(57)【要約】一般式（Ｉ）2005028455.tif 000059（式中の記号は明細書に記載の通り。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、ＤＰ受容体に結合し拮抗するため、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー等）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、痒みを伴う疾患（アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害等）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、または潰瘍性大腸炎等の疾患の予防および／または治療に有用である。  また、ＤＰ受容体に対して特異的に結合し、他のプロスタグランジン受容体に対し結合が弱いため、副作用の少ない薬剤を得ることができる。
2005028455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2005028455.tif 000050
（式中、Ｒ１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ２〜４アルケニル基、または（４）ベンジル基を表わし、Ｅは、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、または−ＣＨ２−基を表わし、Ｒ２は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基、（４）水酸基、（５）トリハロメチル基、（６）シアノ基、（７）フェニル基、（８）ピリジル基、（９）ニトロ基、（１０）−ＮＲ６Ｒ７基、（１１）−ＯＲ８基で置換されたＣ１〜４アルキル基、（１２）酸化されたＣ１〜６アルキル基、（１３）−ＳＯ２Ｒ１１基、（１４）−ＳＯＲ１１基、または（１５）−ＳＲ１１基を表わすか、または隣接する炭素原子に置換する２つのＲ２が一緒になって、（１）１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または酸化されていてもよい硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基（該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。）、または（２）１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルケニレン基（該Ｃ２〜５アルケニレン基は、置換基で置換されていてもよい。）を表わし、Ｒ３は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基、（４）水酸基、（５）トリハロメチル基、（６）シアノ基、（７）フェニル基、（８）ピリジル基、（９）ニトロ基、（１０）−ＮＲ６Ｒ７基、（１１）−ＯＲ８で置換されたＣ１〜４アルキル基、（１２）酸化されたＣ１〜６アルキル基、（１３）−ＳＯ２Ｒ１１基、（１４）−ＳＯＲ１１基、または（１５）−ＳＲ１１基を表わし、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、またはピリジル基を表わし、Ｒ４は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）ベンジル基、または（４）酸化されたＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ５は、（１）Ｃ１〜６アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（４）ハロゲン原子、（５）水酸基、（６）トリハロメチル基、（７）ニトロ基、（８）−ＮＲ９Ｒ１０基、（９）フェニル基、（１０）フェノキシ基、（１１）オキソ基、（１２）Ｃ２〜６アシル基、（１３）シアノ基、（１４）−ＳＯ２Ｒ１１基、（１５）−ＳＯＲ１１基、（１６）−ＳＲ１１基、または（１７）酸化されたＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル基または置換されてもよいフェニル基を表わし（ただし、Ｒ２〜Ｒ５におけるＲ６〜Ｒ１１は、同じでもそれぞれ独立して
2005028455.tif 000051
または５〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし、Ｇは、（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６アルキレン基、（２）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルケニレン基、または（３）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルキニ
2005028455.tif 000052
は５〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わし、ｎは０または１〜４の整数を表わし、ｉは０または１〜１１の整数（ただし、ｍが２以上を表わすとき、Ｒ２は同じでも異なってもよく、ｎが２以上を表わすとき、Ｒ３は同じでも異なってもよく、ｉが２以上を表わすとき、Ｒ５は同じでも異なってもよい。）を表わし、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、（１）酸化されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）トリハロメチル基、（４）保護されていてもよい水酸基、（５）保護されていてもよいアミノ基、（６）置換されていてもよいフェニル基、（７）置換されていてもよいピリジル基、もしくは（８）水素原子を表わすか、またはＲ１２とＲ１３が一緒になって、（１）オキソ基、（２）１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基（該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。）、もしくは（３）置換されていてもよいＣ１〜６アルキリデン基を表わす。ただし、Ｒ１２とＲ１３が同時に水素原子を表わす場合は、下記（１）〜（３２）からなる群から選ばれる化合物を表わす：
（１）  （３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、
（２）  （４−クロロ−３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（３）  （４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（４）  （４−クロロ−３−（（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（５）  （４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（６）  （４−クロロ−３−（（２−フルオロ−５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（７）  （４−クロロ−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（８）  （３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、
（９）  （３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、
（１０）  （３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（１１）  （３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（１２）  （３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、
（１３）  （５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、
（１４）  （５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、
（１５）  （５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、
（１６）  （３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（１７）  （５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、
（１８）  （５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、
（１９）  （５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、
（２０）  （３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、
（２１）  （３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、
（２２）  （３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、
（２３）  （３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、
（２４）  （３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、
（２５）  （４−クロロ−３−（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（２６）  （２−クロロ−５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（２７）  （２−クロロ−５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（２８）  （２−クロロ−５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（２９）  （４−クロロ−３−（（４−（（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（３０）  （４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（３Ｒ）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（３１）  （４−クロロ−３−（（４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、および
（３２）  （３−（（４−（１，３−ベンゾジオキソール−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）−４−クロロフェニル）酢酸。）
で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
2005028455.tif 000053
環、または１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の
2005028455.tif 000054
環、または１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の複素環を表わし、−−−−は単結合または二重結合を表わし、その他の記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）である請求の範囲１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
2005028455.tif 000055
サン−２−イル、ベンゾオキサチアン−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−３−イル、ベンゾジオキソール−２−イル、インドリン−２−イル、およびインドリン−３−イルから選択される基である請求の範囲２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２〜４の整数である請求の範囲２記載の化合物。
【請求項５】
2005028455.tif 000056
と同じ意味を表わす。）である請求の範囲４記載の化合物。
【請求項６】
2005028455.tif 000057
（基中、すべての記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）である請求の範囲５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、それぞれ独立して（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基、または（４）トリハロメチル基である請求の範囲６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、（１）Ｃ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）保護されていてもよい水酸基、もしくは（４）水素原子を表わすか、またはＲ１２とＲ１３が一緒になって、（１）オキソ基、または（２）１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基（該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。）である請求の範囲２記載の化合物。
【請求項９】
（１）  ２−（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、
（２）  （４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、
（３）  （４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸、
（４）  ２−（４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、
（５）  ２−（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、
（６）  ２−（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、
（７）  １−（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（８）  １−（４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（９）  １−（４−クロロ−３−（（２−エチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（１０）  （４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、および
（１１）  （３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸から選ばれる請求の範囲７記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）
2005028455.tif 000058
（式中、すべての記号は請求の範囲１と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項１１】
ＤＰ受容体拮抗剤である請求の範囲１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＤＰ受容体介在性疾患が、アレルギー性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、多発性硬化症、睡眠障害、または血小板凝集に関する疾患である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、または食物アレルギーである請求の範囲１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、および一酸化窒素合成酵素阻害薬から選ばれる１種以上とを組み合わせからなる医薬。
【請求項１６】
ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療のための医薬品の製造における請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１７】
ＤＰ受容体拮抗剤の製造における請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、（１）一般式（Ｉ）
2005028455.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、およびそれらのプロドラッグ、
（２）それらの製造方法、
（３）それらを有効成分として含有する医薬組成物、および
（４）それらの用途に関する。
【背景技術】  プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、アレルギー疾患、例えばアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎などに関与する化学伝達物質のひとつと考えられている。ＰＧＤ２は主として肥満細胞から産生・遊離され、遊離されたＰＧＤ２は気管支収縮、血管透過性亢進、血管拡張または収縮、粘液分泌促進、血小板凝集阻害作用などを示すことが知られている。ＰＧＤ２はインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）においても気道収縮や鼻閉症状を誘起することが報告されており、全身性マストサイトーシス（肥満細胞症）患者、鼻アレルギー患者、気管支喘息患者、アトピー性皮膚炎患者、蕁麻疹患者などの病態局所でＰＧＤ２量の増加が認められている（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８０；３０３：１４００−４、Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １９８３；１２８：５９７−６０２、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９１；８８：３３−４２、Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ  １９８７；１１３：１７９−８３、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９８８；８２：８６９−７７、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９１；１４６：６７１−６、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９８９；８３：９０５−１２、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８６；３１５：８００−４、Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １９９０；１４２：１２６−３２、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９１；８７：５４０−８、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９８６；７８：４５８−６１）。また、ＰＧＤ２は神経活動、特に睡眠、ホルモン分泌、疼痛に関与しているとされている。さらに、血小板凝集、グリコーゲン代謝、眼圧調整などにも関与しているとの報告もある。
ＰＧＤ２は、その受容体のひとつであるＤＰ受容体に結合することにより、その作用を発揮する。ＤＰ受容体拮抗薬は、その受容体に結合し、拮抗するため、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、多発性硬化症等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられている。また、睡眠、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
例えば、ＷＯ８６／０５７７９号パンフレットには、一般式（Ｔ）
2005028455.tif 000004
（式中、ＡＴは水素原子、フェニル基またはフェノキシ基を表わし、ｎＴは３〜１０の整数を表わし、Ｒ１Ｔは、水素原子または低級アルコキシ基を表わし、Ｘ１Ｔは−ＣＨ２−Ｙ１Ｔ−（基中、Ｙ１Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表わす。）、−ＣＯ−Ｙ２Ｔ−（基中、Ｙ２Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−または
