(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定量の薬剤懸濁液を注入するデバイス（１００）であって、
外側シリンダ（１０２）およびコアシリンダ（１０１）を有し、
ａ）外側シリンダ（１０２）は、
i）長手方向の外側表面、および案内手段（３００）を含む長手方向の内側表面、ならびに
ii）近位端（１０５）および遠位端（１０６）を有し、
ｂ）コアシリンダ（１０１）は、
ｉ）対応する長手方向の外側表面および内側表面、
ii）近位端（１０３）および遠位端（１０４）であって、それぞれの注入手段に連結するように構成された連結手段（１０３ａ，１０４ａ）に流体連通する小管（１０３ｂ，１０４ｂ）をそれぞれ有する近位端（１０３）および遠位端（１０４）、
iii)コアシリンダの近位端および遠位端に設けられた連結手段（１０３ａ，１０４ａ）の間で、これらと流体連通するように構成された導管（１０７）、ならびに
iv）コアシリンダの近位端および遠位端にある小管（１０３ｂ）と流体連通し、案内手段（３００）と作動可能に係合するように構成されたプランジャ（１０９）と協働する円筒形状の貯蔵部（１０８）を有し、
外側シリンダがコアシリンダに対して相対的に回転することにより、プランジャ（１０９）が貯蔵部（１０８）に沿って長手方向に移動するように、プランジャ（１０９）および案内手段（３００）は作動可能に係合することを特徴とするデバイス。
【請求項２】
案内手段（３００）は螺旋状の溝部を有することを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
プランジャ（１０９）は、螺旋状の溝部と係合するように構成された突起部（１１１）を含むヘッドを有することを特徴とする請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
コアシリンダおよび外側シリンダは、コアシリンダが外側シリンダに対して長手方向に移動することを実質的に防ぐように協働するブロック固定手段を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１に記載のデバイス。
【請求項５】
ブロック固定手段は、コアシリンダおよび外側シリンダのそれぞれの近位端（１０３，１０５）にある協働部分（２０１，３０１）を有することを特徴とする請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
ブロック固定手段は、コアシリンダおよび外側シリンダに連結された保持手段（４０１，５０１）をさらに有することを特徴とする請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
保持手段（５０１）は、コアシリンダの一部を構成することを特徴とする請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
外側シリンダは、その外側表面に目盛り付きスケールを有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１に記載のデバイス。
【請求項９】
目盛り付きスケールは、外側シリンダの外側表面の周囲に一定の間隔で付された指標の形態を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１に記載のデバイス。
【請求項１０】
コアシリンダおよび外側シリンダは、コアシリンダに対して外側シリンダを段階的または不連続的に回転させる協働手段を有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１に記載のデバイス。
【請求項１１】
協働手段は、
ａ）外側シリンダの表面上に設けられたキャビティまたは溝部、および
ｂ）このキャビティまたは溝部と協働し、コアシリンダの表面上に設けられた収縮可能な突起手段を有することを特徴とする請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
医薬品製剤を患者に投与するためのシステムであって、
シリンジ（７００）と、
請求項１〜１１のいずれか１に記載のデバイス（１００）と、
投与手段（７０５）とを備えたことを特徴とするシステム。
