(57)【要約】本発明は従来知られている製法よりも収率や容積効率が優れ、操作が簡便である２−デオキシアルドース類の工業的製法を提供するを課題とする。一般式（１）で表される２−ケト−３−デオキシグルコン酸等の化合物に対してパラジウム等の金属を用いて接触水素化法により還元して、又は一般式（１）で表される２−ケト−３−デオキシグルコン酸等の化合物に対して３０重量倍以下の溶媒中でヒドリド還元剤を用いて還元して、２−ケト−３−デオキシアルドン酸を合成し、該２−ケト−３−デオキシアルドン酸を脱炭酸して２−デオキシアルドース類を得る。本発明の方法は経済的、効率的に優れた方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004058785.tif 000018
（式中、Ｘは水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表す。ｎは０または１を表す）で表される化合物から、一般式（２）
2004058785.tif 000019
（式中、ｎは前記の通り）および／または、一般式（３）
2004058785.tif 000020
（式中、Ｘ，ｎは前記の通り）で表される化合物へ還元する工程と、一般式（２）および／または一般式（３）で示される化合物から、一般式（４）
2004058785.tif 000021
（式中、ｎは前記の通り）で表される化合物への脱炭酸工程の２つの工程からなる一般式（４）で示される化合物を製造する方法。
【請求項２】
還元工程を接触水素化で行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
還元工程をヒドリド還元剤を用いて行う請求項１に記載の方法。
【請求項４】
還元、脱炭酸の２工程をいずれも水溶媒中で行う請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
一般式（１）
2004058785.tif 000022
（式中、Ｘは水素原子、アルカリ金属又はアルカり土類金属を表す。ｎは０または１を表す）で表される化合物を接触水素化により、一般式（２）
2004058785.tif 000023
（式中、ｎは前記の通り）および／または、一般式（３）
2004058785.tif 000024
（式中、Ｘ，ｎは前記の通り）で表される化合物へ還元する方法。
【請求項６】
酸性条件下で接触水素化を行う請求項５に記載の方法。
【請求項７】
接触水素化に活性炭担持パラジウムを使用する請求項６記載の方法。
【請求項８】
一般式（１）
2004058785.tif 000025
（式中、Ｘは水素原子、アルカリ金属又はアルカり土類金属を表す。ｎは０または１を表す）で表される化合物を一般式（１）で表される化合物の３０重量倍以下の溶媒中で、ヒドリド還元剤を用いて、一般式（２）
2004058785.tif 000026
（式中、ｎは前記の通り）および／または、一般式（３）
2004058785.tif 000027
（式中、Ｘ，ｎは前記の通り）で表される化合物へ還元する方法。
【請求項９】
還元剤を分割装入または滴下で装入し、３０℃以下で反応を行う請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
還元剤に水素化ホウ素ナトリウムを用いる請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
水溶媒中で反応を行う請求項５〜１０の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、２−デオキシアルドース類の製造法に関するものである。
【背景技術】  糖類を合成する際に、目的とする反応を進行させるために、化合物中に含まれる水酸基に保護基を付した製造法が数多く見受けられる。２−デオキシアルドース類の合成においても、アシル基やアセタール類で水酸基を保護した合成法が報告されているが、脱保護や精製を要するため工程数が増えてしまうので工業的製造法として好ましくない。従って、保護基を使用しない製造ルートは工業的製造法として有利であると考えられる。このような観点から代表的な従来技術の例として、グルコースをアルカリ分解、続く酸性化によってメタサッカリン酸ラクトンを得た後に、加水分解、さらに鉄による分解反応にて２−デオキシリボースを得る方法が挙げられる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，，（１９５４），７６巻，３５４１頁）。しかしながら、グルコースのアルカリ分解は非常に反応系が複雑でありメタサッカリン酸までの収率が低い。そのために２−デオキシリボースまでの通算収率は約５％しかなく、工業的製造法としてとても満足できるものではない。
