(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の中間化合物
【化１】
0005133937.tif 000027
（式中、ＸはＳであり；
ｎは９であり；
Ｒは水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ１は−（ＣＨ２）３ＣＦ２ＣＦ３であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、カルボキシＣ１−１０アルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり；
Ｒ５はＣ１−６アルキルである）
の製造法であって、式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
0005133937.tif 000028
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｘ及びＲ５は式（ＩＩ）に関連して定義したとおりであり、そして、Ｒ４’はＲ４であるか、または、Ｒ４’がＯＲ１０基であり、ここでＲ１０がヒドロキシ保護基である）の芳香化を含み、そしてしかる後、必要であるかあるいは所望であれば、以下の１以上のステップを行なう前記製造法：
（ｉ）任意のヒドロキシ保護基Ｒの除去；
（ｉｉ）Ｒ４’のＲ４への変換、あるいはＲ４’がＲ４である場合、異なるこのような基への変換。
【請求項２】
Ｒがアシル基である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがアセチル基である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１０がアルカリ加水分解で除去可能なアシル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ及びＲ１０が共にアセチルであり、随意ステップ（ｉ）及び（ｉｉ）を共に単一の脱アシルステップにより行なう、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物の芳香化を無水酢酸の存在下で行なってＲがアセチルである式（ＩＩ）の化合物を製造する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
銅塩を用いて芳香化を行なう、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
芳香化反応をアルカリ金属塩の存在下で行なう、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物
【化３】
0005133937.tif 000029
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’及びＲ５は請求項１で定義したとおりである）と式（Ｖ）の化合物
【化４】
0005133937.tif 000030
（式中、ｎ、Ｘ及びＲ１は請求項１で定義したとおりであり、Ｚは脱離基である）を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を製造する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物において、Ｚは式Ｒ１１−Ｍのハロゲン化金属であり、ここでＭは金属イオンでありＲ１１はハロゲン原子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｘを次いで酸化してＳＯにする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１で定義の式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物である請求項１２に記載の化合物
【化５】
0005133937.tif 000031
（式中、Ｒ１２は保護基である）。
【請求項１４】
Ｒ１２がアセチル基である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩＡ）の化合物
【化６】
0005133937.tif 000032
の請求項１に記載の製造法であって、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化７】
0005133937.tif 000033
（式中、Ｒ１２は保護基である）
の芳香化及び保護基Ｒ１２の除去を含む、前記製造法。
【請求項１６】
式（Ｉ）
【化８】
0005133937.tif 000034
のフルベストラントの請求項１５に記載の製造法であって、式（ＶＩＩ）の化合物
【化９】
0005133937.tif 000035
（式中、Ｒ１２は保護基である）と式（Ｘ）の化合物
【化１０】
0005133937.tif 000036
（式中、Ｌは適切な脱離基である）をカップリングさせ、得られる生成物に以下の３ステップを行なうことを含む、前記製造法
