(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチンカルシウムと、ベシル酸アムロジピンを組み合わせてなる高インスリン血症改善剤であって、前記ピタバスタチンカルシウムとベシル酸アムロジピンを含有する単一製剤の形態であるか、或いは前記ピタバスタチンカルシウムとベシル酸アムロジピンが別々に製剤化されたキットの形態である、高インスリン血症改善剤。
【請求項２】
ピタバスタチンカルシウムと、ベシル酸アムロジピンを組み合わせてなる高インスリン血症予防及び／又は治療剤であって、前記ピタバスタチンカルシウムとベシル酸アムロジピンを含有する単一製剤の形態であるか、或いは前記ピタバスタチンカルシウムとベシル酸アムロジピンが別々に製剤化されたキットの形態である、高インスリン血症予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたトリグリセリド低下作用を示すトリグリセリド低下剤及び高インスリン血症改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリグリセリドは、血液中の中性脂肪の大部分を占め、生理的には末梢組織でエネルギー源として利用される。しかし、トリグリセリドの血中濃度が上昇した高トリグリセリド血症は、メタボリック症候群の診断基準にも採用されているように、動脈硬化の危険因子として認識されている。このため、高トリグリセリド血症あるいはその疑いが認められる患者に対しては、薬物等で適切な濃度まで血中トリグリセリドを低下させるのが望ましい。【０００３】
また、高インスリン血症は、糖尿病及びその前段階において、高血糖に対する代償性の膵臓ランゲルハンス島からのインスリン過分泌によって引き起こされる疾患である。インスリン過分泌の結果、膵ホルモン分泌機能の低下や末梢組織での糖利用能低下が引き起こされるとともに、血中インスリンが高レベルに維持されることによって引き起こされる種々の合併症、例えば網膜症、腎症の悪化や脂肪細胞などの分化誘導が導かれる。従って、高インスリン血症を改善することは上記のような合併症の防止のみならず、肥満防止、ことに内臓脂肪蓄積防止効果にもつながるため、効果的な高インスリン血症改善剤の登場が望まれている。【０００４】
上述した病態・疾患は、近年その診断基準が発表されたメタボリック症候群（メタボリックシンドローム又は代謝症候群ともいう）とも深く関わっており、高脂血症のような生活習慣病にも分類される。ここで、メタボリック症候群とは、内臓脂肪型肥満に加えて、高血糖・高血圧・高脂血症のうち２つ以上を合併した状態と定義されている。【０００５】
スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）類は、強いコレステロール低下作用を期待されて、高脂血症患者に投与されている。
ここで、スタチン類の中性脂肪に対する作用に関しては、コレステロール低下作用に付随した作用として、軽度のトリグリセリド低下作用が知られている（例えば、非特許文献１参照）。ただし、スタチン単独でのトリグリセリド低下作用は不十分であるため、例えばフィブラート系薬剤等、他のトリグリセリド低下剤等との併用が提案されている。しかし、トリグリセリド低下作用の強いフィブラート系薬剤とスタチンとの併用は、腎障害患者を中心に副作用として横紋筋融解症の発症が報告されていることから、この組合せは慎重投与の適応となっている。【０００６】
また、スタチン類のインスリンに対する作用に関しては、コレステロール低下作用に付随した作用として、軽度のインスリン抵抗性改善作用が知られている（例えば、非特許文献２参照）ものの、高インスリン血症を改善するほどの効果は知られていない。このように、スタチン単独でのインスリン抵抗性改善作用は不十分であるため、例えばメトフォルミン、グリタゾン類等、他のインスリン抵抗性改善剤やスルホニルウレア剤など血糖降下剤との併用が提案されている。しかし、インスリン抵抗性改善剤や血糖降下剤等とスタチンとの併用は、血糖コントロールが難しく致命的な低血糖状態発症が起こりうることから、この組合せも慎重投与の適応となっている。【０００７】
一般的に、高脂血症、糖尿病、メタボリックシンドロームなどの患者においては、肥満や代謝機能の低下に伴い高トリグリセリド血症を発症し、同時に高血糖に対する代償的な膵臓からのインスリン分泌機能の亢進に伴い高インスリン血症を併発している場合が多いため、高脂血症治療剤としてのスタチンとの併用により、副作用が軽減され且つ効果的なトリグリセリド低下作用を促す薬剤及び高インスリン血症改善作用を促す薬剤が求められていた。【０００８】
一方、カルシウム拮抗薬は、高血圧症や狭心症に対する治療薬として使用されているが、その作用機序から、トリグリセリド低下作用や高インスリン血症改善作用を期待されて用いられているものではない。むしろ、カルシウム拮抗薬の一つであるベシル酸アムロジピンについては、高血圧患者においてトリグリセリド値が上昇したとの報告がある（非特許文献３参照）。また、アムロジピンは、高血圧患者において血漿中トリグリセリド値に有意な影響を与えないという報告もある（非特許文献４参照）。さらに、動物モデルにおいても、ベシル酸アムロジピンは、フルクトース負荷高トリグリセリド血症ラットへの投与で、有意なトリグリセリド低下作用や高インスリン血症改善作用を示さなかったことが報告されている（非特許文献５参照）。
なお、カルシウム拮抗薬の主作用は、細胞膜の電位依存性カルシウムチャネルに選択的に結合し、細胞内へのカルシウムイオンの流入を減少させ、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させ、血圧降下作用をもたらすことにあり、直接的な脂質分解作用、あるいはインスリン生合成や分泌及び分解作用の存在については知られていない。【０００９】
