(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005139999.tif 000453
［式中、
環Ａは、フェニルであり；
環Ｂは、フェニルであり；
ＭおよびＬの定義について、それらが左から右に記載されるとき、該原子結合性は（環Ａ）−Ｌ−Ｍ−（環Ｂ）の順であり；
Ｍは、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｍが−ＣＯＮＨ−のとき、Ｌは、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−ＸＣ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）ＸＣ（Ｒ１２Ｒ１３）−、および−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｙ−から選択され；
Ｍが−ＮＨＳＯ２−のとき、Ｌは、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、および−ＸＣ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−から選択され；
Ｗは、０〜２個のＲ１４で置換され、かつ：
【化２】
0005139999.tif 000454
から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、またはＮＲ１６であり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１６ａであり；
Ｚは、ＮＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、２−プロペニル、エチニル、１−プロピニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり；
；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ２）ｓＯＲａ、−（ＣＨ２）ｓＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｓＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｓＯＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｓＣＮ、−（ＣＨ２）ｓＮＯ２、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＳＯ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）２Ｒｂ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ２）ｓＯＲａ、−（ＣＨ２）ｓＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｓＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｓＯＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｓＣＮ、−（ＣＨ２）ｓＮＯ２、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＳＯ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２ＮＨＣＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｓＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＳＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＯＣＨＦ２、−（ＣＨ２）ｓＯＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）ｓＣＮ、−（ＣＨ２）ｓＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｓＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＳＯ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｓＳＯ２ＮＨＣＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｓＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ、−Ｏ（ＣＯ２Ｒａで置換されたベンジル）、−（ＣＨ２）ｓテトラゾリル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−４アルキニル、０〜２個のＲｆ１で置換された−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ３−６炭素環、または−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員のヘテロ環（炭素原子とＮ、ＮＲｃ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）であり；この際、該フェニルおよび該ヘテロ環は０〜３個のＲｇ１で置換され；
Ｒ９は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、ＳＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲｃＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、同一炭素原子上の２つのＲ１２またはＲ１３はオキソで置き換えることができ；
適宜、Ｌの隣接炭素原子上の２つのＲ１２またはＲ１３は、該２つの炭素原子間の二重または三重結合で置き換えられていてもよく；
Ｒ１４は、各々独立してＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７）、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ１５は、各々独立して−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１７Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７）、または−ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１６は、各々独立してＨ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６ａは、各々独立してＨ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、各々独立してＨまたはＭｅであり；
Ｒａは、各々独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；この際、該アルキルおよび該シクロアルキルは０〜２個のＲｅで適宜置換され、ならびに該フェニルおよび該ベンジルは０〜２個のＲｆで適宜置換され；
Ｒｂは、各々独立してＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；この際、該アルキルおよび該シクロアルキルは０〜２個のＲｅで適宜置換され、および該フェニルおよび該ベンジルは０〜２個のＲｆで適宜置換され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒｅは、各々独立してＦ、ＣＦ３、ＯＨ、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｆは、各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｆ１は、各々独立してＲｆ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ、または−ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂであり；
Ｒｇは、各々独立して＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒｇ１は、各々独立してＲｇ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ、または−ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂであり；
ｎは、各々独立して０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々独立して０、１、および２から選択され；
ｑは、各々独立して２または３から選択され；
ｒは、各々独立して１、２、または３から選択され；および
ｓは、各々独立して０、１、および２から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
該化合物が式（Ｉ）：
［式中、
環Ａが、フェニルであり；
環Ｂが、フェニルであり；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−ＸＣ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｙ−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）ＸＣ（Ｒ１２Ｒ１３）−、および−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｙ−から選択され；
Ｗが、０〜２個のＲ１４で置換され、かつ：
【化３】
0005139999.tif 000455
から選択され；
Ｚが、ＮＨであり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ビニル、２−プロペニル、アリル、エチニル、１−プロピニル、メトキシ、エトキシ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａであり；
Ｒ６が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ７が、Ｈであり；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、フェニル、または炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環であり、この際、該フェニルおよび該ヘテロ環は０〜３個のＲｇで置換され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈであり；および
Ｒ１４が、各々独立してＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、ヒドロキシル、またはメトキシである］
である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
該化合物が式（Ｉ）：
［式中、
環Ａが、フェニルであり；
環Ｂが、フェニルであり；
Ｍが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）ＮＲ１６Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｙ−、Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｒ１２Ｒ１３）−、または−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｙ−から選択され；
Ｗが、：
【化４】
0005139999.tif 000456
から選択され；
Ｙが、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｚが、ＮＨであり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ビニル、２−プロペニル、エチニル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲａ、−ＳＲｂ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−４アルキニル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３−６炭素環、−（５〜６員のヘテロ環）、−ＮＲｃ−（５〜６員のヘテロ環）、または−Ｏ−（５〜６員のヘテロ環）であり；この際、該ヘテロ環は炭素原子とＮ、ＮＲｃ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ０〜２個のＲｇで置換され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ７が、Ｈであり；
Ｒ８が、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、または４−モルホリノであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ１２およびＲ１３が、各々独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、またはシクロプロポキシであり、ただし、ＬにおけるＲ１２およびＲ１３の２つ以下がＨ以外の基であり；および
Ｒ１６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂである］
である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
該化合物が式（Ｉ）：
［式中、
Ｍが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｌが、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）ＮＭｅ−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｎ（Ｃ＝ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）ＮＨＣＨ２−、−Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）ＣＨ２−、および−ＯＣＨ２−から選択され；
Ｗが、：
【化５】
0005139999.tif 000457
から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ７が、Ｈであり；および
Ｒ８が、−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＳＯ２Ｒｂである］
である、請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
該化合物が式（Ｉ）：
［式中、
Ｍが−ＣＯＮＨ−であるとき；Ｌが、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｅｔ）Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＮＭｅ−、−（ＣＨ２）３ＮＭｅ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、および−ＣＨ２Ｎ（Ａｃ）ＣＨ２−から選択され；
Ｍが−ＮＨＳＯ２−のとき、Ｌが、−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）３−から選択され；
Ｗが、：
【化６】
0005139999.tif 000458
から選択され；
Ｚが、ＮＨであり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔであり；
Ｒ７が、Ｈであり；
Ｒ８が、Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ９が、Ｈであり；および
Ｒ１０が、Ｈである］．
である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
該化合物が式（Ｉ）：
［式中、
Ｗが、：
【化７】
0005139999.tif 000459
から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔであり；および
Ｒ８が、Ｈ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＳＯ２（ｔ−Ｂｕ）、または−Ｓ（ｉ−Ｐｒ）である］
である、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
【化８】
0005139999.tif 000460
【化９】
0005139999.tif 000461
【化１０】
0005139999.tif 000462
【化１１】
0005139999.tif 000463
【化１２】
0005139999.tif 000464
【化１３】
0005139999.tif 000465
【化１４】
0005139999.tif 000466
【化１５】
0005139999.tif 000467
【化１６】
0005139999.tif 000468
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項８】
【化１７】
0005139999.tif 000469
【化１８】
0005139999.tif 000470
からなる群から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する相互参照
本出願は、米国仮出願第60/753,786号（2005年12月23日出願）、および第60/865,475（2006年11月13日出願）の優先権の利益を主張し、各々その全ての内容をここに引用し、本明細書に組み入れる。
【０００２】
本発明はセリンプロテアーゼ血液凝固第VIIa因子の選択的阻害剤である、新規な大環状分子、およびその類似体を提供する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物およびそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
第VII因子は、血液凝固カスケードの開始に関与する血漿セリンプロテアーゼである。それは、ヒト血液中に約500ng/mLの濃度で存在し、全量の約1％がタンパク質分解活性型第VIIa因子である(Morrissey, J. H. et al. Blood 1993, 81, 734-744)。第VIIa因子はカルシウムイオンの存在下に、その補因子、組織因子に高い親和性で結合し、タンパク質分解活性の増強した複合体を形成する(Carson, S.D. および Brozna, J.P. Blood Coag. Fibrinol. 1993, 4, 281-292)。組織因子は通常、脈管構造を包囲する細胞中に発現し、血管損傷または動脈硬化プラークの破裂によって血液中の第VIIa因子に曝される。一旦形成した組織因子/第VIIa因子複合体は、第X因子を第Xa因子へ、第IX因子を第IXa因子へとタンパク質分解的に切断し、さらに第VII因子を第VIIa因子へと自己活性化することによって、血液凝固を開始する。第Xa因子は組織因子/第VIIa因子によって直接的に、または第IXa因子の作用を介して間接的に生成され、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリン（重合して血栓の構造骨格を形成する）に変え、血小板（血液凝固の重要な細胞成分である）を活性化する(Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17, S1-S5)。さらに、組織因子は血中に存在し、おそらく暗号化されたフォームで存在して血栓形成の間に脱暗号化されることが証明されている(Giesen, P. L. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 2311-2315; Himber, J. et al. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 889-895)。血液由来組織因子に由来する組織因子/第VIIa因子複合体は、血液凝固カスケードの伝播(血栓増大)および血管壁の傷害存在下の血栓形成(すなわちうっ血誘導深部静脈血栓症または敗血症)において重要な役割を果たしうる。血液由来組織因子源は活発な研究分野である(Morrissey, J. H. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 878-880)。
【０００４】
血液凝固は生物の止血の調節にとって必須であるが、それはまた多数の病理的な状態に関与する。血栓症においては、血塊または血栓が形成し、そしてこれらは局所的に循環を妨害し、それにより虚血および臓器損傷を引き起こし得る。別に、塞栓症として知られるプロセスにおいては、血塊は除去され、その後に遠位の血管中で捕捉され得て、そこで、再び虚血および臓器損傷を引き起こす。病理的な血栓形成から生じる疾患は、血栓性疾患または血栓塞栓性疾患としてまとめて呼称され、そしてこれは、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、虚血性卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、一過性脳虚血発作、および肺塞栓症を含む。加えて、血栓症は、血液と接触する人工表面（例えば、カテーテルおよび人工心臓弁を含む）上で生じる。従って、血液凝固を阻害する薬物または抗凝固薬は、「血栓塞栓性疾患の予防および治療のための中心的な薬物」である(Hirsh, J. et al. Blood 2005, 105, 453-463)。
【０００５】
血液凝固カスケードにおいてそれは重要な役割を果たすために、研究者は、第VIIa因子の阻害することが血栓または血栓塞栓性疾患を治療または予防するために用いることができると仮定してきた(Girard, T. J.; Nicholson, N. S. Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 159-163; Lazarus, R. A., et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 2275-2290; Frederick, R. et al. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 397-417.)。いくつかの研究により、第VIIa因子の種々の生物学的および低分子阻害剤が、インビボで出血傾向が低い抗血栓効果を有することが確認された。例えば、生物学的第VIIa因子阻害剤XK1は、第X因子軽鎖と組織因子経路インヒビター第１クニッツドメインのハイブリッドを含み、動脈性血栓症のラットモデルにおいて血栓形成を予防し、出血回数または全失血には変化ないことが示されている(Szalony, J. A. et al. J. Thrombosis and Thrombolysis 2002, 14, 113-121)。さらに、低分子活性部位指向型第VIIa因子阻害剤は、動脈性血栓症(Suleymanov, O., et al. J Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 306, 1115-1121; Olivero, A. G. et al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 9160-9169; Young, W. B., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2037-2041; Zbinden, K. G. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5357-5369)および静脈性血栓症(Szalony, J. A., et al. Thrombosis Research 2003, 112, 167-174; Arnold, C. S., et al. Thrombosis Research 2006, 117, 343-349)の動物モデルにおける抗血栓効果を示し、出血回数または失血に影響はほとんどないことを示した。さらに、生物学的第VIIa因子阻害剤組み換え線虫抗凝血タンパク質c2(rNAPc2)は、現在、急性冠症候群の治療のための臨床試験中である。初期臨床試験の結果は、rNAPc2は人工膝関節置換術を受けた患者において深部静脈血栓症を予防し(Lee, A., et al. Circulation 2001, 104, 74-78)、冠動脈血管形成術を受けた患者において全身性のトロンビン生成を減少し(Moons, A. H. M. J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41, 2147-2153)、ならびに急性冠症候群の患者において虚血性イベントの規模および持続を減少する(Giugliano, R. P. et al. World Congress of Cardiology 2006, Barcelona, Poster ♯3897)ことを示す。
【０００６】
従って、第VIIa因子阻害剤を同定し最適化するための検討が行われてきた。例えば、US 5,866,542に第VIIa因子を阻害する組み換え線虫抗凝血タンパク質が記載される。US 5,843,442は第VIIa因子阻害活性を持つモノクローナル抗体または抗体フラグメントを開示し、およびUS 5,023,236は、第VIIa因子を阻害するトリペプチドおよびトリペプチド誘導体を示す。
【０００７】
多くの第VIIa因子阻害剤が当該技術分野で議論されてきたが、改善された血栓塞栓性疾患の治療のためのセリンプロテアーゼの阻害剤、特に非ペプチド阻害剤が、依然望まれている。本発明は血液凝固第VIIa因子の阻害剤としての、新規な大環状誘導体およびその類似体、また阻害剤としての血栓塞栓性疾患の治療におけるそれらの有用性を開示する。
【０００８】
加えて、公知のセリンプロテアーゼインヒビターと比較して薬物学的な特性が改善された新規な化合物を発見することもまた所望される。例えば、第VIIa因子阻害活性および他のセリンプロテアーゼに対する第VIIa因子の選択性が改善された新規な化合物を発見することが好ましい。また、インビトロ凝固アッセイ（例えばプロトロンビン時間(PT)アッセイ）において活性が改善された新規な化合物を発見することが好ましい(PT アッセイの説明については Goodnight, S. H.; Hathaway, W. E. Screening Tests of Hemostasis. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: a clinical guide, 2nd edition, McGraw-Hill: New York, 2001 pp. 41-51を参照)。以下のカテゴリー（これは、例として示すが、これらに限定することを意図しない）の１個以上において有利で且つ改善された特性を有する化合物を発見することもまた所望されそして好ましい。該カテゴリーは、(a)経口バイオアベイラビリティー、半減期、およびクリアランスを含めた薬物動態学的な性質；(b)医薬的な性質；(c)投与量の要件；(d)血液濃度の最高最低間特性を低下する因子；(e)受容体での活性薬物の濃度を増大する因子；(f)臨床的な薬物−薬物相互作用の傾向を低下する因子；(g)他の生物学的標的と対比した選択性を含む、有害な副作用の可能性を低下する因子；および、(h)製造コストまたは製造の実現可能性を改善する因子である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題と課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の概要
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第VIIa因子の選択的阻害剤として有用な、新規な大環状分子、およびその類似体（それらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む）を提供する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、 医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを調製するための方法および中間体も提供する。
【００１１】
本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを、該治療の必要があるホストに投与することを含む、血液凝固カスケードを調節ための方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを、該治療の必要があるホストに投与することを含む、血栓または血栓塞栓性疾患を治療するための方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、治療における使用のための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明はまた、血栓塞栓性疾患の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１６】
本発明のこれらおよび他の特徴は、開示が続くにつれて、拡張された形式で記載されるであろう。
【００１７】
本発明の詳細な説明
第一の態様において、本発明はとりわけ、式(I):
【化１】
0005139999.tif 000002
［式中、
環Aは、フェニルまたは式(I)の環AのCR1、CR2、CR3、もしくはCR4の１つがNで置き換わったピリジル異性体であり;
環Bは、フェニルまたは式(I)の環BのCR8、CR9、CR10、もしくはCR11の１つがNで置き換わったピリジル異性体であり;
MおよびLの定義について、それらが左から右に記載されるとき、該原子結合性は(環A)-L-M-(環B)の順であり;
Mは、-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-、または-NHSO2-であり;
Mが-CONH-のとき、Lは、-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)XC(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)Y-から選択され;
Mが-SO2NH-のとき、Lは、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)XC(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)Y-から選択され;
Mが-NHCO-のとき、Lは、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択され;
Mが-NHSO2-のとき、Lは、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択され;
Wは、0〜2個のR14で置換され、かつ:
【化２】
0005139999.tif 000003
から選択され;
Xは、O、S(O)p、またはNR16であり;
Yは、OまたはNR16aであり;
Zは、NH、OまたはSであり;
R1は、H、F、Cl、Br、I、0〜1個のOHで置換されたC1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、またはC3-6シクロアルキルであり;
R2は、H、F、Cl、Br、I、-(CH2)sORa、-(CH2)sSRb、-(CH2)sCF3、-(CH2)sOCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、-(CH2)sNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)sNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)sNRcC(O)ORb、-(CH2)sOC(O)ORb、-(CH2)sNRcC(O)NRcRd、-(CH2)sOC(O)NRcRd、-(CH2)sSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2Rb、-(CH2)sNRcSO2CF3、-(CH2)sSO2CF3、-(CH2)sS(O)2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、0〜2個のRfで置換された-(CH2)sC3-6炭素環、-(CH2)s-(5〜6員のヘテロ環)、-(CH2)s-NRc-(5〜6員のヘテロ環)、または-(CH2)s-O-(5〜6員のヘテロ環)であり; この際、該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換され;
R3は、H、F、Cl、Br、I、-(CH2)sORa、-(CH2)sSRb、-(CH2)sCF3、-(CH2)sOCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、-(CH2)sNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)sNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)sNRcC(O)ORb、-(CH2)sOC(O)ORb、-(CH2)sNRcC(O)NRcRd、-(CH2)sOC(O)NRcRd、-(CH2)sSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2Rb、-(CH2)sNRcSO2CF3、-(CH2)sSO2CF3、-(CH2)sS(O)2Rb、-O(CH2)nCO2Ra、-(CH2)sSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、-O(CO2Raで置換されたベンジル)、-(CH2)sテトラゾリル、0〜2個のRf1で置換された-(CH2)s-C3-6炭素環、-(CH2)s-(5〜6員のヘテロ環)、-(CH2)s-NRc-(5〜6員のヘテロ環)、または-(CH2)s-O-(5〜6員のヘテロ環)であり; この際、該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRg1で置換されるか;
あるいは、R2とR3は、結合して5〜7員の炭素環またはヘテロ環（炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む）を形成していてもよく; この際、該炭素環および該ヘテロ環は0〜3個のRg1で置換され;
R4は、H、F、Cl、Br、I、またはC1-4アルキルであり;
R5は、H、-(CH2)qORa、-(CH2)qSRb、-(CH2)rCF3、-(CH2)qOCF3、-(CH2)qOCHF2、-(CH2)qOCH2F、-(CH2)qCN、-(CH2)qNO2、-(CH2)qNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)qNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)qNRcC(O)ORb、-(CH2)qOC(O)ORb、-(CH2)qNRcC(O)NRcRd、-(CH2)qOC(O)NRcRd、-(CH2)qSO2NRcRd、-(CH2)qNRcSO2NRcRd、-(CH2)qNRcSO2Rb、-(CH2)qNRcSO2CF3、-(CH2)qSO2CF3、-(CH2)qS(O)2Rb、-(CH2)qSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、-O(CO2Raで置換されたベンジル)、-(CH2)sテトラゾリル、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、0〜2個のRf1で置換された-(CH2)s-C3-6炭素環、または-(CH2)s-5〜6員のヘテロ環であり; この際、該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRg1で置換され;
R6は、H、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRb、-(CH2)sCF3、-(CH2)rOCF3、-(CH2)rOCHF2、-(CH2)rOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、-(CH2)rNRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)rNRcC(O)Ra、-(CH2)sC(O)NRcRd、-(CH2)rNRcC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)ORb、-(CH2)rNRcC(O)NRcRd、-(CH2)rOC(O)NRcRd、-(CH2)rSO2NRcRd、-(CH2)rNRcSO2NRcRd、-(CH2)rNRcSO2Rb、-(CH2)rNRcSO2CF3、-(CH2)rSO2CF3、-(CH2)rS(O)2Rb、-(CH2)rSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、0〜2個のRf1で置換された-(CH2)s-C3-6炭素環、または-(CH2)s-5〜6員のヘテロ環であり; この際、該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRg1で置換されるか;
あるいは、R5とR6は、結合して2〜5員のアルキレン鎖を形成することができ、0〜1個のRf1で置換されていてもよく;
R7は、HまたはC1-6アルキルであるか;
あるいは、R6とR7は、結合して3〜7員の炭素環またはヘテロ環を形成することができ; この際、該炭素環は0〜2個のRf1で置換されていてもよく; および該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRg1で置換され;
R8は、H、F、Cl、Br、CN、CH2F、CHF2、-(CH2)sCF3、-(CH2)sOCF3、-(CH2)sSCF3、-(CH2)sOCHF2、-(CH2)sOCH2F、-(CH2)sCN、-(CH2)sNO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)n-ORa、-(CH2)n-SRb、-(CH2)n-NRcRd、-(CH2)sC(O)Ra、-(CH2)sCO2Ra、-(CH2)sNRcC(O)Ra、-(CH2)sCONRcRd、-(CH2)sSO2Rb、-(CH2)sSO2NRcRd、-(CH2)sNRcC(O)ORb、-(CH2)sOC(O)ORb、-(CH2)sNRcC(O)NRcRd、-(CH2)sOC(O)NRcRd、-(CH2)sNRcSO2NRcRd、-(CH2)sNRcSO2Rb、-(CH2)sNRcSO2CF3、-(CH2)sSO2CF3、-O(CH2)nCO2Ra、-(CH2)sSO2NHCORb、-(CH2)sCONHSO2Rb、-O(CO2Raで置換されたベンジル)、-(CH2)sテトラゾリル、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、0〜2個のRf1で置換された-(CH2)s-C3-6炭素環、または-(CH2)n-5〜10員のヘテロ環（炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む）であり; この際、該フェニルおよび該ヘテロ環は0〜3個のRg1で置換され;
R9、R10、およびR11は、各々独立してH、F、Cl、Br、I、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり;
R12およびR13は、各々独立してH、F、Cl、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-OC(O)ORa、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、0〜2個のRf1で置換された-(CH2)s-C3-6炭素環、-(CH2)s-(5〜6員のヘテロ環)、-NRc-(5〜6員のヘテロ環)、または-O-(5〜6員のヘテロ環)であり; この際、該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRg1で置換されるか;
あるいは、同一炭素または２つの隣接炭素に結合するいずれか２つのR12またはR13は、結合して3〜7員の炭素環またはヘテロ環（炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜3個のヘテロ原子を含む）を形成していてもよく、この際、該炭素環または該ヘテロ環は0〜3個のRgで置換されるか; 
あるいは、同一炭素原子上の２つのR12またはR13は、オキソで置き換えることができ;
適宜、Lの隣接炭素原子上の２つのR12またはR13は、該２つの炭素原子間の二重または三重結合で置き換えられていてもよく;
R14は、各々独立してCN、F、Cl、Br、I、OH、N(R17R17)、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシであり;
R15は、各々独立してH、-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)、-CON(R17R17)、CN、F、Cl、Br、I、OH、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシであり;
R16は、各々独立してH、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、-C(O)Ra、-C(O)NRcRd、-C(O)ORb、-SO2NRcRd、-SO2CF3、-S(O)2Rb、または-(CH2)s-(5〜6員のヘテロ環)であり; この際、該アルキルまたは該シクロアルキルは0〜2個のReで適宜置換され、該フェニルおよび該ベンジルは0〜2個のRfで適宜置換され、ならびに該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換され;
R16aは、各々独立してH、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、-C(O)Ra、-C(O)NRcRd、-C(O)ORb、-SO2NRcRd、-SO2CF3、-S(O)2Rb、または5〜6員のヘテロ環であり; この際、該アルキルまたは該シクロアルキルは0〜2個のReで適宜置換され、該フェニルおよび該ベンジルは0〜2個のRfで適宜置換され、ならびに該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換され;
R17は、各々独立してHまたはMeであり;
Raは、各々独立してH、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり; この際、該アルキルおよび該シクロアルキルは0〜2個のReで適宜置換され、および該フェニルおよび該ベンジルは0〜2個のRfで適宜置換され;
Rbは、各々独立してC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり; この際、該アルキルおよび該シクロアルキルは0〜2個のReで適宜置換され、および該フェニルおよび該ベンジルは0〜2個のRfで適宜置換され;
RcおよびRdは、各々独立してH、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであるか;
あるいは、RcとRdは、同一の窒素原子に結合する場合、結合して炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロ環を形成し; この際、該ヘテロ環は0〜2個のRgで置換され;
Reは、各々独立してF、CF3、OH、またはC1-3アルコキシであり;
Rfは、各々独立してF、Cl、Br、CF3、OH、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシであり;
Rf1は、各々独立してRf、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CONHSO2Rb、または-CH2CONHSO2Rbであり;
Rgは、各々独立して＝O、F、Cl、Br、CF3、OH、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシであり;
Rg1は、各々独立してRg、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CONHSO2Rb、または-CH2CONHSO2Rbであり;
nは、各々独立して0、1、2、3、および4から選択され;
pは、各々独立して0、1、および2から選択され; 
qは、各々独立して2または3から選択され;
rは、各々独立して1、2、または3から選択され; および
sは、各々独立して0、1、および2から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１８】
第二の態様として、本発明は、式中、
Mが、-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-、または-NHSO2-であり;
Mが-CONH-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-、および-XC(R12R13)C(R12R13)Y-から選択され;
Mが-SO2NH-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択され;
Mが-NHCO-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択され;
Mが-NHSO2-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択され;
Xが、O、S、またはNR16であり;
Zが、NHまたはOであり;
R2が、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、0〜2個のRfで置換されたC3-6炭素環、-(CH2)s-(5〜6員のヘテロ環)、-NRc-(5〜6員のヘテロ環)、または-O-(5〜6員のヘテロ環)であり; この際、該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換され;
R3が、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、-O(CH2)nCO2Ra、-SO2NHCORb、-CONHSO2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、-O(CO2Raで置換されたベンジル)、またはテトラゾリルであるか;
あるいは、R2とR3が、結合して5〜7員の炭素環またはヘテロ環（炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む）を形成していてもよく; この際、該炭素環および該ヘテロ環は0〜3個のRgで置換され;
R5が、H、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2CO2Ra、-CH2CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2ORa、-CH2CH2CH2ORa、-CH2CONHSO2Rb、-CH2CH2CONHSO2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、-(CH2)s-0〜2個のRfで置換されたC3-6炭素環、または-(CH2)s-5〜6員のヘテロ環であり; この際、該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換され;
R6が、H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CONHSO2Rb、-CH2CONHSO2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、-(CH2)s-0〜2個のRfで置換されたC3-6炭素環、または-(CH2)s-5〜6員のヘテロ環であり; この際、該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換されるか;
あるいは、R5とR6が、結合して2〜5員のアルキレン鎖を形成することができ、0〜1個のRf1で置換されていてもよく;
R7が、HまたはC1-6アルキルであるか;
あるいは、R6とR7が、結合して3〜7員の炭素環またはヘテロ環を形成することができ; この際、該炭素環は0〜2個のRf1で置換されていてもよく; および該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRg1で置換され;
R8が、H、F、Cl、Br、CN、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、SCF3、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)n-ORa、-(CH2)n-SRb、-(CH2)n-NRcRd、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、-(CH2)n-フェニル、または-(CH2)n-5〜10員のヘテロ環（炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む）であり; この際、該フェニルおよび該ヘテロ環は0〜3個のRgで置換され;
R9が、H、F、Cl、Br、I、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり; および
R10およびR11が、各々独立してH、F、Cl、Br、I、またはC1-4アルキルである、
第一の態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００１９】
第三の態様において、本発明は、式中、
環Aが、フェニルまたは式(I)の環AのCR1、CR2、CR3、もしくはCR4の１つがNで置き換わったピリジル異性体であり;
環Bが、フェニルまたは式(I)の環BのCR8、CR9、CR10、もしくはCR11の１つがNで置き換わったピリジル異性体であり;
ただし、環Aがピリジルのとき、環Bはピリジルでなく;
Mが、-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-、または-NHSO2-であり;
Mが-CONH-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、XC(R12R13)Y-、および-C(R12R13)C(R12R13)Y-から選択され;
Mが-SO2NH-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択され;
Mが-NHCO-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択され;
Mが-NHSO2-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択され;
Zが、NHまたはOであり;
R4が、HまたはFであり;
R10およびR11が、Hであり; および
R15が、各々独立して-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)、-CON(R17R17)、またはOHである、
第一または第二の態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２０】
第四の態様において、本発明は、式中、
環Aが、フェニルであり;
環Bが、フェニルであり;
Mが、-CONH-または-NHSO2-であり;
Mが-CONH-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、および-C(R12R13)C(R12R13)Y-から選択され;
Mが-NHSO2-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-XC(R12R13)C(R12R13)-から選択され;
Wが、0〜2個のR14で置換され、かつ:
【化３】
0005139999.tif 000004
から選択され;
Zが、NHであり;
R1が、H、Cl、Br、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、2-プロペニル、エチニル、1-プロピニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり;
R4が、Hであり;
R5が、H、C1-4アルキル、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2CO2Ra、-CH2CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2ORa、または-CH2CH2CH2ORaであり;
R6が、H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、C1-4アルキル、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra、または-CH2C(O)NRcRdであり;
R7が、Hであり;
R10およびR11が、Hであり; および
R15が、各々独立して-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)、または-CONH2である、
第一、第二、または第三の態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２１】
第五の態様において、本発明は、式中、
環Aが、フェニルであり;
環Bが、フェニルであり;
Mが、-CONH-であり;
Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、および-C(R12R13)C(R12R13)Y-から選択され;
Wが、0〜2個のR14で置換され、かつ:
【化４】
0005139999.tif 000005
から選択され;
Zが、NHであり;
R1が、H、Cl、Br、メチル、エチル、ビニル、2-プロペニル、アリル、エチニル、1-プロピニル、メトキシ、エトキシ、またはシクロプロピルであり;
R4が、Hであり;
R5が、H、C1-4アルキル、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2CO2Ra、-CH2CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2ORa、または-CH2CH2CH2ORaであり;
R6が、H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、C1-4アルキル、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra、または-CH2C(O)NRcRdであり;
R7が、Hであり;
R8が、H、C1-6アルキル、ORa、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、フェニル、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロ環であり; この際、該フェニルおよび該ヘテロ環は0〜3個のRgで置換され;
R9、R10およびR11が、Hであり; および
R14が、各々独立してF、Cl、メチル、エチル、ヒドロキシル、またはメトキシである、
第一、第二、第三または第四の態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００２２】
第六の態様において、本発明は、式中、
環Aが、フェニルであり;
環Bが、フェニルであり;
Mが、-CONH-であり;
Lが、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)NR16C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、C(R12R13)C(R12R13)-、-OC(R12R13)-、または-C(R12R13)Y-から選択され;
Wが、:
【化５】
0005139999.tif 000006
から選択され;
Yが、OまたはNMeであり、
Zが、NHであり;
R1が、H、Cl、Br、メチル、エチル、ビニル、2-プロペニル、エチニル、メトキシ、またはエトキシであり;
R2が、H、F、Cl、Br、-ORa、-SRb、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-OC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-S(O)2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、-0〜2個のRfで置換されたC3-6炭素環、-(5〜6員のヘテロ環)、-NRc-(5〜6員のヘテロ環)、または-O-(5〜6員のヘテロ環)であり; この際、該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換され;
R3が、H、F、Cl、Me、OCH2CO2Hであり; 
R4が、Hであり;
R5が、H、C1-4アルキル、-CH2CO2Ra、または-CH2C(O)NRcRdであり;
R6が、H、C1-4アルキル、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra、または-CH2C(O)NRcRdであり;
R7が、Hであり;
R8が、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、または4-モルホリノであり;
R9、R10およびR11が、Hであり;
R12およびR13が、各々独立してH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、t-ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、またはシクロプロポキシであり、ただし、LにおけるR12およびR13の2つ以下がH以外の基であり; および
R16が、H、C1-4アルキル、-C(O)Ra、-C(O)NRcRd、-C(O)ORb、または-S(O)2Rbである、
第一の態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体を含む。
【００２３】
第七の態様において、本発明は、式中、
Mが、-CONH-であり;
Lが、-C(R12R13)C(R12R13)CH2-、-C(R12R13)C(R12R13)O-、-C(R12R13)C(R12R13)NMe-、-C(R12R13)N(C＝OCH3)CH2-、-C(R12R13)NHCH2-、-C(R12R13)CH2-、および-OCH2-から選択され;
Wが、:
【化６】
0005139999.tif 000007
から選択され;
R1が、H、Cl、Br、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R2が、H、Cl、Br、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R3が、Hであり;
R4が、Hであり;
R5が、H、メチル、エチル、または-CH2CO2Hであり;
R6が、H、メチル、エチル、-CO2Hまたは-CH2CO2Hであり;
R7が、Hであり; および
R8が、-CONRcRdまたは-SO2Rbである、
上記のいずれかの態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体を含む。
【００２４】
第八の態様において、本発明は、式中、
Mが-CONH-であるとき; Lが、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-O(CH2)-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-(CH2)2O-、-CH(Me)CH2O-、-C(Me)2CH2O-、-CH2CH(Me)O-、-CH(Et)CH2O-、-CH2CH(Et)O-、-CH2OCH2-、-(CH2)2NMe-、-(CH2)3NMe-、-CH2NHCH2-、および-CH2N(Ac)CH2-から選択され;
Mが-NHSO2-のとき、Lが、-(CH2)2-および-(CH2)3-から選択され;
Wが、:
【化７】
0005139999.tif 000008
から選択され;
Zが、NHであり;
R1が、H、Cl、Br、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり;
R2が、H、Cl、Br、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり;
R3が、Hであり;
R4が、Hであり;
R5が、H、C1-4アルキル、-CH2CO2H、または-CH2CO2Etであり;
R6が、H、C1-4アルキル、-CO2H、-CH2CO2H、または-CH2CO2Etであり;
R7が、Hであり;
R8が、H、-SO2(C1-4アルキル)、または-S(C1-4アルキル)であり;
R9が、Hであり; および
R10が、Hである、
第一の態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体を含む。
【００２５】
第九の態様において、本発明は、式中、
Wが、:
【化８】
0005139999.tif 000009
から選択され;
R1が、H、Cl、Br、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R2が、H、Cl、Br、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり;
R5が、H、メチル、エチル、または-CH2CO2Hであり;
R6が、H、メチル、エチル、-CO2H、-CH2CO2H、または-CH2CO2Etであり; および
R8が、H、-SO2Et、-SO2(i-Pr)、-SO2(t-Bu)、または-S(i-Pr)である、
第八の態様の範囲内の式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体を含む。
【００２６】
第十の態様において、本発明は実施例またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される化合物を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、式中、環Aがフェニルであり; および環Bがフェニルまたは式(I)の環BのCR8、CR9、CR10、もしくはCR11の１つがNで置き換わったピリジル異性体である:化合物を提供する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、式中、環Aがフェニルまたは式(I)の環AのCR1、CR2、CR3、もしくはCR4の１つがNで置き換わったピリジル異性体であり; および環Bがフェニルである: 化合物を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、式中、環Aがフェニルであり; および環Bがフェニルである: 化合物を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Mが、-CONH-、-SO2NH-、-NHCO-、または-NHSO2-であり;
Mが-CONH-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、XC(R12R13)Y-、および-C(R12R13)C(R12R13)Y-から選択され;
Mが-SO2NH-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択され;
Mが-NHCO-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択され;
Mが-NHSO2-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択される: 化合物を提供する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Mが、-CONH-または-NHSO2-であり;
Mが-CONH-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、および-C(R12R13)C(R12R13)Y-から選択され;
Mが-NHSO2-のとき、Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-XC(R12R13)C(R12R13)-から選択される
: 化合物を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Mが、-CONH-であり; および
Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)Y-、-XC(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-、および-XC(R12R13)C(R12R13)Y-から選択される: 化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Mが、-CONH-であり; および
Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)-、-C(R12R13)Y-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)XC(R12R13)-、および-C(R12R13)C(R12R13)Y-から選択される: 化合物を提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Mが、-SO2NH-であり; および
Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択される: 化合物を提供する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Mが、-NHSO2-であり; および
Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-XC(R12R13)C(R12R13)-から選択される: 化合物を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Mが、-NHCO-であり; および
Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択される: 化合物を提供する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Mが、-NHSO2-であり; および
Lが、-C(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)-、-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、-XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-、および-C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-から選択される: 化合物を提供する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Wが、0〜2個のR14で置換され、かつ:
【化９】
0005139999.tif 000010
から選択される: 化合物を提供する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Wが、0〜2個のR14で置換され、かつ:
【化１０】
0005139999.tif 000011
から選択される: 化合物を提供する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Wが、0〜2個のR14で置換され、かつ:
【化１１】
0005139999.tif 000012
から選択される: 化合物を提供する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、式中、
Wが、0〜2個のR14で置換され、かつ:
【化１２】
0005139999.tif 000013
から選択される: 化合物を提供する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、式中、Wが、
【化１３】
0005139999.tif 000014
から選択される: 化合物を提供する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、式中、Wが、
【化１４】
0005139999.tif 000015
から選択される: 化合物を提供する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、式中、Wが、
【化１５】
0005139999.tif 000016
から選択される: 化合物を提供する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、式中、Wが、
【化１６】
0005139999.tif 000017
から選択される: 化合物を提供する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、式中、Wが、
【化１７】
0005139999.tif 000018
から選択される: 化合物を提供する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、式中、Wが、
【化１８】
0005139999.tif 000019
から選択される: 化合物を提供する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、式中、Xが、O、S、またはNHである: 化合物を提供する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、式中、XがOである: 化合物を提供する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、式中、XがSである: 化合物を提供する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、式中、XがNR16である: 化合物を提供する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、式中、XがNHである: 化合物を提供する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、式中、YがO、S、NMe、またはNHである: 化合物を提供する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、式中、YがOまたはNR16aである: 化合物を提供する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、式中、YがOまたはNMeである: 化合物を提供する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、式中、YがOである: 化合物を提供する。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、式中、YがSである: 化合物を提供する。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、式中、YがNR16aである: 化合物を提供する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、式中、YがNMeである: 化合物を提供する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、式中、YがNHである: 化合物を提供する。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、式中、ZがNHまたはOである: 化合物を提供する。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、式中、ZがNHである: 化合物を提供する。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、式中、R1が、H、Cl、Br、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、2-プロペニル、エチニル、1-プロピニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである: 化合物を提供する。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、式中、R1が、H、Cl、Br、メチル、エチル、ビニル、2-プロペニル、アリル、エチニル、1-プロピニル、メトキシ、エトキシ、またはシクロプロピルである: 化合物を提供する。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、式中、R1が、H、Cl、Br、メチル、エチル、ビニル、2-プロペニル、エチニル、メトキシ、またはエトキシである: 化合物を提供する。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、式中、R1が、H、Cl、Br、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである: 化合物を提供する。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、式中、
R2が、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、0〜2個のRfで置換されたC3-6炭素環、-(CH2)s-(5〜6員のヘテロ環)、-NRc-(5〜6員のヘテロ環)、または-O-(5〜6員のヘテロ環)であり; この際、該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換され;
R3が、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、-O(CH2)nCO2Ra、-SO2NHCORb、-CONHSO2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、-O(CO2Raで置換されたベンジル)、またはテトラゾリルであるか;
あるいは、R2とR3が、結合して5〜7員の炭素環またはヘテロ環（炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む）を形成していてもよく; この際、該炭素環および該ヘテロ環は0〜3個のRgで置換される: 化合物を提供する。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、式中、
