(57)【要約】温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせにおいて、一定温度（温度変化させることなし）で相溶・分離をおこなう方法。また、現在分離中の第一・第二溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離温度のデータに基づき、現在分離中の温度より低い温度で相溶・分離する第一・第二の溶媒の混合比になるように第一溶媒および／または第二溶媒を構成する溶媒を添加して定温度で第一・第二溶媒の相溶化、または分離をおこなう方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一・第二溶媒の誘電率データまたは第一・第二溶媒の極性データに基づいて、分離状態にある第一・第二溶媒の誘電率または極性を変化させることで温度を変化せずに相溶化する方法であって、
第一の溶媒の誘電率が０から１５、または第一の溶媒の極性（ＥＴ３０）が２０未満であり、第二の溶媒の誘電率が２０以上、または第二の溶媒の極性（ＥＴ３０）が２５以上であり、第一の溶媒、または第二の溶媒を構成する複数の溶媒のうちの少なくとも一要素溶媒を添加して、かかる添加量が分離状態にある第一の溶媒と第二の溶媒の誘電率の差または極性の差を相対的に少なくとも１０％減少させる添加量であるか、または、
第一の溶媒に溶解する溶質、または第二の溶媒に溶解する溶質を添加して、かかる添加量が分離状態にある第一の溶媒と第二の溶媒の誘電率の差または分離状態にある第一の溶媒と第二の溶媒の極性の差を相対的に少なくとも１０％減少させる添加量である、温度を変化せずに相溶化する方法。
【請求項２】
温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一・第二溶媒の誘電率データまたは第一・第二溶媒の極性データに基づいて、分離状態にある第一・第二溶媒の誘電率または極性を変化させることで温度を変化せずに分離する方法であって、第一の溶媒の誘電率が０から１５、または第一の溶媒の極性（ＥＴ３０）が２０未満であり、第二の溶媒の誘電率が２０以上、または第二の溶媒の極性（ＥＴ３０）が２５以上であり、第一の溶媒、または第二の溶媒を構成する複数の溶媒のうちの少なくとも一要素溶媒を添加して、かかる添加量が相溶状態にある第一の溶媒と第二の溶媒の誘電率の差または極性の差を相対的に少なくとも１０％増大させる添加量であるか、または、
第一の溶媒に溶解する溶質、または第二の溶媒に溶解する溶質を添加して、かかる添加量が相溶状態にある第一の溶媒と第二の溶媒の誘電率の差または相溶状態にある第一の溶媒と第二の溶媒の極性の差を相対的に少なくとも１０％増大させる添加量である、温度を変化せずに分離する方法。
【請求項３】
温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータに基づいて、分離状態にある第一・第二溶媒の組み合わせを温度を変化せずに相溶化する方法であって、臨界温度ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比と、ＴＡよりも低温である臨界温度ＴＢで相溶・分離する第一・第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比とを比較して、ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比が、ＴＡよりも低温であるＴＢで相溶・分離する第一・第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比となるように第一溶媒および／または第二溶媒を構成する溶媒を添加して、ＴＡ未満かつＴＢより高温の定温度で分離状態にあるＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒を、ＴＡ未満かつＴＢより高温の定温度で相溶化する方法。
【請求項４】
温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータに基づいて、相溶状態にある第一・第二溶媒の組み合わせを温度を変化せずに分離する方法であって、臨界温度ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比と、ＴＡよりも低温である臨界温度ＴＢで相溶・分離する第一・第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比とを比較して、ＴＢで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比が、ＴＢよりも高温であるＴＡで相溶・分離する第一・第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比となるように第一溶媒および／または第二溶媒を構成する溶媒を添加して、ＴＡ未満かつＴＢより高温の定温度で相溶状態にあるＴＢで相溶・分離する第一・第二溶媒を、ＴＡ未満かつＴＢより高温の定温度で分離する方法。
【請求項５】
請求項３記載の方法において、ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ａ）とＴＢで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ｂ）とを等しく設定し（ｒ１２（Ａ）＝ｒ１２（Ｂ））、かつ、かかる同一混合比の第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第二溶媒組成混合比を最大限変化させて得られる相溶・分離臨界温度の最大温度変化幅Ｔｒａｎｇｅのデータと、設定されるＴＡとＴＢの温度差を余裕温度ｄｅｌｔａＴと、ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比をｒＡとから、ＴＢで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比ｒＢを下記の式１から求める方法。
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【請求項６】
請求項５記載の方法において、第二溶媒の量Ｑ２（Ａ）とｒ１２とｒＡとｒＢの値から第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１を下記の式２、第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を下記の式３から求める方法。
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【請求項７】
請求項４記載の方法において、ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ａ）とＴＢで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ｂ）とを等しく設定し（ｒ１２（Ａ）＝ｒ１２（Ｂ））、かつ、かかる同一混合比の第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの相溶・分離臨界温度のデータより得られる相溶・分離臨界温度の最大温度変化幅Ｔｒａｎｇｅのデータと、設定されるＴＡとＴＢの温度差を余裕温度ｄｅｌｔａＴと、ＴＢで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比をｒＢとから、ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比ｒＡを下記の式４から求める方法。
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【請求項８】
請求項７記載の方法において、第二溶媒の量Ｑ２（Ｂ）とｒ１２とｒＡとｒＢの値から第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１を下記の式５、第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を下記の式６から求める方法。
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【請求項９】
請求項３記載の方法において、ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比ｒと、ＴＢで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比ｒとを等しく設定し（ｒＡ＝ｒＢ）、かつ、かかる同一組成混合比の第二溶媒と第一溶媒の組み合わせ溶媒セットの相溶・分離臨界温度のデータより、第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を変数として相溶・分離臨界温度を得る関数ｆ（ｒ１２）、および相溶・分離臨界温度Ｔを変数として第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を得るｆ（ｒ１２）の逆関数ｆ−１（Ｔ）を得て、設定されるＴＡとＴＢの温度差を余裕温度ｄｅｌｔａＴと、ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ａ）とから、ＴＢで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ｂ）を下記の式７から求める方法。
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【請求項１０】
請求項９記載の方法において、第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を下記の式８から求める方法。
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【請求項１１】
請求項４記載の方法において、ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比ｒＡと、ＴＢで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比ｒＢとを等しく設定し（ｒＡ＝ｒＢ）、かつ、かかる同一組成混合比の第二溶媒と第一溶媒の組み合わせ溶媒セットの相溶・分離臨界温度のデータより、第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を変数として相溶・分離臨界温度を得る関数ｆ（ｒ１２）、および相溶・分離臨界温度Ｔを変数として第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を得るｆ（ｒ１２）の逆関数ｆ−１（Ｔ）を得て、設定されるＴＡとＴＢの温度差を余裕温度ｄｅｌｔａＴと、ＴＢで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ｂ）とから、ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ａ）を下記の式９から求める方法。
