(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グラム陰性ＭＤＲ細菌に感染した、感染した疑いがある、又は感染のリスクがある被験体の治療において、前記細菌における少なくとも１つの抗生物質に対する耐性を克服するために、前記抗生物質と共に使用される薬剤の製造に対するアルギネートオリゴマーの使用。
【請求項２】
グラム陰性ＭＤＲ細菌に感染した、感染した疑いがある、又は感染のリスクがある被験体の治療において、前記細菌における抗生物質に対する耐性を克服するために、別々に、同時に又は順次に使用される複合製剤としてアルギネートオリゴマーと前記抗生物質とを含有する製品。
【請求項３】
抗生物質と共にアルギネートオリゴマーをグラム陰性ＭＤＲ細菌に接触させることを含む、グラム陰性ＭＤＲ細菌の少なくとも１つの抗生物質に対する耐性を克服するｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法。
【請求項４】
グラム陰性ＭＤＲ細菌による部位のコンタミネーションを抑制するｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であって、前記部位及び／又は前記細菌を該細菌が耐性を有する抗生物質と共にアルギネートオリゴマーに接触させることを含む、ＭＤＲ細菌による部位のコンタミネーションを抑制するｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法。
【請求項５】
前記細菌が、
（i）マクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質及びキノロン系抗生物質から選択される３つ以上の抗生物質群；
（ii）アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン及びトロバフロキサシンから選択される３つ以上の抗生物質；
（iii）セフタジジム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリン及びシプロフロキサシンから選択される１つ又は複数の抗生物質；又は
（iv）該細菌に対する従来の治療法である１つ又は複数の抗生物質；
に対して耐性を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記細菌が、
（i）腸内細菌科（Enterobacteriacee）のものであるか、又は非発酵グラム陰性細菌；
（ii）シュードモナス属、アシネトバクター属、ステノトロホモナス属、バークホルデリア属、エシェリキア属、プロビデンシア属及びクレブシエラ属から選択される；
（iii）シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、バークホルデリア種、大腸菌、プロビデンシア・スチュアルティイ及びクレブシエラ・ニューモニエの１つ；又は
（iv）シプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリン及びイミペネム／シラスタチンから選択される１つ又は複数の抗生物質に対して耐性を有する、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエ、セパシア菌、プロビデンシア・スチュアルティイ又はアシネトバクター・バウマンニのＭＤＲ株である；
請求項１又は５に記載の使用。
【請求項７】
前記抗生物質がマクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質及びキノロン系抗生物質から選択される、請求項１、５、又は６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記抗生物質がアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン及びトロバフロキサシンから選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記抗生物質がアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びスピラマイシンから選択されるマクロライド系抗生物質である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記細菌がセパシア菌、類鼻疽菌及び鼻疽菌から選択されるバークホルデリア種である、請求項１、及び５〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記アルギネートオリゴマーが、
（i）３５０００ダルトン未満の平均分子量を有する；
（ii）２〜１００の数平均重合度を有する；又は
（iii）最大１００個のモノマー残基を有する；
請求項１、及び５〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記アルギネートオリゴマーが
（i）２〜３５の数平均重合度を有する；又は
（ii）２〜３５ｍｅｒである、
請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記アルギネートオリゴマーが少なくとも７０％のＧ残基又は少なくとも７０％のＭ残基を有する、請求項１及び５〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記アルギネートオリゴマーが少なくとも８０％のＧ残基又は少なくとも８０％のＭ残基を有する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記Ｇ残基の少なくとも８０％がＧブロック中に配置される、又は前記Ｍ残基の少なくとも８０％がＧブロック中に配置される、請求項１３又は１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記感染が口腔、生殖器官、尿路、気道、胃腸管、腹膜、中耳、前立腺、血管内膜、結膜若しくは角膜組織を含む眼、肺組織、心臓弁、皮膚、頭皮、爪、創傷内側における表面、若しくは副腎組織、肝臓組織、腎臓組織、膵臓組織、下垂体組織、甲状腺組織、免疫組織、卵巣組織、精巣組織、前立腺組織、子宮内膜組織、眼組織、乳房組織、脂肪組織、上皮組織、内皮組織、神経組織、筋肉組織、肺組織、表皮組織若しくは骨組織の表面から選択される身体の内部若しくは外部の表面の感染、又は血液、血漿、血清、脳脊髄液、消化管内容物、痰、肺分泌物及び精液から選択される体液中の感染、又は副腎組織、肝臓組織、腎臓組織、膵臓組織、下垂体組織、甲状腺組織、免疫組織、卵巣組織、精巣組織、前立腺組織、子宮内膜組織、眼組織、乳房組織、脂肪組織、上皮組織、内皮組織、神経組織、筋肉組織、肺組織、表皮組織又は骨組織から選択される身体組織内若しくは身体組織上の感染である、請求項１及び５〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記被験体が、
（i）予め確立した感染を患う被験体、免疫障害を患う被験体、集中治療又は救急治療を受けている被験体、外傷を患っている被験体、火傷を有する被験体、急性創傷及び／又は慢性創傷を有する被験体、新生児期の被験体、高齢の被験体、がんを有する被験体、自己免疫性病状を患っている被験体、上皮若しくは内皮の分泌及び／又は分泌物排出が低減した若しくは阻害された被験体、又は医療デバイスを装着した被験体；
（ii）ＨＩＶ、敗血症、敗血症ショック、ＡＩＤＳ、免疫系のがん、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、気管支炎、嚢胞性線維症、気腫、肺がん、喘息、肺炎及び副鼻腔炎から選択される病状を有する被験体、化学療法及び／又は放射線療法の準備をしている、該療法を受けている、若しくは該療法から回復している被験体、臓器移植被験体、健康管理機関に居住している被験体、又は喫煙者；
（iii）呼吸器の病状又は疾患を有する被験体；又は
（iv）ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、気管支炎、嚢胞性線維症、気腫、肺がん、喘息又は肺炎を有する被験者；
である請求項１及び５〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記細菌が、
（i）マクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質及びキノロン系抗生物質から選択される３つ以上の抗生物質群；
（ii）アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン及びトロバフロキサシンから選択される３つ以上の抗生物質；
（iii）セフタジジム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリン及びシプロフロキサシンから選択される１つ又は複数の抗生物質；又は
（iv）該細菌に対する従来の治療法である１つ又は複数の抗生物質；
に対して耐性を有する、請求項２に記載の製品。
【請求項１９】
前記細菌が、
（i）腸内細菌科（Enterobacteriacee）のものであるか、又は非発酵グラム陰性細菌；
（ii）シュードモナス属、アシネトバクター属、ステノトロホモナス属、バークホルデリア属、エシェリキア属、プロビデンシア属及びクレブシエラ属から選択される；
（iii）シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、バークホルデリア種、大腸菌、プロビデンシア・スチュアルティイ及びクレブシエラ・ニューモニエの１つ；又は
（iv）シプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリン及びイミペネム／シラスタチンから選択される１つ又は複数の抗生物質に対して耐性を有する、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエ、セパシア菌、プロビデンシア・スチュアルティイ又はアシネトバクター・バウマンニのＭＤＲ株である；
請求項２又は１８に記載の製品。
【請求項２０】
前記抗生物質がマクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質及びキノロン系抗生物質から選択される、請求項１、１８、又は１９のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２１】
前記抗生物質がアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン及びトロバフロキサシンから選択される、請求項２０に記載の製品。
【請求項２２】
前記抗生物質がアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びスピラマイシンから選択されるマクロライド系抗生物質である、請求項２１に記載の製品。
【請求項２３】
前記細菌が、セパシア菌、類鼻疽菌及び鼻疽菌から選択されるバークホルデリア種である、請求項２、及び１８〜２２のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２４】
前記アルギネートオリゴマーが、
（i）３５０００ダルトン未満平均分子量を有する；
（ii）２〜１００の数平均重合度を有する；又は
（iii）最大１００個のモノマー残基を有する；
請求項２、及び１８〜２３のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２５】
前記アルギネートオリゴマーが
（i）２〜３５の数平均重合度を有する；又は
（ii）２〜３５ｍｅｒである；
請求項２４に記載の製品。
【請求項２６】
前記アルギネートオリゴマーが少なくとも７０％のＧ残基又は少なくとも７０％のＭ残基を有する、請求項２及び１８〜２５のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２７】
前記アルギネートオリゴマーが少なくとも８０％のＧ残基又は少なくとも８０％のＭ残基を有する、請求項２６に記載の製品。
【請求項２８】
前記Ｇ残基の少なくとも８０％がＧブロック中に配置される、又は前記Ｍ残基の少なくとも８０％がＧブロック中に配置される、請求項２６又は２７に記載の製品。
【請求項２９】
前記感染が口腔、生殖器官、尿路、気道、胃腸管、腹膜、中耳、前立腺、血管内膜、結膜若しくは角膜組織を含む眼、肺組織、心臓弁、皮膚、頭皮、爪、創傷内側における表面、若しくは副腎組織、肝臓組織、腎臓組織、膵臓組織、下垂体組織、甲状腺組織、免疫組織、卵巣組織、精巣組織、前立腺組織、子宮内膜組織、眼組織、乳房組織、脂肪組織、上皮組織、内皮組織、神経組織、筋肉組織、肺組織、表皮組織若しくは骨組織の表面から選択される身体の内部若しくは外部の表面の感染、又は血液、血漿、血清、脳脊髄液、消化管内容物、痰、肺分泌物及び精液から選択される体液中の感染、又は副腎組織、肝臓組織、腎臓組織、膵臓組織、下垂体組織、甲状腺組織、免疫組織、卵巣組織、精巣組織、前立腺組織、子宮内膜組織、眼組織、乳房組織、脂肪組織、上皮組織、内皮組織、神経組織、筋肉組織、肺組織、表皮組織又は骨組織から選択される身体組織内若しくは身体組織上の感染である、請求項２及び１８〜２８のいずれか一項に記載の製品。
【請求項３０】
前記被験体が、
（i）予め確立した感染を患う被験体、免疫障害を患う被験体、集中治療又は救急治療を受けている被験体、外傷を患っている被験体、火傷を有する被験体、急性創傷及び／又は慢性創傷を有する被験体、新生児期の被験体、高齢の被験体、がんを有する被験体、自己免疫性病状を患っている被験体、上皮若しくは内皮の分泌及び／又は分泌物排出が低減した若しくは阻害された被験体、又は医療デバイスを装着した被験体；
（ii）ＨＩＶ、敗血症、敗血症ショック、ＡＩＤＳ、免疫系のがん、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、気管支炎、嚢胞性線維症、気腫、肺がん、喘息、肺炎及び副鼻腔炎から選択される病状を有する被験体、化学療法及び／又は放射線療法の準備をしている、該療法を受けている、若しくは該療法から回復している被験体、臓器移植被験体、健康管理機関に居住している被験体、又は喫煙者；
（iii）呼吸器の病状又は疾患を有する被験体；又は
（iv）ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、気管支炎、嚢胞性線維症、気腫、肺がん、喘息又は肺炎を有する被検体；
である、請求項２及び１８〜２９のいずれか一項に記載の、製品。
【請求項３１】
前記細菌が、
（i）マクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質及びキノロン系抗生物質から選択される３つ以上の抗生物質群；
（ii）アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン及びトロバフロキサシンから選択される３つ以上の抗生物質；
（iii）セフタジジム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリン及びシプロフロキサシンから選択される１つ又は複数の抗生物質；又は
（iv）該細菌に対する従来の治療法である１つ又は複数の抗生物質；
に対して耐性を有する、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項３２】
前記細菌が、
（i）腸内細菌科（Enterobacteriacee）のものであるか、又は非発酵グラム陰性細菌；
（ii）シュードモナス属、アシネトバクター属、ステノトロホモナス属、バークホルデリア属、エシェリキア属、プロビデンシア属及びクレブシエラ属から選択される；
（iii）シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、バークホルデリア種、大腸菌、プロビデンシア・スチュアルティイ及びクレブシエラ・ニューモニエの１つ；又は
（iv）シプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリン及びイミペネム／シラスタチンから選択される１つ又は複数の抗生物質に対して耐性を有する、シュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエ、セパシア菌、プロビデンシア・スチュアルティイ又はアシネトバクター・バウマンニのＭＤＲ株である；
請求項３、４又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗生物質がマクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質及びキノロン系抗生物質から選択される、請求項３、４、３１、又は３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗生物質がアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びスピラマイシンから選択されるマクロライド系抗生物質である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記細菌が、セパシア菌、類鼻疽菌及び鼻疽菌から選択されるバークホルデリア種である、請求項３、４、及び３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記アルギネートオリゴマーが、
（i）３５０００ダルトン未満平均分子量を有する；
（ii）２〜１００の数平均重合度を有する；又は
（iii）最大１００個のモノマー残基を有する、
請求項３、４、及び３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルギネートオリゴマーが
（i）２〜３５の数平均重合度を有する；又は
（ii）２〜３５ｍｅｒである；
請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルギネートオリゴマーが少なくとも７０％のＧ残基又は少なくとも７０％のＭ残基を有する、請求項３、４、及び３１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記アルギネートオリゴマーが少なくとも８０％のＧ残基又は少なくとも８０％のＭ残基を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記Ｇ残基の少なくとも８０％がＧブロック中に配置される、又は前記Ｍ残基の少なくとも８０％がＧブロック中に配置される、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記細菌が無生物の表面上、又は無生物の材料中のものである、請求項３、４、及び３１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記細菌が、
（i）食品若しくは飲料の加工処理、調製、貯蔵若しくは充填用の機械若しくは設備の表面、空調装置の表面、工業用機械の表面、貯蔵タンクの表面、医療用設備若しくは外科用設備の表面、水上用／海洋用設備の表面、又は建築物及び他の構造の表面から選択される表面上；
（ii）食品の加工処理、貯蔵、充填若しくは調製用の設備若しくは表面、タンクの、コンベヤ、床、ドレイン、クーラー、フリーザ、設備表面、壁、バルブ、ベルト、パイプ、空調管、冷却装置、食品若しくは飲料の充填ライン、熱交換器、ボートの船体、歯科用水道、石油掘削管、コンタクトレンズ、コンタクトレンズ貯蔵ケース、カテーテル、人工デバイス又は植込式医療デバイスから選択される表面上；又は
（iii）医療廃棄物／実験廃棄物、動物又はヒト用の食品、個人衛生用品、化粧品、飲料水、廃水、農業用飼料及び農業用水、殺虫剤製剤、農薬製剤、除草剤製剤、工業用潤滑油、細胞及び組織の培地、並びに細胞及び組織の培養物から選択される材料中；
のものである、請求項３、４及び３１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多剤耐性（ＭＤＲ）細菌において抗生物質に対する耐性を（低減するという意味で）克服するために、該抗生物質と共に（すなわち組み合わせて又は併用して）使用されるアルギネートオリゴマーに関する。本発明の主な重要な用途は、ＭＤＲ細菌による細菌感染の治療又は予防における用途、すなわち医学的な使用であるが、本発明は非医学的状況（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でのアルギネートオリゴマーのかかる使用も包含する。本発明はしたがって、被験体におけるＭＤＲ細菌感染を治療又は予防するため、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでＭＤＲ細菌（MDR resistant bacteria）を抑制するために（例えば、ＭＤＲ細菌による非生物部位の微生物コンタミネーション（すなわちコロニー形成）の抑制において）抗生物質と共に（すなわち組み合わせて又は併用して）使用されるアルギネートオリゴマーを提供する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質が初めて使用されて以来、細菌がこれらの薬物に対して本質的な耐性を示すか、又はこれらの薬物に対する耐性を発現する可能性があることが認識されていた。抗生物質に対する細菌の耐性は、抗生物質に対する、感受性細菌又は典型的な若しくは野生型の細菌と比較して実質的に大きな耐容性、又は低下した感受性とみなすことができる。場合によっては、細菌は抗生物質への曝露に全く影響を受けない可能性もある。この場合、細菌は完全にその抗生物質に対する耐性を有するとみなすことができる。
【０００３】
細菌における多剤耐性（ＭＤＲ）は、少なくとも３つの薬物群、具体的には細菌との関連においては、少なくとも３つの抗微生物（又はより具体的には抗菌）剤群、特に本発明との関連においては、少なくとも３つの抗生物質群に対して細菌が耐性を有する状況を表す。或る群の抗生物質は、異なる群の抗生物質とは機能的に無関係であるか、構造的に無関係であるか、又はその両方である。細菌におけるＭＤＲはしたがって、多抗菌薬耐性又は多抗生物質耐性と呼ばれることも多い。これらの用語は当該技術分野及び本明細書において区別なく使用される。多剤耐性表現型（又は多抗菌薬／抗生物質耐性表現型）を示す細菌は、ＭＤＲ細菌（又は場合によってはＭＡＲ細菌）と称される。この場合も、これらの用語は当該技術分野及び本明細書において区別なく使用される。
【０００４】
抗生物質耐性機構は様々である。耐性は例えば、抗生物質が細菌内若しくは細菌上のその作用部位に到達するのを物理的に妨げる不透過性機構、抗生物質を細菌から急速に除去することによって、効果的な量の抗生物質が細菌内又は細菌上のその作用部位に到達するのを妨げる流出機構、抗生物質を分解するか、若しくは抗生物質を無害な（又はあまり有害でない）化合物、若しくはより容易に排出される化合物に変換する代謝機構、細菌が抗生物質によって阻害される経路に代わる経路を使用するバイパス機構、又は細菌が抗生物質に対する感受性が低い形態の抗生物質標的（例えば酵素）を有するか、若しくは標的を全く有しないことから生じる可能性がある。
【０００５】
特定の抗生物質又は抗生物質群に対する耐性は、細菌にとって本質的なものであり得るが、それを発現又は獲得することもできる。概して、特定のタイプ又は群の抗生物質に対する本質的な耐性が見られ得るが、通常はその耐性が見られる異なる抗生物質群の数は限られる。多数の抗生物質群（複数の抗生物質群を含む；本明細書では少なくとも３つの抗生物質群と規定される）に対する耐性は獲得された（又は発現された）現象であり得るが、その限りではない。したがって、ＭＤＲ細菌の場合、細菌は特定の抗生物質群（例えば１つ又は複数、又は２つ以上の群、例えば更なる群、又は３つ以上の群）に対する耐性を獲得又は発現することができる、又は細菌は複数の群に対して本質的に耐性を有する場合もある。ＭＤＲ細菌の耐性表現型は、典型的な又は野生型の細菌とは異なり得るが、或る特定の細菌、例えばセパシア菌（Burkholderia cepacia）、鼻疽菌（Burkholderia mallei）及び類鼻疽菌（Burkholderia pseudomallei）を含むバークホルデリア種では、その本質的な耐性プロファイルによってＭＤＲとみなされる場合もある。
【０００６】
耐性の発現（又は獲得）は突然変異によるものであり得る。これは例えば、抗生物質に対する標的の感受性を低下させる、抗生物質の標的の構造変化を含み得る。突然変異は、抗生物質の代謝又は流出に関与する細胞機構の調節に関与する経路における突然変異であってもよい。抗生物質の細菌への透過性に影響を与える細菌の外層（例えば膜／壁）の構成成分における突然変異でもあり得る。場合によっては、細菌が特定の抗生物質又はその群に対して耐性を有するようになるには、複数の突然変異が蓄積する必要がある。
【０００７】
耐性の発現は、別の生物、例えば別の細菌からの耐性機構の移動によるものでもあり得る（これは獲得耐性と称される場合もあるが、本明細書で使用される場合、「獲得耐性」という用語は、それにより耐性が生じる任意の手段又は機構（移動又は突然変異を含む）を含む）。これは通常、耐性機構をコードする可動性核酸（例えばβラクタマーゼ）の生物間の移動によるものであるが、その限りではない。
【０００８】
抗生物質が細菌集団に及ぼす本質的な選択圧の結果として、抗生物質の使用によりその集団の耐性を有する成員が選択される。したがって、治療計画における種々の抗生物質の逐次使用はＭＤＲ細菌を生じ得る。
【０００９】
現在では細菌のＭＤＲ種及びＭＤＲ株が多く存在する。ヒト及び動物の健康に対して重大な問題をもたらすＭＤＲ種及びＭＤＲ株を生じる細菌属は、シュードモナス属（Pseudomonas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、バークホルデリア属（Burkholderia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、プロビデンシア属（Providencia）及びブドウ球菌属（Staphylococcus）を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
シュードモナス属は、毒性の比較的低い絶対好気性グラム陰性細菌の属である。それにもかかわらず、シュードモナス種は日和見病原体として振る舞う場合もあり、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、シュードモナス・オリジハビタンス（Pseudomonas oryzihabitans）、シュードモナス・ルテオラ（Pseudomonas luteola）、シュードモナス・アンギリセプチカ（Pseudomonas anguilliseptica）及びシュードモナス・プレコグロッシシーダ（Pseudomonas plecoglossicida）による感染が報告されている。
【００１１】
シュードモナス・プレコグロッシシーダ及びシュードモナス・アンギリセプチカは魚類病原体である。シュードモナス・オリジハビタンスは腹膜炎、眼内炎、敗血症及び菌血症（bacteriaemia）を引き起こすヒト病原体であり得る。同様の感染がシュードモナス・ルテオラによっても引き起こされ得る。しかしながら、ヒトにおけるシュードモナス感染の大部分はシュードモナス・エルギノーサによって引き起こされる。
【００１２】
シュードモナス・エルギノーサは、健常な被験体の正常（natural）細菌叢の一部であるとみなすことのできる、広く分布した極めて万能な（versatile）細菌であり、大抵の人工環境においてコロニー形成することができる。この遍在性及び万能性のために、シュードモナス・エルギノーサによる健康管理環境のコロニー形成が起こっている。問題として、この万能性によって、シュードモナス・エルギノーサが、障害を有する被験体、最も一般的には免疫障害を有する患者（例えば嚢胞性線維症又はＡＩＤＳを有する患者）及び感染に対する障壁が損傷した患者（例えば慢性創傷及び火傷有する患者、並びに静脈ライン、尿路カテーテル、透析カテーテル、気管内チューブ等の留置医療デバイスを着けた患者）において日和見ヒト病原体として振る舞うことが可能となる。
【００１３】
シュードモナス・エルギノーサ感染は身体の多くの異なる部分に影響を及ぼす可能性があるが、感染は通常、気道、消化管、尿路、並びに表面の創傷及び火傷、並びに留置医療デバイスを標的とする。この問題は、多くのβ−ラクタム系抗生物質に対する本質的な耐性の存在によって悪化している。更なる抗生物質に対する或る特定の株の耐性獲得も報告されている。バイオフィルムを形成するシュードモナス・エルギノーサの或る特定の株の能力は、バイオフィルム内に存在する細菌が、その非バイオフィルム対照物と比べて抗微生物剤に対する耐性が高いことが多いため、これらの問題を更に悪化させている。そのため、シュードモナス感染及びコンタミネーションに対する安全かつ効果的な治療、特にシュードモナス種において抗生物質耐性、特にβ−ラクタム耐性を克服する治療が緊急に必要とされている。
【００１４】
バークホルデリア属はグラム陰性、運動性、偏性好気性の非発酵桿菌の属である。バークホルデリア種は自然界に広く分布しており、動物病原体及び植物病原体を含む。セパシア菌はヒト病原体として注目されつつある。セパシア菌は、嚢胞性線維症患者及び入院患者において壊死性肺炎、人工呼吸器関連肺炎、菌血症、並びに皮膚、軟部組織、血流、気道及び尿路の感染を引き起こしたことが報告されている。セパシア菌はバークホルデリア・マルチボランス（B. multivorans）、バークホルデリア・セノセパシア（B. cenocepacia）、バークホルデリア・ベトナミエンシス（B. vietnamiensis）、バークホルデリア・スタビリス（B. stabilis）、バークホルデリア・アムビファリア（B. ambifaria）、バークホルデリア・ドロサ（B. dolosa）、バークホルデリア・アンシナ（B. anthina）及びバークホルデリア・ピロシニア（B. pyrrocinia）を含む、セパシア菌群（ＢＣＣ）を形成する少なくとも９つの異なる種の群の一部である。
【００１５】
類鼻疽菌は東南アジア、台湾及び北オーストラリアに特有の潜在的に致命的な地域感染型の感染症である類鼻疽の原因物質である。中国、インド、中央アメリカ及び南アメリカ、中東及び幾つかのアフリカの国々における症例も記載されている。これらの地域での戦闘に従事した軍人における疾患の発生率が報告されており、これらの軍人が出身国に戻った際の疾患の蔓延が指摘されているが、これは再発が一般的であり、疾患が臨床症状が現れるまで長期間潜伏し続けるという事実の結果である。
【００１６】
鼻疽菌は主にウマ、ラバ及びロバに生じる感染症である鼻疽の原因物質であるが、他の動物、例えばイヌ、ネコ及びヤギにおいても報告されており、特にヒトへの伝播も起こる可能性がある。動物からヒトへの伝播は通常、皮膚の擦過傷、鼻及び口腔の粘膜面を介した直接接触、又は吸入によって起こる。
【００１７】
問題として、病原性バークホルデリア種が、複数の抗生物質及び抗生物質群（例えばアミノグリコシド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質及びマクロライド系抗生物質の１つ又は複数）に対する本質的な耐性を示すことが多く、ベータダイン（病院で一般的に使用される局所消毒薬）中でも残存することが指摘されている。更なる抗生物質に対する或る特定の株の耐性獲得も報告されている。そのため、バークホルデリア感染及びコンタミネーションに対する安全かつ効果的な治療、特にバークホルデリア種において抗生物質耐性、特にβ−ラクタム耐性及びマクロライド耐性を克服する治療が緊急に必要とされている。
【００１８】
プロビデンシア属は、広範なヒト感染に関与するグラム陰性桿菌の属である。プロビデンシア感染は通常は院内感染であり、主に尿路で、多くの場合カテーテル挿入の結果として見られる。プロビデンシア感染は、胃腸炎及び菌血症、並びに慢性創傷及び火傷の表面感染にも関連する。プロビデンシア感染は、プロビデンシア属集団における広域βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）の拡散によるβ−ラクタム系抗生物質耐性を有する株の有病率の増加のために、新たに発生している問題である。
【００１９】
プロビデンシア種には、プロビデンシア・スチュアルティイ（Providencia stuartii）、プロビデンシア・スニービア（Providencia sneebia）、プロビデンシア・レットゲリ（Providencia rettgeri）、プロビデンシア・ラスティジアニイ、プロビデンシア・ヘイムバッカエ（Providencai heimbachae）、プロビデンシア・バーホドグラナリエア（Providencia burhodogranariea）及びプロビデンシア・アルカリファシエンス（Providencia alcalifaciens）が含まれる。プロビデンシア種は土壌中、水中及び下水中、並びに複数の病原体保有動物において見出されている。動物におけるプロビデンシア感染の例としては、プロビデンシア・スチュアルティイ感染によるウシの新生児下痢、及びプロビデンシア・アルカリファシエンス感染によって引き起こされるイヌの腸炎が挙げられる。プロビデンシア・レットゲリは、髄膜炎／敗血症を有するワニ類、及び腸炎を有するニワトリにおいて単離されている。プロビデンシア・ヘイムバッカエは、ペンギンの糞便及び流産したウシの胎仔において単離されている。
【００２０】
ヒトにおいては、プロビデンシア種は尿、便及び血液、並びに痰、皮膚及び創傷培養物から単離されている。プロビデンシア・スチュアルティイは、尿路カテーテルを留置した患者において頻繁に単離されており、膀胱アクセスを達成した後も尿路内にとどまることが知られている。プロビデンシア・スチュアルティイは敗血症（通常は尿路感染に続発する）を引き起こす可能性がある。プロビデンシア・スチュアルティイは、感染性心内膜炎の病因としても報告されている。プロビデンシア・レットゲリは角膜炎、結膜炎及び眼内炎を含む眼感染の原因であることが報告されている。プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ及びプロビデンシア・スチュアルティイは胃腸炎にも関与している。
