(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（I）の化合物、化合物（I）の塩、またはその鏡像体
【化１】
0005346092.tif 000082
[式中
R1は以下を示し、
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐アラルキル基
‐C1-C5アルコキシ基
‐以下の構造(a)に対応するアミノ基：
【化２】
0005346092.tif 000083
｛式中、
R2は、以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐ピリジル基
‐アラルキル基
‐以下の構造(b)に対応する基：
【化３】
0005346092.tif 000084
（式中、pは1または2の値を有しうる）
-以下の構造(c)に対応する基：
【化４】
0005346092.tif 000085
（式中、
R4は、以下を示し、
‐カルボキシメチル‐COOCH3またはカルボキシエチル‐COOEt基
‐C1-C3アルキル基
‐水素、および
R5は以下を示す
‐置換または非置換アリール基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐ピリジル基）、ならびに
R3は以下を示す
‐水素
‐C1-C5アルキル基}
または、R1は、また、以下の式（d）に対応する基を示しうり、
【化５】
0005346092.tif 000086
｛式中、
R6は以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐ピリジル基
‐アラルキル基
R7は以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
R8は以下を示す
‐水素
‐ヒドロキシル
‐アミノ基
‐C1-C3アルコキシ基}
Yは水素またはフッ素を示し、ならびにｍおよびｎは0、1、または2の値を有しうる]。
【請求項２】
有機塩基および無機塩基から選択された塩基と形成される塩の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
水和物または溶媒和物の形態であることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
‐R1は以下を示し、
‐アラルキル基または以下の構造（a）に対応するアミノ基
【化６】
0005346092.tif 000087
｛式中
R2は以下を示し、
‐C1-C5アルキル基
‐アラルキル基、または
‐以下の構造（d）に対応する基
【化７】
0005346092.tif 000088
（式中、
R4は以下を示し、
‐カルボキシメチル‐COOCH3基またはカルボキシエチル‐COOEt基
‐C1-C3アルキル基、および
R5は以下を示す
‐置換または非置換アリール基）、ならびに
R3は水素を示す}
‐Yは水素原子またはフッ素を示し、
‐m=１およびn=1である、
という特徴を有する一般式（I）の化合物、化合物（I）の塩、またはその鏡像体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物：
１：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル
２：[3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-イル]フェニル-メタノン
３：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-カルボン酸‐ペンチルアミド
４：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐tert-ブチルエステル
５：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐イソブチルエステル
６：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐シクロヘキシルアミド
７：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐フェニルアミド
８：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐（4-フルオロフェニル）アミド
９：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐（4-トリフルオロメチルフェニル）アミド
１０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピぺリジン-1-カルボン酸‐エチルエステル
１１：[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピぺリジン-1-イル]フェニル‐メタノン
１２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピぺリジン-1-カルボン酸‐ブチルアミド
１３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピぺリジン-1-カルボン酸‐プロピルアミド
１４：1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]ブタン-1-オン
１５：1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-メチル-プロパン‐1-オン
１６：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐フェニルアミド
１７：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐（4-フルオロフェニル）アミド
１８：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 p-トリルアミド
１９：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐フェネチルアミド
２０：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（3-フルオロフェニル）アミド
２１：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐（（R）-1-フェニルエチル）アミド
２２：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐メチルフェニルアミド
２３：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐ピリジン-2-イルアミド
２４：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐（（S）-1-フェニルエチル）アミド
２５：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐（（S）-1-フェニルプロピル）アミド
２６：（R）-2-アミノ-1-[4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
２７：1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-3-フェニル-プロパン-1-オン
２８：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 2-フルオロベンジルアミド
２９：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 3-フルオロベンジルアミド
３０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
３１：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルアミド
３２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 2-メチルベンジルアミド
３３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 3-メチルベンジルアミド
３４：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-メチルベンジルアミド
３５：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 2-メトキシベンジルアミド
３６：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 3-メトキシベンジルアミド
３７：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド
３８：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-p-トリルエチル）アミド
３９：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸[（S）-1-（4-フルオロフェニル）エチル]アミド
４０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 （S）-インダン-1-イルアミド
４１：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 （（S）-1-ナフタレン-1-イルエチル）アミド
４２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 （（S）-1-ナフタレン-2-イルエチル）アミド
４３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 [（S）-1-（4-メトキシフェニル）エチル]アミド
４４：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 [（S）-1-（3-メトキシフェニル）エチル]アミド
４５：（S）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
４６：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-フェニルエチル）アミド
４７：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
４８：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
４９：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オン
５０：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オン
５１：（R）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-（4-フルオロフェニル）エタノン
５２：（R）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-フェニルエタノン
５３：（S）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-フェニルエタノン
５４：（R）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-（4-トリフルオロメチルフェニル）エタノン
５５：2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-フェニルブタン-1-オン
５６：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-メトキシ-2-フェニルエタノン
５７： 4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-シクロヘキシルエチル）アミド
５８：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）アミド
５９：（R）-{[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}フェニル酢酸メチルエステル
６０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（ピリジン-3-イルメチル）アミド
６１：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（ピリジン-4-イルメチル）アミド
６２：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルアミド
６３：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミド
６４：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（3-フルオロフェニル）アミド
６５：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸フェネチルアミド
６６：（R）-{[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}フェニル酢酸メチルエステル
６７：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（S）-インダン-1-イルアミド
６８：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸[（S）-1-（4-メトキシフェニル）エチル]アミド
６９：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-シクロヘキシルエチル）アミド
７０：（R）-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
７１：（S）-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
７２：（R）-2-アミノ-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）-ピペリジン-1-イル] -2-フェニルエタノン
７３： （S）-2-アミノ-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）-ピペリジン-1-イル] -2-フェニルエタノン
７４：（R）-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
７５：（S）-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
７６：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
７７：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
７８：（R）-{[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-（4-フルオロフェニル）酢酸メチルエステル
７９：（S）-{[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-（4-フルオロフェニル）酢酸メチルエステル
８０：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-3-フェニルプロパン-1-オン
８１：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-3-フェニルプロパン-1-オン
