(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガチフロキサシンまたはその塩と０．００５〜０．１ｗ／ｖ％のエデト酸ナトリウムを含有してなる水性液剤。
【請求項２】
ｐＨが５〜８の範囲である請求項１記載の水性液剤。
【請求項３】
点眼剤である請求項１または２記載の水性液剤。
【請求項４】
点耳剤である請求項１または２記載の水性液剤。
【請求項５】
点鼻剤である請求項１または２記載の水性液剤。
【請求項６】
ガチフロキサシンまたはその塩を含有する水性液剤に０．００５〜０．１ｗ／ｖ％のエデト酸ナトリウムを配合することにより、ガチフロキサシンの角膜透過性を亢進させる方法。
【請求項７】
ガチフロキサシンまたはその塩を含有する水性液剤に０．００５〜０．１ｗ／ｖ％のエデト酸ナトリウムを配合することにより、ガチフロキサシンの結晶析出を防止する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、キノロンカルボン酸誘導体であるガチフロキサシン（化学名：（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸）を主成分とする水性液剤に関する。また、本発明は、ガチフロキサシンの角膜透過性を亢進させる方法、ガチフロキサシンの結晶析出を防止する方法およびガチフロキサシンの着色を防止する方法にも関する。
従来の技術
ガチフロキサシンは、ニューキノロン系合成抗菌剤で、グラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌、嫌気性菌、マイコプラズマに対しても強力な抗菌力を示すことが認められている薬剤であり、結膜炎、涙嚢炎、麦粒腫などの眼科領域感染症および外耳炎、中耳炎、副鼻腔炎などの耳鼻科領域感染症への適用が提案されている（特公平８−９５９７号参照）。
抗菌剤含有点眼剤の場合、薬物の角膜透過性を亢進し、房水移行量を増大させることが製剤設計の指標となる。しかし、点眼された薬物は、一般に、涙液による希釈や角膜のバリヤー機能のため、眼内へはほとんど移行しない。このため、薬物の角膜透過性を改善する方法として、吸収促進剤を用いる方法や粘性基剤を配合し前眼部滞留性を向上する方法が提案されている。
発明の目的
ガチフロキサシンについては、眼科領域感染症あるいは耳鼻科領域感染症への適用が提案されてはいるものの、例えば、その眼内への移行、安定性等、実際に適用する局所投与用水性液剤についての検討は全く報告されていない。
かかる事情にかんがみ、本発明はガチフロキサシンの眼科あるいは耳鼻科領域への実際の適用を可能にすること、特に、ガチフロキサシンを有効成分とする水性製剤を提供することを目的とする。
発明の概要
本発明者らは、ガチフロキサシンの眼科領域への適用について鋭意検討した結果、エデト酸ナトリウムと共存させることによりその目的が達成できることを見出した。
エデト酸ナトリムは、角膜上皮細胞のカルシウム濃度を低下させ、細胞間隙を広げることにより水溶性薬物の眼内移行性を促進すると考えられている。しかし、薬物の角膜透過性の亢進は、エデト酸ナトリウム濃度に依存し（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，７７：３−１４，１９８８）、通常、０．５％もの高濃度のエデト酸ナトリウムを用いなければならないのが現状である（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６：１１０−１１３，１９８５、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５４：７４７−７５７，１９９２、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２：１１４６−１１５０）。しかし、本発明によれば、より低濃度でガチフロキサシンの角膜透過性を改善できることが判明した。
また、ガチフロキサシンの溶解度はｐＨに依存し、生理的ｐＨ付近での溶解度は非常に低いことが知られている。このため、十分量の該薬物を溶解するためには、水性液剤のｐＨを酸性側あるいはアルカリ側に調整しなければならず、これらのｐＨ領域では、局所投与時の刺激性が問題となる。しかし、エデト酸ナトリウムと共存させると、生理的ｐＨ付近でのガチフロキサシンの溶解度が改善されることが判明した。
本発明は、これら本発明者等の新たな知見に基づいて完成されたものであって、ガチフロキサシンまたはその塩とエデト酸ナトリウムを含有してなる水性液剤を提供するものである。特に、本発明の水性液剤は、ガチフロキサシンまたはその塩とエデト酸ナトリウムとを含む水溶液である。
また、本発明は、ガチフロキサシンまたはその塩を含有する点眼剤にエデト酸ナトリウムを配合することにより、ガチフロキサシンの角膜透過性を亢進させる方法、ガチフロキサシンまたはその塩を含有する水性液剤にエデト酸ナトリウムを配合することにより、ガチフロキサシンの結晶析出を防止する方法、およびガチフロキサシンまたはその塩を含有する水性液剤にエデト酸ナトリウムを配合することにより、ガチフロキサシンの着色を防止する方法も提供する。
本発明の目的および効果を、以下、詳細に説明する。
発明の詳細な説明
本発明は、ガチフロキサシンまたはその塩を有効成分として用いる。ガチフロキサシンの塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩が使用できる。
本発明の水性液剤に使用されるガチフロキサシンまたはその塩（以下、単に「ガチフロキサシン」ということもある）の配合量は、対象となる感染の程度により異なるが、通常、０．１〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜０．８ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．３〜０．５ｗ／ｖ％の割合で配合される。
本発明に使用されるエデト酸ナトリムの配合量は、通常、０．００１〜０．２ｗ／ｖ％、好ましくは０．００５〜０．１ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０１〜０．１ｗ／ｖ％である。
本発明の水性液剤のｐＨは、通常、５〜８、好ましくは５．５〜７．５、さらに好ましくは６〜７に調整する。
