の進行や症状の軽減に有効であることの知見を得て、かかる知見に基づき本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
１．式（１）
2004092163.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
2004092163.tif 000005
Ａは、下記式で表されるイミダゾリル基またはピラゾリル基を表し、
（式中、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基またはＧ１で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数、
ｐは、０、１または２の整数を表す。
ｎおよびｐが２以上のとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｂは、下記式に示す基を表し、
2004092163.tif 000006
（式中Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，水酸基，ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル基，Ｃ１−６アルコキシ基，Ｃ２−６アルケニル基，Ｃ２−６アルキニル基，Ｃ２−６アルケニルオキシ基，Ｃ２−６アルキニルオキシ基，Ｃ１−６アシルオキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表し、
ｋは、０または１〜１５の整数を表す。
ｋが２以上のとき、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｚは、Ｇ２で置換されたクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基，Ｇ２で置換されたチオクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基またはＧ２で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
２．Ｚが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）
2004092163.tif 000007
［式中、＊は、不斉炭素原子を表し、
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒ７〜Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｇ２は、式：ＮＨＲ
（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される基である１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３．Ａが、ベンゼン環の４位に置換された、１−イミダゾリルまたは１−Ｈ−ピラゾール−５−イルである１または２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
４．式（２）
2004092163.tif 000008
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは、下記式で表されるイミダゾリル基またはピラゾリル基を表し、
2004092163.tif 000009
（式中、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ４は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基またはＧ１で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数、
ｐは、０、１または２の整数を表す。
ｎおよびｐが２以上のとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
で表されるアミン化合物と式（３）
2004092163.tif 000010
［式中、Ｙは水酸基またはハロゲン原子を表し、
Ｂは、下記式に示す基を表し、
2004092163.tif 000011
（式中Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，水酸基，ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル基，Ｃ１−６アルコキシ基，Ｃ２−６アルケニル基，Ｃ２−６アルキニル基，Ｃ２−６アルケニルオキシ基，Ｃ２−６アルキニルオキシ基，Ｃ１−６アシルオキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表し、ｋは、０または１〜１５の整数を表す。ｋが２以上のとき、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｚ’は、下記式（Ａ）’、（Ｂ）’、または（Ｃ）’
2004092163.tif 000012
（式中、＊は、不斉炭素原子を表し、Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表す。
Ｒ７〜Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（１’）
2004092163.tif 000013
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは、下記式で表されるイミダゾリル基またはピラゾリル基を表し、
2004092163.tif 000014
（式中、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基またはＧ１で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数、
ｐは、０、１または２の整数を表す。
ｎおよびｐが２以上のとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｂは、下記式に示す基を表し、
2004092163.tif 000015
（式中Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，水酸基，ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル基，Ｃ１−６アルコキシ基，Ｃ２−６アルケニル基，Ｃ２−６アルキニル基，Ｃ２−６アルケニルオキシ基，Ｃ２−６アルキニルオキシ基，Ｃ１−６アシルオキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表し、
ｋは、０または１〜１５の整数を表す。
ｋが２以上のとき、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｚ’は、下記式（Ａ）’，（Ｂ）’、または（Ｃ）’
2004092163.tif 000016
（式中、＊は、不斉炭素原子を表し、Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表す。
Ｒ７〜Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される化合物を製造する工程１、
