(57)【要約】一般式（Ｉ）2004080965.tif 000053［式中、Ｒ１はヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは−ＮＲ５Ｒ６を表し、Ｒ２は水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表し、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ等を表し、Ｒ４は水素または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１２を表す］で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＮＰＦＦ受容体拮抗剤等を提供する。
2004080965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004080965.tif 000040
〈式中、Ｒ１はヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは−ＮＲ５Ｒ６｛式中、Ｒ５及びＲ６は、同一または異なって、水素または
2004080965.tif 000041
［式中、Ｒ７は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式アルキル、アミノ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、ｋは０〜６（ただし、Ｒ７がＲ７中の窒素原子を介して（ＣＨ２）ｋと結合するときは２〜６）の整数を表す］を表すか、またはＲ５とＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する｝を表し、
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
2004080965.tif 000042
（式中、Ｒ８はヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、アミノ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のモノもしくはジアリールアミノまたは置換もしくは非置換のモノもしくはジ芳香族複素環アミノを表し、ｍは０〜６の整数を表す）、または
2004080965.tif 000043
（式中、Ｒ９は水素またはヒドロキシを表し、Ｒ１０及びＲ１１は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のモノアリールアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のモノ芳香族複素環アミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、ｎは０〜６の整数を表す）を表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたは置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノを表し、
Ｒ４は、水素または
2004080965.tif 000044
［式中、Ｒ１２は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、アミノ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のモノもしくはジアリールアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、ｐは１〜６（ただし、Ｒ１２がＲ１２中の窒素原子を介して（ＣＨ２）ｐと結合するときは２〜６）の整数を表す］を表す〉で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
【請求項２】
Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１記載のニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
【請求項３】
Ｒ２が
2004080965.tif 000045
（式中、Ｒ８は前記と同義である）である請求の範囲１または２記載のニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
【請求項４】
Ｒ２が
2004080965.tif 000046
である請求の範囲１または２記載のニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
【請求項５】
Ｒ４が
2004080965.tif 000047
（式中、ｐは前記と同義である）である請求の範囲１〜４のいずれかに記載のニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
【請求項６】
一般式（ＩＡ）
2004080965.tif 000048
［式中、Ｒ１Ａは−ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａは同一または異なって、水素または炭素数３〜７の脂環式アルキルを表すか、またはＲ５ＡとＲ６Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）を表し、ｑは３または４を表し、Ｒ３Ａは前記Ｒ３と同義である］で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（ＩＢ）
2004080965.tif 000049
（式中、Ｒ１３Ｂは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、Ｒ３Ｂは前記Ｒ３と同義である）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（ＩＣ）
2004080965.tif 000050
（式中、Ｒ５Ｃは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式アルキルを表し、Ｒ１２Ｃは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３Ｃは前記Ｒ３と同義である）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（ＩＤ）
2004080965.tif 000051
（式中、Ｒ５Ｄは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式アルキルを表し、
Ｒ９Ｄは水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ１０Ｄは水素を表すか、またはＲ９ＤとＲ１０Ｄが一緒になってオキソを表し、
Ｒ１１Ｄは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の脂環式アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｒ３Ｄは前記Ｒ３と同義であり、
ｒは２〜６の整数を表し、
Ｒ１４Ｄ及びＲ１５Ｄは同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ１４ＤとＲ１５Ｄが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５Ｄが脂環式アルキルである請求の範囲９記載のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｒが３または４であり、Ｒ１４Ｄ及びＲ１５Ｄが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する請求の範囲９または１０記載のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
一般式（ＩＥ）
2004080965.tif 000052
（式中、Ｒ２Ｅは置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ５Ｅは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式アルキルを表し、Ｒ３Ｅは前記Ｒ３と同義であり、ｓは２〜６の整数を表し、Ｒ１４Ｅ及びＲ１５Ｅは同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ１４ＥとＲ１５Ｅが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
【請求項１５】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防剤。
【請求項１６】
請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防剤。
【請求項１７】
請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の治療及び／または予防剤。
【請求項１８】
請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【請求項１９】
請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する麻薬性鎮痛薬耐性克服剤。
【請求項２０】
請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛薬の鎮痛作用増強剤。
【請求項２１】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の治療及び／または予防剤。
【請求項２２】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【請求項２３】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する麻薬性鎮痛薬耐性克服剤。
【請求項２４】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛薬の鎮痛作用増強剤。
【請求項２５】
請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防方法。
【請求項２６】
請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、神経因性疼痛の治療及び／または予防方法。
【請求項２７】
請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む鎮痛方法。
【請求項２８】
請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、麻薬性鎮痛薬耐性の克服方法。
【請求項２９】
請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、鎮痛薬の鎮痛作用増強方法。
【請求項３０】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防方法。
【請求項３１】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、神経因性疼痛の治療及び／または予防方法。
【請求項３２】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む鎮痛方法。
【請求項３３】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、麻薬性鎮痛薬耐性の克服方法。
【請求項３４】
請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、鎮痛薬の鎮痛作用増強方法。
【請求項３５】
ニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤の製造のための、請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
ニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防剤の製造のための、請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３７】
神経因性疼痛の治療及び／または予防剤の製造のための、請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３８】
鎮痛剤の製造のための、請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３９】
麻薬性鎮痛薬耐性克服剤の製造のための、請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項４０】
鎮痛薬の鎮痛作用増強剤の製造のための、請求の範囲１〜５のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項４１】
ニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤の製造のための、請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項４２】
ニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防剤の製造のための、請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項４３】
神経因性疼痛の治療及び／または予防剤の製造のための、請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項４４】
鎮痛剤の製造のための、請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項４５】
麻薬性鎮痛薬耐性克服剤の製造のための、請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項４６】
鎮痛薬の鎮痛作用増強剤の製造のための、請求の範囲６〜１２のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、インドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤に関する。
