(57)【要約】一般式（１）2004026817.tif 000189で表されるアミノアルコール誘導体（具体例：（±）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンタン−１−オール）は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないアミノアルコール誘導体である。
2004026817.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004026817.tif 000183
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、置換基を有しても良いベンジル基、炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基、置換基を有しても良いベンゾイル基を示し、Ｒ５は水素原子、モノハロゲノメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、フェニル基、アラルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数２〜４の低級アルキニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一又は異なって水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２を、ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
2004026817.tif 000184
［式中、ＹはＯまたはＳを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記Ｒ３が塩素原子であることを特徴とする請求項２に記載のアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記Ｒ３がトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項２に記載のアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
2004026817.tif 000185
［式中、ＹはＯまたはＳを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項６】
前記Ｒ３が塩素原子であることを特徴とする請求項５に記載のアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項７】
前記Ｒ３がトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項５に記載のアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項８】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）（±）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンタン−１−オール、
２）（＋）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンタン−１−オール、
３）（±）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルペンタン−１−オール、
４）（＋）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルペンタン−１−オール、
５）（±）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オール、
６）（＋）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オール、
７）（±）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール、
８）（−）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール、又は
９）３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ヘキサン−２−オールである請求項１記載のアミノアルコール誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項９】
一般式（１）
2004026817.tif 000186
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、置換基を有しても良いベンジル基、炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基、置換基を有しても良いベンゾイル基を示し、Ｒ５は水素原子、モノハロゲノメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、フェニル基、アラルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数２〜４の低級アルキニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一又は異なって水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２を、ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤。
【請求項１０】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）
2004026817.tif 000187
［式中、ＹはＯまたはＳを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びｎは前記定義に同じ］
で表されるアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項９に記載の免疫抑制剤。
【請求項１１】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
2004026817.tif 000188
［式中、ＹはＯまたはＳを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びｎは前記定義に同じ］
で表されるアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項９に記載の免疫抑制剤。
【請求項１２】
前記免疫抑制剤が、自己免疫疾患の予防または治療薬であることを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１３】
前記免疫抑制剤が、関節リウマチの予防または治療薬であることを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１４】
前記免疫抑制剤が、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬であることを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１５】
前記免疫抑制剤が、気管支喘息または花粉症の予防または治療薬であることを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１６】
前記免疫抑制剤が臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬であることを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、免疫抑制剤として有用なアミノアルコール誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
【背景技術】  （特許文献１）  ＷＯ９４０８９４３号明細書
（特許文献２）  特開平９−２５７９６０２号公報
（特許文献３）  ＷＯ０２０６２６８号明細書
（特許文献４）  特開平２００２−５３５７５号公報
（特許文献５）  特開平２００２−１６７３８２号公報
免疫抑制剤は関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。
本発明者らはこのような課題を解決するために、２−アミノ−１−エタノール誘導体に着目し、新しいタイプの免疫抑制剤の探索を行った。
免疫抑制剤として、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体が（特許文献１）、（特許文献２）に開示されているが、本発明の特徴であるジアリールスルフィド基またはジアリールエーテル基を有する２−アミノ−１−エタノール誘導体が優れた免疫抑制効果を示すことは知られていなかった。また、（特許文献３）、（特許文献４）、（特許文献５）に免疫抑制剤としてアミノアルコール誘導体が開示されているが、本出願化合物とは構造を異にするものである。
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないアミノアルコール誘導体を提供することにある。
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている免疫抑制剤とは構造を異にした新規なジアリールスルフィド基またはジアリールエーテル基を有するアミノアルコール誘導体、特に一方のアリール基のパラ位にアミノアルコール基を含む炭素鎖を有し、もう一方のアリール基のメタ位に置換基を有する化合物が強力な免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式（１）
2004026817.tif 000003
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、置換基を有しても良いベンジル基、炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基、置換基を有しても良いベンゾイル基を示し、Ｒ５は水素原子、モノハロゲノメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、フェニル基、アラルキル基、炭素数２〜４の低級アルケニル基、炭素数２〜４の低級アルキニル基を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一又は異なって水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２を、ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
【発明を実施するための最良の形態】  さらに詳しくは、
本発明は、一般式（１ａ）
2004026817.tif 000004
［式中、ＹはＯまたはＳを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びｎは前記定義に同じ］で表されることを特徴とするアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩、および
一般式（１ｂ）
2004026817.tif 000005
［式中、ＹはＯまたはＳを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びｎは前記定義に同じ］で表されることを特徴とするアミノアルコール誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤に関するものである。
本発明における上記一般式（１）、一般式（１ａ）及び一般式（１ｂ）は新規化合物である。
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「トリハロメチル基」とはトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を表し、「炭素数１〜４の低級アルキル基」、「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルチオ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良いフェノキシ基」、「置換基を有しても良いアラルキル基」、「置換基を有しても良いベンゾイル基」、「置換基を有しても良いベンジル基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」の「アラルキル基」とはベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられる。また、「炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基」とは、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基が挙げられる。「炭素数２〜４の低級アルケニル基」とは例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基、３−ブテニル基などの不飽和２重結合を有する炭素数２〜４の炭化水素が挙げられる。「炭素数２〜４の低級アルキニル基」とは例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基などの不飽和３重結合を有する炭素数２〜４の炭化水素が挙げられる。
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物のうちＲ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｃ）
2004026817.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、例えば以下に示すような経路により製造することができる。
合成経路１
2004026817.tif 000007
合成経路１で一般式（３）
2004026817.tif 000008
［式中、Ｒ８は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（２）
2004026817.tif 000009
［式中、Ａは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物と一般式（７）
2004026817.tif 000010
［式中、Ｒ５及びＲ８は前述の通り］
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ）。
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
合成経路１で一般式（４）
2004026817.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（３）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｂ）。
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。また、好ましくは水酸化カリウムをエタノール溶媒中で５０℃にて作用させる方法が良い。
合成経路１で一般式（５）
2004026817.tif 000012
［式中、Ｒ９は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物をＣｕｒｔｉｕｓ転位させることによって製造することができる（工程Ｃ）。
反応は、カルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができ、例えばクロル炭酸エチルとＮａＮ３を用いる方法や、好ましくはジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）をトリエチルアミンなどの塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱撹拌した後にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコールを加えて加熱撹拌を継続するか、もしくは低級アルコールのみを反応溶媒として用い加熱撹拌下、好ましくは加熱還流下に行うことができる。
合成経路１で一般式（６）
2004026817.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｄ）。
反応は、ボラン（ＢＨ３）や９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（ｉＢｕ）２ＡｌＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
合成経路１で前述一般式（１ｃ）で表される化合物は上記一般式（６）で表される化合物を酸分解するか加水分解することによって製造することができる（工程Ｅ）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
合成経路１で一般式（６’）
2004026817.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前述一般式（３）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｄ’）。
反応はＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはトリブトキシ水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌ（ｔ−ＢｕＯ）３）を用い、反応溶媒としては１，４−ジオキサンやエタノール、メタノール、好ましくはＴＨＦを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
合成経路１で一般式（４’）
2004026817.tif 000015
［式中、ＭＯＭはメトキシメチル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は上記一般式（６’）で表される化合物の水酸基をメトキシメチル基（ＭＯＭ）で保護した後、エステルを加水分解することによって製造することができる（工程Ｂ’）。
反応はトリエチルアミン、ピリジン好ましくはジイソプロピルエチルアミンを塩基として用い、ＴＨＦ，１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルを有機溶媒として用い０℃〜室温下にメトキシメリルクロリドあるいはメトキシメチルブロミドと反応させＭＯＭ基を導入後、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。
合成経路１で一般式（５’）
2004026817.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、ＭＯＭ、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は上記一般式（４’）で表される化合物をＣｕｒｔｉｕｓ転位させることによっても製造することができる（工程Ｃ’）。
反応はカルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができ、例えばクロル炭酸エチルとＮａＮ３を用いる方法や、好ましくはジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）をトリエチルアミンなどの塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱撹拌した後にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコールを加えて加熱撹拌を継続するか、もしくは低級アルコールのみを反応溶媒として用い加熱撹拌下、好ましくは加熱還流下に行うことができる。
前述一般式（１ｃ）で表される化合物は上記一般式（５’）で表される化合物を酸分解するか加水分解することによって製造することができる（工程Ｅ’）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にてカルバマート基を脱保護した後、上述した酸分解によってＭＯＭ基の除去を行なうことができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ４が水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、置換基を有しても良いベンジル基で、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｄ）
