(57)【要約】一般式（１）2005030773.tif 000066（式中、Ｒ１は水酸基またはカルボキシル基等を表し、ｍは１〜３の整数を表し、Ｒ２はアルキル基またはアルコキシ基等を表し、ｎは０〜４の整数を表し、環Ａは５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素環を表し、Ｒ３は、ハロアルキル基等を表し、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基等を表し、Ｘはメチンまたは窒素原子等を表す。）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩は、抗掻痒作用等を有し、アレルギー疾患、皮膚疾患等の治療剤もしくは予防剤として有用である。
2005030773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2005030773.tif 000065
〔式中、Ｒ１は水酸基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換アミノ基、または水酸基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基もしくは置換アミノ基で置換されたアルキル基を表し、
ｍは１〜３の整数を表し、ｍが２以上の整数を表す場合Ｒ１は同一もしくは異なっていてもよく、
Ｒ２はハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、又はアルキルチオ基を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、ｎが２以上の整数を表す場合Ｒ２は同一もしくは異なっていてもよく、
環Ａは５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素環を表し、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはハロアルキル基を表し、
ＸはＣＲ６（Ｒ６は水素原子またはアルキル基を表す）または窒素原子を表す。〕
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
式（１）において、Ｒ３がハロアルキル基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
ハロアルキル基が、トリフルオロメチル基である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＡＲ２阻害剤。
【請求項５】
請求項１〜請求項３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜請求項３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗掻痒剤。
【請求項７】
請求項１〜請求項３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛剤。
【請求項８】
請求項１〜請求項３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＧＥ２産生抑制剤。
【請求項９】
請求項１〜請求項３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗炎症剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ＰＡＲ２阻害剤、すなわちＰＡＲ２が関与する、アレルギー疾患、呼吸器疾患、心血管系疾患、神経系疾患、炎症性疾患、神経性炎症性疾患、皮膚疾患等の、治療剤、予防剤、または進行防止剤として有効な、新規なピラゾロピリミジン誘導体に関する。
【背景技術】  ＰＡＲ２（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ２）は、Ｇタンパク共役７回膜貫通型受容体の一種であり、セリンプロテアーゼの細胞作用を媒介する受容体である。前記セリンプロテアーゼはＰＡＲ２分子の細胞外Ｎ末側のペプチド鎖を特定部位で切断することにより、５−６アミノ酸残基からなる受容体活性化配列を有する新しいＮ末端を露出させる。新たに露出したＮ末端が、鎖状リガンドとしてＰＡＲ２自身の活性部位に結合することにより、ＰＡＲ２の活性化が起こる。ＰＡＲ２は具体的には、トリプシン、トリプターゼ、または、血液凝固第ＶＩＩａもしくはＸａ因子によって活性化されることが明らかとなっている。また、受容体活性化配列に基づいて合成した５〜６個のアミノ酸から成る合成ペプチドにより、活性化されることが知られている（Ｄｅｒｙ，Ｏ．ら著、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７４，Ｃ１４２９−５２（１９９８）又はＭａｃｆａｒｌａｎｅ，Ｓ．Ｒ．ら著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．，５３，２４５−８２（２００１）を参照）。
ＰＡＲ２は、ホスホリパーゼＣの活性化に伴う細胞内カルシウム濃度の上昇とイノシトール３リン酸の産生、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの活性化またはｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌキナーゼの活性化等の細胞内シグナルを活性化することが知られている。また、ＰＡＲ２は、消化液の分泌を促進することや、神経性炎症もしくはアレルギー性疾患などの種々の疾患において増悪因子であることが知られている。
更に、受容体活性化配列に基づく合成ペプチド誘導体がＰＡＲ２アゴニストとして報告されているが、該合成ペプチド誘導体を用いた検討等から、ＰＡＲ２アンタゴニストが腸疾患治療薬、皮膚色素沈着防止薬、アレルギー性疾患または癌転移抑制剤として有用であることが示唆されている。
一方、ピラゾロピリミジン誘導体としては、ケミカルアブストラクトにおいて、レジストリー番号：３３４５００−３５−５、３０４６８６−６５−５、３１２６３４−７２−３、３１２９１８−８７−９、３１２９３４−９８−６、３１３９８７−３３−６、または３１３９８６−６５−１等の化合物が公知であった。また、これらの化合物は、ナトリウムチャンネルの一種であるＰＮ３のブロッカー作用を有することが知られている（特国際公開第０３／０３７９００号パンフレットを参照）。しかしながら、本発明優先日において、これらの化合物とＰＡＲ２阻害活性との関係は全く知られていなかった。
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、ＰＡＲ２阻害活性を有する化合物、すなわちＰＡＲ２が関与する疾患の治療剤もしくは予防剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、ピラゾロピリミジン骨格またはピラゾロピリジン骨格を有する化合物（以下本発明の化合物と称する場合がある。）が、優れたＰＡＲ２阻害活性を示すことを見出した。これらの化合物は、ＰＡＲ２の機能亢進が原因となっている疾患、具体的には炎症性疾患、アレルギー性疾患、呼吸器疾患、心血管系疾患、神経系疾患、炎症性疾患、神経性炎症性疾患、皮膚疾患等の治療もしくは予防剤として有用である。また、疼痛や掻痒を伴う各種疾患の治療剤として有用である。また、本発明の化合物は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）産生阻害活性を示し、慢性関節リウマチ等のＰＧＥ２の機能亢進が原因となっている疾患の治療剤もしくは予防剤としても有用である。
本発明は以上の知見に基づき、完成するに至ったものである。
すなわち、本発明は、
［１］  一般式（１）
2005030773.tif 000003
〔式中、Ｒ１は水酸基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換アミノ基、または水酸基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基もしくは置換アミノ基で置換されたアルキル基を表し、
ｍは１〜３の整数を表し、ｍが２以上の整数を表す場合Ｒ１は同一もしくは異なっていてもよく、
Ｒ２はハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、又はアルキルチオ基を表し、
ｎは０〜４の整数を表し、ｎが２以上の整数を表す場合Ｒ２は同一もしくは異なっていてもよく、
環Ａは５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素環を表し、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはハロアルキル基を表し、
ＸはＣＲ６（Ｒ６は水素原子またはアルキル基を表す）または窒素原子を表す。〕
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩；
［２］  式（１）において、Ｒ３がハロアルキル基である、［１］に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩；
［３］  ハロアルキル基が、トリフルオロメチル基である、［２］に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩；
［４］  ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＡＲ２阻害剤；
［５］  ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物；
［６］  ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗掻痒剤；
［７］  ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、鎮痛剤；
［８］  ［１］〜「３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＧＥ２産生抑制剤；及び
［９］  ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗炎症剤；
に関する。
本発明により、ＰＡＲ２阻害活性を有し、炎症性疾患、アレルギー性疾患、呼吸器疾患、心血管系疾患、神経系疾患、炎症性疾患、神経性炎症性疾患又は疼痛もしくは掻痒を伴う疾患等の、種々の疾患の治療剤として有用なピラゾロピリジン化合物及びピラゾロピリミジン化合物を提供することが可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書において、アルキル基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキル基が挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基又は１，１−ジメチルエチル基等が挙げられる。
