(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
0005117658.tif 000109
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、個別にＨ、-ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ８、または-ＮＯ２であり；
Ｒ５は、Ｈ、-ＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-ＮＯ２、ハロゲン、-ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、または-Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ７は、結合またはアリーレンであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または-ＮＨ２であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、個別にＨ、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；さらに、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、-ＯＨ、または-ＮＲ１４Ｒ１５であり；
下記を条件とする：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５がＨであり、Ｒ７が結合である場合は、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１０アルキルではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がＨであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｒ７が結合である場合は、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルではなく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも一つがＨではなく、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｒ７が結合である場合は、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルではなく；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がＨであり、Ｒ４が-ＯＣＨ３であり、Ｒ５が-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、更にＲ６が結合である場合は、Ｒ７はＣ３アルキルではなく；さらに、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５がＨであり、Ｒ３が-ＯＨであり、さらにＲ７が結合である場合は、Ｒ６はメチルではない。］
を有する化合物またはその塩を含む、
インスリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、ダプトマイシン、ヒト成長ホルモン、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される生物学的活性剤の送達剤。
【請求項２】
下式：
【化２】
0005117658.tif 000110
【表１−１】
0005117658.tif 000111
【表１−２】
0005117658.tif 000112
からなる群より選択されるいずれか一つの化合物またはその塩を含む、
インスリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、ダプトマイシン、ヒト成長ホルモン、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される生物学的活性剤の送達剤。
【請求項３】
（Ａ）インスリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、ダプトマイシン、ヒト成長ホルモン、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される生物学的活性剤；及び
（Ｂ）下式：
【化３】
0005117658.tif 000113
【表２−１】
0005117658.tif 000114
【表２−２】
0005117658.tif 000115
【表２−３】
0005117658.tif 000116
からなる群より選択される少なくとも一つの送達剤化合物またはその塩
を含む製薬組成物。
【請求項４】
前記生物学的活性剤が、カルシトニンを含む、請求項３に記載の製薬組成物。
【請求項５】
前記送達剤化合物が、下式：
【化４】
0005117658.tif 000117
【表３】
0005117658.tif 000118
を有する、請求項３の製薬組成物。
【請求項６】
（Ａ）請求項３に記載の製薬組成物；及び
（Ｂ）１種または複数の
（ａ）賦形剤、
（ｂ）希釈剤、
（ｃ）崩壊剤、
（ｄ）潤滑剤、
（ｅ）可塑剤、
（ｆ）着色剤、及び
（ｇ）投薬媒体；
を含む投薬単位形態の投与組成物。
【請求項７】
前記活性剤がカルシトニンを含む、請求項６に記載の投薬単位形態の投与組成物。
【請求項８】
錠剤、カプセル、粉末、または液体を含む、請求項６に記載の投薬単位形態の投与組成物。
【請求項９】
生物学的活性剤を必要としている動物に前記生物学的活性剤を経口投与するための医薬の製造における、請求項３に記載の製薬組成物の使用。
【請求項１０】
（Ａ）インスリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、ダプトマイシン、ヒト成長ホルモン、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、少なくとも一つの生物学的活性剤；
（Ｂ）請求項２に記載の少なくとも一つの送達剤；及び
（Ｃ）場合により投薬媒体；
を混合することを含む、製薬組成物の調製方法。
【請求項１１】
下式：
【化５】
0005117658.tif 000119
【表４】
0005117658.tif 000120
を有する化合物またはその塩を含む、
インスリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、ダプトマイシン、ヒト成長ホルモン、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される生物学的活性剤の送達剤。
【請求項１２】
（Ａ）インスリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、ダプトマイシン、ヒト成長ホルモン、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される生物学的活性剤；及び
（Ｂ）請求項１１に記載の少なくとも１つの送達剤
を含む製薬組成物。
【請求項１３】
（Ａ）請求項１２に記載の製薬組成物；及び
（Ｂ）１種または複数の
（ａ）賦形剤、
（ｂ）希釈剤、
（ｃ）崩壊剤、
（ｄ）潤滑剤、
（ｅ）可塑剤、
（ｆ）着色剤、及び
（ｇ）投薬媒体；
を含む投薬単位形態の投与組成物。
【請求項１４】
錠剤、カプセル、粉末、または液体の形態にある、請求項１３に記載の投薬単位形態の投与組成物。
【請求項１５】
生物学的活性剤を必要としている動物に前記生物学的活性剤を経口投与するための医薬の製造における、請求項１２に記載の製薬組成物の使用。
【請求項１６】
（Ａ）インスリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリトロポエチン、ダプトマイシン、ヒト成長ホルモン、またはこれらのいずれかの組み合わせから選択される、少なくとも一つの生物学的活性剤；
（Ｂ）請求項１１に記載の少なくとも一つの送達剤；及び
（Ｃ）場合により投薬媒体；
を混合することを含む、製薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生物学的活性剤または化学的活性剤等の活性剤を標的に送達するためのフェノキシカルボン酸化合物に関する。これらの化合物は、経口、結腸内、肺から、あるいは別の経路からの動物への投与のための、活性剤との非共有結合混合物の生成に非常に好適である。こうした組成物の調製及び投与の方法もまた開示する。
【０００２】
【従来の技術】
活性剤の送達のための従来の手段は、生物学的、化学的、及び物理的バリアによってしばしば厳しく制限される。典型的には、これらのバリアは、送達が起きる環境、送達の標的の環境、及び／または標的自身によって負わされる。生物学的活性剤及び化学的活性剤は、特にこうしたバリアに対して脆弱である。
【０００３】
生物学的に活性または化学的に活性な薬理及び治療剤の動物への送達においては、バリアは身体によって課される。物理的バリアの例は、所定の活性剤にとっては比較的に非浸透性であるが、循環器系などの標的に到達する前には越えねばならない、皮膚、脂質二重層、及び様々な器管の膜である。化学的バリアには、これらに制限されるものではないが、胃腸（ＧＩ）管内におけるｐＨ変化及び分解酵素が含まれる。
【０００４】
これらのバリアは、経口送達システムの設計において、特に重要である。生物学的、化学的、及び物理的バリアがないとすれば、多くの生物学的または化学的活性剤の経口送達は、動物への投与のために選択すべき経路となるであろう。典型的に経口投与になじみにくい多数の剤の中には、生物学的または化学的に活性なペプチド、例えばカルシトニン及びインスリン；多糖類、特にこれに限定するものではないがヘパリンを含むムコ多糖類；ヘパリノイド；抗生物質；及び他の有機物質がある。これらの剤は、胃腸管内で、酸加水分解、酵素などによって、迅速に不活性化または破壊される。さらに、巨大分子薬剤のサイズ及び構造は、吸収を妨げうる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
脆弱な薬理剤の経口投与のための初期の方法は、腸壁の透過性を人工的に増大させるための助剤（例えば、レゾルシノール及び非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ-ヘキサデシルポリエチレンエーテル）の共投与、並びに酵素による分解を抑制するための酵素阻害剤（例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスファート（ＤＦＦ）及びトラシロール（trasylol））の共投与に依存してきた。リポソームがまた、インスリン及びヘパリンのための薬剤送達システムとして開示されている。しかしながら、こうした薬剤送達システムの広範な使用は、不可能である。なぜなら、（１）該システムが、助剤または阻害剤の毒性量を要する；（２）好適な低分子量の貨物、すなわち活性剤が入手できない；（３）該システムが、安定性に乏しく、不適当な貯蔵寿命を示す；（４）該システムが、製造困難である；（５）該システムが、活性剤（貨物）を保護できない；（６）該システムが、活性剤を不利に変質させる；または（７）該システムが、活性剤を吸収させること、または活性剤の吸収を促進することができない；ためである。
【０００６】
近年、プロテイノイドミクロスフィアが、薬理剤の送達に使用されている。例えば、米国特許第５，４０１，５１６号；第５，４４３，８４１号；及び参照番号３５，８６２号を参照のこと。更に、所定の変性アミノ酸が、薬理剤の送達に使用されている。例えば、米国特許第５，６２９，０２０号；第５，６４３，９５７号；第５，７６６，６３３号；第５，７７６，８８８号；及び第５，８６６，５３６号を参照のこと。
しかしながら、簡便且つ安価で、容易に調製され、広範な活性剤を多様な経路から送達可能な送達システムが、依然として望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、活性剤の送達を容易にする化合物及び組成物を提供する。本発明の送達剤化合物には、下式を有するもの及びその塩が含まれる。
【０００８】
【化６】
0005117658.tif 000002
【０００９】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、個別にＨ、-ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、-Ｃ（Ｏ）Ｒ8、-ＮＯ2、-ＮＲ9Ｒ10、または-Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）-であり；
Ｒ5は、Ｈ、-ＯＨ、−ＮＯ2、ハロゲン、-ＣＦ3、-ＮＲ14Ｒ15、-Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-、アミド、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルバメート、カルボネート、尿素、または-Ｃ（Ｏ）Ｒ18であり；
Ｒ5は、任意にハロゲン、-ＯＨ、-ＳＨ、または-ＣＯＯＨで置換され；
Ｒ5は、任意にＯ、Ｎ、Ｓ、または-Ｃ（Ｏ）-で中断され；
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ2−Ｃ12アルケニレン、またはアリーレンであり；
Ｒ6は、任意にＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、-ＯＨ、-ＳＨ、ハロゲン、-ＮＨ2、または-ＣＯ2Ｒ8で置換され；
Ｒ6は、任意にＯまたはＮで中断され；
Ｒ7は、結合（bond）またはアリーレンであり；
Ｒ7は、任意に-ＯＨ、ハロゲン、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、-ＮＲ10Ｒ11、または-Ｎ+Ｒ10Ｒ11Ｒ12（Ｒ13）-で置換され；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、または-ＮＨ2であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、個別にＨ、またはＣ1−Ｃ10アルキルであり；
Ｒ13はハライド、ヒドロキシド、スルフェート、テトラフルオロボレート、またはホスフェートであり；さらに、
Ｒ14、Ｒ15、及びＲ16は、個別にＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、-ＣＯＯＨで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、-ＣＯＯＨで置換されたＣ2−Ｃ12アルケニル、-Ｃ（Ｏ）Ｒ17であり；
Ｒ17は、-ＯＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、またはＣ2−Ｃ12アルケニルであり；さらに、
Ｒ18は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、-ＯＨ、-ＮＲ14Ｒ15、またはＮ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）であり；
下記を条件とする：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5がＨであり、Ｒ7が結合である場合は、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6、Ｃ9、またはＣ10アルキルではなく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4がＨであり、Ｒ5が-ＯＨであり、Ｒ7が結合である場合は、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ3アルキルではなく；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一がＨではなく、Ｒ5が-ＯＨであり、Ｒ7が結合である場合は、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキルではなく；
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3がＨであり、Ｒ4が-ＯＣＨ3であり、Ｒ5が-Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり、更にＲ6が結合である場合は、Ｒ7はＣ3アルキルではなく；さらに、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ5がＨであり、Ｒ3が-ＯＨであり、さらにＲ7が結合である場合は、Ｒ6はメチルではない。
【００１０】
一つの好ましい実施態様によれば、Ｒ1は水素；Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、個別に水素、ハロゲン、-ＯＨ、または-ＣＨ3であり；
Ｒ5は、水素、-ＯＨ、または-Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり；Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレンであり、さらにＲ7は、結合またはパラ-フェニレンである。Ｒ7は、より好ましくは、Ｃ7−Ｃ9アルキルである。
【００１１】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一が、水素、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、-ＯＨ、Ｃｌ、-ＯＣＨ3、Ｆ、または-ＮＯ2である。一つのより好ましい実施態様においては、Ｒ2は、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、-ＯＨ、-ＯＣＨ3、または-Ｃｌである。別のより好ましい実施態様においては、Ｒ3は、-Ｃｌ、-ＯＣＨ3、Ｆ、または-ＯＨである。更に別のより好ましい実施態様においては、Ｒ4は、-ＯＣＨ3または-ＮＯ2である。
【００１２】
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ5は、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、-ＯＨ、Ｈ、-ＣＨ=ＣＨＣＨ3、-ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、-ＣＨ=ＣＨＣＯ2Ｈ、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、-ＣＯＯＨ、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、-ＯＣＨ3、-Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、-Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、または-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3である。