【背景技術】  ニューロペプチドＦＦ（以下、ＮＰＦＦと略す）は、軟体動物の神経ペプチドであるＦＭＲＦ−アミド（フェニルアラニン−メチオニン−アルギニン−フェニルアラニン−アミド）に対する抗体への反応性を指標にしてウシ脳から単離・同定された８アミノ酸からなるペプチドである［プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、１９８５年、第８２巻、ｐ．７７５７］。ＮＰＦＦは、オピオイド受容体とは別のＮＰＦＦ受容体に作用して［ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１８８９年、第１９巻、ｐ．７２７］、感覚システム、特に痛みとモルヒネ鎮痛に関与していることが示されている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９８年、第３４５巻、ｐ．１］。脳室内へのＮＰＦＦの投与は、痛覚過敏や、モルヒネ鎮痛に対する拮抗作用を引き起こすことや、モルヒネ耐性を形成した動物で退薬症候群の症状を増強することが報告されている［プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、１９８５年、第８２巻、ｐ．７７５７；ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１９９３年、第１４巻、ｐ．９１９］。一方で、脳室内への抗ＮＰＦＦ抗体の投与は、モルヒネ鎮痛を増強することや、モルヒネ耐性を形成した動物で退薬症候群の症状を軽減することが報告されている［ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１９８９年、第１０巻、ｐ．７４１；ニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔ．）、１９９１年、第１３２巻、ｐ．２９；ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１９９０年、第１１巻、ｐ．９６９］。また、脊髄腔内へのＮＰＦＦの投与は、侵害刺激に対する鎮痛作用を引き起こすことも報告されている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９９３年、第２３７巻、ｐ．７３］。
ＮＰＦＦ受容体としては、２種類のＧ−タンパク結合型受容体（ＧＰＣＲ）であるＮＰＦＦ１とＮＰＦＦ２が知られている［ＷＯ００／３１１０７；ＷＯ００／１８４３８；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、第２７５巻、ｐ．２５９６５；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、第２７５巻、ｐ．３９３２４］。これらのＮＰＦＦ受容体は、脊髄後角、外側視床下部、脊髄三叉核、視床核等の痛覚の制御に関連する部位等に発現していることからも、ＮＰＦＦが痛覚の制御に関連している可能性が示されている。
したがって、ＮＰＦＦ受容体へのＮＰＦＦの結合を特異的に阻害する物質は、鎮痛薬、神経因性疼痛時の痛覚過敏やアロディニアの治療薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬に対する耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬への依存症克服薬、鎮痛作用増強薬等として有用であると考えられる。
ＮＰＦＦ１受容体またはＮＰＦＦ２受容体といったＮＰＦＦ受容体へのＮＰＦＦの結合を阻害する物質としては、ペプチド誘導体［ＷＯ９３／０６８４１；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２００１年、第４４巻、ｐ．１６２３］、アルギニン誘導体ＢＩＢＰ３２２６［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、２００２年、第４５１巻、ｐ．２４５］等が報告されている。
一方、後述する一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体の一部については、脂肪酸合成酵素阻害剤（ＷＯ０２／００６４６）、カンナビノイド受容体機能調節剤及び呼吸器、非呼吸器系疾患治療剤（ＷＯ０１／５８８６９）、骨粗しょう症治療剤［ＷＯ９７／０３９６５；特開２０００−２５６２８６；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリックケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、第３７巻、ｐ．１１０３］、第ＸＡ因子阻害剤（ＷＯ９９／０３３８０）、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（ＷＯ９８／５１６８６）、グルタミン酸遮断剤（特開平３−１４５６２）、ＣＣＫ拮抗剤（特開平１０−１３０１４７）、抗不整脈剤（ＷＯ０１／６２７７５）、ニコチン受容体作動薬（ＷＯ０１／３２６２２）、ＰＰＡＲガンマ作動薬の拮抗剤及び抗肥満薬（ＷＯ０１／３０３４３）、Ｃｄｃ２５阻害剤（ＷＯ０１／２７０７７）、抗菌剤（ＷＯ９８／５７９３１）、神経及び神経精神障害治療剤（ＵＳ６１９１１６５）、抗炎症剤（ＷＯ００／４６１９８；ＷＯ００／４６１９９）、歯周病治療剤（ＷＯ００／１０５６８）、ホスホリパーゼＡ２阻害剤（ＷＯ９９／４３６７２）、ＭＣＰ−１由来疾患治療剤（ＷＯ９９／０７３５１）、５ＨＴ取り込み阻害剤（ＷＯ９８／５７９５３）、ＣホスホリパーゼＡ２阻害剤（ＷＯ９８／０８８１８）、洗浄剤（ＷＯ９７／４８７８６）、神経及び神経精神疾患治療剤（ＷＯ９７／４５１１５）、ニューロペプチドＹ受容体拮抗剤（ＷＯ９７／０９３０８）、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤（ＷＯ９６／３２３７９）、植物用殺菌剤（ＵＳ５９９４２７０）、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（特開平５−２０８９１０）としての用途が報告されている。
【発明の開示】
本発明の目的は、インドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＮＰＦＦ受容体機能亢進に由来する各種疾患（例えば神経因性疼痛時の痛覚過敏症、アロディニア、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬に対する耐性やモルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬への依存症等）に対する治療及び／または予防に有用なＮＰＦＦ受容体拮抗剤を提供することにある。さらに、本発明の目的は、上記の特徴を有する新規なインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は以下の（１）〜（５２）に関する。
（１）一般式（Ｉ）
2004080965.tif 000003
〈式中、Ｒ１はヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシまたは−ＮＲ５Ｒ６｛式中、Ｒ５及びＲ６は、同一または異なって、水素または
2004080965.tif 000004
［式中、Ｒ７は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式アルキル、アミノ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、ｋは０〜６（ただし、Ｒ７がＲ７中の窒素原子を介して（ＣＨ２）ｋと結合するときは２〜６）の整数を表す］を表すか、またはＲ５とＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する｝を表し、
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
2004080965.tif 000005
（式中、Ｒ８はヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、アミノ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のモノもしくはジアリールアミノまたは置換もしくは非置換のモノもしくはジ芳香族複素環アミノを表し、ｍは０〜６の整数を表す）、または
2004080965.tif 000006
（式中、Ｒ９は水素またはヒドロキシを表し、Ｒ１０及びＲ１１は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のモノアリールアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のモノ芳香族複素環アミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、ｎは０〜６の整数を表す）を表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたは置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノを表し、
Ｒ４は、水素または
2004080965.tif 000007
［式中、Ｒ１２は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、アミノ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のモノもしくはジアリールアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、ｐは１〜６（ただし、Ｒ１２がＲ１２中の窒素原子を介して（ＣＨ２）ｐと結合するときは２〜６）の整数を表す］を表す〉で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
（２）Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である（１）記載のニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
（３）Ｒ２が
2004080965.tif 000008
（式中、Ｒ８は前記と同義である）である（１）または（２）記載のニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
（４）Ｒ２が
2004080965.tif 000009
である（１）または（２）記載のニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
（５）Ｒ４が
2004080965.tif 000010
（式中、ｐは前記と同義である）である（１）〜（４）のいずれかに記載のニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
（６）一般式（ＩＡ）
2004080965.tif 000011
［式中、Ｒ１Ａは−ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５Ａ及びＲ６Ａは同一または異なって、水素または炭素数３〜７の脂環式アルキルを表すか、またはＲ５ＡとＲ６Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）を表し、ｑは３または４を表し、Ｒ３Ａは前記Ｒ３と同義である］で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）一般式（ＩＢ）
2004080965.tif 000012
（式中、Ｒ１３Ｂは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、Ｒ３Ｂは前記Ｒ３と同義である）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８）一般式（ＩＣ）
2004080965.tif 000013
（式中、Ｒ５Ｃは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式アルキルを表し、Ｒ１２Ｃは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３Ｃは前記Ｒ３と同義である）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９）一般式（ＩＤ）
2004080965.tif 000014
（式中、Ｒ５Ｄは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式アルキルを表し、
Ｒ９Ｄは水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ１０Ｄは水素を表すか、またはＲ９ＤとＲ１０Ｄが一緒になってオキソを表し、
Ｒ１１Ｄは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の脂環式アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｒ３Ｄは前記Ｒ３と同義であり、
ｒは２〜６の整数を表し、
Ｒ１４Ｄ及びＲ１５Ｄは同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ１４ＤとＲ１５Ｄが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）Ｒ５Ｄが脂環式アルキルである（９）記載のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）ｒが３または４であり、Ｒ１４Ｄ及びＲ１５Ｄが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する（９）または（１０）記載のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）一般式（ＩＥ）
2004080965.tif 000015
（式中、Ｒ２Ｅは置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ５Ｅは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式アルキルを表し、Ｒ３Ｅは前記Ｒ３と同義であり、ｓは２〜６の整数を表し、Ｒ１４Ｅ及びＲ１５Ｅは同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、またはＲ１４ＥとＲ１５Ｅが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１４）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤。
（１５）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防剤。
（１６）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防剤。
（１７）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の治療及び／または予防剤。
（１８）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
