(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御された状態で物体を加熱・冷却するための装置であって、下記順番で、
−  サーマル・ブロック（１）、
−  加熱・冷却用素子（４）、及び
−  ヒート・シンク（５）
を、上から下へ向かって重なり合わせて層状に含んで成り、
該加熱・冷却用素子に面する該サーマル・ブロックの表面（１ａ）及び／又は該サーマル・ブロックに面する該加熱・冷却用素子の表面（４ａ）に、固体膜潤滑剤が被覆されていることを特徴とする、装置。
【請求項２】
前記ヒート・シンクに面する加熱・冷却用素子の表面（４ｂ）及び／又は該加熱・冷却用素子に面する該ヒート・シンクの表面（５ａ）に、固体膜潤滑剤が被覆されている、請求項１に記載の加熱・冷却するための装置。
【請求項３】
前記固体膜潤滑剤が、ポリテトラフルオロエテン、又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリイミド、パリレンＦ、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、又は他のフッ素含有ポリマー、又はこれらの任意の混合物、微結晶ダイヤモンド、又はダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ）を含む均質膜、有機又は無機潤滑剤粒子と一緒に有機マトリックスを含む不均質膜から成る群から選択されている、請求項１又は２に記載の加熱・冷却するための装置。
【請求項４】
互いに面する２つの表面に、異なる固体膜潤滑剤が塗布されている、請求項１から３までのいずれか１項に記載の加熱・冷却するための装置。
【請求項５】
互いに面する２つの表面に、同一の固体膜潤滑剤が塗布されている、請求項１から４までのいずれか１項に記載の加熱・冷却するための装置。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の加熱・冷却するための装置を少なくとも含む、熱サイクルを実施する機器。
【請求項７】
レセプタクルが前記機器内に挿入され前記加熱・冷却装置と接触させられると、前記レセプタクルとの定義された所定の物理的相互作用を可能にするように、前記装置が該機器内部に配置される、請求項６に記載の機器。
【請求項８】
さらに熱制御装置を含む、請求項６又は７に記載の機器。
【請求項９】
熱プロファイルを実施する方法であって、
−  請求項１から５までのいずれか１項に記載の装置のサーマル・ブロック上にレセプタクルを用意し、
−  前記レセプタクル内で加熱且つ／又は冷却されるべき流体を用意し、
−  前記加熱・冷却用素子を使用して、前記レセプタクル内の前記流体を加熱又は冷却する
ことを含む、熱プロファイルを実施する方法。
【請求項１０】
前記熱プロファイルが、反復熱サイクルを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
該熱プロファイルが、ポリメラーゼ連鎖反応を実施するのに適しており、そして、加熱されるべき流体が、増幅されるべき核酸試料を含む、ポリメラーゼ連鎖反応を実施するための反応混合物である、請求項９又は１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、制御された状態で物体を加熱・冷却するための装置、熱サイクルを実施する機器、及び熱プロファイルを実施する方法である。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、医療分野、並びに生物科学及び医学の研究において、具体的には、そこに含有される成分に対する信頼性の高い試料分析が必要とされる核酸分析、遺伝子定量化、及び遺伝子型決定において特に有用である。核酸増幅のための方法及び装置は当業界で周知である。
【０００３】
変性ステップ及び増幅ステップを含む反応サイクルを利用する方法として、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）がある。この技術は、無視し得る量から検出可能な量までの特定の配列の核酸量を増大させるための手段を提供することにより、核酸処理分野、具体的には核酸分析に大変革をもたらした。ＰＣＲは、例えば欧州特許第０  ２０１  １８４号明細書及び同第０  ２００  ３６２号明細書に記載されている。最近では、改良された、より強力なＰＣＲ技術が開発されている。定量的リアルタイムＰＣＲは、所定のＤＮＡ分子の特定部分を同時に増幅して定量化するために用いられる研究技術である。この技術は、特定の配列が試料中に存在するか否かを見極めるために用いられ、そしてもし存在するならば、試料中の複製数を定量化することができる。２つの一般的な定量化方法は、二本鎖ＤＮＡと一緒にインターカレートした蛍光色素、及び、相補ＤＮＡとハイブリッド形成すると蛍光を発する改質ＤＮＡオリゴヌクレオチド・プローブを使用することである。このような方法は例えば欧州特許第０  ５１２  ３３４号明細書に記載されている。
【０００４】
単一の反応管内で２つ又は３つ以上の生成物を並行して増幅させるのを可能にするマルチプレックスＰＣＲが開発された。マルチプレックスＰＣＲは、遺伝子型決定用途、並びに研究室、法医学室、及び診断ラボラトリにおける種々異なるＤＮＡ試験分野において幅広く用いられている。マルチプレックスＰＣＲは、種々様々な真核生物源及び原核生物源を起源とする出発鋳型としてｃＤＮＡを使用して、定性的及び半定量的な遺伝子発現分析のために用いることもできる。
