(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）０．００１〜５０％の式Ａ：
Ｒ−Ｏ−Ｍ                                （Ａ）
［式中、Ｒは合計１０〜１５個の炭素原子と２〜５本のメチル分枝鎖を有する分枝状アルキル鎖であり、Ｏは酸素原子であり、Ｍは（−ＳＯ３Ｘ）、（−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＳＯ３Ｘ）、（−ＰＯ３Ｘ）、（−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＰＯ３Ｘ）｛ここで、ｎは少なくとも１の整数であり、Ｘは水素、またはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及び第４級アルキルアミンから選択されるカチオンである｝及びその混合物から選択される］
を有する化合物、
（ｉｉ）レチノイド、及び
（ｉｉｉ）化粧品上許容され得る賦形剤
を含むスキンケア化粧品組成物。
【請求項２】
Ｍが（−ＳＯ３Ｘ）であり、Ｘが水素またはカチオンである、請求の範囲第１項に記載のスキンケア化粧品組成物。
【請求項３】
Ｍが（−ＰＯ３Ｘ）であり、Ｘが水素またはカチオンである、請求の範囲第１項に記載のスキンケア化粧品組成物。
【請求項４】
Ｍが（−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＳＯ３Ｘ）であり、ｎが少なくとも１の整数であり、Ｘが水素またはカチオンである、請求の範囲第１項に記載のスキンケア化粧品組成物。
【請求項５】
Ｍが（−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＰＯ３Ｘ）であり、ｎが少なくとも１の整数であり、Ｘが水素またはカチオンである、請求の範囲第１項に記載のスキンケア化粧品組成物。
【請求項６】
皮膚に請求の範囲第１項に記載の組成物を適用することを含む脂性肌状態を低減または予防する化粧方法。
【請求項７】
皮膚に請求の範囲第１項に記載の組成物を適用することを含む皮脂細胞からの皮脂分泌を低減または予防する化粧方法。
【請求項８】
皮膚に請求の範囲第１項に記載の組成物を適用することを含む皮膚中の線維芽細胞によるコラーゲン合成を刺激する化粧方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、分枝鎖アルコールのホスフェート及び／またはサルフェート及び／またはそのエトキシレートを含む化粧品組成物を皮膚に外用することによりヒト皮膚をコンディショニングするための化粧方法及び化粧品組成物に関する。
【０００２】
皮脂は皮脂細胞（皮膚中の皮脂腺の細胞）から生じ、その後皮膚表面に分泌する皮膚脂である。しばしば見られる望ましくない皮膚状態は「脂性肌」であり、これは皮膚上に過剰の皮脂が生じたために起こる。脂性肌は、てかり、望ましくない外観及び不快な触感を伴い、いろいろな年令群に影響を与える。従って、皮脂コントロール及び老化防止効果の両効果を与える化粧品が非常に望まれている。
【０００３】
従来技術には、分枝鎖アルコールが皮脂抑制のような美容効果を発揮する化合物として開示されている。例えば、Ｂｕｒｇｅｒらに付与された米国特許第５，７５６，１０９号明細書（以後、“Ｂｕｒｇｅｒ  ’１０９”）は、皮膚コンディショニング組成物としてレチノールと共に非環式多不飽和ジテルペンアルコール、ゲラニルゲラニオールを使用することを教示している。Ｂｕｒｇｅｒ  ’１０９は、レチノールと分枝鎖アルコールの組合せの作用効果の１つとして皮脂抑制を開示している。Ｈａｔａらに付与された米国特許第５，３４４，８５０号明細書は、４本のメチル分枝鎖を有するＣ１８飽和もしくは不飽和アルコールを含むニキビの処置または予防用の外用組成物を開示している。
【０００４】
分枝鎖アルコールには本質的にビニルの特徴である不快なにおい、すなわち「新車のにおい」があるという問題があり、このため皮膚コンディショニング化粧品組成物への使用は非常に望ましくない。更に、分枝鎖アルコールはそれ自体水不溶性である。
【０００５】
従来技術には、分枝鎖アルコールの誘導体をパーソナルクレンジング組成物などの各種用途に使用することが開示されている。例えば、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｃｔｏｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙの国際特許出願公開第９９／１８９２８号パンフレットは、疎水性基及び親水性基を有する分枝鎖界面活性剤系を含むパーソナルクレンジング組成物を開示している。疎水性基は中鎖の分枝状及び直鎖状界面活性剤化合物からなる。親水性基はサルフェート及び／またはそのエトキシレートから選択される。
【０００６】
Ｃｒｉｐｅらに付与された米国特許第６，０２０，３０３号明細書（以後、“Ｃｒｉｐｅ  ’３０３”）は、中鎖分枝状第１級アルキル疎水性基及び親水性基から誘導される洗浄界面活性剤組成物を開示している。Ｃｒｉｐｅ  ’３０３は、アルキルサルフェートを洗濯及びクリーニング組成物中に使用することを具体的に開示している。
【０００７】
Ｂｉｒｔｗｉｓｔｌｅらに付与された米国特許第５，０９３，１１２号明細書は、アルコール及びアルキルまたはアルケニルホスフェート塩を含む外用クレンジング（洗浄）組成物を開示している。
【０００８】