【請求項１３】
医薬品を収容するバイアル（７０３）と、
三方バルブ（７０６）とを有することを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
医薬品は、気体封入マイクロベシクルの懸濁水溶液であることを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ボーラス状の造影剤などの医薬品を含む液体製剤を投与するデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品を含む製剤の注射による投与は、比較的に短時間で、比較的に高い濃度の医薬品を局部的に行う必要がある場合がしばしばある。こうした手法は、当業界では一般に「ボーラス」注入と呼ばれている。通常、「ボーラス注入」の用語は、（たとえば点滴静脈注射）薬剤を徐々に注入するものとは異なり、高い濃度の医薬品を一時に（一般には数秒以内）投与することを意味する。
【０００３】
たとえば、臨床分野においては、造影剤の液体製剤（たとえば超音波撮像技術のための気体封入マイクロベシクル（微小胞）の懸濁液）をボーラス注入により投与する必要がしばしばある。
【０００４】
ボーラス注入は、一般に、所定量（実際にはボーラス）の望ましい医薬液体製剤を注入した後、一定量の液体推進剤（たとえば生理食塩水）を注入することにより行われる。この技術において、特に、注入されるボーラス容量を正確に特定すること、およびボーラス薬剤を注入した後、液体推進剤を遅延することなく注入するとともに、液体推進剤とボーラス薬剤の混合を極力回避することが重要である。
【０００５】
たとえば米国特許第5,053,019号に記載されているように、所定容量の医薬製剤を収集して、ボーラス薬剤として注入するためのいくつかのデバイスおよび方法が提案されている。
【０００６】
本願出願人は、医薬製剤をボーラス薬剤として患者に注入するための新規なデバイスおよび方法を開発した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第5,053,019号明細書
【発明の概要】
【０００８】
本発明の態様によれば、本発明は、所定量の薬剤懸濁液を注入するデバイス（１００）に関し、このデバイスは外側シリンダ（１０２）およびコアシリンダ（１０１）を有し、
ａ）外側シリンダ（１０２）は、
i）長手方向の外側表面、および案内手段（３００）を含む長手方向の内側表面、ならびに
ii）近位端（１０５）および遠位端（１０６）を有し、
ｂ）コアシリンダ（１０１）は、
ｉ）対応する長手方向の外側表面および内側表面、
ii）近位端（１０３）および遠位端（１０４）であって、それぞれの注入手段に連結するように構成された連結手段（１０３ａ，１０４ａ）に流体連通する小管（１０３ｂ，１０４ｂ）をそれぞれ有する近位端（１０３）および遠位端（１０４）、
iii)連結手段（１０３ａ，１０４ａ）の間で、これらと流体連通するように構成された導管（１０７）、ならびに
iv）小管（１０３ｂ）と流体連通し、案内手段（３００）と作動可能に係合するように構成されたプランジャ（１０９）と協働する円筒形状の貯蔵部（１０８）を有することを特徴とするものである。
【０００９】
好適には、外側シリンダがコアシリンダに対して相対的に回転することにより、プランジャ（１０９）が貯蔵部（１０８）に沿って長手方向に移動するように、案内手段（３００）およびプランジャ（１０９）は作動可能に係合する。
【００１０】
好適な実施形態によれば、案内手段（３００）は溝部を有し、好適には螺旋状の溝部を有する。好適には、プランジャ（１０９）は、螺旋状の溝部と係合する突起部を含むように変形される。
【００１１】
好適な実施形態によれば、外側シリンダは、その外側表面に目盛り付きスケールを有する。
【００１２】
別の好適な実施形態によれば、本発明は、医薬品製剤を患者に投与するためのシステムに関し、このシステムは、注入手段、上記デバイス、および投与手段を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の実施形態に係るデバイスを構成する外側シリンダおよびコアシリンダの一部破断斜視図である。
【図２】実施形態に係るコアシリンダの断面図である。
