(57)【要約】優れたポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害作用を有する４−置換−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩を提供する。  一般式（１）2004024694.tif 000149で表される４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
2004024694.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004024694.tif 000128
［式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
環Ａｒはフェニル基、ナフチル基または５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表し、
Ａは単結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンを表し、
Ｘは単結合、酸素原子またはＮＲ４を表し、
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ３は一般式（２）
2004024694.tif 000129
（式中、Ｒ５は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ６はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環またはその縮合環を表すか、あるいはＲ５とＲ６とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表すか、あるいは一般式（３）
2004024694.tif 000130
（式中、Ｑ１は単結合またはＮＲ８を表し、
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｑ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
Ｒ７は水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（４）
2004024694.tif 000131
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表す）を表す］
で表される４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項２】
一般式（１ａ）
2004024694.tif 000132
［式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
Ａは単結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンを表し、
Ｘは単結合、酸素原子またはＮＲ４を表し、
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ３は一般式（２）
2004024694.tif 000133
（式中、Ｒ５は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ６はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表すか、あるいはＲ５とＲ６とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表すか、あるいは一般式（３）
2004024694.tif 000134
（式中、Ｑ１は単結合またはＮＲ８を表し、
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｑ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
Ｒ７は水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（４）
2004024694.tif 000135
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表す）を表す］
で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項３】
一般式（１ｂ）
2004024694.tif 000136
［式中、Ｒ１ａは水素原子を表し、
Ｒ２ａは水素原子を表し、
Ａａは単結合を表し、
Ｘａは単結合またはＮＲ４を表し、
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｙａは酸素原子を表し、
Ｒ３は一般式（２）
2004024694.tif 000137
（式中、Ｒ５は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ６はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表すか、あるいはＲ５とＲ６とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表すか、あるいは一般式（３）
2004024694.tif 000138
（式中、Ｑ１は単結合またはＮＲ８を表し、
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｑ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
Ｒ７は水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（４）
2004024694.tif 000139
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表す）を表す］
で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項４】
一般式（１ｃ）
2004024694.tif 000140
［式中、Ｒ１ａは水素原子を表し、
Ｒ２ａは水素原子を表し、
Ａａは単結合を表し、
ＸｂはＮＲ４ａを表し、
Ｒ４ａは水素原子を表し、
Ｙａは酸素原子を表し、
Ｒ３ａは一般式（２）
2004024694.tif 000141
（式中、Ｒ５は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ６はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表すか、あるいはＲ５とＲ６とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表す］
で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項５】
一般式（１ｄ）
2004024694.tif 000142
［式中、Ｒ１ａは水素原子を表し、
Ｒ２ａは水素原子を表し、
Ａａは単結合を表し、
ＸｂはＮＲ４ａを表し、
Ｒ４ａは水素原子を表し、
Ｙａは酸素原子を表し、
Ｒ３ｂは一般式（３ａ）
2004024694.tif 000143
（式中、Ｑ１ａは単結合を表し、
Ｑ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
Ｒ７は水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（４）
2004024694.tif 000144
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表す）を表す］
で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項６】
一般式（１ｅ）
2004024694.tif 000145
［式中、Ｒ１ａは水素原子を表し、
Ｒ２ａは水素原子を表し、
Ａａは単結合を表し、
Ｘｃは単結合を表し、
Ｙａは酸素原子を表し、
Ｒ３ｃは一般式（２）
2004024694.tif 000146
（式中、Ｒ５は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ６はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表すか、あるいはＲ５とＲ６とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表すか、あるいは一般式（３ｂ）
2004024694.tif 000147
（式中、Ｑ１ｂはＮＲ８を表し、
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｑ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
Ｒ７は水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（４）
2004024694.tif 000148
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表す）を表す］
で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項７】
一般式（１）で表される化合物が１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−１−オキソイソキノリン、１，２−ジヒドロ−４−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルボニルアミノ］フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［４−（フェニルアミノカルボニルアミノ）フェニル］イソキノリン、４−［４−［（４−カルボキシフェニル）アミノカルボニルアミノ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリンである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とするポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか１項に記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか１項に記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか１項に記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか１項に記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）の予防および／または治療剤。
【請求項１３】
請求項１から７のいずれか１項に記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、糖尿病およびその合併症の予防および／または治療剤。
【請求項１４】
請求項１から７のいずれか１項に記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、頭部外傷の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩およびこれらを有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤に関する。
【背景技術】
【特許文献１】    ＵＳ５７５６５１０
【特許文献２】    ＷＯ９７０４７７１
【特許文献３】    ＷＯ０１２１６１５
【特許文献４】    ＷＯ００２９３８４
【特許文献５】    ＷＯ０１８５６８７
【特許文献６】    ＷＯ９９５９９７３
【特許文献７】    ＷＯ００４２０２５
【特許文献８】    特開２００１−３０２６６９
【特許文献９】    ＷＯ０１７９２０６
【特許文献１０】    ＷＯ００１４０５４
【特許文献１１】    ＷＯ０１７０６７４
【特許文献１２】    特開平２−１２４８７４
【特許文献１３】    ＷＯ９９１１６２４
【特許文献１４】    ＵＳ５５１６９４１
【特許文献１５】    ＷＯ９２１８１２３
【特許文献１６】    ＷＯ９４２６７３０
【特許文献１７】    ＷＯ９６２２７９１
【特許文献１８】    ＷＯ９８５１３０７
【特許文献１９】    ＷＯ９８５１３０８
【特許文献２０】    ＷＯ００４４７２６
【特許文献２１】    ＷＯ００６７７３４
【特許文献２２】    ＵＳ４８９７３９１
【特許文献２３】    特開平５−１３２４６３
【特許文献２４】    特開平６−３２１９０６
【特許文献２５】    特開平７−７６５７３
【特許文献２６】    特開平１０−２９８１６４
【特許文献２７】    特開２０００−７２６７５
【非特許文献１】    Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２１，８５５（１９９６）．
【非特許文献２】    Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，３，１０８９（１９９７）．
【非特許文献３】    Ｔｒｅｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．，１９，２８７（１９９８）．
【非特許文献４】    Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８０，５０４（１９９１）．
【非特許文献５】    Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．，１２６，３６７（１９９１）．
【非特許文献６】    Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７２，８４９（１９９５）．
【非特許文献７】    Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３７，２０９１（１９８１）．
【非特許文献８】    Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，４７０（１９８５）．
【非特許文献９】    Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ  Ｖｏｌ  ４，９１９（１９６３）．
【非特許文献１０】    Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７，７９７８（１９８５）．
【非特許文献１１】    Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２３，４６４７（１９８２）．
【非特許文献１２】    Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，３０７０（１９８６）．
【非特許文献１３】    Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８，３４４７（１９９７）．
【非特許文献１４】    Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，７５０８（１９９５）．
【非特許文献１５】    Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７（１９９５）．
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；以下、「ＰＡＲＰ」と略す。別名：ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）は、核内ＤＮＡ機能調節タンパク質であり、ＤＮＡの損傷を認識することで活性化を受け、細胞内必須構成要素であるＮＡＤ（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）を酵素基質として、ポリ（ＡＤＰ−リボース）をＤＮＡ−ポリメラーゼ等のアクセプタータンパク質に逐次転移させる酵素である。従って、ＰＡＲＰの過剰な活性化は、電子伝達系に必須なＮＡＤの枯渇に基づく細胞内エネルギー生産能の低下を惹起し、細胞死を招くと考えられている（）。また、ＰＡＲＰがインターロイキン−１β変換酵素様プロテア−ゼファミリーの一つであるカスパーゼ−３の基質となって限定分解されることから、アポトーシス関連酵素としても注目を集めている［非特許文献１］。
更に、ＰＡＲＰ−ノックアウトマウスを用いた実験で、このノックアウトマウスの脳より採取した培養神経細胞が、一酸化窒素およびＮＭＤＡ（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）等の興奮性アミノ酸による障害に対して抵抗性を示すこと、またこのノックアウトマウスは脳虚血による梗塞巣を約８０％以上抑制することが報告されている［非特許文献２］。これらのことからＰＡＲＰ阻害剤は、脳梗塞や神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）に有効であると考えられている。これ以外にも、糖尿病、心筋梗塞や急性腎不全等の虚血あるいは虚血−再潅流による疾患、敗血症性ショック等の循環器系疾患、慢性関節リュウマチや多発性硬化症といった炎症性疾患にも有効であるとの報告がある［非特許文献３］。またＰＡＲＰ阻害剤は、ＨＩＶを含む抗レトロウイルス剤［非特許文献４］や抗癌療法の増感剤［非特許文献５］、［非特許文献６］としても有用であることが報告されている。
以上のことから、ＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物は、ＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
ところで、現在知られているＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物としては表１記載の式（Ａ）〜（Ｐ）が知られているが、いずれもイソキノリノン誘導体ではなく、本発明化合物とは構造を異にする。また、開示されているＰＡＲＰ阻害活性も十分とはいえない。
2004024694.tif 000003
また、ＰＡＲＰ阻害活性を有するイソキノリノン構造を有する化合物としては、［特許文献１２］には式（Ｑ）
2004024694.tif 000004
（式中、ＲはＯＲ１、低級アルキル基、ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ＣＯＯＸ２、ＣＮ、またはＣＯＸ２（式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、低級アルカノイル基、または（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＨ）ｙ（ＣＨ２）ｍＡ（式中ｎは１〜４の整数を表し、ｙは０、または１の整数を表し、ｍは０〜５の整数を表し、Ａは
2004024694.tif 000005
