(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤の制御放出用の、固体硫酸カルシウム二水和物マトリックス全体に分散した活性薬剤およびマトリックスポリマーを含む固体組成物であって、該組成物は、
ａ）該活性薬剤；
ｂ）硫酸カルシウム半水和物；および
ｃ）該固体マトリックスからの該活性薬剤の放出を遅延させるマトリックスポリマーであって、該マトリックスポリマーは、コンドロイチン硫酸またはデキストランである、マトリックスポリマー
からなる水性混合物の水和反応生成物であり；
該組成物は、ビーズ、ウエハ、錠剤、球体、顆粒または円柱の形態である、
組成物。
【請求項２】
前記マトリックスポリマーがデキストランである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記マトリックスポリマーがコンドロイチン硫酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記活性薬剤が薬物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬物が、塩である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬物が、種々の無極性の特質の少なくとも２種の薬物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記薬物が、１つより多い無極性特性を有する生体活性化合物のシリーズである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記シリーズが、ヒドロコルチゾン−スクシネート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸およびヒドロコルチゾンオクタン酸を含有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記薬物が、薬剤前駆体である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
前記薬物が、タンパク質薬物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性薬剤が抗生物質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗生物質が、イミペネムである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記活性薬剤が骨形態形成タンパク質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性薬剤が抗腫瘍剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記活性薬剤が麻酔剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記麻酔剤が、リドカインである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性薬剤が放射線不透過性物質または画像化物質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記活性薬剤が薬物ではない化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記薬物ではない化合物が、滅菌剤、フェロモン、除草剤、農薬、殺虫剤、殺真菌剤、殺藻剤、成長調節剤、殺線虫剤、忌避物質および栄養物からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記活性薬剤が除草剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記活性薬剤が薬物であり、前記マトリックスポリマーがマトリックスバイオポリマーであり、該マトリックスポリマーは、コンドロイチン硫酸またはデキストランであり、そして水和した硫酸カルシウム半水和物１グラムあたり、１〜２００ｍｇの薬物、および０．４〜３ｍｌのマトリックスバイオポリマーが存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記活性薬剤がワクチン抗原である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
複合体化剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物がマイクロビーズの形態である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】    （発明の分野）
本発明は、一般に、薬物を含む化合物の制御放出用の無機物−ポリマー複合体の生成および使用に関する。
【０００２】    （発明の背景）
骨髄炎だけでなく、失活組織、無血管性瘢痕組織、および血液供給が不充分な他の領域での感染の場合に、全身的な抗生物質治療は、しばしば、不充分である。抗生物質の血液レベルを高めることは、毒性を生じ得る。例えば、アミノグリコシドは、聴器毒性および腎毒性を生じ得る。抗生物質を用いた長期的な全身治療に伴う他の問題には、薬剤抵抗性の変異体の選択である。血管新生化が乏しい領域では、感染性微生物は、最低致死濃度より低い濃度に遭遇し得、これは、耐性形態の選択の機会を与える。また、大型動物の獣医学的診療では、全身的に使用するための抗生物質のコストは、課題であり得る。
【０００３】  ポリメタクリル酸メチルの抗生物質処方物は、防腐性骨セメントとして、および経皮的な除去に使用されるワイヤがないかまたはワイヤに装着されている、いずれかのビーズとして、使用されている［Ｈ．Ｗ．Ｂｕｃｈｏｌｚら、Ｃｈｉｂｕｒｇ．４３．４４６（１９７０）］。ＰＭＭＡは、生体腐食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ではない。
【０００４】  その代替物には、焼セッコウ（ＰＯＰ）があり、これは、マトリックスバイオポリマーまたは薬物複合体化剤なしで、ＣａＳＯ4・１／２Ｈ2Ｏとして使用されている［Ｄ．Ｍａｃｋｅｙら、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１６７，２６３（１９８２）；およびＧ．Ｗ．Ｂｏｗｙｅｒら、Ｊ．Ｔｒａｕｍａ，３６，３３１（１９９４）］。ポリメタクリル酸メチルおよびＰＯＰは、放出プロフィールに関して、比較されている。ＰＯＰからの放出速度は、非常に速い傾向にある。
