(57)【要約】下記式（３）又は（４）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイド等を、皮膚外用剤に含有させることによって、敏感肌の人の肌荒れを改善する手段を提供する。2004013084.tif 000029（但し、式中Ｒ１はアミノ基等を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組み合わせを表し、Ｒ５は炭素数１〜８のアルキル基等を表す。）2004013084.tif 000030（但し、式中Ｒ１はアミノ基等を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組み合わせを表し、Ｒ５は炭素数１〜８のアルキル基等を表す。）
2004013084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
2004013084.tif 000019
（但し、式中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有しても良い炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものであり、Ｒ’は水素原子、アシル基、又はアルキル基を表す。）
【請求項２】
下記一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
2004013084.tif 000020
（但し、式中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものであり、Ｒ’は水素原子、アシル基、又はアルキル基を表す。）
【請求項３】
一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、下記一般式（３）に表されるものであることを特徴とする，請求項１に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
2004013084.tif 000021
（但し、式中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表し、且つ、Ｒ１又はＲ２には、少なくとも１個の水酸基又はアミノ基が必ず存在するものとし、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ５は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
【請求項４】
一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、下記一般式（４）に表されるものであることを特徴とする，請求項２に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
2004013084.tif 000022
（但し、式中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ５は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
【請求項５】
一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−６−イコセン酸、又は１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸であることを特徴とする、請求項３に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
【請求項６】
一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸であることを特徴とする請求項４に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
【請求項７】
一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、下記式で表される（２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸である、請求項５に記載のスフィンゴシノイド。
2004013084.tif 000023
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩からなる、肌荒れ処置剤。
【請求項９】
肌荒れ処置が、肌荒れの予防又は改善であることを特徴とする、請求項８に記載の肌荒れ処置剤。
【請求項１０】
請求項８又は９に記載の肌荒れ処置剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【請求項１１】
請求項１〜７の何れか１項に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩を含有する、皮膚外用剤。
【請求項１２】
肌荒れの処置用であることを特徴とする、請求項１１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
化粧料であることを特徴とする、請求項１０〜１２何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１４】
下記一般式（５）に表される化合物。
2004013084.tif 000024
（但し、式中Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものを表し、Ｘは脱離基を有するメチル基又は脱離基を有するメチル基の前駆基を表す。）
【請求項１５】
一般式（５）に表される化合物が、次に示す一般式（６）に表されるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
2004013084.tif 000025
（但し、式中Ｒ６、Ｒ７、はそれぞれ独立に、水素原子及び保護基で保護されていても良い水酸基、又はＲ６とＲ７が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ８は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｙはホルミル基、アルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニル基、保護基を有してもよいヒドロキシメチル基、又はハロゲン化メチル基を表す。）
【請求項１６】
一般式（６）に表される化合物が、（Ｚ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−４−オクタデセン、又は（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセナールであることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
下記一般式（７）に表される化合物。
2004013084.tif 000026