一方、本発明の還元工程で得られるメタサッカリン酸などの３−デオキシアルドン酸類の公知技術に関しては、Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍ．Ｓｃａｎｄ．，（１９８１），Ｂ３５巻，１５５頁などに例示されるＤ−グルコノ−１，５−ラクトンなどから合成する方法が知られているが、水酸基の保護化が必要であることから、これも工業的製造法として好ましいものではない。また、２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−グルコン酸カリウムを水素化ホウ素ナトリウムによって還元する方法もＣａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，（１９８３），１１５巻，２８８頁に例示されている。この方法の問題点としては、高価である上に、分解して水素を発生する水素化ホウ素ナトリウムを大過剰（２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−グルコン酸カリウムに対して１１．５当量）使用するので、安全性や経済性に関して満足できるものではないことが挙げられる。また、２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−グルコン酸カリウムに対して２０００重量倍の水を使用しており、容積効率が非常に悪いため工業的製造法としてとても満足できるものではない。一方、収率に関しては、生成物であるメタサッカリン酸に関する記載はなく不明であった。
【発明の開示】
本発明の課題は、２−デオキシアルドース類に関して、収率が優れ、操作が簡便である工業的製法を提供することである。
本発明者らは上記課題に対して、メタサッカリン酸等の３−デオキシアルドン酸類が無保護反応で収率良く得られれば、２−デオキシアルドース類が効率よく合成できると考え鋭意検討した。
その結果、公知の方法によって入手可能である２−ケト−３−デオキシアルドン酸が酸性条件下においてラクトン体との平衡状態にあり、さらに接触水素化を行うと３−デオキシアルドン酸類に収率良く変換可能であることを見出した。
一方、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１１５巻，（１９８３），２８８頁に記載されているような２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−グルコン酸（以下ＫＤＧと略す）を水素化ホウ素ナトリウムで還元する場合、工業的製造法とするため、生産性を向上すべく容積効率を高めて反応を行うと、水素化ホウ素ナトリウムを添加する際に大きな発熱が観測されて安全性が確保し難いことが判明した。さらに鋭意検討を重ねると、ＫＤＧがアルカリ条件下では熱に不安定であり、収率低下の一因となっていることが判明した。そこで、上記課題を克服すべく検討した結果、水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド還元剤を分割装入あるいは滴下するなどして、反応熱を抑制すれば、高濃度で反応が収率よく進行することを見出した。驚くべきことに、高濃度で反応を行った場合には、水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド還元剤をヒドリド換算にして１当量付近まで低減することが可能であることを見出した。水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド還元剤の使用量低減による工業的製造上の有利点は非常に大きく、安全性や経済性の効果のみならず、ホウ酸などの副生物が抑制できるために、後処理工程や環境に対する負荷が低減される。このようにヒドリド還元剤でも、接触水素化と同様に無保護で２−ケト−３−デオキシアルドン酸から３−デオキシアルドン酸類へ収率良く変換できることを見出した。
すなわち本発明は以下のとおりである。
［１］  一般式（１）
2004058785.tif 000002
（式中、Ｘは水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表す。ｎは０または１を表す）で表される化合物から、一般式（２）
2004058785.tif 000003
（式中、ｎは前記の通り）および／または、一般式（３）
2004058785.tif 000004
（式中、Ｘ，ｎは前記の通り）で表される化合物へ還元する工程と、一般式（２）および／または一般式（３）で示される化合物から、一般式（４）
2004058785.tif 000005
（式中、ｎは前記の通り）で表される化合物への脱炭酸工程の２つの工程からなる一般式（４）で示される化合物を製造する方法。
［２］  還元工程を接触水素化で行う［１］に記載の方法。
［３］  還元工程をヒドリド還元剤を用いて行う［１］に記載の方法。
［４］  還元、脱炭酸の２工程をいずれも水溶媒中で行う［１］〜［３］の何れか一項に記載の方法。
［５］  一般式（１）
2004058785.tif 000006
（式中、Ｘは水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表す。ｎは０または１を表す）で表される化合物を接触水素化により、一般式（２）