R2が、H、F、Cl、Br、I、ORa、SRb、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CN、NO2、-NRcRd、-C(O)Ra、-CO2Ra、-NRcC(O)Ra、-C(O)NRcRd、-NRcC(O)ORb、-NRcC(O)NRcRd、-OC(O)NRcRd、-SO2NRcRd、-NRcSO2NRcRd、-NRcSO2Rb、-NRcSO2CF3、-SO2CF3、-S(O)2Rb、0〜2個のReで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルケニル、0〜2個のReで置換されたC2-4アルキニル、0〜2個のRfで置換されたC3-6炭素環、-(CH2)s-(5〜6員のヘテロ環)、-NRc-(5〜6員のヘテロ環)、または-O-(5〜6員のヘテロ環)であり; この際、該ヘテロ環は炭素原子とN、NRc、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ0〜2個のRgで置換される: 化合物を提供する。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、式中、R2が、H、Cl、Br、メチル、エチル、ビニル、2-プロペニル、エチニル、メトキシ、またはエトキシである: 化合物を提供する。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、式中、R2が、H、Cl、Br、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである: 化合物を提供する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、式中、R3が、H、F、Cl、Me、OCH2CO2Hである: 化合物を提供する。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、式中、R3が、Hである: 化合物を提供する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、式中、R4が、HまたはFである: 化合物を提供する。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、式中、R5が、H、C1-4アルキル、-CH2CO2Ra、-CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2CO2Ra、-CH2CH2C(O)NRcRd、-CH2CH2ORa、または-CH2CH2CH2ORaである: 化合物を提供する。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、式中、R5が、H、C1-4アルキル、-CH2CO2Ra、または-CH2C(O)NRcRdである: 化合物を提供する。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、式中、R5が、H、メチル、エチル、または-CH2CO2Hである: 化合物を提供する。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、式中、R6が、H、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、CN、C1-4アルキル、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra、または-CH2C(O)NRcRdである: 化合物を提供する。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、式中、R6が、H、C1-4アルキル、-CO2Ra、-C(O)NRcRd、-CH2CO2Ra、または-CH2C(O)NRcRdである: 化合物を提供する。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、式中、R6が、H、メチル、エチル、-CO2Hまたは-CH2CO2Hである: 化合物を提供する。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、式中、R7が、Hである: 化合物を提供する。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、式中、R8が、F、Cl、Br、CN、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、SCF3、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)n-ORa、-(CH2)n-SRb、-(CH2)n-NRcRd、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、-(CH2)n-フェニル、または-(CH2)n-5〜10員のヘテロ環（炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む）であり、この際、該フェニルおよび該ヘテロ環は0〜3個のRgで置換される: 化合物を提供する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、式中、R8が、C1-6アルキル、ORa、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、フェニル、または炭素原子とN、O、およびS(O)pから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロ環であり、この際、該フェニルおよび該ヘテロ環は0〜3個のRgで置換される: 化合物を提供する。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、式中、R8が、-CONRcRd、-SO2Rb、-SO2NRcRd、または4-モルホリノである: 化合物を提供する。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、式中、R8が、-CONRcRdまたは-SO2Rbである: 化合物を提供する。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、式中、R9が、H、F、Cl、Br、I、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシである: 化合物を提供する。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、式中、R9が、Hである: 化合物を提供する。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、式中、R10およびR11が、各々独立してH、F、Cl、Br、I、またはC1-4アルキルである: 化合物を提供する。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、式中、R10およびR11が、Hである: 化合物を提供する。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、式中、R14が、各々独立してF、Cl、メチル、エチル、ヒドロキシル、またはメトキシである: 化合物を提供する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、式中、R15が、各々独立して-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)、-CON(R17R17)、またはOHである: 化合物を提供する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、式中、R15が、各々独立して-C(＝NH)NH2、N(R17R17)、-C(R17R17)N(R17R17)、または-CONH2である: 化合物を提供する。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、式中、R16が、H、C1-4アルキル、-C(O)Ra、-C(O)NRcRd、-C(O)ORb、または-S(O)2Rbである: 化合物を提供する。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、式中、R16が、各々独立してHまたはC1-6アルキルである: 化合物を提供する。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、式中、R16が、Hである: 化合物を提供する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、式中、R16がC1-6アルキルである: 化合物を提供する。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、式中、R16aが、各々独立してHまたはC1-6アルキルである: 化合物を提供する。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、式中、R16aが、各々独立してHまたはC1-6アルキルである: 化合物を提供する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、式中、R16aが、Hである: 化合物を提供する。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、式中、R16aがC1-6アルキルである: 化合物を提供する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療上有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの１つを調製するための新規な方法を提供する。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの１つを調製するための新規な中間体を提供する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つを、該治療の必要があるホストに投与することを含む、血液凝固カスケードを調節ための方法を提供する。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つを、該治療の必要があるホストに投与することを含む: 血栓または血栓塞栓性疾患を治療するための方法を提供する。
【０１０６】
別の実施形態において、該血栓塞栓性疾患は、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管血栓塞栓性疾患、動脈性脳血管性血栓塞栓性疾患、および静脈性脳血管性血栓塞栓性疾患からなる群からから選択される。
【０１０７】
別の実施形態において、該血栓塞栓性疾患は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、最初の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈性血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈性塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および医療インプラント、デバイス、または血栓症を助長する人工表面に曝された血液内での方法から生じる血栓症から選択される。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体の、血栓塞栓性疾患を治療するために有効な量を投与することを含む: 血栓塞栓性疾患治療の必要がある患者を治療する新規な方法を提供する。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体の、血栓塞栓性疾患を治療するために有効な量を投与することを含む: 方法を提供する。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、１つ以上のカリウムチャネルオープナー、カリウムチャネルブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウム水素交換体阻害薬、抗不整脈薬、抗アテローム硬化性薬、抗凝血薬、抗血栓薬、プロ血栓溶解薬、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧薬、ATPア−ゼ阻害薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化薬、血管形成修飾薬、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体修飾薬、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍および胃食道逆流症薬、成長ホルモン薬および/または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺模倣薬、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール/脂質降下薬および脂質プロファイル療法、および虚血性プレコンディショニングおよび/または心筋スタンニングを模倣する薬剤、またはその組み合わせから選択される少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０１１１】
好ましい実施形態において、本発明は、該追加の治療薬が、ACE阻害薬、AT-1受容体アンタゴニスト、ベータ-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ETA受容体アンタゴニスト、二重ETA/AT-1受容体アンタゴニスト、およびバソペプチダーゼ（vasopeptidase）阻害薬から選択される降圧薬、IKur阻害薬から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害薬、抗トロンビン-IIIアクチベーター、ヘパリン補因子IIアクチベーター、他の第VIIa因子阻害薬、他の血漿カリクレイン阻害薬、プラスミノーゲンアクチベーター阻害薬(PAI-1)アンタゴニスト、トロンビン活性化可能線維素溶解阻害因子(TAFI)阻害薬、第IXa因子阻害薬、第Xa因子阻害薬、および第XIa因子阻害薬から選択される抗凝血薬、またはGPIIb/IIIaブロッカー、プロテアーゼ活性化受容体(PAR-1)アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ-III阻害薬、P2Y1受容体アンタゴニスト、P2Y12受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ-1阻害薬、およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、線維素溶解薬、カルシウムチャネルブロッカー、カリウムチャネルブロッカー、コレステロール/高脂血症治療薬、またはその組み合わせから選択される追加の治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、ワルファリン、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメイト（mefenamate）、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジサルファートヒルジン（disulfatohirudin）、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはその組み合わせから選択される追加の治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
好ましい実施形態において、本発明は、該追加の治療薬が抗血小板薬、またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
【０１１５】
好ましい実施形態において、本発明は、該追加の治療薬が、クロピドグレルおよびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
【０１１６】
好ましい実施形態において、本発明は、該追加の治療薬が抗血小板薬、クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明はまた、血栓または血栓塞栓性疾患の治療のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は治療において同時に、分離して、または連続して使用するための、本発明の化合物と追加の治療薬との併用製剤を提供する。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は血栓または血栓塞栓性疾患の治療において同時に、分離してまたは連続して使用するための、本発明の化合物と追加の治療薬との併用製剤を提供する。
【０１２１】
別の実施形態において、本発明は、(a)  第一容器; (b)  第一容器内にある医薬組成物（該組成物は本発明の化合物を含む第一治療薬を含む）; および(c)  該医薬組成物が血栓または血栓塞栓性疾患の治療のために使用できることを記載した添付文書: を含む、新規な製品を提供する。
【０１２２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、(d)  第二容器（構成要素(a)および(b)が第二容器内にあり、構成要素(c)は第二容器内または外にある）:をさらに含む新規な製品を提供する。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明は、(a)  第一容器; (b)  第一容器内にある医薬組成物（該組成物は本発明の化合物を含む第一治療薬を含む）; および(c)  該医薬組成物は血栓または血栓塞栓性疾患を治療するための第二治療薬と組み合わせて使用することができることを記載する添付文書: を含む、新規な製品を提供する。
【０１２４】
別の好ましい実施形態において、本発明は (d)  第二容器（構成要素(a)および(b)が第二容器内にあり、構成要素(c)は第二容器内または外にある）:をさらに含む新規な製品を提供する。
【０１２５】
本発明は、それの属する精神または本質から逸脱することなく、他の特定の形態になり得る。本発明は、本明細書で示した本発明の好ましい態様とのすべての組み合わせを包含する。本発明のいずれかおよびすべての実施形態は、別のより好ましい実施形態を記載するために、いずれかの他の実施形態と関連して取られ得ることは理解されている。好ましい実施形態の各個々の要素は、それ自身の独立した好ましい実施形態であることも理解される。さらに、実施形態のいずれかの要素は、別の実施形態を記載するために、いずれかの実施形態からのいずれかおよびすべての他の要素と組み合わせられることを意味している。
【０１２６】
定義
本明細書に記載される化合物は不斉中心を有しうる。非対称に置換された原子を持つ本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。光学活性体を、例えばラセミ体の分割や光学活性出発物質または光学活性触媒を用いた合成によって製造する方法は、当技術分野ではよく知られている。本明細書に記載する化合物には、オレフィンおよびC＝N二重結合などの二重結合の幾何異性体も存在することができ、本発明では、そのような安定異性体のすべてを考慮する。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体を記載するが、これらは異性体の混合物として単離することもできるし、個別の異性体として単離することもできる。特定の立体化学または異性体を明記しない限り、 ある構造のすべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)、ラセミ体およびすべての幾何異性体を意味する。化合物の立体配置(シス、トランスまたはRまたはS)(または不斉炭素)について具体的な言及がない場合は、該異性体のいずれか１つ、または２以上の異性体の混合を意味する。調製方法において、ラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーを出発物質として使用することができる。本発明の化合物を製造するために使用される方法およびそこで製造される中間体はすべて本発明の一部であるとみなされる。エナンチオマーのまたはジアステレオマーの生成物を調製したときには、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィまたは分別結晶によって分離することができる。本発明の化合物およびその塩は、多数の互変異性体（ここでは、水素原子が分子の他の部分に転置され、そして該分子の原子間の化学結合は結果的に再構成される）で存在することができる。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に含まれると理解されるべきである。本発明の化合物は遊離型または水和物型であり得る。
【０１２７】
本発明の化合物の分子量は、好ましくは、１モルあたり約500、550、600、650、700、750、または800グラム未満である。好ましくは、分子量は、１モルあたり約800グラム未満である。より好ましくは、分子量は、１モルあたり約700グラム未満である。さらに好ましくは、分子量は、１モルあたり約600グラム未満である。
【０１２８】
本明細書で使用する「置換（された）」という用語は、指定した原子上の任意の１つ以上の水素が、表示した群から選択される基で置き換えられることを意味する。ただし、指定した原子の通常の結合価を超えることはなく、当該置換は安定な化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち＝O）である場合は、当該原子上の２つの水素が置き換えられる。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環)がカルボニル基または二重結合で置換されたという場合には、カルボニル基の炭素原子または二重結合の１つの炭素原子が、該環の一部(すなわち環内）であることを意味する。環二重結合とは、本明細書では、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合をいう（例えば、C＝C、C＝N、またはN＝N）。
【０１２９】
本発明の化合物上に窒素原子(例えば、アミン)がある場合、これらを酸化剤(例えば、mCPBAおよび/または過酸化水素)との反応によりＮ酸化物に変換し、他の本発明の化合物を得ることができる。従って、ここに提示およびクレームされている窒素原子は、示された窒素およびそのＮ酸化物(N→O)誘導体の両方を含むものと見なされる。本発明の化合物上に四級炭素原子がある場合、これらはケイ素原子で置き換えることができる。ただし、それらはSi-NまたはSi-O結合を形成しない。
【０１３０】
ある化合物に関して、その構成要素または式中に、ある可変部分が２回以上現れる場合、各位置における当該可変部分の定義は、他の位置における当該可変部分の定義に依存しない。したがって例えば、ある基が0〜3個のReで置換されることが示されている場合、その基は最大３個のReで適宜置換することができ、各位置のReは、Reの定義の中から独立して選択される。
【０１３１】
置換基への結合が、ある環内の２つの原子をつなぐ結合を横切って示されている場合、そのような置換基はその環上のどの原子に結合していてもよい。ある置換基が、その置換基のどの原子を介して、所定の式で表される化合物の残りの部分に結合しているのかを示さずに列挙されている場合、そのような置換基はその置換基中のどの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限って許容される。
【０１３２】
本明細書で使用する「アルキル」または「アルキレン」という用語は、特定数の炭素原子を持つ分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するものとする。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を包含するものとする。さらに、例えば、「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を持つアルキルを意味する。アルキル基は非置換であるか、またはその水素の１つ以上が別の化学基によって置き換えられるように置換され得る。アルキルの例には、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル、i-プロピル、ｎ−ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、2-メチルブチル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチルなどが挙げられるが、これらに限られない。
【０１３３】
「アルケニル」または「アルケニレン」という用語は、特定数の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であって、鎖上のどの安定な位置に存在してもよい１つ以上の炭素-炭素不飽和結合を持っているものを包含するものとする。例えば、「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限られない。
【０１３４】
「アルキニル」または「アルキニレン」という用語は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であって、鎖上のどの安定な位置に存在してもよい１つ以上の炭素−炭素三重結合を持つものを包含するものとする。例えば、「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基; 例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを包含するものとする。
【０１３５】
「シクロアルキル」という用語は、単環、二環または多環系を含む環化したアルキル基を意味する。C3-7シクロアルキルはC3、C4、C5、C6、およびC7シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限られない。1-メチルシクロプロピルおよび2-メチルシクロプロピルなどの分岐シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に包含される。
【０１３６】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、上記に定義したアルキル基であって、表示した数の炭素原子を持ち、酸素架橋を介して結合しているものを表す。例えば、「C1-6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)、は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、およびs-ペントキシが挙げられるが、これらに限られない。同様に、”アルキルチオ”または「チオアルコキシ」は、上記に定義したアルキル基であって、表示した数の炭素原子を持ち、硫黄架橋を介して結合しているもの; 例えばメチル-S-、エチル-S-などを表す。
【０１３７】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。「対イオン」という用語は、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオンおよび硫酸イオンなどの、負に帯電した小さい分子種を表すために用いられる。
【０１３８】
「ハロアルキル」という用語は、特定数の炭素原子を持ち、１つ以上のハロゲンで置換されている分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するものとする。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられるが、これらに限られない。ハロアルキルの例には、特定数の炭素原子を持ち１つ以上のフッ素原子で置換されている分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するものとする「フルオロアルキル」もまた包含される。
【０１３９】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、上記に定義したハロアルキル基であって、表示した数の炭素原子を持ち、酸素架橋を介して結合しているものを表す。例えば、「C1-C6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6ハロアルコキシ基を包含するものとする。ハロアルコキシの例にはトリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限られない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、上記に定義したハロアルキル基であって、表示した数の炭素原子を持ち、硫黄架橋を介して結合しているもの; 例えばトリフルオロメチル-S-、ペンタフルオロエチル-S-などを表す。
【０１４０】
本明細書で使用する「炭素環」という用語は、安定な3、4、5、6、7、もしくは8員の単環式もしくは二環式の、または7、8、9、10、11、12、もしくは13員の二環式または三環式の、炭素原子で構成される環系を意味し、これらの環はいずれも飽和、部分不飽和、または芳香族であることができる。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これらに限られない。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。
【０１４１】
本明細書で使用する「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」という用語は、２つの縮合環を含み、炭素原子から構成される安定な9または10員炭素環系を意味するものとする。２つの縮合環のうち、１つの環はベンゾ環であって第２の環に縮合し; および該第２の環は5または6員の炭素環であり、飽和、部分不飽和、または不飽和である。二環式炭素環基は、安定な構造をもたらすどの炭素原子でも、そのペンダント基に結合することができる。本明細書で記載する二環式炭素環基は、生じた化合物が安定であるならば、いずれかの炭素で置換されていてもよい。二環式炭素環基の例にはナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、およびインダニルがあるが、これらに限られない。「炭素環」という用語を用いる場合には、それは、「アリール」を包含するものとする。
【０１４２】
「アリール」基という用語は、単環芳香族炭化水素または多環芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどを含む。アリール基はよく知られており、例えばHawley’s Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley ＆ Sons, Inc., New York (1997)に記載される。アリール基は置換または非置換であり得る。
【０１４３】
本明細書で使用する「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」という用語は、飽和、部分不飽和または完全不飽和であって、炭素原子とN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子から構成される安定な5、6、もしくは7員の単環式もしくは多環式、または7、8、9、10、11、12、13、もしくは14員の多環式ヘテロ環を意味し; および上に定義したヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合している多環式基を包含するものとする。窒素および硫黄ヘテロ原子は、要すれば、-NO-、-SO-、または-SO2-に酸化され得る。該ヘテロ環は、安定な構造をもたらすどのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合することができる。本明細書で記載するヘテロ環は、結果として生じる化合物が安定であるならば、炭素または窒素原子上で置換され得る。特に断りがあるならば、該ヘテロ環中の窒素は、適宜、四級化され得る。ヘテロ環中のS原子とO原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のS原子とO原子の総数は１を超えないことが好ましい。「ヘテロ環」という用語を用いる場合、それは、「ヘテロアリール」を包含するものとする。
【０１４４】
ヘテロ環の例には2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、β-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限られない。
【０１４５】
好ましい5〜10員のヘテロ環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限られない。
【０１４６】
好ましい5〜6員のヘテロ環にはピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限られない。例えば上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【０１４７】
本明細書で使用する「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」という用語は２つの縮合環を含み、炭素原子と、N、OおよびSから成る群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子から構成される、安定な9または10員のヘテロ環系を意味するものとする。２つの縮合環の内、１つの環は、5員のヘテロアリール環、6員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む、5または6員の単環式芳香環であり、各々第２の環に縮合する。第２の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和であり、5員のヘテロ環、6員のヘテロ環または炭素環を含む、5または6員の単環である(ただし第２の環が炭素環のとき、第１の環はベンゾでない)。
【０１４８】
二環式ヘテロ環基は、安定な構造をもたらすどのヘテロ原子または炭素原子でも、そのペンダント基に結合することができる。本明細書で記載する二環式ヘテロ環基は、結果として生じる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換され得る。ヘテロ環中のS原子およびO原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のS原子およびO原子の総数は１を超えないことが好ましい。
【０１４９】
二環式ヘテロ環基の例には、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン、および1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリンがあるが、これらに限られない。
【０１５０】
本明細書で使用する「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの硫黄、酸素、または窒素などのヘテロ原子環員を含む、安定な単環芳香族炭化水素および多環芳香族炭化水素意味するものとする。好ましいヘテロアリール基は、炭素原子と、N、NH、OおよびSから成る群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子から構成される、安定な5、6、もしくは7員の単環式、または7、8、9、もしくは10員の二環式のヘテロ環の芳香環である。芳香族ヘテロ環中のS原子とO原子の総数は１を超えないことに注意すべきである。ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル-S-オキシド、2,3-ジヒドロベンゾチエニル-S-ジオキシド、ベンゾオキサゾリン-2-オン-イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが含まれるが、これらに限られない。ヘテロアリール基は置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【０１５１】
例えば、上記炭素環またはヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【０１５２】
炭素環またはヘテロ環の定義には架橋環も包含される。架橋環は、隣り合っていない２つの炭素原子または窒素原子を１つ以上の原子（すなわちC、O、N、またはS）がつなぐことによって生じる。好ましい架橋として、炭素原子１個、炭素原子２個、窒素原子１個、窒素原子２個、および炭素-窒素基が挙げられるが、これらに限るわけではない。架橋により単環式の環は常に三環式の環に変換されることに注意されたい。環が架橋されている場合、その環に関して列挙されている置換基は、架橋上にも存在することができる。
【０１５３】
環構造中に点で描いた環が使用されている場合、これは該環構造が飽和、部分飽和または不飽和でありうることを示す。
【０１５４】
”対イオン”という用語は、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオンおよび硫酸イオンなどの、負に帯電した小さい分子種を表すために用いられる。
【０１５５】
「医薬的に許容される」という表現は、本明細書では、適切な医学的判断の下で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適していて、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは障害を持たず、合理的な利益/リスク比と釣り合っている、化合物、材料、組成物および／または製剤形を指すために使用される。
【０１５６】
本明細書で使用する「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示する化合物の誘導体であって、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾されているものを指す。医薬的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限るわけではない。医薬的に許容される塩には、例えば無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または４級アンモニウム塩が包含される。例えば、そのような通常の無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
【０１５７】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸型または遊離塩基型のこれらの化合物を化学量論量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合液中で反応させることによって製造することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適切な塩は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990（この開示は引用によって本明細書中に取り込む）に列挙されている。
【０１５８】
本発明の同位体的に標識化された化合物（すなわち、記載する原子の１個以上が該原子の同位体によって置き換えられる（例えば、Cは13Cまたは14Cによって置き換えられ；そして、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含む））もまた本明細書中に提供する。該化合物は、様々な用途（例えば、潜在的な医薬品の標的タンパク質または受容体と結合する能力を測定する際の標準物質および試薬として、あるいは、インビボまたはインビトロで生物学的な受容体と結合した本発明の化合物を造影するために）を有する。
【０１５９】
本発明の化合物は、それらの調製後に、好ましくは単離、精製して、98重量％以上、好ましくは99重量％以上の量の本発明の化合物を含有する組成物(「実質的に純粋である」)が得られ、これを本明細書で記載するように使用しまたは製剤化した。そのような”実質的に純粋な”化合物もまた、本明細書において本発明の一部と考えられる。
【０１６０】
「安定な化合物」および「安定な構造」という用語は、反応混合物から実用的な純度になるまで単離する操作および有効な治療薬への製剤化に耐えうるほど十分に堅牢な化合物を示すものとする。本発明の化合物は、N-ハロ、S(O)2HまたはS(O)H基を含まないことが好ましい。
【０１６１】
加えて、式Iの化合物はプロドラッグ体を有しうる。インビボで変換されて生物活性剤(すなわち式Ｉの化合物)となる化合物はプロドラッグであり、本発明の精神と範囲内に含まれる。プロドラッグの種々の形態は、当該技術分野で周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例については、下記を参照する:
a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), および Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al. (Academic Press, 1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); および
e)N. Kakeya, et. al., Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984).
【０１６２】
プロドラッグの調製は当該技術分野で周知であり、例えば、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994（ここに完全に記載されたものとして、その全ては本明細書引用される）に記載される。
【０１６３】
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されることによって式Ｉの化合物自体を与えるプロドラッグとして機能する生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。加水分解は多くの場合、主に消化酵素の影響下で起こるため、そのようなプロドラッグは経口投与されることが好ましい。該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合には、非経口投与を用いることができる。式Iの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例には、C1-6アルキル、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル（例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2−オキソ−1,3-ジオキソレン-4−イル）-メチル、および他の周知の、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において使用される生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当該技術分野で知られる従来技術により調製することができる。
【０１６４】
用語「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子（これは、有機または無機のいずれでもある）との、本発明の化合物の物理学的な結合を意味する。この物理学的な結合は水素結合を含む。ある場合には、該溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離することができる。「溶媒和物」とは、溶液相のおよび単離性の両方の溶媒和物を包含する。典型的な溶媒和物とは、水和物、エタノール付加物、メタノール付加物、イソプロパノール付加物などを含む。溶媒和の方法は通常当該分野において知られる。
【０１６５】
本明細書中に使用する用語「患者」または「ホスト」は全ての哺乳動物種を包含する。
【０１６６】
本明細書中に使用する「治療する」または「治療」とは、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患の治療を包含し、そして、(a) 疾患状態が哺乳動物において生じるのを予防すること（特に、該哺乳動物が該疾患状態の素因があるが、しかし未だそれを有するものと診断されていない場合）；(b) 該疾患状態を抑制すること（すなわち、その進行を抑止すること）；および／または、(c) 該疾患状態を軽減すること（すなわち、該疾患状態の後退を引き起こすこと）を含む。
【０１６７】
「治療上有効量」とは、第VIIa因子を阻害するために、または本明細書中に例示する疾患を治療するために、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて投与する場合に有効である、本発明の化合物の量を含むと意図する。組み合わせに対して使用する場合に、該用語は、組み合わせて、連続的にまたは同時に投与する場合のいずれでも、治療効果を与える活性成分の組み合わせた量を意味する。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせであることが好ましい。相乗作用（例えば、ChouおよびTalalay著, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55に記載されている）は、組み合わせて投与する場合に化合物の効果（この場合には、抗凝血作用）が単剤として単独で投与する場合の該化合物の相加性効果よりも大きい場合に存在する。通常、相乗効果は該化合物の最適以下の濃度で非常に明白に示される。相乗作用は、低細胞毒性の観点で、個々の成分と比較して該組み合わせの、抗血栓性作用、あるいはいくつかの他の有利な効果を増大し得る。
【０１６８】
用語「医薬組成物」とは、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含有する組成物を意味する。「医薬的に許容し得る担体」とは、投与様式および剤形の性質に応じて生物学的に活性な薬物の動物（特に、哺乳動物）への送達についての分野において通常許容されている媒体（すなわち、アジュバント、賦形剤、またはビヒクル（例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流動調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、および分散剤）を含む）を意味する。医薬的に許容し得る担体は、十分に当該分野の通常の知識の範囲内である多数のファクターに従って製剤化する。これらは、製剤化される活性薬の種類および性質；該薬物含有組成物を投与される対象；該組成物の投与の意図する経路；並びに、標的とする治療学的な指標を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容し得る担体は、水性および非水性の両方の液体媒質、並びに様々な固体および半固体の剤形を含む。該担体は、該活性薬物に加えて多数の異なる成分および添加物を含むことができ、該追加成分は様々な理由で（例えば、該活性薬物、結合剤などの安定化のため）該製剤に含まれ、このものは当該分野における当業者にとってよく知られる。適当な医薬的に許容し得る担体およびそれらの選択に伴う因子についての記載は、様々な容易に入手可能な情報源（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1990（これは、引用によって完全に本明細書中に取り込む））中で知られる。
【０１６９】
本実施例中で使用する略語は、以下の通り: １回は「１×」と、２回は「２×」と、３回は「３×」と、摂氏度は「℃」と、当量は「eq」と、グラムは「g」と、ミリグラムは「mg」と、リットルは「L」と、ミリリットルは「mL」と、マイクロリットルは「μL」と、モル濃度は「M」と、ミリモルは「mmol」と、分は「min」と、時間は「h」と、室温は「rt」と、圧力は「atm」と、ポンド毎平方インチは「psi」と、保持時間は「RT」と、飽和は「sat」または「sat’d」と、分子量は「MW」と、質量分析は「MS」と、エレクトロスプレーイオン化質量分析は「ESI」と、高分解能は「HR」と、液体クロマトグラフィー質量分析は「LC-MS」と、高速液体クロマトグラフィーは「HPLC」と、核磁気共鳴分光法は「NMR」と、プロトンは「1H」と、デルタは「δ」と、一重線は「s」と、二重線は「d」、三重線は「t」と、四重線は「q」と、多重線は「m］と、幅広いは「br」と、ヘルツは「Hz」と、および薄層クロマトグラフィーは「tlc」または「TLC」と定義する。「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は、当該分野における当業者にとってよく知られる立体化学の表示である。また、
ACNはアセトニトリルであり、
AcOHまたはHOAcは酢酸であり、
AIBNはアゾ-ビス−イソブチロニトリルであり、
9-BBNは9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンであり、
BINAPは2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレンであり、
Bnはベンジルであり、
Bocはtert-ブチルオキシカルボニルであり、
BOMはベンジルオキシメチルであり、
BOPはベンゾトリアゾール−1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートであり、
Buはブチルであり、
iBuまたはi-Buはイソブチルであり、
t-Buはtert-ブチルであり、
Cbzはカルボニルベンジルオキシであり、
DCEは1,2-ジクロロエタンであり、
DCMまたはCH2Cl2はジクロロメタンであり、
DIBAHは水素化ジイソブチルアルミニウムであり、
DICは1,3-ジイソプロピルカルボジイミドであり、
DIEAはジエチルプロピルアミンであり、
DMAPはジメチルアミノピリジンであり、
DMEはジメチルエーテルであり、
DMFはジメチルホルムアミドであり、
DMPUは1,3-ジメチル3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノンであり、
DMSOはジメチルスルホキシドであり、
DPPAはジフェニルホスホリルアジドであり、
EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドであり、
Etはエチルであり、
EtOHはエタノールであり、
EtOAcは酢酸エチルであり、
Et2Oはジエチルエーテル
HEPESは4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸であり、
HOAtまたはHOATは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールであり、
HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、
LAHは水素化アルミニウムリチウムであり、
LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり、
LiHMDSはビス(トリメチルシリル)アミドであり、
mCPBAまたはMCPBAはメタ-クロロ過安息香酸であり、
Meはメチルであり、
MeOHはメタノールであり、
MsClはメタンスルホニルクロリドであり、
NaHMDSはナトリウム ヘキサメチルジシラザンであり、
NaOAcは酢酸ナトリウムであり、
NBSはN-ブロモコハク酸イミドであり、
OAcは酢酸塩であり、
Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、
Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムであり、
Phはフェニルであり、
PMDTAはN,N,N’,N’,N”-ペンタメチルジエチレントリアミンであり、
Prはプロピルであり、
PyBOPはベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートであり、
iPrまたはi-Prはイソプロピルであり、
i-PrOHまたはIPAはイソプロパノールであり、
TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリドであり、
TBAIはテトラブチルアンモニウムヨージドであり、
TBSはtert-ブチルジメチルシリルであり、
TBSClはtert-ブチルジメチルシリルクロリドであり、
TEAはトリエチルアミンであり、
TFAはトリフルオロ酢酸であり、
TFAAはトリフルオロ酢酸無水物であり、
THFはテトラヒドロフランであり、
TrClはトリチルクロリドであり、
TRISはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであり、
Trはトリチルであり、
Xantphosは4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンである。
【０１７０】
合成
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に知られているいくつかの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に説明する方法と、合成有機化学分野で知られている合成方法とを使って、または当業者には知られているその変法によって、合成することができる。好ましい方法には、以下に説明する方法があるが、これらに限るわけではない。反応は、使用する試薬および物質にとって適当な溶媒であり、かつ達成しようとする変換に適している溶媒の中で行われる。分子上に存在する官能基が計画された変換と矛盾を生じないようにすべきであることは、有機合成分野の当業者には理解されるだろう。これには、所望する本発明の化合物を得るために合成ステップの順序を変更するか、他の工程計画と比較してある特定の工程計画を選択することが必要になりうる。
【０１７１】
本発明の化合物の調製に適用可能な合成方法の特に有用な概要は、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH: New York, 1989に認められる。この分野で合成系路を計画するにあたって常に考慮すべきもう一つの重要事項は、本発明の化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の慎重な選択であることも、理解されるだろう。当業者に多くの選択肢を提示している信頼できる文献の一つは、GreeneおよびWuts(Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3nd Edition, 1999)である。本明細書に引用されている文献はすべて、そのまま参考文献として本明細書の一部を構成するものとする。
【０１７２】
一般式(I)を有する化合物は下記のスキームに示される一般的な方法に従って調製することができる。Z＝NHである式(I)の化合物はスキーム1に示される一般的な方法を用いて調製することができる。ペタシス（Petasis）ボロン酸マンニッヒ反応(Petasis, N. A., Zavialov, I. A.  J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 445-446; Petasis, N. A., Goodman, A., Zavialov, I. A. Tetrahedron 1997, 53, 16463-16470.)を用いて、アミン1をグリオキシル酸およびフェニルボロン酸2と反応させて、アリールグリシン3を得る。この反応は通常、溶剤（これらに限られないが例えば、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル、またはその適当な混合液）中で行う。場合によっては、アセトニトリルとジメチルホルムアミドの混合液が好ましい。フッ素化アルコール（例えばヘキサフルオロイソプロパノール）は、該反応の速度および／または収率を改善しうる有用な添加物である。実用的な反応速度に達するよう、必要ならば該反応は従来のようにまたはマイクロ波反応器中で加温する。
【０１７３】
アミン1の調製は下記のスキーム7および中間体1の実験方法に記載される。さらに、一級アミンの調製は有機合成の技術分野で周知であり、および多くの一級アミンは市販されている。フェニルボロン酸2の調製、これは保護ベンジルアミン(PG＝保護基)を含み、実施例6、8、9、10、および11の合成ならびにスキーム8および9に記載される。さらに、フェニルボロン酸2の調製は有機合成の技術分野における当業者に知られた方法を介して達成することができる。2中の保護基PGは、例えば、カルバメート（例えばBocまたはCbz）であってもよく、または実施例6、8、9、10、および11中のとおり、完全なPGNR5CR6R7基がニトリルであって、触媒的水素化によって非置換ベンジルアミンに脱保護してもよい。該保護基をアリールグリシン3から適当な条件下に除去し、アミノ酸4を得る。該酸と該アミンの間のアミド結合を形成するのに適する条件下で、アミノ酸4を大環状分子5に環化することができる。カップリング試薬および条件は、Bodanszky, “Principles of Peptide Synthesis, Second Edition” Springer Verlag Ed, Berlin (1993)および最近の検討では (Montalbetti, C. A. G. N., Falque, V. Tetrahedron 2005, 61, 10819-11046)に認められる。カップリング試薬には、CDI、DIC、およびEDCIが挙げられるがこれらに限られない。適宜、１当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを添加することによって、中間体活性化エステルを調製することができる。他のカップリング試薬には、これらに限られないがBOPまたはHATUが挙げられ、これらは通常、三級塩基（例えばDIEAまたはTEA）の存在下に反応される。BOPは式(I)の化合物の調製について好ましい試薬である。触媒的または化学量論的にDMAPを添加することで、反応速度または収率が改善しうる。該反応は溶剤（これらに限られないが例えば、DCE、DCM、DMF、またはその混合）中で行いうる。最後に、二量化よりも大環状化に有利に働くよう、希薄条件下(初期濃度：4＜0.1M)で大環状化反応を行う必要があり得る。式(I)の化合物を得るために、該最終化合物に包有される特定の置換基に依存して、大環状化工程の前または後に、脱保護工程が必要であり得る。
スキーム1
【化１９】
0005139999.tif 000020
【０１７４】
ZがNHまたはOである式(I)の化合物の合成を可能とする、Petasis化学反応の別法がスキーム2に示される。このスキームは、L基およびM基の明示的なサブセットを示すが、、当該技術分野の当業者は、LおよびMの他の組み合わせを含む化合物を調製するために、表示の該化学反応を容易に変更するができる。出発アルデヒド6は市販のものであるか、または有機合成の技術分野における当業者に知られる方法により容易に調製することができる。該アルデヒドは、例えば、EtOAcおよび水の混合液中でシアン化カリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムと反応させて、シアノヒドリン7に変換される。該シアノヒドリンはメタノール中で塩化水素と反応し、および該中間体イミダートを加水分解して、メチルエステル8を得る。8のヒドロキシル基は、ハロゲンまたはスルホナートなどの離脱基(LG)に変換される。クロリドおよびトリフラートは、この反応の好ましいLGである。溶剤（例えばDCMまたはDMF）中で塩基（例えば2,6-ルチジン、TEA、またはDIEA）の存在下に、求核試薬W-ZHを9と反応させて、10を得る。10中の保護基を除去して、求核基YHを含む11を、フェニルカルバメート12、またはそれらの合成的に等価なイソシアネートまたはカルバモイルハライドと反応させて、13を得る。13中のメチルエステルを加水分解し、該窒素保護基(PG)を除去して、アミノ酸14を得る。続いてスキーム1に記載されるように環化して、大環状分子15を得る。
スキーム2
【化２０】
0005139999.tif 000021
【０１７５】
スキーム1および2の別法として、スキーム3に例証するように、アルデヒド6をトリメチルシリルシアニドとアンモニアの存在下に縮合させ、アミノニトリル16を得ることができる。16を塩化水素とMeOH中で反応させ、続いて水性の処理で加水分解し、アミノエステル17を得る。アミノエステル17は、当該技術分野で知られる方法により、アリールまたはヘテロアリールのハライドまたはスルホナートW-LGと結合することができる。例えば、アミノエステル17は、パラジウム触媒、適当なリガンド（例えばBINAP）の存在下に、炭酸セシウムなどの塩基を用いて、W-LGに結合し、エステル18を得ることができる。エステル18はスキーム2のエステル10のサブセットであり、続いてスキーム2に記載の方法を用いて、式(I)の化合物に変換することができる。
スキーム3
【化２１】
0005139999.tif 000022
【０１７６】
Z基の導入の更なる別法がスキーム4に示される。例えばスワーン条件またはMnO2を用いて、ヒドロキシエステル8を酸化してケトエステル19にする。続いて、例えば溶剤（例えばDCMまたはアセトニトリル）中でナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて、一級アミンW-NH2で還元的にアミノ化して、アミノエステル18を得る。スキーム2および3に示されるように、化合物18は式(I)の化合物に変換される。
スキーム4
【化２２】
0005139999.tif 000023
【０１７７】
式(I)の化合物の合成方法の重要な基は、スキーム5および6に示されるオレフィンメタセシスに基づくものである。オレフィンメタセシスのレビューのために下記を参照する: Trnka, T. M., Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18-29, および Connon, S. J., Blechert, S. Ang. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 1900-1923。スキーム5に交差メタセシス法が示され、ここでオレフィンメタセシス触媒（例えばグルブス第二世代ルテニウム触媒(Cl2(PCy3)(IMes)Ru＝CHPh)）を用いて、アリル(m＝1)またはビニル(m＝0)誘導体20をビニルアセトアミド(q＝1)またはアクリルアミド(q＝0)誘導体21と結合する。該エステルを加水分解し、該アミン保護基を除去して、アミノ酸23を得る。続くスキーム1に記載のアミド結合により、大環状分子24を得る。二重結合を触媒的水素化によって還元し、飽和L基を持つ大環状分子25を得る。
スキーム5
【化２３】
0005139999.tif 000024
【０１７８】
スキーム6に閉環メタセシス法が示され、ここでまず化合物20および21をそれぞれ脱保護し、酸26およびアミン27を得る。該アミンおよび該酸はスキーム1に記載されるように結合する。続いて、例えばグルブス第二世代ルテニウム触媒(Cl2(PCy3)(IMes)Ru＝CHPh)を用いる、アミド28の閉環メタセシスによって大環状分子24が得られ、これをスキーム5に記載のように水素化することができる
スキーム6
【化２４】
0005139999.tif 000025
【０１７９】
適当に保護された(ジ-Boc)中間体W-ZH（W＝1-アミノイソキノリン-6-イルおよびZ＝NH）の合成は、下記の実施例の項に中間体1として記載される。4-(N-Boc-アミノメチル)アニリン、適当に保護された中間体W-NH2（W＝4-アミノメチルフェニルおよびZ＝NH）は、市販されている。3-アミノベンズアミド、中間体W-NH2（W＝3-カルバモイルフェニルおよびZ＝NH）も市販されている。tert-ブチル(4-アミノフェニル)(イミノ)-メチルカルバメート、適当に保護された中間体W-NH2（W＝4-アミジノフェニルおよびZ＝NH）は市販されている。W＝1-アミノフタラジン-6-イルおよびZ＝NHを含む化合物は、スキーム3に示される方法を用いて調製することができる。適当に保護された中間体W-LGの合成は下記のスキーム7に示される。4-ブロモ安息香酸29を該酸塩化物に変換し、ジエチルアミンと反応させる。得られたジエチルベンズアミド30をリチウム テトラメチルピペリジドと-78℃にて反応させてホルミル化し、続いてDMFでクエンチする。続いて還流する塩酸中で環化して、ヒドロキシフタリド31を得る。ヒドロキシフタリド31をヒドラジンと共にエタノール中で還流し、6-ブロモフタラジン-1(2H)-オン32を得る。オキシ塩化リンと反応させて、6-ブロモ-1-クロロフタラジン33が得られ、これをアンモニア飽和エチレングリコールと130℃にて反応させることによって、1-アミノ-6-ブロモフタラジン34に変換する。アセトニトリル中でジ-tert-ブチル ジカルボナートおよび4-ジメチルアミノピリジンと反応させることによって、該アミンを保護する。その後、スキーム3に記載されるように、得られたブロミド35をフェニルグリシンエステル17と結合することができる。
スキーム7
【化２５】
0005139999.tif 000026
【０１８０】
式(I)の化合物の調製のためのベンジルアミン中間体の合成がスキーム8および9に示される。スキーム8にベンジルアミン中間体（R5＝H）の調製が示される。ニトロフルオリド36をチオールと反応させてスルフィド37を得ることができる。化合物37をmCPBAで酸化してスルホン38を得ることができる。続いて触媒的水素化により、アニリン39が得られ、これはM＝-CONH-および-SO2NH-の大環状分子の合成に有用な中間体である。あるいは、37の鉄/酢酸還元によりアニリン40が得られ、続いてボラン還元により、ベンジルアミン41が得られる。続いて、例えばCbz-Clおよび塩基で保護して、中間体42が得られ、これもまたM＝-CONH-および-SO2NH-である大環状分子の合成に有用である。該スルフィドの該スルホンへの酸化は、mCPBAを用いる合成の後の段階で達成することができる。これらのベンジルアミン中間体をA環中間体と結合させて、重要な中間体2を得る方法は、実施例に記載される。
スキーム8
【化２６】
0005139999.tif 000027
【０１８１】
H以外のR5置換基を持つベンジルアミン中間体の合成は、スキーム9に記載されるように達成することができる。ニトロフルオリド43をチオールと反応させて、スルフィドを得ることができる。ついで該酸を、該酸塩化物を介してメチルアミド44に変換することができる。続いて鉄/酢酸およびボランでの還元により、ベンジルアミン46を得る。これらを例えばCbz誘導体47として保護することができ、それらはM＝-CONH-および-SO2NH-である大環状分子の合成に有用な中間体である。該スルフィドの該スルホンへの酸化は、mCPBAを用いる合成の後の段階で達成することができる。
スキーム9
【化２７】
0005139999.tif 000028
【０１８２】
カルバメート構造を介して閉環を達成する; Y＝OおよびM＝-CONH-である化合物への別法がスキーム10に示される。化合物48(スキーム1〜4に従って調製した)を脱保護(PG’保護基)して酸49が得られ、次にこれをアミン50と結合して、アミド51を得る。アミド結合形成の後、第２の保護基(PG”保護基)を除去し、該ニトロ官能基を還元(H2、Pd／CまたはFe、AcOHなどの還元条件)して、アミノアルコール52を得る。これらの中間体をホスゲン(またはトリホスゲンなどのホスゲン等価物)と反応させて、カルバミッククロリド中間体がそのままで得られ、続いてこの中間体を塩基性反応混合物（例えばDCMまたはアセトニトリル中のトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基）にゆっくり加えて、大環状化が生じ、化合物53を得る。
スキーム10
【化２８】
0005139999.tif 000029
【０１８３】
本明細書に記載される本発明の化合物は不斉中心を有しうる。例えば、式(I)のキラル炭素原子(下記のアステリスクで示される)はS立体配置またはR立体配置で存在する。従って、式(I)の各化合物の立体異性の立体配置は、本発明の一部と見なされる。好ましい立体異性体の実施形態において、本発明は全ての式(I)の実施形態、またはその互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ体について、示されたキラル炭素にてR立体配置を提供する。
【化２９】
0005139999.tif 000030
【実施例】
【０１８４】
本明細書に開示する方法を使って、以下の実施例を製造し、単離し、特徴づけた。以下の実施例は発明の範囲の一部に実証するものであり、発明の範囲を限定するものではない。
【０１８５】
以下の実験手法において、溶液比は、別段の明記がない限り、体積の関係を表す。NMR化学シフト（δ）は百万分率で記載する。フラッシュクロマトグラフィー（この方法の説明についてはStill, W.C.ら. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923を参照されたい）は、充填済みSiO2カートリッジを使用して指定した溶媒の勾配で溶出させるISCO CombiFlash（商標）システムで行った。逆相高速液体クロマトグラフィー（HPLC）は、0.1％トリフルオロ酢酸を含有するメタノール/水勾配を使って、C18 HPLCカラムで行った。
中間体1：6-アミノ-1-(ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ)イソキノリン
【化３０】
0005139999.tif 000031
【０１８６】
中間体1A：(E)-2-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)-4-ニトロベンゾニトリル
【化３１】
0005139999.tif 000032
乾燥DMF（8mL）中の2-メチル-4-ニトロベンゾニトリル（5.0g, 31mmol）とtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン（12.2mL, 59mmol）の混合物をN2下、70℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、DMFを減圧下で除去し、粗生成物をヘキサン類/EtOAc（5：1）でトリチュレートした。固体を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄することにより、中間体1A（6.5g, 97％）を黒色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.97 (s, 6H), 5.36 (d, J＝13.2Hz, 1H), 7.16 (d, J＝13.6Hz, 1H), 7.52 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.11 (d, J＝1.8Hz, 1H)。
中間体1B：2-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-ニトロイソキノリン-1(2H)-イミン
【化３２】
0005139999.tif 000033
【０１８７】
DMPU（10mL）中の中間体1A（4.6g, 21.2mmol）および2,4-ジメトキシルベンジルアミン（4.0mL, 1.25等量）を140℃で3時間加熱した。減圧蒸留によって溶媒を除去し、残渣をヘキサン類/EtOAc（1：1）で処理した。固体を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄することにより、中間体1B（4.6g, 64％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.96 (s, 1H), 6.28 (d, J＝6.6Hz, 1H), 6.46 (d, J＝7.5Hz, 1H), 6.58 (d, J＝1.8Hz, 1H), 7.03 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.27 (d, J＝6.2Hz, 1H), 8.02 (dd, J＝9.0, 2.4Hz, 1H), 8.31 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.43 (d, J＝8.4Hz, 1H)。
中間体1C：6-ニトロイソキノリン-1-アミン
【化３３】
0005139999.tif 000034
【０１８８】
中間体1B（11.9g, 35mmol）のアニソール（24mL）溶液にTFA（24mL）を加えた。反応混合物を90℃で6時間撹拌し、溶媒を減圧下でした。残渣をMeOH（50mL）に懸濁してから、水（200mL）中のNaHCO3（3.3g, 39mmol）で処理した。その混合物を室温で15分間撹拌し、pHが9〜10であることを確認した。沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄することにより、中間体1C（6.0g, 91％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J＝5.7Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.95 (d, J＝5.7Hz, 1H), 8.15 (dd, J＝9.2, 2.6Hz, 1H), 8.43 (d, J＝9.2Hz, 1H), 8.67 (d, J＝2.6Hz, 1H)。
中間体1D：6-ニトロ-1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン
【化３４】
0005139999.tif 000035
【０１８９】
中間体1C（25.0g, 0.132mol）、二炭酸ジ-tert-ブチル（63.4g, 0.29mol）およびDMAP（750mg, 触媒）のDMPU（125mL）溶液を70℃で30分間撹拌した。反応を水（300mL）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（500mL）で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールから再結晶することにより、中間体1D（54.0g, 95.0％）を固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 18H), 7.86 (d, J＝5.3Hz, 1H), 8.15 (d, J＝9.2Hz, 1H), 8.39 (dd, J＝9.2, 2.20Hz, 1H), 8.6 (d, J＝5.7Hz, 1H), 8.82 (d, J＝2.2Hz, 1H)。MS(ESI) m/z 801 (2M＋Na)+。
中間体1
【０１９０】
中間体1D（75.0g, 0.193mol）のメタノール/THF（500mL/500mL）溶液を、Pd/C（5％, 5g）の存在下、水素バルーンを使って、2.0時間水素化した。Pd/Cの濾過および濃縮によって得た固体をメタノールから再結晶することにより、中間体1を白色固体（65.7g, 95.0％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.33 (m, 18H), 4.18 (s, 2H), 6.89 (d, J＝2.2Hz, 1H), 6.99 (dd, J＝9.0, 2.4Hz, 1H), 7.35 (d, J＝6.6Hz, 1H), 7.75 (d, J＝8.8Hz, 1H), 8.22 (d, J＝5.7Hz, 1H)。MS(ESI) m/z 741 (2M＋Na)+。
実施例1：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-16-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[15.2.2.16,10]ドコサ-1(20),6,8,10(22),17(21),18-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３５】
0005139999.tif 000036
1A：4-(4-ボロノフェノキシ)-酪酸
【化３６】
0005139999.tif 000037
【０１９１】
