(57)【要約】一般式（Ｉ）2004111024.tif 000040［式中、Ｒ１は水素原子などを表し、Ｒ２は水素原子、−ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は低級アルキルなどを表す）などを表し、Ｒ３は低級アルキルなどを表し、Ｒ４はアリールなどを表し、Ａは−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜６の整数を表す）などを表し、Ｂは−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、低級アルキルなどを表す）などを表す］で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
2004111024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004111024.tif 000038
＜式中、
Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、
Ｒ２は水素原子または−ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表す）
を表すか、またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
Ｒ３は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、
Ｒ４は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜６の整数を表す）または式（ＩＩ）
2004111024.tif 000039
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ＺはＢと結合するＣＨまたは窒素原子を表す）を表し、
（ｉ）Ａが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１または２であるとき
Ｂは、−ＮＲ６Ｒ７｛式中、Ｒ６は水素原子または低級アルキルを表し、Ｒ７は置換低級アルキル、−ＣＯＲ８［式中、Ｒ８は置換低級アルキル（但し、トリフルオロメチルではない）、置換低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の複素環基または−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表す］を表すか、またはＲ６とＲ７が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する｝、
−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルカルバモイルまたは置換もしくは非置換の複素環カルボニルを表す）、
−ＳＲ１２（式中、Ｒ１２は前記Ｒ１１と同義である）、または
ＣＨ＝ＮＲ１３（式中、Ｒ１３はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表し、
（ｉｉ）Ａが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３〜６の整数であるとき、
Ｂは−ＮＲ１４Ｒ１５｛式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ１６［式中、Ｒ１６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは−ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、または
Ｒ１７とＲ１８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表す］または−ＳＯ２Ｒ１９［式中、Ｒ１９は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−ＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表すか、またはＲ２０とＲ２１が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表す］を表すか、またはＲ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する｝、
−ＯＲ２２（式中、Ｒ２２は前記Ｒ１１と同義である）、
−ＳＲ２３（式中、Ｒ２３は前記Ｒ１１と同義である）、または
−ＣＨ＝ＮＲ２４（式中、Ｒ２４は前記Ｒ１３と同義である）を表し、
（ｉｉｉ）Ａが式（ＩＩ）であるとき、
Ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルを表す＞
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子または低級アルキルである請求の範囲第１項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が−ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は前記と同義である）である請求の範囲第１または２項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が低級アルキルである請求の範囲第３項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチルである請求の範囲第３項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が低級アルキルである請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が置換もしくは非置換のアリールである請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４がフェニルである請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａが−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは前記と同義である）である請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎが１または２である請求の範囲第１０項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｂが−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第１１項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６が水素原子である請求の範囲第１２項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ７が−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は前記と同義である）である請求の範囲第１２または１３項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ６とＲ７が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する請求の範囲第１２項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｎが３〜６の整数である請求の範囲第１０項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｎが３である請求の範囲第１０項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｂが−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第１６または１７項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１４が水素原子である請求の範囲第１８項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１５が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第１８または１９項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１５が−ＣＯＲ１６’（式中、Ｒ１６は前記と同義である）である請求の範囲第１８または１９項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１６が置換もしくは非置換の複素環基である請求の範囲第２１項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１６が−ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲第２１項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１５が−ＳＯ２Ｒ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）である請求の範囲第１８または１９項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ａが式（ＩＩ）である請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｚが窒素原子である請求の範囲第２５項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｂが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲第２５または２６項記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求の範囲第１〜２７項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２９】
請求の範囲第１〜２７項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）阻害剤。
【請求項３０】
請求の範囲第１〜２７項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項３１】
請求の範囲第１〜２７項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＭ期キネシンＥｇ５阻害方法。
【請求項３２】
請求の範囲第１〜２７項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
【請求項３３】
Ｍ期キネシンＥｇ５阻害剤の製造のための請求の範囲第１〜２７項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲第１〜２７項のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は腫瘍の治療などに有用なチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】  臨床上重要な抗癌剤であるビンカアルカロイド類やタキサン類などの薬剤は微小管と結合し、微小管を構造ユニットとする紡錘体の機能を阻害する作用を有している。紡錘体機能は細胞分裂時（細胞周期Ｍ期）における中心体の局在や染色体の正確な分離に必須であり、その機能の阻害は、正常な細胞分裂を阻害し癌細胞に細胞死を誘導することが知られている［バイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、２６３巻、３９８ページ（１９９９年）］。
微小管はＭ期紡錘体の構成分子としてだけでなく、細胞形態の維持や細胞内物質輸送および神経線維の軸索輸送にも関わっているため、微小管作用性の抗癌剤は癌細胞に作用するだけでなく正常細胞に対しても副作用を及ぼす。例えば、微小管作用薬に特徴的な副作用として、神経線維の軸索輸送の阻害による末梢神経障害が臨床上問題となっている。したがって、微小管以外の、細胞周期Ｍ期における紡錘体機能制御に重要な分子に作用し、既存の微小管作用性抗癌剤と同様に紡錘体機能を阻害する薬剤は、既存抗癌剤に見られる微小管作用に由来する上記副作用を回避した新しい抗癌剤になると期待される。
Ｍ期キネシンはＭ期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期のＭ期進行において必須の役割を担っている。これら蛋白質は、ＡＴＰ加水分解により生じたエネルギーを利用して、微小管に沿って蛋白質を移動させる機能を有しており、一般に「分子モーター」と呼ばれる機能蛋白質の一群である。Ｍ期においては、紡錘体の伸長と維持および紡錘体極と呼ばれる構造体形成に深く関わっており、さらに紡錘体微小管に沿った染色体の移動を通して、正しい細胞分裂の進行を制御している。
Ｍ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）は、進化上保存されたサブファミリーを形成するＭ期キネシンの一つである。Ｅｇ５はホモ四量体の双極性分子であって、２本の同じ向きの微小管を架橋して＋（プラス）端方向へ移動させ、逆平行に並んだ２本の微小管の間でスライディングを起こし、微小管の−（マイナス）端同士を遠ざけることで、紡錘体極を分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている。このようなＥｇ５の機能については、抗体導入実験や特異的阻害剤を用いたヒト細胞の解析から明らかにされている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、１１５９ページ（１９９５年）；ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、１５０巻、９７５ページ（２０００年）；実験医学、１７巻、４３９ページ（１９９９年）］。
ヒトＥｇ５の遺伝子は１９９５年にクローニングされ、昆虫細胞を用いた全長のヒトＥｇ５組換え蛋白質の発現とそれを利用した機能解析が報告されている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、１１５９ページ（１９９５年）］。遺伝子はＧｅｎＢａｎｋａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ：Ｘ８５１３７、ＮＭ００４５２３、Ｕ３７４２６として公的データベースに登録されている。ヒトＥｇ５と相同性が高いアフリカツメガエル由来のＥｇ５を用いた解析［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、９６巻、９１０６ページ（１９９９年）；バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２３６５ページ（１９９６年）］と同様の手法を用い、大腸菌を用い発現させたヒトＥｇ５のＮ末端部分を利用し、Ｅｇ５に関する生化学的解析および結晶構造解析が報告されている［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、２５４９６ページ（２００１年）；ケミストリー・バイオロジー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ）、９巻、９８９ページ（２００２年）］。
ヒト正常組織におけるＥｇ５の発現は、精巣や胸腺などに限定されることが知られており、また、癌患者の組織を解析した結果より、ヒトＥｇ５は非癌部に比べ癌部において高い発現を示すことが報告されている［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、９９巻、４４６５ページ（２００２年）、ＵＳ６４１４１２１Ｂ１］。
以上のように、Ｍ期キネシンＥｇ５は新規Ｍ期作用薬の標的分子として重要であり、その阻害剤は癌などの細胞増殖制御の異常が原因となる疾患の治療剤として有望と考えられる。
ヒトＥｇ５酵素阻害活性を示す化合物としては、モナスタロール（Ｍｏｎａｓｔｒｏｌ）［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２８６巻、９７１ページ（１９９９年）］、キナゾリン誘導体（ＷＯ０１／９８２７８）、フェナチアジン誘導体（ＷＯ０２／０５７２４４）、トリフェニルメタン誘導体（ＷＯ０２／０５６８８０）、ジヒドロピリミジン誘導体（ＷＯ０２／０７９１４９，ＷＯ０２／０７９１６９）などが報告されている。
一方、チアジアゾリン誘導体として、転写因子スタット６（ＳＴＡＴ６）活性化阻害活性やインテグリンのアンタゴニスト作用を有するものが知られている（特開２０００−２２９９５９号、ＷＯ０１／５６９９４号）。また、抗菌活性、ＡＣＥ阻害活性などを有するものも知られている［ＷＯ９３／２２３１１号、特開昭６２−５３９７６号、ジャーナル・オブ・バングラディシュ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ｂａｎｇｌａｄｅｓｈ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９２年、５巻、１２７ページ］。
【発明の開示】
本発明の目的は、細胞増殖が関わる疾患の治療、例えば悪性腫瘍（乳癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、血液系の癌、膀胱癌および前立腺癌を含む尿生殖管の癌、腎癌、皮膚癌、肝癌、膵癌、子宮癌など）、再狭窄、心肥大、免疫疾患などの治療に有用なチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（３４）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
2004111024.tif 000003
＜式中、
Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、
Ｒ２は水素原子または−ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表す）
を表すか、またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
Ｒ３は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、
Ｒ４は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜６の整数を表す）または式（ＩＩ）
2004111024.tif 000004
（式中、ｍは０〜２の整数を表し、ＺはＢと結合するＣＨまたは窒素原子を表す）を表し、
（ｉ）Ａが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１または２であるとき
Ｂは、−ＮＲ６Ｒ７｛式中、Ｒ６は水素原子または低級アルキルを表し、Ｒ７は置換低級アルキル、−ＣＯＲ８［式中、Ｒ８は置換低級アルキル（但し、トリフルオロメチルではない）、置換低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の複素環基または−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ９とＲ１０が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表す］を表すか、またはＲ６とＲ７が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する｝、
−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は置換低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルカルバモイルまたは置換もしくは非置換の複素環カルボニルを表す）、
−ＳＲ１２（式中、Ｒ１２は前記Ｒ１１と同義である）、または
ＣＨ＝ＮＲ１３（式中、Ｒ１３はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表し、
（ｉｉ）Ａが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが３〜６の整数であるとき、
Ｂは−ＮＲ１４Ｒ１５｛式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ１６［式中、Ｒ１６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシまたは−ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１７とＲ１８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表す］または−ＳＯ２Ｒ１９［式中、Ｒ１９は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−ＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表すか、またはＲ２０とＲ２１が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表す］を表すか、またはＲ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する｝、
−ＯＲ２２（式中、Ｒ２２は前記Ｒ１１と同義である）、
−ＳＲ２３（式中、Ｒ２３は前記Ｒ１１と同義である）、または
−ＣＨ＝ＮＲ２４（式中、Ｒ２４は前記Ｒ１３と同義である）を表し、
（ｉｉｉ）Ａが式（ＩＩ）であるとき、
Ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルを表す＞
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２）  Ｒ１が水素原子または低級アルキルである（１）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）  Ｒ２が−ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は前記と同義である）である（１）または（２）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）  Ｒ５が低級アルキルである（３）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）  Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチルである（３）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）  Ｒ３が低級アルキルである（１）〜（５）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）  Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである（１）〜（５）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８）  Ｒ４が置換もしくは非置換のアリールである（１）〜（７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９）  Ｒ４がフェニルである（１）〜（７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）  Ａが−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは前記と同義である）である（１）〜（９）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）  ｎが１または２である（１０）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）  Ｂが−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である（１１）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）  Ｒ６が水素原子である（１２）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）  Ｒ７が−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は前記と同義である）である（１２）または（１３）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）  Ｒ６とＲ７が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（１２）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）  ｎが３〜６の整数である（１０）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）  ｎが３である（１０）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１８）  Ｂが−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ前記と同義である）である（１７）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１９）  Ｒ１４が水素原子である（１８）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２０）  Ｒ１５が置換もしくは非置換の低級アルキルである（１８）または（１９）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２１）  Ｒ１５が−ＣＯＲ１６（式中、Ｒ１６は前記と同義である）である（１８）または（１９）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２２）  Ｒ１６が置換もしくは非置換の複素環基である（２１）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２３）  Ｒ１６が−ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ前記と同義である）である（２１）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２４）  Ｒ１５が−ＳＯ２Ｒ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）である（１８）または（１９）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２５）  Ａが式（ＩＩ）である（１）〜（９）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２６）  Ｚが窒素原子である（２５）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２７）  Ｂが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである（２５）または（２６）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２８）  （１）〜（２７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２９）  （１）〜（２７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（３０）  （１）〜（２７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（３１）  （１）〜（２７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＭ期キネシンＥｇ５阻害方法。
（３２）  （１）〜（２７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
（３３）  Ｍ期キネシンＥｇ５阻害剤の製造のための（１）〜（２７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３４）  抗腫瘍剤の製造のための（１）〜（２７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルカルバモイルの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
（ｉｉｉ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。
（ｉｖ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
（ｖ）アリールおよびアリールオキシのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチルなどがあげられる。
（ｖｉ）複素環基および複素環カルボニルの複素環基部分としては、例えば脂肪族複素環基、芳香族複素環基などがあげられる。脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、具体的にはアゼチジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピラニルなどがあげられる。芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾジアゼピニル、フェノチアジニル、ベンゾピラニル、シンノリニルなどがあげられる。
（ｖｉｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基などがあげられる。該少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基は、酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもいてよく、例えば１−ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、アゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ピロリドニル、スクシンイミジル、グルタルイミジル、ピペリドニル、１，２−チアザン−２−イル、１，２−チアゼパン−２−イルなどがあげられる。
（ｖｉｉｉ）置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換シクロアルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルカルバモイル、置換ジ低級アルキルカルバモイルおよび置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜置換可能な数の、好ましくは１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル｛該置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、アミノ置換低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルコキシ置換低級アルキルアミノ、アミノ置換低級アルキルアミノ、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基
などがあげられる）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、
−ＮＲ２５Ｒ２６［式中、Ｒ２５およびＲ２６は同一または異なって、
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、
アラルキル、アリールまたは複素環基
を表すか、またはＲ２５とＲ２６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）］、
アリール、複素環基
などがあげられる｝、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
−ＮＲ２７Ｒ２８＜式中、Ｒ２７およびＲ２８は、同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、アミノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキル｛該置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）としては、例えば置換数１〜３の
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ２９（式中、ｐは１〜１５の整数を表し、Ｒ２９は水素原子または低級アルキルを表す）、
−ＮＲ３０Ｒ３１［式中、Ｒ３０およびＲ３１は、同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアロイル（該置換アロイルにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（該置換アリールオキシカルボニルにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）または
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）
を表すか、またはＲ３０とＲ３１が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）］、
−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３（式中、Ｒ３２およびＲ３３はそれぞれ前記Ｒ３０およびＲ３１と同義である）、
−ＳＯ２Ｒ３４［式中、Ｒ３４は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）または
−ＮＲ３５Ｒ３６（式中、Ｒ３５およびＲ３６はそれぞれ前記Ｒ３０およびＲ３１と同義である）
を表す］、
−Ｎ＋Ｒ３７Ｒ３８Ｒ３９Ｘ−（式中、Ｒ３７およびＲ３８は同一または異なって低級アルキルを表すか、またはＲ３７とＲ３８が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成し、Ｒ３９は低級アルキルを表し、Ｘはハロゲンを表す）
などがあげられる｝、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
−ＣＯＲ４０［式中、Ｒ４０は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環オキシ（該置換複素環オキシにおける置換基は後記置換複素環における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）
を表す］、
−ＣＯＮＲ４１Ｒ４２（式中、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ前記Ｒ３０およびＲ３１と同義である）、または
−ＳＯ２Ｒ４３［式中、Ｒ４３は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）または
−ＮＲ４４Ｒ４５（式中、Ｒ４４およびＲ４５はそれぞれ前記Ｒ３０およびＲ３１と同義である）
を表す］
を表すか、またはＲ２７とＲ２８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）
を表す＞、
−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７（式中、Ｒ４６およびＲ４７はそれぞれ前記Ｒ２７およびＲ２８と同義である）、
−ＣＯＲ４８［式中、Ｒ４８は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）
を表す］、
−ＣＯＯＲ４９（式中、Ｒ４９は前記Ｒ４８と同義である）、
−ＳＯ２Ｒ５０［式中、Ｒ５０は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）または
−ＮＲ５１Ｒ５２（式中、Ｒ５１およびＲ５２はそれぞれ前記Ｒ３０およびＲ３１と同義である）
を表す］、
−ＯＲ５３［式中、Ｒ５３は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
−ＣＯＲ５４（式中、Ｒ５４は前記Ｒ５０と同義である）、
−ＳＯ２Ｒ５５（式中、Ｒ５５は前記Ｒ５０と同義である）または
−ＳｉＲ５６Ｒ５７Ｒ５８（式中、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５８は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシを表す）
を表す］、
−ＳＲ５９（式中、Ｒ５９は前記Ｒ５３と同義である）、
−Ｎ＋Ｒ６０Ｒ６１Ｒ６２Ｘ１−（式中、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＸ１はそれぞれ前記Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＸと同義である）などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルキルアミノおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニルならびにシクロアルキルは、それぞれ前記は前記低級アルキル（ｉ）、低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）およびシクロアルキル（ｉｖ）と同義であり、ヒドロキシ置換低級アルコキシ、アミノ置換低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、アミノ置換低級アルキルアミノおよび低級アルコキシ置換低級アルキルアミノのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉ）の定義であげた基から水素原子を一つ除いたものと同義である。ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。また、ここで示したアリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルおよびアロイルのアリール部分、複素環基、複素環オキシにおける複素環基部分ならびに隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は、それぞれ前記アリール（ｖ）、複素環基（ｖｉ）および隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基（ｖｉｉ）と同義であり、ここで示したアラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分（ｉｘ）としては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。また、ハロゲン（ｘ）はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を意味する。
（ｘｉ）置換アリールおよび置換アリールオキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、メチレンジオキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基（ｄ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、アリール、複素環基
などがあげられる）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
−ＣＯＲ６３［式中、Ｒ６３は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）
を表す］、
−ＣＯＯＲ６４（式中、Ｒ６４は前記Ｒ６３と同義である）、
−ＯＲ６５［式中、Ｒ６５は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
トリ低級アルキルシリル、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）
を表す］、
−ＳＲ６６（式中、Ｒ６６は前記Ｒ６５と同義である）、
−ＮＲ６７Ｒ６８［式中、Ｒ６７およびＲ６８は、同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアロイル（該置換アロイルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）
を表すか、またはＲ６７とＲ６８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）］、
−ＣＯＮＲ６９Ｒ７０（式中、Ｒ６９およびＲ７０はそれぞれ前記Ｒ６７およびＲ６８と同義である）、
−ＳＯ２Ｒ７１［式中、Ｒ７１は、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアロイル（該置換アロイルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
−ＮＲ７２Ｒ７３（式中、Ｒ７２およびＲ７３はそれぞれ前記Ｒ６７およびＲ６８と同義である）
を表す］などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリ低級アルキルシリル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキルならびにハロゲンは、それぞれ前記低級アルキル（ｉ）、低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）およびハロゲン（ｘ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキル部分およびトリ低級アルキルシリルにおける３つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。また、ここで示したアリールおよびアロイルのアリール部分、複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基ならびにアラルキルは、それぞれ前記アリール（ｖ）、複素環基
（ｖｉ）、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基（ｖｉｉ）およびアラルキル（ｉｘ）と同義である。
（ｘｉｉ）置換複素環基、置換複素環カルボニルおよび隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記置換アリールにおける置換基（ｘｉ）の定義であげた基に加え、オキソなどがあげられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｓ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、以下の反応工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）は、公知の方法［例えばジャーナル・オブ・バングラディシュ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ｂａｎｇｌａｄｅｓｈ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、５巻、１２７ページ（１９９２年）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４５巻、１４７３ページ（１９８０年）、東独特許第２４３９３０号などに記載の方法］またはそれらに準じて、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を経て製造することができる。ここで、原料化合物である化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）は、市販品としてまたは公知の方法［例えば、新実験化学講座、１４巻、７５１ページ、丸善（１９７８年）；新実験化学講座、１４巻、１６２１ページ、丸善（１９７８年）；新実験化学講座、１４巻、１１０４ページおよび１１２０ページ、丸善（１９７８年）などに記載の方法］で、またはそれらに準じて得ることができる。
2004111024.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＢはそれぞれ前記と同義であり、Ｘ２は塩素原子または臭素原子を表す）
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が−ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は前記と同義である）であり、Ｒ３がＲ２におけるＲ５と同一である化合物（Ｉａ）は、公知の方法［例えばジャーナル・オブ・バングラディシュ・ケミカル・ソサエティ
（Ｊ．Ｂａｎｇｌａｄｅｓｈ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、５巻、１２７ページ（１９９２年）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４５巻、１４７３ページ（１９８０年）、東独特許第２４３９３０号などに記載の方法］で、またはそれらに準じて、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶａ）から化合物（Ｖａ）を経て製造することもできる。ここで、原料化合物である化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）は、市販品としてまたは公知の方法［例えば、新実験化学講座、１４巻、７５１ページ、丸善（１９７８年）；新実験化学講座、１４巻、１６２１ページ、丸善（１９７８年）；新実験化学講座、１４巻、１１０４ページおよび１１２０ページ、丸善（１９７８年）］で、またはそれらに準じて得ることができる。
2004111024.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２、ＡおよびＢはそれぞれ前記と同義である）
製造法３
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が−ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は前記と同義である）である化合物（Ｉｂ）は次の工程に従って製造することもできる。
2004111024.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ＢおよびＸ２はそれぞれ前記と同義である）
製造法１または２で得られる化合物（Ｖａ）と化合物（ＶＩＩａ）を、例えばアセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの反応に不活性な溶媒中、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどの適当な塩基の存在下、通常、−７８℃〜１００℃の間の温度で、好ましくは−１０℃〜３０℃の間の温度で、５分間〜２４時間、反応させた後、続いて化合物（ＶＩｂ）と例えばピリジンなどの適当な塩基を加え、さらに１０〜４８時間反応させることにより化合物（Ｉｂ）を得ることができる。ここで、化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩｂ）、最初に用いる適当な塩基および次に用いる適当な塩基は、化合物（Ｖａ）に対し、それぞれ好ましくは１〜５当量、１〜５当量、０．５〜２当量および１〜５当量の範囲で用いられる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が−ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は前記と同義である）であり、Ａが−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは前記と同義である）であり、Ｂがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである化合物（Ｉｃ）または（Ｉｄ）は、化合物（ＶＩＩＩ）より、製造法１〜３と同様にして製造することができる。ここで、原料化合物である化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４１巻、５９１ページ（１９９８年）、アンゲバンテ・ケミ・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、４０巻、３４５８ページ（２００１年）などに記載の方法］で、またはそれらに準じて得ることができる。
2004111024.tif 000008
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ２はそれぞれ前記と同義であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す）
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ａが−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは前記と同義である）であり、ＢがＮＨ２である化合物（Ｉｆ）は、製造法１〜４で得られる化合物（Ｉｅ）を、有機合成化学で常用される保護基の除去方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法に付すことにより製造することもできる。
2004111024.tif 000009
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＢｏｃはそれぞれ前記と同義である）
製造法６
化合物（Ｉ）のうち、Ａが−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは前記と同義である）であり、Ｂが−ＮＨＣＯＲ８（式中、Ｒ８は前記と同義である）または
−ＮＨＣＯＲ１６（式中、Ｒ１６は前記と同義である）である化合物（Ｉｇ）は、製造法１〜３または５で得られる化合物（Ｉｆ）より、次の工程に従って製造することもできる。
2004111024.tif 000010
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１００は前記と同義のＲ８またはＲ１６を表す）
化合物（Ｉｇ）は、化合物（Ｉｆ）と化合物（ＩＸ）を、例えばＤＭＦなどの反応に不活性な溶媒中、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの適当な縮合剤、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物などの適当な活性化剤の存在下、通常−７８℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＸ）、適当な縮合剤および適当な活性化剤は、化合物（Ｉｆ）に対し、それぞれ好ましくは１〜１０当量の範囲で用いられる。
製造法７
化合物（Ｉ）のうち、Ａが−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは前記と同義である）であり、ＢがＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）またはＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｘ）から、製造法１〜３と同様にして得られる化合物（ＸＩ）を経て、以下の工程により製造することもできる。ここで、原料化合物である化合物（Ｘ）は、市販品として、または公知の方法［例えば、新実験化学講座、１４巻、１０００ページ、丸善（１９７８年）などに記載の方法］で、またはそれらに準じて得ることができる。
2004111024.tif 000011
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１０１はメチル、エチルなどの低級アルキルを表し、Ｒ１０２およびＲ１０３はそれぞれ前記のＲ６およびＲ７またはＲ１４およびＲ１５と同義である）
化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩ）を、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ヘキサンなどの反応に不活性な溶媒中、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適当な還元剤の存在下、−７８℃〜１００℃の間の温度、好ましくは−７８℃〜３０℃の間の温度で、５分間〜８０時間処理することにより製造することができる。ここで、適当な還元剤は、化合物（ＸＩ）に対し、好ましくは１〜１０当量の範囲で用いられる。
化合物（ＸＩＩＩ）は、上記で得られる化合物（ＸＩＩ）を、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンなどの反応に不活性な溶媒中、例えば二クロム酸ピリジニウムなどの適当な酸化剤の存在下、−７８℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。ここで、適当な酸化剤は化合物（ＸＩＩ）に対し、好ましくは１〜１０当量の範囲で用いられる。
化合物（Ｉｈ）は、上記で得られる化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）を、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンなどの反応に不活性な溶媒中、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤と酢酸などの適当な酸の存在下、−７８℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。ここで、化合物（ＸＩＶ）、適当な酸および適当な還元剤は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、それぞれ好ましくは１〜１０当量の範囲で用いられる。
製造法８
化合物（Ｉ）のうち、Ａが−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは前記と同義である）であり、Ｂがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである化合物（Ｉｅ）は、以下の工程によっても製造することができる。
2004111024.tif 000012
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０１およびＢｏｃはそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＸＶＩ）は、製造法７と同様にして得られる化合物（ＸＶ）を、例えば１，４−ジオキサン−水などの水を含む適当な溶媒中、例えば水酸化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、−１０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。ここで、適当な塩基は、化合物（ＸＶ）に対して、０．３〜１００当量の範囲で用いられる。
化合物（Ｉｅ）は、上記で得られる化合物（ＸＶＩ）をｔｅｒｔ−ブタノール中、例えばトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、アジ化ジフェニルホスホリルと通常−７８℃〜１４０℃の間の温度、好ましくは０℃〜１２０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。ここで、適当な塩基およびアジ化ジフェニルホスホリルは、化合物（ＸＶＩ）に対して、それぞれ０．５〜１０当量および１〜１０当量の範囲で用いられる。
製造法９
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉｉ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
2004111024.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＢはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｉ）は、製造法１〜８で得られる化合物（Ｉｂ）を、適当な溶媒中、１〜２００当量の、好ましくは１〜１０当量の適当な塩基の存在下、−１０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、ヒドラジン一水和物などがあげられる。
また別法として、化合物（Ｉｉ）は、化合物（Ｉｂ）を、適当な溶媒中、１〜２００当量の適当な還元剤の存在下、必要に応じて適当な添加剤の存在下、−１０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜２４時間処理することによって製造することもできる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられ、適当な添加剤としては、例えば塩化セリウム七水和物、塩酸−酢酸ナトリウムバッファーなどがあげられる。
製造法１０
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する化合物（Ｉｋ）は、以下の工程１０−１および１０−２に従い製造することもできる。
2004111024.tif 000014
［式中、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＢはそれぞれ前記と同義であり、Ｘ３は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該複素環基は前記隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基（ｖｉｉ）と同義であり、該置換複素環基における置換基は前記複素環基における置換基（ｘｉｉ）と同義である）］
工程１０−１
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、製造法１または５〜９で得られる化合物（Ｉｊ）から、例えばケミカル・コミュニケーションズ（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、８巻、８７３ページ（１９９８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
工程１０−２
化合物（Ｉｋ）は、上記工程１０−１で得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）を、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、１〜２００当量の、好ましくは２〜５０当量の化合物（ＸＶＩＩ）と−１０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
化合物（ＶＩＩ）は、市販品として得られるか、または新実験化学講座、１４巻、１３３２ページ、丸善（１９７８年）などに記載の方法で、またはそれらに準じて得ることができる。
また別法として、化合物（Ｉｋ）のうちＲ１ａおよびＲ２ａが一緒になって−ＣＯ（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは２〜７の整数を表す）である化合物（Ｉｎ）は、以下の工程１０−３および１０−４に従い製造することもできる。
2004111024.tif 000015
（式中、ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、ＡおよびＢはそれぞれ前記と同義である）
工程１０−３
