(57)【要約】式１2004089954.tif 000109（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルまたは水酸基により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを表す。Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３のいずれかを表す。）2004089954.tif 000110で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
2004089954.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
2004089954.tif 000096
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルまたは水酸基により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを表す。Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。
Ｇは一般式Ｇ１：
2004089954.tif 000097
一般式Ｇ２：
2004089954.tif 000098
（式中、Ｙ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍａ−Ｏ−ＣＨ３（式中、ｍａは１〜３を表す）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍｂ−ＣＨ３（式中、ｍａは前記と同じ意味を表し、ｍｂは０〜３を表す）、トリフルオロメトキシ、ハロゲン原子、シアノもしくは−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルを表すか、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）
あるいは一般式Ｇ３：
2004089954.tif 000099
（式中、Ａは−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは１〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔはそれぞれ独立して０〜３を表す）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−（式中、ｒおよびｓは前記と同じ意味を表す）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは前記と同じ意味を表し、Ｒａは水素原子、アミノ基の保護基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、を表す。
Ｒ０は水素原子または式［２］：
2004089954.tif 000100
（式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれ独立して（ｉ）水素原子、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｉｖ）置換されていてもよいアリール、（ｖ）置換されていてもよいヘテロアリール、（ｖｉ）置換されていてもよいアラルキル、（ｖｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、もしくは（ｖｉｉｉ）置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すか、またはＲ２ａおよびＲ３ａが一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を表すほか、
下記式［３］：
2004089954.tif 000101
（式中、ｍは０または１を表し、Ｒ３ｂは水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、または置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すが、ｍ＝１の場合に限ってＲ３ｂはさらに加えて、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表すこともできる。ただし、ｔ＝０でかつｍ＝１の場合にはＲ３ｂは水素原子以外の基を表す。）を表す。
Ｙ２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン原子、シアノもしくは−ＮＲ４Ｒ５を表す。Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して（ｉ）水素原子、（ｉｉ）アミノ基の保護基、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｖ）置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｖ）ホルミル、（ｖｉ）Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル、（ｖｉｉ）置換されていてもよいアリール、（ｖｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、（ｉｘ）置換されていてもよいアラルキル、（ｘ）置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、もしくは（ｘｉ）置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すか、または、Ｒ４とＲ５は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンを形成してもよい。）］で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２】
ＧがＧ１である一般式［１−ａ］：
2004089954.tif 000102
［式中、Ｒ１およびＲは請求項１における意味と同義である。］で表される請求項１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項３】
Ｇ１が４−メトキシフェニルである一般式［１−ｂ］：
2004089954.tif 000103
［式中、Ｒ１およびＲは請求項１における意味と同義である。］で表される請求項２記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項４】
ＧがＧ２である一般式［１−ｃ］：
2004089954.tif 000104
［式中、Ｒ１、ＲおよびＹ１は請求項１における意味と同義である。］で表される請求項１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項５】
ＧがＧ３である一般式［１−ｄ］：
2004089954.tif 000105
［式中、Ｒ１、Ｒ、Ａ、Ｒ０およびＹ２は請求項１における意味と同義である。］で表される請求項１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項６】
生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式［４］：
2004089954.tif 000106
［式中、Ｒ６は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを表す。ｎは０または１を表す。］で表される請求項１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項７】
Ｒが、式［４］で表される請求項１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が１−ヒドロキシエチルである請求項１〜７いずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項９】
Ｒがピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、アセチルオキシ−１−エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシ−１−エチルあるいはシクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルである請求項１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒがピバロイルオキシメチルである請求項１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１１】
Ｒがフタリジルあるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルである請求項１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１２】
Ｒが水素原子である請求項１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１３】
Ｙ１がＣ２−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍａ−Ｏ−ＣＨ３（式中、ｍａは１〜３を表す）もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍｂ−ＣＨ３（式中、ｍａおよびｍｂは前記と同じ意味を表す）である請求項４記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１４】
Ｙ１がＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン原子もしくはシアノである請求項４記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１５】
Ｙ１が−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す）である請求項４記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１６】
Ｙ１がエトキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３あるいは−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である請求項４記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１７】
ベンゼン環上でＹ１が７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、請求項４、１３、１４、１５、１６記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１８】
ベンゼン環上でＹ１が７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しパラ位で置換された、請求項４、１３、１４、１５、１６記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ０が式［２］：
2004089954.tif 000107
［式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａは前記と同じ意味を表す］である請求項５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ０が式［３］：
2004089954.tif 000108
［式中、ｍおよびＲ３ｂは前記と同じ意味を表す］である請求項５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２１】
Ｙ２がＣ１−Ｃ４アルキルである請求項５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２２】
Ｙ２がＣ１−Ｃ４アルコキシである請求項５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２３】
Ｙ２がハロゲン原子もしくはシアノである請求項５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２４】
Ｙ２が−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記と同じ意味を表す）である請求項５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２５】
請求項１〜請求項２４いずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項２６】
請求項１〜請求項２４いずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
【請求項２７】
請求項１〜請求項２４いずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口医薬。
【請求項２８】
請求項１〜請求項２４いずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規なカルバペネム化合物に関する。詳細には、母核である７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの３位に、置換フェニルが直接置換したカルバペネム化合物に関する。更には、これらを有効成分として含有する抗菌剤に関する。
【背景技術】  これまで開発・上市されてきたカルバペネム化合物は、消化管からの吸収性が乏しく、そのため、臨床上はいずれも注射剤として主に静脈注射での使用が行われているにすぎなかった。しかし、臨床の場においては、患者の事情や治療目的等の点で、薬剤投与に関して、いくつかの投与経路を選択できることが望ましい。特に、経口抗菌剤は、注射剤と比較し患者への投与が容易で簡便であることもあり、患者の在宅治療と言う点で、より利便性が高く、臨床上の有用性は極めて高いものがある。とりわけ近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有し、安全性に優れ、かつ経口投与が可能なカルバペネム化合物の開発が臨床上も強く望まれていたが、現在までに上市されたものは皆無である。従来、経口投与が可能なカルバペネム化合物として研究・開発されたものとしては、例えば三環性カルバペネム化合物が開示されている（例えば、ＷＯ９２／０３４３７）。この化合物は炭素−炭素結合を介して縮環した側鎖部分をその構造的な特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグ化しているが、臨床の場での安全性などについてはいまだ不明である。それ以外には、例えば種々の１β−メチルカルバペネム化合物が知られている（例えば、ＷＯ９２／０３４３７、特開平２−４９７８３、特開平８−５３４５３、ＷＯ９８／３４９３６、ＷＯ９９／５７１２１、特開平４−２７９５８８、特開平２−２２３５８７、およびＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｍａｒ．１９９９、ｐ４６０−４６４）。これらはいずれも、化学的安定性ならびに生体内安定性の向上に寄与するとされる１β−メチル基ならびにスルフィド結合を介した側鎖部分を有することを構造的特徴とし、経口吸収性を向上させるためにプロドラッグ化している。とりわけ特開平２−４９７８３ならびに特開平８−５３４５３に記載された化合物については臨床試験が行われているが、安全性などについてはいまだ不明である。
一方で、側鎖構造として炭素−炭素結合を介したアリール環を有するカルバペネム化合物は１９８０年代から知られている（例えば、米国特許ＵＳ４５４３２５７、米国特許ＵＳ４７７５６６９、米国特許ＵＳ５２５８５０９、ＷＯ０２／０５３５６６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８３年、第３９巻、ｐ２５３１−２５４９、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７年、第３０巻、ｐ８７１−８８０、欧州特許ＥＰ５３８００１、欧州特許ＥＰ５３８０１６）。例えば、米国特許ＵＳ４５４３２５７には母核である７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの３位に、パラ−メトキシフェニル基が直接置換したカルバペネム化合物をはじめ多様な誘導体が、またＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７年、第３０巻、ｐ８７１−８８０には母核である７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの３位に、パラ−ヒドロキシフェニル基が直接置換したカルバペネム誘導体などが開示されている。同様な化合物については、他にも多数の報告例があるものの、いずれも注射剤としての研究・開発が展開されているにとどまり、経口剤としての応用はなされていない。最近になり、母核である７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの３位側鎖として置換カルバモイル基が直結したベンゼン環などを有するカルバペネム誘導体（例えば、ＷＯ０２／０５３５６６）、母核である７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの３位側鎖として置換カルバモイル基などがスペーサーを介して結合したベンゼン環などを有するカルバペネム誘導体（例えば、ＷＯ０３／０４０１４６）あるいは母核である７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの３位側鎖として置換されたピリジン環などを有するカルバペネム誘導体（例えば、ＷＯ０３／０８９４３１）が開示され経口剤としての応用の可能性も示されたが、本発明に含まれる置換様式を持つカルバペネム誘導体は新規であり、その経口剤としての応用についても知られていない。
【発明の開示】
本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に経口吸収性の高いカルバペネム薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは種々の検討を行った結果、カルバペネム化合物の母核である７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの３位に直接置換フェニルが導入された化合物が高い抗菌活性を示し、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。また、２位のカルボキシル基に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入した化合物が、経口投与において消化管からの吸収性に優れ、生体内で２位脱エステル体となり強力な抗菌活性を示すことを見出し、また、腎デヒドロペプチダーゼに対しても優れた耐性を有することを見出し、本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）  一般式［１］
2004089954.tif 000003
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルまたは水酸基により置換されたＣ１−Ｃ３アルキルを表す。Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。
Ｇは一般式Ｇ１：
2004089954.tif 000004
一般式Ｇ２：
2004089954.tif 000005
（式中、Ｙ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍａ−Ｏ−ＣＨ３（式中、ｍａは１〜３を表す）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍｂ−ＣＨ３（式中、ｍａは前記と同じ意味を表し、ｍｂは０〜３を表す）、トリフルオロメトキシ、ハロゲン原子、シアノもしくは−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルを表すか、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）
あるいは一般式Ｇ３：
2004089954.tif 000006
（式中、Ａは−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは１〜３を表す）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔはそれぞれ独立して０〜３を表す）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−（式中、ｒおよびｓは前記と同じ意味を表す）、−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは前記と同じ意味を表し、Ｒａは水素原子、アミノ基の保護基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）、を表す。
