(57)【要約】一般式（１）2004074297.tif 000215で表されるアミノホスホン酸誘導体（具体例：２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル）はＳ１Ｐ受容体に対し優れた調節作用を有し、かつ副作用の少ないアミノホスホン酸誘導体である。
2004074297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004074297.tif 000209
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基を示し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル基、アラルキル基を示し、
Ｒ５は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２を示し、
Ｙは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦＨ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２−を示し、ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするアミノホスホン酸誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
2004074297.tif 000210
［式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、ｎは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載の２−アミノホスホン酸モノエステル誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記Ｒ３が塩素原子であることを特徴とする請求項２に記載の２−アミノホスホン酸モノエステル誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
2004074297.tif 000211
［式中、Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２−を示し、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、ｎは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載の３−アミノホスホン酸誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
前記Ｒ３が塩素原子であることを特徴とする請求項４に記載の３−アミノホスホン酸誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項６】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル、
２）２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブチルホスホン酸モノエステル、
３）２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル、
４）２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル、
５）３−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸、または
６）３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸、である請求項１記載のアミノホスホン酸エステル誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項７】
一般式（１）
2004074297.tif 000212
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基を示し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル基、アラルキル基を示し、
Ｒ５は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２を示し、
Ｙは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦＨ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２−を示し、
ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするアミノホスホン酸エステル誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするＳ１Ｐ受容体調節剤。
【請求項８】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）
2004074297.tif 000213
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される２−アミノホスホン酸モノエステル誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項７に記載のＳ１Ｐ受容体調節剤。
【請求項９】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ｂ）
2004074297.tif 000214
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｚ及びｎは前記定義に同じ］
で表される３−アミノホスホン酸誘導体とその光学異性体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項７に記載のＳ１Ｐ受容体調節剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載されたアミノホスホン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、Ｓ１Ｐ（スフィンゴシン−１−リン酸）受容体調節剤として有用なアミノホスホン酸誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
【背景技術】  特許文献１  ＷＯ０１９８３０１号パンフレット
特許文献２  ＷＯ０３０２０３１３号パンフレット
特許文献３  ＷＯ０２０９２０６８号パンフレット
特許文献４  ＷＯ０２１８３９５号パンフレット
特許文献５  ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
特許文献６  特開平２００３−１３７８９４号公報
特許文献７  ＷＯ０３０４００９７号パンフレット
特許文献８  ＷＯ０２０６４６１６号パンフレット
特許文献９  ＷＯ０２０６２３８９号パンフレット
特許文献１０  ＷＯ０３０５１８７６号パンフレット
特許文献１１  ＷＯ０３０６１５６７号パンフレット
特許文献１２  ＷＯ０３０６２２４８号パンフレット
特許文献１３  ＷＯ０３０６２２５２号パンフレット
特許文献１４  ＷＯ０３０７３９８６号パンフレット
非特許文献１  Ｙ．Ｔａｋｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１７７，３（２００１）
非特許文献２  Ｙ．Ｉｇａｒａｓｈｉ，Ａｎｎ，Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４５，１９（１９９８）
非特許文献３  Ｈ．Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９０，１１０４（１９９３）
非特許文献４  Ｓ．Ｍａｎｄａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６，３４６（２００２）
非特許文献５Ｖ．Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７，２１４５３（２００２）
スフィンゴシン−１−リン酸（以下Ｓ１Ｐと略記）は、スフィンゴシン代謝における中間代謝物にすぎないとみなされていたが、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作用を有することが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかとなってきている（非特許文献１、非特許文献２）。この脂質は細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つが、特に細胞間メディエーターとして作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（ＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎＧｅｎｅ，ＥＤＧ）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはＥｄｇ−１、Ｅｄｇ−３、Ｅｄｇ−５、Ｅｄｇ−６及びＥｄｇ−８の５つのサブタイプが知られており、各々Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、Ｓ１Ｐ５とも呼ばれている。
これらＳ１Ｐ受容体に対する様々な研究から、この受容体へのアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性を示す、いわゆるＳ１Ｐ受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対し有効性を発揮する報告がなされるようになった。例えばＥｄｇ−５に作用する化合物が動脈硬化症、腎線維症、肺線維症、肝線維症に有効であることが（特許文献１）に開示されている。又、Ｅｄｇ−１、Ｅｄｇ−３又はＥｄｇ−５へ作用する化合物が、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎などの呼吸器疾患の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献２）に開示されている。さらにＥｄｇ−１アゴニスト作用を有する化合物が閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植、骨粗しょう、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献３）に開示されている。さらに、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト活性を有する化合物が白血球の遊走を調節することが（非特許文献４、非特許文献５）に報告され、又前述の非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓器移植、ＧＶＨＤに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ及びＩＩ型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが（特許文献４、特許文献５）に開示されている。又、上記（特許文献４）ならびに（特許文献５）に類似したリン酸誘導体がＳ１Ｐ受容体拮抗薬として（特許文献６）にも開示されている。その他、（特許文献７）、（特許文献８）、（特許文献９）及び（特許文献１０）といった特許文献にもＳ１Ｐ受容体調節剤が開示されている。
本発明者らは様々な疾患に関与するＳ１Ｐ受容体に対して調節作用を有する化合物の開発を目的に鋭意研究を行った結果、従来の化合物とは構造を事にするアミノホスホン酸誘導体に着目し、新しいタイプのＳ１Ｐ受容体調節剤の探索を行った。なお、ごく最近になってアミノ基とホスホン酸ユニットを同時に有する化合物がＳ１Ｐ受容体アゴニストとして（特許文献１１）、（特許文献１２）及び（特許文献１３）に開示されたが、これらはアミノ基を連結鎖内に組み込んだ構造を特徴としており、アミノ基を連結鎖上に導入したβ−アミノホスホン酸、又はγ−アミノホスホン酸構造を特徴とする本願の化合物とは構造を異にするものである。さらに（特許文献１４）に類似の構造を有する化合物が開示されているが本出願化合物は含まれない。
【発明の開示】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体に対し優れた調節作用を有し、かつ副作用の少ないアミノホスホン酸誘導体を提供することにある。
本発明者らは、Ｓ１Ｐ受容体調節作用を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＳ１Ｐ受容体調節剤とは構造を異にした新規なジアリールスルフィド基またはジアリールエーテル基を有するアミノホスホン酸誘導体が強力なＳ１Ｐ受容体調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式（１）
2004074297.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基を示し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル基、アラルキル基を示し、
Ｒ５は水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２を示し、
Ｙは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦＨ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２−を示し、
ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするアミノホスホン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするＳ１Ｐ受容体調節剤である。
さらに詳しくは
（Ｉ）本発明は一般式（１）
2004074297.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、ｎは前記定義に同じ］
で表されることを特徴とするアミノホスホン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
（ＩＩ）一般式（１ａ）
2004074297.tif 000005
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］で表されることを特徴とする２−アミノホスホン酸モノエステル誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
（ＩＩＩ）一般式（１ａ）において、Ｒ３が塩素原子である２−アミノホスホン酸モノエステル誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
（ＩＶ）一般式（１ｂ）
2004074297.tif 000006
［式中、Ｚは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２−を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前記定義に同じ、］で表されることを特徴とする３−アミノホスホン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
（Ｖ）一般式（１ｂ）において、Ｒ３が塩素原子である３−アミノホスホン酸誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
および
（ＶＩ）（Ｉ）〜（Ｖ）記載の化合物の少なくとも一種類以上を有効成分とするＳ１Ｐ受容体調節剤である。
本発明における上記一般式（１）、一般式（１ａ）及び一般式（１ｂ）は新規化合物である。
本発明の好ましい化合物として、
１）２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル、
２）２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブチルホスホン酸モノエステル、
３）２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル、
４）２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル、
５）３−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸、または
６）３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸、である請求項１記載のアミノホスホン酸エステル誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容されるアルカリ付加塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩のようなアルカリ付加塩が挙げられる。また一般式（１）で表される化合物の酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルフォン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「炭素数１〜４の低級アルキル基」、「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルチオ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基」、「炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良いフェノキシ基」、「置換基を有しても良いアラルキル基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」の「アラルキル基」とはベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられる。
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物のうちＹが−ＣＨ２Ｏ−でＲ５が炭素数１〜４の低級アルキル基である化合物、すなわち一般式（１ｃ）
2004074297.tif 000007
［式中、Ｒ６は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、例えば以下に示すような経路により製造することができる。
2004074297.tif 000008
合成経路１で一般式（３）
2004074297.tif 000009
［式中、Ｒ７は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（２）
2004074297.tif 000010
［式中、Ａは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物と一般式（８）
2004074297.tif 000011
［式中、Ｒ４及びＲ７は前述の通り］
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ）。
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
合成経路１で一般式（４）
2004074297.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（３）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｂ）。
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。また、好ましくは水酸化カリウムをエタノール溶媒中で５０℃にて作用させる方法が良い。
合成経路１で一般式（５）
2004074297.tif 000013
［式中、Ｒ８は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物をＣｕｒｔｉｕｓ転位させることによって製造することができる（工程Ｃ）。
反応は、カルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができ、例えばクロル炭酸エチルとＮａＮ３を用いる方法や、好ましくはジフェニルリンサンアジド（ＤＰＰＡ）をトリエチルアミンなどの塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱撹拌した後にメタノール、エタノール、プロパーノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコールを加えて加熱撹拌を継続するか、もしくは低級アルコールのみを反応溶媒として用い加熱撹拌下、好ましくは加熱還流下に行うことができる。
合成経路１で一般式（６）
2004074297.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｄ）。
反応は、ボラン（ＢＨ３）や９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（ｉＢｕ）２ＡｌＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
合成経路１で一般式（７）
2004074297.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（６）で表される化合物を一般式（９）
2004074297.tif 000016
［式中、Ｒ６は前述の通り］
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｅ）。
反応は、四臭化炭素およびピリジンの存在下、無溶媒下もしくは塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、エーテルなどを希釈溶媒として用い、０℃〜常温下に行うことができる。
合成経路１で前述一般式（１ｃ）で表される化合物は上記一般式（７）で表される化合物を酸分解するか加水分解することによって製造することができる（工程Ｆ）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ４が水素原子またはヒドロキシメチル基で、Ｒ５が炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｙが−ＣＨ２Ｏ−である化合物、すなわち一般式（１ｄ）
2004074297.tif 000017
［式中、Ｒ９は水素原子、ヒドロキシメチル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、以下に示すような経路によっても製造することができる。
2004074297.tif 000018
合成経路２で一般式（１０）
2004074297.tif 000019
［式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前述一般式（２）で表される化合物と一般式（１３）
2004074297.tif 000020
［式中、Ｒ７及びＢｏｃは前述の通り］
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ）。
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
合成経路２で一般式（１１）
2004074297.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｘ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（１０）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｈ）。
反応は、ＢＨ３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）２ＡｌＨ、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
合成経路２で一般式（１２）
2004074297.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、Ｘ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（１１）で表される化合物を一般式（９）
2004074297.tif 000023
［式中、Ｒ６は前述の通り］