【００２１】
抗微生物剤耐性パターンを有するプロビデンシア感染は増加しており、ＥＳＢＬ陽性プロビデンシア・スチュアルティイは入院患者において深刻な問題となっている。そのため、プロビデンシア感染及びコンタミネーションに対する安全かつ効果的な治療、特にプロビデンシア種において抗生物質耐性、特にβ−ラクタム耐性を克服する治療が緊急に必要とされている。
【００２２】
アシネトバクター属は、絶対好気性非発酵グラム陰性桿菌である細菌の属である。アシネトバクター種は自然界に広く分布しており、湿った又は乾いた表面上で長時間生存することができる。アシネトバクター種は健常な被験体に対しては非病原性であると考えられているが、アシネトバクター種が病院内環境で長時間存続し、易感染性患者の院内感染に関与し得ることが明らかになってきている。アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）は院内肺炎、特に遅発性人工呼吸器関連肺炎の原因になることが多く、皮膚感染及び創傷感染、菌血症及び髄膜炎を含む様々な他の感染を引き起こす可能性がある。アシネトバクター・ルオフィイ（Acinetobacter lwoffii）も髄膜炎と関連している。アシネトバクター・ヘモリチカス（Acinetobacter haemolyticus）、アシネトバクター・ジョンソニイ（Acinetobacter johnsonii）、アシネトバクター・ジュニイ（Acinetobacter junii）、アシネトバクター・レイディオレジステンス（Acinetobacter radioresistens）、アシネトバクター・タンドイイ（Acinetobacter tandoii）、アシネトバクター・チェルンベルギアエ（Acinetobacter tjernbergiae）、アシネトバクター・タウネリ（Acinetobacter towneri）又はアシネトバクター・ウルシンギイ（Acinetobacter ursingii）を含む他の種も感染に関係している。特に注目すべきは、中東、例えばイラクに駐留していた米軍の軍人におけるアシネトバクター・バウマンニ感染の有病率である。多くのアシネトバクター株が多剤耐性を有するようであり、アシネトバクター感染及びコンタミネーションの抑制を困難にしているという事実が懸念されている。そのため、アシネトバクター感染及びコンタミネーションに対する安全かつ効果的な治療が緊急に必要とされている。
【００２３】
クレブシエラ属は非運動性のグラム陰性桿菌の属である。クレブシエラ種は自然界に遍在している。ヒトにおいては、クレブシエラ属は皮膚、咽頭及び胃腸管でコロニー形成する場合があり、結腸、腸管の多くの部分及び胆道では正常な細菌叢とみなすことができる。
【００２４】
クレブシエラ種は、クレブシエラ・グラニュロマティス（Klebsiella granulomatis）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、クレブシエラ・シンガポレンシス（Klebsiella singaporensis）及びクレブシエラ・バリイコーラ（Klebsiella variicola）を含むが、クレブシエラ・ニューモニエ及びクレブシエラ・オキシトカが大半のヒト感染に関与するこの属の成員である。かかる感染症には肺炎、菌血症、静脈血栓症、尿路感染症、胆嚢炎、下痢、上気道感染症、創傷感染症、骨髄炎及び髄膜炎が含まれる。鼻硬化症及び臭鼻症がクレブシエラ種によって引き起こされる２つの他の感染症である。鼻硬化症は鼻咽頭に及ぶ慢性炎症過程であり、臭鼻症は鼻粘膜の壊死及び鼻の粘液膿性排出物を特徴とする慢性萎縮性鼻炎である。
【００２５】
クレブシエラ属は院内感染に寄与することが多い。一般的な部位には尿路、下気道、胆道及び創傷が含まれる。侵襲的デバイス、特に呼吸補助装置及び尿路カテーテルの存在が、クレブシエラ種による院内感染の可能性を増大させる。敗血症及び敗血症ショックが、これらの供給源から血液への生物の侵入に続いて起こり得る。
【００２６】
クレブシエラ・ニューモニエは、高齢者及び呼吸器の宿主防御能が低下した被験体における地域感染型肺炎の重要な原因である。クレブシエラ・オキシトカは特に未熟児における、新生児集中治療室内での新生児菌血症に関与している。この生物は新生児敗血症の患者から次第に単離されるようになってきている。
【００２７】
問題として、抗生物質に対するクレブシエラ種の耐性は増加している。そのため、クレブシエラ感染及びコンタミネーションに対する安全かつ効果的な治療、特にクレブシエラ種において抗生物質耐性を克服する治療が緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
抗生物質は、例えば上述した属に関連する細菌感染の臨床管理における重要な手段である。残念なことに、医師が利用可能な抗生物質の数は限られており、何年もの間ほとんど変化していない。抗生物質に対する細菌の耐性によって、細菌の感染を治療するのに利用可能な抗生物質の数は減少している。したがって、複数の抗生物質に対して耐性を有する細菌は、治療がそれに比例してより困難である。抗生物質の継続使用によって必然的にＭＤＲ細菌が選択されるため、ＭＤＲ表現型を克服することのできる技法が緊急に必要とされている。本発明者らは驚くべきことに、アルギネートオリゴマーがこれを達成することができることを見出した。アルギネートは、（１−４）結合したβ−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）及び／又はそのＣ−５エピマーα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）の直鎖ポリマーである。アルギネートの一次構造は、大きく変動し得る。Ｍ残基及びＧ残基は、連続した（contiguous）Ｍ残基又はＧ残基のホモポリマーブロック、交互のＭ残基及びＧ残基のブロックとして構成されることがあり、単一のＭ残基又はＧ残基がこれらのブロック構造の間に入るものとして見出される場合もある。アルギネート分子は、これらの構造の幾つか又は全てを含むことがあり、かかる構造は、ポリマー全体に均一に分布しないこともある。極端には、グルロン酸のホモポリマー（ポリグルロネート）、又はマンヌロン酸のホモポリマー（ポリマンヌロネート）が存在する。
【００２９】
アルギネートは、海生褐藻類（例えば、デュルビレア（Durvillea）、レソニア（Lessonia）及びラミナリア（Laminaria）の或る特定の種）、並びに細菌（例えば、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）及びアゾトバクター・ビネランジー（Azotobacter vinelandii））から単離されている。他のシュードモナス菌（例えばシュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）、シュードモナス・プチダ（Pseudomonas putida）及びシュードモナス・メンドシナ（Pseudomonas mendocina））は、アルギネートを産生する遺伝的素質を保持しているが、野生では検出可能なレベルのアルギネートを産生しない。突然変異により、これらの非産生型シュードモナス菌を、大量のアルギネートを安定的に産生するように誘導することができる。
【００３０】
アルギネートは、ポリマンヌロネートとして合成され、エピメラーゼ（具体的にはＣ−５エピメラーゼ）の作用により、ポリマー中のＭ残基に対してＧ残基が形成される。藻類から抽出されたアルギネートの場合には、Ｇ残基は主にＧブロックとして構成されるが、これは、藻類におけるアルギネート生合成に関与する酵素が、別のＧに隣接してＧを選択的に導入することによりＭ残基のストレッチをＧブロックに変換するためである。これらの生合成系の解明により、特定の一次構造を有するアルギネートの産生が可能となっている（国際公開第９４／０９１２４号、Gimmestad, M et al, Journal of Bacteriology, 2003, Vol 185（12） 3515-3523、及び国際公開第２００４／０１１６２８号）。
【００３１】
アルギネートは通常、高分子量（例えば平均分子量が３０００００ダルトン〜５０００００ダルトンの範囲）の大きなポリマーとして、天然の供給源から単離される。しかし、かかる大きなアルギネートポリマーは、例えば化学的又は酵素的な加水分解により分解又は破壊され、より低い分子量のアルギネート構造を産生し得ることが既知である。工業的に使用されるアルギネートは通常、１０００００ダルトン〜３０００００ダルトンの範囲の平均分子量を有する（かかるアルギネートは依然として、大きなポリマーであると考えられる）が、医薬品には平均分子量約３５０００ダルトンのアルギネートが使用されている。
【００３２】
抗生物質耐性を克服し、ＭＤＲである（複数の抗生物質群に対して耐性を有する）細菌を抗生物質の影響を受けやすい（より具体的にはそれが耐性を有する抗生物質（複数も可）の影響を受けやすい）ものとするために、アルギネートオリゴマーを使用することができ、抗生物質と共にアルギネートオリゴマーを使用することが、ＭＤＲ細菌によって引き起こされるコンタミネーション及び感染を抑制する非常に効果的なアプローチとなることが今回見出された。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
したがって、第１の態様では、本発明は、ＭＤＲ細菌における少なくとも１つの抗生物質に対する耐性を克服する方法であって、上記細菌を抗生物質と共に（すなわち併用して又は組み合わせて）アルギネートオリゴマーに接触させることを含む、ＭＤＲ細菌における少なくとも１つの抗生物質に対する耐性を克服する方法を提供する。
【００３４】
より具体的には、接触させる工程は、細菌（より具体的には複数の細菌）をアルギネートオリゴマーに、細菌を抗生物質に接触させるのと同時に、又は実質的に同時に、又はその前に、抗生物質に対する細菌の耐性を克服するのに効果的な量で接触させることを含み得る。特に、細菌をアルギネートオリゴマーに接触させる工程は、アルギネートオリゴマーを被験体、特にかかる治療を必要とする被験体（例えばＭＤＲ細菌に感染した、感染した疑いがある、又は感染のリスクがある被験体）に投与することを含み得る。
【００３５】
したがって、本発明は、ＭＤＲ細菌に感染した、感染した疑いがある、又は感染のリスクがある被験体の治療において、上記ＭＤＲ細菌における少なくとも１つの抗生物質に対する耐性を克服するために、該抗生物質と共に（すなわち組み合わせて又は併用して）使用されるアルギネートオリゴマーを提供する。
【００３６】
本発明のこの態様は、ＭＤＲ細菌に感染した、感染した疑いがある、又は感染のリスクがある被験体を、上記ＭＤＲ細菌における抗生物質に対する耐性を克服するために治療する方法であって、効果的な量の抗生物質を効果的な量の上記アルギネートオリゴマーと共に上記被験体に投与することを含む、方法も提供する。
【００３７】
「共に使用する」とは、薬学的に効果的な量のアルギネートオリゴマー及び薬学的に効果的な量の抗生物質を、細菌（より具体的には複数の細菌）を、抗生物質に接触させるのと同時に、又は実質的に同時に、又はその前にアルギネートオリゴマーに接触させるようにして投与することを特に意味する。任意の臨床的に許容可能な投与計画を、これを達成するために使用することができる。当業者は、特定の被験体に対して適切な投与計画を設計するために、任意の関連する変動要因（例えば、使用されるオリゴマー及び抗生物質の投与経路、バイオアベイラビリティ及び薬物動態、被験体の身体的状態、細菌の位置等）を考慮に入れることができる。１つの実施の形態では、薬学的に効果的な量のアルギネートオリゴマーを、薬学的に効果的な量の抗生物質を投与するのと同時に、又は実質的に同時に、又はその前に投与する。他の実施の形態では、オリゴマーを抗生物質とは別々に、その後に投与する。当業者は、抗生物質に対する標的ＭＤＲ細菌の耐性の克服において使用しているアルギネートオリゴマー及び抗生物質の効果を最大化するように、その投与計画を容易に設計することができる。当業者は、直面する特定の臨床状況に応じて２つの活性剤の最適な組合せを選択することもできる。「共に使用する」とは、それぞれの薬剤が同じ製剤又は組成物中に存在することを意味するものではなく、したがって、同時に又は実質的に同時に使用又は投与する場合であっても、アルギネートオリゴマーと抗生物質とが同じ組成物又は製剤中に存在する必要はなく、別々に投与してもよい（実際にはその可能性が最も高い）。したがって、「別々の」使用／投与は、所望の投薬計画又は使用計画に従う同時若しくは実質的に同時の、又は異なる時点での、例えば順次の、又は異なる時間間隔での使用／投与を含む。
【００３８】
「に感染した」（又は「によって感染した」）という用語は、被験体が問題の細菌を含む、又は含有する、又は保有する可能性があること、すなわち細菌が単に被験体内又は被験体上に存在する可能性があることを示し、これは被験体の身体内又は身体上の任意の部位又は位置を含み得る。被験体の感染が臨床疾患として現れる（すなわち感染により被験体において臨床症状が引き起こされる）必要はないが、このことも当然ながら包含される。感染した疑いがある被験体又は感染のリスクがある被験体は、細菌若しくは感染した被験体に曝された被験体、又は感染の臨床兆候若しくは臨床症状を呈する被験体（感染の疑いがある場合）、又は全身的（例えば被験体の臨床状態のため）若しくは局所的（particularly）にかかわらず問題の細菌に感染しやすい被験体であり得る。
【００３９】
別の観点からは、本発明は、ＭＤＲ細菌に感染した、感染した疑いがある、又は感染のリスクがある被験体の治療において、上記ＭＤＲ細菌における少なくとも１つの抗生物質に対する耐性を克服するために、該抗生物質と共に使用される薬剤の製造に対するアルギネートオリゴマーの使用を提供する。
【００４０】
薬剤は、抗生物質（又は複数の抗生物質）を更に含み得る。薬剤は、アルギネートオリゴマー及び抗生物質（複数も可）を含む単一の組成物若しくは製剤の形態であってもよく、又は各々がアルギネートオリゴマー若しくは抗生物質（複数も可）をそれぞれ含有する、別々の組成物若しくは製剤を調製し、使用してもよい。
【００４１】
したがって、より具体的な態様では、本発明は、ＭＤＲ細菌に感染した、感染した疑いがある、又は感染のリスクがある被験体の治療において、上記ＭＤＲ細菌における少なくとも１つの抗生物質に対する耐性を克服するために使用される薬剤の製造に対するアルギネートオリゴマー及び該抗生物質の使用を提供する。
【００４２】
上述したように、抗生物質はアルギネートオリゴマーとは別々に適用又は投与してもよい。
【００４３】
したがって、本発明の更なる態様は、ＭＤＲ細菌に感染した、感染した疑いがある、又は感染のリスクがある被験体の治療において、上記ＭＤＲ細菌における少なくとも１つの抗生物質に対する耐性を克服するために、別々に、同時に又は順次に使用される複合製剤としてアルギネートオリゴマーと抗生物質（例えば１つ又は複数の抗生物質）とを含有する製品を提供する。
【００４４】
抗生物質はアルギネートオリゴマーと同時に、又は順次に適用又は投与してもよい。上述したように、１つの実施の形態では、抗生物質をアルギネートオリゴマーと同時に又は実質的に同時に投与し、別の実施の形態では、抗生物質をアルギネートオリゴマーの後に投与する。他の実施の形態では、オリゴマーを抗生物質と別々に、その後に投与する。アルギネートオリゴマーの投与前若しくは投与後すぐ、又は投与前若しくは投与後ほぼすぐの抗生物質の適用又は投与は、「実質的に同時に」の範囲内に含まれる。「ほぼすぐ」という用語は、先の適用又は投与の１時間以内、好ましくは３０分以内の適用又は投与を含むことを意味し得る。しかしながら、抗生物質はアルギネートオリゴマーの少なくとも１時間後、少なくとも３時間後、又は少なくとも６時間以上の後に適用又は投与してもよい。これらの実施の形態では、抗生物質はアルギネートオリゴマーの更なる適用の有無にかかわらず適用又は投与することができる。アルギネートオリゴマーは、上述したものを含む抗生物質の前又は抗生物質と同時の複数回の適用、抗生物質の投与後すぐの又はほぼすぐの適用又は投与で適用又は投与することができる。他の実施の形態では、抗生物質（複数も可）をアルギネートオリゴマーの前、例えばアルギネートオリゴマーの少なくとも１時間前、少なくとも３時間前、少なくとも６時間前に好都合に適用又は投与することができる。これらの実施の形態では、アルギネートオリゴマーは抗生物質の更なる適用の有無にかかわらず適用又は投与することができる。抗生物質は、アルギネートオリゴマーの前又はアルギネートオリゴマーと同時の複数回の適用で適用又は投与することができる。
【００４５】
上述したように、アルギネートは典型的には、平均分子量が少なくとも３５０００ダルトン、すなわちモノマー残基数が約１７５〜１９０（ただし典型的にはもっと高い）のポリマーとして生じ、本発明によるアルギネートオリゴマーは、アルギネートポリマー（通常は天然のアルギネート）の分画（すなわちサイズの低減）により得られる物質と規定することができる。アルギネートオリゴマーは、平均分子量が３５０００ダルトン未満（すなわちモノマー残基数が約１９０未満又は約１７５未満）のアルギネート、特に平均分子量が３００００ダルトン未満（すなわちモノマー残基数が約１７５未満又は約１５０未満）、より具体的には平均分子量が２５０００ダルトン未満又は２００００ダルトン未満（すなわちモノマー残基数が約１３５未満若しくは１２５未満、又はモノマー残基数が約１１０未満若しくは１００未満）のアルギネートであると考えることができる。
【００４６】
別の観点からは、オリゴマーは概して、２個以上の単位又は残基を含み、本発明による使用のためのアルギネートオリゴマーは、典型的には２個〜１００個のモノマー残基、好ましくは２個〜７５個、好ましくは２個〜５０個、より好ましくは２個〜４０個、２個〜３５個又は２個〜３０個の残基を含有する。したがって本発明による使用のためのアルギネートオリゴマーは典型的には、３５０ダルトン〜２００００ダルトン、好ましくは３５０ダルトン〜１５０００ダルトン、好ましくは３５０ダルトン〜１００００ダルトン、より好ましくは３５０ダルトン〜８０００ダルトン、３５０ダルトン〜７０００ダルトン又は３５０ダルトン〜６０００ダルトンの平均分子量を有する。
【００４７】
別の観点からは、アルギネートオリゴマーは、２〜１００、好ましくは２〜７５、好ましくは２〜５０、より好ましくは２〜４０、２〜３５又は２〜３０、２〜２８、２〜２５、２〜２２、２〜２０、２〜１８、２〜１７、２〜１５、又は２〜１２の重合度（ＤＰ）又は数平均重合度（ＤＰｎ）を有し得る。
【００４８】
他の代表的な範囲（残基の数、ＤＰ又はＤＰｎを問わない）は３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１のいずれか１つ〜５０、４５、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３又は１２のいずれか１つを含む。
【００４９】
他の代表的な範囲（残基の数、ＤＰ又はＤＰｎを問わない）は８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５のいずれか１つ〜５０、４５、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７又は１６のいずれか１つを含む。
【００５０】
他の代表的な範囲（残基の数、ＤＰ又はＤＰｎを問わない）は１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８のいずれか１つ〜５０、４５、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０又は１９のいずれか１つを含む。
【００５１】
上述したように、アルギネートオリゴマーは、グルロネート若しくはグルロン酸（Ｇ）及び／又はマンヌロネート若しくはマンヌロン酸（Ｍ）の残基又は単位を含有する（又は含む）。本発明によるアルギネートオリゴマーは、好ましくはウロネート残基／ウロン酸残基のみ、又は実質的にそれらのみから構成され（すなわちそれらから本質的になり）、より具体的にはＧ残基及び／又はＭ残基のみ、又は実質的にそれらのみから構成される。別の表現をすると、本発明における使用におけるアルギネートオリゴマーでは、モノマー残基の少なくとも８０％、より具体的には少なくとも８５％、９０％、９５％又は９９％が、ウロネート残基／ウロン酸残基、又はより具体的にはＧ残基及び／又はＭ残基であり得る。換言すれば、好ましくはアルギネートオリゴマーは、他の残基又は単位（例えば、他の糖残基、又はより具体的には他のウロン酸残基／ウロネート残基）を含まない。
【００５２】
アルギネートオリゴマーは、好ましくは直鎖オリゴマーである。
【００５３】
より具体的には、１つの好ましい実施の形態では、アルギネートオリゴマーのモノマー残基の少なくとも３０％が、Ｇ残基（すなわちグルロネート又はグルロン酸）である。換言すれば、アルギネートオリゴマーは、少なくとも３０％のグルロネート（又はグルロン酸）残基を含有する。したがって具体的な実施の形態は、３０％〜７０％のＧ（グルロネート）残基、又は７０％〜１００％のＧ（グルロネート）残基を有する（例えば、含有する）アルギネートオリゴマーを含む。したがって、本発明による使用のための代表的なアルギネートオリゴマーは、少なくとも７０％のＧ残基を含有し得る（すなわち、アルギネートオリゴマーのモノマー残基の少なくとも７０％がＧ残基である）。
【００５４】
好ましくはモノマー残基の少なくとも５０％又は６０％、より具体的には少なくとも７０％又は７５％、更により具体的には少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％が、グルロネートである。１つの実施の形態では、アルギネートオリゴマーは、オリゴグルロネート（すなわちＧのホモオリゴマー、又は１００％のＧ）であり得る。
【００５５】
さらに１つの好ましい実施の形態では、上述の本発明のアルギネートは、Ｇ残基の大部分がいわゆるＧブロック中に存在する一次構造を有する。好ましくはＧ残基の少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％又は７５％、最も好ましくは少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％又は９５％が、Ｇブロック中に存在する。Ｇブロックは、少なくとも２個のＧ残基、好ましくは少なくとも３個の連続したＧ残基、より好ましくは少なくとも４個又は５個の連続したＧ残基、最も好ましくは少なくとも７個の連続したＧ残基の連続した配列である。
【００５６】
特に、Ｇ残基の少なくとも９０％は、別のＧ残基と（１−４）結合している。より具体的にはアルギネートのＧ残基の少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％が、別のＧ残基と（１−４）結合している。
【００５７】
本発明における使用に係るアルギネートオリゴマーは、好ましくは３ｍｅｒ〜３５ｍｅｒ、より好ましくは３ｍｅｒ〜２８ｍｅｒ、特に４ｍｅｒ〜２５ｍｅｒ、特に６ｍｅｒ〜２２ｍｅｒ、特に８ｍｅｒ〜２０ｍｅｒ、特に１０ｍｅｒ〜１５ｍｅｒであり、例えば、３５０ダルトン〜６４００ダルトン、又は３５０ダルトン〜６０００ダルトン、好ましくは５５０ダルトン〜５５００ダルトン、好ましくは７５０ダルトン〜５０００ダルトン、特に７５０ダルトン〜４５００ダルトン又は２０００ダルトン〜３０００ダルトンの範囲の分子量を有する。他の代表的なアルギネートオリゴマーとしては、上述したように７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個〜５０個、４５個、４０個、３５個、２８個、２５個、２２個又は２０個の残基を有するオリゴマーが挙げられる。
【００５８】
アルギネートオリゴマーは単一の化合物であり得る、又は例えば或る範囲の重合度を有する化合物の混合物であり得る。上述したように、アルギネートオリゴマーにおけるモノマー残基は、同じであっても、又は異なっていてもよく、その全てが荷電基を保有する必要はないが、その大部分（例えば少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％）が荷電基を保有することが好ましい。荷電基の実質的な大部分、例えば少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％が同じ極性を有することが好ましい。アルギネートオリゴマーでは、ヒドロキシル基対荷電基の比は、好ましくは少なくとも２：１、より具体的には少なくとも３：１である。
【００５９】
本発明のアルギネートオリゴマーは、３〜２８、４〜２５、６〜２２、８〜２０、又は１０〜１５、又は５〜１８、又は７〜１５、又は８〜１２、特には１０の重合度（ＤＰ）又は数平均重合度（ＤＰｎ）を有し得る。
【００６０】
本発明のアルギネートオリゴマーは、８〜５０、８〜４０、８〜３５、８〜３０、８〜２８、８〜２５、８〜２２、８〜２０、８〜１８、８〜１６又は８〜１４の重合度（ＤＰ）又は数平均重合度（ＤＰｎ）を有し得る。
【００６１】
本発明のアルギネートオリゴマーは、９〜５０、９〜４０、９〜３５、９〜３０、９〜２８、９〜２５、９〜２２、９〜２０、９〜１８、９〜１６又は９〜１４の重合度（ＤＰ）又は数平均重合度（ＤＰｎ）を有し得る。
【００６２】
本発明のアルギネートオリゴマーは、１０〜５０、１０〜４０、１０〜３５、１０〜３０、１０〜２８、１０〜２５、１０〜２２、１０〜２０、１０〜１８、１０〜１６又は１０〜１４の重合度（ＤＰ）又は数平均重合度（ＤＰｎ）を有し得る。
【００６３】
本発明のアルギネートオリゴマーは、１２〜５０、１２〜４０、１２〜３５、１２〜３０、１２〜２８、１２〜２５、１２〜２２、１２〜２０、１２〜１８、１２〜１６又は１２〜１４の重合度（ＤＰ）又は数平均重合度（ＤＰｎ）を有し得る。
【００６４】
本発明のアルギネートオリゴマーは、１５〜５０、１５〜４０、１５〜３５、１５〜３０、１５〜２８、１５〜２５、１５〜２２、１５〜２０、１５〜１８又は１５〜１６の重合度（ＤＰ）又は数平均重合度（ＤＰｎ）を有し得る。
【００６５】
本発明のアルギネートオリゴマーは、１８〜５０、１８〜４０、１８〜３５、１８〜３０、１８〜２８、１８〜２５、１８〜２２又は１８〜２０の重合度（ＤＰ）又は数平均重合度（ＤＰｎ）を有し得る。
【００６６】
好ましくは、本発明のアルギネートオリゴマーは、本明細書で開示される範囲外の重合度を有するアルギネートオリゴマーを実質的に含まない、好ましくは本質的に含まない。このことは、本発明のアルギネートオリゴマーの分子量分布、例えば関連範囲外のＤＰを有する、本発明により使用されるアルギネートオリゴマーの各々のモル％を単位として表される。分子量分布は、好ましくは、ＤＰｎに関する適切な上限（relevant upper limit）より３、２又は１高いＤＰを有するものが１０モル％より少ない、好ましくは９モル％、８モル％、７モル％、６モル％、５モル％、４モル％、３モル％、２モル％又は１モル％より少ないようなものである。同様に、ＤＰｎに関する適切な下限よりも３、２又は１小さい数未満のＤＰを有するものが１０モル％、好ましくは９モル％、８モル％、７モル％、６モル％、５モル％、４モル％、３モル％、２モル％又は１モル％より少ないことが好ましい。
【００６７】
好適なアルギネートオリゴマーは、国際公開第２００７／０３９７５４号、国際公開第２００７／０３９７６０号、国際公開第２００８／１２５８２８号、及び国際公開第２００９／０６８８４１号に記載されている（それらの開示の全体が明示的に参照により本明細書に援用される）。
【００６８】
代表的な好適なアルギネートオリゴマーは、５〜３０の範囲のＤＰｎと、少なくとも０．８０のグルロネート／ガラクツロネート率（ＦＧ）と、０．２０未満のマンヌロネート率（ＦＭ）とを有し、少なくとも９５モル％のＤＰが２５未満である。
【００６９】
更に好適なアルギネートオリゴマーは、７〜１５（好ましくは８〜１２）の範囲の数平均重合度と、少なくとも０．８５（好ましくは少なくとも０．９０）のグルロネート／ガラクツロネート率（ＦＧ）と、０．１５未満（好ましくは０．１０未満）のマンヌロネート率（ＦＭ）とを有し、少なくとも９５モル％の重合度が１７未満（好ましくは１４未満）である。
【００７０】
更に好適なアルギネートオリゴマーは、５〜１８（特に７〜１５）の範囲の数平均重合度と、少なくとも０．８０（好ましくは少なくとも０．８５、特に少なくとも０．９２）のグルロネート／ガラクツロネート率（ＦＧ）と、０．２０未満（好ましくは０．１５未満、特には０．０８未満）のマンヌロネート率（ＦＭ）とを有し、少なくとも９５モル％の重合度が２０未満（好ましくは１７未満）である。
【００７１】
更に好適なアルギネートオリゴマーは、５〜１８の範囲の数平均重合度と、少なくとも０．９２のグルロネート／ガラクツロネート率（ＦＧ）と、０．０８未満のマンヌロネート率（ＦＭ）とを有し、少なくとも９５モル％の重合度が２０未満である。
【００７２】
更に好適なアルギネートオリゴマーは、５〜１８（好ましくは７〜１５、より好ましくは８〜１２、特に約１０）の範囲の数平均重合度と、少なくとも０．８０（好ましくは少なくとも０．８５、より好ましくは少なくとも０．９０、特に少なくとも０．９２、最も具体的には少なくとも０．９５）のグルロネート／ガラクツロネート率（ＦＧ）と、０．２０未満（好ましくは０．１５未満、より好ましくは０．１０未満、特には０．０８未満、最も具体的には０．０５未満）のマンヌロネート率（ＦＭ）とを有し、少なくとも９５モル％の重合度が２０未満（好ましくは１７未満、より好ましくは１４未満）である。
【００７３】
更に好適なアルギネートオリゴマーは、７〜１５（好ましくは８〜１２）の範囲の数平均重合度と、少なくとも０．９２（好ましくは少なくとも０．９５）のグルロネート／ガラクツロネート率（ＦＧ）と、０．０８未満（好ましくは０．０５未満）のマンヌロネート率（ＦＭ）とを有し、少なくとも９５モル％の重合度が１７未満（好ましくは１４未満）である。
【００７４】
更に好適なアルギネートオリゴマーは、５〜１８の範囲の数平均重合度と、少なくとも０．８０のグルロネート／ガラクツロネート率（ＦＧ）と、０．２０未満のマンヌロネート率（ＦＭ）とを有し、少なくとも９５モル％の重合度が２０未満である。
【００７５】
更に好適なアルギネートオリゴマーは、７〜１５の範囲の数平均重合度と、少なくとも０．８５のグルロネート／ガラクツロネート率（ＦＧ）と、０．１５未満のマンヌロネート率（ＦＭ）とを有し、少なくとも９５モル％の重合度が１７未満である。
【００７６】
更に好適なアルギネートオリゴマーは、７〜１５の範囲の数平均重合度と、少なくとも０．９２のグルロネート／ガラクツロネート率（ＦＧ）と、０．０８未満のマンヌロネート率（ＦＭ）とを有し、少なくとも９５モル％の重合度が１７未満である。
【００７７】
本発明により望ましい特定の群のアルギネートオリゴマーが、いわゆる「高Ｇ」又は「Ｇブロック」オリゴマーとして規定される、すなわちＧ残基又はＧブロックの含量が高い（例えば、モノマー残基の少なくとも７０％がＧであり、好ましくはＧブロック中に配置される）アルギネートオリゴマーであることが分かる。しかしながら、特に以下に更に記載される「高Ｍ」又は「Ｍブロック」オリゴマー又はＭＧブロックオリゴマーを含む、他のタイプのアルギネートオリゴマーを使用してもよい。したがって、これは、単一モノマータイプの割合が高いアルギネートオリゴマーであり、このタイプのモノマーは主にそのモノマータイプの連続した配列中に存在し、特に好ましいオリゴマー、例えばオリゴマー中のモノマー残基の少なくとも７０％が別のＧ残基に（１−４）結合したＧ残基であるか、又はより好ましくはオリゴマーのモノマー残基の少なくとも７５％、最も好ましくは少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％が別のＧ残基に（１−４）結合したＧ残基であるオリゴマーを表す。この２つのＧ残基の（１−４）結合は代替的に、隣接するグルロン単位と結合したグルロン単位として表すこともできる。
【００７８】
更なる実施の形態では、アルギネートオリゴマーのモノマー残基の少なくとも５０％、又はより具体的には５０％超がＭ残基（すなわちマンヌロネート又はマンヌロン酸）であり得る。換言すれば、アルギネートオリゴマーは少なくとも５０％、又は代替的には５０％超のマンヌロネート（又はマンヌロン酸）残基を含有する。したがって、具体的な実施の形態は、５０％〜７０％のＭ（マンヌロネート）残基、又は例えば７０％〜１００％のＭ（マンヌロネート）残基を有する（例えば含有する）アルギネートオリゴマーを含む。更に具体的な実施の形態は、７１％〜８５％のＭ残基又は８５％〜１００％のＭ残基を含有するオリゴマーも含む。したがって、本発明のこの実施の形態による使用のための代表的なアルギネートオリゴマーは、７０％超のＭ残基を含有する（すなわちアルギネートオリゴマーのモノマー残基の７０％超がＭ残基である）。
【００７９】
他の実施の形態では、少なくとも５０％又は６０％、より具体的には少なくとも７０％又は７５％、更により具体的には少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％のモノマー残基がマンヌロネートである。１つの実施の形態では、アルギネートオリゴマーはオリゴマンヌロネート（すなわちＭのホモオリゴマー、又は１００％のＭ）であり得る。
【００８０】
更なる実施の形態では、上述の本発明のアルギネートは、Ｍ残基の大部分がいわゆるＭブロック中にある一次構造を有する。この実施の形態では、好ましくはＭ残基の少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％又は７５％、最も好ましくは少なくとも８０％、８５％、９０％又は９５％がＭブロック中にある。Ｍブロックは少なくとも２つのＭ残基の連続した配列、好ましくは少なくとも３つの連続したＭ残基、より好ましくは少なくとも４つ又は５つの連続したＭ残基、最も好ましくは少なくとも７つの連続したＭ残基である。
【００８１】
具体的には、Ｍ残基の少なくとも９０％が別のＭ残基と（１−４）結合する。より具体的には、アルギネートのＭ残基の少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％が別のＭ残基と（１−４）結合する。
【００８２】
