(57)【要約】治療剤として有用なベンズイミダゾール誘導体の結晶及びその製造方法を提供する。４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶多形およびその製造方法を提供する。
2004101551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸又はその溶媒和物の結晶。
【請求項２】
反射角度２θで表わして、ほぼ９．０°、１５．２°、１６．４°、１９．２°、２０．６°、２２．３°、及び２２．６°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ａ晶）。
【請求項３】
ほぼ図１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ａ晶）。
【請求項４】
反射角度２θで表わして、ほぼ１４．１°、１７．７°、１８．６°、２２．３°、２３．５°、２４．３°、及び２６．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｂ晶）。
【請求項５】
ほぼ図２で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｂ晶）。
【請求項６】
反射角度２θで表わして、ほぼ１１．４°、１３．８°、１６．７°、２２．４°、２３．９°、及び２５．５°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｄ晶）。
【請求項７】
ほぼ図３で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｄ晶）。
【請求項８】
反射角度２θで表わして、ほぼ１６．４°、１６．８°、１９．６°、２０．４°、２１．５°、２２．６°、２３．４°、及び２４．１°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｅ晶）。
【請求項９】
ほぼ図４で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｅ晶）。
【請求項１０】
反射角度２θで表わして、ほぼ１０．３°、１５．２°、１５．８°、２１．０°、２３．１°、２４．２°、及び２５．１°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸水和物の結晶（水和物晶）。
【請求項１１】
ほぼ図５で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸水和物の結晶（水和物晶）。
【請求項１２】
反射角度２θで表わして、ほぼ７．８°、１２．４°、１７．３°、２５．０°、及び２５．８°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタノール和物の結晶（メタノール和物晶）。
【請求項１３】
ほぼ図６で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタノール和物の結晶（メタノール和物晶）。
【請求項１４】
反射角度２θで表わして、ほぼ７．８°、１２．１°、１７．２°、２０．４°、２０．６°、２２．９°、２４．４°、及び２５．５°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エタノール和物の結晶（エタノール和物晶）。
【請求項１５】
ほぼ図７で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エタノール和物の結晶（エタノール和物晶）。
【請求項１６】
反射角度２θで表わして、ほぼ７．７°、１２．１°、１７．１°、２０．５°、２２．４°、及び２５．０°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸１−プロパノール和物の結晶（１−プロパノール和物晶）。
【請求項１７】
ほぼ図８で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸１−プロパノール和物の結晶（１−プロパノール和物晶）。
【請求項１８】
反射角度２θで表わして、ほぼ７．８°、１２．０°、１７．１°、２０．１°、２０．６°、２２．７°、２４．０°、及び２５．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸２−プロパノール和物の結晶（２−プロパノール和物晶）。
【請求項１９】
ほぼ図９で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸２−プロパノール和物の結晶（２−プロパノール和物晶）。
【請求項２０】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１１、１４４２、１２８５、１２５２、１２０４、７７１、及び７５０ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ａ晶）。
【請求項２１】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１０で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ａ晶）。
【請求項２２】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１６、１７０１、１２９０、１２５２、１２０７、１１５１、７６８、及び７４３ｃｍ−１にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｂ晶）。
【請求項２３】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１１で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｂ晶）。
【請求項２４】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０３、１４４１、１３８３、１３２１、１２４５、１１９６、７６６、及び７４６ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｄ晶）。
【請求項２５】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１２で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｄ晶）。
【請求項２６】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１６、１２８６、１２２１、１１９６、１１４４、７６１、及び７４２ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｅ晶）。
【請求項２７】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１３で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｅ晶）。
【請求項２８】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０５、１３１０、１２８８、１２４８、１１９４、７６０、及び７４６ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸水和物の結晶（水和物晶）。
【請求項２９】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１４で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸水和物の結晶（水和物晶）。
【請求項３０】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２８、１４４４、１２５０、１１９０、１０３８、７６４、及び７４８ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタノール和物の結晶（メタノール和物晶）。
【請求項３１】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１５で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタノール和物の結晶（メタノール和物晶）。
【請求項３２】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２４、１４４４、１２５０、１１９４、１０４７、７６６、及び７４６ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エタノール和物の結晶（エタノール和物晶）。
【請求項３３】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１６で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エタノール和物の結晶（エタノール和物晶）。
【請求項３４】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２２、１４４４、１２５２、１１９５、９７４、７６４、及び７４４ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸１−プロパノール和物の結晶（１−プロパノール和物晶）。
【請求項３５】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１７で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸１−プロパノール和物の結晶（１−プロパノール和物晶）。
【請求項３６】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２２、１４４４、１２５０、１１９８、９５３、７６６、及び７４４ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸２−プロパノール和物の結晶（２−プロパノール和物晶）。