再封可能なチューブに4-(4-ブロモフェノキシ)酪酸（259mg, 1.0mmol）、5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]（249mg, 1.1mmol）、酢酸カリウム（245mg, 2.5mmol）、およびDMSO（2mL）を投入した。得られた橙色懸濁液を、窒素ガスの吹き込みによって脱酸素した。ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物（30mg, 0.041mmol）を加え、チューブを密封して、80℃で終夜加熱した。塩酸（1N）を加え、その混合物をEtOAcで抽出（2回）し、水（2回）およびブライン（1回）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0→15％MeOH/DCM）で精製することにより、1Aの2,2-ジメチル-1,3-プロパンジオールボロン酸エステルを得た。この物質をジエチルエーテルに溶解し、NaOH（2N, 2回）で洗浄した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、合わせ、塩酸（6N）でpH4に酸性化した。生じた固体沈殿物を濾過によって集めることにより、1A（210mg, 94％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.06 (m, 2H), 2.48 (t, J＝7.5Hz, 2H), 4.02 (t, J＝6.6Hz, 2H), 6.88 (br s, 2H), 7.62 (br d, 2H)。
1B：4-(3-ベンジルオキシカルボニル-プロポキシ)-フェニルボロン酸
【化３７】
0005139999.tif 000038
【０１９２】
1A（200mg, 0.89mmol）、炭酸水素カリウム（313mg, 3.1mmol）、および臭化ベンジル（0.163mL, 1.4mmol）のDMF（2mL）溶液を60℃で8時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと塩酸（1N）とに分配した。水層をEtOAcで抽出（2回）した後、合わせた有機物を水（3回）およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（30→100％EtOAc/ヘキサン）で精製することにより、1B（86mg, 28％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.08 (m, 2H), 2.56 (t, J＝7.0Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.84 (2×d, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.7-7.5 (2×d, 2H)。
1C：4-{4-[(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-カルボキシ-メチル]-フェノキシ}-酪酸ベンジルエステル
【化３８】
0005139999.tif 000039
【０１９３】
1B（82mg, 0.26mmol）、中間体1（72mg, 0.20mmol）、およびグリオキシル酸一水和物（22mg, 0.24mmol）のDCE（1mL）溶液を、マイクロ波反応器中、100℃で10分間加熱した。この溶液をフラッシュクロマトグラフィー（0→15％MeOH/DCM）で精製することにより、1Bが混入している1C（110mg, 2.5：1 1C/1B, 1Cの含有量に基づいて収率68％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/z 686.3 (M+H)+。
1D：4-{4-[(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-(3-ニトロ-ベンジルカルバモイル)-メチル]-フェノキシ}-酪酸ベンジルエステル
【化３９】
0005139999.tif 000040
【０１９４】
DCM（2mL）とDMF（0.5mL）の混合物に溶解した1C（110mg, 0.16mmol）、3-ニトロベンジルアミン塩酸塩（36mg, 0.19mmol）、DIEA（0.084mL, 0.48mmol）、HOAt（22mg, 0.16mmol）、およびEDCI（62mg, 0.32mmol）を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水でトリチュレートしてから、フラッシュクロマトグラフィー（0→10％MeOH/DCM）で精製することにより、1D（88mg, 67％）を得た。MS (ESI) m/z 820.3 (M+H)+。
1E：4-{4-[(3-アミノ-ベンジルカルバモイル)-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-酪酸
【化４０】
0005139999.tif 000041
【０１９５】
1D（88mg, 0.11mmol）のMeOH溶液を10％パラジウム炭（36mg）で3時間水素化（55psi）した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、1E（73mg, 97％）を黄色ガラス質として得た。MS (ESI) m/z 700.3 (M+H)+。
1F：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-16-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[15.2.2.16,10]ドコサ-1(20),6,8,10(22),17(21),18-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化４１】
0005139999.tif 000042
【０１９６】
DCM（10mL）とDMF（0.5mL）の混合物に溶解した1E（63mg, 0.090mmol）、DIEA（0.047mL, 0.27mmol）、HOAt（12mg, 0.088mmol）、およびEDCI（35mg, 0.18mmol）を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製することにより、1Fを得た。MS (ESI) m/z 682.3 (M+H)+。
実施例1
【０１９７】
EtOAc（0.5mL）および塩化水素/ジオキサン（1mL, 4N）に溶解した1F（先のステップで得た全量＋2mgおよび4mgスケールのパイロット反応で得た生成物）を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製することにより、実施例1（15mg, 26％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.03-2.19 (m, 2H), 2.44-2.58 (m, 2H), 3.95 (dd, J＝15.38, 3.52Hz, 1H), 4.03-4.19 (m, 2H), 4.73 (dd, J＝15.38, 8.35Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.82 (d, J＝7.03Hz, 1H), 6.93 (d, J＝8.35Hz, 3H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.29 (d, J＝7.03Hz, 1H), 7.46 (d, J＝7.03Hz, 2H), 7.52 (d, J＝7.47Hz, 1H), 8.05 (d, J＝9.23Hz, 1H), 8.49 (dd, J＝7.91, 3.95Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 482.3 (M+H)+。
実施例2：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化４２】
0005139999.tif 000043
2A：4-[4-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-フェニル]-酪酸
【化４３】
0005139999.tif 000044
【０１９８】
再封可能なチューブに4-ブロモフェニル酪酸（729mg, 3.1mmol）、5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]（746mg, 3.3mmol）、酢酸カリウム（736mg, 7.5mmol）、およびDMSO（4mL）を投入した。得られた橙色懸濁液を、窒素ガスの吹き込みによって脱酸素した。ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物（66mg, 0.090mmol）を加え、チューブを密封し、80℃で終夜加熱した。塩酸（1N）を加え、その混合物をEtOAcで抽出（2回）し、水（2回）およびブライン（1回）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0→15％MeOH/DCM）で精製することにより、2A（626mg, 76％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.02 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.36 (t, J＝7.5Hz, 2H), 2.68 (t, J＝7.7Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 7.18 (d, J＝7.9Hz, 2H), 7.72 (d, J＝7.5Hz, 2H)。
2B：4-(4-ボロノフェニル)-酪酸
【化４４】
0005139999.tif 000045
【０１９９】
2A（343mg, 1.24mmol）を、ジエチルエーテル（10mL）とNaOH（2mL, 2N）の混合物に加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。エーテル層を分離してから、新たなNaOHで5分間処理した。合わせた水層をジエチルエーテル（2回）で洗浄し、塩酸（6N）でpH4に酸性化した。生じた固体沈殿物を濾過によって集めることにより、2Aが混入している2B（212mg, 1：1 2B/2A, 2Bの含有量に基づいて収率43％）をベージュ色の固体として得た。
2C：4-(3-ベンジルオキシカルボニル-プロピル)-フェニルボロン酸
【化４５】
0005139999.tif 000046
【０２００】
1Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、2B（212mg, 2Bと2Aの1：1混合物）を臭化ベンジルと反応させることにより、2C（90mg, 69％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.92 (m, 2H), 2.33 (t, J＝7.0Hz, 2H), 2.62 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.69 (d, 2H)。
2D：4-{4-[(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-カルボキシ-メチル]-フェニル}-酪酸ベンジルエステル
【化４６】
0005139999.tif 000047
【０２０１】
2C（179mg, 0.60mmol）、中間体1（179mg, 0.50mmol）、およびグリオキシル酸一水和物（55mg, 0.60mmol）のアセトニトリル（2mL）およびDMF（0.2mL）溶液を、マイクロ波反応器中、100℃で10分間加熱した。反応を同じ規模でさらに2回繰返し、プールした反応混合物を減圧下で濃縮し、水でトリチュレートしてから、フラッシュクロマトグラフィー（0→15％MeOH/DCM）で精製することにより、2D（630mg, 52％）を橙色泡状物として得た。MS (ESI) m/z 670.4 (M+H)+。
2E：4-{4-[(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-(3-ニトロ-ベンジルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-酪酸ベンジルエステル
【化４７】
0005139999.tif 000048
【０２０２】
1Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、2D（59mg, 0.089mmol）を3-ニトロベンジルアミン塩酸塩と反応させることにより、2E（56mg, 80％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 804.3 (M+H)+。
2F：4-{4-[(3-アミノ-ベンジルカルバモイル)-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-メチル]-フェニル}-酪酸
【化４８】
0005139999.tif 000049
【０２０３】
1Eを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、2E（56mg, 0.070mmol）を水素化することにより、2F（41mg, 85％）を透明なガラス質として得た。MS (ESI) m/z 684.3 (M+H)+。
2G：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化４９】
0005139999.tif 000050
【０２０４】
1Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、2F（41mg）を環化することにより、2G（11mg, 24％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/z 666.4 (M+H)+。
実施例2
【０２０５】
2G（11mg, 0.016mmol）の溶液を50％TFA/DCMに溶解し、室温で30分間撹拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、残渣を逆相HPLCで精製することにより、実施例2（5.3mg, 57％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.07-2.19 (m, 1H), 2.25-2.42 (m, 3H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 1H), 4.04 (dd, J＝15.82, 4.39Hz, 1H), 4.70 (dd, J＝16.04, 7.69Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.68 (d, J＝2.20Hz, 1H), 6.72 (d, J＝7.91Hz, 1H), 6.83 (d, J＝7.03Hz, 1H), 6.94 (d, J＝7.91Hz, 1H), 7.11-7.26 (m, 4H), 7.29 (d, J＝7.03Hz, 1H), 7.37 (d, J＝7.91Hz, 1H), 7.58 (d, J＝7.91Hz, 1H), 8.05 (d, J＝9.23Hz, 1H), 8.72 (dd, J＝7.25, 4.61Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 466.4 (M+H)+。
実施例3：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化５０】
0005139999.tif 000051
【０２０６】
実施例2（156mg, 0.269mmol）のメタノール（6mL）溶液を、キラルHPLCにより、2.0mLずつ2回注入して、精製した。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel ODカラム（5cm ID×50cm L, 20μ, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量50mL/分、および254nmでuv検出。生成物画分を、実施例2の追加分離で得た生成物画分（46mg, 遊離塩基, 0.099mmol）と合わせて、実施例3（ピーク1, 36mg, 28％）、ピーク2（24mg, 18％）、およびピーク1とピーク2の混合物（28.5mg, 22％）を得た。ピーク1の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.07-2.20 (m, 1H), 2.24-2.44 (m, 3H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.79-2.93 (m, 1H), 4.06 (d, J＝16.26Hz, 1H), 4.63 (d, J＝16.26Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.55 (d, J＝2.20Hz, 1H), 6.66 (d, J＝6.15Hz, 1H), 6.71 (d, J＝7.91Hz, 1H), 6.93 (d, J＝7.47Hz, 1H), 7.01 (dd, J＝9.01, 2.42Hz, 1H), 7.15 (t, J＝7.69Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.34 (dd, J＝7.69, 1.54Hz, 1H), 7.50 (d, J＝6.15Hz, 1H), 7.55 (dd, J＝7.91, 1.76Hz, 1H), 7.80 (d, J＝9.23Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 466.4 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 6.45分；ピーク2, 7.75分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiralcel ODカラム（4.6mm ID×250mm L, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでuv検出。
実施例4：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-4,11-ジアザ-トリシクロ[13.2.2.16,10]イコサ-1(18),6,8,10(20),15(19),16-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化５１】
0005139999.tif 000052
4A：4-(3-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロピル)フェニルボロン酸
【化５２】
0005139999.tif 000053
【０２０７】
1Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、3-(4-ボロノフェニル)プロパン酸（388mg, 2.00mmol）を臭化ベンジルと反応させることにより、4A（355mg, 62％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, テトラヒドロフラン-d8) δ 2.71 (t, J＝7.9Hz, 2H), 3.02 (t, J＝7.5Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 8.12 (d, J＝7.9Hz, 2H)。
4B：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(3-(ベンジルオキシ)-3-オキソプロピル)フェニル)酢酸
【化５３】
0005139999.tif 000054
【０２０８】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、4A（110mg, 0.387mmol）を中間体1（179mg, 0.50mmol）およびグリオキシル酸一水和物（55mg, 0.60mmol）と反応させることにより、4B（200mg, 79％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 656.4 (M+H)+。
4C：ベンジル=3-(4-(2-(3-ニトロベンジルアミノ)-1-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)プロパノエート
【化５４】
0005139999.tif 000055
【０２０９】
1Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、4B（131mg, 0.200mmol）を3-ニトロベンジルアミン塩酸塩と反応させることにより、4C（84mg, 53％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 790.5 (M+H)+。
4D：3-(4-(2-(3-アミノベンジルアミノ)-1-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)プロパン酸
【化５５】
0005139999.tif 000056
【０２１０】
1Eを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、4C（84mg, 0.11mmol）を水素化することにより、4D（66mg, 93％）を得た。MS (ESI) m/z 670.4 (M+H)+。
実施例4
【０２１１】
DCM（10mL）とDMF（0.4mL）の混合物に溶解した4D（32mg, 0.048mmol）、DIEA（0.030mL, 0.17mmol）、HOAt（8mg, 0.06mmol）、およびEDCI（19mg, 0.099mmol）を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製した（MS (ESI) m/z 652.4 (M+H)+）。残渣を50％TFA/DCM（1mL）に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、残渣を逆相HPLCで精製することにより、実施例4（4mg, 15％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.60 (t, J＝7.03Hz, 2H), 2.88-3.08 (m, 2H), 3.95 (dd, J＝15.82, 3.95Hz, 1H), 4.77 (dd, J＝15.38, 8.79Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.84 (d, J＝7.03Hz, 1H), 6.97 (d, J＝7.47Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.48 (dd, J＝7.91, 1.76Hz, 1H), 7.53 (d, J＝7.91Hz, 1H), 8.09 (d, J＝9.23Hz, 1H), 8.61 (dd, J＝8.35, 3.95Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 452.4 (M+H)+。
実施例5：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-4,11-ジアザ-トリシクロ[15.2.2.16,10]ドコサ-1(20),6,8,10(22),17(21),18-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化５６】
0005139999.tif 000057
5A：5-(4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)フェニル)ペンタン酸
【化５７】
0005139999.tif 000058
【０２１２】
2Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、5-(4-ブロモフェニル)ペンタン酸（537mg, 2.09mmol）を5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、5A（429mg, 71％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, テトラヒドロフラン-d8) δ 0.99 (s, 6H), 1.55-1.70 (m, 4H), 2.24 (t, J＝7.5Hz, 2H), 2.61 (t, J＝7.0Hz, 2H), 3.73 (s, 4H), 7.12 (d, J＝7.9Hz, 2H), 7.65 (d, J＝7.9Hz, 2H)。
5B：5-(4-ボロノフェニル)ペンタン酸
【化５８】
0005139999.tif 000059
【０２１３】
2Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、5A（429mg, 1.48mmol）をNaOHと反応させることにより、5B（250mg, 76％）をオフホワイトの固体として得た。
5C：4-(5-(ベンジルオキシ)-5-オキソペンチル)フェニルボロン酸
【化５９】
0005139999.tif 000060
【０２１４】
1Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、5B（250mg, 1.13mmol）を臭化ベンジルと反応させることにより、5C（226mg, 79％）を透明な油状物として得た。
5D：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(5-(ベンジルオキシ)-5-オキソペンチル)フェニル)酢酸
【化６０】
0005139999.tif 000061
【０２１５】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、5C（187mg, 0.599mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、5D（297mg, 87％）を橙色固体として得た。MS (ESI) m/z 684.4 (M+H)+。
5E：ベンジル=5-(4-(2-(3-ニトロベンジルアミノ)-1-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)ぺンタノエート
【化６１】
0005139999.tif 000062
【０２１６】
5D（204mg, 0.299mmol）、3-ニトロベンジルアミン塩酸塩（68mg, 0.36mmol）、DIEA（0.16mL, 0.92mmol）、およびBOP（159mg, 0.360mmol）のDMF（数mL）溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水でトリチュレートしてから、フラッシュクロマトグラフィー（0→30％MeOH/DCM）で精製することにより、5E（220mg, 90％）を黄色泡状物として得た。MS (ESI) m/z 818.4 (M+H)+。
5F：5-(4-(2-(3-アミノベンジルアミノ)-1-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチル)フェニル)ペンタン酸
【化６２】
0005139999.tif 000063
【０２１７】
1Eを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、5E（220mg, 0.269mmol）を水素化することにより、5F（151mg, 80％）を黄色ガラス質として得た。MS (ESI) m/z 698.4 (M+H)+。
実施例5
【０２１８】
実施例4を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、5F（150mg, 0.215mmol）を環化し、脱保護することにより、実施例5（13mg, 10％）を白色無定形固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.50-1.79 (m, 4H), 2.15-2.35 (m, 2H), 2.47-2.70 (m, 2H), 4.07 (dd, J＝15.16, 4.61Hz, 1H), 4.72 (dd, J＝15.16, 7.69Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.81 (d, J＝7.03Hz, 1H), 6.94 (d, J＝7.47Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.29 (d, J＝7.03Hz, 1H), 7.47 (d, J＝7.91Hz, 3H), 8.05 (d, J＝9.23Hz, 1H), 8.88 (dd, J＝7.69, 4.61Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 480.4 (M+H)+。
実施例6：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-エタンスルホニル-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化６３】
0005139999.tif 000064
6A：2-(エチルスルホニル)-5-ニトロベンゾニトリル
【化６４】
0005139999.tif 000065
【０２１９】
エタンチオール（2.8mL, 38mmol）を2-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリル（5.00g, 30.1mmol）およびトリエチルアミン（9.3mL, 67mmol）のDMF（100mL）溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌してから、水（500mL）に注ぎ込んだ。生じた沈殿物を濾過によって単離し、DCMに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣（6.14g）をDCM（100mL）に溶解し、0℃に冷却し、MCPBA（16.0g, 71mmol）で一度に処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌してから、炭酸水素ナトリウム溶液（飽和）、亜硫酸水素ナトリウム溶液（10％）、およびブラインで抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮することにより、6A（5.6g, 80％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.02 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.36 (t, J＝7.5Hz, 2H), 2.68 (t, J＝7.7Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 7.18 (d, J＝7.9Hz, 2H), 7.72 (d, J＝7.5Hz, 2H)。
6B：5-アミノ-2-(エチルスルホニル)ベンゾニトリル
【化６５】
0005139999.tif 000066
【０２２０】
6A（0.554g, 2.31mmol）のMeOH（60mL）溶液を、10％パラジウム炭（99mg）上、室温で３時間、水素化（60psi）した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、6B（464mg, 96％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J＝7.25Hz, 3H), 3.30 (q, J＝7.47Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.89 (dd, J＝8.79, 2.64Hz, 1H), 7.04 (d, J＝2.20Hz, 1H), 7.83 (d, J＝8.79Hz, 1H)。
6C：4-(4-ブロモフェニル)-N-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニル)ブタンアミド
【化６６】
0005139999.tif 000067
【０２２１】
塩化オキサリル（0.175mL, 2.0mmol）を4-(4-ブロモフェニル)酪酸（243mg, 1.0mmol）のDCM（3mL）およびDMF（2滴）溶液にゆっくり滴下した。反応を室温で1時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発させ、次にクロロホルムと同時蒸発させることにより、酸塩化物を粗褐色油状物として得た。その粗酸塩化物（197mg, 0.75mmol）および6B（106mg, 0.50mmol）のDCM（1mL）溶液をトリエチルアミン（0.140mL, 1.0mmol）およびDMAP（10mg, 0.08mmol）で処理した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。DCE（1mL）を加え、反応混合物を30時間、加熱還流した。反応を室温まで冷却し、DCMで希釈し、1N HClで洗浄し、乾燥（MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン類）で精製してから、逆相HPLCで精製することにより、6C（83mg, 38％）を得た。MS (ESI) m/z 435.2, 437.2 (M+H)+。
6D：4-(4-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニルボロン酸
【化６７】
0005139999.tif 000068
【０２２２】
6C（83mg, 0.19mmol）、5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]（47.6mg, 0.211mmol）、酢酸カリウム（83mg, 0.84mmol）、およびジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物（4.4mg, 0.0060mmol）を含有するフラスコをアルゴンでパージした。DMSO（1mL）を加え、減圧後にアルゴンを再充填するサイクルを3回行うことにより、反応混合物を脱気した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、水（100mL）で希釈した。その水溶液をジエチルエーテル（25mL×3）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（1mL）、DCM（約0.1mL）、およびEtOAc（約0.1mL）の混合物に溶解した。イソプロパノール（0.5mL）中のジエタノールアミン（22mg, 0.21mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC（標準酸性条件下）で精製することにより、6D（44mg, 57％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 425.4 (M+CH3OH-H2O+H)+。
6E：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(4-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニル)酢酸
【化６８】
0005139999.tif 000069
【０２２３】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、6D（43.6mg, 0.109mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物を反応させることにより、6E（42.8mg, 52％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 772.3 (M+H)+。
6F：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(4-(3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニル)酢酸
【化６９】
0005139999.tif 000070
【０２２４】
メタノール（5mL）と1M塩酸（0.050mL）の混合物に溶解した6E（17mg, 0.022mmol）を、10％パラジウム炭（7mg）上で17時間、水素化（60psi）した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、6F（7.1mg, 41％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 776.4 (M+H)+。
実施例6
【０２２５】
6F（7.1mg, 0.0092mmol）、DIEA（0.010mL, 0.057mmol）、およびBOP（5.3mg, 0.012mmol）のDMF（1.0mL）溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCで精製した。水を2滴加えた50％TFA/DCM（1.5mL）に残渣を溶解し、室温で1.25時間撹拌した。溶媒を窒素気流下で蒸発させ、残渣を逆相HPLCで精製することにより、実施例6（1.30mg, 21％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.24 (t, J＝7.25Hz, 3H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 3H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.32-3.49 (m, 2H), 4.17 (dd, J＝16.92, 5.49Hz, 1H), 5.11 (dd, J＝17.36, 6.37Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 6.68 (dd, J＝15.16, 1.54Hz, 2H), 6.87 (d, J＝7.03Hz, 1H), 6.90 (dd, J＝8.35, 2.20Hz, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.16 (dd, J＝9.23, 2.20Hz, 1H), 7.31 (d, J＝7.03Hz, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.61 (dd, J＝7.47, 1.76Hz, 1H), 7.77 (d, J＝8.79Hz, 1H), 8.04 (d, J＝9.23Hz, 1H), 8.94 (t, J＝5.93Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 558.3 (M+H)+。
実施例7：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-エタンスルホニル-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化７０】
0005139999.tif 000071
【０２２６】
実施例6（9mg, 0.013mmol）のメタノール溶液をキラルHPLCで精製することにより、ピーク1（2.6mg, 34％）および実施例7（ピーク2, 2.4mg, 32％）を得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel OD-Hカラム（2.5cm ID×25cm L, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量15mL/分、および254nmでuv検出。ピーク2の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.24 (t, J＝7.51Hz, 3H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.27-2.48 (m, 3H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 1H), 3.32-3.47 (m, 2H), 4.21 (d, J＝16.84Hz, 1H), 5.05 (d, J＝16.84Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.58 (d, J＝2.20Hz, 1H), 6.64 (d, J＝1.46Hz, 1H), 6.71 (d, J＝6.22Hz, 1H), 6.91 (dd, J＝8.42, 2.20Hz, 1H), 7.01 (dd, J＝8.97, 2.38Hz, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.40 (d, J＝7.69Hz, 1H), 7.48 (d, J＝5.86Hz, 1H), 7.59 (dd, J＝7.87, 1.65Hz, 1H), 7.77 (d, J＝8.42Hz, 1H), 7.83 (d, J＝9.15Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 558.3 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 8.65分；ピーク2, 10.08分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiralcel ODカラム（4.6mm ID×250mm L, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでuv検出。
実施例8：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-エタンスルホニル-20-メチル-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化７１】
0005139999.tif 000072
8A：4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ブタン酸
【化７２】
0005139999.tif 000073
【０２２７】
9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（10mL, 5mmol, 0.5N THF溶液）を、アルゴン下、室温において、ブタ-3-エン酸メチル（0.5g, 5mmol）で、滴下処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。再封可能なチューブに、THF（15mL）中の5-ブロモ-2-ヨードトルエン（1.48g, 5mmol）、ナトリウムメトキシド（853mg, 15.8mmol）、およびジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物（110mg, 0.15mmol）を投入した。ヒドロホウ素化反応が完了してから、それを再封可能なチューブに加え、合わせた反応混合物を70℃に4時間加熱した後、数日間、室温においた。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出（2回）した。合わせた有機物を水およびブラインで抽出し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製することにより、不純なエステル513mgを得た。この物質をTHF（3mL）、MeOH（1.5mL）および1M NaOH（3mL）に溶解し、80℃で1時間加熱した。溶媒の大半を減圧下で除去し、1N HCl（4mL）を加え、その混合物をEtOAcで抽出（3回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製することにより、8A（287mg, 22％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.82-1.96 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.42 (t, J＝7.25Hz, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 6.99 (d, J＝7.91Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H)。
8B：4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-N-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニル)ブタンアミド
【化７３】
0005139999.tif 000074
【０２２８】
塩化オキサリル（0.200mL, 2.29mmol）を、8A（287mg, 1.12mmol）のDCM（4mL）およびDMF（1滴）溶液に滴下した。反応混合物を4時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発させてから、トルエン（10mL）に溶解した。6B（227mg, 1.08mmol）を加え、反応混合物を2時間、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製することにより、6B（373mg, 77％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 449.1, 451.1 (M+H)+。
8C：N-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニル)-4-(4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2-メチルフェニル)ブタンアミド
【化７４】
0005139999.tif 000075
【０２２９】
2Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、8B（448mg, 1.00mmol）を5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、8C（425mg, 88％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 413.1 遊離のボロン酸として(M-H)-。
8D：4-(4-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)-3-メチルフェニルボロン酸
【化７５】
0005139999.tif 000076
【０２３０】
2Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、8C（212mg, 0.44mmol）をNaOHと反応させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（MeOH/DCM）で精製することにより、8D（113mg, 62％）を得た。1H NMR (400MHz, THF-d8) δ 1.21 (t, 3H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.40 (t, J＝7.25Hz, 2H), 2.70 (t, J＝7.47Hz, 2H), 3.31 (q, J＝7.47Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.08 (d, J＝7.47Hz, 1H), 7.53 (d, J＝7.47Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 1.00 (d, J＝2.20Hz, 1H), 9.66 (s, 1H)。
8E：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(4-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)-3-メチルフェニル)酢酸
【化７６】
0005139999.tif 000077
【０２３１】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、8D（113mg, 0.273mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、8E（154mg, 72％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 786.3 (M+H)+。
8F：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニル=アミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(4-(3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)-3-メチルフェニル)酢酸
【化７７】
0005139999.tif 000078
【０２３２】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、8E（154mg, 0.196mmol）を水素化することにより、8F（158mg, 97％）を得た。MS (ESI) m/z 790.2 (M+H)+。
実施例8
【０２３３】
実施例6を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、8F（158mg, 0.192mmol）を環化し、脱保護することにより、実施例8 (22.6mg, 17％）をオフホワイトの無定形固体として得た。NMRおよび分析用HPLCは、アトロプ異性体の1：1混合物と合致した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.19-1.27 (m, 6H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.28 (t, J＝8.97Hz, 1H), 2.35-2.49 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 4H), 4.10-4.25 (m, 3H), 5.09 (dd, J＝17.03, 5.68Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.64-6.71 (m, 4H), 6.80-6.94 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 7.05 (d, J＝7.69Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.29 (d, J＝6.96Hz, 2H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.76 (d, J＝8.42Hz, 2H), 8.01 (d, J＝4.03Hz, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 8.89 (t, J＝5.86Hz, 1H), 8.95 (t, J＝6.04Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 572.1 (M+H)+。
実施例9：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-(プロパン-2-スルホニル)-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化７８】
0005139999.tif 000079
9A：2-(イソプロピルスルホニル)-5-ニトロベンゾニトリル
【化７９】
0005139999.tif 000080
【０２３４】
6Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、2-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリル（2.50g, 15.6mmol）をイソプロピルチオールと反応させ、mCPBAで酸化することにより、9A（3.04g, 91％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J＝7.03Hz, 6H), 3.55-3.76 (m, 1H), 8.38 (d, J＝8.35Hz, 1H), 8.63 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.74 (d, J＝2.64Hz, 1H)。
9B：5-アミノ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル
【化８０】
0005139999.tif 000081
【０２３５】
6Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、9A（632mg, 2.48mmol）を水素化することにより、9B（530mg, 95％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 225.3 (M+H)+。
9C：4-(4-ブロモフェニル)-N-(3-シアノ-4-(イソプロピルスルホニル)フェニル)ブタンアミド
【化８１】
0005139999.tif 000082
【０２３６】
8Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、9B（364mg, 1.62mmol）を4-(4-ブロモフェニル)酪酸塩化物と反応させることにより、9C（667mg, 92％）を得た。MS (ESI) m/z 449.1, 451.1 (M+H)+。
9D：N-(3-シアノ-4-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-4-(4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)フェニル)ブタンアミド
【化８２】
0005139999.tif 000083
【０２３７】
2Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、9C（600mg, 1.34mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、9D（625mg, 97％）を褐色泡状物として得た。MS (ESI) m/z 413.1 遊離のボロン酸として(M-H)-。
9E：4-(4-(3-シアノ-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニルボロン酸
【化８３】
0005139999.tif 000084
【０２３８】
2Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、9D（625mg, 1.29mmol）をNaOHと反応させることにより、9E（508mg, 95％）を褐色泡状物として得た。MS (ESI) m/z 413.2 (M-H)-。
9F：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(4-(3-シアノ-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニル)酢酸
【化８４】
0005139999.tif 000085
【０２３９】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、9E（100mg, 0.241mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、9F（74mg, 47％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/z 786.3 (M+H)+。
9G：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(4-(3-(アミノメチル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニル)酢酸
【化８５】
0005139999.tif 000086
【０２４０】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、9F（71mg, 0.090mmol）を48時間水素化することにより、9G（98mg, 100％）を黄色ガラス質として得た。MS (ESI) m/z 790.3 (M+H)+。
9H：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-(プロパン-2-スルホニル)-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化８６】
0005139999.tif 000087
【０２４１】
実施例6を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、9G（98mg, 0.090mmol）をBOPで環化させた。この物質を、5mgスケールで行った環化反応の生成物と合わせ、トリフルオロ酢酸で脱保護し、HPLCで精製することにより、9H（20mg, 27％）を得た。MS (ESI) m/z 572.2 (M+H)+。
実施例9
【０２４２】
実施例7を製造するために用いた手法と類似する手法を使用し、溶離液として25％(1：1 エタノール/メタノール)/75％ヘプタンを使用するという変更を加えて、9H（20mg, 0.029mmol）をキラルHPLCで精製することにより、ピーク1（1.65mg, 10％）および実施例9（ピーク2, 5.5mg, 33％）を得た。ピーク2の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) 1.19 (d, J＝6.59Hz, 3H), 1.35 (d, J＝6.96Hz, 3H), 2.03-2.15 (m, 1H), 2.26-2.46 (m, 3H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.56-3.73 (m, 1H), 4.22 (d, J＝16.84Hz, 1H), 5.04 (d, J＝16.84Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 6.57 (d, J＝2.20Hz, 1H), 6.63 (d, J＝1.83Hz, 1H), 6.70 (d, J＝6.22Hz, 1H), 6.90 (dd, J＝8.60, 2.01Hz, 1H), 6.99 (dd, J＝8.97, 2.38Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.39 (d, J＝7.69Hz, 1H), 7.49 (d, J＝5.86Hz, 1H), 7.58 (dd, J＝7.69, 1.46Hz, 1H), 7.74 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.81 (d, J＝9.15Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 572.1 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 7.76分；ピーク2, 9.19分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiralcel ODカラム（4.6mm ID×250mm L, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでuv検出。
実施例10：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化８７】
0005139999.tif 000088
10A：2-(tert-ブチルスルホニル)-5-ニトロベンゾニトリル
【化８８】
0005139999.tif 000089
【０２４３】
6Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、2-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリル（2.50g, 15.6mmol）をtert-ブチルチオールと反応させ、mCPBAで酸化することにより、10A（3.14g, 88％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 7.88 (d, J＝8.79Hz, 1H), 8.37 (dd, J＝8.35, 2.64Hz, 1H), 8.55 (d, J＝2.64Hz, 1H)。
10B：5-アミノ-2-(tert-ブチルスルホニル)ベンゾニトリル
【化８９】
0005139999.tif 000090
【０２４４】
6Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、10A（609mg, 2.27mmol）を水素化することにより、10B（520mg, 96％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.35 (s, 9H), 6.91 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 7.07 (d, J＝2.20Hz, 1H), 7.66 (d, J＝8.79Hz, 1H)。
10C：4-(4-ブロモフェニル)-N-(4-(tert-ブチルスルホニル)-3-シアノフェニル)ブタンアミド
【化９０】
0005139999.tif 000091
【０２４５】
8Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、10B（250mg, 1.05mmol）を4-(4-ブロモフェニル)酪酸塩化物と反応させることにより、10C（493mg, 100％）を得た。MS (ESI) m/z 461.2, 463.2 (M+H)+。
10D：N-(4-(tert-ブチルスルホニル)-3-シアノフェニル)-4-(4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)フェニル)ブタンアミド
【化９１】
0005139999.tif 000092
【０２４６】
2Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、10C（430mg, 0.930mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、10D（431mg, 93％）を褐色泡状物として得た。この粗物質を次のステップに使用した。
10E：4-(4-(4-(tert-ブチルスルホニル)-3-シアノフェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニルボロン酸
【化９２】
0005139999.tif 000093
【０２４７】
2Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、10D（431mg, 0.869mmol）をNaOHと反応させることにより、10E（263mg, 71％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, THF-d8) δ 1.34 (s, 9H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.35 (t, J＝7.25Hz, 2H), 2.69 (t, J＝7.25Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.16 (d, J＝7.91Hz, 2H), 7.71 (d, J＝8.35Hz, 2H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.01 (dd, J＝2.20Hz, 1H), 8.23 (d, J＝2.20Hz, 1H), 9.69-9.77 (m, 1H)。
10F：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(4-(4-(tert-ブチルスルホニル)-3-シアノフェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニル)酢酸
【化９３】
0005139999.tif 000094
【０２４８】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、10E（129mg, 0.301mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、10F（76mg, 38％）を得た。MS (ESI) m/z 800.4 (M+H)+。
10G：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(4-(3-(アミノメチル)-4-(tert-ブチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニル)酢酸
【化９４】
0005139999.tif 000095
【０２４９】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、10F（76mg, 0.095mmol）を、20％Pd(OH)2（64mg）上で、72時間水素化することにより、10G（64mg, 80％）を黄色ガラス質として得た。MS (ESI) m/z 804.3 (M+H)+。
実施例10
【０２５０】
実施例6を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、10G（64mg, 0.076mmol）をBOPで環化し、トリフルオロ酢酸で脱保護することにより、実施例10（1.58mg, 3.0％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.36 (s, 9H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 4.36 (dd, J＝17.57, 4.39Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.25 (dd, J＝17.39, 7.14Hz, 1H), 6.53 (d, J＝1.83Hz, 1H), 6.71 (d, J＝2.56Hz, 1H), 6.87 (d, J＝6.96Hz, 1H), 6.92 (dd, J＝8.42, 2.20Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.31 (d, J＝6.96Hz, 1H), 7.40 (d, J＝8.06Hz, 1H), 7.60 (d, J＝8.05Hz, 1H), 7.75 (d, J＝8.42Hz, 1H), 8.06 (d, J＝9.15Hz, 1H), 8.78 (t, 1H)。MS (ESI) m/z 586.2 (M+H)+。
実施例11：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化９５】
0005139999.tif 000096
11A：(3-シアノフェニル)-カルバミン酸2-(4-ブロモフェニル)エチルエステル
【化９６】
0005139999.tif 000097
【０２５１】
チタンテトラ-tert-ブトキシド（0.080mL, 0.21mmol）を、3-シアノフェニルイソシアネート（228mg, 1.58mmol）および2-(4-ブロモフェニル)エタノール（606mg, 3.01mmol）のトルエン（10mL）溶液に滴下した。沈殿物が直ちに生じ、反応を室温で2時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、DCMで抽出（3回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残存固体をDCM/ヘキサンでトリチュレートすることにより、11A（543mg, 100％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.95 (t, J＝6.81Hz, 2H), 4.38 (t, J＝6.81Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.11 (d, J＝8.35Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.38 (t, J＝7.91Hz, 1H), 7.44 (d, J＝8.35Hz, 2H), 7.52 (d, J＝7.03Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)。
11B：(3-シアノフェニル)カルバミン酸2-[4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-フェニル]エチルエステル
【化９７】
0005139999.tif 000098
【０２５２】
2Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、11A（516mg, 1.50mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、11B（434mg, 76％）を得た。この粗物質を次のステップに使用した。
11C：4-(2-((3-シアノフェニル)カルバモイルオキシ)エチル)フェニルボロン酸
【化９８】
0005139999.tif 000099
【０２５３】
2Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、11B（434mg, 1.15mmol）をNaOHと反応させることにより、11C（170mg, 48％）を固体として得た。1H NMR (400MHz, THF-d8) δ 2.98 (t, J＝7.03Hz, 2H), 4.38 (t, J＝6.81Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.22 (d, J＝7.91Hz, 1H), 7.30 (d, J＝7.47Hz, 1H), 7.39 (t, J＝7.91Hz, 1H), 7.68 (d, J＝8.35Hz, 1H), 7.73 (d, J＝8.35Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)。
11D：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-((3-シアノフェニル)カルバモイルオキシ)エチル)フェニル)酢酸
【化９９】
0005139999.tif 000100
【０２５４】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、11C（100mg, 0.32mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、11D（58mg, 27％）を得た。MS (ESI) m/z 682.2 (M+H)+。
11E：2-(1-ジ-tert-ブトキシカルボニルアミノイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-((3-(アミノメチル)フェニル)カルバモイルオキシ)エチル)フェニル)酢酸
【化１００】
0005139999.tif 000101
【０２５５】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、11D（58mg, 0.085mmol）を水素化することにより、11E（39mg, 64％）を黄色ガラス質として得た。MS (ESI) m/z 686.3 (M+H)+。
実施例11
【０２５６】
実施例6を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、11E（39mg, 0.054mmol）をBOPで環化し、トリフルオロ酢酸で脱保護することにより、実施例11（8.5mg, 27％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.82-3.06 (m, 4H), 4.07 (dd, J＝16.11, 4.03Hz, 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.64-6.76 (m, 2H), 6.85 (d, J＝6.96Hz, 1H), 6.90 (d, J＝7.69Hz, 1H), 7.14 (t, J＝7.87Hz, 1H), 7.20 (dd, J＝9.15, 2.56Hz, 1H), 7.25 (dd, J＝7.87, 1.65Hz, 1H), 7.31 (d, J＝6.96Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.62 (dd, J＝8.06, 1.83Hz, 1H), 8.07 (d, J＝9.15Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 468.2 (M+H)+。
実施例12：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-エタンスルホニル-20-メチル-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化１０１】
0005139999.tif 000102
【０２５７】
実施例8（0.100g, 0.146mmol）のメタノール溶液をキラルHPLCで精製することにより、ピーク1（28mg, 34％）および実施例12（ピーク2, 29mg, 35％）を得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralpak ASカラム（3.0cm ID×25cm L, 10ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として75％CO2/25％メタノール/0.1％ジエチルアミン、100バール、40℃、流量65mL/分、および220nmでUV検出。ピーク2の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.21-1.33 (m, 3H) 1.87-2.00 (m, 1H) 2.26 (s, 1H) 2.37-2.54 (m, 5H) 2.66-2.76 (m, 1H) 2.89-3.00 (m, 1H) 3.08-3.18 (m, 1H) 3.33-3.51 (m, 3H) 4.23 (t, J＝17.36Hz, 1H) 4.99-5.12 (m, 2H) 6.55-6.62 (m, 1H) 6.64-6.69 (m, 1H) 6.69-6.76 (m, 1H) 6.85-6.95 (m, 1H) 6.97-7.10 (m, 2H) 7.30-7.36 (m, 2H) 7.38-7.51 (m, 2H) 7.77 (d, J＝8.79Hz, 1H) 7.81-7.88 (m, 1H), 二つのアトロプ異性体の混合物。MS (ESI) m/z 572.10 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 20.00分；ピーク2, 24.99分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Whelk-01(R,R)カラム（4.6mm ID×250mm L, 10ミクロン）、溶離液として40％(1：1 エタノール/メタノール)/60％ヘプタン/0.1％ジエチルアミン、流量2mL/分、および264nmでUV検出。
実施例13：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化１０２】
0005139999.tif 000103
実施例14：(S)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化１０３】
0005139999.tif 000104
【０２５８】
