(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)で表される、環状カーボネート化合物。
【化１】
0005347303.tif 000012
(式中、ｎは１〜４の整数である。)
【請求項２】
式(２)で表される、環状カーボネート中間体。
【化２】
0005347303.tif 000013
(式中、ｎは１〜４の整数である。)
【請求項３】
式(３)で表される水酸基を有する環状カーボネート化合物に、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランを非プロトン性溶媒中、塩化水素トラップ剤存在下で反応させることを特徴とする、請求項２記載の式(２)で示される環状カーボネート中間体の製造方法。
【化３】
0005347303.tif 000014
(式中、ｎは１〜４の整数である。)
【請求項４】
請求項２記載の式(２)で示される環状カーボネート中間体と、トリメチルアミンとを開環付加反応させることを特徴とする、請求項１記載の式(１)で表される環状カーボネート化合物の製造方法。
【請求項５】
第１級または第２級アミン構造を有する物質中の第１級または第２級アミンにより、請求項１記載の式（１）で表される環状カーボネート化合物を開環付加反応させて、前記第１級または第２級アミン構造を有する物質がホスホリルコリン基を有するように修飾する、請求項１記載の式（１）で表される環状カーボネート化合物の使用方法。
【請求項６】
請求項１記載の式（１）で表される環状カーボネート化合物を、第１級または第２級アミンにより開環付加反応させて、対応するカルバメート化合物を得ることを特徴とする、
カルバメート化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホリルコリン基および環状カーボネート基を有するホスホリルコリン基含有環状カーボネート化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体膜を構成するリン脂質の極性基であるホスホリルコリン基は、親水性、保湿性、タンパク質吸着の抑制および生体適合性といった特性を有することが知られている。ホスホリルコリン基を有する化合物、例えば、α−グリセロホスホリルコリンは、乳化剤および保湿剤に利用されるリン脂質の原料として、また特許文献１，２に記載される２−メタクロイルオキシエチルホスホリルコリン重合体は、化粧品、コンタクトレンズおよび医療材料の原料として利用されている。
【０００３】
環状カーボネート基を有する化合物、例えば、特許文献３に記載されるグリセロールカーボネート誘導体は保湿剤として、特許文献４に記載される１，３−ジオキサン−２−オン−５−イル(メタ)アクリレートは、塗料、接着剤、粘着剤、電池電解質の原料として、利用できることが提案されている。特許文献５に記載されるカーボネート基含有シリコーンは、アミノ基含有シリコーン化合物と反応させ、カルバメート構造を有するシリコーンを得、化粧品の原料として利用できることが提案されている。特許文献６には、ある特定官能基を有する環状カーボネート化合物と、第１級アミンまたは第２級アミンを有する生体分子またはポリマーとを反応させ、それらに特定官能基を導入する方法が記載されている。
【０００４】
このように、ホスホリルコリン基または環状カーボネート基を有する化合物は様々知られており、種々の用途で使用されている。しかし、両者を分子内に有するホスホリルコリン基含有環状カーボネート化合物はこれまで全く知られておらず、有用性も未知であった。
【特許文献１】特開平７−１１８１２３号公報
【特許文献２】特開２０００−２７９５１２号公報
【特許文献３】特表２００２−５２４４８５号公報
【特許文献４】特開２００１−１９２３７９号公報
【特許文献５】特開平１０−６７８５７号公報
【特許文献６】特表２００７−５２３０５７公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、分子内にホスホリルコリン基および環状カーボネート基を有するホスホリルコリン基含有環状カーボネート化合物を提供することにある。
本発明の別の課題は、上記環状カーボネート化合物を、第１級または第２級アミンを有する化合物に開環付加反応させて、これら化合物にホスホリルコリン基を導入する修飾剤及び修飾方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、式(１)で表される、環状カーボネート化合物が提供される。
【化４】
0005347303.tif 000002
(式中、ｎは１〜４の整数である。)
また本発明によれば、式(２)で表される。環状カーボネート中間体が提供される。
【化５】
0005347303.tif 000003
(式中、ｎは１〜４の整数である。)
更に本発明によれば、式(３)で表される水酸基を有する環状カーボネート化合物に、２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランを非プロトン性溶媒中、塩化水素トラップ剤存在下で反応させることを特徴とする、請求項２記載の式(２)で示される環状カーボネート中間体の製造方法が提供される。
【化６】
0005347303.tif 000004
(式中、ｎは１〜４の整数である。)
【０００７】
更にまた本発明によれば、上記式(２)で示される環状カーボネート中間体と、トリメチルアミンとを開環付加反応させることを特徴とする、上記式(１)で表される環状カーボネート化合物の製造方法が提供される。
また本発明によれば、上記式(１)で表される環状カーボネート化合物を含む、第１級または第２級アミン構造を有する物質用の修飾剤が提供される。
