(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺疾患用薬物デリバリー用粒子の製造方法であって、
１つまたはいくつかの活性薬剤からなる液体供給ストックを提供する工程；
液滴を作り出すために該液体供給ストックを噴霧する工程；
該液滴を担体ガス中に浮遊させる工程；
加熱された管状フロー反応器に、所定の滞留時間および温度履歴のもと該担体ガスおよびそこに浮遊された液滴を通す工程；および
製造された粒子を回収する工程
からなる製造方法。
【請求項２】
液体供給ストックが溶液状である請求項１記載の方法。
【請求項３】
担体ガスが窒素ガスまたは不活性ガスから選択される請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
請求項１、２または３記載の方法であって、粒子が静電集塵器、サイクロンまたはフィルターからなる群より選択される粒子回収システムを用いて回収される方法。
【請求項５】
液体供給ストックが溶液状であり、粒子が静電集塵器、サイクロンまたはフィルターからなる群より選択される粒子回収システムを用いて回収され、該粒子回収システムが凝結を防ぐため溶液の露点温度以上の温度に加熱される請求項１記載の方法。
【請求項６】
担体ガスが窒素ガスまたは不活性ガスから選択される請求項５記載の方法。
【請求項７】
活性薬剤がジプロピオン酸ベクロメタゾンである請求項１、２、３、４、５または６記載の方法。
【請求項８】
活性薬剤が、アセトン、クロロホルムまたはエタノールから選択される溶媒と共に液体供給ストックに含有される請求項７記載の方法。
【請求項９】
吸入による肺疾患用薬物デリバリー用粒子であって、球状および結晶性であり、粗い表面を有し、１つまたはいくつかの活性薬剤を含む請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の方法により得られる粒子。
【請求項１０】
前記粒子の平均質量空気力学的粒子径が１〜５μｍである請求項９記載の粒子。
【請求項１１】
粒子の空気力学的粒子サイズ分布が０．５〜１０μｍである請求項９または１０記載の粒子。
【請求項１２】
粒子の空気力学的粒子サイズ分布が１〜５μｍである請求項１１記載の粒子。
【請求項１３】
粒子が荷電されていない請求項９、１０、１１または１２記載の粒子。
【請求項１４】
球状および結晶性で１つまたはいくつかの活性薬剤を含む請求項９記載の粒子であって、該活性薬剤が、気管支拡張薬、ステロイド系抗炎症薬、抗アレルギー薬、去痰薬、粘液溶解薬、抗ヒスタミン薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、ロイコトリエン合成阻害薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＰＬＡ2阻害薬、ＰＡＦアンタゴニストまたはそれらの組み合わせからなる群より選択される粒子。
【請求項１５】
球状および結晶性で１つまたはいくつかの活性薬剤を含む請求項９記載の粒子であって、該活性薬剤が、抗不整脈薬、精神安定剤、強心配糖体、ホルモン、抗高血圧薬、抗糖尿病薬、抗癌薬、鎮静剤、鎮痛薬、抗生物質、抗真菌薬、ワクチン、抗ウイルス薬、ビタミンまたはそれらの組み合わせからなる群より選択される粒子。
【請求項１６】
請求項９、１０、１１、１２、１３、１４または１５記載の粒子からなる吸入組成物。
【請求項１７】
請求項１６記載の吸入組成物であって、さらに１以上の薬学的に許容し得る添加剤、希釈剤または担体からなる吸入組成物。
【請求項１８】
乾燥吸入粉末の形状である請求項１６または１７記載の吸入組成物。
【請求項１９】
加圧式定量吸入懸濁液の形状である請求項１６または１７記載の吸入組成物。
【請求項２０】
請求項１６、１７、１８または１９記載の吸入組成物を含む吸入装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、肺疾患用の薬物デリバリーに適した吸入粒子および吸入組成物、ならびにそれらの製造方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
吸入は、喘息の治療において主要な投与経路となる。これは、肺への直接的なアクセスを提供することに加えて、気道を通して送達される薬剤が迅速で予測可能な作用の開始を与え、経口経路と比較して低用量しか必要としないためである。
【０００３】
喘息の治療に利用できる３つの主要なデリバリーシステム、すなわちネブライザー、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）がある。ネブライザーは、外部電源を用いた液体薬物溶液の噴霧に基づいており、一方ｐＭＤＩｓおよびＤＰＩｓは、それぞれ乾燥粉末の浮遊（suspension）および分散に基づいている。
