(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005346589.tif 000088
（式中、
Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２はＨ及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ３及びＲ３’は存在せず、Ｒ４及びＲ４’は、Ｈであり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４’）であり、但し、Ｒ１４はＨ、Ｒ１４’は存在せず、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｋ、ＳＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＯＲｋ、ＮＨＲｋ、Ｎ（Ｒｋ）ＲＬ、＋Ｎ（Ｒｋ）（ＲＬ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＲＬ、Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＮ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｋから選択され、但し、Ｒｋ、ＲＬ及びＲｍは、Ｈ及びＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１２アリール又はＣ４−１２ヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれＨであり、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’及びＲ１４’は存在せず、これは、Ｒ５’及びＲ６’、並びにＲ７’及びＲ１４’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、
又はＲ５及びＲ６は、結合して環を形成し、
Ｘ１はＯであり、
Ｘ３はＮＲ１５であり、但し、Ｒ１５はＨであり、
Ｘ４はＣＲ１６であり、但し、Ｒ１６はＨであり、
Ｘ５はＯであり、
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｘ、ＳＲｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＲｘ、ＮＨＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ、＋Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｒｚ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、及びＮ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｘから独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはＨ及びＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５ヘテロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１５アリール又はＣ４−１５ヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ８が、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、及び（ピペリジン−４−イル）メトキシから選択され、
Ｒ９がＨ又はメトキシであり、
ａは０であり、ｂは１であり、ｃは１であり、
但し、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２及びＲ５の少なくとも１つは水素ではない）
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃ１−８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が水素ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９がメトキシであり、Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
【化２】
0005346589.tif 000089
である、請求項１に記載の化合物、若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物。
（式中、Ｒ１ａはクロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）であり、Ｒ２ａ及びＲ５ｂはそれぞれメチル及びＨ、又はそれぞれＨ及びメチルであり、Ｒ８ｄは、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、及び（ピペリジン−４−イル）メトキシから選択され、Ｒ９ｄはＨ及びメトキシから選択される）
【請求項７】
【化３】
0005346589.tif 000090
又はこれらの１つの（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、若しくは（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であるか、
【化４】
0005346589.tif 000091
である、請求項１に記載の化合物、若しくはその（１Ｒ）異性体、又はその２つの異性体の混合物。
【請求項８】
請求項１の式（Ｉ）の化合物のＸ１に結合したＨ＋が脱離することで生じたアニオンがＸ１の結合した炭素のパラ位に移動し、生成したカルボアニオンが、Ｒ１の結合する炭素原子を求核攻撃することにより、Ｒ１を脱離させるとともに炭素−炭素結合を生じ、それに伴って形成されるシクロプロピル基を含む式（Ｉ’）で表される化合物。
【化５】
0005346589.tif 000092
（式中、各定義は請求項1と同じである）
【請求項９】
哺乳動物の腫瘍を治療する医薬組成物を製造するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡ結合アルキル化試剤ＣＣ−１０６５の新規な類似体及びその接合体（conjugates）に関する。さらに、本発明は、その試剤及びその接合体を調製するための中間体に関する。接合体は、前記ＤＮＡアルキル化試剤の１つ又は複数を選択的に送達し、且つ／又は制御放出するために、１つ又は複数の活性化段階の後に、且つ／又は接合体によって制御された速度及び期間で、その（複数の）ペイロード（payload）を放出するように設計される。上記試剤、接合体及び中間体は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする病気を治療するために用いることができる。例としては、本発明の試剤及び接合体は腫瘍の治療に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
ストレプトミセス（Streptomyces）種の培養ブロスから最初に単離されたデュオカルマイシンは、ＣＣ−１０６５も含む抗腫瘍抗生物質のファミリーの親メンバーである。これらの非常に強力な薬剤は、アポトーシス細胞死機序で終結する一連の現象を開始する、マイナーグルーブ中のアデニンのＮ３でＤＮＡを配列選択的にアルキル化する能力からその生物活性を得ているとされている（Boger, D.L.; Johnson, D.S.; Wrasidlo, W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 631-636）。
【０００３】
ＣＣ−１０６５は、非常に強力な細胞毒性を示すが、重大な遅発性肝毒性のため、病院で用いられてはいない（McGovren, J.P., Clarke, G.L., Pratt, E.A., DeKoning, T.F. J. Antibiot. 1984, 37, 63-70）。こうしたことにより、ＣＣ−１０６５の合成類似体の開発をもたらしているが（ＣＣ−１０６５誘導体については、例えば、Aristoff et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 6234；Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2207；Boger et al., Chem. Rev. 1997, 97, 787；Milbank et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 649；Atwell et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3400；Wang et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1541；Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2001, 11, 2021；Parrish et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3815；Daniell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 177；Tichenor et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15683；Purnell et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 5677；欧州特許第０１５４４４５号；国際公開第８８／０４６５９号パンフレット；国際公開第９０／０２７４６号パンフレット；国際公開第９７／１２８６２号パンフレット；国際公開第９７／３２８５０号パンフレット；国際公開第９７／４５４１１号パンフレット；国際公開第９８／５２９２５号パンフレット；国際公開第９９／１９２９８号パンフレット；国際公開第０１／８３４８２号パンフレット；国際公開第０２／０６７９３７号パンフレット；国際公開第０２／０６７９３０号パンフレット；国際公開第０２／０６８４１２号パンフレット；国際公開第０３／０２２８０６号パンフレット；国際公開第２００４／１０１７６７号パンフレット；及び国際公開第２００６／０４３８３９号パンフレットを参照されたい）、これらの合成類似体は、概ね同じような細胞毒性を示すが肝毒性は低いものであった。しかし、これらの薬剤（及び細胞毒性薬一般）の選択性はそれでも、かなりの部分が腫瘍細胞と正常細胞の増殖速度差に依存しているため、これらの誘導体には腫瘍細胞に対する選択性が不足しており、したがって、高い増殖速度を示す正常な細胞にも影響を及ぼす。これは通常重大な副作用をもたらす。胃腸管毒性や骨髄毒性などの、用量を制限する副作用のため、腫瘍を完全に根絶させる薬物濃度までそれを高めることができない。さらに腫瘍は、長期間にわたる治療の後では、抗癌剤に対する耐性を生じさせる可能性がある。最近の薬物開発においては、腫瘍部位への細胞毒性薬物の標的化を、主要目的のうちの１つと考えることができる。
【０００４】
腫瘍細胞又は腫瘍組織に対する選択性を得るための１つの有望なアプローチは、標的として作用できる腫瘍関連抗原、受容体及び他の受容性部分の存在を活用することである。そうした標的は、効果的な標的化を実現するために、上方制御されていても、或いは、腫瘍組織中か又は他の組織と密接に結び付いた新生血管組織などの組織中にある程度特異的に存在していてもよい。多くの標的が特定され且つ確認されており、標的を特定し確認するためのいくつかの方法が開発されている（Carter, P.; Smith, L.; Ryan, M. Endocr.-Relat. Cancer 2004, 11, 659-687）。
【０００５】
リガンド、例えば、そうした腫瘍関連抗原、受容体又は他の受容性部分の抗体又は抗体断片を治療薬と結合させることによって、この薬剤は腫瘍組織を選択的に標的化することができる。
【０００６】
腫瘍細胞又は腫瘍組織に対する選択性を得るための別の有望なアプローチは、腫瘍関連酵素の存在を活用することである。比較的高レベルの腫瘍特異的酵素は、腫瘍の内部又はその近傍において、毒性薬物と直接に又は間接に結合した酵素基質からなる薬理学的に不活性なプロドラッグを、対応する薬物に転換させることができる。この考え方によって、高濃度の毒性抗癌剤を、腫瘍部位において選択的に生じさせることができる。その用量が十分高ければ、すべての腫瘍細胞を死滅させることができ、これによって薬物耐性腫瘍細胞の発生を低下させることができる。
【０００７】
酵素は、例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ，antibody-directed enzyme prodrug therapy）（Bagshawe, K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ，polymer-directed enzyme prodrug therapy）若しくは巨大分子の指向性酵素プロドラッグ療法（ＭＤＥＰＴ，macromolecular-directed enzyme prodrug therapy）（Melton, R.; Connors, T.; Knox, R.J. S.T.P. Pharma Sciences, 1999, 13-33）、ウイルス指向性酵素プロドラッグ療法（ＶＤＥＰＴ）（Huber, B.E.; Richards, C.A.; Krenitsky, T.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 8039-8043）、又は遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ，gene-directed enzyme prodrug therapy）（Bagshawe, K.D.; Springer, C.J.; Searle, F.; Antoniw, P.; Sharma, S.K.; Melton, R.G.; Sherwood, R.F. Br. J. Cancer, 1988, 58, 700-703）によっても、標的細胞又は標的組織の内部又はその近傍に輸送される。ＡＤＥＰＴでは、例えば、非毒性プロドラッグは、これらの細胞の表面に予め標的化された抗体−酵素接合体によって、標的細胞の表面で細胞毒性化合物へ選択的に転換される。
【０００８】
腫瘍細胞又は腫瘍組織に対する選択性を得るためのさらに他の有望なアプローチは、高い透過性及び保持（ＥＰＲ，enhanced permeability and retention）効果を活用することである。このＥＰＲ効果によって、巨大分子は、その不連続な内皮との血管由来の腫瘍脈管構造の混乱した病理の結果として、充実性腫瘍中で受動的に蓄積し、これは、大きな巨大分子に過透過性をもたらし、且つ効果的な腫瘍リンパ排液の不足をもたらす（Duncan, R. Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 347-360）。
【０００９】
治療薬を直接又は間接に巨大分子に結合させることによって、前記薬剤は、腫瘍組織を選択的に標的にすることができる。
【００１０】
効果的な標的化の外に、腫瘍治療において標的化された細胞毒性薬の接合体を首尾よく適用するための別の尺度は、１つ又は複数の薬剤を、接合体から効果的に放出させることである。さらに重要な尺度は、接合体は細胞毒性を有していないか又は非常に弱い細胞毒性しか有していないが、その毒性薬剤自体は非常に強力な細胞毒性を示すことである。さらに別の重要な尺度は、接合体が、血流内での十分な安定性、低い凝集傾向及び良好な水溶性などの適切な薬理学的特性を有していなければならないということである。
【００１１】
ＣＣ−１０６５のいくつかの接合体及び誘導体は文献に記載されている（ＣＣ−１０６５  誘導体の接合体については、例えば、Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2175; Jeffrey et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1344; Wang et al., Bioorg. Med Chem. 2006, 14, 7854；国際公開第９１／１６３２４号パンフレット；国際公開第９４／０４５３５号パンフレット；国際公開第９５／３１９７１号パンフレット；米国特許第５４７５０９２号；米国特許第５５８５４９９号；米国特許第５６４６２９８号；国際公開第９７／０７０９７号パンフレット；国際公開第９７／４４０００号パンフレット；米国特許第５７３９３５０号；国際公開第９８／１１１０１号パンフレット；国際公開第９８／２５８９８号パンフレット；米国特許第５８４３９３７号；米国特許第５８４６５４５号；国際公開第０２／０５９１２２号パンフレット；国際公開第０２／３０８９４号パンフレット；国際公開第０３／０８６３１８号パンフレット；国際公開第２００５／１０３０４０号パンフレット；国際公開第２００５／１１２９１９号パンフレット；国際公開第２００６／００２８９５号パンフレット；及び国際公開第２００６／１１０４７６号パンフレットを参照されたい）。これらの接合体は、上記の好ましい特性をすべて有しているわけではない。例としては、セコＣＣ−１０６５類似体（ＣＣ−１０６５として存在するシクロプロピル環がその中で「開環している」類似体）のグリコシド接合体は、ＡＤＥＰＴアプローチにより損傷部位で活性化することができると説明されている（Tietze, L.F.; Lieb, M.; Herzig, T.; Haunert, F.; Schuberth, I. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1929-1939）。しかし、接合体と、対応する薬物との間の細胞毒性の差（細胞毒性指数、本明細書ではＩＣ５０、ｃｏｎｊｕｇａｔｅ／ＩＣ５０、ｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇと定義される）は比較的小さく、セコＣＣ−１０６５類似体自体、それほど強力な細胞毒性は示さなかった。第二離脱基を有するセコＣＣ−１０６５誘導体のグリコシド接合体を開発することによって、細胞毒性指数の改善が行われてきた（Tietze, L.F., Herzig, T.; Fecher, A.; Haunert, F., Schuberth, I.ChemBioChem 2001, 758-765）。これらの接合体は高い細胞毒性指数を示しているが、その薬理学的特性は最適のものではなかった。例えば、ＣＣ−１０６５の部類の化合物固有の親油的性質のため、これらは低い水溶性しか示さなかった。
【特許文献１】欧州特許第０１５４４４５号
【特許文献２】国際公開第８８／０４６５９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９０／０２７４６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９７／１２８６２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９７／３２８５０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９７／４５４１１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／５２９２５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／１９２９８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０１／８３４８２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０２／０６７９３７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０２／０６７９３０号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０２／０６８４１２号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０３／０２２８０６号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００４／１０１７６７号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００６／０４３８３９号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９１／１６３２４号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第９４／０４５３５号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第９５／３１９７１号パンフレット
【特許文献１９】米国特許第５４７５０９２号
【特許文献２０】米国特許第５５８５４９９号
【特許文献２１】米国特許第５６４６２９８号
【特許文献２２】国際公開第９７／０７０９７号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第９７／４４０００号パンフレット
【特許文献２４】米国特許第５７３９３５０号
【特許文献２５】国際公開第９８／１１１０１号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第９８／２５８９８号パンフレット
【特許文献２７】米国特許第５８４３９３７号
【特許文献２８】米国特許第５８４６５４５号
【特許文献２９】国際公開第０２／０５９１２２号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第０２／３０８９４号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第０３／０８６３１８号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２００５／１０３０４０号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２００５／１１２９１９号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２００６／００２８９５号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第２００６／１１０４７６号パンフレット
【非特許文献１】Boger, D.L.; Johnson, D.S.; Wrasidlo, W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 631-636
【非特許文献２】McGovren, J.P., Clarke, G.L., Pratt, E.A., DeKoning, T.F. J. Antibiot. 1984, 37, 63-70
【非特許文献３】Aristoff et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 6234
【非特許文献４】Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2207
【非特許文献５】Boger et al., Chem. Rev. 1997, 97, 787
【非特許文献６】Milbank et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 649
【非特許文献７】Atwell et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3400
【非特許文献８】Wang et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1541
【非特許文献９】Boger et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2001, 11, 2021
【非特許文献１０】Parrish et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 3815
【非特許文献１１】Daniell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 177
【非特許文献１２】Tichenor et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15683
【非特許文献１３】Purnell et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 5677
【非特許文献１４】Carter, P.; Smith, L.; Ryan, M. Endocr.-Relat. Cancer 2004, 11, 659-687
【非特許文献１５】Bagshawe, K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230
【非特許文献１６】Melton, R.; Connors, T.; Knox, R.J. S.T.P. Pharma Sciences, 1999, 13-33
【非特許文献１７】Huber, B.E.; Richards, C.A.; Krenitsky, T.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 8039-8043
【非特許文献１８】Bagshawe, K.D.; Springer, C.J.; Searle, F.; Antoniw, P.; Sharma, S.K.; Melton, R.G.; Sherwood, R.F. Br. J. Cancer, 1988, 58, 700-703
【非特許文献１９】Duncan, R. Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 347-360
【非特許文献２０】Suzawa et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2175
【非特許文献２１】Jeffrey et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1344
【非特許文献２２】Wang et al., Bioorg. Med Chem. 2006, 14, 7854
【非特許文献２３】Tietze, L.F.; Lieb, M.; Herzig, T.; Haunert, F.; Schuberth, I. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1929-1939
【非特許文献２４】Tietze, L.F., Herzig, T.; Fecher, A.; Haunert, F., Schuberth, I. ChemBioChem 2001, 758-765
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、高い細胞毒性指数を示し、強力な細胞毒性と好ましい薬理学的特性を有するＣＣ−１０６５誘導体を含み、且つＣＣ−１０６５誘導体を効果的に放出するＣＣ−１０６５誘導体の接合体が明らかに当業界で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）若しくは（II）の化合物、
【００１４】
【化１】
0005346589.tif 000002
【００１５】
（式中、
Ｒ１はハロゲン及びＯＳＯ２Ｒｕから選択され、但し、Ｒｕは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
Ｒ２はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから独立に選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ２は、Ｏ、Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４’）及びＮＲ１４’から選択され、但し、Ｒ１４はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから選択され、Ｒ１４’は存在していなくても、又はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル若しくはアシルから選択されてもよく、
各Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｋ、ＳＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｋ、ＯＲｋ、ＮＨＲｋ、Ｎ（Ｒｋ）ＲＬ、＋Ｎ（Ｒｋ）（ＲＬ）Ｒｍ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲＬ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲＬ）、ＳｉＲｋＲＬＲｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＲＬ、Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＮ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｋから独立に選択され、但し、Ｒｋ、ＲＬ及びＲｍは、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１２アリール又はＣ４−１２ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｋ、ＲＬ及びＲｍの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
且つ／又はＲ５＋Ｒ５’、及び／又はＲ６＋Ｒ６’、及び／又はＲ７＋Ｒ７’は、独立に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ１２であり、但し、Ｒ１２はＨ及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、
且つ／又はＲ５’及びＲ６’、及び／又はＲ６’及びＲ７’、及び／又はＲ７’及びＲ１４’は存在せず、これは、Ｒ５’及びＲ６’、及び／又はＲ６’及びＲ７’、及び／又はＲ７’及びＲ１４’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１４及びＲ１４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ１はＯ、Ｓ及びＮＲ１３から選択され、但し、Ｒ１３はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから選択され、
Ｘ３はＯ、Ｓ及びＮＲ１５から選択され、但し、Ｒ１５はＨ及び置換されていてもよい
Ｃ１−８アルキル又はアシルから選択され、
或いは、−Ｘ３−は−Ｘ３ａ及びＸ３ｂ−を表し、但しＸ３ａはそれにＸ４が結合している炭素に結合しており、Ｘ３ｂはＲ１０に対してオルト位でフェニル環に結合しており、Ｘ３ａはＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから独立に選択され、Ｘ３ｂはＲ８と同じ置換基の群から選択され、
Ｘ４はＮ及びＣＲ１６から選択され、但し、Ｒ１６はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｘ５はＯ、Ｓ及びＮＲ１７から選択され、但し、Ｒ１７はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｘ、ＳＲｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＲｘ、ＮＨＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ、＋Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｒｚ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）、ＳｉＲｘＲｙＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｘ及び水溶性基から独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはＨ及び置換されていてもよいＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５ヘテロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１５アリール又はＣ４−１５ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚの任意選択の置換基のうちの１つ若しくは複数は水溶性基であってよく、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１のうちの少なくとも１つは少なくとも１つの水溶性基を含み、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＸ３ｂの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
ａ及びｂは０及び１から独立に選択され、
ｃは、０、１及び２から選択され、
但し、式（Ｉ）の化合物において、存在するＲ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではない）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を用いて上記必要性を満たすものである。
【００１６】
他の態様では、本発明は、式（III）の化合物
【００１７】
【化２】
0005346589.tif 000003
【００１８】
（式中、
Ｖ２は存在していないか、又は官能部分であり、
各Ｌ２は独立に、存在していないか、或いはＶ２をＬと、又はＶ１若しくはＹ（Ｌが存在しない場合）と連結している連結基であり、
各Ｌは独立に、存在していないか、或いはＬ２又はＶ２（Ｌ２が存在しない場合）を１つ若しくは複数のＶ１及び／又はＹと連結している連結基であり、
各Ｖ１は独立にＨであるか、或いは化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断又は変換されうる、条件付きで切断可能であるか又は条件付きで変換可能である部分であり、
各Ｙは独立に、存在しないか、又は１つ若しくは複数の自己脱離スペーサーを含み、且つＶ１、場合によってはＬ、及び１つ若しくは複数のＺと連結されている自己脱離スペーサー系であり、
各ｐ及びｑは分岐度を表す数であって、それぞれ独立に正の整数であり、
ｚは、１つ又は複数のＶ１−Ｙ部分のＺについての結合部位の合計数以下である正の整数であり、
各Ｚは独立に、上記に定義の式（Ｉ）又は（II）の化合物であり、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の１つ又は複数は式（Ｖ）の置換基、
【００１９】
【化３】
0005346589.tif 000004
【００２０】
でさらに置換されていてもよく、
（式中、
各Ｖ２’、Ｌ２’、Ｌ’、Ｖ１’、Ｙ’、Ｚ’、ｐ’、ｑ’及びｚ’は、Ｖ２、Ｌ２、Ｌ、Ｖ１、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ及びｚについて定義したのと同じ意味を有する）
式（Ｖ）の１つ若しくは複数の置換基は独立に、Ｙ’を介するか、又はＹ’が存在しない場合Ｖ１’を介してＸ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の１つ若しくは複数と結合しており、
各Ｚは、Ｘ１を介して、又はＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０若しくはＲ１１の原子を介してＹ又はＶ１（Ｙが存在しない場合）と結合しており、
但し、１つ又は複数のＶ１及び１つ又は複数のＶ１’のうちの少なくとも１つはＨではない）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２１】
ｚは重合度を表すものではなく、したがってｚは複数の部分Ｚが互いに結合していることを示すものではないことに留意されたい。
【００２２】
本発明は、式（IV）の化合物
【００２３】
【化４】
0005346589.tif 000005
【００２４】
（式中、
ＲＭは反応性部分であり、Ｌ、Ｖ１、Ｙ、Ｚ、ｐ及びｚは、ＬがここではＲＭを１つ若しくは複数のＶ１及び／又はＹと連結していること以外は、上記に定義した通りであり、Ｖ１、Ｙ及びＺは保護基を含むことができ、上記定義のＺ中に場合によっては存在する１つ又は複数のＶ２’−Ｌ２’部分は、反応性部分であるＲＭ’で独立に置き換えられてもよく、（IV）中に１つを超える反応性部分が存在する場合、前記反応性部分は同じであるか又は異なっている）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物にも関する。これらのリンカー−試剤接合体は、式（III）の化合物用の中間体としてもしなくてもよい。
【００２５】
さらに、本発明は、式（Ｉ）及び（II）の対応するセコ化合物のＨ−Ｒ１の転位及びそれからの同時脱離によって得られる式（Ｉ）及び（II）の化合物のシクロプロピル環含有類似体に関する（図１）。前記シクロプロピル環含有類似体は活性種であると考えられており、インビボで、前記転位によって式（Ｉ）及び（II）から生成するとされている。
【００２６】
本発明は、鏡像異性的に純粋、且つ／又はジアステレオマー的に純粋な式（Ｉ）〜（IV）の化合物、並びに式（Ｉ）〜（IV）の化合物の鏡像異性体混合物及び／又はジアステレオマー混合物に関する。
【００２７】
式（III）の化合物は予想外に高い細胞毒性指数を示すことが判明し、さらに、式（Ｉ）及び（II）の親化合物は非常に細胞毒性であり、且つ従来技術による同様の化合物より水溶性であることが分かった。これらの特性は、式（III）の化合物を、薬物標的化及び制御放出の用途を含む薬物送達の目的に非常に適したものにしている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明がより完全に理解されるように、以下の詳細説明を提供する。
【００２９】
定義
別段の定義のない限り、本明細書で用いるすべての技術的及び科学的用語は概ね、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有するものとする。
【００３０】
本明細書で用いる「抗体」という用語は、完全長免疫グロブリン分子、完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、又は完全長免疫グロブリン分子の誘導体若しくはその活性部分、すなわち、対象の標的（この標的は、それに限定されないが腫瘍細胞を含む）の抗原又はその部分と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指す。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、部類（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又は下位部類のものであってよい。免疫グロブリンは、任意の種、例えばヒト、齧歯動物（例えば、マウス、ラット又はハムスター）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、ウシ又はニワトリから得ることができるが、ヒト、マウス又はウサギ由来のものが好ましい。本発明で有用な抗体には、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体若しくはキメラ抗体、一本鎖抗体、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生される断片、抗イディオタイプ抗体、ＣＤＲ、及び対象の抗原と免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片が含まれる。
【００３１】
「離脱基」という用語は、別の基で置換することができる基を指す。そうした離脱基は当業界でよく知られており、その例としては、これらに限定されないが、ハライド（フルオリド、クロリド、ブロミド、アイオダイド）、スルホネート（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネート）、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレート、及びアルコキシカルボキシレートが含まれる。
【００３２】
「水溶性基」という用語は、水性の環境でよく溶媒和し、それが結合している化合物に高い水溶性を付与する官能基を指す。水溶性基の例には、これらに限定されないが、アルコール及びポリアルコール、直鎖若しくは環状の糖類、第一、第二、第三若しくは第四アミン、及びポリアミン、スルフェート基、カルボキシレート基、ホスフェート基、ホスホネート基、アスコルベート基、ポリエチレングリコールを含むグリコール及びポリエーテルが含まれる。
【００３３】
「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」等のように形容詞として用いられる場合、「置換（された）」という用語は、前記の「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」又は「ヘテロアリール」基が、これらに限定されないが、ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｈ、＝Ｎ−ＯＲｈ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＯ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｈ、ＳＲｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｈ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｈ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｈ）（ＯＲｉ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｈ）（ＯＲｉ）、ＯＲｈ、ＮＨＲｉ、Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、＋Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）Ｒｊ、Ｓｉ（Ｒｈ）（Ｒｉ）（Ｒｊ）、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）Ｒｈ及びこれらの置換基のチオ誘導体を含む１つ若しくは複数の置換基、又はこれらの置換基の保護されているか若しくは脱保護された形態を含むことを指す。但し、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊは、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５ヘテロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１５アリール若しくはＣ４−１５ヘテロアリール又はその組合せから独立に選択され、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊのうちの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の炭素環又は複素環を形成していてよい。
【００３４】
本明細書で用いる「アリール」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなる炭素環式芳香族置換基を指す。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが含まれる。
【００３５】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなり、その環のうちの１つの少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換されている炭素環式芳香族置換基を指す。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、ピリジニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びキノリニルが含まれる。
【００３６】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖又は分鎖の飽和又は不飽和炭化水素置換基を指す。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル及び２−ペンテニルが含まれる。
【００３７】
本明細書で用いる「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換された直鎖又は分鎖の飽和又は不飽和炭化水素置換基を指す。その例には、これらに限定されないが、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル及びメチルチオエチルが含まれる。
【００３８】
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなる飽和又は不飽和の非芳香族炭素環置換基を指す。その例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、デカリニル及び１，４−シクロヘキサジエニルが含まれる。
【００３９】
本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなり、その環のうちの１つの少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換されている飽和又は不飽和の非芳香族環状炭化水素置換基を指す。その例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル及びモルホリニルが含まれる。
【００４０】
例えば「アルキル」の対語としての「アルキレン」における、拡張部（extension）の「−イル（-yl）」の対語としての「−イレン（-ylene）」は、前記例としての「アルキル」において１つの共有単結合を介して１つの部分と結合する一価の基であることに対して、前記例としての「アルキレン」が、２つの共有単結合を又は二重結合を介して１つ若しくは２つの他の部分と結合している二価部分であることを表す。したがって、「アルキレン」という用語は、直鎖又は分鎖の飽和又は不飽和炭化水素部分を指す。本明細書で用いる「ヘテロアルキレン」という用語は、少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換されている直鎖又は分鎖の飽和又は不飽和炭化水素部分を指す。本明細書で用いる「アリーレン」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなる炭素環式芳香族部分を指す。本明細書で用いる「ヘテロアリーレン」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなり、その環のうちの１つの少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換されている炭素環式芳香族部分を指す。本明細書で用いる「シクロアルキレン」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなる飽和又は不飽和非芳香族炭素環部分を指す。本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、１つの環又は互いに縮合した２つ以上の環からなり、その環のうちの１つの少なくとも１つの炭素がヘテロ原子で置換されている飽和又は不飽和の非芳香族環状炭化水素部分を指す。二価部分の例には、上記の一価の基（その中の１個の水素原子が除かれている）について示した例のものが含まれる。
【００４１】
「ポリアルキレン」、「ポリヘテロアルキレン」、「ポリアリーレン」、「ポリヘテロアリーレン」、ポリシクロアルキレン」、「ポリヘテロシクロアルキレン」等における接頭語「ポリ」は、「−（イ）レン」部分、例えばアルキレン部分の２つ以上が互いに結合して、隣接部分のための１つ若しくは複数の結合部位を含む分鎖又は非分鎖の多価部分を形成していることを示す。
【００４２】
本発明のある種の化合物は不斉中心又は二重結合を有しており、任意の組成物において、２つ以上の異性体の鏡像異性体混合物、ジアステレオマー混合物及び幾何学混合物、並びにその個々の異性体は本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４３】
本発明の化合物は、そうした化合物を構成する１つ又は複数の原子での自然にない割合の原子同位体も含むことができる。それが放射性であってもなくても、本発明の化合物のすべての同位体の変形体は本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４４】
本明細書で用いる「薬学的に活性な塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。１つ又は複数の塩基性基、例えばアミン基を含む化合物の場合、酸付加塩を形成することができる。１つ又は複数の酸性基、例えばカルボン酸基を含む化合物の場合、塩基付加塩を形成することができる。酸性基と塩基性基の両方を含む化合物の場合、さらに、両性イオンを塩として得ることができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。
【００４５】
「薬学的に許容される溶媒和物」という語句は、１つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合を指す。薬学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例は、これらに限定されないが、水、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル及び酢酸が含まれる。
【００４６】
以下の「接合体(conjugate)」という用語は、式（III）の化合物を指す。
【００４７】
「リンカー−試剤接合体」という用語は、式（IV）の化合物を指す。
【００４８】
以下の「試剤」という用語は、式（Ｉ）、（II）、（VII）、（VIII）、（Ｉ’）又は（II’）の化合物を指す。
【００４９】
「標的化部分」という用語は、標的部位において若しくはその近く、標的細胞上、標的細胞の中若しくはその近く、又は標的組織若しくは器官（の近傍）の中に特異的に又は比較的過剰に存在する部分、例えば受容体、受容体錯体、基質、抗原決定基若しくは他の受容部分と特異的に結合するか又は反応的に会合若しくは錯化するか、或いは、その性質、例えばＥＰＲ効果による他の機序によって接合体を標的部位に標的化することができる任意の分子を指す。標的化部分の例には、これらに限定されないが、アプタマー、抗体又は抗体断片、ポリマー、デンドリマー、レクチン、生物反応修飾物質、酵素、ビタミン、成長因子、ステロイド、糖残基、オリゴ糖残基、担体タンパク質及びホルモン又はその任意の組合せが含まれる。
【００５０】
「化合物の薬物動態学的特性を改善する部分」という語句は、より良い治療効果が得られる形で本発明の化合物の薬物動態学的特性を変える部分を指す。上記部分は、例えば水溶性を増大させか、循環時間を長くするか又は免疫原性を低下させることができる。
【００５１】
「連結基」という用語は、化合物の１つの構造要素を、前記同一化合物の１つ又は複数の他の構造要素と連結する化合物の構造要素を指す。
【００５２】
「分岐度を表す数」という語句は、閉括弧に隣接する下付き数字が、括弧内のいくつの単位部分が開括弧のすぐ左の対応する部分とそれぞれ直接結合しているかを表すのに用いる。例えば、Ａ−（Ｂ）ｂ（ｂは分岐度を表す数字である）は、ｂ単位のＢがすべて直接Ａと結合していることを意味する。これは、ｂが２であれば、式はＢ−Ａ−Ｂとなることを意味する。
【００５３】
「重合度を表す数」という語句は、閉括弧に隣接する下付き数字が、括弧内のいくつの単位部分が互いに結合しているかを表すのに用いる。例えば、Ａ−（Ｂ）ｂ（ｂは重合度を表す数字である）は、ｂが２であれば、式はＡ−Ｂ−Ｂとなることを意味する。
【００５４】
「単一放出スペーサー」という用語は、自己イモレーション（self-immolation）によって、１つの部分を放出することができる自己脱離スペーサーを指す。
【００５５】
「複数放出スペーサー」という用語は、自己イモレーションの繰り返しによって、２つ以上の部分を放出できる自己脱離スペーサーを指す。
【００５６】
「電子カスケードスペーサー」という用語は、１つ又は複数の１、２＋２ｎ電子カスケード脱離（ｎ≧１）によって自己脱離することができる分鎖しているか又は分鎖していない自己脱離スペーサーを指す。
【００５７】
「ω−アミノアミノカルボニル環化スペーサー」という用語は、環状ウレウム（ｕｒｅｕｍ）誘導体の生成のもとでの環化プロセスによって脱離することができる自己脱離スペーサーを指す。