（１）Ａ環の芳香化
（２）保護基Ｒ１２の除去
（３）スルフィドのスルホキシドへの酸化による式（Ｉ）のフルベストラントの生成。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルベストラント(fulvestrant)などの医薬品の製造に有用な新規方法、並びにこの方法に用いる新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
US4659516は抗エストロゲン活性を有する一群のステロイド誘導体を記載している。
フルベストラント (ファスロデックス(登録商標）、ZD9238、ICI 182,780)(Wakeling AE. J. Steroid Biochemistry 1990c； 37：771-5, WakelingAE, et al. J. Endocrinology 1987；112：R7-10 及びWakeling AE et al. J. Steroid Biochemistry 1988；3：141-7) は、このようなステロイド誘導体の特別な例であり、現在利用可能なタモキシフェンのような抗エストロゲン薬に伴う部分アゴニスト即ちエストロゲン様活性をまったく持たない新しいクラスに属する、初めての強力な純粋抗エストロゲン薬である。
【０００３】
フルベストラントは、タモキシフェン治療経験を有する乳癌が進行した女性の第2相試験において既に有効性が実証されている(Howell et al., The Lancet, 1995, 345. 29-30)。フルベストラントは、エストロゲン受容体ダウンレギュレーターと記載される新規な作用メカニズムを有し、進行乳癌における抗腫瘍活性の明確な証拠を有する。
【０００４】
フルベストラントの化学名は、7-α-[9-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオールであり、これは式(I)で表される。
【０００５】
【化１】
0005133937.tif 000002
【０００６】
US4659516の第４コラム以下を参照すれば、フルベストラントと同様なタイプの化合物の一般製造ルートが記載されている。これをフルベストラントの製造へ適用する場合の一般製造法の概略をスキーム１に記載する。以下のスキーム1に示したものと同様な製造ルートがBowler J. (US4659516の共同発明者) Steroids (1989) 71-99にも記載されている。
【発明の概要】
【０００７】
本出願人は、特に、これらの化合物への改良製造ルートを見出した。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明によれば、式(II)の中間化合物の製造法が提供され、
【０００９】
【化２】
0005133937.tif 000003
【００１０】
(式中Xは、S、SO、SO2、O、NR6、N(O)R6、(PO)R6、NR7、COO、NR7SO2、CONR6、CSNR6、NR7CO、NR7C(NR8)NR6、NR7CS、NR7CONR6、SO2NR6又はCOであり、ここでR6 は水素又はC1-6アルキルであり、R7は水素又はC1-6アルキルであり、そしてR8はシアノ、水素又はニトロであり、
ｎは３から14の整数であり；
Rは水素またはヒドロキシ保護基であり、
R1はハロC1-10アルキル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10シクロアルキル、カルボキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル、アリール(フェニルなど)、アリール(C1-10)アルキル(例えばフェニル(C1-10)アルキル)又はジ(C1-6アルキル)アミノであり；
R2は水素、C1-6アルキル又はヒドロキシであり、
R3は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり；
R4はヒドロキシ、C1-10アルカノイルオキシ、カルボキシC1-10アルカノイルオキシ又はアロイルオキシ(例えばベンゾイルオキシ)であり；
R5はC1-6アルキルである)；
該方法が式(III)の化合物
【００１１】
【化３】
0005133937.tif 000004
【００１２】
(式中R1、R2、R3、n、X及びR5は式(II)に関連して定義したものと同じであり、そしてR4'はR4又はその前駆基である)の芳香化を含み、そしてしかる後、必要であるかあるいは所望であれば、以下のステップの１以上を行なう製造法が提供される：(i)全てのヒドロキシ保護基Rの除去；(ii)前駆基R4'のR4基への変換、あるいはR4' がR4基である場合、異なるこのような基への変換。
【００１３】