【０００５】
拡張された金属ブロックを加熱・冷却することによって、管内の試料に対して、制御された状態で熱サイクルを実施するための機器が欧州特許第０  ２３６  ０６９号明細書に開示されている。加えて、このような方法を実施、検出、及び監視するための種々の機器、例えば欧州特許第０  ９５３  ８３７号明細書に記載されたRoche Cobas（登録商標）、TaqMan（登録商標）機器、及びRoche Lightcycler 480機器も当業者に知られている。
【０００６】
これらの機器のほとんどにおいて、ＰＣＲ反応混合物を保持するレセプタクルを挿入することができる凹部を含むサーマル・ブロックを有するサーマル・サイクラーが使用される。不連続的な、予めプログラミングされたステップにおけるブロックの温度の昇降は、現在のところ主に、アクティブな加熱及び冷却を伴うペルティエ素子を使用して行われる。ペルティエ素子は固体活性ヒートポンプである。このヒートポンプは、電気エネルギーの消費下の温度勾配に対して、熱を素子の一方の側から他方の側へと伝導させる。一般にペルティエ素子は、２つのタイルから形成されており、これらのタイルの間に、方形のｐ型及びｎ型ドット状半導体立方体を担持する伝導路が配置されている。連続電流を印加する結果、ペルティエ素子の一方の側に熱吸収が生じ、その結果、この側で温度が低下するのに対して、他方の側では熱が放出され、その結果温度が上昇する。電流フローの方向を逆転すると、熱輸送方向も変えることができる。さらに、サーマル・サイクラーは、熱接触を用いて別の物体から熱を吸収して散逸させるためのヒート・シンクを含む。
【０００７】
効率的な熱転移を可能にするために、ペルティエ素子は、高い機械的な力を用いて、１主面上でサーマル・ブロックに結合され、そして対向側の他方の主面上でヒート・シンクに結合されている。結果として接触を弱め熱転移抵抗を高くする、物理的に接触しているそれぞれの表面の凹凸を補償するために、熱界面材料が使用される。このような熱界面材料は一般に、例えば米国特許出願公開第２００６／００８６１１８号明細書に開示されているようなグラファイト、又は例えば米国特許第６，１６４，０７６号明細書に開示されているような両方の主面上にディアマンテ層を有する、付加的に改質された膜から形成される。
【０００８】
しかしながら、このようなサーマル・サイクラー上で数多くの熱プロファイルが実施されるのに伴って、例えば熱プロファイル実施中の、特にペルティア素子とサーマル・ブロックとの寸法が大きく異なる結果として、加熱によりペルティエ素子及びサーマル・ブロックの異なる膨張が生じるときの摩擦によって、熱界面材料が損傷され劣化するか、又はずれるリスクが高まる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許第０  ２０１  １８４号明細書
【特許文献２】欧州特許第０  ２００  ３６２号明細書
【特許文献３】欧州特許第０  ５１２  ３３４号明細書
【特許文献４】欧州特許第０  ２３６  ０６９号明細書
【特許文献５】欧州特許第０  ９５３  ８３７号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／００８６１１８号明細書
【特許文献７】米国特許第６，１６４，０７６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、熱界面材料の使用を必要とすることなしに、サーマル・ブロックとペルティエ素子との間の良好な熱接触を可能にする、制御された状態で物体を加熱・冷却するための装置を提供することである。
【００１１】
明細書及び添付の図面から、更なる特徴及び実施態様が明らかになるであろう。上述及び後述の特徴は、特定された組み合わせだけで用いるのではなく、本開示内容の範囲から逸脱することなしに他の組み合わせ又はそれら単独で用いることができることを理解されたい。
【００１２】
種々の実施の形態が図面に概略的に示されており、これらの実施の形態を、これらの図面を参照しながら詳細に後で説明する。前記全般的な記述及び種々の実施態様の下記説明の両方は、例示及び説明のためのものに過ぎず、制限的なもの又は特許請求の範囲となることを意味するものでもないことは理解されよう。本明細書の構成部分内に組み入れられる添付の図面は、いくつかの実施態様を示しており、記述内容と一緒に、本明細書中に記載された実施態様の原理を説明するのに役立つ。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第１の主題は、制御された状態で物体を加熱・冷却するための装置であって、上から下へ向かって下記順番で、
−  サーマル・ブロック（１）、
−  加熱・冷却用素子（４）、及び
−  ヒート・シンク（５）
を、重なり合わせて層状に含んで成り、
サーマル・ブロックの、加熱・冷却用素子に面する表面（１ａ）、及び／又は、加熱・冷却用素子の、サーマル・ブロックに面する表面（４ａ）に、固体膜潤滑剤が被覆されていることを特徴とする、装置である。
【００１４】
本発明の第２の主題は、本発明による加熱・冷却装置を少なくとも含む、熱サイクルを実施する機器である。
【００１５】
本発明の第３の主題は、熱プロファイルを実施する方法であって、
−  本発明による加熱・冷却装置のサーマル・ブロック上にレセプタクルを用意し、
−  前記レセプタクル内で加熱且つ／又は冷却されるべき流体を用意し、