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｉ）。
反応は、四臭化炭素およびピリジンの存在下、無溶媒下もしくは塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、エーテルなどを溶媒として用い、０℃〜常温下に行うことができる。
合成経路２で前述一般式（１ｄ）で表される化合物は、上記一般式（１２）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程Ｊ）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＹが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、でＲ５が低級アルキル基である化合物、すなわち一般式（１ｅ）
2004074297.tif 000024
［式中、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、下記に示す合成経路３によって製造することができる。
2004074297.tif 000025
合成経路３で一般式（１４）
2004074297.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前述一般式（６）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｋ）。
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化が挙げられる。
合成経路３で一般式（１５）
2004074297.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（１４）で表される化合物と一般式（１９）
2004074297.tif 000028
［式中、Ｒ６は前述の通り］
で表される化合物を塩基存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｌ）。
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、好ましくはｎ−ブチルリチウムの存在下、反応溶媒としてはＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどを用い、反応温度は−７８℃〜常温下にて行うことができる。
合成経路３で一般式（１６）
2004074297.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（１５）で表される化合物を酸分解するか加水分解することによって製造することができる（工程Ｍ）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる
合成経路３で一般式（１７）
2004074297.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前記一般式（１５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｎ）。
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温にて実施することができる。
合成経路３で一般式（１８）
2004074297.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（１７）の化合物を酸分解するか加水分解することによって製造することができる（工程Ｏ）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
また、上記一般式（１６）で表される化合物を還元することによっても製造することができる（工程Ｐ）。
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温にて実施することができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＹが−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＨ２ＣＨＦ−で、Ｒ５が炭素数１〜４の低級アルキル基である化合物即ち一般式（１ｆ）
2004074297.tif 000032
［式中、Ｑは−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＨ２ＣＨＦ−を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は下記に示す合成経路４によって製造することができる。
2004074297.tif 000033
合成経路４で一般式（２０）
2004074297.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前記一般式（１４）で表される化合物と一般式（２４）
2004074297.tif 000035
［式中、Ｒ６は前述の通り］
で表される化合物をクロロトリメチルシランの存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｑ）。
反応は、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドを塩基として用い、溶媒は１，４−ジオキサン、エーテル、好ましくはＴＨＦを用い、−７８℃〜０℃にて行なうことができる。
合成経路４で一般式（２１）
2004074297.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前記一般式（２０）で表される化合物を酸分解するか加水分解することによって製造することができる（工程Ｒ）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
合成経路４で一般式（２２）
2004074297.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前記一般式（２０）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｓ）。
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温にて実施することができる。
合成経路４で一般式（２３）
2004074297.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前記一般式（２１）で表される化合物を還元するか（工程Ｔ）、前記一般式（２２）で表される化合物を酸分解するか加水分解することによって製造することができる（工程Ｕ）。
還元反応は接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温にて実施することができる。
また分解反応は酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
一般式（１）でＲ５が炭素数１〜４の低級アルキル基で、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ２ＣＦ２−である化合物即ち一般式（１ｇ）
2004074297.tif 000039
［式中、Ｔは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦＨ−、−ＣＨ２Ｆ２−を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は下記合成経路５によって合成することができる。
2004074297.tif 000040
合成経路５で一般式（２５）
2004074297.tif 000041
［式中、Ｕはヨウ素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前述一般式（６）で表される化合物から製造することができる（工程Ｖ）。
メタンスルホニルオキシ化やトリフルオロメタンスルホニルオキシ化反応は塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦなどの有機溶媒を用い、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、２，４，６−トリメチルピリジンを塩基として用い、メタンスルホニルクロリドあるいは無水トリフルオロメタンスルホネートと−４５℃から常温下に反応させることが好ましい。
また、臭素およびヨウ素体の合成は上記の反応で得られたメタンスルホニルオキシ体をトルエン、ベンゼン、ＴＨＦなどの溶媒を用い、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムと常温から過熱還流下に行うことができる。
合成経路５で一般式（２６−１）
2004074297.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（２５）で表される化合物と一般式（２７）
2004074297.tif 000043
［式中、Ｒ６は前述の通り］
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｗ−１）。
反応は好ましくは無溶媒下、式（２７）の化合物を溶媒量用い１００〜１５０℃、あるいは還流下に行うことが好ましい。
合成経路５で一般式（２６−２）
2004074297.tif 000044
［式中、Ｖはフッ素原子によって置換されていても良いメチレン基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は上記一般式（２５）で表される化合物と一般式（２８）
2004074297.tif 000045
［式中、Ｒ６及びＶは前述の通り］
で表される化合物を塩基の存在下反応させることによって製造することができる（工程Ｗ−２）。
反応はリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムテトラメチルピペリジド等の塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどを反応溶媒として用い反応温度は−７８℃〜常温下に行うことができる。
合成経路５で一般式（１ｇ）で表される化合物は上記一般式（２６−１）、（２６−２）で表される化合物を酸分解するか加水分解することによって製造することができる（工程Ｘ）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
一般式（１）でＲ５が炭素数１〜４の低級アルキル基で、Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ２−である化合物、即ち一般式（１ｈ）
2004074297.tif 000046
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は下記合成経路６によって合成することができる。
2004074297.tif 000047
合成経路６で一般式（２９）
2004074297.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は前述一般式（１４）で表される化合物と一般式（３０）
2004074297.tif 000049
［式中、Ｒ６は前述の通り］
で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｙ）。
反応は、ｎ−ブチルリチウム好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを塩基として用い、溶媒は１，４−ジオキサン、エーテル、好ましくはＴＨＦを用い、−７８℃〜０℃にて行なうことができる。
合成経路６で一般式（１ｈ）で表される化合物は上記一般式（２９）で表される化合物を酸分解するか加水分解することによって製造することができる（工程Ｚ）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。またはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
一般式（１）で表される化合物のうちＲ５が水素原子である化合物、即ち一般式（１ｉ）
2004074297.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は一般式（３１）
2004074297.tif 000051
［式中、Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ、Ｙ及びｎは前述の通り］
で表される化合物を酸分解もしくはトリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルヨージドで処理することによって製造することができる。
酸分解反応の場合、塩酸、臭化水素酸などの無機酸中、あるいはメタノール、エタノールなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は加熱還流下に行なうことが好ましい。
また、アセトニトリル、塩化メチレンを溶媒として用い、トリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルヨージドを用いるか、トリメチルシリルクロリドと臭化ナトリウム、またはヨウ化ナトリウムを作用させることもできる。反応温度は０℃〜常温下に行うことが好ましい。
また、各一般式中のＸがＳＯ、ＳＯ２である化合物は、対応するＸがＳである化合物を酸化することによっても製造することができる。
反応は１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、酸化剤として過マンガン酸カリウムやｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水を用い、０℃〜加熱還流下にて、好適には常温にて行うことができる。
【実施例】  次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
＜参考例１＞
２−クロロ−４−［（３−トリフルオロメチル）フェニルチオ］ベンズアルデヒド
2004074297.tif 000052
２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．１５ｇ）、３−（トリフルオロメチル）チオフェノール（１．３３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．７６ｇ）を加え１２０℃にて１時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。目的物（１．９６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜参考例２〜５７＞
以下、種々のチオフェノール及びフェノールを用い、上記参考例１と同様な方法によって表１に示す化合物を合成した。
2004074297.tif 000053
＜参考例５８＞
２−フルオロ−４−［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアルデヒド
2004074297.tif 000054
３−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（１．０３ｇ）、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７６０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し撹拌下、酢酸銅（９８５ｍｇ）、モレキュラーシーブス４Ａ（８００ｍｇ）、トリエチルアミン（３．７６ｍＬ）を加えた。６時間後、さらに２４時間後酢酸銅を同量追加し、４８時間撹拌後不溶物を濾去し濾液を水にあけ酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１後２：１）にて精製した。目的物（２６５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜参考例５９＞
４−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−フルオロベンズアルデヒド
2004074297.tif 000055
３−ベンジルオキシフェニルホウ酸と２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い参考例５８と同様な方法によって目的物を無色油状物として得た。
＜参考例６０＞
２’−クロロ−４’−［（３−トリフルオロメチル）フェニルチオ］ケイヒ酸エチル
2004074297.tif 000056
アルゴンガス気流下、０℃にてジエチルホスホノ酢酸エチル（１．３５ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２７２ｍｇ）を加えて３０分撹拌後、参考例１の化合物（１．９６ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。同温にて２時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。目的物（１．７２ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例６１〜１１８＞
参考例２〜５９の化合物を用い上記参考例６０と同様な方法によって表２に示す化合物を合成した。
2004074297.tif 000057
＜参考例１１９＞
４’−（３−エチルフェノキシ）ケイヒ酸メチル
2004074297.tif 000058
３−エチルフェノール（１．１３ｇ）、４’−フルオロケイヒ酸メチル（８３４ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．９２ｇ）を加え１４０℃にて８時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製した。目的物（５４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜参考例１２０＞
４’−（３−イソブチルフェノキシ）ケイヒ酸メチル
2004074297.tif 000059
３−イソブチルフェノール（４５１ｍｇ）、４’−フルオロケイヒ酸メチル（５４１ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６２２ｍｇ）を加え１４０℃にて８時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製した。目的物（２７８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜参考例１２１＞
４’−［（３−フェノキシメチル）フェノキシ］ケイヒ酸エチル
2004074297.tif 000060
参考例６３の化合物（２．８２ｇ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．３１ｇ）を加え光照射下に加熱撹拌した。２４時間後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、４’−［（３−ブロモメチル）フェノキシ］ケイヒ酸エチル（１．３０ｇ）を黄色油状物として得た。得られたブロモ体（１．２４ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にフェノール（３８０ｍｇ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ）を加え６０℃にて３時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製した。目的物（１．３０ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例１２２＞
２’−クロロ−４’−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ジヒドロケイヒ酸エチル
2004074297.tif 000061
参考例６０の化合物（１．７２ｇ）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し０℃にて撹拌下、塩化ビスマス（７０３ｍｇ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（６７３ｍｇ）を少量ずつ加えた後、同温にて１時間、室温にて３時間撹拌した。反応液に氷水を加え析出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（１．５０ｇ）を無色油状物として得た（方法Ａ）。
＜参考例１２３＞
４’−（３−エチルフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸メチル
2004074297.tif 000062
参考例１１９の化合物（５４０ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％−Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ）を加え水素気流下、室温にて３時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し目的物を無色油状物として得た（方法Ｂ）。
＜参考例１２４＞
２’−ベンジルオキシ−４’−［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸エチル
2004074297.tif 000063
参考例７０の化合物（２．２９ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、５％−Ｐｄ／Ｃ−エチレンジアミン錯体（２３０ｍｇ）を加え水素気流下、室温にて３．５時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、目的物（２．３０ｇ）を淡黄色油状物として得た（方法Ｃ）。
＜参考例１２５＞
４’−［（３−メチルチオ）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸メチル
2004074297.tif 000064
アルゴンガス気流下、参考例１０５の化合物（４．０７ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し１０℃にて撹拌下に、マグネシウム（１．００ｇ）を加えた。同温にて３時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（３．７０ｇ）を無色油状物として得た（方法Ｄ）。
＜参考例１２６〜１８２＞
参考例６１〜６９、７１〜１０４、１０６〜１１６、１１７〜１１８、１２０〜１２１の化合物を用い、上記と同様な方法によって表３に示す化合物を合成した。
2004074297.tif 000065
＜参考例１８３＞
４’−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸エチル
2004074297.tif 000066
参考例１１６の化合物を用い参考例１２４と同様な方法で反応させ、４’−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸エチルを得た後、この化合物（１．２７ｇ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、塩化銅（７２５ｍｇ）、ｔＢｕＯＮＯ（０．５１ｍＬ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液に加えた。室温にて３時間撹拌後、水を加え酢酸エチルにて抽出し、水洗後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製後、目的物（１．１０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜参考例１８４＞
４’−［３−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ジヒドロケイヒ酸ベンジル
2004074297.tif 000067
参考例１６９の化合物（８４０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し０℃にて撹拌下に、１ｍｏｌ／Ｌ−三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（３．４２ｍＬ）を滴下し、その後室温で一晩撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、４’−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸（７５０ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。得られた粉末をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ）、ベンジルブロミド（０．６０２ｍＬ）を加え室温にて８時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物を褐色油状物として得た。
