(57)【要約】一般式（Ｉ）2005035512.tif 000029（式中、Ｚは硫黄原子などを表し、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキニルなどを表し、Ｒ２は水素原子などを表し、Ｒ３は置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ４は置換もしくは非置換のアリールなどを表す）で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤など提供する。
2005035512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2005035512.tif 000027
＜式中、Ｚは硫黄原子、または−Ｓ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、または−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ５｛式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、
−ＹＲ６（式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、または
−ＮＲ７Ｒ８［式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＯＲ９（式中、Ｒ９は前記Ｒ６と同義である）または−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１０とＲ１１が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］を表す｝を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、または
−Ｃ（＝Ｗ１）Ｒ１２［式中、Ｗ１は酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｙ１Ｒ１３（式中、Ｙ１は酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、または−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表す］を表し、
Ｒ３は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ４は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ３とＲ４が一緒になって
−（ＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ）ｍ１−Ｑ−（ＣＲ１６ＣＲ１６Ｄ）ｍ２−｛式中、Ｑは単結合、置換もしくは非置換のフェニレンまたはシクロアルキレンを表し、ｍ１およびｍ２は同一または異なって０〜４の整数を表すが、ｍ１とｍ２は同時に０とはならず、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６ＣおよびＲ１６Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、−ＯＲ１７［式中、Ｒ１７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１８とＲ１９が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、
−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ前記のＲ１８およびＲ１９と同義である）または−ＣＯＲ２２（式中、Ｒ２２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］、−ＮＲ２３Ｒ２４［式中、Ｒ２３およびＲ２４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ２５（式中、Ｒ２５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）または−ＳＯ２Ｒ２６（式中、Ｒ２６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表すか、またはＲ２３とＲ２４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］または−ＣＯ２Ｒ２７（式中、Ｒ２７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表すか、またはＲ１６ＡとＲ１６ＢもしくはＲ１６ＣとＲ１６Ｄが一緒になって酸素原子を表し、ｍ１またはｍ２が２以上の整数であるとき、それぞれのＲ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６ＣおよびＲ１６Ｄは同一でも異なっていてもよく、隣接する二つの炭素原子に結合するＲ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６ＣおよびＲ１６Ｄはそれぞれ一緒になって結合を形成してもよい｝を表す＞で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ５（式中、ＷおよびＲ５は前記と同義である）である請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキニルである請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルである請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項８】
Ｒ２が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは−Ｃ（＝Ｗ１）Ｒ１２（式中、Ｗ１およびＲ１２はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項９】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｗ１）Ｒ１２（式中、Ｗ１およびＲ１２はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１０】
Ｒ１２が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである請求の範囲第８または９項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１１】
Ｒ１２が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第８または９項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１２】
Ｒ１２が低級アルキルである請求の範囲第８または９項記載の抗腫瘍剤。
【請求項１３】
Ｗ１が酸素原子である請求の範囲第８〜１２項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１４】
Ｒ３が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１５】
Ｒ３が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１６】
Ｒ３が置換低級アルキルである請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１７】
Ｒ４が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１８】
Ｒ４が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項１９】
Ｒ４が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルである請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項２０】
Ｒ３とＲ４が一緒になって
−（ＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ）ｍ１−Ｑ−（ＣＲ１６ＣＲ１６Ｄ）ｍ２−（式中、Ｑ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、ｍ１およびｍ２はそれぞれ前記と同義である）を表す請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項２１】
Ｒ３とＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ２−（式中、Ｑ、ｍ１およびｍ２はそれぞれ前記と同義である）を表す請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項２２】
Ｑが置換もしくは非置換のフェニレンである請求の範囲第２０または２１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項２３】
請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンイージー５（Ｅｇ５）阻害剤。
【請求項２４】
一般式（ＩＡ）
2005035512.tif 000028
｛式中、Ｚは前記と同義であり、
Ｒ１は、前記と同義であり、
（Ａ）Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ５（式中、ＷおよびＲ５はそれぞれ前記と同義である）であるとき、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａはそれぞれ前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同義であり（ただし、ＺＡが硫黄原子であり、かつＲ１がベンジルであり、かつＲ２Ａがアセチルであり、かつＲ３ＡまたはＲ４Ａの一方がメチルであり、他方が２−オキソプロピルとはならない）、
（Ｂ）Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるとき、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａはそれぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義であり、Ｒ４Ａは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
（Ｃ）Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールであるとき、Ｒ２Ａは−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ１２（式中、ＷおよびＲ１２はそれぞれ前記と同義である）を表し、Ｒ３Ａは−（ＣＨ２）ｋＮＨＳＯ２Ｒ３Ｂ［式中、ｋは１〜６の整数を表し、Ｒ３Ｂは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、−ＮＲ７ＢＲ８Ｂ（式中、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂはそれぞれ前記Ｒ７およびＲ８と同義である）を表す］、−（ＣＨ２）ｋＮＲ７ＣＲ８Ｃ（式中、ｋは前記と同義であり、Ｒ７ＣおよびＲ８Ｃはそれぞれ前記のＲ７およびＲ８と同義である）または−（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７Ｄ（式中、ｋは前記と同義であり、Ｒ７Ｄは前記Ｒ７と同義である）を表し、Ｒ４Ａは前記Ｒ４と同義である｝で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｚが硫黄原子である請求の範囲第２４項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲第２４または２５項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである請求の範囲第２４または２５項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１が置換もしくは非置換のフェニルである請求の範囲第２４または２５項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキニルである請求の範囲第２４または２５項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１が置換低級アルキルである請求の範囲第２４または２５項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ５（式中、ＷおよびＲ５はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第２４または２５項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｗが酸素原子である請求の範囲第３１項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ５が−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第３１または３２項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ２Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は前記と同義である）である請求の範囲第２４〜３３項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１２が低級アルキルである請求の範囲第３４項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ３Ａが置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第２４〜３５項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ３Ａが−（ＣＨ２）ｋＮＨＳＯ２Ｒ３Ｂ（式中、ｋおよびＲ３Ｂはそれぞれ前記と同義である）、−（ＣＨ２）ｋＮＲ７ＣＲ８Ｃ（式中、ｋ、Ｒ７ＣおよびＲ８Ｃはそれぞれ前記と同義である）または−（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７Ｄ（式中、ｋおよびＲ７Ｄはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第２４〜３５項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ３Ａが−（ＣＨ２）ｋＮＨＳＯ２Ｒ３Ｂ（式中、ｋおよびＲ３Ｂはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第２４〜３５項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ４Ａが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲第２４〜３８項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ４Ａが置換もしくは非置換のアリールである請求の範囲第２４〜３８項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ４Ａが置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルである請求の範囲第２４〜３８項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ４Ａがフェニルである請求の範囲第２４〜３８項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４３】
請求の範囲第２４〜４２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項４４】
請求の範囲第２４〜４２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
【請求項４５】
請求の範囲第２４〜４２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
【請求項４６】
請求の範囲第２４〜４２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項４７】
請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療および／または予防方法。
【請求項４８】
請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＭ期キネシンＥｇ５の阻害方法。
【請求項４９】
抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項５０】
Ｍ期キネシンＥｇ５阻害剤の製造のための請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項５１】
請求の範囲第２４〜４２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＭ期キネシンＥｇ５の阻害方法。
【請求項５２】
請求の範囲第２４〜４２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする細胞増殖が関わる疾患の治療および／または予防方法。
【請求項５３】
請求の範囲第２４〜４２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療および／または予防方法。
【請求項５４】
Ｍ期キネシンＥｇ５阻害剤の製造のための請求の範囲第２４〜４２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項５５】
細胞増殖が関わる疾患の治療剤の製造のための請求の範囲第２４〜４２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項５６】
抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲第２４〜４２項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患、例えば腫瘍、再狭窄、心肥大、免疫疾患などの治療および／または予防剤などに関する。
【背景技術】  臨床上重要な抗癌剤であるビンカアルカロイド類やタキサン類などの薬剤は微小管と結合し、微小管を構造ユニットとする紡錘体の機能を阻害する作用を有している。紡錘体機能は細胞分裂時（細胞周期Ｍ期）における中心体の局在や染色体の正確な分離に必須であり、その機能の阻害は、正常な細胞分裂を阻害し癌細胞に細胞死を誘導することが知られている［バイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、２６３巻、ｐ．３９８（１９９９年）］。
微小管はＭ期紡錘体の構成分子としてだけでなく、細胞形態の維持や細胞内物質輸送および神経線維の軸索輸送にも関わっているため、微小管作用性の抗癌剤は癌細胞に作用するだけでなく正常細胞に対しても副作用を及ぼす。例えば、微小管作用薬に特徴的な副作用として、神経線維の軸索輸送の阻害による末梢神経障害が臨床上問題となっている。したがって、微小管以外の、細胞周期Ｍ期における紡錘体機能制御に重要な分子に作用し、既存の微小管作用性抗癌剤と同様に紡錘体機能を阻害する薬剤は、既存抗癌剤に見られる微小管作用に由来する上記副作用を回避した新しい抗癌剤になると期待される。
Ｍ期キネシンはＭ期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期のＭ期進行において必須の役割を担っている。これら蛋白質は、ＡＴＰ加水分解により生じたエネルギーを利用して、微小管に沿って蛋白質を移動させる機能を有しており、一般に「分子モーター」と呼ばれる機能蛋白質の一群である。Ｍ期においては、紡錘体の伸長と維持および紡錘体極と呼ばれる構造体形成に深く関わっており、さらに紡錘体微小管に沿った染色体の移動を通して、正しい細胞分裂の進行を制御している。
Ｍ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）は、進化上保存されたサブファミリーを形成するＭ期キネシンの一つである。Ｅｇ５はホモ四量体の双極性分子であって、２本の同じ向きの微小管を架橋して＋（プラス）端方向へ移動させ、逆平行に並んだ２本の微小管の間でスライディングを起こし、微小管の−（マイナス）端同士を遠ざけることで、紡錘体極を分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている。このようなＥｇ５の機能については、抗体導入実験や特異的阻害剤を用いたヒト細胞の解析から明らかにされている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、１５０巻、ｐ．９７５（２０００年）、実験医学、１７巻、ｐ．４３９（１９９９年）］。
ヒトＥｇ５の遺伝子は１９９５年にクローニングされ、昆虫細胞を用いた全長のヒトＥｇ５組換え蛋白質の発現とそれを利用した機能解析が報告されている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）］。遺伝子はＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ：Ｘ８５１３７，ＮＭ００４５２３，Ｕ３７４２６として公的データベースに登録されている。ヒトＥｇ５と相同性が高いアフリカツメガエル由来のＥｇ５を用いた解析［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、９６巻、ｐ．９１０６（１９９９年）、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、ｐ．２３６５（１９９６年）］と同様の手法を用い、大腸菌にて発現したヒトＥｇ５のＮ末端部分を利用し、Ｅｇ５に関する生化学的解析および結晶構造解析が報告されている［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、ｐ．２５４９６（２００１年）、ケミストリー・バイオロジー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ）、９巻、ｐ．９８９（２００２年）］。
ヒト正常組織におけるＥｇ５の発現は、精巣や胸腺などに限定されることが知られており、また、癌患者組織を解析した結果より、ヒトＥｇ５は非癌部に比べ癌部において高い発現を示すことが報告されている［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、９９巻、ｐ．４４６５（２００２年）、ＵＳ６４１４１２１Ｂ１］。