【０００４】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩｓ）は、小型で携帯でき、安く、作動と吸息との間の協調を必要としないので利用しやすいものである。ＤＰＩｓ用の製剤は、通常、粉末の流動性を促進するラクトースのようなより大きい粒子サイズの賦形剤と混合された微小薬物粒子で構成される。ＤＰＩｓは高圧ガスを使用しないでエアロゾルを生成するので、ｐＭＤＩｓより環境に優しいとみなされる。しかしながら、装置から肺に薬物用量を引き出すことと、吸入し易い粒子サイズ領域を生成するために薬物粒子を噴霧することとは、患者の吸息から生れるエア・フローに依存する。したがって、ＤＰＩによる薬剤デリバリーの成功は、患者の性別、年齢および病状によって変化する患者の吸入技術に依存している。より重要なことには、ＤＰＩｓにおいて用いられる従来の粉末は、しばしば肺への良好なデリバリーや長期間に渡る再生投与を提供できない。したがって、最新の乾燥粉末システムを改良し、一定の用量を維持するために効果的に噴霧され得、かつ最終分散において吸入し易い粒子を生成するために担体物質から容易に分離され得る乾燥粉末を提供する必要がある。付着力および脱離力は、吸入による肺への粉末薬物のデリバリーの成功を左右する重要な因子である。ファンデルワールス、毛細管、クーロンおよび電気（二重層）の力などの付着力は、極めて、デリバリーのあいだに粉末流動性（したがって投与再現性）、その粉末および薬物の噴霧性ならびに担体粒子の非凝集性に影響する。粒子の付着および脱離挙動が顕著に粒子のサイズ、形状、表面要素、電荷および吸湿性に依存しているということはよく認識されている。したがって、改良された粉末は以下の特性を有するべきである。
毛細管現象を排除するための疎水表面；
効果的な分離間隔を増加させるための充分に粗い表面；
接触領域を減少させるための曲線状の表面；
クーロンおよび電気力を減少させるための荷電されていない表面および内部；および
肺への正確なデリバリーを確実にするための１から５μｍの空気力学的サイズ
【０００５】
沈殿または結晶化とそれに続く乾燥およびミリング（milling）、スプレイ乾燥ならびに超臨界流体法などの様々な技術が吸入用の薬物粉末を製造するために用いられている。
【０００６】
沈殿または結晶化とそれに続く乾燥およびサイズ減少工程は、薬物粉末製造の伝統的な方法である。高エネルギーミリング操作は、高度に荷電され、したがって非常に凝集性のある粒子を生み出す。さらに、該ミリング工程は、粉末の安定性に懸念をもたらす表面および結晶性の損傷をもたらし、しばしばその結果強い凝集塊を形成し得る不規則な部分を有する粒子となる。ミリング工程はまた、凝結が起こるため多数のコーナー部位を含有する平らな表面を生み出し、したがって、付着力を増加させ、非効率的な薬物粒子の崩壊を導く。さらに、多段階処理は、様々なバッチから生まれる製品特性の可変性のみならず、製造中の材料の顕著な損失の原因となる。
【０００７】
一方、スプレイ乾燥は、直接的に所望の粒子サイズ範囲を製造し得る一段階の連続工程であり、吸入デリバリー用の薬物粉末を製造するために通常使用されている。たとえば、特許公開ＷＯ９６／３２１４９、ＷＯ９７／４１８３３、ＷＯ９７／４４０１３、ＷＯ９８／３１３４６およびＷＯ９９／１６４１９参照。スプレイ乾燥法に使用される装置は、噴霧器（atomizer）または、供給物（feed）が熱ガスに接触されるチャンバーに供給物をスプレイするためのノズル、および粒子回収システムを含む。スプレイ乾燥方法は、供給物を熱ガス媒体中でスプレイ状（spray form）に噴霧することによって液体供給物を乾燥粒子に変える。迅速な液滴の蒸発が、サイクロン、静電集塵器またはフィルターを用いることによってガスから分離できる乾燥固体粒子を形成する。該方法は、該工程条件を操作することによって、粒子サイズおよびサイズ分布、粒子形状ならびに粒子密度を制御することができる。しかしながら、固体特性（とくに結晶性）は正確に制御することができない。それゆえに、スプレイ乾燥工程はアモルファスの粒子を生成し、それは安定性に問題を有し、水分を再吸収する強い傾向を有する。この水分再吸収性は、薬学的試薬にとって絶対的に望ましくない。
【０００８】
超臨界流体（ＳＣＦｓ）を用いた技術も、粒子製造目的に長年探索されている。スプレイ乾燥技術と同様に、この技術は吸入粉末に好適なミクロサイズの粒子の直接的な形成を提供する。粒子製造用に最も広く使用されている超臨界流体技術は、超臨界溶液の急速膨張（ＲＥＳＳ）法および超臨界貧溶媒（ＳＡＳ）または気体貧溶媒（ＧＡＳ）法である。ＲＥＳＳはＳＣＦの急速膨張に基づいている。該工程は薬物混合物のＳＣＦへの溶解、ついで流体の急速膨張による化合物の沈殿を伴う。この技術は、サイズ分布および粒子の形態における制御で均一な粒子を製造することができる。しかしながら、この技術は、ほとんどの薬物がＳＣＦｓに低い溶解性を有するという事実によって制限されている。