更に本発明によれば、上記修飾剤を、第１級または第２級アミン構造を有する物質の第１級または第２級アミンに開環付加反応させて、カルバメート構造を有する物質を得ることを特徴とする、第１級または第２級アミンの修飾方法が提供される。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の前記式(１)に表される環状カーボネート化合物は、分子構造中のホスホリルコリン基とカーボネート基を有するので、該ホスホリルコリン基による親水性、保湿性、タンパク質吸着の抑制および生体適合性といった特性を有し、且つ、該カーボネート基による、第１級または第２級アミンを有する低分子化合物、ポリマー、生体分子および素材表面等と穏やかな条件下で開環付加反応し、ホスホリルコリン基をそれら化合物および素材表面に簡便に導入することができる修飾剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の環状カーボネート化合物は、ホスホリルコリン基及びカーボネート基を有する、前記式(１)で表される化合物である。
式(１)中においては、ｎは１〜４の整数である。入手のしやすさから、ｎ＝１のメチレン基が好ましい。
【００１０】
前記式(１)の化合物としては、例えば、１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン、１，３−ジオキソラン−２−オン−４−エチルホスホリルコリン、１，３−ジオキソラン−２−オン−４−プロピルホスホリルコリン、１，３−ジオキソラン−２−オン−４−ブチルホスホリルコリンが挙げられる。合成のし易さからは、式(４)で表される１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリンが好ましく挙げられる。
【化７】
0005347303.tif 000005
【００１１】
本発明の式(１)で示される環状カーボネート化合物は、例えば、前記式(３)で表される水酸基を有する環状カーボネート化合物に、式(５)で表される２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランを非プロトン性溶媒中、塩化水素トラップ剤存在下で反応させることにより、前記式(２)で表されるジオキサホスホランリン酸エステル基含有環状カーボネート中間体を得、トリメチルアミンを開環付加反応させる方法により得ることができる。
【化８】
0005347303.tif 000006
【００１２】
前記式(３)で表される水酸基を有する環状カーボネート化合物は、グリセリンカーボネートと称される１，３−ジオキソラン−２−オン−メタノール、１，３−ジオキソラン−２−オン−エタノール、１，３−ジオキソラン−２−オン−プロパノール、１，３−ジオキソラン−２−オン−イルブタノールの市販品を用いることができる他、公知の合成方法を屈指することにより、既知の原料、例えば、１，３−ジオキソラン−２−オン−メタノールの場合、グリセリンと炭酸ジメチルを用いて合成したものを用いることもできる。入手のしやすさから、１，３−ジオキソラン−２−オン−メタノールが好ましい。
【００１３】
本発明の製造方法に用いる、前記式(５)で表される２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキソホスホランは、R．S．Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎ．，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．，(Ｌｏｎｄｏｎ)，１９６２，１８２８(１９６２)などで知られる既知の方法により合成したものを用いても良いが、市販品を用いることもできる。
式(５)で表される２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキソホスホランの使用量は、前記式(３)で表される環状カーボネート化合物に対してモル比で０．５〜２．０倍量、好ましくは０．８〜１．５倍量、最も好ましくは１．０〜１．１倍量である。
ここで、式(５)で表される化合物の量が、式(３)で表される環状カーボネート化合物に対してモル比で１．０倍量より少ない場合は、高い反応転化率が達成できないおそれがある。また、式(５)で表される化合物の量が、式(３)で表される環状カーボネート化合物に対してモル比で２倍量より多い場合は、更なる反応転化率の向上が達成できず、反応転化率の向上に寄与しない余剰分の式(５)で表される化合物が無駄になる。
【００１４】
本発明の製造法において、前記式(３)と前記式(５)で表される化合物との反応に用いられる溶媒としては、一般に非プロトン性溶媒であれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトニトリルが好ましく挙げられ、化合物の溶解性、化合物の反応性の点からテトラヒドロフランが最も好ましく挙げられる。
非プロトン性溶媒の使用量は、式(３)で表される環状カーボネート化合物に対して質量比で通常１〜２０倍量、好ましくは２〜１５倍量、最も好ましくは４〜１０倍量である。
【００１５】
本発明の製造法において、前記式(３)と前記式(５)で表される化合物との反応に用いる塩化水素トラップ剤としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンが挙げられる。