を表す）を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、Ｘ２は低級アルキル基、アリール基、またはアラアルキル基を表す）を表し、Ｘは独立して、ＯＲ１、Ｃ１〜４のＳ−アルキル基、またはＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４およびＲ５は独立して、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、低級アルカノイル基、または（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＨ）ｙ（ＣＨ２）ｍＱ（式中ＱはＮ（ＣＨ３）２、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２を表す）を表す）を表し、Ｚは−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ６＝ＣＲ３−、または−ＣＲ３＝Ｎ−（式中Ｒ３は水素原子、アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、塩素原子、臭素原子、またはＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素原子または低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｚが−ＣＲ３＝Ｎ−である場合、ＺのＮは環Ｎに結合する）で表される化合物が、［特許文献１３］には式（Ｒ）
2004024694.tif 000006
（式中、Ｘは二重結合の酸素原子、または水酸基を表し、Ｒ７は水素原子、または低級アルキル基を表し、Ｙは独立して、５−６員環からなる単環式、二環式または三環式の炭化水素環、または複素環である縮合環を成すのに必要な原子を表し、Ｚは−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−（式中Ｒ２およびＲ３は独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、またはアラアルキル基を表す）、−Ｒ６Ｃ＝ＣＲ３−（式中Ｒ３およびＲ６は独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８（式中Ｒ８は水素原子、またはＣ１−Ｃ９のアルキル基を表す）を表し、Ｒ６とＲ３で独立して、５−６員環の芳香環を構成してもよい）、−Ｒ２Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ２（ＯＨ）−ＮＲ７、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−を表す）で表される化合物が知られている。しかしながら、これら特許出願明細書中には本発明化合物の特徴である５位に水酸基を有し、かつ４位にアリール基を有するイソキノリノンは開示されておらず、さらに合成法およびＰＡＲＰ阻害活性の記載もない。また、これらにおいて開示されている化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分とはいえない。
また、表２に記載の式（Ｓ）
2004024694.tif 000007
で表される化合物が知られているが、これら特許出願明細書中において開示されているイソキノリノン誘導体は５−ニトロソイソキノリノンのみであり、本発明化合物の特徴である５位に水酸基を有し、かつ４位にアリール基を有するイソキノリノン誘導体に関しては、記載が無い。
更に、ＰＡＲＰ阻害活性を有する構造類似化合物としては、［特許文献２０］には式（Ｔ）
2004024694.tif 000008
［式中、Ｒ１は水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜４アルキル基、または−Ａ１−Ａ２−Ａ３（式中Ａ１は−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ５ＳＯ２−等を表し、Ａ２はＣ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、Ｃｙｃ１等を表し、Ａ３は水素原子、−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃｙｃ２、−ＯＲ１９等を表す）を表す］（置換基の説明は一部を抜粋した）で表される化合物が、
［特許文献２１］には式（Ｕ）
2004024694.tif 000009
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、直鎖および分岐のＣ１−Ｃ６−アルキル基、水酸基、ニトロ基、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、またはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（式中Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニル基、またはフェニル基を表す）を表し、Ａ１は直鎖または分岐のＣ０−Ｃ６−アルキレンを表し、Ａ２はＮＲ２、ＮＲ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、０等を表し、Ａ３は置換基を有してもよい５−６員の単環または二環式の芳香環またはヘテロ芳香環を表す］（置換基の説明は一部を抜粋した）で表される化合物が知られているが、これらはいずれもフタラジノン誘導体であり、イソキノリノン誘導体である本発明化合物とは構造を異にする上、イソキノリノンの５位に相当する部位、すなわちフタラジノンの５位に水酸基を有している化合物は開示されていない。
また、４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体の構造類似化合物としては、［特許文献２２］には抗アレルギー、抗炎症および異常増殖抑制作用を有する化合物として、式（Ｖ）
2004024694.tif 000010
［式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アリールメチル基等を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基等を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリールメチル基、アリール基等を表し、Ｒ４およびＲ６は独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ８（式中Ｒ８は独立して、水素原子、またはアルキル基を表す）等を表し、Ｒ４およびＲ６の内、少なくとも一つは−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ８等を表し、Ｒ５およびＲ７は独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＦ３等を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られているが、この特許出願明細書中に記載の化合物はすべてイソキノリノン環の５位と７位に同一の置換基を有しており、本発明化合物のように５位のみに水酸基を有した化合物は開示されていない上、開示されている製造法では本発明化合物のような５位のみに水酸基を有した化合物を製造することは困難である。更に４位のアリール基に関してもフェニル基のみの開示であり、置換基を有したフェニル基およびヘテロアリール基については開示されていない。また、ＰＡＲＰ阻害活性に関しても全く記載されていない。
また、表３に記載の式（Ｗ）
2004024694.tif 000011
で表される化合物が知られているが、いずれも２位に水素原子以外の置換基を有している上、５位に水酸基を有する化合物は開示されておらず、本発明化合物とは構造を異にする。また、ＰＡＲＰ阻害活性に関しては全く記載されていない。
本発明はＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病およびその合併症、頭部外傷等の予防および／または治療剤として開発が期待されるＰＡＲＰ阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
【発明の開示】
本発明者らは、新規なＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物の開発を目的として、鋭意研究を重ねた結果、４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れたＰＡＲＰ阻害作用のあることを見出した。
すなわち、本発明によって、一般式（１）
2004024694.tif 000012
［式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
環Ａｒはフェニル基、ナフチル基または５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表し、
Ａは単結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンを表し、
Ｘは単結合、酸素原子またはＮＲ４を表し、
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ３は一般式（２）
2004024694.tif 000013
（式中、Ｒ５は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ６はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表すか、あるいはＲ５とＲ６とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、または一般式（３）
2004024694.tif 000014
（式中、Ｑ１は単結合またはＮＲ８を表し、
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｑ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
Ｒ７は水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（４）
2004024694.tif 000015
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表す）を表す］で表される４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩、および一般式（１ｂ）
2004024694.tif 000016
［式中、Ｒ１ａは水素原子を表し、
Ｒ２ａは水素原子を表し、
Ａａは単結合を表し、
Ｘａは単結合、ＮＲ４を表し、
Ｒ４は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｙａは酸素原子を表し、
Ｒ３は一般式（２）
2004024694.tif 000017
（式中、Ｒ５は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ６はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、水酸基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表すか、あるいはＲ５とＲ６とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）、または一般式（３）
2004024694.tif 000018
（式中、Ｑ１は単結合またはＮＲ８を表し、
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｑ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
Ｒ７は水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（４）
2004024694.tif 000019
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ９とＲ１０とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表す）を表す］で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れたＰＡＲＰ阻害作用を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明化合物の一般式（１）において、好ましくは、環Ａｒがフェニル基であり、Ｒ１、Ｒ２が水素原子である化合物が挙げられる。これら好ましい化合物としては、例えば、以下の表４〜６記載の化合物を挙げることができるが、本発明はこれら化合物またはその薬理上許容される付加塩に限定されるものではない。
2004024694.tif 000020
2004024694.tif 000021
2004024694.tif 000022
上記表４〜６において、更に好ましい化合物としては、表４記載の例示番号５、７、９、１１、１３、３１、４０、４１、表５記載の例示番号１４、１８、３１、３６、４３、５４、表６記載の例示番号３１、３３〜３６、３８、３９、４２、５５、５８〜６０の化合物を挙げることができる。
本発明の一般式（１）の文中において『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基』、『ハロゲン原子で置換されてもよい環状アルキル基』および『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基』における『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、『低級アルキル基』とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『環状アルキル基』とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜７のものが挙げられ、『低級アルコキシ基』とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜５のものが挙げられる。また文中において、『置換基を有してもよい環状アルキル基』、『置換基を有してもよい環状アルケニル基』、『置換基を有してもよいアラルキル基』、『置換基を有してもよいアラルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいフェニル基』、『置換基を有してもよいナフチル基』および『置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』における『置換基』とは、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、置換基を有しても良い５員若しくは６員の環状アミノ基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有しても良い５員若しくは６員の環状アミノ基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有しても良い５員若しくは６員の複素環式基などが挙げられ、『低級アルコキシカルボニル基』とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『置換基を有してもよいアミノ基』とは、アシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、例えばアセチル、メタンスルホニル、フェニルスルホニルなどによって置換されてもよく、またハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいアラルキル基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、『置換基を有しても良い５員若しくは６員の環状アミノ基』における『５員若しくは６員の環状アミノ基』とは、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリルなどが挙げられ、『置換基を有してもよい環状アルケニル基』における『環状アルケニル基』とはシクロペンテニル、シクロヘキセニルなどの炭素数５〜７のものが挙げられ、『置換基を有してもよいアラルキル基』および『置換基を有してもよいアラルキルオキシ基』における『アラルキル基』とは、ベンジル、ジフェニルメチル、フェネチル、フェニルプロピルなどが挙げられる。ここで言う置換基とは上記で説明した『置換基』を指す。また『５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』における『複素環』とは、置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を１個以上含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロピリジル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチルなどが挙げられ、『その縮合環』とは、上記『複素環』のベンゼン縮合環（例えば、インドリル、テトラヒドロキノリル、ベンズオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリルなどが挙げられる）あるいは上記『複素環』より任意に選ばれた２つの環より成る縮合環（例えば、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジンなどが挙げられる）を指す。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等との無機酸塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸等との有機酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の塩基との塩が挙げられる。
また本発明の一般式（１）で表される化合物とその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明のＰＡＲＰ阻害活性を有する、一般式（１）で表される化合物は、公知の方法の組合せによって容易に製造することができる。例えば、以下に示す方法により製造することができる。
［製造法Ｉ］
2004024694.tif 000023
上記式中、環Ａｒ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述したものと同意義を表し、Ｒ１１はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ１２はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基あるいはアシル基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。
一般式（５）で表される化合物から一般式（６）で表される化合物への変換（工程Ｉ−Ａ）は、一般式（８）
2004024694.tif 000024
（式中、環Ａｒ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３は前述したものと同意義を表し、Ｒ１３、Ｒ１４は同一または異なって、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表すか、あるいはＲ１３とＲ１４とでともに結合して、低級アルキル基で置換されてもよい５員若しくは６員の環状ピナコールエステルを表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、塩化（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）等の存在下、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を加え、２０〜１６０℃で１〜４８時間反応させることにより行うことができる。
