(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
0005220414.tif 000023
［式中、Ａは含窒素飽和環を示し；
ｍは０、１、又は２の整数を示し；
ｎは１、２、３、又は４の整数を示し；
Ｇ1は水素原子、塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基を示し；
Ｇ2はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、又は置換されてもよいアリール基を示し；
Ｇ3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアシルオキシ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、又は置換されてもよいアリール基を示し（ただし、Ｇ3はイソキノリン環の３位、６位、７位、又は８位の何れかに置換する）；
Ｇ4は水酸基、又は−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)（Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なってもよく、各々独立に、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基を示す）を示し；
Ｇ5はＡが示す含窒素飽和環を構成する環構成炭素原子における置換基であり、水素原子、フッ素原子、又はアルキル基を示す］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
ｍが１である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
ｎが２又は３である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｇ3が水素原子である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｇ5が水素原子である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項８】
緑内障の予防及び／又は治療に用いる請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物又はその塩と、眼圧降下作用を有する薬剤及び／又は視神経保護作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物又はその塩と、アドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤、コリンエステラーゼ阻害剤、カルシウム拮抗剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、又はＮＭＤＡ受容体遮断剤のいずれか１つ又はいずれか２つ以上の薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物又はその塩と、眼圧降下作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物又はその塩と、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、又はアドレナリン受容体遮断剤のいずれか１つ又は２つ以上とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
【請求項１３】
緑内障の治療剤及び／又は予防剤である請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
プロスタグランジン関連剤が、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、イソプロピルウノプロストン、又はタフルプロストのいずれかである請求項１２に記載の医薬。
【請求項１５】
炭酸脱水酵素阻害剤が、塩酸ドルゾラミド、塩酸ブリンゾラミド、又は塩酸アセタゾラミドのいずれかである請求項１２に記載の医薬。
【請求項１６】
アドレナリン受容体遮断剤が、塩酸ブナゾシン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸レボブノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ニプラジロール、又は塩酸ベフノロールのいずれかである請求項１２に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物又はその塩と、視神経保護作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
【請求項１８】
環Ａが下記の式（１−ｂ）、又は下記の式（１−ｃ）：
【化２】
0005220414.tif 000024
の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
環Ａが下記の式（１−ｂ）：
【化３】
0005220414.tif 000025
の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が炭素数１〜６のアルキル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である請求項１８に記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である請求項１９に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である請求項１８に記載の化合物又はその塩。
【請求項２３】
環Ａが下記の式（１−ｂ）：
【化４】
0005220414.tif 000026
の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２４】
（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン、（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン、（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ビニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン、（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−エチニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン、（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−シクロプロピル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン、（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン、（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン、又は（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−エチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジンのいずれかである請求項２０に記載の化合物又はその塩。
【請求項２５】
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン、（Ｓ）−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン、（Ｓ）−１−（４−エチニル−５−イソキノリンスルホニル−３−（メチルアミノ）ピロリジン、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン、又は（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンのいずれかである請求項２１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２６】
（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジンである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２７】
（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２８】
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２９】
（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジンである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３０】
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３１】
請求項１８ないし３０のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項３２】
緑内障の予防及び／又は治療に用いる請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む眼圧降下剤。
【請求項３４】
請求項１８ないし３０のいずれか１項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む眼圧降下剤。
【請求項３５】
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジンである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３６】
（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジンである請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３７】
請求項３５又は３６に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項３８】
緑内障の予防及び／又は治療に用いる請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
請求項３５又は３６に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む眼圧降下剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なスルホンアミド化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体に関する。また、本発明は、新規なスルホンアミド化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体を有効成分として含む医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞の運動には収縮、遊走、放出、及び凝集などがあるが、これらの細胞運動にはミオシン制御軽鎖のリン酸化が重要である。ミオシン制御軽鎖とは、温血動物の平滑筋細胞や、例えば好中球、血小板、神経細胞など各種非筋細胞に存在するミオシンを構成する分子量約２０KDaのサブユニットのことである（Barany, K., et. al., Biochemistry of smooth muscle contraction. pp.21-35, 1996）。温血動物の平滑筋細胞や好中球、血小板、神経細胞など各種非筋細胞に存在するミオシンは分子量約２００KDaのミオシン重鎖サブユニット、分子量約２０KDaのミオシン制御軽鎖サブユニット及び分子量約１７KDaのミオシン構成軽鎖サブユニットより構成されている。【０００３】
ミオシン制御軽鎖はミオシン軽鎖リン酸化酵素（Myosin light chain kinase）により主にリン酸化されミオシン重鎖サブユニットに存在するミオシンATPase活性を上昇させる(Barany, M., et. al., Biochemistry of smooth muscle contraction. pp.321-339, 1996)。ミオシンATPase活性が上昇した活性化ミオシンはアクチンとの相互作用が可能となり細胞骨格の運動装置を活性化させ細胞運動を活発にすることが知られている。すなわち、ミオシンの活性化が細胞収縮に関係することが知られている（Kamm, K., et al., Annu. Rev. Physiol. 51, pp.299-313，1989）。また、ミオシンの活性化は、細胞の形態変化に関係することが知られており（Schmidt, J T. et al., J. Neurobiol. 52(3), pp.175-188, 2002）、ミオシンの活性化が細胞遊走と関係することも知られている（Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp.69-72, 1999）。さらに、ミオシンの活性化が細胞放出と関係することが知られており（Kitani，S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp.48-54, 1992）、ミオシンの活性化が細胞凝集と関係することも知られている（Itoh, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp.52-56, 1992）。また、ミオシンの活性化は細胞のアポトーシスにも関係することが知られている（Mills, J. C. et al., J. Cell Biol., Vol.140, No.3, pp.627-636,1998）。これらの知見から、ミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害する薬剤は細胞収縮を抑制し、細胞の形態変化を調節し、細胞遊走を抑制し、細胞放出を抑制し、細胞凝集を抑制し、及び細胞アポトーシスを抑制すると考えられる。【０００４】
細胞収縮は各種平滑筋層の収縮に関連した疾患に深く関与している。これらの疾患としては、例えば高血圧（Samlyo, A.P. et al., Rev. physiol. Biochem. Pharmacol., Vol. 134, pp.209-34, 1999）、狭心症（Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol. 43, No. 4, pp.1029-39, 1999; Satoh, H., et al., Jpn. J. Pharmacol., 79(suppl), 211p, 1999）、脳血管れん縮（佐藤元彦ら, 第57回日本脳外科学会総会抄録集, 153, 1998; N. Ono et al., Pharmacol. Ther. Vol. 82, No.2-3, pp.123-31, 1991; Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol.43, No.4, pp.1029-39, 1999）、勃起障害（Andersson, K.E. et al., World J. Vrol. 15, pp.14-20, 1997）、気管支喘息（飯塚邦彦、アレルギー, 47, 943, 1998; 飯塚邦彦ら, 日本呼吸学雑誌, 37, 196, 1999）等が挙げられる。【０００５】
また細胞の形態変化は、各種細胞の形態変化に関連した疾患に深く関与している。各種細胞の形態変化に関連した疾患としては、例えば目の神経細胞に関わるものとして糖尿病性網膜症、緑内障等の神経変性疾患等が例示される（Arakawa, Y., et al., BIO Clinica, 17(13), pp.26-28, 2002）。また、細胞遊走は各種細胞の遊走に関連した疾患に深く関与しており、これらの疾患としては、例えば癌浸潤・転移（Itoh, K. et al., Nat. Med., Vol5, No.2, pp.221-5, 1999、Keely, P. et al., Trends Cell Biol. Vol8, No.3, pp.101-6, 1998）、腎炎（藤本修ら, 日本内科学雑誌, 88(1), pp.148-58, 1998）等が例示される。【０００６】
さらに、細胞の放出は各種アレルギーなどに深く関与しており（Keane-Myers A.ら、 Curr. Allergy Asthma Rep. 1(6):550-557, 2001）、さらに、細胞の凝集は血栓症などに深く関与していると考えられている（Nakai, K. et al., Blood, Vol.90, No.10, pp.3736-42., 1997）。また、細胞のアポトーシスは、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障等の神経変性疾患や、ウイルス疾患、肝臓疾患などに関与していることが知られている（Thompson, C.B., Science, Vol.267, pp.1456-1462, 1995）。【０００７】
これらの知見から、ミオシン制御軽鎖のリン酸化に対して阻害作用を有する物質は、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患及び／又は細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であると考えられる。【０００８】
一方、ミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害する薬剤としてイソキノリン誘導体が知られている。例えば、1-(5-イソキノリンスルフォニル)-2-メチルピペラジン(H-7)が腸間膜動脈のミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害することが報告されており（非特許文献１）、虹彩平滑筋(非特許文献２)及び星状細胞(非特許文献３)のミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害する薬剤も知られている。また、5-置換イソキノリン誘導体（特許文献１）も知られているが、この5-置換イソキノリン誘導体はスルホンアミドのN原子が環を形成しておらず、本発明の化合物とは異なる構造を有している。さらに、３環系化合物（特許文献２）も知られているが、この化合物は３環性であり、またスルホンアミドを有しないために本発明の化合物とは構造的に異なる。
【特許文献１】国際公開第2004/009555号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2004/108724号パンフレット
【非特許文献１】Suzuki, A. et al., Br. J. Pharmacol., 109, pp.703-712, 1993.
【非特許文献２】Howe, P.H. et al., Biochem. J., 255, pp.423-429, 1988.
【非特許文献３】Mobley, P.L., et al., Exp. Cell Res., 214, pp55-66, 1994.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、ミオシン制御軽鎖のリン酸化を強力に阻害する作用を有する新規な物質を提供することにある。また、本発明の別の課題は、上記の特徴を有する物質を有効成分として含み、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患、及び細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び／又は治療のために有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意研究を重ね、下記の一般式（１）で表されるスルホンアミド化合物を種々合成し、薬理作用を研究した。その結果、これらのスルホンアミド化合物がミオシン制御軽鎖のリン酸化を強力に阻害する作用を有していること、及びミオシン制御軽鎖のリン酸化が関与する疾患、例えば細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、及び細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。さらに、上記のスルホンアミド化合物のミオシン制御軽鎖のリン酸化が関与する具体的な疾患への適用を検証するために、上記スルホンアミド化合物の好中球遊走阻害作用や動物における眼圧降下作用についても検討した。その結果、上記スルホンアミド化合物は非常に優れた眼圧降下作用を有しており、緑内障等の眼疾患治療剤としても有用であることを併せて見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。【００１１】
すなわち、本発明により、下記の各発明が提供される。
＜１＞下記一般式（１）：
【化１】
0005220414.tif 000002
［一般式（１）中、Ａは含窒素飽和環を示し；
ｍは０、１、又は２の整数を示し；
ｎは１、２、３、又は４の整数を示し；
Ｇ1は水素原子、塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基を示し；
Ｇ2はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、又は置換されてもよいアリール基を示し；
Ｇ3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアシルオキシ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、又は置換されてもよいアリール基を示し（ただしＧ3はイソキノリン環の３位、６位、７位、又は８位の何れかに置換する）；
Ｇ4は水酸基、又は−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)（Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なってもよく、各々独立に、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基を示す）を示し；
Ｇ5はＡの示す含窒素飽和環を構成する環構成炭素原子における置換基であり、水素原子、フッ素原子、又はアルキル基を示す。］
で表される化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体；【００１２】
＜２＞ｍが１である上記＜１＞に記載の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体；
＜３＞ｎが２あるいは３である上記＜１＞に記載の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体；
＜４＞G3が水素原子である上記＜１＞に記載の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体；
＜５＞G5が水素原子である上記＜１＞に記載の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体；及び
＜６＞G4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)である上記＜１＞に記載の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体。【００１３】
別の観点からは、本発明により、上記一般式（１）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにプロドラッグであるそれらの誘導体からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患、及び細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び／又は治療のために用いることができる。また、本発明により、上記一般式（１）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにプロドラッグであるそれらの誘導体からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むミオシン制御軽鎖のリン酸化阻害剤が提供される。【００１４】
さらに別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記一般式（１）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにプロドラッグであるそれらの誘導体からなる群から選ばれる物質の使用、及び細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患、及び細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の医薬の製造のための上記一般式（１）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにプロドラッグであるそれらの誘導体からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。【００１５】
さらに、上記一般式（１）で表される化合物又はその生理学的に許容される塩、並びにプロドラッグであるそれらの誘導体からなる群から選ばれる物質と、併用薬剤との組み合わせを含む医薬も本発明により提供される。
上記の組み合わせによる医薬は、例えば、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患及び／又は細胞のアポトーシスに関連した疾患などの予防及び／又は治療のための医薬として有用であり、本発明により提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本出願は日本国に出願された特許出願：特願２００５−２４８５５６号（２００５年８月３０日出願）に優先権を主張して出願された国際出願である。上記の日本国特許出願明細書及び請求の範囲の全ての開示を参照により本明細書の開示として含める。
本明細書においては特に断らない限り、ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が例示される。
アルキル基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和炭化水素基が挙げられ、低級アルキル基が好ましい。本明細書において、「低級」とは、ある官能基を構成する炭素数が例えば１から６個までであることを意味している。低級アルキル基としては、例えば炭素数１から６までのアルキル基が好ましく、炭素数１から３までのアルキル基が特に好ましい。アルキル部分を有する他の置換基（例えばアルコキシ基など）の該アルキル部分についても同様である。【００１７】
炭素数１から３までのアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、又はシクロプロピル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数４から６までのアルキル基としては、例えばn-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、n-ペンチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルエチル基、又はシクロペンチルメチル基等が好適な例として挙げられる。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、又はイソプロピル基が特に好ましい。【００１８】
アルケニル基としては、例えば１個又は２個以上の二重結合を含む低級アルケニル基等が挙げられ、１個の二重結合を含む低級アルケニル基が好ましい。低級アルケニル基としては、例えば炭素数２から５までのアルケニル基が好ましく、炭素数２から４までのアルケニル基が特に好ましい。炭素数２から４までのアルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、ブチリデン基、ブト-1-エニル基、ブト-2-エニル基、又はブト-3-エニル基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５のアルケニル基としては、例えばペンチリデン基、ペント-1-エニル基、ペント-2-エニル基、ペント-3-エニル基、又はペント-4-エニル基等が好適な例として挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、又はプロペニル基がより好ましく、ビニル基、又はアリル基がさらに好ましく、アリル基が特に好ましい。ビニル基が特に好ましい別の態様もある。【００１９】
アルキニル基としては、例えば１個又は２個以上の三重結合を含む低級アルキニル基等が挙げられ、１個の三重結合を含む低級アルキニル基が好ましい。低級アルキニル基としては、例えば炭素数２から５までのアルキニル基が好ましい。具体的には、エチニル基、プロプ-1-イニル基、プロプ-2-イニル基、ブト-1-イニル基、ブト-2-イニル基、ブト-3-イニル基、ペント-1-イニル基、ペント-2-イニル基、ペント-3-イニル基、又はペント-4-イニル基等が好適な例として挙げられ、エチニル基、プロプ-2-イニル基、又はブト-3-イニル基がより好ましく、エチニル基、又はプロプ-１-イニル基がさらに好ましく、エチニル基が特に好ましい。【００２０】
アルコキシ基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和アルキルオキシ基が挙げられ、低級アルコキシ基が好ましい。低級アルコキシ基としては、例えば炭素数１から６までのアルコキシ基が挙げられるが、炭素数１から４までのアルコキシ基が好ましい。炭素数１から４までのアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、シクロブトキシ基、又はシクロプロピルメトキシ基等が好適な例として挙げられ、さらに炭素数５又は６のアルコキシ基としては、例えばn-ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルプロピルオキシ基、シクロブチルエチルオキシ基、又はシクロペンチルメチルオキシ基等が好適な例として挙げられる。【００２１】
アルキルチオ基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和アルキルチオ基が挙げられ、低級アルキルチオ基が好ましい。低級アルキルチオ基としては、例えば炭素数１から４までのアルキルチオ基が好ましい。具体的には、メチルチオ基、エチオルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、シクロブチルチオ基、又はシクロプロピルメチルチオ基等が好適な例として挙げられる。
アミノ基としては、例えば−ＮＨ2基が挙げられる。【００２２】
アルコキシカルボニル基としては、例えば上記のアルコキシ基の末端にカルボニル基を付した基が挙げられ、低級アルコキシカルボニル基が好ましい。低級アルコキシカルボニル基としては、例えば炭素数１から６までのアルコキシ基の末端にカルボニル基を付した基が挙げられるが、炭素数１から４までのアルコキシ基の末端にカルボニル基を付した基が好ましい。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、s-ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、又はシクロプロピルメトキシカルボニル基等が好適な例として挙げられる。【００２３】
アシル基としては、例えばアルカノイル基又はアリールカルボニル基が好ましい例として挙げられ、アルカノイル基が好ましく、低級アルカノイル基がさらに好ましい。アルカノイル基としては、例えば直鎖状、分枝状、環状、又はそれらの組み合わせである飽和アルキルカルボニル基が挙げられるが、該アルキル部分は１個又は２個以上の不飽和結合を含んでいてもよい。低級アルカノイル基としては、例えば炭素数２から５までのアシル基が好ましい。具体的にはアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、2-メチルプロパノイル基、シクロプロピルカルボニル基、ペンタノイル基、3-メチルブタノイル基、2,2-ジメチルプロパノイル基、又はシクロブチルカルボニル基等が好適な例として挙げられる。【００２４】
アシルオキシ基としては、例えばアルカノイルオキシ基（アルキルカルボニルオキシ基）又はアリールカルボニルオキシ基が好ましい例として挙げられ、アルカノイルオキシ基が好ましく、低級アルカノイルオキシ基がさらに好ましい。アルカノイルオキシ基のアルキル部分は１個又は２個以上の不飽和結合を含んでいてもよい。低級アルカノイルオキシ基としては、例えば炭素数２から５までのアシルオキシ基が好ましい。具体的には、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、2-メチルプロパノイルオキシ基、シクロプロピルカルボニルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、3-メチルブタノイルオキシ基、2,2-ジメチルプロパノイルオキシ基、又はシクロブチルカルボニルオキシ基等が好適な例として挙げられる。【００２５】
アルキルスルフィニル基としては、例えば低級アルキルスルフィニル基が好ましい例として挙げられる。低級アルキルスルフィニル基としては、例えば炭素数１から４までのアルキルスルフィニル基が好ましい。具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、シクロプロピルスルフィニル基、n-ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、s-ブチルスルフィニル基、t-ブチルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、又はシクロプロピルメチルスルフィニル基等が好適な例として挙げられる。【００２６】
アルキルスルホニル基としては、例えば低級アルキルスルホニル基が好ましい例として挙げられる。低級アルキルスルホニル基としては、例えば炭素数１から４までのアルキルスルホニル基が好ましい。具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、s-ブチルスルホニル基、t-ブチルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、又はシクロプロピルメチルスルホニル基等が好適な例として挙げられる。【００２７】
アリール環としては、例えば単環式芳香族環又は縮合多環式芳香族環等が挙げられる。アリール環は炭化水素環であってもよいが、炭素原子以外の環構成原子として、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれる１種又は２種以上のヘテロ原子を１個以上、例えば１〜３個を含んでいてもよい。
該単環式芳香族環としては、例えば単環式芳香族炭化水素、又はヘテロ原子を１個又は２個以上含む単環式芳香族複素環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、あるいはヘテロ原子を１個又は２個以上含む５又は６員環の芳香族複素環が挙げられる。５又は６員環芳香族複素環としては、具体的には、チオフェン、ピリジン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピリダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、又はフラザン等が好適な例として挙げられる。【００２８】
該縮合多環式芳香族環としては、例えば縮合多環式芳香族炭化水素、又はヘテロ原子を１個又は２個以上含む縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。縮合多環式芳香族炭化水素としては、例えば炭素数９〜１４個の縮合多環式、すなわち、２又は３環式芳香族炭化水素が挙げられ、具体例としては、例えばナフタレン、インデン、フルオレン、又はアントラセン等が好適な例として挙げられる。縮合多環式芳香族複素環としては、例えばヘテロ原子を１個以上、例えば１〜４個を含む９〜１４員、好ましくは９又は１０員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げられ、具体例としては、例えばベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［2,3-b］チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、フタルイミド、又はチオキサンテン等が好適な例として挙げられる。【００２９】
アリール基としては、例えば単環式芳香族基又は縮合多環式芳香族基等が挙げられ、上記に説明したアリール環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基を例示することができる。
該単環式芳香族基としては、例えば単環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられる。単環式芳香族基の具体例としては、フェニル基、チエニル基（2-又は3-チエニル基）、ピリジル基（2-, 3- 又は4-ピリジル基）、フリル基（2-又は3-フリル基）、チアゾリル基（2-, 4- 又は5-チアゾリル基）、オキサゾリル基（2-, 4- 又は5-オキサゾリル基）、ピラゾリル基（1-, 3- 又は4-ピラゾリル基）、2-ピラジニル基、ピリミジニル基（2-, 4- 又は5-ピリミジニル基）、ピロリル基（1-, 2- 又は3-ピロリル基）、イミダゾリル基（1-, 2- 又は4-イミダゾリル基）、ピリダジニル基（3-又は4-ピリダジニル基）、3-イソチアゾリル基、3-イソオキサゾリル基、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル基、又は1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基等が好適な例として挙げられる。【００３０】
該縮合多環式芳香族基としては、例えば２〜４個、好ましくは２又は３個の環からなる縮合多環式芳香族環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の残基が挙げられる。
縮合多環式芳香族基の具体例としては、例えば1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-インデニル基、2-アンスリル基、キノリル基（2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 又は8-キノリル基）、イソキノリル基（1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 又は8-イソキノリル基）、インドリル基（1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 又は7-インドリル基）、イソインドリル基（1-, 2-, 4- 又は5-イソインドリル基）、フタラジニル基（1-, 5- 又は6-フタラジニル基）、キノキサリニル基（2-, 3- 又は5-キノキサリニル基）、ベンゾフラニル基（2-, 3-, 4-, 5- 又は6-ベンゾフラニル基）、ベンゾチアゾリル基（2-, 4-, 5- 又は6-ベンゾチアゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（1-, 2-, 4-, 5- 又は6-ベンズイミダゾリル基）、フルオレニル基（1-, 2-, 3- 又は4-フルオレニル基）、又はチオキサンテニル基等が好適な例として挙げられる。【００３１】
アラルキル基としては、例えばアリール基が置換したアルキル基（アリールアルキル基）を示すが、アリールアルキル基のアルキル部分は前記したアルキル基と同様であり、さらにアリールアルキル基のアリール部分は前記したアリールと同様である。アリールアルキルのアリール部分は単環式芳香族基が好ましく、アリールアルキル基としては、例えばベンジル基、2-チエニルメチル基、3-チエニルメチル基、2-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、4-ピリジルメチル基、２−フリルメチル基、3-フリルメチル基、2-チアゾリルメチル基、4-チアゾリルメチル基、5-チアゾリルメチル基、2-オキサゾリルメチル基、4-オキサゾリルメチル基、5-オキサゾリルメチル基、1-ピラゾリルメチル基、3-ピラゾリルメチル基、4-ピラゾリルメチル基、2-ピラジニルメチル基、2-ピリミジニルメチル基、4-ピリミジニルメチル基、5-ピリミジニルメチル基、1-ピロリルメチル基、2-ピロリルメチル基、3-ピロリルメチル基、1-イミダゾリルメチル基、2-イミダゾリルメチル基、4-イミダゾリルメチル基、3-ピリダジニルメチル基、4-ピリダジニルメチル基、3-イソチアゾリルメチル基、3-イソオキサゾリルメチル基、1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル基、又は1,2,4-オキサジアゾール-3-イルメチル基等が例示される。ベンジル基、2-チエニルメチル基、3-チエニルメチル基、2-フリルメチル基、3-フリルメチル基、2-ピロリルメチル基、3-ピロリルメチル基が好ましく、特に2-フリルメチル基が好ましい。【００３２】
また、アリールアルキル基としては、例えば2-フェニルエチル基、2-(2-チエニル）エチル基、2-(3-チエニル）エチル基、2-(2-ピリジル）エチル基、2-(3-ピリジル）エチル基、2-(4-ピリジル）エチル基、2-(2-フリル）エチル基、2-(3-フリル）エチル基、2-(2-チアゾリル）エチル基、2-(4-チアゾリル）エチル基、2-(5-チアゾリル）エチル基、2-(2-オキサゾリル）エチル基、2-(4-オキサゾリル）エチル基、2-(5-オキサゾリル）エチル基、2-(1-ピラゾリル）エチル基、2-(3-ピラゾリル）エチル基、2-(4-ピラゾリル）エチル基、2-(2-ピラジニル）エチル基、2-(2-ピリミジニル）エチル基、2-(4-ピリミジニル）エチル基、2-(5-ピリミジニル）エチル基、2-(1-ピロリル）エチル基、2-(2-ピロリル）エチル基、2-(3-ピロリル）エチル基、2-(1-イミダゾリル）エチル基、2-(2-イミダゾリル）エチル基、2-(4-イミダゾリル）エチル基、2-(3-ピリダジニル）エチル基、2-(4-ピリダジニル）エチル基、2-(3-イソチアゾリル）エチル基、2-(3-イソオキサゾリル）エチル基、2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル）エチル基、又は2-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）エチル基等が例示される。2-フェニルエチル基、2-(2-チエニル）エチル基、2-(3-チエニル）エチル基、2-(2-フリル）エチル基、2-(3-フリル）エチル基、2-(2-ピロリル）エチル基、2-(3-ピロリル）エチル基が好ましく、特に2-(2-フリル）エチル基が好ましい。【００３３】
さらにまた、アリールアルキル基としては、例えば1-フェニルエチル基、1-(2-チエニル）エチル基、1-(3-チエニル）エチル基、1-(2-ピリジル）エチル基、1-(3-ピリジル）エチル基、1-(4-ピリジル）エチル基、1-(2-フリル）エチル基、1-(3-フリル）エチル基、1-(2-チアゾリル）エチル基、1-(4-チアゾリル）エチル基、1-(5-チアゾリル）エチル基、1-(2-オキサゾリル）エチル基、1-(4-オキサゾリル）エチル基、1-(5-オキサゾリル）エチル基、1-(1-ピラゾリル）エチル基、1-(3-ピラゾリル）エチル基、1-(4-ピラゾリル）エチル基、1-(2-ピラジニル）エチル基、1-(2-ピリミジニル）エチル基、1-(4-ピリミジニル）エチル基、1-(5-ピリミジニル）エチル基、1-(1-ピロリル）エチル基、1-(2-ピロリル）エチル基、1-(3-ピロリル）エチル基、1-(1-イミダゾリル）エチル基、1-(2-イミダゾリル）エチル基、1-(4-イミダゾリル）エチル基、1-(3-ピリダジニル）エチル基、1-(4-ピリダジニル）エチル基、1-（3-イソチアゾリル）エチル基、1-(3-イソオキサゾリル）エチル基、1-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル）エチル基、又は1-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）エチル基等が例示される。1-フェニルエチル基、1-(2-チエニル）エチル基、1-(3-チエニル）エチル基、1-(2-フリル）エチル基、1-(3-フリル）エチル基、1-(2-ピロリル）エチル基、1-(3-ピロリル）エチル基が好ましく、特に1-(2-フリル）エチル基が好ましい。【００３４】
飽和ヘテロ環基としては、例えば単環性のものが挙げられ、その環はヘテロ原子を１乃至２個、好ましくは１個含有する３〜７員であることが挙げられ、５又は６員が特に好ましい。具体的には、テトラヒドロピラニル基（3-又は4-テトラヒドロピラニル基）、3-テトラヒドロフリル基、ピペリジル基（3-又は4-ピペリジル基）、3-ピロリジル基、テトラヒドロチオピラニル基（3-又は4-テロラヒドロチオピラニル基）、3-テトラヒドロチオフリル基等が好適な例として挙げられる。テトラヒドロピラニル基が特に好ましい例として挙げられる。【００３５】
置換されてもよいアルキル基における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、飽和ヘテロ環基、アシルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニルアミノ基、アリールアミノカルボニルアミノ基、１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルスルホニルアミノ基等が好適な例として挙げられ、水酸基、又はハロゲン原子がより好ましく、水酸基、又はフッ素原子がさらに好ましく、水酸基が特に好ましい。フッ素原子が特に好ましい別の態様もある。
置換されてもよいアルキル基としては、例えば前述したアルキル基としての好適な例にトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、又は2-ヒドロキシエチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。【００３６】
置換されてもよいアルケニル基における置換基、置換されてもよいアルキニル基における置換基としては、例えば上記の置換されてもよいアルキル基における置換基と同様である。
置換されてもよいアルケニル基としては、例えば前述したアルケニル基としての好適な例が好ましく、置換されてもよいアルキニル基としては、例えば前述したアルキニル基としての好適な例が好ましい。
置換されてもよいアルコキシ基における置換基としては、例えば上記の置換されてもよいアルキル基における置換基と同様であるが、特に、１個以上のハロゲン原子が好ましい。
置換されたアルコキシ基としては、例えば１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルコキシ基が好ましく、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数１から４のアルコキシ基が好ましい。２個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。
置換されてもよいアルコキシ基としては、例えば前述した炭素数１から４までのアルコキシ基の好適な例に、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は2,2,2-トリフルオロエトキシ基を加えた群から選ばれる１つの基が好ましく、前述した炭素数１から４までのアルコキシ基の好適な例にトリフルオロメトキシ基、及び2,2,2-トリフルオロエトキシ基を加えた群から選ばれる１つの基が特に好ましい。【００３７】
置換されてもよいアルキルチオ基における置換基としては、例えば上記の置換されてもよいアルキル基における置換基と同様の置換基が挙げられる。
置換されてもよいアルキルチオ基としては、例えば前述したアルキルチオ基としての好適な例が好ましい。
置換されてもよいアルコキシカルボニル基としては、例えば前記の置換されてもよいアルコキシ基の末端にカルボニル基を付したものが好適な例として挙げられる。
置換されてもよいアミノ基としては、例えば−ＮＨ2基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル（アルキル）アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基、１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルアミノ基、１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルスルホニルアミノ基、又は１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルスルホニル（アルキル）アミノ基等が挙げられる。【００３８】
アルキルアミノ基としては、例えば低級アルキルアミノ基が好ましい例として挙げられる。低級アルキルアミノ基としては、例えば炭素数１から４までのアルキルアミノ基が好ましい。具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、s-ブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、又はシクロプロピルメチルアミノ基等が好適な例として挙げられる。