塩化水素トラップ剤の使用量は、式(５)で表される化合物に対してモル比で通常１〜１０倍量、好ましくは１〜２倍量である。塩化水素トラップ剤の使用量が、式(５)で表される化合物に対してモル比で１倍量より少ないと、塩化水素を十分にトラップすることができないおそれがあり、またモル比で１０倍量より多くても、更なる塩化水素のトラップ量の向上が望めないばかりか、使用する塩化水素トラップ剤の量が大量になることから、取り扱いの困難さが生じ、また反応効率の点からみても効率的ではない。
【００１６】
本発明の製造法において、前記式(３)と前記式(５)で表される化合物との反応における反応温度は、通常−５０〜５０℃、好ましくは−３０〜３０℃、最も好ましくは−２０〜２０℃の範囲である。反応温度が−５０℃よりも低い場合は、反応に長時間を要する恐れがある。また反応温度が５０℃より高い場合、更なる反応速度が望めないうえ、式(３)と式(５)で表される化合物との反応が発熱反応であるため反応温度の制御が困難となり危険になるおそれがある。反応時間は、反応温度、濃度などの条件により異なるが、通常１〜１２時間程度が好ましい。
【００１７】
以上の反応により、前記式(２)で表されるジオキサホスホランリン酸エステル基含有環状カーボネート中間体が得られる。
式(２)で表される中間体としては、例えば、１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルエチレンサイクリックホスフェイト、１，３−ジオキソラン−２−オン−４−エチルエチレンサイクリックホスフェイト、１，３−ジオキソラン−２−オン−４−プロピルエチレンサイクリックホスフェイト、１，３−ジオキソラン−２−オン−４−ブチルエチレンサイクリックホスフェイトが挙げられる。なお、前記反応においては、反応の副産物として、有機塩基であるハロゲン化水素塩が反応系に生じるが、これは濾過や抽出操作により除去することができる。
【００１８】
本発明の製造方法において、前記式(２)で表される中間体に、トリメチルアミンを開環付加反応させるにあたっては、開環付加反応を非プロトン性溶媒中で行えばよい。非プロトン性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトニトリルが好ましく挙げられるが、極性が高い溶媒を用いるのが開環付加反応によい点からは、溶媒としてアセトニトリルが最も好ましい。
開環付加反応における溶媒の使用量は、式(２)で表される化合物に対して重量比で１〜２０倍量、好ましくは２〜１５倍量、最も好ましくは４〜１０倍量である。
【００１９】
本発明の製造法に用いるトリメチルアミンは、通常N，N−ジメチルメタンアミンとして知られており、一般に市販されているトリメチルアミンを好ましく使用することができる。
トリメチルアミンの使用量は、式(２)で表される化合物に対してモル比で通常１．０〜１０．０倍量、好ましくは１．５〜８．０倍量、最も好ましくは２．０〜５．０倍量である。このときトリメチルアミンの使用量が、式(２)で表される化合物に対してモル比で１．０倍量より少ないと、高い反応転化率が達成できないおそれがある。またモル比で１０．０倍量より多くても、更なる反応転化率の向上が達成できず、反応転化率の向上に寄与しないトリメチルアミンが無駄になる。
【００２０】
本発明の製造方法において、前記開環付加反応の反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃、最も好ましくは６０〜８０℃の範囲である。反応時間は、反応温度、トリメチルアミンの使用量などの条件により異なるが、通常１〜２４時間程度が好ましい。
以上の反応により、前記式(１)で表されるホスホリルコリン基含有環状カーボネート化合物を得ることができる。
得られる式(１)で表される化合物は、そのまま未精製で用いられる他、減圧乾燥、再沈殿、再結晶、カラム、イオン交換、ゲル濾過等の処理により単離、精製を行うこともできる。
【００２１】
前記式(１)で表されるホスホリルコリン基含有環状カーボネート化合物は、式(６)で表される第１級または第２級アミンを有する化合物と、式(７)で表される反応スキームで開環付加反応し、２つの異性体を生成することができる。要するに、式(１)の化合物は、第１級または第２級アミンを有する化合物に対して、修飾剤として作用する。
【化９】
0005347303.tif 000007
【００２２】
式(６)および式(７)において、Ｒ1およびＲ2の例を以下に列挙するが、第１級または第２級アミンを有する物質であれば、以下に限定されない。
Ｒ1としては、例えば、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基が挙げられ、水素原子を除く基は置換基を有していても良く、該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、エーテル基、アシル基、エステル基、アクリロイルオキシ基等が挙げられる。
アルキル基の炭素数は、好ましくは１〜１８であり、その具体例としては、メチル基、エチルプロピル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、ノニル基、デシル基、ステアリル基が挙げられる。
アルケニル基の炭素数は、好ましくは２〜６であり、その具体例としては、アリル基、プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基が挙げられる。
アルキニル基の炭素数は、通常１〜１８、好ましくは２〜６であり、その具体例としては、プロパルギル基、１−ペンチニル基が挙げられる。
アリール基の炭素数は、好ましくは６〜１０であり、その具体例としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、４−エチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基が挙げられる。
