(57)【要約】本発明は、キノキサリノン誘導体である一般式（Ｉ）：2004039809.tif 000516［式中、Ｘは、ＮＨ、Ｓなどであり、Ｙは、Ｏなどであり；2004039809.tif 000517Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ（ここで、ｎは、４，５又は６である。）は、互いに他から独立して、ＣＨ、Ｎなどであり；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ（ここで、ｎは、４，５又は６である。）は、互いに他から独立して、水素原子などであり；Ｒは、水素原子、低級アルキル基などである。］で表される化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステルに関する。
2004039809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キノキサリノン誘導体である一般式（Ｉ）：
2004039809.tif 000500
［式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｙは、Ｏ又はＮＲ’（ここで、Ｒ’は、水素原子又は低級アルキル基である。）であり、
2004039809.tif 000501
ここで、上記のＢ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ、並びにＢ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ（ここで、ｎは、４，５又は６である。）は、次の通りに定義される。
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎは、互いに他から独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ０、Ｎ、又はＯであり（ここで、
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎが、互いに他から独立して、Ｃを表すとき、Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、それぞれオキソ基を表し；
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎが、互いに他から独立して、Ｏを表すとき、Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、それぞれＢ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎと一緒になってＯを形成するが、Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎのうち２個以上が同時に、それぞれＢ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎと一緒になってＯを形成することはなく；そして、
Ｒ０は、低級アルキル基である。）、
Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、互いに他から独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基又は低級アルケニル基であり（ここで、
該低級アルキル基及び該低級アルケニル基は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、及び低級アルキルアミノ基からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよく；そして、
Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎのうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋２〔ここで、ｉは、１、２、又は３である。〕がＢｉ、Ｂｉ＋１及びＢｉ＋２と共に、又は、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋３〔ここで、ｉは、１又は２である。〕がＢｉ、Ｂｉ＋１、Ｂｉ＋２及びＢｉ＋３と共に、Ｃ５−６シクロアルキル基又は＜置換基群β１＞から選択される脂肪族複素環基を形成してもよく、該シクロアルキル基及び該脂肪族複素環は、低級アルキル基及び＜置換基群α＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）；
Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｒａ及びＲｂで窒素原子がジ置換されたアミノ基、Ｒａ及びＲｂで窒素原子がジ置換されたアミノ低級アルキル基、又はＬを示すか（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、又はハロゲン化低級アルキル基であり；Ｌは、Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３を表し、Ｌ１は、単結合、−（ＣＨ２）ｋ１−、−（ＣＨ２）ｋ１−Ｏ−、又は−（ＣＨ２）ｋ１、−ＮＨ−であり｛ここで、ｋ１は、１ないし３の整数である。｝、Ｌ２は、単結合又は−（ＣＨ２）ｋ２−であり｛ここで、ｋ２は、１ないし３の整数である。｝、Ｌ３は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、ここで、該低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されてもよい。）；
或いは、＜置換基群α＞から選択される置換基（ここで、該置換基は、＜置換基群γ＞から選択される同一又は異なる置換基で１個又は２個以上置換されてもよい。）、又は該置換基で置換される低級アルキル基を示すか；
或いは、＜置換基群β２＞から選択される環状基（ここで、該環状基は、低級アルキル基並びに＜置換基群α＞及び＜置換基群γ＞から選択される同一又は異なる置換基で１個又は２個以上置換されてもよく、また、該環状基は、Ｊで置換されていてもよい。ここで、Ｊは、Ｊ１−Ｊ２−Ｊ３を表し、Ｊ１は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｋ３−、又は−（ＣＨ２）ｋ３−Ｏ−であり｛ここで、ｋ３は、１ないし３の整数である。｝、Ｊ２は、単結合又は−（ＣＨ２）ｋ４−であり｛ここで、ｋ４は、１ないし３の整数である。｝、Ｊ３は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−ＣＯＮＲａＲｂ｛ここで、Ｒａ及びＲｂは、上記に同じ。｝、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、ここで、該低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されてもよい。）、又は該環状基で置換される低級アルキル基を示し、
ここで、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞及び＜置換基群γ＞は、下記の通りである。
＜置換基群α＞：
ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン化低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルキルアミノ基、ニトロ基、及び低級アルカノイルアミノ基
＜置換基群β１＞：
2004039809.tif 000502
＜置換基群β２＞：
2004039809.tif 000503
＜置換基群γ＞：
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換される低級アルキル基、フェニル基、フェニル基で置換される低級アルキル基、ピリジル基、ピロリジニル基、及びピペリジニル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、及びピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されていてもよい。）］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｘが、ＮＨ又はＳであり、かつ、Ｙが、Ｏである、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
2004039809.tif 000504
である、請求項２記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであるか；
或いは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであり、Ｂ３が、Ｎ又はＯである、請求項３記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
＜置換基群α＞が、ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルアミノ基、フッ素原子で１個ないし３個置換されたメチル基、フッ素原子で１個ないし３個置換されたメトキシ基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換された低級アルキルアミノ基
であり、
＜置換基群β１＞が、
2004039809.tif 000505
である、
請求項４記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであり、Ｂ３が、Ｎであり、かつ、
Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のすべてが水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち１個が低級アルキル又は低級アルケニル基であり、かつ、残りがすべて水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち少なくとも２個以上が、互いに他から独立して低級アルキル又は低級アルケニル基であり、かつ、残りがすべて水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋２（ここで、ｉは、１、２、又は３である。）がＢｉ、Ｂｉ＋１及びＢｉ＋２と共に、＜置換基群β１＞から選択される脂肪族複素環（ここで、該脂肪族複素環は、低級アルキル基及び＜置換基群α＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）を形成し、かつ、残りが水素原子、低級アルキル又は低級アルケニル基である、請求項５記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
Ｘが、ＮＨであり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであり、かつ、Ｂ３が、Ｎであり；Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋２（ここで、ｉは１である。）がＢｉ、Ｂｉ＋１及びＢｉ＋２と共に、＜置換基群β１＞から選択される脂肪族複素環（ここで、該脂肪族複素環は、低級アルキル基で置換されてもよい。）を形成し、かつ、残りが水素原子である、請求項６記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項８】
2004039809.tif 000506
であり、ここで、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５及びＢ６が、互いに他から独立して、ＣＨであり、Ｂ４が、Ｎであり；そして、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、Ｂ’５及びＢ’６のうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋３（ここで、ｉは、１又は２である。）がＢｉ、Ｂｉ＋１、Ｂｉ＋２及びＢｉ＋３と共に、
2004039809.tif 000507
を形成し、残りがすべて水素原子である、
請求項２記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項９】
Ｒがキノキサリノンに対して下記式：
2004039809.tif 000508
で示されるように結合した、請求項６ないし８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項１０】
Ｒが、水素原子、Ｒａ及びＲｂで窒素原子がジ置換されたアミノ低級アルキル基、又はＬを示すか（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、低級アルキル基であり、また、Ｌ＝Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３において、Ｌ１は、単結合、−（ＣＨ２）ｋ１−、−（ＣＨ２）ｋ１−Ｏ−、又は−（ＣＨ２）ｋ１−ＮＨ−であり（ここで、ｋ１は、１又は２の整数である。）、Ｌ２は、単結合又は−（ＣＨ２）ｋ２−であり（ここで、ｋ２は、１又は２の整数である。）、Ｌ３は、低級アルコキシ基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。）；
或いは、＜置換基群β２＞から選択される環状基（ここで、該環状基は、低級アルキル基並びに＜置換基群α＞から選択される同一又は異なる置換基で１個又は２個以上置換されてもよい。）、又は該環状基で置換される低級アルキル基を示し、ここで、＜置換基群β２＞が、
2004039809.tif 000509
であり、＜置換基群α＞が、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換されたメチル基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換されたメトキシ基
であるか；
或いは、低級アルキルアミノ基及びフッ素原子で１個ないし３個置換された低級アルキルアミノ基から選択される置換基で置換される低級アルキル基である、請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項１１】
2004039809.tif 000510
が、
2004039809.tif 000511
からなる群から選択され（ここで、Ｒ”は、水素原子又はメチル基である）、かつ、Ｒが、
2004039809.tif 000512
からなる群から選択される、請求項２記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項１２】
ＸがＮＨであり、
2004039809.tif 000513
が、
2004039809.tif 000514
である（ここで、Ｒ”は、メチル基である。）、請求項１１記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項１３】
該キノキサリノン誘導体が、
2004039809.tif 000515
である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
【請求項１４】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載のキノキサリノン誘導体１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載のキノキサリノン誘導体１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、Ｃｄｋ阻害剤。
【請求項１６】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載のキノキサリノン誘導体１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬として有用な、新規キノキサリノン誘導体、その製造法及びそれを有効成分として含む医薬組成物等に関するものである。
【背景技術】  正常細胞の増殖は、細胞周期に従って進行する細胞分裂とその停止が秩序正しく起こるのに対し、癌細胞の増殖は無秩序であることがその特徴とされていることから、細胞周期制御機構の異常が発癌又は癌の悪性化に直接関係すると推定されている。哺乳動物細胞の細胞周期は、サイクリン依存性キナーゼ（以下、「Ｃｄｋ」という。）ファミリーと呼ばれるセリン／スレオニンキナーゼによって制御されており、Ｃｄｋがその酵素活性を発現する為にはサイクリンと呼ばれる制御サブユニットと複合体を形成することが必要である。サイクリンもファミリーを形成しており、それぞれのＣｄｋ分子は細胞周期特異的に発現する限定されたサイクリン分子と複合体を形成することで、特定の細胞周期の進行を制御していると考えられている。例えばＤタイプサイクリンは、Ｃｄｋ４あるいはＣｄｋ６と結合してＧ１期の進行を、サイクリンＥ−Ｃｄｋ２はＧ１／Ｓ境界を、サイクリンＡ−Ｃｄｋ２はＳ期の進行を、さらにサイクリンＢ−ｃｄｃ２はＧ２／Ｍの進行をそれぞれ制御している。なお、ＤタイプサイクリンにはＤ１、Ｄ２、Ｄ３と３つのサブタイプが知られ、更に、Ｃｄｋの活性はサイクリンとの結合のみならず、Ｃｄｋ分子のリン酸化／脱リン酸化、サイクリン分子の分解及びＣｄｋ阻害蛋白質との結合により制御されていると考えられている［アドバンス・キャンサー・リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、第６６巻、１８１−２１２頁（１９９５年）；カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第７巻、７７３−７８０頁、（１９９５年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３７４巻、１３１−１３４頁、（１９９５年）］。
哺乳動物細胞におけるＣｄｋ阻害蛋白質は、構造・性質の違いからＣｉｐ／ＫｉｐファミリーとＩＮＫ４ファミリーの２種に大別される。前者は幅広くサイクリン−Ｃｄｋ複合体を阻害するのに対し、後者はＣｄｋ４、Ｃｄｋ６と結合してこれらを特異的に阻害する。［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３６６巻、７０４−７０７頁、（１９９３年）；モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、第１５巻、２６２７−２６８１頁、（１９９５年）；ジーンズ・アンド・デベロプメント（Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．）、第９巻、１１４９−１１６３頁（１９９５年）］
前者の代表例には例えばｐ２１（Ｓｄｉ１／Ｃｉｐ１／Ｗａｆ１）が挙げられ、このものは癌抑制遺伝子産物ｐ５３によりＲＮＡ転写が誘導される［ジーンズ・アンド・デベロプメント（Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．）、第９巻、９３５−９４４頁（１９９５年）］。
一方、例えばｐ１６（ＩＮＫ４ａ／ＭＴＳ１／ＣＤＫ４Ｉ／ＣＤＫＮ２）は後者に属するＣｄｋ阻害蛋白質の１つである。ｐ１６遺伝子は、ヒト癌細胞において高頻度に異常の見られるヒト染色体９ｐ２１に存在し、実際、臨床においてｐ１６遺伝子の欠失が多数報告されている。また、ｐ１６ノックアウトマウスにおける癌の発症頻度が高いことが報告されている［ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．）、第８巻、２７−３２頁、（１９９４年）；トレインズ・イン・ジェネティクス（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．）、第１１巻、１３６−１４０頁、（１９９５年）；セル（Ｃｅｌｌ）、第８５巻、２７−３７頁、（１９９６年）］。
それぞれのＣｄｋは細胞周期の特定の時期にある標的蛋白質をリン酸化することで細胞周期の進行を制御しているが、中でも網膜芽細胞腫（ＲＢ）蛋白質はもっとも重要な標的蛋白質の一つと考えられている。ＲＢ蛋白質はＧ１期からＳ期への進行の鍵を握る蛋白質で、Ｇ１後期からＳ初期にかけて急速にリン酸化を受ける。そのリン酸化は細胞周期の進行に伴ってサイクリンＤ−Ｃｄｋ４／Ｃｄｋ６複合体、次いでサイクリンＥ−Ｃｄｋ２複合体が担っていると考えられている。ＲＢ蛋白質が高リン酸化体になるとそれまでＧ１前期に低リン酸化体ＲＢと転写因子Ｅ２Ｆによって形成されていた複合体が解離する。その結果Ｅ２Ｆが転写活性体になると共にＲＢ−Ｅ２Ｆ複合体によるプロモーター活性の抑制が解除され、Ｅ２Ｆ依存的な転写が活性化される。現在のところ、Ｅ２Ｆとそれを抑制するＲＢ蛋白質、さらにＲＢ蛋白質の機能を抑制的に制御するＣｄｋ４／Ｃｄｋ６、それらのキナーゼ活性を調節するＣｄｋ阻害蛋白質およびＤタイプサイクリンからなるＣｄｋ−ＲＢ経路が、Ｇ１期からＳ期への進行を制御する重要な機構ととらえられている［セル（Ｃｅｌｌ）、第５８巻、１０９７−１１０５頁、（１９８９年）；セル（Ｃｅｌｌ）、第６５巻、１０５３−１０６１頁、（１９９１年）；オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第７巻、１０６７−１０７４頁、（１９９２年）；カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第８巻、８０５−８１４頁、（１９９６年）；モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、第１８巻、７５３−７６１頁、（１９９８年）］。実際にＥ２Ｆの結合ＤＮＡ配列は例えばＳ期に重要な多くの細胞増殖関連遺伝子の上流に存在しており、このうちの複数の遺伝子でＥ２Ｆ依存的にＧ１後期からＳ初期にかけて転写が活性化されることが報告されている［ジ・エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、第９巻、２１７９−２１８４頁、（１９９０年）；モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、第１３巻、１６１０−１６１８頁、（１９９３年）］。
Ｃｄｋ−ＲＢ経路を構成するいずれかの因子の異常、例えば機能的ｐ１６の欠失やサイクリンＤ１高発現やＣｄｋ４高発現や機能的ＲＢ蛋白質の欠失などがヒトの癌において高頻度に検出されている［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第２５４巻、１１３８−１１４６頁、（１９９１年）；キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、第５３巻、５５３５−５５４１頁、（１９９３年）；カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第８巻、８０５−８１４頁、（１９９６年）］。これらは、いずれもＧ１期からＳ期への進行を促進する方向への異常であり、この経路が癌化あるいは癌細胞の異常増殖において重要な役割を担っていることは明らかである。
従来、Ｃｄｋファミリー阻害作用を有する公知の化合物としては、例えばｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ（フラボピリドール）に代表される一連のクロモン誘導体が知られていたが（国際公開第９７／１６４４７号パンフレット及び国際公開第９８／１３３４４号パンフレット）、これらクロモン誘導体のＣｄｋに対する阻害活性は、十分ではなかった。
【発明の開示】
以前に本発明者らは、Ｃｄｋに対する阻害活性を有する新規なピラジノン誘導体を創製し、ＰＣＴ国際出願をした（ＰＣＴ／ＪＰ０１／０５５４５；国際公開第０２／０２５５０号パンフレット）。
しかしながら、上記ピラジノン誘導体は、Ｃｄｋ酵素阻害活性を示しても、細胞増殖抑制作用は十分ではなかった。
従って、Ｃｄｋに対する酵素阻害活性のみならず、細胞増殖抑制作用の面でも優れた、新規な基本骨格を有する化合物が求められている。
本発明者らは、Ｃｄｋに対する酵素阻害活性のみならず、細胞増殖抑制作用の面でも優れた、新規化合物を提供することを目的として、鋭意研究した結果、新規キノキサリノン誘導体がＣｄｋ阻害に関する酵素阻害活性作用及び細胞増殖抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。当該キノキサリノン誘導体は、上記ピラジノン誘導体と比較して、キノキサリノン骨格を含む環状構造を有する点で構造的に全く独創的であることは明らかである。
即ち、本発明は、
キノキサリノン誘導体である一般式（Ｉ）：
2004039809.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｙは、Ｏ又はＮＲ’（ここで、Ｒ’は、水素原子又は低級アルキル基である。）であり、
2004039809.tif 000004
2004039809.tif 000005
ここで、上記のＢ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ、並びにＢ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ（ここで、ｎは、４，５又は６である。）は、次の通りに定義される。
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎは、互いに他から独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ０、Ｎ、又はＯであり（ここで、
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎが、互いに他から独立して、Ｃを表すとき、Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、それぞれオキソ基を表し；
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎが、互いに他から独立して、Ｏを表すとき、Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、それぞれＢ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎと一緒になってＯを形成するが、Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎのうち２個以上が同時に、それぞれＢ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎと一緒になってＯを形成することはなく；そして、
Ｒ０は、低級アルキル基である。）、
Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、互いに他から独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基又は低級アルケニル基であり（ここで、
該低級アルキル基及び該低級アルケニル基は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、及び低級アルキルアミノ基からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよく；そして、
Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎのうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋２〔ここで、ｉは、１、２、又は３である。〕がＢｉ、Ｂｉ＋１及びＢｉ＋２と共に、又は、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋３〔ここで、ｉは、１又は２である。〕がＢｉ、Ｂｉ＋１、Ｂｉ＋２及びＢｉ＋３と共に、Ｃ５−６シクロアルキル基又は＜置換基群β１＞から選択される脂肪族複素環基を形成してもよく、該シクロアルキル基及び該脂肪族複素環は、低級アルキル基及び＜置換基群α＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）；
Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｒａ及びＲｂで窒素原子がジ置換されたアミノ基、Ｒａ及びＲｂで窒素原子がジ置換されたアミノ低級アルキル基、又はＬを示すか（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、又はハロゲン化低級アルキル基であり；Ｌは、Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３を表し、Ｌ１は、単結合、−（ＣＨ２）ｋ１−、−（ＣＨ２）ｋ１−Ｏ−、又は−（ＣＨ２）ｋ１−ＮＨ−であり｛ここで、ｋ１は、１ないし３の整数である。｝、Ｌ２は、単結合又は−（ＣＨ２）ｋ２−であり｛ここで、ｋ２は、１ないし３の整数である。｝、Ｌ３は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、ここで、該低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されてもよい。）；
或いは、＜置換基群α＞から選択される置換基（ここで、該置換基は、＜置換基群γ＞から選択される同一又は異なる置換基で１個又は２個以上置換されてもよい。）、又は該置換基で置換される低級アルキル基を示すか；
或いは、＜置換基群β２＞から選択される環状基（ここで、該環状基は、低級アルキル基並びに＜置換基群α＞及び＜置換基群γ＞から選択される同一又は異なる置換基で１個又は２個以上置換されてもよく、また、該環状基は、Ｊで置換されていてもよい。ここで、Ｊは、Ｊ１−Ｊ２−Ｊ３を表し、Ｊ１は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｋ３−、又は−（ＣＨ２）ｋ３−Ｏ−であり｛ここで、ｋ３は、１ないし３の整数である。｝、Ｊ２は、単結合又は−（ＣＨ２）ｋ４−であり｛ここで、ｋ４は、１ないし３の整数である。｝、Ｊ３は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−ＣＯＮＲａＲｂ｛ここで、Ｒａ及びＲｂは、上記に同じ。｝、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、ここで、該低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されてもよい。）、又は該環状基で置換される低級アルキル基を示し、
ここで、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞及び＜置換基群γ＞は、下記の通りである。
＜置換基群α＞：
ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン化低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルキルアミノ基、ニトロ基、及び低級アルカノイルアミノ基
＜置換基群β１＞：
2004039809.tif 000006
＜置換基群β２＞：
2004039809.tif 000007
＜置換基群γ＞：
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換される低級アルキル基、フェニル基、フェニル基で置換される低級アルキル基、ピリジル基、ピロリジニル基、及びピペリジニル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、及びピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されていてもよい。）］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル、に関する。
次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、中でも、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルケニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタンジエニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられ、中でも、例えば１−プロペニル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも例えばフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましく、フッ素原子がさらに好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ基」とは、酸素原子に「低級アルキル基」が置換した基をいい、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられ、中でも例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が好ましく、特にメトキシ基、エトキシ基が好ましく、メトキシ基が最も好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシアルキル基」とは、上記「低級アルキル基」に上記「低級アルコキシ基」が置換した基をいい、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ｓｅｃ−ブトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ネオペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、イソヘキシルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、１−イソプロポキシエチル基、１−ブトキシエチル基、１−イソブトキシエチル基、１−ｓｅｃ−ブトキシエチル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル基、１−ペンチルオキシエチル基、１−ネオペンチルオキシエチル基、１−ヘキシルオキシエチル基、１−イソヘキシルオキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−イソプロポキシエチル基、２−ブトキシエチル基、２−イソブトキシエチル基、２−ｓｅｃ−ブトキシエチル基、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル基、２−ペンチルオキシエチル基、２−ネオペンチルオキシエチル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−イソヘキシルオキシエチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、１−エトキシ−１−メチルエチル基、１−イソプロポキシ−１−メチルエチル基、１−ブトキシ−１−メチルエチル基、１−イソブトキシ−１−メチルエチル基、１−ｓｅｃ−ブトキシ−１−メチルエチル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチルエチル基、１−ペンチルオキシ−１−メチルエチル基、１−ネオペンチルオキシ−１−メチルエチル基、１−ヘキシルオキシ−１−メチルエチル基、１−イソヘキシルオキシ−１−メチルエチル基等が挙げられ、中でも例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、イソプロポキシメチル基が好ましく、特にメトキシメチル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン化低級アルキル基」とは、「ハロゲン原子」が置換した「低級アルキル基」をいい、好ましくは、フッ素原子が１個ないし３個置換した「低級アルキル基」をいい、さらに好ましくは、フッ素原子が３個置換した「低級アルキル基」をいう。具体的には例えばトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、中でも例えばトリフルオロメチル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン化低級アルコキシ基」とは、「ハロゲン原子」が置換した「低級アルコキシ基」をいい、好ましくは、フッ素原子が１個ないし３個置換した「低級アルコキシ基」をいい、さらに好ましくは、フッ素原子が３個置換した「低級アルコキシ基」をいう。具体的には例えばトリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられ、中でも例えばトリフルオロメトキシ基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルコキシ基」が置換した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられ、中でも例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましく、特にメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基が好ましく、メトキシカルボニル基が最も好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルキル基」が置換した基をいい、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が挙げられ、中でも例えばアセチル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ−置換した置換基をいい、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ヘキシルアミノ基、等が挙げられ、中でも例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が好ましく、特にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン化低級アルキルアミノ基」とは、「ハロゲン原子」が置換した「低級アルキルアミノ基」をいい、好ましくは、フッ素原子が１個ないし３個置換した「低級アルキルアミノ基」をいい、さらに好ましくは、フッ素原子が３個置換した「低級アルキルアミノ基」をいう。例えば、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられ、特に２，２，２−トリフルオロエチル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ，Ｎ−ジ置換した置換基をいい、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基に上記「低級アルキル」が置換した置換基をいい、例えばメチルスルホニル基、エチルスホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられ、中でも例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基が好ましく、特にメチルスルホニル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基をいい、中でもシクロプロピル又はシクロペンチル基が好ましい。また、上記式（Ｉ）中の「Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基」とは、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基をいい、中でもシクロペンチル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基が置換した上記「低級アルキル基」をいい、水酸基が１個ないし３個置換した「低級アルキル基」が好ましく、特に水酸基が１個置換した「低級アルキル基」が好ましい。具体的には例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−２−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル基、１−ヒドロキシペンチル基、１−ヒドロキシ−２−メチルブチル基、１−ヒドロキシヘキシル基、１−ヒドロキシ−２−メチルペンチル基等が挙げられ、中でも例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−２−メチルエチル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「アミノ低級アルキル基」とは、アミノ基が置換した上記「低級アルキル基」をいい、具体的には例えばアミノメチル基、１−アミノ基、２−アミノエチル基、１−アミノプロピル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基、１−アミノ−２−メチルエチル基、１−アミノブチル基、１−アミノ−２−メチルプロピル基、１−アミノ−２，２−ジメチルエチル基、１−アミノペンチル基、１−アミノ−２−メチルブチル基、１−アミノヘキシル基、１−アミノ−２−メチルペンチル基等が挙げられ、中でも例えばアミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−アミノ−２−メチルエチル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルキル基」が置換した基をいい、カルボニル基に炭素数１ないし５個のアルキル基が置換した基が好ましく、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基等が挙げられ、中でも例えばアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基が好ましく、特にアセチル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルカノイル基」が置換した置換基をいい、例えばＮ−アセチルアミノ基、Ｎ−プロピオニルアミノ基、Ｎ−ブチリルアミノ基等が挙げられ、中でも例えばＮ−アセチルアミノ基、Ｎ−プロピオニルアミノ基が好ましい。
「Ｃｄｋ」とは、Ｃｄｋ２、Ｃｄｃ２（＝Ｃｄｋ１）、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６、Ｃｄｋ７などのサイクリン依存性キナーゼを表す。ここで、Ｃｄｋ２とは、サイクリン依存性キナーゼ２であり、Ｃｄｃ２とは、セルディビジョンサイクル２であり、Ｃｄｋ１とは、サイクリン依存性キナーゼ１であり、Ｃｄｋ４とは、サイクリン依存性キナーゼ４であり、Ｃｄｋ６とは、サイクリン依存性キナーゼ６であり、Ｃｄｋ７とは、サイクリン依存性キナーゼ７である。また、「Ｃｄｋ阻害剤」とはＣｄｋ２、Ｃｄｃ２、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６、Ｃｄｋ７などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。
上記の「その医薬上許容される塩若しくはエステル」の説明は後述する。
【発明を実施するための最良の形態】  上記式（Ｉ）で示される化合物の実施の形態についてさらに詳しく説明する。
Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ又はＣＨ２であり、好ましくは、ＮＨ又はＳであり、特に好ましくは、ＮＨである。
Ｙは、Ｏ又はＮＲ’（ここで、Ｒ’は、水素原子又は低級アルキル基である。）であり、好ましくは、Ｏである。
2004039809.tif 000008
好ましくは、
2004039809.tif 000009
であり、さらに好ましくは、
2004039809.tif 000010
である。
ここで、上記のＢ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ、並びにＢ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ（ここで、ｎは、４，５又は６である。）は、次の通りである。なお、上記式（Ｉ）において、Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ、並びにＢ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ（ここで、ｎは、４，５又は６である。）とは、ｎ＝４のとき、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４、並びにＢ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、及びＢ’４であり；ｎ＝５のとき、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、及びＢ５、並びにＢ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５であり；ｎ＝６のとき、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ６、及びＢ６、並びにＢ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、Ｂ’５及びＢ’６である。
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎは、互いに他から独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ０、Ｎ、又はＯであり（ここで、Ｒ０は、低級アルキル基である。）、
2004039809.tif 000011
であるとき、
好ましくは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであるか；或いは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであり、Ｂ３が、Ｎ又はＯであり；特に好ましくは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであり、Ｂ３が、Ｎであり、
2004039809.tif 000012
であるとき、
好ましくは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５及びＢ６が、互いに他から独立して、ＣＨであり、かつ、Ｂ４が、Ｎである。
また、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、及びＢ５の少なくとも１個の炭素原子が不整炭素である場合において、上記式（Ｉ）で示される化合物には、ラセミ体に加えて、その光学異性体も含まれる。
ここで、上記ＢＢ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎにおいて、
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎが、互いに他から独立して、Ｃを表すとき、Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、それぞれオキソ基を表し；
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎが、互いに他から独立して、Ｏを表すとき、Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、それぞれＢ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎと一緒になってＯを形成するが、Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎのうち２個以上が同時に、それぞれＢ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎと一緒になってＯを形成することはない。
また、Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、互いに他から独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基又は低級アルケニル基であり、
ここで、Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、互いに他から独立して、それぞれＢ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎと一緒になってＯを形成するが、Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎのうち２個以上が同時に、それぞれＢ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎと一緒になってＯを形成することはない。
上記Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎにおいて、該低級アルキル基及び該低級アルケニル基は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、及び低級アルキルアミノ基からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。
また、上記Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎのうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋２〔ここで、ｉは、１、２、又は３である。〕がＢｉ、Ｂｉ＋１及びＢｉ＋２と共に、又は、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋３〔ここで、ｉは、１又は２である。〕がＢｉ、Ｂｉ＋１、Ｂｉ＋２及びＢｉ＋３と共に、Ｃ５−６シクロアルキル基又は
2004039809.tif 000013
からなる群（以下、これを＜置換基群β１＞という。）から選択される脂肪族複素環基を形成してもよく、該シクロアルキル基及び該脂肪族複素環は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン化低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルキルアミノ基、ニトロ基、及び低級アルカノイルアミノ基からなる群（以下、これを＜置換基群α＞という。）及び低級アルキル基から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。
上記Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎにおいて、