Ｓｐｒｉｎｇｍａｎｎらに付与された米国特許第３，９９２，４４３号明細書（以後、“Ｓｐｒｉｎｇｍａｎｎ  ’４４３”）は、アルコールまたはエーテルアルコールを１段階でカルボキシメチル化する方法を開示している。Ｓｐｒｉｎｇｍａｎｎ  ’４４３は適当な出発アルコールとして直鎖アルコール及び分枝鎖アルコールを使用することを教示している。
【０００９】
上掲した従来技術は、分枝鎖アルコールのマイナス面を解消する皮膚コンディショニング用の化粧品組成物または化粧方法を示唆も開示もしていない。従って、分枝鎖アルコールに関連する不快なにおい及び水不溶性を解消して、分枝鎖アルコールの皮脂抑制及びスキンコンディショニングに関する有利な効果を保持している化粧品組成物が依然として要望されている。
【００１０】
本発明は、
（ｉ）約０．００１〜約５０％の式Ａ：
Ｒ−Ｏ−Ｍ                                （Ａ）
［式中、Ｒは少なくとも９個の炭素原子、通常９〜１５個の炭素原子と少なくとも２本の分枝鎖を有する分枝状アルキル鎖であり、Ｏは酸素原子であり、Ｍは（−ＳＯ３Ｘ）、（−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＳＯ３Ｘ）、（−ＰＯ３Ｘ）、（−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＰＯ３Ｘ）｛ここで、ｎは少なくとも１の整数であり、Ｘは水素またはカチオンである｝及びその混合物から選択される］
を有する化合物、
（ｉｉ）レチノイド、及び
（ｉｉｉ）化粧品上許容され得る賦形剤
を含むスキンケア化粧品組成物を包含する。
【００１１】
本発明はまた、本発明の組成物を皮膚に適用することにより脂性肌状態、特に顔面のそのような状態をコントロールまたは予防する化粧方法も包含する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の組成物を皮膚に適用することにより皮脂細胞からの皮脂の分泌を低減、予防またはコントロールする化粧方法も包含する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の組成物を皮膚に適用することにより皮膚の線維芽細胞によるコラーゲン合成を刺激する化粧方法も包含する。本発明の方法及び組成物は皮脂細胞からの皮脂分泌のコントロール、改良された脂コントロール及び改良された皮膚感を与え、てかり及びべとつきを抑え、またしわや老化した皮膚の外観の改善、肌の色の改善、光老化皮膚の治療、皮膚の輝き、明るさやつやの改善、及び皮膚の全体的に健全で若々しい外観をもたらす老化防止効果も与える。
【００１４】
実施例及び比較例を除き、具体的に記載されている場合を除き、材料の量または反応状態、材料の物理的特性及び／または使用を表す本明細書中の数字にはすべて「約」が付くと理解されたい。すべての量は、特記しない限り水中油型エマルションの重量に基づく。
【００１５】
本明細書中、用語「皮膚」には顔、首、胸、背中、腕、手、脚及び頭の皮膚が含まれる。
【００１６】
本発明の方法及び組成物は、一般式Ａ：
Ｒ−Ｏ−Ｍ                                （Ａ）
［式中、Ｒは少なくとも９個の炭素原子、通常９〜１５個の炭素原子と少なくとも２本の分枝鎖を有する分枝状アルキル鎖であり、Ｏは酸素原子であり、Ｍは（−ＳＯ３Ｘ）、（−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＳＯ３Ｘ）、（−ＰＯ３Ｘ）、（−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＰＯ３Ｘ）｛ここで、ｎは少なくとも１の整数であり、Ｘは水素またはカチオンである｝及びその混合物から選択される］
を有する分枝鎖アルコールのホスフェート及び／またはサルフェート、及び／またはそのエトキシレート（分枝鎖アルコール界面活性剤と呼ぶこともあり、以後「化合物Ａ」という）を含む。カチオンはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及び第４級アルキルアミンを含めたアミンから選択される。
【００１７】
本発明の分枝状アルキル鎖は、少なくとも９個の炭素原子と少なくとも２本の分枝鎖を有する分枝状アルコールから誘導される。下記実施例１に検討されているように、９個未満の炭素原子を有するアルコールはコラーゲン合成を助けない。本発明の組成物の誘導元である好ましいアルコールは、最大の効果を得るために全部で少なくとも１０個の炭素原子を有する。本発明の組成物の誘導元である最も好ましいアルコールは最低コストで最大の効果を達成するために２〜５本の分枝鎖を有する。市販されているので、分枝鎖は好ましくはメチル分枝鎖である。アルコールは各種鎖長のアルコールの混合物であってもよい。前記した混合アルコール中の主要アルコールが全部で少なくとも９個の炭素原子と少なくとも２本の分枝鎖を有している限り、前記した混合アルコールは本発明の化合物Ａを誘導するのに適している。
【００１８】
分枝鎖アルコールの硫酸化は分枝鎖アルコールへのサルフェート基の付加を含む。分枝鎖アルコールのリン酸化は分枝鎖アルコールへのホスフェート基の付加を含む。化合物Ａは、例えばＥｘｘｏｎまたはＨｅｎｋｅｌから市販されているアルコールから誘導される。
【００１９】
エトキシル化は、まず分枝鎖アルコールへのエチレンオキシドの直接付加とその後の硫酸化またはリン酸化を含む。
