(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−（（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
３−（２，４−ジアミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
４−メチル−３−（２−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４−メチル−３−（２−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（２−（メチルオキシ）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
３−（２−（シクロプロピルアミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（４−（（３−（１−ピペリジニル）プロピル）オキシ）フェニル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（（３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
３−（２−（（（１−エチル−４−ピペリジニル）メチル）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（２−（（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（シクロプロピルアミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−（シクロプロピルアミノ）−６−キナゾリニル）−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（（（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）カルボニル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）−３−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（４−モルホリニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（３−（１−ピペリジニル）プロピル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６キナゾリニル）−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−ブロモ−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキサミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２，３−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−ブロモ−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（メチルオキシ）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２，３−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−４，５−ジメチルフェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（６−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロ−Ｎ−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロ−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロ−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド；
４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−（（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）カルボニル）−６−（１，１−ジメチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキザリノン；
２−フルオロ−５−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
３−（２−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３，４，５−トリス（メチルオキシ）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（８−キノリニル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（２−シアノエチル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−キノリニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−エチル−２−ピリジニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（２−アセチル−３−チエニル）−３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−４−メチルベンズアミド；
３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
３−（７−イソキノリニル）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−クロロ−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−（メチルオキシ）フェニル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロフェニル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（メチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−３−メチルフェニル）−Ｎ′−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−Ｎ′−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−Ｎ′−フェニル尿素；
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素；
Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）フェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
３−（２−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２】
製薬上許容される担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３】
被験者における炎症もしくは癌またはそれらの組み合わせを治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
被験者における関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎またはその組み合わせを治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
被験者における臓器移植、急性移植または異種移植片もしくは同種移植片拒絶または移植耐容性誘発を治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
被験者における虚血性もしくは再潅流性傷害、心筋梗塞または卒中を治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
多発性硬化症、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏およびグルテン過敏性腸疾患、Ｉ型糖尿病、乾癬、接触皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギリアン・バレー症候群、糸球体腎炎、血清病、蕁麻疹、アレルギー疾患、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、硬皮症、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化、限局性強皮症、アトピー性皮膚炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アナフィラキシー、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、脳外傷、多発性硬化症、脳マラリア、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、発熱および感染によるか被験者がＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２など）もしくは帯状疱疹に感染した筋肉痛を治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
結腸癌、胸腺腫またはその組み合わせを治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年１０月１日出願の米国暫定特許出願第６０／６１５５３５号（参照によって本明細書に組み込まれる。）の恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、医薬品の分野に関するものであり、より具体的には化合物、中間体、その化合物および中間体の製造方法、組成物、使用、ならびにタンパク質キナーゼの調節方法およびタンパク質キナーゼ介在疾患の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する酵素の大きいファミリーを表すものである。そのリン酸化は通常、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応である。タンパク質基質にリン酸基が結合する一般的な位置には、例えばチロシン、セリンもしくはトレオニン残基などがある。例えば、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。タンパク質キナーゼファミリー中のキナーゼの例には、Ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０などがあるが、これらに限定されるものではない。多くの細胞プロセスにおいて活性があるため、タンパク質キナーゼは、重要な治療標的となってきた。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、非常に多様な細胞プロセスおよび細胞機能の調節および維持において中心的な役割を果たす。例えば、キナーゼ活性は、細胞の増殖、活性化および／または分化を調節するスイッチとして作用する。無制御もしくは過剰のキナーゼ活性が、良性および悪性の増殖障害ならびに免疫系の不適切な活性化（自己免疫障害）、同種移植拒絶反応および移植片対宿主疾患から生じる疾患などの多くの疾患状態で認められている。さらに、ＶＥＧＦ−２およびＴｉｅ−２などの内皮細胞特異的受容体ＰＴＫ類は血管新生プロセスに介在し、制御されない血管形成が関与する癌および他の疾患の進行支持に関係している。
【０００５】
血管新生は、既存の血管系から新たな血管、特には毛細血管を形成するプロセスであり、胚形成、正常な生理的発育、修復および腫瘍増殖の非常に重要な要素である。血管新生は、小血管を相対的に大きい導管血管に再構築するものであり、それは成人組織における血管成長の生理的に重要な側面である。血管成長は、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復および月経周期などの有用なプロセスにおいて必要である。
【０００６】
ある種の疾患および／または生理状態が、血管新生の調節および／または調節解除の結果として進行するか、またはそれに関連することが知られている。例えば、
網膜症（糖尿病性網膜症など）などの眼球新血管新生、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫および動脈硬化が、部分的に血管成長の調節および／または維持の喪失を原因としていることが認められている。新たな毛細血管が関節を浸潤し、軟骨を破壊するリウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特には関節炎（関節リウマチなど）などの炎症疾患は、血管新生に関連するものであった。さらに、慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化などの他の慢性炎症障害、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（白血病など）が、血管新生の調節および制御に関連していることが認められている。
【０００７】
主要な疾患における血管新生の関与が、血管新生阻害のための各種標的の確認および開発につながった。これらの標的は、血管新生プロセスまたは例えば血管新生信号による内皮細胞の活性化、分解酵素の合成および放出、内皮細胞移動、内皮細胞の増殖および毛細管の形成などの血管新生に至る一連の事象における各種受容体、酵素および他のタンパク質に関するものである。
【０００８】
血管新生に至る一連の事象で確認される一つの標的は、Ｔｉｅ受容体ファミリーである。Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２受容体は、単一膜貫通チロシンキナーゼ受容体（Ｔｉｅは、免疫グロブリンおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ受容体を表す。）。Ｔｉｅ−２は、血管の分岐、萌芽、再構築、成熟および安定などの血管新生プロセスに関与する内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２は、作働薬リガンド（例えば、Ｔｉｅ−２に結合し、それのリン酸化および信号伝達を刺激するアンギオポイエチン−１（「Ａｎｇ１」））および文脈依存性の作働薬／拮抗薬リガンド（例えば、アンギオポイエチン−２（「Ａｎｇ２」））の両方が確認されている最初の哺乳動物受容体である。Ｔｉｅ−２およびそれのリガンドの発現のノックアウトおよびトランスジェニック操作は、Ｔｉｅ−２シグナル伝達の厳格な空間および時間的制御が、新たな血管形成の適切な発達において重要であることを示している。
【０００９】
生物モデルは、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２の刺激が、新た血管の分岐、萌芽および成長ならびに血管の完全性の維持および静止状態誘発において重要な内皮周囲支持細胞の召集および相互作用に直接関与していることを示唆している。Ｔｉｅ−２のＡｎｇ１刺激の不在もしくは血管退行の部位で高レベルで産生されるＡｎｇ２によるＴｉｅ−２自己リン酸化の阻害が、特に成長／生存刺激がない状態で、血管構造および基質接触の喪失を引き起こすことで、それが内皮細胞死を生じる可能性がある。
【００１０】
最近、Ｔｉｅ−２発現の上昇がヒトの関節炎状態の関節の血管滑膜パンヌスで認められており、それは不適切な新血管形成における役割と一致している。この所見は、Ｔｉｅ−２が関節リウマチの進行において何らかの役割を果たしていることを示唆している。構成的に活性化された形のＴｉｅ−２を産生する点変異が、ヒト静脈奇形障害に関連して確認されている。従ってＴｉｅ−２阻害薬は、そのような障害の治療、ならびに不適切な新血管形成の他の場合において有用であると考えられる。しかしながら、別のＴｉｅ−２結合リガンドとしてＡｎｇ３およびＡｎｇ４が最近認識されたことで、抗血管新生治療のアプローチとしてのＴｉｅ−２リガンド−受容体相互作用を標的とすることが、あまり好ましくないものとなっている。従って、Ｔｉｅ−２受容体キナーゼ阻アプローチが、選択戦略となってきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
胚発生および正常な成長時ならびに非常に多くの病的な異常および疾患の両方で、血管系およびそれの構成要素の成長および分化を調節する役割を担う別の血管新生因子として、細胞受容体とともに、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ；当初は「血管浸透性因子」、ＶＰＦと称された）がある（G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6,454-6 (1996)参照）。
【００１２】
ＶＥＧＦは、「血小板由来成長因子」（ＰＤＧＦ）に関係する二量体のジスルフィド連結された４６ｋＤａの糖タンパク質である。それは正常細胞系および腫瘍細胞系で産生され；内皮細胞特異的分裂誘発因子であり；イン・ビボ試験系（例：ウサギ角膜）で血管新生活性を示し；内皮細胞および単核球に関して走化性であり；毛細血管形成時に細胞外基質のタンパク質分解性変性で関与するプラスミノーゲン活性化因子を内皮細胞で誘発する。同等の生理活性を示すが、それを分泌する細胞型およびヘパリン結合能力において異なるＶＥＧＦの多くのイソ型が知られている。さらに、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−ＣなどのＶＥＧＦファミリーの他の構成員がある。
【００１３】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜横断受容体チロシンキナーゼでもある。それは、７つの免疫グロブリン様領域を有する細胞外領域および細胞内チロシンキナーゼ領域を特徴とする。各種ＶＥＧＦ受容体が公知であり、例えばＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１とも称される）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとも称される）およびＶＥＧＦＲ−３がある。
【００１４】
非常に多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌は、高レベルでＶＥＧＦおよびそれの受容体を発現する。それにより、腫瘍細胞が放出するＶＥＧＦがパラクリン的に毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を刺激し、血液供給向上によって腫瘍成長を加速させると考えられるようになった。ＶＥＧＦ発現の増加によって、神経膠腫患者における脳浮腫の発生が説明できた。イン・ビボでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割を示す直接の証拠が、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害された試験で示されている。これは、抗ＶＥＧＦ抗体を用いて、信号伝達を阻害する優性−陰性ＶＥＧＦＲ−２突然変異体を用いて、そしてアンチセンスＶＥＧＦＲＮＡ技術を用いて達成された。いずれの手法によっても、腫瘍血管新生阻害の結果として、イン・ビボでの神経膠腫細胞系その他の腫瘍細胞系の成長に低下が生じた。
【００１５】
炎症サイトカイン類が、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素によって多くの組織でＶＥＧＦの顕著な上昇が生じることから、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害が関与する状況によってＶＥＧＦ／ＶＰＦ介在応答が誘発されるのが普通である。多くの場合漏出性出血を伴う血管過浸透性、関連する浮腫、経内皮交換の変化および巨大分子溢出によって、過剰基質沈着、異常間質増殖、線維症などが生じ得る。従って、ＶＥＧＦ介在過浸透性は、これらの病因的特徴を有する障害に大きく寄与し得る。従って、ＶＥＧＦ受容体活性を介した血管新生の調節が、重要な治療標的となってきた。
【００１６】
血管新生は、直径約１〜２ｍｍを越えて成長する腫瘍の絶対必要条件と考えられている。その大きさまでは、酸素および養分は拡散によって腫瘍細胞に提供され得る。従って、起源および原因とは無関係に全ての腫瘍が、ある一定の大きさに達した後には、成長するには血管新生に依存することになる。
【００１７】
３種類の主要な機序が、腫瘍に対する血管新生阻害薬の活性において重要な役割を果たし、それは１）細胞死と増殖との間で得られる均衡によって正味の腫瘍成長がなくなる、血管、特に毛細血管の血管性休止腫瘍への成長の阻害；２）腫瘍から出入りする血流が存在しないことによる、腫瘍細胞の移動防止；および３）内皮細胞増殖の阻害による、正常には血管を裏張りする内皮細胞によって周囲組織に対して行われるパラクリン成長刺激効果の阻害である（R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001)参照）。
【００１８】
この文脈での血管成長の阻害は、前臨床動物モデルでも有用な効果を示している。例えば、血管内皮成長因子もしくはそれの受容体の遮断による血管新生の阻害により、腫瘍成長の阻害および網膜症が生じている。さらに、関節リウマチでの病的パンヌス組織の発達に血管新生が関与しており、血管新生の阻害薬によって遮断されるものと考えられる。
【００１９】
血管成長を刺激する能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患および卒中などの虚血誘発の病気の治療において有用である可能性がある。虚血組織での新たな血管の萌芽および／または小血管の拡張が、虚血性組織死を防止し、組織修復を誘発する。従って、このプロセスで確認されているある種の経路を阻害することによる血管新生の調節は、処置しなければ無秩序な血管新生を生じることが知られている、網膜症などの眼球新血管形成、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、アテローム性動脈硬化、炎症性疾患、関節リウマチ、慢性喘息などの慢性炎症性障害、動脈性もしくは移植後動脈硬化、子宮内膜症および白血病などの腫瘍性疾患等の疾患を治療する上で有用であると考えられる。マラリアおよび関連するウィルス疾患の治療にも、ＨＧＦおよびｃＭｅｔが介在し得る。
【００２０】
ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＫ−１（胎児肝臓キナーゼ−１）およびｃ−Ｍｅｔなどの他の受容体チロシンキナーゼも、血管新生において役割を果たすことが提案されている。Ｃ−ｍｅｔは、天然型で、１９０ｋＤａヘテロダイマー（ジスルフィド連結の５０ｋＤａα−鎖および１４５ｋＤａβ−鎖）膜貫通チロシンキナーゼタンパク質（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 6379-6383 (1987)）を含むユニークな受容体チロシンキナーゼである。Ｃ−Ｍｅｔは主として表皮細胞で発現され、ｃ−Ｍｅｔを刺激すると、分散、血管新生、増殖および転移を生じる（Cytokine and Growth Factor Reviews, 13: 41-59 (2002)参照。）。ｃ−Ｍｅｔのリガンドは、肝細胞成長因子である（分散因子、ＨＧＦおよびＳＦとも称される。）。ＨＧＦは、中胚葉起源の細胞によって分泌されるヘテロダイマータンパク質である（Nature, 327: 239-242 (1987)；J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990)）。
【００２１】
ｃ−ｍｅｔとの相互作用を介して、ＨＧＦについて各種生理活性が報告されている（Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)）。ＨＧＦは、有糸分裂誘発、細胞運動性の刺激および基質浸潤の促進などの表皮細胞における多様な生理活性を誘発する（Biochem. Biophys. Res. Comm., 122: 1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88: 415-419 (1991)）。それは、癌細胞の運動性および浸潤性を刺激する。従ってＨＧＦは、腫瘍浸潤において重要であると考えられている（Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)）。
【００２２】
血管新生阻害と腫瘍進行の抑制もしくは退行との間の関係についての最近の研究は、特に単一の阻害薬の効果と比較して複数の血管新生阻害薬の使用が、癌治療において非常に有望であることを示している（Nature, 390: 404-407 (1997)）。血管新生は、ＨＧＦ、ならびに血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）によって刺激することができる。従って、ＨＧＦの効果を低下させる化合物は、有用な化合物であると考えられる。
【００２３】
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外活性および膜貫通配列を持たない細胞酵素の総称である。確認されている非受容体チロシンキナーゼの例には、１１種類のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を含む２４種類を超える個々のキナーゼなどがある。Ｓｒｃは、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｌｙｎ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋを含む最大のファミリーであると考えられている（総論については、Bolen, JB, and Brugge, JS Annu. Rev. Immunol, 15, 371, 1997参照。）。Ｓｒｃサブファミリーは、発癌および免疫応答に関連している（Bohlen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)参照。）。これらのキナーゼ類は、癌、乾癬および他の過剰増殖性障害もしくは過免疫応答などの多くの病的状態における細胞信号伝達経路に関与していることも認められている。従って、非受容体キナーゼ類の活性を阻害することもやはり有用であると考えられる。
【００２４】
特に、 チロシンキナーゼ類のＳｒｃ−ファミリーの構成員は、 細胞シグナル伝達が炎症応答および炎症関連の状態に関係することから、そのシグナル伝達において重要であることが明らかになっている。遺伝子破壊研究で、キナーゼ類のｓｒｃファミリーの一部の構成員を阻害することで治療効果が生じる可能性があることが示唆されている。Ｓｒｃ（−／−）マウスは、骨再形成における異常または骨粗鬆症を有しており（Soriano, P. Cell 1991, 64, 693）、このキナーゼの阻害が、骨粗鬆症などの骨吸収の疾患において有用である可能性があることを示唆している。Ｌｃｋ（−／−）マウスは、Ｔ細胞の成熟および活性化において欠陥を有しており（Anderson, SJ et al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151）、このキナーゼの阻害が、Ｔ細胞介在炎症の疾患において有用である可能性があることを示唆している。さらに、Ｌｃｋキナーゼ活性に影響を与える突然変異を有するヒト患者が確認されている（Goldman, FD et al. J. Clin. Invest. 1998, 102, 421）。これらの患者は、重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）を患っている。