【００１３】
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ6は、直鎖状のＣ1−Ｃ12アルキレンである。より好ましくは、Ｒ6は、-（ＣＨ2）n-であり、ｎは１乃至１０の整数である。
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ4及びＲ5は、アルキルまたはハロゲンではない。
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ7は、パラフェニレンまたは結合である。
【００１４】
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ6は-ＣＨ2-であり、Ｒ7はフェニレンであり、更に好ましくはパラ-フェニレンである。より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一が、水素である。更に好ましくは、Ｒ5は、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、-ＯＨ、または-Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨである。
【００１５】
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ7は結合であり、Ｒ5は-ＯＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は水素である。Ｒ6は好ましくはＣ4−Ｃ12アルキレンであり、更に好ましくはＣ4−Ｃ9アルキレンである。
【００１６】
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ7は結合であり、Ｒ5は-ＯＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一が水素ではない。Ｒ6は好ましくはＣ1−Ｃ12アルキレンであり、更に好ましくはＣ5−Ｃ12アルキレンであり、最も好ましくはＣ5−Ｃ9アルキレンである。
【００１７】
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ7は結合であり、  Ｒ5は-Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は水素である。Ｒ6は好ましくはＣ1−Ｃ12アルキレンであり、更に好ましくはＣ3−Ｃ12アルキレンであり、最も好ましくはＣ3−Ｃ7アルキレンである。
【００１８】
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ7は結合であり、  -Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は水素である。好ましくは、Ｒ6はＣ7−Ｃ8アルキレンである。
【００１９】
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ7は結合であり、  Ｒ5は水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも一は水素ではない。Ｒ6は好ましくはＣ1−Ｃ12アルキレンであり、更に好ましくはＣ4−Ｃ9アルキレンであり、最も好ましくはＣ7−Ｃ8アルキレンである。
【００２０】
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ2は-ＯＨである。更に好ましくは、Ｒ7は結合であり、Ｒ5は水素である。Ｒ6は好ましくはＣ1−Ｃ12アルキレンであり、更に好ましくはＣ3−Ｃ9アルキレンであり、最も好ましくはＣ7アルキレンである。
更に別の好ましい実施態様によれば、Ｒ3は-ＯＨである。更に好ましくは、Ｒ7は結合であり、Ｒ5は水素である。Ｒ6は好ましくはＣ1−Ｃ12アルキレンであり、更に好ましくはＣ3−Ｃ9アルキレンであり、最も好ましくはＣ7アルキレンである。
【００２１】
好ましい送達剤化合物には、以下に限定されるものではないが、下記の表１に記載のもの及びその塩が含まれる。
【００２２】
【表４】
0005117658.tif 000003
0005117658.tif 000004
0005117658.tif 000005
【００２３】
*  -「para-Ph」なる語は、パラ-フェニレンを表す。
より好ましい化合物には、以下に限定されるものではないが、５、７、１１、１２、４３、及び４７番の化合物が含まれる。
【００２４】
本発明はまた、条件付けによって除かれた化合物を含む上記式の少なくとも一の送達剤化合物及び少なくとも一の活性剤を含む組成物を提供する。これらの組成物は、送達剤化合物を用いない活性剤と比較すると、活性剤の生物学的利用能を増大または改善して、選択された生物学的器官系に活性剤を送達する。
【００２５】
さらに提供されるのは、前記組成物を含む投薬単位形態である。投薬単位は、液体または固体の、例えば錠剤、カプセル、または粒剤等であって、粉剤または薬包を含む形態であってよい。
【００２６】
別の実施態様は、活性剤を、前記活性剤を必要とする動物に投与する方法であって、条件付けによって除かれたものを含む上記式の送達剤化合物の一つと、活性剤とを含む組成物を、前記動物に投与することによる方法である。投与の好ましい経路には、経口、経腸、及び肺からの経路が含まれる。
【００２７】
さらに別の実施態様は、本発明の組成物を投与することによる、動物における疾患の治療、または所望の生理学的効果を達成するための方法である。
【００２８】
更に別の実施態様は、条件付けによって除かれたものを含む上記式の送達剤化合物を少なくとも一つと、少なくとも一の活性剤とを混合することにより、本発明の組成物を調製する方法である。
【００２９】
（送達剤化合物）
ここに使用される「アルキル」及び「アルケニル」なる語は、直鎖状または分枝状のアルキル及びアルケニル置換基をそれぞれ含む。
【００３０】
送達剤化合物は、カルボン酸またはその塩の形態であってよい。好適な塩には、以下に制限されるものではないが、有機または無機の塩、例えばナトリウム、カリウム、及びリチウム等のアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウム、またはバリウム等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；塩基性アミノ酸、例えばリシンまたはアルギニン；及び有機アミン、例えばジメチルアミンまたはピリジンが含まれる。好ましくは、前記塩はナトリウム塩である。前記塩は、一価または多価の塩、例えば一ナトリウム塩及び二ナトリウム塩であってよい。好ましい二ナトリウム塩は、化合物４７の二ナトリウム塩である。前記塩はまた、エタノール溶媒和化合物を含む溶媒和化合物、及び水和物であってもよい。
【００３１】
本発明の送達剤化合物の塩は、当業者には既知の方法によって調製してよい。例えば、ナトリウム塩は、エタノール中に送達剤を溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって調製して良い。
【００３２】
送達剤化合物は、再結晶、または単独もしくはタンデムに接合した一以上の固体クロマトグラフィー支持体上での分画によって精製可能である。好適な再結晶溶媒システムには、以下に制限されるものではないが、アセトニトリル、メタノール、及びテトラヒドロフランが含まれる。分画は、メタノール／ｎ-プロパノール混合物を溶離液として使用し、アルミナなどの適当なクロマトグラフィー支持体上にて；トリフルオロ酢酸／アセトニトリル混合物を溶離液として使用し、逆相クロマトグラフィーにて；さらに水または好適な緩衝液を溶離液として使用してイオン交換クロマトグラフィーにて；実行可能である。アニオン交換クロマトグラフィーを行う場合には、好ましくは０−５００mMの塩化ナトリウム勾配を採用する。
【００３３】
（活性剤）
本発明における使用に好適な活性剤には、以下に制限されるものではないが、殺虫剤、薬理剤及び治療剤を含む、生物学的及び化学的な活性剤が含まれる。
例えば、本発明における使用に好適な生物学的または化学的な活性剤には、以下に制限されるものではないが、タンパク質；ポリペプチド；ペプチド；ホルモン；多糖類、特にムコ多糖類の混合物；炭水化物：脂質；小さな極性有機分子（すなわち、５００ダルトン以下の分子量を有する極性の有機分子）；他の有機化合物；及び、特に単独では胃腸粘膜を通過しない（または投与量の一部のみが通過する）、及び／または胃腸管内で酸及び酵素により化学開裂しがちである化合物；またはこれらのあらゆる組み合わせが含まれる。
【００３４】
さらなる例には、以下に制限されるものではないが、合成、天然または組換え由来のものを含む以下のものが含まれる：ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、ウシ成長ホルモン、及びブタ成長ホルモンを含む成長ホルモン；成長ホルモン放出ホルモン；α、β及びγを含むインターフェロン；インターロイキン-１；インターロイキン-２；ブタ、ウシ、ヒト、及びヒト組換えのものを含み、任意に亜鉛、ナトリウム、カルシウム及びアンモニウムを含むカウンターイオンを有するインスリン；ＩＧＦ-１を含むインスリン様増殖因子；未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリンを含むヘパリン；サケ、ウナギ、ブタ、及びヒトのカルシトニン；エリトロポエチン；心房性ナトリウム利尿因子（atrial naturetic factor）；抗原；モノクローナル抗体；ソマトスタチン；プロテアーゼ阻害剤；アドレノコルチコトロピン；ゴナドトロピン放出ホルモン；オキシトシン；黄体形成ホルモン放出ホルモン；卵胞刺激ホルモン；グルコセレブロシダーゼ；トロンボポエチン；フィルグラスチム（filgrastim）；プロスタグランジン；シクロスポリン；バソプレシン；クロモリンナトリウム（ナトリウムまたは二ナトリウムのクロモグリカート）；バンコマイシン；デフェロキサミン（ＤＦＯ）；アレンドロネート（alendronate）、ティルドロネート（tiludronate）、エチドロネート（etidronate）、クロドロネート（clodronate）、パミドロネート（pamitronate）、オルパドロネート（olpadronate）、インカドロネート（incadronate）を含むビスホスホネート；そのフラグメントを含む副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤を含む抗微生物剤；ビタミン；これらの化合物の類似物、フラグメント、擬剤及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）変性誘導体；またはこれらのあらゆる組み合わせ。抗生物質の非限定的例には、グラム陽性作用性の殺菌性、リポペプチド性、及び環状ペプチド性の抗生物質、例えばダプトマイシン及びその類似物が含まれる。
【００３５】
好ましい活性剤は、ダプトマイシンである。ダプトマイシンは、BaltzによるBiotechnology of Antibiotics, 2nd Ed., ed. W. R. Strohl (New York: Marcel Dekker, Inc.), 1997, pp. 415-435.に記載されている。ダプトマイシンは、Streptomyces roseosporusの発酵から誘導可能な、環状リポペプチド抗生物質である。ダプトマイシンは、S. roseosporusの因子Ａ−２１９７８Ｃ０タイプの抗生物質の一員であり、環状の１０-アミノ酸ペプチドのＮ末端トリプトファンに、三つのアミノ酸鎖を介して結合したｎ-デカノイル側鎖を含む。該化合物は、以下に限定されるものではないが、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（MRSA）及びバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）を含む細菌によって引き起こされる、深刻な感染症の治療のために、現在様々な処方中において開発中である。ダプトマイシンの合成方法は、米国特許参照番号３２，３３３；参照番号３２，４５５；第５，８００，１５７号；第４，８８５，２４３号；参照番号３２，３１０；参照番号３２，３１１；第４，５３７，７１７号；第４，４８２，４８７号；及び４，５２４，１３５号に記載されている。
【００３６】
（送達システム）
本発明の組成物は、条件付けによって除かれたものを含む本発明の一以上の送達剤化合物及び一以上の活性剤を含む。前記送達剤化合物及び活性剤は、投与組成物を形成するために投与の前に混合されるのが典型的である。
【００３７】
送達剤化合物と活性剤との好ましい組み合わせには、以下に限定されるものではないが、化合物１２とカルシトニン、特にサケカルシトニン；化合物１２とヘパリン；化合物５とカルシトニン、特にサケカルシトニン；化合物７、１１、及び４３のいずれか一つとダプトマイシン；化合物７とクロモリン、特にクロモリンナトリウム；及び化合物４７とヒト成長ホルモン；が含まれる。
【００３８】
投与組成物は、液体の形態であってよい。溶液媒体は、水（例えば、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン、及びエリトロポエチン用）
２５％ポリエチレングリコール水溶液（例えばヘパリン用）、及びリン酸緩衝液（例えばｒｈＧＨ用）であってよい。別の投薬媒体には、ポリエチレングリコールが含まれる。投薬溶液は、送達剤化合物の溶液を活性剤の溶液と、投与の直前に混合することによって調製しても良い。あるいは、送達剤化合物（または活性剤）の溶液を、活性剤（または送達剤化合物）の固体形態と混合してもよい。送達剤化合物と活性剤とはまた、乾燥粉末として混合してもよい。送達剤化合物と活性剤とをまた、製造工程中に混合することも可能である。
【００３９】
投与溶液は、リン酸緩衝液塩、クエン酸、グリコール、または他の分散剤などの添加剤を任意に含有可能である。安定化添加剤は、好ましくは約０．１乃至２０％（w/v）の濃度で該溶液に導入可能である。
【００４０】
あるいは、前記投与組成物は、錠剤等の固体、粉末もしくは薬包などのカプセルまたは粒剤の形態であってもよい。固体投与形態は、固体形態の化合物と固体形態の活性剤とを混合することによって調製しても良い。あるいはまた、当業界において既知の方法、例えばフリーズドライ（凍結乾燥）、沈殿、結晶化、及び固体分散等により、化合物の溶液と活性剤とから得てもよい。
【００４１】
本発明の送達組成物はまた、一以上の酵素阻害剤を含有可能である。こうした酵素阻害剤には、以下に制限されるものではないが、アクチノニンまたはエピアクチノニン及びこれらの誘導体が含まれる。他の酵素阻害剤には、以下に制限されるものではないが、アプロチニン（Trasylol）及びボーマン‐バークインヒビターが含まれる。
【００４２】
本発明の投与組成物に使用される活性剤の量は、標的とする適応症のための特定の活性剤の目的を達成するのに有効な量である。該組成物中の活性剤の量は、典型的には、薬理学的、生物学的、治療上、または化学的に有効な量である。しかしながら、この量は、該組成物が投薬単位形態で使用される場合には前記の量未満であっても良く、なぜなら、投薬単位形態は、複数の送達剤化合物／活性剤組成物を含有しても、または薬理学的、生物学的、治療上、または化学的に有効な量を分割して含有してもよい。全有効量を、総計で前記活性剤の有効量を含有する累積単位として投与することも可能である。
【００４３】
使用する活性剤の総量は、当業者に周知の方法によって決定可能である。しかしながら、本発明の組成物は、活性剤を単独で含有する組成物よりも有効に活性剤を送達可能であるため、従来の投薬単位形態において使用されるよりも低量の生物学的または化学的活性剤を被験者に投与する一方で、依然として同様の血中濃度及び／または治療効果を達成することが可能である。
【００４４】
本発明により開示される化合物は、特に経口、鼻腔、舌下、十二指腸内、皮下、口腔、結腸内、直腸、腟、粘膜、肺、経皮、真皮内、非経口、静脈内、筋内、及び視覚系からの、並びに血液脳関門の通過による、生物学的または化学的活性剤の送達を容易にする。
【００４５】
投薬単位形態はまた、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、香料、テイスト・マスキング剤、糖類、甘味料、塩、及び以下に限定されるものではないが、水、１，２-プロパンジオール、エタノール、オリーブオイル、またはこれらのあらゆる組み合わせを含む投薬媒体をいずれか一つあるいは組み合わせを含有可能である。
【００４６】
懸かる発明の化合物及び組成物は、以下に制限するものではないが、鶏等の鳥；齧歯類、ウシ、ブタ、犬、猫、霊長類、及び特に人間等のほ乳類；及び昆虫を含むあらゆる動物への、生物学的または化学的な活性剤の投与に有用である。
【００４７】
前記システムは、これによらなければ、標的領域（すなわち、送達組成物の活性剤が放出される領域）に達する前及び投与された動物の身体内で遭遇する条件によって破壊されるか、または効力が低下する、化学的または生物学的な活性剤の送達に特に有利である。本発明の化合物及び組成物はまた、活性剤、特に、特定の経路、特に経口経路によっては通常送達不可能であるもの、または改善された送達が所望されるもの等の投与において有用である。
【００４８】
化合物及び活性剤を含有する組成物は、選択された生物学系への活性剤の送達において、及び送達剤を用いない活性剤の投与と比較した場合の活性剤の生物学的利用能の増大もしくは改善において、有用性を有する。送達は、一定期間に亘ってより大量の活性剤を送達することによって、または（例えばより迅速または遅延した送達を行うために）特定の期間内に、もしくは一定期間に亘って（例えば持続性送達）活性剤を送達することにおいて改善可能である。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、以下の表に列挙したもの等の疾患の治療もしくは予防のためまたは所望の生理学的効果を達成するために、動物に本発明の組成物を投与することによる方法である。活性剤についての特定の適応症は、ここに参照のために取り込むこととする、Physicians' Desk Reference (54th Ed., 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ)に見いだされる。下記の表中の活性剤には、これらの類似物、フラグメント、擬剤、及びポリエチレングリコール変性誘導体が含まれる。