化合物（Ｉｍ）は、製造法１または５〜９で得られる化合物（Ｉｊ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要に応じ、１〜３０当量の適当な塩基の存在下、１〜３０当量の化合物（ＸＩＸ）と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ピリジン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどがあげられ、適当な塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどがあげられる。
工程１０−４
化合物（Ｉｎ）は、上記工程１０−３で得られる化合物（Ｉｍ）から、例えば新実験化学講座、１４巻、１１７４ページ、丸善（１９７８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
製造法１１
化合物（Ｉ）のうち、Ａが−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは前記と同義である）であり、ＢがＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ前記と同義である）またはＮＨＣＯＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７、Ｒ１８はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｐ）は、以下の工程１１−１および１１−２に従い製造することもできる。
2004111024.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ａｒはフェニル、ニトロ基が１〜２個置換したフェニルまたは塩素原子が１〜３個置換したフェニルを表し、Ｒ１０５およびＲ１０６はそれぞれ前記のＲ９およびＲ１０またはＲ１７およびＲ１８と同義である）
工程１１−１
化合物（Ｉｏ）は、製造法１〜３、５または９〜１０で得られる化合物（Ｉｆ）を適当な溶媒中、必要に応じ、１〜３０当量の適当な塩基の存在下、１〜３０当量のＡｒＯＣＯＣｌ（式中、Ａｒは前記と同義である）と−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ピリジン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどがあげられ、適当な塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどがあげられる。また、ＡｒＯＣＯＣｌ（式中、Ａｒは前記と同義である）としては、例えば、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸４−ニトロフェニル、クロロギ酸２−ニトロフェニル、クロロギ酸２，４−ジニトロフェニル、クロロギ酸２，４−ジクロロフェニルなどがあげられる。
工程１１−２
化合物（Ｉｐ）は、上記工程１１−１で得られる化合物（Ｉｏ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要に応じ１〜３０当量の適当な塩基の存在下、１〜２００当量の化合物ＨＮＲ１０５Ｒ１０６（式中、Ｒ１０５およびＲ１０６はそれぞれ前記と同義である）と−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ピリジン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどがあげられ、適当な塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどがあげられる。
製造法１２
化合物（Ｉ）のうち、Ａが−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは前記と同義である）であり、Ｂが−ＷＲ１１（式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１１は前記と同義である）である化合物（Ｉｔ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
2004111024.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１およびｎはそれぞれ前記と同義であり、
Ｒ１０７はメチル、エチル、イソプロピル、フェニルまたはｐ−トルイルを表し、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表す）
工程１２−１
化合物（ＸＸ）は、製造法７で得られる化合物（ＸＩＩ）を、適当な溶媒中、必要に応じ、１〜３０当量の適当な塩基の存在下、１〜３０当量のＲ１０７ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ１０７は前記と同義である）または（Ｒ１０７ＳＯ２）２Ｏ（式中、Ｒ１０７は前記と同義である）と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ピリジン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどがあげられ、適当な塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどがあげられる。
工程１２−２
化合物（Ｉｑ）は、上記工程１２−１で得られる化合物（ＸＸ）を、適当な溶媒中、必要に応じ、１〜３０当量の適当な塩基の存在下、１〜２００当量のＲ１１ＷＨ（式中、ＷおよびＲ１１はそれぞれ前記と同義である）と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ピリジン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどがあげられ、適当な塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどがあげられる。
化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡまたはＢに含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）などに記載の方法］またはそれらに準じて行うこともできる。
また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグラフィーなどの各種クロマトグラフィーなどに付して精製単離することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などが存在しうるものもあるが、本発明は、これらを含め、すべての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例（実施例）を第１表〜第８表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
2004111024.tif 000018
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次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性について試験例で説明する。
試験例１：ヒト大腸癌細胞ＨＣＴ  １１６に対する増殖阻害活性
ＨＣＴ  １１６細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−２４７）を１ｘ１０３個／ウェルの割合で９６ウェルマイクロタイタープレート（ヌンク社製、１６７００８）に分注した。該プレートを５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、２４時間培養した後、これに段階的に希釈した試験化合物を加えて合計１００ｍＬ／ウェルとし、さらに５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、７２時間培養した。この培養培地中に、ＸＴＴ｛３’−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物（Ｓｏｄｉｕｍ  ３’−［１−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ）−３，４−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ］−ｂｉｓ（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｎｉｔｒｏ）−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｈｙｄｒａｔｅ）｝標識混合液（ロシュ・ダイアグノスティックス社製、１４６５０１５）を５０μＬ／ウェルずつ分注した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、１時間培養し、マイクロプレート分光光度計（バイオラッド社製、Ｍｏｄｅｌ５５０）を用い、４９０ｎｍと６５５ｎｍでの吸光度を測定した。細胞増殖抑制活性は５０％増殖阻害濃度ＧＩ５０で示した。
ＧＩ５０の算出方法：各ウェルの４９０ｎｍでの吸光度から６５５ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を１００％とし、既知濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することにより、細胞の増殖を５０％阻害する化合物の濃度を算出し、それをＧＩ５０とした。
化合物９は増殖阻害活性を示し、そのＧＩ５０値は、６５ｎｍｏｌ／Ｌであった。また、化合物１０、５９、７６、８５、９６、１２２、１４４、１７４および１８１は１μｍｏｌ／Ｌ以下のＧＩ５０値を示した。
試験例２：Ｅｇ５酵素に対する阻害試験（１）
組換え型全長ヒトＥｇ５蛋白質の調製は文献［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、１１５９ページ（１９９５年）］を参考にして実施する。ＨｉｓタグをＮ末端に融合した全長ヒトＥｇ５を発現するバキュロウイルスをＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉ−ｐｅｒｄａ（スポドプテラ  フルギペルダ）（Ｓｆ）９昆虫細胞に感染させ、培養後、培養液を遠心して細胞沈殿物を回収する。細胞沈殿物をバッファーに懸濁し、遠心により上清を回収する。上清をニッケルアガロースカラムに通塔し、ＨｉｓタグをＮ末端に融合したＥｇ５をアフィニティー精製して部分精製標品を取得する。
Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ活性の測定は文献［エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、１３巻、７５１ページ（１９９４年）、プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８９巻、４８８４ページ（１９９２年）］を参考にして実施する。２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ  ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００μｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、５μｍｏｌ／Ｌ  パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、２５μｇ／Ｌ  チューブリン（Ｔｕｂｕｌｉｎ）（サイトスケルトン社、カタログ番号ＴＬ２３８）、および２００μｍｏｌ／Ｌ  ＭＥＳＧ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）、１Ｕ／ｍＬ  プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Ｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏ−ｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）にＥｇ５部分精製標品を加えた反応溶液を調製する。段階的に希釈をした試験化合物を含む反応溶液を９６−ウェルプレートに分注する。酵素反応は
３０℃で３０分間実施する。ＡＴＰａｓｅ活性の指標となる３６０ｎｍの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ３４０ＰＣ３８４）で測定する。Ｅｇ５存在下試験化合物非存在下での吸光度を１００％、Ｅｇ５非存在下試験化合物非存在下での吸光度を０％として相対活性を計算し、ＩＣ５０値を算出する。
上記の試験により、化合物（Ｉ）のＥｇ５酵素に対する阻害作用が確認できる。
試験例３  Ｅｇ５酵素に対する阻害試験（２）
組換え型ヒトＥｇ５モータードメイン蛋白質の調製は文献［バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２３６５ページ（１９９６年）］を参考にして実施した。ヒトＥｇ５モータードメインを発現するプラスミドを構築し、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）へ形質転換した。形質転換体を２５℃で培養し、ＯＤ６００が０．７４になった時点で、終濃度０．５ｍｍｏｌ／Ｌになるようにイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクシドを添加した。さらに、４時間培養後、培養液を遠心して菌体を回収した。菌体をバッファーに懸濁し、超音波破砕後、遠心により上清を回収した。上清を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製し、部分精製標品を取得した。さらに、部分精製標品をゲルろ過カラムクロマトグラフィーにより精製し、最終精製標品を取得した。
Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ活性の測定は文献［エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、１３巻、７５１ページ（１９９４年）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８９巻、４８８４ページ（１９９２年）］を参考にして実施した。次の２種類の溶液を用意した。２５ｍｍｏｌ／ＬピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌジチオトレイトール（ＤＴＴ）、５μｍｏｌ／Ｌ  パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、１６７μｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、４１．７μｇ／ｍＬチューブリン（Ｔｕｂｕｌｉｎ）（サイトスケルトン社、カタログ番号ＴＬ２３８）、３３３μｍｏｌ／Ｌ  ＭＥＳＧ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）、１．６７Ｕ／ｍＬプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Ｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）（モレキュラープローブ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）および１．３３μｇ／ｍＬヒトＥｇ５モータードメイン精製標品から構成される溶液Ａを調製した。２５ｍｍｏｌ／ＬピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌジチオトレイトール（ＤＴＴ）、５μｍｏｌ／Ｌパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）および２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＡＴＰから構成される溶液Ｂを調製した。溶液Ａを９６−ウェルプレートに各ウェル４５μＬずつ分注した。溶液Ｂを用いて、試験化合物を段階的に希釈した。希釈された試験化合物溶液各３０μＬを、先の９６−ウェルプレート内に分注された溶液Ａと混合し、酵素反応を開始した。酵素反応は３０℃で３０分間実施した。ＡＴＰａｓｅ活性の指標となる３６０ｎｍでの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ＰＣ３８４）で測定した。Ｅｇ５存在下、試験化合物非存在下での吸光度を１００％、Ｅｇ５非存在下、試験化合物非存在下の吸光度を０％として相対活性を計算し、ＩＣ５０値を算出した。
化合物３、９、２３、２９、５９、７３、７６、８３、８５、８８、９０、９６、１２２、１４４および１８１は濃度依存的にＥｇ５のＡＴＰａｓｅ活性を阻害し、そのＩＣ５０値は５μｍｏｌ／Ｌ以下であった。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人一人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを一日一回ないし数回投与するか、または１日１〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、実施例、参考例および製剤例により、本発明を詳細に説明する。
実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）は、２７０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
実施例１（化合物１）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（５１．３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６０ｍＬ，０．８０４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５８０ｍＬ，０．６６５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）より、化合物１（５５．５ｍｇ，９１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２（化合物２）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（５０．３ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４４０ｍＬ，０．７６９ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．０４００ｍＬ，０．６６３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）より、化合物２（２４．５ｍｇ，４４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３（化合物３）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（５０．４ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４４０ｍＬ，０．７６９ｍｍｏｌ）、２−エトキシエチルアミン（０．０６８０ｍＬ，０．６４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）より、化合物３（４６．９ｍｇ，７９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４（化合物４）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（５１．１ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６０ｍＬ，０．８０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．０８３０ｍＬ，０．６６１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）より、化合物４（１８．５ｍｇ，２９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５（化合物５）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（５３．１ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４７０ｍＬ，０．８２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０８９０ｍＬ，０．６８４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４８ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）より、化合物５（６１．２ｍｇ，８９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６（化合物６）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（５２．０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６０ｍＬ，０．８０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０．０９４０ｍＬ，０．６６９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）より、化合物６（３６．９ｍｇ，５６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７（化合物７）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（５４．５ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８００ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエチレンジアミン（０．０７４０ｍＬ，０．７０３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）より、化合物７（２９．７ｍｇ，４６％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８（化合物８）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（５４．５ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８００ｍＬ，１．４００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０８８０ｍＬ，０．６９９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）より、化合物８（２２．９ｍｇ，３４％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９（化合物９）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（４８．３ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４８０ｍＬ，０．８３９ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（０．０８７０ｍＬ，０．６２０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）より、化合物９（４９．１ｍｇ，７７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０（化合物１０）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（５０．７ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４５０ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）、３−エトキシプロピルアミン（０．０７８０ｍＬ，０．６５１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）より、化合物
１０（５４．６ｍｇ，８８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１（化合物１１）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（５０．９ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４５０ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロピルアミン（０．０６７０ｍＬ，０．６５７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，０．６１１ｍｍｏｌ）より、化合物１１（４８．８ｍｇ，８１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２（化合物１２）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（１０１ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９００ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−プロパノール（０．１００ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）より、化合物１２（８７．１ｍｇ，７５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３（化合物１３）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（１０２ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９００ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（０．１３１ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）より、化合物１３（８５．４ｍｇ，６８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４（化合物１４）
