(57)【要約】本発明は、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を効率的に製造するための新規合成中間体およびその製造方法を提供する。つまり、本発明は、一般式（５）で表されるβ−ラクタム化合物を出発原料とし、一般式（６）で表される化合物と塩基の存在下に反応させ、一般式（１）で表される新規なβ−ラクタム化合物とし、水酸基を保護した後、強塩基の存在下に環化させ、さらに塩化ジフェニルリン酸と反応させることにより、一般式（３）で表される新規なβ−ラクタム化合物を得、これを脱保護することを特徴とする、一般式（４）で表される新規なβ−ラクタム化合物の製造方法である。2004043973.tif 000049（式中、Ｒ１：トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基、Ｒ２：アリール基またはヘテロアリール基、Ｒ３：炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基、Ｘ：ハロゲン原子を示す）
2004043973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
2004043973.tif 000040
（式中、Ｒ２はアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す）で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（２）：
2004043973.tif 000041
（式中、Ｒ１はトリメチルシリル基又はトリエチルシリル基を示し、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフェニルリン酸と反応させることにより、一般式（３）：
2004043973.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表される化合物とすることを特徴とする、β−ラクタム化合物の製造方法。
【請求項２】
強塩基としてアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミドまたはアルカリ金属水素化物からなる群より選択される塩基を使用する請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【請求項３】
アルカリ金属アルコキシドがカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求の範囲第２項に記載の製造方法。
【請求項４】
アルカリ金属アミドがナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求の範囲第２項に記載の製造方法。
【請求項５】
アルカリ金属水素化物が水素化ナトリウムである請求の範囲第２項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記式（１）で表される化合物が、一般式（５）：
2004043973.tif 000043
（式中、Ｒ２はアリール基またはヘテロアリール基を示す）で表される化合物と、一般式（６）：
2004043973.tif 000044
（式中、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて得られたものである請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項７】
請求の範囲第１から６項の何れかに記載の方法により製造された前記式（３）で表される化合物の水酸基部位の脱保護を行うことを特徴とする、一般式（４）：
2004043973.tif 000045
（式中、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す）で表されるβ−ラクタム化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（１）：
2004043973.tif 000046
（式中、Ｒ２はアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す）で表される化合物。
【請求項９】
Ｒ２がフェニル基またはｐ−クロロフェニル基である請求の範囲第８項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチル基である請求の範囲第８または９項に記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（３）：
2004043973.tif 000047
（式中、Ｒ１はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す）で表される化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチル基である請求の範囲第１１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がトリメチルシリル基である請求の範囲第１１又は１２項に記載の化合物。
【請求項１４】
一般式（４）：
2004043973.tif 000048
（式中、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す）で表される化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチル基である請求の範囲第１４項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の共通合成中間体として極めて有用な新規β−ラクタム化合物およびその製造方法に関する。
【背景技術】  １β−メチルカルバペネム化合物は広範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ生体内での安定性にも優れていることから最も注目されている抗菌剤のひとつである。そのため、近年、経口投与用薬剤の研究開発が精力的に進められている。経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の製造方法としては、現在、以下のような方法が一般的に用いられている。
例えば、特開平８−５３４５３号公報や、ザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）、４２９〜４３９頁、１９９７年に記載されているように、式（７）：
2004043973.tif 000003
で表される化合物を各種チオール化合物（Ｒ−ＳＨ）と反応させて、式（８）：
2004043973.tif 000004
（式中、Ｒはチオール残基を示す）で表される化合物を合成し、例えば加水素分解反応や、亜鉛末による還元反応により保護基であるｐ−ニトロベンジル基を除去し、式（９）：
2004043973.tif 000005
（式中、Ｒはチオール残基を示す）で表される化合物に変換し、さらに得られた化合物（９）のカルボン酸部位を例えばピバロイルオキシメチル化することにより、式（１０）：
2004043973.tif 000006
（式中、Ｒはチオール残基を示し、Ｂｕｔはｔｅｒｔ−ブチル基を示す）で表される化合物を製造する方法である。
上記式（１０）で表される化合物としては、例えば、前記特開平８−５３４５３号公報および特開平１０−１９５０７６号公報には、式（１１）：
2004043973.tif 000007