【図３】実施形態に係る外側シリンダをＡ−Ａ線およびＢ−Ｂ線から見た断面図である。
【図４】実施形態に係る保持手段を含むコアシリンダの斜視図である。
【図５】択一的な実施形態に係る保持手段を含むコアシリンダの斜視図である。
【図６】本発明の実施形態に係るコアシリンダの分解斜視図である。
【図７】本発明のデバイスを用いた投与システムの斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
図１に示すように、デバイス１００は、コアシリンダ１０１と外側シリンダ１０２とを有し、コアシリンダ１０１は近位端１０３と遠位端１０４を有し、外側シリンダ１０２は近位端１０５と遠位端１０６を有する。コアシリンダ１０１の近位端１０３および遠位端１０４はそれぞれ、適当な注入デバイスおよび／または投与デバイスに対して着脱可能に連結できる連結手段（たとえばルアーロック）１０３ａ，１０４ａを含む。同様に図２に詳細に示すように、近位端１０３は、連結部（継ぎ手）１０３ａと流体連通する小管（passage）１０３ｂをさらに有する。また、遠位端１０４は、連結部（継ぎ手）１０４ａと流体連通する小管１０４ｂをさらに有する。さらにコアシリンダ１０１は、小管１０３ｂ，１０４ｂと流体連通する導管（conduit）１０７を有する。導管１０７は、液体を注入または抽出する際に、その内部に収容される流体と外部容器に収容される流体とが混ざり合うことを制限または回避するために、比較的に小さい径を有することが好ましい。導管の径を小さくすることにより、医薬製剤に懸濁する物質が不必要に分離することを制限または実質的に回避できるという利点が得られる。さらに導管１０７は、デバイス１００内における長さおよび収容される液体容量を最大化するために、たとえば螺旋状などの曲がりくねった経路を有することが好ましい。たとえば、導管は、約０．５ｍｍ〜約２．０ｍｍの範囲、好適には約０．７５ｍｍ〜約１．５ｍｍの範囲の内径を有し、かつ約５ｃｍ〜約２００ｃｍの範囲、好適には約２０ｃｍ〜約１００ｃｍの範囲の長さを有していてもよい。導管１０７の容量は、通常、約１００μｌ〜約１ｍｌの範囲であってもよい。
【００１５】
コアシリンダ１０１は、コアシリンダ内であるが、導管１０７に対して独立して配置された円筒形状の貯蔵部１０８を有し、貯蔵部１０８は、近位端側の小管１０３ｂに流体連通している。好適には、貯蔵部１０８内に医薬製剤が不適当に抽出されることを防止するために、貯蔵部の容量は、導管１０７の容量よりわずかに少量となるように選択される。
【００１６】
外側シリンダ１０２の内側表面は、コアシリンダ１０１の外側表面に正確に嵌合するような寸法を有することが好ましい。とりわけ、コアシリンダと外側シリンダは円筒形状を有し、２つのシリンダを接続したとき、これらのシリンダの各表面が互いに対して実質的に接触するようにそれらのシリンダ半径を選択する。
【００１７】
プランジャ１０９を貯蔵部１０８に沿って上下方向に移動可能にするために、プランジャと外側シリンダの内側表面は、互いに対して適当に協働するように加工されている。たとえば、図２および図３に示すように、プランジャ１０９のヘッド１１０は、外側シリンダ１０２の内側表面上に螺旋溝３００に係合するように構成された突起部１１１を有する。コアシリンダを外側シリンダ内に挿入しやすくするために、溝部３００は、外側シリンダの軸に沿って形成された末端部３００ａを有することが好ましい。デバイスが組み立てられると、すなわちコアシリンダが外側シリンダ内に挿入されると、外側シリンダがコアシリンダに対して（それぞれの共通の長手方向軸の周りに）相対的に回転することにより、プランジャ１０９が貯蔵部１０８に沿って移動する。
【００１８】