工程１で得られたニトロ化合物を還元剤を用いてアミノ基に変換することを特徴とする工程２からなる、式（１）
2004092163.tif 000017
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは、下記式で表されるイミダゾリル基またはピラゾリル基を表し、
2004092163.tif 000018
（式中、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基またはＧ１で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数、
ｐは、０、１または２の整数を表す。
ｎおよびｐが２以上のとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｂは、下記式に示す基を表し、
2004092163.tif 000019
（式中Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，水酸基，ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル基，Ｃ１−６アルコキシ基，Ｃ２−６アルケニル基，Ｃ２−６アルキニル基，Ｃ２−６アルケニルオキシ基，Ｃ２−６アルキニルオキシ基，Ｃ１−６アシルオキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表し、ｋは、０または１〜１５の整数を表す。ｋが２以上のとき、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｚは、Ｇ２で置換されたクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基，Ｇ２で置換されたチオクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基またはＧ２で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される化合物の製造法。
５．式（１）
2004092163.tif 000020
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは、下記式で表されるイミダゾリル基またはピラゾリル基を表し、
2004092163.tif 000021
（式中、Ｒ２およびＲ３は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＧ１で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基またはＧ１で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
ｎは、０または１〜３の整数、
ｐは、０、１または２の整数を表す。
ｎおよびｐが２以上のとき、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｂは、下記式に示す基を表し、
2004092163.tif 000022
（式中Ｒ５またはＲ６は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，水酸基，ハロゲン原子，Ｃ１−６アルキル基，Ｃ１−６アルコキシ基，Ｃ２−６アルケニル基，Ｃ２−６アルキニル基，Ｃ２−６アルケニルオキシ基，Ｃ２−６アルキニルオキシ基，Ｃ１−６アシルオキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表し、
ｋは、０または１〜１５の整数を表す。
ｋが２以上のとき、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｚは、Ｇ２で置換されたクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基，Ｇ２で置換されたチオクロマン−２−イル基，Ｇ２で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基またはＧ２で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはハロゲン原子を表し、
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の１種または２種以上を有効成分として含有することを特徴とする、抗酸化薬。
６．式（１）において、Ｚが、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）
2004092163.tif 000023
［式中、＊は、不斉炭素原子を表し、
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表す。
Ｒ７〜Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基または置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）］
である５記載の抗酸化薬。
７．６記載の抗酸化薬を含有することを特徴とする腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬。
８．６記載の抗酸化薬を含有することを特徴とする脳梗塞治療薬。
９．６記載の抗酸化薬を含有することを特徴とする網膜の酸化障害抑制薬。
１０．加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症に対する９記載の網膜の障害抑制薬。
１１．６記載の抗酸化薬を含有することを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。
１２．６記載の抗酸化薬を含有することを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）シンターゼ阻害薬。
である。
【発明を実施するための最良の形態】  前記式（１）で表される化合物において、Ｒ１としては、水素原子またはメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基を挙げることができるが、水素原子またはメチル基が好ましい。
Ａの定義における
イミダゾリル基またはピラゾリル基の置換基、Ｒ２およびＲ３は、水素原子；またはＧ１で置換されてもよいメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ４は、水素原子；またはＧ１で置換されてもよいメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されてもよいアセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，ピバロイル等のＣ１−６アルキルカルボニル基またはＧ１で置換されていてもよいベンゾイル基を表し、
また、Ｒ４が水素原子のとき、ピラゾリル基は下記に示した互変異性構造をとりうる。
2004092163.tif 000024
これらのＡとしては、１−イミダゾリル基、１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチルピラゾール−５−イル基、１−メチルピラゾール−３−イル基、１−ベンジルピラゾール−４−イル基が好ましい。
