(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体、ジアステレオマー混合物の形態におけるか又はエナンチオマー的に純粋なもしくはジアステレオマー的に純粋な化合物或いはその製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩としての一般式（Ｉ）
【化１】
0005112395.tif 000046
［式中、
Ｒ1はハロゲンにより１−もしくは２−置換されていてもよい１〜４個のＣ原子を有するアルキル又は１もしくは２個のフッ素原子により置換されていてもよいシクロプロピルを示し、
Ｒ2は水素を示し、
ＡはＣ−Ｒ3を示し、ここで
Ｒ3は水素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシアノを示すか、あるいは
Ｒ1とＲ3は一緒になって構造−*Ｏ−ＣＨ2−#ＣＨ−ＣＨ3又は−*Ｏ−ＣＨ2−#Ｎ−ＣＨ3の架橋を形成することができ、ここで*が付された原子がＡの炭素原子に結合しており、#が付された原子がＲ1の結合点である窒素原子に結合しており、
Ｒ4は水素を示し、
Ｒ6は水素を示す］
の化合物を有効成分として含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の処置のための薬剤。
【請求項２】
Ｒ1がフッ素によって１−もしくは２−置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル又は１個のフッ素原子によって置換されていてもよいシクロプロピルを示し、
Ｒ2が水素を示し、
ＡがＣ−Ｒ3を示し、ここで
Ｒ3は水素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシアノを示すか、あるいは  Ｒ1とＲ3は一緒になって構造−*Ｏ−ＣＨ2−#ＣＨ−ＣＨ3又は−*Ｏ−ＣＨ2−#Ｎ−ＣＨ3の架橋を形成することができ、ここで*が付された原子がＡの炭素原子に結合しており、#が付された原子がＲ1の結合点である窒素原子に結合しており、
Ｒ4が水素を示し、
Ｒ6が水素を示す
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物或いはその製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩を有効成分として含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の処置のための薬剤。
【請求項３】
Ｒ1がフッ素によって１−もしくは２−置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ2が水素を示し、
ＡがＣ−Ｒ3を示し、ここで
Ｒ3は水素、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシアノを示すか、あるいは  Ｒ1とＲ3は一緒になって構造−*Ｏ−ＣＨ2−#ＣＨ−ＣＨ3又は−*Ｏ−ＣＨ2−#Ｎ−ＣＨ3の架橋を形成することができ、ここで*が付された原子がＡの炭素原子に結合しており、#が付された原子がＲ1の結合点である窒素原子に結合しており、
Ｒ4が水素を示し、
Ｒ6が水素を示す
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物或いはその製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩を有効成分として含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の処置のための薬剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のジアステレオマー的に純粋な及びエナンチオマー的に純粋な化合物を有効成分として含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の処置のための薬剤。
【請求項５】
８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸或いはその製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩を有効成分として含有することを特徴とするヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の処置のための薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７位において２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル基により置換されているキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体及びそれらの塩の、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の治療のための薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９８３年にＷａｒｒｅｎ及びＭａｒｓｈａｌｌによりヘリコバクテル・ピロリ（Ｈ．ピロリ；以前はカムピロバクテル・ピロリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ））が再発見され、続く数年で人間の胃十二指腸障害の原因についての病態生理学的概念を基本的にさらに発展させることができた。
【０００３】
Ｈ．ピロリはＢ型胃炎の原因とみなされ、消化性潰瘍の永続において原因的役割を果たすと思われる。疫学的及び病理学的研究は同様に胃粘膜におけるバクテリアの長期集落形成と胃のある型の癌の原因の間の関連性を指摘している。従ってＨ．ピロリは１９９４年に第１級（ｆｉｒｓｔ  ｃｌａｓｓ）（最も危険な発癌性の部門）の発癌物質と分類された。稀な胃癌であるＭＡＬＴリンパ腫（粘膜関連リンパ系組織（ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ））は同様に多くの場合、バクテリアによって起こると思われる。初期の事例の報告において、Ｈ．ピロリの根絶の後、反応性浸潤物が実際に消失したのみでなく、悪性の低いＭＡＬＴリンパ腫の一部も消失した。肥厚性胃炎との関連性も議論されている。機能性胃疾患（非潰瘍性消化不良）におけるＨ．ピロリの役割はまだ不明瞭である。
【０００４】
種々の疫学的研究は世界人口の約半分がバクテリアに感染しているという結論に達する。ヘリコバクターによる胃における集落形成の可能性は年齢と共に増加する。異常な低−競合性生息地における生存条件へのヘリコバクターの最適適応が慢性感染の確立の成功及びこの病原種の広い分布のための前提条件であると思われる。
【０００５】
病原性生物はそのべん毛を持って液体媒体中のみでなく胃粘膜の粘液中でも非常に移動性であり、胃の上皮細胞に付着し、胃壁の粘液において主にそうである５％という酸素含有率で最も増殖する。さらにバクテリアは大量の酵素ウレアーゼを形成し、それは尿素をアンモニアと二酸化炭素に分裂させる。おそらく生ずる「アンモニア」は微小環境において酸性媒体を中和し、かくして攻撃的な胃酸から保護するのを助けることができるであろう。
【０００６】
消化性潰瘍
７０年代におけるヒスタミンＨ２レセプター拮抗薬の導入は消化性潰瘍の治療における一里塚であった。かくして潰瘍患者の処置のために外科手術が介在する頻度は世界中で劇的に減少した。この酸遮断の原理はもっとずっと強く活性のプロトンポンプ阻害剤の開発によりさらにもっと進歩した。
【０００７】
しかしながら、制酸治療の結果として、再発が起こるのが特徴である障害の自然の経過が殺バクテリア処置の故に原因的に影響を受けるのではなく、潰瘍の症状のみが影響を受け得る。事実上すべての十二指腸潰瘍患者及び胃潰瘍を有する患者の大部分の胃はＨ．ピロリに感染しており、かくして感染性疾患に苦しんでいる。非−ステロイド性抗炎症薬によって起こる潰瘍形成のみがＨ．ピロリ感染と関連していない。
【０００８】
従って、アメリカ公衆衛生当局（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ）（ＮＩＨ）により１９９４年に組織されたコンセンサス会議（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）の勧告に従い、バクテリアの陽性の検出の場合は消化性潰瘍を有するすべての患者がＨ．ピロリを標的とする根絶治療を受けなければならない（ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  １：１−２３；１９９４）。管理された治療研究により議論が与えられ、その中でバクテリアの根絶に成功した後、潰瘍再発率が劇的に下がることを示すことができた（６１％〜９５％に対して０％〜２９％）。
【０００９】
Ｈ．ピロリ治療
現在のＨ．ピロリの根絶は実行において問題となることが判明している。簡単でなお且つ確実に有効な治療は得られていない。バクテリアは粘液層下で十分に保護されていて攻撃が困難であることが判明している。
【００１０】
Ｈ．ピロリは試験管内で多数の抗生物質に感受性である。しかしながら、これらは生体内で単独治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として有効ではない。これらには中でもペニシリン、アモキシシリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール及びクラリスロマイシンが含まれる。ビスマス塩及び低い程度にプロトンポンブ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール）でさえ試験管内で抗バクテリア的に活性であるが、生体内では活性でない。
【００１１】
Ｈ．ピロリの根絶のために今日まで用いられたすべての治療様式の中で、現在以下の３重治療のみが十分に活性である：
１．古典的ビスマス３重治療（ビスマス塩ブラス２種の抗生物質）ならびに
２．修正３重治療（酸抑制剤プラス２種の抗生物質）。
【００１２】
しかしながら、これらの管理はコンプライアンスの低い絶滅法に含まれ、最高で３５％副作用（腹痛、吐気、下痢、口の渇き、味覚障害及びアレルギー性皮膚反応など）に冒され得る。従って広範囲の使用が困難にされている。さらなる大きな欠点は、毎日摂取しなければならない薬剤の数が多いことである（１２〜１６錠／日）。これは古典的３重治療と同時に酸分泌抑制剤が投与される４重治療において特に顕著である。  しかしながらドイツで普及したもっと許容される２重治療（アモキシシリンとオメプラゾールの組み合わせ）は低い程度にしか有効でなく、オメプラゾールで予備処置された患者及び喫煙者においていくぶん大きい割合で失敗するようである。
