(57)【要約】用時混合する無菌配合製剤であって、同一薬効原料が２室以上に分配され収容されていることを特徴とする無菌配合製剤を提供する。本発明の無菌配合製剤は、医療過誤による生体への悪影響を排除することができる用時混合型の輸液、各種透析液、眼内灌流・洗浄液、心臓灌流液、心筋保護液、腹腔洗浄液、臓器保存剤等として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
用時混合する無菌配合製剤であって、同一薬効原料が２室以上に分配され収容されていることを特徴とする無菌配合製剤。
【請求項２】
複数室が１容器に設置されているかまたは２容器以上に分かれて設置されていることを特徴とする請求項１に記載の無菌配合製剤。
【請求項３】
複数室に分配され収容されたそれぞれの薬効原料含有溶液の浸透圧比が０．５〜８の範囲に調整されていることを特徴とする請求項１または２に記載の無菌配合製剤。
【請求項４】
重炭酸塩と糖類が異なる複数室に配合され収容されていることを特徴とする請求項３に記載の無菌配合製剤。
【請求項５】
複数室に配合され収容されている同一薬効原料がナトリウム塩または／および糖類であることを特徴とする請求項３に記載の無菌配合製剤。
【請求項６】
複数室に分配され収容されたそれぞれの薬効原料含有溶液中のカリウムイオン濃度が４０ｍＥｑ／Ｌ以下に調整されていることを特徴とする請求項１または２記載の無菌配合製剤。
【請求項７】
複数室に分配され収容された同一薬効原料がカリウム塩であることを特徴とする請求項６に記載の無菌配合製剤。
【請求項８】
容器が、複数室の隔壁を用時開通し、薬効原料を無菌的に混合できるプラスチック製容器であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の無菌配合製剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、薬効原料を複数室に分離して保存し、用時混合する無菌配合製剤であって、同一薬効原料が２室以上に分配収容されている無菌配合製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  経口・経腸管栄養補給が不能または不十分な患者には、静脈を経て、高カロリー輸液の投与がおこなわれている。このときに使用される輸液製剤としては、糖製剤、アミノ酸製剤、電解質製剤、混合ビタミン製剤、脂肪乳剤等が市販されており、病態等に応じて用時に病院で適宜混合して使用されていた。しかし、病院におけるこのような混注操作は煩雑なうえに、かかる混合操作時に細菌汚染の可能性が高く不衛生であるという問題がある。このため、例えば連通可能な隔壁手段で区画された複数の室を有する輸液容器が開発され病院で使用されるようになった。さらに、静脈注射により患者に投与される薬効原料には、予め混合、溶解されると望ましくない経時変化が生じる不安定なものがある。例えばアミノ酸含有溶液とブドウ糖含有溶液とを同じ室に収容して保存しておくと、いわゆるメイラード反応によって混合液が褐変する。脂肪乳剤と電解質溶液とを同じ室に収容して保存しておくと脂肪分が凝集したり、また炭酸塩含有溶液とカルシウム塩含有溶液あるいはマグネシウム塩含有溶液が同じ室に収容され保存されると炭酸カルシウムあるいは炭酸マグネシウムの沈殿が生成する等、望ましくない変化を起こす。このような問題も薬効原料を複数室に分離して保存し、投与直前に薬効原料を混合して患者に投与することによって解決することができる。このような問題に対し、予め混合されると望ましくない薬効原料を、異なる室に収容し保存する複数室からなる製剤が開発されている。このような製剤として例えば、１リットル容プラスチック容器に炭酸水素ナトリウム、１０ミリリットル容ガラスバイアルに塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを配合したサブラッド−Ｂ（扶桑薬品工業（株式会社））、あるいは、例えば隔壁で区画された複数の室を有するプラスチック容器の異なる室にアミノ酸と糖液を分離し収容したアミノトリパ（株式会社大塚製薬工場）等が挙げられる。【０００３】  このように従来、予め混合されると望ましくない薬効原料を互いに異なる室に分離して保存され、投与直前にこれらの薬効原料が混合されて患者に投与される。この種の投与に用いられる輸液容器には、例えば合成樹脂フィルムで形成した容器本体内に薬効原料を分配し、収容するための複数の室を形成したものがある（例えば、特許文献１）。