本明細書において、アルケニル基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルケニル基が挙げられる。具体的にはビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、又は２−メチル−２−プロペニル基等が挙げられる。
本明細書において、アルキニル基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキニル基が挙げられる。具体的にはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、又は１−メチル−２−プロピニル基等が挙げられる。
本明細書において、シクロアルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
本明細書において、アルコキシ基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルコキシ基が挙げられる。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基又は１，１−ジメチルエトキシ基等が挙げられる。
本明細書において、アルキルチオ基としては炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキルチオ基が挙げられる。具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基又は１，１−ジメチルエチルチオ基等が挙げられる。
本明細書において、水酸基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基もしくは置換アミノ基で置換されたアルキル基においては、前記アルキル基の任意の１または複数の水素原子が置換されていてもよい。
本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、好ましくは、フッ素原子または塩素原子を表す。
本明細書において、ハロアルキル基としては、同一または異なる、１〜３個のハロゲン原子を含む炭素数１〜２のハロアルキル基が挙げられ、具体的には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、または２，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル基が挙げられる。
本明細書において、置換アミノ基としては、１もしくは２の、アルキル基、あるケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたアミノ基が挙げられる。また、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、ピペラジノ基、モルホリノ基、もしくはチオモルホリノ基等の環状のアミノ基も、置換アミノ基の範疇に含まれる。
一般式（１）中の環Ａにおける「６〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素環」としては、１〜３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子及び０もしくは１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和含窒素複素環が挙げられ、０〜２個の二重結合を有していてもよい。具体的には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、Ｓ−オキソチオモルホリン、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン、パーヒドロアゼピン（アゼパン）、２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン、１，３−パーヒドロオキサゼピン（１，３−オキサゼパン）、パーヒドロアゾシン（アゾカン）、１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロアゾシン、１，４−パーヒドロオキサゾシン（１，４−オキサゾカン）等を例示することができる。
Ｒ１が水酸基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基、もしくは置換アミノ基を表す場合、環Ａを構成する任意の炭素原子に結合することができる。また、Ｒ１が水酸基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基もしくは置換アミノ基で置換されたアルキル基を表す場合、環Ａを構成する任意の炭素原子または窒素原子に結合することができる。
Ｒ１は、好ましくは水酸基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、２−カルボキシ−１−メチルエチル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、１，２−ジカルボキシエチル基、２，３−ジカルボキシプロピル基等を表す。
Ｒ２は、好ましくは炭素数１〜２のアルキル基、または炭素数１〜２のアルコキシ基を表す。
一般式（１）中のＲ３におけるアリール基としては、フェニル基またはナフチル基が挙げられ、好ましくはフェニル基が挙げられる。
該アリール基、例えばフェニル基もしくはナフチル基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜２のハロアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
Ｒ３は好ましくは炭素数１〜３のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、または炭素数１〜２のハロアルキル基を表す。特に好ましい例として、トリフルオロメチル基が挙げられる。
一般式（１）で表される化合物におけるＲ４およびＲ５として、好ましくは、同一もしくは異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
一般式（１）で表される本発明の化合物は、以下の方法で製造することができる。
2005030773.tif 000004
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同義である。］
式（１−２）のヒドラゾンは、公知化合物である式（１−１）の化合物とヒドラジン１水和物を、酸性条件下、０〜１００℃で反応させることで製造できる。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、アセトン、アセトニトリル、ジオキサンやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒がより好ましい。酸としては、酢酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などを用いることができる。この反応では、クロロホルム中、酸として硫酸を用いる等の方法により、式（１−２）の化合物を単離することなく、式（１−３）の化合物を製造することもできる。
式（１−２）の化合物を、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、塩基を加えて加熱することにより、式（１−３）の化合物を得ることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、もしくはピリジンなどの有機塩基が用いられる。好ましくは、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムを用いることができる。
式（１−５）の化合物は、式（１−３）の化合物と式（１−４）で表される１，３−ジケトンを、塩基もしくは酸の存在、または非存在下に、室温から１００℃で反応させることにより製造できる。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、アセトン、アセトニトリル、ジオキサンやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。このうち、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒がより好ましい。酸としては、酢酸、塩酸、または、塩化亜鉛などのルイス酸などを用いることができる。塩基として、ピロリジン、またはピペリジンなどの有機塩基を用いることができる。
式（１−４）の化合物は、公知化合物を用いるか、あるいは本明細書実施例に記載された方法で製造することができる。また、式（１−５）の化合物は、式（１−２）の化合物から、式（１−３）の化合物を単離することなく製造することもできる。
式（１−６）の化合物は、式（１−５）の化合物を加水分解してカルボン酸とした後、公知の方法に従い環状アミン化合物と縮合させることにより製造できる。縮合方法としては、本明細書記載の水溶性カルボジイミド（ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩等）を用いる方法、混合酸無水物法、または、酸ハライドを用いる方法等が挙げられる。該縮合方法については「コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーション（ラロック，Ｒ．Ｃ．ら著，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．１９８９）」（以下、ラロック文献と称する場合がある。）等に記載されている。
原料となる環状アミン化合物は、市販品を用いるか、当業者にとって公知の方法で製造することができる。例えば以下の方法で製造することができる。
2005030773.tif 000005
［式中、Ｘ１は酸素原子、硫黄原子、ＮＨもしくはＣＨ２を表し、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である。尚、上記Ｎｓについては、本明細書において以下同じ意味を表す。］