コアシリンダ１０１が外側シリンダの内部において長手方向軸の周りで回転できるようにするとともに、（プランジャの制御不能な移動を防ぐために）２つのシリンダが互いに対して長手方向には移動しないように、デバイスを組み立てる必要がある。２つのシリンダは、コアシリンダが外側シリンダに対して長手方向に移動することを実質的に防止するように協働する阻止手段を有することが好ましい。コアシリンダが外側シリンダ内に挿入された後、コアシリンダの前方長手方向への移動を阻止するために、たとえば図２および図３に示す２つのシリンダは、それぞれの近位端において、協働部品２０１（たとえばリブ）および協働部品３０１（対応する溝部）をそれぞれ有する。コアシリンダが外側シリンダ内に挿入されると、それぞれの傾斜部分が互いに接触して、好適には、コアシリンダが長手方向の逆方向に移動しないように、コアシリンダの遠位端が保持手段に連結される。図４に示すように、保持手段はディスク４０１の形態を有していてもよい。コアシリンダの遠位端の上部に設けられた孔４０２ａのそれぞれと一致する貫通孔４０２を貫通するねじなどの任意の適当な固定手段を用いて、ディスクをコアシリンダに固定する。より簡便な形態においては、コアシリンダ１０１の連結手段１０４ａが貫通できるように、ディスク４０１は中央開口部４０３を有していてもよい。図５に示す択一的な実施形態では、ディスク５０１は、コアシリンダ１０１の一部である。この実施形態によれば、デバイスを適当な注入手段に連結するために、ディスク５０１は小管５０２および連結手段（たとえばルアーロック）５０３を有する。小管５０２は、防水手段を介して、コアシリンダ１０１の本体部内に設けられた導管１０７と流体連通する。たとえば導管１０７は、コアシリンダの上部表面から延びるニードル５０４まで至り、そのニードルはゴム製ディスク５０５と係合するものであってもよい。
【００１９】
これまでコアシリンダについて、単一部品として、あるいは図５の実施形態に係る２つの構成部品を組み合わせたものとして上記説明したが、好適にも、異なる複数の部品からコアシリンダを構成することができる。たとえば本発明の実施形態の分解斜視図である図６に示すように、コアシリンダは、プランジャ１０９が貫通して移動できる貯蔵部１０８を含む支持本体部６０１を有する。導管１０７は、個別の部品６０２内に設けられ、水密連結手段（たとえばゴム製ディスク６０４と協働するニードル６０３等）を介して支持本体部６０１に係合して、導管１０７を近位端側の孔１０３ｂに連結する。部品６０２の反対側の端部には、水密連結手段（たとえば保持ディスク５０１内に配置された第２のゴム製ディスク６０６と協働する第２のニードル６０５等）が配設されており、導管１０７とディスク５０１との間で流体連通が実現される。
【００２０】
好適にも、たとえば外側シリンダの外側表面の周囲に一定間隔で印した指標またはマークの形態を有する、外側シリンダの外側表面に目盛り付きスケールを設けることができる。指標またはマークは、たとえば着色したラインまたは突起部の形態、またはこれらの組み合わせとして設けてもよく、好適には、さらに導管１０７内に導入する液体の容量を示す数字を組み合わせたものとして設けてもよい。コアシリンダに対する外側シリンダの相対的な回転の一部が、ピストン１０９の長手方向の移動に対応し、貯蔵部１０８に導入され、貯蔵部から放出される容量に対応するように、目盛り付きスケールが寸法設定されている。たとえば外側シリンダおよび貯蔵部１０８の内側表面上の溝は、コアシリンダに対する外側シリンダの相対的な１／１２回転（回転角が３０°）が約２０μｌに対応するように寸法設計してもよい。好適にも、コアシリンダに対する外側シリンダの相対的な回転角度を特定するために、保持ディスク４０１または５０１の周辺表面上にマーク（たとえば図４および図５に示すような突起部４０４，５０６または着色したドット）を設けてもよい。
【００２１】
シリンダの相対的な回転をより十分に制御するために、２つのシリンダ上に協働手段を設けて、コアシリンダに対して外側シリンダを段階的または不連続的に回転させることができるようにすることが好ましい。好適には、この協働手段は、好適には（たとえば上述の目盛り付きスケールの指標に対応するように）外側シリンダ上に一定間隔で配置された複数のキャビティまたは溝部を有することが好ましく、キャビティまたは溝部は、コアシリンダ上に設けられた格納または収縮可能な突起手段（たとえば弾性手段と協働する微小ボールまたは微小シリンダ）と協働するものである。１つの実施形態によれば、一連のキャビティまたは溝部を外側シリンダの長手方向の内側表面の周囲に一定間隔で設け、収縮可能な突起手段をコアシリンダの長手方向の表面上に設けてもよい。上記突起手段は、好適にも、ボール（または滑らかにしたシリンダ）の形態であってもよい。