【００５０】
【表５】
0005117658.tif 000006
0005117658.tif 000007
【００５１】
例えば、本発明の実施態様は、糖尿病に罹患または感受性の患者を、インスリン及び少なくとも一の本発明の送達剤化合物を投与することによって治療するための方法である。
【００５２】
投与に次いで、該組成物または投薬単位形態中に存在する活性剤は、循環中に取り込まれる。この剤の生物学的利用能は、血中の既知の薬理活性、例えばヘパリンによって引き起こされる血液凝固時間の増大またはカルシトニンによって引き起こされる循環カルシウム濃度の低下を測定することによって容易に評価される。あるいはまた、活性剤自体の循環濃度を直接測定することも可能である。
【００５３】
以下の実施例は、本発明を限定なしに詳説する。全ての部は、特記のない限り重量部として表した。
以下に列挙した化合物についてのプロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）分析を、特記のない限り溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ-ｄ6）を用い、３００ＭＨｚのBruker分光計にて行った。
【００５４】
【実施例】
（実施例１：化合物調製）
（化合物１の調製）
水酸化カリウム（８．８２g、１５７．２mmol）を乳鉢の中で粉砕して粉末化した後、６０mLのジメチルスルホキシドを入れた１２５mLのエルレンマイヤーフラスコに添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、その後５．３５g（３９．３mmol）の２’-ヒドロキシアセトフェノンを添加した。混合物を更に１５分間撹拌した後、５．３９g（２５．１mmol）の４-（ブロモメチル）安息香酸を添加した。反応物を室温にて約４時間撹拌した。蒸留水（２００mL）を褐色の反応混合物に添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。濃塩酸水溶液を添加して該溶液のｐＨを約５とした。生じた固体を濾過によって回収し、５０：５０（エタノール：水）から再結晶して３．５９g（５２．９％）の明褐色粉末を得た。融点：１７０．５−１７２．０℃．燃焼分析：％Ｃ：７１．１０（理論値）、７０．８１（実測値）；％Ｈ：５．２２（理論値）、５．２５（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数１】
0005117658.tif 000008
【００５５】
化合物６３、６２、及び６４を、適当な出発物質を適当な出発物質と共に使用して、この方法によって調製した。
【００５６】
（化合物６３）
融点：９１−９４℃．燃焼分析：％Ｃ：６９．６２（理論値）、６９．９１（実測値）；％Ｈ：８．５３（理論値）、８．２８（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数２】
0005117658.tif 000009
【００５７】
（化合物６２）
融点：１２５−１２９℃．燃焼分析：％Ｃ：６９．０４（理論値）、６８．９１（実測値）；％Ｈ：７．９７（理論値）、８．０４（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数３】
0005117658.tif 000010
【００５８】
（化合物６４）
融点：６２−６５℃．燃焼分析：％Ｃ：６９．０６（理論値）、６９．３２（実測値）；％Ｈ：７．９１（理論値）、７．９７（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数４】
0005117658.tif 000011
【００５９】
化合物６６及び５２もまた、化合物１の調製に使用した方法により、２’-ヒドロキシ-アセトフェノンを括弧内に挙げた化合物で置き換えて調製した：６６（フェノール）、及び５２（サリチルアミド）。
【００６０】
（化合物６６）
融点：２１９−２２１℃．燃焼分析：％Ｃ：７３．６７（理論値）、７３．７０（実測値）；％Ｈ：５．３０（理論値）、５．２２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数５】
0005117658.tif 000012
【００６１】
（化合物５２）
融点：２４２−２４３℃．燃焼分析：％Ｃ：６６．０８（理論値）、６５．７４（実測値）；％Ｈ４．８６（理論値）、４．７９（実測値）；％Ｎ５．１４（理論値）、４．７８（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数６】
0005117658.tif 000013
【００６２】
（化合物２の調製）
水酸化カリウム（９．８８g、１７６mmol）を乳鉢の中で粉砕して粉末化した後、８０mLのジメチルスルホキシド及び５．５４g（５０．３mmol）のカテコールを入れた１２５mLのエルレンマイヤーフラスコに添加した。得られた混合物を、３５℃に僅かに加熱しつつ４５分間撹拌した。暗色混合物を、６．９４g（４０．７mmol）の４-（クロロメチル）安息香酸及び３０mlのジメチルスルホキシドの溶液で処理した。反応物を室温にて約１７時間撹拌した。４％塩酸水溶液で酸性化することにより固体が発生した。固体を濾過によって回収した。酢酸エチル／メチル=t-ブチル=エーテル／ヘキサンから再結晶し、７０％ヘキサン／酢酸エチル／１％酢酸を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物２が白色固体（１．１０g（１１％収率））として得られた。融点：１９６−１９８℃．燃焼分析：％Ｃ：６８．８５（理論値）、６８．６０（実測値）；％Ｈ：４．９５（理論値）、４．８２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数７】
0005117658.tif 000014
【００６３】
化合物７９及び５９を、化合物２と同様の方法で調製した。
【００６４】
（化合物７９）
融点：１７６−８℃．燃焼分析：％Ｃ：６５．６９（理論値）、６５．５３（実測値）；％Ｈ：５．１５（理論値）、５．００（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数８】
0005117658.tif 000015
【００６５】
（化合物５９）
融点：１６４−７℃．燃焼分析：％Ｃ：７０．３１（理論値）、７０．１８（実測値）；％Ｈ：４．７２（理論値）、４．８３（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数９】
0005117658.tif 000016
【００６６】
（化合物３の調製）
化合物３は、Lancaster Synthesis Inc.(Windham, NH)より購入した。
（化合物６の調製）
２００mLの丸底フラスコに、１１．２g（４等量）の粉末水酸化カリウム及び１００mLのジメチルスルホキシドを仕込んだ。この混合物を室温にて５分間撹拌した。２-ベンジルオキシフェノール（１０g、１等量）を添加し、次いで即座にエチル=７-ブロモヘプタノエート（１４．６ｍL、１．５等量）を添加した。得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。
【００６７】
反応混合物を、２００mLの蒸留水中に注ぎ、５×１００mLの塩化メチレンで抽出した。混成有機相を水及び塩水（各２０mL）で洗い、濃縮した。その後この液体を１２５mLの水性メタノール中に溶解させた。固体水酸化ナトリウム（３等量、３．７g）を添加し、得られた溶液を８０℃に２時間加熱した。該混合物を室温に冷却したところ、メタノールが蒸発した。水相を１５０mLのエーテルで抽出した後、濃塩酸水溶液でｐＨ〜２に酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し（２×３００mL）、濾過して乾燥させ、１９gの（２-ベンジルオキシフェニル）７-オキシヘプタン酸を得た。
【００６８】
（２-ベンジルオキシフェニル）-７-オキシ-ヘプタン酸（１９g、５８mmol）、１５０mLのエチルアルコール、及び１５０mLのパラジウムブラックのスラリーを調製し、Parrオートクレーブ中に置いた。反応容器を、水素で１００psiに加圧した。混合物を５０℃にて１７時間撹拌した。パラジウムを濾過し、濾液を濃縮したところ、暗黄色固体として生成物を得た。粗製物質を、溶離液として３０−６０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５g（４２％）の（２-ヒドロキシフェニル）-７-オキシヘプタン酸をオフホワイト固体として得た。融点４７−５０℃．燃焼分析：％Ｃ：６５．５３（理論値）、６５．１２（実測値）；％Ｈ：７．６１（理論値）、７．８２（実測値）．ＥＩ−ＭＳ：２３８（理論値）、２３８（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数１０】
0005117658.tif 000017
【００６９】
（化合物７の調製）
２００mLの丸底フラスコに、２２．９g（３等量）の新たに粉砕した水酸化カリウム及び１００mLのジメチルスルホキシドを仕込んだ。この混合物を２５℃にて５分間撹拌した。カテコール（１５g、１等量）を添加し、次いで即座にエチル=８-ブロモオクタノエート（３４．２g、１等量）を添加した。この暗褐色溶液を２５℃にて２時間撹拌した。
【００７０】
蒸留水（１００mL）を添加し、この溶液を８５℃に２時間加熱した。該混合物を冷却し、濃塩酸水溶液でｐＨ〜２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３００mL×２）。混成有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。粗製の物質を溶離液として３０−６０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物が回収され、乾燥させたところ６．６g（１９％）の８-（２-ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸をオフホワイトの固体として得られた。融点６０−６４℃．燃焼分析：％Ｃ：６５．６５（理論値）、６６．６５（実測値）；％Ｈ：７．９９（理論値）、８．１０（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数１１】
0005117658.tif 000018
【００７１】
化合物４、３５、３８、９２、及び９８もまた、適当な出発物質を使用して、この方法によって調製した。
【００７２】
（化合物４）
融点：６４−６６℃．燃焼分析：％Ｃ：６１．２２（理論値）、６１．３２（実測値）；％Ｈ６．１６（理論値）、６．２７（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数１２】
0005117658.tif 000019
【００７３】
（化合物３５）
融点：７７−８０℃．燃焼分析：％Ｃ：６７．６５（理論値）、６７．４０（実測値）；％Ｈ：８．３３（理論値）、８．３７（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数１３】
0005117658.tif 000020
【００７４】
（化合物３８）
融点：７５−７６℃．燃焼分析：％Ｃ：６５．２９（理論値）、６５．４２（実測値）；％Ｈ：７．５３（理論値）、７．４７（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数１４】
0005117658.tif 000021
【００７５】
（化合物９２）
融点：１０７−８℃．燃焼分析：％Ｃ：６３．８９（理論値）、６３．９８（実測値）；％Ｈ：７．７４（理論値）、７．７２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数１５】
0005117658.tif 000022
【００７６】
（化合物９８）
融点：７５−７７℃．燃焼分析：％Ｃ：６３．１６（理論値）、６２．８１（実測値）；％Ｈ：８．０１（理論値）、８．１７（実測値）；％Ｎ：３．２（理論値）、３．０５（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数１６】
0005117658.tif 000023
【００７７】
（化合物７の別法調製）
５００mLのエルレンマイヤーフラスコに、２８g（４等量）の粉末水酸化カリウム及び４００mLのジメチルスルホキシドを仕込んだ。この混合物を室温にて５分間撹拌した。２-ベンジルオキシフェノール（２５g、１等量）を添加し、次いで即座にエチル=８-ブロモオクタノエート（３７．６g、１．２等量）を添加した。得られた溶液を室温にて２時間撹拌した。
【００７８】
反応混合物を、２００mLの蒸留水中に注ぎ、８０℃に３時間加熱した。その後この混合物を、濃塩酸水溶液でおよそｐＨ２に酸性化した。オフホワイトの固体が析出した。この固体を真空濾過により単離し、室温の下、真空中にて一晩乾燥させた。その後該物質は、粗製の酸を１Lのメタノール及び５mLの硫酸と反応させ、次いで８０℃に一晩加熱することにより、エステル化した。該混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し（３×４００mL）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、定量的な収率でメチルエステルを得た。
【００７９】
粗製のエステルを、その後１５０mLのエタノール中に溶解させ、活性炭に担持された１０％パラジウム１gと混合した。この混合物をParrオートクレーブ中に置いた。反応容器を、水素で２００psiに加圧した。不均質な混合物を５０℃にて１８時間撹拌した。パラジウムを濾過して除き、濾液を濃縮したところ、脱ベンジル化生成物を得た。
【００８０】
メチルエステルを、１０gの水酸化ナトリウム、４００mLのメタノール、及び５０ｍLの水を使用して鹸化した。該溶液を８０℃に一時間加熱した後、周囲温度で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させた。更に１００ｍLの水を添加し、水相を濃塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し（３×３００mL）、乾燥させて蒸発させたところ、標的物質を得た。その後粗製の物質を溶離液として３０−６０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２２．２４g（７１％）の８-（２-ヒドロキシフェノキシ）オクタン酸をオフホワイトの固体として得た。融点６５−６８℃．燃焼分析：％Ｃ：６６．６５（理論値）、６６．９８（実測値）；％Ｈ：７．９９（理論値）、８．２２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数１７】
0005117658.tif 000024
【００８１】
化合物５、８、及び７２を、適当な出発物質を使用して、この方法によって調製した。
【００８２】
（化合物５）
融点：５１−５３℃．燃焼分析：％Ｃ：６４．２７（理論値）、６４．２６（実測値）；％Ｈ：７．１９（理論値）、７．００（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数１８】
0005117658.tif 000025
【００８３】
（化合物８）
融点：５４−５７℃．燃焼分析：％Ｃ：６８．５５（理論値）、６８．７８（実測値）；％Ｈ：８．６３（理論値）、８．４３（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数１９】
0005117658.tif 000026
【００８４】
（化合物７２）
融点：５８−６０℃．燃焼分析：％Ｃ：６９．３６（理論値）、６９．１２（実測値）；％Ｈ：８．９０（理論値）、８．８９（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数２０】
0005117658.tif 000027
【００８５】
（化合物１２の調製）
水酸化カリウム（１０．７２g、１９１．１mmol）を乳鉢の中で粉砕して粉末化した後、８０mLのジメチルスルホキシドを入れた２５０mLの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、その後６．４７g（４７．５mmol）の２-ヒドロキシアセトフェノンを添加し、次いで即座に２４．０４g（９５．７mmol）のエチル=８-ブロモオクタノエートを添加した。反応物を室温にて１時間撹拌した。橙色の反応混合物を、２００mLの蒸留水に注いだ後、３００mL（総量）の塩化メチレンで５回抽出した。有機相を水５０mLずつで二度洗浄した後、濃縮したところ明黄色液体を得た。
【００８６】
液体を２５mLのジオキサン中に溶解した。水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、２０mL）を添加し、得られた液体を２時間撹拌し加熱した（６５℃）。反応混合物を０℃に冷却し、濃塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した後、１００mLずつの酢酸エチルで二度抽出した。有機相を濃縮したところ明黄色のオイルを得た。該オイルをメタノール：水（１：１）で結晶化させた後、一度はメタノール：水（１：１）から、さらに一度は塩化メチレン：ヘキサン（１：４）から再結晶して、５．７０g（４３．１％）の暗黄色からオフホワイトの固体を得た。融点：７１．５−７３．５℃．燃焼分析：％Ｃ：６９．０４（理論値）、６８．７７（実測値）；％Ｈ：７．９７（理論値）、８．０４（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数２１】
0005117658.tif 000028
【００８７】
化合物９、１０、１１、及び７１もまた、適当な出発物質を使用して、この方法によって調製した。
【００８８】
（化合物９）
融点：９４．５−９℃．燃焼分析：％Ｃ：６４．８５（理論値）、６４．８１（実測値）；％Ｈ：６．３５（理論値）、６．３０（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（３００MHz、ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数２２】
0005117658.tif 000029
【００８９】
（化合物１０）
融点：７６−７℃．燃焼分析：％Ｃ：６６．０９（理論値）、６５．８３（実測値）；％Ｈ：６．８３（理論値）、６．７６（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（３００MHz、ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数２３】