式（２−２）の化合物は、公知化合物（２−１）から、公知の方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，ｐ１３０１等を参照）に従い、市販のハライドとのアルキル化、または市販、あるいは公知のアルコールとの光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を繰り返すことにより製造できる。式（２−３）の化合物は、式（２−２）の化合物を、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒中、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３４，ｐ１８（２００１）等を参照）を加えて室温または加熱することにより得ることができる。
式（２−４）の化合物は、必要に応じて式（２−３）の化合物をヒドロホウ素化や四酸化オスミウムなどを用いた酸化反応や、接触水素添加反応に付すことで二重結合を単結合に変換後、公知の方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，ｐ１３０１等を参照）により脱保護を行うことで製造することができる。必要ならば塩酸塩として単離することもできる。また、脱保護後、そのまま反応系中でアミド化することにより本発明の化合物を得ることができる。二重結合から所望の構造への変換反応としては、本明細書記載の方法以外にも、ラロック文献等に記載されている。
式（２−５）の化合物は、式（２−３）の化合物を公知の方法（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，ｐ１３０１等を参照）により脱保護を行うことで製造することができる。必要ならば塩酸塩として単離することもできる。また、脱保護後、そのまま反応系中でアミド化することにより式（１）の化合物を得ることができる。
尚、式（２−２）〜式（２−５）で示される（Ｒ１）ｍ及び（Ｒ２）ｎの結合位置は便宜的なものであって、式（２−４）もしくは式（２−５）における環上の炭素原子または窒素原子上であれば特に限定されない。
また、以下に示す方法によっても、環状アミンを製造することができる。
2005030773.tif 000006
市販のアリルグリシン（３−１）を保護した式（３−２）の化合物から、市販のアルキルハライドを用い上記と同様の方法で式（３−３）の化合物を製造できる。式（３−４）の化合物は、式（３−３）の化合物をテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウムなどを用いて還元することにより得られる。好ましくは、ジクロロメタン中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる。式（３−３）や式（３−４）の化合物は上記と同様の方法で式（２−４）もしくは式（２−５）に相当する化合物へ導くことができる。
一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１がカルボキシル基またはカルボキシル基で置換されたアルキル基を表す場合、上記の製造工程の任意の工程で、エステル等の当業者に良く知られた保護基で保護されていてもよい。あるいは、ヒドロキシメチル基から酸化反応によりカルボキシル基に変換してもよい。例えば、式（４−３）で示される本発明の化合物は、以下の方法により製造できる。
2005030773.tif 000007
［式中、Ｒは低級アルキル基等のカルボキシル基の保護基を示し、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同義である。］
例えばＲが低級アルキル基の場合には、上記の方法により製造できる式（４−１）の化合物を、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒や、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒中、塩基として水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液を加え、室温または加熱することで、式（４−３）で示した化合物を製造することができる。または、式（４−２）の化合物を酸化することにより式（４−３）の化合物を得ることができる。アルコールのカルボン酸への酸化方法としては、本明細書記載のように、スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，ｐ２４８０（１９７８）等を参照）によりアルデヒドに変換後、亜塩素酸ナトリウムを用いてカルボン酸に酸化する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３，４７６７（１９８７））や、直接アルコールをカルボン酸に酸化する方法が挙げられる。酸化方法についてはラロック文献等に記載されている方法を参照することができる。
Ｒとしては、ｔ−ブチル基等のトリフルオロ酢酸もしくは４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン等の酸で脱保護できる保護基や、ベンジル基等の接触水素化反応で脱保護できる保護基を用いることも可能であり、保護・脱保護反応については「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニンック  シンセシス（Ｔ．Ｗ．グリーンら著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．発行  １９９１）」等に記載された方法に準じればよい。
次に、ピラゾロピリジン骨格を有する本発明の化合物の製造方法を示す。
2005030773.tif 000008
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲは前記と同義である。］
公知化合物または公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，ｐ２７４０（１９９４））によって製造できる式（５−１）で表される化合物を、公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４０，ｐ４１３３（１９７２））に従ってＮ−アミノ化することにより、式（５−２）で表される化合物を製造できる。式（５−２）の化合物と市販のアセチレン、好ましくはジｔ−ブチルアセチレンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルフォキシド、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール系溶媒、又はテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル系溶媒中で、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基の存在下、室温または加熱することによって、式（５−３）で示される化合物を得ることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基が用いられる。好ましくは炭酸カリウムを用いる。式（５−３）で示される化合物を、酸性条件下室温または加熱することで脱炭酸と加水分解を行うことにより、式（５−４）で表されるカルボン酸を得ることができる。酸として、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸などが用いられるが、より好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて室温で行う。式（５−４）の化合物は、上記と同様の方法を用いて本発明の化合物へと導くことができる。
本発明の化合物を製造する際、任意の工程で必要に応じて水酸基、カルボキシル基もしくはアミノ基等の官能基を保護・脱保護することができる。保護基の種類、保護・脱保護の方法については、当業者に良く知られたものを用いればよく、例えば「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニンック  シンセシス（Ｔ．Ｗ．グリーンら著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．発行  １９９１）」等を参考にすればよい。また、本発明の化合物を製造する際、任意の工程で必要に応じて官能基変換等を行うことができる。具体的には、クロロ化もしくはブロモ化等のハロゲン化反応、置換反応、Ｗｉｔｔｉｇ反応等を挙げることができる。これらについても、当業者に良くしられた方法を用いればよく、例えばラロック文献等を参考にすればよい。
一般式（１）で示される本発明の化合物のうち、塩を形成しうる官能基を有している化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミンもしくはトリヒドロキシメチルアミノメタン等有機塩、アンモニウム塩、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらの塩は一般式（１）で表される化合物と酸又は塩基を混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
また、本発明には、一般式（１）で示される化合物又は薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、一般式（１）で示される化合物のあらゆる互変異性体、光学異性体等の存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。これらは当業者に良く知られているシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶等の方法を用いて、適宜精製することができる。
前記光学異性体を純粋に得るためには、当業者に公知の光学分割法を用いればよい。具体的には、本発明の化合物もしくはその中間体が塩基性官能基を有する場合には不活性溶媒中光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることができる。また、本発明の化合物もしくはその中間体が酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
一般式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩は、ＰＡＲ２の機能亢進が関与する、アレルギー疾患、呼吸器疾患、心血管系疾患、神経系疾患、炎症性疾患、神経性炎症性疾患、皮膚疾患等の疾患の治療剤、予防剤、または進行防止剤として有用である。