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【請求項１２】
請求項１１記載の方法において、第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１を下記の式１０から求める方法。
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【請求項１３】
温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と単独または複数の溶媒の混合で構成される第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と単独または複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒との相溶化プロセスを少なくとも一回は行い、該相溶化プロセスの後の分離について、該相溶化プロセスの相溶化液に第一および第二溶媒以外の物質を添加して温度を変化せずに分離する方法であって、添加物質として、単独または複数の溶媒の混合で構成される第二溶媒に添加物質を加えた混合液と第一溶媒の組み合わせにおいて、第二の溶媒に対して添加物質を体積混合率で１０％加えることで相溶・分離臨界温度が少なくとも１０度変化する物質を加えて定温度で分離する方法。
【請求項１４】
請求項１３において、添加物質がアルキルカーボネートである定温度で分離する方法。
【請求項１５】
温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータに基づいて、分離状態にある
相溶・分離する臨界温度がＴＡで、第一・第二溶媒混合比がｒ１２で、第二の溶媒量がＱ２（Ａ）で、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒＡである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの第二の溶媒の組成混合比を、第一・第二溶媒を添加することで相溶・分離する臨界温度が設定された余裕温度ｄｅｌｔａＴだけＴＡよりも低いＴＢで、第一・第二溶媒混合比が前記同一のｒ１２である第一・第二溶媒の組み合わせの第二の溶媒の組成混合比ｒＢとなすことで分離状態にある前記第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットを相溶化する装置であって、ｒＡおよびＱ２（Ａ）のデータを入力する初期値入力手段と、余裕温度ｄｅｌｔａＴの設定入力手段と、第一・第二溶媒混合比がｒ１２である第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第二溶媒組成混合比を最大限変化させて得られる相溶・分離臨界温度の最大温度変化幅Ｔｒａｎｇｅのデータを相溶・分離臨界温度のデータベースから取り込むデータベース参照手段と、ｄｅｌｔａＴ、ＴｒａｎｇｅとｒＡの値から、ｒＢを下記の式１１から求める演算手段と、前記演算手段から得られたｒＢとｒＡ、Ｑ２（Ａ）の値から第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１を下記の式１２から求める演算手段、および第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を下記の式１３から求める演算手段とを有する装置。
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【請求項１６】
温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータに基づいて、相溶状態にある相溶・分離する臨界温度がＴＢで、第一・第二溶媒混合比がｒ１２で、第二の溶媒量がＱ２（Ｂ）で、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒＢである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの第二の溶媒の組成混合比を、第一・第二溶媒を添加することで相溶・分離する臨界温度が設定された余裕温度ｄｅｌｔａＴだけＴＢよりも高いＴＡで、第一・第二溶媒混合比が前記同一のｒ１２である第一・第二溶媒の組み合わせの第二の溶媒の組成混合比ｒＡとなすことで相溶状態にある前記第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットを分離する装置であって、ｒＢおよびＱ２（Ｂ）のデータを入力する初期値入力手段と、余裕温度ｄｅｌｔａＴの設定入力手段と、第一・第二溶媒混合比がｒ１２である第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第二溶媒組成混合比を最大限変化させて得られる相溶・分離臨界温度の最大温度変化幅Ｔｒａｎｇｅのデータを相溶・分離臨界温度のデータベースから取り込むデータベース参照手段と、ｄｅｌｔａＴ、ＴｒａｎｇｅとｒＢの値から、ｒＡを下記の式１４から求める演算手段と、前記演算手段から得られたｒＡとｒＢ、Ｑ２（Ｂ）の値から第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１を下記の式１５から求める演算手段、および第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を下記の式１６から求める演算手段とを有する装置。
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【請求項１７】
温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータに基づいて、分離状態にある相溶・分離する臨界温度がＴＡで、第一・第二溶媒混合比がｒ１２（Ａ）で、第二の溶媒量がＱ２（Ａ）で、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの第二の溶媒の組成混合比を、第二溶媒を添加することで相溶・分離する臨界温度が設定された余裕温度ｄｅｌｔａＴだけＴＡよりも低いＴＢで、第二溶媒の任意の二つの組成混合比が前記ｒと同一（ｒＡ＝ｒＢ）で、第一・第二溶媒混合比がｒ１２（Ｂ）となすことで分離状態にある前記第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットを相溶化する装置であって、ｒ１２（Ａ）およびＱ２（Ａ）のデータを入力する初期値入力手段と、余裕温度ｄｅｌｔａＴの設定入力手段と、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの相溶・分離臨界温度のデータより、第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を変数として相溶・分離臨界温度を得る関数ｆ（ｒ１２）、および相溶・分離臨界温度Ｔを変数として第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を得るｆ（ｒ１２）の逆関数ｆ−１（Ｔ）をもつ関数データベースを参照するデータベース参照手段とをもち、ｒ１２（Ａ）、ｄｅｌｔａＴの値から、ｒ１２（Ｂ）を下記の式１７から求める演算手段と、前記演算手段から得られたｒ１２（Ｂ）とｒ１２（Ａ）、Ｑ２（Ａ）の値から第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を下記の式１８から求める演算手段とを有する装置。
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【請求項１８】
温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータに基づいて、相溶状態にある相溶・分離する臨界温度がＴＢで、第一・第二溶媒混合比がｒ１２（Ｂ）で、第二の溶媒量がＱ２（Ｂ）で、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの第二の溶媒の組成混合比を、第二溶媒を添加することで相溶・分離する臨界温度が設定された余裕温度ｄｅｌｔａＴだけＴＢよりも高いＴＡで、第二溶媒の任意の二つの組成混合比が前記ｒと同一（ｒＢ＝ｒＡ）で、第一・第二溶媒混合比がｒ１２（Ａ）となすことで相溶状態にある前記第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットを分離する装置であって、ｒ１２（Ｂ）およびＱ２（Ｂ）のデータを入力する初期値入力手段と、余裕温度ｄｅｌｔａＴの設定入力手段と、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの相溶・分離臨界温度のデータより、第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を変数として相溶・分離臨界温度を得る関数ｆ（ｒ１２）、および相溶・分離臨界温度Ｔを変数として第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を得るｆ（ｒ１２）の逆関数ｆ−１（Ｔ）をもつ関数データベースを参照するデータベース参照手段とをもち、ｒ１２（Ｂ）、ｄｅｌｔａＴの値から、ｒ１２（Ａ）を下記の式１９から求める演算手段と、前記演算手段から得られたｒ１２（Ａ）とｒ１２（Ｂ）、Ｑ２（Ｂ）の値から第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を下記の式２０から求める演算手段とを有する装置。
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【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は化学反応の制御が容易、かつ、化学反応生成物の回収が容易である溶媒システム（溶媒系）およびその使用法を提供し、該溶媒システムを用いた化合物の製造法を示唆し、かかる装置を提供するものである。
溶媒システムは、相対的に低誘電率あるいは低極性の第一溶媒、および相対的に高誘電率あるいは高極性の第二溶媒の組み合わせであるが、これら第一溶媒と第二溶媒それぞれは複数の溶媒の混合溶媒でもよい。もちろん単独の溶媒であってもよい。第一溶媒、第二溶媒の組み合わせを「溶媒の組み合わせ」あるいは、「溶媒システム」あるいは、「溶媒セット」と記載する。ただし、本明細書において、前記「溶媒の組み合わせ」、「溶媒システム（溶媒系）」、「溶媒セット」は同じ意味である。「溶媒」とは「溶質」を溶解して「溶液」となし、かかる溶液中で化学反応を行う液体媒体である。本発明が適用される「化学反応」は広義のそれである。すなわち、生物の体内の反応（生体反応）や光・放射線などによる物理的な反応とも線引きすることはなく、これらを包含する広い意味とする。強いて定義するなら、電子など基本的な物質構成要素のやりとりで説明される物質変換のプロセスすべて、である。
