(57)【要約】カルシウム感知受容体拮抗作用を有する化合物、それら化合物を含有してなる医薬組成物、特にカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬を提供する。下記式（１）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：2004106280.tif 000129（式中、各記号は明細書の記載と同義である）
2004106280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩：
2004106280.tif 000109
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基、
2004106280.tif 000110
を示し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基またはＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｏ）ｎ−［ここで、ＲＡは水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＲＢＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−（ここで、ＲＢはＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す。）を表し、ＸはＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、
2004106280.tif 000111
（ここで、ｍは０乃至６の整数を表す。）または
2004106280.tif 000112
を表し、ｎは０または１を表す。］を示し、
Ｒ２は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基、ニトロ基、アミノ基、オキサロ基、Ｃ１−６アルキル基でエステル化されていてもよいリン酸基、ＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲＡは前記と同様の意味を表す。）または窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する５乃至６員のヘテロ環残基（該ヘテロ環残基はオキソ基で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基またはハロＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ６は、水素原子またはＲＣ（ここで、ＲＣはカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−７アシル基を表す。）を示す、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、またはカルボキシル基を示すか、あるいは隣接するＲ７とＲ８が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
但し、（１）環Ａが式（ａ）の基であり、かつＲ１がＣ１−６アルキル基であるとき、Ｒ６はＲＣであり、
（２）環Ａが式（ｂ）の基であり、かつＲ２がカルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であるとき、Ｒ７はＣ２−４アルケニル基であり、
（３）環Ａが式（ｂ）の基であり、かつＲ２がヒドロキシカルバモイル基であるとき、Ｒ３は水素原子であり、あるいは
（４）環Ａが式（ａ）の基であり、Ｒ１がＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｏ）ｎ−であり、かつＸが
2004106280.tif 000113
のとき、ｎは０である。
【請求項２】
環Ａが、
2004106280.tif 000114
であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｏ）ｎ−［ここで、ＲＡが水素原子であり、ＸはＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、
2004106280.tif 000115
（ここで、ｍは０乃至６の整数である。）または
2004106280.tif 000116
であり、ｎは０である。］であり、
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、またはカルボキシル基であるか、あるいは隣接するＲ７とＲ８が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、請求項１記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、
2004106280.tif 000117
であり、
Ｒ２は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基またはアミノ基であり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基またはハロＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、またはカルボキシル基であるか、あるいは隣接するＲ７とＲ８が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、請求項１記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
以下の構造式からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩：
2004106280.tif 000118
2004106280.tif 000119
2004106280.tif 000120
2004106280.tif 000121
2004106280.tif 000122
2004106280.tif 000123
2004106280.tif 000124
【請求項５】
下記式（１’）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
2004106280.tif 000125
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基、
2004106280.tif 000126
を示し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基またはＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｏ）ｎ−［ここで、ＲＡは水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＲＢＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−（ここで、ＲＢはＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す。）を表し、ＸはＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、または
2004106280.tif 000127
（ここで、ｍは０乃至６の整数を表す。）を表し、ｎは０または１を表す。］を示し、
Ｒ２は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でエステル化されていてもよいリン酸残基、ＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲＡは前記と同様の意味を表す。）または窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する５乃至６員のヘテロ環残基（該ヘテロ環残基はオキソ基で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ６は、水素原子またはＲＣ（ここで、ＲＣはカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−７アシル基を表す。）を示す、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、またはカルボキシル基を示すか、あるいは隣接するＲ７とＲ８が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
但し、（１）環Ａが式（ａ）の基であり、かつＲ１がＣ１−６アルキル基であるとき、Ｒ６はＲＣであり、
（２）環Ａが式（ｂ）の基であり、かつＲ２がカルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を表すとき、Ｒ７はＣ２−４アルケニル基であり、
（３）環Ａが式（ｂ）の基であり、かつＲ２がヒドロキシカルバモイル基であるとき、Ｒ３は水素原子であり、あるいは
（４）環Ａが式（ａ）の基であり、Ｒ１がＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｏ）ｎ−であり、かつＸが
2004106280.tif 000128
のとき、ｎは０である。
【請求項６】
請求項１乃至５記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項１乃至５記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項１乃至５記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる骨粗鬆症治療薬。
【請求項９】
他の骨粗鬆症治療薬との併用のための請求項８記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項１０】
他の骨粗鬆症治療薬がカルシウム剤、ビタミンＤ製剤、ビタミンＫ製剤、女性ホルモン製剤、エストロゲンアンタゴニスト製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤およびイブリフラボン製剤からなる群より選ばれる、請求項９記載の骨粗鬆症治療薬。
【請求項１１】
骨粗鬆症患者に有効量の請求項１乃至５記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする骨粗鬆症の治療方法。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項１乃至５記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなるカルシウム受容体拮抗薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、カルシウム感知受容体（ｃａｌｃｉｕｍ−ｓｅｎｓｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＣａＳＲ、以下、単にカルシウム受容体という。）拮抗作用を有する化合物、それら化合物を含有してなる医薬組成物、特にカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬に関する。
【背景技術】  カルシウム受容体は細胞外のＣａ２＋濃度を感知して細胞内のＣａ２＋を上昇させ、それによってＣａ２＋代謝調節及び骨代謝調節に係る副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ：ＰＴＨ）の産生を抑制する働きをする。
正常な哺乳動物の血清カルシウム濃度は、厳格に約９〜１０ｍｇ／１００ｍｌ（約２．５ｍＭ）に維持されており、これを生体のカルシウムホメオスタシス（ｃａｌｃｉｕｍ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）と呼ぶ。この値が５０％以下に低下すると、テタニー（強直）を起こし、逆に５０％上昇すると意識の混濁を起こし、いずれの場合も生命を脅かす状態となる。このカルシウムホメオスタシスの維持には、十二指腸がＣａ２＋の取込み器官として、骨がＣａ２＋の貯蔵器官として、また腎臓がＣａ２＋の排泄器官としてそれぞれ役割を担っている。さらに、そのようなＣａ２＋動態の制御は、「カルシウム調節ホルモン」と総称される種々のホルモンにより行われている。代表的ホルモンには、活性型ビタミンＤ［１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３］、ＰＴＨ、カルシトニン、副甲状腺ホルモン関連蛋白（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：ＰＴＨ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：ＰＴＨｒＰ）などが挙げられる。
骨は、生体の支持組織として、及び運動器官としての役割のみならず、その構成成分であるＣａ２＋の貯蔵器官としての重要な役割を担っている。そのような機能を果たすために、骨組織は、一生涯の間、その形成（骨形成）と吸収（骨吸収）を繰り返している。骨形成は、間葉系細胞由来の骨芽細胞が主な役割を担っており、また骨吸収は、造血系細胞由来の破骨細胞が主な役割を担っている。骨形成のメカニズムは、骨形成表面に存在する骨芽細胞が産生する骨有機質（Ｉ型コラーゲンなどの骨基質蛋白）による類骨の形成とそれに引き続く石灰化を経るメカニズムである。一方、骨吸収のメカニズムは、破骨細胞が骨表面に付着し、プロテアーゼ酸分泌及びイオン輸送を介して細胞内にＣａ２＋を吸収し、吸収したＣａ２＋を骨髄側に排出することにより、血中にＣａ２＋を送り出すメカニズムである。破骨細胞により吸収された骨の欠損部は、骨芽細胞による骨形成により修復される。このような一連の現象は、骨のリモデリングと呼ばれ、リモデリングにより、古い骨が新しい骨に置換され、骨全体の強度が維持されるとともに、カルシウムホメオスタシスが維持されている。
ＰＴＨは、カルシウムホメオスタシスの維持に中心的な役割を果たすホルモンである。血中Ｃａ２＋濃度が低下すると副甲状腺からＰＴＨの分泌が直ちに促進され、骨においては骨芽細胞に作用して（骨芽細胞による破骨細胞の活性化、骨有機質分解酵素の産生など）破骨細胞性骨吸収を促進し、骨から血中へＣａ２＋を動員する。また、ＰＴＨは、腎臓においては、遠位尿細管でのＣａ２＋の再吸収を促進するとともに、近位尿細管では２５（ＯＨ）ビタミンＤ３の１α位を水酸化することで、腸管からのＣａ２＋吸収を促進する機能を有する活性型ビタミンＤ３［１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３］の産生を促す。またリンの腎臓での再吸収を抑制する。以上のように、ＰＴＨは直接又は間接的に血中Ｃａ２＋濃度を上昇させる働きを有する。
一方、血中Ｃａ２＋濃度が上昇すると、カルシウム受容体がそれを感知し、副甲状腺からのＰＴＨの分泌を直ちに抑制して、血中へ供給されるＣａ２＋量を減少させる（ブラウン  Ｅ．Ｍ．（Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｍ．）著、「ホメオスタティックメカニズムズ  レギュレイティング  エクストラセルラー  アンド  イントラセルラー  カルシウム  メタボリズム  イン  ザ  パラサイロイズ（Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｐａｔｈｙｒｏｉｄｓ）」、（米国）、ラヴェン・プレス（Ｒａｖｅｎ  ｐｒｅｓｓ）、１９９４年、ｐ．１９参照）。ＰＴＨの分泌はまた、活性型ビタミンＤ［１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３］によっても抑制される。
ＰＴＨはＣａ２＋代謝調節及び骨代謝調節で重要な役割を担うホルモンであることから、骨粗鬆症治療に応用する試みが検討されている。１９８２年にＴａｍらは甲状腺／副甲状腺摘出ラットにウシＰＴＨ（１−８４）を持続投与すると大腿骨の海綿骨の骨形成と骨吸収がともに亢進し正味の骨量が減少するが、皮下に間歇投与すると骨吸収の亢進は見られず骨形成のみが亢進し、骨量が増加することを見出した（「エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）」、第１１０号、１９８２年、ｐ．５０６−５１２参照）。更に、ＵｚａｗａらはＰＴＨの持続投与と間歇投与の作用を若齢ラット長管骨骨端部と骨幹端部海綿骨で比較した。その結果、ＰＴＨを持続投与すると軟骨内骨化の影響の大きい骨幹端部海綿骨で骨端板軟骨の肥厚や線維性骨炎などの異常所見を認めながらも骨量は顕著に増加したが、その影響の小さな骨端部海綿骨では骨吸収が著しく亢進し、また皮質骨の粗鬆化を伴って骨量が減少することを明らかにした（「ボーン（Ｂｏｎｅ）」、第１６号、１９９５年、ｐ．４７７−４８４参照）。また、ＰＴＨを間歇投与した場合には、骨端部と骨幹端部海綿骨いずれにおいても破骨細胞の増加や皮質骨の減少を伴わずに骨量及び骨梁幅が有意に増加していた旨の報告もなされている。
さらに、Ｓｃｕｔｔらは、ニワトリ頭蓋冠由来骨芽細胞では、ＰＴＨの短時間（１０〜２０分）処理は長時間（１８時間）処理に比較して細胞増殖が促進することを報告している（「カルシファイド  ティシュー  インターナショナル（Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）」、第５５号、１９９４年、ｐ．２０８−２１５参照）。このことからしても、ＰＴＨの骨芽細胞に対する作用のいくつかは一過性であり、かつ、それらの作用が極めて短時間の処理で発現するという現象は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＰＴＨの持続投与と間歇投与とでは骨組織に対する作用が異なることと関連している可能性があると考えられる。
また、石津谷らはｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系を用いて骨芽細胞の分化に対するＰＴＨの作用を検討した結果、ＰＴＨの作用は処理時間に依存して異なることを明らかにしている。彼らは、まず培養したラット頭蓋冠由来骨芽細胞にＰＴＨを持続的に作用させると、骨芽細胞の分化は強力に抑制され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの骨形成もほぼ完全に抑制されたが、４８時間を１サイクルとして最初の６時間だけＰＴＨを作用させることを繰り返すと、骨芽細胞の分化は有意に促進され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの骨形成が促進されたことを報告している。