2004039809.tif 000014
であるとき、好ましくは、
Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のすべてが水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち１個が低級アルキル又は低級アルケニル基であり、かつ、残りがすべて水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち少なくとも２個以上が、互いに他から独立して低級アルキル又は低級アルケニル基であり、かつ、残りがすべて水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋２（ここで、ｉは、１、２、又は３である。）がＢｉ、Ｂｉ＋１及びＢｉ＋２と共に、
2004039809.tif 000015
からなる群（以下、これを＜置換基群β１ａ＞という。）から選択される脂肪族複素環（ここで、該脂肪族複素環は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルアミノ基、フッ素原子で１個ないし３個置換されたメチル基、フッ素原子で１個ないし３個置換されたメトキシ基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換された低級アルキルアミノ基からなる群〔以下、これを＜置換基群αａ＞という。〕及び低級アルキル基から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）を形成し、かつ、残りが水素原子、低級アルキル又は低級アルケニル基であり、
特に好ましくは、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであり、Ｂ３が、Ｎであり、かつ、
Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のすべてが水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち１個が低級アルキル又は低級アルケニル基であり、かつ、残りがすべて水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち少なくとも２個以上が、互いに他から独立して低級アルキル又は低級アルケニル基であり、かつ、残りがすべて水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋２（ここで、ｉは、１、２、又は３である。）がＢｉ、Ｂｉ＋１及びＢｉ＋２と共に、＜置換基群β１ａ＞から選択される脂肪族複素環（ここで、該脂肪族複素環は、低級アルキル基及び＜置換基群αａ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）を形成し、かつ、残りが水素原子、低級アルキル又は低級アルケニル基であり、
とりわけ好ましくは、Ｘが、ＮＨであり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであり、かつ、Ｂ３が、Ｎであり；Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋２（ここで、ｉは１である。）がＢｉ、Ｂｉ＋１及びＢｉ＋２と共に、＜置換基群β１ａ＞から選択される脂肪族複素環（ここで、該脂肪族複素環は、低級アルキル基で置換されてもよい。）を形成し、かつ、残りが水素原子である。
また、上記Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎにおいて、
2004039809.tif 000016
であるとき、好ましくは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、Ｂ’５及びＢ’６のうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋３（ここで、ｉは、１又は２である。）がＢｉ、Ｂｉ＋１、Ｂｉ＋２及びＢｉ＋３と共に、
2004039809.tif 000017
を形成し、残りがすべて水素原子であり、
特に好ましくは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５及びＢ６が、互いに他から独立して、ＣＨであり、Ｂ４が、Ｎであり、かつ、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、Ｂ’５及びＢ’６のうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋３（ここで、ｉは、１又は２である。）がＢｉ、Ｂｉ＋１、Ｂｉ＋２及びＢｉ＋３と共に、
2004039809.tif 000018
を形成し、残りがすべて水素原子である。
次に、
2004039809.tif 000019
は、例えば、
2004039809.tif 000020
2004039809.tif 000021
などであり、好ましくは、
2004039809.tif 000022
（ここで、Ｒ”は、水素原子又はメチル基である）などであり、
さらに好ましくは、
2004039809.tif 000023
であり、
とりわけ好ましくは、
2004039809.tif 000024
である。上記のように、Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎのいずれかが窒素原子であることは、式（Ｉ）で示される化合物の溶解性向上の観点から好ましい。
Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｒａ及びＲｂで窒素原子がジ置換されたアミノ基、Ｒａ及びＲｂで窒素原子がジ置換されたアミノ低級アルキル基、又はＬを示すか（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、又はハロゲン化低級アルキル基であり；Ｌは、Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３を表し、Ｌ１は、単結合、−（ＣＨ２）ｋ１−、−（ＣＨ２）ｋ１−Ｏ−、又は−（ＣＨ２）ｋ１−ＮＨ−であり｛ここで、ｋ１は、１ないし３の整数である。｝、Ｌ２は、単結合又は−（ＣＨ２）ｋ２−であり｛ここで、ｋ２は、１ないし３の整数である。｝、Ｌ３は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、ここで、該低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されてもよい。）；
或いは、＜置換基群α＞から選択される置換基（ここで、該置換基は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換される低級アルキル基、フェニル基、フェニル基で置換される低級アルキル基、ピリジル基、ピロリジニル基、及びピペリジニル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、及びピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されていてもよい。）からなる群〔以下、これを、＜置換基群γ＞という。〕から選択される同一又は異なる置換基で１個又は２個以上置換されてもよい。）、又は該置換基で置換される低級アルキル基を示すか；
或いは、
2004039809.tif 000025
からなる群（以下、これを、＜置換基群β２＞という。）から選択される環状基（ここで、該環状基は、低級アルキル基並びに＜置換基群α＞及び＜置換基群γ＞から選択される同一又は異なる置換基で１個又は２個以上置換されてもよく、また、該環状基は、Ｊで置換されていてもよい。ここで、Ｊは、Ｊ１−Ｊ２−Ｊ３を表し、Ｊ１は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｋ３−、又は−（ＣＨ２）ｋ３−Ｏ−であり｛ここで、ｋ３は、１ないし３の整数である。｝、Ｊ２は、単結合又は−（ＣＨ２）ｋ４−であり（ここで、ｋ４は、１ないし３の整数である。｝、Ｊ３は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−ＣＯＮＲａＲｂ｛ここで、Ｒａ及びＲｂは、上記に同じ。｝、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、ここで、該低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されてもよい。）、又は該環状基で置換される低級アルキル基を示す。
また、Ｒは、好ましくは、Ｒが、水素原子、Ｒａ及びＲｂで窒素原子がジ置換されたアミノ低級アルキル基、又はＬを示すか（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、低級アルキル基であり、また、Ｌ＝Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３において、Ｌ１は、単結合、−（ＣＨ２）ｋ１−、−（ＣＨ２）ｋ１−Ｏ−、又は−（ＣＨ２）ｋ１−ＮＨ−であり（ここで、ｋ１は、１又は２の整数である。）、Ｌｋ２は、単結合又は−（ＣＨ２）ｎ−であり（ここで、ｋ２は、１又は２の整数である。）、Ｌ３は、低級アルコキシ基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。）；
或いは、＜置換基群β２＞から選択される環状基（ここで、該環状基は、低級アルキル基並びに＜置換基群α＞から選択される同一又は異なる置換基で１個又は２個以上置換されてもよい。）、又は該環状基で置換される低級アルキル基を示し、ここで、＜置換基群β２＞が、
2004039809.tif 000026
であり、＜置換基群α＞が、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換されたメチル基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換されたメトキシ基
であるか；
或いは、低級アルキルアミノ基及びフッ素原子で１個ないし３個置換された低級アルキルアミノ基から選択される置換基で置換される低級アルキル基である。
上記Ｒは、キノキサリノンに対して、好ましくは、下記式のように結合する。
2004039809.tif 000027
上記Ｒは、例えば、
2004039809.tif 000028
2004039809.tif 000029
などであり、好ましくは、
2004039809.tif 000030
であり、さらに好ましくは、
2004039809.tif 000031
である。
次に、一般式（Ｉ）の化合物（この医薬上許容される塩若しくはエステルを含む）に係る発明は、下記のように表現することができる。
（ｉ）  キノキサリノン誘導体である一般式（Ｉ）：
2004039809.tif 000032
［式中、
Ｘは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ又はＣＨ２であり、
Ｙは、Ｏ又はＮＲ’（ここで、Ｒ’は、水素原子又は低級アルキル基である。）であり、
2004039809.tif 000033
2004039809.tif 000034
ここで、上記のＢ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ、並びにＢ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ（ここで、ｎは、４，５又は６である。）は、次の通りに定義される。
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎは、互いに他から独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ０、Ｎ、又はＯであり（ここで、
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎが、互いに他から独立して、Ｃを表すとき、Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、それぞれオキソ基を表し；
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎが、互いに他から独立して、Ｏを表すとき、Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、それぞれＢ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎと一緒になってＯを形成するが、Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎのうち２個以上が同時に、それぞれＢ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎと一緒になってＯを形成することはなく；そして、
Ｒ０は、低級アルキル基である。）、
Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎは、互いに他から独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基又は低級アルケニル基であり（ここで、
該低級アルキル基及び該低級アルケニル基は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、及び低級アルキルアミノ基からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよく；そして、
Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎのうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋２〔ここで、ｉは、１、２、又は３である。〕がＢｉ、Ｂｉ＋１及びＢｉ＋２と共に、又は、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋３〔ここで、ｉは、１又は２である。〕がＢｉ、Ｂｉ＋１、Ｂｉ＋２及びＢｉ＋３と共に、Ｃ５−６シクロアルキル基又は＜置換基群β１＞から選択される脂肪族複素環基を形成してもよく、該シクロアルキル基及び該脂肪族複素環は、低級アルキル基及び＜置換基群α＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）；
Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｒａ及びＲｂで窒素原子がジ置換されたアミノ基、Ｒａ及びＲｂで窒素原子がジ置換されたアミノ低級アルキル基、又はＬを示すか（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、又はハロゲン化低級アルキル基であり；Ｌは、Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３を表し、Ｌ１は、単結合、−（ＣＨ２）ｋ１−、−（ＣＨ２）ｋ１−Ｏ−、又は−（ＣＨ２）ｋ１−ＮＨ−であり｛ここで、ｋ１は、１ないし３の整数である。｝、Ｌ２は、単結合又は−（ＣＨ２）ｋ２−であり｛ここで、ｋ２は、１ないし３の整数である。｝、Ｌ３は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、ここで、該低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されてもよい。）；
或いは、＜置換基群α＞から選択される置換基（ここで、該置換基は、＜置換基群γ＞から選択される同一又は異なる置換基で１個又は２個以上置換されてもよい。）、又は該置換基で置換される低級アルキル基を示すか；
或いは、＜置換基群β２＞から選択される環状基（ここで、該環状基は、低級アルキル基並びに＜置換基群α＞及び＜置換基群γ＞から選択される同一又は異なる置換基で１個又は２個以上置換されてもよく、また、該環状基は、Ｊで置換されていてもよい。ここで、Ｊは、Ｊ１−Ｊ２−Ｊ３を表し、Ｊ１は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｋ３−、又は−（ＣＨ２）ｋ３−Ｏ−であり｛ここで、ｋ３は、１ないし３の整数である。｝、Ｊ２は、単結合又は−（ＣＨ２）ｋ４−であり｛ここで、ｋ４は、１ないし３の整数である。｝、Ｊ３は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−ＣＯＮＲａＲｂ｛ここで、Ｒａ及びＲｂは、上記に同じ。｝、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、ここで、該低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されてもよい。）、又は該環状基で置換される低級アルキル基を示し、
ここで、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞及び＜置換基群γ＞は、下記の通りである。
＜置換基群α＞：
ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、ハロゲン化低級アルキル基、ハロゲン化低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルキルアミノ基、ニトロ基、及び低級アルカノイルアミノ基
＜置換基群β１＞：
2004039809.tif 000035
＜置換基群β２＞：
2004039809.tif 000036
＜置換基群γ＞：
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換される低級アルキル基、フェニル基、フェニル基で置換される低級アルキル基、ピリジル基、ピロリジニル基、及びピペリジニル基（ここで、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、及びピペリジニル基は、フッ素原子で１個又は２個以上置換されていてもよい。）］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｉｉ）  Ｘが、ＮＨ又はＳであり、かつ、Ｙが、Ｏである、上記（ｉ）記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｉｉｉ）
2004039809.tif 000037
である、上記（ｉｉ）記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｉｖ）  Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであるか；或いは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであり、Ｂ３が、Ｎ又はＯである、上記（ｉｉｉ）記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｖ）  ＜置換基群α＞が、ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルアミノ基、フッ素原子で１個ないし３個置換されたメチル基、フッ素原子で１個ないし３個置換されたメトキシ基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換された低級アルキルアミノ基
であり、
＜置換基群β１＞が、
2004039809.tif 000038
である、
上記（ｉｖ）記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｖｉ）  Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであり、Ｂ３が、Ｎであり、かつ、
Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のすべてが水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち１個が低級アルキル又は低級アルケニル基であり、かつ、残りがすべて水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち少なくとも２個以上が、互いに他から独立して低級アルキル又は低級アルケニル基であり、かつ、残りがすべて水素原子であるか；
或いは、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋２（ここで、ｉは、１、２、又は３である。）がＢｉ、Ｂｉ＋１及びＢｉ＋２と共に、＜置換基群β１＞から選択される脂肪族複素環（ここで、該脂肪族複素環は、低級アルキル基及び＜置換基群α＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）を形成し、かつ、残りが水素原子、低級アルキル又は低級アルケニル基である、上記（ｖ）記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｖｉｉ）  Ｘが、ＮＨであり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、及びＢ５が、互いに他から独立して、ＣＨであり、かつ、Ｂ３が、Ｎであり；Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、及びＢ’５のうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋２（ここで、ｉは１である。）がＢｉ、Ｂｉ＋１及びＢｉ＋２と共に、＜置換基群β１＞から選択される脂肪族複素環（ここで、該脂肪族複素環は、低級アルキル基で置換されてもよい。）を形成し、かつ、残りが水素原子である、上記（ｖｉ）記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｖｉｉｉ）
2004039809.tif 000039
である、ここで、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５及びＢ６が、互いに他から独立して、ＣＨであり、Ｂ４が、Ｎであり；そして、Ｂ’１、Ｂ’２、Ｂ’３、Ｂ’４、Ｂ’５及びＢ’６のうち、Ｂ’ｉ及びＢ’ｉ＋３（ここで、ｉは、１又は２である。）がＢｉ、Ｂｉ＋１、Ｂｉ＋２及びＢｉ＋３と共に、
2004039809.tif 000040
を形成し、残りがすべて水素原子である、
上記（ｉｉ）記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｉｘ）  Ｒがキノキサリノンに対して下記式：
2004039809.tif 000041
で示されるように結合した、上記（ｖｉ）ないし（ｖｉｉｉ）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｘ）  Ｒが、水素原子、Ｒａ及びＲｂで窒素原子がジ置換されたアミノ低級アルキル基、又はＬを示すか（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、低級アルキル基であり、また、Ｌ＝Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３において、Ｌ１は、単結合、−（ＣＨ２）ｋ１−、−（ＣＨ２）ｋ１−Ｏ−、又は−（ＣＨ２）ｋ１−ＮＨ−であり（ここで、ｋ１は、１又は２の整数である。）、Ｌ２は、単結合又は−（ＣＨ２）ｋ２−であり（ここで、ｋ２は、１又は２の整数である。）、Ｌ３は、低級アルコキシ基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。）；
或いは、＜置換基群β２＞から選択される環状基（ここで、該環状基は、低級アルキル基並びに＜置換基群α＞から選択される同一又は異なる置換基で１個又は２個以上置換されてもよい。）、又は該環状基で置換される低級アルキル基を示し、ここで、＜置換基群β２＞が、
2004039809.tif 000042
であり、＜置換基群α＞が、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換されたメチル基、及びフッ素原子で１個ないし３個置換されたメトキシ基
であるか；
或いは、低級アルキルアミノ基及びフッ素原子で１個ないし３個置換された低級アルキルアミノ基から選択される置換基で置換される低級アルキル基である、上記（ｉｘ）記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｘｉ）
2004039809.tif 000043
が、
2004039809.tif 000044
からなる群から選択され（ここで、Ｒ”は、水素原子又はメチル基である）、かつ、Ｒが、
2004039809.tif 000045
からなる群から選択される、上記（ｉｉ）記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｘｉｉ）  ＸがＮＨであり、
2004039809.tif 000046
が、
2004039809.tif 000047
である（ここで、Ｒ”は、メチル基である。）、上記（ｘｉ）記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｘｉｉｉ）  該キノキサリノン誘導体が、
2004039809.tif 000048
2004039809.tif 000049
である、上記（ｉ）記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくはエステル。
（ｘｉｖ）  薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、上記（ｉ）記載のキノキサリノン誘導体１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
（ｘｖ）  薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、上記（ｉ）記載のキノキサリノン誘導体１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、Ｃｄｋ阻害剤。
（ｘｖｉ）  薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、上記（ｉ）記載のキノキサリノン誘導体１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、抗がん剤。
上述した通り、一般式（Ｉ）：
2004039809.tif 000050
で示される化合物（ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ；
2004039809.tif 000051
Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、及び＜置換基群γ＞は、上記と同義である。）において、
2004039809.tif 000052
2004039809.tif 000053
であることから、
一般式（Ｉ）で示される化合物は、次のように表現することもできる。即ち、一般式（Ｉ）：
2004039809.tif 000054
で示される化合物（ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、及び＜置換基群γ＞は、上記と同義である。）となる。
この新たに定義した一般式（Ｉ）に基づいて、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について以下説明する。
一般式（Ｉ）：
2004039809.tif 000055
で示される化合物（ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、及び＜置換基群γ＞は、上記と同義である。）は、下記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、及び＜置換基群γ＞は、上記と同義であり、ＰＧは保護基を表す。）における保護基を除去することにより得ることができる。ここで、ＰＧは、例えば、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンジル基、ｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、２−（トリメチルシリルエトキシ）メチル基などであり、好ましくはメチル基、２−（トリメチルシリルエトキシ）メチル基、メトキシメチル基である。保護基の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸を用いる加溶媒分解により行うことができる。
2004039809.tif 000056
以下、上記式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造法を示す。
製造法Ａ：
上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｙが酸素原子である。）は、下記式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される化合物（ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、及びＰＧは、上記と同義である。）を光延反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１）による分子内環化をして得ることができる。例えば、下記式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される化合物をテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルと反応することにより合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、０℃から室温である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
2004039809.tif 000057
上記式（ＩＶ）で示される化合物は、下記式（ＶＩ）で示される化合物（ここで、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、及び＜置換基群γ＞は、上記と同義であり；ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は保護基を示し；ＰＧ１及びＰＧ２は、同一又は異なって、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンジル基、ｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、２−（トリメチルシリルエトキシ）メチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基などであり、好ましくはメチル基、２−（トリメチルシリルエトキシ）メチル基、メトキシメチル基であり；また、ＰＧ３は、水素原子、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、２−（トリメチルシリルエトキシ）メチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基などであり、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基である。）から、ＰＧ２またはＰＧ３で表される保護基を除去することにより合成することができる。保護基は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、水素化金属錯体等を用いる化学的還元、パラジウム炭素触媒やラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
2004039809.tif 000058
上記式（ＶＩ）で示される化合物（ここで、ＸがＳである。）は、下記式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）で示される化合物（ここで、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は、上記と同義であり、Ｗはメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。）を、１，４−ジオキサン等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基と反応させることにより合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点であり、好ましくは１００℃である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
2004039809.tif 000059
上記式（ＶＩＩ）で示される化合物は、下記式（ＩＸ）で示される化合物（ここで、Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、ＰＧ１及びＰＧ２は、上記と同義である。）を、テトラヒドロフラン等の溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基と反応させることにより合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、０℃〜沸点であり、好ましくは室温である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、好ましくは１時間であり、反応時間は適宜増減することができる。
2004039809.tif 000060
上記式（ＩＸ）で示される化合物は、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ｂ−１に記載の製法に準じて、下記式（Ｘ）で示される化合物（ここで、Ｒ１はメチル基、エチル基等の低級アルキル基を示し、Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、及びＰＧ２は、上記と同義である。）および２−シアノエチルアミンから合成することができる。
2004039809.tif 000061
上記式（Ｘ）で示される化合物は、下記式（ＸＩ）で示される化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、メチル基、エチル基等の低級アルキル基を示す。）から、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ａに準じて合成することができる。
2004039809.tif 000062
上記式（ＸＩ）で示される化合物は、対応する（２−フルオロ−３−ヨードフェニル）オキソ酢酸エステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒にメタノール、エタノール等のアルコール類を加えた混合溶媒中で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の配位子と酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒とトリエチルアミン等の塩基存在下、一酸化炭素と反応することにより合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、５０℃から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
上記式（ＶＩ）で示される化合物（ここで、ＸがＳである。）は、上記の方法に加え、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ｂ−１に記載の製法に準じて上記式（Ｘ）および下記式（ＸＩＩ）で示される化合物（ここで、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞及びＰＧ３は、上記と同義である。）から合成することができる。
2004039809.tif 000063
上記式（ＶＩ）で示される化合物（ここで、ＸがＮＨである。）は、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ｂ−２ｂに記載の製法に準じ、上記式（Ｘ）および下記式（ＸＩＩＩ）で示される化合物（ここで、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞及びＰＧ３は、上記と同義であり；ＰＧ４はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどであり、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルである。）から合成することができる。
2004039809.tif 000064
上記式（ＶＩ）で示される化合物（ここで、ＸがＯである。）は、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ｂ−３に記載の製法に準じ、上記式（Ｘ）および下記式（ＸＩＶ）で示される化合物（ここで、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞及びＰＧ３は、上記と同義である。）から合成することができる。
2004039809.tif 000065
上記式（Ｖ）で示される化合物（ここで、ＸがＳである。）は、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ｂ−１に記載の製法に準じて、下記式（ＸＶ）で示される化合物（ここで、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は、上記と同義である。）から合成することができる。
2004039809.tif 000066
上記式（ＸＶ）で示される化合物は、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ｂ−１に記載の製法により、下記式（ＸＶＩ）で示される化合物（ここで、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は、上記と同義である。）から合成することができる。あるいは、上記式（ＸＶ）で示される化合物は、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ｂ−１に記載の製法を改良した以下の方法、すなわち、下記式（ＸＶＩ）で示される化合物を、塩化メチレン等の溶媒中、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン等の有機塩基存在下、塩化スルフリルと反応させることによっても合成できる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、−７８℃から−５０℃である。また、反応は、通常、１０〜６０分間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
2004039809.tif 000067
上記式（ＸＶＩ）で示される化合物は、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ｂ−１に記載の製法に準じて、下記式（ＸＶＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、Ｒ１、ＰＧ１及びＰＧ２は、上記と同義である。）から合成することができる。
2004039809.tif 000068
上記式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、下記式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、Ｒ１及びＰＧ２は、上記と同義である。）を、テトラヒドロフランやメタノール等の溶媒中、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドと反応することにより合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から５０℃であり、好ましくは室温である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
2004039809.tif 000069
上記式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、上記式（Ｘ）で示される化合物を、塩化チオニル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることにより合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点であり好ましくは沸点である。また、反応は、通常、１０〜６０分間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
上記式（Ｖ）で示される化合物（ここで、ＸがＮＨである。）は、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ｂ−２ｂに記載の製法に準じて、下記式（ＸＩＸ）で示される化合物（ここで、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は、上記と同義である。）から合成することができる。
2004039809.tif 000070
上記式（ＸＩＸ）で示される化合物は、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ｂ−２ｂに記載の製法に準じて、上記式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と上記式（ＸＩＩＩ）で示される化合物から合成することができる。あるいは、上記式（ＸＩＸ）で示される化合物は、下記式（ＸＸ）で示される化合物（ここで、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は、上記と同義である。）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒、ジエチルアミンおよびギ酸等の求核剤とテトラヒドロフラン等の溶媒中で反応させることによっても合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、０℃から室温である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
2004039809.tif 000071
上記式（ＸＸ）で示される化合物は、国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法Ｂ−２ｂに準じて、上記式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と上記式（ＸＩＩＩ）で示される化合物（ここで、ＰＧ４がアリルオキシカルボニルである。）から合成することができる。
製造法Ｂ：
上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｙが酸素原子である。）は、下記式（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｘ、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、及びＰＧは、上記と同義であり、Ｗは、ヨウ素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、炭酸カリウム等の塩基と反応させることにより合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から１００℃であり、好ましくは６０℃〜８０℃である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
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上記式（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、上記製造法Ａに準じ合成することができる。
製造法Ｃ：
上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、ＸがＮＨであり、Ｙが窒素原子である。）は、下記式（ＸＸＩＩＩ）又は（ＸＸＩＶ）で示される化合物と下記式（ＸＸＶ）で示される化合物（ここで、Ｘ、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；Ｒ、＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞、及びＰＧは、上記と同義であり、Ｗ１及びＷ２は、同一又は異なって、ヨウ素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、反応させることにより合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点であり、好ましくは６０℃〜８０℃である。また、反応は、通常、１０〜６０分間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
2004039809.tif 000073
上記式（ＸＸＩＩＩ）又は（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、上記製造法Ａ及び国際公開第０２／０２５５０号パンフレット製造法に準じて合成することができる。
Ｒの導入あるいは変換は上述の合成中間体のいずれかの段階で行うことができる。以下に、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物におけるＲの導入あるいは変換について説明する。