で示される化合物が記載されており、
また、前記ザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）、４２９〜４３９頁、１９９７年および特開平１０−１３０２７０号公報には、式（１２）：
2004043973.tif 000008
で示される化合物が記載されており、
さらに、特開平１０−１５２４９１号公報には、式（１３）：
2004043973.tif 000009
で示される化合物が記載されているが、これらは全て上記方法にて合成されている。
しかしながら、これらの製造方法では経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を合成するのに、カルボン酸保護基の付け換えを必要とし、多段階の反応を経る必要があるため非効率的であり、また、最終物のチオール残基となる比較的高価なチオール化合物を合成初期段階で用いることから、製造コスト面で不利となり、問題となっていた。
また、特開平８−５９６６３号公報および特開２０００−３４４７７４号公報には、式（１４）：
2004043973.tif 000010
（式中、Ｒ４は水酸基保護基を示し、Ｒ５は生成物である１β−メチルカルバペネム化合物中に含まれるチオール残基を示し、Ｒ６は有機基を示す）で表される化合物から、式（１５）：
2004043973.tif 000011
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は前記と同じ意味を示し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は全て炭素数１〜４の低級アルコキシ基であるか、あるいはひとつが炭素数１〜４のアルキル基で残りふたつが炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示す）で表される化合物を合成し、これを環化させることにより、式（１６）：
2004043973.tif 000012
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は前記と同じ意味を示す）で表される化合物を製造する方法が記載されている。
しかしながら、本製造方法においても先述と同様に、最終物のチオール残基となる比較的高価なチオール化合物を合成初期段階で用いることから製造コスト面で不利であり問題となっていた。
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）、第６１巻、７８８９〜７８９４頁、１９９６年および特開平５−２７９３６７号公報には、式（１７）：
2004043973.tif 000013
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｂｕｔは前記と同じ意味を示す）で示される化合物が記載されており、該化合物を各種チオール化合物との反応及び水酸基の脱保護により１β−メチルカルバペネム化合物に導くことが考え得る。しかしながら、上記化合物（１７）においては、水酸基の保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であるため、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、４４〜４６頁、１９８１年に例示されているように、水酸基部位の脱保護には他の官能基に影響を及ぼすような反応試剤を使用する必要があり、収率等の点で問題がある。本発明者らは脱保護の方法を種々検討したが、容易かつ効率の良い脱保護を行うことは困難であった。
以上のような状況の中、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の効率的かつ製造コスト面で有利な製造を可能とする共通合成中間体の開発が望まれていた。
発明の要約
上記現状を鑑み、本発明者らは経口投与用１β−メチルカルバペネム合成において最終段階にて一段でチオール化合物が導入できるような、新規β−ラクタム化合物およびその製造方法の開発に関して鋭意検討した結果、本発明に至った。
即ち、本発明は、一般式（１）：
2004043973.tif 000014
（式中、Ｒ２はアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ３は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す）で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（２）：
2004043973.tif 000015
（式中、Ｒ１はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフェニルリン酸と反応させることにより、一般式（３）：
2004043973.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表される化合物とすることを特徴とする、β−ラクタム化合物の製造方法である。
また、本発明は、上記のようにして製造された化合物（３）の水酸基部位の脱保護を行うことを特徴とする、一般式（４）：
2004043973.tif 000017
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表されるβ−ラクタム化合物の製造方法である。
また、本発明は、一般式（１）：
2004043973.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表される化合物である。
また、本発明は、一般式（３）：
2004043973.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表される化合物である。
さらに本発明は、一般式（４）：
2004043973.tif 000020
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表される化合物でもある。
発明の詳細な開示
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、一般式（１）：
2004043973.tif 000021
で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（２）：
2004043973.tif 000022
で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフェニルリン酸と反応させることにより、一般式（３）：
2004043973.tif 000023
で表される化合物とすることを特徴とする、β−ラクタム化合物の製造方法である。
本発明において、前記式（１）で表される化合物は、一般式（５）：
2004043973.tif 000024
で表される化合物と、一般式（６）：
2004043973.tif 000025
で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて得られたものであることが好ましい。
本発明のβ−ラクタム化合物の製造方法により製造された前記式（３）で表される化合物は、水酸基部位の脱保護を行って、一般式（４）：
2004043973.tif 000026
で表されるβ−ラクタム化合物としてもよい。