【請求項３７】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１８で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸２−プロパノール和物の結晶（２−プロパノール和物晶）。
【請求項３８】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の溶媒和物。
【請求項３９】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の水和物。
【請求項４０】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のメタノール和物。
【請求項４１】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のエタノール和物。
【請求項４２】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１−プロパノール和物。
【請求項４３】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の２−プロパノール和物。
【請求項４４】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液からの、冷却晶析によるＢ晶の製造方法。
【請求項４５】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析において、種晶として少量のＢ晶を添加するＢ晶の製造方法。
【請求項４６】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析において、種晶として少量のＤ晶を添加するＤ晶の製造方法。
【請求項４７】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酢酸溶液に、貧溶媒として水を添加して結晶化させることによるＤ晶の製造方法。
【請求項４８】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酢酸溶液に、貧溶媒として非極性炭化水素を添加して結晶化させることによるＤ晶の製造方法。
【請求項４９】
非極性炭化水素がペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒である請求項４８に記載のＤ晶の製造方法。
【請求項５０】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のアルカリ金属塩と水と、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノン、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液に、約５０℃以上を保ちながら酸を添加して中和晶析することによるＢ晶の製造方法。
【請求項５１】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のアルカリ金属塩と水と、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノン、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液に、約４０℃以下を保ちながら酸を添加して中和晶析することによる水和物晶の製造方法。
【請求項５２】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の水和物晶を乾燥することによるＥ晶の製造方法。
【請求項５３】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸とメタノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析によるメタノール和物晶の製造方法。
【請求項５４】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＥ晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、メタノールを接触させることによるメタノール和物晶の製造方法。
【請求項５５】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸とエタノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析によるエタノール和物晶の製造方法。
【請求項５６】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＥ晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、エタノールを接触させることによるメタノール和物晶の製造方法。
【請求項５７】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と１−プロパノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析による１−プロパノール和物晶の製造方法。
【請求項５８】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＥ晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、１−プロパノールを接触させることによる１−プロパノール和物晶の製造方法。
【請求項５９】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と２−プロパノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析による２−プロパノール和物晶の製造方法。
【請求項６０】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＥ晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、２−プロパノールを接触させることによる２−プロパノール和物晶の製造方法。
【請求項６１】
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸もしくはその溶媒和物の結晶、またはそれらより選ばれる２種以上の混合結晶を、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒に懸濁することによるＤ晶の製造方法。
【請求項６２】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６３】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤。
【請求項６４】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。この化合物は、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防・治療薬として用いうる。
【背景技術】  ある化合物が２種以上の結晶状態を形成するとき、これらの異なる結晶状態は結晶多形とよばれる。結晶多形のそれぞれの結晶形（晶形）によって、その安定性が相違することがあることは一般的に知られている。例えば特開昭６２−２２６９８０号公報には、プラゾシン塩酸塩の２種の結晶形はその安定性が異なり、長期保存安定性の結果に影響することが記載されている。また、特開昭６４−７１８１６号公報には、ブスピロン塩酸塩の異なる結晶形の内、特定のものが、貯蔵や製造条件下での特定物理的性質の保持という意味で有利であることが記載されている。
一般的に、医薬原薬の製造において、原薬を結晶状態で得ることは、原薬及び医薬組成物の保存安定性や製造工程のコントロール等において有利である。
さらに２つ以上の結晶形が存在する化合物を医薬品として利用する場合、それぞれの結晶によって、その融点、溶解度、又は安定性等の物理化学的及び体内動態（吸収性、分布、代謝、又は排泄等）が異なり、結果として薬効発現等の生物学的性質が異なる場合がある。医薬品としてこれらの性質が一定であることを保証するためには、特定の結晶形の原薬を製造することが求められることが多い。また、原薬を製造する過程においても、収率や精製効果を一定に保持するためには晶析操作において特定の結晶形を析出させることがしばしば重要になる。
化合物の構造から結晶多形の有無を予測することは不可能であり、結晶形を見出すことは医薬品開発上重要とされている。
下記式（Ｉ）で示される４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸は、ＷＯ００／０３９９７号公報及びＷＯ０１／５３２９１号公報に記載されているように、キマーゼを阻害する作用を有することが知られている。
2004101551.tif 000003
しかし、上記文献には結晶あるいは結晶多形に関しては何ら記載されていない。
キマーゼ（ｃｈｙｍａｓｅ）はマストセル（ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ）顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆粒促進、インターロイキン−１−β（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β，ＩＬ−１β）の活性化、マトリックスプロテアーゼ（ｍａｔｒｉｘ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）の活性化、フィブロネクチンやＩＶ型コラーゲンの分解、トランスフォーミングファクター−β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β，ＴＧＦ−β）の遊離促進、サブスタンスＰ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅＰ）やバソアクティブインテスティナルポリペプチド（ｂａｔｈｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＶＩＰ）の活性化、アンジオテンシン（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ，Ａｎｇ）ＩからＡｎｇＩＩへの変換作用、及びエンドセリン（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）変換作用等多様な作用が報告されている。以上のことから、該キマーゼに対する活性阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患等に対する予防剤及び／又は治療剤として有望と考えられる。