Ｂの定義におけるＲ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子；、シアノ基；、水酸基；、塩素，フッ素，臭素，ヨウ素等のハロゲン原子；、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；、または（塩素，臭素，フッ素，ヨウ素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基等のＣ１−６アルコキシ基等で置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキル基；、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；、エテニル，１−プロペニル，１−メチルビニル，アリル，１−メチルアリル，２−ブテニル等のＣ２−６アルケニル基；、エチニル，１−プロピニル，２−プロピニル等のＣ２−６アルキニル基、エテニルオキシ，１−プロペニルオキシ，１−メチルビニルオキシ，アリルオキシ，１−メチルアリルオキシ，２−ブテニルオキシ等のＣ２−６アルケニルオキシ基；、エチニルオキシ，１−プロピニルオキシ，２−プロピニルオキシ等のＣ２−６アルキニルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニロキシ基、ブチリロキシ基等のＣ１−６アシルオキシ基；、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基；、または、ベンゼン環の任意の位置にニトロ基；、塩素，臭素，フッ素，沃素等のハロゲン原子；、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；、クロロメチル，ジクロロメチル，トリクロロメチル，トリフルオロメチル，１−フルオロエチル，１，１−ジフルオロエチル，ペンタフルオロエチル等のＣ１−６ハロアルキル基；等の置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
なお、ｋは、０または１〜１５の整数を表し、ｋが２以上のとき、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ複数存在するが、これら複数のＲ５及びＲ６は、それぞれ同一でも相異なっていてもよい。
これらのＢにおいて、Ｒ５及びＲ６は水素原子、メチル基またはフェニル基であり、ｋは０、１、２、３、４または５が好ましい。
Ｚとしては以下の環状基が挙げられる。
置換基を有していてもよいクロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいチオクロマン−２−イル基、置換基を有していてもよい２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、または置換基を有していてもよい１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基。
かかるＺとしては、次の各構造式で表される基を挙げることができる。
2004092163.tif 000025
式中、＊、Ｘ１及びｑは、前記と同じ意味を表す。
また、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子；またはメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；を表す。
Ｇ１はシアノ基；、ホルミル基；、水酸基；、アミノ基；、ジメチルアミノ基；または塩素，臭素，フッ素，沃素等のハロゲン原子；を表し、
Ｇ２は、式：ＮＨＲ（式中Ｒは、水素原子；、アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，ピバロイル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；またはニトロ基；、塩素，臭素，フッ素，沃素等のハロゲン原子；、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；、クロロメチル，ジクロロメチル，トリクロロメチル，トリフルオロメチル，１−フルオロエチル，１，１−ジフルオロエチル，ペンタフルオロエチル等のＣ１−６ハロアルキル基；等の置換基を有してもよいベンゾイル基を表す。）
（化合物の製造方法）
本発明化合物である前記式（１）で表される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。
製造法１
2004092163.tif 000026
（式中、Ａ，Ｂ，Ｒ１及びＺ’は、前記と同じ意味を表す。）
即ち、式（３）で示されるカルボン酸と式（２）で示されるアミンとを、常法により脱水縮合させることにより、式（１）で示される本発明化合物であるアミド誘導体を得るものである。
この脱水縮合反応は、適当な縮合剤の存在下に行うことができる。この場合、縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド，２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を挙げることができる。
また、この反応において、反応系に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール，３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させることにより、反応をより速やかに進行させることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記する）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略記する）、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
製造法２
別法として、下記反応式に従って製造することもできる。
2004092163.tif 000027
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＺ’は、前記と同じ意味を表す。）
即ち、式（３’）で示されるカルボン酸誘導体を、塩化チオニル，五塩化リン、シュウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を用いて、酸クロリド（４）を得たのち、得られた酸クロリドを不活性有機溶媒中、塩基存在下に、式（２）で示されるアミンと反応させるものである
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル，ＴＨＦ，１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，ピリジン等を用いることができる。
反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン，ピリジン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（以下ＤＢＵと略記する）等のアミン類、炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム等の無機塩基類等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