また、ＰＴＨは骨粗鬆症モデルの骨量減少を予防するだけではなく、骨量減少が既に顕著に起こった動物に対しても骨量の回復効果を有すると考えられている。Ｗｒｏｎｓｋｉらは、卵巣摘出後４週間で海綿骨が明らかに減少する９０日齢のＳＤラットを用いて、卵巣摘出後４週目から１５週間、ヒトＰＴＨ（１−３４）を間歇投与した。その結果、投与開始後５週目から１０週目まで骨形成の亢進と骨吸収の抑制が認められ、骨量が疑似手術群の約２倍まで増加することを示した（「エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、第１３２号、１９９３年、ｐ．８２３−８３１参照」。また、彼らは、この実験でエストロゲンやビスホスホネートは卵巣摘出による骨量減少を防止したが、ＰＴＨのような骨量増加は認められないことを報告している。また彼らは、この実験系の皮質骨を詳細に解析し、ヒトＰＴＨ（１−３４）間歇投与により骨膜側及び骨内膜側に骨形成促進像と骨量増加が認められたことから、ＰＴＨによる海綿骨の増加は皮質骨の減少を伴ったものではないことも明らかにした（「ボーン（Ｂｏｎｅ）」、第１５号、１９９４年、ｐ．５１−５８参照）。
さらに、Ｍｏｓｅｋｉｌｄｅらは、ヒトＰＴＨ（１−３４）又はヒトＰＴＨ（１−８４）の間歇投与により、ラット椎体骨の海綿骨（「エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）」、第１２９号、１９９１年、ｐ．４２１−４２８参照）や皮質骨（「ジャーナル  オブ  ボーン  アンド  ミネラル  リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、第８号、１９９３年、ｐ．１０９７−１１０１参照）では骨量の増加だけでなく、骨質の指標となる圧縮強度や曲げ強度も用量依存的に増加することを報告している。このようにＰＴＨは実験動物では明らかな骨量増加作用を示すが、実際に臨床応用する際に想定される制約条件についても種々の検討が行われている。溝口は、骨粗鬆症の成因の一つと考えられている血中ＰＴＨが有意に上昇している状態でもＰＴＨ間歇投与による薬理作用が見られるか否かを検討し、通常通り骨量増加が起こることを認めている（「日骨形態誌」、第５巻、１９９５年、ｐ．３３−３９参照）。また、高尾らは、ＰＴＨの投与間隔について検討し、正常ラットにおいて１２週間、週１回の投与でも骨吸収の亢進を殆ど伴わず、用量依存的に骨量が増加することを報告し（「日骨代謝誌」、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ．）、１９９４年、ｐ．Ｓ３４３参照）、臨床的に有用な低頻回投与が有効である可能性を示唆した。以上の成績は、ＰＴＨは閉経後骨粗鬆症あるいは卵巣摘出後骨粗鬆症の治療に対し、骨量増加とともに骨折率も低下させ得る、強力かつ有望な治療薬となる可能性を示唆している。
これらの結果から、ＰＴＨを間歇投与することによって骨粗鬆症の治療が可能であることは明らかである。しかし、ＰＴＨの場合は投与手段として注射を採用しなければならず、多くの患者にとっては苦痛を伴うという問題も残っている。一方、血中のＰＴＨ濃度を間歇的に上昇させ得る経口投与可能な薬剤は、上記ＰＴＨや、従来のカルシトニンとは異なる新たな作用機序による骨粗鬆症治療薬として大いに期待される。
ところで、カルシウム受容体はＰＴＨ分泌調節に必須の分子としてクローニングされた、細胞膜を７回貫通するＧ蛋白質共役型受容体である。ヒトカルシウム受容体は１０７８個のアミノ酸からなり、ウシカルシウム受容体と９３％のアミノ酸相同性を示している。ヒトカルシウム受容体は６１２個のアミノ酸からなる大きなＮ端細胞外領域と、２５０個のアミノ酸からなる細胞膜貫通領域、及び２１６個のアミノ酸からなるＣ端細胞内領域から構成されている。
カルシウム受容体は副甲状腺に加え、腎臓、甲状腺Ｃ細胞、脳などにも発現が認められ、骨においても骨髄細胞での発現が確認されている。
カルシウム受容体はＣａ２＋などのリガンドと結合すると、Ｇ蛋白と共役してホスホリパーゼＣを活性化し、イノシトール３リン酸の産生、細胞内Ｃａ２＋濃度の上昇をもたらし、その結果、ＰＴＨの分泌が抑制される（「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、第３６６号、１９９３年、ｐ．５７５−５８０参照）。
上記の通り、カルシウム受容体の活性化を阻害する薬剤、即ちカルシウム受容体に拮抗する薬剤は副甲状腺細胞におけるＰＴＨ分泌の抑制を解除し、ＰＴＨ分泌を促進させる。また、この時拮抗作用がＰＴＨの血中濃度を非持続的、間歇的に上昇させ得るものであるならば、その拮抗剤にはＰＴＨを間歇投与した場合と同じ効果が期待でき、骨粗鬆症の治療に極めて有効な薬剤が得られるものと考えられる。
一方、シトクロム（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０、以下、Ｐ４５０）はプロトヘムを含有する分子量５万前後のタンパク質であり、その生理機能は多岐にわたる。例えば、薬物代謝において様々な反応を触媒する酵素としての機能を有する。Ｐ４５０（ＣＹＰ）のファミリーに属するＣＹＰ２Ｄ６は、ヒト薬物代謝酵素で重要なものであり、多くの化合物の代謝に関わっている。ＣＹＰ２Ｄ６の代謝機能を阻害するような薬物を投与した場合、その薬物は体内に蓄積されることとなり、薬物の影響が強く出てしまうことがある。従って、薬物としては、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝機能阻害活性の弱い化合物が望ましい。
ＣａＳＲ拮抗薬として有用な化合物は、これまでにも種々報告されている。
具体的には、例えば、下記一般式
2004106280.tif 000003
〔Ａはアリール等、ＤはＣ又はＮ、Ｘ１及びＸ５は水素、シアノ等、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル等である。〕
で表される化合物（国際公開第０２／３８１０６号パンフレット参照）。
また、下記一般式
2004106280.tif 000004
〔Ａはアリール等、ＤはＣ又はＮ、Ｘ１及びＸ５は水素、シアノ等、Ｘ２は水素等、Ｘ３及びＸ４は水素、Ｃ１−４アルキル等である。〕
で表される化合物（国際公開第０２／３４２０４号パンフレット参照）、
また、下記一般式
2004106280.tif 000005
〔ＡはＣ又はＮ、ＤはＣ又はＮ、Ｘはシアノ、ニトロ等、Ｙは塩素、フッ素等、Ａｒはフェニル、ナフチル等である。〕
で表される化合物（国際公開第０２／０７６７３号パンフレット参照）、
また、下記一般式
2004106280.tif 000006
〔Ｘはシアノ、ニトロ等、Ｙは塩素、フッ素等、Ａｒはフェニル、ナフチル等である。〕
で表される化合物（特表２００２−５３６３３０号公報、国際公開第００／４５８１６号パンフレット、ヨーロッパ出願公開１１４８８７６号および米国特許６４１７２１５号参照）、
また、下記一般式
2004106280.tif 000007
〔Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、Ｈ、ハロゲンなど、Ｙ１は、共有結合、無置換など、Ｙ２は、無置換、Ｃ１−４アルキルなど、Ｙ３は、共有結合、Ｏなど、Ｒ３およびＲ４は、独立にメチル、エチルなど、Ｒ５は、アリール、縮合アリールなど、Ｒ７は、Ｈ、ＯＨなど、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルなど、ＡおよびＢは、独立に結合、ＣＨ２など、Ｇは、共有結合、ＣＨＲ６（Ｒ６は、Ｈなど）などである。〕
で表される化合物（特表２００２−５１０６７１号公報、国際公開第９９／５１５６９号パンフレット、ヨーロッパ出願公開１０７００４８号および米国特許６３９５９１９号参照）が記載されている。
また、ＣａＳＲ拮抗薬として、下記一般式
2004106280.tif 000008
〔Ｘは、下式
2004106280.tif 000009
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は独立に、ＣＮ、ＮＯ２など、ＷはＲ１、ＳＯ２Ｒ１など、Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキルなど）など、Ｙ１は、共有結合、無置換など、Ｙ２は、無置換、Ｃ１−４アルキルなど、Ｙ３は、共有結合、Ｏなど、Ｒ３およびＲ４は、独立にメチル、エチルなど、Ｒ５は、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリールなど、Ｒ７は、Ｈ、ＯＨなど、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルなど、ＡおよびＢは、独立に結合、ＣＨ２など、Ｇは、共有結合、ＣＨＲ６（Ｒ６は、Ｈなど）などである。〕
で表される化合物（特表２００２−５１０６３６号公報、国際公開第９９／５１２４１号パンフレット、ヨーロッパ出願公開１０６９９０１号および米国出願公開２００２０５２５０９号参照）、
また、ＣａＳＲ拮抗薬として下記一般式
2004106280.tif 000010
〔式中、Ｙ１は共有結合、無置換など、Ｙ２は無置換、Ｃ１−４アルキルなど、Ｚは共有結合、Ｏなど、Ｒ３及びＲ４は独立に、メチル又はエチルなど、Ｒ５はフェニル、ナフチルなど、Ｇは共有結合又はＣ−Ｒ６（ここでＲ６はＨ、ＯＨなど）、Ｒ７はＨ、ＯＨなど、Ｒ８はＨ又はＣ１−４アルキルなど、Ａ−Ｂ部位はＣＨ２ＣＨ２、共有結合など
Ｘは下式
2004106280.tif 000011
（式中、ＷはＲ１、ＳＯ２Ｒ１（ここでＲ１は水素、Ｃ１−４アルキルなど）など、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は独立に、ＣＮ、ＮＯ２など、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルなど）などである〕で表される化合物（特表２００１−５２３２２３号公報、国際公開第９８／４５２５５号パンフレット、ヨーロッパ出願公開９７３７３０号および米国特許６２９４５３１号参照）、
また、ＣａＳＲ拮抗薬として下記一般式
2004106280.tif 000012
〔Ｒ１はアリール等、Ｒ２は水酸基等、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル等、Ｒ５は置換ナフチル、置換フェニル等、Ｙ１はアルキレン等、Ｙ２はアルキレン、Ｙ３はアルキレン、Ｚは酸素等である。〕
で表される化合物（特表２００１−５０１５８４号公報、国際公開第９７／３７９６７号パンフレット、ヨーロッパ出願公開９０１４５９号および米国特許６０２２８９４号参照）、
また、下記一般式
2004106280.tif 000013
〔Ｘはニトロ等、Ｙは水素等、ＱはＣ１−４アルキル等、Ａｒはフェニル、ナフチル等、ｍは０〜２、ｎは１〜３である。〕
で表される化合物（特表２００２−５２２４９９号公報、国際公開第００／０９１３２号パンフレットおよびヨーロッパ出願公開１１１２０７３号参照）、
また、下記一般式
2004106280.tif 000014
〔Ｘはシアノ等、Ｙは塩素等、Ｑは水素等、Ｗは酸素等、Ｄは水素等、ｎは２〜４である。〕
で表される化合物（特表２００２−５２２５３２号公報、国際公開第００／０９４９１号パンフレットおよびヨーロッパ出願公開１１０４４１１号参照）が記載されている。
Ｍａｘｉｎｅ  Ｇｏｗｅｎらは、ＣａＳＲ拮抗作用を有するＮＰＳ−２１４３と呼ばれる化合物
2004106280.tif 000015
をＯＶＸラットに経口投与して、その血中濃度や骨密度を測定することによって、該ＮＰＳ−２１４３の骨形成に対する影響を試験し、その結果を報告している（「ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲイション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」、第１０５号、２０００年、ｐ．１５９５−１６０４参照）。
それによれば、ＮＰＳ−２１４３はＰＴＨの放出を有意に促進するものの、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは骨芽細胞と破骨細胞に対して何ら直接的な効果を有しておらず、結果的には骨減少もなければ骨増加もなかったとのことである。その原因の一つとして、ＮＰＳ−２１４３の血中半減期が長すぎることが指摘されている。即ち、ＯＶＸラットにラットＰＴＨ（１−３４）を５μｇ／ｋｇの用量で投与した場合は、血中ＰＴＨ濃度は３０分後には約１７５ｐｇ／ｍｌのピークとなり、２時間後には再び元の状態に戻るのに対して、ＮＰＳ−２１４３を１００μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与した場合は、血中ＰＴＨ濃度は３０分後に約１１５ｐｇ／ｍｌとなった後にもさらにＰＴＨ濃度は上昇し続け、４時間後においてさえその濃度は約１４０ｐｇ／ｍｌであった（「ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲイション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」、第１０５号、２０００年、ｐ．１５９５−１６０４、第１５９８頁、第３図参照）。
またこの時、ＮＰＳ−２１４３自体の血中濃度は、投与８時間後でも１００ｎｇ／ｍｌ以上に上昇したままであって、１０ｎｇ／ｍｌ以下となって検出できなくなるのは２４時間後であった。
上記Ｍａｘｉｎｅ  Ｇｏｗｅｎらの文献は、血中半減期があまりに長いカルシウム受容体拮抗剤は、あたかもＰＴＨを持続的に投与した場合と同様の結果をもたらし、決して骨量増加を期待できないことを示すものである。このように従来の大半のカルシウム受容体拮抗剤はいずれも持続的に血中ＰＴＨ濃度を上昇させるものであって、十分な骨形成促進作用を期待することができない。従来のカルシウム受容体拮抗剤中、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能であり、しかも血中ＰＴＨ濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能である、下記一般式［Ｉ］
2004106280.tif 000016
〔Ｒ１は置換されてもよいアリール基等、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基等、Ｒ３は水酸基等、Ｒ４は水素原子等、Ｒ５及びＲ６はＣ１−６アルキル基等、Ｒ７は置換されてもよいアリール基等、Ｘ１は単結合、Ｃ１−６アルキレン等、Ｘ２は置換されてもよいＣ１−６アルキレン、Ｘ３は単結合又は置換されてもよいＣ１−６アルキレン、Ｘ４及びＸ５は一緒になって単結合、メチレン等である。〕
で表される化合物が開示されている（国際公開第０２／１４２５９号パンフレット参照）。当該公報に開示されている範囲の化合物と、本発明化合物との活性を比較したところ、驚くべきことに本発明化合物がより高い活性を有し、かつ、代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用が低い化合物であることが分かった。
しかしながら、このような有効な化合物の報告は少なく、さらなる研究が望まれている。
本発明は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口投与可能であり、しかも血中ＰＴＨ濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能な化合物を提供することを目的とする。また本発明は、該化合物を含有してなる、カルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬、特に骨粗鬆症治療薬として有効な、経口投与及び間歇投与可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
【発明の開示】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）または（１’）で表される化合物が優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口投与可能なことを見出して、本発明を完成した。下記一般式（１）または（１’）で表される化合物は驚くべきことに血中ＰＴＨ濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能であり、優れた骨粗鬆症治療薬としての実用化が大いに期待できるものである。
後述の試験例からも明らかな通り、本発明化合物は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有するばかりか、非持続的で、一過性のＰＴＨ分泌促進作用を有するものである。従って、本発明化合物を投与することによって、ＰＴＨを間歇投与した場合と同様の効果が得られ、骨粗鬆症の治療に極めて有効であると考えられる。しかも、本発明化合物は後記の試験例に示す通り、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝機能阻害活性が弱く、医薬品として望ましいといえる。本発明のＰＴＨ分泌促進作用は、従来知られている化合物に比べ低用量から認められる。また、本発明化合物は、経口吸収性や溶解性が改善されており、副作用が弱いことも明らかである。
本発明は、下記一般式（１）または（１’）で示される化合物、該化合物を有効成分とするカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬に関する。より詳しくは、下記［１］乃至［１２］に示す通りである。
［１］  下記式（１）で示される化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩：
2004106280.tif 000017
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基、
2004106280.tif 000018