上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがメチル基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシメチル基である。）から合成することができる。すなわち、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがメチル基である。）は、そのヒドロキシメチル基をメタンスルホニルオキシメチル基あるいはクロロメチル基等に変換した後、遷移金属触媒を用いた接触水素化等を行なうことにより合成することができる。また、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがメタンスルホニルオキシメチル基である。）を、テトラヒドロフラン、メタノール、１，４−ジオキサン等の溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中、１０％パラジウム炭素触媒等の遷移金属触媒存在下、水素雰囲気下で反応させることにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがメチル基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがビニル基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）から、合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）を、トルエン、１、４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、好ましくはトルエン中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒存在下、トリブチルビニルスズと反応することにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがビニル基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点であり、好ましくは８０℃〜１００℃である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、ＲがＮ−アルキル低級アルカノイルアミノ基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）から、合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）を、トルエン、１、４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、好ましくは１、４−ジオキサン中、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等のホスフィンとトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体等のパラジウム触媒と炭酸セシウム等の塩基存在下、２−ピロリジノン等のアミドと反応することにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、ＲがＮ−アルキル低級アルカノイルアミノ基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点であり、好ましくは６０℃〜１２０℃である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが（ジアルキル）アミノメチル基あるいは、（モノアルキル）アミノメチル基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシメチル基である。）から合成することができる。すなわち、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが（ジアルキル）アミノメチル基あるいは、（モノアルキル）アミノメチル基である。）は、そのヒドロキシメチル基をメタンスルホニルオキシメチル基あるいはクロロメチル基等に変換した後、ジアルキルアミンあるいは、（モノアルキル）アミンとアルキル化反応を行なうか、または酸触媒の存在下ジアルキルアミンとアルキル化反応を行なうことにより合成することができる。前者の方法では、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシメチル基である。）を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、塩化メタンスルホニルと反応することにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがメタンスルホニルオキシメチル基である。）を得る。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物に応じて適宜選択されるが、通常、０℃から室温である。また、反応は、通常、１〜２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。さらに、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがメタンスルホニルオキシメチル基である。）を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の無機塩基存在下、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、ジエチルアミン等のジアルキルアミンあるいは、シクロペンチルアミン、ｔ−ブチルアミン等の（モノアルキル）アミンと反応させることにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが（ジアルキル）アミノメチル基あるいは、（モノアルキル）アミノメチル基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。後者の方法では、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシメチル基である。）を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等の溶媒中、酢酸、塩酸、硫酸、４−トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、ジエチルアミン等のジアルキルアミンと反応させることにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが（ジアルキル）アミノメチル基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜３日間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが２−［（ジアルキル）アミノ］エチル基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがビニル基である。製造法は前述した通りである。）に対するジアルキルアミノ基の付加反応により合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがビニル基である。）を封管中、ピロリジン等のジアルキルアミンを溶媒とし、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、１００℃〜１５０℃、好ましくは、１２０℃にて反応を行うことにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが２−［（ジアルキル）アミノ］エチル基である。）を合成することができる。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがアルコキシカルボニル基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）から、合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒にメタノール、エタノール等のアルコール類を加えた混合溶媒中で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の配位子と酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒と炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、一酸化炭素と反応することにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがアルコキシカルボニル基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、５０℃から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがアミノ基である）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）から、合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）を、トルエン、１、４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、好ましくはトルエン中、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体等のパラジウム触媒と（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等のホスフィンとナトリウムｔ−ブトキシド等の塩基存在下、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、モルホリン等のジアルキルアミンと反応することにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがジアルキルアミノ基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点であり、好ましくは６０℃〜１２０℃である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシカルボニル基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがアルコキシカルボニル基である。）を、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、メタノール、エタノール等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水溶液と反応させることにより、合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点であり好ましくは室温である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシメチル基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシカルボニル基である。）の還元反応により合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシカルボニル基である。）を、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート等の縮合剤と０℃〜室温で５分〜１時間反応させた後、テトラヒドロホウ酸リチウム等の還元剤と反応することにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシメチル基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、０℃から室温である。また、反応は、通常、１０分〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがアルコキシメチル基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシメチル基である。）のアルキル化により合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシメチル基である。）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等の無機塩基存在下、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル等のアルキル化剤と反応することにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがアルコキシメチル基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、０℃から反応に用いる溶媒の沸点であり、好ましくは室温である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒは、キノキサリノン骨格に対して、その炭素原子で結合する芳香族環基あるいは芳香族複素環基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）から、合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）を、１，２−ジメトキシエタン−水、トルエン−水、１、４−ジオキサン−水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン−水中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒と炭酸カリウム等の塩基存在下、ピリミジン−５−ボロン酸等のボロン酸と反応することにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒは、キノキサリノン骨格に対して、その炭素原子で結合する芳香族環基あるいは芳香族複素環基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点であり、好ましくは６０℃〜１２０℃である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒは、キノキサリノン骨格に対して、その窒素原子で結合する芳香族複素環基である）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）から、合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）を、トルエン、１、４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、好ましくは１、４−ジオキサン中、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等のホスフィンとトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体等のパラジウム触媒と炭酸セシウム等の塩基存在下、インドール等のヘテロ芳香環と反応することにより、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒは、キノキサリノン骨格に対して、その窒素原子で結合する芳香族複素環基である）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点であり、好ましくは６０℃〜１２０℃である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、その他のＲ（例えば、エチル基等の低級アルキル基、脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、キノキサリノン骨格に対して窒素原子で結合する脂肪族複素環基等）についても上記の方法に準じて合成することができる。
なお、本発明に関わる一般式（Ｉ）の化合物の製造に際し使用する原料化合物、試薬、（２−フルオロ−３−ヨードフェニル）オキソ酢酸エステルおよび上記式（ＶＩＩＩ），（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＸＶ）で示される化合物は公知化合物であるか、あるいは公知化合物を利用して、それ自体公知の方法で製造することができる。
以下、（２−フルオロ−３−ヨードフェニル）オキソ酢酸エステルおよび上記式（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＸＶ）で示される化合物について説明する。
（２−フルオロ−３−ヨードフェニル）オキソ酢酸エステルは、市販の２−フルオロ−１−ヨードベンゼンに、低温下テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を反応させた後、得られたリチオ体にクロロオキソアセテート誘導体またはシュウ酸ジエステルを反応させて合成することができる。
上記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、下記式（ＸＸＶＩ）で示されるジオール体（ここで、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞は、上記と同義である。また、このジオール体は、市販品として入手可能であるか、または、対応するジエステル、ジカルボン酸等の公知化合物から水素化リチウムアルミニウムによる還元等の公知の方法により合成することができる。）から合成することができる。すなわち、下記式（ＸＸＶＩ）で示されるジオール体の一方の水酸基に保護基を導入し、下記式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物（ここで、ｎ；Ｂ１、Ｂ２、．．．、Ｂｎ−１、及びＢｎ；Ｂ’１、Ｂ’２、．．．、Ｂ’ｎ−１、及びＢ’ｎ；＜置換基群α＞、＜置換基群β１＞、＜置換基群β２＞、＜置換基群γ＞及びＰＧ３は、上記と同義である。）に導いた後、もう一方の水酸基を、トリエチルアミン等の塩基存在下、塩化メタンスルホニル等と反応させることにより合成することができる。
2004039809.tif 000074
上記式（ＸＩＩ）で示されるアミノアルコール誘導体は、市販品として入手することができ、また、市販のアミノアルコールの水酸基に保護基を導入することにより合成することができる。あるいは、上記式（ＸＩＩ）で示されるアミノアルコール誘導体は、上記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の脱離基Ｗを、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、アジ化ナトリウム等を用いてアジド基と置換した後、パラジウム触媒を用いた接触水素化等によりアジド基をアミノ基に還元することで合成することができる。
上記式（ＸＩＩＩ）で示されるヒドラジン誘導体は、市販のアルデヒドまたはケトン、あるいは上記式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物の水酸基を、三酸化硫黄ピリジン錯体等を用い酸化した後、得られるアルデヒドまたはケトンから合成することができる。すなわち、これら化合物のカルボニル基をヒドラジド基とした後、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、４−トルエンスルホン酸あるいは塩化亜鉛等の酸の存在下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム等の還元剤を反応させることで合成することができる。
上記式（ＸＩＶ）で示されるヒドロキシルアミン誘導体は、市販のオキシムを上述の方法に準じて還元することで得られるヒドロキシルアミンの２つの水酸基に保護基を導入することで合成することができる。
上記式（ＸＸＶ）で示されるジハロゲン化アルキル誘導体またはジスルホン酸エステル誘導体は、市販品として入手可能であるか、または、上記式（ＸＸＶＩ）の２つの水酸基を塩化メタンスルホニル等によりジスルホン酸エステルに変換することで合成することができる。さらに、このジスルホン酸エステルを、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中ヨウ化ナトリウム等と反応させ、対応するジハロゲン化アルキル誘導体に変換することができる。
以下、上記製造方法により調製された新規キノキサリノン誘導体のＣｄｋ阻害作用（サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４阻害作用とサイクリンＤ２−Ｃｄｋ６阻害作用について例示する）、及び５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（５−Ｂｒｏｍｏ−２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ：ＢｒｄＵ）取り込み阻害作用を示す。
Ｃｄｋ４阻害作用
（１）サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４の精製
まず、Ｃｄｋ４およびその活性化因子サイクリンＤ２それぞれのｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクターに組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製した。それを昆虫細胞Ｓｆ９に共感染させてサイクリンＤ２−Ｃｄｋ４活性複合体として高発現させた。その細胞を回収して可溶化した後、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーで精製した［ジ・エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、第１５巻、７０６０−７０６９頁、（１９９６年）］。
（２）サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４の活性測定
サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４の活性測定において、基質はＲＢタンパク質のアミノ酸７７５番から７８７番に相当する合成ペプチド（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）を用いた［ジ・エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、第１５巻、７０６０−７０６９頁、（１９９６年）］。
反応は北川等の方法［オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第７巻、１０６７−１０７４頁、（１９９２年）］を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、反応バッファー（Ｒバッファー）の組成は２０ｍＭトリス−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／４．５ｍＭ２−メルカプトエタノール／１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアセチックアシッド（ＥＧＴＡ）で、そこに精製したサイクリンＤ２−Ｃｄｋ４と１００μＭの基質ペプチドと５０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２０００−４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して、３０℃で４５分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファーを反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペーパーフィルター９６ウエルプレートに吸着させた後、７５ｍＭリン酸バッファーで数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰは第一化学薬品社から購入した。
被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物として以下の実施例化合物を選択し、この化合物のサイクリンＤ２−Ｃｄｋ４活性に対するＩＣ５０値を求めた。その結果を下記の表に示す。
2004039809.tif 000075
2004039809.tif 000076
2004039809.tif 000077
この結果から本発明に係る化合物が強いサイクリンＤ２−Ｃｄｋ４阻害活性を有することは明らかである。
Ｃｄｋ６阻害作用
（１）サイクリンＤ２−Ｃｄｋ６の精製
サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４と同様に、Ｃｄｋ６及びその活性化因子サイクリンＤ２それぞれのｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクターに組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製した。それらを昆虫細胞Ｓｆ９に共感染させてサイクリンＤ２−Ｃｄｋ６活性複合体として高発現させた。その細胞を回収して可溶化した後、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーで精製した。
（２）サイクリンＤ２−Ｃｄｋ６の活性測定
サイクリンＤ２−Ｃｄｋ６の活性測定において、基質は合成ペプチド（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）を用いた。
反応は北川等の方法［オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第７巻、１０６７−１０７４頁、（１９９２年）］を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、Ｒバッファーに精製したサイクリンＤ２−Ｃｄｋ６と１００μＭの基質ペプチドと５０μＭの非標識ＡＴＰ及び１．５μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２０００−４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して３０℃で４０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファーを反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペーパーフィルター９６ウエルプレートに吸着させた後、７５ｍＭリン酸バッファーで洗浄し、その放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
本発明に係る化合物の反応系への添加は、まず化合物のＤＭＳＯ希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物として化合物［１１］、［５１］および［１３４］を選択し、この化合物のサイクリンＤ２−Ｃｄｋ６活性に対するＩＣ５０値を求めた。その結果を下記の表に示す。
2004039809.tif 000078
この結果から本発明に係る化合物が強いサイクリンＤ２−Ｃｄｋ６阻害活性を有することは明らかである。
以上より、本発明に係る化合物は、強いＣｄｋ阻害活性を有することから、Ｃｄｋ阻害剤として有用である。また、該Ｃｄｋ阻害剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。
５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（５−Ｂｒｏｍｏ−２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ：ＢｒｄＵ）取り込み阻害作用
増殖中の細胞は細胞周期のＳ期にＤＮＡ複製をおこない、Ｇ２期を経てＭ期で娘細胞に分裂する。そこで、細胞増殖の指標の一つとして、ＤＮＡ複製中の細胞において新たに合成されるＤＮＡに取り込まれるＢｒｄＵを定量する方法がある［ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ）、第８２巻、１６９−１７９頁、（１９８５年）；ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ）、第１０６巻、９５−１００頁、（１９８８年）；サイトメトリー（Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）、第１４巻、６４０−６４８頁、（１９９３年）］。そこで、本発明に係る化合物の癌細胞増殖に対する作用を調べるためにＢｒｄＵ取り込み阻害作用を測定した。
（１）細胞培養の方法
ヒト大腸癌由来細胞株ＨＣＴ１１６は１０％ウシ胎児血清添加ダルベッコ変法イーグル培地を細胞培養用培地として用い、３７℃で５％ＣＯ２存在下、飽和水蒸気の環境で培養した。
（２）ＢｒｄＵ取り込み阻害作用の測定
ＨＣＴ１１６細胞を２．５ｘ１０３個含む細胞培養用培地１００μＬずつを９６ウエル細胞培養用ディッシュに分注し一晩前培養した。翌日、まず本発明に係る化合物のＤＭＳＯ溶液からＤＭＳＯによる希釈系列を調製した。次いでその希釈系列あるいは化合物非添加対照用としてＤＭＳＯのみを細胞培養用培地に１％添加した。最後に、９６ウエルディッシュで前培養した細胞に、化合物あるいはＤＭＳＯのみを添加した細胞培養用培地を１００μＬずつ添加し１２時間培養した。
ＢｒｄＵ取り込みの定量は、Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ＥＬＩＳＡ，ＢｒｄＵ（ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）（ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社）を用いて行った。まず、化合物を添加して１２時間培養した細胞に１０ｘ濃縮のＢｒｄＵ標識用試薬を２０μＬずつ添加し３７℃で１時間パルス標識したのち培養液を除去した。次にＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を加えて室温で３０分間インキュベートすることで細胞の固定とＤＮＡ変性を行った。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を除去後、ペルオキシダーゼ標識抗ＢｒｄＵ抗体を加え室温で９０分間インキュベートした。洗浄用溶液で４回洗浄後、基質を添加して室温で１０分間反応させ、ルミノメーターで化学発光を測定した。
本発明に係る化合物の代表化合物として化合物［１１］、［１２］、［３９］、［５１］、［７１］、［８３］、［８５］、［１３４］、および［１４１］を選択し、これらの化合物のＢｒｄＵ取り込みに対するＩＣ５０値を求めた。その結果を表３に示す。
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本発明に係る化合物は強いＢｒｄＵ取り込み阻害作用を示していることから細胞増殖阻害作用を有することは明らかで、抗がん剤（がん治療剤）として有用である。即ち、本発明に係る新規キノキサリノン誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはエステルを含む医薬組成物、或いは、本発明に係る新規キノキサリノン誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはエステルを含む抗がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。また、該医薬組成物及び該抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕；水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど；添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎孟・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などが挙げられる。
次に、上述した「その医薬上許容される塩もしくはエステル」について説明する。
本発明に係る化合物は、抗がん剤として使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどを挙げることができる。これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することができる。
本発明に係る化合物を抗がん剤として使用する際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤等の経口剤、例えば溶液、懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤等が挙げられる。
ここで、固体の製剤は、常法に従い、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な添加物を使用して製造することもできる。該添加物としては、例えば乳糖、ブドウ糖等の糖類；例えばトウモロコシ、小麦、米等の澱粉類；例えばステアリン酸等の脂肪酸；例えばメタケイ酸ナトリウム、アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム等の無機塩；例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール等の合成高分子；例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；例えばステアリルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類；例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物等が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、一般的には０．１〜１００重量％、好ましくは５〜１００重量％、さらに好ましくは５〜８５重量％、特に好ましくは５〜３０重量％の有効成分を含むことができる。
また、液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤等の形態として製造することができる。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム等の水溶液）、電解質溶液（例えば点滴静注、静脈内注射用）等又はこれらの混合溶液が挙げられる。
また、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま又は適当な添加物を加えたものを要時溶解する形態もとることができる。これらの注射液は、通常０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含むことができる。
また、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、０．５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含むことができる。
本発明に係る化合物の実際に好ましい投与量は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位及び患者の病状によって適宜増減することができる。例えば、一日当りの成人一人当りの投与量は、経口投与の場合、１０ないし５００ｍｇ、好ましくは１０ないし２００ｍｇ、非経口投与、好ましくは静脈内注射の場合、１日当り１０ないし１００ｍｇ、好ましくは１０ないし３０ｍｇである。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、単回、又は２ないし５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与することができる。
【実施例】  以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。例えば、実施例にラセミ体が挙げられる場合には、そのキラル体の発明も当然本発明に含まれる。また、参考例１〜３４において、式［Ａ−１］ないし［Ａ−３４］で示される化合物の製造法を示した。
実施例および参考例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００又はＣ−２００（和光純薬）又はＮＨ（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（日本電子（ＪＥＯＬ））又はＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、またはＶＸＲ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
実施例または参考例で用いた略語の意味を以下に示す。
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
Ｂｚ：ベンゾイル基
ＴＢＤＰＳ：ｔ−ブチルジフェニルシリル基
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基
Ａｃ：アセチル基
ＤＭＴｒｔ：４，４’−ジメトキシトリチル基
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル基
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基
Ｂｎ：ベンジル基
ＭＯＭ：メトキシメチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
【実施例１】下記式［１］：
2004039809.tif 000081
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000082
国際公開第０２／０２５５０号パンフレットの実施例１１０−２）を参考にして合成した下記メチルエステル体９．９０ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）：
2004039809.tif 000083
及びベンジルメルカプタン２．６３ｍＬ（２２．４ｍｍｏｌ）をテトロヒドロフラン１００ｍＬに溶かし、室温にてリチウムヘキサメチルジシラジドを溶解した１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液２２．４ｍＬを徐々に加えた。同温にて反応液を３０分間撹拌した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬ及びメタノール１００ｍＬを加え、６０℃にて反応液を１５０分間撹拌した。この反応液を０℃に冷却した後、１Ｎ−塩酸を加え中和した。さらに、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記カルボン酸体１１．４ｇを淡黄色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000084
上記（１）で得られたカルボン酸体１００ｍｇ（１５１μｍｏｌ）のクロロホルム溶液１ｍＬに、トリエチルアミン７９μＬ（５６１μｍｏｌ）及び５−アミノ−１−ペンタノール２９ｍｇ（２８１μｍｏｌ）を加えた。その後、この反応液に氷冷下、攪拌しながら塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム４７ｍｇ（２８１μｍｏｌ）のクロロホルム溶液１ｍＬを滴下し、室温にて３０分間攪拌した。次に、この反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、上記アミド体１０２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（３）
2004039809.tif 000085
上記（２）で得られたアミド体１０２ｍｇ（１３６μｍｏｌ）をクロロホルム２ｍＬに溶解し、０℃に冷却した後、３−クロロ過安息香酸（約８０％）２３ｍｇ（１３６μｍｏｌ）を加えた。同温にて反応液を１時間撹拌した後、トリエチルアミン１１４μＬ（８１６μｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸無水物９９μＬ（５４４μｍｏｌ）を加えた。次に、この反応液を室温に昇温し、３０分間撹拌した後、メタノール４ｍＬを加えた。１時間加熱還流した後、反応溶液を室温にもどし、クロロホルムにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、上記ベンゾイソチアゾロン体８０ｍｇを黄色固形物として得た。
（４）
2004039809.tif 000086
上記（３）で得られたベンゾイソチアゾロン体８０ｍｇ（１２２μｍｏｌ）をクロロホルム２ｍＬ及びメタノール１ｍＬに溶解し、４Ｎ−塩化水素１，４−ジオキサン溶液３ｍＬを加え、室温で３時間攪拌した。得られた反応液を、氷冷下、炭酸水素ナトリウム水で中和し、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、上記フェノール体５２ｍｇを黄色固形物として得た。
（５）
2004039809.tif 000087
上記（４）で得られたフェノール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１ｍＬにトリフェニルホスフィン１５ｍｇ（５７μｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液２５μＬを加え、室温下３０分間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、上記環化体１０ｍｇを黄色固体として得た。
（６）
2004039809.tif 000088
上記（５）で得られた環化体を４Ｎ−塩化水素１，４−ジオキサン溶液２ｍＬに溶かし、封管中１００℃で２時間攪拌した。この反応溶液にジエチルエーテルを加えて、析出した固体をろ取し、目的化合物［１］６．３ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−２．４０（６Ｈ，ｍ），３．７９−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．８１−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１２．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：３８０（Ｍ＋１）＋
【実施例２】下記式［２］：
2004039809.tif 000089
で示される化合物の合成。
実施例１−（１）で得られたカルボン酸体１００ｍｇ（１５４μｍｏｌ）とＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５（８）９６４（１９８２）を参考にして合成した５−アミノ−１−ヘキサノールのラセミ体から、実施例１の方法に準じて、ラセミ体である目的化合物［２］２０ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７０−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．６５（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．６５（３Ｈ，ｍ），６．９５−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：３９４（Ｍ＋１）＋
【実施例３】下記式［３］：
2004039809.tif 000090
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000091
実施例１−（２）〜（３）の方法に準じ、実施例１−（１）で得られたカルボン酸体１．０８ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノールから、上記ベンゾイソチアゾロン体４８０ｍｇを黄色固体物として得た。
（２）
2004039809.tif 000092
上記（１）で得られたベンゾイソチアゾロン体３０ｍｇ（４８μｍｏｌ）のクロロホルム溶液１ｍＬに、トリフェニルホスフィン３８ｍｇ（９８μｍｏｌ）、スルホンアミド体［Ａ−３−１］３８ｍｇ（１０１μｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液４３μＬ（９８μｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。得られた反応溶液を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ベンゾイソチアゾロン体４１ｍｇを黄色固形物として得た。
（３）
2004039809.tif 000093
実施例１−（４）〜（５）の方法に準じ、上記（２）で得られたベンゾイソチアゾロン体２９ｍｇ（３０μｍｏｌ）から、上記環化体１１ｍｇを黄色固形物として得た。
（４）
2004039809.tif 000094
上記（３）で得られた環化体１１ｍｇ（１５μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１ｍＬに、チオフェノール１９μＬ（１８μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム６ｍｇ（５５μｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。得られた反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、アミン体７ｍｇを黄色固形物として得た。
（５）
2004039809.tif 000095
実施例１−（６）の方法に準じ、上記（４）で得られたアミン体３ｍｇ（５．７μｍｏｌ）から、目的化合物［３］の塩酸塩２ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２０−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１３．０（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：３９５（Ｍ＋１）＋．
【実施例４】下記式［４］：
2004039809.tif 000096
で示される化合物の合成。
実施例３−（１）で得られたベンゾイソチアゾロン体１５ｍｇ（２４μｍｏｌ）とスルホンアミド体「Ａ−３−２］１９ｍｇ（５１μｍｏｌ）から、実施例３−（２）〜（５）の方法に準じて、目的化合物［４］の塩酸塩２ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２０−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１３．０（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：３９５（Ｍ＋１）＋．
【実施例５】下記式［５］：
2004039809.tif 000097
で示される化合物の合成。
実施例３−（２）〜（５）の方法に準じ、実施例３−（１）で得られたベンゾイソチアゾロン体１５ｍｇ（２４μｍｏｌ）とスルホンアミド体［Ａ−３−３］１９ｍｇ（５１μｍｏｌ）から、目的化合物［５］の塩酸塩２ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１０−４．５５（７Ｈ，ｍ），７．０４−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：３９５（Ｍ＋１）＋．
【実施例６】下記式［６］：
2004039809.tif 000098
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000099
実施例３−（４）で得られたアミン体４ｍｇ（７．６μｍｏｌ）のメタノール溶液５００μＬに、３５％−ホルマリン水溶液８μＬを加えた後、塩化亜鉛１０ｍｇ（７５μｍｏｌ）とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム９．４ｍｇ（１５０μｍｏｌ）のメタノール溶液５００μＬを滴下し、室温下１時間攪拌した。反応溶液を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記Ｎ−メチル体４ｍｇを黄色固形物として得た。
（２）
2004039809.tif 000100
実施例１−（６）の方法に準じ、上記（１）で得られたＮ−メチル体４ｍｇ（７．４μｍｏｌ）から、目的化合物［６］の塩酸塩３ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４０−４．３０（６Ｈ，ｍ），４．８５−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６１（２Ｈ，ｍ），８，０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２．７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４０９（Ｍ＋１）＋．
【実施例７】下記式［７］：
2004039809.tif 000101
で示される化合物の合成。
実施例３−（１）で得られたベンゾイソチアゾロン体１５ｍｇ（２４μｍｏｌ）とスルホンアミド体［Ａ−３−４］１９ｍｇ（５１μｍｏｌ）から、実施例３−（２）〜（４）及び実施例６の方法に準じ、目的化合物［７］の塩酸塩３ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０−１．４０（３Ｈ，ｍ），２．２０−４．４０（１０Ｈ，ｍ），６．９０−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．００−８．１５（１Ｈ，ｍ），９．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４０９（Ｍ＋１）＋．
【実施例８】下記式［８］：
2004039809.tif 000102
で示される化合物の合成。
実施例３−（１）で得られたベンゾイソチアゾロン体１５ｍｇ（２４μｍｏｌ）とスルホンアミド体［Ａ−３−３］１９ｍｇ（５１μｍｏｌ）から、実施例３−（２）〜（４）及び実施例６の方法に準じ、目的化合物［８］の塩酸塩２ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０−１．４０（３Ｈ，ｍ），２．２０−４．４０（１０Ｈ，ｍ），６．９０−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．００−８．１５（１Ｈ，ｍ），９．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４０９（Ｍ＋１）＋．
【実施例９】下記式［９］：
2004039809.tif 000103
で示される化合物の合成。
実施例３−（１）で得られたベンゾイソチアゾロン体１５ｍｇ（２４μｍｏｌ）とスルホンアミド体［Ａ−３−５］１９ｍｇ（５１μｍｏｌ）から、実施例３−（２）〜（４）及び実施例６の方法に準じ、目的化合物［９］の塩酸塩２ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０−４．９０（１１Ｈ，ｍ），６．８２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．２０（１Ｈ，ｍ），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２．７−１３．１（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：３９５（Ｍ＋１）＋
【実施例１０】下記式［１０］：
2004039809.tif 000104
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000105
実施例１−（２）〜（３）の方法に準じ、実施例１−（１）で得られたカルボン酸体２．００ｇ（３．００ｍｍｏｌ）とアミノアセトアルデヒド  ジエチルアセタール８７３μＬ（６．０２ｍｍｏｌ）から、上記ベンゾイソチアゾロン体１．９４ｇを黄色固形物として得た。
（２）
2004039809.tif 000106
上記（１）で得られたベンゾイソチアゾロン体１．９４ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液６００ｍＬに、水５０ｍＬを加えた後、４Ｎ−塩化水素１，４−ジオキサン溶液５０ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液を約１００ｍＬまで濃縮し、得られた黄色固体をろ取した。その後、この固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、上記アルデヒド体１．０１ｇを黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000107
上記（２）で得られたアルデヒド体１００ｍｇ（２０７μｍｏｌ）のメタノール溶液５ｍＬに、３−ヒドロキシピロリジンのラセミ体３４μＬ（４１４μｍｏｌ）を加えた後、塩化亜鉛５６ｍｇ（４１４μｍｏｌ）とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム５２ｍｇ（８２８μｍｏｌ）のメタノール溶液２．８ｍＬを滴下し、室温で１５時間攪拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ラセミアミン体９５ｍｇを黄色固形物として得た。
（４）
2004039809.tif 000108
実施例１−（５）〜（６）の方法に準じ、上記（３）で得られたラセミアミン体９５ｍｇ（１７１μｍｏｌ）から、ラセミ体である目的化合物［１０］の塩酸塩３１ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−４．００（８Ｈ，ｍ），４．００−４．４０（２Ｈ，ｍ），５．３８−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．１８（１Ｈ，ｍ），９．２４−９．３６（１Ｈ，ｍ），１２．７（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４０７（Ｍ＋１）＋．
【実施例１１】下記式［１１］：
2004039809.tif 000109
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000110
ケトエステル体［Ａ−２］５１５ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）とフェニレンジアミン体［Ａ−１］６４３ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液４ｍＬに、酢酸０．４ｍＬを加え、室温で３日間攪拌した。得られた沈殿物をろ取し、ジエチルエーテルとトルエンにて洗浄後、減圧乾燥し、上記キノキサリノン体３４０ｍｇを白色固形物として得た。
（２）
2004039809.tif 000111