一般式（６）で表される化合物の内、Ｒ１２がアシル基である化合物は、一般式（７）で表される化合物へ変換することができる（工程Ｉ−Ｂ）。すなわち、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用い、０〜８０℃で０．５〜２４時間反応させることにより行うことができる。
一般式（７）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物への変換（工程Ｉ−Ｃ）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を用いるか、あるいは適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用いて、２０〜１００℃で１〜７２時間反応させることにより行うことができる。
また一般式（６）で表される化合物の内、Ｒ１２がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基である化合物は、直接一般式（１）で表される化合物へ変換することができる（工程Ｉ−Ｄ）。すなわち、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を用いるか、あるいは適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用いて、２０〜１００℃で１〜７２時間反応させることにより行うことができる。また、これら適当な酸および脱アルキル化剤を段階的に２度にわたって反応させることにより行うこともできる。
一般式（１）で表される化合物の内、Ｘが酸素原子、ＮＲ４であり、Ｒ３が一般式（２）、または一般式（３）において、Ｑ１がＮＲ８である化合物は、以下に示す方法においても合成することができる。
［製造法ＩＩ］
2004024694.tif 000025
上記式中、環Ａｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚは前述したものと同意義を表し、Ｘｄは酸素原子、ＮＲ４を表し、Ｒ４は前述したものと同意義を表し、Ｒ３ｃは一般式（２）
2004024694.tif 000026
（式中、Ｒ５、Ｒ６は前述したものと同意義を表す）、または一般式（３ｂ）
2004024694.tif 000027
（式中、Ｑ１ｂはＮＲ８を表し、Ｑ２、Ｒ７、Ｒ８は前述したものと同意義を表す）を表す。
一般式（５）で表される化合物から一般式（９）で表される化合物への変換（工程ＩＩ−Ａ）は、一般式（１２）
2004024694.tif 000028
（式中、環Ａｒ、Ａ、Ｘｄ、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、工程Ｉ−Ａと同様の方法により行うことができる。
一般式（９）で表される化合物から一般式（６ａ）で表される化合物への変換（工程ＩＩ−Ｂ）は、一般式（１３）
2004024694.tif 000029
（式中、Ｒ６、Ｙは前述したものと同意義を表す）で表される化合物、一般式（１４）
2004024694.tif 000030
（式中、Ｒ５、Ｒ６は前述したものと同意義を表し、Ｚａはハロゲン原子を表す）で表される化合物、または一般式（１５）
2004024694.tif 000031
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｚｎ、Ｑ２は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等中、無塩基あるいは適当な有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の存在下、２０〜１２０℃で１〜２４時間反応させることにより行うことができる。
また一般式（１３）、（１４）および（１５）で表される化合物に代えて、一般式（１６）
2004024694.tif 000032
（式中、Ｒ１５はＲ６または一般式（１７）
2004024694.tif 000033
（式中、Ｒ７、Ｑ２は前述したものと同意義を表す）を表し、ＤはＮＨＲ５、ＮＨＲ８、カルボキシ基、カルバモイル基を表し、Ｒ５、Ｒ８は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、公知の方法により、イソシアン（イソチオシアン）酸エステル、あるいはカルバミン酸クロリドに変換し、一般式（１３）、（１４）および（１５）で表される化合物と同様の方法により反応させても行うことができる。
例えば、一般式（１６）で表される化合物の内、ＤがＮＨＲ５、ＮＨＲ８である化合物は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等中、無塩基あるいは適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の存在下、ホスゲン（チオホスゲン）、ホスゲンダイマー（クロロ蟻酸トリクロロメチル）あるいはその同族体（クロロ蟻酸４−ニトロフェニル等）を用い、−１０〜５０℃で１〜５時間反応させることにより、イソシアン（イソチオシアン）酸エステルあるいはカルバミン酸クロリドとすることができる。
また一般式（１６）で表される化合物の内、Ｄがカルボキシ基である化合物は、カルボキシ基を公知の方法の方法により酸アジドとした後、Ｃｒｕｔｉｕｓ転移反応やＳｃｈｍｉｄｔ転移反応により、Ｄがカルバモイル基である化合物は、Ｈｏｆｍａｎｎ転移反応により、イソシアン酸エステルとすることができる。
一般式（６ａ）で表される化合物の内、Ｒ１２がアシル基である化合物は、工程Ｉ−Ｂと同様の方法により、一般式（７ａ）で表される化合物へ変換することができ（工程ＩＩ−Ｃ）、更に工程Ｉ−Ｃと同様の方法により、一般式（１ｆ）で表される化合物に変換することができる（工程ＩＩ−Ｄ）。
また一般式（６ａ）で表される化合物の内、Ｒ１２がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基である化合物は、工程Ｉ−Ｅと同様の方法により、直接一般式（１ｆ）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＩ−Ｅ）。
一般式（９）で表される化合物の内、Ｒ１２がアシル基である化合物は、工程Ｉ−Ｂと同様の方法により、一般式（１０）で表される化合物へ変換することができ（工程ＩＩ−Ｆ）、更に工程ＩＩ−Ｂと同様の方法により、一般式（７ａ）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＩ−Ｇ）。
更に一般式（１０）で表される化合物は、工程Ｉ−Ｄと同様の方法により、一般式（１１）で表される化合物へ変換（工程ＩＩ−Ｈ）した後、工程ＩＩ−Ｂと同様のほうにより、一般式（１ｆ）で表される化合物に変換することもできる（工程ＩＩ−Ｉ）。
上記製造法ＩＩにおいて、一般式（９）で表される化合物の内、ＡがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｘｄが酸素原子であり、Ｒ１２がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基である一般式（９ａ）で表される化合物、一般式（１０）で表される化合物の内、ＡがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｘｄが酸素原子である一般式（１０ａ）で表される化合物、および一般式（１０）で表される化合物の内、ＸｄがＮＲ４である一般式（１０ｂ）で表される化合物は、以下に示す方法（製造法ＩＩＩ）を用いても合成することができる。
上記製造法ＩＩにおける、一般式（１ｆ）で表される化合物、一般式（６ａ）で表される化合物および一般式（７ａ）で表される化合物の内、Ｒ３ｃが一般式（２）であり、Ｒ６が置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環である化合物において、その置換基を必要に応じて他の置換基に変換することも公知の方法により行うことができる。
例えば、置換基が低級アルコキシカルボニル基である化合物は、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用い、２０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させることにより、置換基がカルボキシ基である化合物に変換することができる。
また置換基がニトロ基である化合物は、適当な溶媒、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えばパラジウム−炭素、白金−炭素等を用い、常圧または必要に応じて加圧下、２０〜８０℃で１〜１２時間水素添加反応に付すことにより、置換基がアミノ基である化合物に変換することができる。
［製造法ＩＩＩ］
2004024694.tif 000034
上記式中、環Ａｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚは前述したものと同意義を表し、Ａｂは単結合、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンを表し、ＡｃはＣ１〜Ｃ３アルキレンを表し、Ｒ１２ａはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ１２ｂはアシル基を表す。
一般式（５）で表される化合物から一般式（１８）で表される化合物への変換（工程ＩＩＩ−Ａ）は、一般式（２１）
2004024694.tif 000035
（式中、環Ａｒ、Ａｂ、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、工程Ｉ−Ａと同様の方法により行うことができる。
一般式（１８）で表される化合物の内、Ｒ１２がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基である化合物は、一般式（９ａ）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＩＩ−Ｂ）。すなわち、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を用い、０〜８０℃で０．５〜１２時間反応させることにより行うことができる。
また一般式（１８）で表される化合物の内、Ｒ１２がアシル基である化合物は、工程Ｉ−Ｂと同様の方法により、一般式（１９）で表される化合物に変換することができる（工程ＩＩＩ−Ｃ）。
一般式（１９）で表される化合物は、工程ＩＩＩ−Ｂと同様の方法により、一般式（１０ａ）で表される化合物に変換することができる（工程ＩＩＩ−Ｄ）。
一般式（１９）で表される化合物は、工程ＩＩＩ−Ｅにより、一般式（１０ｂ）で表される化合物の内、ＡがＣ１〜Ｃ３アルキレンである化合物に変換することができる。すなわち、一般式（２２）
2004024694.tif 000036
（式中、Ｒ４は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルムあるいはこれらの混液等中、必要に応じて適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸等、あるいは適当なルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等の存在下、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を加え、０〜６０℃で１〜２４時間反応させることにより行うことができる。
また一般式（１０ｂ）で表される化合物の内、ＡがＣ１〜Ｃ３アルキレンである化合物は、一般式（１０ａ）で表される化合物から変換することもできる（工程ＩＩＩ−Ｆ）。すなわち、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化チオニル等を用い、−２０〜８０℃で０．５〜６時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当なスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用い、−２０〜６０℃で０．５〜３時間反応させた後、一般式（２２）
2004024694.tif 000037
（式中、Ｒ４は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばメタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等、あるいは適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の存在下、０〜１２０℃で１〜１２時間反応させることにより行うことができる。
更に一般式（１０ｂ）で表される化合物の内、Ａが単結合であり、Ｒ４が水素原子である化合物は、一般式（５ａ）で表される化合物より、誘導することができる（工程ＩＩＩ−Ｇおよび工程ＩＩＩ−Ｈ）。すなわち、一般式（５ａ）で表される化合物から一般式（２０）で表される化合物への変換（工程ＩＩＩ−Ｇ）は、一般式（２３）
2004024694.tif 000038
（式中、環Ａｒ、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、工程Ｉ−Ａと同様の方法により行うことができる。更に一般式（２０）で表される化合物から一般式（１０ｂ）で表される化合物の内、Ａが単結合であり、Ｒ４が水素原子である化合物への変換（工程ＩＩＩ−Ｈ）は、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等を用い、０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させた後、適当な溶媒、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えばパラジウム−炭素、白金−炭素等を用い、常圧または必要に応じて加圧下、２０〜８０℃で１〜１２時間水素添加反応に付すことにより行うことができる。またこの２段階の反応は、順序を入れ替えて行ってもよい。
一般式（１）で表される化合物の内、ＸがＮＲ４であり、Ｒ３が一般式（３）であり、Ｑ１が単結合である化合物は、以下に示す方法においても合成することができる。
［製造法ＩＶ］
2004024694.tif 000039
上記式中、環Ａｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ、Ｑ２は前述したものと同意義を表す。
一般式（９ｂ）で表される化合物から一般式（６ｂ）で表される化合物への変換（工程ＩＶ−Ａ）は、一般式（２４）
2004024694.tif 000040
（式中、Ｒ７、Ｙ、Ｑ２は前述したものと同意義を表し、Ｚｂはハロゲン原子を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等中、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の存在下、０〜８０℃で１〜２４時間反応させるか、一般式（２５）
2004024694.tif 000041
（式中、Ｒ７、Ｙ、Ｑ２は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、適当な縮合剤、例えば１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの存在下、０〜８０℃で１〜３６時間反応させることにより行うことができる。
一般式（６ｂ）で表される化合物の内、Ｒ１２がアシル基である化合物は、工程Ｉ−Ｂと同様の方法により、一般式（７ｂ）で表される化合物へ変換することができ（工程ＩＶ−Ｃ）、更に工程Ｉ−Ｃと同様の方法により、一般式（１ｇ）で表される化合物に変換することができる（工程ＩＶ−Ｃ）。
また一般式（６ｂ）で表される化合物の内、Ｒ１２がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基である化合物は、工程Ｉ−Ｅと同様の方法により、直接一般式（１ｇ）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＶ−Ｄ）。
一般式（９ｂ）で表される化合物の内、Ｒ１２がアシル基である化合物は、工程Ｉ−Ｂと同様の方法により、一般式（１０ｂ）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＶ−Ｅ）。
一般式（１０ｂ）で表される化合物は、工程ＩＶ−Ａと同様の方法により、一般式（７ｂ）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＶ−Ｆ）。
また一般式（１０ｂ）で表される化合物は、工程Ｉ−Ｃと同様の方法により、一般式（１１ａ）で表される化合物へ変換することができ（工程ＩＶ−Ｇ）、更に、工程ＩＶ−Ａと同様の方法により、一般式（１ｇ）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＶ−Ｈ）。
上記製造法ＩＶにおける、一般式（１ｇ）で表される化合物、一般式（６ｂ）で表される化合物および一般式（７ｂ）で表される化合物において、Ｒ７を必要に応じて他の置換基に変換することも公知の方法により行うことができる。
例えば、Ｒ７が低級アルコキシカルボニル基である化合物は、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用い、２０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させることにより、Ｒ７がカルボキシ基である化合物に変換することができる。
またＲ７が水酸基、あるいはハロゲン原子である化合物は、Ｒ７が一般式（４）
2004024694.tif 000042
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は前述したものと同意義を表す）で表される化合物に変換することができる。例えば、Ｒ７が水酸基である化合物は、適当な溶媒、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の存在下、適当なスルホニル化剤、例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用い、０〜８０℃で１〜６時間反応させた後、一般式（２６）
2004024694.tif 000043
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の存在下、０〜１００℃で１〜１２時間反応させることにより行うことができる。また、Ｒ７がハロゲン原子である化合物は、一般式（２６）
2004024694.tif 000044
（式中、Ｒ９、Ｒ１０は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の存在下（必要に応じて適当なヨウ化塩、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を加えてもよい）、０〜１００℃で１〜１２時間反応させることにより行うことができる。
一般式（１）で表される化合物の内、Ｘが単結合であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ３が一般式（２）、または一般式（３）において、Ｑ１がＮＲ８である化合物は、以下に示す方法においても合成することができる。
［製造法Ｖ］
2004024694.tif 000045
上記式中、環Ａｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｃ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２ａは前述したものと同意義を表し、Ｒ１６は低級アルキル基を表す。