（但し、式中Ｒ６、Ｒ７、はそれぞれ独立に、水素原子及び保護基で保護されていても良い水酸基、又はＲ６とＲ７が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ８は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１３は水素原子又はアルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニル基を表し、Ｒ１４は水素原子又は水酸基を表す。）
【請求項１８】
一般式（７）に表される化合物が、（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−エトキシカルボニル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン、（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン、又は（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシオクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジンであることを特徴とする、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
一般式（７）に表される化合物を、一般式（７）に表される化合物が保護基を有する場合には脱保護した後、加水分解して、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドを生成させることを特徴とする、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドの製造法。
【請求項２０】
一般式（５）に表される化合物と次に示す一般式（８）に表される化合物とを縮合させ、又は更に還元して、一般式（７）に表される化合物を生成させることを特徴とする、一般式（７）に表される化合物の製造法。
2004013084.tif 000027
（但し、式中Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は前記のものと同じ基を表す。）
【請求項２１】
下記（Ａ）工程を含み、任意に（Ｂ）工程及び／又は（Ｃ）工程を含む、一般式（６）に表される化合物の製造法：
（Ａ）下記一般式（９）に表される化合物と下記一般式（１０）に表される化合物とを縮合させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた縮合物を還元又は脱保護する工程
（Ｃ）工程（Ａ）又は（Ｂ）で得られた化合物をさらにハロゲン化又はハロゲン交換する工程。
2004013084.tif 000028
（但し、式中Ｒ６，Ｒ７、及びＲ８は前記のものと同じ基を表す。）
ＺＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）３Ｙ  ・・・（１０）
（但し、式中Ｙは前記のものと同じ基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。
【請求項２２】
下記（Ａ）工程と（Ｄ）工程と（Ｆ）工程とを含み、任意に（Ｂ）工程、（Ｃ）工程及び（Ｅ）工程から選択される１工程乃至は２工程以上を含む、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドの製造法：
（Ａ）一般式（９）に表される化合物と一般式（１０）に表される化合物とを縮合させる工程
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた縮合物を還元又は脱保護する工程
（Ｃ）工程（Ａ）又は（Ｂ）で得られた化合物をハロゲン化又はハロゲン交換する工程
（Ｄ）（Ａ）〜（Ｃ）の工程で得られた一般式（６）に表される化合物と一般式（８）に表される化合物とを縮合させる工程、
（Ｅ）（Ｄ）で得られた化合物を還元して一般式（７）に表される化合物を得る工程
（Ｆ）前記一般式（７）の化合物又はその脱保護体を加水分解する工程。
【請求項２３】
Ｒ１がアミノ基、Ｒ２がヒドロキシメチル基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４及びＲ７が水素、Ｒ５及びＲ８がヘキシル基、Ｒ６がターシャリーブチルジメチルシリルオキシ基、Ｒ１０及びＲ１２がエチル基、Ｒ１１がイソプロピル基、Ｒ１３がエトキシカルボニル基又はヒドロキシメチル基、Ｒ１４が水素又は水酸基、及びＹがホルミル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又はヨードメチル基である請求項１９〜２２に記載のスフィンゴシノイド又はその合成中間体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規スフィンゴシノイド及びそれを含有する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】  近年になって、肌荒れを主訴とする皮膚疾患が急増している。所謂アトピー性皮膚炎と総称されている皮膚疾患を含めると、全人口の１０％以上にも達するとも言われている。その一因としては、環境の悪化や生活ストレスの過剰負荷などが取りただされている。この様な肌荒れに対しては、古くから存在する、保湿成分の付与であるとか、油性成分を用いた閉塞による水分散逸の抑制等のスキンケア手段はあまり有効ではなく、かかる成分を含有する化粧料を塗布する行為自体が刺激となり、新たな炎症を引き起こす場合もある。この様な人は、「敏感肌」に分類され、化粧料の使用の困難な人とされている。通常この様な敏感肌の人の、肌荒れの症状の改善のためには、プレドニゾロンやデキサメタゾンなどのステロイドが有効であると言われ、それらが用いられるが、これらステロイドの奏功率も４０％前後であることが経験的に知られている。即ち、これらのステロイド剤による治療の効果が現れない場合には、この様な肌荒れについては打つ手がないと言わざるを得なかった。又、ステロイド剤の使用は、その副作用の可能性故に、厳密な医師のコントロール下で為される必要があり、その使用に於ける心理的圧迫は決して少なくないものであると言わざるを得ない。
一方、スフィンゴシンと呼ばれるアミノ基を有する長鎖アルケニル化合物は皮膚構成重要成分の一つであり、スフィンゴシンを保湿などの目的で、化粧料などの皮膚外用剤に含有させることは既に知られているが、後記一般式（１）及び（２）に表されるスフィンゴシノイド及びその塩は文献未記載の新規化合物であり、それらを皮膚外用剤に含有させることも、それが皮膚外用に投与した場合、真皮のコラーゲン線維束などの構造を変えることなく、散逸水分量を顕著に抑制することも全く知られていない。
【発明の開示】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、敏感肌の人の肌荒れを改善する手段を提供することを課題とする。