0005117658.tif 000030
【００９０】
（化合物１１）
融点：４４−４℃．燃焼分析：％Ｃ：６７．１８（理論値）、６７．３２（実測値）；％Ｈ：７．２５（理論値）、７．２６（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（３００MHz、ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数２４】
0005117658.tif 000031
【００９１】
（化合物７１）
融点：６１−６３℃．燃焼分析：％Ｃ：６１．７６（理論値）、６１．６９（実測値）；％Ｈ：６．６６（理論値）、６．５９（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数２５】
0005117658.tif 000032
【００９２】
以下の化合物もまたこの方法によって調製したが、２’-ヒドロキシアセトフェノンは括弧内に挙げた化合物で置き換えた：１８（２-プロペニルフェノール）、２０（２-ニトロフェノール）、２４（２-アセトアミドフェノール）、２６−２９（２-ヒドロキシプロピオフェノン）、３２（メチルサリチレート）、及び３９（６-メトキシ-２-ヒドロキシ-アセトフェノン）。化合物１８及び２０は、溶離液としてヘキサン中５０％の酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００９３】
（化合物１８）
融点：７９−８１℃．燃焼分析：％Ｃ：７３．８８（理論値）、７３．８５（実測値）；％Ｈ：８．７５（理論値）、８．７７（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数２６】
0005117658.tif 000033
【００９４】
（化合物２０）
融点：８１−８℃．燃焼分析：％Ｃ：５９．７８（理論値）、５９．６６（実測値）；％Ｈ：６．８１（理論値）、６．９６（実測値）；Ｎ％：４．９８（理論値）、４．６９（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数２７】
0005117658.tif 000034
【００９５】
（化合物２４）
融点：１１０−１１１℃．燃焼分析：％Ｃ：６５．５１（理論値）、６５．４７（実測値）；％Ｈ：７．９０（理論値）、７．７３（実測値）；Ｎ％：４．７７（理論値）、４．６５（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：：（３００MHz、ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数２８】
0005117658.tif 000035
【００９６】
（化合物２６）
融点：７０−７１．５℃．燃焼分析：％Ｃ：６６．０９（理論値）、６５．９２（実測値）；％Ｈ：６．８３（理論値）、６．６７（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数２９】
0005117658.tif 000036
【００９７】
（化合物２７）
融点：６８−６９．５℃．燃焼分析：％Ｃ：６８．１６（理論値）、６８．４０（実測値）；％Ｈ：７．６３（理論値）、７．６０（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数３０】
0005117658.tif 000037
【００９８】
（化合物２８）
融点：８５−８６℃．燃焼分析：％Ｃ：６９．８４（理論値）、６９．５９（実測値）；％Ｈ：８．２７（理論値）、７．９８（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数３１】
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【００９９】
（化合物２９）
融点：６７−６９℃．燃焼分析：％Ｃ：７１．２２（理論値）、７１．０６（実測値）；％Ｈ：８．８１（理論値）、９．０２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数３２】
0005117658.tif 000039
【０１００】
（化合物３２）
融点：８９−９２℃．燃焼分析：％Ｃ：６４．２７（理論値）、６３．９６（実測値）；％Ｈ：７．１９（理論値）、７．４０（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数３３】
0005117658.tif 000040
【０１０１】
（化合物３９）
融点：６９−７０．５℃．燃焼分析：％Ｃ：６５．３５（理論値）、６５．３９（実測値）；％Ｈ：７．８９（理論値）、７．８０（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数３４】
0005117658.tif 000041
【０１０２】
化合物１９、２１、２２、及び２３もまた、１等量の適当なアルカリ化剤及び２等量の水酸化カリウムを使用し、中間体エステルを、移動相として酢酸エチル及びヘキサンを使用したＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）によって精製したこと以外は、この方法によって調製した。下記の溶媒組成物を使用した：１９及び２１（２０％酢酸エチル）及び２２及び２３（１０％酢酸エチル）。
【０１０３】
（化合物１９）
融点：５８−５９℃．燃焼分析：％Ｃ：６６．９１（理論値）、６６．７３（実測値）；％Ｈ：８．４２（理論値）、８．０１（実測値）；％Ｎ：５．５７（理論値）、５．２７（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数３５】
0005117658.tif 000042
【０１０４】
（化合物２１）
融点：１１５−１１７℃．燃焼分析：％Ｃ：６３．１４（理論値）、６２．０５（実測値）；％Ｈ：７．２３（理論値）、７．１１（実測値）；％Ｎ：６．６９（理論値）、６．３７（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数３６】
0005117658.tif 000043
【０１０５】
（化合物２２）
融点：６９−７１℃．燃焼分析：％Ｃ：５８．８４（理論値）、５８．８４（実測値）；％Ｈ：７．０５（理論値）、７．０８（実測値）；％Ｎ：４．９０（理論値）、４．８３（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数３７】
0005117658.tif 000044
【０１０６】
（化合物２３）
融点：８０−８１℃．燃焼分析：％Ｃ：５４．２２（理論値）、５４．１５（実測値）；％Ｈ：５．７９（理論値）、５．７４（実測値）；％Ｎ：５．７５（理論値）、５．６６（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数３８】
0005117658.tif 000045
【０１０７】
（化合物７７の調製）
化合物１２についての一般的操作を、適当な出発物質を使用して、遊離酸形態の化合物７７の調製に用いた。化合物７７（１０．４g、３８．４３mmole）の遊離酸を、エタノール（８３．０mL）中に溶解した。１０．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３．８０mL）を添加し、該混合物を室温にておよそ２時間撹拌した。エタノールを蒸発させたところ、ゲル状の湿った残渣が得られた。残渣を脱塩水（２００ｍL）に溶解させ、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍL）。残留酢酸エチルを、反応容器中に窒素を吹き込むことによって除去した。その後水溶液を凍結乾燥させて白色粉末を得た（６．５０g、２２．１mmol、５８％収率）。融点：＞２３０℃（分解）．ＦＡＢＭＳ（pos.）m/z２９５．２（Ｍ＋Ｈ）+、３１７．２（Ｍ＋Ｎａ）+．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数３９】
0005117658.tif 000046
【０１０８】
（化合物１２の別法調製）
水酸化カリウム（４３．２８g、７７１．３mmol）を乳鉢の中で粉砕して粉末化した後、２５０mLのジメチルスルホキシドを入れた５００mLのエルレンマイヤーフラスコに添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後２７．４７g（２０１．８mmol）の２-ヒドロキシアセトフェノンを添加し、次いで即座に５０．７g（２０１．９mmol）のエチル=８-ブロモオクタノエートを添加した。反応物を室温にて３時間撹拌した。懸濁した濃厚な橙色の反応混合物を、１５０mLの蒸留水に注ぎ、溶液が透明になるまで（約１５分間）撹拌した。
【０１０９】
透明な橙色溶液を氷浴中で０℃に冷却した後、濃塩酸水溶液で固体が生成するまで酸性化した（ｐＨ＝７）。固体を濾過により回収し、５０：５０のエタノール：水から再結晶し、３８．０８g（６７．８％）の黄色固体を得た。融点：７２−７３℃．燃焼分析：％Ｃ：６９．０４（理論値）、６９．１０（実測値）；％Ｈ：７．９７（理論値）、７．９９（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数４０】
0005117658.tif 000047
【０１１０】
化合物５４を、適当な出発物質を使用してこの方法によって調製した。下記の化合物もまたこの方法で調製したが、２’-ヒドロキシアセトフェノンは括弧内に挙げた化合物で置き換えた：５５（２-ヒドロキシ-５-メトキシアセトフェノン）、５６（２-ヒドロキシ-４-メトキシアセトフェノン）、及び５８（２-ヒドロキシ-５-メチルアセトフェノン）。
【０１１１】
（化合物５４）
融点：７１−７３．５℃．Ｃ18Ｈ26Ｏ4・０．０６８Ｈ2Ｏについての燃焼分析：％Ｃ：７０．２８（理論値）、６９．９８（実測値）；％Ｈ：８．５６（理論値）、８．１６（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（３００MHz、ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数４１】
0005117658.tif 000048
【０１１２】
（化合物５５）
融点：１２０．５−１２１．５℃．燃焼分析：％Ｃ：６６．２１（理論値）、６６．００（実測値）；％Ｈ：７．８４（理論値）、７．５４（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数４２】
0005117658.tif 000049
【０１１３】
（化合物５６）
融点：１０６−１０７．５℃．燃焼分析：％Ｃ：６５．８７（理論値）、６５．７６（実測値）；％Ｈ：７．８６（理論値）、７．５７（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数４３】
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【０１１４】
（化合物５８）
融点：１２１−１２３℃．燃焼分析：％Ｃ：６８．１６（理論値）、６７．８８（実測値）；％Ｈ：７．６３（理論値）、７．６５（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数４４】
0005117658.tif 000051
【０１１５】
（化合物１３の調製）
化合物１３は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI)より購入した。
（化合物１５の調製）
水酸化カリウム（２８．６０g、０．５１１mol）を乳鉢の中で粉砕し、ジメチルスルホキシド（２１５ml）を入れた５００mLの丸底フラスコに添加した。この混合物を５分間撹拌した。フェノール（１２．００g、０．１２７７mol）を該混合物に添加した。これに次いで即座にエチル=６-ブロモヘキサノエート（２２．７０ml、０．１２７７mol）を添加した。この混合物をおよそ３時間撹拌したところで、該反応混合物を５００mlの水に注いだ。該反応混合物を９０℃に１．５時間加熱した後、加熱を中断した。この混合物を室温にて１晩撹拌した。反応混合物２Ｎの塩酸水溶液で酸性化したところ白色固体が沈殿した。白色固体を減圧濾過により単離し、真空中、室温にて一晩乾燥させた。２５．０９g（収率９４．５％）の生成物を回収した。融点：６４−６７℃．燃焼分析：％Ｃ：６９．２３（理論値）、６８．８４（実測値）；％Ｈ：７．６９（理論値）、７．７８（実測値）；％Ｎ：０．００（理論値）、＜０．０２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（３００MHz、ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数４５】
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【０１１６】
化合物１４、１６、７６、７５、及び６８もまた、適当な出発物質を使用して、この方法によって調製した。
（化合物１４）
融点：５７−６０℃．燃焼分析：％Ｃ：６６．６７（理論値）、６６．４９（実測値）；％Ｈ：６．６７（理論値）、６．５６（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（３００MHz、ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数４６】
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【０１１７】
（化合物１６）
融点：７２−７５℃．燃焼分析：％Ｃ：７２．７３（理論値）、７２．４５（実測値）；％Ｈ：９．０９（理論値）、８．９２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数４７】
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【０１１８】
（化合物７５）
融点：５５−５７℃．燃焼分析：％Ｃ：６２．２６（理論値）、６１．９３（実測値）；％Ｈ：６．１７（理論値）、５．８９（実測値）；％Ｆ：８．９５（理論値）、９．１１（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数４８】
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【０１１９】
（化合物７６）
融点：６５−６７℃．燃焼分析：％Ｃ：５４．９６（理論値）、５４．６２（実測値）；％Ｈ：５．０（理論値）、４．９７（実測値）；％Ｆ２１．７３（理論値）、２１．７３（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数４９】
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【０１２０】
（化合物６８）
融点：６７−６８℃．燃焼分析：％Ｃ：６２．１１（理論値）、６１．７７（実測値）；％Ｈ：７．０７（理論値）、６．９４（実測値）；％Ｃｌ１３．０９（理論値）、１３．０５（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数５０】
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【０１２１】
（化合物１７の調製）
化合物１７は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI)より購入した。
（化合物２５の調製）
２５０mLの丸底フラスコに、５．５７g（３３．９mmol）の２-ヒドロキシ桂皮酸、８０mLのメタノール、及び６滴の濃硫酸を順に仕込んだ。得られた透明な溶液を、６時間加熱還流した後、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去して粘性の白色固体を得た。該固体を８０mLの酢酸エチルに溶解させ、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で４０mLずつ３回；４０mLの水で１回；及び２５mLの塩水で２回洗浄した。有機相を真空中で濃縮したところ、５．５１g（９１．４％）のメチル=２-ヒドロキシシンナメートが白色固体として得られた。
【０１２２】
水酸化カリウム（７．６３g、１３６．０mmol）を乳鉢の中で粉砕して粉末化した後、７５mLのジメチルスルホキシドを入れた１２５mLのエルレンマイヤーフラスコに添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、その後５．４９g（３０．８mmol）のメチル=２-ヒドロキシシンナメート及び７．８１g（３１．１mmol）のエチル=８-ブロモオクタノエートを添加した。反応物を室温にて約５時間撹拌し、その後５０mLの蒸留水を添加した。黄色溶液を室温にて１晩撹拌した後、酢酸エチル８０mLずつで二度洗浄した。水相を０℃に冷却した。濃塩酸水溶液を添加して、該溶液のｐＨを約５とした。得られた固体を濾過によって回収し、５０：５０（エタノール：水）から再結晶して４．３１g（４５．７％）の白色固体を得た。融点：１４８−１５０℃．燃焼分析：％Ｃ：６６．６５（理論値）、６６．５９（実測値）；％Ｈ：７．２４（理論値）、７．２４（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（３００MHz、ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数５１】
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【０１２３】
（化合物３０の調製）
サリチルアミド（５．３g、０．０３８７５mol）を、（１５．０g、０．０３８７５mol）のエチル=８-ブロモオクタノエートを入れた丸底フラスコに添加した。炭酸カリウム（６．４３g、０．０４６５mol）を一度に加え、３５mlのアセトンを溶媒として使用した。反応物をおよそ４時間加熱した。加熱を中断し、反応物を室温に冷却し、週末に亘って撹拌しておいた。ＨＰＬＣは、持続時間６．４４分にて一つのピークを示し、反応は停止した。反応混合物を真空濾過し、フィルターケークをアセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して過剰な溶媒（アセトン）を除去した。
【０１２４】
