(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）トシル酸トスフロキサシン、（２）糖または糖アルコールおよび（３）非イオン性水溶性セルロース誘導体またはポリビニルアルコールを含有する粒状固形製剤。
【請求項２】
非イオン性水溶性セルロース誘導体またはポリビニルアルコールが、粒状固形製剤に対し、1.5〜6％含まれている請求項１記載の粒状固形製剤。
【請求項３】
非イオン性水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースから選ばれる一種以上である請求項１または２記載の粒状固形製剤。
【請求項４】
非イオン性水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１〜３記載の粒状固形製剤。
【請求項５】
糖または糖アルコールが、白糖、トレハロースおよび乳糖の糖類ならびにエリスリトール、キシリトール、マンニトールおよび還元麦芽糖水飴の糖アルコール類から選ばれる一種以上である請求項１〜４記載の粒状固形製剤。
【請求項６】
糖または糖アルコールが、白糖である請求項１〜５記載の粒状固形製剤。
【請求項７】
粒状固形製剤が散剤、細粒剤またはドライシロップである請求項１〜６記載の粒状固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、良好な懸濁性を示し、渋味などの不快味が軽減され、かつ、溶出性および粒度別含量の均一性に優れ、シャープな粒度分布を示すトシル酸トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
小児および高齢者にとって、散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどの粒状固形製剤の果たす役割は大きい。これらの製剤は、投薬の際、投与量を自由に変えることができ、特に小児や高齢者の服薬コンプライアンス向上において極めて重要である。散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどの粒状固形製剤は、直接、口内服用される場合以外に服用時に水などに懸濁させて水剤化し、服用される場合が多い。その際、薬剤が容器の底に溜まる、容器の内側に付着する、投与の際に使用するスポイトの穴が詰まる、振ると泡がたち正確に測れないなどの問題点を生じないよう、懸濁性に優れた粒状固形製剤の開発が必要である。また、懸濁性が悪く固まりが生じた場合、口腔内や咽喉内でのざらつきなどの違和感の原因となり、小児の服薬拒否につながるため、懸濁性に優れた粒状固形製剤が望まれている。また、特に、小児および高齢者が服用しやすい粒状固形製剤、たとえば、散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどの調製においては、より効果的に薬効成分の渋味および苦味などの不快味を抑制することが求められている（非特許文献１）。
【０００３】
一方、散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどの不均一粒径の粒状固形製剤を分包する場合、自動分包機のほとんどの機種が振動による分割方法を採用していることから、含量変動の少ない製剤が求められている。また、投薬管理の面から粒状固形製剤の品質を評価する上で、粒度別含量の均一性は重要である（非特許文献２）。
【０００４】
また、粒状固形製剤の取扱性を考慮すると、粒径が小さい粒状固形製剤の場合、包装シートや容器への付着または飛散といった問題が生じる。粒径が大きい粉末固形製剤の場合、秤量や分包作業の際の逃飛といった問題が生じる。したがって、粒状固形製剤のなかでも取扱性の点で優れた細粒剤の開発が望まれている（非特許文献３）。また、粒度分布をシャープにすることより、製造時の収率が向上し、生産性が高い、安定な生産が可能である。
【０００５】
トシル酸トスフロキサシンは、グラム陽性菌をはじめグラム陰性菌、嫌気性菌に対し広範囲な抗菌スペクトルを有するニューキノロン系の抗菌薬であり（特許文献１）、渋味などの不快味を有する。良好な溶出性および懸濁性を示し、渋味などの不快味が軽減され、かつ、粒度別含量の均一性に優れ、シャープな粒度分布を示すトシル酸トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤は知られていない。
【０００６】
【特許文献１】特公昭63-020828号公報
【非特許文献１】小児科診療、2000年、第63巻、11号、p.1692−1704
【非特許文献２】ファームテック・ジャパン（PHARM TECH JAPAN）、1997年、第13巻、p.19−30
【非特許文献３】日本粉体工業技術協会編、「造粒ハンドブック」、オーム社、1975年、p.509−510
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