【００２０】
塩形態の化合物Ａ（式Ａ中のＭはカチオンである）が好ましい。なぜならば、その塩により皮膚に適用する前の本発明の組成物は中性ｐＨとなり、刺激が避けられるからである。更に、前記塩は皮膚と接触すると解離して、本発明の組成物のアニオン性の有利な特性を発揮する。好ましくは、市販されているのでナトリウム塩が好ましい。
【００２１】
本発明の化合物Ａは、望ましくないにおいを排除しながら分枝鎖アルコールの有利な皮脂抑制効果を保持している。更に、化合物Ａはアニオン性界面活性剤でるので負電荷を与え、それにより皮膚表面への界面活性剤の結合が助けられる。水溶性により皮膚へのデリバリー効果を発揮する。
【００２２】
化合物Ａは、本発明の方法及び組成物において組成物の０．００１〜約５０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％、最も好ましくは０．１〜１０重量％の量使用する。
【００２３】
化合物Ａを含む本発明の組成物はレチノイドも含む。
【００２４】
レチノイドは、皮膚線維芽細胞によるコラーゲン合成を増加させる。この結果、日光ダメージは防御され、しわが寄った皮膚は滑らかとなる。化合物Ａにレチノイドを添加すると、化合物Ａ単独に比して脂質生成が抑制され、コラーゲン合成が増加する。本明細書中、用語「レチノイド」にはレチノイン酸、レチノール、レチナール及びレチニルエステルが含まれる。用語「レチノイン酸」には１３−シス−レチノイン酸及び全トランス−レチノイン酸が含まれる。
【００２５】
本明細書中、用語「レチノール」にはレチノールの異性体、すなわち全トランス−レチノール、１３−シス−レチノール、１１−シス−レチノール、９−シス−レチノール、３，４−ジデヒドロレチノールが含まれる。好ましい異性体は全トランス−レチノール、１３−シス−レチノール、３，４−ジデヒドロレチノール、９−シス−レチノールである。広い商業的活況を有しているので、全トランス−レチノールが最も好ましい。
【００２６】
レチニルエステルはレチノールのエステルである。用語「レチノール」の定義は上記した通りである。本発明で使用するのに適したレチニルエステルはレチノールのＣ１−３０エステル、好ましくはＣ２−２０エステルであり、市販されているのでＣ２エステル、Ｃ３エステル及びＣ１６エステルが最も好ましい。レチニルエステルの例には、パルミチン酸レチニル、ギ酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニル、酪酸レチニル、吉草酸レチニル、イソ吉草酸レチニル、ヘキサン酸レチニル、ヘプタン酸レチニル、オクタン酸レチニル、ノナン酸レチニル、デカン酸レチニル、ウンデカン酸レチニル、ラウリン酸レチニル、トリデカン酸レチニル、ミリスチン酸レチニル、ペンタデカン酸レチニル、ヘプタデカン酸レチニル、ステアリン酸レチニル、イソステアリン酸レチニル、ノナデカン酸レチニル、アラキドン酸レチニル、ベヘン酸レチニル、リノール酸レチニル、オレイン酸レチニル、乳酸レチニル、グリコール酸レチニル、ヒドロキシカプリン酸レチニル、ヒドロキシラウリン酸レチニル、酒石酸レチニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
レチノイドは組成物の０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜１重量％、最も好ましくは０．０１〜０．０５重量％の量存在する。
【００２８】
本発明の方法及び組成物において使用される化合物Ａは液体形態であってもよい。この場合、担体が存在していなくても本発明は有効である。しかしながら、本発明の組成物は化合物Ａに対する希釈剤、分散剤または担体として機能し、組成物を皮膚に適用したときに化合物Ａの分配を促進する化粧品上許容され得る賦形剤を含む。
【００２９】
前記賦形剤は水性、無水またはエマルションであり得る。好ましくは、組成物は水性またはエマルション、特に油中水型または水中油型エマルションである。存在するときは、水の量は５〜９９重量％、好ましくは４０〜９０重量％、最適には６０〜９０重量％の範囲であり得る。
【００３０】
水の他に、比較的揮発性の溶媒も本発明の組成物において担体として機能し得る。最も好ましいものは一価Ｃ１−３アルカノールである。これらには、エチルアルコール、メチルアルコール及びイソプロピルアルコールが含まれる。一価アルカノールの量は組成物の１〜７０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、最適には１５〜４０重量％の範囲であり得る。
【００３１】
皮膚軟化薬も化粧品上許容され得る担体として機能し得る。これらの物質はシリコーン油及び合成エステルの形態であり得る。皮膚軟化薬の量は組成物の０．１〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％の範囲であり得る。
【００３２】
シリコーン油は、揮発性物質及び非揮発性物質に分類され得る。本明細書中、用語「揮発性物質」は、周囲温度で測定可能な蒸気圧を有する物質を指す。好ましい揮発性シリコーン油は、３〜９個、好ましくは４〜５個のケイ素原子を含む環状または直鎖状ポリジメチルシロキサン類から選択される。直鎖状揮発性シリコーン物質は通常２５℃で約５ｃｓｔ未満の粘度を有し、環状物質は通常約１０ｃｓｔ未満の粘度を有する。
【００３３】