【発明の開示】
本発明の目的は、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸又はその溶媒和物の結晶を提供することである。
また本発明の目的は、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸又はその溶媒和物の結晶の製造方法を提供することである。
さらに本発明の目的は、キマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、骨・軟骨代謝疾患の予防・治療薬を提供することである。
本発明者らは鋭意研究した結果、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸には４種の結晶形が存在すること、５種の溶媒和物も結晶として存在すること、さらに、これらの結晶はいずれも本発明の医薬組成物の原体もしくはその製造中間物として好適であることを見出し、本発明の完成に至った。
すなわち、本発明は、
（１）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸又はその溶媒和物の結晶を提供する。
本発明はまた、（２）反射角度２θで表わして、ほぼ９．０°、１５．２°、１６．４°、１９．２°、２０．６°、２２．３°、及び２２．６°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ａ晶）を提供し、この結晶は、（３）ほぼ図１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ａ晶）である。
本発明はまた、（４）反射角度２θで表わして、ほぼ１４．１°、１７．７°、１８．６°、２２．３°、２３．５°、２４．３°、及び２６．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｂ晶）を提供し、この結晶は（５）ほぼ図２で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｂ晶）である。
本発明はまた、（６）反射角度２θで表わして、ほぼ１１．４°、１３．８°、１６．７°、２２．４°、２３．９°、及び２５．５°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｄ晶）を提供し、この結晶は、（７）ほぼ図３で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｄ晶）である。
本発明はまた、（８）反射角度２θで表わして、ほぼ１６．４°、１６．８°、１９．６°、２０．４°、２１．５°、２２．６°、２３．４°、及び２４．１°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｅ晶）を提供し、この結晶は、（９）ほぼ図４で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｅ晶）である。
本発明はまた、（１０）反射角度２θで表わして、ほぼ１０．３°、１５．２°、１５．８°、２１．０°、２３．１°、２４．２°、及び２５．１°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸水和物の結晶（水和物晶）を提供し、この結晶は、（１１）ほぼ図５で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸水和物の結晶（水和物晶）である。
本発明はまた、（１２）反射角度２θで表わして、ほぼ７．８°、１２．４°、１７．３°、２５．０°、及び２５．８°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタノール和物の結晶（メタノール和物晶）を提供し、この結晶は、（１３）ほぼ図６で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタノール和物の結晶（メタノール和物晶）である。
本発明はまた、（１４）反射角度２θで表わして、ほぼ７．８°、１２．１°、１７．２°、２０．４°、２０．６°、２２．９°、２４．４°、及び２５．５°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エタノール和物の結晶（エタノール和物晶）を提供し、この結晶は、（１５）ほぼ図７で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エタノール和物の結晶（エタノール和物晶）である。
本発明はまた、（１６）反射角度２θで表わして、ほぼ７．７°、１２．１°、１７．１°、２０．５°、２２．４°、及び２５．０°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸１−プロパノール和物の結晶（１−プロパノール和物晶）を提供し、この結晶は、（１７）ほぼ図８で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸１−プロパノール和物の結晶（１−プロパノール和物晶）である。
本発明はまた、（１８）反射角度２θで表わして、ほぼ７．８°、１２．０°、１７．１°、２０．１°、２０．６°、２２．７°、２４．０°、及び２５．２°付近に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸２−プロパノール和物の結晶（２−プロパノール和物晶）を提供し、この結晶は、（１９）ほぼ図９で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸２−プロパノール和物の結晶（２−プロパノール和物晶）である。
本発明はまた、（２０）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１１、１４４２、１２８５、１２５２、１２０４、７７１、及び７５０ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ａ晶）を提供し、この結晶は、（２１）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１０で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ａ晶）である。
本発明はまた、（２２）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１６、１７０１、１２９０、１２５２、１２０７、１１５１、７６８、及び７４３ｃｍ−１にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｂ晶）を提供し、この結晶は、（２３）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１１で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｂ晶）である。
本発明はまた、（２４）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０３、１４４１、１３８３、１３２１、１２４５、１１９６、７６６、及び７４６ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｄ晶）を提供し、この結晶は、（２５）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１２で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｄ晶）である。
本発明はまた、（２６）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７１６、１２８６、１２２１、１１９６、１１４４、７６１、及び７４２ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｅ晶）を提供し、この結晶は、（２７）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１３で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶（Ｅ晶）である。
本発明はまた、（２８）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７０５、１３１０、１２８８、１２４８、１１９４、７６０、及び７４６ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸水和物の結晶（水和物晶）を提供し、この結晶は、（２９）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１４で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸水和物の結晶（水和物晶）である。
本発明はまた、（３０）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２８、１４４４、１２５０、１１９０、１０３８、７６４、及び７４８ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタノール和物の結晶（メタノール和物晶）を提供し、この結晶は、（３１）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１５で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メタノール和物の結晶（メタノール和物晶）である。
本発明はまた、（３２）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２４、１４４４、１２５０、１１９４、１０４７、７６６、及び７４６ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エタノール和物の結晶（エタノール和物晶）を提供し、この結晶は、（３３）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１６で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エタノール和物の結晶（エタノール和物晶）である。