ジアルキルアミノ基としては、例えば同一又は異なったアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、通常、低級ジアルキルアミノ基が好ましい。低級ジアルキルアミノ基としては、例えばそれぞれ炭素数１から４までのアルキルで置換されたアミノ基が好ましい。具体的には、ジメチルアミノ基、エチル（メチル）アミノ基、ジエチルアミノ基、メチル（n-プロピル）アミノ基、イソプロピル（メチル）アミノ基、シクロプロピル（メチル）アミノ基、n-ブチル（メチル）アミノ基、イソブチル（メチル）アミノ基、s-ブチル（メチル）アミノ基、t-ブチル（メチル）アミノ基、シクロブチル（メチル）アミノ基、又はシクロプロピルメチル（メチル）アミノ基等が好適な例として挙げられる。【００３９】
アシルアミノ基としては、例えば上記アシル基で置換されたアミノ基が挙げられ、アシル基の好ましい例については前記と同様である。具体的には、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、2-メチルプロパノイルアミノ基、シクロプロピルカルボニルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、3-メチルブタノイルアミノ基、2,2-ジメチルプロパノイルアミノ基、又はシクロブチルカルボニルアミノ基などが好適な例として挙げられる。
アシル（アルキル）アミノ基としては、例えば１個のアシル基及び１個のアルキル基で同時に置換されたアミノ基が挙げられ、アシル基及びアルキル基の好ましい例については前記と同様である。具体的には、アセチル（メチル）アミノ基、メチル（プロパノイル）アミノ基、ブタノイル（メチル）アミノ基、メチル（2-メチルプロパノイル）アミノ基、シクロプロピルカルボニル（メチル）アミノ基、メチル（ペンタノイル）アミノ基、メチル（3-メチルブタノイル）アミノ基、2,2-ジメチルプロパノイル（メチル）アミノ基、又はシクロブチルカルボニル（メチル）アミノ基などが好適な例として挙げられる。【００４０】
アルキルスルホニルアミノ基としては、例えば前記アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基が挙げられ、アルキルスルホニル基の好ましい例については前記と同様である。具体的には、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、n-プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、シクロプロピルスルホニルアミノ基、n-ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、s-ブチルスルホニルアミノ基、t-ブチルスルホニルアミノ基、シクロブチルスルホニルアミノ基、又はシクロプロピルメチルスルホニルアミノ基が好適な例として挙げられる。
アルキルスルホニル（アルキル）アミノ基としては、例えば１個のアルキルスルホニル基及び１個のアルキル基で同時に置換されたアミノ基が挙げられ、アルキルスルホニル基及びアルキル基の好ましい例については前記と同様である。具体的には、メチル（メチルスルホニル）アミノ基、エチルスルホニル（メチル）アミノ基、メチル（n-プロピルスルホニル）アミノ基、イソプロピルスルホニル（メチル）アミノ基、シクロプロピルスルホニル（メチル）アミノ基、n-ブチルスルホニル（メチル）アミノ基、イソブチルスルホニル（メチル）アミノ基、s-ブチルスルホニル（メチル）アミノ基、t-ブチルスルホニル（メチル）アミノ基、シクロブチルスルホニル（メチル）アミノ基、又はシクロプロピルメチルスルホニル（メチル）アミノ基が好適な例として挙げられる。【００４１】
アミノカルボニルアミノ基としては、例えば−ＮＨＣＯＮＨ2基が挙げられる。
アルキルアミノカルボニルアミノ基としては、例えばアルキルアミノカルボニル基で置換されたアミノ基が挙げられ、アルキルアミノカルボニル基におけるアルキルアミノ部分の好ましい例については前記のアルキルアミノ基と同様である。具体的には、メチルアミノカルボニルアミノ基、エチルアミノカルボニルアミノ基、n-プロピルアミノカルボニルアミノ基、イソプロピルアミノカルボニルアミノ基、シクロプロピルアミノカルボニルアミノ基、n-ブチルアミノカルボニルアミノ基、イソブチルアミノカルボニルアミノ基、s-ブチルアミノカルボニルアミノ基、t-ブチルアミノカルボニルアミノ基、シクロブチルアミノカルボニルアミノ基、又はシクロプロピルメチルアミノカルボニルアミノ基が好適な例として挙げられる。
アリールアミノカルボニルアミノ基としては、例えばアリールアミノカルボニル基で置換されたアミノ基が挙げられ、アリールアミノカルボニル基におけるアリール部分の好ましい例については前記のアリール基と同様である。具体的には、フェニルアミノカルボニルアミノ基、トリルアミノカルボニルアミノ基、キシリルアミノカルボニルアミノ基、メシチルアミノカルボニルアミノ基、（１−ナフチル）アミノカルボニルアミノ基、（２−ナフチル）アミノカルボニルアミノ基が好適な例として挙げられる。【００４２】
１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルアミノ基としては、例えば上記のアルキルアミノ基の１個以上の水素原子が任意の種類のハロゲン原子で置換されたアルキルアミノ基が挙げられ、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数１から４のアルキルアミノ基が好ましい。２個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。具体的には、クロロメチルアミノ基、ジクロロメチルアミノ基、トリクロロメチルアミノ基、フルオロメチルアミノ基、ジフルオロメチルアミノ基、トリフルオロメチルアミノ基、フルオロエチルアミノ基、又は2,2,2-トリフルオロエチルアミノ基等が好適な例として挙げられる。
１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルスルホニルアミノ基としては、例えば前記のアルキルスルホニルアミノ基の１個以上の水素原子が任意の種類のハロゲン原子で置換されたアルキルスルホニルアミノ基が例示され、通常、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数１から４のアルキルスルホニルアミノ基が好ましい。２個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。具体的には、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基などが例示される。【００４３】
１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアルキルスルホニル（アルキル）アミノ基としては、例えば前記のアルキルスルホニル（アルキル）アミノ基の１個以上の水素原子が任意の種類のハロゲン原子で置換されたアルキルスルホニル（アルキル）アミノ基が例示され、通常、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数１から４のアルキルスルホニル（アルキル）アミノ基が好ましい。２個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。具体的には、メチル（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ基などが例示される。
置換されてもよいアシル基における置換基としては、例えば上記の置換されてもよいアルキル基における置換基と同様であるが、特に、１個以上のハロゲン原子が好ましい。【００４４】
置換されたアシル基としては、例えば１個以上のハロゲン原子で任意に置換されたアシル基が好ましく、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された炭素数２から５のアシル基が好ましい。２個以上のハロゲン原子で置換されている場合には、該ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。トリフルオロアセチル基等が好適な例として挙げられる。
置換されてもよいアシル基としては、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、2-メチルプロパノイル基、シクロプロピルカルボニル基、ペンタノイル基、3-メチルブタノイル基、2,2-ジメチルプロパノイル基、又はシクロブチルカルボニル基等が好ましいが、トリフルオロアセチル基が好ましい別の態様もある。【００４５】
置換されてもよいアラルキル基としては、例えば前述したアラルキル基としての好適な例が好ましい。また、アラルキル基のアリール環を形成する構成元素のうち炭素原子においてはアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、水酸基、又はハロゲン原子で置換された例も好ましい別の態様もある。具体的には、４−メチルフェニルメチル基、４−メトキシフェニルメチル基、４−アミノフェニルメチル基、４−ヒドロキシフェニルメチル基、４−フルオロフェニルメチル基、５−メチル−２−フリルメチル基、４−メチル−２−フリルメチル基、５−メチル−３−フリルメチル基、５−メチル−２−ピロリルメチル基、４−メチル−２−ピロリルメチル基、５−メチル−３−ピロリルメチル基、５−メチル−２−チエニルメチル基、４−メチル−２−チエニルメチル基、又は５−メチル−３−チエニルメチル基等が挙げられる。さらにまた、アラルキル基のアリール環を形成する構成元素のうち窒素原子においてはアルキル基、又はアルコキシ基で置換された例も好ましい別の態様もある。具体的には、１−メチル−２−ピロリルメチル基、１−エチル−２−ピロリルメチル基、又は１−メチル−３−ピロリルメチル基等が挙げられる。
置換されてもよい飽和ヘテロ環基としては、例えば前述した飽和ヘテロ環基としての好適な例が好ましい。【００４６】
前記一般式（１）中、Ａは含窒素飽和環を示す。含窒素飽和環としては、例えば１個の窒素原子を環構成原子とする３〜８員の単環式ヘテロ飽和環が挙げられ、好ましくは４〜７員の環が挙げられる。具体的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はホモピペリジン等が好適な例である。また、ｍは０、１、又は２の整数を示すが、好ましくは１又は２であり、特に好ましくは１である。さらにまた、ｍが１又は２の場合、ｎは１、２又は３であることが好ましく、２又は３であることが特に好ましい。環Ａの好ましい構造としては、例えば下記式（１−ａ）〜（１−ｃ）：
【化２】
0005220414.tif 000003
［一般式（１−a）〜（１−ｃ）中、Ｇ4及びＧ5は前記と同義であり、環構成窒素原子（Ｎ）からの結合は一般式（１）で表わされる化合物のＳＯ2部分と結合する］で表される環を挙げることができ、式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造が好ましく、特に式（１−ｂ）の構造が好ましい。式（１−ｂ）及び式（１−ｃ）の構造においてＧ4が結合する炭素原子が不斉炭素となるが、その炭素原子の絶対配置はＳ−配置であることが好ましい。また、Ｒ−配置であることが好ましい別の態様もあり、それらの混合物が好ましい別の態様もある。【００４７】
Ｇ1は水素原子、塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基を示すが、水素原子、水酸基、又はアミノ基が好ましく、水素原子が特に好ましい。また水酸基が特に好ましい別の態様もある。
Ｇ2はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルキルスフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、又は置換されてもよいアリール基を示す。
Ｇ2としては、例えばハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基が好ましく、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基が特に好ましい。【００４８】
Ｇ2がハロゲン原子の場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。また塩素原子が特に好ましい別の態様もある。さらにまた臭素原子が特に好ましい別の態様もある。
Ｇ2は水酸基であることが好ましい。
Ｇ2が置換されてもよいアルキル基の場合には、置換されてもよい低級アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が例示され、特にメチル基が好ましい。
Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基の場合には、置換されてもよい低級アルケニル基が好ましく、特にビニル基が好ましい。
Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基の場合には、置換されてもよい低級アルキニル基が好ましく、エチニル基、メチルエチニル基、トリフルオロエチニル基、３−ヒドロキシプロプ−１−イニル基が例示され、特にエチニル基が好ましい。また３−ヒドロキシプロプ−１−イニル基が好ましい別の態様もある。
Ｇ2が置換されてもよいアミノ基の場合には、置換されてもよい低級アミノ基が好ましく、アミノ基（−ＮＨ2基）、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基が例示され、特にアミノ基が好ましい。【００４９】
Ｇ3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいアシルオキシ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、又は置換されてもよいアリール基を示す。ただし、Ｇ3はイソキノリン環の３位、６位、７位、又は８位の何れかに置換する。
Ｇ3はイソキノリン環の３位、６位、あるいは８位の何れかに置換することが好ましく、３位、８位に置換することが特に好ましい。
Ｇ3としては、例えば水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基が好ましく、水素原子が特に好ましい。【００５０】
Ｇ4は水酸基、又は−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)（Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なってもよく、各々独立に、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基を示す。）を示す。
Ｇ4としては、例えば水酸基が好ましい例として挙げられる。また、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)が好ましい別の態様もある。
Ｇ4における−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)に関して、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なってもよく、各々独立に、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基を示す。【００５１】
Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であることが好ましい。Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基であることが特に好ましい。
Ｒ1及びＲ2がともに水素原子であることが好ましい。またＲ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である場合が好ましい別の態様もある。さらにまた、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基、又はエチル基である場合が好ましく、特にＲ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である場合が好ましい。さらに、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である場合が好ましい別の態様もある。さらにまた、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がフリルアルキル基である場合が好ましく、特にＲ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が２−フリルメチル基である場合が好ましい。さらにまた、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である場合が好ましい別の態様もある。さらに、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がテトラヒドロピラニル基である場合が好ましく、特にＲ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が４−テトラヒドロピラニル基である場合が好ましい。
Ｇ5はＡが示す含窒素飽和環を構成する環構成炭素原子における置換基であり、水素原子、フッ素原子、又はアルキル基を示す。Ｇ5は、環Ａを構成する窒素原子に隣接する炭素原子に置換することが好ましい。Ｇ5は水素原子、フッ素原子、低級アルキル基であることが好ましく、特に水素原子であることが好ましい。【００５２】
一般式（１）で表される化合物における各置換基の組み合わせは特に限定されないが、例えば、
（１）ｍが１である化合物；
（２）ｎが２あるいは３である化合物；
（３）環Ａが式（１−ａ）、式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有する化合物；
（４）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有する化合物；
（５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有する化合物；
（６）Ｇ3が水素原子である化合物；
（７）Ｇ5が水素原子である化合物；
（８）Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)である化合物；
（９）Ｇ1が水素原子、水酸基、又はアミノ基である化合物；
（１０）Ｇ1が水素原子、又は水酸基である化合物；【００５３】
（１１）Ｇ2がハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基である化合物；
（１２）Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基である化合物；
（１３）Ｇ2がハロゲン原子である化合物；
（１４）Ｇ2が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（１５）Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基である化合物；
（１６）Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基である化合物；
（１７）Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１８）Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（１９）Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（２０）Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；【００５４】
（２１）Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
（２２）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（２３）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基である化合物；
（２４）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基である化合物；
（２５）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基である化合物；
（２６）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子である化合物；
（２７）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（２８）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基である化合物；
（２９）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)である化合物；
（３０）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子である他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；【００５５】
（３１）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（３２）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（３３）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（３４）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
（３５）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)である化合物；
（３６）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（３７）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（３８）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（３９）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（４０）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；【００５６】
（４１）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（４２）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（４３）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（４４）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（４５）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（４６）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（４７）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子である他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（４８）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（４９）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（５０）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；【００５７】
（５１）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
（５２）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子である他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（５３）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（５４）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（５５）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（５６）環Ａが式（１−ｂ）、又は式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
（５７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（５８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基である化合物；
（５９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基である化合物；
（６０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基である化合物；【００５８】
（６１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子である化合物；
（６２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（６３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基である化合物；
（６４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)である化合物；
（６５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子である他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（６６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（６７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（６８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（６９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
（７０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)である化合物；【００５９】
（７１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（７２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（７３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（７４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（７５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（７６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（７７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（７８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（７９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（８０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；【００６０】
（８１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子である化合物；
（８２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子である他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（８３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（８４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（８５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（８６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；【００６１】
（８７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子である他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（８８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（８９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（９０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（９１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
（９２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（９３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（９４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（９５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（９６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（９７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（９８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（９９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
（１００）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基、又はエチル基である化合物；
（１０１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である化合物；
（１０２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（１０３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１０４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１０５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１０６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１０７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１０８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１０９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（１１０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（１１１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
（１１２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基、又はエチル基である化合物；
（１１３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である化合物；
（１１４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（１１５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１１６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１１７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１１８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１１９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１２０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１２１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（１２２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（１２３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
（１２４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基、又はエチル基である化合物；
（１２５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である化合物；
（１２６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（１２７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１２８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１２９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１３０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１３１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１３２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１３３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（１３４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（１３５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
（１３６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基、又はエチル基である化合物；
（１３７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である化合物；
（１３８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（１３９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１４０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１４１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１４２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１４３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１４４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１４５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（１４６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
（１４７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（１４８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
（１４９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基、又はエチル基である化合物；
（１５０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である化合物；
（１５１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（１５２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１５３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１５４）実施例１−１、１−３、１−１１、１−１４、１−１８、１−３０、４−１、７−１、８−１、８−３、８−４、８−５、８−６、８−７、８−８、８−１２、８−１３、８−２１、８−２６、９−１、１０−１、１０−３、１０−７、１１−１、１８−１、１８−３、１８−７、１８−８、１８−３１、１９−１、１９−３、１９−４、１９−８、１９−３１、１９−４０、２１−１、２３−１、２５−１、２９−１、３０−１、３５−１、３６−１、３７−１、又は３８−１のいずれかである前述（１５３）の化合物；
（１５５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１５６）実施例１−１、１−３、１−１１、１−１４、１−１８、１−３０、４−１、７−１、１８−１、１８−３、１８−７、１８−８、１８−３１、１９−１、１９−３、１９−４、１９−８、１９−３１、１９−４０、２１−１、２９−１、３０−１、３５−１、３６−１、３７−１、又は３８−１のいずれかである前述（１５５）の化合物；
（１５７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１５８）実施例８−１、８−３、８−４、８−５、８−６、８−７、８−８、８−１２、８−１３、８−２１、８−２６、１１−１、２３−１、又は２５−１のいずれかである前述（１５７）の化合物；
（１５９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１６０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１６１）実施例１０−１、１０−３、又は１０−７のいずれかである前述（１６０）の化合物；
（１６２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（１６３）実施例１−１、７−１、８−１、９−１、１０−１、１１−１、１８−１、１９−１、２３−１、２５−１、２９−１、又は３０−１のいずれかである前述（１６２）の化合物；
（１６４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
（１６５）実施例１−３、１−１１、１−１４、１−１８、１−３０、４−１、８−３、８−４、８−５、８−６，８−７，８−８，８−１２、８−１３、８−２１、８−２６、１０−３、１０−７、１８−３、１８−７、１８−８、１８−３１、１９−３、１９−４、１９−８、１９−３１、１９−４０、３５−１、３６−１、又は３８−１のいずれかである前述（１６４）の化合物；
（１６６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（１６７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
（１６８）実施例１−３、８−３、８−４、８−５、８−２６、１０−３、１８−３、１９−３、１９−４、３５−１、３６−１、又は３７−１のいずれかである前述（１６６）又は（１６７）の化合物；
（１６９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基、又はエチル基である化合物；
（１７０）実施例１−３、８−３、８−４、１０−３、１８−３、１９−３、１９−４、３５−１、３６−１、又は３７−１のいずれかである前述（１６９）の化合物；
（１７１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である化合物；
（１７２）実施例１−３、８−３、１８−３、１９−３、３５−１、３６−１、又は３７−１のいずれかである前述（１７１）の化合物；
（１７３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（１７４）実施例１０−７である前述（１７３）の化合物；
（１７５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１７６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１７７）実施例１−１、１−３、１−１１、１−１４、１−１８、１−３０、４−１、８−１、８−３、８−４、８−５、８−６、８−７、８−８、８−１２、８−１３、８−２１、８−２６、９−１、１０−１、１０−３、１０−７、１１−１、１８−１、１８−３、１８−７、１８−８、１８−３１、１９−１、１９−２、１９−３、１９−４、１９−８、１９−３１、１９−４０、又は２３−１のいずれかである前述（１７６）の化合物；
（１７８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１７９）実施例１−１、１−３、１−１１、１−１４、１−１８、１−３０、４−１、１８−１、１８−３、１８−７、１８−８、１８−３１、１９−１、１９−３、１９−４、１９−８、１９−３１、又は１９−４０のいずれかである前述（１７８）の化合物；
（１８０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１８１）実施例８−１、８−３、８−４、８−５、８−６、８−７、８−８、８−１２、８−１３、８−２１、８−２６、１１−１、又は２３−１のいずれかである前述（１８０）の化合物；
（１８２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１８３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１８４）実施例１０−１、１０−３、又は１０−７のいずれかである前述（１８３）の化合物；
（１８５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（１８６）実施例１−１、８−１、９−１、１０−１、１１−１、１８−１、１９−１、又は２３−１のいずれかである前述（１８５）の化合物；
（１８７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和へテロ環基である化合物；
（１８８）実施例１−３、１−１１、１−１４、１−１８、１−３０、４−１、８−３、８−４、８−５、８−６、８−７、８−８、８−１２、８−１３、８−２１、８−２６、１０−３、１０−７、１８−３、１８−７、１８−８、１８−３１、１９−３、１９−４、１９−８、１９−３１、又は１９−４０のいずれかである前述（１８７）の化合物；
（１８９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（１９０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物
（１９１）実施例１−３、８−３、８−４、８−５、８−２６、１８−３、１９−３、又は１９−４のいずれかである前述（１９０）の化合物；
（１９２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基、又はエチル基である化合物；
（１９３）実施例１−３、８−３、８−４、１０−３、１８−３、１９−３、又は１９−４のいずれかである前述（１９２）の化合物；
（１９４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である化合物；
（１９５）実施例１−３、８−３、１０−３、１８−３、又は１９−３のいずれかである前述（１９４）の化合物；
（１９６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１９７）実施例７−１、２５−１、２９−１、３０−１、３５−１、３６−１、３７−１、又は３８−１のいずれかである前述（１９６）の化合物；
（１９８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（１９９）実施例７−１、２９−１、３０−１、３５−１、３６−１、３７−１、又は３８−１のいずれかである前述（１９８）の化合物；
（２００）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２０１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２０２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２０３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（２０４）実施例７−１、２５−１、２９−１、又は３０−１のいずれかである前述（２０３）の化合物；
（２０５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（２０６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
（２０７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基、又はエチル基である化合物；
（２０８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である化合物；
（２０９）実施例３５−１、３６−１、３７−１、又は３８−１のいずれかである前述（２０８）の化合物；
（２１０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（２１１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２１２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２１３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２１４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２１５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２１６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２１７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（２１８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（２１９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
（２２０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基、又はエチル基である化合物；
（２２１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方がメチル基である化合物；
（２２２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（２２３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、塩素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２２４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２２５）実施例１−２、４−２、７−２、８−２、９−２、１０−２、１１−２、１８−２、１９−２、２３−２、２５−２、２７、２９−２、３０−２、３１−２、３２−２、３３−２、３４−２、３５−２、３６−２、３７−２、又は３８−２のいずれかである前述（２２４）の化合物；
（２２６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２２７）実施例１−２、４−２、７−２、１８−２，１９−２、２９−２、３０−２、３１−２、３２−２、３３−２、３５−２、３６−２、３７−２、又は３８−２のいずれかである前述（２２６）の化合物；