【００１３】
３重治療において、一般に投与される抗生物質成分はアモキシシリン、ニトロイミダゾール化合物（メトロニダゾール、チニダゾール）、テトラサイクリン及び近年ではマクロライド（クラリスロマイシン）である［３〜４回の細分投薬において］。
【００１４】
世界中で７０〜９０％の絶滅比が達成されている。しかしながら種々の因子がこの絶滅結果に影響を与え得る：
１．第１に、３重治療において最も頻繁に用いられる抗生物質であるメトロニダゾールに対するバクテリアの耐性を挙げることができる（開発途上国：最高で６０％、ドイツ：最高で１０％）。クラリスロマイシンを用いる処置の場合でさえ、最高で１０％の耐性の発現という欠点を指摘しなければならない。
２．さらに別の因子として、上記の患者のコンプライアンスを挙げることができる。
【００１５】
動物モデル
Ｈ．フェリスマウスモデルは適した動物モデルとして記載されており［Ａ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌｏｇｙ  ９９：１３１５−１３２３（１９９０）
］、我々はそれが上記の化合物のスクリーニング及び比較評価に非常に高度に適するように修正した。
【００１６】
大きな形態学的相違にかかわらず、コルク栓抜き様（ｃｏｒｋｓｃｒｅｗ−ｌｉｋｅ）、ウレアーゼ−生成バクテリアＨ．フェリス（Ｈ．ｆｅｌｉｓ）はＨ．ピロリに非常に密接に関連している。Ｈ．フェリスは犬及び猫の胃粘膜の天然の生息者である。経口的接種の後、該病原性バクテリアもＨ．ピロリが人間の胃で集落形成すると類似のやり方でマウスの胃で集落形成する。確立された慢性長期感染はマウスにおいて活性の胃炎に導き、対応する免疫応答を誘導する。
【００１７】
Ｈ．フェリスマウスモデルにおいて決定される試験調剤の治療的有効性は文献において、対応する臨床的効率の予言とみなされる。
【００１８】
Ｈ．ピロリに対する抗生物質（例えばアモキシシリン又はエリスロマイシン）の非常に優れた試験管内活性にかかわらず、単独治療的使用の後、これらは臨床的に有意な治療的作用を示さない。この事実はＨ．フェリスマウスモデルによっても繰り返される。対応して、臨床的に認識される古典的３重治療の絶滅作用をＨ．フェリスマウスモデルで確証することもできた。
【００１９】
抗バクテリア的に活性な７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体は、すでに特許文献１及び特許文献２（Ｂａｙｅｒ）に記載されている。特許文献３（大日本製薬）において、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ＢＡＹ  Ｙ  ３１１８）などの化合物がＨ．ピロリに対する抗バクテリア作用を有することが記載された。複数の高度に活性なキノロン類、例えばシプロフロキサシン、ロメフロキサシン又はオフロキサシン（非特許文献１及び非特許文献２）が試験管内でヘリコバクテル種に対して作用を有することも既知である。しかしながら、動物モデルにおいて（ヘリコバクター・フェリス、マウス）、これらの臨床的に用いられる抗バクテリア的に活性なキノロン類が治療的に用いられる投薬量でバクテリアの絶滅に導くことができないことが観察された。今日まで市場に導入されてこなかった高度に活性なキノロン類、例えばすでに挙げたＢＡＹ  Ｙ  ３１１８を用いる単独治療処置によってさえ、化合物の毒性の故に主に動物の大部分が死亡せずして、マウスモデルにおいてＨ．フェリスの絶滅を達成することはできない。Ｈ．ピロリの治療のためのアモキシシリンもしくはテトラサイクリンなどの他の抗生物質又はオメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤と組み合わされたトロバフロキサシン又はその誘導体の使用は特許文献４及び特許文献５（Ｐｆｉｚｅｒ）に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】ＥＰ−Ａ−３５０７３３
【特許文献２】ＥＰ−Ａ−５５０９０３
【特許文献３】特開平８−４８６２９号公報
【特許文献４】ＥＰ−６７６１９９
【特許文献５】ＧＢ−Ａ−２  ２８９  ６７４
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２２，６３１−６３６（１９８８）
【非特許文献２】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３３，１０８−１０９（１９８９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って、本発明が基づく目的は、単純な単独治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）によりこの高度に特定化されるバクテリアを絶滅させることができる比較的高度に許容され得る活性化合物を見いだすことである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
今回、一般式（Ｉ）
【００２４】
【化１】
0005112395.tif 000002
【００２５】
［式中、
Ｒ１は場合によりハロゲンにより１−もしくは２−置換されていることができる１〜４個のＣ原子を有するアルキル、場合により１もしくは２個のフッ素原子により置換されていることができるフェニル又は場合により１もしくは２個のフッ素原子により置換されていることができるシクロプロピルを示し、
Ｒ２は水素、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノにより置換されていることができる１〜４個の炭素原子を有するアルキル又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを示し、
ＡはＮ又はＣ−Ｒ３を示し、ここで
Ｒ３は水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はシアノを示し、あるいはＲ１と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ３又は−＊Ｏ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ３の架橋を形成することができ、ここで＊により記す原子がＡの炭素原子に結合しており、
Ｒ４は水素、ベンジル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチル、構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３の基を示し、ここで
Ｒ５はメチル又はエチルを示し、
Ｒ６は水素、アミノ、ヒドロキシル、メチル又はハロゲンを示す］
の化合物が、ラセミ体、ジアステレオマー混合物の形態で又はエナンチオマー的に純粋なもしくはジアステレオマー的に純粋な化合物、それらの製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩、例えば酸付加塩ならびにそれが基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩として、ヘリコバクター種に対して高い抗バクテリア作用を有し、この病原性バクテリアの絶滅のために使用できることが見いだされた。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ１が場合によりフッ素によって１−もしくは２置換されていることができるｔｅｒｔ−ブチル又は場合により１個のフッ素原子によって置換されていることができるシクロプロ
ピルを示し、
Ｒ２が水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを示し、
ＡがＣ−Ｒ３を示し、ここで
Ｒ３は水素、フッ素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノを示し、あるいはＲ１と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ３又は−＊Ｏ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ３の架橋を形成することができ、ここで＊により記す原子がＡの炭素原子に結合しており、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、構造−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ５、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３の基を示し、ここで
Ｒ５はメチル又はエチルを示し、
Ｒ６が水素、アミノ又はメチルを示す
化合物ならびにその製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩、例えば酸付加塩及びそれが基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
【００２７】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｒ１が場合によりフッ素によって１−もしくは２置換されていることができるｔｅｒｔ−ブチル又はシクロプロピルを示し、
Ｒ２が水素、メチル又はエチルを示し、
ＡがＣ−Ｒ３を示し、ここで
Ｒ３は水素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノを示し、あるいはＲ１と一緒になって構造−＊Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ３又は−＊Ｏ−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ３の架橋を形成することができ、ここで＊により記す原子がＡの炭素原子に結合しており、
Ｒ４が水素又はメチルを示し、
Ｒ６が水素を示す
化合物ならびにその製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩、例えば酸付加塩及びそれが基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩である。
【００２８】