2004026817.tif 000017
［式中、Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基及び置換基を有しても良いベンジル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、以下に示すような経路によっても製造することができる。
合成経路２
2004026817.tif 000018
合成経路２で一般式（８）
2004026817.tif 000019
［式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前述一般式（２）で表される化合物と一般式（１０）
2004026817.tif 000020
［式中、Ｒ８、Ｒ１０及びＢｏｃは前述の通り］
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ）。
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
合成経路２で一般式（９）
2004026817.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｘ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（８）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｇ）。
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
合成経路２で前述一般式（１ｄ）で表される化合物は、上記一般式（９）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程Ｈ）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ４が炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基、置換基を有しても良いベンゾイル基で、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｅ）
2004026817.tif 000022
［式中、Ｒ１１は炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基及び置換基を有しても良いベンゾイル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、下記に示す合成経路３によって製造することができる。
合成経路３
2004026817.tif 000023
合成経路３で一般式（１１）
2004026817.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１１、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前述一般式（２）で表される化合物と一般式（１２）
2004026817.tif 000025
［式中、Ｒ８及びＲ１１は前述の通り］
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｉ）。
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
合成経路３で前述一般式（１ｅ）で表される化合物は、上記一般式（１１）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｊ）。
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ４が水素原子、炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基あるいは置換基を有しても良いベンゾイル基で、Ｒ５が炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、Ｒ６が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｆ）
2004026817.tif 000026
［式中、Ｒ１２は水素原子、炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基、置換基を有しても良いベンゾイル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前記合成経路２及び合成経路３で得られるジオール体、すなわち一般式（９ｃ）
2004026817.tif 000027
［式中、Ｒ１３は炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基、置換基を有しても良いベンゾイル基、Ｂｏｃ基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物と一般式（１３）
2004026817.tif 000028
［式中、Ｒ８及びＡは前述の通り］
で表される化合物を反応させた後、必要に応じて酸分解することによって製造することができる。
反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどを反応溶媒として用い０℃〜常温下に行うことができる。好ましくは、酸化銀の存在下、アセトニトリル中、常温下に反応させる方法が良い。また、一般式（９ｃ）のＲ１３がＢｏｃ基である場合の酸分解反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ５が炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオメチル基、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｇ）
2004026817.tif 000029
［式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は以下の合成経路によっても製造することができる。
合成経路４
2004026817.tif 000030
上記合成経路４で一般式（１４）
2004026817.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前記一般式（９ａ）の化合物のＲ１０が水素原子である化合物、すなわち一般式（９ａ’）
2004026817.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂｏｃ、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物から製造することができる（工程Ｋ）。
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、ＴＨＦ，１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエンを反応溶媒として用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下に行うことができる。また、ピリジン溶媒中、パラトルエンスルホニルクロリドと加熱還流下、好ましくは８０℃〜１００℃にて行うこともできる。
合成経路４で一般式（１５）
2004026817.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前記一般式（１４）で表される化合物のヒドロキシ基をハロゲン原子に変換することによって製造することができる（工程Ｌ）。
反応は、トリフェニルフォスフィン、イミダゾールの存在下、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンを反応溶媒として用い、０℃〜常温下にて四塩化炭素、四臭化炭素あるいはヨウ素等を反応させて製造することができる。また、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンなどの溶媒を用い、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基存在下、パラトルエンスルホニルクロリド、またはメタンスルホニルクロリドと０℃〜８０℃にて好ましくは常温下にて反応させ対応するスルホン酸エステルを合成後、ＴＨＦ、アセトニトリル好ましくはアセトンを反応溶媒して用い、常温下から加熱還流下に臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムあるいはフッ化カリウム、フッ化ナトリウムを作用させても製造することができる。
合成経路４で一般式（１６）
2004026817.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｘ、Ｙ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前記一般式（１５）で表される化合物と一般式（１８）
2004026817.tif 000035
［式中、Ｒ８及びＹは前述の通り］
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｍ）。
反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、あるいは水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシドなどの無機塩基の存在下、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ好ましくはＴＨＦを反応溶媒として用い、０℃〜常温下に行うことができる。
反応経路４で一般式（１７）
2004026817.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ｎ及びＢｏｃは前述の通り］
で表される化合物は、前記一般式（１６）で表される化合物をＢｏｃ化後、オキサゾリジノン環を開環させることによって製造することができる（工程Ｎ）。
反応はＴＨＦ、１，４−ジオキサン、好ましくはアセトニトリルを反応溶媒として用い、通常のＢｏｃ化条件にて行うことができ、好ましくはジメチルアミノピリジンの存在下、Ｂｏｃ２Ｏを常温下〜８０℃にて作用させＢｏｃ化体を製造後、炭酸セシウムの存在下、メタノールを溶媒として、常温下にオキサゾリジノン環を開環させることができる。
合成経路４で前記一般式（１ｇ）で表される化合物は上記一般式（１７）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程Ｏ）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ４がフェニル基、Ｒ６が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｈ）
2004026817.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は一般式（１ｉ）
2004026817.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物とフェニルビスマス試薬を反応させることによって製造することができる。
反応はＰｈ３Ｂｉ（ＯＡｃ）２を酢酸銅の存在下、反応溶媒として塩化メチレンを用い、場合によってはモレキュラシーブスを加え、常温下に反応させるのが好ましい。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ４が水素原子、炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基、置換基を有しても良いベンゾイル基、Ｒ５が炭素数２〜４の低級アルケニル基、Ｒ６、Ｒ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｊ）
2004026817.tif 000039
［式中、Ｑは炭素数２〜４の低級アルケニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は前記一般式（９ｃ）で表される化合物のヒドロキシ基の一つを保護した後、残ったヒドロキシ基をアルデヒドに酸化し引き続きＷｉｔｔｉｇ反応によりアルケニル基を構築後、必要に応じ脱保護することによって製造することができる。
反応は、まず一般のヒドロキシ基保護基であるアセチル基、ベンゾイル基などのアシル型保護基やｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのシリル型保護基、あるいはメトキシメチル基、ベンジル基などのアルキル型保護基を用いてヒドロキシ基の一方を保護した後、クロロクロム酸ピリジニウム、ニクロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化によりアルデヒドを得た後、Ｗｉｔｔｉｇ反応にふすことができる。Ｗｉｔｔｉｇ反応は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の低級アルキル基を持つホスホニウム塩を水素下ナトリウム、水素下カリウム、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下、ＴＨＦ、エーテル、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン等を反応溶媒として用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。また、引き続くヒドロキシ基の脱保護反応は、アシル型ヒドロキシ保護体の場合、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。また、シリル型ヒドロキシ保護体の場合、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃〜常温下に作用させて行う事ができる。ベンジル基である場合には通常の接触還元によってまた、メトキシメチル基である場合には酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させることによって脱保護できる。さらに、一般式（９ｃ）のＲ１３がＢｏｃ基である場合、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、酸分解反応しＢｏｃ基の除去ができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ４が水素原子、炭素数１〜５の低級脂肪族アシル基あるいは置換基を有しても良いベンゾイル基で、Ｒ６が炭素数１〜４の低級アルキル基、Ｒ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｋ）
2004026817.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１２、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は一般式（１ｌ）
2004026817.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物をアルデヒドへと酸化し、有機金属試薬と反応させた後、必要に応じ脱保護することによって製造することができる。
酸化反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられ、得られたアルデヒド体はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の低級アルキルリチウムや低級アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサン等を反応溶媒として用い、０℃〜常温下に行うことができる。さらにＲ１３がＢｏｃ基である場合の脱保護反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはＲ１３が低級脂肪族アシル基、置換基を有しても良いベンゾイル基の場合で脱保護が必要な場合、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃から１００℃にて行うことができる。
さらに一般式（１ｋ）で表される化合物は下記の合成経路によっても製造することができる。
合成経路５
2004026817.tif 000042
合成経路５で一般式（１９）
2004026817.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は前述一般式（１ｌ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｐ）。
反応は過マンガン酸カリウム、四酢酸鉛、四酸化ルテニウム、好ましくはクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロムを酸化剤として用い、反応溶媒はアセトン、ＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸などを用い、０℃〜常温下に行うことができる。
合成経路５で一般式（２０）
2004026817.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前述一般式（１９）で表される化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを縮合させることによって製造することができる（工程Ｑ）。
反応は通常のペプチド結合形成反応に用いられる混合酸無水物法や活性エステル法によって製造することができ、好ましくは縮合剤を用いる方法が適している。反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ＤＰＰＡ、ジエチルホスホニルシアニド（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）等の縮合剤の存在下、場合によっては４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を触媒として加え、反応溶媒としてはＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、塩化メチレン等を用い、反応温度としては０℃〜室温下に行うことができる。
合成経路５で一般式（２１）
2004026817.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は上記一般式（２０）で表される化合物と一般式（２２）
2004026817.tif 000046
［式中、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩを示し、Ｒ８は前述の通り］
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｒ）。
反応は、エーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどの有機溶媒を用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。
合成経路５で一般式（１ｋ）で表される化合物は上記一般式（２１）で表される化合物を還元後、必要に応じては脱保護することによって製造することができる。
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。またＲ１３がＢｏｃ基である場合の脱保護反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。さらにＲ１３が低級脂肪族アシル基、置換基を有しても良いベンゾイル基の場合で脱保護が必要な場合、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ４が炭素数１〜５の低級アシル基、置換基を有しても良いベンゾイル基である化合物、すなわち一般式（１ｍ）
2004026817.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は一般式（１ｎ）
2004026817.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物を一般式（２３）
2004026817.tif 000049
［式中、Ｒ１４は炭素数１〜４の低級アルキル基あるいは置換基を有しても良いフェニル基を、Ｚはハロゲン原子またはヒドロキシ基を示す］
で表される化合物と縮合させることによって製造することができる。