一般式（５）で表される化合物から一般式（２７）で表される化合物への変換（工程Ｖ−Ａ）は、一般式（３１）
2004024694.tif 000046
（式中、環Ａｒ、Ａ、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、工程Ｉ−Ａと同様の方法により行うことができる。
一般式（２７）で表される化合物の内、Ｒ１２がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基である化合物は、工程Ｖ−Ｂにより、一般式（２８）で表される化合物へ変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用い、０〜８０℃で０．５〜２４時間反応させることにより行うことができる。
一般式（２８）で表される化合物から一般式（６ｃ）で表される化合物への変換（工程Ｖ−Ｃ）は、一般式（３２）
2004024694.tif 000047
（式中、Ｒ５、Ｒ６は前述したものと同意義を表す）で表される化合物、または一般式（３３）
2004024694.tif 000048
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ２は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、適当な縮合剤、例えば１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの存在下、０〜８０℃で１〜３６時間反応させることにより行うことができる。
また無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、ベンゼン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等中、適当なハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン等を用い、０〜１００℃で１〜２４時間反応させて酸ハロゲン化物とした後、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、一般式（３２）
2004024694.tif 000049
（式中、Ｒ５、Ｒ６は前述したものと同意義を表す）で表される化合物、または一般式（３３）
2004024694.tif 000050
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ２は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用いて、０〜８０℃で１〜３６時間反応させても行うことができる。
一般式（６ｃ）で表される化合物から一般式（１ｈ）で表される化合物への変換（工程Ｖ−Ｄ）は、工程Ｉ−Ｃと同様の方法により行うことができる。
また一般式（２８）で表される化合物は、工程Ｉ−Ｃと同様の方法により、一般式（２９）で表される化合物へ変換することができ（工程Ｖ−Ｅ）、更に、工程Ｖ−Ｃと同様の方法により、一般式（１ｈ）で表される化合物へ変換することができる（工程Ｖ−Ｆ）。
一般式（２７）で表される化合物の内、Ｒ１２がアシル基である化合物は、工程Ｖ−Ｇにより、一般式（３０）で表される化合物へ変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用い、０〜８０℃で０．５〜２４時間反応させることにより行うことができる。
一般式（３０）で表される化合物から一般式（２９）で表される化合物への変換（工程Ｖ−Ｈ）は、工程Ｉ−Ｃと同様の方法により行うことができる。
また一般式（３０）で表される化合物は、工程Ｖ−Ｃと同様の方法により、一般式（７ｃ）で表される化合物へ変換することができ（工程Ｖ−Ｉ）、更に、工程Ｉ−Ｃと同様の方法により、一般式（１ｈ）で表される化合物へ変換することができる（工程Ｖ−Ｊ）。
上記製造法Ｖにおいて、一般式（３０）で表される化合物は、以下に示す方法（製造法ＶＩ）を用いても合成することができる。
［製造法ＶＩ］
2004024694.tif 000051
上記式中、環Ａｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２ｂ、Ｚは前述したものと同意義を表しＲ１７は低級アルキル基を表す。
一般式（５ａ）で表される化合物から一般式（３４）で表される化合物への変換（工程ＶＩ−Ａ）は、一般式（３７）
2004024694.tif 000052
（式中、環Ａｒ、Ａ、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、工程Ｉ−Ａと同様の方法により行うことができる。
一般式（３４）で表される化合物から一般式（３５）で表される化合物への変換（工程ＶＩ−Ｂ）は、工程Ｉ−Ｂと同様の方法により行うことができる。
一般式（３５）で表される化合物から一般式（３０）で表される化合物への変換（工程ＶＩ−Ｃ）は、公知の方法、例えば、［非特許文献７］、［非特許文献８］、［非特許文献９］、［非特許文献１０］等に記載の方法により、容易に行うことができる。
一般式（３５）で表される化合物から一般式（３６）で表される化合物への変換（工程ＶＩ−Ｄ）は、公知の方法、例えば、［非特許文献１１］、［非特許文献１２］等に記載の方法により、容易に行うことができる。
一般式（３６）で表される化合物から一般式（３０）で表される化合物へ変換（工程ＶＩ−Ｅ）は、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用い、０〜８０℃で０．５〜２４時間反応させることにより行うことができる。
製造法Ｉ〜ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩにおいて、出発化合物である一般式（５）で表される化合物および一般式（５ａ）で表される化合物は、下記に示す方法により合成することができる。
［製造法ＶＩＩ］
2004024694.tif 000053
上記式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚは前述したものと同意義を表す。
一般式（３８）で表される化合物から一般式（３９）で表される化合物への変換（工程ＶＩＩ−Ａ）は、一般式（４３）
2004024694.tif 000054
（式中Ｒ１２は前述したものと同意義を表し、Ｚｃはハロゲン原子を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の存在下、２０〜１４０℃で２〜４８時間反応させることにより行うことができる。
一般式（３９）で表される化合物から一般式（４０）で表される化合物への変換（工程ＶＩＩ−Ｂ）は、適当な溶媒、例えばベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール等中、適当な過酸化物、例えばｍ−クロロ安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム等を用い、０〜８０℃で４〜７２時間反応させることにより行うことができる。
一般式（４０）で表される化合物から一般式（４１）で表される化合物への変換（工程ＶＩＩ−Ｃ）は、無溶媒、または適当な溶媒、例えば酢酸、トルエン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な酸無水物、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等を用い、４０〜１２０℃で１〜２４時間反応させた後、無溶媒、または適当な溶媒、例えば酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリルあるいはこれらの混液等中、水を用い、６０〜１２０℃で２〜４８時間反応させることにより行うことができる。
一般式（４１）で表される化合物から一般式（４２）で表される化合物への変換（工程ＶＩＩ−Ｄ）は、一般式（４４）
2004024694.tif 000055
（式中Ｒ１１は前述したものと同意義を表し、Ｚｄはハロゲン原子を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチルあるいはこれらの混液等中、適当な銀塩、例えば酸化銀、トリフルオロ酢酸銀等の存在下、６０〜１１０℃で１〜２４時間反応させるか、あるいは無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等中、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン等を用い、０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させた後、一般式（４５）
2004024694.tif 000056
（式中Ｒ１１は前述したものと同意義を表し、Ｍはナトリウムまたはカリウムを表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させることにより行うことができる。
一般式（４２）で表される化合物から一般式（５）で表される化合物への変換（工程ＶＩＩ−Ｅ）は、適当な溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドあるいはこれらの混液等中、適当なハロゲン化剤、例えば臭素、Ｎ−ブロモスクシイミド、Ｎ−クロロスクシイミド等を用いて−２０〜１２０℃で２〜７２時間反応させて合成することができる。
また製造法Ｉ〜ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩにおいて、一般式（８）、（１２）、（２１）、（２３）、（３１）および（３７）で表される化合物は、公知の方法、例えば、［非特許文献１３］、［非特許文献１４］、［非特許文献１５］等に記載の方法により、容易に合成することができる。
本発明の一般式（１）で表される４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体及びその付加塩は優れたＰＡＲＰ阻害活性を示す。本発明化合物を治療又は予防剤として使用する場合には、単独あるいは適時薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等により経口的に、あるいは注射剤もしくは経皮吸収剤、座薬等により非経口的に投与することができる。
また、本発明化合物は他の薬物と組み合わせて用いることができる。この場合併用投与であっても、配合剤として用いても良い。組み合わせに用いられる薬物としては、血栓溶解剤、抗血小板薬、脳保護薬、抗浮腫薬、抗凝固薬、解熱薬、脳循環代謝改善薬又は血糖調節薬等が挙げられる。
合併症対策として組み合わされる薬物には、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗炎症薬、ＡＣＥ阻害薬又は消炎鎮痛薬等が挙げられる。
また、本発明化合物は外科的療法、低体温療法や高圧酸素療法等の際にも併用して用いることができる。
以下に、参考例および実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】＜参考例１＞  ５−ベンゾイルオキシイソキノリン
2004024694.tif 000057
５−ヒドロキシイソキノリン（１５．０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。撹拌下、塩化ベンゾイル（１５．２ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温させた。室温にて６時間撹拌後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより、淡褐色液体の表題化合物を２６．６ｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７９−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．１２−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２＞  ５−ベンゾイルオキシイソキノリンＮ−オキシド
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参考例１の化合物（１．９２ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸（＞６５％、２．４５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、淡褐色粉末の表題化合物を２．３５ｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例３＞  ５−ベンゾイルオキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000059
参考例２の化合物（２９．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）に無水酢酸（１００ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、エタノール（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加え、３０分間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣にエタノールを加え、析出晶を濾取し、エタノールにて洗浄後、風乾することにより、褐色粉末の表題化合物を１９．０ｇ得た。収率６４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜参考例４＞  ５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000060
参考例３の化合物（２２．１ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に酸化銀（Ｉ）（５７．９ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３０ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した。反応液をセライトを用いて濾過し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル（２０：１→１０：１）］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を９．８３ｇ得た。収率４２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１０（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．６６−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
＜参考例５＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000061
参考例４の化合物（９．８３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、撹拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．３９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０℃にて３０分間撹拌した後、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル（２０：１→１０：１）］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を１１．６ｇ得た。収率９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１０（３Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７−７．８２（３Ｈ，ｍ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．３２（１Ｈ，ｍ）．
＜参考例６＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−（４−ホルミルフェニル）−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000062
参考例５の化合物（２０．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルホウ酸（１２．６ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）懸濁液に、（１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）錯体（１．２２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５５．８ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。冷後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に少量の酢酸エチルを加え、結晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、風乾することにより、黄色粉末の表題化合物を１６．６ｇ得た。収率７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１５（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例７＞  ４−（４−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000063
参考例６の化合物（６．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のエタノール−水（２：１、１５０ｍＬ）懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７．３ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化合物を２．０８ｇ得た。収率４３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０８（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．０４（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例８＞  ４−（４−カルボキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000064
参考例７の化合物（５００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（１５．２ｍＬ）および２−プロパノール（１３．５ｍＬ）の混合液に、室温下、亜塩素酸ナトリウム（８０％、２．０２ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（１．９５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の水（１３．５ｍＬ）溶液を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール（１０：１）］にて精製後、ヘキサンにて洗浄し、風乾することにより、黄色粉末の表題化合物を４０９ｍｇ得た。収率７７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０７（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例９＞  ４−（４−カルボキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000065