本発明はまた、特にジアステレオマー的に純粋な及びエナンチオマー的に純粋な形態における新規な化合物８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ならびにその製薬学的に使用可能な水和物及び／又は塩、例えば酸付加塩及びそれが基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩にも関する。８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が特に好ましい。
【００２９】
本発明に従って用いるのに適した化合物はいくつかの場合にはＥＰ−Ａ−０  ３５０  ７３３、ＥＰ−Ａ−０  ５５０  ９０３及びＤＥ−Ａ−４  ３２９  ６００から既知であるかあるいはそこに記載されている方法により製造することができる。
【００３０】
例えば、９，１０−ジフルオロ−３，８−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノナンを用いると、反応経路は以下の式により示すことができる：
【００３１】
【化２】
0005112395.tif 000003
【００３２】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる７−ハロゲノ−キノロンカルボン酸誘導体は既知であるか又は既知の方法により製造することができる。かくして７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルはＥＰ−Ａ−０  ２７６  ７００に記載されている。対応する７−フルオロ誘導体も例えば以下の反応式を介して合成することができる：
【００３３】
【化３】
0005112395.tif 000004
【００３４】
７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の製造のための出発材料となり（ＥＰ−Ａ−０  ２７６  ７００）、３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドに転換することができる中間化合物２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリドの製造のための別の方法は５−フルオロ−１，３−キシレンから開始される：５−フルオロ−１，３−キシレンをイオン性条件下に、触媒の存在下で核において二塩素化して２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼンを得、これを次いでラジカル条件下に、側鎖において塩素化して２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロロメチル−１−トリクロロメチルベンゼンを得る。これを２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロロメチル安息香酸を介して加水分解して２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ホルミル−安息香酸を得、次いで反応させて２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−Ｎ−ヒドロキシイミノメチル−安息香酸を得る。チオニルクロリドを用いる処理により２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリドが得られ、それをさらに塩素／フッ素交換を用いることにより反応させ、３−シアノ−２，４，５−トリフルオ
ロ−ベンゾイルフルオリドを得る。
【００３５】
【化４】
0005112395.tif 000005
【００３６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造に用いられるアミンは、ＥＰ−Ａ−０  ５５０  ９０３、ＥＰ−Ａ−０  ５５１  ６５３及びＤＥ−Ａ−４  ３０９  ９６４から既知である。
【００３７】
１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド又は遊離の塩基１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン及び対応する１Ｒ，６Ｒエナンチオマーの合成の代わりの方法は以下の経路である：
この合成のための出発材料はシス−１，４−ジヒドロキシ−２−ブテンであり、それをビス−メシレートへのメシル化の後にトシルアミドと反応させて１−トシルピロリジンを得る。これはｍ−クロロ過安息香酸をエポキシドに転換する。イソプロパノール中でエタノールアミンと共に加熱することによりエポキシドの開環を行い、トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンを８０％より高い収率で得る。次いで後者をピリジン／テトラヒドロフラン中で冷却しながらトシルクロリドと反応させ、トリス−トシレートを得、それをいくらかのテトラ−トシル誘導体と混合された粗生成物として塩基性反応条件下で環化し、ラセミトランス−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを得る。この段階で固定相としてのシリカゲル−結合ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｄ−メンチルアミド）上でクロマトグラフィー分割を高選択率で行う。所望のエナンチオマー、（１Ｓ，６Ｓ）−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを＞９９％ｅｅの純度で単離する。ｐ−トシル保護基の除去をＨＢｒ−氷酢酸を用いて行い、１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドを得、それを例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基を用いるかあるいはイオン交換体を用いて遊離の塩基に転換することができる。類似の反応順序を１Ｒ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドの製造にも用いることができる。
【００３８】
【化５】
0005112395.tif 000006
【００３９】
１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの合成
製造実施例において挙げる化合物と別に挙げることができる本発明の化合物の例は下記の表１に挙げる化合物であり、それをラセミ体及びエナンチオマー的に純粋な又はジアステレオマー的に純粋な化合物の両方として用いることができる。
【００４０】
【表１】
0005112395.tif 000007
【００４１】
本発明の化合物をそのベタインの形態で又は１〜２モルの水を有する塩の形態で結晶化させることができる。
【００４２】
本発明の化合物は強く抗生物質的な作用を有しており、低い毒性と共にグラム−陽性及びグラム−陰性微生物に対して、しかしながらすべてに増してヘリコバクター種に対しても広い抗バクテリア範囲を示す。
【００４３】
これらの価値のある性質は、ヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害の治療のための化学療法的活性化合物としてそれを用いることを可能にし、ヘリコバクター・ピロリ感染及びそれと関連する胃十二指腸障害を本発明の化合物により予防、軽減及び／又は治癒させることができる。
【００４４】
本発明の化合物は種々の製薬学的調剤として用いることができる。挙げることができる好ましい製薬学的調剤は錠剤、コーティング錠、カプセル、丸薬、顆粒剤、溶液、懸濁剤及び乳剤である。
【００４５】
本発明の化合物を単独治療薬として用いることができるが、必要ならそれを他の治療薬と組み合わせて用いることもできる。例えば以下を組み合わせ成分として挙げることができる：ニトロイミダゾール誘導体、例えばメトロニダゾール；プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、パントプラゾール又はランソプラゾール；Ｈ２レセプター拮抗薬、例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジン又はニザチジン；ビスマス化合物、例えばサリチル酸ビスマス又はＣＢＳ（コロイド次クエン酸ビスマス）；他の抗生物質、例えばアモキシシリン、アズロシリン又はクラリスロマイシン；制酸薬。
【００４６】
例えばシプロフロキサシンと比較して表２に挙げる本発明の化合物のいくつかに関する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、１ｇ／ｌの尿素を有し、ｐＨ７又はｐＨ５において１０％のライシスされた馬の血液を有するコロンビア寒天（ｃｏｌｕｍｂｉａ  ａｇａｒ）又はＢａｓｉｓ  ２寒天（Ｏｘｏｉｄ）上における寒天希釈試験において決定した。それぞれ二倍希釈において低下する濃度の活性化合物を含有するレプリカシャーレ（ｒｅｐｌｉｃａ  ｄｉｓｈｅｓ）において試験物質を調べた。接種のために、液体培養からの新しいヘリコバクター培養物又は寒天プレートからのバクテリアの懸濁液を用いた。接種された寒天プレートを３７℃において、５〜１０％のＣＯ２を含有する雰囲気中で４８〜７２時間インキュベーションした。読み取られたＭＩＣ値（ｍｇ／ｌ）は、裸眼を用いて成長が検出され得ない最低の活性化合物濃度を示す。以下のヘリコバクター単離菌を用いた：Ｈ．フェリス  ＡＴＣＣ  ４９１７９、Ｈ．ピロリ  ＮＣＴＣ  １１６３７、Ｈ．ピロリ臨床単離菌（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｓｏｌａｔｅ）００８。
【００４７】
【表２】
0005112395.tif 000008
【００４８】
動物モデルにおける研究のために、雌のＳｗｉｓｓマウス（８〜１２週齢、ＳＰＦ飼育）を商業的に入手可能な飼料及び水を用いて飼育した。集落形成のために限定されたＨ．フェリス株（ＡＴＣＣ  ４９１７９）を用いた。バクテリアを胃管により懸濁液（１０８〜１０９個のバクテリアを含有する０．１ｍｌ）として、７日間かけて４回投与する。この代わりとしては、あらかじめ感染させたマウスの胃のホモジネートを感染のために用いた。
【００４９】
感染の確立から３〜５日後、試験調剤を用いる処置を開始した。処置の第１の結果として、最後の処置（例えば３、７、１０、１４日；毎日１〜３回）から２４時間後に「クリアランス」としてバクテリア減少を決定した。いくつかの場合には処置の終了から２〜４週間後にバクテリア根絶も決定した。臨床的診断において用いられる「ＣＬＯ」試験に従い、微小力価に基づく（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ  ｂａｓｉｓ）ウレアーゼ試験を用いた。限定された胃生検試料を２４時間以内に色の変化に関して調べた。