（１９）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する麻薬性鎮痛薬耐性克服剤。
（２０）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛薬の鎮痛作用増強剤。
（２１）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の治療及び／または予防剤。
（２２）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
（２３）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する麻薬性鎮痛薬耐性克服剤。
（２４）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛薬の鎮痛作用増強剤。
（２５）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する麻薬性鎮痛薬依存症克服剤。
（２６）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する麻薬性鎮痛薬依存症克服剤。
（２７）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防方法。
（２８）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、神経因性疼痛の治療及び／または予防方法。
（２９）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む鎮痛方法。
（３０）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、麻薬性鎮痛薬耐性の克服方法。
（３１）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、鎮痛薬の鎮痛作用増強方法。
（３２）（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、麻薬性鎮痛薬の依存症の克服方法。
（３３）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防方法。
（３４）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、神経因性疼痛の治療及び／または予防方法。
（３５）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む鎮痛方法。
（３６）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、麻薬性鎮痛薬耐性の克服方法。
（３７）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、鎮痛薬の鎮痛作用増強方法。
（３８）（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、麻薬性鎮痛薬の依存症の克服方法。
（３９）ニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤の製造のための、（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４０）ニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防剤の製造のための、（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４１）神経因性疼痛の治療及び／または予防剤の製造のための、（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４２）鎮痛剤の製造のための、（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４３）麻薬性鎮痛薬耐性克服剤の製造のための、（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４４）鎮痛薬の鎮痛作用増強剤の製造のための、（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４５）麻薬性鎮痛薬依存症克服剤の製造のための、（１）〜（５）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４６）ニューロペプチドＦＦ受容体拮抗剤の製造のための、（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４７）ニューロペプチドＦＦ受容体の機能亢進に由来する疾患の治療及び／または予防剤の製造のための、（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４８）神経因性疼痛の治療及び／または予防剤の製造のための、（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（４９）鎮痛剤の製造のための、（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（５０）麻薬性鎮痛薬耐性克服剤の製造のための、（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（５１）鎮痛薬の鎮痛作用増強剤の製造のための、（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
（５２）麻薬性鎮痛薬依存症克服剤の製造のための、（６）〜（１２）のいずれかに記載のインドール誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）及び（ＩＥ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）及び（ＩＥ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ及びモノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等があげられる。
（ｉｉｉ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜６のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等があげられる。
（ｉｖ）脂環式アルキルとしては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等があげられる。
（ｖ）アリール、アリールオキシ、モノアリールアミノ及びモノもしくはジアリールアミノのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。ジアリールアミノにおける２つのアリール部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｖｉ）芳香族複素環基、芳香族複素環オキシ、モノ芳香族複素環アミノ及びモノもしくはジ芳香族複素環アミノの芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、より具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル等があげられる。ジ芳香族複素環アミノにおける２つの芳香族複素環基部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｖｉｉ）脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル等があげられる。
（ｖｉｉｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基（該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性脂環式複素環基（該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等があげられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等があげられる。
（ｉｘ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
（ｘ）置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換脂環式アルキル、置換低級アルコキシ及び置換モノもしくはジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ（該置換モノもしくはジ低級アルキルアミノにおける置換基は）、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のモノアリールアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環アミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基等があげられる。
上記（ｘ）において、ハロゲン、低級アルコキシ及びモノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、アリール、アリールオキシ及びアリールアミノのアリール部分、芳香族複素環基、芳香族複素環オキシ、芳香族複素環アミノならびに脂環式複素環基はそれぞれ前記と同義である。
上記（ｘ）において、置換低級アルコキシ、置換モノもしくはジ低級アルキルアミノ及び置換脂環式複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、アリール、脂環式複素環基、芳香族複素環基等があげられ、ここでハロゲン、低級アルコキシ及びモノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、アリール、脂環式複素環基ならびに芳香族複素環基はそれぞれ前記と同義である。
上記（ｘ）において、置換アリール、置換アリールオキシ、置換モノアリールアミノ、置換芳香族複素環基、置換芳香族複素環オキシ及び置換芳香族複素環アミノにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、脂環式アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ等があげられ、ここでハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びモノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニルならびに脂環式アルキルはそれぞれ前記と同義である。
（ｘｉ）置換アリール、置換アリールオキシ、置換モノアリールアミノ、置換モノもしくはジアリールアミノ、置換芳香族複素環基、置換芳香族複素環オキシ、置換モノ芳香族複素環アミノ及び置換モノもしくはジ芳香族複素環アミノにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、メチレンジオキシ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のモノもしくはジ低級アルキルカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のモノアリールアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換のモノもしくはジアリールカルバモイル、置換もしくは非置換のモノもしくはジアリールカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアロイルオキシまたは置換もしくは非置換のアロイルアミノ等があげられる。
上記（ｘｉ）において、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、脂環式アルキル、アリール、アリールオキシ及びモノアリールアミノのアリール部分ならびに芳香族複素環基はそれぞれ前記と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、モノもしくはジ低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニル、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル及びモノもしくはジ低級アルキルカルバモイルオキシの低級アルキル部分ならびにモノもしくはジアリールカルバモイル、モノもしくはジアリールカルバモイルオキシ、アロイル、アロイルオキシ及びアロイルアミノのアリール部分はそれぞれ前記低級アルキル（ｉ）及びアリール（ｖ）と同義であり、ジ低級アルカノイルアミノにおける２つの低級アルカノイル、ジ低級アルキルカルバモイル及びジ低級アルキルカルバモイルオキシにおける２つの低級アルキル部分、ならびにジアリールカルバモイル及びジアリールカルバモイルオキシにおける２つのアリール部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
上記（ｘｉ）において、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換脂環式アルキル、置換低級アルコキシ、置換モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換低級アルカノイル、置換低級アルカノイルオキシ、置換モノもしくはジ低級アルカノイルアミノ、置換低級アルコキシカルボニル、置換モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル及び置換モノもしくはジ低級アルキルカルバモイルオキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、アリール、脂環式複素環基、芳香族複素環基等があげられ、ここでハロゲン、低級アルコキシ及びモノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、アリール、脂環式複素環基、芳香族複素環基はそれぞれ前記と同義である。
上記（ｘｉ）において、置換アリール、置換アリールオキシ、置換モノアリールアミノ、置換芳香族複素環基、置換モノもしくはジアリールカルバモイル、置換モノもしくはジアリールカルバモイルオキシ、置換アロイル、置換アロイルオキシおよび置換アロイルアミノにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、脂環式アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、アリール、芳香族複素環基等があげられ、ここでハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びモノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、脂環式アルキル、アリールならびに芳香族複素環基はそれぞれ前記と同義である。