Ｒ０は水素原子または式［２］：
2004089954.tif 000007
（式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれ独立して（ｉ）水素原子、（ｉｉ）置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｉｖ）置換されていてもよいアリール、（ｖ）置換されていてもよいヘテロアリール、（ｖｉ）置換されていてもよいアラルキル、（ｖｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、もしくは（ｖｉｉｉ）置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すか、またはＲ２ａおよびＲ３ａが一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を表すほか、
下記式［３］：
2004089954.tif 000008
（式中、ｍは０または１を表し、Ｒ３ｂは水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、または置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すが、ｍ＝１の場合に限ってＲ３ｂはさらに加えて、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表すこともできる。ただし、ｔ＝０でかつｍ＝１の場合にはＲ３ｂは水素原子以外の基を表す。）を表す。
Ｙ２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン原子、シアノもしくは−ＮＲ４Ｒ５を表す。Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して（ｉ）水素原子、（ｉｉ）アミノ基の保護基、（ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｖ）置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｖ）ホルミル、（ｖｉ）Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル、（ｖｉｉ）置換されていてもよいアリール、（ｖｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、（ｉｘ）置換されていてもよいアラルキル、（ｘ）置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、もしくは（ｘｉ）置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表すか、または、Ｒ４とＲ５は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンを形成してもよい。）］で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（２）  ＧがＧ１である一般式［１−ａ］：
2004089954.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲは上記１における意味と同義である。］で表される上記１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（３）  Ｇ１が４−メトキシフェニルである一般式［１−ｂ］：
2004089954.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲは上記１における意味と同義である。］で表される上記２記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（４）  ＧがＧ２である一般式［１−ｃ］：
2004089954.tif 000011
［式中、Ｒ１、ＲおよびＹ１は上記１における意味と同義である。］で表される上記１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（５）  ＧがＧ３である一般式［１−ｄ］：
2004089954.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ、Ａ、Ｒ０およびＹ２は上記１における意味と同義である。］で表される上記１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（６）  生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式［４］：
2004089954.tif 000013
［式中、Ｒ６は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを表す。ｎは０または１を表す。］で表される上記１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（７）  Ｒが、式［４］で表される上記１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（８）  Ｒ１が１−ヒドロキシエチルである上記１〜７いずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（９）  Ｒがピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、アセチルオキシ−１−エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシ−１−エチルあるいはシクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルである上記１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（１０）  Ｒがピバロイルオキシメチルである上記１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（１１）  Ｒがフタリジルあるいは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルである上記１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（１２）  Ｒが水素原子である上記１〜５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（１３）  Ｙ１がＣ２−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍａ−Ｏ−ＣＨ３（式中、ｍａは１〜３を表す）もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍｂ−ＣＨ３（式中、ｍａおよびｍｂは前記と同じ意味を表す）である上記４記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（１４）  Ｙ１がＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン原子もしくはシアノである上記４記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（１５）  Ｙ１が−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す）である上記４記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（１６）Ｙ１がエトキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３あるいは−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である上記４記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（１７）  ベンゼン環上でＹ１が７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しメタ位もしくはパラ位で置換された、上記４、１３、１４、１５、１６記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（１８）  ベンゼン環上でＹ１が７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの結合位置に対しパラ位で置換された、上記４、１３、１４、１５、１６記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（１９）  Ｒ０が式［２］：
2004089954.tif 000014
［式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａは前記と同じ意味を表す］である上記５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（２０）  Ｒ０が式［３］：
2004089954.tif 000015
［式中、ｍおよびＲ３ｂは前記と同じ意味を表す］である上記５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（２１）  Ｙ２がＣ１−Ｃ４アルキルである上記５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（２２）  Ｙ２がＣ１−Ｃ４アルコキシである上記５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（２３）  Ｙ２がハロゲン原子もしくはシアノである上記５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（２４）  Ｙ２が−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は前記と同じ意味を表す）である上記５記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
（２５）  上記１〜上記２４いずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。
（２６）  上記１〜上記２４いずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
（２７）  上記１〜上記２４いずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口医薬。
（２８）  上記１〜上記２４いずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口医薬。
【発明を実施するための最良の形態】  Ｒ１における「Ｃ１−Ｃ３アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。好適なものとしてはエチルあるいはイソプロピルが挙げられる。
Ｒ１における「水酸基により置換されたＣ１−Ｃ３アルキル」としては例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル等の炭素数１〜３のものが挙げられる。好適なものとしては１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルあるいは１−ヒドロキシ−１−メチルエチルが挙げられる。特に好適なものとしては１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
Ｙ１における「Ｃ１−Ｃ４アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好適なものとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルあるいはエチルが挙げられる。
Ｙ１における「Ｃ２−Ｃ４アルコキシ」としては、例えばエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。好適なものとしては例えばエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。特に好適なものとしてはエトキシが挙げられる。
Ｙ１における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好適なものとしては、フッ素原子、塩素原子が挙げられる。特に好適なものとしては、フッ素原子が挙げられる。
Ｙ１が−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいもしくは、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、置換されていてもよいもしくは、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキルを表すか、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を形成することもできる）である場合の「低級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好適なものとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルあるいはエチルが挙げられる。
「置換されていてもよいアリール」の「アリール」としては例えば、フェニル、ナフチルが挙げられる。特に好適なものとしてはフェニルが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリール」の「ヘテロアリール」としては例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリル、イソキナゾリル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の単環式もしくは縮合多環式芳香環が挙げられる。好適なものとしてはピリジル、ピリミジル、ピリダジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルあるいはトリアゾリルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルあるいはチアゾリルが挙げられる。
「置換されていてもよいアラルキル」の「アラルキル」としては例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルが挙げられ、好ましくはベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の「ヘテロアリールアルキル」としては例えば、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、ピラジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、キナゾリルメチル、イソキナゾリルメチル、ピリジルエチル、ピリミジルエチル、ピリダジルエチル、ピラジルエチル、ピリジルプロピル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の単環式もしくは縮合多環式芳香環と炭素数１〜３のアルキレン鎖との組み合わせから成るものが挙げられる。好適なものとしてはピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチルあるいはトリアゾリルメチルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチルあるいはチアゾリルメチルが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３が一緒になって窒素原子と共に形成する「３ないし７員のヘテロ環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン等の１または２個の窒素原子、０または１個の硫黄原子および０または１個の酸素原子を有する飽和または不飽和の３ないし７員のヘテロ環が挙げられる。好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリンあるいはチオモルホリンが挙げられる。特に好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、チアゾリン、チアゾリジンあるいはモルホリンが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３における置換基としては、例えば水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、Ｃ２−Ｃ７アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、一級アミノ、二級アミノもしくは三級アミノ等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。好適なものとしてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメトキシあるいはエトキシが挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。好適なものとしてはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルチオあるいはエチルチオが挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルが挙げられる。好適なものとしてはアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜４のものが挙げられる。特に好適なものとしてはアセチルあるいはプロピオニルが挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ」としては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシが挙げられる。好適なものとしてはアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜４のものが挙げられる。特に好適なものとしてはアセチルオキシあるいはプロピオニルオキシが挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ７アルキルオキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルオキシカルボニルが挙げられる。好適なものとしてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜４のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメトキシカルボニルあるいはエトキシカルボニルが挙げられる。
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７のものが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好適なものとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３において好適なものとしては水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、置換されていてもよい、もしくは環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキルが挙げられる。特に好適なものとしては水素原子、置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチル、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアリール、環内にヘテロ原子を含んでいてもよいアラルキルが挙げられる。
Ｙ１におけるｍａは１〜３を表すが、好ましくは１、２を表す。Ｙ１におけるｍｂは０〜３を表すが、好ましくは０、１を表す。
Ｙ２における「Ｃ１−Ｃ４アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。好適なものとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルあるいはエチルが挙げられる。
Ｙ２における「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。好適なものとしては例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。特に好適なものとしてはメトキシ、エトキシが挙げられる。