本発明はまた、（３４）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２２、１４４４、１２５２、１１９５、９７４、７６４、及び７４４ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸１−プロパノール和物の結晶（１−プロパノール和物晶）を提供し、この結晶は、（３５）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１７で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸１−プロパノール和物の結晶（１−プロパノール和物晶）である。
本発明はまた、（３６）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数がほぼ１７２２、１４４４、１２５０、１１９８、９５３、７６６、及び７４４ｃｍ−１付近にピークを有する４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸２−プロパノール和物の結晶（２−プロパノール和物晶）を提供し、この結晶は、（３７）臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、図１８で示される吸収パターンを示す４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸２−プロパノール和物の結晶（２−プロパノール和物晶）である。
本発明の結晶形の具体例は、次のものを含む：
（３８）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の溶媒和物；
（３９）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の水和物；
（４０）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のメタノール和物；
（４１）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のエタノール和物；
（４２）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１−プロパノール和物；及び
（４３）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の２−プロパノール和物。
本発明はまた、下記の方法を提供する：
（４４）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液からの、冷却晶析によるＢ晶の製造方法；
（４５）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析において、種晶として少量のＢ晶を添加するＢ晶の製造方法；
（４６）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液からの冷却晶析において、種晶として少量のＤ晶を添加するＤ晶の製造方法；
（４７）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酢酸溶液に、貧溶媒として水を添加して結晶化させることによるＤ晶の製造方法；
（４８）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酢酸溶液に、貧溶媒として非極性炭化水素を添加して結晶化させることによるＤ晶の製造方法；
（４９）非極性炭化水素がペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒である請求項４８に記載のＤ晶の製造方法；
（５０）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のアルカリ金属塩と水と、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノン、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液に、約５０℃以上を保ちながら酸を添加して中和晶析することによるＢ晶の製造方法；
（５１）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のアルカリ金属塩と水と、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノン、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液に、約４０℃以下を保ちながら酸を添加して中和晶析することによる水和物晶の製造方法；
（５２）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の水和物晶を乾燥することによるＥ晶の製造方法；
（５３）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸とメタノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析によるメタノール和物晶の製造方法；
（５４）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＥ晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、メタノールを接触させることによるメタノール和物晶の製造方法；
（５５）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸とエタノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析によるエタノール和物晶の製造方法；
（５６）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＥ晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、エタノールを接触させることによるメタノール和物晶の製造方法；
（５７）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と１−プロパノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析による１−プロパノール和物晶の製造方法；
（５８）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＥ晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、１−プロパノールを接触させることによる１−プロパノール和物晶の製造方法；
（５９）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と２−プロパノールを主成分とする溶媒との溶液からの、冷却晶析による２−プロパノール和物晶の製造方法；
（６０）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＥ晶、水和物晶、またはそれらの混合物に、２−プロパノールを接触させることによる２−プロパノール和物晶の製造方法；及び
（６１）４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸もしくはその溶媒和物の結晶、またはそれらより選ばれる２種以上の混合結晶を、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒に懸濁することによるＤ晶の製造方法。
本発明はまた、（６２）前記（１）〜（３７）のいずれか１項に記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、（６３）前記（１）〜（３７）のいずれか１項に記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有するキマーゼ阻害剤を提供する。
本発明はまた、（６４）前記（１）〜（３７）のいずれか１項に記載の結晶またはそれらより選ばれる２種以上の混合物を有効成分として含有する炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防剤及び／又は治療剤を提供する。
【図面の簡単な説明】  図１は、本発明のＡ晶のＸＲＤ図を示す。
図２は、本発明のＢ晶のＸＲＤ図を示す。
図３は、本発明のＤ晶のＸＲＤ図を示す。
図４は、本発明のＥ晶のＸＲＤ図を示す。
図５は、本発明の水和物晶のＸＲＤ図を示す。
図６は、本発明のメタノール和物晶のＸＲＤ図を示す。
図７は、本発明のエタノール和物晶のＸＲＤ図を示す。
図８は、本発明の１−プロパノール晶のＸＲＤ図を示す。
図９は、本発明の２−プロパノール和物晶のＸＲＤ図を示す。
図１０は、本発明のＡ晶のＩＲ図を示す。
図１１は、本発明のＢ晶のＩＲ図を示す。
図１２は、本発明のＤ晶のＩＲ図を示す。
図１３は、本発明のＥ晶のＩＲ図を示す。
図１４は、本発明の水和物晶のＩＲ図を示す。
図１５は、本発明のメタノール和物晶のＩＲ図を示す。
図１６は、本発明のエタノール和物晶のＩＲ図を示す。
図１７は、本発明の１−プロパノール晶のＩＲ図を示す。
図１８は、本発明の２−プロパノール和物晶のＩＲ図を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折パターン及び／又は臭化カリウム中の赤外吸収ピーク等によって特徴付けられる。これらの結晶は、特徴的なＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を示し、それぞれの結晶は特異的な２θ値を有する。また、これらの結晶は、赤外分光分析（ＩＲ）においても、それぞれに特徴的な吸収パターンを示す。