上記の輸液容器は、複数の薬効原料を互いに隔離して保存でき、使用の際には隔壁を連通して無菌状態で容易に混合・溶解できる利点がある。しかしながら、この連通操作をし忘れて一方の薬効原料のみを患者に投与してしまうというミスが生じることがある。互いに異なる室に分離され保存されている薬効原料が適切に混合されて患者に投与される場合には、混合後の薬効原料含有溶液の例えばカリウムイオン濃度や浸透圧比等が投与に適した範囲に設定されているが、上記ミスにより一方の液のみが患者に投与されてしまうと、患者が生命の危機に曝される場合がある。例えば電解質としてのカリウムイオンを高濃度で含有する薬効原料が複数室の一室に収納されている輸液製剤の場合において、連通操作忘れのミスにより、一室の薬効原料（高濃度のカリウムイオン）のみが投与されることになる。カリウムイオン濃度が過度に高いと、患者が高カリウ��血症をきたし、最悪の場合には心停止により死に至る恐れもある。また、複数室の一室に分配され収容されている薬効原料含有溶液の浸透圧比が過度に大きいかあるいは小さい場合、室の連通操作をし忘れて混合することなくその薬効原料含有溶液のみを患者に投与してしまうというミスが発生すると、患者に甚大な血管痛を起こさせたり、患者の血液中の赤血球の破壊等が起こり、患者が重篤な事態に陥る。したがって、医療現場では上記の問題点を解消し、医療過誤による生体への悪影響を排除する無菌配合製剤が求められている。
【特許文献１】特開２００２−１３６５７０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  本発明は上記の問題点を解消し、医療過誤による生体への悪影響を排除する無菌配合製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】  本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討を行った結果、薬効原料を複数室に分離して保存し、用時混合する無菌配合製剤であって、同一薬効原料を２室以上に分配し収容することを特徴とする無菌配合製剤を創製することに成功すると共に、それがこれまでに開発されたものが有する複数の室の連通操作忘れによる上記した問題点を一挙に解決することを知見した。さらに検討を重ねて本発明を完成させるに至った。【０００６】すなわち、本発明は、
（１）用時混合する無菌配合製剤であって、同一薬効原料が２室以上に分配され収容されていることを特徴とする無菌配合製剤、
（２）複数室が１容器に設置されているかまたは２容器以上に分かれて設置されていることを特徴とする上記（１）に記載の無菌配合製剤、
（３）複数室に分配され収容されたそれぞれの薬効原料含有溶液の浸透圧比が０．５〜８の範囲に調整されていることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の無菌配合製剤、
（４）重炭酸塩と糖類が異なる複数室に配合され収容されていることを特徴とする上記（３）に記載の無菌配合製剤、
（５）複数室に配合され収容されている同一薬効原料がナトリウム塩または／および糖類であることを特徴とする上記（３）に記載の無菌配合製剤、
（６）複数室に分配され収容されたそれぞれの薬効原料含有溶液中のカリウムイオン濃度が４０ｍＥｑ／Ｌ以下に調整されていることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の無菌配合製剤、
（７）複数室に分配され収容された同一薬効原料がカリウム塩であることを特徴とする上記（６）に記載の無菌配合製剤、および
（８）容器が、複数室の隔壁を用時開通し、薬効原料を無菌的に混合できるプラスチック製容器であることを特徴とする上記（１）〜（７）のいずれかに記載の無菌配合製剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】  本発明の無菌配合製剤は、複数室に収容される各液剤の浸透圧比やカリウムイオン濃度等が適切な範囲に調整されているため、過誤により一室の液のみが患者に投与されたとしても、低浸透圧による溶血や、高カリウム血症等をきたしたりする恐れがないので、過誤による生体への悪影響を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】［図１］本発明にかかる無菌配合製剤の一実施態様で用いる気体透過性プラスチック容器の平面図である。
【符号の説明】