2004058785.tif 000007
（式中、ｎは前記の通り）および／または、一般式（３）
2004058785.tif 000008
（式中、Ｘ，ｎは前記の通り）で表される化合物へ還元する方法。
［８］  酸性条件下で接触水素化を行う［５］に記載の方法。
［７］  接触水素化に活性炭担持パラジウムを使用する［６］記載の方法。
［８］  一般式（１）
2004058785.tif 000009
（式中、Ｘは水素原子、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を表す。ｎは０または１を表す）で表される化合物を一般式（１）で表される化合物の３０重量倍以下の溶媒中で、ヒドリド還元剤を用いて、一般式（２）［化９］
【化９】
2004058785.tif 000010
（式中、ｎは前記の通り）および／または、一般式（３）
2004058785.tif 000011
（式中、Ｘ，ｎは前記の通り）で表される化合物へ還元する方法。
［９］  還元剤を分割装入または滴下で装入し、３０℃以下で反応を行う［８］に記載の方法。
［１０］  還元剤に水素化ホウ素ナトリウムを用いる［８］又は［９］に記載の方法。
［１１］  水溶媒中で反応を行う［５］〜［１０］の何れか一項に記載の方法。
接触水素化は活性炭に担持された金属（パラジウム等）を使用できるので、容易に回収して再利用することが可能であり、一方ヒドリド還元剤による還元においても小量の還元剤で収率良く反応ができるので、どちらも安全性や経済性へ効果があり、産業上の廃棄物も少ないという利点を有している。
さらに、いずれの方法で得られた３−デオキシアルドン酸類を含む反応溶液においても、無保護反応にもかかわらず収率良く得られるため、次工程の脱炭酸工程への負荷が軽減されており、特別な精製操作なしでも収率良く２−デオキシアルドース類に変換することが可能である。
さらに容積効率にも優れ、還元工程と脱炭酸工程の両工程を水溶媒で反応が行えるなどの利点を有するため、本発明の方法は経済性、安全性、生産性に優れているので工業的製造法として有用である。
また、本発明の方法は２−ケト−３−デオキシグルコン酸より１炭素短い２−ケト−３−デオキシキシロン酸等でも同様に反応が進行し、医薬品または中間体原料として有用な炭素数５の２−ケト−３−デオキシアルドン酸類や２−デオキシテトロース類の製造法としての応用性を有している。
本発明は、公知の方法によって入手可能である２−ケト−３−デオキシアルドン酸を無保護で接触水素化法もしくはヒドリド還元剤による還元法からなる還元工程により、３−デオキシアルドン酸類へ収率良く誘導し、次いで脱炭酸工程により２−デオキシアルドース類に変換して、良好な収率かつ簡便な操作で２−デオキシアルドース類が製造することを最も主要な特徴とする。
本発明によると、２−デオキシアルドース類が簡便な操作で収率よく得ることができる。即ち、本発明の接触水素化またはヒドリド還元剤による還元により３−デオキシアルドン酸類が高収率で得られ、精製することなしに脱炭酸工程を経て２−デオキシアルドース類へ変換することが可能である。こうした方法は、工業的製造法として有利である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明を詳細に説明する。
出発原料の一般式（１）で表される２−ケト−３−デオキシアルドン酸について以下に説明する。
一般式（１）中において、Ｘにおけるアルカリ金属、アルカリ土類金属は特に限定されることはない。アルカリ金属の具体例としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどが、アルカリ土類金属についてはマグネシウム、カルシウム、バリウムなどが挙げられる。
水酸基の立体については特に限定されない。例えば、ｎが１の場合は、２−ケト−３−デオキシグルコン酸、２−ケト−３−デオキシマンノン酸、２−ケト−３−デオキシガラクトン酸、２−ケト−３−デオキシグロン酸、２−ケト−３−デオキシイドン酸、２−ケト−３−デオキシタロン酸、２−ケト−３−デオキシアロン酸、２−ケト−３−デオキシアルトロン酸、ｎが０の場合は、２−ケト−３−デオキシキシロン酸などが挙げられ、Ｄ系列とＬ系列どちらも含まれる。
一般式（１）で表される化合物は、１）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，４１巻，９９頁やＭｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，４２巻，３０１頁などに記載の方法によりグルコン酸、キシロン酸、アラボン酸、フコン酸、ガラクトン酸などの原料から酵素または微生物などによる脱水反応、２）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，（１９８３），１１５巻，２８８頁などに記載の酵素による酸化反応、３）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９６），１１８巻，２１１７頁などに記載の酵素によるアルドール反応、４）Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒｏ．Ｃｈｅｍ．，（１９９１），１０巻，７８７頁やＣａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，（１９９５），２７５巻，１０７頁などに記載の保護基を用いた合成化学的方法など公知の方法により得ることができる。