実施例11（30mg, 0.052mmol）のメタノール溶液をキラルHPLCで精製することにより、実施例13、ピーク1（9mg, 37％）および実施例14、ピーク2（9mg, 37％）を得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel ODカラム（2.5cm ID×25cm L, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量50mL/分、および254nmでUV検出。実施例13：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.83-2.97 (m, 2H) 4.10 (d, J＝15.82Hz, 1H) 4.28-4.38 (m, 1H) 4.60-4.73 (m, 2H) 5.11 (s, 1H) 6.20 (s, 1H) 6.58 (d, J＝2.20Hz, 1H) 6.68 (d, J＝6.15Hz, 2H) 6.89 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.03 (dd, J＝9.01, 2.42Hz, 1H) 7.13 (t, J＝7.91Hz, 1H) 7.24 (dd, J＝7.91, 1.76Hz, 1H) 7.39 (ddd, J＝15.16, 7.91, 1.98Hz, 2H) 7.51 (d, J＝6.15Hz, 1H) 7.58 (dd, J＝7.91, 1.76Hz, 1H) 7.82 (d, J＝9.23Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 468.05 (M+H)+。実施例14：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.82-3.00 (m, 2H) 4.10 (d, J＝16.26Hz, 1H) 4.29-4.40 (m, 1H) 4.68 (d, J＝16.26Hz, 2H) 5.10 (s, 1H) 6.20 (s, 1H) 6.58 (d, J＝2.20Hz, 1H) 6.68 (d, J＝6.15Hz, 2H) 6.89 (d, J＝7.47Hz, 1H) 7.03 (dd, J＝9.01, 2.42Hz, 1H) 7.13 (t, J＝7.91Hz, 1H) 7.24 (dd, J＝7.91, 1.76Hz, 1H) 7.39 (ddd, J＝15.16, 7.91, 1.54Hz, 2H) 7.51 (d, J＝6.15Hz, 1H) 7.58 (dd, J＝7.91, 1.76Hz, 1H) 7.82 (d, J＝9.23Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 468.05 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：実施例13, 8.18分；実施例14, 10.94分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiralcel ODカラム（4.6mm ID×250mm L, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例15：4-((R)-7-エタンスルホニル-3,12-ジオキソ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミジン
【化１０４】
0005139999.tif 000105
15A：tert-ブチル=5-アミノ-2-(エチルスルホニル)ベンジルカルバメート
【化１０５】
0005139999.tif 000106
【０２５９】
6A（2.0g, 8.32mmol）のMeOH（100mL）および塩酸（1N, 20mL）溶液を、20％Pd(OH)2（380mg）上で、3日間水素化（60psi）した。反応混合物を濾過し、さらに2回、新しい触媒上で、それぞれ3日間水素化した。反応混合物を濾過してから減圧下で濃縮したところ、酢酸エチルおよびエーテルによるトリチュレーション後に、白色の固体（2.15g）を得た。その固体1.0gをTHF（25mL）およびトリエチルアミン（1mL）に溶解し、[2-(tert-ブトキシカルボニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル（0.905g, 3.67mmol）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMおよび飽和炭酸水素ナトリウムで2回抽出した。合わせた有機物をブラインで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0→50％酢酸エチル/ヘキサン類の勾配）で精製することにより、15A（1.07g, 88％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 315.12 (M+H)+。
15B：tert-ブチル=5-(4-(4-ブロモフェニル)ブタンアミド)-2-(エチルスルホニル)ベンジルカルバメート
【化１０６】
0005139999.tif 000107
【０２６０】
トリエチルアミンの代りにピリジンを使用した点以外は、6Cを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、15A（0.314g, 1.00mmol）を4-(4-ブロモフェニル)酪酸にカップリングすることにより、15B（0.540g, 100％）を白色泡状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.23-1.31 (m, 3H) 1.41 (s, 9H) 1.97-2.08 (m, 2H) 2.37 (t, J＝7.47Hz, 2H) 2.59-2.70 (m, 2H) 3.11-3.23 (m, 2H) 4.12 (q, J＝7.03Hz, 1H) 4.50 (d, J＝6.15Hz, 2H) 5.60 (t, J＝5.93Hz, 1H) 7.06 (d, J＝8.35Hz, 2H) 7.39 (d, J＝8.35Hz, 2H) 7.45-7.50 (m, 1H) 7.83-7.95 (m, 2H)。
15C：4-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニルボロン酸
【化１０７】
0005139999.tif 000108
【０２６１】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、15B（0.541g, 1.0mmol）を5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]（0.249g, 1.1mmol）にカップリングし、次に遊離のボロン酸へと加水分解することにより、15C（334mg, 82％）を桃色の泡状物として得た。MS (ESI) m/z 505.03 (M+H)+。
15D：2-(4-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニル)-2-(4-シアノフェニルアミノ)酢酸
【化１０８】
0005139999.tif 000109
【０２６２】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、15C（0.101g, 0.20mmol）を4-アミノベンゾニトリル（0.024g, 0.2mmol）およびグリオキシル酸一水和物（0.018g, 0.2mmol）と反応させたところ、逆相HPLCによる精製後に、15D（78mg, 62％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 634.9 (M+H)+。
15E：2-(4-(4-(3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニル)-2-(4-シアノフェニルアミノ)酢酸
【化１０９】
0005139999.tif 000110
【０２６３】
塩化水素（4Nジオキサン溶液, 1mL, 4mmol）を15D（78mg, 0.12mmol）の酢酸エチル（1mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌してから濃縮することにより、15E（65mg, 100％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 535.0 (M+H)+。
15F：4-((R)-7-エタンスルホニル-3,12-ジオキソ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンゾニトリル
【化１１０】
0005139999.tif 000111
【０２６４】
15E（200mg, 0.37mmol）のDMF（7mL）溶液を、BOP（331mg, 0.74mmol）およびDMAP（226mg, 1.85mmol）のDCM（75mL）溶液に、40℃で、0.5時間かけて滴下した。反応混合物をさらに0.5時間加熱してから、減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製することにより、白色固体81mgを得た。これを、先の実験で得た31mgと合わせ、MeOHに溶解し、キラルHPLCで精製することにより、ピーク1（48mg, 43％）および15F（ピーク2, 40mg, 36％）を得た。分取用クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel ODカラム（5cm ID×50cm L, 20ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量50mL/分、および254nmでUV検出。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 6.15分；15F, 8.17分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiralcel ODカラム（4.6mm ID×250mm L, 10ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでUV検出。MS (ESI) m/z 517.1 (M+H)+。
実施例15
【０２６５】
15F（30mg, 0.058mmol）をヒドロキシルアミンのDMSO溶液（3M, 0.400mL）に溶解した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。DMSO中のヒドロキシルアミン（3M, 0.300mL）を追加し、加熱を2時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで抽出し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。無水酢酸（0.030mL, 0.32mmol）を、DCM（3mL）に溶解した残渣の溶液に加えた。室温で30分後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、10％パラジウム炭（37mg）上で、2.5時間水素化（50psi）した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用逆相HPLCで精製することにより、実施例15（7.3mg, 19％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.25 (t, J＝7.25Hz, 3H) 2.00-2.16 (m, 1H) 2.27-2.49 (m, 3H) 2.54-2.69 (m, 1H) 2.87-3.00 (m, 1H) 3.32-3.51 (m, 2H) 4.16 (dd, J＝16.70, 5.27Hz, 1H) 5.00-5.14 (m, 2H) 6.63 (d, J＝1.76Hz, 1H) 6.76 (d, J＝8.79Hz, 2H) 6.90 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H) 7.02 (dd, J＝7.91, 2.20Hz, 1H) 7.11 (dd, J＝7.91, 1.32Hz, 1H) 7.39 (dd, J＝7.91, 1.76Hz, 1H) 7.52-7.62 (m, 3H) 7.76 (d, J＝8.35Hz, 1H) 8.91 (t, J＝5.71Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 534.0 (M+H)+。
実施例16：3-[(R)-4-メチル-3,12-ジオキソ-7-(プロパン-2-スルホニル)-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【化１１１】
0005139999.tif 000112
16A：2-(イソプロピルチオ)-5-ニトロ安息香酸
【化１１２】
0005139999.tif 000113
【０２６６】
イソプロピルチオール（3.06mL, 32.8mmol）を、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸（5.06g, 27.3mmol）およびトリエチルアミン（8.4mL, 60.3mmol）のDMF（86mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌してから、DMFの大半を減圧下で除去した。残存溶液を氷水（500mL）に注ぎ込み、生じた黄色固体を濾過によって単離することにより、16A（6.5g, 100％）を得た。
16B：2-(イソプロピルチオ)-N-メチル-5-ニトロベンズアミド
【化１１３】
0005139999.tif 000114
【０２６７】
塩化オキサリル（1.75mL, 19.6mmol）を、DMF（2滴）を含有する16A（2.41g, 10mmol）のDCM（20mL）懸濁液に、0℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンとの同時蒸発を2回行った。残渣をDCM（25mL）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（2.03g, 30.1mmol）およびピリジン（8.1mL, 100mmol）のDCM（25mL）溶液に、0℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水でトリチュレートすることにより、16B（2.08g, 82％）を黄色固体として得た。
16C：5-アミノ-2-(イソプロピルチオ)-N-メチルベンズアミド
【化１１４】
0005139999.tif 000115
【０２６８】
エタノール（30mL）、水（5mL）、および酢酸（3.3mL, 5.8mmol）の混合物に懸濁した16B（1.2g, 4.7mmol）を、115℃の油浴で加熱した。鉄粉（1.80g, 32.2mmol）を1時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。塩基性になるまで炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出（3回）し、合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮することにより、16C（0.98g, 93％）をベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 225.1 (M+H)+。
16D：4-(イソプロピルチオ)-3-((メチルアミノ)メチル)アニリン
【化１１５】
0005139999.tif 000116
【０２６９】
ボラン（1M THF溶液, 10mL, 10mmol）を、16C（0.98g, 4.37mmol）のTHF（60mL）溶液に、0℃でゆっくり滴下した。次に、反応混合物を70℃に終夜加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、塩酸（2N, 12mL, 24mmol）を注意深く加えることによってクエンチした。反応混合物を2時間還流した後、減圧下でほとんど乾固するまで濃縮した。残渣をメタノールと同時蒸発させ（3回）、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム溶液（2N）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出（3回）し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮することにより、16D（1.03g, 100％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 211.1 (M+H)+。
16E：tert-ブチル (5-アミノ-2-(イソプロピルチオ)ベンジル)(メチル)カルバメート
【化１１６】
0005139999.tif 000117
【０２７０】
アセトニトリル（3mL）中の二炭酸ジ-tert-ブチル（0.665g, 3.05mmol）を、16D（560mg, 2.67mmol）およびDMAP（65mg, 0.53mmol）のアセトニトリル（5mL）溶液に、0℃で滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出（2回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0→30％酢酸エチル/ヘキサン類の勾配）で精製することにより、16E（0.48g, 58％）を得た。MS (ESI) m/z 311 (M+H)+。
16F：{3-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-4-イソプロピルスルファニル-フェニル}-カルバミン酸フェニルエステル
【化１１７】
0005139999.tif 000118
【０２７１】
クロロギ酸フェニル（0.204mL, 1.62mmol）を、16E（0.48g, 1.55mmol）のピリジン（0.193mL, 2.38mmol）およびDCM（3.5mL）溶液に、0℃で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出（2回）した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0→50％酢酸エチル/ヘキサン類の勾配）で精製することにより、16F（0.609g, 91％）を白色泡状物として得た。
16G：[3-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-4-(プロパン-2-スルホニル)-フェニル]-カルバミン酸フェニルエステル
【化１１８】
0005139999.tif 000119
【０２７２】
mCPBA（約77％, 0.819g, 3.65mmol）を、16F（0.586g, 1.36mmol）のDCM（20mL）溶液に、0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、10％亜硫酸水素ナトリウム（2回）、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0→50％酢酸エチル/ヘキサン類の勾配）で精製することにより、16G（0.655g, 100％）を透明な泡状物として得た。MS (ESI) m/z 463.0 (M+H)+。
16H：[3-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-4-(プロパン-2-スルホニル)-フェニル]-カルバミン酸2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルエステル
【化１１９】
0005139999.tif 000120
【０２７３】
水素化ナトリウム（60％油性, 60mg, 1.5mmol）を、4-ブロモフェネチルアルコール（0.718g, 3.57）のTHF（6mL）溶液に、0℃で少しずつ加えた。反応混合物を-40℃まで冷却し、16G（0.550g, 1.19mmol）のTHF（5mL）溶液をゆっくり滴下した。反応混合物を0℃までゆっくり温めてから、0℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0→50％酢酸エチル/ヘキサン類の勾配）で精製することにより、16H（0.503g, 74％）を白色固体として得た。
16I：4-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニルボロン酸
【化１２０】
0005139999.tif 000121
【０２７４】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、16H（0.653g, 1.15mmol）を5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]（0.286g, 1.27mmol）にカップリングした後、遊離のボロン酸へと加水分解することにより、16I（0.330g, 54％）を白色固体として得た。
16J：2-(4-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化１２１】
0005139999.tif 000122
【０２７５】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、16I（0.134g, 0.25mmol）をm-アミノベンズアミド（0.035g, 0.26mmol）およびグリオキシル酸一水和物（0.023g, 0.25mmol）と反応させることにより、逆相HPLCによる精製後に、16J（134mg, 78％）を淡黄色泡状物として得た。MS (ESI) m/z 683.1 (M+H)+。
実施例16
【０２７６】
塩化水素（4Nジオキサン溶液, 1mL, 4mmol）を酢酸エチル（1mL）中の16J（134mg, 0.196mmol）に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してから、トルエンと同時蒸発させた。次に、15Fについて説明した手法に従って、残渣をDMF（10mL）に溶解し、環化し、逆相HPLCで精製した。得られた白色固体をMeOHに溶解し、キラルHPLCで精製することにより、実施例16（ピーク1, 9.8mg, 9.2％）およびピーク2（7.8mg, 7.4％）を得た。分取用クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel ODカラム（5cm ID×50cm L, 20ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量50mL/分、および254nmでUV検出。実施例16：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (d, J＝6.59Hz, 3H) 1.32 (d, J＝7.03Hz, 3H) 2.80-2.99 (m, 2H) 3.46-3.55 (m, 1H) 4.02-4.12 (m, 1H) 4.16 (d, J＝17.58Hz, 1H) 4.78-4.88 (m, 1H) 5.53-5.66 (m, 2H) 6.53 (d, J＝2.20Hz, 1H) 6.82-6.92 (m, 2H) 7.06-7.22 (m, 5H) 7.42 (d, J＝7.47Hz, 1H) 7.67-7.77 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 565.1 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 11.56分；ピーク2, 14.01分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiralcel ODカラム（4.6mm ID×250mm L, 10ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例17：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-エタンスルホニル-4-メチル-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化１２２】
0005139999.tif 000123
17A：tert-ブチル=5-アミノ-2-(エチルチオ)ベンジル(メチル)カルバメート
【化１２３】
0005139999.tif 000124
【０２７７】
2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸を16Aから16Eに変換するために使用した反応シーケンスと類似する反応シーケンスを使って、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸をまずエタンチオールと反応させてから、17Aに変換した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (t, J＝7.25Hz, 3H) 1.38-1.57 (m, 9H) 2.70 (q, J＝7.47Hz, 2H) 2.76-2.95 (m, 3H) 3.72 (br.s., 2H) 4.52-4.75 (m, 2H) 6.43-6.59 (m, 2H) 7.27 (d, J＝7.91Hz, 1H)。
17B：tert-ブチル=5-(4-(4-ブロモフェニル)ブタンアミド)-2-(エチルチオ)ベンジル(メチル)カルバメート
【化１２４】
0005139999.tif 000125
【０２７８】
塩化オキサリル（0.180mL, 2.06mmol）を、DMF（1滴）を含有する4-ブロモフェニルブタン酸（0.250g, 1.03mmol）のDCM（3mL）懸濁液に、室温で滴下した。4時間後に反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと同時蒸発させた。残渣をDCM（2mL）に溶解し、17A（0.300g, 1.01mmol）、DMAP（0.025g, 0.2mmol）およびピリジン（1.0mL, 12.3mmol）のDCM（2mL）溶液に、室温で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水でトリチュレートしてから、シリカゲルクロマトグラフィー（0→20％酢酸エチル/ヘキサン類の勾配）で精製することにより、17B（0.46g, 88％）を、透明な油状物として得た。この油状物は静置すると固化した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J＝7.03Hz, 3H) 1.33-1.58 (m, 9H) 1.96-2.04 (m, 2H) 2.33 (t, J＝7.47Hz, 2H) 2.63 (t, J＝7.47Hz, 2H) 2.63 (t, J＝7.47Hz, 2H) 2.74-2.93 (m, 3H) 4.56 (br.s., 2H) 6.96-7.02 (m, 0.5H) 7.05 (d, J＝8.35Hz, 2H) 7.13 (br.s., 0.4H) 7.28-7.36 (m, 0.8H) 7.38 (d, J＝8.35Hz, 2H) 7.60-7.72 (m, 0.4H) 7.81-7.98 (m, 0.9H) 8.33 (br.s., 1H)。
17C：tert-ブチル=5-(4-(4-ブロモフェニル)ブタンアミド)-2-(エチルスルホニル)ベンジル(メチル)カルバメート
【化１２５】
0005139999.tif 000126
【０２７９】
16Gの製造に使用した手法と類似する手法を使って、17B（0.460g, 0.88mmol）をmCPBA（0.500g, 2.23mmol）と反応させることにより、17C（0.428g, 88％）を白色泡状物として得た。MS (ESI) m/z 555.0 (M+H)+。
17D：4-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニルボロン酸
【化１２６】
0005139999.tif 000127
【０２８０】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、17C（0.428g, 0.76mmol）を5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]（0.202g, 0.894mmol）にカップリングした後、遊離のボロン酸へと加水分解することにより、17D（0.260g, 76％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 519.0 (M+H)+。
17E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニル)酢酸
【化１２７】
0005139999.tif 000128
【０２８１】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、17D（0.130g, 0.25mmol）を中間体1（0.090g, 0.25mmol）およびグリオキシル酸一水和物（0.027g, 0.29mmol）と反応させることにより、逆相HPLCによる精製後に、17E（109mg, 49％）を得た。MS (ESI) m/z 890.1 (M+H)+。
実施例17
【０２８２】
実施例16の最終Boc脱保護および環化に使用した手法と類似する手法を使って、17E（109mg, 0.122mmol）を塩化水素で脱保護してから、環化し、逆相HPLCで精製することにより、11mgの黄色泡状物を得た。この物質をMeOHに溶解し、Chiralcel OJカラムを用いるキラルHPLCで精製することにより、実施例17（ピーク1）およびピーク2を得た。実施例17：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.25 (t, J＝7.51Hz, 3H) 1.99-2.10 (m, 1H) 2.23-2.58 (m, 4H) 2.94-3.04 (m, 1H) 3.32-3.49 (m, 2H) 3.43 (s, 3H) 4.12 (d, J＝17.57Hz, 1H) 5.63 (d, J＝17.21Hz, 1H) 5.74 (s, 1H) 6.62 (s, 1H) 6.81 (d, J＝2.20Hz, 1H) 6.89-6.98 (m, 3H) 7.08-7.12 (m, 1H) 7.17 (dd, J＝9.15, 2.20Hz, 1H) 7.31 (d, J＝6.96Hz, 1H) 7.40 (dd, J＝7.87, 1.65Hz, 1H) 7.74 (dd, J＝8.06, 1.83Hz, 1H) 7.80 (d, J＝8.42Hz, 1H) 8.03 (d, J＝9.15Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 572.1 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 28分；ピーク2, 49分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiralcel OJカラム（4.6mm ID×250mm L, 10ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として40％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例18：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-4-メチル-7-(プロパン-2-スルホニル)-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化１２８】
0005139999.tif 000129
18A：tert-ブチル=5-(4-(4-ブロモフェニル)ブタンアミド)-2-(イソプロピルチオ)ベンジル(メチル)カルバメート
【化１２９】
0005139999.tif 000130
【０２８３】
17Bの製造に使用した手法と類似する手法を使って、16E（0.418g, 1.35mmol）を4-ブロモフェニルブタン酸（0.340g, 1.40mmol）と反応させることにより、18A（0.642g, 89％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 537.0 (M+H)+。
18B：tert-ブチル=5-(4-(4-ブロモフェニル)ブタンアミド)-2-(イソプロピルスルホニル)ベンジル(メチル)カルバメート
【化１３０】
0005139999.tif 000131
【０２８４】
16Gの製造に使用した手法と類似する手法を使って、18A（0.642g, 1.20mmol）をmCPBA（0.672g, 3.00mmol）と反応させることにより、18B（0.660g, 97％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 568.9 (M+H)+。
18C：4-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニルボロン酸
【化１３１】
0005139999.tif 000132
【０２８５】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、18B（0.660g, 1.17mmol）を5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]（0.290g, 1.28mmol）にカップリングした後、遊離のボロン酸へと加水分解することにより、18C（0.476g, 80％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 533.0 (M+H)+。
18D：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)フェニル)酢酸
【化１３２】
0005139999.tif 000133
【０２８６】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、18C（0.151g, 0.28mmol）を中間体1（0.101g, 0.28mmol）およびグリオキシル酸一水和物（0.026g, 0.28mmol）と反応させることにより、逆相HPLCによる精製後に、18D（168mg, 66％）を黄色ガラス質として得た。
実施例18
【０２８７】
実施例16の最終Boc脱保護および環化に使用した手法と類似する手法を使って、18D（168mg, 0.186mmol）を塩化水素で脱保護することにより、黄色固体142mgを得た。次にこれを二つのバッチ（60mgおよび73mg）に分けて環化し、逆相HPLCで精製することにより、合計68mgのラセミ生成物を得た。この物質のうち43mgをMeOHに溶解し、キラルHPLCで精製することにより、実施例18（ピーク1, 16.9mg, 47％）をベージュ色の固体として、またピーク2（15.6mg, 43％）をベージュ色の固体として得た。分取用クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel ODカラム（0.21cm ID×50cm L, 10ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、溶離液として25％メタノール/70％CO2/0.1％ジエチルアミン、流量80mL/分、および220nmでUV検出。実施例18：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.11-1.19 (m, 3H) 1.24-1.36 (m, 3H) 1.96-2.06 (m, 1H) 2.21-2.55 (m, 3H) 2.62-2.73 (m, 1H) 2.90-3.01 (m, 1H) 3.41 (s, 3H) 3.54-3.68 (m, 1H) 4.10 (d, J＝17.14Hz, 1H) 5.60 (d, J＝17.58Hz, 1H) 5.64 (s, 1H) 6.57 (s, 1H) 6.66 (d, J＝2.20Hz, 1H) 6.73 (d, J＝6.15Hz, 1H) 6.87-7.00 (m, 3H) 7.01-7.09 (m, 1H) 7.37 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.50 (d, J＝5.71Hz, 1H) 7.69 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.76 (dd, J＝8.79, 5.27Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 586.0 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 13.94分；ピーク2, 18.41分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Whelk-01(R,R)カラム（4.6mm ID×150mm L, 10ミクロン）、溶離液として50％(1：1 エタノール/メタノール)/50％ヘプタン/0.1％ジエチルアミン、流量2mL/分、および271nmでUV検出。
実施例19：(R)-2-(1-アミノ-8-フルオロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化１３３】
0005139999.tif 000134
19A：(E)-メチル=3-(3-アミノ-5-フルオロフェニル)アクリレート
【化１３４】
0005139999.tif 000135
【０２８８】
アルゴン下の1-フルオロ-3-ヨード-5-ニトロベンゼン（1.145g, 4.29mmol）、酢酸ナトリウム（0.430g, 5.24mmol）、酢酸パラジウム(II)（1.7mg, 0.0076mmol）、アクリル酸メチル（0.425mL, 4.71mmol）、および1-メチル-2-ピロリジノン（11mL）の混合物を、3回の凍結/減圧/融解サイクルで脱気した。反応混合物を130℃で35分間加熱してから、100℃で14時間加熱した。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸（1N）、およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（12mL）、水（2.5mL）、および酢酸（1.25mmol）の混合物に懸濁し、加熱還流した。鉄粉（0.519g, 9.28mmol）を30分かけて少しずつ加え、還流をさらに30分間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液とに分配し、ガラス繊維フィルターを通して濾過することにより、細かい灰色の沈殿物を除去した。水相を酢酸エチルで抽出（3回）し、有機相を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮することにより、19A（0.328g, 74％）を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z：196.2 (M＋H)+。
19B：(E)-メチル=3-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)アクリレート
【化１３５】
0005139999.tif 000136
【０２８９】
臭化ベンジル（0.440mL, 3.70mmol）を19A（0.328g, 1.68mmol）およびDIEA（0.880mL）のアセトニトリル（5mL）溶液に加えた。反応混合物を60℃で14時間加熱してから、減圧下で濃縮した。残存固体をジエチルエーテルで2回トリチュレートし、ジクロロメタンに溶解し、塩酸（1N）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0→15％酢酸エチル/ヘキサン類の勾配）で精製することにより、19B（0.468g, 74％）を白色固体として得た。LC-MS m/z：376.5 (M＋H)+。
19C：(E)-3-(3-(ジベンジルアミノ)-5-フルオロフェニル)アクリル酸
【化１３６】
0005139999.tif 000137
【０２９０】
水酸化ナトリウム（2mL, 2mmol, 1.00N溶液）を19B（0.467g, 1.24mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）およびメタノール（1mL）溶液に加えた。反応を80℃で1時間加熱した。塩酸（1N）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出（2回）した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮することにより、19C（0.411g, 91％）を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z：362.4 (M＋H)+。
19D：6-(ジベンジルアミノ)-8-フルオロイソキノリン-1(2H)-オン
【化１３７】
0005139999.tif 000138
【０２９１】
クロロギ酸エチル（0.320mL, 3.35mmol）のアセトン（5mL）溶液を、アセトン（30mL）とトリエチルアミン（0.90mL, 6.4mmol）の混合物に懸濁した19C（1.013g, 2.80mmol）に、0℃で滴下した。反応混合物を45分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（0.350g, 5.4mmol）の水（8mL）溶液を1時間かけて滴下した。さらに1時間の後、反応を室温まで温め、氷水に注ぎ込み、固体を濾過によって単離し、水で洗浄した（固体を干からびさせないこと）。（注意：このアシルアジド中間体は爆発性を持ちうるので、安全シールド越しに少量ずつ取り扱うべきである）。この固体をDCMに溶解し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、窒素気流で体積を約2mLまで減らした。ジフェニルエーテル（2mL）を加え、その粗アシルアジド溶液をそのまま使用した。粗アシルアジド溶液を、ジフェニルエーテル（8.12g）およびトリブチルアミン（2mL）の還流混合物に、内部温度約230℃で、滴下漏斗を使ってゆっくり滴下した。反応中は、反応容器を通ってバブラーに向かう乾燥窒素の流れを維持した。還流をさらに1時間続けてから、溶媒の大半を減圧下で除去した。残渣を室温まで冷却し、ヘキサン類を加えた。固体を濾過によって集め、ヘキサン類で洗浄することにより、19D（0.830g, 83％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS m/z：359.4 (M＋H)+。
19E：1-クロロ-6-(ジベンジルアミノ)-8-フルオロイソキノリン
【化１３８】
0005139999.tif 000139
【０２９２】
19D（0.622g, 1.74mmol）およびオキシ塩化リン（6mL）の混合物を100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンとの同時蒸発を2回行った。残渣に氷を加えた後、pHが塩基性になるまで水酸化ナトリウム（1N溶液）を加えた。その混合物を塩化メチレンで抽出（3回）し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減圧下で乾燥することにより、19E（0.583g, 89％）を黄色固体として得た。
19F：N6,N6-ジベンジル-8-フルオロイソキノリン-1,6-ジアミン
【化１３９】
0005139999.tif 000140
【０２９３】
アンモニアの飽和エチレングリコール溶液（30mL, エチレングリコール25g中のNH3から調製）に溶解した19E（0.500g, 1.33mmol）を、内部熱電対および加熱コントローラを装着した3000psiの定格圧力および3000psiの破裂板を持つParrステンレス鋼オートクレーブ中、150℃（内部温度）に加熱した。内圧は500psiに達したので、この反応をガラス製反応容器で行うことはできない。19時間後に、反応器を室温まで冷ました後、氷浴でさらに冷却した。反応混合物（まだアンモニアガスを放出しているもの）を氷水に注ぎ込み、生じた沈殿物を濾過によって集めた。濾液をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出し、有機抽出物から得た残渣を沈殿物と合わせた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（0→30％酢酸エチル/ヘキサン類）で精製することにより、19F（328mg, 69％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z：358.08 (M＋H)+。
19G：N6,N6-ジベンジル-N1,N1-ジ-tert-ブトキシカルボニル-8-フルオロイソキノリン-1,6-ジアミン
【化１４０】
0005139999.tif 000141
【０２９４】
二炭酸ジ-tert-ブチル（58mg, 0.266mmol）を19F（21mg, 0.059mmol）およびDMAP（5mg, 0.041mmol）のアセトニトリル（2mL）懸濁液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌してから減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（0→30％酢酸エチル/ヘキサン類の勾配）で精製することにより、19G（23mg, 70％）を透明な透明なガラス質として得た。LC-MS m/z：558.3 (M＋H)+。
19H：N1,N1-ジ-tert-ブトキシカルボニル-8-フルオロイソキノリン-1,6-ジアミン
【化１４１】
0005139999.tif 000142
【０２９５】
19G（77mg, 0.14mmol）、20％水酸化パラジウム(II)炭素（94mg）およびエタノール（20mL）の混合物を4時間、水素化（55psi）した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、19H（47mg, 90％）を黄色固体として得た。LC-MS m/z：378.3 (M＋H)+。
19I：4-ブロモフェネチル=3-シアノフェニルカルバメート
【化１４２】
0005139999.tif 000143
【０２９６】
2-(4-ブロモフェニル)エタノール（1.2g, 5.97mmol）を3-シアノフェニルイソシアネート（0.475g, 3.3mmol）の乾燥トルエン（20mL）溶液に加え、次にチタンテトラ-tert-ブトキシド（0.16mL, 0.42mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチし、DCMで抽出（3回）した。合わせた有機物を乾燥し、減圧下で濃縮することにより、19I（1.08g, 95％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.96 (t, J＝6.81Hz, 2H) 4.39 (t, J＝6.81Hz, 2H) 6.70 (br.s., 1H) 7.13 (d, J＝8.35Hz, 2H) 7.32-7.43 (m, 2H) 7.45 (d, J＝8.35Hz, 2H) 7.53 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.78 (br.s., 1H)。
19J：4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニルボロン酸
【化１４３】
0005139999.tif 000144
【０２９７】
2Aを製造してそれを2Bに加水分解するために使用した手法と類似する手法を使って、19I（1.08g, 2.86mmol）を5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]（0.710g, 3.14mmol）にカップリングし、次にこの物質の一部を遊離のボロン酸へと加水分解することにより、19J（0.340g, 72％, 2段階）を粗白色固体として得た。
19K：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-フルオロイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)酢酸
【化１４４】
0005139999.tif 000145
【０２９８】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、19J（0.048g, 0.15mmol）を19H（0.054g, 0.14mmol）およびグリオキシル酸一水和物（0.015g, 0.16mmol）と、900秒の反応時間を使って反応させることにより、逆相HPLCによる精製後に、19Kを得た。MS (ESI) m/z 700.05 (M+H)+。
19L：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-フルオロイソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化１４５】
0005139999.tif 000146
【０２９９】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、19K（0.030g, 0.043mmol）を水素化することにより、19L（27mg, 90％）を得た。MS (ESI) m/z 704.2 (M+H)+。
実施例19
【０３００】
BOPをPyBOP（40mg, 0.077mmol）で置き換えた点以外は、15Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、19L（27mg, 0.038mmol）を環化し、逆相HPLCで精製した。次に、実施例1の最終ステップに使用した手法と類似する手法を使って、この物質を脱保護した。得られた物質をMeOHに溶解し、キラルHPLCで精製することにより、ピーク1（4mg, 22％）および実施例19（ピーク2, 2.5mg, 14％）を得た。分取用クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Whelk-01(R,R)カラム（2.11cm ID×25cm L, Regis）、溶離液として40％(1：1 エタノール/メタノール)/60％ヘプタン、流量15mL/分、および254nmでUV検出。実施例19：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.83-2.99 (m, 3H) 4.05 (dd, J＝16.29, 4.21Hz, 1H) 4.26-4.35 (m, 1H) 6.17 (s, 1H) 6.59 (br.s., 1H) 6.68 (d, J＝8.05Hz, 1H) 6.83 (dd, J＝7.32, 2.20Hz, 1H) 6.87-6.98 (m, 2H) 7.14 (t, J＝7.69Hz, 1H) 7.22-7.27 (m, 1H) 7.30 (d, J＝7.32Hz, 1H) 7.32-7.36 (m, 1H) 7.38-7.43 (m, 1H) 7.60 (dd, J＝7.87, 1.65Hz, 1H) 8.66 (br.s., 1H)。MS (ESI) m/z 485.97 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 6.47分；実施例19, 10.43分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Whelk-01(R,R)カラム（4.6mm ID×250mm L, 10ミクロン）、溶離液として50％(1：1 エタノール/メタノール)/50％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例20：(R)-2-(1-アミノ-8-フルオロ-イソキノリン-6-イルアミノ)-4-メチル-7-(プロパン-2-スルホニル)-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化１４６】
0005139999.tif 000147
20A：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-フルオロイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)酢酸
【化１４７】
0005139999.tif 000148
【０３０１】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、16I（0.160g, 0.300mmol）を19H（0.113g, 0.300mmol）およびグリオキシル酸一水和物（0.028g, 0.30mmol）と、900秒の反応時間を使って反応させることにより、逆相HPLCによる精製後に、20A（121mg, 43％）を得た。MS (ESI) m/z 924.1 (M+H)+。
20B：2-(1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(4-(イソプロピルスルホニル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)酢酸
【化１４８】
0005139999.tif 000149
【０３０２】
実施例1の最終ステップで使用した手法と類似する手法を使って、20A（0.152g, 0.16mmol）を塩化水素で脱保護することにより、20B（0.132g, 100％）を得た。MS (ESI) m/z 623.97 (M+H)+。
実施例20
【０３０３】
BOPをPyBOP（172mg, 0.33mmol）で置き換えた点以外は、15Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、20B（132mg, 約0.16mmol）を環化し、逆相HPLCで精製した。得られた物質をMeOHに溶解し、キラルHPLCで精製することにより、ピーク1（6.8mg, 14％）および実施例20（ピーク2, 4.8mg, 9.6％）を得た。分取用クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Whelk-01(R,R)カラム（2.11cm ID×25cm L, Regis）、溶離液として40％(1：1 エタノール/メタノール)/60％ヘプタン、流量15mL/分、および254nmでUV検出。実施例20：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.83-2.99 (m, 3H) 4.05 (dd, J＝16.29, 4.21Hz, 1H) 4.26-4.35 (m, 1H) 6.17 (s, 1H) 6.59 (br.s., 1H) 6.68 (d, J＝8.05Hz, 1H) 6.83 (dd, J＝7.32, 2.20Hz, 1H) 6.87-6.98 (m, 2H) 7.14 (t, J＝7.69Hz, 1H) 7.22-7.27 (m, 1H) 7.30 (d, J＝7.32Hz, 1H) 7.32-7.36 (m, 1H) 7.38-7.43 (m, 1H) 7.60 (dd, J＝7.87, 1.65Hz, 1H) 8.66 (br.s., 1H)。MS (ESI) m/z 485.97 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 8.35分；実施例20, 10.21分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Whelk-01(R,R)カラム（4.6mm ID×250mm L, 10ミクロン）、溶離液として60％(1：1 エタノール/メタノール)/40％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例21：3-[17-エチル-4-メチル-3,12-ジオキソ-7-(プロパン-2-スルホニル)-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ]-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１４９】
0005139999.tif 000150
21A：ベンジル=4-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)ブタノエート
【化１５０】
0005139999.tif 000151
【０３０４】
8Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、ブタ-3-エン酸ベンジル（3.63g, 0.020mmol, 製造に関する参考文献：Cardillo, G.；De Simone, A.；Mingardi, A.；Tomasini, C. Synlett 1995, 11, 1131-2）を4-ブロモ-2-エチル-ヨードベンゼン（6.23g, 0.020mmol）と反応させることにより、21A（1.5g, 21％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (t, J＝7.69Hz, 3H) 1.84-1.94 (m, 2H) 2.41 (t, J＝7.25Hz, 2H) 2.55-2.62 (m, 4H) 5.12 (s, 1H) 6.96 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.22 (dd, J＝7.91, 2.20Hz, 1H) 7.29 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.30-7.40 (m, 5H)。
21B：tert-ブチル=5-(4-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)ブタンアミド)-2-(イソプロピルチオ)ベンジル(メチル)カルバメート
【化１５１】
0005139999.tif 000152
【０３０５】
水酸化リチウム一水和物（0.176g, 4.19mmol）を、THF（2mL）、水（2mL）、およびメタノール（数滴）の混合物に溶解した21A（0.504g, 1.4mmol）に加えた。1時間後に、水酸化リチウムを追加した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、THFとメタノールの大半を除去し、塩酸（1N）で酸性化し、酢酸エチルで抽出（3回）した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、酸（0.376g）を透明な油状物として得た。17Bの製造について説明した手法と類似する手法を使って、この物質を酸塩化物に変換した後、アニリン・16E（0.434g, 1.4mmol）にカップリングすることにより、21B（0.700g, 89％）を黄色油状物として得た。
21C：tert-ブチル=5-(4-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)ブタンアミド)-2-(イソプロピルスルホニル)ベンジル(メチル)カルバメート
【化１５２】
0005139999.tif 000153
【０３０６】
16Gの製造について説明した手法と類似する手法を使って、21B（0.700g, 1.25mmol）をmCPBA（0.695g, 3.10mmol）と反応させることにより、21C（0.513g, 69％）を得た。MS (ESI) m/z 595, 597.4 (M+H)+。
21D：4-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)-3-エチルフェニルボロン酸
【化１５３】
0005139999.tif 000154
【０３０７】
6Dの製造について説明した手法と類似する手法を使って、21C（0.513g, 0.86mmol）を5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]（0.215g, 0.952mmol）にカップリングし、加水分解することにより、ボロン酸・21D（0.278g, 67％）を得た。MS (ESI) m/z 561.48 (M+H)+。
21E：2-(4-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)-3-エチルフェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化１５４】
0005139999.tif 000155
【０３０８】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、21D（0.0.168g, 0.300mmol）を3-アミノベンズアミド（0.041g, 0.300mmol）およびグリオキシル酸一水和物（0.028g, 0.30mmol）と反応させることにより、逆相HPLCによる精製後に、21E（134mg, 63％）を泡状物として得た。MS (ESI) m/z 709.52 (M+H)+。
実施例21
【０３０９】
15Eの製造について説明した手法と類似する手法を使って、21D（134mg, 0.189mmol）を塩化水素で脱保護した。この物質をトルエンと同時蒸発（2回）させてから、pyBOPをBOPの代りに使用した点以外は15Fの製造について説明した手法と類似する手法を使って、環化することにより、実施例21（39mg, 30％）を、二つのアトロプ異性体の2：1混合物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.00 (t, J＝7.51Hz, 1H) 1.18-1.25 (m, 3H) 1.25-1.40 (m, 5H) 1.87-1.99 (m, 0.5H) 2.04-2.17 (m, 0.5H) 2.19-2.58 (m, 3.5H) 2.68-2.92 (m, 2.5H) 3.10-3.25 (m, 0.6H) 3.53-3.69 (m, 0.7H) 4.05-4.18 (m, 0.6H) 5.55-5.71 (m, 1H) 6.57-6.66 (m, 1H) 6.80 (dd, J＝7.87, 1.65Hz, 1H) 6.90 (dt, J＝8.42, 2.38Hz, 1H) 6.94-7.03 (m, 1.4H) 7.06 (d, J＝8.06Hz, 0.7H) 7.18-7.36 (m, 3H) 7.37-7.42 (m, 0.4H) 7.47 (d, J＝1.46Hz, 0.5H) 7.74-7.79 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 591.4 (M+H)+。
実施例22：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-13-メチル-4,11,13-トリアザ-トリシクロ[15.2.2.16,10]ドコサ-1(20),6,8,10(22),17(21),18-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化１５５】
0005139999.tif 000156
22A：3-(4-ブロモフェニル)-N-メチルプロパンアミド
【化１５６】
0005139999.tif 000157
【０３１０】
EDAC（1.56g, 8.1mmol）を、DMF（6mL）中の3-(4-ブロモフェニル)プロパン酸（2.5g, 7.4mmol）およびHOBt（1.1g, 8.1mmol）に一度に加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NH2Me（2.0M MeOH溶液, 29mL, 58mmol）を滴下した。その溶液を0℃で30分、周囲温度で10時間、撹拌した。反応混合物を水（25mL）で希釈し、ジエチルエーテル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、22A（1.7g, 67％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 242.22/244.22 (M+H)+。
22B：3-(4-ブロモフェニル)-N-メチルプロパン-1-アミン
【化１５７】
0005139999.tif 000158
【０３１１】
THF中のボラン（1.0M, 28mL, 28mmol）を22A（1.6g, 7.0mmol）のTHF（17.5mL）溶液に滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、混合物を4時間還流した。混合物に0℃でメタノール（20mL）を加え、次に6.0M HCl 20mLを滴下した。30分間還流した後、揮発物を減圧下で除去した。温度を30℃未満に維持しながら、50％NaOH（12mL）を滴下した。得られた混合物を水（100mL）で希釈し、ジエチルエーテル（100mL×3）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、22B（1.57g, 97％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 227.99/229.99 (M+H)+。
22C：1-(3-(4-ブロモフェニル)プロピル)-3-(3-シアノフェニル)-1-メチル尿素
【化１５８】
0005139999.tif 000159
【０３１２】
3-イソシアナトベンゾニトリル（202mg, 1.4mmol）を22B（320mg, 1.4mmol）の塩化メチレン（10mL）溶液に一度に加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（0→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、22C（430mg, 88％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 371.92/373.92 (M+H)+。
22D：4-(3-(3-(3-シアノフェニル)-1-メチルウレイド)プロピル)フェニルボロン酸
【化１５９】
0005139999.tif 000160
【０３１３】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、22C（210mg, 0.54mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、22D（146mg, 91％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 338.3 (M+H)+。
22E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(3-(3-(3-シアノフェニル)-1-メチルウレイド)プロピル)フェニル)酢酸
【化１６０】
0005139999.tif 000161
【０３１４】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、22D（146mg, 0.43mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、22E（124mg, 41％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 709.08 (M+H)+。
22F：2-(4-(3-(3-(3-(アミノメチル)フェニル)-1-メチルウレイド)プロピル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化１６１】
0005139999.tif 000162
【０３１５】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、22E（124mg, 0.18mmol）を14時間水素化することにより、22F（95mg, 76％）を黄色ガラス質として得た。MS (ESI) m/z 713.20 (M+H)+。
実施例22
【０３１６】
実施例6を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、22F（94mg, 0.12mmol）をBOPで環化した。この物質をトリフルオロ酢酸で脱保護し、HPLCで精製することにより、実施例22（8mg, 13％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.87-2.14 (m, 2H) 2.57-2.78 (m, 2H) 4.06 (dd, J＝15.82, 4.39Hz, 1H) 4.77 (dd, J＝16.26, 7.91Hz, 1H) 5.19-5.19 (m, 1H) 5.34 (s, 1H) 6.69 (d, J＝1.76Hz, 1H) 6.78 (d, J＝7.47Hz, 1H) 6.83 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.08-7.15 (m, J＝7.91, 7.91Hz, 1H) 7.22 (dd, J＝9.23, 2.20Hz, 1H) 7.30 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.32-7.39 (m, 2H) 7.56-7.70 (m, J＝8.79Hz, 2H) 7.73 (d, J＝8.35Hz, 1H) 8.08 (d, J＝8.79Hz, 1H) 8.86 (dd, J＝7.91, 4.39Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 495.08 (M+H)+。
実施例23：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-13-メチル-4,11,13-トリアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化１６２】
0005139999.tif 000163
23A：2-(4-ブロモフェニル)-N-メチルアセトアミド
【化１６３】
0005139999.tif 000164
【０３１７】
22Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、2-(4-ブロモフェニル)酢酸（1.6g, 7.0mmol）をメチルアミンにカップリングすることにより、23A（2.0g, 75％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 228.20/230.20 (M+H)+。
23B：2-(4-ブロモフェニル)-N-メチルエタンアミン
【化１６４】
0005139999.tif 000165
【０３１８】
22Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、23A（1.6g, 7.0mmol）をTHF中のボランで還元することにより、23B（1.45g, 97％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 214.22/216.22 (M+H)+。
23C：1-(4-ブロモフェネチル)-3-(3-シアノフェニル)-1-メチル尿素
【化１６５】
0005139999.tif 000166
【０３１９】
22Cを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、23B（300mg, 1.4mmol）を3-イソシアナトベンゾニトリルと反応させることにより、23C（406g, 81％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 358.31/360.29 (M+H)+。
23D：4-(2-(3-(3-シアノフェニル)-1-メチルウレイド)エチル)フェニルボロン酸
【化１６６】
0005139999.tif 000167
【０３２０】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、23C（200mg, 0.70mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、23D（165mg, 91％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/z 324.03 (M+H)+。
23E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-(3-シアノフェニル)-1-メチルウレイド)エチル)フェニル)酢酸
【化１６７】
0005139999.tif 000168
【０３２１】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、23D（164mg, 0.50mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、23E（128mg, 44％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/z 695.19 (M+H)+。
23F：2-(4-(2-(3-(3-(アミノメチル)フェニル)-1-メチルウレイド)エチル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化１６８】
0005139999.tif 000169
【０３２２】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、23E（128mg, 0.18mmol）を14時間水素化することにより、23F（60mg, 46％）を黄色ガラス質として得た。MS (ESI) m/z 699.19 (M+H)+。
実施例23
【０３２３】
実施例6を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、23F（60mg, 0.084mmol）をBOPで環化した。この物質をトリフルオロ酢酸で脱保護し、HPLCで精製することにより、実施例23（7mg, 17％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.79-2.96 (m, 2H) 3.05 (s, 3H) 4.02 (dd, J＝16.04, 3.74Hz, 1H) 4.76 (dd, J＝16.26, 7.47Hz, 1H) 4.91 (s, 1H)  5.19 (s, 1H) 5.67 (bs, 1H) 6.66-6.72 (m, J＝2.20Hz, 1H) 6.76-6.89 (m, 3H) 7.05-7.14 (m, J＝7.69, 7.69Hz, 1H) 7.14-7.25 (m, 2H) 7.29 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.32-7.46 (m, 2H) 7.61-7.73 (m, 1H) 8.05 (d, J＝9.23Hz, 1H) 8.65-8.78 (m, J＝2.64Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 481.11 (M+H)+。
実施例24：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-13-メチル-4,11,13-トリアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化１６９】
0005139999.tif 000170
【０３２４】
実施例23（100mg）をキラルHPLCで精製した後、逆相HPLCで再度精製することにより、実施例24（ピーク1, 19mg）およびピーク2（19mg）を得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel OD-H（2.0cm×25cm, 5ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、30％MeOH/EtOH（1：1)/70％ヘプタン、流量20mL/分、および220nmでUV検出。ピーク1の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.79-2.95 (m, 2H) 3.05 (s, 3H) 4.04 (d, J＝16.26Hz, 1H) 4.70 (d, J＝16.26Hz, 1H) 5.13 (s, 1H) 6.60 (d, J＝2.20Hz, 1H) 6.71 (d, J＝6.15Hz, 1H) 6.77-6.88 (m, 2H) 7.01-7.14 (m, 2H) 7.22 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.34 (d, J＝7.47Hz, 1H) 7.41-7.51 (m, 2H) 7.65 (dd, J＝7.91, 1.76Hz, 1H) 7.88 (d, J＝9.23Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 481.2 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 8.05分；ピーク2, 10.45分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiral OD（4.6×250mm, 10ミクロン）、溶離液として30％(1：1 エタノール/メタノール)/70％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例25：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-エタンスルホニル-13-メチル-4,11,13-トリアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化１７０】