皮膚軟化薬として有用な非揮発性シリコーン油には、ポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン及びポリエーテルシロキサンコポリマーが含まれる。本発明で有用な本質的に非揮発性のポリアルキルシロキサンの例には、２５℃で約５，０００，０００〜約２５，０００，０００ｃｓｔの粘度を有するポリジメチルシロキサンが含まれる。本発明の組成物において有用な好ましい非揮発性皮膚軟化薬には、２５℃で約１０〜約４００ｃｓｔの粘度を有するポリジメチルシロキサンである。
【００３４】
エステル皮膚軟化薬の中には、
（１）  １０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルまたはアルキルエステル類（その例には、ネオペンタン酸イソアラキジル、イソノナン酸イソノニル、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル及びオレイン酸オレイルが含まれる）、
（２）  エーテル−エステル類（例えば、エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル）、
（３）  多価アルコールエステル類。エチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００〜６０００）モノ−及びジ−脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪エステル、エトキシル化グリセリルモノステアレート、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが満足な多価アルコールエステルである、
（４）  蝋エステル類（例えば、密蝋、鯨蝋、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル及びベヘン酸アラキジル）、
（５）  ステロールエステル類（例えば、コレステロール脂肪酸エステル）
がある。
【００３５】
１０〜３０個の炭素原子を有する脂肪酸も本発明の組成物において化粧品上許容され得る担体として配合され得る。このカテゴリーの例には、ペラルゴン酸、乳酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸及びエルカ酸である。
【００３６】
多価アルコールタイプの保湿剤も本発明の組成物において化粧品上許容され得る担体として使用され得る。保湿剤は、皮膚軟化薬の有効性を高めるのを助け、落屑化を減らし、蓄積した落屑の除去を刺激し、皮膚感触を改善する。典型的な多価アルコールには、グリセロール、ポリアルキレングリコール、及びより好ましくは（プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びその誘導体を含めた）アルキレンポリオール及びその誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール及びその混合物が含まれる。最良の結果のためには、保湿剤は好ましくはプロピレングリコールまたはヒアルロン酸ナトリウムである。保湿剤の量は組成物の０．５〜３０重量％、好ましくは１〜１５重量％の範囲であり得る。
【００３７】
増粘剤も本発明の組成物の化粧品上許容され得る担体の一部として使用され得る。典型的な増粘剤には、架橋アクリレート（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８２）、疎水性修飾したアクリレート（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  １３８２）、セルロース誘導体及び天然ゴムが含まれる。有用なセルロース誘導体には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースがある。本発明で好適な天然ガムには、グアー、キサンタン、スクレロチウム、カラゲーナン、ペクチン及びその組合せが含まれる。増粘剤の量は組成物の０．０００１〜５重量％、通常０．００１〜１重量％、最適には０．０１〜０．５重量％の範囲であり得る。
【００３８】
水、溶媒、シリコーン、エステル、脂肪酸、保湿剤及び／または増粘剤は合わせて組成物の１〜９９．９重量％、好ましくは８０〜９９重量％の量で化粧品上許容され得る担体を構成する。
【００３９】
使用する乳化剤の平均親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）に大きく依存して油中水型エマルションまたは水中油型エマルションを提供すべく乳化剤と共に油または油性物質を使用し得る。
【００４０】
更に、各種の追加活性成分を本発明の化粧品組成物中に存在させてもよい。活性成分とは、皮膚軟化薬や組成物の物理的特性を改善するだけの成分以外の美容成分と定義される。このカテゴリーに限定されないが、一般的な例には他の抗皮脂成分（例えば、タルク及びシリカ）及び日焼け止め剤が含まれる。
【００４１】
日焼け止め剤には、紫外光をブロックするために通常使用されている物質が含まれる。例示化合物は、ＰＡＢＡ、シンナメート及びサリチレートの誘導体である。例えば、アボベンゾフェノン（Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）１７８９）、オクチルメトキシシンナメート及び２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（オキシベンゾンとしても公知）を使用することができる。オクチルメトキシシンナメート及び２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンは、それぞれＰａｒｓｏｌ  ＭＣＸ及びＢｅｎｚｏｐｈｅｎｏｎｅ−３の商標で市販されている。組成物中に使用される日焼け止め剤の厳密な量は所望する日光紫外線からの保護度に依存して変更可能である。