重要なことであるが、本発明は「溶媒」という「化学反応」の場についての新規な技術を提案している。しかしながら、この技術の実態はかかる「溶媒」に反応物質である「溶質」を溶解した「溶液」である。本明細書では、こういった実態への実施態様の説明は省略し、前記の「溶媒」という「化学反応」の場、すなわち溶媒システムおよびその使用法を説明することにとどめる。というのは、化学物質、生体物資などすべての反応対象物質の「溶質」を該化学反応場に溶解してなる利用の実態は千差万別であって包括的説明が困難、かつ、個別説明がなくとも本発明の適用は可能であることは容易に理解できるからである。具体例を求めたいのであれば、特許文献１あるいは特許文献１のさらなる実施態様であるペプチド合成への適用が記載されている特許文献２があるので参照されたい。
【背景技術】  本発明者は、温度により相溶状態と分離状態の状態変化を容易に制御でき、この状態変化の制御により反応の制御および生成物などの分離・精製など広範囲な化学プロセスに採用可能で、かつ、そのプロセスに多大な工業メリットをもたらしうる新規な溶媒セットを提案した（特許文献１参照）。繰り返しになるが、この溶媒セットは化合物製造に関わる化学プロセス、さらに一般の「化学反応」すなわち、生物の体内の反応や物理的な反応と線引きすることはなく広い意味の、電子など基本的な物質構成要素のやりとりで説明されるプロセスにすべて適用されうる。
もちろん、かかるプロセスとは、分子内および分子間反応、分子内および分子間相互作用、電子移動、物質の移動速度の差に基づく分離、分配係数の差に基づく抽出分離、溶媒分画を含む。溶媒セットを用いた化学プロセスのわかりやすい例が、前述の特許文献２記載の液相ペプチド合成である。（特許文献２、非特許文献１参照）
溶媒セットを構成する第一溶媒の具体例はシクロヘキサン、溶媒セットを構成する第二溶媒の具体例はＤＭＩ（ジメチルイミダゾリジノン）であるが、その他多くの物質を用いて溶媒セットとなしうる。広範囲な候補物質は、特許文献１および特許文献３に示されている。該候補物質については、特許文献１および特許文献３の繰り返しになるのでここでは説明は省略する。
発明者の提案である従来の溶媒セットは、温度により相溶状態と分離状態の状態変化を容易に制御することがポイントである。本明細書においては、この温度、すなわち相対的低温での分離状態から相対的高温での相溶状態になる温度を、「相溶・分離臨界温度」と定義する。もちろん逆に相対的高温から相溶・分離臨界温度以下になれば分離状態になる。この相溶・分離臨界温度は実験的に決定される。より厳密には相溶・分離臨界温度に統計的・熱力学的（量子力学的）な幅があると推定されるが、それは本明細書では考慮せず、幅のない数値とする。再現性は統計的に確保されるので実用上問題はない。
＜相溶・分離臨界温度＞
特許文献１によれば、第一の溶媒あるいは第二の溶媒の構成を変えることによって、相溶状態と相分離状態が切り替わる温度（相溶・分離臨界温度）も自在に変えることができる、と記載されている。これを具体的に示すものは、特許文献１と同じものである図１と図２である。図１は、第一の溶媒であるシクロヘキサン（ＣＨ）と第二の溶媒であるニトロアルカン混合溶媒（ＮＡ）の構成と相溶化温度の変化に関する実験データの図が開示されている。これは、パラメータとしてＣＨとＮＡの容積比を１：５、２：５、１：１、５：１とし、それぞれのＮＡを構成しているニトロメタン（ＮＭ）とニトロエタン（ＮＥ）の容積混合比を横軸、溶媒温度を縦軸として、両溶媒を混合した際の相溶・分離臨界温度データをプロットしたものである。
また、図２は、第一の溶媒であるシクロヘキサン（ＣＨ）と第二の溶媒を１：１の等容積（それぞれ５０容積％）と固定して、第二の溶媒を、ニトロメタン（ＮＭ）とニトロエタン（ＮＥ）の混合溶媒、または、アセトニトリル（ＡＮ）とプロピオニトリル（ＰＮ）の混合溶媒、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の混合溶媒として、第二の溶媒の容積混合比を横軸、溶媒温度を縦軸として、両溶媒を混合した際の相溶・分離臨界温度データをプロットしたものである。
図１、図２より、２０℃から６０℃の範囲で相溶・分離臨界温度が、第一・第二の溶媒構成で変化することがわかる。換言すれば、第一の溶媒と第二の溶媒のセットにおいて、第一・第二の溶媒構成を変える手段をもつことによって、両溶媒の相溶・分離臨界温度を変えることができる。つまり相溶化状態での化学反応を温度が低いレベルでも可能になしうる。
＜極性または誘電率＞
ところで、一般に極性または誘電率については、非特許文献２および非特許文献３に技術基準が記載されている。すなわち、極性（ＥＴ（３０））の実験的評価は、非特許文献３記載の方法に従って行えばよいし、誘電率の実験的評価は、非特許文献２記載の方法に従って行えばよい。特許文献３に記載されているように、ここで第一溶媒と記載される低極性溶媒の条件をこれらに準拠して表記するなら、誘電率が０から１５、または、極性（ＥＴ３０）が２０未満である。同様にここで第二溶媒と記載される高極性溶媒の条件をこれらに準拠して表記するなら、その極性（ＥＴ（３０））が２５以上、または、その誘電率が２０以上である。
本発明の溶媒システムは、相対的に低誘電率あるいは低極性の第一溶媒、および相対的に高誘電率あるいは高極性の第二溶媒の組み合わせである。よって、極性または誘電率が、本発明の相溶・分離現象のキーとなる物理量となりうる。温度を変化させることでも極性または誘電率に変化が生じるため、相溶・分離現象が起こると考えている。
関連文献は次のとおりである。
特開２００３−６２４４８号公報「相溶性−多相有機溶媒システム」（特許文献１）
特開２００３−１８２９８号公報「相溶性−多相有機溶媒システムによりアミノ酸を逐次的に付加する液相ペプチド合成法」（特許文献２）
特願２００３−４５８１５号「温度により相溶状態・分離状態が可逆変化する溶媒の組み合わせを用いた化学プロセス方法」（特許文献３）
”Ａ  ｌｉｑｕｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ−ｂａｓｅｄ  ｂｉｐｈａｓｉｃ  ｔｈｅｒｍｏｍｏｒｐｈｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｋａｚｕｈｉｒｏ  Ｃｈｉｂａ，Ｙｕｓｕｋｅ  Ｋｏｎｏ，Ｓｈｏｋａｋｕ  Ｋｉｍ，Ｋｏｈｓｕｋｅ  Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｋａｚｕ  Ｋｉｔａｎｏ  ａｎｄ  Ｍａｓａｈｉｒｏ  Ｔａｄａ，．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２，（Ａｄｖａｎｃｅ  Ａｒｔｉｃｌｅ），Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１７６６−１７６７，２００２，．（Ｆｉｒｓｔ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｗｅｂ  １５ｔｈ  Ｊｕｌｙ  ２００２）（非特許文献１）
Ｊ．Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｗ．Ｂ．Ｂｕｎｇｅｒ（ｅｄｓ．），Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｖｏｌ．ＩＩ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７０．
Ｃ．Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ  ａｎｄ  Ｋ．Ｄｉｍｒｏｔｈ，Ｆｏｒｔｓｈｒ．Ｃｈｅｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．１１，１（１９６８），Ｃ．Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．７２５，６４（１９７１）．（非特許文献２）
本発明が解決しようとする課題は、従来の溶媒セットにおいて、温度に依存することなく相溶状態と分離状態の状態変化を容易に制御することである。化合物を量産する場合には、当然のことながら反応容器の熱容量は大きく、その温度を変化させるのは多大のエネルギーを必要とする。また、温度を一定とした高温容器と低温容器を用意して、反応過程の溶媒セットと被反応物を、それらを往来往復させる構成も可能ではあるが、往来往復のための手段を組み込むことは生産設備のコストアップにつながり、好ましくない。
本発明が解決しようとする課題は、端的には、温度を一定としたままで、相溶状態と分離状態の状態変化を容易に制御することである。この課題の解決を追求することは溶媒セットの相溶・分離変化の本質を探求することに他ならない。つまり、温度変化はこの相溶・分離現象を誘発するひとつの条件にすぎないとの観点から、これを包含する本質的な条件を探求した。
【発明の開示】
本発明は、従来の温度変化による相溶・分離状態変化、を包括する基本概念を提示する。すなわち、本発明の溶媒セットの相溶・分離変化が、必ずしも温度だけによるものではなく、温度を包括する上位の科学的根拠を探求することから発明されたものであって、これを説明する。
前述のように、溶媒システムは、相対的に低誘電率あるいは低極性の第一溶媒、および相対的に高誘電率あるいは高極性の第二溶媒の組み合わせである。具体的に非特許文献２、非特許文献３の定義する物理量においては、第一の溶媒の誘電率が０から１５、または第一の溶媒の極性（ＥＴ３０）が２０未満であり、第二の溶媒の誘電率が２０以上、または第二の溶媒の極性（ＥＴ３０）が２５以上である。相溶・分離はこの誘電率あるいは極性の変化で発生していると考える。
（本発明の第１の態様）
したがって、温度を変化させなくとも誘電率あるいは極性の変化を誘発すればよい。よって変化誘発物質の添加でもよい。これを溶媒セットを構成する溶媒で実現してもよい。本発明の第１の態様は、分離状態にある第一の溶媒、または第二の溶媒を構成する複数の溶媒のうちの少なくとも一要素溶媒を添加して、かかる添加量が分離状態にある第一の溶媒と第二の溶媒の誘電率の差または極性の差を相対的に少なくとも１０％減少させる添加量であれば相溶化する。つまり、溶媒セットを構成する物質を溶液に追加して分離しているものを相溶化させうる。
さらに添加する物質は溶媒セットを構成する物質ではない「第三の」物質でもかまわない。つまり、その添加物質が第一・第二溶媒の溶質であってもよい。換言すれば、分離状態にある第一の溶媒に溶解する溶質物質、または第二の溶媒に溶解する溶質物質を添加して、かかる添加量が分離状態にある第一の溶媒と第二の溶媒の誘電率の差または分離状態にある第一の溶媒と第二の溶媒の極性の差を相対的に少なくとも１０％減少させる添加量であれば相溶化する。