以上のように、Ｍ期キネシンＥｇ５は新規Ｍ期作用薬の標的分子として重要であり、その阻害剤は細胞増殖が関わる疾患（例えば、腫瘍、再狭窄、心肥大、関節炎、免疫疾患など）の治療剤として有望であると考えられる［国際公開第０１／９８２７８号、国際公開第０２／５６８８０号、国際公開第０２／５７２４４号、トレンズ・イン・セル・バイオロジー（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１２巻、ｐ．５８５（２００２年）］。
ヒトＥｇ５酵素阻害活性を示す化合物としては、モナスタロール（Ｍｏｎａｓｔｒｏｌ）［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２８６巻、ｐ．９７１（１９９９年）］、キナゾリン誘導体（国際公開第０１／９８２７８号）、フェナチアジン誘導体（国際公開第０２／０５７２４４号）、トリフェニルメタン誘導体（国際公開第０２／０５６８８０号）、ジヒドロピリミジン誘導体（国際公開第０２／０７９１４９号、国際公開第０２／０７９１６９号）などが報告されている。
チアジアゾリン誘導体としては、転写因子スタット６（ＳＴＡＴ６）活性化阻害活性やインテグリンのアンタゴニスト作用を有するものが知られている（特開２０００−２２９９５９号、国際公開第０１／５６９９４号）。また抗菌活性、ＡＣＥ阻害活性などを有するもの（国際公開第９３／２２３１１号、特開昭６２−５３９７６号、ジャーナル・オブ・バングラディシュ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ｂａｎｇｌａｄｅｓｈ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、５巻、ｐ．１２７（１９９２年））、および抗腫瘍活性を有するもの（国際公開第０３／０５１８５４号、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４４巻、ｐ．４４１６（２００１年））が知られている。
また、２位にアルキニル基または芳香族複素環基を有するチアジアゾリン誘導体（国際公開第０１／５６９９４号）および２位にアリール基を有するチアジアゾリン誘導体（特開２０００−１５９７５６号）が知られている。さらに、２位にベンジル基を有するチアジアゾリン誘導体も知られている（ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、３５巻、ｐ．８７（１９９９年））。
【発明の開示】
本発明の目的は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患、例えば腫瘍、再狭窄、心肥大、免疫疾患などの治療および／または予防剤を提供することにある。また別の目的は、上記の細胞増殖が関わる疾患の治療に有用なチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（５６）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
2005035512.tif 000003
＜式中、Ｚは硫黄原子、または−Ｓ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、また−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ５｛式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、
−ＹＲ６（式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、または
−ＮＲ７Ｒ８［式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＯＲ９（式中、Ｒ９は前記Ｒ６と同義である）または−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１０とＲ１１が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］を表す｝を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、または
−Ｃ（＝Ｗ１）Ｒ１２［式中、Ｗ１は酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｙ１Ｒ１３（式中、Ｙ１は酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）、または−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表す］を表し、
Ｒ３は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ４は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ３とＲ４が一緒になって
−（ＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ）ｍ１−Ｑ−（ＣＲ１６ＣＲ１６Ｄ）ｍ２−｛式中、Ｑは単結合、置換もしくは非置換のフェニレンまたはシクロアルキレンを表し、ｍ１およびｍ２は同一または異なって０〜４の整数を表すが、ｍ１とｍ２は同時に０とはならず、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６ＣおよびＲ１６Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、−ＯＲ１７［式中、Ｒ１７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１８とＲ１９が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、
−ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ前記のＲ１８およびＲ１９と同義である）または−ＣＯＲ２２（式中、Ｒ２２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］、−ＮＲ２３Ｒ２４［式中、Ｒ２３およびＲ２４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ２５（式中、Ｒ２５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）または−ＳＯ２Ｒ２６（式中、Ｒ２６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表すか、またはＲ２３とＲ２４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］または−ＣＯ２Ｒ２７（式中、Ｒ２７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表すか、またはＲ１６ＡとＲ１６ＢもしくはＲ１６ＣとＲ１６Ｄが一緒になって酸素原子を表し、ｍ１またはｍ２が２以上の整数であるとき、それぞれのＲ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６ＣおよびＲ１６Ｄは同一でも異なっていてもよく、隣接する二つの炭素原子に結合するＲ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６ＣおよびＲ１６Ｄはそれぞれ一緒になって結合を形成してもよい｝を表す＞で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（２）  Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である（１）記載の抗腫瘍剤。
（３）  Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ５（式中、ＷおよびＲ５は前記と同義である）である（１）記載の抗腫瘍剤。
（４）  Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である（１）記載の抗腫瘍剤。
（５）  Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである（１）記載の抗腫瘍剤。
（６）  Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキニルである（１）記載の抗腫瘍剤。
（７）  Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルである（１）記載の抗腫瘍剤。
（８）  Ｒ２が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは
−Ｃ（＝Ｗ１）Ｒ１２（式中、Ｗ１およびＲ１２はそれぞれ前記と同義である）である（１）〜（７）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（９）  Ｒ２が−Ｃ（＝Ｗ１）Ｒ１２（式中、Ｗ１およびＲ１２はそれぞれ前記と同義である）である（１）〜（７）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１０）  Ｒ１２が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである（８）または（９）記載の抗腫瘍剤。
（１１）  Ｒ１２が置換もしくは非置換の低級アルキルである（８）または（９）記載の抗腫瘍剤。
（１２）  Ｒ１２が低級アルキルである（８）または（９）記載の抗腫瘍剤。
（１３）  Ｗ１が酸素原子である（８）〜（１２）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１４）  Ｒ３が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である（１）〜（１３）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１５）  Ｒ３が置換もしくは非置換の低級アルキルである（１）〜（１３）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１６）  Ｒ３が置換低級アルキルである（１）〜（１３）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１７）  Ｒ４が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である（１）〜（１６）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１８）  Ｒ４が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である（１）〜（１６）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（１９）  Ｒ４が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルである（１）〜（１６）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（２０）  Ｒ３とＲ４が一緒になって
−（ＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ）ｍ１−Ｑ−（ＣＲ１６ＣＲ１６Ｄ）ｍ２−（式中、Ｑ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、Ｒ１６Ｃ、Ｒ１６Ｄ、ｍ１およびｍ２はそれぞれ前記と同義である）を表す（１）〜（１３）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（２１）  Ｒ３とＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｍ１−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ２−（式中、Ｑ、ｍ１およびｍ２はそれぞれ前記と同義である）を表す（１）〜（１３）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
（２２）  Ｑが置換もしくは非置換のフェニレンである（２０）または（２１）記載の抗腫瘍剤。
（２３）  （１）〜（２２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（２４）  一般式（ＩＡ）
2005035512.tif 000004
｛式中、Ｚは前記と同義であり、
Ｒ１は、前記と同義であり、
（Ａ）Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ５（式中、ＷおよびＲ５はそれぞれ前記と同義である）であるとき、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａはそれぞれ前記Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同義であり（ただし、ＺＡが硫黄原子であり、かつＲ１がベンジルであり、かつＲ２Ａがアセチルであり、かつＲ３ＡまたはＲ４Ａの一方がメチルであり、他方が２−オキソプロピルとはならない）、
（Ｂ）Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるとき、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａはそれぞれ前記Ｒ２およびＲ３と同義であり、Ｒ４Ａは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
（Ｃ）Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールであるとき、Ｒ２Ａは−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ１２（式中、ＷおよびＲ１２はそれぞれ前記と同義である）を表し、Ｒ３Ａは−（ＣＨ２）ｋＮＨＳＯ２Ｒ３Ｂ［式中、ｋは１〜６の整数を表し、Ｒ３Ｂは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、−ＮＲ７ＢＲ８Ｂ（式中、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂはそれぞれ前記Ｒ７およびＲ８と同義である）を表す］、−（ＣＨ２）ｋＮＲ７ＣＲ８Ｃ（式中、ｋは前記と同義であり、Ｒ７ＣおよびＲ８Ｃはそれぞれ前記のＲ７およびＲ８と同義である）または−（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７Ｄ（式中、ｋは前記と同義であり、Ｒ７Ｄは前記Ｒ７と同義である）を表し、Ｒ４Ａは前記Ｒ４と同義である｝で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２５）  Ｚが硫黄原子である（２４）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２６）  Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である（２４）または（２５）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２７）  Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである（２４）または（２５）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２８）  Ｒ１が置換もしくは非置換のフェニルである（２４）または（２５）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２９）  Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキニルである（２４）または（２５）項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３０）  Ｒ１が置換低級アルキルである（２４）または（２５）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３１）  Ｒ１が−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ５（式中、ＷおよびＲ５はそれぞれ前記と同義である）である（２４）または（２５）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３２）  Ｗが酸素原子である（３１）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３３）  Ｒ５が−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である（３１）または（３２）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３４）  Ｒ２Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は前記と同義である）である（２４）〜（３３）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３５）  Ｒ１２が低級アルキルである（３４）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３６）  Ｒ３Ａが置換もしくは非置換の低級アルキルである（２４）〜（３５）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３７）  Ｒ３Ａが−（ＣＨ２）ｋＮＨＳＯ２Ｒ３Ｂ（式中、ｋおよびＲ３Ｂはそれぞれ前記と同義である）、−（ＣＨ２）ｋＮＲ７ＣＲ８Ｃ（式中、ｋ、Ｒ７ＣおよびＲ８Ｃはそれぞれ前記と同義である）または−（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７Ｄ（式中、ｋおよびＲ７Ｄはそれぞれ前記と同義である）である（２４）〜（３５）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３８）  Ｒ３Ａが−（ＣＨ２）ｋＮＨＳＯ２Ｒ３Ｂ（式中、ｋおよびＲ３Ｂはそれぞれ前記と同義である）である（２４）〜（３５）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３９）  Ｒ４Ａが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である（２４）〜（３８）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４０）  Ｒ４Ａが置換もしくは非置換のアリールである（２４）〜（３８）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４１）  Ｒ４Ａが置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルである（２４）〜（３８）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４２）  Ｒ４Ａがフェニルである（２４）〜（３８）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４３）  （２４）〜（４２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（４４）  （２４）〜（４２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（４５）  （２４）〜（４２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
（４６）  （２４）〜（４２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（４７）  （１）〜（２２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療および／または予防方法。
（４８）  （１）〜（２２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＭ期キネシンＥｇ５の阻害方法。
（４９）  抗腫瘍剤の製造のための（１）〜（２２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（５０）  Ｍ期キネシンＥｇ５阻害剤の製造のための（１）〜（２２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（５１）  （２４）〜（４２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＭ期キネシンＥｇ５の阻害方法。
（５２）  （２４）〜（４２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする細胞増殖が関わる疾患の治療および／または予防方法。
（５３）  （２４）〜（４２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療および／または予防方法。
（５４）  Ｍ期キネシンＥｇ５阻害剤の製造のための（２４）〜（４２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（５５）  細胞増殖が関わる疾患の治療剤の製造のための（２４）〜（４２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（５６）  抗腫瘍剤の製造のための（２４）〜（４２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、一般式（Ｉ）で表される化合物および一般式（ＩＡ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）および一般式（ＩＡ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
（ｉｉｉ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。
（ｉｖ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
（ｖ）アリール、アリールオキシおよびアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチルなどがあげられる。
（ｖｉ）芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、具体的にはフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ピラニルなどがあげられる。