【００４２】
多くの化粧品組成物、特に水を含有する化粧品組成物は潜在的に有害な微生物の増殖から保護されなければならない。従って、防腐剤が必要である。好適な防腐剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、プロピオネート塩及び各種４級アンモニウム化合物が含まれる。本発明の特に好ましい防腐剤はメチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール及びベンジルアルコールである。保存剤は通常組成物の約０．１〜２重量％の範囲の量で使用される。
【００４３】
本発明の組成物は主にヒト皮膚に対して外用するための製品として、特に過剰な皮脂分泌をコントロールまたは予防するための製品として使用される。
【００４４】
使用する場合、ある量（例えば、１〜１００ｍｌ）の本発明の組成物を皮膚の露出域に好適な容器またはアプリケーターから適用し、所要によりその後手、指または適当な器具を用いて皮膚に広げたり及び／または皮膚に擦り込む。
【００４５】
製品の形態および包装
本発明の皮膚化粧品組成物は任意の形態を有し得、例えば化粧水、ジェル、ローション、流動クリームまたはクリームとして調製され得る。前記組成物は、その粘度および用途に合った適当な容器に包装され、消費者により使用され得る。例えば、ローションまたは流動クリームはビン、ロールボールアプリケーター、噴射剤作動式エアゾール容器、または指で操作するのに適したポンプを取り付けた容器に包装され得る。組成物がクリームの場合には、非変形ビンまたはスクィーズ容器（例えば、チューブまたは蓋付き瓶）に保存するだけでよい。従って、本発明は、本明細書に記載の化粧品上許容され得る組成物を収容した密閉容器をも提供する。
【００４６】
組成物は、援用により本明細書に含まれるとする米国特許第５，０６３，０５７号明細書に記載されているようなカプセルに収容することもできる。
【００４７】
下記特定実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００４８】
実施例で使用した以下のアルコールはＥｘｘｏｎから入手した。
【００４９】
商品名 分枝鎖
Ｅｘｘａｌ（登録商標）７：分枝鎖及び直鎖異性体の混合物、約４０％のジメチルペンタノール、
Ｅｘｘａｌ（登録商標）８：メチル分枝鎖のみ、少なくとも約３８％のジメチルヘキサノール、
Ｅｘｘａｌ（登録商標）１０：トリメチルヘプタノール及びジメチルオクタノール、
Ｅｘｘａｌ（登録商標）１２：トリメチルノナノール、
Ｅｘｘａｌ（登録商標）１３：テトラメチルノナノール及びトリメチルデカノール。
【００５０】
実施例１
本実施例では、各種直鎖アルコール及び分枝鎖アルコールのみを用いる処置に応答した線維芽細胞によるプロコラーゲンＩの産生を調べた。
【００５１】
コラーゲンは主要な皮膚タンパク質である。コラーゲンの合成は老化または光ダメージにより減少する。コラーゲンが劣化または分解すると、皮膚の抗張力が高くなり、しわやたるみが生ずる。ヒトを含めた多くの研究で、コラーゲンタイプＩが光ダメージがひどくなるにつれて減少することが分かっている（Ｋｌｉｇｍａｎ，Ａ．，ＪＡＭＡ，２１０，ｐ．２３７７−２３８０（１９６９）；Ｌａｖｋｅｒ，Ｒ．，Ｊ．Ｉｎｖ．Ｄｅｒｍ．，７３，７９−６６（１９７９）；Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｉｎｖ．Ｄｅｒｍ．，３９，ｐ．３４７−３５０（１９６２）；及びＳｈｕｓｔｅｒ，Ｓ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９３，ｐ．６３９−６４３（１９７５）参照）。また、太陽を浴びた皮膚のしわの組織とコラーゲンレベルの低下に関する幾つかの相関関係も報告されている。Ｃｈｅｎ，Ｓ．，Ｋｉｓｓ，Ｉ．，Ｊ．Ｉｎｖ．Ｄｅｒｍ，９８，２４８−２５４（１９９２）参照。Ｖｏｏｒｈｅｅｓらは、光ダメージを受けたヒト皮膚をトレチノインで局所処置するとコラーゲンタイプＩが回復するという知見により上記報告を裏付けている。Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ，Ｅ．ら，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊｏｕ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３２９，ｐ．５３０−５３５（１９９３）参照。プロコラーゲンＩはコラーゲンの前駆体である。試験化合物の使用に応答したプロコラーゲンＩの産生の増加は増加したコラーゲンレベルの指標である。
【００５２】
スロットブロットのためのプロコラーゲンＩ染色プロトコル