まず、各化合物における置換基について説明する。前記式（２）及び（３）において水酸基の保護基Ｒ１はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基であり、特に好ましくはトリメチルシリル基である。これらの置換基は、本発明の製造方法において使用される化合物（３）の保護基Ｒ１の脱保護反応に際して、化合物中の他の官能基部分を極力分解させることなく、穏和な反応条件にて除去できるものとして本発明者が鋭意検討の結果見出したものである。
前記式（１）、（２）及び（５）において、チオール残基であるＲ２はアリール基またはヘテロアリール基を示し、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基等により置換されていてもよい。
アリール基としては、例えば、フェニル基、１〜３個の塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子で置換されたハロゲノフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基、２−（４，６−ジメチル）ピリミジル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、２−チエニル基等が挙げられる。
Ｒ２としては、アリール基が好ましく、入手の容易さ、経済性、反応性等からフェニル基、ハロゲノフェニル基がより好ましく、ハロゲノフェニル基としては、ｐ−クロロフェニル基が好ましい。
前記式（１）、（２）、（３）、（４）及び（６）において、置換基Ｒ３は最終的に経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物として開発されうる化合物中のカルボン酸エステル残基のアルカノイルオキシメチル基部位に含まれてくるものであり、炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。
炭素数１〜１０のアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノルマルオクチル基、ノルマルデカニル基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としてはメチル基、エチル基等の炭素数１〜４のアルキル基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。
置換基Ｒ３としては、なかでも経口投与用カルバペネム化合物の開発でよく使用されるｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。
前記式（６）において置換基Ｘはハロゲン原子を示し、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、化合物（６）の入手の容易さや反応性、安定性等の面から塩素原子が特に好ましい。
次に本発明の製造方法について説明する。
本発明において好ましく使用される出発原料の前記式（５）で表される化合物は、例えば、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、４２巻、１３８１〜１３８７頁、１９９４年に記載の方法により容易に製造することができ、１β−メチルカルバペネム化合物の合成原料として望ましい光学活性体の形で容易に合成可能な化合物である。
上記化合物（５）を、前記式（６）で表されるアルカノイルオキシメチルハロゲン化物と塩基の存在下に反応させて、前記式（１）で表されるβ−ラクタム化合物へと誘導することができる。
該反応は、化合物（５）及び化合物（６）を分解させないような不活性溶媒を用いて行われる。不活性溶媒としては特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応速度の点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが特に好ましい。
反応に使用されるアルカノイルオキシメチルハロゲン化物（６）の量は、化合物（５）に対して１．０倍モル量以上必要であり、好ましくは１．１〜３．０倍モル量である。
また、使用される塩基としては、一般的に、カルボン酸とアルキルハロゲン化物によりエステルを形成する反応において使用されるものを用いることができ、例えば、有機アミン類やアルカリ金属塩等が挙げられる。
有機アミン類としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）、モルホリン等が例示される。その使用量は化合物（５）に対し１．０倍モル量以上は必要であり、１．１〜２．０倍モル量が好ましい。
また、アルカリ金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ塩等が例示される。その使用量は化合物（５）に対し、炭酸アルカリ塩使用時には０．５倍モル量以上が必要であり、重炭酸アルカリ塩使用時には１．０倍モル量以上が必要であるが、共に１．１〜２．０倍モル量が好ましい。
また、上記反応においては反応促進剤として添加物を必要に応じて加えてもよく、添加物としてはヨウ化ナトリウム、臭化リチウム等のアルカリ金属ハロゲン化物や、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の四級アンモニウムハロゲン化物等が挙げられる。その使用量は化合物（６）に対し１．０倍モル量以上であることが好ましく、１．０〜１．５倍モル量が最適である。
上記反応は通常０〜８０℃で実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から１０〜４０℃で行うのが好ましい。
また、反応時間は通常１〜５０時間であるが、上記理由から２〜３０時間であることが好ましい。
また、当然のことではあるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）といった分析的手段により該反応の経時変化を知ることができる。
反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て目的化合物（１）を単離することができる。
なお、上記反応で得られる化合物（１）は新規化合物であり、本発明者らにより、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を製造する際の共通合成中間体を製造するのに有用な前駆体としての用途が確認された化合物である。
上記反応にて得られた化合物（１）は、続いて、その水酸基を保護することにより化合物（２）に変換される。
該反応は水酸基にシリル保護基を導入する反応であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、３９〜５０頁、１９８１年に記載されているような一般的なシリル保護基導入条件を採用することができる。本発明ではトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基が導入されるが、化合物（１）を、不活性溶媒中、アミン等の塩基の共存下に、塩化トリメチルシランまたは塩化トリエチルシランと反応させることにより、化合物（２）へ誘導することができる。本方法は最も一般的なものであり、上記化合物（２）を製造する際には最適である。
この際使用する塩化トリメチルシランまたは塩化トリエチルシランの量は、化合物（１）に対し１．０倍モル量以上は必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