反応は一般式（２３）のＺがヒドロキシ基の場合、通常のペプチド結合形成反応に用いられる混合酸無水物法や活性エステル法によって製造することができ、好ましくは縮合剤を用いる方法が適している。反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下にＤＣＣ、ＤＩＰＣ、ＤＰＰＡ、ＤＥＰＣ、ＷＳＣ等の縮合剤の存在下、場合によってはＤＭＡＰを触媒として加え、反応溶媒としてはＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、塩化メチレン等を用い、反応温度としては０℃〜室温下に行うことができる。
また、一般式（２３）のＺがハロゲン原子の場合、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下にＴＨＦ、塩化メチレン、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、０℃〜室温下に行うことができる。
一般式（１）でＲ４が炭素数１〜４の低級アルキル基、置換基を有しても良いベンジル基である化合物すなわち一般式（１ｏ）
2004026817.tif 000050
［式中、Ｒ１５は炭素数１〜４の低級アルキル基、無置換または置換基を有しても良いベンジル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前述一般式（１ｍ）で表される化合物を還元することによって製造することができる。
反応はＢＨ３やＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４などの金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＡｌＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦや１，４−ジオキサンなどを用い、０℃〜加熱還流下に行うことができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ５がヒドロキシエチル基、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｐ）
2004026817.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は下記の合成経路によって製造することができる。
合成経路６
2004026817.tif 000052
合成経路６で一般式（２４）
2004026817.tif 000053
［式中、Ｒ１６はメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は前述一般式（１４）で表される化合物にメタンスルホニウムクロリド、あるいはｐ−トルエンスルホニウムクロリドを作用させることによって製造することができる（工程Ｔ）。
反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下に無溶媒または塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦなどを有機溶媒として用い、０℃〜常温下に行うことができる。
合成経路６で一般式（２５）
2004026817.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前述一般式（１５）または上記一般式（２４）で表される化合物にシアン化ナトリウム、あるいはシアン化カリウムを作用させることによって製造することができる（工程Ｕ）。
反応は１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦを溶媒として用い、場合によっては水を加え常温〜８０℃にて行うことができる。
合成経路６で一般式（２６）
2004026817.tif 000055
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂｏｃ、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は上記一般式（２５）で表される化合物を加水分解し、Ｂｏｃ化後還元するか、工程Ｎと同様にしてＢｏｃ化後にオキサゾリジノン環を開環し、その後還元することによって製造することができる（工程Ｖ）。
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。その後、Ｂｏｃ２Ｏを常温下に作用させる通常のＢｏｃ化反応を行った後、ＢＨ３やＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４などの金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＡｌＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦや１，４−ジオキサンなどを用い、０℃〜加熱還流下に行うことができる。または、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、好ましくはアセトニトリルを反応溶媒として用い、好ましくはジメチルアミノピリジンの存在下、Ｂｏｃ２Ｏを常温下〜８０℃にて作用させＢｏｃ化体を製造後、炭酸セシウムの存在下、メタノールを溶媒として、常温下にオキサゾリジノン環を開環させ、その後、ＢＨ３やＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４などの金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＡｌＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦや１，４−ジオキサンなどを用い、０℃〜加熱還流下に行うこともできる。
合成経路６で一般式（１ｐ）で表される化合物は上記一般式（２６）で表される化合物を散文介することによって製造することができる（工程Ｗ）。
反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ５がヒドロキシプロピル基、Ｒ４が水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、置換基を有してもよいベンジル基で、Ｒ６およびＲ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｑ）
2004026817.tif 000056
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は下記合成経路によって製造することができる。
合成経路７
2004026817.tif 000057
合成経路７で一般式（２７）
2004026817.tif 000058
［式中、Ｒ１７はメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｂｏｃ、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は前述一般式（９ａ）で表される化合物に、メトキシメチルクロリド、あるいはｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリドを作用させることによって製造することができる（工程ａ）。
反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、アセトニトリル、ＴＨＦ，塩化メチレン、クロロホルムなどを有機溶媒として用い、０℃〜常温下に行うことができる。
合成経路７で一般式（２８）
2004026817.tif 000059
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｂｏｃ、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は上記一般式（２７）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程ｂ）。
反応は、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化により行うことができる。
合成経路７で一般式（２９）
2004026817.tif 000060
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｂｏｃ、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は上記一般式（２８）で表される化合物と一般式（３１）
2004026817.tif 000061
［式中、Ｒ８は前述の通り］
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程ｃ）。
反応は一般式（３１）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシドなどの塩基とＴＨＦ、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサンなどを有機溶媒として用い、０℃〜常温下に作用させた後に一般式（２９）で表される化合物を反応させることができる。
合成経路７で一般式（３０）
2004026817.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｂｏｃ、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は上記一般式（２９）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程ｄ）。
反応はまず、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜１００℃にて行い２重結合を還元後、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物を用い、反応溶媒としては１，４−ジオキサンやエタノール、メタノール、好ましくはＴＨＦを用いてエステル部分の還元を行うことができる。
合成経路７で一般式（１ｑ）で表される化合物は上記一般式（３０）で表される化合物を酸ぶんかいすることによって製造することができる（工程ｅ）。
反応はＲ１７がシリル保護基の場合はＴＨＦ溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリドあるいはフッ化カリウムを０℃〜室温下に作用させた後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。メトキシメチル保護基の場合、直接酸分解にふすことができる。
一般式（１）で表される化合物の中、Ｒ５がモノハロゲノメチル基でＲ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｒ）
2004026817.tif 000063
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は下記合成経路によって製造することができる。
合成経路８
2004026817.tif 000064
合成経路８で一般式（３２）
2004026817.tif 000065
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂｏｃ、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前述一般式（１５）で表される化合物をＢｏｃ化後、オキサゾリジノン環を開環させることによって製造することができる（工程ｆ）。
反応はＴＨＦ、１，４−ジオキサン、好ましくはアセトニトリルを反応溶媒として用い、通常のＢｏｃ化条件にて行うことができ、好ましくはジメチルアミノピリジンの存在下、Ｂｏｃ２Ｏを常温下〜８０℃にて作用させＢｏｃ化体を製造後、炭酸セシウムの存在下、メタノールを溶媒として、常温下にオキサゾリジノン環を開環させることができる。
合成経路８で一般式（１ｒ）で表される化合物は上記一般式（３２）で表される化合物を酸分解する（工程ｈ）か、一般式（１５）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程ｇ）。
反応は一般式（３２）の場合、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。また一般式（１５）の場合、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
また、各一般式中のＸがＳＯ、ＳＯ２である化合物は、対応するＸがＳである化合物を酸化することによっても製造することができる。
反応は１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、酸化剤として過マンガン酸カリウムやメタクロロ過安息香酸、過酸化水素水を用い、０℃〜加熱還流下にて、好適には常温にて行うことができる。
＜参考例１＞
２−クロロ−４−［（３−トリフルオロメチル）フェニルチオ］ベンズアルデヒド
2004026817.tif 000066
２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．１５ｇ）、３−（トリフルオロメチル）チオフェノール（１．３３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．７６ｇ）を加え１２０℃にて１時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。目的物（１．９６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜参考例２〜３２＞
以下、種々のチオフェノール及びフェノールを用い、上記と同様な方法によって表１に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000067
＜参考例３２＞
２’−クロロ−４’−［（３−トリフルオロメチル）フェニルチオ］ケイヒ酸エチル
2004026817.tif 000068
アルゴンガス気流下、０℃にてジエチルホスホノ酢酸エチル（１．３５ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２７２ｍｇ）を加えて３０分撹拌後、参考例１の化合物（１．９６ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。同温にて２時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。目的物（１．７２ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例３３〜６２＞
参考例２〜３１の化合物を用い上記と同様な方法によって表２に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000069
＜参考例６３＞
４’−（３−エチルフェノキシ）ケイヒ酸メチル
2004026817.tif 000070
３−エチルフェノール（１．１３ｇ）、４’−フルオロケイヒ酸メチル（８３４ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．９２ｇ）を加え１４０℃にて８時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製した。目的物（５４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜参考例６４＞
２’−クロロ−４’−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ジヒドロケイヒ酸エチル
2004026817.tif 000071
参考例３２の化合物（１．７２ｇ）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し０℃にて撹拌下、塩化ビスマス（７０３ｍｇ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（６７３ｍｇ）を少量ずつ加えた後、同温にて１時間、室温にて３時間撹拌した。反応液に氷水を加え析出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（１．５０ｇ）を無色油状物として得た（方法Ａ）。
＜参考例６５＞
４’−（３−エチルフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸メチル
2004026817.tif 000072
参考例６３の化合物（５４０ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％−Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ）を加え水素気流下、室温にて３時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し目的物を無色油状物として得た（方法Ｂ）。
＜参考例６６＞
２’−ベンジルオキシ−４’−［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸エチル
2004026817.tif 000073
参考例３８の化合物（２．２９ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％−Ｐｄ／Ｃ−エチレンジアミン錯体（２３０ｍｇ）を加え水素気流下、室温にて３．５時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、目的物（２．３０ｇ）を淡黄色油状物として得た（方法Ｃ）。
＜参考例６７＞
４’−［（３−メチルチオ）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸メチル
2004026817.tif 000074
アルゴンガス気流下、参考例５９の化合物（４．０７ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し１０℃にて撹拌下に、マグネシウム（１．００ｇ）を加えた。同温にて３時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（３．７０ｇ）を無色油状物として得た（方法Ｄ）。
＜参考例６８〜９５＞
参考例３３〜３７、３９〜５８、６０〜６２の化合物を用い、上記と同様な方法によって表３に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000075
＜参考例９６＞
４’−［３−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸ベンジル
2004026817.tif 000076
参考例９２の化合物（８４０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し０℃にて撹拌下に、１ｍｏｌ／Ｌ−三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（３．４２ｍＬ）を滴下し、その後室温で一晩撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、４’−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸（７５０ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。得られた粉末をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ）、ベンジルブロミド（０．６０２ｍＬ）を加え室温にて８時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物を褐色油状物として得た。
＜参考例９７＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロジヒドロケイヒ酸ベンジル
2004026817.tif 000077
参考例９５の化合物を用い上記参考例９６と同様に行い、目的物を黄色油状物として得た。
＜参考例９８＞
４’−［３−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２’−クロロジヒドロケイヒ酸エチル
2004026817.tif 000078