新生児ヒト皮膚線維芽細胞はカリフォルニア州サンディエゴに所在のＣｌｏｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．から購入した。細胞培養用材料はすべてニューヨーク州に所在のＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入し、５〜１０経代で使用した。細胞を９６ウェルプレートの内側４８ウェルにおいて２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％  ウシ胎児血清、抗生物質溶液及び抗真菌剤溶液を補充した高グルコースのＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）を含む培地に約１０，０００／ウェルの密度で接種した。次いで、細胞を２日間飽和するまで増殖させた。飽和に達したら、培地を除去し、細胞を無血清ＤＭＥＭで洗浄し、各ウェルに無血清ＤＭＥＭ中に試験化合物を含む溶液２００μｌを添加した。各添加を合計６ウェルで繰り返した。試験化合物は下表１に示す濃度で使用した。コントロールには試験化合物を含めなかった。２４時間後、試験化合物溶液またはコントロール溶液を除去し、細胞に無血清ＤＭＥＭ中に試験化合物を含む溶液１００μｌを再度添加した。
【００５３】
ニトロセルロース膜及び３枚の濾紙をＴＲＩＳ緩衝食塩液（ＴＢＳ，ｐＨ７．３）に浸した。ＢｉｏＲａｄスロットブロット装置（カリフォルニア州ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｓ）の底部に３枚の濾紙、上部に膜をセットし、固定した。１００ｍｌ／ウェルのＴＢＳを添加した。膜を介してＴＢＳを吸引するために真空を使用した。試験化合物溶液またはコントロール溶液を撹拌した後、１００μｌ／ウェルを添加し、重力濾過した。試験溶液からのプロコラーゲンはこの時点で膜に結合した。膜を装置から取り出し、余分を切り取り、方向づけのために底部の右隅に切り込みを入れた、膜を振盪しながらブロッキング溶液（ダルベッコ変法リン酸緩衝食塩液中５％粉乳）中に４℃で一晩置いた。次いで、膜を、密封バッグにおいて振盪しながら０．１％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＴＢＳ中のラット抗−ヒトプロコラーゲンアミノ末端Ａｂ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  ＭＡＢ１９１２）（１．５ｍｌ）（抗体：緩衝液／ＢＳＡ＝１：１００）と室温で１．５時間インキュベートした。次いで、膜を除去し、ＴＢＳ／０．１％  ツイーンで５分間３回洗浄した。次いで、膜を、密封バッグにおいて振盪しながら０．１％  ＢＳＡを含むＴＢＳ中のビオチン化抗ラット−ペルオキシダーゼ結合Ａｂ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ）（２ｍｌ）（抗体：緩衝液／ＢＳＡ＝１：１０００）と室温で１時間インキュベートした。次いで、膜を、３−アミノ−９−エチルカルバゾール（Ｓｉｇｍａ）（１２．５ｍｇ）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｓｉｇｍ（約３．１２５ｍｌ）、０．２Ｍ  ＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．２）（２１．５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ２（１２．５ｍｌ）を含む溶液を用いて染色した。
【００５４】
発色するまで膜を染色し、水道水で１０分間２回洗浄して反応を停止させた。ブロットをＢｉｏ−Ｒａｄ  ＧＳ７００イメージ分析デンシトメーターで走査した。デンシトメーターの測定値からコントロールに対する変化（％）を以下のように算出した。
［｛（試験化合物の測定値）−（コントロールの測定値）｝／（コントロールの測定値）］×１００
コントロールの測定値は１００％とした。統計上の有意差（ｐ値）はスチューデントｔ検定を用いて算出した。
【００５５】
得られた結果を表１に要約する。ＴＧＦ−Ｂはポジティブコントロールであり、アッセイの整合性を保証するものである。トランスフォーミング増殖因子βが線維芽細胞中のプロコラーゲンＩを増加させることは公知である。
【００５６】
【表１】
0005112594.tif 000002
【００５７】
表１の結果から明らかなように、本発明の範囲（すなわち、分枝状アルキル鎖に少なくとも全部で９個の炭素原子を含み、少なくとも２本の分枝鎖を有する）外であるＥｘｘａｌ（登録商標）７及びＥｘｘａｌ（登録商標）８は線維芽細胞によるコラーゲン合成を増加させなかった。対照的に、本発明の化合物Ａの誘導元であるアルコール［Ｅｘｘａｌ（登録商標）１０、Ｅｘｘａｌ（登録商標）１２及びＥｘｘａｌ（登録商標）１３］はいずれもコラーゲン合成を増加させた。
【００５８】
実施例２
本実施例では、アルコールの硫酸化を示す。
【００５９】
凝縮器、攪拌機、滴下漏斗及びＮ２入口／出口デバイスを備えた５０ｍｌ容量の３首丸底フラスコに、乾燥ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）に溶解したトリデシルアルコール（Ｅｘｘａｌ（登録商標）１３）（２．０ｇ，１０−２Ｍ）を充填し、湿分を含まない雰囲気とするために系をＮ２でフラッシュした。撹拌しながら、乾燥ジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶解したクロロスルホン酸（１．１７ｇ，１．０Ｍ当量）を滴下した。添加後、生じた反応溶液を室温で一晩撹拌した。出発のクロロスルホン酸が褐色であるために反応溶液は暗色となった。