（ｘｉｉ）置換脂環式複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換脂環式複素環基における置換基としては、上記（ｘｉ）であげた基に加え、オキソ等があげられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）及び（ＩＥ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は例えば、以下の方法により製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が
2004080965.tif 000016
（式中、ｐ及びＲ１２はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｂ）、及びＲ４が
2004080965.tif 000017
（式中、ｐは前記と同義であり、Ｒ３０及びＲ３１は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、またはＲ３０とＲ３１が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。ここで、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換もしくは非置換の脂環式複素環基は、それぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｃ）は以下の工程によって製造できる。
2004080965.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ３０、Ｒ３１及びｐはそれぞれ前記と同義であり、Ｘ、Ｘ１及びＸ２は同一または異なって、塩素、臭素またはヨウ素を表す）
（工程１）
化合物（Ｉ−Ｂ）は、ＷＯ９７／０３９６５に記載の方法またはそれに準じて製造できる。すなわち、化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素である化合物（Ｉ−Ａ）と１〜５当量の、好ましくは１〜２当量の化合物（ａ）とを、２〜１０当量、好ましくは３〜４当量の適当な塩基の存在下、無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、通常−１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることによって化合物（Ｉ−Ｂ）を製造することができる。用いられる適当な塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン等があげられ、中でも水酸化カリウムが好ましい。用いることができる反応に不活性な溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができ、中でもジメトキシエタン等が好ましい。
ここで、原料化合物（Ｉ−Ａ）は、市販品として得られるか、文献［オーガニック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、１０巻、１５３頁、ジョン・ウイリィー  ＆  サンズ（ＪＨＯＮ  ＷＩＬＥＹ＆  ＳＯＮＳ，Ｉｎｃ．）；ザ・ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ（ＴＨＥ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ）、２５巻、第１部、２３２頁、ジョン・ウイリィー  ＆  サンズ（ＪＨＯＮ  ＷＩＬＥＹ＆  ＳＯＮＳ，Ｉｎｃ．）；ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９４５年、第６７巻、ｐ．４２３；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９７４年、第１７巻、ｐ．１２９８；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９８９年、第３２巻、ｐ．１６８１頁；ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、１９７３年、第２１巻、ｐ．１４８１；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、３７巻、ｐ．１１０３等］に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができる。
（工程２）
化合物（Ｉ−Ａ）と１〜５当量の、好ましくは１〜２当量の化合物（ｂ）とを、２〜１０当量、好ましくは３〜４当量の適当な塩基の存在下、無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、通常−１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることによって化合物（ｃ）を製造することができる。用いられる適当な塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン等があげられ、中でも水酸化カリウムが好ましい。用いることができる反応に不活性な溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができ、なかでもジメトキシエタン等が好ましい。
（工程３）
上記工程２で得られる化合物（ｃ）と、１〜５０当量、好ましくは６〜８当量の化合物（ｄ）とを、無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、通常０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ−Ｃ）を製造することができる。このとき、２〜５０当量、好ましくは２〜１０当量の適当な塩基を存在させてもよい。用いることができる反応に不活性な溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。また、用いることができる適当な塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン等があげられる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が
2004080965.tif 000019
（式中、Ｒ３２は、それぞれ前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）である化合物（Ｉ−Ｅ）、
2004080965.tif 000020
（式中、Ｒ３２は前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｆ）、
2004080965.tif 000021
（式中、Ｒ３２は前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｇ）、及び
2004080965.tif 000022
（式中、Ｒ３２は前記と同義であり、Ｒ３３は前記と同義の置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の脂環式アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）である化合物（Ｉ−Ｈ）は、以下の工程によって製造することができる。
2004080965.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ前記と同義であり、Ｍはリチウムまたはマグネシウムを表す）
（工程４）
化合物（Ｉ−Ｅ）は、市販品として、または製造法１記載の方法もしくはそれに準じた方法で得られる化合物（Ｉ−Ｄ）を用い、文献［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレタン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ）、１９８５年、第３３巻、ｐ．４７０７］に記載の方法またはそれに準じて製造することができる。すなわち、化合物（Ｉ−Ｄ）を１〜５当量の無水トリフルオロ酢酸、及び触媒量から１当量の適当な酸の存在下、１〜５当量の化合物（ｅ）と無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、通常−１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、５分間〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ−Ｅ）を製造することができる。用いられる適当な酸としては、例えばポリリン酸、リン酸等があげられる。また、反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ニトロメタン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
（工程５）
化合物（Ｉ−Ｆ）は、文献［ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、第３７巻、ｐ．１１０３；実験化学講座２６、丸善、ｐ．１８５］記載の方法またはそれらに準じて製造できる。すなわち上記工程４で得られる化合物（Ｉ−Ｅ）を、５〜１００当量の、好ましくは２０〜３０当量のトリフルオロ酢酸等の溶媒中、２〜５当量のケイ素化合物、ホウ素化合物等の存在下、通常−１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより化合物（Ｉ−Ｆ）を製造することができる。用いられるケイ素化合物またはホウ素化合物としては、例えばトリエチルシラン、トリクロロシラン、ジメチルフェニルシラン、水素化ホウ素ナトリウム等があげられ、好ましくはトリエチルシランがあげられる。
別法として、化合物（Ｉ−Ｅ）を反応に不活性な溶媒中、２〜５当量の水素化リチウムアルミニウムと通常−９０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることによっても化合物（Ｉ−Ｆ）を製造することができる。用いられる反応に不活性な溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
（工程６）
化合物（Ｉ−Ｇ）は、文献［新実験化学講座１５、丸善、ｐ．１５８頁またはｐ．１７９］記載の方法またはそれらに準じて製造することができる。すなわち、上記工程４で得られる化合物（Ｉ−Ｅ）を反応に不活性な溶媒中、２〜５当量の適当な還元剤と、通常−９０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｇ）を製造することができる。用いられる適当な還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアン化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム等があげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。特に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムを還元剤として用い、反応に不活性な溶媒として水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等を単独でまたは混合して用いるとよい。
（工程７）
上記工程４で得られる化合物（Ｉ−Ｅ）と、１〜５当量の化合物（ｆ）とを、反応に不活性な溶媒中、−９０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ−Ｈ）を得ることができる。用いられる反応に不活性な溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。また、用いられる化合物（ｆ）は、市販品として得られるか、文献［新実験化学講座１２、丸善、ｐ．４７、ｐ．４９またはｐ．６２］記載の方法またはそれらに準じて得ることができる。特に、Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールオキシの場合、化合物（ｆ）は化合物（Ｉ−Ｅ）に対して１当量用いるのが好ましい。
製造法３
化合物（Ｉ−Ｅ）及び（Ｉ−Ｆ）のうち、Ｒ４が
2004080965.tif 000024
（式中、Ｒ３０、Ｒ３１及びｐはそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｉ）及び（Ｉ−Ｊ）はそれぞれ以下の工程によっても製造することができる。
2004080965.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｘ２及びｐはそれぞれ前記と同義である）
（工程８）
製造法１工程２に記載の方法によって得られる化合物（ｃ）のうち、Ｒ２が水素である化合物（ｃ−１）を用い、製造法２工程４記載の方法に準じて化合物（ｇ）を製造することができる。
（工程９）
上記工程８で得られる化合物（ｇ）を用い、製造法１工程３記載の方法に準じて化合物（Ｉ−Ｉ）を製造することができる。
（工程１０）
上記工程８で得られる化合物（ｇ）を用い、製造法２工程５記載の方法に準じて化合物（ｈ）を製造することができる。
（工程１１）
上記工程１０で得られる化合物（ｈ）を用い、製造法１工程３記載の方法に準じて化合物（Ｉ−Ｊ）を製造することができる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１がＯＨである化合物（Ｉ−Ｌ）及びＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｍ）はそれぞれ以下の工程によっても製造することができる。
2004080965.tif 000026
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）
（工程１２）
市販品として、または上記製造法１〜３記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができる化合物（Ｉ−Ｋ）を、適当な溶媒中、１〜１００当量の、好ましくは１〜５当量の適当な塩基の存在下、通常０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することによって化合物（Ｉ−Ｌ）を製造することができる。用いられる適当な溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。中でも水を上記他の溶媒と混合して用いることが好ましい。また、用いられる適当な塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