2005028455.tif 000005
を表わし、Ｒ２Ｔは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または−ＮＲ４ＴＲ５Ｔで示される基等を表わし、Ｘ２Ｔは式−Ｙ３Ｔ−Ｙ４Ｔ−（基中、Ｙ３Ｔは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表わし、Ｙ４Ｔは途中硫黄原子で中断されていてもよいＣ１〜６アルキレン基を表わす。）等を表わし、ＤＴはカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基等を表わす。）で示される化合物が、ＳＲＳ−Ａ（Ｓｌｏｗ  ｒｅａｃｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）拮抗薬として有用であることが記載されている。
【発明の開示】
プロスタグランジン受容体には、サブタイプを含め多くの受容体が存在しており、それぞれ異なった薬理作用を有している。そこで、ＤＰ受容体に対して特異的に結合し、他のプロスタグランジン受容体に対し結合が弱い新規な化合物を見出すことができれば、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性があり、このような薬剤を見出すことが求められている。
本発明者らは、ＤＰ受容体に特異的に結合し、拮抗する化合物を見出すべく、鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸化合物がこの課題を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．一般式（Ｉ）
2005028455.tif 000006
（式中、Ｒ１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ２〜４アルケニル基、または（４）ベンジル基を表わし、Ｅは、−ＣＯ−基、−ＳＯ２−基、または−ＣＨ２−基を表わし、Ｒ２は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基、（４）水酸基、（５）トリハロメチル基、（６）シアノ基、（７）フェニル基、（８）ピリジル基、（９）ニトロ基、（１０）−ＮＲ６Ｒ７基、（１１）−ＯＲ８基で置換されたＣ１〜４アルキル基、（１２）酸化されたＣ１〜６アルキル基、（１３）−ＳＯ２Ｒ１１基、（１４）−ＳＯＲ１１基、または（１５）−ＳＲ１１基を表わすか、または隣接する炭素原子に置換する２つのＲ２が一緒になって、（１）１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または酸化されていてもよい硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基（該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。）、または（２）１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルケニレン基（該Ｃ２〜５アルケニレン基は、置換基で置換されていてもよい。）を表わし、Ｒ３は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基、（４）水酸基、（５）トリハロメチル基、（６）シアノ基、（７）フェニル基、（８）ピリジル基、（９）ニトロ基、（１０）−ＮＲ６Ｒ７基、（１１）−ＯＲ８で置換されたＣ１〜４アルキル基、（１２）酸化されたＣ１〜６アルキル基、（１３）−ＳＯ２Ｒ１１基、（１４）−ＳＯＲ１１基、または（１５）−ＳＲ１１基を表わし、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、またはピリジル基を表わし、Ｒ４は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）ベンジル基、または（４）酸化されたＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ５は、（１）Ｃ１〜６アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル基、（４）ハロゲン原子、（５）水酸基、（６）トリハロメチル基、（７）ニトロ基、（８）−ＮＲ９Ｒ１０基、（９）フェニル基、（１０）フェノキシ基、（１１）オキソ基、（１２）Ｃ２〜６アシル基、（１３）シアノ基、（１４）−ＳＯ２Ｒ１１基、（１５）−ＳＯＲ１１基、（１６）−ＳＲ１１基、または（１７）酸化されたＣ１〜６アルキル基を表わし、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル基または置換されてもよいフェニル基を表わし（ただし、Ｒ２〜Ｒ５におけるＲ６〜Ｒ１１は、同じでもそれぞれ独立して
2005028455.tif 000007
または５〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし、Ｇは、（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６アルキレン基、（２）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルケニレン基、または（３）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルキニ
2005028455.tif 000008
は５〜１２員の単環もしくは二環の複素環を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わし、ｎは０または１〜４の整数を表わし、ｉは０または１〜１１の整数（ただし、ｍが２以上を表わすとき、Ｒ２は同じでも異なってもよく、ｎが２以上を表わすとき、Ｒ３は同じでも異なってもよく、ｉが２以上を表わすとき、Ｒ５は同じでも異なってもよい。）を表わし、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、（１）酸化されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）トリハロメチル基、（４）保護されていてもよい水酸基、（５）保護されていてもよいアミノ基、（６）置換されていてもよいフェニル基、（７）置換されていてもよいピリジル基、もしくは（８）水素原子を表わすか、またはＲ１２とＲ１３が一緒になって、（１）オキソ基、（２）１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基（該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。）、もしくは（３）置換されていてもよいＣ１〜６アルキリデン基を表わす。ただし、Ｒ１２とＲ１３が同時に水素原子を表わす場合は、下記（１）〜（３２）からなる群から選ばれる化合物を表わす：
（１）  （３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、
（２）  （４−クロロ−３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（３）  （４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（４）  （４−クロロ−３−（（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（５）  （４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（６）  （４−クロロ−３−（（２−フルオロ−５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（７）  （４−クロロ−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（８）  （３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、
（９）  （３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、
（１０）  （３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（１１）  （３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（１２）  （３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、
（１３）  （５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、
（１４）  （５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、
（１５）  （５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、
（１６）  （３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（１７）  （５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、
（１８）  （５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、
（１９）  （５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、
（２０）  （３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、
（２１）  （３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、
（２２）  （３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、
（２３）  （３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、
（２４）  （３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、
（２５）  （４−クロロ−３−（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（２６）  （２−クロロ−５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（２７）  （２−クロロ−５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（２８）  （２−クロロ−５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（２９）  （４−クロロ−３−（（４−（（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（３０）  （４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（３Ｒ）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、
（３１）  （４−クロロ−３−（（４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、および
（３２）  （３−（（４−（１，３−ベンゾジオキソール−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）−４−クロロフェニル）酢酸。）
で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
2005028455.tif 000009
環、または１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の
2005028455.tif 000010
環、または１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の複素環を表わし、−−−−は単結合または二重結合を表わし、その他の記号は前記１と同じ意味を表わす。）である前記１記載の化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
2005028455.tif 000011
サン−２−イル、ベンゾオキサチアン−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−３−イル、ベンゾジオキソール−２−イル、インドリン−２−イル、およびインドリン−３−イルから選択される基である前記２記載の化合物、
４．ｎが２〜４の整数である前記２記載の化合物、
2005028455.tif 000012
意味を表わす。）である前記４記載の化合物、
2005028455.tif 000013
（基中、すべての記号は前記１と同じ意味を表わす。）である前記５記載の化合物、
７．Ｒ３が、それぞれ独立して（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜６アルキル基、（３）Ｃ１〜６アルコキシ基、または（４）トリハロメチル基である前記６記載の化合物、
８．Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、（１）Ｃ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）保護されていてもよい水酸基、もしくは（４）水素原子を表わすか、またはＲ１２とＲ１３が一緒になって、（１）オキソ基、または（２）１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基（該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。）である前記２記載の化合物、
９．（１）  ２−（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、
（２）  （４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、
（３）  （４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸、
（４）  ２−（４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、
（５）  ２−（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、
（６）  ２−（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、
（７）  １−（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（８）  １−（４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（９）  １−（４−クロロ−３−（（２−エチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（１０）  （４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、および
（１１）  （３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸から選ばれる前記８記載の化合物、
１０．一般式（Ｉ）
2005028455.tif 000014
（式中、すべての記号は前記１と同じ意味を表わす。）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬組成物、
１１．ＤＰ受容体拮抗剤である前記１０記載の医薬組成物、
１２．ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤である前記１０記載の医薬組成物、
１３．ＤＰ受容体介在性疾患が、アレルギー性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、多発性硬化症、睡眠障害、または血小板凝集に関する疾患である前記１２記載の医薬組成物、
１４．アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、または食物アレルギーである前記１３記載の医薬組成物、
１５．前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、および一酸化窒素合成酵素阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてからなる医薬、
１６．ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療のための医薬品の製造における前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
１７．ＤＰ受容体拮抗剤の製造における前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、および
１８．前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療方法に関する。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基の直鎖状および分枝状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基の直鎖状および分枝状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜４アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル基の直鎖状および分枝状アルケニル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ基の直鎖状および分枝状アルコキシ基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜１０アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ基の直鎖状および分枝状アルコキシ基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜６アシル基としては、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２−メチルブタノイル、３−メチルブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルペンタノイル、３−メチルペンタノイル、４−メチルペンタノイル、２−エチルブタノイル、２，３−ジメチルブタノイル基の直鎖状および分枝状アシル基が挙げられる。
本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、トリハロメチル基とは、３個のハロゲン原子で置換されたメチル基である。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン基等の直鎖状および分枝状アルキレン基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜４アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、１−または２−ブテニレン、ブタジエニレン基等の直鎖状および分枝状アルケニレン基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２〜４アルキニレン基としては、エチニレン、１−または２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン基等の直鎖状および分枝状アルキニレン基が挙げられる。
本明細書中、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、ヘキシレン基等の直鎖状および分枝状アルキレン基、またはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、ヘキシレン基中の１もしくは２個の炭素原子が窒素原子（該窒素原子の残る結合手は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アシル基、またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）と結合する。）、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子に置き換わっているＣ１〜６アルキレン基、例えば、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−Ｓ−基等の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６の直鎖状および分枝状アルキレン基が挙げられる。ただし、隣接する−Ｏ−基と結合するのはアルキレン基中の炭素原子である。