本発明者らは、敏感肌の人の肌荒れを改善する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式（１）及び（２）に表されるスフィンゴシノイドに肌荒れに対する著しい作用を見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）下記一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（２）下記一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（３）一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、下記一般式（３）に表されるものであることを特徴とする、（１）に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（４）一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、下記一般式（４）に表されるものであることを特徴とする、（２）に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（５）一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１）、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−６−イコセン酸（化合物２）、又は１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物３）であることを特徴とする、（３）に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（６）一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸（化合物４）であることを特徴とする（４）に記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩。
（７）一般式（１）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、（２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１Ｒ）である、（５）に記載のスフィンゴシノイド。
（８）（１）〜（７）の何れかに記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩からなる、肌荒れ処置剤。
（９）肌荒れ処置が、肌荒れの予防又は改善であることを特徴とする、（８）に記載の肌荒れ処置剤。
（１０）（８）又は（９）に記載の肌荒れ処置剤を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（１１）（１）〜（７）の何れかに記載のスフィンゴシノイド又は生理的に許容されるその塩を含有する、皮膚外用剤。
（１２）肌荒れの処置用であることを特徴とする、（１１）に記載の皮膚外用剤。
（１３）化粧料であることを特徴とする、（１０）〜（１２）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（１４）下記一般式（５）に表される化合物。
（１５）一般式（５）に表される化合物が、下記一般式（６）に表されるものであることを特徴とする、（１４）に記載の化合物。
（１６）一般式（６）に表される化合物が、（Ｚ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物５）、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物６）、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（化合物７）、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−４−オクタデセン（化合物８）、又は（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセナールであることを特徴とする、（１５）に記載の化合物。
（１７）下記一般式（７）に表される化合物。
（１８）一般式（７）に表される化合物が、（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−エトキシカルボニル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物９）、（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物１０）、又は（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシオクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジンであることを特徴とする、（１７）に記載の化合物。
（１９）一般式（７）に表される化合物を、一般式（７）に表される化合物が保護基を有する場合には脱保護した後、加水分解して、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドを生成させることを特徴とする、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドの製造法。
（２０）一般式（５）に表される化合物と下記一般式（８）に表される化合物とを縮合させ、又は、更に、還元して、一般式（７）に表される化合物を生成させることを特徴とする、一般式（７）に表される化合物の製造法。
（２１）下記（Ａ）工程を含み、任意に（Ｂ）工程及び／又は（Ｃ）工程を含む、一般式（６）に表される化合物の製造法：
（Ａ）下記一般式（９）に表される化合物と下記一般式（１０）に表される化合物とを縮合させる工程、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた縮合物を還元又は脱保護する工程
（Ｃ）工程（Ａ）又は（Ｂ）で得られた化合物をさらにハロゲン化又はハロゲン交換する工程。
（２２）下記（Ａ）工程と（Ｄ）工程と（Ｆ）工程とを含み、任意に（Ｂ）工程、（Ｃ）工程及び（Ｅ）工程から選択される１工程乃至は２工程以上を含む、一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドの製造法：
（Ａ）一般式（９）に表される化合物と一般式（１０）に表される化合物とを縮合させる工程
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた縮合物を還元又は脱保護する工程
（Ｃ）工程（Ａ）又は（Ｂ）で得られた化合物をハロゲン化又はハロゲン交換する工程
（Ｄ）（Ａ）〜（Ｃ）の工程で得られた一般式（６）に表される化合物と一般式（８）に表される化合物とを縮合させる工程、
（Ｅ）（Ｄ）で得られた化合物を還元して一般式（７）に表される化合物を得る工程
（Ｆ）前記一般式（７）の化合物又はその脱保護体を加水分解する工程。