【００５８】
「スペーサー系」という用語は、単一スペーサー部分、或いは、互いに結合した２つ以上の同じか又は異なるスペーサー部分を指す。スペーサー系は分鎖していても分鎖していなくてもよく、且つ、Ｚ並びにＶ１及び任意選択のＬのための１つ又は複数の結合部位を含むことができる。
【００５９】
本明細書及びその特許請求の範囲では、動詞の「含む（to comprise）」、「有する（to have）」、「含む（to contain）」及びその活用体は、その非限定的な意味において、その動詞に続くか又はそれに先行する事項を含み、且つ、具体的に言及されてない事項を排除するものではないことを意味するように用いられる。さらに、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」によるある要素への言及は、その文脈においてただ１つだけの要素しか存在しないことが明確に要求されていない限り、その要素が１つを超えて存在する可能性を排除するものではない。したがって、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は通常、「少なくとも１つ」を意味する。
【００６０】
本明細書全体及び特許請求の範囲における一般構造式において、構造要素を規定するために文字が用いらている。これらの文字のいくつかは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｋ、Ｂ、Ｆ、Ｓ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｉ及びＹなどの原子を表していると誤解される恐れがある。混乱を避けるため、これらの文字が原子を表すものではない場合はすべて、これらを太字体で示す。
【００６１】
１つ若しくは複数の形容詞及び／又は形容詞句がある場合、ある名詞、すなわちａ）一連の名詞の最初の名詞であるか、或いはｂ）一連の名詞の中のどこかに存在し、前記名詞と形容詞が一緒に「及び（and）」という単語により先行されている場合、文脈において別段の指定のない限り、その形容詞は、前記ある名詞に係るだけでなく、それ以下のすべての名詞に個別に係るものとする。例えば、これは、「置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクロアルキル」という語句は、「置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル又は置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル」と解釈すべきであることを意味する。
【００６２】
本明細書全体及び特許請求の範囲において、分子構造式又はその一部が図示されている。そうした図面で一般的であるように、原子間の結合は線で表し、いくつかの場合、空間的配置を表すために、太字又は破線若しくは楔形線で表している。一般に、スペースで終わる線（「ルース」末端）、すなわち、１つの末端で別の線又はそれに結合する特定の原子をもたない線はＣＨ３基を表す。これは、本発明の化合物を表す図面について当てはまる。本発明の構造要素を表すこれらの構造式について、スペースで終わる線は、化合物の別の構造要素の結合位置を示すことができる。これは、ほとんどの図面において、「ルース」な線に対して垂直に、且つそれと交差する波線で示されている。
【００６３】
さらに、構造式及びその一部は、その構造式が左から右へ読まれるという仮定のもとに図示されている。これは、例えば式（III）の化合物の図では、Ｖ２は（存在する場合）そうした構造式の左側に常に位置し、Ｚはその右側に常に位置することを意味する。
【００６４】
本明細書では以下の略語を用いる。それらは下記の定義を有する。すなわち、Ａｌｏｃ：アリルオキシカルボニル；Ａｓｃ：アスコルベート；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＯＳｕ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；ＰＡＢＡ＝ｐ−アミノベンジルアルコール；ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水；ＰＮＰ＝ｐ−ニトロフェノキシド；ＰＮＰＣｌ＝ｐ−ニトロフェニルクロロホーメート；ＰＮＰ２Ｏ＝ビス（ｐ−ニトロフェニル）カーボネート；ＳＣＩＤ：重症複合型免疫不全症；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフランである。
【００６５】
試剤、リンカー−試剤接合体及び接合体
本発明は、ＤＮＡ結合アルキル化試剤ＣＣ−１０６５及びデュオカルマイシンの部類に属するものとして分類できる新規な試剤を提供する。さらに、本発明は、これらの試剤の新規な接合体、及び、前記接合体の中間体として働いても働かなくてもよいリンカー−試剤接合体に関する。
【００６６】
本発明の試剤は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする病気の治療に用いられると考えられる。例えば、本発明の試剤は腫瘍、癌、自己免疫疾患又は感染症を治療するのに用いることができる。
【００６７】
本発明の接合体は、一態様では、式（Ｉ）及び（II）の試剤を、その接合体を１つ若しくは複数の試剤に転換するか、又は前記試剤のうちの１つ若しくは複数に転換されるように誘導することができる特定の標的部位へ標的化させるのに適用できると考えられる。さらに、本発明は、例えば薬物動態学的特性を高めることを目的として、接合体からの前記試剤の１つ又は複数の（非特異的）制御放出に用途を見出すことができる。
【００６８】
予想外にも、式（III）の化合物が高い細胞毒性指数を示すことを見出した。さらに、式（Ｉ）及び（II）の親化合物は非常に細胞毒性であり、従来技術の同様の化合物より水溶性であることが分かった。理論になんら拘泥するわけではないが、高い細胞毒性指数については、離脱基がそれと結合している幾分遮蔽された炭素と一緒に、そうした試剤上に水溶性基が存在することによると説明できるようである。試剤の高い水溶性は、その化合物が（細胞内の）標的により良く到達できるようにし、したがって、接合体からの放出後のその細胞毒性を増大させることができ、他方、その高い極性のため、遊離した試剤は（標的化されていない）細胞に入る効率が劣るので、接合体からの試剤の早期放出に起因する接合体の凝集を低減させ、且つ接合体の副作用を低減させることもできる。立体障害は、接合体による生体分子の直接アルキル化、及び試剤による非ＤＮＡアルキル化を低減させ、それによって非特異的（細胞）毒性を低減させることができる。したがって、式（Ｉ）及び（II）の化合物において水溶性と立体遮蔽を組み合わせる本発明の考え方は、より水溶性でより選択性のある試剤をもたらし、且つ、本発明の接合体に高い細胞毒性指数をもたらすことができる。
【００６９】
試剤
一態様では、本発明は、式（Ｉ）若しくは（II）の化合物
【００７０】
【化５】
0005346589.tif 000006
【００７１】
（式中、
Ｒ１はハロゲン及びＯＳＯ２Ｒｕから選択され、但し、Ｒｕは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
Ｒ２はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから独立に選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ２は、Ｏ、Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４’）及びＮＲ１４’から選択され、但し、Ｒ１４はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから選択され、Ｒ１４’は存在していなくても、又はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル若しくはアシルから選択されてもよく、
各Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｋ、ＳＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｋ、ＯＲｋ、ＮＨＲｋ、Ｎ（Ｒｋ）ＲＬ、＋Ｎ（Ｒｋ）（ＲＬ）Ｒｍ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲＬ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲＬ）、ＳｉＲｋＲＬＲｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＲＬ、Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＮ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｋから独立に選択され、但し、Ｒｋ、ＲＬ及びＲｍは、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１２アリール又はＣ４−１２ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｋ、ＲＬ及びＲｍの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
且つ／又はＲ５＋Ｒ５’、及び／又はＲ６＋Ｒ６’、及び／又はＲ７＋Ｒ７’は、独立に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ１２であり、但し、Ｒ１２はＨ及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、
且つ／又はＲ５’及びＲ６’、及び／又はＲ６’及びＲ７’、及び／又はＲ７’及びＲ１４’は存在せず、これは、Ｒ５’及びＲ６’、及び／又はＲ６’及びＲ７’、及び／又はＲ７’及びＲ１４’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１４及びＲ１４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ１はＯ、Ｓ及びＮＲ１３から選択され、但し、Ｒ１３はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから選択され、
Ｘ３はＯ、Ｓ及びＮＲ１５から選択され、但し、Ｒ１５はＨ及び置換されていてもよい
Ｃ１−８アルキル又はアシルから選択され、
或いは、−Ｘ３−は−Ｘ３ａ及びＸ３ｂ−を表し、但しＸ３ａはそれにＸ４が結合している炭素に結合しており、Ｘ３ｂはＲ１０に対してオルト位でフェニル環に結合しており、Ｘ３ａはＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから独立に選択され、Ｘ３ｂはＲ８と同じ置換基の群から選択され、
Ｘ４はＮ及びＣＲ１６から選択され、但し、Ｒ１６はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｘ５はＯ、Ｓ及びＮＲ１７から選択され、但し、Ｒ１７はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｘ、ＳＲｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＲｘ、ＮＨＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ、＋Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｒｚ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）、ＳｉＲｘＲｙＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｘ及び水溶性基から独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはＨ及び置換されていてもよいＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５ヘテロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１５アリール又はＣ４−１５ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚの任意選択の置換基のうちの１つ若しくは複数は水溶性基であってよく、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１のうちの少なくとも１つは少なくとも１つの水溶性基を含み、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＸ３ｂの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
ａ及びｂは０及び１から独立に選択され、
ｃは、０、１及び２から選択され、
但し、式（Ｉ）の化合物において、存在するＲ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではない）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００７２】
本発明は、式（Ｉ）及び（II）の鏡像異性的に純粋な、且つ／又はジアステレオマー的に純粋な化合物、並びに式（Ｉ）及び（II）の化合物の鏡像異性体及び／又はジアステレオマー混合物に関することを理解されたい。
【００７３】
本明細書で示す式（Ｉ）及び（II）の化合物及びそのシクロプロピル含有類似体における置換基効果についての考察は、式（Ｉ）及び（II）の化合物及びそのシクロプロピル含有類似体についての作用の特定の機序に同意することなく提示されるものである。
【００７４】
式（Ｉ）又は（II）の化合物のＲ１は離脱基である。本発明の一実施形態では、式（Ｉ）又は（II）の化合物の離脱基Ｒ１はハライドである。他の実施形態では、Ｒ１はクロリド（Ｃｌ）、ブロミド（Ｂｒ）及びアイオダイド（Ｉ）から選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ１はクロリド（Ｃｌ）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１はブロミド（Ｂｒ）である。離脱基Ｒ１を変えることによって、セコ試剤のアルキル化活性を調節し、セコ試剤のシクロプロピル含有試剤への転換速度に影響を及ぼすことができる。Ｒ１の離脱能力が良すぎた場合、それはセコ試剤をアルキル化試剤にする可能性もあり、その試剤は、接合体中に依然として結合されていてもアルキル化することができるので、式（Ｉ）及び（II）の化合物の接合体の細胞毒性指数を低下させる可能性がある。他方、Ｒ１が離脱基として非常に劣る場合、セコ試剤は、閉環してシクロプロピル含有試剤（活性種であると考えられている）を形成することはできず、これはその細胞毒性を低下させ、多分、細胞毒性指数を低下させることになる。
【００７５】
セコ試剤及びそのシクロプロピル含有誘導体のアルキル化活性を調節する他の手段は、存在するＲ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つが水素以外のものであるように選択することによって、離脱基がそれと結合しているか又はそこで求核攻撃を行うことができる炭素をある程度遮蔽することである。前記炭素の遮蔽は、式（Ｉ）及び（II）の化合物及びそのシクロプロピル含有類似体によっても、またその接合体によっても非特異的アルキル化を低減させることができる。立体障害の導入はＤＮＡアルキル化速度にも影響を及ぼすことができるが、非特異的アルキル化の方が、ＤＮＡアルキル化より、相対的により影響を受けると考えるのが妥当であろう。これはＤＮＡアルキル化が、試剤がＤＮＡマイナーグルーブに向かう求核攻撃に対して理想的に位置して初めて、ＤＮＡアルキル化が起こると推定されるからである。式（Ｉ）の化合物（Ｒ２はＨである）中のＲ１を担持する炭素と比べると、第二炭素原子である式（II）の化合物中のＲ１を担持する炭素は既に幾分遮蔽されている。この関連では、式（II）の化合物は、Ｒ２が水素以外である式（Ｉ）の化合物と比較することができる。しかし、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、及びＲ５’の１つ又は複数を水素以外であるように選択することによって、さらなる遮蔽をもたらすことができる。
【００７６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ２は置換されていてもよいＣ１−８アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよい直鎖Ｃ１−８アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は非置換の直鎖Ｃ１−８アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００７７】
二者択一的に又は同時に、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’の１つ又は複数を水素以外であるように選択することによって、Ｒ１を担持する炭素の立体遮蔽を導入することができる。一実施形態では、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’はそれぞれＨである。他の実施形態では、Ｒ３とＲ３’はどちらもＨである。他の実施形態では、Ｒ４とＲ４’はどちらもＨである。他の実施形態では、Ｒ３及びＲ３’の一方はＣ１−８アルキルであり、他方はＨである。他の実施形態では、Ｒ４及びＲ４’の一方はＣ１−８アルキルであり、他方はＨである。他の実施形態では、Ｒ３及びＲ３’の一方はＣ１−８アルキルでありＲ４及びＲ４’の一方はＣ１−８アルキルであり、それらの他方はＨである。他の実施形態では、Ｒ３とＲ３’の両方はＣ１−８アルキルから独立に選択される。他の実施形態では、Ｒ４とＲ４’の両方はＣ１−８アルキルから独立に選択される。他の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のうちの１つはＣ１−８アルキルから選択される。他の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のうちの１つはメチルから選択される。他の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のうちの２つはＣ１−８アルキルから独立に選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’のうちの２つはメチルである。
【００７８】
式（Ｉ）又は（II）の化合物又はそのシクロプロピル含有類似体のアルキル化活性には、Ｘ１の性質が影響を及ぼすこともできる。Ｘ１の性質は、セコ試剤が閉環してシクロプロピル類似体となる速度、及びその下で閉環するその条件、及び／又はＤＮＡによる求核攻撃によってシクロプロピル環が開環する速度に影響を及ぼし、それによって、アルキル化挙動に影響を及ぼすことができる。一実施形態では、Ｘ１はＯである。
【００７９】
置換基Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’及びＸ２、並びに環が担持するＸ１の左側に結合するその環のサイズは、例えば、それぞれ独立に又は２つ以上が一緒になって、試剤の薬物動態学的特性に影響を及ぼすか、水溶性に影響を及ぼすか、凝集挙動に影響を及ぼすか、ＤＮＡアルキル化プロセスに影響を及ぼすか、或いは、ＤＮＡ結合強度に影響を及ぼすことができる。さらに、特にＲ５及びＲ５’は、そこで求核攻撃を行うことができる炭素の遮蔽度に影響を及ぼすこともできる。一実施形態では、Ｒ５とＲ５’はどちらもＨである。他の実施形態では、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではない。他の実施形態では、Ｒ５は水素ではない。他の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ５又はＲ５’の少なくとも１つは水素ではない。さらに他の実施形態では、Ｒ５は、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、及び置換されていてもよいアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ又はＣ１−４アルキルから選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ５は置換されていてもよい直鎖Ｃ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は非置換直鎖Ｃ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【００８０】
式（Ｉ）及び（II）のような化合物のアルキル化速度及び効率はいくつかの仕方で調節することができるが、本発明の一態様では、これは、式（Ｉ）の化合物についてはＲ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’のうちの少なくとも１つが水素以外であるように、式（II）の化合物については、存在するＲ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’のうちの任意選択の１つ又は複数が水素以外であるように選択する立体遮蔽を導入することによって実施することができる。
【００８１】
本発明の一態様では、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（Ｉａ）及び（IIａ）の化合物でそれぞれ表すことができる。
【００８２】
【化６】
0005346589.tif 000007
【００８３】
一実施形態では、（Ｉａ）又は（IIａ）のＲ６及びＲ７はどちらもＨである。
【００８４】
他の態様では、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（Ｉｂ）及び（IIｂ）の化合物でそれぞれ表すことができる。
【００８５】
【化７】
0005346589.tif 000008
【００８６】
一実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＸ２はＮである。
【００８７】
一実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＸ２はＣＨである。
【００８８】
一実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれＨである。
【００８９】
一実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれＨであり、Ｘ２はＣＨである。
【００９０】
他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ５及びＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ６はＣＯ２Ｍｅである。
【００９１】
他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ５及びＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ６はＯＭｅである。
【００９２】
他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ５及びＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ６はＣＮである。
【００９３】
さらに他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ５は、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、及び置換されていてもよいアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ又はＣ１−４アルキルから選択される。さらに他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ５は、置換されていてもよい直鎖Ｃ１−４アルキルである。他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ５は非置換直鎖Ｃ１−４アルキルである。他の実施形態では、（Ｉｂ）又は（IIｂ）のＲ５はメチルである。
【００９４】
さらに他の態様では、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（Ｉｃ）及び（IIｃ）の化合物でそれぞれ表すことができる。
【００９５】
【化８】
0005346589.tif 000009
【００９６】
一実施形態では、（Ｉｃ）又は（IIｃ）のＸ２はＮＨである。
【００９７】
他の実施形態では、（Ｉｃ）又は（IIｃ）のＲ６及びＲ７はそれぞれＨ及びＣＯ２ＣＨ３であり、Ｘ２はＮＨである。
【００９８】
他の実施形態では、（Ｉｃ）又は（IIｃ）のＲ７及びＲ６はそれぞれＨ及びＣＯ２ＣＨ３、であり、Ｘ２はＮＨである。
【００９９】
他の実施形態では、（Ｉｃ）又は（IIｃ）のＲ６はＣＨ３であり、Ｘ２はＮＨである。
【０１００】
さらに他の態様では、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（Ｉｄ）及び（IIｄ）の化合物でそれぞれ表すことができる。
【０１０１】
【化９】
0005346589.tif 000010
【０１０２】
一実施形態では、（Ｉｄ）又は（IIｃ）のＸ２はＮＨである。
【０１０３】
一実施形態では、（Ｉｄ）又は（IIｃ）のＲ６及びＲ６’は共に＝Ｏである。
【０１０４】
他の実施形態では、（Ｉｄ）又は（IIｃ）のＲ７及びＲ７’はそれぞれＣＯ２ＣＨ３及びＣＨ３である。
【０１０５】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）又は（IIｃ）の化合物において、Ｘ２はＮＨであり、Ｒ６及びＲ６’は共に＝Ｏであり、Ｒ７及びＲ７’はそれぞれＣＯ２ＣＨ３及びＣＨ３である。
【０１０６】
一実施形態では、Ｘ３はＮＨである。
【０１０７】
他の実施形態では、Ｘ３はＯである。
【０１０８】
一実施形態では、Ｘ４はＣＨである。
【０１０９】
一実施形態では、Ｘ５はＯである。
【０１１０】
水溶性基は、従来技術による同様の化合物より高い水溶性を式（Ｉ）及び（II）の化合物に付与する基である。この基は、本発明の化合物の凝集を防止若しくは低減するか、又は副作用を低減するのにも寄与することができる。水溶性基の例には、これらに限定されないが、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＮＨＲａ、−ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−＋Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−＋Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＨ、−ＳＨ、−（ＯＣＨ２）ｖ’ＯＨ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｖ’Ｏ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｖ’ＯＲａ、糖部分、オリゴ糖部分及びオリゴペプチド部分、又はその保護されるか若しくは脱保護された形態、さらには、そのいずれかの組合せが含まれる。但し、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはＨ及び置換されていてもよいＣ１−３アルキルから独立に選択され、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうちの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の炭素環又は複素環を形成していてもよく、ｖ’は１〜１００から選択される整数である。水溶性基は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及び／又はＲ１１のうちのどの位置にあってもよく、或いはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１部分全体を構成していてもよい。水溶性基は、例えば、任意の内部位置にあるか、主鎖の一部であるか、環構造の一部であるか、主鎖又は環に懸垂する官能基であってよく、又、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０若しくはＲ１１置換基がその位置で分子の残りの部分と結合している位置にあってもよい。
【０１１１】
一実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の１つは水溶性基を含む。
【０１１２】
他の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の１つは水溶性基を含む。
【０１１３】
さらに他の実施形態では、Ｒ８は水溶性基を含む。
【０１１４】
さらに他の実施形態では、Ｒ９は水溶性基を含む。
【０１１５】
さらに他の実施形態では、Ｒ１０は水溶性基を含む。
【０１１６】
一実施形態では、水溶性基はカルボン酸基である。
【０１１７】
他の実施形態では、水溶性基はアミノ基である。
【０１１８】
他の実施形態では、水溶性基は第一アミノ基である。
【０１１９】
他の実施形態では、水溶性基は第二アミノ基である。
【０１２０】
他の実施形態では、水溶性基は第三アミノ基である。
【０１２１】
他の実施形態では、水溶性基は第四アミノ基である。
【０１２２】
一実施形態では、水溶性基はジメチルアミノ基である。
【０１２３】
他の実施形態では、水溶性基はモルホリノ基である。
【０１２４】
さらに他の実施形態では、水溶性基は１−メチルピペリジン−４−イル基である。
【０１２５】
さらに他の実施形態では、水溶性基はメチルアミノ基である。
【０１２６】
さらに他の実施形態では、水溶性基はピペリジン−４−イル基である。
【０１２７】
さらに他の実施形態では、水溶性基はアミノ（ＮＨ２）基である。
【０１２８】
さらに他の実施形態では、水溶性基はＮ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ基である。
【０１２９】
さらに他の実施形態では、水溶性基はＮ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ基である。
【０１３０】
さらに他の実施形態では、水溶性基はエーテル基（−Ｏ−、−ＯＲａ）ではなく、オリゴエーテル又はポリエーテル基でもない。
【０１３１】
さらに他の実施形態では、水溶性基はアミド基ではなく、オリゴペプチド又はポリペプチド基でもない。
【０１３２】
さらに他の実施形態では、水溶性基は、その窒素が直接芳香族部分と結合している（したがって接合している）第一、第二若しくは第三アミノ基ではなく、また芳香族部分の一部であり、且つ、その窒素原子が芳香族環系中の原子である第二若しくは第三アミノ基でもない。
【０１３３】
さらに他の実施形態では、水溶性基は芳香族環系と結合しているヒドロキシル基ではない。
【０１３４】
一実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１３５】
他の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１３６】
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１３７】
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１３８】
他の実施形態では、Ｒ１０は−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−、及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１３９】
一実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノから選択される。
【０１４０】
他の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノから選択される。
【０１４１】
他の実施形態では、Ｒ８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノから選択される。
【０１４２】
一実施形態では、Ｒ８は２−（モルホリン−４−イル）エトキシである。
【０１４３】
他の実施形態では、Ｒ８は（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシである。
【０１４４】
さらに他の実施形態では、Ｒ８は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシである。
【０１４５】
さらに他の実施形態では、Ｒ８は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノである。
【０１４６】
さらに他の実施形態では、Ｒ９は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシである。
【０１４７】
さらに他の実施形態では、Ｒ１０は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシである。
【０１４８】
他の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１は、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１４９】
他の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１５０】
他の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０は、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１５１】
他の実施形態では、Ｒ８は、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１５２】
他の実施形態では、Ｒ８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１５３】
他の実施形態では、Ｒ９は、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１５４】
他の実施形態では、Ｒ１０は、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１５５】
他の実施形態では、Ｒ８は２−（メチルアミノ）エトキシである。
【０１５６】
さらに他の実施形態では、Ｒ８は２−アミノエトキシである。
【０１５７】
さらに他の実施形態では、Ｒ８は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシである。
【０１５８】
さらに他の実施形態では、Ｒ８は２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシである。
【０１５９】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１のうちの１つが水溶性基を含む場合、他の置換基はそれぞれ独立に、水素、別の水溶性基を含む置換基又は水溶性基を含まない置換基のいずれかであってよい。
【０１６０】
一実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素である。
【０１６１】
一実施形態では、Ｒ８は水溶性基を含み、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素である。
【０１６２】
他の実施形態では、Ｒ８は水溶性基を含み、Ｒ９はメトキシである。
【０１６３】
他の実施形態では、Ｒ９はメトキシであり、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素である。
【０１６４】
他の実施形態では、Ｒ８は水溶性基を含み、Ｒ９はメトキシであり、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素である。
【０１６５】
他の実施形態では、Ｒ８は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシであり、Ｒ９はメトキシであり、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素である。
【０１６６】
他の実施形態では、Ｒ９又はＲ１０は水溶性基を含む置換基であり、Ｒ８は水素ではない。
【０１６７】
他の実施形態では、Ｒ９は水溶性基を含む置換基であり、Ｒ８は水素ではない。
【０１６８】
他の実施形態では、Ｒ１０は水溶性基を含む置換基であり、Ｒ８は水素ではない。
【０１６９】
他の実施形態では、Ｒ８は
【０１７０】
【化１０】
0005346589.tif 000011
【０１７１】
から選択される。但し、Ｘ３３はＯ、Ｓ及びＮＲ１５から選択され、Ｒ１５は上記定義通りであり、Ｒａ及びＲｂは上記定義通りであり、ＮＲａＲｂは炭素原子１〜４のいずれか１つを介してフェニル環と結合している。他の実施形態では、ＮＲａＲｂは炭素原子２又は４を介してフェニル環と結合している。
【０１７２】
Ｒ８は次式の置換基であってもよい。
【０１７３】
【化１１】
0005346589.tif 000012
【０１７４】
但し、Ｒ１０又はＲ１１の中に既に別の水溶性基が存在している場合にＲ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’及びＲ１１’は水溶性基を含む必要がないことを除いて、Ｘ３’、Ｘ４’、Ｘ５’、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’及びＲ１１’は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の場合とそれぞれ同じ意味を有し、Ｒ８’’は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−５アルキル又はＣ１−５ヘテロアルキルから選択することができ、Ｒ９又はＲ１１と結合して置換されていてもよい脂肪族又は芳香族複素環を形成していてもよい。
【０１７５】
一実施形態では、Ｒ８若しくはＲ８’’及びＲ１１、及び／又はＲ８及びＲ１１’は結合して連結原子と共に、置換されていてもよいジヒドロピロールを形成することができる。
【０１７６】
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、従来技術による同様の化合物に対して、高い水溶性を有するという１つの利点を有する。例えばカルボン酸基又は第二脂肪族アミノ基の存在は、水溶性に大きく寄与することができる。同時に、そうした基は式（Ｉ）又は（II）の化合物が、生物学的バリヤーを通過するのを阻止することができる（特に細胞膜などの非極性バリヤーである場合）。これは、接合体から放出される前に、式（Ｉ）又は（II）の化合物を標的化部分との接合体を介して標的細胞中へ送達する場合に特に有利である。式（Ｉ）又は（II）の化合物が、例えば循環系の中で、時期尚早に接合体から放出された場合、その膜輸送性能が損なわれるので、（非標的）細胞に非特異的に入ることは不可能であるか、又はわずかにしか可能ではない。これは、選択性の増大をもたらし、したがって副作用をより少なくすることができる。
【０１７７】
一実施形態では、Ｒ２は水素ではない。
【０１７８】
他の実施形態では、Ｒ２はＨであり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つはＨではない。
【０１７９】
他の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つはＨではない。
【０１８０】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つはＨではない。
【０１８１】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ５はＯであり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つはＨではない。
【０１８２】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つはＨではない。
【０１８３】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＨであり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つはＨではない。
【０１８４】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１は−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１８５】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０は−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１８６】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ８は−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１８７】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ９は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１８８】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ１０は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１８９】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１９０】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１９１】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１９２】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ４はＣＲ１６であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１９３】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ４はＣＲ１６であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ１０とＲ１１はどちらもＨであり、Ｒ８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１９４】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）又は（IIｂ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＲ１４であり、Ｘ４はＣＲ１６であり、Ｘ５はＯであり、Ｘ３はＮＲ１５であり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ１０とＲ１１はどちらもＨであり、Ｒ９はＨ及びＯＭｅから選択され、Ｒ８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１９５】
他の実施形態では、Ｒ２はＨであり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ８は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１９６】
他の実施形態では、Ｒ２はＨであり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ９は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１９７】
他の実施形態では、Ｒ２はＨであり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ１０は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０１９８】
他の実施形態では、Ｒ２はＨであり、存在するＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ８は、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０１９９】
一実施形態では、Ｒ５はＮＯ２ではない。
【０２００】
他の実施形態では、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含む。
【０２０１】
他の実施形態では、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含み、ＣＯＯＨ部分が１つだけ存在し、且つ前記ＣＯＯＨ部分がＲ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１の中に含まれる場合、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１の中に少なくとも別の水溶性基が存在する。
【０２０２】
他の実施形態では、置換基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含む。
【０２０３】
他の実施形態では、置換基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含み、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１の中に少なくとも別の水溶性基が存在する。
【０２０４】
他の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の水溶性基の少なくとも１つは、芳香族部分又はカルボニル基と接合していない脂肪族第二アミン部分である。
【０２０５】
さらに他の実施形態では、Ｒ８は以下のものから選択される。
【０２０６】
【化１２】
0005346589.tif 000013
【０２０７】
さらに他の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の水溶性基の少なくとも１つは芳香族部分又はカルボニル基と接合体していない脂肪族第二アミン部分であり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含む。
【０２０８】
さらに他の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の水溶性基の少なくとも１つは芳香族部分又はカルボニル基と接合体していない脂肪族第二アミン部分であり、置換基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含む。
【０２０９】
さらに他の実施形態では、置換基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つはＣＯＯＨ部分、及び芳香族部分又はカルボニル基と接合体していない脂肪族第二アミン部分を含む。
【０２１０】
一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ１）の化合物、
【０２１１】
【化１３】
0005346589.tif 000014
【０２１２】
若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、但し、Ｒ８ａは水溶性基を含む置換基であり、Ｒ９ａはＨ又は置換されていてもよいＣ１−１５アルコキシである。
【０２１３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ２）の化合物、
【０２１４】
【化１４】
0005346589.tif 000015
【０２１５】
若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、但し、Ｒ８ａ’は水溶性基を含む置換基であり、Ｒ９ａ’はＨ又は置換されていてもよいＣ１−１５アルコキシである。
【０２１６】
一実施形態では、本発明は式（Ｉｂ１）又は（Ｉｂ２）の化合物に関し、但し、Ｒ８ａ又はＲ８ａ’はそれぞれ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−５アルキレン−Ｎ（Ｒ１００）２、（１−（Ｒ１００）ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−５アルキレン−Ｏ−及び（モルホリン−４−イル）−Ｃ１−８アルキレン−Ｏ−から選択され、各Ｒ１００はＨ及びＣ１−３アルキルから独立に選択され、後者はＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ３００（Ｒ３００はＣ１−４アルキルである）で置換されていてもよい。
【０２１７】
一実施形態では、本発明は式（Ｉｂ１）又は（Ｉｂ２）の化合物に関し、但し、Ｒ８ａ又はＲ８ａ’はそれぞれ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０２１８】
他の実施形態では、本発明は式（Ｉｂ１）の化合物に関し、但し、Ｒ８ａは、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択される。
【０２１９】
他の実施形態では、本発明は式（Ｉｂ１）の化合物に関し、但し、Ｒ８ａは、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択され、Ｒ９ａはＨである。
【０２２０】
他の実施形態では、本発明は式（Ｉｂ１）の化合物に関し、但し、Ｒ８ａは、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択され、Ｒ９ａはメトキシである。
【０２２１】
一実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、
【０２２２】
【化１５】
0005346589.tif 000016
【０２２３】
若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、但し、Ｒ１ａはクロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）であり、Ｒ２ａ及びＲ５ｂはそれぞれメチル及びＨであるか、又はそれぞれＨ及びメチルであり、Ｒ８ｄは、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択され、Ｒ９ｄはＨ及びメトキシから選択される。
【０２２４】
他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、
【０２２５】
【化１６】
0005346589.tif 000017
【０２２６】
若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０２２７】
他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、
【０２２８】
【化１７】
0005346589.tif 000018
【０２２９】
若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０２３０】
他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、
【０２３１】
【化１８】
0005346589.tif 000019
【０２３２】
若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０２３３】
他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、
【０２３４】
【化１９】
0005346589.tif 000020
【０２３５】
若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０２３６】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、
【０２３７】
【化２０】
0005346589.tif 000021
【０２３８】
若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０２３９】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、
【０２４０】
【化２１】
0005346589.tif 000022
【０２４１】
若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０２４２】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、
【０２４３】
【化２２】
0005346589.tif 000023