を示し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基またはＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｏ）ｎ−［ここで、ＲＡは水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＲＢＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−（ここで、ＲＢはＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す。）を表し、ＸはＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、
2004106280.tif 000019
（ここで、ｍは０乃至６の整数を表す。）または
2004106280.tif 000020
を表し、ｎは０または１を表す。］を示し、
Ｒ２は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基、ニトロ基、アミノ基、オキサロ基、Ｃ１−６アルキル基でエステル化されていてもよいリン酸基、ＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲＡは前記と同様の意味を表す。）または窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する５乃至６員のヘテロ環残基（該ヘテロ環残基はオキソ基で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基またはハロＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ６は、水素原子またはＲＣ（ここで、ＲＣはカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−７アシル基を表す。）を示す、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、またはカルボキシル基を示すか、あるいは隣接するＲ７とＲ８が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
但し、（１）環Ａが式（ａ）の基であり、かつＲ１がＣ１−６アルキル基であるとき、Ｒ６はＲＣであり、
（２）環Ａが式（ｂ）の基であり、かつＲ２がカルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基であるとき、Ｒ７はＣ２−４アルケニル基であり、
（３）環Ａが式（ｂ）の基であり、かつＲ２がヒドロキシカルバモイル基であるとき、Ｒ３は水素原子であり、あるいは
（４）環Ａが式（ａ）の基であり、Ｒ１がＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｏ）ｎ−であり、かつＸが
2004106280.tif 000021
のとき、ｎは０である。
［２］  環Ａが、
2004106280.tif 000022
であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｏ）ｎ−［ここで、ＲＡが水素原子であり、ＸはＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、
2004106280.tif 000023
（ここで、ｍは０乃至６の整数である。）または
2004106280.tif 000024
であり、ｎは０である。］であり、
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、またはカルボキシル基であるか、あるいは隣接するＲ７とＲ８が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、上記［１］記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［３］  環Ａが、
2004106280.tif 000025
であり、
Ｒ２は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基またはアミノ基であり、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基またはハロＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子であり、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、またはカルボキシル基であるか、あるいは隣接するＲ７とＲ８が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、上記［１］記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
［４］  以下の構造式からなる群から選択される、上記［１］記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩：
2004106280.tif 000026
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［５］  下記式（１’）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：
2004106280.tif 000033
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基、
2004106280.tif 000034
を示し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基またはＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｏ）ｎ−［ここで、ＲＡは水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＲＢＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−（ここで、ＲＢはＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す。）を表し、ＸはＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、または
2004106280.tif 000035
（ここで、ｍは０乃至６の整数を表す。）を表し、ｎは０または１を表す。］を示し、
Ｒ２は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でエステル化されていてもよいリン酸残基、ＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲＡは前記と同様の意味を表す。）または窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する５乃至６員のヘテロ環残基（該ヘテロ環残基はオキソ基で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を示し、
Ｒ６は、水素原子またはＲＣ（ここで、ＲＣはカルボキシル基で置換されてもよいＣ１−７アシル基を表す。）を示す、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、ハロゲン原子、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、またはカルボキシル基を示すか、あるいは隣接するＲ７とＲ８が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
但し、（１）環Ａが式（ａ）の基であり、かつＲ１がＣ１−６アルキル基であるとき、Ｒ６はＲＣであり、
（２）環Ａが式（ｂ）の基であり、かつＲ２がカルボキシル基またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を表すとき、Ｒ７はＣ２−４アルケニル基であり、
（３）環Ａが式（ｂ）の基であり、かつＲ２がヒドロキシカルバモイル基であるとき、Ｒ３は水素原子であり、あるいは
（４）環Ａが式（ａ）の基であり、Ｒ１がＲＡＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−（Ｏ）ｎ−であり、かつＸが
2004106280.tif 000036
のとき、ｎは０である。
［６］  上記［１］乃至［５］記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
［７］  薬学的に許容される担体と、有効成分として上記［１］乃至［５］記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
［８］  薬学的に許容される担体と、有効成分として上記［１］乃至［５］記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる骨粗鬆症治療薬。
［９］  他の骨粗鬆症治療薬との併用のための上記［８］記載の骨粗鬆症治療薬。
［１０］  他の骨粗鬆症治療薬がカルシウム剤、ビタミンＤ製剤、ビタミンＫ製剤、女性ホルモン製剤、エストロゲンアンタゴニスト製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤およびイプリフラボン製剤からなる群より選ばれる、上記［９］記載の骨粗鬆症治療薬。
［１１］  骨粗鬆症患者に有効量の上記［１］乃至［５］記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする骨粗鬆症の治療方法。
［１２］  薬学的に許容される担体と、有効成分として上記［１］乃至［５］記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなるカルシウム受容体拮抗薬。
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれるＣ１−４アルキル基である。Ｒ１としては、メチル基が好ましい。Ｒ３、Ｒ４としてはメチル基又はエチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。Ｒ５としては、メチル基が好ましい。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８としてはメチル基が好ましい。ＲＢとしてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基が好ましく、メチル基又はエチル基が特に好ましい。
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」に１又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロＣ１−６アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、３−クロロプロピル基又は４−クロロブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基又は２，２，２−トリクロロエチル基のハロＣ１−２アルキル基であり、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
「ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」に水酸基が置換したヒドロキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、５−ヒドロキシペンチル基又は６−ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基及び４−ヒドロキシブチル基から選ばれるヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基から選ばれるＣ１−４アルコキシ基である。
「ハロＣ１−６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ基」に１又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルコキシ基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロＣ１−６アルコキシ基」としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジヨードメトキシ基、トリヨードメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２−ジクロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２，２−ジブロモエトキシ基、２，２，２−トリブロモエトキシ基、３−クロロプロポキシ基又は４−クロロブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基又は２，２，２−トリクロロエトキシ基のハロＣ１−２アルコキシ基であり、特に好ましくはトリフルオロメトキシ基である。
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ部が前記「Ｃ１−６アルコキシ基」であるアルコキシ−カルボニル基を表す。例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
「Ｃ１−７アシル基」とは、炭素数１乃至７個のアルカノイル基、アルケノイル基又はアロイル基を表し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、エテノイル基、プロペノイル基、ブテノイル基又はベンゾイル基等が挙げられる。好ましくはホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基である。当該アシル基はカルボキシル基で置換されていてもよく、例えばカルボキシアセチル基、３−カルボキシプロピオニル基、４−カルボキシブチリル基、３−カルボキシプロペノイル基等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至６個の環状アルキル基を表し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基等のＣ３−５シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基又はシクロブチル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
「Ｃ２−４アルケニル基」とは、炭素数２乃至４個のアルケニル基を表し、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基である。
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数１乃至６個、好ましくは１乃至４の、直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、
2004106280.tif 000037
等が挙げられる。好ましくはメチレン基、プロピレン基又はブチレン基である。
ＲＡに含まれる「Ｃ１−６アルキレン基」としては、
2004106280.tif 000038
が好ましく、特に
2004106280.tif 000039
が好ましい。
「Ｃ２−４アルケニレン基」とは、炭素数２乃至４個、好ましくは２乃至３個のアルケニレン基を表し、例えばビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基等が挙げられる。好ましくはビニレン基、１−プロペニレン、２−プロペニレン基であり、特にビニレン基が好ましい。
「Ｃ２−４アルキニレン基」とは、炭素数２乃至４個、好ましくは２乃至３個のアルキニレン基を表し、例えばエチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、３−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレン、４−ペンチニレン、１−ヘキシニレン、２−ヘキシニレン、３−ヘキシニレン、４−ヘキシニレン又は５−ヘキシニレン等が挙げられる。好ましくはエチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレンである。
「Ｃ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−７アシルアミノ基」が前記「Ｃ１−６アルキル基」に置換した基であり、例えば、ホルミルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基、プロピオニルアミノメチル基、ブチリルアミノメチル基、ピバロイルアミノメチル基、ホルミルアミノエチル基、アセチルアミノエチル基、プロピオニルアミノエチル基、ブチリルアミノエチル基、ピバロイルアミノエチル基、ホルミルアミノプロピル基、アセチルアミノプロピル基、プロピオニルアミノプロピル基、ブチリルアミノプロピル基、ピバロイルアミノプロピル基、ホルミルアミノブチル基、アセチルアミノブチル基、プロピオニルアミノブチル基、ブチリルアミノブチル基、ピバロイルアミノブチル基、ホルミルアミノペンチル基、アセチルアミノペンチル基、プロピオニルアミノペンチル基、ブチリルアミノペンチル基、ピバロイルアミノペンチル基、ホルミルアミノヘキシル基、アセチルアミノヘキシル基、プロピオニルアミノヘキシル基、ブチリルアミノヘキシル基、ピバロイルアミノヘキシル基等のアルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル基；ベンゾイルアミノメチル基、ベンゾイルアミノエチル基、ベンゾイルアミノプロピル基、ベンゾイルアミノブチル基、ベンゾイルアミノペンチル基、ベンゾイルアミノヘキシル基等のアロイルアミノ−Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、中でもアセチルアミノメチル基又はアセチルアミノエチル基が好ましい。
「カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」にカルボキシル基が置換した基であり、例えばカルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、カルボキシペンチル基、カルボキシヘキシル基などが挙げられる。中でも、カルボキシメチル基が好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」が前記「Ｃ１−６アルキル基」に置換した基であり、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、ペンチルオキシカルボニルメチル基、ヘキシルオキシカルボニルメチル基などが挙げられる。好ましくはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基などが挙げられ、特に好ましくはエトキシカルボニルメチル基である。
「カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基」とは、カルバモイル基が前記「Ｃ１−６アルキル基」に置換した基であり、例えば、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイルプロピル基、カルバモイルブチル基、カルバモイルペンチル基、カルバモイルヘキシル基などが挙げられる。好ましくはカルバモイルメチル基である。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基」とは、メチルスルホニルカルバモイル基、エチルスルホニルカルバモイル基、プロピルスルホニルカルバモイル基、ブチルスルホニルカルバモイル基、ペンチルスルホニルカルバモイル基、ヘキシルスルホニルカルバモイル基などが挙げられる。好ましくはメチルスルホニルカルバモイル基である。
「Ｃ１−６アルキル基でエステル化されていてもよいリン酸残基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」がリン酸基（−ＰＯ３Ｈ２）に置換してもよい基を表し、例えば、ホスホノ基、ヒドロキシメトキシホスホリル基、エトキシヒドロキシホスホリル基、ヒドロキシプロポキシホスホリル基、ブトキシヒドロキシホスホリル基、ヒドロキシペンチルオキシホスホリル基、ヘキシルオキシヒドロキシホスホリル基、ジメトキシホスホリル基、ジエトキシホスホリル基、ジプロポキシホスホリル基、ジブトキシホスホリル基、エトキシメトキシホスホリル基、メトキシプロポキシホスホリル基、ブトキシメトキシホスホリル基などが挙げられる。中でもホスホノ基、ヒドロキシメトキシホスホリル基、エトキシヒドロキシホスホリル基が好ましく、特にホスホノ基、エトキシヒドロキシホスホリル基が好ましい。
「窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる１乃至４個のヘテロ原子を有する５乃至６員のヘテロ環残基」とは、例えば、チエニル基、ジヒドロチエニル基、フリル基、ジヒドロリル基、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリニル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリニル基、トリアゾリル基、トリアゾリニル基、チアジアゾリル基、チアジアゾリニル基、オキサジアゾリル基、オキサジアゾリニル基、ジチアゾリル基、ジチアゾリニル基、ジオキサゾリル基、ジオキサゾリニル基、テトラゾリル基等の不飽和５員環；ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピラニル基等の不飽和６員環；ピロリジニル基、オキソラニル基、ジオキソラニル基、チオラニル基、ジチオラニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基等の飽和５員環；ピペリジニル基、オキサニル基、チアニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキサニル基、ジチアニル基などが挙げられる。好ましくはオキサジアゾリル基、チアジアゾリル基又はテトラゾリル基である。該ヘテロ環残基はオキソ基で置換されていてもよい。
本発明化合物の「塩」としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛等との無機塩基塩；メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グアニジン、メグルミン又は２−アミノエタノール等との有機塩基塩；アスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン又はリジン等のアミノ酸との塩基塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩は塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩であり、特に塩酸塩又はナトリウム塩が好ましい。
本発明化合物は、溶媒和物を含むものであり、ここで化合物の「溶媒和物」とは、結晶やアモルファス等の固体状態又は溶液中において、本発明化合物が水、アルコール等の溶媒分子とファンデルワールス力や、静電的相互作用、水素結合、電荷移動結合、配位結合等の比較的弱い結合で結合したものを意味する。また、場合によっては、含水物や含アルコール物等の固体状態中に溶媒が取り込まれているものであってもよい。好ましい溶媒和物は水和物である。
化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。本発明に係る一般式（１）または（１’）におけるＲＡで表される置換基、及びＲＢで表される置換基は、プロドラッグを指向した置換基であり、−ＣＯＲＡ及び／又は−ＯＲＢは生体内で−ＣＯ２Ｈ及び／又は−ＯＨに変換される置換基である。
本発明に係る一般式（１）または（１’）で表される化合物は、種々の異性体、例えば光学異性体、立体異性体、幾何異性体、互変異性体等が存在し得る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそれらの混合物が包含される。
本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、化合物それ自体（遊離体）、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体があるが、好ましい形態は、遊離体、化合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、特に好ましくは化合物の塩である。
本発明化合物を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬は、他の骨粗鬆症治療薬と併用することができる。他の骨粗鬆症治療薬としては、例えば、カルシウム剤（乳酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｌａｃｔａｔｅ）、グルコン酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｐａｒｔａｔｅ）、塩化カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リン酸水素カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等が挙げられる。）、ビタミンＤ製剤（アルファカルシドール（Ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（Ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、マキサカルシトール（Ｍａｘａｃａｌｃｉｔｏｌ）、ファレカルシトリオール（Ｆａｌｅｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）等が挙げられる。）、ビタミンＫ製剤（メナテトレノン（Ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ）等が挙げられる。）、女性ホルモン製剤（エストラジオール（Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストリオール（Ｅｓｔｒｉｏｌ）等が挙げられる。）、エストロゲンアンタゴニスト製剤（ラロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）等が挙げられる。）、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤（テリパラチド（Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）、ＰＴＨ（１−８４）等が挙げられる。）、カルシトニン製剤（エルカトニン（Ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｓａｌｍｏｎ）等が挙げられる。）、ビスホスホネート製剤（アレンドロン酸ナトリウム水和物（Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、リセドロン酸ナトリウム水和物（Ｓｏｄｉｕｍ  ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｈｙｄｒａｔｅ）、エチドロン酸二ナトリウム（Ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、パミドロン酸二ナトリウム（Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、インカドロン酸二ナトリウム（Ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｄｏｄｉｕｍ）等が挙げられる。）、イプリフラボン製剤（イプリフラボン（Ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ））、その他骨粗鬆症治療剤、例えばラネル酸ストロンチウム（Ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ  Ｒａｎｅｌａｔｅ）、ＷＮＴ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、オステオポンチン（Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）、スタチン製剤（Ｓｔａｔｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、Ｐｙｋ２阻害剤、オステオプロテジェリン（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）などが挙げられる。本発明化合物および他の骨粗鬆症治療薬を含有する骨粗鬆症治療薬は、骨粗鬆症患者に有効量投与することができる。
次に、本発明に係る一般式（１）または（１’）で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。本発明化合物を構築するに際し、構築順序は適宜行い易い部位から行えばよい。また、各工程において、反応性官能基がある場合は適宜保護、脱保護を行えばよく、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。
各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
以下、Ｒ６が水素原子である場合について説明する。
＜環Ａがヘテロ環残基で置換されたビフェニルである化合物の製造方法１＞
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（式中、Ｌ２はハロゲン原子（前記と同義）を表し、Ｌ１は脱離基、例えばハロゲン原子（前記と同義）又は３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。）
第１Ａ工程
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノールなどあるいはこれらの混合溶媒中、化合物（１Ａ）を、−１０℃乃至室温で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤により還元することによって、化合物（２Ａ）が得られる。また、化合物（１Ａ）を、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン、（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン−ボラン−ジメチルスルフィド錯塩等の不斉還元剤を用いた還元反応や、ジクロロ［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］［（Ｓ）−１，１’−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン］ルテニウム（ＩＩ）等のルテニウム錯体及びカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いた不斉水素化反応に付すことにより、立体選択的に反応が進行し、化合物（２Ａ）のＲ体が得られる。
第２Ａ工程
第１Ａ工程で得られる化合物（２Ａ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、０℃乃至室温で化合物（３Ａ１）又は化合物（３Ａ２）と反応させることにより、化合物（４Ａ）が得られる。この場合、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の硫酸水素アルキルアンモニウムを加えることができる。
用いる試薬や脱離基の選択により、立体選択的な反応が行える。
例えば、化合物（２Ａ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下、（Ｒ）−グリシジルノシレートと反応させることにより、化合物（４Ａ）が得られる。
第３Ａ工程
第２Ａ工程で得られる化合物（４Ａ）を、トルエン、エタノール、ベンゼン、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、水等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などのパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を用いて、化合物（５Ａ）と反応させることにより、化合物（６Ａ）が得られる（鈴木カップリング反応）。
第４Ａ工程
第３Ａ工程で得られる化合物（６Ａ）と化合物（７Ａ）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等あるいはこれらの混合溶媒中、室温乃至還流温度で反応させることにより、化合物（８Ａ）が得られる。この場合、過塩素酸リチウム等の過塩素酸アルカリを加えることが好ましい。
第５Ａ工程
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、第４Ａ工程で得られる化合物（８Ａ）を塩化アンモニウムおよびアジ化ナトリウムと室温乃至還流温度で反応させることにより、化合物（９Ａ）が得られる。
＜環Ａがヘテロ環残基で置換されたビフェニルである化合物の製造方法２＞
2004106280.tif 000041
（式中、Ｐ１は水酸基の保護基であり、その他の各記号は前記と同義である。）
第１Ｂ工程
化合物（８Ａ）の水酸基を常法にて保護することにより、化合物（１Ｂ）が得られる。例えば、水酸基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）で保護する場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、イミダゾールなどの塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させることにより、化合物（１Ｂ）が得られる。その他の保護基での保護を所望の場合は、当該保護基を導入するために通常行われる方法を用いればよい。
第２Ｂ工程
第１Ｂ工程で得られる化合物（１Ｂ）と化合物（２Ｂ）をジメチルスルホキシド、エタノール、水等あるいはこれらの混合溶媒中、室温乃至還流温度で反応させることにより、化合物（３Ｂ）が得られる。
第３Ｂ工程
第２Ｂ工程で得られる化合物（３Ｂ）を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等あるいはこれらの混合溶媒中、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）と反応させた後、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等あるいはこれらの混合溶媒中、三フッ化ホウ素エーテル錯塩で処理することにより、化合物（４Ｂ）が得られる。
第４Ｂ工程
第３Ｂ工程で得られる化合物（４Ｂ）の水酸基の保護基を常法にて脱保護することにより、化合物（５Ｂ）が得られる。例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）で保護されている場合、テトラヒドロフラン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）と反応させることにより、化合物（５Ｂ）が得られる。その他の保護基で保護されている場合は、当該保護基を除去するために通常行われる方法を用いればよい。
＜環Ａがヘテロ環残基で置換されたビフェニルである化合物の製造方法３＞
2004106280.tif 000042
（式中、各記号は前記と同義である。）
第１Ｃ工程
第２Ｂ工程で得られる化合物（３Ｂ）を、クロロホルム、塩化メチレンなどの溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、などの塩基の存在下、クロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキルと反応させ、次いでキシレン、トルエン等の溶媒中、室温乃至還流温度で環化することにより、化合物（１Ｃ）が得られる。
第２Ｃ工程
第１Ｃ工程で得られる化合物（１Ｃ）を第４Ｂ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（２Ｃ）が得られる。
環Ａが、ここに例示したヘテロ環以外のヘテロ環で置換されたビフェニルである化合物を所望の場合は、所望のヘテロ環を構築するために通常行われる方法を行うことによって、環Ａが当該ヘテロ環で置換されたビフェニルである化合物が得られる。
＜環Ａが−Ｏ−Ｘ−ＣＯ２Ｈで置換されたフェニルである化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000043