上記（１）で得られたキノキサリノン体１０１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１ｍＬに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５．５μＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を２０分間加熱還流した。この反応液を室温に冷却した後、塩化チオニルを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈して水、炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮して、上記クロロキノキサリン体１０６ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000112
上記（２）で得られたクロロキノキサリン体５３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル２３μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液０．２０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を氷浴にて冷却し、メタノール１ｍＬを加え、水素化ナトリウム１４ｍｇ（６０％油性、０．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応液を室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した。この溶液全体を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮して、上記メトキシキノキサリン４９ｍｇを白色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000113
上記（３）で得られたメトキシキノキサリン４５ｍｇ（１００μｍｏｌ）をトルエン３ｍＬに溶かし、トリブチルビニルスズ３６μＬ（１２０μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１６ｍｇ（２．５μｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。得られた反応液を室温にし、セライト濾過した。その濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、上記ビニル体３０ｍｇを淡黄色固形物として得た。
（５）
2004039809.tif 000114
上記（４）で得られたビニル体２０ｍｇ（５０μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液３ｍＬに、水１ｍＬ並びにＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドの５０％水溶液１５μＬ（６５μｍｏｌ）及び０．０５Ｍ四酸化オスミウム水溶液５０μＬ（０．２５μｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を室温で１６時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ジオール体１８ｍｇを淡黄色固形物として得た。
（６）
2004039809.tif 000115
上記（５）で得られたジオール体１８ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２ｍＬに、水２ｍＬと過ヨウ素酸カリウム１３ｍｇ（５４μｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を室温で２時間攪拌した後、水を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記アルデヒド体１２ｍｇを淡黄色固形物として得た。
（７）
2004039809.tif 000116
上記（６）で得られたアルデヒド体６４０ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）をクロロホルム１５ｍＬとメタノール１０ｍＬに溶かし、氷冷下テトラヒドロホウ酸ナトリウム１２０ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を氷冷下１５分間攪拌した。この反応溶液に飽和塩化アンモニウム水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記ベンジルアルコール体４１６ｍｇを淡黄色固形物として得た。
（８）
2004039809.tif 000117
上記（７）で得られたベンジルアルコール体１１．０ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム１２０ｍＬに溶解し、室温にて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン６０ｍＬおよびピリジニウムｐ−トルエンスルホナート１．５０ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を室温にて４時間攪拌した後、この反応液を酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮して、上記テトラヒドロピラニルエーテル体１１．１ｇを白色固体として得た。
（９）
2004039809.tif 000118
上記（８）で得られたテトラヒドロピラニルエーテル体３．００ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬとメタノール５０ｍＬに溶かし、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、３０分間攪拌した。得られた反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ−塩酸、水、及び飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮して、上記カルボン酸体３．００ｇを白色固体として得た。
（１０）
2004039809.tif 000119
上記（９）で得られたカルボン酸体１．５０ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液６０ｍＬに、ピリジン１．５４ｍＬ（１９．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下攪拌しながら、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム１．０７ｇ（６．３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液１０ｍＬを滴下し、室温で１５分間攪拌した。その後、この溶液にヒドラジン体［Ａ−１７］２．５９ｇ（９．５１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液２０ｍＬを加え、室温で５時間攪拌した。得られた反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ−塩酸、水、及び飽和食塩水にて順次洗浄後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記ヒドラジド体１．５９ｇを淡黄色油状物として得た。
（１１）
2004039809.tif 000120
上記（１０）で得られたヒドラジド体１．５９ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍＬに、ジエチルアミン１．１３ｍＬ（１０．９ｍｍｏｌ）及びギ酸０．４１１ｍＬを加え、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５２ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水、水、及び飽和食塩水にて順次洗浄後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記脱Ａｌｌｏｃ体１．１０ｇを淡黄色油状物として得た。
（１２）
2004039809.tif 000121
上記（１１）で得られた脱Ａｌｌｏｃ体６２８ｍｇ（９７４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５０ｍＬに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５０９μＬ（２．９２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間攪拌した。その後、得られた反応溶液を室温にもどし、減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルム１０ｍＬを加え、得られた固体をろ取した。この固体を減圧乾燥し、上記３−インダゾリノン体２５１ｍｇを黄色固形物として得た。
（１３）
2004039809.tif 000122
上記（１２）で得られた３−インダゾリノン体２５０ｍｇ（４８９μｍｏｌ）のクロロホルム溶液１０ｍＬに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４２６μＬ（２．４５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル１１３μＬ（１．４７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。得られた反応溶液に水を加え、有機層を分離し、０．５Ｎ−塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。次に、この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をＮ−メチルピロリドン２．５ｍＬに溶解し、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン２５０ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌し、室温にもどした。その後、この溶液に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出後、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記アミン体１７６ｍｇを黄色固形物として得た。
（１４）
2004039809.tif 000123
上記（１３）で得られたアミン体１７６ｍｇ（３０３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３．５ｍＬに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６４μＬ（１．５２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル７０．５μＬ（９１０μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。得られた反応液に１Ｎ−水酸化ナノリウム水溶液３．５ｍＬを滴下し、メタノール３．５ｍＬを加え、氷冷下１５分間攪拌した。次に、この反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、上記メシル化体１７０ｍｇを黄色固形物として得た。
（１５）
2004039809.tif 000124
上記（１４）で得られたメシル化体１７０ｍｇ（２５８μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１５ｍＬと水１．５ｍＬに溶解し、室温で１時間攪拌した。得られた反応溶液を、減圧濃縮後、エタノール及びトルエンで共沸をおこない、上記フェノール体１７０ｍｇを黄色固形物として得た。
（１６）
2004039809.tif 000125
上記（１５）で得られたフェノール体１７０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍＬに溶解し、炭酸カリウム４００ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間攪拌した。得られた反応液を室温に冷却後、ろ過し、母液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム及びメタノールの混合溶液に溶かし、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、再度得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、上記環化体９２ｍｇを黄色固形物として得た。
（１７）
2004039809.tif 000126
上記（１６）で得られた環化体３０ｍｇ（６９μｍｏｌ）をクロロホルム１ｍＬに溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４８μＬ（２７６μｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル１３μＬ（１７３μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。得られた反応液に、炭酸水素ナトリウム６０ｍｇを溶かした水溶液１ｍＬを加え、さらにアミン体［Ａ−２３］３０ｍｇを加えた後、６０℃で１時間攪拌した。この反応溶液を室温にもどした後、有機層を分離し、濃縮後、薄層クロマトグラフィーにて精製し、上記ベンジルアミン体３０ｍｇを黄色固形物として得た。
（１８）
2004039809.tif 000127
上記（１７）で得られたベンジルアミン体をトリフルオロ酢酸５ｍＬと水５００μＬに溶かし、３日間加熱還流後、室温にもどし、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム及びメタノールの混合溶液に溶かした後、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、得られた黄色固形物のクロロホルム溶液５ｍＬに攪拌しながら、４Ｎ−塩化水素１，４−ジオキサン溶液５００μＬを滴下した。得られた析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物［１１］の塩酸塩２６ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−４．５０（２４Ｈ，ｍ），５．１５−５．３５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｓ），９．５１−９．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋１）＋．
【実施例１２】下記式［１２］：
2004039809.tif 000128
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１６）で得られた環化体３０ｍｇ（６９μｍｏｌ）とアミン体［Ａ−２４］から、実施例１１−（１７）〜（１８）の方法に準じ、目的化合物［１２］の塩酸塩２６ｍｇを橙色固形物として得た。
上記式［１２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−４．５０（２４Ｈ，ｍ），５．１５−５．３５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｓ），９．５１−９．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋１）＋．
【実施例１３】下記式［１３］：
2004039809.tif 000129
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１６）で得られた環化体３０ｍｇ（６９μｍｏｌ）とモルホリンから、実施例１１−（１７）〜（１８）の方法に準じ、目的化合物［１３］の塩酸塩２５ｍｇを橙色固形物として得た。
上記式［１３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−４．２０（１８Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．４０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．９６（４Ｈ，ｍ），９．１０−９．４０（１Ｈ，ｍ），１０．８−１２．０（２Ｈ，ｍ），１２．８−１３．０（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４８９（Ｍ＋１）＋．
【実施例１４】下記式［１４］：
2004039809.tif 000130
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000131
実施例１１−（１）で得られたキノキサリノン体１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし、クロロメチル２−（トリメチルシリル）エチルエーテル３７μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。ここの溶液に０℃にて、カリウムｔ−ブトキシド２９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を室温に昇温後３０分間攪拌した。さらに、この溶液にクロロメチル２−（トリメチルシリル）エチルエーテル３７μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にてフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液２６０μＬ（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を室温で４０分間攪拌した。次に、この溶液にクロロメチル２−（トリメチルシリル）エチルエーテル３７μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。得られた反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濾過、濃縮した。得られた残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ＳＥＭ保護体８３ｍｇを白色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000132
実施例１−（１）の方法に準じ、上記（１）で得られたＳＥＭ保護体１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸体１２１ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000133
上記（２）で得られたカルボン酸体３．７８ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）をクロロホルム３０ｍＬに溶かし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．０１ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）及び１−｛（３−ジメチルアミノ）プロピル｝−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．３６ｇ（６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温にて５分間撹拌した後、３−アミノプロピオニトリル０．４９ｍＬ（６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を同温にて４時間撹拌した後、クロロホルムにて希釈し、炭酸水素ナトリウム水及び飽和塩化アンモニウム水溶液にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記アミド体３．２８ｇを淡黄色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000134
実施例１−（３）の方法に準じ、上記（３）で得られたアミド体３．２８ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）から、上記ベンゾイソチアゾロン体２．９３ｇを黄色固体として得た。
（５）
2004039809.tif 000135
上記（４）で得られたベンゾイソチアゾロン体２．３３ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬ及びメタノール２５ｍＬの混合溶液に溶解し、炭酸水素ナトリウム８００ｍｇ（９．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、系内を窒素置換した。得られた反応液に、窒素気流下、室温で酢酸パラジウム（ＩＩ）７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１８５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、系内を一酸化炭素で置換した。この反応液を７０℃にて２時間攪拌した後、室温に戻し、クロロホルムにて希釈し、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記エステル体２．０３ｇを黄色固体として得た。
（６）
2004039809.tif 000136
上記（５）で得られたエステル体２．０３ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５０ｍＬ及びメタノール５０ｍＬの混合溶液に溶解し、室温にて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えた。得られた反応液を同温にて１時間撹拌した後、１Ｎ−塩酸水溶液を加え、ｐＨ２とした。この溶液からテトラヒドロフラン及びメタノールを減圧留去した後、生じた沈殿物を濾取した。得られた沈殿物を水にて洗浄し、減圧乾燥後、上記カルボン酸体１．７８ｇを黄色固体として得た。
（７）
2004039809.tif 000137
上記（６）で得られたカルボン酸体５０ｍｇ（７５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、室温にてベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート４７ｍｇ（９０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７μＬ（９７μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を同温にて５分間撹拌した後、テトラヒドロホウ酸リチウムの２Ｍ−テトラヒドロフラン溶液８０μＬを加え、２０分間撹拌した。この反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、上記ベンジルアルコール体３３．５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（８）
2004039809.tif 000138
上記（７）で得られたベンジルアルコール体６７５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍＬに溶解し、イミダゾール１０６ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル２０２ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を氷浴下にて順次加え、反応液を室温にて終夜攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮し、上記ＴＢＳ保護体８１２ｍｇを黄色油状物として得た。
（９）
2004039809.tif 000139
上記（８）で得られたＴＢＳ保護体７８ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、氷浴下でリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液０．３０ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応液を氷浴下、２０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止した。この溶液全体を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮して、上記脱プロピオニトリル体７３ｍｇを橙色固体として得た。
（１０）
2004039809.tif 000140
上記（９）で得られた脱プロピオニトリル体２９６ｍｇ及びメシル化体［Ａ−５］２５８ｍｇを、１，４−ジオキサン１５ｍＬに溶解し、４Ｎ−水酸化リチウム水溶液１０３μＬ（４１３μｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。得られた反応溶液を室温にもどした後、４Ｎ−水酸化リチウム水溶液８２４μＬ（３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この際、反応溶液は懸濁した。この懸濁がなくなるように１，４−ジオキサンと水を反応溶液に加えた後、１時間加熱還流した。次に、反応溶液を室温にもどした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。この濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記Ｎ−アルキルベンゾイソチアゾロン体２４７ｍｇを黄色固形物として得た。
（１１）
2004039809.tif 000141
上記（１０）で得られたＮ−アルキルベンゾイソチアゾロン体２４７ｍｇ（３４６μｍｏｌ）をクロロホルム２５ｍＬに溶解し、イミダゾール２８ｍｇ（４１５μｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル５２ｍｇ（３４６μｍｏｌ）を氷浴下にて順次加え、反応液を室温で終夜攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記ＴＢＳ保護体１７０ｍｇを黄色固形物として得た。
（１２）
2004039809.tif 000142
上記（１１）で得られたＴＢＳ保護体１７０ｍｇ（２０５μｍｏｌ）をクロロホルム５ｍＬに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン５７μＬ（４１０μｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル２４μＬ（３０８μｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。得られた反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。この有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物をクロロホルム４ｍＬ及びメタノール２ｍＬに溶解し、４Ｎ−塩化水素１，４−ジオキサン溶液を４ｍＬ加え、室温で３時間攪拌した。この溶液を、氷冷下、炭酸水素ナトリウム水で中和し、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記メシル化体８２ｍｇを黄色固形物として得た。
（１３）
2004039809.tif 000143
上記（１２）で得られたメシル化体８２ｍｇ（１５４μｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン４ｍＬに溶解し、炭酸カリウム６４ｍｇ（４６２μｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間攪拌した。得られた反応液を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、上記環化体２３ｍｇを黄色固形物として得た。
（１４）
2004039809.tif 000144
上記（１３）で得られた環化体２３ｍｇ（４０．６μｍｏｌ）をクロロホルム１ｍＬに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１１μＬ（８１．３μｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル６．３μＬ（８１．３μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。得られた反応液にピペリジン４０μＬ（４０６μｍｏｌ）を加えた後、３０分間加熱還流した。この反応溶液を室温にもどした後、薄層クロマトグラフィーにて精製し、上記ベンジルアミン体２４ｍｇを黄色固形物として得た。
（１５）
2004039809.tif 000145
実施例１−（６）の方法に準じ、上記（１４）で得られたベンジルアミン体から、目的化合物［１４］の塩酸塩２１ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６０−２．３９（１４Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７０−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４５（２Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１０．２（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
【実施例１５】下記式［１５］：
2004039809.tif 000146
で示される化合物の合成。（構造式中、＊で示される位置の立体化学はシス配置である。以下、実施例１９まで同様。）
（１）
2004039809.tif 000147
実施例１４−（７）で得られたベンジルアルコール体６５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から、実施例１１−（８）の方法に準じ、上記テトラヒドロピラニルエーテル体７８ｍｇを黄色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000148
実施例１４−（９）の方法に準じて、上記（１）で得られたテトラヒドロピラニルエーテル体７８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）から、上記脱プロピオニトリル体７３ｍｇを橙色固形物として得た。
（３）
2004039809.tif 000149
実施例１４−（１０）の方法に準じ、上記（２）で得られた脱プロピオニトリル体３．１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）とラセミメシル化体［Ａ−１２］３．７ｇ（９．２ｍｍｏｌ）から、上記ラセミＮ−アルキルベンゾイソチアゾロン体１．４ｇを黄色固形物として得た。
（４）
2004039809.tif 000150
上記（３）で得られたラセミＮ−アルキルベンゾイソチアゾロン体２．２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１６ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応液をクロロホルム１５０ｍＬで希釈し、０．１Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記ラセミアルコール体１．５３ｇを黄色固形物として得た。
（５）
2004039809.tif 000151
上記（４）で得られたラセミアルコール体１．５３ｇ（１．７ｍｍｏｌ）から、実施例１４−（１２）〜（１３）の方法に準じて、上記ラセミ環化体１２４ｍｇを黄色固形物として得た。
（６）
2004039809.tif 000152
上記（５）で得られたラセミ環化体１００ｍｇ（１５０μｍｏｌ）とラセミアミン体［Ａ−２５］から、実施例１４−（１４）の方法に準じ、上記ジアステレオ混合ベンジルアミン体６４ｍｇを黄色油状物として得た。
（７）
2004039809.tif 000153
上記（６）で得られたジアステレオ混合ベンジルアミン体６４ｍｇ（８０μｍｏｌ）をクロロホルム１ｍＬに溶解し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２３ｍｇ（３０μｍｏｌ）及び酢酸２０ｍｇ（３４０μｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ７３ｍｇ（２５０μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。得られた反応溶液を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ジアステレオ混合脱Ａｌｌｏｃ体５０ｍｇを黄色油状物として得た。
（８）
2004039809.tif 000154
実施例１−（６）の方法に準じ、上記（７）で得られたジアステレオ混合脱Ａｌｌｏｃ体５０ｍｇ（７０μｍｏｌ）から、ジアステレオ混合物である目的化合物［１５］の塩酸塩２７ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−２．４０（９Ｈ，ｍ），２．６０−３．８０（１１Ｈ，ｍ），４．２０−４．８０（６Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５４８（Ｍ＋１）＋．
【実施例１６】下記式［１６］：
2004039809.tif 000155
で示される化合物の合成。
ジアステレオ混合物である実施例１５の化合物１０ｍｇ（２０μｍｏｌ）から、実施例６−（１）の方法に準じ、ジアステレオ混合物である目的化合物［１６］の塩酸塩６．４ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−２．２０（９Ｈ，ｍ），２．２０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．００−３．８０（１０Ｈ，ｍ），４．００−４．６０（６Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．０（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ｍａｓｓ：５６２（Ｍ＋１）＋．
【実施例１７】下記式［１７］：
2004039809.tif 000156
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000157
実施例１５−（５）で得られたラセミ環化体２１０ｍｇ（３２０μｍｏｌ）とラセミアミン体［Ａ−２２］１４７ｍｇ（９７０μｍｏｌ）から、実施例１４−（１４）の方法に準じて、上記ジアステレオ混合ベンジルアミン体１８３ｍｇを黄色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000158
上記（１）で得られたジアステレオ混合ベンジルアミン体１８３ｍｇ（２４０μｍｏｌ）から、実施例１５−（７）の方法に準じ、上記ジアステレオ混合脱Ａｌｌｏｃ体１３１ｍｇを黄色油状物として得た。
（３）
2004039809.tif 000159
実施例１１−（１８）の方法に準じ、上記（２）で得られたジアステレオ混合脱Ａｌｌｏｃ体１３１ｍｇ（２４０μｍｏｌ）から、目的化合物［１７］の塩酸塩５１．４ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−２．４０（１２Ｈ，ｍ），３．２０−３．８０（７Ｈ，ｍ），４．２０−４．８０（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５３４（Ｍ＋１）＋．
【実施例１８】下記式［１８］：
2004039809.tif 000160
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000161
実施例１５−（５）で得られたラセミ環化体６５ｍｇ（１００μｍｏｌ）とピペリジンから、実施例１４−（１４）の方法に準じて、上記ラセミベンジルアミン体２２ｍｇを黄色固形物として得た。
（２）
2004039809.tif 000162
上記（１）で得られたラセミベンジルアミン体２２ｍｇ（３０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、氷冷下、ギ酸７ｍｇ（１５０μｍｏｌ）、ジエチルアミン１６μＬ（８３０μｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．７３ｍｇ（１．５μｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。得られた反応溶液に炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ラセミＮ−アリル体７．１ｍｇ（１１μｍｏｌ）を黄色固形物として、上記ラセミＮ−Ｈ体６．９ｍｇを黄色固形物としてそれぞれ得た。
（３）
2004039809.tif 000163
上記（２）で得られたラセミＮ−Ｈ体６．９ｍｇ（１１μｍｏｌ）から、実施例１−（６）の方法に準じ、ラセミ体である目的化合物［１８］の塩酸塩５．６ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−２．５０（１０Ｈ，ｍ），２．６０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．８０（８Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５０６（Ｍ＋１）＋．
【実施例１９】下記式［１９］：
2004039809.tif 000164
で示される化合物の合成。
実施例１−（６）の方法に準じ、実施例１８−（２）で得られたラセミＮ−アリル体７．１ｍｇ（１１μｍｏｌ）から、ラセミ体である目的化合物［１９］の塩酸塩４．５ｍｇ（１１μｍｏｌ）を黄色固形物として得た。
上記式［１９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−２．２０（１０Ｈ，ｍ），２．２０−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．１０−４．６０（１０Ｈ，ｍ），５．１０−５．４０（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５４４（Ｍ＋１）＋．
【実施例２０】下記式［２０］：
2004039809.tif 000165
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000166
実施例１５−（３）〜（５）の方法に準じ、実施例１５−（２）で得られた脱プロピオニトリル体６１７ｍｇ（０．９００ｍｍｏｌ）及びメシル化体［Ａ−１３］から、上記環化体８２ｍｇを橙色固形物として得た。
（２）
2004039809.tif 000167
実施例１４−（１４）及び実施例１−（６）の方法に準じ、上記（１）で得られた環化体８２ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）から、目的化合物［２０］の塩酸塩３６ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［２０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−２．１０（１３Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
【実施例２１】下記式［２１］：
2004039809.tif 000168
で示される化合物の合成。
実施例１５−（２）で得られた脱プロピオニトリル体５４７ｍｇ（０．７９７ｍｍｏｌ）とメシル化体［Ａ−８］から、実施例２０の方法に準じて、目的化合物［２１］の塩酸塩９０ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［２１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３０−２．００（９Ｈ，ｍ），２．３０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．３０−４．６０（４Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．１（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９１（Ｍ＋１）＋．
【実施例２２】下記式［２２］：
2004039809.tif 000169
で示される化合物の合成。
実施例１５−（２）で得られた脱プロピオニトリル体７５５ｍｇ（１．１０ｍｏｌ）とメシル化体［Ａ−９］から、実施例２０の方法に準じて、目的化合物［２２］の塩酸塩１３０ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［２２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３０−２．００（９Ｈ，ｍ），２．３０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．３２−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９１（Ｍ＋１）＋．
【実施例２３】下記式［２３］：
2004039809.tif 000170
で示される化合物の合成。
メシル化体［Ａ−４］と実施例１５−（２）で得られた脱プロピオニトリル体５２３ｍｇ（７６２μｍｏｌ）から、実施例２０の方法に準じ、目的化合物［２３］の塩酸塩５９ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［２３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．３０（８Ｈ，ｍ），２．４０−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．６４（３Ｈ，ｍ），４．８２−５．００（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）９．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１３．２（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
【実施例２４】下記式［２４］：
2004039809.tif 000171
で示される化合物の合成。
メシル化体［Ａ−６］と実施例１５−（２）で得られた脱プロピオニトリル体から、実施例２３と同様の操作により、目的化合物［２４］の塩酸塩５９ｍｇを得た。
上記式［２４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．３０（８Ｈ，ｍ），２．４０−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．５８−４．６４（３Ｈ，ｍ），４．８２−５．００（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）９．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．２（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
【実施例２５】下記式［２５］：
2004039809.tif 000172
で示される化合物の合成。
実施例１４−（９）で得られた脱プロピオニトリル体１４５ｍｇとメシル化体［Ａ−７］１９３ｍｇから、実施例１４−（１０）〜（１４）及び実施例１−（６）の方法に準じ、目的化合物［２５］の塩酸塩１４ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［２５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
【実施例２６】下記式［２６］：
2004039809.tif 000173
で示される化合物の合成。
実施例１４−（９）で得られた脱プロピオニトリル体４５６ｍｇ（６３７μｍｏｌ）とメシル化体［Ａ−１０］から、実施例１４−（１０）〜（１４）及び実施例１−（６）の方法に準じ、目的化合物［２６］の塩酸塩６３．９ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［２６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．８６（７Ｈ，ｍ），２．０８−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．４１（３Ｈ，ｍ），４．９１−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４９１（Ｍ＋１）＋．
【実施例２７】下記式［２７］：
2004039809.tif 000174
で示される化合物の合成。
実施例２６と同様の操作により、メシル化体［Ａ−１１］と実施例１４−（９）で得られた脱プロピオニトリル体から、目的化合物［２７］の塩酸塩６３ｍｇを得た。
上記式［２７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．８６（７Ｈ，ｍ），２．０８−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．４１（３Ｈ，ｍ），４．９１−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４９１（Ｍ＋１）＋．
【実施例２８】下記式［２８］：
2004039809.tif 000175
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000176
実施例１−（１）の方法に準じ、実施例１１−（８）で得られたテトラヒドロピラニルエーテル体３．００ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸体２．９８ｇを白色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000177
実施例１−（２）〜（４）の方法に準じて、上記（１）で得られたカルボン酸体４２６ｍｇ（７４０μｍｏｌ）とアミン体［Ａ−１４］から、上記ベンゾイソチアゾロン体１２０ｍｇを黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000178
実施例１１−（９）の方法に準じて、上記（２）で得られたベンゾイソチアゾロン体１２０ｍｇ（１７１μｍｏｌ）から、上記アルコール体１２０ｍｇを淡黄色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000179
実施例１４−（１２）〜（１３）の方法に準じ、上記（３）で得られたアルコール体１２０ｍｇから、上記環化体３２ｍｇを黄色固形物として得た。
（５）
2004039809.tif 000180
実施例１４−（１４）及び、実施例１１−（１８）の方法に準じ、上記（４）で得られた環化体３２ｍｇ（７０．９μｍｏｌ）とアミン体［Ａ−２７］から、目的化合物［２８］の塩酸塩３４ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［２８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５−２．１０（１０Ｈ，ｍ），２．２０−４．８０（１６Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１０．３（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５４９（Ｍ＋１）＋．
【実施例２９】下記式［２９］：
2004039809.tif 000181
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000182
実施例１−（２）〜（３）の方法に準じて、実施例２８−（１）で得られたカルボン酸体１．３１ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）とアミン体［Ａ−１５］から、上記ベンゾイソチアゾロン体１．８１ｇを淡黄色固形物として得た。
（２）
2004039809.tif 000183
実施例１５−（４）の方法に準じて、上記（１）で得られたベンゾイソチアゾロン体１．８１ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）から、上記アルコール体１．０８ｇを黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000184
実施例１４−（１２）〜（１３）の方法に準じ、上記（２）で得られたアルコール体１．０８ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）から、上記環化体７４０ｍｇを黄色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000185
実施例１４−（１４）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、上記（３）で得られた環化体４２ｍｇ（９３μｍｏｌ）とラセミアミン体［Ａ−２２］から、ジアステレオ混合物である目的化合物［２９］のトリフルオロ酢酸塩２０ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［２９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．９５（５Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．５７−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．４３（５Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５３５（Ｍ＋１）＋．
【実施例３０】下記式［３０］：
2004039809.tif 000186
で示される化合物の合成。