（工程１３）
上記工程１２で得られる化合物（Ｉ−Ｌ）を、無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、１〜５当量、好ましくは２当量の適当な縮合剤存在下、１〜５当量の化合物（ｉ）と、通常−１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ−Ｍ）を製造することができる。用いることができる反応に不活性な溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ピリジン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。用いられる適当な縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドまたはその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等があげられる。このとき、同時に１〜５当量の適当な添加剤を用いるとよい場合が多く、用いられる適当な添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等があげられる。
化合物（Ｉ−Ｍ）はまた、以下の工程によっても製造することができる。
（工程１４）
先の工程１２で得られる化合物（Ｉ−Ｌ）を、無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量の塩素化剤の存在下、通常−１０℃から溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより、化合物（ｊ）を得ることができる。このとき用いることができる反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ニトロメタン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、スルホラン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。また、用いられる塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等があげられ、中でも塩化チオニルが好ましい。
（工程１５）
上記工程１４で得られる化合物（ｊ）を、無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、１〜５当量の化合物（ｉ）と、通常−１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ−Ｍ）を製造することができる。このとき、場合によっては添加剤として１〜１０当量の適当な塩基を用いることもできる。用いることができる反応に不活性な溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。また、用いることができる適当な塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン等があげられる。
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシである化合物（Ｉ−Ｎ）は以下の工程によって製造することができる。
2004080965.tif 000027
（式中、ＯＲ３４はＲ１の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシを表す）
（工程１５）
上記製造法４工程１４で得られる化合物（ｊ）を、無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量の化合物（ｋ）と、通常−１０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ−Ｎ）を製造することができる。このとき、好ましくは添加剤として１〜１００当量の適当な塩基を用いるのがよい。用いることができる反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。また、用いることができる適当な塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン等があげられる。
製造法６
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４が
2004080965.tif 000028
（式中、Ｒ３０、Ｒ３１及びｐはそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｏ）はまた、以下の工程によっても製造することができる。
2004080965.tif 000029
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３１、ｐ及びＸ２はそれぞれ前記と同義である）
（工程１７）
市販品として、または上記製造法１〜３記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができる化合物（Ｌ）を用い、製造法５工程１２記載の方法に準じて化合物（ｍ）を製造することができる。
（工程１８）
上記工程１７で得られる化合物（ｍ）を用い、製造法５工程１３、または工程１４及び工程１５記載の方法に準じて中間体化合物（ｎ）を製造することができる。
（工程１９）
上記工程１８で得られる化合物（ｎ）を用い、製造法１工程３記載の方法に準じて化合物（Ｉ−Ｏ）を製造することができる。
製造法７
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が
2004080965.tif 000030
（式中、Ｒ３５及びＲ３６は同一または異なって、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す。ここで、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環基はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｐ）は、ＷＯ９７／０３９６５記載の製造法またはそれに準じて製造することができる。
製造法８
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が
2004080965.tif 000031
（式中、ｍは前記と同義であり、Ｒ３７及びＲ３８は同一または異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すか、またはＲ３７とＲ３８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。ここで、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成する置換もしくは非置換の脂環式複素環基は、それぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｒ）は以下の工程によっても製造することができる。
2004080965.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３７、Ｒ３８及びｍはそれぞれ前記と同義である）
（工程２０）
製造法１もしくは４〜６に記載の方法またはそれらに準じて得ることができる化合物（Ｉ−Ｑ）と、ＨＲ３７Ｒ３８（式中、Ｒ３７及びＲ３８はそれぞれ前記と同義である）を用い、製造法４工程１３、もしくは工程１４及び１５記載の方法またはそれらに準じて化合物（Ｉ−Ｒ）を製造することができる。
なお、各製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）］等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
上記各製造方法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体、互変異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明のＮＰＦＦ受容体拮抗剤には、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれら任意の比率の混合物を使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明のＮＰＦＦ受容体拮抗剤に使用することができる。
本発明のＮＰＦＦ受容体拮抗剤に使用される化合物（Ｉ）の具体例を第１表、第２表及び第３表に示す。
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次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの評価としては、ラットＮＰＦＦ受容体への結合実験を行った。また、Ｉｎ  ｖｉｖｏでの評価としては、鎮痛効果を判断する試験法として古くから広く用いられているホットプレートテスト及びテイルピンチテストを行った。さらに、神経因性疼痛時の痛覚過敏に対する作用の評価として、神経因性疼痛病態モデルを用いた熱刺激テストを行った。
試験例１：ラットＮＰＦＦ受容体結合実験
ラット脊髄膜標品（最終濃度２ｍｇ・ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）、［１２５Ｉ］ＮＰＦＦ｛トリス緩衝液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、６０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、３μｇ／ｍｌアプロチニン、３０μｍｏｌ／Ｌ  ベスタイン、５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ｐＨ＝７．４）］で最終濃度０．１ｎｍｏｌ／Ｌに希釈｝、及び試験化合物（トリス緩衝液で最終濃度３０ｎｍｏｌ／Ｌ〜１０μｍｏｌ／Ｌに希釈）を混合し、２５℃で６０分間インキュベートした。セルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ、Ｍ−２４）を用いて膜をＧ／Ｆ−Ｂフィルターに回収し、反応を停止させた。さらに４回洗浄後、フィルターの放射活性を測定した（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｃｏｂｒａ）。なお、非特異的結合量は１μｍｏｌ／Ｌ  ＮＰＦＦ存在下での結合量とし、総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。試験化合物の特異的結合に対する［１２５Ｉ］ＮＰＦＦ結合阻害率を第４表に示す。
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試験例２：ホットプレートテストによる鎮痛作用の検討
ラット（ＳＤ系雄性、体重２４０〜２８０ｇ）をホットプレート（温度５３℃）上に乗せ、疼痛行動（後肢を舐める、または振り回す）を示すまでの時間（潜時）を測定した。肢裏の皮膚組織の損傷を避けるため、最大の熱刺激時間を２０秒間とした。測定した潜時と体重を基に、偏りのないようにコントロール（対照溶媒投与）群と試験化合物投与群とに群分けをした。化合物３０は生理食塩水に溶解し、腹腔内投与した。なお、対照溶媒は生理食塩水とした。試験化合物投与前、及び試験化合物投与１５、３０、４５、６０、７５、９０、１２０分後に疼痛反応を示すまでの潜時を測定した。有意差検定は、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔを用い、コントロール群と試験化合物投与群との間で行った。
結果を図１に示す。化合物３０は、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与３０〜６０及び９０分後において潜時を有意に延長させた。このことから、化合物３０が鎮痛作用を有することが示された。
試験例３：テイルピンチテストによるモルヒネ耐性に及ぼす影響の検討
試験は、Ｔａｉｌ−ｐｉｎｃｈ法（生体の科学、１９９４年、第４５巻、４７４頁）に準じて行った。マウス（ＩＣＲ系雄性、体重２２〜２６ｇ）の尾根部をピンセットではさみ、疼痛行動（ピンセットへの噛みつき、または鳴啼）を示すまでの時間（潜時）を測定した。最大刺激時間は６秒とした。測定した潜時と体重を基に、偏りのないように三群に分けた。第１群及び第２群には蒸留水を、第３群には蒸留水に溶解した化合物３０を腹腔内投与し、その１５分後に、第１群には生理食塩水を、第２群と第３群には生理食塩水に溶解したモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。モルヒネまたは生理食塩水投与前と投与後９０分まで１５分間隔でテイルピンチテストを行い、潜時を測定した。モルヒネまたは生理食塩水投与後９０分までの潜時の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、鎮痛作用の指標とした。同様の操作を１日１回５日間行った。
結果を図２に示す。投与初日、第２群（蒸留水＋モルヒネ）及び第３群（化合物３０＋モルヒネ）では、第１群（蒸留水＋生理食塩水）に対するＡＵＣの増加、すなわち、鎮痛作用が確認された。第２群（蒸留水＋モルヒネ）では投与２日目より鎮痛作用の減弱を認めたが、第３群（化合物３０＋モルヒネ）では５日目まで鎮痛作用が減弱することはなかった。このことから、化合物３０がモルヒネ耐性を抑制することが示された。
試験例４：絞扼性神経損傷ラットにおける神経因性疼痛抑制作用の検討
化合物３０の作用を、神経因性疼痛モデルである絞扼性神経損傷ラットを用いて検討した。絞扼性神経損傷ラットの作製は文献［ペイン（Ｐａｉｎ）、１９８８年、第３３巻、ｐ．８７］を参考に行った。ラット（ＳＤ系雄性、体重１９０〜２２０ｇ）に対して、ペントバルビタール麻酔下で左側坐骨神経を４−０絹糸にて軽く４回結紮した。術後１４日目に以下の試験を実施した。
ホットプレートテスト（温度５３℃）により、絞扼性神経損傷ラットの温熱性刺激に対する疼痛行動（後肢を舐める、または振り回す）を示すまでの時間（潜時）を測定し、その値と体重を基に、偏りのないようにコントロール（対照溶媒投与）群と試験化合物投与群とに群分けした。絞扼性神経損傷ラットでは、擬手術ラットと比べ、２〜３秒の潜時の短縮が認められた。化合物３０は生理食塩水に溶解し、腹腔内投与した。なお、対照溶媒は生理食塩水とした。試験化合物投与前、試験化合物投与３０、６０、９０、１２０分後に疼痛反応を示すまでの潜時を測定した。肢裏の皮膚組織の損傷を避けるため、最大の熱刺激時間を２０秒間とした。有意差検定は、Ｄｕｎｎｅｔｔ−ｔｅｓｔを用い、コントロール群と試験化合物投与群との間で行った。