アラルキル基の炭素数は、好ましくは７〜１０であり、その具体例としては、ベンジル基、メチルベンジル基、フェネチル基が挙げられる。
Ｒ2は、Ｒ1の水素原子を除いたものと同様である。また、ｎは１〜４の整数である。
【００２３】
第１級または第２級アミンを有する物質としては、例えば、低分子化合物、高分子化合物、生体分子および素材表面が挙げられる。
第１級または第２級アミンを有する低分子化合物としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ドデシルアミン、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、ベヘニルアミン、オレイルアミン、ステアリルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ジヘプチルアミン、ジオクチルアミン、ジノニルアミン、ジデシルアミン、シクロヘキシルアミン、メチルシクロヘキシルアミン、ブチルメチルアミン、ブチルエチルアミン等の脂肪族アミン；フェニルアミン、ベンジルアミン、キノリンアミン等の芳香族アミン；エチレンジアミン、１，２，５−ペンタントリアミン、１，２，４，５−ベンゼンテトラアミン等のポリアミン；メタノールアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン等のヒドロキシルアミン；Ｎ−２−アミノエチル３−アミノプロピルトリエトキシシラン等のアルコキシ基含有アミン；Ｎ−ビニルアセトアミド等のアクリロイルオキシ基含有アミン等が挙げられる。
【００２４】
第１級または第２級アミンを有する高分子化合物としては、例えば、ポリアルキレンアミン、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリアミドエピクロロヒドリン樹脂、ポリアミノスチレン、アミノアルキル基(末端基または側基)含有ポリジメチルシロキサンが挙げられる。
第１級または第２級アミンを有する生体分子としては、例えば、加水分解酵素、酸化還元酵素、転移酵素、脱離酵素、異性化酵素、合成酵素等の酵素；抗原および抗体が挙げられる。
第１級または第２級アミンを表面に有する素材としては、例えば、セラミック、金属、繊維、成形樹脂等の多種多様の素材が挙げられ、その形状は限定されない。素材自体にアミノ基が存在しない場合、プラスマ処理、シランカップリング剤処理等の公知の方法、または今後開発される方法によりアミノ基を素材表面に導入したものを用いることができる。
【００２５】
前記式(１)と前記式(６)で表される化合物とを開環付加反応させるにあたっては、開環付加反応を無溶媒または溶媒中で行うことができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、緩衝液、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル等の各種有機溶媒およびそれら混合物が好ましく挙げられる。前記式(１)の環状カーボネート基の極性が高い点からは、溶媒として、エタノール、イソプロパノールが好ましい。
上記開環付加反応における溶媒の使用量は、式(１)で表される化合物に対して質量比で通常１〜２０倍量、好ましくは２〜１５倍量、最も好ましくは４〜１０倍量である。
【００２６】
前記式(１)と前記式(６)で表される化合物とを開環付加反応させる場合の式(６)で表される化合物の使用量は、式(１)で表される化合物に対して、カーボネート基／アミノ基のモル比で通常１．０〜３．０倍量、好ましくは１．０〜２．０倍量、最も好ましくは１．０〜１．５倍量である。このとき式(６)で表される化合物の使用量が、式(１)で表される化合物に対してモル比で１倍量より少ないと、高い反応転化率が達成できないおそれがある。またモル比で３倍量より多くても、更なる反応転化率の向上が達成できず、反応転化率の向上に寄与しない式(６)で表される化合物が無駄になる。
【００２７】
前記式(１)と前記式(６)で表される化合物とを開環付加反応させる場合には、塩基触媒またはルイス酸触媒等の触媒を用いることができる。
塩基触媒としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＵ(ジアザビシクロウンデセン)、ＤＡＢＣＯ(ジアザビシクロオクタン)、ピリジン等の3級アミン類；リチウムクロライド、リチウムブロマイド、フッ化リチウム、塩化ナトリウム等のアルカリ金属塩類；塩化カルシウム等のアルカリ土類金属塩類；テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムブロマイド等の4級アンモニウム塩類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩類；酢酸亜鉛、酢酸鉛、酢酸銅、酢酸鉄等の金属酢酸塩類；水素化カルシウム等の金属水素化物；酸化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛等の金属酸化物；テトラブチルホスホニウムクロリド等のホスホニウム塩類が挙げられる。
ルイス酸触媒としては、例えば、テトラブチル錫、ジブチル錫ジラウレート、ジブチル錫ジアセテート、ジブチル錫オキシド等の錫化合物が挙げられる。
上記開環付加反応における触媒の使用量は、式(１)で表される化合物に対して質量比で通常０．０５〜１０倍量、好ましくは０．１０〜８倍量、最も好ましくは０．１５〜５倍量である。
【００２８】