Ｙ２における「ハロゲン原子」としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好適なものとしては、フッ素原子、塩素原子が挙げられる。さらに、Ｙ２が−ＮＲ４Ｒ５を表す場合のＲ４とＲ５における定義は以下のとおりである。アミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等の炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換のＣ２−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水分解されてアミノ基を再生する各種保護基を用いることも可能であって、好適には例えば、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メトキシカルボニル等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル」の「Ｃ１−Ｃ６アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。好適なものとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルあるいはエチルが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル」の「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７のものが挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。好適なものとしてはアセチルあるいはプロピオニルが挙げられる。
「置換されていてもよいアリール」の「アリール」としてはとしては例えば、フェニル、ナフチルが挙げられる。特に好適なものとしてはフェニルが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリール」の「ヘテロアリール」としては例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリル、イソキナゾリル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の単環式もしくは縮合多環式芳香環が挙げられる。好適なものとしてはピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルあるいはトリアゾリルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジル、ピラジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルあるいはチアゾリルが挙げられる。
「置換されていてもよいアラルキル」の「アラルキル」としては例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルが挙げられ、好ましくはベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の「ヘテロアリールアルキル」としては例えば、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、キナゾリルメチル、イソキナゾリルメチル、ピリジルエチル、ピリミジルエチル、ピリダジルエチル、ピラジルエチル、ピリジルプロピル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の単環式もしくは縮合多環式芳香環と炭素数１〜３のアルキレン鎖との組み合わせから成るものが挙げられる。好適なものとしてはピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、ピラジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチルあるいはトリアゾリルメチルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジルメチル、ピラジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチルあるいはチアゾリルメチルが挙げられる。
Ｒ４とＲ５における「３ないし７員のヘテロ環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン等の１または２個の窒素原子、０または１個の硫黄原子および０または１個の酸素原子を有する飽和または不飽和の３ないし７員のヘテロ環が挙げられる。好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリンあるいはチオモルホリンが挙げられる。特に好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、チアゾリン、チアゾリジンあるいはモルホリンが挙げられる。
また、Ｒ４とＲ５における「置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル」、「置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」及び「置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環」の置換基としては、例えば水酸基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルチオ、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、保護されていてもよいカルボキシル、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、シアノ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｃ（ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して（ｉ）水素原子、（ｉｉ）アミノ基の保護基、（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｖ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｖ）アリール、（ｖｉ）ヘテロアリール、（ｖｉｉ）アラルキル、（ｖｉｉｉ）ヘテロアリールアルキル、もしくは（ｉｘ）３ないし７員のヘテロ環を表すか、または、ＲｂとＲｃは窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンを形成してもよい、ＲｂおよびＲｃにおける、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、および「３ないし７員のヘテロ環」の定義は、Ｒ４およびＲ５におけるそれぞれの定義と同様である）等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
Ｒ０が式［２］を表す場合のＲ２ａとＲ３ａにおける定義は以下のとおりである。
「置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル」の「Ｃ１−Ｃ６アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。好適なものとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルあるいはエチルが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル」の「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７のものが挙げられる。
「置換されていてもよいアリール」の「アリール」としてはとしては例えば、フェニル、ナフチルが挙げられる。特に好適なものとしてはフェニルが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリール」の「ヘテロアリール」としてはとしては例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリル、イソキナゾリル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の単環式もしくは縮合多環式芳香環が挙げられる。好適なものとしてはピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルあるいはトリアゾリルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジル、ピラジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルあるいはチアゾリルが挙げられる。
「置換されていてもよいアラルキル」の「アラルキル」としては例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルが挙げられ、好ましくはベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の「ヘテロアリールアルキル」としては例えば、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、ピラジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、キナゾリルメチル、イソキナゾリルメチル、ピリジルエチル、ピリミジルエチル、ピリダジルエチル、ピラジルエチル、ピリジルプロピル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の単環式もしくは縮合多環式芳香環と炭素数１〜３のアルキレン鎖との組み合わせから成るものが挙げられる。好適なものとしてはピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、ピラジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチルあるいはトリアゾリルメチルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジルメチル、ピラジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチルあるいはチアゾリルメチルが挙げられる。
Ｒ２ａとＲ３ａにおける「置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環」の「３ないし７員のヘテロ環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン等の１または２個の窒素原子、０または１個の硫黄原子および０または１個の酸素原子を有する飽和または不飽和の３ないし７員のヘテロ環が挙げられる。好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリンあるいはチオモルホリンが挙げられる。特に好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、チアゾリン、チアゾリジンあるいはモルホリンが挙げられる。
また、Ｒ２ａとＲ３ａにおける「置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル」、「置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」および「置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環」の置換基としては、例えば水酸基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルチオ、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、保護されていてもよいカルボキシル、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、シアノ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣＯＮＲｄＲｅ、−ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳＯ２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣＯＮＲｄＲｅ（ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して（ｉ）水素原子、（ｉｉ）アミノ基の保護基、（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｖ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｖ）アリール、（ｖｉ）ヘテロアリール、（ｖｉｉ）アラルキル、（ｖｉｉｉ）ヘテロアリールアルキル、もしくは（ｉｘ）３ないし７員のヘテロ環を表すか、または、ＲｄとＲｅは窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンを形成してもよいＲｄおよびＲｅにおける、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、および「３ないし７員のヘテロ環」の定義は、Ｒ２ａとＲ３ａにおけるそれぞれの定義と同様である）等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
Ｒ０が式［３］を表す場合のＲ３ｂにおける定義は以下のとおりである。
「置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル」の「Ｃ１−Ｃ６アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。好適なものとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルあるいはエチルが挙げられる。
「置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル」の「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７のものが挙げられる。
「置換されていてもよいアリール」の「アリール」としてはとしては例えば、フェニル、ナフチルが挙げられる。特に好適なものとしてはフェニルが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリール」の「ヘテロアリール」としてはとしては例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリル、イソキナゾリル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の単環式もしくは縮合多環式芳香環が挙げられる。好適なものとしてはピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルあるいはトリアゾリルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジル、ピラジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルあるいはチアゾリルが挙げられる。
「置換されていてもよいアラルキル」の「アラルキル」としては例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルが挙げられ、好ましくはベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の「ヘテロアリールアルキル」としては例えば、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、ピラジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、キナゾリルメチル、イソキナゾリルメチル、ピリジルエチル、ピリミジルエチル、ピリダジルエチル、ピラジルエチル、ピリジルプロピル等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の単環式もしくは縮合多環式芳香環と炭素数１〜３のアルキレン鎖との組み合わせから成るものが挙げられる。好適なものとしてはピリジルメチル、ピリミジルメチル、ピリダジルメチル、ピラジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチルあるいはトリアゾリルメチルが挙げられる。特に好適なものとしてはピリジルメチル、ピラジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチルあるいはチアゾリルメチルが挙げられる。
「置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環」の「３ないし７員のヘテロ環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン等の１または２個の窒素原子、０または１個の硫黄原子および０または１個の酸素原子を有する飽和または不飽和の３ないし７員のヘテロ環が挙げられる。好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリンあるいはチオモルホリンが挙げられる。特に好適なものとしてはアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、チアゾリン、チアゾリジンあるいはモルホリンが挙げられる。Ｒ３ｂにおける「置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル」、「置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」および「置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環」の置換基としては、例えば水酸基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルチオ、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、保護されていてもよいカルボキシル、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、シアノ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣＯＮＲｄＲｅ、−ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳＯ２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣＯＮＲｄＲｅ（ＲｄおよびＲｅは前記と同じ意味を表す）等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。Ｒ３ｂがｍ＝１の場合に限って表すことのできる「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」としては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する限りいかなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。好ましい基としては、メチル、エチル等のＣ１−Ｃ６アルキル、およびメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル等のＣ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、フタリジル、２−（４−モルホリニル）エチルさらに（２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、アセチルオキシ−１−エチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ−１−エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等を挙げることができ、特に好適なものとしては、フタリジル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルおよびピバロイルオキシメチル等を挙げることができる。
Ａが−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは前記と同じ意味を表し、Ｒａは水素原子、アミノ基の保護基または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表す）である場合のＲａにおけるアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等の炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換のＣ２−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水分解されてアミノ基を再生する各種保護基を用いることも可能であって、好適には例えば、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メトキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。好適なものとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられる。特に好適なものとしてはメチルあるいはエチルが挙げられる。