（２２８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２２９）実施例８−２、１１−２、２３−２、２５−２、２７、又は３４−２のいずれかである前述（２２８）の化合物；
（２３０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２３１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２３２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（２３３）実施例１−２、７−２、８−２、９−２、１０−２、１１−２、１８−２、１９−２、２３−２、２５−２、２９−２、又は３０−２のいずれかである前述（２３２）の化合物；
（２３４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（２３５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
（２３６）実施例２７、３１−２、３２−２、３３−２、３４−２、３５−２、３６−２、３７−２、又は３８−２のいずれかである前述（２３５）の化合物；
（２３７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（２３８）実施例４−２、又は３８−２のいずれかである前述２３７．の化合物；
（２３９）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２４０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２４１）実施例１−２、４−２、８−２、９−２、１０−２、１１−２、１８−２、１９−２、２３−２、３１−２、３２−２、３３−２、又は３４−２のいずれかである前述（２４０）の化合物；
（２４２）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２４３）実施例１−１、４−２、８−２、１８−２、１９−２、３１−２、３２−２、又は３３−２のいずれかである前述（２４２）の化合物；
（２４４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２４５）実施例８−２、１１−２、２３−２、２７、又は３４−２のいずれかである前述（２４４）の化合物；
（２４６）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2が置換されてもよいアルケニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２４７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２４８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（２４９）実施例１−２、８−２、９−２、１０−２、１１−２、１８−２、１９−２、又は２３−２のいずれかである前述（２４８）の化合物；
（２５０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（２５１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
（２５２）実施例２７、３１−２、３２−２、３３−２、又は３４−２のいずれかである前述（２５１）の化合物；
（２５３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２５４）実施例７−２、２５−２、２９−２、３０−２、３５−２、３６−２、３７−２、又は３８−２のいずれかである前述（２５３）の化合物；
（２５５）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２５６）実施例７−２、２９−２、３０−２、３５−２、３６−２、３７−２、又は３８−２のいずれかである前述（２５５）の化合物；
（２５７）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２５８）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（２５９）実施例７−２、２５−２、２９−２、又は３０−２のいずれかである前述（２５８）の化合物；
（２６０）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアルキル基である化合物；
（２６１）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が低級アルキル基である化合物；
（２６２）実施例３５−２、３６−２、３７−３、又は３８−２のいずれかである前述（２６３）の化合物；
（２６３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよいアラルキル基である化合物；
（２６４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水酸基であり、Ｇ2が置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２６５）環Ａが式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、又は置換されてもよいアルキニル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２６６）環Ａが式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、又は置換されてもよい飽和ヘテロ環基である化合物；
（２６７）環Ａが式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（２６８）実施例２−１、２−２、２０−１、２０−２、２１−１、２１−２、２２−１、又は２２−２のいずれかである前述（２６７）の化合物；
（２６９）環Ａが式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（２７０）実施例２−１、２０−１、２１−１、又は２２−１のいずれかである前述（２６９）の化合物；
（２７１）環Ａが式（１−ｃ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＲ−配置であり、Ｇ1が水素原子、又は水酸基であり、Ｇ2がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2がともに水素原子である化合物；
（２７２）実施例２−２、２０−２、２１−２、又は２２−２のいずれかである前述（２７１）の化合物；
（２７３）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1がアミノ基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、又はアルキル基である化合物；
（２７４）環Ａが式（１−ｂ）の構造を有し、Ｇ4が結合する炭素原子の絶対配置はＳ−配置であり、Ｇ1がアミノ基であり、Ｇ2がハロゲン原子であり、Ｇ3及びＧ5がともに水素原子であり、Ｇ4が−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1及びＲ2の何れか一方が水素原子であり、他方が水素原子、又はメチル基である化合物；
（２７５）実施例３９−１、４０−１、４１−１、又は４２−１のいずれかである前述（２７４）の化合物；
（２７６）上記（１）〜（２７５）におけるそれぞれの化合物の塩；
（２７７）上記（１）〜（２７６）におけるそれぞれの化合物のプロドラッグであるそれらの誘導体；が挙げられる。【００６２】
本発明の化合物は、文献には記載されていない新規化合物である。一般式（１）で表される本発明の化合物は、例えば下記の方法により製造できるが、本発明の化合物の製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
それぞれの反応において、反応時間は特に限定されないが、後述の分析手段により反応の進行状態を容易に追跡できるため、目的物の収量が最大となる時点で終了すればよい。
一般式（１）で表される化合物は、下記の反応経路に従って化合物（４）及び化合物（５）に分解することができる。従って、本発明の化合物は、下記の反応経路の逆合成経路に従って製造することが可能である。【００６３】
（製法１）
【化３】
0005220414.tif 000004
【００６４】
例えば、一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）［式中、Ａ、ｍ、及びｎは前記と同義であり、Ｇ2a、Ｇ3a、Ｇ4a、及びＧ5aは、それぞれ前記Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、及びＧ5と同義であるか、あるいはこれらのうちの１以上の基が保護されていてもよい。］で示される化合物、あるいは一般式（２−ａ）［式中、Ａ、ｍ、ｎ、Ｇ2a、Ｇ3a、Ｇ4a、及びＧ5aは前記と同義であり、Ｇ1aは塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基と同義であるか、あるいはこれらの基が保護されていてもよい。］で示される化合物において、すべての保護基を同時又は順次脱保護することにより一般式（１）で表される化合物を製造することができる（工程１−１）。
脱保護反応は、公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ 刊（１９９９）に記載の方法などに準じて行えばよい。なお、Ｇ1a、Ｇ2a、Ｇ3a、Ｇ4a、及びＧ5aがそれぞれＧ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、及びＧ5と同じ基である場合、式（２）及び式（２−ａ）の化合物は式（１）の化合物の一部であり、上述の工程１−１は不要である。【００６５】
また式（２）におけるＧ4aが−Ｎ（Ｒ1a）（Ｒ2a）［式中、Ｒ1a、及びＲ2aは、それぞれ前記Ｒ1、及びＲ2と同義であるか、あるいはこれらのうちの１以上の基が保護されていてもよい。ただしＲ2aは水素原子でない。］である場合に相当する化合物は、式（２）におけるＧ4aが−ＮＨ（Ｒ1a）［Ｒ1aは前記と同義である。］である化合物から製造することができる。
式（２）におけるＧ4aが−ＮＨ（Ｒ1a）である化合物にＲ2aに対応するアルキル化、あるいは還元的アミノ化により実施することができる。この方法は式（２−ａ）におけるＧ4aが−ＮＨ（Ｒ1a）である化合物に関しても実施できる。【００６６】
アルキル化としては、例えばＲ2aのハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物等）を用いる方法が挙げられる。反応は通常、塩基存在下にて行うことができる。塩基としては、例えば無機塩基が好ましく、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムが例示されるが、特に好ましくは炭酸カリウムである。Ｒ2aのハロゲン化物は式（２）におけるＧ4aが−ＮＨ（Ｒ1a）［Ｒ1aは前記と同義である。］である化合物に対して、１倍モル以上使用することが好ましく、特に好ましくは２〜１０倍モルである。反応溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリル等の不活性溶媒を単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくは水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はアセトンである。反応濃度は−１０℃以上が例示され、好ましくは０〜８０℃が挙げられる。反応時間は通常０．５時間以上、好ましくは２〜２０時間が挙げられる。
還元的アミノ化としては、例えばＲ2aに対応するアルデヒドやケトンを用い、後述の工程１−７のｉ）の方法に準じて製造することができる。【００６７】
さらに一般式（２−ａ）で示される化合物は、例えば、以下のいずれかの方法で製造することができる。
（ｉ）式（２−ａ）におけるＧ1aが塩素原子である場合に相当する化合物を調製するに際しては、一般式（２−ｂ）［式中、Ａ、ｍ、ｎ、Ｇ2a、Ｇ3a、Ｇ4a、及びＧ5aは前記と同義である。］に塩素化試薬を作用させ、塩素化することにより製造することができる（工程１−２）。塩素化試薬の例としては、例えば三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンが挙げられ、好ましくはオキシ塩化リンが挙げられる。塩素化試薬は、式（２−ｂ）の化合物に対し、０．１倍モル以上を使用することが好ましく、特に１〜１０倍モル使用することが好ましい。溶媒に関しては、無溶媒、又は不活性溶媒中にて反応を行う方法が挙げられ、好ましくは無溶媒であるか、あるいはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、又はトルエンを溶媒として使用することが例示される。反応は、室温以上で行うことが好ましい。反応時間は０．１〜４８時間が好ましい。【００６８】
（ｉｉ）式（２−ａ）におけるＧ1aが水酸基である場合に相当する化合物を調製するに際しては、上記で得た式（２−ａ）におけるＧ1aが塩素原子である化合物を水酸化することにより製造することができる。酸性条件下で加水分解反応することが好ましく、鉱酸中で加水分解することがさらに好ましい。使用する鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸、又は硝酸等が例示されるが、塩酸が特に好ましい。使用する酸の量は、式（２−ａ）におけるＧ1aが塩素原子である化合物に対し、０．１倍モル以上を用いることが好ましく、特に１〜１００倍モル使用することが好ましい。溶媒に関しては、無溶媒、又は不活性溶媒中にて反応を行なう方法が挙げられ、好ましくは無溶媒であるか、あるいは水、テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒を使用する例が挙げられる。反応は、例えば、室温以上で行なうことができる。反応時間は０．１〜４８時間が好ましい。【００６９】
（ｉｉｉ）式（２−ａ）におけるＧ1aがアルコキシ基である場合に相当する化合物を調製するに際しては、上記で得た式（２−ａ）におけるＧ1aが塩素原子である化合物をアルコキシ化することにより製造することができる。酸性条件下でアルコキシ化反応することが好ましく、鉱酸中、対応するアルコールと反応させることがさらに好ましい。使用する鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸、又は硝酸等が挙げられるが、塩酸が特に好ましい。使用する酸の量は、式（２−ａ）におけるＧ1aが塩素原子である化合物に対し、０．１倍モル以上を用いることが好ましく、特に１〜１００倍モル使用することが好ましい。溶媒に関しては、無溶媒、又は不活性溶媒中にて反応行なう方法が挙げられ、好ましくは無溶媒であるか、あるいはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒を使用する例が挙げられる。使用するアルコールの量は、式（２−ａ）におけるＧ1aが塩素原子である化合物に対し、０．１倍モル以上を用いることが好ましく、特に１〜１００倍モル使用することが好ましい。反応は、例えば、室温以上にて行なうことができる。反応時間は０．１〜４８時間が好ましい。【００７０】
また、式（２−ａ）におけるＧ1aがアルコキシ基である場合に相当する化合物を調製するに際しては、前記式（２−ｂ）の化合物から直接製造することができる。例えば不活性溶媒中、クロロギ酸エステルと塩基の存在下、対応するアルコールを作用させる方法が好ましい。溶媒に関しては、無溶媒、又は不活性溶媒中で反応を行なう方法が挙げられ、好ましくは無溶媒で反応を行なうことができる。クロロギ酸エステルとしては、例えばクロロギ酸メチル、又はクロロギ酸エチル等が挙げられるが、通常メトキシ化する場合はクロロギ酸メチル、エトキシ化する場合はクロロギ酸エチルなど、それぞれ対応するクロロギ酸エステルを使用することが好ましい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられるが、有機塩基が好ましく、特にトリエチルアミンが好ましい。塩基及びクロロギ酸エステルは式（２−ｂ）の化合物に対して、通常１〜２０倍モル、好ましくは１．１〜５倍モル使用することが好ましく、反応温度は−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃程度である。反応時間は０．１〜４８時間が好ましい。【００７１】
さらにまた、式（２−ａ）におけるＧ1aが水酸基である場合に相当する化合物は、式（２−ａ）におけるＧ1aがアルコキシ基である場合に相当する化合物から製造することができる。酸性条件下で加溶媒分解反応することが好ましく、鉱酸中で加溶媒分解することがさらに好ましい。使用する鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸、又は硝酸等が例示されるが、塩酸が特に好ましい。使用する酸の量は、式（２−ａ）におけるＧ1aがアルコキシ基（例えば、メトキシ基、又はエトキシ基など）である化合物に対し、０．１倍モル以上を用いることが好ましく、特に１〜１００倍モル使用することが好ましい。溶媒に関しては、水、メタノール、又はエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒を使用する例が挙げられ、アルコール類が好ましい。反応は、例えば、室温以上で行なうことができる。反応時間は０．１〜４８時間が好ましい。【００７２】
（ｉｖ）式（２−ａ）におけるＧ1aがアミノ基である化合物は、上記で得た式（２−ａ）におけるＧ1aが塩素原子である化合物をアミノ化することにより製造することができる。アミノ化にはアンモニアを使用することが好ましく、５％濃度以上アンモニア水を用いることがさらに好ましい。アンモニアの量は、ＮＨ3含量として０．１倍モル以上を用いることが好ましく、特に１〜１００倍モル使用することが好ましい。反応溶媒に関しては、無溶媒であるか、又は不活性溶媒中で反応を行なう方法が挙げられ、好ましくは無溶媒であるか、あるいはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒を使用する方法が挙げられる。反応は、例えば、室温以上で行なうことができる。反応時間は０．１〜４８時間が好ましい。【００７３】
一般式（２−ｂ）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物を酸化することにより製造することができる（工程１−３）。酸化剤の例としては、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、三塩化ルテニウム、ジメチルジオキシラン等が挙げられ、３−クロロ過安息香酸が好ましい。酸化剤は式（２）の化合物に対し０．１倍モル以上を使用することが好ましく、特に１〜２０倍モル使用することが好ましい。溶媒としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン、三塩化フルオロメタン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは酢酸が挙げられる。反応は室温以上で行うことが好ましい。【００７４】
一般式（２）で表される化合物は、一般式（３）［式中、Ａ、ｍ、ｎ、Ｇ3a、Ｇ4a、及びＧ5aは前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子である。］で表される化合物から製造することができる（工程１−４）。この工程１−４を実施するに際して、式（３）中のＸはハロゲン原子を示すが、Ｘは塩素原子、又は臭素原子が好ましく、臭素原子が特に好ましい。Ｇ2aがＸと同じ基である場合、式（３）の化合物は式（２）の化合物の一部であり、上述の工程１−４は不要である。【００７５】
この工程１−４は以下のいずれかの方法により行なうことができる。
（ｉ）式（２）におけるＧ2aが、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、又は置換されてもよいアリール基のいずれかであり、これらの基が保護されていてもよい化合物は、式（３）の化合物から製造することができる。すなわち、不活性溶媒中、式（３）の化合物をアルキル化、アルケニル化、アルキニル化、又はアリール化することが好ましい。不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。アルキル化、アルケニル化、アルキニル化、又はアリール化は、例えば、ニッケル触媒又はパラジウム触媒の何れかの存在下で、アルキル化試薬、アルケニル化試薬、アルキニル化試薬、又はアリール化試薬と反応させることにより好適に行なうことができる。【００７６】
ニッケル触媒の例としては、例えばジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（アセチルアセトナト）ニッケル（ＩＩ）が挙げられ、パラジウム触媒の例としては、例えばジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロ（ビス（トリフェニルホスフィン））パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（ビス（ベンゾニトリル））パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。アルキル化試薬、アルケニル化試薬、アルキニル化試薬、又はアリール化試薬としては、例えばヨウ化メチルマグネシウムや臭化メチルマグネシウムなどを含むグリニャール試薬、臭化エトキシカルボニルエチル亜鉛や臭化エトキシカルボニルメチル亜鉛などを含む有機亜鉛試薬、アリルトリブチルスズやビニルトリブチルスズなどを含む有機スズ試薬、ビニルジイソブチルアルミニウムなどを含む有機アルミニウム試薬、アルキルボロン酸、アルケニルボロン酸、アリールボロン酸などを含む有機ホウ素試薬、メチルリチウムやビニルリチウムなどを含む有機リチウム試薬、アルキル銅やアルケニル銅などを含む有機銅試薬、ビニルトリメチルシランやトリメチルシリルアセチレンなどを含む有機ケイ素試薬などが挙げられる。式（３）の化合物に対し、アルキル化試薬、アルケニル化試薬、アルキニル化試薬、又はアリール化試薬は、１〜２０倍モル使用することが好ましく、触媒は０．０００１〜１倍モル使用することが好ましい。【００７７】
反応は、０〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃で行うことが挙げられ、反応時間は０．１時間〜４８時間が好ましい。例えば、上記のアルキル化試薬として、テトラメチルスズを用いることにより式（２）におけるＧ2aがメチル基である化合物を製造できる。アリルトリブチルスズを用いることにより、Ｇ2aがアリル基である化合物を製造できる。臭化エトキシカルボニルエチル亜鉛を用いることにより、Ｇ2aがエトキシカルボニルエチル基である化合物を製造できる。臭化エトキシカルボニルメチル亜鉛を用いることにより、Ｇ2aがエトキシカルボニルメチル基である化合物を製造できる。ビニルトリブチルスズを用いることにより、Ｇ2aがビニル基である化合物を製造できる。また、アリールボロン酸を用いることにより、Ｇ2aが対応のアリール基である化合物を製造できる。【００７８】
また、パラジウム触媒、塩基、及びヨウ化銅（Ｉ）などの存在下、アクリル酸エステル、アクリロニトリル、プロパルギルアルコール誘導体、末端アセチレン誘導体などを含むアルケニル化合物又はアルキニル化合物を反応させることによっても目的物を製造することができる。これらの反応に関しては、Ｈｅｃｋ．Ｒ．Ｆ．らＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９４７（１９７８）、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２３０３（１９８４）等を参照することができる。パラジウム触媒の例として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン系、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン系、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（０）／トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン系などが挙げられる。塩基の例として、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。上記合成中、保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、上記Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉによる方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。【００７９】
（ｉｉ）式（２）におけるＧ2aが、置換されてもよいアミノ基（保護基を含んでいてもよい）である化合物は、式（３）の化合物から製造できる。例えば、式（３）の化合物を不活性溶媒中、アミノ化する方法が挙げられる。ここで言うアミノ化とは、無置換の−ＮＨ2だけでなく、１個又は２個の置換基を有してもよいアミノ基に変換することをも含有する。不活性溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。アミノ化試薬の例としては、アンモニア、メチルアミンなどの一級アミン類、ジメチルアミンなどの二級アミン類が挙げられる。アミノ化試薬は、式（３）の化合物に対し１倍モル以上〜大過剰を使用することが好ましい。反応は室温〜２００℃程度の加熱条件下で行なうことが好ましく、反応時間は０．５時間〜７２時間が好ましい。【００８０】
別法として、式（３）の化合物とアミノ化剤とのカップリングを不活性溶媒中でパラジウム触媒、リン化合物、及び塩基の存在下に行なうことができる（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１１５８（２０００）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１１０１（２０００）に準ずる）。不活性溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。リン化合物としては、例えば２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントフォス、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンが挙げられる。塩基としては、例えばナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。アミノ化剤としては、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、メチルアミンなどの一級アミン類、ジメチルアミンなどの二級アミン類などが挙げられる。リチウムヘキサメチルジシラジドを用いることによりアミノ基がＧ2aに導入された化合物（２）を製造することができる。また、メチルアミンを用いることによりメチルアミノ基を導入することができ、ジメチルアミンを用いることによりジメチルアミノ基を導入することができる。【００８１】
（ｉｉｉ）式（２）におけるＧ2aが置換されてもよいアルコキシ基（保護基を含んでもよい）である化合物は、式（３）の化合物から製造することができる。式（３）の化合物を不活性溶媒中、エーテル化することが好ましい方法として挙げられる。不活性溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、若しくはスルホランなどの溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。エーテル化試薬としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどの金属アルコラート（例えば、メチラート、エチラートなどのＣ1-6アルコキシド、２−ヒドロキシエチラート、２−メトキシエチラートや２−メタンスルホニルエチラートなどを含む）が挙げられる。反応は銅触媒存在下で行うことが好ましく、反応温度は室温〜１８０℃程度である。エーテル化剤は１〜２０倍モル使用することが好ましい。例えば、金属アルコラートとしてメチラートを使用するとメトキシ基がＧ2aに導入された式（２）の化合物が得られる。エチラートを使用することによりエトキシ基を導入することができ、２−ヒドロキシエチラートを使用することにより２−ヒドロキシエトキシ基を導入することができ、２−メトキシエチラートを使用することにより２−メトキシエトキシ基を導入することができ、２−メタンスルホニルエチラートを使用することにより２−メタンスルホニルエトキシ基を導入することができる。反応時間は０．１時間〜７２時間が好ましい。【００８２】
別法として、式（２）におけるＧ2aが置換されてもよいアルコキシ基（保護基を含んでもよい）である化合物は、式（３）の化合物を不活性溶媒中、パラジウム触媒、リン化合物、及び塩基の存在下でエーテル化剤と反応させることにより製造することができる（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１１５８（２０００）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１１０１（２０００）に準ずる）。不活性溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、又はトルエンが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。リン化合物としては、例えば２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビナフチルが挙げられる。また、塩基としては、例えばナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。エーテル化剤としては、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、メタンスルホニルエタノールなどを含むアルコールが挙げられる。使用するアルコールの種類に応じてＧ2aが対応するアルコキシ基に変換された式（２）の化合物が得られる。さらに、該アルコキシ基のアルキル部分が保護基である場合には脱保護反応を行なうことにより、Ｇ2aが水酸基である化合物に変換することができる。保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、上記Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉに記載された方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。【００８３】
（ｉｖ）式（２）におけるＧ2aが置換されてもよいアルキルチオ基（保護基を含んでもよい）である化合物は、式（３）の化合物から製造することができる。式（３）の化合物を不活性溶媒中、アルキルチオ化する方法が好ましい例として挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メタノ−ル、エタノール、若しくはプロパノールなどの溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。アルキルチオ化試薬としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどの金属チオラート（例えば、メチルチオラート、エチルチオラートなどの含むＣ1-6アルキルチオラート）が挙げられる。アルキルチオ化試薬は１〜２０倍モル使用することが好ましく、反応は室温〜１８０℃程度で行うことが好ましい。反応時間は０．１時間〜７２時間が好ましい。【００８４】
式（２）におけるＧ2aが置換されてもよいアルキルスルフィニル基（保護基を含んでもよい）である化合物は、式（２）におけるＧ2aが置換されてもよいアルキルチオ基（保護基を含んでもよい）である化合物から製造することができる。式（２）におけるＧ2aが置換されてもよいアルキルチオ基（保護基を含んでもよい）である化合物を不活性溶媒中、酸化する方法が好ましい例として挙げられる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸、若しくはトリフルオロ酢酸、水、又はこれらの混合溶媒中が挙げられる。酸化剤としては、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素が挙げられる。酸化剤は、原料化合物に対し、０．３〜２倍モル使用することが好ましく、反応時間は０．１時間〜４８時間が好ましい。【００８５】
式（２）におけるＧ2aが置換されてもよいアルキルスルホニル基（保護基を含んでもよい）である化合物は、式（２）におけるＧ2aが置換されてもよいアルキルチオ基（保護基を含んでもよい）である化合物から製造することができる。式（２）におけるＧ2aが置換されてもよいアルキルチオ基（保護基を含んでもよい）である化合物を不活性溶媒中で酸化する方法が好ましい例として挙げられる。上記の酸化工程と同様の不活性溶媒、酸化剤で実施できるが、酸化剤は原料化合物の２倍モル以上が好ましい。別法として、式（２）におけるＧ2aが置換されてもよいアルキルスルホニル基（保護基を含んでもよい）である化合物は、式（３）の化合物から製造することができる。式（３）の化合物を不活性溶媒中、スルホニル化する方法が好ましい例として挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メタノ−ル、エタノール、プロパノールなどの溶媒、水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。スルホニル化試薬としては、例えばアルキルスルフィン酸ナトリウム又はカリウムが挙げられ、Ｇ2aが対応するアルキルスルホニル基である化合物（２）に変換することができる。反応は、室温〜１８０℃程度で行なうことが好ましい。反応時間は０．１時間〜４８時間が好ましい。保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、上記Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉに記載された方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。【００８６】
（ｖ）式（２）におけるＧ2aがシアノ基である化合物は、式（３）の化合物から製造することができる。式（３）の化合物を不活性溶媒中、適当なシアノ化剤を用いてシアノ化する方法が好ましい例として挙げられる（例えば、Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｓ．らＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５２５（１９６１）に準ずる）。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メタノ−ル、エタノール、若しくはプロパノールなどの溶媒、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。シアノ化剤としては、例えばシアン化銅（Ｉ）、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化銀、フェロシアン化カリウムなどが挙げられる。シアノ化剤は１〜２０倍モル使用することが好ましく、反応は室温〜１８０℃程度で行うことが好ましい。【００８７】
別法として、式（２）の化合物の上記シアノ化剤とのカップリングは、不活性溶媒中、触媒及びリン化合物存在下にて実施できる。（例えば、Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｓ．Ａ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，１５０８に準ずる）。触媒として、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロ（ビス（トリフェニルホスフィン））パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（ビス（ベンゾニトリル））パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）ニッケル（ＩＩ）、ジブロモ（ビス（トリフェニルホスフィン））ニッケル（ＩＩ）、ビス（アセチルアセトナト）ニッケル（ＩＩ）などが挙げられ、リン化合物として、例えば、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、キサントフォス、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンが挙げられる。上記合成中、保護基による保護及びその後の脱保護が必要な場合は、上記Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、並びにＫｏｃｉｅｎｓｋｉに記載された方法を利用することにより適宜反応を行うことができる。なお、式（２）におけるＧ2aがカルボキシ基である化合物は、式（２）におけるＧ2aがシアノ基である化合物から製造することができる。すなわち、式（３）の化合物を不活性溶媒中、公知の適当な酸性条件下、あるいは塩基性条件下にて加水分解する方法が好ましい例として挙げられる。（例えば、Ｍａｒｖｅｌ，Ｃ．Ｓ．他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４５，６７，２２５０に準ずる）。【００８８】
前記式（３）で表される化合物は、一般式（４）［一般式（４）中、Ｘ、及びＧ3aは前記と同義である。］で示される化合物と一般式（５）［一般式（５）中、Ａ、ｍ、ｎ、Ｇ4a、及びＧ5aは前記と同義である。］で示される化合物とを不活性溶媒中で塩基存在下にてカップリングすることにより製造することができる（工程１−５）。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素、又はアセトニトリルが挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基及び式（５）の化合物は式（４）の化合物に対して、通常１〜６倍モル、好ましくは１．１〜３．３倍モル使用することが好ましく、反応温度は−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃程度である。反応時間は０．１〜４８時間が好ましい。【００８９】
前記式（４）で表される化合物は、一般式（６）［式中、Ｘ及びＧ3aは前記と同義である。］で示される化合物から公知の方法（特許第２７６３７９１号公報）、あるいはそれに準ずる方法により製造することができる（工程１−６）。
前記式（５）で表される化合物は、一般式（７）［式中、Ａ、ｍ、ｎ、及びＧ5aは前記と同義であり、Ｇ4b及びＧ4cは一緒になってオキソ基を表すか、あるいはＧ4b又はＧ4cの一方が水素原子であり、他方が水酸基、又はアミノ基を示すが、これら水酸基及びアミノ基は保護基で保護されていてもよく；Ｚは水素原子、又はアミノ保護基を表す。］から下記の種々の方法により製造することができる（工程１−７）。Ｇ4b及びＧ5cの組合わせにおいて、Ｇ4b及びＧ4cが一緒になってオキソ基となる場合を除いて、式（７）の化合物は式（５）の化合物の一部であり、上述の工程１−７は不要である。【００９０】
ｉ）式（５）におけるＧ4aが−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)（保護基を含んでいてもよい）である化合物を調製するに際しては、式（７）においてＧ4b及びＧ4cが一緒になってオキソ基を示す化合物と、下記の式（８）：
Ｈ−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)      （８）
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同義であるか、あるいはこれらのうちの１つ以上の基が保護されていてもよい。］で表される化合物とをカップリングさせることにより、製造することができる。溶媒中、還元剤を作用させてカップリングさせる方法が好ましい。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、トリエチルホウ素リチウム等の水素化金属還元剤が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム又は水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウムが挙げられる。式（７）の化合物に対し、還元剤は０．１倍モル以上、好ましくは１〜２０倍モル使用することが例示される。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、1，2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、又は1，2−ジクロロエタンが挙げられる。反応温度としては０℃以上、好ましくは１０℃から溶媒の還流温度が挙げられる。反応時間としては０．１時間以上、好ましくは０．５〜３０時間が挙げられる。【００９１】
ｉｉ）式（７）においてＧ4b及びＧ4cが一緒になってオキソ基を示す化合物は、式（７）においてＧ4b又はＧ4cのうちの一方が水素原子であり、他方が水酸基である化合物を酸化することにより製造することができる。酸化の方法としては、通常用いられる２級アルコールからケトンに変換させる公知の方法が広く知られており、当業者は容易に製造を実施することが可能である（例えば、Ｆｉｎｎｅｙ，Ｎ．Ｓ．他、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２．４．３００１に準ずる）。
式（７）におけるＧ4b又はＧ4cのうちの一方が水素原子であり、他方が水酸基又はアミノ基の化合物において、これら水酸基及びアミノ基が保護基で保護されていてもよい化合物は、環状アミン化合物として公知であり、市販品も広く提供されている。従って、当業者は容易に上記の製造方法を行なうことが可能である。
また、式（８）の化合物は一級又は二級アミンとして公知であり、市販品も広く提供されている。従って、当業者は容易に上記の製造方法を行なうことが可能である。
（製法２）
【化４】
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例えば、一般式（１）において、Ｇ1が塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基であり、Ｇ2がハロゲン原子、又は置換されてもよいアルキル基であり、Ｇ3が水素原子である場合の化合物は、一般式（２−ａ−１）［式中、Ｇ1bは塩素原子、水酸基、アルコキシ基、又はアミノ基であり、Ｇ2bはハロゲン原子、又は置換されてもよいアルキル基であり、Ａ、ｍ、ｎ、Ｇ4a、及びＧ5aは前記と同義である］で示される化合物において、保護基が存在する場合には前述の工程１−１に付すことにより、すべての保護基を同時又は順次脱保護することにより製造することができる。なお、Ｇ4a及びＧ5aがＧ4及びＧ5と同じ基である場合、式（２−ａ−１）の化合物は式（１）の化合物の一部であり、工程１−１は不要である。
また式（２−ａ−１）におけるＧ4aが−Ｎ（Ｒ1a）（Ｒ2a）［式中、Ｒ1a、及びＲ2aは、それぞれ前記Ｒ1、及びＲ2と同義であるか、あるいはこれらのうちの１以上の基が保護されていてもよい。ただしＲ2aは水素原子でない。］である場合に相当する化合物は、式（２−ａ−１）におけるＧ4aが−ＮＨ（Ｒ1a）［Ｒ1aは前記と同義である。］である化合物から製法１と同様にして製造することができる。
一般式（２−ａ−１）の化合物は、一般式（２−ｃ）［式中、Ａ、ｍ、ｎ、Ｇ2b、Ｇ4a、及びＧ5aは前記と同義である］で示される化合物を以下の工程２−２に付すことにより製造できる。なお、一般式（２−ａ−１）において、Ｇ1が塩素原子の場合、式（２−ｃ）の化合物は式（２−ａ−１）の化合物の一部であり、この工程２−２は不要である。
［工程２−２］
（ｉ）Ｇ1bが水酸基である場合：製法１のＧ1aが塩素原子である式（２−ａ）の化合物
からＧ1aが水酸基である式（２−ａ）の化合物に変換する方法に準じて製造することができる。
（ｉｉ）Ｇ1bがアルコキシ基である場合：製法１のＧ1aが塩素原子である式（２−ａ）の化合物からＧ1aがアルコキシ基である式（２−ａ）の化合物に変換する方法に準じて製造することができる。
（ｉｉｉ）Ｇ1bがアミノ基である場合：製法１のＧ1aが塩素原子である式（２−ａ）の化合物からＧ1aがアミノ基である式（２−ａ）の化合物に変換する方法に準じて製造することができる。
［工程２−３］
一般式（２−ｃ）で表される化合物は、一般式（３−ｃ）［式中Ｘはハロゲン原子であり、Ａ、ｍ、ｎ、Ｇ4a、及びＧ5aは前記と同義である］で表される化合物から製造することができる。ただし、式（２−ｃ）において、Ｇ2bが置換されてもよいアルキル基である場合には製法１の工程１−４の（ｉ）の方法に準じて製造することができる（この場合、式（３−ｃ）中のＸは塩素原子、又は臭素原子であることが好ましく、臭素原子が特に好ましい）。またＧ2bがハロゲン原子の場合、式（３−ｃ）の化合物は式（２−ｃ）の化合物の一部であり、この工程２−３は不要である。
［工程２−４］
一般式（３−ｃ）で表される化合物は、一般式（４−ｃ）［式中Ｘはハロゲン原子である］で表される化合物と前述の式（５）の化合物から製法１の工程１−５の方法に準じて製造することができる。
［工程２−５］
一般式（４−ｃ）で表される化合物は、一般式（６−ｃ）［式中Ｘはハロゲン原子である］で表される化合物から製法１の工程６の方法に準じて製造することができる。
［工程２−６］
一般式（６−ｃ）で表される化合物は、一般式（７−ｃ）［式中Ｘはハロゲン原子である］で表される化合物を還元（ニトロ基部分）することにより製造できる。この還元にあたっては酸性溶媒中で行うことが好ましい。酸性溶媒としては、塩酸、又は酢酸が挙げられるが、塩酸が好ましい例として挙げられる。還元試薬の例としてはスズ（２価）試薬を用いる方法が挙げられる。スズ（２価）試薬としては塩化第一スズ、又はその水和物が好ましい例として挙げられる。反応温度は−２０℃以上、好ましくは８０〜１５０℃が挙げられる。反応は２時間以上、好ましくは４〜１５時間が例示される。
なお、別法として一般式（６−ｃ）で表される化合物は、一般式（７−ｃ）の化合物から不活性溶媒中白金触媒存在下、水素化添加法によって製造することができる。不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類の単一、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、エタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。白金触媒の例としては、白金／活性炭、白金−硫黄／活性炭が挙げられ、白金−硫黄／活性炭が好ましい。
反応温度は−２０℃以上、好ましくは１０〜３０℃が挙げられる。反応は１時間以上、好ましくは１０〜２０時間が例示される。
［工程２−７］
一般式（７−ｃ）で表される化合物は、一般式（８−ｃ）［式中Ｘはハロゲン原子である］で表される化合物を塩素化することにより製造できる。この工程は製法１の工程１−２の（ｉ）の方法に準じて製造することができる。
［工程２−８］
一般式（８−ｃ）で表される化合物は、一般式（９−ｃ）［式中Ｘはハロゲン原子である］で表される化合物を酸化することにより製造できる。この工程は製法１の工程１−３の方法に準じて製造することができる。
式（９−ｃ）［式中Ｘはハロゲン原子である］で表される化合物は参考例１、又は参考例５、或いは実施例１に記載の方法に準じて製造することができる。【００９２】
このようにして得られる本発明の化合物、あるいはそれぞれの原料化合物又は製造用中間体は抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの常法の分離・精製手段を用いることにより単離・精製することができる。場合によっては、反応で得られた生成物を精製することなく次の工程の原料として用いることも可能である。【００９３】
前記一般式（１）で表される化合物からその塩を製造することができる。塩の製造方法は特に限定されないが、酸付加塩を製造する方法としては、例えば一般式（１）の化合物をメタノールやエタノールなどのアルコール類に溶解し、当量又は数倍量の酸成分を加えることにより、それらの酸付加塩を得ることができる。用いられる酸成分としては、後述する酸付加塩に対応する酸成分であればよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素、リン酸、リン酸二水素、リン酸一水素、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、又はメタンスルホン酸などの生理学的に許容される鉱酸又は有機酸を好適な例として挙げることができる。塩基付加塩を製造する方法としては、例えば一般式（１）の化合物をメタノールやエタノールなどのアルコール類に溶解し、当量又は数倍量の塩基成分を加えることにより、それらの塩基付加塩を得ることができる。用いられる塩基成分としては、後述する塩基付加塩に対応する塩基成分であればよく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、メチルアミンなどの生理学的に許容される無機塩基又は有機塩基を好適な例として挙げることができる。【００９４】