−  前記加熱・冷却用素子を使用して、前記レセプタクル内の前記流体を加熱又は冷却すること、を含む、熱プロファイルを実施する方法である。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様を、添付の図面を参照しながら、一例として以下に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する当業者に知られた加熱・冷却装置を示しており、当該装置においては、熱伝導膜がサーマル・ブロックと加熱・冷却用素子との間（２）、並びに加熱・冷却用素子とヒート・シンクとの間（３）に存在している。
【図２Ａ】図２Ａは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の加熱・冷却装置を示しており、当該装置においては、加熱・冷却用素子に面するサーマル・ブロックの表面（１ａ）に固体膜潤滑剤が被覆されているのに対して、ヒート・シンクに面する加熱・冷却用素子の表面（４ｂ）、及び加熱・冷却用素子に面するヒート・シンクの表面（５ａ）には固体膜潤滑剤が被覆されていない。
【図２Ｂ】図２Ｂは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、サーマル・ブロックに面する加熱・冷却用素子の表面（４ａ）に固体膜潤滑剤が被覆されているのに対して、ヒート・シンクに面する加熱・冷却用素子の表面（４ｂ）、及び加熱・冷却用素子に面するヒート・シンクの表面（５ａ）には固体膜潤滑剤が被覆されていない。
【図２Ｃ】図２Ｃは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、加熱・冷却用素子に面するサーマル・ブロックの表面（１ａ）、及びサーマル・ブロックに面する加熱・冷却用素子の表面（４ａ）の両方に固体膜潤滑剤が被覆されているのに対して、ヒート・シンクに面する加熱・冷却用素子の表面（４ｂ）、及び加熱・冷却用素子に面するヒート・シンクの表面（５ａ）には固体膜潤滑剤が被覆されていない。
【図３Ａ】図３Ａは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、加熱・冷却用素子に面するサーマル・ブロックの表面（１ａ）、及び加熱・冷却用素子に面するヒート・シンクの表面（５ａ）に固体膜潤滑剤が被覆されている。
【図３Ｂ】図３Ｂは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、サーマル・ブロックに面する加熱・冷却用素子の表面（４ａ）、及び加熱・冷却用素子に面するヒート・シンクの表面（５ａ）に固体膜潤滑剤が被覆されている。
【図３Ｃ】図３Ｃは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、加熱・冷却用素子に面するサーマル・ブロックの表面（１ａ）、及びヒート・シンクに面する加熱・冷却用素子の表面（４ｂ）に固体膜潤滑剤が被覆されている。
【図３Ｄ】図３Ｄは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、加熱・冷却用素子の両主面（４ａ及び４ｂ）に、固体膜潤滑剤が被覆されている。
【図４Ａ】図４Ａは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、互いに面する全ての主面（１ａ／４ａ及び４ｂ／５ａ）に、固体膜潤滑剤が被覆されている。
【図４Ｂ】図４Ｂは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、一方の界面の両主面及び他方の界面の１主面（１ａ，４ｂ／５ａ）に固体膜潤滑剤が被覆されている。
【図４Ｃ】図４Ｃは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、一方の界面の両主面及び他方の界面の１主面（１ａ／４ａ，５ａ）に固体膜潤滑剤が被覆されている。
【図４Ｄ】図４Ｄは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、一方の界面の両主面及び他方の界面の１主面（４ａ，４ｂ／５ａ）に固体膜潤滑剤が被覆されている。
【図４Ｅ】図４Ｅは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、一方の界面の両主面及び他方の界面の１主面（１ａ／４ａ，４ｂ）に固体膜潤滑剤が被覆されている。
【図５Ａ】図５Ａは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、加熱・冷却用素子に面するサーマル・ブロックの表面（１ａ）に固体膜潤滑剤が被覆されており、そして加熱・冷却用素子（４）とヒート・シンク（５）との間に熱伝導膜（３）が存在している。
【図５Ｂ】図５Ｂは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、サーマル・ブロックに面する加熱・冷却用素子の表面（４ａ）に固体膜潤滑剤が被覆されており、そして加熱・冷却用素子（４）とヒート・シンク（５）との間に熱伝導膜（３）が存在している装置を示す図である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及びヒート・シンク（５）を有する本発明の装置を示しており、当該装置においては、加熱・冷却用素子に面するサーマル・ブロックの表面（１ａ）、及びサーマル・ブロックに面する加熱・冷却用素子の表面（４ａ）の両方に固体膜潤滑剤が被覆されており、そして加熱・冷却用素子（４）とヒート・シンク（５）との間に熱伝導膜（３）が存在している。