他の好ましいオリゴマーは、オリゴマー中のモノマー残基の少なくとも７０％が別のＭ残基と（１−４）結合したＭ残基であるか、又はより好ましくはオリゴマーのモノマー残基の少なくとも７５％、最も好ましくは少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％が別のＭ残基と（１−４）結合したＭ残基であるアルギネートオリゴマーである。この２つのＭ残基の（１−４）結合は代替的に、隣接するマンヌロン単位と結合したマンヌロン単位として表すこともできる。
【００８３】
また更なる実施の形態では、本発明のアルギネートオリゴマーは、交互のＭ残基及びＧ残基の配列を含む。少なくとも３つ、好ましくは少なくとも４つの交互のＭ残基及びＧ残基の配列はＭＧブロックを表す。好ましくは、本発明のアルギネートオリゴマーはＭＧブロックを含む。より具体的に表すと、ＭＧブロックはＧ残基及びＭ残基からなる少なくとも３つの連続した残基の配列であり、連続した配列中の各々の非末端（内部）Ｇ残基はＭ残基と（１−４）及び（４−１）結合し、連続した配列中の各々の非末端（内部）Ｍ残基はＧ残基と（１−４）及び（４−１）結合する。好ましくは、ＭＧブロックは少なくとも５つ又は６つの連続した残基、より好ましくは少なくとも７つ又は８つの連続した残基である。
【００８４】
更なる実施の形態では、アルギネートオリゴマー中の少数ウロネート（すなわちマンヌロネート又はグルロネート）が主にＭＧブロック中に見られる。この実施の形態では、ＭＧブロックアルギネートオリゴマー中の少数ウロネートモノマーの好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％又は７５％、最も好ましくは少なくとも８０％、８５％、９０％又は９５％がＭＧブロック中に存在する。別の実施の形態では、オリゴマー中のＧ残基及びＭ残基の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、例えば１００％がＭＧブロック中に配置されるように、アルギネートオリゴマーが配置される。
【００８５】
その最も広い意味においては、本発明はオリゴマーのモノマー残基の少なくとも１％（ただし１００％未満）がＧ残基（すなわちグルロネート又はグルロン酸）であり、より具体的には、以下に更に規定されるように、モノマー残基の少なくとも３０％がＧ残基である実施の形態にまで及ぶ。したがって、その最も広い意味では、アルギネートオリゴマーを含有するＭＧブロックは、少なくとも１％（ただし１００％未満）のグルロネート（又はグルロン酸）残基を含有し得るが、概して、アルギネートオリゴマーを含有するＭＧブロックは、少なくとも３０％（又は少なくとも３５％、４０％又は４５％又は５０％のＧ）（ただし１００％未満のＧ）を含有する。したがって、具体的な実施の形態は、１％〜３０％のＧ（グルロネート）残基、３０％〜７０％のＧ（グルロネート）残基、又は７０％〜９９％のＧ（グルロネート）残基を有する（例えば含有する）アルギネートオリゴマーを含有するＭＧブロックを含む。したがって、本発明による使用のためのアルギネートオリゴマーを含有する代表的なＭＧブロックは、３０％超（ただし７０％未満）のＧ残基を含有し得る（すなわち、ＭＧブロックアルギネートオリゴマーのモノマー残基の３０％超（ただし７０％未満）がＧ残基である）。
【００８６】
好ましくは、アルギネートオリゴマーを含有するＭＧブロックのモノマー残基の３０％超、より具体的には３５％又は４０％超、更により具体的には４５％、５０％、５５％、６０％又は６５％超（ただし、いずれの場合も７０％未満）がグルロネートである。代替的には、アルギネートオリゴマーを含有するＭＧブロックのモノマー残基の７０％未満、より好ましくは６５％又は６０％未満、更により好ましくは５５％、５０％、４５％、４０％又は３５％未満（ただし、いずれの場合も３０％超）がグルロネートである。これらの値の任意の組合せによって形成される任意の範囲を選択することができる。したがって、例えばアルギネートオリゴマーを含有するＭＧブロックは、例えば３５％〜６５％、４０％〜６０％又は４５％〜５５％のＧ残基を有し得る。
【００８７】
別の実施の形態では、アルギネートオリゴマーを含有するＭＧブロックは、ほぼ等量のＧ残基及びＭ残基（例えば、６５％のＧ／３５％のＭ〜３５％のＧ／６５％のＭ、例えば６０％のＧ／４０％のＭ〜４０％のＧ／６０％のＭ；５５％のＧ／４５％のＭ〜４５％のＧ／５５％のＭ；５３％のＧ／４７％のＭ〜４７％のＧ／５３％のＭ；５１％のＧ／４９％のＭ〜４９％のＧ／５１％のＭ；例えば、約５０％のＧ及び約５０％のＭという比率）を有し得るが、これらの残基は主に、好ましくは全体的に又は可能な限り完全に交互のＭＧパターンで配置されている（例えば、Ｍ残基及びＧ残基の少なくとも５０％又は少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％又は９５％又は１００％が交互のＭＧ配列中にある）。
【００８８】
或る特定の実施の形態では、本発明のオリゴマーの末端ウロン酸残基は二重結合、特にＣ４原子とＣ５原子との間に位置する二重結合を有しない。かかるオリゴマーは飽和末端ウロン酸残基を有するとして記載され得る。当業者は、過度の負担なしに飽和末端ウロン酸残基を有するオリゴマーを調製することができるだろう。これは、かかるオリゴマーを生じる製造技法を用いること、又は不飽和末端ウロン酸残基を有するオリゴマーを生じるプロセスによって製造されたオリゴマーを変換する（飽和させる）ことによって行うことができる。
【００８９】
アルギネートオリゴマーは通常、電荷を保有するので、アルギネートオリゴマーに対する対イオンは、任意の生理学的に耐容性を有するイオン、特に荷電薬剤物質に一般的に使用されるイオン（例えばナトリウムイオン、カリウムイオン、アンモニウムイオン、塩化物イオン、メシレートイオン、メグルミンイオン等）であり得る。アルギネートのゲル化を促進するイオン（例えば２族の金属イオン）も、使用することができる。
【００９０】
アルギネートオリゴマーは、適切な数のグルロネート残基及びマンヌロネート残基の重合から生成される合成物質であってもよいが、本発明における使用に係るアルギネートオリゴマーは、上述したような天然の供給源、すなわち天然アルギネート原料から、好都合に入手、製造又は誘導することができる。
【００９１】
本発明により使用可能なアルギネートオリゴマーを製造するための多糖からオリゴ糖への切断は、酵素消化及び酸加水分解等の従来の多糖溶解技法を使用して、実施することができる。望ましい１つの実施の形態では、酸加水分解を使用して本発明のアルギネートオリゴマーを調製する。他の実施の形態では、酵素消化を更なる加工処理工程（複数も可）と共に使用して、オリゴマー中の末端ウロン酸を飽和させる。
【００９２】
オリゴマーはその後、イオン交換樹脂を使用してクロマトグラフィにより、又は分画沈降（fractionated precipitation）若しくは可溶化若しくは濾過により、多糖分解生成物から分離することができる。米国特許第６，１２１，４４１号及び国際公開第２００８／１２５８２８号（その全体が明示的に参照により本明細書に援用される）は、本発明における使用に係るアルギネートオリゴマーを調製するのに好適なプロセスを説明している。更なる情報及び考察は、例えば「Handbooks of Hydrocolloids（Ed. Phillips and Williams, CRC, Boca Raton, Florida, USA, 2000）」に見ることができる（この内容は、その全体が明示的に参照により本明細書に援用される）。
【００９３】
アルギネートオリゴマーはまた化学的に修飾することができ、これには荷電基を付加する修飾（カルボキシル化又はカルボキシメチル化グリカン等）が含まれるが、これに限定されず、アルギネートオリゴマーは、柔軟性を変化させるために（例えば、過ヨウ素酸塩による酸化により）修飾される。
【００９４】
本発明による使用に好適なアルギネートオリゴマー（例えば、オリゴグルロン酸）は、ラミナリア・ヒポルボレア（Laminaria hyperbora）及びレソニア・ニグレセンス（Lessonia nigrescens）（ただしこれらに限定されない）由来のアルギン酸の酸加水分解、中性ｐＨでの溶解、ｐＨを３．４に低下させてアルギネートオリゴマー（オリゴグルロン酸）を析出させる鉱酸の添加、弱酸での洗浄、中性ｐＨでの再懸濁、並びに凍結乾燥により、好都合に製造することができる。
【００９５】
本発明のアルギネートオリゴマーの製造のためのアルギネートは、好適な細菌性供給源（例えばシュードモナス・エルギノーサ又はアゾトバクター・ビネランジー）から直接得ることもできる。
【００９６】
Ｇ残基の大部分が単一残基としてではなくＧブロック中に配置される一次構造を有するアルギネートオリゴマーが必要とされる実施の形態では、藻類の供給源が、これらの生物において産生されるアルギネートがこれらの構造を有する傾向があることから、最も好適であることが期待される。細菌性供給源は、異なる構造のアルギネートオリゴマーを得るのにより好適であり得る。
【００９７】
シュードモナス・フルオレセンス及びアゾトバクター・ビネランジーにおけるアルギネート生合成に関与する分子装置が、クローニングされると共に、特徴づけられており（国際公開第９４／０９１２４号；Ertesvag, H., et al, Metabolic Engineering, 1999, Vol 1, 262-269；国際公開第２００４／０１１６２８号；Gimmestad, M., et al（上記）；Remminghorst and Rehm, Biotechnology Letters, 2006, Vol 28, 1701-1712；Gimmestad, M. et al, Journal of Bacteriology, 2006, Vol 188（15）, 5551-5560）、調整した（tailored）一次構造を有するアルギネートを、これらの系を操作することにより容易に得ることができる。
【００９８】
アルギネート（例えば藻類原料）のＧ含量は、例えばアゾトバクター・ビネランジー由来のマンヌロランＣ−５エピメラーゼ、又は他のエピメラーゼ酵素を用いて、エピマー化により増大させることができる。したがって、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのエピマー化を、シュードモナス又はアゾトバクター由来の単離エピメラーゼ、例えばシュードモナス・フルオレセンス若しくはアゾトバクター・ビネランジー由来のＡｌｇＧ、又はアゾトバクター・ビネランジー由来のＡｌｇＥ酵素（ＡｌｇＥ１〜ＡｌｇＥ７）を用いて、実施することができる。アルギネートを産生する能力を有する他の生物（特に藻類）由来のエピメラーゼの使用も、具体的に意図される。アゾトバクター・ビネランジーＡｌｇＥエピメラーゼを用いる低Ｇアルギネートのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのエピマー化は、Ertesvag et al（上記）及びStrugala et al（Gums and Stabilisers for the Food Industry, 2004, 12, The Royal Society of Chemistry, 84 - 94）に詳細に説明されている。
【００９９】
アルギネート又はアルギネートオリゴマーを含有するＧブロックを得るには、ＡｌｇＥ４以外の１つ又は複数のアゾトバクター・ビネランジーＡｌｇＥエピメラーゼを用いるエピマー化が、これらの酵素がＧブロック構造を産生する能力を有するため、好ましい。一方で、ＡｌｇＥ４エピメラーゼは選択的に個々のＭ残基をエピマー化して、Ｇブロックを産生するのではなく、Ｍ残基と結合した単一のＧ残基を産生するようであることが見出されているため、この酵素を使用して、Ｍ／Ｇ配列の交互のストレッチ又は単一のＧ残基を含有する一次構造を有するアルギネート又はアルギネートオリゴマーを作り出すことができる。特定の一次構造を、これらの酵素の種々の組合せを使用して得ることができる。
【０１００】
これらの酵素の突然変異型又は他の生物由来の相同体も、有用であるとして具体的に意図される。国際公開第９４／０９１２４号は、例えば、エピメラーゼ配列によりコードされる組換え又は修飾マンヌロナンＣ−５エピメラーゼ酵素（ＡｌｇＥ酵素）を説明しており、ここではエピメラーゼの異なるドメイン又はモジュールをコードするＤＮＡ配列が、シャッフルされ（shuffled）、又は欠失すると共に、組み換えられている。代替的には、例えばＡｌｇＧ遺伝子又はＡｌｇＥ遺伝子の部位特異的突然変異誘発又はランダム突然変異誘発により得られる、天然のエピメラーゼ酵素（ＡｌｇＧ又はＡｌｇＥ）の突然変異体を使用することができる。
【０１０１】
異なるアプローチは、その突然変異体がアルギネートオリゴマー産生に要求される構造のアルギネート、又は更には要求される構造及びサイズ（又は分子量）のアルギネートオリゴマーを産生するように、そのエピメラーゼ遺伝子の幾つか又は全てで突然変異したシュードモナス属及びアゾトバクター属の生物を作り出すことである。ＡｌｇＧ遺伝子が突然変異した多数のシュードモナス・フルオレセンス生物の作製は、国際公開第２００４／０１１６２８号及びGimmestad, M., et al, 2003（上記）に詳細に説明されている。ＡｌｇＥ遺伝子が突然変異した多数のアゾトバクター・ビネランジー生物の作製は、Gimmestad, M., et al, 2006（上記）に開示されている。当業者は、この教示を用いて、過度の負担なしに、本発明のアルギネートオリゴマーを発生させるのに使用することができる新たな突然変異体を産生することができるであろう。
【０１０２】
更なるアプローチは、アゾトバクター属又はシュードモナス属の生物由来の内在性エピメラーゼ遺伝子を欠失又は不活性化させること、及びその後、１つ又は複数の外来性エピメラーゼ遺伝子（突然変異していても又は突然変異していなくともよく（すなわち野生型であっても又は修飾されていてもよく））を導入することであり、その発現は、例えば誘導性の又は他の「制御可能なプロモータ」の使用により制御されていてもよい。遺伝子の適切な組合せを選択することにより、所定の一次構造を有するアルギネートを生成することができる。
【０１０３】
また更なるアプローチは、シュードモナス属及び／又はアゾトバクター属のアルギネート生合成機構の幾つか又は全てを、非アルギネート産生生物（例えば大腸菌）中に導入すること、並びにこれらの遺伝子操作生物からのアルギネートの産生を誘導することであろう。
【０１０４】
これらの培養基準のシステムを使用する場合、アルギネート又はアルギネートオリゴマー生成物の一次構造は、培養条件により影響され得る。特定の生物により産生されるアルギネートの一次構造を操作するために、温度、浸透圧（osmolarity）、栄養レベル／栄養源及び大気パラメータ等の培養パラメータを調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１０５】
「Ｇ残基／Ｇ」及び「Ｍ残基／Ｍ」への言及、又はグルロン酸若しくはマンヌロン酸、又はグルロネート若しくはマンヌロネートへの言及は、グルロン酸／グルロネート及びマンヌロン酸／マンヌロネート（具体的にはα−Ｌ−グルロン酸／グルロネート及びβ−Ｄ−マンヌロン酸／マンヌロネート）への言及と区別がなく解釈されるものとし、これには非修飾オリゴマーより実質的に低い抗生物質耐性を克服する能力をもたらすことなく、１つ又は複数の利用可能な側鎖又は基が修飾されているそれらの誘導体が更に含まれる。一般的な糖修飾基は、アセチル基、スルフェート基、アミノ基、デオキシ基、アルコール基、アルデヒド基、ケトン基、エステル基及びアンヒドロ基を含む。アルギネートオリゴマーはまた、荷電基を付加するために（例えばカルボキシル化又はカルボキシメチル化グリカン）、及び柔軟性を変化させるために（例えば過ヨウ素酸塩による酸化により）化学修飾することができる。当業者は、オリゴ糖の単糖サブユニットに対して行うことができるまた更なる化学修飾を認識し、これらを本発明のアルギネートに適用することができる。
【０１０６】
本発明の方法によって標的とされる細菌は、ＭＤＲ（本発明によると、細菌が少なくとも３個、又は少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の抗生物質群に対して耐性を有することを意味する）である任意の細菌であり得る。上述したように、異なる群の抗生物質は構造的及び／又は機能的に異なる。他の実施の形態では、本発明の方法によって標的とされる細菌は、極度の薬剤耐性（本発明によると、細菌が大半又は全ての抗生物質に対して耐性を有することを意味する）を有する任意の細菌であり得る。特に、極度の薬剤耐性の細菌は、少なくとも１つの最終手段の抗生物質（例えばバンコマイシン、リネゾリド等）に対して耐性を有する。当業者は最終手段の抗生物質の例を認識するだろう。
【０１０７】
抗生物質群及び代表的なその構成成分は、アミノグリコシド系抗生物質（例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン）、カルバセフェム系抗生物質（例えばロラカルベフ）、第一世代セファロスポリン系抗生物質（例えばセファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン）、第二世代セファロスポリン系抗生物質（例えばセファクロル、セファマンドール、セファレキシン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム）、第三世代セファロスポリン系抗生物質（例えばセフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン）、第四世代セファロスポリン系抗生物質（例えばセフェピム）、マクロライド系抗生物質（例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン）、モノバクタム系抗生物質（例えばアズトレオナム）、ペニシリン系抗生物質（例えばアモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、チカルシリン）、ポリペプチド系抗生物質（例えばバシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ）、キノロン系抗生物質（例えばシプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド系抗生物質（例えばマフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム・スルファメトキサゾール合剤）、テトラサイクリン系抗生物質（例えばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン）、グリシルサイクリン系抗生物質（例えばチゲサイクリン）、カルバペネム系抗生物質（例えばイミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１）を含むが、これらに限定されず、他の抗生物質はクロラムフェニコール；クリンダマイシン、エタンブトール；ホスホマイシン；イソニアジド；リネゾリド；メトロニダゾール；ニトロフラントイン；ピラジナミド；キヌプリスチン・ダルホプリスチン合剤；リファンピン；スペクチノマイシン；及びバンコマイシンを含む。
【０１０８】
本発明の好ましい実施の形態では、ＭＤＲ細菌はマクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質（カルバペネム系抗生物質及び／又はモノバクタム系抗生物質及び／又はカルバセフェム系抗生物質を含み得る）、テトラサイクリン系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質及びキノロン系抗生物質から選択される３つ以上の抗生物質群に対して耐性を有する。他の実施の形態では、群はアミノグリコシド系抗生物質を含み得る。また更なる実施の形態では、群はマクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質及びキノロン系抗生物質を含み得る。本発明はＭＤＲ細菌が耐性を有する１つ又は複数の群に対する耐性の克服をもたらし得るが、このことは、ＭＤＲ細菌が耐性を有し得る全ての抗生物質群に対する耐性が克服されることを必ずしも意味するものではないことに留意されたい。したがって、例えばマクロライド及び／又はβ−ラクタム及び／又はキノロンに対する耐性は、他の抗生物質（例えばアミノグリコシド系抗生物質）に対しても耐性を有するＭＤＲ株においても克服され得る。
【０１０９】
より具体的には、これらの実施の形態では、抗生物質群はマクロライド系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、カルバセフェム系抗生物質、第三世代及び第四世代セファロスポリン系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質並びにキノロン系抗生物質から選択され得る。より具体的な代表的な実施の形態では、細菌はマクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質及びキノロン系抗生物質から選択される３つ以上の抗生物質群、例えばマクロライド系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、カルバセフェム系抗生物質、第三世代及び第四世代セファロスポリン系抗生物質、並びにキノロン系抗生物質から選択される３つ以上の抗生物質群に対して耐性を有し得る。他の実施の形態では、上で列挙される抗生物質群はアミノグリコシド系抗生物質も含み得る。例えば、抗生物質はアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン及び／又はトロバフロキサシンから選択され得る。特に、ＭＤＲ細菌はアミカシン、トブラマイシン、セフタジジム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アズトレオナム、オキシテトラサイクリン、コリスチン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びシプロフロキサシンから選択される１つ又は複数の抗生物質に対して耐性を有し得る。ＭＤＲ細菌がセフタジジム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びシプロフロキサシンから選択される１つ又は複数の抗生物質に対して耐性を有することが特に好ましい。より好ましくは、ＭＤＲ細菌はアズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びシプロフロキサシンから選択される１つ又は複数の抗生物質に対して耐性を有する。
【０１１０】
他の実施の形態では、ＭＤＲ細菌は少なくとも、β−ラクタム系抗生物質（例えば第一世代及び第二世代セファロスポリン系抗生物質、並びに／又はモノバクタム系抗生物質）及びマクロライド系抗生物質から選択される抗生物質群に対して耐性を有する。かかる細菌は、アミノグリコシド系抗生物質及び／又はキノロン系抗生物質（例えばフルオロキノロン系抗生物質）に対しても耐性を有し得る。他の実施の形態では、ＭＤＲ細菌は少なくとも、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セフマンドール、セファレキシン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン及びタイロシン、又はそれらの任意の組合せ、例えばアミカシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン及びネチルマイシン、又はそれらの任意の組合せから選択される抗生物質に対して耐性を有する。
【０１１１】
特定の実施の形態では、アルギネートオリゴマーは、アジスロマイシン及び／又はシプロフロキサシン、又はより一般的には、それらが属する抗生物質群、すなわちマクロライド系抗生物質（例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシン）及びキノロン系抗生物質（例えばシプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン）に対する耐性を克服するために本発明に従って使用することができる。
【０１１２】
下記実施例に示されるように、アルギネートオリゴマーが、これらの抗生物質群（すなわちマクロライド系抗生物質及び／又はキノロン系抗生物質）の効果を増強するうえで特に効果的であることが見出された。さらに、アルギネートオリゴマーは、β−ラクタム系抗生物質の効果を増強するうえで特に効果的であり、他の抗生物質の効果を増強する場合もある。上述した３つの抗生物質群、すなわちマクロライド系抗生物質、キノロン系抗生物質及び／又はβ−ラクタム系抗生物質の場合、アルギネートオリゴマーが抗生物質と相乗効果を有することが分かる。より具体的には、アルギネートオリゴマーの増強効果は、ＭＤＲではない細菌でも見られる場合がある。したがって、より広範な見方をすると、本発明は、例えば細菌を抑制するため、より具体的には細菌感染及び／又はコンタミネーション（すなわちコロニー形成）を治療又は抑制するため、又は別の観点からは、例えば抗生物質の効果を増強するためのマクロライド系抗生物質、キノロン系抗生物質及び／又はβ−ラクタム系抗生物質と併用した（又は組み合わせた）アルギネートオリゴマーの使用に関することが分かる。これは以下でより詳細に論じられる。
【０１１３】
本発明の「ＭＤＲ」態様との関連においては、本発明のアルギネートオリゴマーを使用して、ＭＤＲ細菌における上述の抗生物質のいずれか１つ又は複数に対する耐性を克服することができる。本発明の方法はしたがって、ＭＤＲ細菌を抑制するために、そのＭＤＲ細菌が耐性を有する抗生物質と共に本発明のアルギネートオリゴマーを使用することを包含する。本発明の方法の好ましい実施の形態では、使用される抗生物質はマクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質及びキノロン系抗生物質から選択される抗生物質である。更なる実施の形態では、ポリペプチド系抗生物質及び／又はアミノグリコシド系抗生物質が含まれ得る。代替的な実施の形態では、抗生物質にはアミノグリコシド系抗生物質及び／又はポリペプチド系抗生物質（例えばコリスチン）を含まれない。より具体的には、上述の実施の形態では、抗生物質はマクロライド系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、カルバセフェム系抗生物質、第三世代及び第四世代セファロスポリン系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質並びにキノロン系抗生物質から選択され得る。より具体的な代表的な実施の形態では、抗生物質はマクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質及びキノロン系抗生物質、例えばマクロライド系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、カルバセフェム系抗生物質、第三世代及び第四世代セファロスポリン系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質並びにキノロン系抗生物質から選択され得る。より具体的な代表的な実施の形態では、抗生物質はマクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質及びキノロン系抗生物質、例えばマクロライド系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、カルバセフェム系抗生物質、第三世代及び第四世代セファロスポリン系抗生物質、並びにキノロン系抗生物質から選択され得る。例えば、抗生物質はアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン及びトロバフロキサシンから選択され得る。特に、抗生物質はセフタジジム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アズトレオナム、オキシテトラサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びシプロフロキサシンから選択され得る。抗生物質がセフタジジム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びシプロフロキサシンから選択されることが特に好ましい。より好ましくは、抗生物質はアズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びシプロフロキサシンから選択される。他の実施の形態では、使用される抗生物質はトブラマイシン、アミカシン及び／又はコリスチンではない。他の実施の形態では、使用される抗生物質はアミノグリコシド系抗生物質又はポリペプチド系抗生物質ではない。他の実施の形態では、使用される抗生物質は、それがアルギネートオリゴマーと共に使用される条件下で正電荷を有する抗生物質、例えば少なくとも３個、例えば少なくとも４個、５個、６個又は７個のアミノ（−ＮＨ２）基を有する抗生物質ではない。
【０１１４】
上述したように、より大まかに言えば、本発明のアルギネートオリゴマーは抗生物質、例えば上で論じた抗生物質のいずれかの効果を増強するうえで効果的である。したがって、本発明のアルギネートオリゴマーは概して、抗生物質の有効性を増大させる（又は改善する）ために使用することができる。マクロライド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質及びキノロン系抗生物質、例えばマクロライド系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、第三世代及び第四世代セファロスポリン系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質並びにキノロン系抗生物質、特にセフタジジム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アズトレオナム、オキシテトラサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びシプロフロキサシンについて特に良好な効果が観察されている。したがって、本発明のアルギネートオリゴマーは、特に細菌、特にＭＤＲ細菌の成長の阻害における本明細書に記載される抗生物質、又はより具体的には列挙したその亜群の有効性（又は効力）を増大させる（又は改善する）ために使用することができる。例えば、本発明のアルギネートオリゴマーと共に使用される抗生物質の用量を結果として低下させることができる。
【０１１５】
上述したようなアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びスピラマイシン（又はより一般的には抗生物質の１つの群であるマクロライド系抗生物質）に関しては、実施例に提示したデータはより一般的には、アルギネートオリゴマーが或る範囲の異なる細菌に対するこれらの抗生物質（及びこの群）の効果を増強し得ることを示す。したがって、これらの抗生物質（又はより一般的には、マクロライド系抗生物質の抗生物質群）の有効性を増大させる（又は改善する）、例えば使用される抗生物質の用量を低くするためにアルギネートオリゴマーを使用することができる。
【０１１６】
したがって、別の態様では、本発明は、細菌の成長及び／又は生存能力を阻害する（細菌集団の成長及び細菌の成長の阻害を含む）マクロライド系抗生物質の有効性、特にマクロライド系抗生物質の効力（又は有効性）を改善する方法であって、上記抗生物質をアルギネートオリゴマー（本明細書で規定される任意のアルギネートオリゴマーであり得る）と共に（併用して又は組み合わせて）使用することを含む、方法を提供する。より具体的には、使用する工程は、細菌をマクロライド系抗生物質に接触させるのと同時に、又は実質的に同時に、又はその前に細菌をアルギネートオリゴマーに接触させることを含み得る。特に、本明細書で行われる開示（具体的には、本明細書で与えられる定義）によれば（本発明の全ての態様に適用することを意味し得る）、細菌をアルギネートオリゴマーに接触させる工程は、アルギネートオリゴマーを被験体に投与することを含み得る。マクロライド系抗生物質は、オリゴマーと同時に、又はオリゴマーの投与前若しくは投与後ほぼすぐに適用又は投与するのが好都合である。しかしながら、マクロライド系抗生物質はオリゴマーの少なくとも１時間後、少なくとも３時間後、又は少なくとも６時間後に適用又は投与してもよい。これらの実施の形態では、マクロライド抗生物質はアルギネートオリゴマーの更なる適用の有無にかかわらず適用又は投与することができる。オリゴマーは、マクロライド系抗生物質の前又は抗生物質と同時の複数回の適用で適用又は投与することができる。他の投与計画（例えば抗生物質をオリゴマーの前に投与する場合）が上により詳細に記載されるが、変更すべきところは変更して本発明のこの態様に適用される。
【０１１７】