（ｖｉｉ）複素環基としては、例えば脂肪族複素環基、上記で示した芳香族複素環基などがあげられる。脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、４〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、具体的にはピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジノ、モルホリノ、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルなどがあげられる。
（ｖｉｉｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基などがあげられる。該少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基は、酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもいてよく、例えばピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、アゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、スクシンイミド、フタルイミド、ピロリドニル、グルタルイミド、ピペリドニルなどがあげられる。
（ｉｘ）シクロアルキレンとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキレン、具体的にはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレンなどがあげられ、フェニレンとしては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンがあげられる。
（ｘ）ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味する。
（ｘｉ）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換シクロアルキル、置換低級アルキルアミノおよび置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜置換可能な数の、好ましくは１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アジド、シアノ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル［該置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基
（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、複素環基
などがあげられる）、
低級アルカノイルオキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ａ）と同義である）、
アリール、アリールオキシ、複素環基、アミノ、
置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ａ）と同義である）
などがあげられる］、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
−ＣＯＮＲ２８Ｒ２９＜式中、Ｒ２８およびＲ２９は同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル｛該置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜置換可能な数の、好ましくは１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換低級アリールオキシにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
−ＮＲ３０Ｒ３１［式中、Ｒ３０およびＲ３１は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換の置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、または置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）を表すか、または
Ｒ３０とＲ３１が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を形成する］
などがあげられる｝、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表すか、または
Ｒ２８とＲ２９が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を形成する＞、
−ＣＯ２Ｒ３２［式中、Ｒ３２は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）
を表す］、
−ＣＯＲ３３（式中、Ｒ３３は前記のＲ３２と同義である）、
−ＮＲ３４Ｒ３５＜式中、Ｒ３４およびＲ３５は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル｛該置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜置換可能な数の、好ましくは１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ３６（式中、ｎは１〜１５の整数を表し、Ｒ３６は低級アルキルを表す）、
−ＳＯ２Ｒ３７［式中、Ｒ３７は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノ
を表す］、
−ＮＲ３８Ｒ３９（式中、Ｒ３８およびＲ３９はそれぞれ前記のＲ３０およびＲ３１と同義である）
などがあげられる｝、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換低級シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
−ＣＯＲ４０｛式中、Ｒ４０は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
−ＮＲ４１Ｒ４２（式中、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ前記のＲ３０およびＲ３１と同義である）、または
−ＯＲ４３［式中、Ｒ４３は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）
を表す］
を表す｝、または
−ＳＯ２Ｒ４４（式中、Ｒ４４は前記のＲ４０と同義である）
を表すか、またはＲ３４とＲ３５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基もしくは置換複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を形成する＞、
−Ｎ＋Ｒ４５Ｒ４６Ｒ４７Ｘ−（式中、Ｒ４５およびＲ４６は同一または異なって、低級アルキルを表すか、またはＲ４５とＲ４６が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成し、Ｒ４７は低級アルキルを表し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す）、
−ＯＲ４８［式中、Ｒ４８は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）
を表す］、
−ＳＲ４９（式中、Ｒ４９前記のＲ４８と同義である）、
−ＳＯ２Ｒ５０［式中、Ｒ５０は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、または
−ＮＲ５１Ｒ５２（式中、Ｒ５１およびＲ５２はそれぞれ前記のＲ３０およびＲ３１と同義である）
を表す］、
−ＯＳＯ２Ｒ５３（式中、Ｒ５３は前記のＲ５０と同義である）
などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノおよび低級アルカノイルオキシの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールオキシのアリール部分、複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基ならびにハロゲンは、それぞれ前記の低級アルキル（ｉ）、低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）、アリール（ｖ）、複素環基（ｖｉｉ）、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基（ｖｉｉｉ）およびハロゲン（ｘ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
（ｘｉｉ）置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールアミノおよび置換フェニレンにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、複素環基
などがあげられる）、
アミノ、
置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）、
置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）、
アリール、
複素環基
などがあげられる］、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、
アミノ、
置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、
置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）
置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基（ｇ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）、
アミノ、
置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）、
置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）
などがあげられる］、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールアミノ（該置換アリールアミノにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールチオ（該置換アリールチオにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（該置換アリールスルホニルにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環オキシ（該置換複素環オキシにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環アミノ（該置換複素環アミノにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環チオ（該置換複素環チオにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）
などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記の低級アルキル（ｉ）と同義であり、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記の低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）およびハロゲン（ｘ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。さらにここで示したアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノおよびアリールスルホニルのアリール部分は前記のアリール（ｖ）と同義であり、複素環基、複素環アミノ、複素環オキシおよび複素環チオの複素環基部分は前記の複素環基（ｖｉｉ）と同義である。
（ｘｉｉｉ）置換芳香族複素環基および置換複素環基のうちの置換芳香族複素環基における置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義であり、置換複素環基のうちの置換脂肪族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）の例示であげた基に加え、オキソなどがあげられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｓ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、以下の工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｚが硫黄原子であり、Ｒ１がＲ１の定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である化合物（Ｉａ）は、国際公開第０３／０５１８５４号記載の方法でまたはそれに準じて得られる化合物（ＩＩ）から、以下の工程に従い製造することができる。
2005035512.tif 000005
［式中、Ｘ１は塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１ＢはＲ１の定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す］
工程１−１
化合物（ＩＩＩ）はジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、８巻、ｐ．８７３（１９９８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
すなわち、化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜３０当量の例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの亜硝酸化合物と、必要に応じて０．１〜５０当量の適当な酸の存在下、−５０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより対応するジアゾニウム塩を調製し、次いで適当な溶媒中１〜３０当量の例えばハロゲン化銅、ヨウ素などと、必要に応じてヨウ化カリウムを１〜３０当量添加して、−５０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
各反応で用いられる適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。ハロゲン化銅としては、例えば塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅などがあげられる。これらハロゲン化銅は、例えば硫酸銅水溶液に塩化ナトリウム、臭化ナトリウムなどを加えた後、亜硝酸ナトリウムで還元することにより調製することができ、単離することなくそのまま本工程に使用することもできる。
さらに、ジアゾニウム塩を単離することなく、ワンポットでハロゲン化銅と反応させ、化合物（ＩＩＩ）を製造することもできる。すなわち、化合物（ＩＩ）、１〜３０当量の上記で例示した亜硝酸化合物および１〜３０当量の上記で例示したハロゲン化銅、ヨウ素、ヨウ化カリウムなどの混合物を、上記で例示した適当な溶媒中、−５０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより化合物（ＩＩＩ）を製造することもできる。
工程１−２
化合物（Ｉａ）は、上記の工程１−１で得られる化合物（ＩＩＩ）と１〜３０当量の（Ｒ１Ｂ）ｐＭｑ（ＲＡ）ｒ（式中、Ｒ１Ｂは前記と同義であり、Ｍはスズ、亜鉛、ホウ素、ケイ素、アルミニウム、ジルコニウム、銅または水銀の各原子を表し、ＲＡはヒドロキシ、前記と同義のハロゲン、前記と同義の低級アルキル、前記と同義の低級アルコキシ、前記と同義のアリールまたは前記と同義のアリールオキシを表し、ｐおよびｑは同一または異なって１または２を表し、ｒは０〜３の整数を表す）とを、適当な溶媒中、０．００１〜１当量の遷移金属触媒の存在下、−５０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜８０時間反応させることにより製造することができる。このとき、０．０１〜３０当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどのパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル、臭化ニッケルなどのニッケル触媒などがあげられる。適当な添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフロリドなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法２
化合物（Ｉａ）のうち、Ｒ１が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１Ｃ［式中、Ｒ１Ｃは置換もしくは非置換の低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換低級アルキルにおける置換基（ｘｉ）と同義である）を表す］である化合物（Ｉｂ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
2005035512.tif 000006
（式中、Ｘ１、Ｒ１Ｃ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）
工程２
化合物（Ｉｂ）は、製造法１の工程１−１で得られる化合物（ＩＩＩ）と１〜５０当量のＨＣ≡Ｃ−Ｒ１Ｃ（式中、Ｒ１Ｃは前記と同義である）とを、０．０１〜１当量のパラジウム触媒存在下、無溶媒でまたは適当な溶媒中、−５０℃〜２００℃の間の温度で、５分間から８０時間反応させることにより製造することができる。このとき、０．０１〜２０当量の適当な添加剤を加え、反応を促進させることもできる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウムなどがあげられる。適当な添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ヨウ化銅、酸化銀、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法３
化合物（Ｉ）のうち、Ｚが硫黄原子であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１がＲ１の定義のうちの置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である化合物（Ｉｃ）は、特開２０００−１５９７５６号などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することもできる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｚが硫黄原子であり、Ｒ２がＲ２の定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は前記と同義である）である化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉ）のうちＲ２が水素原子である製造法１〜３または後記の製造法５〜１４で得られる化合物（Ｉｅ）より、以下の工程に従い製造することができる。
2005035512.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ２ＢはＲ２の定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は前記と同義である）を表す］
工程４
化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｅ）と１〜３０当量のＲ２ＢＸ２（式中、Ｒ２Ｂは前記と同義であり、Ｘ２は塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す）または
（Ｒ１２ＣＯ）２Ｏ（式中、Ｒ１２は前記と同義である）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、０．０１〜５０当量の適当な塩基の存在下または非存在下、−５０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、４−ジメチルアミノピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｚが硫黄原子であり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ５（式中、ＷおよびＲ５はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｆ）および（Ｉｇ）は、製造法１で得られる化合物（Ｉａ−ａ）より以下の工程に従い製造することができる。
2005035512.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記と同義である）
工程５−１
化合物（Ｉｆ）は、化合物（Ｉａ−ａ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜１００当量の適当な酸化剤で、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、ジクロロメタン、アセトン、トルエン、酢酸エチル、ＤＭＦ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な酸化剤としては、例えばクロム酸、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、二酸化セレン、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、過酸化水素などがあげられる。
工程５−２
化合物（Ｉｇ）は、上記の工程５−１で得られる化合物（Ｉｆ）を、適当な溶媒中、１〜１００当量の適当な硫黄化合物で、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な硫黄化合物としては、例えば硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬）、硫黄などがあげられる。