製造法３
2004092163.tif 000028
（式中、Ａ，Ｂ，Ｒ１，Ｚ及びＺ’は、前記と同じ意味を表す。）
即ち、式（１’）で示されるニトロ化合物を触媒を用いて水素添加を行うことにより、式（１）で示されるアニリン化合物を得るものである。
触媒としては、パラジウム炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル，ＴＨＦ，１．４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド類，ギ酸、酢酸等の有機酸類、酢酸エチル等のエステル類等およびこれらの混合溶媒を用いることができる。
反応は、０℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは２０〜８０℃で行われる。
本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ及びＭＳ等から決定した。
なお、本発明化合物（１）及び原料化合物（３）および（４）には、いくつかの光学活性体及び互変異性体が存在し得る。これらは、すべて本発明の範囲に含まれるものである。
前記式（１）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸，硫酸，硝酸，燐酸等の無機酸の塩や、酢酸，プロピオン酸，乳酸，コハク酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，サリチル酸，ニコチン酸，ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。これらは、通常の合成化学的手法により容易に製造することができる。
（抗酸化薬）
本発明のフェニルアゾール化合物は、抗酸化作用を有することから、低比重リボ蛋白（Ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、以下ＬＤＬと略記する。）の酸化的変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻止することができ、動脈硬化の治療薬に適用することができると共に、酸化作用に基づく各種疾病、例えば、老化痴呆性疾患、心臓病、癌、糖尿病、消化器疾患、熱傷、眼疾患、腎疾患等の治療薬としても有用である。更に、脳卒中や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再潅流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が増悪されるが、本発明のフェニルアゾール化合物は、その抗酸化活性により種々の活性酸素や過酸化脂質を除去し、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血臓器障害の治療薬に適用することができる。また、本発明のフェニルアゾール化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害作用を有し、リポキシゲナーゼの作用を阻害することによりアラキドン酸をＨＰＥＴＥに変換するのを抑制し、２０−ＨＥＴＥシンターゼを阻害することにより２０−ＨＥＴＥが産生されるのを抑制することができる。また、本発明の化合物のなかには、ドーパミン放出抑制作用が少なくパーキンソン様等の副作用を伴う可能性が少ない化合物も含まれる。
更に、本発明のフェニルアゾール化合物は、網膜の酸化障害に起因する疾病、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エリテマトーデスや強皮症等の結合組織疾患、ティーザックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｋｓ）病やフォークトーシュピールマイヤー（Ｖｏｇｔ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ）病等の先天代謝異常等の全身疾患に起因する網膜の血管障害や炎症性及び変性病変、また、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎等の網膜血管の障害、網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性、加齢黄斑変性症等の加齢に伴う網膜の変性疾患、先天的な網膜変性疾患等の網膜局所の疾患の予防および治療に用いることができ、特に光酸化障害により発症する加齢黄斑変性症等の疾患の治療薬として有用である。
本発明の抗酸化薬は、上記抗酸化作用を有する本発明のフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有するものであれば、特に限定されるものではなく、上記疾病の医薬として、任意の様式で投与することができる。例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与することができ、その形態も、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプセル、散薬、液剤、注射剤、懸濁剤、エアゾル剤、持続放出製剤等とすることができ、正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形とすることができる。
また、本発明の抗酸化薬は、有効成分と、慣用の医薬用担体又は賦形剤の他、他の薬剤、アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有する組成物とすることができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を１〜９９重量％、適当な医薬用担体又は賦形剤を９９〜１重量％含有するものとすることができ、好ましくは、有効成分を５〜７５重量％、残部を適当な医薬用担体又は賦形剤とするものである。
本発明の抗酸化薬には、投与様式に拘わらず、所望により、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等、他の成分と反応しない範囲で、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。
このような製剤は、通常の方法、例えば、レミントン・ファルマスーテイカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版、マック・パブリシング・カンパニー、イーストン、ペンシルバニア（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）１９９０年刊等に教示される記載に従って製造することができる。