スタチン並びにカルシウム拮抗薬は、それぞれコレステロール低下作用、血圧降下作用という異なる効能を有しているため、臨床の場においても、高脂血症と高血圧症を併発している患者に対してそれぞれ投与されている。学術文献としては、冠動脈疾患患者へのアトルバスタチン及びアムロジピン併用投与についての報告があるが、両者の併用投与群の血漿中トリグリセリド値において、アトルバスタチン単独投与群の血漿中トリグリセリド値との間に全く差を認めず（非特許文献６、７参照）、また、血漿中インスリン値に関する記述はない。同様に、動物モデルにおいても、遺伝子改変マウスに対する検討において、アトルバスタチン単独投与群とアトルバスタチン及びアムロジピン併用投与群との間では、血漿中トリグリセリド値は差が認められないことが示され（非特許文献８参照）、また、併用投与群が血漿中インスリン値に影響を与えたとの記述はない。さらに、スタチンとアムロジピンを併用したいくつかの特許出願が公開されているものの（特許文献１〜３参照）、いずれにおいても、スタチンとカルシウム拮抗剤の併用投与によるトリグリセリド低下作用や高インスリン血症に対する作用については言及されていない。
【特許文献１】国際公開第９９／１１２５９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／１１２６０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／１１２６３号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１９（９）：６８３−９，１９９６
【非特許文献２】Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２４：１３８３−１３８９，２００３
【非特許文献３】Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．，２１（６）：９５１−８，２００５
【非特許文献４】Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３９（５）：４７１−６，１９９５
【非特許文献５】Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，４５：１０１２−１８，２００５
【非特許文献６】Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１７：８２３−８２７，２００４
【非特許文献７】Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，９５：２４９−２５３，２００５
【非特許文献８】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，３５：１０９−１１８，２００３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、副作用の少ない、優れたトリグリセリド低下作用及び高インスリン血症改善作用を示す薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意検討した結果、驚くべきことにピタバスタチンカルシウム等のピタバスタチン類と、カルシウム拮抗薬として知られているアムロジピン又はその塩とを併用した場合に、顕著なトリグリセリド低下作用及び高インスリン血症改善作用が得られることを見出し、本発明を完成した。【００１２】
すなわち、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を含有することを特徴とするトリグリセリド低下剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を含有することを特徴とする高トリグリセリド血症予防及び／又は治療剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を含有することを特徴とする高インスリン血症改善剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を含有することを特徴とする高インスリン血症予防及び／又は治療剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を含有することを特徴とするメタボリック症候群改善剤を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を含有することを特徴とするメタボリック症候群予防及び／又は治療剤を提供するものである。【００１３】
さらに、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を投与することを特徴とするトリグリセリドの低下方法を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を投与することを特徴とする高トリグリセリド血症の予防及び／又は治療方法を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を投与することを特徴とする高インスリン血症の改善方法を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を投与することを特徴とする高インスリン血症の予防及び／又は治療方法を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を投与することを特徴とするメタボリック症候群の改善方法を提供するものである。
また、本発明は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩を投与することを特徴とするメタボリック症候群の予防及び／又は治療方法を提供するものである。【００１４】
さらにまた、本発明は、トリグリセリド低下剤製造のための、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩の使用を提供するものである。
また、本発明は、高トリグリセリド血症予防及び／又は治療剤製造のための、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩の使用を提供するものである。