Ｒａにおける「置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル」の置換基としては、例えば水酸基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルコキシ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキルチオ、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニル、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、保護されていてもよいカルボキシル、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、シアノ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣＯＮＲｄＲｅ、−ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳＯ２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣＯＮＲｄＲｅ（ＲｄおよびＲｅは前記と同じ意味を表す）等が挙げられる。
Ａにおけるｒは１〜３を表すが、好ましくは１、２を表す。
Ａにおけるｓは０〜３を表すが、好ましくは０、１、２を表す。
Ａにおけるｔは０〜３を表すが、好ましくは０、１、２を表す。
Ｒにおける「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」としては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する限りいかなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。好ましい基としては、式［４］：
2004089954.tif 000016
［式中、Ｒ６、Ｒ７およびｎは前記と同義である。」で表される基が挙げられる。Ｒ６における「Ｃ１−Ｃ６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。好ましくは、メチルが上げられる。Ｒ７における「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖または分枝鎖状の炭素数１〜１０のものが挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。Ｒ７における「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。Ｒ７における「置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル」、「置換されてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル」の置換基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルが挙げられる。好ましくは、メチル、エチルが上げられる。好適なものとしては、式［４］としてピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、アセチルオキシ−１−エチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ−１−エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等が挙げられ、特に好適なものとしては、ピバロイルオキシメチルが挙げられる。また、Ｒにおける「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」の他の例として、メチル、エチル等のＣ１−Ｃ６アルキル、およびメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル等のＣ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、フタリジル、２−（４−モルホリニル）エチルさらに（２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル等を挙げることができ、特に好適なものとしては、フタリジルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル等を挙げることができる。
カルボキシルの保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチル等のＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル等のＣ２−Ｃ７アルコキシメチル、例えばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル，ピバロイルオキシメチル等のＣ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシメチル、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチル等のＣ４−Ｃ１１１−アルコキシカルボニルオキシエチル、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル等のアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリル等のＣ３−Ｃ７アルケニル、ベンズヒドリル、フタリジル、（２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル等が挙げられる。
水酸基の保護基もしくはアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等の炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換のＣ２−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水分解されて水酸基および／またはアミノ基を再生する各種保護基を用いることも可能であって、好適には例えば、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メトキシカルボニル等が挙げられる。
本発明のカルバペネム化合物の医薬品として許容される塩は、例えば常用の無毒性塩が挙げられる。その塩としては、例えば分子内に存在するカルボキシル基における塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム等の無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウム等の有機性塩基塩が挙げられ、また、分子内に存在する塩基性基における塩として例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明の第２の態様は、本発明のカルバペネム化合物を有効成分とする医薬に関する。
本発明のカルバペネム化合物は、高い抗菌活性と共に優れた経口吸収性を示し、さらには優れたＤＨＰ−１に対する安定性を示すことから、臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与抗菌剤となり得ることが示された。
本発明のカルバペネム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有する。特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明化合物はＤＨＰ−Ｉに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはＤＨＰ−Ｉ阻害剤との併用も可能である。
本発明のカルバペネム化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、または例えば静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与等による非経口投与等が挙げられる。
前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより、従来公知の技術を使用して製造することができる。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日１００〜３０００ｍｇを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
本発明のカルバペネム化合物は種々の公知方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３９，２５３１−２５４９（１９８３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，２８５３−２８５６（１９９０），ｉｂｉｄ．３４，３２１１−３２１４（１９９３）、ｉｂｉｄ．３６，４５６３−４５６６（１９９５）、特公平４−４０３５７、ＷＯ  ０２／０５３５６６、ＷＯ  ０３／０４０１４６、ＷＯ  ０３／０８９４３１等）により製造することができる。例えば以下に示す方法が挙げられる。
一般式［１−ａ］で表される化合物は、例えば以下に示す製造例（１）に従って製造することができる。
製造例（１）
2004089954.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味を表し、Ｒ８はカルボキシル基の保護基または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ炭素数１〜３のアルキル基または保護された水酸基により置換された炭素数１〜３のアルキルを表す。Ｚは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
工程１：化合物４の製法
化合物２と化合物３を酸触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得られる。酸触媒としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、沃化亜鉛、四塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。
不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、モノクロロベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。
反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。また、原料化合物３は公知方法（例えば、日本化学会編  新実験化学講座  第１４巻  有機化合物の合成と反応［ＩＩ］（１９７７）（丸善株式会社）７５１頁〜８７５頁や同会編  第４版  実験化学講座  第２１巻  有機合成［ＩＩＩ］アルデヒド・ケトン・キノン（１９９１）（丸善株式会社）１４９頁〜３５３頁に記載の方法に準じて製造することができる。）で得られる各種アセトフェノン誘導体をエノールエーテル化することにより得られる。
工程２：化合物６の製法
化合物４と化合物５Ａとを脱水条件下、不活性溶媒中で加熱することにより相当するヘミアセタール体を得る。不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度は＋５０℃〜＋２００℃の範囲で行われるが、＋８０℃〜＋１５０℃の範囲が好適である。また、公知方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，７８８９−７８９４（１９９６）に記載の方法）に従って化合物４と化合物５Ｂとを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応して得られるイミド体を引き続いて還元することにより相当するヘミアセタール体を得ることもできる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。イミド化に用いられる不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等が挙げられる。イミド化の反応温度は−５０℃〜＋５０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋３０℃の範囲が好適である。還元剤としては亜鉛が好適であり、その際の溶媒としては酢酸と塩化メチレン、酢酸と１，２−ジクロロエタン、酢酸とモノクロロベンゼン等の混合溶媒が好適である。還元の反応温度は−５０℃〜＋５０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋３０℃の範囲が好適である。
得られたヘミアセタール体を塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の塩化剤を使用して化合物６を得る。クロル化反応はエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で行う。反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜４０℃の範囲が好適である。
工程３：化合物７の製法
化合物６をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下でトリフェニルホスフィンを使用して化合物７を得る。反応温度は０℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、＋１０℃〜＋７０℃の範囲が好適である。
工程４：化合物８の製法
必要に応じてＲ１ａにおける水酸基の保護基の除去と引き続いての再保護反応を行う。保護基の除去ならびに導入方法はそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。
工程５：化合物９の製法
化合物８の閉環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で、反応温度＋８０℃〜２００℃の範囲で行ない化合物９を得る。
工程６：カルバペネム化合物１−ａ（Ｒ＝水素原子）の製法
化合物９のＲ８におけるカルボキシル基の保護基を除去することにより、またＲ１ｂが水酸基の保護基を有している場合は、その水酸基の保護基を除去することにより、カルバペネム化合物１−ａ（Ｒ＝水素原子）を得ることができる。保護基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。
工程７：カルバペネム化合物１−ａ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）の製法
常法に従って、カルバペネム化合物１−ａ（Ｒ＝水素原子）に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入することによって、カルバペネム化合物１−ａ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。例えば、カルバペネム化合物１−ａ（Ｒが水素原子である）またはそのカルボン酸塩に対して、必要に応じてジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基あるいは塩化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下に化合物１０で表される各種ハライドを作用させてエステル化することにより、カルバペネム化合物１−ａ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。反応溶媒は不活性なものであれば特に限定されないが、好適なものとしてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン等を挙げることができる。カルボン酸塩としては、好適にはナトリウム塩あるいはカリウム塩等を挙げることができる。反応温度は−７８℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、−２０℃〜＋６０℃の範囲が好適である。また工程２において、化合物５Ａまたは５ＢとしてＲ８が生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基である原料を用い、その後各工程を経て、カルバペネム化合物１−ａ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を直接製造することもできる。
以上の工程において反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り出すことができるが、水溶性の成績体については例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得ることができる。
一般式［１−ｂ］で表される化合物についても製造例（１）に従って製造することができる。
一般式［１−ｃ］で表される化合物は、例えば以下に示す製造例（２）に従って製造することができる。
製造例（２）
2004089954.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ１およびＺは前記と同じ意味を表す。］
工程８：化合物１２の製法
化合物２と化合物１１を酸触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得られる。酸触媒としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、沃化亜鉛、四塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、モノクロロベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。また、原料化合物１１は公知方法（例えば、日本化学会編  新実験化学講座  第１４巻  有機化合物の合成と反応［ＩＩ］（１９７７）（丸善株式会社）７５１頁〜８７５頁や同会編  第４版  実験化学講座  第２１巻  有機合成［ＩＩＩ］アルデヒド・ケトン・キノン（１９９１）（丸善株式会社）１４９頁〜３５３頁に記載の方法に準じて製造することができる。）で得られる各種アセトフェノン誘導体をエノールエーテル化することにより得られる。
工程９：化合物１３の製法
化合物１２と化合物５Ａとを脱水条件下、不活性溶媒中で加熱することにより相当するヘミアセタール体を得る。不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度は＋５０℃〜＋２００℃の範囲で行われるが、＋８０℃〜＋１５０℃の範囲が好適である。また、公知方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，７８８９−７８９４（１９９６）に記載の方法）に従って化合物１２と化合物５Ｂとを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応して得られるイミド体を引き続いて還元することにより相当するヘミアセタール体を得ることもできる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。イミド化に用いられる不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等が挙げられる。イミド化の反応温度は−５０℃〜＋５０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋３０℃の範囲が好適である。還元剤としては亜鉛が好適であり、その際の溶媒としては酢酸と塩化メチレン、酢酸と１，２−ジクロロエタン、酢酸とモノクロロベンゼン等の混合溶媒が好適である。還元の反応温度は−５０℃〜＋５０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋３０℃の範囲が好適である。
得られたヘミアセタール体を塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の塩化剤を使用して化合物１３を得る。クロル化反応はエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で行う。反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜４０℃の範囲が好適である。
工程１０：化合物１４の製法
化合物１３をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下でトリフェニルホスフィンを使用して化合物１４を得る。反応温度は０℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、＋１０℃〜＋７０℃の範囲が好適である。