８２：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（ピリジン-3-イルメチル）アミド
８３：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（ピリジン-4-イルメチル）アミド
８４：（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（R）-1-フェニルエチル）アミド
８５：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルブタン-1-オン
８６：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルブタン-1-オン
８７：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-（4-フルオロフェニル）-2-ヒドロキシエタノン
８８：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-（4-フルオロフェニル）-2-ヒドロキシエタノン
８９：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシフェニル）エタノン
９０：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシフェニル）エタノン
９１：4-（5-フルオロ-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド
９２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド
９３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-エチルブチル）アミド
９４：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-エチルブチル）アミド
９５：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルメチルアミド
９６：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルメチルアミド
９７：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（6-メチルピリジン-3-イルメチル）アミド
９８：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（4-メチルピリジン-3-イルメチル）アミド
９９：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（5-メチルピリジン-3-イルメチル）アミド
１００：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-メチルピリジン-3-イルメチル）アミド
１０１：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2, 6-ジメチルピリジン-4-イルメチル）アミド
１０２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-ピリジン-2-イルエチル）アミド
１０３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-ピリジン-3-イルエチル）アミド
１０４：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-ピリジン-4-イルエチル）アミド。
【請求項６】
医薬的に許容できるキャリアー中に、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
色素性疾患の治療および／または予防のための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
色素性疾患が、肝斑、褐色斑、黒子、老人性黒子、光老化に関する不規則色素沈着、そばかす、または、擦過傷、火傷、傷、皮膚疾患、接触性アレルギーが原因の炎症後色素沈着、または、母斑、遺伝的に決定された色素沈着、代謝的なもしくは薬物に関連した由来の色素沈着、メラノーマ、または他の色素沈着障害から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は産業的、および有益な製品としての、新規の4-（アザシクロアルキル）ベンゼン-1, 3-ジオール化合物に関する。また、本発明は、前記化合物を調製するためのプロセスおよび、チロシナーゼ阻害剤としての、色素性疾患(pigmentary disorder)の治療または予防用医薬的または美容的組成物における、前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の色素沈着、特にヒトの皮膚の色素沈着は、樹状細胞、メラノサイトによるメラニン合成の結果である。メラノサイトは、メラニンをケラチノサイトの上層に移行するメラノソームと呼ばれる細胞内小器官を含んでおり、その後、メラニンは表皮の分化を通じて皮膚の表面へ輸送される（Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996, 63: 1-10、 Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909）。
【０００３】
メラニン形成の酵素の中で、チロシナーゼは、メラニン合成の最初の二つの工程を触媒する、鍵酵素である。チロシナーゼのホモ接合性の変異は、メラニンの合成を完全に欠くことによって特徴付けられる、眼皮膚白皮症I型の原因となる（Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1（OCA1）: sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269 ）。
【０００４】
全ての患者および皮膚科医の期待に応える治療がない、メラニン生成の増加から生じる色素沈着疾患の治療のために、新しい治療的アプローチの開発が重要である。
【０００５】
既知のほとんどの皮膚美白化合物は、フェノールまたはヒドロキノン誘導体である。前記化合物はチロシナーゼを阻害するが、これらの大多数はキノンの形成のためにメラノサイトに対して細胞毒性があり、皮膚の永続的な脱色素の原因になる毒性効果のリスクがある。メラニン生成を阻害しながら、同時に非常に弱い細胞毒性であるか、または、メラノサイトに対する毒性を回避できる化合物の入手が最も特に探し求められた。
【０００６】
既に文献に記載された化合物の中で、特許出願 WO  99/15148は、脱色素剤として4-シクロアルキル レゾルシノール類の使用を開示する。
【０００７】
特許  FR2704428は、脱色素剤として4-ハロ-レゾルシノール類の使用を開示する。
【０００８】
特許出願 WO 2006/097224とWO 2006/097223は、脱色素剤として4-シクロアルキルメチル レゾルシノール類の使用を開示する。
【０００９】
特許出願WO 2005/085169は、脱色素剤としてアルキル 3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル） プロピオネートの使用を開示する。
【００１０】
特許出願WO 2004/017936は、脱色素剤として3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アクリルアミドの使用を開示する。
【００１１】
特許出願WO 2004/052330は、脱色素剤として4-[1, 3]ジチアン-2-イルレゾルシノール（ylresorcinol）類の使用を開示する。
【００１２】
さらに特に、特許EP0341664は、脱色素剤として4-アルキル レゾルシノール類の使用を開示し、その中で4-n-ブチル レゾルシノールは、ルシノール（rucinol）としても知られ、Iklen（登録商標）の名で販売される美白クリーム組成物の一部である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO  99/15148
【特許文献２】FR2704428
【特許文献３】WO 2006/097224
【特許文献４】WO 2006/097223
【特許文献５】WO 2005/085169
【特許文献６】WO 2004/017936
【特許文献７】WO 2004/052330
【特許文献８】EP0341664
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996, 63: 1-10
【非特許文献２】Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909
【非特許文献３】Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1（OCA1）: sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
出願者は、予想外に驚くべきことに、非常に良好なチロシナーゼ酵素阻害活性および非常に低い細胞毒性を持つ、4-（アザシクロアルキル）ベンゼン-1, 3-ジオール構造の新規化合物をここに発見した。さらに、前記化合物はルシノールよりも強いチロシナーゼ酵素阻害活性を持ちながら同時に、メラノサイトに関してルシノールよりも弱い細胞毒性を持つ。
【００１６】
前記化合物はヒト医薬、特に皮膚科学、および化粧品分野における用途を見出す。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
従って、本発明は以下の一般式（I）の化合物、化合物（I）の塩、ならびに異性体および鏡像体に関する：
【００１８】
【化１】
0005346092.tif 000002
【００１９】
[式中
R1は以下を示し、
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐アラルキル基
‐C1-C5アルコキシ基
‐以下の構造(a)に対応するアミノ基：
【００２０】
【化２】
0005346092.tif 000003
【００２１】
｛式中、
R2は、以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐ピリジル基
‐アラルキル基
‐以下の構造(b)に対応する基：
【００２２】
【化３】
0005346092.tif 000004
【００２３】
（式中、pは1または2の値を有しうる）
-以下の構造(c)に対応する基：
【００２４】
【化４】
0005346092.tif 000005
【００２５】
（式中、
R4は、以下を示し、
‐カルボキシメチル‐COOCH3またはカルボキシエチル‐COOEt基
‐C1-C3アルキル基
‐水素、および
R5は以下を示す
‐置換または非置換アリール基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐ピリジル基）、ならびに
R3は以下を示す
‐水素
‐C1-C5アルキル基}
R1は、また、以下の式（d）に対応する基を示しうり、
【００２６】
【化５】
0005346092.tif 000006
【００２７】
｛式中、
R6は以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
‐C3-C6シクロアルキル基
‐アリール基
‐置換アリール基
‐ピリジル基
‐アラルキル基
R7は以下を示し、
‐水素
‐C1-C5アルキル基
R8は以下を示す
‐水素
‐ヒドロキシル
‐アミノ基
‐C1-C3アルコキシ基}
Yは水素またはフッ素を示し、ならびにｍおよびｎは0、1、または2の値を有しうる]。
【００２８】
医薬的に許容できる塩を伴う一般式（I）の化合物との塩としては、好ましくは有機塩基または無機塩基との塩を挙げることができる。
【００２９】
適切な無機塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カルシウムである。
【００３０】
適切な有機塩基は、例えば、モルフォリン、ピペラジン、またはリシンである。
【００３１】
一般式（I）の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態で存在しうる。
【００３２】
溶媒和物の形成に適した溶媒は、例えば、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコールである。
【００３３】
本発明によれば、用語「C1-C5アルキル」は線状または分枝状の、1から5の炭素原子を含む飽和した炭化水素ベースの鎖を意味する。
【００３４】
本発明によれば、用語「C1-C3アルキル」は線状または分枝状の、1から3の炭素原子を含む飽和した炭化水素ベースの鎖を意味する。
【００３５】
本発明によれば、用語「C3-C6シクロアルキル」は環状の、3から6の炭素原子を含む飽和した炭化水素ベースの鎖を意味する。
【００３６】
本発明によれば、用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００３７】
本発明によれば、用語「置換アリール」は、フェニルまたはナフチルが、アルキル、アルコキシ、フッ素、およびトリフルオロメチルから選ばれた一つまたは複数の基の原子に置換されたことを意味する。
【００３８】
本発明によれば、用語「アラルキル」は、置換または非置換のアリール基で置換された、前記で定義したC1-C5アルキル基を意味する。
【００３９】
本発明によれば、用語「C1-C5アルコキシ」は、酸素原子が、線状または分枝状の、1から5の炭素原子を含む飽和した炭化水素ベースの鎖で置換されたことを意味する。
【００４０】
本発明によれば、用語「C1-C3アルコキシ」は酸素原子が、線状または分枝状の、1から3の炭素原子を含む飽和した炭化水素ベースの鎖で置換されたことを意味する。
【００４１】
本発明によれば、特に好ましい一般式（I）の化合物は、以下に示すもの、化合物（I）の塩、ならびに異性体および鏡像体である：
‐R1は以下を示し、
‐アラルキル基または以下の構造（a）に対応するアミノ基
【００４２】
【化６】
0005346092.tif 000007
【００４３】
｛式中
R2は以下を示し、
‐C1-C5アルキル基
‐アラルキル基、または
‐以下の構造（d）に対応する基    
【００４４】
【化７】
0005346092.tif 000008
【００４５】
（式中、
R4は以下を示し、
‐カルボキシメチル‐COOCH3基またはカルボキシエチル‐COOEt基
‐C1-C3アルキル基、および
R5は以下を示す
‐置換または非置換アリール基）、ならびに
R3は水素を示す}
‐Yは水素原子またはフッ素を示し、
‐m=１およびn=1である。
【００４６】
本発明の文脈の要素である、式（I）の化合物としては、特に以下を挙げることができる：
１：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル
２：[3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-イル]フェニル-メタノン
３：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-カルボン酸‐ペンチルアミド
４：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐tert-ブチルエステル
５：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐イソブチルエステル
６：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐シクロヘキシルアミド
７：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐フェニルアミド
８：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐（4-フルオロフェニル）アミド
９：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸‐（4-トリフルオロメチルフェニル）アミド
１０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピぺリジン-1-カルボン酸‐エチルエステル
１１：[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピぺリジン-1-イル]フェニル‐メタノン
１２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピぺリジン-1-カルボン酸‐ブチルアミド
１３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピぺリジン-1-カルボン酸‐プロピルアミド
１４：1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]ブタン-1-オン
１５：1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-メチル-プロパン‐1-オン
１６：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐フェニルアミド
１７：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐（4-フルオロフェニル）アミド
１８：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸  p-トリルアミド
１９：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐フェネチルアミド
２０：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（3-フルオロフェニル）アミド
２１：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐（（R）-1-フェニルエチル）アミド
２２：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐メチルフェニルアミド
２３：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐ピリジン-2-イルアミド
２４：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐（（S）-1-フェニルエチル）アミド
２５：4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸‐（（S）-1-フェニルプロピル）アミド
２６：（R）-2-アミノ-1-[4-（2, 4‐ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
２７：1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-3-フェニル-プロパン-1-オン
２８：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 2-フルオロベンジルアミド
２９：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 3-フルオロベンジルアミド
３０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
３１：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルアミド
３２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 2-メチルベンジルアミド
３３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 3-メチルベンジルアミド
３４：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-メチルベンジルアミド
３５：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 2-メトキシベンジルアミド
３６：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 3-メトキシベンジルアミド
３７：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド
３８：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-p-トリルエチル）アミド
３９：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸[（S）-1-（4-フルオロフェニル）エチル]アミド
４０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 （S）-インダン-1-イルアミド
４１：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 （（S）-1-ナフタレン-1-イルエチル）アミド
４２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 （（S）-1-ナフタレン-2-イルエチル）アミド
４３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 [（S）-1-（4-メトキシフェニル）エチル]アミド
４４：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 [（S）-1-（3-メトキシフェニル）エチル]アミド
４５：（S）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
４６：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-フェニルエチル）アミド
４７：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
４８：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
４９：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オン
５０：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オン
５１：（R）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-（4-フルオロフェニル）エタノン
５２：（R）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-フェニルエタノン
５３：（S）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-フェニルエタノン
５４：（R）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-（4-トリフルオロメチルフェニル）エタノン
５５：2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-フェニルブタン-1-オン
５６：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-メトキシ-2-フェニルエタノン
５７： 4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-シクロヘキシルエチル）アミド
５８：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）アミド
５９：（R）-{[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}フェニル酢酸メチルエステル
６０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（ピリジン-3-イルメチル）アミド
６１：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（ピリジン-4-イルメチル）アミド
６２：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルアミド
６３：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミド
６４：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（3-フルオロフェニル）アミド
６５：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸フェネチルアミド
６６：（R）-{[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}フェニル酢酸メチルエステル
６７：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（S）-インダン-1-イルアミド
６８：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸[（S）-1-（4-メトキシフェニル）エチル]アミド
６９：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-シクロヘキシルエチル）アミド
７０：（R）-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
７１：（S）-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
７２：（R）-2-アミノ-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）-ピペリジン-1-イル] -2-フェニルエタノン
７３： （S）-2-アミノ-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）-ピペリジン-1-イル] -2-フェニルエタノン
７４：（R）-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
７５：（S）-1-[4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
７６：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
７７：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル] -2-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン-1-オン
７８：（R）-{[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-（4-フルオロフェニル）酢酸メチルエステル
７９：（S）-{[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}-（4-フルオロフェニル）酢酸メチルエステル
８０：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-3-フェニルプロパン-1-オン
８１：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-3-フェニルプロパン-1-オン
８２：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（ピリジン-3-イルメチル）アミド
８３：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（ピリジン-4-イルメチル）アミド
８４：（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（R）-1-フェニルエチル）アミド
８５：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルブタン-1-オン
８６：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルブタン-1-オン
８７：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-（4-フルオロフェニル）-2-ヒドロキシエタノン
８８：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-（4-フルオロフェニル）-2-ヒドロキシエタノン
８９：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシフェニル）エタノン
９０：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシフェニル）エタノン
９１：4-（5-フルオロ-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド
９２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド
９３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-エチルブチル）アミド
９４：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-エチルブチル）アミド
９５：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルメチルアミド
９６：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチルメチルアミド
９７：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（6-メチルピリジン-3-イルメチル）アミド
９８：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（4-メチルピリジン-3-イルメチル）アミド
９９：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（5-メチルピリジン-3-イルメチル）アミド
１００：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-メチルピリジン-3-イルメチル）アミド
１０１：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2, 6-ジメチルピリジン-4-イルメチル）アミド
１０２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-ピリジン-2-イルエチル）アミド
１０３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-ピリジン-3-イルエチル）アミド
１０４：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（2-ピリジン-4-イルエチル）アミド
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】一般式（I）の化合物は、図１に示された一般的な反応スキームに従って調製された。
【００４８】