（２３）Ｒ１がアミノ基、Ｒ２がヒドロキシメチル基、Ｒ３が水酸基、Ｒ４及びＲ７が水素、Ｒ５及びＲ８がヘキシル基、Ｒ６がターシャリーブチルジメチルシリルオキシ基、Ｒ１０及びＲ１２がエチル基、Ｒ１１がイソプロピル基、Ｒ１３がエトキシカルボニル基又はヒドロキシメチル基、Ｒ１４が水素又は水酸基、及びＹがホルミル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、又はヨードメチル基である（１９）〜（２２）に記載のスフィンゴシノイド又はその合成中間体の製造法。
2004013084.tif 000003
（但し、式（１）中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有しても良い炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものであり、Ｒ’は水素原子、アシル基、又はアルキル基を表す。）
2004013084.tif 000004
（但し、式（２）中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものであり、Ｒ’は水素原子、アシル基、又はアルキル基を表す。）
2004013084.tif 000005
（但し、式（３）中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有する炭素数１〜４のアルキル基を表し、且つ、Ｒ１又はＲ２には、少なくとも１個の水酸基又はアミノ基が必ず存在するものとし、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ５は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
2004013084.tif 000006
（但し、式（４）中Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ５は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
2004013084.tif 000007
（但し、式（５）中Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものを表し、Ｘは脱離基を有するメチル基、又は脱離基を有するメチル基の前駆基を表す。）
2004013084.tif 000008
（但し、式（６）中Ｒ６、Ｒ７、はそれぞれ独立に、水素原子及び保護基で保護されていても良い水酸基、又はＲ６とＲ７が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ８は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｙはホルミル基、アルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニル基、保護基を有してもよいヒドロキシメチル基、又はハロゲン化メチル基を表す。）
2004013084.tif 000009
（但し、式（７）中Ｒ６、Ｒ７、はそれぞれ独立に、水素原子及び保護基で保護されていても良い水酸基、又はＲ６とＲ７が同一である酸素原子の組合せを表し、Ｒ８は水素又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１３は水素原子又はアルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニル基を表し、Ｒ１４は水素原子又は水酸基を表す。）
2004013084.tif 000010
（但し、式（８）中Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は前記のものと同じ基を表す。）
2004013084.tif 000011
（但し、式（９）中Ｒ６，Ｒ７、及びＲ８は前記のものと同じ基を表す。）
ＺＰｈ３Ｐ（ＣＨ２）３Ｙ      ・・・（１０）
（但し、式中Ｙは前記のものと同じ基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。
【発明を実施するための最良の形態】（１）本発明のスフィンゴシノイド
本発明のスフィンゴシノイドは、上記一般式（１）又は上記一般式（２）に表される基礎構造を有する。一般式（１）又は一般式（２）において、Ｒ１は水素原子、アミノ基、又は水酸基を表し、Ｒ２は水素原子、又は水酸基を有しても良い炭素数１〜４のアルキル基を表し、好ましくは、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシエチル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ターシャリーブチル基などが例示でき、Ａは、置換基を有しても良い炭素数６〜２０の炭化水素基を表し、且つ、少なくとも２個のパイ電子を有し、前記置換基は、−ＯＲ’に表される基又はオキソ基から選択されるものであり、Ｒ’は水素原子、アシル基、又はアルキル基を表す。前記置換基の数は１〜３個が好ましい。前記アシル基又はアルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。この様な化合物の形態で特に好ましい形態としては、一般式（３）又は一般式（４）に表される化合物が例示できる。Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ基を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素原子及び水酸基、又はＲ３とＲ４が同一である酸素原子の組合せを表し、言い換えれば、Ｒ３の何れかが水素原子であり、他方が水酸基であるような組合せや、カルボニル基のような組合せであり、Ｒ５は水素又は炭素数１〜８のアルキル基、
例えば、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、シクロヘキシルメチル基等を表し、好ましくは水素、メチル基、エチル基、直鎖状のプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が例示できる。この様な基礎構造において、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基などの易反応性基が存在することから、この易反応性基を常法に従って処理し、様々な誘導体に導くことができるが、この様な基礎構造より容易に導かれる誘導体も本発明においては基礎構造を有しているものと定義する。かかる容易に導かれる誘導体としては、例えば、水酸基であれば、アルキルエーテルなどのエーテル類、アシル化体などが例示でき、カルボニル基であればケタールなどが例示でき、カルボキシル基であればアルキルエステル体、アミド体などが例示でき、アミノ基であれば、アミド体、アルキル化体などが好適に例示できる。これらは同一分子内の他の官能基との反応によって誘導されるラクトンやアミドなどでも良い。特に好ましい形態としては、一般式（３）又は一般式（４）に表されるものが例示できる。一般式（３）に表されるスフィンゴシノイドの好ましい例としては、例えば、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１）、２−アミノ−１４−ヒドロキシ−６−イコセン酸（化合物２）、又は１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物３）が好ましく例示できる。特に好ましいものとしては、（２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１Ｒ）が挙げられる。又、一般式（４）に表されるスフィンゴシノイドの好ましい例としては、例えば、２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸（化合物４）が好ましく例示できる。これらは、更に、塩基や酸と反応させて塩として用いることもできる。塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。酸との塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩などの有機酸塩、炭酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、ジメチル硫酸塩等が好ましく例示できる。