参考例８の化合物（４００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、１２０℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に氷水（２０ｍＬ）を加え、析出晶を濾取し、風乾することにより、褐色粉末の表題化合物を３４８ｍｇ得た。収率９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ），１１．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
＜参考例１０＞  ４−（３−アミノフェニル）−５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000066
参考例５の化合物（７．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルホウ酸（５．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、（１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）錯体（１．６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１５．０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。冷後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄し、風乾することにより、無色粉末を得た。これをメタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、５％パラジウム−炭素（５０．０ｍｇ）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液を加え、水素気流（２９４ｋＰａ）下、室温にて７時間撹拌した。セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝２：１］にて精製することにより、淡褐色粉末の表題化合物を２．８５ｇ得た。収率３８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１２（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．９８−６．００（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５８−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
＜参考例１１＞  ４−（４−アミノフェニル）−５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000067
参考例５の化合物（１．００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルホウ酸（６９９ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１０と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を２９０ｍｇ得た。収率２８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１１（３Ｈ，ｓ），４．５０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ）．
＜参考例１２＞  ４−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000068
参考例１０の化合物（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のエタノール−水（２：１、４５ｍＬ）懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（１．３６ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、褐色油状物を得た。これを酢酸（１０ｍＬ）に溶解後、４７％臭化水素酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。冷後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル］にて精製することにより、暗褐色粉末の表題化合物を３０８ｍｇ得た。収率９０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．９４（２Ｈ，ｓ），６．４１−６．４８（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｓ），１１．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
＜参考例１３＞  ４−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000069
参考例１１の化合物を用い、参考例１２と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．９５（２Ｈ，ｓ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｓ），１１．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
＜参考例１４＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−［４−（クロロメチルカルボニルアミノ）フェニル］−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000070
参考例１１の化合物（１００ｍｇ，２７０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にクロロアセチルクロライド（２１．４μＬ，２７０μｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．６５ｍｇ，１３．５μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７．６μＬ，２７０μｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、黄色粉末の表題化合物を１２８ｍｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例１５＞  ４−［４−［（２−クロロエチル）カルボニルアミノ］フェニル］−５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000071
参考例１１の化合物（５０．０ｍｇ，１３５μｍｏｌ）および３−クロロプロピオニルクロライド（１３．０μＬ，１３５μｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の方法により、黄色粉末の表題化合物を３５．２ｍｇ得た。収率５７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例１６＞  ４−［３−（４−エトキシカルボニルフェニルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000072
参考例１０の化合物（１００ｍｇ，２７０μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、４−イソシアナート安息香酸エチル（６１．９ｍｇ，３２４μｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝２：１］にて精製した。これをエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）混液に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２７３μＬ，２７３μｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、水を加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝１：１］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を１０４ｍｇ得た。収率８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例１７〜２０＞  参考例１６と同様の方法により、下記表７記載の化合物を得た。
2004024694.tif 000073
《参考例１７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．
《参考例１８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．８２（６Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．
《参考例１９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０５（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７２（２Ｈ，ｓ）．
《参考例２０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２１＞  ４−［３−（３−カルボキシフェニルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000074
参考例１０の化合物（１００ｍｇ，２７０μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に３−イソシアナート安息香酸エチル（６１．９ｍｇ，３２４μｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）−水（５ｍＬ）混液に懸濁後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（１．０８ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、水を加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて酸性とした。析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を４３．５ｍｇ得た。収率３８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０７（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２２＞  ４−［４−（４−カルボキシフェニルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000075
参考例２２の化合物（５６．５ｍｇ，１３３μｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）−水（２ｍＬ）懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２６６μＬ，２６６μｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて酸性とした後、３０分加熱還流した。冷後、析出晶を濾取し、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を４８．７ｍｇ得た。収率８５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０６（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２３＞  ４−（４−アセチルフェニル）−５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000076
参考例５の化合物（３．８９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および４−アセチルフェニルホウ酸（２．６７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を３．１９ｇ得た。収率７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２６（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ）．
＜参考例２４＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−［４−（ブロモアセチル）フェニル］−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000077
参考例２３の化合物（４．２９ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）懸濁液に、４７％臭化水素酸（５ｍＬ）および三臭化テトラブチルアンモニウム（５．２１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル（６：１→３：１）］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を２．２９ｇ得た。収率５６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１４（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
＜参考例２５＞  ４−［４−（（ジメチルアミノ）アセチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000078
参考例２４の化合物（１００ｍｇ，２０９μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン−メタノール溶液（６３０μＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間撹拌した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をクロマトレックスＮＨカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル（４：１→２：１）］にて精製した。これをエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（１．００ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加え４時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、無色アモルファスの表題化合物を２１．５ｍｇ得た。収率３２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２８（６Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２６〜２８＞  参考例２５と同様の方法により、下記表８記載の化合物を得た。
2004024694.tif 000079
《参考例２６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２５（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２５−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．４３−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
《参考例２７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
《参考例２８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
＜参考例２９＞  ４−（３−アセチルフェニル）−５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000080
参考例５の化合物（５．１３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および３−アセチルフェニルホウ酸（３．５２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を３．９３ｇ得た。収率６９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．３６（３Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
＜参考例３０＞  ４−［（３−ブロモアセチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000081
参考例２９の化合物（１．７３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．１０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］にて精製することにより、無色粉末の４−（３−アセチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリンを得た。これを酢酸（２０ｍＬ）に懸濁液し、４７％臭化水素酸（２ｍＬ）および三臭化テトラブチルアンモニウム（２．１０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水、酢酸エチル次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝３：１］にて精製することにより、無色アモルファスの表題化合物を５５７ｍｇ得た。収率３４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０８（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．９４−７．９８（２Ｈ，ｍ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例３１＞  ５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシ−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）イソキノリン
2004024694.tif 000082
