(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
白金錯体と側鎖にカルボキシル基を有するポリマーとの反応による配位化合物の製造方法であって、
該白金錯体として、ジアコ白金錯体またはビス（ニトロラト）白金錯体とジクロロ−、ジヨウド−またはジブロモ白金錯体から選ばれるジハロ白金錯体を混合した状態で使用し，該ポリマーとして、一般式（１）または（２）：
【化１】
0005201572.tif 000004
上式中、Ｒ１は水素原子または未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のＣ１−１２アルキル基を表し、Ｌ１およびＬ２は相互に独立して連結基を表し、Ｒ２はメチレン基またはエチレン基を表し、Ｒ３は水素原子、アミノ基の保護基、疎水性基または重合性基を表し、Ｒ４はヒドロキシル基、末端の−ＣＯと一緒になって保護されたカルボキシル基または疎水性基を表し、各Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、アルカリ金属のイオンまたはカルボキシル基の保護基を表し、ｍは５〜２０，０００の整数であり、ｎは２〜５，０００の整数であり、かつ、ｘは０〜５，０００の整数であるが、但し、ｘはｎより大きくなく、そしてｎ−ｘおよびｘ個のＲ５中、水素原子またはアルカリ金属のイオンが５０％以上を占める、
で表されるブロックコポリマーを使用し、そして
該反応が水性媒体中で該白金錯体と該ブロックコポリマーが相互に配位化合物を形成する条件下で実施される工程、およびこうして得られる配位化合物が反応混合物から回収される工程、
を含んでなる上記方法。
【請求項２】
ジアコ白金錯体がジアコ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）であり、ビス（ニトロラト）白金錯体がビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）であり、そしてジハロ白金錯体がジクロロ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）、ジヨウド（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）およびジブロモ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
混合した状態がビス（ニトロラト）白金錯体とジクロロ−、ジヨウド−またはジブロモ白金錯体から選ばれるジハロ白金錯体を混合することにより形成される請求項１記載の方法。
【請求項４】
混合した状態がビス（ニトロラト）白金錯体の水溶液にクロライド、ヨウド、およびブロマイドからなる群より選ばれるハライドのイオンを加えることにより形成される請求項１記載の方法。
【請求項５】
混合した状態がビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）とジクロロ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）、ジヨウド（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）およびジブロモ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）からなる群より選ばれるジハロ白金錯体を混合することにより形成される請求項１記載の方法。
【請求項６】
混合した状態がビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）の水溶液にクロライド、ヨウドおよびブロマイドからなる群より選ばれるハライドのイオンを加えることにより形成される請求項１記載の方法。
【請求項７】
混合した状態がビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）の水溶液にジクロロ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）を混合することにより形成される請求項１記載の方法。
【請求項８】
ビス（ニトロラト）白金錯体としてのビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）とジハロ白金錯体としてのジクロロ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）が、モル比において、１：９〜９：１で存在する請求項１記載の方法。
【請求項９】
ビス（ニトロラト）白金錯体としてのビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）とジハロ白金錯体としてのジクロロ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）が、モル比において、１：４〜４：１で存在する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
ビス（ニトロラト）白金錯体としてのビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）とジハロ白金錯体としてのジクロロ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）が、モル比において、１：１で存在する請求項１記載の方法。
【請求項１１】
総白金錯体中の白金原子対ブロックコポリマー中のカルボキシレート基の割合が、４：１０〜４：１となるように両反応体が使用される請求項１記載の方法。
【請求項１２】
総白金錯体中の白金原子対ブロックコポリマー中のカルボキシレート基の割合が、４．５：１０〜２：１となるように両反応体が使用される請求項１記載の方法。
【請求項１３】
総白金錯体中の白金原子対ブロックコポリマー中のカルボキシレート基の割合が、５：１０〜３：２となるように両反応体が使用される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
白金錯体と側鎖にカルボキシル基を有するポリマーとの反応による配位化合物の製造方法であって、
該白金錯体として、実質的に銀イオンを含まないビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）、ジアコ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）またはビス（ニトロラト（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）とジアコ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）の混合物を出発原料として使用し、該ポリマーとして、一般式（１）または（２）：