【０００９】１  プラスチック容器
２  外装袋
３  隔壁（連通可能部）
４  薬効原料含有溶液収容室Ａ
５  薬効原料含有溶液収容室Ｂ
６  投与薬効原料含有溶液流出口
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】  以下、本発明の実施の形態を説明する。
本発明にかかる無菌配合製剤においては、薬効原料が液剤として複数室に分離して保存され、用時混合される無菌配合製剤であって、同一薬効原料が２室以上に分配され収容されていることを特徴とする。本発明において「複数室に分離して保存」とは、複数室が１容器に設置され該容器の各室に分離して保存されていてもよく、また複数室が２容器以上に分かれて設置され該２以上の容器に分離して保存されていてもよいことをいう。複数室が２容器以上に分かれて設置されている場合、かかる容器の材質、形態等は、特に限定されるものではなく、公知のものを用いてよい。具体的には、かかる容器として、例えばガラスアンプル、ガラスバイアル、ガラスボトル、プラスチック製アンプル、プラスチック製ボトルまたはプラスチック製バック等が挙げられ、これらの容器から選ばれる２以上の容器の組み合わせでよい。選ばれる２以上の容器に分配され収容されている薬効原料が用時混合されるようになっていればよい。例えば細管等で連結されており、該細管等を押圧することにより容器に分配され収容されている薬効原料が混合されて、患者に投与されるようになっている場合等がある。
また、複数室が１容器に設置されている場合、例えば容器の２以上の室が隔壁（連通可能部）により区画され、容器の一室を外部より押圧することにより当該室が隣接する他の室と連通する容器が、好適な例として挙げられる。さらに、容器を２以上の室に区画する隔壁に破断可能な流路閉塞体が設けられている構造のもの等が挙げられる。このような容器としては、例えば、特開平０６−１０５９０５号公報、特開平０６−２８６０８７号公報、特公平０７−４１０７１号公報、特開平０７−１５５３６１号公報、特開平０８−２１５２８７号公報、特開２００２−０８００４８号公報等に記載の容器等が好ましく挙げられる。【００１１】  本発明にかかる無菌配合製剤は、上述のような２容器以上に分かれて設置されている複数室かまたは隔壁手段で区画されている１容器に設置されている複数室に薬効原料を含有する液剤が分離して保存され、用時混合する無菌配合製剤において、同一薬効原料が２室以上に分配し収容されていることを特徴とする。さらに２室以上に分配し収容されている同一薬効原料がカリウム塩、ナトリウム塩または糖類であることを特徴とする。この場合、カリウム塩、ナトリウム塩または糖類から選ばれる１以上が同室に分配され収容されていてもよい。このようにすることにより、上記した医療過誤による生体への悪影響を排除することができる。本発明において、薬効原料とは、通常使用される輸液、各種透析液、眼内灌流・洗浄液、心臓灌流液、心筋保護液、腹腔洗浄液または臓器保存剤等の組成成分（ただし、安定化剤およびｐＨ調整剤は除く。）、特に電解質および糖をいう。【００１２】  本発明において、薬効原料含有溶液を構成する液剤中のナトリウム塩としては、公知の化合物を用いることができ、例えば塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、酢酸ナトリウム、硼砂および乳酸ナトリウム等を挙げることができる。上記ナトリウム塩は水和物（例えば１／２水和物、１水和物、２水和物、３水和物、４水和物、６水和物等）の形態であってもよい。これらナトリウム塩は、通常、例えば注射用蒸留水等に溶解して液剤、好ましくは水溶液とすることができる。【００１３】  本発明において、薬効原料含有溶液中に用いられる糖としては、従来から各種輸液に慣用されるものでよく、例えば具体的にブドウ糖、フルクトース、マルトース等の還元糖が好ましく、特に血糖管理などの観点から言えば、ブドウ糖を用いるのが好ましい。これらの還元糖は２種以上を混合して用いてもよく、さらにこれらの還元糖にソルビトール、キシリトール、またはグリセリン等を加えた混合物を用いてもよい。糖の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。公知の糖質輸液を用いてよい。尚、上記したナトリウム塩および糖類が、例えば２容器以上に分かれて設置されている複数室の２以上の同じ室または１容器に連通可能な隔壁手段で区画され設置されている複数室の２以上の同じ室に分配され収容されていてもよく、ナトリウム塩あるいは糖類が別々に、これら複数室の２以上の室に分配され収容されていてもよい。