(57)【要約】本発明によれば、乳癌細胞株、肝癌細胞株、及び胃癌細胞株から選択される癌細胞株の全てあるいは一部を利用し、該細胞株における少なくとも１以上の遺伝子の発現レベルと抗癌剤に対する感受性の強さとを測定し、それらの相関の有無を統計的に検定することによって、腫瘍細胞の用いた抗癌剤に対する感受性に関わる遺伝子群を同定する方法が提供される。  本発明により、癌患者より取り出された腫瘍細胞及び癌細胞株における、抗癌剤に対する感受性を予測する遺伝子を選抜することができ、それらの遺伝子を用いた癌患者の抗癌剤に対する感受性の判定が可能となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳癌１２細胞株（ＨＢＣ−４，ＢＳＹ−１，ＨＢＣ−５，ＭＣＦ−７，ＭＤＡ−ＭＢ−２３１，ＫＰＬ−３Ｃ，ＫＰＬ−４，ＫＰＬ−１，Ｔ−４７Ｄ，ＨＢＣ−９，ＺＲ−７５−１，ＨＢＣ−８）、肝癌１２細胞株（ＨｅｐＧ２，Ｈｅｐ３Ｂ，Ｌｉ−７，ＰＬＣ／ＰＲＦ／５，ＨｕＨ７，ＨＬＥ，ＨＬＦ，ＨｕＨ６，ＲＢＥ，ＳＳＰ−２５，ＨｕＬ−１，ＪＨＨ−１）、及び胃癌２１細胞株（Ｓｔ−４，ＭＫＮ１，ＭＫＮ７，ＭＫＮ２８，ＭＫＮ４５，ＭＫＮ７４，ＧＣＩＹ，ＧＴ３ＴＫＢ，ＨＧＣ２７，ＡＺ５２１，４−１ｓｔ，ＮＵＧＣ−３，ＮＵＧＣ−３／５ＦＵ，ＨＳＣ−４２，ＡＧＳ，ＫＷＳ−１，ＴＧＳ−１１，ＧＭＫ−２（別名ＯＫＩＢＡ），Ｉｓｔ−１，ＧＭＫ−３，ＧＭＫ−５（別名ＡＯＴＯ））から選択される癌細胞株の全てあるいは一部を利用し、該細胞株における少なくとも１以上の遺伝子の発現レベルと抗癌剤に対する感受性の強さとを測定し、それらの相関の有無を統計的に検定することによって、腫瘍細胞の用いた抗癌剤に対する感受性に関わる遺伝子群を同定する方法。
【請求項２】
胃癌２１細胞株（Ｓｔ−４，ＭＫＮ１，ＭＫＮ７，ＭＫＮ２８，ＭＫＮ４５，ＭＫＮ７４，ＧＣＩＹ，ＧＴ３ＴＫＢ，ＨＧＣ２７，ＡＺ５２１，４−１ｓｔ，ＮＵＧＣ−３，ＮＵＧＣ−３／５ＦＵ，ＨＳＣ−４２，ＡＧＳ，ＫＷＳ−１，ＴＧＳ−１１，ＧＭＫ−２（別名ＯＫＩＢＡ），Ｉｓｔ−１，ＧＭＫ−３，ＧＭＫ−５（別名ＡＯＴＯ））から選択される癌細胞株の全てあるいは一部を利用して、胃癌細胞の用いた抗癌剤に対する感受性に関わる遺伝子群を同定する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
乳癌１２細胞株（ＨＢＣ−４，ＢＳＹ−１，ＨＢＣ−５，ＭＣＦ−７，ＭＤＡ−ＭＢ−２３１，ＫＰＬ−３Ｃ，ＫＰＬ−４，ＫＰＬ−１，Ｔ−４７Ｄ，ＨＢＣ−９，ＺＲ−７５−１，ＨＢＣ−８）から選択される癌細胞株の全てあるいは一部を利用して、乳癌細胞の用いた抗癌剤に対する感受性に関わる遺伝子群を同定する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
肝癌１２細胞株（ＨｅｐＧ２，Ｈｅｐ３Ｂ，Ｌｉ−７，ＰＬＣ／ＰＲＦ／５，ＨｕＨ７，ＨＬＥ，ＨＬＦ，ＨｕＨ６，ＲＢＥ，ＳＳＰ−２５，ＨｕＬ−１，ＪＨＨ−１）から選択される癌細胞株の全てあるいは一部を利用して、肝癌細胞の用いた抗癌剤に対する感受性に関わる遺伝子群を同定する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
癌患者の抗癌剤に対する感受性を判定する方法において、
（１）請求項１から４の何れかに記載の方法により同定された遺伝子群から、１以上の遺伝子を選択し、選択された遺伝子の各々について、その発現量に対応した点数を決定する工程、
（２）被験患者について該遺伝子の発現量を測定する工程、
（３）（２）で測定した発現量に基づき（１）で得た点数を割り当てる工程、
（４）選択された全遺伝子について割り当てられた点数を合計して合計値を求める工程、及び
（５）予め決定した閾値と該合計値を比較する工程、
を含む上記方法。
【請求項６】
癌患者のマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＳＦ１（Ｄ２６１２１）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＥＭＳ１（Ｍ９８３４３）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＳＦＲＳ９（Ｕ３０８２５）、ＮＭＢＲ（Ｍ７３４８２）、ＲＢＭＸ（Ｚ２３０６４）、ＳＯＤ１（Ｍ１３２６７）、ＮＯＬ１（Ｘ５５５０４）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＡＡＲＳ（Ｄ３２０５０）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＨＮＲＰＡ２Ｂ１（Ｍ２９０６５）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＫＩＡＡ０４３６（ＡＢ００７８９６）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）、ＭＣ３Ｒ（Ｌ０６１５５）、ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＣＡＰＮ１（Ｘ０４３６６）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＤＶＬ２（ＡＦ００６０１２）、ＬＯＣ５４５４３（ＡＪ０１１００７）、ＰＡＰＯＬＡ（Ｘ７６７７０）、ＲＰＬＰ２（Ｍ１７８８７）、及びＡＲＦ４Ｌ（Ｌ３８４９０）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いてマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法。
【請求項７】
癌患者のビノレルビンに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＹＷＨＡＱ（Ｘ５６４６８）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＳＡＴＢ１（Ｍ９７２８７）、ＣＡＭＬＧ（Ｕ１８２４２）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＣＣＮＢ１（Ｍ２５７５３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＰＴＭＡ（Ｍ２６７０８）、ＭＬＣ１ＳＡ（Ｍ３１２１１）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＳＡＲＳ（Ｘ９１２５７）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＰＰＰ４Ｃ（Ｘ７０２１８）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＥＮＴＰＤ２（Ｕ９１５１０）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）、ＩＱＧＡＰ１（Ｌ３３０７５）、ＰＡＸ５（Ｍ９６９４４）、ＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）、ＮＤＵＦＢ７（Ｍ３３３７４）、ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＨＳＤ１７Ｂ１（Ｍ３６２６３）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＩＫ３ＣＧ（Ｘ８３３６８）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＮＤＵＦＡ４（Ｕ９４５８６）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＥＥＦ１Ｂ２（Ｘ６０６５６）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＩＴＧＢ４（Ｘ５３５８７）、ＩＭＰＡ１（Ｘ６６９２２）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＭＶＤ（Ｕ４９２６０）、ＥＨＨＡＤＨ（Ｌ０７０７７）、ＴＦＰＩ２（Ｄ２９９９２）、ＭＡＲＣＫＳ（Ｍ６８９５６）、ＦＧＢ（Ｊ００１２９）、及びＧＰＤ１（Ｌ３４０４１）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いてビノレルビンに対する感受性を判定する方法。
【請求項８】
癌患者のパクリタキセルに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＡＤＨ６（Ｍ６８８９５）、ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＧＤＩ２（Ｄ１３９８８）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＲＵＮＸ２（ＡＦ００１４５０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＧＮＡＩ２（Ｘ０４８２８）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ（Ｍ６４９３０）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＤＤＸ９（Ｌ１３８４８）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）、ＰＩ３（Ｚ１８５３８）、ＮＡＰ１Ｌ１（Ｍ８６６６７）、ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＺＮＦ１６１（Ｄ２８１１８）、ＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）、ＴＬＥ１（Ｍ９９４３５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＰＴＰＲＮ（Ｌ１８９８３）、ＡＰＯＥ（Ｍ１２５２９）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＵＢＥ２Ｌ３（Ｘ９２９６２）、及びＦＧＢ（Ｊ００１２９）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いてパクリタキセルに対する感受性を判定する方法。
【請求項９】
癌患者の５−フルオロウラシルに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＯＡＺ１（Ｄ７８３６１）、ＲＰＬ３４（Ｌ３８９４１）、ＡＲＨＢ（Ｘ０６８２０）、ＲＰＳ１７（Ｍ１３９３２）、ＲＰＬ２８（Ｕ１４９６９）、ＴＲＩＰ１１（Ｌ４０３８０）、ＺＮＦ７５（Ｓ６７９７０）、ＲＰＬ３７（Ｄ２３６６１）、ＰＬＯＤ（Ｍ９８２５２）、ＣＤ８１（Ｍ３３６８０）、ＨＮＲＰＣ（Ｍ１６３４２）、ＡＰ２Ｓ１（Ｍ９７０７４）、ＧＡＰＤ（Ｘ０１６７７）、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３（Ｄ６３３９１）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＤＥＫ（Ｘ６４２２９）、ＰＥＡ１５（Ｘ８６８０９）ＰＳＭＤ７（Ｄ５００６３）及びＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いて５−フルオロウラシルに対する感受性を判定する方法。
【請求項１０】
癌患者のドキソルビシンに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＲＰＳ７（Ｍ７７２３３）、ＲＰＬ２３（Ｘ５２８３９）、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）、ＲＰＳ１５Ａ（Ｘ８４４０７）、ＡＤＣＹ１（Ｌ０５５００）、ＨＮＲＰＵ（Ｘ６５４８８）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）及びＲＰＹＲ１（Ｕ３５２３２）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いてドキソルビシンに対する感受性を判定する方法。
【請求項１１】
癌患者のシスプラチンに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＴＵＢＡ１（Ｋ００５５８）、ＧＣＰ２（Ｘ７８６８６）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、ＧＬＡ（Ｘ００３５１）及びＧＮＳ（Ｘ０６９５６）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いてシスプラチンに対する感受性を判定する方法。
【請求項１２】
患者が乳癌患者である請求項５から１１の何れかに記載の感受性を判定する方法。
【請求項１３】
患者が胃癌患者である請求項５から１１の何れかに記載の感受性を判定する方法。
【請求項１４】
患者が肝臓癌患者である請求項５から１１の何れかに記載の感受性を判定する方法。
【請求項１５】
乳癌患者のマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法において、乳癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＩＮＨＢＢ（Ｍ３１６８２）、ＮＫ４（Ｍ５９８０７）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＬＯＣ５４５５７（ＡＦ０７５０５０）、ＣＤ４７（Ｙ００８１５）、ＲＰＮ２（Ｙ００２８２）、ＡＴＰ５０（Ｘ８３２１８）、ＣＡＳＴ（Ｄ５０８２７）、ＨＰＣＡ（Ｄ１６５９３）、ＺＮＦ９（Ｍ２８３７２）、Ａ２ＬＰ（Ｕ７０６７１）、ＩＬ１８（Ｄ４９９５０）及びＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いてマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法。
【請求項１６】
肝癌患者のマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法において、肝癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＥＩＦ３Ｓ８（Ｕ４６０２５）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＰＨＢ（Ｓ８５６５５）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＳＰＰ１（Ｘ１３６９４）、ＲＡＢ７（Ｘ９３４９９）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＣＴＮ１（Ｘ１５８０４）、ＲＸＲＢ（Ｍ８４８２０）、ＰＳＭＥ２（Ｄ４５２４８）、ＨＬＡ−Ｃ（Ｍ１１８８６）、ＲＰＬ１９（Ｘ６３５２７）、ＭＡＰＫ６（Ｘ８０６９２）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、Ｇ２２Ｐ１（Ｍ３２８６５）、ＵＳＰ１１（Ｕ４４８３９）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＩＬ１０（Ｍ５７６２７）、ＲＦＣ４（Ｍ８７３３９）、ＣＲＬＦ１（ＡＦ０５９２９３）、ＲＰＳ６（Ｍ２００２０）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）及びＴＫ２（Ｕ７７０８８）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いてマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法。
【請求項１７】
胃癌患者のマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法において、胃癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＴＥＡＤ４（Ｕ６３８２４）、ＮＲ２Ｃ２（Ｕ１０９９０）、ＣＳＦ１（Ｍ３７４３５）、ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＮＦＹＣ（Ｚ７４７９２）、ＰＧＦ（Ｘ５４９３６）、ＥＲＧ（Ｍ２１５３５）、ＭＬＬＴ１（Ｌ０４２８５）、ＦＯＳ（Ｋ００６５０）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）、ＰＳＭＢ５（Ｄ２９０１１）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＴＪＰ１（Ｌ１４８３７）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、Ｃ１ＱＢＰ（Ｌ０４６３６）、ＣＤＫ１０（Ｌ３３２６４）、ＳＥＲＰＩＮＡ６（Ｊ０２９４３）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＳＦＲＰ４（ＡＦ０２６６９２）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）、ＲＰＳ９（Ｕ１４９７１）、ＡＭＤ１（Ｍ２１１５４）、ＲＰＬ２６（Ｘ６９３９２）、ＨＮＲＰＦ（Ｌ２８０１０）、ＰＴＭＳ（Ｍ２４３９８）、ＳＴＫ１２（ＡＦ００８５５２）、ＮＲ２Ｆ６（Ｘ１２７９４）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＰＳＭＤ８（Ｄ３８０４７）、ＬＡＭＰ２（Ｊ０４１８３）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（Ｍ９７７５９）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＴＰＲＫ（Ｚ７０６６０）、ＲＡＤ２３Ａ（Ｄ２１２３５）、ＳＤＨＡ（Ｄ３０６４８）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＤＡＤ１（Ｄ１５０５７）、ＨＳＰＢ１（Ｘ５４０７９）、ＰＳＭＡ６（Ｘ６１９７２）、ＫＤＥＬＲ１（Ｘ５５８８５）、Ｂ２Ｍ（ＡＢ０２１２８８）、Ｍ６ＰＲ（Ｍ１６９８５）、ＧＣＬＣ（Ｍ９０６５６）、ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＲＰＬ２４（Ｍ９４３１４）、ＳＰＩＮＴ２（Ｕ７８０９５）、ＳＴＸ４Ａ（Ｕ０７１５８）、ＳＩＡＴ８Ｂ（Ｕ３３５５１）、ＣＴＳＫ（Ｕ１３６６５）、ＤＣＩ（Ｕ２４７７４）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＩＴＰＮＢ（Ｄ３００３７）、ＹＹ１（Ｍ７６５４１）、ＲＡＢ１（Ｍ２８２０９）、ＵＢＥ２Ｌ６（ＡＦ０３１１４１）及びＰＳＭＢ７（Ｄ３８０４８）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いてマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法。
【請求項１８】
肝癌患者のパクリタキセルに対する感受性を判定する方法において、肝癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＡＬＤＨ３Ｂ１（Ｕ１０８６８）、ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＡＬＰＰ（Ｍ１３０７７）、ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＭＡＰＫＡＰＫ（Ｕ１２７７９）、ＧＰＩ（Ｋ０３５１５）、ＣＴＢＰ１（Ｕ３７４０８）、ＨＭＧＣＬ（Ｌ０７０３３）、ＣＡＰＺ（Ｕ０３２７１）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）、ＣＯＸ４ＡＬ（ＡＦ００５８８８）、ＲＰＳ２７Ａ（Ｘ６３２３７）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＧＦＡＰ（Ｊ０４５６９）、ＳＣＤ（Ｙ１３６４７）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、ＳＱＬＥ（Ｄ７８１３０）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）及びＲＦＣ４０（Ｍ８７３３８）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いてパクリタキセルに対する感受性を判定する方法。
【請求項１９】
肝癌患者の５−フルオロウラシルに対する感受性を判定する方法において、肝癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＯＡＺ１（Ｄ７８３６１）、ＲＰＬ３４（Ｌ３８９４１）、ＡＲＨＢ（Ｘ０６８２０）、ＲＰＳ１７（Ｍ１３９３２）、ＲＰＬ２８（Ｕ１４９６９）、ＴＲＩＰ１１（Ｌ４０３８０）、ＺＮＦ７５（Ｓ６７９７０）、ＲＰＬ３７（Ｄ２３６６１）、ＰＬＯＤ（Ｍ９８２５２）、ＣＤ８１（Ｍ３３６８０）、ＨＮＲＰＣ（Ｍ１６３４２）、ＡＰ２Ｓ１（Ｍ９７０７４）、ＧＡＰＤ（Ｘ０１６７７）、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３（Ｄ６３３９１）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＤＥＫ（Ｘ６４２２９）、ＰＥＡ１５（Ｘ８６８０９）ＰＳＭＤ７（Ｄ５００６３）及びＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いて５−フルオロウラシルに対する感受性を判定する方法。
【請求項２０】
肝癌患者のドキソルビシンに対する感受性を判定する方法において、肝癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＲＰＳ７（Ｍ７７２３３）、ＲＰＬ２３（Ｘ５２８３９）、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）、ＲＰＳ１５Ａ（Ｘ８４４０７）、ＡＤＣＹ１（Ｌ０５５００）、ＨＮＲＰＵ（Ｘ６５４８８）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）及びＲＰＹＲ１（Ｕ３５２３２）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いてドキソルビシンに対する感受性を判定する方法。
【請求項２１】
肝癌患者のシスプラチンに対する感受性を判定する方法において、肝癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＴＵＢＡ１（Ｋ００５５８）、ＧＣＰ２（Ｘ７８６８６）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、ＧＬＡ（Ｘ００３５１）及びＧＮＳ（Ｘ０６９５６）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、請求項５に記載の方法を用いてシスプラチンに対する感受性を判定する方法。
【請求項２２】
遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の転写産物であるＲＮＡをＤＮＡマイクロアレイにより定量することにより行う、請求項１から２１の何れかに記載の方法。
【請求項２３】
遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の転写産物であるＲＮＡを定量的ＰＣＲにより定量することにより行う、請求項１から２１の何れかに記載の方法。
【請求項２４】
遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の転写産物であるＲＮＡをノーザンブロットにより定量することにより行う、請求項１から２１の何れかに記載の方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の方法において使用するための、該ＲＮＡに相補的なオリゴヌクレオチドを含む、ＲＮＡの定量試薬。
【請求項２６】
遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の遺伝子産物である蛋白質を免疫化学的方法により定量することにより行う、請求項１から２１の何れかに記載の方法。
【請求項２７】
遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の遺伝子産物である蛋白質をＥＬＩＳＡにより定量することにより行う、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の遺伝子産物である蛋白質をウエスタンブロットにより定量することにより行う、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２６に記載の方法において使用するための、該蛋白質に対する抗体を含む免疫測定試薬。
【請求項３０】
ＳＦ１（Ｄ２６１２１）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＥＭＳ１（Ｍ９８３４３）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＳＦＲＳ９（Ｕ３０８２５）、ＮＭＢＲ（Ｍ７３４８２）、ＲＢＭＸ（Ｚ２３０６４）、ＳＯＤ１（Ｍ１３２６７）、ＮＯＬ１（Ｘ５５５０４）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＡＡＲＳ（Ｄ３２０５０）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＨＮＲＰＡ２Ｂ１（Ｍ２９０６５）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＫＩＡＡ０４３６（ＡＢ００７８９６）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）及びＭＣ３Ｒ（Ｌ０６１５５）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって癌細胞に強制発現させることによってマイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、マイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
【請求項３１】
ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＹＷＨＡＱ（Ｘ５６４６８）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＳＡＴＢ１（Ｍ９７２８７）、ＣＡＭＬＧ（Ｕ１８２４２）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＣＣＮＢ１（Ｍ２５７５３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＰＴＭＡ（Ｍ２６７０８）、ＭＬＣ１ＳＡ（Ｍ３１２１１）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＳＡＲＳ（Ｘ９１２５７）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＰＰＰ４Ｃ（Ｘ７０２１８）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＥＮＴＰＤ２（Ｕ９１５１０）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）、ＩＱＧＡＰ１（Ｌ３３０７５）、ＰＡＸ５（Ｍ９６９４４）、ＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）、ＮＤＵＦＢ７（Ｍ３３３７４）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって癌細胞に強制発現させることによってビノレルビンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、ビノレルビンに対する感受性増強薬。
【請求項３２】
ＡＤＨ６（Ｍ６８８９５）、ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＧＤＩ２（Ｄ１３９８８）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＲＵＮＸ２（ＡＦ００１４５０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＧＮＡＩ２（Ｘ０４８２８）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ（Ｍ６４９３０）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＤＤＸ９（Ｌ１３８４８）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）及びＰＩ３（Ｚ１８５３８）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって癌細胞に強制発現させることによってパクリタキセルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、パクリタキセルに対する感受性増強薬。
【請求項３３】
ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＯＡＺ１（Ｄ７８３６１）、ＲＰＬ３４（Ｌ３８９４１）、ＡＲＨＢ（Ｘ０６８２０）、ＲＰＳ１７（Ｍ１３９３２）、ＲＰＬ２８（Ｕ１４９６９）、ＴＲＩＰ１１（Ｌ４０３８０）、ＺＮＦ７５（Ｓ６７９７０）、ＲＰＬ３７（Ｄ２３６６１）及びＰＬＯＤ（Ｍ９８２５２）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによって５−フルオロウラシルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、５−フルオロウラシルに対する感受性増強薬。
【請求項３４】
ＲＰＳ７（Ｍ７７２３３）、ＲＰＬ２３（Ｘ５２８３９）、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）及びＲＰＳ１５Ａ（Ｘ８４４０７）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってドキソルビシンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、ドキソルビシンに対する感受性増強薬。
【請求項３５】
ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）及びＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってシスプラチンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、シスプラチンに対する感受性増強薬。
【請求項３６】
ＩＮＨＢＢ（Ｍ３１６８２）、ＮＫ４（Ｍ５９８０７）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＬＯＣ５４５５７（ＡＦ０７５０５０）及びＣＤ４７（Ｙ００８１５）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってマイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、乳癌のマイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
【請求項３７】
ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＥＩＦ３Ｓ８（Ｕ４６０２５）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＰＨＢ（Ｓ８５６５５）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＳＰＰ１（Ｘ１３６９４）、ＲＡＢ７（Ｘ９３４９９）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＣＴＮ１（Ｘ１５８０４）、ＲＸＲＢ（Ｍ８４８２０）、ＰＳＭＥ２（Ｄ４５２４８）、ＨＬＡ−Ｃ（Ｍ１１８８６）及びＲＰＬ１９（Ｘ６３５２７）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってマイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、肝癌のマイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
【請求項３８】
ＴＥＡＤ４（Ｕ６３８２４）、ＮＲ２Ｃ２（Ｕ１０９９０）、ＣＳＦ１（Ｍ３７４３５）ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＮＦＹＣ（Ｚ７４７９２）、ＰＧＦ（Ｘ５４９３６）、ＥＲＧ（Ｍ２１５３５）、ＭＬＬＴ１（Ｌ０４２８５）、ＦＯＳ（Ｋ００６５０）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）、ＰＳＭＢ５（Ｄ２９０１１）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＴＪＰ１（Ｌ１４８３７）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、Ｃ１ＱＢＰ（Ｌ０４６３６）、ＣＤＫ１０（Ｌ３３２６４）、ＳＥＲＰＩＮＡ６（Ｊ０２９４３）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＳＦＲＰ４（ＡＦ０２６６９２）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）、ＲＰＳ９（Ｕ１４９７１）、ＡＭＤ１（Ｍ２１１５４）、ＲＰＬ２６（Ｘ６９３９２）、ＨＮＲＰＦ（Ｌ２８０１０）、ＰＴＭＳ（Ｍ２４３９８）、ＳＴＫ１２（ＡＦ００８５５２）、ＮＲ２Ｆ６（Ｘ１２７９４）及びＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってマイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、胃癌のマイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
【請求項３９】
ＡＬＤＨ３Ｂ１（Ｕ１０８６８）、ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＡＬＰＰ（Ｍ１３０７７）、ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＭＡＰＫＡＰＫ（Ｕ１２７７９）、ＧＰＩ（Ｋ０３５１５）、ＣＴＢＰ１（Ｕ３７４０８）、ＨＭＧＣＬ（Ｌ０７０３３）、ＣＡＰＺ（Ｕ０３２７１）及びＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってパクリタキセルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、肝癌のパクリタキセルに対する感受性増強薬。
【請求項４０】
ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＯＡＺ１（Ｄ７８３６１）、ＲＰＬ３４（Ｌ３８９４１）、ＡＲＨＢ（Ｘ０６８２０）、ＲＰＳ１７（Ｍ１３９３２）、ＲＰＬ２８（Ｕ１４９６９）、ＴＲＩＰ１１（Ｌ４０３８０）、ＺＮＦ７５（Ｓ６７９７０）、ＲＰＬ３７（Ｄ２３６６１）及びＰＬＯＤ（Ｍ９８２５２）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによって５−フルオロウラシルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、肝癌の５−フルオロウラシルに対する感受性増強薬。
【請求項４１】
ＲＰＳ７（Ｍ７７２３３）、ＲＰＬ２３（Ｘ５２８３９）、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）及びＲＰＳ１５Ａ（Ｘ８４４０７）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってドキソルビシンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、肝癌のドキソルビシンに対する感受性増強薬。
【請求項４２】
ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）及びＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってシスプラチンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、肝癌のシスプラチンに対する感受性増強薬。
【請求項４３】
遺伝子ＨＳＰＡ１Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｍ１１７１７）または該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、マイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
【請求項４４】
遺伝子ＪＵＮ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｊ０４１１１）または該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、マイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
【請求項４５】
遺伝子ＣＴＳＤ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｍ１１２３３）または該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、マイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
【請求項４６】
細胞に試験物質を添加し、該細胞における
ＳＦ１（Ｄ２６１２１）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＥＭＳ１（Ｍ９８３４３）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＳＦＲＳ９（Ｕ３０８２５）、ＮＭＢＲ（Ｍ７３４８２）、ＲＢＭＸ（Ｚ２３０６４）、ＳＯＤ１（Ｍ１３２６７）、ＮＯＬ１（Ｘ５５５０４）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＡＡＲＳ（Ｄ３２０５０）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＨＮＲＰＡ２Ｂ１（Ｍ２９０６５）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＫＩＡＡ０４３６（ＡＢ００７８９６）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）及びＭＣ３Ｒ（Ｌ０６１５５）；
ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＹＷＨＡＱ（Ｘ５６４６８）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＳＡＴＢ１（Ｍ９７２８７）、ＣＡＭＬＧ（Ｕ１８２４２）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＣＣＮＢ１（Ｍ２５７５３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＰＴＭＡ（Ｍ２６７０８）、ＭＬＣ１ＳＡ（Ｍ３１２１１）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＳＡＲＳ（Ｘ９１２５７）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＰＰＰ４Ｃ（Ｘ７０２１８）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＥＮＴＰＤ２（Ｕ９１５１０）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）、ＩＱＧＡＰ１（Ｌ３３０７５）、ＰＡＸ５（Ｍ９６９４４）、ＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）及びＮＤＵＦＢ７（Ｍ３３３７４）；
ＡＤＨ６（Ｍ６８８９５）、ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＧＤＩ２（Ｄ１３９８８）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＲＵＮＸ２（ＡＦ００１４５０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＧＮＩ２（Ｘ０４８２８）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ（Ｍ６４９３０）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＤＤＸ９（Ｌ１３８４８）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）及びＰＩ３（Ｚ１８５３８）；
ＩＮＨＢＢ（Ｍ３１６８２）、ＮＫ４（Ｍ５９８０７）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＬＯＣ５４５５７（ＡＦ０７５０５０）及びＣＤ４７（Ｙ００８１５）；
ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＥＩＦ３Ｓ８（Ｕ４６０２５）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＰＨＢ（Ｓ８５６５５）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＳＰＰ１（Ｘ１３６９４）、ＲＡＢ７（Ｘ９３４９９）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＣＴＮ１（Ｘ１５８０４）、ＲＸＲＢ（Ｍ８４８２０）、ＰＳＭＥ２（Ｄ４５２４８）、ＨＬＡ−Ｃ（Ｍ１１８８６）及びＲＰＬ１９（Ｘ６３５２７）；
ＴＥＡＤ４（Ｕ６３８２４）、ＮＲ２Ｃ２（Ｕ１０９９０）、ＣＳＦ１（Ｍ３７４３５）、ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＮＦＹＣ（Ｚ７４７９２）、ＰＧＦ（Ｘ５４９３６）、ＥＲＧ（Ｍ２１５３５）、ＭＬＬＴ１（Ｌ０４２８５）、ＦＯＳ（Ｋ００６５０）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）、ＰＳＭＢ５（Ｄ２９０１１）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＴＪＰ１（Ｌ１４８３７）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、Ｃ１ＱＢＰ（Ｌ０４６３６）、ＣＤＫ１０（Ｌ３３２６４）、ＳＥＲＰＩＮＡ６（Ｊ０２９４３）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＳＦＲＰ４（ＡＦ０２６６９２）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）、ＲＰＳ９（Ｕ１４９７１）、ＡＭＤ１（Ｍ２１１５４）、ＲＰＬ２６（Ｘ６９３９２）、ＨＮＲＰＦ（Ｌ２８０１０）、ＰＴＭＳ（Ｍ２４３９８）、ＳＴＫ１２（ＡＦ００８５５２）、ＮＲ２Ｆ６（Ｘ１２７９４）及びＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）；
ＡＬＤＨ３Ｂ１（Ｕ１０８６８）、ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＡＬＰＰ（Ｍ１３０７７）、ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＭＡＰＫＡＰＫ（Ｕ１２７７９）、ＧＰＩ（Ｋ０３５１５）、ＣＴＢＰ１（Ｕ３７４０８）、ＨＭＧＣＬ（Ｌ０７０３３）、ＣＡＰＺ（Ｕ０３２７１）及びＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）；
ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＯＡＺ１（Ｄ７８３６１）、ＲＰＬ３４（Ｌ３８９４１）、ＡＲＨＢ（Ｘ０６８２０）、ＲＰＳ１７（Ｍ１３９３２）、ＲＰＬ２８（Ｕ１４９６９）、ＴＲＩＰ１１（Ｌ４０３８０）、ＺＮＦ７５（Ｓ６７９７０）、ＲＰＬ３７（Ｄ２３６６１）及びＰＬＯＤ（Ｍ９８２５２）；
ＲＰＳ７（Ｍ７７２３３）、ＲＰＬ２３（Ｘ５２８３９）、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）及びＲＰＳ１５Ａ（Ｘ８４４０７）；及び
ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）及びＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）
からなる群から選択される少なくとも１以上の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、試験物質を添加しない場合の該遺伝子の発現量と比較して該遺伝子の発現を増加させる物質を、抗癌剤に対する感受性を増強させる候補物質として選択する、抗癌剤に対する感受性を増強させる物質のスクリーニング方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法によって取得された抗癌剤に対する感受性を増強させる物質。
【請求項４８】
請求項４７に記載の物質を含む、抗癌剤に対する感受性増強薬。
【請求項４９】
ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＣＡＰＮ１（Ｘ０４３６６）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＤＶＬ２（ＡＦ００６０１２）、ＬＯＣ５４５４３（ＡＪ０１１００７）、ＰＡＰＯＬＡ（Ｘ７６７７０）、ＲＰＬＰ２（Ｍ１７８８７）、及びＡＲＦ４Ｌ（Ｌ３８４９０）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、マイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
【請求項５０】
ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＨＳＤ１７Ｂ１（Ｍ３６２６３）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＩＫ３ＣＧ（Ｘ８３３６８）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＮＤＵＦＡ４（Ｕ９４５８６）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＥＥＦ１Ｂ２（Ｘ６０６５６）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＩＴＧＢ４（Ｘ５３５８７）、ＩＭＰＡ１（Ｘ６６９２２）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＭＶＤ（Ｕ４９２６０）、ＥＨＨＡＤＨ（Ｌ０７０７７）、ＴＦＰＩ２（Ｄ２９９９２）、ＭＡＲＣＫＳ（Ｍ６８９５６）、ＦＧＢ（Ｊ００１２９）、及びＧＰＤ１（Ｌ３４０４１）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、ビノレルビンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
【請求項５１】
ＮＡＰ１Ｌ１（Ｍ８６６６７）、ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＺＮＦ１６１（Ｄ２８１１８）、ＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）、ＴＬＥ１（Ｍ９９４３５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＰＴＰＲＮ（Ｌ１８９８３）、ＡＰＯＥ（Ｍ１２５２９）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＵＢＥ２Ｌ３（Ｘ９２９６２）、及びＦＧＢ（Ｊ００１２９）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、パクリタキセルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
【請求項５２】
ＲＰＮ２（Ｙ００２８２）、ＡＴＰ５０（Ｘ８３２１８）、ＣＡＳＴ（Ｄ５０８２７）、ＨＰＣＡ（Ｄ１６５９３）、ＺＮＦ９（Ｍ２８３７２）、Ａ２ＬＰ（Ｕ７０６７１）、ＩＬ１８（Ｄ４９９５０）及びＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、マイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
【請求項５３】
ＭＡＰＫ６（Ｘ８０６９２）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、Ｇ２２Ｐ１（Ｍ３２８６５）、ＵＳＰ１１（Ｕ４４８３９）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＩＬ１０（Ｍ５７６２７）、ＲＦＣ４（Ｍ８７３３９）、ＣＲＬＦ１（ＡＦ０５９２９３）、ＲＰＳ６（Ｍ２００２０）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）及びＴＫ２（Ｕ７７０８８）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、マイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
【請求項５４】
ＰＳＭＤ８（Ｄ３８０４７）、ＬＡＭＰ２（Ｊ０４１８３）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（Ｍ９７７５９）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＴＰＲＫ（Ｚ７０６６０）、ＲＡＤ２３Ａ（Ｄ２１２３５）、ＳＤＨＡ（Ｄ３０６４８）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＤＡＤ１（Ｄ１５０５７）、ＨＳＰＢ１（Ｘ５４０７９）、ＰＳＭＡ６（Ｘ６１９７２）、ＫＤＥＬＲ１（Ｘ５５８８５）、Ｂ２Ｍ（ＡＢ０２１２８８）、Ｍ６ＰＲ（Ｍ１６９８５）、ＧＣＬＣ（Ｍ９０６５６）、ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＲＰＬ２４（Ｍ９４３１４）、ＳＰＩＮＴ２（Ｕ７８０９５）、ＳＴＸ４Ａ（Ｕ０７１５８）、ＳＩＡＴ８Ｂ（Ｕ３３５５１）、ＣＴＳＫ（Ｕ１３６６５）、ＤＣＩ（Ｕ２４７７４）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＩＴＰＮＢ（Ｄ３００３７）、ＹＹ１（Ｍ７６５４１）、ＲＡＢ１（Ｍ２８２０９）、ＵＢＥ２Ｌ６（ＡＦ０３１１４１）及びＰＳＭＢ７（Ｄ３８０４８）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、マイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
【請求項５５】
ＣＯＸ４ＡＬ（ＡＦ００５８８８）、ＲＰＳ２７Ａ（Ｘ６３２３７）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＧＦＡＰ（Ｊ０４５６９）、ＳＣＤ（Ｙ１３６４７）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、ＳＱＬＥ（Ｄ７８１３０）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）及びＲＦＣ４０（Ｍ８７３３８）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、パクリタキセルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
【請求項５６】
ＣＤ８１（Ｍ３３６８０）、ＨＮＲＰＣ（Ｍ１６３４２）、ＡＰ２Ｓ１（Ｍ９７０７４）、ＧＡＰＤ（Ｘ０１６７７）、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３（Ｄ６３３９１）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＤＥＫ（Ｘ６４２２９）、ＰＥＡ１５（Ｘ８６８０９）ＰＳＭＤ７（Ｄ５００６３）及びＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、５−フルオロウラシルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
【請求項５７】
