(57)【要約】カルシウム、鉄などのアルカリ性溶液中で不溶となる金属、及びカルボン酸アミドを溶解した酸性ないし中性の第一の水溶液に、そのカルボン酸アミドの加水分解を触媒する酵素、及び第一水溶液中の成分との反応もしくは外部からのエネルギー付与に伴いゲル化しうる有機高分子、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸アンモニウムなどを溶解した第二の水溶液を加え、得られた沈殿物を乾燥することを特徴とするがん治療剤である。カテーテルで輸送しやすく、患部に止まりやすい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ性溶液中で不溶となる金属、及びカルボン酸アミドを溶解した酸性ないし中性の第一の水溶液に、
そのカルボン酸アミドの加水分解を触媒する酵素、及び第一水溶液中の成分との反応もしくは外部からのエネルギー付与に伴いゲル化しうる有機高分子を溶解した第二の水溶液を加え、
得られた沈殿物を乾燥することを特徴とするがん治療剤の製造方法。
【請求項２】
前記第二水溶液が滴の形態で第一水溶液に加えられる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記金属がイットリウム及び鉄のうち少なくとも一種以上である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記金属が硝酸塩に由来する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記有機高分子がアルギン酸塩、アルキルセルロース誘導体の塩、アルブミン、ペクチン酸、カラゲナン、寒天及びゼラチンのうちから選ばれる一種以上である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
乾燥後の沈殿物を焼成する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  この発明は、放射線治療、温熱治療などのがん治療に用いられるがん治療剤を製造する方法に属する。
【背景技術】
【０００２】
【特許文献１】特公平０６−６２４３９号公報
【特許文献２】特開平０２−１１９７８４号公報
【特許文献３】特開２０００−２５８５９６号公報
【非特許文献１】化学工業Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．５（２００１）３８−４３
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．２（１９９３）２２３−２２４
【非特許文献３】ニューセラミックス（１９９３）Ｎｏ．１，４７−５０
【非特許文献４】（社）日本セラミックス協会２００１年年会講演予稿集，２７０
【非特許文献５】”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｔｉｔｅ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｆｏｒ  ｈｙｐｅｒ  ｔｈｅｒｍｉａ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ，”ｐｐ．６４５−６４８  ｉｎ  Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ  Ｖｏｌ．１４，Ｅｄ．ｂｙ  Ｓ．Ｂｒｏｗｎ，Ｉ．Ｃｌａｒｋｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｔｒａｎｓ  Ｔｅｃｈ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００１
【０００３】  放射性材料からなる微小球をカテーテルにより血管を通して患部に送り込み、がんに直接放射線を照射する治療法は、放射線を体外から照射する療法に比べて体表近くの正常な組織を傷めることなく十分な量の放射線を患部に照射できるので、利用が期待されている。また、強磁性材料からなる微小球をカテーテルにより血管を通して患部に送り込み、患部を交流磁場の下に置いて局部的に加熱する治療法も、体外から加熱する療法に比べて正常な組織を痛めることなく体内深部の患部を加熱することができるので、利用が期待されている。