【０００５】  ポリメタクリル酸メチルおよびＰＯＰの両方は、寸法的に安定なビーズおよび他の構造物を生成するために、使用され得る。これらのアクリレートセメントまたはビーズは、前もって形成したポリメタクリル酸メチルポリマー、メタクリル酸メチルモノマーおよびフリーラジカル開始剤を混合することにより、形成される。発熱反応が起こり、それにより、１００℃程度のマトリックス温度を生じる。ポリミキシンおよびテトラサイクリンのような抗生物質の多くは、これらの条件により、不活性化される［Ｇ．Ｊ．Ｐｏｐｈａｍら、Ｏｒｔｈ，Ｒｅｖ．，２０，３３１（１９９１）］。上で述べたように、ポリメタクリル酸メチルは、生体適合性であるが、再吸収性ではない。従って、局所感染を処置するのに使用されるビーズは、外科手術により回収されなければならず、これは、再感染の危険を伴う。
【０００６】  ＰＯＰビーズまたはペレットは、再吸収性であるが、劣った薬剤放出プロフィールを示す［Ｇ．Ｗ．Ｂｏｗｙｅｒら、Ｊ．Ｔｒａｕｍａ，３６，３３１（１９９４）］。
【０００７】  ヒアルロン酸を含有する組成物は、薬理学的な物質の局所投与に使用されている［Ｆ．Ｄｅｌｌａ  Ｖａｌｌｅら、米国特許第５，１６６，３３１号および米国特許第４，７３６，０２４号］。
【０００８】    （発明の目的）
本発明の目的は、薬物の制御放出を可能にする安全な再吸収性送達システムを提供することである。
【０００９】  本発明の目的は、制御可能な設定時間を有する送達システムを提供することにある。
【００１０】  本発明のさらなる目的は、一旦、適当な位置になると、折りよい様式で固化する注射液である、送達システムを提供することにある。
【００１１】    （発明の要旨）
本発明は、以下を包含する送達システムに関する：
ａ）水和および／または結晶化を受け得る無機化合物、および
ｂ）マトリックスポリマー、および／または
ｃ）複合体化剤。
【００１２】  他の実施態様では、このシステムは、複合体化剤および薬物を含有する。このシステムを、薬物と共に哺乳動物に投与することにより、哺乳動物において薬物の持続放出を生じる方法は、本発明に含まれる。本発明のなおさらなる実施態様は、放射線不透過性マトリックスを哺乳動物に投与することにより、この哺乳動物における疾患を診断する方法である。
【００１３】  （発明の詳細な説明）
本発明は、好ましい放出動態を有する再吸収性マトリックスに関する。ＣａＳＯ4・１／２Ｈ2Ｏのような無機化合物は、薬物を含む生体活性薬剤に存在下で、バイオポリマーと合わせて、マトリックスを生成し得る。
【００１４】  この無機化合物に加えて、以下：
（ｉ）マトリックスポリマー、および／または（ｉｉ）複合体化剤、が存在する。本明細書中で使用する「マトリックスポリマー」との用語は、その腐食速度、設定時間を制御するのに供され、そしてこの送達システムの細孔およびチャンネルでの媒体の粘度を上げることにより、その放出プロフィールに影響を与えるポリマー（しばしば、バイオポリマー）を意味する。本明細書中で使用する「複合体化剤」との用語は、塩を形成するかまたはこの活性薬剤と結合するのに使用される試薬（しばしば、バイオポリマー）を意味し、これは、事実上、この活性薬剤の分子量を高め、その流出速度を低くする。この複合体化剤は、典型的には、凝集し得る低分子であり、これは、この活性薬剤に対して親和性を有する。薬理学的に受容可能な疎水性薬物複合体化剤には、タンパク質（例えば、アルブミン）、脂質またはシクロデキストリンが挙げられ、これらは、中性薬物分子または荷電分子（これは、無極性部分を含有する）と複合体化するのに、使用され得る。薬物を含有するリポソームは、この硫酸カルシウムマトリックス内に捕捉され得る。
【００１５】  薬物を含有するマトリックスを形成するための反応スキームは、以下で示す：
【００１６】
【化１】
0005259030.tif 000002
このスラリーの粘稠度および粘度は、このマトリックスバイオポリマーの量および性質に依存する。このスラリーは、結果として生じる固体の形成を用いて、インビボで注入され得る。
【００１７】  薬物は、遊離しているかまたはこの薬物複合体化剤と複合体化されているかのいずれかの無機物−バイオポリマー複合体中で、存在し得る。この遊離の化合物は、比較的に速く放出される。複合体化した薬物は、しばしば、この無機物−バイオポリマー複合体の生体腐食と付随して、比較的にゆっくりと放出される。抗生物質および局所麻酔薬は、この原理を説明するために、使用される：
【００１８】
【化２】
0005259030.tif 000003
この再吸収性無機物−バイオポリマー複合体は、遊離の抗生物質（例えば、ナトリウム塩として）を含有し得るか、またはポリカチオン（例えば、ポリペプチド（例えば、ポリミキシンＢまたはアミノグリコシド））とのバイオポリマー複合体の形態であり得る。リドカインは、都合の良いことには、その塩酸塩として、その遊離塩基として使用され、またはコンドロイチン硫酸またはポリグルタミン酸の塩として、複合体化される。
【００１９】    （Ｉ．一般的考察）
薬物と共に使用するための本発明の送達システムは、以下の必要条件を満たさなければならない：
１．安全性−非毒性、非免疫原性、非発熱性、非アレルゲン性。
２．再吸収性−全ての成分は、同化可能であるか、または容易に排泄されるかのいずれかであるべきである。
３．安定性−このマトリックスは、滅菌可能であるべきであり、そして前駆体は、条件に合った貯蔵寿命を有するべきである。成型形態は、寸法的に安定であるべきである。
４．適合性−その材料および調製条件は、この薬物の化学的性質または活性を変えるべきではない。
５．プログラム可能性−その滞留時間および放出プロフィールは、調整可能であるべきである。
【００２０】  典型的には、この無機物−ポリマー複合体マトリックスには、２種または３種の成分が存在する：
１．無機化合物、例えば、ＣａＳＯ4・１／２Ｈ2Ｏ
２．マトリックスポリマー、例えば、ヒアルロン酸またはデキストラン
３．複合体化剤、例えば、コンドロイチン硫酸、カチオン性ポリペプチド、またはシクロデキストリン。
【００２１】    （無機化合物）
硫酸カルシウム・１／２Ｈ2Ｏ（半水和物）は、好ましい無機成分である。その半水和物は、水を吸収し、そしてより高次の水和物として結晶化する。純粋な硫酸カルシウムマトリックスは、乏しい薬剤放出プロフィールを示す。マトリックスポリマーおよび複合体化剤−活性薬剤複合体を用いると、この放出プロフィールは改良される。他の無機物は使用され得、例えば、ケイ酸カルシウム、アルミン酸カルシウム、水酸化カルシウムおよび／またはリン酸カルシウムがある（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９５１）  Ｌａｔｉｍｅｒ．Ｗ．Ｈ．，およびＨｉｌｄｅｂｒａｎｄ．Ｊ．Ｍ．，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの７２、９５、３２７ページを参照のこと、この内容は本明細書中で参考として援用される）。