（本発明の第２の態様）
相溶状態にあるものを分離するには逆に誘電率の差または極性の差を相対的に少なくとも１０％増加させる添加量であればよい。この説明は単なる置換、繰り返しになるので省略する。
さて、上記に提示した第一・第二溶媒の誘電率の差または極性の差を相対変化をリアルタイムで検知する（リアルタイム・モニタリングする）ことは現時点では困難である。とはいえ、第一・第二溶媒の誘電率の差または極性が結果的に１０％変化する添加量がより明確に示すことができないと利用できない。そこで、より実用的な方法と装置を以下に説明する。その方法と装置は従来のデータである図１、図２データを用いる。
図１、および図２を模式的に示したものが、図３である。図３は、温度により相溶状態・分離状態を可逆変化する溶媒の組み合わせにおいて、温度を変化させることによる相溶・分離することの概念図を示している。分離状態にある第一・第二溶媒の組み合わせの状態点であるＸ点とＸ点の温度を上げて相溶状態となした第一・第二溶媒の組み合わせの状態点であるＹ点を温度変化により行き来する。図３の横軸である第二溶媒組成やパラメータである第一・第二溶媒比は、従来は化学反応プロセス中に変更するというアイデアはなかった。つまり、溶媒セットの設計においてパラメータである第一・第二溶媒比および第二溶媒組成を設定し、これを固定した上で相溶・分離は温度で制御して化学反応プロセスを進行させていた。
一方、本発明の状態変化を図４に示す。分離状態にある第一・第二溶媒の組み合わせの状態点であるＸ点とＸ点の溶媒組成・混合比を変えて相溶状態となした第一・第二溶媒の組み合わせの状態点であるＺ点を行き来する。図の横軸の第二溶媒組成を化学反応プロセス中に変える。このことで、相溶状態・分離状態の状態変化を制御する。図４の左右矢印が、溶媒セットの状態変化を示す。これは従来概念（図３）からは容易に想起されえない新規な概念である。ここで、前述の誘電率または極性との関連性は次のとおりである。すなわち、この横軸の第二溶媒の組成変化または第一・第二溶媒比の変化が温度変化と同様に、第一・第二溶媒の誘電率の差または極性の差を変化させる、ということである。
溶媒の誘電率または極性をリアルタイムで捕らえる（リアルタイム・モニタリングする）ことは、現時点では困難である、と前に述べた。先願の特許では、このリアルタイム・モニタリングを間接的に温度で行っていた、と解釈できる。同様に図４の概念が、新規な誘電率または極性のリアルタイム・モニタリングの方法を与える。すなわち、先願特許の温度を、溶媒組成・混合比に置換した、ということである。
仮に、溶媒の誘電率または極性をリアルタイムで捕らえる（リアルタイム・モニタリングする）ことが可能になれば、きわめて適切な相溶・分離のコントロールも実現可能になる。  誘電率または極性を制御量として測定し、その計測値から相溶・分離の状態を制御対象としてクローズドループで制御する装置も構成できる。しかし現在はオープンループである。
先願の発明である温度変化は、相溶・分離現象を誘発するひとつの条件にすぎない。これを包含する本質的な条件は、溶媒の誘電率または極性の変化であって、これが温度を包括するかたちで相溶・分離現象を説明するものと考えている。オープンループではあるが、第二溶媒の組成変化または第一・第二溶媒比の変化でも該現象は誘発される。これが本発明の第３の態様以降の方法と装置の発明である。
図５は、本発明と従来の発明とを組み合わせた方法の概念図である。すなわち温度も変化、かつ、溶媒組成・混合比も変化、という方法である。分離状態にある第一・第二溶媒の組み合わせの状態出発点Ｖ１点から温度および溶媒組成・混合比を変えて相溶状態となした第一・第二溶媒の組み合わせ状態点Ｗ１点へ移動、相溶状態にある第一・第二溶媒の組み合わせの状態出発点Ｖ２点へ移動、温度および溶媒組成・混合比を変えて分離状態となした第一・第二溶媒の組み合わせ状態点Ｗ２点へ移動し相溶・分離を繰り返す。
これは、先願特許の加熱・冷却手段を有する装置（特願２００２−１９８２４２等）において実現してもよいが、添加する溶媒等物質の温度を相対的に高温または低温にしたほうが装置は簡素で実用的である。つまり溶媒組成・混合比を変化させるための添加物質で温度も変化させる、ということである。
添加する溶媒等物質を高熱エネルギーのガス状にする、または低熱エネルギーの凝結固体（氷）にする、としてもよい。ここで溶媒等物質と表現しているのは、図５の方法で添加するものが溶媒セットを構成する物質ではない「第三の」物質でもかまわないからである。つまり、その添加物質が第一・第二溶媒の溶質であればよく、さらにその「第三の」添加物質が、ガス状または凝結固体（氷）でもよい。
＜コンビケムにおける発明が解決しようとする課題＞
ここで、本発明が解決しようとする課題を補足する。いわゆるコンビケム、コンビナトリアル化学で用いられる自動分注合成装置における課題である。図６は、コンビナトリアル自動合成に用いられる自動分注器の作用動作の説明図である。図７は図６の分注器でＡ液とＢ液の２液を混合して昇温する動作を示すタイムチャートである。
ここで従来の方法、すなわち溶媒セットを温度上昇（容器の昇温）で分離状態から相溶化することでコンビナトリアル化学合成をする、とする。図８が、Ａ液とＢ液の２液を混合して昇温する動作を示す分注器タイムチャートである。Ａ液とＢ液の２液を混合して昇温する動作を示す分注器タイムチャートにおいて、たとえばｍｉｘ１（１番目の反応容器においてＡ液とＢ液を混合後から容器昇温開始するまでに要する時間）とｍｉｘ２（２番目の反応容器においてＡ液とＢ液を混合後から容器昇温開始するまでに要する時間）とが異なることがわかる。つまり、複数の容器を保持した装置を一気に昇温するため、このような時間差が生じてしまう。
この時間差は問題である。すなわち、コンビナトリアル自動合成の主反応前の反応前準備時間であるｍｉｘ１とｍｉｘ２が異なるということは、個々の容器の反応条件が不統一であるので不適切である。つまり、混合から容器昇温開始するまでに要する時間ｍｉｘｎが容器ごとにばらつくことは不適切である。混合後から容器昇温「完了」するまでに要する時間ＭＩＸｎでも同様である（図９）。図９は、Ａ液とＢ液の２液を混合して昇温する動作を示す分注器タイムチャートにおいて、たとえばＭＩＸ１（１番目の反応容器においてＡ液とＢ液を混合後から容器昇温完了するまでに要する時間）とＭＩＸ２（２番目の反応容器においてＡ液とＢ液を混合後から容器昇温完了するまでに要する時間）とが異なるという問題があることを示している。もちろん容器個別温度制御手段を配備すればよいがコストが膨大となる。反応容器は１００個のオーダであるので実用的ではない。
本発明では、図８及び図９の問題は発生しない。これを説明する図が図１０である。本発明では図１０のタイムチャートに示すごとく、分注器でＡ液とＢ液の２液を混合した後、Ｃ液（物質Ｃ）の添加で相溶化する。したがって、この添加時刻でそれぞれの容器溶媒が相溶化して反応が始まるので反応前準備時間であるＡＢｎ、ＢＣｎを一定にコントロールできる。
（本発明の第３及び４の態様）
本発明の第３及び４の態様は、本発明は温度を変えないで、つまり図４の水平矢印のように温度一定条件下で、第二溶媒の構成要素の混合率、および／または、第一・第二溶媒の混合比（グラフパラメータ）の変更で相溶化、および、その逆の分離を行う方法である。つまり図４の斜線あり、のゾーンの分離状態点から、斜線なし、のゾーンの相溶状態点に移動する相溶化、およびその逆の分離を、該当する溶媒添加で行う方法である。
すなわち、本発明の第３の態様は、臨界温度ＴＡ（ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａ−ｐｏｉｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄａｔａ  ｇｒａｐｈ）で相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ａ）および第二の溶媒の組成混合比ｒＡと、ＴＡよりも低温である臨界温度ＴＢ（ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｂ−ｐｏｉｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄａｔａ  ｇｒａｐｈ）で相溶・分離する第一・第二の溶媒の混合比ｒ１２（Ｂ）および第二の溶媒の組成混合比ｒＢとを比較して、ＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ａ）および第二の溶媒の組成混合比ｒＡが、ＴＡよりも低温であるＴＢで相溶・分離する第一・第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比となるように第一溶媒および／または第二溶媒を構成する溶媒を添加して、ＴＡ未満かつＴＢより高温の定温度で分離状態にあるＴＡで相溶・分離する第一・第二溶媒を、ＴＡ未満かつＴＢより高温の定温度で相溶化する方法、である。
上記クレームは図４グラフのすべての斜線あり・なし状態点２点での水平移動に適用される。さらに注意すべきことは、図４のような水平移動である必要はない、ということである。つまり図４の斜線あり・なしを分割する臨界温度ラインを横切りさえすれば、斜行移動でもかまわない。
本発明の第４の態様は、第３の態様とは逆に図４の斜線なしゾーン（相溶状態点）から斜線ありゾーン（分離状態点）に移動する分離の方法である。これは本発明の第３の態様の記載を変更したものにすぎないので説明は省略する。
さて次に、図４の任意の状態出発点が与えられ、その出発点から任意に移動するとき「実用的な移動」はどうか、を考える。図１及び図２と見比べてみればわかるように水平移動することは、横軸の第二溶媒組成混合比の変更とともに、第一・第二溶媒混合比（グラフパラメータ）も変更しなければならない。これは面倒である。したがって後者の第一・第二溶媒の混合比（グラフパラメータ）は一定にしたままで、第二溶媒の構成要素の混合率のみを変更したほうが添加量の計算が簡単である。図１２の矢印がこれを示している。図中Ｔ０は、ＴＡ未満かつＴＢより高温の任意の定温度を示す。
図１２の矢印は、一見すると「温度一定」の条件を無視していると誤解しやすいが、そうではない。すなわち、図１２と図４とはグラフ上の有効点（ｖａｌｉｄ  ｐｏｉｎｔｓ）が異なり、かつ、縦軸温度の取り扱いが異なる。前者については、第一・第二溶媒の混合比（グラフパラメータ）は一定にしたまま、という条件のみがグラフ上の有効点（ｖａｌｉｄ  ｐｏｉｎｔｓ）であるということである。
後者については、図４ではすべての温度を有効としているのに対し、図１２では温度はパラメータであり、ひとつの温度条件しか有効でない。（以降図１３その他についても同様である。特に縦軸温度は点線の温度ＴＡ未満かつ温度ＴＢより高温の「ひとつの定温度」しか意味をもたない。縦軸温度すべてに意味を持つ図３、図４、図５と混同してはならない。）