実施例１４−（１４）及び実施例１１−（１８）の方法に準じて、実施例２９−（３）で得られたアルコール体４９ｍｇ（１０９μｍｏｌ）とラセミアミン体［Ａ−２６］から、ジアステレオ混合物である目的化合物［３０］のトリフルオロ酢酸塩１７ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［３０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．９５（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５４９（Ｍ＋１）＋．
【実施例３１】下記式［３１］：
2004039809.tif 000187
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000188
実施例３−（１）の方法に準じ、実施例２８−（１）で得られたカルボン酸体５７６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）から、上記ベンゾイソチアゾロン体３１３ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000189
上記（１）で得られたベンゾイソチアゾロン体２７８ｍｇ（５２０μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液５ｍＬに、０℃でトリエチルアミン２２０μＬ（１．５６ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル６０μＬ（７８０μｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。同温度にて反応溶液を１時間攪拌した。得られた反応溶液に１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液を加え、室温にて反応溶液を３０分間攪拌後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を真空ポンプで乾燥後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２２２ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩２００ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を加え７０℃、４時間加熱撹拌した。この反応溶液に１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液を加え、室温にて反応溶液を３０分攪拌後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記アミン体１１４ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000190
実施例１４−（１２）〜（１３）の方法に準じて、上記（２）で得られたアミン体１３ｍｇ（２１μｍｏｌ）から、上記環化体１０ｍｇを黄色油状物として得た。
（４）
2004039809.tif 000191
実施例１４−（１４）及び、実施例１１−（１８）の方法に準じ、上記（３）で得られた環化体１２ｍｇ（２１μｍｏｌ）とピペリジンから、目的化合物［３１］の塩酸塩１３ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［３１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−２．１０（８Ｈ，ｍ），２．２０−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５０−４．４０（６Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．１０（１Ｈ，ｍ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：５０４（Ｍ＋１）＋．
【実施例３２】下記式［３２］：
2004039809.tif 000192
で示される化合物の合成。
実施例１４−（１４）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例３１−（３）で得られた環化体１４３ｍｇ（３１７μｍｏｌ）とモルホリンから、目的化合物［３２］の塩酸塩８８ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［３２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．８０−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．５０−４．３０（１０Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ）５．５０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９０−８．１０（１Ｈ，ｍ），９．２０−９．３０（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５０６（Ｍ＋１）＋．
【実施例３３】下記式［３３］：
2004039809.tif 000193
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000194
実施例３１−（２）〜（３）と同様の操作により、実施例３１−（１）で得られたベンゾイソチアゾロン体と（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩から、上記環化体を得た。
（２）
2004039809.tif 000195
実施例１４−（１４）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、上記（１）で得られた環化体６８ｍｇ（１５１μｍｏｌ）とラセミアミン体［Ａ−２２］から、ジアステレオ混合物である目的化合物［３３］のトリフルオロ酢酸塩３７ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［３３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．４０−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．６０−３．８０（８Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．５０（３Ｈ，ｍ）５．３０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０２（１Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｍ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５３４（Ｍ＋１）＋．
【実施例３４】下記式［３４］：
2004039809.tif 000196
で示される化合物の合成。
実施例１４−（１４）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例３１−（３）で得られた環化体６０ｍｇ（１３３μｍｏｌ）とラセミアミン体［Ａ−２３］から、目的化合物［３４］のトリフルオロ酢酸塩２７ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［３４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．２５−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．７１−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．２４−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．３１−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．５０（５Ｈ，ｍ），５．３１−５．４３（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．１５（１Ｈ，ｍ），９．３０−９．３５（１Ｈ，ｍ），９．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．９−１３．２（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５３４（Ｍ＋１）＋．
【実施例３５】下記式［３５］：
2004039809.tif 000197
で示される化合物の合成。
実施例１４−（１４）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例３１−（３）で得られた環化体６０ｍｇ（１３３μｍｏｌ）とアミン体［Ａ−２４］から、目的化合物［３５］のトリフルオロ酢酸塩２５ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［３５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．９６（５Ｈ，ｍ），２．１２−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７２−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．２３−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．６０（５Ｈ，ｍ），３．６０−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．４３（５Ｈ，ｍ），５．３５−５．４１（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ），９．３１−９．３４（１Ｈ，ｍ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．９−１３．０（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５３４（Ｍ＋１）＋．
【実施例３６】下記式［３６］：
2004039809.tif 000198
で示される化合物の合成。
実施例１４−（１４）及び実施例１１−（１８）の方法に準じて、実施例３１−（３）で得られた環化体７０ｍｇ（１５０μｍｏｌ）とアミン体［Ａ−２７］から、目的化合物［３６］のトリフルオロ酢酸塩４１ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［３６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．８０（７Ｈ，ｍ），２．０６−２．９３（７Ｈ，ｍ），３．０６−３．８７（１０Ｈ，ｍ），４．２５−４．３９（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５４８（Ｍ＋１）＋．
【実施例３７】下記式［３７］：
2004039809.tif 000199
で示される化合物の合成。
実施例１４−（１４）及び実施例１１−（１８）の方法に準じて、実施例３１−（３）で得られた環化体７０ｍｇ（１５０μｍｏｌ）とアミン体［Ａ−２８］から、目的化合物［３７］のトリフルオロ酢酸塩４１ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［３７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．８０（７Ｈ，ｍ），２．０６−２．９３（７Ｈ，ｍ），３．０６−３．８７（１０Ｈ，ｍ），４．２５−４．３９（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１２．９（１Ｈ，Ｓ）．
ｍａｓｓ：５４８（Ｍ＋１）＋．
【実施例３８】下記式［３８］：
2004039809.tif 000200
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000201
実施例２８−（１）で得られたカルボン酸体２００ｍｇ（３４０μｍｏｌ）とアミン体［Ａ−１６］から、実施例１−（２）の方法に準じて、上記アミド体２５０ｍｇを橙色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000202
上記（１）で得られたアミド体１９０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を窒素気流下、塩化メチレン５．０ｍｌに溶かし、これにＮ−メチルピロリジン１０４μＬ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃に冷却した。これに塩化スルフリルの塩化メチレン溶液１．０４ｍＬ（０．５Ｍ、０．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同温で反応液を１時間攪拌した。得られた反応液を亜硫酸ナトリウムと炭酸カリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、、上記ベンゾイソチアゾロン体１６９ｍｇを黄色固形物として得た。
（３）
2004039809.tif 000203
実施例１１−（９）及び、実施例１４−（１２）〜（１３）の方法に準じ、上記（２）で得られたベンゾイソチアゾロン体２２５ｍｇ（３４０μｍｏｌ）から、上記環化体４６ｍｇを黄色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000204
実施例１４−（１４）及び、実施例１１−（１８）の方法に準じ、上記（３）で得られた環化体７０ｍｇ（１５０μｍｏｌ）とアミン体［Ａ−２３］から、目的化合物［３８］４１ｍｇのトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。
上記式［３８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３−２．２５（９Ｈ，ｍ），２．９０−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１０−５．１０（６Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ、ｂｒｓ），７．０２−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１８（１Ｈ，ｍ），９．４６−９．５２（１Ｈ，ｍ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５４８（Ｍ＋１）＋．
【実施例３９】下記式［３９］：
2004039809.tif 000205
で示される化合物の合成。
実施例１４−（１４）及び、実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例３８−（３）で得られた環化体４６ｍｇ（１００μｍｏｌ）とモルホリンから、目的化合物［３９］１４ｍｇの塩酸塩を黄色固体として得た。
上記式［３９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０８−２．３３（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．８０（１２Ｈ，ｍ），３．８４−４．０３（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．５５（２Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５２０（Ｍ＋１）＋．
【実施例４０】下記式［４０］：
2004039809.tif 000206
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000207
実施例１４−（２）で得られたカルボン酸体６．６１ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）とＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５（８）９６４（１９８２）を参考にして合成した５−アミノ−１−ヘキサノールのラセミ体から、実施例１−（２）〜（５）の方法に準じて、上記ラセミ環化体２．０１ｇを黄色固形物として得た。
（２）
2004039809.tif 000208
実施例１４−（５）〜（６）の方法に準じて、上記（１）で得られたラセミ環化体５２９ｍｇ（８８０μｍｏｌ）から、上記ラセミカルボン酸体４６４ｍｇを橙色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000209
上記（２）で得られたラセミカルボン酸体４６４ｍｇ（８２０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１４ｍＬに溶解した後、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール１９９ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１１時間攪拌した。得られた反応溶液にテトラヒドロホウ酸リチウム３５．６ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この後反応液に、さらにテトラヒドロホウ酸リチウム３５．６ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、クロロホルム５０ｍＬを加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した。ろ液を減圧濃縮した後トルエン共沸し、得られた残渣を塩化メチレン３０ｍＬおよびクロロホルム３０ｍＬに溶解した。この溶液に二酸化マンガン２１４ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２時間攪拌した。得られた反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記ラセミベンジルアルコール体２９８ｍｇを黄褐色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000210
上記（３）で得られたラセミベンジルアルコール体２９８ｍｇ（５４０μｍｏｌ）をクロロホルム２０ｍＬに溶解し、二酸化マンガン４６８ｍｇ（５．３８ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１１時間攪拌した。得られた反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ラセミアルデヒド体１７５ｍｇを黄褐色固体として得た。
（５）
2004039809.tif 000211
上記（４）で得られたラセミアルデヒド体１００ｍｇ（１８０μｍｏｌ）とピロリジン１２１μＬ（１．４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液２０ｍＬに、塩化亜鉛５０ｍｇ（３６４μｍｏｌ）とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム４７ｍｇ（７２６μｍｏｌ）のメタノール溶液２．４２ｍＬを加え、室温にて１２時間攪拌した。得られた反応溶液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ラセミベンジルアミン体７０ｍｇを黄褐色固形物として得た。
（６）
2004039809.tif 000212
実施例１−（６）の方法に準じて、上記（５）で得られたラセミベンジルアミン体７０ｍｇ（１２０μｍｏｌ）から、ラセミ体である目的化合物［４０］の塩酸塩４９ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［４０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８０−２．０８（１０Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．５２（３Ｈ，ｍ），４．５８−４．６３（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７７（Ｍ＋１）＋．
【実施例４１】下記式［４１］：
2004039809.tif 000213
で示される化合物の合成。
実施例４０−（４）で得られたラセミアルデヒド体２０ｍｇ（３６μｍｏｌ）とモルホリンから、実施例４０−（５）〜（６）の方法に準じ、ラセミ体である目的化合物［４１］の塩酸塩１２ｍｇを黄褐色固体として得た。
上記式［４１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７６−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．４３（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．９５（４Ｈ，ｍ），４．１１−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．４７（３Ｈ，ｍ），４．５６−４．５９（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．０（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９３（Ｍ＋１）＋．
【実施例４２】下記式［４２］：
2004039809.tif 000214
で示される化合物の合成。
実施例１４−（１４）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例４０−（３）で得られたラセミベンジルアルコール体１７７ｍｇ（１４０μｍｏｌ）と４−メチルピペリジンから、ラセミ体である目的化合物［４２］の塩酸塩４０ｍｇを黄褐色固体として得た。
上記式［４２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３８−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．７４−２．０１（５Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６４（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．１（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．１（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０５（Ｍ＋１）＋．
【実施例４３】下記式［４３］：
2004039809.tif 000215
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000216
実施例４０−（１）で得られたラセミ環化体１４３ｍｇ（５１μｍｏｌ）をトルエン１．５ｍＬに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン１３６μＬ（１２２μｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジ−４−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル９．５ｍｇ（１５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体５．３ｍｇ（５μｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド９．８ｍｇ（１０２μｍｏｌ）を加えて、８０℃で５時間攪拌した。得られた反応溶液を室温まで冷却し、クロロホルムで抽出後、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ラセミ６−ピペラジン体３０ｍｇを黄褐色液体として得た。
（２）
2004039809.tif 000217
実施例１−（６）の方法に準じ、上記（１）で得られたラセミ６−ピペラジン体３０ｍｇ（４８μｍｏｌ）から、ラセミ体である目的化合物［４３］の塩酸塩１１ｍｇを黄褐色固体として得た。
上記式［４３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７８−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．１４−３．３９（６Ｈ，ｍ），３．９６−４．１１（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９２（Ｍ＋１）＋．
【実施例４４】下記式［４４］：
2004039809.tif 000218
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000219
実施例１１−（４）の方法に準じ、実施例４０−（１）で得られたラセミ環化体１１６ｍｇ（１３９μｍｏｌ）から、上記ラセミビニル体６０ｍｇを橙色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000220
上記（１）で得られたラセミビニル体２３．５ｍｇ（４３μｍｏｌ）にピロリジン４ｍＬを加え、封管中１２０℃にて反応液を１５時間加熱した。得られた反応液を減圧下濃縮して、得られた残渣をクロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ラセミピロリジニルエチル体６．３ｍｇを黄褐色固形物として得た。
（３）
2004039809.tif 000221
実施例１−（６）の方法に準じ、上記（２）で得られたラセミピロリジニルエチル体６．３ｍｇ（１０μｍｏｌ）から、ラセミ体である目的化合物［４４］の塩酸塩２．９ｍｇを黄褐色固体として得た。
上記式［４４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８５−２．０２（６Ｈ，ｍ），２．２６−２．６２（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５９（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９１（Ｍ＋１）＋．
【実施例４５】下記式［４５］：
2004039809.tif 000222
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000223
実施例３１−（３）で得られた環化体１８．９ｍｇ（４２μｍｏｌ）およびヨウ化メチル４μＬ（６３μｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解した。この溶液に、氷浴下、水素化ナトリウム２．０ｍｇ（６０％油性、５０μｍｏｌ）を加え、その温度で２時間攪拌した。さらにヨウ化メチル１２μＬ（１８９μｍｏｌ）、水素化ナトリウム６．０ｍｇ（６０％油性、１５０μｍｏｌ）を氷浴下で加え、室温で７時間半攪拌した。得られた反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾別した。ろ液を減圧濃縮後、トルエン共沸して、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記メトキシメチル体１５．６ｍｇを黄褐色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000224
実施例１１−（１８）の方法に準じて、上記（１）で得られたメトキシメチル体１５．６ｍｇ（３３μｍｏｌ）から、目的化合物［４５］の塩酸塩６．９ｍｇを黄褐色固体として得た。
上記式［４５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９３−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．７２−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５９−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５５（２Ｈ，ｍ），５．３３−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．７８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．００−８．１２（１Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４５１（Ｍ＋１）＋．
【実施例４６】下記式［４６］：
2004039809.tif 000225
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000226
実施例１１−（９）で得られたカルボン酸体９４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）とヒドラジン体［Ａ−１８］から、実施例１１−（１０）〜（１２）の方法に準じて、上記３−インダゾリノン体７３７ｍｇを橙色固形物として得た。
（２）
2004039809.tif 000227
実施例１１−（９）の方法に準じ、上記（１）で得られた３−インダゾリノン７３７ｍｇから、上記アルコール体５３１ｍｇを橙色固形物として得た。
（３）
2004039809.tif 000228
上記（２）で得られたアルコール体５３１（９４０μｍｏｌ）とピペリジンから、実施例１１−（１４）〜（１８）の方法に準じて、目的化合物［４６］の塩酸塩９５ｍｇを紫色固形物として得た。
上記式［４６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６５−２．００（１０Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．８８（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．８−１０．９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７４（Ｍ＋１）＋．
【実施例４７】下記式［４７］：
2004039809.tif 000229
で示される化合物の合成。
実施例４６と同様の操作により、実施例１１−（９）で得られたカルボン酸体とヒドラジン体［Ａ−１９］から、目的化合物［４７］の塩酸塩を得た。
上記式［４７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６５−２．００（１０Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．８８（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．８−１０．９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７４（Ｍ＋１）＋．
【実施例４８】下記式［４８］：
2004039809.tif 000230
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000231
国際公開第０２／０２５５０号パンフレットの実施例１１０−２）を参考にして合成したカルボン酸体２００ｍｇ（３６７μｍｏｌ）のクロロホルム溶液５ｍＬに、トリエチルアミン１６７μＬ（１．２０ｍｍｏｌ）及び塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム１０２ｍｇ（６０２μＬ）を加え、１０分間攪拌した。その後、この溶液にヒドラジン体［Ａ−２０］２７５ｍｇ（６０２μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応液を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ヒドラジド体２１３ｍｇを黄色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000232
上記（１）で得られたヒドラジド体５０ｍｇ（５０．９μｍｏｌ）に１０％塩酸メタノール溶液２ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。得られた反応溶液を濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記脱Ｂｏｃ体２８ｍｇを黄色油状物として得た。
（３）
2004039809.tif 000233
実施例１１−（１２）の方法に準じ、上記（２）で得られた脱Ｂｏｃ体２８ｍｇから、上記３−インダゾリノン体１４ｍｇ（２７μｍｏｌ）を橙色固形物として得た。
（４）
2004039809.tif 000234
実施例１−（５）〜（６）の方法に準じて、上記（３）で得られた３−インダゾリノン体１４ｍｇ（２７μｍｏｌ）から、目的化合物［４８］８ｍｇを橙色固形物として得た。
上記式［４８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７３−２．１０（６Ｈ，ｍ），４．００−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２３（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：３６３（Ｍ＋１）＋
【実施例４９】下記式［４９］：
2004039809.tif 000235
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000236
実施例１１−（９）の方法に準じ、実施例１４−（１）で得られたＳＥＭ保護体１０．０ｇ（ｍｍｏｌ）から、上記カルボン酸体８．４２ｇを淡黄色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000237
上記（１）で得られたカルボン酸体１５．６ｍｇ（３３μｍｏｌ）とラセミヒドラジン体［Ａ−２１］から、実施例４８−（１）〜（４）のマクロサイクル化までの方法に準じて、上記ラセミ環化体６．９ｍｇを黄褐色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000238
上記（２）で得られたラセミ環化体１９２ｍｇ（３２６μｍｏｌ）から、実施例１４−（５）〜（６）の方法に準じ、上記ラセミカルボン酸体１８８ｍｇを橙色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000239
上記（３）で得られたラセミカルボン酸体１８８ｍｇ（３４０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解した後、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール８３ｍｇ（５１０μｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。得られた反応溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム２６ｍｇ（６８０μｍｏｌ）および水１０ｍＬをゆっくり加え、室温で２０分攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した。減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物を塩化メチレン６ｍＬに溶解し、二酸化マンガン１３３ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１８時間攪拌した。得られた反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し、上記ラセミアルデヒド体４４ｍｇを橙色固形物として得た。
（５）
2004039809.tif 000240
上記（４）で得られたラセミアルデヒド体２２ｍｇ（４１μｍｏｌ）とピロリジンから、実施例４０−（５）〜（６）の方法に準じて、ラセミ体である目的化合物［４９］の塩酸塩１２ｍｇを濃紫色固体として得た。
上記式［４９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．７１−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９２−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．３９（３Ｈ，ｍ），４．４８−４．５４（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９（１Ｈ，ｓ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４６０（Ｍ＋１）＋．
【実施例５０】下記式［５０］：
2004039809.tif 000241
で示される化合物の合成。
実施例４０−（５）〜（６）の方法に準じて、実施例４９−（４）で得られたラセミアルデヒド体１０２ｍｇ（１６９μｍｏｌ）とピペリジンから、ラセミ体である目的化合物［５０］の塩酸塩７９ｍｇを深緑色固体として得た。
上記式［５０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７５−１．８６（１０Ｈ，ｍ），２．０５−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．４６（３Ｈ，ｍ），４．５６−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７４（Ｍ＋１）＋．
【実施例５１】下記式［５１］：
2004039809.tif 000242
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000243
実施例４９−（１）で得られたカルボン酸体２．４８ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）から、実施例４８−（１）〜（４）のマクロサイクル化までの方法及び実施例１４−（５）〜（６）に準じて、上記カルボン酸体５８０ｍｇを黄褐色固形物として得た。
（２）
2004039809.tif 000244
上記（１）で得られたカルボン酸体５８０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍＬおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬに溶解した後、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール２６２ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３０分間攪拌し、続いて、室温にて１１時間攪拌した。得られた反応溶液にテトラヒドロホウ酸リチウム４７ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この後さらに、この反応溶液にテトラヒドロホウ酸リチウム５００ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、クロロホルム１００ｍＬを加えた。次に、この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した。減圧濃縮した後トルエン共沸し、得られた残渣をクロロホルム１００ｍＬに溶解した。得られた溶液に二酸化マンガン２８２ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間攪拌した。この反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記ベンジルアルコール体３２０ｍｇを橙色液体として得た。
（３）
2004039809.tif 000245
上記（２）で得られたベンジルアルコール体８８ｍｇ（１６８μｍｏｌ）とピペリジンから、実施例１１−（１７）及び、実施例１−（６）の方法に準じ、目的化合物［５１］の塩酸塩５５ｍｇを濃紫色固体として得た。
上記式［５１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．６６−２．２６（１１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３７（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４６０（Ｍ＋１）＋．
【実施例５２】下記式［５２］：
2004039809.tif 000246
で示される化合物の合成。
実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体６６ｍｇ（１２７μｍｏｌ）とピロリジンから、実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じて、目的化合物［５２］の塩酸塩２８ｍｇを深緑色固体として得た。
上記式［５２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８３−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．４３（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４４６（Ｍ＋１）＋．
【実施例５３】下記式［５３］：
2004039809.tif 000247
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び、実施例１−（６）の方法に準じ、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）とモルホリンから、目的化合物［５３］の塩酸塩７ｍｇを黄緑色固体として得た。
上記式［５３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．６９−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．４６（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４６２（Ｍ＋１）＋．
【実施例５４】下記式［５４］：
2004039809.tif 000248
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び、実施例１−（６）の方法に準じて、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）と２−メチルピペリジンのラセミ体から、ラセミ体である目的化合物［５４］の塩酸塩６ｍｇを濃緑色固体として得た。
上記式［５４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．６６−１．９２（１０Ｈ，ｍ），１．９４−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１１（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．２３−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．７７（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７４（Ｍ＋１）＋．
【実施例５５】下記式［５５］：
2004039809.tif 000249
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）と３−メチルピペリジンのラセミ体から、ラセミ体である目的化合物［５５］の塩酸塩７ｍｇを緑色固体として得た。
上記式［５５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７５−２．１２（１１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７４（Ｍ＋１）＋．
【実施例５６】下記式［５６］：
2004039809.tif 000250
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）と３−エトキシカルボニルピペリジンのラセミ体から、ラセミ体である目的化合物［５６］の塩酸塩８ｍｇを黄緑色固体として得た。
上記式［５６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．９７（６Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．８９−３．０９（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４４（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５３２（Ｍ＋１）＋．
【実施例５７】下記式［５７］：
2004039809.tif 000251
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）と（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジンから、目的化合物［５７］の塩酸塩６ｍｇを濃緑色固体として得た。
上記式［５７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７−２．０７（９Ｈ，ｍ），２．１２−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．５（１Ｈ，ｓ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９０（Ｍ＋１）＋．
【実施例５８】下記式［５８］：
2004039809.tif 000252
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じて実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）と（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジンから、目的化合物［５８］の塩酸塩９ｍｇを濃緑色固体として得た。
上記式［５８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８−２．２０（１０Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．８３（３Ｈ，ｍ），４．０３−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．５８−４．６３（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９０（Ｍ＋１）＋．
【実施例５９】下記式［５９］：
2004039809.tif 000253
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）とチオモルホリンから、目的化合物［５９］の塩酸塩８ｍｇを濃紫色固体として得た。
上記式［５９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８３−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４９（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７８（Ｍ＋１）＋．
【実施例６０】下記式［６０］：
2004039809.tif 000254
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）とアミン体［Ａ−２９］から、目的化合物［６０］の塩酸塩６ｍｇを黄土色固体として得た。
上記式［６０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９８（５Ｈ，ｍ），２．０２−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．２２（５Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９０（Ｍ＋１）＋．
【実施例６１】下記式［６１］：
2004039809.tif 000255
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）とラセミアミン体［Ａ−２２］から、ラセミ体である目的化合物［６１］の塩酸塩８ｍｇを緑色固体として得た。
上記式［６１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．５６（５Ｈ，ｍ），３．５６−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．４１（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８６（１Ｈ，ｍ），９．２４−９．２５（１Ｈ，ｍ），１１．２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．８−１２．９（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４９０（Ｍ＋１）＋．
【実施例６２】下記式［６２］：
2004039809.tif 000256
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じて、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）とラセミアミン体［Ａ−２５］から、ラセミ体である目的化合物［６２］の塩酸塩７ｍｇを濃緑色固体として得た。
上記式［６２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９６（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．８１（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０４（Ｍ＋１）＋．
【実施例６３】下記式［６３］：
2004039809.tif 000257
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例５２−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）とラセミアミン体［Ａ−２６］から、ラセミ体である目的化合物［６３］の塩酸塩６ｍｇを濃紫色固体として得た。
上記式［６３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４０−２．００（１０Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．６６−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０４（Ｍ＋１）＋．