マクロライド系抗生物質は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシンの群から選択され得る。好ましくは、マクロライド系抗生物質はアザライドマクロライド、好ましくはアジスロマイシンである。細菌は任意の細菌の科、属又は種に由来し得る（例えば、上で論じられる好ましい細菌のいずれかであり得る）。好ましくは、細菌は上で規定されるＭＤＲ細菌である。好ましくは、細菌はシュードモナス属（例えばシュードモナス・エルギノーサ）、ブドウ球菌属（例えば黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus））、連鎖球菌属（例えばストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes））、ヘモフィルス属（例えば軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae））、モラクセラ属（例えばモラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis））、ナイセリア属（例えば淋菌（Neisseria gonorrhoeae））、クラミジア属（例えば肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis））、マイコプラズマ属（例えば肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae））、ヘリコバクター属（例えばヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori））、サルモネラ属（例えばチフス菌（Salmonella typhi））、バークホルデリア属（例えばセパシア菌、鼻疽菌、類鼻疽菌）、アシネトバクター属（例えばアシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・ルオフィイ）、プロビデンシア属（例えばプロビデンシア・スチュアルティイ、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・アルカリファシエンス）、及びクレブシエラ属（例えばクレブシエラ・オキシトカ）の群から選択される。
【０１１８】
細菌又は集団の位置は限定されない（例えば、以下で論じられる好ましい位置のいずれかであり得る）。１つの実施の形態では、細菌又は集団はバイオフィルム中にない。１つの実施の形態では、細菌又は集団はバイオフィルム中にある。したがって、方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であっても、又はｉｎ  ｖｉｖｏ方法であってもよい。後者の例では、方法は、被験体における細菌感染（例えば、上又は本明細書の他の部分（elswhere）で記載される好ましい細菌感染及び被験体）を治療する方法であって、薬学的に効果的な量のアルギネートオリゴマーを、薬学的に効果的な量のマクロライド系抗生物質を投与するのと実質的に同時に、又はその前に被験体に投与することを含む、方法であるとみなすことができる。
【０１１９】
したがって、本発明は、被験体における細菌感染の治療のためにマクロライド系抗生物質と共に（すなわち組み合わせて又は併用して）使用されるアルギネートオリゴマーを提供する。「共に使用する」とは上で規定されるようなものである。
【０１２０】
別の観点からは、本発明は、被験体における細菌感染の治療においてマクロライド系抗生物質と共に使用される薬剤の製造に対するアルギネートオリゴマーの使用を提供する。薬剤はマクロライド系抗生物質を更に含み得る。
【０１２１】
薬剤は、アルギネートオリゴマー及びマクロライド系抗生物質（複数も可）を含む単一の組成物若しくは製剤の形態であっても、又は各々がアルギネートオリゴマー若しくはマクロライド系抗生物質（複数も可）をそれぞれ含有する別々の組成物若しくは製剤を調製して、使用してもよい。
【０１２２】
したがって、より具体的な態様では、本発明は、被験体における細菌感染の治療に使用される薬剤の製造に対するアルギネートオリゴマー及び少なくとも１つのマクロライド系抗生物質の使用を提供する。
【０１２３】
したがって、本発明の更なる態様は、被験体における細菌感染の治療において別々に、同時に又は順次に使用される複合製剤としてアルギネートオリゴマーとマクロライド系抗生物質（又は１つ若しくは複数のマクロライド系抗生物質）とを含有する製品を提供する。
【０１２４】
上述したように、本発明のこれらの態様では、アルギネートオリゴマーは抗生物質の有効性、特に細菌成長を阻害する抗生物質の有効性（又は効力）を改善し得る。
【０１２５】
抗生物質の有効性の改善には、例えば抗生物質の抗菌効果を、アルギネートオリゴマーの非存在下で見られる抗生物質の効果と比べて何らかの点で増大又は向上するように、抗生物質の効果を改善又は向上する任意の態様が含まれる。これは、例えば細菌の成長を阻害する抗生物質の効果の増強、アルギネートオリゴマーの非存在下で見られるのと同じ効果を達成するために必要とされる抗生物質の量の減少、又は作用速度（speed or rate）の増大として見られる効力の増大、阻害効果がオリゴマーの非存在下よりも短時間で見られることに見ることができる。
【０１２６】
したがって、「細菌の成長及び／又は生存能力を阻害するマクロライド系抗生物質の効力を改善すること」等への言及は、アルギネートオリゴマーがマクロライド系抗生物質を、細菌成長を阻害する（例えば静菌剤として作用する）のに少なくとも２倍、又は少なくとも４倍、少なくとも８倍、少なくとも１６倍又は少なくとも３２倍効果的にすることを含み得る。違う言い方をすると、オリゴマーは細菌の成長を阻害するマクロライド系抗生物質の効力を少なくとも２倍、少なくとも４倍、少なくとも８倍、少なくとも１６倍又は少なくとも３２倍にし得る。マクロライド系抗生物質の阻害効果は、最小阻止濃度（ＭＩＣ）、すなわち細菌の成長を完全に阻害するマクロライド系抗生物質の濃度を評価することによって測定することができる。ＭＩＣが２分の１になることは、マクロライド系抗生物質の阻害効果が２倍になることに相当する。ＭＩＣが４分の１になることは、阻害効果が４倍になることに相当する。
【０１２７】
この態様は、被験体に投与されるか、又は位置に適用されるマクロライド系抗生物質の濃度を、同じ効力を維持しながら低減することを可能にする。これはマクロライド系抗生物質が高価であるか、又は副作用を伴う場合に有益であり得る。抗生物質の使用を最小限に抑えることは、耐性の発現を最小限に抑えるためにも望ましい。本発明によれば、上述のような、すなわちマクロライド系抗生物質の投与と同時の、又は実質的に同時の、又はその前のアルギネートオリゴマーの使用は、アルギネートオリゴマーの非存在下で特定のレベルの細菌の成長阻害を達成するために通常投与される／適用される量の５０％未満、２５％未満、１０％未満又は５％未満の濃度で抗生物質を使用することを可能にする。
【０１２８】
この態様では、アルギネートオリゴマーは上で論じられたもの、特に好ましいと述べられたもののいずれであってもよく、アルギネートオリゴマーは細菌及び／又はその位置に少なくとも２％、少なくとも４％、少なくとも６％、少なくとも８％又は少なくとも１０％（ｗ／ｖ）の局所濃度で適用される。
【０１２９】
アルギネートオリゴマーは、シプロフロキサシン（及び抗生物質の１つの群であるキノロン系抗生物質）及びアズトレオナム（及び抗生物質の１つの群であるβ−ラクタム系抗生物質、例えばモノバクタム系抗生物質）の効果を同様に増強することができ、したがってこれらの抗生物質（又はより一般的には、キノロン系抗生物質及びβ−ラクタム系抗生物質、例えばモノバクタム系抗生物質の抗生物質群）の有効性を増大させる（又は改善する）ため、例えば使用されるこれらの抗生物質の用量を低くするために使用され得る。したがって、アルギネートオリゴマーは、マクロライド系抗生物質について上述したものと同様に、これらの抗生物質の有効性を増大させるために使用することができ、マクロライド系抗生物質との関連において上で為された記載は、キノロン系抗生物質群及び／又はβ−ラクタム系抗生物質群にも同様に適用される。
【０１３０】
本発明の「ＭＤＲ」態様との関連においては、他の実施の形態では、本発明の方法によって標的とされるＭＤＲ細菌は、その細菌に対する（for (or against)）従来の又は標準的な（例えば臨床的に認可された）治療法である少なくとも１つの抗生物質に対して耐性を有する細菌である。当業者は、任意の特定の細菌感染又は疾患の治療に対して推奨される従来の抗生物質を認識するだろう。何が従来の治療法であるかを決定する要因は当業者に既知であり、細菌の性質及び位置、細菌の本質的な感受性、必要とされる投与経路、並びに結果として生じる抗生物質の薬物動態を含む。通常、細菌に対する従来の治療法である抗生物質は、その種の対照の（すなわち典型的な又は野生型の）細菌がｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又は臨床状況において本質的な耐性を示さない抗生物質である。以下に論じられるように、当業者は、文献又はその一般知識からは標準的な情報を得ることができなかった任意の抗生物質又は細菌に対してこの情報を判定するために、日常的なアッセイを利用することができるだろう。
【０１３１】
別の定義をすると、或る特定の実施の形態では、本発明によって標的とされるＭＤＲ細菌は、その抗生物質耐性の幾つか又は全てを獲得した（発現した）細菌である。特に、かかる抗生物質耐性は臨床状況で獲得される。複数の抗生物質耐性を獲得した特定の細菌株は、その耐性表現型が、多剤耐性を獲得しておらず、その種に典型的な先天的な又は本質的な耐性のみを示す対応株（例えば野生型の株又は「典型的な」株）とは異なるために、ＭＤＲ株と呼ばれる場合もある。したがって、特に好ましい実施の形態では、本発明によって標的とされる細菌は、或る種の細菌のＭＤＲ株（例えば、当該技術分野においてＭＤＲとして知られる又は特定された株）に由来する細菌である。これらの実施の形態では、本発明の方法によって標的とされるＭＤＲ細菌（例えば細菌のＭＤＲ株に由来する細菌）は、少なくとも１個、例えば少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の構造的及び／又は機能的に異なる抗生物質又は抗生物質群に対する耐性を獲得又は発現している。細菌（例えば細菌のＭＤＲ株に由来する細菌）の抗生物質耐性の全てが獲得又は発現したものであり、いずれの耐性も本質的でない場合もあるが、上述したように、必ずしもＭＤＲ表現型が獲得されたものであるとは限らず、本発明によって治療されるＭＤＲ細菌が本質的に（instrinsically）（又は先天的に）ＭＤＲである場合もある。
【０１３２】
本発明によって標的とされるＭＤＲ細菌は、任意の細菌の属又は種から選択することができる。細菌の属又は種の例は、アビオトロフィア属、アクロモバクター属、アシダミノコッカス属、アシドボラクス属、アシネトバクター属、アクチノバチルス属、アクチノバクラム属、アクチノマジュラ属、アクチノミセス属、アエロコッカス属、エロモナス属、アフピア属、アグロバクテリウム属、アルガリゲネス属、アロイオコッカス属、アルテロモナス属、アミコラータ属、アミコラトプシス属、アナエロビオスピリルム属（Anaerobospirillum）、アナエロラブダス属、アラキニア属、アルカノバクテリウム属、アルコバクター属、アルスロバクター属、アトポビウム属、オーレオバクテリウム属、バクテロイデス属、バルネアトリックス属、バルトネラ属、ベルゲイエラ属、ビフィドバクテリウム属、バイロフィラ属、ブランハメラ属、ボレリア属、ボルデテラ属、ブラキスピラ属、ブレビバチルス属、ブレビバクテリウム属、ブレブンディモナス属、ブルセラ属、バークホルデリア属、ブティアウクセラ属、ブチリビブリオ属、カリマトバクテリウム属、カンピロバクター属、キャプノサイトファーガ属、カルジオバクテリウム属、カトネラ属、セデセア属、セルロモナス属、センチペダ属、クラミジア属、クラミドフィラ属、クロモバクテリウム属、クリセオバクテリウム属（Chyseobacterium）、クリセオモナス属、シトロバクター属、クロストリジウム属、コリンゼラ属、コマモナス属、コリネバクテリウム属、コクシエラ属、クリプトバクテリウム属、デルフチア属、デルマバクター属、デルマトフィルス属、デスルフォモナス属、デスルホビブリオ属、ジアリスタ属、ディケロバクター属、ドロシコッカス属、ドロシグラヌルム属、エドワージエラ属、エッゲルセラ属、エーリキア属、エイケネラ属、エンペドバクター属、エンテロバクター属、エンテロコッカス属、エルウィニア属、エリシペロスリクス属、エシェリキア属、ユーバクテリウム属、エウィンゲラ属、エキシグオバクテリウム属、ファクラミア属、フィリファクター属、フラビモナス属、フラボバクテリウム属、フランシセラ属、フソバクテリウム属、ガードネレラ属、グロビカテラ属、双子菌属、ゴルドナ属、ヘモフィルス属、ハフニア属、ヘリコバクター属、ハロコックス属（Helococcus）、ホールディマニア属、イグナビグラナム属、ジョンソネラ属、キンゲラ属、クレブシエラ属、コクリア属、コセレラ属、カルシア属、キトコッカス属、ラクトバチルス属、ラクトコッカス属、ロートロピア属、レクレルシア属、レジオネラ属、レミノレラ属、レプトスピラ属、レプトトリキア属、リューコノストック属、リステリア属、リストネラ属、メガスフェラ属、メチロバクテリウム属、ミクロバクテリウム属、ミクロコッカス属、ミツオケラ属、モビルンカス属、モエレレラ属、モラクセラ属、モルガネラ属、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、ミロイデス属、ナイセリア属、ノカルジア属、ノカルジオプシス属、オクロバクテリウム属、オエルスコビア属（Oeskovia）、オリゲラ属、オリエンティア属、パエニバチルス属、パントエア属、パラクラミジア属、パスツレラ属、ペディオコッカス属、ペプトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、フォトバ���テリウム属、フォトラブダス属、プレジオモナス属、ポルフィロモナス属（Porphyrimonas）、プレボテラ属、プロピオニバクテリウム属、プロテウス属、プロビデンシア属、シュードモナス属、シュードノカルディア属、シュードラミバクター属、サイクロバクター属、ラーネラ属、ラルストニア属、ロドコッカス属、リケッチア属、ロシャリメア属、ロゼオモナス属、ロチア属、ルミノコッカス属、サルモネラ属、セレノモナス属、セルプリナ属、セラチア属、シュワネラ属（Shewenella）、赤痢菌属、シムカニア属、スラッキア属、スフィンゴバクテリウム属、スフィンゴモナス属、スピリルム属、ブドウ球菌属、ステノトロホモナス属、ストマトコッカス属、ストレプトバチルス属、連鎖球菌属、ストレプトミセス属、サクシニビブリオ属、ステレラ属、ストネラ属、テイタメラ属、ティセレラ属、トラバルシエラ属、トレポネーマ属、トロフェリマ属、ツカムレラ属（Tsakamurella）、ツリセラ属、ウレアプラズマ属、バゴコッカス属、ベイロネラ属、ビブリオ属、ウィークセラ属、ウォリネラ属、ザントモナス属、ゼノラブダス属、エルシニア属及びヨケネラ属、例えばヒト型結核菌、ウシ型結核菌（M. bovis）、マイコバクテリウム・チフィムリウム（M. typhimurium）、ウシ型結核菌株ＢＣＧ、ＢＣＧ亜株、マイコバクテリウム・アビウム（M. avium）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（M. intracellulare）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（M. africanum）、マイコバクテリウム・カンサシ（M. kansasii）、マイコバクテリウム・マリヌム（M. marinum）、マイコバクテリウム・ウルセランス（M. ulcerans）、ヨーネ菌（M. avium subspecies paratuberculosis）、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、腺疫菌（Staphylococcus equi）、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、リステリア・イバノビイ（Listeria ivanovii）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、枯草菌（B. subtilis）、ノカルジア・アステロイデス（Nocardia asteroides）、イスラエル放線菌（Actinomyces israelii）、アクネ菌（Propionibacterium acnes）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）及びエンテロコッカス種等のグラム陽性細菌、並びにシュードモナス・エルギノーサ、コレラ菌（Vibrio cholerae）、アクチノバチルス・プルロニューモニエ（Actinobacillus pleuropneumoniae）、ヘモリチカ菌（Pasteurella haemolytica）、パスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、チフス菌、ウシ流産菌（Brucella abortus）、コクシエラ菌（Coxiella burnetti）、大腸菌（Escherichia coli）、髄膜炎菌（Neiserria meningitidis）、淋菌（Neiserria gonorrhea）、インフルエンザ菌、軟性下疳菌、ペスト菌（Yersinia pestis）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterolitica）、エシェリキア・ヒラエ（Escherichia hirae）、セパシア菌、鼻疽菌、類鼻疽菌、野兎病菌（Francisella tularensis）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobascterium nucleatum）、コウドリア・ルミナンチウム（Cowdria ruminantium）、モラクセラ・カタラーリス、クレブシエラ・ニューモニエ、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、エンテロバクター・クロア���エ（Enterobacter cloacae）、セラチア菌（Serratia marcescens）、ヘリコバクター・ピロリ、腸炎菌（Salmonella enteritidis）、チフス菌及びアシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・ルオフィイ、プロビデンシア・スチュアルティイ、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・アルカリファシエンス及びクレブシエラ・オキシトカ等のグラム陰性細菌、並びにクラミジア・トラコマチス、オウム病クラミジア（Chlamydia psittaci）等のグラム試験非応答性細菌を含むが、これらに限定されない。
【０１３３】
好ましくは、本発明によって標的とされるＭＤＲ細菌は以下の属から選択される：アクロモバクター属、アシネトバクター属、アクチノバチルス属、エロモナス属、アグロバクテリウム属、アルガリゲネス属、アルテロモナス属、バクテロイデス属、バルトネラ属、ボレリア属、ボルデテラ属、ブルセラ属、バークホルデリア属、カンピロバクター属、カルジオバクテリウム属、クラミジア属、クラミドフィラ属、クロモバクテリウム属、クリセオバクテリウム属、クリセオモナス属、シトロバクター属、クロストリジウム属、コマモナス属、コリネバクテリウム属、コクシエラ属、クリプトバクテリウム属、エドワージエラ属、エイケネラ属、エンテロバクター属、エンテロコッカス属、エルウィニア属、キンゲラ属、クレブシエラ属、ラクトバチルス属、ラクトコッカス属、レジオネラ属、レプトスピラ属、レプトトリキア属、リューコノストック属、リステリア属、リストネラ属、モビルンカス属、モラクセラ属、モルガネラ属、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、ナイセリア属、ノカルジア属、ノカルジオプシス属、パントエア属、パラクラミジア属、パスツレラ属、ペプトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、プレボテラ属、プロピオニバクテリウム属、プロテウス属、プロビデンシア属、シュードモナス属、ラルストニア属、リケッチア属、サルモネラ属、シュワネラ属、赤痢菌属、スフィンゴバクテリウム属、スフィンゴモナス属、ブドウ球菌属、ステノトロホモナス属、ストレプトバチルス属、連鎖球菌属、ストレプトミセス属、トレポネーマ属（Treponem）及びエルシニア属。
【０１３４】
上述したように、本発明は医学的及び非医学的な使用の両方を含み、したがって本発明によって治療又は抑制することができる細菌には臨床的に関連する株だけでなく、コロニー形成又はコンタミネーションの問題を呈し得る任意の細菌も含まれる。或る特定の態様では、臨床的に関連する属、種又は株の細菌が好ましい。
【０１３５】
或る特定の実施の形態では、ＭＤＲ細菌はアシネトバクター属、クレブシエラ属、プロビデンシア属、シュードモナス属及びバークホルデリア属から選択される。例えば、細菌はアシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・バイリイ（Acinetobacter baylyi）、アシネトバクター・ブーヴェティイ（Acinetobacter bouvetii）、アシネトバクター・カルコアセチカス（Acinetobacter calcoaceticus）、アシネトバクター・ゲルネリ（Acinetobacter gerneri）、アシネトバクター・グリモンティイ（Acinetobacter grimontii）、アシネトバクター・ヘモリチカス、アシネトバクター・ジョンソニイ、アシネトバクター・ジュニイ、アシネトバクター・ルオフィイ、アシネトバクター・パルブス（Acinetobacter parvus）、アシネトバクター・レイディオレジステンス、アシネトバクター・シンドレリ（Acinetobacter schindleri）、アシネトバクター・タンドイイ、アシネトバクター・チェルンベルギアエ、アシネトバクター・タウネリ、アシネトバクター・ウルシンギイ、クレブシエラ・グラニュロマティス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・シンガポレンシス、クレブシエラ・バリイコーラ、プロビデンシア・スチュアルティイ、プロビデンシア・スニービア、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・ラスティジアニイ、プロビデンシア・ヘイムバッカエ、プロビデンシア・バーホドグラナリエア、プロビデンシア・アルカリファシエンス、シュードモナス・エルギノーサ、シュードモナス・アルカリゲネス（Pseudomonas alcaligenes）、シュードモナス・アンギリセプチカ、シュードモナス・アルゼンチネンシス（Pseudomonas argentinensis）、シュードモナス・ボルボリ（Pseudomonas borbori）、シュードモナス・シトロネロリス（Pseudomonas citronellolis）、シュードモナス・フラベッセンス（Pseudomonas flavescens）、シュードモナス・メンドシナ、シュードモナス・ニトロレデュセンス（Pseudomonas nitroreducens）、シュードモナス・オレオボランス（Pseudomonas oleovorans）、シュードモナス・シュードアルカリゲネス（Pseudomonas pseudoalcaligenes）、シュードモナス・レシノボランス（Pseudomonas resinovorans）、シュードモナス・ストラミネア（Pseudomonas straminea）、シュードモナス・クレモリコロラタ（Pseudomonas cremoricolorata）、シュードモナス・フルバ（Pseudomonas fulva）、シュードモナス・モンテイリイ（Pseudomonas monteilii）、シュードモナス・モッセリイ（Pseudomonas mosselii）、シュードモナス・オリジハビタンス、シュードモナス・パラフルバ（Pseudomonas parafulva）、シュードモナス・プレコグロッシシーダ、シュードモナス・プチダ、シュードモナス・バレアリカ（Pseudomonas balearica）、シュードモナス・ルテオラ及びシュードモナス・スツッツェリ（Pseudomonas stutzeri）、バークホルデリア・アムビファリア、バークホルデリア・アンドロポゴニス（Burkholderia andropogonis）、バークホルデリア・アンシナ、バークホルデリア・ブラジリエンシス（Burkholderia brasilensis）、バークホルデリア・カレドニカ（Burkholderia caledonica）、バークホルデリア・カリベンシス（Burkholderia caribensis）、バークホルデリア・カリオフィリ（Burkholderia caryophylli）、バークホルデリア・セノセパシア、セパシア菌、バークホルデリア・ドロサ、バークホルデリア・フンゴルム（Burkholderia fungorum）、バ��クホルデリア・グラディオリ（Burkholderia gladioli）、バークホルデリア・グラテイ（Burkholderia glathei）、バークホルデリア・グルメ（Burkholderia glumae）、バークホルデリア・グラミニス（Burkholderia graminis）、バークホルデリア・ホスピタ（Burkholderia hospita）、バークホルデリア・クルリエンシス（Burkholderia kururiensis）、鼻疽菌、バークホルデリア・マルチボランス、バークホルデリア・フェナジニウム（Burkholderia phenazinium）、バークホルデリア・フェノーリルプトリックス（Burkholderia phenoliruptrix）、バークホルデリア・フィマツム（Burkholderia phymatum）、バークホルデリア・フィトフィルマンス（Burkholderia phytofirmans）、バークホルデリア・プランタリ（Burkholderia plantarii）、類鼻疽菌、バークホルデリア・ピロシニア、バークホルデリア・サッカリ（Burkholderia sacchari）、バークホルデリア・シンガポレンシス（Burkholderia singaporensis）、バークホルデリア・ソルデイディコーラ（Burkholderia sordidicola）、バークホルデリア・スタビリス、バークホルデリア・テリコーラ（Burkholderia terricola）、バークホルデリア・タイランデンシス（Burkholderia thailandensis）、バークホルデリア・トロピカ（Burkholderia tropica）、バークホルデリア・ツベルム（Burkholderia tuberum）、バークホルデリア・ユボネンシス（Burkholderia ubonensis）、バークホルデリア・ウナマエ（Burkholderia unamae）、バークホルデリア・ベトナミエンシス及びバークホルデリア・ゼノボランス（Burkholderia xenovorans）から選択される種に由来する細菌である。バークホルデリア種、特にセパシア菌、類鼻疽菌及び鼻疽菌、例えばセパシア菌に特に注目すべきである。
【０１３６】
したがって、本発明はグラム陽性細菌若しくはグラム陰性細菌、又は実際にはグラム染色不確定性の細菌に対して使用することができる。グラム陰性細菌、例えば上で列挙したものが重要である。グラム陰性細菌の中でも、腸内細菌科及びグラム陰性非発酵細菌に特に注目すべきである。
【０１３７】
腸内細菌科はアリシェワネラ属（Alishewanella）、アルテロコッカス属（Alterococcus）、アクアモナス属（Aquamonas）、アラニコラ属（Aranicola）、アゾチビルガ属（Azotivirga）、ブレネリア属、ブドビシア属（Budvicia）、ブティアウクセラ属、セデセア属、シトロバクター属、クロノバクター属、ディケヤ属（Dickeya）、エドワージエラ属、エンテロバクター属、エルウィニア属、エシェリキア属、エウィンゲラ属、グリモンテラ属（Grimontella）、ハフニア属、クレブシエラ属、クライベラ属、レクレルシア属、レミノレラ属、モエレレラ属、モルガネラ属、オベッサムバクテリウム属（Obesumbacterium）、パントエア属、ペクトバクテリウム属、フロモバクター属（Phlomobacter）、フォトラブダス属、プレジオモナス属、プラジア属、プロテウス属、プロビデンシア属、ラーネラ属、ラオウルテラ属、サルモネラ属、サムソニア属（Samsonia）、セラチア属、赤痢菌属、ソダリス属（Sodalis）、テイタメラ属、トラバルシエラ属、ウィグルスウォーチア属、ゼノラブダス属、エルシニア属、ヨケネラ属を含むが、これらに限定されない。好ましい腸内細菌科の属は、エシェリキア属、クレブシエラ属、サルモネラ属、赤痢菌属、エルシニア属及びプロビデンシア属を含む。
【０１３８】
グラム陰性非発酵細菌は、シュードモナス属、アシネトバクター属、ステノトロホモナス属及びバークホルデリア属、アクロモバクター属、アルカリゲネス属（Algaligenes）、ボルデテラ属、ブレブンディモナス属、コマモナス属、エリザベトキンギア属（以前はクリセオバクテリウム属）、メチロバクテリウム属、モラクセラ属、オクロバクテリウム属、オリゲラ属、サイクロバクター属、ラルストニア属、ロゼオモナス属、シュワネラ属、スフィンゴバクテリウム属に由来する細菌、例えばシュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）及びバークホルデリア種を含むが、これらに限定されない。
【０１３９】
好ましくは、細菌はシュードモナス属、アシネトバクター属、ステノトロホモナス属、バークホルデリア属、エシェリキア属、クレブシエラ属、プロビデンシア属、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、例えばシュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、バークホルデリア種、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ及びセパシア菌、鼻疽菌、類鼻疽菌、アシネトバクター・ルオフィイ、プロビデンシア・スチュアルティイ、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・アルカリファシエンス、クレブシエラ・オキシトカ、シュードモナス・アンギリセプチカ、シュードモナス・オリジハビタンス、シュードモナス・プレコグロッシシーダ、シュードモナス・ルテオラ及びＭＲＳＡから選択され得る。
【０１４０】
下記実施例に提示される結果は特に、アルギネートオリゴマーをシュードモナスのＭＤＲ株、特にシュードモナス・エルギノーサのＭＤＲ株に対する様々な抗生物質と共に使用することができることを示す。結果は、アルギネートオリゴマーをアシネトバクター種、特にアシネトバクター・バウマンニ及びアシネトバクター・ルオフィイ、バークホルデリア種、特にセパシア菌、プロビデンシア種、特にプロビデンシア・スチュアルティイ、クレブシエラ種、特にクレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumonia）、連鎖球菌属、特にストレプトコッカス・オラーリス（Streptococcus oralis）、ブドウ球菌属、特にＭＲＳＡ、エシェリキア属、特に大腸菌に対する様々な抗生物質と共に効果的に使用することができること、並びにこれらの属／種における抗生物質に対する耐性を克服することができることも示す。
【０１４１】
この点において、データはより一般的には、アルギネートオリゴマーがアシネトバクター種、特にアシネトバクター・バウマンニ、及びバークホルデリア種、特にセパシア菌に対する抗生物質の効果を増強する（又はその有効性を改善する／増大する）うえで特に効果的であり得ることを示す。このことは、本発明が一態様では、より一般的には、アシネトバクター属及び／又はバークホルデリア属（Burkolderia）（すなわち概してアシネトバクター種及び／又はバークホルデリア種）を抑制する（又はその成長及び／又は生存能力を阻害する）ため、例えばこれらの細菌による感染及び／又はコンタミネーション（すなわちコロニー形成）を治療又は抑制するための抗生物質と併用した（又は組み合わせた）アルギネートオリゴマーの使用に関するとみなすことができるという提案に至る。
【０１４２】
或る特定の態様では、本発明によって標的とされる細菌は、代替的には臨床的に関連する細菌、例えば被験体における疾患及び／又は感染、特にその疾患及び／又は感染の治療において従来使用されている少なくとも３個の構造的及び／若しくは機能的に異なる抗生物質、又は少なくとも３個の抗生物質群、より具体的には少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個若しくは１０個の構造的及び／若しくは機能的に異なる抗生物質若しくは抗生物質群に反応を示さない疾患及び感染と関連することが知られる細菌であり得る。より具体的には、本発明によって標的とされる細菌は、臨床的に関連する細菌のＭＤＲ株に由来し得る。細菌は臨床的に重大な又は臨床的に重要な感染、換言すれば重大な臨床問題の原因である感染を引き起こす又はもたらす可能性がある。例えば、細菌は院内感染、患者、例えば嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性閉塞性気道疾患／鬱血性閉塞性気道肺炎（ＣＯＡＤ／ＣＯＡＰ）、肺炎、気腫、気管支炎及び副鼻腔炎を患っている患者の気道における感染；慢性創傷（火傷を含む）における感染、植込式又は人工の医療デバイスと関連するデバイス関連感染、例えば人工弁心内膜炎、又はライン若しくはカテーテル若しくは人工関節若しくは代替組織（tissue replacements）、若しくは気管内チューブ若しくは気管切開チューブの感染と関連する細菌であり得る。これらのタイプの細菌の例としては、シュードモナス・エルギノーサ、アシネトバクター・バウマンニ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、バークホルデリア種（例えばセパシア菌）、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、エンテロコッカス属及びバンコマイシン耐性エンテロコッカス属、並びにプロビデンシア・スチュアルティイが挙げられる。
【０１４３】