0005139999.tif 000171
25A：フェニル=3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバメート
【化１７１】
0005139999.tif 000172
【０３２５】
フェニルクロロホルメート（0.63mL, 5mmol）を、6Bの塩化メチレン（10mL）およびピリジン（0.60mL, 7.1mmol）溶液に、0℃で滴下した。1時間撹拌した後、反応混合物を1.0M HCl（150mL）とEtOAc（150mL）とに分配した。層を分離し、有機相を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、25A（1.34g, 85％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (t, J＝7.45Hz, 3H) 3.36 (q, J＝7.33Hz, 2H) 7.14-7.21 (m, J＝7.58Hz, 2H) 7.26-7.31 (m, J＝7.45, 7.45Hz, 1H) 7.37-7.45 (m, J＝7.83, 7.83Hz, 2H) 7.66 (bs, 1H) 7.83 (dd, J＝8.72, 2.15Hz, 1H)。
25B：1-(4-ブロモフェネチル)-3-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニル)-1-メチル尿素
【化１７２】
0005139999.tif 000173
【０３２６】
炭酸カリウム（627mg, 2.3mmol）を含む25A（750mg, 2.3mmol）および23B（486mg, 4.5mmol）のDMF（6mL）溶液を50℃で15時間加熱した。その混合物を水（100mL）で希釈し、EtOAc（100mL×3）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、25B（950mg, 93％）を無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z 449.89/451.91 (M+H)+。
25C：4-(2-(3-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニル)-1-メチルウレイド)エチル)フェニルボロン酸
【化１７３】
0005139999.tif 000174
【０３２７】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、25B（950mg, 2.1mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、25C（679mg, 78％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 415.93 (M+H)+。
25D：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニル)-1-メチルウレイド)エチル)フェニル)酢酸
【化１７４】
0005139999.tif 000175
【０３２８】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、25C（277mg, 0.67mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、25D（460mg, 88％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 787.00 (M+H)+。
25E：2-(4-(2-(3-(3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)フェニル)-1-メチルウレイド)エチル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化１７５】
0005139999.tif 000176
【０３２９】
触媒量のラネーNiを含む25D（460mg, 0.59mmol）のMeOH（50mL）溶液を、H2雰囲気（70psi）下で20時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮することにより、25E（340mg, 73％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/z 790.95 (M+H)+。
実施例25
【０３３０】
BOP（380mg, 0.86mmol）およびDIEA（0.375mL, 2.2mmol）を、25E（340mg, 0.49mmol）のCH2Cl2（100mL）溶液に加え、15時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水5滴を含むCH2Cl2（4mL）およびTFA（2mL）に再溶解し、40℃で1時間撹拌した。その混合物を濃縮し、逆相HPLCおよびキラルHPLCで精製することにより、ピーク1（3.5mg）および実施例25（ピーク2, 2.5mg, 5％）を白色固体として得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel OD-H（2.0cm×25cm, 5ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、24％MeOH/EtOH（1：1)/75％ヘプタン、流量15mL/分、および220nmでUV検出。ピーク2の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 (t, J＝7.45Hz, 3H) 2.79-2.95 (m, 2H) 3.08 (s, 3H) 3.28 (q, J＝7.45Hz, 2H) 4.19-4.38 (m, 1H) 4.99-5.14 (m, J＝24.25Hz, 1H) 5.23 (s, 1H) 5.25 (なし, 1H) 6.71 (d, J＝2.02Hz, 1H) 6.85 (d, J＝7.07Hz, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.10-7.23 (m, J＝9.22, 2.40Hz, 2H) 7.25-7.34 (m, J＝7.07Hz, 2H) 7.37-7.46 (m, 1H) 7.70 (d, J＝8.59Hz, 2H) 8.06 (d, J＝9.09Hz, 1H) 8.74-8.85 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 572.93 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 19.26分；ピーク2, 21.62分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiral OD（4.6×250mm, 10ミクロン）、溶離液として25％(1：1 エタノール/メタノール)/75％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例26：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-エタンスルホニル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化１７６】
0005139999.tif 000177
26A：4-ブロモフェネチル=3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバメート
【化１７７】
0005139999.tif 000178
【０３３１】
NaH（138mg, 3.45mmol, 60％油性分散液）を、2-(4-ブロモフェニル)エタノール（833mg, 4.1mmol）のTHF（7mL）溶液に0℃で加え、10分間撹拌した。その混合物を-40℃まで冷却し、THF（7mL）中の25A（500mg, 1.38mmol）を加えた。1時間かけて0℃まで温めながら撹拌し、0℃で3時間撹拌した後、その混合物をEtOAcとブライン（各100mL）とに分配した。層を分離し、有機層を5％NaOH、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。その粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（0％→50％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、26A（600mg, 99％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.12 (t, J＝7.47Hz, 2H) 2.95 (t, J＝6.59Hz, 2H) 3.38 (q, J＝7.18Hz, 2H) 4.36 (t, J＝6.59Hz, 2H) 7.27 (d, J＝8.35Hz, 2H) 7.92 (dd, 1H) 8.00 (d, 1H) 8.08 (d, J＝2.20Hz, 1H) 10.51 (s, 1H)。
26B：4-(2-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニルボロン酸
【化１７８】
0005139999.tif 000179
【０３３２】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、26A（600mg, 2.54mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、26B（455mg, 82％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (t, J＝7.47Hz, 3H) 3.01 (t, J＝6.81Hz, 2H) 3.35 (q, J＝7.32Hz, 2H) 4.42 (t, J＝6.59Hz, 2H) 7.29 (d, J＝7.91Hz, 2H) 7.56 (d, J＝7.91Hz, 2H) 7.86 (dd, J＝9.01, 1.98Hz, 1H) 7.99 (d, J＝8.79Hz, 1H) 8.11 (d, J＝2.20Hz, 1H) 10.12 (s, 1H)。
26C：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)酢酸
【化１７９】
0005139999.tif 000180
【０３３３】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、26B（225mg, 0.57mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、26C（374mg, 86％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 773.86 (M+H)+。
26D：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化１８０】
0005139999.tif 000181
【０３３４】
25Eを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、26C（374mg, 0.21mmol）を15時間水素化することにより、26D（270mg, 72％）を黄色ガラス質として得た。MS (ESI) m/z 777.93 (M+H)+。
実施例26
【０３３５】
実施例25を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、26D（270mg, 0.35mmol）をBOPで環化した。この物質をトリフルオロ酢酸で脱保護し、HPLCで精製することにより、実施例26（40mg, 21％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.12 (t, J＝7.25Hz, 3H) 2.71-2.83 (m, 1H) 2.85-3.01 (m, 1H) 3.27-3.37 (m, 2H) 4.18 (d, J＝11.86Hz, 2H) 4.64-4.75 (m, 1H) 4.91 (dd, J＝16.92, 6.37Hz, 1H) 5.20 (d, J＝6.59Hz, 1H) 6.55 (d, J＝2.20Hz, 1H) 6.66 (s, 1H) 6.78-6.89 (m, 2H) 7.02-7.13 (m, 2H) 7.22-7.44 (m, 3H) 7.58 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.63-7.72 (m, 2H) 8.13 (d, J＝9.23Hz, 1H) 8.42 (s, 2H) 9.72 (s, 1H) 12.40 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 559.84 (M+H)+。
実施例27：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-エタンスルホニル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化１８１】
0005139999.tif 000182
【０３３６】
実施例26（60mg）をキラルHPLCで精製することにより、ピーク1（14mg）および実施例27（ピーク2, 14mg）を得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Whelk-O1(R,R)（500×21.1mm ID；10ミクロン, Regis Technologies）、60％MeOH/EtOH（1：1), 40％ヘプタン, 0.1％DEA、流量15mL/分、および254nmでUV検出。ピーク2の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 (t, J＝7.42Hz, 3H) 1.22 (t, J＝7.42Hz, 3H) 2.82-3.01 (m, 2H) 3.32-3.35 (m, 2H) 4.15-4.24 (m, 1H) 4.30 (d, J＝17.04Hz, 1H) 4.76-4.83 (m, 1H) 5.02 (d, J＝17.04Hz, 1H) 5.13 (s, 1H) 6.59 (d, J＝2.20Hz, 1H) 6.66-6.75 (m, 2H) 6.83 (dd, J＝8.52, 1.92Hz, 1H) 6.99 (dd, J＝9.07, 2.47Hz, 1H) 7.10-7.17 (m, 1H) 7.19-7.25 (m, 1H) 7.43 (dd, J＝7.97, 1.37Hz, 1H) 7.51 (d, J＝6.05Hz, 1H) 7.61 (dd, J＝7.70, 1.65Hz, 1H) 7.73 (d, J＝8.24Hz, 1H) 7.80 (d, J＝8.79Hz, 1H)。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 17.75分；ピーク2, 20.50分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Welko-O1(R, R)カラム（250×4.6mm ID；5ミクロン）、溶離液として60％MeOH/EtOH（1：1), 40％ヘプタン, 0.1％DEA、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例28：3-(7-エタンスルホニル-13-メチル-3,12-ジオキソ-4,11,13-トリアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化１８２】
0005139999.tif 000183
28A：ベンジル=5-アミノ-2-(エチルスルホニル)ベンジルカルバメート
【化１８３】
0005139999.tif 000184
【０３３７】
3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)アニリン（1.1g, 5.1mmol）のDMF（5mL）およびTEA（2.75mL）溶液に、DCM（15mL）中のベンジル=2,5-ジオキソピロリジン-1-イル=カーボネート（1.4g, 5.7mmol）を加えた。その溶液を18時間撹拌してから、水（25mL）でクエンチした。反応混合物をDCM（30mL×2）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0-100％EtOAc/ヘキサン）で精製することにより、28A（1.0g, 59％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 349.2 (M+H)+。
28B：3-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)-4-(エチルスルホニル)フェニル=フェニル=カルバミン酸
【化１８４】
0005139999.tif 000185
【０３３８】
28A（1g, 3mmol）、DCM（10mL）およびピリジン（10mL）の溶液に、0℃で、クロロギ酸フェニル（0.38mL, 3mmol）を30分かけて滴下した。反応を1N HCl（50mL）でクエンチし、EtOAc（30mL×3）で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0-100％EtoAc/ヘキサン）で精製することにより、28B（877mg, 62％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, 3H) 5.06 (d, J＝8.35Hz, 4H) 7.09-7.19 (m, 5H) 7.31-7.36 (m, 5H) 7.42-7.47 (m, 1H) 7.70 (d, J＝8.79Hz, 1H) 7.83 (d, J＝8.35Hz, 1H)。
28C：ベンジル=4-ブロモフェネチル(メチル)カルバメート
【化１８５】
0005139999.tif 000186
【０３３９】
クロロギ酸ベンジル（0.97mL, 6.7mmol）を23B（1.1g, 5.1mmol）のCH2Cl2（26mL）およびトリエチルアミン（1mL, 7.5mmol）溶液に滴下した。反応混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0％→50％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、28C（1.15g, 65％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.70-2.94 (m, 5H) 3.47 (m, 2H) 5.08 (m , 2H) 6.90-7.12 (m,2H) 7.26-7.44 (m, 7H)。
28D：4-(2-((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)フェニルボロン酸
【化１８６】
0005139999.tif 000187
【０３４０】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、28C（1.14g, 3.3mmol）を5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、28D（760mg, 74％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 313.97 (M+H)+。
28E：2-(4-(2-((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)フェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化１８７】
0005139999.tif 000188
【０３４１】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、28D（400mg, 1.3mmol）を3-アミノベンズアミドおよびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、28E（661mg, 76％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 462.32 (M+H)+。
28F：2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)フェニル)酢酸
【化１８８】
0005139999.tif 000189
【０３４２】
28E（265mg, 0.39mmol）およびPd/C（10％, 40mg）の溶液をH2（1気圧）下で15時間撹拌した。セライトを通して反応を濾過し、濃縮することにより、28F（126mg, 99％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/z 328.29 (M+H)+。
28G：2-(4-(2-(3-(3-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)-4-(エチルスルホニル)フェニル)-1-メチルウレイド)エチル)フェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化１８９】
0005139999.tif 000190
【０３４３】
25Bを合成するために使用した手法と類似する手法を使って、28F（227mg, 0.69mmol）を28Bと反応させることにより、28G（230mg, 49％）を黄色固体とした。MS (ESI) m/z 702.44 (M+H)+。
28H：2-(4-(2-(3-(3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)フェニル)-1-メチルウレイド)エチル)フェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化１９０】
0005139999.tif 000191
【０３４４】
Pd/C（50mg, 10％）を含む28G（225mg, 0.32mmol）のTHF/MeOH/EtOAc（1：1：1）およびHCl（1.0 M, 1.5mL）溶液をH2（60psi）下で20時間撹拌した。セライトを通してその混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、28H（160mg, 83％）を得た。MS (ESI) m/z 568.3 (M+H)+。
実施例28
【０３４５】
28H（160mg, 0.27mmol）のDMF（4mL）溶液を、BOP（235mg, 0.53mmol）、DMAP（162mg, 1.33mmol）およびDIEA（0.23mL, 1.33mmol）の溶液に、40℃で、2時間かけて滴下した。室温でさらに2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCで精製することにより、実施例28（30mg, 21％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 (t, J＝7.15Hz, 3H) 2.80-2.96 (m, 2H) 3.06 (s, 3H) 3.30 (m, 2H) 4.18-4.40 (m, 1H) 4.89-4.99 (m, 1H) 5.07 (s, 1H) 6.78-6.93 (m, 1H) 7.04-7.22 (m, 5H) 7.27-7.42 (m, 2H) 7.62 (d, J＝6.60Hz, 1H) 7.69 (d, J＝8.24Hz, 1H) 8.82 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 550.3 (M+H)+。
実施例29：3-((R)-7-エタンスルホニル-13-メチル-3,12-ジオキソ-4,11,13-トリアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化１９１】
0005139999.tif 000192
【０３４６】
実施例28（30mg）をキラルHPLCで精製し、次に逆相HPLCで再度精製することにより、ピーク1（5mg）および実施例28（ピーク2, 5mg）を得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel AD-H（2.0cm×25cm, 5ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、60％MeOH/EtOH（1：1)/40％ヘプタン、流量15mL/分、および220nmでUV検出。ピーク2の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (t, J＝7.47Hz, 3H) 2.80-2.94 (m, J＝3.08Hz, 2H) 3.06 (s, 3H) 3.30 (m, 2H) 4.18-4.40 (m, 1H) 4.91-4.99 (m, 1H) 5.07 (s, 1H) 6.73-6.85 (m, 1H) 6.93-7.20 (m, 5H) 7.26-7.40 (m, J＝7.47Hz, 2H) 7.63 (d, J＝6.59Hz, 1H) 7.69 (d, J＝8.79Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 550.21 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 13.42分；ピーク2, 18.30分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiral AD (4.6×250mm, 10ミクロン）、溶離液として40％(1：1 エタノール/メタノール)/60％ヘプタン、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例30：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-20-メチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化１９２】
0005139999.tif 000193
30A：4-ブロモ-2-メチル-1-ビニルベンゼン
【化１９３】
0005139999.tif 000194
【０３４７】
KF（870mg, 15mmol）、n-Bu4NCl（2.77g, 10mmol）、Pd(dba)2（145mg, 0.25mmol）、モレキュラーシーブ（4オングストローム, 200mg, 活性ボール（activated balls)）、5-ブロモ-2-ヨード-1-メチルベンゼン（1.49g, 5mmol）、トリメチル(ビニル)シラン（2.7mL, 20mmol）、およびトルエン（10mL）を圧力容器に加え、Arを吹き込んだ。そのバイアルを密封し、170℃で30分間、マイクロ波照射した。その混合物を周囲温度まで冷却し、ヘキサン類で希釈し、濾過し、濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（100％ヘキサン類）で精製することにより、30A（750mg, 76％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (s, 3H) 5.31 (dd, J＝10.99, 1.10Hz, 1H) 5.62 (dd, J＝17.59, 1.10Hz, 1H) 6.84 (dd, J＝17.04, 10.99Hz, 1H) 7.26-7.35 (m, 3H)。
30B：2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)エタノール
【化１９４】
0005139999.tif 000195
【０３４８】
0.5M 9-BBN/THF溶液（40mL, 20mmol）に溶解した30A（1.5g, 7.6mmol）を、封管中、マイクロ波加熱器において、120℃で15分間加熱した。その混合物を250mLエルレンマイヤーフラスコ中で0℃まで冷却した。内部温度を30℃未満に保ちながら、まずNaOH（1.0M, 40mL）を、次にH2O2（30％, 40mL）を、ゆっくり滴下した。HCl（1.0M, 40mL）を加え、その混合物をEt2O（100mL×2）で抽出した。有機物を合わせ、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→50％ヘキサン類/EtOAc）で精製することにより、30B（1.05g, 64％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.30 (s, 3H) 2.80 (t, J＝7.20Hz, 2H) 3.69 (t, J＝7.07Hz, 2H) 7.06 (d, J＝8.08Hz, 1H) 7.23 (dd, J＝8.21, 1.89Hz, 1H) 7.28-7.31 (m, 1H)。
30C：4-ブロモ-2-メチルフェネチル=3-シアノフェニルカルバメート
【化１９５】
0005139999.tif 000196
【０３４９】
NaH（150mg, 60％油性分散液）を30B（570mg, 2.65mmol）のTHF（26.5mL）溶液に少しずつ加え、その混合物を30分間撹拌した。その溶液を-78℃まで冷却し、3-イソシアナトベンゾニトリル（382mg, 2.65mmol）を一度に加えた。冷却浴を取り除き、反応を2時間撹拌した。反応混合物に水（100mL）を加え、それをEtOAc（75mL×2）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、30C（590mg, 62％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.30 (s, 3H) 2.92 (t, J＝6.95Hz, 2H) 4.28 (t, J＝6.95Hz, 2H) 7.17 (d, J＝8.34Hz, 1H) 7.32 (dd, J＝8.21, 1.89Hz, 1H) 7.39 (d, J＝1.77Hz, 1H) 7.41-7.55 (m, 2H) 7.70 (d, J＝8.08Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 9.97 (s, 1H)。
30D：4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニルボロン酸
【化１９６】
0005139999.tif 000197
【０３５０】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、30C（730mg, 2.0mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、30D（420mg, 64％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.29 (s, 3H) 2.94 (t, J＝7.07Hz, 2H) 4.26 (t, J＝7.07Hz, 2H) 7.11 (d, J＝7.33Hz, 1H) 7.24 (d, J＝7.58Hz, 1H) 7.33 (t, J＝7.96Hz, 1H) 7.36-7.52 (m, 2H) 7.56 (d, J＝7.83Hz, 1H) 7.77 (s, 1H)。
30E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)酢酸
【化１９７】
0005139999.tif 000198
【０３５１】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、30D（420mg, 1.30mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、30E（308mg）を黄褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 696.15 (M+H)+。
30F：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化１９８】
0005139999.tif 000199
【０３５２】
25Eを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、30E（308mg, 0.44mmol）を15時間水素化し、逆相HPLCで精製することにより、30F（140mg, 45％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 700.15 (M+H)+。
実施例30
【０３５３】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、30F（140mg, 0.2mmol）を、BOPの代りにPyBOPを使って環化し、TFAで脱保護し、逆相HPLCで精製することにより、実施例30（40mg, 42％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.32 (s, 1.5H) 2.48 (s, 1.5H) 2.70-2.88 (m, 1H) 3.04-3.22 (m, 1H) 3.88-4.23 (m, 2H) 4.41-4.61 (m, 1H) 4.64-4.80 (m, 1H) 5.09-5.17 (m, J＝3.54Hz, 1H) 6.09-6.26 (m, J＝12.13Hz, 1H) 6.61-6.72 (m, 2H) 6.72-6.83 (m, J＝12.88, 7.07Hz, 1H) 6.83-6.94 (m, J＝7.58Hz, 1H) 7.03-7.20 (m, 3H) 7.21-7.33 (m, 2H) 7.36-7.54 (m, 1H) 7.98-8.10 (m, J＝9.09, 5.05Hz, 1H) 8.50-8.70 (m, 1H), 二つのアトロプ異性体の混合物。MS (ESI) m/z 482.20 (M+H)+。
実施例31：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-エタンスルホニル-20-メチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化１９９】
0005139999.tif 000200
31A：4-ブロモ-2-メチルフェネチル=3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２００】
0005139999.tif 000201
【０３５４】
NaH（230mg, 4.4mmol, 60％油性分散液）を30B（490mg, 2.3mmol）のTHF（12mL）溶液に少しずつ加え、その混合物を30分間撹拌した。その溶液を-40℃まで冷却し、25A（760mg, 2.3mmol）を一度に加えた。冷却浴を取り除き、反応を2時間撹拌した。反応混合物を-40℃に冷却し、NH4Cl（5mL, 飽和水溶液）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を水（50mL）とEtOAc（100mL）とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、31A（745mg, 72％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.94 (t, J＝7.42Hz, 3H) 3.11 (s, 3H) 4.19 (q, J＝7.15Hz, 2H) 5.14 (t, J＝6.87Hz, 2H) 7.99 (d, J＝8.24Hz, 1H) 8.14 (dd, J＝7.70, 2.20Hz, 1H) 8.21 (d, J＝1.65Hz, 1H) 8.72-8.77 (m, 1H) 8.79-8.84 (m, 1H) 8.90 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
31B：4-(2-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニルボロン酸
【化２０１】
0005139999.tif 000202
【０３５５】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、31A（745mg, 1.66mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、31B（468mg, 68％）を黄褐色泡状物として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.25 (t, J＝7.33Hz, 3H) 2.34-2.40 (m, 3H) 3.03 (t, J＝6.95Hz, 2H) 3.35 (q, J＝7.33Hz,  2H) 4.39 (t, J＝7.07Hz, 2H) 7.20 (d, J＝7.33Hz, 1H) 7.30-7.43 (m, 2H) 7.86 (dd, J＝8.84, 1.77Hz, 1H) 7.99 (d, J＝8.84Hz, 1H) 8.11 (d, J＝2.02Hz, 1H) 10.05 (s, 1H)。
31C：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)酢酸
【化２０２】
0005139999.tif 000203
【０３５６】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、31B（468mg, 1.1mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、31C（419mg, 44％）を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 788.07 (M+H)+。
31D：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２０３】
0005139999.tif 000204
【０３５７】
25Eを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、31C（419mg）を15時間水素化することにより、31D（400mg, 95％）を黄色ガラス質として得た。MS (ESI) m/z 792.43 (M+H)+。
実施例31
【０３５８】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、31D（400mg, 0.51mmol）を、BOPの代りにPyBOPを使って環化し、TFAで脱保護し、逆相HPLCで精製することにより、実施例31（100mg, 35％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.09-1.24 (m, 3H) 2.27 (s, 2H) 2.49 (s, 2H) 2.67-2.88 (m, 1H) 3.05-3.17 (m, 1H) 3.22-3.28 (m, 2H) 4.05 (d, J＝9.89Hz, 0.5H) 4.13-4.25 (m, 0.5H) 4.29-4.39 (m, 1H) 5.01-5.12 (m, 2H) 5.14-5.18 (m, J＝3.30Hz, 1H) 6.43 (なし, 1H) 6.68 (d, J＝2.75Hz, 1H) 6.70-6.78 (m, J＝5.50Hz, 1H) 6.78-6.86 (m, 1H) 6.92-7.16 (m, 2.5H) 7.21 (m, 0.5H) 7.44 (m, 0.5H) 7.51 (s, 0.5H) 7.65-7.74 (m, 1H) 7.90-8.02 (m, 1H) 8.76-8.92 (m, J＝6.05Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 574.18 (M+H)+。
実施例32：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-エタンスルホニル-17,20-ジメチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化２０４】
0005139999.tif 000205
32A：5-ブロモ-1,3-ジメチル-2-ビニルベンゼン
【化２０５】
0005139999.tif 000206
【０３５９】
30Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、5-ブロモ-2-ヨード-1,3-ジメチルベンゼン（15.6g, 48mmol）を、圧力容器中、160℃で、トリメチル(ビニル)シランと1時間反応させることにより、32A（10.0g, 94％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 (s, 6H) 5.24 (dd, J＝17.86, 1.92Hz, 1H) 5.55 (dd, J＝11.54, 2.20Hz, 1H) 7.18 (s, 2H)。
32B：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)エタノール
【化２０６】
0005139999.tif 000207
【０３６０】
30Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、32Aを圧力容器中、9-BBNと共に100℃で10時間加熱することにより、32B（6.7g, 62％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (s, 6H) 2.89 (t, J＝7.33Hz, 2H) 3.73 (t, J＝7.33Hz, 2H) 7.16 (s, 2H)。
32C：4-ブロモ-2,6-ジメチルフェネチル=3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバメート
【化２０７】
0005139999.tif 000208
【０３６１】
31Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、32B（400mg, 1.75mmol）を25A（579mg, 1.75mmol）と反応させることにより、32C（480mg, 59％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 465.1/467.1 (M+H)+。
32D：4-(2-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3,5-ジメチルフェニルボロン酸
【化２０８】
0005139999.tif 000209
【０３６２】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、32C（480mg, 1.0mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、32D（240mg, 54％）を黄褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 453.12 (M+Na)+。
32E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノ-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3,5-ジメチルフェニル)酢酸
【化２０９】
0005139999.tif 000210
【０３６３】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、32D（240mg, 0.56mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、32E（560mg, 69％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 802.07 (M+H)+。
32F：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3,5-ジメチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２１０】
0005139999.tif 000211
【０３６４】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、32E（560mg, 0.70）を14時間水素化することにより、32F（547mg, 97％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 806.12 (M+H)+。
実施例32
【０３６５】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、32F（547mg, 0.68mmol）を、BOPの代りにPyBOPを使って環化し、TFAで脱保護し、逆相HPLCで精製することにより、実施例32（139mg, 35％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (t, J＝7.42Hz, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.48 (s, 3H) 2.87-2.98 (m, 1H) 3.07-3.18 (m, 1H) 3.19-3.28 (m, 2H) 4.03-4.36 (m, 2H) 5.03-5.08 (m, 2H) 5.11 (s, 1H) 6.64 (d, J＝13.74Hz, 2H) 6.68-6.76 (m, 1H) 6.80 (d, J＝8.25Hz, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.07 (d, J＝9.34Hz, 1H) 7.20 (d, J＝6.60Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.70 (d, J＝8.24Hz, 1H) 7.94 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.96 (なし, 1H) 8.70-8.87 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 589.21 (M+H)+。
実施例33：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-7-エタンスルホニル-17,20-ジメチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化２１１】
0005139999.tif 000212
【０３６６】
実施例32（139mg）をキラルHPLCで精製し、次に逆相HPLCで再度精製することにより、ピーク1（40mg）および実施例32（ピーク2, 35mg）を得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel OD-H（2.0cm×25cm, 5ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、40％MeOH/EtOH（1：1)/60％ヘプタン、流量15mL/分、および220nmでUV検出。ピーク2の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.27 (s, 3H) 2.48 (s, 3H) 2.86-2.95 (m, J＝13.19Hz, 1H) 3.07-3.20 (m, 1H) 3.21-3.33 (m, 2H) 4.04-4.40 (m, 2H) 4.94-5.02 (m, 2H) 5.05 (s, 1H) 6.60 (d, J＝1.65Hz, 1H) 6.66 (d, J＝1.65Hz, 1H) 6.71 (d, J＝6.60Hz, 1H) 6.80 (dd, J＝8.24, 2.20Hz, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.02 (dd, J＝9.07, 1.92Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.40 (d, J＝6.05Hz, 1H) 7.72 (d, J＝8.25Hz, 1H) 7.85 (d, J＝9.34Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 588.2 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 7.55分；ピーク2, 10.87分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiral AD (4.6×250mm, 10ミクロン）、溶離液として40％(1：1 エタノール/メタノール)/60％ヘプタン/0.1％DEA、流量0.7mL/分、および270nmでUV検出。
実施例34：[(S)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-20-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸 エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化２１２】
0005139999.tif 000213
34A：(S)-エチル=3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロパノエート塩酸塩
【化２１３】
0005139999.tif 000214
【０３６７】
(S)-3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロパン酸（500mg, 2.4mmol）を2.0 HCl/ジオキサン（2mL）に溶解し、減圧下で濃縮した。別のフラスコで塩化チオニル（0.21mL, 2.8mmol）を-10℃のエタノールに加えた。そのエタノール溶液を-10℃で20分間撹拌してから、上記(S)-3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロパン酸のHCl塩に加えた。得られた溶液を周囲温度で1時間、40℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、34A（600mg, 92％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 239.09 (M+H)+。
34B：(S)-エチル=3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(3-ニトロフェニル)プロパノエート
【化２１４】
0005139999.tif 000215
【０３６８】
N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド（1.3g, 5.2mmol）を、34A（1.3g, 4.7mmol）およびDIEAのCH2Cl2（20mL）溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌してから、CH2Cl2（40mL）で希釈し、塩化アンモニウム、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（0％→60％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、34B（1.49g, 70％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 395.07 (M+Na)+。
34C：(S)-エチル=3-(3-アミノフェニル)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパノエート
【化２１５】
0005139999.tif 000216
【０３６９】
Fe（1g, 18.5mmol, 粉末）を、還流している34B（1.38g, 3.7mmol）のEtOH（75mL）/水(16mL）/AcOH(4mL）溶液に、少しずつ加えた。1時間還流した後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。その混合物を飽和NaHCO3で中和し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（0％→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、34C（1.19g, 94％）を黄色固体として得た。343.23 (M+H)+。
34D：(S)-エチル=3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(3-((4-ブロモ-2-メチルフェネトキシ)カルボニルアミノ)フェニル)プロパノエート
【化２１６】
0005139999.tif 000217
【０３７０】
ホスゲン（3.5mmol, 1.75mL, 20％トルエン溶液）を、34C（600mg, 1.75mmol）およびNaHCO3（1.47g, 17.5mmol）の溶液に、0℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、その溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。その粗イソシアネートにTHF（20mL）中の30B（375mg, 1.75mmol）を加え、その溶液を-45℃まで冷却した。NaH（93mg）を一度に加え、その混合物を0℃まで温め、0℃で2時間、周囲温度で15時間撹拌した。塩化アンモニウム（5mL, 飽和）を加え、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→50％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、34D（578mg, 57％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (t, J＝7.15Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 2.80-2.87 (m, J＝6.87, 6.87Hz, 2H) 2.93 (t, J＝7.15Hz, 2H) 4.05 (q, J＝7.15Hz, 2H) 4.30 (t, J＝7.15Hz, 2H) 5.02-5.18 (m, 3H) 6.95-7.09 (m, 2H) 7.23-7.37 (m, 10H)。
34E：(S)-4-(2-(3-(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニルボロン酸
【化２１７】
0005139999.tif 000218
【０３７１】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、34D（800mg, 1.37mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、34E（530mg, 70％）を油性の褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (t, J＝7.20Hz, 3H) 2.36 (s, 3H) 2.67-2.85 (m, 2H) 3.01 (t, J＝7.07Hz, 2H) 4.06 (q, J＝7.16Hz, 2H) 4.31 (t, J＝7.07Hz, 2H) 4.96-5.11 (m, J＝12.55, 12.55, 12.55Hz, 3H) 6.99 (d, J＝7.33Hz, 1H) 7.15-7.25 (m, J＝7.83, 7.83Hz, 3H) 7.31 (s, 5H) 7.35-7.43 (m, 3H)。
34F：2-(4-(2-(3-((S)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２１８】
0005139999.tif 000219
【０３７２】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、34E（400mg, 0.73mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、34F（670mg, 96％）を黄色泡状物として得た。MS (ESI) m/z 697.15 (M+H)+。
34G：2-(4-(2-(3-((S)-1-アミノ-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２１９】
0005139999.tif 000220
【０３７３】
34F（670mg, 0.96mmol）のMeOH（60mL）およびHCl（2.5mL, 1.0M水溶液）溶液ならびにPd/C（60mg）をH2（60psi）雰囲気下で8時間撹拌した。その溶液を濾過し、減圧下で濃縮することにより、34G（600mg, 89％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 786.4 (M+H)+。
実施例34
【０３７４】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、34F（600mg, 0.73mmol）を、BOPの代りにPyBOPを使って環化し、TFAで脱保護し、逆相HPLCで精製することにより、実施例34（50mg, 収率23％）およびそのジアステレオマー（49mg）を黄褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 568.12 (M+H)+。
実施例35：[(S)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-20-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸 トリフルオロ酢酸塩
【化２２０】
0005139999.tif 000221
【０３７５】
LiOH（1.0M, 0.75mL, 水溶液）を、実施例34（46mg, 0.08mmol）のTHF（1mL）溶液に加え、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCで精製することにより、実施例35（10mg, 23％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 539.3 (M+H)+。
実施例36：3-(20-エチル-13-メチル-3,12-ジオキソ-4,11,13-トリアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化２２１】
0005139999.tif 000222
36A：4-ブロモ-2-エチル-1-ビニルベンゼン
【化２２２】
0005139999.tif 000223
【０３７６】
30Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、4-ブロモ-2-エチル-1-ヨードベンゼン（2.1g, 6.9mmol）を圧力容器中、175℃で、トリメチル(ビニル)シランと45分間反応させることにより、36A（1.1g, 77％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J＝7.58Hz, 3H) 2.51 (q, J＝7.66Hz, 2H) 5.15 (dd, J＝10.99, 1.14Hz, 1H) 5.47 (dd, J＝17.31, 1.14Hz, 1H) 6.74 (dd, J＝17.43, 11.12Hz, 1H) 7.08-7.20 (m, 3H)。
36B：2-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)エタノール
【化２２３】
0005139999.tif 000224
【０３７７】
30Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、36A（1.98g, 5.1mmol）を圧力容器中、9-BBNと共に、100℃で15時間加熱することにより、36B（0.95g, 81％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (t, J＝7.58Hz, 3H) 2.66 (q, J＝7.58Hz, 2H) 2.87 (t, J＝6.82Hz, 2H) 3.83 (t, J＝6.82Hz, 2H) 7.06 (d, J＝8.08Hz, 1H) 7.25-7.31 (m, 1H) 7.32-7.37 (m, 1H)。
36C：2-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)-N-メチルエタンアミン
【化２２４】
0005139999.tif 000225
【０３７８】
メシル無水物（mesyl anhydride)（430mg, 2.46mmol）を、36B（470mg, 2.05mmol）のCH2Cl2（10mL）およびEt3N（0.57mL, 4.1mmol）溶液に、0℃で少しずつ加えた。周囲温度で15時間撹拌した後、その混合物をCH2Cl2（80mL）で希釈し、1.0M HCl、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。その粗メシレートをEtOAc（20mL）およびメチルアミン（33％, 5mL）に溶解し、圧力管中で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、36C（500mg, 99％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/z 242.0/244.0 (M+H)+。
36D：1-(4-ブロモ-2-エチルフェネチル)-3-(3-シアノフェニル)-1-メチル尿素
【化２２５】
0005139999.tif 000226
【０３７９】
36C（250mg, 1.03mmol）および3-イソシアナトベンゾニトリル（164mg, 1.03mg）のCH2Cl2（10mL）溶液を30分間還流した。その溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（0％→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、36D（250mg, 63％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 386.04/388.05 (M+H)+。
36E：4-(2-(3-(3-シアノフェニル)-1-メチルウレイド)エチル)-3-エチルフェニルボロン酸
【化２２６】
0005139999.tif 000227
【０３８０】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、36D（500mg, 1.3mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、36E（183mg, 40％）を黄褐色泡状物として得た。MS (ESI) m/z 352.6 (M+H)+。
36F：2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-(2-(3-(3-シアノフェニル)-1-メチルウレイド)エチル)-3-エチルフェニル)酢酸
【化２２７】
0005139999.tif 000228
【０３８１】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、36E（183mg, 0.52mmol）を3-アミノベンズアミドおよびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、36F（95mg, 37％）を黄色薄膜として得た。MS (ESI) m/z 500.3 (M+H)+。
36G：2-(4-(2-(3-(3-(アミノメチル)フェニル)-1-メチルウレイド)エチル)-3-エチルフェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化２２８】
0005139999.tif 000229
【０３８２】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、36F（92mg ,0.19mmol）を4時間水素化し、分取用HPLCで精製することにより、36G（91mg, 98％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 504.3 (M+H)+。
実施例36
【０３８３】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、36G（91mg, 0.18mmol）を、BOPの代りにPyBOPを使って環化し、逆相HPLCで精製することにより、実施例36（10mg, 11％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (t, J＝7.45Hz, 1.5H) 1.27 (t, J＝7.45Hz, 1.5H) 2.98 (s, 3H) 3.06 (d, J＝2.27Hz, 2H) 3.21 (q, J＝7.33Hz, 2H) 3.66-3.79 (m, 2H) 4.04 (dd, J＝16.80, 5.94Hz, 1H) 4.57-4.74 (m, 1H) 5.00-5.12 (m, J＝5.05Hz, 1H) 6.73-6.90 (m, J＝21.85, 7.20Hz, 3H) 6.99-7.24 (m, 6H) 7.29-7.40 (m, J＝6.32Hz, 1H) 7.41-7.57 (m, 1H) 7.97 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 486.4 (M+H)+。
実施例37：3-(17,20-ジエチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化２２９】
0005139999.tif 000230
37A：5-ブロモ-1,3-ジエチル-2-ヨードベンゼン
【化２３０】
0005139999.tif 000231
【０３８４】
4-ブロモ-2,6-ジエチルアニリン（10g, 44mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液を、I2（33.4g, 131.6mmol）、亜硝酸tert-ブチル（7.4mL, 65.8mmol）のアセトニトリル（80mL）溶液に、内部温度が決して30℃を超えないように滴下した。周囲温度で4時間撹拌した後、Na2SO3（100mL, 飽和水溶液）を加え、1時間撹拌した。その混合物をヘキサン類（200mL×3）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（100％ヘキサン類）で精製することにより、37A（1.9g, 13％）を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (t, J＝7.45Hz, 6H) 2.77 (q, J＝7.58Hz, 4H) 7.18 (s, 2H)。
37B：5-ブロモ-1,3-ジエチル-2-ビニルベンゼン
【化２３１】
0005139999.tif 000232
【０３８５】
30Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、37A（1.9g, 5.6mmol）をトリメチル(ビニル)シランと反応させることにより、37B（1.2g, 90％）を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm 1.14 (t, J＝7.47Hz, 6H) 2.60 (q, J＝7.62Hz, 4H) 5.21 (dd, J＝17.80, 1.98Hz, 1H) 5.51 (dd, J＝11.42, 1.76Hz, 1H) 6.64 (dd, J＝18.02, 11.42Hz, 1H) 7.18 (s, 2H)。
37C：2-(4-ブロモ-2,6-ジエチルフェニル)エタノール
【化２３２】
0005139999.tif 000233
【０３８６】
30Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、37B（1.2g, 5mmol）を圧力容器中、9-BBNと共に、115℃で1時間加熱することにより、37C（735mg, 58％）を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (t, J＝7.58Hz, 6H) 2.66 (q, J＝7.49Hz, 4H) 2.92 (t, J＝7.58Hz, 2H) 3.66-3.77 (t, J＝7.57Hz, 2H) 7.17 (s, 2H)。
37D：4-ブロモ-2,6-ジエチルフェネチル=3-シアノフェニルカルバメート
【化２３３】
0005139999.tif 000234
【０３８７】
30Cを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、37C（280mg, 1.95mmol）を3-イソシアナトベンゾニトリルと反応させることにより、37D（670mg, 86％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 (t, J＝7.58Hz, 6H) 2.73 (q, J＝7.58Hz, 4H) 3.06 (t, J＝8.1Hz, 2H) 4.21 (t, J＝8.1Hz, 2H) 7.19 (s, 2H) 7.32-7.39 (m, 1H) 7.40-7.50 (m, J＝8.08, 8.08Hz, 1H) 7.66 (d, J＝8.34Hz, 1H) 7.86 (s, 1H)。
37E：4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3,5-ジエチルフェニルボロン酸
【化２３４】
0005139999.tif 000235
【０３８８】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、37D（670mg, 1.7mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、37E（278mg, 45％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J＝7.45Hz, 6H) 2.68 (q, J＝7.41Hz, 4H) 3.03 (t, J＝7.83Hz,  2H) 4.14 (t, J＝7.82Hz, 2H) 7.13-7.29 (m, 2H) 7.30-7.45 (m, 2H) 7.59 (d, J＝7.83Hz, 1H) 7.80 (s, 1H) 9.42 (s, 1H)。
37F：2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3,5-ジエチルフェニル)酢酸
【化２３５】
0005139999.tif 000236
【０３８９】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、37E（80mg, 0.22mmol）を3-アミノベンズアミドおよびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、37F（81mg, 70％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/z 515.21 (M+H)+。
37G：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3,5-ジエチルフェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化２３６】
0005139999.tif 000237
【０３９０】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、37F（81mg, 0.16mmol）を16時間水素化することにより、37G（85mg, 99％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 519.3 (M+H)+。
実施例37
【０３９１】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、37F（90mg, 0.15mmol）を、BOPの代りにPyBOPを使って環化し、逆相HPLCで精製することにより、実施例37（5mg, 6％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (t, J＝7.45Hz, 3H) 1.28 (t, J＝7.33Hz, 3H) 2.48-2.81 (m, 2H) 2.83-3.21 (m, 4H) 4.12 (s, 1H) 4.63 (s, 1H) 4.98 (s, 1H) 6.17 (s, 1H) 6.65 (d, J＝8.08Hz, 1H) 6.78-6.95 (m, 2H) 7.03-7.22 (m, 5H) 7.29 (s, 1H) 8.39-8.57 (m, 1H) 8.72 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 501.3 (M+H)+。
実施例38：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-17,20-ジエチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化２３７】
0005139999.tif 000238
38A：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3,5-ジエチルフェニル)酢酸
【化２３８】
0005139999.tif 000239
【０３９２】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、37E（200mg, 0.55mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、38A（304mg, 75％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/z 738.22 (M+H)+。
38B：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3,5-ジエチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２３９】
0005139999.tif 000240
【０３９３】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、38A（304mg, 0.41mmol）を水素化し、分取用HPLCで精製することにより、38B（150mg, 49％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 742.5 (M+H)+。
実施例38