本明細書中、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、１−または２−ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン基等の直鎖状および分枝状アルケニレン基、またはビニレン、プロペニレン、１−または２−ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン基中の１もしくは２個の炭素原子が窒素原子（該窒素原子の残る結合手は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アシル基、またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）と結合する。）、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子に置き換わっているＣ２〜６アルケニレン基、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｓ−基の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６の直鎖状および分枝状アルケニレン基が挙げられる。ただし、隣接する−Ｏ−基と結合するのはアルキレン基中の炭素原子である。
本明細書中、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６アルキニレン基としては、エチニレン、１−または２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン基等の直鎖状および分枝状アルキニレン基、またはエチニレン、１−または２−プロピニレン、１−または２−ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン基ヘキセニレン基中の１もしくは２個の炭素原子が窒素原子（該窒素原子の残る結合手は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アシル基、またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）と結合する。）、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子に置き換わっているＣ２〜６アルキニレン基、例えば、−Ｃ≡Ｃ−ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ≡Ｃ−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｓ−基の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含むＣ２〜６の直鎖状および分枝状アルキニレン基が挙げられる。ただし、隣接する−Ｏ−基と結合するのはアルキレン基中の炭素原子である。
本明細書中、酸化されたＣ１〜６アルキル基としては、１〜３個の水酸基および／または１〜３個のオキソ基で置換されたＣ１〜６アルキル基が挙げられる。ただし、複数の水酸基および／またはオキソ基が結合する炭素原子は、末端炭素原子に限られる。具体的には、例えば、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルボキシ、２−ヒドロキシエチル、２−オキソエチル、カルボキシメチル、１−ヒドロキシエチル、アセチル、３−ヒドロキシプロピル、３−オキソプロピル、２−カルボキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−オキソプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−ヒドロキシブチル、４−オキソブチル、３−カルボキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、３−オキソブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチル−３−オキソプロピル、２−カルボキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、１−メチル−３−オキソプロピル、２−カルボキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、１−メチル−２−オキソプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、１−ヒドロキシメチルプロピル、１−ホルミルプロピル、１−カルボキシプロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチル−２−オキソエチル、または１−カルボキシ−１−メチルエチル基等が挙げられる。
本明細書中、酸化されていてもよいＣ１〜４アルキル基としては、１〜３個の水酸基および／または１〜３個のオキソ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基が挙げられる。ただし、複数の水酸基および／またはオキソ基が結合する炭素原子は、末端炭素原子に限られる。具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのＣ１〜４の直鎖状または分枝状アルキル基（ヒドロキシメチル、ホルミル、カルボキシ、２−ヒドロキシエチル、２−オキソエチル、カルボキシメチル、１−ヒドロキシエチル、アセチル、３−ヒドロキシプロピル、３−オキソプロピル、２−カルボキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−オキソプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−ヒドロキシブチル、４−オキソブチル、３−カルボキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、３−オキソブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチル−３−オキソプロピル、２−カルボキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、１−メチル−３−オキソプロピル、２−カルボキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、１−メチル−２−オキソプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、１−ヒドロキシメチルプロピル、１−ホルミルプロピル、１−カルボキシプロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチル−２−オキソエチル、または１−カルボキシ−１−メチルエチル基等が挙げられる。
本明細書中、「保護されていてもよい水酸基」および「保護されていてもよいアミノ基」における保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、アシル基等が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基等の直鎖状および分枝状のＣ１〜２０アルキル基等が挙げられる。ここで「置換基を有していてもよいアルキル基」の置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アジド基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｎ−芳香環アミノ基（例えば、Ｎ−フェニルアミノ基等）、Ｎ−芳香環−Ｎ−アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、シクロヘキシルメチルオキシ基、シクロペンチルエチルオキシ基等）、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロヘキシルオキシ基等）、Ｃ７〜１５アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ等）、フェノキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香環カルボニル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。「置換基を有していてもよい炭素環基」としての炭素環基としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。ここで「置換基を有していてもよい炭素環基」としての置換基としては、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子およびは硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチ���ゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。ここで「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルア���ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。「アシル基」としては、（１）置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、（２）置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、（３）置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基、（４）置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基、（５）置換基を有していてもよい複素環カルボニル基が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキルは、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖状および分岐状のＣ２〜２０アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等の直鎖状および分岐状のＣ２〜２０アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基」における置換基を有していてもよい炭素環基は、前記「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」における置換基を有していてもよい複素環基は、前記「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいピリジル基」の置換基としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。
本明細書中、１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基としては、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン基等のＣ２〜５の直鎖状および分枝状アルキレン基、またはエチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン基中の１つの炭素原子が酸素原子、窒素原子、または硫黄原子に置き換わっているＣ２〜５アルキレン基等が挙げられる。窒素原子の残る結合手は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アシル基、またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）と結合する。Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。ここで、置換基としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。具体的には、例えば、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−Ｓ−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−基等が挙げられる。
本明細書中、１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子、または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、ブテニレン、イソブテニレン、ペンテニレン基等のＣ２〜５の直鎖状および分枝状アルケニレン基、またはビニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、ブテニレン、イソブテニレン、ペンテニレン基中の１つの炭素原子が酸素原子、窒素原子、または硫黄原子に置き換わっているＣ２〜５アルケニレン基等が挙げられる。窒素原子の残る結合手は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アシル基、またはＣ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）と結合する。Ｃ２〜５アルケニレン基は、置換基で置換されていてもよい。ここで、置換基としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。具体的には、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−基等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１〜６アルキリデン基」におけるＣ１〜６アルキリデン基としては、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン基等が挙げられる。ここで「置換されていてもよいＣ１〜６アルキリデン基」の置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アジド基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｎ−芳香環アミノ基（例えば、Ｎ−フェニルアミノ基等）、Ｎ−芳香環−Ｎ−アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、シクロヘキシルメチルオキシ基、シクロペンチルエチルオキシ基等）、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロヘキシルオキシ基等）、Ｃ７〜１５アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ等）、フェノキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香環カルボニル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。
本明細書中、Ｃ５〜１２の単環もしくは二環の炭素環としては、Ｃ５〜１２の単環もしくは二環の炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレンが挙げられる。
本明細書中、５〜１２員の単環もしくは二環の複素環としては、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む５〜１２員の単環もしくは二環の複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環が挙げられる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、チアジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピンが挙げられる。
本明細書中、Ｃ５〜６の飽和炭素環としては、シクロペンタンおよびシクロヘキサン環が挙げられる。
本明細書中、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の飽和複素環としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン環等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ５〜６の炭素環としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
本明細書中、１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、チアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン環等が挙げられる。
本明細書中、置換されていてもよいフェニル基の置換基は、置換されていてもよいアルキル基における置換基と同じ意味を表わす。
本明細書中、酸化されていてもよい硫黄原子としては、スルホン、スルホキシド、またはスルフィドが挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、互変異性体、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
2005028455.tif 000015
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。塩は薬学的に許容される塩が好ましい。
塩は水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１として好ましくは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはベンジルであり、より好ましくは水素原子またはＣ１〜４アルキル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２として好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、水酸基、トリハロメチル基、シアノ基、フェニル基、ピリジル基、ニトロ基、ＮＲ６Ｒ７基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基または水酸基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３として好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、水酸基、トリハロメチル基またはシアノ基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基またはトリハロメチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ８として好ましくはＣ１〜４アルキル基またはフェニル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４として好ましくは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはベンジルであり、より好ましくは水素原子またはＣ１〜４アルキル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ５として好ましくはＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、トリハロメチル基、フェニル基、またはシアノ基であり、より好ましくはＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、またはハロゲン原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１２として好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、または水素原子であり、より好ましくはＣ１〜４アルキル基または水素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１３として好ましくは、Ｃ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、または水素原子であり、より好ましくはＣ１〜４アルキル基または水素原子である。
一般式中、Ｒ１２とＲ１３の組み合わせとして好ましくは、いずれかが水素原子以外を表わす組み合わせであり、より好ましくは同時に水素原子以外を表わす組み合わせである。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１２とＲ１３が一緒になって表わす基として好ましくは、オキソ基、または１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基であり、より好ましくは、オキソ基、エチレン基または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−基である。