本発明のＡ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わしてほぼ９．０°、１５．２°、１６．４°、１９．２°、２０．６°、２２．３°、及び２２．６°である。さらに詳細には、表１で表された特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す（図１参照）。表中の粉末Ｘ線回折パターン強度において、Ｉｍａｘは各結晶の最も強度が強いピークの強度を示し、Ｉは各ピークの強度を表す。なお、粉末Ｘ線回折パターンの２θ値は、試料状態や測定条件によって、０．５°程度は変動しうる。粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって、多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
2004101551.tif 000004
本発明のＢ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ１４．１°、１７．７°、１８．６°、２２．３°、２３．５°、２４．３°、及び２６．２°であり、さらに詳細には表２で表された特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図２参照）。
2004101551.tif 000005
本発明のＤ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ１１．４°、１３．８°、１６．７°、２２．４°、２３．９°、及び２５．５°であり、さらに詳細には表３で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図３参照）。
2004101551.tif 000006
本発明のＥ晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ１６．４°、１６．８°、１９．６°、２０．４°、２１．５°、２２．６°、２３．４°、及び２４．１°であり、さらに詳細には表４で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図４参照）。
2004101551.tif 000007
本発明の水和物晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ１０．３°、１５．２°、１５．８°、２１．０°、２３．１°、２４．２°、及び２５．１°であり、さらに詳細には表５で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図５参照）。
2004101551.tif 000008
本発明のメタノール和物晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ７．８°、１２．４°、１７．３°、２５．０°、及び２５．８°であり、さらに詳細には表６で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図６参照）。
2004101551.tif 000009
本発明のエタノール和物晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ７．８°、１２．１°、１７．２°、２０．４°、２０．６°、２２．９°、２４．４°、及び２５．５°であり、さらに詳細には表７で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図７参照）。
2004101551.tif 000010
本発明の１−プロパノール和物晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ７．７°、１２．１°、１７．１°、２０．５°、２２．４°、及び２５．０°であり、さらに詳細には表８で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図８参照）。
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本発明の２−プロパノール和物晶は、粉末Ｘ線回折パターンが反射角度２θで表わして、ほぼ７．８°、１２．０°、１７．１°、２０．１°、２０．６°、２２．７°、２４．０°、及び２５．２°であり、さらに詳細には表９で表した特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す（図９参照）。
2004101551.tif 000012
本発明のＡ晶は、赤外分光分析によれば、波数がほぼ１７１１、１４４２、１２８５、１２５２、１２０４、７７１、及び７５０ｃｍ−１にピークを有する（図１０参照）。
本発明のＢ晶は、波数がほぼ１７１６、１７０１、１２９０、１２５２、１２０７、１１５１、７６８、及び７４３ｃｍ−１にピークを有する（図１１参照）。
本発明のＤ晶は、波数がほぼ１７０３、１４４１、１３８３、１３２１、１２４５、１１９６、７６６、及び７４６ｃｍ−１にピークを有する（図１２参照）。
本発明のＥ晶は、波数がほぼ１７１６、１２８６、１２２１、１１９６、１１４４、７６１、及び７４２ｃｍ−１にピークを有する（図１３参照）。
本発明の水和物晶は、波数がほぼ１７０５、１３１０、１２８８、１２４８、１１９４、７６０、及び７４６ｃｍ−１にピークを有する（図１４参照）。
本発明のメタノール和物晶は、波数がほぼ１７２８、１４４４、１２５０、１１９０、１０３８、７６４、及び７４８ｃｍ−１にピークを有する（図１５参照）。
本発明のエタノール和物晶は、波数がほぼ１７２４、１４４４、１２５０、１１９４、１０４７、７６６、及び７４６ｃｍ−１にピークを有する（図１６参照）。
本発明の１−プロパノール和物晶は、波数がほぼ１７２２、１４４４、１２５２、１１９５、９７４、７６４、及び７４４ｃｍ−１にピークを有する（図１７参照）。
本発明の２−プロパノール和物晶は、波数がほぼ１７２２、１４４４、１２５０、１１９８、９５３、７６６、及び７４４ｃｍ−１にピークを有する（図１８参照）。
なお、本発明の赤外分光分析による波数については、測定条件およびサンプルの状態等により、５ｃｍ−１程度は変動しうる。
本発明の結晶はそれぞれ、種々の製造方法で取得することができるが、その典型的な例を以下に示す。
なお、本発明の化合物、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸は、ＷＯ００／０３９９７号公報又はＷＯ０１／５３２９１号公報に記載の方法などで合成できる。例えば、３−ブロモメチル−４−メチルベンゾチオフェンと４−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メチルとを３級アミンなどのアルカリの存在下、トルエンなどの炭化水素溶媒中でカップリング反応させて（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸メチルを得る。これをテトラヒドロフラン溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などで加水分解し、中和して（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸を得ることができる。
溶媒和物を除く４種の結晶の安定性は、高い順にＤ晶、Ｂ晶、Ａ晶、Ｅ晶の順であり、溶媒への溶解度はこの順に低い。
Ａ晶、Ｂ晶、及びＤ晶は種々の溶媒を用いた溶液からの冷却晶析法、または富溶媒溶液への貧溶媒添加法によって結晶化することができる。その溶媒としては、アセトン、アニソール、エタノール、ギ酸、ギ酸エチル、クメン、酢酸、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１−ブタノール、２−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ヘプタン、１−ペンタノール、４−メチル−ペンタノン、２−ブタノン、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ヘキサン、ペンタン、メタノール、２−エトキシメタノール、メチルシクロヘキサン、テトラリン、トルエン、キシレン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。経済的観点や工業的観点からより好ましい溶媒としては、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。さらに好ましくは、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒である。ただし、後に説明するように、アルコール和物が結晶化する可能性が高いことから、炭素数３以下のアルコール、すなわちメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールが主成分となることを避ける必要がある。
冷却晶析法や貧溶媒添加法によってＡ晶またはＢ晶を取得しようとする場合、原料として用いる４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸には、Ｄ晶が存在しないことが好ましい。Ｄ晶は溶媒への溶解性が非常に低いために、溶解に多量の溶媒や高い温度を必要とするだけでなく、溶解に時間がかかることでＤ晶の結晶化が進行したり、不溶物を熱時ろ過する際の溶液温度の急低下でＤ晶の結晶化が進行したりする。また、一旦結晶化したＡ晶、Ｂ晶のＤ晶への転移を促進するなどしてＤ晶が取得されることがある。
冷却晶析法や貧溶媒添加法によってＡ晶またはＢ晶を取得しようとする場合、原料として用いる４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の化学純度が重要である。合成過程で生じた副生物を多く含有する原料、例えばＨＰＬＣ分析で約９５％以下の純度を有する原料の場合にはＡ晶が優先的に、比較的純度の高い原料、例えばＨＰＬＣ分析で約９７％以上の純度を有する原料の場合にはＢ晶が優先的に結晶化する。比較的純度の高い原料は、合成時に副生物が多く生じないように調整したり、カラムクロマトグラフィー等による精製等で得ることができる。
冷却晶析法や貧溶媒添加法によって、Ａ晶、Ｂ晶、又はＤ晶を取得しようとする場合、溶液の温度に特に限定はないが、４０℃以上で使用溶媒の沸点以下が好ましい。溶媒量は特に限定されないが、５〜１００倍量が好ましく、５０倍量以下がより好ましく、さらには２０倍量以下が好ましい。ここで１倍量とは、１ｇの原料に対して１ｍＬの溶媒量をいう。溶媒量を少なくする目的で好ましく用いられる溶解性の高い溶媒としては、酢酸、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。