【０００９】
第２の技術、すなわちＳＡＳは、液体溶液内に粒子を沈殿させるための貧溶媒として作用するＳＣＦｓの能力に基づく再結晶化工程である。ＲＥＳＳ技術とは異なり、ＳＡＳは、薬物化合物のＳＣＦｓへの高い溶解性を必要としない。したがって、ＳＡＳは、粉末製造に対してより商業的に実現可能である。しかしながら、粒子サイズの制御、生成物の純度および溶媒の回収に関係する様々な問題が報告されている。
【００１０】
近年、超臨界流体によって分散が促進された溶液（ＳＥＤＳ）が発表された（たとえば、特許公開ＧＢ２３２２３２６、ＷＯ９５／０１３２４、ＷＯ９５／０１２２１、ＵＳ５８５１４５３およびＷＯ９６／００６１０参照）。この技術は、同時分散、溶媒抽出および高速乱流における粒子形成に基づいている。ＳＥＤＳは、粒子サイズおよびサイズ分布を、工程条件を操作することによって制御できる能力を有し、非荷電結晶性生成物を生産することができる。しかしながら、形成された粒子は滑らかな表面と非球状の形状とを有し、粒子の非効率的な崩壊メカニズムを引き起こし、したがって、肺へのデリバリーに利用できる呼吸用画分が減少する。さらに、操作に関する高エネルギーコストおよび実験的困難性（工程には高機能制御装置および高圧容器を必要とする）は、この方法をすべての従来技術が失敗した場合のみ魅力あるものにしている。加えて、環境規制を満たすことはその技術のもう１つの問題である。
【００１１】
本発明は、不変の、制御された、粒子サイズおよびサイズ分布、形状、結晶性、多形相、表面の粗さおよび化学的純度などの特性を有する粒子を製造することができる単純で効果的な方法を提供することを目的とする。そのような粒子は、とくに吸入による薬物デリバリーによく適するであろう。
【００１２】
［発明の概要］
１つまたはいくつかの活性成分を組み込む、非荷電の、球状および結晶性粒子を得ることが可能であるということを見出した。該粒子は、エアロゾル・フロー反応器法を用いる乾燥粉末吸入器用の組成物の製造において有用である、約１〜５μｍのあいだの狭い空気力学的粒子サイズ分布を有する。さらに、該方法は粗い表面を有する粒子を与える。粗い表面は、粒子の凝集を崩壊するまたは粗単体から粒子を切り離すのに必要とされる力を減少させるので、とくに吸入粒子において望ましい。粒子は、改良された分散性、それらの結晶の性質による良好な安定性、および活性薬物の標的部位へのより正確なデリバリーを示す。さらに、本発明の方法は、生成物の純度は溶液前駆体の純度のみに依存しているので、高度に純粋な生成物を提供する。また、方法および製剤は単純で、より高い生産速度に容易に拡大され得る。
【００１３】
ある側面において、本発明は、肺疾患用薬物デリバリーに適した粒子の製造方法であって、
１つまたはいくつかの活性薬剤からなる液体供給ストックを提供する工程；
液滴を作り出すために該液体供給ストックを噴霧する工程；
該液滴を担体ガス中に浮遊させる工程；
加熱管状フロー反応器（heated tube flow reactor）に、所定の滞留時間および温度履歴のもと該担体ガスおよびそこに浮遊された液滴を通す工程；および
製造された粒子を回収する工程
からなる製造方法を提供する。
【００１４】
もう１つの側面において、本発明は吸入による肺疾患用薬物デリバリーの用途に適した粒子であって、球状および結晶性であり、１つまたはいくつかの活性薬剤を組み込む粒子を提供する。粒子の平均質量（mass）空気力学的直径は、通常約０．５〜１０μｍ、より一般的には約１〜５μｍである。該粒子の空気力学的粒子サイズ分布は、通常約０．５〜１０μｍ、より一般的には１〜５μｍである。
【００１５】
またほかの側面において、本発明は、１つまたはいくつかの活性薬剤を組み込む球状、結晶性粒子からなる吸入組成物を提供する。該粒子は１以上の薬学的に許容し得る添加剤、希釈剤または担体とともに吸入組成物に処方され得る。好ましくは、組成物は乾燥吸入粉末の形状で提供される。
【００１６】
本発明の方法は従来のスプレイ乾燥法と著しく異なる。スプレイ乾燥では、熱ガスが溶媒を蒸発するための熱源として用いられる。スプレイ乾燥チャンバーは熱移動の場としてのみ使用され、チャンバー自身は加熱されない。ガスの温度は、熱移動が冷たい供給物および熱ガスとのあいだに生じるのでチャンバーを通して変化している。さらに、蒸発は急速で、各液滴と生成物粒子の温度履歴と滞留時間を正確に制御することは容易ではない。結晶化はどちらも容易に制御し得ず、したがって形成された粒子は通常アモルファスである。