図１２の斜行移動において添加量の計算を試みる。すなわち、第一・第二溶媒の混合比（グラフパラメータ）は一定、つまり、ｒ１２（Ａ）＝ｒ１２（Ｂ）の条件下で第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１、第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を求める。
ここで、ふたつの新たな量を追加定義する。ひとつは第二溶媒組成混合比を最大限変化させて得られる相溶・分離臨界温度の最大温度変化幅Ｔｒａｎｇｅの温度データ、もうひとつは、設定されるＴＡとＴＢの温度差である余裕温度ｄｅｌｔａＴである。これらＴｒａｎｇｅ、ｄｅｌｔａＴを定義する。前者Ｔｒａｎｇｅは、本質的に第一・第二溶媒の相溶・分離臨界温度に関する情報量である。つまり、図４その他の横軸である第２溶媒組成を、フルレンジ（一方溶媒０％から１００％）で変化させたときの相溶・分離臨界温度の変化幅である。これは、注目している溶媒セットの相溶・分離特性のひとつの代表量といえる。
変量Ｔｒａｎｇｅではない別の量を導入してもよい。相溶・分離臨界温度の第２溶媒組成依存にリニアリティ（直線性）があるので、たとえば、図４などのグラフの勾配である「第２溶媒組成変化に対する相溶・分離臨界温度変化率」でもよい。
変量Ｔｒａｎｇｅ、あるいは上記の変化率は、本発明の第３及び４の態様における記載の「第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータに基づいて」のデータを意味するものである。
もうひとつの新たな定義量である余裕温度ｄｅｌｔａＴは設定値である。厳密ではないが、この値は図４でいえば、Ａ点から垂直上方にたてた垂線と注目している溶媒セットの相溶・分離臨界温度ラインの交点およびＢ点から垂直下方に下ろした垂線と相溶・分離臨界温度ラインの交点のそれぞれ縦軸温度の差の程度の値である。
余裕温度ｄｅｌｔａＴは同様に、図１２でいえば、Ａ点とＢ点の縦軸温度の差である。この設定値の意味するところは、本件を任意の化学反応に応用する際、予想される不可避の反応系の温度変化に対応する安全余裕である。厳密に温度一定条件を実用反応系につくるのは環境温度などの影響で困難である。余裕温度ｄｅｌｔａＴはその温度変動分を見越して設定される。したがって、実施する対象プロセス、現場の条件、などを踏まえて決定すべきものである。
点Ａは、ＴＡ未満かつＴＢより高温の定温度で相溶状態にあり、点Ｂは、ＴＡ未満かつＴＢより高温の定温度で分離状態にある。ここで出発点を点Ａとし、点Ａから点Ｂへの移行、すなわち一定温度（ＴＡ未満かつＴＢより高温の定温度）条件下で相溶状態からの分離を考える。
（本発明の第５の態様）
まずＴｒａｎｇｅのデータと設定されたｄｅｌｔａＴとから、図１２をみれば明らかに、出発点である点Ａに対する到達点、点Ｂを決めることができる。図１２からＴｒａｎｇｅ：１＝ｄｅｌｔａＴ：（ｒＢ−ｒＡ）の比例関係が成立する。これからただちに下記の「式１」がえられる。ここで、Ｔｒａｎｇｅを用いるのではなく、直線の勾配である「第二溶媒組成変化に対する相溶・分離臨界温度変化率」でも、同様の関係式を得て、これよりｒＢを求めてもよい。
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さて、ｒＢが求められたので、出発点Ａ点の溶媒の条件：第二溶媒の量Ｑ２（Ａ）、ｒ１２（Ａ）、ｒＡとから第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１、第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を求める式を導出する。
（本発明の第６の態様）
当然ではあるが、第二溶媒の組成混合比をｒＡからをｒＢに変化するにあたって、第二溶媒を構成する「ふたつの第二溶媒の両方を添加する」ことは無駄である。つまり、第二溶媒の組成溶媒の一方は点Ａから点Ｂの状態変化の前後において添加量ゼロで量は変化しない。
このことから、（１−ｒＡ）＊Ｑ２（Ａ）＝（１−ｒＢ）＊Ｑ２（Ｂ）である。ここで、他方の第二溶媒の組成溶媒の添加（増加）量は、ｒＢ＊Ｑ２（Ｂ）−ｒＡ＊Ｑ２（Ａ）である。これらの式から、第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２の下記「式２」がえられる。ｒ１２（Ａ）＝ｒ１２（Ｂ）の条件があるのでこれをｒ１２と記して（ｒ１２（Ａ）＝ｒ１２（Ｂ）＝ｒ１２）、第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１の下記「式３」がえられる。
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（本発明の第７の態様）
逆に出発点が点Ｂで、そこから点Ａへの移行を考える。すなわち相溶状態からの分離である。この方法をロジカルに記載したものが本発明の第７の態様である。点ＢはＴＡ未満かつＴＢより高温の定温度で分離状態にあり、点Ａは、ＴＡ未満かつＴＢより高温の定温度で相溶状態にある。まずｒＡについては、「式１」を下記「式４」より求められる。
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（本発明の第８の態様）
点Ａ→点Ｂの場合と同様、ふたつの第二溶媒の両溶媒の添加は無駄であるので、点Ａ→点Ｂの場合とは逆に、「他方の」第二溶媒の組成溶媒の添加はしない。すなわち、ｒＡ＊Ｑ２（Ａ）＝ｒＢ＊Ｑ２（Ｂ）。ここで一方の第二溶媒の組成溶媒の添加（増加）量は、（１−ｒＡ）＊Ｑ２（Ａ）−（１−ｒＢ）＊Ｑ２（Ｂ）である。これらの式から、第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２の下記「式５」がえられる。ｒ１２（Ａ）＝ｒ１２（Ｂ）の条件下であるのでこの比をｒ１２と代表記載して（ｒ１２（Ａ）＝ｒ１２（Ｂ）＝ｒ１２）、第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１の下記「式６」がえられる。
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ここまでは、第一・第二溶媒の混合比（グラフパラメータ）は一定、つまり、ｒ１２（Ａ）＝ｒ１２（Ｂ）の条件下で添加量計算を簡単化した。さて、ｒ１２（Ａ）＝ｒ１２（Ｂ）の条件とは別の条件を考える。すなわち、ＴＣで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比ｒＣと、Ｔｄで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比ｒｄとが等しい（ｒＣ＝ｒｄ＝ｒ）という条件である。これを図示したものが図１３であり、図中の垂直矢印がｒＣ＝ｒｄ（＝ｒ）とした移動を示す。図中Ｔ０は、ＴＣ未満かつＴｄより高温の任意の定温度を示す。
ここで、関数ｆを定義する。第一・第二溶媒の混合比（ｒ１２（Ｃ）、ｒ１２（ｄ）など）から相溶・分離臨界温度Ｔを出す関数をｆ（ｒ１２）とする。また、ｆ（ｒ１２）の逆関数も定義する。すなわち相溶・分離臨界温度Ｔから第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を出す関数をｆ−１（Ｔ）とする。図１５に関数ｆ（ｒ１２）と関数ｆの逆関数ｆ−１（Ｔ）の説明図を示す。
この関数、逆関数は図１及び図２のような組成混合比ｒ１２に対する相溶・分離臨界温度Ｔのデータがあればソフトウェアとしてインプリメントできる。たとえばコンピュータ装置において組成混合比ｒ１２と相溶・分離臨界温度のデータを記憶したデータベースを構築して、一方のデータから他方を直接参照、あるいはデータから内挿外挿するソフトウェアを組めばよい。簡単な方法としては相溶・分離臨界温度のＮ＋１個の測定値によるＮ次の回帰式を該関数としてもよい。
（本発明の第９の態様）
本発明の第９の態様及び第１１の態様は、その前の態様との統一性のためＡ、Ｂで記載しているが、ここでは簡単のためにＣ，ｄに置換して記載する（Ａ→Ｃ、Ｂ→ｄと置換）ので、式７、式８、式９、式１０においても、Ａ→Ｃ、Ｂ→ｄと置換したそれぞれ式７’、式８’、式９’、式１０’で説明する。しかし、これら式７’、式８’、式９’、式１０’については、式７、式８、式９、式１０をＡ→Ｃ、Ｂ→ｄと置換しただけなので記載は省略する。（式７’、式８’、式９’、式１０’はそれぞれ式７、式８、式９、式１０を該置換を施しただけなので逐次記載しない）
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さて、ＴＣで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比ｒＣと、Ｔｄで相溶・分離する第一・第二溶媒の第二溶媒の組成混合比ｒｄとを等しく設定し（ｒＣ＝ｒｄ）、かつ、かかる溶媒セットの相溶・分離臨界温度のデータより、ｒ１２から相溶・分離臨界温度を得る関数ｆ（ｒ１２）、および相溶・分離臨界温度からｒ１２を得るｆ（ｒ１２）の逆関数ｆ−１（Ｔ）を定義した。
相溶状態であるＣ点から分離状態であるｄ点に移行させるとき、設定されたＴＣとＴｄの温度差である余裕温度ｄｅｌｔａＴと、ＴＣで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ｃ）とから、Ｔｄで相溶・分離する第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（ｄ）を式７’から求められる。これは図１５から明らかである。
（本発明の第１０の態様）
相溶状態Ｃ点からｄ点へ移行し分離するときは、第二の溶媒の量を相対的に増加させなければならない。したがって、第一溶媒の量は変えない。このことから、ｒ１２（Ｃ）＊Ｑ２（Ｃ）＝ｒ１２（ｄ）＊Ｑ２（ｄ）。この関係式で第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２＝Ｑ２（ｄ）−Ｑ２（Ｃ）を書き換えて式８’がえられる。ｒ１２（ｄ）は式７’からえられるので、式８’において第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２が求まる。当然第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１はゼロである。
（本発明の第１１の態様）
逆に分離状態であるｄ点から相溶状態であるＣ点に移行させるとき、式７’を書き換えた式９’でＣ点の第一・第二溶媒の混合比ｒ１２（Ｃ）が求められる。
（本発明の第１２の態様）
分離状態から相溶化させるときは、第一の溶媒の量を相対的に増加させなければならない。したがって、第二溶媒の量は変えない。このことから、Ｑ２（Ｃ）＝Ｑ２（ｄ）。この関係式で第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２＝ｒ１２（ｄ）＊Ｑ２（ｄ）−ｒ１２（Ｃ）＊Ｑ２（Ｃ）を書き換えて式１０’がえられる。第二溶媒添加量ｄｅｌｔａＱ２は当然ゼロである。