【実施例６４】下記式［６４］：
2004039809.tif 000258
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）と４，４−ジフルオロピペリジンから、目的化合物［６４］の塩酸塩８ｍｇを濃紫色固体として得た。
上記式［６４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２９（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．７３（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
【実施例６５】下記式［６５］：
2004039809.tif 000259
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）と４−フルオロピペリジンから、目的化合物［６５］の塩酸塩５ｍｇを茶色固体として得た。
上記式［６５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．２０（６Ｈ，ｍ），３．０２−３．３５（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．０８（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７８（Ｍ＋１）＋．
【実施例６６】下記式［６６］：
2004039809.tif 000260
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び実施例１−（６）の方法に準じて、実施例５１−（２）で得られたベンジルアルコール体１０ｍｇ（１９μｍｏｌ）とジエチルアミンから、目的化合物［６６］の塩酸塩５ｍｇを茶色固体として得た。
上記式［６６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８２−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２３（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４０（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４４８（Ｍ＋１）＋．
【実施例６７】下記式［６７］：
2004039809.tif 000261
で示される化合物の合成。
実施例４３の方法に準じ、実施例４９−（２）で得られたラセミ環化体３０ｍｇ（５１μｍｏｌ）から、ラセミ体である目的化合物［６７］の塩酸塩８．１ｍｇを濃緑色固体として得た。
上記式［６７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７６−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０８−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）３．１３−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．６６（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ）７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０（１Ｈ，ｓ），１２．５（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７５（Ｍ＋１）＋．
【実施例６８】下記式［６８］：
2004039809.tif 000262
で示される化合物の合成。
実施例４３の方法に準じ、実施例４９−（２）で得られたラセミ環化体２０ｍｇ（３４μｍｏｌ）とモルホリンから、ラセミ体である目的化合物［６８］の塩酸塩１１ｍｇを濃緑色固体として得た。
上記式［６８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７１−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．２７（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．０１−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｓ），１２．４（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４６２（Ｍ＋１）＋．
【実施例６９】下記式［６９］：
2004039809.tif 000263
で示される化合物の合成。
実施例４３の方法に準じ、実施例４９−（２）で得られたラセミ環化体２０ｍｇ（３４μｍｏｌ）とピペリジンから、ラセミ体である目的化合物［６９］の塩酸塩１１ｍｇを濃緑色固体として得た。
上記式［６９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７３−１．８７（６Ｈ，ｍ），２．０６−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．３６（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０（１Ｈ，ｓ），１２．５（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４６０（Ｍ＋１）＋．
【実施例７０】下記式［７０］：
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000264
実施例４８−（１）の出発原料であるカルボン酸体８２ｍｇ（１９０μｍｏｌ）とヒドロキシルアミン体［Ａ−３０］９８ｍｇ（２８２μｍｏｌ）から、実施例１−（２）の方法に準じ、上記ヒドロキシルアミド体７１ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000265
実施例１５−（４）の方法に準じ、上記（１）で得られたヒドロキシルアミド体７１ｍｇ（８０μｍｏｌ）から、上記３−ベンゾイソキサゾロン体４０ｍｇを黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000266
実施例１−（４）〜（６）の方法に準じ、上記（２）で得られた３−ベンゾイソキサゾロン体４０ｍｇから、目的化合物［７０］９ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［７０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８２（４Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ＝７．６Ｈｚ），１２．６（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：３６４（Ｍ＋１）＋．
【実施例７１】下記式［７１］：
2004039809.tif 000267
で示される化合物の合成。
実施例４８−（１）の出発原料であるカルボン酸体７１１ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）とヒドラジン体［Ａ−３１］５７６ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）から、実施例４８の方法に準じ、目的化合物［７１］の塩酸塩８４ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［７１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．００（３Ｈ，ｂｒｓ），３．５５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．６５（６Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：３７８（Ｍ＋１）＋．
【実施例７２】下記式［７２］：
2004039809.tif 000268
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000269
実施例４８−（１）の出発原料であるカルボン酸体２８７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）とラセミヒドラジン体［Ａ−２１］から、実施例４８−（１）〜（３）の方法に準じ、上記ラセミジオール体１２１ｍｇを黄色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000270
上記（１）で得られたラセミジオール体３７０ｍｇ（０．７０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解して、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬと３５％ホルマリン水溶液２．５ｍＬを加えた。室温で終夜攪拌した後、得られた反応溶液を５０℃にて２時間攪拌した。この反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮し、上記ラセミトリオール体３６６ｍｇを橙色油状物として得た。
（３）
2004039809.tif 000271
上記（２）で得られたラセミトリオール体５５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍＬに溶解し、酢酸０．３ｍＬおよびピロリジン０．３ｍＬを加え、５０℃にて２日間加熱攪拌した。得られた反応溶液を室温に冷却した後、水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別した後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記ラセミベンジルアミン体４６ｍｇを橙色油状物として得た。
（４）
2004039809.tif 000272
上記（３）で得られたラセミベンジルアミン体１０ｍｇ（１７μｍｏｌ）から、実施例１−（５）〜（６）の方法に準じ、ラセミ体である目的化合物［７２］の塩酸塩５ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［７２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（７Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．５０−１０．６０（１Ｈ，ｍ），１０．８４（１Ｈ，ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４６０（Ｍ＋１）＋．
【実施例７３】下記式［７３］：
2004039809.tif 000273
で示される化合物の合成。
実施例７２−（２）で得られたラセミトリオール体５５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）とピペリジンから、実施例７２−（３）および実施例１−（５）〜（６）の方法に準じて、ラセミ体である目的化合物［７３］の塩酸塩２８ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［７３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６０−２．０５（９Ｈ，ｍ），２．２０−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．１５−１０．２５（１Ｈ，ｍ），１０．８４（１Ｈ，ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７４（Ｍ＋１）＋．
【実施例７４】下記式［７４］：
2004039809.tif 000274
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000275
国際公開第０２／０２５５０号パンフレットの一般式（ＩＩ−ｄ）の方法に準じて得たエチル（２−フルオロ−３−ヨードフェニル）オキソアセテート２１．５ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）と３−ニトロフェニレンジアミン１０．２ｇ（６６．６ｍｍｏｌ）から、実施例１１−（１）の方法に準じ、上記５−ニトロキノキサリン−２−オンと上記８−ニトロキノキサリン−２−オンの混合物２１．６ｇを黄色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000276
上記（１）で得られた５−ニトロキノキサリン−２−オンと８−ニトロキノキサリン−２−オンの混合物２１．６ｇのテトラヒドロフラン溶液５００ｍＬに、クロロメチル２−（トリメチルシリル）エチルエーテル１０．０ｍＬ（５６．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに、氷冷下水素化ナトリウム２．３０ｇ（６０％油性、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を室温で１．５時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後し、濾別した後、減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ−塩化水素１，４−ジオキサン溶液１００ｍＬを加え、室温で１時間攪拌し、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記５−ニトロキノキサリン−２−オン１１．６ｇのＳＥＭ保護体を黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000277
上記（２）で得られたＳＥＭ保護体１１．６ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）から、実施例１４−（５）の方法に準じ、上記エステル体８．０６ｇを黄色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000278
上記（３）で得られたエステル体１９１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍＬ及び鉄粉１１０ｍｇを加えた。得られた反応溶液を２０分間加熱還流した後、飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍＬ及び鉄粉３００ｍｇを加えた。さらに、この反応溶液を２０分間加熱還流した後、鉄粉５００ｍｇを加えた。次に、得られた反応溶液を２０分間加熱還流した後、室温に冷却し、水、クロロホルムを加えた。濾過後、クロロホルムにて抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾過後、濾液を減圧濃縮して、上記アニリン体１６８ｍｇを黄色固体として得た。
（５）
2004039809.tif 000279
上記（４）で得られたアニリン体１．６０ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２０ｍＬにヒドラジン１水和物５ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、上記ヒドラジド体１．６０ｇを黄色固体として得た。
（６）
2004039809.tif 000280
上記（５）で得られたヒドラジド体１．６０ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）から、実施例１１−（１２）の方法に準じ、上記３−インダゾリノン体６８４ｍｇを黄色固体として得た。
（７）
2004039809.tif 000281
上記（６）で得られた３−インダゾリノン体１０ｍｇ（２４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、１，５−ジヨードペンタン５０μＬ（３４０μｍｏｌ）を加え、１００℃にて３．５時間撹拌した。得られた反応液を室温に冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄相クロマトグラフィーにて精製し、上記環化体２．５ｍｇを黄色固体として得た。
（８）
2004039809.tif 000282
上記（７）で得られた環化体２．５ｍｇ（５．１μｍｏｌ）から、実施例１−（６）の方法に準じ、目的化合物［７４］１．８ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［７４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９５（４Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒ），１２．７８（１Ｈ，ｂｒ）．
ｍａｓｓ：３６２（Ｍ＋１）＋．
【実施例７５】下記式［７５］：
2004039809.tif 000283
で示される化合物の合成。
実施例１−（１）で得られたカルボン酸体３０ｍｇ（４５μｍｏｌ）と６−アミノ−１−ヘキサノールから、実施例１−（２）〜（６）の方法に準じて、目的化合物［７５］１０ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［７５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．６０−２．００（８Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：３９４（Ｍ＋１）＋．
【実施例７６】下記式［７６］：
2004039809.tif 000284
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000285
実施例１１−（３）で得られたメトキシキノキサリン５．００ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍＬと１，４−ジオキサン７５ｍＬの混合溶液に、ジイソプロピルエチルアミン２．９０ｍＬ（１６．７ｍｍｏｌ）、トリオクチルシラン５．９８ｍＬ（１３．３ｍｍｏｌ）、及びジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム７７７ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた反応液を９０℃で３０分間攪拌し、室温に戻した。この反応液にヘキサンと水を加えた後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記還元体４．１０ｇを灰色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000286
上記（１）で得られた還元体４．１０ｇから、実施例１１−（９）〜（１２）の方法に準じ、上記アルコール体２．１３ｇを黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000287
上記（２）で得られた還元体２．１３ｇから、実施例１１−（１３）〜（１６）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、目的化合物［７６］の塩酸塩５１０ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［７６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．７５−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．３５（３Ｈ，ｍ），５．３４−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２０−９．３０（１Ｈ，ｍ），１１．８−１２．０（１Ｈ，ｍ），１２．７−１２．８（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：３９０（Ｍ＋１）＋．
【実施例７７】下記式［７７］：
2004039809.tif 000288
で示される化合物の合成。（構造式中、＊で示される位置の立体化学はシス配置である。）
（１）
2004039809.tif 000289
実施例１−（１）で得られたカルボン酸体６６５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）とラセミ体である［Ａ−３２］から、実施例１−（２）〜（３）の方法に準じ、上記ラセミベンゾイソチアゾロン体１７７ｍｇを黄色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000290
上記（１）で得られたラセミベンゾイソチアゾロン体１７７ｍｇ（２６４μｍｏｌ）から、実施例１４−（１２）〜（１３）及び実施例１−（６）の方法に準じ、ラセミ体である目的化合物［７７］６ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［７７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７８−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１２．８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：３９２（Ｍ＋１）＋．
【実施例７８】下記式［７８］：
2004039809.tif 000291
で示される化合物の合成。
実施例１４−（２）で得られたカルボン酸体４７５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）とスルホンアミド体［Ａ−３−５］から、実施例３−（１）〜（４）及び実施例６の方法に準じ、目的化合物［７８］の塩酸塩６ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［７８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３０−４．８０（１１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．０５（１Ｈ，ｍ），９．２５−９．３２（１Ｈ，ｍ），１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４７３（Ｍ＋１）＋．
【実施例７９】下記式［７９］：
2004039809.tif 000292
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000293
実施例１−（１）の出発原料であるメチルエステル体１．００ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）から、実施例１−（４）の方法に準じ、上記フェノール体７７４ｍｇを白色固形物として得た。
（２）
2004039809.tif 000294
上記（１）で得られたフェノール体７７４ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍＬにトリフェニルホスフィン９１２ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）、アリルアルコール２０２ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液１．５２ｍＬを加え、室温下３０分間攪拌した。水１００μＬを加え、反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、上記アリルエーテル７２５ｍｇを白色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000295
上記（２）で得られたアリルエーテル体７２５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のキシレン溶液１００ｍＬを１８０℃で３日間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、上記アリル転位体５４３ｍｇを白色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000296
上記（３）で得られたアリル転位体５４３ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍＬに、氷冷下クロロメチル２−（トリメチルシリル）エチルエーテル４００μＬ（２．２６ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ナトリウム９０ｍｇ（６０％油性、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾別した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、上記ＳＥＭ保護体６９５ｍｇを白色固体として得た。
（５）
2004039809.tif 000297
上記（４）で得られたＳＥＭ保護体１．００ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１４ｍＬとメタノール６ｍＬの混合溶液に、−７８℃にてオゾンをバブリングし、同温にて３０分間撹拌した。窒素をバブリングし、ジメチルスルフィド５ｍＬを滴下した後、反応液を室温にした。氷冷下テトラヒドロホウ酸ナトリウム１００ｍｇを加えた後、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾別した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、上記ヒドロキシエチル体８００ｍｇを淡黄色固形物として得た。
（６）
2004039809.tif 000298
上記（５）で得られたヒドロキシエチル体８００ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）から、実施例１１−（８）の方法に準じ、上記ＴＨＰ保護体８２０ｍｇを淡黄色固形物として得た。
（７）
2004039809.tif 000299
上記（６）で得られたＴＨＰ保護体８２０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）から、実施例１−（１）〜（３）の方法に準じ、上記ベンゾイソチアゾロン体１２９ｍｇを黄色固体として得た。
（８）
2004039809.tif 000300
実施例１１−（９）及び、実施例１４−（１２）〜（１３）の方法に準じ、上記（７）で得られたベンゾイソチアゾロン体１１０ｍｇ（１１８μｍｏｌ）から、上記環化体４２ｍｇを黄色固体として得た。
（９）
2004039809.tif 000301
上記（８）で得られた環化体３．０ｍｇ（５．４２μｍｏｌ）から、実施例１１−（１４）の方法に準じ、上記メシル体３．０ｍｇを黄色固体として得た。
（１０）
2004039809.tif 000302
上記（９）で得られたメシル体３．０ｍｇ（４．７５μｍｏｌ）をトルエン４５０μＬに溶解し、室温下、ピロリジン４５μＬと炭酸水素ナトリウム４５ｍｇの水溶液４５０μＬを加えた後、封管中、１３０℃で１２時間攪拌した。この反応溶液を室温にもどした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾別した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、上記ピロリジノエチル体３．０ｍｇを淡黄色固形物として得た。
（１１）
2004039809.tif 000303
上記（１０）で得られたピロリジノエチル体２．５ｍｇ（４．１２μｍｏｌ）から、実施例１−（６）の方法に準じ、目的化合物［７９］の塩酸塩２ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［７９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−２．１２（９Ｈ，ｍ），２．１８−２．３３（３Ｈ，ｍ），３．０１−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５３−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４１（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．１５−１０．３２（１Ｈ，ｍ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７７（Ｍ＋１）＋．
【実施例８０】下記式［８０］：
2004039809.tif 000304
で示される化合物の合成。
実施例７９−（１０）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例７９−（９）で得られたメシル体３ｍｇ（１９μｍｏｌ）とピペリジン４５μＬから、目的化合物［８０］の塩酸塩２．０ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［８０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−２．１８（１１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３６（３Ｈ，ｍ），２．９０−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．７０−９．９０（１Ｈ，ｍ），１２．９３（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９１（Ｍ＋１）＋．
【実施例８１】下記式［８１］：
2004039809.tif 000305
で示される化合物の合成。
実施例７９−（１０）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例７９−（９）で得られたメシル体３ｍｇ（１９μｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン４５μＬから、目的化合物［８１］の塩酸塩１．２ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［８１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０−４．００（２３Ｈ，ｍ），４．２８−４．４２（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．３０−９．４８（１Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０６（Ｍ＋１）＋．
【実施例８２】下記式［８２］：
2004039809.tif 000306
で示される化合物の合成。
実施例７９−（１０）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例７９−（９）で得られたメシル体２０ｍｇ（１９μｍｏｌ）と４，４−ジフルオロピペリジン３００μＬから、目的化合物［８２］の塩酸塩１４．５ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［８２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９２−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．７８（６Ｈ，ｍ），３．１２−３．３８（５Ｈ，ｍ），３．７０−３．８８（５Ｈ，ｍ），４．２８−４．４２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．７０−１０．８８（１Ｈ，ｍ），１２．９３（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５２７（Ｍ＋１）＋．
【実施例８３】下記式［８３］：
2004039809.tif 000307
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000308
実施例１１−（１２）で得られた３−インダゾリノン体１０．０ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液３００ｍＬに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２．８ｍＬ（７３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下、塩化メタンスルホニル５．００ｍＬ（６４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。得られた反応溶液に水を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。次に、この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル溶液とし、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣を１，４−ジオキサン３０ｍＬに溶解し、ピロリジン体［Ａ−３３］１１．９ｇ（１１８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で２時間攪拌し、室温にもどした。その後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記アミン体９．６１ｇを黄色固形物として得た。
（２）
2004039809.tif 000309
実施例１１−（１４）〜（１６）の方法に準じ、上記（１）で得られたアミン体９．６１ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）から、上記環化体４．６８ｇを黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000310
実施例４０−（４）の方法に準じ、上記（２）で得られた環化体２．３４ｇ（５．２３ｍｍｏｌ）から、上記アルデヒド体１．６２ｇを橙色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000311
上記（３）で得られたアルデヒド体１７１ｍｇ（３８４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３ｍＬに、室温下、アンモニアの２Ｍ−イソプロパノール溶液６．２ｍＬと無水硫酸マグネシウム１．４９ｇを加え、１時間攪拌した後、二酸化マンガン１．２７ｇを加え、１５時間攪拌した。得られた反応液をセライト濾過し、母液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記ニトリル体１０６ｍｇを橙色固形物として得た。
（５）
2004039809.tif 000312
上記（４）で得られたニトリル体１１ｍｇ（２４．８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１ｍＬに、室温下、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１ｍＬを加え、１５分間攪拌した。反応液を氷冷し、塩化水素の６Ｎ−エタノール溶液１ｍＬを滴下した後、室温下、３０分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈した後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた析出物をメタノール溶液とした後、酢酸エチルと水で希釈した。この混合溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３ｍＬ及び塩化ナトリウムを水層が飽和するまで加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾別した。濾液を濃縮し、得られた残渣にクロロホルム２ｍＬを加え、１５分間攪拌した。この懸濁液に４Ｎ−塩化水素１，４ジオキサン溶液１００μＬを滴下した後、ジエチルエーテル３ｍＬを加えた。得られた析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、上記アミジン体９．７ｍｇを紫色固形物として得た。
（６）
2004039809.tif 000313
上記（５）で得られたアミジン体４．６ｍｇ（８．６３μｍｏｌ）を１，１，３，３−テトラメトキシプロパン５００μＬに懸濁させ、封管中、１８０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温とした後、メタノールで希釈し、トリエチルアミン１ｍＬを加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物［８３］の塩酸塩０．９０ｍｇを橙色固体として得た。
上記式［８３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−０．８０（３Ｈ，ｍ），１．００−４．００（８Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．３２−５．４２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．９５−９．０３（２Ｈ，ｍ），９．４２−９．５３（１Ｈ，ｍ），１２．２９−１２．４０（１Ｈ，ｍ），１２．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４８２（Ｍ＋１）＋．
【実施例８４】下記式［８４］：
2004039809.tif 000314
で示される化合物の合成。
実施例８３−（５）で得られたアミジン体５．０ｍｇ（９．４μｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに懸濁させ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７（１１）１８２９（１９９６）に従い合成した塩化β−トリフルオロメチルビナミジニウム４．４ｍｇ（１８．８μｍｏｌ）およびナトリウムメトキシドの１．０Ｍ−メタノール溶液２２．５μＬ（２２．５μｍｏｌ）を加え、室温にて２時間半攪拌した。得られた反応液に水を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製した。引き続き実施例１−（６）に準じ、目的化合物［８４］の塩酸塩２．５ｍｇを茶色固体として得た。
上記式［８４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６４−０．７８（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．４５（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．３５−５．３９（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），９．３９（２Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２．２８−１２．３０（１Ｈ，ｍ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５５０（Ｍ＋１）＋．
【実施例８５】下記式［８５］：
2004039809.tif 000315
で示される化合物の合成。
実施例８３−（５）で得られたアミジン体１０．５ｍｇ（１９．７μｍｏｌ）のメタノール溶液３．０ｍＬに３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−２−プロペナール４．５ｍｇ（３９．４μｍｏｌ）およびナトリウムメトキシドの１．０Ｍ−メタノール溶液４７．３μＬ（４７．３μｍｏｌ）を加え、加熱還流下６時間半攪拌した。さらに３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−２−プロペナール２７．０ｍｇ（２３８μｍｏｌ）およびナトリウムメトキシドの１．０Ｍメタノール溶液２８４μｌ（２８４μｍｏｌ）を加え、加熱還流下１８時間攪拌した。得られた反応溶液を室温にした後に水を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製した。引き続き実施例１−（６）に準じ、目的化合物［８５］の塩酸塩４．８ｍｇを濃紫色固体として得た。
上記式［８５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６６−０．９０（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．４７（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．５６（２Ｈ，ｍ），５．３６−５．４２（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．８１（２Ｈ，ｓ），９．４０−９．４７（１Ｈ，ｍ），１２．２−１２．４（１Ｈ，ｍ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
【実施例８６】下記式［８６］：
2004039809.tif 000316
で示される化合物の合成。
実施例８３−（５）で得られたアミジン体９．９ｍｇ（１８．６μｍｏｌ）をエタノール３ｍＬに懸濁させ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２７，１５３７（１９９０）に従い合成した２−メトキシメチレンシクロヘキサノン５．２ｍｇ（３７．２μｍｏｌ）および酢酸ナトリウム３．７ｍｇ（４４．６μｍｏｌ）を加え、加熱還流下６時間半攪拌した。さらに２−メトキシメチレンシクロヘキサノン１０．４ｍｇ（７４．３μｍｏｌ）および酢酸ナトリウム７．３ｍｇ（８９．３μｍｏｌ）を加え、加熱還流下１０時間攪拌した。得られた反応溶液を室温にした後に１０％炭酸ナトリウム水溶液２ｍＬを加え室温で５分間攪拌した。クロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）で抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製した。引き続き実施例１−（６）に準じ、目的化合物［８６］の塩酸塩０．４ｍｇを茶色固体として得た。
上記式［８６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５３６（Ｍ＋１）＋．
【実施例８７】下記式［８７］：
2004039809.tif 000317
で示される化合物の合成。
実施例８３−（５）で得られたアミジン体１０．０ｍｇ（１８．８μｍｏｌ）のメタノール溶液３．０ｍＬにアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール５．０μＬ（３７．６μｍｏｌ）およびナトリウムメトキシドの１．０Ｍメタノール溶液４５．１μＬ（４５．１μｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間半攪拌した。さらにアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．０μＬ（７５．２μｍｏｌ）およびナトリウムメトキシドの１．０Ｍ−メタノール溶液９０．２μＬ（９０．２μｍｏｌ）を加え、５０℃で１３時間攪拌した。得られた反応溶液を室温にした後に水を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製した。引き続き実施例１−（６）に準じ、目的化合物［８７］の塩酸塩７．２ｍｇを濃紫色固体として得た。
上記式［８７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７−０．８２（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．４５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．５６−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．８３−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．３４−５．４１（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．３８−９．４５（１Ｈ，ｍ），１２．２−１２．３（１Ｈ，ｍ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
【実施例８８】下記式［８８］：
2004039809.tif 000318
で示される化合物の合成。
実施例８３−（５）で得られたアミジン体１０．０ｍｇ（１８．８μｍｏｌ）の１−ペンタノール溶液４．０ｍＬにアセチルアセトン７．７μＬ（７５．１μｍｏｌ）および酢酸８．６μＬ（１５０μｍｏｌ）を加え、１３５℃で１時間半攪拌した。さらに、アセチルアセトン７７．２μＬ（７５１μｍｏｌ）および酢酸８６．０μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加え、１３５℃で２７時間攪拌した。得られた反応溶液を室温にした後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製した。引き続き実施例１−（６）に準じ、目的化合物［８８］の塩酸塩１．３ｍｇを濃紫色固体として得た。
上記式［８８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６５−０．７９（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．５９（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．５５（６Ｈ，ｓ），２．７８−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．４９（１Ｈ，ｍ），５．３２−５．３８（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），９．４０−９．４７（１Ｈ，ｍ），１２．２−１２．４（１Ｈ，ｍ），１２．７（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５１０（Ｍ＋１）＋．
【実施例８９】下記式［８９］：
2004039809.tif 000319
で示される化合物の合成。
実施例８３−（４）で得られたニトリル体２０ｍｇ（４５．２μｍｏｌ）のメタノール溶液４．０ｍＬに、ヒドロキシルアミン１２．６ｍｇ（１８１μｍｏｌ）およびトリエチルアミン２５．２μｇ（１８１μｍｏｌ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。さらにヒドロキシルアミン１２．６ｍｇ（１８１μｍｏｌ）およびトリエチルアミン２５．２μｇ（１８１μｍｏｌ）を加え、室温にて３日間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に無水酢酸１５ｍＬを加え、１００℃で２４時間攪拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮後、トルエン共沸した。得られた残渣にテトラヒドロフラン１０ｍＬおよびメタノール１０ｍＬを加え溶解し、さらに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えて室温で３０分間攪拌した。得られた反応溶液に１Ｎ−塩酸を加えて中和した後にクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝９：１）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製した。引き続き実施例１−（６）に準じ、目的化合物［８９］の塩酸塩８．４ｍｇを黄土色固体として得た。
上記式［８９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６５−０．７６（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．４１（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．４１（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２．２５−１２．２９（１Ｈ，ｍ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４８６（Ｍ＋１）＋．
【実施例９０】下記式［９０］：
2004039809.tif 000320
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000321
実施例１１−（１０）〜（１１）の方法に準じ、実施例４９−（１）で得られたカルボン酸体２４．４ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）から、上記ヒドラジド体２４．３ｇを橙色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000322
上記（１）で得られたヒドラジド体２２．２ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液２００ｍＬに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３．３ｍＬ（７６．３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５時間攪拌した。その後、得られた反応溶液を室温にもどし、減圧濃縮し、得られた残渣にエーテル２００ｍＬを加え、得られた固体を濾取し、減圧乾燥した。引き続き実施例１５−（４）の方法に準じ、上記アルコール体１７．５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）を黄色固形物として得た。
（３）
2004039809.tif 000323
実施例８３−（１）の方法に準じ、上記（２）で得られたアルコール体１２．５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）から、上記アミン体１０．６ｇを黄色固形物として得た。
（４）
2004039809.tif 000324
実施例１−（４）〜（５）の方法に準じ、上記（３）で得られたアミン体９．７８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）から、上記環化体７．０６ｇを黄色固形物として得た。