【００２５】
Ｔ細胞は、免疫応答の調節において非常に重要な役割を果たしており、病原体に対する免疫を確立する上で重要である。さらにＴ細胞は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、重症筋無力症、乾癬および狼瘡などの炎症性自己免疫疾患中に活性化させる場合が多い。Ｔ細胞活性化は、移植片拒絶反応、アレルギー反応および喘息の重要な要素でもある。
【００２６】
Ｔ細胞は、細胞表面上で発現されるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して特異的抗体によって活性化される。この活性化は、その細胞内で発現される酵素が介在する一連の細胞内信号伝達カスケードを誘発する（Kane, LP et al. Current Opinion in Immunol. 12, 242, 2000）。これらのカスケードによって、インターロイキン−２（ＩＬ−２）などのサイトカイン類の産生を生じる遺伝子調節事象が生じる。ＩＬ−２は、 特異的免疫応答の拡大および増幅を生じるＴ細胞活性化における必要なサイトカインである。
【００２７】
Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼ類も、他の免疫細胞受容体の下流での信号伝達において重要である。ＬｃｋなどのＦｙｎは、Ｔ細胞におけるＴＣＲ信号伝達に関与している（Appleby, MW et al. Cell, 70, 751, 1992）。ＨｃｋおよびＦｇｒは、好中球活性化を生じるＦｃγ受容体信号伝達に関与している（Vicentini, L. et al. J. Immunol. 2002, 168, 6446）。ＬｙｎおよびＳｒｃは、ヒスタミンおよび他のアレルギー介在物質の放出を生じるＦｃγ受容体信号伝達にも関与している（Turner, H. and Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24）。これらの知見は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害薬が、アレルギー性疾患および喘息の治療において有用である可能性を示唆している。
【００２８】
Ｓｒｃキナーゼ類は、肉腫、メラノーマ、乳癌および結腸癌などの腫瘍においても活性化され、それはＳｒｃキナーゼ阻害薬が有用な抗癌薬となり得ることを示唆している（Abram, CL and Courtneidge, SA Exp. Cell Res., 254, 1, 2000）。Ｓｒｃキナーゼ阻害薬は、脳虚血の動物モデルにおいて有効であることも報告されており（R. Paul et al., Nature Medicine, 7, 222, 2001）、Ｓｒｃキナーゼ阻害薬が、卒中後の脳損傷を限定する上で有効である可能性を示唆している。
【００２９】
ｐ３８などのタンパク質キナーゼ類も、炎症サイトカイン類の調節に関与している。インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、多くの炎症刺激（例：リポ多糖−ＬＰＳ）または外部細胞ストレス（例：浸透圧衝撃および過酸化物）に応答して、単球およびマクロファージなどの各種細胞によって分泌される炎症誘発性サイトカインである。
【００３０】
基底レベルを超えたＴＮＦ−αのレベル上昇が、関節リウマチ；骨関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；ライター症候群；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；虚血性再潅流傷害；アテローム性動脈硬化；脳外傷；多発性硬化症；脳マラリア；敗血症；敗血症ショック；毒素性ショック症候群；感染による発熱および筋肉痛などの多くの疾患状態における介在および増悪において示唆されている。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２など） および帯状疱疹も、ＴＮＦ−αによって増悪される。
【００３１】
ＴＮＦ−αが頭部外傷、卒中および虚血において何らかの役割を果たしていることが報告されている。例えば、頭部外傷の動物モデル（ラット）において 、ＴＮＦ−αレベルが、挫傷のある半球で上昇している（Shohami et al. , J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)）。中大脳動脈が閉塞された虚血のラットモデルでは、ＴＮＦ−αのＴＮＦ−αｍＲＮＡのレベルが上昇した（Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993)）。ＴＮＦ−αのラット皮質への投与によって、毛細血管におけるかなりの好中球蓄積および微小血管における付着が生じることが報告されている。ＴＮＦ−αは、他のサイトカイン類（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）ならびに梗塞領域への好中球浸潤を促進するケモカイン類の浸潤を促進する（Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)）。
【００３２】
ＴＮＦ−αは、ある種のウィルスのライフサイクルおよびそれに関連する疾患状態を促進する上で何らかの役割を果たすように思われる。例えば、単球によって分泌されたＴＮＦ−αが、慢性感染Ｔ細胞クローンにおけるＨＩＶ発現のレベル上昇を誘発している（Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)）。ラーデビルタら（Lahdevirta et al., Am. J. Med. 85, 289 (1988)）は、ＨＩＶ関連の悪液質および筋肉変性の状態におけるＴＮＦ−αの役割について論じている。
【００３３】
ＴＮＦ−αは、炎症のサイトカインカスケードにおいて上流である。その結果、ＴＮＦ−αのレベルが上昇すると、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの他の炎症性および炎症誘発性サイトカインのレベル上昇を生じる可能性がある。基底線レベルを超えたＩＬ−１のレベル上昇が、関節リウマチ；骨関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；筋肉変性；悪液質；ライター症候群；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；虚血性再潅流傷害；アテローム性動脈硬化；脳外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症ショック；および毒素性ショック症候群などの多くの疾患状態における介在および増悪において示唆されている。例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３などのＴＮＦ−α阻害に感受性であるウィルスも、ＩＬ−１によって影響を受ける。
【００３４】
動物での関節リウマチにおいて、ＩＬ−１の複数回の動脈内注射によって、急性および破壊性の関節炎が生じている（Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382 (1990)）。培養リウマチ様滑膜細胞を用いた研究において、ＩＬ−１はＴＮＦ−αより強力なストロメライシン誘発剤である（Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)）。局所注射部位で、好中球、リンパ球および単球の移動が認められている。その移動は、ケモカイン類（例：ＩＬ−８）の誘発および接着分子の上昇によるものである（Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994)）。
【００３５】
ＩＬ−１も、ある種のウィルスのライフサイクルを促進する上で何らかの役割を果たすように思われる。例えば、慢性感染マクロファージ系でのサイトカイン誘発のＨＩＶ発現上昇が、ＩＬ−１産生における同時および選択的増加に伴っている（Folks et al., J. Immunol. 136, 40 (1986)）。 ビュートラーら（Beutler et al., J. Immunol. 135, 3969 (1985)）は、悪液質におけるＩＬ−１の役割について論じている。バラコスら（Baracos et al., New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)）は、筋肉変性におけるＩＬ−１の役割について論じている。
【００３６】
関節リウマチでは、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αの両方が、滑膜細胞および軟骨細胞を誘発してコラゲナーゼおよび中性プロテアーゼを産生させ、それによって関節炎を起こしている関節内での組織破壊が生じる。関節炎（ラットおよびマウスでのコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ））のモデルでは、ＣＩＡ誘発の前または後にＴＮＦ−αを関節内投与することで、関節炎の発症促進およびその疾患の経過の重症化が生じている（Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992)およびCooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244 (1992)）。
【００３７】
喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症および糸球体腎炎など（これらに限定されるものではない）、炎症もしくは傷害（例：虚血）部位への大量の好中球浸潤にＩＬ−８の走化性が介在する多くの疾患状態の増悪および／または誘起において、ＩＬ−８が示唆されている。好中球に対する走化性効果に加えて、ＩＬ−８は好中球を活性化する能力も有する。従って、ＩＬ−８レベル低下によって、好中球浸潤の低下が生じる可能性がある。
【００３８】
多くの種類の化合物が、キナーゼ活性を調節するか特異的に阻害し、関連する状態および障害の治療に使用される。例えば、２００４年４月１５日公開のＰＣＴ公開ＷＯ０４／０３０６３５には、血管抑制剤としての各種化合物が記載されており；２００４年２月１２日公開のＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１３１４１には、Ｔｉｅ−２活性を有する縮合ピリジン類およびピリミジン類が記載されており；２００４年２月５日公開のＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１０９９５には、Ｉ．Ａ．関節リウマチの治療におけるＰ３８キナーゼ阻害薬として用いられる縮合アリール誘導体が記載されており；２００４年７月１日公開のＰＣＴ公開ＷＯ０４／０５４５８５には、異常な細胞増殖の治療のためのアニリノ置換複素環化合物が記載されており；２００２年５月２８日発行の米国特許第６３９５７３３号には、増殖亢進疾患の治療で有用な複素環縮合ピリミジン誘導体が記載されており；２００２年１０月１５日発行の米国特許第６４６５４４９号には、抗癌剤として有用な複素芳香族二環式誘導体について記載されており；２００３年１月２３日公開の米国特許公開２００３／００１８０２９号には、癌などの増殖疾患の治療において有用な複素環化合物が記載されており；２００３年１月２日発行の米国特許公開２００３／０００４１６５号には、ポリアザナフタレン化合物およびそれの医薬的使用について記載されており；２００３年７月２４日公開の米国特許公開２００３／０１３９３９８号には、インテグリン介在障害の治療のためのキナゾリン様化合物が記載されており；２００３年１０月２１日発行の米国特許第６６３５６４４号には、Ｐ３８阻害薬としての縮合含窒素二環式環系が記載されている。米国特許第６１４３７６４号、同５５２３３６７号および同５６３９７５３号ならびにＰＣＴ公開ＷＯ０２／３２８７２、ＷＯ０２／０８５９０８およびＷＯ００／４７２１２などの他の刊行物に、キノリン、キナゾリンまたはキノリン様もしくはキナゾリン様化合物が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
本発明は、キナーゼ活性に関連する病的な状態および／または疾患状態の治療において有用な新たなアリール窒素含有二環式化合物を提供する。特に、その化合物は、癌、炎症ならびに関節リウマチなどの関連する障害および状態のような各種疾患を治療する上で有用である。その化合物は、例えばキナーゼ調節によって活性な血管新生、細胞信号伝達および関連する経路を調節する能力によって有用である。立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体またはプロドラッグを含む本発明によって提供される化合物は、下記一般式Ｉによって定義される。
【００４０】
【化９】
0005134368.tif 000002
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下記で定義の通りである。
【００４１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造手順ならびにそのような手順で有用な中間体をも提供する。
【００４２】
本発明によって提供される化合物は、各種キナーゼ活性を調節することができる。例えば、１実施形態において、前記化合物は、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓまたはＺａｐ７０などの１以上のキナーゼを調節することができる。特に、前記化合物は、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、ＫＤＲおよびＰ３８など（これらに限定されるものではない）の各種キナーゼ酵素を阻害することができる。
【００４３】
このために、本発明はさらに、本明細書に記載のものなどのキナーゼ介在疾患の治療的、予防的、急性および／または慢性処置におけるこれら化合物の使用を提供する。例えば、本発明は、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、ＫＤＲおよび／またはＰ３８の阻害によって障害を軽減、緩和または治療するｕｅで有用な１以上の化合物を含む医薬の使用および製造を提供する。これら化合物は、血管新生またはＴ細胞の活性化または増殖が介在する疾患または状態の治療においても有用である。従ってこれらの化合物は、抗癌薬および抗炎症薬の製造において有用である。１実施形態において本発明は、少なくとも１種類の製薬上許容される担体、補助剤または希釈剤を組み合わせて有効用量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
さらに本発明は、障害を患っているかそれに罹りやすい被験者での血管新生関連またはＴ細胞活性化関連の障害の治療等のキナーゼ介在障害の治療方法を提供する。その方法は、被験者に対して、有効用量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する。他の実施形態において本発明は、腫瘍の大きさ、腫瘍へのおよび腫瘍からの血流を低減する方法ならびに関節炎、臓器移植もしくは拒絶および本明細書に記載の他の多くのものなどの各種炎症応答を治療もしくは改善する方法を提供する。
【００４５】
上記説明は、本発明のある種の態様をまとめたものに過ぎず、いかなる形でも本発明を限定するものではなく、そのように解釈すべきものでもない。本明細書で引用される全ての特許および他の刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明の１実施形態において、癌および炎症を含む血管新生関連および／またはＴ細胞増殖関連障害の治療において有用なアリール窒素含有二環式化合物が提供される。立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体またはプロドラッグを含むその化合物は、下記一般式Ｉによって定義される。
【００４７】
【化１０】
0005134368.tif 000003
式中、
Ａ１は、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ２およびＡ３の一方が独立に、ＣＲ５またはＮであり；
Ｂは、直接結合、（ＣＲ５Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
Ｒ１は、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系は独立に、１以上のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ７、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環は独立に、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９の１〜３個の置換基で、または部分もしくは完全飽和もしくは不飽和のＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良く、独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良い５〜６員の炭素原子の環の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ７およびＲ８が一体で、飽和または部分もしくは完全不飽和のＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の５〜６員の環を形成しており、その環は独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１またはＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環は独立に、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の１〜５個の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体で、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和のＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の５〜６員の環を形成しており、その環は独立に１〜５個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員のまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環は独立に、１〜５個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル−、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり、それらはそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、前記環系は独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
ただし
（１）Ｒ１がＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ８は置換または未置換フェニルや１個もしくは２個の窒素原子を有する９もしくは１０員の二環式複素環以外であり；
（２）Ｒ２がＮＲ７Ｒ７である場合、各Ｒ７は独立にＨであり；
（３）Ｒ３が置換アリールまたは置換ヘテロアリールである場合、その置換基は、ハロ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−ジアリール、Ｎ−ジヘテロアリール、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリールおよびＳ−ヘテロアリール以外であり；
（４）Ａ２がＮであり、Ａ３がＣＨである場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシル、ＮＨ２およびモノもしくはジアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニルおよびアリール置換アミン以外であり；あるいは
（５）Ａ１、Ａ２およびＡ３のそれぞれが独立にＣＲ５である場合、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちでＮＲ７Ｒ８またはＣ１−２−アルキル−Ｒ８であるものは２個以下である。
【００４８】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１としてのＮを含む。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ２としてのＮを含む。
【００５０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、独立にＡ１およびＡ２の両方としてのＮを含む。
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、独立にＡ１およびＡ３の両方としてのＮを含む。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、独立にＡ２およびＡ３の両方としてのＮを含む。
【００５３】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、独立にＡ１、Ａ２およびＡ３のそれぞれとしてのＮを含む。
【００５４】
別の実施形態において、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、式Ｉの化合物は、直接結合としてのＢを含む。
【００５５】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１としてのＮ、Ａ２としてのＣＲ５またはＮ、Ａ４としてのＣＲ５、ならびにＲ３としての置換５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環系または８〜１２員の二環式アリールもしくはヘテロアリール環系（前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を有しており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択される。）を含む。
【００５６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８としてのＲ１；および
フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリル（それぞれ、Ｒ１６の１〜３個の置換で置換されていても良い。）としてのＲ３を含む。
【００５７】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリル（それぞれ、Ｒ１０の１〜２個の置換およびＲ１１の１個の置換で置換されていても良い。）としてのＲ３を含む。
【００５８】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ５またはＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３が、置換されていても良いフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルである化合物を含む。
【００５９】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１がＮＲ７Ｒ７またはＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ３が、上記実施形態におけるＲ３の置換されていても良い環系としてのフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルである化合物を含む。
【００６０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３上に少なくとも１個の置換基を有し、その１個の置換基はＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１のいずれかである。
【００６１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＮとしてのＡ１およびＡ２のうちの少なくとも一方；
直接結合としてのＢ；
ＨとしてのＲ２；および
フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリル（それらはそれぞれ独立に、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１のうちの１〜３個の置換基で置換されている。）としてのＲ３を含み；ただし、Ｒ３上の少なくとも１個の置換基が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１である。
【００６２】
別の実施形態において、前記化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、
Ａ１がＣＲ５またはＮであり；
Ａ２およびＡ３のうちの一方が独立に、ＣＲ５またはＮであり；
Ｂが直接結合、（ＣＲ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
Ｒ１がＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルがそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系は独立に、１以上のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の置換基で置換されており、ただしＲ３上の少なくとも１個の置換基が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ７、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルがそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６が、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環は独立に、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９の１〜３個の置換基で、またはＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良く、独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ７およびＲ８が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ１１、Ｒ１２またはＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１またはＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環が独立に、１〜５個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に１〜５個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環が独立に、１〜５個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり、それらがそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、その環系が独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
ただし
（１）Ｒ１がＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ８は置換または未置換フェニルや１個もしくは２個の窒素原子を有する９もしくは１０員の二環式複素環以外であり；