【０２４４】
若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０２４５】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、
【０２４６】
【化２３】
0005346589.tif 000024
【０２４７】
若しくはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０２４８】
他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ３）の化合物、
【０２４９】
【化２４】
0005346589.tif 000025
【０２５０】
若しくはその（１Ｒ）異性体又は２つの異性体の混合物であり、Ｒ５ａは、水素であることはないこと以外は上記定義のＲ５と同じ意味を有する。
【０２５１】
一実施形態では、式（Ｉｂ３）の化合物のＲ５ａは、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルオキシ及び置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される。さらに他の実施形態では、式（Ｉｂ３）の化合物のＲ５ａは、置換されていてもよい直鎖Ｃ１−４アルキルである。他の実施形態では、式（Ｉｂ３）の化合物のＲ５ａは、非置換直鎖Ｃ１−４アルキルであり、他の実施形態では、式（Ｉｂ３）の化合物のＲ５ａはメチルである。
【０２５２】
他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ３−１）の化合物、
【０２５３】
【化２５】
0005346589.tif 000026
【０２５４】
若しくはその（１Ｒ）異性体又は２つの異性体の混合物であり、各Ｒ１００ａは独立に、メチル、カルボキシメチル、２−メトキシ−２−オキソエチル又は水素である。
【０２５５】
他の実施形態では、本発明の化合物は次式の化合物、
【０２５６】
【化２６】
0005346589.tif 000027
【０２５７】
若しくはその（１Ｒ）異性体又は２つの異性体の混合物である。
【０２５８】
他の態様では、本発明は式（Ｉ’）又は（II’）の化合物に関し、
【０２５９】
【化２７】
0005346589.tif 000028
【０２６０】
但し、すべての置換基は、式（Ｉ）及び（II）の化合物について上記したのと同じ意味を有する。式（Ｉ）の化合物について図１で概略示したように、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、Ｈ−Ｒ１の同時脱離を伴って、インビボでそれぞれ（Ｉ’）及び（II’）に転換するとされている。
【０２６１】
したがって、本発明は、式（Ｉ’）又は（II’）の化合物に関し、前記化合物はシクロプロピル基を含み、これは、式（Ｉ）又は（II）の化合物のＨ−Ｒ１の転位及びそれからの同時脱離によって得られる。
【０２６２】
本明細書全般において、式（Ｉ）又は（II）の化合物に言及する場合、（Ｉ’）及び（II’）中にない（Ｉ）及び（II）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、これは、式（Ｉ’）又は（II’）の化合物それぞれへの言及を含むものと理解されたい。同様に、式（Ｉ）又は（II）の構造の一部（断片）、リンカー−試剤接合体又は接合体に言及する場合、（Ｉ’）及び（II’）中にない（Ｉ）及び（II）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、これは、式（Ｉ’）又は（II’）の同様の構造の一部（断片）、リンカー−試剤接合体又は接合体それぞれへの言及を含むものとする。
【０２６３】
別の態様では、本発明は、式（VII）若しくは（VIII）の化合物、
【０２６４】
【化２８】
0005346589.tif 000029
【０２６５】
（式中、
Ｒ１はハロゲン及びＯＳＯ２Ｒｕから選択され、但し、Ｒｕは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
Ｒ２はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから独立に選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ２は、Ｏ、Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１４’）及びＮＲ１４’から選択され、但し、Ｒ１４はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから選択され、Ｒ１４’は存在していなくても、又はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル若しくはアシルから選択されてもよく、
各Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｋ、ＳＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｋ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｋ、ＯＲｋ、ＮＨＲｋ、Ｎ（Ｒｋ）ＲＬ、＋Ｎ（Ｒｋ）（ＲＬ）Ｒｍ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲＬ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｋ）（ＯＲＬ）、ＳｉＲｋＲＬＲｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＲＬ、Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ及びＮ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｋから独立に選択され、但し、Ｒｋ、ＲＬ及びＲｍは、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１２アリール又はＣ４−１２ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｋ、ＲＬ及びＲｍの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
且つ／又はＲ５＋Ｒ５’、及び／又はＲ６＋Ｒ６’、及び／又はＲ７＋Ｒ７’は、独立に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ１２であり、但し、Ｒ１２はＨ及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、
且つ／又はＲ５’及びＲ６’、及び／又はＲ６’及びＲ７’、及び／又はＲ７’及びＲ１４’は存在せず、これは、Ｒ５’及びＲ６’、及び／又はＲ６’及びＲ７’、及び／又はＲ７’及びＲ１４’をそれぞれ担持する原子同士間に二重結合が存在することを意味し、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１４及びＲ１４’の２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
Ｘ１はＯ、Ｓ及びＮＲ１３から選択され、但し、Ｒ１３はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキルから選択され、
Ｘ３はＯ、Ｓ及びＮＲ１５から選択され、但し、Ｒ１５はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから選択され、
或いは、−Ｘ３−は−Ｘ３ａ及びＸ３ｂ−を表し、但しＸ３ａはそれにＸ４が結合している炭素に結合しており、Ｘ３ｂはＲ１０に対してオルト位でフェニル環に結合しており、Ｘ３ａはＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから独立に選択され、Ｘ３ｂはＲ８と同じ置換基の群から選択され、
Ｘ４はＮ及びＣＲ１６から選択され、但し、Ｒ１６はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｘ５はＯ、Ｓ及びＮＲ１７から選択され、但し、Ｒ１７はＨ及び置換されていてもよいＣ１−８アルキル又はアシルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｘ、ＳＲｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＲｘ、ＮＨＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ、＋Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｒｚ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）、ＳｉＲｘＲｙＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｘ及び水溶性基から独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはＨ及び置換されていてもよいＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５ヘテロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１５アリール又はＣ４−１５ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚの任意選択の置換基のうちの１つ若しくは複数は水溶性基であってよく、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１のうちの少なくとも１つは少なくとも１つの水溶性基を含み、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１又はＸ３ｂの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、
ａ及びｂは０及び１から独立に選択され、
ｃは、０、１及び２から選択され、
但し、
ａ）置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは部分ＣＯＯＨであるか又はそれを含んでおり、ＣＯＯＨ部分が１つだけ存在し、且つ前記ＣＯＯＨ部分がＲ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１の中に含まれている場合、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１に存在する少なくとも別の水溶性基が存在し、且つ／又は、
ｂ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の水溶性基の少なくとも１つは芳香族部分又はカルボニル基と接合していない脂肪族第二アミン部分であり、且つ／又は、
ｃ）Ｒ８は
【０２６６】
【化２９】
0005346589.tif 000030
【０２６７】
から選択され、且つ／又は
ｄ）Ｒ９はＯＭｅであり、Ｒ８はＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【０２６８】
式（VII）及び（VIII）の化合物は、従来技術による同様の化合物に対して高い水溶性を有する。したがって、式（VII）及び（VIII）の化合物の接合体は、従来技術による同様の化合物の接合体に対して改善された特性を有する。式（VII）及び（VIII）の接合体は、例えば、改善された水溶性を有し、より少ない凝集を示し、且つより少ない副作用を示す。その理由は、そうした接合体が標的細胞に侵入する前でのこのような接合体からの式（VII）又は（VIII）の化合物の早期遊離は、水溶性基を欠く化合物に対してその極性が増大するため、非標的細胞を含む細胞に侵入する効率の低い化合物を遊離するからである。式（VII）又は（VIII）の化合物におけるカルボン酸基又は第二脂肪族アミノ基の任意選択での存在は、接合体の調製のための有用な（追加の）取っ掛かりをさらに提供する。
【０２６９】
それらが、（VII）及び（VIII）に存在しない（Ｉ）及び（II）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、上記した式（Ｉ）及び（II）の化合物について示した特性及び実施形態は、式（VII）及び（VIII）の化合物にも適用できることに留意されたい。したがって、本明細書全体において、式（Ｉ）又は（II）の化合物に言及する場合、それらが、（VII）及び（VIII）に存在しない（Ｉ）及び（II）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、これは、それぞれ式（VII）又は（VIII）の化合物への言及を含むことを理解されたい。同様に、式（Ｉ）又は（II）の構造の一部（断片）、リンカー−試剤接合体又は接合体に言及する場合、それらが、（VII）及び（VIII）に存在しない（Ｉ）及び（II）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、これは、式（VII）又は（VII）のそれぞれ同様の構造の一部（断片）、リンカー−試剤接合体又は接合体への言及を含むものとする。同様に、式（Ｉ’）又は（II’）の化合物に言及する場合、それらが、（VII）及び（VIII）のシクロプロピル含有類似体に存在しない（Ｉ’）及び（II’）の構造の一部に関連していない限り、又は文脈が別のことを指していない限り、これは、化合物（VII）又は（VIII）のシクロプロピル含有類似体への言及を含むことを理解されたい。
【０２７０】
接合体及びリンカー−試剤接合体
他の態様では、本発明は、インビボで、且つ１つ又は複数の段階で、式（Ｉ）又は（II）の化合物にそれぞれ転換させることができる式（Ｉ）又は（II）の化合物の接合体に関する。これらの接合体は、式（Ｉ）又は（II）の化合物の薬物動態学的特性及び他の特性に好都合な影響を及ぼすことができる。一実施形態では、本発明は、少なくとも１つのプロモエティー（promoiety）、すなわちインビボで取り外されて式（Ｉ）又は（II）の化合物を放出できる部分と接合体した式（Ｉ）又は（II）の化合物を含む接合体に関する。他の実施形態では、本発明はプロモエティーと接合体した式（Ｉ）又は（II）の化合物を含む接合体に関する。
【０２７１】
他の態様では、本発明は式（III）の化合物、
【０２７２】
【化３０】
0005346589.tif 000031
【０２７３】
（式中、
Ｖ２は存在していないか、又は官能部分であり、
各Ｌ２は独立に、存在していないか、或いはＶ２をＬと、又はＶ１若しくはＹ（Ｌが存在しない場合）と連結している連結基であり、
各Ｌは独立に、存在していないか、或いはＬ２又はＶ２（Ｌ２が存在しない場合）を１つ若しくは複数のＶ１及び／又はＹと連結している連結基であり、
各Ｖ１は独立にＨであるか、或いは化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断又は変換されうる、条件付きで切断可能であるか又は条件付きで変換可能である部分であり、
各Ｙは独立に、存在しないか、又は１つ若しくは複数の自己脱離スペーサーを含み、且つＶ１、場合によってはＬ、及び１つ若しくは複数のＺと連結されている自己脱離スペーサー系であり、
各ｐ及びｑは分岐度を表す数であって、それぞれ独立に正の整数であり、
ｚは、１つ又は複数のＶ１−Ｙ部分のＺについての結合部位の合計数以下である正の整数であり、
各Ｚは独立に、上記に定義の式（Ｉ）又は（II）の化合物であり、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の１つ又は複数は式（Ｖ）の置換基、
【０２７４】
【化３１】
0005346589.tif 000032
【０２７５】
でさらに置換されていてもよく、
（式中、
各Ｖ２’、Ｌ２’、Ｌ’、Ｖ１’、Ｙ’、Ｚ’、ｐ’、ｑ’及びｚ’は、Ｖ２、Ｌ２、Ｌ、Ｖ１、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ及びｚについて定義したのと同じ意味を有する）
式（Ｖ）の１つ若しくは複数の置換基は独立に、Ｙ’を介するか、又はＹ’が存在しない場合Ｖ１’を介してＸ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の１つ若しくは複数と結合しており、
各Ｚは、Ｘ１を介して、又はＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０若しくはＲ１１の原子を介してＹ又はＶ１（Ｙが存在しない場合）と結合しており、
但し、１つ又は複数のＶ１及び１つ又は複数のＶ１’のうちの少なくとも１つはＨではない）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【０２７６】
式（III）から、ＬはＶ１にも、且つ／又はＹにも結合することができることを理解されたい。ＬがＹと結合している場合、これはＶ１とＬの両方、並びに１つ又は複数のＺがＹと結合していることを意味する。Ｙが存在しない場合、ＬはＶ１と結合していなければならず、ＬはＺと直接結合することはできない。
【０２７７】
式（Ｉ）又は（II）の化合物と結合しているＶ２（−Ｌ２−Ｌ（−Ｖ１−Ｙ）ｐ）ｑ（Ｚ）ｚ−１及び１つ又は複数のＶ２’（−Ｌ２’−Ｌ’（−Ｖ１’−Ｙ’）ｐ’）ｑ’（Ｚ’）ｚ’−１部分を、本明細書ではプロモエティーと称する。
【０２７８】
本発明は式（IV）の化合物
【０２７９】
【化３２】
0005346589.tif 000033
【０２８０】
（式中、ＲＭは反応性部分であり、ＬがここではＲＭを１つ若しくは複数のＶ１及び／又はＹと連結していること以外は、Ｌ、Ｖ１、Ｙ、Ｚ、ｐ及びｚは上記定義通りであり、Ｖ１、Ｙ及びＺは保護基を含むことができ、上記に定義したＺ中に存在していてもよい１つ又は複数のＶ２’−Ｌ２’部分は、反応性部分であるＲＭ’によって任意選択で、且つ独立に置き換えられていてよく、但し、（IV）の中に２つ以上の反応性部分がある場合、反応性部分は同じであっても異なっていてもよい）
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物にも関する。これらのリンカー−試剤接合体は、式（III）の化合物用の中間体としてもしなくてもよい。
【０２８１】
式（Ｉ）又は（II）の化合物と結合しているＲＭ−Ｌ（−Ｖ１−Ｙ）ｐ（Ｚ）ｚ−１及び１つ又は複数のＲＭ’−Ｌ’（−Ｖ１’−Ｙ’）ｐ’（Ｚ’）ｚ’−１部分を、本明細書ではプロモエティーと称する。
【０２８２】
本発明は、鏡像異性的に純粋であり、且つ／又はジアステレオマー的に純粋な式（III）及び（IV）の化合物、並びに式（III）及び（IV）の化合物の鏡像異性体及び／又はジアステレオマー混合物に関することを理解されたい。
【０２８３】
例えば合成の際の不完全な結合反応の結果として、式（III）又は（IV）の化合物の１つ若しくは複数のＹ及び／又はＶ１部分がＺと結合していないＺのための結合部位を含む場合、これらの結合部位は、その代わりにＨ、ＯＨ又は離脱基と結合すると考えられる。前記結合部位のすべてがＺと結合している場合、ｚは前記結合部位の数と等しいか、或いはｚはそれより小さい。本発明の化合物は、その混合物の各成分が異なるｚ値を有する混合物として存在することができる。例えば、その化合物は、２つの別個の化合物、すなわちｚが４である一方の化合物とｚが３である他方の化合物の混合物として存在することができる。さらに所与のｚについて、Ｚは、１つ若しくは複数のＹ及び／又はＶ１部分の中の個別のセットの結合部位と結合することができるので、化合物は異性体の混合物として存在することができる。
【０２８４】
明確にするために、式（III）又は（IV）内での１つの第１の部分と他の部分との結合を指す場合、通常、式（III）又は（IV）内で前記第１の部分と直接隣接している前記他の部分だけについて言及するものとする。前記他の部分のうちの１つが存在しない場合、別段の明確な指定のない限り、前記第１部分は、存在するラインにおける最初の部分と実際は結合していることを理解されたい。例えば、「Ｖ１はＹから切断されている」と表現された場合、この語句は実際には「Ｖ１はＹから、又は、Ｙが存在しない場合Ｚから切断されている」ことを意味し、Ｙが存在しない化合物に言及されている場合、「Ｖ１はＺから切断されている」とみなすべきである。
【０２８５】
式（III）又は（IV）の化合物では、式（Ｉ）又は（II）の化合物は、水溶性基を介してプロモエティーと接合体することができる。この仕方では、水溶性基は、式（III）又は（IV）の化合物の水溶性にはそれほど寄与しないが、前記プロモエティーが取り除かれると、Ｚの水溶性に再び寄与することができる。
【０２８６】
本明細書では、Ｖ２、Ｌ２、Ｌ、Ｖ１、Ｙ、Ｚ、ＲＭ、ｐ、ｑ又はｚに言及される場合は常に、各Ｖ２’、Ｌ２’、Ｌ’、Ｖ１’、Ｙ’、Ｚ’、ＲＭ’、ｐ’、ｑ’、又はｚ’にもそれぞれ同じことが適用できることを理解されたい。
【０２８７】
Ｖ１部分
式（III）又は（IV）の化合物では、Ｖ１部分は、条件付きで切断可能であるか又は変換可能である基であってよい。すなわち、特定の条件中又はその下に置かれると、化学的、光化学的、物理的、生物学的又は酵素的過程によってＹから変換され、且つ／又は切断されるように設計される。その条件は、例えば本発明の化合物を水性環境に置くか（これはＶ１の加水分解をもたらす）、又は本発明の化合物を、Ｖ１を認識しそれを切断する酵素を含む環境に置くか、又は本発明の化合物を還元条件下に置くか（これはＶ１の還元及び／又は除去をもたらす）、又は本発明の化合物を放射線、例えばＵＶ光と接触させるか（これは変換及び／又は切断をもたらす）、又は本発明の化合物を熱と接触させるか（これは変換及び／又は切断をもたらす）、又は本発明の化合物を減圧下に置くか（これは変換、例えばレトロ付加環化及び／又は切断をもたらす）、又は本発明の化合物を高温下若しくは高圧下に置く（これは変換及び／又は切断をもたらす）ことであってよい。この条件は、本発明の化合物を動物、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与した後に遭遇する可能性があり、又は、この条件は内部要因（例えば、標的特異性酵素又は低酸素）の存在又は外部要因（例えば、放射線、磁場）が加えられることによって化合物が、例えば特定の器官、組織、細胞、細胞内標的若しくは微生物標的に局在化する場合に遭遇する可能性があり、又は、この条件は、投与した際に直接既に遭遇している可能性がある（例えば、遍在性の酵素）。
【０２８８】
一般に、Ｖ１の変換は、直接又は間接にＹからのＶ１の切断をもたらすことになる。本発明の化合物はプロモエティー当たり１つを超えるＶ１部分（ｐ及び／又はｑ＞１）を含むことができる。これらのＶ１部分は同じであっても異なっていてもよく、変換及び／又は切断のために同じ条件を必要とすることも必要としないこともある。
【０２８９】
本発明の一態様では、接合体を、１つ又は複数の部分Ｚを標的細胞へ標的化するのに用いる。この場合、Ｖ１部分は、例えば、標的細胞の近傍、又は標的細胞例えば腫瘍細胞の内部に存在する酵素によって切断される基質分子を含むことができる。Ｖ１は、例えば身体の他の部分と比べて高いレベルで標的細胞の内部又はその近傍に存在する酵素によって、或いは、標的細胞の内部又はその近傍だけに存在する酵素によって切断される基質分子を含むことができる。
【０２９０】
標的細胞特異性が、標的部位における前記Ｖ１の選択的変換及び／又は切断だけを基にして実現される場合、切断を引き起こす条件は、好ましくは、少なくともある程度は、標的細胞特異的であるべきであるが、本発明の化合物、例えばＶ２部分における別の標的特異性の部分の存在はこの必要性を低下させるか又は無くしてしまうことを理解することが重要である。例えば、Ｖ２が、標的細胞中への選択的取り込みを引き起こす場合、他の細胞中に存在する酵素もＶ１を変換し且つ／又は切断することができる。一実施形態では、Ｖ１の変換及び／又は切断は細胞内で発生する。他の実施形態では、Ｖ１の変換及び／又は切断は細胞外で発生する。
【０２９１】
一実施形態では、Ｖ１は、標的細胞、腫瘍細胞の内部又はその近傍に存在する、タンパク質分解酵素、例えばプラスミン、カテプシン、カテプシンＢ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）、又はマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーのメンバーによって認識されるアミノ酸配列からなるジ−、トリ−、テトラ−又はオリゴペプチドを含む。一実施形態では、Ｖ１はペプチドである。他の実施形態では、Ｖ１はジペプチドである。他の実施形態では、Ｖ１はトリペプチドである。他の実施形態では、Ｖ１はテトラペプチドである。さらに他の実施形態では、Ｖ１はペプチド模倣体である。
【０２９２】
他の実施形態では、Ｖ１は、腫瘍細胞の内部又はその近傍に存在するβ−グルクロニダーゼによって認識されるβ−グルクロニドを含む。
【０２９３】
一実施形態では、Ｖ１は酵素のための基質を含む。
【０２９４】
一実施形態では、Ｖ１は細胞外酵素のための基質を含む。
【０２９５】
他の実施形態では、Ｖ１は細胞内酵素のための基質を含む。
【０２９６】
さらに他の実施形態では、Ｖ１はリソソーム酵素のための基質を含む。
【０２９７】
さらに他の実施形態では、Ｖ１はセリンプロテアーゼプラスミンのための基質を含む。
【０２９８】
さらに他の実施形態では、Ｖ１はカテプシンのうちの１つ又は複数、例えばカテプシンＢのための基質を含む。
【０２９９】
さらに他の実施形態では、Ｖ１はガラクトシダーゼのための基質を含む。
【０３００】
Ｖ１が細胞外で切断される場合、１つ又は複数のＺ部分を細胞外で放出することができる。これは、これらのＺ部分が、活性化の部位を直接取り囲む細胞（例えば、標的陽性細胞）に影響を及ぼすだけでなく、拡散に起因して（バイスタンダー効果）、活性化の部位から幾分遠い細胞（例えば、標的陰性細胞）にも影響を及ぼすことができるという利点を提供する。
【０３０１】
Ｖ１を切断させるための酵素は、例えば抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）若しくは巨大分子の指向性酵素プロドラッグ療法（ＭＤＥＰＴ）、ウイルス指向性酵素プロドラッグ療法（ＶＤＥＰＴ）又は遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）によって、標的細胞又は標的組織の内部又はその近傍に輸送することもできる。
【０３０２】
一実施形態では、Ｖ１の変換及び／又は切断は抗体と結合した酵素を介して行われる。
【０３０３】
また別の実施形態では、Ｖ１は、低酸素状態下での還元又はニトロ還元酵素による還元によって変換させるか且つ／又は切断することができる部分、例えばニトロ（ヘテロ）芳香族部分を含む。ニトロ基が還元され、得られた部分が切断された後、存在すれば、スペーサー系Ｙの脱離によって１つ又は複数の部分Ｚの放出がもたらされる。
【０３０４】
一実施形態では、本発明は、Ｖ１が、デスオキシ糖又はアミノ糖の群に含めることができ、Ｄ−シリーズ又はＬ−シリーズに属し、且つ、二糖又はオリゴ糖においては同じであっても異なっていてもよい、ヘキソース、ペントース若しくはヘプトースの単糖、二糖、又はオリゴ糖である化合物に関する。そうしたＶ１は一般にグリコシダーゼによって切断される。
【０３０５】
他の実施形態では、Ｖ１は式Ｃ（ＯＲａ’）Ｒｂ’ＣＨＲｃ’Ｒｄ’（式中、Ｒａ’は、ヒドロキシ保護基、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１４若しくはＲ１４’と環を形成していてもよい置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、又はメチル基、ヒドロキシメチル基及び／又は式−ＮＲｅ’Ｒｆ’の基（Ｒｅ’及びＲｆ’同じであるか異なっており、水素、Ｃ１−６アルキル又はアミノ保護基から選択される）で置換されていてもよい単糖、二糖若しくはオリゴ糖残基であり、その糖残基のヒドロキシ基は保護されていてもよいく、Ｒｂ’、Ｒｃ’及びＲｄ’は、水素、置換されていてもよいＣ１−８アルキル若しくはＣ１−８シクロアルキル又は式−ＮＲｅ’Ｒｆ’（Ｒｅ’及びＲｆ’は上記と同じ意味を有する）の基から独立に選択される）を有する。
【０３０６】
一実施形態では、本発明は、Ｖ１が、天然Ｌアミノ酸、非天然Ｄアミノ酸若しくは合成アミノ酸を含むジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、又はオリゴペプチド部分、又はペプチド模倣体或いはその任意の組合せである接合体に関する。
【０３０７】
他の実施形態では、本発明は、Ｖ１がトリペプチドを含む化合物に関する。トリペプチドはそのＣ末端を介してＹと結合していてよい。一実施形態では、トリペプチドのＣ末端アミノ酸残基はアルギニン、シトルリン及びリジンから選択され、トリペプチドの中間アミノ酸残基はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン及びプロリンから選択され、トリペプチドのＮ末端アミノ酸残基は任意の天然又は非天然アミノ酸から選択される。
【０３０８】
他の実施形態では、本発明は、Ｖ１がジペプチドを含む化合物に関する。ジペプチドはそのＣ末端を介してＹと結合していてよい。一実施形態では、ジペプチドのＣ末端アミノ酸残基はアラニン、アルギニン、シトルリン及びリジンから選択され、ジペプチドのＮ末端アミノ酸残基は任意の天然又は非天然アミノ酸から選択される。
【０３０９】
一実施形態では、Ｖ１のＮ末端アミノ酸のα−アミノ基がＬとカップルしていない場合、このアミノ酸を、α−アミノ基と結合した適切な遮断基で官能化するか、又は、例えば遍在性酵素又はエクソペプチダーゼによって望ましくないＶ１の早期分解が阻止されるような非天然アミノ酸であってもよい。
【０３１０】
他の実施形態では、Ｖ１は、Ｄ−アラニルフェニルアラニルリジン、Ｄ−バリルロイシルリジン、Ｄ−アラニルロイシルリジン、Ｄ−バリルフェニルアラニルリジン、Ｄ−バリルトリプトファニルリジン、Ｄ−アラニルトリプトファニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、バリルロイシルリジン、アラニルロイシルリジン、バリルフェニルアラニルリジン、バリルトリプトファニルリジン、アラニルトリプトファニルリジン、Ｄ−アラニルフェニルアラニルシトルリン、Ｄ−バリルロイシルシトルリン、Ｄ−アラニルロイシルシトルリン、Ｄ−バリルフェニルアラニルシトルリン、Ｄ−バリルトリプトファニルシトルリン、Ｄ−アラニルトリプトファニルシトルリン、アラニルフェニルアラニルシトルリン、バリルロイシルシトルリン、アラニルロイシルシトルリン、バリルフェニルアラニルシトルリン、バリルトリプトファニルシトルリン及びアラニルトリプトファニルシトルリンから選択される。
【０３１１】
さらに他の実施形態では、Ｖ１は、フェニルアラニルリジン、バリルリジン、バリルアラニン、Ｄ−フェニルアラニルフェニルアラニルリジン、フェニルアラニルフェニルアラニルリジン、グリシルフェニルアラニルリジン、アラニルリジン、バリルシトルリン、Ｎ−メチルバリルシトルリン、フェニルアラニルシトルリン、イソロイシルシトルリン、トリプトファニルリジン、トリプトファニルシトルリン、フェニルアラニルアルギニン、フェニルアラニルアラニン、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシン、アラニルロイシルアラニルロイシン、アラニルアルギニルアルギニン、フェニルアラニル−Ｎ９−トシルアルギニン、フェニルアラニル−Ｎ９−ニトロアルギニン、ロイシルリジン、ロイシルシトルリン及びフェニルアラニル−Ｏ−ベンゾイルトレオニンから選択される。
【０３１２】
他の実施形態では、Ｖ１は、フェニルアラニルリジン、バリルリジン及びバリルシトルリンから選択される。したがって、一実施形態では、本発明は、Ｖ１が、タンパク質分解酵素、プラスミン、カテプシン、カテプシンＢ、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ，prostate-specific antigen）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ，urokinase-type plasminogen activator）、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーのメンバー、又はＡＤＥＰＴ、ＶＤＥＰＴ、ＭＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ若しくはＰＤＥＰＴなどの指向性酵素プロドラッグ治療によって局在化された酵素で切断することができる基質を含むか、或いは、Ｖ１が、低酸素状態下での還元又はニトロ還元酵素による還元によって、切断するか又は変換することができる部分を含む化合物に関する。
【０３１３】
本発明の他の態様では、本発明の接合体は、Ｚの（薬物動態学的）特性を改善するのに（もまた）用いられる。標的部位においてプロモエティーを選択的に取り除く必要がない場合、前記プロモエティーのＶ１は、例えば、遍在性酵素、例えば血流中に存在するエステラーゼ、若しくは例えばプロテアーゼ及びホスファターゼなどの細胞内酵素によって、ｐＨ制御された分子内環化によって、又は酸触媒作用、塩基触媒作用若しくは非触媒的加水分解によって切断された基であるか又はそれを含み、或いは、Ｖ１は、例えば、ジスルフィドであるか若しくはそれを含むか又は隣接部分とジスルフィドを形成することができる。したがって、Ｖ１は、Ｌ及び／又はＹの連結原子と一緒であってもよいが、例えばカーボネート、カルバメート、ウレウム、エステル、アミド、イミン、ヒドラゾン、オキシム、ジスルフィド、アセタール又はケタール基を形成することができる。これは、Ｖ１が、Ｌ及び／又はＹの連結原子と一緒であってもよいが、例えば−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒｄ）（Ｒｅ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ＝、＝Ｃ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｏ−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｎ＝Ｃ−又は−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒｆ）−を表すこともできることを意味する。但し、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはＨ及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル又はアリールから独立に選択され、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのうちの２つ以上は、結合して１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成している。
【０３１４】
Ｖ１若しくはＶ１−Ｙがプロモエティー全体を表すか、又はＬがＶ１とではなくＹと結合している場合、Ｖ１は例えばＲｇ−［Ｏ（ＲｎＯ）Ｐ（Ｏ）］ｐｐ−、Ｒｇ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｇ−ＯＣ（Ｏ）−及びＲｇ−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−から選択することができる。但し、ｐｐは１〜３から選択され、各Ｒｇ及びＲｎは、Ｈ、及び置換されていてもよいＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５ヘテロアルキル、Ｃ１−１５シクロアルキル、Ｃ１−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１５アリール又はＣ４−１５ヘテロアリールから独立に選択され、ＲｇとＲｎは結合して、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよい。
【０３１５】
一実施形態では、Ｖ１はホスホノ、フェニルアミノカルボニル、４−（ピペリジノ）ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル及び４−メチルピペラジノカルボニルから選択される。
【０３１６】
Ｖ１は、モノ−、ジ−若しくはオリゴ糖部分であっても、ジ−、トリ−、テトラ−若しくはオリゴペプチドであっても、或いは任意の他の形態であっても保護基を含むことができることに留意されたい。対応する非保護Ｖ１を変換及び／又は切断する条件下に置いた場合、そうした保護Ｖ１を含む本発明の化合物はＺ部分を放出することはできない。しかし、前記化合物が保護された場合、適切な条件下に置くと、そうした化合物は１つ又は複数のＺ部分を放出する。このような保護Ｖ１を含む化合物も本発明の範囲に包含される。特に、上記のことは、式（IV）の化合物について想定可能である。官能基、具体的にはアミノ酸のための適切な保護基は有機化学者に周知であり、例えば、（T.W. Greene, Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981）を参照することができる。
【０３１７】
式（III）及び（IV）の化合物は、１つ又は複数のＶ１及びＶ１’部分の変換及び／又は切断の後、最終的に式（Ｉ）若しくは（II）の化合物又は式（Ｉ’）若しくは（II’）の化合物を放出するように設計される。しかし、本発明の接合体からの式（Ｉ）若しくは（II）の化合物、式（Ｉ’）若しくは（II’）の化合物又はその誘導体の別の機構による放出も、本発明から排除されるものではない。
【０３１８】
本発明の他の態様では、式（III）の化合物は、式（Ｉ）若しくは（II）の化合物又は式（III）の別の化合物の調製のための中間体を表す。この場合、例えばＶ２、Ｌ２、Ｌ及びＹは存在せず、ｐ、ｑ及びｚはすべて１であり、Ｖ１部分は保護基であってよい。Ｖ２’、Ｌ２’、Ｌ’及びＹ’が存在していてもいなくてもよく、ｐ’、ｑ’及びｚ’がすべて１であってもなくてもよい、１つ又は複数のＶ２’（−Ｌ２’−Ｌ’（−Ｖ１’−Ｙ’）ｐ’）ｑ’（Ｚ’）ｚ’−１部分はあってもなくてもよい。一実施形態では、式（III）の化合物は、それにＶ１部分が結合している式（Ｉ）又は（II）の化合物である。他の実施形態では、式（III）の化合物は、それにＶ１部分及びＶ２’（−Ｌ２’−Ｌ’（−Ｖ１’−Ｙ’）ｐ’）ｑ’（Ｚ’）ｚ’−１部分が結合している式（Ｉ）又は（II）の化合物である。さらに他の実施形態では、式（III）の化合物は、それにＶ１部分及びＶ１’部分が結合している式（Ｉ）又は（II）の化合物である。
【０３１９】
一実施形態では、Ｖ１は保護基ではない。
【０３２０】
他の実施形態では、Ｖ２、Ｌ２、Ｌ及びＹは存在しておらず、ｐ、ｑ及びｚはすべて１である。
【０３２１】
他の実施形態では、Ｖ１は化学的に取り除くことができる基である。
【０３２２】
さらに他の実施形態では、Ｖ１はＸ１を介してＺと結合している化学的に取り除くことができる基である。
【０３２３】
さらに他の実施形態では、Ｖ１はＸ１を介してＺと結合しているベンジル基である。
【０３２４】
一実施形態では、Ｖ１は、Ｖ１の１つを超える官能基を介してＬと結合している。
【０３２５】
一実施形態では、Ｖ１はＶ１の１つの官能基を介してＬと結合している。
【０３２６】
一実施形態では、Ｖ１は、Ｖ１の天然又は非天然アミノ酸のうちの１つの側鎖中の官能基を介してＬと結合している。
【０３２７】
他の実施形態では、Ｖ１のＮ末端アミノ酸はそのαアミノ基を介してＬと結合している。
【０３２８】
自己脱離スペーサー系Ｙ
存在する場合、自己脱離スペーサー系ＹはＶ１及び場合によってはＬを、１つ又は複数の部分Ｚと連結する。
【０３２９】
自己脱離スペーサー系Ｙを、本発明の接合体中に組み込んで、Ｚ又は接合体一般の特性を改善するか、適切な結合の化学的性質（chemistry）を提供するか、且つ／又はＶ１とＺの間にスペースを生み出すことができる。
【０３３０】
本発明の化合物はプロモエティー当たり１つを超えるスペーサー系Ｙを含むことができる。これらの部分Ｙは同じであっても同じでなくてもよい。
【０３３１】
Ｖ１の切断又は変換の後、Ｙの左側は保護されていない状態となり、これは、１つ又は複数の部分Ｚの放出をもたらす結果となる。自己脱離スペーサー系は、例えば国際公開第０２／０８３１８０号パンフレット及び国際公開第２００４／０４３４９３号パンフレット（その全体を参照により本明細書に組み込む）に記載されているもの、並びに当業者に知られている他の自己脱離スペーサーであってよい。
【０３３２】
一態様では、本発明は、Ｙが
（Ｗ−）ｗ（Ｘ−）ｘ（Ａ−）ｓ
（Ｗ−）ｗ（Ｘ−）ｘＣ（（Ａ）ｓ−）ｒ又は
（Ｗ−）ｗ（Ｘ−）ｘＣ（Ｄ（（Ａ）ｓ−）ｄ）ｒ又は
（Ｗ−）ｗ（Ｘ−）ｘＣ（Ｄ（Ｅ（（Ａ）ｓ−）ｅ）ｄ）ｒ、又は
（Ｗ−）ｗ（Ｘ−）ｘＣ（Ｄ（Ｅ（Ｆ（（Ａ）ｓ−）ｆ）ｅ）ｄ）ｒ
（式中、Ｗ及びＸはそれぞれ単一放出の１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサー（ｎ≧１）であり、同じであるか又は異なっており、
Ａは環化によって環状ウレウム誘導体を生成するω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーであり、
Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦはそれぞれ活性化によってｒ、ｄ、ｅ及びｆ基をそれぞれ最大限放出することができる自己脱離複数放出スペーサー又はスペーサー系であり、
ｓは０又は１であり、
ｒ、ｄ、ｅ及びｆは分岐度を表す数であり、
ｗ及びｘは重合度を表す数であり、
ｒ、ｄ、ｅ及びｆは独立に２（含む）〜２４（含む）の整数であり、
ｗ及びｘは独立に０（含む）〜５（含む）の整数である）
から選択される化合物に関する。
【０３３３】
本発明の他の態様では、自己脱離複数放出スペーサー系Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦは次式を有する部分から独立に選択される。
【０３３４】
【化３３】
0005346589.tif 000034
【０３３５】
（式中、ＢはＮＲ２１、Ｏ及びＳから選択され、
ＰはＣ（Ｒ２２）（Ｒ２３）Ｑ−（Ｗ−）ｗ（Ｘ−）ｘであり、
Ｑは存在しないか又は−Ｏ−ＣＯ−であり、
Ｗ及びＸはそれぞれ単一放出の１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサー（ｎ≧１）であり、同じであるか又は異なっており、
Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ及びＯは次式を有する部分から独立に選択され、
【０３３６】
【化３４】
0005346589.tif 000035
【０３３７】
Ｇ、Ｊ及びＭは、さらに、Ｐ及び水素の群から選択することができ、但し、Ｇ、Ｊ及びＭのうちの２つが水素である場合、残る基は
【０３３８】
【化３５】
0005346589.tif 000036
【０３３９】
であるか、又は
【０３４０】
【化３６】
0005346589.tif 000037
【０３４１】
であり、同時に、
【０３４２】
【化３７】
0005346589.tif 000038
【０３４３】
と接合していなければならず、
Ｒ２１はＨ及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｘ、ＳＲｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＲｘ、ＮＨＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）Ｒｘ１、＋Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ１）Ｒｘ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｘ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｘ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）ＲＸ１、Ｎ（ＲＸ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ及びＮ（ＲＸ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ２）Ｒｘから独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−２０アリール又はＣ４−２０ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲＸ２は一緒になって１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、置換基Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５のうちの２つ以上は互いに結合して１つ若しくは複数の脂肪族又は芳香族環状構造を形成していてもよく、
ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｈ’、ｇ’、ｋ’、ｊ’、ｎ’、ｍ’は分岐度を表す数であり、独立に０、１又は２であり、但し、
Ｇ＝水素又はＰである場合、ｇ、ｈ、ｉ、ｈ’及びｇ’はすべて０に等しく、
Ｊ＝水素又はＰである場合、ｊ、ｋ、ｌ、ｋ’及びｊ’はすべて０に等しく、
Ｍ＝水素又はＰである場合、ｍ、ｎ、ｏ、ｎ’及びｍ’はすべて０に等しく、
Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ又はＯが
【０３４４】
【化３８】
0005346589.tif 000039
【０３４５】
である場合、
それぞれ、ｇ＋ｇ’＝１、ｈ＋ｈ’＝１、ｉ＝１、ｊ＋ｊ’＝１、ｋ＋ｋ’＝１、ｌ＝１、ｍ＋ｍ’＝１、ｎ＋ｎ’＝１又はｏ＝１であり、
Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ又はＯが
【０３４６】
【化３９】
0005346589.tif 000040
【０３４７】
である場合、
それぞれ、ｇ＋ｇ’＝２、ｈ＋ｈ’＝２、ｉ＝２、ｊ＋ｊ’＝２、ｋ＋ｋ’＝２、ｌ＝２、ｍ＋ｍ’＝２、ｎ＋ｎ’＝２又はｏ＝１であり、
ｇ’＝０でありＧが水素又はＰでない場合、ｈ、ｈ’及びｉは０に等しく、ｇ＞０であり、
ｇ＝０でありＧが水素又はＰでない場合、ｇ’＞０であり、
ｇ’＞０でありｈ’＝０である場合、ｉ＝０であり、ｈ＞０であり、
ｇ’＞０でありｈ＝０である場合、ｈ’＞０であり、ｉ＞０であり、
ｊ’＝０でありＪが水素又はＰでない場合、ｋ、ｋ’及びｌは０に等しく、ｊ＞０であり、
ｊ＝０でありＪが水素又はＰでない場合、ｊ’＞０であり、
ｊ’＞０でありｋ’＝０である場合、ｌ＝０であり、ｋ＞０であり、
ｊ’＞０でありｋ＝０である場合、ｋ’＞０であり、ｌ＞０であり、
ｍ’＝０でありＭが水素又はＰでない場合、ｎ、ｎ’及びｏは０に等しく、ｍ＞０であり、
ｍ＝０でありＭが水素又はＰでない場合、ｍ’＞０であり、
ｍ’＞０でありｎ’＝０である場合、ｏ＝０であり、ｎ＞０であり、
ｍ’＞０でありｎ＝０である場合、ｎ’＞０であり、ｏ＞０であり、
ｗ及びｘは重合の数であり、独立に０（含む）〜５（含む）の整数である）
【０３４８】
本発明の他の実施形態によれば、１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサーＷ及びＸは次式
【０３４９】
【化４０】
0005346589.tif 000041
【０３５０】
（式中、
Ｑ’＝−Ｒ３０Ｃ＝ＣＲ３１−、Ｓ、Ｏ、ＮＲ３１、−Ｒ３１Ｃ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＲ３１−であり、
Ｂ＝ＮＲ３２、Ｏ、Ｓであり、
Ｐ＝Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）であり、
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｂ及び（Ｔ−）ｔ（Ｔ’−）ｔ’（Ｔ’’−）ｔ’’Ｐは、Ｂと（Ｔ−）ｔ（Ｔ’−）ｔ’（Ｔ’’−）ｔ’’Ｐが２つの隣接する炭素原子又はＣａ及びＣｄと結合するという仕方で、Ｃａ、Ｃｂ、Ｃｃ及びＣｄと結合しており、
Ｑは存在しないか又は−Ｏ−ＣＯ−であり、
ｔ、ｔ’及びｔ’’は重合度を表す数であり、独立に０（含む）〜５（含む）の整数であり、
Ｔ、Ｔ’及びＴ’’は次式
【０３５１】
【化４１】
0005346589.tif 000042
【０３５２】
を有する部分から独立に選択され、
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｘ、ＳＲｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＲｘ、ＮＨＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）Ｒｘ１、＋Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ１）Ｒｘ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｘ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｘ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ１）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｒｘ１、Ｎ（Ｒｘ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ及びＮ（Ｒｘ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ２）Ｒｘから独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は、Ｈ、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−２０アリール、又はＣ４−２０ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は一緒になって１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、置換基Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３又はＲ３４のうちの２つ以上は互いに結合して１つ又は複数の脂肪族又は芳香族環構造を形成していてもよい）
を有する部分から独立に選択される。
【０３５３】
上記式において、ＱはＯ−ＣＯであってよいが、これは存在しなくてもよい。例えば、自己脱離スペーサーと離脱する基の間にベンジルエーテル結合を有する化合物（オキシカルボニル官能基は存在しない（Ｑは存在しない））は自己脱離を受けると報告されている（Toki, B.E.; Cerveny, C.G.; Wahl, A.F.; Senter, P.D. J. Org. Chem., 2002, 67, 1866-1872）。
【０３５４】
本発明の他の実施形態によれば、ω−アミノアミノカルボニル環化脱離スペーサーＡは次式を有する部分である。
【０３５５】
【化４２】
0005346589.tif 000043
【０３５６】
（式中、
ａは０又は１の整数であり、
ｂは０又は１の整数であり、
ｃは０又は１の整数であり、但し、ａ＋ｂ＋ｃ＝２又は３であり、
Ｒ３５及びＲ３６は、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから独立に選択され、
Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｘ、ＳＲｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｘ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｘ、ＯＲｘ、ＮＨＲｘ、Ｎ（Ｒｘ）Ｒｘ１、＋Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ１）Ｒｘ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｘ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）（ＯＲｘ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ１）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｘ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｒｘ１、Ｎ（Ｒｘ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ及びＮ（Ｒｘ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ２）Ｒｘから独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−２０アリール又はＣ４−２０ヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は一緒になって１つ若しくは複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよく、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は１つ又は複数の置換されていてもよい脂肪族又は芳香族環構造の一部であってもよく、置換基Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１又はＲ４２のうちの２つ以上は互いに結合して１つ又は複数の脂肪族若しくは芳香族炭素環又は複素環を形成していてもよい）