本発明の水性液剤には、必要に応じて、さらに、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、グルタミン酸、ε−アミノカプロン酸等）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類等）、粘性剤（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、酢酸、リン酸等）等を適宜添加してもよい。
本発明の水性液剤は、自体公知の方法によって製造すればよく、例えば、第１３改正日本薬局方、製剤総則の点眼剤あるいは液剤に記載された方法で製造することができる。
本発明の点眼剤は、抗菌作用を有し、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、結膜炎、瞼板腺炎、角膜炎、角膜潰瘍、術後感染症などの予防、治療に、１回１滴、１日３回程度点眼すればよい。外耳炎、中耳炎に対しては、通常、１回６〜１０滴、１日２回点耳すればよい。また、副鼻腔炎に対しては、通常、１回２〜４ｍｌを隔日に１週間に３回噴霧吸入するか、又は、１回１ｍｌを１週間に１回上顎洞内に注入すればよい。なお、症状の程度により、適宜回数を増減できる。
以下に実験例および実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実験例１
ガチフロキサシンの房水移行性におよぼすエデト酸ナトリウムの効果
実験方法
表１の処方に従い、ガチフロキサシン点眼剤（処方Ａ〜Ｃ）を調製した。体重約２ｋｇの日本白色雄性家兎に５０μｌずつ１回点眼した。点眼１時間後に房水を採取し、房水中ガチフロキサシン濃度をＨＰＬＣで測定した。
0005138128.tif 000002
実験結果
点眼１時間後の房水中ガチフロキサシン濃度を表２に示す。ｐＨが低下するとガチフロキサシン房水移行量は低下した。エデト酸ナトリウムを配合し、ｐＨ６．０に調整した処方（処方Ｃ）の房水移行量は、対照とした処方Ａ（ｐＨ７．０）および処方Ｂ（ｐＨ６．０）のそれぞれ約１．２倍、１．５倍増大した。通常、角膜透過性を亢進するために使用されているエデト酸ナトリウム濃度は０．５ｗ／ｖ％であることから、この結果は、その濃度の１／１０量でもガチフロキサシンの角膜透過性が亢進されたことを示す。
0005138128.tif 000003
実験例２
ガチフロキサシン析出防止におよぼすエデト酸ナトリウムの効果
実験方法
表３の処方に従い、ガチフロキサシン水性液剤（処方Ｂ〜Ｄ）を調製した。各処方溶液を５ｍｌガラスアンプルに充填し、−３０℃で凍結（一晩）、室温で融解させるという操作を繰り返し、ガチフロキサシンの結晶析出を観察した。
0005138128.tif 000004
実験結果
エデト酸ナトリウムを配合していない処方（処方Ｂ）では、凍結融解２〜３回で結晶が析出したが、エデト酸ナトリウムを配合すると（処方ＣおよびＤ）、凍結融解１０回でも結晶析出は認められなかった。この結果は、ガチフロキサシン水性液剤にエデト酸ナトリウムを配合することにより、低温保存条件での該薬物の析出が防止されることを示す。
実験例３
ガチフロキサシン着色防止に及ぼすエデト酸ナトリウムの効果
実験方法
直径８ｃｍのステンレス（ＳＵＳ３１６）製ビーカーを用い、滅菌精製水８０ｍｌに塩化ナトリウム（０．８６ｇ）および０．１モル／リットル塩酸（５．２ｍｌ）を加え、攪拌した。ついで、ガチフロキサシン（０．３２ｇ）、エデト酸ナトリウム（０％、０．００１％、０．００５％、０．０１％または０．０５％となる濃度）を加えて溶解後、０．１モル／リットル水酸化ナトリウムでｐＨ６．５に調整し、全量を１００ｍｌとした。カチフロキサシン水性液剤と滅菌精製水との色差を色彩色差計（ミノルタ製ＣＴ−２１０Ｃ、光源Ｌａｂ表系）で測定した。対照として、ガラスビーカーで調製したカチフロキサシン水性液剤を用いた。
実験結果
測定した色差の結果を表４に示す。対照としたガラスビーカーで調製したガチフロキサシン水性液剤の色差は、１．９〜２．０、色調は微黄色であった。一方、ステンレス製ビーカーを用いて調製した水性液剤の色差は、エデト酸ナトリウム未添加水性液剤で３．１７、エデト酸ナトリウム０．０１％添加水性液剤で２．４２、また、その色調は、それぞれ淡黄色、微黄色となり、エデト酸ナトリウムを配合することにより退色した。これらの結果から、カチフロキサシンはステンレス製ビーカーから溶出した金属イオンにより着色すると考えられる。また、エデト酸ナトリウムを添加することによりカチフロキサシンの着色を防止できることが示される。
0005138128.tif 000005
実施例１
常法に従い、以下の処方により、点眼、点耳および点鼻用の水溶液を調製した。
ガチフロキサシン                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム                      ０．１ｇ
塩化ナトリウム                          ０．９ｇ
塩酸                                    適量
水酸化ナトリウム                        適量
滅菌精製水                              全量１００ｍｌ
ｐＨ                                    ７．０
実施例２
常法に従い、以下の処方により、点眼、点耳および点鼻用の水溶液を調製した。
ガチフロキサシン                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム                      ０．０５ｇ
塩化ナトリウム                          ０．９ｇ
塩酸                                    適量
水酸化ナトリウム                        適量
滅菌精製水                              全量１００ｍｌ
ｐＨ                                    ７．０
実施例３
常法に従い、以下の処方により、点眼、点耳および点鼻用の水溶液を調製した。