また、塩基として使用するアミンはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール等が挙げられる。その量は化合物（１）に対し１．０倍モル量以上は必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
不活性溶媒としては、上記塩化トリアルキルシランを分解させないような不活性なものであれば特に制限されないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
上記反応は通常０〜１００℃で実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から１０〜６０℃で行うのが好ましい。
また、反応時間は通常０．５〜５０時間であるが、上記理由より１〜３０時間であることが好ましい。
なお、反応の進行具合は先述の如く、分析的手段を用いて追跡することができる。
反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て化合物（２）を単離することができる。この際、化合物（２）は酸性条件にすると水酸基上の保護基が脱保護されて原料化合物（１）に戻ってしまうため、酸性条件にならないように十分注意しなければならない。
上記反応で得られた化合物（２）は、強塩基の存在下で環化させた後、塩化ジフェニルリン酸で処理することにより、化合物（３）に変換される。
化合物（２）の環化反応で使用される好適な強塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。本反応では化合物（２）にチオエステル基やアルカノイルオキシメチル基が存在するため、これら官能基の分解が最小化されるような塩基が望まれ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムが特に好ましい。
また、その使用量は、環化反応が充分進行するだけの量であることが望ましく、化合物（２）に対し２〜３倍モル量であることが好ましい。
本環化反応では、環化の進行に伴い金属チオラートが副生してくるため、このものを後続反応で悪影響を与えない形の化合物に変換するための捕捉剤を使用するのが好ましい。
捕捉剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化プロピル、臭化アリル、臭化ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル等のアルキル化剤；塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤；塩化ジフェニルリン酸等のリン酸エステル化剤等が挙げられる。その使用量は化合物（２）から副生する金属チオラートと同量であることが望ましく、好適には化合物（２）に対し１．０〜１．５倍モル量を用いることができる。
続いて、化合物（２）が環化した反応中間体と塩化ジフェニルリン酸との反応により、化合物（３）が生成する。本反応は先の環化反応と同一反応器内で通常行われる。
塩化ジフェニルリン酸の使用量は、反応が十分に進行するだけの量が必要であり、化合物（２）に対し１．０〜１．５倍モル量が好適な量である。なお、塩化ジフェニルリン酸は、上述の如く副生した金属チオラートの捕捉剤をも兼ねることができるため、このような場合には化合物（２）に対し２倍モル量以上を加えることで金属チオラートを補足し、かつリン酸エステル化剤としての役目も兼ねさせて使用することができる。
上記の環化およびリン酸エステル化の反応は不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては特に制限されるものではないが、好適なものとしては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基や化合物（２）の溶解性の面からテトラヒドロフラン、あるいはそれとトルエンとの混合溶媒が最適であるが、その混合比率については反応試剤が溶解すれば特に制限はない。
上記環化及びリン酸エステル化の反応は通常−７８〜６０℃で実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から−７８〜１０℃で行うのが好ましい。
また、環化反応時間は通常１分〜２０時間であるが、５分〜５時間であることが好ましい。
また、リン酸エステル化の反応時間は通常５分〜３０時間であるが、３０分〜１０時間であることが好ましい。
なお、反応の進行具合は先述の如く、分析的手段を用いて追跡することができる。
反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て化合物（３）が単離される。
なお、上記反応で得られる化合物（３）は新規化合物であり、本発明者らにより経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を製造する際の共通合成中間体を製造するのに有用な合成前駆体としての用途が確認された化合物である。
次いで、水酸基の保護基であるＲ１を脱保護することにより、化合物（３）は化合物（４）へと誘導することができる。
脱保護の方法としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、３９〜５０頁、１９８１年に記載されているような一般的なシリル保護基の脱保護条件を採用することができる。
脱保護反応に際して、化合物中の他の官能基部分を極力分解させることなく、穏和な反応条件にて保護基を除去できる方法として、化合物（２）を環化及びリン酸エステル化させた反応後の混合物をｐＨ調節する際に、酸性条件とすることで水酸基部位の脱保護を行う方法が特に好ましい。ただし、化合物（３）を取り出した後に別途化合物（４）へと誘導してもよい。
この際使用される酸性条件はｐＨが７以下の条件であれば特に制限はないが、ｐＨ２〜６であることが好ましく、該ｐＨにて該シリル保護基が極めて容易に離脱される。また、当該酸性条件とするために、例えば、リン酸、クエン酸水、塩酸等を混合物に添加することができる。
化合物（４）は新規化合物であり、以下で述べるように、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の共通合成中間体としての有用な用途が本発明者らによって初めて認められた化合物である。
上記のようにして得られる化合物（４）は塩基の存在下に、チオール化合物（Ｒ′−ＳＨ）と反応させることで、一般式（２０）；
2004043973.tif 000027
（式中、Ｒ′はチオール残基を示し、Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表される各種１β−メチルカルバペネム化合物に一工程にて誘導することができる。
また、脱保護する前の上記化合物（３）を塩基の存在下にチオール化合物と反応させて、一般式（２１）；
2004043973.tif 000028
（式中、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ３は前記と同じ意味を示す）で表される１β−メチルカルバペネム化合物を得た後に、水酸基部位の脱保護を行うことにより、経口投与用の各種１β−メチルカルバペネム化合物に誘導してもよく、化合物（３）および（４）を単離することなく、直接所望の１β−メチルカルバペネム化合物へ誘導することも可能である。
この場合、まず、前述のように化合物（２）を環化させ、塩化ジフェニルリン酸によるリン酸エステル化反応までを行って化合物（３）とする。その後、塩基の存在下にチオール化合物（Ｒ′−ＳＨ）と反応させる。
ここで、チオール化合物との反応において用いられる塩基は、上述の環化反応に使用される強塩基と同一でもよいし、異なっていてもよい。