該疾患として具体的には、関節炎（変形性関節炎、変形性関節症、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および慢性関節リウマチを含む）、熱（リウマチ熱並びにインフルエンザおよび他のウイルス性感染症関連熱）、一般的な感冒、月経困難、月経痙攣、炎症性腸疾患，クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、ぜん息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（例えば、結腸癌，乳癌、肺癌および前立腺癌を含めた固形腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を含めた造血悪性疾患；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫ポリポーシス）、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸病変、胃腸出血、凝固、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水泡症、骨粗しょう症、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム硬化症（アテローム硬化症性血小板破壊）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンティングトン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み（背の下部および首の痛み、頭痛並びに歯痛）、歯肉炎、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）または認識強化、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、目の脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、異常創傷治癒、筋肉もしくは関節の捻挫または緊張、腱炎、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、熱傷、糖尿病（タイプＩおよびＩＩ糖尿病、糖尿病性網膜症）、腫瘍浸潤、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜傷跡、強膜炎、免疫不全疾患（例えば、人のエイズ、ネコのＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓疾患等が挙げられる。
好ましくは、関節炎（変形性関節症、脊椎関節症、痛風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎および慢性関節リウマチ等が挙げられる。）、皮膚炎、発熱、ぜん息、骨吸収、心臓血管疾患、月経困難、早産、腎炎、ネフローゼ、アテローム硬化症、低血圧、ショック、又は疼痛を伴う神経組織由来の神経性炎症、癌、およびアルツハイマー病等の疾患が挙げられる。
また、一般式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩は、軟骨や滑膜の細胞でのＰＧＥ２放出を抑制し、ＰＧＥ２産生抑制剤としても有用である。
更に、一般式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩は、本明細書実施例に示されるとおり、インビボにおいて優れた抗掻痒活性を示し、抗掻痒剤として、掻痒を伴う各種疾患の治療もしくは予防剤としても有用である。掻痒として、具体的には、眼掻痒、鼻掻痒、皮膚掻痒、全身性掻痒が挙げられる。また、掻痒を伴う疾患としては、アトピー性皮膚炎、皮膚掻痒症、蕁麻疹、接触性皮膚炎、乾癬、乾皮症、脂漏性皮膚炎、神経性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、虫刺症、光線過敏症、痒疹、湿疹、腎透析時掻痒症、老人性皮膚掻痒症、老人性乾皮症、果肉過敏症、オピオイド系鎮痛剤投与時の掻痒症、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性角結膜炎、アレルギー性角結膜炎、感染性角結膜炎、及び春季カタル等の疾患に伴う掻痒等が挙げられる。また、本発明の化合物は、内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、痛風、甲状腺疾患、血液疾患）、寄生虫、真菌、もしくはウイルス等の感染症、心因性のストレス、薬剤の過敏症、又は妊娠などが原因となる掻痒の予防又は治療剤としても有効である。  更に、本発明の化合物は、ＰＡＲ２阻害活性を有するため、ＰＡＲ２の生理作用を調べるための研究ツールとしても有用である。
以下、本発明の化合物を有効成分として含有する、上記疾患の治療剤、予防剤、または進行防止剤等を医薬品として用いる場合の投与量および投与形態などにつき記述する。
本発明の化合物は、経口または非経口投与、好ましくは経口投与することができ、適切な添加剤、基材、担体とともに医薬組成物として経口または非経口投与に適した種々の剤型で、ヒトおよびヒト以外の動物に使用される。例えば、経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液などで投与することができる。非経口的に投与する場合、溶液、乳剤、懸濁液などの液剤を注射剤又は点眼剤として投与すること、坐剤の型で直腸投与すること、軟膏剤、クリーム剤、ローションなどの経皮剤として投与すること等ができる。このような投与剤型は、通常の担体、賦型剤、結合剤、安定化剤などの助剤と有効成分を配合することにより一般的方法に従って製造することができる。注射剤型で用いる場合は、水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容しうる担体に溶解または懸濁し、補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩、溶解補助剤、または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。
経皮剤として投与する場合、基剤の他必要に応じて、安定化剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤安定剤、酸化防止剤、香料、充填剤、あるいは他の経皮吸収促進剤などを添加することができる。軟膏剤の基剤としては、例えば脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、グリコール類、高級脂肪酸、高級アルコール等が挙げられ、ローション剤の基剤としては、例えばエタノール、グリセリン、グリコール等が挙げられる。液剤の基剤としては、例えばエタノール、水、グリコール等が用いられる。
投与量、投与回数は、対象とする疾患、患者の症状、年齢、体重等、および投与形態などによって異なるが、経口投与する場合、有効成分は通常は成人に対し１日あたり約１〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは、約１０〜５００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合、有効成分は約０．１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約３〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
一般式（１）で表される化合物の好ましいものとして、以下の表１〜表２の化合物が例示される。
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以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１（参考例１）
（工程１）
（２Ｅ）−３−シアノ−２−ヒドラゾノプロパン酸エチル
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エチルシアノピルベートナトリウムエノラート（ｅｔｈｙｌ  ｃｙａｎｏｐｙｒｕｖａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ−ｅｎｏｌａｔｅ）（７．８ｇ）を酢酸（４０ｍｌ）とエタノール（４０ｍｌ）に溶かし、０℃でヒドラジン１水和物を加えた。３０分後室温にし、一晩攪拌した。反応液を濃縮後、水、クロロホルムを加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、目的物（５．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３４−１．４１（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ），３．６３（ｓ），４．２６−４．３８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｂｒｓ），８．５０（ｂｒ）
（工程２）
エチル  ５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
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工程１で得られた化合物（５．０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（１．０ｇ）を加え、加熱還流した。３時間後、４，４，４−トリフルオロ−１−フェニル−１，３−ブタンジオン（１０．５ｇ）を加え、加熱還流した。生じた結晶をろ過、乾燥し、目的物（４．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ），８．３１−８．３８（ｍ，３Ｈ）
（工程３）
５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸カリウム
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工程２で得られた化合物（４．６ｇ）、エタノール（５０ｍｌ）、１Ｎ水酸化カリウム水溶液（１５ｍｌ）を混ぜ、加熱還流した。３０分後、室温に冷却した。生じた結晶をろ過、乾燥し、目的物（４．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．３１（ｍ，２Ｈ）
実施例２（参考例２）
（工程１）
１−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン
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４−クロロアセトフェノン（４．６ｍｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却後、水素化ナトリウム（１．５５ｇ；６０％）を加えた。１５分後室温にし、３０分攪拌した。反応液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチルを加えた。２時間後、室温にあげ、さらに１．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸を反応液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、目的物（１０．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．０２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