【０３５７】
一実施形態では、本発明は、Ｘ１がＯであり、Ｙが、Ｙの一部であるω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを介してＸ１と結合している化合物に関する。
【０３５８】
一実施形態では、スペーサー系Ｙは以下のものから選択される。
【０３５９】
【化４３】
0005346589.tif 000044
【０３６０】
他の実施形態では、スペーサー系Ｙは以下のものである。
【０３６１】
【化４４】
0005346589.tif 000045
【０３６２】
他の実施形態では、スペーサー系Ｙは以下のものである。
【０３６３】
【化４５】
0005346589.tif 000046
【０３６４】
自己脱離スペーサーの他の例には、これらに限定されないが、置換されていてもよい４−アミノ酪酸アミド、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系、及び２−アミノフェニルプロピオン酸アミドなどの環化を受けることができるスペーサー（国際公開第２００５／０７９３９８号パンフレット、国際公開第２００５／１０５１５４号パンフレット、及び国際公開第２００６／０１２５２７号パンフレット参照）、並びに「トリメチル−ロック」環化スペーサー（Greenwald, R.B., Choe, Y.H., McGuire, J., Conover, C.D. Adv. Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217-250）が含まれる。アミン含有離脱基がα−位で連結されているグリシンスペーサーは、本発明の化合物に有用な別のスペーサーである（Kingsbury, W.D.; Boehm; J.C.; Mehta, R.J.; Grappel, S.F.; Gilvarg, C. J. Med. Chem. 1984, 27, 1447-1451）。
【０３６５】
本発明の接合体では、スペーサー系Ｙは、２つ以上のＶ１部分と結合することができる。この場合、これらのＶ１部分のうちの１つの変換及び／又は切断は、１つ又は複数のＺ部分の放出をトリガーすることができる。異なる条件下で変換されるか又は切断されたＶ１部分が同じＹと結合した場合、本発明の接合体がいくつかの異なる条件の１つの下に置かれたときに１つ又は複数のＺ部分の放出が起こる。或いは、自己脱離させるために、２回又はそれ以上トリガーされることが必要なスペーサー系Ｙを用いることができる。そうした自己脱離スペーサーの例はビシンスペーサーである（Greenwald, R. B.; Zhao, H.; Yang, K.; Reddy, P.; Martinez, A. J. Med. Chem. 2004, 47, 726-734）。そうしたスペーサーを、前記スペーサーと結合した選択的に切断可能な異なるＶ１部分と組み合わせて用いる場合、Ｚが放出される前に２つの異なる条件が満たされなければならないので、Ｚの放出の選択性は増大する。
【０３６６】
連結基Ｌ
連結基Ｌは１つ又は複数のＶ１及び／又はＹ部分をＬ２又はＲＭと連結する。ＬがＶ１と結合しており、その化合物が早期分解を受け易くない場合、合成はより直接的であってよい。ＬとＹの結合は、Ｖ１をより簡単に変換及び／又は切断することができるという利点を有する。ＬとＹを結合させる他の理由は、例えば、Ｖ１の切断の際にＹ（の一部）がＬと結合したまま残り、これが反応性小分子の放出を阻止するため、或いは、その化合物が改善された（薬物動態学的）特性、溶解性又は凝集挙動を示すためである。Ｌは、Ｖ１又はＹをＬ２か又はＲＭと直接連結する結合であってよい。しかし、他の態様では、Ｌは１つ若しくは複数の部分Ｖ１／ＹとＬ２又はＲＭ部分を官能的に連結するか又はスペースをもたせる連結基である。式（IV）の化合物では、例えば官能部分が結合されている場合、スペーシングは、反応性部分ＲＭが反応パートナーに、よりアクセスできるようにすることができる。式（III）の化合物では、スペーシングは、Ｖ２をさらに取り除くことができ（特にＶ１の酵素的な切断又は変換の場合に）、Ｖ１を変換及び／又は切断する速度を向上させることができるので、より良好なＶ１のアクセス性を提供することができる。Ｌが式（III）又は（IV）の化合物の水溶性に寄与するように、連結基Ｌは、水溶性部分であるか、又は１つ若しくは複数の水溶性部分を含むことができる。Ｌは、式（III）又は（IV）の化合物の水溶性も増大させる部分／部分（複数）であってもなくてもよい、式（III）又は（IV）の化合物の凝集を低減させる部分であるか、又は１つ若しくは複数のそうした部分を含むことができる。連結基Ｌは、１つ若しくは複数のＶ１及び／又はＹ部分及びＬ２又はＲＭとの選択的結合をもたらすように、その両末端で適切な官能基を含まなければならない。
【０３６７】
一態様では、Ｌ部分は直鎖、分鎖又は樹枝状部分であり、その結果、Ｌ部分は１つを超えるＶ１及び／又はＹ部分と結合することもできる。分岐は、１つ若しくは複数の環構造を介して、或いは、例えば炭素、窒素、ケイ素又はリンであってよい１つ若しくは複数の分岐原子において発生することができる。
【０３６８】
Ｖ１／Ｙとの結合反応では、化学的転換が不完全であるため、すべての分鎖がＶ１及び／又はＹ部分と結合できるわけではないので、Ｖ１及び／又はＹと結合しているＬ中の分鎖の数は分鎖の合計数と必ずしも同じではない。これは、Ｌは、Ｖ１又はＹと結合していないが、その代わりに官能基Ｈ、ＯＨ又は離脱基で末端を形成する分鎖を含むことができることを意味する。
【０３６９】
したがって、Ｌが分岐している場合、本発明の化合物は、その各成分が異なるｐ値を有する混合物として存在すことができる。例えば、化合物は、２つの別個の化合物、ｐが２である一方の化合物とｐが３である他方の化合物の混合物として存在することができる。さらに、所与のｐについて、Ｖ１／ＹはＬ上の別個のセットの分鎖と結合できるので、化合物は異性体の混合物として存在することができる。
【０３７０】
一実施形態では、Ｌは結合である。
【０３７１】
他の実施形態では、Ｌは直鎖リンカーである。
【０３７２】
他の実施形態では、Ｌは、アジド基を含む分子とアセチレン基を含む分子の間の付加環化反応によって構築された直鎖リンカーである。
【０３７３】
他の実施形態では、Ｌは分鎖リンカーである。
【０３７４】
他の実施形態では、Ｌは樹枝状リンカーである。樹枝状構造は、例えばアジド基を含む分子とアセチレン基を含む分子の間の付加環化反応によって構築することができる。
【０３７５】
一実施形態では、ｐは１である。
【０３７６】
他の実施形態では、ｐは２、３、４、６、８又は９である。
【０３７７】
他の実施形態では、Ｌは次式で表される。
【０３７８】
【化４６】
0005346589.tif 000047
【０３７９】
（式中、
Ｘ８１及びＸ８２はそれぞれ独立にＯ、ＮＲ８５又はＳであり、
各Ｘ８３及びＸ８４はそれぞれ独立にＯ、ＮＲ８６又はＳであり、
各ｘ８１、ｘ８２、ｘ８３及びｘ８４は独立に０又は１であり、
ｐ’’は分岐度を表す数であり、１（含む）〜１２８（含む）から選択される整数であり、
ｐ’’’は分岐度を表す数であり、０（含む）〜１２７（含む）から選択される整数であり、
ｐ’’＋ｐ’’’≦１２８であり、
各ＤＤは独立にＨ、ＯＨ又は離脱基であり、
Ｒ８０は存在しないか又は樹枝状、分鎖若しくは非分鎖の部分のいずかであって、置換されていてもよいアルキレン若しくはポリアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン若しくはポリヘテロアルキレン、置換されていてもよいアリーレン若しくはポリアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン若しくはポリヘテロアリーレン、置換されていてもよいシクロアルキレン若しくはポリシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン若しくはポリヘテロシクロアルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−、−アルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−アルキレン−、−アルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−ヘテロアルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−ヘテロアルキレン−、−アルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−ヘテロアルキレン−、樹枝状構造物及びオリゴペプチド、又は上記のうちの２つ以上の任意の組合せから選択され、
Ｒ８５及びＲ８６はＨ及びＣ１−８アルキルから独立に選択され、
ｖは１（含む）〜５００（含む）から選択される）
【０３８０】
例えば、Ｌは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０アルキレンカルボニル、Ｃ１−１２アルキレンオキシカルボニル、Ｃ１−１２カルボニルアルキレン、Ｃ１−１２カルボニルアルキレンオキシカルボニル及び（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−カルボニルから選択することができる。
【０３８１】
一実施形態では、Ｌは以下のものから選択される。
【０３８２】
【化４７】
0005346589.tif 000048
【０３８３】
反応性部分ＲＭ及び連結基Ｌ２
式（IV）の化合物の反応性部分ＲＭは連結基Ｌと結合しており、反応パートナー上の適切な官能基と反応することができる。
【０３８４】
本発明の一実施形態では、反応性部分ＲＭは部分Ｖ２上の官能基と反応するように設計され、これは式（III）の化合物の生成をもたらす。この反応では、部分ＲＭは部分Ｌ２へ変換される。他の実施形態では、反応性部分ＲＭは、その場、例えばインビボで相補的部分と反応して、式（III）の化合物であってもなくてもよい化合物を生成するように設計される。
【０３８５】
本発明の一態様では、反応性部分ＲＭは、反応パートナー、例えばＶ２上の求核基、例えばチオール基、アミノ基又はヒドロキシ基と反応する求電子基を含む。
【０３８６】
本発明の他の態様では、反応性部分ＲＭは、反応パートナー、例えばＶ２上の求電子基、例えばアルデヒド基と反応する求核基を含む。
【０３８７】
本発明の他の態様では、反応性部分ＲＭは、反応パートナー、例えばＶ２上の適切な相補的付加環化パートナー部分、例えばジエン、アルケン、１，３−ダイポーラロフィル又は１，３−ダイポールと反応する付加環化パートナー部分、例えばアルケン、ジエン、１，３−ダイポール又は１，３−ダイポーラロフィルを含む。
【０３８８】
本発明の他の態様では、反応性部分ＲＭは、金属触媒作用、生体触媒作用又は酵素触媒作用の条件下、例えばパラジウム触媒作用の条件下で、反応パートナー、例えばＶ２上の適切な相補的基と結合することができる基を含む。
【０３８９】
本発明の一態様では、反応性部分ＲＭは、これらに限定されないが、
【０３９０】
【化４８】
0005346589.tif 000049
【０３９１】
（式中、
Ｘ８は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５０、及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５０から選択され、
Ｘ９は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシル、−Ｏ−トリフリル及び−Ｏ−トシルから選択され、
Ｒ５０はＣ１−Ｃ１０アルキル又はアリールである）
である。
【０３９２】
一実施形態では、部分ＲＭは
【０３９３】
【化４９】
0005346589.tif 000050
【０３９４】
から選択される。これは、それを反応パートナー、例えば部分Ｖ２上のチオール基と反応できるようにする。
【０３９５】
一実施形態では、部分ＲＭは
【０３９６】
【化５０】
0005346589.tif 000051
【０３９７】
である。これは、それを反応パートナー、例えば部分Ｖ２上のチオール基と反応できるようにする。
【０３９８】
他の実施形態では、部分ＲＭは
【０３９９】
【化５１】
0005346589.tif 000052
【０４００】
から選択される。これは、それを反応パートナー、例えば部分Ｖ２上のアミノ基、例えば第一又は第二アミノ基と反応できるようにする。
【０４０１】
他の実施形態では、部分ＲＭは
【０４０２】
【化５２】
0005346589.tif 000053
【０４０３】
から選択される。これは、それを反応パートナー、例えば部分Ｖ２上のアルデヒド基と反応できるようにする。
【０４０４】
式（III）の化合物の連結基Ｌ２は、反応性部分ＲＭがＶ２と反応した場合のＲＭの残り部分を表す。次いでこの基は部分Ｖ２をＬと連結する。残る基は結合であってよい。しかし、一般にＬ２は連結基である。式（III）の化合物が式（IV）の化合物以外を介して生成する場合、Ｌ２はＲＭの残り部分を表さないが、同様の又は同一の部分を表すことができ、さらに、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ３−７シクロアルキレン、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキレン、Ｃ５−１０アリーレン及びＣ５−１０ヘテロアリーレンから選択することができる。
【０４０５】
一実施形態では、部分Ｌ２は結合である。
【０４０６】
他の実施形態では、部分Ｌ２は、これらに限定されないが、次式のものである。
【０４０７】
【化５３】
0005346589.tif 000054
【０４０８】
他の実施形態では、部分Ｌ２は次式のものである。
【０４０９】
【化５４】
0005346589.tif 000055
【０４１０】
部分Ｖ２
部分Ｖ２は官能部分であり、これは本発明の化合物に追加の官能性を付与するることを意味する。
【０４１１】
一実施形態では、Ｖ２は標的化部分である。他の実施形態では、Ｖ２部分は本発明の化合物の薬物動態学的特性を改善する部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、標的部位での本発明の化合物の蓄積をもたらす部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物の水溶性を改善する部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物の疎水性を増大させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物の溢出（extravasation）を低減させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物の排出を低減させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物の免疫原性を低減させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物の循環時間を長くする部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物が生物学的バリヤー、例えば膜、細胞壁又は血液脳関門を通過する能力を高める部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物が内部移行する能力を高める部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物の凝集を引き起こす部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物の凝集を低減させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物のミセル又はリポソームの生成させる部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物の他の分子、例えば生体分子との錯化を引き起こす部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、相補的ヌクレオチド配列、例えばＲＮＡ又はＤＮＡと錯体をつくるポリヌクレオチド部分である。さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は、本発明の化合物を、他の部分、例えば（官能化された）表面又は固体支持体との結合、会合、相互作用又は錯化させる部分である。
【０４１２】
他の実施形態では、Ｖ２は２つ以上の異なる機能を示す。
【０４１３】
本発明の一態様では、部分Ｖ２は、受容体、受容体複合体、抗原又は所与の標的細胞集団と会合する他の受容性部分と、結合するか、反応的に会合するか又は錯体を形成する任意の単位をその範囲内に含む。Ｖ２は、治療的に或いは生物学的に改変させるのに求められる細胞集団の部分と結合するか、錯体を形成するか、又は反応する任意の分子であってよい。Ｖ２部分は、その１つ又は複数の部分Ｚを、それとＶ２が反応するか又はそれにＶ２が結合する特定の標的細胞集団に送達する働きをする。そうしたＶ２部分には、これらに限定されないが、アプタマー、完全長抗体及び抗体断片、レクチン、生物反応修飾物質、酵素、ビタミン、成長因子、ステロイド、栄養素、糖残基、オリゴ糖残基、ホルモン並びにその任意の誘導体、又はこれらの任意の組合せが含まれる。結合するか、反応的に会合又は錯体化した際、本発明の化合物は内部移行してもしなくてもよい。内部移行が起こった場合、Ｖ１の変換及び／又は切断は標的細胞内で起こることが好ましい。
【０４１４】
有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチド又はペプチドＶ２部分には、これらに限定されないが、トランスフェリン、上皮成長因子（「ＥＧＦ」，epidermal growth factor）、ボンベシン、ガストリン及びその誘導体、特にテトラペプチド配列Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２を含むもの、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＧＦ−ａ及びＴＧＦ−Ｐなどの形質転換成長因子（「ＴＧＦ」，transforming growth factor）、腫瘍成長因子、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」、vaccinia growth factor）、インスリン及びインスリン様成長因子Ｉ及びII、レクチン並びに低比重リポタンパク質からのアポタンパク質が含まれる。
【０４１５】
有用なポリクローナル抗体Ｖ２部分は抗体分子の不均一集団である。対象の抗原に対するポリクローナル抗体を産生するために、当業界で知られている様々な手法を用いることができる。
【０４１６】
有用なモノクローナル抗体Ｖ２部分は、特定の抗原（例えば、癌細胞抗原）に対する抗体の不均一集団である。対象の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ，monoclonal antibody）は、モノクローナル抗体分子の産生をもたらす当業界で周知の任意の技術により作製することができる。
【０４１７】
有用なモノクローナル抗体Ｖ２部分には、これらに限定されないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体又はキメラヒト−マウス（又は他の種）モノクローナル抗体が含まれる。ヒトモノクローナル抗体は、当業界で周知の多くの技術のいずれかによって作製することができる。
【０４１８】
Ｖ２部分は二重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体を作製する方法も当業界で周知である。
【０４１９】
Ｖ２部分は、標的細胞上の抗原、例えば癌細胞抗原と免疫特異的に結合する、抗体の機能的に活性な断片、誘導体又は類似体であってよい。この関連で、「機能的に活性な」は、その断片、誘導体又は類似体が、それから断片、誘導体又は類似体が誘導される抗体が認識するのと同じ抗原を認識する抗−抗イディオタイプ抗体を誘発することができることを意味する。
【０４２０】
他の有用なＶ２部分は、これらに限定されないが、抗体分子のペプシン消化によって産生することができる、可変領域、軽鎖定常領域及び重鎖のＣＨ１ドメインを含むＦ（ａｂ’）２断片、及びＦ（ａｂ’）２断片のジスルフィド架橋を還元することによって生成することができるＦａｂ断片を含む抗体の断片を含む。他の有用なＶ２部分は、抗体の重鎖及び軽鎖の二量体若しくはその任意の最小断片、例えばＦｖｓ又は一本鎖抗体（ＳＣＡｓ，single chain antibodies）、ドメイン抗体、アンチカリン（anticalin）、アフィボディーズ（affibodies）、ナノボディーズ（nanobodies）、或いは抗体と同じか、同様か又は同等の特異性を有する任意の他の分子である。
【０４２１】
さらに、組換え抗体、例えば標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて作製できるヒトと非ヒト部分の両方を含むキメラ及びヒト化モノクローナル抗体は有用なＶ２部分である。キメラ抗体は、その中で異なる部分が、マウスモノクローナルから誘導される可変領域、及びヒト免疫グロブリン定常領域を有するものなどの異なる動物種から誘導される分子である。ヒト化抗体は、非ヒト種からの１つ又は複数の相補性決定領域（ＣＤＲ，complementarity determining region）、及びヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する非ヒト種からの抗体分子である。
【０４２２】
完全ヒト抗体はＶ２部分として特に望ましい。そうした抗体は、例えば、内因性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを用いて作製することができる。他の実施形態では、Ｖ２部分は、抗体の融合タンパク質又はその機能的に活性な断片若しくは誘導体であり、例えばそこにおいて、抗体は、Ｎ末端か又はＣ末端のいずれかで、抗体ではない別のタンパク質のアミノ酸配列（又はその一部分、好ましくはタンパク質の少なくとも１０、２０、又は５０個のアミノ酸部分）と共有結合（例えば、ペプチド結合）によって融合されている。その抗体又は断片は、定常ドメインのＮ末端で、他のタンパク質と共有結合で連結されていることが好ましい。
【０４２３】
Ｖ２部分抗体は、そうした共有結合が、抗体がその抗原結合免疫特異性を保持するのを許容する限り、任意のタイプの分子の共有結合によって改変される類似体及び誘導体を含む。例えば、これらに限定されないが、抗体の誘導体及び類似体には、例えばグリコシル化、アセチル化、ペグ化、ジスルフィド還元、リン酸化、アミド化、保護基又は遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、他のタンパク質との連結等によってさらに改変されたものが含まれる。さらに、その類似体又は誘導体は１つ若しくは複数の非天然アミノ酸を含むことができる。
【０４２４】
Ｖ２部分抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基中に改変（例えば、置換（例えばシステインからセリンへ）、欠失又は付加）を有する抗体を含む。具体的には、これらは、ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との相互作用に関与していることが確認されているアミノ酸残基中に改変を有する抗体を含む。改変は、抗体上の特定の位置で抗体とリンカー−試剤接合体を結合できるように導入することもできる。
【０４２５】
特定の実施形態では、癌又は腫瘍抗原に対して免疫特異的な抗体を、本発明の化合物、組成物及び方法によるＶ２部分として用いる。
【０４２６】
癌細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、市販品を得るか又は化学合成法又は組換え発現技術などの当業者に知られている任意の方法で作製することができる。癌細胞抗原に対して免疫特異的なヌクレオチド配列コード化抗体は、例えばＧｅｎＢａｎｋデータベース若しくはそのようなデータベース、市販若しくはその他の供給源、文献出版物から、又は通常のクローニング及びシークエンシングによって得ることができる。
【０４２７】
癌の治療に利用することができる抗体の例には、これらに限定されないが、転移性乳癌を有する患者の治療のためのヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるHERCEPTIN（トラスツズマブ；Genentech（社製）、CA）；非ホジキンスリンパ腫を有する患者の治療のためのキメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるRITUXAN（リツキシマブ；Genentech（社製）、CA）；卵巣癌の治療のためのマウス抗体であるOvaRex（オレゴボマブ；AltaRex Corporation（社製）、MA）；結腸直腸癌の治療のためのマウスＩｇＧ２ａ抗体であるPanorex（エドレコロマブ；Glaxo Wellcome（社製）、NC）；肺癌の治療のためのマウスＩｇＧ抗体であるIMC-BEC2（ミツモマブ；ImClone Systems（社製）、NY）；頭部癌及び頸部癌の治療のためのキメラＩｇＧ抗体であるIMC-C225（アービタックス（erbitux）;Imclone Systems（社製）、NY）；肉腫の治療のためのヒト化抗体であるＶｉｔａｘｉｎ（MedImmune（社製）、MD）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ,chronic lymphocytic leukemia）の治療のためのヒト化ＩｇＧ１抗体であるCampath I/H（アレムツズマブ；Leukosite（社製）、MA）；血液学的悪性腫瘍の治療のためのヒト化抗ＣＤ７０抗体であるSGN-70（Seattle Genetics（社製）、WA）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ，acute myeloid leukemia）の治療のためのヒト化ＩｇＧ抗体であるSmart MI95（Protein Design Labs（社製）、CA）；非ホジキンスリンパ腫の治療のためのヒト化ＩｇＧ抗体であるLymphoCide（エプラツズマブ、Immunomedics（社製）、NJ）；急性骨髄性白血病の治療のためのヒト化抗ＣＤ３３抗体であるSGN-33（Seattle Genetics（社製）、WA）；非ホジキンスリンパ腫の治療のためのヒト化抗体であるSmart ID10（Protein Design Labs（社製）、CA）；非ホジキンスリンパ腫の治療のためのマウス抗体であるOncolym（Techniclone（社製）、CA）；ホジキンス病又は非ホジキンスリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂであるAllomune（BioTransplant（社製）、CA）；肺癌及び結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗体である抗ＶＥＧＦ（Genentech（社製）、CA）；多発性骨髄腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ４０抗体であるSGN-40（Seattle Genetics（社製）、WA）；ホジキンス病の治療のためのキメラ抗ＣＤ３０抗体であるSGN-30（Seattle Genetics（社製）、WA）；結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体であるCEAcide（Immunomedics（社製）、NJ）；結腸直腸癌、肺癌及びメラノーマの治療のための抗ＫＤＲキメラ抗体であるIMC-1C11（ImClone Systems（社製）、NJ）；並びに上皮成長因子陽性癌の治療のための抗ＥＧＦＲキメラ抗体であるCetuximab（ImClone Systems（社製）、NJ）が含まれる。
【０４２８】
癌の治療に有用な他の抗体には、これらに限定されないが、以下の抗原：ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３、ＣＡ１９−９、Ｌ６、ルイスＹ、ルイスＸ、α−フェトプロテイン、ＣＡ２４２、胎盤アルカリ性ホスファターゼ、前立腺特異抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、上皮成長因子受容体、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、抗トランスフェリン受容体、ｐ９７、ＭＵＣ１−ＫＬＨ、ＭＵＣ１８、ＰＳＭＡ、ＣＴＬＡ４、ＣＥＡ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ１、ＰＳＡ、ＩＬ−２受容体、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７４、ＣＤ３３、ＣＤ２２、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＲ１０、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ムチン、Ｐ２１、ＭＰＧ及びＮｅｕ癌遺伝子産物に対する抗体が含まれる。本発明では腫瘍関連抗原と結合する他の多くの内在化又は非内在化抗体を用いることができ、そのいくつかは概説がなされている（(a) Franke, A. E.; Sievers, E.L.; and Scheinberg, D. A. Cancer Biother. Radiopharm. 2000, 15, 459-476. (b) Murray, J. L. Semin. Oncol. 2000, 27, 2564-2570 (c) Breitling, F., and Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley and Sons, New York, 1998）。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、抗体は、標的細胞で発現される受容体又は受容体複合体と結合することができる抗核抗体又は抗体である。受容体又は受容体複合体は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーメンバー、インテグリン、ケモカイン受容体、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー、サイトカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、補体制御タンパク質又はレクチンを含むことができる。
【０４３０】
他の特定の実施形態では、自己免疫疾患に付随する抗原に対して免疫特異的な抗体は、本発明の化合物、組成物及び方法によるＶ２部分として用いられる。
【０４３１】
他の特定の実施形態では、ウイルス又は微生物抗原に対して免疫特異的な抗体は、本発明の化合物、組成物及び方法によるＶ２部分として用いられる。本明細書で用いる「ウイルス抗原」という用語は、これらに限定されないが、免疫反応を誘発することができる任意のウイルスペプチド又はポリペプチドタンパク質を含む。本明細書で用いる「微生物抗原」という用語は、これらに限定されないが、免疫反応を誘発することができる任意の微生物ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、単糖類、多糖類又は脂質を含む。
【０４３２】
新規な抗体が絶えず発見され、開発されており、本発明は、これらの新規な抗体も本発明の化合物に組み込まれるものとする。
【０４３３】
Ｖ２は、例えばＶ２上のヘテロ原子を介して反応性部分ＲＭと反応することができる。Ｖ２上にあってよいヘテロ原子には、これらに限定されないが、イオウ（一実施形態では、スルフヒドリル基からのイオウ）、酸素（一実施形態では、カルボキシル又はヒドロキシル基からの酸素）及び窒素（一実施形態では、第一又は第二アミノ基からの窒素）が含まれる。Ｖ２は、例えば炭素原子（一実施形態では、カルボニル基からの炭素原子）を介して反応することもできる。これらの原子は、Ｖ２の自然状態、例えば天然由来の抗体でＶ２上に存在してよく、又は化学的改変によってＶ２に導入することもできる。
【０４３４】
遊離スルフヒドリル基は、抗体（断片）をジチオトレイトール（ＤＴＴ，dithiothreitol）又はトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ，tris(2-carboxyethyl)phosphine）などの還元剤と反応させることによって抗体又は抗体断片中に生成させることができる。この方法で、１〜約２０個のスルフヒドリル基、一般に約１〜約９個のスルフヒドリル基を有する修飾抗体を得ることができる。
【０４３５】
或いは、Ｖ２は、１個又は複数のスルフヒドリル基を有するように化学的改変できる１個又は複数の炭水化物基を有することができる。代替案として、スルフヒドリル基は、Ｖ２上の、例えばリジン部分のアミノ基を、２−イミノチオラン（トラウト試薬）又は他のスルフヒドリル生成剤と反応させて生成させることができる。
【０４３６】
一実施形態では、Ｖ２部分は受容体結合部分である。
【０４３７】
他の実施形態では、Ｖ２部分は抗体又は抗体断片である。
【０４３８】
他の実施形態では、Ｖ２部分はモノクローナル抗体又はその断片である。
【０４３９】
一実施形態では、Ｖ２は１個又は複数のスルフヒドリル基を有し、Ｖ２は、これらのスルフヒドリル基のイオウ原子のうちの１つ又は複数のを介して、式（IV）の化合物の１つ又は複数のＲＭ部分と反応して、式（III）の化合物を生成する。
【０４４０】
さらに他の実施形態では、Ｖ２は、化学的に還元されてスルフヒドリル基（各ジスルフィド結合について２つ）となり、次いで１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができるジスルフィド結合を含む。
【０４４１】
他の実施形態では、Ｖ２は、１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができる約１〜約３個のスルフヒドリル基を含む。
【０４４２】
他の実施形態では、Ｖ２は、１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができる約３〜約５個のスルフヒドリル基を含む。
【０４４３】
他の実施形態では、Ｖ２は、１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができる約７〜約９個のスルフヒドリル基を含む。
【０４４４】
他の実施形態では、Ｖ２は、化学的に改変されて１個又は複数のスルフヒドリル基を有する１個又は複数の炭水化物基を有することができる。Ｖ２は、これらの１個又は複数のスルフヒドリル基のイオウ原子を介してＲＭ部分と反応する。
【０４４５】
他の実施形態では、Ｖ２は、化学的に改変されて１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応できる１個又は複数のスルフヒドリル基を有する１個又は複数のリジン基を有することができる。スルフヒドリル基と反応できる反応性部分には、これらに限定されないが、カルバモイルハライド、アシルハライド、α−ハロアセトアミド、ハロメチルケトン、ビニルスルホン、マレイミド及び２−ジスルファニルピリジンが含まれる。
【０４４６】
さらに他の実施形態では、Ｖ２は、酸化されて１個又は複数のアルデヒド基を提供することができる１個又は複数の炭水化物基を有することができる。次いで対応するアルデヒドは、１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができる。Ｖ２上のカルボニル基と反応することができる反応性部分には、これらに限定されないが、ヒドラジン、ヒドラジド、アミン及びヒドロキシルアミンが含まれる。
【０４４７】
さらに他の実施形態では、Ｖ２は、１つ又は複数の反応性部分ＲＭと反応することができる、例えばリジン残基からの１個又は複数のアミノ基を有することができる。アミノ基と反応することができる反応性部分には、これらに限定されないが、カルバモイルハライド、α−ハロアセトアミド、アシルハライド、アルデヒド、イソシアネート及びイソチオシアネートが含まれる。
【０４４８】
式（III）の接合体は、その各成分が異なるｑ値を有する混合物として存在することができる。例えば、化合物は、２つの別個の化合物、ｑが３である一方の化合物と、ｑが４である他方の化合物の混合物として存在することができる。式（III）の化合物を分析する場合、ｑは、Ｖ２部分当たりのＬ２−Ｌ（−Ｖ１−Ｙ−）ｐ（Ｚ）ｚ／ｑ単位の（丸めた）平均数でよいことを理解されたい。さらに、ｑＬ２−Ｌ（−Ｖ１−Ｙ−）ｐ（Ｚ）ｚ／ｑ部分はＶ２上の別個のセットの官能基と結合することができるので、所与のｑについて、化合物は異性体の混合物として存在することができる。すべての単位が同じであるか、且つ／又は同数のＺ部分を含む場合だけ、各単位におけるＺ部分の数はｚ／ｑに等しいことに留意されたい。
【０４４９】
一実施形態では、Ｖ２部分はイオウ原子を介してＬ２と結合している。
【０４５０】
他の実施形態では、Ｖ２部分はイオウ原子を介してＬ２と結合しており、ｑは約１〜約２０の範囲である。
【０４５１】
他の実施形態では、Ｖ２部分はイオウ原子を介してＬ２と結合しており、ｑは約１〜約９の範囲である。
【０４５２】
他の実施形態では、Ｖ２部分はイオウ原子を介してＬ２と結合しており、ｑは約１〜約３の範囲である。
【０４５３】
他の実施形態では、Ｖ２部分はイオウ原子を介してＬ２と結合しており、ｑは約２である。
【０４５４】
他の実施形態では、Ｖ２部分はイオウ原子を介してＬ２と結合しており、ｑは約３〜約５の範囲である。
【０４５５】
他の実施形態では、Ｖ２部分はイオウ原子を介してＬ２と結合しており、ｑは約４である。
【０４５６】
他の実施形態では、Ｖ２部分はイオウ原子を介してＬ２と結合しており、ｑは約７〜約９の範囲である。
【０４５７】
他の実施形態では、Ｖ２部分はイオウ原子を介してＬ２と結合しており、ｑは約８である。
【０４５８】
一実施形態では、式（III）の化合物は別個の化合物の混合物として存在する。
【０４５９】
一実施形態では、式（III）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、３つの化合物のｑはそれぞれ１、２及び３である。
【０４６０】
一実施形態では、式（III）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、３つの化合物のｑはそれぞれ３、４及び５である。
【０４６１】
一実施形態では、式（III）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、３つの化合物のｑはそれぞれ５、６及び７である。
【０４６２】
一実施形態では、式（III）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、３つの化合物のｑはそれぞれ７、８及び９である。
【０４６３】
他の実施形態では、Ｖ２部分は窒素原子を介してＬ２と結合している。
【０４６４】
さらに他の実施形態では、Ｖ２部分は炭素原子を介してＬ２と結合している。
【０４６５】
本発明の他の態様では、Ｖ２部分は、受容体、抗原又は所与の標的部位、例えば標的細胞集団と会合している他の受容性部分との結合又はそれとの反応的会合若しくは錯化以外の機構によって、標的部位又はその近傍で本発明の化合物の蓄積を引き越す任意の単位を含む。これを実現するための１つの方法は、Ｖ２部分として、例えば、高い透過性及び保持（ＥＰＲ）効果によって充実性腫瘍組織を標的とする大きな巨大分子を用いることである。Ｒｉｎｇｓｄｏｒｆは抗腫瘍剤が腫瘍を標的とするためにポリマーを用いることを報告している（Ringsdorf, H. J. Polym. Sci., Polym. Symp. 1975, 51, 135-153）。このＥＰＲ効果によって、巨大分子は、その不連続な内皮との血管由来の腫瘍脈管構造の混乱した病理の結果として、充実性腫瘍中で受動的に蓄積し、これは、大きな巨大分子に過透過性をもたらし、且つ効果的な腫瘍リンパ排液の不足をもたらす。
【０４６６】
Ｖ２部分は例えば、分鎖又は非分鎖のポリマー、例えばポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］（ＨＰＭＡ，poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide]）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＨＥＭＡ，poly(2-hydroxyethyl methacrylate)）、ポリグルタミン酸若しくはポリ−Ｌ−グルタミン酸（ＰＧ，poly-L-glutamic acid）、カルボキシメチルデキストラン（ＣＭＤｅｘ，carboxymethyldextran）、ポリアセタール、キトサン、ポリペプチド、オリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ，polyethylene glycol）など、或いはコポリマー、例えばＨＰＭＡコポリマー、ＨＰＭＡ−メタクリル酸コポリマー、ＨＥＭＡ−メタクリル酸コポリマー、ＣＭＤｅｘコポリマー、β−シクロデキストリンコポリマー、ＰＥＧコポリマー又はポリ（乳酸−コ−グリコール）酸コポリマーであってよい（Elvira, C.; Gallardo, A.; San Roman, J.; Cifuentes, A. Molecules 2005, 10, 114-125）。本明細書では、ポリマーとコポリマーの両方をポリマーと称する。
【０４６７】
ポリマーは、そのポリマーの一端又は両端に位置することができる任意の適切な官能基を介してＬ２と結合することができる。これは、接合体においてｑは１〜２の範囲であることを意味する。或いは、官能基はポリマーに懸垂する基に（にも）位置し、それによって、Ｌ２はこれらの懸垂基（一般に１〜約１０００の範囲のｑを有する）を介してポリマーと結合することが（も）できる。場合によっては、ポリマーは、懸垂基か若しくは末端基のいずれかを介してポリマーと結合している受容性部分、例えば抗体又は抗体誘導体と結合するか反応的に会合若しくは錯化し、それによって標的部位へのより向上した標的化を実現できる追加の標的化基を含むこともできる。
【０４６８】
或いは、Ｖ２部分は、そのサイズ又は分子量のため標的部位で蓄積できるその能力以外は標的化特性を有していない、デンドリマー又はタンパク質若しくはタンパク質断片、例えばアルブミンであってよい。
【０４６９】
一実施形態では、Ｖ２部分はポリマーである。
【０４７０】
他の実施形態では、Ｖ２部分はポリマーであり、ｑは１〜約１０００の範囲である。
【０４７１】
他の実施形態では、Ｖ２部分はポリマーであり、ｑは１〜約５００、４００、３００、２００若しくは１００の範囲であるか、又は１００未満である。
【０４７２】
他の実施形態では、Ｖ２部分はポリマーであり、ｑは１〜２の範囲である。
【０４７３】
特定の実施形態では、Ｖ２部分はオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール又はその誘導体である。
【０４７４】
他の実施形態では、Ｖ２部分はデンドリマー、タンパク質又はタンパク質断片である。
【０４７５】
他の実施形態では、Ｖ２部分は、受容体又は受容体複合体との事前の結合、会合又は錯化があってもなくても、生物学的バリヤー、例えば細胞膜を通して接合体を移動させることができる部分である。一実施形態では、Ｖ２部分は、Ｔａｔペプチド又はその誘導体、断片若しくは類似体、或いは同様の膜貫通送達特性を有する部分である。他の実施形態では、Ｖ２部分は、それに、Ｔａｔペプチド又はその誘導体、断片若しくは類似体或いは同様の膜貫通送達特性を有する部分が結合している、タンパク質若しくはタンパク質断片、抗体若しくは抗体断片、受容体結合若しくはペプチドベクター部分、又はポリマー状若しくは樹枝状部分、或いはその任意の組合せである。
【０４７６】
したがって、本発明の一態様では、部分Ｖ２は標的化部分であり、例えば、タンパク質若しくはタンパク質断片、抗体若しくは抗体断片、受容体結合若しくはペプチドベクター部分及びポリマー状若しくは樹枝状部分又はその任意の組合せからなる群から選択される。
【０４７７】
本発明の他の態様では、Ｖ２部分は、本発明の接合体の薬物動態学的特性を改善させる部分である。例えば、部分Ｖ２は、接合体の水溶性が（さらに）改善されるように選択することができる。これは、Ｖ２を親水性部分であるように選択することによって実現することができる。或いは、Ｖ２部分は、循環系の中での化合物の滞留時間を長くし、化合物の溢出及び排出を低減し、凝集を低減させ、且つ／又はその免疫原性を低下させるために用いることができる。これは、例えばＶ２を、ポリエチレングリコール又はオリゴエチレングリコール又はその誘導体であるように選択することによって実現することができる。部分Ｖ２が、本発明の化合物の薬物動態学的特性を改善する部分である場合、Ｖ１は非特異的に切断するか又は変換することができる部分であり、Ｖ１’及びＶ２’部分は存在せず、その化合物は、１つ又は複数のＺ部分の（薬物動態学的）特性を向上させるようにのみ作用する。
【０４７８】
一実施形態では、Ｖ２は薬物動態学的特性を改善する部分であり、Ｖ１は特異的に切断するか又は変換することができる部分である。
【０４７９】
他の実施形態では、Ｖ２オリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール又はその誘導体であり、Ｖ１は特異的に切断するか又は変換することができる部分である。
【０４８０】
一実施形態では、Ｖ２は薬物動態学的特性を改善する部分であり、Ｖ１は非特異的に切断するか又は変換することができる部分である。
【０４８１】
他の実施形態では、Ｖ２はオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール又はその誘導体であり、Ｖ１は非特異的に切断するか又は変換することができる部分である。
【０４８２】
他の実施形態では、Ｖ２はオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール又はその誘導体であり、Ｖ１は遍在性酵素で切断することができる部分である。
【０４８３】
他の実施形態では、Ｖ２はオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール又はその誘導体であり、Ｖ１は加水分解性部分である。
【０４８４】
本発明の一態様では、Ｖ２部分は式（VI）
【０４８５】
【化５５】
0005346589.tif 000056
【０４８６】
で表される。但し、Ｖ２＊、Ｌ２＊、Ｌ＊、Ｖ１＊、Ｙ＊、ｐ＊、ｑ＊及びｚ＊は、Ｙ＊がＬ２と結合していることを除いて、本明細書で定義のＶ２、Ｌ２、Ｌ、Ｖ１、Ｙ、ｐ、ｑ及びｚと同じ意味を有する。ｚ＊は実際ｑと等しいことに留意されたい。式（III）の化合物が、式（VI）で表されるＶ２部分を含む場合、１つ又は複数のＬ２部分はＹ＊と結合している。本明細書では、Ｖ２、Ｌ２、Ｌ、Ｖ１、Ｙ、ｐ、ｑ又はｚに言及する場合、常に各Ｖ２＊、Ｌ２＊、Ｌ＊、Ｖ１＊、Ｙ＊、ｐ＊、ｑ＊又はｚ＊それぞれに同じことを適用できることを理解されたい。
【０４８７】
式（III）の接合体中で式（VI）のＶ２部分を用いることは、２つの条件付きで切断可能か又は条件付きで変換可能である部分が同じプロモエティーに存在し、したがって、２つの個々の切断／変換には、プロモエティーを完全に取り除くことが求められることを意味している。１つ又は複数のＺが放出される前に２つの異なる条件が満たされているという要件は、接合体の特性に好都合な影響を及ぼす可能性がある。例えば、それは、接合体の標的化効率を増大させることができる。２つの変換／切断は異なる細胞外／細胞内の位置で起こることができる。この場合、第２の切断によるか又は第２の変換の結果として取り除かれる部分を、第１の細胞外又は細胞内の位置から第２の細胞外又は細胞内の位置へのＺの移動を助けるのに用いることができる。
【０４８８】
式（VI）のＶ２部分は式（Ｉ）又は（II）の化合物の接合体において有用であるだけでなく、他の治療薬、診断薬部分等の同様の接合体にも用いることができることは明らかである。
【０４８９】
官能部分Ｖ２は、一緒になっていくつかの機能的特性を有することができることを理解されよう。例えば、Ｖ２は、本発明の化合物の薬物動態学的特性を改善し、同時に標的化部分であるか又はそれを含む部分であることができる。
【０４９０】
本発明の接合体は１つ又は複数のプロモエティーを含むことができる。これらプロモエティーは同じであっても異なっていてもよい。２つ以上のプロモエティーの存在は、接合体の特性に好都合な影響を及ぼす。例えば、それによって水溶性を改善するか、且つ／又は接合体の標的化効率を向上させることができる。一実施形態では、２つ以上のプロモエティーが存在する場合、前記プロモエティーは互いに異なっている。２つ以上の異なるプロモエティーは異なる機能を有することができ、異なる条件下で、且つ異なる細胞外／細胞内位置で取り除くことができる。
【０４９１】
一実施形態では、Ｚと連結した１つのプロモエティーが存在する。
【０４９２】
他の実施形態では、Ｘ１を介してＺと連結した１つのプロモエティーが存在する。
【０４９３】
他の実施形態では、Ｚと連結した２つのプロモエティーが存在する。
【０４９４】
他の実施形態では、そのうちの１つがＸ１を介している、Ｚと連結した２つのプロモエティーが存在する。
【０４９５】
さらに他の実施形態では、Ｚと連結した３つのプロモエティーが存在する。
【０４９６】
さらに他の実施形態では、そのうちの１つがＸ１を介している、Ｚと連結した３つのプロモエティーが存在する。
【０４９７】
一実施形態では、式（III）の化合物は式（III−１）又は（III−２）の化合物によって表される。
【０４９８】
【化５６】
0005346589.tif 000057
【０４９９】
他の実施形態では、式（III）の化合物は（III−３）又は（III−４）の化合物によって表される。
【０５００】
【化５７】
0005346589.tif 000058
【０５０１】
但し、Ｙ’はＲ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１の一部である原子と結合している。
【０５０２】
一実施形態では、ｐは１（含む）〜１２８（含む）の整数である。他の実施形態では、ｑは１（含む）〜１０００（含む）の整数である。他の実施形態では、ｐは１（含む）〜６４（含む）、３２（含む）、１６（含む）、８（含む）、４（含む）又は２（含む）の整数である。やはり他の実施形態では、ｑは１（含む）〜５００（含む）、４００（含む）、３００（含む）、２００（含む）、１００（含む）、１６（含む）、８（含む）、６（含む）、４（含む）又は２（含む）の整数である。
【０５０３】
一実施形態では、１つを超えるプロモエティーが第１のＺと結合しており、且つ、そのプロモエティーのうちの１つにおいて、Ｚ部分のための１つを超える結合部位が存在する場合、前記第１のＺと結合している前記プロモエティーのその他のものは、Ｚ部分のための単一の結合部位を含む。
【０５０４】
一実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。
【０５０５】
【化５８】
0005346589.tif 000059
【０５０６】
一実施形態では、式（IIIａ）の化合物のｐは１である。
【０５０７】
他の実施形態では、式（IIIａ）の化合物のｐは１であり、ｚはｑに等しい。
【０５０８】
他の実施形態では、式（IIIａ）の化合物は
【０５０９】
【化５９】
0005346589.tif 000060
【０５１０】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、Ｒ１ａはクロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）であり、（ＡＡ）ａａは、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン及びＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｓｓは１又は２であり、Ｒ２ａ及びＲ５ｂはそれぞれメチル及びＨであるか、又はそれぞれＨ及びメチルであり、Ｒ８ｄは、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択され、Ｒ９ｄはＨ及びメトキシから選択され、ＬＬは
【０５１１】
【化６０】
0005346589.tif 000061
【０５１２】
から選択され、
ｑｑは１〜約２０の範囲であり、ｒｒ及びｒｒ’はそれぞれ独立に１〜約４の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片又はその誘導体である。
【０５１３】
一実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。
【０５１４】
【化６１】
0005346589.tif 000062
【０５１５】
一実施形態では、式（IIIａ＊）の化合物のｐ＊は１である。
【０５１６】
他の実施形態では、式（IIIａ＊）の化合物のｐ＊は１であり、ｚ＊はｑ＊に等しい。
【０５１７】
他の実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。