小児や高齢者の服薬コンプライアンス向上のため、良好な懸濁性を示し、渋味などの不快味が軽減され、消化管内での薬物の溶出性および吸収性に優れ、かつ、投薬管理の面から粒度別含量の均一性に優れ、取扱性および生産性に優れるシャープな粒度分布を示すトシル酸トスフロキサシンを含有する粒状固形製剤が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このような状況下において、本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、（１）トシル酸トスフロキサシン、（２）糖または糖アルコールおよび（３）非イオン性水溶性セルロース誘導体またはポリビニルアルコールを含有する粒状固形製剤が、良好な懸濁性を示し、渋味などの不快味が軽減され、かつ、溶出性および粒度別含量の均一性に優れ、シャープな粒度分布を示す粒状固形製剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の粒状固形製剤は、水やシロップなどへの良好な懸濁性を示し、さらに渋味などの不快味が軽減されている。さらに粒状固形製剤を水剤化し服用する際、薬剤の容器やスポイトへの付着および起泡性が軽減され、正確に規定量を服用することおよび渋味などの不快味が軽減された状態で服用することが可能であり、小児や高齢者向けの製剤として有用である。また、消化管内での薬物の溶出性および吸収性に優れ、優れた粒度別含量の均一性およびシャープな粒度分布を示すことにより、含量変動が少なく投薬管理の面に優れ、かつ、秤量や分包作業などの取扱性および生産性に優れた製剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、重量％を意味する。
本発明に使用されるトシル酸トスフロキサシンは、たとえば、特公昭63-020828号に記載の方法により製造することができる。トシル酸トスフロキサシン含有量は、粒状固形製剤中に75％以下であることが好ましく、5〜45％であることが特に好ましい。
【００１１】
本発明で使用される非イオン性水溶性セルロース誘導体としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられ、これらは一種または二種以上を混合して使用してもよい。このうちヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがさらに好ましい。
非イオン性水溶性セルロース誘導体またはポリビニルアルコールの粒状固形製剤中の含有量は、1.5〜6％であることが好ましく、2.5〜5％であることがさらに好ましい。
【００１２】
本発明で使用される糖および糖アルコールとしては、たとえば、白糖、トレハロース、フルクトース、キシロース、マルトース、乳糖およびブドウ糖などの糖類、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、マルチトールおよび還元麦芽糖水飴などの糖アルコール類などが挙げられ、これらは一種または二種以上を混合して使用してもよい。このうち白糖、トレハロース、乳糖などの糖類、エリスリトール、キシリトール、マンニトールおよび還元麦芽糖水飴などの糖アルコール類が好ましく、白糖がさらに好ましい。
糖および糖アルコールの含有量は、粒状固形製剤に対して25〜95％が好ましく、55〜90％がさらに好ましい。
【００１３】
本発明においては、本発明の効果を害さない範囲で、一般に薬剤に用いられる添加物を使用することができる。このような添加物としては、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤などが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素および軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
矯味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色4号および食用黄色5号などが挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油、パインオイルなどの精油、オレンジエッセンス、ペパーミントエッセンスなどのエッセンス、チェリーフレーバー、バニラフレーバー、フルーツフレーバーなどのフレーバー、アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロン、オレンジミクロンなどの粉末香料およびバニリン、エチルバニリンなどが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどが挙げられる。
また、これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は、特に限定がなく、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
【００１４】
本発明の粒状固形製剤は、医薬上許容される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により散剤、顆粒剤、細粒剤、懸濁剤、ドライシロップ又は粉体製剤などの製剤として利用できるが、たとえば、直接、口内服用のための細粒剤および散剤ならびに水またはシロップなどに分散させた懸濁剤として使用することが好ましい。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対してトシル酸トスフロキサシンとして、１日、30〜2000mg、好ましくは30〜400mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００１５】
本発明の粒状固形製剤の製法は、特に限定されないが、散剤、細粒剤、顆粒剤およびドライシロップなどは、上記必須成分およびその他の添加物を混合し、流動層造粒、押出造粒、湿式破砕造粒、撹拌造粒または乾式造粒など常法にしたがって製造することができるが、ポーラスで溶解性の良い造粒物が得られること、原料の混合、造粒、乾燥が密閉した同一容器内で行え、かつ、構造上ＧＭＰに適した装置であることから、流動層造粒法を特に好適に用いることができる。
【００１６】
以下に、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、比較例５では、トシル酸トスフロキサシンをパズフロキサシンに置き換えた製剤を用いた。
【００１７】
試験例１  懸濁性（懸濁直後の懸濁性および一定時間静置後の再懸濁性）