結果を図３に示す。投与６０分後、化合物３０は３ｍｇ／ｋｇの用量で潜時を有意に延長させた。この結果から、化合物３０が神経損傷による神経因性疼痛モデルでも有効であることが示された。
以上のことから、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＮＰＦＦ受容体拮抗作用を有しており、ＮＰＦＦ受容体機能亢進に由来する各種疾患（例えば神経因性疼痛時の痛覚過敏症、アロディニアやモルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬に対する耐性等）に有用であることが示された。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物及び人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、注射剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖、マンニット等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例及び参考例で説明する。ただし、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
【図面の簡単な説明】図１は、ホットプレートテストにおける、化合物３０の鎮痛作用を示す図である。
−○−：コントロール
−●−：化合物３０投与群
図２は、テイルピンチテストにおける、化合物３０のモルヒネ耐性に対する抑制作用を示す図である。
−○−：蒸留水＋生理食塩水投与群
−●−：蒸留水＋モルヒネ投与群
−▲−：化合物３０＋モルヒネ投与群
図３は、絞扼性神経損傷ラットにおける、化合物３０の神経因性疼痛抑制作用を示す図である。
−○−：コントロール
−●−：化合物３０、０．３ｍｇ／ｋｇ投与群
−▲−：化合物３０、１ｍｇ／ｋｇ投与群
−■−：化合物３０、３ｍｇ／ｋｇ投与群
【発明を実施するための最良の形態】実施例１：錠剤（化合物３０）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物３０の４０ｇ、ラクトース２８６．８ｇ及び馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物３０                            ２０    ｍｇ
乳糖                                １４３．３ｍｇ
馬鈴薯澱粉                            ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．７ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例２：錠剤（化合物２１）
化合物２１の４０ｇを用い、実施例１と同様にして、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物２１                            ２０    ｍｇ
乳糖                                １４３．３ｍｇ
馬鈴薯澱粉                            ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．７ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例３：注射剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物３の１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇ及び注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物３                            ２      ｍｇ
精製大豆油                      ２００      ｍｇ
精製卵黄レシチン                  ２４      ｍｇ
注射用グリセリン                  ５０      ｍｇ
注射用蒸留水                        １．７２ｍＬ
２．０  ｍＬ
実施例４：注射剤（化合物２２）
化合物２２の４０ｇを用い、実施例３と同様にして、標記注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物２２                          ２    ｍｇ
精製大豆油                      ２００    ｍｇ
精製卵黄レシチン                  ２４    ｍｇ
注射用グリセリン                  ５０    ｍｇ
注射用蒸留水                      １．７２ｍＬ
２．０  ｍＬ
以下に、化合物の製造法を具体的に説明する。ここで用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）において、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上巾広いシグナルであることを表す。
参考例１：Ｎ−シクロオクチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物１）の合成
段階１
ＷＯ９７／０３９６５記載の方法に準じて得られるＮ−シクロオクチルインドール−２−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液に室温で１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（６４８μＬ）及び１−ブロモ−４−クロロブタン（３２０μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を順次攪拌しながらゆっくりと加えた。反応液を７０℃に加熱し３時間攪拌した。反応終了後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、さらに水（１００ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、１−（４−クロロブチル）−Ｎ−シクロオクチルインドール−２−カルボキサミド（化合物ａａ）（３００ｍｇ）を白色粉末として得た。
段階２
上記段階１で得られた化合物ａａ（２６０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にピロリジン（４２５μＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応終了後、エタノールを減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１）で精製し、化合物１（２４６ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た（２段階総収率３９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．２８（ｍ，２４Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５：３−ベンゾイル−Ｎ−シクロオクチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物２）の合成
段階１
ポリリン酸（４７０ｍｇ）及び安息香酸（１．９４ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に室温で無水トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌後、インドール−２−カルボン酸エチル（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、室温でさらに２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、室温で３０分間放置した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し３−ベンゾイルインドール−２−カルボン酸エチル（化合物ｂｂ）（６１７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（収率３６％）。
段階２
参考例１と同様にして、Ｎ−シクロオクチルインドール−２−カルボキサミドの代わりに上記段階１で得られた化合物ｂｂ（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を用い、３−ベンゾイル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボン酸エチル（化合物ｃｃ）（２３８ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（２段階総収率３７％）。
段階３
上記段階２で得られた化合物ｃｃ（２０３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に室温で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７３０μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で液性を酸性にし、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥することで３−ベンゾイル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボン酸（化合物ｄｄ）（９３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（収率５０％）。
段階４
上記段階３で得られた化合物ｄｄ（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣと表記）（８２ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール（７６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を順次加え、３０分間攪拌した後、シクロオクチルアミン（４４μＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製することで、化合物２（１０６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を薄褐色固体として得た（収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．５３（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６：Ｎ−シクロオクチル−３−（２−メトキシベンゾイル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物３）の合成
段階１
参考例１の段階１と同様にして、Ｎ−シクロオクチルインドール−２−カルボキサミドの代わりにインドール−２−カルボン酸エチル（３．００ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）を用い、１−（４−クロロブチル）インドール−２−カルボン酸エチル（化合物ｅｅ）（３．９６ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（収率８９．５％）。
段階２
実施例５の段階１と同様にして、インドール−２−カルボン酸エチル及び安息香酸の代わりに上記段階１で得られた化合物ｅｅ（１５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ安息香酸（２５６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を用い、１−（４−クロロブチル）−３−（２−メトキシベンゾイル）インドール−２−カルボン酸エチル（化合物ｆｆ）（１８９ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率８２％）。
段階３
実施例５の段階３と同様にして、化合物ｃｃの代わりに上記段階２で得られた化合物ｆｆ（１５０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を用い、１−（４−クロロブチル）−３−（２−メトキシベンゾイル）インドール−２−カルボン酸（化合物ｇｇ）（１３５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（収率９７％）。
段階４
実施例５の段階４と同様にして、化合物ｄｄの代わりに上記段階３で得られた化合物ｇｇ（１３１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を用い、１−（４−クロロブチル）−Ｎ−シクロオクチル−３−（２−メトキシベンゾイル）インドール−２−カルボキサミド（化合物ｈｈ）（１２０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率７２％）。
段階５
参考例１の段階２と同様にして、化合物ａａの代わりに上記段階４で得られた化合物ｈｈ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用い、化合物３（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．３５（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７：Ｎ−シクロオクチル−３−（３−メトキシベンゾイル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物４）の合成
実施例６と同様にして、段階２で２−メトキシ安息香酸の代わりに３−メトキシ安息香酸を用いることで、化合物４（６４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（総収率１６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．１２（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．２２（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８：Ｎ−シクロオクチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物５）の合成