参考例４と同様にして、参考例３で得られる化合物ｃ（５０．３ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４５０ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（０．０５７０ｍＬ，０．６５６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）より、化合物１４（５０．３ｍｇ，８７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５（化合物１５）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（６９．０ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５８７ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン（０．０７０３ｍＬ，０．８５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８７ｍｇ，０．８８２ｍｍｏｌ）より、化合物１５（２９．３ｍｇ，３８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６（化合物１６）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（６６．５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５８７ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．０８８６ｍＬ，０．８５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）より、化合物１６（４７．４ｍｇ，６２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７（化合物１７）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５１．６ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７３０ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエチレンジアミン（０．０６７０ｍＬ，０．６３６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）より、化合物１７（２３．６ｍｇ，３９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８（化合物１８）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５２．５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７４０ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０．０９１０ｍＬ，０．６４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）より、化合物１８（５０．５ｍｇ，７７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９（化合物１９）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５１．２ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４４０ｍＬ，０．７６９ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．０３８０ｍＬ，０．６３０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）より、化合物１９（２０．３ｍｇ，３６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０（化合物２０）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５１．８ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４４０ｍＬ，０．７５８ｍｍｏｌ）、２−エトキシエチルアミン（０．０６７０ｍＬ，０．６３９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）より、化合物２０（４１．５ｍｇ，６８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１（化合物２１）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５１．４ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４４０ｍＬ，０．７５８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０５３０ｍＬ，０．６３６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）より、化合物２１（５５．７ｍｇ，９６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２（化合物２２）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５１．７ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４４０ｍＬ，０．７５８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５６０ｍＬ，０．６４２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）より、化合物２２（５５．２ｍｇ，９１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３（化合物２３）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５７．６ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５８７ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）、メチルアミンの４０％メタノール溶液（０．０８３８ｍＬ，０．８５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７６ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）より、化合物２３（３１．４ｍｇ，５２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４（化合物２４）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５８．０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５８７ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）、エチルアミンの７０％水溶液（０．０７０７ｍＬ，０．８５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）より、化合物２４（３８．２ｍｇ，６１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２５（化合物２５）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５２．１ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５８７ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）、２−アミノプロパン（０．０７２８ｍＬ，０．８５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）より、化合物２５（４６．５ｍｇ，８１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６（化合物２６）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５５．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８００ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０８８０ｍＬ，０．６９９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３７ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）より、化合物２６（２４．４ｍｇ，３７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７（化合物２７）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５３．５ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８００ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０７８０ｍＬ，０．７１１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）より、化合物２７（４０．３ｍｇ，６４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２８（化合物２８）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５３．３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５００ｍＬ，０．８７３ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリドン（０．０９３０ｍＬ，０．６６３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）より、化合物２８（５６．３ｍｇ，８０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９（化合物２９）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５０．７ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５００ｍＬ，０．８７３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−プロパノール（０．０４８０ｍＬ，０．６２８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）より、化合物２９（３８．３ｍｇ，６６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０（化合物３０）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５０．６ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５００ｍＬ，０．８７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルエチレンジアミン（８０．０ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）より、化合物３０（３０．３ｍｇ，４９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３１（化合物３１）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５０．１ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５００ｍＬ，０．８７３ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（０．０６３０ｍＬ，０．６２８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）より、化合物３１（４４．６ｍｇ，７３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３２】  参考例４と同様にして、参考例１１で得られた化合物ｊ（２９．４ｍｇ，０．０７０４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４５０ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン（０．０５３８ｍＬ，０．６５４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）より、化合物３２（３０．０ｍｇ，９３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９（Ｍ−Ｈ）−．
実施例３３（化合物３３）
参考例４と同様にして、参考例１１で得られる化合物ｊ（５０．８ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４２０ｍＬ，０．７３４ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．０６３０ｍＬ，０．６０９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）より、化合物３３（２８．５ｍｇ，４９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４（化合物３４）
参考例４と同様にして、参考例１１で得られる化合物ｊ（５１．０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４２０ｍＬ，０．７３４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５３０ｍＬ，０．６０８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）より、化合物３４（４８．８ｍｇ，８２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５（化合物３５）
参考例４と同様にして、参考例１１で得られる化合物ｊ（４５．０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３７０ｍＬ，０．６３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０．０７６０ｍＬ，０．５４１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７．０ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）より、化合物３５（２３．３ｍｇ，４２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６（化合物３６）
参考例１３で得られた化合物ｍのトリフルオロ酢酸塩（１１６ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（１２７ｍｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１００ｍＬ，０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製することにより、化合物３６（９３．３ｍｇ，７５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７（化合物３７）
化合物３６（７９．０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した後、反応液を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝１００／１０／１）で精製することにより、化合物３７（６１．０ｍｇ，９１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８（化合物３８）
化合物３７（４３．６ｍｇ，０．０９７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（２６．６ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０３６８ｍＬ，０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製することにより、化合物３８（１２．７ｍｇ，２７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８（Ｍ−Ｈ）−．
実施例３９（化合物３９）
実施例３６と同様にして、参考例１３で得られる化合物ｍのトリフルオロ酢酸塩（１０７ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１４８ｍｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物３９（１４０ｍｇ，１００％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７２（Ｍ−Ｈ）−．
実施例４０（化合物４０）
実施例３７と同様にして、化合物３９（１１４ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物４０（７６．９ｍｇ，８２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１（化合物４１）
実施例３６と同様にして、参考例１３で得られる化合物ｍのトリフルオロ酢酸塩（１０７ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（１３０ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物４１（１１０ｍｇ，９２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６（Ｍ−Ｈ）−．
実施例４２（化合物４２および４３）
実施例３７と同様にして、化合物４１（７５．７ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物４２（２７．９ｍｇ，４５％）および４３（２５．１ｍｇ，４１％）をジアステレオマーとして得た。
化合物４２  ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４３  ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３（化合物４４）
実施例３６と同様にして、参考例１３で得られる化合物ｍのトリフルオロ酢酸塩（１０７ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルグリシン（１３８ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物４４（１０６ｍｇ，８８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６（Ｍ−Ｈ）−．
実施例４４（化合物４５）
実施例３７と同様にして、化合物４４（７７．８ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物４５（６１．４ｍｇ，９７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５（化合物４６）
実施例３６と同様にして、参考例１３で得られる化合物ｍのトリフルオロ酢酸塩（１０７ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（１２１ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物４６（５８．９ｍｇ，５１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２（Ｍ−Ｈ）−．
実施例４６（化合物４７）
実施例３７と同様にして、化合物４６（３９．８ｍｇ，０．０７５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物４７（３６．６ｍｇ，１００％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７（化合物４８）
実施例３６と同様にして、参考例１３で得られる化合物ｍのトリフルオロ酢酸塩（１０７ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（８０．１ｍｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物４８（６８．７ｍｇ，６８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０（Ｍ−Ｈ）−．
実施例４８（化合物４９）
実施例３６と同様にして、参考例１３で得られる化合物ｍのトリフルオロ酢酸塩（１０１ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルグリシン（１１２ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物４９（８７．１ｍｇ，８９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４（Ｍ−Ｈ）−．
実施例４９（化合物５０）
実施例３６と同様にして、参考例１３で得られた化合物ｍのトリフルオロ酢酸塩（１０７ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−γ−アミノ酪酸（１２９ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物５０（４４．４ｍｇ，３６％）を得た。
実施例５０（化合物５１）
実施例４０と同様にして、実施例４９で得られた化合物５０（３６．０ｍｇ，０．０６４０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）より、化合物５１（１８．０ｍｇ，６１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１（化合物５２）
実施例３６と同様にして、参考例１５で得られた化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（１０５ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（１２２ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物５２（８７．５ｍｇ，７５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２（化合物５３）
実施例３７と同様にして、実施例５１で得られた化合物５２（６７．９ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物５３のトリフルオロ酢酸塩（５９．７ｍｇ，８６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３（化合物５４）
実施例３６と同様にして、参考例１５で得られた化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（１０３ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（１１６ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物５４（８０．５ｍｇ，７２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４（化合物５５）
実施例３７と同様にして、実施例５３で得られた化合物５４（６７．６ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物５５（５２．０ｍｇ，９４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５（化合物５６）
実施例３６と同様にして、参考例１５で得られた化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（１０１ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（１２８ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物５６（６６．３ｍｇ，５９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０（Ｍ−Ｈ）−．
実施例５６（化合物５７）
実施例３７と同様にして、実施例５５で得られた化合物５６（５４．３ｍｇ，０．０９７０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物５７（３７．２ｍｇ，８３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５７（化合物５８）
実施例３６と同様にして、参考例１５で得られた化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（１０２ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１４０ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物５８（９４．７ｍｇ，８２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５８（化合物５９）
実施例３７と同様にして、実施例５７で得られた化合物５８（７０．５ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物５９（５１．２ｍｇ，８８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５９（化合物６０）
実施例３６と同様にして、参考例１５で得られた化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（１０４ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７３．３ｍｇ，０．７１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物６０（７６．４ｍｇ，７８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６０（化合物６１）
実施例３６と同様にして、参考例１５で得られた化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（１０２ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルグリシン（１２２ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物６１（７５．４ｍｇ，６６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１（化合物６２）
実施例３７と同様にして、実施例６０で得られた化合物６１（６１．８ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物６２（４５．９ｍｇ，９０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６２（化合物６３）
実施例３６と同様にして、参考例１５で得られた化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（１０３ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）、３−ピペリジノプロピオン酸（１０３ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９９ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物６３（７５．１ｍｇ，６９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６３（化合物６４）
実施例３６と同様にして、参考例１５で得られた化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（１０２ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−アミノ酪酸（１１９ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物６４（６１．３ｍｇ，６０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６４（化合物６５）
実施例３６と同様にして、参考例１５で得られた化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（１０３ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）、メトキシ酢酸（０．０５００ｍＬ，０．６５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９２ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物６５（６３．８ｍｇ，６７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６５（化合物６６）
実施例３６と同様にして、参考例１５で得られた化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（１１３ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルグリシン（１０１ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物６６（７１．５ｍｇ，６５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８（Ｍ−Ｈ）−．
実施例６６（化合物６７）
実施例３６と同様にして、参考例１８で得られた化合物ｒの塩酸塩（７７．０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１０８ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物６７（１０８ｍｇ，１００％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６７（化合物６８）
実施例３７と同様にして、実施例６６で得られた化合物６７（９１．６ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物６８（７０．９ｍｇ，９３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６８（化合物６９）
実施例３６と同様にして、参考例１８で得られた化合物ｒの塩酸塩（７４．４ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（９４．９ｍｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物６９（８１．５ｍｇ，１００％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６９（化合物７０）
実施例３６と同様にして、参考例１８で得られた化合物ｒの塩酸塩（７５．８ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルグリシン（９５．０ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）および１−エチ
ル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物７０（１０３ｍｇ，１００％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７０（化合物７１）
実施例３７と同様にして、実施例６９で得られた化合物７０（８６．２ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物７１（６４．０ｍｇ，９０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７１（化合物７２）