本発明の抗酸化薬において、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、個人及び処置される疾病の病状により変動される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される１種又は２種以上の塩０．１４ｍｇ〜１４．３ｍｇ／日とすることができ、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．７ｍｇ〜１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１．４ｍｇ〜７．２ｍｇ／日とすることができる。例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量範囲は、１日１０ｍｇ〜１．０ｇ、好ましくは、１日５０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、１日１００ｍｇ〜５００ｍｇとなるが、これは飽く迄目安であって、処置の病状によってはこの範囲以外の用量とすることができる。
本発明の抗酸化薬の経口用の抗酸化薬に適用される賦形剤としては、任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を挙げることができる。また、経口用の抗酸化薬には、希釈剤として、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等を、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等を、結合剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有させることができる。
注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化ないし溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
また、本発明の抗酸化薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（以下ＰＥＧと略記する）、具体的には、ＰＥＧ１０００（９６％）又はＰＥＧ４０００（４％）を使用し、かかる担体に式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩０．５〜５０重量％を分散したものを挙げることができる。
本発明の抗酸化薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等を使用し、かかる担体に式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を０．５〜５０重量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液としたものが好ましい。
（網膜の光酸化障害抑制薬）
本発明の網膜の光酸化障害抑制薬は、上記抗酸化作用を有する本発明のフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する抗酸化薬を含有するものであれば、特に限定されるものではなく、投与様式、投与形態、投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、形態、投与量とすることができ、また、上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させることができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等や、有効成分と反応しない他の網膜酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよく、また、上記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。また、投与形態としては、上記抗酸化薬における場合と同様の投与形態の他、点眼剤、眼軟膏剤とすることができる。
本発明の網膜の光酸化障害抑制案を点眼剤とする場合は、本発明のフェニルアゾール化合物を通常使用される基剤溶媒に加え水溶液又は懸濁液とし、ｐＨを４〜１０、好ましくは５〜９に調整することができる。点眼剤は無菌製品とするため滅菌処理を行なうことが好ましく、かかる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行うことができる。点眼剤の本発明のフェニルアゾール化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回、各数滴等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
上記点眼剤には、本発明のフェニルアゾール化合物と反応しない範囲の緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤等の各種添加剤を適宜、添加してもよい。かかる緩衝剤としては、例えば、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等を挙げることができ、等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類等を挙げることができ、防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルピン酸又はその塩等を挙げることができ、ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、水酸化ナトリウム等を挙げることができ、増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやその塩等を挙げることができ、キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等を挙げることができ、可溶化剤としては、例えば、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。
また、本発明の網膜の光酸化障害抑制薬を眼軟膏剤とする場合、本発明のフェニルアゾール化合物を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。眼軟膏剤における本発明のフェニルアゾール化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｗ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
本発明の網膜の光酸化障害抑制案は、優れた抗酸化作用を有するので、例えば、加齢黄斑変性症等の加齢に伴う網膜の変性疾患の予防および治療に有効である。以下、実施例により本発明のフェニルアゾール化合物を詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】工程１：（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］カルボキサミドの製造
2004092163.tif 000029
（±）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸１．０６ｇ、１−（４−アミノフェニル）イミダゾール０．６４ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．８５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６８ｇ及びトリエチルアミン０．７ｍｌをＤＭＦ８ｍｌに加え、６０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、得られた結晶をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し、目的物を１．０１ｇ得た。
