(57)【要約】一般式（Ｉ）2004094424.tif 000038（式中、すべての記号は明細書に記載の通り。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。  一般式（Ｉ）で示される化合物は、各種炎症性疾患（喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等）、免疫疾患（自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症等）、ヒト免疫不全ウィルス感染症（後天性免疫不全症候群等）、アレルギー疾患（アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）、虚血再灌流傷害の抑制、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、または癌転移等の予防および／または治療に有用である。
2004094424.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004094424.tif 000033
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい３〜１５員含窒素単環、二環、または三環式複素環を表わし、
環Ｂは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、または
2004094424.tif 000034
（式中、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基を表わす。）を６位に有していてもよく、
Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、または置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、または置換されていてもよいカルバモイル基を表わす。
2004094424.tif 000035
のとする。）
で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
環Ａが置換基を有していてもよい４〜８員含窒素単環式複素環、９〜１５員含窒素二環もしくは三環式複素環である請求の範囲１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
環Ａが
2004094424.tif 000036
2004094424.tif 000037
ものとする。）である請求の範囲１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１が置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基である請求の範囲１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
環Ｂが置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を有する請求の範囲１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子である請求の範囲１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
請求の範囲１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
【請求項８】
ケモカインレセプター拮抗剤である請求の範囲７記載の医薬組成物。
【請求項９】
ケモカインレセプターがＣＣＲ５である請求の範囲８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＣＣＲ５介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ヒト免疫不全ウィルス感染の予防および／または治療剤である請求の範囲７記載の医薬組成物。
【請求項１２】
後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤である請求の範囲７記載の医薬組成物。
【請求項１３】
移植臓器拒絶反応の予防および／または治療剤である請求の範囲７記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＣＣＲ２拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＣＲ４拮抗剤、ＣＸＣＲ４拮抗剤、フュージョン阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、およびＨＩＶ−１のワクチンから選択される１種または２種以上の剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１５】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＣＲ５介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１６】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における免疫不全ウィルス感染の治療および／または予防方法。
【請求項１７】
ＣＣＲ５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
ヒト免疫不全ウィルス感染の予防および／または治療剤を製造するための、請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、（１）一般式（Ｉ）
2004094424.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および
（２）一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】  ケモカインは、内因性の白血球走化性、活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い、塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは、炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞、体細胞の移動にも関わると考えられている。
血球細胞は種々のサイトカインによって、その分化、増殖、細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞が、ある特定の部位に移動し、集積して、一連の炎症、免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖、死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず、発生過程において、ＡＧＭ（ａｏｒｔａ  ｇｏｎａｄ  ｍｅｓｏｎｅｐｈｒｏｓ）領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、Ｔ細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたＴ細胞は、二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のＴ細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブＴ細胞を活性化する。メモリーＴ細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、Ｂ細胞、腸管上皮内Ｔ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、ＭＩＰ３β（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ３β）、ＳＬＣ（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）とその受容体であるＣＣＲ７は、抗原を捕らえた成熟樹状細胞が、ナイーブＴ細胞およびメモリーＴ細胞と効率良く出会うために、これらの細胞の局所リンパ組織への移動、ホーミングにおいて重要な働きをしている。ＳＬＣの発現に欠損があるＰＬＴマウスの二次リンパ節には、抗原特異的な免疫反応を司るために必要なＴ細胞、並びに樹状細胞がほとんど観察されない（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８９（３），４５１（１９９９））。
ＭＤＣ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）、ＴＡＲＣ（ｔｈｙｍｕｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）とその受容体であるＣＣＲ４は、Ｔｈ２細胞の関わる免疫、炎症反応において、Ｔｈ２細胞の局所への移動に重要な働きをしている。ラット劇症肝炎モデル（Ｐ．ａｃｎｅｓ＋ＬＰＳ）において、抗ＴＡＲＣ抗体は、血中ＡＬＴ量の上昇、および肝臓中ＴＮＦα、ＦａｓＬの発現量の上昇を抑制し、更にラット致死率を改善した（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０２，１９３３（１９９８））。また、マウスＯＶＡ誘発気道過敏性モデルにおいて、抗ＭＤＣ抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６３，４０３（１９９９））。
ＭＣＰ−１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）とその受容体であるＣＣＲ２は、マクロファージの炎症部位への浸潤に関与している。抗ＭＣＰ−１抗体は、ラット抗Ｔｈｙ１．１抗体腎炎モデルにおいて、糸球体への単球、マクロファージの浸潤に対する抑制効果を示した（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，５１，７７０（１９９７））。
このように、ケモカイン受容体は、種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
ヒト免疫不全ウィルス（以下、ＨＩＶと略する。）感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ）と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるＣＤ４陽性細胞にＨＩＶの感染が一度成立すると、ＨＩＶは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るＴ細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カボジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、治療方法としては、例えば、（１）逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与によるＨＩＶの増殖抑制、（２）免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
ＨＩＶは、免疫系の中枢を司るヘルパーＴ細胞に主に感染する。その際、Ｔ細胞の膜上に発現している膜蛋白ＣＤ４を利用することは、１９８５年より知られている（Ｃｅｌｌ，５２，６３１（１９８５））。ＣＤ４分子は４３３個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーＴ細胞以外にマクロファージ、一部のＢ細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、ＣＤ４分子のみではＨＩＶの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、ＨＩＶが細胞に感染する際にかかわるＣＤ４分子以外の因子の存在の可能性が示唆されるようになった。