【００１４】  本発明において、２室以上に分配し収容される薬効原料含有液剤は、浸透圧���が約０．５〜８、好ましくは約１〜５、より好ましくは約１〜３の範囲となるよう分配されるのがよい。【００１５】  本発明において、薬効原料含有溶液を構成する液剤中のカリウム塩としては、公知の化合物を用いることができ、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウム等が挙げられる。薬効原料含有溶液を構成する液剤中のカリウムイオン濃度は通常約４０ｍＥｑ／Ｌ以下、好ましくは約２ｍＥｑ／Ｌ〜４０ｍＥｑ／Ｌである。上記カリウム塩は水和物（例えば１／２水和物、１水和物、２水和物、３水和物、４水和物、６水和物等）の形態であってもよい。カリウム塩は、通常、例えば注射用蒸留水等に溶解して液剤、好ましくは水溶液とすることができる。【００１６】  本発明にかかる無菌配合製剤は、糖が含まれている室と異なる室に重炭酸塩を含むことができる。重炭酸塩としては、例えば炭酸水素ナトリウムが挙げられる。重炭酸塩の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。重炭酸塩を含溶する液と糖を含む溶液の両室に上記した同一薬効原料を分配し、上記浸透圧比または／およびカリウムイオン濃度となるよう調整される。【００１７】  本発明にかかる無菌配合製剤は、糖が含まれている室と異なる室にアミノ酸を含むことができる。用いられるアミノ酸として、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、塩酸Ｌ−リジン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸を挙げることができる。使用される各アミノ酸は、一般のアミノ酸輸液と同様、純粋結晶状アミノ酸であるのが好ましい。これらは、通常、遊離アミノ酸でなくてもよく、薬理学的に許容される塩、エステル、Ｎ−アシル誘導体、２種のアミノ酸の塩やペプチドの形態で用いることもできる。アミノ酸の溶媒としては、通常、注射用蒸留水が用いられる。従来公知のアミノ酸輸液を用いてよい。かかる場合も、アミノ酸を含溶する液と糖を含む溶液の両室に上記した同一薬効原料を分配し、上記浸透圧比または／およびカリウムイオン濃度となるよう調整される。【００１８】  本発明にかかる無菌配合製剤は、さらにビタミンを含むことができる。例えば２容器以上に分かれて設置されている複数室の１または２以上の室、または１容器に設置されている複数室の１または２以上の室にビタミンを溶解して収容してもよいし、さらに、これとは別にビタミン収容容器を収納させて、これにビタミンを収容することもできる。かかるビタミン収容容器は、それを収納している室と、外部からの押圧によって他の室と連通可能であることが好ましい。その手段は、上述のような公知手段を用いてよい。またビタミン収容容器の水溶液は適宜上記同一薬効原料を分配し、上記浸透圧比または／およびカリウムイオン濃度となるよう調整される。【００１９】  上記ビタミン収容容器に充填されているビタミン溶液としては、公知のものであってよい。具体的には、上記ビタミン収容容器に脂溶性ビタミン溶液を充填する場合が挙げられる。前記脂溶性ビタミンとしては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤまたはビタミンＥが挙げられ、所望によりビタミンＫを配合することもできる。ビタミンＡとしては、例えばパルミチン酸エステル、酢酸エステル等のエステル形態が挙げられる。ビタミンＤとしては例えばビタミンＤ１、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）およびそれらの活性型（ヒドロキシ誘導体）が挙げられる。ビタミンＥ（トコフェロール）としては、例えば酢酸エステル、コハク酸エステル等のエステル形態が挙げられる。ビタミンＫ（フィトナジオン）としては、例えばフィトナジオン、メナテトレノン、メナジオン等の誘導体が挙げられる。【００２０】  上記ビタミンは、ビタミン収容容器に限定されず、例えば投与薬効原料含有溶液を構成する薬効原料が分配され収容されている薬効原料含有溶液収容室Ａ（図１中の符号４）または薬効原料含有溶液収容室Ｂ（図１中の符号５）に含有されていても良い。【００２１】  薬効原料含有溶液の製造にあたり、適宜安定化剤やｐＨ調整剤を使用できることはいうまでもない。