（２）Ｒ２がＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ７およびＲ８は独立にＨであり；
（３）Ａ２がＮであり、Ａ３がＣＨである場合、Ｒ４がハロ、ヒドロキシルまたはモノもしくはジアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニルまたはアリール置換アミン以外であり；または
（４）Ａ１、Ａ２およびＡ３のそれぞれが独立にＣＲ５である場合、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちでＮＲ７Ｒ８またはＣ１−２−アルキル−Ｒ８であるものは２個以下である
上記式Ｉによって定義される。
【００６３】
別の実施形態において、前記化合物は、
Ａ１が、Ｎであり；
Ａ２が、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ３が、ＣＲ５であり；
Ｂが、直接結合、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６、ＯまたはＳであり；
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８；ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の置換基で置換されており；ただし、Ｒ３上の少なくとも１個の置換基がＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ７、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環が独立に、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９の１〜３個の置換基で、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良く、独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ７およびＲ８が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ１１、Ｒ１２またはＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１またはＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環は独立に、１〜５個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体となって、１〜３個のＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１〜５個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員のまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環が独立に、１〜５個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり、それらがそれぞれ独立に１〜５個のＲ１５の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、その環系が独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
ｍが１または２である
上記式Ｉによって定義される。
【００６４】
別の実施形態において、前記化合物は、
Ａ１が、Ｎであり；
Ａ２が、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ３が、ＣＲ５であり；
Ｂが、直接結合、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６、ＯまたはＳであり；
Ｒ１が、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、ＯＲ８；ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ３が、
【００６５】
【化１１】
0005134368.tif 000004
であり；
上記式において、
Ａ４は、ＣＲ３ｂまたはＮであり；
Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８はそれぞれ独立に、ＣＲ３ａまたはＮであり；
Ａ９およびＡ１０はそれぞれ独立に、ＣＲ３ｂまたはＮであり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、ＣＲ３ａまたはＮであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＣＲ３ｂまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲ３ｂＲ３ｃ、ＮＲ３ｃ、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ３ｂが、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ３ｃが、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルがそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記環系は独立に、１〜３個のＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ７およびＲ８が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルがそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ１１、Ｒ１２またはＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１またはＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記環系が独立に、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり；それらはそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；それらはそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、その環系が独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い
上記式Ｉによって定義される。
【００６６】
さらに別の実施形態では、前記化合物は下記式ＩＩによって定義される。
【００６７】
【化１２】
0005134368.tif 000005
式中、
Ａ２は、ＣＲ５またはＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７ｂ、ＳＲ７ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＣＯＯＲ７ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂＲ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ｂＲ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
【００６８】
【化１３】
0005134368.tif 000006
であり；
Ｙは、ＮＲ６、ＳまたはＯであり；
Ｒ３ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ１−１０−アルコキシルであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ１−１０−アルコキシルであり；
Ｒ３ｄは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ１−１０−アルコキシルであり；
あるいは、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが一体となって、炭素原子から形成され、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良く、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ１−１０−アルコキシルの置換基で置換されていても良い５員もしくは６員の環を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ１−１０−アルコキシルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７ｂは、Ｈ、ＣＮ、ハロアルキルまたはＣ１−１０−アルキルであり；
あるいはＲ７ａおよびＲ７ｂが一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；その環系は独立に、１〜３個のＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ１１、Ｒ１２またはＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１またはＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１は、フェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記環系は独立に、１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり；それらはそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；それらはそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；それらはそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、その環系が独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い。
【００６９】
別の実施形態において、前記化合物は、
Ｒ２が、Ｈ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７ｂ、ＳＲ７ｂ、Ｃ１−１０−アルキルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ３が、
【００７０】
【化１４】
0005134368.tif 000007
であり；
Ｒ３ａが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ３ｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＳＨ、チオメチルまたはチオエチルであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＳＨ、チオメチルまたはチオエチルであり；
Ｒ３ｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＳＨ、チオメチルまたはチオエチルであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシルであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシルであり；
Ｒ６が、Ｈ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチルであり；
Ｒ７ａが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルおよびＣ３−１０−シクロアルキルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７ｂがＨであり；
Ｒ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記環系は独立に、１〜３個のＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニルおよびジオキソジニルから選択される環系であり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＳＨ、チオメチルまたはチオエチルであり；それらはそれぞれ１以上のＲ１１、Ｒ１２またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記環系は独立に、１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり、前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、その環系が独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い
式ＩＩによって定義される。
【００７１】
別の実施形態において、前記化合物は、
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル、テトラヒドロフラニル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；前記環系が独立に１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−またはＣ１−１０−アルコキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１３、Ｒ１４Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジルまたはフェニル、ピリジル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環系であり；前記環系が独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い
式ＩＩによって定義される。
【００７２】
他の実施形態において、式ＩおよびＩＩは、下記の実験方法に記載の各種例示化合物を含むものである。
【００７３】
定義
下記の定義は、本明細書に記載の本発明を理解する上で役立つはずである。
【００７４】
「作働薬」および「作働性」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｔｉｅ−２およびＬｃｋなどの酵素もしくは受容体のような生体分子の生理活性を直接もしくは間接に、実質的に誘発、促進もしくは向上させることができる分子を指すかそれを説明するものである。
【００７５】
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除するものではない、制限のないものを意味する。
【００７６】
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
【００７７】
「Ｃα−βアルキル」という用語は、単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で使用される場合、α〜β個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基（Ｃ１〜Ｃ１０など）を包含する。「アルキル」という用語は、１〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基を含む。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。「アルキレニル」という用語は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋型の２価アルキル基を包含する。
【００７８】
単独もしくは組み合わせ使用される場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含するものである。アルケニル基には、炭素原子数２〜約６の「低級アルケニル」基が含まれ、例えば炭素原子数２〜約４個の基がある。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。当業者には明らかなように、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは別の呼称で「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含するものである。
【００７９】
単独または組み合わせで使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２〜１０個の直鎖または分岐の基を示す。アルキニル基の例には、炭素原子数２〜約６の「低級アルキニル」基などがあり、例えば炭素原子数２〜約４の低級アルキニル基がある。そのような基の例には、エチニル、ピロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどがある。
【００８０】
単独もしくは組み合わせで使用する場合、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、１以上の炭素原子をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐の酸素含有基を包含する。アルコキシ基という用語は、炭素原子数１〜６の「低級アルコキシ」基を含む。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。アルコキシ基はさらに、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子で置換されていることで、「ハロアルコキシ」基を提供することができる。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシなどがある。
【００８１】
単独または組み合わせで使用される場合、「アリール」という用語は、１、２またはさらに３個の環を有する炭素系芳香族部分を意味し、そのような環は縮合的に結合していても良い。「アリール」環系の全ての環が芳香族である必要はなく、その芳香環に縮合した環は部分的または完全に不飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含むことができる。従って、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンザフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族基を包含する。その「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの１〜５個の置換基で置換されていても良い。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【００８２】
単独または組み合わせで使用される場合、「炭素環」という用語は、本明細書において「シクロアルキル」とも称され、１個の環（「単環式」）、２個の環（「二環式」）または３個の環（「三環式」）を有する部分飽和または完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合的に一緒に結合することができ、炭素原子から形成されていることができる。飽和炭素環基の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの３〜６員の単環式環などがある。
【００８３】
「環」および「環系」という用語は、指定数の原子を有する環を指し、その原子は炭素であるか、指定がある場合は、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子である。その環自体ならびにその上の置換基は、安定な化合物の形成を可能とする原子で結合することができる。「非芳香族」環または環系という用語は、二環式または三環式環系における全てである必要はないが少なくとも１個の環が非芳香族であることを指す。
【００８４】
単独または組み合わせで使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、構造中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する構造において１個、２個または３個の環を有する部分または完全飽和シクロアルキルを意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンなど（これらに限定されるものではない）の化合物等のＣ３〜Ｃ６環などがある。その用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物などの２個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基をも含む。シクロアルキルジエニル基の例には、シクロペンタジエンおよびシクロヘプタジエンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
単独または組み合わせで使用される場合、「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００８６】
単独または組み合わせで使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１以上のアルキル炭素原子が上記で定義のハロで置換された基を包含するものである。例えばこの用語には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が含まれる。例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１〜６の基を包含し、例えば炭素原子数１〜３の低級ハロアルキル基がある。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を指す。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
【００８７】
単独または組み合わせで本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子から形成される完全不飽和（芳香族）環部分であって、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を有するものを意味する。その環部分または環系は、１個の環（「単環式」）、２個の環（「二環式」）または３個の環（「三環式」）環を有することができ、そのような環は縮合的に一緒に結合している。「ヘテロアリール」環系における全ての環が芳香族である必要はなく、それに（ヘテロ芳香族環に）縮合している環は、部分飽和または完全飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環員を有する環は含まない。
【００８８】
不飽和ヘテロアリール基の例には、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］およびテトラゾールなどの１〜４個の窒素原子を含む不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザキナゾリニルなどの１〜４個の窒素原子を有する不飽和７〜１０員ヘテロ二環式基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリルなどの酸素原子を有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えば２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニルなどの硫黄原子を有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基などがある。
【００８９】
単独または組み合わせで使用される場合、「複素環」という用語は、１個、２個または３個の環を有する部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は、縮合的に一緒に結合し、炭素原子から形成され、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができる。飽和複素環基の例には、１〜４個の窒素原子を有する飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例：モルホリニル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を有する飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基に例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
【００９０】
「複素環」という用語は、複素環基がアリール基と縮合している基、すなわち例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニルなどの１〜５個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環基［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；および１〜２個の酸素または硫黄原子を有する飽和、部分不飽和および不飽和縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］をも包含する。複素環基の例には、５〜１０員の縮合または非縮合基などがある。
【００９１】
部分飽和および飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立に１個のアルキル基で置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」を含む。好ましいアルキルアミノ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどがある。「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立に２個のアルキル基で置換されている「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」などがある。好ましいアルキルアミノ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどがある。
【００９３】
単独で用いられるか「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに用いられるかを問わず、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は−ＣＯ２Ｈを指す。
【００９４】
単独で用いられるか「アミノカルボニル」のように他の用語とともに用いられるかを問わず、「カルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
【００９５】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
【００９６】
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した１〜１０個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキル基を含む基を包含する。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００９７】
「ハロアルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した１〜１０個の炭素原子のハロアルキルを含む基を包含する。「ハロアルキルチオ」の例は、トリフルオロメチルチオである。