工程１１：化合物１５の製法
必要に応じてＲ１ａにおける水酸基の保護基の除去と引き続いての再保護反応を行う。保護基の除去ならびに導入方法はそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。
工程１２：化合物１６の製法
化合物１５の閉環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で、反応温度＋８０℃〜２００℃の範囲で行ない化合物１６を得る。
工程１３：カルバペネム化合物１−ｃ（Ｒ＝水素原子）の製法
化合物１６のＲ８におけるカルボキシル基の保護基を除去することにより、またＲ１ｂが水酸基の保護基を有している場合は、その水酸基の保護基を除去することにより、カルバペネム化合物１−ｃ（Ｒ＝水素原子）を得ることができる。保護基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。
工程１４：カルバペネム化合物１−ｃ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）の製法
常法に従って、カルバペネム化合物１−ｃ（Ｒ＝水素原子）に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入することによって、カルバペネム化合物１−ｃ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。例えば、カルバペネム化合物１−ｃ（Ｒが水素原子である）またはそのカルボン酸塩に対して、必要に応じてジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基あるいは塩化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下に化合物１０で表される各種ハライドを作用させてエステル化することにより、カルバペネム化合物１−ｃ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。反応溶媒は不活性なものであれば特に限定されないが、好適なものとしてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン等を挙げることができる。カルボン酸塩としては、好適にはナトリウム塩あるいはカリウム塩等を挙げることができる。反応温度は−７８℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、−２０℃〜＋６０℃の範囲が好適である。また工程９において、化合物５Ａまたは５ＢとしてＲ８が生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基である原料を用い、その後各工程を経て、カルバペネム化合物１−ｃ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を直接製造することもできる。
以上の工程において反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り出すことができるが、水溶性の成績体については例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得ることができる。
一般式［１−ｄ］で表される化合物は、例えば以下に示す製造例（３）に従って製造することができる。
製造例（３）
2004089954.tif 000019
［式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｙ２およびＺは前記と同じ意味を表し、Ｒ０ａおよびＲ０ｂはそれぞれ水酸基あるいはアミノ基の保護基または式［２］：
2004089954.tif 000020
（式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａは前記と同じ意味を表す。）を表すほか、
下記式［３］：
2004089954.tif 000021
（式中、ｍおよびＲ３ｂは前記と同じ意味を表す）を表すこともできる。］
工程１５：化合物１８の製法
化合物２と化合物１７を酸触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより得られる。酸触媒としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、沃化亜鉛、四塩化スズ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、モノクロロベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。また、原料化合物１７は公知方法（例えば、日本化学会編  新実験化学講座  第１４巻  有機化合物の合成と反応［ＩＩ］（１９７７）（丸善株式会社）７５１頁〜８７５頁や同会編  第４版  実験化学講座  第２１巻  有機合成［ＩＩＩ］アルデヒド・ケトン・キノン（１９９１）（丸善株式会社）１４９頁〜３５３頁に記載の方法に準じて製造することができる。）で得られる各種アセトフェノン誘導体をエノールエーテル化することにより得られる。
工程１６：化合物１９の製法
化合物１８と化合物５Ａとを脱水条件下、不活性溶媒中で加熱することにより相当するヘミアセタール体を得る。不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度は＋５０℃〜＋２００℃の範囲で行われるが、＋８０℃〜＋１５０℃の範囲が好適である。また、公知方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，７８８９−７８９４（１９９６）に記載の方法）に従って化合物１８と化合物５Ｂとを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応して得られるイミド体を引き続いて還元することにより相当するヘミアセタール体を得ることもできる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。イミド化に用いられる不活性溶媒としては塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等が挙げられる。イミド化の反応温度は−５０℃〜＋５０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋３０℃の範囲が好適である。還元剤としては亜鉛が好適であり、その際の溶媒としては酢酸と塩化メチレン、酢酸と１，２−ジクロロエタン、酢酸とモノクロロベンゼン等の混合溶媒が好適である。還元の反応温度は−５０℃〜＋５０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜＋３０℃の範囲が好適である。
得られたヘミアセタール体を塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の塩化剤を使用して化合物１９を得る。クロル化反応はエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下で行う。反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−３０℃〜４０℃の範囲が好適である。
工程１７：化合物２０の製法
化合物１９をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の不活性溶媒中で、ルチジン、ピリジン、キノリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下でトリフェニルホスフィンを使用して化合物２０を得る。反応温度は０℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、＋１０℃〜＋７０℃の範囲が好適である。
工程１８：化合物２１の製法
必要に応じてＲ１ａにおける水酸基の保護基ならびにＲ０ａにおける保護基の除去と引き続いての再保護反応を行う。保護基の除去ならびに導入方法はそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。
工程１９：化合物２２の製法
化合物２１の閉環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で、反応温度＋８０℃〜２００℃の範囲で行ない化合物２２を得る。
工程２０：化合物２３の製法
化合物２２のＲ０ｂにおける保護基を除去し、引き続いて必要に応じて公知の化学反応（アシル化、カルバメート化、ウレア化など）を行うことにより化合物２３を得る。保護基の除去方法はそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。
工程２１：カルバペネム化合物１−ｄ（Ｒ＝水素原子）の製法
化合物２３のＲ８におけるカルボキシル基の保護基を除去することにより、またＲ１ｂが水酸基の保護基を有している場合は、その水酸基の保護基を除去することにより、カルバペネム化合物１−ｄ（Ｒ＝水素原子）を得ることができる。保護基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９４年）を参照することができる。また、Ｒ０ｂが水酸基あるいはアミノ基の保護基であった場合には引き続いて必要に応じて公知の化学反応（アシル化、カルバメート化、ウレア化など）を行うこともできる。
工程２２：カルバペネム化合物１−ｄ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）の製法
常法に従って、カルバペネム化合物１−ｄ（Ｒ＝水素原子）に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入することによって、カルバペネム化合物１−ｄ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。例えば、カルバペネム化合物１−ｄ（Ｒが水素原子である）またはそのカルボン酸塩に対して、必要に応じてジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基あるいは塩化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下に化合物１０で表される各種ハライドを作用させてエステル化することにより、カルバペネム化合物１−ｄ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。反応溶媒は不活性なものであれば特に限定されないが、好適なものとしてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン等を挙げることができる。カルボン酸塩としては、好適にはナトリウム塩あるいはカリウム塩等を挙げることができる。反応温度は−７８℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、−２０℃〜＋６０℃の範囲が好適である。また、Ｒ０ｂが水酸基あるいはアミノ基の保護基であった場合には引き続いて必要に応じて公知の化学反応（アシル化、カルバメート化、ウレア化など）を行うこともできる。また工程１６において、化合物５Ａまたは５ＢとしてＲ８が生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基である原料を用い、その後各工程を経て、カルバペネム化合物１−ｄ（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を直接製造することもできる。
以上の工程において反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り出すことができるが、水溶性の成績体については例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得ることができる。
本発明のカルバペネム化合物の製造法は、これらの製造例（１）〜製造例（３）によって何ら限定されるものではない。
本発明のカルバペネム化合物には、式［５］：
2004089954.tif 000022
に示されるように、母核である７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンの５位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在する。これらの異性体は便宜上すべて単一の式で示されているが、本発明には各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物が含まれる。しかし、好適なものとして、５位の炭素原子がＲ配位である化合物（（５Ｒ，６Ｒ）または（５Ｒ，６Ｓ））を挙げることができ、さらに好適なものとしては、式［５ａ］：
2004089954.tif 000023
で示される（５Ｒ，６Ｓ）配位の化合物が挙げられる。
さらに、Ｒ１が１−ヒドロキシエチルの場合、式［５ｂ］：
2004089954.tif 000024
に示されるように８位においてもＲ配位のものとＳ配位の異性体があり、好適なものとしてＲ配位を挙げることができる。
最も好適なものとしては、式［５ｃ］：
2004089954.tif 000025
に示されるように（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）配位を示す化合物が挙げられる。
３位側鎖のベンゼン環の置換位置に関しては、いずれの位置で置換された異性体であってもよいが、好適なものとしてはメタ位およびパラ位置換体を挙げることができる。
本発明のカルバペネム化合物の具体例として、例えば表１〜表２０の例示化合物１〜１７６に示した化合物を挙げることができる。
2004089954.tif 000026
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これら例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在、またそれ以外にも不斉炭素原子に基づく立体異性体が存在するが、例示化合物はすべての異性体を含むものである。
【実施例】  次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
Ａｃ：アセチル基
ＡＯＣ：アリルオキシカルボニル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ：エチル基
Ｍｅ：メチル基
ＭＯＰＳ：４−モルホリンプロパンスルホン酸
Ｐｈ：フェニル基
ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＡＴＲ：全反射吸収法
ｂｒ：幅広い（ｂｒｏａｄ）
参考例１
2004089954.tif 000046
ｍ−メトキシアセトフェノン（７．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１０．９ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を０℃にて攪拌下滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル  アセテート（１４．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（９．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え有機層を分液し、水層をクロロホルム（１００ｍｌ  Ｘ  ２回）で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（シリカゲル４００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜０：１）にて精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（１５．９１ｇ、収率８４％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０７９（ｓ，３Ｈ），０．０８６（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，２．２Ｈｚ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７，１０．２Ｈｚ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７，３．０Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．６，０．９Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ）．
参考例２
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参考例１で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−２−オン（１５．６７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）とアリルグリオキサレート１水和物（７．１４ｇ、５４ｍｍｏｌ）をトルエン（４００ｍｌ）に溶解し、ディーンスタークトラップで生成する水を除きながら８時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣物と２，６−ルチジン（６．６７ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した。−２０℃にて、塩化チオニル（７．４ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を滴下し３０分間攪拌後、室温で３０分攪拌した。反応混合物にＴＨＦ（２００ｍｌ）を加え、不溶物を窒素雰囲気下で濾別し、ＴＨＦにて洗浄した。濾液と洗浄液を合せて濃縮した。残渣物を１，４−ジオキサン（６００ｍｌ）に溶解し、２，６−ルチジン（９．８ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４．０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を加え６０℃にて４時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、食塩水（１００ｍｌ  Ｘ  ３回）にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２３．８ｇ、収率７８％）を黄色アモルファスとして得た。
参考例３
2004089954.tif 000048
工程ａ）
参考例２で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３．０ｇ）を７０％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍｌ）に室温にて溶解した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、飽和食塩水（１００ｍｌ  Ｘ  ２回）、飽和重曹水（１００ｍｌ  Ｘ  ２回）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮して、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３．０９ｇ）を薄黄色アモルファスとして得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
工程ｂ）
工程ａ）で得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３．０９ｇ）とトリエチルアミン（０．８６ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、０℃にてクロロトリメチルシラン（０．６２ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．８６ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．６２ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を追加し、２０分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水／飽和食塩水（１：１、５０ｍｌ  Ｘ  ２回）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮しアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３．２６ｇ）を黄色油状物として得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
工程ｃ）