安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムまたはエチレンジアミン等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩基または酸が使用される。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、酸としては、例えば塩酸等の無機酸、例えばコハク酸、酢酸、クエン酸等の有機酸等が挙げられ、特に有機酸が好ましい。【００２２】  本発明の無菌配合製剤において、容器が有する室への、例えば薬効原料含有溶液の充填、収容は、常法に従って行うことができ、例えば不活性ガス雰囲気下で薬効原料含有溶液を各室へ充填後、施栓し、加熱滅菌する方法が挙げられる。ここで、加熱滅菌は、高圧蒸気滅菌、熱水シャワー滅菌等の公知の方法を採用することができ、必要に応じて二酸化炭素、窒素、ヘリウムガス等の不活性ガス雰囲気中で行うことができる。【００２３】  本発明の無菌配合製剤において、複数室が２容器以上に分かれて設置されている場合、薬効原料を収容する複数容器のうち、少なくとも１容器がガラス製容器であってよい。【００２４】  また、本発明の無菌配合製剤において、複数室が１容器に設置されている場合、例えば薬効原料を収容する室が連通可能で、容器の複数室の隔壁を用時開通でき、薬効原料を無菌的に混合できるプラスチック製容器であるのが好ましい。【００２５】  連通可能な複数室を有するプラスチック製容器における各室の形成材料としては、貯蔵する薬効原料の安定性上問題のない樹脂であればよく、比較的大容量の室を形成する部分は、柔軟な熱可塑性樹脂、例えば軟質ポリプロピレンやそのコポリマー、ポリエチレンまたは／およびそのコポリマー、酢酸ビニル、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリプロピレンとポリエチレンもしくはポリブテンの混合物、エチレン−プロピレンコポリマーのようなオレフィン系樹脂もしくはポリオレフィン部分架橋物、スチレン系エラストマー、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル類もしくは軟質塩化ビニル樹脂等、またはそれらのうち適当な樹脂を混合した素材、またはナイロン等他の素材も含めて前記素材を多層に成型したシート等が利用可能である。【００２６】  さらに、１容器に複数室が設置されている場合または２以上の容器に複数室が分かれて設置されている場合のいずれの無菌配合製剤においても、上記容器の室に分配され収容されている、例えば薬効原料含有溶液を、変質、酸化等から確実に防止するために、容器を脱酸素剤と共にバリア性外装袋で包装することができる。とりわけ、１容器に複数室が設置されている場合で、例えば容器が有する複数室の隔壁が易剥離シールにより形成されたものを採用した場合には、この容器は、外圧により隔壁が連通しないように易剥離シール部分を二つ折りにした状態（折りたたまれた状態）でバリア性外装袋に封入されるのが好ましい。また、必要に応じて上記した不活性ガス充填包装等を行うこともできる。【００２７】  バリア性外装袋の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルム、シート等を使用できる。その具体例としては、例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等、またはこれらの少なくとも１種を含む材質からなるフィルム、シート等が挙げられる。【００２８】  上記外装袋と容器とのあいだの空間部に封入される脱酸素剤を使用してもよく、そのような脱酸素剤としては、例えば、（１）炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、（２）水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、活性炭と水、結晶水を有する化合物の無水物、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜ニチオン酸塩との混合物、（３）第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、窒素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、（４）鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム・１水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（５）鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル；硫酸ナトリウム・７水和物または１０水和物；およびハロゲン化金属の混合物、（６）周期律表第４周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；および水との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（７）アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類またはアルミニウムの塩類；および水との混合物等を用いることができる。本発明においては、これら公知物の中から、所望により適宜に選択することができる。また、脱酸素剤としては、市販のものを用いることができ、かかる市販の脱酸素剤としては、例えば「エージレス」（三菱ガス化学社製）、「モデュラン」（日本化薬社製）、「セキュール」（日本曹達社製）、「タモツ」（王子化工社製）等が挙げられる。上記脱酸素剤としては、粉末状のものであれば、適当な通気性の小袋にいれて用いるのが好ましく、錠剤化されているものであれば、包装せずにそのまま用いてもよい。【００２９】  なお、上記の本発明の無菌配合製剤は、例えば解毒剤、人工腎臓透析液、腹膜透析液、輸液剤、根管拡大剤（歯科用）、人工髄液、眼内灌流液、���臓灌流液、心筋保護液、腹腔洗浄液、臓器保存液等として有用である。また、本発明の製造方法は、上記各種薬液の製造方法に利用できる。【００３０】  以下、実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３１】  塩化カルシウム０．０９ｇ、塩化マグネシウム０．１１ｇ、塩化ナトリウム１．２０ｇおよびブドウ糖０．３１ｇを注射用蒸留水に溶解して全量が１５０ｍＬになるようにして、ブドウ糖溶液を得た（これをＸ液と称する）。次いで、炭酸水素ナトリウム０．９７ｇ、リン酸二水素カリウム０．０８ｇ、塩化ナトリウム２．３８ｇおよび塩化カリウム０．０７ｇを注射用蒸留水に溶解して全量が３５０ｍＬになるようにして、溶液を得た（これをＹ液と称する。）。これらのＸ液およびＹ液を常法によりそれぞれろ過し、用時隔壁を開通し、無菌的に混合できる気体透過性プラスチック容器（図１）の薬効原料含有溶液収容室Ａ（図１中の符号４）および薬効原料含有溶液収容室Ｂ（図１中の符号５）にそれぞれＸ液１５０ｍＬおよびＹ液３５０ｍＬずつ充填し、閉塞した。このＸ液およびＹ液を充填した容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスバリア性フィルムにて二次包装（図１中の符合２）を行い、無菌配合製剤を得た。【００３２】［比較例１］
塩化カルシウム０．０９ｇ、塩化マグネシウム０．１１ｇおよびブドウ糖０．３１ｇを注射用蒸留水に溶解して全量が１５０ｍＬになるようにして、ブドウ糖溶液（これをＸ液と称する）を得た。次いで、炭酸水素ナトリウム０．９７ｇ、リン酸二水素カリウム０．０８ｇ、塩化ナトリウム３．５８ｇおよび塩化カリウム０．０７ｇを注射用蒸留水に溶解して全量が３５０ｍＬになるようにして、溶液（これをＹ液と称する。）を得た。これらのＸ液およびＹ液を常法によりそれぞれろ過し、用時隔壁を開通し、無菌的に混合できる気体透過性プラスチック容器（図１）の薬効原料含有溶液収容室Ａ（図１中の符号４）および薬効原料含有溶液収容室Ｂ（図１中の符号５）にそれぞれＸ液１５０ｍＬおよびＹ液３５０ｍＬずつ充填し、閉塞した。このＸ液およびＹ液が充填された容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスバリア性フィルムにて二次包装を行い、無菌配合製剤を得た。
実施例１および比較例１で調製した無菌配合製剤について、調製１週間後にそれぞれの容器の薬効原料含有溶液収容室Ａ（図１中の符号４）および薬効原料含有溶液収容室Ｂ（図１中の符号５）に収容されているＸ液とＹ液を混合した。混合前の実施例１のＸ液およびＹ液、混合前の比較例１のＸ液およびＹ液、実施例１のＸ液とＹ液を混合した溶液および比較例１のＸ液とＹ液を混合した溶液についてそれぞれ浸透圧比を測定し、その結果を表１に示した。尚、浸透圧比は第十四改正日本薬局方一般試験法、浸透圧測定法に基づいて測定された。【００３３】
