(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005111849.tif 000014
で示される（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸の合成法であって、式（III）：
【化２】
0005111849.tif 000015
で示されるラセミ性インドリン−２−カルボン酸を、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンと反応させて、式（IV）：
【化３】
0005111849.tif 000016
で示される塩を得て、これを濾取し、こうして、
・一方では、式（IVａ）：
【化４】
0005111849.tif 000017
で示される（２Ｓ）異性体を結晶形態で単離して、次いで、式（IVａ）の化合物を塩酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得、
・他方では、式（IVａ）の（２Ｓ）異性体と、式（IVｂ）：
【化５】
0005111849.tif 000018
で示される（２Ｒ）異性体との混合物（（２Ｒ）異性体が大部分を占める）を、濾液の蒸発によって得て、次いで、該混合物を塩酸で処理して、（２Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸と（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸との混合物（（２Ｒ）酸が大部分を占める）を得て、
これを、１４０〜２００℃の温度、５〜１５バールの圧力下で、水酸化ナトリウム溶液との反応によってラセミ化して（但し、ラセミ化はアルカリ金属塩を添加せずに実施される）、単離後に、式（III）の化合物を得て、それを用いて、上記の一連の操作を反復して、そうして、２〜６回のサイクルを実施した後に、式（Ｉ）の化合物で構成されるすべての部分を併せることを特徴とする合成法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化６】
0005111849.tif 000019
で示される（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸の合成法であって、式（Ｖ）：
【化７】
0005111849.tif 000020
で示される（２Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸を、１４０〜２００℃の温度、５〜１５バールの圧力下で、水酸化ナトリウム水溶液との反応によってラセミ化して（但し、ラセミ化はアルカリ金属塩を添加せずに実施される）、単離後に、式（III）：
【化８】
0005111849.tif 000021
で示される化合物を得て、これを（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンと反応させて、式（IV）：
【化９】
0005111849.tif 000022
で示される塩を得て、これを濾取し、こうして、
・一方では、式（IVａ）：
【化１０】
0005111849.tif 000023
で示される（２Ｓ）異性体を結晶形態で単離して、次いで、式（IVａ）の化合物を塩酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得、
・他方では、式（IVａ）の（２Ｓ）異性体と、式（IVｂ）：
【化１１】
0005111849.tif 000024
で示される（２Ｒ）異性体との混合物（（２Ｒ）異性体が大部分を占める）を、濾液の蒸発によって得て、次いで、該混合物を塩酸で処理して、（２Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸と（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸との混合物（（２Ｒ）酸が大部分を占める）を得、これを用いて、上記の一連の操作を反復して、そうして、１〜６回のサイクルを実施した後に、式（Ｉ）の化合物で構成されるすべての部分を併せることを特徴とする合成法。
【請求項３】
ペリンドプリルまたは薬学的に許容され得るその塩の合成法であって、式（III）の化合物を、請求項１の方法に従って式（Ｉ）の中間化合物へと転換し、次いで、式（Ｉ）の中間化合物を、ペリンドプリルまたは薬学的に許容され得るその塩へと転換する合成法。
【請求項４】
ペリンドプリルまたは薬学的に許容され得るその塩の合成法であって、式（Ｖ）の化合物を、請求項２の方法に従って式（Ｉ）の中間化合物へと転換し、次いで、式（Ｉ）の中間化合物を、ペリンドプリルまたは薬学的に許容され得るその塩へと転換する合成法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸の合成法、およびペリンドプリル（perindopril）または薬学的に許容され得るその塩の合成におけるその適用に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
で示される（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸の工業的合成のための新規な方法に関する：
【０００３】
【化１２】
0005111849.tif 000002
【０００４】
本発明に従って得られる式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００５】
【化１３】
0005111849.tif 000003
【０００６】
で示されるペリンドプリルの合成、および薬学的に許容され得るその塩の合成に有用である。
【０００７】
ペリンドプリルおよびその塩は、価値のある薬理学的特性を有する。
【０００８】