【００５０】
表３に、本発明の化合物の驚く程高い生体内作用の例として、感染マウスを８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例１Ａ）及び９−フルオロ−３−メチル−１０−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジイゾビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸（実施例２）で７日間処置した後の治療結果をシプロフロキサシンを用いる処置と比較して示す：シプロフロキサシンを用い、これらの実験条件下でクリアランスは達成されないが、本発明の化合物の場合、これは１００％である。２ｘ１０ｍｇ／ｋｇの８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を用いるマウスの１０日間の処置でさえ、バクテリアの根絶に導いた。
【００５１】
【表３】
0005112395.tif 000009
【実施例】
【００５２】
中間体の製造：
実施例Ｚ１
８−シアノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル
【００５３】
【化６】
0005112395.tif 000010
【００５４】
ａ．３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸メチル：
７７２ｇの３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドを氷冷しながら１４６０ｍｌのメタノール及び３４０ｇのトリエチルアミンの混合物に滴下する。室温で撹拌を１時間行う。反応混合物を濃縮し、残留物を水及びメチレンクロリド中に取り上げ、水相をメチレンクロリドと一緒に振ることにより再度抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、それを濃縮し、残留物を真空中で蒸留する。沸点が１２２℃／２０ミリバールの７５２．４ｇの３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸メチルが得られる。
【００５５】
ｂ．３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸メチル：
２６９ｇの３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸メチル及び１０８ｇのシアン化銅を４００ｍｌのジメチルホルムアミド中で５時間加熱還流する。反応混合物のすべての揮発性成分を次いで真空中における蒸留により除去する。次いで蒸留物をカラム上で分別する。沸点が８８〜８９℃／０．０１ミリバールの１３３ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸メチルが得られる。
【００５６】
ｃ．３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸：
９６０ｍｌの氷酢酸中の１５６ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸メチルの溶液、１４０ｍｌの水及び６９ｍｌの濃硫酸を８時間加熱還流する。次いで真空中における蒸留により酢酸を大部分除去し、残留物を水で処理する。沈殿する固体を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。１１８．６ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸が融点が１８７〜１９０℃の白色の固体として得られる。
【００５７】
ｄ．３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルクロリド：
１１１ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−安息香酸及び８４ｇの塩化オキサリルを数滴のジメチルホルムアミドが添加された９３０ｍｌの乾燥メチレンクロリド中で室温において５時間撹拌する。次いでメチレンクロリドをとばし、残留物を真空中で蒸留する。１１７．６ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルクロリドが黄色の油として得られる。
【００５８】
ｅ．２−（３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル：
５０ｍｌのトルエン中の５５ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルクロリドの溶液を１４０ｍｌのトルエン中の３６．５ｇの３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル及び２６．５ｇのトリエチルアミンの溶液に、温度が５０〜５５℃に留まるように滴下する。次いで５０℃においてさらに２時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、さらなる仕上げなしで次の段階に用いる。
【００５９】
ｆ．２−（３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−３−シクロプロピル
アミノ−アクリル酸エチル：
段階ｅからの反応生成物に２０℃において３０ｇの氷酢酸を滴下する。３０ｍｌのトルエン中の１５．７５ｇのシクロプロピルアミンの溶液を次いで滴下する。混合物を３０℃で１時間撹拌する。次いで２００ｍｌの水を加え、混合物を１５分間撹拌し、有機相を分離し、１００ｍｌの水と一緒に振るこにより再度抽出する。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。かくして得られる粗生成物をさらなる仕上げなしで次の段階に用いる。
【００６０】
ｇ．８−シアノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル：
段階ｆからの反応生成物及び２７．６ｇの炭酸カリウムを８０ｍｌのジメチルホルムアミド中で室温において１６時間撹拌する。次いで反応混合物を７５０ｍｌの氷水に加え、固体を吸引濾過し、８０ｍｌの冷メタノールで洗浄する。乾燥後、４７ｇの融点が２０９〜２１１℃の８−シアノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチルが得られる。
【００６１】
実施例Ｚ２
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼン
【００６２】
【化７】
0005112395.tif 000011
【００６３】
ａ）無溶媒
１ｇの無水塩化鉄（ＩＩＩ）を１２４ｇの３，５−ジメチル−フルオロベンゼン中に導入し、反応が進行する速度で（約４時間）塩素を通過させる。これは最初いくらか発熱性（温度は２４から３２℃に上昇）であり、冷却により３０℃未満に保つ。１２０ｇの塩素を加えた後、混合物は固体となる。ＧＣ分析に従うと、３３．４％の一塩素化化合物、５８．４％の所望の生成物及び５％の過塩素化化合物が生成している。塩化水素をとばし、次いで反応混合物を水流ポンプ真空中においてカラム上で蒸留する：
７２〜７４℃／２２ミリバールにおける前留分において４９ｇの２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼンが得られる。５ｇの中間留分の後、７５ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼンが１０５℃／２２ミリバールにおいて留出する（ｐａｓｓ  ｏｖｅｒ）；融点範囲：６４〜６５℃。
【００６４】
ｂ）１，２−ジクロロエタン中
１ｋｇの３，５−ジメチル−フルオロベンゼン及び１５ｇの無水塩化鉄（ＩＩＩ）を１ｌの１，２−ジクロロエタン中に導入し、反応が進行する速度で塩素を通過させる（約４時間）。反応は最初発熱性（温度は２４から３２℃に上昇）であり、冷却により３０℃未満に保つ。１２００ｇの塩素を通過させた後、ＧＣ分析に従うと４％の一塩素化化合物、８１．１％の所望の生成物及び１３．３％の過塩素化化合物が生成している。蒸留により溶媒及び塩化水素を除去した後、混合物を水流ポンプ真空中においてカラム上で蒸留する：
前留分において４０ｇの２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼンが得られる。少量の中間留分の後、１１１５ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジ
メチルベンゼンが１２７〜１２８℃／５０ミリバールにおいて留出する。
【００６５】
実施例Ｚ３
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロロメチル−１−トリクロロメチルベンゼン
【００６６】
【化８】
0005112395.tif 000012
【００６７】
１８９０ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−１，３−ジメチルベンゼンを塩素流入口及びスクラバーへの塩化水素のための流出口及び塩素流入管の近くの光源を有する光塩素化装置中に導入し、１４０〜１５０℃において塩素を量り込む。３８５０ｇの塩素を３０時間かけて通過させる。ＧＣ分析に従う所望の生成物の含有率は７１．１％である；塩素化不足化合物の含有率は２７．７％である。
【００６８】
Ｗｉｌｓｏｎスパイラルを含有する６０ｃｍのカラムを介する蒸留は１１４２ｇの前留分を与え、それは塩素化において再び用いることができる。１６０〜１６８℃／０．２ミリバールにおける主留分は７４〜７６℃の融点範囲を有する２２００ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロロメチル−１−トリクロロメチルベンゼンを与える。メタノールからの試料の再結晶の後、融点は８１〜８２℃である。
【００６９】
実施例Ｚ４
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ホルミル−安息香酸
【００７０】
【化９】
0005112395.tif 000013
【００７１】