実施例６と同様にして、段階２で２−メトキシ安息香酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を用いることで、化合物５（７６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（総収率２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．１４（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋）
実施例９：３−（２−クロロベンゾイル）−Ｎ−シクロオクチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物６）の合成
実施例６と同様にして、段階２で２−メトキシ安息香酸の代わりに２−クロロ安息香酸を用いることで、化合物６（７３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（総収率２１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．３３（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０：３−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−シクロオクチル−１−（４−（１−ピロリジニル）ブチル）インドール−２−カルボキサミド（化合物７）の合成
段階１
実施例５の段階１と同様にして、インドール−２−カルボン酸エチル及び安息香酸の代わりに化合物ａａ及びシクロヘキサンカルボン酸を用い、１−（４−クロロブチル）−３−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−シクロオクチルインドール−２−カルボキサミド（化合物ｉｉ）（１７２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率６５％）。
段階２
参考例１の段階２と同様にして、化合物ａａの代わりに化合物ｉｉ（１０７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を用いることで、化合物７（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．２３（ｍ，３２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１：Ｎ−シクロオクチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）インドール−２−カルボキサミド（化合物８）の合成
実施例１０と同様にして、シクロヘキサンカルボン酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用いることで、化合物８（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（総収率９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．４２（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２：Ｎ−シクロオクチル−３−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物９）の合成
実施例５で得られる化合物２（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）をゆっくりと加え、６０℃で１５分間攪拌した。室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１）により精製し、化合物９（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２１（ｍ，８Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．１８（ｍ，２６Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３：Ｎ−シクロオクチル−３−［１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）メチル］−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物１０）の合成
実施例１２と同様にして、化合物２の代わりに実施例６で得られる化合物３を用いることで、化合物１０（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４：Ｎ−シクロオクチル−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）メチル］−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物１１）の合成
実施例１２と同様にして、化合物２の代わりに実施例７で得られる化合物４を用いることで、化合物１１（３６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．１０（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．３５（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５：Ｎ−シクロオクチル−３−［１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）メチル］−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物１２）の合成
実施例１２と同様にして、化合物２の代わりに実施例８で得られる化合物５を用いることで、化合物１２（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．３８（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６：３−［１−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル］−Ｎ−シクロオクチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物１３）の合成
実施例１２と同様にして、化合物２の代わりに実施例９で得られる化合物６を用いることで、化合物１３（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．３６（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７：３−［１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル］−Ｎ−シクロオクチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物１４）の合成
実施例１２と同様にして、化合物２の代わりに３−クロロ安息香酸を用い実施例５と同様にして合成した３−（３−クロロベンゾイル）−Ｎ−シクロオクチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミドを用いることで、化合物１４（２７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，６Ｈ），１．７６−１．３１（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８：Ｎ−シクロオクチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）インドール−２−カルボキサミド（化合物１５）の合成
実施例１２と同様にして、化合物２の代わりに実施例１１で得られる化合物８を用いることで、化合物１５（５７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．０９（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．２３（ｍ，２６Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９：３−シクロヘキシルメチル−Ｎ−シクロオクチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物１６）
段階１
実施例１０の段階１で得られる化合物ｉｉ（４９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）溶液に、室温でゆっくりとトリエチルシラン（６４μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、一夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−（４−クロロブチル）−３−シクロヘキシルメチル−Ｎ−シクロオクチルインドール−２−カルボキサミド（化合物ｊｊ）（４５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（収率９５％）。
段階２
参考例１の段階２と同様に、化合物ａａの代わりに上記段階１で得られた化合物ｊｊ（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を用い、化合物１６（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を茶褐色固体として得た（収率３７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，２９Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０：Ｎ−シクロオクチル−３−イソブチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物１７）
段階１
実施例１０の段階１と同様にして、シクロヘキサンカルボン酸の代わりにイソ酪酸を用い、１−（４−クロロブチル）−Ｎ−シクロオクチル−３−イソブチリルインドール−２−カルボキサミド（化合物ｋｋ）（１０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（収率４５％）。
段階２
実施例１９の段階１と同様にして、化合物ｉｉの代わりに上記段階１で得られた化合物ｋｋ（７４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を用いることで、１−（４−クロロブチル）−Ｎ−シクロオクチル−３−イソブチルインドール−２−カルボキサミド（化合物ｌｌ）（４６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（収率６７％）。
段階３
参考例１の段階２と同様にして、化合物ａａの代わりに上記段階２で得られた化合物ｌｌ（４３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を用いることで、化合物１７（３９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（収率８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．５３（ｍ，２２Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１：Ｎ−シクロオクチル−３−フェニル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物１８）
段階１
実施例５の段階３及び４と同様にして、文献［ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、２０００年、第３７巻、ｐ．１１０３］記載の方法で得られる３−フェニルインドール−２−カルボン酸エチル（４７９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を化合物ｃｃの代わりに用いることで、Ｎ−シクロオクチル−３−フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物ｍｍ）（３８７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（総収率６２％）。
段階２
参考例１と同様にして、Ｎ−シクロオクチルインドール−２−カルボキサミドの代わりに上記段階１で得られた化合物ｍｍ（３００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を用いることで、化合物１８（１０６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（総収率３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．４７（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２：３−ベンジル−Ｎ−シクロオクチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド・１マレイン酸塩（化合物１９）
実施例２０と同様にして、イソ酪酸の代わりに安息香酸を用い、３−ベンジル−Ｎ−シクロオクチル−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た（総収率３％）。
次いで、得られた該化合物（４８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）とマレイン酸（１１．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で１５分間加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、化合物１９（３３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（収率５５％）。
化合物１９（遊離塩基として）
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１０（ｍ，８Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５６（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．２５（ｍ，２２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例２：３−（１，１−ジフェニルメチル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボン酸（化合物２０）
ＷＯ９７／０３９６５記載の実施例８９に従って化合物２０を得た。