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たは１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環である。好ましい環の具体例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン環が挙げられ、ベンゼン、またはピリジン環がより好ましい。特に好ましくはＣ５〜６の単環炭素環であり、具体的には
2005028455.tif 000017
すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、より好ましくは、
2005028455.tif 000018
号は前記と同じ意味を表わす。なお、２つのＲ３は同じでもそれぞれ独立して異なっていてもよい。）である。
一般式（Ｉ）中、Ｇとして好ましくは、（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６アルキレン基、（２）Ｃ２〜６アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜６アルキニレン基であり、より好ましくは（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含むＣ１〜６アルキレン基、（２）Ｃ２〜４アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜４アルキニレン基であり、特に好ましくは（１）Ｃ１〜４アルキレン基、（２）Ｃ２〜４アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜４アルキニレン基である。
2005028455.tif 000019
の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の飽和複素環を表
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個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の複素環を表わ
2005028455.tif 000021
原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の飽和複素環であり、より好ましくは１〜２個の窒素原子および／または１〜２個の酸素原子を含む５〜６員の飽和複素環である。例えば、モルホリン、ジオキサン、オキサチアン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、イミダゾリジン環が好ましく、特にモ
2005028455.tif 000022
好ましい環は、Ｃ５〜６の炭素環または１〜２個の窒素原子および／または１〜２個の酸素原子を含む５〜６員の複素環であり、より好ましくはＣ５〜６の炭素環または１〜２個の窒素原子を含む５〜６員の複素環である。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンタジエン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジン、ピペリジン、ピペラジン環が好ましく、より好ましくはシクロヘキサン、ベンゼン、ピリジ
2005028455.tif 000023
して好ましくは、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾフランまたはインドリン環であり、より好ましくはジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾフラン、またはインドリン
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て好ましくは、ジヒドロベンゾオキサジン−２−イル、ベンゾジオキサン−２−イル、ベンゾオキサチアン−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−３−イル、ベンゾジオキソール−２−イル、インドリン−２−イル、またはインドリン−３−イルであり、より好ましくはジヒドロベンゾオキサジン−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−２−イル、ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−２−イル、またはインドリン−３−イルであり、特にジヒドロベンゾオキサジン−２−イルが好ましい。
ｍとして好ましくは０、１または２である。
ｎとして好ましくは２、３または４であり、より好ましくは２である。
ｉとして好ましくは０または１〜５の整数である。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−ａ）
2005028455.tif 000025
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｉ−ｂ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（Ｉ−ｃ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、（５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、（５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、（５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、（２−クロロ−５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（２−クロロ−５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（２−クロロ−５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、（５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、（５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、２−（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸、（４−クロロ−３−（（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（２−フルオロ−５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（４−（（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（３Ｒ）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（４−（１，３−ベンゾジオキソール−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）−４−クロロフェニル）酢酸、（３−（（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、（３−（（２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−フルオロフェニル）酢酸、（５−（（４−（（（２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（２，６−ジクロロ−４−（（（２Ｓ）−６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−クロロ−５−（（２，５−ジクロロ−４−（（（２Ｓ）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（２−クロロ−５−（（２，３−ジクロロ−４−（（（２Ｓ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（４−（（（２Ｓ）−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、（３−（（２−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−５−メチルベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、（５−（（２−フルオロ−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、（３−（（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、（３−フルオロ−５−（（３−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（５−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−６−メチルベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−５−メチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−３−メチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（２−クロロ−５−（（５−クロロ−４−（（（２Ｓ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（３−クロロ−４−（（（２Ｓ）−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、（３−（（２−クロロ−６−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、（５−（（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−５−フルオロベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、（３−（（２−クロロ−３−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、（３−（（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−フルオロフェニル）酢酸、（５−（（３−クロロ−４−（（（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベン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ミノ）−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（５−（（２，３−ジクロロ−４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（３−（（２，５−ジクロロ−４−（（（２Ｓ）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（５−（（２，６−ジクロロ−４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（４−クロロ−３−（（４−（（（２Ｒ）−１−エチル−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（３−クロロ−５−（（４−（（（２Ｒ）−５−クロロ−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（２−クロロ−５−（（４−（（（２Ｒ）−１−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（３−（（４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（５−（（４−（（（２Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（４−フルオロ−３−（（２−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（４−クロロ−３−（（４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（３−（（２−クロロ−４−（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（５−（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（２−クロロ−５−（（４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、２−（５−（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、（３−（（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）フェニル）スルホニル）（メチル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）フェニル）スルホニル）（エチル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）フェニル）スルホニル）（イソブチル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−クロロ−５−（（（４−（（（２Ｓ）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）スルホニル）アミノ）フェニル）酢酸、（２−クロロ−５−（（（４−（（（２Ｓ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）スルホニル）（メチル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（（４−（（（２Ｓ）−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）スルホニル）（エチル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、（４−フルオロ−３−（（４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸、（３−（（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（オキソ）酢酸、（５−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）（オキソ）酢酸、（４−クロロ−３−（（４−（（（２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸、（３−クロロ−５−（（４−（（（２Ｓ）−６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸、（２−クロロ−５−（（４−（（（２Ｓ）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸、（３−（（４−（（（２Ｓ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）（オキソ）酢酸、（３−（（４−（（（２Ｓ）−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）（オキソ）酢酸、（５−（（２，５−ジクロロ−４−（（（２Ｓ）−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）（オキソ）酢酸、（３−（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）（オキソ）酢酸、（３−（（５−クロロ−４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（オキソ）酢酸、（５−（（３−クロロ−４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２−フルオロベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）（オキソ）酢酸、（３−（（２−フルオロ−６−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸、（３−（（２−クロロ−４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−５−メチルベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸、（３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−３−フルオロベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸、（４−クロロ−３−（（４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、（３−クロロ−５−（（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、（２−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、（３−（（４−（（（２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）（ジフルオロ）酢酸、ジフルオロ（３−（（４−（（（２Ｓ）−６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、（５−（（４−（（（２Ｓ）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）（ジフルオロ）酢酸、ジフルオロ（４−フルオロ−３−（（４−（（（２Ｓ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（４−（（（２Ｓ）−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（ジフルオロ）酢酸、（５−（（２，５−ジクロロ−４−（（（２Ｓ）−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）（ジフルオロ）酢酸、（４−クロロ−３−（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、（３−クロロ−５−（（５−クロロ−４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、（２−クロロ−５−（（３−クロロ−４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２−フルオロベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、ジフルオロ（３−（（２−フルオロ−６−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（２−クロロ−４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−５−メチルベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、（３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−３−フルオロベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、１−（３−（（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（３−フルオロ−５−（（４−（（（２Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（５−（（４−（（（２Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（４−クロロ−３−（（４−（（（２Ｓ）−６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（３−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（２−クロロ−５−（（４−（（（２Ｓ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（３−（（４−（（（２Ｓ）−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（３−（（２，６−ジクロロ−４−（（（２Ｓ）−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（５−（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