（工程２）
エチル  ５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
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工程１で得た化合物と参考例１（実施例１）の工程１で得た化合物を用いて、参考例１の工程２と同様の方法で目的物（４．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１２（ｍ，２Ｈ）
（工程３）
５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸カリウム
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工程２で得た化合物から、参考例１の工程３と同様の方法で目的物（３．５ｇ）を得た。
実施例３（参考例３）
（工程１）
２−ニトロ−Ｎ−４−ペンテン−１−イルベンゼンスルフォンアミド
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２−ニトロ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルベンゼンスルフォンアミド（５．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（６．９ｇ）、５−ブロモ−１−ペンテン（２．２ｍｌ）を加え、８０℃で加熱した。４時間後、反応液を水中に流し込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）に溶かし、２時間室温で静置した。反応液を濃縮し、トルエンで共沸した。減圧乾燥し、目的物（３．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９４−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．７２（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ）
（工程２）
Ｎ−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−プロペン−１−イル｝−２−ニトロ−Ｎ−４−ペンテン−１−イルベンゼンスルフォンアミド
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工程１で得た化合物（１．８ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かし、２−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−プロペン−１−オール（１．４ｇ）、トリフェニルフォスフィン（２．３ｇ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（３．８ｍｌ）を混ぜ、室温で攪拌した。１時間後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（３００ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：３）で精製し、目的物（２．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．９１−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ）
（工程３）
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン
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工程２で得た化合物（２．３ｇ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶かし、第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（０．１ｇ）を混ぜ、反応液を還流した。１時間後反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（１５０ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物（２．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ）
（工程４）
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート
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工程３で得た化合物（２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（２．１ｇ）、ベンゼンチオール（０．７７ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。Ｂｏｃ２０（２．２ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（２００ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：５）で精製し、目的物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３８−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）
（工程５）
アゼパン−３−イルメタノール  塩酸塩
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工程４で得た化合物（１．５ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、水素雰囲気下、５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮後、乾燥し、残渣に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応液を濃縮した。減圧乾燥し、目的物（０．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．３５（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例４（参考例４）
（工程１）
エチル２−｛［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アミノ｝−４−ペンテノエート
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エタノール（２０ｍｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（４．４ｍｌ）を滴下した。３０分後、アリルグリシン（２．０ｇ）を加えた。３０分攪拌後室温に上げ、そのまま一晩攪拌した。反応液を濃縮し、減圧乾燥した。得られた粗生成物をクロロホルム（４０ｍｌ）に溶かし、０℃で塩化ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（４．２ｇ）とトリエチルアミン（５．２ｍｌ）を加え攪拌した。３時間後、水、クロロホルムを加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（２００ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、エステル（５．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ），５．１２−５．１９（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）
（工程２）
エチル  ２−｛３−ブテン−１−イル［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アミノ｝−４−ペンテノエート
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参考例３（実施例３）の工程２と同様の方法により、目的物（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ），５．０３−５．２４（ｍ，４Ｈ），５．６７−５．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ）
（工程３）
エチル  １−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボキシレート
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参考例３（実施例３）の工程３と同様の方法により、目的物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，３．８Ｈｚ），５．７０−５．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）
（工程４）
１−ベンジル２−エチル  ２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１，２−ジカルボキシレート
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（式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を表す。）
工程３で得られた環化体（０．５５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、室温で炭酸カリウム（０．６４ｇ）、ベンゼンチオール（０．２４ｍｌ）を加え、４５分攪拌した。ベンジルクロロホルメート（０．４４ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（１００ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、目的物（０．４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．１２−１．２８（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．８０（ｍ，４Ｈ），３．６５−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．６４−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．６８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，５Ｈ）