前記式(１)と前記式(６)で表される化合物とを開環付加反応させる反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜１００℃、最も好ましくは４０〜８０℃の範囲である。反応時間は、反応温度、触媒などの条件により異なるが、通常１〜２４時間程度が好ましい。
【００２９】
以上の反応により、前記式(１)で表される化合物と前記式(６)で表される化合物とを開環付加反応させて、式(７)で示されるようなカルバメート構造を有する反応生成物を得ることができる。得られる反応生成物は、そのまま未精製で用いられる他、減圧乾燥、再沈殿、再結晶、カラム、イオン交換、ゲル濾過等の処理により単離、精製を行うこともできる。
【００３０】
本発明の式(１)で表される環状カーボネート化合物は、ホスホリルコリン基による生体適合性といった特性を有するのみならず、分子構造中にカーボネート基を有するため、第１級または第２級アミンを有する低分子化合物、高分子化合物、生体分子および素材表面などと穏やかな条件下で、上述のように開環付加反応し、ホスホリルコリン基をそれら化合物に簡便に導入することができる。従って、このような第１級または第２級アミンの修飾剤として有用である。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１
５００ｍＬの四つ口フラスコに、式(Ａ)で表されるグリセリンカーボネート(１，３−ジオキソラン−２−オン−メタノール)２０．０ｇ(１６９ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン１７．１ｇ(１６９ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン２５０ｍＬを加えて攪拌しながら０℃に冷却した。２−クロロ−２−オキサ−１，３，２−ジオキサホスホラン(シグマ−アルドリッチ社製)２４．０ｇ(１６９ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、得られた溶液を前記フラスコに滴下ロートを用いて滴下した。滴下終了後、反応混合物を昇温して室温で２時間反応を継続させた。副生成物として析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液中に式(Ｂ)で表される１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルエチレンサイクリックホスフェイトがあることをＮＭＲにて確認した。得られた濾液およびアセトニトリル３００ｍＬを１Ｌの密栓付き耐圧瓶に移し替え、その耐圧瓶にトリメチルアミン４０．０ｇ(６７６ｍｍｏｌ)を加えて密栓し、７０℃で２０時間反応させた。過剰のトリメチルアミンを留去後、反応液を−２０℃で半日放置し結晶を生成させた。生成物を濾過し、アセトニトリル１Ｌで洗浄し５０℃で一晩減圧乾燥させ、式(Ｃ)で表される１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリンを得た。収量は２１．５g(７６．１ｍｍｏｌ)、収率は４５．０％であった。得られた生成物に関する1Ｈ−ＮＭＲおよび31Ｐ ＮＭＲの測定結果を以下に示す。
式(Ｂ)の化合物
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：４．１６−４．３０(ｍ，９Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−，−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ2−)
式(Ｃ)の化合物
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：３．１１(ｓ，９Ｈ，ＣＨ3−Ｎ+−)，３．５７−４．４５(ｍ，７Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ+−，−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ2−)，４．６２(ｔ，２Ｈ，−Ｎ+−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−)
31Ｐ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：０．５５
【００３２】
【化１０】
0005347303.tif 000008
【００３３】
実施例２
５００ｍＬの四つ口フラスコに式(Ｄ)で表される１，３−ジオキソラン−２−オン−エタノール２０．０ｇ(１５１ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン１７．１ｇ(１５１ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン２５０ｍＬを加えて攪拌しながら０℃に冷却した。２−クロロ−２−オキサ−１，３，２−ジオキサホスホラン(シグマ−アルドリッチ社製)２１．４ｇ(１５１ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、得られた溶液を前記フラスコに滴下ロートを用いて滴下した。滴下終了後、反応混合物を昇温して室温で２時間反応を継続させた。副生成物として析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液中に式(Ｅ)で表される１，３−ジオキソラン−２−オン−４−エチルエチレンサイクリックホスフェイトがあることをＮＭＲにて確認した。得られた濾液およびアセトニトリル３００ｍＬを１Ｌの密栓付き耐圧瓶に移し替え、その耐圧瓶にトリメチルアミン３５．７ｇ(６０４ｍｍｏｌ)を加えて密栓し、７０℃で２０時間反応させた。過剰のトリメチルアミンを留去後、反応液を−２０℃で半日放置し結晶を生成させた。生成物を濾過し、アセトニトリル１Ｌで洗浄し５０℃で一晩減圧乾燥させ、式(Ｆ)で表される１，３−ジオキソラン−２−オン−４−エチルホスホリルコリンを得た。収量は１８．８g(６３．４ｍｍｏｌ)、収率は４２．０％であった。得られた生成物に関する1Ｈ−ＮＭＲおよび31Ｐ ＮＭＲの測定結果を以下に示す。