【化２】
0005201572.tif 000005
上式中、Ｒ１は水素原子または未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のＣ１−１２アルキル基を表し、Ｌ１およびＬ２は相互に独立して連結基を表し、Ｒ２はメチレン基またはエチレン基を表し、Ｒ３は水素原子、アミノ基の保護基、疎水性基または重合性基を表し、Ｒ４はヒドロキシル基、末端の−ＣＯと一緒になって保護されたカルボキシル基または疎水性基を表し、各Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、アルカリ金属のイオンまたはカルボキシル基の保護基を表し、ｍは５〜２０，０００の整数であり、ｎは２〜５，０００の整数であり、かつ、ｘは０〜５，０００の整数であるが、但し、ｘはｎより大きくなく、そしてｎ−ｘおよびｘ個のＲ５中、水素原子またはアルカリ金属のイオンが５０％以上を占める、
で表されるブロックコポリマーを使用し、そして
該反応が水性媒体中で該白金錯体と該ブロックコポリマーが相互に配位化合物を形成する条件下で実施される工程、および
こうして得られる配位化合物が反応混合物から回収される工程、
を含んでなり、ここで該反応において、ブロックコポリマー中のカルボキシレート基に対する白金錯体中の白金原子の割合が０．４７５以上０．６以下に設定される方法。
【請求項１５】
白金錯体が、ビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）である請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
反応において、ブロックコポリマー中のカルボキシレート基に対する白金錯体中の白金原子の割合が０．５以上０．５５以下に設定される請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
反応において、水性媒体中の白金錯体濃度が４．６２ｍＭ以下に設定される請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
反応において、水性媒体中の白金錯体濃度が２．３ｍＭ以下に設定される請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍剤として有用な白金錯体とブロックコポリマーとのコンジュゲート、特に，配位化合物、の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の白金錯体は抗腫瘍剤として有用であり、それらの幾つかは既に臨床使用されている。就中、ジクロロ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）［Ｄａｃｈ−Ｐｔ（ｃｈｌｏｒａｔｏ）と略記する場合あり］の特定の立体異性体は、古くから抗腫瘍剤として臨床使用されてきたシスプラチンのアナログとして開発され、シスプラチンを越える抗腫瘍活性を示すことから注目されてきた。Ｄａｃｈ−Ｐｔ（ｃｈｌｏｒａｔｏ）は、主として水溶性が低い等の理由で臨床使用されるに至らなかった。ところが、Ｄａｃｈ−Ｐｔ（ｃｈｌｏｒａｔｏ）の修飾された多種多様な化合物の一つであり、その分子中の離脱性配位子である２つのクロラト基をオキザラト（ｏｘａｌａｔｏ）で置換したｃｉｓ−［（１Ｒ２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’］  オキザラト（２−）−０，０−白金（ＩＩ）［オキザリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）とも称されている］は良好な水溶性および強力な抗腫瘍性等を示すことから、現在、広く臨床使用されている。
また、さらなる改良された特性を付与すべく側鎖にカルボキシル基を有するポリマーを用いてＤａｃｈ−Ｐｔ（ｃｈｌｏｒａｔｏ）のクロラト基を置換して得た、例えば、酸化デキストランまたはカルボキシメトキシデキストランとＤａｃｈ−Ｐｔのコンジュゲート（非特許文献１参照、文献名は下記にまとめて記載する。以下同様。）およびポリ（エチレングリコール）−ｂｌｏｃｋ−ポリ（グルタミン酸）とＤａｃｈ−Ｐｔのコンジュゲート（非特許文献２参照）も提供されている。特に，非特許文献２では、記載されたコンジュゲートが水性媒体中で高分子ミセルを形成して可溶化されており、オキザリプラチンに匹敵する抗腫瘍活性を示すことのみならず、高い薬剤安定性と長時間の高い腫瘍内蓄積性を示すことも記載されている。
非特許文献１では、Ｄａｃｈ−Ｐｔ（ｃｈｌｏｒａｔｏ）のクロラト基をポリマーで置換するに際し、硝酸銀で処理した後、生じる塩化銀を濾去し、次いでアニオン交換樹脂にかけて水溶解性の向上した対応するジアコ錯体［またはＤａｃｈ−Ｐｔ（ｈｙｄｒｏｘｏ）と略記する場合あり］に変換した後，水中でポリマーと反応させている（同１０８８頁参照）。非特許文献２でも、生じる塩化銀を遠心処理で除去すること以外、ほぼ同様な処理が行われている（同２２６頁右欄参照）。
引用文献の一覧
【非特許文献１】Ｙ．ＯＨＹＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｅｄｎ，Ｖｏｌ．７  ｐｐ．１０８５−１０９６（１９９６）
【非特許文献２】Ｈ．Ｃａｂｒａｌ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １０１（２００５）２２３−２３２
【発明の開示】
【０００３】
上記の非特許文献２記載の方法で得られるポリ（エチレングリコール）−ｂｌｏｃｋ−ポリ（グルタミン酸）とＤａｃｈ−Ｐｔのコンジュゲートは、水性媒体中で高分子ミセルを形成し、この高分子ミセルは、具体的には、［ＤＡＣＨＰｔ］／［Ｇｌｕ］＝０．７５により調製された高分子ミセルであり、それらの動的光散乱（ＤＬＳ）の測定によると、キュムラント（ｃｕｍｕｌａｎｔ）直径が４０ｎｍであり、キュムラント多分散性が相当低い（μ２／Ｔ２＝０．０３）ものである。本発明者等が本方法を追試したところ、Ｄａｃｈ−Ｐｔのコンジュゲートには銀イオンの混在が検出され、常法では、生成したコンジュゲートから銀イオンを除去することは不可能ないし極めて困難であった。これは、上記の遠心処理では除去されていない銀イオンが高分子ミセルに取り込まれてしまうためと考えられる。生体に投与される医薬としては、かような銀イオンの混在は可能な限り回避する必要がある。
したがって、本発明の目的は実質的に銀イオンを含まない、ブロックコポリマーと白金錯体、特にブロックコポリマーとＤａｃｈ−Ｐｔのコンジュゲート（または配位化合物）を提供することにある。かような目的を達成するには、ブロックコポリマーと白金錯体のコンジュゲートが形成される前に徹底的に銀イオンを除去しておくことが一つの方法である。非特許文献１に記載されているようにジアコ白金錯体の段階で当該銀イオンの除去を行ったものを使用してもよいが、本発明者らは、また、ジアコ白金錯体の前駆体に相当するビス（ニトロラト）白金錯体の段階で銀イオンの徹底除去を行ったものを白金錯体の出発原料として使用すると本発明の目的を達成できることを見出した。