＜参考例１８５＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロジヒドロケイヒ酸ベンジル
2004074297.tif 000068
参考例１７７の化合物を用い上記参考例１８４と同様に行い、目的物を黄色油状物として得た。
＜参考例１８６＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−ジヒドロケイヒ酸ベンジル
2004074297.tif 000069
参考例１７８の化合物を用い上記参考例１８４と同様に行い、目的物を黄色油状物として得た。
＜参考例１８７＞
４’−［３−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２’−クロロジヒドロケイヒ酸エチル
2004074297.tif 000070
参考例１４２の化合物を参考例１８４の場合と同様な操作で２’−クロロ−４’−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸を得た後、このケイヒ酸（１．４７ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下に塩化チオニル（３ｍＬ）を滴下した。同温にて２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１後６：１）にて精製後、２’−クロロ−４’−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシフェノキシ）ジヒドロケイヒ酸エチル（１．３８ｇ）を無色油状物として得た。得られたエステルを炭酸カリウム、ベンジルブロミドを用い参考例１８４の場合と同様にしてベンジルエーテル化し、目的物を無色油状物として得た。
＜参考例１８８＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−トリフルオロメチルジヒドロケイヒ酸エチル
2004074297.tif 000071
参考例１７９の化合物を上記参考例１８７の場合と同様にして、目的物を無色油状物として得た。
＜参考例１８９＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェニルチオ］−２’−クロロジヒドロシンナミルアルコール
2004074297.tif 000072
参考例１８５の化合物（７．４０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下、水素化アルミニウムリチウム（５００ｍｇ）を加えた。１０分後、２０％ＮａＯＨ水溶液を加え、析出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（６．３７ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例１９０〜２５１＞
参考例１２２〜１４１、１４３〜１６８、１７０〜１７７、１８０〜１８８の化合物を用い、上記参考例１８９と同様な方法によって表４に示す化合物を合成した。
2004074297.tif 000073
＜参考例２５２＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロ−ジヒドロシンナミルヨージド
2004074297.tif 000074
参考例１８９の化合物（１．３８ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下イミダゾール（５４５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１０ｇ）、ヨウ素（２．００ｇ）を加えた。同温にて２時間、室温にて１．５時間撹拌後、イミダゾール（１６０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６００ｍｇ）、ヨウ素（５００ｍｇ）を追加した。そのまま一晩撹拌した後、反応液に水を加えた後、チオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）にて精製した。目的物（１．５５ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例２５３〜３１４＞
参考例１９０〜２５１の化合物を用い、上記参考例２５２と同様な方法によって表５に示す化合物を合成した。
2004074297.tif 000075
＜参考例３１５＞
４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジルブロミド
2004074297.tif 000076
３，５−ジクロロフェノールと４−フルオロベンズアルデヒドを用い、参考例１と同様に反応させ４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを得た後、水素化アルミニウムリチウムのかわりに水素化ホウ素ナトリウムを用い、参考例１８９と同様に反応させ４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンジルアルコールを得た。得られたアルコール（２．０３ｇ）、四臭化炭素（２．７５ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を０℃にて撹拌下、トリフェニルホスフィン（２．１７ｇ）を加えた。０℃にて１時間、室温にて３０分撹拌後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製した。目的物（３．１２ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例３１６＞
１−ヨードプロピル−４−［（３−メタンスルフィニル）フェノキシ］ベンゼン
2004074297.tif 000077
参考例３１２の化合物（１．８０ｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７７０ｍｇ）を少量ずつ加えた。同温にて１時間、室温にて２４時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１後１：２）にて精製した。目的物（１．２９ｇ）を黄色油状物として得た。
＜参考例３１７＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェネチルヨージド
2004074297.tif 000078
＜参考例３１７−１＞
２’−クロロ−４’−（３−メトキシフェニルチオ）ベンジルシアニド
2004074297.tif 000079
参考例５３の化合物を参考例１８９と同様に処理しアルコール体を得た後、アルコール（５．６４ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し三臭化リン（２．２５ｍＬ）を滴下した。室温にて１時間撹拌後氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。得られた油状物、シアン化カリウム（１．５６ｇ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液を９０℃にて５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。目的とするシアノ体（３．８１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜参考例３１７−２＞
２’−クロロ−４’−（３−メトキシフェニルチオ）フェニル酢酸エチル
2004074297.tif 000080
上記シアノ体（３．８１ｇ）、水酸化カリウム（３．６８ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液を６時間加熱還流した。冷後不溶物を濾去し、濾液を希塩酸で中和した。酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣にエタノール（５０ｍＬ）、塩化チオニル（２ｍＬ）を加え室温にて１時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。エチルエステル体（３．８９ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例３１７−３＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェネチルヨージド
上記エチルエステルを参考例１８７と同様に反応させ４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェニル酢酸エチルを得た後、参考例１８９と同様に還元しアルコール体を得た。ついで、参考例２５２と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
＜参考例３１８＞
１−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−３−クロロ−４−ヨードブチルベンゼン
2004074297.tif 000081
＜参考例３１８−１＞
４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェネチルアルデヒド
2004074297.tif 000082
参考例３１７−３で得られる４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェニル酢酸エチルをアルカリ加水分解後、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンと縮合させアミド体を得た後、参考例１８９と同様に還元し目的とするアルデヒド体を黄色油状物として得た。
＜参考例３１８−２＞
４−［（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］酪酸エチル
2004074297.tif 000083
上記３１８−１の化合物を参考例６０と同様に反応させた後、参考例１２２と同様に不飽和結合を還元し目的とする酪酸エチル誘導体を得た。
＜参考例３１８−３＞
１−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−３−クロロ−４−ヨードブチルベンゼン
上記３１８−２の化合物を参考例１８９と同様に反応させアルコール体を得た後、参考例２５２と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
＜参考例３１９＞
４’−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２’−クロロフェネチルヨージド
2004074297.tif 000084
参考例５６の化合物を用い前記参考例３１７と同様に反応させ、目的物を黄色油状物として得た。
＜参考例３２０＞
４−［（３−ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−クロロ−１−ヨードブチルベンゼン
2004074297.tif 000085
参考例５６の化合物を用い、参考例３１８と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
＜参考例３２１＞
４’−ベンジルオキシジヒドロシンナミルヨージド
2004074297.tif 000086
４’−ベンジルオキシジヒドロシンナミルアルコールを用い参考例２５２と同様に反応させ、目的物を黄色粉末として得た。
＜参考例３２２＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロベンジルブロミド
2004074297.tif 000087
２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドのかわりに２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを用いて参考例１と同様に反応させ２−クロロ−４−（３−メトキシフェニルチオ）ベンゾニトリルを得た後、参考例３１７−２と同様な方法で反応させ加水分解し、引き続き参考例１８７と同様な方法にて、メトキシ基を分解後、エステル化しベンジルエーテル化した後、参考例１８９と同様に反応させアルコール体へ変換した。続いて参考例３１５と同様に四臭化炭素を用いて行い目的物を無色油状物として得た。
＜参考例３２３＞
２’−クロロ−４’−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ジヒドロシンナミルヨージド
2004074297.tif 000088
ｐ−トリフルオロメチルフェノールを用い参考例１と同様な方法でアルデヒド体を合成した。次にこのアルデヒドを参考例６０と同様にしてＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行い、参考例１２３と同様にして還元後、参考例１８９と同様な手法でアルコール体へ変換した。最後に参考例２５２と同様な方法でヨウ素化し目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）：４４０（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１２−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．０４−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
＜参考例３２４＞
２’−クロロ−４’−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ジヒドロシンナミルヨージド
2004074297.tif 000089
ｏ−トリフルオロメチルフェノールを用い、参考例２３２と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ＋）：４４０（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１１−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
＜参考例３２５＞
４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロベンズアルデヒド
2004074297.tif 000090
ｐ−ヒドロキシチオフェノール（２．１２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．６６ｇ）および炭酸カリウム（４．６４ｇ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。さらにベンジルブロミド（４．００ｍＬ）を加え５０℃にて１．５時間、７０℃にて２．５時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。反応液に水を加え溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、目的物（５．７０ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１２（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．５０（６Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例３２６＞
４’−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェネチルアルデヒド
2004074297.tif 000091
氷冷下にて（Ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙ）ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（８．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（２．７１ｇ）を加え１時間攪拌し、上記参考例３２５（５．７０ｇ）を加えて１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、ビニルエーテル体（６．５０ｇ）を淡黄色油状物として得た。このものをテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解し、６ｍｏｌ／Ｌ−塩酸水溶液（６０ｍＬ）を加え６０℃にて５時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。反応液に水を加え溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、目的物（４．４８ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３２−７．４６（７Ｈ，ｍ），９．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
＜参考例３２７＞
４’−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェネチルヨージド
2004074297.tif 000092
上記実施例３２６を用い、参考例１８９と同様な手法でアルコール体へ変換した後に参考例２５２と同様な方法でヨウ素化し目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ）６．９６−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３−７．４５（７Ｈ，ｍ）．
【実施例１】  ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
2004074297.tif 000093
アルゴン気流下、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル（１．３ｍＬ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウム−ｔ−ブトキシド（４９０ｍｇ）を加えた。８０℃にて２０分撹拌した後室温にもどし、参考例２７９（１．５５ｇ）の化合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。その後、５時間加熱還流し、氷水に反応液をあけ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。目的物（１．８７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ．２２−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｂｒ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２３（４Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５６（５Ｈ，ｍ）．
【実施例２〜６７】
参考例に示した各種ハロゲン誘導体を用い、上記実施例１と同様な方法によって表６と表７に示す化合物を合成した。
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【実施例６９】  ５−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
2004074297.tif 000096
参考例３２１の化合物を用い実施例１と同様に反応させ、目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．４７（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１−４．２７（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
【実施例７０】２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−［４−（３−イソプロポキシフェノキシ）フェニル］ペンタン酸エチル
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上記実施例６９の化合物を参考例１２３と同様に接触還元し、得られたフェノール体（８５０ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解後、２−ヨードプロパン（０．２ｍＬ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ）を加え６０℃にて４時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製した。目的物（７６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｂｒ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１７−４．２７（４Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，５．９Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５０−６．５３（２Ｈ，ｍ），６．５９−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【実施例７１】  ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（３、５−ジクロロフェノキシ）フェニル］−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
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前記実施例６９の化合物を参考例１２３と同様に接触還元し、得られたフェノール体（１．２７ｇ）と３，５−ジクロロフェニルホウ酸（１．１８ｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し撹拌下、酢酸銅（６７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ）を加えた。１６時間後、さらに８時間後酢酸銅を同量追加し、４０時間撹拌後不溶物を濾去し濾液を水にあけ酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し目的物（３３３ｍｇ）を淡青色油状物として得た。
【実施例７２】２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−［４−（３−メタンスルホニルフェノキシ）フェニル］ペンタン酸エチル
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実施例３３の化合物（１．００ｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（６１０ｍｇ）を加え室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製した。目的物（６１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｂｒ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０４（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．２６（４Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【実施例７３】  ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−［４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）］フェニルペンタン酸エチル