【００６０】
一晩撹拌後、反応溶液を回転蒸発器において蒸発乾固させて、暗色液体材料を得た。収量は２．１２ｇであった。着色液体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、４．１６及び３．８１ｐｐｍに２つの多重線を示した（１．００：１．６６比率）後者は未反応の出発トリデシルアルコールとして同定された（スパイクにより）。硫酸化生成物に臭いは殆どなかった。
【００６１】
硫酸化トリデシルアルコールの半分を水（約７５ｍｌ）に溶解し、希塩基（１０％塩基）を用いてｐＨ７．０に中和した。暗色油状残渣の水性相からの分離が認められた。これを分液漏斗においてジクロロメタンで抽出すると、エマルションが生じ、有機相を水性相から完全に分離することは難しかった。そこで、
１）  ジクロロメタン相をできるだけ多く分離し、回転蒸発器において蒸発させて約０．３４ｇの暗色液体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、未反応の出発アルコール（３．６３ｐｐｍに多重線、Ｅｘｘａｌ（登録商標）１３に相当）であることを示した。しかしながら、この暗色残渣は元のＥｘｘａｌ（登録商標）１３の臭いとは異なる臭いを発していた。
２）  水性相を凍結乾燥して明褐色固体とし、これは湿分を吸収し、粘着性となった。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）は、約４．０５ｐｐｍに硫酸エステルに典型的な多重線ピーク及び３．５９ｐｐｍに未反応アルコールであると見做される弱いピークを示した。更にＮａ塩をジクロロメタンで処理すると、殆どの固体は溶解し、少量の固体（Ｎａ２ＳＯ４）のみが残存し、遠心した。ジクロロメタン相を傾瀉し、ジクロロメタンを除去すると明褐色固体（０．５３ｇ）が生じた。
【００６２】
実施例３
本実施例では、アルコールのリン酸化を示す。
【００６３】
湿気を含まない雰囲気（Ｎ２乾燥ボックス）中で８５％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（１．９６ｇ，０．０２モル）及び五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）（０．９５ｇ，０．０６７モル）を秤量して小型の３首丸底フラスコに充填した。Ｈ３ＰＯ４とＰ２Ｏ５を混合すると多量の熱が発生することに注意されたい。Ｎ２下攪拌機を用いて十分に混合した後、イソトリデカノール（Ｅｘｘａｌ（登録商標）１３）（４．０ｇ，０．０２モル）を４５〜５０℃（油浴温度）で約２０分間かけて滴下した。添加が完了する前に、反応混合物は非常に粘性となり、撹拌しにくくなった。
【００６４】
これに乾燥シクロヘキサン（５．０ｍｌ）を添加して、混合を促進し、イソトリデカノールを完全に添加した。添加後、無色の均質な反応混合物をＮ２下同一の油浴温度で撹拌した。一晩撹拌した後、均質な混合物はやや褐色となった。混合物を室温まで放冷し、石油エーテル（２５ｍｌ）で希釈した。次いで、水を添加し、十分撹拌した後、２相は分液漏斗において分離した。有機相（上部）を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ＭｇＳＯ４を濾別後、石油エーテルを回転蒸発により除去すると、粗な明色液体生成物（３．４０ｇ）が生じた。
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ分析は、生成物（４．０１ｐｐｍに−ＣＨ２−ＯＰＯ多重線）及び未反応のイソトリデカノール（３．６８ｐｐｍに−ＣＨ２−ＯＨ多重線）の混合物を示した。イソトリデカノールの存在は粗生成物のＧＣ分析により確認された。粗生成物を水に溶解し、塩基でｐＨ９．０まで中和することにより生成物モノアルキル（Ｅｘｘａｌ（登録商標）１３）ホスフェートを精製し、凍結乾燥して、モノアルキル（Ｅｘｘａｌ（登録商標）１３）ホスフェートのＮａ塩を回収した。このＮａ塩をジクロロメタンで処理して、過剰のＥｘｘａｌ（登録商標）１３アルコールを除去した。精製したＮａ塩を遠心分離し、ジクロロメタン相を２〜３回傾瀉することにより回収した。更に乾燥後、粘性な固体（約１．０ｇ）を得た。粘性な固体（約０．１５ｇ）を水に再溶解し、ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥し、凍結乾燥した残渣をジクロロメタンで抽出して、酸形態のモノアルキル（Ｅｘｘａｌ（登録商標）１３）ホスフェート（約０．１３ｇ）を回収した。
【００６６】
酸形態及びＮａ塩形態のモノアルキル（Ｅｘｘａｌ（登録商標）１３）ホスフェートの１Ｈ−ＮＭＲ分析は、イソトリデカノール（Ｅｘｘａｌ（登録商標）１３）が存在せず、４．０１ｐｐｍに酸（−ＣＨ２−ＯＰＯ）多重線及び３．７ｐｐｍにＮａ塩を示した。
【００６７】
実施例４
本実施例では、皮脂細胞の脂肪生成の抑制に関するデータを示した。
【００６８】
イソトリデシル硫酸化Ｅｘｘａｌ（登録商標）１３アルコール及びそのナトリウム塩、イソトリデシルリン酸化Ｅｘｘａｌ（登録商標）１３アルコール及びそのナトリウム塩はそれぞれ実施例２及び３で得たものである。
【００６９】