参考例５の化合物（２．５１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−ニトロフェニルホウ酸（１．９０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を２．５１ｇ得た。収率８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０４（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．６２−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ）．
＜参考例３２＞  ４−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000083
工程１：参考例３１の化合物（１．３７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素気流（２４５ｋＰａ）下、室温にて８時間撹拌した。セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を留去することにより、淡褐色アモルファスの４−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシイソキノリンを１．２３ｇ得た。収率９７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６１（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
工程２：４−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシイソキノリン（１９６ｍｇ、５１０μｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。これを飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝１：１］にて精製することにより、淡黄色アモルファスの表題化合物を１３４ｍｇ得た。収率９４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０９（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例３３＞  ４−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000084
参考例３２の化合物（１２０ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を用い、参考例９と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を１１６ｍｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０６（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｓ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例３４＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−［３−（クロロメチルカルボニルアミノ）フェニル］−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000085
参考例１０の化合物（２２６ｍｇ、６１０μｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の方法により、淡黄色アモルファスの表題化合物を２６７ｍｇ得た。収率９８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３−７．６５（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例３５＞  ４−［３−［（２−クロロエチル）カルボニルアミノ］フェニル］−５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000086
参考例１０の化合物（２００ｍｇ、５４０μｍｏｌ）を用い、参考例１５と同様の方法により、淡黄色アモルファスの表題化合物を１４９ｍｇ得た。収率６０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６−７．６５（５Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例３６＞  ４−（３−アミノフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000087
参考例１０の化合物（２９５ｍｇ、７９６μｍｏｌ）を用い、参考例３２工程２と同様の方法により、淡黄色アモルファスの表題化合物を１４３ｍｇ得た。収率６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０５（３Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５０−６．５２（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．７０（１Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例３７＞  ４−（４−クロロメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000088
工程１：参考例７の化合物（１．７０ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール（１：１，６０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ，６．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル（１：１→１：２）→酢酸エチル］にて精製することにより、無色粉末の５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メトキシイソキノリンを１．９１ｇ得た。収率８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．４６−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ）．
工程２：５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メトキシイソキノリン（２．０７ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（１．２９ｍｌ，１７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に氷水およびジクロロメタンを加え、室温にて３０分間撹拌後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル（１：１→１：２）］にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化合物を２．０２ｇ得た。収率９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：４．１６（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ）．
＜参考例３８＞  ４−（４−アミノメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000089
参考例３７の化合物（１．３３ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、フタルイミドカリウム（９８６ｍｇ，５．３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。冷後、水を加え、酢酸エチル−メタノール（１０：１）にて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル（２：１→１：２）］にて精製することにより、淡黄色粉末を得た。これをエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（４３２μＬ，８．８８ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。冷後、不溶物を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水次いで飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより、淡黄色粉末の表題化合物を４３２ｍｇ得た。収率３５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７７（２Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２３−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．７２（１Ｈ，ｍ）．
＜参考例３９＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−（３−ホルミルフェニル）−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000090
参考例５の化合物（３．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルホウ酸（２．５５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を２．９１ｇ得た。収率７６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１４（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．７３−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例４０＞  ４−（３−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000091
参考例３９の化合物（４．４６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を用い、参考例７と同様の方法により、淡黄色アモルファスの表題化合物を２．４３ｇ得た。収率７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０７（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）９．８０−１０．２０（１Ｈ，ｂｒ）．
＜参考例４１＞  ５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000092
参考例４０の化合物（１．７９ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）のメタノール−テトラヒドロフラン（２：１，３０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４８４ｍｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて固化し、乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を１．５０ｇ得た。収率８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０６（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜参考例４２＞  Ｎ−［３−（５−メタンスルホニルオキシ−１−メトキシイソキノリン−４−イル）フェニル］メチルフタルイミド
2004024694.tif 000093
参考例４１の化合物（４０７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２．０２ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（５６１μＬ，７．２５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、フタルイミドカリウム（３２２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて固化し、乾燥することにより、無色粉末の表題化合物を５５５ｍｇ得た。収率７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．３６（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．３０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．９１（５Ｈ，ｍ），８．３０−８．３３（１Ｈ，ｍ）．
＜参考例４３＞  ４−（３−アミノメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004024694.tif 000094
参考例４２の化合物（２．０５ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（４２．０ｍＬ，４２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル（１：１）→酢酸エチル］にて精製し、黄色アモルファスを得た。これをエタノール（３０ｍＬ）に溶解後、ヒドラジン１水和物（２２２μＬ，７．１４ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱環流した。冷後、反応液を濃縮して得られた残渣をクロマトレックスＮＨカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル−エタノール＝１０：１］にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化合物を５２６ｍｇ得た。収率４５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ）．
＜実施例１＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000095
工程１：参考例８の化合物（１３６ｍｇ，４６１μｍｏｌ）に無水酢酸（５ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、ベンゼン（５ｍＬ）および塩化チオニル（０．５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、４０％メチルアミン−メタノール溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、５分間にわたって滴下し、室温にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル→アセトン］にて精製し、淡褐色粉末の５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］イソキノリンを８７．３ｍｇ得た。収率６１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
工程２：５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］イソキノリン（８２．４ｍｇ，２６７μｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に、４７％臭化水素酸（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、１２０℃にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に氷水（１０ｍＬ）を加え、析出晶を濾取し、風乾した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル−メタノール＝５：１］にて精製し、酢酸エチルにて洗浄後、風乾することにより、淡黄色粉末の表題化合物を４１．８ｍｇ得た。収率５２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ３・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６７．３２；Ｈ，４．９８；Ｎ，９．２４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．４８；Ｈ，４．９４；Ｎ，９．１０．
ＨＲ−ＭＳ：２９４．０９８１（−２．４ｍｍｕ）．
＜実施例２＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000096
参考例８の化合物およびジプロピルアミンを用い、実施例１と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．７３−０．９２（６Ｈ，ｍ），１．５２−１．５９（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．４７（４Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ：３６４．１８１３（＋２．６ｍｍｕ）．
＜実施例３＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000097
参考例８の化合物およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロピレンジアミンを用い、実施例１と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６３−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ：３６５．１７４３（＋０．３ｍｍｕ）．
＜実施例４＞  １，２−ジヒドロ−４−［４−［Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル］フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000098
工程１：参考例８の化合物（２００ｍｇ，６７７μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ブチレンジアミン（１５７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２５９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル−メタノール＝１：１］にて精製し、褐色粉末の４−［４−［Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル］フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリンを１０６ｍｇ得た。収率４０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３７−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），３．１４−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．３９（２Ｈ，ｍ），４．１５（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