＜計算例＞
第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を第一／第二溶媒＝１／１０で一定として、相溶状態のＡ点から分離状態のＢ点に移行することを考える。ｒＡは、４／１０であった。与えられた任意のＴｒａｎｇｅとｄｅｌｔａＴとから、式１よりｒＢが５／１０と計算されたとする。出発点Ａ点の第二溶媒量は１０ｍｌであった。このとき一方の第二溶媒構成溶媒は４ｍｌ、他方が６ｍｌである。この場合、一方の第二溶媒（４ｍｌ）を増量するのは明らかである。
第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１は式２より、（１／１０）＊（（５／１０）−（４／１０））／（１−（５／１０））＊１０＝０．２ｍｌ、一方の第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２は式３より、（（５／１０）−（４／１０））／（１−（５／１０））＊１０＝２．０ｍｌである。
＜第一溶媒の添加省略＞
図１４Ａは、低極性の第一溶媒代表例シクロヘキサンの混合比をパラメータとした第二の溶媒の組成混合比（横軸）に対する相溶・分離臨界温度（縦軸）データグラフである。ここで、シクロヘキサンの混合比が多い場合（たとえば１：２０以上）ではパラメータ）を変化してもデータグラフのシフトは少ない（グラフが密である）。このような混合比の場合は第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１を無視して添加しなくとも大きな問題は生じない。これを具体例で示したものが図１４Ｂである。
図１４Ｂは、第一・第二溶媒の混合比ｒ１２＝１００（第一／第二溶媒＝１００）、第一溶媒が１０００ｍｌ、第二溶媒が１０ｍｌ、かつ、前例同様に一方の第二溶媒構成溶媒は４ｍｌ、他方が６ｍｌでｒＡが４／１０である出発点Ａから、ｒＢが５／１０である到達点Ｂへ移行するケースである。ここで、一方の第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２は式３より、前例同様に２．０ｍｌである。一方、第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１は式２より、（１／１０）＊（（５／１０）−（４／１０））／（１−（５／１０））＊１０００＝２０ｍｌである。
ここで、第一溶媒の必要添加量ｄｅｌｔａＱ１＝２００ｍｌを省略してゼロｍｌとしたとしよう。すると、図１４Ｂの点Ｂ’に移行する。このとき点Ｂ’のパラメータ：第一・第二溶媒の混合比ｒ１２は、第一溶媒１０００ｍｌ、第二溶媒１２ｍｌであるので１０００／１２＝８３．３である。定性的に、混合比ｒ１２＝１００（第一／第二溶媒＝１００）と混合比ｒ１２＝８３．３（第一／第二溶媒＝８３．３）のグラフのシフトは少なく縦軸温度の差も小さい。
余裕温度ｄｅｌｔａＴと相溶・分離臨界温度（縦軸）データ（図１４Ｂ）とを比較してチェックが必要であるが、おおむねｒ１２＝１００とｒ１２＝８３．３との差で生じる相溶・分離臨界温度の差は、余裕温度ｄｅｌｔａＴに対して小さな温度差である、とみなせる。よって第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１を無視して添加しなくとも大きな問題は生じない。
第一溶媒の添加量を省略した場合の第一・第二溶媒の混合比ｒ１２は、ｒＢとｒＡから計算できる。それは、ｒ１２＊（１−ｒＢ）／（１−ｒＡ）である。前例を当てはめると、１００＊（１−（５／１０））／（１−（４／１０））＝８３．３である。
（本発明の第１３の態様）
次に、アルキルカーボネートに代表されるわずかの量で相溶・分離臨界温度を顕著に変化させる物質の利用法（請求項１３）について説明する。図１１は、第二溶媒としてＤＭＩ（ジメチルイミダゾリジノン）とカーボネートの混合物を用いた場合の相溶・分離臨界温度データグラフである。このグラフの横軸はカーボネートの組成量を相対的に減らす方向で、かつ、この横軸スケールは拡大されているのでグラフの勾配は図１図２などと比べてきわめて急峻である。これは相溶状態の溶媒セットにカーボネートを少し添加するだけで分離しやすいということを示唆している。
図１１のような特性をもつカーボネートのような物質は、相溶状態にある溶媒セットに作用して第一・第二の溶媒の誘電率の差または極性の差を顕著に増大させるものと考えられる。この物質については、温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と単独または複数の溶媒の混合で構成される第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と単独または複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒との相溶化プロセスを少なくとも一回は行ったあとの分離操作で利用する。
該相溶化プロセスの後の分離について、該相溶化プロセスの相溶化液に第一および第二溶媒以外の物質を添加して温度を変化せずに分離する方法として、添加物質として、単独または複数の溶媒の混合で構成される第二溶媒に添加物質を加えた混合液と第一溶媒の組み合わせにおいて、第二の溶媒に対して添加物質を体積混合率で１０％加えることで相溶・分離臨界温度が少なくとも１０度変化する物質を加えて定温度で分離する方法である。
（本発明の第１４の態様）
繰り返しになるが、請求項１３の添加物質の例はカーボネートであって、特に図１１で例示されたアルキルカーボネートが好適である。また一般に請求項１３の添加物質を添加した溶液の誘電率が２０以上、または極性（ＥＴ３０）が２５以上である固体を用いるのが好適である。
以上説明においては、第二溶媒が２つの溶媒からなる２溶媒混合である場合で説明したが、第二溶媒が３つ以上の溶媒からなる場合も同様である。第二溶媒を構成する３つ以上の溶媒のうちの２つの溶媒に注目し、その他の第二溶媒を構成する溶媒の混入量を固定しておけばよいからである。具体的には、注目する２つの溶媒の組成混合比を横軸とした相溶・分離臨界温度のデータを用いればよく、そのデータは、他の第二溶媒を構成する溶媒の混入量を固定しておく。
したがって、３つ以上の溶媒の数をＮとし、そのうちの２つの溶媒に注目した数、すなわちＮから２をとる組み合わせの数（ＮＣ２）だけの相溶・分離臨界温度のデータを採取し、それらの中で最適な組み合わせを選んで、その溶媒について本発明の相溶分離のための操作を行えばよい。もちろん、その他の第二溶媒を構成する溶媒の混入量も変数であるので組み合わせの数は多くなる。溶媒コストなどの評価関数を設定し、この評価関数の極値をもとめる最適化アルゴリズムで計算して添加アクションを決定するのが望ましい。
（本発明の第１５〜１８の態様）
次に、本発明方法を実施する装置を説明する。図１６が本発明の装置で特に計算ブロックの説明図（Ａ→Ｂ：ｒ１２一定）、図１７が本発明の装置で特に計算ブロックの説明図（Ａ←Ｂ：ｒ１２一定）、図１８が本発明の装置で特に計算ブロックの説明図（Ｃ→ｄ：ｒ一定）、図１９が本発明の装置で特に計算ブロックの説明図（Ｃ←ｄ：ｒ一定）である。
本発明の第１５の態様は、本発明の第１、３及び４の態様の方法の発明を実施するための装置の発明であって、これを説明する図が図１６である。本発明の第１６の態様は、本発明の第２、５及び６の態様の方法の発明を実施するための装置の発明であって、これを説明する図が図１７である。本発明の第１７の態様は、本発明の第１、７及び８の態様の方法の発明を実施するための装置の発明であって、これを説明する図が図１８である。本発明の第１８の態様は、本発明の第２、９，１０の方法の発明を実施するための装置の発明であって、これを説明する図が図１９である。
図１６から図１９で、１が式１または式１１の演算手段を有する演算ブロック、２が式２または式１２の演算手段を有する演算ブロック、３が式３または式１３の演算手段を有する演算ブロック、４が式４または式１４の演算手段を有する演算ブロック、５が式５または式１５の演算手段を有する演算ブロック、６が式６または式１６の演算手段を有する演算ブロック、７が式７、式７’または式１７の演算手段を有する演算ブロック、８が式８、式８’または式１８の演算手段を有する演算ブロック、９が式９、式９’または式１９の演算手段を有する演算ブロック、１０が式１０、式１０’または式２０の演算手段を有する演算ブロックである。
温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせにおいて、一定温度で温度変化させることなしで相溶・分離をおこなうことを実現した。量産プロセスの反応容器熱容量は大きく、その温度を変化させるのは多大のエネルギーを必要とするが、本発明によってそのエネルギーが不要となり大きな省エネ効果がある。また、コンビナトリアルケミストリーの自動合成で多数の類似反応を実行させるときに統一すべき反応前時間条件を一定化しやすい、という効果もある。
本発明の第１５の態様は、温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータに基づいて、分離状態にある
相溶・分離する臨界温度がＴＡで、第一・第二溶媒混合比がｒ１２で、第二の溶媒量がＱ２（Ａ）で、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒＡである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの第二の溶媒の組成混合比を、第一・第二溶媒を添加することで相溶・分離する臨界温度が設定された余裕温度ｄｅｌｔａＴだけＴＡよりも低いＴＢで、第一・第二溶媒混合比が前記同一のｒ１２である第一・第二溶媒の組み合わせの第二の溶媒の組成混合比ｒＢとなすことで分離状態にある前記第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットを相溶化する装置であって、ｒＡおよびＱ２（Ａ）のデータを入力する初期値入力手段と、余裕温度ｄｅｌｔａＴの設定入力手段と、第一・第二溶媒混合比がｒ１２である第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第二溶媒組成混合比を最大限変化させて得られる相溶・分離臨界温度の最大温度変化幅Ｔｒａｎｇｅのデータを相溶・分離臨界温度のデータベースから取り込むデータベース参照手段と、ｄｅｌｔａＴ、ＴｒａｎｇｅとｒＡの値から、ｒＢを下記の式１１から求める演算手段と、前記演算手段から得られたｒＢとｒＡ、Ｑ２（Ａ）の値から第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１を下記の式１２から求める演算手段、および第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を下記の式１３から求める演算手段とを有する装置である。