１９９６年になって、ＣＤ４分子以外のＨＩＶ感染にかかわる因子としてフージン（Ｆｕｓｉｎ）という細胞膜蛋白が同定された（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２，８７２（１９９６））。このＦｕｓｉｎ分子は、ストローマ細胞由来因子−１（Ｓｔｒｏｍａｌ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｆａｃｔｏｒ−１：ＳＤＦ−１と略する。）の受容体（すなわち、ＣＸＣＲ４である。）であることが証明された。更に、インビトロでＳＤＦ−１が、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶの感染を特異的に抑制することも証明された（Ｎａｔｕｒｅ，３８２，８２９（１９９６）、Ｎａｔｕｒｅ，３８２，８３３（１９９６））。すなわち、ＳＤＦ−１がＨＩＶより先にＣＸＣＲ４に結合することによって、ＨＩＶが細胞に感染するための足掛かりを奪い、ＨＩＶの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βの受容体であるＣＣＲ５も、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶが感染する際に利用されることが発見された（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２，１９５５（１９９６））。
従って、ＨＩＶとＣＸＣＲ４やＣＣＲ５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶウィルスに結合し、ウィルスがＣＸＣＲ４やＣＣＲ５に結合できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害剤となり得るはずである。また当初、ＨＩＶ感染阻害剤として発見された低分子化合物が、実はＣＸＣＲ４のアンタゴニストであることが示された例もある（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４，７２（１９９８））。
従って、ＨＩＶとＣＣＲ５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶウィルスに結合し、ウィルスがＣＣＲ５に結合できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害剤となり得るはずである。
以上のことから、ケモカインレセプターは、各種炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患等の免疫疾患、またはＨＩＶ感染に深く関与していると考えられる。例えば、喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウィルス感染（後天性免疫不全症候群等）、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、虚血再灌流傷害、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、または癌転移等に関与していると考えられる。
一般式（Ｚ）
2004094424.tif 000004
（式中、ＡｉＺおよびＢｊＺはそれぞれ別個に炭素、窒素、酸素、または硫黄から選ばれ（ただし、ＡｉＺの少なくとも１個の原子は炭素であり、かつ少なくとも１個のＢｊＺは炭素である。）；
ＡｉＺおよびＢｊＺによって形成されるスピロ二環は、それぞれ場合によって部分的に不飽和であってもよく、
ｐＺおよびｑＺはそれぞれ別個に２から６までの数であり、
ｍＺは０からｐＺまでの数であり、
Ｒ１０Ｚは同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ等からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、
ｎＺは０からｑＺまでの数であり、
Ｒ０Ｚは同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ等からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、
−（ＬＺ）−は結合であるか、または炭素、窒素、硫黄および酸素から選ばれる１個から１０個の原子からなる二価の置換もしくは非置換鎖であり、
ＱＺは１個または２個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり、かつ
Ｒ３Ｚは１個または２個以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。）で示される化合物が血小板凝集抑制に有用である旨の報告がある（ＷＯ９７／１１９４０号参照。）。
また、一般式（Ｙ）
2004094424.tif 000005
（式中、ｍＹまたはｌＹは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、または５を表わし、
Ｒ１Ｙは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等を表わし、
ＷＹは、単結合、Ｃ１〜３アルキル基、オキソ等で置換したＣ１〜３アルキル基等を表わし、
ＱＹは、−ＮＲ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−を表わし、
ＸＹは、単結合、Ｃ１〜３アルキル基、オキソ等で置換したＣ１〜３アルキル基等を表わし、
ＹＹ−ＺＹ環は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表わす。
ただし、各記号の定義は、一部を抜粋したものである。）
で示される化合物がケモカイン受容体モジュレーターとして有用である旨の報告がある（ＷＯ９８／２５６０５号参照。）。
一方、トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体化合物、それらの四級アンモニウム塩、それらのＮ−オキシド、またはそれらの非毒性塩が、ケモカイン／ケモカイン受容体（ＣＣＲ）の作用を制御することにより、各種炎症性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー疾患（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移、後天性免疫不全症候群の予防および／または治療として有用であることが報告されている（ＷＯ０１／４０２２７号参照。）。
【発明の開示】
本発明の目的は、ヒト免疫不全ウィルス感染等の予防および治療剤として有用な、ケモカインレセプターに対してケモカインに拮抗する化合物を提供することにある。
本発明者らは、ケモカインに拮抗する化合物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がこの目的にかなうことを見出し、本発明を完成した。とりわけ、本発明化合物はＣＣＲ５受容体拮抗剤として好適である。
すなわち、本発明は、
１．一般式（Ｉ）
2004094424.tif 000006
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい３〜１５員含窒素単環、二環、または三環式複素環を表わし、
環Ｂは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、または
2004094424.tif 000007
（式中、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基を表わす。）を６位に有していてもよく、
Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、または置換されていてもよいカルバモイル基を表わす。
2004094424.tif 000008
のとする。）
で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
２．環Ａが置換基を有していてもよい４〜８員含窒素単環式複素環または９〜１５員含窒素二環もしくは三環式複素環である前記１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
３．環Ａが
2004094424.tif 000009
2004094424.tif 000010
ものとする。）である前記１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
４．Ｒ１が置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基である前記１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
５．環Ｂが置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を有する前記１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
６．Ｒ３が水素原子である前記１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
７．前記１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
８．ケモカインレセプター拮抗剤である前記７記載の医薬組成物、
９．ケモカインレセプターがＣＣＲ５である前記８記載の医薬組成物、
１０．ＣＣＲ５介在性疾患の予防および／または治療剤である前記７記載の医薬組成物、
１１．ヒト免疫不全ウィルス感染の予防および／または治療剤である前記７記載の医薬組成物、
１２．後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤である前記７記載の医薬組成物、
１３．移植臓器拒絶反応の予防および／または治療剤である前記７記載の医薬組成物、
１４．前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＣＣＲ２拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＣＲ４拮抗剤、ＣＸＣＲ４拮抗剤、フュージョン阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、およびＨＩＶ−１のワクチンから選択される１種または２種以上の剤とを組み合わせてなる医薬、
１５．前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＣＲ５介在性疾患の予防および／または治療方法、
１６．前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における免疫不全ウィルス感染の治療および／または予防方法、
１７．ＣＣＲ５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、および
１８．ヒト免疫不全ウィルス感染の予防および／または治療剤を製造するための前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
本明細書中、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては「直鎖状または分枝状のＣ１〜１８炭化水素基」が挙げられ、「直鎖状または分枝状のＣ１〜１８炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基、Ｃ２〜１８アルキニル基等が挙げられる。ここで、Ｃ１〜１８アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル基およびこれらの異性体基等が挙げられ、Ｃ２〜１８アルケニル基としては、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられ、Ｃ２〜１８アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、トリデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイニル、ヘキサデカジイニル、ヘプタデカジイニル、オクタデカジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカトリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデカトリイニル、オクタデカトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、好ましくは、Ｃ１〜１０の脂肪族炭化水素基であり、より好ましくはＣ１〜６のアルキル基、Ｃ２〜６のアルケニル基であり、特に好ましくは、Ｃ１〜６のアルキル基である。とりわけ、メチルまたはエチル基が好ましい。
本明細書中、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば下記の第一群から選択される置換基、第二群から選択される置換基、または置換基を有していてもよい環状基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第一群＞