2004108059.tif 000002
2004108059.tif 000003
【実施例２】
【００３４】  Ｌ−ロイシン２．１０ｇ、Ｌ−イソロイシン１．２０ｇ、Ｌ−バリン１．２０ｇ、塩酸Ｌ−リジン１．９７ｇ、Ｌ−トレオニン０．８６ｇ、Ｌ−トリプトファン０．３０ｇ、Ｌ−メチオニン０．５９ｇ、Ｌ−フェニルアラニン１．０５ｇ、Ｌ−システイン０．１５ｇ、Ｌ−チロジン０．０８ｇ、Ｌ−アルギニン１．５８ｇ、Ｌ−ヒスチジン０．７５ｇ、Ｌ−アラニン１．２０ｇ、Ｌ−プロリン０．７５ｇ、Ｌ−セリン０．４５ｇ、グリシン０．８９ｇ、Ｌ−アスパラギン酸０．１５ｇ、Ｌ−グルタミン酸０．１５ｇ、リン酸二カリウム０．４６ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０３ｇを注射用蒸留水に溶解して全量が１５０ｍＬになるようにして、アミノ酸溶液（これをＰ液と称する。）を得た。次いで、ブドウ糖３７．５０ｇ、塩化ナトリウム０．４０ｇ、７０％乳酸ナトリウム１．１５ｇ，グルコン酸カルシウム０．５６ｇ、硫酸マグネシウム０．３１ｇ、硫酸亜鉛０．０００７ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．０１５ｇ、リン酸二カリウム０．４１ｇを注射用蒸留水に溶解して全量が３５０ｍＬになるようにして、ブドウ糖溶液（これをＱ液と称する。）を得た。得られたＰ液およびＱ液に酢酸を添加してｐＨがそれぞれ６．９および５．０になるように調整した。Ｐ液およびＱ液を常法によりそれぞれろ過し、用時隔壁を開通し、無菌的に混合できる気体透過性プラスチック容器（図１）の薬効原料含有溶液収容室Ａ（図１中の符号４）および薬効原料含有溶液収容室Ｂ（図１中の符号５）にそれぞれＰ液１５０ｍＬおよびＱ液３５０ｍＬずつを充填し、閉塞した。このＰ液およびＱ液が充填された容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスバリア性フィルムにて二次包装を行い、無菌配合製剤を得た。【００３５】［比較例２］
Ｌ−ロイシン２．１０ｇ、Ｌ−イソロイシン１．２０ｇ、Ｌ−バリン１．２０ｇ、塩酸Ｌ−リジン１．９７ｇ、Ｌ−トレオニン０．８６ｇ、Ｌ−トリプトファン０．３０ｇ、Ｌ−メチオニン０．５９ｇ、Ｌ−フェニルアラニン１．０５ｇ、Ｌ−システイン０．１５ｇ、Ｌ−チロジン０．０８ｇ、Ｌ−アルギニン１．５８ｇ、Ｌ−ヒスチジン０．７５ｇ、Ｌ−アラニン１．２０ｇ、Ｌ−プロリン０．７５ｇ、Ｌ−セリン０．４５ｇ、グリシン０．８９ｇ、Ｌ−アスパラギン酸０．１５ｇ、Ｌ−グルタミン酸０．１５ｇ、リン酸二カリウム０．８７ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０３ｇを注射用蒸留水に溶解して全量が１５０ｍＬになるようにして、アミノ酸溶液（これをＰ液と称する。）を得た。次いで、ブドウ糖３７．５０ｇ、塩化ナトリウム０．４０ｇ、７０％乳酸ナトリウム１．１５ｇ，グルコン酸カルシウム０．５６ｇ、硫酸マグネシウム０．３１ｇ、硫酸亜鉛０．０００７ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．０１５ｇを注射用蒸留水に溶解して全量が３５０ｍＬになるようにして、ブドウ糖溶液（これをＱ液と称する。）を得た。得られたＰ液およびＱ液に酢酸を添加してｐＨがそれぞれ６．９および５．０になるように調整した。Ｐ液およびＱ液を常法によりそれぞれろ過し、用時隔壁を開通し、無菌的に混合できる気体透過性プラスチック容器（図１）の薬効原料含有溶液収容室Ａ（図１中の符号４）および薬効原料含有溶液収容室Ｂ（図１中の符号５）にそれぞれＰ液１５０ｍＬおよびＱ液３５０ｍＬずつを充填し、閉塞した。このＰ液およびＱ液が充填された容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスバリア性フィルムにて二次包装を行い、無菌配合製剤を得た。【００３６】  実施例２および比較例２で調製した無菌配合製剤について、調製１週間後にそれぞれの容器に収容されているＰ液およびＱ液を混合した。混合前の実施例２のＰ液およびＱ液、混合前の比較例２のＰ液およびＱ液、実施例２のＰ液およびＱ液を混合した溶液、比較例２のＰ液およびＱ液を混合した溶液についてそれぞれカリウム濃度を測定し、各液の処方およびカリウム濃度測定結果を表２〜４に示した。尚、カリウム濃度は第十四改正日本薬局方一般試験法、液体クロマトグラフ法に基づいて測定された。【００３７】