とりわけ、R4'はR10が保護基であるOR10基であり、例えばアシルオキシなどのヒドロキシ保護基であり、とりわけアセチルオキシである。この場合において、Protective Groups in Organic Synthesis (第二版、Green 他著、 John Wiley & Sons発行)などに記載の慣用法を用いて保護基を除去する。とりわけ、例えば加水分解により、好ましくは水酸化アルカリ金属などを用いるアルカリ加水分解により、脱保護してR17がヒドロキシである式(II)の化合物を得る。
【００１４】
式(III)の化合物の芳香化は、Steroids (1989) 7199 及びSteroids (1994) 621-627に記載されているような種々の慣用法を用いて行なうことができる。特に好ましい実施態様において、反応は臭化銅などの銅塩を用いて行なう。最も好ましくは、反応はアシル化剤など(例えば無水酢酸など)の存在下で行なう。式(III)の化合物のアセトニトリルなどの有機溶媒溶液に、例えば約0-40℃の、そして好都合には、約20℃の中程度の温度で、銅塩を、そして好ましくは無水酢酸も共に適切に加える。適切には、銅塩の可溶化を助けて溶媒の必要量を減らすために、塩を、とりわけ臭化リチウムなどのハロゲン化アルカリ金属を、同時に加える。
【００１５】
芳香化ステップにおける無水酢酸などのアセチル化剤の使用は、フェノールをその場で保護し、ハロゲン化不純物、とりわけ式(A)の2-ブロモ不純物などの2-ハロ不純物の生成を抑制する。
【００１６】
【化４】
0005133937.tif 000005
【００１７】
これは、中間体においてヒドロキシ基の代わりにアセチルオキシ基が生成するという事実の結果と思われる。例えば、以前に公表されたフルベストラントへの製造ルートを用いて、２-Br不純物が生成することが見出された。
【００１８】
【化５】
0005133937.tif 000006
【００１９】
フルベストラントの精製において、この不純物は結晶化による除去が大変に困難であることが見出された。本方法に無水酢酸を用いることにより、この生成物の形成が大幅に削減される。
【００２０】
さらに、この反応においてアセチル化剤を用いることにより、芳香化反応の生成物は、Rがアセチルである式(II)の化合物である。この基は随意ステップ(i)において便利に除去することができ、R12も同様にアセチルなどのアシル基である場合、このステップは、単一反応によりステップ(ii)と合わせて行なうことができる。
【００２１】
さらに好ましい実施態様において、芳香化反応に続いてチオ尿素を加え、脱アセチル化ステップの前に反応混合物から銅廃棄物を沈殿させる。
従ってさらなる実施態様において、本発明は式(XIII)の化合物の製造法を提供し、
【００２２】
【化６】
0005133937.tif 000007
【００２３】
(式中X、n、R1、R2、R3及びR5は式(II)に関連して定義したとおりである)式(XIV)の化合物
【００２４】
【化７】
0005133937.tif 000008
【００２５】
(式中X、n、R1、R2、R3及びR5は式(II)に関連して定義したとおりであり、R20は水素又は保護基であり、とりわけアセチル基である)と銅塩を無水酢酸の存在下で反応させ、次いでこの反応により生成したアセチルオキシ基を加水分解する製造法を提供する。
【００２６】
本発明の方法により製造できる式(II)の特別な化合物は、式(Ｉ)のフルベストラントの製造に使用する中間体である。かかる化合物は式(IIA)の化合物である。
【００２７】
【化８】
0005133937.tif 000009
【００２８】
式(III)の化合物は新規中間体であり、本発明のさらなる側面を形成する。
これらの化合物は、式(IV)の化合物
【００２９】
【化９】
0005133937.tif 000010
【００３０】
(式中R2、R3及びR5は式(II)に関連して定義したとおりであり、R4'は式(III)に関連して定義したとおりである)と式(Ｖ)の化合物
【００３１】
【化１０】
0005133937.tif 000011
【００３２】
(式中、n、X及びR1は式(II)に関連して定義したとおりであり、Ｚは脱離基である)を反応させて適切に製造される。
適切なＺ脱離基は、ハロ、メシラート及びトシラートなどの慣用基であるが、特に好ましい実施態様において、Ｚは、Ｍが金属イオンでありR11がハロゲン原子である式R11-Mのハロゲン化金属である。
【００３３】
好ましくは、Ｍはマグネシウム、亜鉛、アルミニウム及びチタニウムから選択される。好ましい金属原子Ｍはマグネシウムである。
好ましくは、R11は塩素、臭素及びヨウ素から選択される。好ましいハロR11は臭素である。従って好ましい実施態様において、式（Ｖ）の化合物は有機金属試薬であり、とりわけグリニャール試薬である。
【００３４】
有機金属試薬(V)及び式(IV)の化合物の間のカップリング反応は、適切な溶媒に全て溶解した、硫黄又はリンを含む配位子により配位されていても良いハロゲン化物又はシアン化物(ここで、好ましくは、塩は塩化物である)などの第一銅塩の添加により促進される。
【００３５】