（５）
2004039809.tif 000325
上記（４）で得られた環化体１５ｍｇ（２４．５μｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン−水（９：１）混合溶液１ｍＬに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０ｍｇ、炭酸カリウム１０ｍｇ、２−ピリジルボロン酸ジメチルエステル１０ｍｇを加え８５℃で１２時間攪拌した。得られた反応溶液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。次に、この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、上記ピリジン体５ｍｇを黄色固形物として得た。
（６）
2004039809.tif 000326
実施例１１−（１８）の方法に準じ、上記（５）で得られたピリジン体５ｍｇ（８．１９μｍｏｌ）から、目的化合物［９０］のトリフルオロ酢酸塩２．４ｍｇを暗黄色固体として得た。
上記式［９０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８−０．７０（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．４４（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．４８（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．４０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．７０−８．７２（１Ｈ，ｍ），９．４２−９．４４（１Ｈ，ｍ），１２．３（１Ｈ，ｂｓ），１２．７（１Ｈ，ｂｓ）．
ｍａｓｓ：４８１（Ｍ＋１）＋．
【実施例９１】下記式［９１］：
2004039809.tif 000327
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１５ｍｇ（２４．５μｍｏｌ）とピリミジン−５−ボロン酸から、目的化合物［９１］のトリフルオロ酢酸塩１．９ｍｇを暗黄色固体として得た。
上記式［９１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：４８２（Ｍ＋１）＋．
【実施例９２】下記式［９２］：
2004039809.tif 000328
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体５０ｍｇ（８１．６μｍｏｌ）とチアゾール−２−ボロン酸から、目的化合物［９２］の塩酸塩７．７ｍｇを暗黄色固体として得た。
上記式［９２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：４８７（Ｍ＋１）＋．
【実施例９３】下記式［９３］：
2004039809.tif 000329
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と５−アセチル−２−チオフェンボロン酸から、目的化合物［９３］のトリフルオロ酢酸塩２．６ｍｇを暗黄色固体として得た。
上記式［９３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５２８（Ｍ＋１）＋．
【実施例９４】下記式［９４］：
2004039809.tif 000330
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）とピリジン−３−ボロン酸から、目的化合物［９４］のトリフルオロ酢酸塩７．３ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［９４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：４８１（Ｍ＋１）＋．
【実施例９５】下記式［９５］：
2004039809.tif 000331
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）とピリジン−４−ボロン酸から、目的化合物［９５］のトリフルオロ酢酸塩５．９ｍｇを暗黄色固体として得た。
上記式［９５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：４８１（Ｍ＋１）＋．
【実施例９６】下記式［９６］：
2004039809.tif 000332
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000333
実施例９０−（４）で得られた環化体２０ｍｇ（３２．７μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１ｍＬに溶解し、２−ピロリジノン４．９７μＬ（６５．４μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン５．６８ｍｇ（９．８１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体３．３８ｍｇ（３．２７μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム２３．４ｍｇ（７１．９μｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１時間攪拌した。得られた反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、上記アミド体１８ｍｇを黄色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000334
実施例１−（６）の方法に準じ、上記（１）で得られたアミド体１８ｍｇ（２９．２μｍｏｌ）から、目的化合物［９６］の塩酸塩１４ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［９６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５８−０．７５（３Ｈ，ｍ），１．２２−１．４５（１Ｈ，ｍ），２．００−４．００（１３Ｈ，ｍ），４．３５−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８６（１Ｈ，ｍ），９．３７−９．４３（１Ｈ，ｍ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．５６（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４８７（Ｍ＋１）＋．
【実施例９７】下記式［９７］：
【化１】
2004039809.tif 000335
で示される化合物の合成。
実施例９６−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）とインドールから、目的化合物［９７］の塩酸塩３．３ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［９７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５１９（Ｍ＋１）＋．
【実施例９８】下記式［９８］：
2004039809.tif 000336
で示される化合物の合成。
実施例９６−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と３，５−ジメチルピラゾールから、目的化合物［９８］のトリフルオロ酢酸塩５．９ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［９８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：４９８（Ｍ＋１）＋．
【実施例９９】下記式［９９］：
2004039809.tif 000337
で示される化合物の合成。
実施例９６−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）とインダゾールから、目的化合物［９９］のトリフルオロ酢酸塩４．６ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［９９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５２０（Ｍ＋１）＋．
【実施例１００】下記式［１００］：
2004039809.tif 000338
で示される化合物の合成。
実施例９６−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と７−アザインドールから、目的化合物［１００］のトリフルオロ酢酸塩６．３ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１００］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５２０（Ｍ＋１）＋．
【実施例１０１】下記式［１０１］：
2004039809.tif 000339
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体３０ｍｇ（４９．０μｍｏｌ）と３，５−ジメチルフェニルボロン酸から、目的化合物［１０１］の塩酸塩１４．５ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１０１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５０８（Ｍ＋１）＋．
【実施例１０２】下記式［１０２］：
2004039809.tif 000340
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）とフェニルボロン酸から、目的化合物［１０２］の塩酸塩７．０ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１０２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：４８０（Ｍ＋１）＋．
【実施例１０３】下記式［１０３］：
2004039809.tif 000341
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から、目的化合物［１０３］のトリフルオロ酢酸塩５．１ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１０３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５６４（Ｍ＋１）＋．
【実施例１０４】下記式［１０４］：
2004039809.tif 000342
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と３，４−ジメトキシフェニルボロン酸から、目的化合物［１０４］のトリフルオロ酢酸塩９．０ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１０４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５４０（Ｍ＋１）＋．
【実施例１０５】下記式［１０５］：
2004039809.tif 000343
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と２、２−ジフルオロベンゾジオキソール−５−ボロン酸から、目的化合物［１０５］の塩酸塩５．２ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１０５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５６０（Ｍ＋１）＋．
【実施例１０６】下記式［１０６］：
2004039809.tif 000344
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と４−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から、目的化合物［１０６］の塩酸塩１．１ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１０６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５４６（Ｍ＋１）＋．
【実施例１０７】下記式［１０７］：
2004039809.tif 000345
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体２０ｍｇ（３２．６μｍｏｌ）と３−メトキシフェニルボロン酸から、目的化合物［１０７］のトリフルオロ酢酸塩２０．９ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１０７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５１０（Ｍ＋１）＋．
【実施例１０８】下記式［１０８］：
2004039809.tif 000346
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体２０ｍｇ（３２．６μｍｏｌ）と３−アセチルフェニルボロン酸から、目的化合物［１０８］のトリフルオロ酢酸塩１４．３ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１０８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５２２（Ｍ＋１）＋．
【実施例１０９】下記式［１０９］：
2004039809.tif 000347
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体２０ｍｇ（３２．６μｍｏｌ）と３−アセトアミドフェニルボロン酸から、目的化合物［１０９］のトリフルオロ酢酸塩１３．２ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１０９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５３７（Ｍ＋１）＋．
【実施例１１０】下記式［１１０］：
2004039809.tif 000348
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体２０ｍｇ（３２．６μｍｏｌ）と３−イソプロピルフェニルボロン酸から、目的化合物［１１０］のトリフルオロ酢酸塩８．８ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１１０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５２２（Ｍ＋１）＋．
【実施例１１１】下記式［１１１］：
2004039809.tif 000349
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体２０ｍｇ（３２．６μｍｏｌ）と３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から、目的化合物［１１１］のトリフルオロ酢酸塩１０．７ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１１１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５１６（Ｍ＋１）＋．
【実施例１１２】下記式［１１２］：
2004039809.tif 000350
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と２−メトキシフェニルボロン酸から、目的化合物［１１２］のトリフルオロ酢酸塩８．６ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１１２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５１０（Ｍ＋１）＋．
【実施例１１３】下記式［１１３］：
2004039809.tif 000351
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と４−メトキシフェニルボロン酸から、目的化合物［１１３］のトリフルオロ酢酸塩５．３ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１１３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５１０（Ｍ＋１）＋．
【実施例１１４】下記式［１１４］：
2004039809.tif 000352
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と２−ニトロフェニルボロン酸から、目的化合物［１１４］のトリフルオロ酢酸塩６．８ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１１４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５２５（Ｍ＋１）＋．
【実施例１１５】下記式［１１５］：
2004039809.tif 000353
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と４−アミノフェニルボロン酸から、目的化合物［１１５］のトリフルオロ酢酸塩８．５ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１１５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：４９５（Ｍ＋１）＋．
【実施例１１６】下記式［１１６］：
2004039809.tif 000354
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と４−ヒドロキシフェニルボロン酸から、目的化合物［１１６］のトリフルオロ酢酸塩１．３ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１１６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
【実施例１１７】下記式［１１７］：
2004039809.tif 000355
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と３−アミノフェニルボロン酸から、目的化合物［１１７］のトリフルオロ酢酸塩１０．８ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１１７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：４９５（Ｍ＋１）＋．
【実施例１１８】下記式［１１８］：
2004039809.tif 000356
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から、目的化合物［１１８］のトリフルオロ酢酸塩５．６ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１１８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５６４（Ｍ＋１）＋．
【実施例１１９】下記式［１１９］：
2004039809.tif 000357
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸から、目的化合物［１１９］のトリフルオロ酢酸塩５．５ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１１９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５５１（Ｍ＋１）＋．
【実施例１２０】下記式［１２０］：
2004039809.tif 000358
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸から、目的化合物［１２０］のトリフルオロ酢酸塩４．８ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１２０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５７７（Ｍ＋１）＋．
【実施例１２１】下記式［１２１］：
2004039809.tif 000359
で示される化合物の合成。
実施例９０−（５）及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と（４−メチルスルホニルフェニルボロン酸から、目的化合物［１２１］のトリフルオロ酢酸塩７．３ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１２１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５５８（Ｍ＋１）＋．
【実施例１２２】下記式［１２２］：
2004039809.tif 000360
で示される化合物の合成。
実施例４３−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）とピロリジンから、目的化合物［１２２］のトリフルオロ酢酸塩１．５ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１２２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−０．８０（３Ｈ，ｍ），１．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．９５−４．３８（１５Ｈ，ｍ），４．３８−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），７．０２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（１Ｈ，ｍ），９．２２−９．３０（１Ｈ，ｍ），１２．０２−１２．２３（２Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４７３（Ｍ＋１）＋．
【実施例１２３】下記式［１２３］：
2004039809.tif 000361
で示される化合物の合成。
実施例４３−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジンから、目的化合物［１２３］のトリフルオロ酢酸塩１．７ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１２３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋１）＋．
【実施例１２４】下記式［１２４］：
2004039809.tif 000362
で示される化合物の合成。
実施例４３−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と３−アザビシクロ［３，２，２］ノナンから、目的化合物［１２４］のトリフルオロ酢酸塩１．５ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１２４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５２７（Ｍ＋１）＋．
【実施例１２５】下記式［１２５］：
2004039809.tif 000363
で示される化合物の合成。
実施例４３−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジンから、目的化合物［１２５］のトリフルオロ酢酸塩１．９ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１２５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋１）＋．
【実施例１２６】下記式［１２６］：
2004039809.tif 000364
で示される化合物の合成。
実施例４３−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と４−メチルピペリジンから、目的化合物［１２６］のトリフルオロ酢酸塩１．４ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１２６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５０１（Ｍ＋１）＋．
【実施例１２７】下記式［１２７］：
2004039809.tif 000365
で示される化合物の合成。
実施例４３−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）とヘキサメチレンイミンから、目的化合物［１２７］のトリフルオロ酢酸塩１．７ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１２７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５０１（Ｍ＋１）＋．
【実施例１２８】下記式［１２８］：
2004039809.tif 000366
で示される化合物の合成。
実施例４３−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と１−（２−フルオロフェニル）−ピペラジンから、目的化合物［１２８］のトリフルオロ酢酸塩１．１ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１２８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５８２（Ｍ＋１）＋．
【実施例１２９】下記式［１２９］：
2004039809.tif 000367
で示される化合物の合成。
実施例４３−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と１−（２−ピリジル）ピペラジンから、目的化合物［１２９］のトリフルオロ酢酸塩１．１ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１２９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５６５（Ｍ＋１）＋．
【実施例１３０】下記式［１３０］：
2004039809.tif 000368
で示される化合物の合成。
実施例４３−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例９０−（４）で得られた環化体１０ｍｇ（１６．３μｍｏｌ）と１−ベンジルピペラジンから、目的化合物［１３０］のトリフルオロ酢酸塩１．０ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１３０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５７８（Ｍ＋１）＋．
【実施例１３１】下記式［１３１］：
2004039809.tif 000369
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000370
実施例９０−（３）で得られたアミン体３２０ｍｇ（４２１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１８ｍＬとメタノール６ｍＬに溶かし、窒素雰囲気下１０％パラジウム炭素触媒６４ｍｇを加えた。反応系を水素に置換して、室温にて１時間攪拌した。得られた反応液をセライトろ過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、上記還元体２９０ｍｇを黄褐色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000371
実施例１−（４）の方法に準じ、上記（１）で得られた還元体２９０ｍｇ（４２１μｍｏｌ）から、上記フェノール体２００ｍｇを黄褐色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000372
実施例７２−（２）の方法に準じ、上記（２）で得られたフェノール体２００ｍｇ（３６３μｍｏｌ）から、上記ヒドロキシメチル体２１０ｍｇを黄土色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000373
上記（３）で得られたヒドロキシメチル体２１０ｍｇ（３６３μｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液１０ｍＬに、０℃でトリエチルアミン２０２μＬ（７２５μｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン８．９ｍｇ（７２．５μｍｏｌ）及び塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル１４１μＬ（５４４μｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。室温にて反応溶液を３０分間攪拌した。さらに０℃でトリエチルアミン６０６μＬ（２．１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１６．７ｍｇ（２１７μｍｏｌ）及び塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル３２４μＬ（１．６３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。室温にて反応溶液を１時間半攪拌した。得られた反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記ＴＢＤＰＳ保護体２５７ｍｇを黄掲色固体として得た。
（５）
2004039809.tif 000374
実施例１−（５）及び、実施例１５−（４）の方法に準じ、上記（４）で得られたＴＢＤＰＳ保護体２５７ｍｇ（３１３μｍｏｌ）から、上記アルコール体１３０ｍｇを黄褐色固体として得た。
（６）
2004039809.tif 000375
実施例１１−（１７）及び、実施例１−（６）の方法に準じ、上記（５）で得られたアルコール体１１．３ｍｇ（２０．１μｍｏｌ）とピペリジンから、目的化合物［１３１］の塩酸塩４．６ｍｇを黄緑色固体として得た。
上記式［１３１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−０．６８（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．８５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７１−３．４６（８Ｈ，ｍ），３．５４−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．５２（３Ｈ，ｍ），５．３３−５．４３（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．４３−９．５９（１Ｈ，ｍ），９．９８−１０．０（１Ｈ，ｍ），１２．７−１２．９（１Ｈ，ｍ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０１（Ｍ＋１）＋．
【実施例１３２】下記式［１３２］：
2004039809.tif 000376
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び、実施例１−（６）の方法に準じ、実施例１３１−（５）で得られたアルコール体１８．４ｍｇ（３２．７μｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジンから、目的化合物［１３２］の塩酸塩６．９ｍｇを暗緑色固体として得た。
上記式［１３２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５１６（Ｍ＋１）＋．
【実施例１３３】下記式［１３３］：
2004039809.tif 000377
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び、実施例１−（６）の方法に準じ、実施例１３１−（５）で得られたアルコール体２０．７ｍｇ（３６．８μｍｏｌ）とＮ−アセチルピペラジンから、目的化合物［１３３］の塩酸塩１１．７ｍｇを暗緑色固体として得た。
上記式［１３３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：５４４（Ｍ＋１）＋．
【実施例１３４】下記式［１３４］：
2004039809.tif 000378
で示される化合物の合成。
実施例８３−（１）、実施例１１−（１４）〜（１６）、及び実施例１１−（１８）の方法に準じ、実施例７６−（２）で得られたアルコール体１４０ｍｇ（３５１μｍｏｌ）から、目的化合物［１３４］の塩酸塩９．６ｍｇを暗緑色固形物として得た。
上記式［１３４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８（３Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｍ），２．００−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．４０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｍ），１２．２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４０４（Ｍ＋１）＋．
【実施例１３５】下記式［１３５］：
2004039809.tif 000379
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000380
実施例１１−（１４）の方法に準じ、実施例８３−（２）で得られた環化体２４０ｍｇ（５３６μｍｏｌ）から、上記メシル体２７０ｍｇを黄色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000381
実施例１３１−（１）の方法に準じ、上記（１）で得られたメシル体９０ｍｇ（１７１μｍｏｌ）から、上記メチル体２４ｍｇを黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000382
実施例１−（６）の方法に準じ、上記（２）で得られたメチル体２４ｍｇ（５５．６μｍｏｌ）から、目的化合物［１３５］の塩酸塩１５ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１３５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−０．７５（３Ｈ，ｍ），１．２５−１．４１（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．６１（６Ｈ，ｍ），２．６３−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（１Ｈ，ｍ），９．３５−９．４５（１Ｈ，ｍ），１２．２０−１２．３１（１Ｈ，ｍ），１２．５５−１２．６５（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４１８（Ｍ＋１）＋．
【実施例１３６】下記式［１３６］：
2004039809.tif 000383
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び、実施例１−（６）の方法に準じ、実施例１３５−（１）で得られたメシル体８０ｍｇ（１７９μｍｏｌ）とモルホリンから、目的化合物［１３６］の塩酸塩４９ｍｇを黄色固体として得た。
上記式［１３６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６２−０．７８（３Ｈ，ｍ），１．３０−１．４２（１Ｈ，ｍ），２．２２−３．４０（９Ｈ，ｍ），３．６０−４．００（６Ｈ，ｍ），４．３５−４．５２（３Ｈ，ｍ），５．１２−５．２３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．８２−１１．０１（１Ｈ，ｍ），１２．２４（１Ｈ，ｓ），１２．８９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
【実施例１３７】下記式［１３７］：
2004039809.tif 000384
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000385
実施例１３５−（１）で得られたメシル体８０ｍｇ（１７９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬに、室温下、ナトリウムメトキシドの１Ｍ−メタノール溶液を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温とし、クロロホルムで希釈した後、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、上記メトキシメチル体５６ｍｇを黄色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000386
実施例１１−（１８）の方法に準じ、上記（１）で得られたメトキシメチル体５６ｍｇ（１２１μｍｏｌ）から、目的化合物［１３７］の塩酸塩４０ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１３７］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−０．８０（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．５０（１Ｈ，ｍ），２．２０−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．７２−４．６０（５Ｈ，ｍ），５．２０−５．３１（１Ｈ，ｍ），６．８９−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（１Ｈ，ｍ），９．３８−９．４８（１Ｈ，ｍ），１２．２０−１２．３８（１Ｈ，ｍ），１２．６２−１２．７０（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４４８（Ｍ＋１）＋．
【実施例１３８】下記式［１３８］：
2004039809.tif 000387
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000388
実施例１３５−（１）で得られたメシル体５０ｍｇ（９５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬに、室温下、ナトリウム２−メトキシエトキシドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液５ｍＬを加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温とし、クロロホルムで希釈した後、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、上記メトキシエトキシメチル体１２ｍｇを黄色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000389
実施例１１−（１８）の方法に準じ、上記（１）で得られたメトキシエトキシメチル体１２ｍｇ（２３．７μｍｏｌ）から、目的化合物［１３８］の塩酸塩６．２ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１３８］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−０．７８（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．５０（１Ｈ，ｍ），２．２０−４．２０（１４Ｈ，ｍ），４．３８−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８７（１Ｈ，ｍ），９．３５−９．４５（１Ｈ，ｍ），１２．１８−１２．３２（１Ｈ，ｍ），１２．５５−１２．７０（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４９２（Ｍ＋１）＋．
【実施例１３９】下記式［１３９］：
2004039809.tif 000390
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000391
実施例８３−（３）で得られたアルデヒド体１９７ｍｇ（４４２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１００ｍＬを−７８℃とし、臭化アリルマグネシウムの１Ｍ−ジエチルエーテル溶液２．６４ｍＬを滴下し、同温下、１５分間攪拌した。反応液に酢酸５００μＬを滴下した後、室温とした。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、上記ジアステレオマー混合物であるアルコール体１２７ｍｇを黄色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000392
上記（１）で得られたジアステレオマー混合物であるアルコール体７４ｍｇをキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ）にて分割し、保持時間の短い上記キラルアルコール体Ａ３０ｍｇと保持時間の長い上記キラルアルコール体Ｂ３８ｍｇをそれぞれ黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000393
上記（２）で得られたキラルアルコール体Ａ３０ｍｇ（６１．５μｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１５ｍＬを７０℃とし、水素化ナトリウム１６ｍｇ（６０％油性）を加えて、この温度で１０分間攪拌した。得られた反応液を０℃とした後、臭化アリル３４μＬを加え、さらに３０分間攪拌した。この溶液に酢酸１００μＬを滴下した後、ピロリジン５５μＬを滴下した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記アリルエーテル体５．１ｍｇを黄色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000394
上記（３）で得られたアリルエーテル体５．１ｍｇ（９．７７μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液３ｍＬに、室温、アルゴン雰囲気下でベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム７９５μｇを加え、１５時間攪拌した。得られた反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記環化体５．０ｍｇを黄色固体として得た。
（５）
2004039809.tif 000395
実施例１３１−（１）の方法に準じ、上記（４）で得られた環化体５．０ｍｇ（１０．０μｍｏｌ）から、上記テトラヒドロピラン体５．０ｍｇを黄色固体として得た。
（６）
2004039809.tif 000396
実施例１−（６）の方法に準じ、上記（５）で得られたテトラヒドロピラン体２．０ｍｇ（３．９８μｍｏｌ）から、目的化合物［１３９］の塩酸塩２．０ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１３９］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５２−０．７８（３Ｈ，ｍ），１．２２−１．９８（８Ｈ，ｍ），２．８８−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．５０−４．１１（６Ｈ，ｍ），４．３５−４．５３（３Ｈ，ｍ），５．１８−５．３５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８８（１Ｈ，ｍ），９．３８−９．４８（１Ｈ，ｍ），１２．２０−１２．３５（１Ｈ，ｍ），１２．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４８８（Ｍ＋１）＋．
【実施例１４０】下記式［１４０］：
2004039809.tif 000397
で示される化合物の合成。
実施例１３９−（３）〜（４）、実施例１３１−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例１３９−（２）で得られたキラルアルコール体３８ｍｇ（７７．９μｍｏｌ）から、目的化合物［１４０］の塩酸塩３．２ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１４０］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
ｍａｓｓ：４８８（Ｍ＋１）＋．
【実施例１４１】下記式［１４１］：
2004039809.tif 000398
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１４）、実施例１３１−（１）及び実施例１−（６）の方法に準じ、実施例１１−（１６）で得られた環化体８．５ｍｇから、目的化合物［１４１］の塩酸塩１．８ｍｇを暗紫色固体として得た。
上記式［１４１］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．００−２．７０（７Ｈ，ｍ），２．８０−４．４０（６Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｍ），１１．８（１Ｈ，ｍ），１２．６（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４０４（Ｍ＋１）＋．
【実施例１４２】下記式［１４２］：
2004039809.tif 000399
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000400
実施例１１−（１０）〜（１１）、実施例９０−（２）及び、実施例１５−（４）の方法に準じ、実施例４８−（１）の出発原料であるカルボン酸体３８２ｍｇ（６９６μｍｏｌ）とヒドラジン体［Ａ−３４］３０４ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）から、インダゾリノン体２５０ｍｇを黄褐色粘性液体として得た。
（２）
2004039809.tif 000401
実施例８３−（１）の方法に準じ、上記（１）で得られたインダゾリノン体３８．０ｍｇ（６２．０μｍｏｌ）から、上記アミン体６．８ｍｇを黄褐色粘性液体として得た。
（３）
2004039809.tif 000402
実施例１−（４）〜（６）の方法に準じ、上記（２）で得られたアミン体６．８ｍｇ（９．７７μｍｏｌ）から、目的化合物［１４２］の塩酸塩１．４ｍｇを濃紫色固体として得た。
上記式［１４２］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−０．７２（３Ｈ，ｍ），１．２５−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６８−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．２５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．３３−９．４２（１Ｈ，ｍ），１２．１５−１２．２４（１Ｈ，ｍ），１２．７（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４１８（Ｍ＋１）＋．
【実施例１４３】下記式［１４３］：
2004039809.tif 000403
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び、実施例１−（６）の方法に準じ、実施例１３１−（５）で得られたアルコール体１０．０ｍｇ（１７．７μｍｏｌ）とシクロペンチルアミンから、目的化合物［１４３］の塩酸塩６．４ｍｇを黄緑色固体として得た。
上記式［１４３］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５２−０．７４（３Ｈ，ｍ），１．０６−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．８２−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．０９−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．４６（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．４２（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．０５−９．１５（１Ｈ，ｍ），９．２３−９．３４（１Ｈ，ｍ），９．４２−９．５５（１Ｈ，ｍ），１２．６６−１２．７０（１Ｈ，ｍ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０１（Ｍ＋１）＋．
【実施例１４４】下記式［１４４］：
2004039809.tif 000404
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び、実施例１−（６）の方法に準じ、実施例１３１−（５）で得られたアルコール体１０．０ｍｇ（１７．７μｍｏｌ）とシクロプロピルアミンから、目的化合物［１４４］の塩酸塩４．７ｍｇを黄緑色固体として得た。
上記式［１４４］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６０−０．９０（５Ｈ，ｍ），０．９０−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．３０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．５１（３Ｈ，ｍ），５．２４−５．４２（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．３５−９．６０（３Ｈ，ｍ），１２．７−１２．８（１Ｈ，ｍ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４７３（Ｍ＋１）＋．