前述の化合物（２）の環化時に使用される強塩基以外の他の塩基としては、有機アミン類やアルカリ金属塩を用いることができ、有機アミン類としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が挙げられる。アルカリ金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ塩等が挙げられる。
また、環化反応の際に用いたものとは別の不活性溶媒を加えることにより反応を促進することも可能である。
反応促進のためにさらに添加される不活性溶媒としては、好適にはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
上記で得られた１β−メチルカルバペネム化合物は、上述したような水酸基部位の脱保護を行う一般的な方法、好ましくは、化合物中の他の官能基部分を極力分解させないような、先述と同様の条件とすることによる脱保護方法により、所望の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物へと変換することができる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に実施例および参考例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載によって何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次のとおりである。
Ｍｅ：メチル基
Ｂｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＥＳ：トリエチルシリル基
（実施例１）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンの製造
2004043973.tif 000029
（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシメチル−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン８．１８ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１８ｍｌに室温（２５℃）で溶解させ、塩化ピバロイルオキシメチル５．５ｍｌ（４０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム５．７５ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）を順次添加し、ジイソプロピルエチルアミン４．２ｍｌ（２５．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２０時間攪拌した。反応液をトルエン１２０ｍｌで希釈し、２．５％重曹水および水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を、芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた油状残渣を室温でトルエン６０ｍｌに溶解し、ヘキサン１２０ｍｌを添加すると結晶が析出した。これをろ別、洗浄することにより標記の白色結晶９．４６ｇを得た（収率９２．７％）。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：１．１９（９Ｈ，ｓ）、１．３２〜１．３４（６Ｈ，ｍ）、３．１１〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４Ｈｚ）、４．２２〜４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ）、５．７６（２Ｈ，ｓ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
（実施例２）（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（フェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンの製造
2004043973.tif 000030
（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシメチル−４−［（１Ｒ）−１−（フェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン１．３５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド８ｍｌに室温（２５℃）で溶解させ、塩化ピバロイルオキシメチル１．２０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム１．２０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、ジイソプロピルエチルアミン０．６８ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル４０ｍｌで希釈し、５％重曹水および水で数回洗浄して得られた酢酸エチル溶液を、芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去し、標記化合物１．８８ｇを得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：１．１９（９Ｈ，ｓ）、１．３２〜１．３４（６Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，４．１Ｈｚ）、４．１９〜４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、５．７６（２Ｈ，ｓ）、７．３６〜７．４３（５Ｈ，ｍ）
（実施例３）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの製造
2004043973.tif 000031
実施例１と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．４９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解させ、室温にてトリエチルアミン０．１７ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、塩化トリメチルシラン０．１７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１４時間攪拌した。反応液をトルエン５ｍｌで希釈し、水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。
得られた油状残渣にテトラヒドロフラン８ｍｌを加えて溶解させ、−２５℃まで冷却し、水素化ナトリウムを０．０８９ｇ（２．１ｍｍｏｌ）添加後、１３５分攪拌した。次いで同温度で臭化ベンジル０．１８ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分攪拌後、続けて塩化ジフェニルリン酸０．３０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間攪拌した。反応液をトルエン５０ｍｌで希釈し、氷冷下に２．５％重曹水および水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去して標記化合物を得た。