【０５１８】
【化６２】
0005346589.tif 000063
【０５１９】
一実施形態では、式（IIIｂ）の化合物のｐは１である。
【０５２０】
一実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。
【０５２１】
【化６３】
0005346589.tif 000064
【０５２２】
一実施形態では、式（IIIｂ＊）の化合物のｐ＊は１である。
【０５２３】
他の実施形態では、式（IIIｂ＊）の化合物のｐ＊は１であり、ｚ＊はｑ＊に等しい。
【０５２４】
他の実施形態では、式（IIIｂ＊）の化合物のＶ１は酵素切断可能な基質である。他の実施形態では、Ｖ１は細胞内酵素で切断することができる。他の実施形態では、Ｖ１は置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基であり、その２つのアルキル基は同じであっても異なっていてもよく、互いに結合して置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成していてもよい。さらに他の実施形態では、Ｖ１はピペラジノカルボニルである。
【０５２５】
他の実施形態では、式（IIIｂ＊）の化合物は
【０５２６】
【化６４】
0005346589.tif 000065
【０５２７】
で表されか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、Ｒ１ａはクロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）であり、（ＡＡ）ａａは、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン及びＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｓｓは１又は２であり、Ｒ２ａ及びＲ５ｂはそれぞれメチル及びＨであるか、又はそれぞれＨ及びメチルであり、Ｒ８ｄは、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ、（ピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ及び２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシから選択され、Ｒ９ｄはＨ及びメトキシから選択され、ＬＬは
【０５２８】
【化６５】
0005346589.tif 000066
【０５２９】
から選択され、ｑｑは１〜約２０の範囲であり、ｒｒ及びｒｒ’はそれぞれ独立に１〜約４の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片又はその誘導体である。
【０５３０】
他の実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。
【０５３１】
【化６６】
0005346589.tif 000067
【０５３２】
さらに他の実施形態では、式（III）の化合物は次式で表される。
【０５３３】
【化６７】
0005346589.tif 000068
【０５３４】
一実施形態では、式（IIIｃ）の化合物は、
【０５３５】
【化６８】
0005346589.tif 000069
【０５３６】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、Ｒ１ａはクロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）であり、（ＡＡ）ａａは、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン及びＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｓｓは１又は２であり、Ｒ２ａ及びＲ５ｂはそれぞれメチル及びＨであるか、又はそれぞれＨ及びメチルであり、Ｒ８ｅは、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（メチルアミノ）アセチルアミノ、２−アミノエトキシ、２−アミノアセチルアミノ及び（ピペリジン−４−イル）メトキシから選択され、そのうちのＲ８ｅと結合しているカルボニルはＲ８ｅの窒素原子と結合しており、Ｒ９ｄはＨ及びメトキシから選択され、ＬＬは
【０５３７】
【化６９】
0005346589.tif 000070
【０５３８】
から選択され、
ｑｑ’は１〜約２０の範囲であり、ｒｒ及びｒｒ’はそれぞれ独立に１〜約４の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片又はその誘導体である。
【０５３９】
一実施形態では、本発明は式（IIIｃ１）又は（IIIｃ２）の化合物に関する。
【０５４０】
【化７０】
0005346589.tif 000071
【０５４１】
（式中、Ｖ１は、デオキシ糖又はアミノ糖の群にも包含され、且つ、Ｄシリーズ又はＬシリーズに属する、ヘキソース若しくはペントース又はヘプトースの単糖、二糖又はオリゴ糖であり、二糖類又はオリゴ糖類が同じであるか又は異なっており、或いは、Ｖ１は式−Ｃ（ＯＲａ’）Ｒｂ’ＣＨＲｃ’Ｒｄ’を有する。但し、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’、及びＲｄ’上記定義と同じ意味を有する）
【０５４２】
一実施形態では、本発明の化合物は、
【０５４３】
【化７１】
0005346589.tif 000072
【０５４４】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物であり、Ｒ８ｃは、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノから選択され、Ｒ９ｃはＨ及びＯＣＨ３から選択される。
【０５４５】
より具体的な実施形態では、本発明の化合物は、
【０５４６】
【化７２】
0005346589.tif 000073
【０５４７】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５４８】
他のより具体的な実施形態では、本発明の化合物は、
【０５４９】
【化７３】
0005346589.tif 000074
【０５５０】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５５１】
他のより具体的な実施形態では、本発明の化合物は、
【０５５２】
【化７４】
0005346589.tif 000075
【０５５３】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５５４】
他のより具体的な実施形態では、本発明の化合物は、
【０５５５】
【化７５】
0005346589.tif 000076
【０５５６】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５５７】
他のより具体的な実施形態では、本発明の化合物は、
【０５５８】
【化７６】
0005346589.tif 000077
【０５５９】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５６０】
一実施形態では、本発明の化合物は、
【０５６１】
【化７７】
0005346589.tif 000078
【０５６２】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５６３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、
【０５６４】
【化７８】
0005346589.tif 000079
【０５６５】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５６６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、
【０５６７】
【化７９】
0005346589.tif 000080
【０５６８】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５６９】
他の実施形態では、本発明の化合物は、
【０５７０】
【化８０】
0005346589.tif 000081
【０５７１】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５７２】
他の実施形態では、本発明の化合物は、
【０５７３】
【化８１】
0005346589.tif 000082
【０５７４】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５７５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、
【０５７６】
【化８２】
0005346589.tif 000083
【０５７７】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５７８】
他の実施形態では、本発明の化合物は、
【０５７９】
【化８３】
0005346589.tif 000084
【０５８０】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５８１】
他の実施形態では、本発明の化合物は、
【０５８２】
【化８４】
0005346589.tif 000085
【０５８３】
で表されるか、或いはその（１Ｒ，１０Ｓ）異性体、その（１Ｒ，１０Ｒ）異性体、その（１Ｓ，１０Ｓ）異性体、又は前記異性体の２つ以上の混合物である。
【０５８４】
他の実施形態では、本発明の化合物は、
【０５８５】
【化８５】
0005346589.tif 000086
【０５８６】
で表されるか、或いはその（１Ｒ）異性体又は２つの異性体の混合物である。
【０５８７】
本発明の化合物の合成、インビトロでの細胞毒性及び生物学的評価
以下でより詳細に説明するように、式（Ｉ）、（II）及び（III）の化合物並びに式（IV）の化合物は、例えば国際公開第０１／８３４４８号パンフレット、ドイツ特許第４４１５４６３号、国際公開第２００４／０４３４９３号パンフレット及び国際公開第０２／０８３１８０号パンフレットに報告されている化合物に一部類似した方法で好都合に調製することができる。
【０５８８】
一実施形態では、式（Ｉ）又は（II）の化合物を式（III）の化合物を調製するのに用いる。他の実施形態では、式（Ｉ）又は（II）の化合物を式（IV）の化合物を調製するのに用いる。他の実施形態では、式（IV）の化合物を式（III）の化合物を調製するのに用いる。他の実施形態では、Ｖ１が保護基である式（III）の化合物を、Ｖ１がインビボで取り外し可能な部分である式（III）の別の化合物を調製するのに用いる。
【０５８９】
水溶性基を含むいくつかのＤＮＡ結合単位を良好な収率で調製した。図４は５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）基を担持するＤＮＡ結合剤１３の合成を示す。４−ニトロフェノール９を４−（２−クロロエチル）モルホリンでアルキル化して１０を得た。ニトロ基を還元して１１を生成し、次いでフィッシャーインドール合成によってインドール１２を得た。最後に鹸化して化合物１３を３７％の一貫収率で得た。
【０５９０】
図５はＤＮＡ結合剤１９の合成を示す。アルデヒド１４から出発して、アルキル化して１５を生成し、次いでアルドール縮合してアジド１６を得た。閉環反応によってインドール１７を生成し、これを鹸化て１８を得た。最後に、クロリドをジメチルアミンで置換して１９を５０％の一貫収率で得た。
【０５９１】
図６はイソニペコチン酸エチル（２０）から出発した、ＤＮＡ結合剤２７の合成を示す。メチル化して２１を生成し、続いてエステル基を還元して２２を得た。これを１−クロロ−４−ニトロベンゼン（２３）と結合して２４を得た。ニトロ基を還元して２５を得た。フィッシャーインドール合成によって２６を生成し、最後に鹸化して２７を４０％の一貫収率で得た。
【０５９２】
図７にＤＮＡ結合剤３０の調製を示す。エステル２８から出発して、ニトロ基を還元し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルグリシンと結合して２９を得た。最後にエステル基を鹸化して３０を６８％の一貫収率で得た。
【０５９３】
図８は、Ｂｏｃ保護ＤＮＡ結合剤３７、ＤＮＡ結合剤３８及びｔｅｒｔ−ブチル保護ＤＮＡ結合剤３９を調製するためのＤＮＡ結合剤４１とその使用を示す。
【０５９４】
図２は、二重に保護したＤＮＡアルキレータ１の部分保護、続くアミノ基のＤＮＡ結合剤２、１３、１９、２７、３０、３７、３８及び３９それぞれとの結合を示す。これによって保護された化合物３ａ〜ｈが得られた。これを脱保護して試剤４ａ〜ｈを得た。
【０５９５】
図９は、試剤４ａ〜ｈの調製と同様の手順に従った、化合物４４及びＤＮＡ結合剤２からの試剤４５の合成を示す。化合物４４を化合物１１０の調製法と同様にして調製した。但し、ベンズアルデヒドの代わりにｏ−トルアルデヒドを出発物質として用いた。
【０５９６】
同様に、図１０は、試剤３３の合成を示す。３１から出発し、部分保護に続いてＤＮＡ結合剤２と結合して３２を得た。最終的に脱保護して試剤３３を得た。
【０５９７】
図３は、いくつかのガラクトース接合体の合成を示す。部分保護したアルキル化単位５から出発して、Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）トリクロルアセトイミデート（６）を結合し、続く脱保護、ＤＮＡ結合剤部分との結合によって保護接合体７ａ〜ｅを得た。接合体７ｂ及び７ｄの合成には、ＰｔＯ２・Ｈ２Ｏ／Ｈ２を用いた追加の還元段階を必要とした。最後に脱保護してガラクトース接合体（１Ｓ，１０Ｒ）−８ａ〜ｅ／（１Ｒ，１０Ｓ）−８ａ’を得た。
【０５９８】
同様に、図１１は、接合体３６の合成を示す。３４から出発して、６との結合、脱保護及びＤＮＡ結合剤２との結合によって（１Ｓ，１０Ｒ）−３５／（１Ｒ，１０Ｓ）−３５’を得た。これをメタノリシスにより３６／３６に転換させた。
【０５９９】
図１２は、リンカー−試剤接合体４７ａ〜４７ｆの合成を示す。試剤４ａから出発して、フェノール性ヒドロキシル基の活性化、Ｂｏｃ保護Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はピペラジとの結合、及びアミノ基の脱保護によって、化合物４６ａ及び４６ｂを得た。ｐ−ニトロフェニルカーボネート活性化リンカー構成物５７ａ、５７ｂ及び５８との結合によって、化合物４７ａ〜４７ｄ及び脱保護４７ｅ〜４７ｆを得た。続くパラジウム触媒による脱保護によって化合物４７ｅ〜４７ｆを得た。活性化リンカー構成物は図１５のスキームによって調製した。手短に述べると、５１ａとシトルリンの結合又は５１ｂとＢｏｃ保護リジンの結合によって５２ａ又は５２ｂをそれぞれ得た。ｐ−アミノベンジルアルコールを５２ａと結合して５３が得られた。これをピペリジンで脱保護し、続いて５５及び５６とそれぞれ結合し、ヒドロキシル基をビス（ｐ−ニトロフェニル）カーボネートで活性化して５７ａ及び５７ｂに転換させた。５２ｂのＡｌｏｃ基をＢｏｃ基に置き替え、続いてｐ−アミノベンジルアルコールを結合して５４を生成し、これを、５３から５７ｂへの転換と同様にして５８に転換させた。ｐ−アミノベンジルアルコールの結合とヒドロキシル基の活性化によって、５７ｂ及び５８から化合物５９ｂ及び６０を調製した。化合物５９ａを、５３から５段階を経て調製した。
【０６００】
図１３は、マレイミド含有アセチレンを用いたＣｕ（Ｉ）触媒反応による、それぞれ４７ｃ及び４７ｄからのリンカー−試剤接合体４８ｃ及び４８ｄの合成を示す。
【０６０１】
図１４は、４９から出発したリンカー−試剤接合体５０ａ〜５０ｃの合成を示す。図１２に示した経路と同様にして先ずメチルピペラジ部分を導入し、続いて、図２に示すスキームによりＤＮＡ結合剤３７と結合することによって、５から化合物４９を調製した。４９の脱保護、続くｐ−ニトロフェニルカーボネート−活性化リンカー構成物５９ａ、５９ｂ及び６０との結合によって化合物５０ａ〜５０ｂ及び脱保護５０ｃを得た。続くパラジウム触媒による脱保護によって化合物５０ｃを得た。化合物４７ｅ、４７ｆ、５０ｂ及び５０ｃは、アセチレン４０を用いたＣｕ（Ｉ）触媒による付加環化反応によって、４８ｃと同様の化合物へ転換させることができる。
【０６０２】
接合体（１Ｓ，１０Ｒ）−８ａ及び（１Ｒ，１０Ｓ）−８ａ’は、ヒト肺癌細胞株Ａ５４９（図１６）に対するインビトロでの細胞毒性アッセイにより試験した。（１Ｓ，１０Ｒ）−８ａ及び（１Ｒ，１０Ｓ）−８ａ’のジアステレオマー混合物は、酵素β−Ｄ−ガラクトシダーゼの存在しないもとでＡ５４９細胞に対して７９００ｎＭのＩＣ５０を示し、他方、酵素の存在下では１．２ｎＭのＩＣ５０を示した。これは、酵素の非存在下でのＩＣ５０を酵素の存在下でのＩＣ５０で除した細胞毒性指数が６５８３となることを意味する。接合体（１Ｓ，１０Ｒ）−８ａは酵素の非存在下で３６００のＩＣ５０を示し、酵素β−Ｄ−ガラクトシダーゼの存在下でＩＣ５０は０．７５ｎＭに低下し、細胞毒性指数は４８００となった。接合体８ｂ〜ｅを同じ細胞株で試験した。これは、上記文献（文献１０参照）に報告されている値と同等か又はそれよりかなり大きい細胞毒性指数を有していた。試剤４ｂ〜ｅはナノモル又はサブナノモル活性を示している。
【０６０３】
化合物（＋）−８ａを、ＡＤＥＰＴコンセプトを用いて同所性乳腺腫瘍ＳＣＩＤマウスモデルで評価した。メスのＳＣＩＤマウスに、第４乳腺複合体（4th mammary complex）の乳腺ファドパット（mammary fad pat）中の２５μｌ無菌性ＰＢＳに懸濁した１×１０６ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（エストロゲン非依存性ヒト乳癌細胞株）を接種した。腫瘍を成長させ、腫瘍容積が検出できる大きさになったらＡＤＥＰＴ治療を開始した。図１７の処置スケジュールに従ってマウスを処置し、これに、ＰＢＳ中の、β−ガラクトシダーゼを接合されたモノクローナル抗ヒトウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ，urokinase plasminogen activator receptor）抗体、すなわちｕＰＡＲ＊β−Ｇａｌによる２処置サイクルを施し、続いて、１％ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ溶液中の接合体（＋）−８ａを３回注射した。対照群には、抗体−酵素と１％ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ溶液（抗体−酵素だけの群）、ＰＢＳと接合体（接合体だけの群）、又はＰＢＳと１％ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ溶液（対照群）のいずれかを施した。１処置サイクルの後、ＡＤＥＰＴ処理マウスの原発腫瘍は０．２３±０．０７ｃｍ３の平均容積に達し、他方、媒体処理マウスの平均原発腫瘍容積は０．２７±０．１０ｃｍ３であった。２処置サイクルの後、ＡＤＥＰＴ処置群と対照群について、平均腫瘍容積はそれぞれ０．３３±０．１３ｃｍ３と０．５２±０．２９ｃｍ３であった（図１８）。したがって、腫瘍増殖速度に対するＡＤＥＰＴコンセプトの抑制効果は、第２の治療サイクル後において、幾分顕著のようである。治療開始時に比較的小さな腫瘍を有していたマウスにおいて、腫瘍増殖に対する高い抑制効果が見られた（データは示していない）。さらに、ＡＤＥＰＴ療法により処置された腫瘍は、媒体処理したマウスによる腫瘍より、腫瘍内で、より壊死性の組織を示した。ｕＰＡＲ＊β−Ｇａｌか又は接合体だけを用いた処置は、媒体対照に対して、腫瘍増殖に対する抑制効果を示さなかった。ＡＤＥＰＴ療法はすべての動物において十分許容されるものであった。屠殺した日の動物の全身状態は媒体だけを施されたマウスと同様であった。処置マウスでは、対照に対して血液パラメータは変えなかった。
【０６０４】
同等のインビボ実験を、Ａ２０リンパ腫細胞及び抗ＣＤ１９モノクローナル抗体を用いた同質遺伝子的マウスモデルで実施した。上記と同じ処置手順に従って、ＡＤＥＰＴ療法で処置したリンパ腫では腫瘍増殖の抑制が認められた。
【０６０５】
使用、方法及び組成物
一態様では、本発明は、式（III）の化合物の調製のための式（Ｉ）又は（II）の化合物の使用に関する。
【０６０６】
他の態様では、本発明は、式（III）の化合物の調製のための式（IV）の化合物の使用に関する。
【０６０７】
さらに他の態様では、本発明は、式（IV）の化合物の調製のための式（Ｉ）又は（II）の化合物の使用に関する。
【０６０８】
さらに他の態様では、本発明は、Ｖ１がインビボで取り外し可能な部分である式（III）の他の化合物の調製のためのＶ１が保護基である式（III）の化合物の使用に関する。
【０６０９】
さらに他の態様では、本発明は、治療を必要とする哺乳動物の治療用の医薬組成物を製造するための上記の化合物のいずれかの使用に関する。
【０６１０】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物の腫瘍の治療用の医薬組成物を製造するための上記の化合物のいずれかの使用に関する。
【０６１１】
本発明は、医薬品、又は医薬品中の活性成分若しくは活性物質としての上記に定義の化合物のいずれかにも関する。
【０６１２】
さらに他の態様では、本発明は、経口、局所又は注入により投与する固体製剤又は液体製剤を提供するための、上記化合物を含む医薬組成物の調製方法に関する。そうした方法又はプロセスは、その化合物を薬学的に許容される担体と混合するステップを少なくとも含む。
【０６１３】
一実施形態では、本発明の化合物を、望ましくない増殖を特徴とする病気を治療するために使用する。他の実施形態では、本発明の化合物を、望ましくない細胞増殖を特徴とする病気を治療するために使用する。他の実施形態では、本発明の化合物を、腫瘍を治療するために使用する。さらに他の実施形態では、本発明の化合物を、炎症性疾患を治療するために使用する。さらに他の実施形態では、本発明の化合物を、自己免疫疾患を治療するために使用する。さらに他の実施形態では、本発明の化合物を、細菌感染症又は微生物感染症を治療するために使用する。
【０６１４】
他の実施形態では、本発明は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする病気を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。他の実施形態では、本発明は、腫瘍を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。さらに他の実施形態では、本発明は、炎症性疾患を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。さらに他の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。さらに他の実施形態では、本発明は、細菌感染症又は微生物感染症を有する哺乳動物を、本発明の化合物を用いて治療する方法に関する。
【０６１５】
他の実施形態では、本発明は、治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む医薬組成物を治療有効用量で投与することを含む方法に関する。
【０６１６】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物の腫瘍を治療又は予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む医薬組成物を治療有効用量で投与することを含む方法に関する。
【０６１７】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物の炎症性疾患を治療又は予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む医薬組成物を治療有効用量で投与することを含む方法に関する。
【０６１８】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物の自己免疫疾患を治療又は予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む医薬組成物を治療有効用量で投与することを含む方法に関する。
【０６１９】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物の細菌感染症又は微生物感染症を治療又は予防する方法であって、哺乳動物に本発明の化合物を含む医薬組成物を治療有効用量で投与することを含む方法に関する。
【０６２０】
本発明は、本発明の上記化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明の化合物は、精製した形態で薬剤用担体と共に医薬組成物として投与することができる。好ましい形態は、所望の投与方式及び治療用途に依存する。薬剤用担体は、本発明の化合物を患者に送達するのに適した、適合する任意の非毒性物質であってよい。薬学的に許容される担体は当業界で周知であり、例えば（無菌性の）水若しくは生理食塩水などの水溶液、又はグリコール、グリセロールなどの他の溶媒若しくは媒体、オリーブ油などの油状物、或いは注入可能な有機性のエステル、アルコール、油脂、ワックス及び不活性固体が含まれる。薬学的に許容される担体は、例えば本発明の化合物の吸収を安定化させるか又は増大させるように作用する生理学的に許容される化合物をさらに含むことができる。そうした生理学的に許容される化合物には、例えばグルコース、スクロース若しくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸若しくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質或いは他の安定剤又は賦形剤が含まれる。生理学的に許容される化合物を含む薬学的に許容される担体の選択が、例えば組成物の投与経路に依存することは当業者に周知である。薬学的に許容される補助剤、緩衝剤、分散剤等を、医薬組成物中に混ぜ込むこともできる。
【０６２１】
経口投与のためには、活性成分を、カプセル剤、錠剤及び粉剤などの固体剤形又はエリキシル剤、シロップ剤及び懸濁剤などの液体剤形で投与することができる。活性成分は、グルコース、クトース、スクロース、マンニトール、でんぷん、セルロース又はセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、滑石粉、炭酸マグネシウムなどの不活性成分や粉末担体と一緒に、ゼタチンカプセルでカプセル化することができる。望ましい色、味覚、安定性、緩衝能力、分散性又は他の既知の望ましい特性を付与するために加えることができる他の不活性成分の例は、べんがら、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、食用白色インク等である。同様の希釈剤を、圧縮錠を作製するために用いることができる。錠剤とカプセル剤はどちらも、数時間にわたる連続的な薬物の放出をもたらすための持続放出製剤として作製することができる。圧縮錠は、嫌な味をマスキングし、周囲環境から保護するために糖衣コーティング若しくはフィルムコーティングするか、又は胃腸管中で選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることができる。患者が受け入れ易いように、経口投与のための液体剤形に着色剤や香味剤を含めることができる。
【０６２２】
しかし、本発明の化合物は非経口で投与することが好ましい。非経口投与のための本発明の化合物の製剤は無菌性でなければならない。殺菌は（場合によっては凍結乾燥や再構成の前か後に）、殺菌性ろ過膜を用いたろ過によって容易に実施される。本発明の化合物を投与するための非経口経路は、既知の方法、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内又は病巣内経路による注射又は注入によるものである。本発明の化合物は、注入又はボーラス注入法によって連続的に投与することができる。静脈への注入のための典型的な組成物は、本発明の化合物の具体的なタイプ及びその所要投与計画に応じて、２０％アルブミン溶液で補充されていてもよい１００〜５００ｍｌの無菌性０．９％ＮａＣｌ又は５％グルコース、及び１ｍｇ〜１０ｇの本発明の化合物を含むように作製することができる。非経口投与用の組成物の調製方法は当業界でよく知られており、例えばRemington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980）を含む様々な情報源に、より詳細に説明されている。
【０６２３】
以下の実施例によって本発明をさらに例示する。これらの実施例は例示のためだけのものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
［実施例］
【実施例１】
【０６２４】
ｒａｃ−｛（１，１０）−アンチ−５−ベンジルオキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（ｒａｃ−３ａ）：ラセミ体１（１００ｍｇ、２２８μモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で１時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３１ｍｇ、６８４μモル、３．０当量）及び２（８２．０ｍｇ、２８８μモル、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によってラセミ体３を薄茶色固形物として得た（８１ｍｇ、１４３μモル、６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、２．３７（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ２）、３．９６〜４．０３（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．５１〜４．６６（ｍ，２Ｈ，２−Ｈａ，１０−Ｈ）、４．８８（ｍｃ，１Ｈ，２−Ｈｂ）、５．２９（ｍｃ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３１〜７．４６、７．５０〜７．５７（ｍ，８Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１７（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．５１（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２４．０（１１−ＣＨ３）、４６．０（ＮＭｅ２）、４７．６（Ｃ−１）、５３．７（Ｃ−２）、５８．５（Ｃ−２’’）、５９．９（Ｃ−１０）、６６．６（Ｃ−１’’）、７０．３（ＯＣＨ２Ｐｈ）、９８．２（Ｃ−４）、１０３．５（Ｃ−４’）、１０５．９（Ｃ−３’）、１１２．７（Ｃ−７’）、１１７．２（Ｃ−６’，Ｃ−５ａ）、１２２．６、１２３．７、１２３．７、１２３．９（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．５、１２７．６、１２８．０、１２８．２、１２８．６（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１３０．０、１３０．８、１３１．３（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．８（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．４（Ｃ−３ａ）、１５３．９（Ｃ−５’）、１５５．６（Ｃ−５）、１６０．４（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝５６７．４（１）［Ｍ］＋、５３１．５（５）［Ｍ−Ｃｌ］＋；Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３（５６８．１１）：計算値  ５６７．２２８９、実測値  ５６７．２２８９（ＥＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例２】
【０６２５】
ｒａｃ−｛（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（ｒａｃ−４ａ）：ラセミ体３ａ（２００ｍｇ、３５２μモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（７５ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．７５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、これをメタノール（２００ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１、１％濃ＨＣｌ）で精製してｒａｃ−４ａを黄緑色粉末として得た（１４６ｍｇ、２８４μモル、８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、２．８４（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、３．５１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ２）、４．１６（ｍｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．５７（ｍｃ，１Ｈ，２−Ｈａ）、４．６６〜４．８０（ｍ，２Ｈ，２−Ｈｂ，１０−Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９６（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１０．８７（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１１．６４（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ３）、４２．７（ＮＭｅ２）、４５．８（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５５．４（Ｃ−２’’）、６１．５（Ｃ−１０）、６３．０（Ｃ−１’’）、１００．３（Ｃ−４）、１０４．０（Ｃ−４’）、１０５．２（Ｃ−３’）、１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．５、１１５．８（Ｃ−６’，Ｃ−５ａ）、１２２．１、１２２．８、１２２．９、１２３．１（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２６．９、１２７．４（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８）、１２９．８、１３１．３、１３１．９（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５２．０（Ｃ−５’）、１５３．８（Ｃ−５）、１５９．８（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７８．４（１００）［Ｍ−Ｃｌ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３（５１４．４４）：計算値  ４７８．１８９２、実測値  ４７８．１８９２、［Ｍ−Ｃｌ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例３】
【０６２６】
［（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−７ａ／（−）−７ａ’）：無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のｒａｃ−５（３８１ｍｇ、１．１０ミリモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（１．５ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（５６４ｍｇ、１．１５ミリモル、１．０５当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５．５ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（６９．０μＬ、５４８μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で３時間後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（０．４２ｍＬ、３．２９ミリモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６３０ｍｇ、３．２９ミリモル、３．０当量）及び２（４６８ｍｇ、１．６４ミリモル、１．５当量）を加えた。室温で２０時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により、ジアステレオマー７ａ及び７ａ’の混合物を黄色固形物として得た（４７５ｍｇ、５８８μモル、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１６３７（５２）［２Ｍ＋Ｎａ］＋、８３０．３（６６）［Ｍ＋Ｎａ］＋、８０８．３（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０６２７】
［（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−８ａ／（−）−８ａ’）：無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７ａ／７ａ’（４７３ｍｇ、５８５μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（０．２２ｍＬの約５．４Ｍ溶液、１．１７ミリモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。溶液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：１）で精製して８ａと８ａ’の混合物を淡黄色固形物として得た（３０７ｍｇ、４８０μモル、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、２．２４（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、２．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ２）、３．４１〜３．７３（ｍ，４Ｈ，２’’’−Ｈ＊，４’’’−Ｈ＊，６’’’−Ｈ２）、３．７５〜３．８６（ｍ，２Ｈ，３’’’−Ｈ＊，５’’’−Ｈ＊）、４．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．２１〜４．２８（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．４９〜４．６７（ｍ，３Ｈ，２×ＯＨ，２−Ｈａ）、４．６８〜５．００（ｍ，４Ｈ，１’’’−Ｈ，２−Ｈｂ，１０−Ｈ，ＯＨ）、５．３０（ｓｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ）、７．５７（ｍｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９６（ｍｃ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．２３（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３２〜８．３８（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．６２（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ３）、４５．５（ＮＭｅ２）、４５．９／４６．０（Ｃ−１）、５２．１（２シグナル）（Ｃ−２）、５７．８（Ｃ−２’’）、５９．７／５９．８（Ｃ−６’’’）、６１．３（２シグナル）（Ｃ−１０）、６６．３（Ｃ−１’’）、６７．６／６７．７，７０．５／７０．６，７３．２（２シグナル）、７５．２（２シグナル）（Ｃ−２’’’，Ｃ−３’’’，Ｃ−４’’’，Ｃ−５’’’）、１０１．９（Ｃ−４）、１０２．１／１０２．３（Ｃ−１’’’）、１０３．３（２シグナル）（Ｃ−４’）、１０５．４（Ｃ−３’）、１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．９（２シグナル）（Ｃ−６’）、１１８．９（２シグナル）（Ｃ−５ａ）、１２２．９０、１２３．０、１２３．３／１２３．４、１２３．６／１２３．６（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．３（Ｃ−８）、１２７．５（Ｃ−３ａ’）、１２９．５（２シグナル）、１３０．９、１３１．７（２シグナル）（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４１．９／１４２．０（Ｃ−３ａ）、１５３．０（２シグナル）（Ｃ−５’）、１５３．６（２シグナル）（Ｃ−５）、１６０．１／１６０．２（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１３０１．０（１００）［２Ｍ＋２Ｈ］＋、６６２．３（８２）［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４０．３（７６）［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ８（６４０．１２）：計算値  ６４０．２４２０、実測値  ６４０．２４２０、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【０６２８】
両方のジアステレオマーを、（＋）−５及び（−）−５からそれぞれ出発して同様の手順により別個に得た。
【実施例５】
【０６２９】
４−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］モルホリン（１０）：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（３．３ｇ、５８ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ニトロフェノール（９）（７．０ｇ、５０ミリモル）の溶液に滴加した。室温で３０分間撹拌後、塩をろ取し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して９のカリウム塩を黄色固形物として得た（７．１ｇ、４０ミリモル）。その塩（７．１ｇ、４０ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、トルエン（１００ｍＬ）中の４−（２−クロロエチル）−モルホリン（６．５ｇ、４３ミリモル）の溶液を加え、混合物を還流下で２４時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物をろ別し、トルエンで十分に洗浄し、ろ液を真空下で濃縮して１０を淡黄色固形物として得た（７．２ｇ、５７％一貫収率）。これをさらに精製することなく次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５４〜２．６４（ｍ，４Ｈ，３−Ｈ２，５−Ｈ２）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ２）、３．６９〜３．７８（ｍ，４Ｈ，２−Ｈ２，６−Ｈ２）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ２）、６．９２〜７．０１（ｍ，２Ｈ，２’’−Ｈ，６’’−Ｈ）、８．１６〜８．２５（ｍ，２Ｈ，３’’−Ｈ，５’’−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５４．１（Ｃ−３，Ｃ−５）、５７．３（Ｃ−１’）、６６．７（Ｃ−２’）、６６．９（Ｃ−２，Ｃ−６）、１１４．５（Ｃ−２’’，Ｃ−６’’）、１２５．９（Ｃ−３’’，Ｃ−５’’）、１４１．６（Ｃ−４’’）、１６３．７（Ｃ−１’’）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２５２（８）［Ｍ］＋、１００（１００）［Ｍ−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ４−ＮＯ２］＋。
【実施例６】
【０６３０】
４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニルアミン（１１）：９５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１０（６．００ｇ、２３．８ミリモル）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、３５０ｍｇ）を用いて５８ｐｓｉのＨ２で、室温で１時間水素化した。生成した固形物をセライトでろ別し、これをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で十分に洗浄し、ろ液を真空下で濃縮して１１（５．２９ｇ、量）を赤褐色油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５７（ｍｃ，４Ｈ，３’’−Ｈ２，５’’−Ｈ２）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ２）、３．４０（ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、３．７３（ｍｃ，４Ｈ，２’’−Ｈ２，６’’−Ｈ２）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ２）、６．５９〜６．６６（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，６−Ｈ）、６．７１〜６．７８（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ，５−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５４．０（Ｃ−３’’，Ｃ−５’’）、５７．７（Ｃ−２’）、６６．３（Ｃ−１’）、６６．８（Ｃ−２’’，Ｃ−６’’）、１１５．７（Ｃ−３，Ｃ−５）、１１６．２（Ｃ−２，Ｃ−６）、１４０．２（Ｃ−１）、１５１．７（Ｃ−４）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２２（１７）［Ｍ］＋、１００（１００）［Ｍ−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ４−ＮＨ２］＋。
【実施例７】
【０６３１】
５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１２）：水（３８ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）の中の４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニルアミン（１１）（４．００ｇ、１８．０ミリモル）の撹拌溶液を、水（３．８ｍＬ）の中のＮａＮＯ２（１．３６ｇ、１９．８ミリモル）の溶液を０℃で滴下しながら処理し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した（溶液Ａ）。エチル２−メチルアセトアセテート（２．７５ｍＬ、１８．９ミリモル）を、０℃のＥｔＯＨ（２９ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（１５．３ｇ）の懸濁液に滴加した。この温度で３０分間撹拌後、氷（１８ｇ）を加えた（溶液Ｂ）。次いで、移送カニューレを用いて０℃で溶液Ａを溶液Ｂに加え、混合物を室温に加温し、さらに２．５時間撹拌した。その後、０℃でＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液を徐々に加えて、反応混合物を塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。次いで残留物を無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、新規に調製した無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液で処理し、還流下で４０分間加熱した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配させた。水層をＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。ｉＰｒ２Ｏから結晶化させ、母液を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）にかけて精製して１２（４．０７ｇ、７１％一貫収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、２．６１（ｍｃ，４Ｈ，３’’−Ｈ２，５’’−Ｈ２）、２．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ２）、３．７６（ｍｃ，４Ｈ，２’’−Ｈ２，６’’−Ｈ２）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ２）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、９．１３（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．４（ＯＣＨ２ＣＨ３）、５４．１（Ｃ−３’’，Ｃ−５’’）、５７．７（Ｃ−２’）、６０．９（ＯＣＨ２ＣＨ３）６６．２（Ｃ−１’）、６６．９（Ｃ−２’’，Ｃ−６’’）、１０３．７（Ｃ−４）、１０８．１（Ｃ−３）、１１２．７（Ｃ−７）、１１７．３（Ｃ−６）、１２７．７、１２７．９（Ｃ−２，Ｃ−３ａ）、１３２．３（Ｃ−７ａ）、１５３．７（Ｃ−５）、１６２．０（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１８（１４）［Ｍ］＋、１００（１００）［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）４Ｏ］＋；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４（３１８．３７）：計算値  Ｃ  ６４．１３、Ｈ  ６．９７；実測値  Ｃ  ６３．８５、Ｈ  ７．１２。
【実施例８】
【０６３２】
５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１３）：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のエステル１２（１．０２ｇ、３．２０ミリモル）の懸濁液を水（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３．７５ミリモル）の溶液で処理し、還流下で３時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６に調節し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌを滴加し、生成した沈殿物をろ取して１３（７２７ｍｇ、７０％）を褐色固形物として得た。母液の蒸発によって得られた残留物を、シリカゲル（ＭｅＯＨ、１％濃ＨＣｌ）を用いてカラムろ過により精製して１３の第２バッチ分を得た（２３２ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０７〜３．６１（ｍ，６Ｈ，２’−Ｈ２，３’’−Ｈ２，５’’−Ｈ２）、３．７６〜４．０６（ｍ，４Ｈ，２’’−Ｈ２，６’’−Ｈ２）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ２）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、１１．３９（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１１．６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．８５（ｓｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５１．６（Ｃ−３’’，Ｃ−５’’）、５４．９（Ｃ−２’）、６２．８（Ｃ−１’）、６３．１（Ｃ−２’’，Ｃ−６’’）、１０３．９（Ｃ−４）、１０６．９（Ｃ−３）、１１３．５（Ｃ−７）、１１５．９（Ｃ−６）、１２７．０（Ｃ−２）、１２９．０（Ｃ−３ａ）、１３３．０（Ｃ−７ａ）、１５２．０（Ｃ−５）、１６２．６（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２９０（６）［Ｍ−Ｃｌ］＋、１００（１００）［ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）４Ｏ］＋；Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４（３２６．７８）：計算値  Ｃ  ５５．１３、Ｈ  ５．８６；実測値  Ｃ  ５４．９６、Ｈ  ５．８１。