本発明の方法によって標的とされる細菌は、先に被験体から単離された細菌と同じものであり得る。したがって、細菌は好ましくは臨床株又は臨床分離株である。本発明の方法によって標的とされる細菌は被験体内又は被験体上に存在し得る。細菌はＭＤＲであることが既知であるか、若しくは見出されたものであってもよく、又は細菌は被験体の治療中にＭＤＲを発現したものであってもよい。獲得耐性であっても若しくは獲得耐性でなくてもよく、又は獲得耐性を有していても若しくは有していなくてもよいＭＤＲ（又はＭＤＲ状態）の要件を考慮すると、本発明によって治療される細菌は概して、従来の実験室株又は対照株、例えばシュードモナス・エルギノーサＰＡ０１（ＡＴＣＣ  １５６９２）又は黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ６５３８等の株ではない。別の実施の形態では、細菌はＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）、例えば１１０３株ではない。
【０１４４】
代表的な実施の形態では、細菌はペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、マクロライド系抗生物質又はポリペプチド系抗生物質（例えばポリミキシン）、より具体的にはセファロスポリン系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質又はマクロライド系抗生物質、例えばアミカシン、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ピペラシリン、チカルシリン、コリスチン、オキシテトラサイクリン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びイミペネム／シラスタチン、特にシプロフロキサシン、コリスチン、オキシテトラサイクリン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びイミペネム／シラスタチン、特にシプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びイミペネム／シラスタチン、例えばアズトレオナム、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びスピラマイシンから選択される１つ又は複数の抗生物質に対して耐性を有するシュードモナス・エルギノーサのＭＤＲ株であり得る。
【０１４５】
他の実施の形態では、細菌はペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、マクロライド系抗生物質又はポリペプチド系抗生物質（例えばポリミキシン）、例えばセフォタキシム、セフトリアキソン、アミカシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、コリスチン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、イミペネム／シラスタチン；セフェピム、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン及びエルタペネム、特にシプロフロキサシン、コリスチン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びイミペネム／シラスタチン、特にシプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン及びイミペネム／シラスタチン、例えばアズトレオナム、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びスピラマイシンから選択される１つ又は複数の抗生物質に対して耐性を有するクレブシエラ・ニューモニエのＭＤＲ株であり得る。
【０１４６】
他の実施の形態では、細菌はペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、グリシルサイクリン系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、マクロライド系抗生物質又はポリペプチド系抗生物質（例えばポリミキシン）、例えばイミペネム／シラスタチン、アンピシリン、セフェピム、コリスチン、リファンピン、チゲサイクリン、アミカシン、シプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びイミペネム／シラスタチン、特にコリスチン、シプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びイミペネム／シラスタチン、特にシプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びイミペネム／シラスタチン、例えばアズトレオナム、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びスピラマイシンから選択される１つ又は複数の抗生物質に対して耐性を有するアシネトバクター・バウマンニのＭＤＲ株であり得る。
【０１４７】
他の実施の形態では、細菌はペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、マクロライド系抗生物質又はポリペプチド系抗生物質（例えばポリミキシン）、例えばセフォタキシム、セフトリアキソン、アミカシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、コリスチン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、イミペネム／シラスタチン；セフェピム、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン及びエルタペネム、特にシプロフロキサシン、コリスチン、シプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びイミペネム／シラスタチン、特にシプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン及びイミペネム／シラスタチン、例えばアズトレオナム、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びスピラマイシンから選択される１つ又は複数の抗生物質に対して耐性を有するプロビデンシア・スチュアルティイのＭＤＲ株であり得る。
【０１４８】
他の実施の形態では、細菌はペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、モノバクタム系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、フルオロキノロン系抗生物質、マクロライド系抗生物質又はポリペプチド（例えばポリミキシン）、例えばセフォタキシム、セフトリアキソン、アミカシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、コリスチン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、イミペネム／シラスタチン；セフェピム、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、及びエルタペネム、特にシプロフロキサシン、コリスチン、シプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びイミペネム／シラスタチン、特にシプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン及びイミペネム／シラスタチン、例えばアズトレオナム、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びスピラマイシンから選択される１つ又は複数の抗生物質に対して耐性を有するセパシア菌のＭＤＲ株であり得る。
【０１４９】
実施例のデータは驚くべきことに、本発明のアルギネートオリゴマーが、バークホルデリア属の細菌に対する抗生物質の効果を向上する（効力（又は有効性）を増大させる）うえで特に効果的であることを示す。上で論じたように、バークホルデリア属は、ヒト及び動物において疾患を引き起こす可能性があり、複数の抗生物質群（例えばアミノグリコシド系抗生物質、β−ラクタム系抗生物質及び／又はマクロライド系抗生物質）に対して本質的な耐性を示すため、重要な細菌の属である。したがって、バークホルデリア生物、特にセパシア菌、類鼻疽菌及び鼻疽菌は、その天然の表現型として示される本質的な耐性のために自然状態でＭＤＲ細菌であると考えられる。当然ながら、バークホルデリア種の株は更なる耐性表現型を獲得することができる。したがって、バークホルデリア種に対する治療（かかる種に対する抗生物質の効果を向上する）は大きな需要がある。
【０１５０】
したがって、本発明の好ましい実施の形態では、標的細菌が、例えばバークホルデリア・アムビファリア、バークホルデリア・アンドロポゴニス、バークホルデリア・アンシナ、バークホルデリア・ブラジリエンシス、バークホルデリア・カレドニカ、バークホルデリア・カリベンシス、バークホルデリア・カリオフィリ、バークホルデリア・セノセパシア、セパシア菌、バークホルデリア・ドロサ、バークホルデリア・フンゴルム、バークホルデリア・グラディオリ、バークホルデリア・グラテイ、バークホルデリア・グルメ、バークホルデリア・グラミニス、バークホルデリア・ホスピタ、バークホルデリア・クルリエンシス、鼻疽菌、バークホルデリア・マルチボランス、バークホルデリア・フェナジニウム、バークホルデリア・フェノーリルプトリックス、バークホルデリア・フィマツム、バークホルデリア・フィトフィルマンス、バークホルデリア・プランタリ、類鼻疽菌、バークホルデリア・ピロシニア、バークホルデリア・サッカリ、バークホルデリア・シンガポレンシス、バークホルデリア・ソルデイディコーラ、バークホルデリア・スタビリス、バークホルデリア・テリコーラ、バークホルデリア・タイランデンシス、バークホルデリア・トロピカ、バークホルデリア・ツベルム、バークホルデリア・ユボネンシス、バークホルデリア・ウナマエ、バークホルデリア・ベトナミエンシス及びバークホルデリア・ゼノボランス、特にセパシア菌、鼻疽菌及び類鼻疽菌、特にセパシア菌から選択されるバークホルデリア生物である。
【０１５１】
より一般的には、バークホルデリア属を抑制するため（例えば、バークホルデリア属による感染及び／又はコンタミネーション（すなわちコロニー形成）を治療又は抑制するため）、又はバークホルデリア属に対する抗生物質の有効性を増大させる（又は改善する）ためのアルギネートオリゴマーの使用は、本発明の特定の好ましい別の態様である。
【０１５２】
したがって、別の態様では、本発明は、抗生物質の有効性、特にバークホルデリア生物の成長及び／又は生存能力を阻害する（バークホルデリア集団の成長、及びバークホルデリア生物の成長の阻害を含む）抗生物質の効力（又は有効性）を改善する方法であって、上記抗生物質をアルギネートオリゴマー（本明細書で規定される任意のアルギネートオリゴマー、特に好ましいことが既に示されたものであり得る；例えば「高Ｇ」、「高Ｍ」、「Ｇブロック」及び「Ｍブロック」オリゴマー）と共に（併用して又は組み合わせて）使用することを含む、方法を提供する。この態様に有用なオリゴマーは、特に上で好ましいと述べたサイズ、サイズ範囲及び分子量分布を有するものであり得る。本発明の好ましいアルギネートオリゴマーの考察が、変更すべきところは変更して本発明のこの態様に適用される。
【０１５３】
より具体的には、使用する工程は、バークホルデリア生物を抗生物質に接触させるのと同時に、又は実質的に同時に、又はその前にバークホルデリア生物をアルギネートオリゴマーに接触させることを含み得る。特に、上で行われる開示（具体的には、本明細書で与えられる定義）によれば（本発明の全ての態様に適用することを意味し得る）、細菌をアルギネートオリゴマーに接触させる工程は、アルギネートオリゴマー及び抗生物質を被験体に投与することを含み得る。
【０１５４】
抗生物質は上に開示される任意の抗生物質から選択され得る。好ましい抗生物質は、β−ラクタム系抗生物質（例えばカルバセフェム系抗生物質（carbecephems）（例えばロラカルベフ）、第一世代セファロスポリン系抗生物質（例えばセファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン）、第二世代セファロスポリン系抗生物質（例えばセファクロル、セフマンドール、セファレキシン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム）、第三世代セファロスポリン系抗生物質（例えばセフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン）、第四世代セファロスポリン系抗生物質（例えばセフェピム）、モノバクタム系抗生物質（例えばアズトレオナム）、ペニシリン系抗生物質（例えばアモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、チカルシリン）、カルバペネム系抗生物質（例えばイミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１））、マクロライド系抗生物質（例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン）、キノロン系抗生物質（例えばシプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン）、及びテトラサイクリン系抗生物質（例えばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン）から選択され得る。
【０１５５】
より好ましくは、抗生物質はアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシン、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン及びテトラサイクリン、例えばアズトレオナム、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリン、セフタジジム及びイミペネムから選択される。特に好ましい実施の形態では、抗生物質はアズトレオナム、セフタジジム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン及びエリスロマイシンから選択される。
【０１５６】
他の実施の形態では、使用される抗生物質はトブラマイシン、アミカシン及び／又はコリスチンではない。他の実施の形態では、使用される抗生物質はアミノグリコシド系抗生物質又はポリペプチド系抗生物質ではない。他の実施の形態では、使用される抗生物質は、それがアルギネートオリゴマーと共に使用される条件下で正電荷を有する抗生物質、例えば少なくとも３個、例えば少なくとも４個、５個、６個又は７個のアミノ（−ＮＨ２）基を有する抗生物質ではない。
【０１５７】
バークホルデリア生物は、任意のバークホルデリア種、例えば本明細書で開示されるもののいずれかに由来し得るが、特にバークホルデリア生物はセパシア菌、鼻疽菌又は類鼻疽菌、特にセパシア菌である。或る特定の実施の形態では、バークホルデリア生物は抗生物質に対して耐性を有する。
【０１５８】
１つの実施の形態では、バークホルデリア生物又はその集団はバイオフィルム中又はバイオフィルム形成プロセス中にない。別の実施の形態では、バークホルデリア生物又はその集団はバイオフィルム中にある。
【０１５９】
方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であっても、又はｉｎ  ｖｉｖｏ方法であってもよく、非医学的用途及び医学的用途を有し得る。後者の例では、方法は、被験体（例えば本明細書に記載される好ましい被験体）におけるバークホルデリア感染（例えばセパシア菌、鼻疽菌又は類鼻疽菌による感染）を治療する方法であって、薬学的に効果的な量のアルギネートオリゴマーを、薬学的に効果的な量の抗生物質と共に投与することを含む、方法であるとみなすことができる。この実施の形態は、本明細書で記載されるバークホルデリア生物に関連する医学的な使用、疾患及び感染位置のいずれか及び全てにまで及ぶ。
【０１６０】
したがって、本発明は、被験体におけるバークホルデリア感染の治療又は予防のために抗生物質と共に（すなわち組み合わせて又は併用して）使用されるアルギネートオリゴマーを提供する。被験体はバークホルデリア属に感染しているか、感染した疑いがあるか、又は感染のリスクがあり得る。バークホルデリア属は本明細書で言及されるいずれの種であってもよい。「共に使用する」という用語は上で論じたように解釈されるものとする。
【０１６１】
別の観点からは、本発明は、被験体におけるバークホルデリア感染の治療において抗生物質と共に使用される薬剤の製造に対するアルギネートオリゴマーの使用を提供する。薬剤は抗生物質を更に含み得る。
【０１６２】
薬剤は、アルギネートオリゴマー及び抗生物質（複数も可）を含む単一の組成物若しくは製剤の形態であっても、又は各々がアルギネートオリゴマー若しくは抗生物質（複数も可）をそれぞれ含有する別々の組成物若しくは製剤を調製して、使用してもよい。
【０１６３】
したがって、より具体的な態様では、本発明は、被験体におけるバークホルデリア感染の治療に使用される薬剤の製造に対するアルギネートオリゴマー及び少なくとも１つの抗生物質の使用を提供する。
【０１６４】
したがって、本発明の更なる態様は、被験体におけるバークホルデリア感染の治療において別々に、同時に又は順次に使用される複合製剤としてアルギネートオリゴマーと抗生物質（又は複数の抗生物質）とを含有する製品を提供する。
【０１６５】
本発明のこの態様の更なる実施の形態では、バークホルデリア生物による部位のコンタミネーションを抑制する方法であって、部位及び／又はバークホルデリア生物を、（効果的な量の）少なくとも１つの抗生物質と共に（効果的な量の）アルギネートオリゴマーに接触させることを含む、方法が提供される。かかる方法は特にｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であってもよく、部位は本明細書で論じられる任意の表面又は位置であり得る。
【０１６６】
上述したように、本発明のこれらの態様では、アルギネートオリゴマーは抗生物質の有効性、特にバークホルデリア生物の成長の阻害における抗生物質の有効性（又は効力）を改善し得る。
【０１６７】
「バークホルデリア生物の成長及び／又は生存能力を阻害する抗生物質の効力を改善すること」への言及は、「細菌の成長及び／又は生存能力を阻害するマクロライド系抗生物質の効力を改善する」が何を意味するのかについての先の考察に従って解釈されるものとする。
【０１６８】
この態様は、バークホルデリア生物を抑制するために被験体に投与されるか、又は位置に適用される抗生物質の濃度を、同じ効力を維持しながら低減することも可能にする。これは抗生物質が高価であるか、又は副作用を伴う場合に有益であり得る。抗生物質の使用を最小限に抑えることは、耐性の発現を最小限に抑えるためにも望ましい。本発明によれば、抗生物質と共にアルギネートオリゴマーを使用することは、アルギネートオリゴマーの非存在下で特定のレベルのバークホルデリア生物の成長阻害を達成するために通常投与される／適用される量の５０％未満、２５％未満、１０％未満又は５％未満の濃度で抗生物質を使用することを可能にする。
【０１６９】
この態様では、アルギネートオリゴマーは上で論じられたもの、特に好ましいと述べられたもののいずれであってもよく、アルギネートオリゴマーはバークホルデリア生物及び／又はその位置に少なくとも２％、少なくとも４％、少なくとも６％、少なくとも８％又は少なくとも１０％（ｗ／ｖ）の局所濃度で適用される。
【０１７０】
上で論じたような本発明の或る特定の態様では、細菌はアシネトバクター属であり得るが、或る特定の（certain particular）実施の形態では、本発明の方法によって標的とされるＭＤＲ細菌は、アシネトバクター・バウマンニ又は任意のアシネトバクター種ではない。別の実施の形態では、アシネトバクター・バウマンニ又は任意のアシネトバクター種に対して使用される抗生物質は、アジスロマイシン又は任意のマクロライド系抗生物質ではない。
【０１７１】
「抗生物質に対して耐性を有する」とは、細菌が、その抗生物質に対して感受性を有する対照の細菌、又は典型的な若しくは野生型の細菌と比較して実質的に大きい抗生物質に対する耐容性（低下した感受性）を示すことを意味する。かかる実質的に大きな耐容性は、例えばＭＩＣアッセイ等の標準的なアッセイにおいて測定される、抗生物質に対する感受性の統計的に有意な低下であり得る。場合によっては、細菌は抗生物質への曝露に全く影響を受けない可能性もある。この場合、細菌は完全にその抗生物質に対する耐性を有するとみなされる。
【０１７２】
好適な対照細菌は黄色ブドウ球菌オックスフォード株（ＮＣＴＣ  ６５７１）であるが、多くの他の株が当該技術分野において既知であり、容易に利用可能である。典型的な又は野生型の細菌は、実験室及び世界中の培養株保存機関から容易に得ることができる。
【０１７３】
抗生物質に対する感受性（逆に言えば耐性及び耐容性）は、任意の好都合な方法で、例えば希釈感受性試験及び／又はディスク拡散試験によって測定することができる。当業者は、耐性をもたらすのに十分な耐容性／感受性の差の程度が試験を受ける抗生物質及び生物、並びに使用される試験に応じて変化することを理解するだろう。しかしながら、耐性細菌は、抗生物質に対して感受性を有する対照細菌、又は典型的な若しくは野生型の細菌の少なくとも２倍、例えば少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、１０倍、２０倍又は５０倍の抗生物質に対する耐容性を有することが好ましい。好ましくは、抗生物質に対する特定の細菌の耐性は、バイオフィルム（bioflm）中にない細菌又はバイオフィルム表現型を有しない細菌を使用して判定される。
【０１７４】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイ（Jorgensen et al., Manual of Clinical Microbiology, 7th ed. Washington, D.C: American Society for Microbiology, 1999; 1526-43）は、使用に好都合な希釈感受性試験である。このアッセイでは、抗生物質に対する細菌の関連の耐容性を、完全な成長阻害を引き起こす抗生物質の最小濃度を判定することによって測定する。抗生物質に対する耐性を有する細菌は、その抗生物質に対して感受性を有する対照の細菌、又は典型的な若しくは野生型の細菌よりも実質的に大きなＭＩＣ値をその抗生物質に対して有する。例えば耐性細菌は少なくとも２倍、又は少なくとも４倍、少なくとも８倍、少なくとも１６倍、少なくとも３２倍又は少なくとも６４倍高いＭＩＣ値をその抗生物質に対して有する。違う言い方をすると、抗生物質に対する耐性細菌のＭＩＣ値は、その抗生物質に対して感受性を有する対照の細菌、又は典型的な若しくは野生型の細菌のＭＩＣ値の少なくとも２倍、少なくとも４倍、少なくとも８倍、少なくとも１６倍又は少なくとも３２倍であり得る。
【０１７５】
別の観点から、またｉｎ  ｖｉｖｏ細菌、及び／又は複数の抗生物質群に対して耐性を有する細菌感染の治療との関連においては、細菌が被験体における抗生物質の最大安全血中濃度（当業者によって容易に判定され得る）よりも大きいＭＩＣ値をその抗生物質に対して有する場合、細菌は抗生物質に対して耐性を有するとみなすことができる。より機能的には、その細菌と関連する感染が最大安全用量の抗生物質に対して反応を示さない（すなわち、感染の臨床指標（indicia）に変化がない）場合に、細菌は抗生物質に対して耐性を有する。
【０１７６】
したがって、「耐性の克服」とは、抗生物質に対する耐性の上記の指標の測定可能な低下（又は感受性の測定可能な増大、若しくは耐容性の測定可能な減少）を細菌が示すこととして解釈されるものとする。したがって、「耐性の克服」は、代替的には「耐性の低下」として表すことができる。これは標的細菌の観察される表現型への言及であり、必ずしも任意の特定の耐性機構の機構レベルでの任意の程度の逆転と同等であると考えられるものではない。実施例から分かるように、アルギネートオリゴマー及び抗生物質は、抗生物質に対する耐性を有する表現型を有する細菌をその抗生物質に対してより感受性の高いものにする組み合わせ効果、例えば相乗効果を有する。１つの実施の形態では、アルギネートオリゴマーは抗生物質に対する耐性細菌のＭＩＣ値を測定可能なほど低下させる。例えばＭＩＣ値は、本発明による治療の前の細菌の抗生物質に対するＭＩＣ値の少なくとも５０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、２％又は１％である。
【０１７７】
したがって、本発明によるアルギネートオリゴマーの使用は、抗生物質の効果を増強する（又はその有効性を増大させる若しくは改善する）ことができる。この使用は、特定の生物に対して有用／効果的でないと以前は考えられていた抗生物質、又は所与の生物（例えば問題の細菌又は細菌種）に対して通常は効果的でない抗生物質を有用な（又は効果的な）ものとすることができる。使用される抗生物質の用量を低くすることも可能にする。
【０１７８】
抗生物質に対する耐性の克服又は抗生物質の効果の増強（等）におけるアルギネートオリゴマーの効果は、問題の抗生物質に対する耐性の機構にかかわらずに見ることができる。しかし、特に良好な結果はシプロフロキサシンによって観察された。この抗生物質に対する耐性は、特にＤＮＡジャイレース又はトポイソメラーゼＩＶをコードする遺伝子における突然変異の蓄積を伴い得る。理論に束縛されることを望むものではないが、本発明のアルギネートオリゴマーはしたがって、この蓄積プロセスに、例えばそれを予防する、遅らせる又は停止することによって影響を及ぼし得る。しかしながら、アルギネートオリゴマーが任意の耐性の機構に対して任意の効果を有し得ることは、このことからは想定又は暗示されない。
【０１７９】
本発明の方法の好ましい実施の形態では、アルギネートオリゴマーは、細菌が耐性を有する構造的及び／又は機能的に異なる抗生物質又は抗生物質群の少なくとも２個、例えば少なくとも３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個又は全てに対する耐性を克服する。しかしながら、上述したように、任意の所与のＭＤＲ株の耐性の全てを克服することは必要とされず、又は意味されない。本発明は例えば、所与のＭＤＲ株における或る特定の抗生物質群（例えば、マクロライド系抗生物質及び／又はキノロン系抗生物質及び／又はβ−ラクタム系抗生物質）に対する耐性を克服するうえで効果的であり得るが、このことは他の抗生物質に対する耐性が残存する場合であっても臨床的に有用である。この実施の形態は、耐性が克服される抗生物質の幾つか又は全てと対応する数及び同一性の複数の抗生物質の使用を伴う。
【０１８０】
他の実施の形態では、本発明の方法は、ＭＤＲ細菌（例えば細菌のＭＤＲ株に由来する細菌）において、その細菌の従来の治療法である少なくとも１つの抗生物質に対する耐性を克服する。違う言い方をすると、本発明の方法は、ＭＤＲ細菌（例えば細菌のＭＤＲ株に由来する細菌）において、その細菌が耐性を獲得又は発現した抗生物質に対する耐性を克服し得る。これらの実施の形態では、本発明の方法は、少なくとも１個、例えば少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の構造的及び／又は機能的に異なる抗生物質又は抗生物質群に対する耐性を獲得したＭＤＲ細菌（例えば細菌のＭＤＲ株に由来する細菌）において少なくとも１つの獲得耐性を克服する。好ましくは、細菌が獲得した抗生物質耐性の全てを克服する。本発明がしたがって、その細菌の治療において効果がなくなった抗生物質によるＭＤＲ細菌（例えば細菌のＭＤＲ株に由来する細菌）の治療を可能にすることは当業者（the skilled reader）には明らかである。しかしながら、上述したように、ＭＤＲ表現型における全ての耐性が獲得されたものでなくてもよく、本発明はこれに限定されない。したがって、本発明は先天的にＭＤＲである細菌の治療において使用することができる。
【０１８１】
本発明の方法は、細菌を２つ以上の抗生物質に接触させることを伴い得る。更なる抗生物質（複数も可）は任意の抗生物質、例えば上で列挙されるものであり得る。更なる抗生物質（複数も可）は、細菌が感受性を有する抗生物質であり得る。更なる抗生物質（複数も可）は、細菌が耐性を有する抗生物質であり得る。更なる抗生物質（複数も可）は、第１の又は他の抗生物質及び／又はアルギネートオリゴマーと共に（併用して又は組み合わせて）使用され得る。より具体的には、使用する工程は、細菌をアルギネートオリゴマーに、細菌を抗生物質の幾つか又は全てに接触させるのと同時に、又は実質的に同時に、又はその前に、抗生物質（複数も可）に対する細菌の耐性を克服するのに効果的な量で接触させることを含み得る。
【０１８２】
上述したように、抗生物質（複数も可）は、アルギネートオリゴマーと同時に、又はアルギネートオリゴマーの投与前若しくは投与後すぐに、又は投与前若しくは投与後ほぼすぐに好都合に適用又は投与することができる。しかしながら、抗生物質（複数も可）は、異なる時点で、例えばアルギネートオリゴマーの少なくとも１時間後、少なくとも３時間後、少なくとも６時間後に適用又は投与してもよい。アルギネートオリゴマー及び抗生物質の効果を最適化する投薬計画を開発することは医師の能力の範囲内である。これらの実施の形態では、抗生物質はアルギネートオリゴマーの更なる適用の有無にかかわらず適用又は投与することができる。アルギネートオリゴマーは、抗生物質（複数も可）の前又は抗生物質と同時の複数回の適用で適用又は投与することができる。他の実施の形態では、抗生物質（複数も可）をアルギネートオリゴマーの前、例えばアルギネートオリゴマーの少なくとも１時間前、少なくとも３時間前、少なくとも６時間前に好都合に適用又は投与することができる。これらの実施の形態では、アルギネートオリゴマーは抗生物質（複数も可）の更なる適用の有無にかかわらず適用又は投与することができる。抗生物質（複数も可）は、アルギネートオリゴマーの前又はアルギネートオリゴマーと同時の複数回の適用で適用又は投与することができる。当業者は使用を意図するアルギネートオリゴマー及び抗生物質（複数も可）に適切な投与計画が何であるかを容易に判定することができる。
【０１８３】
好ましい抗生物質の組合せ、コリスチン、シプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びイミペネム／シラスタチン、アミカシン、ゲンタマイシン、オキシテトラサイクリン、トブラマイシン及びバンコマイシンからの２つ以上であり得る。より具体的には、これらはシプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、イミペネム／シラスタチン又はオキシテトラサイクリン、更により具体的にはシプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びイミペネム／シラスタチンから選択され得る。
【０１８４】
好ましい実施の形態では、細菌はセフタジジム、シプロフロキサシン及びアジスロマイシンに対して耐性を有するＭＤＲのアシネトバクター属、クレブシエラ属又はシュードモナス属（例えばアシネトバクター・バウマンニ、クレブシエラ・ニューモニエ又はシュードモナス・エルギノーサ）であり、使用される抗生物質は、アジスロマイシンとセフタジジム若しくはシプロフロキサシン、又はセフタジジム、シプロフロキサシン及びアジスロマイシンの全てである。
【０１８５】
本発明の任意の態様において標的とされ得る細菌の位置は限定されず、したがって、上に示されるように、医学的な使用だけでなく、細菌が臨床被験体上又は臨床被験体内に存在しないが、例えば非生物の位置に存在し得る非医学的な使用も包含される。すなわち本発明はｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施することができる。細菌は表面上に存在し得る。表面は限定されず、その上で細菌が生じ得る任意の表面を含む。表面は、生物又は非生物のものであってもよく、無生物（又は非生物）の表面は、微生物接触又はコンタミネーションに曝されていてもよい任意のかかる表面を含む。したがって、医療機器若しくは機械（例えば工業用機械）上の表面、又は水生環境（例えば海洋用設備、若しくは船若しくはボート、若しくはそれらの部分若しくは構成要素）に曝された任意の表面、又は環境の任意の部分に曝された任意の表面（例えばパイプ若しくは建築物上）が特に含まれる。微生物接触又はコンタミネーションに曝されたかかる無生物表面は、特に以下の任意の部分を含む：食品又は飲料の加工処理、調製、貯蔵又は充填（dispensing）用の機械又は設備、空調装置、工業用機械、例えば化学的又は生物工学的な加工処理プラントにおけるもの、貯蔵タンク、及び医療用設備又は外科用設備、並びに細胞及び組織培養設備。材料を運搬又は輸送又は送達するための任意の装置又は設備は、微生物のコンタミネーションが起こりやすい。かかる表面は、特にパイプ（この用語は、本明細書では、任意のコンジット又はラインを含むように広範に使用される）を含む。代表的な無生物又は非生物の表面は、食品加工処理、貯蔵、充填若しくは調製用の設備若しくは表面、タンク、コンベヤ、床、ドレイン、クーラー、フリーザ、設備表面、壁、バルブ、ベルト、パイプ、空調管、冷却装置、食品若しくは飲料の充填ライン、熱交換器、ボートの船体、又は水に曝されたボート構造の任意の部分、歯科用水道、石油掘削管、コンタクトレンズ、及び貯蔵ケースを含むが、これらに限定されない。
【０１８６】
上述したように、医療用又は外科用の設備又はデバイスは、その上に細菌のコンタミネーションが起こり得る具体的な種類の表面を表す。これは、任意の種類のライン（カテーテル（例えば中心静脈カテーテル及び尿路カテーテル）を含む）、人工デバイス、例えば心臓弁、人工関節、義歯、歯冠、歯覆（dental caps）及び軟部組織インプラント（例えば乳房、臀部及び唇のインプラント）を含み得る。任意の種類の植込式（又は「留置」）医療デバイス（例えばステント、子宮内デバイス、ペースメーカー、挿管チューブ（例えば気管内チューブ又は気管切開チューブ）、プロテーゼ又は人工デバイス、ライン又はカテーテル）が含まれる。「留置」医療デバイスは、その任意の部分が身体内に含まれる、すなわちそのデバイスが全体的に又は部分的に留置し得るデバイスを含み得る。