化合物（Ｉｇ）はまた、化合物（Ｉｆ）より、例えば新実験化学講座、１４巻、ｐ．１６９９（１９７８年）、丸善株式会社、もしくはＷＯ０３／０５１８５４号に記載の方法で、またはそれらに準じて製造することもできる。
製造法６
化合物（Ｉ）のうち、Ｚが硫黄原子であり、Ｒ１が−Ｃ（ＯＲｃ）＝ＣＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該低級アルケニルは前記と同義であり、該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルケニルにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該低級アルキニルは前記と同義であり、該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキニルにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該シクロアルキルは前記と同義であり、該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該アリールは前記と同義であり、該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の芳香族複素環基（該芳香族複素環基は前記と同義であり、該置換芳香族複素環基における置換基は前記置換芳香族複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表し、Ｒｃは前記と同義の低級アルキルを表す］である化合物（Ｉｈ）、およびＺが硫黄原子であり、Ｒ１が−ＣＯＣＨＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｉ）は、製造法１の工程１−１で得られる化合物（ＩＩＩ）より、以下の工程によっても製造することができる。
2005035512.tif 000009
（式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ前記と同義である）
工程６−１
化合物（Ｉｈ）は、化合物（ＩＩＩ）より、製造法１の工程１−２と同様にして製造することができる。
工程６−２
化合物（Ｉｉ）は、上記の工程６−１で得られる化合物（Ｉｈ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、０．１〜５００当量の酸で、一３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがあげられる。
製造法７
化合物（Ｉ）のうち、Ｚが硫黄原子であり、Ｒ１が
−ＣＲｅＨＣＲｆＲｇＮＲ３４Ｒ３５［式中、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換低級アルキルにおける置換基（ｘｉ）と同義である）を表し、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ前記と同義である］である化合物（Ｉｋ）は、以下の工程によっても製造することができる。
2005035512.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ前記と同義である）
工程７
化合物（Ｉｋ）は、製造法１で得られる化合物（Ｉｊ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要に応じ０．１〜１００当量の適当な塩基の存在下、１〜３００当量のＨＮＲ３４Ｒ３５（式中、Ｒ３４およびＲ３５はそれぞれ前記と同義である）と−３０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法８
化合物（Ｉ）のうち、Ｚが硫黄原子であり、Ｒ１が−ＣＲｅＨＣＲｆＲｇＳＲ４９（式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲ４９はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｍ）は、以下の工程によっても製造することができる。
2005035512.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲ４９はそれぞれ前記と同義である）
工程８
化合物（Ｉｍ）は、製造法１で得られる化合物（Ｉｊ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要に応じ０．１〜１００当量の適当な塩基の存在下、１〜２００当量のＨＳＲ４９（式中、Ｒ４９は前記と同義である）と−３０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法９
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１がカルボキシル基である化合物（Ｉｎ）は以下の工程によって製造することができる。
2005035512.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ前記と同義である）
工程９
化合物（Ｉｎ）は、製造法１で得られる化合物（Ｉｊ）を、適当な溶媒中、必要に応じ０．１〜１０当量の相間移動触媒および／または０．１〜５０当量の塩基の存在下、０．１〜５０当量の過マンガン酸カリウムなどで、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、ＤＭＦ、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ピリジン、酢酸、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。相間移動触媒としては、例えば１８−クラウン−６、１６−クラウン−５などのクラウンエーテル、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミドなどのアンモニウム塩などがあげられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどがあげられる。
製造法１０
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−ＣＯＹＲ６ａ（式中、Ｙは前記と同義であり、Ｒ６ａはＲ６の定義のうち、水素原子を除く基を表す）である化合物（Ｉｏ）は以下の工程に従い製造することができる。
2005035512.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ａおよびＹはそれぞれ前記と同義である）
工程１０
化合物（Ｉｏ）は、製造法９または後記の製造法１３などで得られる化合物（Ｉｎ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜５０当量の適当な塩素化剤の存在下、１〜２００当量のＲ６ａＹＨ（式中、Ｒ６ａおよびＹはそれぞれ前記と同義である）と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化シアヌルなどがあげられる。
また、別法として、化合物（Ｉｏ）は、化合物（Ｉｎ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜２００当量の適当な塩素化剤で、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理した後、次いで無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要に応じ適当な塩基の存在下、１〜３００当量のＲ６ａＹＨ（式中、Ｒ６ａおよびＹはそれぞれ前記と同義である）と−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることによっても製造することができる。
各反応で用いられる適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化シアヌルなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジンなどがあげられる。
さらに別法として、化合物（Ｉｏ）は、化合物（Ｉｎ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜３０当量の適当な縮合剤の存在下、必要に応じ０．１〜３０当量の添加剤の存在下、１〜３００当量のＲ６ａＹＨ（式中、Ｒ６ａおよびＹはそれぞれ前記と同義である）と−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることによっても製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な縮合剤としては、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などがあげられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）などがあげられる。
製造法１１
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｐ）は以下の工程に従い製造することができる。
2005035512.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）
工程１１
化合物（Ｉｐ）は、製造法９または後記の製造法１３などで得られる化合物（Ｉｎ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜２００当量の適当な塩素化剤で−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理した後、次いで無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要に応じ適当な塩基の存在下、１〜３００当量のＨＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）と−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることによって製造することができる。
各反応で用いられる適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化シアヌルなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジンなどがあげられる。
また別法として、化合物（Ｉｐ）は、化合物（Ｉｎ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜２０当量の適当な縮合剤の存在下、必要に応じ０．１〜３０当量の添加剤の存在下、１〜２００当量のＨＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）と−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることによっても製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な縮合剤としては、例えばＥＤＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＣ、ＣＤＩなどがあげられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、４−ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢｔ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏなどがあげられる。
製造法１２
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１がＣＯＯＣＨ３である化合物（Ｉｑ）は、以下の工程によっても製造することもできる。
2005035512.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）
工程１２
化合物（Ｉｑ）は、製造法９または後記の製造法１３などで得られる化合物（Ｉｎ）を、適当な溶媒中、１当量〜１００当量のジアゾメタン、（トリメチルシリル）ジアゾメタンなどと、−３０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることによっても製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、ＤＭＦなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
また別法として、化合物（Ｉｑ）は、化合物（Ｉｎ）を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中、１〜３０当量の炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、１〜３０当量のヨウ化メチルと−３０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることによっても製造することができる。
製造法１３
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−ＣＯＯＨである化合物（Ｉｎ）はまた、以下の工程によっても製造することもできる。
2005035512.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６ａはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｎ）は、製造法５、１０または１２で得られる化合物（Ｉｒ）を、水または水を含む適当な溶媒中、１〜１００当量の適当な塩基で、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
水を含む適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどと水との混合溶媒があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア水、ＤＢＵなどがあげられる。
製造法１４
化合物（Ｉ）のうち、Ｚが硫黄原子である化合物（Ｉｓ）は、ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、３５巻、ｐ．８７（１９９９年）などに記載の方法またはそれらに準じて製造することもできる
製造法１５
化合物（Ｉ）のうち、Ｚが−Ｓ（＝Ｏ）−である化合物（Ｉｔ）は、製造法１〜１４で得られる化合物（Ｉａ）〜（Ｉｓ）より、以下の工程に従い製造することができる。
2005035512.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）
工程１５
化合物（Ｉｔ）は、化合物（Ｉａ）〜（Ｉｓ）より、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、１６巻、ｐ．９０１（１９８２年）に記載の方法またはそれに準じて製造することができる。
すなわち、化合物（Ｉｔ）は、製造法１〜１４で得られる化合物（Ｉａ）〜（Ｉｓ）を、適当な溶媒中、１〜１００当量の適当な酸化剤で、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜１００時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、ピリジン、酢酸、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な酸化剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過マンガン酸カリウムなどがあげられる。
化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。
また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明の抗腫瘍剤などには、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の抗腫瘍剤などに使用することができる。
本発明に使用される、または本発明によって得られる化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の具体例を第１表および第２表に示す。ただし、本発明に使用される、または本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
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次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性について試験例で説明する。
試験例１：ヒト大腸癌細胞ＨＣＴ  １１６に対する増殖阻害活性
ＨＣＴ  １１６細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−２４７）を１ｘ１０３個／ウェルの割合で９６ウェルマイクロタイタープレート（ヌンク社製、１６７００８）に分注した。該プレートを５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、２４時間培養した後、これに段階的に希釈した試験化合物を加えて合計１００μＬ／ウェルとし、さらに５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、７２時間培養した。この培養培地中に、ＸＴＴ｛３’−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物（Ｓｏｄｉｕｍ  ３’−［１−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ）−３，４−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ］−ｂｉｓ（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｎｉｔｒｏ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｈｙｄｒａｔｅ）｝標識混合液（ロシュ・ダイアグノスティックス社製、１４６５０１５）を５０μＬ／ウェルずつ分注した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、１時間培養し、マイクロプレート分光光度計（バイオラッド社製、Ｍｏｄｅ１５５０）を用い、４９０ｎｍと６５５ｎｍでの吸光度を測定した。細胞増殖抑制活性は５０％増殖阻害濃度ＧＩ５０で示した。
ＧＩ５０の算出方法：各ウェルの４９０ｎｍでの吸光度から６５５ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を１００％とし、既知濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することにより、細胞の増殖を５０％阻害する化合物の濃度を算出し、それをＧＩ５０とした。
結果を第３表に示す。
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試験例２：Ｅｇ５酵素に対する阻害試験（１）
組換え型全長ヒトＥｇ５蛋白質の調製は文献［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）］を参考にして実施する。ＨｉｓタグをＮ末端に融合した全長ヒトＥｇ５を発現するバキュロウイルスをＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（スポドプテラ  フルギペルダ）（Ｓｆ）９昆虫細胞に感染させ、培養後、培養液を遠心して細胞沈殿物を回収する。細胞沈殿物をバッファーに懸濁し、遠心により上清を回収する。上清をニッケルアガロースカラムに通塔し、ＨｉｓタグをＮ末端に融合したＥｇ５をアフィニティー精製して部分精製標品を取得する。
Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ活性の測定は文献［エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、１３巻、ｐ．７５１（１９９４年）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８９巻、ｐ．４８８４（１９９２年）］を参考にして実施する。２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ  ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００μｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、５μｍｏｌ／Ｌ  パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、２５μｇ／Ｌ  チューブリン（Ｔｕｂｕｌｉｎ）（サイトスケルトン社、カタログ番号ＴＬ２３８）、および２００μｍｏｌ／Ｌ  ＭＥＳＧ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）、１Ｕ／ｍＬ  プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Ｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）にＥｇ５部分精製標品を加えた反応溶液を調製する。段階的に希釈した試験化合物を含む反応溶液を９６−ウェルプレートに分注する。酵素反応は３０℃で３０分間実施する。ＡＴＰａｓｅ活性の指標となる３６０ｎｍでの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ３４０ＰＣ３８４）で測定する。Ｅｇ５存在下試験化合物非存在下での吸光度を１００％、Ｅｇ５非存在下試験化合物非存在下での吸光度を０％として相対活性を計算し、ＩＣ５０値を算出する。
上記の試験により、化合物（Ｉ）のＥｇ５酵素に対する阻害作用が確認できる。
試験例３：Ｅｇ５酵素に対する阻害試験（２）
組換え型ヒトＥｇ５モータードメイン蛋白質の調製は文献［バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２３６５ページ（１９９６年）］を参考にして実施した。ヒトＥｇ５モータードメインを発現するプラスミドを構築し、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）へ形質転換した。形質転換体を２５℃で培養し、ＯＤ６００が０．７４になった時点で、終濃度０．５ｍｍｏｌ／Ｌになるようにイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクシドを添加した。さらに、４時間培養後、培養液を遠心して菌体を回収した。菌体をバッファーに懸濁し、超音波破砕後、遠心により上清を回収した。上清を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製し、部分精製標品を取得した。さらに、部分精製標品をゲルろ過カラムクロマトグラフィーにより精製し、最終精製標品を取得した。
Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ活性の測定は文献［エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、１３巻、７５１ページ（１９９４年）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８９巻、４８８４ページ（１９９２年）］を参考にして実施した。次の２種類の溶液を用意した。２５ｍｍｏｌ／ＬピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌジチオトレイトール（ＤＴＴ）、５μｍｏｌ／Ｌパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、１６７μｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、４１．７μｇ／ｍＬチューブリン（Ｔｕｂｕｌｉｎ）（サイトスケルトン社、カタログ番号ＴＬ２３８）、３３３μｍｏｌ／Ｌ  ＭＥＳＧ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）、１．６７Ｕ／ｍＬプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Ｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）および１．３３μｇ／ｍＬ  ヒトＥｇ５モータードメイン精製標品から構成される溶液Ａを調製した。２５ｍｍｏｌ／ＬピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌジチオトレイトール（ＤＴＴ）、５μｍｏｌ／Ｌパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）および２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＡＴＰから構成される溶液Ｂを調製した。溶液Ａを９６−ウェルプレートに各ウェル４５μＬずつ分注した。溶液Ｂを用いて、試験化合物を段階的に希釈した。希釈された試験化合物溶液各３０μＬを、先の９６−ウェルプレート内に分注された溶液Ａと混合し、酵素反応を開始した。酵素反応は３０℃で３０分間実施した。ＡＴＰａｓｅ活性の指標となる３６０ｎｍでの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ３４０ＰＣ３８４）で測定した。Ｅｇ５存在下、試験化合物非存在下での吸光度を１００％、Ｅｇ５非存在下、試験化合物非存在下の吸光度を０％として相対活性を計算し、ＩＣ５０値を算出した。
化合物１、５、１０、２０、２２、２４、４４、４９、５５、６１、６２および６８は濃度依存的にＥｇ５のＡＴＰａｓｅ活性を阻害し、それらのＩＣ５０値は１０μｍｏｌ／Ｌ以下であった。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人一人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを一日一回ないし数回投与するか、または１日１〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【実施例】  以下に、実施例および製剤例により、本発明を詳細に説明する。
実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、２７０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明暸には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
［実施例１］（化合物１）
参考例１で得られる化合物Ａ（１．５０ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、２−（トリブチルスタニル）フラン（２．３７ｍＬ，７．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８９ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応液に１０％フッ化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→６／１、次いでクロロホルム／メタノール＝５００／１）で精製することにより、化合物１（１．１４ｇ，収率７９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２］（化合物２）
実施例１に記載の方法に準じて、参考例１で得られる化合物Ａ（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、および２−（トリブチルスタニル）ピラジン（１４８ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）から化合物２（６１ｍｇ，収率７６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）．
［実施例３］（化合物３）
実施例１に記載の方法に準じて、化合物Ａ（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、および２−（トリブチルスタニル）チオフェン（０．１１ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）から化合物３（５６ｍｇ，収率７９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ）．
［実施例４］（化合物４）
参考例４に記載の方法に準じて、参考例１で得られる化合物Ａ（２．００ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）、および３−チエニルボラン酸（１．７１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）から化合物４（１．８４ｇ，収率９１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，４Ｈ）．
［実施例５］（化合物５）
参考例４に記載の方法に準じて、参考例１で得られる化合物Ａ（２０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボラン酸（２８．２ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）から化合物５（１１ｍｇ，収率４１％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ）．
［実施例６］（化合物６）
参考例４に記載の方法に準じて、参考例２で得られる化合物Ｂ（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、および３−フルオロフェニルボラン酸（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）から化合物６（５６ｍｇ，収率６７％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．５２（ｍ，８Ｈ）．
［実施例７］（化合物７）
参考例４に記載の方法に準じて、参考例３で得られる化合物Ｃ（４０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、および２−フルオロフェニルボラン酸（２６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から化合物７（４．９ｍｇ，収率１２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，９Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例８］（化合物８）
工程１
２−フルオロ安息香酸（５．００ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８．２１ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）、カルバジン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５．６６ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４３６ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ’−（２−フルオロベンゾイル）カルバゼート（６．２３ｇ，収率６９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，８．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２
上記工程１で得られるｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ’−（２−フルオロベンゾイル）カルバゼート（８．２９ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６６ｍＬ）に溶解し、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬（１３．５ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で３．２時間攪拌した。次いで減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ’−（２−フルオロチオベンゾイル）カルバゼート（８．１３ｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程３
上記工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ’−（２−フルオロチオベンゾイル）カルバゼート（８．１３ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで減圧下溶媒を留去し、（２−フルオロチオベンゾイル）ヒドラジン・トリフルオロ酢酸塩（７．８６ｇ，収率９２％）を得た。
工程４
２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１．００ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、上記工程３で得られた（２−フルオロチオベンゾイル）ヒドラジン・トリフルオロ酢酸塩（１．４７ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を加え、還流下で８時間攪拌した。次いで減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝３０／１→１５／１）で精製することにより、Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］メタンスルホンアミド（１．１７ｇ，収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．工程５
上記工程４で得られたＮ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］メタンスルホンアミド（１．１７ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（５８５ｍｇ，４．７９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．３４０ｍＬ，４．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）、次いで分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝９／１）で精製することにより、化合物８（７６２ｍｇ，収率５９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例９］（化合物９）
工程１
二硫化炭素（２．７ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、３−トリルマグネシウムブロミド（１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、０℃〜室温で１時間攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えた後、減圧下溶媒を留去した。次に、残さに水（３０ｍＬ）、クロロ酢酸（３．４０ｇ，３６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２．３９ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に２０％硫酸水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−［３−メチル（チオベンゾイル）］チオグリコール酸（５．７７ｇ，収率８５％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３９（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）．
工程２
上記工程１で得られたＳ−［３−メチル（チオベンゾイル）］チオグリコール酸（２．５５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）に水（３５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（４７３ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え溶解した後、ヒドラジン一水和物（１．０９ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２．５時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥することで、［３−メチル（チオベンゾイル）］ヒドラジン（１．１９ｇ，収率６４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６５［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程３および４
実施例８の工程４および５に記載の方法に準じて、上記工程２で得られた［３−メチル（チオベンゾイル）］ヒドラジン（５９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（８４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から化合物９（５５ｍｇ，収率３８％，２工程）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１０］（化合物１０）
工程１
Ｓ−（チオベンゾイル）チオグリコール酸（２．００ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（３９６ｍｇ，９．８９ｍｍｏｌ）を加え溶解した。得られた溶液に、ヒドラジン一水和物（０．９１４ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、さらに０℃で２時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥することにより、チオベンゾイルヒドラジン（４６９ｍｇ，収率３３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１５１［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程２および３
実施例８の工程４および５の方法に準じて、チオベンゾイルヒドラジン（２６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（７３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．００９４ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）から化合物１０（２０ｍｇ，収率３１％，２工程）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４９（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１１］（化合物１１）
実施例８の工程４および５に記載の方法に準じて、チオベンゾイルヒドラジン（４４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１２４ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（０．０１８７ｍＬ，０．１５２ｍｍｏｌ）から化合物１１（１９ｍｇ，収率１５％，２工程）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１２］（化合物１２）
参考例１で得られる化合物Ａ（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解し、フェニルアセチレン（０．０９２ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．９ｍｇ，０．００８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（６．４ｍｇ，０．０３３ｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２．８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、化合物１２（３９ｍｇ，収率７２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１３］（化合物１３）
実施例１２に記載の方法に準じて、参考例１で得られる化合物Ａ（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、および１−ジメチルアミノ−２−プロピン（０．１２６ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）から化合物１３（５０ｍｇ，収率７０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１４］（化合物１４）
実施例１２に記載の方法に準じて、参考例１で得られる化合物Ａ（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびメチルプロパルギルエーテル（０．０９９ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）から化合物１４（５１ｍｇ，収率７５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１５］（化合物１５）
実施例１２に記載の方法に準じて、参考例１で得られる化合物Ａ（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、およびプロパルギルアルコール（０．０７８ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）から化合物１５（３４ｍｇ，収率４６％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１６］（化合物１６）
実施例１２に記載の方法に準じて、参考例１で得られる化合物Ａ（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、および３，３−ジメチル−１−ブチン（０．３１４ｍＬ，２．５５ｍｍｏｌ）から化合物１６（６５ｍｇ，収率８１％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），７．２３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１７］（化合物１７）
実施例１２に記載の方法に準じて、参考例１で得られる化合物Ａ（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、および１−ヘキシン（０．３０７ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）から化合物１７（４６ｍｇ，収率５７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１８］（化合物１８）
実施例１２に記載の方法に準じて、参考例１で得られる化合物Ａ（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、および３−シクロペンチル−１−プロピン（０．３４９ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）から化合物１８（６２ｍｇ，収率７１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１９］（化合物１９）
実施例１２に記載の方法に準じて、参考例１で得られる化合物Ａ（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、および５−メチル−１−ヘキシン（０．３４８ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）から化合物１９（４５ｍｇ，収率５３％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２０］（化合物２０）
実施例１２に記載の方法に準じて、参考例２で得られる化合物Ｂ（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、および３，３−ジメチル−１−ブチン（０．１２６ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）から化合物２０（５．１ｍｇ，収率１３％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
［実施例２１］（化合物２１）
実施例１２に記載の方法に準じて、参考例３で得られる化合物Ｃ（４０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、および３，３−ジメチル−１−ブチン（０．１１３ｍＬ，０．９２０ｍｍｏｌ）から化合物２１（２１ｍｇ，収率５２％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