さらに、ビス（ニトロラト）白金錯体とブロックコポリマーの使用割合を特定の数値になるように設定すれば、得られたポリマーと白金錯体のコンジュゲートが水性媒体中で形成する高分子ミセルをゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で分析したとき、多分散または凝集したミセルに起因するとみなせるピークを減少させるかもしくは消失させ、単一のピークを示す高分子ミセル含有溶液を提供できることを見出した。
さらにまた、まったく意外にも、白金錯体の出発原料として、ジアコ白金錯体またはビス（ニトラト）白金錯体とジハロ白金錯体（ジクロロ−、ジヨウド−またはジブロモ白金錯体）を混合した状態で使用すると、同様な単一ピークを示し，しかもより一層粒子径分布の狭い高分子ミセル含有溶液が提供できることも見出した。
したがって，本発明によれば、白金錯体と側鎖にカルボキシル基を有するポリマーとの反応による配位化合物の製造方法であって、白金錯体として、ジアコ白金錯体またはビス（ニトロラト）白金錯体、特に後者、とジハロ白金錯体（ジクロロ−、ジヨウド−またはジブロモ白金錯体）を混合した状態で使用し、該ポリマーとして、下記の一般式（１）または（２）：
0005201572.tif 000002
上式中、Ｒ１は水素原子または未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のＣ１−１２アルキル基を表し、Ｌ１およびＬ２は相互に独立して、連結基を表し、Ｒ２はメチレン基またはエチレン基を表し、Ｒ３は水素原子、アミノ基の保護基、疎水性基または重合性基を表し、Ｒ４はヒドロキシル基、末端の−ＣＯと一緒になって保護されたカルボキシル基または疎水性基を表し、各Ｒ５はそれぞれ独立して水素原子、アルカリ金属のイオンまたはカルボキシル基の保護基を表し、ｍは５〜２０，０００の整数であり、ｎは２〜５，０００の整数であり、かつ、ｘは０〜５，０００の整数であるが、但し、ｘはｎより大きくなく、そしてｎ−ｘおよびｘ個のＲ５中、水素原子またはアルカリ金属のイオンが５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは１００％を占める、で表されるブロックコポリマーを使用し、そして反応が水性媒体中で該白金錯体（混合物状態にある白金錯体を包含する）と該ブロックコポリマーが相互に配位化合物を形成する条件下で実施される工程、およびこうして得られる配位化合物を回収する工程、を含んでなる方法が提供される。
この態様の好ましい本発明では、ジアコ白金錯体として、ジアコ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）が使用され、ビス（ニトロラト）白金錯体として、ビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）が使用され、そしてジハロ白金錯体として、ジクロロ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）が使用される。
また、別の態様の本発明によれば、白金錯体と側鎖にカルボキシル基を有するポリマーとの反応による配位化合物の製造方法であって、白金錯体として、実質的に銀イオンを含まないビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）、ジアコ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）またはビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）とジアコ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）の混合物を出発原料として使用し、そして該ポリマーとして、上記の一般式（１）または（２）で表されるブロックコポリマーを使用し、そして反応が水性媒体中で該白金錯体（混合物状態にある白金錯体を包含する）と該ブロックコポリマーが相互に配位化合物を形成する条件下で実施される工程、およびこうして得られる配位化合物を回収する工程、を含んでなる方法も提供される。この態様の好適な本発明では、ブロックコポリマー中のカルボキシレート基に対する総白金錯体、好ましくはビス（ニトラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）［以下、Ｄａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）と略記する場合あり］中の白金原子の割合（当量基準、以下、同様）が、０．４より大きく、好ましくは０．４５以上０．７以下、より好ましくは０．４７５以上０．６以下、特に好ましくは０．５以上０．５５以下に設定される。また、総白金錯体の最終濃度は、水性媒体の反応液中２ｍｇ／ｍＬ（約４．６ｍＭ）以下、好ましくは１ｍｇ／ｍＬ（約２．３ｍＭ）以下に設定される。これらの両設定条件は、個別に選択することができるが、両者を同時に選択することがより好ましい結果をもたらす。
以上の本発明により得られるブロックコポリマーと白金錯体のコンジュゲートが抗腫瘍剤として使用されることを前提にすれば、薬剤の高い透過性と保持効果［ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ（ＥＰＲ）  ｅｆｆｅｃｔ］を介して腫瘍に蓄積させる上で、高分子ミセルの粒子径がどのような分布を有するものであるかが重要なファクターとなる。本発明によれば、ＧＰＣの測定により単一ピークを示し、しかも粒子径の一尺度であるキュムラント直径の分布が狭いピーク、すなわち粒子径分布の狭いピークを示す、高分子ミセル含有溶液が提供できる。したがって、本発明によれば、抗腫瘍剤として都合よく使用できる、例えば、安定して優れたＥＰＲ効果をもたらすのに好適な高分子ミセルを形成することのできるコンジュゲートまたは配位化合物の効果的な製造方法が提供される。
以下，本発明についてより詳細に説明する。
本明細書で使用する場合に、一定の解釈を必要とすると思われる主たる用語については、限定されるものでないが、以下の如く理解される。
配位化合物とは、配位結合を含むとみなされる化合物であって、白金錯体の白金とブロックコポリマーのカルボキシル基との間で配位結合とみなされる結合が存在する化合物を意味する。また、本明細書では、ブロックコポリマーと白金錯体のコンジュゲートにいう、コンジュゲートは配位化合物と互換可能な意味で使用している。