上記一般式（１）に表されるスフィンゴシノイドは、次に示す反応式（Ａ）の方法に従って製造することができる。即ち、予めＥに表される基に脱離基を導入させておき、このものと対応する基を縮合することにより製造することができる。ここで、脱離基としては、例えば、塩素、ヨウ素、臭素などのハロゲン原子、トシル基等が好ましく例示でき、中でもハロゲン原子が特に好ましい。即ち、下記一般式（ｉ）で示されるピリミジン誘導体を原料とし、これに下記一般式（ｉｉ）で示される脱離基導入体、好ましくはハライドをアルカリ存在下反応させて、下記一般式（ｉｉｉ）で示される縮合体を得、必要があれば還元し、最後に加水分解により、一般式（１）のＲ１がアミノ基である化合物を製造することができる。下記一般式（ｉｉ）に示される化合物は上記一般式（５）に示される化合物の一例である。ここで、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＡは、上記定義の通りである。Ｅは、脱離基を表し、好適にはハロゲン原子を表す。又、反応式（Ｂ）に示すように一般式（ｉｖ）で示されるエステル又はニトリルと一般式（ｉｉ）で示されるハライド等の脱離基導入体をアルカリ存在下反応させて下記一般式（ｖ）で示される縮合体を得、必要があれば還元又は脱離反応をし、最後に加水分解により、一般式（１）で示される化合物を製造することができる。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ａ、及びＥは、上記定義の通りである。Ｂは保護基を有するアミノ基又は保護基を有する水酸基を表す。ここで、保護基としては、通常アミノ基や水酸基の保護基として用いられているものであれば特段の限定はなく使用することができ、例えば、ベンジル基などのような炭化水素基、ベンゾイル基やアセチル基等のようなアシル基、ターシャリーブチルジメチルシリル基等のような置換シリル基が好ましく例示できる。Ｃは水素、炭素数１〜４のアルキル基、アルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニルアルキル（Ｃ１〜４）基、又は保護基を有するヒドロキシアルキル（Ｃ１〜４）基を表す。Ｄはアルキル（Ｃ１〜４）オキシカルボニル基又はシアノ基を表す。上記方法において、一般式（ｉｉ）で示されるハライド等の脱離基導入体は、それ自身を直接縮合させることもできるし、それをいくつかのパーツに分けてその一つをハライドとして（ｉ）又は（ｉｖ）と縮合させた後、残りのパーツを適当な増炭反応により結合させることもできる。
一般式（ｉｉ）に表されるハライドの好ましい形態は、一般式（６）のＹがハロゲン化メチルに表される化合物であり、中でも化合物８が特に好ましい。また、各反応において、カラムクロマトグラフィーや再結晶などの精製操作を用いることができる。
2004013084.tif 000012
上記一般式（２）に表されるスフィンゴシノイドは、次に示す反応式（Ｃ）の方法に従って製造することができる。即ち、前記スフィンゴシノイドは、アルデヒドと、それに対応する基を縮合することにより製造することができる。即ち、下記一般式（ｖｉ）で示されるピリミジン誘導体、又は一般式（ｉｘ）で示されるエステル又はニトリルを原料とし、これに下記一般式（ｖｉｉ）で示されるアルデヒドを塩基存在下反応させて、下記一般式（ｖｉｉ）で示される縮合体を得、最後に加水分解により、一般式（２）である化合物を製造することができる。ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａ、Ｂ、及びＤは、上記定義の通りである。上記方法において、一般式（ｖｉｉ）で示されるアルデヒドは、それ自身を直接縮合させることもできるし、それをいくつかのパーツに分けてその一つをアルデヒドとして（ｖｉ）又は（ｉｘ）と縮合させた後、残りのパーツを適当な増炭反応により結合させることもできる。また、各反応において、カラムクロマトグラフィーや再結晶などの精製操作を用いることができる。
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かくして得られる、本発明の一般式（１）又は一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドは、アトピー性皮膚炎、過敏性の敏感肌、ストレス過負荷による肌荒れ、光損傷による肌荒れなどに対して、優れた予防効果、症状が悪化するのを防ぐ治療的予防効果、症状を改善する改善効果などの肌荒れ対応効果を有するので、肌荒れ処置剤として有用である。この様な肌荒れに対して使用される一般式（１）又は一般式（２）に表される基礎構造を有するスフィンゴシノイドが、本発明に言う、本発明の肌荒れ処置剤である。本発明のスフィンゴシノイド及び／又はその塩が前記の効果を発揮するためには、皮膚外用剤の内、医薬部外品を含む化粧料においては、皮膚外用剤全量に対して、０．００００１〜１重量％含有させることが好ましい。又、皮膚外用医薬の場合には０．００１〜１０重量％が好ましい。これは、少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになる場合があるからである。加えて、医薬では化粧料に比して重篤な症状に適用されるからである。本発明の肌荒れ処置剤の特徴は極めて低用量で肌荒れ対応効果を奏することである。
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記スフィンゴシノイド及び／又は生理的に許容されるその塩を含有することを特徴とする。本発明において、皮膚外用剤とは、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く適用することができ、例えば、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬などが好ましく例示できる。特に好ましいものは化粧料である。これは、本発明のスフィンゴシノイドがスキンケア化粧料として極めて好ましい効果を有するからである。本発明の皮膚外用剤では、皮膚外用剤で使用されている剤形であれば特段の限定無く適用できる。例えば、化粧料であれば、パック剤、化粧水、乳液、クリームなどの基礎化粧料、アンダーメークアップ、コントロールカラー、ファンデーション、リップカラーなどのメークアップ化粧料、シャンプー、ボディーシャンプー、リンス、石けんなどの洗浄用の化粧科などが例示でき、この中では、その作用の面から基礎化粧料が特に好ましい。医薬であれば、軟膏、クリーム、液剤、エアゾール剤等の製剤が例示できる。用途としては、肌荒れに関する、肌荒れ対応用、アトピー性皮膚炎用などが好ましく例示できる。