【実施例９】
【０６３３】
（＋）−｛（１，１０）−アンチ−５−ベンジルオキシ−３−［（５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（（＋）−３ｂ）：（＋）−１（１５０ｍｇ、３４２μモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（１４ｍＬ）中に懸濁し、室温で３時間撹拌した。次いで混合物濃縮し、真空下で１時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９７ｍｇ、１．０３ミリモル、３．０当量）及び１３（１４６ｍｇ、４４５μモル、１．３当量）を加えた。室温で２１時間後、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０：１）にかけて（＋）−３ｂを薄茶色固形物として得た（１５６ｍｇ、２５６μモル、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、２．６１（ｍｃ，４Ｈ，３’’’−Ｈ２，５’’’−Ｈ２）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ２）、３．７６（ｍｃ，４Ｈ，２’’’−Ｈ２，６’’’−Ｈ２）、３．８９〜３．９８（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．４７〜４．６１（ｍ，２Ｈ，２−Ｈａ，１０−Ｈ）、４．８５（ｍｃ，１Ｈ，２−Ｈｂ）、５．２５（ｍｃ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，６’−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２９〜７．５７（ｍ，８Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１９（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．８８（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２４．０（１１−ＣＨ３）、４７．５（Ｃ−１）、５３．６（Ｃ−２）、５４．１（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、５７．８（Ｃ−２’’）、５９．９（Ｃ−１０）、６６．３（Ｃ−１’’）、６６．９（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、７０．３（ＯＣＨ２Ｐｈ）、９８．２（Ｃ−４）、１０３．７（Ｃ−４’）、１０５．８（Ｃ−３’）、１１２．８（Ｃ−７’）、１１７．０、１１７．２（Ｃ−６’，Ｃ−５ａ）、１２２．６（Ｃ−９）、１２３．７、１２３．７、１２３．９（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９ｂ）、１２７．４、１２７．６、１２７．９、１２８．１、１２８．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１３０．０、１３０．８、１３１．５（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．７（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．４（Ｃ−３ａ）、１５３．７（Ｃ−５’）、１５５．６（Ｃ−５）、１６０．５（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝６０９．２（１）［Ｍ］＋、５７３．１（３）［Ｍ−Ｃｌ−Ｈ］＋、１００．０（１００）［ＣＨ２（ＣＨ２）４Ｏ］＋。Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４（６１０．１４）：計算値  ��０９．２３９４、実測値  ６０９．２３９４（ＥＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例１０】
【０６３４】
（＋）−｛（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（（＋）−４ｂ）：４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（＋）−３ｂ（８０ｍｇ、１３１μモル）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで混合物濃縮し、真空下で１時間乾燥した。残留物をＴＨＦ（８ｍＬ）中に懸濁し、活性炭担持１０％パラジウム（２８ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．２８ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いでセライトでろ過し、これをメタノール（１５０ｍＬ）で濯いだ。ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．１％濃ＨＣｌ）で精製して（＋）−４ｂを黄色固形物として得た（６７ｍｇ、１２０μモル、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、３．１４〜３．６３（ｍ，６Ｈ，２’’−Ｈ２，３’’’−Ｈ２，５’’’−Ｈ２）、３．８３〜４．０３（ｍ，４Ｈ，２’’’−Ｈ２，６’’’−Ｈ２）、４．１２〜４．２１（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．４１〜４．６４（ｍ，３Ｈ，１’’−Ｈ２，２−Ｈａ）、４．６４〜４．８２（ｍ，２Ｈ，２−Ｈｂ，１０−Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１６（ｓｂｒ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．２５（ｍｃ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３５（ｍｃ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．４１〜７．５５（ｍ，２Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９８（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１１．６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．９３（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ３）、４５．９（Ｃ−１）、５１．６（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、５２．１（Ｃ−２）、５４．９（Ｃ−２’’）、６１．５（Ｃ−１０）、６２．８（Ｃ−１’’）、６３．０（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、１００．４（Ｃ−４）、１０４．０（Ｃ−４’）、１０５．２（Ｃ−３’）、１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．６、１１５．９（Ｃ−６’，Ｃ−５ａ）、１２２．２（Ｃ−９ｂ）、１２２．８、１２２．９、１２３．１（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９）、１２６．９（Ｃ−８）、１２７．４（Ｃ−３ａ’）、１２９．８、１３１．３、１３１．９（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５１．９（Ｃ−５’）、１５３．９（Ｃ−５）、１５９．８（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５２０．１（１００）［Ｍ−Ｃｌ］＋；Ｃ２９Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４（５５６．４８）：計算値  ５２０．２００３、実測値  ５２０．１９９８、［Ｍ−Ｃｌ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例１１】
【０６３５】
［（＋）−（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−７ｂ）：無水ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の（＋）−５（１４２ｍｇ、４０８μモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（０．８ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（２０７ｍｇ、０．４２０ミリモル、１．０３当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（２６μＬ、２０５μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で４時間後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１５５ｍＬ、１．２２ミリモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３５ｍｇ、１．２３ミリモル、３．０当量）及び１３（２００ｍｇ、０．６１２ミリモル、１．５当量）を加えた。室温で２０時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけて（＋）−７ｂのＮ−オキシドを薄茶色固形物として得た（１４２ｍｇ、１６４μモル、４０％）。
無水エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−オキシド（６７ｍｇ、７７μモル）の溶液に、ＰｔＯ２・Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、２１μモル、０．３当量）を加えた。次いで反応混合物中に水素を５時間バブリングさせた。反応混合物をセライトでろ過し、セライトをメタノール（５０ｍＬ）で十分濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して（＋）−７ｂを黄色固形物として得た（５３ｍｇ、６２μモル、８１％）。Ｃ４３Ｈ４８ＣｌＮ３Ｏ１３（８５０．３１）：計算値８５０．２９５４、分析値８５０．２９４８、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例１２】
【０６３６】
［（＋）−（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−８ｂ）：無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の７ａ（５１ｍｇ、６０μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（２２μＬの約５．４Ｍ溶液、１２０μモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。樹脂を除去し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。一緒にした有機物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１／／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４：１）で精製した。得られた固定物をペンタン（４×１５ｍＬ）で洗浄して８ｂを黄色固形物として得た（３７ｍｇ、５４μモル、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、２．４８〜２．５２（ｍ，４Ｈ，３’’’−Ｈ２，５’’’−Ｈ２）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ２）、３．４５〜３．７０（ｍ，８Ｈ，２’’’−Ｈ２，６’’’−Ｈ２，３’’’’−Ｈ，５’’’’−Ｈ，６’’’’−Ｈ２）、３．７６〜３．８５（ｍ，２Ｈ，２’’’’−Ｈ，４’’’’−Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．２５（ｍｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．５２〜４．６５（ｍ，３Ｈ，２−Ｈａ，２×ＯＨ）、４．７２〜．４．７９（ｍ，１Ｈ，２−Ｈｂ）、４．７９〜４．８８（ｍ，２Ｈ，１０−Ｈ，ＯＨ）、４．９２（ｍｃ，１Ｈ，１’’’−Ｈ）、５．３０（ｓｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．４３（ｍｃ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５７（ｍｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．２２（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ３）、４６．０（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５３．６（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、５７．１（Ｃ−２’’）、５９．５（Ｃ−６’’’’）、６１．３（Ｃ−１０）、６５．９（Ｃ−１’’）、６６．２（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、６７．５（Ｃ−４’’’’）、７０．６（Ｃ−２’’’’）、７３．２（Ｃ−３’’’’）、７５．１（Ｃ−５’’’’）、１０１．９（Ｃ−４）、１０２．３（Ｃ−１’’’’）、１０３．４（Ｃ−４’）、１０５．４（Ｃ−３’）、１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．９（Ｃ−６’）、１１８．９（Ｃ−５ａ）、１２２．９、１２３．０、１２３．４、１２３．７（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．３、１２７．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８）、１２９．５、１３０．９、１３１．７（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．０（Ｃ−３ａ）、１５２．９（Ｃ−５’）、１５３．６（Ｃ−５）、１６０．１（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１３８５．１（１３）［２Ｍ＋Ｎａ］＋、７０４．３（１００）［Ｍ＋Ｎａ］＋、６８２．３（３２）［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ９（６８２．１６）：計算値  ６８２．２５３１、実測値  ６８２．２５２６、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例１３】
【０６３７】
３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（１５）：３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１４）（１０．０ｇ、６５．７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４５．４ｇ、３２９ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（１０４ｍＬ、１．３１モル）及びＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物を６５〜７０℃で１６時間撹拌した。冷却後、１，２−ジクロロエタンを減圧下で除去し、残留しているスラリーを氷に注加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（４×４００ｍＬ）及びブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて１５（１１．９ｇ、８４％）を無色針状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ２）、３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ２）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４１．５（Ｃ−２’）、５６．２（ＯＭｅ）、６８．９（Ｃ−１’）、１１１．０、１１１．３（Ｃ−２，Ｃ−５）、１２７．４（Ｃ−６）、１２９．９（Ｃ−１）、１４８．１（Ｃ−３）、１５４．９（Ｃ−４）、１９０．７（ＣＨＯ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２１４（１００）［Ｍ］＋、１５１（５７）［Ｍ−（ＣＨ２）２Ｃｌ］＋；Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＯ３（２１４．６５）：計算値  Ｃ  ５５．９６、Ｈ  ５．１７；実測値  Ｃ  ５６．０４、Ｈ  ４．９７。
【実施例１４】
【０６３８】
２−アジド−３−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］アクリル酸メチルエステル（１６）：ＮａＮ３（２２．２ｇ、３４１ミリモル）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のメチルクロロアセテート（２０．０ｍＬ、２２７ミリモル）の溶液に徐々に加えた。室温で２４時間撹拌後、水（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で５０ｍＬに濃縮した。次いで、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のアルデヒド１５（５．３７ｇ、２５．０ミリモル）の溶液を加え、混合物を−３０℃に冷却した。その後、反応混合物を−３０℃で３０分以内に５．４Ｍ  ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３５．０ｍＬ、１８９ミリモル）で処理し、０℃に加温し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。０℃で１６時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して１６（６．８４ｇ、１５から８８％）を淡黄色固形物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ２）、３．８７、３．８８（２×ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ，ＣＯ２Ｍｅ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、６．８３（ｓ，１Ｈ，１’−Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４１．６（Ｃ−２’’）、５２．８（ＣＯ２Ｍｅ）、５６．０（ＯＭｅ）、６９．３（Ｃ−１’’）、１１１．５（Ｃ−２）、１１６．２（Ｃ−５）、１２３．４（Ｃ−２’）、１２５．４、１２６．０、１２６．２（Ｃ−１，Ｃ−１’，Ｃ−６）、１４７．１、１５０．９（Ｃ−３，Ｃ−４）、１６４．１（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。
【実施例１５】
【０６３９】
５−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１７）：トルエン（２００ｍＬ）中の１６（６．８１ｇ、２１．８ミリモル）の溶液を還流下で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。生成した沈殿物をろ過により単離し、真空下で乾燥して１７（４．４８ｇ、７２％）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８２、３．８４（２×ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ，ＣＯ２Ｍｅ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ２）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ２）、６．９２（ｓ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、１１．６２（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。−１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４２．９（Ｃ−２’）、５１．３（ＣＯ２Ｍｅ）、５５．５（ＯＭｅ）、６９．４（Ｃ−１’）、９４．８（Ｃ−７）、１０５．６（Ｃ−４）、１０７．９（Ｃ−３）、１１９．７（Ｃ−３ａ）、１２５．４（Ｃ−２）、１３３．２（Ｃ−７ａ）、１４４．１（Ｃ−５）、１４９．８（Ｃ−６）、１６１．４（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２８３（１００）［Ｍ］＋、２２０（５０）［Ｍ−（ＣＨ２）２Ｃｌ］＋。−Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮＯ４（２８３．７１）：計算値  Ｃ  ５５．０４、Ｈ  ４．９７、実測値  Ｃ  ５４．８６、Ｈ  ５．０６。
【実施例１６】
【０６４０】
５−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１８）：エステル１７（２．００ｇ、７．０５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４５ｇ、１０．６ミリモル）、９５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の懸濁液を還流下で８時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。生成した沈殿物をろ過により単離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して１８（１．８０ｇ、９５％）をベージュ色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ２）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ２）、６．９１（ｓ，１Ｈ，７−Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、１１．４４（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．５７（ｓｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４３．０（Ｃ−２’）、５５．６（ＯＭｅ）、６９．５（Ｃ−１’）、９４．９（Ｃ−７）、１０５．８（Ｃ−４）、１０７．５（Ｃ−３）、１１９．８（Ｃ−３ａ）、１２６．８（Ｃ−２）、１３３．０（Ｃ−７ａ）、１４３．９（Ｃ−５）、１４９．５（Ｃ−６）、１６２．４（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２６９（１００）［Ｍ］＋、２０６（５８）［Ｍ−（ＣＨ２）２Ｃｌ］＋；Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮＯ４（２６９．６８）：計算値  Ｃ  ５３．４４、Ｈ  ４．４９、実測値  Ｃ  ５３．５４、Ｈ  ４．２９。
【実施例１７】
【０６４１】
５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１９）：酸１８（３００ｍｇ、１．１１ミリモル）、Ｍｅ２ＮＨの４０％水溶液（２．８１ｍＬ、２２．２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２９５ｍｇ、２．７８ミリモル）及び水（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。次いで溶液を蒸発乾固させ、得られた粗生成物を、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０：１、１％濃ＨＣｌ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して緑色固形物を得た。これを水に溶解した。不溶性のシリカゲルをろ別し、水を減圧下で除去し、残留物を真空下で乾燥して１９（３４３ｍｇ、９８％）を灰緑色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．８７（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈ２）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，１’−Ｈ２）、６．９４（ｓ，１Ｈ，７−Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、１０．９９（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１１．５０（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．６０（ｓｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４２．７（ＮＭｅ２）、５５．２（Ｃ−２’）、５５．６（ＯＭｅ）、６４．５（Ｃ−１’）、９４．８（Ｃ−７）、１０６．２（Ｃ−４）、１０７．５（Ｃ−３）、１１９．７（Ｃ−３ａ）、１２７．０（Ｃ−２）、１３３．２（Ｃ−７ａ）、１４３．４（Ｃ−５）、１４９．４（Ｃ−６）、１６２．４（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２７８（７）［Ｍ−ＨＣｌ］＋、５８（１００）［ＣＨ２ＮＭｅ２］＋；Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４（３１４．７６）：計算値  ２７８．１２６７［Ｍ−ＨＣｌ］＋、実測値  ２７８．１２６７。
【実施例１８】
【０６４２】
（＋）−｛（１，１０）−アンチ−５−ベンジルオキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（（＋）−３ｃ）：（＋）−１（１５０ｍｇ、３４２μモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で１．５時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９７ｍｇ、１．０３ミリモル、３．０当量）及び１９（１４０ｍｇ、４４５μモル、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけて（＋）−３ｃを薄茶色固形物として得た（１３４ｍｇ、２２４μモル、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、２．３５（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ２）、３．２８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８９〜３．９８（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．４８〜４．６５（ｍ，２Ｈ，２−Ｈａ，１０−Ｈ）、４．７８〜４．８８（ｍ，１Ｈ，２−Ｈｂ）、５．２６（ｍｃ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ，７’−Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２２〜７．４３，７．４５〜７．５６（２×ｍ，７Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．３９（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、１０．６８（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２３．８（１１−ＣＨ３）、４５．８（ＮＭｅ２）、４７．４（Ｃ−１）、５３．５（Ｃ−２）、５５．２（ＯＣＨ３）、５８．０（Ｃ−２’’）、５９．７（Ｃ−１０）、６７．４（Ｃ−１’’）、７０．４（ＯＣＨ２Ｐｈ）、９３．９（Ｃ−７’）、９８．５（Ｃ−４）、１０４．８（Ｃ−４’）、１０６．５（Ｃ−３’）、１１７．３（Ｃ−５ａ）、１２０．５（Ｃ−３ａ’）、１２２．４（Ｃ−９）、１２３．５、１２３．６、１２３．９（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９ｂ）、１２７．５（２シグナル）、１２７．９、１２８．５、（Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１２８．７、１２９．９、１３２．３（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．６（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．７（Ｃ−３ａ）、１４５．０（Ｃ−５’）、１５０．４（Ｃ−６’）、１５５．５（Ｃ−５）、１６０．５（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１２１７．０（１９）［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５９８．２（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３５Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４（５９８．１３）：計算値  ５９８．２４７３、実測値  ５９８．２４６７、［Ｍ＋���］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例１９】
【０６４３】
（＋）−｛（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（（＋）−４ｃ）：化合物（＋）−３ｃ（８０ｍｇ、１３４μモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いでＴＨＦ（８ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（２９ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．２９ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で２０分間撹拌し、セライトでろ過し、これをメタノール（１５０ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．１％濃ＨＣｌ）で精製して（＋）−４ｃを黄緑色粉末として得た（６３ｍｇ、１１６μモル、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、２．８９（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、３．５１（ｍｃ，２Ｈ，２’’−Ｈ２）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．１１〜４．２０（ｍｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．３９（ｍｃ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．５０〜４．８２（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ２，１０−Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３４（ｍｃ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５０（ｍｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１１．１８（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１１．５１（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ３）、４２．８（ＮＭｅ２）、４５．９（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５５．３（Ｃ−２’’）、５５．６（ＯＣＨ３）、６１．５（Ｃ−１０）、６４．６（Ｃ−１’’）、９４．７（Ｃ−７’）、１００．４（Ｃ−４）、１０５．９（Ｃ−３’）、１０６．６（Ｃ−４’）、１１５．６（Ｃ−５ａ）、１２０．１（Ｃ−３ａ’）、１２２．１（Ｃ−９ｂ）、１２２．７、１２２．８（Ｃ−７，Ｃ−９）、１２３．１（Ｃ−６）、１２６．９（Ｃ−８）、１２９．４、１２９．８（Ｃ−２’，Ｃ−９ａ）、１３２．３（Ｃ−７ａ’）、１４２．３（Ｃ−３ａ）、１４３．４（Ｃ−５’）、１４９．３（Ｃ−６’）、１５３．８（Ｃ−５）、１５９．７（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５０８．２（１００）［Ｍ−Ｃｌ］＋；Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４（５４４．４７）：計算値  ５０８．２００３、実測値  ５０８．１９９８、［Ｍ−Ｃｌ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例２０】
【０６４４】
［（＋）−（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−７ｃ）：無水ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の（＋）−５（１０６ｍｇ、３０５μモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（０．８ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（１５５ｍｇ、３１４μモル、１．０３当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（１９μＬ、１５２μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で４時間後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（１１６μＬ、９１４μモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７５ｍｇ、９１４μモル、３．０当量）及び１９（１４４ｍｇ、４５７μモル、１．５当量）を加えた。室温で２２時間置いた後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけて（＋）−７ｃを薄茶色固形物として得た（１２８ｍｇ、１５３μモル、５０％）。Ｃ４２Ｈ４８ＣｌＮ３Ｏ１３（８３８．３０）：計算値８３８．２９５７、分析値８３８．２９４８、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例２１】
【０６４５】
［（＋）−（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシ−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−８ｃ）：無水ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の化合物（＋）−７ｃ（１２５ｍｇ、１４９μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（５５μＬの約５．４Ｍ溶液、２９８μモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノール（９ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。溶液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：１）で精製して（＋）−８ｃを淡黄色固形物として得た（８６ｍｇ、１２８μモル、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、２．２５（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ２）、３．４７（ｍｃ，１Ｈ，３’’’−Ｈ）、３．５３〜３．５９（ｍ，２Ｈ，５’’’−Ｈ，６’’’−Ｈａ）、３．６７（ｍｃ，１−Ｈ，６’’’−Ｈｂ）、３．７７〜３．８３（ｍ，５Ｈ，２’’’−Ｈ，４’’’−Ｈ，ＯＣＨ３）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．２４（ｍｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．５４〜４．７７（ｍ，４Ｈ，２×ＯＨ，２−Ｈ２）、４．８２（ｍｃ，１Ｈ，１０−Ｈ）、４．８５〜４．９９（ｍ，２Ｈ，１’’’−Ｈ，ＯＨ）、５．３２（ｓｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．９８（ｓ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．１４（ｓｂｒ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．２３（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ３）、４５．６（ＮＭｅ２）、４６．０（Ｃ−１）、５２．０（Ｃ−２）、５５．６（ＯＣＨ３）、５７．８（Ｃ−２’’）、５９．６（Ｃ−６’’’）、６１．３（Ｃ−１０）、６７．２（Ｃ−１’’）、６７．５（Ｃ−４’’’）、７０．６（Ｃ−２’’’）、７３．３（Ｃ−３’’’）、７５．２（Ｃ−５’’’）、９４．７（Ｃ−７’）、１０１．９（Ｃ−４）、１０２．３（Ｃ−１’’’）、１０４．７（Ｃ−４’）、１０６．１（Ｃ−３’）、１１８．６（Ｃ−５ａ）、１２０．３（Ｃ−３ａ’）、１２２．８（Ｃ−９）、１２２．９（Ｃ−９ｂ）、１２３．４（Ｃ−６）、１２３．５（Ｃ−７）、１２７．２（Ｃ−８）、１２８．９、１２９．５（Ｃ−２’，Ｃ−９ａ）、１３１．８（Ｃ−７ａ’）、１４２．２（Ｃ−３ａ）、１４４．６（Ｃ−５’）、１４９．４（Ｃ−６’）、１５３．６（Ｃ−５）、１６０．１（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝６７０．３（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３４Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ９（６７０．１５）：計算値  ６７０．２５３１。実測値  ６７０．２５２６���［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例２２】
【０６４６】
１−メチルピペリジンｅ−４−カルボン酸エチルエステル（２１）：イソニペコチン酸エチル（２０）（５．００ｇ、３１．８ミリモル）を氷酢酸（３．８０ｇ、６３．６ミリモル）と水（１１ｍＬ）の氷冷混合物中に溶解した。次いで、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．８５ｍＬ、３８．２ミリモル）を加え、反応混合物をＰｄ／Ｃ（１０％、３３８ｍｇ）を用いて５８ｐｓｉのＨ２で、室温で３．５時間水素化した。固形物をセライトでろ別し、これを水（５０ｍＬ）で十分に洗浄し、ろ液を、冷却下１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１１に調節した。得られた溶液をＥｔ２Ｏ（５×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去して２１（５．４４ｇ、量）を無色液体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．６９〜２．０６（ｍ，６Ｈ，２−Ｈａｘ，３−Ｈ２，５−Ｈ２，６−Ｈａｘ）、２．１８〜２．３２（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．７５〜２．８７（ｍ，２Ｈ，２−Ｈｅｑ，６−Ｈｅｑ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）ｐｐｍ。−１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．１（ＯＣＨ２ＣＨ３）、２８．２（Ｃ−３，Ｃ−５）、４０．５（Ｃ−４）、４６．３（ＮＭｅ）、５４．９（Ｃ−２，Ｃ−６）、６０．２（ＯＣＨ２ＣＨ３）、１７５．０（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１７１（３１）［Ｍ］＋、１４２（５９）［Ｍ−ＣＨ２ＣＨ３］＋、１２６（４０）［Ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ３］＋、９８（５６）［Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ］＋。−Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２（１７１．２４）。
【実施例２３】
【０６４７】
（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（２２）：Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のエステル２１（１０．１ｇ、５９．０ミリモル）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．４６ｇ、６４．９ミリモル）の懸濁液に０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、この温度で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を徐々に加え、さらに３０分間撹拌を続行した。生成した白色沈殿物をろ別し、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で十分に洗浄した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた油状物を蒸留（沸点１０８℃、１４ミリバール）により精製してアルコール２２（６．４０ｇ、８４％）を無色油状物として得た。−Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５：１、５％ＮＥｔ３、ＰＭＡ：紺青色）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２８（ｄｑ，Ｊ＝１２．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ，３−Ｈａｘ，５−Ｈａｘ）、１．３８〜１．５５（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ）、１．６８〜１．７９（ｍ，２Ｈ，３−Ｈｅｑ，５−Ｈｅｑ）、１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｈａｘ，６−Ｈａｘ）、２．２６（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．８２〜２．９２（ｍ，２Ｈ，２−Ｈｅｑ，６−Ｈｅｑ）、３．１２（ｓｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）ｐｐｍ。−１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２８．８（Ｃ−３，Ｃ−５）、３７．９（Ｃ−４）、４６．３（ＮＭｅ）、５５．５（Ｃ−２，Ｃ−６）、６７．４（ＣＨ２ＯＨ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１２９（５５）［Ｍ］＋、１２８（１００）［Ｍ−Ｈ］＋、１１２（１０）［Ｍ−ＯＨ］＋、９８（２１）［Ｍ−ＣＨ２ＯＨ］＋。−Ｃ７Ｈ１５ＮＯ（１２９．２０）。
【実施例２４】
【０６４８】
１−メチル−４−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン（２４）：１−クロロ−４−ニトロベンゼン（２３）（２．３７ｇ、１５．０ミリモル）、アルコール２２（１．９４ｇ、１５．０ミリモル）及びＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の混合物を４０℃でＮａＨ（鉱油中に６０％、６６０ｍｇ、１６．５ミリモル）を分割して用いて処理した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）に注加し、Ｅｔ２Ｏ（５×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を水（２５０ｍＬ）とブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。得られた固形物をＥｔ２Ｏから再結晶化させて２４（３．１２ｇ、８３％）を黄色針状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３６〜１．５６（ｍ，２Ｈ，３−Ｈａｘ，５−Ｈａｘ）、１．７５〜１．９１（ｍ，３Ｈ，３−Ｈｅｑ，４−Ｈ，５−Ｈｅｑ）、１．９８（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｈａｘ，６−Ｈａｘ）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．８５〜２．９８（ｍ，２Ｈ，２−Ｈｅｑ，６−Ｈｅｑ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、６．９４（ｍｃ，２Ｈ，２’−Ｈ，６’−Ｈ）、８．１９（ｍｃ，２Ｈ，３’−Ｈ，５’−Ｈ）ｐｐｍ。−１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２８．９（Ｃ−３，Ｃ−５）、３５．１（Ｃ−４）、４６．４（ＮＭｅ）、５５．３（Ｃ−２，Ｃ−６）、７３．３（ＯＣＨ２）、１１４．３（Ｃ−２’，Ｃ−６’）、１２５．８（Ｃ−３’，Ｃ−５’）、１４１．３（Ｃ−４’）、１６４．１（Ｃ−１’）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２５０（７９）［Ｍ］＋、２４９（１００）［Ｍ−Ｈ］＋。−Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３（２５０．２９）：計算値  Ｃ  ６２．３８、Ｈ  ７．２５；実測値  Ｃ  ６２．２５、Ｈ  ７．４０。
【実施例２５】
【０６４９】
４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニルアミン（２５）：１−メチル−４−（４−ニトロ−フェノキシメチル）ピペリジン（２４）（１．０ｇ、４．０ミリモル）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を用いて５８ｐｓｉのＨ２で、室温で１時間水素化した。次いで、固形物をセライトでろ別し、これをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で十分に洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０に調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１、２％ＮＥｔ３）で精製して２５（０．７２ｇ、８２％）を赤褐色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３１〜１．４８（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈａｘ，５’−Ｈａｘ）、１．６６〜１．８９（ｍ，３Ｈ，３’−Ｈｅｑ，４’−Ｈ，５’−Ｈｅｑ）、１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ，２’−Ｈａｘ，６’−Ｈａｘ）、２．２８（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．８４〜２．９３（ｍ，２Ｈ，２’−Ｈｅｑ，６’−Ｈｅｑ）、３．４１（ｓｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、３．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、６．６０〜６．６７（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ，５−Ｈ）、６．７０〜６．７６（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ，６−Ｈ）ｐｐｍ。−１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２９．１（Ｃ−３’，Ｃ−５’）、３５．３（Ｃ−４’）、４６．４（ＮＭｅ）、５５．４（Ｃ−２’，Ｃ−６’）、７３．２（ＯＣＨ２）、１１５．４（Ｃ−３，Ｃ−５）、１１６．３（Ｃ−２，Ｃ−６）、１３９．８（Ｃ−１）、１５２．２（Ｃ−４）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２０（３）［Ｍ］＋、１１２（１００）［Ｃ７Ｈ１４Ｎ］＋。−Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ（２２０．３１）：計算値  Ｃ  ７０．８７、Ｈ  ９．１５；実測値  Ｃ  ７０．５０、Ｈ  ８．９４。
【実施例２６】
【０６５０】
５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２６）：水（１９ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（６ｍＬ）の中の４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニルアミン（２５）（２．００ｇ、９．０８ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６８９ｍｇ、９．９９ミリモル）の溶液を滴加し、０℃で５０分間撹拌を続行した（溶液Ａ）。エチル２−メチルアセトアセテート（１．３９ｍＬ、９．５３ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（７．８ｇ）の撹拌懸濁液に０℃で滴加し、この温度で３０分間撹拌を続行し、次いで氷（９ｇ）を加えた（溶液Ｂ）。溶液Ａを、移送カニューレを用いて溶液Ｂに０℃で加え、混合物を室温に加温した。２．５時間後、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液を０℃で徐々に加えて反応混合物を塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。次いで残留物を無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、新規に調製した無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液で処理し、還流下で５０分間加熱した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配させた。水層をＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。ｉＰｒ２Ｏから結晶化させ、母液を蒸発させた後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、３０：１、２％ＮＥｔ３）にかけて精製して２６（２．０６ｇ、７２％一貫収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３６〜１．５４（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３，３’−Ｈａｘ，５’−Ｈａｘ）、１．７３〜２．０６（ｍ，５Ｈ，２’−Ｈａｘ，３’−Ｈｅｑ，４’−Ｈ，５’−Ｈｅｑ，６’−Ｈａｘ）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．８７〜２．９７（ｍ，２Ｈ，２’−Ｈｅｑ，６’−Ｈｅｑ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＯＣＨ２）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．１２（ｍｃ，１Ｈ，４−Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、９．１１（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。−１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．４（ＯＣＨ２ＣＨ３）、２９．２（Ｃ−３’，Ｃ−５’）、３５．３（Ｃ−４’）、４６．４（ＮＭｅ）、５５．５（Ｃ−２’，Ｃ−６’）、６０．９（ＯＣＨ２ＣＨ３）、７３．２（ＡｒＯＣＨ２）、１０３．４（Ｃ−４）、１０８．１（Ｃ−３）、１１２．７（Ｃ−７）、１１７．２（Ｃ−６）、１２７．８（Ｃ−２，Ｃ−３ａ）、１３２．２（Ｃ−７ａ）、１５４．１（Ｃ−５）、１６２．０（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３１６（６）［Ｍ］＋、１１２（１００）［Ｃ７Ｈ１４Ｎ］＋。−Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３（３１６．３９）：計算値  Ｃ  ６８．３３、Ｈ  ７．６５；実測値  Ｃ  ６８．０３、Ｈ  ７．８４。
