(57)【要約】本発明は以下に示される、エノンエステルの工業的に有利な製法を提供する。2004033411.tif 000032
2004033411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2004033411.tif 000024
で示される化合物（１）と式：
2004033411.tif 000025
で示される化合物（２）を酢酸エチル中で反応させることを特徴とする式：
2004033411.tif 000026
で示される化合物（３）の製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法により化合物（３）を得た後、これをラネーニッケル存在下で還元することを特徴とする式：
2004033411.tif 000027
で示される化合物（４）の製造方法。
【請求項３】
還元を酢酸エチル中で行う請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
請求項２または３に記載の方法により化合物（４）を得た後、これを脱水することを特徴とする、式：
2004033411.tif 000028
で示される化合物（５）の製造方法。
【請求項５】
アルコールから結晶化することを特徴とする、請求項４記載の化合物（５）の結晶の製造方法。
【請求項６】
請求項４記載の化合物（５）の結晶
【請求項７】
請求項４または５記載の方法により化合物（５）またはその結晶を得た後、これを式：
2004033411.tif 000029
で示される化合物（６）と反応させて、式：
2004033411.tif 000030
で示される化合物（７）を得た後、これを脱水することを特徴とする式：
2004033411.tif 000031
で示される化合物（８）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、リグナン誘導体の製造原料であるエノンエステル中間体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】  本発明により製造されるリグナン誘導体は、動脈硬化症、特にアテローム性動脈硬化症の治療に有用な化合物である（特許文献１、２参照）。また該リグナン誘導体および中間体の製法も報告されている（特許文献３、４参照）。特許文献３では、実施例１〜９において、ラクトン化合物とエノンエステルとのマイケル付加反応によるリグナン誘導体の製法が記載され、参考例４において中間体であるエノンエステルの製造方法が記載されている。また、特許文献４では、リンゴ酸誘導体とグリニヤル試薬との反応により中間体であるエノンエステルの製造方法が報告されている。
（特許文献１）特開平０５−３１０６３４号公報
（特許文献２）国際公開第９３／０８１５５号パンフレット
（特許文献３）特開平０６−３４５６９５号公報
（特許文献４）国際公開第９５／３３７０７号パンフレット
【発明の開示】
上記、特許文献３の参考例４では、まずブロモ体からオキシム化合物を調製し、イソオキサゾリン誘導体を得ている。オキシム化合物からイソオキサゾリン誘導体への反応は、溶媒としてトルエン存在下で行われている。ブロモ体からイソオキサゾリン誘導体までの反応収率は４９．５％であり、工業的製法として満足のいく製法ではなかった。続くイソオキサゾリンの還元反応は、パラジウム触媒を用い、メタノール存在下で行われている。パラジウムは貴金属であり、工業的製造に本触媒を用いるのは、大量使用時の入手性およびコスト面に問題が生じる場合がある。また、上記２工程（オキシム化合物からイソオキサゾリン誘導体への反応と、続くイソオキサゾリンの還元反応）は、トルエンおよびメタノール、即ち異なる溶媒を使用して行われているので、反応の後処理が煩雑となり効率的ではなかった。
本発明は、上記エノンエステルの製造法の改良に関する。例えば、オキシム化合物からイソオキサゾリン誘導体の反応収率が、溶媒を選択した結果、好ましくは酢酸エチルを用いることにより向上することが明らかとなった。また、溶媒として前工程と同じ酢酸エチルを使い、安価で入手容易なラネーニッケル触媒を用いて還元反応を行ったところ、パラジウム触媒を用いた時とほぼ同等の収率であった。さらに常温において油状であったエノンエステルは、結晶化の溶媒や温度を種々検討した結果、低温下、アルコール溶媒から良好な収率で結晶化され得ることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．式：
2004033411.tif 000003
で示される化合物（１）と式：
2004033411.tif 000004
で示される化合物（２）を酢酸エチル中で反応させることを特徴とする式：
2004033411.tif 000005
で示される化合物（３）の製造方法。
２．上記１記載の方法により化合物（３）を得た後、これをラネーニッケル存在下で還元することを特徴とする式：
2004033411.tif 000006
で示される化合物（４）の製造方法。
３．還元を酢酸エチル中で行う上記２記載の製造方法。
４．上記２または３記載の方法により化合物（４）を得た後、これを脱水することを特徴とする、式：
2004033411.tif 000007
で示される化合物（５）の製造方法。
５．上記４で示される化合物（５）をアルコールから結晶化することを特徴とする化合物（５）の結晶の製造方法。
６．上記４で示される化合物（５）の結晶
７．上記４または５記載の方法によりエノンエステルまたはその結晶を得た後、これを式：
2004033411.tif 000008
で示される化合物（６）と反応させて、式：
2004033411.tif 000009
で示される化合物（７）を得た後、これを脱水することを特徴とする式：
2004033411.tif 000010
で示される化合物（８）の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明に係る化合物または結晶の製造法を以下に詳しく説明する。本発明製法は、以下の２製法から構成される。
第１製法