本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分である本発明のスフィンゴシノイド及び／又はその塩以外に、通常化粧料、皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やセチルイソオクタネート等のエステル類、オリーブ油等のトリグリセライド類、オクタデシルアルコールやオレイルアルコール等の高級アルコール類、グリセリンや１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤類等が例示できる。これらの内、好ましい形態としては、フェノキシエタノール、ウンデシレン酸とグリセリンのエステル、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール、ヘキシレングリコールなどの抗菌成分を含有し、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類を含有しない形態である。これは、パラベン類にスティンギングと言われる、一過性の刺激発現があるためである。さらに、本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、本発明のスフィンゴシノイド以外の肌荒れ対応効果を有する成分、又は本発明のスフィンゴシノイドの効果を増強する作用を有する成分を併用してもよい。
本発明の皮膚外用剤は、上記スフィンゴシノイド及び／又はその塩と任意の成分を常法に従って処理することにより製造することができる。
【実施例】  以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】    （２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１Ｒ）の製造
以下に示す反応式（Ｄ）のスキームに従って、化合物１Ｒを製造した。
（Ｚ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物５）の合成
臭化エトキカルボニルプロピルトリフェニルホスホニウム（１６．８ｇ）及び６０％ＮａＨ（１．３ｇ）に氷水冷下、無水ＤＭＦ（約５０ｍＬ）を窒素雰囲気下でゆっくり滴下した。滴下後、室温で約１時間撹拌し、塩氷浴下、８−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）テトラデカナール（３．６４ｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。同温度で約３０分、室温で約１時間撹拌後、エーテル−氷水中に注ぎ、分層した。エーテル層をＮａＣｌａｑで２回洗浄し、脱水後濃縮した。濃縮残渣をヘキサン−酢酸エチル（２５０：１〜１００：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、（Ｚ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物５）を主成分として含む画分（１．２２ｇ，Ｙ＝２６％，Ｐｕｒｉｔｙ＝６８％  ％ｂｙ  ａｒｅａ  ｏｎ  ＧＣ，  Ｚ／Ｅ  ＝約１６／１）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ＝  ０．３（酢酸エチル−ヘキサン（１：４０））
（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物６）の合成
化合物５（１．２２ｇ）及びジフェニルジスルフィド（５９６ｍｇ）にヘキサン（約１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下及び太陽光線下で１７時間撹拌した。この反応液をヘキサン−酢酸エチル（２００：１〜１００：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いでヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（８：２）を展開液とした５％  ＡｇＮＯ３−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン酸エチル（化合物６）を主成分とする画分（９５９ｍｇ，Ｙ＝８０％，Ｅ／Ｚ＝約６／１）を無色油状物として得た。
５％  ＡｇＮＯ３−ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（７：３））呈色：Ｈ２ＳＯ４
（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（化合物７）の合成
化合物６（９５０ｍｇ）及びＣａＣｌ２（２９０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、氷水冷下、ＮａＢＨ４（１９６ｍｇ）を加えた。同温度で約１時間、室温で約４．５時間撹拌後、さらに、ＣａＣｌ２（２９０ｍｇ）及びＮａＢＨ４（１９６ｍｇ）を加え、一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌａｑ、ＮａＣｌａｑ、ＮａＨＣＯ３ａｑ、及びＮａＣｌａｑで順次洗浄し、得られた有機層を脱水後、濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２−酢酸エチル（５０：１〜２０：１）を展開液とした５％  ＡｇＮＯ３−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（化合物７）（４６４ｍｇ，  Ｙ＝  ５４％）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ＝  ０．３（酢酸エチル−ヘキサン（１：５））
５％  ＡｇＮＯ３−ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２−酢酸エチル（１０：１））呈色：Ｈ２ＳＯ４
（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−４−オクタデセン（化合物８）の合成
化合物７（４５０ｍｇ）、イミダゾール（１０８ｍｇ）、及びトリフェニルホスフィン（３５６ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、氷水冷下、ヨウ素（３７９ｍｇ）を加えた。同温度で２０分、室温で約１時間撹拌した後、その反応液を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ３ａｑ及びＮａＣｌａｑで順次洗浄した。得られた酢酸エチル層を脱水後、濃縮した。その残渣をヘキサン−酢酸エチル（１００：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヨード−４−オクタデセン（化合物８）（５４２ｍｇ，Ｙ＝９４％）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２  （ヘキサン）