【００１８】
図面の明確さのために、構成部分間にギャップを示しているが、実際にはこれらのギャップは存在しないものとしない。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、制御された状態で物体を加熱・冷却するための装置、及びこのような装置を含む機器に関する。この装置は、サーマル・ブロック、加熱・冷却用素子、及びヒート・シンクを、重なり合わせて層状に含む。「サーマル・ブロック」は、反応混合物を保持するレセプタクルに熱を移動することができるサーマル・サイクラー部分を形成する。態様によって、サーマル・ブロックは、反応混合物を含む管を保持するための凹部を含む。しかし、多種多様の「レセプタクル」が、単一の管、管片、円形、線形、又はその他の幾何学的な整列状態にある単一管から成る特定の構成、毛管、並びにマルチ・ウェル板（ＭＷＰ）を含めて当業者に知られており、一般にプラスチック材料又はガラスから形成されている。従って、サーマル・サイクラーのサーマル・ブロック体は、典型的には、加熱又は冷却エネルギーの高速で効率的な転移を可能にするために使用されるレセプタクルに適合されている。サーマル・ブロックは一般に、高い熱伝導率を有する材料から形成される。好ましくは、材料は金属であり、態様によって、これはアルミニウム又は銀であり、銀は熱伝導性がより高いのに対して、アルミニウムは費用効率が高い。
【００２０】
サーマル・ブロックの温度は、「加熱・冷却用素子」を使用する不連続的な、予めプログラミングされたステップを介して昇降される。このような加熱・冷却用素子は当業界で周知である。加熱・冷却用素子の一例はペルティエ素子である。ペルティエ素子は、２つの異なるタイプの材料の接合部間に熱流束を形成するためにペルティエ素子を使用して、熱電加熱及び熱電冷却を可能にする。ペルティエ素子は、ヒートポンプとして機能する小型固体素子である。典型的には、数ミリメートル厚で、数ミリメートル四方〜数センチメートル四方である。これは、小型テルル化ビスマス立方体列を間に有する２つのセラミック板によって形成されたサンドイッチ体である。直流電流が印加されると、素子の一方の側から他方の側へ熱が輸送される。低温側は一般に、電子素子を冷却するために使用される。電流が逆転されると、この素子は優れた加熱器を形成する。
【００２１】
熱は「ヒートシンク」を介して一方の側で除去される。ヒートシンクは、高い温度の物体から、より大きい熱容量を有するより低い温度の第２の物体へ熱エネルギーを効率的に移動することにより機能する。熱エネルギーのこのような迅速な移動は、第１の物体を素早く第２の物体と熱平衡にし、第１の物体の温度を低下させ、冷却装置としてのヒートシンクの役割を果たす。ヒートシンクの効率的な機能は、第１の物体からヒートシンクへの熱エネルギーの迅速な移動に依存する。ヒートシンクの最も一般的な構成は、数多くのフィンを有する金属装置である。金属の高い熱伝導率は広い表面積と相俟って、結果として、熱エネルギーを周囲に迅速に移動する。加えて、ヒートシンクをさらに付加的に冷却するためにファンを使用することもできる。ヒートシンクの他の実施態様は、通常は熱交換表面、例えば金属フィン及びファンと組み合わせてヒートパイプを含む。
【００２２】
ペルティエ素子からサーマル・ブロック及び／又はヒートシンクへの効率的な熱移動を可能にするために、「熱界面材料」が当業界で使用されている。このような熱界面材料は、膜、グリース、エポキシ、及びパッドとして適用されてよく、また、熱伝導率及び導電率、動作温度範囲、及び膨張率に関して選択される。これは、熱移動効率を高めるために、熱移動面間、例えばペルティエ素子とヒートシンクとの間、並びにペルティエ素子とサーマル・ブロックとの間のギャップを満たすように使用される。これらのギャップには、極めて不良の熱導体である空気が通常満たされる。熱界面材料は、白色ペースト又は熱グリース、典型的には酸化アルミニウム、酸化亜鉛、窒化ホウ素、粉末銀、粉末金、又は酸化ベリリウムを充填されたシリコーン油として最も一般的に提供されている。さらに、パラフィン／アルミニウム・パッド、窒化ホウ素シリコーン・シート、グラファイト・パッド、接着性ポリマーシート、及びシリコーン／繊維グラス・パッドが当業界で使用されている。
【００２３】
サーマルサイクラーにおいて使用可能な、当業界で知られているこのような装置が、図１に示されている。図１の加熱・冷却装置は、サーマル・ブロック（１）、加熱・冷却用素子（４）、及び、ヒート・シンク（５）を冷却するためのファン（６）を付加的に含むヒート・シンク（５）を含む。サーマル・ブロックと加熱・冷却用素子との間（２）、並びに加熱・冷却用素子とヒート・シンクとの間（３）には熱伝導膜が存在している。効率的な熱移動を可能にするために、加熱・冷却装置を形成する要素は、機械的な力のもとで互いに結合されている。
【００２４】