2004033411.tif 000011
第２製法
2004033411.tif 000012
第１製法のｉ）は、オキシム化合物（１）とアクリル酸エステル（２）とを酸化剤の存在下に反応させてイソオキサゾリン化合物（３）を得た後、生成したイソオキサゾリン化合物（３）をラネーニッケル触媒存在下、水素化分解反応に付してケトアルコール化合物（４）に導き、さらに脱水してエノンエステル（５）を合成するルートである。
ｉｉ）は、種々の溶媒を用い、低温下で（５）の結晶化および精製を行う工程である。
第２製法は、エノンエステル（５）とラクトン化合物（６）とを塩基存在下に反応させて化合物（７）を合成した後、脱水して目的とするリグナン誘導体（８）を得るルートを示している。
反応条件の説明
（第１製法）
原料のオキシム化合物（１）は、文献（例、特開平６−３４５６９５）の方法に従って合成できる。
2004033411.tif 000013
即ち、１−ブロモ−２−エチルブタン（９）をグリニヤル試薬に調製した後、ホルミル化し、得られたホルミル誘導体（１０）をヒドロキシルアミンと反応させて（１）を得る。
ホルミル化剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ホルミルピペリジン、１−ホルミルピロリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−ホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ホルムアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルホルムアミド等が例示される。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ホルミルピペリジン、特に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
オキシム化剤としては、ヒドロキシルアミンおよびその塩（塩酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、過塩素酸等）である。
オキシム化合物（１）とアクリル酸エステル（２）の使用割合は特に制限されないが、通常は、（２）を（１）に対してモル換算で等量もしくは小過剰量、好ましくは、１：１〜１：３、さらに好ましくは１：１〜１：１．５で使用する。本反応は、所望によりトリエチルアミン等の塩基存在下で行われても良い。
使用する酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸リチウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸アンモニウム、次亜臭素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、クロラミン−Ｔ、１−クロロベンゾトリアゾール、塩素、臭素、第３級ブチルヒポクライト、硝酸セリウムアンモニウム、ジアセトキシヨードベンゼン、ジクロロヨードベンゼン、二酸化マンガン、酢酸水銀（ＩＩ）、酸化水銀（ＩＩ）、ジメチルジオキシラン、塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム等が例示される。
反応溶媒は、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、第３級ブタノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類等が例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。中でもエステル類、エーテル類、アルコール類が好ましく、特にエステル類（例、酢酸エチル）が好ましい。酢酸エチルを使用した場合、オキシム化合物（１）からイソオキサゾリン化合物（３）への反応の吸率は、例えば約８４％になる。その結果、原料のブロモ体（化合物９）からの収率は約７６％に達する。
本反応は、通常−２０℃から４０℃、好ましくは、−５℃から室温にて、数分から数時間で完結する。
イソオキサゾリン化合物（３）と接触還元触媒の使用割合は、（３）に対し、０．１〜５０重量％であって、好ましくは１〜１０重量％である。
本接触還元反応は、酸存在下で行われてもよい。酸としては、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、塩酸、硼酸等の無機酸である。
接触還元触媒としては、ラネーニッケル、ラネーコバルト、ラネー銅、ラネー鉄等のラネー触媒、パラジウム炭素等の貴金属系触媒である。好ましくは、ラネー触媒、特にラネーニッケル触媒である。
本発明における反応は、好ましくは水素ガス中で行われ、その水素圧は０．１〜１０ＭＰａ、好ましくは０．１〜２ＭＰａである。
溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、エーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒等である。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。好ましくは、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、特に酢酸エチルである。
反応温度は、１０〜７０℃、好ましくは２０〜４０℃が適当であり、通常１〜数十時間程度で反応は終了する。
還元反応で得たケトアルコール化合物（４）は、好ましくは有機溶媒中で活性化剤を用いて脱水反応を行い、エノンエステル（５）に変換できる。
活性化剤としては、塩化メタンスルホニル、塩化パラトルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、メタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、安息香酸無水物等のアシル化剤、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル等のリン酸化剤、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤である。好ましくは、スルホニル化剤であり、特に好ましくは塩化メタンスルホニルである。