【００２２】  この無機化合物は、相応な時間（すなわち、１０分間〜２時間）で、スラリーから固体へと進む。このマトリックスバイオポリマーは、この設定時間および放出プロフィールに影響を与える。ナトリウム塩および塩化物イオンは、インヒビターとして作用する。硫酸塩およびカルシウム塩は、この固化プロセスを促進する。ペントサンポリ硫酸カルシウム含有スラリーは、その対イオンとしてナトリウムを含有するものよりも速く固化する。
【００２３】  有利な実施態様では、このマトリックスは、細胞（例えば、骨細胞）の流入を可能にするのに充分な多孔度を有する。実施例１５を参照のこと。
【００２４】    （ポリマー）
剤形からの活性薬剤（例えば、薬物）の流出を遅くするために、その粘度を高めるために、ポリマー（しばしば、バイオポリマー）がマトリックス中に含有される。ヒアルロン酸（例えば、１〜５％）、タンパク質、例えば、コラーゲン（ゼラチン）、フィブリノーゲン（これらは、粘稠溶液（例えば、１〜３０％）を形成する）、およびデキストラン（例えば、１〜５０％）は、例である。粘度は、時間の関数として、変わり得る。加水分解酵素（例えば、プロテアーゼ）は、時間の関数として粘度を低下させてその流出を速めるために、およびその薬物勾配の低下を補うため、含まれ得る。この特性は、望ましい放出プロフィールを与える。薬物使用のためには、バイオポリマー（生物学的起源のポリマー）が有利に使用される。
【００２５】    （複合体化剤）
非経口マトリックスで使用するためのバイオポリマー−薬物複合体を製造するために、安全であることが公知であるポリマーが使用される。この目的に有用なポリマーには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
−グリコサミノグリカン（例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸）
−ポリヌクレオチド
−酸性タンパク質
−ポリグルタミン酸
−ポリアスパラギン酸
−ペントサンポリ硫酸
−デキストラン硫酸
これらのポリマーは、獣医学またはヒト医学で使用するために、同化可能であるべきである。
【００２６】  他の実施態様では、複合体化剤として、より分子量の低い化合物が使用され得る。例えば、カルボン酸（例えば、カプリル酸、ウンデシレン酸、ピペラシリン、ペニシリンＶ、ナフシリンまたはセファゾリン）。
【００２７】  アニオン性薬物（例えば、一部のβ−ラクタム抗生物質）を複合体化するのに有利なポリマーには、ポリペプチドカチオン（例えば、ポリミキシンおよびアミノグリコシド抗生物質（例えば、アミカシン））が挙げられる。正味の正電荷または負電荷を保有しない薬物または有意な量の無極特性を有するものには、中性の複合体化剤が使用される。例には、シクロデキストリン、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ  ８０、および薬物と結合するタンパク質が挙げられる。この薬物を凝集し結合する低分子は、選択肢である。多分子凝集物を形成する無極性分子が使用され得る。この型のものは、リポソームによって例示される。異なる程度の無極性特性を有する一連の活性薬物は、有利には、この無極性複合体化剤と共に使用され得る。このようなシリーズは、ヒドロコルチゾンヘミスクシネート−ナトリウム、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸、およびヒドロコルチゾンオクタノエートにより、例示される。
【００２８】  複合体化剤を使用する理論的根拠は、ストークスの法則に基づく：
Ｄ  ∝  １／Ｍｖ
Ｄ＝拡散係数
Ｍ＝薬物の分子量
ｖ＝媒体の粘度
複合体化バイオポリマーを使用により、事実上、薬物の分子量は上昇する。このマトリックスバイオポリマーおよび薬物複合体化剤の両方の存在は、マトリックス内での粘度を増加し得、これは、拡散率を低くする。放出遅延の他の観点には、電気的な中性の維持が関与している。荷電した薬物がこの薬物複合体化剤から拡散するためには、まず、外部対イオンがこのマトリックスへと拡散し、そしてこの薬物を交換しなければならない。
【００２９】  この薬物複合体化剤は、この薬物の放出を遅延するのに役立つ。この薬物複合体化剤は、カチオン性ポリマー（例えば、ポリペプチドカチオン、アミノグリコシド）、アニオン性ポリマー（例えば、コンドロイチン硫酸）および中性化合物（例えば、シクロデキストリン）または脂質もしくは脂質混合物の形態であり得る。また、コンドロイチン硫酸およひび他のポリアニオンは、テトラメチル−リシンリンカーと共に、使用され得る−−
【００３０】
【化３】
0005259030.tif 000004
これは、β−ラクタム抗生物質（Ｉ）またはカルボキシル化ＮＳＡＩＤ（ＩＩ）との無水物結合中で、使用される：
【００３１】
【化４】
0005259030.tif 000005
種々のサイズの一連の薬物複合体化剤の使用は、漸増的に、より大きいアミン（プロカイン、ベンザチン、ポリミキシン、および他のポリペプチドカチオン）とイオン的に複合体化したペニシリンＧの例により、例示される。カチオン性薬物は、同様に、漸次大きいカルボン酸塩（硫酸塩）含有化合物に結合され得る。コンドロイチン硫酸の酵素的消化は、サイズのランダムな系列を構成し、そして好都合に調製される。
【００３２】  本発明の１実施態様では、複合体化剤および薬物のみが存在している（無機物はない）：例えば、表１の組成Ｅ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＯを参照のこと。本発明の他の実施態様では、マトリックスポリマーおよび薬物のみ（無機物はない）、例えば、ヒアルロン酸および薬物（例えば、抗生物質または麻酔剤）が存在している。薬物用ではない複合体は、第Ｖ章「非医学用途」で論述されている。
【００３３】  本発明の有利な送達システムは、以下の表１で示す：
【００３４】
【表１】
0005259030.tif 000006
ＩＩ．無機物−バイオポリマー複合体−薬物マトリックスの生成および投与様式
この無機物−バイオポリマー複合体マトリックスの形成の原理は、以下の反応で表わされ得る：
【００３５】
【化５】
0005259030.tif 000007
この薬剤は、遊離しているかまたは薬物複合体化剤と複合体化して、好都合には、細かく粉砕した固体としての硫酸カルシウムと混合される。このマトリックスバイオポリマーは、その設定時間および薬剤放出プロフィールに影響を与えるために、含有される。