ＡＤＣＹ１（Ｌ０５５００）ＨＮＲＰＵ（Ｘ６５４８８）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）及びＲＰＹＲ１（Ｕ３５２３２）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、ドキソルビシンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
【請求項５８】
ＴＵＢＡ１（Ｋ００５５８）、ＧＣＰ２（Ｘ７８６８６）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、ＧＬＡ（Ｘ００３５１）及びＧＮＳ（Ｘ０６９５６）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、シスプラチンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
【請求項５９】
請求項４９から５８の何れかに記載のｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドを発現するベクター。
【請求項６０】
請求項４９から５８の何れかに記載のｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド又は請求項５９に記載のベクターを含有する、抗癌剤に対する感受性増強薬。
【請求項６１】
ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＣＡＰＮ１（Ｘ０４３６６）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＤＶＬ２（ＡＦ００６０１２）、ＬＯＣ５４５４３（ＡＪ０１１００７）、ＰＡＰＯＬＡ（Ｘ７６７７０）、ＲＰＬＰ２（Ｍ１７８８７）、及びＡＲＦ４Ｌ（Ｌ３８４９０）；
ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＨＳＤ１７Ｂ１（Ｍ３６２６３）ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＩＫ３ＣＧ（Ｘ８３３６８）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＮＤＵＦＡ４（Ｕ９４５８６）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＥＥＦ１Ｂ２（Ｘ６０６５６）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＩＴＧＢ４（Ｘ５３５８７）、ＩＭＰＡ１（Ｘ６６９２２）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＭＶＤ（Ｕ４９２６０）、ＥＨＨＡＤＨ（Ｌ０７０７７）、ＴＦＰＩ２（Ｄ２９９９２）、ＭＡＲＣＫＳ（Ｍ６８９５６）、ＦＧＢ（Ｊ００１２９）、及びＧＰＤ１（Ｌ３４０４１）；
ＮＡＰ１Ｌ１（Ｍ８６６６７）、ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＺＮＦ１６１（Ｄ２８１１８）、ＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）、ＴＬＥ１（Ｍ９９４３５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＰＴＰＲＮ（Ｌ１８９８３）、ＡＰＯＥ（Ｍ１２５２９）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＵＢＥ２Ｌ３（Ｘ９２９６２）、及びＦＧＢ（Ｊ００１２９）；
ＲＰＮ２（Ｙ００２８２）、ＡＴＰ５０（Ｘ８３２１８）、ＣＡＳＴ（Ｄ５０８２７）、ＨＰＣＡ（Ｄ１６５９３）、ＺＮＦ９（Ｍ２８３７２）、Ａ２ＬＰ（Ｕ７０６７１）、ＩＬ１８（Ｄ４９９５０）及びＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）；
ＭＡＰＫ６（Ｘ８０６９２）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、Ｇ２２Ｐ１（Ｍ３２８６５）、ＵＳＰ１１（Ｕ４４８３９）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＩＬ１０（Ｍ５７６２７）、ＲＦＣ４（Ｍ８７３３９）、ＣＲＬＦ１（ＡＦ０５９２９３）、ＲＰＳ６（Ｍ２００２０）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）及びＴＫ２（Ｕ７７０８８）；
ＰＳＭＤ８（Ｄ３８０４７）、ＬＡＭＰ２（Ｊ０４１８３）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（Ｍ９７７５９）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＴＰＲＫ（Ｚ７０６６０）、ＲＡＤ２３Ａ（Ｄ２１２３５）、ＳＤＨＡ（Ｄ３０６４８）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＤＡＤ１（Ｄ１５０５７）、ＨＳＰＢ１（Ｘ５４０７９）、ＰＳＭＡ６（Ｘ６１９７２）、ＫＤＥＬＲ１（Ｘ５５８８５）、Ｂ２Ｍ（ＡＢ０２１２８８）、Ｍ６ＰＲ（Ｍ１６９８５）、ＧＣＬＣ（Ｍ９０６５６）、ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＲＰＬ２４（Ｍ９４３１４）、ＳＰＩＮＴ２（Ｕ７８０９５）、ＳＴＸ４Ａ（Ｕ０７１５８）、ＳＩＡＴ８Ｂ（Ｕ３３５５１）、ＣＴＳＫ（Ｕ１３６６５）、ＤＣＩ（Ｕ２４７７４）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＩＴＰＮＢ（Ｄ３００３７）、ＹＹ１（Ｍ７６５４１）、ＲＡＢ１（Ｍ２８２０９）、ＵＢＥ２Ｌ６（ＡＦ０３１１４１）及びＰＳＭＢ７（Ｄ３８０４８）；
ＣＯＸ４ＡＬ（ＡＦ００５８８８）、ＲＰＳ２７Ａ（Ｘ６３２３７）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＧＦＡＰ（Ｊ０４５６９）、ＳＣＤ（Ｙ１３６４７）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、ＳＱＬＥ（Ｄ７８１３０）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）及びＲＦＣ４０（Ｍ８７３３８）；
ＣＤ８１（Ｍ３３６８０）、ＨＮＲＰＣ（Ｍ１６３４２）、ＡＰ２Ｓ１（Ｍ９７０７４）、ＧＡＰＤ（Ｘ０１６７７）、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３（Ｄ６３３９１）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＤＥＫ（Ｘ６４２２９）、ＰＥＡ１５（Ｘ８６８０９）ＰＳＭＤ７（Ｄ５００６３）及びＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）；
ＡＤＣＹ１（Ｌ０５５００）、ＨＮＲＰＵ（Ｘ６５４８８）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）及びＲＰＹＲ１（Ｕ３５２３２）；及び
ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＴＵＢＡ１（Ｋ００５５８）、ＧＣＰ２（Ｘ７８６８６）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、ＧＬＡ（Ｘ００３５１）及びＧＮＳ（Ｘ０６９５６）
からなる群から選択される遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）にコードされる蛋白質に対する抗体を含有する、抗癌剤に対する感受性増強薬。
【請求項６２】
細胞に試験物質を添加し、該細胞における
ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＣＡＰＮ１（Ｘ０４３６６）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＤＶＬ２（ＡＦ００６０１２）、ＬＯＣ５４５４３（ＡＪ０１１００７）、ＰＡＰＯＬＡ（Ｘ７６７７０）、ＲＰＬＰ２（Ｍ１７８８７）、及びＡＲＦ４Ｌ（Ｌ３８４９０）；
ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＨＳＤ１７Ｂ１（Ｍ３６２６３）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＩＫ３ＣＧ（Ｘ８３３６８）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＮＤＵＦＡ４（Ｕ９４５８６）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＥＥＦ１Ｂ２（Ｘ６０６５６）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＩＴＧＢ４（Ｘ５３５８７）、ＩＭＰＡ１（Ｘ６６９２２）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＭＶＤ（Ｕ４９２６０）、ＥＨＨＡＤＨ（Ｌ０７０７７）、ＴＦＰＩ２（Ｄ２９９９２）、ＭＡＲＣＫＳ（Ｍ６８９５６）、ＦＧＢ（Ｊ００１２９）、及びＧＰＤ１（Ｌ３４０４１）；
ＮＡＰ１Ｌ１（Ｍ８６６６７）、ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＺＮＦ１６１（Ｄ２８１１８）、ＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）、ＴＬＥ１（Ｍ９９４３５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＰＴＰＲＮ（Ｌ１８９８３）、ＡＰＯＥ（Ｍ１２５２９）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＵＢＥ２Ｌ３（Ｘ９２９６２）、及びＦＧＢ（Ｊ００１２９）；
ＲＰＮ２（Ｙ００２８２）、ＡＴＰ５０（Ｘ８３２１８）、ＣＡＳＴ（Ｄ５０８２７）、ＨＰＣＡ（Ｄ１６５９３）、ＺＮＦ９（Ｍ２８３７２）、Ａ２ＬＰ（Ｕ７０６７１）、ＩＬ１８（Ｄ４９９５０）及びＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）；
ＭＡＰＫ６（Ｘ８０６９２）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、Ｇ２２Ｐ１（Ｍ３２８６５）、ＵＳＰ１１（Ｕ４４８３９）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＩＬ１０（Ｍ５７６２７）、ＲＦＣ４（Ｍ８７３３９）、ＣＲＬＦ１（ＡＦ０５９２９３）、ＲＰＳ６（Ｍ２００２０）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）及びＴＫ２（Ｕ７７０８８）；
ＰＳＭＤ８（Ｄ３８０４７）、ＬＡＭＰ２（Ｊ０４１８３）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（Ｍ９７７５９）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＴＰＲＫ（Ｚ７０６６０）、ＲＡＤ２３Ａ（Ｄ２１２３５）、ＳＤＨＡ（Ｄ３０６４８）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＤＡＤ１（Ｄ１５０５７）、ＨＳＰＢ１（Ｘ５４０７９）、ＰＳＭＡ６（Ｘ６１９７２）、ＫＤＥＬＲ１（Ｘ５５８８５）、Ｂ２Ｍ（ＡＢ０２１２８８）、Ｍ６ＰＲ（Ｍ１６９８５）、ＧＣＬＣ（Ｍ９０６５６）、ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＲＰＬ２４（Ｍ９４３１４）、ＳＰＩＮＴ２（Ｕ７８０９５）、ＳＴＸ４Ａ（Ｕ０７１５８）、ＳＩＡＴ８Ｂ（Ｕ３３５５１）、ＣＴＳＫ（Ｕ１３６６５）、ＤＣＩ（Ｕ２４７７４）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＩＴＰＮＢ（Ｄ３００３７）、ＹＹ１（Ｍ７６５４１）、ＲＡＢ１（Ｍ２８２０９）、ＵＢＥ２Ｌ６（ＡＦ０３１１４１）及びＰＳＭＢ７（Ｄ３８０４８）；
ＣＯＸ４ＡＬ（ＡＦ００５８８８）、ＲＰＳ２７Ａ（Ｘ６３２３７）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＧＦＡＰ（Ｊ０４５６９）、ＳＣＤ（Ｙ１３６４７）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、ＳＱＬＥ（Ｄ７８１３０）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）及びＲＦＣ４０（Ｍ８７３３８）；
ＣＤ８１（Ｍ３３６８０）、ＨＮＲＰＣ（Ｍ１６３４２）、ＡＰ２Ｓ１（Ｍ９７０７４）、ＧＡＰＤ（Ｘ０１６７７）、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３（Ｄ６３３９１）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＤＥＫ（Ｘ６４２２９）、ＰＥＡ１５（Ｘ８６８０９）ＰＳＭＤ７（Ｄ５００６３）及びＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）；
ＡＤＣＹ１（Ｌ０５５００）、ＨＮＲＰＵ（Ｘ６５４８８）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）及びＲＰＹＲ１（Ｕ３５２３２）；及び
ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＴＵＢＡ１（Ｋ００５５８）、ＧＣＰ２（Ｘ７８６８６）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、ＧＬＡ（Ｘ００３５１）及びＧＮＳ（Ｘ０６９５６）
からなる群から選択される少なくとも１以上の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、試験物質を添加しない場合の該遺伝子の発現量と比較して該遺伝子の発現を減少させる物質を、抗癌剤に対する感受性を増強させる候補物質として選択する、抗癌剤に対する感受性を増強させる物質のスクリーニング方法。
【請求項６３】
請求項６２の方法によって取得された抗癌剤に対する感受性を増強させる物質。
【請求項６４】
請求項６３に記載の物質を含む、抗癌剤に対する感受性増強薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、腫瘍細胞の抗癌剤に対する感受性に関わる遺伝子群を同定する方法、癌患者の抗癌剤に対する感受性を判定する方法、及び腫瘍細胞の抗癌剤に対する感受性を増強させる物質をスクリーニングする方法などに関する。
【背景技術】  種々の抗癌剤による癌化学療法は、癌の治療において最も重要な方法の一つである。抗癌剤によって有効な治療を行うためには、患者における抗癌剤に対する感受性を予測し、適切な薬剤を選抜することが重要である。抗癌剤に対する感受性を決定している遺伝子を見出すことは、感受性予測のための一つの方法である。今までに多くの遺伝子が複数の抗癌剤に対する感受性の決定因子として報告されてきた。例えば、薬剤トランスポーターであるＭＤＲ１（Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，５０６−５１４，１９９０）、ＭＲＰ２（Ｋｏｏｌ，Ｍ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７，３５３７−３５４７，１９９７；及びＴａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｋ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５６，４１２４−４１２９，１９９６）、薬物代謝酵素であるチトクローム（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ）Ｐ４５０（ＣＹＰ）ファミリー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｌ．Ｈ．ａｎｄ  Ｍｕｒｒａｙ，Ｇ．Ｉ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，８，１３３５−１３４７，２００２）、ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ−Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＧＳＴ）（Ｂａｔｉｓｔ，Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１５５４４−１５５４９，１９８６），Ｎ−ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（Ｍｅｉｓｅｌ，Ｐ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ，３，３４９−３６６，２００２）などである。さらに、各々の抗癌剤に対する感受性を規定している遺伝子として例えば以下のものが報告されている。γ−ｇｌｕｔａｍｙｌ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ（Ｎａｉｒ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２，３９２３−３９２７，１９７３）及びｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ  ｒｕｄｕｃｔａｓｅ（Ｓｃｈｉｍｋｅ，Ｒ．Ｔ．，Ｃａｎｃｅｒ，５７，１９１２−１９１７，１９８６）はｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（ＭＴＸ）に対する耐性因子である。また、ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ（Ｐｉｎｅｄｏ，Ｈ．Ｍ．ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓ，Ｇ．Ｆ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，６，１６５３−１６６４，１９８８）、ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ（Ｅａｓｔｍａｎ，Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ，Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｓ．，５７，２３３−２４９，１９９１）、ｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｄｅａｍｉｎａｓｅ（Ｃｏｈｅｎ，Ｓ．Ｓ．，Ｃａｎｃｅｒ，４０，５０９−５１８，１９７７）の活性増強は、それぞれ５−ｆｕｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌｅ（５−ＦＵ）、ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（ＣＤＤＰ）、ａｒａ−Ｃに対する抵抗性因子である。ＤＴ−ｄｉａｐｈｏｒａｓｅの活性増強は、マイトマイシンＣ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ、以下、ＭＭＣとも略す）に対する感受性因子である（Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｐｒｉｔｓｏｓ，Ｃ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５２，６９３６−６９３９，１９９２）。このように、多くの遺伝子が抗癌剤に対する感受性を決定する遺伝子として知られている。しかし、これらの既知の遺伝子だけでは抗癌剤に対する感受性を説明するには不十分であり、さらなる研究が求められている。
一方で、抗癌剤に対する感受性の予測あるいは抗癌剤に対する感受性に関与する遺伝子の予測を、ｃＤＮＡマイクロアレイやＳＮＰｓなどのゲノムワイドな解析を用いて行う試みも進んでいる。ヒト癌細胞株パネルやヒト癌のゼノグラフトでの遺伝子発現と抗癌剤に対する感受性との相関の解析も発明者らの報告も含め、報告されている（Ｓｃｈｅｒｆ，Ｕ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ，２４，２３６−２４４，２０００；Ｚｅｍｂｕｔｓｕ，Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６２，５１８−５２７，２００２；Ｄａｎ，Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６２，１１３９−１１４７，２００２；Ｓｔａｕｔｏｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９８，１０７８７−１０７９２，２００１；及び特開２００３−６１６７８号公報）。これらの研究で見出された遺伝子は、抗癌剤に対する感受性予測のマーカーとして使用することができる。さらに、これらの遺伝子のうちの一部は、実際に抗癌剤に対する感受性を決定している可能性がある。
【発明の開示】
本発明は上記した従来技術の問題点を解消することを解決すべき課題とした。すなわち、本発明の課題は、抗癌剤に対する感受性規定遺伝子の選抜に適切な細胞株のセットを与え、臓器別の解析を行うことで、より精度高く抗癌剤に対する感受性に相関する遺伝子を選抜すること、及びその中から実際に抗癌剤に対する感受性の決定に関与している遺伝子を選抜することである。本発明のさらに別の課題は、上記方法で選抜された抗癌剤に対する感受性の決定に関与している遺伝子を利用して、癌患者の抗癌剤に対する感受性を判定する方法を提供することである。本発明のさらに別の課題は、上記方法で選抜された遺伝子の中から癌細胞に強制発現又は発現抑制することによって抗癌剤に対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子を利用した抗癌剤に対する感受性増強薬を提供することである。本発明のさらに別の課題は、上記方法で選抜された遺伝子を利用して腫瘍細胞の抗癌剤に対する感受性を増強させる物質をスクリーニングする方法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討し、先ず、３種の組織（すなわち乳房、肝臓及び胃）に由来する４５細胞株よりなる、新たなヒト癌細胞パネルを構築した（表１〜５）。さらに、これら４５細胞からなる癌細胞パネルにおいて、抗癌剤に対する感受性と遺伝子の発現プロファイルを取得して評価し、発現が抗癌剤に対する感受性と相関のある遺伝子を選抜した（表６〜表１１）。また、これらの遺伝子の中から、細胞レベルにおいて抗癌剤に対する感受性を変化させる遺伝子をスクリーニングした。その結果、本発明者らは、抗癌剤に対する感受性を予測するマーカーとなりうる遺伝子を同定することに成功した。また、それら遺伝子の発現を調べることで、癌患者の抗癌剤に対する感受性を判定する方法を提供することが可能になった。さらに、それらの遺伝子の発現を増加あるいは減少させることで、抗癌剤に対する感受性を増強させる方法、並びにそれらの抗癌剤に対する感受性を増強させる物質をスクリーニングする方法を提供することが可能になった。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
即ち、本発明は、以下の（１）から（６４）に関する。
（１）  乳癌１２細胞株（ＨＢＣ−４，ＢＳＹ−１，ＨＢＣ−５，ＭＣＦ−７，ＭＤＡ−ＭＢ−２３１，ＫＰＬ−３Ｃ，ＫＰＬ−４，ＫＰＬ−１，Ｔ−４７Ｄ，ＨＢＣ−９，ＺＲ−７５−１，ＨＢＣ−８）、肝癌１２細胞株（ＨｅｐＧ２，Ｈｅｐ３Ｂ，Ｌｉ−７，ＰＬＣ／ＰＲＦ／５，ＨｕＨ７，ＨＬＥ，ＨＬＦ，ＨｕＨ６，ＲＢＥ，ＳＳＰ−２５，ＨｕＬ−１，ＪＨＨ−１）、及び胃癌２１細胞株（Ｓｔ−４，ＭＫＮ１，ＭＫＮ７，ＭＫＮ２８，ＭＫＮ４５，ＭＫＮ７４，ＧＣＩＹ，ＧＴ３ＴＫＢ，ＨＧＣ２７，ＡＺ５２１，４−１ｓｔ，ＮＵＧＣ−３，ＮＵＧＣ−３／５ＦＵ，ＨＳＣ−４２，ＡＧＳ，ＫＷＳ−１，ＴＧＳ−１１，ＧＭＫ−２（別名ＯＫＩＢＡ），Ｉｓｔ−１，ＧＭＫ−３，ＧＭＫ−５（別名ＡＯＴＯ））から選択される癌細胞株の全てあるいは一部を利用し、該細胞株における少なくとも１以上の遺伝子の発現レベルと抗癌剤に対する感受性の強さとを測定し、それらの相関の有無を統計的に検定することによって、腫瘍細胞の用いた抗癌剤に対する感受性に関わる遺伝子群を同定する方法。
（２）  胃癌２１細胞株（Ｓｔ−４，ＭＫＮ１，ＭＫＮ７，ＭＫＮ２８，ＭＫＮ４５，ＭＫＮ７４，ＧＣＩＹ，ＧＴ３ＴＫＢ，ＨＧＣ２７，ＡＺ５２１，４−１ｓｔ，ＮＵＧＣ−３，ＮＵＧＣ−３／５ＦＵ，ＨＳＣ−４２，ＡＧＳ，ＫＷＳ−１，ＴＧＳ−１１，ＧＭＫ−２（別名ＯＫＩＢＡ），Ｉｓｔ−１，ＧＭＫ−３，ＧＭＫ−５（別名ＡＯＴＯ））から選択される癌細胞株の全てあるいは一部を利用して、胃癌細胞の用いた抗癌剤に対する感受性に関わる遺伝子群を同定する、（１）記載の方法。
（３）  乳癌１２細胞株（ＨＢＣ−４，ＢＳＹ−１，ＨＢＣ−５，ＭＣＦ−７，ＭＤＡ−ＭＢ−２３１，ＫＰＬ−３Ｃ，ＫＰＬ−４，ＫＰＬ−１，Ｔ−４７Ｄ，ＨＢＣ−９，ＺＲ−７５−１，ＨＢＣ−８）から選択される癌細胞株の全てあるいは一部を利用して、乳癌細胞の用いた抗癌剤に対する感受性に関わる遺伝子群を同定する、（１）記載の方法。
（４）  肝癌１２細胞株（ＨｅｐＧ２，Ｈｅｐ３Ｂ，Ｌｉ−７，ＰＬＣ／ＰＲＦ／５，ＨｕＨ７，ＨＬＥ，ＨＬＦ，ＨｕＨ６，ＲＢＥ，ＳＳＰ−２５，ＨｕＬ−１，ＪＨＨ−１）から選択される癌細胞株の全てあるいは一部を利用して、肝癌細胞の用いた抗癌剤に対する感受性に関わる遺伝子群を同定する、（１）記載の方法。
（５）  癌患者の抗癌剤に対する感受性を判定する方法において、
（１）上記（１）から（４）の何れかに記載の方法により同定された遺伝子群から、１以上の遺伝子を選択し、選択された遺伝子の各々について、その発現量に対応した点数を決定する工程、
（２）被験患者について該遺伝子の発現量を測定する工程、
（３）（２）で測定した発現量に基づき（１）で得た点数を割り当てる工程、
（４）選択された全遺伝子について割り当てられた点数を合計して合計値を求める工程、及び
（５）予め決定した閾値と該合計値を比較する工程、
を含む上記方法。