有機溶媒としては、前記の工程と同様の溶媒を使用し得るが、好ましくは酢酸エチルである。
この反応は−１０〜７０℃、好ましくは０〜４０℃で、０．５〜１０時間、好ましくは１〜２時間である。
エノンエステル（５）は、常温においては油状であり、（５）の単離精製は、当業界で慣用されている方法（例えば、蒸留）を利用して行われる。しかし、好ましくは結晶化によって得られる。これによって、エノンエステル（５）を実質的に純粋に得ることができる。
結晶化のために使用する可溶性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、第３級ブタノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類等である。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。また水を混合しても使用できる。中でもエステル類、ケトン類、アルコール類が好ましく、特にアルコール類（例、メタノール）が好ましい。
溶媒の使用量は、化合物（５）に対し総量が０．５〜１００重量部であり、好ましくは１〜５０重量部であり、特に好ましくは１〜１５重量部である。上記結晶化方法において、溶液を冷却すると結晶が析出してくる場合もあるが、析出しない場合には、例えば、冷却下、超音波処理や攪拌等の刺激を与える、種結晶を加える等により結晶を析出させてもよい。結晶化に適切な冷却温度は、−１５０〜４℃であり、好ましくは−８０〜−２０℃である。
（第２製法）
化合物（６）は公知の方法（例、特開平６−３４５６９５）に従って製造できる。
第１工程で使用する化合物（５）および化合物（６）の使用割合は特に制限されないが、通常は、化合物（５）を化合物（６）に対して等量もしくは過剰量、好ましくは１：１〜１：２で使用する。
使用する塩基としては、通常用いられるジアルキル金属アミド類、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド等、また、ビス（トリアルキルシリル）金属アミド類、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド類、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリエチルシリル）アミド等を用いることができ、好ましくは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いる。
反応溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類を単独で、又はそれらを混合して使用できる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドである。
本工程の反応は、通常−１００℃から１００℃、好ましくは−８０℃から室温にて、数分から数時間で完結する。
第２工程で使用する酸としては無機酸又は有機酸を使用でき、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、ルイス酸（三フッ化ホウ素、四塩化チタン等）を用いることができ、好ましくは、三フッ化ホウ素、メタンスルホン酸を用いる。使用量については特に制限はないが、好ましくは１から２当量を用いる。
反応溶媒は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類を使用する。
本反応は、通常、−７０℃から１００℃、好ましくは、−２０℃から室温にて数分から数時間で完結する。
以下に実施例及び参考例を記載し、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の限定を意図するものではない。
（略号）
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｐａ＝パスカル、ＭＰａ＝メガパスカル、１ｔｏｒｒ＝１．３３３２２ｘ１０２Ｐａ、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフ、常温＝１５〜２５℃
参考例１
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ＤＬ−リンゴ酸（５０．２ｋｇ、３７４ｍｏｌ）に無水酢酸（４０．０ｋｇ、３９２ｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間加熱した。反応溶液を４５℃に冷却した後、塩化アセチル（４８．０ｋｇ、６１１ｍｏｌ）を１８０分かけて加え、同温で３０分間攪拌した。２０℃に冷却後、種晶（１００ｇ）を加え、トルエン（２３０ｋｇ）にて希釈し、１５℃で４０分間、−５℃で６０分間晶析を行った。結晶をろ取した後、−５℃に冷却したトルエン（１７２ｋｇ）で洗浄し、化合物（１１）の未乾結晶（５８．７ｋｇ）を得た。
【実施例１】
2004033411.tif 000015
マグネシウム（３３１ｇ、１３．６２ｍｏｌ）をＴＨＦ（８．８Ｌ）に懸濁し、窒素置換後６５℃に加熱した。化合物（９）（６６ｇ、０．４０ｍｏｌ）を加え、１５分間加熱を続けた。さらに化合物（９）（２１８２ｇ、１３．２２ｍｏｌ）を８５分かけて加え、１時間加熱還流を続け、反応液を２０℃付近に冷却した。１−ホルミルピペリジン（１４６４ｇ、１２．９４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２Ｌ）溶液を１００分かけて加え、２０℃付近で１時間攪拌した。上記の操作を繰返し、化合物（１０）の反応溶液を同量得た。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２７１ｇ、３２．６８ｍｏｌ）を水（６．６Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、１１℃付近に冷却した。化合物（１０）の反応液を合せ、５０分かけて滴下し、２０℃付近で１時間攪拌した。反応液に水（２０Ｌ）および酢酸エチル（１１Ｌ）を加えて分液し、有機層を１０％食塩水（２×１８Ｌ）で洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（１１Ｌ）で抽出し、有機層を合併後、減圧濃縮して化合物（１）（３２７７ｇ、９３．１％）を得た。