（３−（（２−クロロ−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（４−クロロ−３−（（５−クロロ−４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（３−（（２−クロロ−４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−６−メチルベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（５−（（２−クロロ−４−（（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−５−フルオロベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（２−クロロ−５−（（５−フルオロ−２−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、１−（５−（（３−クロロ−４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２−メチルベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、４−（３−（（４−（（（２Ｓ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、４−（４−クロロ−３−（（４−（（（２Ｓ）−６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルベンゾイル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、４−（５−（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、４−（４−クロロ−３−（（５−クロロ−４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）アミノ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、４−（３−（（２−クロロ−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、２−メチル−２−（３−（（（４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）フェニル）プロパン酸、２−メチル−２−（３−（メチル（（２−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）フェニル）プロパン酸、（３−（（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）フェニル）スルホニル）（イソブチル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、１−（２−クロロ−５−（（（４−（（（２Ｓ）−７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）スルホニル）（メチル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、（３−（（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）フェニル）スルホニル）（イソブチル）アミノ）−５−メチルフェニル）（オキソ）酢酸、（３−クロロ−５−（（（４−（（（２Ｓ）−４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）フェニル）スルホニル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、２−（２−クロロ−５−（（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）（イソブチル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、（３−（（４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（４−（（（２Ｓ）−５−クロロ−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ）−５−フルオロフェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（４−（（（２Ｒ）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（４−（（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−エチルフェニル）酢酸、（５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−イソプロピルフェニル）酢酸、（３−（（２−エチル−５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（５−（（５−エチル−２−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メトキシフェニル）酢酸、もしくは（２−クロロ−５−（（２，５−ジメトキシ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、実施例中に示す化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
さらに好ましい化合物として、（１）（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、（２）（４−クロロ−３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３）（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（４）（４−クロロ−３−（（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（５）（４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（６）（４−クロロ−３−（（２−フルオロ−５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（７）（４−クロロ−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（８）（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、（９）（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、（１０）（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（１１）（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（１２）（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、（１３）（５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、（１４）（５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、（１５）（５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、（１６）（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（１７）（５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸、（１８）（５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、（１９）（５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、（２０）（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、（２１）（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、（２２）（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、（２３）（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸、（２４）（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸、（２５）（４−クロロ−３−（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（２６）（２−クロロ−５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（２７）（２−クロロ−５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（２８）（２−クロロ−５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（２９）（４−クロロ−３−（（４−（（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３０）（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（３Ｒ）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３１）（４−クロロ−３−（（４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、および（３２）（３−（（４−（１，３−ベンゾジオキソール−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）−４−クロロフェニル）酢酸等が挙げられる。
特に、好ましい化合物として、（１）２−（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、（２）（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸、（３）（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸、（４）２−（４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、（５）２−（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸、（６）２−（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸、（７）１−（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、（８）１−（４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、（９）１−（４−クロロ−３−（（２−エチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸、（１０）（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、および（１１）（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸等が挙げられる。
本発明には、一般式（Ｉ）中のＲ１２およびＲ１３が同時に水素を表わし、かつ、以下の（１）〜（６）の条件のうち、少なくとも一つを満たす化合物；（１）Ｒ２が酸化されたＣ１〜６アルキル基である、（２）隣接する炭素原子に置換する２つのＲ２が一緒になって、１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基（該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。）である、（３）隣接する炭素原子に置換する２つのＲ２が一緒になって、１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルケニレン基（該Ｃ２〜５アルケニレン基は、置換基で置換されていてもよい。）である、（４）Ｒ３が酸化されたＣ１〜６アルキル基である、（５）Ｒ４が酸化されたＣ１〜６アルキル基である、または（６）Ｒ５が酸化されたＣ１〜６アルキル基である化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグも含まれる。具体的には、例えば、（３−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）酢酸、（４−クロロ−３−（（４−（（（３Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（５−ホルミル−２−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸、（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−ホルミルフェニル）酢酸、（３−（（２−クロロ−３−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸、（５−（（４−（（（２Ｒ）−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸、５−（（（３−（カルボキシメチル）フェニル）アミノ）  カルボニル）−４−メチル−２−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）安息香酸、４−（カルボキシメチル）−２−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）安息香酸、または（６−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）酢酸等が���げられる。
本発明化合物は、ＤＰ受容体に対して特異的に結合し、他のプロスタグランジン受容体に対する結合が弱く、選択性に優れた化合物である。また、本発明化合物は、溶解性、吸収性に優れた化合物である。さらに、本発明化合物は、薬物代謝酵素の阻害作用が非常に弱い化合物である。これらは医薬品として開発するにあたり最も要求される物理的、化学的、薬理学的性質であり、本発明化合物は大変優れた医薬品となる条件を持ち合わせている［Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ（１７ｔｈ  Ｅｄ），Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．出版］。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。
［Ｉ］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１がＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニルまたはベンジル基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ）
2005028455.tif 000028
（式中、Ｑは−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−を表わし、Ｒ１ＡはＣ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニルまたはベンジル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。
（ａ）一般式（ＩＡ）中、Ｅが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＡ−１）
2005028455.tif 000029
（式中、ＥＡは−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ−１）
2005028455.tif 000030
（式中、Ｑ１はＱを表わし、Ｒ２−１はＲ２と同じ意味を表わすが、Ｑ１およびＲ２−１によって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとし、Ｒ４−１は水素原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（ＩＩ−２）
2005028455.tif 000031
（式中、Ｒ４−２はＣ１〜６アルキル基またはベンジル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、
一般式（ＩＩＩ）
2005028455.tif 000032
（式中、Ｅ１は−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ３Ｈを表わし、Ｇ１、Ｒ３−１およびＲ５−１は、それぞれＧ、Ｒ３およびＲ５と同じ意味を表わすが、Ｇ１、Ｒ３−１およびＲ５−１によって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基、窒素原子またはチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、５−エチル−２−メチルピリジン（ＭＥＰ）等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。この反応は、不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間移動触媒（テトラブチルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩等）の存在下または非存在下、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。この反応は、不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ；ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。この反応は、不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜８０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、２−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
（ｂ）一般式（ＩＡ）中、Ｅが−ＣＨ２−を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＡ−２）
2005028455.tif 000033
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ−１）または一般式（ＩＩ−２）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）
2005028455.tif 000034
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、還元的アミノ化反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸、メタノール、エタノールおよびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なうか、または溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（ｃ）さらに、一般式（ＩＡ）で示される化合物は、一般式（Ｖ）
2005028455.tif 000035
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＶＩ）
2005028455.tif 000036
（式中、Ｚは脱離基または水酸基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をエーテル化反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
エーテル化反応は公知であり、Ｚが脱離基である一般式（ＶＩ）で示される化合物を用いる場合は、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル  ｔ−ブチル  エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）、炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等）もしくはアルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）またはその水溶液あるいはこれらの混合物存在下、０℃〜還流温度で反応させることにより行なわれる。