工程２：４−［４−［Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル］フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン（１０３ｍｇ，２６３μｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、１２０℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に氷水（１０ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ８とし、再度減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル−メタノール＝１：１］にて精製し、酢酸エチル、水にて順次洗浄後、風乾することにより、淡褐色粉末の表題化合物を４０．１ｍｇ得た。収率３９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４１−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．０２；Ｈ，６．７５；Ｎ，１０．８２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．９９；Ｈ，６．４７；Ｎ，１０．６３．
ＨＲ−ＭＳ：３７９．１９０７（＋１．１ｍｍｕ）．
＜実施例５＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000099
参考例８の化合物およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用い、実施例４と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１９（６Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３２−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ：３５１．１５７１（−１．２ｍｍｕ）．
＜実施例６＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000100
参考例８の化合物および１−（２−アミノエチル）ピロリジンを用い、実施例４と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２４（４Ｈ，ｂｒｓ），１．６８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：３７８．１８１７（−０．１ｍｍｕ）．
＜実施例７＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000101
参考例９の化合物（１５０ｍｇ，５３３μｍｏｌ）に無水酢酸（１０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にベンゼン（１０ｍＬ）および塩化チオニル（１ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、２−アミノエタノール（３．２６ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、５分間にわたって滴下し、室温にて５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル−メタノール＝５：１］にて精製し、水洗後、風乾することにより、淡褐色粉末の表題化合物を１９．６ｍｇ得た。収率１１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４・４／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．８２；Ｈ，５．２４；Ｎ，８．２７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．６０；Ｈ，５．１２；Ｎ，８．２２．
ＨＲ−ＭＳ：３２４．１１１５（＋０．５ｍｍｕ）．
＜実施例８＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）カルバモイル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000102
参考例９の化合物（１５０ｍｇ，５３３μｍｏｌ）およびセリノール（４８６ｍｇ，５．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を５０．１ｍｇ得た。収率２７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９６−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：３５５．１３２９（＋３．５ｍｍｕ）．
＜実施例９＞  １，２−ジヒドロ−４−［４−（ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000103
工程１：参考例１４の化合物（６４．０ｍｇ，１４３μｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン−メタノール溶液（２８７μＬ，５７３μｍｏｌ）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をクロマトレックスＮＨカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル（１：１）→酢酸エチル］にて精製することにより、淡褐色油状物の４−［４−（ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリンを２２．７ｍｇ得た。収率４５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．３０（６Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
工程２：４−［４−（ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン（２２．７ｍｇ，６４．６μｍｏｌ）に酢酸（５ｍＬ）、４７％臭化水素酸（１ｍＬ）を加え、４０℃にて４８時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。析出晶を濾取し、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を８．６０ｍｇ得た。収率３９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２９（６Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ：３３７．１３９５（−３．１ｍｍｕ）．
＜実施例１０＞  １，２−ジヒドロ−４−［４−［（ピロリジン−１−イル）メチルカルボニルアミノ］フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000104
参考例１４の化合物およびピロリジンを用い、実施例９と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６０（４Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ：３６３．１５５０（−３．３ｍｍｕ）．
＜実施例１１＞  １，２−ジヒドロ−４−［４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルボニルアミノ］フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000105
参考例１５の化合物およびピロリジンを用い、実施例９と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７１（４Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：３７８．１８３２（＋１．４ｍｍｕ）．
＜実施例１２＞  ４−［３−［（３−アミノプロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000106
工程１：参考例１２の化合物（１００ｍｇ，３９６μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸（９６．５ｍｇ，４７５μｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（９１．１ｍｇ，４７５μｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル（１：３）→酢酸エチル］にて精製することにより、無色粉末の４−［３−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルカルボニルアミノ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリンを５５．７ｍｇ得た。収率３２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
工程２：４−［３−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルカルボニルアミノ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン（５５．７ｍｇ，１２７μｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、飽和塩化水素−メタノール溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をクロマトレックスＮＨカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール（１０：１→３：１）］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を３．１０ｍｇ得た。収率７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：３３８．１４９７（−０．７ｍｍｕ）．
＜実施例１３＞  ４−［３−［（４−アミノブチル）カルボニルアミノ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000107
参考例１２の化合物（５０．０ｍｇ，１９８μｍｏｌ）および５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）吉草酸（６４．５ｍｇ，２９７μｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を４５．７ｍｇ得た。収率６６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３３−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：３５２．１６３４（−２．７ｍｍｕ）．
＜実施例１４＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［４−（フェニルメチルカルボニルアミノ）フェニル］イソキノリン
2004024694.tif 000108
参考例１３の化合物（３３．０ｍｇ，１３１μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にフェニル酢酸（２１．４ｍｇ，１５７μｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３０．１ｍｇ，１５７μｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を２９．４ｍｇを得た。収率６１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．６５（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：３７１．１４２８（＋３．４ｍｍｕ）．
＜実施例１５＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［３−［（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルアミノ］フェニル］イソキノリン
2004024694.tif 000109
参考例１７の化合物（７３．５ｍｇ，１７７μｍｏｌ）の酢酸（２．５ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加え、６０℃にて９時間撹拌した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて塩基性とした後、析出晶を濾取し、風乾した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル（１：１）→酢酸エチル］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を２５．５ｍｇ得た。収率３６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７１（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８４−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：４０２．１４５３（−０．１ｍｍｕ）．
＜実施例１６〜２０＞  実施例１５と同様の方法により、下記表９記載の化合物を得た。
2004024694.tif 000110
《実施例１６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．８２（６Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：４１５．１７９９（＋２．９ｍｍｕ）．
《実施例１７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：４１６．１２７６（＋２．９ｍｍｕ）．
《実施例１８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：３７２．１３２９（−１．９ｍｍｕ）．
《実施例１９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：４４４．１５２５（−３．５ｍｍｕ）．
《実施例２０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ５・７／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．５４；Ｈ，４．３３；Ｎ，９．８２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．４２；Ｈ，４．２３；Ｎ，９．７３．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：４１６．１２０２（−４．４ｍｍｕ）．
＜実施例２１＞  ４−［３−（４−カルボキシフェニルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000111
参考例１６の化合物（１０４ｍｇ，２２７μｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール（１０：１→１：１）→メタノール］にて精製した。これをエタノール（２ｍＬ）−水（１ｍＬ）混液に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２１７μＬ，２１７μｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。冷後、水を加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて酸性とした後、析出晶を濾取し、風乾することにより、淡褐色粉末の表題化合物を５．４０ｍｇ得た。収率６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：４１６．１２５２（＋０．６ｍｍｕ）．
＜実施例２２＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［３−（４−ニトロフェニルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000112
参考例１０の化合物（１００ｍｇ，２７０μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に４−ニトロフェニルイソシアネート（５３．０ｍｇ，３２３μｍｏｌ）を加え、室温にて８時間撹拌した。析出晶を濾取し、ジクロロメタンで洗浄後、風乾した。これをエタノール（１０ｍＬ）−水（５ｍＬ）混液に懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２７３μｌ，２７３μｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。冷後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝１：１］にて精製した。これを酢酸（５ｍｌ）に溶解し、４７％臭化水素酸（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、６０℃にて９時間撹拌した。冷後、反応液を減圧濃縮し、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて塩基性とした。析出晶を濾取し、風乾することにより、黄色粉末の表題化合物を５１．１ｍｇ得た。収率４５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７７（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：４１７．１２３１（＋３．２ｍｍｕ）．
＜実施例２３〜２６＞  参考例９と同様の方法により、下記表１０記載の化合物を得た。
2004024694.tif 000113
《実施例２３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２９（６Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ：３２２．１３０４（−１．３ｍｍｕ）．
《実施例２４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：３９９．１７２１（＋１．３ｍｍｕ）．
《実施例２５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９，７９（１Ｈ，ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：４２９．１８１２（−０．３ｍｍｕ）．
《実施例２６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２３−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ），１１．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋：４１３．１８７８（＋１．３ｍｍｕ）．