（６）  癌患者のマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＳＦ１（Ｄ２６１２１）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＥＭＳ１（Ｍ９８３４３）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＳＦＲＳ９（Ｕ３０８２５）、ＮＭＢＲ（Ｍ７３４８２）、ＲＢＭＸ（Ｚ２３０６４）、ＳＯＤ１（Ｍ１３２６７）、ＮＯＬ１（Ｘ５５５０４）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＡＡＲＳ（Ｄ３２０５０）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＨＮＲＰＡ２Ｂ１（Ｍ２９０６５）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＫＩＡＡ０４３６（ＡＢ００７８９６）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）、ＭＣ３Ｒ（Ｌ０６１５５）、ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＣＡＰＮ１（Ｘ０４３６６）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＤＶＬ２（ＡＦ００６０１２）、ＬＯＣ５４５４３（ＡＪ０１１００７）、ＰＡＰＯＬＡ（Ｘ７６７７０）、ＲＰＬＰ２（Ｍ１７８８７）、及びＡＲＦ４Ｌ（Ｌ３８４９０）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いてマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法。
（７）  癌患者のビノレルビンに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＹＷＨＡＱ（Ｘ５６４６８）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＳＡＴＢ１（Ｍ９７２８７）、ＣＡＭＬＧ（Ｕ１８２４２）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＣＣＮＢ１（Ｍ２５７５３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＰＴＭＡ（Ｍ２６７０８）、ＭＬＣ１ＳＡ（Ｍ３１２１１）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＳＡＲＳ（Ｘ９１２５７）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＰＰＰ４Ｃ（Ｘ７０２１８）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＥＮＴＰＤ２（Ｕ９１５１０）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）、ＩＱＧＡＰ１（Ｌ３３０７５）、ＰＡＸ５（Ｍ９６９４４）、ＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）、ＮＤＵＦＢ７（Ｍ３３３７４）、ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＨＳＤ１７Ｂ１（Ｍ３６２６３）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＩＫ３ＣＧ（Ｘ８３３６８）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＮＤＵＦＡ４（Ｕ９４５８６）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＥＥＦ１Ｂ２（Ｘ６０６５６）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＩＴＧＢ４（Ｘ５３５８７）、ＩＭＰＡ１（Ｘ６６９２２）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＭＶＤ（Ｕ４９２６０）、ＥＨＨＡＤＨ（Ｌ０７０７７）、ＴＦＰＩ２（Ｄ２９９９２）、ＭＡＲＣＫＳ（Ｍ６８９５６）、ＦＧＢ（Ｊ００１２９）、及びＧＰＤ１（Ｌ３４０４１）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いてビノレルビンに対する感受性を判定する方法。
（８）  癌患者のパクリタキセルに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＡＤＨ６（Ｍ６８８９５）、ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＧＤＩ２（Ｄ１３９８８）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＲＵＮＸ２（ＡＦ００１４５０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＧＮＡＩ２（Ｘ０４８２８）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ（Ｍ６４９３０）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＤＤＸ９（Ｌ１３８４８）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）、ＰＩ３（Ｚ１８５３８）、ＮＡＰ１Ｌ１（Ｍ８６６６７）、ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＺＮＦ１６１（Ｄ２８１１８）、ＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）、ＴＬＥ１（Ｍ９９４３５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＰＴＰＲＮ（Ｌ１８９８３）、ＡＰＯＥ（Ｍ１２５２９）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＵＢＥ２Ｌ３（Ｘ９２９６２）、及びＦＧＢ（Ｊ００１２９）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いてパクリタキセルに対する感受性を判定する方法。
（９）  癌患者の５−フルオロウラシルに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＯＡＺ１（Ｄ７８３６１）、ＲＰＬ３４（Ｌ３８９４１）、ＡＲＨＢ（Ｘ０６８２０）、ＲＰＳ１７（Ｍ１３９３２）、ＲＰＬ２８（Ｕ１４９６９）、ＴＲＩＰ１１（Ｌ４０３８０）、ＺＮＦ７５（Ｓ６７９７０）、ＲＰＬ３７（Ｄ２３６６１）、ＰＬＯＤ（Ｍ９８２５２）、ＣＤ８１（Ｍ３３６８０）、ＨＮＲＰＣ（Ｍ１６３４２）、ＡＰ２Ｓ１（Ｍ９７０７４）、ＧＡＰＤ（Ｘ０１６７７）、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３（Ｄ６３３９１）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＤＥＫ（Ｘ６４２２９）、ＰＥＡ１５（Ｘ８６８０９）ＰＳＭＤ７（Ｄ５００６３）及びＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いて５−フルオロウラシルに対する感受性を判定する方法。
（１０）  癌患者のドキソルビシンに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＲＰＳ７（Ｍ７７２３３）、ＲＰＬ２３（Ｘ５２８３９）、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＥＥＦＩＤ（Ｚ２１５０７）、ＲＰＳ１５Ａ（Ｘ８４４０７）、ＡＤＣＹ１（Ｌ０５５００）、ＨＮＲＰＵ（Ｘ６５４８８）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）及びＲＰＹＲ１（Ｕ３５２３２）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いてドキソルビシンに対する感受性を判定する方法。
（１１）  癌患者のシスプラチンに対する感受性を判定する方法において、癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＴＵＢＡ１（Ｋ００５５８）、ＧＣＰ２（Ｘ７８６８６）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、ＧＬＡ（Ｘ００３５１）及びＧＮＳ（Ｘ０６９５６）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いてシスプラチンに対する感受性を判定する方法。
（１２）  患者が乳癌患者である（５）から（１１）の何れかに記載の感受性を判定する方法。
（１３）  患者が胃癌患者である（５）から（１１）の何れかに記載の感受性を判定する方法。
（１４）  患者が肝臓癌患者である（５）から（１１）の何れかに記載の感受性を判定する方法。
（１５）  乳癌患者のマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法において、乳癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＩＮＨＢＢ（Ｍ３１６８２）、ＮＫ４（Ｍ５９８０７）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＬＯＣ５４５５７（ＡＦ０７５０５０）、ＣＤ４７（Ｙ００８１５）、ＲＰＮ２（Ｙ００２８２）、ＡＴＰ５０（Ｘ８３２１８）、ＣＡＳＴ（Ｄ５０８２７）、ＨＰＣＡ（Ｄ１６５９３）、ＺＮＦ９（Ｍ２８３７２）、Ａ２ＬＰ（Ｕ７０６７１）、ＩＬ１８（Ｄ４９９５０）及びＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いてマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法。
（１６）  肝癌患者のマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法において、肝癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＥＩＦ３Ｓ８（Ｕ４６０２５）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＰＨＢ（Ｓ８５６５５）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＳＰＰ１（Ｘ１３６９４）、ＲＡＢ７（Ｘ９３４９９）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＣＴＮ１（Ｘ１５８０４）、ＲＸＲＢ（Ｍ８４８２０）、ＰＳＭＥ２（Ｄ４５２４８）、ＨＬＡ−Ｃ（Ｍ１１８８６）、ＲＰＬ１９（Ｘ６３５２７）、ＭＡＰＫ６（Ｘ８０６９２）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、Ｇ２２Ｐ１（Ｍ３２８６５）、ＵＳＰ１１（Ｕ４４８３９）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＩＬ１０（Ｍ５７６２７）、ＲＦＣ４（Ｍ８７３３９）、ＣＲＬＦ１（ＡＦ０５９２９３）、ＲＰＳ６（Ｍ２００２０）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）及びＴＫ２（Ｕ７７０８８）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いてマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法。
（１７）  胃癌患者のマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法において、胃癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＴＥＡＤ４（Ｕ６３８２４）、ＮＲ２Ｃ２（Ｕ１０９９０）、ＣＳＦ１（Ｍ３７４３５）、ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＮＦＹＣ（Ｚ７４７９２）、ＰＧＦ（Ｘ５４９３６）、ＥＲＧ（Ｍ２１５３５）、ＭＬＬＴ１（Ｌ０４２８５）、ＦＯＳ（Ｋ００６５０）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）、ＰＳＭＢ５（Ｄ２９０１１）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＴＪＰ１（Ｌ１４８３７）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、Ｃ１ＱＢＰ（Ｌ０４６３６）、ＣＤＫ１０（Ｌ３３２６４）、ＳＥＲＰＩＮＡ６（Ｊ０２９４３）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＳＦＲＰ４（ＡＦ０２６６９２）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）、ＲＰＳ９（Ｕ１４９７１）、ＡＭＤ１（Ｍ２１１５４）、ＲＰＬ２６（Ｘ６９３９２）、ＨＮＲＰＦ（Ｌ２８０１０）、ＰＴＭＳ（Ｍ２４３９８）、ＳＴＫ１２（ＡＦ００８５５２）、ＮＲ２Ｆ６（Ｘ１２７９４）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＰＳＭＤ８（Ｄ３８０４７）、ＬＡＭＰ２（Ｊ０４１８３）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（Ｍ９７７５９）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＴＰＲＫ（Ｚ７０６６０）、ＲＡＤ２３Ａ（Ｄ２１２３５）、ＳＤＨＡ（Ｄ３０６４８）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＤＡＤ１（Ｄ１５０５７）、ＨＳＰＢ１（Ｘ５４０７９）、ＰＳＭＡ６（Ｘ６１９７２）、ＫＤＥＬＲ１（Ｘ５５８８５）、Ｂ２Ｍ（ＡＢ０２１２８８）、Ｍ６ＰＲ（Ｍ１６９８５）、ＧＣＬＣ（Ｍ９０６５６）、ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＲＰＬ２４（Ｍ９４３１４）、ＳＰＩＮＴ２（Ｕ７８０９５）、ＳＴＸ４Ａ（Ｕ０７１５８）、ＳＩＡＴ８Ｂ（Ｕ３３５５１）、ＣＴＳＫ（Ｕ１３６６５）、ＤＣＩ（Ｕ２４７７４）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＩＴＰＮＢ（Ｄ３００３７）、ＹＹ１（Ｍ７６５４１）、ＲＡＢ１（Ｍ２８２０９）、ＵＢＥ２Ｌ６（ＡＦ０３１１４１）及びＰＳＭＢ７（Ｄ３８０４８）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いてマイトマイシンＣに対する感受性を判定する方法。
（１８）  肝癌患者のパクリタキセルに対する感受性を判定する方法において、肝癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＡＬＤＨ３Ｂ１（Ｕ１０８６８）、ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＡＬＰＰ（Ｍ１３０７７）、ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＭＡＰＫＡＰＫ（Ｕ１２７７９）、ＧＰＩ（Ｋ０３５１５）、ＣＴＢＰ１（Ｕ３７４０８）、ＨＭＧＣＬ（Ｌ０７０３３）、ＣＡＰＺ（Ｕ０３２７１）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）、ＣＯＸ４ＡＬ（ＡＦ００５８８８）、ＲＰＳ２７Ａ（Ｘ６３２３７）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＧＦＡＰ（Ｊ０４５６９）、ＳＣＤ（Ｙ１３６４７）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、ＳＱＬＥ（Ｄ７８１３０）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）及びＲＦＣ４０（Ｍ８７３３８）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いてパクリタキセルに対する感受性を判定する方法。
（１９）  肝癌患者の５−フルオロウラシルに対する感受性を判定する方法において、肝癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＯＡＺ１（Ｄ７８３６１）、ＲＰＬ３４（Ｌ３８９４１）、ＡＲＨＢ（Ｘ０６８２０）、ＲＰＳ１７（Ｍ１３９３２）、ＲＰＬ２８（Ｕ１４９６９）、ＴＲＩＰ１１（Ｌ４０３８０）、ＺＮＦ７５（Ｓ６７９７０）、ＲＰＬ３７（Ｄ２３６６１）、ＰＬＯＤ（Ｍ９８２５２）、ＣＤ８１（Ｍ３３６８０）、ＨＮＲＰＣ（Ｍ１６３４２）、ＡＰ２Ｓ１（Ｍ９７０７４）、ＧＡＰＤ（Ｘ０１６７７）、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３（Ｄ６３３９１）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＤＥＫ（Ｘ６４２２９）、ＰＥＡ１５（Ｘ８６８０９）ＰＳＭＤ７（Ｄ５００６３）及びＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いて５−フルオロウラシルに対する感受性を判定する方法。
（２０）  肝癌患者のドキソルビシンに対する感受性を判定する方法において、肝癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＲＰＳ７（Ｍ７７２３３）、ＲＰＬ２３（Ｘ５２８３９）、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）、ＲＰＳ１５Ａ（Ｘ８４４０７）、ＡＤＣＹ１（Ｌ０５５００）、ＨＮＲＰＵ（Ｘ６５４８８）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）及びＲＰＹＲ１（Ｕ３５２３２）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いてドキソルビシンに対する感受性を判定する方法。
（２１）  肝癌患者のシスプラチンに対する感受性を判定する方法において、肝癌患者より取り出された腫瘍細胞における、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＴＵＢＡ１（Ｋ００５５８）、ＧＣＰ２（Ｘ７８６８６）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、ＧＬＡ（Ｘ００３５１）及びＧＮＳ（Ｘ０６９５６）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、（５）に記載の方法を用いてシスプラチンに対する感受性を判定する方法。
（２２）  遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の転写産物であるＲＮＡをＤＮＡマイクロアレイにより定量することにより行う、（１）から（２１）の何れかに記載の方法。
（２３）  遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の転写産物であるＲＮＡを定量的ＰＣＲにより定量することにより行う、（１）から（２１）の何れかに記載の方法。
（２４）  遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の転写産物であるＲＮＡをノーザンブロットにより定量することにより行う、（１）から（２１）の何れかに記載の方法。
（２５）  （２３）に記載の方法において使用するための、該ＲＮＡに相補的なオリゴヌクレオチドを含む、ＲＮＡの定量試薬。
（２６）  遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の遺伝子産物である蛋白質を免疫化学的方法により定量することにより行う、（１）から（２１）の何れかに記載の方法。
（２７）  遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の遺伝子産物である蛋白質をＥＬＩＳＡにより定量することにより行う、（２６）に記載の方法。
（２８）  遺伝子の発現量の測定を、該遺伝子の遺伝子産物である蛋白質をウエスタンブロットにより定量することにより行う、（２６）に記載の方法。
（２９）  （２６）に記載の方法において使用するための、該蛋白質に対する抗体を含む免疫測定試薬。
（３０）  ＳＦ１（Ｄ２６１２１）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＥＭＳ１（Ｍ９８３４３）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＳＦＲＳ９（Ｕ３０８２５）、ＮＭＢＲ（Ｍ７３４８２）、ＲＢＭＸ（Ｚ２３０６４）、ＳＯＤ１（Ｍ１３２６７）、ＮＯＬ１（Ｘ５５５０４）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＡＡＲＳ（Ｄ３２０５０）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＨＮＲＰＡ２Ｂ１（Ｍ２９０６５）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＫＩＡＡ０４３６（ＡＢ００７８９６）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）及びＭＣ３Ｒ（Ｌ０６１５５）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって癌細胞に強制発現させることによってマイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、マイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
（３１）  ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＹＷＨＡＱ（Ｘ５６４６８）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＳＡＴＢ１（Ｍ９７２８７）、ＣＡＭＬＧ（Ｕ１８２４２）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＣＣＮＢ１（Ｍ２５７５３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＰＴＭＡ（Ｍ２６７０８）、ＭＬＣ１ＳＡ（Ｍ３１２１１）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＳＡＲＳ（Ｘ９１２５７）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＰＰＰ４Ｃ（Ｘ７０２１８）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＥＮＴＰＤ２（Ｕ９１５１０）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）、ＩＱＧＡＰ１（Ｌ３３０７５）、ＰＡＸ５（Ｍ９６９４４）、ＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）、ＮＤＵＦＢ７（Ｍ３３３７４）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって癌細胞に強制発現させることによってビノレルビンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、ビノレルビンに対する感受性増強薬。
（３２）  ＡＤＨ６（Ｍ６８８９５）、ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＧＤＩ２（Ｄ１３９８８）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＲＵＮＸ２（ＡＦ００１４５０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＧＮＡＩ２（Ｘ０４８２８）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ（Ｍ６４９３０）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＤＤＸ９（Ｌ１３８４８）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）及びＰＩ３（Ｚ１８５３８）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって癌細胞に強制発現させることによってパクリタキセルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、パクリタキセルに対する感受性増強薬。
（３３）  ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＯＡＺ１（Ｄ７８３６１）、ＲＰＬ３４（Ｌ３８９４１）、ＡＲＨＢ（Ｘ０６８２０）、ＲＰＳ１７（Ｍ１３９３２）、ＲＰＬ２８（Ｕ１４９６９）、ＴＲＩＰ１１（Ｌ４０３８０）、ＺＮＦ７５（Ｓ６７９７０）、ＲＰＬ３７（Ｄ２３６６１）及びＰＬＯＤ（Ｍ９８２５２）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによって５−フルオロウラシルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、５−フルオロウラシルに対する感受性増強薬。
（３４）  ＲＰＳ７（Ｍ７７２３３）、ＲＰＬ２３（Ｘ５２８３９）、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）及びＲＰＳ１５Ａ（Ｘ８４４０７）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってドキソルビシンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、ドキソルビシンに対する感受性増強薬。
（３５）  ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）及びＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってシスプラチンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、シスプラチンに対する感受性増強薬。
（３６）  ＩＮＨＢＢ（Ｍ３１６８２）、ＮＫ４（Ｍ５９８０７）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＬＯＣ５４５５７（ＡＦ０７５０５０）及びＣＤ４７（Ｙ００８１５）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってマイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、乳癌のマイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