実施例３６と同様にして、参考例１８で得られた化合物ｒの塩酸塩（７６．８ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（９７．７ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）より、化合物７２（９６．９ｍｇ，９９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７２（化合物７３）
実施例３７と同様にして、実施例７１で得られた化合物７２（８０．９ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）より、化合物７３（６１．１ｍｇ，９２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７３（化合物７４）
実施例３８と同様にして、参考例１８で得られた化合物ｒの塩酸塩（５０．３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３３．７ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０５００ｍＬ，０．５２９ｍｍｏｌ）より、化合物７４（４５．６ｍｇ，９０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ））＋．
実施例７４（化合物７５）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（５１．３ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４４０ｍＬ，０．７６９ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（０．０７１０ｍＬ，０．６３５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）より、化合物７５（５２．４ｍｇ，８５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７５（化合物７６）
参考例４と同様にして、実施例８で得られる化合物ｇ（８６．０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７３０ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１００ｍｇ，１．１０２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０２ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）より、化合物７６（１８．０ｍｇ，１８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７６（化合物７７）
参考例４と同様にして、実施例８で得られる化合物ｇ（８１．４ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７３０ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（８８．２ｍｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０２ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）より、化合物７７（２１．９ｍｇ，２３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７７（化合物７８）
工程１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−γ−アミノブチル酸（１０ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１４．３ｇ，５９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．２ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）プロパン（９．５５ｇ，８０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２
上記で得られた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）プロパンをＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、−１０℃でイソプロピルマグネシウムクロライドの２．０ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液（１８．４ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間攪拌した。次いで、フェニルマグネシウムクロライドの２．０ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液（２１．３ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸（５．６ｍＬ）を加え減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→４／１）で精製することにより、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチロフェノン（３．９５ｇ，３９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３
上記で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチロフェノンをメタノール（８０ｍＬ）および蒸留水（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。この溶液にチオセミカルバジド塩酸塩（３．８０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン−ジエチルエーテルでリスラリーすることにより、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチロフェノン＝チオセミカルバゾン（３．８６ｇ，７６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４
上記で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチロフェノン＝チオセミカルバゾン（１．６９ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３．３０ｍＬ，４０．２ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（３．１ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、参考例１７に記載の化合物ｑ（２．０２ｇ，８０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５
上記で得られた化合物ｑ（０．６７４ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に溶解した。室温で３０分間攪拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルでリスラリーすることにより、参考例１８に記載の化合物ｒの塩酸塩（５７４ｍｇ，９８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６
上記で得られた化合物ｒの塩酸塩（４５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。次いで、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．７４ｍＬ，７．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２→１／１）で精製することにより、化合物７８（１６９ｍｇ，３４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７８（化合物７９）
実施例７７で得られる化合物７８（４９０ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（８０８ｍｇ，９．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝９０／１０／０．１）で精製した。得られた粗生成物を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）およびジエチルエーテルでリスラリーすることにより化合物７９（２０６ｍｇ，３６％）を塩酸塩として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７９（化合物８０）
実施例７７で得られる化合物７８（５０５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液（１００ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝６／１／０．３５）で精製した。得られた無色粉末を１０％塩化水素−メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、生じた結晶を濾取し、乾燥することにより、化合物８０（２３５ｍｇ，４３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８０（化合物８１）
参考例１７で得られる化合物ｑ（０．８１ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１ｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝３，１２ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５分間攪拌した。反応液に酢酸（２．７ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、化合物８１（３２３ｍｇ，４８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８１（化合物８２）
実施例８０で得られた化合物８１（３２３ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．２３０ｍＬ，２．６９ｍｍｏｌ）および５−ブロモバレリルクロライド（０．２０６ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．３１５ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製することにより、化合物８２（０．３８６ｇ，９９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８２（化合物８３）
実施例７７の工程５と同様にして、実施例８１で得られた化合物８２（０．３８６ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）より、化合物８３（０．２１７ｇ，６４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８３（化合物８４）
実施例７７の工程６と同様にして、実施例８２で得られた化合物８３（１８５ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９０ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．０６６ｍＬ，０．６３２ｍｍｏｌ）より、化合物８４（０．２０５ｍｇ，９９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８４（化合物８５）
実施例７８と同様にして、実施例８３で得られた化合物８４（０．２０５ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．３４８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）より、化合物８５（０．１７７ｍｇ，７７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８５（化合物８６）
実施例７７の工程３で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチロフェノン＝チオセミカルバゾン（０．９６８ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１．７ｍＬ，２０．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．９ｍＬ，２０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（３０ｍＬ）およびヒドラジン・１水和物（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルでリスラリーすることにより、化合物８６（０．９１０ｍｇ，５９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８６（化合物８７）
実施例８５で得られた化合物８６（０．３３４ｇ，０．８８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．３７６ｍＬ，４．４１ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（０．３２６ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に塩酸を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２→１／１）で精製することにより、化合物８７（０．３２７ｇ，８０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８７（化合物８８）
実施例７７の工程５と同様にして、実施例８６で得られた化合物８７（３２７ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液より、化合物８８（２１４ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４５（ｍ，５Ｈ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８８（化合物８９）
実施例８５で得られた化合物８６（２９９ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．２０２ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチリルクロライド（０．２３０ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。次いで、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．３２４ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→２／３）で精製することにより、化合物８９（０．２６５ｇ，７５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８９（化合物９０）
実施例７７の工程５と同様にして、実施例８８で得られた化合物８９（０．２６５ｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）より、化合物９０（０．１９５ｇ，８６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９０（化合物９１）
実施例８１と同様にして、実施例８５で得られた化合物８６（２７４ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１８５ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）、５−ブロモバレリルクロライド（０．２４２ｍＬ，１．８１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．３２４ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）より、化合物９１（０．２６７ｇ，８０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９１（化合物９２）
実施例７７の工程５と同様にして、実施例９０で得られた化合物９１（０．２６７ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）より、化合物９２（０．１８１ｇ，７９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９２（化合物９３）
ピロール（０．０１５３ｍＬ，０．２２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１１．１ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、参考例１９で得られた化合物ｓ（３０．５ｍｇ，０．０６３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製することにより、化合物９３（０．００５４ｇ，１９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９３（化合物９４）
実施例９２と同様にして、参考例１９で得られた化合物ｓ（３３．２ｍｇ，０．０６８６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１９．１ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１１．１ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）、より、化合物９４（１２．４ｍｇ，４０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９４（化合物９５）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（５０．０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９０ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）、２−ピコリルアミン（０．０６５０ｍＬ，０．９６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）より、化合物９５（４２．５ｍｇ，６９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９５（化合物９６）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（５０．６ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４５０ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）、３−ピコリルアミン（０．０６５０ｍＬ，０．９６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）より、化合物９６（５６．０ｍｇ，９０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９６（化合物９７）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９０ｍＬ，１．５７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（１５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）より、化合物９７（５０ｍｇ，４０％）得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９７（化合物９８）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（１０１ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９００ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（１３８ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）より、化合物９８（９６．７ｍｇ，８０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９８（化合物９９）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（１０２ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９０ｍＬ，１．５７２ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）ピリジン（１３６ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）より、化合物９９（９６．８ｍｇ，７７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９９（化合物１００）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（４９０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４２０ｍＬ，７．３４ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２−オン（６０６ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）より、化合物１００（５６３ｍｇ，９５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１００（化合物１０１）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９００ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（１５９ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）より、化合物１０１（１１０ｍｇ，８５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０１（化合物１０２）
参考例４と同様にして、参考例２２で得られた化合物ｖ（０．２４９ｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２４０ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．２４３ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５６２ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）より、化合物１０２（０．２３６ｇ，８２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０２（化合物１０３）
実施例１０１で得られた化合物１０２（３４．３ｍｇ，０．０７９３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、塩化セリウム（ＩＩＩ）・７水和物（２９．５ｍｇ，０．０７９３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（３０．０ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製することにより、化合物１０３（１５．１ｍｇ，５２％）を得た。
実施例１０３（化合物１０４）
実施例１０２で得られた化合物１０３（１５．１ｍｇ，０．０４１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ピリジン（０．０１２８ｍＬ，０．１５０ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（０．０１４ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製することにより、化合物１０４（９．２０ｍｇ，５０％）を得た。
ＡＰ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０４（化合物１０５）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（５０．１ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４５０ｍＬ，０．７８５ｍｍｏｌ）、４−エチルアミノメチルピリジン（８４．４ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）より、化合物１０５（５１．４ｍｇ，７９％）を得た。
ＡＰ−Ｍｓ  ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０５（化合物１０６）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．０５０２ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４５ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルイソプロピルアミン（０．０５４２ｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０５ｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）より、化合物１０６（０．０４３５ｇ，７４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０６（化合物１０７）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．０７１０ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６２ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）、２−（エチルアミノ）エタノール（０．０７８４ｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４９ｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）より、化合物１０７（０．０５７２ｇ，６８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０７（化合物１０８）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．０７５０ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６５ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）、ジエタノールアミン（０．０９７８ｇ，０．９３０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５８ｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）より、化合物１０８（０．０７０８ｇ，７７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋）＋．
実施例１０８（化合物１０９）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．０９８５ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９０ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０７００ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０７ｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）より、化合物１０９（０．０７７２ｇ，７１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）＋．
実施例１０９（化合物１１０）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．０５１６ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４５０ｍＬ，０．７８５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノエチルメチルアミン（０．０６５４ｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０９ｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）より、化合物１１０（０．０５２３ｇ，８２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１０（化合物１１１）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．０５０７ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４５ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．０６３７ｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０７ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）より、化合物１１１（０．０１３３ｇ，２２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１１（化合物１１２）