＜実施例２７＞  ４−［３−（（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）アセチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000114
参考例３０の化合物（１５０ｍｇ，４０３μｍｏｌ）およびＮ−メチルベンジルアミン（３１２μＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を用い、参考例２５次いで参考例９と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を１０．９ｍｇ得た。収率７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２０（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．２０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ｍ），９．７３（１Ｈ，ｓ），１１．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３９９．１７２９（＋２．０ｍｍｕ）．
＜実施例２８＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［４−（（２−フェニルエチル）カルボニルアミノ）フェニル］イソキノリン
2004024694.tif 000115
参考例１３の化合物（５７．０ｍｇ，２２６μｍｏｌ）および３−フェニルプロピオン酸（４０．７ｍｇ，２７１μｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を４８．７ｍｇ得た。収率５６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１５０４（＋３．０ｍｍｕ）．
＜実施例２９＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［３−（（２−フェニルエチル）カルボニルアミノ）フェニル］イソキノリン
2004024694.tif 000116
参考例１２の化合物（５１．０ｍｇ，２０２μｍｏｌ）を用い、実施例２８と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を４２．３ｍｇ得た。収率５４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１４６２（−１．２ｍｍｕ）．
＜実施例３０＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［４−メチル−３−（フェニルメチルカルボニルアミノ）フェニル］イソキノリン
2004024694.tif 000117
参考例３３の化合物（５５．０ｍｇ，２０７μｍｏｌ）を用い、実施例１４と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を３５．７ｍｇ得た。収率４５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１８（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２９−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．４６（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３８５．１５６１（＋０．９ｍｍｕ）．
＜実施例３１＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［４−メチル−３−（（２−フェニルエチル）カルボニルアミノ）フェニル］イソキノリン
2004024694.tif 000118
参考例３３の化合物（５５．０ｍｇ，２０７μｍｏｌ）を用い、実施例２８と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を３３．７ｍｇ得た。収率４１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２７−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３９９．１７１５（＋０．６ｍｍｕ）．
＜実施例３２＞  ４−［３−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチルカルボニルアミノ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000119
参考例３４の化合物およびＮ−メチルベンジルアミンを用い、実施例９と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ）１１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４１４．１８３５（＋１．７ｍｍｕ）．
＜実施例３３＞  ４−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチルカルボニルアミノ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000120
参考例３５の化合物および２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン−メタノール溶液を用い、実施例９と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１６（６Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３５２．１６９７（＋３．６ｍｍｕ）．
＜実施例３４＞  ４−［３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルカルボニルアミノ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000121
参考例３５の化合物およびＮ−メチルベンジルアミンを用い、実施例９と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４２８．１９８９（＋１．５ｍｍｕ）．
＜実施例３５＞  ４−［３−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004024694.tif 000122
工程１：参考例３６の化合物（１４１ｍｇ，５２９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（６８．３ｍｇ，６３５μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８８．５μＬ，６３５μｍｏｌ）を加え、６０℃にて７時間撹拌した。冷後、酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル（２：１→１：１）］にて精製することにより、淡褐色粉末の４−［３−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリンを７３．０ｍｇ得た。収率４１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．９１（６Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．
工程２：４−［３−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン（７０．０ｍｇ，２０７μｍｏｌ）を用い、実施例１５と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を５０．５ｍｇ得た。収率７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．９１（６Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．１２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１２．８５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ６６．２４；Ｈ，５．３７；Ｎ，１２．６９．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３２４．１３６３（＋１．５ｍｍｕ）．
＜実施例３６〜３９＞  参考例３２の化合物または参考例３６の化合物を用い、実施例３５と同様の方法により、下記表１１記載の化合物を得た。
2004024694.tif 000123
《実施例３６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．８２−１．８５（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３５０．１５１７（＋１．３ｍｍｕ）．
《実施例３７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４７−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．５６−１．５７（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４１（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３６４．１６４３（−１．８ｍｍｕ）．
《実施例３８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１９（３Ｈ，ｓ），２．９１（６Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３３８．１４９１（−１．４ｍｍｕ）．
《実施例３９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．８５（４Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３６４．１６６７（＋０．６ｍｍｕ）．
＜実施例４０〜４４＞  参考例３２の化合物または参考例３６の化合物を用い、参考例１６次いで実施例１５と同様の方法により、下記表１２記載の化合物を得た。
2004024694.tif 000124
《実施例４０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８−１．４７（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．０４（２Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．９３；Ｈ，５．７３；Ｎ，１２．３２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．９９；Ｈ，５．５３；Ｎ，１２．１７．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３３８．１４９３（−１．２ｍｍｕ）．
《実施例４１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０２−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３８８．１１１１（−０．９ｍｍｕ）．
《実施例４２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２７（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３８６．１５５０（＋４．５ｍｍｕ）．
《実施例４３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８−１．４７（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．０４（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），６．９９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．７８（２Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｓ），１１．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３５２．１６２３（−３．８ｍｍｕ）．
《実施例４４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２７（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０２−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４０２．１２８７（＋１．１ｍｍｕ）．
＜実施例４５〜４９＞  参考例３８の化合物または参考例４３の化合物を用い、参考例１６次いで実施例１５と同様の方法により、下記表１３記載の化合物を得た。
2004024694.tif 000125
《実施例４５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３８６．１４９９（−０．５ｍｍｕ）．
《実施例４６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７−１．４２（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．００（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．１５９９（＋１．６ｍｍｕ）．
《実施例４７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２３−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６４（２Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４０２．１３１０（＋３．４ｍｍｕ）．
《実施例４８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３−７．２６（６Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３８６．１４９６（−０．９ｍｍｕ）．
《実施例４９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４−１．３９（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．９０−５．９２（１Ｈ，ｍ），６．２４−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３５２．１６６６（＋０．５ｍｍｕ）．
＜実施例５０〜５２＞  参考例４３の化合物を用い、実施例３５と同様の方法により、下記表１４記載の化合物を得た。
2004024694.tif 000126
《実施例５０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．８０（６Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３３８．１４８５（−２．０ｍｍｕ）．
《実施例５１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．１７（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．１０−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．２Ｈｚ），７．３４（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４００．１６８７（＋２．６ｍｍｕ）．
《実施例５２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４０（４Ｈ，ｂｒｓ），１．４９−１．５３（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３０（４Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４００．１６８７（＋２．６ｍｍｕ）．
＜試験例＞  ＰＡＲＰ活性に対する阻害実験
ＰＡＲＰ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ  ４６６７−０５０−０１）を５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌおよび１ｍｍｏｌ／Ｌジチオスレイトールより成る緩衝液にて３５倍希釈して実験に用いた。
１１７．６ｍｍｏｌ／Ｌトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１１．８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、５．９ｍｍｏｌ／Ｌジチオスレイトールおよび０．４ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤより成る緩衝液７６．５μＬ、［１４Ｃ］ＮＡＤ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．ＮＥＣ７４３、３７０ｋＢｑ／ｍＬ）２．５μＬ、活性化ＤＮＡ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ  ４６６７−５０−０６）１μＬ、被験化合物または被験化合物溶剤１０μＬおよび３５倍希釈したＰＡＲＰ溶液１０μＬをプラスティック試験管に入れ、よく混合した後、水浴中にて２５℃に加温した。１０分後、氷冷２０％トリクロロ酢酸１ｍＬの添加により反応を中止し、試験管を氷上に一夜静置した。吸引濾過により、沈殿をガラス繊維フィルター上に集め、５％トリクロロ酢酸で５回洗浄した。フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。被験化合物非存在下における酵素活性を１００％とし、これを５０％に低下させる被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出した．
2004024694.tif 000127
上記結果から、本発明の新規な４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノンは、優れたＰＡＲＰ阻害活性を有することが確認された。
産業上利用可能性
以上のことから本発明の新規な４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノンは優れたＰＡＲＰ阻害活性を示す。
ＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物は、ＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および／または治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2004024694.tif 000150
2004024694.tif 000151