（３７）  ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＥＩＦ３Ｓ８（Ｕ４６０２５）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＰＨＢ（Ｓ８５６５５）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＳＰＰ１（Ｘ１３６９４）、ＲＡＢ７（Ｘ９３４９９）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＣＴＮ１（Ｘ１５８０４）、ＲＸＲＢ（Ｍ８４８２０）、ＰＳＭＥ２（Ｄ４５２４８）、ＨＬＡ−Ｃ（Ｍ１１８８６）及びＲＰＬ１９（Ｘ６３５２７）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってマイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、肝癌のマイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
（３８）  ＴＥＡＤ４（Ｕ６３８２４）、ＮＲ２Ｃ２（Ｕ１０９９０）、ＣＳＦ１（Ｍ３７４３５）、ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＮＦＹＣ（Ｚ７４７９２）、ＰＧＦ（Ｘ５４９３６）、ＥＲＧ（Ｍ２１５３５）、ＭＬＬＴ１（Ｌ０４２８５）、ＦＯＳ（Ｋ００６５０）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）、ＰＳＭＢ５（Ｄ２９０１１）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＴＪＰ１（Ｌ１４８３７）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、Ｃ１ＱＢＰ（Ｌ０４６３６）、ＣＤＫ１０（Ｌ３３２６４）、ＳＥＲＰＩＮＡ６（Ｊ０２９４３）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＳＦＲＰ４（ＡＦ０２６６９２）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）、ＲＰＳ９（Ｕ１４９７１）、ＡＭＤ１（Ｍ２１１５４）、ＲＰＬ２６（Ｘ６９３９２）、ＨＮＲＰＦ（Ｌ２８０１０）、ＰＴＭＳ（Ｍ２４３９８）、ＳＴＫ１２（ＡＦ００８５５２）、ＮＲ２Ｆ６（Ｘ１２７９４）及びＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってマイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、胃癌のマイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
（３９）  ＡＬＤＨ３Ｂ１（Ｕ１０８６８）、ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＡＬＰＰ（Ｍ１３０７７）、ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＭＡＰＫＡＰＫ（Ｕ１２７７９）、ＧＰＩ（Ｋ０３５１５）、ＣＴＢＰ１（Ｕ３７４０８）、ＨＭＧＣＬ（Ｌ０７０３３）、ＣＡＰＺ（Ｕ０３２７１）及びＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってパクリタキセルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、肝癌のパクリタキセルに対する感受性増強薬。
（４０）  ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＯＡＺ１（Ｄ７８３６１）、ＲＰＬ３４（Ｌ３８９４１）、ＡＲＨＢ（Ｘ０６８２０）、ＲＰＳ１７（Ｍ１３９３２）、ＲＰＬ２８（Ｕ１４９６９）、ＴＲＩＰ１１（Ｌ４０３８０）、ＺＮＦ７５（Ｓ６７９７０）、ＲＰＬ３７（Ｄ２３６６１）及びＰＬＯＤ（Ｍ９８２５２）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによって５−フルオロウラシルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、肝癌の５−フルオロウラシルに対する感受性増強薬。
（４１）  ＲＰＳ７（Ｍ７７２３３）、ＲＰＬ２３（Ｘ５２８３９）、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）及びＲＰＳ１５Ａ（Ｘ８４４０７）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってドキソルビシンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、肝癌のドキソルビシンに対する感受性増強薬。
（４２）  ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）及びＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞に強制発現させることによってシスプラチンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、肝癌のシスプラチンに対する感受性増強薬。
（４３）  遺伝子ＨＳＰＡ１Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｍ１１７１７）または該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、マイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
（４４）  遺伝子ＪＵＮ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｊ０４１１１）または該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、マイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
（４５）  遺伝子ＣＴＳＤ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｍ１１２３３）または該遺伝子がコードするタンパク質を含有する、マイトマイシンＣに対する感受性増強薬。
（４６）  細胞に試験物質を添加し、該細胞における
ＳＦ１（Ｄ２６１２１）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＥＭＳ１（Ｍ９８３４３）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＳＦＲＳ９（Ｕ３０８２５）、ＮＭＢＲ（Ｍ７３４８２）、ＲＢＭＸ（Ｚ２３０６４）、ＳＯＤ１（Ｍ１３２６７）、ＮＯＬ１（Ｘ５５５０４）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＡＡＲＳ（Ｄ３２０５０）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＨＮＲＰＡ２Ｂ１（Ｍ２９０６５）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＫＩＡＡ０４３６（ＡＢ００７８９６）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）及びＭＣ３Ｒ（Ｌ０６１５５）；
ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＹＷＨＡＱ（Ｘ５６４６８）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＳＡＴＢ１（Ｍ９７２８７）、ＣＡＭＬＧ（Ｕ１８２４２）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＣＣＮＢ１（Ｍ２５７５３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＰＴＭＡ（Ｍ２６７０８）、ＭＬＣ１ＳＡ（Ｍ３１２１１）、ＮＭＥ１（Ｘ１７６２０）、ＳＡＲＳ（Ｘ９１２５７）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＰＰＰ４Ｃ（Ｘ７０２１８）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＥＮＴＰＤ２（Ｕ９１５１０）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）、ＩＱＧＡＰ１（Ｌ３３０７５）、ＰＡＸ５（Ｍ９６９４４）、ＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）及びＮＤＵＦＢ７（Ｍ３３３７４）；
ＡＤＨ６（Ｍ６８８９５）、ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＨＫ１（Ｍ７５１２６）、ＣＡＲＳ（Ｌ０６８４５）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、Ｋ−ＡＬＰＨＡ−１（Ｋ００５５８）、ＰＦＫＰ（Ｄ２５３２８）、ＧＤＩ２（Ｄ１３９８８）、ＶＩＬ２（Ｘ５１５２１）、ＲＵＮＸ２（ＡＦ００１４５０）、ＮＭＥ２（Ｌ１６７８５）、ＣＤＣ２０（Ｕ０５３４０）、ＧＮＩ２（Ｘ０４８２８）、ＡＲＨＡ（Ｌ２５０８０）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ（Ｍ６４９３０）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＤＤＸ９（Ｌ１３８４８）、ＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）及びＰＩ３（Ｚ１８５３８）；
ＩＮＨＢＢ（Ｍ３１６８２）、ＮＫ４（Ｍ５９８０７）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＬＯＣ５４５５７（ＡＦ０７５０５０）及びＣＤ４７（Ｙ００８１５）；
ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＪＵＮ（Ｊ０４１１１）、ＥＩＦ３Ｓ８（Ｕ４６０２５）、ＣＣＬ５（Ｍ２１１２１）、ＰＨＢ（Ｓ８５６５５）、ＨＳＰＡ１Ａ（Ｍ１１７１７）、ＳＰＰ１（Ｘ１３６９４）、ＲＡＢ７（Ｘ９３４９９）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＣＴＮ１（Ｘ１５８０４）、ＲＸＲＢ（Ｍ８４８２０）、ＰＳＭＥ２（Ｄ４５２４８）、ＨＬＡ−Ｃ（Ｍ１１８８６）及びＲＰＬ１９（Ｘ６３５２７）；
ＴＥＡＤ４（Ｕ６３８２４）、ＮＲ２Ｃ２（Ｕ１０９９０）、ＣＳＦ１（Ｍ３７４３５）、ＲＡＢ２８（Ｘ９４７０３）、ＣＢＲ３（ＡＢ００４８５４）、ＮＦＹＣ（Ｚ７４７９２）、ＰＧＦ（Ｘ５４９３６）、ＥＲＧ（Ｍ２１５３５）、ＭＬＬＴ１（Ｌ０４２８５）、ＦＯＳ（Ｋ００６５０）、ＴＮＦＡＩＰ３（Ｍ５９４６５）、ＣＮＲ２（Ｘ７４３２８）、ＤＲＰＬＡ（Ｄ３１８４０）、ＰＳＭＢ５（Ｄ２９０１１）、ＳＬＣ６Ａ８（Ｌ３１４０９）、ＳＥＲＰＩＮＢ１０（Ｕ３５４５９）、ＶＡＴ１（Ｕ１８００９）、ＴＪＰ１（Ｌ１４８３７）、ＰＥＬＰ１（Ｕ８８１５３）、Ｃ１ＱＢＰ（Ｌ０４６３６）、ＣＤＫ１０（Ｌ３３２６４）、ＳＥＲＰＩＮＡ６（Ｊ０２９４３）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＳＦＲＰ４（ＡＦ０２６６９２）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）、ＲＰＳ９（Ｕ１４９７１）、ＡＭＤ１（Ｍ２１１５４）、ＲＰＬ２６（Ｘ６９３９２）、ＨＮＲＰＦ（Ｌ２８０１０）、ＰＴＭＳ（Ｍ２４３９８）、ＳＴＫ１２（ＡＦ００８５５２）、ＮＲ２Ｆ６（Ｘ１２７９４）及びＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）；
ＡＬＤＨ３Ｂ１（Ｕ１０８６８）、ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＡＬＰＰ（Ｍ１３０７７）、ＥＢ１（Ｕ２４１６６）、ＭＡＰＫＡＰＫ（Ｕ１２７７９）、ＧＰＩ（Ｋ０３５１５）、ＣＴＢＰ１（Ｕ３７４０８）、ＨＭＧＣＬ（Ｌ０７０３３）、ＣＡＰＺ（Ｕ０３２７１）及びＡＣＡＴ１（Ｄ９０２２８）；
ＳＲＰＫ１（Ｕ０９５６４）、ＯＡＺ１（Ｄ７８３６１）、ＲＰＬ３４（Ｌ３８９４１）、ＡＲＨＢ（Ｘ０６８２０）、ＲＰＳ１７（Ｍ１３９３２）、ＲＰＬ２８（Ｕ１４９６９）、ＴＲＩＰ１１（Ｌ４０３８０）、ＺＮＦ７５（Ｓ６７９７０）、ＲＰＬ３７（Ｄ２３６６１）及びＰＬＯＤ（Ｍ９８２５２）；
ＲＰＳ７（Ｍ７７２３３）、ＲＰＬ２３（Ｘ５２８３９）、ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＥＥＦ１Ｄ（Ｚ２１５０７）及びＲＰＳ１５Ａ（Ｘ８４４０７）；及び
ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）及びＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）
からなる群から選択される少なくとも１以上の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、試験物質を添加しない場合の該遺伝子の発現量と比較して該遺伝子の発現を増加させる物質を、抗癌剤に対する感受性を増強させる候補物質として選択する、抗癌剤に対する感受性を増強させる物質のスクリーニング方法。
（４７）  （４６）に記載の方法によって取得された抗癌剤に対する感受性を増強させる物質。
（４８）  （４７）に記載の物質を含む、抗癌剤に対する感受性増強薬。
（４９）  ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＣＡＰＮ１（Ｘ０４３６６）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＤＶＬ２（ＡＦ００６０１２）、ＬＯＣ５４５４３（ＡＪ０１１００７）、ＰＡＰＯＬＡ（Ｘ７６７７０）、ＲＰＬＰ２（Ｍ１７８８７）、及びＡＲＦ４Ｌ（Ｌ３８４９０）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、マイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
（５０）  ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＨＳＤ１７Ｂ１（Ｍ３６２６３）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＩＫ３ＣＧ（Ｘ８３３６８）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＮＤＵＦＡ４（Ｕ９４５８６）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＥＥＦ１Ｂ２（Ｘ６０６５６）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＩＴＧＢ４（Ｘ５３５８７）、ＩＭＰＡ１（Ｘ６６９２２）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＭＶＤ（Ｕ４９２６０）、ＥＨＨＡＤＨ（Ｌ０７０７７）、ＴＦＰＩ２（Ｄ２９９９２）、ＭＡＲＣＫＳ（Ｍ６８９５６）、ＦＧＢ（Ｊ００１２９）、及びＧＰＤ１（Ｌ３４０４１）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、ビノレルビンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
（５１）  ＮＡＰ１Ｌ１（Ｍ８６６６７）、ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＺＮＦ１６１（Ｄ２８１１８）、ＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）、ＴＬＥ１（Ｍ９９４３５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＰＴＰＲＮ（Ｌ１８９８３）、ＡＰＯＥ（Ｍ１２５２９）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＵＢＥ２Ｌ３（Ｘ９２９６２）、及びＦＧＢ（Ｊ００１２９）からなる群から選択される単独又は複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、パクリタキセルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
（５２）  ＲＰＮ２（Ｙ００２８２）、ＡＴＰ５０（Ｘ８３２１８）、ＣＡＳＴ（Ｄ５０８２７）、ＨＰＣＡ（Ｄ１６５９３）、ＺＮＦ９（Ｍ２８３７２）、Ａ２ＬＰ（Ｕ７０６７１）、ＩＬ１８（Ｄ４９９５０）及びＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、マイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
（５３）  ＭＡＰＫ６（Ｘ８０６９２）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、Ｇ２２Ｐ１（Ｍ３２８６５）、ＵＳＰ１１（Ｕ４４８３９）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＩＬ１０（Ｍ５７６２７）、ＲＦＣ４（Ｍ８７３３９）、ＣＲＬＦ１（ＡＦ０５９２９３）、ＲＰＳ６（Ｍ２００２０）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）及びＴＫ２（Ｕ７７０８８）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、マイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
（５４）  ＰＳＭＤ８（Ｄ３８０４７）、ＬＡＭＰ２（Ｊ０４１８３）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（Ｍ９７７５９）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＴＰＲＫ（Ｚ７０６６０）、ＲＡＤ２３Ａ（Ｄ２１２３５）、ＳＤＨＡ（Ｄ３０６４８）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＤＡＤ１（Ｄ１５０５７）、ＨＳＰＢ１（Ｘ５４０７９）、ＰＳＭＡ６（Ｘ６１９７２）、ＫＤＥＬＲ１（Ｘ５５８８５）、Ｂ２Ｍ（ＡＢ０２１２８８）、Ｍ６ＰＲ（Ｍ１６９８５）、ＧＣＬＣ（Ｍ９０６５６）、ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＲＰＬ２４（Ｍ９４３１４）、ＳＰＩＮＴ２（Ｕ７８０９５）、ＳＴＸ４Ａ（Ｕ０７１５８）、ＳＩＡＴ８Ｂ（Ｕ３３５５１）、ＣＴＳＫ（Ｕ１３６６５）、ＤＣＩ（Ｕ２４７７４）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＩＴＰＮＢ（Ｄ３００３７）、ＹＹ１（Ｍ７６５４１）、ＲＡＢ１（Ｍ２８２０９）、ＵＢＥ２Ｌ６（ＡＦ０３１１４１）及びＰＳＭＢ７（Ｄ３８０４８）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、マイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
（５５）  ＣＯＸ４ＡＬ（ＡＦ００５８８８）、ＲＰＳ２７Ａ（Ｘ６３２３７）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＧＦＡＰ（Ｊ０４５６９）、ＳＣＤ（Ｙ１３６４７）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、ＳＱＬＥ（Ｄ７８１３０）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）及びＲＦＣ４０（Ｍ８７３３８）からなる群から選択される単独または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、パクリタキセルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
（５６）  ＣＤ８１（Ｍ３３６８０）、ＨＮＲＰＣ（Ｍ１６３４２）、ＡＰ２Ｓ１（Ｍ９７０７４）、ＧＡＰＤ（Ｘ０１６７７）、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３（Ｄ６３３９１）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＤＥＫ（Ｘ６４２２９）、ＰＥＡ１５（Ｘ８６８０９）ＰＳＭＤ７（Ｄ５００６３）及びＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、５−フルオロウラシルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
（５７）  ＡＤＣＹ１（Ｌ０５５００）、ＨＮＲＰＵ（Ｘ６５４８８）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）及びＲＰＹＲ１（Ｕ３５２３２）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、ドキソルビシンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
（５８）  ＴＵＢＡ１（Ｋ００５５８）、ＧＣＰ２（Ｘ７８６８６）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、ＧＬＡ（Ｘ００３５１）及びＧＮＳ（Ｘ０９５６）からなる群から選択される１個または複数の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、シスプラチンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド。
（５９）  （４９）から（５８）の何れかに記載のｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドを発現するベクター。
（６０）  （４９）から（５８）の何れかに記載のｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド又は（５９）に記載のベクターを含有する、抗癌剤に対する感受性増強薬。
（６１）  ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＣＡＰＮ１（Ｘ０４３６６）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＤＶＬ２（ＡＦ００６０１２）、ＬＯＣ５４５４３（ＡＪ０１１００７）、ＰＡＰＯＬＡ（Ｘ７６７７０）、ＲＰＬＰ２（Ｍ１７８８７）、及びＡＲＦ４Ｌ（Ｌ３８４９０）；
ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＨＳＤ１７Ｂ１（Ｍ３６２６３）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＩＫ３ＣＧ（Ｘ８３３６８）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＮＤＵＦＡ４（Ｕ９４５８６）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＥＥＦ１Ｂ２（Ｘ６０６５６）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＩＴＧＢ４（Ｘ５３５８７）、ＩＭＰＡ１（Ｘ６６９２２）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＭＶＤ（Ｕ４９２６０）、ＥＨＨＡＤＨ（Ｌ０７０７７）、ＴＦＰＩ２（Ｄ２９９９２）、ＭＡＲＣＫＳ（Ｍ６８９５６）、ＦＧＢ（Ｊ００１２９）、及びＧＰＤ１（Ｌ３４０４１）；
ＮＡＰ１Ｌ１（Ｍ８６６６７）、ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＺＮＦ１６１（Ｄ２８１１８）、ＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）、ＴＬＥ１（Ｍ９９４３５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＰＴＰＲＮ（Ｌ１８９８３）、ＡＰＯＥ（Ｍ１２５２９）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＵＢＥ２Ｌ３（Ｘ９２９６２）、及びＦＧＢ（Ｊ００１２９）；
ＲＰＮ２（Ｙ００２８２）、ＡＴＰ５０（Ｘ８３２１８）、ＣＡＳＴ（Ｄ５０８２７）、ＨＰＣＡ（Ｄ１６５９３）、ＺＮＦ９（Ｍ２８３７２）、Ａ２ＬＰ（Ｕ７０６７１）、ＩＬ１８（Ｄ４９９５０）及びＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）；
ＭＡＰＫ６（Ｘ８０６９２）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、Ｇ２２Ｐ１（Ｍ３２８６５）、ＵＳＰ１１（Ｕ４４８３９）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＩＬ１０（Ｍ５７６２７）、ＲＦＣ４（Ｍ８７３３９）、ＣＲＬＦ１（ＡＦ０５９２９３）、ＲＰＳ６（Ｍ２００２０）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）及びＴＫ２（Ｕ７７０８８）；
ＰＳＭＤ８（Ｄ３８０４７）、ＬＡＭＰ２（Ｊ０４１８３）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（Ｍ９７７５９）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＴＰＲＫ（Ｚ７０６６０）、ＲＡＤ２３Ａ（Ｄ２１２３５）、ＳＤＨＡ（Ｄ３０６４８）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＤＡＤ１（Ｄ１５０５７）、ＨＳＰＢ１（Ｘ５４０７９）、ＰＳＭＡ６（Ｘ６１９７２）、ＫＤＥＬＲ１（Ｘ５５８８５）、Ｂ２Ｍ（ＡＢ０２１２８８）、Ｍ６ＰＲ（Ｍ１６９８５）、ＧＣＬＣ（Ｍ９０６５６）、ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＲＰＬ２４（Ｍ９４３１４）、ＳＰＩＮＴ２（Ｕ７８０９５）、ＳＴＸ４Ａ（Ｕ０７１５８）、ＳＩＡＴ８Ｂ（Ｕ３３５５１）、ＣＴＳＫ（Ｕ１３６６５）、ＤＣＩ（Ｕ２４７７４）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＩＴＰＮＢ（Ｄ３００３７）、ＹＹ１（Ｍ７６５４１）、ＲＡＢ１（Ｍ２８２０９）、ＵＢＥ２Ｌ６（ＡＦ０３１１４１）及びＰＳＭＢ７（Ｄ３８０４８）；
