(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ  ７．１０、９．５４、１３．８８、１４．２３、１６．１８、１６．７９、１７．６９、１９．４１、１９．６９、１９．９３、２１．６１、２２．３９、２２．８４、２３．５２、２４．１６、２５．２８、２６．６６、２７．０１、及び
２７．７７ oに粉末X線回折ピークを有する、
「形態ＩＩ」の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フロオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドの結晶。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  関連出願の相互参照
なし。
【０００２】  発明の背景
１．発明の分野
本発明の分野は、抗菌剤として医薬学的に有用な既知化合物リネゾリドの新規結晶形態である。
【０００３】２．関連技術の記載
米国特許第５，６８８，７９２号は抗菌剤リネゾリドおよびその製法を開示する。実施例５は、生成されたリネゾリドは１８１．５〜１８２．５°の融点を有していたと報告する。
リネゾリドの製法についての他の多くの開示がある。［J. Med. Chem., 39(3), 673-9 (1996)］は、該リネゾリドが「酢酸エチルおよびヘキサンから・・・白色結晶が再結晶された。融点１８１．５〜１８２．５Ｃである。」と報告する。それは、「３２８４、３０９２、１７５３、１７２８、１６４９、１５６５、１５１９、１４４７、１４３５」であるとしてＩＲスペクトルも記載する。
［Tetrahedron Lett., 40(26), 4855 (1999)］はリネゾリドおよびリネゾリドの製法を開示する。しかしながら、この文書は調製されたリネゾリドの融点もＩＲスペクトルも記載していない。
米国特許第５，８３７，８７０号（国際出願ＷＯ９７／３７９８０であるＰＣＴ／ＵＳ９７／０３４５８）は、リネゾリドの製法を開示する。リネゾリドは実施例１８に記載され、それは、調製されたリネゾリドの融点もＩＲスペクトルも記載していない。
国際出願ＷＯ９９／２４３９３であるＰＣＴ／ＵＳ９８／２０９３４はリネゾリドを製造する方法を開示する、リネゾリドは実施例８、９および１２に記載され、それらは調製されたリネゾリドの融点もＩＲスペクトルも記載していない。ＮＤＡの提出をサポートする臨床試験に用いられるリネゾリドの形態は形態ＩＩである。
【０００４】  発明の概要
粉末Ｘ線回折スペクトル：
【０００５】
【表１】
0005235256.tif 000002
【０００６】を有する結晶「形態ＩＩ」の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フロオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを開示する。
【０００７】  ミネラル油ペーストとしての赤外（ＩＲ）スペクトル：３３６４、１７４８、１６７５、１５３７、１５１７、１４４５、１４１０、１４０１、１３５８、１３２９、１２８７、１２７４、１２５３、１２３７、１２２１、１１４５、１１３０、１１２３、１１１６、１０７８、１０６６、１０４９、９０７、８５２および７５８ｃｍ−１を有する結晶「形態ＩＩ」の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フロオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドも開示する。
【０００８】  さらに、結晶「形態ＩＩ」の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フロオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを製造する方法を開示し、それは：
（１）９８％を超えるエナンチオ純度で（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フロオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを生成し;
（２）約８０°より低い温度にて、９８％を超えるエナンチオ純度の（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フロオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを溶媒または溶媒の混合物中で混合し；次いで
（３）該溶媒から、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フ口オロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド結晶「形態ＩＩ」を分離することを特徴とする。
【０００９】  発明の詳細な記載
リネゾリド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フロオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドは既知の医薬上有用な抗菌剤である。米国特許第５，６８８，７９２号（実施例５）を参照せよ。リネゾリドは、殺菌溶液として、経口的に使用し得るか、またはＩＶで与え得る。
リネゾリドを最初に生成したとき、結晶形態は形態Ｉであった。形態ＩＩは、そのＩＲスペクル、Ｘ−線粉末回折スペクトルおよび融点において形態Ｉと異なる。
一旦、リネゾリドを合成し、高いエナンチオ純度のリネゾリドから出発して結晶形態ＩＩを調製する。該リネゾリドは９８％エナンチオ純度を超えることが好ましく、該リネゾリドは９９％純度を超えることがより好ましく、該リネゾリドは９９．５％純度を超えることがさらに好ましい。結晶形態ＩＩを形成するのに用いられる９８％を超えるエナンチオ純度のリネゾリドは、溶液中または固体としてのいずれでもあり得る。固体または溶液でリネゾリド出発物質は：
水、
アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、