［実施例２２］（化合物３５）
工程１
臭化銅（１７．１ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２２５ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、ＷＯ０３／０５１８５４号に記載の方法に従って得られた３−アセチル−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（１５．０ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜室温で４．８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→６／１）で精製することにより、３−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（１５．４ｇ，収率８１％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ）．
工程２
上記で得られた３−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（２．００ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、トリブチル（ビニル）スズ（２．９２ｍＬ，９．９９ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３８４ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応液に５％フッ化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／４、次いでｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４）で精製することにより、化合物３５（１．１４ｇ，収率６９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２３］（化合物３６）
上記実施例２２の工程１で得られた、３−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（１００ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．１６９ｍＬ，０．５０１ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液に５％フッ化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で８０分間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１、次いでクロロホルム／メタノール＝３００／１）で精製することにより、化合物３６（７４ｍｇ，収率８４％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ）．
［実施例２４］（化合物３７）
実施例２２で得られた化合物３５（５３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（３１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０２９ｍＬ，２８％メタノール溶液）を加え、室温で１８時間攪拌した。ナトリウムメトキシド（０．８２ｍＬ，２８％メタノール溶液）を加え、室温でさらに４６時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、化合物３７（２３ｍｇ，収率２７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．６９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２５］（化合物３８）
実施例２４で得られた化合物３７（１５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）をエタノール（０．６ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．００６ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間攪拌した。析出した沈殿をろ別した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製することにより、化合物３８（５．０ｍｇ，収率５０％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．５４（ｍ，５Ｈ）．
［実施例２６］（化合物３９）
実施例２２で得られた化合物３５（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、７０％エチルアミン水溶液（０．１９７ｍＬ）を加え、室温で１８．５時間、次いで６０℃で８．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、化合物３９（２．４ｍｇ，収率７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．４５（ｍ，５Ｈ）．
［実施例２７］（化合物４０）
実施例２２で得られた化合物３５（３４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（２６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，６０％油性）を加え、９０℃で３．５時間攪拌した。反応液に水および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製することにより、化合物４０（１５ｍｇ，収率３１％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４６（ｍ，５Ｈ）．
［実施例２８］（化合物４１）
実施例２２で得られた化合物３５（８２３ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、攪拌下、０℃で水（１６ｍＬ）に溶解した過マンガン酸カリウム（１．０６ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。反応液にピリジン（５０ｍＬ）を加え、０℃でさらに２０分間攪拌した後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液および２０％硫酸を順次加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（６．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，２．０ｍｏｌ／Ｌのｎ−ヘキサン溶液）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）、次いで、分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、化合物４１（７５ｍｇ，収率８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
［実施例２９］（化合物４２）
実施例２８で得られた化合物４１（６３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム（５４ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物４２（２３ｍｇ，収率３８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｂｒ，１Ｈ），７．２６−７．５１（ｍ，５Ｈ）．
［実施例３０］（化合物４３）
実施例２９で得られた化合物４２（６．０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃でＥＤＣ・ＨＣｌ（５．２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４．２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間攪拌した。次いで、５０％ジメチルアミン水溶液（０．００４ｍＬ）を加え、室温で９時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製することにより、化合物４３（３．０ｍｇ，収率４５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．４８（ｍ，５Ｈ）．
［実施例３１］（化合物４４）
実施例３０に記載の方法に準じて、化合物４２（３３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０２０ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）から、化合物４４（１９ｍｇ，収率４８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
［実施例３２］（化合物４５）
実施例３０に記載の方法に準じて、化合物４２（１６ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．００８ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）から、化合物４５（１１ｍｇ，収率５９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
［実施例３３］（化合物４６）
工程１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（１０．０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、室温でＣＤＩ（１４．３ｇ，５９．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．２ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し、［（メトキシメチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５５ｇ，収率７７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
上記工程１で得られた［（メトキシメチルカルバモイル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５５ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、−１２℃でイソプロピルマグネシウムクロリドの２．０ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液（１８．４ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。次に、−１０℃でフェニルマグネシウムクロリドの２．０ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液（２１．３ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸（５．６ｍＬ）を加え、減圧下、溶媒を留去した。残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→４／１）で精製し、（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９５ｇ，収率３９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
実施例８の工程４に記載の方法に準じて、上記工程２で得られた（２−オキソ−２−フェニルエチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２０ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）と実施例１８の工程３で得られた（２−フルオロチオベンゾイル）ヒドラジン・トリフルオロ酢酸塩（４．２１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）から［５−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６３ｇ，収率４５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
実施例８の工程５に記載の方法に準じて、上記工程３で得られた［５−（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）から化合物４６（０．４３ｇ，収率２８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，９Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，７．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例３４］（化合物４７）
実施例３３で得られた化合物４６（０．３３０ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。次に、減圧下、溶媒を留去し、残さをジイソプロピルエーテルでリスラリーすることにより、化合物４７（０．２８ｇ，収率１００％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ  １Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
［実施例３５］（化合物４８）
実施例３４で得られた化合物４７（１６９ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、室温でトリエチルアミン（３２２ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）および塩化２−クロロエチルスルホニル（０．０９７ｍＬ，０．９２４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、化合物４８（１８６ｍｇ，収率９６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．４９（ｍ，８Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例３６］（化合物４９）
実施例３５で得られた化合物４８（１２０ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液（２ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製することにより、化合物４９（８９ｍｇ，収率７２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
［実施例３７］（化合物５０）
実施例３５で得られた化合物４８（７８．３ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、室温でジメチルアミン・塩酸塩（７６．０ｍｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製し、化合物５０（７９ｍｇ，収率９１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２１（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．４７（ｍ，８Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例３８］（化合物５１）
実施例３５で得られた化合物４８（１０８ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、室温でシクロプロピルアミン（０．０９０ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、化合物５１（８７ｍｇ，収率６７％）を得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例３９］（化合物５２）
実施例３８で得られた化合物５１（８７．４ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）と酢酸（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、アセトアルデヒド（０．０３０ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９４ｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。次に、反応液に水（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、化合物５２（５６ｍｇ，収率６１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４５（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．４７（ｍ，８Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例４０］（化合物５３）
実施例３５で得られた化合物４８（８７．０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２−アミノエタンチオール（２００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。次に、反応液に水（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６／１）で精製することにより、化合物５３（４５ｍｇ，収率４５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．４５（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８−７．４７（ｍ，８Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例４１］（化合物５４）
実施例３４で得られた化合物４７（１４９ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（２０８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２８２ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。次に、反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、化合物５４（１４４ｍｇ，収率７３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例４２］（化合物５５）
実施例４１で得られた化合物５４（１０９ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残さをジイソプロピルエーテルでリスラリーすることにより、化合物５５（４３ｍｇ，収率４６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ）．
［実施例４３］（化合物５６）
実施例３４で得られた化合物４７（１５３ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．０７９ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（１０１ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。次に、反応液に水（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、化合物５６（２０５ｍｇ，収率１００％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
［実施例４４］（化合物５７）
実施例４３で得られた化合物５６（９６．０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１０７ｍｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、化合物５７（１２．２ｍｇ，収率１４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例４５］（化合物５８）
実施例４４に記載の方法に準じて、実施例４３で得られた化合物５６（１００ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）および４−アミノメチルピリジン（０．０１０３ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）から化合物５８（２１．１ｍｇ，収率２３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４９（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．９（ｍ，２Ｈ）．
［実施例４６］（化合物５９）
参考例６に記載の方法に準じて、化合物Ｄ（２．６６ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルボラン酸（１．７４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）から化合物５９（２．０９ｇ，収率７９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例４７］（化合物６０）
実施例３４に記載の方法に準じて、実施例４６で得られた化合物５９（２．０９ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）から化合物６０（１．６５ｇ，収率９２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例４８］（化合物６１）
実施例４１に記載の方法に準じて、実施例４７で得られた化合物６０（１．３７ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）乳酸・塩酸塩（１．８０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）から化合物