2004096429.tif 000009
本発明の第１６の態様は、温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータに基づいて、相溶状態にある相溶・分離する臨界温度がＴＢで、第一・第二溶媒混合比がｒ１２で、第二の溶媒量がＱ２（Ｂ）で、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒＢである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの第二の溶媒の組成混合比を、第一・第二溶媒を添加することで相溶・分離する臨界温度が設定された余裕温度ｄｅｌｔａＴだけＴＢよりも高いＴＡで、第一・第二溶媒混合比が前記同一のｒ１２である第一・第二溶媒の組み合わせの第二の溶媒の組成混合比ｒＡとなすことで相溶状態にある前記第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットを分離する装置であって、ｒＢおよびＱ２（Ｂ）のデータを入力する初期値入力手段と、余裕温度ｄｅｌｔａＴの設定入力手段と、第一・第二溶媒混合比がｒ１２である第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第二溶媒組成混合比を最大限変化させて得られる相溶・分離臨界温度の最大温度変化幅Ｔｒａｎｇｅのデータを相溶・分離臨界温度のデータベースから取り込むデータベース参照手段と、ｄｅｌｔａＴ、ＴｒａｎｇｅとｒＢの値から、ｒＡを下記の式１４から求める演算手段と、前記演算手段から得られたｒＡとｒＢ、Ｑ２（Ｂ）の値から第一溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ１を下記の式１５から求める演算手段、および第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を下記の式１６から求める演算手段とを有する装置である。
2004096429.tif 000010
2004096429.tif 000011
本発明の第１７の態様は、温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータに基づいて、分離状態にある
相溶・分離する臨界温度がＴＡで、第一・第二溶媒混合比がｒ１２（Ａ）で、第二の溶媒量がＱ２（Ａ）で、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの第二の溶媒の組成混合比を、第二溶媒を添加することで相溶・分離する臨界温度が設定された余裕温度ｄｅｌｔａＴだけＴＡよりも低いＴＢで、第二溶媒の任意の二つの組成混合比が前記ｒと同一（ｒＡ＝ｒＢ）で、第一・第二溶媒混合比がｒ１２（Ｂ）となすことで分離状態にある前記第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットを相溶化する装置であって、ｒ１２（Ａ）およびＱ２（Ａ）のデータを入力する初期値入力手段と、余裕温度ｄｅｌｔａＴの設定入力手段と、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの相溶・分離臨界温度のデータより、第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を変数として相溶・分離臨界温度を得る関数ｆ（ｒ１２）、および相溶・分離臨界温度Ｔを変数として第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を得るｆ（ｒ１２）の逆関数ｆ−１（Ｔ）をもつ関数データベースを参照するデータベース参照手段とをもち、ｒ１２（Ａ）、ｄｅｌｔａＴの値から、ｒ１２（Ｂ）を下記の式１７から求める演算手段と、前記演算手段から得られたｒ１２（Ｂ）とｒ１２（Ａ）、Ｑ２（Ａ）の値から第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を下記の式１８から求める演算手段とを有する装置である。
2004096429.tif 000012
本発明の第１８の態様は、温度により相溶状態と分離状態とが可逆的に変化する第一の溶媒と複数の溶媒の混合で構成されている第二の溶媒の組み合わせ溶媒セットにおいて、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータに基づいて、相溶状態にある
相溶・分離する臨界温度がＴＢで、第一・第二溶媒混合比がｒ１２（Ｂ）で、第二の溶媒量がＱ２（Ｂ）で、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの第二の溶媒の組成混合比を、第二溶媒を添加することで相溶・分離する臨界温度が設定された余裕温度ｄｅｌｔａＴだけＴＢよりも高いＴＡで、第二溶媒の任意の二つの組成混合比が前記ｒと同一（ｒＢ＝ｒＡ）で、第一・第二溶媒混合比がｒ１２（Ａ）となすことで相溶状態にある前記第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットを分離する装置であって、ｒ１２（Ｂ）およびＱ２（Ｂ）のデータを入力する初期値入力手段と、余裕温度ｄｅｌｔａＴの設定入力手段と、第二溶媒の任意の二つの組成混合比がｒである第一・第二溶媒の組み合わせ溶媒セットの相溶・分離臨界温度のデータより、第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を変数として相溶・分離臨界温度を得る関数ｆ（ｒ１２）、および相溶・分離臨界温度Ｔを変数として第一・第二溶媒の混合比ｒ１２を得るｆ（ｒ１２）の逆関数ｆ−１（Ｔ）をもつ関数データベースを参照するデータベース参照手段とをもち、ｒ１２（Ｂ）、ｄｅｌｔａＴの値から、ｒ１２（Ａ）を下記の式１９から求める演算手段と、前記演算手段から得られたｒ１２（Ａ）とｒ１２（Ｂ）、Ｑ２（Ｂ）の値から第二溶媒の添加量ｄｅｌｔａＱ２を下記の式２０から求める演算手段とを有する装置である。
2004096429.tif 000013
【図面の簡単な説明】  図１は、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比（ＣＨ：ＮＡ（ニトロアルカン））および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータ（その１）を示す。ここで、第一の溶媒はＣＨ（シクロヘキサン）であり、第二の溶媒はＮＭ（ニトロメタン）とＮＥ（ニトロエタン）の混合溶媒である。
図２は、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比および第二の溶媒の組成混合比に対する相溶・分離臨界温度のデータ（その２）を示す。ここで、第一の溶媒はＣＨ（シクロヘキサン）であり、第二の溶媒はＮＭ（ニトロメタン）とＮＥ（ニトロエタン）の混合、あるいはＡＮ（アセトニトリル）とＰＮ（プロピオニトリル）の混合溶媒、あるいはＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）とＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）の混合溶媒である。
図３は、温度により相溶状態・分離状態を可逆変化する溶媒の組み合わせにおいて、温度を変化させることによる相溶・分離することの概念図を示す。
図４は、第二溶媒の組成を変化させて定温度で相溶・分離することの概念図を示す。
図５は、温度および組成変化により相溶・分離することの概念図を示す。
図６は、コンビナトリアル自動合成に用いられる自動分注器の作用動作を示す。
図７は、分注器でＡ液とＢ液の２液を混合して昇温する動作を示すタイムチャートを示す。
図８は、Ａ液とＢ液の２液を混合して昇温する動作を示す分注器タイムチャートにおいて、たとえばｍｉｘ１（１番目の反応容器においてＡ液とＢ液を混合後から容器昇温開始するまでに要する時間）とｍｉｘｎ（ｎ番目の反応容器においてＡ液とＢ液を混合後から容器昇温開始するまでに要する時間）とが異なるという問題があることを示す。
図９は、Ａ液とＢ液の２液を混合して昇温する動作を示す分注器タイムチャートにおいて、たとえばＭＩＸ１（１番目の反応容器においてＡ液とＢ液を混合後から容器昇温完了するまでに要する時間）とＭＩＸ２（２番目の反応容器においてＡ液とＢ液を混合後から容器昇温完了するまでに要する時間）とが異なるという問題があることを示す。
図１０は、本発明の相溶・分離方法を採用すれば図８、図９の問題は起こらないことを示す。（分注器でＡ液とＢ液の２液を混合し、さらにＣ液（物質Ｃ）の混合で相溶化して反応開始するので反応前準備時間であるＡＢｎ、ＢＣｎは一定である）
図１１は、第二溶媒の構成としてＤＭＩ（ジアルキルイミダゾリジノン）とカーボネートの混合物を用いた場合の相溶・分離臨界温度データを示す。
図１２は、温度ＴＡで分離状態（Ａ点）にある第一・第二溶媒で温度ＴＡよりも低温である温度ＴＢの組成混合比となるように第一溶媒および／または第二溶媒を構成する溶媒を添加して、温度ＴＡ未満かつ温度ＴＢより高温の定温度で第一・第二溶媒の相溶化をおこなうこと、あるいはその逆パスで分離を行うことの概念図（ｒ１２（Ａ）＝ｒ１２（Ｂ）＝ｒ１２のケース）を示す。
図１３は、温度ＴＣで分離状態（Ｃ点）にある第一・第二溶媒で温度ＴＣよりも低温である温度Ｔｄの組成混合比となるように第一溶媒および／または第二溶媒を構成する溶媒を添加して温度ＴＣ未満かつ温度Ｔｄより高温の定温度で第一・第二溶媒の相溶化をおこなうこと、あるいはその逆パスで分離を行うことの概念図（ｒＡ＝ｒＢのケース）を示す。
図１４は、（ａ）シクロヘキサンの混合比が多い場合（たとえば１：２０以上）に第一・第二溶媒混合比（パラメータ）を変化してもデータグラフのシフトは少ない（グラフが密である）ことを示す。（ｂ）シクロヘキサンの混合率が多い場合（１：２０以上）にシクロヘキサンの添加を省略した場合の変化（Ａ→Ｂ’）を示す。
図１５は、第一・第二溶媒の混合比ｒ１２から相溶・分離臨界温度Ｔを出す関数ｆ（ｒ１２）と関数ｆの逆関数ｆ−１（Ｔ）を示す。
図１６は、本発明の装置において、特に、計算ブロックを示す（Ａ→Ｂ：ｒ１２一定）。
図１７は、本発明の装置において、特に、計算ブロックを示す（Ａ←Ｂ：ｒ１２一定）。
図１８は、本発明の装置において、特に、計算ブロックを示す（Ｃ→ｄ：ｒ一定）。
図１９は、本発明の装置において、特に、計算ブロックを示す（Ｃ←ｄ：ｒ一定）。
【符号の説明】
１  式１または式１１の演算手段を有する演算ブロック
２  式２または式１２の演算手段を有する演算ブロック
３  式３または式１３の演算手段を有する演算ブロック
４  式４または式１４の演算手段を有する演算ブロック
５  式５または式１５の演算手段を有する演算ブロック