市販されているものを購入するか、または、従来の合成方法（W. D. Langley, Org. Synth. I, 122(1932)）（フルオロ化合物の場合は、Mottram, L. F.; Boonyarattanalalin, S.; Kovel, R. E.; Peterson, B.R. Organic Letters 2006, 8(4), 581-584）に従って調製した化合物2, 4-bis(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン（X=Br;  Y=H）または1, 5-bis（ベンジルオキシ）-2-フルオロ-4-ヨードベンゼン（X=I；  Y=F）（１）を、ブチルリチウム存在下で、例えば、市販されているものを購入するか、または、従来の合成方法（W. D. Lanley, Org. Systh. I, 122(1932)）に従って調製したアザシクロアルカノン（２）と共に反応させ、一般式（３）の対応するベンジルアルコール（Y=HまたはF、および、Z=エチルまたはtert-ブチルを示す）を得る（Annoura, H.; Nakanishi, K.; Uesugi, M.; Fukunaga, A.; Imajyo, S.; Miyajima, A.; Tamura-Horikawa, Y; Tamura, S.; Bioorg Med Chem 2002, 10(2), 371-383）。
【００４９】
【化８】
0005346092.tif 000009
【００５０】
一般式（４）の化合物を、水素、およびパラジウム木炭（palladium-on-charcoal）のようなパラジウムベースの触媒の存在下、例えばメタノールのような溶媒中で、一般式（３）のベンジルアルコールの水素化により得る（Merschaert, A.; Delhaye, L.; Kestemont, J.-P.; Brione, W.; Delbeke, P.; Mancuso, V.; Napora, F.; Diker, K.; Giraud, D.; Vanmarsenille, M.; Tetrahedron Lett 2003, 44(24), 4531-4534）。
【００５１】
【化９】
0005346092.tif 000010
【００５２】
前記一般式（４）の化合物は、臭化ベンジルおよび炭酸カリウムのような塩基を用いて、例えばメチルエチルケトンのような溶媒中で、例えば、一般式（５）の化合物を得るために、ベンジル化されうる。    
【００５３】
【化１０】
0005346092.tif 000011
【００５４】
前記一般式（５）の化合物を、例えばZ=tert-ブチルの場合、トリフルオロ酢酸の作用を通じて（Kasyan, A.; Wagner, C., Maier, M. E.; Tetrahedron 1998, 54(28), 8047-8054）、あるいは、例えばZ=エチルの場合、水酸化カリウム水溶液の作用を通じて（Morice, C.; Domostoj, M.; Briner, K., Mann, A.; Suffert, J.; Wermuth, C.-G.; Tetrahedron Lett 2001, 42(37), 6499-6502）、一般式（６）のアミンに変換する。
【００５５】
【化１１】
0005346092.tif 000012
【００５６】
前記一般式（６）の化合物を引き続き一般式（７）の化合物に変換する。
【００５７】
【化１２】
0005346092.tif 000013
【００５８】
一般式（７）は
‐尿素でありえ、イソシアネート（isocyanete）類と一般式（６）との反応（以下に例を示す：Ranise, A.; Schenone, S., Bruno, O.; Bondavalli, F.; Filippelli, W.; Falcone, G.; Rivaldi, B., Farmaco 2001, 56(9), 647-657）によって得られる。
‐あるいはアミドでありえ、アシルクロライドと一般式（６）の反応（以下に例を示す：Katritzky, A. R.; Singh, S. K.; Cai, C.; Bobrov, S.,; J Org Chem 2006, 71(9), 3364-3374）あるいは酸と一般式（６）の反応（以下に例を示す：De Laszlo, S. E.; Allen, E. E.; Li, B.; Ondeyka, D.; Rivero, R.; Malkowitz, L., Molineaux, C., Siciliano, S. J.; Springer, M. S.; Greenlee, W. J.; Mantlo, N.; Bioorg Med Chem Lett 1997, 7(2), 213-218）によって得られる。
‐あるいはカルバメート（carbamate）でありえ、クロロホルメート（chloformate）と一般式（６）との反応（以下に例を示す：Brackeen, M. F.; Cowan, D. J.; Stafford, J. A.; Schoenen, F. J.; Veal, J. M.; Domanico, P. L.; Rose, D.; Strickland, A. B.; Verghese, M.; Feldman, P. L.; J Med Chem 1995, 38(24), 4848-4854）によって得られる。
【００５９】
最後に、一般式（I）の化合物は、水素、および例えばパラジウム木炭のようなパラジウムベースの触媒の存在下、例えばメタノールのような溶媒中での、一般式（７）の化合物の水素化によって得られる。
【００６０】
【化１３】
0005346092.tif 000014
【発明を実施するための形態】
【００６１】
従って、本発明は、少なくとも一つの、前記定義一般式（I）の化合物の、医薬としての使用を対象とする。
【００６２】
また、本発明は、少なくとも一つの、チロシナーゼ阻害活性を持つ、前記定義一般式（I）の化合物の、医薬としての使用を対象とする。
【００６３】
また、本発明は、少なくとも一つの、チロシナーゼ阻害活性を持つ、前記定義一般式（I）の化合物の、医薬的または美容的組成物の調製のための使用を対象とする。
【００６４】
有利なことに、本発明の前記化合物は、10μM以下、およびさらに特に1μM以下の、チロシナーゼに関するIC50値（酵素活性の50%を阻害する量）を有する。
【００６５】
また、本発明は、色素性疾患の治療および／または予防のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【００６６】
実際、本発明による一般式（I）の化合物は特に、肝斑、褐色斑、黒子、老人性黒子、光老化に関する不規則色素沈着、そばかす、または、擦過傷、火傷、傷、皮膚疾患、接触性アレルギーが原因の炎症後色素沈着、または、母斑、遺伝的に決定された色素沈着、代謝的なもしくは薬物に関連した由来の色素沈着、メラノーマ、または他の任意の色素沈着障害などの色素性疾患の治療または予防に関する使用にも適している。
【００６７】
また、本発明の対象は、特に上記の症状の治療用医薬組成物であり、上記組成物のために選択された投与方法に適合する医薬的に許容できるキャリアー中に、異性体および鏡像体形態の１つの形態の一般式（I）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩基との塩を含むことを特徴とする。
【００６８】
用語「医薬的に許容できるキャリアー」は皮膚、粘膜、皮膚付属器に適合性の媒体を示すことが意図される。
【００６９】
本発明による前記組成物は局所に投与されうる。好ましくは、前記医薬組成物は局所適用のために適した形態に梱包する。
【００７０】
局所的に使用する際には、本発明による前記医薬組成物はさらに特に、皮膚および粘膜の治療用であり、液体、ペースト、固体形態、およびさらに特に、軟膏、クリーム、溶液またはゲルの形態でありうる。
【００７１】
局所的な適用のために使用される前記組成物における、本発明による化合物の濃度は、一般的に、組成物の全重量に対して0.001重量％から10重量％の間、好ましくは0.01％重量から5重量％の間である。
【００７２】
また、本発明による一般式（I）の化合物は、化粧品分野、特に太陽の有害な特徴に対する防御についての、皮膚および皮膚付属器の、光誘導性または経時的な加齢を予防するため、および／またはそれらに対処するための、使用を見出した。
【００７３】
従って、また、本発明の対象は、美容的に許容できるキャリアー中に、少なくとも一つの一般式（I）の化合物を含む組成物である。用語「美容的に許容できる媒体」は皮膚、粘膜、皮膚付属器に適合性の媒体を示すことが意図される。
【００７４】
また、本発明の対象は、少なくとも一つの一般式（I）の化合物を含む組成物の、加齢および／または皮膚の兆候の、予防および／または治療のための、美容的使用である。
【００７５】
また、本発明の対象は、少なくとも一つの一般式（I）の化合物を含む組成物の、身体または髪の衛生のための、美容的使用である。
【００７６】
美容的に許容できるキャリアー中に、一般式（I）の化合物、またはその異性体およびその鏡像体、またはそれらの美容的に許容できる塩基との塩のひとつを含む、本発明による化粧品組成物は、特にクリーム、ミルク、ゲル、ミクロスフェアまたはナノスフェアまたは脂質または重合体の小胞の懸濁液、浸透性のパッド、溶液、スプレー、泡、スティック、石鹸、ウォッシングベース、またはシャンプーの形態でありうる。
【００７７】
化粧品組成物中の一般式（I）の化合物の濃度は、好ましくは組成物の全重量に関して、0.001重量％から10重量％の間である。
【００７８】
また、前記した医薬および美容組成物は、不活性な添加物、または、さらに医薬的組成物に関して医薬的に活性な添加物、またはこれらの添加物の組み合わせ、特に、
‐湿潤剤
‐フレーバー増進剤
‐p-ヒロドキシ安息香酸エステルのような保存料
‐安定剤
‐水分調節剤
‐pH調節剤
‐浸透圧調節剤
‐乳化剤
‐UV-AおよびUV-B遮蔽剤
‐抗酸化剤、例えば、α‐トコフェロール、ブチルヒドロキシシアソニール、ブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジムスターゼ、ユビキノール、メタ重亜硫酸ナトリウム
‐皮膚軟化剤
‐保湿剤、例えばグリセロール、PEG400、チアモルフォリノン（thiamorpholine）、およびその誘導体、または尿素
‐抗脂漏または抗ニキビ剤、例えば、s-カルボキシメチルシステイン、s-ベンジルシステアミン、それらの塩もしくは誘導体、または過酸化ベンゾイル
を含みうる。
【００７９】
もちろん、当業者は、本発明に関連した本来の有用な特徴が想定する添加によって損なわれない、または実質的に損なわれないような方法で、これらの組成物へ加える任意の化合物を選択することに、注意を払うであろう。
【００８０】
本発明による一般式（I）の化合物の調製のいくつかの実施例、前記化合物の生物的活性の結果、およびまた、前記化合物に基づいた様々な処方を例として示すが、性質を限定するものではない。
【実施例１】
【００８１】
実施例１：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
a）2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-1-ブロモベンゼン
106.6 g（0.771 mol、3当量）の炭酸カリウム（325メッシュ）を、50.1 g（0.257 mol、1当量）の4-ブロモレゾルシノールを含む、500 mlの97％アセトン溶液に加える。反応溶液を5-10℃に冷やし、75 mlの臭化ベンジル（0.630 mol、2.45当量）をドロップワイズで加える。反応媒体を一晩雰囲気温度で撹拌し、その後、2時間50℃に熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を水／酢酸エチル混合物に取り上げる。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物（113.34 g）を、シリカゲル（600 g）でのクロマトグラフィー（90/10  ヘプタン／ジクロロメタンを用いて行う溶離）により、精製する。94.4 gの2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-1-ブロモベンゼンを、白い結晶の形態で得る。収率＝99％。
【００８２】
b）3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
100 mlの三口フラスコ中で、5 gの2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-1-ブロモベンゼンを60 mlのテトラヒドロフランに溶解する。混合物を-70℃まで冷やし、その後、11.4 mlの、2.5 M n-ブチルリチウムを含むヘキサンを、添加した。反応媒体を-70℃で1時間撹拌し、その後、4 mlのTHFに溶解した2.8 gの1-Boc-アゼチジン-3-オンを、ドロップワイズで加える。反応媒体を-70℃で2時間撹拌し、その後、一晩雰囲気温度で保持する。反応媒体を40 mlの2 M 塩酸溶液に注ぎ、その後、100 mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、50 mlの水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、蒸発させる。残留物を、シリカゲル（AnaLogixSF40-80g column）での、クロマトグラフィー（80/20  ヘプタン／酢酸エチルで溶離）により、精製する。2.2 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率：37％。
【００８３】
c）3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
1 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、20 mlの酢酸エチル／10 mlのメタノールの混合物に溶解し、その後、0.2 gの10％パラジウム木炭を加える。反応混合物を、24時間、水素雰囲気下で撹拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（7/3 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。0.16 gの3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率＝28％。  
【００８４】
【数１】
0005346092.tif 000015
【実施例２】
【００８５】
実施例２：[3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-イル]フェニルメタノン
a）3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
25 mlの丸底フラスコ中で、1.35 gの炭酸カリウムを、0.86 gの3-（2、4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（実施例１）を含む9 mlのメチルエチルケトンに、少量ずつ加える。0.93 mlの臭化ベンジルをドロップワイズで加え、その後、反応混合物を、還流させながら2時間撹拌する。反応混合物を濾過し、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（70/30 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。1.1 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率＝76％。
【００８６】
b）3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジントリフルオロアセテート
25 mlの丸底フラスコ中で、1 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、10 mlのジクロロメタノンに溶解し、その後、2.5 mlのトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を2時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテルへと取り上げる。0.92 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジントリフルオロアセテートを得る。収率＝90％。
【００８７】
c）[3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジン-1-イル]フェニルメタノン
10 mlの丸底フラスコ中で、0.25 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジントリフルオロアセテートを、5 mlのテトラヒドロフランに、0.1 mlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶解する。0.07 mlの塩化ベンゾイルを加え、その後、混合物を24時間、雰囲気温度で撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（9/1 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。0.2 gの[3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジン-1-イル]フェニルメタノンを得る。収率＝82％。
【００８８】
d）[3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-イル]フェニルメタノン
10 mlの丸底フラスコ中で、0.2 gの[3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジン-1-イル]フェニルメタノンを、6 mlのメタノールに、0.1 gの10％パラジウム木炭存在下で溶解する。反応混合物を、18時間、水素雰囲気下で、撹拌する。反応混合物を濾過し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（1/1 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。0.08 gの[3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-イル]フェニルメタノンを得る。収率＝67％
【００８９】
【数２】
0005346092.tif 000016
【実施例３】
【００９０】
実施例３：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-カルボン酸ペンチルアミド
a）3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジン-1-カルボン酸ペンチルアミド
10 mlの丸底フラスコ中で、0.15 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジントリフルオロアセテートを、3 mlのテトラヒドロフランに、0.1 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶解する。0.04 mlのペンチルイソシアネートを加え、その後、反応混合物を、20分間、雰囲気温度で、攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合して、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（9/1 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。0.1 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジン-1-カルボン酸ペンチルアミドを得る。収率＝67％
【００９１】
b）3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-カルボン酸ペンチルアミド
10 mlの丸底フラスコ中で、0.2 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）アゼチジン-1-カルボン酸ペンチルアミドを、6 mlのメタノールに、0.1 gの10％パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、6時間、水素雰囲気下で、攪拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（95/5 ジクロロメタノン／メタノール）により、精製する。0.02 gの3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）アゼチジン-1-カルボン酸ペンチルアミドを得る。収率＝33％。
【００９２】
【数３】
0005346092.tif 000017
【実施例４】
【００９３】
実施例４：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
a）3-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
11の三つ口フラスコ中で、10 gのN-Boc-3-ヒドロキシピロリジンを、350 mlのジメチルスルホキシドに、52.3 mlのトリエチルアミンの存在下で、溶解する。350 mlのジメチルスルホキシドに溶解した28 gの三酸化イオウピリジン複合体を、前記溶液にドロップワイズで加える。反応混合物を、4時間、雰囲気温度で、撹拌する。反応媒体を、1 M 塩酸溶液でpH4.5-5に酸性化し、その後、反応混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残留物をシリカゲル（1/1 ヘプタン／酢酸エチル）を通して濾過する。5.7 gの3-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率：58％。
【００９４】
b）3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例１ｂおよび１ｃと類似の方法だが、3-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを用い、3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。
【００９５】
【数４】
0005346092.tif 000018
【実施例５】
【００９６】
実施例５：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸イソブチルエステル
a）3-（2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル）ピロリジニウムトリフルオロアセテート
50 mlの丸底フラスコ中で、1 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（実施例４）を、16 mlのジクロロメタンに溶解し、その後、4 mlのトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を、1時間、撹拌する。溶媒を蒸発させ、その後、残留物をイソプロピルエーテルに取り上げる。1.26 gの3-（2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル）ピロリジニウムトリフルオロアセテートを得る。収率＝76％。
【００９７】
b）3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン-1-カルボン酸イソブチルエステル
10 mlの丸底フラスコ中で、0.25 gの3-（2, 4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル）ピロリジニウムトリフルオロアセテートを、5 mlのテトラヒドロフランに、0.25 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶解する。0.108 gのイソブチルクロロホルメートを加え、反応混合物を、30分間、雰囲気温度で、撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（8/2 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。0.22 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン-1-カルボン酸イソブチルエステルを得る。収率＝66％。
【００９８】
c）3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸イソブチルエステル
25 mlの丸底フラスコ中で、0.22 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン-1-カルボン酸イソブチルエステルを、6 mlのメタノールに、0.1 gの10％パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、18時間、水素雰囲気下で、撹拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（1/1 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。0.1 gの3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸イソブチルエステルを得る。収率＝75％
【００９９】
【数５】
0005346092.tif 000019
0005346092.tif 000020
【実施例６】
【０１００】
実施例６：3-（2, 4-ジドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド
a）3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド
10 mlの丸底フラスコ中で、0.25 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジニウムトリフルオロアセテートを、5 mlのテトラヒドロフランに、0.25 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶解する。0.1 gのシクロヘキシルイソシアネートを加え、その後、反応混合物を、30分間、雰囲気温度で、攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（7/3 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。0.23 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルアミドを得る。収率＝66％。
【０１０１】
b）3-（2, 4-ジヒトロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルアミド
25 mlの丸底フラスコ中で、0.23 gの3-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルアミドを、4 mlのメタノールに、3 mlの酢酸エチルおよび0.1 gの10％パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、18時間、水素雰囲気下で、攪拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（7/3 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。0.095 gの3-（2, 4-ジヒトロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシルアミドを得る。収率＝100％。
【０１０２】
【数６】
0005346092.tif 000021
【実施例７】
【０１０３】
実施例７：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸フェニルアミド
実施例６と類似の方法だが、フェニルイソシアネートを用い、3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸フェニルアミドを得る。
【０１０４】
【数７】
0005346092.tif 000022
【実施例８】
【０１０５】
実施例８：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸（4-フルオロフェニル）アミド
実施例６と類似の方法だが、4-フルオロフェニルイソシアネートを用い、3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸（4-フルオロフェニル）アミド）を得る。
【０１０６】
【数８】
0005346092.tif 000023
0005346092.tif 000024
【実施例９】
【０１０７】
実施例９：3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸（4-トリフルオロメチルフェニル）アミド
実施例６と類似の方法だが、4-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用い、3-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピロリジン-1-カルボン酸（4-トリフルオロメチルフェニル）アミドを得る。
【０１０８】
【数９】
0005346092.tif 000025
【実施例１０】
【０１０９】
実施例１０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
a）4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
500 mlの三つ口フラスコ中で、20 gの2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-1-ブロモベンゼンを、240 mlのテトラヒドロフランに溶解する。混合物を-70℃まで冷やし、その後、26 mlの、2.5 M n-ブチルブチルリチウムを含むヘキサンを、加える。反溶媒体を、-70℃で1時間撹拌し、その後、11.1 gの4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルをドロップワイズで加える。反応媒体を、-70℃で2時間撹拌し、その後、雰囲気温度で、一晩保持する。反応媒体を、100 mlの2 M 塩酸溶液に注ぎ、その後、400 mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、150 mlの水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残留物をジクロロメタン／ヘプタン混合物を用いて結晶化する。16 gの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得る。収率：62％。
【０１１０】
b）4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
1 gの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを、50 mlのメタノールおよび、ついで0.5ｇの10％パラジウム木炭を加えた混合物に、溶解する。反応混合物を、2時間、水素雰囲気下で撹拌する。反応混合物を濾過し、その後、ジクロロメタンを用いて結晶化する。0.5 gの4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得る。収率＝86％。