本発明における一般式（１）の化合物の塩の種類は特に限定されず、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよく、分子内対イオンの形態をとっていてもよい。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸二水素塩、リン酸一水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、又はメタンスルホン酸塩や、あるいはカンファースルホン酸、マンデル酸、又は置換マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩が含まれる。塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などの金属塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、2-アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩などを例示することができる。もっとも、塩の種類はこれらに限定されることはなく、当業者が適宜選択可能であることは言うまでもない。これらのうち、生理学的に許容される塩が好ましい。なお、本発明の化合物は水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質も本発明の範囲に含まれる。【００９５】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩からそれらのプロドラッグを製造することができる。本明細書において、「一般式（１）で表される化合物又はその塩のプロドラッグ」とは、哺乳類動物に経口的又は非経口的に投与した後に生体内、好ましくは血中で酸化、加水分解などを受けて前記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を生成する化合物又はその塩のことである。例えば、カルボキシル基、アミノ基、または水酸基などを有する薬剤をプロドラッグ化する手段は多数知られており、当業者は適宜の手段を選択可能である。例えば、ハロゲン化物等の対応するプロドラッグ化試薬を用いて、前記一般式（１）で表される化合物における水酸基及びアミノ基から選択される１以上の任意の基に、常法に従ってプロドラッグを構成する基（例えばアシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル基など）を適宜導入した後、必要に応じて単離・精製することによりプロドラッグを製造することができる。【００９６】
本発明における一般式（１）の化合物又はその塩のプロドラッグの種類は特に限定されないが、例えば、前記一般式（１）で表される化合物の水酸基及びアミノ基から選択される１以上の任意の基にプロドラッグを構成する基を導入した化合物が挙げられる。プロドラッグを構成する基としては、例えばアシル基、アルコキシカルボニル基が例示される。好ましい例としては、アセチル基、プロピオニル基、メトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基等が挙げられ、エトキシカルボニル基が特に好ましい。アセチル基が好ましい態様もあり、プロピオニル基が好ましい態様もあり、メトキシカルボニル基が好ましい別の態様もある。【００９７】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩は細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸化抑制による細胞運動制御作用を有しており、医薬の有効成分として好ましい。
本発明の化合物の有する細胞運動制御作用のうち、細胞収縮阻害作用は、血管収縮阻害活性、気管弛緩活性、眼圧降下活性、又は気道収縮抑制活性などを測定することにより確認することができる。細胞の形態変化の調節作用は、例えば目の網膜神経節細胞の軸索伸展などを測定することにより確認できる。細胞遊走に対する阻害作用（「細胞遊走阻害作用」と略すことがある）は好中球遊走阻害活性又は気道炎症抑制活性などを測定することにより確認することができる。細胞放出阻害作用は好中球などからのケミカルメディエーター放出量を測定することにより確認することができる。細胞凝集阻害作用は血小板凝集阻害活性などを測定することにより確認することができる。アポトーシス阻害作用は、例えばアポトーシスの誘発刺激を細胞に対して行なった後に、細胞の生存率やアポトーシス特有の細胞の形態変化、例えば核の凝集や断片化、ブレッビングなどの発生頻度を測定することにより確認することができる。細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸化抑制による細胞運動制御作用は、本明細書の従来の技術の欄に記載したとおり多様な生物作用と関連していることが知られている。従って、上記の細胞収縮阻害作用、細胞の形態変化調節作用、細胞遊走阻害作用、細胞放出阻害作用、細胞凝集阻害作用、及びアポトーシス阻害作用は本発明の医薬の作用のうちの一部であることを理解すべきである。【００９８】
より具体的には、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又は生理学的に許容されるその塩は、ミオシン制御軽鎖リン酸化阻害活性（本明細書の試験例１参照）、血管収縮阻害活性、抗原刺激による気道収縮抑制活性、眼圧降下活性（本明細書の試験例２参照）、好中球遊走阻害活性（本明細書の試験例３参照）、気道炎症抑制活性、肺の炎症抑制活性、気管弛緩活性、収縮惹起剤による気道収縮抑制活性を有している。従って、上記一般式（１）で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体は、各種細胞の収縮に関連した疾患、各種細胞の形態変化に関連した疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞の放出に関連した疾患、各種細胞の凝集に関連した疾患、及び各種細胞のアポトーシスに関連した疾患などに対する予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。【００９９】
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩の作用機作は下記のように推定できる。ミオシン制御軽鎖のリン酸化体量の上昇が細胞骨格の運動装置であるアクトミオシン系を活性化させ、細胞運動を活発にすることが知られていることから、細胞運動にはミオシン制御軽鎖のリン酸化反応が重要であると考えられる(Kamm, K., et al., Annu. Rev. Physiol. 51, pp.299−313，1989; Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp.69-72, 1999; Itoh, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp.52-56, 1992; Kitani，S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp.48-54, 1992)。細胞内のミオシン制御軽鎖のリン酸化体量を測定したところ、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩は細胞内のミオシン制御軽鎖リン酸化体量を減少させることが判明した（本明細書の試験例１参照）。【０１００】
細胞内のミオシン制御軽鎖リン酸化体量は、下記に示す反応経路１及び反応経路２の２つの反応経路の活性化状態によって決まることが知られている(Fukata, Y., et al., Trends Pharmacol. Sci., 22, pp.32-39, 2001)。
＜反応経路１＞
細胞内のカルシウム濃度の上昇  →  ミオシン軽鎖リン酸化酵素の活性化  →  ミオシン制御軽鎖リン酸化体量の上昇
＜反応経路２＞
低分子量G蛋白質Rhoの活性化  →  Rhoキナーゼの活性化  →  ミオシンホスファターゼのリン酸化（不活性化）  →  ミオシン制御軽鎖リン酸化体量の上昇
上記反応経路１及び／又は反応経路２を阻害する化合物はミオシン制御軽鎖のリン酸化体量を減少させる活性を有すると考えられる。上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩の作用点が上記反応経路１又は上記反応経路２のいずれであるか、あるいはその両者であるかを推定するために、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩の細胞内のカルシウム濃度の上昇及びミオシン軽鎖リン酸化酵素の活性に対する作用を検討したところ、本発明の化合物又はその塩は細胞内カルシウム濃度の上昇に影響を与えず（試験例４参照）、ミオシン軽鎖リン酸化酵素活性を阻害しないこと（試験例５参照）が判明した。よって本発明の化合物（１）は上記反応経路１を阻害せず、上記反応経路２を阻害してミオシン制御軽鎖リン酸化体量を減少させると推定される。従って、本発明の化合物又はその塩は、Rho/Rhoキナーゼ経路阻害剤として使用できる。上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩が上記反応経路２を阻害していることは、Rhoキナーゼ活性に対する阻害活性を測定することにより確認してもよい。あるいは、ミオシンホスファターゼのリン酸化反応に対する阻害活性を測定することにより行ってもよい。【０１０１】
Rhoキナーゼの活性の測定は、例えば、WO01/56988に開示された方法によって行うことができる。より具体的には、市販のRhoキナーゼ（Upstate社）とともにATP（γ32P- ATP）を基質（Ribosomal S6 kinase substrate）に添加することにより酵素反応を開始し、基質をリン酸化する。基質をろ紙に吸着させ、リン酸溶液によりATPを洗い流した後に液体シンチレーションカウンターによりリン酸化された基質の量を測定する。上記一般式（１）で表される本発明の化合物のRhoキナーゼ活性に対する阻害活性は、酵素反応を開始する前に化合物を添加しておき基質のリン酸化量の抑制を測定することにより求めることができる。ミオシンホスファターゼのリン酸化反応は、例えば、ミオシンホスファターゼのリン酸化体を特異的に認識する抗体（Feng, J. et al., J. Biol. Chem., 274, pp.37385-37390, 1999）を用いて測定できる。より具体的には、組織よりミオシンホスファターゼを含むタンパク質を抽出し、アクリルアミドゲルにて電気泳動した後、ニトロセルロースメンブレンにトランスファーする。ミオシンホスファターゼのリン酸化体を特異的に認識する抗体を反応させミオシンホスファターゼのリン酸化体量を検出する。本発明の化合物のミオシンホスファターゼのリン酸化反応に対する阻害活性は、組織抽出を開始する前に化合物を添加しておきミオシンホスファターゼのリン酸化体量の抑制を測定することにより求めることができる。【０１０２】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩は上記反応経路２であるRho / Rhoキナーゼ経路を阻害し、強力な細胞収縮阻害活性及び細胞遊走阻害活性を示すと考えられる。Rho / Rhoキナーゼ経路は細胞収縮及び細胞遊走に重要な役割を果たしていることが知られている。また、これ以外にも、Rho / Rhoキナーゼ経路が形態変化、凝集、放出、産生、分裂、アポトーシス、遺伝子発現調節など多彩な細胞機能を制御していることが種々の細胞系で報告されている(Fukata, Y., et al., Trends in Pharmacological Sciences, 22，pp.32-39, 2001; Murata, T., et al., J. Hepatotol., 35, pp.474-481, 2001; Ohnaka, K., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 287, pp.337-342, 2001；Yuhong, S., et al., Exp. Cell Res., 278, pp.45-52, 2002；Arakawa, Y., et al., BIO Clinica,17(13), pp.26-28, 2002；Inoue, M. et al., Nat. Med., 10, pp.712-718, 2004)。従って、Rho / Rhoキナーゼ経路を阻害する本発明の化合物は、この作用に基づいて強力な細胞収縮阻害活性（例えば、試験例２）、細胞の形態変化調節活性、細胞遊走阻害活性（例えば、試験例３）、細胞放出阻害活性、細胞凝集阻害活性、アポトーシス阻害活性、及び遺伝子発現調節活性を示し、各種細胞の収縮に関連した疾患、各種細胞の形態変化に関連した疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞からの放出に関連した疾患、各種細胞の凝集に関連した疾患、各種細胞のアポトーシスに関連した疾患、及び各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患などの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である（実験医学, Vol.17, 7, 1999）。【０１０３】
各種細胞の収縮に関連した疾患としては、例えば血管平滑筋に関わるものとして、高血圧症、動脈硬化症、脳循環障害とそれに付随する脳機能障害（精神障害・記憶障害・痴呆・せん妄・徘徊・運動障害）、めまい、難聴、心臓病、ぽっくり病、末梢循環障害、網膜循環障害、腎不全等が挙げられ、気道平滑筋に関するものとして、喘息、呼吸窮迫症候群、肺気腫、末梢気道疾患、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（植木純ら、現代医療、Vol.34, No.9, pp.87-92, 2002）等が挙げられ、消化管平滑筋に関わるものとしては、嘔吐、慢性胃炎、逆流性食道炎、過敏性腸症候群等が挙げられ、眼に存在する平滑筋に関わるものとして、緑内障等が挙げられ、眼の硝子体に関わるものとして網膜硝子体疾患等が挙げられ（Ｈｉｒａｙａｍａ，Ｋ．ら、第４２回日本網膜硝子体学会予稿集）、膀胱や尿道の平滑筋に関わるものとして、排尿障害、頻尿、失禁等が挙げられ、子宮平滑筋に関わるものとして妊娠中毒症、切迫早産・流産等が挙げられ、陰茎の平滑筋に関わるものとしては勃起障害が挙げられるが、上記の例に限定されるものではない。【０１０４】
より詳細には、高血圧症としては、例えば本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧、妊娠誘発性高血圧、内分泌性高血圧、心臓血管性高血圧、神経性高血圧、医原生高血圧、肺高血圧症等が挙げられ、動脈硬化症としては、例えば冠動脈・腹部大動脈・腎動脈・頚動脈・眼底動脈・脳動脈等全身主要動脈に病変が生じたものが挙げられる。脳循環障害としては、脳血栓、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳動脈硬化症、硬膜下血腫、硬膜外血腫、クモ膜下出血、脳低酸素症、脳浮腫、脳炎、脳膿瘍、頭部外傷、精神病、代謝中毒、薬物中毒、一過性の呼吸停止、手術時の深麻酔等が例示される。心臓病としては、うっ血性心不全、急性心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞、心内膜下梗塞、右室梗塞、非定型的心筋梗塞、虚血性心筋症、異型狭心症、安定狭心症、労作性狭心症、冠レン縮性狭心症、梗塞後狭心症、不安定狭心症、不整脈、急性心臓死等が例示される。【０１０５】
末梢循環障害には、バージャー病、閉塞性動脈硬化症、レイノー症候群等の動脈疾患及び静脈血栓症、血栓性静脈炎等の静脈疾患、血液の過粘性症候群、凍傷・凍創、冷え性による冷感及び入眠障害、褥創、ひび・あかぎれ、脱毛が含まれる。網膜循環障害としては、網膜血管閉塞症、動脈硬化性網膜症、血管れん縮性網膜症、高血圧眼底、高血圧性網膜症、腎性網膜症、高血圧性視神経網膜症、糖尿病性網膜症等が例示される。また、緑内障としては、原発緑内障、続発緑内障、発達緑内障、小児の続発緑内障等が例示される。原発緑内障としては、原発開放隅角緑内障（広義）、原発閉塞隅角緑内障、混合型緑内障に分類され、さらに原発開放隅角緑内障（広義）には、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症が含まれる。続発緑内障は、続発開放隅角緑内障と続発閉塞隅角緑内障に分類される（日本眼科学雑誌、107巻、第3号、pp.134-137、2003年）。また、網膜硝子体疾患としては、網膜剥離、網膜分離症、硝子体界面症候群、網膜色素上皮症、黄斑円孔、母斑症、硝子体出血、網膜循環障害等が例示される（ここに記載した網膜硝子体疾患群は、田野保雄監修、新家眞ら編集、新図説臨床眼科講座５、網膜硝子体疾患、ＭＥＤＩＣＡＬ  ＶＩＥＷ社、２００３の病型分類に基づき、それぞれのカテゴリーに属するより細分化された疾患も含む）。排尿障害としては、排尿困難症、膀胱頚部硬化症、膀胱頚部閉塞症、尿道症候群、排尿筋-括約筋強調不全、不安定膀胱、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、前立腺痛、Hinman症候群、ファウラー症候群、心因性排尿障害、薬剤性排尿障害、加齢による排尿障害等が例示される。勃起障害としては、糖尿病や動脈硬化症、高血圧、多発性硬化症心臓病、高脂血症、うつ病などの疾患に伴う器質性勃起障害、機能性勃起障害、加齢に伴う勃起障害、あるいは根治的前立腺全摘出後の勃起障害等が例示される。【０１０６】
各種細胞の形態変化に関連した疾患としては、例えば目の神経細胞に関わるものとして糖尿病性網膜症、緑内障等の神経変性疾患が挙げられる。緑内障とは前述の通りである。
各種細胞の遊走に関連した疾患としては、例えば癌細胞に関わるものとして癌の浸潤や転移が例示される。また、血管内皮細胞に関わるものとしては血管新生、血管新生黄斑症、黄斑浮腫等（ここに記載した黄斑疾患は、田野保雄監修、新家眞ら編集、新図説臨床眼科講座５、網膜硝子体疾患、ＭＥＤＩＣＡＬ  ＶＩＥＷ社、２００３の病型分類に基づき、それぞれのカテゴリーに属するより細分化された疾患も含む。）が例示される。また、白血球に関するものとしては細菌感染症、アレルギー過敏疾患（例えば、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、花粉症、アナフィラキシーショック等が例示される）、膠原病（例えば、全身性エリテマトーデス・多発性硬化症・シェーグレン病等が例示される）、血管炎、  炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎・クローン病等が例示される）、内臓の虚血再潅流障害、肺炎、肝炎、腎炎、膵炎、中耳炎、副鼻腔炎、繊維化症、AIDS、成人T細胞白血病、臓器移植後の拒絶（移植片対宿主反応）、血管再狭窄、エンドトキシンショックが例示される。癌としては、骨髄性白血病、リンパ性白血病、胃癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、卵巣癌、乳癌、皮膚癌、頭頚癌、睾丸腫瘍、神経芽細胞種、尿路上皮癌、多発性骨髄腫、子宮癌、メラノーマ、脳腫瘍等が例示される。肝炎としては、ウイルス感染による肝炎（例えば、B型肝炎・C型肝炎など）が挙げられ、またアルコール性肝炎等を含む。肺炎としては、慢性閉塞性肺疾患（COPD）及び線維化に移行しうる間質性肺炎等を含む。腎炎としては、慢性腎炎症候群、無症候性蛋白尿・急性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、IgA腎症、腎盂腎炎、糸球体腎炎等を含む。線維化症としては、肺・皮膚・心臓・肝臓・膵臓・腎臓等での結合組織タンパクの過剰な沈着を特徴とする慢性的な病変が例示される。その主なものは肺線維症及び肝線維症、皮膚線維症であるが、これらに限定されるものではない。肝線維化症においては、特にB型・C型肝炎ウイルスの感染によってウイルス性肝炎が進行し肝細胞が壊死に陥いることによって線維化が進行するもので、大結節型肝硬変を意味する。あるいは、アルコール性肝炎の進行による小結節型肝硬変を包含する。【０１０７】
各種細胞の放出に関連した疾患としては、例えば白血球に関わるものとしてはアレルギー疾患が例示される。
アレルギー疾患としては、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性関節炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性咽頭炎などが挙げられる。
各種細胞の凝集に関連した疾患としては、例えば血小板細胞に関わるものとしては血栓症が例示される。
血栓症としては、前述した全身の主要動脈・主要静脈・末梢の動脈・静脈の循環障害をはじめとして、出血・薬物中毒・エンドトキシンによって引き起こされるショック、さらにそれに引き続く播種性血管内凝固（DIC）、また多臓器不全（MOF）が例示される。
各種細胞のアポトーシスに関連した疾患としては、例えば神経に関わるものとしてはアルツハイマー病・パーキンソン病、糖尿病性の末梢神経障害・網膜障害、脳虚血による筋萎縮性側索硬化症・色素性網膜炎・小脳変性等の神経変性疾患、あるいは緑内障が挙げられる。緑内障は前述の通りである。ウイルスに関わるものとしてはAIDS、劇症肝炎、平滑筋に関わるものとしては心筋虚血による慢性心不全、血液に関わるものとしては骨髄異形成症・再生不良性貧血・鉄芽球性貧血等、移植時の移植片対宿主病（GVHD）が、それぞれ例示される。
各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患としては、例えばウイルスに関わるものとしてはＡＩＤＳが、また癌細胞に関わるものとしては癌が、それぞれ例示される。
ＡＩＤＳとしては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって生じる後天性免疫不全症候群が例示される。癌としては、胃癌・大腸癌・肝癌・膵癌・肺癌・白血病・悪性リンパ腫・子宮癌・卵巣癌・乳癌・皮膚癌などが例示される。【０１０８】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が高血圧症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば各種高血圧モデル動物等に投与することにより確認できる。高血圧動物モデルとしては自然発症高血圧ラット（SHR）、二腎性高血圧ラット、食塩負荷ラット（DOCA）などがある(Uehata, M.,ら、Nature、389, pp.990-994, 1997)。化合物を0.1-1,000 mg/kg、好ましくは0.1-100 mg/kgの投与量で高血圧モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して拡張期血圧を測定する。拡張期血圧の降下作用により高血圧症の治療薬としての有用性を確認できる。【０１０９】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が肺高血圧症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばモノクロタリンを２−３週間ラットに投与することにより作成した肺高血圧ラットモデル等を使用し確認できる（Ito, K.M., et al., Am. J. Physiol., 279, H1786-H1795, 2000）。化合物を0.1-1,000 mg/kg、好ましくは0.1-100 mg/kgの投与量で肺高血圧モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して肺内圧を測定する。肺内圧の降下作用により肺高血圧症の治療薬としての有用性を確認できる。【０１１０】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が動脈硬化症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発動脈硬化ラットモデル（Cir. Res. 89(5):415-21, 2001）あるいはバルーン傷害性動脈肥厚モデルラット（Sawada, N.ら, Circulation 101(17), pp.2030-2033, 2000）等を使用して確認することができる。化合物を0.1-1,000 mg/kg、好ましくは0.1-100 mg/kgの投与量で、動脈硬化モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、動脈肥厚を観察する。肥厚の抑制作用により動脈硬化治療薬としての有用性を確認できる。【０１１１】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が脳循環障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばスナネズミ海馬領域神経脱落モデル（Kirinoら、Brain Res., 239, pp.57-69, 1982）等を使用して確認できる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量をモデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、エネルギー関連物質量及びマウスの生存時間、あるいは遅発性の神経脱落の阻害を測定する。脳代謝能の維持改善・賦活作用、脳神経保護作用、脳梗塞巣の形成抑制作用により、脳循環障害の治療薬としての有用性を確認できる。【０１１２】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が心臓病の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば血管結窄による心筋梗塞ラットモデル（Xia, Q.G., et al., Cardiovasc. Res. 49(1), pp.110-117, 2001）などを用いることにより確認することができる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、虚血再還流後にホルマリン還流固定した心臓の組織観察を行うことにより、心臓病治療薬としての有効性を確認できる。【０１１３】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が末梢循環障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、褥創ラットモデル（Pierce, S.M.ら, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 281(1), H67-74, 2001）などを用いることによって確認できる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、50mmHgの圧力で後肢皮膚を圧迫した後、患部の壊死面積の組織観察あるいは上皮血流量の測定を行うことにより、褥創（末梢血管循環障害）治療薬としての有効性を確認できる。【０１１４】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が網膜循環障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、アルゴンレーザー網膜血管障害ウサギモデル（Jpn. J. Ophthalmol., 45(4), pp.359-362, 2001）等を用いて確認できる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に点眼、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与又は眼内投与（硝子体や網膜などへの直接投与）して、レーザースポットを計数することによって、網膜血管障害の程度をコントロールと比較して、作用の大きさや作用の持続を評価することにより、網膜循環障害治療薬としての有効性を確認できる。【０１１５】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が腎不全の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、１腎１狭窄型腎性高血圧ラットモデル（基礎と臨床, 30, pp.511-524, 1996）等を用いて確認できる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、利尿効果を測定することによって、腎不全治療薬としての有効性を確認できる。【０１１６】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が喘息、例えば気管支喘息の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば動物から摘出した気管の収縮抑制（飯塚邦彦：アレルギー, 47, pp.943, 1999、飯塚邦彦、吉井明弘：日本呼吸学雑誌, 37, p.196, 1999）や、抗原刺激による気道収縮モデル、抗原刺激による慢性気道炎症モデル（Henderson, W.R., et al., Am. J. Respir. Cric. Care Med., 165(1), pp.108-116, 2002）、収縮惹起剤（通常は、ヒスタミンやアセチルコリンなどが用いられる）による気道収縮モデル（Daniela, S. et  al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 297(1), pp.280-290, 2001）、ＬＰＳ誘発急性気道炎症モデル、ヒト末梢血白血球の遊走阻害等を用いて確認できる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、気管の収縮弛緩、抗原刺激による気道抵抗の上昇や、ヒスタミン吸入又はアセチルコリン吸入による気道抵抗の上昇、気管支肺胞洗浄液中の遊走白血球数などを測定することによって、あるいは組織学的な炎症所見の解析をすることによって、気管支喘息の治療薬としての有用性を確認できる。【０１１７】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が過敏性腸症候群の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ストレス負荷モデル動物等に投与することにより確認できる。ストレス負荷モデル動物としては、拘束ストレス負荷ラット(Miyata, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, pp.815-819, 1991)やCRH投与ラットモデル(Miyata, K., et al., Am. J. Physiol. 274(1998) G827-831)等が例示される。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量でストレス負荷モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して脱糞数を測定する。脱糞数の減少効果により過敏性腸症候群の治療薬としての有用性を確認できる。【０１１８】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が緑内障の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、点眼により薬剤を供した後のウサギやネコ・サル等の眼圧を測定することにより確認できる（Surv. Ophthalmol., 41:S9-S18,1996）。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、局所麻酔ウサギ又はサルに点眼・経口投与、静脈内投与、腹腔内投与又は眼内投与（前房内や硝子体内などへの直接投与）し、眼圧計を用いて経時的に眼圧を測定し、眼圧降下作用の大きさや眼圧降下作用の持続を評価することにより、緑内障治療薬としての有用性を確認できる。【０１１９】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が網膜硝子体疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、公知の方法、例えばOshima, Y. et al., Gene Ther., 9(18), pp.1214-1220, 2002；Ito, S., et al. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 237(8), pp.691-696., 1999に記載の方法等により確認できる。網膜硝子体界面への細胞移入や硝子体の摘出等によって網膜剥離を誘導したウサギに、化合物を0.1-1,000 mg/kg、好ましくは0.1-100 mg/kgの投与量で点眼、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与又は眼内投与（硝子体や網膜などへの直接投与）し、組織学的解析による症状改善を評価することにより、網膜硝子体疾患治療薬としての有用性を確認できる。【０１２０】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が排尿障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば律動性膀胱収縮モデル等を用いて確認できる（金子茂ら、日薬理誌, Vol.93(2), pp.55-60, 1989；野村鳴夫ら、日薬理誌, Vol.94（3）, p.173, 1989）。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、麻酔ラット又はイヌに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、膀胱充満時の律動的収縮（排尿運動）の回数を測定することにより、排尿障害治療薬としての有用性を確認できる。【０１２１】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が勃起障害の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、公知の方法、例えばJ. Uro. 151, pp.797-800, 1994)に記載の方法等により確認できる。化合物を親水性軟膏に溶かし、ラット陰茎に30mg塗布し、ラットが陰茎を舐めないようにアクリル円筒の中に10分間保持した。その後30cm×30cmのアクリルケージにラットを移して側面と底面からビデオで60分間録画する。そして、30分間あたりの陰茎の勃起回数をカウントすることにより、勃起障害治療薬としての有用性を確認できる。【０１２２】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が癌転移浸潤抑制のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、Cancer Res., 55, pp.3551-3557, 1995)に記載の方法等により、確認することができる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、ヌードマウス可移植性ヒト癌細胞浮遊液を同所に移植したヌードマウス(自然転移モデル)に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、転移した癌病巣を測定することにより、癌転移浸潤治療薬としての有用性を確認できる。【０１２３】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が膠原病の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラット又はマウスのコラーゲン誘発関節炎モデル（Griffith, M.M., et al., Arthritis Rheumatism, 24, p.781, 1981；Wooley, P.H., et al., J. Exp. Med., 154, p.688, 1981）等を用いて確認できる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデルマウス又はモデルラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、足踵体積を測定することにより、また骨破壊進行を測定することによって、膠原病の治療薬としての有用性を確認できる。【０１２４】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ラット漿膜内酢酸注入潰瘍性大腸炎モデルやデキストラン硫酸ナトリウム大腸炎モデルあるいはトリニトロベンゼンスルホン酸大腸炎モデル（小島ら、Folia. Pharmacol. Jpn. 118, pp.123-130, 2001）等により、確認することができる。例えば、化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、腸管内に酢酸を注入して大腸炎を誘導したラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、数日〜２週間後に解剖し、腸管上皮の潰瘍面積と大腸ホモジナイズ中のロイコトリエンＢ４量を観察・測定することにより、炎症性腸疾患治療薬としての有用性を確認できる。【０１２５】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が肺炎の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、ＯＶＡ誘導慢性肺炎マウスモデル（Henderson, W.R., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165(1), pp.108-116, 2002）や、ＬＰＳ誘発急性肺炎マウスモデル（Gonzales de Moraes, V.L., et al., Br. J. Pharmacol., 123, pp.631-6, 1998）などを用いて確認することができる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、肺腔中の好酸球数や単核球数の変化、組織学的な炎症所見を評価することによって、肺炎治療薬としての有効性を確認できる。【０１２６】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が肝炎の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、エンドトキシン誘発肝障害マウスモデル等、例えばJ. Immunol., 159, pp.3961-3967, 1997)に記載の方法にしたがって確認することができる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量でエンドトキシン誘発肝障害マウスモデルに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、肝機能パラメータである血漿中のトランスアミナーゼ量や肝組織中のhydroxyproline量を測定することにより、または組織学的解析をすることによって、肝炎治療薬としての有用性を確認できる。【０１２７】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が膵炎の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、セルレイン誘発急性膵炎マウスモデル（Niedirau, C., et al., Gastroenterology, 88(5 Pt 1), pp.1192-1204, 1985）などを用いることにより確認することができる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、血清中のアミラーゼ活性、膵重を測定することによって、膵炎治療薬としての有効性を確認できる。【０１２８】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が腎炎の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラット由来GBM画分をウサギに免疫して得られた抗GBM抗体を、ラットに投与することにより作成した腎炎ラットモデル等を使用し確認できる（WO01/56988））。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で腎炎モデルラットに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して尿中蛋白量を測定し、尿中蛋白量の減少作用により腎炎の治療薬としての有用性を確認できる。【０１２９】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が、臓器移植時の拒絶反応の抑制のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、皮膚移植ラットモデル、心移植ラットモデルなど（Ochiai, T., et al., Transplant. Proc. 19, pp.1284-1286, 1987）を用いて確認できる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、移植片の生着率を見積もることによって、臓器移植時の拒絶反応抑制のための医薬としての有効性を確認できる。【０１３０】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が慢性閉塞性肺疾患（COPD）の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば動物から摘出した気管の収縮抑制や、抗原刺激による気道収縮モデル、収縮惹起剤（通常は、ヒスタミンやアセチルコリンなどが用いられる）による気道収縮モデル、抗原刺激による慢性気道炎症モデル、LPS誘発急性気道炎症マウスモデル、タバコ煙暴露モデル（渕上淳一ら、第73回日本薬理学会要旨集、2000）、ヒト末梢血白血球の遊走阻害等を用いて確認できる。化合物を1-1,000mg/kg、好ましくは1-100mg/kgの投与量で、上記のモデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、気管の収縮弛緩、気道抵抗値の変化、気管支肺胞洗浄液中の遊走白血球数、肺腔中の好酸球数や単核球数の変化、組織学的な炎症所見などを測定することによって、COPDの治療薬としての有用性を確認できる。【０１３１】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が肝線維化症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、四塩化炭素誘導肝線維化モデル等、例えばJ. Hepatol., 35(4), pp.474-481, 2001)に記載の方法により確認できる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で肝線維化症モデルに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、肝機能パラメータである血漿中のトランスアミナーゼ量や肝組織中のhydroxyproline量を測定すること、また組織学的解析をすることによって、肝線維化症治療薬としての有用性を確認できる。【０１３２】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が肺線維化症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、ブレオマイシン誘発肺線維化動物モデル等、例えばAm. J. Respir. Crit. Care Med., 163, pp.210-217, 2001)に記載の方法にしたがって確認することができる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で肺線維化症マウスモデルに経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、呼吸機能及び肺組織中のhydroxyproline量を測定することによって、肺線維化症治療薬としての有用性を確認できる。【０１３３】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体がアレルギーの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、アトピー性皮膚炎マウスモデル等、例えばアレルギー 50(12), pp.1152-1162,2001に記載の方法に従って確認することができる。界面活性剤や有機溶媒で前処理したNC/Ngaマウスにヒョウヒダニ抗原を用いて皮膚疹を誘導する際、化合物0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、血漿IgE値及び好酸球数などを測定することにより、アレルギー治療薬としての有用性を確認できる。【０１３４】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が血栓症の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、実験的静脈血栓ウサギモデル（Maekawa, T., et al., Trombos. Diathes. Haemorrh., 60, pp.363-370, 1974）等を使用して確認できる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、血栓陽性率を見積もることによって、血栓症治療薬としての有効性を確認できる。【０１３５】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体がアルツハイマー病の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えばラット胎児由来の神経細胞のインビトロ培養系（Yankner, B.A., et al., Science, 250, pp.279-282, 1990）等を用いて確認できる。化合物を0.1-1mM、好ましくは0.1-100μＭ添加し、ベータアミロイド蛋白により誘導される細胞死の抑制率を測定することによって、アルツハイマー病治療薬としての有効性を確認できる。【０１３６】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体がAIDSの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、SIV感染アカゲザルモデル（Crub, S., et al.,  Acta Neuropathol. 101(2), pp.85-91, 2001）などに用いることにより確認することができる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、血液中のSIV mRNA量を定量することにより、AIDS治療薬としての有効性を確認できる。【０１３７】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が癌の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることは、例えば、紫外線照射皮膚癌誘発マウスモデル、あるいは癌細胞移植ヌードマウスモデル（Orengo, I.F., et al.,  Arch. Dermatol. 138(6), pp.823-824, 2002,  Ki, D.W., et al., Anticancer Res. 22(2A), pp.777-788, 2002）などにより確認することができる。化合物を0.1-1,000mg/kg、好ましくは0.1-100mg/kgの投与量で、モデル動物に経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与して、体表の癌組織の消長を観察することにより、癌治療薬としての有効性を確認できる。【０１３８】
また、本発明の各化合物又はその塩について、試験例１で求められたIC50値の３倍濃度の被験化合物を96穴プレートに分注し、試験例１で調整した細胞浮遊液を106／ウェルとなるように加えて、室温下で30分間インキュベートし、各ウェルに分注された細胞浮遊液をトリパンブルーで染色し細胞の生存率を求めたところ、各ウェルとも90％以上の高い生存率を示した。また、本発明の各化合物又はその塩1mg/kgを、５日間の連日、マウスに経口投与したところ、死亡した例は見られなかった。さらに、3mMの本発明化合物又はその塩をウサギ眼に５０μｌ連続点眼しても、重篤な眼刺激性は見られなかった。一般的なサルモネラ菌を使った遺伝毒性試験や、一般的な皮膚刺激性試験において陰性であった。これらの試験などから、本発明の化合物又はその塩は、安全性や毒性においても特に問題とされるものではなかった。さらにまた、本発明の化合物又はその塩は、溶解性に優れている。また、本発明の化合物又はその塩は、P-450酵素群に対する阻害も弱い。【０１３９】
さらに説明を続けると、本発明の各化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体は、安全性（各種毒性や安全性薬理）や薬物動態性能等に優れており、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。
安全性に関連する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。細胞毒性試験（HL60細胞や肝細胞を使った試験など）、遺伝毒性試験（Ames試験、マウスリンフォーマTK試験、染色体異常試験、小核試験など）、皮膚感作性試験（ビューラー法、GPMT法、APT法、LLNA試験など）、皮膚光感作性試験（Adjuvant and Strip法など）、眼刺激性試験（単回点眼、短期連続点眼、反復点眼など）、心血管系に対する安全性薬理試験（テレメトリー法、APD法、hERG阻害評価法など）、中枢神経系に対する安全性薬理試験（FOB法、Irwinの変法など）、呼吸系に対する安全性薬理試験（呼吸機能測定装置による測定法、血液ガス分析装置による測定法など）、一般毒性試験、生殖発生毒性試験などが含まれる。