【実施例２】
2004033411.tif 000016
１４．３％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１７．７ｋｇ、３４．００ｍｏｌ）と酢酸エチル（８Ｌ）の混合溶液を５℃付近に冷却し、化合物（１）（２．０ｋｇ）、アクリル酸メチル（２）（１８１２ｍＬ、２０．１２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２４ｍＬ、２．３２ｍｏｌ）の酢酸エチル（８Ｌ）溶液を１００分かけて滴下した。反応液を１０分間攪拌した後に分液し、有機層を水（１５．３Ｌ）、氷冷した３％亜硫酸ナトリウム水溶液（１５．３Ｌ）、水（２×１５．３Ｌ）で順次洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（８Ｌ）で抽出し、有機層を合併後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物（３）（２７７８ｇ、８４．１％）を得た。
【実施例３】
2004033411.tif 000017
マグネシウム（６．６１ｇ、２７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７０ｍＬ）に懸濁し、触媒量のヨウ素を加えた後に窒素置換、６０℃に加熱した。化合物（９）（１．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、５０分間加熱を続けた。さらに化合物（９）（４３．１０ｇ、２６１．１ｍｍｏｌ）を８０分かけて加え、１時間加熱還流を続け、反応液を２０℃付近に冷却した。ＤＭＦ（１８．８９ｇ、２５８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を７０分かけて加え、２０℃付近で１時間攪拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２．２１ｇ、３１０．１ｍｍｏｌ）を水（６６．６ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、１３℃付近に冷却した。先の反応液を７５分かけて滴下し、１７℃付近で１時間攪拌した。反応液に水（１８０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて分液し、有機層を１０％食塩水（２×１８０ｍＬ）で洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合併後、減圧濃縮して化合物（１）（６５．４３ｇ）を得た。
【実施例４】
2004033411.tif 000018
（Ａ）１２．５６％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２３５ｍＬ、３９６．５ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（９３ｍＬ）の混合溶液を１℃付近に冷却し、実施例３で得た化合物（１）（４９．１ｇ）およびアクリル酸メチル（２）（２０．１７ｇ、２３４．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６４ｍＬ）溶液を９０分かけて滴下した。反応液を３０分間攪拌した後に分液し、有機層を水（１７５ｍＬ）、氷冷した３％亜硫酸ナトリウム水溶液（１７５ｍＬ）、水（２×１７５ｍＬ）で順次洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（９４ｍＬ）で抽出し、有機層を合併後、減圧濃縮して化合物（３）（６２．７６ｇ）を得た。
（Ｂ）化合物（１）（８．３５ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（７．５６ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６．５ｍＬ）溶液を１℃付近に冷却し、１２．５６％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４４．０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を５５分かけて滴下した。反応液を３０分間攪拌した後に分液し、有機層を水（３５ｍＬ）、氷冷した３％亜硫酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）、水（２×３５ｍＬ）で順次洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（１６．５ｍＬ）で抽出し、有機層を合併した後、減圧濃縮して化合物（３）を得た。
【実施例５】
2004033411.tif 000019
化合物（３）（４１．８４ｇ）に酢酸エチル（６４ｍＬ）、酢酸（２７．１２ｍＬ）、水（１８．８ｍＬ）およびラネーニッケル（１．０４ｇ）を加え、水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）、３０℃付近で５．３時間攪拌した。ラネーニッケルをろ別し、酢酸エチル（４×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合併し、水（８０ｍＬ）を加えて分液した。有機層を７．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３×８０ｍＬ）、１５％食塩水（２×７０ｍＬ）で順次洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合併後、減圧濃縮して化合物（４）（３７．１２ｇ）を得た。