上記放射性材料としてイットリア含有ガラス（特許文献１）及び高周波誘導熱プラズマ法によるイットリア結晶（特許文献２）が提案されている。また、強磁性体材料としてマグネタイト含有結晶化ガラス及び高周波誘導熱プラズマ法によるマグネタイト結晶（いずれも非特許文献１）並びに水溶液から析出されたマグネタイト結晶（非特許文献５）が提案されている。
【発明の開示】
【０００４】  しかし、上記の材料は比重が大きくてカテーテル内で溜まってしまい、所定量の微小球を患部に送ることが困難である。また、送られた微小球も患部に止まらず自重により患者の体内を降下し、分布が偏ってしまう。
それ故、この発明の課題は、カテーテルで輸送しやすく、患部に止まりやすいがん治療剤を提供することにある。
【０００５】  その課題を解決するために、この発明のがん治療剤の製造方法は、
アルカリ性溶液中で不溶となる金属、及びカルボン酸アミドを溶解した酸性ないし中性の第一の水溶液に、
そのカルボン酸アミドの加水分解を触媒する酵素、及び第一水溶液中の成分との反応もしくは外部からのエネルギー付与に伴いゲル化しうる有機高分子を溶解した第二の水溶液を加え、
得られた沈殿物を乾燥することを特徴とする。
【０００６】  前記有機高分子が第一水溶液中の成分との反応に伴ってゲル化するものであるとき、第一水溶液に第二水溶液を加えると、第二水溶液が第一水溶液を取り込んでゲル化する。加えられる第二水溶液の形態が滴である場合は、粒子状にゲル化する。そして、ゲル内に保持された酵素の作用でカルボン酸アミドが加水分解され、生成する水酸化物イオンが第一水溶液のｐＨを上昇させる。そして、第一水溶液にイオン化して溶けている金属が水酸化物イオンと結合して沈殿物となる。上記酵素はゲル（粒子）の中に固定されているので、加水分解もゲル（粒子）の内部及びゲル（粒子）の近傍でのみ進行し、ゲル（粒子）の形状を反映した沈殿物が生成する。そして、ゲル（粒子）は多孔質であるから、沈殿物も多孔質となり、比重は小さい。
【０００７】  前記金属がイットリウムであると放射性を示すイットリア粒子を製造可能であり、鉄であると磁性を示すマグネタイト（Ｆｅ３Ｏ４）あるいはマグヘマイト（γ−Ｆｅ２Ｏ３）粒子を製造可能である。尚、鉄の他に亜鉛、マグネシウム、マンガンなどを含んでいても良い
前記金属が硝酸塩に由来すると、その塩が第一水溶液に溶けやすくて好ましい。また、カルボン酸アミドは尿素を含む広義に解され、一般式ＲＣＯＮＨ２で示されるものであればよい。すなわちＲは特に指定されず、カルボン酸からカルボキシル基を除いた残基の他、アミノ基でもよい。Ｒがアミノ基のときは尿素となる。
【０００８】  前記有機高分子がアルギン酸塩であるときは鉄イオンとの反応により、アルキルセルロース誘導体の塩であるときはイットリウムイオンとの反応によりゲル化するので好ましい。また有機高分子がアルブミンであるときは穏やかな加熱により、寒天あるいはゼラチンであるときは冷却によりゲル化する。このように有機高分子が外部からのエネルギー付与に伴ってゲル化するものであるときは、その方法で予めゲル化させた後に第一水溶液に加えると良い。更にまた、有機高分子がペクチン酸である場合は糖との反応により、カラゲナンである場合は冷却しながらのカリウムイオンとの反応によりゲル化する。これらの場合は、第一水溶液に糖あるいはカリウムイオンを予め添加しておけばよい。尚、糖は沈殿物生成後に焼成することにより除去可能である。
乾燥後の沈殿物を焼成することにより、沈殿物の結晶化が進んで化学的耐久性が増すので好ましい。
【０００９】  第一水溶液に第二水溶液からなる滴を加える手段としては、スポイトによる滴下や噴霧などの他、振動オリフィス法が挙げられる。振動オリフィス法は、超音波振動させた孔径数十μｍ程度のオリフィスから第二水溶液を噴出させるものである。この方法によれば液滴の粒径は、下記式によって決められ、振動周波数や第二水溶液濃度を制御することにより、粒径の揃った微小な液滴を作成することができるものである。
ｄ＝｛（６ＱＣ）／（πｆ）｝１／３
ｄ：粒径
Ｑ：溶液の流速（噴出速度）
Ｃ：溶液中の溶質の体積濃度
ｆ：振動周波数（Ｈｚ）
［発明の効果］