（式中、Ｌ３はハロゲン原子（前記と同義）を表し、ＲはＣ１−６アルキル基（前記と同義）を表し、その他の各記号は前記と同義である）
第１Ｄ工程
化合物（１Ｄ）を、常法にて水酸基を保護することにより、化合物（２Ｄ）が得られる。例えば、水酸基を２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基で保護する場合、クロロホルム、塩化メチレン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルハライド（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ））と反応させることにより、化合物（２Ｄ）が得られる。また、その他の保護基で保護する場合は、当該保護基を導入するために通常行われる方法を用いればよい。
第２Ｄ工程
第１Ｄ工程で得られる化合物（２Ｄ）を第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（３Ｄ）が得られる。
第３Ｄ工程
第２Ｄ工程で得られる化合物（３Ｄ）を化合物（３Ａ１）又は化合物（３Ａ２）と、第２Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（４Ｄ）が得られる。
第４Ｄ工程
第３Ｄ工程で得られる化合物（４Ｄ）を化合物（７Ａ）と、第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（５Ｄ）が得られる。
第５Ｄ工程
第４Ｄ工程で得られる化合物（５Ｄ）の水酸基の保護基を、常法にて脱保護することにより、化合物（６Ｄ）が得られる。例えば、化合物（５Ｄ）の水酸基が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護されている場合、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン中、テトラブチルアンモニウムハライド（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライドなど）およびＭＳ４Ａの存在下で脱保護することにより、化合物（６Ｄ）が得られる。また、その他の保護基で保護されている場合は、当該保護基を除去するために通常行われている方法を行えばよい。
第６Ｄ工程
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、第５Ｄ工程で得られる化合物（６Ｄ）を化合物（７Ｄ）と反応させることにより、化合物（８Ｄ）が得られる。
第７Ｄ工程
第６Ｄ工程で得られる化合物（８Ｄ）を常法にて加水分解することにより、化合物（９Ｄ）が得られる。例えば、化合物（８Ｄ）を、テトラヒドロフラン−メタノール−水中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解することにより、化合物（９Ｄ）が得られる。
＜環Ａが−Ｃ２−４アルキニレン−ＣＯ２Ｈで置換されたフェニルである化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000044
（式中、各記号は前記と同義である）
第１Ｆ工程
第２Ａ工程と同様にして得られる化合物（４Ａ’）を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の溶媒中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などのパラジウム触媒、ヨウ化銅などの触媒および炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（１Ｆ）と反応させることにより、化合物（２Ｆ）が得られる。
第２Ｆ工程
第１Ｆ工程で得られる化合物（２Ｆ）と化合物（７Ａ）を第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（３Ｆ）が得られる。
第３Ｆ工程
第２Ｆ工程で得られる化合物（３Ｆ）を第７Ｄ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（４Ｆ）が得られる。
＜環ＡがＣ１−６アルキルスルホニル−カルバモイル基で置換されたビフェニルである化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000045
（式中、各記号は前記と同義である）
第１Ｇ工程
化合物（４Ａ）と化合物（１Ｇ）を、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（２Ｇ）が得られる。
第２Ｇ工程
第１Ｇ工程で得られる化合物（２Ｇ）と化合物（７Ａ）を、第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（３Ｇ）が得られる。
第３Ｇ工程
第２Ｇ工程で得られる化合物（３Ｇ）を第１Ｂ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（４Ｇ）が得られる。
第４Ｇ工程
第３Ｇ工程で得られる化合物（４Ｇ）を第７Ｄ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（５Ｇ）が得られる。
第５Ｇ工程
第４Ｇ工程で得られる化合物（５Ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等の溶媒中、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤の存在下、メタンスルホンアミドと反応させることにより、化合物（６Ｇ）が得られる。
第６Ｇ工程
第５Ｇ工程で得られる化合物（６Ｇ）を第４Ｂ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（７Ｇ）が得られる。
＜環Ａがカルバモイル基で置換されたビフェニルである化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000046
（式中、各記号は前記と同義である）
第１Ｈ工程
第４Ｇ工程で得られる化合物（５Ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤およびトリエチルアミンの存在下、塩化アンモニウムまたはアンモニア水と反応させることにより、化合物（１Ｈ）が得られる。
第２Ｈ工程
第１工程で得られる化合物（１Ｈ）を、第４Ｂ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（２Ｈ）が得られる。
＜環Ａがヒドロキシカルバモイル基で置換されたビフェニルである化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000047
（式中、各記号は前記と同義である。）
第１Ｉ工程
第４Ｇ工程で得られる化合物（５Ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）等の縮合剤及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノピリジン等の添加剤存在下、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンと反応させることにより、化合物（１Ｉ）が得られる。
第２Ｉ工程
第１Ｉ工程で得られる化合物（１Ｉ）を、第４Ｂ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（２Ｉ）が得られる。
＜環Ａがカルボキシチエニル基で置換されたフェニル基である化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000048
（式中、各記号は前記と同義である）
第１Ｊ工程
化合物（１Ｊ）のカルボキシル基を常法にてエステル化することにより化合物（２Ｊ）が得られる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等の溶媒中、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤存在下、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールと反応させることにより、化合物（２Ｊ）が得られる。また、化合物（１Ｊ）を、硫酸などの酸触媒存在下、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールと反応させることにより、化合物（２Ｊ）が得られる。
第２Ｊ工程
第１Ｊ工程で得られる化合物（２Ｊ）と化合物（３Ｊ）を、第３Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（４Ｊ）が得られる。
第３Ｊ工程
第２Ｊ工程で得られる化合物（４Ｊ）を、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（５Ｊ）が得られる。
第４Ｊ工程
第３Ｊ工程で得られる化合物（５Ｊ）と化合物（３Ａ１）又は化合物（３Ａ２）を、第２Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（６Ｊ）が得られる。
第５Ｊ工程
第４Ｊ工程で得られる化合物（６Ｊ）と化合物（７Ａ）を、第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（７Ｊ）が得られる。
第６Ｊ工程
第５Ｊ工程で得られる化合物（７Ｊ）を、第７Ｄ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（８Ｊ）が得られる。
＜環Ａがニトロビフェニル基及びアミノビフェニル基である化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000049
（式中、Ｙ１はハロゲン原子（前記と同義）又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。）
第１Ｋ工程
化合物（１Ｋ）を、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）またはそのジクロロメタン錯体および酢酸カリウム等の塩基を用いて、ビスピナコレートジボロンと反応させることにより、化合物（２Ｋ）が得られる。
第２Ｋ工程
第１Ｋ工程で得られる化合物（２Ｋ）を、トルエン、エタノール、ベンゼン、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、水等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などのパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を用いて、化合物（４Ａ）と反応させることにより、化合物（３Ｋ）が得られる。
第３Ｋ工程
第２Ｋ工程で得られる化合物（３Ｋ）と化合物（７Ａ）を、第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（４Ｋ）が得られる。
第４Ｋ工程
第３Ｋ工程で得られる化合物（４Ｋ）を、テトラヒドロフラン、エタノール、水、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒中、鉄および塩化アンモニウムを用いて反応させることにより、化合物（５Ｋ）が得られる。
＜環ＡがＣ１−７アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル基で置換されたビフェニル基である化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000050
（式中、−ＣＯ−Ｒ’基はＣ１−７アシル基（前記と同義）を表し、その他の各記号は前記と同義である）
第１Ｌ工程
化合物（１Ｌ）をＲ’−ＣＯ２Ｈで表される化合物またはその反応性誘導体と常法にて反応させることにより、化合物（２Ｌ）が得られる。例えば、化合物（１Ｌ）を、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、Ｒ’−ＣＯ２Ｈで表される化合物の酸無水物と反応させることにより、化合物（２Ｌ）が得られる。
第１Ｌ工程で得られる化合物（２Ｌ）を、第１Ｋ工程〜第３Ｋ工程と同様の方法に付すことにより、化合物（３Ｌ）が得られる。
＜環Ａがカルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されたビフェニル基である化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000051
（式中、各記号は前記と同義である）
第１Ｍ工程
化合物（１Ｍ）を、第１Ｊ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（２Ｍ）が得られる。
第２Ｍ工程、第３Ｍ工程
第１Ｍ工程で得られる化合物（２Ｍ）を、第１Ｋ工程と同様な反応に付し、化合物（３Ｍ）を得、これを化合物（４Ａ）と、第２Ｋ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（４Ｍ）が得られる。
第４Ｍ工程
第３Ｍ工程で得られる化合物（４Ｍ）と化合物（７Ａ）を、第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（５Ｍ）が得られる。
第５Ｍ工程
第４Ｍ工程で得られる化合物（５Ｍ）を、第７Ｄ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（６Ｍ）が得られる。
＜環Ａがカルバモイル−Ｃ１−６アルキル基で置換されたビフェニル基である化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000052
（式中、各記号は前記と同義である。）
第６Ｍ工程
第５Ｍ工程で得られる化合物（６Ｍ）を、第１Ｈ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（７Ｍ）が得られる。
＜環ＡがＣ１−６アルキル基でエステル化されたリン酸残基で置換されたビフェニル基である化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000053
（式中、各記号は前記と同義である）
第１Ｎ工程
化合物（１Ｎ）を、トルエン等の溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などの触媒およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（２Ｎ）と室温乃至還流温度で反応させることにより、化合物（３Ｎ）が得られる。
第２Ｎ工程
第１Ｎ工程で得られる化合物（３Ｎ）を、第１Ｋ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（４Ｎ）が得られる。
第３Ｎ工程
第２Ｎ工程で得られる化合物（４Ｎ）と化合物（４Ａ）を、第２Ｋ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（５Ｎ）が得られる。
第４Ｎ工程
第３Ｎ工程で得られる化合物（５Ｎ）と化合物（７Ａ）を、第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（６Ｎ）が得られる。
第５Ｎ工程
第４Ｎ工程で得られる化合物（６Ｎ）を、ジクロロメタン中、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド（ＢＳＴＦＡ）およびトリメチルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルクロライド、トリメチルシリルブロマイド）存在下で反応させることにより、化合物（７Ｎ）が得られる。この場合、トリメチルシリルハライドを約２．５当量加えることが好ましい。
＜環Ａがリン酸残基で置換されたビフェニル基である化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000054
（式中、各記号は前記と同義である）
第６Ｎ工程
第４Ｎ工程で得られる化合物（６Ｎ）を、第５Ｎ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（８Ｎ）が得られる。この場合、トリメチルシリルハライドを約４当量加えることが好ましい。
化合物（８Ｎ）は常法にて塩とすることができる。例えば、水中、水酸化ナトリウムを加えることにより、化合物（８Ｎ）のジナトリウム塩が得られる。
＜環ＡがＲＢＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたビフェニル基である化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000055
（式中、ＲＤはＲＢＯ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を表し、その他の各記号は前記と同義である）
第１Ｐ工程
化合物（３Ｇ）を第７Ｄ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（１Ｐ）が得られる。
第２Ｐ工程
第１Ｐ工程で得られる化合物（１Ｐ）を、をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基およびヨウ化カリウムの存在下、化合物（２Ｐ）と反応させることにより、化合物（３Ｐ）が得られる。
＜環Ａがカルボキシ−Ｃ２−６アルキル基で置換されたフェニル基である化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000056
（式中、各記号は前記と同義である。）
第１Ｑ工程
テトラヒドロフラン中、化合物（１Ｑ）を９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンと反応させることにより、化合物（２Ｑ）が得られる。
第２Ｑ工程
第２Ａ工程と同様にして得られる化合物（４Ａ’）を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の溶媒中、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）（またはそのジクロロメタン錯体）およびリン酸三カリウムなどの塩基の存在下、第１Ｑ工程で得られる化合物（２Ｑ）と反応させることにより、化合物（３Ｑ）が得られる。