【００１７】
本発明の方法においては、液滴はすでにそれらが一定温度に設定されたオーブンに設置された管状フロー反応器に供給される前に担体ガス中に浮遊される。担体ガスは、一定速度、均一温度領域および非循環の流れで均一に管状反応器を流れる。したがって、温度履歴と各液滴と生成物粒子の滞留時間とが正確に制御され、粒子の優れた均一性が約束され得る。したがって、該方法は液滴のサイズ分布、したがって粒子サイズ分布のより良い制御を提供する。さらに、スプレイ乾燥と比較して、本発明の方法は粒子の本質的に完全な結晶化を可能にする。
【００１８】
［発明の詳細な説明］
本発明はエアロゾル・フロー反応器法（エアロゾル合成法）を採用する。それは１段階連続法であり、直接的に所望の粒子サイズ範囲を生成し得る。該方法は様々な材料、たとえばセラミック粉末（ＵＳ  ５，０６１，６８２）またはジルコニウム粉末（ＵＳ  ４，９９９，１８２）を製造するために高い操作温度で使用されている。しかしながら、該方法は、著しく低い温度操作（３００℃より低い）を必要とする製薬材料を製造するために使用されたことはない。
【００１９】
本発明の方法は、通常以下の工程からなる：ａ）１つまたはいくつかの活性薬剤からなる液体供給ストックを提供する工程、ｂ）液滴を作り出すために液体供給ストックを噴霧する工程、ｃ）該液滴を担体ガス中に浮遊させる工程、ｄ）加熱管状フロー反応器に、所定の滞留時間および温度履歴のもと該担体ガスおよびそこに浮遊された液滴を通す工程、およびｅ）製造された粒子を回収する工程。
【００２０】
液体供給ストックは、活性成分を適当な液体溶液と混合させることにより製造される。液体供給ストックは、溶液、懸濁液、分散液、ゲル、エマルジョン、スラリーなどの形状であり得、混合物中の成分の均一な分布を確実にするために均質であることが好ましい。溶液状の液体供給ストックが好ましい。活性成分の組み合わせが使用される場合、各活性成分は適当な液体溶液と混合されることができ、ついで２以上の液体供給ストックが混合される。すべての活性成分を直接ひとつの液体供給ストックで混合することも可能である。
【００２１】
水、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、ケトンなど様々な溶媒が液体供給ストックの製造において用いられ得るが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒の例としては、水、ヘキサン、パーフルオロヘキサン、エタノール、メタノール、アセトン、クロロホルム、メチレンクロライドおよびそれらの組み合わせがあげられる。
【００２２】
液体供給ストックが溶液の場合、活性薬剤または複数の薬剤は、その液体供給ストックの噴霧された液滴から、所望の粒子サイズ、サイズ分布、および複数の薬物を使用する場合は所望の薬物比で、均一な粒子を得るために、溶媒に充分溶解すべきである。溶解されたすべての固体は、通常約０．１重量％から約１０重量％、好ましくは約１重量％から約５重量％の広い濃度範囲にあり得る。比較的低い濃度の固体を含有する液体供給ストックは、結果として比較的小さい直径を有する粒子となる。各活性薬剤／溶媒の組み合わせに対して好適な液体供給ストックの濃度の決定は当業者には決まりきったものであるとみなされる。たいてい、液体供給ストック濃度はまず、用いる噴霧器と噴霧条件とで最も大きい粒子サイズを得るため、その最大溶解度で選択される。その結果から、用いる噴霧器と噴霧条件とで所望の粒子サイズ範囲を得るために必要とされる液体供給ストック濃度のより良い近似が、容易に達成され得る。
【００２３】
様々な活性薬剤はいずれも本発明の方法に使用され得る。本発明の粒子は局部的にまたは全身的に様々な活性薬剤を患者に送達するために使用し得る。とくに、喘息やそのほかの呼吸器疾患の治療に用いられる薬剤のような、通常吸入による肺疾患用デリバリーにおいて使用される薬剤が好適である。これらには気管支拡張薬、ならびにフォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンなどのステロイド系抗炎症剤があげられるが、これらに限定されるものではない。ほかの吸入可能な薬物としては、臭化イプラトロピウムなどの抗コリン作用性気管支拡張薬のような気管支疾患治療用の薬物、ネドクロミルナトリウム、去痰薬、粘液溶解薬、抗ヒスタミン薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、ロイコトリエン合成阻害薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＰＬＡ2阻害薬、ＰＡＦアンタゴニストおよび喘息予防薬などの抗アレルギー薬ならびにそれらの組み合わせがあげられる。とくに好ましい組み合わせは、抗炎症薬と気管支拡張薬との組み合わせである。