【０３９４】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、38B（150mg, 0.2mmol）を、BOPの代りにPyBOPを使って環化し、TFAで脱保護し、逆相HPLCで精製することにより、ラセミ体の実施例38（20mg, 27％）を白色固体として得た。そのラセミ混合物をキラルHPLCで精製することにより、ピーク1（5mg）および実施例38（ピーク2, 5mg）を得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Whelk-O1(R,R)（500×21.1mm ID；10ミクロン, Regis Technologies）、40％MeOH/EtOH（1：1), 60％ヘプタン、流量15mL/分、および220nmでUV検出。ピーク2の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (t, J＝7.42Hz, 3H) 1.30 (t, 3H) 2.50-3.22 (m, 6H) 4.08 (d, J＝16.49Hz, 1H) 4.74 (d, J＝15.94Hz, 1H) 5.10 (s, 1H) 6.19 (s, 1H) 6.59-6.74 (m, 2H) 6.79 (d, J＝6.60Hz, 1H) 6.88 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.00-7.20 (m, 3H) 7.31-7.42 (m, 2H) 7.98 (d, J＝9.34Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 524.2 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 7.94分；ピーク2, 11.40分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Welko-O1(R, R)カラム（250×4.6mm ID；5ミクロン）、溶離液として50％MeOH/EtOH（1：1), 50％ヘプタン, 0.1％DEA、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例39：[(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-20-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化２４０】
0005139999.tif 000241
39A：(R)-エチル=3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロパノエート塩酸塩
【化２４１】
0005139999.tif 000242
【０３９５】
34Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、(S)-3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロパン酸（2.1g, 10mmol）を塩化チオニルと反応させることにより、39A（2.75g, 99％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 239.08 (M+H)+。
39B：(R)-エチル=3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(3-ニトロフェニル)プロパノエート
【化２４２】
0005139999.tif 000243
【０３９６】
34Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、39A（2.75g, 10mmol）をN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドと反応させることにより、39B（3.1g, 83％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 395.13 (M+Na)+。
39C：(R)-エチル=3-(3-アミノフェニル)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパノエート
【化２４３】
0005139999.tif 000244
【０３９７】
34Cを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、39B（3.1g, 8.3mmol）をFeと反応させることにより、39C（2.7g, 95％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 343.35 (M+H)+。
39D：(R)-エチル=3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(3-((4-ブロモ-2-メチルフェネトキシ)カルボニルアミノ)フェニル)プロパノエート
【化２４４】
0005139999.tif 000245
【０３９８】
34Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、39C（1.12g, 3.3mmol）を30B（700mg, 3.3mmol）と反応させることにより、39D（1.07g, 56％）を無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z 583.13/585.13 (M+H)+。
39E：(R)-4-(2-(3-(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニルボロン酸
【化２４５】
0005139999.tif 000246
【０３９９】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、39D（1.07g, 1.84mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、39E（640mg, 64％）を黄褐色泡状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 (t, J＝7.15Hz, 3H) 2.65-2.86 (m, 2H) 2.99 (t, J＝7.15Hz, 2H) 4.05 (q, J＝7.15Hz, 2H) 4.19-4.35 (m, 2H) 4.93-5.14 (m, 3H) 6.98 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.12-7.33 (m, 8H) 7.34-7.45 (m, 2H) 7.45-7.59 (m, 1H) 9.14 (s, 1H)
39F：2-(4-(2-(3-((R)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２４６】
0005139999.tif 000247
【０４００】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、39E（440mg, 0.8mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、39F（538mg, 44％）を褐色油状物として得た。MS (ESI) m/z 920.6 (M+H)+。
実施例39G：2-(4-(2-(3-((R)-1-アミノ-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２４７】
0005139999.tif 000248
【０４０１】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、39F（538mg, 0.58mmol）を水素化し、分取用HPLCで精製することにより、39G（270mg, 59％）を黄色薄膜として得た。MS (ESI) m/z 786.4 (M+H)+。
実施例39
【０４０２】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、39F（600mg, 0.73mmol）を環化し、TFAで脱保護し、逆相HPLCで精製することにより、実施例39（80mg, 41％）を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 568.43 (M+H)+。
実施例40：[(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-20-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸 トリフルオロ酢酸塩
【化２４８】
0005139999.tif 000249
【０４０３】
実施例35を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、実施例39（40mg, 0.07mmol）をLiOHと反応させ、逆相HPLCで精製することにより、実施例40（12mg, 32％）を黄褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 539.4 (M+H)+。
実施例41：[(R)-2-(3-カルバモイル-フェニルアミノ)-20-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸エチルエステル
【化２４９】
0005139999.tif 000250
41A：2-(4-(2-(3-((R)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化２５０】
0005139999.tif 000251
【０４０４】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、39E（200mg, 0.36mmol）を3-アミノベンズアミドおよびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、41A（232mg, 44％）を褐色油状物として得た。MS (ESI) m/z 697.4 (M+H)+。
41B：2-(4-(2-(3-((R)-1-アミノ-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化２５１】
0005139999.tif 000252
【０４０５】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、41A（232mg, 0.33mmol）を水素化することにより、41B（202mg, 87％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 563.2 (M+H)+。
実施例41
【０４０６】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、41B（202mg, 0.31mmol）をBOPで環化し、逆相HPLCで精製することにより、実施例41（50mg, 26％）を褐色固体として得た。MS (ESI) m/z 545.2 (M+H)+。
実施例42：[(R)-2-(3-カルバモイル-フェニルアミノ)-20-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸
【化２５２】
0005139999.tif 000253
【０４０７】
実施例35を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、実施例41（40mg, 0.07）をLiOHと反応させ、逆相HPLCで精製することにより、実施例42（15mg, 39％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 517.2 (M+H)+。
実施例43：3-[20-エチル-3,12-ジオキソ-7-(プロパン-2-スルホニル)-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ]-4-フルオロ-ベンズアミド
【化２５３】
0005139999.tif 000254
43A：[3-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-4-(プロパン-2-スルホニル)-フェニル]-カルバミン酸2-(4-ブロモ-2-エチル-フェニル)-エチルエステル
【化２５４】
0005139999.tif 000255
【０４０８】
NaH（190mg, 4.7mmol）を、16G（547mg, 1.2mmol）および36B（1000mg, 4.4mmol）のTHF（20mL）溶液に、-40℃で一度に加えた。反応を2時間かけてゆっくり周囲温度まで温め、15時間撹拌した。反応を飽和クエン酸でクエンチし、EtOAcで希釈した。その混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、43A（650mg, 92％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 597.1/599.1 (M+H)+。
43B：4-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エチルフェニルボロン酸
【化２５５】
0005139999.tif 000256
【０４０９】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、43A（650mg, 1.1mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、43B（362mg, 59％）を褐色油状物として得た。MS (ESI) m/z 563.2 (M+H)+。
43C：2-(4-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)メチル)-4-(イソプロピルスルホニル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エチルフェニル)-2-(5-カルバモイル-2-フルオロフェニルアミノ)酢酸
【化２５６】
0005139999.tif 000257
【０４１０】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、43B（362mg, 0.65mmol）を3-アミノ-4-フルオロベンズアミドおよびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、43C（296mg, 62％）を黄色油状物として得た。MS (ESI) m/z 729.3 (M+H)+。
実施例43
【０４１１】
HCl（4.0Mジオキサン溶液, 10mL）を43C（296mg, 0.41mmol）のEtOAc（10mL）溶液に加え、1時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮した。実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、固体をBOPで環化し、逆相HPLCで精製することにより、実施例43（40mg, 16％）を、アトロプ異性体の混合物からなるオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.71 (t, J＝7.70Hz, 1.5H) 1.94-2.05 (m, 6H) 2.09 (t, J＝7.42Hz, 1.5H) 3.14-3.27 (m, 0.5H) 3.35-3.69 (m, 3H) 3.78-3.99 (m, 2.5H) 4.04 (s, 1.5H) 4.04 (s, 1.5H) 4.17-4.37 (m, 1H) 4.73-5.03 (m, 3H) 5.47-5.64 (m, 1H) 6.25-6.44 (m, J＝21.71, 17.31Hz, 1H) 6.48-6.61 (m, J＝5.50Hz, 1H) 7.04-7.20 (m, 1H) 7.52 (d, J＝7.70Hz, 0.5H) 7.61-7.77 (m, 2H) 7.79-7.95 (m, 2.5H) 8.02-8.16 (m, 1H) 8.22-8.33 (m, 1H) 8.37-8.64 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 611.20 (M+H)+。
実施例44：3-[(R)-20-エチル-3,12-ジオキソ-7-(プロパン-2-スルホニル)-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ]-4-フルオロ-ベンズアミド，アトロプ異性体1
【化２５７】
0005139999.tif 000258
実施例45：3-[(R)-20-エチル-3,12-ジオキソ-7-(プロパン-2-スルホニル)-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ]-4-フルオロ-ベンズアミド，アトロプ異性体2
【化２５８】
0005139999.tif 000259
【０４１２】
実施例43（37mg）をキラルHPLCで精製することにより、エナンチオマーおよびアトロプ異性体を分離した：ピーク1（2.5mg）、ピーク2（3.5mg）、実施例44（2.5mg）および実施例45（3.5mg）。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralpack AD（250×20mm ID；10ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、30％IPA, 30％EtOH, 40％ヘプタン, 0.1％DEA、流量18mL/分、および270nmでUV検出。ピーク3の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.99 (t, J＝7.70Hz, 3H) 1.23 (d, J＝7.15Hz, 3H) 1.33 (d, J＝6.60Hz, 3H) 2.39-2.53 (m, J＝14.57, 7.42Hz, 1H) 2.68-2.78 (m, J＝13.74Hz, 1H) 2.81-2.94 (m, 1H) 3.33 (s, 3H) 3.43-3.56 (m, 1H) 3.74-3.88 (m, 1H) 4.08-4.30 (m, 2H) 4.59 (s, 1H) 5.52-5.71 (m, 2H) 6.48 (d, J＝2.20Hz, 1H) 6.84 (dd, J＝8.25, 2.20Hz, 1H) 6.95-7.04 (m, 2H) 7.07-7.18 (m, 1H) 7.31-7.40 (m, 2H) 7.52-7.62 (m, 1H) 7.74 (d, J＝8.79Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 611.3 (M+H)+。ピーク4の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.19-1.40 (m, 9H) 2.67-2.94 (m, 3H) 3.17 (d, J＝13.74Hz, 1H) 3.32 (s, 3H) 3.46-3.60 (m, 1H) 3.76-3.85 (m, 1H) 4.02 (dd, J＝10.99, 2.75Hz, 1H) 4.17 (d, J＝17.04Hz, 1H) 4.59 (s, 1H) 5.54-5.68 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 611.3 (M+H)+。キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 7.62分；ピーク2, 11.75分；ピーク3, 15.88分；ピーク4, 21.12分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Chiralpack AD（250×4.6mm ID；10ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、30％IPA, 30％EtOH, 40％ヘプタン, 0.1％DEA、流量1mL/分、および270nmでUV検出。
実施例46：3-(20-エチル-7-イソプロピルスルファニル-4-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化２５９】
0005139999.tif 000260
46A：(4-ブロモ-2-エチルフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
【化２６０】
0005139999.tif 000261
【０４１３】
36B（3.5g, 15.3mmol）のCH2Cl2（100mL）溶液に、まずイミダゾール（2.1g, 30.6mmol）、次にtert-ブチルクロロジメチルシラン（2.5g, 16.8mmol）を加えた。反応混合物を2時間撹拌してから、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→30％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、46A（4.3g, 82％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm -0.02 (s, 6H) 0.86 (s, 9H) 1.20 (t, J＝7.42Hz, 3H) 2.63 (q, J＝7.51Hz, 2H) 2.79 (t, J＝7.15Hz, 2H) 3.74 (t, J＝7.15Hz, 2H) 7.22 (dd, J＝7.97, 1.92Hz, 1H) 7.29 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
46B：4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-3-エチルフェニルボロン酸
【化２６１】
0005139999.tif 000262
【０４１４】
n-ブチルリチウム（4.7mL）を、46A（2.1g, 6.1mmol）のTHF溶液に、-78℃で加えた。-78℃で10分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（1.0mL,12.3mmol）を滴下した。周囲温度まで温めた後、反応混合物をさらに2時間撹拌した。その混合物に、-40℃でHCl（1.0M, 30mL, 水溶液）を加え、-20℃で30分間撹拌した。その溶液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→20％MeOH/CH2Cl2）で精製することにより、46B（0.90mg, 48％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 307.4 (M-H)-。
46C：2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(3-エチル-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)酢酸
【化２６２】
0005139999.tif 000263
【０４１５】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、46B（1.4g, 4.1mmol）を3-アミノベンズアミドおよびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、46C（1.25g, 88％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 343.3 (M+H)+。
46D：3-(2-((5-アミノ-2-(イソプロピルチオ)ベンジル)(メチル)アミノ)-1-(3-エチル-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソエチルアミノ)ベンズアミド
【化２６３】
0005139999.tif 000264
【０４１６】
EDCI（67mg, 0.35mmol）、HOAt（80mg, 0.58mmol）およびトリエチルアミン（0.79mL, 0.58mmol）を、46C（100mg, 0.3mmol）および16D（67mg, 0.3mmol）の溶液に加え、50℃で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。その粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→20％MeOH/CH2Cl2）で精製することにより、46Dを黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 535.4 (M+H)+。
実施例46
【０４１７】
ホスゲン（0.072mL, 0.14mmol, 20％トルエン溶液）を46D（70mg, 0.13mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液に0℃で滴下した。その混合物を周囲温度で30分間撹拌した。DMPU（0.5mL）を加え、その溶液を、トリエチルアミン（0.18mL, 1.3mmol）のアセトニトリル（150mL）溶液に、シリンジポンプを使って、40℃で4時間かけて加えた。その溶液を減圧下で濃縮し、先の実験（30mgの46D）と合わせ、HPLCで精製することにより、二つのアトロプ異性体を得た：ピーク1（16mg, 15％）および実施例46（ピーク2, 31mg, 30％）。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.23 (t, J＝6.87Hz, 6H) 1.30 (t, J＝7.70Hz, 3H) 2.70-2.90 (m, 4H) 3.19 (s, 3H) 3.18-3.18 (m, 1H) 4.00-4.04 (m, 2H) 5.44 (d, J＝17.04Hz, 1H) 5.63 (s, 1H) 6.07 (d, J＝2.75Hz, 1H) 6.70 (dd, J＝8.24, 2.20Hz, 1H) 6.95-7.04 (m, 1H) 7.11 (s, 2H) 7.19-7.27 (m, 2H) 7.29-7.36 (m, 2H) 7.52 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 561.4 (M+H)+。分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 6.52分；ピーク2, 6.76分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Phenomenex Luna(S-5)C-18（4.6×750mm, 5ミクロン）、溶離液として0.2％H3PO4を含む10％→90％MeOH/水の勾配、流量2.5mL/分、および220nmでUV検出。
実施例47：3-(20-エチル-7-イソプロピルスルホニル-4-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化２６４】
0005139999.tif 000265
【０４１８】
過酸化水素（50％, 0.2mL）を、実施例46（31mg, 0.055mmol）のTFA（0.4mL）および水（0.4mL）溶液に、-40℃で滴下した。反応混合物を-20℃で2時間30分撹拌し、反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をHPLCで精製することにより、実施例47（6mg, 18％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (d, J＝7.15Hz, 3H) 1.27-1.35 (m, 6H) 2.68-2.97 (m, 3H) 3.18 (d, J＝13.74Hz, 1H) 3.28 (s, 3H) 3.42-3.57 (m, 1H) 4.03 (dd, J＝10.99, 2.20Hz, 1H) 4.16 (d, J＝17.59Hz, 1H) 5.54-5.64 (m, 2H) 6.52 (s, 1H) 6.85 (dd, J＝8.24, 2.20Hz, 1H) 6.97 (dd, J＝13.19, 7.70Hz, 2H) 7.03-7.12 (m, 1H) 7.18-7.30 (m, 2H) 7.30-7.37 (m, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.73 (d, J＝8.24Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 593.4 (M+H)+。
実施例48：3-((R)-20-エチル-7-イソプロピルスルファニル-4-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化２６５】
0005139999.tif 000266
48A：(R)-3-(2-((5-アミノ-2-(イソプロピルチオ)ベンジル)(メチル)アミノ)-1-(3-エチル-4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソエチルアミノ)ベンズアミド
【化２６６】
0005139999.tif 000267
【０４１９】
46D（660mg）をキラルHPLCで分離することにより、48A（ピーク1, 250mg）およびそのエナンチオマー（ピーク2, 250mg）を得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Chiralcel OD-H（5.0cm×50cm, 520ミクロン, Chiral Technologies, Inc.）、MeOH/EtOH（1：1) 0.1％DEA、流量50mL/分、および220nmでUV検出。MS (ESI) m/z 535.5 (M+H)+。
実施例48
【０４２０】
実施例46を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、48A（200mg, 0.36mmol）をホスゲンと反応させ、HPLCで精製することにより、実施例48（ピーク1, 38mg, 18％）およびピーク2（72mg, 34％）を白色固体として得た。ピーク1の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (t, J＝7.42Hz, 3H) 1.18-1.28 (m, J＝9.34, 6.60Hz, 6H) 2.51-2.64 (m, 1H) 2.73 (d, J＝14.29Hz, 1H) 2.81-2.86 (m, 1H) 2.88-2.99 (m, 1H) 3.13-3.18 (m, 1H) 3.18 (s, 3H) 3.94-4.03 (m, 1H) 4.08-4.19 (m, 1H) 5.46 (d, J＝17.04Hz, 1H) 5.64 (s, 1H) 5.94-6.12 (m, 1H) 6.69 (dd, J＝7.70, 2.20Hz, 1H) 7.05 (d, J＝9.34Hz, 1H) 7.21-7.48 (m, 7H)。MS (ESI) m/z 561.6 (M+H)+。
実施例49：3-((R)-20-エチル-7-イソプロピルスルホニル-4-メチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化２６７】
0005139999.tif 000268
【０４２１】
実施例47を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、実施例48（40mg, 0.07mmol）を過酸化水素と反応させることにより、実施例49（7mg, 17％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.95 (t, J＝7.42Hz, 3H) 1.09-1.24 (m, J＝6.87, 1.37Hz, 6H) 2.34-2.46 (m, 2H) 2.63-2.80 (m, 4H) 3.01-3.13 (m, 2H) 3.22 (s, 3H) 3.40-3.51 (m, 2H) 4.02-4.19 (m, 3H) 4.70-4.81 (m, 2H) 5.52 (d, J＝17.04Hz, 1H) 5.60 (s, 1H) 6.30 (s, 1H) 6.84 (dd, J＝8.52, 1.92Hz, 1H) 6.90 (dd, J＝7.97, 1.37Hz, 1H) 6.95 (s, 1H) 6.99-7.05 (m, 1H) 7.05-7.13 (m, 1H) 7.16-7.24 (m, 2H) 7.30 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.53 (dd, J＝7.70, 1.65Hz, 1H) 7.66 (d, J＝8.25Hz, 1H) 7.72 (s, 1H) 9.73 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 593.3 (M+H)+。
実施例50：[(2R,5R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-17,20-ジメチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化２６８】
0005139999.tif 000269
50A：(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
【化２６９】
0005139999.tif 000270
【０４２２】
46Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、32B（3.0g, 13.1mmol）をtert-ブチルクロロジメチルシランと反応させることにより、50A（3.58g, 80％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm -0.01 (s, 9H) 2.30 (s, 6H) 2.84 (t, J＝7.70Hz, 2H) 3.66 (t, J＝7.70Hz, 2H) 7.13 (s, 2H)。
50B：4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-3,5-ジメチルフェニルボロン酸
【化２７０】
0005139999.tif 000271
【０４２３】
46Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、50A（3.58g, 10.5mmol）をトリメチルボレートと反応させることにより、50B（1.45g, 45％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm -0.03 (s, 6H) 0.85 (s, 9H) 2.33 (s, 6H) 2.92 (t, J＝7.15Hz, 2H) 3.75 (t, J＝7.42Hz, 2H) 7.20 (s, 2H)。
50C：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニル)酢酸
【化２７１】
0005139999.tif 000272
【０４２４】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、50B（1.43g, 4.6mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、50C（1.1g, 39％）を橙色固体として得た。MS (ESI) m/z 566.6 (M+H)+。
50D：(3R)-エチル=3-(2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド)-3-(3-ニトロフェニル)プロパノエート
【化２７２】
0005139999.tif 000273
【０４２５】
EDC（187mg, 0.97mmol）およびHOAt（132mg, 0.97mmol）を、39A（268mg, 0.97mmol）および50C（500mg, 0.89mmol）のDMF（10mL）溶液に加えた。反応混合物にトリエチルアミン（0.36mL, 2.7mmol）を加え、それを50℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→20％MeOH/CH2Cl2）で精製することにより、50D（580mg, 83％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 786.9 (M+H)+。
50E：(3R)-エチル=3-(3-アミノフェニル)-3-(2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド)プロパノエート
【化２７３】
0005139999.tif 000274
【０４２６】
Pd/C（35mg）を含む50D（580mg, 0.74mmol）のMeOH（30mL）溶液をH2（50psi）下で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（0％→20％MeOH/CH2Cl2）で精製することにより、50E（400mg, 72％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 756.6 (M+H)+。
実施例50
【０４２７】
ホスゲン（0.16mL, 0.32mmol, 20％トルエン溶液）を50E（200mg, 0.26mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液に0℃で滴下した。周囲温度で30分間撹拌した後、反応混合物にArを5分間バブリングした。反応混合物をCH2Cl2（100mL）中のトリエチルアミン（0.37mL）に40℃で4時間かけて滴下した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌し、減圧下で濃縮し、CH2Cl2/TFA（1：1）に溶解し、1時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、逆相HPLCで精製することにより、実施例50（33mg, 43％）およびそのジアステレオマー（37mg）を得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.25 (t, J＝7.07Hz, 3H) 2.31 (s, 3H) 2.50 (s, 3H) 2.66-2.81 (m, 1H) 2.82-3.05 (m, 3H) 3.09-3.25 (m, 1H) 4.18 (q, J＝7.07Hz, 2H) 5.06 (s, 1H) 5.26-5.41 (m, 1H) 6.29 (s, 1H) 6.62-6.72 (m, 2H) 6.89 (dd, J＝17.05, 7.45Hz, 2H) 7.00 (s, 1H) 7.07-7.20 (m, 2H) 7.25 (d, J＝7.07Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.98 (d, J＝9.09Hz, 1H) 8.57 (d, J＝7.33Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 582.6 (M+H)+。
実施例51：[(2R,5R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-17,20-ジメチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸，トリフルオロ酢酸塩
【化２７４】
0005139999.tif 000275
【０４２８】
実施例35を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、実施例50（30mg, 0.05mmol）をLiOHと反応させ、逆相HPLCで精製することにより、実施例51（20mg, 71％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.32 (s, 3H) 2.51 (s, 3H) 2.66-2.79 (m, 1H) 2.81-3.00 (m, 2H) 3.09-3.27 (m, 1H) 5.05 (s, 1H) 5.30 (dd, J＝10.23, 4.17Hz, 1H) 6.28 (s, 1H) 6.60-6.77 (m, 2H) 6.89-7.05 (m, 3H) 7.10-7.20 (m, 2H) 7.28 (d, J＝7.07Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 8.00 (d, J＝9.09Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 545.2 (M+H)+。
実施例52：[2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-17,20-ジメチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-4-イル]-酢酸トリフルオロ酢酸塩
【化２７５】
0005139999.tif 000276
52A：2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ニトロベンジル)アセトアミド
【化２７６】
0005139999.tif 000277
【０４２９】
無水トリフルオロ酢酸（1.6mL, 11.7mmol）を、(3-ニトロフェニル)メタンアミン塩酸塩（2.0g, 10.6mmol）およびEt3N（3.7mL, 26.6mmol）の溶液に加えた。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、Na2CO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、52A（2.0g, 76％）をオフホワイトの固体として得た。247.3 (M-H)-。
52B：tert-ブチル=2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ニトロベンジル)アセトアミド)アセテート
【化２７７】
0005139999.tif 000278
【０４３０】
tert-ブチル=2-ブロモアセテートを、52A（950mg, 3.8mmol）のDMF（8mL）溶液に、Cs2CO3（1.5g, 4.6mmol）と共に加え、15時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→60％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、52B（850mg, 61％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 361.3 (M-H)-。
52C：tert-ブチル=2-(3-ニトロベンジルアミノ)アセテート
【化２７８】
0005139999.tif 000279
【０４３１】
K2CO3（1.5g, 11mmol）を52B（800mg, 2.2mmol）のMeOH/H2O（2：1, 9mL）溶液に加え、その混合物を2時間還流した。揮発物を減圧下で除去し、残った水性混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0％→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、52C（275mg, 47％）を透明な油状物として得た。MS (ESI) m/z 267.1 (M+H)+。
52D：tert-ブチル=2-(2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニル)-N-(3-ニトロベンジル)アセトアミド)アセテート
【化２７９】
0005139999.tif 000280
【０４３２】
EDCI（142mg, 0.74）、HOAt（101mg, 0.74mmol）、およびトリエチルアミン（0.18mL, 1.35mmol）を、50C（380mg, 0.67mmol）および52C（197mg, 0.74mmol）の溶液に、この順序で加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。その溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（0％→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、52D（230mg, 42％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 814.9 (M+H)+。
52E：tert-ブチル=2-(N-(3-アミノベンジル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド)アセテート
【化２８０】
0005139999.tif 000281
【０４３３】
Pd/C（15mg）を含む52D（230mg, 0.28mmol）のMeOH（5mL）溶液をH2（60psi）下で3時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、52E（200mg, 90％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 784.85 (M+H)+。
実施例52
【０４３４】
実施例50を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、52E（200mg, 0.25mmol）を環化し、TFAで脱保護し、逆相HPLCで精製することにより、実施例52（100mg, 71％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.39 (s, 3H) 2.49 (s, 3H) 3.77-3.99 (m, 2H) 4.02-4.20 (m, 1H) 4.79 (d, J＝18.69Hz, 1H) 5.04 (s, 1H) 5.36 (s, 1H) 5.42 (d, J＝17.04Hz, 1H) 6.08 (s, 1H) 6.70 (d, J＝7.70Hz, 1H) 6.89 (d, J＝7.70Hz, 1H) 6.94-7.02 (m, 2H) 7.08-7.25 (m, 3H) 7.32 (d, J＝6.60Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 8.04 (d, J＝8.79Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 554.5 (M+H)+。
実施例53：[(2R,5R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-17,20-ジメチル-3,12-ジオキソ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化２８１】
0005139999.tif 000282
53A：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)アセトアルデヒド
【化２８２】
0005139999.tif 000283
【０４３５】
デス-マーチン・ペルヨージナン（5.2g, 12.5mmol）を32B（2.6g, 11.4mmol）のCH2Cl2（60mL）溶液に0℃で少しずつ加え、その混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、NaOH（1.0M, 40mL）と共に10分間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、53A（2.6g, 99％）を明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 (s, 6H) 3.71 (d, J＝1.77Hz, 2H) 7.20-7.20 (m, 2H) 9.66 (t, J＝1.89Hz, 1H)。
53B：(E)-tert-ブチル=4-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ブタ-2-エノエート
【化２８３】
0005139999.tif 000284
【０４３６】
tert-ブチル=2-(ジメトキシホスホリル)アセテート（2.5mL, 12.7mmol）を、NaH（490mg, 12.7mmol, 60％油性分散液）のTHF（60mL）懸濁液に、0℃で滴下した。周囲温度で30分間撹拌した後、53A（2.6g, 11.4mmol）のTHF（10mL）溶液を加え、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 50mL/水400mLに注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（0％→50％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、53B（2.35g, 63％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9H) 2.22 (s, 6H) 3.43 (dd, J＝5.56, 1.77Hz, 2H) 5.43 (dt, J＝15.54, 2.02, 1.89Hz, 1H) 6.92 (dt, J＝15.66, 5.56Hz, 1H) 7.17 (s, 2H)。
53C：(E)-4-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ブタ-2-エン酸
【化２８４】
0005139999.tif 000285
【０４３７】
TFA（10mL）を53B（2.35g）のCH2Cl2（20mL）溶液に0℃で加え、4時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、53C（1.95g, 99％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 267.2/269.2 (M-H)-。
53D：(R,E)-エチル=3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(3-(4-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)ブタ-2-エンアミド)フェニル)プロパノエート
【化２８５】
0005139999.tif 000286
【０４３８】
BOP（1.3g, 3.0mmol）を53C（675mg, 2.5mmol）、39C（1.0g, 2.75mmol）およびトリエチルアミン（5.0mmol）のアセトニトリル（25mL）溶液に0℃で加えた。その混合物を0℃で2時間、周囲温度で15時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（0％→60％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、53D（800mg, 54％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 593.3/595.3 (M+H)+。
53E：(R,E)-4-(4-(3-(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルアミノ)-4-オキソブタ-2-エニル)-3,5-ジメチルフェニルボロン酸
【化２８６】
0005139999.tif 000287
【０４３９】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、53D（1000mg, 2.2mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、53E（775mg, 82％）を黄色粉末として得た。MS (ESI) m/z 559.54 (M+H)+。
53F：(R)-2-(4-((Z)-4-(3-((R)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルアミノ)-4-オキソブタ-2-エニル)-3,5-ジメチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２８７】
0005139999.tif 000288
【０４４０】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、53D（718mg, 1.3mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、53E（900mg, 75％）を橙色泡状物として得た。MS (ESI) m/z 930.8 (M+H)+。
53E：(R)-2-(4-(4-(3-((R)-1-アミノ-3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)-3,5-ジメチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２８８】
0005139999.tif 000289
【０４４１】
Pd/C（80mg）を含む53D（400mg, 0.43mmol）のMeOH（10mL）およびHCl（0.50mL, 1.0M）溶液をH2（60psi）下で15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮することにより、53E（300mg, 87％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 798.6 (M+H)+。
実施例53
【０４４２】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、53E（300mg, 0.38mmol）をBOPで環化し、TFAで脱保護し、逆相HPLCで精製することにより、実施例53（50mg, 46％）およびそのジアステレオマー（12mg）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.94-2.11 (m, 1H) 2.29 (s, 3H) 2.35-2.49 (m, 3H) 2.52 (s, 3H) 2.67-2.94 (m, 4H) 4.18 (q, J＝7.24Hz, 2H) 5.04 (s, 1H) 5.21-5.35 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 6.62-6.75 (m, 2H) 6.81-6.92 (m, 2H) 6.97 (d, J＝7.58Hz, 1H) 7.09-7.22 (m, 1H) 7.24-7.36 (m, 2H) 8.02 (d, J＝9.35Hz, 1H) 8.59 (d, J＝7.33Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 580.6 (M+H)+。
実施例54：[(2R,5R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-17,20-ジメチル-3,12-ジオキソ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-5-イル]-酢酸トリフルオロ酢酸塩
【化２８９】
0005139999.tif 000290
【０４４３】
実施例35を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、実施例53（47mg, 0.08mmol）をLiOHと反応させ、逆相HPLCで精製することにより、実施例54（28mg, 63％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.96-2.10 (m, 1H) 2.27 (s, 3H) 2.37-2.49 (m, 3H) 2.52 (s, 3H) 2.72-2.91 (m, 4H) 5.04 (s, 1H) 5.24-5.35 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 6.63 (d, J＝2.27Hz, 1H) 6.66-6.74 (m, 1H) 6.81-6.90 (m, 2H) 6.99 (d, J＝7.83Hz, 1H) 7.09 (dd, J＝9.35, 2.27Hz, 1H) 7.12-7.19 (m, J＝7.83, 7.83Hz, 1H) 7.23 (d, J＝7.07Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 7.95 (d, J＝9.09Hz, 1H) 8.66 (d, J＝7.33Hz, 1H)。
実施例55：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-17-メチル-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化２９０】
0005139999.tif 000291
55A：4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-オキソブタン酸
【化２９１】
0005139999.tif 000292
【０４４４】
4-ブロモ-1-ヨード-2-メチルベンゼン（148mg, 0.5mmol）のTHF（10mL）溶液に、-25℃で、イソプロピルマグネシウムブロミド（0.5mL, 0.5mmol）を加え、3時間撹拌した。無水コハク酸（55mg, 0.55mmol）を加え、反応を18時間撹拌した。その混合物を水（10mL）でクエンチし、1N NaOH（10mL）、1N HCl（10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0-100％EtOAc/ヘキサン）で精製することにより、55A（42mg, 31％）を結晶性固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (t, 3H) 2.42 (q, 2H) 2.73 (t, 2H) 4.10 (t, 2H) 6.82 (d, 1H) 7.02 (d, 1H) 7.09 (t, 2H) 7.15 (t, 1H) 7.36 (d, 1H) 7.58-7.63 (m, 1H)。
55B：4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ブタン酸
【化２９２】
0005139999.tif 000293
【０４４５】
55A（542mg, 2mmol）のTFA（5mL）溶液にトリエチルシラン（0.8mL, 5mmol）を加え、その混合物を90℃で7時間加熱した。反応を1N NaOH（20mL）でクエンチし、EtOAc（20mL）で洗浄した。水層を1N HClでpH1に酸性化し、EtOAc（20mL×2）で抽出した。合わせた有機物をブライン（10mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0-100％EtOAc/ヘキサン）で精製することにより、55B（216mg, 42％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 (t, 3H) 2.42 (q, 2H) 2.73 (t, 2H) 4.10 (t, 2H) 6.82 (d, 1H) 7.02 (d, 1H) 7.09 (t, 2H) 7.15 (t, 1H) 7.36 (d, 1H) 7.58-7.63 (m, 1H)。
55C：4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-N-(3-シアノフェニル)ブタンアミド
【化２９３】
0005139999.tif 000294
【０４４６】
6Cを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、55B（216mg, 0.84mmol）を3-アミノベンゾニトリルと反応させることにより、55C（228mg, 76％）を固体として得た。MS (ESI) m/z 358.1 (M+H)+。
55D：4-(4-(3-シアノフェニルアミノ)-4-オキソブチル)-3-メチルフェニルボロン酸
【化２９４】
0005139999.tif 000295
【０４４７】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、55C（200mg, 0.56mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、55D（200mg, 56％）を固体として得た。MS (ESI) m/z 323.2 (M+H)+。
55E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(4-(3-シアノフェニルアミノ)-4-オキソブチル)-3-メチルフェニル)酢酸
【化２９５】
0005139999.tif 000296
【０４４８】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、55D（200mg, 0.623mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、55E（200mg, 46％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 694.4 (M+H)+。
55F：2-(4-(4-(3-(アミノメチル)フェニルアミノ)-4-オキソブチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化２９６】
0005139999.tif 000297
【０４４９】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、55E（220mg, 0.289mmol）を18時間水素化することにより、55F（164mg, 82％）を固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.22-1.28 (m, 18H) 1.93 (q, 2H) 2.31 (s, 3H) 2.40 (t, J＝7.25Hz, 2H) 2.67 (t, 2H) 3.35 (s, 1H) 3.82 (s, 2H) 6.59-6.63 (m, J＝1.76Hz, 1H) 7.10 (t, J＝8.35Hz, 2H) 7.18-7.44 (m, 6H) 7.57 (t, 2H) 7.98 (d, J＝5.71Hz, 1H)。
実施例55
【０４５０】
実施例6を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、55F（200mg, 0.287mmol）をBOPで環化した。この物質をトリフルオロ酢酸で脱保護し、逆相HPLCおよびキラルHPLCで精製することにより、実施例55（ピーク1, 10mg, 15％）およびピーク2（10mg, 15％）を得た。クロマトグラフィー条件は以下のとおりとした：Whelk-O1(R,R)（500×21.1mm ID；10ミクロン, Regis Technologies）、60％MeOH/EtOH（1：1), 40％ヘプタン, 0.1％DEA、流量20mL/分、および254nmでUV検出。ピーク1の分析データ：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.00 (m, 1H) 2.18-2.28 (m, 1H) 2.30 (s, 1.5H) 2.34-2.43 (m, 2H) 2.46 (s, 1.5H) 2.48-2.69 (m, 2H) 2.91-3.11 (m, 1H) 4.08 (t, J＝16.76Hz, 1H) 4.64 (dd, J＝21.44, 15.94Hz, 1H) 5.03 (d, キラル分析用HPLCでの保持時間：ピーク1, 11.22分；ピーク2, 16.00分；ただし、以下のクロマトグラフィー条件を使用：Welko-O1(R, R)カラム（250×4.6mm ID；5ミクロン）、溶離液として60％MeOH/EtOH（1：1), 40％ヘプタン, 0.1％DEA、流量1mL/分、および254nmでUV検出。
実施例56：3-(17-エチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化２９７】
0005139999.tif 000298
56A：4-ブロモ-2-エチルフェネチル=3-シアノフェニルカルバメート
【化２９８】
0005139999.tif 000299
【０４５１】
30Cを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、36B（687mg, 3mmol）を3-イソシアナトベンゾニトリル（432mg, 3mmol）と反応させることにより、56A（630mg, 57％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 373.2 (M+H)+。
56B：4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エチルフェニルボロン酸
【化２９９】
0005139999.tif 000300
【０４５２】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、56A（630mg, 1.69mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、56B（350mg, 61％）を固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ ppm 0.98 (t, 3H) 2.42 (q, 2H) 2.73 (t, 2H) 4.10 (t, 2H) 6.82 (d, 1H) 7.02 (d, 1H) 7.09 (t, 2H) 7.15 (t, 1H) 7.36 (d, 1H) 7.58-7.63 (m, 1H)。
56C：2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エチルフェニル)酢酸
【化３００】
0005139999.tif 000301
【０４５３】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、56B（175mg, 0.52mmol）を3-アミノベンズアミドおよびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、56C（175mg, 72％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 487.3 (M+H)+。
実施例56
【０４５４】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、56C（175mg, 0.36mmol）を5時間水素化することにより、2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エチルフェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸（170mg, 97％）を油状物として得た。実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、粗物質をBOPで環化し、HPLCで精製することにより、実施例56（13mg, 8％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (t, J＝7.70Hz, 1H) 1.29 (t, J＝7.42Hz, 2H) 2.55-2.68 (m, 1H) 2.69-2.98 (m, 3H) 3.06-3.26 (m, 1H) 3.93-4.25 (m, 1.6H) 4.37-4.51 (m, 0.4H) 4.55-4.86 (m, 2H) 5.00-5.10 (m, J＝5.50Hz, 1H) 6.19 (s, 1H) 6.66 (d, J＝7.70Hz, 1H) 6.87 (d, J＝7.15Hz, 1H) 6.91-6.98 (m, 1H) 7.07-7.20 (m, 2H) 7.20-7.27 (m, 2H) 7.27-7.36 (m, 2H) 7.40 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 473.3 (M+H)+。
実施例57：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-17-エチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３０１】
0005139999.tif 000302
57A：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エチルフェニル)酢酸
【化３０２】
0005139999.tif 000303
【０４５５】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、56B（175mg, 0.52mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、57A（186mg, 52％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 710.5 (M+H)+。
実施例57
【０４５６】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、57A（180mg, 0.25mmol）を5時間水素化することにより、2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸（180mg）を油状物として得た。実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、粗油状物をBOPで環化し、トリフルオロ酢酸で脱保護し、HPLCで精製することにより、実施例57（16mg, 13％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.13 (t, J＝7.70Hz, 1H) 1.34 (t, J＝7.42Hz, 2H) 2.70-3.01 (m, 3H) 3.09-3.25 (m, 1H) 3.95-4.38 (m, 2H) 4.40-4.83 (m, 2H) 5.10-5.19 (m, 1H) 6.19 (s, 1H) 6.63-6.76 (m, 2H) 6.82-6.93 (m, 2H) 7.07-7.27 (m, 4H) 7.28-7.34 (m, 2H) 7.39-7.55 (m, 1H) 8.00-8.12 (m, 1H) 8.56-8.76 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 496.3 (M+H)+。
実施例58：3-(13-メチル-3,12-ジオキソ-4,11,13-トリアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化３０３】
0005139999.tif 000304
58A：2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-(2-(3-(3-シアノフェニル)-1-メチルウレイド)エチル)フェニル)酢酸
【化３０４】
0005139999.tif 000305
【０４５７】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、23D（170mg, 0.52mmol）を3-アミノベンズアミドおよびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、58A（157mg, 64％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 472.3 (M+H)+。
58B：2-(4-(2-(3-(3-(アミノメチル)フェニル)-1-メチルウレイド)エチル)フェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化３０５】
0005139999.tif 000306
【０４５８】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、58A（245mg, 0.52mmol）を5時間水素化することにより、58B（239mg, 97％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 476.1 (M+H)+。
実施例58
【０４５９】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、58B（150mg, 0.316mmol）をBOPで環化し、HPLCで精製することにより、実施例58（47mg, 33％）を得た。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ ppm 2.86 (t, J＝5.93Hz, 3H) 3.05 (s, 3H) 4.03 (d, J＝15.82Hz, 1H) 4.63 (d, 1H) 5.09 (s, 1H) 6.82 (d, J＝6.59Hz, 2H) 6.88-6.94 (m, 1H) 7.16-7.24 (m, 4H) 7.27 (d, 2H) 7.31 (d, J＝7.47Hz, 1H) 7.46 (d, J＝8.35Hz, 1H) 7.57 (d, J＝7.91Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 458.3 (M+H)+。
実施例59：(S)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-5,17-ジメチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３０６】
0005139999.tif 000307
59A：(S)-ベンジル=1-(3-ニトロフェニル)エチルカルバメート
【化３０７】
0005139999.tif 000308
【０４６０】
ベンジル=2,5-ジオキソピロリジン-1-イル=カーボネート（1.36g, 5.5mmol）を(S)-1-(3-ニトロフェニル)エタンアミンHCl（1g, 4.95mmol）のCH2Cl2（70mL）およびDIEA（2.2mL, 12.4mmol）溶液に加え、反応混合物を1時間撹拌した。その混合物をCH2Cl2（100mL）で希釈し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、59A（1.76g, 99％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 323.02 (M+Na)+。
59B：(S)-ベンジル=1-(3-アミノフェニル)エチルカルバメート
【化３０８】
0005139999.tif 000309
【０４６１】
還流している59A（1.7g, 5.9mmol）、EtOH（60mL）、水（15mL）およびAcOH（4mL）の溶液に、Fe粉（1.6g, 29.5mmol）を30分かけて少しずつ加えた。混合物を45分間加熱してから、周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾過および減圧下での濃縮により、59B（1.5g, 94％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (d, J＝6.59Hz, 3H) 5.00-5.17 (m, 2H) 5.40 (d, J＝7.47Hz, 1H) 6.53-6.60 (m, 2H) 6.69 (d, J＝7.47Hz, 1H) 7.11 (t, J＝7.69Hz, 1H) 7.29-7.39 (m, 5H)。
59C：(S)-4-(2-(3-(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニルブロミド
【化３０９】
0005139999.tif 000310
【０４６２】
34Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、59B（1.5 g 5.5mmol）を30Bと反応させることにより、59C（2.46g, 9％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 512.2 (M+H)+。
59D：(S)-4-(2-(3-(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニルボロン酸
【化３１０】
0005139999.tif 000311