また、薬物動態性能に関する試験としては、例えば以下に列記するものを含むが、この例示に限定されるものではない。チトクロームP450酵素の阻害あるいは誘導試験、細胞透過性試験（CaCO-2細胞やMDCK細胞などを使った試験）、薬物トランスポーター ATPase assay、経口吸収性試験、血中濃度推移測定試験、代謝試験（安定性試験、代謝分子種試験、反応性試験など）、溶解性試験（濁度法による溶解度試験など）などが含まれる。【０１４０】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞毒性試験を行うことにより確認できる。細胞毒性試験としては、各種培養細胞例えばヒト前白血病細胞であるHL-60細胞、肝臓細胞の初代単離培養細胞やヒト末梢血から調製した好中球画分などを用いる方法が挙げられる。以下に述べる方法により本試験を実施できるが、この記載にのみ限定されるものではない。細胞を105個から107個／ｍｌの細胞懸濁液として調製し、０．０１ｍLから１ｍLの懸濁液をマイクロチューブあるいはマイクロプレートなどに分注する。そこに化合物を溶解させた溶液を細胞懸濁液の1/100倍量から１倍量添加し、化合物の終濃度が例えば０．００１μＭから１０００μＭになるような細胞培養液中で、３７℃、５％CO2下で３０分から数日間培養する。培養終了後、細胞の生存率をMTT法あるいはWST-1法(Ishiyama, M., et al., In Vitro Toxicology, 8, p.187, 1995)などを使い評価する。細胞に対する化合物の細胞毒性を測定することで、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１４１】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば遺伝毒性試験を行うことにより確認できる。遺伝毒性試験としては、Ames試験、マウスリンフォーマTK試験、染色体異常試験や小核試験などが挙げられる。Ames試験とは、指定された菌種のサルモネラ菌や大腸菌などを用いて、化合物を混入させた培養皿上などで菌を培養することにより、突然復帰変異を判定する方法（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より  II-1.遺伝毒性試験などを参照のこと）である。また、マウスリンフォーマTK試験とは、マウスリンパ種L5178Y細胞のチミジンキナーゼ遺伝子を標的とした遺伝子突然変異能検出試験（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より II？3. マウスリンフォーマTK試験；Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp.17-29, 1975；Cole, J., et al.,  Mutat.Res., 111, pp.371-386, 1983などを参照のこと）である。また、染色体異常試験とは、哺乳類培養細胞と化合物を共存培養したのち、細胞を固定化し、染色体の染色、観察を行うことで、染色体の異常をおこす活性を判定する方法（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より II-2. ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試験などを参照のこと）である。さらにまた、小核試験とは染色体異常に起因する小核形成能を評価するものであり、げっ歯類を用いる方法（in vivo 試験）（１９９９年 医薬審第1604号 「遺伝毒性試験ガイドライン」より  II-4. げっ歯類を用いる小核試験；Hayashi,M. et al., Mutat. Res., 312, pp.293-304, 1994；Hayashi,M. et al.,  Environ. Mol. Mutagen., 35, pp.234-252, 2000）や培養細胞を用いる方法（in vitro試験）（Fenech, M. et al., Mutat.Res., 147, pp.29-36, 1985；Miller,B., et al., Mutat. Res., 392, pp.45-59, 1997）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の遺伝毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１４２】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚感作性試験には、モルモットを用いた皮膚感作性試験として、ビューラー法（Buehler, E. V.  Arch.Dermatol., 91, pp.171-177, 1965）、GPMT法（マキシマイゼーション法（Magnusson, B. et al.,  J. Invest. Dermatol.,  52, pp.268-276, 1969））あるいはAPT法（アジュバント＆パッチ法（Sato, Y. et al.,  Contact Dermatitis, 7, pp.225-237, 1981））などがある。さらにまた、マウスを使った皮膚感作性試験としてLLNA（Local Lymph node assay）法（OECD Guideline for the testing of chemicals 429, skin sensitization 2002；Takeyoshi, M. et al., Toxicol. Lett., 119(3), pp.203-8, 2001；Takeyoshi, M. et al.,  J. Appl. Toxicol., 25(2), pp.129-34, 2005）などがある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の皮膚感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１４３】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば皮膚光感作性試験を行うことにより確認できる。皮膚光感作性試験としては、モルモットを用いた皮膚光感作性試験（「医薬品  非臨床試験ガイドライン解説 2002」 薬事日報社  ２００２年刊  1-9:皮膚光感作性試験などを参照のこと）などが挙げられ、その方法としてはAdjuvant and Strip 法（Ichikawa, H. et al., J. Invest. Dermatol., 76, pp.498-501, 1981）、Harber 法（Harber, L.C., Arch. Dermatol.,96, pp.646-653, 1967）、horio 法（Horio, T., J. Invest. Dermatol., 67, pp.591-593, 1976）、Jordan 法（Jordan, W.P., Contact Dermatitis, 8, pp.109-116, 1982）、Kochever 法（Kochever, I.E. et al., J. Invest. Dermatol., 73, pp.144-146, 1979）、Maurer法（Maurer,T. et al., Br. J. Dermatol., 63, pp.593-605, 1980）、Morikawa 法（Morikawa,F. et al.,  "Sunlight and man", Tokyo Univ. Press, Tokyo, pp.529-557, 1974）、Vinson 法（Vinson,L.J., J. Soc. Cosm. Chem., 17, pp.123-130, 1966）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の皮膚光感作性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１４４】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば眼刺激性試験を行うことにより確認できる。眼刺激性試験としては、ウサギ眼、サル眼などを用いた単回点眼試験法（１度だけ点眼）、短期連続点眼試験法（短時間に複数回一定間隔で点眼）や反復点眼試験法（数日から数十日間にわたり断続的に繰り返し点眼）などが挙げられ、点眼後の一定時間の眼刺激症状を改良ドレイズスコア（Fukui,N. et al., Gendai no Rinsho, 4 (7), pp.277-289, 1970）などに従い評価する方法がある。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の眼刺激性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１４５】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば心血管系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。心血管系に対する安全性薬理試験としては、テレメトリー法（無麻酔下での化合物投与による心電図、心拍数、血圧、血流量などへの影響を測定する方法（菅野茂、局博一、中田義禮  編    基礎と臨床のための動物の心電図・心エコー・血圧・病理学検査    平成15年刊  丸善（株）））、APD法（心筋細胞活動電位持続時間を測定する方法（Muraki, K. et al., AM. J. Physiol., 269, H524-532,1995；Ducic, I. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 30(1), pp.42-54, 1997））、hERG阻害評価法（パッチクランプ法（Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp.345-351, 2002）、Binding assay 法（Gilbert, J.D. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp.187-199, 2004）、Rb+ efflex assay 法（Cheng, C.S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pp.177-191, 2002）、Membrane potential assay 法（Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp.339-347, 2005）など）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上方法を用いて、化合物の心血管系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１４６】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば中枢神経系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。中枢神経系に対する安全性薬理試験としては、FOB法（機能観察総合評価法（Mattson,J. L . et al., J. American College of Technology, 15 (3), pp.239-254, 1996））、Irwinの変法（一般症状および行動観察を評価する方法（Irwin, S.  Comprehensive Observational Assessment (Berl.) 13, pp.222-257, 1968）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の中枢神経系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１４７】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば呼吸系に対する安全性薬理試験を行うことにより確認できる。呼吸系に対する安全性薬理試験としては、呼吸機能測定装置による測定法（呼吸数、１回換気量、分時換気量等を測定）（Drorbaugh,J.E. et al., Pediatrics, 16, pp.81-87, 1955；Epstein,M.A. et al., Respir.Physiol., 32, pp.105-120, 1978）や血液ガス分析装置による測定法（血液ガス、ヘモグロビン酸素飽和度などを測定）（Matsuo, S. Medicina, 40, pp.188- , 2003）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の呼吸系に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１４８】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば一般毒性試験を行うことにより確認できる。一般毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて、適当な溶媒に溶解あるいは懸濁した化合物を単回あるいは反復（複数日間）で経口投与あるいは静脈内投与などすることにより、投与動物の一般状態の観察、臨床化学的変化や病理学的な組織変化などを評価する方法である。これらの方法を用いて、化合物の一般毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１４９】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば生殖発生毒性試験を行うことにより確認できる。生殖発生毒性試験とは、ラットやマウスなどのげっ歯類あるいはサル、イヌ等非げっ歯類を用いて化合物の生殖発生過程における悪影響の誘発を検討する試験（「医薬品  非臨床試験ガイドライン解説 2002」 薬事日報社  ２００２年刊  1-6:生殖発生毒性試験  などを参照のこと）である。生殖発生毒性試験としては、受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験、出生前及び出世後の発生並びに母体の機能に関する試験、胚・胎児発生に関する試験（２０００年 医薬審第1834号 別添「医薬品毒性試験法ガイドライン」より  [３]生殖発生毒性試験）  などを参照のこと）などが挙げられる。これらの試験方法を用いて、化合物の生殖発生毒性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１５０】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えばチトクロームP450酵素の阻害あるいは誘導試験（Gomez-Lechon,M.J. et al., Curr. Drug Metab. 5(5), pp.443-462, 2004）を行うことにより確認できる。チトクロームP450酵素の阻害あるいは誘導試験としては、例えば、細胞から精製あるいは遺伝子組み換え体を用いて調製した各分子種のチトクロームP450酵素またはヒトP450発現系ミクロソームを用いて、試験管内でその酵素活性を化合物が阻害するかを測定する方法（Miller, V.P. et al., Ann.N.Y.Acad.Sci., 919, pp.26-32, 2000）、ヒト肝ミクロゾームや細胞破砕液を用いて各分子種のチトクロームP450酵素の発現や酵素活性の変化を測定する方法（Hengstler, J.G. et al., Drug Metab. Rev., 32, pp.81-118, 2000）、あるいは化合物を曝露したヒト肝細胞からRNAを抽出し、mRNA発現量をコントロールと比較して化合物の酵素誘導能を調べる方法（Kato,M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20(4), pp.236-243, 2005）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物のチトクロームP450の酵素阻害や酵素誘導に対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１５１】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば細胞透過性試験を行うことにより確認できる。細胞透過性試験としては、例えばCaCO-2細胞を用いて試験管内細胞培養系で化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Delie, F. et al., Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst., 14,pp. 221-286, 1997；Yamashita, S. et al.,  Eur. J. Pham. Sci., 10, pp.195-204, 2000；Ingels, F.M. et al., J. Pham. Sci., 92, pp.1545-1558, 2003）、あるいはMDCK細胞を用いて試験管内細胞培養系で化合物の細胞膜透過能を測定する方法（Irvine, J.D. et al., J. Pham. Sci., 88, pp.28-33, 1999）などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の細胞透過性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１５２】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば薬物トランスポーター ATPase assayを行うことにより確認できる。薬物トランスポーター ATPase assayとしては、P-glycoprotein (P-gp) バキュロウィルス発現系を用いて化合物がP-gpの基質か否かを調べる方法（Germann, U. A., Methods Enzymol., 292, pp.427-41, 1998）などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物のP-gpに対する作用を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１５３】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば経口吸収性試験を行うことにより確認できる。経口吸収性試験としては、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどを用い、一定量の化合物を適当な溶媒に溶解あるいは懸濁し、経口投与後の血中濃度を経時的に測定し、化合物の経口投与による血中移行性をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら  編  「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」  講談社サイエンティフィク  2002年刊など）を使い評価する方法などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の経口吸収性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１５４】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば血中濃度推移測定試験を行うことにより確認できる。血中濃度推移測定試験としては、げっ歯類、サル、あるいはイヌなどに化合物を経口的あるいは非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、点眼または経鼻など）に投与した後の化合物の血中での濃度の推移をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（原田健一ら  編  「生命科学のための最新マススペクトロメトリー」  講談社サイエンティフィク  2002年刊など）を使い測定する方法などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の血中濃度推移を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１５５】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば代謝試験を行うことにより確認できる。代謝試験としては、血中安定性試験法（ヒトあるいは他の動物種の肝ミクロソーム中での化合物の代謝速度からin vivo での代謝クリアランスを予測する方法（Shou, W. Z. et al., J. Mass Spectrom., 40(10), pp.1347-1356, 2005；Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34(6), 901-905, 2006）などを参照のこと）、代謝分子種試験法、反応性代謝物試験法などが挙げられる。これらのいずれか１つ又は２つ以上の方法を用いて、化合物の代謝プロファイルを明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１５６】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が医薬の有効成分として有用であることは、例えば溶解性試験を行うことにより確認できる。溶解性試験としては、濁度法による溶解度試験法（Lipinski, C.A. et al.,  Adv.Drug Deliv. Rev., 23, pp.3-26, 1997；Bevan, C.D. et al.,  Anal.Chem., 72, pp.1781-1787, 2000）などが挙げられる。これらの方法を用いて、化合物の溶解性を明らかにすることにより、医薬の有効成分としての有用性を確認できる。【０１５７】
本発明の医薬の有効成分としては、上記の一般式（１）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、あるいはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体が好ましい。
本発明の医薬としては、上記の物質をそのまま投与してもよいが、通常は、有効成分である上記の物質の１種以上と１種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して、経口的又は非経口的（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、点眼投与、尿道内投与、経膣投与、舌下投与又は直腸投与など）にヒト及びヒト以外の動物に投与することができる。上記の医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型として調製でき、より具体的には、経口投与に適する医薬組成物として、経口剤（錠剤、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠、硬カプセル剤、軟カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、丸剤、トローチ剤等）が挙げられ、非経口投与に適する医薬組成物として注射剤（液剤、凍結乾燥製剤、懸濁剤等）、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤（例えば、テープ剤）、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏、眼粘膜付着剤等などが挙げられる。緑内障においては、経口剤、点眼剤、眼軟膏、眼粘膜付着剤が好ましい剤形として挙げられる。また、気管支喘息あるいは慢性閉塞性肺疾患においては、経口剤、吸入剤（例えば医薬組成物の粉末又は、医薬組成物を溶剤に溶かし又は懸濁した薬液を、そのまま吸入する又はアトマイザーやネブライザーと言われる噴霧器を用いて霧状として吸入する方法などが挙げられる）、経皮吸収剤が好ましい剤形として挙げられる。【０１５８】
これらの医薬組成物の調製には、当業界で通常用いられている製剤用添加物（例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味剤、着香剤、乳化剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、pH調節剤など）を用いて常法により製造することができる。賦形剤としては乳糖、ショ糖、トレハロースなどの糖類、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどが、崩壊剤としてはデンプン類、部分アルファ化デンプン、カルメロースやその金属塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、寒天末、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが、結合剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ポピドン、アラビアゴム末、プルラン、アルファ化デンプンなどが、滑沢剤としては、ステアリン酸やその金属塩、タルク、ケイ酸やその金属塩、塩硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどがそれぞれ挙げられる。【０１５９】
固体の医薬組成物を調製する場合には、例えば、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース 、D−マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デキストリン、シクロデキストリン、デキストラン、寒天、キサンタンガム、グアーガム、ロジン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、プルラン、ペクチン、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、カオリン、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、コハク酸、酒石酸、ヒマシ硬化油、牛脂硬化油、ステアリン酸、セタノール、オリーブ油、オレンジ油、ダイズ油、カカオ脂、カルナウバロウ、パラフィン、ワセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、酸化鉄、カラメル、タートラジン、バニリン、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、セルロースアセテートフタルレート、セルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ゼラチン、セラック、メタアクリル酸及びその誘導体並びにそれらのコポリマー、エチルセルロース水分散液（アクアコート）シリコン油、トリアセチン等の製剤用添加物が用いられる。錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。【０１６０】
半固体の医薬組成物を調製する場合には、例えば、動物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナウバロウ、ミツロウ等）、又は部分合成若しくは全合成グリセリン脂肪酸エステル等の製剤用添加物を用いることができる。市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社）、ファーマゾール（日本油脂社）等が挙げられる。液体の医薬組成物を調製する場合には、例えば、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等の製剤用添加物を用いることができる。注射剤とする場合は、無菌の液状媒体、例えば生理食塩水、等張液、油性液、例えばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。点眼剤とする場合は、水性液剤又は水溶液として調製することができ、例えば、無菌の注射用水溶液を用いて水溶液を調製することができる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる）、保存剤（例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール、クロロブタノールが挙げられる）、粘稠剤（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる）等を添加してもよい。吸入剤を調製する場合は、例えば、粉末として吸入させる場合には、上記固体の医薬組成物を調製する場合を参考にすることができ、さらに得られた粉末を微粉化することが好ましい。また、液体として吸入させる場合には、上記固体の医薬組成物を参考に調製し、使用時に蒸留水や適当な溶剤に溶解して薬液を得る方法、又は液体の医薬組成物を参考に調製し薬液を得る方法などが好ましい。吸入される上記の粉末又は薬液の大きさは吸入する際に適した粒子径が好ましく、例えば上限は100μｍ以下が好ましく、さらに好ましくは50μｍ以下、特に好ましくは10μｍ以下が挙げられる。また、下限は特に制限はなく、粒子径は小さいことが好ましい。【０１６１】
上記医薬組成物中の有効成分の含有量は剤型に応じて適宜選択可能である。有効成分の含有量の下限は、本発明の医薬としての所望の薬理効果を発揮できる限り特に限定はされないが、例えば医薬組成物の全重量に対して0.00001重量％以上であり、0.0001重量％以上であることが好ましく、0.001重量％以上であることがより好ましい。また、0.01重量％以上であってもよく、又は0.1重量％以上であってもよく、あるいは1重量％以上であってもよい。有効成分の含有量の上限については、本発明の医薬の所望の薬理効果を発揮でき、かつ問題となる副作用が発現しない限り特に限定されないが、例えば医薬組成物の全重量に対して100重量％以下であり、80重量％以下であることが好ましく、50重量％以下であることがより好ましく、10重量％以下であることがさらに好ましい。また、5重量％以下であってもよく、又は1重量％以下であってもよく、あるいは0.1重量％以下であってもよい。
本発明の医薬の投与量は、患者の年齢、体重、性別、疾患の種類、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば、下限として成人一日あたり0.001mg以上を投与することができるが、投与量が0.01mg以上であることが好ましく、0.1mg以上であることがより好ましく、1mg以上であることがさらに好ましい。上限として成人一日あたり1,000mg以下を投与することができるが、投与量が500mg以下であることが好ましく、100mg以下であることがより好ましく、30mg以下であることがさらに好ましい。これらの投与量を１日あたり１回又は数回に分けて投与することができる。【０１６２】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体との組み合わせに用いられる薬剤を以下、併用薬剤と称する。併用薬剤としては、例えば、低分子化合物、低分子ペプチド、あるいはポリペプチド、核酸オリゴマー、ペプチド核酸（ＰＮＡ）オリゴマー、抗体など種々の分子形態の薬剤を用いることができ、各種細胞の収縮に関連した疾患、各種細胞の形態変化に関連した疾患、各種細胞の遊走に関連した疾患、各種細胞の放出に関連した疾患、各種細胞の凝集に関連した疾患、各種細胞のアポトーシスに関連した疾患、及び／又は各種細胞の遺伝子発現異常に関連した疾患などを対象疾患とする種々の薬剤のなかから、投与対象、投与ルート、対象疾患等に基づいて適宜選択できる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬は、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体のみを有効成分とする医薬組成物に比べてより好ましい場合がある。その結果は、例えば下記の各試験方法において、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤とが組合わされた医薬が、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体のみの医薬組成物と比較して、何らかのより好ましい成績を示すことにより理解することができる。
以下の各試験方法は、上記の組合わせによる医薬の有用性を、例えば緑内障の予防及び／又は治療効果によって示すことができるとの例示であり、組合わせによる医薬の有用性がこれらの用途に限定されることを示すものではない。なお、本発明における緑内障とは各種細胞の収縮に関連した疾患の中で詳細に例示し、前述したとおりである。【０１６３】
例えば、上記の組み合わせによる医薬が緑内障の予防及び／又は治療のための医薬として有用であると結論付けることができる。まず、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体を前記の試験法にて評価した結果をもって、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体の有用性が確認される。さらに、各化合物に、例えば、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロストなどプロスタグランジン関連剤、塩酸ドルゾラミド、塩酸ブリンゾラミド、塩酸アセタゾラミドなど炭酸脱水酵素阻害剤、塩酸ブナゾシン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベフノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ニプラジロールなどアドレナリン受容体遮断剤等の各併用薬剤を組み合わせて評価した結果をもって、組み合わせによる医薬の有用性、例えば眼圧降下作用の増強及び／又は眼圧降下作用の持続の延長などが確認される。【０１６４】
上記の組み合わせによる医薬には、例えば上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤とが同時に投与される医薬や、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤とが、お互いの効果が期待される範囲の時間差をおいて投与される医薬などが含まれる。また、例えば上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤の両者が混合されて１つの形態として調製されている医薬や、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤のそれぞれが別々の形態で調製されている医薬も含まれる。さらに、例えば上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤が同一経路にて投与される医薬、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤がそれぞれ別々の経路にて投与される医薬なども含まれる。【０１６５】
上記の組み合わせによる医薬において、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤の配合比や、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤が１つの形態として調製される場合における上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤の混合後の形態等は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、薬剤の物理化学的性状、又は投与の容易性などに応じて適宜決定することができ、その投与量は、例えば上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体及び併用薬剤のそれぞれが臨床上用いられる用量を基準として適宜選択できる。【０１６６】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤とが１つの形態として調製される場合には、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤の他、さらに必要に応じて前述の製剤用添加物を適宜用いて医薬組成物を調製し、経口剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤（例えば、テープ剤）、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏、又は眼粘膜付着剤等の好ましい形態に調製し、使用することができる。
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤とがそれぞれ別々の形態で調製される場合には、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体又は併用薬剤のそれぞれを上記と同様の方法で好ましい形態に調製し、使用することができる。【０１６７】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と併用薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬は、各種疾患の治療剤及び／又は予防剤として用いることができるが、疾患が各種細胞の収縮に関わる疾患であることが好ましく、各種細胞の収縮に関わる疾患のうち、緑内障であることが好ましい。【０１６８】
本発明の範囲には下記の［１］ないし［１０］が包含される。
［１］上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と、眼圧降下作用を有する薬剤及び／又は視神経保護作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
［２］上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と、アドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤、コリンエステラーゼ阻害剤、カルシウム拮抗剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、又はＮＭＤＡ受容体遮断剤のいずれか１つ又はいずれか２つ以上の薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
［３］上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と、眼圧降下作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
［４］上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、又はアドレナリン受容体遮断剤のいずれか１つ又は２つ以上とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
［５］上記［４］記載の医薬が、緑内障の治療剤及び／又は予防剤であることを特徴とする医薬。
［６］上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と、視神経保護作用を有する薬剤とが組み合わされていることを特徴とする医薬。
［７］上記［４］におけるプロスタグランジン関連剤が、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、イソプロピルウノプロストン、又はタフルプロストのいずれかであることを特徴とする上記［４］に記載の医薬。【０１６９】
［８］上記［４］における炭酸脱水酵素阻害剤が、塩酸ドルゾラミド、塩酸ブリンゾラミド、又は塩酸アセタゾラミドのいずれかであることを特徴とする上記［４］に記載の医薬。
［９］上記［４］におけるアドレナリン受容体遮断剤が、塩酸ブナゾシン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸レボブノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ニプラジロール、又は塩酸ベフノロールのいずれかであることを特徴とする上記［４］に記載の医薬。
［１０］上記［１］から［９］のいずれかに記載の医薬を用いることを特徴とする緑内障の治療方法及び／又は予防方法。【０１７０】
上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体は、試験例２に示されるように眼圧降下作用を有しており、前記［１］、［２］、［３］の医薬は、試験例６、試験例７に示されるように、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体のみを有効成分とする医薬組成物に比べて眼圧降下作用の増強、眼圧降下作用の持続の延長などが確認され、緑内障の治療剤及び／又は予防剤として好ましい。
さらに、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体と、緑内障の治療剤及び／又は予防剤とが組合わされていることを特徴とする医薬も好ましい。緑内障の治療剤及び／又は予防剤としては、例えば眼圧降下作用を有する薬剤、視神経保護作用を有する薬剤、眼圧降下作用及び／又は視神経保護作用を有する薬剤なども知られている。
本発明における併用薬剤のうち、眼圧降下作用を有する薬剤としては、眼圧降下作用を有すれば特に限定されないが、例えばアドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩと略記されることがある）、アドレナリン受容体遮断剤、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（Ｈｏｎｊｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４２（１），ｐｐ．１３７−４４．（２００１）；Ｈｏｎｊｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１９（８），ｐｐ．１１７１−８．（２００１））、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（Ｉｎｏｕｅ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２３（２），ｐｐ．１３３−８．（２００１））、等を挙げることができ、これらのいずれか１つ又は２つ以上の薬剤を用いることができる。２つ以上の併用薬剤を選択するに際しては、同一の分類に属する薬剤から２つ以上を選択することもでき、あるいは異なる分類に属する薬剤からそれぞれ１つ以上を選択することもできるが、異なる分類に属する薬剤から選択されることが好ましい。さらに、眼圧降下作用を有する薬剤としては、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、又はアドレナリン受容体遮断剤のいずれか１つ又は２つ以上の薬剤が好ましい。この医薬は緑内障の治療剤及び／又は予防剤として好ましい。【０１７１】
本発明における併用薬剤のうち、視神経保護作用を有する薬剤とは、視神経を保護する作用を有する薬剤を意味し、例えば細胞死を抑制する作用の他、眼底の血流量の改善作用によって視神経細胞を保護する作用を有する薬剤を挙げることができる。視神経の細胞死抑制作用は、例えばラット等から摘出した網膜神経細胞を用いたエキソビボ培養系において、ＮＭＤＡを添加し、それによってグルタミン酸受容体を介して誘発される細胞死を抑制する活性として確認することができ（Ｈａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５，６５５６．（１９９８））、眼底の血流量の改善作用は、例えば薬剤を投与したヒト、ウサギ、サル等の眼底の血流量の変化をレーザースペックル法で定量的に解析することによって確認できる（Ｔａｍａｋｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｖ．ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．４２（Ｓｕｐｐｌ１），Ｓ５２−Ｓ６３．（１９９７））。
視神経保護作用を有する薬剤としては、アドレナリン受容体刺激剤（Ｗｈｅｅｌｅｒ，ＬＡ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１（Ｓｕｐｐｌ２），４０３−１１．（２００１））、アドレナリン受容体遮断剤（Ｗｏｏｄ，ＪＰ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．７６（４），５０５−１６．（２００３）等）、カルシウム拮抗剤（Ｔｏｒｉｕ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．７０（４），４７５−８４．（２０００））、ＮＭＤＡ受容体遮断剤（Ｋｉｍ，ＴＷ．ｅｔ  ａｌ．  Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１６（１），１−７．（２００２））、プロスタグランジン関連剤（Ｔａｍａｋｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１７（５），４０３−１１．（２００１）等）、炭酸脱水酵素阻害剤（Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１５，１８９−１９７．（１９９９））、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（Ｉｎｏｕｅ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ．  ３５，ｐｐ．３５１−４．（２００３））等を挙げることができ、これらのいずれか１つ又は２つ以上を用いることができる。【０１７２】
また、眼圧降下作用、又は視神経保護作用のいずれか一方を有する薬剤の他に、一剤で眼圧降下作用と視神経保護作用を併せ持つ薬剤も知られている。このような薬剤としては、例えばアドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤、カルシウム拮抗剤等を挙げることができ、これらのいずれか１つ又は２つ以上を用いてもよい。
すなわち、本発明における併用薬剤のうち、眼圧降下作用を有する薬剤及び／又は視神経保護作用を有する薬剤としては、上記の眼圧降下作用を有する薬剤、視神経保護作用を有する薬剤、一剤で眼圧降下作用と視神経保護作用を併せ持つ薬剤に分けることができる。この眼圧降下作用を有する薬剤及び／又は視神経保護作用を有する薬剤としては、例えば、アドレナリン受容体刺激剤、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤、コリンエステラーゼ阻害剤、カルシウム拮抗剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、ＮＭＤＡ受容体遮断剤等のいずれか１つ又はいずれか２つ以上が例示され、さらに、プロスタグランジン関連剤、炭酸脱水酵素阻害剤、アドレナリン受容体遮断剤等のいずれか１つ又はいずれか２つ以上が好ましい例として挙げられる。【０１７３】
本明細書において、アドレナリン受容体とは、例えば各種平滑筋の収縮や弛緩の調節に関わっていると言われているα１Ａサブタイプ、α１Ｂサブタイプ、α１Ｄサブタイプ、α２Ａサブタイプ、α２Ｂサブタイプ、α２Ｃサブタイプ、β１サブタイプ、β２サブタイプ、β３サブタイプを包括する（黒瀬  等、蛋白質核酸酵素、Ｖｏｌ．４２、Ｎｏ．３、ｐｐ．３１６−２６．（１９９７））。
本明細書において、アドレナリン受容体刺激剤とは、上記の少なくとも１つのアドレナリン受容体に対してアゴニストとして作用し、各種平滑筋の調節作用を有する薬剤を意味する。各種平滑筋の調節作用としては、例えば眼圧降下作用や気管拡張作用を挙げることができる。ここでは眼圧降下作用を現すものを指すが、各アドレナリン受容体に対する選択性の度合いに応じて、例えばα受容体に選択的に作用するものはα刺激剤のように、さらにα２受容体に選択的に作用するものはα２刺激剤のように表記される場合がある。
本発明において、アドレナリン受容体刺激剤としては、例えば非選択的交感神経刺激剤、α１刺激剤、又はα２刺激剤が挙げられ、エピネフリン、ジピベフリン（米国特許第３８０９７１４号明細書）、アプラクロニジン（米国特許第４５１７１９９号明細書）、ブリモニジン（米国特許第４５１７１９９号明細書）又はこれらの生理学的に許容される塩が好ましく、塩酸エピネフリン、塩酸ジピベフリン、アプラクロニジン、酒石酸ブリモニジンが好ましい。これらはいずれか１つも好ましく、いずれか２つ以上も好ましい。【０１７４】
プロスタグランジン関連剤は、プロスタグランジン受容体（FP受容体；Ｒｉｃｈａｒｄ，ＭＢ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，４１，ｐｐ．６６１−９０．（２００１））結合性プロスタグランジンと、代謝型プロスタグランジンとに大別することができ、その他にそれらの誘導体であるイソプロピルウノプロストン等も例示される。プロスタグランジン受容体（FP受容体）結合性プロスタグランジンは、FP受容体に結合する能力を有するプロスタグランジンであり、通常、天然に存在するプロスタグランジンやそれに構造上類似する化合物であることが多い。プロスタグランジン関連剤は、さらに眼圧降下作用を示すことが好ましく、また、緑内障に対する治療効果があることが好ましい。天然に存在するプロスタグランジンとしては、例えばプロスタグランジンF2α等が挙げられる。天然型プロスタグランジンに類似した構造を有するFP受容体結合性プロスタグランジンとしては、例えばラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、又はタフルプロスト等を挙げることができる。