２５００ｍｌの９５％濃度硫酸を７０℃においてガス流入口を有する撹拌装置中に導入し、５００ｇの溶融２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ジクロロメチル−１−トリクロロメチルベンゼンを撹拌しながら滴下する。短時間の後に塩化水素の発生が始まる。２時間量り込みを行い、ガスの発生が終了するまで混合物を撹拌する。２０℃に冷却後、混合物を４ｋｇの氷上に排出し、沈殿する固体を吸引濾過する。生成物を水で洗浄し、乾燥する。
収量：３１０ｇ、
融点範囲：１７２〜１７４℃。
【００７２】
実施例Ｚ５
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−Ｎ−ヒドロキシイミノメチル−安息香酸
【００７３】
【化１０】
0005112395.tif 000014
【００７４】
５００ｍｌのエタノール中の８０ｇのヒドロキシルアンモニウムクロリドを撹拌装置に導入し、２００ｍｌの４５％濃度水酸化ナトリウム溶液を滴下し、次いで２００ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ホルミル−安息香酸を４０〜４５℃において導入する。反応はわずかに発熱性であり、混合物を６０℃で５時間撹拌する。室温に冷却した後、塩酸の滴下によりそれをｐＨ＜３に調節し、生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に取り上げ、有機相を分離し、溶媒を蒸留により除去する。１８５ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−Ｎ−ヒドロキシイミノメチル−安息香酸が残留物として得られる；融点範囲：１９０〜１９４℃。
【００７５】
実施例Ｚ６
２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリド
【００７６】
【化１１】
0005112395.tif 000015
【００７７】
６００ｍｌのチオニルクロリドを量り込み装置及び還流コンデンサーを介するスクラバーへのガス流出口を有する撹拌装置中に導入し、２１０ｇの２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−Ｎ−ヒドロキシイミノメチル−安息香酸を２０℃において、塩化水素及び二酸化硫黄が発生する速度で導入する。添加の後、ガスの発生が終了するまで混合物を加熱還流する。次いで混合物を蒸留し、１４２〜１４５℃／１０ミリバールの沸点範囲で１４９ｇの２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリドを得る（ＧＣに従う純度  ９８．１％）；融点範囲：７３〜７５℃。
【００７８】
実施例Ｚ７
３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリド
【００７９】
【化１２】
0005112395.tif 000016
【００８０】
５０ｇのフッ化カリウムを１２０ｍｌのテトラメチレンスルホン中に懸濁させ、混合物
を１５ミリバールにおいて初期蒸留乾固（ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｄｒｙｎｅｓｓ）に供する（約２０ｍｌ）。次いで５０．４ｇの２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリドを加え、混合物を１８０℃の内部温度で１２時間、水分を排除して撹拌する。３２．９ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドが真空蒸留により９８〜１００℃／１２ミリバールの沸点範囲で得られる。
【００８１】
実施例Ｚ８
３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルクロリド
【００８２】
【化１３】
0005112395.tif 000017
【００８３】
７６．６ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルフルオリドを６０〜６５℃において１ｇの無水塩化アンモニウムと一緒に導入し、次いで２５ｇの四塩化ケイ素をガスの発生の経過中に滴下する。６５℃においてガスの発生が終了した後、混合物を真空中で蒸留する。７３．２ｇの３−シアノ−２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイルクロリドが１２０〜１２２℃／１４ミリバールの沸点範囲において通過する。
【００８４】
実施例Ｚ９
１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリン
【００８５】
【化１４】
0005112395.tif 000018
【００８６】
１２ｌのジクロロメタン中の２．０１６ｋｇ（１７．６モル）のメタンスルホニルクロリドを平面研削ジョイント（ｐｌａｎｅ−ｇｒｏｕｎｄ  ｊｏｉｎｔ）を有する２０ｌのＨＣ４容器中に導入し、１．９４４ｋｇ（２．６８ｌ、１９．２モル）のトリエチルアミン中の７０５ｇ（８．０モル）の２−ブテン−１，４−ジオールの溶液を、激しく冷却しながら（−３４℃）−１０℃の内部温度で、３０分かけて滴下する。黄色の懸濁液が得られ、それを−１０℃で１時間撹拌し、次いで４ｌの水で処理し、温度を０℃に上げる。懸濁液を室温に温め、室温で１０分間撹拌し、次いで３０ｌの分液ロートに集める。相を分離し（良い相分離）、水相を２ｌのジクロロメタンを用いて撹拌しながら洗浄する。合わせたジクロロメタン相を予備冷却された２０ｌのＨＣ４容器中に導入し、０℃に保つ。
【００８７】
６ｌのトルエン中の１．３７ｋｇ（８．０モル）のトルエンスルホンアミドを蒸留橋を有するさらに別の２０ｌのＨＣ４容器中に導入する。混合物を３．２ｋｇの４５％濃度水酸化ナトリウム溶液、０．８ｌの水及び１３０．５ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムで処理し、４０℃の最高内部温度まで加熱し、真空を適用する。前に得られたジクロロメタン溶液（１５．２ｌ）を次いで１．５時間かけて滴下し、同時に４５０ミリバールにおける蒸留によりジクロロメタンを除去する（浴温度：６０℃）。蒸留の間、発泡が起こ
る。最後に３３〜４０℃の内部温度を有する溶液が存在する。添加が完了した後、蒸留液がほとんど通過しなくなるまで蒸留によりさらにジクロロメタンを除去する（時間：約８５分；終了時、６０℃の浴温度で内部温度４０℃）。次いで容器の中身をまだ温かい間に分液ロートに移し、容器を５０℃において５ｌの水及び２ｌのトルエンで濯ぐ。相分離の前に中間相の固体成分を吸引濾過し、０．５ｌのトルエンで洗浄する。有機相を撹拌しながら２．４ｌの水で洗浄し、分離し、回転蒸発器において蒸発乾固する。固体残留物（１７５８ｇ）を１．６ｌのメタノール中に５０℃の浴温度で懸濁させ、懸濁液を平削りジョイントを有する１０ｌのフラスコに移し、フラスコを２．４ｌのジイソプロピルエーテルで濯ぐ。混合物を還流温度（５９℃）に温め、さらに３０分間還流下で撹拌する。懸濁液を０℃に冷却し、０℃において１時間撹拌し、吸引濾過し、０．８ｌのメタノール／ジイソプロピルエーテル（１：１．５）の冷混合物で洗浄する。結晶化物を窒素雰囲気下に、５０℃／４００ミリバールにおいて乾燥する。
収量：１４５６ｇ（理論値の８１．５％）。
【００８８】
実施例Ｚ１０
３−（トルエン−４−スルホニル）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【００８９】
【化１５】
0005112395.tif 000019
【００９０】
３３４．５ｇ（１．５モル）の１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリンを１．５ｌのジクロロメタンに室温で溶解し、１５分かけて９００ｍｌのジクロロメタン中の４０８ｇ（約１．６５〜１．７７モル）の７０〜７５％濃度ｍ−クロロ過安息香酸の懸濁液（調製の間冷却）で処理する。混合物を１６時間加熱還流し（ＫＩ／澱粉紙を用いる過酸化物に関する試験はまだ過酸化物含有物を示す）、懸濁液を５℃に冷却し、沈殿するｍ−クロロ安息香酸を吸引濾過し、３００ｍｌのジクロロメタンで洗浄する（沈殿に関する過酸化物試験：陰性；沈殿は捨てる）。濾液をそれぞれ３００ｍｌの１０％濃度亜硫酸ナトリウム溶液を用いて２回洗浄し、過剰の過酸化物を破壊し（過酸化物に関する試験は今は陰性）、３００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、体積の約４分の１まで濃縮する。再度過酸化物に関する試験：陰性。混合物を濃縮し、固体残留物を４００ｍｌのイソプロパノールと一緒に氷冷しながら撹拌し、沈殿を吸引濾過し、真空中で７０℃において乾燥する。
収量：２９５ｇ（８２．３％）、
融点：１３６〜１３９℃、
ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール  ９８：２）：１つの主成分（ヨウ素室）。
【００９１】
実施例Ｚ１１
トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン
【００９２】
【化１６】
0005112395.tif 000020
【００９３】
６４３．７ｇ（２．６５モル）の３−（トルエン−４−スルホニル）−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを４ｌのイソプロパノール中で３１８．５ｍｌのエタノールアミンと一緒に１６時間還流させる。ＴＬＣ検査の後、さらに３５．１ｍｌ（全部で５．８６モル）のエタノールアミンを混合物に加え、それを翌朝まで再び煮沸する。混合物を熱時に吸引濾過し、濾液を回転蒸発器において３．５リットルに濃縮する。播種及び室温における撹拌の後、３．５ｌのジイソプロピルエーテルを加え、混合物を０℃で６時間撹拌する。沈殿する結晶化物を吸引濾過し、２５０ｍｌのイソプロパノール／ジイソプロピルエーテル（１：１）の混合物及びそれぞれ３００ｍｌのジイソプロピルエーテルで２回洗浄し、高真空中で終夜乾燥する。
収量：６６３．７ｇ（理論値の８３％）、
純度：９６．１％（ＨＰＬＣに従う面積％）。
【００９４】
実施例Ｚ１２
トランス−トルエン−４−スルホン酸｛２−［［４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝
【００９５】
【化１７】
0005112395.tif 000021
【００９６】