また、本発明は、高インスリン血症改善剤製造のための、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩の使用を提供するものである。
また、本発明は、高インスリン血症予防及び／又は治療剤製造のための、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩の使用を提供するものである。
また、本発明は、メタボリック症候群改善剤製造のための、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩の使用を提供するものである。
また、本発明は、メタボリック症候群予防及び／又は治療剤製造のための、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩の使用を提供するものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、副作用の少ない、優れたトリグリセリド低下作用を示すトリグリセリド低下剤並びに高トリグリセリド血症予防及び／又は治療剤を提供することができる。また、本発明によれば、副作用の少ない、優れた高インスリン血症改善剤作用を示す高インスリン血症改善剤並びに高インスリン血症予防及び／又は治療剤を提供することができる。また、本発明によれば、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩の併用投与により、高脂血症患者の効果的な高トリグリセリド血症の予防及び／又は治療並びに高インスリン血症の予防及び／又は治療が可能である。さらに、本発明によれば、メタボリック症候群の予防・治療ができ、その病態を改善することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンと表記）とベシル酸アムロジピン（アムロジピンと表記）の単独あるいは併用投与による血漿中トリグリセリド濃度への影響を示す図である。
【図２】ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンと表記）とベシル酸アムロジピン（アムロジピンと表記）の単独あるいは併用投与による血漿中インスリン濃度への影響を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明で使用するピタバスタチン類は、ピタバスタチン、その塩又はそのラクトン体を包含し、これらの水和物、医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も包含される。ピタバスタチン類は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害に基づくコレステロール合成阻害活性を有し、高脂血症治療薬として知られている。ピタバスタチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらのうち、ピタバスタチン類としては、ピタバスタチンの塩が好ましく、特にカルシウム塩、ナトリウム塩が好ましい。
ピタバスタチン類は、米国特許第５８５６３３６号、特開平１−２７９８６６号公報に記載の方法により製造することができる。【００１８】
本発明で使用するアムロジピン又はその塩は、上述の通りカルシウム拮抗薬であり、特にベシル酸アムロジピンは市販品として容易に入手することができる。アムロジピンの塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（ショウノウスルホン酸塩）、エタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらのうち、ベシル酸塩、カンシル酸塩が好ましく、ベシル酸塩が特に好ましい。【００１９】
本発明は、ピタバスタチン類とアムロジピン又はその塩とを組み合わせて投与するものであって、後記実施例に示すように、フルクトース負荷高トリグリセリド血症ラットを用いた評価系において、ピタバスタチン類あるいはアムロジピン又はその塩をそれぞれ単独で投与した場合と比較して、両薬剤を併用した場合は、血漿中トリグリセリド値及び血漿中インスリン値が顕著に低下し、高トリグリセリド血症及び高インスリン血症を改善する作用を示した。従って、本発明の薬剤は、高トリグリセリド血症並びに高インスリン血症の予防及び／又は治療に有用である。【００２０】
本発明の薬剤におけるピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩の投与形態は、患者の状態等に応じて適宜選択でき、例えば散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等のいずれでもよく、これらの投与形態は、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩に薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。【００２１】
経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を；結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を；崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を；滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を；着色剤としてはβ−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を；矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。【００２２】