代謝型プロスタグランジンとは、前記FP受容体結合性プロスタグランジンが生体内で代謝されて現れる化合物を意味する。
したがって、本発明において、プロスタグランジン関連剤としては、イソプロピルウノプロストン（米国特許第５６２７２０９号明細書）、ラタノプロスト（米国特許第５２９６５０４号明細書）、トラボプロスト（米国特許第５５１０３８３号明細書）、ビマトプロスト（米国特許第６４０３６４９号明細書）、タフルプロスト（日本特許公開２００３−３２１４４２号明細書）、又はこれらの生理学的に許容される塩が好ましく、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、又はタフルプロストが好ましい。これらはいずれの１つも好ましく、またいずれか２つ以上も好ましい。【０１７５】
本明細書において、炭酸脱水酵素阻害剤とは、炭酸脱水酵素のアイソザイムのうち、少なくともＩＩ型及び／又はＩＶ型の酵素阻害作用を有するものを意味する。炭酸脱水酵素阻害剤としては、例えばドルゾラミド（欧州特許出願公開第２９６８７９号明細書）、ブリンゾラミド（米国特許第５３７８７０３号明細書）、アセタゾラミド（米国特許第２５５４８１６号明細書）、又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、塩酸ドルゾラミド、塩酸ブリンゾラミド、又は塩酸アセタゾラミドが好ましい。これらはいずれか１つも好ましく、またいずれか２つ以上も好ましい。
本明細書において、アドレナリン受容体とは前記の通りである。アドレナリン受容体遮断剤とは、少なくとも１つのアドレナリン受容体に対してアンタゴニストとして作用し、各種平滑筋の調節作用を有する薬剤を意味する。各種平滑筋の調節作用とは、好ましくは眼圧降下作用を発揮するものを意味するが、各アドレナリン受容体に対する選択性の度合いに応じてα遮断剤、β遮断剤、又はαβ遮断剤のように表記される場合がある。アドレナリン受容体遮断剤としては、例えばα遮断剤、β遮断剤、又はαβ遮断剤等が挙げられ、ブナゾシン（英国特許出願公開第１３９８４５５号明細書）、チモロール（米国特許第５３５４８６０号明細書）、カルテオロール（米国特許第３９５３４５６号明細書）、ベフノロール（米国特許第４５１５９７７号明細書）、ベタキソロール（米国特許第４２５２９８４号明細書）、ニプラジロール（特公昭６０−５４３１７号公報）、レボブノロール（米国特許５４２６２２７号明細書）、又はこれらの生理学的に許容される塩が好ましく、塩酸ブナゾシン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベフノロール、塩酸ベタキソロール、又は塩酸ニプラジロールも好ましい。これらはいずれか１つも好ましく、またいずれか２つ以上も好ましい。【０１７６】
コリンエステラーゼ阻害剤としては、例えばデメカリウム、フィゾスチグミン（米国特許第４７９１１０７号明細書）、エコチオフェート、又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、好ましくは、硫酸フィゾスチグミン等が挙げられる。これらはいずれか１つも好ましく、いずれか２つ以上も好ましい。
カルシウム拮抗剤としては、イガニジピン（米国特許第２５５４８１６号明細書）、ロメリジン（特開昭６０−２２２４７２号公報）、又はそれらの生理学的に許容される塩が挙げられ、塩酸イガニジピン、又は塩酸ロメリジンも好ましい。これらはいずれか１つも好ましく、いずれか２つ以上も好ましい。
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としては、例えば（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド（国際公開０２／０８３１７５号パンフレット）、ＨＡ−１０７７（Ｎａｇｕｍｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  ｐｈｙｓｉｏｌ．２７８（１），ｐｐ．Ｃ５７−６５．（２０００））、又はその生理学的に許容される塩または該化合物からなる医薬組成物が挙げられる。これらはいずれか１つも好ましく、いずれか２つ以上も好ましい。【０１７７】
本明細書において、アンジオテンシンＩＩ受容体とは、アンジオテンシンＩＩが結合し、例えば血圧の調節作用などに関わるＡＴ1A、ＡＴ1B、ＡＴ2、ＡＴ3、ＡＴ4サブタイプを包括し、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤とは、少なくともＡＴ1受容体に対して、アンジオテンシンＩＩと拮抗する結合活性を有し、その作用を減弱させる薬剤を意味する。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、例えばオルメサルタン（ＣＳ−０８８）（米国特許第５６１６５９９号明細書）又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、オルメサルタンが好ましい。これらはいずれか１つも好ましく、いずれか２つ以上も好ましい。
ＮＭＤＡ受容体拮抗剤としては、例えばメマンチン（米国特許第４１２２１９３号明細書）又はその生理学的に許容される塩が挙げられ、塩酸メマンチンが好ましい。これらはいずれか１つも好ましく、いずれか２つ以上も好ましい。
また、上記のいずれかに記載の医薬を用いる、緑内障の治療方法及び／又は予防方法も好ましい。【０１７８】
上記の医薬を例えば点眼剤として使用する場合には、１回量１ないし１０滴、好ましくは１又は２滴（１滴の量は約２０から５０μＬである）を１日１ないし６回程度投与することができる。
例えば投与対象がヒトである場合、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体の１重量部に対し、併用薬剤は、通常０．００１ないし１０００重量部用いることが好ましい。さらに詳細に説明すると、併用薬剤の使用量の下限としては、特に本発明の効果を示す限り特に限定されないが、上記一般式（１）で表される本発明の化合物又はその塩、或いはプロドラッグとして有用なそれらの誘導体の１重量部に対し、例えば併用薬剤は、０．００００１重量部以上、好ましくは０．０００１重量部以上、より好ましくは０．００１重量部以上、さらに好ましくは０．０１重量部以上がそれぞれ挙げられる。また併用薬剤の使用量の上限は特に限定されることはないが、通常１０００重量部以下、好ましくは５００重量部以下、さらに好ましくは２５０重量部以下、又は１００重量部以下がそれぞれ挙げられる。
【実施例】
【０１７９】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｐｒｅｃｏａｔｅｄ  ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（ＭＥＲＣＫ社製）を使用した。クロロホルム：メタノール（１００：１〜４：１）又はｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１００：１〜１：１０）により展開後、ＵＶ（２５４ｎｍ）照射、ニンヒドリン、又はリンモリブデン酸による呈色により確認した。有機溶媒の乾燥には、無水硫酸マグネシウムあるいは無水硫酸ナトリウムを使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ（球状・中性、４０〜１００μｍ；関東化学社製）を使用した。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）は、Ｐｒｅｃｏａｔｅｄ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４  ２０×２０ｃｍ  ２ｍｍ（ＭＥＲＣＫ社製）を使用した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ，Ｖａｒｉａｎ社）又はＡＬ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。溶媒は特に記載しない限り、重クロロホルムを用い、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、δ（ｐｐｍ）で、また結合定数はＪ（Ｈｚ）で示した。マススペクトル（ＭＳ）は液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）にて測定した。質量分析装置としてＰｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ型質量分析装置［マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）社製］を用いエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法により測定した。液体クロマト装置はギルソン（ＧＩＬＳＯＮ）社製の装置を使用した。分離カラムはＭｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８  ＧＰ５０−４．６（関東化学社製）を用いた。溶出は一般には、流速２ｍｌ／分、溶媒としてＡ液＝水［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］、Ｂ液＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有］を用い、０分から５分までＢ液を５〜１００％（ｖ／ｖ）直線グラジェントの条件で行った。【０１８０】
参考例１：４−フルオロイソキノリン
ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．５８Ｍ；６０．１ｍｌ；関東化学社製）にテトラヒドロフラン（３４５ｍｌ）を加え、ドライアイス−アセトン浴で十分冷却した。４−ブロモイソキノリン（９．０ｇ；東京化成社製）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液を、反応液の温度が−６５℃を超えないように約１時間かけて滴下した。同温度で３０分攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３０ｇ；東京化成社製）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、反応液の温度が−６５℃を超えないように約１時間かけて滴下した。続いて、同温度で１時間攪拌した後、冷却浴をはずして、室温まで徐々に昇温した。反応液に飽和重曹水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回（各２００ｍｌ）抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にクロロホルム（２５０ｍｌ）を加え、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、標記化合物（３．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．２６−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，J=１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）【０１８１】
参考例２：４−フルオロ−５−ニトロイソキノリン
参考例１で取得した４−フルオロイソキノリン（３．６ｇ）を濃硫酸（２０ｍｌ）に溶解し、−５℃で冷却下、硝酸カリウム（３．２５ｇ；和光純薬社製）の濃硫酸（２８ｍｌ）溶液を、反応液の温度が５℃を超えないように滴下した。０℃で１時間攪拌し、反応液を氷水にあけ、２８％アンモニア水で中和（ｐＨ８）し、酢酸エチルで３回（各１５０ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を飽和重曹水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物（２．２ｇ）を得た。【０１８２】
参考例３：５−アミノ−４−フルオロイソキノリン
参考例２で取得した４−フルオロ−５−ニトロイソキノリン（２．２ｇ）に濃塩酸（４０ｍｌ）を加え、０℃で塩化第一スズ二水和物（１３ｇ；和光純薬社製）を加え、１２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣を５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで４回（各５０ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１５：１）で精製することにより、標記化合物（１．４５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．８５（１Ｈ，ｄｄ，J=１．２Ｈｚ，J=７．５Ｈｚ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，J=５．１Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ）【０１８３】
参考例４：４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド
参考例３で取得した５−アミノ−４−フルオロイソキノリンから、公知の方法（特許第２７６３７９１号公報）に準じて標記化合物を得た。
参考例５：４−クロロ−５−ニトロイソキノリン
公知の文献（Ｖａｕｇｈａｎ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，４６８）に記載の方法に従って取得した４−クロロイソキノリンから、参考例２に記載した方法に準じて標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）
参考例６：５−アミノ−４−クロロイソキノリン
参考例５で取得した４−クロロ−５−ニトロイソキノリンから、参考例２に記載した方法に準じて標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２５−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
参考例７：４−クロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド
参考例６で取得した５−アミノ−４−クロロイソキノリンから、特許第２７６３７９１号公報に記載の方法に準じて標記化合物を得た。【０１８４】
実施例１：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１）
公知の方法（特許第２７６３７９１号公報に記載）に従って調製した４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリド（０．５０ｇ）、及び３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０．３３ｇ；東京化成社製）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ；和光純薬社製）を０℃で加え、同温度で３０分攪拌した後、室温でさらに５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物を得た（０．６２ｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９６−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ, ｍ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ）【０１８５】
工程Ｂ
３−アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
上記の工程Ａで調製した中間体１（１２０ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール（２ｍｌ；東京化成社製）を加え、室温で１２時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮し、得られた固体をろ取することにより、標記化合物を塩酸塩（８４ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）【０１８６】
実施例１−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１の工程Ａにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの替わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（東京化成社製）を使用し、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１ａ）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）【０１８７】
実施例１−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１の工程Ａにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの替わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（東京化成社製）を使用し、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１ｂ）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）【０１８８】
実施例２：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリド及び３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（アスタテック社製）から、実施例1の工程Ａに記載の方法に準じて、（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン（中間体２）を調製し、その後同様に実施例1の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（ＭＨ＋）【０１８９】
実施例２−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
実施例１の工程Aにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの替わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（アスタテック社製）を使用し、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン（中間体２ａ）を調製し、その後同様に実施例1の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（ＭＨ＋）【０１９０】
実施例２−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
実施例１の工程Aにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの替わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（アスタテック社製）を使用し、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン（中間体２ｂ）を調製し、その後同様に実施例1の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（ＭＨ＋）【０１９１】
実施例３：３−アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）アゼチジン
４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリド及び３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アゼチジン（アスタテック社製）から、実施例1の工程Ａ及び工程Ｂに記載の方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（ＭＨ＋）【０１９２】
実施例４：（Ｒ／Ｓ）−３−（２−フリルメチル）アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１で取得した、３−アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジンの塩酸塩（１７２ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、和光純薬社製）、次いでフルフラール（４２ｍｇ、アルドリッチ社製）を加え、室温で３０分攪拌した後、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、アルドリッチ社製）を加え、室温でさらに３０時間攪拌した。反応混合物に、飽和重曹水（１５ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで３回（各１０ｍｌ）抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、標記化合物を得た（５２ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２９−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．７９−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）【０１９３】
実施例４−１：（Ｓ）−３−（２−フリルメチル）アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例４において、実施例1の化合物の替わりに実施例１−１の化合物を用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２９−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．７９−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）【０１９４】
実施例４−２：（Ｒ）−３−（２−フリルメチル）アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例４において、実施例1の化合物の替わりに実施例１−２の化合物を用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２９−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．７９−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）【０１９５】
実施例５：（Ｒ／Ｓ）−３−（アリルアミノ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１で取得した、３−アミノ−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジンの塩酸塩（６５ｍｇ）及び炭酸カリウム（１４８ｍｇ、和光純薬社製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に、アリルブロミド（０．４５３ｍｌ、東京化成社製）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和食塩水（１０ｍｌ）及びクロロホルム（１０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで３回（各１０ｍｌ）抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で２回（各２０ｍｌ）洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、標記化合物を得た（３０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（ＭＨ＋）【０１９６】
実施例５−１：（Ｓ）−３−（アリルアミノ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例５において、実施例1の化合物の替わりに実施例１−１の化合物を用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（ＭＨ＋）
実施例５−２：（Ｒ）−３−（アリルアミノ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例５において、実施例1の化合物の替わりに実施例１−２の化合物を用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（ＭＨ＋）【０１９７】
実施例６：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ブロモ−１−メトキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−オキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体３）
実施例１の工程Ａで取得した中間体１（４５５ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（１６４ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）懸濁液を氷浴で冷却し、３−クロロ過安息香酸（７０％）（４９３ｍｇ；東京化成社製）を数回に分けて加え、同温度で３０分攪拌した。室温でさらに１５時間攪拌した後、飽和重曹水（２５ｍｌ）を加え、有機層を分離し、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することにより、標記化合物（３１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（ＭＨ＋）【０１９８】
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ブロモ−１−メトキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体４）
上記の工程Ａで取得した中間体３（２３６ｍｇ）のメタノール（３．５ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、クロロギ酸メチル（０．０８ｍｌ；東京化成社製）、続いてトリエチルアミン（０．１８ｍｌ；和光純薬社製）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応液を再び氷浴で冷却し、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ）、次いでクロロギ酸メチル（０．０８ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に飽和重曹水（１０ｍｌ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製することにより、標記化合物を得た（１２０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（ＭＨ＋）
工程Ｃ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（１−メトキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
上記の工程Ｂで取得した中間体４から、実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（ＭＨ＋）【０１９９】
実施例６−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ブロモ−１−メトキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６において、中間体1の替わりに中間体１ａを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（ＭＨ＋）
実施例６−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−ブロモ−１−メトキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６において、中間体1の替わりに中間体１ｂを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（ＭＨ＋）【０２００】
実施例７：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ｂで取得した中間体４（２５ｍｇ）に、１０％塩化水素−メタノール（１０ｍｌ）を加え、５０℃で５０時間攪拌した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物を塩酸塩（１３ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ）【０２０１】
実施例７−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ａにおいて、中間体1の替わりに中間体１ａを用い、その後同様に実施例６の工程Ｂに付し、続いて実施例７の方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ）【０２０２】
実施例７−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ａにおいて、中間体1の替わりに中間体１ｂを用い、その後同様に実施例６の工程Ｂに付し、続いて実施例７の方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ）【０２０３】
実施例８：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体５）
実施例１の工程Ａで取得した中間体１（２２８ｍｇ）及びテトラメチルスズ（０．６９ｍｌ；東京化成社製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ；関東化学社製）を加え、１２０℃で１２時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、飽和食塩水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで３回（各５ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物を得た（１７６ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（ＭＨ＋）【０２０４】
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
上記の工程Ａで取得した中間体５から、実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ）【０２０５】
実施例８−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例８において、中間体1の替わりに中間体１ａを用いることにより中間体５ａを調製し、その後同様に工程Ｂに付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ）【０２０６】
実施例８−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例８において、中間体1の替わりに中間体１ｂを用いることにより中間体５ｂを調製し、その後同様に工程Ｂに付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ）【０２０７】
実施例９：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ビニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ビニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体６）
実施例１の工程Ａで取得した中間体１（２５０ｍｇ）、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルフェノール（０．５ｍｇ；東京化成社製）、及びトリ（ｎ−ブチル）ビニルスズ（０．２５ｍｌ；東京化成社製）のトルエン（８ｍｌ）溶液に、窒素ガス雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ；関東化学社製）を加え、１２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、標記化合物を得た（１９５ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（ＭＨ＋）【０２０８】
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ビニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
上記の工程Ａで取得した中間体６から、実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ＡＢq，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ＡＢq，Ｊ＝１．２，１７．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ＡＢq，Ｊ＝１０．８，１７．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ）【０２０９】
実施例９−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ビニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例９の工程Ａにおいて、中間体1の替わりに中間体１ａを用いることにより中間体６ａを調製し、その後同様に工程Ｂに付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ＡＢq，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ＡＢq，Ｊ＝１．２，１７．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ＡＢq，Ｊ＝１０．８，１７．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ）【０２１０】
実施例９−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−ビニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例９の工程Ａにおいて、中間体1の替わりに中間体１ｂを用いることにより中間体６ｂを調製し、その後同様に工程Ｂに付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ＡＢq，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ＡＢq，Ｊ＝１．２，１７．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ＡＢq，Ｊ＝１０．８，１７．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．５１（１Ｈ，ｓ）【０２１１】
実施例１０：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−エチニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［４−（２−トリメチルシリル）エチニル−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン（中間体７）
実施例１の工程Ａで取得した中間体１（１６０ｍｇ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、東京化成社製）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（４９ｍｇ；アルドリッチ社製）、ヨウ化銅（９ｍｇ、和光純薬社製）の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）懸濁液に、窒素ガス雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（０．１４６ｍｌ；東京化成社製）及びジイソプロピルアミン（０．１４８ｍｌ；和光純薬社製）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、シリカゲルでろ過した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、標記化合物を得た（９８ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（ＭＨ＋）【０２１２】
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［４−エチニル−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン（中間体８）
上記の工程Ａで取得した中間体７（９２ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．７ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣に塩化メチレン（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を加え、有機層を分離した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物を得た（７４ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（ＭＨ＋）【０２１３】
工程Ｃ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−エチニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
上記の工程Ｂで取得した中間体８から、実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩（５０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）【０２１４】
実施例１０−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−エチニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１０において、中間体1の替わりに中間体１ａを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）【０２１５】
実施例１０−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−エチニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１０において、中間体1の替わりに中間体１ｂを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ）【０２１６】
実施例１１：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−シクロプロピル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−シクロプロピル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体９）
実施例１の工程Ａで取得した中間体１（２００ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（５７ｍｇ；アルドリッチ社製）、無水リン酸カリウム（３７２ｍｇ、アルドリッチ社製）、及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（３３ｍｇ；アルドリッチ社製）のトルエン（２ｍｌ）懸濁液に、酢酸パラジウム（１０ｍｇ；和光純薬社製）を加え、窒素ガス雰囲気下、８０℃で１４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、不溶物をセライトでろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物を得た（５３ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（ＭＨ＋）【０２１７】
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−シクロプロピル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
上記の工程Ａで取得した中間体９から、実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩（３８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：０．８６−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．０７−１．１６（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｓ）【０２１８】
実施例１１−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−シクロプロピル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１１において、中間体1の替わりに中間体１ａを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：０．８６−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．０７−１．１６（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｓ）【０２１９】
実施例１１−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−シクロプロピル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１１において、中間体1の替わりに中間体１ｂを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：０．８６−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．０７−１．１６（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｓ）【０２２０】
実施例１２：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−アミノ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン（中間体１０）
実施例１の工程Ａで取得した中間体１（１３７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５ｍｇ、アルドリッチ社製）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３７ｍｇ、アルドリッチ社製）、カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、アルドリッチ社製）、及び炭酸セシウム（１９６ｍｇ、アルドリッチ社製）のトルエン（５ｍｌ）懸濁液を１００℃で１５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、不溶物をセライトでろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物を得た（４８ｍｇ）。【０２２１】
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−アミノ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
上記の工程Ａで取得した中間体１０から、実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩（３６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ）【０２２２】
実施例１２−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−アミノ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１２において、中間体1の替わりに中間体１ａを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ）【０２２３】
実施例１２−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−アミノ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１２において、中間体1の替わりに中間体１ｂを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ）【０２２４】
実施例１３：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−シアノ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−シアノ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１１）
実施例１の工程Ａで取得した中間体１から、公知の文献（Ｗｅｉｓｓｍａｎ  Ｓ．Ａ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，１５０８）に記載の方法に準じて、標記化合物を得た。【０２２５】
工程Ｂ
上記の工程Ａで取得した中間体１１から、実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ）【０２２６】
実施例１３−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−シアノ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１３において、中間体1の替わりに中間体１ａを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ）【０２２７】
実施例１３−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−シアノ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１３において、中間体1の替わりに中間体１ｂを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ）【０２２８】
実施例１４：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フェニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［４−フェニル−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン（中間体１２）
実施例１の工程Ａで取得した中間体１（２２８ｍｇ）に、フェニルボロン酸（１２２ｍｇ、アルドリッチ社製）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ）、１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）及び２規定炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで３回（各２０ｍｌ）抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、標記化合物を得た（１５８ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（ＭＨ＋）【０２２９】
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フェニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
上記の工程Ａで取得した中間体１２から、実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（ＭＨ＋）【０２３０】