参考例７８の化合物を上記参考例９６の場合と同様な操作で２’−クロロ−４’−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸を得た後、このケイヒ酸（１．４７ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下に塩化チオニル（３ｍＬ）を滴下した。同温にて２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１後６：１）にて精製後、２’−クロロ−４’−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸エチル（１．３８ｇ）を無色油状物として得た。得られたエステルを炭酸カリウム、ベンジルブロミドを用い上記参考例９６の場合と同様にしてベンジルエーテル化し、目的物を無色油状物として得た。
＜参考例９９＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェニルチオ］−２’−クロロジヒドロシンナミルアルコール
2004026817.tif 000079
参考例９７の化合物（７．４０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下、水素化アルミニウムリチウム（５００ｍｇ）を加えた。１０分後、２０％ＮａＯＨ水溶液を加え、析出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（６．３７ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例１００〜１３０＞
参考例６８〜７７、７９〜９１、９３〜９４、９６、９８の化合物を用い、上記参考例９９と同様な方法によって表４に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000080
＜参考例１３１＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロ−ジヒドロシンナミルヨージド
2004026817.tif 000081
参考例９９の化合物（１．３８ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下イミダゾール（５４５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１０ｇ）、ヨウ素（２．００ｇ）を加えた。同温にて２時間、室温にて１．５時間撹拌後、イミダゾール（１６０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６００ｍｇ）、ヨウ素（５００ｍｇ）を追加した。そのまま一晩撹拌した後、反応液に水を加えた後、チオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）にて精製した。目的物（１．５５ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例１３２〜１６２＞
参考例１００〜１３０の化合物を用い、上記参考例１３１と同様な方法によって表５に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000082
＜参考例１６３＞
４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジルブロミド
2004026817.tif 000083
３，５−ジクロロフェノールと４−フルオロベンズアルデヒドを用い、参考例１と同様に反応させ４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを得た後、水素化アルミニウムリチウムのかわりに水素化ホウ素ナトリウムを用い、参考例９９と同様に反応させ４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジルアルコールを得た。得られたアルコール（２．０３ｇ）、四臭化炭素（２．７５ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を０℃にて撹拌下、トリフェニルホスフィン（２．１７ｇ）を加えた。０℃にて１時間、室温にて３０分撹拌後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製した。目的物（３．１２ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例１６４＞
４’−ベンジルオキシ−ジヒドロシンナミルヨージド
2004026817.tif 000084
４’−ベンジルオキシジヒドロシンナミルアルコールを用い参考例１３１と同様に反応させ、目的物を黄色粉末として得た。
＜参考例１６５＞
１−ヨードプロピル−４−［（３−メタンスルフィニル）フェノキシ］ベンゼン
2004026817.tif 000085
参考例１６２の化合物（１．８０ｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７７０ｍｇ）を少量ずつ加えた。同温にて１時間、室温にて２４時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１後１：２）にて精製した。目的物（１．２９ｇ）を黄色油状物として得た。
＜参考例１６６＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェネチルヨージド
2004026817.tif 000086
＜参考例１６６−１＞
２’−クロロ−４’−（３−メトキシフェニルチオ）ベンジルシアニド
2004026817.tif 000087
参考例３１の化合物を参考例９９と同様に処理しアルコール体を得た後、アルコール（５．６４ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し三臭化リン（２．２５ｍＬ）を滴下した。室温にて１時間撹拌後氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。得られた油状物、シアン化カリウム（１．５６ｇ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液を９０℃にて５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。目的とするシアノ体（３．８１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜参考例１６６−２＞
２’−クロロ−４’−（３−メトキシフェニルチオ）フェニル酢酸エチル
2004026817.tif 000088
上記シアノ体（３．８１ｇ）、水酸化カリウム（３．６８ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液を６時間加熱還流した。冷後不溶物を濾去し、濾液を希塩酸で中和した。酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣にエタノール（５０ｍＬ）、塩化チオニル（２ｍＬ）を加え室温にて１時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。エチルエステル体（３．８９ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例１６６−３＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェネチルヨージド
上記エチルエステルを参考例９８と同様に反応させ４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェニル酢酸エチルを得た後、参考例９９と同様に還元しアルコール体を得た。ついで、参考例１３１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
＜参考例１６７＞
１−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−３−クロロ−４−ヨードブチルベンゼン
2004026817.tif 000089
＜参考例１６７−１＞
４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェネチルアルデヒド
2004026817.tif 000090
参考例１６６−３で得られる４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェニル酢酸エチルをアルカリ加水分解後、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンと縮合させアミド体を得た後、参考例９９と同様に還元し目的とするアルデヒド体を黄色油状物として得た。
＜参考例１６７−２＞
４−［（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］酪酸エチル
2004026817.tif 000091
上記１６７−１の化合物を参考例３２と同様に反応させた後、参考例６４と同様に不飽和結合を還元し目的とする酪酸エチル誘導体を得た。
＜参考例１６７−３＞
１−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−３−クロロ−４−ヨードブチルベンゼン
上記参考例１６７−２の化合物を参考例９９と同様に反応させアルコール体を得た後、参考例１３１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
【実施例１】  ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）］フェニル−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
2004026817.tif 000092
アルゴン気流下、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル（１．３ｍＬ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、常温にてナトリウム−ｔ−ブトキシド（４９０ｍｇ）を加えた。８０℃にて２０分撹拌した後常温にもどし、参考例１４７（１．５５ｇ）の化合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。その後、５時間加熱還流し、氷水に反応液をあけ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。目的物（１．８７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｂｒ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２３（４Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５６（５Ｈ，ｍ）。
【実施例２〜３６】
参考例１３１〜１４６、１４８〜１６１、１６３、１６５、１６６〜１６７の化合物を用い、上記実施例１と同様な方法によって表６に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000093
【実施例３７】  ５−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
2004026817.tif 000094
参考例１６４の化合物を用い実施例１と同様に反応させ、目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．４７（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１−４．２７（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
【実施例３８】  ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（３、５−ジクロロフェノキシ）フェニル］−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
2004026817.tif 000095
上記実施例３７の化合物を参考例６５と同様に接触還元し、得られたフェノール体（１．２７ｇ）と３，５−ジクロロフェニルホウ酸（１．１８ｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し撹拌下、酢酸銅（６７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ）を加えた。１６時間後、さらに８時間後酢酸銅を同量追加し、４０時間撹拌後不溶物を濾去し濾液を水にあけ酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し目的物（３３３ｍｇ）を淡青色油状物として得た。
【実施例３９】  ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ペンタン−１−オール
2004026817.tif 000096
実施例１の化合物（１．８７ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下水素化ホウ素リチウム（６７５ｍｇ）を加えた。引き続きエタノール（５ｍＬ）を加え、常温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した後、反応液に氷水を加え有機溶媒を減圧留去した。残渣に１０％クエン酸水を加えｐＨ３とした後、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、目的物（０．２７ｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｂｒ），３．６８−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５５（５Ｈ，ｍ）。
【実施例４０〜７４】
実施例２〜３６、３８の化合物を用い。上記実施例３９と同様な方法によって表７に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000097
【実施例７６】  ２−アミノ−５−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ペンタン−１−オール、塩酸塩
2004026817.tif 000098
実施例３９の化合物（０．２７ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌ−塩酸含有酢酸エチル（５ｍＬ）を加え氷冷下撹拌した。そのまま常温まで昇温させ１晩放置後、溶媒を減圧留去し、目的物（０．２２ｇ）を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：３９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２−１．６１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｂｒ），３．３８−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．５８（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５６−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８０（３Ｈ，ｂｒ）。
融点  １６６−１６８℃
【実施例７７〜１１１】
表７の化合物を用い、上記実施例３６と同様な方法によって、表８に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000099
【実施例１１２】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルペンタン−１−オール
2004026817.tif 000100
２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール（７２０ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解しＡｇ２Ｏ（１．８５ｇ）、ＭｅＩ（３ｍＬ）を加え常温にて７日間撹拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製した。前溶出フラクションよりジメチルエーテル体（実施例１１２、３６０ｍｇ）を後溶出フラクションよりモノメチルエーテル体（実施例１１３、３１０ｍｇ）を各々無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
【実施例１１３】  ２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオールジメチルエーテル
2004026817.tif 000101
実施例１１２を参照。無色油状物。
ＦＡＢＭＳ：５７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｂｒ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３４（６Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．５９−６．６３（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
【実施例１１４】  ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチル−５−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ペンタン−１−オール
2004026817.tif 000102
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオールを用い実施例１１２と同様に反応させ目的物（実施例１１４および実施例１１５）を各々無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１０−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【実施例１１５】  ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオールジメチルエーテル
2004026817.tif 000103
実施例１１４を参照。無色油状物。
ＦＡＢＭＳ：４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．８１−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３４（６Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．１２−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【実施例１１６〜１１９】
２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール及び２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオールを用い実施例１１２と同様な方法によって表９に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000104
【実施例１２０】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン
2004026817.tif 000105
２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール（３．３０ｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃にて６０％水素化ナトリウム（６００ｍｇ）を加え、その後常温にて２４時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１後に酢酸エチルのみ）にて精製し、目的物（２．３７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８７−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．５２（７Ｈ，ｍ）。
【実施例１２１】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−４−ヨウドメチル−２−オキサゾリジノン
2004026817.tif 000106