工程２：（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］カルボキサミドの製造
2004092163.tif 000030
オートクレーブに（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］カルボキサミド１．０１ｇ、１０％パラジウム炭素０．５ｇ、メタノール１５ｍｌを加え、水素圧５ｋｇ／ｃｍ２で一晩撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し、目的物を０．３３ｇ得た。融点１６０−１６３℃
参考例１
２，３，５−トリメチルフェニル  ２−メチルプロペニルエーテルの製造
2004092163.tif 000031
２，３，５−トリメチルフェノール９１．１ｇ、３−クロロ−２−メチルプロペン６５．３ｇ、炭酸カリウム９９ｇをＤＭＦ７００ｍｌに加え、８０℃で３時間撹拌した。冷却後，反応液を氷−水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物を１０２ｇ得た。
参考例２
２−アリル−３，５，６−トリメチルフェノールの製造
2004092163.tif 000032
２，３，５−トリメチルフェニル  ２−メチルプロペニルエーテル  ２６．６ｇをジエチルアニリン１３１ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下２００℃で２時間撹拌した。冷却後、６Ｎ−塩酸中に注ぎエーテル抽出した。希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物を２１．４ｇ得た。
参考例３
２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフランの製造
2004092163.tif 000033
２−アリル−３，５，６−トリメチルフェノール３１．８６ｇを塩化メチレン６００ｍｌに溶解し、０℃を維持しながら徐々にメタクロロ過安息香酸４７．５ｇを投入した。０℃で２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ込んだ。有機層をクロロホルム抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥，溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物を１７ｇ得た。
参考例４
２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフランの製造
2004092163.tif 000034
２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン２．３ｇを無水酢酸３０ｍｌに溶解し、０℃を維持しながら硝酸１．９ｍｌを滴下した。０℃で１時間撹拌した後、氷−水中に注ぎ、室温で１時間撹拌した。反応液をエーテル抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥，溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物を１．３４ｇ得た。
参考例５
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒドの製造
2004092163.tif 000035
アルゴン雰囲気下、シュウ酸ジクロリド０．５７ｍｌを塩化メチレン１２ｍｌに溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液中に塩化メチレン２ｍｌに溶解したＤＭＳＯ１．１ｍｌを−６５℃以下で滴下し、そのまま１０分撹拌した。さらに、塩化メチレン４ｍｌに溶解した２−ヒドロキシメチル−２、４、６、７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン１．３４ｇを滴下し、−７８℃で３時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン４．２ｍｌを滴下し、室温まで昇温し、１Ｎ−塩酸を加えた。有機層をクロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥，溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物を０．８６ｇ得た。
参考例６
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の製造
2004092163.tif 000036
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒド２．３９ｇ、２−メチル−２−ブテン３１ｇをｔ−ブタノール１９０ｍｌに溶解し、氷冷下で、亜塩素酸ナトリウム７．７７ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物１０．１ｇを溶解した水７８ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌した。２−メチル−２−ブテンとｔ−ブタノールを減圧留去した後、水を加え、エーテル抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を減圧留去し、残渣にエーテル−ヘキサンを加え、結晶化させることにより目的物を１．２０ｇ得た。
参考例７
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オンの製造
2004092163.tif 000037
５−ニトロ−２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルアセトフェノン６６．５ｇとメトキシアセトン７８．８ｇをトルエン５００ｍｌに溶解した反応液に、室温でピロリジン６．４ｇを加え、室温で２４時間攪拌し、さらに３時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→３：１）に付し、目的物２９．２ｇを得た。
参考例８
６−ニトロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
2004092163.tif 000038
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オン１０ｇに、メタノール１００ｍｌを加え、０℃で水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇを添加し、０℃で１時間攪拌する。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、目的化合物１０．１ｇを得た。
参考例９
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル（２Ｈ）クロメンの製造
2004092163.tif 000039