実施例１０８で得られた化合物１０９（０．０４５２ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２．０ｍＬ）に溶解し、アセトアルデヒド（０．０２２５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３８ｍＬ，０．６６４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５２ｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、化合物１１２（０．０２８３ｇ，５９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１２（化合物１１３）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．０７６０ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６５ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．１２２ｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５９ｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）より、化合物１１３（０．０６７３ｇ，６９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１３（化合物１１４）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．０７５０ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６５ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．１２１ｇ，０．９３０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５７ｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）より、化合物１１４（０．０７０２ｇ，７３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１４（化合物１１５）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．０７４８ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６５ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）、２−（イソプロピルアミノ）エタノール（０．０９５４ｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５７ｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）より、化合物１１５（０．０６２６ｇ，６９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１５（化合物１１６）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．０７６０ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６５ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）、１−メチルホモピペラジン（０．１０２ｇ，０．９４０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５９ｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）より、化合物１１６（０．０５９７ｇ，６３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１６（化合物１１７）
実施例８１と同様にして、実施例１０２で得られた化合物１０３（０．０４２１ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０１３５ｍＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）、４−ブロモブチリルクロライド（０．０１６１ｍＬ，０．１３９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．３２４ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）より、化合物１１７（０．０１０８ｇ，２２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋１）＋．
実施例１１７（化合物１１８）
参考例４と同様にして、参考例８で得られる化合物ｇ（０．６９１ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６００ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．５８ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４４ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）より、化合物１１８（０．９７５ｇ，９９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１８（化合物１１９）
実施例３７と同様にして、実施例１１７で得られた化合物１１８（０．９７５ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）より、化合物１１９（０．７４９ｇ，９３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１９（化合物１２０）
実施例１１８で得られた化合物１１９（０．０５１ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。次いで、ピリジン（０．０１７５ｍＬ，０．２１６ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（０．０１３７ｍＬ，０．１３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、化合物１２０（０．０４７５ｇ，８１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２０（化合物１２１）
実施例１１９と同様にして、実施例１１８で得られた化合物１１９（０．０５０８ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０１７３ｍＬ，０．２１４ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．０１８１ｍＬ，０．１２８ｍｍｏｌ）より、化合物１２１（０．０４７１ｇ，７７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２１（化合物１２２）
実施例１１９と同様にして、実施例１１８で得られた化合物１１９（０．０５２７ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３１１ｍＬ，０．２２３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．０１０３ｍＬ，０．１３３ｍｍｏｌ）より、化合物１２２（０．０９１２ｇ，８２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２２（化合物１２３）
実施例１１９と同様にして、実施例１１８で得られた化合物１１９（０．０５１９ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０１７８ｍＬ，０．２２０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０１０２ｍＬ，０．１３２ｍｍｏｌ）より、化合物１２３（０．０５３１ｇ，８８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２３（化合物１２４）
実施例１１９と同様にして、実施例１１８で得られた化合物１１９（０．０５０２ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１２ｍＬ，０．１５２ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバモイルクロライド（０．０１１７ｍＬ，０．１２７ｍｍｏｌ）より、化合物１２４（０．０４５０ｇ，７８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２４（化合物１２５）
実施例１１９と同様にして、実施例２７で得られた化合物２７（０．０４１６ｇ，０．０８７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２３７ｍＬ，０．１７０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．００９３３ｍＬ，０．１３１ｍｍｏｌ）より、化合物１２７（０．０３５５ｇ，７８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２５（化合物１２６）
実施例１１９と同様にして、実施例１１８で得られた化合物１１９（０．０５１１ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１８ｍＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチリルクロライド（０．０１３５ｍＬ，０．１３０ｍｍｏｌ）より、化合物１２６（０．０４９１ｇ，８４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２６（化合物１２７）
参考例４と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．０５１１ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５２０ｍＬ，０．９０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルアニリン（０．０７６９ｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０８ｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）より、化合物１２７（０．０５４１ｇ，８３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２７（化合物１２８）
実施例１１１と同様にして、実施例１１８で得られた化合物１１９（０．０７５７ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６５０ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０４６５ｇ，０．８００ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０３ｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）より、化合物１２８（０．０６３４ｇ，７７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２８（化合物１２９）
実施例１１９と同様にして、実施例１１８で得られた化合物１１９（０．０５０２ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１２ｍＬ，０．１５４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．０１１５ｍＬ，０．１２７ｍｍｏｌ）より、化合物１２９（０．０５０４ｇ，８８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２９（化合物１３０）
実施例１１１と同様にして、実施例２９で得られる化合物２９（０．１２２ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０９９ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０５８１ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）より、化合物１３０（０．０９４２ｇ，７３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３０（化合物１３１）
参考例２４で得られた化合物ｘ（５０．２ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（０．０２４ｍＬ，０．２３２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０２５ｍＬ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液に水および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル＝９／１）で精製することにより、化合物１３１（０．０２３５ｇ，４０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１３１（化合物１３２）
参考例４と同様にして、参考例２７で得られた化合物ａａ（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．０１１ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）より、化合物１３２（１３ｍｇ，６０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３２（化合物１３３）
実施例１３１で得られた化合物１３３（１１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液，０．０２９ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（含アンモニアクロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、化合物１３３（１０ｍｇ，定量的）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３３（化合物１３４）
参考例４と同様にして、参考例２７で得られた化合物ａａ（２５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２７ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（０．０１６ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）より、化合物１３４（５．４ｍｇ，２０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３４（化合物１３５）
実施例１３２と同様にして、実施例１３３で得られた化合物１３４（４．４ｍｇ，０．００７６ｍｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液，０．０１１ｍＬ，０．０３８ｍｍｏｌ）で処理することにより、化合物１３５（３．５ｍｇ，９９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３５（化合物１３６）
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩（１００ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１９８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間撹拌した。次いで、参考例１５で得られる化合物ｏ（１００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア＝２０／０．５／０．５）で精製することにより、化合物１３６（１０９ｍｇ，８７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３６（化合物１３７）
実施例６３で得られる化合物６４（１９５ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７．８ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１ｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝３，２．４ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２９３ｍｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１．２時間撹拌した。次いで、１時間ごとに水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を２回加えた後、３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア＝４０／４／１）で精製することにより、化合物１３７（７８ｍｇ，４８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３７（化合物１３８）
実施例８８と同様にして、実施例１３６で得られる化合物１３７（１０３ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．１ｍＬ）、ピリジン（０．０５０ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）、４−ブロモブチリルクロライド（０．０７１ｍＬ，０．０６１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）より、化合物１３８（３６ｍｇ，３０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３８（化合物１３９）
参考例１５で得られる化合物ｏ（９０．１ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．６ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．０６４ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチリルクロライド（０．０６７ｍＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．７時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。次いで、残渣をＤＭＦ（６．８ｍＬ）に溶解し、モルホリン（０．４０３ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１２／１）で精製することにより、化合物１３９（３１ｍｇ，２５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３０（化合物１４０）
実施例１３８と同様にして、参考例１５で得られる化合物ｏ（１０８ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０７７ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）、４−ブロモブチリルクロライド（０．０８０ｍＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．６１５ｍＬ，５．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９１ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）より、化合物１４０（５１ｍｇ，３３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４０（化合物１４１）
工程１
４−メチルアミノ酪酸（１．００ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）および０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（１３０ｍＬ）を加え、室温で７２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を１５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１→７／１）で精製することにより、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）酪酸（６８９ｍｇ，４９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１６（Ｍ−Ｈ）−．
工程２
実施例１３５と同様にして、参考例１５で得られる化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１８５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（２４３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および上記で得られた４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）酪酸（２５８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）より、化合物１４１（１３７ｍｇ，５８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４１（化合物１４２）
実施例１４０で得られた化合物１４１（８４．０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１０９ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア＝２０／０．５／０．５→２／１／１）で精製することにより、化合物１４２（３４ｍｇ，４８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４２（化合物１４３）
実施例３７と同様にして、参考例２９で得られた化合物ｃｃ（１００ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）、をトリフルオロ酢酸（０．３５６ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、実施例１３５と同様にして、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１０８ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１４２ｍｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩（１１６ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、化合物１４３（５８ｍｇ，５７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４３（化合物１４４）
実施例３７と同様にして、参考例３０で得られた化合物ｄｄ（１２０ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．４１４ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、実施例１３５と同様にして、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２６ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１６５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩（１３５ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、化合物１４４（８０ｍｇ，６５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４４（化合物１４５）
工程１
４Åモレキュラーシーブス（６４２ｍｇ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁させ、水酸化セシウム・１水和物（６４６ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．８９０ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸エチル（０．３６７ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８．７時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、Ｎ−シクロプロピル−４−アミノ酪酸エチル（１４７ｍｇ，３４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２
上記で得られたＮ−シクロプロピル−４−アミノ酪酸エチル（１３３ｍｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．２８９ｍＬ）、アセトアルデヒド（０．２１８ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８８ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製することにより、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチル−４−アミノ酪酸エチル（１０５ｍｇ，６８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３
上記で得られたＮ−シクロプロピル−Ｎ−エチル−４−アミノ酪酸エチル（１０５ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）をエタノール（５．３ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．３９５ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４０分間撹拌した。反応液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（０．７９１ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、析出した固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮することにより、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチル−４−アミノ酪酸塩酸塩（１０２ｍｇ，９３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４
実施例１３５と同様にして、参考例１５で得られる化合物ｏのトリフルオロ酢酸塩（１２１ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１０８ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）および上記で得られたＮ−シクロプロピル−Ｎ−エチル−４−アミノ酪酸塩酸塩（９７．１ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）と反応させた後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア＝１５／０．５／０．５）で精製することにより、化合物１４５（４７ｍｇ，３７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４５（化合物１４６）
参考例３１で得られた化合物ｍの塩酸塩（５００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ピリジン（０．４３１ｍＬ，５．３３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解したクロロギ酸４−ニトロフェニル（２９３ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１→７／３）で精製することにより、化合物１４６（４６０ｍｇ，７０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４６（化合物１４７）
実施例１４５で得られた化合物１４６（７４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、７０％エチルアミン水溶液（０．０２２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製した後、エタノールおよび水から再結晶することにより、化合物１４７（２２ｍｇ，３６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４７（化合物１４８）