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実施例６２の化合物（１．５０ｇ）を塩化メチレン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（４５０ｍｇ）を少量ずつ加えた。同温にて１時間、室温にて２時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製した。目的物（１．１０ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８−１．２１（６Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｂｒ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１４−４．２２（４Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．
【実施例７４】  ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−［４−（３−トリフルオロメチル−５−メチルフェニルスルフィニル）］フェニルペンタン酸エチル
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実施例６４の化合物を用い、上記実施例７３と同様に行い目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６００（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８−１．２２（６Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５０（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｂｒ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１４−４．２２（４Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．
＜実施例７５＞実施例９の別途合成
５−［４−（３、５−ビストリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
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実施例６９の化合物を参考例１２３と同様に接触還元し、得られたフェノール体を３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸と実施例７１と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５８（４Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８−４．２６（４Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
＜実施例７６及び７７＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール（実施例７６）
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及び、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］ペンタン−１−オール（実施例７７）
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実施例１の化合物（１．８７ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下水素化ホウ素リチウム（６７５ｍｇ）を加えた。引き続きエタノール（５ｍＬ）を加え、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した後、反応液に氷水を加え有機溶媒を減圧留去した。残渣に１０％クエン酸水を加えｐＨ３とした後、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、ジオール体（１．１０ｇ）、モノオール体（０．２７ｇ）を各々無色油状物として得た。
（実施例７６の化合物）
ＦＡＢＭＳ：５２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｂｒ），３．３１（２Ｈ，ｂｒ），３．５７−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．５５（４Ｈ，ｍ）．
（実施例７７の化合物）
ＦＡＢＭＳ：４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｂｒ），３．６８−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５５（５Ｈ，ｍ）．
【実施例７８〜１８４】
実施例２〜６８、７０〜７４の化合物を用い。上記実施例７６と同様な方法によって表８から表１０に示す化合物を合成した。
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【実施例１８５】５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルペンタン−１−オール
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実施例１４６の化合物（７２０ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解しＡｇ２Ｏ（１．８５ｇ）、ＭｅＩ（３ｍＬ）を加え常温にて７日間撹拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し目的物（３１０ｍｇ）を各々無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
【実施例１８６】２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチル−５−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ペンタン−１−オール
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実施例８２の化合物を用い上記実施例１８５と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１０−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【実施例１８７】４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン
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実施例１２８の化合物（３．３０ｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃にて６０％水素化ナトリウム（６００ｍｇ）を加え、その後常温にて２４時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１後に酢酸エチルのみ）にて精製し、目的物（２．３７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６３−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８７−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．５２（７Ｈ，ｍ）．
【実施例１８８】４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−４−ヨウドメチル−２−オキサゾリジノン
2004074297.tif 000111
上記実施例１８７の化合物（２．３７ｇ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．３３ｇ）を加え常温にて２４時間、６０℃にてさらに５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、水、希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸＝１：１）にて精製し、スルホン酸エステル体（２．１４ｇ）を無色油状物として得た。このスルホン酸エステル（２．１４ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２．５５ｇ）を加え、１０時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸＝１：１）にて精製し目的物（１．４７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５９−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．２２−７．４１（７Ｈ，ｍ）．
【実施例１８９】４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−４−メチルチオメチル−２−オキサゾリジノン
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上記実施例１８８の化合物（１．４７ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解しＮａＳＭｅ（２１０ｍｇ）を加え常温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し目的物（１．２７ｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６２−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８７−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．４１（７Ｈ，ｍ）．
【実施例１９０】５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルチオメチルペンタン−１−オール
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上記実施例１８９の化合物（１．２７ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０９ｇ）、ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）を加え常温にて３０分撹拌した。反応液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸＝４：１）にて精製しＮ−Ｂｏｃ−オキサゾリジノン体（１．４８ｇ）を無色油状物として得た。このものをメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４１０ｍｇ）を加え常温にて１晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し希塩酸、水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸＝２：１）にて精製し目的物（１．２８ｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．６９−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ），４．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．４１（７Ｈ，ｍ）．
【実施例１９１】５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルペンタン−１−オール
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実施例１４６の化合物（３．２５ｇ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解しジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍＬ）、ｔ−ＢｕＰｈ２ＳｉＣｌ（１．７３ｇ）を加え、常温にて８時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、希塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）にて精製し目的物（１．６４ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６５−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１−７．４５（１１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６４（４Ｈ，ｍ）．
【実施例１９２】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルペンタナール
2004074297.tif 000115
上記実施例１９１の化合物（９４０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、二クロム酸ピリジニウム（８００ｍｇ）を加え常温にて４８時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（７１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０１（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４３（１１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６４（４Ｈ，ｍ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
【実施例１９３】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタナール
2004074297.tif 000116
−７８℃にて塩化メチレン（２０ｍＬ）のオキザリルクロリド（１．０ｍＬ）溶液にＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）混液を加えた後、実施例１２９の化合物（５．５９ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。１５分後トリエチルアミン（７．２ｍＬ）を加えた。常温まで２時間撹拌し、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し目的物（４．７５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｂｒ），２．７２−２．７７（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８−７．５２（５Ｈ，ｍ），９．５８（１Ｈ，ｓ）．
【実施例１９４】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸エチル
2004074297.tif 000117
水素化ナトリウム（２４２ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルメチルマロン酸エステル（０．９５６ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。これに参考例２５２の化合物（２．５０ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製し、目的物（２．７４ｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５４０（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５２−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１９５】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−エチルペンタン酸エチル
2004074297.tif 000118
エチルマロン酸ジエチルを用い上記実施例１９４と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５５４（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１９６】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−メチル酪酸エチル
2004074297.tif 000119
参考例３１７の化合物を用い、実施例１９４と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５２６（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），４．２０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１９７】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−エチル酪酸エチル
2004074297.tif 000120
参考例３１７の化合物を用い、実施例１９５と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５４０（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（２Ｈ，ｍ），４．１３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ），７．３０−７．４１（８Ｈ，ｍ）．
【実施例１９８】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸
2004074297.tif 000121
実施例１９４の化合物（２．７４ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３３０ｍｇ）を加え５０℃で一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えたのち酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製し、目的物（２．３８ｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５１２（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例１９９】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−エチルペンタン酸
2004074297.tif 000122
実施例１９５の化合物を用い上記実施例１９８と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５２６（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７０（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２００】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−メチル酪酸
2004074297.tif 000123
実施例１９６の化合物を用い、実施例１９８と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：４９９（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｓ），２．１１−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２０１】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−エチル酪酸
2004074297.tif 000124
実施例１９７の化合物を用い、実施例１９８と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９４−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２０２】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル
2004074297.tif 000125
実施例１９８の化合物（２．３８ｇ）をベンゼン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７１１ｍＬ）とＤＰＰＡ（１．１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌後還流させ１時間３０分間攪拌した。これにメタノール（３．７６ｍＬ）を３０分間かけて加え、一晩攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→５：１）で精製し、目的物（２．０４ｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５４１（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５６−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２０３】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノペンタン酸エチル
2004074297.tif 000126
実施例１９９の化合物を用い実施例２０２と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５５５（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２０４】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル酪酸エチル
2004074297.tif 000127
実施例２００の化合物を用いメタノールのかわりにｔ−ブタノールを使用し、実施例２０２と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．９Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｂｒ），２．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．９Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．９Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２０５】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノ酪酸エチル
2004074297.tif 000128
実施例２０１の化合物を用い実施例２０２と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５４１（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．２７（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｂｒ），６．８６−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２０６】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
2004074297.tif 000129
実施例２０２の化合物を用い実施例７６と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：４９９（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１８（３Ｈ，ｓ），１．５７−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５９−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
＜実施例２０７および２０８＞
（＋）、および（−）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール
上記実施例２０６の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルセルＯＤ，ヘキサン：イソプロパノール＝７０：３０、測定波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割した。
前溶出部分から［α］２４．０Ｄ＋１５°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）の化合物（実施例２０７）を、
後溶出部分から［α］２４．７Ｄ−１２°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）の化合物（実施例２０８）を得た。
【実施例２０９】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール
2004074297.tif 000130
実施例２０３の化合物を用い実施例７６と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５１３（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１−１．７３（６Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７０（３Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
＜実施例２１０および２１１＞
（＋）、および（−）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノペンタン−１−オール
実施例２０９の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルセルＯＤ，ヘキサン：イソプロパノール＝６０：４０、測定波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割した。
前溶出部分から［α］２５．６Ｄ＋１４°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物（実施例２１０）を、
後溶出部分から［α］２５．７Ｄ−１５°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物（実施例２１１）を得た。
【実施例２１２】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルブタン−１−オール
2004074297.tif 000131
実施例２０４の化合物を用い実施例７６と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５２７（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．９Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．９Ｈｚ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
＜実施例２１３および２１４＞
（＋）、および（−）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルブタン−１−オール
実施例２１２の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ，ヘキサン：エタノール＝８５：１５、測定波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割した。
前溶出部分から［α］２５．３Ｄ＋４．６°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物（実施例２１３）を、
後溶出部分から［α］２５．６Ｄ−２．２°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物（実施例２１４）を得た。
【実施例２１５】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノブタン−１−オール
2004074297.tif 000132
実施例２０５の化合物を用い実施例７６と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：４９９（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
＜実施例２１６および２１７＞
（＋）、および（−）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エチル−２−メトキシカルボニルアミノブタン−１−オール
実施例２１５の化合物を実施例２１３および２１４と類似の分取条件にて光学分割した。
前溶出部分から［α］２５．６Ｄ＋１１．１°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物（実施例２１６）を、
後溶出部分から［α］２６．１Ｄ−９．６７°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）の無色油状物（実施例２１７）を得た。
【実施例２１８】  ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチルペンタン−１−オール
2004074297.tif 000133
実施例１９９の化合物を用いｔ−ブタノールをメタノールのかわりに使用し、実施例２０３と同様に反応させた後、実施例７６と同様に還元し目的物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：５５５（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７２（６Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６４−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２１９】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルオキシメチルブタン−１−オール
2004074297.tif 000134
実施例１２６の化合物（４．００ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｍＬ）を加え、０℃にてメトキメチルクロリド（７１０ｍｇ）を滴下した。常温まで１日撹拌後、氷水を反応液に加え酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し目的物（２．６０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ），４．６５（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
＜実施例２２０及び２２１＞
（＋）、および（−）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルオキシメチルブタン−１−オール
実施例２１９の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ，ヘキサン：エタノール＝８５：１５、測定波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割した。
前溶出部分から無色油状物（実施例２２０）を後溶出部分から無色油状物（実施例２２１）を得た。
【実施例２２２】５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルオキシメチルペンタン−１−オール
2004074297.tif 000135
実施例１２８を用い実施例２１９と同様に行い目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．８１−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６６−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．０Ｈｚ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２２３】４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルオキシメチル−１−ジメトキシホスホリルオキシブタン
2004074297.tif 000136
実施例２１９の化合物（８６０ｍｇ）、四臭化炭素（５３３ｍｇ）、ピリジン（２ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を０℃にて撹拌下、亜リン酸トリメチル（０．１９ｍＬ）を加え、常温まで５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し目的物（８３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．２２−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２２４】（−）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルオキシメチル−１−ジメトキシホスホリルオキシブタン
実施例２２０（前溶出部分）を用い上記実施例２２３と同様に行い目的物を無色油状物として得た。
［α］２６Ｄ−３．０１°（Ｃ＝０．９３，クロロホルム）．
【実施例２２５】（＋）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルオキシメチル−１−ジメトキシホスホリルオキシブタン
実施例２２１（後溶出部分）を用い実施例２２３と同様に行い目的物を無色油状物として得た。
［α］２６Ｄ＋１．３９°（Ｃ＝１．０３，クロロホルム）．
【実施例２２６】  （±）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンタン−１−オール
2004074297.tif 000137
実施例２０６の化合物（５２７ｍｇ）を５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、還流させ４日間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ化シリカゲル，酢酸エチル：エタノール＝２０：１）で精製し、目的物（３１１ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（３Ｈ，ｓ），１．３７−１．６７（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２２７】  （＋）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンタン−１−オール
実施例２０７の化合物（前溶出部分）を用い上記実施例２２６と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮＯ２Ｓ・１／３Ｈ２Ｏとして
Ｃ              Ｈ          Ｎ
計算値  ：    ６７．００    ６．４５    ３．１３
実測値  ：    ６７．０３    ６．５１    ３．２０
［α］２５．２Ｄ＋２．０°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）．
【実施例２２８】  （−）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンタン−１−オール
実施例２０８の化合物（後溶出部分）を用い実施例２２６と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮＯ２Ｓ・１／４Ｈ２Ｏとして
Ｃ              Ｈ          Ｎ
計算値  ：    ６７．２３    ６．４４    ３．１４
実測値  ：    ６７．１９    ６．４４    ３．１５
［α］２５．５Ｄ−２．６°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）．
【実施例２２９】（＋）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン
2004074297.tif 000138
実施例２２７の化合物（４１０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下Ｂｏｃ２Ｏ（３０３ｍｇ）を加えた後、常温にて３時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製しｔ−ブトキシカルボニルアミノ体（４７３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。得られた化合物（４７３ｍｇ）及び四臭化炭素（４３４ｍｇ）をピリジン（２．００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、亜リン酸トリメチル（０．２０５ｍＬ）を加えた後常温に戻し２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）で精製したところ、目的物（５３４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．９６−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（４Ｈ，ｍ）．
【実施例２３０】（−）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルペンタン
実施例２２８の化合物を用い、上記実施例２２９と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．９７−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（４Ｈ，ｍ）．
【実施例２３１】５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシメチルオキシメチル−１−ジメトキシホスホリルオキシペンタン
2004074297.tif 000139
実施例２２２の化合物を用い実施例２２３と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：７１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．０Ｈｚ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８−７．５２（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２３２】６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヘキセニルホスホン酸ジエチルエステル
2004074297.tif 000140
メチレンビスホスホン酸エチル（９４０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス下、−７８℃に冷却した。ここへ、１．６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ＢｕＬ−ヘキサン溶液（２ｍＬ）を滴下し３０分間撹拌後、実施例１９３の化合物（１．５８ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。３時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。目的物を無色油状物（１．７１ｇ）として得た。
ＦＡＢＭＳ：６６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９−１．３３（６Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．７３（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１１（４Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），６．６０−６．７１（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．４１（７Ｈ，ｍ）．
【実施例２３３】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−１−ヘキセニルホスホン酸ジエチルエステル塩酸塩
2004074297.tif 000141
上記実施例２３２の化合物（３００ｍｇ）を氷冷下１０％−塩酸含有メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、常温まで６時間撹拌後、溶媒を濃縮した。目的物（２５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．１６−１．２２（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｂｒ），３．９４−４．０７（４Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），６．４６−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．８９−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（８Ｈ，ｍ），８．４４（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例２３４】  ６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシルホスホン酸ジエチルエステル
2004074297.tif 000142
実施例２３２の化合物を用い参考例１２５と同様に還元し目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．８２（８Ｈ，ｍ），２．６７−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｂｒ），４．０３−４．１３（４Ｈ，ｍ），４．３２−４．３４（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２３５】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ヘキシルホスホン酸ジエチルエステル塩酸塩
2004074297.tif 000143
上記実施例２３４の化合物を実施例２３３と同様に反応させ目的物を淡褐色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．２１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５９−１．８５（８Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９１−４．０１（４Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．３９（９Ｈ，ｍ），８．０８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例２３６】２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル
2004074297.tif 000144
実施例２３１の化合物（５００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に氷冷下、ＴＭＳＩ（０．５ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝１：９、１：６、１：３、１：１、３：１）にて精製し目的物（１２０ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．６０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３８−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（９Ｈ，ｍ）．
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮＯ６ＳＰ・Ｈ２Ｏとして
Ｃ            Ｈ        Ｎ
計算値  ：    ５４．００  ５．６２  ２．５２
実測値  ：    ５４．１０  ５．３７  ２．６２
【実施例２３７】  ２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル
2004074297.tif 000145
実施例２２３の化合物を用い上記実施例２３６と同様に行い目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．７７−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３８（９Ｈ，ｍ）．
元素分析値（％）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮＯ６ＳＰとして
Ｃ          Ｈ        Ｎ
計算値  ：    ５５．０１  ５．１９  ２．６７
実測値  ：    ５４．９４  ５．２６  ２．７７
融点  ２００−２０２℃．
【実施例２３８】  ２−アミノ−５−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル］−２−ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル
2004074297.tif 000146
実施例２３６の実験を氷冷下でなく室温下で行い目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：４４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．５４−１．６２（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７５（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），６．６７−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．３４−７．３６（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値（％）：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮＯ６ＳＰ・０．５Ｈ２Ｏとして
Ｃ          Ｈ        Ｎ
計算値  ：    ４７．３２  ５．２９  ３．０７
実測値  ：    ４７．０６  ５．０７  ３．０７
融点  １８０−１８２℃．
【実施例２３９】  （＋）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル
2004074297.tif 000147
実施例２２９の化合物を実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５２２．１２５５（−１．６ｍｍｕ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．１２（３Ｈ，ｓ），１．５１−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（８Ｈ，ｍ）．
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮＯ５ＰＳ・１／２Ｈ２Ｏとして
Ｃ              Ｈ          Ｎ
計算値  ：    ５６．５５    ５．６９    ２．６４
実測値  ：    ５６．４０    ５．６０    ２．７７
［α］２２．６Ｄ＋３．２°（Ｃ＝１．０，メタノール）．
融点  ２０７−２１０℃．
【実施例２４０】  （−）−２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルペンチルホスホン酸モノエステル