固体をヘキサン中で数時間撹拌し、濾過した後、単離して真空中で一晩乾燥させた。固体（１０．９３g、０．０４３９mol）を１．５等量の２Ｎ水酸化ナトリウム（３２ml、０．０６５８mol）中で撹拌した。反応物を、ＨＰＬＣによって完了が示されるまで加熱して撹拌した。反応物を室温に冷却した。氷／水浴を反応容器の周囲に設置し、スラリーを２Ｎの塩酸水溶液で酸性化した。固体を真空濾過により回収し、フィルターケークを水で洗浄した。固体を真空下で一晩乾燥させた後、エルレンマイヤーフラスコに移し、エタノール／水を使用して再結晶させた。固体が一晩かけて析出し、これを単離して乾燥させたところ８．０８gの８-（２-カルボキシアミドフェノキシ）カプリン酸を得た。融点：１１４−１１６℃．燃焼分析：％Ｃ：６４．５１（理論値）、６４．５０（実測値）；％Ｈ：７．５２（理論値）、７．５５（実測値）；％Ｎ：５．０２（理論値）、４．８６（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数５２】
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【０１２５】
（化合物３３の調製）
Ｎ-エチルサリチルアミドの調製
ジメチルアセトアミド（５０ml）及びカルサラム（carsalam）（１０．００g、０．０６１３mol）を、窒素で不活性化し、冷水コンデンサー及びマグネチックスターラーバーを取り付けた丸底フラスコ中に仕込んだ。炭酸ナトリウム（６．５０g、０．０６１３mmol）及びヨードエタン（４．３８ml、０．０５４８mol）を加え、反応混合物の加熱を開始した。８０℃での加熱を１６時間継続し、その時点で加熱を中断して反応混合物を室温に冷却した。その後反応混合物をガラス濾過器で濾過し濾液を回収した。この濾液に、白色固体が沈殿するまで水を加えた。固体を濾過によって単離し、エルレンマイヤーフラスコ中に２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２００ml）と共に仕込んだ。この混合物を、およそ１時間加熱還流し、一晩室温にて撹拌した。この混合物を、２Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、黄色オイルの分離が観察された。反応混合物を、酢酸エチルを２００mlずつ二度用いて抽出した。混成酢酸エチル層を脱塩水２００mlずつで二度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空中で濃縮した。Ｎ-エチルサリチルアミドを黄色オイルとして回収し、これは一晩真空下で乾燥させた後に単離されて７．９３gの収量であった。
【０１２６】
（Ｏ-アセチル-Ｎ-エチルサリチルアミドの調製）
上記のように製造したＮ-エチルサリチルアミド（７．９３g、０．０４８１mol）及び塩化メチル（１００ml）を、窒素で不活性化し、滴下漏斗及びマグネチックスターラーバーを取り付けた丸底フラスコ中に仕込んだ。この溶液を氷水浴中で冷却し、トリエチルアミン（１４．７１ml、０．１０５７mol）を添加した。塩化アセチル（３．７６g、０．０５２９mol）を滴下漏斗に仕込み、およそ１０分間かけてゆっくりと反応混合物に滴下した。１時間後、氷水浴を取り除き、反応混合物を一晩かけて室温にした。その後反応混合物をジクロロメタン（１００ml）で希釈し、まず１００mlの２Ｎ塩酸水溶液で、その後脱塩水１００mlずつで二度抽出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られたオイルを、シリカゲルカラムからの溶出によって精製した。６０：４０ヘキサン：酢酸エチルの混合物を溶離液として使用し、７５mlのフラクションを回収した。所望のＯ-アセチル-Ｎ-エチル-サリチルアミドを含むフラクションを混成して真空下で濃縮したところ、４．２８gの生成物が黄色オイルとして得られた。
【０１２７】
（８-（２-（Ｎ-エチルベンズアミド）オキシ）オクタン酸の調製）
上記のＯ-アセチル-Ｎ-エチルサリチルアミド（４．２８g、０．０２０７mol）及びジメチルホルムアミド（７５ml）を、窒素で不活性化し、滴下漏斗及びマグネチックスターラーバーを取り付けた２５０mlの丸底フラスコ中に仕込んだ。この溶液を氷／水浴中で冷却した。およそ１０分間撹拌した後、水素化ナトリウム（０．７６g、０．０３１６mol）を添加し、次いでエチル-８-ブロモオクタノエート（７．７８g、０．０３１０mol）のジメチルホルムアミド（２５ml）中の溶液を２５分間に亘り滴下した。氷／水浴を取り除き、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物に脱塩水（７５ml）を添加し、これをジクロロメタン７５mlずつで３回抽出した。混成ジクロロメタン層を脱塩水７５mlずつで三度抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた褐色オイルを水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２００ml）中にとり、およそ２時間に亘り加熱還流した後、一晩かけて室温に冷却した。混合物を２Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチル１００mlずつで三度抽出した。混成酢酸エチル層を、脱塩水１００mlずつで３回洗った後、塩水１００mlずつで３回洗った。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空中で濃縮した。得られたオイルを酢酸エチル：ヘキサン３０：７０混合物から結晶化させ、３．２４gの所望の生成物、８-（２-（Ｎ-エチルベンズアミド）オキシ）オクタン酸を得た。融点：９４−９５℃．燃焼分析：％Ｃ：６７．２９（理論値）、６７．１８（実測値）；％Ｈ：８．４１（理論値）、８．５５（実測値）；％Ｎ：４．３６（理論値）、４．２６（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数５３】
0005117658.tif 000060
【０１２８】
化合物３１及び３４もまた、適当な出発物質を使用してこの方法により調製した。
（化合物３１）
融点：９１．５−９４℃．燃焼分析：％Ｃ：６５．５１（理論値）、６５．３５（実測値）；％Ｈ：７．９０（理論値）、８．０３（実測値）；％Ｎ：４．７７（理論値）、４．４６（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（３００MHz、ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数５４】
0005117658.tif 000061
【０１２９】
（化合物３４）
融点：９４−９５℃．燃焼分析：％Ｃ：６７．２９（理論値）、６７．１８（実測値）；％Ｈ：８．４１（理論値）、８．５５（実測値）；％Ｎ：４．３６（理論値）、４．２６（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数５５】
0005117658.tif 000062
【０１３０】
（化合物３６の調製）
コンデンサーを取り付けた２５０mlの丸底フラスコに、５．００g（１７．４mmol）の化合物１２及び１７０mLのエタノールを添加した。フラスコは窒素で排気した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１５g、３０．４mmol）を、化合物１２の透明な黄色溶液に三回に分けて添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ＨＰＬＣによって完了を確認した。さらに０．３８g（１０．０mol）の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１０％重炭酸ナトリウム水溶液３０mLの添加によりクエンチした後、セライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮したところ暗黄色のゲルを得た。ゲルを６０ｍLの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中で二時間撹拌し、０℃に冷却し、その後濃塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。水相を、酢酸エチルを３０mLずつ４回用いて抽出した。混成有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮したところ、２．４６g（４８．８％）の生成物が、透明で粘性の黄色オイルとして得られた。燃焼分析：％Ｃ：６７．５１（理論値）、６７．１６（実測値）；％Ｈ：８．６７（理論値）、８．５６（実測値）．（燃焼分析には、０．１７６molのＨ2Ｏ（ＫＦ値より）及び０．０６８molの酢酸エチル（ＮＭＲに表示）が含まれることに注意）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（３００MHz、ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数５６】
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【０１３１】
（化合物３７の調製）
１０．０ml（１１．３１g、８３．１mmol）の２’-ヒドロキシアセトフェノンと５０mlのテトラヒドロフランとの溶液を、氷浴中におき、テトラヒドロフラン中１．４Ｍのメチルリチウム１２０．０ml（１６８．０mmol）で処理したが、これは３０分間に亘って滴々と添加した。反応混合物はまず懸濁した後、透明になった。１８時間撹拌した後、溶液を４％塩酸水溶液で酸性化した。層が分離した。有機層を、３０mlの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。合計１２．０５gの２-（ジメチルヒドロキシメチル）フェノールが単離した。
【０１３２】
６．７７g（４４．５mmol）の２-（ジメチルヒドロキシメチル）フェノールと５０mlのジメチルスルホキシドとの溶液を調製し、９．９０ｇ（１７６mmol）の新たに粉砕した水酸化カリウムで処理した。明緑色溶液を２０分間撹拌し、次いで９．８５（４５．８mmol）の４-（ブロモメチル）安息香酸及び０．４０g（２．６７mmol）のヨウ化ナトリウムを添加した。濃厚なスラリーを４時間撹拌し、その後さらに１．６６g（７．７２mmol）の４-（ブロモメチル）安息香酸を添加した。約２時間撹拌した後、反応混合物を５０mlの水で処理した。２０時間撹拌した後、溶液を４％塩酸水溶液で酸性化したところ、白色固体を得、これを濾過によって分離した。該固体をエタノール／水から再結晶して、５．８gの生成物を得た。融点：１７１−２℃．燃焼分析：％Ｃ：７１．３１（理論値）、７１．２８（実測値）；％Ｈ：６．３４（理論値）、６．１４（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（３００MHz、ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数５７】
0005117658.tif 000064
【０１３３】
（化合物６７の調製）
５０．１g（４５５mmol）のヒドロキノン、１５．５２g（９１．０mmol）のα-クロロ-ｐ-トルイル酸、１g（６．７mmol）のヨウ化ナトリウム、７５ml（７５０mmol）の１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、及び３００mlの水の溶液を、７０℃に２４時間、窒素雰囲気中で加熱した。冷却した反応混合物を２０％塩酸水溶液で酸性化したところ、褐色固体が発生した。これらの固体を濾過によって分離した。該固体を酢酸エチル中に取り出した。未溶解の固体を濾過して除いた。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をエタノール／水から結晶化して８．１gの化合物６７を得た。融点＞２３０℃．燃焼分析：％Ｃ：６８．８５（理論値）、６８．４４（実測値）；％Ｈ：４．９５（理論値）、４．９３（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数５８】
0005117658.tif 000065
【０１３４】
化合物７８及び７３もまた、適当な出発物質を使用して化合物６７と同様の方法で調製した。
（化合物７８）
融点：１７８−８１℃．燃焼分析：％Ｃ：６４．０１（理論値）、６３．９５（実測値）；％Ｈ：４．２２（理論値）、４．２５（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数５９】
0005117658.tif 000066
【０１３５】
（化合物７３）
融点：６３−６５℃．燃焼分析：％Ｃ：６２．１１（理論値）、６２．０２（実測値）；％Ｈ：７．０７（理論値）、７．０４（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数６０】
0005117658.tif 000067
【０１３６】
（化合物６０の調製）
３．０ml（３．４４g、２８．２mmol）のサリチルアルデヒド、５．０５ml（６．３３g、２８．４mmol）のエチル=６-ブロモヘキサノエート、及び５０mlのエタノールの溶液を５．０７g（３６．７mmol）の炭酸カリウムで処理した。スラリーを加熱還流した。２０時間後、反応混合物を２５℃に冷却し、セライトパッドで濾過して濃縮した。残渣をヘキサンで濯ぎ、エタノール及び１０mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に取り出した。６時間後、エタノールを取り除いた。該混合物を４％塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を３０mlの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。エタノール／水からの再結晶により、３．０gの化合物６０が褐色固体として得られた。融点：５８−６０℃．燃焼分析：％Ｃ：６６．０９（理論値）、６１．３９（実測値）；％Ｈ：６．８３（理論値）、６．９８（実測値）．ＭＳ２３６（Ｍ+ピーク）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数６１】
0005117658.tif 000068
【０１３７】
化合物６１を、適当な出発物質を使用して化合物６０と同様の方法で調製した。融点：５９−６２℃．燃焼分析：％Ｃ：６８．１８（理論値）、６７．５９（実測値）；％Ｈ：７．５７（理論値）、７．６３（実測値）．ＭＳ２６４（Ｍ+ピーク）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数６２】
0005117658.tif 000069
【０１３８】
（化合物５１の調製）
カルサラム（３０．００g、０．１８４０mol）、ヨードメタン（１０．２３ml、０．１６４３mol）、炭酸ナトリウム（１９．５１g、０．１８４０mol）、及びジメチルホルムアミド（１５０ml）を、５００mlの丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を一晩、８０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過して白色固体を回収した。これを水で洗い、残った固体を２５０mlの丸底フラスコに入れた。最初の濾過による濾液に水を加えたところ、更に白色固体が析出した。この物質を、既に２５０mlのフラスコに入れた固体と合わせ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ml）を添加した。混合物を１時間加熱した後に加熱を中断し、反応混合物を一晩かけて冷却した。一晩中、白色固体が析出し、これを濾過によって単離し、真空中で乾燥させた。２１．５２gのＮ-メチルサリチルアミドが単離した。
【０１３９】
Ｎ-メチルサリチルアミド（２１．５２g、０．１４２５mol）及び塩化メチレン（３００ml）を、１リットルの丸底フラスコに仕込んだ。フラスコを氷／水浴中にて冷却し、トリエチルアミン（４３．６２ml、０．３１３５mol）を添加した。塩化アセチルを５分間に亘って滴々と加えた。氷／水浴を取り除き、反応混合物を一晩環境温度にて撹拌した。塩化メチレン（３００ml）を反応混合物に添加した。該混合物を、１Ｎの塩酸水溶液３００mlずつで２回洗浄した後、脱塩水３００mlずつで３回洗浄した。塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮したところ、橙色固体が得られ、これを７０：３０の酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させた。１２．１５gのＯ-アセチル，Ｎ-メチルサリチルアミドが単離された。
【０１４０】
上記のように調製されたＯ-アセチル，Ｎ-メチルサリチルアミド（１７．７４g、０．９１９mol）を、ジメチルホルムアミド（３００ml）と共に１リットルの丸底フラスコに仕込んだ。該フラスコを氷／水浴中で冷却し、水素化ナトリウム（３．３８g、０．１４０６mol）を添加した。メチル=８-ブロモデカノエート（３６．５４g、０．１３７９mol）を、さらなるジメチルホルムアミド（１００ml）に溶解し、この溶液を反応混合物に２５分間に亘り滴々と添加した。約半時間撹拌した後、氷浴を取り除き、反応混合物を環境温度にて３日間撹拌しておいた。水（３００ml）を添加し、この混合物を塩化メチレン２５０mlずつで２回抽出した。混成塩化メチレン層を水１５０mlずつで３回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮させたところ褐色オイルが得られた。このオイルを２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２００ml）中に取り、４５分間加熱した。一晩環境温度にて撹拌した後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をさらに２００ml添加し、反応混合物を透明になるまで加熱した。冷却後、反応混合物を２Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル２５０ずつで３回抽出した。混成酢酸エチル層を水２５０mlで３回洗った後、塩水２５０mlで３回洗った。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮したところ、黄褐色の固体が得られ、これを３０：７０（酢酸エチル：ヘキサン）から再結晶させた。生成物を、収量２６．３０gの白色固体として単離した。化合物５１の分析データ：融点：８１−８４℃．燃焼分析：％Ｃ：６７．２９（理論値）、６７．１７（実測値）；％Ｈ：８．４１（理論値）、８．７０（実測値）；％Ｎ：４．３６（理論値）、４．３６（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数６３】
0005117658.tif 000070
【０１４１】
（化合物６５の調製）