実施例１２０の化合物（２．３７ｇ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．３３ｇ）を加え常温にて２４時間、６０℃にてさらに５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、水、希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、スルホン酸エステル体（２．１４ｇ）を無色油状物として得た。このスルホン酸エステル（２．１４ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２．５５ｇ）を加え、１０時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し目的物（１．４７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．２２−７．４１（７Ｈ，ｍ）。
【実施例１２２】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−４−メチルチオメチル−２−オキサゾリジノン
2004026817.tif 000107
実施例１２１の化合物（１．４７ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解しＮａＳＭｅ（２１０ｍｇ）を加え常温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し目的物（１．２７ｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６２−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８７−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．４１（７Ｈ，ｍ）。
【実施例１２３】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルチオメチルペンタン−１−オール
2004026817.tif 000108
上記実施例１２２の化合物（１．２７ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０９ｇ）、ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）を加え常温にて３０分撹拌した。反応液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製しＮ−Ｂｏｃ−オキサゾリジノン体（１．４８ｇ）を無色油状物として得た。このものをメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４１０ｍｇ）を加え常温にて１晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し希塩酸、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し目的物（１．２８ｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．６９−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ），４．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．４１（７Ｈ，ｍ）。
【実施例１２４】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−４−フルオロメチル−２−オキサゾリジノン
2004026817.tif 000109
実施例１２０の化合物（６００ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、真空ポンプで乾燥させ、黄色油状の４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−４−メタンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリジノンを得た。得られたメシル体をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させた後、１ｍｏｌ／ＬテトラブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液（６．２０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を常温にもどした後に濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、目的物（３００ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６７−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０３），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１２５】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロメチルペンタン−１−オール
2004026817.tif 000110
実施例１２４の化合物を用い実施例１２３と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６４−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３４），３．６８−３．７６（３Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１２６】  Ｎ−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ペンタン酸エチル
2004026817.tif 000111
２−フェニルアミノマロン酸ジエチル（５１０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（４８０ｍｇ）を加え、常温にて１日撹拌した。この反応液にＮａＯｔＢｕ（１９０ｍｇ）、参考例１３４の化合物（８１０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え８時間加熱還流した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し目的物（４２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【実施例１２７】  ２−フェニルアミノ−５−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ペンタン−１−オール
2004026817.tif 000112
上記実施例１２６の化合物を用い実施例３９と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：４１５（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５６−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７７（１Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２１（６Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【実施例１２８】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−フェニルアミノペンタン−１−オール
2004026817.tif 000113
【実施例１２８−１】
２−アミノ−１−ベンゾイルオキシ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ペンタン
2004026817.tif 000114
実施例７５の化合物（５００ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解しピリジン（０．２ｍＬ）、ベンゾイルクロリド（０．１２ｍＬ）を加え、常温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮後、残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸含有酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え常温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し目的物（６７０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【実施例１２８−２】
１−ベンゾイルオキシ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−フェニルアミノペンタン
2004026817.tif 000115
上記実施例１２８−１の化合物（６７０ｍｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｈ３Ｂｉ（ＯＡｃ）２（５５８ｍｇ）、酢酸銅（１０ｍｇ）を加え常温にて１日撹拌後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、目的物（５６０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＦＡＢＭＳ：５９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【実施例１２８−３】
５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−フェニルアミノペンタン−１−オール
上記実施例１２８−２の化合物（５６０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え常温にて１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し目的物（２９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５７−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．７９（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．５７−６．７５（６Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
【実施例１２９】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸メチル
2004026817.tif 000116
５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール（実施例７５の化合物、４．２０ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、二クロム酸ピリジニウム（９．２６ｇ）を加え常温にて１７時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．００ｇ）、ヨウ化メチル（２ｍＬ）を加え常温で１晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し目的とするメチルエステル体（２．６７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．６９−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｂｒ），５．００（１Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ，０．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，０．７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
【実施例１３０】  ６−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン−２−オン
2004026817.tif 000117
【実施例１３０−１】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタンアミド
2004026817.tif 000118
実施例１２９の化合物（２．６７ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、常温にて１時間撹拌した。塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮しカルボン酸体（２．６０ｇ）を無色油状物として得た。得られたカルボン酸（２．４０ｇ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＮＨＭｅ．ＨＣｌ（７８０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ）、ＷＳＣ（１．５３ｇ）を加え常温にて８時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し目的とするアミド（１．１２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｂｒ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８−７．５２（５Ｈ，ｍ）。
【実施例１３０−２】
６−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン−２−オン
上記実施例１３０−１の化合物（５７０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、３ｍｏｌ／Ｌ−ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を０℃にて加え、３時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し目的物（２００ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｂｒ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７５（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，０．７Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，０．７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
【実施例１３１】  ６−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン−２−オール
2004026817.tif 000119
実施例１３０の化合物（３９０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（５０ｍｇ）を加え常温にて１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し目的物（３２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｂｒ），３．８６（１Ｈ，ｂｒ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
【実施例１３２】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］ヘキサン−２−オール、塩酸塩
2004026817.tif 000120
実施例１３１の化合物を実施例７６と同様に反応させ、目的物を褐色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：４２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３−１．０６（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｂｒ），３．０３（１Ｈ，ｂｒ），３．８４−３．８７（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１４−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．８２（３Ｈ，ｂｒ）。
【実施例１３３】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタナール
2004026817.tif 000121
−７８℃にて塩化メチレン（２０ｍＬ）のオキザリルクロリド（１．０ｍＬ）溶液にＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）混液を加えた後、実施例６５の化合物（５．５９ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。１５分後トリエチルアミン（７．２ｍＬ）を加えた。常温まで２時間撹拌し、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し目的物（４．７５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｂｒ），２．７２−２．７７（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８−７．５２（６Ｈ，ｍ），９．５８（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１３４】  ６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン−２−オール
2004026817.tif 000122
上記実施例１３３の化合物を用い実施例１３１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．６２（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１３５】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ヘキサン−２−オール、塩酸塩
2004026817.tif 000123
上記実施例１３４の化合物を用い実施例７６と同様に反応させ、目的物を淡褐色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５２−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８６−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．８４（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．２６−５．３６（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．２９−７．４１（８Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（３Ｈ，ｂｒ）。
【実施例１３６−１４５】
実施例１１２−１１９、１２３、１２５の化合物を用い実施例７６と同様に反応させ表１０に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000124
【実施例１４６】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−４−シアノメチル−２−オキサゾリジノン
2004026817.tif 000125
氷冷下、実施例１２０の化合物（６１０ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３５ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）を加え１５分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、真空ポンプで乾燥させ、黄色油状のＯ−メシル体を得た。得られたメシル体をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた後、シアン化カリウム（２４６ｍｇ）を加え７０℃で２時間撹拌した。反応液を常温にもどした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、目的物（５７４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４２（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１４７】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチルヘキサン酸、塩酸塩