実施例２２８の化合物を用い実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ＋）：５２２．１２７７（＋０．６ｍｍｕ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．１２（３Ｈ，ｓ），１．５１−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（８Ｈ，ｍ）．
［α］２３．４Ｄ−３．１°（Ｃ＝１．０，メタノール）．
融点  ２００−２０３℃．
【実施例２４１】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ヘキシルホスホン酸
2004074297.tif 000148
実施例２３４の化合物を用い実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．５６−１．７２（８Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８８−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．４０（９Ｈ，ｍ）．
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮＯ４ＰＳ・１／２Ｈ２Ｏとして
Ｃ              Ｈ          Ｎ
計算値  ：    ５８．３０    ５．８７    ２．７２
実測値  ：    ５８．２９    ５．７１    ２．８０
【実施例２４２】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−１−ヘキセニルホスホン酸
2004074297.tif 000149
実施例２３２の化合物を用い実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．５３−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８３−３．９９（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，Ｊ＝１６．５，１０．０，７．３Ｈｚ），６．８９−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．４１（９Ｈ，ｍ）．
【実施例２４３】４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−ジメトキシホスホリルオキシブタン
2004074297.tif 000150
実施例１２６の化合物とｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＣｌとを実施例１９１と同様にして反応させ得られた化合物を、実施例２２３と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：７６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８６−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．１７−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２４４】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−１−ジメトキシホスホリルオキシブタン
2004074297.tif 000151
上記実施例２４３（２．７０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ−テトラブチルアンモニウムフリオリド−ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加え、常温にて１時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製後、目的物を無色油状物（２．３０ｇ）として得た。
ＦＡＢＭＳ：６５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７１−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｂｒ），４．１７−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．３９（６Ｈ，ｍ）．
＜実施例２４５及び２４６＞
（＋）、及び（−）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−ジメトキシホスホリルオキシブタン
上記実施例２４４の化合物を高速液体クロマトギラフィー（キラルパックＡＳ−Ｈ、ヘキサン：イソプロパノール＝８：２、測定波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割した。前溶出部分から［α］２６Ｄ−６．１２°（Ｃ＝１．０，メタノール）の無色油状物（実施例２４５）、後溶出部分から［α］２７Ｄ＋５．７９°（Ｃ＝１．０，メタノール）の無色油状物（実施例２４６）を得た。
【実施例２４７】（＋）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
2004074297.tif 000152
実施例２１３の化合物を用い実施例２２３と同様に反応させ目的物を淡褐色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０１−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２４８】（−）−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ジメトキシホスホリルオキシ−２−メチルブタン
実施例２１４の化合物を用い実施例２２３と同様に反応させ目的物を淡褐色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０１−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２４９】  （＋）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブチルホスホン酸モノエステル
2004074297.tif 000153
実施例２４７の化合物を用い、実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６−ＴＦＡ）δ１．２９（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．０Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，７．３Ｈｚ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．２９−７．４０（８Ｈ，ｍ）．
［α］２５．６Ｄ＋１５．１°（Ｃ＝１．０，１０％ＴＦＡ  ｉｎ  ＤＭＳＯ）．
元素分析値（％）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮＯ５ＰＳ・２／３ＣＦ３ＣＯ２Ｈとして
Ｃ              Ｈ          Ｎ
計算値  ：    ５２．１０    ４．７８    ２．４０
実測値  ：    ５２．２９    ４．７５    ２．６８
【実施例２５０】（−）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メチルブチルホスホン酸モノエステル
実施例２４８の化合物を用い、実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ＴＦＡ）δ１．２９（３Ｈ，ｓ），１．７６−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．０Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．２９−７．４０（８Ｈ，ｍ）．
［α］２６．３Ｄ−１２．６°（Ｃ＝１．０，１０％ＴＦＡ  ｉｎ  ＤＭＳＯ）．
元素分析値（％）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮＯ５ＰＳ・１／２Ｈ２Ｏとして
Ｃ              Ｈ          Ｎ
計算値  ：    ５５．７６    ５．４６    ２．７１
実測値  ：    ５５．７７    ５．１９    ２．９７
＜実施例２５１及び２５２＞
（Ｚ）−及び（Ｅ）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フルオロ−１−ペンテニルホスホン酸ジエチルエステル
2004074297.tif 000154
実施例１２７の化合物を用い実施例１９３と同様に酸化しアルデヒド体を得た後、次の反応に利用した。ジブロモフルオロメチルリン酸ジエチル（１．４８ｍＬ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液にトリメチルクロロシラン（１．０ｍＬ）を加え−７８℃にて冷却し、１．６ｍｏｌ／Ｌ−ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１１．３ｍＬ）を滴下し、４０分攪拌した。上述したアルデヒド（３．６８ｇ）のＴＨＦ（２５．０ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下し、０℃に昇温して５時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：１）で精製し、前溶出部分からＺ体（１．７０ｇ）を黄色油状物として、後溶出部分からＥ体（６６７ｍｇ）を黄色油状として得た。
Ｚ体：実施例２５１
ＦＡＢＭＳ：６６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．８３（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．０８−６．３０（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．３９（６Ｈ，ｍ）．
Ｅ体：実施例２５２
ＦＡＢＭＳ：６６３（［Ｍ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７８（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．６０−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．８０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ），６．９３−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２５３】  （Ｚ）−３−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−１−フルオロ−１−ペンテニルホスホン酸
2004074297.tif 000155
上記実施例２５１の化合物を用い、実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳｄ６）δ１．７８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｂｒ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４７−５．６２（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９７−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−７．４０（８Ｈ，ｍ），８．６７（２Ｈ，ｂｒ）．
融点：２８５−２８８℃．
元素分析値（％）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮＯ４ＰＳ・１３／１０Ｈ２Ｏとして
Ｃ              Ｈ          Ｎ
計算値  ：    ５４．２５    ５．０５    ２．６４
実測値  ：    ５４．５４    ５．４９    ２．４４
【実施例２５４】  （Ｅ）−３−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−１−フルオロ−１−ペンテニルホスホン酸
2004074297.tif 000156
上記実施例２５２の化合物を用い、実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７９−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９８（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４３−５．６２（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３８（９Ｈ，ｍ），８．６８（２Ｈ，ｂｒ）．
融点：２８８−２９０℃．
＜実施例２５５および２５６＞
（Ｚ）−及び（Ｅ）−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フルオロ−１−ヘキセニルホスホン酸ジエチルエステル
2004074297.tif 000157
実施例１９３の化合物を用い、実施例２５１および２５２と同様に反応させ目的とするＺ体（実施例２５５）、Ｅ体（実施例２５６）を各々黄色油状物として得た。
Ｚ体：実施例２５５
ＦＡＢＭＳ：６７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１−１．３７（６Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０６−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．０１−６．１９（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．７Ｈｚ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．３９（６Ｈ，ｍ）．
Ｅ体：実施例２５６
ＦＡＢＭＳ：６７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３２−１．３７（６Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１１−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．７３−５．９０（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２５７】  ６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フルオロヘキシルホスホン酸ジエチルエステル
2004074297.tif 000158
上記実施例２５５及び２５６の化合物を用い、参考例１２３と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（６Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．２０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３５−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２−７．４３（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２５８】  ６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−１−ヘキセニルホスホン酸ジメチルエステル
2004074297.tif 000159
実施例２２６の化合物を実施例２２９の場合と同様の操作でＢｏｃ化後、実施例１９３と同様にして酸化しアルデヒドへと変換した。その後、メチレンビスホスホン酸メチルを用いて実施例２３２と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１８．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２２．６Ｈｚ），６．８０−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２５９】  ６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルヘキシルホスホン酸ジメチルエステル
2004074297.tif 000160
上記実施例２５８の化合物を参考例１２３と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２６０】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−メチルヘキシルホスホン酸
2004074297.tif 000161
上記実施例２５９の化合物を用い、実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．１６（３Ｈ，ｓ），１．２０（２Ｈ，ｂｒ），１．５０−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３ＨＺ），２．６５−２．７０（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（８Ｈ，ｍ）．
融点：１９５−１９７℃．
【実施例２６１】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−メチル−１−ヘキセニルホスホン酸
2004074297.tif 000162
実施例２５８の化合物を実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３９−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．７０（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．７７−５．９４（１Ｈ，ｍ），６．０８−６．２６（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９１−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４２（９Ｈ，ｍ），８．３９−９．２０（２Ｈ，ｂｒ）．
融点：２４３−２４５℃．
元素分析値（％）：Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦＮＯ４ＰＳ・Ｈ２Ｏとして
Ｃ              Ｈ            Ｎ
計算値  ：    ５８．２６      ５．８３      ２．６１
実測値  ：    ５７．８０      ５．３１      ２．７４
【実施例２６２】  ６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシメチルオキシメチル−１−ヘキセニルホスホン酸ジメチルエステル
2004074297.tif 000163
実施例２２２の化合物を用い、実施例２３２と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：７０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，２３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２６３】  ３−アミノ−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチル−１−ヘキセニルホスホン酸
2004074297.tif 000164
上記実施例２６２の化合物を用い、実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．４６−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５２（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．８７−５．９６（１Ｈ，ｍ），６．０３−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９５−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７−７．３９（８Ｈ，ｍ），７．８１−８．８３（２Ｈ，ｂｒ）．
融点：４４３−４４６℃．
【実施例２６４】  ６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシメチルオキシメチルヘキシルホスホン酸ジメチルエステル
2004074297.tif 000165
実施例２６２の化合物を参考例１２３と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：７０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７０−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．７３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２６５】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸
2004074297.tif 000166
上記実施例２６４の化合物を用い、実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．３６−１．７３（８Ｈ，ｍ），２．６０−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．４０（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９６−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（９Ｈ，ｍ），７．９４−８．９４（２Ｈ，ｂｒ）．
融点：１９３−１９６℃．
元素分析値（％）：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮＯ５ＰＳ・１Ｈ２Ｏとして
Ｃ              Ｈ              Ｎ
計算値  ：    ５６．３６      ６．００        ２．５３
実測値  ：    ５６．１８      ５．６１        ２．５１
【実施例２６６】５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシメチルオキシメチル−１−ペンテニルホスホン酸ジメチルエステル
2004074297.tif 000167
実施例２１９の化合物を実施例１９３と同様に酸化してアルデヒドを得た後、実施例２３２と同様にしてメチレンビスホスホン酸メチルと反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．７３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．８０−４．８５（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１８．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，２４．２Ｈｚ），６．８７−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２６７】３−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチル−１−ペンテニルホスホン酸
2004074297.tif 000168
上記実施例２６６を用いて実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．７６−１．９８（２Ｈ，ｂｒ），２．５０−２．７２（２Ｈ，ｂｒ），３．４７−３．７０（３Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．０３−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．２１−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３６（９Ｈ，ｍ），８．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
融点：２４５−２４８℃．