また、本発明の方法は水溶媒でも実施できるので、例えば酵素反応などにより得られた一般式（１）で表される化合物を含む水溶液を直接または除タンパク等の処理を必要に応じて行った後、単離等の操作をすることなく本発明の反応原料として供することも可能である。
また、一般式（１）で表される化合物例えば２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−グルコン酸は、溶液中で水酸基とカルボニル基が分子内で縮合した環状構造の平衡状態にあることが知られている［Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒｏ．Ｃｈｅｍ．，（１９９１），１０巻，７８７頁に記載］。本発明では、このような環状構造の異性体も含まれる。
次に還元工程のうち接触水素化法について説明する。
接触水素化法に使用される金属触媒の金属としては、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金、ニッケル（ラネーニッケル）などが挙げられる。これらの金属は、それ自体金属触媒として使用してもよいし、金属酸化物、金属塩化物などの塩の形で用いてもよい。
使用する金属触媒の量は反応が進行する量であれば特に限定されることはないが、経済的観点から一般式（１）で表される化合物に対して０．１〜３０重量％が好ましい。
金属触媒の再利用を考慮した場合、本発明の方法に使用される金属触媒は金属を担体に担持させたものを使用することが好ましい。担体に金属を担持させた金属触媒を用いる場合、用いる担体としては、活性炭、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、ＢａＳＯ４、ＴｉＯ２、ＺｒＯ２、ＭｇＯ、ＴｈＯ２、ケイソウ土などが挙げられる。担体に担持させる金属の量は任意であるが、担体に対して０．１〜３０重量％の範囲である。
経済性、入手の容易さなどから活性炭に担持されたパラジウムが好ましい触媒の一例として挙げられる。
本発明の接触水素化で、反応系内の水素圧力は特に限定されることはなく、常圧でも加圧でもよい。
接触水素化反応の反応温度は２０℃以上溶媒の沸点以下、好ましくは４０℃以上溶媒の沸点以下である。
接触水素化反応に使用する溶媒は該反応が進行するものであれば特に限定されることはないが、一般式（１）で表される化合物を溶解するものが好ましく、例えば、水、アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類などがあげられ、任意に水を含有することができる。
一般式（１）で示される化合物の接触水素化反応は酸性条件下で行われることが好ましい。酸性は、一般式（１）のカルボン酸残基（Ｘ＝Ｈの場合）や後述する酸類の添加によって調整される。用いられる酸類としては、有機酸、無機酸、陽イオン交換樹脂が挙げられる。有機酸の具体例としては、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。無機酸としては、塩酸、硫酸、燐酸などである。また、上記の有機酸や無機酸の添加によって反応速度が促進されることがある。使用量に関しては、反応液の液性がｐＨ５以下、好ましくはｐＨ３以下になるように添加すればよい。
接触水素化終了後に３−デオキシアルドン酸類として、一般式（２）で表される化合物と一部加水分解された一般式（３）で表される化合物との混合物で得られことがある。また、一般式（２）では、１，４−ラクトン以外に１，５−ラクトンの場合も含まれる。
一般式（２）で表される化合物においてα位水酸基の立体については特に限定されないが、例えば式（５）に示されるような立体選択性が得られる場合がある。これは、ラクトン環置換基の立体障害に起因すると考えられるが、後工程の脱炭酸反応の収率等に影響するものではない。式（５）
2004058785.tif 000012
また、酸性条件下一般式（１）で示される化合物は式（６）に示されるラクトン化の平衡にあり、ラクトン体に誘導後、接触水素化反応を行うこともできる。式（６）
2004058785.tif 000013
例えば、ラクトン体は、一般式（１）で表される化合物を酸性条件下で４０℃〜溶媒の沸点以下で加熱することにより簡便に合成することができる。その際、減圧下で溶媒を留去することにより、収率よく合成することができる。