（１）ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子）、（２）ニトロ基、（３）トリフルオロメチル基、（４）トリフルオロメトキシ基、（５）シアノ基、（６）オキソ基
＜第二群＞
（１）−ＳＲａ、（２）−ＳＯ２Ｒａ、（３）−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、（４）−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、（５）−ＯＲａ、（６）−ＯＣＯＲａ、（７）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ’、（８）−ＮＲｂＲｂ’、（９）−ＮＲａＣＯＲａ’、（１０）−ＮＲａＣＯＯＲａ’、（１１）−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｂ’、（１２）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）２、（１３）−ＣＯＲａ、（１４）−ＣＯＯＲａ、（１５）−ＣＯＮＲｂＲｂ’、（１６）−ＣＯＮＲａＣＯＲａ’、（１７）−ＣＯＣＯＯＲａ、（１８）−Ｂ（ＯＲａ）２
［基中、Ｒａ、Ｒａ’、ＲｂおよびＲｂ’はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい環状基（環１）、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わすか、ＲｂとＲｂ’は隣接する窒素原子と一緒になって、（１）−Ｃ２〜６アルキレン−（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基およびこれらの異性体基等）、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ１−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、ＲＮ１は、水素原子、置換基を有していてもよい環状基（環１）、または「置換基を有していてもよい環状基（環１）」によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表わす。）を表わす。］
ここで、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」が挙げられ、「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等が挙げられる。前記Ｃ１〜８アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられ、Ｃ２〜８アルケニル基としては、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられ、Ｃ２〜８アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい環状基（環１）、下記第三群から選択される置換基が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第三群＞
（１）ハロゲン原子、（２）−ＯＲｃ、（３）−ＳＲｃ、（４）−ＮＲｄＲｄ’、（５）−ＣＯＯＲｃ、（６）−ＣＯＮＲｄＲｄ’、（７）−ＮＲｃＣＯＲｃ’、（８）−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、（９）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｃ）２、（１０）−ＳＯ２Ｒｅ、（１１）−ＳＯ２ＮＲｆＲｆ’、
（基中、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’は、前記Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’と同じ意味を表わす。ただし、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’は、本群（第三群）から選択される置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表わさないものとする。）
本明細書中、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、ＲＮ１で示される「置換基を有していてもよい環状基（環１）」、およびＲａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよい環状基（環１）」、さらにはＲＮ１で示される「「置換基を有していてもよい環状基（環１）」によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基」における「置換基を有していてもよい環状基（環１）」はすべて同じ意味を表わし、前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「環状基」としては、例えば炭素環、および複素環等が挙げられる。
前記炭素環としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環、または三環式炭素環アリール等が挙げられる。前記「一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環、または三環式炭素環アリール」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン等が挙げられる。また、前記「一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環、または三環式炭素環アリール」にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン等が挙げられる。
一方、前記複素環としては、例えば１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環、または三環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環、スピロ結合した三環式複素環および架橋した三環式複素環等が挙げられる。前記「１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環、または三環式複素環アリール」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサアゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、アクリジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン等が挙げられる。また、前記「１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環、または三環式（縮合またはスピロ）複素環」のうち、一部または全部飽和されているものとしては、例えばピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ベンゾジオキサラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、２，４，６−トリオキサスピロ［ビシクロ［３．３．０］オクタン−３，１’−シクロヘキサン］、１，３−ジオキソラノ［４，５−ｇ］クロメン、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」の「環状基」としては好ましくは、５〜１０員の単環または二環式の環状基であり、より好ましくは、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、チオフェン、ピラゾール、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、ジヒドロピラゾール、キノリン、ベンゾジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾフラン、ピリジンであり、特に好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピラゾールである。
前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「置換基」としては、例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基（環２）、前記第一群から選択される置換基、下記第四群から選択される置換基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。ここで、「置換基」としての「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表わし、該「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい環状基（環２）、前記第一群から選択される置換基、下記第四群から選択される置換基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第四群＞
（１）−ＳＲｅ、（２）−ＳＯ２Ｒｅ、（３）−ＳＯ２ＮＲｆＲｆ’、（４）−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、（５）−ＯＲｅ、（６）−ＯＣＯＲｅ、（７）−ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ’、（８）−ＮＲｆＲｆ’、（９）−ＮＲｅＣＯＲｅ’、（１０）−ＮＲｅＣＯＯＲｅ’、（１１）−ＮＲｅＣＯＮＲｆＲｆ’、（１２）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、（１３）−ＣＯＲｅ、（１４）−ＣＯＯＲｅ、（１５）−ＣＯＮＲｆＲｆ’、（１６）−ＣＯＮＲｅＣＯＲｅ’、（１７）−ＣＯＣＯＯＲｅ、（１８）−Ｂ（ＯＲｅ）２
［基中、Ｒｅ、Ｒｅ’、ＲｆおよびＲｆ’はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい環状基（環２）、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わすか、ＲｆとＲｆ’は隣接する窒素原子と一緒になって、（１）−Ｃ２〜６アルキレン−、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ２−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、ＲＮ２は、水素原子、フェニル基、またはフェニル基によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表わす。）を表わす。］
ここで、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表わし、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい環状基（環２）、下記第五群から選択される置換基が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第五群＞
（１）ハロゲン原子、（２）−ＯＲｇ、（３）−ＳＲｇ、（４）−ＮＲｈＲｈ’、（５）−ＣＯＯＲｇ、（６）−ＣＯＮＲｈＲｈ’、（７）−ＮＲｇＣＯＲｇ’、（８）−ＮＲｇＳＯ２Ｒｇ’、（９）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｇ）２
（基中、Ｒｇ、Ｒｇ’、Ｒｈ、Ｒｈ’は、前記Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’と同じ意味を表わす。ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’、Ｒｈ、Ｒｈ’は、本群（第五群）から選択される置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表わさないものとする。）
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「置換基」としての「置換基を有していてもよい環状基（環２）」、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’で示される「置換基を有していてもよい環状基（環２）」、およびＲｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよい環状基（環２）」は同じ意味を表わし、前記「置換基を有していてもよい環状基（環２）」における「環状基」は、前記Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、ＲＮ１で示される「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「環状基」と同じ意味を表わす。