投薬瓶（100mL容量）に精製水80mLを入れ、試料16gを投入した。密栓後、20回の正倒立転倒を行い、懸濁させた。懸濁直後、懸濁1分後、懸濁5分後に懸濁性を評価した。また、30分後、24時間後に再び20回の正倒立転倒を行い、再懸濁させ、懸濁1分後、懸濁5分後の再懸濁性についても同様に評価した。判定基準を以下に示す。
○  懸濁性良好（分散均一）
△  懸濁性やや良好（上層は白濁分散するが1cm以上の沈降層または上層にわずかに透明な部分が見られる場合）
×  懸濁性不良（分散不均一、沈降または凝集が見られる場合）
結果を表１に示す。
【００１８】
【表１】
0005202856.tif 000002
【００１９】
実施例１〜９の製剤は、比較例１〜４の製剤に対し、良好な懸濁性および再懸濁性を示した。
【００２０】
試験例２  懸濁性（消泡性）
投薬瓶（100mL容量）に精製水80mLを入れ、試料16gを投入した。密栓後、20回の正倒立転倒を行い、懸濁させた。懸濁1分後の気泡層の高さを測定した。結果を表２に示す。
【００２１】
【表２】
0005202856.tif 000003
【００２２】
比較例２〜４の製剤は、懸濁1分後に気泡が残存したが、実施例１〜４の製剤は、懸濁1分後に気泡は全て消失し、良好な消泡性を示した。
【００２３】
試験例３  不快味に関する味覚官能試験
パネラー10名に対し、味覚官能試験を実施した。被験製剤として、実施例２の製剤および比較例１の製剤を用いた。
パネラーは、被験製剤1gを精製水5mLに懸濁したサンプルを口内に30秒間含み、不快味（渋味）について服用中および服用後の比較を行った。両方の製剤の服用順については、パネラーを半数ずつの２群に分け、実施例製剤、比較例製剤の順の群および比較例製剤、実施例製剤の順の群とした。１番目の製剤を服用後、10分経過し、かつ、口内の味が消失した後、２番目の製剤を服用した。評価は、以下のスコアを使用し、比較例製剤および実施例製剤の不快味を比較した。
スコア
５  実施例製剤が明らかに渋い
４  実施例製剤がやや渋い
３  同等
２  比較例製剤がやや渋い
１  比較例製剤が明らかに渋い
結果を表３に示す。
【００２４】
【表３】
0005202856.tif 000004
【００２５】
渋味について両製剤を比較した結果、比較例製剤の方が渋い又はやや渋いと回答したパネラーは、総数10名に対して服用中8名および服用後6名、同様に実施例製剤については服用中1名および服用後0名であり、渋味の抑制に関する本発明の優れた効果が示された。
【００２６】
試験例４  薬剤の溶出性
第14改正日本薬局方の溶出試験法第2法（パドル法）に従い、試験液として水900mLを用い、各試験製剤1g（トシル酸トスフロキサシン147mgを含有する（トスフロキサシンとして100mgに相当）。比較例５については、パズフロキサシン100mgを含有する）を加え、37℃、50rpmで溶出試験を行った。一定時間毎に試験液をとり、吸光度法により、溶出率（単位；％）を測定した。結果を表４に示す。
【００２７】
【表４】
0005202856.tif 000005
【００２８】
非イオン性水溶性セルロース誘導体またはポリビニルアルコールを含有しない比較例１〜４の製剤は、15分で溶出率85％に達しなかった。
また、パズフロキサシンおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する比較例５の製剤についても15分で溶出率85％に達しなかった。
一方、実施例１〜９の製剤は、15分後の溶出率は88.9〜96.8％と速やかに溶出し、比較例に対し、優れた溶出性を示した。
【００２９】
試験例５  粒度別含量の均一性
実施例２の製剤について、42メッシュ、60メッシュおよび80メッシュの篩を用いて分級し、実施例２の製剤のトスフロキサシンの含量を100％として、各粒度の含量を求めた。結果を表５に示す。
【００３０】
【表５】
0005202856.tif 000006
実施例の製剤は、いずれの粒度においても均一な含量を示した。
【００３１】
試験例６  粒度分布
造粒末を30メッシュおよび150メッシュの篩を用いて分級し、各粒径ごとの割合を求めた。結果を表６に示す。
【００３２】
【表６】
0005202856.tif 000007
【００３３】
実施例の製剤は、比較例の製剤に比べ、シャープな粒度分布を示した。
【実施例】
【００３４】
つぎに、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
トシル酸トスフロキサシン73.5g、白糖（日新製糖社製）411.5g、アスパルテーム（味の素社製）5gを秤取し、篩過後、転動流動造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ−０１：パウレック社製）に仕込み、混合した。その後、3％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）水溶液250gを噴霧し、造粒した。乾燥後、篩過し、造粒物を得た。得られた造粒物に含水二酸化ケイ素の割合が製剤の0.5％となるように含水二酸化ケイ素（ＤＭＶ．ジャパン社製）2.3gを混合し、粒状固形製剤を得た。
【００３５】
実施例２
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として3％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）水溶液500gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００３６】
実施例３