Ａ晶、Ｂ晶、又はＤ晶を冷却晶析法で取得しようとする場合、目的の結晶と同じ結晶形の種晶を添加することが有効である。その量は通常、原料の０．０１％から２０％程度、好ましくは０．１％から１０％の範囲であり、あらかじめ粉砕しておくことが好ましい。添加する際の溶液温度は、取得しようとする結晶の過飽和領域であることが必要である。
Ａ晶、Ｂ晶、又はＤ晶の結晶化が開始した後の撹拌条件、冷却パターン、濾別までの時間は特に限定されないが、それらの条件が結晶の収率、化学純度、粒子径、粒度分布などに影響することがあるので、目的に応じて組み合わせて設定することが好ましい。濾取は通常の方法、例えば自然濾過、加圧濾過、減圧濾過、または遠心分離を用いることができる。乾燥は通常の方法、例えば自然乾燥、減圧乾燥、加熱乾燥、減圧加熱乾燥を用いることができる。
Ｄ晶は、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の酢酸溶液に、水もしくは非極性炭化水素を貧溶媒として添加することで取得することができる。非極性炭化水素としてはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒が挙げられる。貧溶媒を添加する際の酢酸溶液の温度が高いほど、酢酸量を少なくでき、収率の向上につながるので好ましいが、酢酸量に対して貧溶媒量が少ないと、冷却晶析状態となってＤ晶を結晶化できない場合がある。溶液温度にもよるが、貧溶媒量は酢酸量の半分以上、できれば同量以上が好ましい。
Ｂ晶は、（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のアルカリ金属塩と水と、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノンまたはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒との溶液に、４０℃以上を保ちながら酸を添加して中和晶析することでも取得できる。アルカリ金属としてはナトリウムもしくはカリウムが好ましい。アルカリ金属塩は、（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸にアルカリを作用させるか、（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸と低級アルコールとのエステルを加水分解することで得られる。その水性溶液には、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノンなどの有機溶媒が含まれていてよい。アルカリ金属塩に対する水の量は、共存する有機溶媒の種類と量にもよるが、中和温度において溶液状態となるように、アルカリ金属塩の１倍量から１０倍量、好ましくは２倍量から５倍量である。中和に用いる酸としては、たとえば硫酸や塩酸などの強酸は（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の強酸塩を形成して結晶化することがあるので、酢酸などの有機酸が好ましく用いられる。
ここで、中和を完了するあいだの塩の溶液温度が高い場合、好ましくは約５０℃以上であればＢ晶が結晶化し、低い場合、好ましくは約４０℃以下であれば水和物晶が結晶化する。酢酸は富溶媒でもあるので、中和に必要な量以上に酢酸を添加した場合には、目的とする結晶が得られないことがあるので注意を要する。
Ｅ晶は水和物晶を乾燥することで取得できる。乾燥は通常の方法、例えば自然乾燥、減圧乾燥、加熱乾燥、減圧加熱乾燥を用いることができるが、乾燥時間を短くするために、減圧乾燥もしくは減圧加熱乾燥が好ましく用いられる。乾燥の途中においては、水和物晶とＥ晶との混合物として存在している。
したがって水和物晶を取得したい場合には、付着水だけが留去されるよう、室温において減圧で短時間に乾燥するなどゆるやかな乾燥条件を選ぶ必要がある。
メタノール和物晶、エタノール和物晶、１−プロパノール和物晶、２−プロパノール和物晶は、それらのアルコールを主成分とする溶媒の溶液からの冷却晶析によって取得することができる。溶媒としてはアルコール単独溶媒が最も好ましいが、他のアルコール以外の溶媒であれば別な溶媒が含まれてもよい。炭素数４以上のアルコールは、対応するアルコール和物が見出されていない。
さらに、メタノール和物晶、エタノール和物晶、１−プロパノール和物晶、２−プロパノール和物晶は、Ｅ晶、水和物晶またはそれらの混合物に、対応するアルコールを接触させることでも取得することができる。具体的には、Ｅ晶、水和物晶またはそれらの混合物をアルコールに懸濁して撹拌する方法や、Ｅ晶、水和物晶またはそれらの混合物を充填したものにアルコールを通過させる方法などを挙げることができる。
Ｄ晶は安定な結晶なので、Ａ晶、Ｂ晶、Ｅ晶、水和物晶、アルコール和物晶、またはそれらより選ばれる２種以上の混合結晶である他の結晶を溶媒に懸濁し、Ｄ晶に転移（溶媒媒介転移）させて製造することもできる。
他の結晶からＤ晶への溶媒媒介転移に用いる溶媒としては、アセトン、アニソール、エタノール、ギ酸、ギ酸エチル、クメン、酢酸、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１−ブタノール、２−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ヘプタン、１−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロヘキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ヘキサン、ペンタン、メタノール、２−エトキシメタノール、メチルシクロヘキサン、テトラリン、トルエン、キシレン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。さらに、経済的観点や工業的観点から好ましい溶媒としては、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、４−メチル−２−ペンタノン、２−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。混合溶媒を用いる場合は、溶媒が相溶している状態で転移させるのが好ましい。
他の結晶からＤ晶への溶媒媒介転移にかかる時間を短縮するためには、種晶としてＤ晶を添加することが有効である。その量は通常、転移させる他の結晶の０．０１％から２０％程度、好ましくは０．１％から１０％の範囲であり、あらかじめ粉砕しておくことが好ましい。種晶はあらかじめ原料に混ぜておいてもよいし、後から懸濁液に添加してもよい。
他の結晶からＤ晶への溶媒媒介転移時の温度は、高いほど転移速度は増加するが、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の分解を避けるため、１００℃以下に抑えることが好ましい。
転移させるときの溶媒量は、転移させる温度において懸濁状態であるように設定する必要があり、通常、転移させる他の結晶の２倍量から１００倍量であり、好ましくは５０倍量以下、さらに好ましくは２０倍量以下である。溶媒量が多くて４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の溶解量が相対的に多い場合、析出している結晶がすべてＤ晶に転移していても、濾過温度までの冷却過程でＤ晶以外の結晶が析出する可能性があるが、冷却速度を遅くすることでＤ晶を析出させることができる。
以上の点を考慮して、転移温度、溶媒量、冷却速度を適切に組み合わせることで、Ｄ晶を取得することができる。また、転移速度が増加するので撹拌することが好ましい。
２種以上の結晶の混合物を目的物とする場合、それぞれの結晶を製造して混合するだけでなく、混合物を一度に製造することもできる。ただし、目標とする混合比率の混合物を得るためには、詳細な事前検討にもとづいて条件設定を行う必要がある。混合比率の定量については、結晶の組合せや比率にもよるが、粉末Ｘ線回折パターンや赤外吸収スペクトル、熱分析などの分析手法によって算出できる場合もある。その場合、混合比率の逐次モニターをすることができるという点で、製造方法として溶媒媒介転移であれば比較的容易といえる。
本発明のそれぞれの結晶は、特徴的な粉末Ｘ線回折パターンや赤外吸収スペクトルによって他の結晶形と区別できるが、他の結晶形の混入率という点について言及するものではない。特定の結晶を単独で得る場合、少なくとも、これらのパターンやスペクトルによって検出できない程度の混入であれば許容される。また、医薬としてそれぞれ特定の結晶を原体として使用する場合、他結晶の含有を許容しない趣旨でも無い。
本発明のそれぞれの結晶は、いずれも医薬の有効成分として用いることができる。また、単独の結晶のみならず、２種以上の混合物で用いることができる。
本発明において、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸又はその溶媒和物の結晶を得ることにより、結晶でないものに比べ、製造時の取り扱いや再現性、安定性、また、保存安定性などが有利となる。
特に、Ｄ晶は、製造時の再現性や安定性、保存安定性が優れる安定晶として好ましく用いられる。また、Ａ晶、Ｂ晶、Ｅ晶、水和物晶、メタノール和物晶、エタノール和物晶、１−プロパノール和物晶、及び２−プロパノール和物晶も、結晶ゆえに取り扱いが容易で、精製や乾燥の効果が得やすく、保存安定性がよく、また、Ｄ晶への転移の原料（製造中間物）として有用である。さらに、Ａ晶、Ｅ晶および水和物は溶媒への溶解性が高く、比較的吸収性に優れる。Ｂ晶は準安定晶ゆえ、製造時の再現性や安定性、保存安定性に優れ、Ｄ晶への転移の原料（製造中間物）としてとくに有用である。
本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸もしくはその溶媒和物の各結晶は、製薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは非経口によって投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼内への投与が挙げられる。