当業界で知られているこのような加熱・冷却装置の具体的な問題は、数多くの熱プロファイルがこのようなサイクラー上で実施されること、そしてサーマル・ブロック（１）及び熱伝導膜（２）が異なる熱膨張率を有することである。アルミニウムから形成されたサーマル・ブロックの熱膨張率αはほぼ２３ｘ１０-6／Ｋであることが知られており、これに対して酸化アルミニウムを含むペルティエ素子のセラミック板の熱膨張率αはほぼ６ｘ１０-6／Ｋである。この結果、熱が加えられる度にサーマル・ブロックとペルティエ素子との著しく異なる膨張が生じ、そしてこれにより高い剪断力が膜及びペルティエ素子自体に対して作用する。このように、これらの剪断力が膜の破壊及び崩壊又は移動を招き、またこれにより不均一な熱移動をもたらす高いリスクが存在する。さらに、膜が電流を通すことができるグラファイトから形成されている場合には、電気的機能不良が発生するおそれもある。この問題は、サーマル・ブロック全体にわたる均一な温度分布を提供するために、２つ以上の加熱・冷却用素子の存在を必要とする大型サーマル・ブロックにとって特に明らかになる。このような実施態様の場合、比較的高い熱膨張差がペルティエ素子とサーマル・ブロックとの間に発生し、これにより、剪断力がペルティエ素子の安定性を超える場合にはペルティエ素子に損傷が生じるおそれがある。ペルティエ素子上にサーマル・ブロックを押しつける力を低減することにより、又は低摩擦の熱界面材料を使用することにより、剪断力を低減することができる。
【００２５】
本発明による加熱・冷却装置の場合、この問題は、熱界面材料から形成された熱伝導膜を省くことにより、また、少なくとも、サーマル・ブロックの、加熱・冷却用素子に面する表面、及び／又は加熱・冷却用素子の、サーマル・ブロックに面する表面に、固体膜潤滑剤を塗布することにより解決される。加熱・冷却装置を組み立てたときに物理的に接触させられる表面のうちの少なくとも１つに固体膜潤滑剤を塗布することにより、サーマル・ブロックと加熱・冷却用素子との間に生じる摩擦力は劇的に低減される。こうして、加熱・冷却用素子及び／又はサーマル・ブロックの表面の破壊のリスクは大幅に低くなる。
【００２６】
本明細書中では、「固体膜潤滑剤」という用語は、ほぼ周囲温度から１３０℃の最大温度の気相又は液相から表面上に被着され、そして低い摩擦係数によって特徴付けられる材料に対して使用される。さらに、このような固体膜潤滑剤は有機化合物を含むか又は有機化合物から成り、これらの有機化合物は、ベース材料に対する付着相手として役立ち、且つ／又は低摩擦の相手として役立つことができる。このようなポリマーは、ポリテトラフルオロエテン、又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリイミド、パリレンＦ、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、又は他のフッ素含有ポリマー、又はこれらの任意の混合物から形成されている。固体膜潤滑剤は均質であってよく、或いは、有機又は無機潤滑剤粒子、例えばグラファイト、グラファイト−フッ化物、及び／又はモルブデン化合物、例えばＭｏＳ2を含むこともできる。しかし無機マトリックス、例えばニッケル・ポリテトラフルオロエチレン（Ｎｉ−ＰＴＦＥ）の塗膜は、本発明の範囲に含まれる固体膜潤滑剤とは見なされない。固体膜潤滑剤は硬質又は軟質であってよい。固体膜潤滑剤がガラス基板上に被着され、そして硬さ４Ｈの鉛筆が表面を引っ掻いた場合に明白な圧痕をもたらさないときに、その固体膜潤滑剤は硬質と呼ばれる。硬質固体膜潤滑剤の例は、ダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ）膜又は微結晶ダイヤモンド膜であり、これらの膜は、気相又はゾルゲル・コーティングＳＣ  ９５(Surface Contacts GmbH 独国Saarbruecken）から被着される。軟質固体膜潤滑剤は、例えば気相又はＰＴＦＥ含有コーティングＳＣ  １１(Surface Contacts GmbH 独国Saarbruecken）から被着されるパリレンＦ膜である。
【００２７】
固体膜潤滑剤の塗膜は、グラファイトから成る典型的な熱界面材料の厚さ約１５０μｍと比較して小さな厚さ０．２〜２５μｍを示し、これにより伝熱作用は最小限しか影響を及ぼされない。固体膜潤滑剤の塗膜の伝熱抵抗が、グラファイトから成る熱伝導膜の伝熱抵抗と比較して明らかに低減されることを示すことさえできた。このように、本発明による装置は、電子的又は熱的な機能不良のリスクを低減することの他に、加熱・冷却用素子からサーマル・ブロックへの、そしてその逆の高速の熱移動、並びに、加熱・冷却用素子からヒート・シンクへの、そしてその逆の高速の熱移動に関しても有利である。
【００２８】
具体的な実施態様において、より軟質の表面上で軟質の固体膜潤滑剤を使用するか、又はより硬質の表面上に硬質の固体膜潤滑剤を使用すると有利であることが判った。加熱・冷却用素子がペルティエ素子である場合、ペルティエ素子のセラミック板上の固体膜潤滑剤は好ましくは硬質の固体膜潤滑剤である。通常、サーマル・ブロックはアルミニウム又は銀から形成されており、そして硬度のより低い支持体を構成する。従って、加熱・冷却用素子に面するサーマル・ブロック表面を塗布するときには、好ましくは軟質の固体膜潤滑剤が使用される。軟質の表面、例えばアルミニウム上に硬質の固体膜潤滑剤、例えばＤＬＣを使用することも可能ではあるが、このことは、固体膜に対する損傷のリスクを或る程度抱える場合があり、このため所期の摩擦低減が犠牲になるおそれがある。
【００２９】
或る程度の実施態様の場合、サーマル・ブロックの表面上だけに、具体的には図２Ａに示すように加熱・冷却用素子に面する表面（１ａ）上だけに、固体膜潤滑剤を使用することで十分である。このような実施態様は、サーマル・ブロックと加熱・冷却用素子との間の摩擦抵抗が低減される一方、加熱・冷却用素子は塗布されないままでよいので有利である。好ましくはこれに加えてサーマル・ブロック全体に軟質の固体膜潤滑剤を塗布すると、サーマル・ブロックからの反応容器の取り外し性が改良される。