ＣＯＸ４ＡＬ（ＡＦ００５８８８）、ＲＰＳ２７Ａ（Ｘ６３２３７）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＧＦＡＰ（Ｊ０４５６９）、ＳＣＤ（Ｙ１３６４７）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、ＳＱＬＥ（Ｄ７８１３０）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）及びＲＦＣ４０（Ｍ８７３３８）；
ＣＤ８１（Ｍ３３６８０）、ＨＮＲＰＣ（Ｍ１６３４２）、ＡＰ２Ｓ１（Ｍ９７０７４）、ＧＡＰＤ（Ｘ０１６７７）、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３（Ｄ６３３９１）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＤＥＫ（Ｘ６４２２９）、ＰＥＡ１５（Ｘ８６８０９）ＰＳＭＤ７（Ｄ５００６３）及びＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）；
ＡＤＣＹ１（Ｌ０５５００）、ＨＮＲＰＵ（Ｘ６５４８８）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）及びＲＰＹＲ１（Ｕ３５２３２）；及び
ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＴＵＢＡ１（Ｋ００５５８）、ＧＣＰ２（Ｘ７８６８６）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、ＧＬＡ（Ｘ００３５１）及びＧＮＳ（Ｘ０６９５６）
からなる群から選択される遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）にコードされる蛋白質に対する抗体を含有する、抗癌剤に対する感受性増強薬。
（６２）  細胞に試験物質を添加し、該細胞における
ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＣＡＰＮ１（Ｘ０４３６６）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＤＶＬ２（ＡＦ００６０１２）、ＬＯＣ５４５４３（ＡＪ０１１００７）、ＰＡＰＯＬＡ（Ｘ７６７７０）、ＲＰＬＰ２（Ｍ１７８８７）、及びＡＲＦ４Ｌ（Ｌ３８４９０）；
ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＨＳＤ１７Ｂ１（Ｍ３６２６３）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＩＫ３ＣＧ（Ｘ８３３６８）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＮＤＵＦＡ４（Ｕ９４５８６）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＥＥＦ１Ｂ２（Ｘ６０６５６）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＩＴＧＢ４（Ｘ５３５８７）、ＩＭＰＡ１（Ｘ６６９２２）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＭＶＤ（Ｕ４９２６０）、ＥＨＨＡＤＨ（Ｌ０７０７７）、ＴＦＰＩ２（Ｄ２９９９２）、ＭＡＲＣＫＳ（Ｍ６８９５６）、ＦＧＢ（Ｊ００１２９）、及びＧＰＤ１（Ｌ３４０４１）；
ＮＡＰ１Ｌ１（Ｍ８６６６７）、ＨＯＸＢ１（Ｘ１６６６６）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＭＡＮ２Ｂ１（Ｕ６０２６６）、ＧＰＸ２（Ｘ５３４６３）、ＤＢＮ１（Ｕ００８０２）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＳＥＲＰＩＮＦ２（Ｄ００１７４）、ＡＧＡ（Ｍ６４０７３）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）、ＬＩＰＣ（Ｘ０７２２８）、ＢＤＨ（Ｍ９３１０７）、ＬＳＳ（Ｄ６３８０７）、ＰＤＬＩＭ１（Ｕ９０８７８）、ＺＮＦ１６１（Ｄ２８１１８）、ＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）、ＴＬＥ１（Ｍ９９４３５）、ＲＡＲＡ（Ｘ０６６１４）、ＰＴＰＲＮ（Ｌ１８９８３）、ＡＰＯＥ（Ｍ１２５２９）、Ｆ１０（Ｋ０３１９４）、ＮＲ１Ｉ２（ＡＦ０６１０５６）、ＵＢＥ２Ｌ３（Ｘ９２９６２）、及びＦＧＢ（Ｊ００１２９）；
ＲＰＮ２（Ｙ００２８２）、ＡＴＰ５０（Ｘ８３２１８）、ＣＡＳＴ（Ｄ５０８２７）、ＨＰＣＡ（Ｄ１６５９３）、ＺＮＦ９（Ｍ２８３７２）、Ａ２ＬＰ（Ｕ７０６７１）、ＩＬ１８（Ｄ４９９５０）及びＮＲＧＮ（Ｙ０９６８９）；
ＭＡＰＫ６（Ｘ８０６９２）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、Ｇ２２Ｐ１（Ｍ３２８６５）、ＵＳＰ１１（Ｕ４４８３９）、ＡＣＴＢ（Ｘ００３５１）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＩＬ１０（Ｍ５７６２７）、ＲＦＣ４（Ｍ８７３３９）、ＣＲＬＦ１（ＡＦ０５９２９３）、ＲＰＳ６（Ｍ２００２０）、ＥＭＸ１（Ｘ６８８７９）及びＴＫ２（Ｕ７７０８８）；
ＰＳＭＤ８（Ｄ３８０４７）、ＬＡＭＰ２（Ｊ０４１８３）、ＣＴＳＤ（Ｍ１１２３３）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（Ｍ９７７５９）、ＡＮＸＡ４（Ｍ１９３８３）、ＰＴＰＲＫ（Ｚ７０６６０）、ＲＡＤ２３Ａ（Ｄ２１２３５）、ＳＤＨＡ（Ｄ３０６４８）、ＰＥＴ１１２Ｌ（ＡＦ０２６８５１）、ＤＡＤ１（Ｄ１５０５７）、ＨＳＰＢ１（Ｘ５４０７９）、ＰＳＭＡ６（Ｘ６１９７２）、ＫＤＥＬＲ１（Ｘ５５８８５）、Ｂ２Ｍ（ＡＢ０２１２８８）、Ｍ６ＰＲ（Ｍ１６９８５）、ＧＣＬＣ（Ｍ９０６５６）、ＳＰＴＢＮ１（Ｍ９６８０３）、ＰＡＣＥ（Ｘ１７０９４）、ＲＰＬ２４（Ｍ９４３１４）、ＳＰＩＮＴ２（Ｕ７８０９５）、ＳＴＸ４Ａ（Ｕ０７１５８）、ＳＩＡＴ８Ｂ（Ｕ３３５５１）、ＣＴＳＫ（Ｕ１３６６５）、ＤＣＩ（Ｕ２４７７４）、ＭＥＬ（Ｘ５６７４１）、ＰＩＴＰＮＢ（Ｄ３００３７）、ＹＹ１（Ｍ７６５４１）、ＲＡＢ１（Ｍ２８２０９）、ＵＢＥ２Ｌ６（ＡＦ０３１１４１）及びＰＳＭＢ７（Ｄ３８０４８）；
ＣＯＸ４ＡＬ（ＡＦ００５８８８）、ＲＰＳ２７Ａ（Ｘ６３２３７）、Ｆ２（Ｖ００５９５）、ＧＦＡＰ（Ｊ０４５６９）、ＳＣＤ（Ｙ１３６４７）、ＹＷＨＡＺ（Ｍ８６４００）、ＧＣＳＨ（Ｍ６９１７５）、ＳＱＬＥ（Ｄ７８１３０）、ＢＣＬ２Ｌ１（Ｚ２３１１５）及びＲＦＣ４０（Ｍ８７３３８）；
ＣＤ８１（Ｍ３３６８０）、ＨＮＲＰＣ（Ｍ１６３４２）、ＡＰ２Ｓ１（Ｍ９７０７４）、ＧＡＰＤ（Ｘ０１６７７）、ＰＡＦＡＨ１Ｂ３（Ｄ６３３９１）、ＧＢＥ１（Ｌ０７９５６）、ＤＥＫ（Ｘ６４２２９）、ＰＥＡ１５（Ｘ８６８０９）ＰＳＭＤ７（Ｄ５００６３）及びＵＢＥ２Ｅ１（Ｘ９２９６３）；
ＡＤＣＹ１（Ｌ０５５００）、ＨＮＲＰＵ（Ｘ６５４８８）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、Ｕ２ＡＦ１（Ｍ９６９８２）及びＲＰＹＲ１（Ｕ３５２３２）；及び
ＣＡＬＴ（Ｘ７２９４６）、ＺＮＦ１６５（Ｘ８４８０１）、ＧＰＣ１（Ｘ５４２３２）、ＴＵＢＡ１（Ｋ００５５８）、ＧＣＰ２（Ｘ７８６８６）、ＣＯＸ５Ａ（Ｍ２２７６０）、ＧＬＡ（Ｘ００３５１）及びＧＮＳ（Ｘ０６９５６）
からなる群から選択される少なくとも１以上の遺伝子（括弧内はＧｅｎＢａｎｋ登録番号を示す）の発現量を測定し、試験物質を添加しない場合の該遺伝子の発現量と比較して該遺伝子の発現を減少させる物質を、抗癌剤に対する感受性を増強させる候補物質として選択する、抗癌剤に対する感受性を増強させる物質のスクリーニング方法。
（６３）  （６２）の方法によって取得された抗癌剤に対する感受性を増強させる物質。
（６４）  （６３）に記載の物質を含む、抗癌剤に対する感受性増強薬。
【図面の簡単な説明】  図１は、４５種のヒト癌細胞株の感受性を元に５１種の抗癌剤の階層的クラスタリングを行った結果を示す。
図２は、４２のヒト癌細胞を遺伝子発現の結果により階層的クラスタリングを行った結果を示す。
図３は、ＭＭＣに対する感受性とＣＳＰＤ蛋白質発現の肝細胞株における相関を示す。
図４のＡは、ＭＭＣに対する感受性とＨＳＰＡ１Ａ遺伝子発現の乳癌細胞株における相関を示す。
図４のＢは、ＭＭＣに対する感受性とＪＵＮ遺伝子発現の全４２細胞株における相関を示す。一つの点が一つの細胞株を示す。Ｘ軸はＭＭＣに対する感受性を、Ｙ軸はＨＳＰＡ１ＡあるいはＪＵＮの遺伝子発現を示す。ＭＭＣに対する感受性とＨＳＰＡ１Ａ及びＪＵＮの発現の間のピアソンの相関係数の値は、それぞれ０．７５（ｐ＝０．０５）及び０．４７３（ｐ＝０．０１５）である。
図４のＣ及びＤは各遺伝子をトランスフェクションしたＨＴ１０８０細胞をＭＭＣで処理した際の増殖阻害曲線を示す。各曲線はそれぞれ、ベクターのみ（黒四角：■）、ＬａｃＺ（黒菱形：◆），ＮＱＯ１（×），ＨＳＰＡ１Ａ（黒三角：▲），ＪＵＮ（白三角：△）を示す。ＨＴ１０８０細胞にＮＱＯ１，ＨＳＰＡ１Ａ，ＪＵＮのいずれかをトランスフェクションするとＭＭＣの増殖抑制活性が増強される。アスタリスクは、コントロールに対するｔ−ｔｅｓｔで、ｐ〈０．０１で有意差が見られたものを示す。
図５は、ＣＴＳＤ特異的なｓｉＲＮＡによるＣＴＳＤの発現抑制を示す。レーン１はトランスフェクション処理をしない細胞、２はリポフェクトアミン２０００のみでトランスフェクション処理した細胞、３はＣＴＳＤ  ＃２７１、４はＣＴＳＤ  ＃３８７、５はＣＴＳＤ  ＃４００をそれぞれトランスフェクションした細胞のウェスタンブロットを示す。左の矢印は検出されるＣＴＳＤのバンドの位置と分子量を示す。
図６のＡ及びＢはＣＴＳＤ＃４００をトランスフェクションしたＳＳＰ−２５細胞をマイトマイシンＣ（図６Ａ）、パクリタキセル（図６Ｂ左）またはドキソルビシン（図６Ｂ右）で処理した際の増殖阻害曲線を示す。Ｘ軸は各抗癌剤の濃度（ｍｏｌ／Ｌ）、Ｙ軸は抗癌剤を添加しない場合に対する細胞増殖の割合（％）を表す。各曲線はそれぞれ、ＣＴＳＤ＃４００ｓｉＲＮＡをトランスフェクションした細胞（黒丸：●）、ｓｉＲＮＡをトランスフェクションしなかったコントロール（白四角：□）を示す。
図７は、肝癌細胞株１２株における、ＭＭＣ、パクリタキセルおよびドキソルビシンそれぞれに対する感受性とＣＴＳＤ遺伝子発現の相関を示す。一つの点が一つの細胞株を示す。Ｘ軸は各抗癌剤に対する感受性を、Ｙ軸はＣＴＳＤ遺伝子の発現を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
（Ａ）腫瘍細胞の抗癌剤に対する感受性に関わる遺伝子群を同定する方法
本発明による抗癌剤に対する感受性に関与する遺伝子の同定方法としては、
（１）癌細胞株パネルにおける各種抗癌剤に対する感受性を測定する工程；
（２）上記（１）と同じ癌細胞株パネルにおいて、複数の遺伝子の発現を測定する工程；
（３）上記（１）の抗癌剤に対する感受性と上記（２）の遺伝子発現の結果の相関係数を計算して、抗癌剤に対する感受性との相関の高い遺伝子を統計的に選抜する工程；
から構成することができる。
ここで用いるヒト癌細胞株パネルとしては、本明細書の表１〜５に記載の４５細胞株からなるパネルの全部あるいは一部を用いることができる。また、胃癌、乳癌、肝臓癌に属する細胞株を表１〜５に記載のパネルから選抜して用いることで、胃癌、乳癌、肝臓癌に特化した抗癌剤に対する感受性に関与する遺伝子群を選抜することができる。
本発明における抗癌剤に対する感受性の測定法としては、抗細胞活性測定、ＤＮＡ合成速度測定、総蛋白質量測定などを用いることができる。抗細胞活性の測定法としては、ＭＴＴ法、ＸＴＴ法など、抗癌剤と細胞を一定期間接触させた後の発色反応で細胞の増殖を見る方法が用いられる。また、ＤＮＡ合成速度測定においては、３Ｈで標識したチミジンの細胞への取り込みを測定することなどにより、測定することができる。総蛋白質量測定においては、ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂアッセイ法などを用いることができる。
本発明における遺伝子の発現量の測定は、遺伝子の転写産物であるＲＮＡまたは遺伝子産物である蛋白質を定量することにより行うことができる。
（１）ＲＮＡまたは蛋白質の抽出
癌細胞株あるいは癌患者由来の癌細胞から以下の一般的な方法でＲＮＡまたは蛋白質を抽出できる。ＲＮＡの場合、例えばＴＲＩＺＯＬ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いた場合、添付の操作法に従って行えばよい。蛋白質の場合、例えばＴｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９６，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ等の成書に従って行えばよい。
（２）ＲＮＡの定量
ＲＮＡの定量はＤＮＡマイクロアレイ、ノーザンブロット解析、ＲＴ−ＰＣＲ等の技術により行うことができる。また、ＲＴ−ＰＣＲにおいて使用するための、該ＲＮＡに相補的なポリヌクレオチドを含む、ＲＮＡの定量試薬も本発明の範囲に含まれる。
（３）蛋白質の定量
蛋白質の定量は特異的抗体を用いた免疫化学的定量法によって行うことができる。蛋白質に対する抗体は、例えば成書Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，１９８８，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載の方法に従って、モノクローナル抗体あるいはポリクローナル抗体を作製することができる。また、市販の抗体が利用可能な場合は、特異性を確認の上、使用することもできる。得られた抗体を用いて、成書（例えば酵素免疫測定法（石川栄治他、医学書院、１９８２））に記載の方法に従って、ＥＬＩＳＡあるいはＲＩＡを行い、蛋白質を定量することができる。また、上記の方法において使用するための、該蛋白質に対する抗体を含む免疫測定試薬も本発明の範囲に含まれる。
本発明では、抗癌剤に対する感受性と遺伝子発現の結果の相関係数を計算して、抗癌剤に対する感受性との相関の高い遺伝子を統計的に選抜する。ここで行なう相関解析は、例えばピアソンの相関係数（Ｐｅａｓｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ）などを計算することによって行うことができる。抗癌剤に対する感受性と遺伝子発現が相関するかどうかの統計学的検定は、例えば両者を対数表示した際に正規分布であるという仮定をおくことによって、ピアソンの相関係数ｒがｒ＝０であるかを検定することで行う。例えば、相関の有意性の検定において、Ｐ値がＰ〈０．０５を満たす遺伝子を選抜し、「抗癌剤に対する感受性と相関のある遺伝子」として同定することができる。
本発明で用いる抗癌剤の種類は、特に限定されず任意の抗癌剤を使用することができ、また抗癌剤の候補物質を用いることもできる。抗癌剤の具体例としては、表１に記載のものが挙げられ、さらに具体的には、マイトマイシンＣ、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）などを挙げることができる。
上記の方法で同定された各種抗癌剤に対する感受性と相関する遺伝子として、以下のものが挙げられる。マイトマイシンＣに対する感受性と相関する遺伝子としては、表６、表７、および表１２〜１４に記載された遺伝子を挙げることができる。ビノレルビンに対する感受性と相関する遺伝子としては、表８および表９に記載された遺伝子を挙げることができる。パクリタキセルに対する感受性と相関する遺伝子としては、表１０、表１１、および表１５に記載された遺伝子を挙げることができる。５−フルオロウラシルに対する感受性と相関する遺伝子としては、表１６に記載された遺伝子を挙げることができる。ドキソルビシンに対する感受性と相関する遺伝子としては、表１７に記載された遺伝子を挙げることができる。シスプラチンに対する感受性と相関する遺伝子としては、表１８に記載された遺伝子を挙げることができる。また、乳癌のマイトマイシンＣに対する感受性と相関する遺伝子としては表１２に記載された遺伝子を、肝癌のマイトマイシンＣに対する感受性と相関する遺伝子としては表１３に記載された遺伝子を、胃癌のマイトマイシンＣに対する感受性と相関する遺伝子としては表１４に記載された遺伝子を、それぞれ挙げることができる。さらに、肝癌のパクリタキセルに対する感受性と相関する遺伝子としては、表１５に記載された遺伝子を、肝癌の５−フルオロウラシルに対する感受性と相関する遺伝子としては、表１６に記載された遺伝子を、肝癌のドキソルビシンに対する感受性と相関する遺伝子としては、表１７に記載された遺伝子を、肝癌のシスプラチンに対する感受性と相関する遺伝子としては、表１８に記載された遺伝子を、それぞれ挙げることができる。
（Ｂ）癌患者の抗癌剤に対する感受性を判定する方法
本発明はさらに、癌患者の抗癌剤に対する感受性を判定する方法を提供する。癌患者から取り出した腫瘍細胞における遺伝子の発現については、上記（Ａ）に記載の方法により定量することができる。判定の方法としては、上記（Ａ）の方法により薬剤ごとに同定した遺伝子群から１以上の遺伝子を選択し、選択された遺伝子の各々について、（１）その発現量に対応した点数を決定し、（２）被験患者由来の腫瘍細胞における該遺伝子の発現量を測定し、（３）（２）で測定した発現量に基づき（１）で得た点数を割り当て、（４）選択された全遺伝子について割り当てられた点数を合計して合計値を求め、（５）予め決定した閾値と該合計値を比較することにより、抗癌剤に対する感受性を判定するという工程によって、与えられた抗癌剤に対する感受性を判定することができる。上記点数の決定、合計値の計算、閾値との比較は、重回帰分析、判別分析、ＳＶＭ（サポートベクターマシン）法、主成分分析、自己組織化マップ法などの多変量解析の手法（ＳＡＳによる実験データの解析、竹内啓監修、東京大学出版会、１９９０などに記載）を用いることで行うことができる。
上記の方法により抗癌剤に対する感受性と相関があると判断された遺伝子の発現変化が、実際に抗癌剤に対する感受性を変化させるかを調べるには、以下の方法を用いることができる。
（１）遺伝子の強制発現
選抜された遺伝子の全長または部分長のｃＤＮＡを適当な動物細胞の発現ベクターに挿入し、癌細胞にトランスフェクションにより導入することで、該遺伝子の発現量を上げることができる。そこに相関があるとされた抗癌剤を添加することで、該遺伝子を発現しない場合と比較して抗癌剤に対する感受性が変化するかどうかを判定することができる。
発現ベクターとして、例えば、ｐＥＧＦＰ−Ｃ２（クロンテック社）、ｐＡＧＥ１０７〔特開平３−２２９７９；Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌ．，３，１３３，（１９９０）〕、ｐＡＳ３−３（特開平２−２２７０７５）、ｐＣＤＭ８〔Ｎａｔｕｒｅ，３２９，８４０，（１９８７）〕、ｐＣＭＶ−Ｔａｇ１（ストラタジーン社製）ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（インビトロジェン社）、ｐＲＥＰ４（インビトロジェン社製）、ｐＭＳＧ（アマシャム・バイオサイエンス社製）、ｐＡＭｏ〔Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２２７８２（１９９３）〕等を例示することができる。
組換えベクターの導入方法としては、動物細胞にＤＮＡを導入する方法であればいずれも用いることができ、例えば、エレクトロポレーション法［Ｍｉｙａｊｉ  Ｈ．ら，Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌ．，３，１３３（１９９０）］、リン酸カルシウム法（特開平２−２２７０７５）、リポフェクション法［Ｆｅｌｇｎｅｒ  Ｐ．Ｌ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，７４１３（１９８７）］等をあげることができる。
（２）遺伝子の発現抑制
選抜された遺伝子に対応するアンチセンスポリヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡを癌細胞に導入することで、該遺伝子の発現量を下げることができる。また、アンチセンスポリヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡの発現ベクターを癌細胞に導入することで、同様に該遺伝子の発現量を下げることができる。
そこに相関があるとされた抗癌剤を添加することで、遺伝子発現を抑制しない場合と抗癌剤に対する感受性が変化するかどうかを判定することができる。
（Ｃ）抗癌剤に対する感受性増強薬（ｉ）
上記（Ｂ）の（１）遺伝子の強制発現に記載した方法により、ある遺伝子の強制発現により抗癌剤に対する感受性が増強された場合には、該遺伝子を含有する遺伝子治療薬は、該抗癌剤に対する感受性増強薬として用いることができる。また、該遺伝子がコードする蛋白質を含有する蛋白製剤は、該抗癌剤に対する感受性増強薬として用いることができる。
具体的には、表６および表１２〜１４の「感受性」に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって癌細胞に強制発現させることによってマイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質はマイトマイシンＣに対する感受性増強薬として使用することができる。
同様に、表８に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって癌細胞に強制発現させることによってビノレルビンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質はビノレルビンに対する感受性増強薬として使用することができる。
同様に、表１０および表１５の「感受性」に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって癌細胞に強制発現させることによってパクリタキセルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質はパクリタキセルに対する感受性増強薬として使用することができる。
同様に、表１６の「感受性」に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって癌細胞に強制発現させることによって５−フルオロウラシルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質は５−フルオロウラシルに対する感受性増強薬として使用することができる。
同様に、表１７の「感受性」に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって癌細胞に強制発現させることによってドキソルビシンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質はドキソルビシンに対する感受性増強薬として使用することができる。
同様に、表１８の「感受性」に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって癌細胞に強制発現させることによってシスプラチンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質はシスプラチンに対する感受性増強薬として使用することができる。
上記した各種抗癌剤に対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子又は該遺伝子がコードするタンパク質は、抗癌剤に対する感受性増強薬として単独で用いることが可能ではあるが、通常は薬理学的に許容される一つあるいはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られる任意の方法により製造した医薬製剤として用いることが望ましい。このような医薬製剤の詳細については、本明細書中の（Ｆ）に後記する。
（Ｄ）抗癌剤に対する感受性増強薬（ｉｉ）
上記（Ｂ）の（２）遺伝子の発現抑制に記載した方法により、ある遺伝子の発現抑制によりある抗癌剤に対する感受性が増強された場合には、該遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドまたは該ｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドを発現するベクターは該抗癌剤に対する感受性増強薬として用いることができる。また、該遺伝子がコードする蛋タンパク質の機能を抑制する中和抗体などを含有する薬剤は、該抗癌剤に対する感受性増強薬として用いることができる。
具体的には、表７および表１２〜１４の「耐性」に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、マイトマイシンＣに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドまたは該ｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドを発現するベクターは、マイトマイシンＣに対する感受性増強薬として使用することができる。
同様に、表９に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、ビノレルビンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドまたは該ｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドを発現するベクターは、ビノレルビンに対する感受性増強薬として使用することができる。
同様に、表１１および表１５の「耐性」に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、パクリタキセルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドまたは該ｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドを発現するベクターは、パクリタキセルに対する感受性増強薬として使用することができる。
同様に、表１６の「耐性」に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、５−フルオロウラシルに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドまたは該ｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドを発現するベクターは、５−フルオロウラシルに対する感受性増強薬として使用することができる。