【００３６】  この設定時間は、使用者が、２３ゲージ針またはそれより大きな針を備えた注射器を用いて、液体形態で、この無機物−バイオポリマー複合体マトリックスを投与し得るように、調整され得る。このマトリックスは、その後、すぐに固化する。このスラリーを、スパチュラまたは第二注射器を用いて、注射器の容器へと移すことは簡便である。そのプランジャーが挿入され、そしてこの無機物−バイオポリマー複合体マトリックスは、空気の排除後に、注入される。その金型からの離型を促進するために、脂肪酸の塩（例えば、１〜３％ステアリン酸カルシウム）が含まれ得る。皮下注射は、慣用的に２５ゲージの針を取り付けた注射器を用いて行われ得る。金型への分配は、先の鈍い針を取り付けた注射器、またはある場合には、ピペットを用いて、達成され得る。この液体注射は、皮下注射、筋肉内注射または静脈内注射であり得る。有利なことに、この投与は、非経口注射により、行われる。
【００３７】  この固形マトリックスの投与は、外科的移植、経口、静脈内注射、動脈内注射または非経口投与によるものであり得る。この薬物（例えば、麻酔剤または抗炎症剤）の投与には、特定の部位が標的化され得る。
【００３８】  この薬剤は、好都合には、細かく粉砕し、そして硫酸カルシウムと混合され得る固体として、使用される。このマトリックスポリマーは、慣用的に、溶液として使用される。代表的な処方物では、以下の割合および成分が使用される：
【００３９】
【表２】
0005259030.tif 000008
この硫酸カルシウムの量が１ｇに設定されるならば、使用される薬剤の量
は、１〜２００ｍｇの範囲であり、そしてこのマトリックスバイオポリマーは、０．４〜３ｍｌの範囲である。このマトリックスバイオポリマーの濃度は、０．１〜５０％の範囲である。
【００４０】  混合前にこれらの成分を冷却により、反応を遅くする。液体／固体比の増加もまた、この反応を遅くする傾向にある。低分子量アルコール（例えば、プロパノールおよびブタノール）は、設定時間を有意に延長する。２種のマトリックスバイオポリマーの影響を、表２で示す。
【００４１】  ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、薬物および硫酸カルシウムを懸濁するために、使用され得る。その固化は、ＰＥＧにより、遅延される。塩化物およびナトリウム塩もまた、固化を阻害する。水の有効性もまた、固化速度を制御する手段として、使用される。銀スルファジアジンクリームは、水中で固化する。イソプロパノールが拡散して出て、そして水が拡散して入るが、ここで、硫酸カルシウム半水和物と反応し、その結果、硬化する。得られた物質は、次いで、この薬物をゆっくりと放出する。実施例１１を参照のこと。局所処方物により、非生物学的起源の複合体化剤および／またはマトリックスポリマーの選択が可能となる。例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。
【００４２】
【表３】
0005259030.tif 000009
デキストラン（臨床グレード）は、低濃度にて、便利な促進剤である。この溶液は、ＨＡ溶液ほど粘性ではなく、そしてデキストランは、安価である。
【００４３】  この無機−バイオポリマー複合体は、注射またはカプセルでの使用のために、球体、顆粒、円柱、錠剤およびビーズ（マイクロビーズを含む）として、形成され得る。後者は、このスラリーを、急速に攪拌している水非混和性媒体へと分配することにより、形成され得る。これらのビーズのサイズは、この界面活性薬剤の量および性質ならびに攪拌速度により、決定され得る。ビーズ（３０〜６０μ）を生成するためのミリングまたは篩い分けは、代替的なアプローチである。整形外科用途および歯科用途には、この無機物−バイオポリマー複合体マトリックスは、骨構造中の空隙に一致するように、特定の形態に成形および／または刻まれ得る。処理しにくい固体の形成直前では、この物質は可塑性であり、そして好都合には、不規則なジオメトリーの開口部に嵌るように成形され得る。
【００４４】    （ＩＩＩ．放出プロフィール）
理想化した放出プロフィールは、３つの相を有する。その破裂相（ｂｕｒｓｔ  ｐｈａｓｅ）は、多くの薬剤には必須ではないが、麻酔剤および抗菌剤には、有利である。その維持（すなわちゼロ次）相は、この複合体化薬剤の遅延型放出の望ましい結果である。終局相と呼ばれる降下（ｄｒｏｐ−ｏｆｆ）は、その生体腐食プロセスが結末を迎えるにつれて起こる。種々のサイズのビーズのサブバッチ、薬剤負荷、および放出プロフィールは、所望の放出プロフィールを得るためにブレンドされ得る。
【００４５】  この放出プロフィールの制御に関して、以下により示される拡散速度を考慮するべきである：
速度＝ＤＡ（ｄ［ｍ］／ｄｘ）    （１）
Ｄ＝拡散係数
Ａ＝表面積
ｄ［ｍ］／ｄｘ＝薬物勾配
また、ストークスの法則によると：
Ｄ ∝ １／Ｍｖ                  （２）
Ｄ＝拡散係数
Ｍ＝分子量
ｖ＝粘度
である。
この薬物複合体化剤の使用は、この薬物の有効分子量を変更する。このマトリックスの密度および組成は、この送達システムの内部粘度に影響を与える。
【００４６】  種々のサイズの薬物複合体化剤の同時使用は、有利に用いられる。例えば、カリウム塩の形態のペニシリンＧ、プロカイン、ポリミキシン、およびアミノグリコシド（例えば、アミカシン）が使用され得る。一定範囲のサイズを有するポリアニオンは、グリコサミノグリカンを酵素的に消化することにより、製造され得る。
【００４７】  この送達装置の形態は、この表面積に影響を与える。例えば、球体の表面積は、以下により示される：
Ａ＝４πｒ2        （３）
球体の体積は、以下により示される：
Ｖ＝４πｒ3／３    （４）
（３）と（４）とを組み合わせると、以下が得られる：
Ａ／Ｖ＝３／ｒ      （５）
等式（５）によれば、ビーズが小さくなるにつれて、一定体積の無機物−バイオポリマー複合体あたりの表面積は、大きくなる。小ビーズとして分散した１ｃｃの無機物−バイオポリマー複合体マトリックスは、大ビーズとして分散した１ｃｃのものよりも、速く薬剤を送達する。所望のゼロ次放出プロフィールは、種々のサイズのビーズの適当なブレンドを使用することによりアプローチされ得る。
【００４８】  インビボでの滞留時間および生体適合性は、ハムスターを使用して評価した。無機物−バイオポリマー複合体マトリックスを、皮下注射した（０．３ｍｌ）。一定間隔で、これらの動物を屠殺して、組織／経路分析により判断される滞留時間および注射部位の状態を決定した。全ての処方物は、非常に良好に寛容性であった。硫酸カルシウムの割合または密度は、滞留時間の重要な因子であった。密度のより高い処方物は、より長く持続した。硫酸カルシウム／ＨＡ（３／２）は、３５日間の滞留時間を示す。硫酸カルシウム／ＨＡ（１／２）は、２０日間の滞留時間を示す。硫酸カルシウム／ＨＡ（１／１）から製造した球体ビーズ（直径３．２ｍｍ）は、１０日間持続した。安息香酸銀を含有するビーズは、２週間持続し、そして局所組織に対する毒性を有さず、良好な寛容性であった。