使用される白金錯体であるジアコ白金錯体、ビス（ニトロラト）白金錯体またはジハロ白金錯体（ジクロロ−、ジヨウド−またはジブロモ白金錯体）は、本発明の目的に沿う限り、ジアコ、ビス（ニトロラト）またはジハロの配位子の他にどのような配位子を有するものであってもよい。しかし、限定されるものでないが次のものを例示できる。ジアコ白金錯体としては、ジアコ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）、シス−ジアミン−ジアコ白金（ＩＩ）、アミノ−ジアコ−シクロヘキシルアミン白金（ＩＩ）、シス−アミン−ジアコ（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）などが挙げられ、特に、ジアコ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）が好ましい。ビス（ニトロラト）白金錯体としては、ビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）、シス−ジアミン−ジニトロ白金（ＩＩ）、アミノ−ジニトロ−シクロヘキシルアミン白金（ＩＩ）、シス−アミン−ジニトロ（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）などが挙げられ、特に、ビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）が好ましい。また、ジハロ白金錯体（ジクロロ−、ジヨウド−またはジブロモ白金錯体）は、ジクロロ白金錯体が好ましく使用でき、具体的には、ジクロロ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）、シス−ジアミン−ジクロロ白金（ＩＩ）、アミノ−ジクロロ−シクロヘキシルアミン白金（ＩＩ）、シス−アミン−ジクロロ（２−メチルピリジン）白金（ＩＩ）などを挙げることができ、特に、ジクロロ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）が好ましい。
実質的に銀イオンを含まないとは、最大でも、２０ｐｐｍの銀を含むにすぎず，好ましくは，常法（例えば、原子吸光法）では銀が検出できないかもしくはまったく含まない状態を意味する。白金錯体の出発原料として使用する実質的に銀イオンを含まないジアコ白金錯体またはビス（ニトロラト）白金錯体は、限定されるものでないが、対応するジクロロ白金錯体を硝酸銀で処理し、次いで、生成した塩化銀の沈殿を除去した後、例えば、特開平５−３０１８８４号公報に記載されているように、さらに逆浸透膜を使用して未だ残存する銀イオンを除去することにより得ることができる。また、かような範疇に入るビス（ニトラト）白金錯体、例えばＤａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）は、Ｗ．Ｃ．Ｈｅｒａｅｕｓ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧから市販されている。このようなＤａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）は、ビス（ニトロラト）（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）［またはジアコ（１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）ジニトレートと称すこともできる］である。これらの白金錯体は、存在しうる如何なる立体異性体であってもよいが、シス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）およびこれに相当する立体配置を有する他の白金錯体を用いるのが好ましい。
本発明では、上記の一般式（１）または（２）で示されるブロックコポリマーであれば、すべて本発明の目的を達成するのに使用できる。しかし、好ましいブロックコポリマーとしては、下記の一般式（１−ａ）または（２−ａ）で示されるものまたはその塩を挙げることができる：
0005201572.tif 000003
上式中、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ一般式（１）および（２）について定義したのと同義であり、ｍは５〜２０，０００の整数であり、ｎは１０〜６０の整数であり、但し、ｎ個のＲ５中、水素原子もしくはアルカリ金属のイオンが５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは１００％を占める。
上記の一般式（１）、（２）、（１−ａ）および（２−ａ）中の各基または部分の定義は、当業者が通常認識している意味または内容を有するものとして解釈されねばならない。限定されるものでないが、以下に、具体例を挙げる。
Ｒ１についていう、未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のＣ１−１２アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、デシル、ウンデシル等が挙げられる。また置換された場合の置換基としてはアセタール化ホルミル基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アシルアミド基、同一もしくは異なるトリ−Ｃ１−６アルキルシロキシ基、シロキシ基またはシリルアミノ基が挙げられる。このような官能基を片末端に有するポリ（エチレングリコール）（以下、ＰＥＧと略記する場合あり）セグメントは、例えば、ＷＯ９６／３２４３４、ＷＯ９６／３３２３３、ＷＯ９７／０６２０２に記載のブロックコポリマーのＰＥＧセグメント部の製造法によって、都合よく形成できる。
こうして形成される一般式（１）、（２）、（１−ａ）または（２−ａ）で示されるブロックコポリマーは、その製造方法に応じて、どのような連結様式をもとり得、そして本発明の目的に沿う限り、どのような連結基で結合されていてもよい。例えば、末端にアミノ基を有するＰＥＧ誘導体を用いて、そのアミノ末端から、例えば、β−ベンジル−Ｌ−アスパルテートおよび／またはγ−ベンジル−Ｌ−グルタメートのＮ−カルボン酸無水物（ＮＣＡ）を重合させてブロック共重合体を合成し、その後側鎖ベンジル基を他のエステル基に変換するか、または部分もしくは完全加水分解することにより目的のブロック共重合体を得る方法が挙げられる。この場合共重合体の構造は一般式（１）または（１−ａ）となり、連結基Ｌ１は用いたＰＥＧセグメントの末端構造に由来する構造となるが、好ましくは−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ−を挙げることができる（ここで、ｂは１〜５の整数である。）。