該医薬組成物の剤型としては、以下のようなものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤等の剤型が挙げられる。ここで、錠剤の成型方法としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填することによって成型することができる。非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内投与の場合には、注射剤として投与することができる。注射剤としては、本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶を、例えば生理食塩水等水溶性液剤に溶解する場合、あるいは、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等が挙げられる。経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリーム剤等の剤型として用いることができる。軟膏剤は、本発明の結晶を油脂類、ワセリン等と混合して用いて、クリーム剤は安息香酸誘導体を乳化剤と混合して成型することができる。直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプセル等を用いて坐剤とすることができる。経鼻投与の場合には、液状又は粉末状の組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、更に、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤などを含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好ましい。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤としては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることができる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼液として用いることができる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用いることができる。点眼剤以外の方法で眼に投与する場合としては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の剤型とすることができる。また、鼻、口等から吸入する場合においては、本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の各結晶と一般的に用いられる製薬賦形剤との溶液又は懸濁液として、例えば、吸入用エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉末状とした本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の各結晶を、肺と直接接触させる吸入器等を用いて投与することができる。これら種々の製剤には、必要に応じて、等張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加することができる。また、これら種々の製剤には、必要に応じて、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができる。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。
本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１〜５００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは１０〜３００ｍｇ／日／人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼、吸入等の非経口的投与では、０．１〜１００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは０．３〜３０ｍｇ／日／人である。
また、本発明の４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の結晶を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め公知の方法に従い投与することができる。
本発明の予防剤及び／又は治療剤の対象疾患としては、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患が挙げられる。
【実施例】  以下、実施例により本発明の結晶の取得方法を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。
本発明の結晶の分析は以下の条件で実施した。
粉末Ｘ線回折パターン測定条件
機器：ＲＩＧＡＫＵ  ＲＯＴＡＦＬＥＸ  ＲＵ３００（粉末Ｘ線回折測定装置）
Ｘ−ｒａｙ  ｓｏｕｒｃｅ：Ｃｕ−Ｋα（λ＝１．５４１８Å）、５０ｋＶ−２００ｍＡ
Ｓｌｉｔ：ＤＳ１°−ＳＳ１°−ＲＳ０．１５ｍｍ−ｇｒａｐｈｉｔｅ  ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｅｔｅｒ−０．４５ｍｍ
Ｍｅｔｈｏｄ：２θ−θスキャン、０．０５ｓｔｅｐ／１秒、スキャン範囲５〜８０°
赤外吸収スペクトル測定条件
機器：ＨＯＲＩＢＡ  ＦＴ−２７０
臭化カリウム法に従って、ＦＴ−ＩＲ（Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ：４、ＳＣＡＮ：４０、Ｇａｉｎ：ＡＵＴＯ）で測定した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）条件
機器：島津
示差走査カロリメーター：ＤＳＣ−５０
熱分析システム：ＴＡ−５０
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：ｅｍｐｔｙ
Ｓｃａｎ  ｓｐｅｅｄ：１０℃／分
Ｓａｍｐｌｉｎｇ：０．５秒
Ｕｐｐｅｒ  ｌｉｍｉｔ：２３０℃
Ｌｏｗｅｒ  ｌｉｍｉｔ：３０℃
雰囲気：窒素
サンプルパン：アルミニウム（密封）
試料量：１〜３ｍｇ
なお、本発明のそれぞれの結晶はＤＳＣによっても特定が可能であるが、ＤＳＣの値については、測定条件およびサンプル条件により変化することがあり、実施例に示すＤＳＣの値が絶対的な数値としては特定できない。
実施例１．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＡ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸（ＨＰＬＣ分析で純度９３％）の１０ｇに、５０ｍＬの酢酸ブチルを加え、オイルバス中で加熱還流し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ４０℃／時の速度で冷却した。内温約９０℃で結晶化し始めた。２０℃まで冷却して結晶を濾取し、６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＡ晶とわかった。収率７５％。ＤＳＣでの融解ピークトップは１６０℃であった。
実施例２．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＢ晶の製造
カラムクロマトグラフィーで精製した４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸（ＨＰＬＣ分析で純度９９％）の１０ｇに、１００ｍＬの酢酸ブチルを加え、オイルバス中で加熱還流し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ２０℃／時の速度で冷却した。内温約１００℃で結晶化し始めた。室温まで冷却して結晶を濾取し、６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＢ晶とわかった。収率７０％。ＤＳＣでの融解ピークトップは１６０℃であった。
実施例３．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＢ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇに酢酸６０ｍＬ、２−ブタノン６０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱して内温９０℃で溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱して内温８０℃で溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ２０℃／時の速度で冷却した。内温約４０℃で結晶化し始めた。０℃まで冷却し、結晶を濾取して８０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＢ晶とわかった。収率６５％。ＤＳＣでの融解ピークトップは１６１℃であった。
実施例４．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＢ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇに酢酸６０ｍＬ、２−ブタノン６０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱して内温９０℃で溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱して内温８０℃で溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら冷却し、内温４０℃において、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＢ晶１０ｍｇを添加して結晶化を進行させた。およそ２０℃／時の速度で０℃まで冷却し、結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＢ晶とわかった。収率８５％。ＤＳＣでの融解ピークトップは１５９℃であった。