工程ｂ）で得られたアリル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−１−イル）（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートをキシレン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（１．０ｍｌ）を加え４時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜１００：３）で精製し、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１．７０ｇ、定量的収率）を薄黄油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）４１６（Ｍ＋１）、３４４（Ｍ＋１−ＴＭＳ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１３−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ）．
工程ｄ）
工程ｃ）で得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１．７０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却しｐＨメーターを使用しながら、１Ｎ塩酸をゆっくりと滴下しｐＨ＝２．５に調製した。１５分後、飽和重曹水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ  Ｘ  ３回）で抽出した。有機層を合せて硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１．３７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、収率９８％）を薄黄色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）３４４（Ｍ＋１）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）．
参考例４
2004089954.tif 000049
2004089954.tif 000050
工程ａ）
（４−アセチル−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチル
ナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液（６８．７ｇ）にマロン酸ジエチル（３２．４ｇ）を４〜５０℃で撹拌下滴下し、１０分撹拌した。この混合物に室温で４−クロロ−３−ニトロアセトフェノン（２０．２ｇ）を加え３時間撹拌した。反応混合物に２規定塩酸（２００ｍＬ）、クロロホルム（２００ｍＬ）を加え、有機層を分取した。水層をクロロホルム（２  Ｘ  １００ｍＬ）で抽出し、有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して目的物とマロン酸ジエチルの混合物（５４．１ｇ、定量的収率）を得た。このものはそのまま次の反応に用いた。
分析用サンプルはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６７（ｓ，３Ｈ），４．２８０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
工程ｂ）
（４−アセチル−２−ニトロフェニル）酢酸
工程ａ）で得られた（４−アセチル−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチルとマロン酸ジエチルの混合物（５４．１ｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）／ジオキサン（８００ｍＬ）中に溶かし、１００℃で８時間撹拌した。放冷後ジオキサンを減圧除去し、水層をクロロホルム（２００ｍＬ  Ｘ  １，１００ｍＬ  Ｘ  ２）で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し溶媒を減圧除去して目的物（２３．１ｇ，定量的収率）を茶色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６８（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
工程ｃ）
（４−アセチル−２−ニトロフェニル）酢酸エチル
工程ｂ）で得られた（４−アセチル−２−ニトロフェニル）酢酸（２３．１ｇ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶かし、濃塩酸（５０ｍＬ）を加えて６時間過熱還流した。放冷後エタノールを減圧除去し、水層に酢酸エチル（３００ｍＬ）、飽和重曹水（１００ｍＬ）を加えさらに重曹粉末を加えて中和した。水層を分離し、有機層を飽和重曹水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製し目的物（２３．２ｇ，９１％）を茶色油状物として得た。また水層を塩酸で酸性にしクロロホルムで抽出して（４−アセチル−２−ニトロフェニル）酢酸（１．８ｇ，８％）を回収した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ（ＥＩ）２５２（Ｍ＋１）＋．
工程ｄ）
（４−アセチル−２−アミノフェニル）酢酸エチル及び［２−アミノ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］酢酸エチル混合物
工程ｃ）で得られた（４−アセチル−２−ニトロフェニル）酢酸エチル（２３．２ｇ）をエタノール（６６０ｍＬ）に溶かしＰｄ−Ｃ（５％，５．９ｇ）を加えて水素雰囲気下常圧で９．５時間撹拌した。Ｐｄ−Ｃをセライトで濾過して除き、溶媒を減圧除去して目的物（２０．４ｇ，定量的収率）を茶色油状物として得た。ケトン体とアルコール体の比はＮＭＲ解析の結果１：２であった。このものはそのまま次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＩ）２２２（Ｍ＋１）＋ｋｅｔｏｎｅ，２２４（Ｍ＋１）＋ａｌｃｏｈｏｌ．
工程ｅ）
（４−アセチル−２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル及び［２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］酢酸エチル
工程ｄ）で得られた（４−アセチル−２−アミノフェニル）酢酸エチル及び［２−アミノ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］酢酸エチル混合物（２０．４ｇ）をピリジン（１８４ｍＬ）に溶かしアリルオキシカルボニルクロライド（２２．２ｇ）を室温で滴下し３０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、ピリジンを減圧除去した。水層に２Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え酢酸エチル（３  Ｘ  １００ｍＬ）で抽出した。有機層を合せて２Ｍ塩酸（３  Ｘ  ５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ５００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル３：１〜１：１）で精製し（４−アセチル−２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（７．３４ｇ，２６％）を灰色油状物として、及び［２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］酢酸エチル（１４．１ｇ，５０％）を紫色油状物として得た。
（４−アセチル−２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６９−４．７１（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．０５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），８．１２（ｂｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，１Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＩ）３０６（Ｍ＋１）＋．
［２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］酢酸エチル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２４−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．９４−６．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｓ，１Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＩ）３０８（Ｍ＋１）＋．
工程ｆ）
（４−アセチル−２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル
工程ｅ）で得られた［２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］酢酸エチル（１０．３ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶かしジョーンズ試薬（１０ｍＬ）を室温で加え３０分撹拌した。反応液に飽和重曹水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え酢酸エチル（３  Ｘ  ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。別に１ｇスケールで得られた粗生成物を合せてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ３００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：１）で生成し目的物（１０．３ｇ，８５％）を黄色油状物として得た。
工程ｇ）
（４−アセチル−２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸
工程ｅ）及び工程ｆ）で得られた（４−アセチル−２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（１７．６ｇ）をエタノール（１７６ｍＬ）に溶かし１Ｍ  ＮａＯＨ水（１３２ｍＬ）を０℃で加えて１時間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸（４００ｍＬ）を加えエタノールを減圧除去した。析出した固体を濾過で集め２Ｍ塩酸で洗浄し減圧乾燥して目的物を薄茶固体（１１．２ｇ，７０％）として得た。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し溶媒を減圧除去して目的物（３．５８ｇ，２２％）を茶色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．７０（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．３５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ），８．２５（ｂｓ，１Ｈ）．
工程ｈ）
（４−アセチル−２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸４−ニトロベンジル
工程ｇ）で得られた（４−アセチル−２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸（１０．９ｇ）、トリエチルアミン（１１ｍＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にパラニトロベンジルブロマイド（１７．０ｇ）を室温で加え１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を加え酢酸エチル（２００ｍＬ，２  Ｘ  １００ｍＬ）で抽出した。有機層を合せて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ３００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝３：１：４〜０：１：１）により精製し目的物（１６．４ｇ，９８％）を薄茶固体として得た。さらにこのものをクロロホルム／ヘキサンから再結晶を行い目的物（１０．４ｇ，６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．７０（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２７−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．９３−６．０１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３，６．８Ｈｚ），８．３８（ｂｓ，１Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＩ）４１３（Ｍ＋１）＋．
工程ｉ）
（２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニル）酢酸４−ニトロベンジル
工程ｈ）で得られた（４−アセチル−２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸４−ニトロベンジル（１０．０ｇ）、トリエチルアミン（８．２ｍＬ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１１．９ｇ）を滴下した。シリルエノールエーテルの生成をＴＬＣで確認後、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニルアセテート（６．９８ｇ）、ヨウ化亜鉛（４．６５ｇ）を０℃にて加え１時間撹拌後さらに（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニルアセテート（３．０ｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応混合物に５％硫酸水素カリウム水溶液（３８０ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ，２  Ｘ  １００ｍＬ）で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ５００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル１：１〜１：３）で精製して目的物（１１．４ｇ，７０％）を薄黄アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，５．１Ｈｚ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１７．８Ｈｚ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１７．８Ｈｚ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．４，４．４Ｈｚ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２７−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．９３−６．０３（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．８３（ｂｓ，１Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｂｓ，１Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＩ）６４０（Ｍ＋１）＋．
工程ｊ）
アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛２−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート
工程ｉ）で得られた（２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニル）酢酸４−ニトロベンジル（１１．４ｇ）を用い参考例２と同様にして、目的物（１０．４ｇ，５９％）を薄茶アモルファスとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＩ）９９８（Ｍ＋１）＋．
工程ｋ）
（２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニル）酢酸
工程ｊ）で得られたアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛２−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１０．４ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、亜鉛（３．４ｇ）を加え懸濁させ、さらに２Ｍ塩化アンモニウム溶液（２６ｍＬ）を室温で加え２時間撹拌した。ここに酢酸（６．３ｇ）を加えさらに１時間撹拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３  Ｘ  １００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合せて５％硫酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し溶媒を減圧除去し残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ３００ｇ，クロロホルム／メタノール９８：２〜９０：１０）で精製し目的物（９．１１ｇ，定量的収率）を赤茶アモルファスとして得た。
ＬＣＭＳ（ＥＩ）８６３（Ｍ＋１）＋．
工程ｌ）
アリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート
工程ｋ）で得られた（２−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝フェニル）酢酸（１．５ｇ）、４−ピコリルアミン（０．６７ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．３８ｇ）を加えて３０分撹拌後さらにＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．３８ｇ）を加えて１４時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（５０ｍＬ）を加えクロロホルム（３  Ｘ  ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合せて硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し溶媒を減圧除去して粗生成物（２．９２ｇ，定量的）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＩ）９５３（Ｍ＋１）＋．
工程ｍ）
（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
工程１）で得られたアリル［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［２−（３−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．９ｇ）を用い、参考例３と同様にして目的物（０．５８ｇ）を茶色アモルファスとして得た。このものはトリフェニルホスフィンオキシドを含んでいたがそのまま次の反応に用いた。
参考例５
酢酸２−（４−アセチル−２−クロロフェニル）エチル
2004089954.tif 000051
２−クロロフェネチルアルコール（１０ｇ）をヘキサン（３００ｍｌ）に溶解し、塩化アルミニウム（２８．１ｇ）を加えた。氷冷下、アセチルクロリド（１５．０ｇ）を滴下した。１時間後、反応液を氷中に加えた後、酢酸エチルにて抽出、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し目的物（４．４７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例６
１−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エタノン
2004089954.tif 000052
酢酸２−（４−アセチル−２−クロロフェニル）エチル（４．８７ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（２０ｍｌ）を加えて加熱還流した。４時間後、反応液を室温にし、メタノールを減圧除去した後、酢酸エチルにて希釈、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮し目的物（４．４２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例７