Ｒ１−ＯＨ、ここに、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｒ１−ＣＯ−Ｒ２、ここに、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたは、１ないし３個のＲ１で置換されたフェニル、ここに、Ｒ１は上で定義されたものであり、およびＲ１は上で定義されたもの、
Ｒ１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２、ここに、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＲ１は上で定義されたもの、
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２、ここに、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＲ１は上で定義されたもの
よりなる群から選択される溶媒と混合する。該溶媒が、水、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノール、ｉ−プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、またはメチルｔ−ブチルエーテルよりなる群から選択されることが好ましい。該溶媒が、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、プロパノール、またはイソプロパノールであるのがより好ましい。該溶媒が酢酸エチルであるのが最も好ましい。
【００１０】  結晶形態ＩＩが生成し、形態Ｉのごとき他の固体形態の結晶が消滅するまで、該溶媒中のリネゾリドの混合物を８０°より低い温度にて攪拌する。酢酸エチルに、この溶媒の沸点に近い温度にて該リネゾリドを溶解させることが好ましい。この混合物を約７０°の温度に冷却する。該混合物は形態ＩＩの結晶で種付けして、結晶化を促進することができる。該固体生成物を冷却し、該固体が形態ＩＩ結晶のみで構成されるまで、約４５°および約６０°の間の温度にて攪拌する。当該スラリーを約５５°の温度に維持するのが最も好ましい。該リネゾリドと溶媒とを少なくとも１０分間混合するのが好ましく、該リネゾリドと溶媒とを少なくとも２０分間混合するのがさらに好ましく、該リネゾリドと溶媒とを少なくとも３０分間混合するのが最も好ましい。時間および温度は、選択された溶媒に依存して変化する。酢酸エチルとは６０分間以上混合するのが好ましい。
【００１１】  結晶性スラリーをさらに冷却して収率を向上させることができ、該固体形態ＩＩ生成物を単離することができる。該混合物をさらに冷却し、攪拌することができる。結晶化を促進するのに用い得る他の手段は、限定されないが、冷却、蒸発もしくは蒸留による溶液濃縮、または他の溶媒の添加によることを含む。
【００１２】  該結晶は当業者に知られている手順によって単離する。
結晶形態ＩＩは約８５°より下で、最も安定な形態である。０．２％未満のＲエナンチオマーのリネゾリドを出発物質として用いて、８５°より低い温度でさえも、形態Ｉ固体として結晶化し易い２つのエナンチオマーの擬似ラセミ固体溶液の形成を最小限化するか、または除外することが好ましい。
【００１３】  該リネゾリドが抗菌剤として有用であることは当業者によく知られている。例えば、米国特許第５，６８８，７９２号を参照せよ。
【００１４】  定義および取決め
以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の両方を含むこの全ての書類を通して用いられる用語に対するものである。
【００１５】  定義
リネゾリドは、式：
【００１６】
【化１】
0005235256.tif 000003
【００１７】で表される化合物である（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フロオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドをいう。
全ての温度は摂氏である。
ＩＲは赤外分光分析をいう。
医薬学的に許容されるは、薬理学的／毒物学的見地から患者に対して、ならびに、組成、配合、安定性、患者許容性およびバイオアベイラビリティーの見地から製造医薬化学者に対して許容可能な特性および／または物質をいう。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比率は体積／体積（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固体の溶解性を用いる場合、該溶媒に対する該固体の比率は重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。
Ｃ１〜Ｃ６アルキルなる用語は、１ないし６個の炭素原子を持つアルキルおよび、存在するならばそれらの異性体を意味する。
【００１８】  実施例
さらなる労力なくして、当業者は、前記説明を用いて、本発明をその完全なる限度まで実施し得るものと確信される。以下の詳細な実施例は、いかにして種々の化合物を調製し、および／または、本発明の種々の方法を実行するかを説明し、それらは単に例示的なものであって、決して前記の開示を限定するものではないと解釈されるべきである。当業者は、反応物ならびに反応条件および技術の両方について、当該手順の適当な変形を即座に認識するであろう。
【００１９】実施例１              リネゾリドの結晶形態ＩＩの調製
９９．８％よりも良好なエナンチオ純度で０．２％未満のＲエナンチオマーのリネゾリド（１．９９グラム）を酢酸エチル（１００ｍＬ）と混合する。フラスコに栓をし、温度制御油浴中で定速攪拌しながら６５°に加熱する。該リネゾリドを完全に溶解させ、該混合物をさらに１０分間攪拌する。該フラスコ中の温度を５５。に維持し、該フラスコの一つのネックの栓を外して該溶媒をゆっくり蒸発させる。穏やかな窒素気流を開口ネックから吹き込んで蒸発を助ける。固体が溶液から自然に沈殿し、体積は初期体積の約２５％減少する。該フラスコを密封し、９０分間混合し、該混合物を５５°に維持する。次いで、該混合物を攪拌しながら約２３°まで冷却する。該固体を焼結ガラスロートを用いる真空濾過によって単離して、結晶形態でリネゾリドを得る。粉末Ｘ線回折による分析は、該固体がリネゾリド結晶形態ＩＩであることを示す。