Ｚが水酸基である一般式（ＶＩ）で示される化合物を用いる場合は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、０〜６０℃で行なわれる。
（ｄ）また、Ｒ４がＲ４−２を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＡ−３）
2005028455.tif 000037
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＡ−４）
2005028455.tif 000038
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、Ｎ−アルキル化反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
Ｎ−アルキル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、炭酸塩（例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）存在下、ハロゲン化（Ｃ１〜６）アルキルまたはハロゲン化ベンジルを用いて、０〜４０℃で反応させることによって行なわれる。
また、一般式（ＩＡ−４）中、Ｅが−ＳＯ２−である化合物の場合は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、（Ｃ１〜６）アルキルアルコールまたはベンジルアルコールを用いて、０〜６０℃でも行なわれる。
［ＩＩ］一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が水素原子を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＢ）
2005028455.tif 000039
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＡ）で示される化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じて水酸基、アミノ基、窒素原子またはチオール基の保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
カルボキシル基の保護基の脱保護反応は、前記した方法により行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
水酸基、アミノ基、窒素原子またはチオール基の保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、一般式（ＩＩ−１）および（ＩＩ−２）で示される化合物のうち、Ｑ１がメチレン基である化合物は、以下の反応工程式１に示す方法により製造することができる。
反応工程式１中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ４−３は水素原子、Ｃ１〜５アルキル基またはフェニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
2005028455.tif 000040
例えば、一般式（ＩＩ−１）で示される化合物のうち、Ｑ１が−Ｃ（Ｒ１２Ａ）（Ｒ１３Ａ）−（Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａはそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）である化合物は、以下の反応工程式２に示す方法により製造することができる。
反応工程式２中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
2005028455.tif 000041
例えば、一般式（ＩＩ−１）で示される化合物のうち、Ｑ１が−Ｃ（Ｒ１２Ａ）（Ｒ１３Ａ）−（Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは一緒になって、１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基（該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。））である化合物は、下記の反応工程式２−１に示す方法により製造することができる。
反応工程式２−１中、Ｙは、１つの炭素原子が１つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよいＣ２〜５アルキレン基（該Ｃ２〜５アルキレン基は、置換基で置換されていてもよい。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
2005028455.tif 000042
例えば、一般式（ＩＩ−１）で示される化合物のうち、Ｑ１がジフルオロメチレン基またはケト基である化合物は、以下の反応工程式３に示す方法により製造することができる。
反応工程式３中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
2005028455.tif 000043
反応工程式１〜３中、出発原料として用いる一般式（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＶ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）」に記載された方法を組み合わせて用いることにより製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＤＰ受容体に結合し、拮抗するため、ＤＰ受容体が介在する疾患、例えばアレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、または多発性硬化症等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、睡眠もしくは血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＤＰ受容体以外に対する結合が弱いものは、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、（１）本発明の治療剤の予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）本発明の治療剤の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）本発明の治療剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
本発明の治療剤と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の治療剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の治療剤を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
前記他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の治療剤と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明の治療剤１質量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の治療剤の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の治療剤の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のアレルギー性結膜炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
ステロイド薬としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通する過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）などを必要に応じて適宜選択して調製される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて調製される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏剤、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＤＰ受容体に結合し、拮抗するため、ＤＰ受容体が介在する疾患、例えばアレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、または多発性硬化症等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、睡眠もしくは血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
また、実施例に示す化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン６．００、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社製）によって命名した。
実施例１：４−メトキシ−２，３−ジメチル安息香酸
４−メトキシ−２，３−ジメチルベンズアルデヒド（１４．８ｇ）を、２，２−ジメチルプロパノール（１６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、リン酸二水素ナトリウム二水和物（１５．５ｇ）、２−メチル−２−ブテン（４３ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（２８．５ｇ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、水および１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（１４．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）。
実施例２：４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル安息香酸
アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（１４．３ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（１Ｍ，１６０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（１３．２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）。
実施例３：メチル  ４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルベンゾエート
アルゴン雰囲気下、無水メタノール（２０ｍＬ）に、チオニルクロリド（４．４ｍＬ）を０℃で加え、次いで実施例２で製造した化合物（５ｇ）の無水メタノール溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２．３６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（ｎ−ヘキサン：酢酸＝４：１）。
実施例４：（２−フルオロフェニル）メチルアミン
アルゴンガス雰囲気下、０℃で無水酢酸（１５．５ｍＬ）にギ酸（６．１ｍＬ）を滴下し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１０ｍＬ）で希釈した。希釈液に２−フルオロアニリン（５．５６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。アルゴンガス雰囲気下、残渣の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃でボラン・テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；１２５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、氷浴中、メタノール（３０ｍＬ）および４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）を加え、シリカゲル上ろ過した。溶出液を濃縮することにより、標題化合物（６．４５ｇ）を得た。
実施例５：（２Ｓ）−３−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−１，２−プロパンジオール
アルゴンガス雰囲気下、実施例４で製造した化合物（１．２４ｇ）、（Ｒ）−（＋）−グリシドール（１．１１ｇ，アルドリッチ社製，９８％ｅｅ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例６：（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メタノール
実施例５で製造した化合物の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ｍＬ）溶液に、水浴中、カリウムｔ−ブトキシド（１．６８ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１．５５ｇ，９７．６％ｅｅ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
本標題化合物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて決定した。
使用したカラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（ダイセル化学工業（株））、０．４６ｃｍφ×２５ｃｍ、
使用した流速：１ｍＬ／分、
使用した溶媒：ヘキサン：２−プロパノール＝９３：７、
使用した検出波長：２５４ｎｍ、
保持時間：３０．７０分、
使用した温度：２４℃。
実施例７：（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
アルゴン雰囲気下、実施例６で製造した化合物（３．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。反応液にｐ−トルエンスルホン酸塩化物（３．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０９ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣にイソプロピルアルコールを加えて固化した。固体をろ取し、イソプロピルアルコールで洗浄後乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（５．１２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．８１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例８：メチル  ２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾエート
アルゴン雰囲気下、実施例３で製造した化合物（２．０５ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７．８２ｇ）を加え、次いで実施例７で製造した化合物（４．０ｇ）を加えた。反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やした後に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３．８９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例９：２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）安息香酸
実施例８で製造した化合物（３．８５ｇ）に、１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６７℃で一晩乾留した。反応混合物を室温まで冷却した後、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した後、水層を５Ｎ塩酸で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（３．７０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１０：２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイルクロリド
アルゴン雰囲気下、実施例９で製造した化合物（４００ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（６．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）およびオキサリルクロリド（０．２２ｍＬ）を加え、４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。
実施例１１：メチル（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アセテート
４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（２３．１ｇ）、オキサリルクロリド（１６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２５０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酸クロリドを得た。
トリメチルシリルジアゾメタンのｎ−ヘキサン溶液（２．０Ｍ，７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、先の酸クロリドのテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、析出した固体をろ別した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、ジアゾケトンを得た。
該ジアゾケトンおよびトリエチルアミン（１５．７ｍＬ）のエタノール溶液（２５０ｍＬ）に、室温で酢酸銀（２．０９ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌後、６６℃で３０分間撹拌した。さらに酢酸銀（２．０９ｇ）を加え、６６℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を分液し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→酢酸エチル）にて精製して、エチルエステル（１５．３ｇ）を得た。
エチルエステルおよび鉄（１８．８ｇ）の酢酸溶液（１３５ｍＬ）を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（１０．４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１２：メチル（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アセテート
実施例１１で製造した化合物（１３５ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１．０ｍＬ）に、ピリジン（０．１０ｍＬ）、次いで実施例１０で製造した化合物（２１０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、１Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）および水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１３：（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸
2005028455.tif 000044
実施例１２で製造した化合物（２４０ｍｇ）、１，２−ジメトキシエタン（５．０ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）の混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にメチルｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層に５Ｎ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、ｎ−ヘキサン、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する本発明化合物（２０８ｍｇ）を得た。