この突起手段は、コアシリンダの外側表面上の半径方向に配置された台座の内側で、これに沿って移動するものである。すなわちボールは、半径方向キャビティ内でボールの後方に配置された弾性手段（たとえば金属製またはプラスティック製ばね）を用いて、外側シリンダの内側表面に接触するように保持され、ボールを内側表面に向かって押圧するものである。択一的には、溝部またはキャビティをコアシリンダの長手方向の表面上に設け、収縮可能な突起手段を外側シリンダの内側表面上に設けてもよい。択一的には、遠位ディスク４０１または５０１の底面（すなわちコアシリンダ１０１に接触する表面）の周辺部分に、収縮可能な突起手段を挿入し、対応するキャビティを外側シリンダの遠位端１０６のリム上に配置してもよい。同様に、突起手段を外側シリンダのリムに設けて、対応する溝部またはキャビティを遠位ディスクの底面の周辺部分の上に、対応する溝部またはキャビティを設けてもよい。
【００２２】
シリンダの表面上に指標を設けるとき、２つのシリンダの相対的な回転が段階的または不連続的であることが好ましく、デバイス１００の導管１０７内に引き込まれた液体の極めた微小な容量を正確に特定することができる。
【００２３】
デバイスおよびその構成部品は、各構成部品の特定の形態および機能に応じて選択できる、医療用途に適した任意の材質を用いて形成することができる。たとえばデバイスのほとんどの構成部品は、適当な硬いプラスティック材料（モールド成形品）で作製されている。一方、導管１０７は、好適にも、柔らかいプラスティック材料（たとえば熱成形可能なポリエチレンチューブ）で形成することができる。択一的には、導管１０７は、成形された２つの片割れ部品（two molded halves）を接合することにより形成することができ、それぞれの片割れ部品は、接合表面において鏡像のような曲がりくねった溝部を有するものであり、２つの片割れ部品を接合して所望の導管を構成する。同様に、水密の流体連通が要求されるこれらの部品およびデバイスの構成部品に、従来式の水密連結手段を用いることができる。水密連結手段は、たとえば、金属性ニードルと複合したゴム製の防水性ストッパと、柔らかいプラスティック製（ポリエチレン製）チューブと複合したタケノコフィッテング（barbed fittings）と、柔らかいプラスティック製チューブまたは小さいルア状の雄型雌型連結部を保持するためのナット付き圧縮フィッテング（たとえば米国オハイオ州のソロンにあるスウェージロック社）とを有する。
【００２４】
本発明に係るデバイスは、図７の概略図において以下に示すように作動する。プランジャ７０１および貯蔵部７０２を有するシリンジ７００（たとえば生理食塩水で事前に充填されたシリンジ）がデバイス１００の近位端に連結される。デバイス１００（および必要ならばデバイスの遠位端に連結された投与手段７０５）を、まずシリンジ内に収容された液体の一部を用いて洗い流し、デバイス１００の遠位端を、医薬品の液体製剤を含むバイアル（小瓶）７０３に連結する。デバイス１００の外部シリンダを回転させることにより、所定量の液体製剤がバイアルから抽出され、デバイス１００の導管１０７（図示せず）内に導入される。導管１０７内に導入される液体製剤の正しい容量が、（コアシリンダの遠位ディスクの周辺表面上に記した）指標７０８と協働する（外側シリンダに設けられた）目盛り付きスケール７０７を用いて、正確に特定される。好適にも、医薬製剤を正確に抽出する前に抽出すべき生理食塩水のデッド容量を考慮して、目盛り付きスケールを寸法設計できる。図７を参照すると、デッド容量は、たとえば、バイアル７０３の内部のチューブから三方バルブ７０６との連結部までに対応する。
【００２５】
デバイス１００を回転させるときに、シリンジから生理食塩水が抽出されるのを防ぐための手段をシステム内に設けることが好ましい。たとえば、プランジャヘッドとシリンジの容器部分との間にブロック固定手段７０４を挿入することにより、シリンジ７００のプランジャを固定する。適当なブロック固定手段は、たとえばプランジャに留置できる円筒形Ｕ字状のプラスティック製ストッパであってもよい。ストッパ７０４は、生理食塩水で最初に洗い流す前に、プランジャに挿入して、プランジャを固定する前に所定量の液体を排出できる程度に長いものであってよい。