この反応に使用する溶媒は一般式（１）で表される化合物を溶解するものが好ましく、前述のものと同じものが使用できる。ラクトン体を接触水素化して一般式（２）で表される化合物とする反応に関しては、使用する金属、水素の圧力については、上記方法と同様である。この場合、接触水素化反応の液性は反応が進行するものであれば特に限定されることはないが、アルカリ性ではラクトン体で表される化合物が加水分解されて一般式（１）で表される化合物になり収率が低下するので、中性もしくは酸性条件下が好ましい。酸性条件下で行う際は、有機酸や無機酸で酸性化を行うことができる。上記反応を酸性条件にするために使用される酸としては、前述と同じ酸類を挙げることができる。この場合の反応温度は、特に制限は無く溶媒の沸点以下であり、好ましくは１０℃以上溶媒の沸点以下である。
次に、還元工程のうちヒドリド還元剤による還元について説明する。ヒドリド還元剤としては、水素化アルミニウム化合物および／または水素化ホウ素化合物などがあげられる。水素化ホウ素化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムなどの水素化ホウ素アルカリ類が挙げられ、経済的な観点や取り扱い易さから、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
溶媒は当該反応が進行するものであれば特に限定されることは無いが、一般式（１）で表される化合物を溶解するものが好ましく、安全面および経済面の観点から通常水が用いられるが、その他アルコール類などのプロトン性溶媒を使用することができ、任意に水を含有することができる。
還元剤の使用量は、一般式（１）で表される化合物に対してヒドリド換算で１当量（例えば水素化ホウ素ナトリウムの場合では０．２５モル当量）以上あれば特に上限は限定されるものではないが、経済的観点からヒドリド換算で１当量以上４当量以下（水素化ホウ素ナトリウムの場合では０．２５モル当量以上１モル当量以下）が好ましく、１当量以上２当量以下（水素化ホウ素ナトリウムの場合では０．２５モル当量以上０．５モル当量以下）がより好ましい。
還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの形状は特に限定されることはなく、粉末、粒状、４０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解されたものなど市販されているものをそのまま使用することが可能である。
水の重量倍数は、一般式（１）のＸを水素に換算した重量に対しての値である。操作性から下限は２倍以上であり、上限については好ましくは３０倍以下、より好ましくは１５倍以下である。
反応温度は、水溶液が凍らない温度を下限とする。上限に関しては反応液のｐＨごとによって異なる。具体的には、ｐＨが７以上１１以下の場合には５０℃以下が好ましい。更に好適には、３０℃以下である。また、ｐＨが１１よりも大きい場合には、３０℃以下が好ましく、更に好ましくは１５℃以下である。また、１５℃以下であればｐＨに依存することはない。反応温度の制御の方法は、反応容器の周囲を冷却する他に、例えば水素化ホウ素ナトリウム粉末を使用する場合は分割装入により、液状品の場合は滴下の速度によって制御することができる。
ヒドリド還元剤による反応生成物は、一般式（３）で表される３−デオキシアルドン酸が得られ、α位水酸基の立体については特に規定されない。
次に、脱炭酸工程でＣｅ（ＩＩＩ）による一般式（２）および／または一般式（３）で表される化合物から一般式（４）で表される化合物の合成方法について述べる。
還元工程が接触水素化の場合は反応終了後に金属触媒を除去して、一般式（２）および／または一般式（３）で表される化合物をそれ以上精製することなく、Ｃｅ２（ＳＯ４）３のようなＣｅ（ＩＩＩ）を使用して一般式（４）で表される化合物に変換することができる。接触水素化の溶媒に水を使用した場合には、溶媒置換を必要とすることなく、継続して水溶媒で反応を行うことができる。使用するＣｅ（ＩＩＩ）は２当量以上であり、経済的観点から２当量以上５当量以下が好ましい。この際に、硫酸をＣｅ（ＩＩＩ）に対して２当量以上添加することが好ましい。この際の反応温度は、２０〜７０℃である。
次に、脱炭酸工程でヒドロキシラジカルにより一般式（２）および／または一般式（３）で表される化合物から、一般式（４）で表される化合物を得る方法について述べる。
接触水素化終了後に一般式（２）で表される化合物は、一部加水分解され一般式（３）で表される化合物との混合物で得られことがある。その際に、無機塩基を使用することによって、一般式（３）で表される化合物に変換することができる。
加水分解に使用される無機塩基を例示すると、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。使用する当量は特に限定されないが、０．５〜３当量が好ましい。
加水分解をする際の反応温度は特に制限がないが、−１０〜７０℃が好ましい。
還元工程がヒドリド還元剤による還元の場合、一般式（３）で表される化合物が得られるので、そのまま精製することなく、以下に説明する脱炭酸工程に使用することができる。