【００３０】
別の実施態様の場合、図２Ｂに示すように、加熱・冷却用素子の、サーマル・ブロックに面する表面（４ａ）上だけに、固体膜潤滑剤が被着されている。この実施態様は、サーマル・ブロックの体積と比べて加熱・冷却用素子の体積が相対的に小さく、このことは塗布工程における比較的単純な大量生産を可能にするので有利である。
【００３１】
さらに別の実施態様の場合、図２Ｃに示すように、サーマル・ブロックの、加熱・冷却用素子に面する表面（１ａ）上、並びに加熱・冷却用素子の、サーマル・ブロックに面する表面（４ａ）上に、固体膜潤滑剤が被着されている。このような実施態様の場合、両方の相互作用面が摩擦の低減に貢献する。
【００３２】
図２に示された実施態様の場合、加熱・冷却用素子の、ヒート・シンクに面する表面上にも、ヒート・シンクの、加熱・冷却用素子に面する表面上にも、固体膜潤滑剤は塗布されていない。その上、加熱・冷却用素子とヒート・シンクとの間には、熱界面材料も配置されてはいない。このことは、当該表面が極めて正確に平らであり且つ平滑である場合、そして、２つの表面間に限界的な温度差しか発生しないほど過剰の冷却能がある場合に実現可能である。より堅牢な実施態様を得るためには、図３Ａ〜Ｄ及び図４Ａ〜Ｄに示すように、加熱・冷却用素子及びヒート・シンクの、互いに面する当該表面のうちの一方又は両方に固体膜潤滑剤を被着すること、又は図５Ａ〜Ｃに示すように、加熱・冷却用素子及びヒート・シンクの、互いに面する表面の間に熱界面材料を配置することが好ましい。
【００３３】
特定の実施態様において、装置が組み立てられたときに互いに物理的に接触する両表面に、異なる固体膜潤滑剤が塗布される。例えばサーマル・ブロックの、加熱・冷却用素子に面する表面には、固体膜潤滑剤の軟質層（例えばポリテトラフルオロエテン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を基剤とする塗膜）が塗布されてよく、また、加熱・冷却用素子の、サーマル・ブロックに面する表面には、固体膜潤滑剤の硬質層（例えばダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ））が塗布されてよい。
【００３４】
１実施態様において、装置が組み立てられたときに互いに物理的に接触する両表面に、同一の固体膜潤滑剤が塗布される。例えばサーマル・ブロックの、加熱・冷却用素子に面する表面、及び加熱・冷却用素子の、サーマル・ブロックに面する表面にはそれぞれ両方とも、固体膜潤滑剤の軟質層（例えばポリテトラフルオロエテン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を基剤とする塗膜）が塗布されてよく、又は、両方とも、固体膜潤滑剤の硬質層（例えばダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ））が塗布されてもよい。
【００３５】
これらの実施態様は、塗膜を有する加熱・冷却用素子が、摩擦抵抗の低減により耐久性の改良を示すので有利である。さらに、加熱・冷却用素子の主面は、当業者に極めて良く知られている方法によって塗布することができる。
【００３６】
熱サイクルを実施するための機器は一般に、上面と、反応混合物を含むことができるプラスチック反応容器を保持するための、前記上面と連通する複数の凹部とを有するサーマル・ブロックを含む。サーマル・ブロックの設置面積は数ｃｍ平方の範囲にある。特定の実施態様の場合、設置面積は、マルチ・ウェル板のフォーマットの複数の容器に適したものである。各容器の開口部は、好ましくは、例えば蛍光色素によって発せられた光放出量を測定することによる容器内容物の試験を可能にする透明クロージャによって閉じられる。相応のアパーチャを有するフレームを複数の容器の上方に配置し、サーマル・ブロックに向かって押しつけ、プラスチック容器とサーマル・ブロックに設けられた凹部の表面とを密に接触させる。好ましい実施態様の場合、フレームは、クロージャを加熱してクロージャにおける液体の凝縮を避けるために加熱される。
【００３７】
サーマル・ブロックは、図２〜５に概略的に示すように、加熱・冷却用素子及びヒート・シンクの上側に積み重ねられる。積み重ねたものを押し合わせするために、固定手段、例えばばね負荷されたねじが使用される。
【００３８】
過剰の熱を逃すために、流体をヒート・シンクの熱交換面と接触させる。好ましくは、流体は空気であり、少なくとも１つのファンがヒート・シンクのフィン全体にわたって空気を吹き付ける。
【００３９】
サーマル・ブロック内のセンサがサーマル・ブロックの温度を測定し、そしてプログラミング可能な電子ユニットが、反応容器内の反応混合物中で温度プロファイルを実施するために、加熱・冷却用素子の加熱及び冷却を制御する。
【００４０】
反応容器内の反応の進行を監視するために、機器の好ましい実施態様は、連続的又は半連続的な作業検出システムと、検出データを使用可能な他のプロセス・データと一緒に取り扱い、記憶し、検索し、そして表示するための最新式の入力ユニット、表示ユニット、記憶ユニット及び補助ユニットを含むデータ処理ユニットとを含む。検出システムの好ましい形態は、当業者に良く知られた蛍光検出である。
【００４１】