（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−エトキシカルボニル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物９）の合成
２，５−ジエトキシ−３−エトキシカルボニル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（４５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、氷水冷下、６０％  ＮａＨ（６０ｍｇ）を窒素気流下で加え、同温度で１５分、室温で約１時間撹拌した。この溶液に化合物８（５３３ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）−無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液を窒素気流下で加え、室温で２時間撹拌した。その反応液をエーテル−氷水中に注ぎ、分層後、有機層をＮａＣｌａｑで２回洗浄した。得られた有機層を脱水後、濃縮し、その残渣をヘキサン−酢酸エチル（１００：０〜６０：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−エトキシカルボニル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物９）（４８６ｍｇ，Ｙ＝７０％）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５  （酢酸エチル−ヘキサン（１：１５））
（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物１０）の合成
化合物９の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に氷水冷下、１．５Ｍ  ジイソプロピルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（１．４ｍＬ）を、窒素雰囲気下で滴下した。同温度で約３時間撹拌後、その反応液をエーテル−氷−ＮＨ４Ｃｌａｑ中に注いだ。不溶物をろ別した後、分層して有機層をＮａＣｌａｑ、ＮａＨＣＯ３ａｑ、及びＮａＣｌａｑで順次洗浄した。得られた有機層を脱水後、濃縮した。その残渣をヘキサン−酢酸エチル（１５：１〜１０：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅ）−３−［１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）オクタデカ−４−エン−１−イル］−２，５−ジエトキシ−３−ヒドロキシメチル−６−（１−メチルエチル）−１，２，４，５−テトラデヒドロピペラジン（化合物１０）（３２８ｍｇ，  Ｙ＝７８％）を無色油状物として得た。
（２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１Ｒ）の合成
化合物１０（３００ｍｇ）のＴＨＦ（２．７ｍＬ）−水（０．３ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１９０ｍｇ）を加え、３０℃で一夜放置した。その反応液をＣＨＣｌ３で希釈してＮａＨＣＯ３ａｑ、ＮａＣｌａｑで順次洗浄して得られた有機層を脱水後、濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨａｑ（１．４５ｍＬ）を加え４０℃で３時間放置した。ＭｅＯＨを減圧下、留去した後、１Ｎ塩酸で中和した。生じた沈澱をろ取し、得られた沈澱をＭｅＯＨ−酢酸エチル（１：１）から２回再結晶し、（２Ｒ）−（Ｅ）−２−アミノ−１４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−イコセン酸（化合物１Ｒ）（６５ｍｇ，Ｙ＝４０％）を白色粉末として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（７０：２０：６：４））
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０（ｂｒ），３１１０（ｂｒ），２９２０，２８５０，１６１０，１５２０，１４７０，１４００，１３２０，１０７０，９６０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３），１．２７−１．４４（２２Ｈ，ｍ，ＣＨ２×１１），１．６７０（１Ｈ，ｄｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．５  ａｎｄ  １２．５Ｈｚ，ＣＨａ），１．７９０（１Ｈ，ｄｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．５  ａｎｄ  １２．５Ｈｚ，ＣＨｂ），１．９７５（２Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，＝ＣＨＣＨ２），２．０１２（２Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，＝ＣＨＣＨ２），３．４９１（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ），３．６１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨａ），３．８５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨｂ），５．３９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６  ａｎｄ  １５Ｈｚ，ＣＨ＝），５．４４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６  ａｎｄ  １５Ｈｚ，ＣＨ＝）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１４．４６，２３．７４，２４．６１，２６．８２，３０．３２，３０．５９，３０．７６，３３．１０，３３．６８，３３．７５，３８．４７，６５．８７，６７．２３，７２．４６，１３０．５４，１３２．２９，１７４．５８．
2004013084.tif 000014
【実施例２】（Ｅ）−２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸（化合物４）の製造
以下に示す反応式（Ｅ）のスキームに従って、化合物４を製造した。
（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセナール（１１）の合成