【００９８】
「アミノアルキル」という用語は、１〜約１０個の炭素原子（それらのうちのいずれか１個が１以上のアミノ基で置換されていても良い。）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を包含する。アミノアルキル基の例には、１〜６個の炭素原子および１以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基などがある。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどがある。より好ましいものは、１〜３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【００９９】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。アルキルアミノアルキル基の例には、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基などがある。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのようにモノもしくはジアルキル置換されていても良い。
【０１００】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。アルキルアミノアルコキシ基の例には、１〜６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基などがある。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのようにモノまたはジアルキル置換されていても良い。
【０１０１】
「式Ｉ」という用語は、式ＩＩなどの下位式を含むものである。同様に、「式ＩＩ」という用語は下位式を含む。
【０１０２】
式ＩまたはＩＩの化合物に関連して使用される場合、「製薬上許容される」という用語は、投与が安全な形態の化合物を指すものである。例えば、米国の食品・医薬品局（ＦＤＡ）などの管理機関または規制当局によって、経口摂取その他の投与経路を介しての哺乳動物での使用を承認されている式Ｉまたは式ＩＩの化合物の塩型、溶媒和物、水和物または誘導体の形態が、製薬上許容されるものである。式ＩおよびＩＩの化合物には、遊離塩基化合物の製薬上許容される塩の形態が含まれる。
【０１０３】
「製薬上許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成したり、遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含するものである。当業者には明らかなように、塩はイオン会合、電荷相互作用、共有結合、錯形成、配位から形成され得る。塩の性質はあまり重要ではないが、それは製薬上許容されるものである。
【０１０４】
式ＩおよびＩＩの化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な雪酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボキシ酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、それの例には、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（palmoic）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸（algenic）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。式ＩおよびＩＩの化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成された塩などの金属塩または１級、２級および３級アミン類、環状アミン類などの置換アミン類（例えば、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリメチルアミンなど）等（これらに限定されるものではない）の有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば適切な酸もしくは塩基を式ＩもしくはＩＩの化合物と反応させることで、本発明の相当する化合物から従来の手段によって製造することができる。
【０１０５】
さらに、塩基性含窒素基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロマイドなどのアラルキルハライドおよびその他などの薬剤で４級化することができる。水または油に溶解性もしくは分散性の製造物が、そうして得られる。
【０１０６】
製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、ステアリン酸、サリチル酸、パモ酸、グルコン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、メドロン酸、ナプシル酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸等がある。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩または有機塩基との塩などがある。
【０１０７】
そのような塩の別の例は、文献に記載されている（Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977)）。従来の方法を用いてその塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望の化合物の遊離塩基を、所望の溶媒もしくは混合溶媒中にて、所望の温度で、代表的には加熱下に（溶媒の沸点によって決まる）、所望の化学量論量でリン酸と組み合わせることで製造することができる。当業者には明らかなように、その塩は、冷却（緩やかまたは急速）して沈澱させることができ、結晶化させることができる（すなわち、結晶性がある場合）。さらに、本発明の化合物のヘミ塩、モノ塩、ジ塩、トリ塩およびポリ塩も本発明において想到される。同様に、当該化合物、それの塩および誘導体のヘミ水和型、モノ水和型、ジ水和型、トリ水和形およびポリ水和型も本発明において想到される。
【０１０８】
「誘導体」という用語は本明細書において広く解釈され、本発明の化合物のあらゆる塩、本発明の化合物のあらゆるエステルまたは患者に投与した時に本発明の化合物またはそれの代謝物もしくは残留物を提供（直接もしくは間接）することができ、キナーゼ酵素を調節する能力を特徴とするあらゆる他の化合物を包含するものである。
【０１０９】
本明細書で使用される「製薬上許容される誘導体」という用語は、製薬上許容される誘導体を指す。
【０１１０】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、被験者または患者に投与した時に、本発明の化合物を（直接または間接に）提供することができる化合物を指す。プロドラッグの例には、エステル化またはヒドロキシル化化合物であって、そのエステル基またはヒドロキシル基が腸などでイン・ビボで開裂して、式Ｉによる化合物を産生すると考えられるものなどがあると思われる。本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」とは、製薬上許容されるプロドラッグを指す。式Ｉの化合物に対する製薬上許容される修飾は、当業者であれば容易に理解できる。
【０１１１】
式ＩまたはＩＩの化合物を用いて、医薬組成物としてその化合物を投与することで被験者を治療することができる。そのためには、当該化合物を１以上の担体、希釈剤または補助剤と組み合わせて、本明細書においてさらに詳細に説明する好適な組成物を形成することができる。
【０１１２】
本明細書で使用される「担体」という用語は、代表的には製剤および／または投与を目的として含有される、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の製薬上許容される添加剤、賦形剤、補助剤その他の好適な成分を指す。「希釈剤」および「補助剤」については、下記で定義される。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、「加療」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および防止的療法など（これらに限定されるものではない。）の療法を指す。予防処置は通常、全ての障害の発症を防止すること、または個体における障害の前臨床段階の発症を遅延させることである。
【０１１４】
「有効投与量」という表現は、代替の療法に通常伴う副作用を回避しながら、各薬剤自体の治療の期間にわたって、障害の重度および発生頻度の改善という目標を達成する各薬剤の量を量的に示すものである。例えば、有効な腫瘍治療薬は、患者の生存を延長し、腫瘍関連の急速な増殖細胞成長を阻害し、または腫瘍の退行を行う。
【０１１５】
「脱離基」とは、求核剤によって置き換えることができる基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル（例：メシレート、トシレート）、スルフィド（例：ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤は、脱離基の結合箇所で分子を攻撃して、その脱離基の置き換えを引き起こすことができる化学種である。求核剤は当業界では公知である。求核剤の例としては、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
「血管新生」という用語は、組織の潅流に有用である既存の血管床の変化もしくは新たな血管系の形成と定義される。それには、既存の血管からの内皮細胞の萌芽による新たな血管の形成または既存の血管の再構築による大きさ、成熟度、方向および／または流動特性を変えることで組織の血液潅流を改善することが含まれる。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、代表的には制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を指すかそれを説明するものである。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような癌のより特定の例としては、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌ならびに頭部癌および頸部癌などがある。本明細書で使用される場合に「癌」という用語はいずれか具体的な形の疾患に限定されるものではないが、本発明の方法は、哺乳動物でのＴｉｅ−２および類似のキナーゼ類の制御されないレベルを伴うことが認められる癌に特に有効であると考えられている。
【０１１８】
一般的合成手順
本発明はさらに、式ＩおよびＩＩの化合物の製造手順をも含むものである。式ＩおよびＩＩの化合物は、下記の図式１〜８に記載の手順に従って合成することができ、そこでの置換基は、さらに説明されている場合を除き、上記にて式ＩおよびＩＩについて定義の通りである。下記の合成方法は単に例示的なものであり、本発明の化合物は、当業者が理解している別途経路によって合成することが可能である。
【０１１９】
本明細書を通じて使用した略称の下記リストは、下記のものを表し、本発明を理解する上で役立つはずである。
【０１２０】
ＡＣＮ、ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ−ジクロロメタン、塩化メチレン
ＣｕＢｒ−臭化銅
ＣｕＩ−ヨウ化銅
ＤＩＢＡＬ−水素化アルミニウムジイソブチル
ＤＩＣ−１，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＦＢＳ−ウシ胎仔血清
Ｇ、ｇｍ−グラム
ｈ、ｈｒ−時間
Ｈ２−水素
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ−臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ−イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＫＩ−ヨウ化カリウム
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ−メタノール
Ｎ２−窒素
ＮａＣＮＢＨ３−水素化ホウ素シアノナトリウム
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＯＣＨ３−ナトリウムメトキシド
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−水酸化アンモニウム
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３−トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−パラジウム（１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）ＩＩクロライド
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２−パラジウムジ−シアノフェニルジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ−室温
ＴＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。
【０１２１】
【化１５】
0005134368.tif 000008
【０１２２】
本明細書においては式ＩおよびＩＩの化合物のＣ−Ｄ環部分と称される２−アミノ−６−ハロまたはボロン置換−アリール窒素含有二環式環３または４、それぞれＤ環上の窒素の一つが炭素であるキノリン（不図示）、Ａ２およびＡ３がいずれも炭素であるキナゾリン環系、Ａ２またはＡ３のいずれかが窒素であるアザ−キナゾリン環系またはＡ２またはＡ３の両方が窒素であるジアザ−キナゾリン環系を、図式１に記載の方法に従って製造することができる。図示のように、ハロ−アリールカルボキシアルデヒド１を、好適な溶媒およびＤＩＥＡおよび／またはＮＭＰなどの３級アミン塩基のような温和な塩基の存在下に、グアニジン２で処理して、２−アミノ−６−ブロモ含窒素二環式環３を形成することができる。次に、２−アミノ−６−ブロモ含窒素二環式環３をビス（ピナコラト）ジボロンで処理して、相当する６−ジオキサボロラン４を形成することができる。あるいは、最初にＮＨ２を相当するジアゾニウム中間体（不図示）に変換することで、化合物３の２−アミノを化合物５で示した相当する２−ヨードに変換することができる。次に、ジアゾニウムイオンを、ヨウ素もしくはジヨードメタンなどの好適なヨウ化物源から得られるヨウ化物イオンを添加することで置き換えることができる。その反応は最初にジアジドカチオンが脱離し、次にＳＮ１機構的にヨウ化物アニオンが付加することで起こる。Ｒ２がＮＨ２であり、Ａ２がＮである化合物３は、文献（J. Med. Chem., 40, 470, 1997）に記載の方法を用いて製造することができる。臭化物３、ボロン化合物４およびヨード化合物５は、式ＩおよびＩＩに記載のような「Ｂ」連結部を有するまたは持たないＲ３環系をカップリングさせる上で有用な中間体である。
【０１２３】
【化１６】
0005134368.tif 000009
【０１２４】
あるいは、２−アミノ−６−ジオキサボロラン−２−イル−アリール窒素含有二環式環４を、図式２に記載の方法に従って製造することができる。図示のように、マイクロ波リアクター中等の好適な加熱下、好適な溶媒の存在下に、２−ハロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジボロキサラン−２−イル）アリールカルボキシアルデヒド６をグアニジン２で処理して、２−アミノ−６−ジオキサボロラン含窒素二環式環４を形成することができる。
【０１２５】
【化１７】
0005134368.tif 000010
【０１２６】
あるいは、２−アミノ−６−ブロモ含窒素二環式環３を、図式３に記載の経路などの異なる経路によって製造することができる。図示のように、２−フルオロ−５−ニトロ−アリールカルボキシアルデヒド７を、炭酸塩基などの好適な塩基の存在下にグアニジン２で処理して、相当する６−ニトロ化合物８を形成することができる。化合物８のニトロ基を、水素化またはスズもしくは亜鉛金属／酸還元法などの当業者には公知の方法によって、化合物９で示した相当するアミノに還元することができる。化合物９のアミノ基を亜硝酸塩で処理してジアゾニウム中間体（不図示）を形成することができ、次にそれを、ＨＢｒなどの好適な臭化物源からの臭素で置き換えて、図式１に同様に記載されているような有用な６−ブロモ−中間体化合物３を形成することができる。当業者には明らかなように、図式１〜３の方法は、４−ＮＨ２置換キナゾリン類、アザキナゾリン類およびジアザキナゾリン類の合成にも容易に適用される。
【０１２７】
【化１８】
0005134368.tif 000011
【０１２８】
図式４および本明細書を通じて「Ｂ」環として指定および言及されているＲ３環系は、図式４に記載の各種カップリング方法によって、図式４および本明細書を通じて「Ａ」環として指定および言及されているＲ１１環系などの各種置換で置換されていても良い。上記で１〜９と番号を付け、下記で説明される９種類の下位図式のそれぞれで、（Ｒ）ｎ、Ｘ、Ｎｕ−、Ｅ＋およびｍについて次の意味を用いる。すなわち、（Ｒ）ｎとはｎ個のＲ１０、Ｒ１１およびＲ１６置換を指し、ｎは０〜９の整数であり；Ｘは、ハライド（臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素）、スルホン酸アルキルおよび他の公知の基（本明細書における定義も参照）などの「脱離基」を指し；Ｎｕ−は、１級もしくは２級アミン、酸素、硫黄またはアニオン炭素化学種などの求核性化学種を指し、求核剤の例としてはアミン類、ヒドロキシド類、アルコキシド類などがあるがそれらに限定されるものではなく；Ｅ＋は、求核攻撃を受けやすいか容易に脱離するカルボニルの炭素原子などの親電子化学種を指し、好適な親電子カルボニル化学種の例には、酸ハロゲン化物、混成無水物、アルデヒド、カルバモイルクロライド類、スルホニルクロライド類、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰおよびカルボジイミド類（ＤＣＣ、ＥＤＣなど）などの活性化試薬で活性化された酸ならびにハライド、イソシアネート類、ジアゾニウムイオンなどの他の親電子化学種などがあるが、それらに限定されるものではなく；ｍは０または１である。
【０１２９】
下位図式１〜９における生成物として示した環ＢおよびＡのカップリングは、環ＢおよびＡを連結する各種の従来法を用いて行うことができる。例えば、Ｎｕ−がアミンである下位図式２および４および７および９に示したアミドまたはスルホンアミド連結はそれぞれ、Ｂ環またはＡ環上のアミンとＢ環またはＡ環のいずれかの他方の上にある酸クロライドもしくはスルホニルクロライドを用いて形成することができる。その反応は、好適な溶媒および／または塩基の存在下に進行する。好適な溶媒には、溶媒の組み合わせを含めてトルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非求核性の脱水溶媒などがあるが、これらに限定されるものではない。当業者には明らかなように、その溶媒の極性は広範囲のものであることができる。好適な塩基には例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡなどの３級アミン塩基、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの炭酸塩塩基、ＮａＨ、ＫＨ、水素化ホウ素化合物、水素化シアノホウ素化合物などの水素化物、ＮａＯＣＨ３などのアルコキシド類などがある。その塩基自体が、溶媒として働くこともできる。その反応は、無希釈で、すなわち塩基および／または溶媒を用いずに行っても良い。これらのカップリング反応は通常は急速であり、変換は環境条件下で起こるのが普通である。しかしながら、当業者には明らかなように、特定の基質に応じて、そのような反応では加熱が必要な場合がある。
【０１３０】
同様に、Ｎｕ−がアミンである下位図式５および１に示したカーバメート、Ｎｕ−が酸素である下位図式１に示した無水物、Ｎｕ−がアミンでありＥ＋が酸塩化物である下位図式８に示した逆アミド、下位図式３に示した尿素類、個々のカルボニル酸素が硫黄であるチオアミド類およびチオ尿素類、個々のカルボニル酸素および／またはカーバメート酸素が硫黄であるチオカーバメート類などがある。上記の方法は記載の通りであるが、それらが全てではなく、当業者には明らかなように、環ＡとＢを連結させる他の方法を利用することが可能である。
【０１３１】
下位図式１〜９は、対象となるＡ環またはＢ環のいずれかの基質に直接結合した下位図式２に示したようなアミノ基および酸クロライド基などの求核性および親電子性カップリング基を有するように描かれているが、本発明はそのように限定されるものではない。これらの求核性および／または親電子性カップリング基はそれらの個々の環から連結可能であることが、本発明において想到される。例えば、下位図式２に示したようなＢ環上のアミン基および／またはＡ環上の酸ハライド基は、メチレン、エチレンスペーサーなどの１以上の原子スペーサーによって環への直接結合から脱離させることができる。当業者には明らかなように、そのようなスペーサーは上記のカップリング反応に影響する場合があるか、影響しない場合があることから、所望の変換を行うのに、そのような反応条件を変える必要がある場合がある。
【０１３２】
図式４の下位図式１〜９に記載のカップリング方法を所望のＤＣ−Ｂ中間体のカップリングに適用して、式ＩおよびＩＩの所望の化合物を合成することもできる。
【０１３３】
【化１９】
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【０１３４】
式ＩおよびＩＩによる化合物は、図式１〜４に記載の各種中間体を用いて、図式５に記載の一般法によって製造することができる。図示のように、スズキ型のカップリング法を用いて、所望のＣ−Ｄ環系を所望のＢ−Ａ環系に、または簡単に所望の形態で置換されたＢ環系に結合させることができる（不図示；本明細書の実験の部参照）。スティル、クマダ、ネギシカップリング法などの他の公知の金属カップリング化学を用いて、環系Ｃ−Ｄの環Ｂへのカップリングおよび環系Ｃ−Ｄの中間体Ｂ−Ａへのカップリングを行うことができる。留意すべき点として、Ｂ−Ａ環系は連結基「Ｌ」を介して連結される。「Ｌ」は式ＩおよびＩＩにおけるＲ３置換によって定義される連結基であることができ、特にはそれには、上記の図式４に記載のような環ＢとＬとの間および／または環ＡとＬとの間のスペーサー原子を可能とするアミド、尿素、チオ尿素、チオアミド、カーバメート、無水物、スルホンアミドなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３５】
スズキ法は、前述のジオキサボロラン中間体４またはボランＢ−Ａ中間体１１（Ｒ′＝Ｈまたはアルキル）などのボラン試薬および６−ＬＧ−Ｃ−Ｄ環化合物１０またはハロ−Ｂ−Ａ環化合物１３（ＬＧ＝Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）などの好適な脱離基含有試薬を用いる反応である。当業者には明らかなようにスズキ反応は、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水系−有機溶媒の組み合わせまたは二相系の溶媒などの好適な溶媒中、炭酸塩塩基、重炭酸塩または酢酸塩基などの好適な塩基の存在下に、触媒としてパラジウムをも用いるものである。好適なパラジウム試薬には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などがある。ＬＧがハライドである場合、そのハライドはヨウ化物、臭化物または塩化物であることができる（クロロ−ピリジルまたはクロロ−ピコリニルＢ環は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２の存在下にスズキ反応を受ける。）。さらに、相当するハロ中間体であるＣ−Ｄ環部分またはＢ−Ａ環部分を、図式１に記載の方法に従って、ジオキサボロランなどのボランに変換することができる。他のＬＧ類も好適である。例えば、スズキカップリングは、脱離基としてのトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルで起こることが知られている。
【０１３６】
化合物１３および１４にはさらに、適宜であって、図式５においてＢ１と称され、式ＩおよびＩＩにおいて「Ｂ］と称されるスペーサーを含む（Ｂは直接結合であっても良い）。このスペーサーは、前述のものなどの炭素スペーサー、窒素、酸素、硫黄またはその他の組み合わせであることができる。そのスペーサーは、図示のようにハライドとＢ環の間に位置しているだけでなく、ホウ素原子とＣ−Ｄ環の間に位置していても良い。従って、図式４に記載の手順により、特定のカップリング基が反応に利用可能である限りにおいて、すなわちこの場合はスズキ反応にボロン酸エステルおよびハライドが利用可能である限りにおいて、Ｂ連結基とスペーサーを有するＢ−Ａ環系にＣ−Ｄ環系をカップリングさせることができる。
【０１３７】
図式５に記載のカップリング方法を用いて、Ａ環が所定の位置になくともＣ−Ｄ環を所望のＢ環にカップリングさせることもできる。スズキ反応を介してハロ−ＮＨ２−Ｂ環をジオキサボロランＣ−Ｄ環にカップリングさせることができ、次にアミン基を、例えばイソシアネートまたは所望の連結基を介してＡ環をカップリングさせるための他の所望の基に変換することができる。さらに、そのアミンをＢＯＣ−ＯＮなどで保護しながら、Ｂ環に別の置換基をカップリングさせてから、Ｂ環をＡ環にカップリングさせることができる（図式７参照）。
【０１３８】
【化２０】
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【０１３９】
図式６に記載のように、Ｂ−Ａ環系が結合している場合または結合していない場合で、式ＩおよびＩＩの化合物のＣ−Ｄ環の２位もしくは４位で、各種Ｒ７およびＲ８置換を、Ｃ−Ｄ環部分に導入することができる。例えば化合物１５および１６を、図式６に記載の方法によって製造することができる。図示のように、アリールＮＨ２との反応に好適な脱離基（「ＬＧ」）を有する所望のＲ基とアミノアリール窒素含有二環式化合物１０または１４を反応させることで、アミノ置換Ｒ７およびＲ８を作ることができる。例えば、ヨウ化メチルとの反応を介して、メチル基をアミンに共有結合的に結合させることができる。同様に、過剰のヨウ化メチルまたは同様のメチル化試薬によって、２−ジメチルアミノ置換を得ることができる。当業者には明らかなように、塩基が必要な場合があるか、必要ではない場合がある。同様に、Ｒ７またはＲ８が酸クロライドまたはスルホニルクロライドなどの活性化カルボニル種またはスルホニル種であるアミドまたはスルホンアミド連結基を得ることができる。化合物１０上のＸは通常、前述のようなＩ、ＢｒまたはＣｌなどのハライドまたはボロネートである。しかしながらＸは、図式５に記載の方法を用いて、Ｒ７および／またはＲ８基を導入する反応中に保護し、後に脱保護して所望のＣ−Ｄ環系を所望のＢ−Ａ環系にカップリングさせる必要があると考えられる好適な脱離基（「ＬＧ」）であることもできる。それは、当業者には容易に理解できるものである。
【０１４０】
【化２１】
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【０１４１】