実施例１４−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フェニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１４において、中間体1の替わりに中間体１ａを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（ＭＨ＋）
実施例１４−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−フェニル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１４において、中間体1の替わりに中間体１ｂを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（ＭＨ＋）【０２３１】
実施例１５：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−メトキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−メトキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１３）
実施例１の工程Ａで取得した中間体１（３３７ｍｇ）のメタノール（２．７ｍｌ）−ピリジン（２．７ｍｌ）溶液に、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（８４７ｍｇ）、次いでヨウ化銅（７０ｍｇ）を加え、６５℃で３０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、不溶物をセライトでろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回（各２０ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で３回（各３０ｍｌ）洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、標記化合物を得た（９８ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（ＭＨ＋）
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−メトキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
上記の工程Ａで取得した中間体１３から、実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（ＭＨ＋）【０２３２】
実施例１５−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−メトキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１５の工程Ａにおいて、中間体1の替わりに中間体１ａを用いることにより中間体１３ａを調製し、その後同様に実施例１５の工程Ｂに付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
実施例１５−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−メトキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１５の工程Ａにおいて、中間体1の替わりに中間体１ｂを用いることにより中間体１３ｂを調製し、その後同様に実施例１５の工程Ｂに付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：【０２３３】
実施例１６：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
３０％臭化水素／酢酸（１．５ｍｌ；東京化成社製）に、実施例１５の工程Ａで取得した中間体１３（４５ｍｇ）を０℃で徐々に加え、同温度で３０分攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮し、得られた固体をろ取することにより、標記化合物を臭化水素酸塩として得た（１３ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（ＭＨ＋）
実施例１６−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１６において、中間体1３の替わりに中間体１３ａを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（ＭＨ＋）
実施例１６−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１６において、中間体1３の替わりに中間体１３ｂを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４（ＭＨ＋）【０２３４】
実施例１７：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（１−ブチルチオ）−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［４−（１−ブチルチオ）−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン（中間体１４）
実施例１の工程Ａで取得した中間体１から、公知の文献（Ｉｔｏｈ他、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６，４５８７）に記載の方法に準じて、標記化合物を得た。
工程Ｂ
上記の工程Ａで取得した中間体１４から、実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（ＭＨ＋）【０２３５】
実施例１７−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（１−ブチルチオ）−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン
実施例１７において、中間体1の替わりに中間体１ａを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（ＭＨ＋）
実施例１７−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（１−ブチルチオ）−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン
実施例１７において、中間体1の替わりに中間体１ｂを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（ＭＨ＋）【０２３６】
実施例１８：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１５）
実施例１の工程Ａにおいて、４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに、参考例４で取得した４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド（１４７ｍｇ）を使用し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１３４ｍｇ）と反応させることにより、標記化合物を得た（１９０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．７０（３Ｈ，ｍ），４．２２−４．３２（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．９，７．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），８．５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ) ，９．１６(１Ｈ，ｓ)【０２３７】
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１の工程Ｂにおいて、中間体１５（１５８ｍｇ）から標記化合物を塩酸塩（１０６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ) ，９．４１(１Ｈ，ｓ)【０２３８】
実施例１８−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１８の工程Ａにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの替わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用し、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１５ａ）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ) ，９．４１(１Ｈ，ｓ)【０２３９】
実施例１８−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１８の工程Ａにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの替わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用し、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１５ｂ）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ) ，９．４１(１Ｈ，ｓ)【０２４０】
実施例１９：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１６）
実施例１の工程Ａにおいて、４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに、参考例７で取得した４−クロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド（１５７ｍｇ）を使用し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１３４ｍｇ）と反応させることにより、標記化合物を得た（１９８ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９７−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）【０２４１】
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１の工程Ｂにおいて、中間体１６（１６５ｍｇ）から標記化合物を塩酸塩（１４８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）【０２４２】
実施例１９−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１９の工程Ａにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの替わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用し、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１６ａ）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）【０２４３】
実施例１９−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例１９の工程Ａにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの替わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用し、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１６ｂ）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）【０２４４】
実施例２０：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド（１７２ｍｇ）及び３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１６８ｍｇ）から、実施例1の工程Ａに記載の方法に準じて、（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン（中間体１７）を調製し、その後同様に実施例1の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た（１５６ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（ＭＨ＋）【０２４５】
実施例２０−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
実施例２０の工程Ａにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの替わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用し、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン（中間体１７ａ）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（ＭＨ＋）【０２４６】
実施例２０−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
実施例２０の工程Ａにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの替わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用し、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン（中間体１７ｂ）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（ＭＨ＋）【０２４７】
実施例２１：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
４−クロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド（１８３ｍｇ）及び３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１６８ｍｇ）から、実施例1の工程Ａに記載の方法に準じて、（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン（中間体１８）を調製し、その後同様に実施例1の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た（１６４ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）【０２４８】
実施例２１−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
実施例２１の工程Ａにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの替わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用し、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン（中間体１８ａ）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）【０２４９】
実施例２１−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
実施例２１の工程Ａにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの替わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを使用し、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン（中間体１８ｂ）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）【０２５０】
実施例２２：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
実施例８の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体２を使用し、その後実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．５５−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９９（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．５１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ）【０２５１】
実施例２２−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
実施例２２において、中間体２の替わりに中間体２ａを使用し、その後同様に保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．５５−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９９（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．５１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ）【０２５２】
実施例２２−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピペリジン
実施例２２において、中間体２の替わりに中間体２ｂを使用し、その後同様に保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．５５−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９９（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．５１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ）【０２５３】
実施例２３：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−エチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−エチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体１９）
実施例９の工程Ａで取得した中間体６（１２０ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム活性炭（９０ｍｇ；和光純薬社製）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で７２時間攪拌した。窒素ガスで置換した後、不溶物をセライトでろ過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、標記化合物を得た（１９５ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（ＭＨ＋）
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（４−エチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
上記の工程Ａで取得した中間体１９から、実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（ＭＨ＋）【０２５４】
実施例２３−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−エチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例２３において、中間体６の替わりに中間体６ａを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（ＭＨ＋）
実施例２３−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−エチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例２３において、中間体６の替わりに中間体６ｂを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（ＭＨ＋）【０２５５】
実施例２４：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（４−イソオキサゾリル）−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン
実施例１４において、フェニルボロン酸の替わりに４−イソオキサゾールボロン酸  ピナコールエステルを用いることにより、中間体１から標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（ＭＨ＋）
実施例２４−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（４−イソオキサゾリル）−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン
実施例２４において、中間体1の替わりに中間体１ａを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（ＭＨ＋）
実施例２４−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（４−イソオキサゾリル）−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン
実施例２４において、中間体1の替わりに中間体１ｂを用いることにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（ＭＨ＋）【０２５６】
実施例２５：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体５を用い、その後同様に工程Ｂに付し、続いて実施例７に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）【０２５７】
実施例２５−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体５ａを用い、その後同様に工程Ｂに付し、続いて実施例７に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）【０２５８】
実施例２５−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体５ｂを用い、その後同様に工程Ｂに付し、続いて実施例７に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ）【０２５９】
実施例２６：３−アミノ−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）アゼチジン
４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリド及び３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アゼチジンから、実施例1の工程Ａ、次いで実施例８の工程Ａに付し、続いて実施例1の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．０２（１Ｈ，ｓ），４．１０−４．８０（５Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．８０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．５５（１Ｈ，ｓ）【０２６０】
実施例２７：（Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例８の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体１ｂを用い、続いて実施例１の工程Ｂに記載した方法に従って、保護基の脱保護化を行い、その後実施例５においてアリルブロミドの替わりにヨウ化メチル（東京化成社製）を用いることにより、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（ＭＨ＋）【０２６１】
実施例２８：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（２−ヒドロキシメチル）エチニル−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン
実施例１０の工程Ａにおいて、トリメチルシリルアセチレンの替わりに２−プロピン−１−オール（東京化成社製）を用い、続いて実施例1の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）【０２６２】
実施例２８−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−［４−（２−ヒドロキシメチル）エチニル−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン
実施例１０の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体１ａ、トリメチルシリルアセチレンの替わりに２−プロピン−１−オールを用い、続いて実施例1の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）【０２６３】
実施例２８−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（２−ヒドロキシメチル）エチニル−５−イソキノリンスルホニル］ピロリジン
実施例１０の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体１ｂ、トリメチルシリルアセチレンの替わりに２−プロピン−１−オールを用い、続いて実施例1の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ）
実施例２９：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体１５を用い、その後同様に工程Ｂに付し、続いて実施例７に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．３，７．８Ｈｚ）
実施例２９−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体１５ａを用い、その後同様に工程Ｂに付し、続いて実施例７に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．３，７．８Ｈｚ）
実施例２９−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体１５ｂを用い、その後同様に工程Ｂに付し、続いて実施例７に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．３，７．８Ｈｚ）
実施例３０：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体１６を用い、その後同様に工程Ｂに付し、続いて実施例７に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ）
実施例３０−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体１６ａを用い、その後同様に工程Ｂに付し、続いて実施例７に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ）
実施例３０−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（１−ヒドロキシ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例６の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに中間体１６ｂを用い、その後同様に工程Ｂに付し、続いて実施例７に記載した方法に準じて、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ）【０２６４】
＜実施例１−３〜１−３８、２−３〜２−４０、８−３〜８−７８、９−３〜９−７８、１０−３〜１０−７８、１８−３〜１８−４０及び２０−３〜２０−４０、１９−３〜１９−４０及び２１−３〜２１−４０＞
実施例４又は実施例５の方法に準じて、実施例１−３〜１−３８、２−３〜２−４０、８−３〜８−７８、９−３〜９−７８、１０−３〜１０−７８、１８−３〜１８−４０及び２０−３〜２０−４０、１９−３〜１９−４０及び２１−３〜２１−４０の化合物の合成を行った。
実施例１−３〜１−３８、２−３〜２−４０、８−３〜８−７８、９−３〜９−７８、１０−３〜１０−７８、１８−３〜１８−４０及び２０−３〜２０−４０、又は１９−３〜１９−４０及び２１−３〜２１−４０の詳細については表１に示した。
表１中の記号の意味については以下に示すとおりである。
「ＣＨ2＝ＣＨ」；ビニル基、「ＨＣＣ」；エチニル基。
「Ｅｘｐ．」；実施例番号、
「Ｓｔｒ．」；下記に示す一般式構造、【０２６５】
【化５】
0005220414.tif 000006
「Ｑ1」；Ｓｔｒ．で示された構造式中のＱ1の基、
「Ｑ2」；Ｓｔｒ．で示された構造式中のＱ2であり、下記図１に示される各番号の基、
「ＳＭ」は出発物質の実施例番号あるいは中間体番号（ただし実施例番号の場合にはその数字だけをまた中間体番号の場合には「ＩＭ−中間体番号」で示す；例えば「ＩＭ−２ａ」は中間体２ａを示す）、
「ＭＳ」；ＬＣＭＳにおけるマススペクトルデータ、
「Ｒｅｆ．」対応する中間体の製造方法。Ｒｅｆ．欄における記号は以下のとおり中間体の製造方法を示し、製造方法が２つ以上記載されている場合は左の製造工程から順に実施することを意味する。「ＥＡ」；実施例４に示した製造法、「ＥＢ」；実施例５に示した製造法、「ＥＣ」；実施例８に示した製造法、「ＥＤ」；実施例９に示した製造法、「ＥＥ」；実施例１０に示した製造法、
「ＭＳ」；ＬＣＭＳにおけるマススペクトルデータ。【０２６６】
【化６】
0005220414.tif 000007
【０２６７】
【表１】
0005220414.tif 000008
0005220414.tif 000009
0005220414.tif 000010
0005220414.tif 000011
0005220414.tif 000012
0005220414.tif 000013
0005220414.tif 000014
0005220414.tif 000015
0005220414.tif 000016
0005220414.tif 000017
0005220414.tif 000018
0005220414.tif 000019
【０２６８】
参考例８：５−アミノ−１−クロロ−４−ブロモイソキノリン
公知の文献（Ｎａｉｒ他、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，５，４０３）に記載の方法に従って調製した４−ブロモ−１−クロロ−５−ニトロイソキノリン（１４．０ｇ）のエタノール（７５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、３％白金−硫黄／活性炭（３％Ｐｔ−Ｓ／Ｃ；ＮＥケムキャット社製  ＣＭ１０１；１４．０ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。窒素ガスで置換後、不溶物をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物（１２．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）【０２６９】
参考例９：１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリド
（Ａ液）参考例８で取得した５−アミノ−１−クロロ−４−ブロモイソキノリン（４．８３ｇ）の濃塩酸（４０ｍｌ）懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（１．８２ｇ；和光純薬社製）水（８ｍｌ）溶液を、液温が−１５℃付近に保たれるようにゆっくり加え、同温度で１時間攪拌した。
（Ｂ液）塩化第二銅二水和物（９６０ｍｇ；和光純薬社製）の水（８ｍｌ）及び氷酢酸（５０ｍｌ）懸濁液に、攪拌下０℃で亜硫酸ガスを１．５時間吹き込んだ。
Ｂ液を０℃に冷却し、先のＡ液を、液温が５℃以下に保たれるようにゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで３回（各１００ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を水で２回（各２００ｍｌ）洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物（５．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（ＭＨ＋）【０２７０】
参考例１０：２−オキシ−４−クロロ−５−ニトロイソキノリン
参考例５で取得した４−クロロ−５−ニトロイソキノリン（３５．２ｇ）のクロロホルム（５００ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、３−クロロ過安息香酸（７０％）（６７．０ｇ；東京化成社製）を数回に分けて加え、同温度で３０分攪拌した。室温でさらに２４時間攪拌した後、飽和重曹水（１，０００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層をクロロホルムで３回（各３００ｍｌ）抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１，０００ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（３１．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（ＭＨ＋）【０２７１】
参考例１１：１，４−ジクロロ−５−ニトロイソキノリン
参考例１０で取得した２−オキシ−４−クロロ−５−ニトロイソキノリン（３７．９ｇ）のクロロホルム（７３５ｍｌ）懸濁液に、オキシ塩化リン（７７．８ｇ；和光純薬社製）を氷冷下加え、６０℃で２４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水（５００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムで３回（各４００ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を飽和重曹水で２回（各８００ｍｌ）洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体を再結晶（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）することにより、標記化合物（１５．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．０Ｈｚ）【０２７２】
参考例１２：５−アミノ−１，４−ジクロロイソキノリン
参考例８において、４−ブロモ−１−クロロ−５−ニトロイソキノリンの替わりに、参考例１１で取得した１，４−ジクロロ−５−ニトロイソキノリン（１１．２ｇ）を用いることにより、標記化合物（７．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．１Ｈｚ） ，７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）【０２７３】
参考例１３： １，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド
参考例９において、５−アミノ−１−クロロ−４−ブロモイソキノリンの替わりに、参考例１２で取得した５−アミノ−１，４−ジクロロイソキノリン（４．０ｇ）を用いることにより、標記化合物（４．３４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（ＭＨ＋）【０２７４】
参考例１４：２−オキシ−４−フルオロ−５−ニトロイソキノリン
参考例１０において、４−クロロ−５−ニトロイソキノリンの替わりに、参考例２で取得した４−フルオロ−５−ニトロイソキノリン（１２．８ｇ）を用いることにより、標記化合物（１３．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（ＭＨ＋）【０２７５】
参考例１５：１−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロイソキノリン
参考例１１において、２−オキシ−４−クロロ−５−ニトロイソキノリンの替わりに、参考例１４で取得した２−オキシ−４−フルオロ−５−ニトロイソキノリン（１０．５ｇ）を用いることにより、標記化合物（４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７（ＭＨ＋）【０２７６】
参考例１６：５−アミノ−１−クロロ−４−フルオロイソキノリン
参考例８において、４−ブロモ−１−クロロ−５−ニトロイソキノリンの替わりに、参考例１５で取得した１−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロイソキノリン（３．８ｇ）を用いることにより、標記化合物（３．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（ＭＨ＋）【０２７７】
参考例１７：１−クロロ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド
参考例９において、５−アミノ−１−クロロ−４−ブロモイソキノリンの替わりに、参考例１５で取得した５−アミノ−１−クロロ−４−フルオロイソキノリン（３．６９ｇ）を用いることにより、標記化合物（２．８９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（ＭＨ＋）
実施例３１：（Ｒ／Ｓ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２０）
４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリド（０．１５３ｇ）、及び１−ベンジル−３−（メチルアミノ）ピロリジン（東京化成社製）から公知の文献（Ｂａｒｌｏｃｃｏ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１，１１５４７）に記載の方法に従って取得した３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジン（０．１１０ｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１４０ｍｌ）を０℃で加え、同温度で３０分攪拌した後、室温でさらに５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水（６ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、標記化合物（０．２００ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ，ｓ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６４（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
上記の工程Ａで調製した中間体２０（０．１５７ｇ）に１０％塩化水素−メタノール（２ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物（１２５ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２６−２．３５（１Ｈ，ｍ）２．３９−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）【０２７８】
実施例１−３の化合物は前述の方法にて製造できるが、別法として以下の方法にて製造することもできる。
すなわち、実施例３１の工程Ａにおいて、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｓ）−１−ベンジル−３−（メチルアミノ）ピロリジン（東京化成社製）から公知の文献（Ｂａｒｌｏｃｃｏ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１，１１５４７）に記載の方法に従って取得した（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２０ａ）を調製し、その後同様に実施例３１の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２６−２．３５（１Ｈ，ｍ）２．３９−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）
実施例３１−２：（Ｒ）−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３１の工程Ａにおいて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの替わりに（Ｒ）−１−ベンジル−３−（メチルアミノ）ピロリジン（東京化成社製）から公知の文献（Ｂａｒｌｏｃｃｏ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１，１１５４７）に記載の方法に従って取得した（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２０ｂ）を調製し、その後同様に実施例３１の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２６−２．３５（１Ｈ，ｍ）２．３９−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）【０２７９】
実施例３２：（Ｒ／Ｓ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３１の工程Ａにおいて、４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに４−クロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリドを使用し、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２１）を調製し、その後同様に実施例３１の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２５−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）【０２８０】
実施例１９−３の化合物は前述の方法にて製造できるが、別法として以下の方法で製造することもできる。
すなわち、実施例３１の工程Ａにおいて、４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに４−クロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２１ａ）を調製し、その後同様に実施例３１の工程Ｂを付すことにより、実施例１９−３の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２５−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）【０２８１】
実施例３２−２：（Ｒ）−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３１の工程Ａにおいて、４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに４−クロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの替わりに（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２１ｂ）を調製し、その後同様に実施例３１の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２５−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０３（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ）【０２８２】
実施例３３：（Ｒ／Ｓ）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３１の工程Ａにおいて、４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニルクロリドを使用し、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２２）を調製し、その後同様に実施例３１の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．７１（３Ｈ，ｍ），３．８１−３．９８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ）【０２８３】
実施例１８−３の化合物は前述の方法にて製造できるが、別法として以下の方法にて製造することもできる。
すなわち、実施例３１の工程Ａにおいて、４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２２ａ）を調製し、その後同様に実施例３１の工程Ｂを付すことにより、実施例１８−３の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．７１（３Ｈ，ｍ），３．８１−３．９８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ）【０２８４】
実施例３３−２：（Ｒ）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３１の工程Ａにおいて、４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの替わりに（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２２ｂ）を調製し、その後同様に実施例３１の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．７１（３Ｈ，ｍ），３．８１−３．９８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ）【０２８５】
実施例３４：（Ｒ／Ｓ）−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例８の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに実施例３１の工程Ａで取得した中間体２０を使用することにより３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２３）を調製し、その後同様に実施例３１の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．３０−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），３．５５−３．９７（5Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）【０２８６】
実施例８−３の化合物は前述の方法にて製造できるが、別法として以下の方法にて製造することもできる。
すなわち、実施例８の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに実施例３１の工程Ａで取得した中間体２０を使用することにより３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２３ａ）を調製し、その後同様に実施例３１の工程Ｂを付すことにより、実施例８−３の化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．３０−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），３．５５−３．９７（5Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）【０２８７】