４−アセチル−２−クロロフェニル酢酸
2004089954.tif 000053
１−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エタノン（４．４２ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解し、ジョーンズ試薬（１３ｍｌ）を加えた。反応液を酢酸エチルにて希釈、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２５：１）にて精製し目的物（２．６５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
参考例８
2004089954.tif 000054
４−アセチル−２−クロロフェニル酢酸（２．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２６ｍＬ）にトリエチルアミン（３．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンジルブロマイド（５．４ｇ、２５ｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え有機層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合せて硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（シリカゲル１８０ｍｌ、ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝２：１→１：１）にて精製し、白色結晶として４−ニトロベンジル（４−アセチル−２−クロロフェニル）アセテート（３．５６ｇ、収率８２％）を得て、そのまま次の反応に用いた。４−ニトロベンジル（４−アセチル−２−クロロフェニル）アセテート（３．５６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．０ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３６ｍｌ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．４ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃にて攪拌下滴下し、２０分間撹拌した。反応混合物に塩化メチレン（５０ｍＬ）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニルアセテート（４．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた後、氷浴槽を除き、室温にて４．５時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え有機層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合せて硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフフィー（シリカゲル１８０ｍｌ、ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝４：１→０：１）にて精製し、４−ニトロベンジル（４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝−２−クロロフェニル）アセテート（５．２ｇ、収率７９．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０７９（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８，１０Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，２．８Ｈｚ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ）．
参考例９
2004089954.tif 000055
参考例８で得られた４−ニトロベンジル（４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝−２−クロロフェニル）アセテート（５．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）とアリルグリオキサレート１水和物（１．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０５ｍｌ）に溶解し、ディーンスタークトラップで生成する水を除きながら４時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣物と２，６−ルチジン（１．９ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０１ｍｌ）に溶解した。−２０℃から−３０℃の間に、塩化チオニル（０．９３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下し１２分間攪拌した。反応混合中の不溶物を窒素雰囲気下で濾別し、ＴＨＦにて洗浄し、濾液と洗浄液を合せて濃縮した。残渣物を１，４−ジオキサン（１０８ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２．４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え４０℃にて６時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物に酢酸エチルを加え、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１８０ｍＬ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１→１：２）にて精製し、アリル｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−［２−（３−クロロ−４−｛２−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル］｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（５．４ｇ、収率６４％）を薄黄色アモルファスとして得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）９３３（Ｍ＋１）
参考例１０
2004089954.tif 000056
工程ａ）
参考例９で得られたアリル｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−［２−（３−クロロ−４−｛２−［（４−ニトロベンジル）オキシ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル］｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬに溶解し、亜鉛粉末２．１ｇ（３１．５ｍｏｌ）、塩化アンモニウム水溶液（２Ｍ，１６ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液をセライト濾過（酢酸エチルにて洗浄）し、ろ液を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮して、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｍＬ、クロロホルム／メタノール＝１：０→２５：１）にて精製し、（４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝−２−クロロフェニル）酢酸（１．７ｇ、収率９８％）を薄黄色アモルファスとして得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）７９９（Ｍ＋１）
工程ｂ）
工程ａ）で得られた（４−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］アセチル｝−２−クロロフェニル）酢酸（１．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、４−アミノメチルイミダゾール２水和物（０．５１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８３ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、続けて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、氷浴槽を除き、更に室温にて１５０分撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮して、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｍＬ、クロロホルム／メタノール＝１：０→１０：１→５：１）にて精製し、アリル｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−［２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル］｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．３ｇ、収率８４％）を薄黄色アモルファスとして得た。このものはそのまま次の反応に用いた。アリル｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−［２−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル］｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．２９ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（１３ｍｌ）に溶解し、０℃にてアリルクロロホルメート（０．２ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加え２０分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し黄色油状物（１．３５ｇ）を得た。このものは、そのまま冷７０％ＴＦＡ水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、５分間撹拌した後、氷浴槽を除き、更に室温にて３０分撹拌し、再び氷浴槽にて冷却した。反応液に飽和重曹水を加え系中のｐＨを８．０にした後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し薄黄色アモルファス（１．２ｇ）を得て、このものはそのまま次の反応に用いた。得られた薄黄色アモルファス（１．２ｇ）とトリエチルアミン（１．５６ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍｌ）に溶解し、０℃にてクロロトリメチルシラン（１．５２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、氷浴槽を除き、更に室温にて２５分撹拌して再び氷浴槽にて冷却した。反応液に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮しアリル５−｛［（｛４−［（（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−２−イル）アセチル］−２−クロロフェニル｝アセチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１．２７ｇ、収率８３％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）９１９（Ｍ＋１）
工程ｃ）
工程ｂ）で得られたアリル５−｛［（｛４−［（（２Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（アリルオキシ）−２−オキソ−１−（トリフェニルホスホラニリデン）エチル］−４−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン−２−イル）アセチル］−２−クロロフェニル｝アセチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１．２７ｇ）をトルエン（２６ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（０．７ｍｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（２０ｍｇ）を加え，、１００℃にて２時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｍＬ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜１００：３）で精製し、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛２−［（｛１−［（アリルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−ｙｌ｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−クロロフェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．７８ｇ、収率８９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５８−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．８７（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．４６（ｍ，４Ｈ），５．８１−６．０５（ｍ，２Ｈ），６．１２−６．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
工程ｄ）
工程ｃ）で得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛２−［（｛１−［（アリルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−ｙｌ｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−クロロフェニル）−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト２−エン−２−カルボキシレート（０．７８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３ｍｌ）と水（１１ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却しｐＨメーターを使用しながら、０．１Ｎ塩酸をゆっくりと滴下しｐＨ＝３．０に調製した。１５分後、飽和重曹水をゆっくりと滴下しｐＨ＝６．８に調製し、飽和食塩水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を合せて硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮し、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛２−［（｛１−［（アリルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−ｙｌ｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−クロロフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．５４ｇ、収率７８％）を薄黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６１（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），３．１３−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５７−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２０−５．５０（ｍ，４Ｈ），５．８０−６．０２（ｍ，２Ｈ），６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１】
2004089954.tif 000057
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（０．１７ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１．７ｍｌ）に溶解させた後、氷冷し、ピバロイルオキシメチルヨーダイド（０．１２ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１．２ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し、撹拌した。３０分後、酢酸エチルを加え、重曹水、水、食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチルのみ）にて精製し、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ
１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１８−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）
【実施例２】
2004089954.tif 000058
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（０．１８ｇ）を乾燥ＤＭＦ（３．６ｍｌ）に溶解させた後、氷冷し、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（０．１１ｇ）を加えた。そこにブロモメチルアセテート（０．１６ｍｌ）を滴下し、ゆっくりと室温に戻し撹拌した。４０分後、酢酸エチルを加え、重曹水、水、食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチルのみ）にて精製し、（アセチルオキシ）メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ
１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【実施例３】
2004089954.tif 000059
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（０．４３ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４．３ｍｌ）に溶解し、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（０．２５ｇ）を加えた。そこに１−クロロエチルシクロヘキシルカルボネート（０．６２ｇ）を滴下し、５０℃まで加熱し撹拌した。１時間後、室温に戻し酢酸エチルを加え、重曹水、水、食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：３→酢酸エチルのみ）にて精製し、１−｛［（シクロヘキシロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、収率２０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ
１．１３−１．９９（ｍ，１７Ｈ），３．１７−３．３１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【実施例４】
2004089954.tif 000060
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（０．１５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解し氷浴冷却した。４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソル−２−オン（１１５ｍｇ）を滴下した後、撹拌し、３０分後、浴槽を除き更に３０分撹拌した後、酢酸エチルを加え、重曹水、水、食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチルのみ）にて精製し、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ、収率６０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ
１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１８−３．３２（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３９．６Ｈｚ，１４Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ）
【実施例５】
2004089954.tif 000061
参考例３で得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１．３７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃にて２−エチルヘキサン酸ナトリウムの酢酸エチル（０．５Ｍ、８．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）溶液を加え１時間攪拌した。ヘキサン（３０ｍｌ）を加え析出した白色固体を窒素雰囲気下で濾取し、ヘキサンで洗浄し、減圧下室温で乾燥し粗生成物を得た。少量の氷冷水に溶解し、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤：和光純薬製Ｗａｋｏｓｉｌ  ４０Ｃ１８、移動相；０〜５％ＴＨＦ／氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せてＴＨＦを減圧下室温で１時間攪拌して除き、凍結乾燥して（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（２９７ｍｇ、収率２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＩ）３０４（Ｍ＋１）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，９．９Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．８Ｈｚ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，０．７Ｈｚ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９−７．１０（ｍ，１Ｈ）．
【実施例６】
2004089954.tif 000062
実施例５で得られた（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１００ｍｇ）を用い、実施例１と同様にして［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１４ｍｇ、収率８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＩ）４１８（Ｍ＋１）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１７−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８７−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ）．
【実施例７】
2004089954.tif 000063
文献［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４，３２１１−３２１４（１９９３）］に記載の方法に準じて得られた４−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−エトキシフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１．３９ｇ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液を氷冷し、炭酸水素ナトリウムのイオン交換水（２８ｍＬ）溶液、１０％パラジウム炭素［５０％含水］（０．１４ｇ）を加えた後、常圧にて水素に置換し、同温度で３時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、濾液にクロロホル（８０ｍＬ）を加え有機層と分離した後、イオン交換水２０ｍＬにて抽出した。分離抽出した水溶液を減圧下に１時間おいて有機溶媒を除去した後、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｓｉｌ  Ｃ１８  逆相カラム、移動相；イオン交換水／ＴＨＦ）にて精製後凍結乾燥し、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−エトキシフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（０．４４ｇ、収率４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ
１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１２−４．１７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【実施例８】
2004089954.tif 000064
実施例７で得られた（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−エトキシフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（０．２ｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液を氷冷し、ピバロイルオキシメチルヨーダイド（０．１４ｇ）を加え同温度で９０分撹拌した。反応液に酢酸エチルと氷水を加えて分液し、有機層を冷食塩水洗浄（４回）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）により精製し、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−エトキシフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１８−３．３１（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２３−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１〜実施例８と同様にして、以下の表に示す化合物を得た。
2004089954.tif 000065
2004089954.tif 000066
2004089954.tif 000067
2004089954.tif 000068
2004089954.tif 000069
2004089954.tif 000070
2004089954.tif 000071
2004089954.tif 000072
【実施例３２】
2004089954.tif 000073
（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（０．２ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４．０ｍｌ）に溶解し氷浴冷却した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５３ｇ）、４−（２−クロロエチル）−モルホリン（１Ｍトルエン溶液１．８ｍＬ）を加えた後、撹拌した。３０分後、浴槽を除き更に４８時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、ｐＨ６．８６リン酸水溶液、水、食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）にて精製し、２−モルホリン−４−イルエチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．１０ｇ、収率３３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７２（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．４０（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【実施例３３】
2004089954.tif 000074
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．８０７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．５Ｍ酢酸エチル溶液、４．４６ｍＬ）を室温で加えた。溶媒を減圧除去し、残渣に塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、イオン交換水（１０ｍＬ  ｘ  ３回）で抽出した。水層を合せて減圧下で１時間撹拌し残存塩化メチレンを留去した。水層をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｓｉｌ  ４０Ｃ１８、３８φ  Ｘ  ６０ｍｍ、移動相；０〜５％ＴＨＦ氷冷イオン交換水）にて精製した。目的物のフラクションを合せてＴＨＦを減圧下室温で１時間攪拌して除き、凍結乾燥して（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（４５０ｍｇ、収率５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１５．７Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１５．７Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１４．１Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ（ＥＩ）３２２（Ｍ＋１＋）．
【実施例３４】
2004089954.tif 000075
（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に０℃でピバロイルオキシメチルヨーダイド（７７ｍｇ）を加え、１５分撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え飽和食塩水（５０ｍＬ  ｘ  ３回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜１００：３）で精製して［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（７０ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ１．２０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ．Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１８．２Ｈｚ），３．２３−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１８．２Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＩ）４３６（Ｍ＋１＋）．
実施例３３および実施例３４と同様にして、以下の表に示す化合物を得た。
2004089954.tif 000076
2004089954.tif 000077
2004089954.tif 000078
2004089954.tif 000079
2004089954.tif 000080
2004089954.tif 000081
2004089954.tif 000082
2004089954.tif 000083
2004089954.tif 000084
2004089954.tif 000085
2004089954.tif 000086
2004089954.tif 000087
2004089954.tif 000088
2004089954.tif 000089
【実施例７３】
2004089954.tif 000090
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−｛２−［（｛１−［（アリルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−ｙｌ｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３−クロロフェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ）を塩化メチレン（５．４ｍＬ）、イオン交換水（１０．８ｍＬ）混合液に氷冷下溶解させ、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（６．７ｍｇ，、０．００５ｍｍｏｌ）、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（０．５２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間激しく撹拌した後、静置した。氷冷イオン交換水（１０．８ｍＬ）を加え、水層を分離し、更にイオン交換水５ｍＬにて２回抽出した。分離抽出した水溶液を氷冷し、炭酸水素ナトリウム（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した後、氷冷下、減圧下に２時間おいて有機溶媒を除去した後、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｓｉｌ  Ｃ１８逆相カラム、移動相；イオン交換水／ＴＨＦ＝１００：０〜１００：３）にて精製後凍結乾燥し、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（３８ｍｇ、収率４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ
１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），３．３９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），
７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）
【実施例７４】
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実施例７３で得られた（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（７６ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ピバロイルオキシメチルクロライド（５６μＬ）、ベンジルジエチルアンモニウムクロライド（８７．６ｍｇ）を加え、３５℃に加熱し２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水、氷を加えて分液し、有機層を冷水洗浄（２回）、冷食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１０〜１００：１６）により精製し、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル−（５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−クロロ−４−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、収率４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
１．１３（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１０−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．５１（ｍ，４Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）
試験例
経口吸収性試験
本発明の実施例１記載の化合物および最も近い先行技術文献の一つであるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７年、第３０巻、ｐ８７１−８８０に開示されている化合物３２（パラ−ヒドロキシフェニル基が直接置換したカルバペネム）のピバロイルオキシメチルエステル誘導体をマウスまたはラットに経口投与し、血清中の活性体濃度をバイオアッセイにより測定し、絶対バイオアベイラビリティ（ＢＡ）を比較した。
検体（エステル化合物）および活性体
本発明の実施例１記載の化合物：［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
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比較化合物（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７年、第３０巻、ｐ８７１−８８０に開示されている化合物３２のピバロイルオキシメチルエステル誘導体）：［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシメチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート
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本発明の実施例１記載の化合物の活性体（実施例１記載の化合物に対応するカルボン酸ナトリウム塩）：（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
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比較化合物の活性体（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７年、第３０巻、ｐ８７１−８８０に開示されている化合物３２に対応するカルボン酸ナトリウム塩）：
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
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（２）マウス経口吸収性試験
検体は、５％ＤＭＳＯ−０．５％メチルセルロース混合液で均一な懸濁液を調製し、４０％グルコース−５％カザミノ酸溶液のみを２０時間与え、シラスタチン（２ｍｇ）を化合物投与５分前に皮下投与した４週齢雄性ＩＣＲ系マウスに１０ｍｇ力価／ｋｇ（活性体換算）で経口投与した。化合物投与、５、１５、３０、６０分間後に、該マウス（ｎ＝３）より採血し、得られた血液を遠心分離することで血清を得、血清中活性体濃度をＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ＡＴＣＣ６６３３を指示菌とするバイオアッセイにより測定した。一方、活性体１０ｍｇ力価／ｋｇについては、５ｍＭのＭＯＰＳを含む生理食塩水に溶解しマウス尾静脈内に投与し、同様に採血して血清をバイオアッセイに供した。
（３）ラット経口吸収性試験
マウス経口吸収性試験と同様に調製した検体を、滅菌水のみを２０時間与え、シラスタチン（１００ｍｇ／ｋｇ）を化合物投与５分前に皮下投与した７週齢雄性ＳＤ系ラット（ｎ＝３）に１０ｍｇ力価／ｋｇ（活性体換算）で経口投与した。化合物投与、５、１５、３０、６０分間後に、同一個体より採血し、マウス経口吸収性試験と同様にして血清中活性体濃度をバイオアッセイにより測定した。一方、活性体１０ｍｇ力価／ｋｇについては、２５ｍＭのＭＯＰＳを含む生理食塩水に溶解しラット尾静脈内に投与し、同様に採血して血清をバイオアッセイに供した。
（４）バイオアベイラビリティの算出
検体について、血清中活性体濃度測定値を検体投与後時間に対してプロットし、血清中活性体濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。一方、活性体を静脈内投与した時のＡＵＣを同様に求めた。
ＢＡ（％）＝（経口投与時のＡＵＣ／静脈内投与時のＡＵＣ）×１００
上式により、絶対バイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
以上の試験において比較化合物はラットを用いた経口吸収性試験において経口吸収性を示さなかったのに対して本発明の実施例１の化合物はラットあるいはマウスを用いた経口吸収性試験において３０％以上のバイオアベイラビリティーを示し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）も高かった。
【産業上の利用可能性】  本発明によって、広範囲のグラム陽性菌、グラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有し、経口吸収性の高いβ−ラクタム薬剤を提供することができる。
【国際調査報告】
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