図式７に記載の方法に従って、各種Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１６置換（化合物１８および２０においてＲ″基と称される）を、Ｃ−Ｄ環系が結合しているか結合していない式ＩおよびＩＩのＢ環上に導入することができる。例えば、化合物１８および２０は、図式７に記載の方法によって製造することができる。図示のように、ヨウ素化アリールＢ環化合物１７および化合物１９は、置換を行うための所望の位置にフッ素などの好適な脱離基を有することができる。これらの中間体（化合物１７および１９）は、水素化物またはホウ水素化物などの好適な塩基の存在下にアルコキシド、アミンなどの所望の求核性Ｒ″基（Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１６置換）と反応させて、Ｒ″基をＢ環に共有結合させることができる。別法として、Ｂ環はヒドロキシドまたはアミンなどの求核剤を有することができ、所望に応じて、当業者には明らかな標準的な化学的方法によって、それをさらに官能化させることができる。
【０１４２】
【化２２】
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【０１４３】
図式８に記載の方法に従って、Ｃ−Ｄ環系が結合しているか結合していない式ＩおよびＩＩのＡ環上に各種Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６置換（化合物２２および２４においてＲ基と称される）を導入することができる。例えば、化合物２２および２４を、図式８に記載の方法によって製造することができる。図示のように、ヨウ素化（または図示していないがアミノ保護された）アリールＢ環化合物２１および化合物２３は、置換のための所望の位置でハライド、スルホネート、活性化酸、エステル、ヒドロキシドなど、Ａ環上に好適な脱離基を有することができる。３級アミン塩基、炭酸塩または重炭酸塩塩基、水素化物またはホウ水素化物塩基、ヒドロキシドおよびアルコキシド塩基および必要に応じてさらに強い塩基などの好適な塩基の存在下に、これらの中間体（化合物２１および２３）をアルコキシド、アミンなどの望ましい求核性Ｒ基（Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６置換）と反応させて、Ｒ基をＡ環に共有結合的に結合させることができる。当業者には明らかなスズキ法その他の金属化学を用いて、アリール環、アセチレン基などの他のＲ基を結合させることができる。あるいはＡ環はヒドロキシドまたはアミンなどの求核剤を有することができ、当業者には明らかなように、所望に応じて標準的な化学的方法によってそれをさらに官能化することができる。本発明にうちての理解および評価を深めるため、下記の例示的な方法および具体例（原料試薬、中間体および式ＩおよびＩＩの化合物）を示す。理解すべき点として、これらの方法および実施例は説明を目的としたものに過ぎず、いかなる形態でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１４４】
分析方法
別段の断りがない限り、ＨＰＬＣ分析はいずれも、流量約１．５０ｍＬ／分にて３０℃で動作するアギレント・テクノロジーズ（Agilent Technologies）のゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ；部品番号８８３９７５−９０６）を用いるアギレント（Agilent）１１００型システムで行った。移動相には、５％から１００％ＡＣＮへの１１分間の勾配を用いる溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用いた。その勾配の後には、２分間で５％ＡＣＮに戻し、約２．５分の再平衡化（フラッシュ）を行った。
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ方法
サンプルを、３０℃でのアギレント・テクノロジーズのＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を用いるアギレント１１００型ＬＣ−ＭＳＤシステムで調べた。流量は一定とし、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲とした。
【０１４６】
移動相には、１０％から９０％溶媒Ｂの勾配を９分間かけて行う溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０％から１％ＨＯＡｃ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を用いた。その勾配の後には、０．５分間かけて１０％溶媒Ｂに戻し、２．５分間の１０％溶媒Ｂによるカラムの再平衡化（フラッシュ）を行った。
【０１４７】
分取ＨＰＬＣ方法
指定されている場合、下記の２種類のカラムおよび方法の一方を利用するギルソン（Gilson）ワークステーションを用いる逆相ＨＰＬＣによって、対象化合物を精製した。
【０１４８】
（Ａ）５０ｍＬ／分で５０×１００ｍｍカラム（ウォーターズ（Waters）、エクステラ（Exterra）、Ｃ１８、５ミクロン）を使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／濃ＮＨ４ＯＨによってｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）および溶媒Ｂ（８５：１５ＡＣＮ／水、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）の混合物とした。実施した各精製では、４０％から１００％溶媒Ｂの１０分間の勾配とそれに続く５分間の１００％溶媒Ｂ流を用いた。その勾配後に、２分間かけて４０％溶媒Ｂに戻した。
【０１４９】
（Ｂ）２０ｍＬ／分で２０×５０ｍｍカラムを使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物であり、１０分間で５％から１００％の溶媒Ｂとした。その勾配後に、２分間かけて５％ＡＣＮに戻した。
【０１５０】
プロトンＮＭＲスペクトラム
別段の断りがない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムはいずれも、バリアン（Varian）シリーズ・マーキュリー（Mercury）３００ＭＨｚもしくはブルカー（Bruker）シリーズ４００ＭＨｚ装置で得た。そのように特性決定したら、全ての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。
【０１５１】
質量スペクトラム（ＭＳ）
別段の断りがない限り、原料、中間体および／または例示化合物についての全ての質量スペクトラムデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告している。報告している分子イオンは、電気スプレイ検出法によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの放射性同位原子を有する化合物は、検出される放射性同位体パターンに従って報告している。
【０１５２】
下記の実施例は、各種の原料および中間体を代表するものであって、それらは式ＩおよびＩＩの化合物の例示的な合成方法について理解を深める上で役立つはずである。
【０１５３】
上記の図式１〜８でより一般的に記載され、下記の個々の実施例によってより詳細に説明するように、各種の実験方法を用いて式ＩおよびＩＩの化合物を合成した。
【０１５４】
実験法Ａ１
【０１５５】
【化２３】
0005134368.tif 000016
【０１５６】
（実施例１）
【０１５７】
【化２４】
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Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドの合成
【０１５８】
段階１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸の製造
３−ヨード−４−メチル安息香酸（１０．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（２．８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１３．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）をねじ式キャップ密閉管に加えた。管をＮ２でパージし、ＤＭＦ（１１６ｍＬ）を加え、管を密閉した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を２Ｎ  ＮａＯＨおよび酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで５回抽出し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸が淡ピンク固体して沈澱した。その固体を濾過し、水で洗い、高真空下に終夜乾燥させて、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４の計算値：２６２。
【０１５９】
段階２：Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２．３４ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）をねじ式キャップ密閉管中にて加熱して８０℃として１時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮し、次にトルエンとともに水を共沸除去した。その粗酸クロライドに、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．１７３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５．７ｍＬ）およびトリエチルアミン（数滴）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ２２ＢＦ４ＮＯ３の計算値：４２３。
【０１６０】
段階３：Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１３５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（８４ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（２３．５ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、０．４８２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２．３５ｍＬ）を、ねじ式キャップ密閉管中で合わせ、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回、次にＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２および９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ勾配）によって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋１］＋。Ｃ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏの計算値：４５４。
【０１６１】
（実施例２）
【０１６２】
【化２５】
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Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドの合成
【０１６３】
段階１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸の製造
３−ヨード−４−メチル安息香酸（１０．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（２．８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１３．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を、ねじ式キャップ密閉管に加えた。管をＮ２でパージし、ＤＭＦ（１１６ｍＬ）を加え、管を密閉した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を２Ｎ  ＮａＯＨおよび酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで５回抽出し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸が淡ピンク固体として沈澱した。その固体を濾過し、水で洗い、高真空下に終夜乾燥させて、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４の計算値：２６２。
【０１６４】
段階２：Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８４ｍＬ）に溶かし、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１３７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７９ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから４：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４０；Ｃ２１Ｈ２２ＢＣｌＦ３ＮＯ３の計算値：４４０。
【０１６５】
段階３：Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドの製造
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（１０７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（３０ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、０．６１４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２．７３ｍＬ）を、ねじ式キャップ密閉管中で合わせ、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回、次にＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２および９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ勾配）、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７１。Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏの計算値：４７１。
【０１６６】
段階２についての酸塩化物法を用い、下記の実施例３〜８を、実験法Ａ１および実施例１に記載の方法と同様にして製造した。
【０１６７】
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【０１６８】
段階２においてＨＯＢＴ、ＨＡＴＵなどの従来の酸−アミンカップリング試薬を用い、下記の実施例９〜１４を実験法Ａ１および実施例２に記載の方法と同様にして製造した。
【０１６９】
【表２】
0005134368.tif 000021
0005134368.tif 000022
【０１７０】
実験法Ａ２
【０１７１】
【化２６】
0005134368.tif 000023
【０１７２】
（実施例１５）
４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
ポリスチレン担持ジエタノールアミン（ＰＳ−ＤＥＡＭ、１．６４ｍｍｏｌ／ｇ、５．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、脱水ＴＨＦ  ８５ｍＬ中にて４−ブロモ安息香酸（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と混合した。１時間後、ＴＨＦを濾過によって除去し、その固体をＴＨＦで３回洗った。得られた固体の一部（２．４ｇ）を、密閉フリット管中にてＮＭＰ  １５ｍＬ中で３−トリフルオロメチルアニリン（１．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を１２時間振盪し、その固体をＮＭＰで３回、ＴＨＦで５回およびジクロロメタンで５回洗って、黄色固体を得た。この取得物の一部（０．２０ｇ）を２−アミノ−６−ブロモキナゾリン（０．０３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ  １．３ｍＬおよびＥｔＯＨ  ０．３ｍＬと混合し、加熱して７０℃として２４時間経過させた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗固体を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／塩化メチレン＋トリエチルアミン）によって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値−４０８．３８。
【０１７３】
（実験方法Ｂ）
【０１７４】
【化２７】
0005134368.tif 000024
【０１７５】
（実施例１６）
【０１７６】
【化２８】
0005134368.tif 000025
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミドの合成
【０１７７】
段階１：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヨード−４−メチルベンズアミドの製造
還流冷却管を取り付けた丸底フラスコ中、３−ヨード−４−メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４．５ｍＬ、６１２ｍｍｏｌ）を加熱して８０℃として１時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物をロータリーエバポレータで高真空下に１０分間濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（７．６ｍＬ）に溶かし、フラスコにトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．９１６ｍｍｏｌ、０．１１８ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヨード−４−メチルベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２１［Ｍ−２Ｈ］−、４２２［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１５Ｈ１０Ｆ４ＩＮＯ３の計算値：４２３。
【０１７８】
段階２：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
ねじ式キャップ密閉管中にて、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヨード−４−メチルベンズアミド（３４６ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２８１ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を合わせた。管を窒素でパージし、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ；ＤＭＡ）を加えた。管を密閉し、混合物を加熱して７０℃として１０時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かした。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ２２ＢＦ４ＮＯ３の計算値：４２３。
【０１７９】
段階３：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド
ねじ式キャップ密閉管中、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（６３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（１９．４ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８．５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を合わせた。容器を窒素でパージし、ＣＨ３ＣＮ（２．６５ｍＬ）および水（０．８３ｍＬ）を加えた。管を密閉し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィー（９：１から１：１ヘキサン：酢酸エチル勾配）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミドを淡桃色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏの計算値：４５４。
【０１８０】
実験法Ｂおよび実施例１６に記載の方法と同様にして、下記の実施例１７〜４９を製造した。
【０１８１】
【表３】
0005134368.tif 000026
0005134368.tif 000027
0005134368.tif 000028
0005134368.tif 000029
0005134368.tif 000030
0005134368.tif 000031
0005134368.tif 000032
【０１８２】
実験法Ｃ１
（実施例５１）
【０１８３】
【化２９】
0005134368.tif 000033
３−（１−ヒドロキシ−７−イソキノリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
【０１８４】
段階１：３−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
実施例１６段階１に記載の方法と同様にして標題化合物を合成して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ９Ｆ３ＩＮＯの計算値−３９１．１３。
【０１８５】
段階２：３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニルボロン酸
３−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて０℃で、ＭｅＭｇＣｌ（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。得られた明黄色溶液を４５分間撹拌し、冷却して−７８℃とし、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍペンタン溶液、３．３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。溶液を５分間撹拌し、トリメトキシボラン（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。溶液を９０分間撹拌し、密閉し、０℃の冷凍庫に終夜入れた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬおよび１０％重硫酸ナトリウム水溶液２５ｍＬを加えることで反応を停止した。黄色が消えるまで追加の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。水系取得物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン／メタノール）によって、標題化合物を黄色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１１ＢＦ３ＮＯ３の計算値：３０９．０５。
【０１８６】
段階３：３−（１−ヒドロキシ−７−イソキノリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニルボロン酸（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、７−ブロモイソキノリン−１−オール（０．０３６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、０．１６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ  ０．２ｍＬおよびトルエン１ｍＬの混合物を、封管中で１００℃にて１６時間加熱した。反応を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に加えた。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン／アセトン）によって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値−４０８．３７。
【０１８７】
実験法Ｃ１および実施例５１に記載の方法と同様にして、下記の実施例５２〜５３を製造した。
【０１８８】
【表４】
0005134368.tif 000034
【０１８９】
実験法Ｃ２
（実施例５４）
【０１９０】
【化３０】
0005134368.tif 000035
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
【０１９１】
段階１：３−（（２−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニルボロン酸
３−ブロモ安息香酸（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．１９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液を水冷還流冷却管を用いながら加熱して８０℃として１７時間経過させた。反応を冷却して室温とし、溶媒を除去し減圧下に．残留物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン／メタノール）によって、標題化合物をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２０ＢＦ３Ｎ２Ｏ３の計算値−３９２．１８。
【０１９２】
段階２：３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
実施例５０段階３と同様にして合成して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値−４９１．５１。
【０１９３】
実験法Ｃ３
【０１９４】
【化３１】
0005134368.tif 000036
【０１９５】
（実施例５５）
【０１９６】
【化３２】
0005134368.tif 000037
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド
炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、１．１ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を、６−ブロモキナゾリン−２−アミン（０．１６４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および３−（５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホニルアミノ）ベンゼンボロン酸（０．２８５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）溶液に加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。粗取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％から１００％（９０：１０：１、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンでの勾配溶離）によって精製して、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミドを黄色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４７０．１；Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−４６９。