本発明による機器は、サーマル・ブロック及び／又は加熱・冷却用素子の表面のうちの少なくとも１つに固体膜潤滑剤が塗布されている、上記加熱・冷却装置を含む。加熱・冷却装置は、レセプタクルが機器内に挿入され前記加熱・冷却装置と接触させられると、前記レセプタクルとの定義された所定の物理的相互作用を可能にするように、機器内部に配置される。態様によって、機器は熱制御装置を含む。加えて、本発明による機器はさらに、ハウジング、電源装置、他の媒質、例えば冷却空気及び／又は圧縮空気及び／又は冷却水及び／又は真空のための供給・廃棄手段、反応容器を取り扱うための、そして管理保守のための補助手段を含んでもよい。
【００４２】
上記加熱・冷却装置は、熱プロファイルを実施する方法において使用することもでき、この方法において、本発明による加熱・冷却装置のサーマル・ブロック上にレセプタクルが用意され、前記レセプタクル内で加熱且つ／又は冷却されるべき流体が用意され、前記加熱・冷却用素子を使用して、前記レセプタクル内の前記流体が加熱又は冷却される。熱プロファイルは、或る特定の観点においてポリメラーゼ連鎖反応を実施するのに適した反復熱サイクルを含有してよく、そして、加熱されるべき流体は、増幅されるべき核酸試料を含む、ポリメラーゼ連鎖反応を実施するための反応混合物である。
【００４３】
例
例１
サーマル・ブロック上の硬質固体膜潤滑剤の被着
ペルティエ素子との物理的接触を可能にする、アルミニウムから成るサーマル・ブロックの後ろ側に、真空条件下で、サーマル・ブロックの温度がほぼ１３０℃である間に、ダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ）を塗布することにより厚さ０．５μｍの層を形成した。
【００４４】
例２
加熱・冷却装置上の硬質固体膜潤滑剤の被着
例１と同様に、ペルティエ素子（Marlow Industries, Inc. 米国テキサス州Dallas)の表面に、真空条件下で、ペルティエ素子の温度が１２５℃を上回らない間に、ダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ）を塗布することにより厚さ０．５μｍの層を形成した。
【００４５】
例３
サーマル・ブロック上の硬質固体膜潤滑剤の被着
ペルティエ素子との物理的接触を可能にする、アルミニウムから成るサーマル・ブロックの後ろ側に、当業者に知られた噴霧塗布法を用いて、ゾルゲル硬質コーティングＳＣ  ９５(Surface Contacts GmbH 独国Saarbruecken）を塗布することにより厚さ６μｍの層を形成した。被着後、サーマル・ブロック上の塗膜を１２５℃で０．５時間にわたって加熱処理した。
【００４６】
例４
加熱・冷却装置上の硬質固体膜潤滑剤の被着
例３と同様に、熱を提供する、ペルティエ素子（Marlow Industries, Inc. 米国テキサス州Dallas)の表面に、当業者に知られた噴霧塗布法を用いて、ゾルゲル硬質コーティングＳＣ  ９５(Surface Contacts GmbH 独国Saarbruecken）を塗布することにより厚さ６μｍの層を形成した。被着後、サーマル・ブロック上の塗膜を１２５℃で０．５時間にわたって加熱処理した。
【００４７】
例５
サーマル・ブロック上の軟質固体膜潤滑剤の被着
ペルティエ素子との物理的接触を可能にする、アルミニウムから成るサーマル・ブロックの後ろ側に、当業者に知られた噴霧塗布法を用いて、ＳＣ  １１(Surface Contacts GmbH 独国Saarbruecken）、すなわちポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含む固体膜潤滑剤を塗布することにより厚さ約１６μｍの層を形成した。被着後、塗膜を２８０℃で０．５時間にわたって乾燥させた。
【００４８】
例６
加熱・冷却装置上の軟質固体膜潤滑剤の被着
例５と同様に、熱を提供する、ペルティエ素子（Marlow Industries, Inc. 米国テキサス州Dallas)の表面に、当業者に知られた噴霧塗布法を用いて、ＳＣ  １１(Surface Contacts GmbH 独国Saarbruecken）、すなわちポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含む固体膜潤滑剤を塗布することにより厚さ約１６μｍの層を形成した。被着後、塗膜を１２５℃で６時間にわたって乾燥させた。
【００４９】
例７
当業者に知られている加熱・冷却装置の分析
マイクロタイター板の形の反応容器を受容するためのサーマル・ブロックと、６つのペルティエ素子（Marlow Industries, Inc. 米国テキサス州Dallas)と、グラファイトから成る厚さ約１６０μｍの熱伝導膜と、ヒート・シンクとを含む加熱・冷却装置を、表面圧縮力７００Ｎ／ｃｍ2を提供するねじを使用して記載の順番で組み立てた。加えて、サーマル・ブロックに、厚さ約２５μｍのニッケル・ポリテトラフルオロエチレン（Ｎｉ−ＰＴＦＥ）から形成された塗膜を被覆した。電子制御装置を使用して加熱・冷却装置に、典型的なＰＣＲサイクルと類似する反復熱サイクルを施した。ほぼ１０００サイクル後、熱伝導膜は、サーマル・ブロックとペルティエ素子との間のその基準位置から移動し、ペルティエ素子の電源装置内に短絡をもたらした。
【００５０】
例８
熱伝導膜を有さない加熱・冷却装置の分析