また、ポリ（カルボン酸）またはポリ（アミノ酸またはその誘導体）セグメント部分を合成してから、予め用意したＰＥＧセグメント部分と結合させる方法でも、本発明の共重合体は製造可能であり、この場合結果的に上記の方法で製造したものと同一の構造となることもあるが、一般式（２）または（２−ａ）に対応する構造となることもあり、連結基Ｌ２は特に限定されるものではないが、好ましくは−（ＣＨ２）ｃ−ＣＯ−を表す（ここで、ｃは１〜５の整数である。）。
Ｒ５は、それぞれ独立して水素原子またはカルボキシル基の保護基であることができる。カルボキシル基の保護基としては、限定されるものでないが、ベンジル、ベンズヒドリルまたはＣ１−６アルキル基が挙げられ、アルキル基の具体的なものとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを挙げることができる。
Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、アセチルまたはトリフルオロアセチル基等であることができ、また、ベンジルカルボニルまたはベンズヒドリルカルボニル基等の疎水性基であることができ、また、アクリロイルまたはメタクリルロイル基等の重合性基であることもできる。
Ｒ４はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基または末端の−ＣＯと一緒になって保護されたカルボキシル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはメトキシカルボニル基等であることができ、また、ベンジルオキシまたはベンズヒドリルオキシ基等の疎水性基であることができ、また、アリルオキシまたはビニルフェニルメトキシ基等の重合性の疎水性基であることもできる。ｍおよびｎは、それぞれ５〜２０，０００の整数、好ましくは１０〜５，０００、特に好ましくは４０〜５００、および２〜５，０００、より好ましくは５〜１，０００、特にｎは、好ましくは１０〜６０であり、１５〜４０がより好ましい。したがって、本明細書では便宜上、ポリ（エチレングリコール）等と称しているが、「ポリ」の語は、所謂、「オリゴ」の範疇に入るものも包合される概念として用いている。
またポリ（アミノ酸またはその誘導体）セグメント、特に、ポリ（アスパラギン酸）の場合に存在しうる２種の繰り返し単位の構成割合を規定する、ｘは、０〜５，０００の整数（ただしｎより大きくない）であることができる。この場合、各繰り返し単位はランダムに分布していることも、ブロック状に分布していることもできる。
上記の白金錯体とブロックコポリマーからなる配位化合物を形成する反応条件としては、水性媒体中、特に水中（必要により、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、等の水混和性の有機溶媒を含む水溶液であることができる。）で、限定されるものでないが、５℃〜９０℃の温度において、ジアコ白金錯体、特にＤａｃｈ−Ｐｔ（ｈｙｄｒｏｘｏ）またはビス（ニトロラト）白金錯体、特にＤａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）が水性媒体に溶解する範囲内で該白金錯体を存在させ、それにブロックコポリマーを共存させて配位化合物が形成するのに十分な時間，緩和に撹拌するかまたは静置する条件を挙げることができる。このような十分な時間は反応温度により変動するので限定できないが、３７℃の温度では、１０〜９６時間とすることができる。
白金錯体の出発原料として、ジアコ白金錯体、特にＤａｃｈ−Ｐｔ（ｈｙｄｒｏｘｏ）またはビス（ニトロラト）白金錯体、特にＤａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）のみを用いる場合、白金錯体中の白金原子のブロックコポリマー中のカルボキシレート基に対する使用割合（当量基準、以下同様）は、０．４より大きく、好ましくは０．４５以上０．７以下、より好ましくは０．４７５以上０．６以下、特に好ましくは０．５以上０．５５以下に設定されることが好ましい。このような条件下で、得られる配位化合物は水性媒体中で殆どもしくは全く凝集した高分子ミセルを形成することなく、ＧＰＣで測定したとき，ほぼ単一のピークを有する高分子ミセルを形成することができ、しかも反応に使用した白金錯体の量（仕込み量）の約８０％以上をミセル内に取り込ませることができる。
本発明のもう一つの好適な態様は、白金錯体の出発原料として、ジアコ白金錯体またはビス（ニトロラト）白金錯体、好ましくはＤａｃｈ−Ｐｔ（ｈｙｄｒｏｘｏ）またはＤａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）、特に、Ｄａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）とジハロ白金錯体、好ましくはＤａｃｈ−Ｐｔ（ｈａｌｏｇｅｎｏ）、特にジクロロ白金錯体、好ましくはＤａｃｈ−Ｐｔ（ｃｈｌｏｒａｔｏ）とを混合した状態で水性媒体中に存在せしめて、ブロックコポリマーとの反応を行う方法である。
理論により本発明の範囲が限定されるものでないが、この方法では、ジハロ白金錯体を共存させることで、ブロックコポリマーと反応するビス（ニトロラト）白金錯体の反応溶液中の初期濃度を低く保つことができるため、適度な反応速度で配位化合物が生成し，そして高分子ミセルを形成すると推定できる。そのため、白金錯体とポリマーの広範な使用比率であっても、殆どもしくは全く凝集した高分子ミセルを形成することなく、ＧＰＣで測定したとき、ほぼ単一のピークを有する高分子ミセルを形成し、しかも、粒子径分布の狭い高分子ミセル含有反応混合溶液を与えることができる。
なお、特表２０００−５０６８５５号公報（またはＷＯ９７／３３８９４）の実施例１０によると、蒸留水中でＤａｃｈ−Ｐｔ（ｃｈｌｏｒａｔｏ）とＤａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）とを等モル量で煮沸すると二核白金錯体（すなわち，−分子中に２つの白金原子を有する白金錯体）が生成することが記載されている。
したがって、本発明に従うブロックコポリマーの存在下においても、当該二核錯体の形成を経て本発明に従う配位化合物が生成されることも予測されるが、本発明で生成され、そして高分子ミセルを形成する配位化合物には、反応溶液の性状等を考慮すると、主として、単核白金錯体が担持されているものと理解される。