【００１０】  以上のように、この発明によれば、放射性、磁性などのがん治療に有効な特性を示す低比重の粒子を製造することができるので、カテーテルで輸送しやすく且つ体内で止まりやすく、がん治療に有益である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】  図１は、実施例１のゲル粒子（焼成後）を示すＳＥＭ写真である。図２は、実施例２のゲル粒子（乾燥後）を示すＳＥＭ写真である。図３は、実施例２のゲル粒子（焼成後）を示すＳＥＭ写真である。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例１】
【００１２】  濃度０．１Ｍの硝酸イットリウムｎ水和物Ｙ（ＮＯ３）３・ｎＨ２Ｏ３００ｍＬに０．７５ｇの尿素を加えた第一の水溶液と、ウレアーゼ（菜種由来）１ｍｇ及びカルボキシメチルセルロースナトリウム塩３３０ｍｇを含む第二の水溶液１０ｍＬを調製した。
第一の水溶液３００ｍＬに第二の水溶液１０ｍＬをスポイトで滴下した。滴下直後に液滴が個々にゲル化した。３６℃で４日間放置し、ゲル粒子を水及びエタノールで順に洗浄した後、凍結乾燥した。次いで乾燥ゲル粒子を５℃／分の速度で昇温し、６００〜１３００℃の種々の温度で２時間保持することにより焼成した。乾燥ゲル粒子の直径は約２〜３ｍｍであり、焼成後は０．５〜１ｍｍとなった。【００１３】  焼成後のゲル粒子をＸ線粉末回折計にて分析したところ、立方晶酸化イットリウムのピークのみが認められた。１１００℃で焼成したゲル粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図１に示す。図中、上段は外観、下段は断面を示し、各段において右の写真が左の写真の一部を拡大したものである。図に見られるように、ゲル粒子の表面には穴が無いにもかかわらず、内部は蜂の巣状になっていた。この点は、６００〜１２００℃で焼成したゲル粒子の全てに共通していた。１３００℃で焼成したものだけは表面に破れが見られた。
１０００℃で焼成したゲル粒子をビーカー内の水に落としたところ、水面から深さ１０ｃｍの底に達するのに３秒かかった。
【実施例２】
【００１４】
０．１Ｍの硝酸鉄９水和物Ｆｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ及び０．０４１Ｍの尿素を含む第一の水溶液と、ウレアーゼ（実施例１と同じもの）１．０ｍｇ及びアルギン酸アンモニウム３重量％を含む第二の水溶液１０ｍＬを調製した。
第一の水溶液１５０ｍＬに第二の水溶液１０ｍＬをスポイトで滴下した。滴下直後に液滴が個々にゲル化した。３６℃で３日間放置し、ゲル粒子を水及びエタノールで順に洗浄した後、凍結乾燥した。次いで乾燥ゲル粒子を５℃／分の速度で昇温し、７０ＣＯ２＋３０Ｈ２の混合ガス雰囲気中４００℃で３時間保持することにより焼成した。乾燥ゲル粒子の直径は約１．５ｍｍであり、焼成後は約０．５ｍｍとなった。
焼成後のゲル粒子をＸ線粉末回折計にて分析したところ、マグヘマイトのピークのみが認められた。乾燥後のゲル粒子のＳＥＭ写真を図２に示す。図中、上段はあるゲル粒子の外観、下段は乾燥時に二つに割れて丸まった別のゲル粒子の外観を示し、各段において右の写真が左の写真の一部を拡大したものである。また、焼成後のゲル粒子のＳＥＭ写真を図３に示す。図に見られるように、ゲル粒子の表面には穴が無いにもかかわらず、内部は空洞になっていた。
焼成したゲル粒子をビーカー内の水に落としたところ、水面から深さ１０ｃｍの底に達するのに３秒かかった。【００１５】−比較例−
イットリア９９．９重量％の微粉末を次の条件の高周波熱プラズマにより溶融させ、球状化させた。
粉末供給のためのキャリアガス：Ａｒ５Ｌ／ｍｉｎ
プラズマガス組成：Ａｒ９０Ｌ／ｍｉｎ＋Ｏ２５Ｌ／ｍｉｎ
高周波発振器：プレート入力４０ｋＷ、周波数４ＭＨｚ
球状粒子群を比抵抗１８ＭΩ・ｃｍの超純水中に分散させ、ナイロン製の篩にかけて分級し、直径２０〜３０μｍのＹ２Ｏ３９９重量％以上からなる微小球を得た。得られた微小球をビーカー内の水に落としたところ、水面から深さ１０ｃｍの底に１秒で達した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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