化合物７（８４０ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に無水酢酸ナトリウム（１０５ｍｇ）を加え、さらに、氷水冷下、ＰＣＣ−シリカゲル（１：１ｗ／ｗ，１０９０ｍｇ）を窒素気流下５分かけて加えた。同温度で約３０分、室温で約２時間撹拌後、反応懸濁液をＭｇＳＯ４の入ったエーテル（約５０ｍＬ）中に注ぎ、室温で撹拌した。これをろ過し、そのろ液を５％  ＫＨＳＯ４ａｑ、ＮａＣｌａｑ、ＮａＨＣＯ３ａｑ、及びＮａＣｌａｑで洗浄した。エーテル層を脱水後、濃縮し、その残渣をヘキサン及びヘキサン−エーテル（５０：１〜３０：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅ）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセナール（１１）（４６０ｍｇ，Ｙ＝５５％）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４５（酢酸エチル−ヘキサン（１：２０））
（Ｅ）−１−（３’，６’−ジエトキシ−４’−（イソプロピル）−１’Ｈ，４’Ｈ−２’，５’−ジアジル）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（１２）の合成
ビスラクチムエーテル１３（４８２ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液（１．４ｍＬ）を滴下した。０℃で１５分間撹拌後、塩化亜鉛（３０９ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、さらに１５分間撹拌した。これに−７８℃でアルデヒド１１（４５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、同条件下で１時間撹拌した。この反応溶液をリン酸緩衝液（ｐＨ７）に注ぎ、エーテルで抽出した。そのエーテル層を脱水後、濃縮した。その残渣をヘキサン及びヘキサン−酢酸エチル（５０：１〜２０：１）を展開液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｅ）−１−（３’，６’−ジエトキシ−４’−（イソプロピル）−１’Ｈ，４’Ｈ−２’，５’−ジアジル）−１２−（ターシャリーブチルジメチルシリルオキシ）−４−オクタデセン−１−オール（１２）（４８０ｍｇ，Ｙ＝７０％）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４（酢酸エチル−ヘキサン（１：１５））
（Ｅ）−２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸（４）の合成
化合物１２（３００ｍｇ）のＴＨＦ（２．７ｍＬ）−水（０．３ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１９０ｍｇ）を加え、３０℃で一夜放置した。その反応液をクロロホルムで希釈してＮａＨＣＯ３ａｑ、ＮａＣｌａｑで順次洗浄して得られた有機層を脱水後、濃縮した。その残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨａｑ（１．４５ｍＬ）を加え４０℃で３時間放置した。メタノールを減圧下、留去した後、１Ｎ塩酸で中和した。生じた沈澱をろ取し、得られた沈澱をメタノール−酢酸エチル（１：１）から再結晶し、（Ｅ）−２−アミノ−３，１４−ジヒドロキシ−６−イコセン酸（４）（６５ｍｇ，Ｙ＝４０％）を白色粉末として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（７０：２０：６：４））
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（ｂｒ），３１１０（ｂｒ），２９２０，２８５０，１６１０，１５２０，１４７０，１４００，１３２０，１０７０，９６０ｃｍ−１
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【実施例３】  化合物１Ｒについて、紫外線照射によって生じる肌荒れ改善作用を調べた。実験の条件は下記に示す。検体は８０％エタノール水溶液、化合物１Ｒの０．２％ｉｎ８０％エタノール水溶液、及び化合物１Ｒの０．０２％ｉｎ８０％エタノール水溶液の３種であった。結果は表１に示す。この表より本発明のスフィンゴシノイドである、化合物１Ｒは優れたＴＥＷＬの抑制効果があることがわか・・・（Ｅ）
使用動物：ＨＲＳ／Ｊ−Ｋｕｄ  ♀（塗布開始時１０週齢）
各群  ｎ＝５匹
検体の投与：紫外線照射前に１００μｌを１日１回７日間連続塗布投与
紫外線照射：最後の検体投与後２４時間に１００ｍＪ／ｃｍ２（２ＭＥＤ相当）の紫外線を照射
体重とＴＥＷＬ（経皮散逸水分量；単位ｇ／ｍ２／ｈ）：検体投与開始前、照射前、及び照射後７２時間に測定
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【実施例４〜７】
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧水を作成した。これらは何れも、肌荒れ改善効果に優れていた。
１，２−ペンタンジオール                        ３        重量部
グリセリン                                      ５        重量部
フェノキシエタノール                            ０．５    重量部
ＰＯＥ（２０）べヘニルエーテル                  ０．５    重量部
スフィンゴシノイド＊                            ０．００５重量部
エタノール                                      ５．９９５重量部
水                                            ８５        重量部
＊詳細は表２に記す
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【実施例８〜１１】
本発明の皮膚外用剤である、皮膚外用医薬組成物を作成した。即ち、処方成分をニーダーで練り込み、軟膏剤を得た。これらはアトピー性皮膚炎に伴う重篤な肌荒れの処置に有用であった。
スフィンゴシノイド＊＊                          １    重量部
プレドニゾロン                                  １    重量部
硫酸ゲンタマイシン                              ０．１重量部
ワセリン                                      ９７．９重量部
＊＊詳細は表３に記す。
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【産業上の利用の可能性】
本発明によれば、敏感肌の人の肌荒れを改善する手段を提供することができる。
【国際調査報告】
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