同様に、表１７の「耐性」に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、ドキソルビシンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドまたは該ｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドを発現するベクターは、ドキソルビシンに対する感受性増強薬として使用することができる。
同様に、表１８の「耐性」に記載された遺伝子から選択される単独又は複数の遺伝子であって、癌細胞において該遺伝子の発現を抑制することで、シスプラチンに対する感受性を増強させる活性を示す遺伝子の発現を抑制するｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドまたは該ｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドを発現するベクターは、シスプラチンに対する感受性増強薬として使用することができる。
次に本発明で用いるｓｉＲＮＡについて説明する。ｓｉＲＮＡとは、ある標的遺伝子のｍＲＮＡの一部の配列を含む短い二本鎖ＲＮＡであり、ＲＮＡｉ（ＲＮＡ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）により、該遺伝子の発現を抑制できるものをいう。ｓｉＲＮＡの配列は、ｍＲＮＡの塩基配列から文献［Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１３，３１９１，（１９９９）］の条件に基づいて適宜設計することができる。好ましくは、ｍＲＮＡの翻訳領域中の開始コドンより５０〜１００塩基下流の領域中で、ＡＡに続く１９塩基、ＧＣ含量が３０〜７０％、より好ましくは５０％前後の配列を選択する。選択した１９塩基の配列および相補的な配列それぞれの３’端にＴＴを付加した配列を有する２本のＲＮＡをＤＮＡ合成機により合成し、アニーリングすることによりｓｉＲＮＡを作製できる。また、ｐＳｉｌｅｎｃｅｒ  １．０−Ｕ６（Ａｍｂｉｏｎ社製）、ｐＳＵＰＥＲ（ＯｌｉｇｏＥｎｇｉｎｅ社）等のｓｉＲＮＡ発現用ベクターに上記の選択した１９塩基の配列に相当するＤＮＡを挿入することにより、該遺伝子の発現を抑制できるｓｉＲＮＡを発現するベクターを作製することができる。
また、本発明で用いるアンチセンスポリヌクレオチドとは、標的遺伝子の塩基配列中の連続した１５塩基以上の配列と相補的な塩基配列を有するポリヌクレオチドである。ポリヌクレオチドとしては、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ポリヌクレオチドの誘導体が含まれる。ポリヌクレオチド誘導体としては、ポリヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がホスフォロチオエート結合に変換されたポリヌクレオチド誘導体、ポリヌクレオチド中のリン酸ジエステル結合がＮ３’−Ｐ５’ホスフォアミデート結合に変換されたポリヌクレオチド誘導体、ポリヌクレオチド中のリボースとリン酸ジエステル結合がペプチド核酸結合に変換されたポリヌクレオチド誘導体、ポリヌクレオチド中のウラシルがＣ−５プロピニルウラシルで置換されたポリヌクレオチド誘導体、ポリヌクレオチド中のウラシルがＣ−５チアゾールウラシルで置換されたポリヌクレオチド誘導体、ポリヌクレオチド中のシトシンがＣ−５プロピニルシトシンで置換されたポリヌクレオチド誘導体、ポリヌクレオチド中のシトシンがフェノキサジン修飾シトシンで置換されたポリヌクレオチド誘導体、ポリヌクレオチド中のリボースが２’−ｏ−プロピルリボースで置換されたポリヌクレオチド誘導体、あるいはポリヌクレオチド中のリボースが２’−メトキシエトキシリボースで置換されたポリヌクレオチド誘導体等をあげることができる。
アンチセンスＲＮＡ／ＤＮＡ技術〔バイオサイエンスとインダストリー，５０，３２２（１９９２）、化学，４６，６８１（１９９１）、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９，３５８（１９９２）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１０，８７（１９９２）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１０，１５２（１９９２）、細胞工学，１６，１４６３（１９９７）〕、トリプル・ヘリックス技術〔Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１０，１３２（１９９２）〕、に基づき、上記のアンチセンスポリヌクレオチドを癌細胞に投与することにより、癌細胞での標的遺伝子の転写または翻訳を抑制し、その結果、標的遺伝子の発現を抑制することができる。特に標的遺伝子のポリペプチドをコードする領域の開始コドンを含む１５〜１００塩基と相補的な塩基配列が好ましい。また、デオキシリボヌクレアーゼ、リボヌクレアーゼによる分解を受けないポリヌクレオチド誘導体が好ましい。
アンチセンスポリヌクレオチドは、市販のＤＮＡ合成機、ＷＯ９３／２００９５、ＷＯ０２／１０１８５に記載の方法などを用いて製造することができる。また、（Ｂ）の（１）の遺伝子の強制発現に用いる発現ベクターのプロモーターの下流に標的遺伝子を逆向きにつなげた組換え体ベクターを作製し、この組換え体ベクターを癌細胞に導入することにより、細胞内でアンチセンスＲＮＡを発現することができる。
さらに本発明では、表７、９、１１及び１２〜１８の「耐性」に記載の何れかの遺伝子がコードする蛋白質に対する抗体を抗癌剤に対する感受性増強薬として使用することもできる。好ましくは、上記抗体は、上記タンパク質の機能を抑制する中和抗体である。このような目的蛋白質に対する抗体は当業者に公知の方法により取得することができる。
上記した各種抗癌剤に対する感受性を増強させる活性を示すｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチド、該ｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドを発現するベクター並びに抗体は、抗癌剤に対する感受性増強薬として単独で用いることが可能ではあるが、通常は薬理学的に許容される一つあるいはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られる任意の方法により製造した医薬製剤として用いることが望ましい。このような医薬製剤の詳細については、本明細書中の（Ｆ）に後記する。
（Ｅ）スクリーニングおよび該スクリーニングにより得られる抗癌剤に対する感受性増強薬
ある物質を投与することにより本明細書の表６から１８に記載した何れかの遺伝子の発現増強あるいは発現抑制を達成し、それによりある抗癌剤に対する感受性が増強される場合には、該遺伝子の発現を増強あるいは抑制する活性を有する物質も、該抗癌剤に対する感受性増強薬として用いることができる。
そうした活性を有する物質は以下の方法によりスクリーニングすることができる。例えば、該遺伝子の発現制御領域を適当なレポーター遺伝子に結合して細胞に導入し、被験試料の添加によりレポーター遺伝子の発現を増加あるいは減少させる物質を選択することで目的の物質を得ることができる。レポーター遺伝子としてはホタルルシフェラーゼ遺伝子、緑色蛍光蛋白質（ＧＦＰ）遺伝子、β−ガラクトシダーゼ遺伝子などを用いることができる。また、該遺伝子のｍＲＮＡをＲＴ−ＰＣＲ法、ノーザンブロッティング法、定量ＰＣＲ法などによって直接定量することや、該遺伝子のコードする蛋白質をＥＬＩＳＡ法やＥＩＡ法などの免疫学的方法で定量することでも、目的とする物質をスクリーニングすることが可能である。
被験試料としては、合成化合物、天然に存在する蛋白質、人工的に合成された蛋白質、ペプチド、糖質、脂質、これらの修飾体、誘導体を、また哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ハムスター、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、ヒト等）の尿、体液、組織抽出物、細胞培養上清、細胞抽出物を、更に、非ペプチド性化合物、発酵生産物、植物その他の生物の抽出物等をあげることができる。
上記した本発明のスクリーニング方法により取得される物質は、抗癌剤に対する感受性増強薬として有用であり、当該物質、並びにそれを含む抗癌剤に対する感受性増強薬も本発明の範囲内に属する。
（Ｆ）本発明の抗癌剤に対する感受性増強薬の医薬製剤
本明細書中の上記（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）に記載した通りの各種の遺伝子、蛋白質、抗体及び物質などは抗癌剤に対する感受性増強薬として単独で用いることも可能ではあるが、通常は薬理学的に許容される一つあるいはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られる任意の方法により製造した医薬製剤として用いることが望ましい。
投与経路は、予防または治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、口腔内、気道内、直腸内、皮下、筋肉内および静脈内等の非経口投与をあげることができる。投与形態としては、噴霧剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤、軟膏、テープ剤等があげられる。
経口投与に適当な製剤としては、乳剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等があげられる。例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を添加剤として用いて製造できる。カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール等の賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を添加剤として用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤としては、注射剤、座剤、噴霧剤等があげられる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、あるいは両者の混合物からなる担体等を用いて調製する。座剤はカカオ脂、水素化脂肪またはカルボン酸等の担体を用いて調製する。また、噴霧剤は有効成分そのもの、ないしは受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、かつ該有効成分を微細な粒子として分散させ吸収を容易にさせる担体等を用いて調製する。担体として具体的には乳糖、グリセリン等が例示される。該蛋白質および用いる担体の性質により、エアロゾル、ドライパウダー等の製剤が可能である。また、これらの非経口剤においても経口剤で添加剤として例示した成分を添加することもできる。
投与量または投与回数は、使用する有効成分の種類、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により異なるが、通常成人１日当たり０．０１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
また、抗癌剤に対する感受性増強のための有効成分としてＤＮＡやＲＮＡなどの核酸を利用する遺伝子治療剤の場合には、該ＤＮＡ又はＲＮＡを単独あるいはレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクターなどの適当なベクターに挿入した後、上記に記載した常法に従って製剤化、処方および投与する方法、あるいは非ウイルス遺伝子移入法により投与する方法を使用することができる。
組換えウイルスベクターは、以下に記載の方法に従い作製することができる。
有効成分として使用するＤＮＡ（以下、対象ＤＮＡとも称する）の断片を調製する。該ＤＮＡ断片をウイルスベクター内のプロモーターの下流に挿入することにより、組換えウイルスベクターを造成する。
ＲＮＡウイルスベクターの場合には、対象ＤＮＡに相同なＲＮＡ断片を調製し、それらをウイルスベクター内のプロモーターの下流に挿入することにより、組換えウイルスを造成する。ＲＮＡ断片は、２本鎖のほか、ウイルスベクターの種類に応じて、センス鎖もしくはアンチセンス鎖のどちらか一方の鎖を選択する。例えば、レトロウイルスベクターの場合は、センス鎖に相同なＲＮＡを、センスウイルスベクターの場合には、アンチセンス鎖に相同なＲＮＡを選択する。
該組換えウイルスベクターを、該ベクターに適合したパッケージング細胞に導入する。パッケージング細胞としては、ウイルスのパッケージングに必要な蛋白質をコードする遺伝子の少なくとも１つを欠損している組換えウイルスベクターの該欠損する蛋白質を補給できる細胞であればいかなるものでもよい。例えば、ヒト腎臓由来のＨＥＫ２９３細胞、マウス繊維芽細胞ＮＩＨ３Ｔ３などを用いることができる。パッケージング細胞で補給する蛋白質としては、レトロウイルスベクターの場合はマウスレトロウイルス由来のｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖなど、レンチウイルスベクターの場合はＨＩＶウイルス由来のｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、ｖｉｆ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｎｅｆなど、アデノウイルスベクターの場合はアデノウイルス由来のＥ１Ａ、Ｅ１Ｂなど、アデノ随伴ウイルスの場合はＲｅｐ（ｐ５，ｐ１９，ｐ４０）、Ｖｐ（Ｃａｐ）などの蛋白質があげられる。
ウイルスベクターとしては、上記パッケージング細胞において組換えウイルスが生産でき、標的細胞で対象ＤＮＡを転写できる位置にプロモーターを含有しているものが用いられる。プラスミドベクターとしてはＭＦＧ［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２，６７３３−６７３７（１９９５）］、ｐＢａｂｅＰｕｒｏ［Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１８，３５８７−３５９６（１９９０）］、ＬＬ−ＣＧ、ＣＬ−ＣＧ、ＣＳ−ＣＧ、ＣＬＧ［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７２，８１５０−８１５７（１９９８）］、ｐＡｄｅｘ１［Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２３，３８１６−３８２１（１９９５）］等が用いられる。プロモーターとしては、ヒト組織中で機能するものであればいずれも用いることができ、例えば、サイトメガロウイルス（ヒトＣＭＶ）のＩＥ（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｅａｒｌｙ）遺伝子のプロモーター、ＳＶ４０の初期プロモーター、レトロウイルスのプロモーター、メタロチオネインプロモーター、ヒートショック蛋白質プロモーター、ＳＲαプロモーター等をあげることができる。また、ヒトＣＭＶのＩＥ遺伝子のエンハンサーをプロモーターと共に用いてもよい。
パッケージング細胞への組換えウイルスベクターの導入法としては、例えば、リン酸カルシウム法〔特開平２−２２７０７５号公報〕、リポフェクション法〔Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，７４１３（１９８７）］等をあげることができる。
また、上記組換えウイルスベクターの投与方法としては、上記の方法に加え、リポソームデリバリーを用いる直接的イン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）遺伝子移入と組み合わせることにより、膵臓病巣にウイルスベクターを指向させるようにすることもできる。すなわち、適当なサイズの対象ＤＮＡを、アデノウイルス・ヘキソン蛋白質に特異的なポリリジン−コンジュゲート抗体と組み合わせてコンプレックスを作製し、得られたコンプレックスをアデノウイルスベクターに結合させることにより、ウイルスベクターを調製することができる。該ウイルスベクターは安定に標的細胞に到達し、エンドソームにより細胞内に取り込まれ、細胞内で分解され効率的に遺伝子を発現させることができる。
本発明においては、対象ＤＮＡあるいはｓｉＲＮＡもしくはアンチセンスポリヌクレオチドを発現するベクターは非ウイルス遺伝子移入法によっても病巣に輸送することができる。
当該分野で公知の非ウイルス遺伝子移入法には、リン酸カルシウム共沈法［Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，５２，４５６−４６７（１９７３）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０９，１４１４−１４２２（１９８０）］、マイクロインジェクション法［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７，５３９９−５４０３（１９８０）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７，７３８０−７３８４（１９８０）；Ｃｅｌｌ，２７，２２３−２３１（１９８１）；Ｎａｔｕｒｅ，２９４，９２−９４（１９８１）］、リポソームを介した膜融合−介在移入法［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，７４１３−７４１７（１９８７）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８，９５０８−９５１４（１９８９）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４，１２１２６−１２１２９（１９８９）；Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，３，２６７−２７５，（１９９２）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９，１２８５−１２８８（１９９０）；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８３，２００７−２０１１（１９９２）］あるいは直接ＤＮＡ取り込みおよび受容体−媒介ＤＮＡ移入法［Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４７，１４６５−１４６８（１９９０）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６，１４３３８−１４３４２（１９９１）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，３６５５−３６５９（１９９１）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４，１６９８５−１６９８７（１９８９）；ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１１，４７４−４８５（１９９１）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，３４１０−３４１４（１９９０）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，４２５５−４２５９（１９９１）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，４０３３−４０３７（１９９０）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，８８５０−８８５４（１９９１）；Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，３，１４７−１５４（１９９１）］等をあげることができる。
リポソームを介した膜融合−介在移入法ではリポソーム調製物を標的とする組織に直接投与することにより、当該組織の局所的な遺伝子の取り込みおよび発現が可能であることが腫瘍に関する研究において報告されている［Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．３，３９９−４１０（１９９２）］。したがって同様の効果が膵臓病巣でも期待される。ＤＮＡを膵臓病巣に直接標的化するには、直接ＤＮＡ取り込み技術が好ましい。受容体−媒介ＤＮＡ移入は、例えば、ポリリジンを介して、蛋白質リガンドにＤＮＡ（通常、共有的に閉環したスーパーコイル化プラスミドの形態をとる）をコンジュゲートすることによって行う。リガンドは、標的細胞または組織の細胞表面上の対応するリガンド受容体の存在に基づいて選択する。当該リガンド−ＤＮＡコンジュゲートは、所望により、血管に直接注射することができ、受容体結合およびＤＮＡ−蛋白質コンプレックスの内在化が起こる標的組織に指向し得る。ＤＮＡの細胞内破壊を防止するために、アデノウイルスを同時感染させて、エンドソーム機能を崩壊させることもできる。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【実施例】［実施例１］：４５株のヒト癌細胞株パネルからなる抗癌剤に対する感受性試験
細胞株としては、以下の４５種類を用いた。個々の引用のないものは以下に記述がある（Ｙａｍｏｒｉ，Ｔ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５９：４０４２−４０４９，１９９９．）。
乳癌１２細胞株：ＨＢＣ−４，ＢＳＹ−１，ＨＢＣ−５，ＭＣＦ−７，ＭＤＡ−ＭＢ−２３１，ＫＰＬ−３Ｃ（Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ，Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，７４：２００−２０７，１９９６．）ＫＰＬ−４（Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ，Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，７９：７０７−７１７，１９９９．），ＫＰＬ−１（Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ，Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，７１：８４５−８５３，１９９５．），Ｔ−４７Ｄ（Ｓｈｉｕ，Ｒ．Ｐ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２５５：４２７８−４２８１，１９８０．），ＨＢＣ−９，ＺＲ−７５−１（Ｅｎｇｅｌ，Ｌ．Ｗ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，３８：３３５２−３３６４，１９７８．），ＨＢＣ−８；
肝癌１２細胞株：ＨｅｐＧ２（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２５６：８８７８−８８８１，１９８１．；ＡＴＣＣ番号ＨＢ−８０６５），Ｈｅｐ３Ｂ（Ｌｉｕ，Ｐ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ，１６：５９９−６１０，２０００．；東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センターＴＫＧ  ０２９１），Ｌｉ−７（東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センターＴＫＧ  ０３６８），ＰＬＣ／ＰＲＦ／５（ＭａｃＮａｂ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，３４：５０９−５１５，１９７６．；ヒューマンサイエンス研究資源バンクＪＣＲＢ０４０６），ＨｕＨ７（Ｋａｎｅｋｏ，Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５５：５２８３−５２８７，１９９５．；ヒューマンサイエンス研究資源バンクＪＣＲＢ０４０３），ＨＬＥ（Ｄｏｒ，Ｉ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｇａｎｎ，６６：３８５−３９２，１９７５．；ヒューマンサイエンス研究資源バンクＪＣＲＢ０４０４），ＨＬＦ（Ｄｏｒ，Ｉ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｇａｎｎ，６６：３８５−３９２，１９７５．；ヒューマンサイエンス研究資源バンクＪＣＲＢ０４０５），ＨｕＨ６（Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，１１０：８３７−８４１，１９８３．；理化学研究所バイオリソースセンターＲＣＢ１３６７），ＲＢＥ（Ｆｕｋｕｔｏｍｉ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｆｕｎｃｔ，１９：６５−６８，２００１．；理化学研究所バイオリソースセンターＲＣＢ１２９２），ＳＳＰ−２５（Ｆｕｋｕｔｏｍｉ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｆｕｎｃｔ，１９：６５−６８，２００１．；理化学研究所バイオリソースセンターＲＣＢ１２９３），ＨｕＬ−１（Ｓｏｒｉｍａｃｈｉ，Ｋ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｆｕｎｃｔ，１３：１−１１，１９８８．；），ＪＨＨ−１（Ｆｕｊｉｓｅ，Ｋ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，３７：４５７−４６０，１９９０．）；
胃癌２１細胞株：Ｓｔ−４，ＭＫＮ１，ＭＫＮ７，ＭＫＮ２８，ＭＫＮ４５，ＭＫＮ７４，ＧＣＩＹ（Ｎｏｚｕｅ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｃｅｌｌ，４：７１−７５，１９９１），ＧＴ３ＴＫＢ（Ｔａｍｕｒａ，Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，８７：１１５３−１１５９，１９９６），ＨＧＣ２７（Ｈａｓｓａｎ，Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ，４３：８−１４，１９９８），ＡＺ５２１（Ｉｍａｎｉｓｈｉ，Ｋ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，５９：７６１−７６５，１９８９．），４−１ｓｔ（Ｍｏｒｉｓａｄａ，Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，８０：６９−７６，１９８９．），ＮＵＧＣ−３，ＮＵＧＣ−３／５ＦＵ（Ｉｎａｂａ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，８７：２１２−２２０，１９９６），ＨＳＣ−４２（Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，７２：６４９−６５６，１９９７），ＡＧＳ（Ｂａｒｒａｎｃｏ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，４３：１７０３−１７０９，１９８３），ＫＷＳ−１，ＴＧＳ−１１，ＧＭＫ−２（別名ＯＫＩＢＡ），Ｉｓｔ−１（Ｔｅｒａｓｈｉｍａ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，８２：８８３−８８５，１９９１），ＧＭＫ−３，ＧＭＫ−５（別名ＡＯＴＯ）．