（工程５）
エチル  アゼパン−２−カルボキシレート
2005030773.tif 000028
工程４で得られた化合物（０．４２ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶かし、１０％水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気下室温で３時間激しく攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後減圧乾燥し、目的物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４−１．７８（ｍ，７Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２，５．９Ｈｚ），３．０５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，５．０Ｈｚ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
（工程６）
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン
2005030773.tif 000029
工程３で得られた化合物（１．４５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却後、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）（０．９３Ｍ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ、９．５ｍｌ）を滴下した。３０分後、０℃に昇温し、２時間後、ＤＩＢＡＬ（３ｍｌ）を追加した。３０分後、メタノールを加え反応を停止後、反応液を酒石酸ＮａＫ（３０ｇ）の水溶液中に流し込み、室温で２時間攪拌した。有機層を抽出後、乾燥、濃縮し、粗生成物（１．２ｇ）を得た。粗生成物（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、室温でｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．６３ｇ）、イミダゾール（０．２９ｇ）を加えた。１時間攪拌後、反応液を水中に流し込み、酢酸エチル加え分液抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、目的物（１．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２８−２．６４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，５．３Ｈｚ），３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，８．４Ｈｚ），３．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，４．２Ｈｚ），４．１４（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ）
（工程７）
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）アゼパン
2005030773.tif 000030
工程６で得られた化合物（１．２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、メルカプト酢酸（０．４１ｍｌ）、水酸化リチウム（０．２８ｇ）を加え、室温で攪拌した。１時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に流し込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、粗生成物（０．７１ｇ）を得た。得られた粗生成物（０．３６ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮、減圧乾燥し、目的物（０．３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７７（ｍ，７Ｈ），２．６３−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，８．５Ｈｚ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，４．５Ｈｚ）
実施例５（参考例５）
１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］アゾカン−４，５−ジオール
2005030773.tif 000031
上記実施例と同様な方法で製造できる１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロアゾシン（０．１ｇ）をアセトニトリル（４ｍｌ）、水（１ｍｌ）に溶かし、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．０８ｇ）、四酸化オスミウム（１０％、０．０９ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に水、酢酸エチルを加え分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、目的物（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４２−１．８７（ｍ，６Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．８１−８．０２（ｍ，４Ｈ）
実施例６（参考例６）
ベンジル  ４，５−ジヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート
2005030773.tif 000032
テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に３０％過酸化水素水（０．１４ｍｌ）、ギ酸（０．７０ｍｌ）を加え０℃に冷却後、上記実施例と同様の方法で製造できるベンジル  ２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ）を加えた。一晩攪拌後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え濃縮した。１３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌後、水、酢酸エチルを加え分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、目的物（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２３−３．７０（ｍ，６Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，５Ｈ）
【実施例７】１−｛［５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝アゾカン−４−オール
１−｛［５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝アゾカン−３−オール
2005030773.tif 000033
上記実施例と同様の方法で製造できる１−［（２−ニトロフェニル）スルフォニル］−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロアゼシン（０．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、０℃でボラン（テトラヒドロフラン溶液、１．１５Ｍ、２．２ｍｌ）を加えた。２時間攪拌後、水を加え反応を停止し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）、３０％過酸化水素水（３ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え、分液、抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、粗生成物（０．５６ｇ）を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、室温で、炭酸カリウム（０．７ｇ）、ベンゼンチオール（０．２６ｍｌ）を加え、４０分攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に参考例１（実施例１）で得られる化合物（０．５９ｇ）、ＷＳＣＩ（０．３９ｇ）、ＨＯＢｔ（０．４６ｇ）を加え、一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に流し込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、３−ＯＨ体（０．３８ｇ）、４−ＯＨ体（０．０７ｇ）を得た。
４−ＯＨ体
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４４−２．２６（ｍ，８Ｈ），３．３０−４．３７（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，２Ｈ）
３−ＯＨ体
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５−１．９７（ｍ，８Ｈ），３．２２−４．５０（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１７（ｍ，２Ｈ）
【実施例８】（１−｛［５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝アゼパン−３−イル）メタノール
2005030773.tif 000034