一般式（３）で表される化合物は、ヒドロキシラジカルと反応させることによって、一般式（４）で表される化合物に変換することができる。
ヒドロキシラジカルは、金属と過酸化水素水と反応させることにより発生させることができる。金属の具体例としては、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＶ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）等が挙げられる。使用する当量は反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、０．１〜５０ｍｏｌ％である。
使用する過酸化水素の量は反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、好ましくは１〜１０当量であり、より好ましくは２〜５当量である。
脱炭酸工程で得られる一般式（４）で示される２−デオキシアルドース類としては、Ｄ−２−デオキシリボースやＬ−２−デオキシリボース、Ｄ−２−デオキシキシロース、Ｌ−２−デオキシキシロース等の２−デオキシペントース類と（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブタナールや（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタナール等の２−デオキシテトロース類等が挙げられる。
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない
［実施例１］２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−グルコン酸の接触水素化
２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−グルコン酸（以下ＫＤＧと称する。）の１０％水溶液５．０ｇに１０％パラジウムカーボン（４８％含水品）５０ｍｇを加え、内温４８℃まで加熱した。水素気流下において９時間反応後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、メタサッカリン酸ラクトンが５４％、メタサッカリン酸が２６％の反応収率で得られた。
ＨＰＬＣ分析条件：ＳｈｏｄｅｘＡｓａｈｉｐａｃｋＮＨ２−Ｐ５０（昭和電工製）、５０ｍＭリン酸水素ナトリウム水溶液、流速１ｍｌ／分、検出ＵＶ２１０ｎｍ．
［実施例２］ＫＤＧの接触水素化
硫酸を４５μｌ添加する以外は、実施例１と同様に反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析したところ、メタサッカリン酸ラクトンとメタサッカリン酸の混合物が９２％の反応収率で得られた。
［実施例３］ＫＤＧの接触水素化
硫酸を１０７μｌ添加する以外は、実施例１と同様に反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析したところ、メタサッカリン酸ラクトンとメタサッカリン酸の混合物が９６％の反応収率で得られた。
［実施例４］ＫＤＧの接触水素化
ＫＤＧの３０％水溶液６．３ｇに、１０％パラジウムカーボン（４８％含水品）０．１９ｇを加え、内温４８℃まで加熱した。水素気流下において２０時間反応した後にＨＰＬＣにて反応液を分析したところ、メタサッカリン酸ラクトンとメタサッカリン酸の混合物が８４％の反応収率で得られた。
［実施例５］ＫＤＧの接触水素化
硫酸を１７８μｌ添加する以外は、実施例４と同様に反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析したところ、メタサッカリン酸ラクトンとメタサッカリン酸の混合物が８９％の反応収率で得られた。
［実施例６］ＫＤＧナトリウム塩の接触水素化
ＫＤＧナトリウム塩４．６６ｍｍｏｌｅを含む水溶液５．０ｇに、硫酸０．６ｇ、１０％パラジウムカーボン（４８％含水品）０．１０ｇを加え、内温４８℃まで加熱した。水素気流下において２０時間反応した後にＨＰＬＣにて反応液を分析したところ、メタサッカリン酸ラクトンとメタサッカリン酸の混合物が８０％の反応収率で得られた。
［実施例７］ＫＤＧカリウム塩の接触水素化
ＫＤＧナトリウム塩をＫＤＧカリウム塩にする以外は、実施例６と同様に反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析したところ、メタサッカリン酸ラクトンとメタサッカリン酸の混合物が８２％の反応収率で得られたことが判明した。
［実施例８］パラジウムカーボンの再利用
ＫＤＧの４．４％水溶液１６ｇに、硫酸１２０μｌ、１０％パラジウムカーボン（４８％含水品）８０ｍｇを加えて、水素気流下で反応した。反応液をＨＰＬＣにて分析すると、メタサッカリン酸ラクトンとメタサッカリン酸の混合物が７７％の収率で得られた。この反応で使用したパラジウムカーボンを再利用（第１回目再利用）して、同様の反応を行った。ＨＰＬＣにて反応液を分析したところ、メタサッカリン酸ラクトンとメタサッカリン酸の混合物が７２％の収率で得られたことが判明した。以降同様の操作を繰り返すと、第二回目再利用では反応収率７８％、第三回目再利用では７５％であり、パラジウムカーボンが再利用可能であることが確認された。