【００２４】
あるいは、薬学的活性薬剤は、抗不整脈性薬物、精神安定剤、強心配糖体、ホルモン、抗高血圧薬、抗糖尿病薬、抗癌薬、鎮静剤、鎮痛薬、抗生物質、抗リウマチ薬、免疫療法薬、抗真菌薬、ワクチン、抗ウイルス薬、タンパク質、ペプチド、ビタミンおよびそれらの組み合わせなどの、吸入可能な全身的に活性な薬物のいずれのタイプでもあり得る。
【００２５】
液体供給ストックは、当業者に周知であり、スプレイノズル（たとえば２つの液体ノズル）、超音波もしくは空気補助ネブライザー、または回転ディスクなどの好適な噴霧器において、液滴を作り出すために噴霧される。超音波ネブライザーが好ましい。この方法に使用される装置の例は、商標  オムロン（Ｏｍｒｏｎ）  ＮＥ−Ｕ１２およびＲＢＩ  Ｐｙｒｏｃｏｌ  ７９０１で販売されている超音波発生器である。該方法に使用される噴霧器には、特別な制限はないが、一定の組成物の均一な液滴を特定のサイズ範囲で製造し得る噴霧器を用いることが薦められる。そのような装置は、制御された組成物の乾燥粉末を、乾燥粉末吸入に適した粒子サイズ範囲で生成するために好適である。
【００２６】
液体供給ストックの液滴は加熱管状フロー反応器を通過する前に担体ガスに浮遊させる。担体ガスは薬物分子と溶媒とに対して不活性でなければならない。窒素ガスまたはほかの不活性ガスを使用することが薦められる。担体ガスの温度は通常、周囲温度である。浮遊相における液滴中の均一な溶液濃度を維持するためには、噴霧器に入れるまえに液体供給ストックと同様の溶媒を詰めた瓶を通して担体ガスをバブル（bubble）することが好ましい。
【００２７】
液滴は、反応器に供給されるとき、すでに担体ガスに浮遊されている（すなわち、液滴発生とフロー反応器は分かれている）ので、各液滴および生成粒子の温度履歴と滞留時間は、従来のスプレイ乾燥法よりもより良く制御され得る。したがって、得られる粒子の優れた均質性と狭い粒子サイズ分布とが確実となり得る。
【００２８】
担体ガスに浮遊された液滴は、一定温度に維持されている管状フロー反応器に通される。温度および担体ガスの流速は、溶媒が蒸発するように、また結晶化工程が完了するように調整される。形成された粒子は、ついで静電集塵器、サイクロン、平面フィルター（たとえばナイロン）またはほかの粒子回収装置を用いて回収される。
【００２９】
エアロゾル・フロー反応器条件は、狭い粒子サイズ分布および粗い表面を有する均一組成の結晶性球状粒子が形成されるように選択される。粒子の平均質量空気力学的直径は、約０．５〜１０μｍ、好ましくは約１〜５μｍである。とくに、質量の９８％より多くが５μｍ以下の直径を有する粒子であり、質量の約５％未満が０．５μｍ以下の直径を有する粒子であることが好ましい。さらに、該粒子の空気力学的粒子サイズ分布が約０．５〜１０μｍであることが好ましく、よ約１〜５μｍであることがより好ましい。
【００３０】
本発明の粒子は結晶状、すなわち相対結晶化度（relative degree of crystallinity）が好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９９％以上である。相対結晶化度は粉末Ｘ線回折パターンにもとづき決定され得る。相対結晶化度の値は、回折極大（ＦＷＨＭ−値）の広がり（broadening）による既知の方法によって推定され得る。
【００３１】
本発明の粒子は、本質的に球状である。すなわち該球形は不変であり、走査電子顕微鏡で調査された場合視覚的にはっきりとわかる。球形は、粒子間の接触領域を減少させ、それにより吸入時の粒子のエアロゾル化および脱凝集化を改善する。
【００３２】
通常、球状粒子の表面は粗い、言い換えれば、粗さは粒子の全表面で一貫しており、走査電子顕微鏡で調査された場合視覚的にはっきりとわかる。そして、粒子の最大および最小直径の比率は１．００１〜１．５である。粗い表面は、粒子の効果的な分離間隔を増加させるので有益であり、再び粒子のエアロゾル化および脱凝集化特性を改善する。
【００３３】
必要に応じて、当技術分野で既知の様々な添加剤が、活性成分と共に粒子中にさらに組み込まれ得る。そのような添加剤としては、たとえば、ラクトースのような希釈剤、担体および安定剤などがあげられる。この場合、添加剤は本工程の液体供給ストックに活性成分と共に含まれる。また、粒子に組み込まれたこのような添加剤は、結晶状であることが好ましい。粒子の全重量の約９０重量％以上が結晶状であることがとくに好ましい。
【００３４】