実施例１４６と同様にして、実施例１４５で得られた化合物１４６（７２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．０５３ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）より、化合物１４８（４８ｍｇ，７８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４８（化合物１４９）
実施例１４６と同様にして、実施例１４５で得られた化合物１４６（７１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２９ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）より、化合物１４９（５４ｍｇ，８４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４９（化合物１５０）
実施例１４６と同様にして、実施例１４５で得られた化合物１４６（７１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（０．０１６ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）より、化合物１５０（５７ｍｇ，９４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５０（化合物１５１）
実施例１４６と同様にして、実施例１４５で得られた化合物１４６（７２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．０３０ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）より、化合物１５１（５９ｍｇ，８８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５１（化合物１５２）
実施例１４６と同様にして、実施例１４５で得られた化合物１４６（７３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジアミン（０．０６７ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）より、化合物１５２（４３ｍｇ，６７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５２（化合物１５３）
実施例１４６と同様にして、実施例１４５で得られた化合物１４６（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０３２ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）より、化合物１５３（５８ｍｇ，８９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５３（化合物１５４）
参考例３２で得られた化合物ｆｆ（５２０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３．０３ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）および７０％エチルアミン水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。さらに、反応液にヨウ化ナトリウム（３．０４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を加え、１６．５時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製した後、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、化合物１５４（７４ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
実施例１５４（化合物１５５）
実施例１３５と同様にして、参考例３１で得られた化合物ｍの塩酸塩（１００ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１２ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１４７ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩（１２１ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）より、化合物１５５（７６ｍｇ，６５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５５（化合物１５６）
参考例３６で得られた化合物ｊｊ（４７９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシブトキシカルボニルグリシン（６８６ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９３０ｍｇ，６．０７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５６６ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝３／７→２／８）で精製することにより、化合物１５６（１６０ｍｇ，２５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５６（化合物１５７）
実施例７７の工程５と同様にして、実施例１５５で得られた化合物１５６（１６０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）より、化合物１５７（４０．７ｍｇ，２６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５７（化合物１５８）
実施例１３５と同様にして、参考例３７で得られた化合物ｍｍ（５１８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシブトキシカルボニルグリシン（７１１ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９６８ｍｇ，６．３２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５８９ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）より、化合物１５８（２２２ｍｇ，３３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５８（化合物１５９）
実施例７７の工程５と同様にして、実施例１５７で得られる化合物１５８（２２２ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）より、化合物１６１（３７．８ｍｇ，２０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５９（化合物１６０）
参考例４と同様にして、参考例４２で得られた化合物ｑｑ（０．０６２５ｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６０ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０４１４ｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２３ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）より、化合物１６０（０．０２２２ｇ，３２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６０（化合物１６１）
参考例４と同様にして、参考例４２で得られた化合物ｑｑ（０．０４４８ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５３６ｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８８０ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）より、化合物１６１（０．０２２２ｇ，７５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６１（化合物１６２）
参考例４と同様にして、参考例４２で得られた化合物ｑｑ（０．０４６３ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）、４−メチルピペラジン（０．０５３６ｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８５２ｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）より、化合物１６２（０．０５０２ｇ，９１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６２（化合物１６３）
実施例１１１と同様にして、実施例１５９で得られた化合物１６０（０．０１５１ｇ，０．０３１９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１３ｍＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．００７０５ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４０５ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）より、化合物１６３（０．００５１０ｇ，３２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６３（化合物１６４）
工程１
参考例１４の工程１と同様にして、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（０．７２１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．２８０ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）より、４−ベンゾイル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．９２３ｍｇ，９９％）を得た。
工程２
参考例１の工程１と同様にして、上記で得られる４−ベンゾイル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１．０９ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド塩酸塩（１．４４ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）より、フェニル（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メタノン＝チオセミカルバゾン（０．３２６ｇ，２４％）を得た。
工程３
参考例１の工程２と同様にして、上記で得られたフェニル（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メタノン＝チオセミカルバゾン（０．１２０ｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１２８ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（０．１４７ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）より、化合物１６４（０．１４８ｇ，８４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６４（化合物１６５）
実施例３７と同様にして、実施例１６３で得られた化合物１６４（０．１００ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３００ｍＬ，０．３１７ｍｍｏｌ）より、化合物１６５（０．０８１５ｇ，９９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６５（化合物１６６）
実施例１１１と同様にして、実施例１６４で得られた化合物１６５（０．０３０７ｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９０７ｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２５ｍＬ，０．４３７ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０２０ｍＬ，０．３５７ｍｍｏｌ）より、化合物１６６（０．０２２０ｇ，６７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６６（化合物１６７）
実施例１６３の工程２で得られるフェニル（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メタノン＝チオセミカルバゾン（０．２０４ｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．０ｍＬ，２１．２ｍｍｏｌ）に溶解し、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え攪拌した。析出した白色結晶を濾取し、クロロホルムに溶解させた後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、激しく攪拌した。混合物をクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物１６７（０．２１４ｇ，８５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６７（化合物１６８）
実施例１６６で得られた化合物１６７（０．２１０ｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩化セリウム・７水和物（０．１７５ｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１７８ｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、化合物１６８（０．１３６ｇ，７１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６８（化合物１６９）
実施例８６と同様にして、実施例１６７で得られた化合物１６８（０．１３６ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６５２ｍＬ，０．８０６ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（０．７４９ｍＬ，０．６７２ｍｍｏｌ）より、化合物１６９（０．１３９ｇ，８６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６９（化合物１７０）
実施例３７と同様にして、実施例１６８で得られた化合物１６９（０．１３９ｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．９００ｍＬ，０．９５１ｍｍｏｌ）より、化合物１７０（０．０９９７ｇ，９０％）を得た
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７０（化合物１７１）
実施例１１１と同様にして、実施例１６９で得られた化合物１７０（０．０３１３ｇ，０．０８０６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０３ｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２５ｍＬ，０．４３７ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０２２４ｍＬ，０．４０３ｍｍｏｌ）より、化合物１７１（０．０２１１ｇ，６３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７１（化合物１７２）
参考例４３で得られた化合物ｒｒ（０．１１９ｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（０．３２９ｍＬ，２．１３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２６３ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に、水および１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製することにより、化合物１７２（０．０６８ｇ，５８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７２（化合物１７３）
実施例３７と同様にして、実施例１７１で得られる化合物１７２（０．１１６ｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３００ｍＬ，０．３１７ｍｍｏｌ）より、化合物１７５（０．０１８６ｇ，２０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７３（化合物１７４）
参考例４３で得られた化合物ｒｒ（０．１０３ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．０ｍＬ）に溶解し、２−メルカプトエチルアミン塩酸塩（０．１０３ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２０６ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水および１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア＝９／１／１）で精製することにより、化合物１７４（０．０５７４ｇ，６７％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７４（化合物１７５）
実施例１７１と同様にして、参考例４４で得られた化合物ｓｓ（０．２１８ｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン（０．３０６ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２６ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）と反応させた。次いで、実施例３７と同様にして、トリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ，０．５２８ｍｍｏｌ）で処理することにより、化合物１７５（０．０３４６ｇ，４６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７５（化合物１７６）
実施例１７３と同様にして、参考例４４で得られる化合物ｓｓ（０．１２２ｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、２−メルカプトエチルアミン塩酸塩（０．１２２ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３９ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）より、化合物１７６（０．０６２６ｇ，６２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７６（化合物１７７）
工程１
２−ヒドロキシアセトフェノン（１．０３ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１．２０ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．０３ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）で精製することにより、２−アセトキシアセトフェノン（０．９４１ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．２４（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，２Ｈ）．
工程２
上記で得られた２−アセトキシアセトフェノン（０．６３７ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、チオセミカルバジド塩酸塩（５０８ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（１．００ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアセチルクロライド（１．４０ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１→２／１）で精製することにより、化合物１７７（０．５９２ｇ，３９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７７（化合物１７８）
参考例２３で得られる化合物ｗ（０．３０４ｇ，０．８０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．５３９ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１→１／１）で精製することにより、化合物１７８（０．３６０ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，６Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
実施例１７８（化合物１７９）
実施例１７７で得られた化合物１７８（３０．８ｍｇ，０．０６５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、２−アミノエタノール（０．０７８４ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、化合物１７９（２７．１ｍｇ，８９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７９（化合物１８０）
実施例１７８と同様にして、実施例１７７で得られた化合物１７８（３０．８ｍｇ，０．０６５３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルエチレンジアミン（０．１３８ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）より、化合物１８０（２３．６ｍｇ，７４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８０（化合物１８１）
実施例１７８と同様にして、実施例１７７で得られた化合物１７８（３０．８ｍｇ，０．０６５３ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．１６６ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）より、化合物１８１（２６．５ｍｇ，７８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８１（化合物１８２）
参考例８で得られた化合物ｇ（０．１８９ｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５１．７ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６０／１）で精製することにより、化合物１８２（０．１７４ｇ，８６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８２（化合物１８３）
実験例１８１と同様にして、参考例８で得られた化合物ｇ（０．１９１ｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）および塩化ヒドロキシルアンモニウム（４２．５ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）より、化合物１８３（０．１４６ｇ，７３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下に、参考例１〜４４で得られる化合物ａ〜ｓｓの構造を第９表〜第１２表に示す。
2004111024.tif 000033
2004111024.tif 000034
2004111024.tif 000035
2004111024.tif 000036
2004111024.tif 000037
参考例１（化合物ａ）
工程１
チオセミカルバジド塩酸塩（８．３０ｇ，６５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）と蒸留水（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ベンゾイル酢酸エチル（１７．０ｍＬ，９８．２ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１．００ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄した後、乾燥し、３−フェニル−３−チオセミカルバゾノプロピオン酸エチルエステル（１１．１ｇ，６４％）を得た。
工程２
上記で得られた３−フェニル−３−チオセミカルバゾノプロピオン酸エチルエステル（２．０３ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（４．００ｍＬ，４９．７ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（５．６０ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→９／１）で精製することにより、化合物ａ（３．２５ｇ，９８％）を得た。
参考例２（化合物ｂ）
参考例１で得られた化合物ａ（５１９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９３ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液（５．３０ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムおよび飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに１時間攪拌した後、ろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）で精製することにより、化合物ｂ（３４８ｍｇ，７４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例３（化合物ｃ）
参考例２で得られた化合物ｂ（２３４ｍｇ，０．５９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、二クロム酸ピリジニウム（７８３ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間攪拌した。反応液をろ過した後、得られたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）で精製することにより、化合物ｃ（１５５ｍｇ，６７％）を得た。
参考例４（化合物ｄ）
参考例３で得られた化合物ｃ（５５．８ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０４５０ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン（０．０５３８ｍＬ，０．６５４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝１００／１０／１）で精製することにより、化合物ｄ（５１．９ｍｇ，８４％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：８６５（２Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例６（化合物ｅ）
工程１
参考例１の工程１と同様にして、３−カルボメトキシ−１−フェニル−１−プロパノン（８．１３ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（３．８６ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）より、３−カルボメトキシ−１−フェニル−１−プロパノン＝チオセミカルバゾン（１０．６ｇ，９４％）を得た。
工程２
参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３−カルボメトキシ−１−フェニル−１−プロパノン＝チオセミカルバゾン（７．７６ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１１．３ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（１４．４ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）より、化合物ｅ（９．７０ｇ，７７％）を得た。
参考例７（化合物ｆ）