６  式６または式１６の演算手段を有する演算ブロック
７  式７、式７’または式１７の演算手段を有する演算ブロック
８  式８、式８’または式１８の演算手段を有する演算ブロック
９  式９、式９’または式１９の演算手段を有する演算ブロック
１０  式１０、式１０’または式２０の演算手段を有する演算ブロック
Ａ点  温度Ｔで分離状態にある第一・第二溶媒の組み合わせの第一・第二溶媒の混合比（パラメータ）および第二の溶媒の組成混合比（横軸）に対する相溶・分離温度（縦軸）データグラフ上の点
Ｂ点  Ａ点と同一の第一・第二溶媒の混合比（パラメータ）で温度Ｔよりも低温で相溶・分離する第一・第二溶媒の組み合わせにおいて第二の溶媒の組成混合比（横軸）に対する相溶・分離温度（縦軸）データグラフ上の点
Ｃ点  温度Ｔで分離状態にある第一・第二溶媒の組み合わせの第一・第二溶媒の混合比（パラメータ）および第二の溶媒の組成混合比（横軸）に対する相溶・分離温度（縦軸）データグラフ上の点
ｄ点  Ｃ点と同一の第二溶媒の組成混合比（横軸）で温度Ｔよりも低温で相溶・分離する第一・第二溶媒の組み合わせにおいて第一・第二溶媒の混合比（パラメータ）による相溶・分離温度（縦軸）データグラフ上の点
ＡＢ１  １番目の反応容器においてＡ液にＢ液を混合するのに要する時間（Ａ液、Ｂ液は上記のＡ点、Ｂ点とは無関係）
ＡＢｎ  ｎ番目の反応容器においてＡ液にＢ液を混合するのに要する時間（Ａ液、Ｂ液は上記のＡ点、Ｂ点とは無関係）
ＢＣ１  １番目の反応容器においてＡ・Ｂ液を混合後Ｃ液混合で相溶化するのに要する時間（Ａ液、Ｂ液、Ｃ液は上記のＡ点、Ｂ点とは無関係）
ＢＣｎ  ｎ番目の反応容器においてＡ・Ｂ液を混合後Ｃ液混合で相溶化するのに要する時間（Ａ液、Ｂ液、Ｃ液は上記のＡ点、Ｂ点とは無関係）
ΔＴ  設定する余裕温度差
ｆ（＊）  第二の溶媒の組成混合比（＊＝ｒＡなど）から相溶・分離温度を出す関数
ｆ−１（＊）  関数ｆの逆関数（＊＝相溶・分離温度）
ｍｉｘ１  １番目の反応容器においてＡ・Ｂ液を混合後から容器昇温開始するまでに要する時間
ｍｉｘ２  ２番目の反応容器においてＡ・Ｂ液を混合後から容器昇温開始するまでに要する時間
ｍｉｘｎ  ｎ番目の反応容器においてＡ・Ｂ液を混合後から容器昇温開始するまでに要する時間
ＭＩＸ１  １番目の反応容器においてＡ・Ｂ液を混合後から容器昇温完了するまでに要する時間
ＭＩＸｎ  ｎ番目の反応容器においてＡ・Ｂ液を混合後から容器昇温完了するまでに要する時間
Ｍｏｖｅ１  ニードルＮを反応容器に挿入する分注器の作用動作
Ｍｏｖｅ２  ニードルＮを反応容器から出し別の反応容器位置に移動する分注器の作用動作
Ｒ１  １番目の反応容器
Ｒ２  ２番目の反応容器
Ｒ３  ３番目の反応容器
Ｒｎ  ｎ番目の反応容器
ｒＡ  第二の溶媒の組成混合比
ｒＢ  第二の溶媒の組成混合比
ｒＣ  第二の溶媒の組成混合比
ｒ１２  第一・第二溶媒の混合比
Ｔ０  ＴＡ未満かつＴＢより高温の任意の定温度またはＴＣ未満かつＴｄより高温の任意の定温度
Ｖ１点  分離状態にある第一・第二溶媒の組み合わせの状態出発点
Ｖ２点  相溶状態にある第一・第二溶媒の組み合わせの状態出発点
Ｗ１点  温度および第一・第二溶媒の混合比・第二の溶媒の組成混合比を変えて相溶状態となした第一・第二溶媒の組み合わせ状態点
Ｗ２点  温度および第一・第二溶媒の混合比・第二の溶媒の組成混合比を変えて分離状態となした第一・第二溶媒の組み合わせ状態点
Ｘ点  分離状態にある第一・第二溶媒の組み合わせの状態点
Ｙ点  Ｘ点の温度を上げて相溶状態となした第一・第二溶媒の組み合わせの状態点
Ｚ点  Ｘ点の第一・第二溶媒の混合比・第二の溶媒の組成混合比を変えて相溶状態となした第一・第二溶媒の組み合わせの状態点
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て引用により本明細書に取り込まれるものとする。また、本出願が有する優先権主張の基礎となる出願である日本特許出願２００３−７２６９５号の明細書に記載の内容は全て引用により本明細書に取り込まれるものとする。
【実施例１】  ２０℃において、シクロペンタン  ５ミリリットル、ＤＭＩ  １０ミリリットルを混合することにより形成した均一溶液に、同温度のシクロヘキサン  ５ミリリットルを添加すると、直ちに相分離が起こり、シクロアルカンを主成分とする上層およびＤＭＩを主成分とする下層を形成した。本法では、均一状態での化学プロセス終了後、二相分離による物質分離の過程で、温度を変化させる必要がない。
１０℃において、二環性シクロアルカンであるデカリン  １０ミリリットル、ＤＭＩ  ５ミリリットルを混合することにより形成した均一溶液に、同温度のＤＭＦ  ５ミリリットルを添加すると、直ちに相分離が起こり、シクロアルカンを主成分とする上層およびＤＭＩおよびＤＭＦを主成分とする下層を形成した。本法では、均一状態での化学プロセス終了後、二相分離による物質分離の過程で、温度を変化させる必要がない。
シクロヘキサン以外に第一溶媒に用いられるものとして、シクロヘキサン環二つが縮環したデカリン（ｄｅｃａｌｉｎ）も好適である。第一溶媒をデカリン、第二溶媒をＤＭＩとＤＭＦの混合、という溶媒セットも好適である。さらに請求項では混乱を避けるため、第一溶媒は単独の溶媒としたが、第一溶媒も第二溶媒同様複数の溶媒の混合でよい。具体的には第一溶媒はシクロヘキサンとシクロペンタンの混合やシクロヘキサンとシクロオクタンの混合でもよい。
次に、容器および溶液の温度を常に一定にした状態で均一化状態から二相分離させることによりペプチド連続合成を実現した実施例として、環状アミド化合物を第二の溶媒としたペプチド結合形成反応を示す。
実施例２（ペプチド合成）
２５℃においてシクロヘキサン１００ミリリットルに２−アミノ−３−メチル−ブチリックアシッド３，４，５−トリス−オクタデシロキシ−ベンジルエステル  １ミリモルを溶解した。ここにＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＢｔ  ３ミリモル、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤ）５ミリモルを含むＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリジノン）溶液２０ミリリットルを添加し９０分間攪拌した。次に本反応システムを攪拌しながら同温度において、エチレンカーボネート（ＥＣ）：プロピレンカーボネート（ＰＣ）１：１（ｗ／ｗ）溶液を２０ミリリットルを漸次滴下した。このとき、反応溶液はシクロヘキサンを主とする上層と、ＮＭＰ、ＥＣ，ＰＣを主成分とする下層の二相に分離した。下層溶液を除去し、シクロヘキサン相を２５℃においてエチレンカーボネート（ＥＣ）：プロピレンカーボネート（ＰＣ）１：１（ｗ／ｗ）溶液１０ミリリットルで３回洗浄した。シクロヘキサン溶液から、２−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ブチリックアシッド３，４，５−トリス−オクタデシルオキシ−ベンジルエステルを収率９９％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ：７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．７，７．３Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４４−５．３７（１Ｈ，ｂｒ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９６−３．９２（８Ｈ，ｍ），２．２１−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．４３（６Ｈ，ｍ），１．３７−１．２１（８４Ｈ，ｂｒ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）δ：１７１．５，１６８．７，１５６．５，１５３．１，１４３．６，１４１．２，１３８．３，１３０．０，１２７．７，１２７．０，１２５．０，１２０．０，１０７．０，７３．４，６９．２，６７．５，６７．４，５７．１，４７．１，３２．０，３１．４，３０．４，２９．８，２９．７，２９．５，２９．４，２６．１，２２．８，１９．０，１７．７，１４．２；ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ−ＭＳ（ｐｏｓ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ８３Ｈ１３８Ｎ２Ｏ８［Ｍ＋Ｎａ］＋１３１４，ｆｏｕｎｄ  １３１４．
実施例３（アミド化合物を第二の溶媒としたペプチド結合形成反応）
５５℃においてメチルシクロヘキサン１００ミリリットルに２−アミノ−３−メチル−ブチリックアシッド３，４，５−トリス−オクタデシロキシ−ベンジルエステル  １ミリモルを溶解した。ここにＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＢｔ  ３ミリモル、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤ）５ミリモルを含むＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）溶液２０ミリリットルを添加し６０分間攪拌した。次に本反応システムを攪拌しながら同温度において、エチレンカーボネート（ＥＣ）：プロピレンカーボネート（ＰＣ）１：１（ｗ／ｗ）溶液を２０ミリリットルを漸次滴下した。このとき、反応溶液はシクロヘキサンを主とする上層と、ＮＭＰ、ＥＣ，ＰＣを主成分とする下層の二相に分離した。下層溶液を除去し、シクロヘキサン相を５５℃においてエチレンカーボネート（ＥＣ）：プロピレンカーボネート（ＰＣ）１：１（ｗ／ｗ）溶液１０ミリリットルで３回洗浄した。シクロヘキサン溶液から、２−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−アセチルアミノ］−３−メチル−ブチリックアシッド３，４，５−トリス−オクタデシルオキシ−ベンジルエステルを収率９２％で得た。
産業上の利用性
本発明の溶媒セットは化合物製造に関わる化学プロセス、さらに一般の「化学反応」すなわち、生物の体内の反応や物理的な反応と線引きすることはなく広い意味の、電子など基本的な物質構成要素のやりとりで説明されるプロセスにすべて適用されうる。すなわち、分子内および分子間反応、分子内および分子間相互作用、電子移動、物質の移動速度の差に基づく分離、分配係数の差に基づく抽出分離、溶媒分画に適用される。本発明の溶媒セットを用いた化学プロセスのわかりやすい例としては、液相ペプチド合成がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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