しかしながら、肺に到達する可能性のある活性成分以外の物質の量を減少するために、活性成分は、粒子の全重量の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上、より好ましくは９９重量％以上を構成することが好ましい。粒子は活性成分以外の物質がないことが最も好ましい。
【００３５】
粒子サイズは、噴霧器および液体供給ストックの濃度の選択、またはフロー反応器の下流での液滴サイズ変更装置（たとえば、衝撃装置もしくは仮想衝撃装置、またはたとえばサイクロンなどの粒子のサイズ選択的回収装置の使用など）の採用によって、いかなる期待粒子サイズ範囲にも制御され得る。しかしながら、通常は、これらは必要ない。
【００３６】
管状フロー反応器に関しては、特別な制限はないが、循環フローによる浮遊効果と関連損失とを最小限に抑えるため、水平配置よりむしろ垂直配置を使用することが薦められる。反応器のホットゾーンにおける均一な温度とフロー領域を保証するために、ＣＦＤ（計算流体力学）計算は、エアロゾルが引力に逆らって流れることが好ましいと示している。ほかのいずれの方向での流れも望ましくない反応器条件を生み出す傾向がある。反応器管は、その工程のあいだ均一な反応器壁の温度を維持するためにオーブン内に設置されていることが好ましい。オーブンは、低温（３００℃未満）での充分な温度制御（すなわち±１℃以下）を有するものであればどのような種類のものでも良い。オーブンの温度は、処理されている物質が分解しないように設定される。通常、選択されるオーブンの温度は、約３０から３００℃の範囲内、より典型的には約７０から２００℃のあいだである。たとえば、ジプロピオン酸ベクロメタゾンの融点は約２１０℃であるので、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子製造に使用されるオーブン温度の範囲は３０から２００℃のあいだで、好ましくは７０から１５０℃のあいだで変化し得る。
【００３７】
粒子の回収に特別な制限はないが、再凝結工程を回避するために加熱されているシステムを使用することが薦められる。静電集塵器、サイクロンおよび／またはフィルターはこの目的で使用され得る。したがって、粒子回収システムおよびフロー反応器出口から粒子回収システムまでのラインは、再凝結工程を回避するために溶液の沸点以上の温度に加熱されていることが好ましい。しかしながら、温度は物質の分解を引き起こすため過度に高くしないべきである。たとえばエタノール中のジプロピオン酸ベクロメタゾンに対しては、回収システムおよびラインの温度は８０から１５０℃のあいだ、好ましくは１００と１２０℃とのあいだの温度で一定の状態に保たれ得る。
【００３８】
本発明の粒子は、１つ以上の薬学的に許容し得る添加剤、希釈剤または担体とともに吸入組成物に製剤化され得る。好適な固体希釈剤または担体の例としては、ラクトース、デキストラン、マンニトールおよびグルコースがあげられ、ラクトースが好ましい。エアロゾル担体の例としては、ＨＦＡ（ヒドロフルオロアルカン）のような非クロロフルオロカーボン担体があげられる。水溶性担体の使用も可能である。典型的な添加剤としては、溶解剤、安定剤、香料、着色剤および保存料があげられる。
【００３９】
本発明の粒子は、乾燥粉末組成物の形で投与されることが好ましい。得られた粒子は、一般に個々の（凝集していない）粒子の形状であり、これは、たとえば、カプセル、カートリッジ、プラスチックの包み（blister pack）または乾燥粉末吸入の貯蔵庫に直接充填され得るので、吸入による肺疾患用薬物デリバリーに非常に適している。しかしながら、必要に応じて、粒子はいくつかの個々の粒子のゆるい凝集塊を形成するためにアレンジされ得る。その凝集塊は、吸入された空気の流れに分散するときに壊れて個々の粒子になる。粒子は、乾燥吸入粉末に通常使用される薬学的に許容し得る担体物質や賦形剤と組み合わせることもできる。そのような担体は、単に充填剤として使用され得るか、または粉末の分散性を改善するために使用され得る。たとえば、粒子は、活性成分よりも大きい、通常５から１００μｍの範囲の粒子サイズを有する担体粒子、たとえばラクトースとの混合物で使用され得る。組成物が担体を含有する場合、活性成分の総量は通常、組成物の総重量に対して、約０．１〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１〜１０％（ｗ／ｗ）である。このような組成物は当該技術分野で既知の方法により製造され得る。
【００４０】
本発明の粒子は加圧定量吸入懸濁液の形でも投与され得る。その場合本発明の粒子が加圧エアロゾル担体に懸濁され、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）を用いて送達される。
【００４１】
本発明をさらに以下の実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