参考例２と同様にして、参考例６で得られた化合物ｅ（１．５０ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）および水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９３ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液（１２．５ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）より、化合物ｆ（１．４９ｇ，１００％）を得た。
参考例８（化合物ｇ）
参考例３と同様にして、参考例７で得られた化合物ｆ（１．００ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）および二クロム酸ピリジニウム（２．９４ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）より、化合物ｇ（５１７ｍｇ，５２％）を得た。
参考例９（化合物ｈ）
工程１
参考例１の工程１と同様にして、４−カルボメトキシ−１−フェニル−１−ブタノン（０．５８８ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（０．２６０ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）より４−カルボメトキシ−１−フェニル−１−ブタノン＝チオセミカルバゾン（０．７００ｇ，８８％）を得た。
工程２
参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた４−カルボメトキシ−１−フェニル−１−ブタノン＝チオセミカルバゾン（０．７００ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４３１ｍＬ，５．３４ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（０．５４９ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）より、化合物ｈ（３１８ｍｇ，６４％）を得た。
参考例１０（化合物ｉ）
参考例２と同様にして、参考例９で得られた化合物ｈ（６６７ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウムの１．００ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液（３．００ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）より、化合物ｉ（０．３９３ｇ，６３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８（Ｍ−Ｈ）−．
参考例１１（化合物ｊ）
参考例３と同様にして、参考例１０で得られた化合物ｉ（３３８ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）および二クロム酸ピリジニウム（８７８ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）より、化合物ｊ（１８９ｍｇ，５６％）を得た。
参考例１２（化合物ｋ）
工程１
２−アミノアセトフェノン塩酸塩（２．９３ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０９ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．２１ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（８６５ｍｇ，２１％）を得た。
工程２
上記で得られた２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン（８５１ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、チオセミカルバジド塩酸塩（１．０３ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾンを得た。得られた２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾンをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１．７５ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（２．２３ｍＬ，１８．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製し、化合物ｋ（９１０ｍｇ，５３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例１３（化合物ｍ）
参考例１２で得られた化合物ｋ（３６９ｍｇ，０．７７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧留去し、化合物ｍをトリフルオロ酢酸塩（４３６ｍｇ，１００％）として得た。
参考例１４（化合物ｎ）
工程１
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（２．０７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．６１ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、蒸留水（０．４７７ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）およびトリメチル酢酸無水物（３．２３ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃に加熱し、２４時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピオフェノン（１．８５ｇ，６８％）を得た。
工程２
上記で得られた３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピオフェノン（５１３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液にチオセミカルバジド塩酸塩（５６２ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、淡黄色固体（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン；５１３ｍｇ）を得た。得られた固体の一部（１９８ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にピリジン（０．３００ｍＬ，３．７３ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（０．４１５ｍＬ，３．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、化合物ｎ（３１９ｍｇ，８２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１５（化合物ｏ）
実施例３７と同様にして、参考例１４で得られた化合物ｎ（２７４ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）より、化合物ｏをトリフルオロ酢酸塩として（２５２ｍｇ，９０％）得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例１６（化合物ｐ）
水酸化ナトリウム（２．６８ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加え、次いで参考例９で得られる化合物ｈ（９．６５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、析出した白色結晶をろ取した。得られた白色結晶を水さらにジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより化合物ｐ（９．１７ｇ，９５％）を得た。
参考例１７（化合物ｑ）
参考例１６で得られた化合物ｐ（４．４４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱した。この溶液にトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（２．２ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で９時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、化合物ｑ（１．９１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を得た。
参考例１８（化合物ｒ）
参考例１７で得られた化合物ｑ（１．９１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間静置した。溶媒を減圧留去し、化合物ｒの塩酸塩（１．４３ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例１９（化合物ｓ）
参考例７で得られた化合物ｆ（５０８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２５１ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、メタンスルホニルクロライド（０．１１６ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物ｓ（０．６２３ｇ，９９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例２０（化合物ｔ）
参考例１の工程２と同様にして、参考例６の工程１で得られる３−メトキシカルボニル−１−フェニル−１−プロパノン＝チオセミカルバゾン（１．００ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）をイソブチリルクロライド（１．４９ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４８ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）と反応させた。
次いで、上記の反応生成物を５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、２時間激しく攪拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００ｍＬ）に滴下し、析出した白色沈殿物を濾取し、真空乾燥することにより化合物ｔ（１．３９ｇ，９９％）を得た。
参考例２１（化合物ｕ）
参考例２０で得られた化合物ｔ（１．３９ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１６ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．６３４ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９５／１）で精製することにより、化合物ｕ（１．０２ｇ，６６％）を得た。
参考例２２（化合物ｖ）
参考例２１で得られた化合物ｕ（０．３７２ｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０１ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液（１．６８ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムおよび飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに１時間攪拌した後、濾過した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、化合物ｖ（０．２４９ｇ，７７％）を得た。
参考例２３（化合物ｗ）
実施例１７６で得られた化合物１７７（０．５８５ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．１７０ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１→２／１→１／１）で精製することにより、化合物ｗ（０．２０６ｇ，３９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例２４（化合物ｘ）
水酸化ナトリウム（２．７ｇ，６７ｍｍｏｌ）を水（２３ｍＬ）に溶解し、メタノール（３０ｍＬ）を加えた。この溶液に、参考例９で得られた化合物ｈ（２５４ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、化合物ｘ（２３４ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
参考例２５（化合物ｙ）
工程１
コハク酸モノメチル（１．００ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸（２．２３ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２８０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、水（０．３４０ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）および無水ピバリン酸（２．３０ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、６０℃で３３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣を１２連並列分取クロマトグラフィー（山善：Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭｃｏｌｕｍｎ、ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製することにより、４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソフェニル）−４−オキソブチル酸メチルエステル（５５７ｍｇ，２３％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２
参考例１の工程１と同様にして、上記で得られた４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソフェニル）−４−オキソブチル酸メチルエステル（５５７ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を濃塩酸（数滴）およびチオセミカルバジド（４８１ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）と反応させることにより、４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソフェニル）−４−チオセミカルバゾノブチル酸メチルエステル（５４０ｍｇ，７９％）を得た。
工程３
参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキソフェニル）−４−チオセミカルバゾノブチル酸メチルエステル（５４０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６６２ｍＬ，８．１９ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（１．００ｍＬ，８．１２ｍｍｏｌ）と反応させることにより、化合物ｙ（３０９ｍｇ，４０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例２６（化合物ｚ）
参考例２５で得られた化合物ｙ（２４６ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，１．３８ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。さらに反応液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，０．８６ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液および無水硫酸ナトリウムを加え、室温で４５分間攪拌した。沈殿を濾別し、減圧濃縮した後、残渣を１２連並列分取クロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、化合物ｚ（１４５ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１７（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
参考例２７（化合物ａａ）
参考例２６で得られた化合物ｚ（７２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、二クロム酸ピリジニウム（１５６ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。沈殿物を濾別し、沈殿物をクロロホルムで洗浄した後、濾液および洗浄液を集め、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝９／１）で精製することにより、化合物ａａ（４３ｍｇ，６０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例２８（化合物ｂｂ）
参考例１４の工程２の中間体として得られる３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（４．０７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５．４ｍＬ，６３．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６．０ｍＬ，６３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール（３０ｍＬ）およびヒドラジン・１水和物（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を加え、リスラリーした後、不溶物を濾取し、減圧乾燥することにより化合物ｂｂ（４．３８ｇ，９５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例２９（化合物ｃｃ）
実施例８８と同様にして、参考例２８で得られた化合物ｂｂ（１０３ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）、４−ブロモブチリルクロライド（０．０８２ｍＬ，０．７０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０７２ｍＬ，０．８４８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２３２ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）より、化合物ｃｃ（１０３ｍｇ，８４％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例３０（化合物ｄｄ）
実施例８１と同様にして、参考例２８で得られた化合物ｂｂ（４００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２２２ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）、５−ブロモバレリルクロライド（０．３６７ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２２５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）より、化合物ｄｄ（４９０ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
参考例３１（化合物ｍの塩酸塩）
実施例７７の工程５と同様にして、参考例１２で得られる化合物ｋ（３．１３ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）より、化合物ｍの塩酸塩（２．８０ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４４（ｍ，５Ｈ），８．３０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ）．
参考例３２（化合物ｆｆ）
参考例３１で得られた化合物ｍの塩酸塩（２．８０ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン（３．８０ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパンスルホニルクロライド（１．２４ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２０分間攪拌した。反応液に水および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、化合物ｆｆ（３．０１ｇ，８６％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５，５１７（Ｍ−Ｈ）−．
参考例３３（化合物ｇｇ）
参考例１２の工程２の中間体として得られる２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（２．９１ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）に無水酢酸（３０ｍＬ）を加え、１３０℃で５分間、次いで７０℃で１時間攪拌した。反応液を放冷後、ジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、化合物ｇｇ（２．０６ｇ，５６％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例３４（化合物ｈｈ）
参考例３３で得られた化合物ｇｇ（２．０１ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・１水和物（８．０ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を１２連並列分取クロマトグラフィー（山善：Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭｃｏｌｕｍｎ、ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製することにより、化合物ｈｈ（１．４２ｇ，７９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例３５（化合物ｉｉ）
実施例８８と同様にして、参考例３４で得られた化合物ｈｈ（１．０１ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５８５ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチリルクロライド（０．８４０ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）と反応させた後、次いで、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、酢酸ナトリウム（６０８ｍｇ，７．４１ｍｍｏｌ）で処理することにより、化合物ｉｉ（０．９９ｇ，８２％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例３６（化合物ｊｊ）
実施例７７の工程５と同様にして、参考例３５で得られた化合物ｉｉ（３．８１ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧留去した後、残渣をジエチルエーテルでリスラリーすることにより化合物ｊｊ（２．６４ｇ，９１％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例３６（化合物ｋｋ）
実施例８１と同様にして、参考例３４で得られる化合物ｈｈ（１．５７ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２０ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモバレリルクロライド（１．５０ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．７ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）より化合物ｋｋ（１．８５ｇ，９５％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例３７（化合物ｍｍ）
実施例７７の工程５と同様にして、参考例３６で得られた化合物ｋｋ（１．８５ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）より、化合物ｍｍ（１．４２ｇ，９０％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例３９（化合物ｎｎ）
工程１
実施例７７の工程３と同様にして、５−（エトキシカルボニル）バレロフェノン（０．２９９ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド塩酸塩（０．４９０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）より、５−（メトキシカルボニル）バレロフェノン＝チオセミカルバゾン（定量的）を得た。
工程２
参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた５−（メトキシカルボニル）バレロフェノン＝チオセミカルバゾン（０．２３３ｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３８７ｍＬ，４．７８ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアセチル（０．４４４ｍＬ，３．９８ｍｍｏｌ）より、化合物ｎｎ（０．２００ｇ，４２％）を得た。
参考例４０（化合物ｏｏ）
参考例２０と同様にして、参考例３９で得られた化合物ｎｎ（０．２００ｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）より化合物ｏｏ（０．１８５ｇ，９８％）を得た。
参考例４１（化合物ｐｐ）
参考例２１と同様にして、参考例４０で得られる化合物ｏｏ（０．２００ｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（７９．８ｇ，４９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．２ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）より、化合物ｐｐ（０．１９８ｇ，９０％）を得た。
参考例４２（化合物ｑｑ）
参考例２２と同様にして、参考例４１で得られた化合物ｐｐ（０．１９８ｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）および水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液，０．５１ｍＬ，０．４８５ｍｍｏｌ）より、化合物ｑｑ（０．１５４ｇ，８８％）を得た。
参考例４３（化合物ｒｒ）
参考例７で得られた化合物ｆ（０．５４１ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４６４ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（２５９ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸および水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、化合物ｒｒ（０．５１５ｇ，６９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例４４（化合物ｓｓ）
参考例４３と同様にして、参考例１０で得られる化合物ｉ（０．４０５ｇ，０．９６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３６ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（２０２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）より、化合物ｓｓ（０．２７７ｇ，５０％）を得た。
製剤例１  錠剤（化合物７）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物７，４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物７                            ２０    ｍｇ
乳糖                              １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
【産業上の利用可能性】  本発明により、細胞増殖が関わる疾患の治療、例えば悪性腫瘍（乳癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、血液系の癌、膀胱癌および前立腺癌を含む尿生殖管の癌、腎癌、皮膚癌、肝癌、膵癌、子宮癌など）、再狭窄、心肥大、免疫疾患などの治療に有用なチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
【国際調査報告】
2004111024.tif 000041
2004111024.tif 000042
2004111024.tif 000043
2004111024.tif 000044
2004111024.tif 000045
2004111024.tif 000046