参考例３：Ｎ−シクロオクチル−３−（１，１−ジフェニルメチル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物２１）
ＷＯ９７／０３９６５記載の実施例９２に従って化合物２１を得た。
実施例２３：Ｎ−シクロヘプチル−３−（１，１−ジフェニルメチル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド・１マレイン酸塩（化合物２２）
化合物２０（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６９ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を順次加え、３０分間攪拌した後、シクロヘプチルアミン（８４μＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、Ｎ−シクロヘプチル−３−（１，１−ジフェニルメチル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た（収率７５％）。
得られた該化合物（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とマレイン酸（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で１５分間加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、化合物２２（１６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（収率７３％）。
化合物２２（遊離塩基として）
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３４−７．１５（ｍ，１２Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１２Ｈ），１．５８−１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４：Ｎ−シクロヘキシル−３−（１，１−ジフェニルメチル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物２３）
化合物２０（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６９ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を順次加え、３０分間攪拌した後、シクロヘキシルアミン（７６μＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１）で精製することで、化合物２３（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を得た（収率６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１１（ｍ，１１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．５６（ｍ，１８Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５：３−（１，１−ジフェニルメチル）−２−（モルホリノカルボニル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール（化合物２４）
実施例２４と同様にして、シクロヘキシルアミンの代わりにモルホリンを用い、化合物２４（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た（収率２６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．１３（ｍ，１３Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．１８−１．６５（ｍ，８Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６：３−（１，１−ジフェニルメチル）−２−（ピペリジノカルボニル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール・１マレイン酸塩（化合物２５）
実施例２３と同様にして、シクロヘプチルアミンの代わりにピペリジンを用い、化合物２５（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た（収率４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３４−７．１１（ｍ，１３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７：３−（１，１−ジフェニルメチル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］カルボニルインドール・１マレイン酸塩（化合物２６）
実施例２３と同様にして、シクロヘプチルアミンの代わりにピロリジンを用い、化合物２６（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た（収率７１％）。
化合物２６（遊離塩基として）
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３４−７．１１（ｍ，１３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４３（ｍ，７Ｈ），２．１７−１．５５（ｍ，１１Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８：３−（１，１−ジフェニルメチル）−Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物２７）
実施例２４と同様にして、シクロヘキシルアミンの代わりに２−オキソピロリジン−１−イルエチルアミンを用い、化合物２７（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た（収率４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３３−７．１７（ｍ，１２Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．４７−６．４２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．６５（ｍ，１１Ｈ）
実施例２９：３−（１，１−ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−１−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物２８）
実施例２４と同様にして、シクロヘキシルアミンの代わりに２−ピペリジノエチルアミンを用い、化合物２８（３６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た（収率２６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．１３（ｍ，１２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝６．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．２１（ｍ，１２Ｈ），１．９１−１．２２（ｍ，１２Ｈ）
参考例４：３−（１，１−ジフェニルメチル）−１−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］インドール−２−カルボン酸（化合物２９）
ＷＯ９７／０３９６５記載の実施例７４に従って化合物２９を得た。
参考例５：３−（１，１−ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−１−［３−（１−ピロリジニル）プロピル）インドール−２−カルボキサミド・２塩酸塩（化合物３０）
ＷＯ９７／０３９６５記載の実施例７８の合成法を用いて、Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−３−（１，１−ジフェニルメチル）−１−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］インドール−２−カルボキサミド（２．１３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を得た（収率４３％）。該化合物を用いて、実施例２３に記載のマレイン酸塩合成法と同様にして、マレイン酸の代わりに４ｍｏｌ／Ｌ塩酸・酢酸エチル溶液２．５ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物３０（１．１８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を得た（収率５３％）。
化合物３０（遊離塩基として）
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．１５（ｍ，１２Ｈ），６．９８−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，６Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ）＋
参考例６：Ｎ−シクロオクチル−３−（１，１−ジフェニルメチル）−１−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］インドール−２−カルボキサミド（化合物３１）
ＷＯ９７／０３９６５記載の実施例７７に従って化合物３１を得た。
参考例７：Ｎ−シクロヘプチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（１，１−ジフェニルメチル）インドール−２−カルボキサミド（化合物３２）
ＷＯ９７／０３９６５記載の実施例１１に従って化合物３２を得た。
参考例８：Ｎ−シクロオクチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（１，１−ジフェニルメチル）インドール−２−カルボキサミド（化合物３３）
ＷＯ９７／０３９６５記載の実施例６９に従って化合物３３を得た。
参考例９：Ｎ−シクロオクチル−１−（４−ジメチルアミノブチル）−３−（１，１−ジフェニルメチル）インドール−２−カルボキサミド（化合物３４）
ＷＯ９７／０３９６５記載の実施例８５に従って化合物３４を得た。
参考例１０：１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（１，１−ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）インドール−２−カルボキサミド（化合物３５）
ＷＯ９７／０３９６５記載の実施例１９に従って化合物３５を得た。
参考例１１：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（１，１−ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）インドール−２−カルボキサミド（化合物３６）
ＷＯ９７／０３９６５記載の実施例７０に従って化合物３６を得た。
実施例３０：Ｎ−シクロオクチル−３−（１，１−ジフェニルメチル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）インドール−２−カルボキサミド（化合物３７）
段階１
文献［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９７４年、第１７巻、ｐ．１２９８］記載の方法で得られた３−（１，１−ジフェニルメチル）インドール−２−カルボン酸（７５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８８０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１５ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を順次加え、３０分間攪拌した後、シクロオクチルアミン（４７３μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することで、Ｎ−シクロオクチル−３−（１，１−ジフェニルメチル）インドール−２−カルボキサミド（化合物ｎｎ）（６２７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を得た（収率６３％）。
段階２
上記段階１で得られた化合物ｎｎ（６１ｍｇ．０．１４ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液に、氷冷下１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（６３μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。次いで氷冷下で４−ピコリルクロリド塩酸塩（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温した後７０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１）で精製することで、化合物３７（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た（収率３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，１０Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，１４Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【産業上の利用可能性】  本発明により、インドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＮＰＦＦ受容体機能亢進に由来する各種疾患（例えば神経因性疼痛時の痛覚過敏症、アロディニア、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬に対する耐性やモルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬への依存症等）に対する治療及び／または予防に有用なＮＰＦＦ受容体拮抗剤が提供される。さらに、本発明により、上記の特徴を有する新規なインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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