本発明では、水性媒体中に、ビス（ニトロラト）白金錯体、好ましくはＤａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）とジハロ白金錯体、特にジクロロ白金錯体、好ましくはＤａｃｈ−Ｐｔ（ｈａｌｏｇｅｎｏ）、特にＤａｃｈ−Ｐｔ（ｃｈｌｏｒａｔｏ）は、モル比において、１：９〜９：１好ましくは１：４〜４：１、より好ましくは１：１で混合または共存させることができる。このような混合した状態または共存状態は、ビス（ニトロラト）白金錯体とジハロ白金錯体を水性媒体、特に水中で混合してもたらすのが好ましい。しかし、Ｄａｃｈ−Ｐｔ（ｈａｌｏｇｅｎｏ）、特にジクロロ白金錯体、好ましくはＤａｃｈ−Ｐｔ（ｃｈｌｏｒａｔｏ）に塩酸を除く強酸である、硫酸、過塩素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、特に硝酸と共存させるか、またはビス（ニトロラト）白金錯体の水溶液にクロライド、ヨウドおよびブロマイドイオンからなる群より選ばれるハライドイオンを共存させて、所謂、ｉｎ  ｓｉｔｕで所定量のジハロ白金錯体を生成させ、上記の混合した状態または共存状態をもたらしてもよい。このようなハライド源としては、限定されるものでないが、クロライドイオンについては、塩酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム等を挙げることができ、ヨウドイオンについては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を挙げることができ、そしてブロマイドイオンについては、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化水素酸を挙げることができる。この二種類の白金錯体が共存する場合の白金錯体とブロックコポリマーの使用比率は、白金錯体中の白金原子とブロックコポリマー中のカルボキシレート基の割合（当量比）として、４：１０〜４：１、好ましくは４．５：１０〜２：１、より好ましくは５：１０〜３：２となるようにすることができる。
こうして、目的とする配位化合物が生成されるが、かような配位化合物は反応溶液中で自律的に会合して、白金錯体を内包した安定な高分子ミセルを形成するので、高分子ミセルを分離する常法、例えば、透析もしくは限外濾過またはそれらの組み合わせ使用により、効率よく回収または精製することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、実施例１で得られた高分子ミセル含有溶液のＧＰＣチャートである。横軸は保持時間（分）であり、縦軸は紫外吸光光度計の出力（ｍＶ）である。
図２は、実施例１で得られた高分子ミセル含有溶液のミセルの動的光散乱測定による粒子径分布を示すグラフである。横軸は直径（ｎｍ）を表し、縦軸は相対的強度を表す。
図３は、実施例２で得られた高分子ミセル含有溶液のＧＰＣチャートである。横軸、縦軸は図１と同じ意味を表す。
図４は、実施例２で得られた高分子ミセル含有溶液のミセルの動的光散乱測定による粒子径分布を示すグラフである。横軸、縦軸は図２と同じ意味を表す。
図５は、実施例３の各割合の白金錯体中の白金原子とブロックコポリマーにおけるカルボキシレート基を使用して得られた各反応液のＧＰＣチャートである。横軸、縦軸は図１と同じ意味を表す。
図６は、図５に関するＧＰＣチャートから、それぞれ形成された高分子ミセル量を示す該チャート中の面積の変動を示すグラフである。横軸は白金錯体中の白金原子とブロックコポリマーにおけるカルボキシレートの各使用割合を示し、縦軸は、ミセルのピーク面積［ｍＶ・秒］を示す。
図７は、実施例４の各割合で２種の白金錯体を使用して得られた各反応液のＧＰＣチャートである。横軸は、縦軸は図１と同じ意味を表す。
図８は、図７に関するＧＰＣチャートから、それぞれ形成された高分子ミセル量を示す該チャート中の面積の変動を示すグラフである。横軸は｛［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩］／（［シス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）］＋［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）］｝を示し、縦軸はミセルのピーク面積［ｍＶ・秒］を表す。
図９は、実施例５の２種の白金錯体の等モル量の混合物中の白金原子とブロックコポリマー中のカルボキシレートの使用割合を変えて得られた各反応液の高分子ミセル量の面積の変動を示すグラフである。横軸は白金錯体中の白金原子とブロックコポリマー中のカルボキシレートの使用割合を示し、縦軸は図８と同じ意味を表す。
図１０は、実施例６の２種の白金錯体をｉｎ  ｓｉｔｕでもたらした場合に得られた反応液のＧＰＣチャートである。横軸および縦軸は図１と同じ意味を表す。
図１１は、シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩の反応液中の濃度、およびシス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩中の白金原子とブロックコポリマーのカルボキシレートの割合を変化させた場合のＧＰＣチャートである。横軸と縦軸は図１と同じ意味を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
以下、具体例を挙げ、本発明をより具体的に説明するが、これらに本発明を限定することを意図するものでない。なお、以下の例で使用する白金錯体は銀イオン含量が５ｐｐｍ未満のものを使用した。
【実施例１】
【０００６】
この例では、出発原料としてＤａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）とＤａｃｈ−Ｐｔ（ｃｈｌｏｒａｔｏ）が共存する場合の具体例が説明される。
Ｂｉｓ（ｎｉｔｒａｔｏ）（ｔｒａｎｓ−Ｌ−１，２−ｄｉａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）［またはシス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩とも称され、以下、かかる名称を使用する］２１７ｍｇおよびＤｉｃｈｌｏｒｏ（ｔｒａｎｓ−Ｌ−１，２−ｄｉａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）［またはシス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）とも称され、以下、かかる名称を使用する］１８９ｍｇに水２２０ｍＬを加え、７０℃の温度まで加温することにより溶解させた。この溶液を約３７℃の温度まで冷却し、ポリ（エチレングリコール）−ｂｌｏｃｋ−ポリ（グルタミン酸）（以下、ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ）と略記し、ＰＥＧの分子量が１２×１０３であり、Ｐ（Ｇｌｕ）の重合度が２０の場合、ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ）１２−２０の如く略記する。）７５０ｍｇを溶解させ｛［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩＋シス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）］／［Ｇｌｕ］＝１｝、３７℃の温度にて暗所で７２時間反応させた。得られた溶液につき、限外ろ過装置（日本ミリポア製：Ｌａｂｓｃａｌｅ・ＴＦＦシステム：分子量分画１００，０００）を使用し、限外ろ過を繰り返し、低分子の副生成物であるＮａＮＯ３、ＮａＣｌおよびミセルにならなかった未反応白金錯体とブロックコポリマーのほとんどを除去し、濃縮することによりミセル溶液５５ｍＬを得た。ミセルに取り込まれた白金錯体の量は仕込み量の３８％であった。この溶液につき以下のＧＰＣ条件による液体クロマトグラフ法（東ソー（株）ＡＳ−８０２０シリーズ）を使用しＧＰＣ分析を行った。ＧＰＣチャートを図１に示す。別に動的光散乱測定（ＮＩＣＯＭＰ・３８０ＺＬＳ）を添付のマニュアルに従って行った。結果を図２に示す。
ＧＰＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｕｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ  ５００
１０μｍ  ７．８×３００ｍｍ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２４０ｎｍ）
カラム温度：約４０℃
移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
試料注入量：１０μＬ
図１から明らかなように、高分子量側（保持時間の短い方）に何らのピークも観察されないことから、凝集したかまたは著しく大きな直径を有する高分子ミセルは形成していないことがわかる。また、図２から、形成した高分子ミセルの平均粒子径は３３．３ｎｍであり、標準偏差は７．９ｎｍ（２３．７％）であることがわかる。
【実施例２】
【０００７】
この例では、出発原料としてＤａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）のみを使用しブロックコポリマーのカルボキシレート（Ｇｌｕ）に対して特定割合で配位化合物を形成する具体例が説明される。
シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩２２７ｍｇに水１２０ｍＬを加え、７０℃に加温することにより溶解させた。この溶液を約３７℃の温度まで冷却し、ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ）１２−２０の７５０ｍｇを溶解させ｛［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩］／［Ｇｌｕ］＝０．５２５｝、３７℃の温度にて暗所で７２時間反応させた。得られた溶液につき、限外ろ過（分子量分画１００，０００）を繰り返し、低分子の副生成物であるＮａＮＯ３及びミセルにならなかった未反応白金錯体とブロックコポリマーのほとんどを除去した。この溶液につき実施例１と同様にＧＰＣ分析を行った。ＧＰＣチャートを図３に示す。別に動的光散乱測定（ＮＩＣＯＭＰ  ３８０ＺＬＳ）を行った結果を図４に示す。
図３より、高分子量側に何らのピークも観察されないことから、凝集したかまたは著しく大きな直径を有する高分子ミセルは形成していないことがわかる。また、図４から、形成した高分子ミセルの平均粒子径は２９．９ｎｍであり、標準偏差は２０．７ｎｍ（６９．０％）であることが分かる。実施例１の方法によって得られたものに比し、高分子ミセルのサイズ分布が広いことが観察されるが、凝集した高分子ミセルは観察されない。
【実施例３】
【０００８】
この例では、出発原料としてＤａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｒｏ）のみを使用し、白金錯体の白金原子とブロックコポリマーのカルボキシレート（Ｇｌｕ）使用割合が及ぼす、生成された配位化合物から形成される高分子ミセルの形態への影響について検討される。
水中にシス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩を７０℃の温度にて溶解させた（９．２３８ｍｍｏｌ／Ｌ）。この溶液を約３７℃の温度まで冷却し、ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ）１２−４０水溶液を｛［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩］／［Ｇｌｕ］＝７／１０、６．５／１０、６／１０、５．５／１０、５／１０｝となるように添加し、シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）の最終濃度をそれぞれ、２ｍｇ／ｍＬ（４．６２０ｍｍｏｌ／ｍＬ）とし、３７℃の温度にて暗所で９６時間反応させた。得られた溶液の一部をとり実施例１と同様な条件下でＧＰＣ分析を行った。得られたＧＰＣチャートを図５に、ミセル面積と［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩］／［Ｇｌｕ］の関係を図６に示す。ミセル面積は［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩］／［Ｇｌｕ］＝５．５／１０で極大を示した。図５から、白金錯体とカルボキシレートの割合が７／１０〜６／１０では、高分子量側に肩ピークが観察され、凝集した高分子ミセルとみなせるものが形成していると推察される。
【実施例４】
【０００９】
この例では、２種の白金錯体の混合比が及ぼす生成された配位化合物から形成される高分子ミセルの形態への影響について検討される。
水中にシス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩およびシス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）をそれぞれモル比が９：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４、１：９になるように７０℃の温度で溶解させた（合計２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）。この溶液を約３７℃の温度まで冷却し、ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ）１２−２０を溶解させ｛［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩＋シス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）］／［Ｇｌｕ］＝１｝、３７℃の温度にて暗所で７２時間反応させた。得られた溶液の一部をとり、実施例１と同様条件下でＧＰＣ分析を行った。ＧＰＣチャートを図７に、ミセル面積とシス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩：シス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）の関係を図８示す。ミセル面積はシス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩：シス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）＝１：１で極大を示した。