特別な実施態様において、例えばただ0．01モル等量未満の触媒量の第一銅塩しか必要としないことが見出されている。適切な溶媒はエーテルであり、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００３６】
この反応を用いるとき、式(III)の化合物の好ましい異性体の生成がより優勢であることが見いだされている。具体的に言えば、以下の式(III)のコピーにおいて、星印により示された結合により2つの立体配置が可能であり、化合物のα体及びβ体を生じる。
【００３７】
【化１１】
0005133937.tif 000012
【００３８】
とりわけフルベストラントの場合においては、α体が好ましいことが見出されている。以前に公表されたこの化合物への製造ルートは、α/β体の混合物を約1．9：1で得ているが、前記の式(V)の有機金属化合物を用いれば、例えば2．5：1のα/β比で、好ましいα体をより高い比率で得ることが可能である。
【００３９】
式(V)の化合物が有機金属試薬である場合、テトラヒドロフラン又はエーテルなどの適切な溶媒中、式(VI)のハロゲン化アルキル
【００４０】
【化１２】
0005133937.tif 000013
【００４１】
(式中n、R1及びXは式(II)に関連して定義したとおりであり、R11は式(V)に関連して定義したとおりである)に元素金属Mを加えることにより便利に生成される。
Zが脱離基である式(V)の化合物及び式(VI)の化合物は、既知化合物(例えばWO93/06124の実施例4cを参照のこと）であるか、あるいは慣用法により既知化合物より製造できるものであるかのいずれかである。
【００４２】
式(IV)の化合物及び式(V)の化合物の間の反応は新規方法であり、本発明のさらなる側面を形成する。
とりわけ、前記化合物(II)、(III)、(IV)、(V)及び(VI）において、R1はハロアルキル基であり、とりわけ式-(CH2)3CF2CF3基である。
【００４３】
R2の適切な例は水素又はC1-3アルキルであるが、好ましくは水素である。
好ましくは、R3は水素である。
適切なR4基の特別な例は、ヒドロキシであるか又はアセトキシなどのアルカノイルオキシである。これらの化合物の中でとりわけR4はヒドロキシでありR4'はアセトキシである。
【００４４】
適切なR5はC1-3アルキル基であり、とりわけメチルである。
これらの化合物の中ではまた、好ましくは、ｎは9である。
このましいX基は、S、SO又はSO2である。しかしながら本出願の目的のための特に好ましいX基はSである。
【００４５】
式(II)の化合物は治療用ステロイド誘導体であるか、あるいはこのような化合物の製造に用いる中間体である。特に、XがSである式(II)の化合物は、特に過酸化水素あるいは過ヨウ素酸塩などの酸化剤を用いて酸化してX基をSO基に変換し、しかる後必要に応じてさらに精製することができる。生成物は、遊離化合物、薬剤学的に受容できるその塩、そのエステルあるいはこれらのいずれかの任意で可能な溶媒和物の形で得ることができる。
【００４６】
本発明の方法及び中間体は、フルベストラントを含む特定のステロイド誘導体の新規で経済的な合成ルートを形成する。このフルベストラント製造ルートは、以下のスキーム2に便利に要約してある。
【００４７】
スキーム1ルートはスキーム2ルートと比較するとき、以下の不利な点を有する：
1．高価な"ジエノン"中間体から7ステップがある。
2．出発物質から最終生成物までの間に結晶性中間体が存在しない。従って、ステップ間における単離と精製が困難である。
3．収率が低いため、重量比で1のフルベストラントを生成するために約11のジエノンを必要とする。
4．ジエノンステロイドの7位に側鎖を加えるステップは、好ましいα位が不必要なβ位と比較して1．9：1と優位に生成する。
【００４８】
スキーム2の方法は、スキーム1の方法と比較していくつかの利点を提供する。
1．ジエノン中間体からはただの4ステップがあるだけである。
2．フルベストラントの場合、中間体で結晶化できるものは無く、これが単離と精製を困難にしているが、最終生成物が得られるまで全反応を溶液中で実施することができ、最終生成物は溶液から晶出させることができる。
3．収率が大幅に改善し、重量比で1のフルベストラントを生成するために約2のジエノンを必要とする。
4．α/β比は約2．5：1に改善されている。
酸化ステップの後、再結晶による精製の前の最終ステップとして、不必要なフルベストラントのβ体を除く。
【００４９】
特別な実施態様において、本発明の方法は、下記の式(VIII)の化合物を反応させ保護基R12を除去することにより、前記の式(IIA)の化合物を製造することに用いられる。この場合、適切にはR12はアセチルであり、これはアルカリ加水分解により除去される。
【００５０】
従って、さらなる側面において、本発明は式(VII)の化合物
【００５１】
【化１３】
0005133937.tif 000014
【００５２】
(式中R12は保護基である)と式(X)の化合物
【００５３】
【化１４】
0005133937.tif 000015
【００５４】
(式中Lは適切な脱離基である）をカップリングさせて得られる生成物に以下の3ステップを行なうことを含むフルベストラントの製造法を提供する