【０１９７】
実験法Ｄ１
【０１９８】
【化３３】
0005134368.tif 000038
【０１９９】
（実施例５６）
【０２００】
【化３４】
0005134368.tif 000039
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成
【０２０１】
段階１：３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）ベンズアミド
再密閉可能な管に３−ヨード−４−メチル安息香酸（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４．０ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を入れた。容器をアルゴンでパージし、密閉した。混合物を８０℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮して褐色固体を得た。その固体をＣＨ２Ｃｌ２６ｍＬに溶かし、Ｎ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミド（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に加えた。次に、それにトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、０．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、高真空下に乾燥させて、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２４ＩＮ３Ｏ３の計算値：４９３。
【０２０２】
段階２：３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）懸濁液に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．１８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０４４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４５℃で２時間、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。得られた乳濁液を焼結ガラス漏斗で濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、生成物をＭｅＯＨで磨砕した。その固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）ベンズアミドを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の計算値：５１０。
【０２０３】
（実施例５７）
【０２０４】
【化３５】
0005134368.tif 000040
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
【０２０５】
段階１：２−フルオロ−５−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
実施例１６１段階１（実験法Ｄ２−下記）に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、２−フルオロ−５−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０８（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１４Ｈ８Ｆ４ＩＮＯの計算値−４０９．１２。
【０２０６】
段階２：２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ＮａＨ（鉱油中６０％品、０．０２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、次に２−フルオロ−５−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して１００℃として１２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、水を加えて沈澱を得た。濾過によって、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１８ＩＦ３Ｎ２Ｏ２の計算値−４７８．２５。
【０２０７】
段階３：５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物および炭酸ナトリウム水溶液／ジオキサンを用い、実施例５６に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造し、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値−４９５．５０。
【０２０８】
（実施例５８）
【０２０９】
【化３６】
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５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミドの合成
実験法Ｄ１および実施例５６に記載の方法と同様にして、５−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸（シャンパーニュらの報告（″Substitution reactions of 3-thenoic acid″, Campaigne, E. E.; Bourgeois, R. C., J. Am. Chem. Soc., 76, 2445-2447, 1954）に記載の方法と同様にして製造）および３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンから標題化合物を製造した。ＭＳｍ／ｚ＝５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値：５１１．５６。
【０２１０】
実験法Ｄ１および実施例５６、５７および５８に記載の方法と同様にして、下記の実施例５９〜１６０を製造した。
【０２１１】
【表５】
0005134368.tif 000042
0005134368.tif 000043
0005134368.tif 000044
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【０２１２】
実験法Ｄ２
（実施例１６１）
【０２１３】
【化３７】
0005134368.tif 000061
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
【０２１４】
段階１：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＦ  ２滴と次にオキサリルクロライド（１．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、明黄色溶液を減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）中にて、この取得物の一部を３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．２８ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。濃厚沈澱が生成した。１時間後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、固体を得た。ＭｅＯＨでの磨砕を３回行って、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ２の計算値：３２９．７０。
【０２１５】
段階２：５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（０．０２４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．３ｍＬ）中混合物に、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および水１滴を加えた。反応容器を密閉し、加熱して１００℃として６０時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。溶媒を減圧下に除去することで黄色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ジクロロメタン／メタノール）。得られた固体をＭｅＯＨと混合し、濾過し、回収して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４３８．４０。
【０２１６】
（実施例１６２）
【０２１７】
【化３８】
0005134368.tif 000062
１−（４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−３−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−イミダゾリジノンの合成
【０２１８】
段階１：１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）イミダゾリジン−２−オンの合成
文献（J. Med. Chem., 3661, 2000）に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。４−ブロモ−３−メチルベンゼンアミン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に０℃で、１−クロロ−２−イソシアナトエタン（１．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、約１２時間撹拌し、冷却して０℃とし、ＮａＨ（鉱油中６０％品、１．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分間かけて加えた。混合物を、水冷還流冷却管を用いながら窒素下に加熱して７０℃とした。ＴＨＦ  ２０ｍＬを加えて撹拌しやすくした。合計で１．５時間後、反応液を冷却して室温とし、溶媒を真空下に除去した。残留物を水およびジクロロメタンに加え、水溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨが約１となるまで酸性とした。水系混合物をジクロロメタンで３回、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、濾過し、その固体をＭｅＯＨで洗って、標題化合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏの計算値−２５５．１１．
【０２１９】
段階２：１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン
１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）イミダゾリジン−２−オン（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０３４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物に、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、加熱して１００℃として１７時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去することで褐色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏの計算値−３９９．２１。
【０２２０】
段階３：１−（４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−３−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−イミダゾリジノン
セライトでの濾過で１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた以外は、実施例１６１段階２に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４６３．４５。
【０２２１】
実験法Ｄ２および実施例１６１〜１６２に記載の方法と同様にして、下記の実施例１６３〜１６４を製造した。
【０２２２】
【表６】
0005134368.tif 000063
【０２２３】
実験法Ｄ３
（実施例１６５）
【０２２４】
【化３９】
0005134368.tif 000064
４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミドの合成
【０２２５】
段階１：４−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド
４−クロロピコリニルクロライド（文献（Gudmundsson et al. Syn, Comm., 21, 861, 1997）に記載の手順と同様にして製造）（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（２．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濃厚混合物を昇温させて室温とした。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、所望の標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏの計算値−３００．６６。
【０２２６】
段階２：４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド
文献（Synlett 1999, 45）に記載の方法に従って、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド（０．０９２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０１８ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（２．０Ｍ水溶液、０．４１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して１００℃として４８時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ、水および１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって固体を得て、それをＭｅＯＨに懸濁させ、濾過して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４０９．３６。
【０２２７】
実施例１６５に記載の方法と同様にして、下記の実施例１６６を製造した。
【０２２８】
【表７】
0005134368.tif 000065
【０２２９】
実験法Ｅ１
【０２３０】
【化４０】
0005134368.tif 000066
【０２３１】
（実施例１６７）
【０２３２】
【化４１】
0005134368.tif 000067
４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
【０２３３】
段階１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
３−ヨード−４−メチル安息香酸（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８０ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（５．６０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中混合物に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（４２１ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。原料が消費されるまで、混合物を８０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）に取った。２Ｎ  ＮａＯＨで抽出後、水系分画を合わせ、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５〜６の酸性とした。得られた沈澱を濾過して、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２６３；Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４の計算値：２６２．１。
【０２３４】
段階２：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２．０ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に取った。その溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１０４μＬ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（３１９μＬ、２．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４による脱水および減圧下での濃縮後、得られた４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４０６；Ｃ２１Ｈ２３ＢＦ３ＮＯ３の計算値：４０５．２。
【０２３５】
段階３：４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１８６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４３７．２。
【０２３６】
（実施例１６８）
【０２３７】
【化４２】
0005134368.tif 000068
２−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
【０２３８】
段階１：２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
３−ヨード−２−メチル安息香酸（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８０ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（５．６０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中混合物に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（４２１ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。原料が消費されるまで、混合物を８０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）に取った。２Ｎ  ＮａＯＨで抽出後、水系部分を合わせ、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５〜６の酸性とした。得られた沈澱を濾過して、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４の計算値−２６２．１。
【０２３９】
段階２：２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２．０ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に取った。その溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１０４μＬ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（３１９μＬ、２．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後、得られた２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０６（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２１Ｈ２３ＢＦ３ＮＯ３の計算値−４０５．２。
【０２４０】
段階３：２−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１８６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値−４３７．２。
【０２４１】
（実施例１６９）
【０２４２】
【化４３】
0005134368.tif 000069
４−（（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）カルボニル）−６−（１，１−ジメチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキザリノンの合成
【０２４３】
段階１：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンゼンアミン（３．０４ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液に０℃で、クロロアセチルクロライド（１．６３ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、１．３当量）、次にトリエチルアミン（５．４０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え。１時間後、溶液を昇温させて２５℃とし、反応が完結するまで撹拌した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２７１；Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：２７０．１。
【０２４４】
段階２：Ｎ−（２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロアセトアミド
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミド（４８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアダムス触媒（２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中混合物をＨ２雰囲気に（風船）曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロアセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）２４１；Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏの計算値：２４０．１。
【０２４５】
段階３：７−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（２）
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２．０ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に取った。その溶液に、Ｎ−（２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロアセトアミド（２０２ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（３１９μＬ、２．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後に、得られたＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロアセトアミド）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）４８５；Ｃ２６Ｈ３４ＢＣｌＮ２Ｏ４の計算値：４８４．２。
【０２４６】
段階４：４−（（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）カルボニル）−６−（１，１−ジメチルエチル）−３、４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキザリノン
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロアセトアミド）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２２３ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、６−ブロモキナゾリン−２−アミン（９３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）カルボニル）−６−（１，１−ジメチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキザリノンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４６６．２；Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値−４６５．２。
【０２４７】
実験法Ｅ１および実施例１６７〜１６８に記載の方法と同様にして、下記の実施例１７０〜１９２を製造した。
【０２４８】
【表８】
0005134368.tif 000070
0005134368.tif 000071
0005134368.tif 000072
0005134368.tif 000073
0005134368.tif 000074
【０２４９】
実験法Ｅ２
（実施例１９３）
【０２５０】
【化４４】
0005134368.tif 000075
Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド
【０２５１】
段階１：６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
【０２５２】
【化４５】
0005134368.tif 000076
【０２５３】
段階ａ：５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド
ジイソプロピルアミン（９．６ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２７．９ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。２０分後、溶液を冷却して−７８℃とし、ＴＨＦ（９０ｍＬ）で希釈した。２−フルオロ−５−ブロモ−ピリジン（１１．１ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を、約１５分間かけて滴下漏斗で加えた。１．５時間後、ギ酸エチル（１０．３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下し、溶液を１時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸（１８ｍＬ）の１：１混合物で反応停止した。得られたスラリーを昇温させて２５℃とし、Ｎａ２ＳＯ４（約２０ｇ）を加えた。濾過および減圧下での濃縮後、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して、５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒドを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２０４；Ｃ６Ｈ３ＢｒＦＮＯの計算値：２０４．０。