反応時の経時変化を追跡する手段として高速液体クロマトグラフィーにて分析を行ったが、反応液および得られた標記化合物をアセトニトリル／水／リン酸＝７００／３００／１で混合した溶離液に溶解させ分析を行ったところ、後述の実施例５で得られた生成物と同じ保持時間に検出されたことから、水酸基保護基であるトリメチルシリル基が容易に脱保護されることを確認した。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：０．１１（９Ｈ，ｓ）、１．１９〜１．２９（１５Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６Ｈｚ）、３．４５〜３．５０（１Ｈ，ｍ）、４．０７〜４．１９（２Ｈ，ｍ）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１５〜７．４０（１２Ｈ，ｍ）
（実施例４）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの製造
2004043973.tif 000032
実施例１と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン１．９９７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解させ、室温にてトリエチルアミン０．８８ｍＬ（６．４ｍｍｏｌ）を加え、塩化トリメチルシラン０．７８ｍＬ（６．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１５時間攪拌した。反応液をトルエン５ｍｌで希釈し、水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。
得られた油状残渣２．６３ｇにテトラヒドロフラン２２．５ｍｌを加えて溶解させ、−７０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを０．９５６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）添加後、１５分攪拌した。次いで同温度でヨウ化メチル０．２６ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）を添加し、−３５℃まで徐々に昇温しながら２５分攪拌後、続けて−３５℃にて塩化ジフェニルリン酸１．０ｍＬ（４．９ｍｍｏｌ）を添加し、−９℃まで徐々に昇温しながら１．８時間攪拌した。反応液をトルエン２０ｍｌで希釈し、氷冷下に２．５％重曹水および水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去して標記化合物を得た。
（実施例５）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの製造
2004043973.tif 000033
実施例１と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．９７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解させ、室温にてトリエチルアミン０．５０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、塩化トリメチルシラン０．３９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１５時間攪拌した。反応液をトルエンで希釈し、水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。
得られた油状残渣にテトラヒドロフランとトルエンの体積比が１対２である混合溶媒１５ｍｌを加えて溶解させ、−２５℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを０．４７５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）添加後、１時間攪拌した。次いで同温度でヨウ化メチル０．３０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分攪拌後、続けて塩化ジフェニルリン酸０．６０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間攪拌した。
反応液を氷冷下に酢酸エチルと水を添加し、１Ｎ塩酸水にて混合溶液のｐＨを３として分離した酢酸エチル溶液を、重曹水および水で数回洗浄した後、芒硝により乾燥させ、溶媒を留去して標記化合物を得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：１．１８〜１．２０（１２Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．３Ｈｚ）、３．４５〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜４．２１（２Ｈ，ｍ）、５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．２１〜７．４０（１２Ｈ，ｍ）
（実施例６）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−トリエチルシリロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの製造
2004043973.tif 000034
実施例１と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン０．４９３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解させ、室温にてトリエチルアミン０．１７ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、塩化トリエチルシラン０．２４ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２２時間攪拌した。反応液をトルエン１０ｍｌで希釈し、水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。
得られた油状残渣にテトラヒドロフラン６ｍｌを加えて溶解させ、−２５℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを０．２３２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）添加後、６０分攪拌した。次いで同温度で臭化ベンジル０．１９ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、２０分攪拌後、続けて塩化ジフェニルリン酸０．３０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。反応液をトルエン５０ｍｌで希釈し、氷冷下に２．５％重曹水および水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去して標記化合物を得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：０．５９〜０．６２（６Ｈ，ｍ）、０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．１９〜１．２８（１５Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６Ｈｚ）、３．４２〜３．４６（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ）、４．１８〜４．２３（１Ｈ，ｍ）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１５〜７．４３（１２Ｈ，ｍ）