【実施例２７】
【０６５１】
５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（２７）：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のエステル２６（１．００ｇ、３．１６ミリモル）の懸濁液を水（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５５ｍｇ、３．８８ミリモル）の溶液で処理し、還流下で３．５時間加熱した。室温に冷却した後、２Ｍ  ＨＣｌで溶液をｐＨ６に調節し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌを滴加し、生成した沈殿物をろ取して２７（７１２ｍｇ、６９％）を褐色固形物として得た。母液を蒸発させた後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、６：１、１％濃ＨＣｌ）で精製して２７の第２バッチ分を得た（２２６ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５６〜１．７７（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈａｘ，５’−Ｈａｘ）、１．８９〜２．０９（ｍ，３Ｈ，３’−Ｈｅｑ，４’−Ｈ，５’−Ｈｅｑ）、２．６９（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．８７〜３．０５（ｍ，２Ｈ，２’−Ｈａｘ，６’−Ｈａｘ）３．２４〜３．４８（ｍ，２Ｈ，２’−Ｈｅｑ，６’−Ｈｅｑ）、３．７９〜３．９２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＯＣＨ２）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、１０．８４（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１１．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．７４（ｓｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）ｐｐｍ。−１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２５．８（Ｃ−３’，Ｃ−５’）、３２．８（Ｃ−４’）、４２．５（ＮＭｅ）、５２．８（Ｃ−２’，Ｃ−６’）、７１．６（ＯＣＨ２）、１０３．４（Ｃ−４）、１０６．８（Ｃ−３）、１１３．３（Ｃ−７）、１１６．０（Ｃ−６）、１２７．１（Ｃ−２）、１２８．７（Ｃ−３ａ）、１３２．６（Ｃ−７ａ）、１５２．９（Ｃ−５）、１６２．５（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２８８（１４）［Ｍ−ＨＣｌ］＋、１１２（１００）［Ｃ７Ｈ１４Ｎ］＋。−Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３（３２４．８０）：計算値  ２８８．１４７４［Ｍ−ＨＣｌ］＋；実測値  ２８８．１４７４。
【実施例２８】
【０６５２】
（＋）−｛（１，１０）−アンチ−５−ベンジルオキシ−３−［（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（（＋）−３ｄ）：
化合物（＋）−１（１５０ｍｇ、３４２μモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で１時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９７ｍｇ、１．０３ミリモル、３．０当量）及び２７（１４４ｍｇ、４４５μモル、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２３時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけて（＋）−３ｄをクリーム色の固形物（１５８ｍｇ、２６０μモル、７６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３２〜１．５１（ｍ，２Ｈ，３’’’−Ｈａｘ，５’’’−Ｈａｘ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、１．７１〜１．８８（ｍ，３Ｈ，３’’’−Ｈｅｑ，４’’’−Ｈ，５’’’−Ｈｅｑ）、２．０７〜２．２２（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈａｘ，６’’’−Ｈａｘ）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．８５〜３．０１（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈｅｑ，６’’’−Ｈｅｑ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．１６〜４．２７（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．５６〜４．８６（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ２，１０−Ｈ）、５．３０（ｍｃ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）、７．３２〜７．４９，７．５１〜７．６２（２×ｍ，８Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１２（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．６２（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２３．３（１１−ＣＨ３）、２７．８（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、３４．２（Ｃ−４’’’）、４５．１（ＮＣＨ３）、４５．９（Ｃ−１）、５２．０（Ｃ−２）、５４．３（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、６１．３（Ｃ−１０）、６９．６（ＯＣＨ２Ｐｈ）、７２．３（Ｃ−１’’）、９８．４（Ｃ−４）、１０３．４（Ｃ−４’）、１０５．３（Ｃ−３’）、１１３．１（Ｃ−７’）、１１５．８（Ｃ−６’）、１１７．５（Ｃ−５ａ）、１２２．６（２シグナル）１２３．０、１２３．７（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．３、１２７．４、１２７．５、１２７．８、１２８．４（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１２９．６、１３０．９、１３１．６（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．８（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５３．１（Ｃ−５’）、１５４．２（Ｃ−５）、１６０．１（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝６０７．０（４）［Ｍ］＋、５７１．０（２３）［Ｍ−Ｃｌ−Ｈ］＋；Ｃ３７Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３（６０８．１７）：計算値  ６０８．２６８０、実測値  ６０８．２６７５、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ���−ＨＲＭＳ）。
【実施例２９】
【０６５３】
（＋）−｛（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（（＋）−４ｄ）：化合物（＋）−３ｄ（９０ｍｇ、１４８μモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いでＴＨＦ（９ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（３２ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．３２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で７５分間撹拌し、セライトでろ過し、これをメタノール（１５０ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．１％濃ＨＣｌ）で精製して（＋）−４ｄを黄色固形物として得た（６７ｍｇ、１２１μモル、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、１．６４〜１．８２（ｍ，２Ｈ，３’’’−Ｈａｘ，５’’’−Ｈａｘ）、１．８７〜２．０９（ｍ，３Ｈ，３’’’−Ｈｅｑ，４’’’−Ｈ，５’’’−Ｈｅｑ）、２．６７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．８５〜３．０４（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈａｘ，６’’’−Ｈａｘ）、３．２６〜３．４５（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈｅｑ，６’’’−Ｈｅｑ）、３．８５（ｍｃ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．１４（ｍｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．４７〜４．７９（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ２，１０−Ｈ）、６．９１（ｍｃ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．１１，７．１６（２×ｓｂｒ，２Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）、７．２８〜７．４４（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ）、７．４８（ｍｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９６（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１０．９７（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１１．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ３）、２５．８（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、３２．８（Ｃ−４’’’）、４２．５（ＮＣＨ３）、４５．８（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５２．８（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、６１．５（Ｃ−１０）、７１．７（Ｃ−１’’）、１００．４（Ｃ−４）、１０３．６、１０５．２（Ｃ−３’，Ｃ−４’）、１１３．１（Ｃ−７’）、１１５．６、１１５．８（Ｃ−６’，Ｃ−５ａ）、１２２．２、１２２．８、１２２．９、１２３．１（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２６．９（Ｃ−８）、１２７．５（Ｃ−３ａ’）、１２９．８、１３１．１、１３１．７（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５２．９（Ｃ−５’）、１５３．９（Ｃ−５）、１５９．８（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５１８．０（１００）［Ｍ−Ｃｌ］＋；Ｃ３０Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３（５５４．５１）：計算値  ５１８．２２１０、実測値  ５１８．２２０５、［Ｍ−Ｃｌ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例３０】
【０６５４】
［（＋）−（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−７ｄ）：無水ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の（＋）−５（１３４ｍｇ、３８５μモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（０．８ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（１９６ｍｇ、３９８μモル、１．０３当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（２５μＬ、１９７μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で４時間後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１４６ｍＬ、１．１５ミリモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２２２ｍｇ、１．１６ミリモル、３．０当量）及び２７（１８８ｍｇ、０．５７９ミリモル、１．５当量）を加えた。室温で２２時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１／／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１）にかけて（＋）−７ｄ（６５ｍｇ、７７μモル、２０％）及びそのＮ−オキシド（１１０ｍｇ、１２７μモル、３３％）をどちらも薄茶色固形物として得た。
無水エタノール（６ｍＬ）中のＮ−オキシド（４０ｍｇ、４６μモル）の溶液に、ＰｔＯ２・Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、２１μモル、０．５当量）を加えた。次いで反応混合物中に水素を１６時間バブリングさせた。反応混合物をセライトでろ過し、セライトをメタノール（５０ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して（＋）−７ｄを黄色固形物として得た（２４ｍｇ、２８μモル、６１％）。Ｃ４４Ｈ５０ＣｌＮ３Ｏ１２（８４８．３３）：計算値８４８．３１６１、分析値８４８．３１５６、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例３１】
【０６５５】
［（＋）−（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−８ｄ）：無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の７ｄ（７４ｍｇ、８７μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（３２μＬの約５．４Ｍ溶液、１７３μモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。樹脂を除去し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。一緒にした有機物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１／／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝７：１、０．５％ＮＥｔ３／／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．５％ＮＥｔ３）で精製した。得られた固定物をペンタン（５×１５ｍＬ）で洗浄して８ｄを淡黄色固形物として得た（５３ｍｇ、７８μモル、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）：δ＝１．４０〜１．５０（ｍ，２Ｈ，３’’’−Ｈａｘ，５’’’−Ｈａｘ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、１．７７〜１．８６（ｍ，３Ｈ，３’’’−Ｈｅｑ，４’’’−Ｈ，５’’’−Ｈｅｑ）、２．１４（ｍｃ，２Ｈ，２’’’−Ｈａｘ，６’’’−Ｈａｘ）、２．２９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．８７〜２．９３（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈｅｑ，６’’’−Ｈｅｑ）、３．１５（ｓｂｒ，Ｈ２Ｏ，４×ＯＨ）、３．４７〜３．５１、３．５２〜３．５６、３．６０〜３．６４、３．６８〜３．７３（４×ｍ，４Ｈ，３’’’’−Ｈ，５’’’’−Ｈ，６’’’’−Ｈ２）、３．８１〜３．９２（ｍ，４Ｈ，１’’−Ｈ２，２’’’’−Ｈ，４’’’’−Ｈ）、４．２２（ｍｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．６３〜４．７３（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ２）、４．８１（ｍｃ，１Ｈ，１０−Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，１’’’’−Ｈ）、６．９３（ｍｃ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０９、７．１８（２×ｓｂｒ，２Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ）、７．５６（ｍｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１７（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ３）、２８．１（Ｃ−３’’’，Ｃ−５’’’）、３４．５（Ｃ−４’’’）、４５．５（ＮＣＨ３）、４６．０（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５４．５（Ｃ−２’’’，Ｃ−６’’’）、５９．６（Ｃ−６’’’’）、６１．３（Ｃ−１０）、６７．５（Ｃ−４’’’’）、７０．６（Ｃ−２’’’’）、７２．５（Ｃ−１’’）、７３．３（Ｃ−３’’’’）、７５．２（Ｃ−５’’’’）、１０１．９（Ｃ−４）、１０２．３（Ｃ−１’’’’）、１０３．４（Ｃ−４’）、１０５．４（Ｃ−３’）、１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．８（Ｃ−６’）、１１８．９（Ｃ−５ａ）、１２２．９、１２３．��、１２３．４、１２３．７（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．３、１２７．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８）、１２９．５、１３０．９、１３１．７（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．０（Ｃ−３ａ）、１５３．２（Ｃ−５’）、１５３．６（Ｃ−５）、１６０．２（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝７０２．３（１２）［Ｍ＋Ｎａ］＋、６８０．３（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ８（６８０．１９）：計算値  ６８０．２７３９、実測値  ６８０．２７３３、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例３２】
【０６５６】
５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２９）：ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２８）（７５０ｍｇ、３．２０ミリモル）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を用いて６０ｐｓｉのＨ２で、室温で５時間水素化した。次いで、固形物をセライトでろ別し、これをＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で十分に洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．８４ｇ、９．６０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシンヒドロクロリド（６７０ｍｇ、４．８０ミリモル）を加え、反応混合物を室温に加温した。室温で２１時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でｐＨ９に調節し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を水（４×２００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）で精製して２９（６２６ｍｇ、６８％一貫収率）を薄茶色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、２．４０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、３．１１（ｓ，２Ｈ，１’−Ｈ２）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．０４（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、９．０４（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、９．１３（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．３（ＯＣＨ２ＣＨ３）、４６．０（ＮＭｅ２）、６１．０（ＯＣＨ２ＣＨ３）、６３．６（Ｃ−１’）、１０８．５（Ｃ−３）、１１２．２、１１２．８（Ｃ−４，Ｃ−７）、１１９．２（Ｃ−６）、１２７．５、１２８．２（Ｃ−２，Ｃ−３ａ）、１３１．１（Ｃ−５）、１３４．１（Ｃ−７ａ）、１６２．０（ＮＨＣＯ）、１６８．６（ＣＯ２Ｅｔ）ｐｐｍ；ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２８９（２５）［Ｍ］＋、５８（１００）［ＣＨ２ＮＭｅ２］＋；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３（２８９．３３）：計算値  ２８９．１４２６、実測値  ２８９．１４２６。
【実施例３３】
【０６５７】
５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（３０）：エステル２９（０．２００ｇ、０．６９１ミリモル）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３５ｇ、０．８３０ミリモル）で処理し、６０℃で４時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、残留物を水に溶解した。得られた溶液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、次いで水を減圧下で蒸発させ、残留物をアセトン／ＥｔＯＨ（１：１）にとった。残った沈殿物（ＬｉＣｌ）をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５：１、０．５％濃ＨＣｌ）により精製して酸３０（０．２０５ｇ、量）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．８９（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、４．１６（ｓ，２Ｈ，１’−Ｈ２）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ，７−Ｈ）、８．０１（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、１０．１１（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１０．８０（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．７４（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．９０（ｓｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４３．１（ＮＭｅ２）、５７．８（Ｃ−１’）、１０７．３（Ｃ−３）、１１２．１、１１２．６（Ｃ−４，Ｃ−７）、１１８．４（Ｃ−６）、１２６．６、１２９．２（Ｃ−２，Ｃ−３ａ）、１３０．９（Ｃ−５）、１３４．４（Ｃ−７ａ）、１６２．４、１６２．５（２×Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。−ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２６１（７）［Ｍ−ＨＣｌ］＋、５８（１００）［Ｃ３Ｈ８Ｎ］＋；Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３（２９７．７４）：計算値  ２６１．１１１３［Ｍ−ＨＣｌ］＋、実測値  ２６１．１１１３。
【実施例３４】
【０６５８】
（＋）−｛（１，１０）−アンチ−５−ベンジルオキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（（＋）−３ｅ）：化合物（＋）−１（１５０ｍｇ、３４２μモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１４ｍＬ）中に懸濁し、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で１時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９７ｍｇ、１．０３ミリモル、３．０当量）及び３０（１３３ｍｇ、４４５μモル、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０：１）にかけて（＋）−３ｅを淡緑色泡状物として得た（１５５ｍｇ、２６７μモル、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、２．３９（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、３．１１（ｓ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、３．８８〜４．０２（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．４７〜４．６３（ｍ，２Ｈ，２−Ｈａ，１０−Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈｂ）、５．２４（ｍｃ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．２８〜７．５６（ｍ，８Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１３〜８．２８（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ，４’−Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２３．９（１１−ＣＨ３）、４６．０（ＮＭｅ２）、４７．４（Ｃ−１）、５３．５（Ｃ−２）、５９．９（Ｃ−１０）、６３．６（Ｃ−１’’）、７０．３（ＯＣＨ２Ｐｈ）、９８．２（Ｃ−４）、１０６．４（Ｃ−３’）、１１２．１（Ｃ−７’）、１１２．６（Ｃ−４’）、１１７．３（Ｃ−５ａ）、１１８．８（Ｃ−６’）、１２２．５（Ｃ−９）、１２３．７、１２３．８、１２３．９（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９ｂ）、１２７．４、１２７．６、１２７．９、１２８．０、１２８．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１２９．９（Ｃ−５’）、１３１．１、１３１．２、１３３．２（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．７（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．３（Ｃ−３ａ）、１５５．５（Ｃ−５）、１６０．４（Ｃ＝Ｏ）、１６８．６（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝５８０．０（１０）［Ｍ］＋、５４４．０（７）［Ｍ−Ｃｌ−Ｈ］＋；Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３（５８１．１０）：計算値  ５８０．２３１９、実測値  ５８１．２３１４、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例３５】
【０６５９】
（＋）−｛（１，１０）−アンチ−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）−インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（（＋）−４ｅ）：化合物（＋）−３ｅ（８０ｍｇ、１３８μモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いでＴＨＦ（８ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（３０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．３０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で４０分間撹拌し、セライトでろ過し、これをメタノール（１５０ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、０．１％濃ＨＣｌ）で精製した。次いで生成物を少しのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０．１％濃ＨＣｌ中に溶解した。溶液をろ過し、ろ液を濃縮して（＋）−４ｅを緑色固形物（７８ｍｇ、１５２μモル、８６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、２．９０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、４．１１〜４−２５（ｍ，３Ｈ，１−Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．５３〜４．６４（ｍ，１Ｈ，２−Ｈａ）、４．６５〜４．８１（ｍ，２Ｈ，２−Ｈｂ，１０−Ｈ）、７．２１〜７．５５（ｍ，５Ｈ，３’−Ｈ，６’−Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９９（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．０７〜８．１９（ｍ，２Ｈ，４’−Ｈ，６−Ｈ）、１０．３０（ｓｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、１０．４３、１１．０３、１１．７３（３×ｓ，３Ｈ，２×ＮＨ，ＮＨ＋）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２３．３（１１−ＣＨ３）、４３．１（ＮＭｅ２）、４５．８（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５７．９（Ｃ−１’’）、６１．５（Ｃ−１０）、１００．３（Ｃ−４）、１０５．６（Ｃ−３’）、１１２．１、１１２．３（Ｃ−４’，Ｃ−７’）、１１５．９（Ｃ−５ａ）、１１８．０（Ｃ−６’）、１２２．２、１２２．９（２シグナル）、１２３．１（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２６．９、１２７．０（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８）、１２９．７、１３０．８、１３１．４、１３３．３（Ｃ−２’，Ｃ−５’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５３．８（Ｃ−５）、１５９．７（Ｃ＝Ｏ）、１６２．４（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝９８１．０（１１）［２Ｍ＋Ｈ］＋、４９１．１（１００）［Ｍ−Ｃｌ］＋；Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３（５２７．４４）：計算値  ４９１．１８５０、実測値  ４９１．１８４４、［Ｍ−Ｃｌ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例３６】
【０６６０】
［（＋）−（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−７ｅ）：無水ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の（＋）−５（１３７ｍｇ、３９４μモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（０．８ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（２００ｍｇ、４０６μモル、１．０３当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．９ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（２５μＬ、１９７μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で４時間後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（１５０μＬ、１．１８ミリモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２２７ｍｇ、１．１８ミリモル、３．０当量）及び３０（１７６ｍｇ、５９１μモル、１．５当量）を加えた。室温で２１時間置いた後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２５：１）にかけて（＋）−７ｅを薄茶色固形物として得た（１５５ｍｇ、１８９μモル、４８％）。Ｃ４１Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ１２（８２１．２７）：計算値８２１．２８０１、分析値８２１．２７９５、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例３７】
【０６６１】
［（＋）−（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（（＋）−８ｅ）：無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（＋）−７ｅ（１４２ｍｇ、１７３μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（６４μＬの約５．４Ｍ溶液、３４６μモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。樹脂を溶液から分離し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。樹脂を溶液から分離し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。一緒にした有機画分を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝７：１／／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３：１）で精製した。粗生成物をペンタン（５×１５ｍＬ）で洗浄して（＋）−８ｅを黄色固形物として得た（９３ｍｇ、１４２μモル、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１１−ＣＨ３）、２．３１（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、３．０８（ｓ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、３．４５〜３．５２（ｍ，１Ｈ，３’’’−Ｈ）、３．５３〜３．６１（ｍ，２Ｈ，５’’’−Ｈ，６’’’−Ｈａ）、３．６４〜３．７１（ｍ，１Ｈ，６’’’−Ｈｂ）、３．７７〜３．８５（ｍ，２Ｈ，２’’’−Ｈ，４’’’−Ｈ）、４．２５（ｍｃ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．５５〜４．６６（ｍ，３Ｈ，２−Ｈａ，２×ＯＨ）、４．７２−．４．９０（ｍ，３Ｈ，２−Ｈｂ，１０−Ｈ，ＯＨ）、４．９３（ｍｃ，１Ｈ，１’’’−Ｈ）、５．３１（ｓｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、７．２５（ｓｂｒ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．３７〜７．４６（ｍ，３Ｈ，６’−Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ）、７．５７（ｍｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１３（ｓｂｒ，１Ｈ，４’−Ｈ）、８．２４（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２３．４（１１−ＣＨ３）、４５．３（ＮＭｅ２）、４６．０（Ｃ−１）、５２．１（Ｃ−２）、５９．６（Ｃ−６’’’）、６１．４（Ｃ−１０）、６３．２（Ｃ−１’’）、６７．５（Ｃ−４’’’）、７０．６（Ｃ−２’’’）、７３．３（Ｃ−３’’’）、７５．２（Ｃ−５’’’）、１０１．９（Ｃ−４）、１０２．３（Ｃ−１’’’）、１０５．８（Ｃ−３’）、１１２．１（Ｃ−４’）、１１２．２（Ｃ−７’）、１１８．６（Ｃ−６’）、１１９．０（Ｃ−５ａ）、１２２．９、１２３．１、１２３．４、１２３．７（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．１（Ｃ−３ａ’）、１２７．３（Ｃ−８）、１２９．５、１３１．１、１３１．５、１３３．３（Ｃ−２’，Ｃ−５’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１４２．０（Ｃ−３ａ）、１５３．６（Ｃ−５）、１６０．１（Ｃ＝Ｏ）、１６８．２（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝６５３．２（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３３Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ８（６５３．１２）：計算値  ６５３．２３７８、実測値  ６５３．２３７３、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例３８】
【０６６２】
５−ベンジルオキシ−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）インドール−２−イル）カルボニル］−１−（１０−クロロメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール｝（ｒａｃ−３２）：化合物ｒａｃ−３１（３００ｍｇ、７０８μモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に懸濁し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で２時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４０７ｍｇ、２．１２ミリモル、３．０当量）及び２（３０２ｍｇ、１．０６ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５日間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）にかけてｒａｃ−３２を黄褐色固形物として得た（２２９ｍｇ、４１３μモル、５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３７（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ２）、３．４４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈａ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈｂ）、４．０４〜４．１５（ｍ，３Ｈ，１−Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．５８〜４．６７（ｍ，１Ｈ，２−Ｈａ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈｂ）５．２５（ｍｃ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）、６．９７〜７．０３（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，６’−Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２８〜７．４３、７．４６〜７．５７（２×ｍ，８Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ，８−Ｈ，５×Ｐｈ−Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、８．１９（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、９．７５（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４３．１（Ｃ−１）、４５．８（ＮＭｅ２）、４６．０（Ｃ−１０）、５５．２（Ｃ−２）、５８．３（Ｃ−２’’）、６６．４（Ｃ−１’’）、７０．３（ＯＣＨ２Ｐｈ）、９８．３（Ｃ−４）、１０３．５（Ｃ−４’）、１０６．１（Ｃ−３’）、１１２．７（Ｃ−７’＊）、１１６．４（Ｃ−５ａ）、１１７．３（Ｃ−６’＊）、１２２．１、１２３．６、１２３．７、１２４．１（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９，Ｃ−９ｂ）、１２７．６、１２７．８、１２８．０、１２８．２、１２８．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８，５×Ｂｎ−ＣＨ）、１２９．７、１３０．５、１３１．４（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’，Ｃ−９ａ）、１３６．７（Ｂｎ−Ｃ）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５３．８（Ｃ−５’）、１５５．８（Ｃ−５）、１６０．７（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝５５３．３（３３）［Ｍ］＋、５１７．３（７）［Ｍ−Ｃｌ］＋；Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３（５５４．０８）：計算値  ５５３．２１３２、実測値  ５５３．２１３２（ＥＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例３９】
【０６６３】
１−（１０−クロロメチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド｝（ｒａｃ−３３）：化合物ｒａｃ−３２（１００ｍｇ、１８０μモル）を４Ｍ  ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（３８ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、０．３８ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で４時間撹拌し、セライトでろ過し、これをメタノール（３００ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．１％濃ＨＣｌ）で精製してｒａｃ−３３を黄色固形物として得た（７３ｍｇ、１４６μモル、８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝２．９８（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、３．５１〜３．６５（ｍ，３Ｈ，２’’−Ｈ２，１０−Ｈａ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ，１０−Ｈｂ）、４．０３〜４．１３（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，１’’−Ｈ２）、４．５２〜４．６６（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ２）、６．９９〜７．０６（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ，６’−Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８１（ｓｂｒ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝４３．５（Ｃ−１）、４３．９（ＮＭｅ２）、４７．５（Ｃ−１０）、５６．８（Ｃ−２）、５７．８（Ｃ−２’’）、６３．７（Ｃ−１’’）、１０１．４（Ｃ−４）、１０５．２（Ｃ−４’）、１０７．２（Ｃ−３’）、１１４．２（Ｃ−７’）、１１７．１、１１７．２（Ｃ−５ａ，Ｃ−６）、１２３．５（Ｃ−９）、１２４．３、１２４．５、１２４．６（Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−９ａ）、１２８．６（Ｃ−８）、１２９．２、１３１．５、１３２．５、１３３．９（Ｃ−２，Ｃ−３ａ’，Ｃ−７ａ，Ｃ−９ｂ）、１４３．１（Ｃ−３ａ）、１５３．８（Ｃ−５’）、１５５．８（Ｃ−５）、１６２．６（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝９２８．９（３５）［２Ｍ−２Ｃｌ］＋、４６４．２（１００）［Ｍ−Ｃｌ］＋；Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３（５００．４２）：計算値  ４６４．１７４１、実測値  ４６４．１７３６、［Ｍ−Ｃｌ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例４０】
【０６６４】
［１−（１０−クロロメチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グラクトピラノシド（３５／３５’）：無水ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中のｒａｃ−３４（１３６ｍｇ、４０７μモル）の溶液とモレキュラーシーブ４Å（０．８ｇ）を室温で３０分間撹拌した。Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グラクトピラノシル）−トリクロルアセトイミデート（６）（２１１ｍｇ、４２８μモル、１．０５当量）を添加した後、混合物を−１０℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（２６μＬ、２０５μモル、０．５当量）の溶液を徐々に加えた。−１０℃で４時間後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）中のＢＦ３・ＯＥｔ２（１５５μＬ、１．２２ミリモル、３．０当量）を追加的に加え、混合物を室温に加温した。５時間後、溶液をモレキュラーシーブから分離し、モレキュラーシーブをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で十分に濯ぎ、一緒にした有機物を真空下で濃縮した。残留物を真空下で１時間乾燥し、次いで無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３４ｍｇ、１．２２ミリモル、３．０当量）及び２（１７４ｍｇ、６１１μモル、１．５当量）を加えた。室温で２０時間後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により、ジアステレオマー３５と３５’の両方の混合物を黄色固形物として得た（１７３ｍｇ、２１８μモル、５４％）。
（−）−３５：Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ１２（７９４．２４）：計算値７９４．２６９２、分析値７９４．２６８６、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例４１】
【０６６５】