前記「置換基を有していてもよい環状基（環２）」における「置換基」としては、例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環もしくは複素環、前記第一群から選択される置換基、または下記第六群から選択される置換基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。ここで、「置換基」としての「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表わし、該「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環もしくは複素環、前記第一群から選択される置換基、下記第六群から選択される置換基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第六群＞
（１）−ＳＲｉ、（２）−ＳＯ２Ｒｉ、（３）−ＳＯ２ＮＲｊＲｊ’、（４）−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、（５）−ＯＲｉ、（６）−ＯＣＯＲｉ、（７）−ＮＲｉＳＯ２Ｒｉ’、（８）−ＮＲｊＲｊ’、（９）−ＮＲｉＣＯＲｉ’、（１０）−ＮＲｉＣＯＯＲｉ’、（１１）−ＮＲｉＣＯＮＲｊＲｊ’、（１２）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｉ）２、（１３）−ＣＯＲｉ、（１４）−ＣＯＯＲｉ、（１５）−ＣＯＮＲｊＲｊ’、（１６）−ＣＯＮＲｉＣＯＲｉ’、（１７）−ＣＯＣＯＯＲｉ、（１８）−Ｂ（ＯＲｉ）２
［基中、Ｒｉ、Ｒｉ’、ＲｊおよびＲｊ’はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環もしくは複素環、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わすか、ＲｊとＲｊ’は隣接する窒素原子と一緒になって、（１）−Ｃ２〜６アルキレン−（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基およびこれらの異性体基等）、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ２−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、ＲＮ２は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。］
ここで、Ｒｉ、Ｒｉ’、Ｒｊ、Ｒｊ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表わし、Ｒｉ、Ｒｉ’、Ｒｊ、Ｒｊ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環もしくは複素環、下記第七群から選択される置換基が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第七群＞
（１）ハロゲン原子、（２）−ＯＲｋ、（３）−ＳＲｋ、（４）−ＮＲｍＲｍ’、（５）−ＣＯＯＲｋ、（６）−ＣＯＮＲｍＲｍ’、（７）−ＮＲｋＣＯＲｋ’、（８）−ＮＲｋＳＯ２Ｒｋ’、（９）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｋ）２
（基中、Ｒｋ、Ｒｋ’、Ｒｍ、Ｒｍ’は、前記Ｒｉ、Ｒｉ’、Ｒｊ、Ｒｊ’と同じ意味を表わす。ただし、Ｒｋ、Ｒｋ’、Ｒｍ、Ｒｍ’は、本群（第七群）から選択される置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表わさないものとする。）
本明細書中、「置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環」における「３〜８員の単環式炭素環もしくは複素環」としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜８の単環式炭素環アリール、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環等が挙げられる。
前記「一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜８の単環式炭素環アリール」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン等が挙げられる。また、前記「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環アリール」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン等が挙げられる。前記「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環アリール」のうち、その一部または全部が飽和されている複素環としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン等が挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環」における「３〜８員の単環式炭素環または複素環」として好ましくは、５〜６員の環状基であり、より好ましくは、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾールであり、特に好ましくは、ベンゼンである。
本明細書中、「置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環」における「置換基」としては、例えばＣ１〜８アルキル基、前記第一群から選択される置換基、下記第八群から選択される置換基等が挙げられる。
＜第八群＞
（１）−ＯＲｎ、（２）−ＮＲｏＲｏ’、（３）−ＣＯＯＲｎ、（４）−ＳＲｎ、（５）−ＣＯＮＲｏＲｏ’
［基中、Ｒｎ、ＲｏおよびＲｏ’はそれぞれ独立して、水素原子、フェニル基、またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表わすか、ＲｏとＲｏ’は隣接する窒素原子と一緒になって、（１）−Ｃ２〜６アルキレン−、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ２−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、ＲＮ２は、前記と同じ意味を表わす。）を表わす。］
本明細書中、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよい環状基」は、前記Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｂ’、ＲＮ１で示される「置換基を有していてもよい環状基（環１）」と同じ意味を表わす。該「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」として好ましくは、５〜１０員の単環または二環式の環状基であり、より好ましくは、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、チオフェン、ピラゾール、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、ジヒドロピラゾール、キノリン、ベンゾジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾフラン，ピリジンであり、特に好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピラゾールである。
本発明において、Ｒ１基として好ましくは、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよい３〜１５員の単環または二環式の環状基を置換基として有していてもよい、Ｃ１〜６アルキル基である。前記置換基を有していてもよい３〜１５員の単環または二環式の環状基を置換基として有していてもよい、Ｃ１〜６アルキル基として、好ましくは、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいピラゾール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいピリジン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいＣ４〜６シクロアルケニル）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいチアゾール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいフラン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいイソキサゾール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいチオフェン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいキノリン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいベンゾジオキサン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいジオキサインダン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいベンゾフラン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいオキサジアゾール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいピロール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジオキシン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいピラゾール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいイミダゾール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいイソチアゾール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいジヒドロピラゾール）であり、
より好ましくは、ベンジルまたは以下の式
2004094424.tif 000011
（式中、ｒｉｎｇ１は前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」を表わし、ｒｉｎｇ２は前記「置換基を有していてもよい環状基（環２）」を表わし、ＹＡは、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲｆ−、−ＣＯＮＲｆ−、−ＮＲｅＣＯ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＲｆＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＲｈ−、−ＣＨ２ＮＲｇＣＯ−、−ＮＲｅＣＯＣＨ２−、−ＮＲｅＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｆ−、−ＳＯ２ＮＲｆＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｈ−、−ＣＨ２ＮＲｇＳＯ２−、または−ＮＲｅＳＯ２ＣＨ２−を表わし、Ｒｆ、Ｒｅ、ＲｈおよびＲｇはいずれも前記と同じ意味を表わす。）で示されるものである。