熱伝導膜が組み込まれていないことを除けば例７に記載された構成を用意した。電子制御装置を使用して加熱・冷却装置に、典型的なＰＣＲサイクルと類似する反復熱サイクルを施した。１０００未満のサイクル後、サーマル・ブロックは、ほぼ０．５ｍｍまでの深さの、ペルティエ素子と接触する表面の大規模な崩壊を示した。
【００５１】
例９
高速熱サイクル・シミュレーションのための構成
加熱・冷却用素子の耐久性及び寿命の高速試験を可能にするために、サーマル・ブロック、ペルティエ素子、グラファイト膜熱界面材料、及びヒート・シンクを７００Ｎ／ｃｍ2の引張り応力下で、前記順番で積み重ねた。加熱・冷却用素子の寿命を改良するための種々の尺度の影響を試験するために、ペルティエ素子を２Ｈｚの周波数及び９５℃の一定の温度で、０．５ｍｍだけその主面に対して平行に、機械的に前後運動させた。このような構成において、１前後運動は、ＰＣＲの１熱サイクル中に異なる熱膨張率によって引き起こされる、サーマル・ブロックに対するペルティエ素子の相対運動のシミュレーションを表す。
【００５２】
例１０
高速熱サイクル・シミュレーションのための構成を使用した、熱伝導膜を有さない加熱・冷却装置の分析
例７及び８に記載した当業者に知られている加熱・冷却用素子に、例９で概説した高速熱サイクル・シミュレーションのための構成における処理を施した。１０００未満のサイクル後、サーマル・ブロックは、ほぼ０．５ｍｍまでの深さの、ペルティエ素子と接触する表面の大規模な崩壊を示し、例８で概説した結果を裏付けた。
【００５３】
例１１
高速熱サイクル・シミュレーションのための構成を使用した、本発明による加熱・冷却装置の分析
例５に記載した加熱・冷却装置に、例９で概説した高速熱サイクル・シミュレーションのための構成における処理を施した。ペルティエ素子に面しペルティエ素子との物理的接触を可能にする、アルミニウムから形成されたサーマル・ブロック表面に、ＳＣ  １１(Surface Contacts GmbH 独国Saarbruecken）を塗布した。ペルティエ素子とサーマル・ブロックとの間に、熱伝導膜は存在しなかった。１０２，０００サイクル後、相互作用面を分析した。ペルティエ素子に面するサーマル・ブロック面から、サーマル・ブロックに面するペルティエ素子面への固体膜潤滑剤ＳＣ  １１の微量のキャリーオーバーが生じたことを除けば、これらの表面の崩壊は検出されなかった。付加的な試験において、結果は再現され、最大２００，０００サイクルで表面の崩壊は検出されなかった。
【００５４】
例１又は３に基づくサーマル・ブロックを含む加熱・冷却装置、並びに例２，４又は６に基づくペルティエ素子を含む加熱・冷却装置を使用すると、同様の結果が得られた。
【００５５】
例１２
高速熱サイクル・シミュレーションのための構成を使用した、本発明による加熱・冷却装置の分析
例５に記載したサーマル・ブロックと、例４に記載したペルティエ素子とを含む加熱・冷却装置に、例９で概説した高速熱サイクル・シミュレーションのための構成における処理を施した。ペルティエ素子に面しペルティエ素子との物理的接触を可能にする、アルミニウムから形成されたサーマル・ブロック表面に、ＳＣ  １１(Surface Contacts GmbH 独国Saarbruecken）を塗布したのに対して、サーマル・ブロックに面するペルティエ素子面に、ゾルゲル硬質コーティングＳＣ  ９５(Surface Contacts GmbH 独国Saarbruecken）を塗布した。ペルティエ素子とサーマル・ブロックとの間に、熱伝導膜は存在しなかった。１００，０００サイクル後、相互作用面を分析した。ペルティエ素子に面するサーマル・ブロック面から、サーマル・ブロックに面するペルティエ素子面への固体膜潤滑剤ＳＣ  １１の微量のキャリーオーバーが生じたことを除けば、これらの表面の崩壊は検出されなかった。その上、摩擦力が、例１１で使用された加熱・冷却装置と比較してさらに減少した。それというのも、構成内に存在する摩擦力の指標となる構成内のアクチュエータの電力入力が低減されたからである。
【符号の説明】
【００５６】
１    サーマル・ブロック
１ａ    サーマル・ブロックの、加熱・冷却用素子に面する表面
２    熱伝導膜
３    熱伝導膜
４    加熱・冷却用素子
４ａ    加熱・冷却用素子の、サーマル・ブロックに面する表面
４ｂ    加熱・冷却用素子の、ヒート・シンクに面する表面
５    ヒート・シンク
５ａ    ヒート・シンクの、加熱・冷却用素子に面する表面
６    ファン
７    回路
【図１】
0005254874.tif 000002
【図２Ａ】
0005254874.tif 000003
【図２Ｂ】
0005254874.tif 000004
【図２Ｃ】
0005254874.tif 000005
【図３Ａ】
0005254874.tif 000006
【図３Ｂ】
0005254874.tif 000007
【図３Ｃ】
0005254874.tif 000008
【図３Ｄ】
0005254874.tif 000009
【図４Ａ】
0005254874.tif 000010
【図４Ｂ】
0005254874.tif 000011
【図４Ｃ】
0005254874.tif 000012
【図４Ｄ】
0005254874.tif 000013
【図４Ｅ】
0005254874.tif 000014
【図５Ａ】
0005254874.tif 000015
【図５Ｂ】
0005254874.tif 000016
【図５Ｃ】
0005254874.tif 000017