【実施例５】
【００１０】
この例では、２種の白金錯体を使用する場合の白金錯体における白金原子のブロックコポリマーのカルボキシレート（Ｇｌｕ）に対する使用割合が及ぼす生成された配位化合物から形成される高分子ミセルの形態への影響について検討される。
水中にシス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩およびシス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）をそれぞれモル比が１：１になるように７０℃の温度にて溶解させた（合計２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）。この溶液を約３７℃の温度まで冷却し、ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ）１２−２０を［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩＋シス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）］／［Ｇｌｕ］＝１／４、１／２、１／１、１／０．５になるように溶解させ、３７℃の温度にて暗所で２４時間反応させた。得られた溶液の一部をとり、実施例１と同様な条件下でＧＰＣ分析を行った。ミセルの面積と［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩＋シス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）］／［Ｇｌｕ］の関係を図９に示す。ミセル面積は［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩＋シス−ジクロロ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）］／［Ｇｌｕ］＝１：１で極大を示した。
【実施例６】
【００１１】
この例では、２種の白金錯体の共存状態をｉｎ  ｓｉｔｕでもたらす例についての具体的が説明される。
１０ｍＬの水にシス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩を７０℃の温度にて溶解させた。この溶液を約３７℃の温度まで冷却し、１Ｎ塩酸１０μＬを加え、ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ）１２−４０の４４ｍｇを溶解させ｛［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩］／［Ｇｌｕ］＝０．５／１｝、３７℃の温度で２４時間反応させた。得られた溶液の一部をとり、実施例１と同様な条件下でＧＰＣ分析を行った。ＧＰＣチャートを図１０に示す。高分子ミセルの面積は８０８５（ｍＶ／秒）であった。
【実施例７】
【００１２】
この例では、出発原料としてＤａｃｈ−Ｐｔ（ｎｉｔｒａｔｏ）のみを使用し、配位化合物を形成させる際の反応液中の濃度および白金錯体の白金原子のブロックコポリマーのカルボキシレート（Ｇｌｕ）に対する使用割合が及ぼす、生成された配位化合物から形成される高分子ミセルの形態への影響について検討される。
シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩を４．６２０ｍｍｏｌ／Ｌ，２．３０９ｍｍｏｌ／Ｌ，１．１５５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度になるように７０℃の温度にて溶解させた後、約３７℃の温度まで冷却した。冷却したそれぞれの濃度の溶液３０ｍＬに、ＰＥＧ−Ｐ（Ｇｌｕ）１２−４０を｛［シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩］／［Ｇｌｕ］＝７／１０、６／１０、５．５／１０、５／１０、４／１０、３／１０となるように｝溶解し、暗所で３７℃の温度にて７２時間反応させた。得られた反応液の一部をとり実施例１と同様の条件でＧＰＣ分析を行った。得られたＧＰＣチャートを図１１に示す。
高分子ミセルのピークは、約１２分の位置に検出されるが、シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩水溶液の全ての濃度の反応液において、白金錯体中の白金原子とカルボキシレートの割合が４／１０以下の場合、高分子ミセルのピークが確認されなかった。
シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩濃度が４．６２０ｍｍｏｌ／Ｌの反応液においては、白金錯体中の白金原子とカルボキシレートの割合が７／１０〜５／１０のとき、高分子ミセルのピークの高分子量側に肩ピークが観察され、凝集または多分散な高分子ミセルが形成していると推察される。
同様に、２．３０９ｍｍｏｌ／Ｌのシス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩反応液においては、白金錯体とカルボキシレートの割合が７／１０で、高分子量側にわずかに肩ピークが観察されたが、６／１０以下の割合では肩ピークが消失し、単分散な高分子ミセルが形成された。
また、１．１５５ｍｍｏｌ／Ｌのシス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩反応液においては、白金錯体とカルボキシレートの割合に拘わらず、単分散な高分子ミセルが形成された。
以上のことから、シス−ジアコ（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）硝酸塩  ４．６２０ｍｍｏｌ／Ｌ以下の濃度において、単分散な高分子ミセルが得られやすいことがわかる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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