ここで、ＹＡとして好ましくは、結合手、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−等が挙げられる。ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２として好ましくは、「５〜１０員の炭素環アリールまたは複素環アリール」等が挙げられる。「５〜１０員の炭素環アリールまたは複素環アリール」として、より好ましくは、例えば、「５〜６員の炭素環アリールまたは複素環アリール」等が挙げられ、特に好ましくは、例えば、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が挙げられる。前記したように、これらの環状基は置換基を有していてもよいが、特に、ｒｉｎｇ２に、保護されていてもよいカルボキシ基、アミド基またはスルホンアミド基等の酸性基が置換したものが好ましい。また、ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２の置換基としては、例えば、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルカノイルアミド基等が挙げられ、より好ましい置換基としては、例えば、脂肪族炭化水素基、アルコキシ基等が挙げられる。本発明においては、これらの組み合わせを有するＲ１基がより好ましい。特に好ましくは、１，３−チアゾール−２−イルメチル基、１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル基、２−（４−イソプロピル−ベンジル）−プロピル基、２，４，６−トリメトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、２−フェニルイミダゾール−５−イルメチル基、２−フェニルエチル基、２−ベンジルオキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−（フラン−２−イル）−２−プロペニル基、３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル基、３−シアノベンジル基、３−フェニルピラゾール−４−イルメチル基、３−フェニルプロピル基、３−フェノキシベンジル基、４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルオキシ）ベンジル基、４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）シクロヘキシ−３−エン−１−イルメチル基、４−（４−メチルスルホニルアミノ）−フェノキシベンジル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル基、４−（ジヒドロキシボリル）ベンジル基、４−（メチルカルボニルアミノ）ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−フェニルベンジル基、４−フェノキシベンジル基、４−フルオロベンジル基、６−メチル−２，２−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イルエチル基、キノリン−２−イルメチル基、ジオキサインダン−４−イルメチル基、シクロプロパン−１−イルメチル基、チオフェン−２−イルメチル基、フラン−２−イルメチル基、ベンジル基、ベンゾジオキサン−６−イルメチル基、ベンゾフラン−２−イルメチル基である。
本明細書中、環Ａで示される「置換基を有していてもよい３〜１５員含窒素単環、二環、または三環式複素環」の「３〜１５員含窒素単環、二環、または三環式複素環」としては炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環、二環、または三環式複素環を表わす。「３〜１５員含窒素単環、二環、または三環式複素環」としては、「３〜１５員含窒素不飽和複素環」、「３〜１５員含窒素飽和複素環」が挙げられる。
「３〜１５員含窒素不飽和複素環」としては、例えばピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン等が挙げられる。
また、「３〜１５員含窒素飽和複素環」としては、アジリジン、アゼチジン、アゾカン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン、
2004094424.tif 000012
等が挙げられる。
環Ａで示される「３〜１５員含窒素単環、二環、または三環式複素環」として好ましくは、「４〜８員含窒素単環式複素環」または「９〜１５員含窒素二環または三環式複素環」が挙げられる。
具体的には
2004094424.tif 000013
等が挙げられる。
2004094424.tif 000014
有するものとする。すなわち、環Ａがピペリジンの場合、環Ａは２，３，５または６位の少なくとも１箇所に置換基を有する。ここで、これらの化合物表記のうち、窒素原子に結合する点線はＲ１結合部位を表わし、その他の点線は環Ｂとのスピロ結合を表わす。
環Ａは置換可能な位置に１〜５個の置換基を有していてもよい。環Ａにおける「置換基」としては、例えば、下記第九群から選択される置換基、または下記第九群から選ばれる置換基を１〜５個有していてもよい直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基等が挙げられる。
＜第九群＞
（１）ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子）、（２）−ＯＲｘ、（３）−ＣＯＲｘ、（４）−ＣＯＮＲｘＲｘ’、（５）−ＣＯＯＲｘ、（６）−ＮＲｘＲｘ’、（７）−ＮＲｘＣＯＲｘ’、（８）−ＳＯ２Ｒｙ、（９）−ＳＯ２ＮＲｘＲｘ’、（１０）−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、（１１）オキソ基、（１２）＝ＮＲｔ
（基中、ＲｘおよびＲｘ’はそれぞれ独立して、水素原子、直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基を表わし、Ｒｙは直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基を表わし、Ｒｔは水素原子、直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基、保護されていてもよい水酸基を表わす。］
ここで、「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。保護されていてもよい水酸基は、前記第二群に挙げられた、−ＯＲａ（基中の記号は前記と同じ意味を表わす。）と同じ意味を表わす。
本発明において、環Ａの置換基として好ましくは、メチル、メトキシ、カルボキシである。
本明細書中、置換基を有していてもよい環Ｂにおける「置換基」としては、例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、または
2004094424.tif 000015
（式中、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、または置換されていてもよいカルバモイル基を表わす。）等が挙げられる。
ここで、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基は、前記第二群に挙げられた、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｂＲｂ’［基中の記号は前記と同じ意味を表わす。］と同じ意味を表わす。また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」が挙げられる。「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。該「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としてはＲ１で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」におけるの「置換基」と同じ意味を表わす。ここで「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい環状基」は、前記第二群における「置換基を有していてもよい環状基（環１）」と同じ意味を表わす。
本明細書中、Ｒ２およびＲ３としてはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、または置換されていてもよいカルバモイル基等が挙げられる。
ここで、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基は、前記第二群に挙げられた、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｂＲｂ’（基中の記号は前記と同じ意味を表わす。）と同じ意味を表わす。
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」が挙げられる。「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。該「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としてはＲ１で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」におけるの「置換基」と同じ意味を表わす。
ここで「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい環状基」は、前記第二群における「置換基を有していてもよい環状基（環１）」と同じ意味を表わす。
本発明において、環Ｂの置換基として好ましくは、置換基を有していてもよい４〜６員の炭素環、置換基を有していてもよいＣ１〜６の脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）、−（置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル）、−（置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル）、−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよいＣ４〜６シクロアルキル）、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよいＣ４〜６シクロアルケニル）、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよい４〜６員複素環）、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）−ＮＨＣＯＯ−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよいベンゼン）であり、特に好ましくは、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）、−（置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル）−（Ｃ４〜６シクロアルキル）、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよいＣ４〜６シクロアルケニル）、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）−（テトラヒドロピラニル）、−（置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル）−（ベンゼン）、である。とりわけ、プロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロブチル（ヒドロキシ）メチル基、シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル基、シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル基、テトラヒドロピラン−４−イル（ヒドロキシ）メチル基、ベンジル基、フェニルエチル基が好ましい。
本発明において、置換基を有していてもよい環状基（環２）の好ましい置換基として挙げられる「保護されていてもよいカルボキシ基」は、前記第二群に挙げられた−ＣＯＯＲａ（基中の記号は前記と同じ意味を表わす。）が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
2004094424.tif 000016
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。
薬理学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
薬理学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（四級アンモニウム塩等）、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表わす。
Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、またはフェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。
本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシドにすることができる。Ｎ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が酸化されたものを表わす。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物（化合物（Ｉ））のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）が水酸基を有する場合、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせることによって製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ２およびＲ３がともに水素原子を表わす一般式（Ｉ−１）
2004094424.tif 000017
（式中、すべての記号は前記１の記載と同じ意味を表わす。）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）
2004094424.tif 000018
（式中、Ｔは、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ５〜６の単環式炭素環、またはＣ５〜６の単環式炭素環または１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む５〜６員環の単環複素環によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１’、環Ａ’はそれぞれＲ１、環Ａと同じ意味を表わす。ただし、Ｒ１’または環Ａ’が、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、環化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この環化方法は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）を用いるか、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸等）を用いるか、または用いないで６０〜１２０℃に加熱することにより行なわれる。この反応は、Ｔ基の切断と同時に環化される反応である。
また必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の塩に変換する操作を行なってもよい。
保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行なうことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）、または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸、またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水、またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフイン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が置換されていてもよい脂肪族炭化水素を表わし、Ｒ２およびＲ３がともに水素原子を表わし、かつＲ１が窒素原子と−ＣＨ２−を介して結合する化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）
2004094424.tif 000019
（式中、Ｒ１−Ａは置換されていてもよい脂肪族炭化水素を表わす。ただし、Ｒ１−ＡはＲ１の主鎖の炭素数が１個減少した脂肪族炭化水素（Ｒ１−Ａの主鎖の炭素数＝Ｒ１の主鎖の炭素数−１）を表わす。その他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）は、一般式（ＩＩＩ）
2004094424.tif 000020
（式中、Ｒ１’−ＡはＲ１−Ａと同じ意味を表わす。ただし、Ｒ１’−Ａがカルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）
2004094424.tif 000021
（式中、環Ｂ’は環Ｂと同じ意味を表わす。ただし、環Ｂ’がカルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基を含有している場合、それらの基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（Ｖ）
2004094424.tif 000022
（式中、Ｘは脱離基（例えば、ハロゲン原子、メシル酸エステル、またはトシル酸エステル等）を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）およびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム存在下または非存在下、１００〜１５０℃の温度で行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が、一部または全部が飽和したＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールまたは一部または全部が飽和した１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環、または三環式ヘテロ環アリールを表わし、かつＲ２およびＲ３がともに水素原子を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｂ）
2004094424.tif 000023
（式中、Ｒ１−Ｂは、環１を表わし、かつ一部または全部が飽和したＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールまたは一部または全部が飽和した１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む３〜１５員の単環、二環、または三環式ヘテロ環アリールを表わす。他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＶＩ）
2004094424.tif 000024
（式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことにより製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、少なくとも１つの窒素原子が四級アンモニウム塩を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−２）
2004094424.tif 000025
（式中、Ｒ１−２、環Ａ２、環Ｂ２は、Ｒ１、環Ａ、環Ｂと同じ意味を表わす。ただし、少なくとも１つの窒素原子が四級アンモニウム塩を表わすものとし、Ｑは、ハロゲン原子を表わすものとする。）で示される化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物を一般式（ＶＩＩ）
2004094424.tif 000026
（式中、Ｒ０は、Ｃ１〜４アルキル基またはフェニル基によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｑはハロゲン原子を表わす。）で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（アセトン、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン等）中、０〜４０℃の温度で行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、少なくとも１つの窒素原子がＮ−オキシドを表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−３）
2004094424.tif 000027
（式中、Ｒ１−３、環Ａ３、環Ｂ３は、Ｒ１、環Ａ、環Ｂと同じ意味を表わし、Ｎ３は、窒素原子を表わす。ただし、少なくとも１つの窒素原子がＮ−オキシドを表わすものとする。）で示される化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、例えば、適当な有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、ｔ−ブチルアルコール等）中で、過剰の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸等）、オキソン（ポタシウムパーオキシモノスルフェートの商品名）、過マンガン酸カリウム、クロム酸等）の存在下、２０〜６０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＶ）で示される化合物は、次に示す反応工程式（１）によって製造することができる。
2004094424.tif 000028
反応工程式（１）中の各反応はそれぞれ公知の方法によって行なわれる。また、反応工程式において、出発物質として用いる一般式（ＶＩＩＩ）、一般式（ＩＸ）、一般式（Ｘ）および一般式（ＸＩ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィー、または洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ自体が公知であるか、または公知の方法によって製造することができる。
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
【産業上の利用可能性】［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ケモカインレセプターに拮抗するので、各種炎症性疾患（喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等）、免疫疾患（自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症等）、ヒト免疫不全ウィルス感染症（後天性免疫不全症候群等）、アレルギー疾患（アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）、虚血再灌流傷害の抑制、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、または癌転移等の予防および／または治療に有用である。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＣＲ５介在性疾患の予防および／または治療に有用である。ＣＣＲ５介在性疾患とは、ＣＣＲ５又はＣＣＲ５遺伝子に起因するあるいは関係する疾患のすべてを含む。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはそれらの塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノール、またはそれらの混液等）に溶解、懸濁、または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含有する。例えば、筋肉への注射剤、静脈内への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁、または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩は、他の薬剤、例えば、ＨＩＶ感染の予防および／または治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防および／または治療剤）と組み合わせて用いてもよい。この場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、溶解補助剤、希釈剤等と混合して製剤化し、ＨＩＶ感染の予防および／または治療のための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩は、他のＨＩＶ感染の予防および／または治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防および／または治療剤）に対して耐性を獲得したＨＩＶ−１に対して感染阻害作用を有する。従って、他のＨＩＶ感染の予防および／または治療剤が効果を示さなくなったＨＩＶ感染者に対しても用いることができる。この場合、本発明化合物を単剤で用いても良いが、感染しているＨＩＶ−１株が耐性を獲得したＨＩＶ感染の予防および／または治療剤またはそれ以外の薬剤と併用して用いても良い。