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１６，２．２９，２．８５，３．２２，３．４０，３．５７，４．２２，４．６０，６．５９，６．７６，６．９４，７．１０，７．１９，７．２９，７．５７，９．８８，１２．３５。
実施例１３（１）〜実施例１３（３１）
実施例１０で製造した化合物の代わりに相当する酸クロリドを用い、実施例１１で製造した化合物の代わりに相当するアミンを用いて、実施例１２→実施例１３に記載の方法と同様に操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例１３（１）：（４−クロロ−３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ２．２３，２．４３，２．９２，３．２９，３．４２，３．７０，４．１６，４．２７，４．６７，６．６９，６．８５，７．０２，７．３６，７．９４，８．５２。
実施例１３（２）：（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３８，２．９１，３．２４，３．３９，３．７２，４．１２，４．２４，４．６３，６．６９，６．８６，７．０５，７．３７，７．７４，８．５０。
実施例１３（３）：（４−クロロ−３−（（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８４，３．２２，３．３９，３．６１，４．４１，４．６３，６．５９，６．７７，７．１６，７．３７，７．４８，７．７１，７．８４，９．８２，１２．４２。
実施例１３（４）：（４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８，２．４２，２．８５，３．２２，３．３８，３．５８，４．２２，４．５９，６．５８，６．７０，６．７８，６．８７，７．１２，７．３８，７．４１，７．５４，９．６１，１２．３６。
実施例１３（５）：（４−クロロ−３−（（２−フルオロ−５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８，２．８５，３．２１，３．４１，３．６０，４．３０，４．６１，６．６０，６．７６，７．１１，７．４７，７．６４，７．８１，９．５７。
実施例１３（６）：（４−クロロ−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８４，３．１７，３．３８，３．６１，４．３８，４．６２，６．６０，６．７６，７．１５，７．３９，７．４８，７．６５，７．７４，９．７５，１２．４２。
実施例１３（７）：（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１６，２．２２，２．３２，２．８５，３．２２，３．４０，３．５２，４．２１，４．６０，６．５９，６．７７，６．９９，７．１７，７．３０，９．５９，１２．２８。
実施例１３（８）：（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１５，２．２６，２．８４，３．２２，３．４０，３．４７，４．２１，４．５９，６．５９，６．７６，６．９３，７．２３，７．４４，１０．０８，１２．２９。
実施例１３（９）：（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１６，２．２６，２．８４，３．２２，３．４０，３．５２，４．２２，４．５９，６．５９，６．７６，６．９５，７．２５，７．５６，７．６８，１０．１５，１２．３０。
実施例１３（１０）：（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２４，２．８３，３．１６，３．３５，３．５３，４．１８，４．５６，６．５９，６．７６，６．９６，７．２５，７．５５，７．６７，１０．２５，１２．３１。
実施例１３（１１）：（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２４，２．８３，３．１６，３．３６，３．４７，４．１７，４．５５，６．５９，６．７５，７．４３，１０．１７，１２．２８。
実施例１３（１２）：（５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２３，２．８３，３．１６，３．３６，３．５８，４．１８，４．５５，６．５９，６．７５，７．１３，７．５６，７．７２，１０．２９。
実施例１３（１３）：（５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１７，２．１９，２．３５，２．８４，３．２１，３．３９，３．５２，４．２３，４．５９，６．５９，６．７２，６．７９，６．９０，７．０９，７．２８，７．４７，７．５６，９．９９。
実施例１３（１４）：（５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝５０：５０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８，２．３６，２．８４，３．２１，３．３９，３．５７，４．２３，４．５９，６．５９，６．７２，６．７９，６．９１，７．１２，７．３０，７．５８，７．７１，１０．１２。
実施例１３（１５）：（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８，２．３６，２．８４，３．２１，３．３９，３．５１，４．２３，４．５９，６．５９，６．７２，６．７９，６．９４，７．２４，７．２９，７．５７，７．６６，１０．０８。
実施例１３（１６）：（５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−フルオロフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１６，２．２６，２．８４，３．２２，３．４０，３．５９，４．２１，４．５９，６．５９，６．７６，６．９４，７．１３，７．２５，７．５７，７．７３，１０．２０，１２．４６。
実施例１３（１７）：（５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１５，２．１８，２．２６，２．８４，３．２１，３．４０，３．５２，４．２１，４．５９，６．５９，６．７７，６．９３，７．０９，７．２３，７．４７，７．５７，１０．０６。
実施例１３（１８）：（５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−メチルフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８，２．２３，２．８３，３．１６，３．３６，３．５２，４．１７，４．５５，６．５９，６．７６，７．０９，７．４６，７．５６，１０．１４。
実施例１３（１９）：（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２４，２．３２，２．８４，３．１６，３．３６，３．５２，４．１８，４．５６，６．５９，６．７６，７．０２，７．１７，７．２８，９．７１。
実施例１３（２０）：（３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２８，２．８３，３．１６，３．３６，３．５６，４．１８，４．５６，６．５９，６．７６，７．１４，７．５４，１０．０２。
実施例１３（２１）：（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１７，２．３８，２．８４，３．２１，３．３９，３．５６，４．２３，４．５９，６．５９，６．７２，６．７９，６．９１，７．０９，７．１８，７．３５，７．５４，９．８１。
実施例１３（２２）：（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８，２．２１，２．４０，２．８４，３．２１，３．３９，３．５１，４．２３，４．５９，６．６０，６．７２，６．７９，６．９１，７．０１，７．１６，７．２５，７．３５，９．５５。
実施例１３（２３）：（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−５−メチルフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１７，２．２６，２．３５，２．８４，３．２１，３．３９，３．４６，４．２３，４．５９，６．６１，６．７６，６．９１，７．２８，７．４３，１０．００。
実施例１３（２４）：（４−クロロ−３−（（４−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３９，３．７３，４．２１，４．４０，４．５７，６．６６，６．８８，７．０６，７．３７，７．７３，８．５１。
実施例１３（２５）：（２−クロロ−５−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１６，２．２６，２．８４，３．２２，３．４０，３．６７，４．２２，４．５９，６．５９，６．７６，６．９５，７．２６，７．３７，７．６１，７．８０，１０．２９，１２．４６。
実施例１３（２６）：（２−クロロ−５−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝６６：３３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２３，２．８３，３．１６，３．３６，３．６７，４．１８，４．５５，６．５９，６．７５，７．３８，７．６０，７．７９，１０．３９。
実施例１３（２７）：（２−クロロ−５−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝６６：３３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８，２．３６，２．８４，３．２１，３．３９，３．６６，４．２４，４．５９，６．５９，６．７２，６．７９，６．９２，７．３１，７．３７，７．６１，７．７９，１０．２１。
実施例１３（２８）：（４−クロロ−３−（（４−（（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３８，３．７２，３．９２，４．０２，４．１６，４．５１，４．７１，６．６３，６．８４，６．８９，７．０５，７．１８，７．３０，７．３７，７．７３，８．５１。
実施例１３（２９）：（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（３Ｒ）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３０，２．３８，３．７３，３．８８，３．９９，４．１６，４．５０，４．６９，６．６３，６．７３，６．９８，７．０５，７．０９，７．３７，７．７３，８．５２。
実施例１３（３０）：（４−クロロ−３−（（４−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３８，３．１３，３．４０，３．７３，４．１０，４．２２，５．１５，６．６５，６．８５，７．０５，７．１７，７．３７，７．７３，８．５１。
実施例１３（３１）：（３−（（４−（１，３−ベンゾジオキソール−２−イルメトキシ）−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ）−４−クロロフェニル）酢酸
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３８，３．７２，４．２７，６．４４，６．６６，６．８５，７．０５，７．３７，７．７３，８．５０。
実施例１４：メチル  ２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）プロパノエート
アルゴン雰囲気下、メチル（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アセテート（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１４ｍＬ）に、−７８℃で、ヨウ化メチル（０．２６ｍＬ）およびリチウム  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドシクロヘキサン溶液（１．５Ｍ，２．３２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２４５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例１５：メチル  ２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロパノエート
アルゴン雰囲気下、実施例１４で製造した化合物（２３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、−７８℃で、ヨウ化メチル（０．０１ｍＬ）およびリチウム  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドシクロヘキサン溶液（１．５Ｍ，０．８３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例１６：メチル  ２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノエート
実施例１５で製造した化合物（１１６ｍｇ）を酢酸（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。反応混合物を８０℃に加温し、鉄粉（１３３ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例１７：２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイルクロリド
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）安息香酸（４８８ｍｇ：実施例３で製造した化合物の代わりにメチル  ４−ヒドロキシ−２−クロロベンゾエートを用いて、実施例８→実施例９→実施例１０と同様に操作をして製造した。）の１，２−ジメトキシエタン溶液（４．５ｍＬ）に、オキサリルクロリド（０．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。
実施例１８：メチル  ２−（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパノエート
実施例１６で製造した化合物（１００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１．８ｍＬ）に、実施例１７で製造した化合物の塩化メチレン溶液（１．８ｍＬ）を滴下した。反応混合物にピリジン（０．０５７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１６４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１９：２−（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸
2005028455.tif 000045
実施例１８で製造した化合物（１６２ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）の混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（０．６ｍＬ）を加えて中和し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（１２４ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ  １．６４，２．９１，３．２５，３．３８，４．１８，４．２７，４．６６，６．７１，６．８７，６．９６，７．０４，７．１１，７．３６，７．８８，８．７１。
実施例２０：（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル
アルゴン雰囲気下、４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（３．７１ｇ）、ヨウ化亜鉛（１２８ｍｇ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の混合物に、氷冷下トリメチルシリルシアニド（２．９ｍＬ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（５．９５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例２１：（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（ヒドロキシ）酢酸
実施例２０で製造した化合物（５．９５ｇ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（３０ｍＬ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した後、氷にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（４．４８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例２２：エチル（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（ヒドロキシ）アセテート
実施例２１で製造した化合物（４．４８ｇ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホン酸（３６７ｍｇ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（４．８３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例２３：エチル（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（オキソ）アセテート
実施例２２で製造した化合物（１．５９ｇ）の酢酸溶液（１０ｍＬ）に、氷冷下１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．７８ｇ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（１０ｍＬ）および下１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．７８ｇ）を加え、さらに酢酸（１０ｍＬ）および下１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．７８ｇ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（４１４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例２４：エチル（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（ジフルオロ）アセテート
アルゴン雰囲気下、実施例２３で製造した化合物（４１４ｍｇ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、氷冷下ジエチルアミノスルファ  トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（３１１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌し、次いで４５℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：７）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２７８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例２５：エチル（３−アミノ−４−クロロフェニル）（ジフルオロ）アセテート
実施例２４で製造した化合物（２５３ｍｇ）を酢酸（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。反応混合物に鉄粉（２５３ｍｇ）を８０℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷にあけ、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（１９４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例２６：エチル（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）アセテート
アルゴン雰囲気下、実施例２５で製造した化合物（１８０ｍｇ）、ピリジン（０．５ｍＬ）および塩化メチレン（１ｍＬ）の混合物に、氷冷下、実施例１７で製造した化合物（３０３ｍｇ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２０７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例２７：（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（ジフルオロ）酢酸