実施例５．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＤ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇに酢酸６０ｍＬ、２−ブタノン６０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱して内温９０℃で溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱して内温８０℃で溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら冷却し、内温５０℃において、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＤ晶１０ｍｇを添加して結晶化を進行させた。およそ２０℃／時の速度で０℃まで冷却し、結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＤ晶とわかった。収率８５％。ＤＳＣでの融解ピークトップは１８０℃であった。
実施例６．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＤ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１０ｇに酢酸６０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱して内温９５℃で溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱して内温９０℃で溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら冷却し、内温６０℃において、水６０ｍＬを添加して結晶化させた。およそ４０℃／時の速度で２０℃まで冷却し、結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＤ晶とわかった。収率９０％。ＤＳＣでの融解ピークトップは１７８℃であった。
実施例７．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）−メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＢ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のメチルエステル１０ｇにテトラヒドロフラン２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱して内温６０℃で加水分解反応を行った。不溶物を熱時ろ過で除いた後、内温６０℃を維持しながら酢酸５ｍＬを加えた。オイルバス中で撹拌しながら、およそ４０℃／時の速度で２０℃まで冷却し、結晶を濾取して８０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＢ晶とわかった。収率９５％。ＤＳＣでの融解ピークトップは１６０℃であった。
実施例８．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の水和物晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のメチルエステル１０ｇにテトラヒドロフラン２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱して内温４０℃で加水分解反応を行った。不溶物を熱時ろ過で除いた後、内温３０℃を維持しながら酢酸５ｍＬを加えた。オイルバス中で撹拌しながら、およそ４０℃／時の速度で室温まで冷却し、結晶を濾取して２０℃で１時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲより水和物晶とわかった。収率９２％。ＤＳＣでの融解ピークトップは１５８℃であった。
実施例９．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＥ晶の製造
実施例８で得られた４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の水和物晶５ｇをシャーレに採り、８０℃で８時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりＥ晶とわかった。ＤＳＣでの融解ピークトップは１５９℃であった。
実施例１０．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のメタノール和物晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸５ｇにメタノール１００ｍＬを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ２０℃／時の速度で冷却した。内温約３０℃で結晶化し始めた。さらに０℃まで冷却し、結晶を濾取して２０℃で１時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりメタノール和物晶であった。収率６０％。
実施例１１．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のメタノール和物晶の製造
実施例９で得られた４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＥ晶２ｇにメタノール１０ｍＬを加えて懸濁させ、２０℃で１時間撹拌した。結晶を濾取して２０℃で１時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりメタノール和物晶であった。収率９０％。
実施例１２．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のエタノール和物晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸５ｇにエタノール９０ｍＬ、酢酸ブチル１０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ２０℃／時の速度で冷却した。内温約４０℃で結晶化し始めた。さらに０℃まで冷却し、結晶を濾取して２０℃で１時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりエタノール和物晶であった。収率７２％。
実施例１３．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のエタノール和物晶の製造
実施例８で得られた４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の水和物晶２ｇにエタノール１０ｍＬを加えて懸濁させ、３０℃で５時間撹拌した。結晶を濾取して２０℃で１時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲよりエタノール和物晶であった。収率８８％。
実施例１４．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の−１−プロパノール和物晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸５ｇに１−プロパノール８０ｍＬ、２−ブタノン２０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ２０℃／時の速度で冷却した。内温約４０℃で結晶化し始めた。さらに０℃まで冷却し、結晶を濾取して２０℃で１時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲより１−プロパノール和物晶であった。収率７６％。
実施例１５．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の１−プロパノール和物晶の製造
実施例８で得られた４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の水和物晶２ｇに１−プロパノール９ｍＬ、水１ｍＬを加えて懸濁させ、３０℃で８時間撹拌した。結晶を濾取して３０℃で１時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲより１−プロパノール和物晶であった。収率９１％。
実施例１６．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の２−プロパノール和物晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸５ｇに２−プロパノール９０ｍＬ、水１０ｍＬを加え、オイルバス中で加熱還流して溶解し、不溶物を熱時ろ過で除いた。再び加熱還流して溶解を確認し、オイルバス中で撹拌しながら、およそ２０℃／時の速度で冷却した。内温約５０℃で結晶化し始めた。さらに０℃まで冷却し、結晶を濾取して３０℃で１時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲより２−プロパノール和物晶であった。収率８２％。
実施例１７．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の２−プロパノール和物晶の製造
実施例９で得られた４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＥ晶２ｇに２−プロパノール８ｍＬ、２−ブタノン２ｍＬを加えて懸濁させ、３０℃で８時間撹拌した。結晶を濾取して３０℃で１時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲより２−プロパノール和物晶であった。収率９０％。
実施例１８．４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＢ晶を転移させることによるＤ晶の製造
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸のＢ晶１０ｇとＤ晶１００ｍｇとを２−ブタノン１２０ｍＬに懸濁させ、オイルバス中７５℃にて２４時間撹拌した。オイルバス中で撹拌しながら、およそ１０℃／時の速度で２０℃まで冷却し、結晶を濾取して６０℃で４時間減圧乾燥した。得られた結晶はＸＲＤ及びＩＲのデータよりＤ晶であった。収率９０％。ＤＳＣでの融解ピークトップは１８４℃であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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