【実施例２６８】５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシメチルオキシメチルペンチルホスホン酸ジメチルエステル
2004074297.tif 000169
実施例２６６の化合物を用い、参考例１２３と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２６９】３−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸
2004074297.tif 000170
上記実施例２６８の化合物を用い、実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．４５−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．７５（２Ｈ，ｂｒ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．９３−９．０２（２Ｈ，ｂｒ）．
融点：２０５−２０８℃．
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮＯ５ＰＳ・Ｈ２Ｏとして
Ｃ                Ｈ              Ｎ
計算値  ：    ５５．６０      ５．７９        ２．５９
実測値  ：    ５５．２１      ５．４０        ２．６８
【実施例２７０】（＋）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル（（＋）−実施例２３７）
実施例２４５（２５０ｍｇ）を１０％塩酸−メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して一晩放置した。溶媒留去して、酢酸エチルに溶解してトリエチルアミンを加えｐＨ＝７とした。析出したトリエチルアミン塩酸塩をろ別して酢酸エチルで洗浄して、ろ液を留去して脱Ｂｏｃ体（２５０ｍｇ）を無色油状物として得た。氷冷下にて、これをアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化トリメチルシラン（２６．７μＬ）を加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（逆相シリカ，水：アセトニトリル＝９：１→６：１→３：１→１：１後にアセトニトリルのみ）にて精製し、目的物（９７ｍｇ）を無色粉末として得た。
［α］２５℃＝＋２．７７（ｃ＝１．００，ＤＭＳＯ）
ＦＡＢＭＳ：５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）δ１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（９Ｈ，ｍ）．
元素分析値（％）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮＯ６ＰＳ・Ｈ２Ｏとして
Ｃ                Ｈ              Ｎ
計算値  ：    ５３．５６      ５．２５        ２．６０
実測値  ：    ５３．２１      ５．２５        ２．４１
【実施例２７１】（−）−２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル（（−）−実施例２３７）
実施例２４６の化合物を用い、上記実施例２７０と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
［α］２５℃＝−２．６１（ｃ＝１．００，ＤＭＳＯ）．
ＦＡＢＭＳ：５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）δ１．７６−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（９Ｈ，ｍ）．
【実施例２７２】５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メトキシカルボニルアミノ−２−プロピルペンタン酸エチル
2004074297.tif 000171
プロピルマロン酸ジエチルを用い参考例２５２の化合物を実施例１９４と同様に反応させ５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−エトキシカルボニル−２−プロピルペンタン酸エチルを黄色油状物として得た後、実施例１９８と同様に加水分解しハーフエステルを得た。このハーフエステルを実施例２０２と同様にして処理し目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８９−１．０２（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．７８（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．．４０（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−７．４３（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２７３】５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−メトキシカルボニルアミノ−２−プロピルペンタン−１−オール
2004074297.tif 000172
上記実施例２７２の化合物を用い実施例７６と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６９（６Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２７４】５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピルペンタン−１−オール
2004074297.tif 000173
上記実施例２７３の化合物を用い、実施例２２６と同様に反応させ２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−プロピルペンタン−１−オールを合成後、実施例２２９と同様にしてＢｏｃ化し目的とする化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．７３（６Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６３−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
＜実施例２７５及び２７６＞
（＋）、及び（−）−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピルペンタン−１−オール
上記実施例２７４の化合物を高速液体クロマトグラフィー（キラルパックＯＤ−Ｈ、ヘキサン：エタノール＝９７：３、測定波長：ＵＶ  ２５４ｎｍ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割した。前溶出部分から無色油状物（実施例２７５）を後溶出部分から無色油状物（実施例２７６）を得た。
実施例２７５［α］２５Ｄ−１０．２°（Ｃ＝１．０８，ＣＨＣｌ３）．
実施例２７６［α］２３Ｄ＋９．４８°（Ｃ＝１．１６，ＣＨＣｌ３）．
【実施例２７７】５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピルペンタナール
2004074297.tif 000174
実施例２７４の化合物を用い、実施例１９３と同様にして反応させ目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０３−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．０２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８６−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．４１（６Ｈ，ｍ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２７８】６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−プロピル−１−ヘキセニルホスホン酸ジメチルエステル
2004074297.tif 000175
実施例２７７の化合物とメチレンビスホスホン酸メチルとを実施例２３２と同様にして反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｍ），１．５１−１．８７（６Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１７．１Ｈｚ），６．８６−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２７９】６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−プロピルヘキシルホスホン酸ジメチルエステル
2004074297.tif 000176
実施例２７８の化合物を用い参考例１２３と同様にして反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｍ），１．５１−２．０２（１０Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．７２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｂｒ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２８０】３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−プロピル−１−ヘキセニルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
2004074297.tif 000177
実施例２７８の化合物を用い実施例２３３と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．７６（６Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１７．７Ｈｚ），６．８９−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．４１（９Ｈ，ｍ），８．４７（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
＜実施例２８１及び２８２＞
（＋）、及び（−）−３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−プロピル−１−ヘキセニルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
実施例２７５を用い、順実施例２７７、実施例２７８、実施例２８０と同様な操作を順じ行い、目的物を淡黄色アモルファス  ［α］２８．２Ｄ＋２．９°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）の化合物を得た（実施例２８１）。
また実施例２７６の化合物を用いて実施例２８１と同様な操作を行い、目的物を淡黄色アモルファス  ［α］２８．１Ｄ−１．９°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）の化合物を得た（実施例２８２）。
【実施例２８３】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−プロピル−１−ヘキセニルホスホン酸
2004074297.tif 000178
実施例２７８の化合物を用い実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６９（６Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１５，２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１７．７Ｈｚ），６．８８−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．４１（９Ｈ，ｍ）．
元素分析値（％）：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮＯ４ＰＳ・２／３Ｈ２Ｏとして
Ｃ              Ｈ              Ｎ
計算値  ：    ６０．２６      ６．２０        ２．５１
実測値  ：    ６０．１１      ５．９１        ２．３２
【実施例２８４】  ３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−プロピルヘキシルホスホン酸
2004074297.tif 000179
実施例２７９の化合物を用い実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５４（８Ｈ，ｍ），１．６８−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８８−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．４１（９Ｈ，ｍ）．
元素分析値（％）：Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮＯ４ＰＳ・Ｈ２Ｏとして
Ｃ              Ｈ              Ｎ
計算値  ：    ５９．４１      ６．５９        １．８３
実測値  ：    ５９．０５      ６．１４        ２．２９
融点：１９７−１９９℃．
【実施例２８５】  ４−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−４−エトキシホスホリルメチル−２−オキサゾリジノン
2004074297.tif 000180
実施例１８８の化合物（３３０ｍｇ）を亜リン酸トリエチル（１２０μＬ）に溶解し、３時間還流攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１のち１：５）で精製し、目的物（３２０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３１−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．５９−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０６−４．１４（５Ｈ，ｍ），４．１７−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ），６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２８６】２−アミノ−５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸塩酸塩
2004074297.tif 000181
上記実施例２８５の化合物を実施例１９０と同様に反応させた後、得られた化合物を２３３と同様にして反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．５４−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，７．９Ｈｚ），７．２９−７．４１（８Ｈ，ｍ）．
融点：９８−１０１℃．
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮＯ５ＰＳ・ＨＣｌとして
Ｃ              Ｈ              Ｎ
計算値  ：    ５３．７７      ５．４１        ２．５１
実測値  ：    ５４．１８      ５．２９        ２．４９
【実施例２８７】７−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−ヘプテニルホスホン酸ジメチルエステル
2004074297.tif 000182
実施例１３０の化合物とｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＣｌとを実施例１９１と同様にして反応させ得られたシリル体を実施例１９３と同様にして酸化しアルデヒドを得た。その後、メチレンビスホスホン酸メチルとこのアルデヒドを実施例２３２と同様にして反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：７９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．３０−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１８．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２２．６Ｈｚ），６．６７−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．３９（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２８８】７−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチルヘプチルホスホン酸ジメチルエステル
2004074297.tif 000183
実施例２８７の化合物を参考例１２３と同様にして還元し、得られた化合物（１０７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＢＡＦ−テトラヒドロフラン溶液（１６０μＬ）を滴下し、常温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、目的物（４７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．２５−１．３８（６Ｈ，ｓ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２８９】３−アミノ−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチルヘプチルホスホン酸
2004074297.tif 000184
上記実施例２８８の化合物を用い実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．２２−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．５０（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，９．８Ｈｚ），７．２８−７．４０（８Ｈ，ｍ）．
融点：１８０−１８３℃．
【実施例２９０】３−アミノ−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチル−１−ヘプテニルホスホン酸
2004074297.tif 000185
実施例２８７の化合物を実施例２４４と同様の操作によって脱シリル化した後、実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．２７−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５８（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．８８−５．９７（１Ｈ，ｍ），６．０６−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（８Ｈ，ｍ）．
融点：２５８−２６０℃．
【実施例２９１】６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルヂメチルシリルオキシ−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシヘキシルホスホン酸ジエチルエステル
2004074297.tif 000186
実施例１２８の化合物とｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＣｌとを実施例１９１と同様にして反応させえられたシリル体を実施例１９３と同様にして酸化しアルデヒドを得た。得られたアルデヒドを以下のように反応させた。−７８℃にてテトラヒドロフラン（９ｍＬ）溶液に１．５８ｍｏＬ／Ｌ−ＬＤＡ−テトラヒドロフラン溶液（１．５０ｍＬ）を加え、ここへジエチルジフルオロメチルホスホネート（３７２μＬ）を１５分かけて滴下し２０分攪拌した。アルデヒド（４９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を内温−７３℃以下を保ちつつ２０分かけて滴下し、１．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（４３９ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：８５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．３３−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８２−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３３（６Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．
【実施例２９２】３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸ジエチルエステル塩酸塩
2004074297.tif 000187
上記実施例２９１の化合物を実施例２４４と同様にして脱シリル化した後、実施例２３３と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：６４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２−１．２７（６Ｈ，ｍ），１．５５−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１１（４Ｈ，ｍ），４．６８−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８８−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（８Ｈ，ｍ）．
【実施例２９３】３−アミノ−６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸
2004074297.tif 000188
上記実施例２９２の化合物を用い、実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：５８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．５５−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８４（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（８Ｈ，ｍ）．
【実施例２９４】３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−６−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ヘキシルホスホン酸ジメチルエステル
2004074297.tif 000189
実施例１４９の化合物とｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＣｌとを実施例１９１と同様にして反応させ得られたシリル体を実施例１９３と同様にして酸化しアルデヒドを得た。その後、メチレンビスホスホン酸メチルとこのアルデヒドを実施例２３２と同様にして縮合させ、ついで参考例１２３と同様にして還元し目的物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４９−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
【実施例２９５】３−アミノ−６−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
2004074297.tif 000190