６１（１．０７ｇ，収率６５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２２（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．４７（ｍ，８Ｈ）．
［実施例４９］（化合物６２）
参考例１８で得られた化合物３４（１２０ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）と酢酸（０．６７ｍＬ）の混合溶液に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（０．１８７ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２８ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、化合物６２の遊離塩基（３５ｍｇ）得た。得られた化合物６２の遊離塩基を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）加え、１時間撹拌した。次に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、化合物６２（２９ｍｇ，収率２０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，９Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例５０］（化合物６３）
工程１
２−アミノアセトフェノン塩酸塩（２．９３ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０９ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．２１ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）で精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（８６５ｍｇ，２１％）を得た。
工程２
上記工程１で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（８５１ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、チオセミカルバジド塩酸塩（１．０３ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾンを得た。
工程３
上記工程２で得られる２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（２．９１ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）に無水酢酸（３０ｍＬ）を加え、１３０℃で５分間、次いで７０℃で１時間攪拌した。反応液を放冷後、ジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、３−アセチル−５−アセチルアミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（２．０６ｇ，５６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４
上記工程３で得られた３−アセチル−５−アセチルアミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（２．０１ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・１水和物（８．０ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を１２連並列分取クロマトグラフィー（山善：Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  ｃｏｌｕｍｎ、ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製することにより、５−アミノ−３−アセチル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（１．４２ｇ，７９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５
上記工程４で得られる５−アミノ−３−アセチル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（４．３０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．４５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２．８１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８６ｍＬ）に懸濁し、ヨウ素（３．７５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４０ｍＬ，３７．０ｍｍｏｌ）を加え、５０°Ｃで２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／６）で精製することにより、３−アセチル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−５−ヨード−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（４．０４ｇ，収率７１％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
工程６
上記工程５で得られた３−アセチル−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−５−ヨード−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（１．９３ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（５７ｍＬ）に溶解し、トリブチルビニルシラン（１．８３ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４２ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、１００°Ｃで３時間撹拌した。反応液に５％フッ化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製することにより、化合物６３（１．３３ｇ，収率８８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，９Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）．
［実施例５１］（化合物６４）
実施例５０で得られた化合物６３（１．１０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、水（３．０ｍＬ）を加えた後、氷冷下で過マンガン酸カリウム（１．６８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム（１．０３ｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒から結晶化し、化合物６４（９６５ｍｇ，収率８１％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，９Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
［実施例５２］（化合物６５）
実施例５１で得られた化合物６４（１１６ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４８．０ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６６．０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した後、同温度でｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１６３ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、化合物６５（９６．１ｍｇ，収率７２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，１８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，５Ｈ）．
［実施例５３］（化合物６６）
実施例５２で得られた化合物６５（９６．１ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒から結晶化し、化合物６６（８０．４ｍｇ，収率９８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
［実施例５４］（化合物６７）
実施例５３で得られた化合物６６（７８．３ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．１４７ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）および塩化２−クロロエチルスルホニル（０．０３３ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏ１／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝１／１０）で精製することにより、化合物６７（５９．３ｍｇ，収率６６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
［実施例５５］（化合物６８）
実施例５４で得られた化合物６７（５８．３ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３４ｍＬ，０．９６１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（５６．０ｍｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル、ｎ−ヘキサンおよびメタノールの混合溶媒から結晶化し、化合物６８（４２．５ｍｇ，収率６６％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
［実施例５６］（化合物６９）
実施例５１で得られた化合物６４（１００ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で塩化チオニル（０．０３９ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、同温度でジイソプロピルアミン（０．３７０ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製することにより、化合物６９（１２２ｍｇ，収率１００％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
［実施例５７］（化合物７０）
実施例５３および実施例５４に記載の方法に準じて、実施例５６で得られた化合物６９（１２２ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）で処理し、次いで、トリエチルアミン（０．１８４ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）の存在下、塩化２−クロロエチルスルホニル（０．０５５ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、化合物７０（７５．１ｍｇ，収率６２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
［実施例５８］（化合物７１）
実施例５５に記載の方法に準じて、実施例５７で得られた化合物７０（７２．０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１５５ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）の存在下、ジメチルアミン塩酸塩（６５．０ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）と反応させた後、得られた生成物を酢酸エチル（３．０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．３０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサンを加え、生じた結晶をろ取することにより、化合物７１（６６．０ｍｇ，収率７２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
［実施例５９］（化合物７２）
実施例５１で得られた化合物６４（１００ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、室温でヨウ化メチル（０．０４０ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０．０ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．３０ｍＬ）を加え、５０°Ｃで１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣を実施例５４に記載の方法に準じて、トリエチルアミン（０．３６８ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）の存在下、塩化２−クロロエチルスルホニル（０．１１０ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、化合物７２（４６．６ｍｇ，収率４６％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
［実施例６０］（化合物７３）
実施例５５に記載の方法に準じて、実施例５９で得られた化合物７２（４６．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１１７ｍＬ，０．８３９ｍｍｏｌ）の存在下、ジメチルアミン塩酸塩（４８．９ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）と反応させることにより、化合物７３（２９ｍｇ，収率５６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．２２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
［実施例６１］（化合物７４）
工程１
２−アミノアセトフェノン塩酸塩（２．９３ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０９ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．２１ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１０時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）で精製することにより、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（８６５ｍｇ，２１％）を得た。
工程２
上記工程１で得られた２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（８５１ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にチオセミカルバジド塩酸塩（１．０３ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１．７５ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（２．２３ｍＬ，１８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）で精製することにより、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（９１０ｍｇ，５３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
上記工程２で得られる２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［（２，２−ジメチルプロピオニル）アミノ］−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（３．７２ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）と塩酸−酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ＝３；５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。得られた溶液に水素化ほう素ナトリウム（３．６ｇ，９４．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸（５．４ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンでリスラリーすることにより、５−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（３．１０ｇ，９９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
実施例５０の工程１に記載の方法に準じて、上記工程３で得られた５−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（１．００ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５８０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５１０ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（７８０ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８０ｍＬ，８．２４ｍｍｏｌ）より、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−ヨード−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（９８６ｍｇ，収率７７％）を得た。
工程５
上記工程４で得られた２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−ヨード−２−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（５００ｍｇ，０．９９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエトキシビニルシラン（０．４２０ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフロリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液，２．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、５０°Ｃにて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／９）で精製することにより、化合物７４（３４３ｍｇ，収率８５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
［実施例６２］（化合物７５）
実施例６１で得られる化合物７４（３１４ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例５１〜実施例５４に記載の方法に準じて処理した後、得られた生成物を実施例５８に記載の方法に準じて処理することにより化合物７５（収率３２％（５工程））を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），３．３５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
以下、参考例１〜５で得られる化合物Ａ〜Ｅの構造を第４表に示す。
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参考例１（化合物Ａ）
工程１
チオセミカルバジド（１２．０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、アセトフェノン（１５．４ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１．２ｍＬ）を加え、還流下５．７時間攪拌した。次いで減圧下溶媒を留去し、ヘキサン−ジエチルエーテル（１／１）混合溶液（１５０ｍＬ）を加え、析出した固体をリスラリーした。得られた白色固体をろ取し、ヘキサン−ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥することによりアセトフェノン＝チオセミカルバゾン（２５．４ｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，３Ｈ），８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
工程２
上記工程１で得られたアセトフェノン＝チオセミカルバゾン（８．４４ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）をアセトン（１７０ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（７．１ｍＬ，８７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（８．３ｍＬ，８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２）で精製することにより１−（５−アミノ−２−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−３−イル）エタノン（７．６７ｇ，収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
工程３