水酸化カリウム（２８．６０g、０．５１１mol）を５００mlの丸底フラスコに仕込んだ。ジメチルスルホキシド（２１５ml）を添加して撹拌を開始した。約３５分間撹拌した後、フェノール（１２．００g、０．１２７７mol）を添加した後、エチル=８-ブロモオクタノエート（３２．０４g、０．１２７７mol）を添加した。この混合物を、環境温度にて３時間撹拌し、５００mlの脱塩水を添加した。この混合物を加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。生じた白色固体を濾過によって単離し、真空中で一晩乾燥させた。２７．７４gの８-フェノキシオクタン酸を回収した。化合物６５の分析データ：融点：６５−６８℃．燃焼分析：％Ｃ：７１．１９（理論値）、７０．９８（実測値）；％Ｈ：８．４７（理論値）、８．７０（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数６４】
0005117658.tif 000071
【０１４２】
（化合物４３の調製）
水酸化カリウム（２．６２g、０．０４６７mol）及びジメチルスルホキシド（９０ml）を窒素雰囲気とした５００mlの丸底フラスコに仕込んだ。５分間撹拌した後、レゾルシノールモノベンゾアート（１０．０g、０．０４６７mol）を添加した後、エチル=８-ブロモオクタノエート（１１．７３g、０．０４６７mol）を添加した。室温にて一晩撹拌した後、さらなる水酸化カリウム（２．６２g、０．０４６７mol）を該混合物に添加して反応の完了を目指した。更に５．５時間撹拌した後、水（２００ml）を該混合物に添加し、これをジクロロメタン（１００mlずつ）で３回抽出した。混成ジクロロメタン部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた褐色オイルは、ジメチルスルホキシドの臭気を有することが確認され、これを水中にとった。この混合物を酢酸エチル（１００mlずつ）で三回抽出した。混成酢酸エチル層を、水（１００mlずつ）で三回洗った。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた褐色オイルを、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１００ml）中にとった。その後テトラヒドロフラン（５０ml）を添加し、該混合物を２時間加熱還流した後、加熱を中断した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、反応混合物を２Ｎの塩酸水溶液で酸性化した。生じた黄褐色の固体を、４０−５０℃の水で数回洗浄した後、８０：２０（水：エタノール）から再結晶した。生じた黄褐色の固体をまず９０：１０（ヘキサン：酢酸エチル）から再結晶した後、沸騰水に加えた。該混合物が透明になるまでエチルアルコールを添加した。冷却したところ、黄褐色の固体が沈殿し、これを濾過によって単離した。この生成物を真空中で乾燥させ、単離したところ収量は５．９６gであった。化合物４３の分析データ：融点：８９−９１℃．燃焼分析：％Ｃ：６６．６７（理論値）、６６．６８（実測値）；％Ｈ：７．９４（理論値）、７．９２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数６５】
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【０１４３】
化合物４４、４５、７４、及び４６を、適当な出発物質を使用し、上記の方法によって調製した。
（化合物４４）
融点：８９−９２℃．燃焼分析：％Ｃ：６８．５７（理論値）、６８．７１（実測値）；％Ｈ：８．５７（理論値）、８．５８（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数６６】
0005117658.tif 000073
【０１４４】
（化合物４５）
融点：９８−９９．５℃．燃焼分析：％Ｃ：６４．２９（理論値）、６４．０６（実測値）；％Ｈ：７．１４（理論値）、７．１２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数６７】
0005117658.tif 000074
【０１４５】
（化合物７４）
融点：１２６−１２８℃．燃焼分析：％Ｃ：５６．５７（理論値）、５６．７２（実測値）；％Ｈ：６．３９（理論値）、６．６６（実測値）；Ｎ％：４．７１（理論値）、４．３２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数６８】
0005117658.tif 000075
【０１４６】
（化合物４６）
融点：９３−９５℃：燃焼分析：％Ｃ：６１．２２（理論値）、６１．２０（実測値）；％Ｈ：６．１２（理論値）、６．０２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数６９】
0005117658.tif 000076
【０１４７】
（化合物４７の調製）
水酸化カリウム（１１．２０g、２００．０mmol）を乳鉢の中で粉砕して粉末化した後、９０mLのジメチルスルホキシドを入れた０．５Lの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、その後１．００g（５０．０mmol）の４-ベンジルオキシフェノールを加え、即座に１２．５５g（５０．０mmol）のエチル=８-ブロモオクタノエートを添加した。反応物を室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物を２００mLの蒸留水中に注いだ。該混合物を加熱還流した。反応が完了したところで、反応混合物を室温に冷却した。混合物を２Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、生じた固体を濾過によって単離した。固体を真空下で一晩乾燥させた。１７．９６gの（４-ベンジルオキシフェニル）８-オキシオクタン酸が単離された。この物質は、そのまま次の工程に用いた。
【０１４８】
（４-ベンジルオキシフェニル）８-オキシオクタン酸を０．５Lの丸底フラスコに、１２０mlのエチルアルコールと共に仕込んだ。混合物を１５分間窒素でスパージした後、１０％パラジウムを担持した活性炭を反応混合物に添加した。フラスコから排気し、水素をいれたバルーンをフラスコの上部に取り付け、フラスコの内容物が水素雰囲気下に維持されるようにした。該混合物を一晩室温にて撹拌しておき、その後セライトで濾過した。エチルアルコールを真空中で除去したところ、白色固体が得られ、これをまず９０：１０のエチルアルコール：水から再結晶した後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に溶解させた。該混合物を濾過して２Ｎの塩酸水溶液で酸性化し、得られた白色固体を濾過により単離し、真空中で乾燥させた。２．１２gの（４-ヒドロキシフェニル）-８-オキシオクタン酸を単離した。化合物４７の分析データ：融点：９７−１００℃．燃焼分析：％Ｃ：６６．６７（理論値）、６６．４３（実測値）；％Ｈ：７．９４（理論値）、７．８０（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数７０】
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【０１４９】
化合物４８、４９、及び５０を、適当な出発物質を使用し、上記の方法によって調製した。
（化合物４８）
融点：９９−１００℃．燃焼分析：％Ｃ：６８．５７（理論値）、６８．４７（実測値）；％Ｈ：８．５７（理論値）、８．６７（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数７１】
0005117658.tif 000078
【０１５０】
（化合物４９）
融点：１０２−１０４℃．燃焼分析：％Ｃ：６４．２９（理論値）、６４．５３（実測値）；％Ｈ：７．１４（理論値）、７．３２（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数７２】
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【０１５１】
（化合物５０）
融点：１１７−１２０℃．燃焼分析：％Ｃ：５８．４３（理論値）、５８．６３（実測値）；％Ｈ：６．３５（理論値）、６．４０（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数７３】
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【０１５２】
（化合物５７の調製）
２，５-ジヒドロキシアセトフェノン（５．００g、０．０３２９mol）、ベンジルブロミド（３．７２ml、０．０３１mol）、炭酸カリウム（４．３１g、０．０３１mol）、及びアセトン（１５０ml）を、５００mlの丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を一晩加熱還流した後、環境温度に冷却した。冷却できたところで、脱塩水（１５０ml）を反応混合物に加え、該反応混合物をジエチルエーテル１００mlずつで３回抽出した。混成エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮したところ褐色固体が得られた。この褐色固体を５０：５０（エタノール：水）から再結晶したところ、３．０９gの２-ヒドロキシ-５-ベンジルオキシアセトフェノンが黄色針状結晶として得られた。
【０１５３】
水酸化カリウム（１１．１１g、０．１９８３mol）及びジメチルスルホキシド（９０ml）を２５０mlの丸底フラスコに加えた。１０分後、概略を上述したように調製された２-ヒドロキシ-５-ベンジルオキシアセトフェノン（１２．００g、０．０４９６mol）を添加し、エチル=８-ブロモオクタノエート（１２．４５g、０．４９６mol）を添加した。反応混合物を一晩環境温度にて撹拌した。脱塩水を添加し、反応混合物を５時間加熱還流した。この期間の終了時に、反応混合物を室温に戻し、２Ｎの塩酸水溶液で酸性化した。生じた黄褐色の固体を濾過によって単離し、脱塩水で２回に分けて洗浄した。真空中で一晩乾燥させた後、１６．７５gの（４-ベンジルオキシ-２-アセチルフェニル）-８-オキシオクタン酸が回収された。
【０１５４】
（４-ベンジルオキシ-２-アセチルフェニル）-８-オキシオクタン酸（１６．７５g、０．０４３５mol）及び酢酸エチル（８５ml）を３００mlのParr反応器に仕込んだ。１０％パラジウムを担持する活性炭（０．７５g）を添加して反応器を密閉し、排気して水素を満たした。反応器を５０℃に一晩加熱した後、反応器を開け、１０％パラジウムを担持した活性炭を更に０．５g添加した。反応器を再度密閉し、排気して水素を満たした。環境温度にて二日後に反応混合物中に変化が起こらなかったところで、反応器を再度開けて反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を再度Parr反応器に入れた。残渣を酢酸エチル中に取り、１０％パラジウムを担持する活性炭を添加した。反応器を密閉し、排気し、水素を満たして５０℃にて一晩加熱した。環境温度に冷却した後、反応器を開けてパラジウムを担持する活性炭を濾過して除去し、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた黄色固体を、８０：２０の水：エチルアルコールから再結晶した。この再結晶から生じた黄色固体を、沸騰ヘキサン中に取った。酢酸エチルを、透明な溶液となるまで添加し、混合物を室温に冷却した。黄褐色固体が析出し、これを濾過によって単離して真空中で乾燥させた。６．２３gの（４-ヒドロキシ-２-アセチルフェニル）-８-オキシオクタン酸が回収された。化合物５７の分析データ：融点：１１２−１１５℃．燃焼分析：％Ｃ：６５．３１（理論値）、６５．３２（実測値）；％Ｈ：７．４８（理論値）、７．３９（実測値）．1Ｈ ＮＭＲ分析：（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数７４】
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【０１５５】
（化合物８１の調製）
８-（４-ベンジルオキシ-フェノキシ）-２-メチルオクタン酸、エチルエステルの調製
液体の移動の間は、エアレス技術が用いられた。１４．０グラムの８-（４-ベンジルオキシ-フェノキシ）オクタン酸、エチルエステル（０．０３７７８mol、１等量）を、撹拌棒を入れた火炎乾燥済みの２５０mlの三口丸底フラスコに加えた。これに８０mLの無水ＴＨＦを添加した。混合物を１０分間、または固体が完全に溶解するまで撹拌した。該混合物を、ドライアイス及びアセトンバスを用いて−７８℃に冷却した。この混合物に１９．８４mLの２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（０．０３９６７mol、１．０５等量）を添加した。この添加は、温度を−６０℃未満に維持するためにゆっくりと行った。添加が完了した後、該混合物を−７８℃にて２．０時間撹拌し、その時点で懸濁液を４．７０mLのヨードメタン（０．０７５５６mol、２．０等量）でゆっくりとクエンチした。添加の間、温度が−５０℃より高温にならないようにした。反応物は、３日間に亘って撹拌しつつゆっくりと室温まで温めた。溶液を濾過して沈殿物から分け取り、上澄み液を真空中で残渣にまで減量した。残渣を６０ｍLの酢酸エチル中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍL）及び飽和NaCl溶液（５０mL）と合わせた。酢酸エチル層を、４．５グラムの無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。有機相を「真空中で」残渣にまで減量した。最終生成物は黄金色のオイルであり、最終粗製収量は９．１０グラム（６２．６％収率）であった。ＨＰＬＣは、少量の出発物質が残留しており、またいくらかのジメチル化複生成物を伴うことを示した。この中間体生成物は同定せず、そのまま次の工程に使用した。
【０１５６】
該化合物を、化合物４７の調製において説明したように、Pd/C及びＨ2で脱ベンジル化した。得られた生成物を、化合物４７について記載した方法にしたがって加水分解し、化合物８１を製造した。
収率６７．８５％．生成物は白色固体であった。融点は６７−７０℃。元素分析：理論値Ｃ＝６７．６５％、Ｈ＝８．３３％；実測値Ｃ＝６７．５６％、Ｈ＝８．５６％；定量13Ｃ−ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数７５】
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【０１５７】
（化合物８２の調製）
８-（４-ベンジルオキシ-フェノキシ）-２-（プロペン-２-イル）オクタン酸、エチルエステルの調製
液体の移動の間は、エアレス技術が用いられた。１０．０グラムの８-（４-ベンジルオキシ-フェノキシ）オクタン酸、エチルエステル（０．０２６９９mol、１等量）を、撹拌棒を入れた火炎乾燥済みの２５０mlの三口丸底フラスコに加えた。これに１００mLの無水ＴＨＦを添加した。混合物を１０分間、または固体が完全に溶解するまで撹拌した。該混合物を、ドライアイス及びアセトンバスを用いて−７８℃に冷却した。この混合物に２４．０mLの２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（０．０４８０mol、１．７等量）を添加した。この添加は、温度を−６０℃未満に維持するためにゆっくりと行った。
【０１５８】
添加が完了した後、該混合物を−７８℃にて２．０時間撹拌し、その時点で懸濁液を５．０mLのアリルブロミド（０．０５７７mol、２．１３等量）でゆっくりとクエンチした。添加の間、温度が−５０℃より高温にならないようにした。反応物は、１６時間に亘って撹拌しつつゆっくりと室温に戻した。溶液を濾過して沈殿物から分け取り、上澄み液を「真空中で」残渣にまで減量した。残渣を６０ｍLの酢酸エチル中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍL）及び飽和NaCl溶液（５０mL）と合わせた。酢酸エチル層を、４．５グラムの無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。有機相をオイルにまで減量し、（９：１）ヘキサンから酢酸エチルを使用してシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。最終生成物は黄金色のオイルであり、最終収量は７．０グラム（６４．１％収率）であった。定量13Ｃ−ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数７６】
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【０１５９】
該化合物を、化合物４７の調製において説明したように、Pd/C及びＨ2で脱ベンジル化した。得られた生成物を、化合物４７について記載した方法にしたがって加水分解し、化合物８２を製造した。
収率６７．６６％．生成物は白色固体であった。融点は９８−１００℃。元素分析：理論値Ｃ＝６９．３６％、Ｈ＝８．９０％；実測値Ｃ＝６９．３３％、Ｈ＝８．９６％；定量13Ｃ−ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数７７】
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【０１６０】
（化合物８０の調製）
８-（４-メトキシシ-フェノキシ）オクタン酸、エチルエステルの調製
５００mLの三口丸底フラスコに、１４．９０グラムの４-メトキシフェノール（０．１２mol）、３０．０グラムの８-ブロモエチルオクタノエート（０．１２６５mol）、１０．３６グラムの炭酸カリウム（０．０７５mol）、１５０mLの無水アセトン、及び２．５mole％のヨウ化カリウムを加えた。反応物を窒素下に維持し、２日間還流した。不均一な混合物を、「真空下にて」蒸発させて固体残渣とし、等量部の水と酢酸エチルとの６００mLと混合した。二つの相が分離し、有機相を３ＮのＮａＯＨ溶液で抽出した（３×１５０ml）。有機相を今一度飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。有機溶液の体積を半量（〜１８０mL）に減量し、等量のヘキサンを加えた。これを一晩冷蔵庫においた。生成した結晶は真空濾過して風乾した。生成物はさらに分析せず、「そのまま」以降の工程に用いた。
【０１６１】
８-（４-メトキシ-フェノキシ）-２-メチルオクタン酸、エチルエステルの調製