［１−（１０−クロロメチル）−３−［（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセチルアミノ）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−５−イル］−β−Ｄ−グラクトピラノシド（３６／３６’）：無水ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の３５／３５’（１７０ｍｇ、２１４μモル）の溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ（７９μＬの約５．４Ｍ溶液、４２８μモル、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。溶液が中性ｐＨになるまでイオン交換樹脂（Amberlite-IR120）を加えた。樹脂を溶液から分離し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。樹脂を溶液から分離し、メタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。一緒にした有機画分を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：１）で精製してジアステレオマー３６／３６’を淡黄色固形物として得た（９４ｍｇ、１５０μモル、７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２４（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、２．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，２’’−Ｈ２）、３．３５〜３．８６（ｍ，６Ｈ，２’’’−Ｈ，３’’’−Ｈ，４’’’−Ｈ，５’’’−Ｈ，６’’’−Ｈ２，）、３．８９〜３．９５（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈａ）、４．０２〜４．０９（ｍ，３Ｈ，１’’−Ｈ２，１０−Ｈｂ）、４．２５〜４．３２（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．５３〜４．６３（ｍ，３Ｈ，２−Ｈ２，ＯＨ）、４．７１〜４．９７（ｍ，３Ｈ，１’’’−Ｈ，２×ＯＨ）、５．２７〜５．３６（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０６〜７．１１（ｍ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，２Ｈ，７−Ｈ，７’−Ｈ）、７．５７（ｍｃ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．９８〜８．２８（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．３３、８．３５（２×ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、１１．６２、１１．６４（２×ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４１．０／４１．２（Ｃ−１）、４５．５（ＮＭｅ２）、４７．５（Ｃ−１０）、５４．９／５５．０（Ｃ−２）、５７．８（Ｃ−２’’）、５９．６／５９．７（Ｃ−６’’’）、６６．３（Ｃ−１’’）、６７．５／６７．７、７０．４／７０．５、７３．２（２シグナル）、７５．２（Ｃ−２’’’，Ｃ−３’’’，Ｃ−４’’’，Ｃ−５’’’）、１０１．８（Ｃ−４）、１０２．１／１０２．３（Ｃ−１’’’）、１０３．２／１０３．３（Ｃ−４’）、１０５．２／１０５．３（Ｃ−３’）、１１３．１／１１３．２（Ｃ−７’）、１１５．８／１１５．９（Ｃ−６’）、１１７．９／１１８．０（Ｃ−５ａ）、１２２．７０（Ｃ−９）、１２２．９／１２３．０（Ｃ−９ｂ）、１２３．３／１２３．４（Ｃ−６）、１２３．７／１２３．８（Ｃ−７）、１２７．５（Ｃ−３ａ’，Ｃ−８）、１２９．５（２シグナル）（Ｃ−９ａ）、１３０．９（２シグナル）、１３１．６／１３１．７（Ｃ−２’，Ｃ−７ａ’）、１４２．１（Ｃ−３ａ）、１５３．０（２シグナル）（Ｃ−５’）、１５３．７（２シグナル���（Ｃ−５）、１６０．３（２シグナル）（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１２５２．０（１１）［２Ｍ＋２Ｈ］＋、６２６．４（１００）［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ８（６２６．１０）：計算値  ６２６．２２６９、実測値  ６２６．２２６４、［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ−ＨＲＭＳ）。
【実施例４２】
【０６６６】
（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド（４ｆ）：化合物３ｆ（１２ｍｇ、１８．３μモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。次いで、活性炭担持の１０％パラジウム（４ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２５％水溶液、４０μＬ）を室温で加えた。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、セライトでろ過し、これをメタノール（３×５ｍＬ）で十分に濯いだ。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて反応混合物を濃縮した。酢酸エチルを残留物に加え、その懸濁液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１、０．１％濃ＨＣｌ）で精製して４ｆ（５．６ｍｇ、１１．２μモル、６１％）を淡緑色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６５（ｄ，３Ｈ，１０−ＣＨ３）、２．８１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）、３．４５（ｔ，２Ｈ，２’’−Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ，１’’−Ｈ）、４．５９〜４．６５（ｍ，２Ｈ，１０−Ｈ，２−Ｈ）、４．７９（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ）。
【実施例４３】
【０６６７】
（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド（４ｇ）：３ｆを４ｆに転換させるための手順によって、化合物３ｇから４ｇを調製した。化合物４ｇを淡緑色固形物として５０％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６１（ｍ，３Ｈ，１０−ＣＨ３）、２．９３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．１４〜３．１８（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１７〜４．７４（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，２×２−Ｈ，１０−Ｈ）、６．９３〜８．１２（ｍ，９Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，９−Ｈ，４−Ｈ，６−Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．６７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１０４３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４４】
【０６６８】
（１Ｓ，１０Ｒ）−１−（１０−クロロエチル）−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド（４ｈ）：酢酸エチル中、ＨＣｌで酸性化するステップを省いたこと以外は、３ａを４ａに転換させるための手順によって、３ｈから化合物４ｈを調製した。化合物４ｈを淡緑色固形物として８７％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５７（ｄ，３Ｈ，１０−ＣＨ３）、２．６７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．２１（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ）、３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８２（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、４．３８（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ，１０−Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｍ，２Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ，２Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋、１０９３［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【実施例４５】
【０６６９】
（１Ｓ）−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−３−［（５−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）インドール−２−イル）カルボニル］−９−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドールヒドロクロリド（４５）：化合物４５を、１からの４ａの合成のため説明した手順による４段階の連続的なステップで、４４から調製した。化合物４５を２０％の４段階収率で淡緑色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．７８（ｓ，３Ｈ，９−ＣＨ３）、２．９８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．２５（ｔ，１Ｈ，２−Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ，２’’−Ｈ）、３．６８（ｄ，１Ｈ，２−Ｈ）、４．２５（ｄｄ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ，１’’−Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ，１０−Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ，１０−Ｈ）、７．００〜７．０８  ＆  ７．１８〜７．３１（２×ｍ，５Ｈ，７−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ，６’−Ｈ，７’−Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４６】
【０６７０】
化合物４６ａ：化合物（＋）−４ａ（３６ｍｇ、７１μモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を０℃に冷却した。ｐ−ニトロフェニルクロロホーメート（２８．４ｍｇ、０．１４１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（５８．３μＬ、０．３５３ミリモル）を加え、反応混合物を室温に加温した。１時間後、反応混合物を乾固するまで濃縮した。残留物をトルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１３３ｍｇ、０．７０６ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗残留物をＴＦＡ中に溶解した。３０分後、反応混合物真空下で濃縮して粗製４６ａを灰白色固形物として定量的に得た。
【０６７１】
化合物４６ｂ：化合物４６ｂを、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−ピペラジを用いたこと以外は、４６ａのために用いた手順によって、（＋）−４ａから調製した。化合物４６ｂを灰白色固形物として定量的に得た。
【実施例４７】
【０６７２】
４６ａ／４６ｂから４７ａ〜４７ｆを調製するための一般化手法：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製４６ａ又は４６ｂ（７１μモル）の溶液を０℃に冷却した。ｐ−ニトロフェニルカーボネート活性化リンカー５７ａ、５７ｂ又は５８（０．１４２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２９μＬ、０．１７７ミリモル）を加え、続いて反応温度を室温に上昇させた。１時間後、反応混合物を乾固するまで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して生成物を灰白色固形物として得た。ジクロロメタン中に溶解させ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）とモルホリン（１０当量）を加えることによって、そのＡｌｏｃ保護類似体から化合物４７ｅ及び４７ｆを調製した。１時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に再溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸で酸性化（ｐＨ３）した。溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／ギ酸アンモニウム水溶液）で精製して生成物を白色固形物として得た。
化合物４７ａ：３８％収率；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ，Ｈｖａｌ）、１．２６〜１３５（ｍ，２Ｈ，２×Ｈｃａｐｒ）、１．４９〜１．７４（ｍ，１０Ｈ，１０−ＣＨ３，７×Ｈｃｉｔ／Ｈｃａｐｒ）、１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈｖａｌ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ（Ｏ））、２．４９（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、２．９０〜３．２２（ｍ，１０Ｈ，ＮＣＨ２，ｃｉｔ，２×ＮＣＨ３，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．４６〜３．８３（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ，ＣＨ２，ｃａｐｒ）、４．０９（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１５〜４．２１（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，α−Ｈｖａｌ）、４．５３〜４．６９（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈｃｉｔ）、４．８６（ｍ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．０６〜５．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣ（Ｏ））、６．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、７．００〜７．０６（ｍ，２Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２３〜７．６１  ＆  ７．７９〜７．９３（ｍ，９Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，６−Ｈ，９−Ｈ，４×ＨＡｒ，ＰＡＢＡ）、８．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
化合物４７ｂ：７２％収率；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ＝０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３，ｖａｌ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３，ｖａｌ）、１．２８〜１．３４（ｍ，２Ｈ，２×Ｈｃａｐｒ）、１．５０〜１．７７（ｍ，１０Ｈ，１０−ＣＨ３，７×Ｈｃｉｔ／Ｈｃａｐｒ）、１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、２．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈｖａｌ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ（Ｏ））、２．９８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．０９〜３．２５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２，ｃｉｔ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２，ｃａｐｒ）、３．５４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．５７〜３．７１（ｍ，６Ｈ，Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、３．７８〜３．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、４．０５（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，α−Ｈｖａｌ）、４．４０（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、４．５４〜４．６５（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈｃｉｔ）、４．８５（ｄｄ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣ（Ｏ））、６．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，ＨＡｒ，ＰＡＢＡ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ，ＰＡＢＡ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
化合物４７ｃ：６４％収率；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３，ｖａｌ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３，ｖａｌ）、１．４８〜１．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈｃｉｔ）、１．６５〜１．７８（ｍ，３Ｈ，１０−ＣＨ３，Ｈｃｉｔ）、１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、２．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈｖａｌ）、２．６５（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、２．９５〜３．４０（ｍ，１２Ｈ，２×Ｈ３ＣＮＣ（Ｏ）、２×Ｈｃｉｔ，ＣＨ２Ｎ３，ＣＨ２ＮＭｅ２）、３．５０〜４．１０（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２ＯＣＨ２，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ，α−Ｈｖａｌ，１−Ｈ）、４．１８〜４．３０（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ））、４．５３〜４．６８（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈｃｉｔ）、４．８０（ｍ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．０５〜５．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣ（Ｏ））、６．９４〜７．０４（ｍ，２Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ）、７．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２０〜７．９５（ｍ，９Ｈ，４×ＨＡｒ，ＰＡＢＡ，７’−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，９−Ｈ，６−Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
化合物４７ｄ：８５％収率；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ＝０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３，ｖａｌ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３，ｖａｌ）、１．５０〜１．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈｃｉｔ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，１０−ＣＨ３）、１．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、１．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、２．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈｖａｌ）、２．９４（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、３．１０〜３．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈｃｉｔ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ３）、３．５０（ｂｒ．ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．５６〜３．７４（ｍ，１０Ｈ，６×Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ，ＣＨ２ＯＣＨ２）、３．８０〜３．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、４．０１（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ，α−Ｈｖａｌ）、４．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ））、４．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、４．５４〜４．７２（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈｃｉｔ）、４．８６（ｄ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣ（Ｏ））、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ，ＰＡＢＡ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，７’−Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ，ＰＡＢＡ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
化合物４７ｅ：６３％収率；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］２＋、１１７３［Ｍ＋Ｈ］＋、１１９５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物４７ｆ：８４％収率；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３３〜１．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈｌｙｓ）、１．６０〜１．７９（ｍ，６Ｈ，３×Ｈｌｙｓ，１０−ＣＨ３）、１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈｌｙｓ）、２．５３（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、２．８３〜３．０５（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２ＮＨ２，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，Ｈｐｈｅ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｐｈｅ）、３．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２Ｎ３）、３．５２〜３．７５（ｍ，１０Ｈ，６×Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ，ＣＨ２ＯＣＨ２）、３．７５〜３．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、４．０２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．０９〜４．２３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、４．４１（ｔ，１Ｈ，α−Ｈｐｈｅ）、４．４７（ｄｄ，１Ｈ，α−Ｈｌｙｓ）、４．５２〜４．６８（ｍ，２Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣ（Ｏ））、６．９９（ｄｄ，１Ｈ，６’−Ｈ）、７．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈｐｈｅｎｙｌ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，ＨＡｒ，ＰＡＢＡ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ，ＰＡＢＡ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
【実施例４８】
【０６７３】
４７ｃ〜４７ｄから４８ｃ〜４８ｄを調製するための一般化手法：ＴＨＦ／水中の４７ｃ又は４７ｄ（２５μモル）、アスコルビン酸ナトリウム（３．０ｍｇ、１５μモル）、４０（１０．１ｍｇ、３８μモル）及びＣｕＳＯ４（１．９ｍｇ、７．５μモル）の溶液を室温で撹拌した。反応をＨＰＬＣで追跡した。反応が完了したら、反応混合物をＴＨＦ／水で希釈し、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／ギ酸アンモニウム水溶液）で精製し、凍結乾燥した後、生成物を灰白色固形物として得た。
化合物４８ｃ：３１％収率；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ＝０．９８（ｍ，６Ｈ，Ｈｖａｌ）、１．２６〜１３５（ｍ，２Ｈ，２×Ｈｃａｐｒ）、１．４９〜１．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈｃｉｔ）、１．６２〜１．７５（ｍ，４Ｈ，１０−ＣＨ３，Ｈｃｉｔ）、１．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、２．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈｖａｌ）、２．９３〜３．２５（ｍ，１３Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２，２×ＮＣＨ３，ＣＨ２，ｃｉｔ）、３．５０〜４．８８（ｍ，３０Ｈ，２×ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ，３×ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ，ＨＮＣＨ２，α−Ｈｖａｌ，α−Ｈｃｉｔ，２ａ−Ｈ，２ｂ−Ｈ，１−Ｈ，１０−Ｈ）、５．０２〜５．２０（ｍ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＣ（Ｏ））、６．７４（ｓ，２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ）、６．９４〜８．２５（ｍ，１４Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，７’−Ｈ，４×ＨＡｒ，ＰＡＢＡ，９−Ｈ，６−Ｈ，Ｈｔｒｉａｚｏｌｅ，４−Ｈ）。
化合物４８ｄ：４８％収率；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｈｖａｌ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈｖａｌ）、１．４６〜１．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈｃｉｔ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，１０−ＣＨ３）、１．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、１．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、２．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈｖａｌ）、２．５０（ｂｒ．ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、２．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＭｅ２）、３．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、３．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、３．５２〜３．７２  ＆  ３．７８〜３．９０  ＆  ３．９５  ＆  ４．０４〜４．２４  ＆  ４．３５  ＆  ４．４８〜４．７０（ｍ，３３Ｈ，２×ＣＨ２ＣＨ２Ｏ，２×ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２，８×Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ，α−Ｈｖａｌ，α−Ｈｃｉｔ，２ａ−Ｈ，１−Ｈ，１０−Ｈ，ＨＮＣＨ２）、４．８２（ｄ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ，Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＣ（Ｏ））、６．６９（ｓ，２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ）、６．９６〜７．０４（ｍ，２Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ）、７．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ，ＰＡＢＡ）、７．３７〜７．４５（ｍ，２Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ，８−Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ，ＰＡＢＡ）、７．７８〜７．８５（ｍ，３Ｈ，６−Ｈ，９−Ｈ，Ｈｔｒｉａｚｏｌｅ）、８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
【実施例４９】
【０６７４】
４９から５０ａ〜５０ｃを調製するための一般化手法：４Ｎ  ＨＣｌが入った酢酸エチル（１５ｍＬ）中の化合物４９（７８ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に懸濁した。得られた混合物を濃縮し、残留物を真空下で１時間乾燥した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ｐ−ニトロフェニルカーボネート活性化リンカー５９ａ、５９ｂ又は６０（０．１２ミリモル）とトリエチルアミン（３８μＬ、０．２７２ミリモル）を加え、続いて反応混合物を室温に加温した。１．５時間後、反応混合物真空下で濃縮し、粗生成物カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）で精製して生成物を灰白色固形物として得た。４７ｅ及び４７ｆの調製に用いた手順によって、化合物５０ｃを、そのＡｌｏｃ保護類似体から調製した。
化合物５０ａ：４４％収率；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ＝０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈｖａｌ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈｖａｌ）、１．２４〜１３４（ｍ，２Ｈ，２×Ｈｃａｐｒ）、１．４８〜１．７５（ｍ，１０Ｈ，１０−ＣＨ３，７×Ｈｃｉｔ／Ｈｃａｐｒ）、１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈｖａｌ）、２．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ（Ｏ））、２．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ３）、３．０６（ｓ，３Ｈ，Ｈ３ＣＮＣ（Ｏ））、３．０８〜３．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２，ｃｉｔ）、３．２４〜３．４２（ｍ，４Ｈ，Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、３．４７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，ｃａｐｒ）、３．６０〜４．２５（ｍ，１０Ｈ，１−Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，α−Ｈｖａｌ，４×Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、４．４９〜４．６７（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈｃｉｔ）、４．８３（ｍ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．０５〜５．１３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２ＯＣ（Ｏ））、６．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、６．８８〜７．５９（ｍ，１４Ｈ，６’−Ｈ，３’−Ｈ，４’−Ｈ，７’−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，８×ＨＡｒ，ＰＡＢＡ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
化合物５０ｂ：７４％収率；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈｖａｌ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈｖａｌ）、１．４９〜１．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈｃｉｔ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，１０−ＣＨ３）、１．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、１．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、２．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈｖａｌ）、２．４１（ｓ，３Ｈ，Ｎ（ＣＨ３））、２．５３〜２．６７（ｍ，４Ｈ，Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、３．０７（ｓ，３Ｈ，Ｈ３ＣＮＣ（Ｏ））、３．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、３．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈｃｉｔ）、３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ３）、３．５９〜３．７２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２ＯＣＨ２，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，２×Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、３．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、３．９７（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，α−Ｈｖａｌ）、４．０８〜４．２７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、４．５０〜４．６２（ｍ，３Ｈ，２ａ−Ｈ，１０−Ｈ，α−Ｈｃｉｔ）、４．７５（ｄｄ，１Ｈ，２ｂ−Ｈ）、５．０７〜５．１３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２ＯＣ（Ｏ））、６．８８（ｍ，１Ｈ，６’−Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ，３’−Ｈ）、７．０６  ＆  ７．１１（２×ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４’−Ｈ）、７．２５〜７．３８  ＆  ７．４０〜７．６１（２×ｍ，１１Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ，７’−Ｈ，８×ＨＡｒ，ＰＡＢＡ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１−Ｈ，９−Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。
【実施例５０】
【０６７５】
リンカー−試剤接合体４７ａのハーセプチン（Herceptin）抗体との接合体：ハーセプチン抗体（４０ｍｇ）を、３７℃で０．０２５Ｍホウ酸ナトリウムｐＨ８、０．０２５Ｍ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＰＡ中の１．５モル当量のジチオトレイトール（ＤＴＴ）で２時間処理した。Sephadex G-25カラム（０．０２５Ｍホウ酸ナトリウムｐＨ８、０．０２５Ｍ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＰＡ）を用いて過剰のＤＴＴを除去した。エルマン（Ellman）試薬を用いたチオール測定によって、ハーセプチン当たり約３個のチオール基があることが分かった。化合物４７ａ（１．１３ｍｇ、１．１当量／ＳＨ基）を、約１００μｌのＤＭＳＯ中に溶解し、反応緩衝液（０．０２５Ｍホウ酸ナトリウムｐＨ８、０．０２５Ｍ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＰＡ）中の減少したハーセプチン溶液に滴加した。混合物を４℃で３０分間インキュベートした。ゲルろ過（Ｇ−２５、ＰＢＳ）によって過剰の４７ａを除去した。タンパク質濃度と薬物ロードを、それぞれ２８０及び３２０ｎｍでのスペクトル分析により測定した。平均してハーセプチン当たり２．５の薬物が接合していることが分かった。サイズ排除ＦＰＬＣによれば、抗体−薬物接合体の凝集の兆候は見られなかった。
【実施例５１】
【０６７６】
化合物（＋）−８ａ〜ｅ及び（＋）−４ａ〜ｅのインビトロでの細胞毒性：株Ａ５４９の付着細胞を、１穴当たり１０２、１０３、１０４及び１０５の細胞濃度で三通り６穴マルチウェルプレートに播種した。２４時間後培地を取り出し、細胞をインキュベーション培地Ultraculture（ＵＣ、無血清特殊培地、BioWhittaker社製 Europe,Verviers,Belgiumより購入）中で洗浄した。次いで化合物（＋）−８ａ〜ｅ及び（＋）−４ａ〜ｅでのインキュベーションを、Ultraculture培地中、種々の濃度で２４時間実施した。すべての物質は、インキュベーション媒体でウェル中に１％ＤＭＳＯの最終濃度にし、希釈したＤＭＳＯ（Merck社製，Darmstadt,Germany）中の新規に調製した溶液として使用した。２４時間曝露した後、試験物質を取り出し、細胞を新鮮な媒体で洗浄した。３７℃、空気中７．５％のＣＯ２濃度で１２日間培養を実施した。媒体を除去し、クローンを乾燥し、レフラー（Loffler）のメチレンブルー（Merck社製，Darmstadt,Germany）で染色した。次いでこれらを肉眼でカウントした。
【０６７７】
ＩＣ５０値は相対クローン生成速度をもとにする。この速度は以下の式により決定した：相対クローン生成速度［％］＝１００×（曝露後にカウントされたクローンの数）／（対照においてカウントされたクローンの数）。
【０６７８】
その物質でのインキュベーションの際に細胞に４．０Ｕ・ｍＬ-１のβ−Ｄ−ガラクトシダーゼ（EC3.2.1.23、Grade X、Sigma社製 Germany,Deisenhofen,Germanyから購入）を加えて、グリコシドプロドラッグから薬物を遊離させた。
【０６７９】
ＩＣ５０値を以下の表に示す。
【０６８０】
【表１】
0005346589.tif 000087
【実施例５２】
【０６８１】
ＡＤＥＰＴコンセプトを用いた同所性乳腺腫瘍ＳＣＩＤマウスモデルでの化合物（＋）−８ａのインビボでの評価：腫瘍細胞を移植する前に、メスのＳＣＩＤマウスに、１５ｍｇ／ｋｇキシラジンと共に７５ｍｇ／ｋｇケタミン塩酸塩を腹膜注射して麻酔させた。次いで、２５μｌの無菌性リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ，phosphate-buffered saline）中に懸濁した１×１０６ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（エストロゲン非依存性ヒト乳癌細胞株）を、第４乳腺複合体の乳腺ファドパットに移植した。移植後、マウスの体重減少、全身状態及び腫瘍形成を毎日調べた。２１日目に、動物を、５〜１２匹の群のマウス（対照、抗体−酵素のみ、プロドラッグのみ、及びＡＤＥＰＴ治療）にランダム化した。２２日目と３０日目に、マウスにＰＢＳ（対照、プロドラッグのみの群）又はＰＢＳ中のβ−ガラクトシダーゼ、ｕＰＡＲ＊β−Ｇａｌで接合した５０μｇのモノクローナル抗ヒトウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）抗体（抗体−酵素のみ、ＡＤＥＰＴ治療群）を静脈内注射した。２４日目、２６日目、２８日目、３２日目、３４日目及び３６日目に、マウスに、１％ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ溶液（対照、抗体−酵素のみの群）、又は１０４μｇの１％ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ溶液中の（＋）−８ａ（プロドラッグのみ、ＡＤＥＰＴ治療群）を静脈内注射した。３８日目にマウスを屠殺し、腫瘍を切除し、計量し、リン酸緩衝液４％ホルマリン中に室温で１６時間置き、パラフィン中に埋め込んだ。組織切片（２．５μｍ）が得られ、これをヘマトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ，hematoxylin and eosin）で染色し、通常の顕微鏡試験により検査した。免疫組織化学的に検討するために、ホルマリンで固定しパラフィンに埋め込んだ組織からの２．５μｍ切片をスライドグラスに載せ、キシレン中で脱パラフィンし、エタノール／水希釈液中で再水和させた。抗原回復のために、Ｋｉ６７染色用スライドグラスを電子レンジ（５×５分間）内で、クエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）中で沸騰させて前処理した。３％過酸化水素で１０分間処理して、内在性ペルオキシダーゼを不活性化させた。次いで、非特異的タンパク質結合を阻止するためにトリス緩衝１０％ウサギ血清溶液（Dako社製，Hamburg,Germany、No.X0902）を加え、スライドグラスを、マウス抗ヒトＫｉ６７（Dianova社製，Hamburg,Germany、No.dia505）で６０分間インキュベートし（２μｇ／ｍｌ）、続いてビオチン化ウサギ抗マウスＦ（ａｂ'）２断片（Dako社製、No.E0413、16.8μg/ml）に３０分間曝露した。次いで切片を、アビジン−ペルオキシダーゼ溶液（Ｄａｋｏ、Ｎｏ．Ｐ３６４）でインキュベートし、アミノエチルカルバゾール（ＡＥＣ基質溶液、Sigma社製）で染色し、水で濯ぎ、最後にヘマトキシリンで対比染色した。Ｋｉ６７陽性核の平均数を、主観的に最も高い密度の有糸分裂像を含む腫瘍中の３つの最も細胞性の分野においてカウントし、それを、同一領域内でＨ＆Ｅで染色された核の合計量の割合として定義した。
【０６８２】
試作型フラットパネル容積コンピュータ断層写真撮影装置（fpVCT,flat panel volume computer tomograph prototype GE Global Research社製，Niskayuna NY,US）を用いて、腫瘍サイズを、治療実験の間の別個の時点で（２１日目、２９日目及び３８日目）測定した。画像化の期間を通して、マウスを８〜１％濃度の蒸発イソフルランで麻酔し、ｆｐＶＣＴガントリーの回転軸上の中心に置き、システムのｚ軸に対して直角に配置して、１つの操作でマウス全体をスキャンできるようにした。スキャニングする前に、造影剤、１５０μｌ  Isovist（商標名）300（Schering社製，Berlin,Germany）を静脈内に２０秒間施した。すべてのデータセットは同じ手順で得た：１回転当たり１０００ビュー、８秒間の回転時間、３６０度使用ディテクターロウ（360 used detector row）、８０ｋＶｐ及び１００ｍＡ。画像を再構成して等方性高解像度容積データセット（５１２×５１２マトリックス、解像度約２００μｍ）を得るために、改変型Ｆｅｌｄｋａｍｐアルゴリズムを用いた。
【図面の簡単な説明】
【０６８３】
【図１】セコ化合物のシクロプロピル含有化合物への転位を示す図である。
【図２】ＤＮＡアルキル化単位とＤＮＡ結合単位を結合することによるいくつかの試剤の調製を示す図である。
【図３】本発明のいくつかのβ−ガラクトピラノース接合体の調製を示す図である。
【図４】ＤＮＡ結合剤１３の調製を示す図である。
【図５】ＤＮＡ結合剤１９の調製を示す図である。
【図６】ＤＮＡ結合剤２７の調製を示す図である。
【図７】ＤＮＡ結合剤３０の調製を示す図である。
【図８】ＤＮＡ結合剤４１からの化合物３７〜３９の調製を示す図である。
【図９】試剤４５の合成を示す図である。
【図１０】試剤３３の合成を示す図である。
【図１１】接合体３６の調製を示す図である。
【図１２】リンカー−試剤接合体４７ａ〜ｆの合成を示す図である。
【図１３】リンカー−試剤接合体４８ｃ〜ｄの合成を示す図である。
【図１４】リンカー−試剤接合体５０ａ〜ｃの調製を示す図である。
【図１５】活性化されたリンカー５７〜６０の合成を示す図である。
【図１６】ヒト肺癌細胞株Ａ５４９に対する接合体８ａ及び８ａ’のインビトロでの細胞毒性を示す図である。
【図１７】インビボでのＡＤＥＰＴ実験スケジュールを示す図である。
【図１８】インビボでのＡＤＥＰＴ実験における治療及び対照マウスの腫瘍容積を示す図である。
【０６８４】
（参考文献）
1. Boger, D.L.; Johnson, D.S.; Wrasidlo, W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 631-636.
2. McGovren, J.P., Clarke, G.L., Pratt, E.A., DeKoning, T.F. J. Antibiot. 1984, 37, 63-70.
3. Carter, P.; Smith, L.; Ryan, M. Endocr.-Relat. Cancer 2004, 11, 659-687.
4. Bagshawe, K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230.
5. Melton, R.; Connors, T.; Knox, R.J. S.T.P. Pharma Sciences, 1999, 13-33.
6. Huber, B.E.; Richards, C.A.; Krenitsky, T.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 8039-8043.
7. Bagshawe, K.D.; Springer, C.J.; Searle, F.; Antoniw, P.; Sharma, S.K.; Melton, R.G.; Sherwood, R.F. Br. J. Cancer, 1988, 58, 700-703.
8. Duncan, R. Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 347-360.
9. Tietze, L.F.; Lieb, M.; Herzig, T.; Haunert, F.; Schuberth, I. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1929-1939.
10. Tietze, L.F., Herzig, T.; Fecher, A.; Haunert, F., Schuberth, I. ChemBioChem 2001, 758-765.
11. Toki, B.E.; Cerveny, C.G.; Wahl, A.F.; Senter, P.D. J. Org. Chem., 2002, 67, 1866-1872.
12. See for some recently disclosed cyclization spacers for example WO 2005/079398, WO 2005/105154, and WO 2006/012527.
13. Greenwald, R.B., Choe, Y.H., McGuire, J., Conover, C.D. Adv. Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217-250.
14. Kingsbury, W.D.; Boehm; J.C.; Mehta, R.J.; Grappel, S.F.; Gilvarg, C. J. Med. Chem. 1984, 27, 1447-1451.
15. Greenwald, R. B.; Zhao, H.; Yang, K.; Reddy, P.; Martinez, A. J. Med. Chem. 2004, 47, 726-734.
16. (a) Franke, A. E.; Sievers, E.L.; and Scheinberg, D. A. Cancer Biother. Radiopharm. 2000, 15, 459-476. (b) Murray, J. L. Semin. Oncol. 2000, 27, 2564-2570 (c) Breitling, F., and Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley and Sons, New York, 1998.
17. Ringsdorf, H. J. Polym. Sci., Polym. Symp. 1975, 51, 135-153.
18. Elvira, C.; Gallardo, A.; San Roman, J.; Cifuentes, A. Molecules 2005, 10, 114-125.
19. Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing, Easton,  PA, 1980) (incorporated by reference in its entirety for all purposes)
【図１】
0005346589.tif 000093
【図２】
0005346589.tif 000094
【図３】
0005346589.tif 000095
【図４】
0005346589.tif 000096
【図５】
0005346589.tif 000097
【図６】
0005346589.tif 000098
【図７】
0005346589.tif 000099
【図８】
0005346589.tif 000100
【図９】
0005346589.tif 000101
【図１０】
0005346589.tif 000102
【図１１】
0005346589.tif 000103
【図１２】
0005346589.tif 000104
【図１３】
0005346589.tif 000105
【図１４】
0005346589.tif 000106
【図１５】
0005346589.tif 000107
【図１６】
0005346589.tif 000108
【図１７】
0005346589.tif 000109
【図１８】
0005346589.tif 000110