第３Ｑ工程
第２Ｑ工程で得られる化合物（３Ｑ）と化合物（７Ａ）を、第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（４Ｑ）が得られる。
第４Ｑ工程
第３Ｑ工程で得られる化合物（４Ｑ）を、第７Ｄ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（５Ｑ）が得られる。
また、環Ａがカルボキシエチル基で置換されたフェニル基である化合物については、以下の方法でも製造することができる。
2004106280.tif 000057
（式中、各記号は前記と同義である）
第１Ｒ工程
化合物（１Ｒ）を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ−ｏ−トリルホスフィンなどの触媒およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（４Ａ’）と室温乃至還流温度で反応させることにより、化合物（２Ｒ）が得られる。
第２Ｒ工程
第１工程で得られる化合物（２Ｒ）を、常法にて接触還元することにより化合物（３Ｒ）が得られる。例えば、メタノール溶媒中、ロジウム−アルミナなどの触媒存在下で還元することにより、化合物（３Ｒ）が得られる。
第３Ｒ工程
第２Ｒ工程で得られる化合物（３Ｒ）と化合物（７Ａ）を、第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（４Ｒ）が得られる。
第４Ｒ工程
第３Ｒ工程で得られる化合物（４Ｒ）を、第７Ｄ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（５Ｒ）が得られる。
＜環ＡがＣ３−６シクロアルキル基である化合物の製造方法＞
2004106280.tif 000058
（式中、各記号は前記と同義である）
第１Ｓ工程
化合物（１Ｓ）を、第１Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（２Ｓ）が得られる。
第２Ｓ工程
第１Ｓ工程で得られる化合物（２Ｓ）と化合物（３Ａ１）又は化合物（３Ａ２）を、第２Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（３Ｓ）が得られる。
第３Ｓ工程
第２Ｓ工程で得られる化合物（３Ｓ）と化合物（７Ａ）を、第４Ａ工程と同様な反応に付すことにより、化合物（４Ｓ）が得られる。
Ｒ６がＲＣである本発明化合物は、Ｒ６が水素原子である本発明化合物をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、（ＲＣ）２Ｏ（ＲＣは前記と同義である。）で表される酸無水物またはＲＣ−Ｌ１（各記号は前記と同義である。）で表されるハロゲン化アシル等の化合物と反応させることにより得られる。
一般式（１）または（１’）で表される化合物の塩を所望の場合、公知の方法を用いることができる。例えば、酸付加塩を所望の場合、一般式（１）または（１’）で表される化合物を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はクロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の酸を溶解した上記溶媒を加えて析出する結晶を濾取するか、減圧濃縮すればよい。
また、塩基塩を所望の場合、一般式（１）または（１’）で表される化合物を水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の塩基を当量溶解した上記溶媒を加えて析出する固体を濾取するか、減圧濃縮すればよい。
また、一般式（１）または（１’）で表される化合物の酸付加塩を遊離体にする場合、一般式（１）または（１’）で表される化合物の酸付加塩を炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の水溶液に加え、水溶液のｐＨを中性〜弱酸性にした後、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はトルエン等の溶媒との２層系で分配することによって、一般式（１）または（１’）で表される化合物の遊離体が得られる。
また、一般式（１）または（１’）で表される化合物の塩基塩を遊離体にする場合、一般式（１）または（１’）で表される化合物の塩基塩の水溶液に塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸等の酸の水溶液を加えて析出する固体を濾取するか、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メチルエチルケトン又はトルエン等の溶媒との２層系で分配することによって、一般式（１）または（１’）で表される化合物の遊離体が得られる。
かくして得られる本発明に係る一般式（１）または（１’）で示される化合物は優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。本発明化合物を骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬として用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与される。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処置時間等により異なるが、通常成人一人当たり０．０１ｍｇ乃至１０ｇの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非経口投与される。
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。また、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。また、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘昧剤、風昧剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。また、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。また、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、化合物それ自体（遊離体）、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体があるが、好ましい形態は、遊離体、化合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、特に好ましくは化合物の塩である。
【実施例】  本発明に係る一般式（１）または（１’）で示される化合物及びその製造方法を、以下の実施例によって具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの実施例に限定されるものでないことは勿論である。
【実施例１】  ３−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］プロピオン酸
工程１
（２Ｒ）−２−［［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ］メチル］オキシラン
2004106280.tif 000059
（Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エタノール（３０．０ｇ）及び（Ｒ）−グリシジルノシレート（５０．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（７．７６ｇ、６０％油性）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液（６００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して、表記化合物（３２．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．５３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１０（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６２−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．１２（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．５５（１Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
工程２
３−［２−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］アクリル酸  メチルエステル
2004106280.tif 000060
工程１で得られた（２Ｒ）−２−［［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ］メチル］オキシラン（１．００ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６５ｍｌ）、アクリル酸メチル（０．４２ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表記化合物（２０３ｍｇ）を得た。
工程３
３−［２−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］プロピオン酸  メチルエステル
2004106280.tif 000061
工程２で得られた３−［２−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］アクリル酸  メチルエステル（３３０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、５％ロジウム−アルミナ（４３ｍｇ）を加え、常圧で終夜水素添加した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表記化合物（２９１ｍｇ）を得た。
工程４
３−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］プロピオン酸  メチルエステル
2004106280.tif 000062
工程３で得られた３−［２−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］プロピオン酸  メチルエステル（２８６ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン（２１８ｍｇ）及び過塩素酸リチウム（１５７ｍｇ）を順次加え、終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表記化合物（５３９ｍｇ）を得た。
工程５
３−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］プロピオン酸
2004106280.tif 000063
工程４で得られた３−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］プロピオン酸  メチルエステル（５３９ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加えて、５０℃で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水で希釈し、１０％クエン酸水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物（３３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９２−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２０（３Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９６−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｓ），２．９２−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．４９−２．５２（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２】  ６−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］ヘキサン酸
工程１
６−［２−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］ヘキサン酸  メチルエステル
2004106280.tif 000064
５−ヘキセン酸メチルエステル（６０８ｍｇ）に氷冷下、０．５Ｍ  ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−テトラヒドロフラン溶液（９．５ｍｌ）を加え室温で終夜攪拌した。この反応液をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、実施例１の工程１で得られた（２Ｒ）−２−［［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ］メチル］オキシラン（１．０６ｇ）、リン酸三カリウム（１．３２ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１７０ｍｇ）の懸濁液に滴下し、７時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製し、表記化合物（６２１ｍｇ）を得た。
工程２
６−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］ヘキサン酸  メチルエステル
2004106280.tif 000065
工程１で得られた６−［２−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］ヘキサン酸  メチルエステル（６１６ｍｇ）及び［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン（４２２ｍｇ）より、実施例１の工程４と同様にして、表記化合物（５８９ｍｇ）を得た。
工程３
６−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］ヘキサン酸
2004106280.tif 000066
工程２で得られた６−［２−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］ヘキサン酸  メチルエステル（５８３ｍｇ）より、実施例１の工程５と同様にして、表記化合物（４８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８９−７．８３（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１３（３Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９２−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｓ），２．８１−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５７−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３】  （２Ｒ）−１−ジシクロプロピルメトキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール
工程１
ジシクロプロピルメタノール
2004106280.tif 000067
ジシクロプロピルケトン（１．２１ｇ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４０７ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物（８８５ｍｇ）を得た。
工程２
（２Ｒ）−２−［（ジシクロプロピルメトキシ）メチル］オキシラン
2004106280.tif 000068
工程１で得られたジシクロプロピルメタノール（８８０ｍｇ）及び（Ｒ）−グリシジルノシレート（３．０５ｇ）をテトラヒドロフラン（７．３ｍｌ）に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム（４７１ｍｇ）、ジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）にて精製し、表記化合物（７６０ｍｇ）を得た。
工程３
（２Ｒ）−１−ジシクロプロピルメトキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール
2004106280.tif 000069
工程２で得られた（２Ｒ）−２−［（ジシクロプロピルメトキシ）メチル］オキシラン（４２０ｍｇ）及び［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン（４９８ｍｇ）より、実施例１の工程４と同様にして、表記化合物（５４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）７．８４−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３２（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．２６−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．０２（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），０．８０−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．４３（４Ｈ，ｍ），０．２３−０．１２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４】  ［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−３−イル］酢酸