デバイス１００の回転中に、シリンジから生理食塩水が不要に排出されるのを防止するために、択一的には、圧力作動／圧力除去バルブ（米国フロリダ州のピーターズバーグにあるハルキー・ロバーツ社）をシリンジとデバイス１００との間に挿入する。上記バルブは、圧力がクラッキング圧力（通常、５０〜５００ミリバール）以下のとき閉じた状態にあり、製剤が導管１０７内に抽出されるとき、バルブを開くには圧力降下が十分でないため、シリンジから生理食塩水が抽出されるのを防ぐ。しかし一方、ボーラス投与の際には、シリンジのプランジャから生理食塩水に加わる圧力は十分に大きいので、バルブを開き、生理食塩水を導管１０７に流し、デバイス１００から供給することができる。
【００２６】
必要量の製剤をバイアルから抽出した後、バイアルを取り外し、デバイス１００の遠位端には投与手段（たとえば注射針に接続されたチューブ）７０５を連結する。プランジャ７０１を押し込むことにより、導管１０７内に収容された医薬品の液体製剤がボーラス投与され、その後シリンジの容器部７０２内に収容された残りの生理食塩水が投与される。好適には、デバイス１００は、三方バルブ７０６（独国ウェスト・ファーマスーティカル株式会社のMixject（登録商標））に連結され、この三方バルブは、医薬品の液体製剤を収容するバイアルまたは投与手段に択一的に接続することができる。本発明の好適な実施形態では、シリンジ７００内に収容された生理食塩水の一部の容量を用いて、バイアル内に収容された乾燥残留物を再構成する（水で戻す）ことができる。すなわち、生理食塩水の第１の容量で投与手段７０５の中を洗い流し、三方バルブに切り換えて、シリンジとバイアルを連結して、必要量の生理食塩水をバイアル内に注入して、残留物を水で戻し、さらに任意的ではあるが、液体製剤の再構成処理（水で戻す処理）のためにバイアルを撹拌する。そしてデバイス１００を回転させることにより、必要量の液体製剤をバイアルから抽出して、（このとき任意的ではあるが、処理しやすくするために、バイアルを上下反転させてもよい。）最終的に、シリンジと投与手段が連結されるように、三方弁を切り換えて、液体製剤のボーラス投与を可能にする。投与手段は、たとえば柔らかいプラスティックチューブに任意に連結されるカテーテルなどの適当な投与デバイスを含むものであってもよい。
【００２７】
好適な実施形態によれば、バイアルは、ガスと接触する凍結乾燥された乾燥残留物を収容し、乾燥残留物を生理食塩水で再構成処理（水で戻す処理）したとき、超音波撮像技術に適した気体封入マイクロベシクル（微小胞）の懸濁水溶液が形成される。気体封入マイクロベシクルおよび再構成可能な気体接触残渣の具体例は、米国特許第5,271,928号、米国特許第5,413,774号、米国特許第5,827,504号、米国特許第5,597,549号、国際特許出願公開第WO 04/069284号、米国特許第5,711,933号、米国特許第6,333,021号に記載されている。たとえば、このデバイスは、好適にもSonovue（登録商標、Bracco International BV）のボーラス投与デバイスに採用することができる。
【符号の説明】
【００２８】
１００…デバイス、１０１…コアシリンダ、１０２…外側シリンダ、１０３…コアシリンダの近位端、１０４…コアシリンダの遠位端、１０３ａ，１０４ａ…連結手段（継ぎ手）、１０３ｂ，１０４ｂ…小管（passage）、１０５…外側シリンダの近位端、１０６…外側シリンダの遠位端、１０７…導管、１０８…コアシリンダの貯蔵部、１０９…プランジャ、１１０…ヘッド、１１１…突起部、２０１…協働部品２０１（リブ）、３００…螺旋溝、３０１…協働部品（溝部）、４０２…貫通孔、４０１…ディスク、４０３…中央開口部、４０４，５０６突起部、５０１…ディスク、５０３…連結手段（ルアーロック）、５０４…ニードル、５０５…ゴム製ディスク、６０１…支持本体部、６０３，６０５…ニードル、６０４…ゴム製ディスク、７００…シリンジ、７０１…プランジャ、７０２…貯蔵部、７０３…バイアル（小瓶）、７０４…ストッパ、７０６…三方バルブ、７０７…目盛り付きスケール、７０８…指標。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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