［実施例９］５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンの接触水素化
ＫＤＧカリウム塩（４．７７ｍｍｏｌｅ）を含む水溶液５．０ｇに２規定塩酸水溶液５．０ｇを加えて、８０℃で２時間反応した。次いで減圧濃縮をした後に、ＨＰＬＣ分析したところ、５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンが生成していることが確認できた。これに、水５．０ｇと１０％パラジウムカーボン（４８％含水品）０．２ｇを加えて水素気流下で反応すると、メタサッカリン酸ラクトンとメタサッカリン酸の混合物が反応収率６１％で得られた。
［実施例１０］Ｄ−２−デオキシリボースの合成
実施例１で得られた反応液に含まれるパラジウムカーボンを濾別後、３７℃で水２０ｍｌに硫酸セリウム（ＩＶ）四水和物１．８ｇと硫酸０．８７ｇを加えたものを滴下した。反応終了後、ＨＰＬＣにて反応液を分析したところ、ＫＤＧからの通算収率は５１％であった。
［実施例１１］Ｄ−２−デオキシリボースの合成
ＫＤＧカリウム塩（５．７３ｍｍｏｌｅ）を含む水溶液に、硫酸０．６ｇ、１０％パラジウムカーボン（４８％含水品）０．１ｇを５０℃まで加熱し、水素気流下で反応した。反応終了後、パラジウムカーボンを濾別し、炭酸カルシウム０．６７ｇを加えた。析出物を濾別し、濾液に水酸化カルシウム０．４２ｇを加えた。さらに、炭酸ガスを吹き込み１００℃まで加熱した後に、析出物を濾別した。ろ液に予め調製しておいた水１ｍｌに硫酸鉄（ＩＩ）七水和物９．６ｍｇ、酢酸バリウム８．８ｍｇを加えたものを加えて、５０℃に加熱した。さらに、３０％の過酸化水素水０．４ｇを３０分間隔で３回加えた。反応終了後のＨＰＬＣ分析結果から、Ｄ−２−デオキシリボースが反応収率４７％で得られていた。生成物は無機塩をろ過で除去した後、アニリン０．３３ｇを加えて２−デオキシ−Ｎ−フェニル−Ｄ−リボシルアミンに誘導して分析した（ＫＤＧからの通算収率３０％）。以下に分析値を示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），３．４−３．７（４Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ），４．６−４．７（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ），６．５−６．７（３Ｈ，ｍ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ）．
［実施例１２］２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−キシロン酸の接触水素化
ＫＤＧカリウム塩の代わりに２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−キシロン酸のナトリウム塩を使用して、実施例７と同様に反応を行った。次に、反応液を酸性イオン交換樹脂（アンバーライト  ＩＲ−１２０ＰＬＵＳ）で処理した後に、０．５５当量の水酸化カルシウムを加えて２時間攪拌した後に、炭酸ガスを中性になるまで通気した。熱時濾過後、濾液を濃縮して、（４Ｓ）−２，４，５−トリヒドロキシ−ペンタン酸のカルシウム塩を収率８１％で得た。以下に、分析値を示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ）．
［実施例１３］３−デオキシ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ヘキソン酸カルシウムの合成
ＫＤＧ（２３．４ｍｍｏｌｅ）を含む水溶液１４ｇに、１０％パラジウムカーボン（４８％含水品）０．４２ｇを加え、内温４８℃まで加熱した。水素気流下において反応後、触媒をろ過で除いた。これに水酸化カルシウム（２ｇ）を加えて１時間反応後、炭酸ガスを通じて中和した。熱ろ過後、析出した固体をろ取、乾燥して表題化合物４．２ｇを得た。旋光度の測定結果を以下に示す。
測定値：［α］Ｄ２３＝−２２．５°（ｃ０．３０３，Ｈ２Ｏ）
文献値：「α］Ｄ２０＝−２２°［Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３５巻，（１９８１），１５５頁．］
その他の物性値を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），３．４−３．７（４Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：３８．１２，６３．５２，６９．７５，７０．４９，７５．８６，１８２．９３．