工程１
３−ブロモフェニル酢酸エチル
2004106280.tif 000070
３−ブロモフェニル酢酸（５．０３ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（０．５ｍｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表記化合物（５．４ｇ）を得た。
工程２
［２’−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］ビフェニル−３−イル］酢酸  エチルエステル
2004106280.tif 000071
工程１で得られた３−ブロモフェニル酢酸エチル（２．００ｇ）をジメチルスルホキシド（４２ｍｌ）に溶解させ、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（２０２ｍｇ）、酢酸カリウム（２．４２ｇ）、ビスピナコレートジボロン（２．３０ｇ）を加えて８０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水及び酢酸エチルを加えてセライト濾過した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（１７ｍｌ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４７６ｍｇ）及び実施例１の工程１で得られた（２Ｒ）−２−［［（１Ｒ）−（２−ブロモフェニル）エトキシ］メチル］オキシラン（２．１２ｇ）のトルエン（１７ｍｌ）混合物に加え、さらに２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（８．２ｍｌ）を加えて終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、水及び酢酸エチルを加えてセライト濾過した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表記化合物（１．３８ｇ）を得た。
工程３
［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−３−イル］酢酸  エチルエステル
2004106280.tif 000072
工程２で得られた［２’−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］ビフェニル−３−イル］酢酸  エチルエステル（３４０ｍｇ）及び［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン（１９９ｍｇ）より、実施例１の工程４と同様にして、表記化合物（４１０ｍｇ）を得た。
工程４
［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−３−イル］酢酸
2004106280.tif 000073
工程３で得られた［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−３−イル］酢酸  エチルエステル（４００ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水で希釈し、１０％クエン酸水溶液を加えて中和した。析出した白色固体を濾取し、減圧乾燥することにより、表記化合物（３２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９０−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．２３（９Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８７−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，２．６Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，８．６Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１４（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５】  Ｎ−［［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−イル］メチル］アセトアミド
工程１
Ｎ−（４−ヨードベンジル）アセトアミド
2004106280.tif 000074
４−ヨードベンジルアミン（５．３２ｇ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下、ピリジン（２．７６ｍｌ）及び無水酢酸（２．５８ｍｌ）を加えて４時間攪拌した。反応液を水、１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：３）にて精製して、表記化合物（５．１８ｇ）を得た。
工程２
Ｎ−［［２’−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］ビフェニル−４−イル］メチル］アセトアミド
2004106280.tif 000075
工程１で得られたＮ−（４−ヨードベンジル）アセトアミド（２．００ｇ）及び実施例１の工程１で得られた（２Ｒ）−２−［［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ］メチル］オキシラン（１．８７ｇ）より、実施例４の工程２と同様にして、表記化合物（７０６ｍｇ）を得た。
工程３
Ｎ−［［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−イル］メチル］アセトアミド
2004106280.tif 000076
工程２で得られたＮ−［［２’−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］ビフェニル−４−イル］メチル］アセトアミド（７００ｍｇ）及び［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン（４２８ｍｇ）より、実施例１の工程４と同様にして、表記化合物（５１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９２−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１６−３．０６（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．７５（１Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２０（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６】  （Ｚ）−ブテン二酸  モノ−［（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）−（２−メチルフェニル）メトキシ］−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロパン−２−イル］エステル
2004106280.tif 000077
（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−（シクロプロピル）−（２−メチルフェニル）メトキシ］−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロパン−２−オール（１．２５ｇ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍｌ）及び無水マレイン酸（２９４ｍｇ）を加えて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９５：５）にて精製して、表記化合物（１．４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．００−７．００（１１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．２０−５．００（１Ｈ，ｍ），４．２０−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．１０（６Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．００（７Ｈ，ｍ），０．６０−０．０５（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７】  （Ｒ）−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］−１−［１−［４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エトキシ］プロパン−２−オール
工程１
２’−［１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］ビフェニル−４−カルボニトリル
2004106280.tif 000078
（Ｒ）−２−［１−（２−ブロモフェニル）エトキシメチル］オキシラン（８．２４ｇ）をトルエン（３８ｍｌ）及びエタノール（１５０ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（５．６５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１．８５ｇ）を順次加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表記化合物（２．４０ｇ）を得た。
工程２
２’−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボニトリル
2004106280.tif 000079
工程１で得られた２’−［１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］ビフェニル−４−カルボニトリル（２．４０ｇ）及び［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン（１．７１ｇ）より、実施例１の工程４と同様にして、表記化合物（３．１８ｇ）を得た。
工程３
（Ｒ）−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］−１−［１−［４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エトキシ］プロパン−２−オール
2004106280.tif 000080
工程２で得られた２’−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボニトリル（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）に溶解させ、塩化アンモニウム（５３５ｍｇ）及びアジ化ナトリウム（６７６ｍｇ）を順次加え１１５℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取した。固体をメタノールに溶解させ、水を加えた後減圧濃縮して析出した固体を濾取し、表記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．１９（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８８−３．８０（１Ｈ  ｍ），３．２４−３．０４（５Ｈ，ｍ），２．９６−２．８１（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５２２（Ｈ＋Ｈ）＋．
【実施例８】  ２’−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸  １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル
工程１
１−クロロエチル  シクロヘキシル  カーボネート
2004106280.tif 000081
シクロヘキサノール（４．５８ｇ）をクロロホルム（７５ｍｌ）に溶解させ、ピリジン（３．６３ｇ）を加えた後、−７８℃に冷却して、１−クロロエチル  クロロカーボネート（５．０ｍｌ）を加えた。反応液を徐々に室温に戻し、１日攪拌した。反応液に水を加えて、有機層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物（８．８５ｇ）を得た。
工程２
２’−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸
2004106280.tif 000082
実施例７の工程２で得られた２’−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボニトリル（１．０ｇ）をエチレングリコール（１５ｍｌ）に溶解させ、水酸化カリウム（２．７６ｇ）を加えて１６０℃で終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、水を少量加えた後、１０％クエン酸水溶液を加えてｐＨ４〜５に調整した。析出した固体を濾取して、表記化合物（９２４ｍｇ）を得た。
工程３
２’−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸  １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル
2004106280.tif 000083
工程１で得られた、１−クロロエチル  シクロヘキシル  カーボネート（１４９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）に溶解させ、工程２で得られた２’−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−カルボン酸（３００ｍｇ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を順次加えて６０℃で１日攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水で３回、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製して、表記化合物（３８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．２１−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８８（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．３８（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７０−２．４５（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５８（５Ｈ，ｍ），１．５０−１．１２（９Ｈ，ｍ），０．９９−０．９７（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）６６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９】  ５−［２−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボン酸
工程１
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸  エチルエステル
2004106280.tif 000084
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（５．４０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（３．８２ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６．０ｇ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、１０％クエン酸水溶液で２回、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、表記化合物（５．９９ｇ）を得た。
工程２
５−（２−アセチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸  エチルエステル
2004106280.tif 000085
工程１で得られた５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸  エチルエステル（３．０６ｇ）、２−アセチルフェニルボロン酸（２．５６ｇ）より、実施例７の工程１と同様にして、表記化合物（３．５２ｇ）を得た。
工程３
５−［２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］チオフェン−２−カルボン酸  エチルエステル
2004106280.tif 000086
工程２で得られた５−（２−アセチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸  エチルエステル（３．５２ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウムを加えて０℃〜室温で終夜攪拌した。反応液を０℃に冷却し、１０％クエン酸水溶液を滴下した後、エタノールを留去させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、表記化合物（３．３０ｇ）を得た。
工程４
５−［２−［１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボン酸  エチルエステル
2004106280.tif 000087
工程３で得られた５−［２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］チオフェン−２−カルボン酸  エチルエステル（３．３０ｇ）、（Ｒ）−グリシジルノシレート（４．６４ｇ）より、実施例１の工程１と同様にして、表記化合物（１．９９ｇ）を得た。
工程５
５−［２−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボン酸  エチルエステル