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として6％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）水溶液375gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００３７】
実施例４
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として6％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）水溶液500gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００３８】
実施例５
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として5％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ：日本曹達）水溶液300gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００３９】
実施例６
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として2.5％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ：日本曹達）水溶液600gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００４０】
実施例７
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＥＷ：信越化学工業）水溶液300gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００４１】
実施例８
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として2.5％メチルセルロース（メトローズＳＭ−４：信越化学工業）水溶液300gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００４２】
実施例９
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として2.5％のポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−２５：日本合成化学）水溶液600gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００４３】
比較例１
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として精製水300gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００４４】
比較例２
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として1.5％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣダイセル１１６０：ダイセル化学工業）水溶液1000gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００４５】
比較例３
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として2.5％トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ：日本食品化工）水溶液600gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００４６】
比較例４
実施例１と同様にして、造粒時の噴霧液として5％ポリビニルピロリドン（プラスドンＫ−２９／３２：アイエスピージャパン）水溶液300gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００４７】
比較例５
実施例１のトシル酸トスフロキサシンの代わりにパズフロキサシンを使用し、実施例１と同様にして、仕込量を400gスケールとし、造粒時の噴霧液として5％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）水溶液240gを噴霧し、粒状固形製剤を得た。
【００４８】
実施例および比較例の処方の一覧を表７〜９に示す。
【００４９】
【表７】
0005202856.tif 000008
【００５０】
【表８】
0005202856.tif 000009
【００５１】
【表９】
0005202856.tif 000010
【００５２】
実施例１〜４の製剤処方は、ヒドロキシプロピルセルロースの添加量を変化させた製剤処方である。
実施例５〜９の製剤処方は、実施例１〜４で使用したヒドロキシプロピルセルロースに変えて、グレードの異なるヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、メチルセルロースおよびポリビニルアルコールを用いた製剤処方である。
比較例１の製剤については、非イオン性水溶性セルロース誘導体またはポリビニルアルコールを含まない製剤処方である。
比較例２〜４の製剤処方は、通常の結合剤であるカルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンを用いた製剤処方である。
比較例５の製剤処方は、トシル酸トスフロキサシンに変えて、パズフロキサシンを用いた製剤処方である。
各製剤は、上記実施例および表７〜９の処方に基づき、適宜、仕込量に換算して秤取し、製造することにより得ることができる。