【０１８７】
表面は、任意の材料からなり得る。例えば表面は金属、例えばアルミニウム、鋼、ステンレス鋼、クロム、チタン、鉄、その合金等であり得る。表面は、プラスチック、例えばポリオレフィン（例えばポリエチレン、（超高分子量）ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ（メタ）アクリレート、アクリロニトリル、ブタジエン、ＡＢＳ、アクリロニトリルブタジエン等）、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート等）、及びポリアミド（例えば、ナイロン）、それらの組合せ等であってもよい。他の例は、アセタールコポリマー、ポリフェニルスルホン、ポリスルホン、ポリエーテルイミド（polythermide）、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリビニリデンフルオリド、ポリ（メチルメタクリレート）及びポリ（テトラフルオロエチレン）を含む。表面はまた、れんが、タイル、セラミック、磁器、木材、ビニル、リノリウム又はカーペット、それらの組合せ等であってもよい。表面はまた、食品、例えば牛肉、鳥肉、豚肉、野菜、果実、魚、貝、それらの組合せ等であってもよい。ＭＤＲ細菌による感染を抑制するための任意のかかる表面の「処理」（すなわち、任意のかかる表面にアルギネートオリゴマーを抗生物質と共に適用すること）が本発明に包含される。
【０１８８】
本発明によって治療することができるＭＤＲ細菌による感染では、細菌は被験体内又は被験体の表面上に生じ得る。さらに、医療的な治療の状況外で、細菌は生物表面上にも生じ得る。したがって、本発明は生物表面の処理を含む。生物又は有生物の表面は、動物、植物又は真菌の身体内又は身体上の任意の表面又は界面を含み得る。したがって、生物又は有生物の表面は、「生理学的」又は「生物学的」表面と考えることができる。生物又は有生物の表面は、動物の身体の場合には血液学的組織又は造血（haematopoietic）組織（例えば血液）を含み得る任意の組織又は器官の表面を含む、任意の身体の内部又は外部の表面であり得る。死んだ若しくは死につつある（例えば壊死性の）、又は損傷した（例えば、炎症の、若しくは破壊された、若しくは分解した）組織は、細菌のコンタミネーションを特に受けやすく、かかる組織は、「有生物の」又は「生物の」という用語に包含される。表面は、粘膜表面であっても、又は非粘膜表面であってもよい。
【０１８９】
代表的な生物表面は、口腔内の任意の表面（例えば歯、歯肉、歯肉溝、歯周ポケット）、生殖器官（例えば子宮頸部、子宮、卵管）、腹膜、中耳、前立腺、尿路、血管内膜、眼、すなわち眼組織（例えば結膜、角膜組織、涙管、涙腺、眼瞼）、気道、肺組織（例えば気管支組織及び肺胞（alveolial）組織）、心臓弁、胃腸管、皮膚、頭皮、爪、及び局所創傷又は内部創傷であり得る創傷（特に慢性創傷及び外科創傷）の内側を含むが、これらに限定されない。他の表面には、（特に移植を受けた）器官、例えば心臓、肺、腎臓、肝臓、心臓弁、膵臓、腸、角膜組織、動脈グラフト及び静脈グラフト、並びに皮膚の外面が含まれる。
【０１９０】
一態様では、表面は、粘膜の表面ではない、又はより具体的には高粘性の粘液被膜を有しない。当業者は、所定の表面での粘液が高粘性である場合に、判定することができる。１つの実施の形態では、表面は、粘液分泌組織の表面ではない。より具体的には、かかる１つの実施の形態では、表面は、粘液で被覆された組織の表面ではない。当業者は、その一般的知識として、粘液を分泌する組織と、粘液で被覆されている組織とを、知っているだろう。
【０１９１】
位置は表面ではない位置であってもよい。換言すれば、細菌は材料内及びその表面上に見られる場合もある。材料は化学的に不均一であっても、化学的に均一であってもよい。材料はまた、異なる部分若しくは構成要素から構築若しくは形成されるか、又は異なる部分若しくは構成要素を含み得る。材料はより大きな材料又は実体の一部であってもよい。材料は、上で言及される表面が形成される材料であっても、又はその材料を含んでいてもよい。場合によっては、材料は物体であると考えられ得るが、この用語はあらゆる場所の大量の液体を包含する。材料は上述の表面のいずれかを含み得る。材料は上で表面に関して論じられるように非生物又は生物（無生物又は有生物）のものであり得る。例えば、材料は完全に又は部分的に、固体、液体、半固体、ゲル又はゲル−ゾルであり得る。したがって、例えば、細菌は体液（例えば血液、血漿、血清、脳脊髄液、消化管内容物、精液、痰及び他の肺分泌物）；組織（例えば副腎、肝臓、腎臓、膵臓、下垂体、甲状腺、免疫、卵巣、精巣、前立腺、子宮内膜、眼、乳房、脂肪、上皮、内皮、神経、筋肉、肺、表皮、骨）；細胞及び組織の培地；細胞及び組織の培養物；医療廃棄物／実験廃棄物（scientific waste）材料（先の材料のいずれかを含み得る）；医薬品（例えば錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳化液、溶液、シロップ、エアロゾル、スプレー、ネブライザにおける使用のための組成物、軟膏、軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液、無菌包装粉末）；動物又はヒト用の食品（例えば肉、魚、甲殻類、野菜、穀物、乳製品、フルーツジュース、野菜ジュース、ソース、ブイヨン、スープ、菓子類、アルコール飲料、調味料）；個人衛生用品（例えば歯磨き粉、洗口剤、シャンプー、石鹸、デオドラント、シャワー用ジェル）；化粧品（例えばリップグロス、アイシャドウ、ファンデーション）；飲料水；廃水；農業用飼料及び農業用水；殺虫剤製剤、農薬製剤及び除草剤製剤；工業用潤滑油等の中に存在し得る。液体、半固体、ゲル又はゲル−ゾルに注目すべきである。体液及び組織はｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｅｘ  ｖｉｖｏで処理することができ、それを同じくｉｎ  ｖｉｖｏで処理することも可能である。
【０１９２】
或る特定の実施の形態では、細菌はバイオフィルム中にある。他の実施の形態では、細菌はバイオフィルム中にない（例えば浮遊状態で（planktnically）成長する）。違う言い方をすると、細菌はバイオフィルム様に成長するか、若しくはバイオフィルム様に成長しない、又は非バイオフィルム様に成長するか、若しくは非バイオフィルム様に成長しない。
【０１９３】
「バイオフィルム」とは、底質若しくは接触面に、又は互いに付着しており（或る程度の運動性細胞が存在することもある）、かつ細胞外ポリマー（より具体的には、微生物が産生した細胞外ポリマー）のマトリクス中に埋め込まれている、固着性細胞が優勢であることを特徴とする微生物のコミュニティを意味し、（例えば、同じ微生物であって「非バイオフィルム性」のもの、すなわち自由に浮かんでいる若しくは浮遊しているものと比較して）成長速度及び遺伝子転写に関してこのコロニーの微生物が変化した表現型を示すことを特徴とする。「バイオフィルム中に」とは、本発明の方法によって標的とされる細菌が（完全に又は部分的に）バイオフィルムのポリマーマトリクス内にあるか、ポリマーマトリクス上にあるか、又はポリマーマトリクスと結合していることを意味する。違った方向から見ると、「バイオフィルム中にない」細菌は分離している、例えば浮遊している生物であるか、又は複数の生物の集合体中にある場合、集合体は組織化されていない及び／又はバイオフィルムのマトリクス特性を欠いている。いずれの場合にも、個々の細菌は、そのバイオフィルム中に住む対照物に観察される変化した表現型を示さない。
【０１９４】
アシネトバクター生物が、それが産生した細胞外ポリマー（例えば多糖類）から莢膜を形成し、アシネトバクター生物が通常はかかる莢膜内に見られることはよく理解される。アシネトバクター生物の単純なポリマー莢膜の存在は、バイオフィルム様の成長とは機能的に等価ではなく、かかる莢膜の存在はしたがって、それ自体でバイオフィルム表現型を示すものではないこともよく理解される。したがって、「バイオフィルム中にない」アシネトバクター生物は依然としてそれが産生した細胞外ポリマーのマトリクス（すなわち莢膜）と接触し得るが、かかる生物はそのバイオフィルム中に住む対照物において観察される変化した表現型を示さないことも理解される。したがって、特定のアシネトバクター属の場合において、「バイオフィルム中にある」とは、アシネトバクター生物が（完全に又は部分的に）バイオフィルムのポリマーマトリクス内にあるか、ポリマーマトリクス上にあるか、又はポリマーマトリクスと結合し、バイオフィルム中のアシネトバクター生物の表現型特性（すなわち、例えば「非バイオフィルム性」、すなわち自由に浮かんでいる若しくは浮遊しているアシネトバクター生物と比較して、成長速度及び遺伝子転写に関して変化した表現型）を有することを意味する。「バイオフィルム中にない」アシネトバクター生物は分離している、例えば浮遊している生物であるか、又は複数の生物の集合体中にある場合、集合体は組織化されていない。いずれの場合にも、個々のアシネトバクター生物は、そのバイオフィルム中に住む対照物に観察される変化した表現型を示さない。
【０１９５】
上述のことから、本発明の方法、すなわち上述したものが医学的用途及び非医学的用途を有することが明らかである。特に、本発明は、ＭＤＲである細菌による部位のコンタミネーションを抑制する方法、特に被験体におけるＭＤＲである細菌の感染の治療、さらに、ＭＤＲ細菌の集団を抑制する方法を提供する。したがって、方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法又はｉｎ  ｖｉｖｏ方法であり得る。以下でより詳細に説明するように、「抑制する」とは、既存のコンタミネーション又は感染の治療、及びコンタミネーション又は感染が生じるのを予防する治療の両方、すなわち「治療的」／対症療法的（reactionary）及び予防的な治療の両方を含む。
【０１９６】
したがって、本発明の一態様では、ＭＤＲ細菌による被験体の感染を治療又は予防する方法であって、上記被験体に薬学的に効果的な量のアルギネートオリゴマーを、薬学的に効果的な量の細菌が耐性を有する少なくとも１つの抗生物質と共に投与することを含む、方法が提供される。
【０１９７】
したがって、本発明は、ＭＤＲ細菌による被験体の感染の治療又は予防において少なくとも１つの抗生物質と共に（すなわち組み合わせて又は併用して）使用されるアルギネートオリゴマー（ここで、細菌は抗生物質に耐性を有する）を提供する。
【０１９８】
「共に使用する」という用語は、上で論じたように解釈されるものとするが、特に薬学的に効果的な量のアルギネートオリゴマーを、薬学的に効果的な量の抗生物質を投与するのと同時に、又は実質的に同時に、又はその前に、又はその後に投与することを意味する。
【０１９９】
別の観点からは、本発明は、ＭＤＲ細菌による被験体の感染の治療又は予防において抗生物質と共に使用される薬剤の製造に対するアルギネートオリゴマーの使用（ここで、細菌は抗生物質に耐性を有する）を提供する。
【０２００】
上述したように、薬剤は抗生物質を更に含んでもよく、上で論じたような単一又は別々の組成物又は製剤が提供され、使用され得る。
【０２０１】
本発明のこの態様は、ＭＤＲ細菌による被験体の感染の治療に使用される薬剤の製造において抗生物質と共にアルギネートオリゴマーを使用すること（ここで、細菌は抗生物質に耐性を有する）も提供する。
【０２０２】
本発明のこの態様によると、ＭＤＲ多剤耐性細菌による被験体の感染の治療又は予防において別々に、同時に又は順次に使用される複合製剤としてアルギネートオリゴマーと抗生物質とを含有する製品（ここで、細菌は抗生物質に耐性を有する）も提供される。
【０２０３】
ＭＤＲ細菌は、細菌の任意の種、例えば上で論じたもの及び好ましいと言及されるもの、例えばバークホルデリア生物、例えばセパシア菌であり得る。抗生物質は、任意の抗生物質、例えば上で論じたもの及び好ましいと言及されるもの、例えばマクロライド系抗生物質、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン又はスピラマイシンであり得る。
【０２０４】
被験体は任意のヒト被験体又は非ヒト動物被験体であり得るが、より具体的には脊椎動物、例えば哺乳類、鳥類、両生類、魚類及び爬虫類から選択される動物であり得る。動物は家畜（a livestock or a domestic animal）又は商業的価値のある動物（実験動物又は動物園若しくは自然動物保護公園内の動物を含む）であってもよい。したがって、代表的な動物はイヌ、ネコ、ウサギ、マウス、モルモット、ハムスター、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ニワトリ、シチメンチョウ、ホロホロチョウ、アヒル、ガチョウ、オウム、セキセイインコ、ハト、サケ、マス、タラ、ハドック、スズキ及びコイを含む。したがって、本発明の獣医学的使用が包含される。被験体は患者とみなされる場合もある。好ましくは被験体はヒトである。
【０２０５】
「被験体における」という用語は、被験体内又は被験体上の部位又は位置、例えば外部の身体表面を含むように本明細書では広範に使用され、特に医療デバイス、例えば植込式又は「留置」医療デバイスの感染を含み得る。「患者における」という用語は、これと一致して解釈されるものとする。
【０２０６】
感染の位置は限定されず、上に記載される被験体内の部位又は位置のいずれかであり得る。アルギネートオリゴマー及び抗生物質を被験体に投与することによって、好ましくは感染した位置が、その感染を治療するのに十分な量のアルギネートオリゴマー及び抗生物質に接触される。
【０２０７】
感染は急性、又は代替的には慢性であり、例えば少なくとも５日間、又は少なくとも１０日間、特に少なくとも２０日間、より具体的には少なくとも３０日間、最も具体的には少なくとも４０日間持続している感染であり得る。
【０２０８】
本発明のこの態様では、感染は、被験体内若しくは被験体上の表面（すなわち、上で論じたような生物の表面）、及び／又は医療デバイス、特に植込式若しくは「留置」医療デバイス（これらの代表的な例を上で論じた）の表面上で起こり得る。
【０２０９】
１つの実施の形態では、本発明の方法又は使用は、被験体を、ＭＤＲ細菌感染を有するか、若しくはＭＤＲ細菌感染を有する疑いがあるとして、又はＭＤＲ細菌感染のリスクがあるか、若しくはＭＤＲ細菌感染しやすい候補であるとして特定する（例えば診断する）工程を含み得る。
【０２１０】
特定の実施の形態では、本発明は呼吸器の感染、例えば嚢胞性線維症、肺炎、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、菌血症、敗血症、敗血症ショック、敗血症、髄膜炎又は細菌由来の毒素による中毒の治療を提供し得る。
【０２１１】
ＭＤＲ細菌感染は、任意被験体で起こり得るが、被験体の中には、他よりも（that others）、より感染しやすいものもいる。ＭＤＲ細菌感染しやすい被験体は、上皮及び／又は内皮の障壁が弱体化又は損傷した被験体、微生物感染に対する分泌に基づく防御が阻害された、破壊された、弱体化した、又は損なわれた被験体、並びに免疫障害を有する、免疫不全状態にある、又は免疫抑制された被験体（すなわち、疾患若しくは臨床的介入若しくは他の治療のいずれに起因するかにかかわらず、又は理由は何であれ、免疫系の任意の部分が正常に機能していない又は正常以下で機能している、換言すれば免疫応答又は免疫活性の任意の部分が低減又は損傷した被験体）を含むが、これらに限定されない。
【０２１２】
ＭＤＲ細菌感染しやすい被験体の代表例は、予め確立した感染（例えば細菌、ウイルス、真菌又は原生生物等の寄生生物による）を有する被験体、特にＨＩＶを有する被験体、菌血症、敗血症を有する被験体、及び敗血症ショックを有する被験体；免疫不全状態にある被験体、例えば、化学療法及び／又は放射線療法の準備をしている、該療法を受けている、又は該療法から回復している被験体、臓器（例えば骨髄、肝臓、肺、心臓、心臓弁、腎臓等）移植被験体（自家移植、同種移植及び異種移植の患者を含む）、ＡＩＤＳを有する被験体；健康管理機関、例えば病院に居住している被験体、特に集中治療又は救急治療中の被験体（すなわち、患者に対する生命維持システム又は臓器維持システムの規定に関する被験体単位）；人工呼吸器を付けている患者；外傷を患っている被験体；火傷を有する被験体、急性創傷及び／又は慢性創傷を有する被験体；新生児期の被験体；高齢の被験体；癌を有する被験体（任意の新生物の病状を含むように本明細書で広範に規定される；悪性又は非悪性のもの）、特に免疫系の癌（例えば白血病、リンパ腫及び他の血液癌）を有する被験体；関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病等の自己免疫性病状を患っている被験体、特に、これらの疾患に関する免疫抑制治療を受けている被験体；上皮又は内皮の分泌（例えば粘液、涙、唾液）及び／又は分泌物排出が低減した、又は阻害された被験体（例えば、粘膜組織上の繊毛が十分に機能しない被験体、及び／又は粘液の粘性が高い患者（例えば喫煙者、及びＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、気管支炎、嚢胞性線維性、気腫、肺癌、喘息、肺炎又は副鼻腔炎を有する被験体）、並びに医療デバイスを装着した被験体を含むが、これらに限定されない。
【０２１３】
ＭＤＲ細菌は、細菌感染を有する被験体に接近していること及び抗生物質の広範な使用等のために、通常は健康管理機関において見られる。したがって、例えばシュードモナス属、クレブシエラ属、バークホルデリア属、プロビデンシア属及びアシネトバクター属に由来するＭＤＲ細菌は院内感染に関与することが多く、したがって本発明は院内ＭＤＲ感染の治療を提供するとみなすことができる。
【０２１４】
したがって、本発明によりＭＤＲ感染と特に闘い得る被験体は、かん流の低下、外傷の繰返し、栄養不足、酸素供給不足、又は白血球の機能不全のいずれに起因するかにかかわらず、障害を有したままである患者を含む。
【０２１５】
物理的外傷を被った被験体に特に注目すべきである。外傷自体が、被験体の上皮及び／又は内皮の障壁の弱体化又は損傷（compromisation）を引き起こすことがあり、被験体は、外傷に応答して免疫障害状態になり得る（ショック応答）。「外傷」という用語は、異物による細胞の攻撃、及び／又は細胞の物理的な傷害を広範に表す。異物には、微生物、粒子状物質、化学薬品等が含まれる。物理的な傷害には、機械的傷害；熱的傷害、例えば過度の熱又は冷たさにより引き起こされる傷害；電気的傷害、例えば電位の供給源との接触により引き起こされる傷害；及び、例えば赤外線、紫外線又は電離放射線への長期の広範な曝露により、引き起こされる放射線損傷が含まれる。
【０２１６】
火傷を有する被験体にも特に注目すべきである。任意の火傷、特に重度の火傷は、被験体の上皮及び／又は内皮の障壁の完全性（integrity）に対して顕著な影響を有し、被験体は、火傷に応答して免疫障害状態になることが多い（ショック応答）。
【０２１７】
典型的な火傷を引き起こす因子は、極度の温度（例えば、極度の温度での火、及び液体、及び気体）、電気、腐食性化学物質、摩擦及び放射線である。それらの因子の曝露の範囲及び期間は、その強度／強さと相俟って、様々な重症度の火傷を引き起こす。熱湯傷（すなわち、高温の液体及び／又は気体と関連する外傷）は、火傷であると考えられる。
【０２１８】
表皮の火傷の重症度は、通常、２つの方法で分類される。最も一般的なものは、程度による分類である。第１度の火傷は、通常、傷害の全体的な領域における紅斑（赤色）と、傷害部位における白斑とに限定される。これらの火傷の細胞外傷は、表皮と同じ深さにしか及ばない。第２度の火傷も、傷害の全体的な領域における紅斑を示すが、表皮に表面的な水疱形成を伴う。第２度の火傷の細胞外傷は、表面的な（乳頭状の）真皮を含み、深い（網状の）真皮層も含み得る。第３度の火傷は、皮下組織への損傷により表皮が喪失するものである。損傷は典型的には、炭化することも含め極度である。ときには焼痂（乾燥した、黒色の壊死性組織）が存在する。第３度の火傷は、移植を必要とする場合がある。第４度の火傷では、皮下組織の壊滅的な損傷が生じ、例えば皮下組織は完全に失われ、損傷は下層の筋肉、腱及び靭帯組織に及ぶ。炭化及び焼痂が観察される。火傷が致命的であるとはいえない場合であっても、移植が必要である。
【０２１９】
別の一般的な分類システムは、厚さによる分類である。「表層」の火傷は、第１度の火傷に相当する。第２度の火傷の範囲は、「部分層」の火傷の２つの分類に包含される。「部分層−表層性」は、乳頭状の真皮までの表皮にしか影響を及ぼさない火傷である。「部分層−深遠性」は、網状の真皮までの真皮に影響を及ぼす火傷である。「全層」の火傷は、第３度及び第４度の火傷に相当する。
【０２２０】
幾つかの物理的な傷害、例えば幾つかの火傷、及び異物による細胞の攻撃が、創傷の形成を引き起こす。より具体的には創傷は、組織における裂け目（breach）、又はその剥離であると考えることができる。創傷は、自発形成する病変、例えば皮膚潰瘍（例えば静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍若しくは圧迫潰瘍）、肛門裂傷又は口腔内潰瘍により引き起こされることもある。
【０２２１】
創傷は、典型的には急性又は慢性のいずれかと規定される。急性創傷は、治癒プロセスで認識されている３つの段階（すなわち、炎症段階、成長段階及び再構成段階）を、長期的な経時変化を経ることなく、順序正しく進行する創傷である。しかし、慢性創傷は、治癒段階の１つで停止するので、治癒プロセスの生化学的事象の整然とした順序を全うしない創傷である。一般的に慢性創傷は、炎症段階で停止する。本発明の特定の態様によれば、慢性創傷は、少なくとも４０日以内、特に少なくとも５０日以内、より具体的には少なくとも６０日以内、最も具体的には少なくとも７０日以内には、治癒しない創傷である。
【０２２２】
上で論じたように、創傷は、創傷が上皮の障壁を欠くこと、並びにバイオフィルム付着及びコロニー形成のための底質及び表面の利用可能性により、ＭＤＲ細菌感染、特に慢性感染にとっての理想的な環境である。問題としては、創傷の感染は、治癒を更に遅延化させることが多く、それにより創傷は更に感染確立がされやすいものとなる。したがって本発明の方法は、創傷のＭＤＲ細菌感染の治療及び予防において効果的であり、創傷、特に慢性創傷の治療における本発明の方法の使用は、本発明の好ましい一態様を表す。
【０２２３】
したがって、本発明の１つの実施の形態では、ＭＤＲ細菌による被験体の感染、特に上述の被験体、特に呼吸器の疾患又は障害、例えば嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、肺炎、創傷、火傷及び／又は外傷を有する被験体におけるＭＤＲ細菌による慢性感染の治療又は予防において抗生物質と共に（すなわち組み合わせて又は併用して）使用されるアルギネートオリゴマー（ここで、細菌は抗生物質に耐性を有する）が提供される。
【０２２４】
ＭＤＲ細菌による創傷の感染を治療及び予防する能力のために、本明細書で規定される本発明のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、創傷治癒に対する障害の１つを取り除くことができ、したがって上で規定されるアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、上記抗生物質のいずれかに対して耐性を有するＭＤＲ細菌に感染した、又は感染のリスクがある急性創傷及び慢性創傷の治癒の促進にも効果的である。
【０２２５】
治癒の促進は、治療が問題の創傷の治癒プロセス（すなわち、治癒プロセスで認識されている３つの段階を通る創傷の進行）を加速することを意味する。治癒プロセスの加速は、１つ、２つ又は全ての治癒段階（すなわち、炎症段階、成長段階及び／又は再構成段階）を通る進行速度の増大として現れ得る。創傷が、治癒段階の１つにおいて停止する慢性創傷である場合には、加速は、停止後の直線的かつ連続的な治癒プロセスの再開として現れ得る。換言すれば、治療は、非治癒状態から治癒段階を通じて創傷が進行し始める状態へと創傷を移行させる。再開後の進行は、通常の急性創傷が治癒する速度と比較して、正常な速度、又は更に遅い速度であり得る。
【０２２６】
本発明のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、感染が生じ得る身体内又は身体上のあらゆる場所でＭＤＲ細菌感染を治療又は予防するために共に（すなわち組み合わせて又は併用して）使用することができる。したがって、別の実施の形態では、感染はＭＤＲ細菌による医療デバイス、特に留置医療デバイス、例えば気管内チューブ及び気管切開チューブの感染であり得る。
【０２２７】
本発明のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、例えば歯又は歯科／口腔プロテーゼ上のＭＤＲ歯垢細菌の成長を阻害することによって、歯垢の制御において、例えばそれを低減するか、又はその発現を予防する、低減する若しくは遅延化させるためにオーラルケア剤（oral healthcare agents）として共に（すなわち組み合わせて又は併用して）使用することができる。本発明のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、ＭＤＲ感染、又は口腔内で生じ得るＭＤＲ感染症、例えば歯肉炎及び歯周炎の治療及び予防において共に（すなわち組み合わせて又は併用して）使用することもできる。
【０２２８】
好都合には、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質は、任意の口腔健康／口腔衛生用の送達システムによって適用することができる。これは歯磨き粉、歯科用ゲル、歯科用フォーム及び洗口剤の使用によるものであり得る。可撤性義歯及び他の可撤性歯科プロテーゼを、口腔外で同じ組成物又は他の好適な薬学的に許容可能な組成物で処理することができる。表面上で長時間存続するか、又はアルギネートオリゴマー及び／若しくは抗生物質をコーティングされた表面から長時間にわたって放出し、口腔内及び可撤性義歯及び他の可撤性歯科プロテーゼの表面上でのＭＤＲ細菌の成長を阻害するコーティングを形成するために、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を、口腔に適用される（又は口腔外で可撤性義歯及び他の可撤性歯科プロテーゼに適用される）組成物に組み込んでもよい。
【０２２９】
肺及び気道並びに身体の全ての領域のＭＤＲ細菌感染の治療は概して本発明に包含されるが、１つの実施の形態では、本発明の医学的な使用は、（ｉ）特に嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、気腫、気管支炎及び副鼻腔炎の治療における、例えばＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）を患っている患者の気道、特に副鼻腔及び肺における感染、（ｉｉ）中耳炎を患っている患者の中耳における感染、又は（ｉｉｉ）生殖障害を有する女性患者の生殖器官における感染、又は（ｉｖ）消化管の機能不全（例えば便秘）を有する患者の消化管における感染の治療を対象としない。
【０２３０】
本発明の具体的な実施の形態では、本発明のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、ＭＤＲ細菌と関連する自然弁心内膜炎、急性中耳炎、慢性細菌性前立腺炎、肺炎（特に人工呼吸器関連肺炎）、ＭＤＲ細菌と関連する呼吸器の疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、肺炎、嚢胞性線維症及び喘息を含み得る）、及び植込式又は人工の医療デバイス（例えば人工弁心内膜炎、又はライン若しくはカテーテル若しくは人工関節若しくは代替組織、若しくは気管内チューブ若しくは気管切開チューブの感染）と関連するデバイス関連ＭＤＲ細菌感染の治療又は予防において共に（すなわち組み合わせて又は併用して）使用することができる。
【０２３１】
更なる実施の形態では、本発明のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、眼におけるＭＤＲ感染を制御するため、例えばそれを低減するため、又はその発現を予防する、低減する若しくは遅延化させるために共に使用される。特に、本発明のアルギネート及び抗生物質は、涙腺の閉塞のために生じ得るＭＤＲ細菌性結膜炎、及び結果として起こる乾性角結膜炎（ドライアイとしても知られる）を治療又は予防するために共に使用される。
【０２３２】
先に言及したように、或る特定の実施の形態では、上記のＭＤＲ細菌感染及び関連症状はバイオフィルムである、又はバイオフィルムを伴う（換言すれば、バイオフィルム感染である）。他の実施の形態では、上記のＭＤＲ細菌感染及び関連症状はバイオフィルムではない、又はバイオフィルムを伴わない。
【０２３３】
更なる態様では、本発明は、ＭＤＲ細菌による部位のコンタミネーションを抑制する方法であって、部位及び／又はＭＤＲ細菌を、細菌が耐性を有する（効果的な量の）少なくとも１つの抗生物質と共に（効果的な量の）アルギネートオリゴマーに接触させることを含む、方法を提供する。かかる方法は特にｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であってもよく、部位は上で論じられる任意の表面又は位置であり得る。
【０２３４】
「コンタミネーションを抑制する」とは、予防的及び対症療法的な手段又は治療の両方を含み、したがってコンタミネーションの予防、及び低減、制限又は排除を包含する。
【０２３５】
「コンタミネーション」は、特定の部位又は位置での望ましくない細菌（例えばＭＤＲ細菌）の存在を意味する。コンタミネーションは、細菌（例えばＭＤＲ細菌）による位置のコロニー形成、すなわち位置での細菌（例えばＭＤＲ細菌）の定着、及び複製又は更なる細菌（同じタイプであっても、又は異なるタイプであってもよい）の動員によるその生物の数の拡大を包含するとみなすことができる。１つの実施の形態では、コロニー形成プロセスはバイオフィルムの形成を伴わない。
【０２３６】
コンタミネーション又は潜在的なコンタミネーションの部位又は位置は制限されず、上に記載又は言及した様々な部位又は位置のいずれかであり得る。例えば、部位又は位置はｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏであり得るが、特に本発明のこの態様では、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」又は「ｅｘ  ｖｉｖｏ」の部位又は位置（例えば無生物又は非生物の部位又は位置）である。しかしながら、部位又は位置は被験体内にあってもよく、その場合、薬学的に効果的な量のアルギネートオリゴマー及び抗生物質が被験体に投与される。
【０２３７】
特定の１つの実施の形態では、本発明の様々な態様を医療廃棄物、実験廃棄物及び産業廃棄物の除染に適用することができる。別の特定の実施の形態では、本発明の様々な態様を、移植用組織（例えば心臓、肺、腎臓、肝臓、心臓弁、膵臓、腸、角膜組織、動脈グラフト及び静脈グラフト、並びに皮膚）及び医療デバイス（例えば気管内チューブ及び気管切開チューブ）を植込み前に除染するために使用することができる。別の実施の形態では、本発明の様々な態様は、材料、特に溶液及び液体中で抗ＭＤＲ細菌性防腐剤として抗生物質と共にアルギネートオリゴマーを使用することを包含するとみなすことができる。
【０２３８】
別の実施の形態では、本発明の方法は、標的とされる細菌を、バイオフィルムであるか、又は代替的にはバイオフィルム中にない、若しくはバイオフィルムを伴うとして判定する工程を更に含み得る。
【０２３９】
本発明の方法の他の実施の形態では、方法は、細菌が特定の抗生物質（複数も可）に対して耐性を有することを判定する（例えば確認又は特定する）工程を含み得る。先に記載される工程の代わり又は追加の工程には、細菌がＭＤＲ細菌であることを判定する工程があり得る。任意の好都合な試験、例えば上述したもの、又は既知の特徴づけられた細菌（例えば、抗生物質耐性及び／又は多剤耐性を有することが既に特定されている細菌）を特定する任意の技法をここで使用することができる。更なる工程では、例えば同じ種の典型的な又は野生型の細菌と比較することによって、特定の耐性が獲得したものであるか、又は本質的なものであるかが確認され得る。
【０２４０】
本発明のいずれの態様、使用又は方法においても、ＭＤＲ細菌及び抗生物質は、上で規定される細菌及び抗生物質のいずれか、特に好ましいと述べられるもののいずれか又はそれらの組合せであり得る。例えば、ＭＤＲ細菌は細菌のＭＤＲ株に由来する細菌であり得る。また、例えば、ＭＤＲ細菌はバークホルデリア生物、例えばセパシア菌であり得る。また、例えば、抗生物質はマクロライド系抗生物質、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン又はスピラマイシンであり得る。
【０２４１】
「接触させる」という用語は、直接的又は間接的のいずれかにかかわらず、アルギネートオリゴマー及び抗生物質をＭＤＲ細菌に送達する任意の手段を包含し、したがってアルギネートオリゴマー及び抗生物質をＭＤＲ細菌に適用する、又はＭＤＲ細菌をアルギネートオリゴマー及び抗生物質に曝露する（例えばアルギネートオリゴマー及び抗生物質を直接ＭＤＲ細菌に適用する）、又はＭＤＲ細菌がその内部若しくはその上に存在する被験体、例えばＭＤＲ細菌に感染した被験体にアルギネートオリゴマー及び抗生物質を投与する任意の手段を包含する。
【０２４２】
より具体的には、ＭＤＲ細菌を効果的な量のアルギネートオリゴマー及び抗生物質、より具体的には共に（すなわち組み合わせて又は併用して）抗生物質に対するＭＤＲ細菌の耐性を克服する、したがってＭＤＲ細菌の生存能力及び／又は成長を阻害する、したがって感染／コンタミネーションを治療又は予防する量のアルギネートオリゴマー及びその量の抗生物質に接触させる。
【０２４３】