【０１１１】
【数１０】
0005346092.tif 000026
【実施例１１】
【０１１２】
実施例１１：[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]フェニルメタノン
a）4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
100 mlの丸底フラスコ中で、9.7 gの炭酸カリウムを、6.2 gの4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル（実施例１０）を含む、62 mlのメチルエチルケトン溶液に、少量ずつ加える。6.7 mlの臭化ベンジルを、ドロップワイズで加え、その後、反応混合物を還流させながら2時間撹拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（80/20 ヘプタン／酢酸エチル）により精製する。9.8 gの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを得る。収率＝92％。
【０１１３】
b）4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン
500 mlの三つ口フラスコ中で、9 gの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを、180 mlのエタノールに溶解し、その後、40 mlの5 M 水酸化ナトリウム溶液を加える。反応混合物を48時間還流する。反応混合物を400 mlの水に注ぐ。固体を濾過し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（98/2 ジクロロメタン／メタノール）により精製する。3.8 gの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジンを得る。
【０１１４】
c）[4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-イル]フェニルメタノン
25 mlの丸底フラスコ中で、10 mlのテトラヒドロフラン中の0.5 gの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジンを、0.26 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶解する。0.17 mlの塩化ベンゾイルを加え、その後、混合物を、24時間、雰囲気温度で、撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（8/2 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。0.5 gの[4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-イル]フェニルメタノンを得る。収率＝80％。
【０１１５】
d）[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]フェニルメタノン
25 mlの丸底フラスコ中で、0.5 gの[4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-イル]フェニルメタノンを、15 mlのメタノールに、0.2 gの10％パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、48時間、水素雰囲気下で、撹拌する。反応混合物を濾過し、その後、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（1/1 ヘプタン／酢酸エチル）により精製する。0.3 gの[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]フェニルメタノンを得る。収率＝96％。
【０１１６】
【数１１】
0005346092.tif 000027
【実施例１２】
【０１１７】
実施例１２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミド
a）4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミド
10 mlの丸底フラスコ中で、0.25 gの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジンを、5 mlのテトラヒドロフランに、0.23 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミン存在下で、溶解する。0.08 mlのブチルイソシアネートを加え、その後、反応混合物を、20分間、雰囲気温度で、撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（8/2 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。0.25 gの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミドを得る。収率＝78％。
【０１１８】
b）4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミド
25 mlの丸底フラスコ中で、0.25 gの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミドを、9 mlのメタノールに、0.1 gの10％パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、4時間、水素雰囲気下で、撹拌する。反応混合物を濾過する。0.14 gの4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ブチルアミドを得る。収率＝90％。
【０１１９】
【数１２】
0005346092.tif 000028
【実施例１３】
【０１２０】
実施例１３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸プロピルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、プロピルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸プロピルアミドを得る。
【０１２１】
【数１３】
0005346092.tif 000029
【実施例１４】
【０１２２】
実施例１４：1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]ブタン-1-オン
実施例１１cと類似の方法だが、ブタノイルクロライドを用い、1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]ブタン-1-オンを得る。
【０１２３】
【数１４】
0005346092.tif 000030
0005346092.tif 000031
【実施例１５】
【０１２４】
実施例１５：1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-メチルプロパン-1-オン
実施例１１ｃと類似の方法だが、2-メチルプロパノイルクロライドを用い、1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-メチルプロパン-1-オンを得る。
【０１２５】
【数１５】
0005346092.tif 000032
【実施例１６】
【０１２６】
実施例１６：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸フェニルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、フェニルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸フェニルアミドを得る。
【０１２７】
【数１６】
0005346092.tif 000033
【実施例１７】
【０１２８】
実施例１７：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（4-フルオロフェニル）アミド
実施例１２aと類似の方法だが、4-フルオロフェニルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（4-フルオロフェニル）アミド
を得る。
【０１２９】
【数１７】
0005346092.tif 000034
【実施例１８】
【０１３０】
実施例１８：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 p-トリルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、p-トリルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 p-トリルアミドを得る。
【０１３１】
【数１８】
0005346092.tif 000035
【実施例１９】
【０１３２】
実施例１９：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸フェネチルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、フェネチルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸フェネチルアミドを得る。
【０１３３】
【数１９】
0005346092.tif 000036
【実施例２０】
【０１３４】
実施例２０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（3-フルオロフェニル）アミド
実施例１２aと類似の方法だが、3-フルオロフェニルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（3-フルオロフェニル）アミドを得る。
【０１３５】
【数２０】
0005346092.tif 000037
【実施例２１】
【０１３６】
実施例２１：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（R）-1-フェニルエチル）アミド
実施例１２aと類似の方法だが、（（R）-1-イソシアネートエチル）ベンゼンを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（R）-1-フェニルエチル）アミド）を得る。
【０１３７】
【数２１】
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【実施例２２】
【０１３８】
実施例２２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸メチルフェニルアミド
【０１３９】
【数２２】
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【実施例２３】
【０１４０】
実施例２３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ピリジン-2-イルアミド
a）ピリジン-2-イルカルバミン酸 4-ニトロフェニルエステル
0.5 gの2-アミノピリジンを、10 mlのジクロロメタンに溶解し、その後、1.18 gの4-ニトロフェニルクロロホルメートを、そして1.85 mlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物を、1時間、雰囲気温度で、撹拌する。50 mlの水を反応混合物に加え、その後、媒体を50 mlのジクロロメタンで抽出する。溶媒を蒸発させ、その後、固体をさらに精製することなく、次の段階に用いる。
【０１４１】
b）4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ピリジン-2-イルアミド
0.5 gの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジニウムクロライドを5 mlのジメチルホルムアミドに懸濁し、その後、0.43 mlのN, N-ジイソプロピルエチルアミンを、そして0.38 gのピリジン-2-イルカルバミン酸4-ニトロフェニルエステルを含む2 mlのジメチルホルムアミド溶液を加える。反応混合物を、24時間、80℃で混合する。80℃に24時間熱する。50 mlの水を加え、その後、反応混合物を、50 mlの酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させ、その後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（70/30 ヘプタン／酢酸エチル）により、精製する。20 mgの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ピリジン-2-イルアミドを得る。
【０１４２】
c）4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ピリジン-2-イルアミド
20 mgの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ピリジン-2-イルアミドを、20 mlの酢酸エチルに溶解し、その後、1 mlのメタノールを加える。10 mgの10％パラジウム木炭を加え、その後、反応混合物を18時間、水素雰囲気下で、撹拌する。混合物を濾過し、その後、残留物を、酢酸エチル／ヘプタン混合物から、結晶化する。5 mgの4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ピリジン-2-イルアミドを得る。収率：39％。
【０１４３】
【数２３】
0005346092.tif 000041
【実施例２４】
【０１４４】
実施例２４：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-フェニルエチル）アミド
実施例１２aと類似の方法だが、（（S）-1-イソシアネートエチル）ベンゼンを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-フェニルエチル）アミドを得る。
【０１４５】
【数２４】
0005346092.tif 000042
0005346092.tif 000043
【実施例２５】
【０１４６】
実施例２５：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-フェニルプロピル）アミド
実施例１２aと類似の方法だが、（（S）-1-イソシアネートプロピル）ベンゼンを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-フェニルプロピル）アミドを得る。
【０１４７】
【数２５】
0005346092.tif 000044
【実施例２６】
【０１４８】
実施例２６：（R）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）-ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
a）{（R）-1-ベンジル-2-[4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}カルバミン酸ベンジルエステル