６−ニトロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン１０．１ｇにベンゼン２００ｍｌを加え、ｐ−トルエンスルホン酸を１．０ｇ添加し、ディーンスタークを用いて２時間加熱還流を行う。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、オイル状の目的化合物９．４ｇを得た。
参考例１０
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
2004092163.tif 000040
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル（２Ｈ）クロメン９．４ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒１．０ｇを加え、次に水素を封入し、室温で常圧下、２４時間接触水素付加反応を行った。反応終了後、反応液を濾過し、減圧濃縮し、オイル状の目的化合物９．５ｇを得た。
参考例１１
６−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
2004092163.tif 000041
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン９．５ｇを塩化メチレン８０ｍｌに溶解し、０℃で窒素気流下、１Ｍ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液３１．４ｍｌを加え、０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的物４．５ｇを得た。
参考例１２
６−ニトロ−２−ホルミル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
2004092163.tif 000042
−６０℃で窒素気流下、シュウ酸ジクロリド１．６ｍｌを塩化メチレン４０ｍｌに溶解し、−６０℃でＤＭＳＯ３．１ｍｌを滴下した後、５分間攪拌した。次に６−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン３．９ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解した液を、−６０℃で窒素気流下滴下した後、−６０℃で３０分間攪拌した。次にトリエチルアミン１２ｍｌを−６０℃で添加し、徐々に室温に上げ、反応を終了させる。反応終了後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的物３．４ｇの結晶を得た。
参考例１３
６−ニトロ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造
2004092163.tif 000043
６−ニトロ−２−ホルミル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン２．３ｇをｔ−ブタノール１５０ｍｌに溶解し、２−メチル−２−ブテン２３ｇを室温で加える。次に、亜塩素酸ナトリウム５．８ｇとリン酸二水素ナトリウム二水和物７．６ｇを水６０ｍｌに溶解した水溶液を室温で滴下し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、エーテルで抽出した。有機層は５％炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、エーテル層は廃棄した。水層は、１０％塩酸でｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、得られた結晶をヘキサンで洗浄する事で、目的物１．６ｇを得た。
上記実施例記載の化合物を含め、本発明化合物の実施例を第１表に示す。なお、以下の表中の記号、略号は下記の意味を表す（＆は、ＮＭＲデータが記載されていることを示す）。
Ｍｅ：メチル
ａ１：１−イミダゾリル、
ａ２：１Ｈ−ピラゾール−５−イル、
ａ３：１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
ａ４：１−メチルピラゾール−５−イル、
ａ５：１−メチルピラゾール−３−イル、
ａ６：１−ベンジルピラゾール−４−イル、
ａ７：２−メチル−１−イミダゾリル、
2004092163.tif 000044
2004092163.tif 000045
2004092163.tif 000046
2004092163.tif 000047
１Ｈ−ＮＭＲデータ（重クロロホルム溶媒、内部標準ＴＭＳ）
単位はδ、なお括弧内の数値はプロトン比を表し、記号はｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、ｂｒｓ：ブロードシングレットを表す。
第１表  化合物番号７
１．５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），２．１−２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），３．０（ｄｄ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）
【実施例２】［製剤の調製］
本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。
経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）
2004092163.tif 000048
上記のような組成となるように、本発明化合物５０ｇ、乳糖４０７ｇ及びコーンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所（株）製）を使用して、均一に混合した。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所（株））製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤を得た。
【実施例３】［ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗酸化脂質作用］
本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗酸化脂質作用を、Ｍａｌｖｙらの方法（Ｍａｌｖｙ，ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，）バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８０年、第９５巻、ｐ．７３４−７３７）に準じて、ラット脳ホモジネートでの過酸化脂質活性の測定により評価した。即ち、ラット脳を摘出し、水冷下、脳に５倍量のリン酸緩衝一生理食塩水溶液（ｐＨ７．４）（以下ＰＢＳと略記する。）を加え、テフロンホモジナイザーでホモジナイズし、１０，０００ｇで２０分間遠心分離し、上清の脳ホモジネートを調製した。調製した脳ホモジネートに５００μＭシステイン及び５μＭ硫酸第一鉄及び１００ｍＭ  ＫＣｌを加え、３７℃で３０分間インキュベートし、過酸化脂質の分解で生じたマロンジアルデヒドをチオバルビツール酸法で測定した。測定値から本発明化合物の５０％阻害濃度（以下ＩＣ５０と略記する。）を求めた。結果を第２表に示す。本発明化合物はｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗酸化脂質作用を有していることが分かった。