本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩とＨＩＶ感染を阻害しない薬物を組み合わせてなり、単剤よりもＨＩＶ感染の予防および／または治療効果が増強されたものをも含む。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩と組み合わせて用いられる他のＨＩＶ感染の予防および／または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ケモカイン拮抗剤（例えば、ＣＣＲ２拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＣＲ４拮抗剤、ＣＣＲ５拮抗剤、ＣＸＣＲ４拮抗剤等）、フュージョン阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、およびＨＩＶ−１のワクチン等が挙げられる。
逆転写酵素阻害剤として、具体的には、（１）核酸系逆転写酵素阻害剤のジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴァイデックス）、ザルシタビン（商品名：ハイビッド）、スタブジン（商品名：ゼリット）、ラミブジン（商品名：エピビル）、アバカビル（商品名：ザイアジェン）、アデフォビル、アデフォビル  ジピボキシル、エントリシタビン（商品名：コビラシル）、ＰＭＰＡ（商品名：テノフォヴィル）等、（２）非核酸系逆転写酵素阻害剤のネビラピン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エファビレンツ（商品名：サスティバ、ストックリン）、カプラヴィリン（ＡＧ１５４９）等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害剤として、具体的には、インジナビル（商品名：クリキシバン）、リトナビル（商品名：ノービア）、ネルフィナビル（商品名：ビラセプト）、サキナビル（商品名：インビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、ロピナビル（商品名：カレトラ）、ティプラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗剤としては、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、具体的には、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Ｅｏｔａｘｉｎ）、ＭＤＣ等が挙げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、具体的には、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、具体的には、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。
ＣＣＲ２拮抗剤としては、具体的には、ＷＯ９９／０７３５１号、ＷＯ９９／４０９１３号、ＷＯ００／４６１９５号、ＷＯ００／４６１９６号、ＷＯ００／４６１９７号、ＷＯ００／４６１９８号、ＷＯ００／４６１９９号、ＷＯ００／６９４３２号、ＷＯ００／６９８１５号、またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，１８０３（２０００）に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ３拮抗剤としては、具体的には、ＤＥ１９８３７３８６号、ＷＯ９９／５５３２４号、ＷＯ９９／５５３３０号、ＷＯ００／０４００３号、ＷＯ００／２７８００号、ＷＯ００／２７８３５号、ＷＯ００／２７８４３号、ＷＯ００／２９３７７号、ＷＯ００／３１０３２号、ＷＯ００／３１０３３号、ＷＯ００／３４２７８号、ＷＯ００／３５４４９号、ＷＯ００／３５４５１号、ＷＯ００／３５４５２号、ＷＯ００／３５４５３号、ＷＯ００／３５４５４号、ＷＯ００／３５８７６号、ＷＯ００／３５８７７号、ＷＯ００／４１６８５号、ＷＯ００／５１６０７号、ＷＯ００／５１６０８号、ＷＯ００／５１６０９号、ＷＯ００／５１６１０号、ＷＯ００／５３１７２号、ＷＯ００／５３６００号、ＷＯ００／５８３０５号、ＷＯ００／５９４９７号、ＷＯ００／５９４９８号、ＷＯ００／５９５０２号、ＷＯ００／５９５０３号、ＷＯ００／６２８１４号、ＷＯ００／７３３２７号、またはＷＯ０１／０９０８８号に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ５拮抗剤としては、具体的には、ＷＯ９９／１７７７３号、ＷＯ９９／３２１００号、ＷＯ００／０６０８５号、ＷＯ００／０６１４６号、ＷＯ００／１０９６５号、ＷＯ００／０６１５３号、ＷＯ００／２１９１６号、ＷＯ００／３７４５５号、ＥＰ１０１３２７６号、ＷＯ００／３８６８０号、ＷＯ００／３９１２５号、ＷＯ００／４０２３９号、ＷＯ００／４２０４５号、ＷＯ００／５３１７５号、ＷＯ００／４２８５２号、ＷＯ００／６６５５１号、ＷＯ００／６６５５８号、ＷＯ００／６６５５９号、ＷＯ００／６６１４１号、ＷＯ００／６８２０３号、ＪＰ２０００−３０９５９８号、ＷＯ００／５１６０７号、ＷＯ００／５１６０８号、ＷＯ００／５１６０９号、ＷＯ００／５１６１０号、ＷＯ００／５６７２９号、ＷＯ００／５９４９７号、ＷＯ００／５９４９８号、ＷＯ００／５９５０２号、ＷＯ００／５９５０３号、ＷＯ００／７６９３３号、ＷＯ９８／２５６０５号、ＷＯ９９／０４７９４号、ＷＯ９９／３８５１４号、またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，１８０３（２０００）に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＸＣＲ４拮抗剤としては、具体的には、ＡＭＤ−３１００、Ｔ−２２、ＫＲＨ−１１２０、またはＷＯ００／６６１１２号に記載された化合物等が挙げられる。
フュージョン阻害剤としては、具体的には、Ｔ−２０（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、Ｔ−１２４９等が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としては、Ｌ−チコリック酸、Ｚｉｎｔｅｖｉｒ、Ｌ−８７０８１０、ＰＬ−２５００、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｂ、およびｃ−２５０７等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、本発明はこれらに限定されるものではない。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン：１００ｍｇカプセル、１回２００ｍｇ、１日３回；
３００ｍｇ錠剤、１回３００ｍｇ、１日２回；
ジダノシン：２５〜２００ｍｇ錠剤、１回１２５〜２００ｍｇ、１日２回；
ザルシタビン：０．３７５ｍｇ〜０．７５ｍｇ錠剤、１回０．７５ｍｇ、１日３回；
スタブジン：１５〜４０ｍｇカプセル、１回３０〜４０ｍｇ、１日２回；
ラミブジン：１５０ｍｇ錠剤、１回１５０ｍｇ、１日２回；
アバカビル：３００ｍｇ錠剤、１回３００ｍｇ、１日２回；
ネビラピン：２００ｍｇ錠剤、１回２００ｍｇ、１４日間１日１回、その後１日２回；
デラビルジン：１００ｍｇ錠剤、１回４００ｍｇ、１日３回；
エファビレンツ：５０〜２００ｍｇカプセル、１回６００ｍｇ、１日１回；
インジナビル：２００〜４００カプセル、１回８００ｍｇ、１日３回；
リトナビル：１００ｍｇカプセル、１回６００ｍｇ、１日２回；
ネルフィナビル：２５０ｍｇ錠剤、１回７５０ｍｇ、１日３回；
サキナビル：２００ｍｇカプセル、１回１，２００ｍｇ、１日３回；
アンプレナビル：５０〜１５０ｍｇ錠剤、１回１，２００ｍｇ、１日２回。
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物もしくはそれらの塩またはそれらのプロドラッグは、ケモカインレセプター（特に、ＣＣＲ５）を拮抗するので、各種炎症性疾患（喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等）、免疫疾患（自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症等）、ヒト免疫不全ウィルス感染症（後天性免疫不全症候群等）、アレルギー疾患（アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）、虚血再灌流傷害の抑制、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、または癌転移等の予防および／または治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、参考例、実施例、製剤例および試験例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
また、二種類のジアステレオマーが存在する場合、薄層シリカゲルクロマトグラフィーで、Ｒｆ値が、より小さい化合物を高極性体、より大きい化合物を低極性体として表わすことがある。
化合物の命名はＡＣＤ／Ｎａｍｅを用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名した。
実施例１：
（３Ｓ）−９−ベンジル−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−７−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン  塩酸塩
2004094424.tif 000029
１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（２０３ｍｇ）、（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸（３０７ｍｇ）、および１．５当量のｎ−ブチルアミン（１１０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１．１当量の２−モルホリノエチルイソシアニド（１５４ｍｇ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。放冷後、濃塩酸（１．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間加熱して撹拌した。反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。反応混合物に、１．２５Ｍ酢酸のトルエン溶液（３ｍＬ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。放冷後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製した。得られた残渣に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液を加え、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６４（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６１−７．４８（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，Ｈ），３．９０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．１０（ｍ，１４Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，８Ｈ）。
実施例１（１）〜（７）：
１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドンまたは相当する化合物を用いて、実施例１と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例１（１）：
（３Ｓ）−８−ベンジル−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−１，４，８−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン  塩酸塩  低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．８２−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．８３（ｍ，９Ｈ），１．９４−２．２８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，５Ｈ）。