参考例３（実施例３）で得た化合物（０．７４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶かし、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４１ｇ）、参考例２（実施例２）で得たアミン（０．４０ｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４６ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に、水、酢酸エチルを加え、分液、抽出した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄、ろ過、乾燥し、目的物（０．７１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３３−２．２０（ｍ，７Ｈ），３．３０−３．６５（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．４３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【実施例９】（１−｛［５−フェニル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝アゼパン−２−イル）メタノール
2005030773.tif 000035
実施例８に従い縮合後、生成物（０．４１ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、室温でテトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、１．０ｍｌ）を加えた。１時間後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液中に流し込み、酢酸エチルで分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルーエタノールから結晶化し、ろ過、乾燥し、目的物（０．２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２０−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．７６−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．９０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，２Ｈ）
【実施例１０】エチル  １−｛［５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート
2005030773.tif 000036
参考例２（実施例２）で得た化合物とピペコリン酸エチル塩酸塩から、実施例８と同様の方法により目的物（４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２６−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．５８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．１２（ｍ，２Ｈ）
【実施例１１】１−｛［５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボン酸
2005030773.tif 000037
実施例１０の化合物（４０ｇ）をエタノール（５００ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１００ｍｌ加え、７０℃で１時間加熱攪拌した。水を加えエタノールを濃縮後、エーテルを加え、分液、抽出した。水層を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、生じた結晶をジイソプロピルエーテルでリバルブ洗浄し、目的物（３２．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．２９−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．４０（ｍ，３Ｈ）
【実施例１２】１−｛［５−（４−クロロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルボニル｝アゼパン−３−カルボン酸
2005030773.tif 000038
ジクロロメタン（１５ｍｌ）、塩化オキザリル（０．２６ｍｌ）を混ぜ、−７８℃に冷却した。ジメチルスルフォキシド（０．２８ｍｌ）を滴下し、１０分攪拌した。実施例８で得られたアルコール（０．６７ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下し３０分攪拌後、トリエチルアミン（１．５ｍｌ）を加えた。２０分後０℃に温度を上げ、さらに１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に流し込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、粗生成物（０．７０ｇ）を得た。得られた粗生成物をジオキサン（２０ｍｌ）、ｔ−ブタノール（５ｍｌ）に溶かし、２−メチル−２−ブテン（０．５ｍｌ）リン酸二水素ナトリウム（０．６４ｇ）を加え、室温で亜塩素酸ナトリウム（０．５１ｇ）の水溶液（５ｍｌ）を滴下した。３０分後、反応液に水中に流し込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化した。ろ過、乾燥し、目的物（０．５９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８３−４．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．２７−８．４０（ｍ，３Ｈ）
【実施例１３】５，７−ジフェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
2005030773.tif 000039
０−メシチレンスルフォニルヒドロキシアミン（２．０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却後、公知化合物であるピリジン（１．２ｇ）を加えた。１０分後、室温に上げ、さらに２時間攪拌した。反応液を濃縮、減圧乾燥後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、室温で、炭酸カリウム（１．４ｇ）、ジ−ｔ−ブチルアセチレンカルボキシレート（２．３ｇ）を加え一晩攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、分液、抽出し、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（２００ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、目的物とピリジンの混合物（１．０ｇ）を得た。このまま、ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、５時間、６５℃で加熱攪拌した。反応液を濃縮後、水、酢酸エチルを加え分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（４０ｇ、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、カルボン酸（０．２ｇ）を得た。  Ｒｆ＝０．３
（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
【実施例１４】１−［（５，７−ジフェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−４−オール
2005030773.tif 000040
実施例１３で得られたカルボン酸（０．０４ｇ）を用い、実施例８と同様の方法により目的物（０．０４ｇ）を得た。
１．５４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３９−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９２−７．９８（ｍ，２Ｈ）
上記実施例と同様な方法により、以下の表３〜表１５に示す化合物を製造した。尚、上記実施例及び以下の表中の構造式において立体配置の表示がある場合、これらは相対的な立体配置を表しており、本明細書実施例で得た化合物はラセミ体である。
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【実施例１５】製剤例１：錠剤の製造
化合物３７（２０ｍｇ／錠剤）、乳糖（７０ｍｇ／錠剤）、トウモロコシデンプン（１７ｍｇ／錠剤）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（８ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（４ｍｇ／錠剤）、及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ／錠剤）を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠することで、錠剤を製造することができる。
【実施例１６】製剤例２：錠剤の製造
化合物３７（２０ｍｇ／錠剤）、Ｄ−マンニトール（６０ｍｇ／錠剤）、リン酸水素カルシウム（２５ｍｇ／錠剤）、カルメロースカルシウム（８ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（４ｍｇ／錠剤）、及びタルク（３ｍｇ／錠剤）を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠することで、錠剤を製造することができる。
【実施例１７】製剤例３：注射用液剤
精製水（２ｍＬ）に、化合物３７（２００ｍｇ）およびエリスリトール（２５０ｍｇ）を溶解し、非経口投与用液剤を調製する。
【実施例１８】製剤例４：クリーム
化合物３７（２ｇ）にクロタミトン５ｇ、ニッコール（ＴＳ−１０）５ｇ、流動パラフィン３ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１５ｇを加え、７０℃に加温して溶解する。これにカルボキシビニルポリマー１ｇを水６０ｇに膨潤した溶液を加え、攪拌して乳化する。次に、ジイソプロパノールアミン０．５ｇを水９．７５ｇに溶かした溶液を加え、均一になるまで攪拌して化合物３７を有効成分として含有するクリームを得る。
【実施例１９】製剤例５：油性軟膏
化合物３７（１０ｇ）を精製水（３０ｇ）に溶解させ、ヘキシレングリコール（１２０ｇ）と混合する。これを溶融させた白色ワセリン（７００ｇ）、白色ワックス（８０ｇ）とプロピレングリコールステアレート（２０ｇ）の混合物に添加し、温度を下げながら均質に攪拌して化合物３７を有効成分として含有する軟膏を得る。