【００４２】
実施例
本発明にしたがって製造されたすべての組成物は、医薬品に対して求められている内容物および純度に対する厳密な規格を満たしている。
【００４３】
実施例１  ジプロピオン酸ベクロメタゾンの多形型Ｉからなる吸入粒子
液体供給ストックの調製
ジプロピオン酸ベクロメタゾンは、糖質コルチコイドであり、実質的に水に不溶であり、アセトンやクロロホルムに溶けやすく、アルコールにやや溶けにくい。したがって、溶媒はアセトン、クロロホルム、メタノール、エタノールまたはほかのアルコールでよい。この実験では、エタノールが安く、容易に入手可能であるだけでなく、無毒性であることから医薬的試薬の製造において使用するように薦められてもいるので、エタノールが溶媒として使用された。
【００４４】
ジプロピオン酸ベクロメタゾンの液体供給ストックは、ジプロピオン酸ベクロメタゾンの粉末１グラムを４０ｍｌのエタノール（９９．５％）に室温で溶解することにより調製された。
【００４５】
エアロゾル合成
図１ａは粒子合成の実験装置を示し、図１ｂおよび１ｃは粒子分析に使用する任意の構成を示す。前記液体供給ストックは、商標、ＲＢＩ  Ｐｙｒｏｓｏｌ  ７９０１で販売されている超音波噴霧器（２）を用いて噴霧された。担体ガスに浮遊された得られた液滴は、ついで加熱管状フロー反応器（４）に通した。窒素ガスを担体ガスとして、定流速１．５ｌ／分で使用した。噴霧器において均一溶液濃度を維持するため、担体ガスは噴霧器に入れる前にエタノール飽和瓶（１）を通してバブルさせた。オーブン（３）に挿入された垂直管は液滴を乾燥するために使用された。使用されたオーブンはＷＴＢ  Ｂｉｎｄｅｒ  ＦＤ／ＦＥＤ  ４００であり、７０および１５０℃でそれぞれ±１および±２℃の温度変動を有する。管はステンレススチール製であり、内径および加熱時の長さはそれぞれ２９．７および８００ｍｍである。オーブン温度は１５０℃に設定した。選択された工程条件下、加熱ゾーンにおける最小粒子滞留時間は約１２秒であった。ＣＦＤ計算から、温度領域は均一であり、速度は完全に高められ加熱ゾーンにおいて循環していないということがわかった。
【００４６】
ついで、得られた粒子は高電圧装置（６）に接続された静電集塵器（ＥＳＰ）（５）を用いて回収された。排気ガスはＥＳＰからドリッピング瓶（７）を経て出口（９）まで誘導された。図２は入口（１６）および排気ガス用出口（１９）を有するＥＳＰの模式図を示す。ＥＳＰは、内径および長さがそれぞれ１０および５０ｃｍである管状ステンレススチール回収プレート（２０）からできている。直径０．０５ｍｍのタングステンワイヤーが回収プレートの中心軸に設置され、１６ｋＶの高電圧（１８）がワイヤーとプレートとのあいだに加えられた。高電場がワイヤー上にコロナ放電（１７）を形成し、ガス分子に帯電した。ついでガスイオンが形成された。これらのイオンは、加えた電場の影響下でワイヤーとプレートとのあいだの空間を越えて移動した。移動中イオンはエアロゾル粒子と衝突し、これによりエアロゾル粒子は電荷を得た。ついで、荷電粒子は接地された表面電極の方へ移動した。粒子は接地プレートに突き当たると電荷を失い、面力によりプレート表面に付着した。したがって、回収された粒子は荷電されていなかった。ＥＳＰ内および管状管の出口からＥＳＰまでのライン内の温度は、有機蒸気の凝結を避け、かつ水蒸気が発生するように１００℃の一定温度で維持された。図１ａの（８）に示した凝結粒子計測器（condensation particle counter）（ＣＰＣ）のモデル３０２２がＥＳＰの効率を測定するために使用された。ついで、回収された粒子はＥＳＰのプレート表面から引っかくことによって取り去られ、そののち湿気の侵入またはそのほかの混入を避けるためにきっちりとしたガラスの瓶に入れられた。
【００４７】
特徴付け
ｉ  粒子サイズ分析
さて、図１ｂを参照すると、粒子サイズ分布は、真空（１３）に接続された電気的低圧インパクタ（１２）（ＥＬＰＩ）によって測定された。管状管を出た粒子はＥＬＰＩに入る前に希釈率１：１０で希釈器（１０）を通された。排気ガス出口（１１）は希釈器に配置された。温度変化を最小にする、したがって水蒸気の凝結を減少するために、希釈器、希釈器へのラインおよび希釈器へのガスラインには、溶液露点温度よりも高い温度に保つ加熱素子を重ねた。図３ａおよび３ｂは、それぞれ、重量的に測定されたジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の標準および累積質量サイズ分布を示す。目的の空気力学的粒子サイズの範囲、すなわち約１〜５μｍの範囲内の狭いサイズ分布が得られたことがわかる。
【００４８】
ii  粒子の結晶性および多形性分析