「効果的な量」のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、共に（すなわち組み合わせて又は併用して）（例えば上記の耐性の指標を使用して）細菌によって示される抗生物質に対する耐性の測定可能な低下（又は感受性の測定可能な増大、若しくは耐容性の測定可能な減少）をもたらす量のアルギネートオリゴマー及びその量の抗生物質である。或る特定の実施の形態では、「効果的な量」のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、共に（すなわち組み合わせて又は併用して）標的とされる、例えばその抗生物質に対して耐性を有するＭＤＲ細菌又はその集団の成長の測定可能な阻害をもたらす量のアルギネートオリゴマー及びその量の抗生物質である。
【０２４４】
「薬学的に効果的な」量のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、共に（すなわち組み合わせて又は併用して）被験体において（例えば上記の耐性の指標を使用して）ＭＤＲ細菌によって示される抗生物質に対する耐性の測定可能な低下（又は感受性の測定可能な増大、若しくは耐容性の測定可能な減少）、及び／又は標的とされるＭＤＲ細菌による感染の測定可能な治療若しくは予防をもたらす量のアルギネートオリゴマー及びその量の抗生物質である。
【０２４５】
当業者は日常的な用量応答プロトコル、好都合には以下に論じられるような微生物成長の阻害等を評価する日常的な技法に基づいて、何が効果的な／薬学的に効果的な量のアルギネートオリゴマー及び抗生物質であるかを容易に判定することができる。当業者は、過度の負担なしに、その標的とする系におけるアルギネートオリゴマー及び抗生物質の組み合わせ効果を最大化するためにこれらの量を最適化することもできる。
【０２４６】
「ＭＤＲ細菌の成長」とは、ＭＤＲ細菌のサイズ、又はＭＤＲ細菌の構成成分の量及び／若しくは体積（例えば核酸の量、タンパク質の量、核の数、細胞小器官の数又はサイズ、細胞質の体積）の増大、並びにＭＤＲ細菌の数の増加、すなわちＭＤＲ細菌の複製の増加の両方を意味する。
【０２４７】
通常、ＭＤＲ細菌の成長は、この生物の拡大を伴う。ＭＤＲ細菌の成長は日常的な技法によって測定することができる。例えば、微生物形態の経時的な顕微鏡検査、又は全体的なタンパク質若しくは核酸（例えばＤＮＡ）の量の変化、若しくは具体的なタンパク質若しくは核酸の量の変化を測定するアッセイを使用することができる。当業者は追跡すべき好適なマーカーを容易に選択することができる。好都合には、いわゆるハウスキーピング遺伝子（例えばβ−アクチン、ＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ）、ＳＤＨＡ（コハク酸脱水素酵素）、ＨＰＲＴ１（ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ１）、ＨＢＳ１Ｌ（ＨＢＳ１様タンパク質）、ＡＨＳＰ（αヘモグロビン安定化タンパク質）及びβ２Ｍ（β２−ミクログロブリン））、１６Ｓ  ＲＮＡ及びウイルス遺伝子、並びにそれらの発現産物をモニタリングすることができる。
【０２４８】
「ＭＤＲ細菌の複製」又は「細菌の複製」とは、（ＭＤＲ）細菌が成長する作用を意味する。通常、これは微生物が２つに分かれる二分裂によるものである。微生物が２つに分裂することを支持するために、通常は二分裂に先立って分裂する微生物の拡大並びに細胞構成成分の量及び／又は体積の増大が起こる。複製によって細胞数が増加するため、その後に集団中の微生物数を評価する任意の方法を行うことができる。別の選択肢は、顕微鏡を用いた目視検査によってプロセスをリアルタイムで追跡することである。微生物が複製する（すなわちその別の世代を産生する）のにかかる時間は世代時間である。世代時間は（ＭＤＲ）細菌が見られる条件によって決まる。複製速度は世代時間を用いて表すことができる。
【０２４９】
「ＭＤＲ細菌の成長を阻害する」又は「細菌の成長を阻害する」とは、（ＭＤＲ）細菌の測定可能な成長（例えば複製）又はその速度が低下することを意味する。好ましくは、（ＭＤＲ）細菌の測定可能な成長（例えば複製）又はその速度は、少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、７０％、８０％又は９０％、例えば少なくとも９５％低下する。好ましくは、測定可能な成長（例えば複製）は停止する。微生物サイズの増大又は拡大等に関する成長は、複製とは無関係に阻害することができ、逆もまた同様である。
【０２５０】
アルギネートオリゴマー及び抗生物質の好適な用量は被験体によって異なり、医師又は獣医師は被験体の体重、年齢及び性別、症状の重傷度、投与方法、更に選択される特定のアルギネートオリゴマー又は抗生物質に応じて判定することができる。通常、本発明のアルギネートオリゴマーは、治療を受ける位置に少なくとも０．５％、好ましくは少なくとも２％又は少なくとも４％、より好ましくは少なくとも６％、最も好ましくは少なくとも１０％（ｗ／ｖ）という局所濃度で適用される。通常、本発明の抗生物質は、治療を受ける位置に少なくとも１μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも４μｇ／ｍｌ、少なくとも８μｇ／ｍｌ、少なくとも１６μｇ／ｍｌ、少なくとも３２μｇ／ｍｌ、少なくとも６４μｇ／ｍｌ、少なくとも１２８μｇ／ｍｌ、少なくとも２５６μｇ／ｍｌ又は少なくとも５１２μｇ／ｍｌ、１０２４μｇ／ｍｌ、２０４８μｇ／ｍｌ又は４０９６μｇ／ｍｌという局所濃度で適用される。
【０２５１】
本発明による被験体における医学的状態／感染の治療に関して使用される場合、「治療」は、任意の治療的効果、すなわち病状に対する、又は感染に関する任意の有益な効果を含むように、本明細書では広範に使用される。したがって感染の根絶若しくは排除、又は被験体若しくは感染の治癒が含まれるだけでなく、被験体の感染又は病状の改善も含まれる。したがって例えば、感染若しくは病状の任意の症状若しくは徴候、又は任意の臨床的に許容される感染／病状の指標（例えば、創傷サイズの減少、若しくは治癒時間の加速）の改善が含まれる。したがって治療は、例えば先在する又は診断された感染／病状の治癒的療法及び緩和療法の両方、すなわち対症治療を含む。
【０２５２】
本明細書で使用する場合の「予防」は、任意の予防的（prophylactic or preventative）効果を表す。したがって「予防」は、例えば予防的治療の前の病状又は症状又は適応症に関して、病状（この言及は適用可能な場合、本発明の種々の態様における感染及びコンタミネーションを含む）、又は病状、若しくはその１つ又は複数の症状若しくは適応症の開始を遅延化、制限、低減又は予防することを含む。したがって予防法は、病状、若しくはその症状若しくは適応症の発生若しくは発症の絶対的な予防と、病状若しくは症状若しくは適応症の開始若しくは発症の任意の遅延、又は病状若しくは症状若しくは適応症の発症若しくは進行の低減若しくは制限との両方を明確に含む。
【０２５３】
具体的には本発明のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、共に（すなわち組み合わせて又は併用して）、例えば抗生物質に対して耐性を有するＭＤＲ細菌の感染又はコンタミネーションを予防する、又は少なくともそのリスクを最小化する予防的治療と考えることができる。
【０２５４】
ＭＤＲ細菌による感染の抑制（治療又は予防）に関する本発明の態様は、本明細書で規定されるアルギネートオリゴマー及び抗生物質の予防的計画によって、ＭＤＲ細菌による院内感染（病院関連／獲得性感染又は健康管理関連感染として既知である）に罹患するリスクを最小化することができるため、入院患者の治療において特に有用である。本発明のこの態様は、外傷を患っている被験体、火傷を有する被験体、及び創傷を有する被験体（それらの全てが、上で論じたように、同様の影響を受けていない被験体よりも、ＭＤＲ細菌に感染しやすい）の治療においても特に有用である。
【０２５５】
概して、本発明による治療又は予防法を必要とする被験体は、ＭＤＲ細菌による感染を患っている若しくはそのリスクを有すると診断される、例えばＭＤＲ細菌による感染を発症している若しくはそのリスクを有することが特定される。
【０２５６】
具体的には、本発明のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、共に（すなわち組み合わせて又は併用して）、例えばＭＤＲ細菌による創傷の感染、ＭＤＲ細菌と関連する自然弁心内膜炎、急性中耳炎、慢性細菌性前立腺炎、ＭＤＲ細菌による気道及び肺の感染（例えば嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、肺炎又は他の呼吸器の疾患）、又はＭＤＲ細菌による医療（例えば留置）デバイスの感染を含む、選択される抗生物質（複数も可）に対して耐性を有するＭＤＲ細菌による感染の発症を予防する、又は少なくともそのリスクを最小化する予防的治療と考えることができる。
【０２５７】
本発明は、単一のアルギネートオリゴマー、又は混合した（多数／複数の）異なるアルギネートオリゴマーの使用を包含する。したがって、例えば異なるアルギネートオリゴマー（例えば２つ以上）の組合せを使用してもよい。
【０２５８】
本発明は、単一の抗生物質、又は混合した（多数／複数の）異なる抗生物質の使用を包含する。したがって、例えば異なる抗生物質（例えば２つ以上）の組合せを使用してもよい。ＭＤＲ細菌は使用される更なる抗生物質（複数も可）に対して感受性を有してもよく、又は使用される更なる抗生物質（複数も可）に対して耐性を有してもよい。
【０２５９】
本発明の有利な１つの実施の形態では、アルギネートオリゴマー及び抗生物質は、本発明の方法において、更なる抗微生物剤（以下「更なる抗微生物剤」）と併用して又は組み合わせて使用することができる。
【０２６０】
医学的な使用との関連においては、かかる抗微生物剤は任意の臨床的に有用な抗微生物剤、特に抗生物質又は抗ウイルス剤又は抗真菌剤であり得る。非臨床的使用との関連においては、抗微生物剤は同様にかかる目的で使用される任意の抗微生物剤、例えば任意の抗菌剤又は消毒薬又は清浄剤又は滅菌剤であり得る。薬剤は別々に、又は同じ組成物中で共に、同時に又は順次に又は別々に、例えば任意の所望の時間間隔で使用することができる。
【０２６１】
したがって、代表例としては、更なる抗微生物剤はアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質の後に使用され得るが、その前の又は同時の又はその間の使用も状況によっては有益であり得る。
【０２６２】
抗微生物剤の選択は、当然ながら治療を受ける位置に適切である必要があるが、例えば抗微生物剤、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、殺菌剤、及び／又は照射（例えばＵＶ、Ｘ線、γ線）、極度の温度及び極度のｐＨ等の滅菌条件を使用することができる。
【０２６３】
代表的な抗生物質には、上で列挙されるもの、特に好ましいと述べられるものが含まれる。
【０２６４】
代表的な殺菌剤は、塩素系漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム）、第四級アンモニウム化合物（例えば塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム）、過酸化水素、フェノール化合物（例えばＴＣＰ）、アルコール（例えばエタノール）、Ｖｉｒｋｏｎ（商標）、ヨード化合物）（例えばポビドンヨード）、銀化合物（例えば元素銀ナノ／ミクロ粒子）を含むが、これらに限定されない。
【０２６５】
抗微生物界面活性剤は別の群の殺菌剤である。これらは微生物細胞膜及び他の構造成分を破壊し、したがって微生物の成長及び／又は生存能力を阻害する化合物である。抗微生物界面活性剤及び抗微生物剤組成物におけるその使用は当該技術分野において既知であるが、更なる指針が必要であれば、"Preservative-free and self-preserving cosmetics and drugs−Principles and practice", Ed. Kabara and Orth, Marcel Dekker, NY, NY, 1997における抗微生物剤界面活性剤の考察の全体が、参照により明示的に援用される。抗微生物界面活性剤は陰イオン性、陽イオン性、非イオン性又は両性であり得る。抗微生物陰イオン性界面活性剤の例としては、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ドデシルアミノプロピオン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、胆汁酸、アルキルアリールスルホン酸塩、Ｇｒｉｌｌｏｓａｎ  ＤＳ７９１１、ウンデシレン酸モノエタノールアミドスルホコハク酸ジナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。抗微生物陽イオン性界面活性剤の例としては、第四級アンモニウム化合物、アミンイミド及びクロルヘキシジン化合物が挙げられるが、これらに限定されない。抗微生物非イオン性界面活性剤の例としては、脂肪酸のモノエステル、アルキルジヒドロキシ安息香酸のポリエチレングリコモノエステル、グルコサミン誘導体、及びＮ−ラウロイルジペプチドのジエタノールアミドが挙げられるが、これらに限定されない。抗微生物両性界面活性剤の例としては、アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルアミノプロピオネート、アルキルイミノジプロピオネート及びアルキルイミダゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６６】
代表的な抗真菌剤は、ポリエン系抗真菌剤（例えばナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、カンジシン（candicin））；イミダゾール系抗真菌剤（例えばミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）；トリアゾール系抗真菌剤（例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール）；アリルアミン系抗真菌剤（例えばテルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン）；及びエキノキャンディン系抗真菌剤（例えばアニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン）を含むが、これらに限定されない。
【０２６７】
代表的な抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフュービルタイド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビ、フォスカーネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（imunovir）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル（nexavir）、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル及びジドブジンを含むが、これらに限定されない。
【０２６８】
更なる抗微生物剤は、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質の前、それと同時に、その後又はその間に好都合に適用することができる。好都合には、更なる抗微生物剤はアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質と実質的に同時に、又はその後に適用される。例えば、更なる抗微生物剤は、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質の投与の少なくとも１時間後、好ましくは少なくとも３時間後、より好ましくは少なくとも５時間後、最も好ましくは少なくとも６時間後に適用される。他の実施の形態では、更なる抗微生物剤は、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質の前、例えばアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質の少なくとも１時間前、少なくとも３時間前、少なくとも６時間前に好都合に適用又は投与することができる。これらの実施の形態では、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質は、更なる抗微生物剤の更なる適用の有無にかかわらず適用又は投与することができる。更なる抗微生物剤の抗微生物効果を最適化するために、更なる抗微生物剤は使用される薬剤に適切な時点で繰り返し与えられる（例えば投与又は送達される）。当業者は好適な投薬計画又は使用計画を考案することができる。長期的治療においては、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を同様に繰り返し使用することができる。アルギネートオリゴマーは抗生物質及び／又は更なる抗微生物剤と同じ頻度で適用することができるが、通常はその頻度は低い。所要の頻度はＭＤＲ細菌の位置、コロニー組成及び使用される抗微生物剤によって決まり、当業者は結果を最適化するために投薬パターン又は使用パターンを最適化することができる。
【０２６９】
有利な実施の形態では、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質は、治療を受ける位置で感染を引き起こすＭＤＲ細菌を含むコロニー／集団の物理的な除去又は低減（例えばデブリードマン）の後に使用又は適用することができる。
【０２７０】
ＭＤＲ細菌を含むコロニー／集団の除去、又はそれを除去する試みの後、位置を０時間〜２４時間、特に２時間〜１２時間、より具体的には４時間〜８時間、最も具体的には５時間〜７時間、例えば６時間アルギネートオリゴマーと接触させることができる。これに続いて、抗生物質及び必要に応じて更なる抗微生物剤を適用することができる。かかるシナリオは臨床状況において望ましいか、又は特に適用可能であり得る。ＭＤＲ細菌によって感染した創傷の場合、インキュベーション期間を好都合に設定し、計画的な創傷被覆材の変更に対応することができる。
【０２７１】
任意の好適な外科的手段、機械的手段又は化学的手段を用いて、ＭＤＲ細菌を含むコロニー／集団の物理的な除去を実施することができる。好都合には、これはコロニー／集団に対して圧力をかけて適用される液体、ゲル、ゲル−ゾル、半固体組成物若しくは気体、超音波処理、レーザーの使用、又は研磨器具によるものであり得る。除去自体に使用される、又は除去前、除去中、若しくは除去後の洗浄溶液として使用される組成物は、好都合にはアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を含有し得る。
【０２７２】
したがって、具体的な１つの実施の形態では、本発明の治療及び方法における使用のためのアルギネートオリゴマー、特に本明細書で規定される任意のアルギネートオリゴマー、及び／又は抗生物質、特に本明細書で規定される任意の抗生物質（例えば、好ましくはアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン又はスピラマイシンから選択されるマクロライド系抗生物質）を含有する、創傷のためのデブリードマン組成物又は洗浄組成物、例えば溶液が提供される。かかるデブリードマン組成物は、典型的には無菌溶液、特に無菌水溶液、又は油性無菌溶液であり、タンパク質分解酵素（例えばコラゲナーゼ、トリプシン、ペプシン、エラスターゼ）、研磨用固相（例えばコロイド状シリカ、粉砕軽石、粉砕植物又は動物殻体）を更に含有し得る。
【０２７３】
アルギネートオリゴマー及び抗生物質の免疫賦活剤との組合せ又は結合での使用も、臨床状況での本発明の方法の適用において、有益であり得る。これらの免疫賦活剤は、抗菌剤に関して上述したものに対応する時点で好都合に使用することができ、アルギネートオリゴマー及び／若しくは抗生物質、並びに／又は更なる抗菌剤との組合せで任意に使用することができる。好適な免疫賦活剤は、サイトカイン、例えばＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、並びに例えば米国特許第５，１６９，８４０号、国際公開第９１／１１２０５号及び国際公開第０３／０４５４０２号（これらの全体が明示的に参照により本明細書に援用される）に記載される高Ｍ含量アルギネート等の免疫賦活性アルギネート（しかし、免疫賦活性を有する任意のアルギネートを含む）を含むが、これらに限定されない。
【０２７４】
成長因子、例えばＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＴＧＦ、ｈＧＦ、及び酵素と組み合わせた又は併用したアルギネートオリゴマー及び抗生物質の使用が、本発明の医学的な使用において有益であり得る。好適な酵素の代表例は、プロテアーゼ、例えばセリンプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼ（これらの種類のプロテアーゼの例は、欧州特許第０５９０７４６号（その全内容が参照により本明細書に援用される）に列挙されている）；ヌクレアーゼ、例えばＤＮａｓｅ  Ｉ及びＩＩ、ＲＮａｓｅ  Ａ、Ｈ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｐ、ＰｈｙＭ、Ｒ；リパーゼ、及び多糖類を分解する能力を有する酵素を含むが、これらに限定されない。
【０２７５】
例えば核酸切断酵素（例えばＤＮａｓｅ  Ｉ等のＤＮａｓｅ）、ゲルゾリン、チオール還元剤、アセチルシステイン、塩化ナトリウム、非荷電の低分子量多糖（例えばデキストラン）、アルギニン（若しくは他の一酸化窒素前駆体若しくは合成促進剤）、又はアニオン性ポリアミノ酸（例えばポリＡＳＰ若しくはポリＧＬＵ）のような、生理学的に耐容性を有する粘膜粘度低減剤と組み合わせた又は併用したアルギネートオリゴマー及び抗生物質の使用も、有益であり得る。アンブロキソール、ブロムヘキシン（romhexine）、カルボシステイン、ドミオドール、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、メスナ、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニンが、注目すべき具体的な粘液溶解薬である。
【０２７６】
α遮断薬と組み合わせた又は併用したアルギネートオリゴマー及び抗生物質の使用も本発明の医学的な使用、特に慢性細菌性前立腺炎の治療において有益であり得る。好適なα遮断薬の代表例としては、選択的α１遮断薬（例えばドキサゾシン、シロドシン（dilodosin）、プラゾシン、タムスロシン、アルフゾシン、テラゾシン）、及び非選択的アドレナリン遮断薬（例えばフェノキシベンザミン、フェントラミン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７７】
気管支拡張剤と組み合わせた又は併用したアルギネートオリゴマー及び抗生物質の使用も本発明の医学的な使用、特にＭＤＲ細菌と関連する呼吸器の疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、肺炎、嚢胞性線維症、気腫及び喘息を含み得る）の治療において有益であり得る。好適な気管支拡張剤の代表例としては、β２作用薬（例えばピルブテロール、エピネフリン、サルブタモール、サルメテロール、レボサルブタモール、クレンブテロール）、抗コリン作用薬（例えばイプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム）及びテオフィリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
コルチコステロイドと組み合わせた又は併用したアルギネートオリゴマー及び抗生物質の使用も本発明の医学的な使用、特にＭＤＲ細菌と関連する呼吸器の疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、肺炎、嚢胞性線維症、気腫及び喘息を含み得る）の治療において有益であり得る。好適なコルチコステロイドの代表例は、プレドニソン、フルニソリド、トリアムシノロン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニソン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、アルクロメタゾン（aclometasone）、プレドニカルベート、クロベタゾン、クロベタゾール及びフルプレドニデンを含むが、これらに限定されない。
【０２７９】
アルギネートオリゴマー及び抗生物質は任意に、使用することが望まれ得る任意の他の治療的活性剤、例えば抗微生物剤、抗炎症剤（例えば抗炎症ステロイド剤）、免疫賦活剤、粘膜粘度低減剤、成長阻害剤又は酵素又はα遮断薬、気管支拡張剤又はコルチコステロイドと共に使用することができる。更なる治療的活性剤（例えば抗微生物剤又は抗炎症剤、免疫賦活剤、粘膜粘度低減剤、成長阻害剤又は酵素又はα遮断薬、気管支拡張剤又はコルチコステロイド）とアルギネートオリゴマー及び抗生物質との組合せでの使用は、活性剤の臨床効果を改善することができ、更なる治療的活性剤の用量（例えば通常用量又は正常用量）を低減することを有利に可能とすることができ、例えば更なる治療的活性剤をその正常用量若しくは通常用量、又はより低用量、例えばその正常用量の最大５０％（若しくは５０％）で使用することができる。
【０２８０】
医学的な使用の場合には、本発明のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、任意の好都合な形態で、又は任意の好都合な手段、例えば局所経路、経口経路、非経口経路、経腸経路、非経口経路若しくは吸入によって被験体に投与することができる。好ましくはアルギネート及び抗生物質は局所経路、経口経路若しくは非経口経路、又は吸入によって投与される。アルギネートオリゴマー及び抗生物質は同じ組成物中にある必要はなく、同じ経路で投与する必要はない。
【０２８１】
当業者は、本発明のアルギネートオリゴマー及び抗生物質を、当該技術分野で既知でありかつ文献で広く記載されている従来の方法のいずれかにより、これらの投与経路に適した医薬品組成物中に配合することができる。
【０２８２】
したがって本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に本明細書で規定されるアルギネートオリゴマーを含む、上述の方法又は使用のいずれかにおいて使用される医薬品組成物も提供する。
【０２８３】
本発明はしたがって、本明細書で規定される抗生物質を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む、上述の方法又は使用のいずれかにおいて使用される医薬品組成物も提供する。この組成物は、本明細書で規定されるアルギネートオリゴマーも含み得る。
【０２８４】
本発明は、本明細書で規定されるアルギネートオリゴマー、並びに例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン及びトロバフロキサシンの群から選択される抗生物質を含む、製品（例えば医薬品キット、又は組み合わせた（「組合せ」）製品）又は組成物（例えば医薬品組成物）も提供する。好ましくは、抗生物質は、セフタジジム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アズトレオナム、オキシテトラサイクリン、コリスチン、アジスロマイシン及びシプロフロキサシンの群から選択され、好ましくはアジスロマイシンである。例えば、抗生物質はアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、スピラマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム・ベタミプロン合剤、ビアペネム、ＰＺ−６０１、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン及びトロバフロキサシンから選択され得る。特に、抗生物質はセフタジジム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アズトレオナム、オキシテトラサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びシプロフロキサシンから選択され得る。抗生物質がセフタジジム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、アズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びシプロフロキサシンから選択されることが特に好ましい。より好ましくは、抗生物質はアズトレオナム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びシプロフロキサシンから選択される。他の実施の形態では、使用される抗生物質はトブラマイシン、アミカシン及び／又はコリスチンではない。他の実施の形態では、使用される抗生物質は、アミノグリコシド系抗生物質又はポリペプチド系抗生物質ではない。他の実施の形態では、使用される抗生物質は、それがアルギネートオリゴマーと共に使用される条件下で正電荷を有する抗生物質、例えば少なくとも３個、例えば少なくとも４個、５個、６個又は７個のアミノ（−ＮＨ２）基を有する抗生物質ではない。これらの製品及び組成物は具体的には本発明の方法において使用することが意図される。製品及び組成物は医薬品であっても又は医薬部外品であってもよい。したがって、本発明のこの態様の製品及び組成物は、本発明の方法のいずれかで使用することができる。
【０２８５】
上で論じたように、本発明による使用に提案されるアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、単一の医薬品製剤又は医薬品組成物中で互いに組み合わせて（例えば共に投与される）、又は別々に（すなわち別々の、順次の又は同時の投与のために）使用することができる。したがって、本発明のアルギネートオリゴマー及び抗生物質は、例えば医薬品キット内で又は組み合わせた（「組合せ」）製品として組み合わせることができる。
【０２８６】
したがって、上述したように、本発明の更なる態様は、本明細書で規定される使用のための複合製剤としてアルギネートオリゴマー及び抗生物質を含有する製品を提供する。かかる製品は、任意に更なる活性剤を更に含有し得る。
【０２８７】
本発明の医学的方法において使用される、かかる医薬製品及び医薬品組成物を製造するために本明細書で規定されるアルギネートオリゴマーの使用も意図される。
【０２８８】
更なる活性剤を組み込んでもよい。更なる活性剤及び賦形剤等の上記及び下記の考察は、その全体を本発明のこの態様に直接適用可能である。
【０２８９】
活性成分は、任意に他の活性剤、１つ又は複数の従来の担体、希釈剤及び／又は賦形剤と共に組み込み、従来のガレヌス調製物、例えば錠剤、ピル、粉末（例えば吸入用粉末）、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳化液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、又は液体媒体中で）、スプレー（例えば鼻腔用スプレー）、ネブライザにおける使用のための組成物、軟膏、軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液、無菌包装粉末等を製造することができる。無菌吸入用組成物は、ＭＤＲ細菌と関連する呼吸器の疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＡＰ、肺炎、嚢胞性線維症、気腫及び喘息を含み得る）の治療における使用のために特に注目すべきである。
【０２９０】
好適な担体、賦形剤及び希釈剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシア・ゴム、リン酸カルシウム、不活性アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム， 微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、水、水／エタノール、水／グリコール、水／ポリエチレン、高張食塩水、グリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、若しくは脂肪物質（ハードファット等）、又はそれらの好適な混合物である。注目すべき賦形剤及び希釈剤は、マンニトール及び高張食塩水（生理食塩水）である。
【０２９１】
組成物は、滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、甘味料、香料等を更に含んでいてもよい。上記の組合せ療法に関して上で論じたように、更なる治療的活性剤が医薬品組成物中に含まれ得る。
【０２９２】
場合によっては、例えば体重増加／成長を促進するために、本明細書で規定されるアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を動物に投与することが有益であり得る。投与は上に記載される医薬品組成物の形態で達成することができるが、好都合には本明細書で規定されるアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質は、従来の飼料添加物、すなわち動物飼料に栄養学的に無視することのできる少量で添加される化合物として使用され得る。動物飼料における飼料添加物の使用は十分に確立されており、当業者が所望の効果、例えば体重増加／成長を達成するのに適切な本発明のアルギネートの量を判定及び使用することは完全に日常的であり得る。
【０２９３】