全ての細胞株はＲＰＭＩ１６４０（Ｎｉｓｓｕｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）培地（５％仔牛血清，ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ），ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（１００μｇ／ｍｌ）を含む）中で、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。
抗癌剤に対する感受性の評価は増殖抑制により行なった。増殖抑制の測定は、４８時間薬剤接触を行った後の細胞内総蛋白質量の変化をｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂアッセイ法により測定した。ＧＩ５０値（５０％の増殖抑制を示す抗癌剤濃度、単位ｍｏｌ／Ｌ）の計算は以下の文献に従った（Ｙａｍｏｒｉ，Ｔ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５９：４０４２−４０４９，１９９９．Ｍｏｎｋｓ，Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，８３：７５７−７６６，１９９１．）。３連の実験のメジアン値をＧＩ５０値とした。
用いた５１種の抗癌剤の推定作用機構と、４５細胞株のそれぞれに対するｌｏｇ１０ＧＩ５０の絶対値を表１〜５に示す。
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４５種のヒト癌細胞株の感受性を元に５１種の抗癌剤の階層的クラスタリングを行った結果を図１に示す。階層的クラスタリングはＧｅｎｅ  Ｓｐｒｉｎｇソフトウェア（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社）により、群平均法（ａｖｅｒａｇｅ  ｌｉｎｋａｇｅ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて行った。データ間の距離としては、２抗癌剤間の各細胞のｌｏｇ１０ＧＩ５０の絶対値の分布から求めたピアソンの相関係数を用いた。
２つの抗癌剤ｌｏｇ１０ＧＩ５０の絶対値の分布から求められるその結果、５１の薬剤を数個のクラスターに分けることが可能であったが、それぞれのクラスターは類似の作用機構を有する複数の薬剤を含んでいた。例えば、あるクラスターにはカンプトテシン、トポテカンなどのトポイソメラーゼＩの阻害剤が、第二のクラスターにはタキサン系抗癌剤（パクリタキセル、ドセタキセル）とビンカアルカロイド系抗癌剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）などの微小管作用薬（ｔｕｂｕｌｉｎ  ｂｉｎｄｅｒ）が集まり、５−フルオロウラシルとその誘導体も一つのクラスターに集まった。この結果は、発明者らのこの４５細胞を用いるシステムにより、多数の薬剤を作用機構に基づいて分類分けすることが可能であることを示している。
［実施例２］：遺伝子発現プロファイルによる４２ヒト癌細胞のクラスタリング
上記４５細胞からなるヒト癌細胞パネルのうち、ＨＢＣ−９、ＨＢＣ−８、ＧＭＫ−３の３細胞を除く４２細胞株を用いて、３５３７の遺伝子の発現をｃＤＮＡアレイにより測定した。
＜ｃＤＮＡアレイによる遺伝子発現の測定＞
ｃＤＮＡアレイとしては、ＡｔｌａｓＴＭｈｕｍａｎ３．６ａｒｒａｙ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を用い、２度繰り返した。実験はＣｌｏｎｔｅｃｈ社の製品説明書に従って行ったが、以下に簡単に述べる。細胞株は対数増殖期に処理し、全ＲＮＡ（Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ）をＴｒｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて抽出し、ＲＮｅａｓｙ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社）を用いて精製した。精製したＴｏｔａｌ  ＲＮＡをＡｔｌａｓＴＭＰｕｒｅ  Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を用いた逆転写により３２Ｐで標識したｃＤＮＡプローブに変換した。このｃＤＮＡプローブは、Ａｔｌａｓ  Ａｒｒａｙに６８℃、一晩、ハイブリダイズし、その後洗浄した。ハイブリダイズ済みのアレイは、ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ社）によってスキャンしシグナルを検出した。検出したデータはＡｔｌａｓＴＭＩｍａｇｅ  ２．０ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）によって数値化され、全ての遺伝子の９０パーセンタイルの値で割算することにより、標準化された。２回の繰り返し実験で２倍以上の異なる値を示した遺伝子は解析から除いた。９０パーセンタイルの値の３０％の値を閾値と設定し、閾値より低い値に対しては、閾値の値を与えた。このデータ処理を行った後で、２を底として対数値に変換した。
この発現プロファイルの結果を元に、細胞を階層的クラスタリングにより分類した。階層的クラスタリングはＧｅｎｅ  Ｓｐｒｉｎｇソフトウェア（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社）により、群平均法を用いて行った。データ間の距離としては、２細胞間の各抗癌剤のｌｏｇ１０ＧＩ５０の絶対値の分布から求めたピアソンの相関係数を用いた。
クラスタリングの結果を図２に示す。同じ組織由来の細胞株がクラスターを形成する傾向が見られた。即ち、ＫＰＬ−４を除く乳癌細胞株が一つのクラメターにまとまった。また、肝癌細胞株についても、数個の胃癌細胞株が間に挿入されたものの、ＨＬＥを除いて一つにまとまった。胃癌細胞株については、大枠で２つのグループにまとまった。以上の結果は、遺伝子発現プロファイルの結果から見る限り、樹立された細胞株も由来した組織の性質を維持していることを示すものである。
［実施例３］：遺伝子発現プロファイルと抗癌剤に対する感受性の相関解析
抗癌剤に対する感受性に関係する遺伝子群を探索するため、実施例１と実施例２でそれぞれ得られた遺伝子発現と抗癌剤に対する感受性の２つのデータベースを統合し、その相関解析を行った。４２の細胞株について、３５３７遺伝子の発現と５１の抗癌剤に対する感受性を用いて、ピアソンの相関係数の包括的な計算を行った。用いた計算式は以下の通りである。
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ここで、ｘｉは細胞ｉにおける遺伝子ｘの発現量対数表示を示し、ｙｉは細胞ｉの抗癌剤ｙに対する感受性の対数表示の絶対値（｜ｌｏｇ１０ＧＩ５０｜）を示す。ｘｍは遺伝子ｘの発現量の対数表示の平均値（ｍｅａｎ）を示し、ｙｍは抗癌剤ｙに対する感受性の対数表示の絶対値（｜ｌｏｇ１０ＧＩ５０｜）の平均値を示す。Ｐ値が０．０５未満（ｐ〈０．０５）のものを有意な相関と見なした。
「Ｐ〈０．０５かつ全細胞の５０％以上で発現が見られる」という制限で、「抗癌剤に対する感受性と有意に相関のある発現を示す遺伝子」を選抜した。５１の抗癌剤のそれぞれに対して異なる遺伝子のセットが抽出された。表６から表１１には、全４２細胞を用いた際の、ＭＭＣ、ビノレルビン、パクリタキセルに対する感受性と相関する遺伝子のセットを示す。即ち、表６から表１１は、抗癌剤に対する感受性と有意に相関する遺伝子のリストを示す。ＭＭＣ（表６及び表７）、ビノレルビン（表８及び表９）並びにパクリタキセル（表１０及び表１１）について、４２細胞株での相関解析結果を示す。“遺伝子”の欄はＨＵＧＯ  ｄａｔａｂａｓｅでの遺伝子名を示す。“相関係数”は抗癌剤に対する感受性とその遺伝子の発現の間のピアソンの相関係数の値を示す。表６、８及び１０（“感受性”と付記）は、発現が強いと感受性である遺伝子を示し、表７、９及び１１（“耐性”と付記）は、発現が強いと耐性である遺伝子を示す。
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表６及び表７に示す通り、ＭＭＣの場合、２０個の遺伝子が感受性遺伝子（感受性株で高発現）、１０個の遺伝子が耐性遺伝子（耐性株で高発現）、として選抜された。これらの遺伝子のうち、ＪＵＮ，ＥＭＳ１，ＮＭＢＲは細胞増殖に関係する遺伝子である。他にはＳＯＤ１，ＰＥＬＰ１，ＳＦＲＳ９など様々な遺伝子が含まれていた。また、表１０に示す通り、微小管作用薬であるパクリタキセルにおいては、細胞骨格系に関連するｅｚｒｉｎをコードするＶＩＬ２遺伝子が選抜された。同様にして、多くの遺伝子がそれぞれの抗癌剤について、感受性あるいは耐性遺伝子として選抜された。
さらに、ピアソンの相関係数による解析を、同じ組織由来の細胞株毎にも行った。ＭＭＣに関して、１０種の乳癌細胞株、１２種の肝癌細胞株、２０種の胃癌細胞株において、それぞれ抗癌剤に対する感受性と相関のある遺伝子として選抜された遺伝子群を表１２から表１４に示す。即ち、表１２は乳癌、表１３は肝癌、表１４−１、２は胃癌において、それぞれマイトマイシンＣに対する感受性と発現が相関する遺伝子のリストを示す。カラムの説明は表６から１１と同一である。これらの遺伝子群は抗癌剤に対する感受性予測のマーカーとして利用できるものを含む他、あるものは実際に抗癌剤に対する感受性を規定していると考えられる。
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また、１２種の肝癌細胞株において、マイトマイシンＣ以外の各種抗癌剤に対する感受性と相関のある遺伝子として選抜された遺伝子群を表１５から表１８に示す。即ち、肝癌において、表１５はパクリタキセル、表１６は５−フルオロウラシル、表１７はドキソルビシン、表１８はシスプラチンそれぞれに対する感受性と発現が相関する遺伝子のリストを示す。カラムの説明は表６から１１と同一である。これらの遺伝子群は抗癌剤に対する感受性予測のマーカーとして利用できるものを含む他、あるものは実際に抗癌剤に対する感受性を規定していると考えられる。
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［実施例４］：選抜された遺伝子発現のＲＴ−ＰＣＲ法による検証
実験例３で示したＤＮＡアレイの実験結果から肝癌および胃癌においてＭＭＣに対する感受性と相関があるとして選抜された遺伝子について、ＲＴ−ＰＣＲ法によって検証を行った。
胃癌については表１９に示す感受性遺伝子６種、耐性遺伝子７種について特異的ＰＣＲプライマーを作製し、ＲＴ−ＰＣＲにより、それぞれの遺伝子の各胃癌細胞株における発現量を測定し、実施例１で得られたＭＭＣに対する感受性との相関を調べた。ＲＴ−ＰＣＲは、実施例２で調製したｔｏｔａｌ  ＲＮＡ  ２μｇ、ＲＮａｓｅインヒビター、オリゴｄ（Ｔ）１６、ＭｕＬＶリバーストランスクリプターゼを含む反応液を４２℃で６０分間インキュベートして、ｃＤＮＡの合成を行い、この反応液の１／１０量を鋳型として、各遺伝子特異的ＰＣＲプライマーを用いたＰＣＲを行った。ＰＣＲは、９５℃で５分間加熱後、９５℃で１分間（変性）、５５〜６０℃で１分間（アニーリング）、７２℃で１〜２分間（伸長）の反応サイクルを２５〜３０サイクル繰り返し、７２℃で５分間加熱する条件（アニーリング温度、伸長時間、サイクル数は遺伝子により異なる）で行った。
その結果、感受性遺伝子としてＴＥＡ  ｄｏｍａｉｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  ４（ＴＥＡＤ４，ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｕ６３８２４）、Ｓｏｌｕｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｆａｍｉｌｙ  ６（ＳＬＣ６Ａ８，ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｌ３１４０９）の２遺伝子が、耐性遺伝子としてＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ２６Ｓ  ｓｕｂｕｎｉｔ，ｎｏｎ−ＡＴＰａｓｅ  ８（ＰＳＭＤ８，ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｄ３８０４７），ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｄ（ＣＴＳＤ，ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｍ１１２３３），ａｎｎｅｘｉｎ  Ａ４（ＡＮＸＡ４，ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｍ１９３８３），ＫＤＥＬ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ１（ＫＤＥＬＲ１，ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｘ５５８８５）の４遺伝子に、ＲＴ−ＰＣＲによって測定された発現量とＭＭＣに対する感受性との相関が認められ、確かに発現と感受性に相関がある遺伝子として確認された（表１９）。
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また、肝癌については、感受性遺伝子として表２０に示す３種について同様に検証したところ、ｃ−ｊｕｎ（ＪＵＮ，ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｊ０４１１１）、ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｄ（ＣＴＳＤ，ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｍ１１２３３）の遺伝子に、ＲＴ−ＰＣＲによって測定された発現量とＭＭＣに対する感受性との相関が認められ、発現量と感受性との相関が確認された（表２０）。
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さらに、同じく肝癌においてパクリタキセルの感受性遺伝子候補についても同様にＲＴ−ＰＣＲによる検証を行ったところ、感受性遺伝子としてａｃｅｔｙｌＣｏＡ−ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＣＡＴ１，ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｄ９０２２８、表１５中の順位１０）、耐性遺伝子としてｂｃｌ−ＸＬ（ＢＣＬ２Ｌ１，ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｚ２３１１５、表１５中のランク９）について、ＲＴ−ＰＣＲによって測定された発現量とパクリタキセルに対する感受性との相関が認められ、ｃＤＮＡアレイによって見出された相関が確認された。
［実施例５］：選抜された遺伝子発現のウェスタンブロットによる検証
実験例３および４で、肝癌において、ＤＮＡアレイまたはＲＴ−ＰＣＲにより測定した遺伝子の発現量がＭＭＣに対する感受性と相関があることが確認されたカテプシンＤ（ＣＴＳＤ）について、遺伝子の発現量を、遺伝子産物である蛋白質量をウェスタンブロットにより測定した場合に、遺伝子の発現量とＭＭＣに対する感受性とに相関があるかどうかについて、検証を行った。
細胞をプレートに培養後、ＰＢＳ（−）で２回洗浄した。プレートから細胞をはがし、溶解バッファー〔６２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ６．８、２％（Ｗ／Ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、５％（ｖ／ｖ）２−メルカプトエタノール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１ｍｍｏｌ／Ｌフェニルメチルスルフォニルフルオライド〕中で溶解させた。細胞溶解液の蛋白質濃度をＤＣプロテインアッセイキット（バイオラッド社）により定量し、１０μｇの蛋白質を含む細胞溶解液を、１０％ポリアクリルアミド−ＳＤＳゲル上で電気泳動により分離した。ゲルから蛋白質を膜に移し、以下のようにウェスタンブロットによる解析を行った。蛋白質を移した膜を、１：２５０に希釈したＣＴＳＤ特異的マウスモノクローナル抗体Ａｂ−１（オンコジーン・リサーチ・プロダクツ社）と反応させた。膜を洗浄し、さらに１：１０００に希釈したホースラディッシュ結合抗マウスＩｇＧ抗体（アマシャム・バイオサイエンス社）を反応させた。ＥＣＬ（エンハンスト・ケミルミネッセンス）検出システム（アマシャム・バイオサイエンス社）を用いて、ＣＴＳＤ蛋白質を検出し、そのシグナル強度を測定した。
ＣＴＳＤ蛋白質のシグナル強度と実施例１で得られたＭＭＣに対する感受性との相関を調べたところ、ピアソンの相関係数は０．８６２となった。したがって、ウェスタンブロットによって測定されたＣＴＳＤ遺伝子の発現量とＭＭＣに対する感受性との相関が認められた（図３）。
［実施例６］：抗癌剤の抗癌剤に対する感受性を変化させる遺伝子の同定（１）
抗癌剤に対する感受性を決定する遺伝子を探索するため、細胞増殖の阻害によって抗癌剤に対する感受性の変化を検出できる遺伝子スクリーニングシステムを確立した。遺伝子を細胞に導入することによる抗癌剤に対する感受性の変化を検出するシステムである。細胞増殖の指標としては、［３Ｈ］−チミジン（ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）のとりこみを用いた。わずかな感受性の変化を検出するために、高いトランスフェクション効率が要求される。そこで、９０％以上の効率で遺伝子導入が可能なヒト線維芽肉腫細胞株であるＨＴ１０８０を用いた。
この系を用いて、ＭＭＣの抗癌剤に対する感受性を決定する遺伝子のスクリーニングを行った。候補となる遺伝子のｃＤＮＡの翻訳領域全長をクローニングし、動物細胞発現ベクターであるｐｃＤＮＡ３．１／ｍｙｃ−ＨｉｓＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にクローニングした。これら発現プラスミドをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、ＨＴ１０８０細胞に導入した。トランスフェクション後２４時間後に、適切な濃度のＭＭＣを添加し、さらに２４時間培養した。０．０６７ＭＢｑの［３Ｈ］−チミジンを添加し、３７℃で４５分間保温した後、予め暖めておいたＰＢＳ（−）で洗い、１０％ＴＣＡで氷上に２時間処理し、細胞を固定した。固定後、細胞を１０％ＴＣＡで洗い、０．１％ＳＤＳ／０．２％ＮａＯＨで溶解させた。溶解した細胞を３７℃で保温した後、０．２５Ｍ酢酸溶液を加えて中和した。［３Ｈ］−チミジンの取り込みは、シンチレーションカウンターで測定した。
このシステムの有効性を確認するため、ＭＭＣに対する感受性を規定することが知られているＤＴ−ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ（Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．，＆  Ｐｒｉｔｓｏｓ，Ｃ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５２，６９３６−６９３９，１９９２．）をコードする遺伝子ＮＱＯ１について調べた。ＮＱＯ１を導入したＨＴ１０８０細胞はＭＭＣに対する感受性が上昇した（図４Ｃ）。すなわち、このシステムは抗癌剤に対する感受性の変化を検出するのに有効なシステムであると考えられる。
このシステムを用いて、表６及び表１２から１４に選抜された遺伝子のいずれが、実際に抗癌剤に対する感受性を変化させるかを検討した。その結果、ＨＳＰ７０−１蛋白質をコードしているＨＳＰＡ１Ａ遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｍ１１７１７）の導入が、ＭＭＣに対する感受性を有意に上昇させることが示された（図４Ｃ）。ＨＳＰＡ１Ａの発現は乳癌（図４Ａ、表１２）、肝癌（表１３）では有意にＭＭＣに対する感受性と相関しているが、胃癌では有意な相関は見られていない（表１４）。また、全細胞株の解析で発現とＭＭＣに対する感受性との相関が見られたＪＵＮ遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：Ｊ０４１１１）（図４Ｂ、表６）の導入でも、同じくＭＭＣに対する感受性が有意に上昇した（図４Ｄ）。以上の結果はバイオインフォマティクス的アプローチを用いてＤＮＡアレイの実験結果から抽出した結果が、抗癌剤に対する感受性を決定する遺伝子の予測に有効であることを示している。
［実施例７］：抗癌剤の抗癌剤に対する感受性を変化させる遺伝子の同定（２）
抗癌剤に対する感受性を決定する遺伝子を探索するため、遺伝子発現を抑制した場合の抗癌剤に対する感受性の変化を検出するスクリーニングシステムを確立した。以下に、肝癌において、遺伝子発現とＭＭＣに対する感受性の相関が見られたＣＴＳＤ遺伝子が、感受性決定遺伝子であることを確認した例をあげる。
（１）ｓｉＲＮＡによるＣＴＳＤ発現の抑制の確認
ＣＴＳＤ遺伝子の発現を抑制するための、ＣＴＳＤ特異的なｓｉＲＮＡ（ＣＴＳＤ  ＃２７１、ＣＴＳＤ  ＃３８７およびＣＴＳＤ  ＃４００）を以下のようにして調製した。配列番号１〜６の配列それぞれからなるオリゴヌクレオチド〔ダーマコン・リサーチ社（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．）の委託合成品〕を、それぞれダーマコン・リサーチ社から供給されたバッファーに溶解させ、配列番号１と２、３と４、５と６の組み合わせで混合した。それぞれ、６０℃で４５分間保温した後、室温に３０分置いてアニールさせ、２本鎖オリゴヌクレオチドＣＴＳＤ  ＃２７１（センス鎖：配列番号１、アンチセンス鎖：配列番号２）、ＣＴＳＤ  ＃３８７（センス鎖：配列番号３、アンチセンス鎖：配列番号４）およびＣＴＳＤ  ＃４００（センス鎖：配列番号５、アンチセンス鎖：配列番号６）を生成した。それぞれを沈殿させた後、最終的に２０μｍｏｌ／Ｌの濃度になるように、１×アニーリング・バッファー〔３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．９）、１００ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸カリウム、２ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸マグネシウム〕に溶解させた。
肝癌細胞株ＳＳＰ−２５を、５％ウシ血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に懸濁させ、６ウェルプレート上に２．５×１０５個／ウェルずつ分注した。１６時間後、上記のｓｉＲＮＡ（ＣＴＳＤ  ＃２７１、ＣＴＳＤ  ＃３８７およびＣＴＳＤ  ＃４００）をそれぞれリポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いて、最終的にウェルあたり１００ｎｍｏｌ／Ｌの濃度で細胞にトランスフェクションした。
ｓｉＲＮＡをトランスフェクションしてから４８時間後に細胞を回収し、実施例５と同様にして、ウェスタン・ブロットにより細胞のＣＴＳＤ蛋白質を検出した。その結果、図５に示すように、ＣＴＳＤ  ＃２７１、ＣＴＳＤ  ＃３８７およびＣＴＳＤ  ＃４００それぞれを導入した細胞では、ＣＴＳＤ蛋白質がほとんど検出されず、ｓｉＲＮＡによりＣＴＳＤ遺伝子の発現が抑制されていることが確認された。
（２）ＣＴＳＤ発現の抑制によるＭＭＣ感受性の変化
（１）と同様にしてＣＴＳＤ特異的なｓｉＲＮＡ  ＣＴＳＤ  ＃４００を肝癌細胞株ＳＳＰ−２５にトランスフェクションした。トランスフェクションしてから４８時間後に細胞を回収し、９６ウェルプレートに１×１０４個／ウェルずつ分注し、５％ＦＢＳ、１００単位／ｍＬペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ  １６４０培地１００μＬで一晩培養した。ＭＭＣ、パクリタキセル、ドキソルビシンを、ＭＭＣおよびドキソルビシンは１０−５〜１０−９ｍｏｌ／Ｌの濃度、パクリタキセルは１０−６〜１０−１０ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにそれぞれ添加して培養した。薬剤を添加してから４８時間後に、ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂアッセイ法により細胞の増殖抑制を測定し、抗癌剤に対する感受性を評価した。
その結果、図６Ａに示すように、ＣＴＳＤ  ＃４００をトランスフェクトしなかったコントロールの細胞と比べ、ＣＴＳＤ  ＃４００をトランスフェクトし、ＣＴＳＤ遺伝子の発現を抑制した細胞では、ＭＭＣに対する感受性が低下することが確認された。このことから、ＣＴＳＤ遺伝子は、肝癌において、発現を抑制することによりＭＭＣに対する感受性が低下するような感受性決定遺伝子であることが確認された。肝癌においては、ＣＴＳＤ遺伝子の発現は有意にＭＭＣに対する感受性と相関しているが、パクリタキセルおよびドキソルビシンに対する感受性とは有意な相関は見られていない（図７、表１３）。ＣＴＳＤ遺伝子の発現を抑制した細胞において、パクリタキセルおよびドキソルビシンに対する感受性には変化はみられなかった（図６Ｂ）。
以上の結果はバイオインフォマティクス的アプローチを用いてＤＮＡアレイの実験結果から抽出した結果が、抗癌剤に対する感受性を決定する遺伝子の予測に有効であることを示している。
【産業上の利用可能性】  本発明により、癌患者より取り出された腫瘍細胞及び癌細胞株における、抗癌剤に対する感受性を予測する遺伝子を選抜することができ、それらの遺伝子を用いた癌患者の抗癌剤に対する感受性の判定が可能となる。また、それらの遺伝子を用いて、あるいはそれら遺伝子の発現を制御することにより、抗癌剤に対する感受性を増強することが可能となる。
【配列表】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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