実施例１（２）：
（３Ｓ）−８−ベンジル−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−１，４，８−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン  塩酸塩  高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．８４−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１７（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，５Ｈ）。
実施例１（３）：
（７Ｓ）−２−ベンジル−５−ブチル−７−（シクロヘキシルメチル）−２，５，８−トリアザスピロ［３．５］ノナン−６，９−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３６−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．５０（ｍ，７Ｈ），１．４９−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０１−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（４）：
（８Ｓ）−２−ベンジル−６−ブチル−８−（シクロヘキシルメチル）−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジオン  塩酸塩  低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６２−７．４２（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．００（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．０４（ｍ，１５Ｈ），１．０４−０．８０（ｍ，５Ｈ）。
実施例１（５）：
（８Ｓ）−２−ベンジル−６−ブチル−８−（シクロヘキシルメチル）−２，６，９−トリアザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジオン  塩酸塩  高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６２−７．４４（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．０２（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．１０（ｍ，１５Ｈ），１．１０−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（６）：
Ｎ−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−２，５−ジオキソ−１，４，８−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−８−イル］メチル｝フェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド  塩酸塩  低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．８３−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．８４（ｍ，１５Ｈ），１．９６−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１（７）：
Ｎ−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−２，５−ジオキソ−１，４，８−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−８−イル］メチル｝フェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド  塩酸塩  高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．８４−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．７４（ｍ，１４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
［生物化学的実施例］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ＣＣＲ５拮抗薬としての活性を有することは、例えば、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示す。
［実験方法］
＜本発明化合物の薬理作用＞
（１）ヒトＣＣＲ５遺伝子の単離
ヒト胎盤ｃＤＮＡは、Ｍａｒａｔｈｏｎ  ｃＤＮＡ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｋｉｔ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いて作製した。ＰＣＲプライマーであるｈＣＣＲ５ＸｂａＩ−Ｆ１：５’−ＡＧＣＴＡＧＴＣＴＡＧＡＴＣＣＧＴＴＣＣＣＣＴＡＣＡＡＧＡＡＡＣＴＣＴＣＣ−３’（配列番号１）およびｈＣＣＲ５ＸｂａＩ−Ｒ１：５’−ＡＧＣＴＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＧＣＡＣＡＡＣＴＣＴＧＡＣＴＧＧＧＴＣＡＣＣＡ−３’（配列番号２）は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ｕ５４９９４の配列に基づき設計した。
ヒト胎盤ｃＤＮＡを鋳型として、Ｅｘ  Ｔａｑ（Ｔａｋａｒａ）を用いて、ＰＣＲ反応（９５℃で２分→［９５℃で３０秒、６０℃で４５秒、７２度で１分］×３５回）を行なった。増幅したＰＣＲ産物を、１％アガロースゲル電気泳動後、ＱＩＡｑｕｉｃｋ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて精製し、制限酵素ＸｂａＩで切断した。切断した断片を、発現ベクターｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒにＤＮＡ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  Ｖｅｒ．２（Ｔａｋａｒａ）を用いて連結し、大腸菌ＤＨ５ａに形質転換した。このプラスミドｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒ／ｈＣＣＲ５を調製し、ＤＮＡ配列を確認した。
（２）ＣＨＯ細胞の培養
ＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）は、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）含有）を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、上記にブラストサイジン（５ｍｇ／ｍｌ）を添加し、培養した。
（３）ＣＨＯ細胞への形質導入
ＤＭＲＩＥ−Ｃ  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を用いて、プラスミドｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒ／ｈＣＣＲ５をＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞に形質導入した。４８時間後、５ｍｇ／ｍｌのブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞を樹立した。
（４）ＲＡＮＴＥＳとＣＣＲ５の結合（ＲＡＮＴＥＳのＣａイオン一過性上昇誘導活性）に対する阻害実験
樹立したヒトＣＣＲ５安定過剰発現ＣＨＯ細胞（ＣＣＲ５／ＣＨＯ細胞）を、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地およびＦＢＳ（１０％）に懸濁し、９６穴プレートに３．０×１０６細胞／穴となるように巻き込んだ。３７℃で１日培養した後、培養上清を除去して、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（Ｆｕｒａ−２ＡＭ（５μＭ）、Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（２．５ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）含有）を８０μｌ／穴添加し、遮光状態で、３７℃で１時間インキュベートした。１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）溶液で２回洗浄した後、同溶液を１００μｌ／穴添加した。このＦｕｒａ−２ＡＭを取り込んだＣＣＲ５／ＣＨＯ細胞に対して、試験化合物を添加後３分経過時に、１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）溶液で希釈した組み換えヒトＲＡＮＴＥＳ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）を、最終濃度１０ｎＭ添加した。ヒトＲＡＮＴＥＳによって誘導される細胞内Ｃａ２＋濃度の一過性上昇を、９６穴用Ｃａ２＋検出器（浜松ホトニクス）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
2004094424.tif 000030
Ｅｃ：ＲＡＮＴＥＳによるＣａ２＋一過性上昇の測定値
Ｅａ：試験化合物を添加した時のＲＡＮＴＥＳによるＣａ２＋一過性上昇の測定値
その結果、本発明化合物は、１０μＭで５０％以上の阻害を示した。例えば、実施例１で製造した化合物は、ＩＣ５０値が０．７６μＭであった。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・（３Ｓ）−９−ベンジル−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−
７−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−
ジオン  塩酸塩                                          ‥‥‥５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）        ‥‥‥０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                    ‥‥‥０．１ｇ
・微結晶セルロース                                      ‥‥‥４．７ｇ
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・（３Ｓ）−９−ベンジル−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−
７−メチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−
ジオン  塩酸塩                                          ‥‥‥２．０ｇ
・マンニトール                                          ‥‥‥  ２０ｇ
・蒸留水                                              ‥‥‥５００ｍｌ
【配列表】
2004094424.tif 000031
2004094424.tif 000032
【国際調査報告】
2004094424.tif 000039
2004094424.tif 000040
2004094424.tif 000041
2004094424.tif 000042
2004094424.tif 000043
2004094424.tif 000044
2004094424.tif 000045
2004094424.tif 000046
2004094424.tif 000047
2004094424.tif 000048