（実施例７）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの製造
2004043973.tif 000035
実施例２と同様にして合成した（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（フェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノンを含む油状残渣０．９４ｇをトルエン１０ｍｌに溶解させ、室温にてトリエチルアミン０．５１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、塩化トリメチルシラン０．４０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で１９時間攪拌した。反応液をトルエン１０ｍｌで希釈し、水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。
得られた油状残渣にテトラヒドロフラン１０ｍｌを加えて溶解させ、−６０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを０．４５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）添加後、２０分攪拌した。次いで−５０℃にてヨウ化メチル０．２８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、２５分攪拌後、続けて塩化ジフェニルリン酸０．５６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を添加し、１．７時間攪拌した。反応液をトルエン２０ｍｌで希釈し、氷冷下に２．５％重曹水および水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
（参考例１）ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの製造
2004043973.tif 000036
実施例５と同様にして合成し、精製した（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルを含む油状残渣０．３２ｇをアセトニトリル１ｍｌに溶解させ、式（１８）：
2004043973.tif 000037
で示される化合物０．０７ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃にてジイソプロピルエチルアミン０．０９ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を滴下後、同温度にて３時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加し、クエン酸水を加えて水層へ抽出した後、酢酸エチル２０ｍｌおよび重炭酸カリウムを添加して再度酢酸エチル層へと抽出した。本溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去し、ＮＭＲ分析により標記化合物の生成を確認した。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（９Ｈ，ｓ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）、１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１３〜３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．８Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９４〜４．０３（４Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．２６（３Ｈ，ｍ）、４．３６〜４．４２（２Ｈ，ｍ）、５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
（参考例２）ピバロイルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの製造
2004043973.tif 000038
実施例４と同様にして合成した（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルを含む油状残渣４．３２ｇをアセトニトリル１５ｍｌに溶解させ、式（１９）：
2004043973.tif 000039
で示される化合物０．５７ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を添加し、５℃にてジイソプロピルエチルアミン０．７９ｇ（６．１ｍｍｏｌ）を滴下後、同温度にて７０分攪拌した。反応終了後、アセトニトリルを留去し、酢酸エチル４０ｍｌに溶解させ、重曹水にて数回洗浄することにより副生したジフェニルリン酸を除去した。得られた酢酸エチル溶液に水を添加後、１Ｎの塩酸水をｐＨ３となるまで加えた。分液操作により得られた酢酸エチル溶液を重曹水、水で洗浄した後、本溶液を芒硝にて乾燥させ、さらに溶媒を留去し、アセトン２０ｍＬに溶解させた。これにトルエン３０ｍＬを添加して、アセトン溶媒を徐々に留去し、白濁溶液となるのを確認した。この白濁溶液を０〜５℃にて１時間攪拌し、ろ別、洗浄することにより白色結晶を得た。再度、アセトンに溶解させ、上記同様、トルエン添加及び溶媒留去、攪拌、ろ別、洗浄の操作を経ることにより、標記化合物を含む白色結晶０．７０ｇを得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）、１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．１Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１７．１Ｈｚ）、３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ）、３．３１〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１０．７Ｈｚ）、４．０１〜４．０６（１Ｈ，ｍ）、４．２２〜４．２８（２Ｈ，ｍ）、５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
【産業上の利用可能性】  本発明により、近年活発に研究開発がなされている種々の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の効率的な合成を可能にする、新規な共通合成中間体（４）、その新規な合成前駆体（１）及び（３）の各化合物とそれらの製造方法が提供され、本発明は工業的に有用なものである。
【国際調査報告】
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2004043973.tif 000051