液体の移動の間は、エアレス技術が用いられた。上記の通り製造された１４．０グラムの化合物（０．０３７７８mol、１等量）を、撹拌棒を入れた火炎乾燥済みの２５０mlの三口丸底フラスコに加えた。これに８０mLの無水ＴＨＦを添加した。混合物を１０分間、または固体が完全に溶解するまで撹拌した。該混合物を、ドライアイス及びアセトンバスを用いて−７８℃に冷却した。この混合物に１９．８４mLの２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（０．０３９６７mol、１．０５等量）を添加した。この添加は、温度を−６０℃未満に維持するためにゆっくりと行った。添加が完了した後、該混合物を−７８℃にて２．０時間撹拌し、その時点で懸濁液を４．７０mLのヨードメタン（０．０７５５６mol、２．０等量）でゆっくりとクエンチした。添加の間、温度が−５０℃より高温にならないようにした。反応物は、１６時間に亘って撹拌しつつゆっくりと室温に戻した。溶液を濾過して沈殿物から分け取り、上澄み液を「真空中で」残渣にまで減量した。残渣を６０ｍLの酢酸エチル中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍL）及び飽和NaCl溶液（５０mL）と合わせた。酢酸エチル層を、４．５グラムの無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。有機相を「真空中で」残渣にまで減量した。最終生成物は黄金色のオイルであり、最終粗製収量は９．１０グラム（６２．６％収率）であった。ＨＰＬＣは、少量の出発物質が残留しており、またいくらかのジメチル化複生成物を伴うことを示した。この中間体生成物は同定せず、「そのまま」次の工程に使用した。
該生成物は透明な液体であり、これを１４０℃にて１mmHgの真空下にて蒸留した。蒸留後の最終収率は５５．３８％であった。
定量13Ｃ-ＮＭＲ（ｄ-ＣＤＣｌ3）：
【数７８】
0005117658.tif 000085
【０１６２】
得られた生成物を、化合物４７について記載した方法にしたがって加水分解し、化合物８０を製造した。
収率８２．３％．生成物はオフホワイトの固体であった。融点は７１−７３℃。元素分析：理論値Ｃ＝６８．５５％、Ｈ＝８．６３％；実測値Ｃ＝６８．０４％、Ｈ＝８．６５％；定量13Ｃ−ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数７９】
0005117658.tif 000086
【０１６３】
（化合物６９の調製）
８-（４-メトキシ-フェノキシ）-２-メチルオクタン酸、エチルエステルを上記の通り調製した。生じた生成物を、化合物４７について記載した方法に従って加水分解し、化合物６９を製造した。
収率７４．６％．生成物は白色固体であった。融点は９６−９７℃。元素分析：理論値Ｃ＝６７．６５６％、Ｈ＝８．３３％；実測値Ｃ＝６７．７４％、Ｈ＝８．４４％；定量13Ｃ−ＮＭＲ（ｄ6-ＤＭＳＯ）：
【数８０】
0005117658.tif 000087
【０１６４】
（化合物８８の調製）
３０mLのＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中の６．５２５g（４０mmol）のカルサラム、１０．２６g（４４mmol）の９-ブロモ-１-ノナノール、及び５．３０g（５０mmol）の炭酸ナトリウムの混合物を、７５−８０℃に３時間加熱した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／ヘプタン）により、反応の完了が示された。反応物を注意深く氷−水の混合物中に注いだ。生じた白色固体を１時間撹拌した。これをガラス濾過器で回収し、水、ヘキサンで洗い、真空中で乾燥させて９．８０gの３-（９-ヒドロキシノニル）-２Ｈ-１，３-ベンゾキサジン-２，４（３Ｈ）-ジオン（８０％）を得た。１０mLのＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミド中の６．１１g（２０mmol）の３-（９-ヒドロキシノニル）-２Ｈ-１，３-ベンゾキサジン-２，４（３Ｈ）-ジオンの室温のスラリーに、ＴＨＦ溶液とした２０．４mL（２０．４mmol）のカリウムt-ブトキシドを添加した。透明な褐色溶液が非常に濃くなった。さらにＤＭＡ（１０mL）を添加し、混合物を５分間加熱還流した。０．６６４g（４mmol）のヨウ化カリウムを添加し、次いで３．３４（２０mmol）のエチルブロモアセテートを滴々と添加した。反応物を１時間還流し、約３５℃に冷却し、氷水中に注いだ。ゴムが得られた。上澄み液をデカントし、新たに水を加えた。この操作を２回繰り返した。該ゴムをＴＨＦに溶解させた。該ＴＨＦ溶液をヘキサン中に注いだ。生じた固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させた。所望の生成物の重量は、２．３６g（３５％）であった。ＨＰＬＣ：４．３９分間；融点１２５−１２８℃．
【数８１】
0005117658.tif 000088
【０１６５】
（化合物９３の調製）
融点：５７−５９℃．燃焼分析：％Ｃ：７２．６９（理論値）、７２．７５（実測値）；％Ｈ：９．１５（理論値）、９．４４（実測値）．
（化合物９４の調製）
融点：５９−６１℃．燃焼分析：％Ｃ：７１．１６（理論値）、７１．０８（実測値）；％Ｈ：８．５３（理論値）、８．９９（実測値）．
（化合物９５の調製）
この化合物はContact Service Company of Moscow, Russiaより入手可能である。
（化合物９６の調製）
この化合物はContact Service Company of Moscow, Russiaより入手可能である。
（化合物９７の調製）
この化合物はSigma Company of Milwaukee, WIより入手可能である。
【０１６６】
（実施例２：サケカルシトニン（ｓＣＴ）経口送達）
送達剤化合物とサケカルシトニン（ｓＣＴ）との脱塩水中の経口投薬（ＰＯ）組成物を、下記の表６に記載のように調製した。典型的には、４５０mgの送達剤化合物を水２．０mlに加えた。該化合物のナトリウム塩を使用するか、または、得られた溶液を攪拌し、１等量の水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）を添加し、更に水で希釈することによって、遊離の酸をナトリウム塩に変換した。該溶液を撹拌し、加熱（約３７℃）して音波処理した。ｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌで約７（約６．５乃至８．５）に調整した。ｓＣＴストック溶液から９０μgのｓＣＴ（１０００％のｐＨ４のリン酸緩衝液をｓＣＴに加え、約１０−２０分間置くことによりこれを溶液とし、更に周期的に穏やかに転化することにより製造、２mg/ml）を当該溶液に加えた。その後水を加え、全体積を３．０ml（送達剤化合物の溶解度に依存）とした。送達剤化合物３及び１５を含有する投薬溶液は、水での更なる希釈を要し、それぞれ３及び２mg/kgの最終用量を有しており、投与されて送達剤化合物とｓＣＴとの所望の量を達成した。投薬溶液は、表にまとめた通りの最終送達剤化合物用量、ｓＣＴ用量、及び投与体積量を有していた。
【０１６７】
典型的な投与及び標本抽出のプロトコルは、以下の通り。体重２００−２５０gのオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投薬の１５分前にケタミン（４４mg/kg）及びクロルプロマジン（１．５mg/kg）を投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与した。５匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一つを投与した。経口投与のために、11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた１mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、切歯の外に管を１cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより溶液を投与した。
【０１６８】
血液試料を尾の動脈から、典型的には時間＝０、１０、２０、３０、６０、及び９０分の時点に採取した。血清ｓＣＴは、ＥＩＡキット（Peninsula Laboratories, Inc.(San Carlos, CA)製、Kit# EIAS-6003）で試験することにより測定した。数値は時間＝０にて得られた基線値によって調整した。各投薬グループの動物からの結果を、各時点について平均した。最大値を表６に記載した。
【０１６９】
【表６】
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【０１７０】
（実施例３：組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）経口送達）
リン酸緩衝液中に、送達剤化合物及びｒｈＧＨの経口栄養（ＰＯ）投薬溶液を混合により調製した。送達剤化合物の溶液は、該送達剤化合物のナトリウム塩を使用して調製するか、もしくは当該遊離酸をそのナトリウム塩に変換することによって調製した。典型的には、送達剤化合物の溶液は、リン酸緩衝液中に調製されて撹拌され、ナトリウム塩を製造する際に水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ）の１等量を添加する。最終投薬溶液は、送達剤化合物溶液をｒｈＧＨストック溶液（粉末状態で１５mgのｒｈＧＨ、７５mgのＤ-マンニトール、１５mgのグリシン、及び３．３９mgの二塩基リン酸ナトリウムを混合し、２％のグリセリンで希釈することによって製造、１５mg ｒｈＧＨ/ml）と混合し、所望の体積（通常は３．０ml）に希釈することによって調製した。必要であればｐＨを、約７乃至８．５に調整した。送達剤化合物及びｒｈＧＨ用量は、下記の表７にまとめた。
【０１７１】
典型的な投与及び標本抽出のプロトコルは、以下の通り。体重２００−２５０gのオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投薬の１５分前にケタミン（４４mg/kg）及びクロルプロマジン（１．５mg/kg）を投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与した。11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた１mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、切歯の外に管を１cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより溶液を投与した。
【０１７２】
血液試料を尾の動脈から、典型的には時間＝１５、３０、４５、６０、及び９０分の時点に採取した。各時間からの５試料をまとめた（標準偏差（ＳＤ）及び標準誤差（ＳＥ）が報告された試料以外）。血清ｒｈＧＨ濃度は、ｒｈＧＨ免疫測定テストキット（Genzyme Corporation Inc.(Cambridge, MA)製、Kit# K1F4015）によって定量化した。前述の実験により基線値は約０であることが示された。各グループについて最大濃度を下記の表７に示した。
【０１７３】
【表７】
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【０１７４】
（実施例４：ヘパリン−経口／結腸内送達）
２５％プロピレングリコール水溶液中に、送達剤化合物及びヘパリンナトリウムＵＳＰを含有する経口栄養（ＰＯ）及び／または結腸内（ＩＣ）投薬組成物を、調製した。送達剤化合物のナトリウム塩を使用するか、または遊離酸を、１等量の水酸化ナトリウムでナトリウム塩に変換した。典型的には、送達剤化合物及びヘパリン（約１６６-１８２IU/mg（典型的には１６６．９IU/mg））を粉末状体で撹拌して混合した。この乾燥混合物を２５％v/vプロピレングリコール水溶液に溶解させ、撹拌し、ソニケーターにいれた（約３７℃）。ｐＨを、ＮａＯＨ（２Ｎ）水溶液で約７（６．５乃至８．５）に調整した。投薬溶液を音波処理して透明な溶液を調製した。最終体積を約３．０mlとした。最終送達剤化合物用量、ヘパリン用量、及び投薬体積量は、表８に示した。
【０１７５】
典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重２７５−３５０gのオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投薬の直前にケタミン塩酸塩（８８mg/kg）を筋内投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与した。５匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一つを投与した。経口栄養（ＰＯ）投与のために、11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた１mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、切歯の外に管を１cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより投薬溶液を投与した。結腸内（ＩＣ）投薬のためには、7.5cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた１mlのシリンジを取り付けた。投薬カテーテルを肛門を経て該カテーテルが見えなくなるまで結腸内に挿入した。投薬溶液を、シリンジプランジャーを押すことによって結腸内にゆっくりと押し出した。
【０１７６】
クエン酸添加血液試料を、心臓穿刺によって回収し、次いでケタミン（８８mg/kg）の投与を、典型的には投与の０．２５、０．５、１．０、及び１．５時間後に行った。ヘパリン吸収は、Henry, J. B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W. B. Saunders (1979)の方法にしたがって、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）によって測定される凝固時間の増大によって確認した。前述の実験は、約２０秒の基線値を示した。各グループ中の動物から得られた結果は、各時点について平均をとり、これら平均の最高のものを以下の表８にまとめた。
【０１７７】
【表８】
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【０１７８】
（実施例５：低分子量ヘパリン−経口／結腸内送達）
２５％プロピレングリコール水溶液中に、送達剤化合物及び低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を含有する経口栄養（ＰＯ）及び／または結腸内（ＩＣ）投薬組成物を、調製した。送達剤化合物のナトリウム塩を使用するか、または遊離酸を、１等量の水酸化ナトリウムでナトリウム塩に変換した。典型的には、送達剤化合物及びＬＭＷＨ（パルナパリン、９１IU/mg平均分子量約５，０００、Opocrin, Modena, Italyより入手可能）（典型的には９０-１０５IU/mg、平均分子量約５，０００）を粉末状態で撹拌して混合した。この乾燥混合物を、２５％v/vプロピレングリコール水溶液に溶解させ、撹拌し、ソニケーター（３７℃）に入れて透明な溶液を調製した。ｐＨを、２ＮのＮａＯＨ水溶液で約７（６．５乃至８．５）に調整した。投薬溶液を音波処理して透明な溶液を調製した。最終体積を約３．０mlに調整した。最終送達剤化合物用量、ＬＭＷＨ用量、及び投薬体積量は、表９に示した。
【０１７９】
典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重２７５−３５０gのオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投薬の直前にケタミン塩酸塩（８８mg/kg）を筋内投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与した。５匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一つを投与した。経口栄養（ＰＯ）投与のために、11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた１mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、切歯の外に管を１cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより投薬溶液を投与した。結腸内（ＩＣ）投薬のためには、7.5cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた１mlのシリンジを取り付けた。投薬カテーテルを肛門を経て該カテーテルが見えなくなるまで結腸内に挿入した。投薬溶液を、シリンジプランジャーを押すことによって結腸内にゆっくりと押し出した。
【０１８０】
クエン酸添加血液試料を、心臓穿刺によって回収し、次いでケタミン（８８mg/kg）の投与を、典型的には投与の０．５、１．０、２．０、３．０、及び４．０時間後に行った。ＬＭＷＨ吸収は、抗因子Ｘａアッセイ CHROMOSTRATE(登録商標)ヘパリン抗Ｘａアッセイ（Organon Teknika Corporation, Durham, NCより入手可能）によって測定されるプラズマＬＭＷＨの増大によて確認された。各グループ中の動物から得られた血清ＬＭＷＨ濃度は、各時点について平均をとり、これらの平均血清ＬＭＷＨ濃度を時間に対してプロットした。これらの平均血清ＬＭＷＨ濃度を、以下の表９にまとめた。
【０１８１】
【表９】
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0005117658.tif 000100
【０１８２】
（実施例６：副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ１−３４）経口／結腸内送達）
脱塩水中に送達剤化合物及びヒト副甲状腺ホルモン残基１−３４（ＰＴＨ）の経口栄養（ＰＯ）及び／または結腸内（ＩＣ）投薬溶液を調製した。化合物の溶液は、送達剤化合物のナトリウム塩を使用して調製するか、遊離酸をそのナトリウム塩に変換することによって調製した。典型的には、水中に送達剤化合物の溶液を調製して撹拌し、ナトリウム塩の調製の際に１等量の水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）を添加した。最終投薬溶液は、該化合物溶液をＰＴＨストック溶液（典型的には水中、５mg PTH/mlの濃度を有する）と混合し、所望の体積（通常は３．０ml）に希釈することによって調製した。必要に応じて、ｐＨは、約７乃至８．５に調整した。最終化合物及びＰＴＨ用量、及び投薬体積は以下の表１０にまとめた。
【０１８３】