実施例３４−２：（Ｒ）−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例８の工程Ａにおいて、中間体１の替わりに実施例３１の工程Ａで取得した中間体２０を使用することにより３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（４−メチル−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２３ｂ）を調製し、その後同様に実施例３１の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．３０−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｓ），３．５５−３．９７（5Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）【０２８８】
実施例３５：（Ｒ／Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２４）
参考例９で取得した１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリド（６．４９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジン（２．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を、液温が−５℃以下に保たれるようにゆっくり加えた。次いで、トリエチルアミン（２．６６ｍｌ）を同温度でゆっくり加え、−５℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却した飽和食塩水（７０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで３回（各５０ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で２回（各１００ｍｌ）洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物（４．４３ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．１４−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．８５−４．９１（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．１Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．１Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ）
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
上記の工程Ａで取得した中間体２４（１６８ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール（４ｍｌ）を加え、６０℃で３０時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物（１２３ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１７−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｓ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９６（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ）【０２８９】
実施例３５−１：（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
上記の実施例３５の工程Ａにおいて、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２４ａ）を調製し、その後同様に実施例３５の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１７−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｓ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９６（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ）【０２９０】
実施例３５−２：（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
上記の実施例３５の工程Ａにおいて、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２４ｂ）を調製し、その後同様に実施例３５の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１７−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｓ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９６（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ）【０２９１】
実施例３６：（Ｒ／Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３５の工程Ａにおいて、１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに参考例１３で取得した１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリドを使用し、（Ｒ／Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２５）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．００（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ）【０２９２】
実施例３６−１：（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３５の工程Ａにおいて、１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２５ａ）を調製し、その後同様に実施例３５の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．００（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ）【０２９３】
実施例３６−２：（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３５の工程Ａにおいて、1−クロロ−4−ブロモ−5−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２５ｂ）を調製し、その後同様に実施例３５の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．００（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ）【０２９４】
実施例３０の化合物は前述の方法にて製造できるが、別法として以下の方法にて製造することもできる。
すなわち、実施例３５の工程Ａにおいて、１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリドを使用し、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用することにより、（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２６）を得た。その後同様に工程Ｂを付すことにより、実施例３０の化合物を塩酸塩として得た。【０２９５】
実施例３０−１の化合物は前述の方法にて製造できるが、別法として以下の方法にて製造することもできる。
すなわち、実施例３５の工程Ａにおいて、１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリドを使用し、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用することにより、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２６ａ）を得た。その後同様に工程Ｂを付すことにより、実施例３０−１の化合物を塩酸塩として得た。【０２９６】
実施例３０−２の化合物は前述の方法にて製造できるが、別法として以下の方法にて製造することもできる。
すなわち、実施例３５の工程Ａにおいて、１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリドを使用し、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用することにより、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（１，４−ジクロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２６ｂ）を得た。その後同様に工程Ｂを付すことにより、実施例３０−２の化合物を塩酸塩として得た。【０２９７】
実施例３７：（Ｒ／Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３５の工程Ａにおいて、１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに1−クロロ−４−フルオロ−5−イソキノリンスルホニルクロリドを使用し、（Ｒ／Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（1−クロロ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２７）を調製し、その後同様に工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）【０２９８】
実施例３７−１：（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３５の工程Ａにおいて、１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに参考例１７で取得した１−クロロ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（1−クロロ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２７ａ）を調製し、その後同様に実施例３５の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）【０２９９】
実施例３７−２：（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３５の工程Ａにおいて、１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニルクロリドの替わりに１−クロロ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニルクロリド、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンを使用し、（Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−（1−クロロ−４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２７ｂ）を調製し、その後同様に実施例３５の工程Ｂを付すことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（ＭＨ＋）【０３００】
実施例３８：（Ｒ／Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（２−フリルメチルアミノ）ピロリジン
実施例７の化合物の塩酸塩（１８６ｍｇ）、トリエチルアミン（２０９μｌ）、フルフラール（１２４μｌ）、及び粉末状モレキュラーシーブス３Ａ（２２０ｍｇ；アルドリッチ社製）のメタノール（７ｍｌ）懸濁液を室温で２０時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ）を加え、同温度で１時間攪拌した後、冷却した飽和食塩水（１０ｍｌ）に注いだ。セライトでろ過した後、クロロホルムで３回（各１０ｍｌ）抽出し、合わせた有機層を水で２回（各２０ｍｌ）洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトニトリル＝２：１）で精製することにより、標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（塩酸塩、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２２−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．５Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．５３−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ）【０３０１】
実施例３８−１：（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（２−フリルメチルアミノ）ピロリジン
実施例３８において、実施例７の化合物の替わりに実施例７−１の化合物を使用することにより、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（塩酸塩、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２２−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．５Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．５３−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ）【０３０２】
実施例３８−２：（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（２−フリルメチルアミノ）ピロリジン
実施例３８において、実施例７の化合物の替わりに実施例７−２の化合物を使用することにより、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（塩酸塩、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２２−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．５Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．５３−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ）
実施例３９：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（１−アミノ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（1−アミノ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２８）
中間体２６（０．２０ｇ）、炭酸カリウム（０．３１ｇ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３ｍｌ；東京化成社製）懸濁液に、２５％アンモニア水（２ｍｌ）を加え、封管中８０℃で２４時間攪拌した。反応液に飽和食塩水（３０ｍｌ）を加え、クロロホルムで３回（各３０ｍｌ）抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で２回（各５０ｍｌ）抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、標記化合物（６４.４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９６−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（１−アミノ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
上記の工程Ａで取得した中間体２８（３０ｍｇ）に１０％塩化水素−メタノール（４ｍｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記化合物（２５ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）【０３０３】
実施例３９−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−アミノ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例３９において、中間体２６の替わりに中間体２６ａを使用することにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
実施例３９−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（１−アミノ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例３９において、中間体２６の替わりに中間体２６ｂを使用することにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）【０３０４】
実施例４０：（Ｒ／Ｓ）−１−（１−アミノ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３９において、中間体２６の替わりに中間体２５を使用することにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．９５（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）【０３０５】
実施例４０−１：（Ｓ）−１−（１−アミノ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３９において、中間体２６の替わりに中間体２５ａを使用することにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．９５（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）【０３０６】
実施例４０−２：（Ｒ）−１−（１−アミノ−４−クロロ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３９において、中間体２６の替わりに中間体２５ｂを使用することにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．９５（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）【０３０７】
実施例４１：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（１−アミノ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
工程Ａ
（Ｒ／Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン（中間体２９）
実施例３５の工程Ａにおいて、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用することにより、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６５（２Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
工程Ｂ
（Ｒ／Ｓ）−３−アミノ−１−（１−アミノ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例３９の工程Ｂにおいて、中間体２８の替わりに中間体２９を使用することにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．００（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）【０３０８】
実施例４１−１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−アミノ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例３５の工程Ａにおいて、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用することにより、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジンを調製し、その後実施例３９の工程Ｂに記載の方法に準じて保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．００（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）【０３０９】
実施例４１−２：（Ｒ）−３−アミノ−１−（１−アミノ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジン
実施例３５の工程Ａにおいて、３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピロリジンの替わりに（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用することにより、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）ピロリジンを調製し、その後実施例３９の工程Ｂに記載の方法に準じて保護基の脱保護化を行うことにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．１５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．００（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）【０３１０】
実施例４２：（Ｒ／Ｓ）−１−（１−アミノ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３９において、中間体２６の替わりに中間体２４を使用することにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．９７（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）【０３１１】
実施例４２−１：（Ｓ）−１−（１−アミノ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３９において、中間体２６の替わりに中間体２４ａを使用することにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．９７（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）【０３１２】
実施例４２−２：（Ｒ）−１−（１−アミノ−４−ブロモ−５−イソキノリンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン
実施例３９において、中間体２６の替わりに中間体２４ｂを使用することにより、標記化合物を塩酸塩として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（ＭＨ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．９７（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）【０３１３】
試験例１：ミオシン制御軽鎖リン酸化阻害作用
健常人ボランティアより採取した末梢血50-100mlを、モノポリ分離液（大日本製薬（株）社製）を用いて遠心分離し、好中球画分を調製した。好中球はPBS（-）で洗浄後、Hanks Balanced Salt Solution（HBSS+、ギブコ社製）に再懸濁して、細胞浮遊液（8×106／ml）とした。該細胞浮遊液は、5×106／mlに希釈し、0.4mlずつエッペンドルフチューブに分注した後、種々の濃度の被験化合物溶液を0.1mlずつ加え、25℃で5分間反応させた。反応後、0.1mlのトリクロロ酢酸溶液を添加して軽くふり混ぜ、12,000rpmで遠心（4℃、5min）して上清を除去した。次に3μlの1M Tris溶液を加えてから、さらに抽出バッファ（8M 尿素 0.02% 2-メルカプトエタノール 0.002%ブロムフェノールブルー）50μlと混ぜて、室温で1時間静置した。その後、スピンカラム（ミリポア社製、0.45μm）にかけて不溶物を除いてから、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動のサンプルバッファ（終濃度25mM Tris-HCl pH6.8  2.5% 2-メルカプトエタノール  2%ドデシル硫酸ナトリウム 5% スクロース 0.002%ブロムフェノールブルー）を加え、各サンプル10μlずつを電気泳動した。
泳動後のゲルはニトロセルロースメンブレン（BioRad社製）にブロッティングして、5%スキムミルクでブロッキングした後、リン酸化されたミオシン制御軽鎖を特異的に認識する抗体pLC1（Sakurada K., et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572, 1998）、西洋ワサビペルオキシダーゼをコンジュゲートしたロバ抗マウスIgG（ケミコン社製）を順に反応させ、ECL plusキット（アマシャムファルマシア社製）を用いて、リン酸化ミオシン制御軽鎖のバンドをフィルム上に検出した。このバンドをデンシトメーターにより定量化した。この値を用いて、ミオシン制御軽鎖リン酸化の阻害率（%）は次式により算出した。
リン酸化阻害率（%）＝（１−被験化合物を添加した群のリン酸化ミオシン制御軽鎖バンド強度／被験化合物無添加群のリン酸化ミオシン制御軽鎖バンド強度）×１００【０３１４】
また、被験化合物の濃度を変えてリン酸化阻害率を算出し、その阻害率が50%となる化合物濃度を求めてIC50とした。以下に化合物を示す。
IC50が１０μM以上４０μＭ以下（１０μM≦IC50≦４０μＭ）の化合物は、実施例番号が１−１９、１−３０、１−３３、８−９、８−１６、８−１８、８−２７、８−２９、８−３０、８−３１、８−７３、１０−１４、１０−３１、１２−１、１８−１、１８−１６、１９−１４、１９−１７、１９−２１、及び１９−３１である化合物であり、IC50が１０μＭ未満となる化合物（IC50＜１０μＭ）は、実施例番号が１−３、１−１１、１−１４、１−１８、２−１，２−２、４−１、７−１、８−１、８−２、８−３、８−４、８−５、８−６、８−７、８−８、８−１２、８−２１、８−２６、８−２８、８−３２、８−３４、８−３７、９−１、１０−１、１１−１、１８−７、１８−８、１９−１、１９−３、１９−８、１９−４０、２２−１、２２−２、２３−１、２５−１、２６、２７、２９−１及び３０−１である。また、さらにIC50が１０μM以上４０μＭ以下（１０μM≦IC50≦４０μＭ）の化合物は、実施例番号が１５−１、１９−４、２１−１、２１−２、３６−２、３８−１及び４０−１である化合物であり、IC50が１０μＭ未満となる化合物（IC50＜１０μＭ）は、実施例番号が１−６、１−７、１−１２、１−１３、１−２０、１−３１、１−３８、１０−３、１０−７、１９−２、３２−２、３５−１、３６−１、３９−１、４１−１及び４２−１である。
上記の本発明化合物は、ミオシン制御軽鎖のリン酸化を阻害することが明らかとなった。【０３１５】
試験例２：眼圧降下作用
体重約２ｋｇの日本白色ウサギを試験１週間前より固定箱に入れ馴化した。眼科用表面麻酔剤（ベノキシール）を両眼に点眼投与した後、眼圧測定器（クラシック３０、ソーラン社）を用いて眼圧を測定した。３ｍMの被検化合物水溶液５０μlを左眼に点眼し、右眼は無処置（対照眼）とした。被検化合物水溶液の点眼直前と点眼後２，４、及び６時間後に左右の眼圧値を測定し、各測定時間における測定値の左右差を被検薬剤の眼圧降下値とした。測定時間（２，４，６時間後）の中で、もっとも左右差の大きい値を各被検薬剤の最大眼圧降下値（max △IOP）とした。各被検薬剤の眼圧降下作用を示す眼圧降下度は、以下の式によって算出した。なお、ウサギは眼圧の日内変動が大きいため、経時的に眼圧の変化を測定した場合日内変動分が加算され、眼圧降下作用が過大評価される場合がある。そこで、我々はその変動の影響を最小限にするため、本眼圧降下値の算出方法を用いた。
眼圧降下度（％）＝（max △IOP／点眼直前の眼圧値）x １００
眼圧降下度が５％以上１０％未満の化合物は、実施例番号が１−１４、１−１９、８−２６、８−２８、８−２９、８−３０、８−３２、８−３３、８−３４、８−３６、８−３７、１０−１４、１１−１、１３−１、１８−７、１８−１４、１９−１４、１９−１７、１９−４０、２４−１、２６、及び２７であり、眼圧降下度が１０％以上２０％未満の化合物は、実施例番号が１−１８、８−４、８−２１、８−２７、８−３１、８−７４、１２−１、１８−２１、２２−１、２２−２、２３−１、２５−１及び２９−１である。さらに、眼圧下降度が２０％以上の化合物は、実施例番号が１−３、１−３０、２−１、２−２、４−１、７−１、８−１、８−２、８−３、８−１２、９−１、１０−１、１０−３１、１８−１、１８−３１、１９−１、１９−３、１９−２１、１９−３１、２８−１及び３０−１である。また、さらに眼圧降下度が５％以上１０％未満の化合物は、実施例番号が１−７、１５−１、３５−１、３８−１、４０−１及び４２−１であり、眼圧降下度が１０％以上２０％未満の化合物は、実施例番号が１−２０、１−３１、１０−７、１０−２９、２１−２、３２−２、３６−１、３６−２及び３９−１である。さらに、眼圧下降度が２０％以上の化合物は、実施例番号が１０−３、１８−３、１９−２、１９−４及び２１−１である。加えて、１ｍMの被検化合物で試験例２と同様の試験を実施したときに、眼圧降下度が２０％以上の化合物は、実施例番号が１−３、２−１、４−１、８−１、８−３、１０−１、１０−３、１８−１、１９−１及び１９−３である。
上記の本発明化合物は、ウサギ正常眼圧を下げることが示された。加えてまた、これらの化合物は点眼後６時間経過しても眼圧を下げる効果が消失することがなく、持続的な眼圧降下作用を有する。
よって、本発明の化合物は、緑内障の予防及び/又は治療のための医薬として有用であることが確認された。ただし、化合物本体自身が眼圧降下作用を示す場合と、点眼後の代謝物、あるいは両者が眼圧降下作用を示す場合がある。【０３１６】
試験例３：好中球の遊走阻害作用
健常人ボランティアより採取した末梢血50-100mlから、試験例１に記載の方法で好中球を分離し、細胞浮遊液（8×106／ml）を得た。次に種々の濃度の被験化合物溶液を各ウェル125μl、96穴プレートに分注し、この細胞浮遊液を等量加えて、室温下で5分間プレインキュベートした。この間に、下室にFMLP（シグマ社製、1μM ）溶液を加えてBoyden Chamberをセットし、上室にプレインキュベート後の細胞浮遊液を各ウェル200μlずつ加えて、37℃、5%炭酸ガス下で30分遊走させた。遊走後のフィルタを回収し、Chamber上室に向いていた面に付着している非遊走細胞を注意深く拭い取ってから、裏面の遊走細胞をディフクイック染色液（国際試薬（株）社製）で染色し、水洗乾燥後595nmの吸光度を測定した。被験化合物の遊走阻害率（%）は次式により算出した。
遊走阻害率（%）＝（１−被験化合物を添加した群の吸光度／被験化合物無添加群の吸光度）×１００
また、被験化合物の濃度を変えて遊走阻害率を算出し、その阻害率が50%となる化合物濃度を求めてIC50とした。以下に化合物を示す。
IC50が１０μM以上４０μＭ以下（１０μM≦IC50≦４０μＭ）の化合物は、実施例番号が１−３、１−１１、１−１４、２−１、２−２、８−３、８−４、８−５、８−６、８−１２、８−２１、８−２６、８−２８、８−３２、８−３４、８−３７、９−１、１０−１、１１−１、１８−７，１８−８、１９−１、１９−３、２２−１、２２−２、２３−１、２６、及び２７である。さらに加えて、IC50が１０μM以上４０μＭ以下（１０μM≦IC50≦４０μＭ）の化合物は、実施例番号が１−６、１−１２、１−２０、１−３１、１−３８、１０−３、１０−７、１９−２、３２−２、３９−１、４１−１及び４２−１である。また、１０μＭ未満となる化合物（IC50＜１０μＭ）は、実施例番号が１−１８、４−１、７−１、８−１、８−２、８−７、８−８、１９−８、１９−４０、２５−１、２９−１及び３０−１  である。さらに加えて、１０μＭ未満となる化合物（IC50＜１０μＭ）は、実施例番号が１−７、３５−１及び３６−１である。上記の本発明化合物は、好中球の遊走を阻害した。
よって、本発明の化合物は、細胞の遊走に関連する疾患の予防及び又は治療に有用であることが示された。【０３１７】
試験例４：細胞内のカルシウム濃度の上昇に対する作用
試験例１記載の方法により、好中球画分を調製した。ヒト好中球画分にＦｕｒａ２−ＡＭ（シグマ社）を終濃度３μＭとなるように添加し、３７℃で１時間インキュベーションした。遠心分離（２５０ｇで５分間）後に上清を捨て、好中球をHanks Balanced Salt Solution（HBSS-、ギブコ社）に再懸濁して、細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液（８×１０6／ｍｌ）を調製した。３０分間室温にて細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液を静置した後、細胞内カルシウム濃度測定用細胞浮遊液４９０μｌをキュベットに入れ、終濃度が１μＭとなるように塩化カルシウム溶液１０μｌを添加し、細胞内カルシウム濃度測定装置（ＣＡＦ１１０、日本分光社製）にセットした。ｆＭＬＰ（シグマ社製 ）溶液を終濃度１μＭとなるように添加し、３４０ｎｍ及び３８０ｎｍの蛍光強度であるＦ３４０及びＦ３８０を測定し、細胞内カルシウム濃度の指標としてＲ値（Ｆ３４０/Ｆ３８０）を求めた。被検化合物（１μＭ）をｆＭＬＰ添加３分前に添加し、細胞内カルシウム濃度に対する作用を観察した。被検化合物非添加時の最大Ｒ値を１００％とし、各被検化合物添加時の最大Ｒ値の割合を求めた。
本発明の化合物群は、ｆＭＬＰ刺激により起こる細胞内カルシウム濃度の上昇にほとんど影響しないことが明らかとなった。【０３１８】
試験例５：ミオシンリン酸化酵素（ＭＬＣＫ）活性に対する作用
ミオシンリン酸化酵素（ＭＬＣＫ）はニワトリ砂のう平滑筋より従来法により精製した（Yoshida, M., et al., J. Biochem., 99, pp.1027-1036, 1986）。基質であるミオシン制御軽鎖はニワトリ砂のう平滑筋より従来法により精製した（Grand, R. J., et al., Biochem. J., 211, pp.267-272, 1983）。ＭＬＣＫの活性測定は抗リン酸化制御軽鎖認識抗体（Sakurada, K., et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572, 1998）を使用したＥＬＩＳＡ法によって測定した（Sakurada, K., et al., J. Biochem., 115, pp.18-21, 1994）。ミオシン制御軽鎖をphosphate-buffer saline(ＰＢＳ, シグマ社)にて５．０ｇ/mlの濃度に希釈し、９６穴イムノプレート（ヌンク社）に１００ μlづつ添加し、４℃で一晩放置した。各穴をＰＢＳで洗浄後、１００μＭ ＡＴＰ、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ ｍＭ ＣａＣｌ2、１００ ｎｇ/ｍｌ カルモジュリン（シグマ社）、１００ ｎｇ/ｍｌ ＭＬＣＫを含む２５ ｍＭ Ｔｒｉｓ/ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４（緩衝液Ａ）を各穴に添加し、３０℃で１０分間インキュベーションした。２０％リン酸水溶液を各穴に１００μlずつ添加し酵素反応を停止した。０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０を含む２５ ｍＭ Ｔｒｉｓ/ＨＣｌ緩衝液（ＴＴＢＳ）にて各穴を洗浄後、リン酸化ミオシン制御軽鎖を特異的に認識する抗体（Sakurada, K., et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572, 1998）を各穴に１００μｌづつ添加し、室温で９０分間インキュベーションした。
ＴＴＢＳにて各穴を洗浄後、ＨＲＰ標識−抗マウスＩｇＧ抗体（バイオラッド社）を各穴に１００μｌづつ添加し、室温で９０分間インキュベーションした。ＴＴＢＳにて各穴を洗浄後ＨＲＰの基質であるオルトフェニレンジアミン（シグマ社）及び過酸化水素水（０．０３％）を含む２５ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ５．０を各穴１００μlずつ添加し、５分間室温でインキュベーションした。４Ｎ硫酸を各穴に５０μlずつ添加して反応を停止後、イムノプレートリーダー（バイオラッド社）にて吸光度を測定した。被験化合物の濃度を変えて緩衝液Ａに添加しＭＬＣＫ活性阻害率を算出し、その阻害率が５０％となる化合物濃度を求めてＩＣ50とした。
本発明の化合物群は、ＭＬＣＫをほとんど阻害しないことが明らかになった。【０３１９】
試験例６：ウサギ眼圧降下増強作用
本発明化合物と併用薬剤との組み合わせによる眼圧降下増強作用の評価には、実験動物として日本白色ウサギを用い、以下のように示される。
試験例としては、被験化合物に実施例番号１９−１の化合物（以降、１９−１化合物とする）を用いてその併用効果を示すが、１９−１化合物に限定されるものではなく、１９−１化合物の点眼液濃度は本試験例に限定されるものではない。また、併用に使用する被験化合物群としては、試験例２に記載の実施例番号で示される本発明化合物でも同様の効果を得ることが出来る。
試験例６−１
被験化合物は、１９−１化合物を生理食塩水に溶解し、水酸化ナトリウムを加えて溶液を中和し（ｐH７．０〜８．０）、０．０１重量％の水溶液（１９−１化合物水溶液）を調製した。併用薬剤としては、プロスタグランジン関連薬としてイソプロピルウノプロストン（商品名：レスキュラ、参天製薬）、炭酸脱水酵素阻害薬として塩酸ブリンゾラミド（商品名：エイゾプト、日本アルコン）の市販製剤をそのまま用いた。
体重約２ｋｇの日本白色ウサギを試験１週間前より保定箱に入れ馴化した。眼科用表面麻酔剤（ベノキシール）を両眼に点眼投与した後、眼圧測定器（クラシック３０、ソーラン社）を用いて点眼前眼圧値を測定した。被験水溶液あるいは併用薬剤は左眼に点眼し、右眼は無処置（対照眼）とした。試験群の構成は、（１）対照群、（２）１９−１化合物水溶液のみの点眼群（単剤群１）、（３）併用薬剤のみの点眼群（単剤群２）、（４）併用薬剤と１９−１化合物水溶液の点眼群（併用群）とし、一群に6羽のウサギを使った。各群のウサギは、まず、対照群、単剤群１と単剤群２には、生理食塩水を５０μＬ点眼し、併用群には同量の併用薬剤を点眼した。次に、生理食塩水又は併用薬剤の点眼から５分後に、対照群には生理食塩水を５０μＬ、単剤群１と併用群には、１９−１化合物水溶液を同量、単剤群２には、併用薬剤５０μＬを点眼した。その後の各群の眼圧を２度目の被験化合物点眼２時間後、４時間後、６時間後に測定した。各測定時間における測定値の左右眼の眼圧差を各群の眼圧降下値とし、測定時間内で最も左右の眼圧値が大きい値を、各薬剤群の最大眼圧降下値（max△IOP）とした。結果を表２、表３に示す。
【表２】
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【表３】
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試験例６−２
被験化合物は、１９−１化合物を生理食塩水に溶解し、水酸化ナトリウムを加えて溶液を中和し（ｐH７．０〜８．０）、０．０１重量％の水溶液（１９−１化合物水溶液）を調製した。併用薬剤としては、アドレナリン受容体β遮断剤としてマレイン酸チモロール（商品名：チモプトール、参天製薬）の市販製剤をそのまま用いた。
体重約２ｋｇの日本白色ウサギを試験１週間前より固定箱に入れ馴化した。眼科用表面麻酔剤（ベノキシール）を両眼に点眼投与した後、眼圧測定器（クラシック３０、ソーラン社）を用いて点眼前眼圧値を測定した。被験水溶液あるいは併用薬剤は左眼に点眼し、右眼は無処置（対照眼）とした。試験群の構成は、（１）対照群、（２）１９−１化合物水溶液、のみの点眼群（単剤群１）、（３）併用薬剤のみの点眼群（単剤群２）、（４）併用薬剤と１９−１化合物水溶液の点眼群（併用群）とし、一群に１２羽のウサギを使った。各群のウサギは、まず、対照群、単剤群１と単剤群２には、生理食塩水を５０μＬ点眼し、併用群には同量の併用薬剤を点眼した。次に、生理食塩水又は併用薬剤の点眼から５分後に、対照群には生理食塩水を５０μＬ、単剤群１と併用群には、１９−１化合物水溶液を同量、単剤群２には、併用薬剤５０μＬを点眼した。その後の各群の眼圧を２度目の被験化合物点眼１時間後、２時間後、４時間後に測定した。眼圧降下値は、各測定時間における各群の眼圧測定値と対照群の眼圧測定値の差とし、測定時間内で最も対照群との眼圧差が大きい値を、各薬剤群の最大眼圧降下値（max△IOP）とした。結果を表４に示す。
【表４】
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試験例６−１、試験例６−２において、１９−１化合物で例示された本発明化合物は、単剤群１において、対照群を上回る眼圧降下作用を示し、さらに併用群において、単剤群１、単剤群２の両者を上回る眼圧降下作用を示した（表２、３、４）。
これにより、１９−１化合物で例示された本発明化合物と炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン関連薬あるいはアドレナリン受容体β遮断剤とを組み合わせることによりウサギで眼圧降下作用が増強されることが確認された。また、試験例６−１、試験例６−２と同様の方法で実施例番号１−３、４−１、１０−３及び１９−３の化合物を評価して有効性を確認することができる。
また、１９−１化合物以外の試験例２に記載の実施例番号で示される本発明化合物と炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン関連薬あるいはアドレナリン受容体β遮断剤とを組み合わせて試験を行い、その有効性を確認することもできる。
またさらに、併用群として、本発明化合物の溶液と併用薬剤を順次点眼する代わりに、製剤例１記載の組成物ＡからC、製剤例２記載の組成物EからG又は上記の実施例化合物と併用薬剤とを組み合わせた組成物を点眼した場合にも、併用群は単剤群１、単剤群２の両者を上回る眼圧降下作用を示した。
よって、本発明化合物と併用薬剤を組み合わせた医薬は、緑内障の治療及び／又は予防のための医薬として有用であることが明らかになった。【０３２０】
試験例７：サル眼圧降下増強作用
本発明化合物とプロスタグランジン関連薬としてラタノプロスト（商品名：キサラタン（ファイザー社））との組み合わせによる眼圧降下増強作用の評価にはサル（カニクイサル）を用いることでその効果を示すことが出来る。
試験例としては、被験化合物に１９−１化合物を用いてその併用効果を示すが、１９−１化合物に限定されるものではなく、１９−１化合物の点眼液濃度は本試験例に限定されるものではない。また、併用に使用する被験化合物群としては、試験例２に記載の実施例番号で示される本発明化合物でも同様の効果を得ることが出来る。なお、モンキーチェア−への保定作業、眼圧測定作業に充分に馴化されたカニクイザルを使い、試験を行う事とする。
被験化合物は、化合物Aを生理食塩水に溶解し、水酸化ナトリウムを加えて溶液を中和し（ｐH７．０〜８．０）、０．０１重量％の水溶液（１９−１化合物水溶液）を調製した。併用薬剤としては、ラタノプロスト（商品名：キサラタン、ファイザー社）の市販製剤をそのまま用いる。被験水溶液あるいは併用薬剤は左眼に点眼し、右眼は無処置（対照眼）とする。試験群の構成は、（１）対照群、（２）１９−１化合物水溶液のみの点眼群（単剤群１）、（３）併用薬剤のみの点眼群（単剤群２）、（４）併用薬剤と１９−１化合物水溶液の点眼群（併用群）とする。各群のサルの眼圧初期値を測定した後、対照群、単剤群１と単剤群２には、生理食塩水を３０μＬ点眼し、併用群には同量のラタノプロストを点眼する。次に、生理食塩水又はラタノプロストの点眼から５分後に、対照群には生理食塩水を３０μＬ、単剤群１と併用群には、１９−１化合物水溶液を同量、単剤群２には、ラタノプロスト３０μＬを点眼し、その後の各群の眼圧を経時的に測定する。
試験例７において、１９−１化合物は、単剤群１において、対照群を上回る眼圧降下作用を示し、さらに併用群において、単剤群１、単剤群２の両者を上回る眼圧降下作用が示される。これにより、本発明化合物とプロスタグランジン関連薬とを組み合わせることによりサルで眼圧降下作用が増強されることが確認される。また、試験例7と同様の方法で実施例番号１−３、４−１、１０−３及び１９−３の化合物を評価して有効性を確認することができる。
また、１９−１化合物以外の試験例２に記載の実施例番号で示される本発明化合物とプロスタグランジン関連薬とを組み合わせて試験を行い、その有効性を確認することもできる。
またさらに、併用群として、本発明化合物の溶液とラタノプロストを順次点眼する代わりに、製剤例１記載の組成物D、製剤例２記載の組成物H、又は上記の実施例化合物とラタノプロストとを組み合わせた組成物を点眼した場合にも、併用群は単剤群１、単剤群２の両者を上回る眼圧降下作用を示す。
よって、本発明化合物とラタノプロストを組み合わせた医薬は、緑内障の治療及び／又は予防のための医薬として有用であることが明らかにできる。【０３２１】
製剤例１
１９−１化合物と併用薬剤とを生理食塩水に溶解し、お互いを組み合わせた点眼用組成物の調製例を以下に示すが、本発明はこれに限定されることなく、１９−１化合物以外の化合物についても、併用薬剤と組み合わせた組成物を調製できる。さらに、併用薬剤の種類や量、添加剤の種類や量などを適宜変化させることによって、所望の組み合わせ及び所望の濃度の点眼剤を調製することができる。
１９−１化合物を０．０１重量％、イソプロピルウノプロストン（フナコシ）を０．１２重量％含有し、さらに塩化ベンザルコニウムを０．００５重量％含有する生理食塩水溶液を組成物Ａとする。
１９−１化合物を０．０１重量％、塩酸ブリンゾラミド（ヒドラス化学）を１．０重量％含有し、さらに塩化ベンザルコニウムを０．００５重量％含有する生理食塩水溶液を組成物Bとする。
１９−１化合物を０．０１重量％、マレイン酸チモロール（シグマアルドリッチ）を０．５重量％含有し、さらに塩化ベンザルコニウムを０．００５重量％含有する生理食塩水溶液を組成物Cとする。
１９−１化合物を０．０１重量％、ラタノプロスト（フナコシ）を０．００５重量％含有し、さらに塩化ベンザルコニウムを０．００５重量％含有する生理食塩水溶液を組成物Dとする。【０３２２】
製剤例２
１９−１化合物を、市販の緑内障治療用点眼液に溶解することにより、１９−１化合物と併用薬剤とを組み合わせた点眼用組成物の調製例を以下に示すが、本発明はこれに限定されることなく、１９−１化合物以外の化合物についても、併用薬剤と組み合わせた組成物を調製できる。さらに、併用薬剤の種類や量、添加剤の種類や量などを適宜変化させることによって、所望の組み合わせ及び所望の濃度の点眼剤を調製することができる。
１９−１化合物の濃度が０．０１重量％となるように、レスキュラ（有効成分名：イソプロピルウノプロストン、藤沢薬品）点眼液に溶かした溶液を組成物Eとする。
１９−１化合物の濃度が０．０１重量％になるように、エイゾプト（有効成分名：塩酸ブリンゾラミド、日本アルコン）の１％点眼液に溶かした溶液を組成物Fとする。
１９−１化合物の濃度が０．０１重量％となるように、チモプトール（有効成分名：マレイン酸チモロール、参天製薬）０．５％点眼液に溶かした溶液を組成物Gとする。
１９−１化合物の濃度が０．０１重量％になるように、キサラタン（有効成分名：ラタノプロスト、ファイザー）点眼液に溶かした溶液を組成物Hとする。
【産業上の利用可能性】
【０３２３】
本発明により提供される上記一般式（１）で表される化合物又はその塩、あるいはプロドラッグであるそれらの誘導体は、ミオシン制御軽鎖のリン酸化を強力に阻害する作用を有している。上記一般式（１）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにプロドラッグであるそれらの誘導体からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬は、ミオシン制御軽鎖のリン酸化阻害作用に基づいて、細胞の収縮に関連した疾患、細胞の形態変化に関連した疾患、細胞の遊走に関連した疾患、細胞の放出に関連した疾患、細胞の凝集に関連した疾患、及び細胞のアポトーシスに関連した疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。