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【実施例４】［組織移行性］
本発明化合物の組織移行性は、ｅｘ  ｖｉｖｏ抗過酸化脂質作用を測定することにより評価した。生理食塩水溶液或いは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製：ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０）生理食塩水溶液に溶解又は懸濁した試験化合物を、一群３匹のＳＤ系雄性ラット（６週齢）（日本ＳＬＣ株式会社より入手）に１００ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内投与した。投与３０分後に頚動脈を切断して放血死させ、脳、心臓、腎蔵を摘出した。実施例３に記載した方法で、各組織ホモジネートの過酸化脂質活性を測定した。本発明化合物の各組織における阻害率は対照群（生理食塩水投与群）と試験化合物投与群の過酸化脂質生成量から求めた。結果を第３表に示す。結果から、本発明化合物は組織移行性が高いことが明かである。
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【実施例５】［ｉｎ  ｖｉｖｏ抗酸化作用］
本発明化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ抗酸化作用をジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第４０巻、Ｐ．５５９−５７３）記載の方法に準じて、塩化第一鉄のマウス脊髄くも膜下腔内投与による異常行動や死亡率の抑制効果から評価した。Ｓｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウス（５週）（日本ＳＬＣ株式会社より入手）、一群３〜７匹を用い、５０ｍＭ塩化第一鉄の生理食塩水溶液をマウスの第５−第６腰椎間より脊柱管に５μｌ投与した。症状観察は、塩化第一鉄投与２０分から６０分行い、第４表に示す症状から６０分後のスコアを求めた。試験化合物は生理食塩水溶液又は１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０）生理食塩水溶液に溶解又は懸濁し、塩化第一鉄投与３０分前に腹腔内或いは経口投与した。本発明化合物の５０％阻害用量（以下ＩＤ５０と略記する）は対照群（生理食塩水投与群）のスコアと試験化合物投与群のスコアから求めた。結果を第５表に示す。結果から、本発明化合物はｉｎ  ｖｉｖｏ抗酸化作用を有することが分かった。
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対照として国際公開第００／００６５０号に記載された化合物を用いた。
対照薬−１は下記化合物である。
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対照薬−２は下記化合物である。
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【実施例６】［網膜移行性］
本発明化合物の網膜移行性を評価した。一群３匹のＳＤ系雄性ラット（６適齢）に、０．１Ｎ塩酸溶液或いは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０）溶液に溶解或いは懸濁した試験化合物を経口投与し、３０分後に両眼を摘出し、氷冷下で網膜を分離した。網膜を氷冷下、０．１Ｍトリス一塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、ポリトロン微量ホモジナイザー（ＮＳ−３１０Ｅ：日音医理科器機社製）で、５％ホモジネート液を調製し、３７℃で、１時間自動酸化させ、生成した過酸化脂質量をチオバルビツール酸法（真杉ら、ビタミン５１、２１−２９、１９７７）で定量した。各投与量における阻害率から３０％阻害する投与量（ＩＤ３０）を求めた。その結果を第６表に示す。結果から、本発明化合物はｅｘ  ｖｉｖｏ網膜過酸化脂質生成抑制作用を有し、網膜移行性が高いことが分かった。
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【実施例７】［５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）及び１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害作用］
５−ＬＯ阻害活性はＣａｒｔｅｒら（Ｃａｒｔｅｒ  Ｇ．Ｗ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．：２５６，９２９−３７、１９９１）の方法を一部改変して測定した。  即ち、ハンクス溶液中でヒト末梢血単核細胞とＤＭＳＯ（最終濃度は１％）に溶解した試験化合物をプレインキュベーション（３７℃、１５分）した後、さらに３０μＭ  Ａ２３１８７を加えインキュベーション（３７℃、３０分）した。その結果生成するロイコトリエンＢ４をエンザイムイムノアッセイによって定量し、その値から試験化合物の５−ＬＯに対する５０％生成抑制濃度（μＭ）を算出した。結果を第７表に示す。
１５−ＬＯ阻害活性はＡｕｅｒｂａｃｈら（Ａｕｅｒｂａｃｈ  Ｂ．Ｊ，ｅｔ  ａｌ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．：２０１，３７５−８０、１９９２）の方法を一部改変して測定した。即ち、ウサギ網状赤血球より得た１５−ＬＯとＤＭＳＯ（最終濃度は１％）に溶解した試験化合物をリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でプレインキュベーション（４℃、１５分）した後、２５６μＭリノレイン酸を加えさらにインキュベーション（４℃、１０分）した。その結果生成する１５−ＨＥＴＥを分光測光法（ＯＤ６６０ｎｍ）によって定量し、その値から試験化合物の１５−ＬＯに対する５０％生成抑制濃度（μＭ）を算出した。結果を第７表に示す。結果から、本発明化合物は５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）及び１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害作用を有することが分かった。
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【産業上の利用可能性】  本発明のフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩は、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳卒中などの虚血性臓器障害の治療あるいは酸化的細胞障害による疾病の治療に有効な抗酸化活性を有し、光等の酸化による網膜障害を有効に抑制することができ、本発明のフェニルアゾール化合物を含有する優れた抗酸化薬とすることができ、副作用が少ない網膜の酸化障害抑制薬として有用である。
【国際調査報告】
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