［実施例１４］ＫＤＧの水素化ホウ素ナトリウム還元およびＫＤＧ安定性
ＫＤＧカリウム塩  １．２１ｇ（５．６１ｍｍｏｌｅ）を、水  １０ｇ（ＫＤＧに対して１０倍）に溶解した。溶液のｐＨは７．３であった。続いて、粒状の水素化ホウ素ナトリウム  ６４ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌｅ：０．３当量）を２５℃で加えると、反応温度が３３℃まで上昇した。また、反応終了後のｐＨは１０．８であった。反応終了後、ＨＰＬＣにて観測すると、メタサッカリン酸の反応収率は９４％であった。反応熱が著しいことが観測された。生成物であるメタサッカリン酸は安定であるが、ＫＤＧはｐＨ、温度によってその安定性は異なる。反応を収率よく行うために、１０倍量の水の存在下、ＫＤＧの熱に対する安定性を測定した。（表１）（表２）（表３）
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これらの結果より、ｐＨ７．０〜１０．５の範囲では、反応が安定に行えることが判明した。
［比較例１］
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１１５巻，（１９８３），２８８頁と同様に調製したＫＤＧカリウム塩０．２５ｇ（１．１６ｍｍｏｌｅ）水溶液５００ｇ（ＫＤＧに対して２０００倍の水に溶解）に対して、水素化ホウ素ナトリウム１３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌｅ：０．３当量）を２５℃で加えた。ＨＰＬＣにて観測すると、メタサッカリン酸の反応収率は３６％であった。
［実施例１５］ｐＨが７以上１１以下でのＫＤＧの水素化ホウ素ナトリウム還元
ＫＤＧ  ９．９５ｇ（５５．８５ｍｍｏｌｅ）を、３０ｇの水に溶解した。氷冷下で４０重量％の水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ８．６に調整した。続いて、粒状の水素化ホウ素ナトリウム６３４ｍｇ（１６．７６ｍｍｏｌｅ：０．３当量）を３分割で加えて、反応温度を１５℃以下に制御した。反応終了後のｐＨは１０．３であった。ＨＰＬＣにて観測すると、メタサッカリン酸の反応収率は９５％であった。
［実施例１６］ｐＨ１１以上でのＫＤＧの水素化ホウ素ナトリウム還元とＫＤＧ安定性
４０重量％の水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．５に調整する以外は、実施例１５と同様に１５℃以下に制御して反応を行った。また、反応終了後のｐＨは１３．１であった。ＨＰＬＣにて観測すると、メタサッカリン酸の反応収率は９６％であった。
ここで、１０倍量の水の存在下、ＫＤＧの熱に対する安定性試験の結果を示す。（表４）
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この結果より、ＫＤＧは５０℃で著しい分解が生じることがわかるので、反応中のｐＨが１１より大きい場合は、反応温度を２５℃以下に維持すれば、本実施例のごとく、収率良くメタサッカリン酸が得られることが判った。
［実施例１７］  ＫＤＧの水素化ホウ素ナトリウム還元（液状品）
粒状の水素化ホウ素ナトリウムを３分割して装入するところを、１２重量％の水素化ホウ素ナトリウムを含んだ４０重量％水酸化ナトリウム水溶液を滴下する以外は、実施例１５と同様に１５℃以下に制御して反応を行った。反応後のｐＨは１４．０以上であった。ＨＰＬＣにて観測すると、メタサッカリン酸の反応収率は９５％であった。
［実施例１８］ＫＤＧの水素化ホウ素ナトリウム還元
ＫＤＧ１．０ｇ（５．６１ｍｍｏｌｅ）を、１０ｇの水（１０倍）に溶解した。４０重量％の水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ４．３に調整した。続いて、粒状の水素化ホウ素ナトリウム１０６ｍｇ（３．３７ｍｍｏｌｅ：０．５当量）を加えた。反応温度は２４℃から３０℃になった。また、反応終了後のｐＨは１０．４であった。ＨＰＬＣにて観測すると、メタサッカリン酸の反応収率は９４％であった。
［実施例１９］  ２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−キシロン酸の水素化ホウ素ナトリウム還元
ＫＤＧカリウム塩の代わりに２−ケト−３−デオキシ−Ｄ−キシロン酸ナトリウム塩を使用して、実施例１３と同様に反応を行った。ＨＰＬＣ分析から（４Ｓ）−２，４，５−トリヒドロキシ−ペンタン酸の反応収率は９３％であった。反応液を濃縮して得られた固体の分析結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．５−２．０（２Ｈ，ｍ），３．３−３．８（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ）．
【国際調査報告】
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