５５２ｇ（１．８３７モル）のトランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジンを１．６５ｌのピリジン及び０．８ｌのテトラヒドロフラン中にアルゴン下で溶解し、合計７００ｇ（３．６７５モル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを−１０℃において少しづつ加える。次いで混合物をこの温度で１６時間撹拌する。４．３ｌの１８．５％濃度塩酸水溶液の添加、ジクロロメタン（３ｌ、２ｌ）を用いる２回の抽出、合わせた有機相の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｌ、２ｌ）を用いる洗浄、硫酸ナトリウム上における乾燥、吸引濾過及び真空中における蒸留による溶媒の除去により仕上げを行う。残留物をオイルポンプ上で終夜乾燥し、粗形態で次の反応に用いる。１０９３ｇが硬質の泡として生じた（純度［ＨＰＬＣに従う面積％］：８０％のトリス−トシル生成物及び１３％のテトラ−トシル生成物；収率は次の段階を参照されたい）。
【００９７】
実施例Ｚ１３
ラセミ  トランス−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
【００９８】
【化１８】
0005112395.tif 000022
【００９９】
１０９２ｇの粗トランス−トルエン−４−スルホン酸｛２−［［４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝を９．４ｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、０〜３℃でメタノール中の水酸化ナトリウムの１．４３モル溶液の１．４ｌと反応させる。この温度で半時間の後、２．１ｌの水及び４３０ｍｌの希（２：１）酢酸を混合物に加え、あらかじめ単離したトランス−トルエン−４−スルホン酸｛２−［［４−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−エチル｝の結晶をそれに播種する。懸濁液を０〜−４℃で終夜撹拌する。翌朝、結晶を吸引濾過し、それぞれ４００ｍｌのテトラヒドロフラン／水（４：１）の冷混合物を用いて２回洗浄し、５０℃において３ミリバールで終夜乾燥する。
収量：５０３ｇの白色の結晶（２段階を経て理論値の６２．７％）、
純度：９９．７％（ＨＰＬＣに従う面積％）。
【０１００】
実施例Ｚ１４
ラセミ  トランス−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの調製的クロマトグラフィー分割
８７０ｇのキラル固定相（メルカプト−改質シリカゲルＰｏｌｙｇｏｓｉｌ  １００，１０μｍに基づくシリカゲル−結合ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｄ−メチルアミド）；ＥＰ−Ａ−０  ３７９  ９１７を参照されたい）が充填された（床高：約３８ｃｍ）カラム（内径７５ｍｍ）において室温でラセミ体のクロマトグラフィーを行う。ＵＶ検出器を用いて２５４ｎｍで検出を行う。試料の適用のために、３０００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１００ｇのラセミ  トランス−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンという濃度の溶液を用いる。以下の条件下で分離サイクルを行う：ポンプを用い、５０ｍｌ／分の流量で、試料溶液のいくらか及び同時に５０ｍｌ／分の流量で純粋なｎ−ヘプタンをカラムに２分間輸送する。次いでそれをｎ−ヘプタン／テトラヒドロフラン（３／２  容積／容積）の混合物を用い、１００ｍｌ／分の流量で１８分間溶離させる。次いで純粋なテトラヒドロフランを用いる溶離を１００ｍｌ／分の流量で３分間行う。次いでｎ−ヘプタン／テトラヒドロ−フラン（３／２
容積／容積）を用いるさらなる溶離を行う。このサイクルを複数回繰り返す。
【０１０１】
最初に溶離するエナンチオマーは（１Ｒ，６Ｒ）−５，８−ビス−トシル−２−オキサ
−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンであり、それを濃縮により単離する。もっと非常に遅れるエナンチオマーの溶離物を大部分真空中で蒸発させ、沈殿する結晶化物を吸引濾過し、乾燥する。この方法で１７９ｇのラセミ体の分離から、＞９９％ｅｅの純度を有する８６．１ｇ（理論値の９６．２％）のエナンチオマー（１Ｓ，６Ｓ）−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンが単離される。
【０１０２】
実施例Ｚ１５
（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド
【０１０３】
【化１９】
0005112395.tif 000023
【０１０４】
５００ｍｌの３３％濃度ＨＢｒ／氷酢酸中の３８．３ｇ（８７ミリモル）の（１Ｒ，６Ｒ）−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを１０ｇのアニソールで処理し、６０℃（浴）において４時間加熱する。終夜放置した後、懸濁液を冷却し、沈殿を吸引濾過し、１００ｍｌの無水エタノールで洗浄し、７０℃で高真空中において乾燥する。
収量：２３．５ｇ（９３％）の白色の固体生成物、
融点：３０９〜３１０℃（分解）、
ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニア水溶液  ３０：８：１）：１つの主成分、
［α］Ｄ：＋０．６°（ｃ＝０．５３，Ｈ２Ｏ）（変動（ｖａｒｙｉｎｇ））。
【０１０５】
実施例Ｚ１６
（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド
【０１０６】
【化２０】
0005112395.tif 000024
【０１０７】
実施例Ｚ１５と類似して、（１Ｓ，６Ｓ）−５，８−ビス−トシル−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンから（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドが得られる。
【０１０８】
実施例Ｚ１７
（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０１０９】
【化２１】
0005112395.tif 000025
【０１１０】
第１の方法：５．８ｇ（２０ミリモル）の（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドを１００ｍｌのイソプロパノール中に室温で懸濁させ、２．４ｇ（４２．９ミリモル）の粉末水酸化カリウムで処理し、超音波浴中で約１時間放置する。懸濁液を氷浴中で冷却し、濾過し、不溶解塩をイソプロパノールで洗浄し、濾液を濃縮し、バルブチューブオーブン（ｂｕｌｂ  ｔｕｂｅ  ｏｖｅｎ）で１５０〜２３０℃のオーブン温度及び０．７ミリバールにおいて蒸留する。２．２５ｇ（理論値の８７．９％）の粘性の油が得られ、それは完全に結晶化する。［α］Ｄ：−２１．３°（ｃ＝０．９２，ＣＨＣｌ３）。対応して、この反応をエタノール中で行うこともできる。
【０１１１】
第２の方法：（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド及び６２０ｍｇ（１１ミリモル）の粉末水酸化カリウムの均一化混合物をバルブチューブ装置で、０．２ミリバール及び２５０℃まで上昇するオーブン温度において蒸留して乾燥させる。４９０ｍｇ（理論値の７６．６％）の（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンが粘性の油として得られ、それはゆっくり結晶化する。
【０１１２】
第３の方法：１００ｇの湿った、予備処理されたカチオン交換体（Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ、Ｈ＋型、１００〜２００メッシュ、容量：５．１ミリ当量／ｇ乾燥又は１．７ミリ当量／ｍｌ）をカラム中に充填し、約２００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで活性化し、３ｌの水で中性となるまで洗浄する。１５ｍｌの水中の２．９ｇ（１０ミリモル）の（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドの溶液をイオン交換体に加え、次いで２ｌの水で洗浄し、１ｌの約１Ｎのアンモニア溶液を用いて溶離させる。溶離物を真空中で濃縮する。
収量：１．３ｇの粘性の油（定量的）、
ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／１７％ＮＨ３  ３０：８：１）：１つの主成分、ＧＣ：９９．６％（面積）。
【０１１３】
実施例Ｚ１８
（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
【０１１４】
【化２２】
0005112395.tif 000026
【０１１５】
実施例Ｚ１７と類似して、（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドから遊離の塩基（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを製造する。
【０１１６】
実施例Ｚ１９
２−（２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル
【０１１７】
【化２３】
0005112395.tif 000027
【０１１８】
室温で開始して８５０ｍｌのジクロロメタン中の１０７５ｇの２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロベンゾイルクロリド（約９４％濃度、１０１０．５ｇ＝４．００モルに相当する）の溶液を１０６０ｍｌのジクロロメタン中の６２６ｇ（４．３７２モル）の３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル及び５９１ｇ（４．５７２モル）のエチルジイソプロピル−アミン（Ｈ  ｎｉｇの塩基）の溶液に滴下する。この経過中に温度を約５０〜５５℃に上げる（滴下時間は約３０分）。続いて反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでさらなる仕上げなしで次の段階に用いる。
【０１１９】
実施例Ｚ２０
２−（２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロ−ベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル
【０１２０】
【化２４】
0005112395.tif 000028
【０１２１】
３０６ｇ（５．１モル）の氷酢酸を冷却しながら約１５℃において上記の段階からの反応混合物に滴下する。次いで２６７．３ｇ（４．６８モル）のシクロプロピルアミンをさ
らに冷却しながら約１０〜１５℃において滴下する。この直後に反応混合物を氷−冷しながら１３００ｍｌの水で処理し、１５分間十分に撹拌する。ジクロロメタン相を分離し、次の段階に用いる。
【０１２２】
実施例Ｚ２１
７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル
【０１２３】
【化２５】
0005112395.tif 000029
【０１２４】
前段階からのジクロロメタン相を６０〜７０℃に加熱された８５０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の３５３ｇ（２．５５４モル）の炭酸カリウムの懸濁液に滴下する（約９０分）。滴下の間、ジクロロメタンを蒸留により同時に反応混合物から除去する。次いで反応混合物をさらに５時間３０分、６０〜７０℃において十分に撹拌する。それを約５０℃に冷まし、残留ジクロロメタンを約２５０ミリバールの真空下における蒸留により除去する。次いで１０７ｍｌの３０％濃度塩酸を氷−冷しながら室温で滴下し、それにより５〜６のｐＨを確立する。次いで氷−冷しながら２２００ｍｌの水を加える。反応混合物を１５分間十分に撹拌し、次いで固体を吸引濾過し、それぞれ１０００ｍｌの水で２回及びそれぞれ１０００ｍｌのエタノールで３回、吸引フィルター上で洗浄し、次いで真空乾燥オーブン中で６０℃において乾燥する。
収量：１２００ｇ（理論値の８９．６％）。
【０１２５】
固体を２０００ｍｌのエタノール中で還流下に、３０分間撹拌することにより、この生成物を場合によりさらに精製することができる。それを熱時に吸引濾過し、５００ｍｌのエタノールで洗浄し、真空中で６０℃において乾燥する。
融点：１８０〜１８２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ＝１．２−１．２７（ｍ；２Ｈ），１．４１（ｔ；３Ｈ）；１．５−１．５６（ｍ；２Ｈ），４．１−４．８（ｍ；１Ｈ），４．４０（ｑ；２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ；Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２６】
実施例Ｚ２２
７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【０１２７】
【化２６】
0005112395.tif 000030
【０１２８】
３３．８ｇ（０．１モル）の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを１００ｍｌの酢酸、２０ｍｌの水及び１０ｍｌの濃硫酸の混合物中で３時間、加熱還流する。冷却後、混合物を１００ｍｌの氷水上に注ぎ、析出する沈殿を吸引濾過し、水及びエタノールで洗浄し、真空中で６０℃において乾燥する。
収量：２９．６ｇ（理論値の９６％）、
融点：２７６〜２７７℃（分解を伴う）。
活性化合物の製造
【０１２９】
実施例１
【０１３０】
【化２７】
0005112395.tif 000031
【０１３１】
Ａ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
１．００ｇ（３．２６ミリモル）の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸をアルゴン下に、４０〜４５℃において２５時間、３０ｍｌのアセトニトリル中で５０１ｍｇ（３．９１ミリモル）の（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン及び０．９ｍｌのトリエチルアミンと一緒に撹拌する。すべての揮発性成分を真空中で除去し、残留物をエタノールから再結晶させる。
収量：１．２２ｇ（９４％）
融点：２９４℃（分解を伴う）。
【０１３２】
Ｂ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
２００ｍｇ（０．６３ミリモル）の８−シアノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルをアルゴン下に、４０〜４５℃において２時間、３ｍｌのアセトニトリル中で９７ｍｇ（０．７５ミリモル）の（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン及び０．１７ｍｌのトリエチルアミンと一緒に撹拌する。すべての揮発性成分を真空中で除去し、残留物を水で処理し、不溶解材料を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空中で濃縮する。得られる残留物を６ｍｌのテトラヒドロフラン及び２ｍｌの水に溶解し、３０ｍｇ（０．７２ミリモル）の水酸化リチウム一水和物で処理する。室温で１６時間撹拌した後、希塩酸を用いて混合物を酸性化し、得られる沈殿を吸引濾過し、乾燥する。
収量：１５５ｍｇ（５７％）
融点：＞３００℃
【０１３３】
Ｃ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
１ｇ（２．５ミリモル）の８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を２０ｍｌの水中に懸濁させ、懸濁液を１０ｍｌの１Ｎ塩酸で処理し、室温で３時間撹拌する。得られる沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、高真空中において８０℃で乾燥する。
収量：９８７ｍｇ（理論値の９０．６％）、
融点：３１４〜３１６℃（分解を伴う）。
【０１３４】
Ｄ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
８６．４ｇ（２１７ミリモル）の８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を９６３ｍｌの水及び２３９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に室温で溶解する。濾過及び２０ｍｌの水を用いる洗浄の後、混合物を４７７ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液で処理し、沈殿する結晶化物を９５℃〜１００℃で溶解する。溶液を終夜冷却し、沈殿する結晶化物を吸引濾過し、各回５００ｍｌの水で３回洗浄し、真空中で乾燥する。
収量：９０ｇ（理論値の９４．７％）、
純度：＞９９％（ＨＰＬＣに従う面積％）；９９．６％ｅｅ。
［α］Ｄ２３；−１１２°（ｃ＝０．２９，１Ｎ  ＮａＯＨ）。
【０１３５】
実施例２
【０１３６】
【化２８】
0005112395.tif 000032
【０１３７】
９−フルオロ−３−メチル−１０−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１．２．３−ｄ．ｅ］［１．３．４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸
１００ｍｇ（０．３５４ミリモル）の９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］−［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸をアルゴン下に、１２０℃において１時間、３ｍｌのＤＭＳＯ中で９１ｍｇ（０．７１ミリモル）の（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと一緒に加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶させて乾燥する。
収量：１０６ｍｇ（理論値の７７％）
融点：２０５℃（分解を伴う）
実施例３
【０１３８】
【化２９】
0005112395.tif 000033
【０１３９】
１−（１−フルオロメチル−１−メチル−２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−［（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中の１−（１−フルオロメチル−１−メチル−２−フルオロエチル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（４００ｍｇ、１．２６ミリモル）、（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（１７６ｍｇ、１．３９ミリモル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１４１ｍｇ、１．２６ミリモル）の溶液を終夜、加熱還流する。反応混合物を室温に冷却した後、沈殿する結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄する。
収量：３９２ｍｇ（理論値の７３％）
融点：２４５℃
【０１４０】
実施例４
【０１４１】
【化３０】
0005112395.tif 000034
【０１４２】
１−（１−フルオロメチル−１−メチル−２−フルオロエチル）−６−フルオロ−７−［（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例３の方法と類似して表題化合物を製造する。
収率：理論値の５８％
融点：＞２５０℃
【０１４３】
実施例５
【０１４４】
【化３１】
0005112395.tif 000035
【０１４５】
１−（シクロプロピル）−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例３の方法と類似して表題化合物を製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、１０：５：０．５）により精製し、生成物を酢酸塩として得る。メタノール及び１Ｎ  ＨＣｌの添加ならびに真空中における溶液の濃縮の後、塩酸塩が結晶形態で得られる。
収率：理論値の６７％
融点：＞２５０℃
【０１４６】
実施例６
【０１４７】
【化３２】
0005112395.tif 000036
【０１４８】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例５の方法と類似して表題化合物を製造する。