(1)A環の芳香化
(2)保護基R12の除去
(3)スルフィドのスルホキシドへの酸化によるフルベストラントの生成。
【００５５】
とりわけLは前記の式(V)に関連して定義した脱離基Zである。
好ましいR12保護基はアセチルなどのアシル基である。
前記のように、A環の芳香化は無水酢酸などのアセチル化剤の存在下で適切に行なわれる。このアセチル化剤はフェノール環をその場で保護し、さらに、式(IX)の中間体を生成する
【００５６】
【化１５】
0005133937.tif 000016
【００５７】
(式中RはアセチルでありそしてR12は前記で定義のものである)。次いで特にR12基がアセチルの場合、R基はステップ(2)においてR12基と同時に除去される。
酸化ステップもまた、当業者により公知の技術を用いて実施できる。スルホンの生成を防ぐために反応剤と条件の選択には注意を必要とする。スルフィドからスルホキシドへの酸化のために当業界に公知のいずれの反応剤も使用できるが、例えば、過酸化水素、過酸(過ヨウ素酸塩又は3-クロロ過安息香酸あるいは過酢酸など）、白金又はハロゲン及び次亜塩素酸ナトリウムなどの活性ハロゲン供給源の存在下におけるガス状酸素並びにセリウム(IV)塩が使用できる。過度の酸化の恐れを防ぐために一般的に酸化はできるだけ穏やかな条件で実施する。好ましい方法において、2．0モル当量の過酸化水素を用いる。
【００５８】
本発明のさらなる特別な特徴は、式(VIII)の化合物の製造法であって、
【００５９】
【化１６】
0005133937.tif 000017
【００６０】
(式中R12は保護基である）式(VII)の化合物
【００６１】
【化１７】
0005133937.tif 000018
【００６２】
(式中R12は保護基である)と式(X)の化合物
【００６３】
【化１８】
0005133937.tif 000019
【００６４】
(式中Lは適切な脱離基である)を前記のようにカップリングさせることを含む製造法である。
特に、式(X)の化合物は式(XI)の化合物である
【００６５】
【化１９】
0005133937.tif 000020
【００６６】
(式中Mは金属原子でありR11はハロゲン原子である)。反応は式(IV)及び式(V)の化合物の間の反応に関連して記載した前記のように適切に行なう。従って、好ましくは、Mはマグネシウム、亜鉛、アルミニウム及びチタンから選択される。好ましい金属原子はマグネシウムである。好ましくは、R11は塩素、臭素及びヨウ素から選択される。好ましくは、ハロR11は臭素である。好ましくは、有機金属試薬はグリニャール試薬である。
【００６７】
式(XI)の有機金属試薬と式(IX)の化合物とのカップリング反応は、全てを適切な溶媒により溶解した硫黄又はリンを含む配位子により配位されていても良いハロゲン化物又はシアン化物(ここで好ましくは、塩は塩化物である）などの第一銅塩の添加により促進される。触媒量の第一銅塩しか必要としない事が見いだされている。
【００６８】
適切な溶媒はエーテルであり、好ましくはテトラヒドロフランである。
有機金属試薬(XI)は式(XII)のハロゲン化アルキル
【００６９】
【化２０】
0005133937.tif 000021
【００７０】
(式中R11は前記で定義したとおりである)に、テトラヒドロフラン又はエーテルなどの適切な溶媒中で、元素金属Mを加えることにより便利に生成される。
本発明はさらに、フルベストラントあるいはその薬剤学的に受容できる塩又はエステル、あるいはこれらのいずれかの水和物の製造法であって、以下のステップを含む製造法を提供する
(a)前記で定義の式(IX)の化合物と前記で定義の式(XI)の化合物とを、第一銅塩を添加し、全てを適切な溶媒に溶解し、カップリングさせる式(VIII)の化合物の生成
【００７１】
【化２１】
0005133937.tif 000022
【００７２】
(b) A環の芳香化
(c) 保護基R12の除去、そして
(d) スルフィド基のスルホキシドへの酸化によるフルベストラントの生成。
【００７３】
よりさらなる特定の実施態様は、芳香化及び脱アセチル化によるフルベストラント中間体の製造を含む。特に、かかる実施態様は、式(XIIIA)の化合物の製造法を含み、それは
【００７４】
【化２２】
0005133937.tif 000023
【００７５】
式(XIVA)の化合物
【００７６】
【化２３】
0005133937.tif 000024
【００７７】
(式中R20は水素又は保護基であり、とりわけアセチル基である)を無水酢酸の存在下で銅塩と反応させ、次いでこの反応により生成するアセチルオキシ基を加水分解することによる。
【００７８】
本発明を以下の非限定的な実施例により説明するが、ここでEAS及びPHSなどの表記は下記のスキーム2に示すものを指す。
【実施例】
【００７９】
実施例1
グリニャール開始剤の製造法
相対量及び相対重量という用語は臭化物の重量を指す。
【００８０】