【実施例１４５】下記式［１４５］：
2004039809.tif 000405
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び、実施例１−（６）の方法に準じ、実施例１３１−（５）で得られたアルコール体１０．０ｍｇ（１７．７μｍｏｌ）とｔ−ブチルアミンから、目的化合物［１４５］の塩酸塩４．７ｍｇを黄緑色固体として得た。
上記式［１４５］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５５−０．７７（３Ｈ，ｍ），１．０５−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．０３−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．２７−５．３８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６０−８．８５（１Ｈ，ｍ），９．０５−９．２５（１Ｈ，ｍ），９．３５−９．６５（１Ｈ，ｍ），１２．７−１２．９（１Ｈ，ｍ），１２．９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４８９（Ｍ＋１）＋．
【実施例１４６】下記式［１４６］：
2004039809.tif 000406
で示される化合物の合成。
実施例１１−（１７）及び、実施例１−（６）の方法に準じ、実施例１３１−（５）で得られたアルコール体１０．０ｍｇ（１７．７μｍｏｌ）とトリフルオロエチルアミンから、目的化合物［１４６］の塩酸塩５．０ｍｇを黄緑色固体として得た。
上記式［１４６］で示される化合物のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５９−０．９２（３Ｈ，ｍ），１．０５−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４５−４．１０（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４６（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．４２（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．４０−９．６５（１Ｈ，ｍ），１２．６−１２．８（１Ｈ，ｍ），１２．８（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５１５（Ｍ＋１）＋．
参考例１
下記式［Ａ−１］：
2004039809.tif 000407
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000408
２−アミノ−３−ニトロフェノール７７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、イミダゾール６８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル９０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を氷浴下にて順次加え、反応液を室温にて終夜攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮し、上記ＴＢＳ保護体１４０ｍｇを濃橙色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000409
上記（１）で得られたＴＢＳ保護体１４０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド９８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を水浴下にて徐々に加え、反応液を室温にて１０分間攪拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮して、上記臭素化体１６９ｍｇを濃黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000410
上記（２）で得られた臭素化体１６５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下５％白金炭素触媒３３ｍｇを加えた。反応系を水素に置換して、室温にて８時間攪拌した。得られた反応液をセライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物［Ａ−１］１５１ｍｇを濃茶色油状物として得た。
参考例２
下記式［Ａ−２］：
2004039809.tif 000411
で示される化合物の合成。
国際公開第０２／０２５５０号パンフレットの一般式（ＩＩ−ｄ）の方法に準じて得たエチル（２−フルオロ−３−ヨードフェニル）オキソアセテート１０．０ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ及びメタノール１００ｍＬに溶解し、炭酸水素ナトリウム７．８４ｇ（９３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応系内を窒素置換した。得られた反応液に、窒素気流下、室温で酢酸パラジウム（ＩＩ）７５ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１８５ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応系内を一酸化炭素で置換した。この反応液を７０℃にて２時間攪拌した後、室温に戻し、クロロホルムにて希釈し、水及び塩化アンモニウム飽和水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物［Ａ−２］２．９０ｇを黄色固体として得た。
参考例３
下記式［Ａ−３−１］〜［Ａ−３−５］：
2004039809.tif 000412
で示される化合物の合成。
有機合成化学協会誌，５９（８）７７９（２００１）及び参考例１−（１）の方法に準じ、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール、（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール、２−アミノエタノールに対して、それぞれスルホニル化及びシリル化を行ない、それぞれ対応するＯ−シリル−スルホンアミド体［Ａ−３−１］〜［Ａ−３−５］を合成した。
参考例４
下記式［Ａ−４］：
2004039809.tif 000413
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000414
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９（５）１６２５（１９７７）の方法で合成した（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２’−ヒドロキシエチル）シクロペンタノールから、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５７（７）２０１９（１９８４）の方法に従い、上記ＴＢＳ体を得た。
（２）
2004039809.tif 000415
上記（１）で得られたＴＢＳ体９．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）をトルエン１５０ｍＬに溶解し、氷冷下、安息香酸９．８ｇ（８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２１ｇ（８０ｍｍｏｌ）、及びアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液３５ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した。得られた反応溶液に水を加え、室温で３０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、濾液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記ベンゾイル体９．８ｇを無色油状物として得た。
（３）
2004039809.tif 000416
上記（２）で得られたベンゾイル体４．５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、氷冷下、水酸化ナトリウムの０．０５Ｍメタノール溶液１５０ｍＬを加え、室温で１２時間攪拌した。得られた反応液をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記アルコール体２．６ｇを無色油状物として得た。
（４）
2004039809.tif 000417
上記（３）で得られたアルコール体５６６ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍＬに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン４１４μＬ（２．９７ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル２３１μＬ（２．９７ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。得られた反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、目的化合物［Ａ−４］７４６ｍｇを淡黄色油状物として得た。
参考例５
下記式［Ａ−５］：
2004039809.tif 000418
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000419
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９９（５）１６２５（１９７７）の方法に従い、ノルカンファーから上記ジオール体を得た。
（２）
2004039809.tif 000420
参考例４−（１）〜（２）の方法に準じ、上記（１）で得られたジオール体から、上記ベンゾイル体を得た。
（３）
2004039809.tif 000421
上記（２）で得られたベンゾイル体４．５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム８０ｍＬに溶解し、氷冷下、塩酸メタノール２０ｍＬを加えた。得られた反応溶液を氷冷下、１５分間攪拌した後、クロロホルムを加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水、及び飽和食塩水で順次洗浄した。さらに、この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記アルコール体２．７ｇを無色油状物として得た。
（４）
2004039809.tif 000422
参考例４−（４）の方法に準じて、上記（３）で得られたアルコール体１９４ｍｇ（８２６μｍｏｌ）から、目的化合物［Ａ−５］２５８ｍｇを淡黄色油状物として得た。
参考例６
下記式［Ａ−６］：
2004039809.tif 000423
で示される化合物の合成。
参考例４−（３）〜（４）と同様の操作により、参考例５−（２）で得られたベンゾイル体から、目的化合物［Ａ−６］を得た。
参考例７
下記式［Ａ−７］：
2004039809.tif 000424
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000425
参考例４−（１）で得られたＴＢＳ体４ｇ（１６ｍｍｏｌ）をクロロホルム８０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３．４ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン６００ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）、及び塩化ベンゾイル２．２ｍＬ（１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。得られた反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記ベンゾイル体５．６ｇを無色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000426
参考例５−（３）〜（４）の方法に準じ、上記（１）で得られたベンゾイル体５８３ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）から、目的化合物［Ａ−７］６７０ｍｇを無色油状物として得た。
参考例８
下記式［Ａ−８］：
2004039809.tif 000427
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000428
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２０  ２４６７（１９９６）を参考にして合成した（Ｓ）−ヘキサン−１，５−ジオール２９．９ｇ（２５３ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルから、参考例１−（１）の方法に準じて、上記ＴＢＤＰＳ体８８．２ｇを無色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000429
参考例４−（４）の方法に準じて、上記（１）で得られたＴＢＤＰＳ体５３５ｍｇ（１．５ｍｏｌ）から、目的化合物［Ａ−８］６５２ｍｇを無色油状物として得た。
参考例９
下記式［Ａ−９］：
2004039809.tif 000430
で示される化合物の合成。
参考例８と同様の操作により、（Ｒ）−ヘキサン−１，５−ジオールから、目的化合物［Ａ−９］を得た。
参考例１０
下記式［Ａ−１０］：
2004039809.tif 000431
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000432
参考例７−（１）の方法に準じ、参考例８−（１）で得られたＴＢＤＰＳ体２ｇ（５．６ｍｍｏｌ）から、上記ベンゾイル体２．６ｇを無色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000433
上記（１）で得られたベンゾイル体２．５ｇ（５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１６ｍＬに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１６ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応液をジエチルエーテル１００ｍＬで希釈し、０．１Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記アルコール体１．２ｇを無色油状物として得た。
（３）
2004039809.tif 000434
参考例４−（４）の方法に準じて、上記（２）で得られたアルコール体３７８ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）から、目的化合物［Ａ−１０］を無色油状物として得た。このものを単離精製せずに用いた。
参考例１１
下記式［Ａ−１１］：
2004039809.tif 000435
で示される化合物の合成。
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２０  ２４６７（１９９６）を参考にして合成した（Ｒ）−ヘキサン−１，５−ジオールから、参考例８−（１）及び参考例１０の方法に準じて、目的化合物［Ａ−１１］を得た。
参考例１２
下記式［Ａ−１２］：
2004039809.tif 000436
で示される化合物の合成（構造式中、＊で示される位置の立体化学はシス配置である。）
（１）
2004039809.tif 000437
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６（５）１５００（１９６１）を参考に合成したシス−２，５−ジ（エトキシカルボニル）ピロリジン１０．５ｇ（４９．１ｍｍｏｌ）をピリジン３０ｍＬに溶解し、氷冷下、クロロギ酸アリル８．９ｇ（７３，６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。得られた反応溶液に炭酸水素ナトリウム水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記Ａｌｌｏｃ保護体１０．６ｇを無色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000438
上記（１）で得られたＡｌｌｏｃ保護体１０．６ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１７０ｍＬに溶解し、テトラヒドロホウ酸リチウム３．９ｇ（１７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応液にメタノールをゆっくり滴下し、炭酸水素ナトリウム水で希釈した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記ジオール体５．５ｇを無色油状物として得た。
（３）
2004039809.tif 000439
上記（２）で得られたジオール体５．５ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム２５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．１ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル４．０ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン９４０ｍｇ（７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記ラセミＴＢＳ体３．５ｇを無色油状物として得た。
（４）
2004039809.tif 000440
参考例４−（４）の方法に準じて、上記（３）で得られた化合物３．５ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）から、目的化合物［Ａ−１２］４．６ｇを無色油状物として得た。
参考例１３：
2004039809.tif 000441
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000442
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３５（７）２３６８（１９７０）を参考にして得られたシス−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサノール６０１ｍｇ（４．６２ｍｍｏｌ）から、参考例１２−（３）の方法に準じ、上記ＴＢＳ体９９５ｍｇを無色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000443
上記（１）で得られたＴＢＳ体４８９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．１１ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５ｍＬに溶解し、水浴下にて三酸化硫黄ピリジン錯体６３７ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を室温にて１０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、水（２回）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮し、上記ケトン体４４４ｍｇを無色油状物として得た。
（３）
2004039809.tif 000444
上記（２）で得られたケトン体１２１ｍｇ（１６０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、−６５℃にて１Ｍ−水素化リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液７５０μＬ（７５０μｍｏｌ）を滴下した。得られた反応液を０℃まで昇温した後、飽和ロッシェル塩水溶液と酢酸エチルを加え、室温で１時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾別した後、減圧濃縮し、上記トランスアルコール体１２２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（４）
2004039809.tif 000445
参考例４−（４）の方法に準じて、上記（３）で得られたトランスアルコール体５１８ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）から、目的化合物［Ａ−１３］６５９ｍｇを無色油状物として得た。
参考例１４
下記式［Ａ−１４］：
2004039809.tif 000446
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000447
（Ｒ）−（−）−リボース５．００ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１０ｍＬに、０℃でイミダゾール４．５０ｇ（６６．６ｍｍｏｌ）及び塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル９．０７ｍＬ（３４．８ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。室温にて反応溶液を１晩攪拌した。得られた反応溶液に１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液を加え、室温にて３０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣にピリジン３０ｍＬ及び無水酢酸１０ｍＬを加え室温にて２時間撹拌した。この反応溶液に１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記ＴＢＤＰＳ保護体１２．３ｇを淡黄色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000448
上記（１）で得られたＴＢＤＰＳ保護体１１ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍＬに溶かし、反応系内を一酸化炭素で置換した。この溶液にジエチルメチルシラン２２ｍＬ（２１５ｍｍｏｌ）及びジコバルトオクタカルボニル１．０ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩攪拌した後、得られた反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、その濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記アルコール体５．３７ｇを淡黄色固体として得た。
（３）
2004039809.tif 000449
上記（２）で得られたアルコール体１．００ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に、０℃でトリエチルアミン８６０μＬ（６．１５ｍｍｏｌ）、塩化４，４’−ジメトキシトリチル６９２ｍｇ（７８０μｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン２５１ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。室温にて反応溶液を２時間攪拌した。得られた反応溶液に水を加え、室温にて反応溶液を３０分攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記トリチル体７６５ｍｇを淡黄色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000450
参考例４−（３）に準じ、上記（３）で得られたトリチル体７１１ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）から、上記ジオール体５１１ｍｇを淡黄色固体として得た。
（５）
2004039809.tif 000451
上記（４）で得られたジオール体５１１ｍｇ（７２０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬに、０℃で６０％油性水素化ナトリウム１１６ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。室温にて反応溶液を３０分間攪拌し、得られた反応溶液に二硫化炭素２３０μＬ（３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間攪拌後、ヨウ化メチル１７０μＬ（２．７３ｍｏｌ）を加え、さらに室温にて反応溶液を１時間攪拌した。この反応溶液に１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記ジチオカーボナート体５８５ｍｇを淡黄色固体として得た。
（６）
2004039809.tif 000452
上記（５）で得られたジチオカーボナート体５８５ｍｇ（６６０μｍｏｌ）のトルエン溶液１０ｍＬに、窒素雰囲気下で水素化トリブチルスズ３６０μＬ（１．２３ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル２４ｍｇ（１４０μｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。加熱還流条件下、得られた反応溶液を一晩攪拌した。この反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記内部オレフィン体３６７ｍｇを淡黄色固体として得た。
（７）
2004039809.tif 000453
上記（６）で得られた内部オレフィン体６６５ｍｇ（９９０μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液３０ｍＬに、トリクロロ酢酸１６０ｍｇ（９７９μｍｏｌ）を徐々に加えた。室温にて反応溶液を２時間攪拌した。得られた反応溶液に炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、上記アルコール体２１３ｍｇを淡黄色固体として得た。
（８）
2004039809.tif 000454
上記（７）で得られたアルコール体１．４０ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬとメタノール３０ｍＬに溶かし、窒素雰囲気下、酸化白金触媒７００ｍｇを加えた。反応系を水素に置換して、室温にて１５時間攪拌した。得られた反応液をセライトろ過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記テトラヒドロフラン体１．２８ｇを無色油状物として得た。
（９）
2004039809.tif 000455
参考例７−（１）の方法に準じて、上記（８）で得られたテトラヒドロフラン体４０２ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）から、上記ベンゾイル体４２１ｍｇを無色油状物として得た。
（１０）
2004039809.tif 000456
参考例１０−（２）の方法に準じて、上記（９）で得られたベンゾイル体４２１ｍｇ（８８７μｍｏｌ）から、上記アルコール体４０２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（１１）
2004039809.tif 000457
上記（１０）で得られたアルコール体４０２ｍｇをジエチルエーテル５ｍＬに溶解し、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２３μＬ（１．２８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル８２μＬ（１．０６ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。得られた反応液にジエチルエーテルを加え、有機層を１Ｎ−塩酸、水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この濾液を濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かし、アジ化ナトリウム１１５ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌し、反応溶液を室温にもどした。この反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン５ｍＬとメタノール５ｍＬに溶かし、窒素雰囲気下１０％パラジウム炭素触媒７００ｍｇを加えた。反応系を水素に置換して、室温にて３時間攪拌した。得られた反応液をセライトろ過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［Ａ−１４］８１ｍｇを無色油状物として得た。
参考例１５
下記式［Ａ−１５］：
2004039809.tif 000458
で示される化合物。
（１）
2004039809.tif 000459
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２６（９）１１８５（１９８５）に従い調製したエチル（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）テトラヒドロ−５−フラニルアセタート１１．９ｇ（２９ｍｍｏｌ）をエーテル１００ｍＬに溶解し、水素化リチウムアルミニウム６６０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を氷浴下にて加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。得られた反応液に氷浴下にて無水硫酸ナトリウム１０水和物３ｇを加え、室温にて２時間攪拌した。さらに、反応液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を減圧濃縮し、上記１級アルコール体９．５２ｇを無色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000460
参考例１４−（１１）の方法に準じて、上記（１）で得られた１級アルコール体２．５０ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）から、目的化合物［Ａ−１５］２．２７ｇを無色油状物として得た。
参考例１６
下記式［Ａ−１６］：
2004039809.tif 000461
で示される化合物。
（１）
2004039809.tif 000462
ＥＰ  １２２８５５を参考にして得られた４−アセトキシピペリジン塩酸塩１．５ｇ（８．６ｍｍｏｌ）とｔ−ブチル  Ｎ−（２−オキソエチル）カルバマート１．１ｇ（６．９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かした。氷浴下にて、この溶液にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム６４１ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応液を減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで生成し、上記Ｎ−アルキルピペリジン体８５０ｍｇを無色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000463
（１）で得られたＮ−アルキルピペリジン体８５０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）に４Ｎ−塩化水素１，４−ジオキサン溶液５ｍＬを室温で加え、２時間室温で攪拌した。得られた反応液を減圧下濃縮し、目的化合物［Ａ−１６］６６６ｍｇを白色固形物として得た。
参考例１７
下記式［Ａ−１７］：
2004039809.tif 000464
で示される化合物の合成。
ＪＰ  ０４１１７３６１を参考にして合成したカルバジン酸アリル５．００ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム５０ｍＬに、（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド５．００ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）を加え、１５時間室温で攪拌した。得られた反応溶液に飽和食塩水を加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣に、塩化亜鉛１．０２ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１．４１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液５００ｍＬを加え、室温で２日間攪拌した。得られた反応溶液にヘキサンと酢酸エチルを加えた後、セライトろ過し、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物［Ａ−１７］５．０３ｇを無色油状物として得た。
参考例１８
下記式［Ａ−１８］：
2004039809.tif 000465
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000466
参考例１０−（２）で得られた脱ＴＢＤＰＳ体１．５６ｇ（７．０ｍｍｏｌ）から、参考例１３−（２）の方法に準じて、上記アルデヒド体１．５１ｇを無色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000467
参考例１７に準じて、上記（１）で得られたアルデヒド体１．５１ｇ（６．９ｍｍｏｌ）から、目的化合物［Ａ−１８］１．３３ｇを無色油状物として得た。
参考例１９
下記式［Ａ−１９］：
2004039809.tif 000468
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000469
参考例８−（１）及び参考例１０−（１）〜（２）と同様の操作により、参考例１１の出発原料である（Ｒ）−ヘキサン−１，５−ジオールから、上記一級アルコール体を得た。
（２）
2004039809.tif 000470
参考例１８と同様の操作により、上記（１）で得られた一級アルコール体から、目的化合物［Ａ−１９］を得た。
参考例２０
下記式［Ａ−２０］：
2004039809.tif 000471
で示される化合物の合成。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９（２），３２４（１９９４）を参考にして合成した５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−ペンタナール５００ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）とカルバジン酸ｔ−ブチル１９４ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）から、参考例１７の方法に準じて、目的化合物［Ａ−２０］３３５ｍｇを無色油状物として得た。
参考例２１
下記式［Ａ−２１］：
2004039809.tif 000472
で示される化合物の合成。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５６（８）１０６５（２０００）の方法を参考にして合成したケトン体１０．８ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）から、参考例１７の方法に準じて、目的化合物［Ａ−２１］７．４０ｇを無色油状物として得た。
参考例２２
下記式［Ａ−２２］：
2004039809.tif 000473
で示される化合物の合成。
３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩のラセミ体６６２ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）を水２ｍｌ及び１，４−ジオキサン４ｍＬの混合溶液に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加えた。この溶液にさらに二炭酸ジ−ｔ−ブチル１．１１ｍＬ（４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７時間攪拌した後に、得られた反応溶液に酢酸エチルを加え抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾別し、減圧濃縮し、上記Ｂｏｃ保護体９６８ｍｇを無色油状物として得た。
得られたＢｏｃ保護体９６８ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解した後、ヨウ化メチル４４９μＬ（７．２２ｍｍｏｌ）を加え、さらに氷冷下にて水素化ナトリウム２３１ｍｇ（６０％油性、５．７７ｍｍｏｌ）を加えて、この温度で５分間攪拌した。得られた反応溶液を室温にし、さらに１０時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾別した。濾液を減圧濃縮し、トルエン共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記メチルエーテル体８８５ｍｇを無色液体として得た。
得られたメチルエーテル体８８５ｍｇをクロロホルム５ｍＬに溶解した後、４Ｎ−塩化水素１，４−ジオキサン溶液５ｍＬを加え、室温にて２時間攪拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮して、ラセミ体である目的化合物［Ａ−２２］５９６ｍｇを白色固体として得た。
参考例２３
下記式［Ａ−２３］：
2004039809.tif 000474
で示される化合物の合成。
参考例２２と同様の操作により、（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩から目的化合物［Ａ−２３］を得た。
参考例２４
下記式［Ａ−２４］：
2004039809.tif 000475
で示される化合物の合成。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５１（２１）５９３５（１９９５）の方法に従い合成した（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジンから、参考例２２と同様の操作により、目的化合物［Ａ−２４］を得た。
参考例２５
下記式［Ａ−２５］：
2004039809.tif 000476
で示される化合物の合成。
参考例２２の方法に準じ、３−ヒドロキシメチルピペリジン５６９ｍｇ（４．９４ｍｍｏｌ）のラセミ体から、ラセミ体である目的化合物［Ａ−２５］３５２ｍｇを白色固体として得た。
参考例２６
下記式［Ａ−２６］：
2004039809.tif 000477
で示される化合物の合成。
参考例２２の方法に準じ、２−ヒドロキシメチルピペリジンのラセミ体８５７ｍｇ（７．４４ｍｍｏｌ）から、ラセミ体である目的化合物［Ａ−２６］８９９ｍｇを白色固体として得た。
参考例２７
下記式［Ａ−２７］：
2004039809.tif 000478
で示される化合物の合成。
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４１（９）１９３１（１９９５）に従い合成した（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピペリジンから、参考例２２と同様の操作により、目的化合物［Ａ−２７］を得た。
参考例２８
下記式［Ａ−２８］：
2004039809.tif 000479
で示される化合物の合成。
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４１（９）１９３１（１９９５）に従い合成した（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピペリジンから、参考例２２と同様の操作により、目的化合物［Ａ−２８］を得た。
参考例２９
下記式［Ａ−２９］：
2004039809.tif 000480
で示される化合物の合成。
参考例２２の方法に準じ、４−ヒドロキシピペリジン２５１ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）から、目的化合物［Ａ−２９］２２２ｍｇを乳黄色固体として得た。
参考例３０
下記式［Ａ−３０］：
2004039809.tif 000481
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000482
５−ヒドロキシペンタナールオキシム３００ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍＬに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム１９３ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液が約ｐＨ３になる様に濃塩酸とメタノールの混合溶液を滴下し、３０分間攪拌した。この反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、上記ヒドロキシルアミン体２９９ｍｇを無色油状物として得た。
（２）
2004039809.tif 000483
参考例１−（１）の方法に準じ、上記（１）で得られたヒドロキシルアミン体２３５ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）から、目的化合物［Ａ−３０］４８１ｍｇを淡黄色油状物として得た。
参考例３１
下記式［Ａ−３１］：
2004039809.tif 000484
で示される化合物の合成。
（１）
2004039809.tif 000485
カルバジン酸ｔ−ブチル３５０ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液５ｍＬに、氷浴下、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル５９０ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。得られた反応液をクロロホルムで希釈した後、１Ｎ−塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別した後、減圧濃縮して、上記スルホンヒドラジド体９１０ｍｇを白色固体として得た。
（２）
2004039809.tif 000486
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド５００μＬとＮ−メチル−２−アミノエタノール２００μＬから、参考例１７の方法に準じ、上記アミン体５９９ｍｇを得た。
（３）
2004039809.tif 000487
上記（１）で得られたスルホンヒドラジド体８１５ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）と上記（２）で得られたアミン体５９９ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）から、参考例４−（２）の方法に準じ、上記Ｎ−アルキルスルホンヒドラジド体１．３５ｇを淡黄色固体として得た。
（４）
2004039809.tif 000488
上記（３）で得られたＮ−アルキルスルホンヒドラジド体１．３５ｇから、４−ニトロベンゼンスルホニル基の脱保護を有機合成化学協会誌，５９（８）７７９（２００１）の方法に準じ、目的化合物［Ａ−３１］５７６ｍｇを無色油状物として得た。
参考例３２
下記式［Ａ−３２］：
2004039809.tif 000489
で示される化合物の合成。（構造式中、＊で示される位置の立体化学はシス配置である。）
（１）
2004039809.tif 000490
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンのラセミ体１．１２ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２０ｍＬに、１０％パラジウム炭素２５０ｍｇを加え、反応系を水素置換し、常圧室温にて３時間撹拌した。得られた反応溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮し、上記ラセミ還元体１．１４ｇを無色油状物として得た。
（２）
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上記（１）で得られたラセミ還元体１．８５ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、０℃にて攪拌しながら二炭酸ジ−ｔ−ブチル３．６３ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン６．００ｍＬ（４３．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン３．２３ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。得られた反応液に１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、上記ラセミＢｏｃ保護体２．２４ｇを無色固体として得た。
（３）
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上記（２）で得られたラセミＢｏｃ保護体１．００ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かし、０℃にて攪拌しながら炭酸カリウム６５４ｍｇ（４．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、上記ラセミエステル体１．００ｇを無色固体として得た。
（４）
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上記（３）で得られたラセミエステル体１．００ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）から、参考例１２−（２）の方法に準じ、ラセミアルコール体を無色固体として８８４ｍｇ得た。
（５）
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上記（４）で得られたラセミアルコール体２１５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）から、参考例１６−（２）の方法に準じ、ラセミ体である目的化合物［Ａ−３２］を黄色油状物として１５１ｍｇ得た。
参考例３３
下記式［Ａ−３３］：
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で示される化合物の合成。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５４，１００２９（１９８８）を参考にして合成した（２Ｒ，４Ｒ）−１−（−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン８６１ｍｇを４Ｎ−塩化水素１，４−ジオキサン３ｍＬに溶解し、室温で１９時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、ろ取し、これをジエチルエーテルで洗浄後乾燥して、白色固体３３８ｍｇを得た。この白色固体にナトリウムメトキシドの０．５Ｍ−メタノール溶液５．４ｍＬを加え、１時間攪拌した。得られた反応液を濾過し、母液を濃縮した。得られた残渣に、クロロホルム２ｍＬを加え、３０分間攪拌した後、得られた懸濁液を濾過し、母液を濃縮後、蒸留し、目的化合物［Ａ−３３］を無色透明油状物として２０５ｍｇ得た。
参考例３４
下記式［Ａ−３４］：
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で示される化合物の合成。
（１）
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参考例３１−（１）の方法に準じ、ＪＰ  ０４１１７３６１を参考にして合成したカルバジン酸アリル２．００ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）から、上記スルホンヒドラジド体３．２２ｇを白色固体として得た。
（２）
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参考例４−（１）の方法に準じ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３（１０）２３００（１９８８）を参考にして合成した（Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−プロパノール６７８ｍｇ（３．５６ｍｍｏｌ）から、上記Ｎ−アルキルスルホンヒドラジド体１．０８ｇを無色油状物として得た。
（３）
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上記（２）で得られたＮ−アルキルスルホンヒドラジド体１．０８ｇから、４−ニトロベンゼンスルホニル基の脱保護を有機合成化学協会誌，５９（８）７７９（２００１）の方法に準じ、目的化合物［Ａ−３４］３０４ｍｇを無色油状物として得た。
【産業上の利用の可能性】
上述した通り、本発明に係る化合物は、強いＣｄｋ阻害活性を有する。また、本発明に係る化合物は、強いＢｒｄＵ取り込み阻害作用を示していることから細胞増殖阻害作用を有することは明らかである。従って、本発明に係る化合物は、抗がん剤（がん治療剤）として有用である。即ち、本発明に係る新規キノキサリノン誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはエステルを含む抗がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。
【国際調査報告】
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