アルギネートオリゴマー及び抗生物質の相対含量は、必要とされる投薬量及び従う投薬計画に応じて変化し得るが、これは治療対象の被験体並びにＭＤＲ細菌の位置及び同一性、並びに／又はＭＤＲ細菌を含むコンタミネーション又は集団の構成成分によって決まる。好ましくは、組成物は、細菌によって示される抗生物質に対する耐性の測定可能な低下（又は感受性の測定可能な増大、若しくは耐容性の測定可能な減少）をもたらす量のアルギネートオリゴマー（例えば抗生物質に対するＭＤＲ細菌の感受性を少なくとも２倍、少なくとも４倍、少なくとも８倍、少なくとも１６倍又は少なくとも３２倍にする量のアルギネートオリゴマー）及びその量の抗生物質を含む。違う言い方をすると、組成物は標的とされる感染の測定可能な治療をもたらす量のアルギネートオリゴマー及びその量の抗生物質を含む。好ましくは、組成物又は製品は、被験体に投与又は位置に適用した場合に、オリゴマーの局所濃度が少なくとも２％、好ましくは少なくとも４％、６％又は８％、最も好ましくは少なくとも１０％（ｗ／ｖ）となるのに十分なアルギネートオリゴマーを含む。抗生物質は、好ましくは少なくとも０．０３１２５μｇ／ｍｌ、０．０６２５μｇ／ｍｌ、０．１２５μｇ／ｍｌ、０．２５μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ、１６μｇ／ｍｌ、６４μｇ／ｍｌ、１２８μｇ／ｍｌ、２５６μｇ／ｍｌ、５１２μｇ／ｍｌ、１０２４μｇ／ｍｌ、２０４８μｇ／ｍｌ又は４０９６μｇ／ｍｌの局所濃度をもたらすのに十分な量で存在する。当業者は、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質の量を、複数回の投与計画に従う場合に低減することができ、又は投与若しくは適用の回数を最小限にするために増大させることができることを知っているだろう。
【０２９４】
この態様の組成物及び製品は通常、他の成分を考慮に入れて、１％〜９９％、５％〜９５％、１０％〜９０％又は２５％〜７５％のアルギネートオリゴマー、及び１％〜９９％、５％〜９５％、１０％〜９０％又は２５％〜７５％の抗生物質を含む。
【０２９５】
非経口で投与可能な形態（例えば静脈内溶液）は、無菌でありかつ生理学的に許容不可能な薬剤を含まぬべきであり、投与による刺激又は他の悪影響を最小化するために低浸透圧であるべきであり、したがって該溶液は好ましくは、等張、又はわずかに高張の溶液、例えば高張食塩水（生理食塩水）であるべきである。好適なビヒクルは、非経口溶液、例えば塩化ナトリウム注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンガー液、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Easton: Mack Publishing Co., pp. 1405-1412 and 1461-1487 （1975）及びThe National Formulary XIV, 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association（1975）に記載されるような他の溶液を投与するために習慣的に使用されている水性ビヒクルを含む。溶液は、バイオポリマーに適合性を有し、かつ製品の製造、貯蔵又は使用を妨げない非経口溶液、賦形剤及び他の添加物のために従来から使用されている保存料、抗菌剤、緩衝液及び抗酸化剤を含有することができる。
【０２９６】
局所投与のために、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を、クリーム、軟膏、ゲル、経皮パッチ等の中に組み込むことができる。アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質は、医学的な被覆材、例えば創傷被覆材、例えば織った（例えば布）被覆材、又は不織被覆材（例えばゲル、又はゲル成分を有する被覆材）中に組み込むこともできる。被覆材におけるアルギネートポリマーの使用は既知であり、かかる被覆材、又は実際には任意の被覆材は、本発明のアルギネートオリゴマーを更に組み込むことができる。
【０２９７】
したがって、更なる具体的な実施の形態では、本発明は、適切な場合に本発明の治療及び方法において使用されるアルギネートオリゴマー（本明細書で規定される任意のアルギネートオリゴマーであり得る）及び／又は抗生物質（本明細書で規定される任意の抗生物質であり得る）を含む創傷被覆材を更に提供する。
【０２９８】
好適であると考えられるさらなる局所システムは、例えば、固体、半固体、非晶質、又は液体結晶ゲルマトリクスがｉｎ  ｓｉｔｕで形成され、かつアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を含み得るゲルのような、ｉｎ  ｓｉｔｕ薬剤送達システムである。かかるマトリクスは、マトリクスからのアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質の放出を制御するように好都合に設計することができ、例えば放出を、選択した一定期間にわたり遅延化及び／又は持続させることができる。かかるシステムは、生物学的な組織又は流体と接触しただけで、ゲルを形成し得る。典型的にはゲルは、生体接着性を有する。プレゲル組成物を保持する、又は該組成物を保持するように適合させることができる任意の身体の部位への送達は、かかる送達技法により標的とすることができる。かかるシステムは、国際公開第２００５／０２３１７６号で説明されている。
【０２９９】
口腔、頬側及び歯の表面への塗布のために、歯磨き粉、歯科用ゲル、歯科用フォーム及び洗口剤に具体的に言及する。したがって、特定の一態様では、適切な場合に本発明の治療及び方法において使用される、アルギネートオリゴマー及び抗生物質（本明細書で規定される任意のアルギネートオリゴマー又は抗生物質であり得る）を含む、口腔健康管理、又は口腔衛生用の組成物、特に洗口剤、歯磨き粉、歯科用ゲル又は歯科用フォームが含まれる。
【０３００】
吸入用組成物にも注目すべきである。吸入に好適な組成物の製剤は当業者にとって日常的であり、古くから呼吸器の疾患の治療において標準的な行為であった。吸入用組成物は例えば吸入用粉末、溶液又は懸濁液という形態をとり得る。当業者は、その要求に最適なタイプの送達システムを選択し、そのシステムにおける使用に好適な本発明のアルギネート及び／又は抗生物質の製剤を調製することができるだろう。噴射剤を使用しない噴霧可能な溶液及び吸入用粉末製剤が特に好ましい。
【０３０１】
上述したように、本発明の好ましい組成物は、例えば組織から、ＭＤＲ細菌を含むコロニー又は集団を除去するデブリードマンプロセスにおいて使用されるデブリードマン組成物である。典型的にはかかる組成物は液体であるが、ゲル、ゲル−ゾル、又は半固体組成物が使用され得る。組成物は、コロニー／集団を切除する（例えば、圧力をかけて組織に塗布することにより）のに使用することができ、及び／又は外科的、機械的若しくは化学的プロセスによる等の他の手段によるデブリードマンの前に、その最中に、及び／又はその後に、組織を浸すのに使用することができる。当業者は、本発明によれば、デブリードマン組成物を容易に構築することができる。
【０３０２】
無生物の表面上又は無生物材料中のＭＤＲ細菌の場合には、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を、任意の好都合な組成物若しくは製剤で、又は任意の好都合な手段により、処理対象の表面又は材料に塗布することができる。したがってアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質は、液体、ゲル、ゲル−ゾル、半固体又は固体の形態（例えば溶液、懸濁液、ホモジネート、乳化液、ペースト、粉末、エアロゾル、蒸気）であり得る。典型的にはかかる無生物表面又は材料を処理する組成物は、薬学的に許容可能な組成物ではない組成物である。組成物の形態の選択は、表面上又は材料中のＭＤＲ細菌の属性（identity）、及びその表面又は材料の位置により影響される。例えば、その位置が流体ラインである場合には、流体の組成物を適用することが好都合であり得る。処理対象の流体ラインの表面上又はその一部で持続するが、通常使用の流体中には浸出しない組成物（例えば接着性ゲル）を使用することが好ましい場合もある。当業者は、その一般的な知識により、好適な組成物を容易に調製することができる。例えば、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を、塗料製剤に添加し、処理対象の表面、例えば、ボートの船体、若しくは水に曝されたボートの構造の他の部分に、又は建築物若しくはその任意の部分、タンク（例えば貯蔵タンク若しくは加工処理タンク）に、又は実際には任意の工業用機械の任意の部分に、塗布することができる。かかる組成物は、上述のように、更なる抗菌剤、例えば抗生物質、塩素系漂白剤、ＴＣＰ、エタノール、Ｖｉｒｋｏｎ（商標）、ポビドンヨード、銀化合物、抗微生物界面活性剤等を好都合に含んでいてもよい。組成物は薬学的に許容可能である必要はないので、表面損傷、環境コンタミネーション、使用者の安全性、及び処理対象の表面のコンタミネーション、並びに組成物の他の成分との相互作用の考慮事項を条件として、より厳しい抗菌剤を使用することができる。
【０３０３】
本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手法を利用することにより、被験体／表面への投与後に活性成分の迅速な、持続的な、又は遅延化した放出をもたらすように、構築することができる。接着性組成物も好ましい。接着製剤、持続放出製剤及び／又は遅延化放出製剤が特に好都合であり得る。
【０３０４】
更なる態様では、本発明は、ＭＤＲ細菌がコンタミネーション／コロニー形成しやすい製品であって、そのコンタミネーション／コロニー形成しやすい表面が本明細書で規定されるアルギネートオリゴマー及び抗生物質で前処理されている、製品を提供する。
【０３０５】
「前処理された」とは、コンタミネーション／コロニー形成しやすい表面がＭＤＲ細菌への曝露の前にアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質に曝露されていること、並びにアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質が、ＭＤＲ細菌によるコンタミネーション／コロニー形成を相当な期間予防するのに十分な期間表面上で存続することを意味する。好ましくは、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質は、実質的に表面の耐用年数にわたって存続し、例えば前処理はアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質の実質的に永続的なコーティングをもたらす。したがって、前処理された表面／製品は、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質が適用され、それがその上で残存するものである。かかる製品／表面はコーティングされた製品／表面であってもよい。
【０３０６】
ＭＤＲ細菌がコンタミネーション／コロニー形成しやすい製品及び表面の非限定的な例は上に記載されている。医療デバイス（例えば気管内チューブ又は気管切開チューブ）及び食品又は飲料の加工処理、貯蔵又は充填用の設備に特に言及することができる。前処理は任意の好都合な手段、例えばアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質の表面への任意の形態の適用、とりわけ表面のコーティング、例えば、噴霧乾燥、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を組み込んだポリマーでのポリマーコーティング、並びにアルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を含有する塗料製剤、ワニス製剤又はラッカー製剤を用いて塗料を塗る、ワニスを塗る、又はラッカーを塗ることによって達成することができる。アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を含有するかかる「コーティング」組成物（例えば塗料、ワニス又はラッカー）は本発明の更なる態様である。代替的には、アルギネートオリゴマー及び／又は抗生物質を、物体又はそのコンタミネーション／コロニー形成しやすい部分が製造される材料中に組み込むことができる。このアプローチは、プラスチック及びシリコーン等のポリマーから製造される物体又はその構成部分（例えば、上に記載される医療用デバイス及び外科用デバイス）に適している。したがって、アルギネートオリゴマー及び／若しくは抗生物質のコーティング若しくはコーティング組成物を含むか、又はアルギネートオリゴマー及び／若しくは抗生物質が組み込まれた無生物表面を含む製品が意図される。かかる製品及び表面の非限定的な例は上に記載されている。医療用デバイス及び外科用デバイスに特に注目すべきである。これは、カテーテル（例えば中心静脈カテーテル及び尿路カテーテル）を含む任意の種類のライン、人工デバイス、例えば心臓弁、人工関節、義歯、歯冠、歯覆及び軟組織植込部材（例えば乳房、臀部及び唇の植込部材）を含み得る。任意の種類の植込式（又は「留置」）医療デバイス（例えばステント、子宮内デバイス、ペースメーカー、挿管チューブ（例えば気管内チューブ又は気管切開チューブ）、プロテーゼ又は人工デバイス、ライン又はカテーテル）が含まれる。更なる製品には、食品加工処理、貯蔵、充填若しくは調製用の設備若しくは表面、タンク、コンベヤ、床、ドレイン、クーラー、フリーザ、設備表面、壁、バルブ、ベルト、パイプ、空調管、冷却装置、食品又は飲料の充填ライン、熱交換器、ボートの船体又は水に曝されたボートの構造の任意の部分、歯科用水道、石油掘削管、コンタクトレンズ及び貯蔵ケースが含まれる。
【０３０７】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照して更に説明される。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０３０８】
実施例１−様々な細菌株に関する様々な抗生物質の最小阻止濃度に対するＧブロックアルギネートオリゴマーの効果
材料及び方法
使用される細菌株：
・ＰＡ０１シュードモナス・エルギノーサＡＴＣＣ  １５６９２
・シュードモナス・エルギノーサＡＴＣＣ  ３９３２４、ムコイド型株（Ｒ７９）＊
・シュードモナス・エルギノーサＣＦＡ  ２４−１、臨床ムコイド株（Ｒ８０）＊
・中国からのシュードモナス・エルギノーサＭＤＲ  Ｒ２２（Ｖ１）＊
・ポーランドからのシュードモナス・エルギノーサＭＤＲ  ３０１（Ｖ２）＊
・インドからのクレブシエラ・ニューモニエＫＰ０５  ５０６（Ｖ３）＊
・リビアからのアシネトバクター・バウマンニＭＤＲ  ＡＣＢ（Ｖ４）＊
＊内部の同定目的のみで指定された非公式の標識。
【０３０９】
使用される略号：シュードモナス・エルギノーサ（ＰＡ）、クレブシエラ・ニューモニエ（ＫＰ）、アシネトバクター・バウマンニ（ＡＣＢ）
【０３１０】
使用される培地及び細菌株：
−８０℃の貯蔵から回復させた後、細菌コロニーを５％のヒツジ血液を含む血液寒天培地上で培養し、トリプトンソーヤブイヨン（ＴＳＢ）に播種し終夜培養するために使用した。抗生物質を、陽イオン調整ミューラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）又はＧ断片（Ｏｌｉｇｏ  ＣＦ−５／２０  Ｇ残基９０％〜９５％）を含むＣＡＭＨＢで２％、６％又は１０％に希釈した。抗生物質はSigma-Aldrichから購入した医薬品グレードのものであった。ＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０  Ｇ断片はAlgipharma AS（Norway）より提供を受けた。
【０３１１】
最小阻止濃度アッセイ（Jorgensen et al., Manual of Clinical Microbiology, 7th ed. Washington, D.C: American Society for Microbiology, 1999; 1526-43）：
上述のような細菌の終夜培養物を、ＯＤ６２５が０．０８〜０．１０となるまで滅菌水で希釈し、細胞密度が０．５（マクファーランド標準濁度）に等しいことを確認した。
【０３１２】
単一の抗生物質を用いた実験では、ＣＡＭＨＢ、又はＧ断片（Ｏｌｉｇｏ  ＣＦ−５／２０  Ｇ残基９０％〜９５％）を０％、２％、６％又は１０％で添加したＣＡＭＨＢで抗生物質の２倍段階希釈物を調製し、平底９６ウェルマイクロタイタープレートの２連のウェルに入れた（各々のウェル中１００μｌ）。
【０３１３】
２つの抗生物質（セフタジジム及びアジスロマイシン、又はシプロフロキサシン及びアジスロマイシン）を用いた実験では、ＣＡＭＨＢ、又はアジスロマイシンを１μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ若しくは８μｇ／ｍｌのいずれかで添加し、Ｇ断片を０％、２％、６％又は１０％のいずれかで添加したＣＡＭＨＢで抗生物質の２倍段階希釈物を調製し、平底９６ウェルマイクロタイタープレートの２連のウェルに入れた（各々のウェル中１００μｌ）。
【０３１４】
マクファーランド標準濁度が０．５の細菌培養物をＣＡＭＨＢで１０倍に希釈し、抗生物質の段階希釈物を含有するマイクロタイタープレートに５μｌ添加した。プレートをパラフィルムで覆い、３７℃で１６時間〜２０時間インキュベーションした。各々の抗生物質／抗生物質の組合せについてのＭＩＣ値を、目に見える成長の認められない最小濃度として判定した。結果を表１、表２及び表３に示す。
【０３１５】
【表１】
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【０３１６】
【表２】
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【０３１７】
【表３】
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【０３１８】
結果及び考察
概して、漸増濃度のＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０による、浮遊状態で成長するシュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエ及びアシネトバクター・バウマンニのＭＤＲ株の処理は、使用される抗生物質のＭＩＣ値を低下させた（表１及び表２）。オキシテトラサイクリン、アジスロマイシン及びシプロフロキサシンは全て、使用されるＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０の量の増加に伴って低下するＭＩＣを有することが示された。したがって、これらの抗生物質の場合、データはアルギネートオリゴマーがそれらの効果を増強し得ることを示すようである。試験した抗生物質には、嚢胞性線維症の治療において一般的な抗生物質が含まれる。
【０３１９】
効果の大きさは、ＭＤＲシュードモナス・エルギノーサ株Ｒ２２に最も顕著であったが、研究した全ての株がアルギネートオリゴマー及びアジスロマイシンでの処理に対して反応を示した。結果はアルギネートオリゴマーが、試験した全ての株について抗生物質アジスロマイシンを増強することも示している。かかる効果はアジスロマイシン単独でも、又は他の抗生物質と組み合わせた場合にも見ることができる。
【０３２０】
より具体的には、ＭＤＲシュードモナス株については、プリマキシン（イミペネムとシラスタチンとの組合せ）、アジスロマイシン、セフタジジム、シプロフロキサシン及びアズトレオナムが全て、アルギネートオリゴマーと組み合わせて使用した場合により効果的であった。アルギネートオリゴマーと併用した２つの抗生物質、すなわちアジスロマイシン及びアズトレオナムは、ＫＰ０５  ５０６に対してより効果的であったが、プリマキシン及びメロペネムを使用する実験のデータは確定的でなかった。アルギネートオリゴマーとの組合せでは、アジスロマイシン、セフタジジム、シプロフロキサシン及びアズトレオナムが、アシネトバクター・バウマンニ分離株に対してよりプラスの効果を示した。
【０３２１】
アルギネートオリゴマーの存在下でセフタジジム又はシプロフロキサシンのいずれかと併用したアジスロマイシンのＭＤＲ  Ｒ２２  ＰＡ株及びＭＤＲアシネトバクター・バウマンニ分離株に対する効果を試験したが、結果は表３に見ることができる。全ての場合において、抗生物質の組合せでのセフタジジム又はシプロフロキサシンのＭＩＣ値は、様々な濃度のアルギネートオリゴマーによって低下した。
【０３２２】
実施例２
実施例１に記載される研究を、表４、表５及び表６に詳述されるように、以下の細菌株及び抗生物質を用いて繰り返した。
【０３２３】
細菌株
・ＰＡ０１  シュードモナス・エルギノーサＡＴＣＣ  １５６９２（Ｅ７７）
・Ｒ７９＊  ムコイドシュードモナス・エルギノーサＡＴＣＣ  ３９３２４（嚢胞性線維症患者の痰から分離（Boston，MA））
・Ｒ８０＊  ムコイドシュードモナス・エルギノーサＣＦＡ  ２４−１（ＣＦ患者からの臨床分離株）
・Ｖ１＊  Ｒ２２  ＰＳＡ（中国）シュードモナス・エルギノーサ
・Ｖ２＊  ＭＤＲ  ３０１  ＰＳＡ（ポーランド）シュードモナス・エルギノーサ
・Ｖ３＊  ＫＰ０５  ５０６（インド）クレブシエラ・ニューモニエ
・Ｖ４＊  ＭＤＲ  ＡＣＢ（リビア）アシネトバクター・バウマンニ
・Ｖ５＊  ＡＩＭ−１大腸菌
・Ｖ９＊  （エジプト）アシネトバクター・バウマンニ
・Ｖ１０＊  （エジプト）アシネトバクター・ルオフィイ
・Ｖ１１＊  ５７０２（ウェールズ）大腸菌
・Ｖ１２＊  ５７２５（ウェールズ）クレブシエラ・ニューモニエ
・Ｖ２２＊  ６０５６アシネトバクター属
・Ｖ２３＊  １３２２セパシア菌
＊内部の同定目的のみで指定された非公式の標識。
【０３２４】
【表４】
0005202764.tif 000005
【０３２５】
【表５】
0005202764.tif 000006
【０３２６】
【表６】
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【０３２７】
概して、表４は浮遊状態で成長する様々な細菌における、マクロライド系抗生物質のＭＩＣに対するＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０の効果に関して表１及び表２に開示される結果を実証するものである。ほとんど全ての細菌及びマクロライドの組合せにおいて、漸増濃度のＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０によってＭＩＣ値が低下した。結果はアルギネートオリゴマーが、試験した全ての細菌についてマクロライド系抗生物質の効果を増強することも示している。かかる効果はアジスロマイシン単独でも、又は他の抗生物質と組み合わせた場合にも見ることができる。
【０３２８】
表４、表５及び表６に提示したデータから、概して、漸増濃度のＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０が、使用される抗生物質のシュードモナス・エルギノーサ、クレブシエラ・ニューモニエ、セパシア菌、アシネトバクター・ルオフィイ、アシネトバクター・バウマンニ及び大腸菌のＭＤＲ株に対するＭＩＣ値を低下させることが分かる。試験した抗生物質には、嚢胞性線維症の治療において一般的な抗生物質が含まれる。アズトレオナム、プリマキシン（イミペネムとシラスタチンとの組合せ）、シプロフロキサシン、メロペネム、セフタジジム、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びスピラマイシンは全て、使用されるＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０の量の増加に伴って低下するＭＩＣを有することが示された。したがって、これらの抗生物質の場合、データはアルギネートオリゴマーがそれらの効果を増強し得ることを示すようである。マクロライド系抗生物質は、使用されるＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０の量の増加に伴うＭＩＣの最大の低下を示す。効果の大きさは、試験したバークホルデリア属及びアシネトバクター・バウマンニ株Ｖ９に最も顕著であり、これらの株においては試験した全ての抗生物質が、アルギネートオリゴマーの濃度の増加に伴ってＭＩＣ値の低下を示した。
【０３２９】
表６は、表５に提示したバークホルデリア属による結果を更に実証するものである。アルギネートオリゴマーとバークホルデリア属とによって見られるこの抗生物質の増強効果は、この生物がヒト及び動物の疾患と関連し、抗生物質耐性を示すその傾向のために治療が困難であることから、臨床的に重要である。
【０３３０】
実施例３
実施例１に記載される研究を、表７に詳述されるように、以下のアシネトバクター・バウマンニの株、抗生物質、及びＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０の代わりにＭブロックアルギネートオリゴマーを用いて繰り返した。ＭブロックオリゴマーはＭが１００％のものであり、ＤＰｎは１５〜１８である。
【０３３１】
【表７】
0005202764.tif 000008
【０３３２】
表７に示される結果は、ＭブロックオリゴマーがＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０と同様、アシネトバクター・バウマンニのＭＤＲ株及び非ＭＤＲ株において多数の異なる抗生物質（マクロライドを含む）のＭＩＣ値の低下に効果的であることも示す。
【０３３３】
実施例４
表８〜表１１に挙げられる様々な株及び抗生物質を用い、以下のプロトコルを使用して更なるＭＩＣアッセイを行った。
【０３３４】
ＭＩＣアッセイ
Ｇブロックアルギネート（ＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０）をミューラーヒントンブロス（Lab M limited、ＬＡＢ１１４ミューラーヒントンブロス）中に、所望のアッセイ濃度（２％、６％及び１０％）の１．２５倍に溶解した。抗生物質をミューラーヒントンブロス、及びＧブロックアルギネートを含むミューラーヒントンブロス中に、所望される最高のアッセイ濃度の１．２５倍の濃度で溶解した。抗生物質はSigma-Aldrichから購入した医薬品グレードのものであった。ＯｌｉｇｏＧ  ＣＦ−５／２０  Ｇ断片はAlgipharma AS（Norway）より提供を受けた。
【０３３５】
抗生物質の２倍段階希釈物を、種々の濃度のＧブロックアルギネートを含むミューラーヒントンブロス中で作製し、この溶液をＮｕｎｃ  ３８４ウェルマイクロプレートの４つの並列ウェルに入れた（Ｎｕｎｃ  ２４２７５７マイクロプレートの１つのウェルにつき３０μｌ）。各々のＧブロック濃度について、抗生物質を添加しない８つのウェルの群を成長対照として各々のマイクロプレートに加えた。
【０３３６】
凍結ストック培養物を、全ての株についてＴＳＢ（TSB-broth）中の終夜培養物から、グリセロールを１５％の濃度まで添加した後、−８０℃で凍結することによって作製した。分析日に、終夜ＴＳＢ培養物（４５度の角度で傾斜させた５０ｍｌ容チューブ中６ｍｌ、２００ｒｐｍ、２．５ｃｍの振幅、３７℃）を、ＴＳＢでＯＤ６００が０．１０となるまで希釈し、更にミューラーヒントンブロスで４０倍に希釈した。３８４ウェルアッセイプレートの各々のウェルに７．５μｌの希釈培養物を播種した。マイクロプレートをビニール袋に入れ、３７℃でインキュベーションした。約１８時間のインキュベーションの後、マイクロウェルの６００ｎｍでの光学密度を測定し、各々のウェルの相対成長収率を対照群の成長に基づいて算出した。ＭＩＣ値は試料群のうち、４つ全ての並列ウェルにおいて３０％未満の成長を与える最高の濃度とした。推定ＭＩＣ値の確認のために、マイクロプレートを８時間更にインキュベーションし、培養物の光学密度を再度測定した。
【０３３７】
結果
表８〜表１１の各々において、基本データの主テーブル、並びに各々の特定の細菌及び抗生物質の組合せについてのＭＩＣ値に対するＯｌｉｇｏＣＦ−５／２０の全体的な効果を表す副テーブルを示す。副テーブルにおいて、色の濃いボックスはＭＩＣ値の全体的な低下を表し、網掛けしたボックスはＭＩＣ値の全体的な上昇を表し、Ｍは全てのＭＩＣ値が使用された抗生物質の最大濃度よりも高かったことを示し、Ｌは全てのＭＩＣ値が使用された抗生物質の最小濃度よりも低かったことを示し、ＮＥはＭＩＣ値に対する効果が観察されなかったことを示し、ＮＤは特定の組合せの抗生物質及び細菌を試験しなかったことを示す。
【０３３８】
表８．様々な濃度のＯｌｉｇｏＣＦ−５／２０（０％〜１０％）の存在下でのＭＤＲ表現型を示すセパシア菌及びシュードモナス・エルギノーサの株に対する種々の抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）（ＭＩＣ値はμｇ・ｍｌ−１で表す）。
【０３３９】
表９．様々な濃度のＯｌｉｇｏＣＦ−５／２０（０％〜１０％）の存在下でのＭＤＲ表現型を示すアシネトバクター・バウマンニ及びアシネトバクター・ルオフィイの株に対する種々の抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）（ＭＩＣ値はμｇ・ｍｌ−１で表す）。
【０３４０】
表１０．様々な濃度のＯｌｉｇｏＣＦ−５／２０（０％〜１０％）の存在下でのＭＤＲ表現型を示すクレブシエラ・ニューモニエの株に対する種々の抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）（ＭＩＣ値はμｇ・ｍｌ−１で表す）。
【０３４１】
表１１．様々な濃度のＯｌｉｇｏＣＦ−５／２０（０％〜１０％）の存在下でのＭＤＲ表現型を示す大腸菌及びプロビデンシア・スチュアルティイの株に対する種々の抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）（ＭＩＣ値はμｇ・ｍｌ−１で表す）。
【０３４２】
表１２．様々な濃度のＯｌｉｇｏＣＦ−５／２０（０％〜１０％）の存在下でのＭＤＲ表現型を示すストレプトコッカス・オラーリス及び黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の株に対する種々の抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）（ＭＩＣ値はμｇ・ｍｌ−１で表す）。
【０３４３】
【表８】
0005202764.tif 000009
【０３４４】
【表９】
0005202764.tif 000010
【０３４５】
【表１０】
0005202764.tif 000011
【０３４６】
【表１１】
0005202764.tif 000012
【０３４７】
【表１２】
0005202764.tif 000013
【０３４８】
表８〜表１２に提示したデータは概して、漸増濃度のＯｌｉｇｏＣＦ−５／２０（０％〜１０％）が、試験した全ての抗生物質（アジスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ジリスロマイシン（マクロライド系抗生物質）、アズトレオナム（モノバクタム）、セフタジジム（セファロスポリン）、イミペネム（カルバペネム）、シプロフロキサシン（キノロン）及びオキシテトラサイクリン（テトラサイクリン））について、いずれかの細菌株でＭＩＣ値を低下させることを示す）。特に、表１２は、ＯｌｉｇｏＣＦ−５／２０がグラム陽性生物（ＭＲＳＡ  Ｕ５０及びストレプトコッカス・オラーリス）においてＭＩＣ値を低下させることを示す。試験したＭＲＳＡ株による効果が特に顕著である。このことは、例えば抗生物質治療に対するＭＤＲ細菌の耐性を克服するか、又はこれらの抗生物質の有効性を向上することによる、（グラム陰性、グラム陽性又はグラム試験非応答性のいずれかにかかわらず）全てのＭＤＲ細菌の治療における抗生物質と一緒のアルギネートオリゴマーの使用の一般的適用性を強調するものである。
【０３４９】
効果は試験した抗生物質全体で、試験したシュードモナス属、アシネトバクター属、バークホルデリア属及びＭＲＳＡ種、特にＶ１株、Ｖ２株、Ｖ２３株、Ｖ４株及びＶ９株において最も一貫して観察される。興味深いことに、本実施例では、Ｖ２３株及びＶ９株がＮＥ（効果なし）又はＭ（ＭＩＣが使用された抗生物質の最大濃度を超える）の５つの例を示したが、実施例２では、データは細菌及び抗生物質のこれらの５つの組合せが実際に漸増濃度のＯｌｉｇｏＣＦ−５／２０によるＭＩＣの低下を示すことを示している。このことは、例えば抗生物質治療に対するＭＤＲシュードモナス属、アシネトバクター属、バークホルデリア属及びＭＲＳＡの耐性を克服するか、又は特にこれらの細菌に対するこれらの抗生物質の有効性を向上することによる、ＭＤＲシュードモナス属、アシネトバクター属、バークホルデリア属及びＭＲＳＡの治療における抗生物質と一緒のアルギネートオリゴマーの使用のより具体的な適用性を強調するものである。
【０３５０】
効果は試験した株全体で、マクロライド系抗生物質（アジスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ジリスロマイシン）に対して最も一貫して観察され、若干少ない程度でアズトレオナム、セフタジジム及びシプロフロキサシンに対して観察される。このことは、例えば抗生物質治療に対する細菌の耐性を克服するか、又は細菌に対するこれらの抗生物質の有効性を向上することによる、特にマクロライド系抗生物質（例えばアジスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ジリスロマイシン）、更にはキノロン系抗生物質（例えばシプロフロキサシン）、モノバクタム系抗生物質（例えばアズトレオナム）及びセファロスポリン系抗生物質（例えばセフタジジム）による細菌（概してＭＤＲ細菌を含む）の治療に対するアルギネートオリゴマーのより具体的な適用性を強調するものである。
【０３５１】
また、ＯｌｉｇｏＣＦ−５／２０がＭＤＲプロビデンシア・スチュアルティイにおけるβ−ラクタム（イミペネム、カルバペネム）に対するＭＩＣ値を低下させることができることを示す、表１１に提供される証拠に大いに注目すべきである。プロビデンシア集団におけるβ−ラクタム耐性は増大しているため、アルギネートオリゴマーはプロビデンシア感染の治療に対する新たなアプローチである可能性がある。