【００４９】  この放出プロフィールを制御する他の手段は、薬剤前駆体に関する。この前駆体がそのネイティブな化合物に変換される場合、この薬物複合体化剤に対するそのアビディティ（親和性）は低下し、それは、次いで、その拡散率を高め、それにより、二相性の放出プロフィールを生じる。ポリマーに共有結合された分子の放出とは反対に、この実施態様は、極性の変化に依存している。以下を考慮のこと：
【００５０】
【化６】
0005259030.tif 000010
化合物Ｉは、生理的なｐＨにて、正に荷電されている。それは、コンドロイチン硫酸に強く結合している。それが加水分解して化合物ＩＩを形成するにつれて、その正味の電荷はゼロになり、結果として、この放出は加速される。二相性の放出プロフィールは、遊離のＩＩが剤形で含有されたときの結果である。この放出プロフィールは、そのカルボキシ基に結合されている加水分解可能基の性質により、制御され得る。この加水分解可能基は、エステル、無水物または他の不安定な官能基であり得る。
【００５１】    （ＩＶ．薬物）
（Ａ．非タンパク質薬剤）
本明細書中で記述した送達システムは、以下のものの持続放出によく適している：鎮痛剤、麻酔剤、麻薬拮抗調製物（例えば、ナルトレキソン）、抗微生物剤、防腐剤（例えば、銀イオン、および銀スルファジアジン、過酸化カルシウム、次亜塩素酸カルシウム）、抗凝固剤、抗腫瘍剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、降圧剤、抗炎症剤、制吐剤、食欲抑制薬、抗潰瘍剤、心臓血管剤、軟骨保護剤、避妊薬、抗ヒスタミン剤、利尿薬、ホルモン／抗ホルモン、免疫抑制薬、麻薬解毒剤、尿酸排泄剤、および創傷治癒促進剤。
【００５２】  全身処置に対する論理的な代替には、抗生物質の局所放出用の送達システムを使用することがある。この場合、血中レベルを低いままにしつつ、その治療コンパートメントにて、最小致死濃度よりもずっと高いレベルが達成され得る。無機物バイオポリマー複合体は、外科的な壊死組織切除後、ビーズとして移植され得るか、またはこのマトリックスは、引き続いた固化を伴って、液体として注射され得る。
【００５３】  抗生物質を含有する無機物−バイオポリマー複合体は、骨髄炎により生じた骨の空洞を充填する際に、特に有用である。感染した骨または他の組織の近くに抗生物質−無機物−バイオポリマー複合体を配置することにより、微生物の根絶が生じ、そしてこの無機物−バイオポリマー複合体の再吸収により、無菌治癒が可能となる。骨の病変を処置するとき、骨形成タンパク質もまた、新しい骨の成長を促進するために、含有され得る。
【００５４】  無機物−バイオポリマー複合体は、他の局所感染（例えば、関節敗血症、手術感染、創傷感染、子宮感染、口腔−歯−歯周感染、膣炎および局所膿瘍）の治療に有効である。おそらく、病原因子には、以下が挙げられる：
【００５５】
【表４】
0005259030.tif 000011
局所感染の処置に有利な抗菌剤は、以下の特性を有する：
１．殺菌性（ｃｉｄａｌ）
２．広域スペクトル
３．局所組織に対する非毒性
４．溶解性および移動性（すなわち、炎症が起こった膜を容易に通過すること）
特に重要な抗感染剤には、ゲンタマイシン、クラリスロマイシン、ミノサイクリンおよびリンコマイシン、アミカシン、ペニシリン、セファゾリン、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、ノルフロキサシン、銀スルファジアジン、イミペネム、ピペラシリン、ナフシリン、セファレキシン、バンコマイシン、ナイスタチンならびにアンホテリシンＢまたはそれらの塩が挙げられる。アミカシン−ピペラシリンおよびアミカシン−カプリル酸の塩は、より遅い放出を提示するという点で、有用である。さらに、アミカシンは、ピペラシリンおよび他のβ−ラクタムと相乗的に作用する。
【００５６】  リスクの高い外科的手順では、この抗生物質無機物−バイオポリマー複合体は、予防的に使用され得る。腹部の手術では、抗生物質のビーズは、重要な部位での抗生物質の保護を与えるように分配され得る。切開部する際に抗生物質ビーズを配置することは、しばしば、有利である。
【００５７】  軟骨保護剤（コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ペントサンポリ硫酸およびデキストラン硫酸）もまた、必要に応じて、抗感染剤と共に使用され得る。
【００５８】  抗炎症剤の局所送達用の無機物−バイオポリマー複合体は、変形性関節症、変形性関節疾患、および他のこのような病気の治療に対して、非常に有望である。中性形態および荷電形態は、共に、有利に使用される。例えば、ポリミキシンと複合体化された遊離のヒドロコルチゾンおよびヒドロコルチゾンコハク酸塩は、有用な組み合わせである。この抗炎症性無機物−バイオポリマー複合体は、病気のある関節、腱、鞘などに隣接して配置される。注射可能移植片および予備成形された移植片の両方として、関節鏡手順と共に使用され得る。ＮＳＡＩＤもまた、目的のものであり、これには、ナプロキセン、およびジサリチル酸塩が挙げられる。ＮＳＡＩＤ（例えば、鎮痛剤（例えば、アスピリン））および他の薬物は、経口投与用に、錠剤またはカプセル形態で処方され得る。
【００５９】  疼痛制御用の無機物−バイオポリマー複合体は、主として、遊離および複合体化カチオン性麻酔剤（例えば、リドカイン、ブビカイン（ｂｕｖｉｃａｉｎ）、ブピバカイン、クロロプロカイン、プロカイン、エチドカイン、プリロカイン、デゾシン、ヒドロモルホンなど）に基づく。有利な薬剤複合体化剤は、コンドロイチン硫酸である。関節鏡手順に続いて、錠剤またはビーズが特に有用である。移植片は、その関節カプセルの次に、側方および内側に配置される。３〜５日間にわたって、疼痛の軽減が提供され、これは、麻酔剤の全身的な使用をなくすかまたは著しく少なくする。
【００６０】  外科的処置および診断処置と共に、コンドロイチン硫酸および２種の生体活性化合物−フェンタニルおよびドロペリドールの複合体を使用することにより、鎮痛および鎮静が提供される。これらの活性薬剤の遊離形態および結合形態の同時使用により、所望の効果の迅速な始まりを提示し、続いて、このポリマー塩からの持続放出が得られる。