【実施例６】
2004033411.tif 000020
化合物（４）（１８．１６ｇ）に酢酸エチル（３１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷下にトリエチルアミン（２５．５０ｇ）および塩化メタンスルホニル（１１．５７ｇ）を加えて２０℃付近で１．５時間攪拌した。反応液に水（７０ｍＬ）および酢酸エチル（５４ｍＬ）を加えて分液した。有機層を水（２×７０ｍＬ）、１Ｎ塩酸水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）および５％食塩水（７０ｍＬ）で順次洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（３３ｍＬ）で抽出し、有機層を合併後１９．５４ｇまで減圧濃縮した。濃縮液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、１６．９２ｇまで減圧濃縮した。濃縮残渣のうち８．４６ｇを減圧蒸留して淡黄色油状物質の化合物（５）（６．８９ｇ、実施例３から４８．９％）を得た。沸点：９２〜１０６℃（１．６×１０２Ｐａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２２−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）
（化合物（５）の結晶化検討）
常温において油状物質である化合物（５）は４℃以下に冷却すると結晶化することが判明した。各種溶媒中結晶化を検討した結果、メタノール、トルエン、アセトン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、ヘキサン等から結晶化可能であった。表１は、メタノール、酢酸エチル、アセトン溶媒を用いた時の回収率の結果であり、特にメタノールが好ましい。
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【実施例７】  粗生成物（５）（３３．７ｋｇ）を４分割し、それぞれをメタノール（７９ｋｇ）に溶解して−４０℃で３０分、−６０℃で６０分間冷却して晶析を行った。得られた結晶をろ取し、−６０℃に冷却したメタノール（１２３ｋｇ）で洗浄した後、化合物（５）の結晶を得た（化合物（５）として合計２５．８ｋｇ、６５％）。ＨＰＬＣ純度：９５．６％，ＨＰＬＣ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製ＨＰＬＣ、カラム；ＣＯＳＭＯＳＩＬ  ＯＤＳ−ＭＳ  ４．６ｘ２５０ｍｍ
実施例８（化合物（５）の融点測定）
化合物（５）の結晶を３℃付近に温度調節した恒温槽に入れ１３℃まで徐々に昇温した。９．６℃付近で一定温度を示した後、８．７℃付近に温度低下し、その後徐々に１３℃まで温度上昇した。化合物（５）の融点は９〜１０℃と決定した。
融点測定器：Ｔ  ａｎｄ  Ｄ社の「おんどとりＴＲ−７１Ｓ」を使用。
温度制御装置（恒温槽）：ＥＹＥＬＡ  ＣＯＯＬ；ＥＣＳ−５０，ＴＨＥＲＭＯ  ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＲ；ＴＨＤ−５０，ＳＴＩＲ  ＰＵＭＰ；ＳＴＲ−１，ＷＡＴＥＲ  ＢＡＴＨ；ＳＢＣ−２４
【実施例９】
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窒素気流下、２５．９重量％リチウムビス（トリメチルシリル）アミド−ＴＨＦ溶液（２９．３ｋｇ、４６．６２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｋｇ）で希釈し、−６０℃付近においてラクトン（６）（１４．０ｋｇ、３８．８５ｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｋｇ）−ＴＨＦ（３１ｋｇ）溶液を４．５時間かけて滴下した。更に１０分間攪拌した後、エノンエステル（５）（９．３ｋｇ、４６．９１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｋｇ）溶液を２．５時間かけて滴下した。滴下終了後、２５．９重量％リチウムビス（トリメチルシリル）アミド−ＴＨＦ溶液（２０．４ｋｇ、３１．０８ｍｏｌ）を約５０分かけて滴下し、０℃まで昇温して、氷冷下２時間攪拌した。反応液に水（４５ｋｇ）と３５％合成塩酸（１６．０ｋｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮した残渣をメタノールより結晶化した後、アセトン−メタノールで再結晶し、化合物（７）（１２．１ｋｇ、５５．８％）を得た。
【実施例１０】
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化合物（７）（９．００ｋｇ、１６．１１ｍｏｌ）のアセトニトリル（２５．０ｋｇ）懸濁液に、メタンスルホン酸（１．８６ｋｇ）を加え、室温で約１００分間攪拌した。反応液に水（３６．５ｋｇ）を加え、氷冷下、約９０分間攪拌し、析出した結晶を濾取した。アセトン−メタノールより再結晶して化合物（８）（７．３７ｋｇ、８４．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：０．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．７８−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），１４．３８（ｓ，１Ｈ）
【産業上の利用可能性】  本発明は、工業的に有利なエノンエステルの製法を提供する。本発明を利用することにより、リグナン誘導体を工業的に効率よく生産することができる。
【国際調査報告】
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