上記実施例２９４の化合物を実施例２４４と同様に反応させて脱シリル化した後、実施例２３３と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．５４−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例２９６】３−アミノ−６−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸
2004074297.tif 000191
上記実施例２９５の化合物を用い、実施例２３６と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．４８−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．９Ｈｚ），７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），７．７７−８．１１（３Ｈ，ｂｒ）．
【実施例２９７】３−アミノ−６−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
2004074297.tif 000192
実施例７６の化合物を用い実施例２９４と同様に反応させ、得られた化合物を引き続き実施例２９５と同様に反応させ無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．４６−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．４０−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５４−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８６（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例２９８】２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−５−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］−１−ジメトキシホスホリルオキシペンタン
2004074297.tif 000193
実施例７６の化合物とｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＣｌとを実施例１９１と同様にして反応させ得られたシリル体を実施例２２３と同様にして反応させ目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：７４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０９−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５５（５Ｈ，ｍ）．
【実施例２９９】２−アミノ−５−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］−２−ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル
2004074297.tif 000194
上記実施例２９８の化合物（１．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＢＡＦ−テトラヒドロフラン溶液（２．０９ｍＬ）を滴下し、常温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１のち酢酸エチルのみ）で精製し、脱シリル体（１．００ｇ）を無色油状物として得た。得られた化合物（１．００ｇ）を１０％塩酸−メタノール（２０ｍＬ）溶液に溶かし、常温にて一晩放置した。溶媒を留去したのち酢酸エチルに溶解しトリエチルアミンで中和した。析出したトリエチルアミン塩酸塩をろ別し、ろ液を留去して無色油状物（１．００ｇ）を得た。氷冷下にてこの油状物をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＩ（９０５μＬ）を加え、６０分攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水：アセトニトリル＝９：１→６：１→３：１→１：１後にアセトニトリルのみ）で精製し、目的物（３８４ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５００（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．６０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３６−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ），７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６８（３Ｈ，ｍ）．
元素分析値（％）：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦ５ＮＯ５ＰＳ・１／４Ｈ２Ｏとして
Ｃ              Ｈ              Ｎ
計算値  ：    ４５．２４      ４．５０        ２．７８
実測値  ：    ４５．０５      ４．３１        ２．７２
【実施例３００】２−アミノ−５−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２−ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸モノエステル
2004074297.tif 000195
実施例１４９の化合物を用い、実施例２９８と同様に反応させ、得られた化合物を引き続き実施例２９９と同様に反応させ無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．６１（４Ｈ，ｂｒ），２．６４（２Ｈ，ｂｒ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．６９−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【実施例３０１】２−アミノ−４−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル］−２−ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル
2004074297.tif 000196
実施例２２３の化合物を用い実施例２３８と同様にして反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：４３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．７２−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．９０（２Ｈ，ｍ），６．６６−６．７８（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．３７（４Ｈ，ｍ）．
【実施例３０２】２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール
2004074297.tif 000197
参考例３２３の化合物を用い、実施例１と同様にして反応させた後、実施例７６と同様にして還元し目的物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６１（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６．７，１１．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６．７，１１．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ），６．９８−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【実施例３０３】２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［２−クロロ−４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール
2004074297.tif 000198
参考例３２４の化合物を用い、実施例１と同様にして反応させた後、実施例７６と同様にして還元し目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６０（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝７．３，１１．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝７．３，１１．６Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ＝２．５Ｈｚ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
【実施例３０４】２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオール
2004074297.tif 000199
参考例３２７の化合物を用い、実施例１と同様にして反応させた後、実施例７６と同様にして還元し目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６．７，１１．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６．７，１１．６Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３４５−７．４４（７Ｈ，ｍ）．
【実施例３０５】３−アミノ−６−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
2004074297.tif 000200
実施例３０２の化合物を用い、実施例２９４と同様に処理した後、得られた化合物を実施例２９５と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．５１−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ，８．６Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，８．６ＨｚＨｚ），７．８９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例３０６】３−アミノ−６−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−ヒドロキシメチル−１−ヘキセニルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
2004074297.tif 000201
実施例３０３の化合物を用い、実施例２８７と同様にして反応させた後、得られた化合物を実施例２４４と同様に反応させ脱シリル化した後、実施例２３３と同様に反応させ目的物をアモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．４２−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，２２．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ＝２．５Ｈｚ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２２−８．３８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例３０７】３−アミノ−６−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸ジメチルエステル塩酸塩
2004074297.tif 000202
実施例３０３の化合物を用い実施例３０５と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ：５１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．５０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７５−７．８５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例３０８】３−アミノ−５−［４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ヒドロキシメチルペンチルホスホン酸
2004074297.tif 000203
実施例３０４の化合物を用い実施例２９４と同様に反応させ得られた化合物を、実施例２９０と同様に反応させ目的物を無職粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．４７−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５４（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．５１（８Ｈ，ｍ）．
【実施例３０９】２−アミノ−４−［４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ヒドロキシメチルブチルホスホン酸モノエステル
2004074297.tif 000204
実施例３０４の化合物を用い実施例２９８と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例２９９と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８６（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４６（７Ｈ，ｍ）．
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
＜実験例１＞  ヒトＳ１Ｐ（スフィンゴシン−１−リン酸）受容体発現細胞に対する被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導試験
１０％のウシ胎児血清、及び２００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地で継代培養したヒトＳ１Ｐ受容体発現ＣＨＯ細胞（ｈＳ１Ｐ１受容体発現ＣＨＯ細胞、あるいはｈＳ１Ｐ３受容体発現ＣＨＯ細胞）を４×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで９６穴黒色クリアボトム培養プレート（コースター）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で一晩培養した。さらにＣａ２＋結合性蛍光指示薬としてＣａｌｃｉｕｍ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｋｉｔ試薬（同仁化学）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で６０分間培養した。培養後、マイクロプレート蛍光分光光度計（ＦＬＥＸ  Ｓｔａｔｉｏｎ、モレキュラーデバイス）を用いて、励起波長４８５ｎｍ、検出波長５２５ｎｍにおける蛍光強度を測定した。最終濃度の１０倍の濃度になるよう培地で調製したＳ１Ｐ、あるいは被験化合物（最終ＤＭＳＯ濃度０．１％）を蛍光測定開始１８秒後に添加し、１．５秒毎で添加後１００秒まで蛍光強度を連続測定した。測定データより最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値（蛍光増加量）を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量とＳ１Ｐを１０−６Ｍで作用させたときの蛍光増加量の差を１００％として、被験化合物の蛍光増加率（％）を算出した。これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、ＰＲＩＳＭソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いてＥＣ５０値を求めた。ＥＣ５０値≧１μｍｏｌ／Ｌについては−、１μｍｏｌ／Ｌ＞ＥＣ５０値≧０．１μｍｏｌ／Ｌについては＋、０．１μｍｏｌ／Ｌ＞ＥＣ５０値≧０．０１μｍｏｌ／Ｌについては＋＋、０．０１μｍｏｌ／Ｌ＞ＥＣ５０値については＋＋＋と表記し、表１１に示した。
2004074297.tif 000205
以上の結果から本発明化合物はヒトＳ１Ｐ受容体に作用することが認められた。
＜実験例２＞  ヒトＳ１Ｐ受容体発現細胞に対する被験化合物のＥｘｔｒａｃｅｌｌｕａｒ−Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｋｉｎａｓｅ（ＥＲＫ）活性化誘導試験
１０％のウシ胎児血清、及び２００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地で継代培養したヒトＳ１Ｐ受容体発現ＣＨＯ細胞（ｈＳ１Ｐ４受容体発現ＣＨＯ細胞）を３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで６穴細胞培養プレート（コースター）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で一晩培養した。翌日、培養プレートから培地を除去し、ウシ胎児血清を含まないＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（０．１％の脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含む）を添加して、３７℃、５％ＣＯ２条件下で一晩培養した。この培養プレートに最終濃度の１０倍の濃度になるようＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地（０．１％の脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含む）で調製したＳ１Ｐ、あるいは被験化合物（最終ＤＭＳＯ濃度０．１％）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で５分間反応させた。培地を除去し、氷冷した２００μｍｏｌ／ＬのＮａ３ＶＯ４を含むＰＢＳ（リン酸緩衝液）で細胞を洗浄した後、Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＧＴＡ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１％  β−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＦ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ４Ｏ７Ｐ３、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｃ３Ｈ７Ｏ６Ｎａ、１μｍｏｌ／Ｌ  Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ  ＬＲ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ（ロシュ））を添加して、氷上で５分間反応させて細胞を溶解した。この細胞溶解液を泳動サンプルとして、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動）により蛋白質を分離し、ＰＶＤＦ膜（Ｈｙｂｏｎｄ−Ｐ、アマシャムバイオサイエンス）に転写した。この膜を１，０００倍に希釈した抗リン酸化ＥＲＫ（ｐ４２／４４  ＭＡＰＫ）モノクローナル抗体（Ｅ１０、セルシグナリングテクノロジー）と４℃で一晩反応させた後、６，０００倍に希釈したアルカリホスファターゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体（モレキュラープローブ）と室温で１時間反応させた。ＰＶＤＦ膜を２０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、アルカリホスファターゼの蛍光基質であるＤＤＡＯ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＤｙｅＣｈｒｏｍｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔ  Ｓｔａｉｎ  Ｋｉｔ、モレキュラープローブ）を用いて蛍光染色し、バリアブルイメージアナライザー（Ｔｙｐｈｏｏｎ  ８６００、アマシャムバイオサイエンス）を用いて検出した。検出したリン酸化ＥＲＫのシグナルは、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェア（モレキュラーダイナミクス）により定量化した。溶媒を添加したときのシグナル強度とＳ１Ｐを１０−６ｍｏｌ／Ｌで添加したときのシグナル強度の差を１００％とし、被験化合物を添加したときのシグナル強度からＥＲＫ活性化率（％）を算出して、被験化合物のＥＲＫ活性化誘導作用を評価した。結果を表１２に示した。
2004074297.tif 000206
以上の結果から、本発明化合物はヒトＳ１Ｐ受容体に作用し、ＥＲＫの活性化誘導作用が認められた。
＜実験例３＞  マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、第５５巻、第３号、第５７８−５９１頁，１９９３年．に記載の方法を参考にして行った。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス６〜１６週齢（日本チャールス・リバー）から脾臓を採取した。脾臓は、ＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ）中に取り出し、スライドグラス２枚ですり潰しセルストレーナー（７０ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム−トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に浮遊した。これに最終濃度が２５μ／ｍＬとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間培養した。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に２．５×１０８個／ｍＬとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液２０μＬ（５×１０６個／匹）を、２７Ｇ針およびマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いてＣ３Ｈ／ＨｅＮ系雄性マウス６〜８週齢（日本クレア）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、ＲＰＭＩ−１６４０培地のみを注射した。４日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーＡＴ２０１型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から３日後まで、１日１回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。結果を表１３に示す。
なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。
2004074297.tif 000207
2004074297.tif 000208
【産業上の利用可能性】  上述のように、本発明は、新規なジアリールスルフィド基またはジアリールエーテル基を有するアミノホスホン酸誘導体が強力なＳ１Ｐ受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなＳ１Ｐ受容体調節作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎繊維症、肝繊維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防または治療薬として有用である。
【国際調査報告】
2004074297.tif 000216
2004074297.tif 000217