【００６１】  抗腫瘍剤（例えば、イホスファミド、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、カルボプラチン、シスプラチン、ロイプロリド、ドキソルビシン、カルムスチン、ブレオマイシン、およびフルオロウラシル）は、局所的な化学療法用の無機物−バイオポリマー複合体で処方され得る。局所的に汎発した腫瘍が発見されて外科的な除去が賢明でないと思われる状況では、注射による無機物−バイオポリマー複合体の投与が有利である。荷電した薬剤は、遊離状態だけでなく、薬剤複合体化剤との塩として使用され得る。中性分子は、シクロデキストリンおよび乳化剤と共に処方され得る。また、切除に続いて、再発予防薬として、その腫瘍が残した空隙には、抗腫瘍無機物−バイオポリマー複合体が配置され得る。
【００６２】  放射線不透過性の無機物−バイオポリマー複合体は、この複合体に、ＢａＳＯ4、ヨージパミドまたは他の画像化剤を包含することにより、製造され得る。これらの処方物は、手術中および術後にて、Ｘ線撮影で、容易に視覚化され得る。
【００６３】  あらかじめ成形したビーズおよび錠剤は、予防的な抗感染剤として、および疼痛制御剤として使用され得る。これらの無機物−バイオポリマー複合体は、整形外科処置（例えば、関節鏡検査および関節形成術）の終結時にて、特に有用である。
【００６４】    （Ｂ．薬物タンパク質）
本明細書中で使用される「薬物」との用語は、小分子だけでなく、タンパク質も包含する。「タンパク質」との用語は、天然に生じるタンパク質、組み換えタンパク質、タンパク質誘導体、化学的に合成したタンパク質、および合成ペプチドを包含する。対象発明で有用な薬物タンパク質には、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）（これには、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭ−ＣＳＦが含まれる）；エリスロポエチン；インターロイキン、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６など；インターフェロン；増殖因子（ＧＦ）（表皮−ＧＦ、神経−ＧＦを含む）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；ホルモン／生体活性ペプチド；ＡＣＴＨ；アンギオテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニン、ダイノルフィン／エンドルフィン／β−リポトロピンフラグメント、エンケファリン；胃腸ペプチド（ガストリンおよびグルカコン（ｇｌｕｃａｃｏｎ）を含む）；成長ホルモンおよび成長ホルモン放出因子；黄体形成ホルモンおよび放出ホルモン；メラニン細胞刺激ホルモン；ニューロテンシン；オピオイド（ｏｐｉｏｄｅ）ペプチド；オキシトシン、バソプレシンおよびバソトシン；ソマトスタチン；サブスタンスＰ；凝固因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子）；血栓溶解因子（例えば、ＴＰＡおよびストレプトキナーゼ）；「代償療法」で使用する酵素（例えば、グルコセレブロシダーゼ、ヘキソサミニダーゼＡ）；ならびに予防ワクチンおよび治療ワクチンで使用する抗原（例えば、破傷風トキソイドおよびジフテリアトキソイド）が挙げられる。特に重要な薬物タンパク質は、以下に見られる：
【００６５】
【表５】
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（Ｖ．非医学用途）
本発明のマトリックスの農業および工業用途がある。これらのポリマーは、必ずしも、生物学的起源ではない。例えば、このマトリックスポリマーは、以下から選択され得る：ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン、キサンタン、セルロースおよびセルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース）。非イオン性複合体化剤の例には、ポリオキシエチレンエステルおよびエーテル、および生物起源または非生物起源のいずれかの界面活性薬剤が挙げられる。イオン性複合体化剤の例には、ポリアクリル酸、アルギン酸、デキストラン硫酸、ポリビニルピリジン、ポリビニルアミン、ポリエチレンイミンおよび合成脂質化合物が挙げられる。
【００６６】  本発明のマトリックスと共に使用され得る生物活性化合物の例には、滅菌剤、フェロモン、除草剤、農薬、殺虫剤、殺真菌剤、殺藻剤、成長調節剤、殺線虫剤、忌避物質および栄養物が挙げられる。
【００６７】  以下の実施例は、本発明の組成物および方法の例示であって、限定ではない。当業者に明らかである通常直面する種々の条件およびパラメータの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内である。
【００６８】    （実施例）
（実施例１）
（放射線不透過性ノルフロキサシン−無機物−バイオポリマー複合体の調製）
ＣａＳＯ4・１／２Ｈ2Ｏを、１２０℃で４時間加熱することにより滅菌し、次いで、１ｇのアリコートに分割し、これらを、デシケータ中にて、個々のプラスチック容器に保存する。硫酸カルシウム（１ｇ）、ノルフロキサシン５０ｍｇ、およびヨージパミド１１０ｍｇを、全て細かく粉砕し、充分に混合する。この混合物に、冷ヒアルロン酸溶液（２％）０．６ｍｌを添加する。このスラリーを一様な粘稠度まで混合し、そしてスパチュラで、３ｍｌ注射器の容器へと装填する。そのプランジャーを交換し、そして空気を追い出す。この注射器に針を取り付け、そしてこの無機物−バイオポリマー複合体を、投与または金型内での成型用に準備する。
【００６９】    （実施例２）
（リドカインマトリックスの調製）
硫酸カルシウム半水和物（１ｇ）を、細かく粉砕したデキストラン（臨床グレード、０．２ｇ）およびリドカイン（０．１ｇ）と混合した。この固形混合物を、次いで、水０．６ｍｌ、またはそれ代わりに、ＨＡ（２％）０．６ｍｌと共に攪拌した。このスラリーを、スクリューキャップバイアルに、各０．２ｍｌで分配した。室温で２４時間後、これらの試料を冷却した。この放出実験は、１バイアルあたり１ｍｌの緩衝液を用いて、２４時間間隔で変化させて、３７℃で行った。この放出緩衝液は、０．１％アジ化ナトリウムを含有するＰＢＳであった。リドカインの濃度は、分光光度的に測定した（２６０ｎｍ）。以下の表３を参照のこと。
【００７０】
【表６】
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（実施例３）
（結合型アミカシンおよび遊離型アミカシンを含有する無機物−バイオポリマー複合体の調製）