その主要な特性は、アンギオテンシンＩ転換酵素（またはキニナーゼII）を阻害する特性であって、一方ではオクタペプチドであるアンギオテンシンII（血管収縮剤）へのデカペプチドであるアンギオテンシンＩの転換の阻害と、他方では不活性ペプチドへのブラジキニン（血管拡張剤）の分解の阻害とを可能にする。
【０００９】
これら二つの作用は、心血管疾患、より具体的には動脈高血圧および心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【００１０】
ペリンドプリル、その製造、および治療におけるその使用は、ヨーロッパ特許公報EP 0 049 658に記載されている。
【００１１】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、（Ｓ）鏡像異性体を非常に優れた収率および優れた純度で選択的に得ることを可能にする効果的な合成法によって式（Ｉ）の中間体を得ることができることは、重要になっている。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物を製造するいくつかの方法は、既に公知である。
【００１３】
すなわち、ヨーロッパ特許公報EP 0 308 339およびEP 0 308 341は、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを用いたラセミ性インドリン−２−カルボン酸の分割によって、（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸を得ることを記載している。（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸の（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩を、分別晶出によって単離し、次いで酸性化して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００１４】
この方法は、合理的な価格を有し、非常に容易に入手できる出発材料および試薬を用いるという利点を有する。
【００１５】
一方、この方法を用いた式（Ｉ）の化合物の収率は、わずか３５％であるにすぎない。
【００１６】
ここに、本出願人らは、分割反応の途中に形成される（２Ｒ）異性体を再循環させる、式（Ｉ）の化合物の合成法を開発した。このようにして開発された方法は、ラセミ性インドリン−２−カルボン酸から出発して、実施される再循環操作の数に応じて５０〜７０％に亘る収率で、式（Ｉ）の化合物を得ることを可能にする。
【００１７】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法であって、式（III）：
【００１８】
【化１４】
0005111849.tif 000004
【００１９】
で示されるラセミ性インドリン−２−カルボン酸を、キラルなアミンと反応させて、式（IV）：
【化１５】
0005111849.tif 000005
で示される塩を得て、これを濾取し、こうして、
・一方では、式（IVａ）：
【化１６】
0005111849.tif 000006
で示される（２Ｓ）異性体を結晶形態で単離して、次いで、式（IVａ）の化合物を塩酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得、
・他方では、式（IVａ）の（２Ｓ）異性体と、式（IVｂ）：
【化１７】
0005111849.tif 000007
で示される（２Ｒ）異性体との混合物（（２Ｒ）異性体が大部分を占める）を、濾液の蒸発によって得て、次いで、該混合物を塩酸で処理して、（２Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸と（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸との混合物（（２Ｒ）酸が大部分を占める）を得て、これを、１４０〜２００℃の温度、５〜１５バールの圧力下で、水酸化ナトリウム溶液との反応によってラセミ化して、単離後に、式（III）の化合物を得て、それを用いて、上記の一連の操作を反復して、そうして、２〜６回のサイクルを実施した後に、式（Ｉ）の化合物で構成されるすべての部分を併せることを特徴とする方法に関するものである。
【００２０】
これによって、式（Ｉ）の化合物は、実施されるサイクルの数に応じて、５０〜７０％に亘る収率で得られる。
【００２１】
その化学的および鏡像異性体純度は、非常に優れていて、そのため、式（Ｉ）のペリンドプリルの合成にこれを用いることが格別に有利になっている。
【００２２】
例示すると、本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物の接触水素化、次いで、そうして得られた（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸と式（VI）：
【００２３】
【化１８】
0005111849.tif 000008
【００２４】
で示される化合物とのカップリングは、式（II）のペリンドプリルを非常に満足すべき純度および収率で得るのを可能にする。
【００２５】
本発明は、式（Ｖ）：
【化１９】
0005111849.tif 000009
【００２６】
で示される（２Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸を反応させて、これを、１４０〜２００℃の温度、５〜１５バールの圧力下で、水酸化ナトリウム水溶液との反応によってラセミ化して、単離後に、式（III）：
【化２０】
0005111849.tif 000010
で示される化合物を得て、これをキラルなアミンと反応させて、式（IV）：
【化２１】
0005111849.tif 000011
で示される塩を得て、これを濾取し、こうして、
・一方では、式（IVａ）：
【化２２】
0005111849.tif 000012
で示される（２Ｓ）異性体を結晶形態で単離して、次いで、式（IVａ）の化合物を塩酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得、
・他方では、式（IVａ）の（２Ｓ）異性体と、式（IVｂ）：
【化２３】
0005111849.tif 000013
で示される（２Ｒ）異性体との混合物（（２Ｒ）異性体が大部分を占める）を、濾液の蒸発によって得て、次いで、該混合物を塩酸で処理して、（２Ｒ）−インドリン−２−カルボン酸と（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸との混合物（（２Ｒ）酸が大部分を占める）を得、これを用いて、所望ならば上記の一連の操作を反復して、そうして、１〜６回のサイクルを実施した後に、式（Ｉ）の化合物で構成されるすべての部分を併せることを特徴とする上記の方法の変法にも関するものである。
【００２７】
本発明による方法またはその変法に用いることができるキラルなアミンのうちでも、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、エフェドリン、α−キモトリプシン、sec−ブチルアミン、１−アミノ−２−メチルブタン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルエチルアミン、１−シクロヘキシルエチルアミン、シクロセリン、２−（メトキシメチル）ピロリジン、α−ジメチルアミノ−ε−カプロラクタム、イソボルニルアミン、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン、α−アミノ−ε−カプロラクタム、２−アミノ−１−ブタノール、１−アミノ−２−プロパノール、シンコニジン、シンコニン、Ｎ−メチルエフェドリン、フェニルアラニノール、キニジン、バリノール、α−フェニルグリシノール、ロイシノールを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２８】
好適なキラルなアミンは、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンである。
【００２９】
「混合物（（２Ｒ）異性体が大部分を占める）」とは、（２Ｒ）異性体が混合物の大部分を形成する、（２Ｒ）および（２Ｓ）異性体の混合物を意味するものと理解される。
【００３０】
以下の実施例は、本発明を例示する。
【実施例１】
【００３１】
（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸
工程Ａ：ラセミ性インドリン−２−カルボン酸の分割
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン３．７kgを、エタノール中のインドリン−２−カルボン酸５kgの溶液に加え、次いで、混合物を２時間撹拌し、濾過した。
【００３２】
工程Ａ1：（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸
工程Ａで捕集した白色沈澱物を、イソプロパノールから再結晶させ、次いで水１３リットルに溶解し、１N塩酸溶液１２リットルを加えた。２時間撹拌した後、沈澱物を濾取し、次いで洗浄かつ乾燥して、（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸（「第一部分」）を、結晶の形態で、９８％の化学的純度、および９９．５％より高い鏡像異性体純度で得た（１．８０kg）。
【００３３】
工程Ａ2：インドリン−２−カルボン酸（（２Ｒ）が大部分を占める混合物）
工程Ａで捕集した濾液を蒸発させ、得られた残渣を、水１３リットルに溶解し、次いで１N塩酸溶液１２リットルを加えた。２時間撹拌した後、沈澱物を濾取し、次いで洗浄かつ乾燥して、インドリン−２−カルボン酸を、（２Ｒ）および（２Ｓ）鏡像異性体の、（２Ｒ）鏡像異性体が大部分を占める混合物の形態で得た（２．６kg）。
【００３４】
工程Ｂ：ラセミ化
オートクレーブに、工程Ａ2で得た沈澱物（２．６kg）、次いで水１２リットル、および８．６５N水酸化ナトリウム溶液３．１リットルを導入し、次いで、７バールの圧力下、１７０℃に３時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲の温度にさせ、次いで反応器に移し、次いで、温度を２０〜２５℃に保ちつつ、濃塩酸を加えて、３．４のpHに到達させた。
【００３５】
次いで、混合物を１時間撹拌し、次いで、沈澱物を濾取し、洗浄かつ乾燥して、ラセミ性インドリン−２−カルボン酸を９０％の収率で得た（２．３４kg）。
【００３６】
工程Ｃ：インドリン−２−カルボン酸の再循環
工程Ｂで得たラセミ性インドリン−２−カルボン酸（２．３４kg）を、工程Ａの手順に従って分割した。
【００３７】
このように形成された（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸の（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩を単離し、次いで、工程Ａ1の手順に従って塩酸で処理して、（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸（「第二部分」）を、９８％の化学的純度、および９９．５％より高い鏡像異性体純度を有する結晶の形態で得た（０．８４kg）。
【００３８】
次いで、工程Ａ1で得た第一部分、および工程Ｃで得た第二部分を併せた。これによって、（２Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸を、５２．８％の合計収率、９８％の化学的純度、および９９．５％より高い鏡像異性体純度で得た。