成人男性から得たヒト皮脂細胞の２次培養物を４８ウェル組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジに所在のＣｏｓｔａｒ  Ｃｏｒｐ．）または９６ウェル組織培養プレート（コネチカット州メリデンに所在のＰａｃｋａｒｄ  Ｃｏ．）において飽和するまで増殖させた。皮脂細胞増殖培地は、Ｃｌｏｎｅｔｉｃケラチノサイト基礎培地（ＫＢＭ）に１４μｇ／ｍｌのウシ下垂体抽出物、０．４μｇ／ｍｌのヒドロコルチゾン、５μｇ／ｍｌのインスリン、１０ｎｇ／ｍｌの上皮成長因子、１．２×１０−１０Ｍのコレラ毒素、１００単位／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したものであった。すべての培養物を７．５％  ＣＯ２の存在下３７℃でインキュベートした。培地は１週間に３回交換した。
【００７０】
実験日に増殖培地を除去し、皮脂細胞を滅菌ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ，フェノールレッドなし）で３回洗浄した。新鮮なＤＭＥＭを各サンプルにエタノールまたは滅菌蒸留水に溶解させた試験物質５μｌを単独で、または１μＭまたは１０μＭのレチノールの存在下で添加した（実験に応じて、２回、３回または４回）。コントロールにはエタノールのみ、滅菌蒸留水のみ、レチノールのみ、滅菌蒸留水のみまたはフェノールレッドのみを添加し、これはエストロゲン様活性を有し、ポジティブコントロールとして含めた。
【００７１】
各プレートをインキュベータに戻して２０時間置いた後１４Ｃ−酢酸緩衝液（最終濃度５ｍＭ、比活性５６ｍＣｉ／ミリモル）を添加した。皮脂細胞をインキュベータに戻して４時間置いた後、各培養物をリン酸緩衝食塩液で３回洗浄して非結合標識を除去した。皮脂細胞中に残存する放射能標識を集め、Ｂｅｃｋｍａｎシンチレーションカウンターで計数した。結果を表２〜４に要約する。
【００７２】
【表２】
0005112594.tif 000003
表２に示すように、イソトリデシルサルフェート単独またはその塩は脂肪生成を低下させた。
【００７３】
【表３】
0005112594.tif 000004
表３に示すように、イソトリデシルサルフェートをレチノールと組み合わせると、イソトリデシルサルフェート及びレチノールをそれぞれ単独で使用したときに比較して脂肪生成の抑制が改善された。
【００７４】
【表４】
0005112594.tif 000005
表４に示すように、イソトリデシルホスフェートをレチノールと組み合わせると、イソトリデシルホスフェート及びレチノールをそれぞれ単独で使用したときに比較して脂肪生成が強く抑制された。
【００７５】
実施例５
本実施例では、各種試験化合物での処理に応答した線維芽細胞によるプロコラーゲンの産生を調べた。
【００７６】
実験は上記実施例１に記載されているように実施した。増加倍率を試験化合物で処理した細胞のデンシトメーター測定値対コントロールで処理した細胞のデンシトメーター測定値の比として算出した。結果を表５に示す。
【００７７】
【表５】
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表５に示すように、イソトリデシルサルフェートもイソトリデシルホスフェートもコラーゲンの産生を増加させた。
【００７８】
【表６】
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【００７９】
実施例６
本実施例では、皮脂細胞の脂肪生成の抑制に関するデータを示す。
【００８０】
実験は上記実施例４に記載されているように実施した。
【００８１】
【表７】
0005112594.tif 000008
【００８２】
【表８】
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【００８３】
表７に示すように、Ｌｏｒｏｄａｃ（登録商標）１−２４は単独でもレチノールと組合わせても脂肪生成を抑制した。
【００８４】
【表９】
0005112594.tif 000010
表８に示すように、Ｄａｃｌｏｒ（登録商標）７０−１−２３−Ａｌは単独でもレチノールと組合わせても脂肪生成を抑制した。
【００８５】
【表１０】
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表９に示すように、Ｄａｐｃｏｎ（登録商標）２７−２３は単独でもレチノールと組合わせても脂肪生成を抑制した。
【００８６】
【表１１】
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表１０に示すように、Ｄａｃｌｏｒ（登録商標）７０−３−２３−Ａｌは単独でもレチノールと組合わせても脂肪生成を抑制した。
【００８７】
【表１２】
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表１１に示すように、Ｃｏｓｍａｃｏｌ（登録商標）ＡＥＳ  ７０−２−２４  ＮＥは単独でもレチノールと組合わせても脂肪生成を抑制した。
【００８８】
【表１３】
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表１２に示すように、Ｃｏｓｍａｃｏｌ（登録商標）ＡＥＳ  ７０−３−２４  ＮＥは単独でもレチノールと組合わせても脂肪生成を抑制した。
【００８９】
本明細書に例示乃至記載されている本発明の特定実施態様は代表例にすぎないと理解すべきである。本明細書の明確な教示を逸脱することなく例示の実施態様に変化を加えることはでき、その変化は本明細書に示唆されるものを含むが、これらに限定されない。従って、本発明の範囲を決定する際には添付の請求の範囲を参照すべきである。