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工程４で得られた５−［２−［１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボン酸  エチルエステル（４９９ｍｇ）をトルエンに溶解させ、［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン（２９９ｍｇ）及び過塩素酸リチウム（１６０ｍｇ）を順次加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、表記化合物（７７０ｍｇ）を得た。
工程６
５−［２−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボン酸
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工程５で得られた５−［２−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボン酸  エチルエステル（７７０ｍｇ）より、実施例４の工程４と同様にして、表記化合物（６７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８９−７．８３（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．８２−４．７４（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．００（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．７４（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０】  ［２−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］プロピン酸
工程１
（Ｒ）−２−［［１−（２−ヨードフェニル）エトキシ］メチル］オキシラン
2004106280.tif 000090
２−ヨードアセトフェノン（６．３０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（７２６ｍｇ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えた後、エタノールを留去させ、水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、得られた残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．５４ｇ、６０％油性）、（Ｒ）−グリシジルノシレート（９．９５ｇ）、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）を順次加え、０℃〜室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表記化合物（６．３６ｇ）を得た。
工程２
［２−［１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］プロピン酸  メチルエステル
2004106280.tif 000091
工程１で得られた（Ｒ）−２−［［１−（２−ヨードフェニル）エトキシ］メチル］オキシラン（１．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させ、プロピン酸  メチルエステル（１．６６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（６９．２ｍｇ）、ヨウ化銅（３７．５ｍｇ）、炭酸カリウム（２．７２ｇ）を順次加え、６５℃で終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えてセライト濾過した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表記化合物（４３ｍｇ）を得た。
工程３
［２−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］プロピン酸  メチルエステル
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工程２で得られた［２−［１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］プロピン酸  メチルエステル（４０．０ｍｇ）、［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミン（３０ｍｇ）より、実施例９の工程５と同様にして、表記化合物（２０ｍｇ）を得た。
工程４
［２−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］プロピン酸
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工程３で得られた［２−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］フェニル］プロピン酸  メチルエステル（２０ｍｇ）より、実施例４の工程４と同様にして、表記化合物（５．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９２−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１５−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．０１−２．９４（１Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１】  ［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−イル］ホスホン酸  モノエチルエステル
工程１
（４−ブロモフェニル）ホスホン酸  ジエチルエステル
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１，４−ジブロモベンゼン（２．３６ｇ）、ジエチルホスファイト（１．５２ｇ）及びトリエチルアミン（１．５３ｍｌ）をトルエンに溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（５７８ｍｇ）を加えて、８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表記化合物（１．１６ｇ）を得た。
工程２
［２−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］ホスホン酸  ジエチルエステル
2004106280.tif 000095
工程１で得られた（４−ブロモフェニル）ホスホン酸  ジエチルエステル（１．１６ｇ）及びビスピナコレートジボロン（１．１１ｇ）をジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）に溶解させ、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ）及び酢酸カリウム（１．１７ｇ）、を加えて８０℃で１４時間攪拌した。次いで、２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ）及び実施例１の工程１で得られた（２Ｒ）−２−［［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ］メチル］オキシラン（１．０２ｇ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表記化合物（４２６ｍｇ）を得た。
工程３
［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−イル］ホスホン酸  ジエチルエステル
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工程２で得られた［２−［（１Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−オキシラニル）メトキシ）エチル］フェニル］ホスホン酸  ジエチルエステル（４２０ｍｇ）より、実施例１の工程４と同様にして、表記化合物（５８０ｍｇ）を得た。
工程４
［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−イル］ホスホン酸  モノエチルエステル
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工程３で得られた［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−イル］ホスホン酸  ジエチルエステル（５７４ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（２８４μｌ）及びトリメチルシリルブロマイド（３００μｌ）を加えて０℃で１時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して得られた残渣を１Ｎ−水酸化ナトリウムに溶解させ、１０％クエン酸水溶液を加えて酸性に調整した。析出した固体を濾取して、表記化合物（１８４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）７．９０−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．５５−７．１５（９Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９０−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１２】  ［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−イル］ホスホン酸  ジナトリウム
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実施例１１の工程３で得られた［２’−［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［２−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル］アミノ］プロポキシ］エチル］ビフェニル−４−イル］ホスホン酸  ジエチルエステル（６２７ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（３１１μｌ）及びトリメチルシリルブロマイド（５６０μｌ）を加えて０℃で２時間攪拌した。反応液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出し、水酸化ナトリウム水溶液層を１０％クエン酸水溶液を用いて酸性に調整して、析出したホスホン酸（４６０ｍｇ）を濾取した。得られたホスホン酸（２００ｍｇ）を２当量の１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて、表記化合物（２１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ３ＯＤ）７．９５−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．０５（９Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．５０（４Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５３４（Ｍ＋３Ｈ−２Ｎａ）＋．
【実施例１３〜３３】
実施例１〜１２のいずれかの方法に基づいて、実施例１３〜３３を得た。得られた結果を表１〜５に示す。
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［試験例］
次に、本発明化合物の生物活性について試験した。
試験例１
レポーター遺伝子を用いたカルシウム受容体に対する拮抗作用の評価
ラット副腎由来細胞株にルシフェラーゼｃＤＮＡ及びヒトカルシウム受容体ｃＤＮＡを導入し形質転換した細胞を用い、培地８０μｌ（０．５％透析ウマ血清及び０．２５％透析ウシ胎児血清含有Ｆ１２培地）中で培養した。被験化合物群には被験化合物０．１〜１００００μＭを含むジメチルスルホキシド溶液を培地で１００倍希釈したものを１ウェル当たり１０μｌづつ添加した（ジメチルスルホキシド終濃度０．１％）。被験化合物群と同様にコントロール群およびブランク群にはジメチルスルホキシドを培地で１００倍希釈したものを加えた。その後、ブランク群を除くすべてのウェルに５０ｍＭ塩化カルシウム含有培地を１ウェル当たり１０μｌづつ加えた（終濃度５ｍＭ）。ブランク群には培地のみを添加した。４時間培養した後、ルシフェラーゼ基質を添加し、フォトルミノメーターでルシフェラーゼ活性を測定した。得られた測定値より、阻害率（％）を以下の式にて求めた。
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これより５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を表６に示した。
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試験例２
ＰＴＨ分泌促進作用
２０時間絶食させた５〜９週齢雄性ＳＤラット（日本チャールス・リバー）に被験化合物を溶媒（０．５％メチルセルロース水溶液）を用いて３ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ又は３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物を投与１５分、３０分、６０分及び１２０分後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中のＰＴＨ濃度をラットＰＴＨ  ＥＬＩＳＡキット（アマシャム  バイオサイエンス）で測定した。結果を表７に示した。
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試験例３
代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６阻害活性
代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６の阻害測定キット（ＢＤ  バイオサイエンス）を用い、キットの手順書に従い被験化合物の阻害活性を測定した。被験化合物無添加時の酵素活性を１００％として、５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を表８に示した。表中、「＞１０」は１０μＭ超を示す。
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カルシウム受容体の作用を阻害することによってＰＴＨの血中濃度を高めて、骨粗鬆症を治療しようとする場合、それに用いる化合物は少なくとも下記のような特性を有していなければならないと考えられる。
▲１▼それら化合物がカルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有すること。即ち、それら化合物のＩＣ５０値が十分に低い値であること。ちなみに、国際公開ＷＯ９９／５１２４１号明細書には、「一般的に、カルシウム受容体の阻害剤のアッセイにおいて低いＩＣ５０値を有する化合物はより優れた化合物である。５０μＭ以上のＩＣ５０値を有する化合物は不活性であると考えられる。好ましい化合物は１０μＭ以下のＩＣ５０値を有し、より好ましい化合物は１μＭのＩＣ５０値を有し、もっとも好ましい化合物は０．１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。」と記載されている。
▲２▼それら化合物を投与することによって、血中ＰＴＨ濃度が十分に向上すること。
▲３▼それら化合物を投与した時の経時的な血中濃度が非持続的であること。望ましくは化合物の投与３、４時間後には投与前のＰＴＨ濃度に復帰すること。
上記試験結果からすると、本発明化合物は上記の特性を有していることは明らかである。
▲１▼について；表６に示した通り、本願発明化合物のＩＣ５０値はいずれも１μＭ以下であって、カルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有する。本願発明化合物はＩＣ５０値の観点からしても、いずれも好ましい化合物といえるだろう。
▲２▼について；表７に示した通り、１５分後の血清中ＰＴＨ濃度がコントロールに比べて１．４〜３．４倍（但し、被験化合物が実施例６の場合のみ３０分後で比較）あり、本願発明化合物はいずれも優れたＰＴＨ分泌促進作用を有することが確認された。
▲３▼について；表７に示した通り、本願発明化合物のＰＴＨ分泌は、投与１５分後または３０分後にピークに達し、その後急激に減少しておよそ１〜２時間後には投与前の血中ＰＴＨ濃度に復帰する。本願発明化合物はこの観点からも優れていることが明らかである。一方、文献に示されるＮＰＳ−２１４３について、我々も追試を行ったところ、ＮＰＳ−２１４３のＰＴＨ分泌促進作用はやはり持続的であることが確認された。
【産業上の利用可能性】  本発明に係る一般式（１）または（１’）で示される化合物は、上記試験例１からも明らかな通り、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。従って、カルシウムホメオスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬としての有用性が期待される。また、試験例２及び３からも明らかな通り、本願発明化合物は一過性のＰＴＨ分泌促進作用を有し、試験例４からも明らかな通り、代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用が弱い。従って、骨粗鬆症治療薬として特に有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００３−１５１６１０を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。
【国際調査報告】
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