(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸を、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸１モルに対して、０．０５３Ｍ以上の濃度の塩酸に直接溶解する工程を含む注射用抗菌剤の製造方法。
【請求項２】
さらに、クエン酸又はその塩を添加する請求項１に記載の注射用抗菌剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注射用抗菌剤の製造方法に関し、より詳細には、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸（シプロフロキサシン）を含有する注射用抗菌剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸（シプロフロキサシン）は、ブドウ球菌属、腸球菌属、炭疽菌、大腸菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属、緑膿菌及びレジオネラ属などの菌種に対して抗菌作用があり、敗血症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肺炎、腹膜炎、胆嚢炎、胆管炎又は炭疽などの症状に対して治療効果を奏するニューキノロン系の化合物である。
このシプロフロキサシンは、主に静脈注射により投与され、現在市販されているシプロフロキサシンの注射用抗菌剤は、乳酸水溶液を溶媒としている（特許文献１及び２参照）。
【特許文献１】特開昭６０−９４９１０号
【特許文献２】特開昭６２−９９３２６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、特許文献１及び２のような乳酸水溶液を溶媒とする注射用抗菌剤の製造では、シプロフロキサシンが乳酸水溶液に対して溶解速度が非常に遅いために、製造に多くの時間を要するという問題があった。また、溶解速度の遅延に起因して、シプロフロキサシン溶液に溶解不全又は沈殿が誘発されるというおそれがあった。
本発明は、シプロフロキサシンを含有する注射用抗菌剤の製造を容易とする方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の注射用抗菌剤の製造方法は、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸１モルを０．０５３Ｍ以上の塩酸に溶解する工程を含むことを特徴とする。
この方法では、さらに、クエン酸又はその塩を添加することが好ましい。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の製造方法によれば、乳酸等の有機酸に溶解する従来の製造方法と比較して、シプロフロキサシンの溶解速度が非常に速いため、簡便に注射用抗菌剤を製造することができる。また、シプロフロキサシンを短時間で安定して溶解させることができるため、溶解不全又は沈殿が生じるおそれがない。
加えて、さらにクエン酸又はその塩を添加することによって、シプロフロキサシンの耐光分解性を向上させることができるため、製造時又は保存時においてシプロフロキサシンの分解を防止することができ、安全で高品質の注射用抗菌剤を製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明において注射用抗菌剤とは、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸を主成分とする水溶液であって、敗血症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肺炎、腹膜炎、胆嚢炎、胆管炎又は炭疽等を適応症として注射により投与することに好適に用いられる医薬をいう。
【０００７】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸は、以下の式に示されるニューキノロン系の化合物であり、一般名としてシプロフロキサシンを称する化合物である。
【化１】
0005217276.tif 000002
【０００８】
本発明の注射用抗菌剤の製造方法は、上記化合物を塩酸に溶解する工程を含む以外、一般的な注射用抗菌剤の製造方法を利用することができる。例えば、以下の手順により行うことができる。
（１）シプロフロキサシンを溶媒に溶解する工程、
（２）ｐＨを３．９〜４．５に調整する工程、
（３）次工程（４）終了時の浸透圧比が約１になるよう、浸透圧比を１よりも大きめに調整する工程、