【０４６３】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、59C（2.46g, 4.8mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、59D（560mg, 22％）を固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.25-1.41 (m, J＝4.39Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 2.61 (s, 2H) 2.92 (s, 2H) 4.22 (s, 2H) 4.64 (s, 1H) 6.84-7.56 (m, 12H)。
59E：2-(4-(2-(3-((S)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化３１１】
0005139999.tif 000312
【０４６４】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、59D（280mg, 0.588mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、59E（313mg, 63％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 848.7 (M+H)+。
実施例59
【０４６５】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、59E（313mg, 0.37mmol）を18時間水素化することにより、2-(4-(2-(3-((S)-1-アミノエチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸（188mg）を油状物として得た。実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、粗油状物（188mg, 0.26mmol）をBOPで環化し、トリフルオロ酢酸で脱保護し、HPLCで精製することにより、実施例59（15mg, 4％）を得た。MS (ESI) m/z 496.3 (M+H)+。
実施例60：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-4,17-ジメチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３１２】
0005139999.tif 000313
60A：ベンジル=メチル(3-ニトロベンジル)カルバメート
【化３１３】
0005139999.tif 000314
【０４６６】
ベンジル=2,5-ジオキソピロリジン-1-イル=カーボネート（1.65g, 6.6mmol）をN-メチル-1-(3-ニトロフェニル)メタンアミン（1g, 6mmol）のCH2Cl2（24mL）およびDIEA（2.7mL, 15mmol）溶液に加え、反応混合物を1時間撹拌した。その混合物をCH2Cl2（100mL）で希釈し、NH4Cl、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、60A（1.75g, 99％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 301.03 (M+H)+。
60B：ベンジル=3-アミノベンジル(メチル)カルバメート
【化３１４】
0005139999.tif 000315
【０４６７】
還流している60A（1.7g, 5.8mmol）、EtOH（60mL）、水（15mL）およびAcOH（4mL）の溶液に、Fe粉（1.63g, 29.0mmol）を30分かけて少しずつ加えた。その混合物を45分間加熱してから、周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、60B（1.5g, 95％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.25-1.41 (m, J＝4.39Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 2.61 (s, 2H) 2.92 (s, 2H) 4.22 (s, 2H) 4.64 (s, 1H) 6.84-7.56 (m, 12H)
60C：4-(2-(3-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニルブロミド
【化３１５】
0005139999.tif 000316
【０４６８】
34Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、60B（1.6g, 5.9mmol）を30Bと反応させることにより、60C（2.0g, 69％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 512.2 (M+H)+。
60D：4-(2-(3-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニルボロン酸
【化３１６】
0005139999.tif 000317
【０４６９】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、60C（2.9g, 5.6mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、60D（720mg, 28％）を固体として得た。MS (ESI) m/z 475.3 (M-H)-。
60E：2-(4-(2-(3-(((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化３１７】
0005139999.tif 000318
【０４７０】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、60D（350mg, 0.73mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、60E（535mg, 87％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 848.1 (M+H)+。
実施例60
【０４７１】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、60E（535mg, 0.63mmol）を18時間水素化することにより、2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(3-メチル-4-(2-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)フェニル)酢酸（350mg, 77％）を油状物として得た。実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、粗油状物をBOPで環化し、トリフルオロ酢酸で脱保護し、HPLCで精製することにより、実施例60（2.88mg, 1.2％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.33 (s, 1.5H) 2.49 (s, 1.5H) 2.65-2.84 (m, 1H) 3.05-3.19 (m, 1H) 3.24 (s, 1.5H) 3.26 (s, 1.5H) 3.81-4.06 (m, 1.5H) 4.32-4.35 (m, 0.5H) 5.28-5.51 (m, 1H) 5.62-5.76 (m, 1H) 5.94-6.04 (m, 1H) 6.69 (d, J＝7.91Hz, 1H) 6.78-6.85 (m, 1H) 6.84-6.94 (m, 2H) 7.07-7.36 (m, 6H) 7.51-7.66 (m, 1H) 8.02 (d, J＝9.23Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 496.4 (M+H)+。
実施例61：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-17-クロロ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３１８】
0005139999.tif 000319
61A：4-ブロモ-2-クロロ-1-ビニルベンゼン
【化３１９】
0005139999.tif 000320
【０４７２】
30Aを製造するために使用した手法と同様の手法を使って、4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨードベンゼン（8g, 25mmol）を圧力容器中、160℃で、トリメチル(ビニル)シランと1時間反応させ、30Aの場合と同様の方法で後処理することにより、61A（5.2g, 96％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 5.41 (d, J＝11.86Hz, 1H) 7.02 (dd, J＝17.36, 11.21Hz, 1H) 7.35 (dd, 1H) 7.41 (d, 1H) 7.52 (d, J＝1.76Hz, 1H)。
61B：2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)エタノール
【化３２０】
0005139999.tif 000321
【０４７３】
30Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、61A（5g, 23mmol）を圧力容器中、9-BBNと共に100℃で10時間加熱し、30Bの場合と同じように後処理することにより、61B（2.9g, 54％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.95 (t, J＝6.59Hz, 2H) 3.85 (t, J＝6.59Hz, 2H) 7.14 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.33 (dd, J＝8.13, 1.98Hz, 1H) 7.52 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
61C：tert-ブチル=3-イソシアナトベンジルカルバメート
【化３２１】
0005139999.tif 000322
【０４７４】
3-(アミノメチル)アニリン（25g, 205mmol）およびTEA（80mL, 451mmol）のDCM（500mL）およびアセトニトリル（200mL）溶液に、0℃で、二炭酸ジ-tert-ブチル（45g, 205mmol）のDCM（70mL）溶液を滴下した。その混合物を1時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0-100％EtoAc/ヘキサン）で精製することにより、61C（43g, 94％）を結晶性固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.42-1.47 (m, 9H) 4.18 (d, J＝5.71Hz, 2H) 6.52-6.65 (m, 3H) 7.07 (t, J＝7.91Hz, 1H)。
61D：4-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-クロロフェニルブロミド
【化３２２】
0005139999.tif 000323
【０４７５】
34Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、61C（1.94g, 8.73mmol）を61Bと反応させることにより、61D（1.84g, 50％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 385.1 (M+H)+。
61E：4-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-クロロフェニルボロン酸
【化３２３】
0005139999.tif 000324
【０４７６】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、61D（1.84g, 3.8mmol）5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、61E（750mg, 44％）を固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1 (M-H)-。
61F：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-クロロフェニル)酢酸
【化３２４】
0005139999.tif 000325
【０４７７】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、61E（350mg, 0.781mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、61F（547mg, 86％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 822.0 (M+2H)+。
実施例61
【０４７８】
61F（547mg, 0.67mmol）をジオキサン（10mL）および4M HCl/ジオキサン（5mL）中、周囲温度で6時間撹拌し、濃縮することにより、粗ベンジルアミン（346mg, 98％）を油状物として得た。実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、その油状物をBOPで環化した後、濃縮し、HPLCで精製することにより、実施例61（6.2mg, 2.0％）を得た。MS (ESI) m/z 502.3 (M+H)+。
実施例62：3-(17-エトキシ-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化３２５】
0005139999.tif 000326
62A：4-ブロモ-2-エトキシ-1-ニトロベンゼン
【化３２６】
0005139999.tif 000327
【０４７９】
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン（3g, 13.6mmol）およびEtOH（50mL）の溶液に、NaOEt（21％w/w, 50mL）を加えた。その混合物を2時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0-100％EtoAc/ヘキサン）で精製することにより、62A（3g, 90％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (t, 3H) 4.19 (q, 2H) 7.22 (dd, 2H) 7.71-7.81 (m, 1H)。
62B：4-ブロモ-2-エトキシアニリン
【化３２７】
0005139999.tif 000328
【０４８０】
還流している62A（3.0g, 12.2mmol）、EtOH（60mL）、水（15mL）およびAcOH（10mL）の溶液に、Fe粉（5g, 89.3mmol）を30分かけて少しずつ加えた。その混合物を1時間加熱してから、周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、62B（2.5g, 96％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J＝7.03Hz, 3H) 4.02 (q, J＝6.88Hz, 2H) 6.57 (d, J＝7.91Hz, 1H) 6.85-6.90 (m, 2H)。
62C：4-ブロモ-2-エトキシ-1-ヨードベンゼン
【化３２８】
0005139999.tif 000329
【０４８１】
62B（2.5g, 1.2mmol）のアセトニトリル（30mL）溶液に、0℃で、ヨウ素（6g, 2.4mmol）、およびt-BuONO（1.44g, 1.4mmol）のアセトニトリル（100mL）溶液を30分かけて滴下し、1.5時間撹拌した。その混合物を、温度を＜10℃に保ちながらNa2SO3水溶液でクエンチした。1時間撹拌した後、混合物をヘキサン（100mL×3）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（MgSO4）してから減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0-5％EtOAc/ヘキサン）で精製することにより、62C（2g, 53％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (t, J＝7.03Hz, 4H) 4.06 (q, J＝7.03Hz, 2H) 6.83 (dd, J＝8.35, 1.76Hz, 1H) 6.90 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.59 (d, J＝8.35Hz, 1H)。
62D：4-ブロモ-2-エトキシ-1-ビニルベンゼン
【化３２９】
0005139999.tif 000330
【０４８２】
30Aを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、62C（2g, 6.1mmol）を圧力容器中、160℃でトリメチル(ビニル)シランと1時間反応させ、30Aの場合と同様の方法で後処理することにより、62D（1.4g, 88％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (t, J＝7.03Hz, 3H) 4.02 (q, J＝6.74Hz, 2H) 5.27 (d, J＝10.99Hz, 1H) 5.74 (d, 1H) 6.92-7.01 (m, 2H) 7.04 (d, 1H) 7.31 (d, J＝7.91Hz, 1H)。
62E：2-(4-ブロモ-2-エトキシフェニル)エタノール
【化３３０】
0005139999.tif 000331
【０４８３】
30Bを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、62D（700mg, 3.3mmol）を圧力容器中、9-BBNと共に、100℃で10時間加熱し、30Bの場合と同じように後処理することにより、62E（620mg, 82％）を固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J＝6.95Hz, 3H) 2.85 (t, J＝6.32Hz, 2H) 3.81 (t, J＝6.32Hz, 2H) 4.02 (q, J＝7.07Hz, 2H) 6.96 (s, 1H) 6.99-7.03 (m, 2H)。
62F：4-ブロモ-2-エトキシフェネチル=3-シアノフェニルカルバメート
【化３３１】
0005139999.tif 000332
【０４８４】
NaH（346mg, 8.7mmol, 60％油性分散液）を3-イソシアナトベンゾニトリル（567mmol, 3.9mmol）および62E（960mg, 3.9mmol）のTHF（40mL）溶液に一度に加え、冷却浴を取り除いた。周囲温度で2時間撹拌した後、1.0Nクエン酸（50mL）を加え、その混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0％→60％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、62F（611mg, 50％）を淡黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 411.0/413.0 (M+H)+。
62G：4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エトキシフェニルボロン酸
【化３３２】
0005139999.tif 000333
【０４８５】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、62F（811mg, 2.1mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、62G（400mg, 54％）を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 355.2 (M+H)+。
62H：2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エトキシフェニル)酢酸
【化３３３】
0005139999.tif 000334
【０４８６】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、62G（150mg, 0.423mmol）を3-アミノベンズアミドおよびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、62H（170mg, 80％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 503.2 (M+H)+。
62I：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エトキシフェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化３３４】
0005139999.tif 000335
【０４８７】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、62H（212mg, 0.42mmol）を18時間水素化することにより、62I（190mg, 89％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 507.3 (M+H)+。
実施例62
【０４８８】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、62I（190mg, 0.38mmol）をBOPで環化し、HPLCで精製することにより、実施例62（23mg, 13％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 (t, J＝6.81Hz, 1.5H) 1.47 (t, J＝6.81Hz, 1.5H) 3.09-3.25 (m, 4H) 3.88-4.28 (m, 4H) 4.98-5.05 (m, J＝4.39Hz, 1H) 6.15-6.30 (m, J＝13.18Hz, 1H) 6.60-6.72 (m, 1H) 6.82-6.96 (m, 3H) 6.98-7.29 (m, 7H)。MS (ESI) m/z 489.3 (M+H)+。
実施例63：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-17-エトキシ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３３５】
0005139999.tif 000336
63A：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノフェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エトキシフェニル)酢酸
【化３３６】
0005139999.tif 000337
【０４８９】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、62G（250mg, .0706mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、63A（329mg, 64％）を固体として得た。MS (ESI) m/z 726.4 (M+H)+。
63B：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-エトキシフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化３３７】
0005139999.tif 000338
【０４９０】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、63A（329mg, 0.45mmol）を18時間水素化することにより、63B（300mg, 91％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 731.4 (M+H)+。
実施例63
【０４９１】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、63B（300mg, 0.41mmol）をBOPで環化し、トリフルオロ酢酸で脱保護し、HPLCで精製することにより、実施例63（35mg, 17％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.34 (t, J＝7.03Hz, 1.5H) 1.50 (t, J＝7.03Hz, 1.5H) 2.92-3.00 (m, 1H) 3.13-3.26 (m, 1H) 3.89-4.18 (m, 3H) 4.19-4.34 (m, 1H) 5.10-5.19 (m, 1H) 6.22 (m, 1H) 6.59-6.94 (m, 4H) 7.02-7.35 (m, 6H) 7.98-8.12 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 512.3 (M+H)+。
実施例64：3-((2R,5R)-5,17-ジメチル-3,12-ジオキソ-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【化３３８】
0005139999.tif 000339
64A：(R)-ベンジル=1-(3-ニトロフェニル)エチルカルバメート
【化３３９】
0005139999.tif 000340
【０４９２】
ベンジル=2,5-ジオキソピロリジン-1-イル=カーボネート（4.95g, 19.9mmol）およびTEA（10mL）のDCM（50mL）溶液に(R)-1-(3-ニトロフェニル)エタンアミン（3g, 18mmol）のDMF（10mL）溶液を加えた。その混合物を2時間撹拌し、水（50mL）でクエンチした。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）してから、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（0-35％EtoAc/ヘキサン）で精製することにより、64A（5g, 93％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm 1.50 (d, J＝6.59Hz, 3H) 4.87-4.98 (m, 1H) 5.00-5.15 (m, 2H) 7.34 (s, 5H) 7.49 (t, J＝7.69Hz, 1H) 7.64 (d, J＝7.03Hz, 1H) 8.11 (d, J＝7.91Hz, 1H) 8.17 (s, 1H)。
64B：(R)-ベンジル=1-(3-アミノフェニル)エチルカルバメート
【化３４０】
0005139999.tif 000341
【０４９３】
還流している64A（5g, 16.7mmol）、EtOH（100mL）、水（30mL）およびAcOH（15mL）の溶液に、Fe粉（5g, 89mmol）を30分かけて少しずつ加えた。その混合物を1時間加熱してから、周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、64B（2.7g, 61％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 271.2 (M+H)+。
64C：(R)-((4-ブロモ-2-メチルフェニル)エチル) 3-(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェニルカルバメート
【化３４１】
0005139999.tif 000342
【０４９４】
34Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、64B（2.7g, 10mmol）を30Bと反応させることにより、64C（1.8g, 72％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 513.2 (M+H)+。
64D：(R)-4-(2-(3-(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニルボロン酸
【化３４２】
0005139999.tif 000343
【０４９５】
6Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、64C（1g, 1.96mmol）を5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]と反応させることにより、64D（175mg, 19％）を固体として得た。MS (ESI) m/z 475.3 (M+H)+。
64E：2-(4-(2-(3-((R)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化３４３】
0005139999.tif 000344
【０４９６】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、64D（175mg, 0.37mmol）を3-アミノベンズアミドおよびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、64E（175mg, 70％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 625.3 (M+H)+。
64F：2-(4-(2-(3-((R)-1-アミノエチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)酢酸
【化３４４】
0005139999.tif 000345
【０４９７】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、64E（175mg, 0.28mmol）を18時間水素化することにより、64F（116mg, 85％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 491.1 (M+H)+。
実施例64
【０４９８】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、64F（116mg, 0.24mmol）をBOPで環化し、HPLCで精製することにより、実施例64（7.39mg, 13％）を得た。MS (ESI) m/z 473.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ ppm 2.86 (t, J＝5.93Hz, 3H) 3.05 (s, 3H) 4.03 (d, J＝15.82Hz, 1H) 4.63 (d, 1H) 5.09 (s, 1H) 6.82 (d, J＝6.59Hz, 2H) 6.88-6.94 (m, 1H) 7.16-7.24 (m, 4H) 7.27 (d, 2H) 7.31 (d, J＝7.47Hz, 1H) 7.46 (d, J＝8.35Hz, 1H) 7.57 (d, J＝7.91Hz, 1H)。
実施例65：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-5,17-ジメチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３４５】
0005139999.tif 000346
65A：2-(4-(2-(3-((R)-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化３４６】
0005139999.tif 000347
【０４９９】
2Dを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、64D（175mg, 0.37mmol）を中間体1およびグリオキシル酸一水和物と反応させることにより、65A（300mg, 95％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 848.5 (M+H)+。
65B：2-(4-(2-(3-((R)-1-アミノエチル)フェニルカルバモイルオキシ)エチル)-3-メチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化３４７】
0005139999.tif 000348
【０５００】
6Fを製造するために使用した手法と類似する手法を使って、65A（300mg, 0.35mmol）を18時間水素化することにより、65B（220mg, 88％）を油状物として得た。MS (ESI) m/z 714.2 (M+H)+。
実施例65
【０５０１】
実施例28を製造するために使用した手法と類似する手法を使って、65B（220mg, 0.31mmol）をBOPで環化し、トリフルオロ酢酸で脱保護し、HPLCで精製することにより、実施例65（6.1mg, 4％）を得た。MS (ESI) m/z 496.2 (M+H)+。
実施例66：14-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-2-オキサ-5,12-ジアザ-トリシクロ[13.2.2.16,10]イコサ-1(18),6(20),7,9,15(19),16-ヘキサエン-4,13-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３４８】
0005139999.tif 000349
66A：(3-アミノ-ベンジル)-カルバミン酸ベンジルエステル
【化３４９】
0005139999.tif 000350
【０５０２】
3-アミノベンジルアミン（610mg, 5mmol）およびTEA（1.01g, 10mmol）のTHF（10mL）溶液に、0℃で、クロロギ酸ベンジル（936mg, 5.5mmol）を滴下した。その混合物を室温で30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0→50％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、66A（911mg, 71％）を得た。MS (ESI) m/z 257.3 (M+H)+。
66B：3-[2-(4-ブロモ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-ベンジル}-カルバミン酸ベンジルエステル
【化３５０】
0005139999.tif 000351
【０５０３】
THF（4mL）中の3-ブロモフェノキシ酢酸（222mg,0.96mmol）、66A（246mg, 0.96mmol）、EDCI（250mg, 1.3mmol）、HOAt（30mg, 0.22mmol）、およびDIEA（0.5mL,3mmol）の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-50％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、66B（398mg, 88％）を得た。MS (ESI) m/z 469.1(M+H)+。
66C：4-(2-(3-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニルボロン酸
【化３５１】
0005139999.tif 000352
【０５０４】
封管に66B（235mg, 0.5mmol）、5,5,5’,5’-テトラメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボリナニル]（135mg, 0.6mmol）、酢酸カリウム（98mg, 1.25mmol）、およびDMSO（2mL）を投入した。得られた橙色懸濁液を、窒素ガスの吹き込みによって脱酸素した。ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物（30mg, 0.041mmol）を加え、管を密封し、80℃で3時間加熱した。反応を水でクエンチしてから、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製することにより、66C（157mg, 72％）を得た。MS (ESI) m/z 435.4(M+H)+。
66D：2-(4-(2-(3-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化３５２】
0005139999.tif 000353
【０５０５】
66C（127mg, 0.29mmol）、中間体1（116mg, 0.32mmol）、およびグリオキシル酸一水和物（33mg, 0.35mmol）のCH3CN（4mL）/DMF（0.5mL）溶液を、封管中、65℃で、16時間加熱した。この混合物を濃縮してから、フラッシュクロマトグラフィー（0→10％MeOH/DCM）で精製することにより、66D（152mg, 収率68％）を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 806.6(M+H)+。
66E：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化３５３】
0005139999.tif 000354
【０５０６】
66D（152mg）のMeOH（10mL）溶液に10％Pd/C（約20mg）を加えた。その混合物を5psiで20分間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（0→25％MeOH/DCM）で精製することにより、66E（85mg, 68％）を得た。MS (ESI) m/z 672.4(M+H)+。
66F：14-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-オキサ-5,12-ジアザ-トリシクロ[13.2.2.16,10]イコサ-1(18),6(20),7,9,15(19),16-ヘキサエン-4,13-ジオン
【化３５４】
0005139999.tif 000355
【０５０７】
66D（55mg, 0.082mmol）のDMF（10mL）溶液を、PyBOP（88mg, 0.17mmol）、DMAP（49mg, 0.4mmol）、およびTEA（40mg, 0.4mmol）のCH2Cl2（30mL）溶液に、シリンジポンプを使って3時間かけて滴下した。その溶液を室温で16時間撹拌した。その溶液を1M H3PO4、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0→80％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、66F（8.5mg, 16％）を得た。MS (ESI) m/z 654.8 (M+H)+。
実施例66
【０５０８】
66F（8.5mg, 0.013mmol）のCH2Cl2（1mL）溶液にTFA（1mL）を加えた。その溶液を室温で1時間撹拌してから、濃縮した。逆相HPLCで精製することにより、5mg（85％）の実施例66を得た。MS (ESI) m/z 454.5 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.78-4.01 (m, 2H) 4.66 (dd, J＝15.94, 8.79Hz, 2H) 4.80-4.88 (m, 1H) 5.06 (s, 1H) 6.68 (d, J＝2.20Hz, 1H) 6.78 (d, J＝7.15Hz, 1H) 6.89-7.05 (m, 3H) 7.12 (t, J＝7.70Hz, 1H) 7.18 (dd, J＝9.34, 2.20Hz, 1H) 7.22 (d, J＝7.15Hz, 1H) 7.38 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H) 7.61 (dd, J＝8.52, 2.47Hz, 1H) 8.00 (d, J＝9.34Hz, 1H) 8.30 (s, 1H)
実施例67：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-14-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３５５】
0005139999.tif 000356
67A：(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-酢酸
【化３５６】
0005139999.tif 000357
【０５０９】
乾燥THF（25mL）中のNaH（1g, 25mmol）を含有するフラスコに、0℃で、4-ブロモベンジルアルコール（2.11g, 11.3mmol）の乾燥THF（10mL）溶液を加えた。その溶液を0℃で1時間撹拌してから、ブロモ酢酸（1g, 7.14mmol）の乾燥THF（10mL）溶液を加えた。その溶液を3時間還流した後、冷却した。MeOH（1mL）の水（100mL）溶液を加え、混合物をEtOAc（20mL×2）で抽出した。水層を1N HClでpH＝2に酸性化してから、EtOAc（20mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮することにより、67A（1.66g, 95％）を得た。MS (ESI) m/z 169.0 (M-OCH2CO2H)+。
67B：ベンジル=3-(2-(4-ブロモベンジルオキシ)アセトアミド)ベンジルカルバメート
【化３５７】
0005139999.tif 000358
【０５１０】
67A（245mg, 1mmol）および66A（268mg, 1.05mmol）のDMF（4mL）溶液に、EDCI（288mg, 1.5mmol）、HOAt（14mg, 0.1mmol）およびDIEA（0.54mL, 3mmol）を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-40％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、67B（300mg, 62％）を得た。MS (ESI) m/z 483.3 (M+H)+。
67C：4-((2-(3-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)メチル)フェニルボロン酸
【化３５８】
0005139999.tif 000359
【０５１１】
66Cの製造に使用した手法と同様の手法を使って、67C（172mg, 80％）を67B（233mg, 0.48mmol）から得た。MS (ESI) m/z 430.2 (M-H2O)+。
67D：2-(4-((2-(3-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)メチル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化３５９】
0005139999.tif 000360
【０５１２】
66Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、67D（116mg, 43％）を67C（150mg, 0.33mmol）から得た。MS (ESI) m/z 820.9 (M+H)+。
67E：2-(4-((2-(3-(アミノメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)メチル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化３６０】
0005139999.tif 000361
【０５１３】
66Eの製造に使用した手法と同様の手法を使って、67E（79mg, 82％）を67D（116mg, 0.14mmol）から製造した。MS (ESI) m/z 686.8 (M+H)+。
67F：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-14-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化３６１】
0005139999.tif 000362
【０５１４】
66Fの製造に使用した手法と同様の手法を使って、67F（40mg, 53％）を67E（79mg, 0.115mmol）から得た。MS (ESI) m/z 668.4 (M+H)+。
実施例67
【０５１５】
実施例66の製造に使用した手法と同様の手法を使って、実施例67（20mg, 79％）を67F（40mg, 0.06mmol）から得た。MS (ESI) m/z 468.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 4.03 (d, J＝16.26Hz, 1H) 4.24 (s, 2H) 4.61-4.81 (m, 3H) 5.25 (s, 1H) 5.36 (s, 1H) 6.71 (d, J＝2.20Hz, 1H) 6.84 (d, J＝7.03Hz, 1H) 6.97 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.16-7.23 (m, 2H) 7.24 (d, J＝2.64Hz, 1H) 7.31 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.42-7.47 (m, 1H) 7.48-7.53 (m, 1H) 7.57-7.62 (m, 1H) 7.81 (dd, J＝7.69, 1.98Hz, 1H) 8.07 (d, J＝9.23Hz, 1H)
実施例68：14-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-5,5-ジオキソ-5λ6-チア-4,12-ジアザ-トリシクロ[13.2.2.16,10]イコサ-1(18),6(20),7,9,15(19),16-ヘキサエン-13-オントリフルオロ酢酸塩
【化３６２】
0005139999.tif 000363
68A：N-(4-ブロモフェネチル)-3-シアノベンゼンスルホンアミド
【化３６３】
0005139999.tif 000364
【０５１６】
2-(4-ブロモフェニル)エタンアミン（600mg, 3.13mmol）およびTEA（800mg, 8mmol）のTHF（10mL）溶液に、3-シアノ-ベンゼンスルホニルクロリド（580mg, 2.88 mmol）のTHF（10mL）溶液を、0℃で加えた。その混合物を室温で2時間撹拌し、水でクエンチし、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-50％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、68A（708mg, 71％）を得た。MS (ESI) m/z 365.3 (M+H)+。
68B：4-(2-(3-シアノフェニルスルホンアミド)エチル)フェニルボロン酸
【化３６４】
0005139999.tif 000365
【０５１７】
66Cの製造に使用した手法と同様の手法を使って、68B（256mg, 78％）を68A（365mg, 1mmol）から得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.73 (t, J＝7.03Hz, 2H) 3.16 (t, J＝7.25Hz, 2H) 6.99-7.24 (m, 2H) 7.48 (d, J＝7.47Hz, 1H) 7.59 (t, J＝7.91Hz, 1H) 7.67 (q, J＝7.91Hz, 1H) 7.91 (d, J＝8.35Hz, 1H) 8.02 (d, J＝8.35Hz, 1H) 8.06 (s, 1H)
68C：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(3-シアノフェニルスルホンアミド)エチル)フェニル)酢酸
【化３６５】
0005139999.tif 000366
【０５１８】
66Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、68C（300mg, 56％）を68B（250mg, 0.76mmol）から得た。MS (ESI) m/z 702.3 (M+H)+。
68D：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)フェニルスルホンアミド)エチル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化３６６】
0005139999.tif 000367
【０５１９】
68C（160mg）のMeOH（10mL）溶液にPd/C（50mg）を加えた。その混合物を60psiで60分間水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（0→15％MeOH/DCM）で精製することにより、68D（108mg, 66％）を得た。MS (ESI) m/z 706.3(M+H)+。
68E：14-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-5,5-ジオキソ-5λ6-チア-4,12-ジアザ-トリシクロ[13.2.2.16,10]イコサ-1(18),6(20),7,9,15(19),16-ヘキサエン-13-オン
【化３６７】
0005139999.tif 000368
【０５２０】
66Fの製造に使用した手法と同様の手法を使って、68E（18mg, 32％）を68D（58mg, 0.082mmol）から得た。MS (ESI) m/z 688.9 (M+H)+。
実施例68
【０５２１】
実施例66の製造に使用した手法と同様の手法を使って、実施例68（14mg, 91％）を68E（18mg, 0.026mmol）から得た。MS (ESI) m/z 488.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.62-2.77 (m, 2H) 3.10-3.24 (m, 1H) 3.33-3.44 (m, 1H) 3.90 (dd, J＝14.29, 4.40Hz, 1H) 4.61 (dd, J＝14.29, 8.24Hz, 1H) 5.06 (s, 1H) 6.70 (s, 1H) 6.80-6.87 (m, 2H) 6.92-6.98 (m, 1H) 7.17 (d, J＝6.05Hz, 1H) 7.21 (dd, J＝9.34, 2.20Hz, 1H) 7.29 (d, J＝7.15Hz, 1H) 7.34 (t, J＝7.70Hz, 1H) 7.46 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.49 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.66 (d, J＝7.70Hz, 1H) 8.06 (d, J＝9.34Hz, 1H) 8.13 (dd, J＝8.24, 4.40Hz, 1H)
実施例69：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-11,11-ジオキソ-11λ6-チア-4,12-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3-オントリフルオロ酢酸塩
【化３６８】
0005139999.tif 000369
69A：N-(3-(4-ブロモフェニル)プロピル)-3-シアノベンゼンスルホンアミド
【化３６９】
0005139999.tif 000370
【０５２２】
68Aの製造に使用した手法と同様の手法を使って、69A（228mg, 67％）を3-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-アミン（630mg, 3.31mmol）から得た。MS (ESI) m/z 365.2 (M+H)+。
69B：4-(3-(3-シアノフェニルスルホンアミド)プロピル)フェニルボロン酸
【化３７０】
0005139999.tif 000371
【０５２３】
66Cの製造に使用した手法と同様の手法を使って、69B（160mg, 80％）を69A（221mg, 0.58mmol）から得た。MS (ESI) m/z 345.2 (M+H)+。
69C：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(3-(3-シアノフェニルスルホンアミド)プロピル)フェニル)酢酸
【化３７１】
0005139999.tif 000372
【０５２４】
66Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、69C（200mg, 61％）を69B（159mg, 0.46mmol）から得た。MS (ESI) m/z 716.5 (M+H)+。
69D：2-(4-(3-(3-(アミノメチル)フェニルスルホンアミド)プロピル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化３７２】
0005139999.tif 000373
【０５２５】
68Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、69D（155mg, 78％）を69C（198mg, 0.28mmol）から得た。MS (ESI) m/z 720.6 (M+H)+。
69E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-11,11-ジオキソ-11λ6-チア-4,12-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3-オン
【化３７３】
0005139999.tif 000374
【０５２６】
66Fの製造に使用した手法と同様の手法を使って、69E（43mg, 54％）を69D（82mg, 0.114mmol）から得た。MS (ESI) m/z 702.4 (M+H)+。
実施例69
【０５２７】
実施例66の製造に使用した手法と同様の手法を使って、実施例69（23mg, 88％）を69E（30mg, 0.043mmol）から得た。MS (ESI) m/z 502.4 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.66-1.91 (m, 2H) 1.90-2.05 (m, 2H) 2.68-2.81 (m, 1H) 3.93 (dd, J＝14.94, 4.39Hz, 1H) 4.64 (dd, J＝14.94, 7.91Hz, 1H) 6.65 (s, 1H) 6.82 (d, J＝7.03Hz, 1H) 6.94-7.01 (m, 2H) 7.10 (d, J＝7.47Hz, 1H) 7.16 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 7.40 (d, J＝5.27Hz, 1H) 7.42-7.48 (m, 2H) 7.48-7.58 (m, 3H) 7.61-7.71 (m, 2H) 8.15 (d, J＝9.23Hz, 1H) 8.39 (s, 2H) 8.68 (dd, J＝7.91, 4.39Hz, 1H) 12.12-12.36 (m, 1H)
実施例70：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-14-エチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３７４】
0005139999.tif 000375
70A：2-(4-ブロモフェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド
【化３７５】
0005139999.tif 000376
【０５２８】
CH2Cl2（6mL）中のN-メチル-N-メトキシアミン塩酸塩（878mg, 9mmol）を含有する丸底フラスコに、ClAlMe2の溶液（9mL, 1M, 9mmol）を0℃で滴下した。その溶液を室温で30分間撹拌した。エチル=4-ブロモフェニルアセテート（1.09g, 4.05mmol）の溶液を0℃で滴下した。その溶液を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-50％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、70A（1.03g, 80％）を得た。MS (ESI) m/z 258.1 (M+H)+。
70B：1-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-オン
【化３７６】
0005139999.tif 000377
【０５２９】
EtMgCl（10mL, 2M THF溶液, 20mmol）を含有する丸底フラスコに、0℃で、70A（516mg, 2mmol）のTHF（10mL）溶液を加えた。その溶液を室温で30分間撹拌してから、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-30％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、70B（288mg , 65％）を得た。MS (ESI) m/z 227.1 (M+H)+。
70C：1-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-オール
【化３７７】
0005139999.tif 000378
【０５３０】
70B（478mg, 2.1mmol）のMeOH（5mL）溶液に、0℃で、NaBH4（110mg, 2.98mmol）を加えた。その溶液を室温で30分間撹拌してから、EtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-30％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、70C（460mg , 96％）を得た。MS (ESI) m/z 221.2 (M-OH)+。
70D：4-(2-ヒドロキシブチル)フェニルボロン酸
【化３７８】
0005139999.tif 000379
【０５３１】
66Cの製造に使用した手法と同様の手法を使って、70D（98mg, 79％）を70C（471mg, 2.06mmol）から得た。MS (ESI) m/z 177.3 (M-OTBS)+。
70E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-ヒドロキシブチル)フェニル)酢酸
【化３７９】
0005139999.tif 000380
【０５３２】
66Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、70E（140mg, 65％）を70D（74mg, 0.38mmol）から得た。MS (ESI) m/z 566.6 (M+H)+。
70F：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-[4-(2-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-N-(3-ニトロ-ベンジル)-アセトアミド
【化３８０】
0005139999.tif 000381
【０５３３】
70E（140mg, 0.25mmol）をDMF（3mL）中の3-シアノベンジルアミン塩酸塩（57mg, 0.3mmol）、PyBOP（156mg, 0.3mmol）、TEA（76mg, 0.75mmol）と混合し、室温で16時間撹拌した。その混合物をH2Oで希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-80％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、70F（180mg , 63％）を得た。MS (ESI) m/z 700.8 (M+H)+。
70G：N-(3-アミノ-ベンジル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-[4-(2-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-アセトアミド
【化３８１】
0005139999.tif 000382
【０５３４】
70Fの溶液（MeOH 10mL中に110mg, 0.16mmol）に10％Pd/C（20mg）を加えた。その混合物を40psiで3時間水素化した後、濾過し、濃縮することにより、70G（107mg, 100％）を得た。MS (ESI) m/z 670.7 (M+H)+。
70H：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-14-エチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化３８２】
0005139999.tif 000383
【０５３５】
70G（77mg, 0.115mmol）のCH3CN（20mL）溶液に、COCl2の溶液（20％トルエン溶液, 0.07mL, 0.13mmol）を0℃で加えた。その溶液を室温で30分間撹拌してから、Arを5分間バブリングした。この溶液を、TEA（110mg, 1mmol）のCH3CN（20mL）溶液に、シリンジポンプを使って、65℃で、4時間かけて滴下した。その溶液を室温で16時間撹拌してから濃縮した。逆相分取用HPLCで精製することにより、70H（15mg, 19％）を得た。(ESI) m/z 696.5 (M+H)+。
実施例70
【０５３６】
実施例66の製造に使用した手法と同様の手法を使って、実施例70（3.0mg, 28％）を70H（15mg, 0.022mmol）から得た。MS (ESI) m/z 496.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.88-1.15 (m, 3H) 1.63-1.90 (m, 2H) 2.54-2.75 (m, 1H) 2.92-3.10 (m, 1H) 3.82-4.74 (m, 1H) 4.92-5.11 (m, 2H) 5.09-5.31 (m, 1H) 6.16 (d, J＝29.88Hz, 1H) 6.58-6.84 (m, 2H) 6.83-6.98 (m, 2H) 7.08-7.41 (m, 5H) 7.45-7.71 (m, 2H) 8.06 (t, J＝9.67Hz, 1H)
実施例71および72：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-14-エチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩，それぞれジアステレオマー1および2
【化３８３】
0005139999.tif 000384
71Aおよび72A，それぞれジアステレオマー1および2：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-14-エチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化３８４】
0005139999.tif 000385
【０５３７】
70H（5mg）をフラッシュクロマトグラフィー（0→40％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、まず71A（1.5mg）を、次に72Aを得た。MS (ESI) m/z 696.5 各中間体につき(M+H)+。
実施例71
【０５３８】
実施例66の製造に使用した手法と同様の手法を使って、実施例71（0.90mg）を71A（1.5mg, 0.022mmol）から得た。MS (ESI) m/z 496.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.88-1.41 (m, 3H) 1.63-1.88 (m, 2H) 2.58-2.72 (m, 1H) 2.94-3.19 (m, 1H) 3.81 (d, J＝15.39Hz, 1H) 4.91-5.08 (m, 2H) 5.15 (s, 1H) 6.20 (s, 1H) 6.64 (s, 1H) 6.72 (d, J＝8.24Hz, 1H) 6.79 (d, J＝7.15Hz, 1H) 6.92 (d, J＝7.15Hz, 1H) 7.15 (t, J＝7.97Hz, 1H) 7.20 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.24 (d, J＝9.34Hz, 1H) 7.29 (d, J＝7.15Hz, 1H) 7.37 (d, J＝8.25Hz, 1H) 7.50 (dd, J＝10.99, 8.24Hz, 2H) 8.07 (d, J＝9.34Hz, 1H)
実施例72
【０５３９】
実施例66の製造に使用した手法と同様の手法を使って、実施例72（1.98mg）を72A（2.5mg, 0.022mmol）から得た。MS (ESI) m/z 496.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.96-1.39 (m, 3H) 1.63-1.86 (m, 2H) 2.56-2.72 (m, 1H) 2.98-3.10 (m, 1H) 4.13 (dd, J＝16.49, 4.95Hz, 1H) 4.67 (dd, J＝16.49, 7.15Hz, 1H) 4.98-5.12 (m, 1H) 5.20 (s, 1H) 6.09-6.23 (m, 1H) 6.63-6.70 (m, 1H) 6.71-6.76 (m, 1H) 6.85-6.94 (m, 2H) 7.08-7.23 (m, 3H) 7.25-7.35 (m, 2H) 7.43-7.53 (m, 1H) 7.62-7.70 (m, 1H) 8.06 (t, J＝9.89Hz, 1H)
実施例73：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-15-メチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３８５】
0005139999.tif 000386
73A：エチル=2-(4-ブロモフェニル)プロパノエート
【化３８６】
0005139999.tif 000387
【０５４０】
LDA（8.66mL, 2Mヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液, 17.3mmol）のTHF（30mL）溶液に、-78℃で、エチル=4-ブロモフェニルアセテート（4.00g, 16.5mmol）のTHF（20mL）溶液を加えた。その混合物を-78℃で30分間撹拌した後、ヨードメタンの溶液（10.7mL, 2Mメチルtert-ブチルエーテル溶液, 21.5mmol）を加えた。その混合物を-78℃で10分間撹拌した後、冷却浴から取り出し、30分間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチしてから、EtOAcで希釈した。有機相を水、飽和Na2SO3およびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0→10％EtOAc/ヘキサン類の勾配）で精製することにより、3.07gの73Aを無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z 257.1, 259.1 (M+H)+。
73B：2-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オール
【化３８７】
0005139999.tif 000388
【０５４１】
73A（3.06g, 11.9mmol）のCH2Cl2（50mL）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（35.7mL, 35.7mmol, 1Mヘキサン類溶液）を、-78℃で加えた。その混合物を冷却浴から取り出し、1時間撹拌してから、再び-50℃に冷却し、EtOAc（2mL）でクエンチした。反応混合物をH2Oで希釈してから、EtOAcで抽出（3回）した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、SiO2の1インチパッドを通して濾過してから濃縮することにより、2.34gの73Bを無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z 197.1 (M-OH)+。
73C：(2-(4-ブロモフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
【化３８８】
0005139999.tif 000389
【０５４２】
73B（2.34g, 10.9mmol）のDMF（30mL）溶液にイミダゾール（1.11g, 16.3mmol）およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド（1.97g, 13.1mmol）を加えた。その混合物を室温で3時間撹拌してから、ヘキサン類で希釈した。有機相をH2O（2回）およびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0→10％EtOAc/ヘキサン類の勾配）で精製することにより、2.00gの73Cを無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z 197.1 (M-OTBS)+。
73D：4-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン-2-イル)フェニルボロン酸
【化３８９】
0005139999.tif 000390
【０５４３】
73Cの溶液（乾燥THF 2mL中に100mg, 0.3mmol）に、-78℃で、n-BuLi（1.6M, 0.2mL, 0.32mmol）を加え、次にB(OMe)3（0.1mL, 0.9mmol）を加えた。その溶液を-78℃で2時間撹拌した。1N HCl（4mL）を加え、30分間撹拌した。その混合物をEtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。ISCO（0-80％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、73D（37mg, 40％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.03 (d, J＝3.52Hz, 6H) 0.84-0.89 (m, 9H) 1.33 (d, J＝7.03Hz, 3H) 2.92-3.06 (m, 1H) 3.62-3.79 (m, 2H) 7.36 (d, J＝7.91Hz, 2H) 8.16 (d, J＝7.91Hz, 2H)
73E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)酢酸
【化３９０】
0005139999.tif 000391
【０５４４】
66Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、73E（39mg, 57％）を73D（37mg, 0.126mmol）から得た。MS (ESI) m/z 552.5 (M+H)+。
73F：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(3-ニトロベンジル)アセトアミド
【化３９１】
0005139999.tif 000392
【０５４５】
70Fの製造に使用した手法と同様の手法を使って、73F（32mg, 99％）を73E（26mg, 0.047mmol）から得た。MS (ESI) m/z 686.5 (M+H)+。
73G：N-(3-アミノベンジル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アセトアミド
【化３９２】
0005139999.tif 000393
【０５４６】
70Gの製造に使用した手法と同様の手法を使って、73G（23mg, 80％）を73F（30mg, 0.044mmol）から得た。MS (ESI) m/z 656.5 (M+H)+。
73H：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-15-メチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化３９３】
0005139999.tif 000394
【０５４７】
70Hの製造に使用した手法と同様の手法を使って、73H（12mg, 50％）を73G（23mg, 0.035mmol）から得た。MS (ESI) m/z 682.5 (M+H)+。
実施例73
【０５４８】
実施例66の製造に使用した手法と同様の手法を使って、実施例73（7mg, 82％）を73H（12mg, 0.018mmol）から得た。MS (ESI) m/z 482.4。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.20-1.44 (m, 3H) 3.02-3.18 (m, 1H) 3.93-4.19 (m, 2H) 4.24-4.70 (m, 2H) 5.18 (d, J＝15.94Hz, 1H) 6.15 (d, J＝30.23Hz, 1H) 6.62-6.74 (m, 2H) 6.85 (t, J＝7.42Hz, 1H) 6.90 (d, J＝7.15Hz, 1H) 7.13 (t, J＝7.70Hz, 1H) 7.16-7.21 (m, 1H) 7.30 (d, J＝6.05Hz, 2H) 7.38 (d, J＝8.25Hz, 1H) 7.48 (dd, J＝12.09, 8.25Hz, 1H) 7.61 (dd, J＝57.99, 7.97Hz, 1H) 8.06 (dd, J＝9.34, 4.95Hz, 1H)
実施例74：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-15,15-ジメチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３９４】
0005139999.tif 000395
74A：2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール
【化３９５】
0005139999.tif 000396
【０５４９】
73Bの製造手法に従って、メチル=2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノエート（2.15g, 8.36mmol）から、1.93gの74Aを無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z 211.1 (M-OH)+。
74B：(2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
【化３９６】
0005139999.tif 000397
【０５５０】
73Cの製造手法に従って、74A（1.93g, 8.42mmol）から、3.04gの74Bを無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z 211.1 (M-OTBS)+。
74C：4-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルボロン酸
【化３９７】
0005139999.tif 000398
【０５５１】
73Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、74C（58mg, 13％）を74B（512mg, 1.49mmol）から得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.05-0.02 (m, 6H) 0.87 (d, J＝3.52Hz, 9H) 1.36 (d, J＝3.08Hz, 6H) 3.61 (d, J＝3.08Hz, 2H) 7.53 (dd, J＝8.13, 2.86Hz, 2H) 8.17 (dd, J＝7.91, 3.08Hz, 2H)
74D：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)酢酸
【化３９８】
0005139999.tif 000399
【０５５２】
66Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、74D（59mg, 56％）を74C（58mg, 0.188mmol）から得た。MS (ESI) m/z 566.6 (M+H)+。
74E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)-N-(3-ニトロベンジル)アセトアミド
【化３９９】
0005139999.tif 000400
【０５５３】