【０２５４】
段階ｂ：６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−メチルグアニジンヒドロクロライド（１９３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物をマイクロ波照射に１８０℃で１０分間曝露した。減圧下に濃縮後、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（約２５ｍＬ）に取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２３９；Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ４の計算値−２３９．１。
【０２５５】
段階２：４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸の製造
６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（ボロン酸エステルの製造についての実験法ＡまたはＥ１を参照）（１２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＮ（１．８ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）を加えた。その混合物を９０℃で１５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＴＦＡ（ｐＨ約６）で酸性とし、得られた固体を濾過して、４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の計算値：２９４．３２。
【０２５６】
段階３：Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミドの製造
４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２．５ｍＬ）を加えた。その混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、濃縮した。得られた酸塩化物、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（大過剰）に、ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＴＬＣ（９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミドを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏの計算値：５５１．６２。
【０２５７】
実験法Ｅ２および実施例１９３に記載の方法と同様にして、下記の実施例１９４〜１９５を製造した。
【０２５８】
【表９】
0005134368.tif 000077
【０２５９】
実験法Ｆ１
【０２６０】
【化４６】
0005134368.tif 000078
【０２６１】
（実施例１９５ａ）
【０２６２】
【化４７】
0005134368.tif 000079
【０２６３】
段階１：Ｎ−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−ブロモ−２，４，６−トリメチルベンゼンアミン（２００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２１４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）、次にトリエチルアミン（３９０μＬ、２．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後、得られたＮ−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３８６；Ｃ２１Ｈ２３ＢＦ３ＮＯ３の計算値：３８５．０。
【０２６４】
段階２：′Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（１８６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、′Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４５１．１；Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：４５０．２。
【０２６５】
実験法Ｇ１
【０２６６】
【化４８】
0005134368.tif 000080
【０２６７】
（実施例１９６）
【０２６８】
【化４９】
0005134368.tif 000081
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−（トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
【０２６９】
段階１：Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（１．１ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１．１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＮＥｔ３（１．１７ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。８時間撹拌後、混合物を濃縮し、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６６［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１５Ｈ８ＣｌＦ６ＮＯの計算値：３６７。
【０２７０】
段階２：Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンに代えてＮ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（上記段階１から）を使用し、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの製造についての条件を用いて、この中間体を製造した。ＭＳｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ２０ＢＦ６ＮＯ３の計算値：３５９。
【０２７１】
段階３：５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−（トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドと６−ブロモキナゾリン−２−アミン（実施例７２２）の間のスズキ反応を、ＣＨ３ＣＮに代えてＤＭＦを用いて行った（１０％Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、６０℃、２．５時間）。その反応によって、標題化合物を桃色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２３Ｈ１４Ｆ６Ｎ４Ｏの計算値：４７６。
【０２７２】
実験法Ｈ１
【０２７３】
【化５０】
0005134368.tif 000082
【０２７４】
（実施例１９７）
【０２７５】
【化５１】
0005134368.tif 000083
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
【０２７６】
段階１：２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン
３−ヨード−２−メチルベンゼンアミン（４．４５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８０ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（５．６０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中混合物に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（４２１ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。原料が消費されるまで、混合物を８０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）に取り、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２３４；Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２の計算値：２３３．２。
【０２７７】
段階２：Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（１７８ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２１４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）、次にトリエチルアミン（３９０μＬ、２．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後、得られたＮ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４０６；Ｃ２１Ｈ２３ＢＦ３ＮＯ３の計算値：４０５．２。
【０２７８】
段階３：Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１８６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、６−ブロモキナゾリン−２−アミン（９３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で約６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４２３．１；Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４２２．１。
【０２７９】
（実施例１９８）
【０２８０】
【化５２】
0005134368.tif 000084
Ｎ−２−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ａ２＝Ｎ）の合成
Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１８６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で約６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−２−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４３８．１；Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値−４３７．２。
【０２８１】
実験法Ｈ１および実施例２００および２０１に記載の方法と同様にして、下記の実施例１９９〜２２４を製造した。
【０２８２】
【表１０】
0005134368.tif 000085
0005134368.tif 000086
0005134368.tif 000087
0005134368.tif 000088
0005134368.tif 000089
【０２８３】
実験法Ｉ１
【０２８４】
【化５３】
0005134368.tif 000090
【０２８５】
（実施例２２５）
【０２８６】
【化５４】
0005134368.tif 000091
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル安息香酸（０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無希釈の塩化チオニル（０．５ｍＬ）に室温で懸濁させた。混合物を１時間加熱還流し、冷却して室温とした。得られた溶液を減圧下に濃縮し、トルエンで希釈し、２回目の濃縮を行った。粗固体を高真空下に０．５時間乾燥させた。粗固体の脱水塩化メチレン（２．１ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（０．０３６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３９０．２；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５ＯＳの計算値：３８９。
【０２８７】
実験法Ｉ１および実施例２２５に記載の方法と同様にして、下記の実施例２２６〜３７４を製造した。
【０２８８】
【表１１】
0005134368.tif 000092
0005134368.tif 000093
0005134368.tif 000094
0005134368.tif 000095
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0005134368.tif 000098
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0005134368.tif 000100
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0005134368.tif 000102
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0005134368.tif 000104
0005134368.tif 000105
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0005134368.tif 000117
0005134368.tif 000118
【０２８９】
留意すべき点として、実施例３７２および３７４は、本明細書で下記にそれぞれ記載の実施例５６３および５６４のアニリン中間体を用いて合成した。
【０２９０】
実験法Ｉ２
【０２９１】
【化５５】
0005134368.tif 000119
【０２９２】
（実施例３７５）
【０２９３】
【化５６】
0005134368.tif 000120
３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
３−（４−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル安息香酸（０．０３２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無希釈の塩化チオニル（０．５ｍＬ）に室温で懸濁させた。混合物を１時間加熱還流し、冷却して室温とした。得られた溶液を減圧下に濃縮し、トルエンで希釈し、２回目の濃縮を行った。粗固体を高真空下に０．５時間乾燥させた。粗固体の脱水塩化メチレン（１．１ｍＬ）溶液に、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４５３．４；Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４５２。
【０２９４】
実験法Ｉ１および実施例３７５に記載の方法と同様にして、下記の実施例３７６〜４０８を製造した。
【０２９５】
【表１２】
0005134368.tif 000121
0005134368.tif 000122
0005134368.tif 000123
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0005134368.tif 000125
0005134368.tif 000126
【０２９６】
実験法Ｉ３
【０２９７】
【化５７】
0005134368.tif 000127
【０２９８】
（実施例４０９）
【０２９９】
【化５８】
0005134368.tif 000128
′５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
４−シクロヘキシルベンゼンアミン（０．０３４ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．０５０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。ＴＢＴＵ（０．０６８ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、次にＤＩＰＥＡ（０．０４５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、重炭酸ナトリウムで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏの計算値：４４０。
【０３００】
（実施例４１０）
【０３０１】
【化５９】
0005134368.tif 000129
３−４（−（（（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリジエン）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−フェニルオキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
３−（４−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル安息香酸（０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１．８ｍＬ）懸濁液に室温で、オキサリルクロライド（０．０５２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）および脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗固体を高真空下に０．５時間乾燥させた。粗固体の脱水塩化メチレン（１．８ｍＬ）溶液に、４−フェノキシアニリン（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィー（２．５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、３−４（−（（（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリジエン）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−フェニルオキシ）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５０２．５；Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値−５０１。
【０３０２】
実験法Ｉ３および実施例４０９および４１０に記載の方法と同様にして、下記の実施例４１１〜４２２を製造した。
【０３０３】
【表１３】
0005134368.tif 000130
0005134368.tif 000131
0005134368.tif 000132
【０３０４】
実験法Ｊ
【０３０５】
【化６０】
0005134368.tif 000133
【０３０６】
（実施例４２３）
【０３０７】
【化６１】
0005134368.tif 000134
安息香酸パーフルオロフェニル−３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルの合成
３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル安息香酸（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（０．３６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカでの精製（７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、安息香酸パーフルオロフェニル−３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルを白色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４４６．２；Ｃ２２Ｈ１２Ｆ５Ｎ３Ｏ２の計算値−４４５。
【０３０８】
（実施例４２４）
【０３０９】
【化６２】
0005134368.tif 000135
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルベンズアミドの合成
安息香酸パーフルオロフェニル−３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル（０．０４１ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、２，４−ジフルオロアニリン（０．０１２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して８０℃として１５時間経過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィーによる精製（２．５％メタノール／塩化メチレン）によって、３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３９１．０；Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏの計算値：３９０。
【０３１０】
実験法Ｊおよび実施例４２４に記載の方法と同様にして、下記の実施例４２５〜４２９を製造した。
【０３１１】
【表１４】
0005134368.tif 000136
【０３１２】
実験法Ｋ１
【０３１３】
【化６３】
0005134368.tif 000137
【０３１４】
（実施例４３０）
【０３１５】
【化６４】
0005134368.tif 000138
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（０．０５８ｇ、０．０３８ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０２６ｇ、０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。得られた懸濁液を濃縮して、オフホワイト固体を得た。ジクロロメタンでの磨砕および濾過によって、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４９１．１；Ｃ２４Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏの計算値：４９０。
【０３１６】
（実施例４３１）
【０３１７】
【化６５】
0005134368.tif 000139
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ２下にてＮ−（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルフェニル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３３．８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、一般法Ｋ１を用いて製造）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０１３ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水に投入した。得られた白色沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値：５３６．６。
【０３１８】
（実施例４３２）
【０３１９】
【化６６】
0005134368.tif 000140
Ｎ−（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルフェニル）−３−イソプロピルベンズアミドの合成
段階１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（１２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および６−ブロモキナゾリン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、水溶液、０．７３６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を窒素でパージし、８０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濃縮とそれに続くシリカゲルでのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンを得た。
【０３２０】
段階２：３−イソプロピル安息香酸（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（１滴）およびオキサリルクロライド（０．０１９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、その時点で溶媒を除去し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に置き換えた。混合物を冷却して０℃とし、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えたところ、黄色沈澱が生成した。反応液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、混合物を酢酸エチルに取り、２Ｎ  ＮａＯＨ、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮、次にエーテルでの磨砕によって標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏの計算値：３９６．５。
【０３２１】
（実施例４３３）
【０３２２】
【化６７】
0005134368.tif 000141
Ｎ−（５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に室温で、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（０．２９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。白色沈澱が生成する。反応液を室温で１２時間撹拌し、その時点で溶媒を減圧下に除去する。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮によって標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４５（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏの計算値：４４４．３７。あるいは、ＨＣｌ塩としての粗生成物を塩基性後処理を行わずに次に用いることができる。
【０３２３】
（実施例４３４）
【０３２４】
【化６８】
0005134368.tif 000142