任意に、（４）注射用抗菌剤として適切な量となるように全体量を調整する工程。
【０００９】
（１）シプロフロキサシンを溶媒に溶解する工程においては、シプロフロキサシン１モルに対し、０．０５３Ｍ以上の塩酸（いわゆる塩化水素水溶液）で溶解することが重要である。ここで溶解とは、注射用抗菌剤として使用することができる程度にシプロフロキサシンを完全に溶かすことを意味し、目視で認められるような固形物が残存していない状態を意味する。このような構成とすることによって、シプロフロキサシンを溶媒に対して、極めて早い速度で溶解させることができるため、簡便に注射用抗菌剤を製造することができる。しかも、シプロフロキサシンを安定して、迅速にかつ完全に溶解するため、溶解不全又は沈殿の誘発等を防止することができる。
なお、この際に用いる塩酸の量は、例えば、８〜５００Ｌ程度であることが適している。この容量は、シプロフロキサシンを少なくとも完全に溶解することができる量であり、また、最終製品である注射用抗菌剤を調製するために適切な容量である。特に、最終製品である注射用抗菌剤としての容量が適切であるため、患者への注射用抗菌剤の投与時間が適切であり、また、水分負荷が掛かることもない。
【００１０】
また、シプロフロキサシン１モルに対して、このシプロフロキサシンを溶解するために用いる塩酸の濃度が０．０４０Ｍよりも大きくなると、特に顕著に溶解時間を短縮させることができることが確認されている。本発明では、シプロフロキサシンのモル量と、塩酸の容量が対応していると解釈することが好ましい。例えば、添加するシプロフロキサンのモルが２倍になれば、塩酸の容量も２倍にしてシプロフロキサシンを溶解すると解釈することが適している。例えば、シプロフロキサシン２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）は、０．０５３Ｍの塩酸約４．８〜３００ｍＬに溶解することが適している。そして、本発明者らはシプロフロキサシン２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）を溶解する際にこの化合物に直接加える塩酸濃度が０．０４０Ｍよりも大きい場合に、溶解速度を低減させることができることも確認している。従って、シプロフロキサシン１モルに対して、０．０５３Ｍより高い濃度の塩酸８〜５００Ｌに溶解させることが適している。また、シプロフロキサシン２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）に対して、０．０４０Ｍよりも高濃度の塩酸にシプロフロキサシンを接触させ、溶解させることが適しており、さらに、０．０５３Ｍ以上の高濃度の塩酸に接触／溶解させることがより好ましい。
【００１１】
本発明においては、シプロフロキサシンを、所定の濃度の塩酸中に直接混合し、塩酸に溶解させることが必要である。言い換えると、シプロフロキサシンの溶解に際して、比較的ｐＨの低い、つまり、酸性度の高い状態の酸を、シプロフロキサシンに作用させることにより、シプロフロキサシンの溶解速度を極めて速めることができる。
例えば、特許文献１では、まず、シプロフロキサシンを乳酸水溶液に加え、その後に塩酸を加えることが記載されているが、これとは異なって、本発明では、シプロフロキサシンは塩酸自体に溶解するものである。
【００１２】
（２）ｐＨを３．９〜４．５に調整する工程においては、いわゆる塩基性の物質又はその溶液を使用して、ｐＨを３．９〜４．５に調整する。なお、ここでのｐＨは、注射液として通常調整される範囲を挙げているが、その後の工程で使用する添加剤、処理等を考慮すると、必ずしも厳密にこの範囲のｐＨでなくてもよい。ｐＨを調整するために用いる塩基は、例えば、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類；炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類；並びに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン及び４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類等が挙げられる。特に塩酸との中和反応により、人体に無害である塩化ナトリウムしか生成されない観点から、水酸化ナトリウムが最も好ましいが、本発明は必ずしもこれに限定されるものではない。
また、（２）のｐＨの調整を容易とするために、（１）の工程の後、溶液の量を多くするために、日本薬局方における注射用水等で希釈することが好ましい。
【００１３】