経口用液体製剤を調製する場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等を；緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等を；安定化剤としてはトラガント等を；保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等を例示できる。
注射剤を調製する場合は、ｐＨ調製剤、安定化剤、等張化剤を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等を；安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等を；等張化剤としては塩化ナトリウム等を例示できる。【００２３】
本発明の薬剤の使用形態は特に限定されず、両薬剤を同時に投与しても良いし、間隔を置いて別々に投与しても良い。すなわち、ピタバスタチン類及びアムロジピン又はその塩は、両薬剤を単一製剤化するか又は両薬剤を別々に製剤化してセット（キット）として使用してもよい。また、両薬剤を別々に製剤化する場合には、両薬剤は同一の剤形としなくてもよい。各成分の投与回数は異なっても良い。
本発明において、両薬剤を単一製剤として投与する場合、ピタバスタチン類とアムロジピン又はその塩の配合比は、質量比で１：０．０５〜１：５０の範囲、さらに１：０．１〜１：１０の範囲であることが好ましい。【００２４】
本発明において、両薬剤の投与量は、有効量であればよく、症状により適宜選択されるが、ピタバスタチン類は１日当り０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ投与するのがよく、アムロジピン又はその塩は１日当り１〜５０ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇ〜２０ｍｇ投与するのがよい。また、投与は１日１回でもよいが、２回以上に分けて投与してもよい。
【実施例】
【００２５】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００２６】
実施例１
ピタバスタチンカルシウム（以下、ピタバスタチンと表記）とベシル酸アムロジピン（以下、アムロジピンと表記）を併用投与したときの血漿トリグリセリド低下作用及び高インスリン血症改善作用を、次の試験方法に従って評価した。
１．供試動物及び飼育環境
７週齢のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本クレア株式会社）を、実験期間を通じて、明暗サイクル（室内光による明るい期間：午前７時〜午後７時）、温度２３±３℃、湿度５５±１５％に維持された飼育室で飼育し、固形飼料（ＣＥ２；オリエンタル酵母工業（株））及び２５％フルクトース水溶液を自由摂取させた。【００２７】
２．製剤調製
ピタバスタチン及びアムロジピンは、それぞれヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学（株））の１．０％質量水溶液に懸濁し、投与量が１ｍＬ／ｋｇになるように調製した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵（４℃）保存し、調製は７日ごとに行った。【００２８】
３．試験方法
２５％フルクトース水を２週間自由摂取させた後、血漿中トリグリセリド値をトリグリセライドＥテストワコー（（株）和光純薬）にて測定し、血漿中トリグリセリド値が低い個体を除いて以下の群を構成した。すなわち、ラット４８匹を平均血漿中トリグリセリド値が均等になるように４群（各群１２例）に分け、（１）コントロール群、（２）ピタバスタチン（１０ｍｇ／ｋｇ）単独投与群、（３）アムロジピン（１５ｍｇ／ｋｇ）単独投与群、（４）ピタバスタチン（１０ｍｇ／ｋｇ）及びアムロジピン（１５ｍｇ／ｋｇ）併用投与群に群分けした。
ピタバスタチン及びアムロジピンは、１日１回（午後４時）、２１日間反復経口投与した。コントロール群にはヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム１．０質量％水溶液１ｍＬ／ｋｇを１日１回（午後４時）経口投与した。いずれの群も、最終投与より２２時間後に採血を行い、血漿中トリグリセリド値をトリグリセライドＥテストワコー（（株）和光純薬）で、血漿中インスリン値をレビス・インスリンキット（（株）シバヤギ）で測定した。【００２９】
４．統計解析及びデータ処理法
結果は、各群の平均値±標準偏差で示した。有意差検定は、Ｄｕｎｎｅｔｔのパラメトリック検定法により各群のコントロール群に対する比較で行い、危険率５％以下（ｐ＜０．０５）を有意差ありと判定した。相乗効果の判定は、バルジの式に従って行った。【００３０】
結果を図１及び図２に示す。図１に示すように、ピタバスタチン、アムロジピンの各薬剤単独投与群では、コントロール群と比較して血漿中トリグリセリド値はほとんど変化しなかったが、両者の併用投与により、血漿中トリグリセリド値が有意に低下した（危険率１％以下）。また、バルジの式に従って計算した結果、ピタバスタチンとアムロジピン併用投与群の血漿中トリグリセリド値の相対値（０．５５４、コントロール群に対して）は、それぞれの単独投与群の相対値の積（０．９６６×０．８３１＝０．８０３）よりも小さく、相乗的低下作用が認められた。
また、図２に示すように、ピタバスタチン、アムロジピンの各薬剤単独投与群では、コントロール群と比較して血漿中インスリン値には有意な変化は見られなかったが、両者の併用投与により、血漿中インスリン値が有意に低下した（危険率５％以下）。また、バルジの式に従って計算した結果、ピタバスタチンとアムロジピン併用投与群の血漿中インスリン値の相対値（０．６５７、コントロール群に対して）は、それぞれの単独投与群の相対値の積（０．９７１×０．７７１＝０．７４９）よりも小さく、相乗的低下作用が認められた。
従って、ピタバスタチンとアムロジピンとの併用投与は、それぞれの薬剤の単独投与に比べ、顕著に優れた血漿中トリグリセリド値の低下作用及び血漿中インスリン値の低下作用を示すことが確認された。
【図１】
0005330825.tif 000002
【図２】
0005330825.tif 000003