収率：理論値の３７％
融点：＞２５０℃
【０１４９】
実施例７
【０１５０】
【化３３】
0005112395.tif 000037
【０１５１】
１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
５０ｍｌのアセトニトリル及び２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．６ｇ（１２ミリモル）の１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の混合物を３．３６ｇ（３０ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び３．７ｇ（１２．８ミリモル）の１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミドと一緒に１時間、加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物をいくらかの水と混合し、超音波浴において３０分間処理する。不溶解沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中で８０℃において乾燥する。
収量：４．２ｇ（理論値の８６％）
融点：２７４〜２７６℃（分解を伴う）。
【０１５２】
実施例８
【０１５３】
【化３４】
0005112395.tif 000038
【０１５４】
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
１．５ｍｌのアセトニトリル及び０．７５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１６６ｍｇ（０．５ミリモル）の１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の混合物を７３ｍｇ（０．６５ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１００ｍｇ（０．７８ミリモル）の１Ｓ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと一緒に１時間、加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物をいくらかの水と混合し、超音波浴において２０分間処理する。不溶解沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中で８０℃において乾燥する。
収量：１６４ｍｇ（理論値の７５％）
融点：２０９〜２１１℃（分解を伴う）
［α］Ｄ２５：−２５０°（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）
【０１５５】
実施例９
【０１５６】
【化３５】
0005112395.tif 000039
【０１５７】
実施例８と類似して、融点：１８１〜１８２℃（分解を伴う）である１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られる。
［α］Ｄ２５ＥＱ：−２３°（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）
【０１５８】
実施例１０
【０１５９】
【化３６】
0005112395.tif 000040
【０１６０】
実施例８と類似して、融点：２２４〜２２６℃（分解を伴う）である１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られる。
［α］Ｄ２５：＋７０°（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）
【０１６１】
実施例１１
【０１６２】
【化３７】
0005112395.tif 000041
【０１６３】
実施例８と類似して、融点：２４３〜２４４℃（分解を伴う）である６−フルオロ−１−（フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｓ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られる。
［α］Ｄ２５：＋７１°（ｃ＝０．２５、ＤＭＦ）
【０１６４】
実施例１２
【０１６５】
【化３８】
0005112395.tif 000042
【０１６６】
Ａ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
第１の方法：３１０ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４ｍｌのアセトニトリル及び２ｍｌのＤＭＦの混合物中の３００ｍｇ（１．０５ミリモル）の（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンジヒドロブロミド及び６１０ｍｇ（６ミリモル）のトリエチルアミンと一緒に１時間加熱還流する。ＴＬＣ及びＨＰＬＣに従うと７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸はもう検出されない。混合物を結晶化のために終夜冷蔵庫内に置き、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中において８０℃で乾燥する。
収量：３３５ｍｇ（８４％）、
融点：２９５〜２９６℃（分解を伴う）
【０１６７】
第２の方法：９２０ｍｇ（３ミリモル）の７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を窒素下に、４５℃において４時間、２５ｍｌのアセトニトリル中で４８０ｍｇ（３．７５ミリモル）の（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン及び０．９ｍｌのトリエチルアミンと一緒に撹拌し；さらに０．５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで６０℃でさらに１６時間撹拌する。懸濁液を氷浴中で冷却し、沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、真空中において７０℃で乾燥する。
収量：１．０５ｇ（８８％）
融点：２９４℃（分解を伴う）、
［α］Ｄ：＋１０３．６°（ｃ＝０．３３；１Ｎ  ＮａＯＨ）、
ＨＰＬＣ：９９．９％（面積）。
【０１６８】
Ｂ）８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
実施例１Ｃと類似して、８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（１Ｒ，６Ｒ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を塩酸と反応させる。
【０１６９】
実施例１３
【０１７０】
【化３９】
0005112395.tif 000043
【０１７１】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを用いる反応により、実施例５の方法と類似して表題化合物を製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、１０：５：０．５）により精製し、生成物が酢酸塩として得られる。メタノール及び１Ｎ  ＨＣｌの添加及び真空中における溶液の濃縮の後、塩酸塩が結晶形態で得られる。
融点：＞２５０℃
【０１７２】
実施例１４
【０１７３】
【化４０】
0005112395.tif 000044
【０１７４】
６−フルオロ−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−７−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
６，７−ジフルオロ−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの反応により、実施例８の方法に類似して表題化合物を製造する。融点：＞２５０℃
【０１７５】
実施例１５〜２１
実施例８と類似して、（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを用い、以下の化合物を得、それをいくつかの場合には半濃縮（ｈａｌｆ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）塩酸中に溶解し、蒸発させ、エタノールで処理することにより塩酸塩として単離した：
【０１７６】
【化４１】
0005112395.tif 000045
【０１７７】
実施例１５
６−フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ａ＝ＣＨ）、融点：２３６〜２３８℃（分解を伴う）；
【０１７８】
実施例１６
６，８−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（Ａ＝ＣＦ；ｘＨＣｌ）、融点：２７５〜２８０℃（分解を伴う）；
【０１７９】
実施例１７
８−クロロ−６−フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（Ａ＝ＣＣｌ；ｘＨＣｌ）、融点：２１０〜２１５℃（分解を伴う）；
【０１８０】
実施例１８
６−フルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（Ａ＝Ｎ；ｘＨＣｌ）、融点：２８１〜２８４℃（分解を伴う）；
【０１８１】
実施例１９
６−フルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ａ＝ＣＨ）、融点：２７０〜２７４℃（分解を伴う）；
【０１８２】
実施例２０
８−クロロ−６−フルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ａ＝ＣＣｌ）、融点：１６０〜１６４℃（分解を伴う）；
【０１８３】
実施例２１
６−フルオロ−１−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−７
−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニ−８−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ａ＝Ｎ）、融点：３１０〜３１４℃（分解を伴う）。