2004026817.tif 000126
上記実施例１４６の化合物（１９６ｍｇ）に３ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）を加え８時間加熱還流した。反応液を氷浴中で冷やしながら撹拌させ、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸でＰＨ２〜１にした後、酢酸エチルと水で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、真空ポンプで乾燥させて、目的物を淡白色固体（２０１ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５８−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．１０（２Ｈ  ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．９０−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．８６（３Ｈ，ｂｒ）．
【実施例１４８】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチルヘキサノール、塩酸塩
2004026817.tif 000127
上記実施例１４７の化合物（５６９ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３０３μＬ）を加えて５分間撹拌した後、氷浴中、Ｂｏｃ２Ｏ（３５８ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。４Ｎ−塩酸でＰＨ２〜１にした後、酢酸エチルと飽和食塩水で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、真空ポンプで乾燥させ、黄色油状物質を得た。このものをＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４５１ｍｇ）とヨウ化メチル（１３５ｍＬ）を加えて常温にて２時間撹拌した。同様に酢酸エチルを用いて抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製した。得られた油状物質を、氷浴中、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ここにテトラヒドロホウ酸リチウム（４０．４ｍｇ）とエタノール（１．５ｍＬ）を加えて、氷浴中で１０分間、その後常温で１時間撹拌した。反応液に水を加えた後、４Ｎ−塩酸でＰＨ２〜１にして、酢酸エチルと水で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。得られた油状物質に塩酸メタノール（４ｍＬ）を加えて一晩常温化に放置し、溶媒を留去して無色アモルファスとして目的物（７０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６０（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．１０（２Ｈ  ｓ），５．４０−５．４２（１Ｈ，ｂｒ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４３（８Ｈ，ｍ），７．６６（３Ｈ，ｂｒ）．
ＨＲＭＳ：４７２．１７０９（−０．５ｍｍｕ）．
【実施例１４９】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチルペンタナール
2004026817.tif 000128
２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール（１９．３ｇ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解しトリエチルアミン（１２．５ｍＬ）、ｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＣｌ（５．１２ｇ）を加え、常温にて８時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製しモノシリル体（１８．０ｇ）を無色油状物として得た。得られたモノシリル体を実施例１３３と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ），９．３８（１Ｈ，ｓ）。
ＦＡＢＭＳ：６７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【実施例１５０】  ７−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチルヘプタン酸エチル
2004026817.tif 000129
氷浴中、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２４６μＬ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（５０．０ｍｇ）を加え約１５分間撹拌した反応液に、上記実施例１４９の化合物（６９０ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を加え、２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和食塩水を用いて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、無色油状の不飽和エステル（７３３ｍｇ）を得た。得られた化合物を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（４４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４日間撹拌した。パラジウム炭素をセライト濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ無色油状の目的物（７００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．３（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１５１】  ４−アミノ−７−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−４−ヒドロキシメチルヘプタノール、塩酸塩
2004026817.tif 000130
氷浴中、上記実施例１５０の化合物（６９０ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にテトラヒドロホウ酸リチウム（９０．２ｍｇとエタノール（５ｍＬ）を加えて、氷浴中で１時間撹拌した後、常温に昇温し一晩放置した。翌日更にテトラヒドロホウ酸リチウム（９０．２ｍｇ）を２度加え、４時間撹拌した後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾去し、濾液を酢酸エチルと水を用いて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、無色油状のジオール体（５５２ｍｇ）を得た。得られたジオールを氷浴中、ＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ  ｓｏｌ．．）（９４５μＬ）を加え、３０分間撹拌した後、一晩放置した。反応液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製し、無色油状物質を得た。この油状物質に塩酸メタノール（１０ｍＬ）を加えて一晩放置し、溶媒を留去して真空ポンプで乾燥させ、無色固体の目的物（３６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６２−１．８２（８Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６１−３．６７（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｂｒ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．８４−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．９８（３Ｈ，ｂｒ）．
ＨＲＭＳ：４８６．１８８７（＋１．７ｍｍｕ）．
【実施例１５２】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸エチル
2004026817.tif 000131
水素化ナトリウム（２４２ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルメチルマロン酸エステル（０．９５６ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。これに参考例１３１の化合物（２．５０ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製し、目的物（２．７４ｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５４０（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５２−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１５３】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−エチルペンタン酸エチル
2004026817.tif 000132
エチルマロン酸ジエチルを用い実施例１５２と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５５４（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１５４】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−メチル酪酸エチル
2004026817.tif 000133
参考例１６６の化合物を用い、実施例１５２と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５２６（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），４．２０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１５５】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−エチル酪酸エチル
2004026817.tif 000134
参考例１６６の化合物を用い、実施例１５３と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５４０（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（２Ｈ，ｍ），４．１３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．３０−７．４１（８Ｈ，ｍ）。
【実施例１５６】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸
2004026817.tif 000135
実施例１５２の化合物（２．７４ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３３０ｍｇ）を加え５０℃で一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えたのち酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製し、目的物（２．３８ｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５１２（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１５６】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−エチルペンタン酸
2004026817.tif 000136
実施例１５３の化合物を用い上記実施例１５６と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５２６（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７０（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１５８】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−メチル酪酸
2004026817.tif 000137
実施例１５４の化合物を用い、実施例１５６と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：４９９（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｓ），２．１１−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１５９】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−エチル酪酸
2004026817.tif 000138
実施例１５５の化合物を用い、実施例１５６と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９４−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１６０〜１６２】
ジエチルプロピルマロン酸エステル、ジエチルブチルマロン酸エステル、ジメチルアリルマロン酸エステルを用いて実施例１５２と同様に反応させた後、実施例１５６と同様にして加水分解を行い表１１に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000139
【実施例１６３】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
2004026817.tif 000140
実施例１５６の化合物（２．３８ｇ）をベンゼン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７１１ｍＬ）とＤＰＰＡ（１．１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌後還流させ１時間３０分間攪拌した。これにメタノール（３．７６ｍＬ）を３０分間かけて加え、一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→５：１）で精製し、目的物（２．０４ｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５４１（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５６−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１６４】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノペンタン酸エチル
2004026817.tif 000141
実施例１５７の化合物を用い実施例１６３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５５５（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１６５】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル酪酸エチル
2004026817.tif 000142
実施例１５８の化合物を用いｔ−ブタノールをメタノールのかわりに使用し、実施例１６３と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｂｒ），２．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１６６】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノ酪酸エチル
2004026817.tif 000143
実施例１５９の化合物を用い実施例１６３と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５４１（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．２７（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｂｒ），６．８６−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１６７〜１６９】
表１１の化合物を用い実施例１６３と同様に反応させ表１２に示す化合物を合成した。
2004026817.tif 000144
【実施例１６９】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
2004026817.tif 000145
実施例１６３の化合物を用い実施例３９と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：４９９（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１８（３Ｈ，ｓ），１．５７−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５９−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ）。
＜実施例１７０および１７１＞
（＋）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オールおよび（−）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
上記実施例１６９の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルセルＯＤ，ヘキサン：イソプロパノール＝７０：３０、測定波長：ＵＶ２５４ｎｍ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割した。
前溶出部分から  ［α］２４．０Ｄ＋１５°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）の化合物を
後溶出部分から  ［α］２４．７Ｄ−１２°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）の化合物を得た。
【実施例１７２】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール
2004026817.tif 000146
実施例１６４の化合物を用い実施例３９と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５１３（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１−１．７３（６Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７０（３Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
＜実施例１７３および１７４＞
（＋）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノペンタン−１−オールおよび（−）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール
実施例１７２の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルセルＯＤ，ヘキサン：イソプロパノール＝６０：４０、測定波長：ＵＶ２５４ｎｍ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割した。
前溶出部分から  ［α］２５．６Ｄ＋１４°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物を
後溶出部分から  ［α］２５．７Ｄ−１５°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物を得た。
【実施例１７５】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルブタン−１−オール
2004026817.tif 000147
実施例１６５の化合物を用い実施例３９と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５２７（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
＜実施例１７６および１７７＞
（＋）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルブタン−１−オールおよび（−）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルブタン−１−オール
実施例１７５の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ，ヘキサン：エタノール＝８５：１５、測定波長：ＵＶ２５４ｎｍ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割した。
前溶出部分から  ［α］２５．３Ｄ＋４．６°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物を
後溶出部分から  ［α］２５．６Ｄ−２．２°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物を得た。
【実施例１７８】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノ−ブタン−１−オール
2004026817.tif 000148
実施例１６６の化合物を用い実施例３９と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：４９９（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２−７．４１（６Ｈ，ｍ）。
＜実施例１７９および１８０＞
（＋）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノ−ブタン−１−オールおよび（−）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノ−ブタン−１−オール
実施例１７８の化合物を実施例１７３および１７４と類似の分取条件にて光学分割した。
前溶出部分から  ［α］２５．６Ｄ＋１１．１°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物を
後溶出部分から  ［α］２６．１Ｄ−９．６７°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物を得た。
【実施例１８１〜１８３】
表１２の化合物を用い実施例３９と同様に反応させ表１３に示した化合物を合成した。
2004026817.tif 000149
【実施例１８４】  （±）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンタン−１−オール
2004026817.tif 000150
実施例１６９の化合物（５２７ｍｇ）を５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、還流させ４日間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ化シリカゲル，酢酸エチル：エタノール＝２０：１）で精製し、目的物（３１１ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０４（３Ｈ，ｓ），１．３７−１．６７（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１８５】  （＋）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンタン−１−オール
実施例１７０の化合物を用い上記実施例１８４と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮＯ２Ｓ・１／３Ｈ２Ｏとして
Ｃ          Ｈ            Ｎ
計算値  ：    ６７．００    ６．４５      ３．１３
実測値  ：    ６７．０３    ６．５１      ３．２０
［α］２５．２Ｄ＋２．０°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）
【実施例１８６】  （−）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンタン−１−オール
実施例１７１の化合物を用い実施例１８４と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮＯ２Ｓ・１／４Ｈ２Ｏとして
Ｃ          Ｈ            Ｎ
計算値  ：    ６７．２３    ６．４４      ３．１４
実測値  ：    ６７．１９    ６．４４      ３．１５
［α］２５．５Ｄ−２．６°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）
【実施例１８７】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチルペンタン−１−オール
2004026817.tif 000151
実施例１５７の化合物を用いｔ−ブタノールをメタノールのかわりに使用し、実施例１６３と同様に反応させた後、実施例３９と同様に還元し目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５５５（［Ｍ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７２（６Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６４−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１８８】  （±）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルペンタン−１−オール、塩酸塩
2004026817.tif 000152
実施例１８７の化合物を用い実施例７６と同様に反応させ目的物を淡黄色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ＋）：４５６．１７８９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５−１．７５（６Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３９（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１８９】  （＋）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルペンタン−１−オール
実施例１７３の化合物を用い実施例１８４と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ＋）：４５６．１７５３
元素分析値（％）：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮＯ２Ｓ・２／５Ｈ２Ｏとして
Ｃ          Ｈ            Ｎ
計算値  ：    ６７．３９    ６．７１      ３．０３
実測値  ：    ６７．３５    ６．７４      ２．８９
［α］２５．２Ｄ＋１．４°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）
【実施例１９０】  （−）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルペンタン−１−オール
実施例１７４の化合物を用い実施例１８４と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＨＲ−ＦＡＢ＋）：４５６．１７７３
元素分析値（％）：Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮＯ２Ｓ・２／５Ｈ２Ｏとして
Ｃ          Ｈ            Ｎ
計算値  ：    ６７．３９    ６．７１      ３．０３
実測値  ：    ６７．２５    ６．６２      ２．９４
［α］２５．５Ｄ−２．０°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）
【実施例１９１】  （±）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オール、塩酸塩
2004026817.tif 000153
実施例１７５の化合物を用い実施例７６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．３９−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．４２（９Ｈ，ｍ），７．７７（３Ｈ，ｂｒ）。
融点  １５０−１５３℃（ｉＰｒ２Ｏ）
【実施例１９２】  （＋）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オール、塩酸塩
実施例１７６の化合物を用い実施例７６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
［α］２４．９Ｄ＋３．８°  （Ｃ＝１．０，メタノール）
融点  １５７−１５９℃（ｉＰｒ２Ｏ）
【実施例１９３】  （−）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブタン−１−オール、塩酸塩
実施例１７７の化合物を用い実施例７６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
［α］２４．５Ｄ−４．３°  （Ｃ＝１．０，メタノール）
融点  １５５−１５８℃（ｉＰｒ２Ｏ）
【実施例１９４】  （±）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール
2004026817.tif 000154
実施例１７８の化合物を用い実施例１８４と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例１９５】  （＋）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール
実施例１８０の化合物を用い実施例１８４と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
［α］２８．５Ｄ＋２．７°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）
【実施例１９６】  （−）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルブタン−１−オール
実施例１７９の化合物を用い実施例１８４と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
［α］２８．５Ｄ−３．３°  （Ｃ＝１．０，クロロホルム）
【実施例１９７〜１９９】
表１３に示した化合物を実施例１８４と同様に反応させ表１４に示した化合物を合成した。
2004026817.tif 000155
【実施例２００】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−（４−クロロベンゾイル）アミノブタノール
2004026817.tif 000156
実施例１０１の化合物（９００ｍｇ）、ｐ−クロロ安息香酸（４７０ｍｇ）、ＷＳＣ（５７５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を常温にて８時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、希塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、目的物（８００ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｂｒ），２．７６−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．２４（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．３９（６Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【実施例２０１】  ２−アセチルアミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ブタン−１−オール
2004026817.tif 000157
実施例１０１の化合物（５．５５ｇ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．８６ｍｌ）および塩化アセチル（３．５０ｍｌ）を氷冷下にて加え４時間撹拌した。反応液に水を加えたのち溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、Ｎ，Ｏ−ジアセチル体（４．２１ｇ）を無色粉末として得た。この化合物（６２０ｍｇ）のエタノール（２．００ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化カリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え常温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、目的物（５５２ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：４５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ），３．９８−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２９（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），６．８７−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）。
融点  ７８−８１℃（ＥｔＯＨ）．
【実施例２０２】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチルアミノブタン−１−オール
2004026817.tif 000158
上記実施例２０１で得られたＮ，Ｏ−ジアセチル体（１．００ｇ）のテトロヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１９１ｍｇ）を氷冷下にて加え２時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液を滴下して加え、さらに水を加え希釈しセライトろ過し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ化シリカゲル，酢酸エチル）で精製し、目的物（２１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．６３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｂｒ），２．５８−２．７５（５Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４．０Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２０３】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルスルフィニル）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール
2004026817.tif 000159
実施例１０２の化合物（１．２０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５８８ｍｇ）を氷冷下にて加え３０分撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えたのち溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製したところ、実施例２０３を無色アモルファス（１．０４ｇ）および実施例２０４を無色アモルファス（１８０ｍｇ）として得た。
ＦＡＢＭＳ：５４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６９（５Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ），５．１０（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【実施例２０４】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルスルホニル）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール
2004026817.tif 000160
実施例２０３参照。無色アモルファス。
ＦＡＢＭＳ：５６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．７０（５Ｈ，ｍ），２．７３−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ），５．１０（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【実施例２０５】  ２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルスルフィニル）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール、塩酸塩
2004026817.tif 000161
実施例２０３の化合物を用い、実施例７６と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：４５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５１−１．５８（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．５８（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．３０−７．５１（９Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８４（３Ｈ，ｂｒ）。
融点  １１４−１１６℃（ＣＨ２Ｃｌ２−ｉＰｒ２Ｏ）
【実施例２０６】  ２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルスルホニル）−２−クロロフェニル］ペンタン−１−オール、塩酸塩
2004026817.tif 000162
実施例２０４の化合物を用い、実施例７６と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：４６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５１−１．６３（４Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｂｒ），３．４０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．５８（１Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３４−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．５５−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．８０（３Ｈ，ｂｒ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