式(Ｅ)の化合物
1Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：１．９０(ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ−)，４．０１−４．２５(ｍ，９Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ2−)
式(Ｆ)の化合物
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：１．７２(ｑ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ−)，３．１０(ｓ，９Ｈ，ＣＨ3−Ｎ+−)，３．５７−４．４５(ｍ，７Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ+−，−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ2−)，４．６２(ｔ，２Ｈ，−Ｎ+−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−)
31Ｐ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：０．５６
【００３４】
【化１１】
0005347303.tif 000009
【００３５】
実施例３
スクリュー管に実施例１で得られた１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン１．０ｇ(３．５ｍｍｏｌ)と、式(Ｇ)で表されるブチルアミン０．２６ｇ(３．５ｍｍｏｌ)をエタノール１０ｍＬに溶解し、５０℃で攪拌した。１２時間反応させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去、真空中で乾燥し、式(Ｈ)で表される(異性体を含む)白色粉体を得た。収量は１．１８ｇ(３．３ｍｍｏｌ)、収率は９４．２％であった。得られた生成物に関する1Ｈ−ＮＭＲおよび31Ｐ ＮＭＲの測定結果を以下に示す。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＣＤ2ＯＤ)：０．９６(ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ3)，１．３３(ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3)，１．３３(ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3)，２．９６(ｔ，２Ｈ，−ＮＨ−ＣＨ2−)，３．２６(ｓ，９Ｈ，ＣＨ3−Ｎ+−)，３．５８−３．７８(ｍ，７Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ+−，−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−)，３．９７(ｔ，２Ｈ，−Ｎ+−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−)
31Ｐ ＮＭＲ(ＣＤ3ＣＤ2ＯＤ)：０．５８
【００３６】
【化１２】
0005347303.tif 000010
【００３７】
実施例４
スクリュー管に実施例１で得られた１，３−ジオキソラン−２−オン−４−メチルホスホリルコリン２．０ｇ(７．０ｍｍｏｌ)と式(Ｉ)で表される１，６−ジアミノヘキサン０．４１ｇ(3．５ｍｍｏｌ)をエタノール２０ｍＬに溶解し、５０℃で攪拌した。１２時間反応させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去、真空中で乾燥し、式(Ｊ)で表される(異性体を含む)白色粘性固体を得た。収量は２．１２ｇ(３．１ｍｍｏｌ)、収率は８８．６％であった。得られた生成物に関する1Ｈ−ＮＭＲおよび31Ｐ ＮＭＲの測定結果を以下に示す。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＣＤ2ＯＤ)：１．２９(ｍ，４Ｈ，−HN−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−)，１．５５(ｍ，４Ｈ，−HN−ＣＨ2−ＣＨ2−)，２．９８(ｔ，４Ｈ，−ＮＨ−ＣＨ2−)，３．２９ (ｓ，１８Ｈ，ＣＨ3−Ｎ+−)，３．５８−３．７８(ｍ，１４Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ+−，−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ−)，３．９７(ｔ，４Ｈ，−Ｎ+−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−)
31Ｐ ＮＭＲ (ＣＤ3ＣＤ2ＯＤ)：０．５５
【００３８】
【化１３】
0005347303.tif 000011