70Fの製造に使用した手法と同様の手法を使って、74E（35mg, 51％）を74D（58mg, 0.104mmol）から得た。MS (ESI) m/z 700.3 (M+H)+。
74F：N-(3-アミノベンジル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル)アセトアミド
【化４００】
0005139999.tif 000401
【０５５４】
70Gの製造に使用した手法と同様の手法を使って、74F（28mg, 95％）を74E（32mg, 0.046mmol）から得た。MS (ESI) m/z 670.7 (M+H)+。
74G：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-15,15-ジメチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化４０１】
0005139999.tif 000402
【０５５５】
70Hの製造に使用した手法と同様の手法を使って、74Gを74F（27mg, 0.04mmol）から得た。MS (ESI) m/z 696.6 (M+H)+。
実施例74
【０５５６】
実施例66の製造に使用した手法と同様の手法を使って、実施例74（9.5mg）を74Gから得た。MS (ESI) m/z 496.5 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.43 (d, J＝8.35Hz, 6H) 3.90-4.55 (m, 2H) 4.71-4.99 (m, 2H) 5.19 (s, 1H) 6.12 (s, 1H) 6.64-6.73 (m, 2H) 6.83 (d, J＝7.03Hz, 1H) 6.89 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.13 (t, J＝7.69Hz, 1H) 7.19 (dd, J＝9.23, 2.20Hz, 1H) 7.29 (d, J＝7.47Hz, 1H) 7.36-7.46 (m, 2H) 7.53-7.66 (m, 2H) 8.05 (d, J＝9.23Hz, 1H)
実施例75：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-15-エチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化４０２】
0005139999.tif 000403
75A：エチル=2-(4-ブロモフェニル)ブタノエート
【化４０３】
0005139999.tif 000404
【０５５７】
エチル=2-(4-ブロモフェニル)アセテート（972mg, 4mmol）の乾燥THF（10mL）溶液に、-78℃で、LDA（2M, 2mL, 4mmol）を加えた。その溶液を室温まで温め、2時間撹拌した後、再び-78℃まで冷却した。EtI（0.52mL）を加えた後、反応を室温で16時間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチしてから、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、乾燥（Na2SO4）した。フラッシュクロマトグラフィー（0-20％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、75A（228mg , 21％）を得た。MS (ESI) m/z 271.0 (M+H)+。
75B：2-(4-ブロモフェニル)ブタン酸
【化４０４】
0005139999.tif 000405
【０５５８】
75A（228mg, 0.85mmol）のTHF（3mL）溶液にLiOH水溶液（1M, 2mL, 2mmol）を加え、反応を室温で16時間撹拌した。水（20mL）を加えた後、その混合物を1N HClで酸性化し（pH＝2）、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮することにより、75B（150mg , 73％）を得た。MS (ESI) m/z 243.0 (M+H)+。
75C：2-(4-ブロモフェニル)ブタン-1-オール
【化４０５】
0005139999.tif 000406
【０５５９】
75B（96mg, 0.4mmol）のTHF（3mL）溶液に、BH3（2M THF溶液, 0.5mL, 1mmol）を加えた。その溶液を室温で16時間撹拌した。EtOAc（20mL）を加え、有機相を1M H3PO4、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-30％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、75C（86mg , 96％）を得た。MS (ESI) m/z 211.2(M-H2O)+。
75D：4-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)フェニルボロン酸
【化４０６】
0005139999.tif 000407
【０５６０】
66Cの製造に使用した手法と同様の手法を使って、75D（74mg, 68％）を75C（128mg, 0.56mmol）から得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.79 (t, J＝7.25Hz, 3H) 1.50-1.63 (m, 1H) 1.79-1.91 (m, 1H) 2.56-2.68 (m, 1H) 3.66 (d, J＝7.03Hz, 2H) 7.20 (d, J＝7.91Hz, 2H) 7.55 (d, J＝7.91Hz, 2H)
75E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)フェニル)酢酸
【化４０７】
0005139999.tif 000408
【０５６１】
66Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、75E（94mg, 44％）を75D（74mg, 0.38mmol）から得た。MS (ESI) m/z 566.6(M+H)+。
75F：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)フェニル)-N-(3-ニトロベンジル)アセトアミド
【化４０８】
0005139999.tif 000409
【０５６２】
70Fの製造に使用した手法と同様の手法を使って、75F（60mg, 51％）を75E（94mg, 0.17mmol）から得た。MS (ESI) m/z 700.8 (M+H)+。
75G：N-(3-アミノベンジル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)フェニル)アセトアミド
【化４０９】
0005139999.tif 000410
【０５６３】
70Gの製造に使用した手法と同様の手法を使って、75G（57mg, 99％）を75F（60mg, 0.086mmol）から得た。MS (ESI) m/z 670.7 (M+H)+。
75H：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-15-エチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化４１０】
0005139999.tif 000411
【０５６４】
70Hの製造に使用した手法と同様の手法を使って、75H（25mg, 42％）を75G（57mg, 0.085mmol）から得た。MS (ESI) m/z 696.6 (M+H)+。
実施例75
【０５６５】
実施例66の製造に使用した手法と同様の手法を使って、実施例75（17mg, 94％）を75H（25mg, 0.035mmol）から得た。MS (ESI) m/z 496.6 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 0.80-0.95 (m, 3H) 1.64-1.92 (m, 2H) 2.73-2.96 (m, 1H) 3.96-4.45 (m, 2H) 4.62-4.86 (m, 2H) 5.18 (d, J＝19.33Hz, 1H) 6.15 (d, J＝36.91Hz, 1H) 6.63-6.74 (m, 2H) 6.84 (dd, J＝7.03, 3.52Hz, 1H) 6.89 (d, J＝7.47Hz, 1H) 7.09-7.40 (m, 5H) 7.48 (t, J＝10.11Hz, 1H) 7.52-7.73 (m, 1H) 8.06 (dd, J＝9.23, 5.27Hz, 1H)。
実施例76：(R)-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-15-メチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化４１１】
0005139999.tif 000412
76A：(R)-4-ベンジル-3-(2-(4-ブロモフェニル)アセチル)オキサゾリジン-2-オン
【化４１２】
0005139999.tif 000413
【０５６６】
THF（10mL）中の(R)-4-ベンジル-2-オキサゾリジン（800mg, 4.51mmol）を含有する丸底フラスコに、n-BuLi（2.83mL, 1.6M, 4.52mmol）を、-78℃で滴下した。その溶液を-78℃で10分間撹拌した。2-(4-ブロモフェニル)アセチルクロリド（1.0g, 4.28mmol）のTHF（10mL）溶液を加えた。その溶液を-78℃で30分間、室温で3時間撹拌した後、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-30％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、76A（1.29g, 80％）を得た。MS (ESI) m/z 374.1 (M+H)+。
76B：(R)-4-ベンジル-3-((R)-2-(4-ブロモフェニル)プロパノイル)オキサゾリジン-2-オン
【化４１３】
0005139999.tif 000414
【０５６７】
76A（380mg, 1.01mmol）のTHF（5mL）溶液に、-78℃で、NaHMDS（1.3mL, 1.0M, 1.3mmol）を滴下した。その溶液を-78℃で3時間撹拌した。THF 2mL中のMeI（0.62mL, 10mmol）を滴下した。その溶液を-78℃で3時間、-40℃で1時間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-30％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、76B（70mg, 18％）を得た。MS (ESI) m/z 388.3 (M+H)+。
76C：(R)-2-(4-ブロモフェニル)プロパン酸
【化４１４】
0005139999.tif 000415
【０５６８】
76B（209mg, 0.54mmol）のTHF（5mL）溶液に、0℃で、H2O2（0.33mL, 50％, 5.4mmol）を滴下し、次にLiOH水溶液（1.1mL, 1.0M, 1.1mmol）を加えた。その溶液を室温で2時間撹拌した。Na2SO3水溶液（1M, 20mL）を加え、室温で30分間撹拌した。水相をCH2Cl2（10mL×2）で抽出し、1N HClでpH＝2に酸性化し、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮することにより、76C（110mg, 90％）を得た。MS (ESI) m/z 229.0 (M+H)+。
76D：(R)-2-(4-ブロモフェニル)プロパン-1-オール
【化４１５】
0005139999.tif 000416
【０５６９】
76C（95mg, 0.42mmol）のTHF（3mL）溶液に、0℃で、BH3（1M THF溶液, 0.4mL, 4mmol）を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌した。EtOAc（20mL）を加え、有機相を1M H3PO4、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮することにより、76D（90mg, 100％）を得た。MS (ESI) m/z 197.0 (M-H2O+H)+。
76E：(R)-2-(4-ボロノフェニル)プロパン酸
【化４１６】
0005139999.tif 000417
【０５７０】
66Cの製造に使用した手法と同様の手法を使って、76E（77mg, 97％）を76D（95mg, 0.44mmol）から得た。MS (ESI) m/z 163.1 (M-H2O+H)+。
76F：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)酢酸
【化４１７】
0005139999.tif 000418
【０５７１】
66Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、76F（200mg, 87％）を76E（77mg, 0.43mmol）から得た。MS (ESI) m/z 552.3 (M+H)+。
76G：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-N-(3-ニトロベンジル)アセトアミド
【化４１８】
0005139999.tif 000419
【０５７２】
70Fの製造に使用した手法と同様の手法を使って、76G（172mg, 87％）を76F（190mg, 0.34mmol）から得た。MS (ESI) m/z 686.4 (M+H)+。
76H：N-(3-アミノベンジル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アセトアミド
【化４１９】
0005139999.tif 000420
【０５７３】
70Gの製造に使用した手法と同様の手法を使って、76H（145mg, 88％）を76G（172mg, 0.25mmol）から得た。MS (ESI) m/z 656.4 (M+H)+。
76I：(R)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-15-メチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化４２０】
0005139999.tif 000421
【０５７４】
70Hの製造に使用した手法と同様の手法を使って、76I（20mg, 24％）を76H（80mg, 0.122mmol）から得た。MS (ESI) m/z 682.6 (M+H)+。
実施例76
【０５７５】
実施例70の製造に使用した手法と同様の手法を使って、実施例76（13.2mg, 98％）を76I（19mg, 0.028mmol）から得た。MS (ESI) m/z 482.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.24-1.45 (m, 3H) 3.01-3.19 (m, 1H) 3.92-4.15 (m, 2H) 4.25-4.86 (m, 2H) 5.18 (d, J＝14.94Hz, 1H) 6.15 (d, J＝29.00Hz, 1H) 6.62-6.74 (m, 2H) 6.82 (t, J＝7.47Hz, 1H) 6.89 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.07-7.23 (m, 3H) 7.25-7.34 (m, 2H) 7.35-7.73 (m, 2H) 8.05 (dd, J＝9.23, 4.83Hz, 1H)。
実施例77および78：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-14-メチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩，それぞれジアステレオマー1および2
【化４２１】
0005139999.tif 000422
77A：1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オール
【化４２２】
0005139999.tif 000423
【０５７６】
4-ブロモフェニルアセトン（5.00g, 23.5mmol）のエタノール（100mL）溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム（976mg, 25.8mmol）を、5分かけて少しずつ加えた。その混合物を室温で15時間撹拌した後、5％クエン酸でクエンチした。揮発性溶媒を減圧下で除去した。その混合物を水で希釈し、1N HClでpHを4.5に調節した後、水相をCH2Cl2で抽出（3回）した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、SiO2のパッドを通して濾過（10％EtOAc/CH2Cl2で溶出）し、濃縮することにより、4.90gの77Aを無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z 197.1 (M-OH)+。
77B：(1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
【化４２３】
0005139999.tif 000424
【０５７７】
73Cの製造手法に従って、77A（4.90g, 22.8mmol）から6.51g（87％）の77Bを無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z 197.1 (M-OTBS)+。
77C：4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)フェニルボロン酸
【化４２４】
0005139999.tif 000425
【０５７８】
73Dの製造手法に従って、77B（2.14g, 6.50mmol）から1.04g（54％）の77Cを無色の固体として得た。MS (ESI) m/z 295.2 (M+H)+。
77D：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)フェニル)酢酸
【化４２５】
0005139999.tif 000426
【０５７９】
66Dの製造手法に従って、77C（200mg, 0.68mmol）から295mg（65％）の77Dを、オフホワイトの固体として得た。MS (ESI) m/z 666.4(M+H)+。
77E：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)フェニル)-N-(3-ニトロベンジル)アセトアミド
【化４２６】
0005139999.tif 000427
【０５８０】
70Fの製造手法に従って、77D（150mg, 0.225mmol）から172mg（96％）の77Eを褐色ガラス質として得た。MS (ESI) m/z 800.5 (M+H)+。
77F：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)フェニル)-N-(3-ニトロベンジル)アセトアミド
【化４２７】
0005139999.tif 000428
【０５８１】
77E（172mg, 0.215mmol）のTHF（3mL）溶液に、TBAFの溶液（1M THF溶液, 1mL, 1mmol）を加えた。その混合物を35℃で17時間撹拌してから濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水（2回）およびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、38mg（26％）の77Fを黄色ガラス質として得た。MS (ESI) m/z 686.4 (M+H)+。
77G：N-(3-アミノベンジル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(4-(2-ヒドロキシプロピル)フェニル)アセトアミド
【化４２８】
0005139999.tif 000429
【０５８２】
70Gの製造手法に従って、77F（38mg, 0.055mmol）から29mg（80％）の77Gを、白色固体として得た。MS (ESI) m/z 656.5 (M+H)+。
77Hおよび77I：2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-14-メチル-13-オキサ-4,11-ジアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン，それぞれジアステレオマー1および2
【化４２９】
0005139999.tif 000430
【０５８３】
70Hの製造手法に従って、77G（29mg, 0.055mmol）から、フラッシュクロマトグラフィー（0→100％EtOAc/ヘキサン類）後に、まず6.8mg（23％）の77Hを無色の残渣として、次に9.0mg（30％）の77Iを橙色の固体として得た。MS (ESI) m/z 656.5 各ジアステレオマーについて(M+H)+。
実施例77
【０５８４】
実施例66の製造手法に従って、77H（6.8mg）から5.2mgの実施例77を、白色固体として得た。MS (ESI) m/z 482.4 (M+H)+；1H NMR (400MHz, CD3OD) d ppm 8.58 (d, J＝8.35Hz, 1H) 8.08 (d, J＝9.23Hz, 1H) 7.50 (t, J＝8.57Hz, 2H) 7.37 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.29 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.25 (d, J＝10.55Hz, 1H) 7.20 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.14 (t, J＝7.91Hz, 1H) 6.91 (d, J＝7.47Hz, 1H) 6.79 (d, J＝7.03Hz, 1H) 6.71 (d, J＝7.91Hz, 1H) 6.64 (s, 1H) 6.21 (s, 1H) 5.18-5.27 (m, 1H) 5.15 (s, 1H) 4.91-4.99 (m, 1H) 3.86-3.94 (m, 1H) 2.99 (d, J＝11.86Hz, 1H) 2.64 (dd, J＝13.18, 11.42Hz, 1H) 1.40 (d, J＝6.59Hz, 3H)。
実施例78
【０５８５】
実施例66の製造手法に従って、77I（9.0mg）から5.2mgの実施例78を、白色固体として得た。MS (ESI) m/z 482.4 (M+H)+；1H NMR (400MHz, CD3OD) d ppm 8.77 (t, J＝6.15Hz, 1H) 8.05 (d, J＝9.23Hz, 1H) 7.65 (dd, J＝7.69, 1.54Hz, 1H) 7.48 (dd, J＝7.69, 1.10Hz, 1H) 7.32 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.28 (dd, J＝8.13, 1.54Hz, 1H) 7.15-7.19 (m, 2H) 7.13 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.88 (t, J＝6.15Hz, 2H) 6.73 (d, J＝1.76Hz, 1H) 6.66 (d, J＝7.91Hz, 1H) 6.14 (s, 1H) 5.25-5.34 (m, J＝17.41, 6.12, 6.12, 2.86Hz, 1H) 5.20 (s, 1H) 4.67 (dd, J＝16.48, 6.81Hz, 1H) 4.13 (dd, J＝16.48, 5.05Hz, 1H) 3.04 (dd, J＝13.40, 1.98Hz, 1H) 2.65 (dd, J＝13.18, 11.42Hz, 1H) 1.41 (d, J＝6.59Hz, 3H)。
実施例79：14-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-17,18-ジメチル-9-(エチルスルホニル)-2-オキサ-5,12-ジアザ-トリシクロ[13.2.2.16,10]イコサ-1(18),6(20),7,9,15(19),16-ヘキサエン-4,13-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化４３０】
0005139999.tif 000431
79A：2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)酢酸
【化４３１】
0005139999.tif 000432
【０５８６】
水素化ナトリウム（60％, 437mg, 10.9mmol）のTHF（10mL）懸濁液に、室温で、4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノール（1.00g, 4.97mmol）のTHF（10mL）溶液を、5分かけて加えた。その帯赤色懸濁液を室温で10分間撹拌した後、ブロモ酢酸（691mg, 4.97mmol）のTHF（5mL）溶液を加えた。その懸濁液を室温で20時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で蒸発させてから、その混合物をH2O 20mLで希釈した。1N HClでpHを7に調節してから、水相をEt2Oで抽出（2回）した。水相を1N HClでpH＝2に酸性化してから、EtOAcで抽出（2回）した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮することにより、1.10g（85％）の79Aを、無色の固体として得た。MS (ESI) m/z 259.0 (M+H)+。
79B：ベンジル=5-(2-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)アセトアミド)-2-(エチルスルホニル)ベンジルカルバメート
【化４３２】
0005139999.tif 000433
【０５８７】
79A（100mg, 0.386mmol）および28A（148mg, 0.386mmol）のピリジン（2mL）溶液に、-15℃で、POCl3（0.040mL, 0.425mmol）を滴下した。その混合物をこの温度で20分間撹拌してから、水でクエンチした。その混合物をEtOAcで希釈し、水（2回）、1N HCl、水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、222mg（98％）の79Bを無色の油状物として得た。MS (ESI) m/z 589.2 (M+H)+。
79C：4-(2-(3-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,5-ジメチルフェニルボロン酸
【化４３３】
0005139999.tif 000434
【０５８８】
66Cの製造手法に従って、79B（375mg, 0.636mmol）から、逆相分取用HPLC後に、302mg（86％）の79Cを、無色の固体として得た。MS (ESI) m/z 555.3 (M+H)+。
79D：2-(4-(2-(3-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化４３４】
0005139999.tif 000435
【０５８９】
66Dの製造手法に従って、79C（150mg, 0.271mmol）から、205mg（82％）の79Dを、橙色固体として得た。MS (ESI) m/z 926.5 (M+H)+。
79E：2-(4-(2-(3-(アミノメチル)-4-(エチルスルホニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化４３５】
0005139999.tif 000436
【０５９０】
79D（190mg, 0.205mmol）のメタノール（5mL）溶液に、10％Pd-C（30mg）を加えた。反応を排気してH2を注入する操作を（3回）行ってから、H2雰囲気下で1時間撹拌した。反応を濾過し、濃縮することにより、151mg（93％）の79Eを、橙色固体として得た。MS (ESI) m/z 926.5 (M+H)+。
実施例79
【０５９１】
PyBOP（197mg, 0.379mmol）、DMAP（116mg, 0.95mmol）およびTEA（0.132mL, 0.95mmol）のCH2Cl2（50mL）溶液に、室温で、79EのDMF（5mL）溶液を、シリンジポンプを使って4時間かけて加えた。その混合物を室温で15時間撹拌してから濃縮した。その物質をEtOAcで希釈し、水（2回）、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣をTFA 5mLで処理した。その混合物を5分間撹拌してから濃縮した。分取用HPLCで精製することにより、6.5mgの実施例79を、黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 574.3 (M+H)+；1H NMR (400MHz, CD3OD) d ppm 8.68-8.74 (m, 1H) 8.09 (d, J＝9.34Hz, 1H) 7.82 (d, J＝8.79Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.32 (d, J＝7.15Hz, 1H) 7.24- 7.23 (m, 1H) 7.22 (t, J＝2.20Hz, 1H) 6.98 (s, 1H) 6.88 (d, J＝7.15Hz, 1H) 6.74 (d, J＝2.20Hz, 1H) 5.81 (d, J＝1.85Hz, 1H) 5.11 (s, 1H) 5.05 (dd, J＝16.49, 7.15Hz, 1H) 4.62-4.71 (m, 2H) 4.29 (dd, J＝17.04, 4.95Hz, 1H) 3.37-3.32 (m, 2H) 2.40 (s, 3H) 2.19 (s, 3H) 1.24 (t, J＝7.15Hz, 3H)。
実施例80：14-アセチル-2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-4,11,14-トリアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオントリフルオロ酢酸塩
【化４３６】
0005139999.tif 000437
80A：ベンジル=2-(4-ブロモベンジルアミノ)アセテート
【化４３７】
0005139999.tif 000438
【０５９２】
グリシンベンジルエステル塩酸塩（2.02g, 10.0mmol）および4-ブロモベンズアルデヒド（1.85g, 10.0mmol）のDCE（50mL）懸濁液に、酢酸（2.9mL, 50mmol）およびTEA（1.4mL, 10.0mmol）を加えたところ、透明な溶液を得た。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.24g, 20.0mmol）を加えた。その懸濁液を室温で17時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3で中和し、CH2Cl2で抽出（3回）した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、80A（2.13g, 64％）を得た。MS (ESI) m/z 334.0 (M+H)+。
80B：ベンジル=2-(N-(4-ブロモベンジル)アセトアミド)アセテート
【化４３８】
0005139999.tif 000439
【０５９３】
80A（500mg, 1.50mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液に、TEA（0.229mL, 1.65mmol）および無水酢酸（0.156mL, 1.65mmol）を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0→100％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、80B（560mg, 99％）を得た。MS (ESI) m/z 376.0 (M+H)+。
80C：4-((N-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)アセトアミド)メチル)フェニルボロン酸
【化４３９】
0005139999.tif 000440
【０５９４】
66Cの製造に使用した手法と同様の手法を使って、80C（140mg, 82％）を80B（188mg, 0.5mmol）から得た。MS (ESI) m/z 342.2 (M+H)+。
80D：2-(4-((N-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)アセトアミド)メチル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化４４０】
0005139999.tif 000441
【０５９５】
66Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、80D（80mg, 65％）を80C（140mg, 0.38mmol）から得た。MS (ESI) m/z 713.2 (M+H)+。
80E：ベンジル=ベンジル=2-(N-(4-(1-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-(3-ニトロベンジルアミノ)-2-オキソエチル)ベンジル)アセトアミド)アセテート
【化４４１】
0005139999.tif 000442
【０５９６】
80D（280mg, 0.39mmol）を、DMF（3mL）中の3-シアノベンジルアミン塩酸塩（116mg, 0.61mmol）、PyBOP（277mg, 0.53mmol）、およびTEA（202mg, 2mmol）と混合し、室温で16時間撹拌した。その混合物をH2Oで希釈し、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-80％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、80E（150mg, 45％）を得た。MS (ESI) m/z 847.5 (M+H)+。
80F：2-(N-(4-(2-(3-アミノベンジルアミノ)-1-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-2-オキソエチル)ベンジル)アセトアミド)酢酸
【化４４２】
0005139999.tif 000443
【０５９７】
80E（148mg, 0.18mmol）のMeOH（10mL）溶液に10％Pd/C（20mg）を加えた。その混合物を40psiで3時間水素化した後、濾過し、濃縮することにより、80F（115mg, 100％）を得た。MS (ESI) m/z 727.7 (M+H)+。
80G：14-アセチル-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)-4,11,14-トリアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化４４３】
0005139999.tif 000444
【０５９８】
BOP（30mg, 0.065)、TEA（0.07mL, 0.5mmol）のCH2Cl2（40mL）溶液に、80F（40mg, 0.055mmol）のDMF（8mL）溶液を、シリンジポンプを使って6時間かけて加えた。その混合物を室温で終夜撹拌してから、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc（20mL×3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（0-10％MeOH/CH2Cl2）で精製することにより、80G（21mg, 54％）を得た。MS (ESI) m/z 709.5 (M+H)+。
実施例80
【０５９９】
80G（15mg, 0.021mmol）のCH2Cl2（1mL）溶液にTFA（1mL）を加えた。その溶液を室温で1時間撹拌してから濃縮した。逆相HPLCで精製することにより、4mg（38％）の実施例80を得た。MS (ESI) m/z 509.1 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.43-2.90 (m, 3H) 3.95-4.24(m, 3H) 4.34-4.57 (m, 1H) 4.69-4.85 (m, 1H) 5.15-5.26 (m, 2H) 5.76-5.88 (m, 1H) 6.69 (s, 1H) 6.80-6.89 (m, 2H) 6.97 (t, J＝8.35Hz, 1H) 7.17-7.24 (m, 2H) 7.27-7.46 (m, 3H) 7.53 (t, J＝6.81Hz, 1H) 7.65-7.78 (m, 1H) 8.06 (d, J＝9.23Hz, 1H)。
実施例81：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-4,11,14-トリアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-3,12-ジオン
【化４４４】
0005139999.tif 000445
81A：ベンジル=2-((4-ブロモベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
【化４４５】
0005139999.tif 000446
【０６００】
80A（500mg, 1.50mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液に、TEA（0.229mL, 1.65mmol）およびBoc2O（360mg, 1.65mmol）を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌してから、Boc2O（50mg）を追加した。その混合物をさらに30分間撹拌してから、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（0→40％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、81A（599mg, 92％）を得た。MS (ESI) m/z 434.1 (M+H)+。
81B：2-((4-ブロモベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸
【化４４６】
0005139999.tif 000447
【０６０１】
81A（325mg, 0.75mmol）のTHF（5mL）溶液にLiOH（0.5mL, 3mmol）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌してから濃縮した。残渣に水（20mL）を加え、有機相をCH2Cl2（20mL×2）で洗浄した。水層を1N HClで酸性化し、EtOAc（20mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮することにより、81B（262mg, 100％）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 1.36-1.51 (m, 9H) 3.76-3.99 (m, 2H) 4.44 (d, J＝5.71Hz, 2H) 7.18 (d, J＝8.35Hz, 2H) 7.41-7.49 (m, 2H)。
81C：{[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ-メチル)-フェニルカルバモイル]-メチル}-(4-ブロモ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化４４７】
0005139999.tif 000448
【０６０２】
67Bの製造に使用した手法と同様の手法を使って、81C（226mg, 97％）を81B（139mg, 0.40mmol）から得た。MS (ESI) m/z 582.3 (M+H)+。
81D：4-(((2-(3-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニルボロン酸
【化４４８】
0005139999.tif 000449
【０６０３】
66Cの製造に使用した手法と同様の手法を使って、81D（161mg, 78％）を81C（221mg, 0.38mmol）から得た。MS (ESI) m/z 548.5 (M+H)+。
81E：2-(4-(((2-(3-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化４４９】
0005139999.tif 000450
【０６０４】
66Dの製造に使用した手法と同様の手法を使って、81E（102mg, 40％）を81D（152mg, 0.28mmol）から得た。MS (ESI) m/z 919.5 (M+H)+。
81F：2-(4-(((2-(3-(アミノメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-2-(1-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-イルアミノ)酢酸
【化４５０】
0005139999.tif 000451
【０６０５】
66Eの製造に使用した手法と同様の手法を使って、81F（30mg, 39％）を81E（90mg, 0.1mmol）から得た。MS (ESI) m/z 745.8 (M+H)+。
81G：2-(1-アミノ-イソキノリン-6-イルアミノ)-3,12-ジオキソ-4,11,14-トリアザ-トリシクロ[14.2.2.16,10]ヘンイコサ-1(19),6,8,10(21),16(20),17-ヘキサエン-14-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化４５１】
0005139999.tif 000452
【０６０６】
66Fの製造に使用した手法と同様の手法を使って、81G（14mg, 73％）を81F（19mg, 0.024mmol）から得た。MS (ESI) m/z 767.6 (M+H)+。
実施例81
【０６０７】
実施例66の製造に使用した手法と同様の手法を使って、実施例81（3.6mg, 79％）を81G（40mg, 0.02mmol）から得た。MS (ESI) m/z 467.2。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.90-3.96 (m, 1H) 4.05-4.14 (m, 3H) 4.20 (d, J＝13.18Hz, 1H) 4.43 (d, J＝13.18Hz, 1H) 4.76 (dd, J＝16.48, 7.25Hz, 1H) 5.28 (s, 1H) 6.07 (s, 1H) 6.68 (d, J＝1.76Hz, 1H) 6.75 (d, J＝8.79Hz, 1H) 6.83 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.03 (d, J＝7.47Hz, 1H) 7.19-7.24 (m, 2H) 7.31 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.49-7.53 (m, 2H) 7.83 (d, J＝7.91Hz, 1H) 8.07 (d, J＝9.23Hz, 1H)。
有用性
【０６０８】
本発明の化合物は第VIIa因子の阻害剤であり、哺乳動物における血栓塞栓性障害を予防または処置するための抗凝固剤として役立つ。一般に、血栓塞栓性障害は、凝血塊が引き起こす循環器疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および/または血小板凝集が関与する疾患）である。本明細書で使用する「血栓塞栓性障害（または状態）」という用語は、動脈性または静脈性の心血管または脳血管血栓塞栓性障害、および心腔における血栓塞栓性障害を包含する。本明細書で使用する「血栓塞栓性障害」という用語は、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈および脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓形成を促進する人工面に曝露される医療用インプラント、医療用デバイス、または医学的処置に起因する血栓症（ただしこれらに限定されるわけではない）から選択される具体的障害も包含する。医療用インプラントまたは医療用デバイスには、例えば人工弁（prosthetic/artificial valve）、留置カテーテル、ステント、血液酸素化装置、シャント、血管アクセスポート、および血管移植片が含まれるが、これらに限定されるわけではない。医学的処置には、例えば心肺バイパス、経皮的冠動脈インターベンション、および血液透析が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【０６０９】
血栓症には血管閉塞（例えばバイパス後）および再閉塞（例えば経皮経管冠動脈形成術中または経皮経管冠動脈形成術後）が含まれることに留意されたい。血栓塞栓性障害は、例えばアテローム性動脈硬化、手術または手術合併症、長時間の拘束、心房細動（arterial fibrillation）、先天性血栓形成傾向、がん、糖尿病、投薬またはホルモンの影響、および妊娠合併症などといった状態（ただしこれらに限定されるわけではない）に起因しうる。本発明の化合物の抗凝固または抗血栓作用は、凝固第VIIa因子の阻害によるものと考えられる。
【０６１０】
本明細書で使用する「血栓症」という用語は、血栓の形成または存在、その血管が注ぎ込む組織の虚血または梗塞を引き起こしうる血管内での血液凝固を指す。本明細書で使用する「塞栓症」という用語は、血流によってその沈積部位に運ばれてきた血塊または異物による動脈の突然の遮断を指す。本明細書で使用する「血栓塞栓症」という用語は、その派生部位から血流によって運ばれてきて別の血管をふさぐ血栓物質による血管の閉鎖を指す。本明細書で使用する「脳卒中」という用語は、総頚動脈、内頚動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓症によって生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を指す。
【０６１１】
凝固第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼと、適当な合成基質とを使って決定することができる。関連セリンプロテアーゼによる発色性基質の加水分解速度を、本発明化合物の存在下および非存在下の両方で測定した。基質の加水分解は、パラ-ニトロアニリン（pNA）の放出（これは、405nMにおける吸光度の増加を測定することにより、分光測光法でモニターした）またはアミノメチルクマリン（AMC）の放出（これは、励起波長380nMで、460nMにおける蛍光の増加を測定することにより、蛍光分光法でモニターした）をもたらした。阻害剤の存在下で起こる405nMにおける吸光度変化率の低下は、酵素阻害を示す。そのような方法は当業者には知られている。このアッセイの結果は、阻害定数Kiとして表現される。
【０６１２】
第VIIa因子決定は、0.005M塩化カルシウム、0.15M塩化ナトリウム、0.5％PEG8000を含有する0.05M HEPES緩衝液中、pH7.4で行った。決定は、最終アッセイ濃度2〜5nMの精製ヒト第VIIa因子（Haematologic Technologies）または組換えヒト第VIIa因子（Novo Nordisk）、濃度18〜35nMの組換え可溶性組織因子、および濃度0.001Mの合成基質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA（S-2288；Chromogenix、またはBMPM-2；AnaSpec）を使って行った。一般に、好ましい本発明の化合物、例えば上記実施例で開示した特定化合物は、この第VIIa因子アッセイにおいて活性であり、15μM以下のKiを示すことが確認されており、これにより、凝固第VIIa因子のとりわけ有効な阻害剤としての、したがって凝固カスケードの阻害剤としての、および哺乳動物における血栓塞栓性障害を予防または処置するための抗凝固剤としての、本発明化合物の有用性が証明された。より好ましい化合物は5μM以下、好ましくは1μM以下、さらに好ましくは0.5μM以下、より一層好ましくは0.1μM以下のKiを持つ。
【０６１３】
第IXa因子決定は、0.005M塩化カルシウム、0.1M塩化ナトリウム、0.05Mトリス塩基および0.5％PEG8000中、pH7.4で行った。決定は、最終アッセイ濃度20〜100nMの精製ヒト第IXa因子（Haematologic Technologies）と、濃度0.0004〜0.0005Mの合成基質PCIXA2100-B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Phe-Gly-Arg-AMC；CenterChem）とを使って行った。一般に、この第IXa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０６１４】
第Xa因子決定は、0.2M塩化ナトリウムと0.5％PEG8000とを含有するpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。決定は、最終アッセイ濃度150〜1000pMの精製ヒト第Xa因子（Haematologic Technologies）と濃度0.0002〜0.0003Mの合成基質S-2222（Bz-Ile-Glu(ガンマ-OMe, 50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix）とを使って行った。一般に、この第Xa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０６１５】
第XIa因子決定は、145mM NaCl、5mM KCl、および0.1％PEG8000（ポリエチレングリコール；JT BakerまたはFisher Scientific）を含有するpH7.4の50mM HEPES緩衝液中で行った。決定は、最終濃度75〜200pMの精製ヒト第XIa因子（Haematologic Technologies）および濃度0.0002〜0.00025Mの合成基質S-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix）を使って行った。一般に、この第XIa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０６１６】
血漿カリクレイン決定は、0.2M塩化ナトリウムおよび0.5％PEG8000を含有するpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。決定は、最終アッセイ濃度200pMの精製ヒトカリクレイン（Enzyme Research Laboratories）と、濃度0.00008〜0.0004Mの合成基質S-2302（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix）とを使って行った。Kiの算出に使用したKm値は0.00005〜0.00007Mだった。一般に、この血漿カリクレインアッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０６１７】
トロンビン決定は、0.2M塩化ナトリウムおよび0.5％PEG8000を含有するpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。決定は、最終アッセイ濃度200〜250pMの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic TechnologiesまたはEnzyme Research Laboratories）と、濃度0.0002Mの合成基質S-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix）とを使って行った。一般に、このトロンビンアッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
【０６１８】
化合物の選択性は、与えられたプロテアーゼに関するKi値と関心対象のプロテアーゼに関するKi値との比をとることによって評価することができる（すなわち、FVIIa対プロテアーゼPに関する選択性＝プロテーゼPに関するKi/FVIIaに関するKi）。20を上回る選択性比を持つ化合物は選択的であるとみなされる。100を上回る選択性比を持つ化合物が好ましく、500を上回る選択性比を持つ化合物はさらに好ましい。
【０６１９】
各プロテアーゼによる基質加水分解に関するミカエリス定数Kmは、ラインウィーバー・バークの方法を使って、25℃で決定した。Kiの値は、阻害剤の存在下でプロテアーゼを基質と反応させることによって決定した。反応を20〜180分間（プロテアーゼに依存）進行させ、速度（時間に対する吸光度の変化率）を測定した。以下の関係式を使ってKi値を算出した：
一つの結合部位を持つ競合阻害剤に関して
(vO-vS)/vS＝I/(Ki(1＋S/Km))；または
競合阻害剤に関して
vs/vo＝A＋((B-A)/1＋((IC50/(I)n)))および
Ki＝IC50/(1＋S/Km)
式中、
voは阻害剤の非存在下における対照の速度であり；
vsは阻害剤の存在下における速度であり；
Iは阻害剤の濃度であり；
Aは最小残存活性（通常はゼロに固定）であり；
Bは最大残存活性（通常は1.0に固定）であり；
nはヒル係数（潜在的阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）であり；
IC50はそのアッセイ条件下で50％阻害をもたらす阻害剤の濃度であり；
Kiは酵素：阻害剤複合体の解離定数であり；
Sは基質濃度であり；
Kmはその基質に関するミカエリス定数である。
【０６２０】
抗血栓剤としての本発明化合物の有効性は、インビボ電気誘発頚動脈血栓症モデル（In Vivo Electrically-induced Carotid Thrombosis Model）およびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデル（In Vivo Rabbit Arterio-venous Shunt Thrombosis Model）を含む関連インビボ血栓症モデルを使って決定することができる。
インビボ電気誘発頚動脈血栓症（ECAT）モデル：
【０６２１】
この研究には、Wongら（J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218）が記述したウサギECATモデルを使用することができる。ケタミン（50mg/kg＋50mg/kg/時 IM）およびキシラジン（10mg/kg＋10mg/kg/時 IM）を使って雄ニュージーランド白ウサギを麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて追加する。血流をモニターするために、分離した頚動脈のセグメントに電磁血流計を設置する。血栓形成の開始に先だって、試験剤またはビヒクルが（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）投与される。外部ステンレス鋼双極電極を使って頚動脈を4mAで3分間電気刺激することにより、血栓形成を誘発する。血栓が誘発する閉塞をモニターするために頚動脈血流量を90分にわたって連続的に測定する。90分にわたる頚動脈血流総量を台形公式によって算出する。次に、90分にわたる頚動脈血流総量を、対照血流量が90分間連続して維持された場合に生じるであろう対照頚動脈血流総量のパーセントに変換することにより、90分にわたる平均頚動脈流量を決定する。化合物のED50（90分にわたる平均頚動脈血流量を対照の50％まで増加させた用量）を、非線形最小二乗回帰プログラムにより、ヒルのシグモイドEmax式を使って見積る（DeltaGraph；SPSS Inc., イリノイ州シカゴ）。
インビボウサギ動静脈（AV）シャント血栓症モデル
【０６２２】
この研究には、Wongら（Wong, P.C.ら J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357）が記述したウサギAVシャントモデルを使用することができる。ケタミン（50mg/kg＋50mg/kg/時 IM）およびキシラジン（10mg/kg＋10mg/kg/時 IM）を使って雄ニュージーランド白ウサギを麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて追加する。大腿動脈、頚静脈および大腿静脈を分離して、そこにカテーテルを挿入する。生理食塩水を満たしたAVシャントデバイスを、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に接続する。このAVシャントデバイスは、外側部分のタイゴン管（長さ＝8cm；内径＝7.9mm）と、内側部分の管（長さ＝2.5cm；内径＝4.8mm）とからなる。このAVシャントは長さ8cmの2-0絹糸（Ethicon, ニュージャージー州サマービル）も含有する。血液は大腿動脈からAVシャントを通って大腿静脈へと流れる。流れる血液が絹糸に曝されることにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後にシャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。AVシャントの開口に先だって、試験剤またはビヒクルが（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）投与される。血栓形成の阻害百分率を各処置群について決定する。ID50値（血栓形成の50％阻害をもたらす用量）を、非線形最小二乗回帰プログラムにより、HillシグモイドEmax式を使って見積る（DeltaGraph；SPSS Inc., イリノイ州シカゴ）。
【０６２３】
本発明の化合物は、単独で投与するか、一つ以上の追加治療剤と組み合わせて投与することができる。これら他の薬剤には、他の抗凝固剤もしくは凝固阻害剤、抗血小板剤もしくは血小板阻害剤、または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤が含まれるが、これらに限るわけではない。
【０６２４】
「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と一つ以上の追加治療剤とが、処置対象である哺乳動物に並行して投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は同時に投与されてもよいし、異なる時点に任意の順序で逐次的に投与されてもよい。したがって、各成分は別々に、ただし所望の治療効果が得られるように時間的に十分近接して、投与することができる。
【０６２５】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の抗凝固剤（または凝固阻害剤）には、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の市販低分子量ヘパリン、例えばLOVANOX（商標））、合成ペンタサッカライド、ヒルジンおよびアルガトロバンを含む直接作用性トロンビン阻害剤、ならびに他の第VIIa因子阻害剤、第IXa因子阻害剤、第Xa因子阻害剤（例えばArixtra（商標）、アピキサバン、リバロキサバン、LY-517717、DU-176b、DX-9065a、ならびにWO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919、およびWO 00/076970に開示されているもの）、第XIa因子阻害剤、および当技術分野で知られる活性化TAFIおよびPAI-1の阻害剤がある。
【０６２６】
本明細書で使用する抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、例えば血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することなどによって血小板機能を阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤には、さまざまな既知の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル（fentaynl）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル（sufentanyl）、スルフィンピラゾン、スリンダク、およびその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグがあるが、これらに限るわけではない。NSAIDのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはASA）およびピロキシカムは好ましい。他の適切な血小板阻害剤には、糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト（例えばチロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン（integrelin））、トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト（例えばイフェトロバン）、トロンボキサンAシンテターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼIII（PDE-III）阻害剤（例えばジピリダモール、シロスタゾール）、およびPDE-V阻害剤（シルデナフィルなど）、プロテアーゼ活性化受容体1（PAR1）アンタゴニスト（例えばSCH-530348、SCH-203099、SCH-529153およびSCH-205831）、ならびにその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグがある。
【０６２７】
本明細書で使用する抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語には、ADP（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体P2Y1およびP2Y12（P2Y12はより一層好ましい）のアンタゴニストも含まれるものとする。好ましいP2Y12受容体アンタゴニストには、チクロピジンおよびクロピドグレル、プラスグレル、およびAZD-6140、ならびにその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグがある。クロピドグレルはより一層好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用時に消化管に対してアスピリンよりも穏やかであることが知られているので、これらも好ましい化合物である。  
【０６２８】
本明細書で使用するトロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、セリンプロテアーゼ・トロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンが媒介するさまざまな過程、例えばトロンビンが媒介する血小板活性化（すなわち血小板の凝集および/またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌など）および/またはフィブリン形成などが妨害される。当業者にはトロンビン阻害剤がいくつも知られており、これらの阻害剤は本化合物との併用が予期される。そのような阻害剤には、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびアルガトロバン、ダビガトラン、AZD-0837、ならびにWO 98/37075およびWO 02/044145に開示されているもの、そしてその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグがあるが、これらに限るわけではない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のN-アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギンのC末端a-アミノボロン酸誘導体ならびに対応するイソチオウロニウム類似体が含まれる。本明細書で使用するヒルジンという用語には、本明細書においてヒルログと呼ぶヒルジンの適切な誘導体または類似体、例えばジスルファトヒルジンが包含される。
【０６２９】
本明細書で使用する血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解薬もしくは線維素溶解薬）という用語は、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤には、組織プラスミノゲン活性化因子（TPA、天然物または組換え体）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（TNK）、ラノテプラーゼ（nPA）、第VIIa因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第IXa因子、第Xa因子および第XIa因子の阻害剤、PAI-I阻害剤（すなわち組織プラスミノゲン活性化因子阻害因子の不活化剤）、活性化TAFIの阻害剤、アルファ-2-アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含む）がある。本明細書で使用するアニストレプラーゼという用語は、例えば欧州特許出願第028,489号に記載されているアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指し、前記特許出願の開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書で使用するウロキナーゼという用語は、二本鎖ウロキナーゼと単鎖ウロキナーゼの両方を意味し、本明細書では後者をプロウロキナーゼともいう。
【０６３０】
本化合物と組み合わせて使用するのに適した抗不整脈剤には、クラスI剤（例えばプロパフェノン）；クラスII剤（例えばカルバジオール（carvadiol）およびプロプラノロール）；クラスIII剤（例えばソタロール、ドフェチライド、アミオダロン、アジミライドおよびイブチライド）；クラスIV剤（例えばジチアゼム（ditiazem）およびベラパミル）；K+チャネル開口薬、例えばIAch畳㹢飩뎮觥膀臣袂臣䦳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䬾牵⼼畳㹢飩뎮觥袼뻤袁臣垰く⼱〴㌲ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ賥袐觧覼臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ臣龁諦颫ꇨꞜ觥꺁뻤ꮁ臣膀苣ꮃ菣ꆂ苣覃菣誃菣뎃臩궖雨鮼菣벃苣ꊂ菣것菣ꪃ菣꺁雦겖볯ꮂ菣랂苣ꂃ菣ꎃ菣ꮃ臩궖雨袼뻤袁臣뢂菣膃苣벂菣膀菣ꦃ菣龃菣膀菣閃苣뢂菣뎃胣ꊂ菣궃苣钃菣誁苣뎁菣馃菣ꦃ苣ꮃ볯消批晥慲楤覼볯覼볯ꦈ냥ꒉ볯设臣낁苣궃菣膃苣뢂菣膀菣覃菣꾂菣궃菣ꊂ苣覃胣閃菣ꆃ菣ꊂ苣覃胣銃菣궃菣ꮃ菣膃苣뢂菣膀菣뎃菣궃菣ꮃ菣膃苣뢂菣膀菣膃菣꾂菣궃菣ꊂ苣覃胣袃菣꾂菣궃菣膃苣뢂菣膀菣ꪃ菣ꊂ苣覃胣馃菣몂菣ꊂ苣覃胣ꢂ苣꾂菣뎃藩袃菣꾂菣誃菣Ꞃ菣袼牴捩祲慮敦覼胣꾂菣ꮃ苣ꪃ菣뎃胣閃菣뮂菣覃胣ꂃ苣ꪃ菣뎃볯消獵汯浩湩覼胣隃菣뾂菣覃胣袃菣ꊂ菣袃菣趃菣袼牴慩瑭敲敮敮볯膀苣龃菣ꦃ苣覃胣릂菣궃菣ꦃ苣袃菣覼볯것菣뎃飩뎮觥鮼苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃ꓥ鮏藩ꂴ볯䆈䕃볯뮘껥ꒉ볯设臣낁苣鞃菣鞃菣ꮃ胣ꪃ苣躃菣ꪃ菣膀菣ꦂ苣躃菣ꪃ菣膀苣誃菣鞃菣ꮃ胣뮂菣躃菣ꪃ菣袼散慲潮牰汩볯膀苣ꦃ苣鞃菣ꮃ볯授汩穡灯楲覼胣螃菣鞃菣ꮃ胣骃菣袃菣ꪃ菣膀苣誃菣ꪃ菣膀菣龃菣ꪃ菣膀菣랂菣鞃菣ꮃ볯膀苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃呁ㄭ迥릮뷤ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯设臣낁苣ꮃ菣릂苣膃菣袼物敢瑳瑡湩볯膀菣떂菣뾂菣膀菣ꮃ苣ꮃ苣뎃볯鮼呅䄭迥릮뷤ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯设臣낁苣뾂苣릂苣뎃苣뎃胣ꊂ菣ꮃ苣뎃苣뎃볯憈牴敳瑮湡볯膀臣覂臣ꮁ뇧붛觧놨곧㖬㘬㈱㌬㤵迥誁苣뎁郥견ⰶ㐰ⰳ㘲랏臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂賥袐觧覼볯貺蟩䖍ⵔ⽁呁ㄭ苣뎃苣뒂菣릂菣袼뻤袁臣垰⁏〰〯㌱㤸臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂賥袐觧覼볯궸胦ꢂ菣覃菣鞃菣肃菣벂볯予偅볯뮘껥ꒉ볯邃苣骃菣랂菣벃苣袼慶潳数獰摩獡覼飩뎮觥袼뫤趇䍁⽅䕎뮘껥ꒉ胣设臣낁苣麃菣袃菣ꦃ菣袃苣ꊃ菣袃菣ꦃ菣袃胣鶡藩ꒉ볯誁苣뎁닎臩궖雨袼뻤袁臣鞃菣醃菣궃菣ꮃ볯炈潲慰潮潬覼胣誃菣궃볯溈摡汯覼胣뺁臣꾁苣ꮃ菣뢂菣벃菣覼臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ臣龁볥莿藩隳뷤꺁뻤ꮁ臣膀苣꺂苣ꪃ苣��苣뎁苣ꊂ菣ꒂ菣貁臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꮁ臩鞁臣놉돨뎂菣膃苣ꒂ菣鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣꺁뻤ꮁ臣膀苣鞃菣ꪂ菣ꦃ苣袃菣袼灳楲湯汯捡潴敮볯誁苣뎁苣鞃菣ꪃ菣뎃볯斈汰物湩湯覼臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ臣龁諦隳냥薗觥꺁뻤ꮁ臣膀菣낂苣讃菣麡볯设臣낁菣袃菣ꮃ菣뎃볯鮼苣ꮃ苣랂菣벃苣뮘껥ꒉ볯设臣낁苣ꮂ菣鲃菣릂볯鮼苣뎃苣ꪃ菣麡볯ꒂ菣릂菣뎃裥貳뿤늀觥뺁臣꾁苣뎃苣ꪃ菣떊諦Ꞁ铦蒖雨銂郥肂볯鮼菣낂菣膃菣覃ꇩ袼뻤袁臣것菣낂菣讃菣覼볯릂菣鮃菣ꮃ냥ꂴꇩ袼뻤袁臣낂菣ꆃ菣ꪃ菣膀苣ꪃ菣ꪃ菣誁苣뎁苣ꪃ菣뢂菣覼볯鎃苣ꊂ菣覃낂菣隃菣覃ꓨ袐雨袼뻤袁臣낂菣뎂菣뎃苣覼胣膃苣뺂菣뢂菣뢂苣뎃볯璈楨穯汯摩湩摥潩敮볯麡볯设臣낁菣궃苣ꪃ苣뺂菣膀菣랂苣ꪃ苣뺂菣誁苣뎁菣ꪂ苣ꪃ苣뺂菣覼胣傁䅐ⵒ苣ꮃ菣ꆂ苣뒂菣릂菣膀偐剁겂菣麃苣뒂菣릂菣膀偐剁苣ꮃ菣ꆂ겂菣麃뫤趇苣뒂菣릂菣膀䝓呌뮘껥ꒉ胣芄苨뢅뗧袐苣뎃菣꾂돨袼偡覼臣뮘껥ꒉ胣设臣낁佗〰㔯㔹㘰臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂苣꺁胣낂菣ꮂ苣뎃꟦骃菣膃菣ⶉ袼䱇ⵐ覼胣誁苣뎁苣骃菣膃苣ꮃ菣鞃菣肃菣벂噉볯䒈偐覼飩뎮觥貁臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꮁ臩鞁臣鞊臣ꒁ觥꺁뻤ꮁ臣膀菣閃苣뺂菣뎃臣袂臣뮂菣袃菣ꪃ菣貁臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꮁ臩鞁臣鞊苧螗觥꺁뻤ꮁ臣膀菣것菣讃苣뎃볯螃苣떂菣뾂苣뎃볯ꢂ菣隃菣ꮃ볯뾂菣醃苣ꪳ菣궃苣뎃苣誃菣벂볯傈䭔볯뮘껥ꒉ볯랂苣궃苣궂苣늂菣벃苣뮘껥ꒉ볯予䅓䑉胣ꪁ苣뎁臣䎫塏ㄭ臣袂臣⾳臣龁臣䎯塏㈭飩뎮觥銂郥肂볯鮼苣릂菣ꪃ菣鮼苣뎃菣ꆃ苣랂菣鮼苣隃菣궃菣Ꞃ菣鮼菣ꪃ苣궂苣ꮂ菣袼牰潩楸慣覼볯誃菣궃苣뮂菣鮼苣것苣궂苣隃볯誁苣뎁뺁臣꾁菣閃苣뎂苣랂菣貁臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꮁ臩鞁臣鞊ꫩ鞲곩螗觥꺁뻤ꮁ臣膀苣것菣覃菣趃菣袃臣袂臣ꦃ菣궂苣閃苣뎃臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ臣龁菣ꮃ菣뎃ꏨ薅駧閳觥꺁뻤ꮁ臣膀苣릂菣궃苣뎃볯设臣낁뗧袐黥ꢂ苣袃菣늂菣覼臣袂臣ꢂ苣袃菣뢂苣벃菣貁臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꮁ臩鞁臣鞊苨肺觥��뻤ꮁ臣膀苣ꮃ菣릂苣莃菣膀偡뮘껥ꒉ볯设臣낁佗〰㔯㔹㘰臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂苣꺁볯膀臣袂臣ꮂ菣誃菣躃苣覃迥릮뷤䎓ㅂ苣뎃苣뒂菣릂菣袼뻤袁臣ꪃ菣誃菣뎃菣膀噁ⵅ㘱㔲胣厁ⵒ㐱㜷㠷胣誁苣뎁偃㤭㔴㤵覼臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ臣龁諦趸껥ꒉ臣设臣꾁胣뢂苣벂菣ꂃ胣궃菣벂菣ꂃ胣隃苣钃菣뎃胣誁苣뎁菣ꊃ藩銃菣궃苣랂苣뎃臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ臣龁諦鞢껦ꒉ臣设臣꾁胣랂苣궃苣鶃菣뎃膀菣꾂菣뾂苣뮂菣膀苣覃菣ꊂ菣ꒂ苣뎃볯ꢂ菣膃菣뎃볯斈楰桴汩湯覼ꇩ膀苣릂菣ꦃ菣뎃胣誁苣뎁苣ꮃ菣鞃菣膃菣貁臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꮁ臩鞁臣뎂菣릂菣궃菣ꮃ芄돨躽룤ꒉ臣꾁胣䢁䝍䌭䅯苩莅藩ꂴ飩뎮觥袼뻤袁臣궃菣릂苣膃菣膀苣뎃菣릂苣膃菣膀菣ꦃ菣릂苣膃菣膀菣ꮃ菣릂苣膃菣膀苣袃菣邃苣뾂菣뎃볯憈潴癲慳慴楴覼胣궃苣邃苣뾂菣뎃胣誁苣뎁믤꺁苣뾂菣뎃ꇩ覼胣閍跦ꒉ볯设臣낁苣것苣膃菣龃菣膀臣袂臣뎂菣릂菣鶃菣ꮃ볯膀菣뎂菣뎃藩袼楮潣潴楮⁣捡摩볯膀菣Ꞃ菣閃苣隃菣뎃藩颪냥鎽볯늂菣閃苣隃菣뢂菣膀苣궃菣ꎂ菣ꦃ菣袃볯授潬楦牢瑡볯膀菣Ꞃ菣閃苣隃菣벃菣誁苣뎁菣뎃苣閃苣隃菣벃菣覼胣誁苣뎁菣궃菣뎂菣ꮃ臣ꦁ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ臣龁諦낽飧誁苣뎁菨龣臩蚀뗦뺖苦ꒉ臣设臣꾁胣閃苣ꊃ菣뢂菣膀菣讃菣뢂菣膀臣袂臣ꪂ菣鞃菣뺂菣ꮃ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 醰臣辁臣节룤ꒁ臣붿諥뮲駧ꒉ볯馁臣辂臣견뮲駧ꒉ볯ꢁ뗧뾁郥辂臣貂臣겜駧躘臣隌郥ꦉ볯馁臣辂臣견뮲駧ꒉ볯꺁諦躸臣膀ꗥ뺁臣辁臣膀臣貂苣꺁賥袐觧誁苣뎁雨ꒉ苣颍诧ꞁ諦躸臣龁ꃥ袐苣誂苣릊諥ꊝ臣覜裥ꞁ臣誂胣붥臣鞁臣꾁胣鶁苣ꢁ郥芙臣膀臣貂臣貂臣뾽铧辇苣许臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣閊雨辇臣许臣讂臣膀觥鲽铧꺁迥붃胦貁鳦辰駩ꮁ臣誂胣鶁臣邵黦膀껥ꢅ鿥貁ꋥꂊ臣讂胣뮲駧ꒉ臣醰臣辁臣节룤ꒁ臣뮲駧辇鳦肺臣ꢔ蟩ꞁ諦躸臣貂苣鎁臣貁ꗥ뺁臣蒁胣ꢅ臣꺁닦芙觥銂닦芙蟩ꪜ뫦꺁铧辇臣閊룤馁苣鎁臣꾁胣閁苣ꮁꗥ뺁臣蒁胣뮲駧辇鳦肺臣꾁胣ꚇ뷧뺯뇨ꞁ臣讂諧讅臣龁臣뺖苦ꮁ雩鞁臣膀跥겋臣꾁触鮜臣뮲駧릊黦銂苣龁苣閁臣蒁닦芙觥꺁蟩銂蓦뎑臣讂苣꺁臣馁苣芀鯧鞹뷤ꢔ髧蒵臣袐苣鮁臣꾁胣뎦꿥閁苣讂臣��꺁뗧뾁郥辂臣꺁諥鲞臣膀跥겋臣閊룤閁苣龁胥薀臣겖觥꺁鋥銂룤麛苣鎁臣銂蓦뎑臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣股볦ꮂ菣꾂菣ꒂ菣膀菣궃菣鎃菣膀곧嚬䥉ꂛ귥膀곧䦬慘鯥邭胣견慘鯥邭臣袂臣⾳臣龁臣견䥘ꂛ귥꺁飩뎮臣ꊖ苣讂ꧨ鎨臣龁臣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣膀꣦隺賥袐觧뺁臣꾁鿥隺賥袐觧ꢁ臣ꚁ胣设臣낁鏥ꪳ꣦隺臣龁臣膓돨뺯藧ꪁ臣ꢁ臣ꚁ苣립ꯧꒁ胣鶁臣袂臣ꪁ賥袐觧꾁胣设臣낁ꇨ뾼苣ꪃ苣것苣뎃胣袃菣뎃菣뎃胣견䥖慉鯥邭胣견塉ꂛ귥膀곧墬ꂛ귥誁苣뎁뺁臣꾁곧墬慉鯥邭臣ꊖ苣讂賥겖ꃧ뚩臣뾽铧閁苣讂苣蚁臣芸단꺁苣莃菣ꮁ藥貂臣邏뻤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣膀臣꺁韦ꖟ듦Ꞁ苣뮴胦ꪜ鿧꺁賥袐觧ꢁ꿦莼臣讂臣膂臣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣膀鿥隺臣鞁臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣ꂁ苣蚁胣릉臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣몟뫦隌郥ꦉ臣颪냥鎽臣芁苣뒠郥膀臣貂臣膀臣꺁苣莃苣ꒂ臣ꦁ귦ꮁꇨ辂苣ꚁ臣讂臣ꢁ苣龮꣩薀臣鶿꣨鞁胣钯볨꺁ꃦꂋ臣ꪁ苣ꂁ苣蚁胣낖臣蒁苣莃苣ꒂ臣龁臣鞃菣袃苣벃菣銂雩몙臣讂髩ꮁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣뾽臣ꚁ胣鶁苣覂臣覜諥Ꞁ苣鲤꣨馁苣鎁臣貁臣趁苣ꂁ苣蚁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣股볦ꮂ菣꾂菣ꒂ菣膀菣궃菣鎃菣膀곧嚬䥉ꂛ귥膀곧䦬慘鯥邭胣견慘鯥邭臣袂臣⾳臣龁臣견䥘ꂛ귥貁雩辂苣모雦ꊂ菣뮂苣ꮁ苣뾽铧鞁臣讂胣设臣낁胣ꪜ鿧ꚩ雦ꮁ臣醁苣股볦ꮂ菣꾂菣ꒂ菣膀菣궃菣鎃菣膀곧嚬䥉ꂛ귥膀곧䦬慘鯥邭胣견慘鯥邭臣袂臣⾳臣龁臣견䥘ꂛ귥꺁귥ꢜ臣膀雩ꎀ臣讂駧늉胦몟돨膀뻤袁臣견䥖慉鯥邭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