コンドロイチン硫酸溶液（ナトリウム塩、５％）を、Ｄｏｗｅｘ−５０のカラムに通すことにより、その酸性形態に変換する。残渣分子量が５００であると仮定して、０〜４℃で、化学量論量のアミカシン遊離塩基を添加する。ｐＨを７に調整し、その生成物を凍結させる。あるいは、この生成物を凍結乾燥し、そしてデシケータにて保存する。その薬物複合体化剤としてコンドロイチン硫酸を用いて、この手順により、他の複合体が製造され得る。リドカイン、モルヒネ、ゲンタマイシン、クリンダマイシンおよびドキソルビシンは、例である。
【００７１】  硫酸カルシウム（１ｇ）を、コンドロイチン硫酸−アミカシン（上記）５０ｍｇおよびアミカシン硫酸２５ｍｇ（１：２）と充分に混合する。ヒアルロン酸溶液（０．６ｍｌ、２％）を添加し、そしてその混合物を、実施例１で記述したように、取り扱う。
【００７２】    （実施例４）
（シスプラチンビーズの調製）
硫酸カルシウム（１ｇ）を、細かく粉砕したシスプラチン（シス−ジアミンジクロロ白金）５０ｍｇと混合する。この混合物に、ヒアルロン酸溶液（２％）０．６ｍｌを添加し、このスラリーを、実施例１で記述した３ｍｌ注射器に移す。２０ゲージの鈍端針を用いて、この無機物−バイオポリマー複合体を、球形穴を有するテフロン金型（直径３．２ｍｍ）に注入する。室温で４８時間後、この金型を割り、ビーズを、無菌条件下にて、歯科用探針（ｅｘｐｌｏｒｅｒ）で取り出す。ビーズを、腫瘍の回りまたは腫瘍除去部位の回りに、再発防止の試みのために、外科的に作製したスリット内に置く。
【００７３】    （実施例５）
（セファゾリン−無機物−バイオポリマー複合体の調製）
ポリミキシン硫酸溶液（１０％）を０〜４℃に冷却する。化学量論量の水酸化バリウム溶液を添加して、ポリミキシンおよび不溶性硫酸バリウムの遊離塩基を生成する。４当量のセファゾリン（５０％ＴＨＦに溶解した）を添加する。粉末化後、この懸濁液を濾過して、この硫酸バリウムを除去する。その残留物を洗浄して、この結合物の全てを回収する。濾液および洗浄の合わせた溶媒をエバポレートし、そしてこのポリミキシン−セファゾリン塩を、その固体として、使用する。硫酸カルシウム（１ｇ）を、ポリミキシン−セファゾリン塩１００ｍｇおよびセファゾリン−ナトリウム５０ｍｇと混合する。この固体混合物に、ヒアルロン酸（２％）０．６ｍｌを添加する。このスラリーを直接投与するか、またはビーズまたは錠剤金型に入れる。他の塩基性ポリペプチドまたはアミノグリコシドがポリミキシンの代わりに、使用され得る。
【００７４】    （実施例６）
（ペニシリンＧ−無機物−バイオポリマー複合体）
ペニシリンＧを、カリウム塩として、プロカイン、ベンザチンおよびポリミキシンと同時に使用する。硫酸カルシウム２ｇに、ペニシリンＧ−カリウム１００ｇと、プロカイン−ペニシリン１００ｍｇ、ならびにポリミキシン−ペニシリンおよびアミカシン−ペニシリンの各々５０ｍｇとを添加する。充分に混合した後、２０％デキストラン１．２ｍｌを添加し、そしてこのスラリーを、上記のように取り扱う。
【００７５】    （実施例７）
（抗炎症性無機物−バイオポリマー複合体）
以下の形態のヒドロコルチゾンと共に、無極性薬物複合体化剤（例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ  ８０）を使用する：
Ａ＝ヒドロコルチゾンヘミスクシネート−ナトリウム
Ｂ＝ヒドロコルチゾン
Ｃ＝ヒドロコルチゾン酢酸
Ｄ＝ヒドロコルチゾンオクタン酸
硫酸カルシウム１ｇに、上記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの各々２５ｍｇを添加する。この混合物に、２０％デキストラン（０．６ｍｌ）と、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ  ８０（１００μｌ）を添加する。このスラリーを、上記のように取り扱う。
【００７６】    （実施例８）
（除草剤（ジノセブ（ｄｉｎｏｓｅｂ））無機物−ポリマー複合材料）
Ｄｉｎｏｓｅｂを、溶媒として水を用いて、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と結合させる。ＰＥＩ溶液（１０％）１ｍｌに、ジノセブ２００ｍｇを添加し、そしてそのｐＨを、ほぼ中性に調整する。この混合物（６００ｍｇ）を硫酸カルシウム１ｇと合わせ、そしてそのスラリーを、水非混和性媒体（例えば、ゴマ油）を用いて、ビーズを生成するのに使用する。長期持続根成長刺激剤を製造するために、ジノセブに代えて、ナフタレン酢酸が使用され得る。
【００７７】    （実施例９）
（骨感染の処置）
３ヶ月齢の子ウマは、骨折があったが、感染（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）が生じた時点まで、外科的に首尾よく処置した。ノルフロキサシン（表１の処方物Ａ）を含有するマトリックスを、この感染を治療するのに使用した。その空洞の徹底的な壊死組織切除後、その空隙を、新たに調製したマトリックスで満たした。この治療後、外科的な処置は必要ではなかった。この感染を根絶し、１ヶ月後、跛行（ｌａｍｅｎｅｓｓ）の兆候はなかった。
【００７８】    （実施例１０）
（塩であるアミカシン−コンドロイチン硫酸の調製）
コンドロイチン硫酸（１ｇ）を蒸留水４ｍｌに溶解し、そして０〜４℃のＴＣＡ（１ｍｌ、３２％）を、０℃で、攪拌しながら、添加する。この溶液を、冷エタノール２０ｍｌに注ぐ；沈殿物をフィルター上で集め、洗浄し、そして乾燥する。１当量の固形アミカシン（遊離塩基）を添加する。この溶液をｐＨ７．４に調整する。それは、そのまま使用され得るか、またはアミカシン硫酸を補充され得る。
【００７９】    （実施例１１）
（銀スルファジアジンクリーム−局所抗感染剤の調製）
成分Ａ−単一相（４０〜５０°）を形成するために暖めたＰＥＧ  ４００（５２０ｇ）＋ＰＥＧ  ３３５０（２００ｇ）
成分Ｂ−無水イソプロパノール１７０ｍｌに溶解したＰＶＰ  Ｋ−３０（６０ｇ）
成分Ｃ−無水イソプロパノール３０ｍｌに懸濁した銀スルファジアジン（微細型）２０ｇ
調製：成分Ａ、ＢおよびＣを、４５〜５５°で攪拌しながら、混合する。この懸濁液に、攪拌しながら、硫酸カルシウム半水和物１ｋｇを徐々に添加する。混合が完了した後、その生成物をポリプロピレン容器に移し、そして室温以下で保存する。この生成物は光から保護する。粘度は、ＰＥＧ ３３５０に対するＰＥＧ ４００の相対量を増やすことにより、低下され得る。その逆もまた、正しい。硫酸カルシウムの重量は、他の成分の重量を一定に保ちつつ、５０％まで低下され得る。この生成物を、次いで、ノズル末端キャップおよびポリエチレンシール付きの３２ｍｌ注射器にパッケージングする。