（３）次工程（４）終了時の浸透圧比が約１になるよう、浸透圧比を１よりも大きめに調整する工程においては、（２）で調整したｐＨを変更しないような塩又は糖類を添加する。本工程は、次工程（４）の工程終了時において、当該溶液の浸透圧比を１とするように、浸透圧比を１よりも大きめに調整する。調整する浸透圧は、次工程（４）において希釈する倍率を考慮して適宜設定できる。例えば、次工程（４）において１．２倍に希釈する場合、本工程において調整する浸透圧比も約１．２に調整することができる。浸透圧比の調整のための塩及び糖類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ブドウ糖、ソルビトール及びマンニトール等を用いることができる。人体にとりわけ無害である観点から塩化ナトリウムが好ましいが、本発明は必ずしもこれに限定されるものではない。
なお、次工程（４）を行わなくてもよい場合には、この段階で浸透圧比が約１になるように調整してもよい。
【００１４】
上述したように本発明は、シプロフロキサシンを迅速に溶解することにより、溶液中でのシプロフロキサシンの安定化に成功した。そして、さらなる溶液の安定化を目的として、クエン酸又はその塩を添加することが好ましい。クエン酸又はその塩を添加することにより、シプロフロキサシンの光による分解を防止することができる。ここで、クエン酸の塩として、医薬品において許容される塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩等が挙げられる。クエン酸の添加量は、例えば、０．３〜７ｍＭ（最終濃度）程度が適しており、０．５〜１．８ｍＭ（最終濃度）程度がより好ましい。クエン酸又はその塩の添加は、ｐＨ及び浸透圧比が変動することがあるため、（１）の工程後に行うことが好ましい。クエン酸又はその塩によって、ｐＨ及び浸透圧比が変動することがあるからである。従って、（１）の工程の後にクエン酸又はその塩を添加した場合は、（２）の工程においては、添加したクエン酸又はその塩を考慮してｐＨを調整する必要があり、（３）の工程においては、添加したクエン酸又はその塩を考慮して浸透圧比を調整する必要がある。
【００１５】
（４）注射用抗菌剤として適切な全体量となるよう調整する工程では、日本薬局方における注射用水で希釈することが好ましい。
本工程では、例えば、シプロフロキサシン２００ｍｇに対して全体容量が１００〜３００ｍｌ、シプロフロキサシン３００ｍｇに対して全体容量が１５０〜４５０ｍｌとなるように調整することが好ましい。
【実施例】
【００１６】
以下に本発明の注射用抗菌剤の製造方法の実施例を示す。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
０．２００Ｍの塩酸（日局）１５ｍｌ中にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．２００Ｍの塩酸２５Ｌに溶解させたのと同じである。
［実施例２］
０．１６０Ｍの塩酸１５ｍｌ中にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．１６０Ｍの塩酸２５Ｌに溶解させたのと同じである。
【００１７】
［実施例３］
０．１２０Ｍの塩酸１５ｍｌ中にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．１２０Ｍの塩酸２５Ｌに溶解させたのと同じである。
［実施例４］
０．１００Ｍの塩酸１５ｍｌ中にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．１００Ｍの塩酸２５Ｌに溶解させたのと同じである。
【００１８】
［実施例５］
０．０８７Ｍの塩酸１５ｍｌ中にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．０８７Ｍの塩酸２５Ｌに溶解させたのと同じである。
［実施例６］
０．０８０Ｍの塩酸１５ｍｌ中にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．０８０Ｍの塩酸２５Ｌに溶解させたのと同じである。
【００１９】
［実施例７］
０．０６７Ｍの塩酸１５ｍｌ中にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．０６７Ｍの塩酸２５Ｌに溶解させたのと同じである。
［実施例８］
０．０５３Ｍの塩酸１５ｍｌ中にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．０５３Ｍの塩酸２５Ｌに溶解させたのと同じである。
【００２０】
［比較例１］