融点  １５４−１５６℃（ＣＨ２Ｃｌ２−ｉＰｒ２Ｏ）．
＜実施例２０７および２０８＞
（＋）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン−１−オールおよび（−）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール
2004026817.tif 000163
実施例１９７の化合物をアセトニトリルに溶解した後、Ｂｏｃ２Ｏを加えて常温にて反応させた後、溶媒を留去後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（キラルパックＯＤ−Ｈ，ヘキサン：エタノール＝９７：３、測定波長：ＵＶ２５４ｎｍ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割した。
前溶出部分から  ［α］２５．１Ｄ−１０．２°  （Ｃ＝１．０８，クロロホルム）の無色油状物を、
後溶出部分から  ［α］２２．９Ｄ＋９．４８°  （Ｃ＝１．１６，クロロホルム）の無色油状物を得た。
ＦＡＢＭＳ：５７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０−１．７６（８Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６３−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３−７．４１（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２０９】  （＋）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−プロピルペンタン−１−オール
2004026817.tif 000164
上記実施例２０８の化合物を用い、実施例７６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：４７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０２−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５４（４Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３７−３．３８（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４１−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．４１（８Ｈ，ｍ），７．６９−７．８３（３Ｈ，ｂｒ）。
融点  ５５−５７℃．
［α］２３．４Ｄ＋３．９°  （Ｃ＝０．９８，ＭｅＯＨ）
【実施例２１０〜２１１】
ジメチルプロパギルマロン酸エステル、ジエチルイソブチルマロン酸エステルを用いて実施例１５２と同様に反応させ、表１５に示した化合物を合成した。
2004026817.tif 000165
【実施例２１２】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ヒドロキシメチル−２−プロパルギルペンタン酸メチル
2004026817.tif 000166
実施例２１０の化合物（１．６４ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３Ｈ（３．８８ｇ）を加え撹拌。その後常温までゆるやかに昇温し２日間撹拌した。再度氷冷し、希塩酸を加えた後、不溶物を濾去し酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、目的物（１．１２ｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【実施例２１３】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−イソブチル−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチル
2004026817.tif 000167
実施例２１１の化合物を用い、上記実施例２１２と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５４０［Ｍ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５−１．７７（７Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，６．７Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，６．７Ｈｚ），４．１１−４．１７（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２１４】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メトキシメチルオキシメチル−２−プロパルギルペンタン酸メチル
2004026817.tif 000168
実施例２１２の化合物（１．１２ｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、ジイソプロピルアミン（０．５８ｍＬ）、ＭＯＭＣｌ（０．２５ｍＬ）を加えた。一晩撹拌し、水を加えた後酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、目的物（１．１２ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５５２［Ｍ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．５６−２．７３（４Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．７４（５Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２−７．３９（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２１５】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−イソブチル−２−メトキシメチルオキシメチルペンタン酸エチル
2004026817.tif 000169
実施例２１３の化合物を用い、上記実施例２１４と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５８４［Ｍ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５−１．７６（７Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．０８−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２１６】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メトキシメチルオキシメチル−２−プロパルギルペンタン酸
2004026817.tif 000170
実施例２１４の化合物（１．１２ｇ）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ＝１：１（１２ｍＬ）溶液に、１０％−水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え加熱還流した。２０時間後、水で希釈し希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、目的物（１．０９ｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５３８［Ｍ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５３−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ），２．６８−２．７３（３Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２１７】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−イソブチル−２−メトキシメチルオキシメチルペンタン酸
2004026817.tif 000171
実施例２１５の化合物を用い、上記実施例２１６と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７−１．８４（７Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２１８】  ７−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−４−メトキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチルオキシメチル−１−ヘプチン
2004026817.tif 000172
実施例２１６の化合物を用い実施例１６３と同様に反応させ、目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５７−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．００−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２１９】  ７−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−４−メトキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチルオキシメチル−２−メチルヘプタン
2004026817.tif 000173
実施例２１７の化合物を用い実施例１６３と同様に反応させ、目的物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５８５［Ｍ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８−１．８２（７Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２２０】  ４−アミノ−７−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−４−メトキシメチルオキシメチル−１−ヘプチン
2004026817.tif 000174
実施例２１８の化合物を用い、実施例１８４と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５０９［Ｍ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１（２Ｈ，ｂｒ），１．５６−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２２１】  ４−アミノ−７−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−４−メトキシメチルオキシメチル−２−メチルヘプタン
2004026817.tif 000175
実施例２１９の化合物を用い、実施例１８４と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５２７［Ｍ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４−１．３２（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２２２】  ２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−プロパルギルペンタン−１−オール、塩酸塩
2004026817.tif 000176
実施例２２０の化合物を用い、実施例７６と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：４６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｂｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．３０−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．８８（３Ｈ，ｂｒ）。
【実施例２２３】  ２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−イソブチルペンタン−１−オール、塩酸塩
2004026817.tif 000177
実施例２２１の化合物を用い、実施例７６と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０７−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８８−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２９−７．４２（８Ｈ，ｍ）。
【実施例２２４】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルオキシメチルペンタン−１−オール
2004026817.tif 000178
２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール（５．００ｇ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（２．０３ｍＬ）、ＭＯＭＣｌ（０．８８ｍＬ）を加え、常温まで１６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物（２．３６ｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６３−３．７２（３Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．４３（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２２５】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルオキシメチルペンタナール
2004026817.tif 000179
上記実施例２２４の化合物を用い、実施例１３３と同様にして酸化し、目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６００（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ），６．８６−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３９（７Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２２６】  ７−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシメチルオキシメチル−３−ヘプテン
2004026817.tif 000180
ＥｔＰｈ３ＰＩ（９０６ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス下、−７８℃に冷却しＬＤＡ（２．２０ｍＬ）を加え１０分撹拌した。いったん０℃で５分撹拌した後再度−７８℃に冷却し、上記実施例２２５の化合物（１．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃にて１時間、常温にて１時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、目的物（１７２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），１．８９−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．５４−５．５７（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ）。
【実施例２２７】  ３−アミノ−７−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−４−ヒドロキシメチル−３−ヘプテン、塩酸塩
上記実施例２２６の化合物を用い、実施例７６と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
2004026817.tif 000181
ＦＡＢＭＳ：４６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６１−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）。
＜実験例＞  マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、第５５巻、第３号、第５７８−５９１頁，１９９３年．に記載の方法を参考にして行った。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス７〜１２週齢（日本クレア、日本チャールス・リバーまたは日本エスエルシー）から脾臓を採取した。脾臓は、ＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ、ギブコまたは岩城硝子）中に取り出し、スライドグラス２枚ですり潰しセルストレーナー（７０ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム−トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に浮遊した。これに最終濃度が２５μｇ／ｍＬとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間培養した。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に２．５×１０８個／ｍＬとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液２０μＬ（５×１０６個／匹）を、２７Ｇ針およびマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いてＣ３Ｈ／ＨｅＮ系雄性マウス６〜１２週齢（日本クレア、日本チャールス・リバーまたは日本エスエルシー）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、ＲＰＭＩ−１６４０培地のみを注射した。４日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーＡＴ２０１型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から３日後まで、１日１回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。結果を表１６に示す。
2004026817.tif 000182
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】  上述のように、本発明は、新規なジアリールスルフィド基またはジアリールエーテル基を有するアミノアルコール誘導体、特に一方のアリール基のパラ位にアミノアルコール基を含む炭素鎖を有し、もう一方のアリール基のメタ位に置換基を有する化合物に強力な免疫抑制作用を有することを見出したものである。このような免疫抑制作用を有する化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬、自己免疫疾患の予防または治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬及び気管支喘息または花粉症の予防または治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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