2005028455.tif 000046
実施例２６で製造した化合物（２０７ｍｇ）、エタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→塩化メチレン：メタノール＝９：１）にて精製した。得られた固体をメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（１３５ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（塩化メチレン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８４，３．１７，３．３７，４．２８，４．５７，６．５９，６．７６，７．０９，７．２１，７．４０，７．５８，７．８０，１０．１２。
実施例２８：エチル（アセチルオキシ）（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アセテート
アルゴン雰囲気下、実施例２２で製造した化合物（１．４６ｇ）のピリジン溶液（６ｍＬ）に、無水酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸して、以下の物性値を有する標題化合物（１．９４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例２９：エチル（アセチルオキシ）（３−アミノ−４−クロロフェニル）アセテート
実施例２８で製造した化合物（１．９４ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。反応混合物に鉄粉（１．５７ｍｇ）を８０℃で加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷にあけ、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（１．５３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例３０：エチル（アセチルオキシ）（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）アセテート
アルゴン雰囲気下、実施例２９製造した化合物（１９６ｍｇ）、ピリジン（０．５ｍＬ）および塩化メチレン（１ｍＬ）の混合物に、氷冷下、実施例１７で製造した化合物（３０３ｍｇ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（２０７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例３１：エチル（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（ヒドロキシ）アセテート
実施例３０で製造した化合物（２０７ｍｇ）を、エタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（６ｍＬ，２：１）に溶解し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（１６９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例３２：エチル（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）アセテート
アルゴン雰囲気下、実施例３１で製造した化合物（１５９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）の混合物に、氷冷下三酸化硫黄・ピリジン錯体（１３９ｍｇ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例３３：（４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）（オキソ）酢酸
2005028455.tif 000047
実施例３２で製造した化合物（１０４ｍｇ）、エタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→塩化メチレン：メタノール＝９：１）にて精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（３７ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（塩化メチレン：メタノール：水＝８０：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８４，３．１７，３．３７，４．３０，４．５８，６．６０，６．７６，７．０９，７．２１，７．６７，８．１０，１０．１９。
実施例３４：２−（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸
2005028455.tif 000048
実施例１６で製造した化合物（１２１ｍｇ）と、２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイルクロリド（２１１ｍｇ）（メチル４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンゾエートを用いて、実施例８→実施例９→実施例→１０と同様に操作をして製造した化合物）を用いて、実施例１８と同様の操作を行ない、実施例１９に記載の操作を経て、以下の物性値を有する標題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１７（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４７，２．３２，２．８４，３．１６，３．３６，４．１８，４．５５，６．５９，６．７５，７．２４，７．４８，７．５５，９．９４。
実施例３４（１）：２−（４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸
実施例１６で製造した化合物（１３９ｍｇ）と、２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイルクロリド（２１１ｍｇ）（メチル４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾエートを用いて、実施例８→実施例９→実施例→１０と同様に操作をして製造した化合物）を用いて、実施例１８と同様の操作を行ない、実施例１９に記載の操作を経て、以下の物性値を有する標題化合物（２１１ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４７，２．１８，２．４２，２．８４，３．２１，３．３９，４．２４，４．６０，６．５９，６．７２，６．７９，６．９１，７．２２，７．４１，７．４７，７．５７，９．６９。
実施例３５：２−（３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸
メチル  ２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパノエート（１３２ｍｇ）（実施例１６と同様の方法で製造した化合物）と、２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイルクロリド（２１０ｍｇ）（メチル  ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾエートを用いて、実施例８→実施例９→実施例→１０と同様に操作をして製造した化合物）を用いて、実施例１８と同様の操作を行ない、実施例１９に記載の操作を経て、以下の物性値を有する標題化合物（２０２ｍｇ）を得た。
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（クロロホルム：メタノール：酢酸エチル＝９：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４５，２．１８，２．２０，２．４０，２．８４，３．２１，３．３９，４．２３，４．５９，６．６０，６．７５，６．９１，７．１０，７．１９，７．３２，７．３７，９．５６，１２．２９。
実施例３６：メチル  ２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）シクロプロパノエート
メチル（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アセテート（２．０ｇ）およびジブロモエタン（３．８ｍＬ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（５８ｍＬ）溶液に室温で水素化ナトリウム（７６６ｍｇ）を加えた。室温で１時間、４０℃で１時間、６０℃で１時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（７６６ｍｇ）を加えて２０分間撹拌した。反応溶液を氷冷下で１Ｎ塩酸に加え、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で抽出し飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）により精製して、以下の物性値を有する標題化合物（７６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例３７：メチル  ２−（４−クロロ−３−アミノフェニル）シクロプロパノエート
実施例３６で製造された化合物（８９９ｍｇ）を用いて、実施例１６と同様の方法により、以下の物性値を有する標題化合物（７６９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例３８：１−（４−クロロ−３−（（２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
2005028455.tif 000049
実施例３７で製造した化合物（１３８ｍｇ）と、２，６−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイルクロリド（２１１ｍｇ）（メチル４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンゾエートを用いて、実施例８→実施例９→実施例→１０と同様に操作をして製造した化合物）を用いて、実施例１８と同様の操作を行ない、実施例１９に記載の操作を経て、以下の物性値を有する標題化合物（７９ｍｇ）を得た。
性状：結晶；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１３，１．４７，２．３２，２．８４，３．１６，３．３６，４．１８，４．５６，６．５９，６．７６，７．２１，７．４３，７．５４，９．９３。
実施例３８（１）：１−（４−クロロ−３−（（２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
実施例３７で製造した化合物（１３８ｍｇ）と、２，５−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイルクロリド（２１１ｍｇ）（メチル４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾエートを用いて、実施例８→実施例９→実施例→１０と同様に操作をして製造した化合物）を用いて、実施例１８と同様の操作を行ない、実施例１９に記載の操作を経て、以下の物性値を有する標題化合物（７９ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１３，１．４６，２．１８，２．４２，２．８４，３．２１，３．３９，４．２４，４．６０，６．５９，６．７２，６．７９，６．９１，７．２０，７．４２，７．５６，９．６７。
実施例３８（２）：１−（４−クロロ−３−（（２−エチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイル）アミノ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
実施例３７で製造した化合物（２０７ｍｇ）と、２−エチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイルクロリド（２１１ｍｇ）（メチル  ４−ヒドロキシ−２−エチルベンゾエートを用いて、実施例８→実施例９→実施例→１０と同様に操作をして製造した化合物）を用いて、実施例１８と同様の操作を行ない、実施例１９に記載の操作を経て、以下の物性値を有する標題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
性状：アモルファス；
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２７，１．３４，１．７１，２．９３，２．９３，３．２８，３．４２，４．１７，４．２９，４．６７，６．７３，６．８６，７．１０，７．３４，７．４９，７．９４，８．５６。
実施例３９：プロスタノイドＤＰ受容体発現細胞を用いたリガンド結合実験
ヒトＤＰ受容体を発現させたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を培養し、一般的な方法にしたがって膜画分を調製した。
ポリエチレン製チューブに調製した膜画分５０μＬ（膜蛋白質量：４２．６５μｇ）、アッセイ緩衝液（１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｍｇ２＋および１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｍｎ２＋を含む２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４）１００μＬ、媒体（ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ）または本発明化合物１μＬ（ＤＭＳＯの終濃度：０．５％）および１０ｎｍｏｌ／Ｌ［３Ｈ］−ＰＧＤ２を５０μＬ（終濃度：２．５ｎｍｏｌ／Ｌ）を入れ室温でインキュベーションした。非特異的結合群では媒体の代わりに２ｍｍｏｌ／ＬのＰＧＤ２を添加した（ＰＧＤ２の終濃度：１０μｍｏｌ／Ｌ）。２０分後、チューブに１ｍＬの氷冷した洗浄用緩衝液（０．０１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌを含む１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４）を添加して反応を停止させた。直ちに減圧下吸引ろ過して膜画分をガラス繊維ろ紙（ＧＦ／Ｂ）上にトラップした。ガラス繊維ろ紙上の膜画分を洗浄用緩衝液約２ｍＬで１回洗浄後、ガラス繊維ろ紙を乾燥させた。乾燥させたガラス繊維ろ紙をガラスバイアルに入れ、液体シンチレーションカクテルを添加後、放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
［３Ｈ］−ＰＧＤ２のＤＰ受容体への特異的結合量は、非特異的結合群以外の群の放射活性から非特異的結合群の放射活性を差し引いて算出した。媒体群および本発明化合物群における［３Ｈ］−ＰＧＤ２の特異的結合量から本発明化合物による阻害率を算出し、推定されたＩＣ５０値（媒体群における特異的結合量を５０％阻害するのに要する本発明化合物の濃度）から下式に従いＫｉ値（本発明化合物の解離定数）を算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｌ］＊／Ｋｄ））
［Ｌ］＊：［３Ｈ］−ＰＧＤ２の濃度（２．５ｎｍｏｌ／Ｌ）
Ｋｄ：［３Ｈ］−ＰＧＤ２の解離定数
なお、［３Ｈ］−ＰＧＤ２のＫｄ値は、前記の方法に準じて種々濃度の［３Ｈ］−ＰＧＤ２添加時の特異的結合量を算出し、非線形回帰分析より推定した。
上記の測定結果から、本発明化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ以下のＫｉ値で、ＤＰ受容体に対して結合することがわかった。
実施例４０：プロスタノイドＤＰ受容体発現細胞を用いたＤＰ受容体拮抗活性の測定
ヒトＤＰ受容体を安定的に発現させたＣＨＯ細胞を調製し、２４ウェル培養プレートに１×１０５ｃｅｌｌｓ／ウェルの細胞密度で播種し、５％ＣＯ２、３７℃で２日間培養した。各ウェルをＭＥＭ（ミニマム  エッセンシャル  メディウム；ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ）５００μＬで洗浄後、２μｍｏｌ／Ｌのジクロフェナックを含むＭＥＭを５００μＬ添加し３７℃で１０分間インキュベーションした。上清を吸引して除去した後、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、２μｍｏｌ／Ｌ  ジクロフェナックおよび１％ＢＳＡを含むＭＥＭ（アッセイメディウム）４５０μＬを加え、３７℃で１０分間インキュベーションした。ＰＧＤ２と媒体を含むアッセイメディウム、またはＰＧＤ２と本発明化合物を含むアッセイメディウム５０μＬ（ＰＧＤ２の終濃度：１０ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応を開始し、３７℃でインキュベーションした。１０分後、氷冷したトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（１０％ｗ／ｖ）５００μＬを添加して反応を停止させた。この反応液を１回凍結（−８０℃）、融解を行なった後、スクレイパーで細胞をはがし、１３，０００ｒｐｍで３分間遠心した。上清を採取し、上清中のｃＡＭＰ濃度をｃＡＭＰ  エンザイムイムノアッセイ  バイオトラック（登録商標）システム（ｃＡＭＰ  アッセイ  キット；Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）を用いてエンザイムイムノアッセイ法で測定した。すなわち、上記で得られた上清２００μＬを０．５ｍｏｌ／Ｌ  トリ−ｎ−オクチルアミンのクロロホルム溶液２００μＬと混和し、有機層にＴＣＡを抽出したのち、水層をサンプルとしてｃＡＭＰ  アッセイ  キットに記載されている方法に順じてサンプル中のｃＡＭＰ量を定量した。
本発明化合物のＤＰ受容体拮抗作用の強度は、ＰＧＤ２がサブマキシマム（ｓｕｂｍａｘｉｍｕｍ）なｃＡＭＰ産生量を示す１０ｎｍｏｌ／ＬにおけるｃＡＭＰ産生量に対する抑制率からＩＣ５０値（本発明化合物非存在下におけるｃＡＭＰ産生量を５０％阻害するのに要する本発明化合物の濃度）として算出した。
上記の測定結果から、本発明化合物は１０μｍｏｌ／Ｌ以下のＩＣ５０値で、ＤＰ受容体に対して拮抗することがわかった。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイ
ル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸            ……  １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）      ……  ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                  ……  １０ｇ
・微結晶セルロース                                  ……  ８７０ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍＬずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・（３−（（２，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メトキシ）ベンゾイ
ル）アミノ）−４−フルオロフェニル）酢酸            ……  ２００ｇ
・マンニトール                                        ……  ２０ｇ
・蒸留水                                              ……  ５０Ｌ
【産業上の利用可能性】  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＤＰ受容体に結合し、拮抗するため、ＤＰ受容体が介在する疾患、例えばアレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎など）、痒みに伴う行動（引っかき行動、殴打など）により二次的に発生する疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、または多発性硬化症等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、睡眠または血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
【国際調査報告】
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