典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重２００−２５０gのオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投薬の１５分前にケタミン（４４mg/kg）及びクロルプロマジン（１．５mg/kg）を投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与した。５匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一つを投与した。経口栄養（ＰＯ）投与のために、11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた１mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、切歯の外に管を１cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより投薬溶液を投与した。結腸内（ＩＣ）投薬のためには、7.5cm Rusch catheter tube (French 8 or 6)にエッペンドルフピペット先端を備えたシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。K-Yジェリーを、管の穴との接触を避けて先端に塗布し、管を肛門から、該管が見えなくなるまで結腸内に挿入した。投薬溶液を、シリンジプランジャーを押すことによって結腸内にゆっくりと押し出した。
【０１８４】
血液試料を、典型的には、経口向けに０、１５、３０、４５、６０、及び９０分の時点にて、ＩＣ投薬向けに０、１０、２０、３０、６０、及び９０分の時点にて、尾の動脈から順次採取した。血清ＰＴＨ濃度は、ＰＴＨ放射免疫測定キット（Peninsula Laboratories, Inc.(San Carlos, CA)製、Kit# RIK 6101）によって定量化した。前述の実験は、約０の基線値を示した。各グループ中の動物から得られた結果を、各時点について平均した。これら平均の最大（すなわち、平均ピーク血清ＰＴＨ濃度）を以下の表１０に示した。
【０１８５】
【表１０】
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【０１８６】
（実施例７：インターフェロン−経口送達）
送達剤化合物及びヒトインターフェロン（ＩＦＮ）の投薬溶液を脱塩水中に調製した。送達剤化合物の遊離酸を、１等量の水酸化ナトリウムを用いてナトリウム塩に変換した。典型的には、送達剤化合物の溶液は水中に調製し、撹拌し、ナトリウム塩の調製の際に１等量の水酸化ナトリウム（１．０Ｎ）を添加した。この混合物を撹拌してソニケーターにいれた（約３７℃）。ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液で約７．０乃至８．５に調整した。該混合物を撹拌して均一な懸濁液または溶液を調製したが、必要に応じてさらに音波処理と熱を用いた。必要に応じて更にＮａＯＨを添加して均一な溶解を達成し、ｐＨを約７．０−８．５に再度調整した。送達剤化合物溶液をＩＦＮストック溶液（リン酸緩衝液中に約２２．０乃至２７．５mg/ml）と混合し、所望の体積（通常３．０ml）に希釈した。最終送達剤化合物及びＩＦＮ用量、及び投薬体積は以下の表１１にまとめた。
【０１８７】
典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重２００−２５０gのオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投薬の１５分前にケタミン（４４mg/kg）及びクロルプロマジン（１．５mg/kg）を投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与した。５匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一つを投与した。11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた１mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、切歯の外に管を１cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより投薬溶液を投与した。
【０１８８】
血液試料を、典型的には、経口向けに０、１５、３０、４５、６０、及び９０分の時点にて、尾の動脈から順次採取した。血清ＩＦＮ濃度は、ヒトのＩＦＮ-アルファについてCytoscreen免疫測定キット（Biosource International(Camarillo, CA)製、カタログ# KHC4012）を使用して定量化した。前述の実験は、約０の基線値を示した。各グループ中の動物から得られた結果を、各時点について平均した。これら平均の最大（すなわち、平均ピーク血清ＩＦＮ濃度）を以下の表１１に示した。
【０１８９】
【表１１】
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【０１９０】
（実施例８：インスリン−経口送達）
送達剤化合物とヒト亜鉛インスリン（Carbochem-Novabiochem Corp, La Jplla, CAより入手可能、最少で２６IU/mg）との経口投薬（ＰＯ）組成物を脱塩水中に調製した。典型的には、５００mgの送達剤化合物を１．５mlの水に加えた。送達剤化合物の遊離酸を、得られた溶液を撹拌し、１等量の水酸化ナトリウムを添加することによりナトリウム塩に変換した。該溶液を撹拌した後、加熱（約３７℃）し、音波処理した。ｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌで約７乃至８．５に調整した。必要に応じて更にＮａＯＨを添加して均一な溶解を達成し、ｐＨを約７．０−８．５に再度調整した。その後水を添加して全体積を約２．４mlとして撹拌した。インスリンストック溶液（１５mg/ml、０．５４０９gのインスリンと１８mlの脱塩水より調製し、ＨＣｌ及びＮａＯＨでｐＨ８．１５に調整し、４０mlの濃ＨＣｌ、２５mlの１０Ｎ ＮａＯＨ、及び５０mlの１Ｎ ＮａＯＨを使用して透明な溶液を得た）から約１．２５mgのインスリンを該溶液に添加して転回によって混合した。最終送達剤化合物用量、インスリン用量、及び投薬体積量を、以下の表１２にまとめた。
【０１９１】
典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重２００−２５０gのオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投薬の１５分前にケタミン（４４mg/kg）及びクロルプロマジン（１．５mg/kg）を投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与した。５匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一つを投与した。経口投与のためには、11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた１mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、切歯の外に管を１cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより投薬溶液を投与した。
【０１９２】
血液試料を、典型的には、１５、３０、６０、１２０、及び１８０分の時点にて、尾の動脈から順次採取した。血清インスリンレベルは、インスリンELISAテストキット（Diagostic Systems Laboratories, Inc.(Webster, TX)製、Kit # DSL-10-1600）で測定し、現行のプロトコルにおいて使用される試料の体積及び濃度について、標準曲線の直線範囲と感受性とを最適化するために、標準プロトコルを修正した。血清ヒトインスリン濃度（μU/ml）を、各時点について、各投薬グループ中の５匹の動物それぞれについて測定した。各時点についての５つの値を平均し、結果を血清インスリン濃度として時間に対してプロットした。（前述の実験は、ヒトインスリン単独での経口投薬の後、測定可能なレベルのヒトインスリンを示さなかった）最大（ピーク）及び曲線の下の体積（ＡＵＣ）を以下の表１２に示した。
【０１９３】
【表１２】
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0005117658.tif 000104
【０１９４】
（実施例９：インスリン−肺からの送達）
送達剤化合物とヒトインスリンとの投薬組成物を水中に調製した。典型的には、１．５mgの送達剤化合物に脱塩水を加えて体積を１．０mlとし、該溶液を撹拌した。送達剤化合物のナトリウム塩を使用するか、得られた溶液を撹拌して１等量の水酸化ナトリウム（１０Ｎ）を添加し、水で希釈することによって遊離酸を変換した。該溶液を撹拌した後、加熱（約３７℃）し、音波処理した。ｐＨを、ＮａＯＨまたはＨＣｌで約７乃至８．５に調整した。７５μlのヒトインスリンストック溶液（２mg/ml）を該溶液に添加した。（ストック溶液は以下のように調製した。０．０２gのインスリンに、脱塩水中３ml、ｐＨ３．０のＨＣｌ溶液を添加した。得られた溶液のｐＨを、ＨＣｌ及びＮａＯＨで３．０未満（約２．６）としたところ溶液が透明になった。そこでｐＨを、ＮａＯＨ及びＨＣｌを使用して７．６に上昇させた。最終体積を、ｐＨ７．５の脱塩水で１０mlとした。最終ｐＨは７．５９であった。）その後水を加えて全体積を２．０mlとし、溶液を穏やかに数回転回させた。最終送達剤化合物用量、インスリン用量、及び投薬体積量を、以下の表１３にまとめた。
【０１９５】
典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重２００−２５０gのオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投薬の１５分前にケタミン（４４mg/kg）及びクロルプロマジン（３．０mg/kg）を投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与した（同量のケタミン及び１．５mg/kgのクロルプロマジンを使用）。典型的には、５匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一つを投与した。コントロールグループの５匹の動物には、インスリンを単独で投薬した。ライトを取り付けた齧歯類用の気管滴注器（Penn Century, Inc.(Pittsburgh, PA)より入手可能）を投薬溶液で満たし、針が気管内に見えなくなるまで（目視により確認）咽喉内に挿入した。プランジャーを押すことにより投薬溶液を投与した。
【０１９６】
血液試料を、典型的には、投与後５、１５、３０、６０、及び１２０分の時点にて、尾の動脈から順次採取した。血清インスリンレベルは、インスリンELISAテストキット（Diagostic Systems Laboratories, Inc.(Webster, TX)製、Kit # DSL-10-1600）で測定し、現行のプロトコルにおいて使用される試料の体積及び濃度について、標準曲線の直線範囲と感受性とを最適化するために、標準プロトコルを修正した。血清インスリン濃度（μU/ml）を、各時点について、各投薬グループ中の５匹の動物それぞれについて測定した。各時点での５つの値の平均をとり、結果を血清インスリン濃度対時間としてプロットした。試験グループについての曲線の下の体積（ＡＵＣ）と、コントロールグループについてのそれの比率を、以下にまとめた。試験グループについての最大血清インスリン濃度（Ｃmax）対コントロールグループのそれの比もまた以下にまとめた。
【０１９７】
【表１３】
0005117658.tif 000105
0005117658.tif 000106
【０１９８】
（実施例１０：クロモリン−経口送達）
送達剤化合物（実施例１において調製）及びクロモリンの二ナトリウム塩（cromolyn）（Sigma Chemical Co.(St. Louis, MO）)を含有する投薬組成物を、脱塩水中に調製した。送達剤化合物の遊離酸を、１等量の水酸化ナトリウムでナトリウム塩に変換した。この混合物を撹拌し、ソニケーターにいれた（約３７℃）。ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液で約７乃至７．５に調整した。必要に応じて更にＮａＯＨを添加して均一な溶解を達成し、ｐＨを再調整した。該混合物を撹拌し、必要に応じて音波処理及び熱も使用して均一な溶液を調製した。送達剤化合物溶液をストック溶液（脱塩水中、１７５mgクロモリン/ml、必要に応じてＮａＯＨまたはＨＣｌでｐＨを約７．０に調製、ストック溶液はホイルに包んで凍結貯蔵した後、使用前に融解させて約３０℃に加熱した）からのクロモリンと混合した。該混合物を撹拌し、必要に応じて音波処理及び熱も使用して均一な溶液を調製した。ＮａＯＨ水溶液でｐＨを約７−８に調整した。該溶液を水で所望の体積（通常は２．０ml）に希釈し、濃縮して、使用前にはホイルにくるんで貯蔵した。最終送達剤化合物及びクロモリンの用量、及び投薬体積を、以下の表１４にまとめた。
【０１９９】
典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重２００−２５０gのオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投薬の１５分前にケタミン（４４mg/kg）及びクロルプロマジン（１．５mg/kg）を投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与した。５匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一つを投与した。経口投与のためには、11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた１mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、切歯の外に管を１cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより投薬溶液を投与した。
【０２００】
血液試料を、典型的には、投与の０．２５、０．５、１．０、及び１．５時間後の時点にて、尾の動脈から順次採取した。血清クロモリン濃度は、ＨＰＬＣによって測定した。試料は以下のように調製した：１００μlの血清を１００μlの３Ｎ ＨＣｌ及び３００μlの酢酸エチルとエッペンドルフ管内で混合した。管を１０分間振とうした後、１０，０００rpmにて１０分間遠心機にかけた。２００μlの酢酸エチル層を、６７μlの０．１Ｍリン酸緩衝液を入れたエッペンドルフ管に移した。を１０分間振とうした後、１０，０００rpmにて１０分間遠心機にかけた。リン酸緩衝液層をＨＰＬＣバイアルに移し、ＨＰＬＣ（カラム＝Keystone Exsil Amino 150×2mm i.d., 5μm, 100Å；移動相＝３５％緩衝液（８５％のＨ3ＰＯ4でｐＨ３．０に調整した６８mMのＫＨ2ＰＯ4）／６５％アセトニトリル；注入体積＝１０μl；流速＝０．３０ml/分；クロモリン保持時間＝５．５分；２４０nmにて吸収検出）前述の実験は、約０の基線値を示した。
各グループ中の動物から得られた結果を、各時点について平均をとり、これら平均（すなわち平均ピーク血清クロモリン濃度）を以下の表１４にまとめた。
【０２０１】
【表１４】
0005117658.tif 000107
【０２０２】
（実施例１１：ダプトマイシン−経口送達）
送達剤化合物及びダプトマイシン（Cubist Pharmaceuticals (Cambridge, MA)）を含有する投薬組成物を、０．９％の通常の塩水中に調製した。該化合物の溶液は、該化合物のナトリウム塩で調製するか、または遊離酸をそのナトリウム塩に変換することによって調製した。送達剤化合物の遊離酸は、１等量の水酸化ナトリウムでナトリウム塩に変換された。この混合物を撹拌し、ソニケーターにいれた（約３７℃）。ｐＨを、ＨＣｌまたはＮａＯＨの水溶液で約７乃至７．５に調整した。必要に応じて更にＮａＯＨを添加して均一な溶解を達成し、ｐＨを再調整した。該混合物を撹拌し、必要に応じて音波処理も使用して均一な溶液を調製した。送達剤化合物溶液をストック溶液（０．９％の通常の塩水中、２００mgダプトマイシン/ml、必要に応じてＮａＯＨまたはＨＣｌでｐＨを約６．０−７．０に調製）からのダプトマイシンと混合した。該ストック溶液はホイルに包んで凍結（−２０℃）貯蔵した後、使用前に融解させて徐々に約２５℃に加温した。送達剤−ダプトマイシン混合物を低速で撹拌し、均一な溶液を調製した。ＮａＯＨ水溶液でｐＨを約７．０−７．５に調整した。該溶液を０．９％の通常の塩水で所望の体積（通常は２．０ml）に希釈し、濃縮して、使用前にはホイルにくるんで貯蔵した。最終送達剤化合物及びダプトマイシンの用量、及び投薬体積を、以下の表１５にまとめた。
【０２０３】
典型的な投薬及び標本抽出プロトコルは、以下の通り。体重２００−２５０gのオスのSprague-Dawleyラットを、２４時間断食させ、投薬の１５分前にケタミン（４４mg/kg）及びクロルプロマジン（１．５mg/kg）を投与し、必要に応じて麻酔を維持するために再度投与した。５匹の動物の投薬グループに、投薬溶液の一つを投与した。経口投与のためには、11cm Rusch 8 French catheterにピペット先端を備えた１mlのシリンジを取り付けた。カテーテルから該溶液を引いてシリンジを投薬溶液で満たし、カテーテルを拭って乾燥させた。該カテーテルを食道内に設置したが、切歯の外に管を１cm残した。シリンジプランジャーを押すことにより投薬溶液を投与した。
【０２０４】
ヘパリン投与したラットの血液試料を、典型的には、投与の０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．０、及び４．０時間後の時点にて、尾の腹側動脈から順次採取し、氷上で貯蔵した。血液試料を１１，５００rpmにて４分間、４℃にてスピン（遠心）させて血漿（上澄み）を得、これを７０℃にて貯蔵した。血漿ダプトマイシン濃度を定組成逆相ＨＰＬＣによって測定したが、分析中の試料は４℃に維持した。盲検血漿実験は、基線値０を示した。
【０２０５】
各投薬グループの個々の動物から得られたダプトマイシン血液濃度の結果を、各時点について平均した。平均ピークダプトマイシン濃度（Ｃmax）及び曲線の下のダプトマイシン曝露面積（ＡＵＣ）を以下の表１５にまとめた。
【０２０６】
【表１５】
0005117658.tif 000108
【０２０７】
上記の特許、特許出願、試験方法、及び文献は、参照のため、ここにその全体を取り込むこととする。
上記詳細な説明に鑑みれば、当業者には、本発明の多数の変形が自ずから示唆される。こうした明白な変形全てが、添付の請求の範囲に完全に包含されることを企図したものである。