ガチフロキサシン                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム                      ０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム                  ０．１ｇ
塩化ナトリウム                          ０．９ｇ
塩酸                                    適量
水酸化ナトリウム                        適量
滅菌精製水                              全量１００ｍｌ
ｐＨ                                    ７．０
実施例４
常法に従い、以下の処方により、点眼、点耳および点鼻用の水溶液を調製した。
ガチフロキサシン                        ０．３ｇ
エデト酸ナトリウム                      ０．０５ｇ
塩化ナトリウム                          ０．９ｇ
塩酸                                    適量
水酸化ナトリウム                        適量
滅菌精製水                              全量１００ｍｌ
ｐＨ                                    ６．０
実施例５
常法に従い、以下の処方により、点眼、点耳および点鼻用の水溶液を調製した。
ガチフロキサシン                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム                      ０．０１ｇ
グリセリン                              ２．６ｇ
塩化ベンザルコニウム                    ０．００５ｇ
塩酸                                    適量
水酸化ナトリウム                        適量
滅菌精製水                              全量１００ｍｌ
ｐＨ                                    ７．５
実施例６
常法に従い、以下の処方により、点眼、点耳および点鼻用の水溶液を調製した。
ガチフロキサシン                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム                      ０．０５ｇ
塩化ナトリウム                          ０．９ｇ
塩酸                                    適量
水酸化ナトリウム                        適量
滅菌精製水                              全量１００ｍｌ
ｐＨ                                    ５．５
実施例７
常法に従い、以下の処方により、点眼、点耳および点鼻用の水溶液を調製した。
ガチフロキサシン                        ０．３ｇ
エデト酸ナトリウム                      ０．０５ｇ
塩化ナトリウム                          ０．９ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ０．１ｇ
パラオキシ安息香酸メチル                ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル              ０．０１４ｇ
塩酸                                    適量
水酸化ナトリウム                        適量
滅菌精製水                              全量１００ｍｌ
ｐＨ                                    ６．０
実施例８
常法に従い、以下の処方により、点眼、点耳および点鼻用の水溶液を調製した。
ガチフロサキシン                        ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム                      ０．０１ｇ
塩化ナトリウム                          ０．８３ｇ
塩化ベンザルコニウム                    ０．００５ｇ
塩酸                                    適量
水酸化ナトリウム                        適量
滅菌精製水                              全量１００ｍｌ
ｐＨ                                    ５．５
実施例９
常法に従い、以下の処方により、点眼、点耳および点鼻用の水溶液を調製した。
ガチフロサキシン                        ０．３ｇ
エデト酸ナトリウム                      ０．０１ｇ
塩化ナトリウム                          ０．８６ｇ
塩化ベンザルコニウム                    ０．００５ｇ
塩酸                                    適量
水酸化ナトリウム                        適量
滅菌精製水                              全量１００ｍｌ
ｐＨ                                    ６．０
実験例１において示されるように、本発明の点眼剤は、通常用いられるエデト酸ナトリウム濃度の１／１０量でも有効成分であるガチフロキサシンの角膜透過性を亢進させることができる。また、実験例２において示されるように、本発明の水性液剤は、ガチフロキサシンの低温保存条件での析出を防止することもでき、実験例３において示されるように、ガチフロキサシンの金属イオンによる着色も防止でき、極めて有用な水性液剤である。