50 mlの丸底フラスコ中で、0.615 gのZ-L-フェニルアラニンを、10 mlのジメチルホルムアミドに溶解し、0.43 gの1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド（EDC）およびまた、0.305 gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）を加え、その後、反応混合物を、5分間、雰囲気温度で撹拌する。1 gの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジニウムハイドロクロライド、およびまた、0.36 mlのジイソプロピルアミンを加える。反応混合物を、1時間、雰囲気温度で、撹拌する。反応媒体を、20 mlの5％クエン酸で洗浄し、その後、20 mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を20 mlの1 M 水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒の蒸発の後に、未精製の産物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。1.23 gの{（R）-1-ベンジル-2-[4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）-ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}カルバミン酸ベンジルエステルを得る。
【０１４９】
b）（R）-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
25 mlの丸底フラスコ中で、1.23 gの｛（R）-1-ベンジル-2-[4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）フェニル）ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}カルバミン酸ベンジルエステルを、15 mlのメタノールおよび15 mlの酢酸エチルに、0.25 gの10％パラジウム木炭存在下で、溶解する。反応混合物を、18時間、水素雰囲気下で撹拌する。反応混合物を濾過する。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（95/5 ジクロロメタン／メタノール）により精製する。0.625 gの（R）-2-アミノ-1-[4-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オンを得る。収率＝64％。
【０１５０】
【数２６】
0005346092.tif 000045
【実施例２７】
【０１５１】
実施例２７：1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
実施例１１cと類似の方法だが、3-フェニルプロピオニルクロライドを用い、1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オンを得る。
【０１５２】
【数２７】
0005346092.tif 000046
【実施例２８】
【０１５３】
実施例２８：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 2-フルオロベンジルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、2-フルオロベンジルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 2-フルオロベンジルアミドを得る。
【０１５４】
【数２８】
0005346092.tif 000047
【実施例２９】
【０１５５】
実施例２９：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸3-フルオロベンジルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、3-フルオロベンジルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 3-フルオロベンジルアミドを得る。
【０１５６】
【数２９】
0005346092.tif 000048
0005346092.tif 000049
【実施例３０】
【０１５７】
実施例３０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、4-フルオロベンジルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミドを得る。
【０１５８】
【数３０】
0005346092.tif 000050
【実施例３１】
【０１５９】
実施例３１：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、ベンジルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルアミドを得る。
【０１６０】
【数３１】
0005346092.tif 000051
【実施例３２】
【０１６１】
実施例３２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸2-メチルベンジルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、2-メチルベンジルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 2-メチルベンジルアミドを得る。
【０１６２】
【数３２】
0005346092.tif 000052
【実施例３３】
【０１６３】
実施例３３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 3-メチルベンジルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、3-メチルベンジルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 3-メチルベンジルアミドを得る。
【０１６４】
【数３３】
0005346092.tif 000053
【実施例３４】
【０１６５】
実施例３４：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-メチルベンジルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、4-メチルベンジルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-メチルベンジルアミドを得る。
【０１６６】
【数３４】
0005346092.tif 000054
【実施例３５】
【０１６７】
実施例３５：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 2-メトキシベンジルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、2-メトキシベンジルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 2-メトキシベンジルアミドを得る。
【０１６８】
【数３５】
0005346092.tif 000055
【実施例３６】
【０１６９】
実施例３６：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 3-メトキシベンジルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、3-メトキシベンジルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 3-メトキシベンジルアミドを得る。
【０１７０】
【数３６】
0005346092.tif 000056
0005346092.tif 000057
【実施例３７】
【０１７１】
実施例３７：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド
実施例１２aと類似の方法だがが、4-メトキシベンジルイソシアネートを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミドを得る。
【０１７２】
【数３７】
0005346092.tif 000058
【実施例３８】
【０１７３】
実施例３８：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-p-トリルエチル）アミド
実施例１２aと類似の方法だが、（（S）-1-イソシアネートエチル）-4-メチルベンゼンを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-p-トリルエチル）アミドを得る。
【０１７４】
【数３８】
0005346092.tif 000059
0005346092.tif 000060
【実施例３９】
【０１７５】
実施例３９：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸[（S）-1-（4-フルオロフェニル）エチル]アミド
実施例１２aと類似の方法だが、1-フルオロ-4-（（S）-1-イソシアナートエチル）ベンゼンを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸[（S）-1-（4-フルオロフェニル）エチル]アミドを得る。
【０１７６】
【数３９】
0005346092.tif 000061
【実施例４０】
【０１７７】
実施例４０：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（S）-インダン-1-イルアミド
実施例１２aと類似の方法だが、（S）-1-イソシアネートインデン((S)-1-isocyanatoindane)を用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（S）-インダン-1-イルアミドを得る。
【０１７８】
【数４０】
0005346092.tif 000062
【実施例４１】
【０１７９】
実施例４１：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-ナフタレン-1-イルエチル）アミド
実施例１２aと類似の方法だが、1-((S)-1-イソシアネートエチル)ナフタレンを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-ナフタレン-1-イルエチル）アミドを得る。
【０１８０】
【数４１】
0005346092.tif 000063
【実施例４２】
【０１８１】
実施例４２：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-ナフタレン-2-イルエチル）アミド
実施例２３aと類似の方法だが、（S）-1-ナフタレン-2-イルエチルアミンを用い、その後、順序２３ｂおよび２３ｃを繰り返して、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-ナフタレン-2-イルエチル）アミドを得る。
【０１８２】
【数４２】
0005346092.tif 000064
【実施例４３】
【０１８３】
実施例４３：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸[（S）-1-（4-メトキシフェニル）エチル]アミド
実施例１２aと類似の方法だが、1-（（S）-1-イソシアネートエチル）-4-メトキシベンゼンを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸[（S）-1-（4-メトキシフェニル）エチル]アミドを得る。
【０１８４】
【数４３】
0005346092.tif 000065
【実施例４４】
【０１８５】
実施例４４：4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸[（S）-1-（3-メトキシフェニル）エチル]アミド
実施例１２aと類似の方法だが、1-（（S）-1-イソシアネートエチル）-3-メトキシベンゼンを用い、4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸[（S）-1-（3-メトキシフェニル）エチル]アミドを得る。
【０１８６】
【数４４】
0005346092.tif 000066
【実施例４５】
【０１８７】
実施例４５：（S）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン
実施例２６と類似の方法だが、Z-D-フェニルアラニンを用い、（S）-2-アミノ-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-3-フェニルプロパン-1-オンを得る。
【０１８８】
【数４５】
0005346092.tif 000067
【実施例４６】
【０１８９】
実施例４６：4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（(S）-1-フェニルエチル)アミド
a）1, 5-ビス（ベンジルオキシ）-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン
2.82 g（70.6 mmol、2.5当量）の60％水素化ナトリウムを、7.6 g（70.6 mmol、2.5当量）のベンジルアルコールを含む、100mlのテトラヒドロフラン溶液に加える。反応媒体を、雰囲気温度で、1  1/2時間撹拌し、その後、5.0 g（28.2  mmol、1当量）の1, 2, 4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼンを含む50 mlのテトラヒドロフラン溶液を、ドロップワイズで加える。反応媒体を3時間還流する。反応媒体を、150 mlの1 M 塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（90/10 ヘプタン／酢酸エチルで溶離）により、精製する。1.68 gの1, 5-ビス（ベンジルオキシ）-2-フルオロ-4-ニトロベンゼンを得る。収率＝17％
【０１９０】
b）1, 5-ビス（ベンジルオキシ）-2-フルオロ-4-アミノベンゼン
508 mg（9.5 mmol、2当量）の塩化アンモニウム、続いて2.23 g（34.2 mmol、7.2当量）の亜鉛パウダーを、1.68 g（4.75 mmol、1当量）の1, 5-ビス（ベンジルオキシ）-2-フルオロ-4-ニトロベンゼンを含む50 mlの水溶液に加える。反応媒体を4時間還流する。冷却した反応媒体を、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルのでクロマトグラフィー（85/15 ヘプタン／酢酸エチルで溶離）により、精製する。930 mgの1, 5-ビス（ベンジルオキシ）-2-フルオロ-4-アミノベンゼンを得る。収率＝61％。
【０１９１】
c）1, 5-ビス（ベンジルオキシ）-2-フルオロ-4-ヨードベンゼン
7 mlの6 M 塩酸を、 3.20 g（9.9 mmol、1当量）の1, 5-ビス（ベンジルオキシ）-2-フルオロ-4-アミノベンゼンを含む40 mlのN, N-ジメチルホルムアミド溶液に加え、0℃に冷却する。683 mg（9.9 mmol、1当量）の亜硝酸ナトリウムを含む7 mlの水溶液を加え、反応媒体を、0℃で1時間、撹拌する。1.64 g（9.9 mmol、1当量）のヨウ化カリウムを含む8 mlの水溶液、続いて、190 mg（1.0 mmol、0.1当量）のヨウ化銅を加え、その後、反応媒体を、雰囲気温度で、一晩撹拌する。反応媒体を、塩化アンモニウム飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（75/25 ヘプタン／ジクロロメタンで溶離）により、精製する。3.59 gの1, 5-ビス（ベンジルオキシ）-2-フルオロ-4-ヨードベンゼンを得る。収率＝68%.