マグネシウム屑(1．15モル当量)及びテトラヒドロフラン(2．0相対量)に臭化物(0．2モル当量)を加え、次いでヨウ素(0．001相対重量)を加えて反応を開始する。さらにテトラヒドロフラン(2．75相対量)を混合物に加え、温度を約45℃に上昇させる。さらに臭化物(0．8モル当量)を数回に分けて加える。混合物を冷却し、放置して過剰のマグネシウムを沈降させ、次のステップに使用する前にグリニャール試薬開始剤の溶液を静かに移す。
実施例2
フルベストラントEASの製造法
相対量という用語はジエノンの重量を指す。
【００８１】
グリニャール試薬開始剤溶液(約0．05モル当量)に、窒素雰囲気を維持しながらマグネシウム屑(2．19モル当量)及びテトラヒドロフラン(8．4相対量)を加え、混合物を約45℃に加熱する。臭化物(0．247モル当量)を加えて反応を開始させ、次いで混合物をテトラヒドロフラン(2．2相対量)で希釈し、温度を約45℃に維持しながらさらに臭化物(1．54モル当量)を数回に分けて加える。混合物を冷却し、放置して過剰のマグネシウムを沈降させる。次のグリニャール試薬バッチの反応を開始するために溶液の17％を残し、次のステップに使用するために83％の残りの溶液を静かに移す。
【００８２】
グリニャール試薬(1．35モル当量)のテトラヒドロフラン溶液をテトラヒドロフラン(2．1相対量)でさらに希釈し、-34℃に冷却する。塩化第一銅(0．078モル当量)を加え、次いでジエノン(1．00モル当量)のテトラヒドロフラン(4．7相対量)溶液を加える。酢酸(4．47モル当量)のテトラヒドロフラン(1．3相対量)溶液を加えて反応を停止し、混合物を20℃に加温し、次いで水(7．0相対量)で希釈する。テトラヒドロフランを溜去し、さらに水(3．0相対量)を加えた後、生成物をイソヘキサン(5．0相対量）に転溶する。有機層を分離し、25％w/v の塩化カリウム水溶液(4．9相対量)で洗浄する。かくして得られるフルベストラントEASのイソヘキサン溶液は、次のステップでの直接使用に適する。フルベストラントEASの収率は、90-95％の範囲である。
実施例3
フルベストラントPHSの製造法
相対量という用語はフルベストラントEASの重量を指す。
【００８３】
フルベストラントEAS溶液(名目上で1．00モル当量とする）からイソヘキサンを溜去して、アセトニトリル(3．0相対量)に置換する。温度を約20℃に維持しながら、臭化銅(2．36モル当量)、臭化リチウム(1．66モル当量)及び無水酢酸(1．15モル当量)のアセトニトリル(3．0相対量)溶液を約3時間かけて加える。無水酢酸の追加部分(0．85モル当量)を加え、4時間後、10℃以下に冷却したチオ尿素(3．78モル当量)、トルエン(3．0相対量)及び水(5．0相対量)の混合物にこの溶液を注ぐ。混合物のpHをリン酸水素二カリウム(2．20モル当量)を加えて約3に調整し、沈殿した銅錯体を濾過により除く。濾過ケーキをトルエン(4．0相対量)で洗浄し、フルベストラントアセチルPASを含むトルエン溶液を、約60℃で、10％w/v の塩化ナトリウム溶液(3．0相対量)で3回洗浄する。トルエンを溜去してメタノール(3．0相対量)で置換する。47％w/w の水酸化ナトリウム溶液(2．80モル当量)を加えて、混合物を5時間30℃に維持する。加水分解の終了時に、この水性メタノール溶液をイソヘキサン(2．7相対量)で3回抽出し、酢酸(2．37モル当量)で中和する。メタノールを溜去して、残渣を水(1．3相対量)及び酢酸エチル(4．0相対量)の間で分配する。有機層を溜去して濃縮し、次のステップでの直接使用に適するフルベストラントPHSの約50％酢酸エチル溶液を得る。フルベストラントPHSの収率は80-85％)の範囲である。
実施例4
フルベストラントの製造法
相対量という用語はフルベストラントPHSの重量を指す。
【００８４】
フルベストラントPHS(名目上で1．00モル当量とする)の酢酸エチル溶液を酢酸エチル(2．5相対量)で希釈する。酢酸(6．00モル当量)を加え、次いで17％w/v の過酸化水素水溶液(2．00モル当量)を加え、混合物を23℃で8時間撹拌する。酢酸エチル(2．0相対量)の追加部分を加え、亜硫酸ナトリウム(1．50モル当量)の水(3．5相対量)溶液を加えて過剰の過酸化水素を分解する。混合物を希水酸化ナトリウム水溶液(6．3モル当量)で中和し、有機層を分離して、水(2．0相対量)で洗浄する。酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸留で濃縮し(約2．5相対量まで)、次いで結晶化を促進するために結晶の種を加えて10℃に冷却する。固体を濾過により分離し、冷酢酸エチル(1．0相対量)で洗浄する。酢酸エチル(約2．5相対量)からさらに再結晶を行い、所望の純度を得る。ジエノンからのフルベストラントの全収率は約30％である。
【００８５】
【化２４】
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【００８６】
【化２５】
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