０．０４０Ｍの塩酸１５ｍｌ中にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．０４０Ｍの塩酸２５Ｌに溶解させたのと同じである。
［比較例２］
９０％（ｗ／ｗ）乳酸（日局）７１．５ｍｇを水１５ｍｌに溶解することにより、乳酸水溶液を調製した。次に、この乳酸溶液１５ｍｌにシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．０４８Ｍの乳酸水溶液２５Ｌに溶解させたのと同じである。
【００２１】
［比較例３］
特開昭６２−９９３２６号の実施例１９と同様の処方で注射用抗菌剤を製造した。
まず、１０％（ｗ／ｗ）乳酸５６６ｍｇを水１５ｍｌに溶解することにより、乳酸水溶液を調製した。
次に、この乳酸溶液にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．０４２Ｍの乳酸水溶液２５Ｌに溶解させたのと同じである。
【００２２】
［比較例４］
まず、２０％（ｗ／ｗ）乳酸３２２ｍｇを水１５ｍｌに溶解することにより、乳酸水溶液を調製した。次に、１Ｍ塩酸を０．０９ｍＬ添加した。得られた酸溶液にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．０４８Ｍの乳酸及び塩酸の混合酸溶液２５Ｌに溶解させたのと同じである。
【００２３】
［実験例１］
実施例１〜８及び比較例１におけるシプロフロキサシンの溶解速度を評価した。測定は、シプロフロキサシンの粉末が目視で観察できなくなった時点で溶解が終了したとし、溶解開始から溶解終了までの時間を計測した。
その結果を表１に示す。
なお、表１における「×」は、１時間４０分経過しても溶解が完了しなかったために実験を中止したことを示す。
【００２４】
【表１】
0005217276.tif 000003
表１によれば、実施例１〜８は、遅くとも２分３０秒以内で溶解するのに対して、比較例１では１７分１７秒、比較例４でも１３分も時間を要した。比較例２及び３に至っては、溶解しなかった。
以上のことから、本発明の製造方法では、きわめて速やかにシプロフロキサシンが溶解し、製造が容易であることが明らかとなった。
【００２５】
［実施例９］
まず、０．１００Ｍの塩酸１５ｍｌ中にシプロフロキサシンを２００ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）溶解した。当該実施例は、シプロフロキサシン１モルに対して、０．１００Ｍの塩酸２５Ｌに溶解させたのと同じである。
次に、注射用水（日局）を８０ｍｌ添加した後、クエン酸ナトリウム水和物（日局）５０ｍｇを加えた。
水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを４．２に調整した。さらに、塩化ナトリウム（日局）を０．８３ｇ添加することにより、人体に対する浸透圧比を１にした。
その後、注射用水を全体容量が１００ｍｌとなるように添加することにより、注射用抗菌剤を製造した。
【００２６】
［比較例５］
１００ｍｌの注射用水に乳酸７１．５ｍｇ、シプロフロキサシン２００ｍｇが溶解し、塩化ナトリウム９００ｍｌ、ｐＨ調整剤が適量添加された注射用抗菌剤を準備した。
【００２７】
［実験例２］
実施例９及び比較例５におけるシプロフロキサシンの耐光分解性を評価した。
評価は、光を照射し、生じた類縁物質の生成率を測定することにより行った。
まず、ポリエチレンのバッグ（総内容量約２００ｍｌ）に実施例９及び比較例５の注射用抗菌剤１００ｍｌを充填した。これらのバッグに対してＤ６５ランプ（東芝ライテック社製）を用いて、光（照度２０００Ｌｕｘ／ｈ）を照射した。照射から、１、２及び３日後の類縁物質の生成率を、高速液体クロマトグラフィー（日立ハイテクノロジーズ社製）を用いて評価した。また、本発明におけるＤ６５ランプとは、分光分布を紫外線を含め自然光に近似させた蛍光ランプのことであることを付記しておく。
その結果を表２に示す。
なお、表２における結果は、Ｆｉｓｈｅｒ検定及びｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ検定（Ｐ＜０．０１）により、有意差があることを確認している。
【００２８】
【表２】
0005217276.tif 000004
表２から、実施例９は、比較例５と比較して、類縁物質の生成が抑制されていることが確認された。これは、光照射による注射用抗菌剤の分解が抑制されたことに起因すると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明の注射用抗菌剤の製造方法は、シプロフロキサシン注射用抗菌剤を用いる医療現場に対して、有効に注射用抗菌剤を供給することができる。