【００８０】  使用：銀スルファジアジンクリームを、ウマの鳶口瘡および白線病（ｗｈｉｔｅ  ｌｉｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の治療用に示す。外来物質および壊死組織を除去した後、蹄叉の裂溝に集中して、銀スルファジアジンクリームを、その蹄に塗った。最良の結果を得るために、注射器は、７０〜９０°で使用した。この生成物は、各蹄鉄を打つ際に、蹄鉄またはパッドの下に予防的に使用するのに、特に有利である。
【００８１】    （実施例１２）
（銀スルファジアジンペースト−馬蹄の再構成のための局所抗感染剤）
成分Ａ−銀スルファジアジンクリーム（上記）
成分Ｂ−５０％アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）中の２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース
調製：３０〜４０°で、２部の成分Ａを１部の成分Ｂと混合して、濃厚ペーストを形成する。この生成物を、閉じたポリプロピレン桶で保存し、そして光から保護する。
【００８２】  使用：馬蹄の切除に続いて、スパチュラを用いて、銀スルファジアジンペーストを塗り、この馬蹄の空隙を埋めて再形成する。投薬されていないプラスチック馬蹄再構成時にて、使用され得る。
【００８３】    （実施例１３）
（銀スルファジアジンビーズ−局所抗感染剤）
調製：硫酸カルシウム半水和物１ｇおよび銀スルファジアジン（ＵＳＰ．微細型）７５ｍｇを充分に混合する。溶液Ｄ（０．５ｍｌ）を用いて、スラリーを作製する。形成する固体を、粉末へと粉砕する。５０ミクロン未満の粒径が、うまく作用する。溶液Ｄは、１０％デキストラン硫酸（ナトリウム形態、ＵＳＰ，ＭＷ＝８，０００）であり、これは、滅菌濾過されている。
【００８４】  使用：これらのビーズは、開口創傷にて、直接使用され得る。非水性有機軟膏基剤に組み込むことは、有用である；白色ワセリンは、ポリエチレングリコールベースの処方物と同様に、適切な選択である。プロピレングリコールまたは他の液体ビヒクル中のこれらのビーズの懸濁液は、外耳炎（Ｏｔｉｔｉｓ  Ｅｘｔｅｒｎａ）の治療に有益である。
【００８５】    （実施例１４）
（銀スルファジアジンフィルム−局所抗感染剤）
これらのフィルムは、５０％アルコール中の２％ＨＰＭＣを用いて、成型する。上記銀スルファジアジンビーズ（１〜５重量％）を、このＨＰＭＣ溶液に分散させ、そしてこの分散液を、ガラスまたはプラスチック面へと注ぐ。溶媒をエバポレーションにより、非常に強力なフィルムが得られる。他のフィルムを形成する技術もまた適用可能である。これらのフィルムは、創傷の包帯および帯具に組み込み得る。このフィルムは、空気中で安定であるが、水または湿った組織と接触すると、溶解する。一旦、湿気と接触すると、これらのマイクロビーズは、銀スルファジアジン（これは、広域スペクトルの細菌、酵母および真菌に対して、活性である）を放出し始める。
【００８６】    （実施例１５）
（多孔質整形外科充填剤）
この調製物は、摘出窩、歯周欠損、整形外科欠損、根管、および骨折修復後のネジチャンネルなどを満たすのに、使用され得る。多孔質により、骨細胞のような細胞の浸透が可能となる。生物活性薬剤（例えば、抗感染剤および骨形成性化合物）が包含されてこのマトリックスが再吸収される際に、無菌環境で、骨再吸収を促進し得る。
【００８７】  成分Ａ＝Ｃａ（Ｈ2ＰＯ）2／ＮａＨＣＯ3（１／１）
成分Ｂ＝硫酸カルシウム半水和物
成分Ｃ＝バイオポリマー溶液（例えば、実施例１３の溶液Ｄ）
成分Ａ（０．１〜０．３ｇ）および成分Ｂ（０．７〜０．９ｇ）を充分に混合する（全量＝１ｇ）。次いで、この固体混合物を、バイオポリマー溶液０．６ｍｌとブレンドする。このスラリーを、直ちに、注入して、インサイチュで固化させる。アミカシン硫酸（５０〜１００ｍｇ）は、抗生物質として、含有し得る。
【００８８】    （実施例１６）
（無菌アミカシンマトリックスの調製）
硫酸カルシウム半水和物を、乾熱（１２０°で４時間）により滅菌する。溶液Ａは、以下のようにして調製する。デキストラン硫酸（１ｇ／ＣＡＳ９０１１−１８−１）を、アミカシン硫酸（ＣＡＳ３９８３１−５５−５）３ｇと共に、水１０ｍｌに溶解する。この溶液を、無菌血清キャップバイアルへと濾過する（０．２ミクロンのフィルター）。硫酸カルシウム半水和物１ｇに、溶液Ａ（０．５．〜０．７ｍｌ）を添加する。これらの成分を充分に混合して、均一なスラリーを生成する。このスラリーは、患者に直接注入し得、金型に注入し得、またはマイクロビーズを生成するのに使用し得る。混合およびその先を含む操作は、無菌空間で行う。３ｍｍビーズ用の金型は、エチレンオキシド処理により、滅菌する。ミリング設備は、オートクレーブにかけるかまたはエチレンオキシドで処理することにより、滅菌する。
【００８９】    （実施例１７）
（ウマ関節敗血症の処置）
ウマの関節感染は、発熱、腫脹、触診／屈曲時の痛み、および跛行に特徴がある。全体的な洗浄または他の関節排液／フラッシング（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）技術の前に、アミカシンの使用を行う。アミカシンビーズを乳酸加リンガー溶液に懸濁し、そして１８ｇａ針で、動脈内注入する。投薬量は、１００〜５００ｍｇの範囲である。補助剤として、全身性抗生物質を使用し得る。感受性を示す培養物は、明らかに望ましい。アミカシンビーズの必要が示されない場合、セファゾリンマトリックスを使用し得る。関節包内には、関節鏡またはカニューレを用いて、さらに大きなビーズ（３ｍｍ）が配置され得る。
【００９０】  アミカシンビーズ（１００ｍｇ）を用いた代表的な結果は、以下のとおりである：
症例１．遠位Ｍ３の露出を伴う脱臼したＬＲ距毛。従来の治療（これは、広範囲に渡る関節フラッシング、および全身抗生物質処置からなる）は、不成功であった−永続性で明白な培養物（Ｓｔａｐｈ．およびＳｔｅｐ．）。アミカシンビーズ１００ｍｇを注入した結果、感染状態の回復が生じた−発赤、発熱、または明らかな培養菌はない。ウマは、健全な状態に戻った。
【００９１】  症例２。腱鞘の敗血症を生じたＲＲ距毛の穿刺創傷。環状切除を含む手術、全身抗生物質療法は、この病態の修正を生じなかった。アミカシンビーズを注入し、そして感染（Ｓｔａｐｈ．）は、培養菌および症状から判断して、根絶された。ウマは健全な状態に戻った。
【００９２】  症例３。感染を生じる左ひざ関節の穿刺。ウマを、直ちに、アミカシンビーズで処置し、この処置を、１週間後に、繰り返した。感染は、解消した；ウマは、調教に戻った。
【００９３】  開示した発明から逸脱することなく、本発明、開示のデバイス、および関連システムの両方に対して、非常に多くの変更および追加がなされ得ることは、当業者に容易に明らかである。