【０１９２】
d）4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4.0 ml（9.9 mmol、1.2当量）の2.5 M n-ブチルリチウムを含むヘキサンを、3.59 g（8.26 mmol、1当量）の1, 5-ビス（ベンジルオキシ）-2-フルオロ-4-ヨードベンゼンを含む40 mlのテトラヒドロフラン溶液に加え、-70℃に冷却する。反応媒体を、-70℃で25分間撹拌し、1.97 g（9.9 mmol、1.2当量）の1-boc-4-ピペリドンを含む20 mlのテトラヒドロフラン溶液を加える。反応媒体を、-70℃で、1時間撹拌し、その後、静置し、一晩で、雰囲気温度まで戻る。4 mlの2 M 塩酸を加えた、30 mlの塩化アンモニウム飽和溶液を、反応媒体へ加え、20分間撹拌し、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（95/5 ヘプタン／酢酸エチルで溶離、続いて、75/25 ヘプタン／酢酸エチル（0.1％TEA含有）で溶離）により、精製する。860 mgの、4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（25％）および1-boc-4-ピペリドンの混合物を、結晶化した黄色の油状の形態で、得る。収率＝5％。
【０１９３】
e）4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）-3, 6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
860 mg（0.42 mg、1当量）の4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを35％で10 mlの酢酸エチルに含む混合物を、200 mgの10％パラジウム木炭存在下で、雰囲気温度、水素圧5 barで、17時間撹拌する。5 mlのメタノールを加え、反応媒体を、雰囲気温度、水素圧5 barで、29時間撹拌する。反応媒体を、濾紙を通して濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（60/40 ヘプタン／酢酸エチルで溶離）により、精製する。192 mgの4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）-3, 6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率＝100％
【０１９４】
f）4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
241 mg（1.74 mmol、3当量）の炭酸カリウム（325 mesh）を、181 mg（0.58 mmol、1当量）の4（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを含む3 mlのアセトンに、加える。152μl（1.28 mmol、2.2当量）の臭化ベンジルをドロップワイズで加える。反応媒体を、50℃に、20時間熱する。溶媒を蒸発させ、その後、残留物を、水／酢酸エチル混合物に取り上げる。水層を、酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、炭酸水素ナトリウム溶液、その後、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（85/15  ヘプタン／酢酸エチルで溶離）により、精製する。188 mgの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。収率＝66％。
【０１９５】
g）4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジン
280 μl（3.7 mmol、10当量）のトリフルオロ酢酸を、184 mg（0.37 mmol、1当量）の4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを含む3 mlのジクロロメタン溶液に、加える。反応媒体を、雰囲気温度で、1時間、撹拌する。反応媒体を10 mlの水をで処理し、その後、ジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、その後、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。150 mgの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジンを得る。収率＝100％。
【０１９６】
h）4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-フェニルエチル）アミド
65 μl（0.45 mmol、1.2当量）の（S）-（-）-フェニルエチルイソシアネートを、147 mg（0.37 mmol、1当量）の4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジンを含む3 mlのテトラヒドロフラン溶液に、64 μl（0.37 mmol、1当量）のジメチルエチルアミン存在下で、加える。反応媒体を、雰囲気温度で、50分間撹拌する。反応を5 mlの水を加えることで止め、その後、酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフフィー（60/40 ヘプタン／酢酸エチルで溶離）により、精製する。178 mgの4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸フェニルアミドを得る。収率＝89％。
【０１９７】
i）4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-フェニルエチル）アミド
51 mg（30質量％）の10％パラジウム木炭存在下で、174 mg（0.32 mmol、1当量）の4-（2, 4-ビス（ベンジルオキシ）-5-フルオロフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸フェニルアミドを含む1 mlの酢酸エチルと2 mlのメタノールの混合物を、雰囲気温度、大気中の水素圧力で、8時間撹拌する。反応媒体を、濾紙を通して濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（30/70 ヘプタン／酢酸エチルで溶離）により、精製する。83 mgの4-（5-フルオロ-2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-カルボン酸（（S）-1-フェニルエチル）アミドを得る。収率＝72％。
【０１９８】
【数４６】
0005346092.tif 000068
0005346092.tif 000069
【実施例４７】
【０１９９】
実施例４７：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
実施例２６と類似の方法だが、（R）-ヒドロキシフェニル酢酸を用い、（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノンを得る。
【０２００】
【数４７】
0005346092.tif 000070
【実施例４８】
【０２０１】
実施例４８：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
実施例２６と類似の方法だが、（S）-ヒドロキシフェニル酢酸を用い、（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノンを得る。
【０２０２】
【数４８】
0005346092.tif 000071
【実施例４９】
【０２０３】
実施例４９：（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オン
実施例２６と類似の方法だが、（R）-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸を用い、（R）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オンを得る。 
【０２０４】
【数４９】
0005346092.tif 000072
【実施例５０】
【０２０５】
実施例５０：（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オン
実施例２６と類似の方法だが、（S）-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸を用い、（S）-1-[4-（2, 4-ジヒドロキシフェニル）ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-1-オンを得る。
【０２０６】
【数５０】
0005346092.tif 000073
【実施例５１】
【０２０７】
実施例５１：チロシナーゼ活性阻害アッセイ
阻害剤の活性を、B16F1細胞（マウスのメラノーマライン）のライセートを用いて計測する。L-チロシン基質存在下で、前記細胞中に存在するチロシナーゼが、L-DOPAを与えるL-チロシンの水酸化と、その後の、ドパキノンを与えるL-DOPAの酸化を、触媒する。MBTH（3-メチル-2-ベンゾチアゾリンヒドラゾン）の存在下で、ドパキノンはトラップされ、520 nmを吸収する、ピンク色の複合体を形成する。
【０２０８】
B16F1細胞は、DMEM培地 ＋ 10％胎児ウシ血清 ＋ 10-9 M α-MSH中で、4日間、37℃、7％CO2で、培養する。細胞をトリプシンで処理し、PBSで洗浄し、カウントし、ペレットとする。ペレットを、溶解バッファー（10 mM リン酸ナトリウム、pH 6.8-1％Igepal）中、107 細胞／mlなるように調製し、懸濁液を、10秒間、超音波で処理する。30分、4000 rpmの遠心分離の後で、得られた上清は、酵素試験においてチロシナーゼ源として使用される細胞ライセートを構成する。
【０２０９】
前記試験を、デュプリケートで、384ウェルプレート、全量50 μlで行う。各ウェルには：
‐40 μlの溶液（1.25 mM  L-チロシン、6.25 μl L-DOPA（コファクター）、および3.75 mM MBTHを含むバッファーB（62.25 mM リン酸ナトリウム、pH 6.8-2.5％ジメチルホルムアミド）含有）
‐5 μlの、DMSOで希釈した阻害剤、
‐5 μlの細胞ライセート（50 mM Tris HClバッファー、pH 7.5で1/2に希釈）
を含む。
【０２１０】
プレートを37℃でインキュベートし、インキュベート6時間後に、520 nmにおける分光学的測定を行う。生成物の、任意に可能な吸光を避けるために、当該システムは、補正した吸収度（6時間時点における吸光度−ゼロ時間時点における吸光度）を使用する。
阻害剤を投与量-応答に関して測定し、IC50（酵素活性を50％阻害する投与量）を計算する。
【０２１１】
いくつかの内部コントロールを各実験に加える：
‐100％活性のためのコントロール：5 μlの阻害剤を5μlのDMSOに置換する、
‐50％活性のためのコントロール：5 μlの阻害剤を、5μlの、300 μMフェニルチオ尿素を含むDMSOに、置換する、
‐0％活性のためのコントロール：L-チロシン基質をバッファーBで置換する。
【０２１２】
本発明の化合物で得られた結果を表Aに示す：
【０２１３】
【表１】
0005346092.tif 000074
【実施例５２】
【０２１４】
実施例５２：メラニン形成阻害アッセイ
メラニン形成阻害をMNT1ヒトメラノーマ細胞中で、Reigner et al., Cell Mol Biol(1999)45: 969-980に従って、測定する。アッセイは、二つの放射標識したトレーサーの同時取り込みに基づいている：14C-チオウラシルは新規合成されるメラニンに取り込まれ、メラニン合成に反映するが、一方、3H-ロイシンはタンパク質に取り込まれ、細胞生存率に反映する、従って、前記化合物の細胞毒性を試験する。
【０２１５】
MNT1細胞を、96ウェルプレートに、試験化合物および放射性同位体の存在下で播種する。24時間、37℃でインキュベートした後に、細胞を洗浄し、二つの放射性同位体の量を測定する。試験化合物を投与量-応答の点から評価し、3H取り込みを通して標準化した14C取り込みに基づく、メラニン合成阻害についてのIC50を算出する。細胞毒性についてのIC50をまた、3H取り込みに基づいて算出する。
【０２１６】
従って、当該アッセイは、特異的にメラニン合成を阻害する生成物を、メラノサイトに対して細胞障害性である生成物から、区別することを、可能にする。
【０２１７】
【表２】
0005346092.tif 000075
【実施例５３】
【０２１８】
実施例５３：処方
当該実施例は、本発明に従う化合物に基づく、様々な処方を例示する。
（局所的に）
【０２１９】
【表３】
0005346092.tif 000076
【０２２０】
【表４】
0005346092.tif 000077
【０２２１】
【表５】
0005346092.tif 000078
【０２２２】
【表６】
0005346092.tif 000079
【０２２３】
【表７】
0005346092.tif 000080
【０２２４】
【表８】
0005346092.tif 000081
【図１】
0005346092.tif 000089