試料の結晶性および多形性は粉末Ｘ線回折（回折計  Ｄ５００、シーメンス株式会社、カルルスルーエ、ドイツ）により調査した。ターゲットに銅を用いたＸ線管（波長０．１５４１ｎｍ）を粉末に４０ｋＶ×４０ｍＡで作動させた。
【００４９】
粉末Ｘ線回折分析のために、１０ｍｇの試料を特別の円筒形単結晶小型試料台にのせた。その試料台は直径１０ｍｍ、高さ約１ｍｍであった。
【００５０】
粉末の多形性は、その粉末の回折パターンを、フィンランドのオリオンコーポレーションより提供された参考用のジプロピオン酸ベクロメタゾンの粉末の回折パターンと比較することにより決定された。得られたパターンは一致した。ピーク位置に有意差はなく、追加ピークも観測されなかった。したがって、得られた粉末は期待通り既知の多形結晶型クラスＩとして分類された。
【００５１】
その粉末の相対結晶化度も粉末Ｘ線回折パターンにもとづいて決定された。粉末はよく結晶化されたということが注目される。最大強度は鋭く、バックグラウンド強度を優に上回っていた。参考物および分析された粉末の相対結晶化度を表１に示す。推定は、１１．３°および１８．４°に位置する回折極大（ＦＷＨＭ値）の広がり（broadening）にもとづいた。粉末の相対結晶化度は参考用粉末より２１％高いと見られる。
【００５２】
【表１】
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【００５３】
iii  粒子の形状および表面構造
さて、図１ｃを参照すると、個々の粒子は、粒子回収ののち、真空（１５）に接続された中空炭素膜ＴＥＭグリッド（holey carbon film TEM grid）（１４）の表面に集められた。ついで、粒子の形態は、２ｋＶの加速電圧の電界放射低電圧走査電子顕微鏡（ＦＥ−ＳＥＭ）を用いて描かれた。図４ａから４ｄは粉末の走査電子顕微鏡画像である（図４ｂ、４ｃ、４ｄでは倍率×２００００、図４ａでは×２３０００）。粒子は粗い表面を有する直径約２〜３μｍの球状であることがわかる。
【００５４】
iv  化学分析
生成物の純度は、ダイオード・アレー検出器を備えたヒューレッド＿パッカード  ＨＰ  １０９０  液体クロマトグラフィーを用いて分析した。用いたカラムはヒューレッド  パッカード  ハイパーシル（hypersil）ＯＤＳ、５μｍ、１００×２．１ｍｍである。分析した粉末は１０ｍｌの水−エタノール（２７：７５）混合液に溶解し、ついで分析前に希釈（１：５０）した。試料は高速液体クロマトグラフィーで、ダイオード・アレー検出器（波長２４１ｎｍ）を用いて分析した。定量分析は外部標準（６つの異なる標準濃度）を用いて行なった。使用した溶離液は、水（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、２分間６５％Ｂついで５分間１００％Ｂのグラジエント溶離で、流速０．４ｍｌ／分でおこなった。オーブンの温度は４０℃に設定した。分析結果は、得られた粉末の純度は１００％であるということを示した。
【００５５】
実施例２  乾燥吸入粉末
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【００５６】
実施例１の粒子およびラクトースの一部分をブレンダーに添加する。粉末混合物は均質になるまで混合される。混合物はクラスター状で存在している粒子の数を減らすために篩いにかけられる。そののち、残りのラクトースが添加され、粉末は再び均質になるまで混合される。粉末は、多重用量粉末吸入器（multi-dose powder inhaler）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（オリオンコーポレーション  商標）の供給チャンバーに２００用量の供給として注入される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１ａ、１ｂおよび１ｃは、本発明の方法に用いられる装置の部分を示す模式図である。
【図２】  図２は、静電集塵器の模式図である。
【図３ａ】  図３ａは、本発明のジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の標準化質量サイズ分布を示す。
【図３ｂ】  図３ｂは、本発明のジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の累積質量サイズ分布を示す。
【図４】  図４ａから４ｄは、本発明のジプロピオン酸ベクロメタゾン粉末の電子顕微鏡画像を描く。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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