【実施例２０】Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を用いた細胞内カルシウム濃度測定
［材料と方法］
牛胎児血清１０％（１０％ＦＢＳ）添加ＤＭＥＭ培養液（インビトロジェン社）を用いて培養したヒト胎児腎臓由来細胞株ＨＥＫ２９３細胞を２．５Ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製し、ポリＤリジンでコートした９６穴黒色プレート（透明底）（ファルコン社）に８０μｌ／ｗｅｌｌ播いて、炭酸ガス培養装置で一晩培養した。Ｈａｎｋｓ−２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で調製したＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を細胞に８０μｌ／ｗｅｌｌ添加して、１時間炭酸ガス培養装置にて培養した。Ｈａｎｋｓ−２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で、０．０００５％に調製したｔｒｙｐｓｉｎ（ＳＩＧＭＡ社  Ｔ８６４２）を、９６穴Ｖ底ポリプロピレンプレート（ヌンク社）に添加して試薬プレートとした。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で測定する直前に、Ｈａｎｋｓ−２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した被検化合物を、細胞に４０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、プレートシェーカーで攪拌した。被検化合物を添加した細胞プレートと試薬プレートをＦＬＩＰＲにセットし、細胞内カルシウム濃度の変化をＣＣＤカメラにて検出した。測定は室温で７０秒間行い、試薬プレートから細胞プレートへの試薬の添加（５０μｌ／ｗｅｌｌ）は、ＦＬＩＰＲ本体内蔵の９６ｗｅｌｌ自動分注機で行った。
［結果］被検化合物の細胞内カルシウム上昇抑制率（％）を、表１６に示した。
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上記の結果から、本発明の化合物がＰＡＲ２阻害活性を示すことがわかる。
【実施例２１】ヒト滑膜様細胞株ＳＷ９８２を用いたＰＧＥ２量の測定
ＳＷ９８２細胞を２．５ｘ１０５細胞／ｍｌになるように各培地で希釈し、９６穴プレートに１００μｌ／ｗｅｌｌの細胞を播きこんだ。炭酸ガス培養装置内で一晩前培養した後、培地を除去し、５μｇ／ｍｌ化合物入り培地を８０μｌ／ｗｅｌｌ添加した（コントロール群、コントロールペプチド群、アゴニストペプチド単独群、ＩＬ−１β群には０．１％ＤＭＳＯ含有培地を添加した）。化合物を入れたウェルには  ５００μＭアゴニストペプチド入り培地を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加した（終濃度は４μｇ／ｍｌ化合物；１００μＭアゴニストペプチト）。コントロール群のウェルには各培地を２０μｌ／ｗｅｌｌ、コントロールペプチド群のウェルには５００μＭコントロールペプチド入り培地を２０μｌ／ｗｅｌｌ（終濃度１００μＭ）、アゴニストペプチド単独群のウェルには５００μＭアゴニストペプチド入り培地を２０μｌ／ｗｅｌｌ（終濃度１００μＭ）、ＩＬ−１β群のウェルには５０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−１β入り培地を２０μｌ／ｗｅｌｌ（終濃度１０ｎｇ／ｍｌ）の割合で添加した。２４時間後（Ｎ＝３）に各上清を回収し−８０℃で測定時まで保管した。各上清中のＰＧＥ２量の測定は、プロスタグランジンＥ２  ＥＩＡ（Ｃａｙｍａｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ５１４０１０）を用いて行った。コントロールペプチドのＰＧＥ２量の値を阻害率１００％、アゴニストペプチドのＰＧＥ２量を阻害率０％として、各化合物のＰＧＥ２産生阻害率を計算した。ヒト滑膜様細胞株ＳＷ９８２の各刺激によるＰＧＥ２産生量（ｐｇ／ｍｌ）を表１７に示した。
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また、被験化合物のＰＧＥ２産生阻害率（％）を表１８に示した。
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表１７および表１８の結果から、滑膜細胞のＰＡＲ２が活性化されると炎症・疼痛増悪因子であるＰＧＥ２の放出がおこること、また本発明により見出されたＰＡＲ２阻害剤は、これらのＰＡＲ２の活性化に伴って起こるＰＧＥ２の産生を阻害可能であることがわかる。
【実施例２２】ＰＡＲ２の痒み惹起活性
７週齢の雄ＩＣＲマウスの肩背部皮内にアゴニストペプチドまたはコントロールペプチドを５０ｐｍｏｌ／２０μｌ投与した。投与後１０分間、後肢で投与部付近を引っかく行動を計測した（後肢が地面から離れて、再度戻るまでを１回と計測した）。結果を表１９に示した。この結果から、アゴニストペプチド（配列番号：１）を投与した群は、コントロールペプチド（配列番号：２）を投与した群と比較して、著しく投与部位付近を引っかく回数が多いことがわかった。
更に、化合物１の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）を経口で投与した後、投与化合物の血中濃度を考慮して３０分後にアゴニストペプチドを投与した。上記と同様にアゴニストペプチド投与後１０分間、後肢で投与部付近を引っかく行動を計測した。結果を表２０に示した。この結果から、化合物１の化合物により、アゴニストペプチドにより惹起された引っかき行動が抑制されることがわかった。
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【実施例２３】Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ誘発マウス痒み関連行動抑制作用
アトピー性皮膚炎患者の病変部では神経ペプチドであるＳｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ（ＳＰ）含有神経線維の増加（Ｔｏｂｉｎ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，９０，６１３−２２（１９９２））及びＳＰに対する反応性の増加（Ｇｉａｎｅｔｔｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１２１，６８１−８（１９８９））が報告されている。一方、ＳＰをマウス頚背部に投与すると痒み関連行動が誘発（Ｋｕｒａｉｓｈｉ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２７５，２２９−３３（１９９５））され、ある種の抗アレルギー剤で抑制されること（Ｉｎａｇａｋｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４００，７３−９（２０００））が報告されている。そこで、本発明化合物の掻痒抑制作用を検証するため、ＳＰ誘発痒み関連行動に対する作用を指標として評価した。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスをあらかじめ観察用ケージに１匹ずつ移し、観察環境に慣れさせた後、頚背部皮下にＳＰを投与（２００μｇ／ｍｏｕｓｅ）し、投与後観察ケージに戻して、以後６０分間の痒み関連行動を計測した。各被験薬物は０．５％ＭＣ溶液に懸濁し、２０ｍｇ／ｋｇと５０ｍｇ／ｋｇの用量でＳＰ投与６０分前に経口投与した。掻痒抑制作用の評価は０．５％ＭＣ溶液投与群に対する抑制率を指標とし、下記のように算出した。なお、比較例としては掻痒抑制作用を持つとされる抗アレルギー剤Ｏｘａｔｏｍｉｄｅを５０ｍｇ／ｋｇ投与した。
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その結果、表２１に示す通り本発明化合物の掻痒抑制作用強度は抗アレルギー剤Ｏｘａｔｏｍｉｄｅと同等又はそれ以上であることが判明した。
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【実施例２４】ＯＶＡ誘発マウス２相性皮膚炎抑制作用
本発明のＰＡＲ−２アンタゴニストの炎症抑制作用を検証するため、ヒスタミン関与の強い即時型及び炎症性細胞の浸潤が強い遅発型の両反応を示すＯＶＡ誘発マウス２相性皮膚炎モデルにて評価した。ＩＣＲ系雄性マウスに卵白アルブミン（ＯＶＡ）１μｇをＡｌ（ＯＨ）３１ｍｇとともに腹腔内投与して感作を誘導した。感作１４日目にＯＶＡ１０μｇ（２０μｌ／ｅａｒ）を耳介内に直接投与してアレルギー反応を惹起した。比較として同容量の生理的食塩水を耳介内に投与した。被験薬物は０．５％ＭＣ水溶液に懸濁し、惹起の１時間前に経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ，５０ｍｇ／ｋｇ）した。惹起１時間後及び２４時間後に耳介厚を測定し、惹起前の耳介厚との差を算出した。皮膚炎抑制作用の評価は０．５％ＭＣ溶液投与群に対する抑制率を指標とし、即時型および遅発型ともに下記のように算出した。なお比較例として抗ヒスタミン作用を有する抗アレルギー薬であるオキサトミド（Ｏｘａｔｏｍｉｄｅ）を用い、０．５％ＭＣ水溶液に懸濁し、惹起の１時間前に経口投与した。惹起１時間後の耳介厚の増加はヒスタミンなどの化学伝達物質による浮腫であり、これを即時相と規定した。２４時間後のそれは好酸球などの炎症性細胞の浸潤によるものであり、これを遅発相と規定した。
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その結果、表２２に示す通り本発明の化合物は即時相及び遅発相の両方を抑制した。これに対して、抗ヒスタミン作用を有する抗アレルギー薬であるオキサトミドは、即時相は強く抑制したが、遅発相に対しては無効であった。
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【産業上の利用可能性】  本発明により、ＰＡＲ２阻害活性を有し、アレルギー性疾患、皮膚疾患、又は疼痛もしくは掻痒を伴う疾患等の、種々の疾患の治療剤又は予防剤として有用な、ピラゾロピリジン化合物及びピラゾロピリミジン化合物を提供することが可能になった。
【配列表フリーテキスト】配列番号１：アゴニストペプチド
配列番号２：コントロールペプチド
【配列表】
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【国際調査報告】
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