臭化銅（１７．１ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２２５ｍＬ）に溶解し、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、上記工程２で得られる１−（５−アミノ−２−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール３−イル）エタノン（１５．０ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜室温で４．８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→６／１）で精製することにより、化合物Ａ（１５．４ｇ，収率８１％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ）．
参考例２（化合物Ｂ）
工程１
参考例１の工程１に記載の方法に準じて、２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（１４．１ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（６．００ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）から２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（１４．５ｇ，収率７７％）を得た。
工程２
参考例１の工程２に記載の方法に準じて、上記工程１で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（１．００ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）からＮ−（４−アセチル−２−アミノ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−５−イルメチル）メタンスルホンアミド（３０２ｍｇ，収率２６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
工程３
参考例１の工程３に記載の方法に準じて、上記工程２で得られたＮ−（４−アセチル−２−アミノ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−５−イルメチル）メタンスルホンアミド（２４０ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）から化合物Ｂ（１７６ｍｇ，収率６１％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，５Ｈ）．
参考例３（化合物Ｃ）
工程１
参考例２の工程１で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解し、攪拌下室温で４−ジメチルアミノピリジン（６４１ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（０．１３ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。塩化ピバロイル滴下終了後、１時間後および２時間後にそれぞれ塩化ピバロイル（０．０６５ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製することによりＮ−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］メタンスルホンアミド（８８ｍｇ，収率２２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，９Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．５５（ｍ，５Ｈ）．
工程２
参考例１の工程３に記載の方法に準じて、上記工程１で得られるＮ−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）から化合物Ｃ（１６４ｍｇ，収率７８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｓ，９Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
参考例４（化合物Ｄ）
工程１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（１０．０ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、フェニルボラン酸（７．７３ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）、無水ピバリン酸（１６．１ｍＬ，７９．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５９３ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３９ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）および水（２．２８ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、６０℃で２２．５時間攪拌した。反応液をセライトを通してろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→２／１）で精製し、（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．８５ｇ，収率６０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
上記工程１で得られた（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．８０ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２４０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、チオセミカルバジド・塩酸塩（７．９８ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、ヘキサン−クロロホルム（１０／１）溶液（２００ｍＬ）を加え、固体生成物をリスラリーした。白色固体をろ取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにょり、（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル＝チオセミカルバゾン（９．２３ｇ，収率９１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
上記工程２で得られた（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル＝チオセミカルバゾン（４．０７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５．４ｍＬ，６３．１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（６．０ｍＬ，６３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。次に、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、メタノール（２０ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、ヘキサン−ジエチルエーテル（１０／１）溶液（１００ｍＬ）を加え、固体生成物をリスラリーした。白色固体をろ取し、ヘキサンで洗浄した後、減圧下乾燥することにより、［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）エチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３８ｇ，収率９１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
参考例１の工程３に記載の方法に準じて、上記工程３で得られた［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）エチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８０ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）から化合物Ｄ（２．６６ｇ，収率８１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例５（化合物Ｅ）
工程１
参考例４の工程２に記載の方法に準じて、３−ベンゾイルプロピオン酸メチルエステル（５．７０ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド・塩酸塩（５．７０ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）から３−ベンゾイルプロピオン酸メチルエステル＝チオセミカルバゾン（５．７９ｇ，収率７３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
参考例１の工程２に記載の方法に準じて、上記工程１で得られた３−ベンゾイルプロピオン酸メチルエステル＝チオセミカルバゾン（５．００ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）から３−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）プロピオン酸メチルエステル（４．５２ｇ，収率７８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
参考例１の工程３に記載の方法に準じて、上記工程２で得られた３−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）プロピオン酸メチルエステル（４．５２ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）から化合物Ｅ（４．３９ｇ，収率８０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例６（化合物２２）
化合物Ａ（２．５０ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、２−フルオロフェニルボラン酸（２．３４ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７７３ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）および４ｍｏｌ／Ｌフッ化セシウム水溶液（４．１８ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で４．８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１→６／１、次いでクロロホルム／メタノール＝５００／１→３００／１）で精製することにより、化合物２２（２．４２ｇ，収率９２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．０９−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例７（化合物２３）
参考例６に記載の方法に準じて、化合物Ａ（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびフェニルボラン酸（５７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から化合物２３（１１ｍｇ，収率１５％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），７．２６−７．５２（ｍ，８Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ）．
参考例８（化合物２４）
参考例６に記載の方法に準じて、化合物Ａ（２．００ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）、および３−フルオロフェニルボラン酸（１．８７ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）から化合物２４（１．７６ｇ，収率８４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．５１（ｍ，８Ｈ）．
参考例９（化合物２５）
参考例６に記載の方法に準じて、化合物Ａ（２．００ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）、および３−クロロフェニルボラン酸（２．０９ｇ，１３．４１ｍｍｏｌ）から化合物２５（１．９２ｇ，収率８７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，８Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例１０（化合物２６）
参考例６に記載の方法に準じて、化合物Ａ（２０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、および３−ブロモフェニルボラン酸（２６．８ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）から化合物２６（４．９ｍｇ，収率２０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例１１（化合物２７）
参考例６に記載の方法に準じて、化合物Ａ（２．００ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）、および３−メチルフェニルボラン酸（１．８２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）から化合物２７（１．７３ｇ，収率８４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ）．
参考例１２（化合物２８）
参考例６に記載の方法に準じて、化合物Ａ（２０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、および３−シアノフェニルボラン酸（１９．６ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）から化合物２８（５．５ｍｇ，収率２６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
参考例１３（化合物２９）
参考例６に記載の方法に準じて、化合物Ａ（２０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、および３，４−ジフルオロフェニルボラン酸（２１．１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）から化合物２９（８．４ｍｇ，収率３８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ）．
参考例１４（化合物３０）
参考例６に記載の方法に準じて、化合物Ａ（２０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、および３，５−ジフルオロフェニルボラン酸（２１．１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）から化合物３０（９．９ｍｇ，収率４５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．１８，（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ）．
参考例１５（化合物３１）
参考例６に記載の方法に準じて、化合物Ａ（２０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、および２，４−ジフルオロフェニルボラン酸（２１．１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）から化合物３１（９．１ｍｇ，収率４１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ）．
参考例１６（化合物３２）
参考例６に記載の方法に準じて、化合物Ｅ（２．８８ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルボラン酸（２．１７ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）から化合物３２（１．２１ｇ，収率７２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．０８−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例１７（化合物３３）
参考例１６で得られた化合物３２（１．０２ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（５０．０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。次に、反応液に硫酸ナトリウム・１０水和物（０．５ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過した後、減圧下、溶媒を留去し、残さをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、化合物３３（２３８ｍｇ，収率２５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例１８（化合物３４）
参考例１７で得られた化合物３３（２３８ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン過ヨウ素酸（０．４２２ｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した。次に、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残さを分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、化合物３４（１２０ｍｇ，収率５１％）を得た。
［実施例６３］（製剤例１）
錠剤（化合物１）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１                            ２０      ｍｇ
乳糖                              １４３．４  ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６  ｍｇ
２００      ｍｇ
［実施例６４］（製剤例２）
錠剤（化合物２２）
化合物２２、４０ｇを用い、実施例２２に記載の方法に準じて、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物２２                        ２０      ｍｇ
乳糖                            １４３．４  ｍｇ
馬鈴薯澱粉                        ３０      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ６      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．６  ｍｇ
２００      ｍｇ
［実施例６５］（製剤例３）
注射剤（化合物２４）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物２４、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物２４                        ２        ｍｇ
Ｄ−マンニトール                １０        ｍｇ
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム水溶液              適量
注射用蒸留水                        適量        
２．００  ｍＬ
［実施例６６］（製剤例４）
錠剤（化合物３５）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物３５、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物３５                          ２０      ｍｇ
乳糖                              １４３．４  ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６  ｍｇ
２００      ｍｇ
［実施例６７］（製剤例５）
錠剤（化合物３７）
化合物３７、４０ｇを用い、製剤例１に記載の方法に準じて、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物３７                          ２０    ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
［実施例６８］（製剤例６）
注射剤（化合物３９）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３９、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物３９                          ２        ｍｇ
Ｄ−マンニトール                  １０        ｍｇ
塩酸                                  適量
水酸化ナトリウム水溶液                適量
注射用蒸留水                          適量        
２．００  ｍＬ
【産業上の利用可能性】  本発明により、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患、例えば腫瘍、再狭窄、心肥大、免疫疾患などの治療および／または予防剤が提供される。また、上記の細胞増殖が関わる疾患の治療に有用なチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
【国際調査報告】
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