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【００３８】
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【実施例３】
【００３９】  塩化ナトリウム２．２７ｇ、塩化カリウム０．０７５ｇおよび炭酸水素ナトリウム２．９７ｇを注射用蒸留水に溶解して全量が５００ｍＬになるようにして、溶液を得た（これをＸ液と称する）。次いで、塩化ナトリウム３．９０ｇ、塩化カリウム０．０７５ｇ、塩化カルシウム０．０２５９９ｇ、塩化マグネシウム０．１０２７ｇ、無水酢酸ナトリウム０．０４１４ｇ、氷酢酸０．１８００ｇおよびブドウ糖１．０１ｇを注射用蒸留水に溶解して全量が５１０ｍＬになるようにして、溶液を得た（これをＹ液と称する）。これらのＸ液およびＹ液を常法によりそれぞれろ過し、用時隔壁を開通し、無菌的に混合できる気体透過性プラスチック容器（図１）の薬効原料含有溶液収容室Ａ（図１中の符号４）および薬効原料含有溶液収容室Ｂ（図１中の符号５）にそれぞれＸ液５００ｍＬおよびＹ液５１０ｍＬずつ充填し、閉塞した。このＸ液およびＹ液を充填した容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスバリア性フィルムにて二次包装（図１中の符合２）を行い、無菌配合製剤を得た。
実施例３で調製した無菌配合製剤について、調製１週間後にそれぞれの容器の薬効原料含有溶液収容室Ａ（図１中の符号４）および薬効原料含有溶液収容室Ｂ（図１中の符号５）に収容されているＸ液とＹ液を混合した。混合前の実施例３のＸ液およびＹ液、実施例３のＸ液とＹ液を混合した溶液についてそれぞれ浸透圧比を測定し、その結果を表５〜７に示した。尚、浸透圧比は第十四改正日本薬局方一般試験法、浸透圧測定法に基づいて測定された。【００４０】
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【００４１】
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【００４２】
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【実施例４】
【００４３】  下記内容に基づいて眼灌流・洗浄剤を作製した。
Ａ液組成成分（組成成分：塩化ナトリウム２・３２０７ｇ、酢酸ナトリウム０．３ｇ、クエン酸ナトリウム０．５００２ｇ、塩化カルシウム０．０７７ｇ、塩化マグネシウム０．１００１ｇおよび炭酸水素ナトリウム１．０５１４ｇ）を注射用水中に溶解した。塩酸でｐＨを７．８に調整した。全量を３５０ｍＬに調製し、Ａ液を得た。Ａ液の浸透圧比は１．０であった。
Ｂ液組成成分（組成成分：ブドウ糖０．４６０１ｇ、塩化ナトリウム０・９９４６ｇ、酢酸ナトリウム０．３ｇ、塩化カルシウム０．０７７ｇ、塩化カリウム０．１８９６ｇおよびオキシグルタチオン１．０９２ｇ）を注射用水中に溶解した。塩酸および水酸化ナトリウムでｐＨを４．５に調整した。全量を１５０ｍＬに調製し、Ｂ液を得た。Ｂ液の浸透圧比は１．０であった。
上室と下室の２室を有するポリフィルム製ソフトバッグ容器（図１参照）の下室側（図１の符号４）に上記Ａ液３５０ｍＬを常法に従いろ過した後充填し、上室側（図１の符号５）に上記Ｂ液１５０ｍＬを常法に従いろ過した後充填し、閉塞した。容器を常法により加熱滅菌し、その後ガスバリア性フィルムにて二次包装（図１中の符合２）を行い、該両室の隔壁を用時開通し、薬効原料を無菌的に混合できる眼灌流・洗浄剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００４４】  薬効原料が複数室に分配収容され、患者に投与する直前に各室に分配収容された薬効原料を各室の連通により混合することができる無菌配合製剤を投与するに際して、各室を連通することを忘れる医療過誤による生体への悪影響を抑制する無菌配合製剤を提供することができるので、２液以上を混合して用いる輸液、各種透析液、眼内灌流・洗浄液、心臓灌流液、心筋保護液、腹腔洗浄液、臓器保存剤等に利用できる。
【図１】
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【国際調査報告】
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