Ｎ−（５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例４３１に記載の方法と同様にして、この化合物を製造した。具体的には、封管中でＮ−（５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．０５０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。容器にアルゴンで流し、密閉し、８０℃で４時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＮａＯＨ（２Ｎ、水溶液、２ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に溶媒を除去し、次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（１％から１０％勾配ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行って生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏの計算値：５２４．５３。
【０３２５】
実験法Ｋ１および実施例４３０〜４３４に記載の方法と同様にして、下記の実施例４３５〜５１１を製造した。
【０３２６】
【表１５】
0005134368.tif 000143
0005134368.tif 000144
0005134368.tif 000145
0005134368.tif 000146
0005134368.tif 000147
0005134368.tif 000148
0005134368.tif 000149
0005134368.tif 000150
0005134368.tif 000151
0005134368.tif 000152
0005134368.tif 000153
0005134368.tif 000154
0005134368.tif 000155
【０３２７】
留意すべき点として、実施例４９６〜５０３、５０４〜５０９および５１０〜５１１は、それぞれ方法Ｋ１−ａ、Ｋ１−ｂおよびＫ１−ｃによって合成した。塩基としてトリエチルアミンに代えて炭酸カリウムを用い、溶媒としてジクロロメタンに代えてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／ジクロロメタン（２：５）を用いた以外は、Ｋ１−ａはＫ１に記載のものと同じ方法に従った。塩基としてトリエチルアミンに代えて炭酸カリウムを用いた以外は、Ｋ１−ｂはＫ１に記載のものと同じ方法に従った。塩基としてトリエチルアミンに代えて炭酸カリウムを用い、溶媒としてジクロロメタンに代えてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いた以外は、Ｋ１−ｃはＫ１に記載のものと同じ方法に従った。
【０３２８】
実験法Ｋ２
（実施例５１２）
【０３２９】
【化６９】
0005134368.tif 000156
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチルエチル）ベンズアミドの合成
６−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（０．０３２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−イソプロピル安息香酸（０．０１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０３６ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３  １ｍＬの混合物を室温で６０時間撹拌し、密閉し、加熱して７０℃として２４時間経過させた。反応液を減圧下に濃縮して粗固体を得た。粗混合物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／ＴＦＡ）と次に分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：４５０．４６。
【０３３０】
実験法Ｋ３
（実施例５１３）
【０３３１】
【化７０】
0005134368.tif 000157
Ｎ−（３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
【０３３２】
段階１：６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミンの製造
６−ブロモキナゾリン−４−アミン（４４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸（３０１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、トルエン（１６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で７２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＮａ２ＣＯ３で中和し（ｐＨ約５）、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、濃縮して、６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４の計算値：２３６．２８。
【０３３３】
段階２：樹脂結合ＴＦＰ−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造
６０ｍＬクエスト（Quest）容器に入れたＴＦＰ−樹脂（１．３７ｍｍｏｌ／ｇ、４．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）に、３−トリフルオロメチル安息香酸（１．５６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。容器を４：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦで満たし、３０分間混和した。ＤＩＣ（３．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４時間混合し、排液し、Ｅｔ２Ｏで洗い、乾燥させて、ＴＦＰ結合安息香酸化合物を得た。
【０３３４】
段階３：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
ＴＦＰ樹脂結合３−トリフルオロメチル安息香酸（２００ｍｇ）に、６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミン（１００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で４８時間振盪し、濾過し、樹脂をＤＭＦ  ２ｍＬで洗浄した。濃縮後、残留物をギルソン（Gilson）逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、Ｎ−（３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：４０８．３９。
【０３３５】
実験法Ｋ２およびＫ３および実施例５１２および５１３に記載の方法と同様にして、下記の実施例５１４〜５１７を製造した。
【０３３６】
【表１６】
0005134368.tif 000158
【０３３７】
実験法Ｌ
【０３３８】
【化７１】
0005134368.tif 000159
【０３３９】
（実施例５１８）
【０３４０】
【化７２】
0005134368.tif 000160
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−Ｎ′−（フェニルメチル）尿素の合成
１−（イソシアナトメチル）ベンゼン（０．０１８ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のベンゼン（２リットル）溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏの計算値：３８３。
【０３４１】
実験法Ｌおよび実施例５１８に記載の方法と同様にして、下記の実施例５１９〜５３１を製造した。
【０３４２】
【表１７】
0005134368.tif 000161
0005134368.tif 000162
0005134368.tif 000163
【０３４３】
実験法Ｍ
【０３４４】
【化７３】
0005134368.tif 000164
【０３４５】
（実施例５３２）
【０３４６】
【化７４】
0005134368.tif 000165
３−（トリフルオロメチル）フェニル３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニルカーバメートの合成
Ｅｔ３Ｎ（０．０２９ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）フェニルカルボノクロリデート（０．０２８ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。勾配０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、３−（トリフルオロメチル）フェニル３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニルカーバメートを淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４３８。
【０３４７】
実験法Ｎ
【０３４８】
【化７５】
0005134368.tif 000166
【０３４９】
（実施例５３３）
【０３５０】
【化７６】
0005134368.tif 000167
Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．０３１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃縮し、残留物を勾配０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５８。
【０３５１】
実験法Ｏ
【０３５２】
【化７７】
0005134368.tif 000168
【０３５３】
（実施例５３４）
【０３５４】
【化７８】
0005134368.tif 000169
６−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−２−アミンの合成
６−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−２−アミン（８４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）に取った。混合物を封管中にて６０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０／１−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）による精製によって、６−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−２−アミンを淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏの計算値：３６２。
【０３５５】
実験法Ｏおよび実施例５３４に記載の方法と同様にして、下記の実施例５３５〜５３８を製造した。
【０３５６】
【表１８】
0005134368.tif 000170
【０３５７】
実験法Ｐ
（実施例５３９）
【０３５８】
【化７９】
0005134368.tif 000171
３−（２−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０３５９】
段階１：３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
実験法Ｉ１および実施例２２８に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０３６０】
段階２：３−（２−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、エチルイソシアネート（１ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して白色固体を得て、それをＭｅＯＨで磨砕し、乾燥させて、３−（２−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４９３．４９。
【０３６１】
実験法Ｐおよび実施例５３９に記載の方法と同様にして、下記の実施例５４０を製造した。
【０３６２】
【表１９】
0005134368.tif 000172
【０３６３】
実験法Ｑ
（実施例５４１）
【０３６４】
【化８０】
0005134368.tif 000173
１，３−ビス（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素の合成
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４．２ｍＬ）に取った。１０分後、ホスゲン（２０％トルエン溶液、０．３１７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を有機層に加えた。撹拌をサイド２０分間行った。混合物をＣＨ２Ｃ１２／Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ２Ｏで１回洗浄し、粒状のＮａ２ＳＯ４脱水した。濾過および粒状Ｎａ２ＳＯ４の除去によって、１，３−ビス（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素を淡黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３１Ｈ２６Ｎ８Ｏの計算値：５２６。
【０３６５】
実験法Ｒ
【０３６６】
【化８１】
0005134368.tif 000174
【０３６７】
（実施例５４２）
【０３６８】
【化８２】
0005134368.tif 000175
３−（２−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
【０３６９】
段階１：３−（２−ヨードキナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
亜硝酸イソアミル（０．２８４ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を、３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ；方法Ｄ１によって製造）、ＣｕＩ（１１３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｉ２（０．２４３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を、封管中７０℃で１時間にわたってＮ２雰囲気下に加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ／１Ｎ  ＨＣｌ（１：１）５０ｍＬに投入した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする急速なフラッシュクロマトグラフィーシリカでのによる精製と、次にＣＨ２Ｃｌ２からの磨砕によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３ＩＮ３Ｏの計算値：５３３。
【０３７０】
段階２：３−（２−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
６−ブロモ−２−ヨードキナゾリンに代えて３−（２−ヨードキナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（上記段階１から）を用い、実施例７２５に記載の方法と同様にして３−（２−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを製造して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：４６２。
【０３７１】
実験法Ｒおよび実施例５４２に記載の方法と同様にして、下記の実施例５４３を製造した。
【０３７２】
【表２０】
0005134368.tif 000176
【０３７３】
実験法Ｓ
【０３７４】
【化８３】
0005134368.tif 000177
【０３７５】
（実施例５４４）
【０３７６】
【化８４】
0005134368.tif 000178
７−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸エチルの合成
炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．６１ｍＬ）およびトルエン／ＥｔＯＨ（８ｍＬ、５／１）を７−ブロモイソキノリン−３−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５３２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加え、Ｎ２下に加熱して８０℃とした。終夜撹拌後、反応液を冷却し、濃縮した。重炭酸ナトリウム（飽和）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による粗生成物の精製によって、７−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸エチルを黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
（実施例５４５）
【０３７８】
【化８５】
0005134368.tif 000179
７−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−イソキノリンカルボキサミドの合成
段階１：７−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−カルボン酸エチル（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１，１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ（１．６０ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を昇温させて室温とした。２時間後、反応液を２Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出して、７−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７９】
段階２：ＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、７−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−カルボン酸（３３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１０ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に室温で加えた。終夜撹拌後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、７−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−イソキノリンカルボキサミドを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８０】
（実施例５４６）
【０３８１】
【化８６】
0005134368.tif 000180
６−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸エチルの合成
段階１：炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．６１ｍＬ）およびトルエン／ＥｔＯＨ（８ｍＬ、５／１）を６−ブロモイソキノリン−３−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５３２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加え、Ｎ２下に加熱して８０℃とした。終夜撹拌後、反応液を冷却し、濃縮した。重炭酸ナトリウム（飽和）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって粗生成物を精製して、６−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸エチルを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
（実施例５４７）
【０３８３】
【化８７】
0005134368.tif 000181
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キノリン−６−イル）ベンズアミドの合成
６−ブロモ−２−クロロキノリン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．２７ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、封管中での１０分間にわたるマイクロ波照射によって加熱して１６０℃とした。反応液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、６−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−２−アミンを得た。実施例５４４に記載の方法と同様にして、６−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−２−アミンをＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドとカップリングさせて、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２の計算値＝４３０．２４。
【０３８４】
（実施例５４８）
【０３８５】
【化８８】
0005134368.tif 000182
３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を、アセトアミジン塩酸塩（１５．１ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５５．７ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）のＮＭＰ（２５０ｍＬ）溶液に１４５℃で滴下した。添加後、反応液を冷却し、水および氷を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって粗生成物を精製することで、７−ブロモイソキノリン−３−アミンを得た。実施例５３３に記載の方法と同様にして、その７−ブロモイソキノリン−３−アミンを、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドとカップリングさせて、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：質量スペクトラム？？（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
実験法Ｔおよび実施例５４４〜５４８に記載の方法と同様にして、下記の実施例５４９〜５５２を製造した。
【０３８７】
【表２１】
0005134368.tif 000183
【０３８８】
実験法Ｔ
【０３８９】
【化８９】
0005134368.tif 000184
【０３９０】
（実施例５５３）
【０３９１】
【化９０】
0005134368.tif 000185
３−（（４−アミノ−６−キナゾリジニル）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミドの合成
【０３９２】
段階１：４′−アミノ−３′−シアノ−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸の製造
２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（４００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、３−ボロノ安息香酸（３３２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、ギルソン逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、４′−アミノ−３′−シアノ−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸を白色固体として得た。
【０３９３】
段階２：４′−アミノ−３′−シアノ−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボキサミドの製造
実験法１３の代表的な実施例４０９および４１０に記載の方法に従って、４′−アミノ−３′−シアノ−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸から４′−アミノ−３′−シアノ−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボキサミドを製造した。ＭＳｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏの計算値：３５５．４４。
【０３９４】
段階３：３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−トリメチルエチル）フェニル）ベンズアミドの製造
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で２０分間撹拌した後、４′−アミノ−Ｓ′−シアノ−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かしてから、ＮＨ４ＯＨ（０．３０ｍＬ）を加え、加熱して約１１０℃として１時間経過させた。得られた混合物を濃縮し、ギルソン逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。生成物分画を回収し、濃縮し、遊離塩基として、３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４の計算値：３８２．４７。
【０３９５】
実験法Ｕ
【０３９６】
【化９１】
0005134368.tif 000186
下記の代表的な実施例５５４および５５５に加えて、実施例５７も参照する。
【０３９７】
（実施例５５４）
【０３９８】
【化９２】
0005134368.tif 000187
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（エチルオキシ）ベンズアミドの合成
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（０．０６４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（０．０４０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の（０．５ｍＬ）ｔｅｒｔ−ブタノール溶液を、封管中にて加熱して１００℃として、６時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、エタノール０．５ｍＬを加えた。容器を再度密閉し、１２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、固体を得た。この取得物を超音波照射しながらジクロロメタン／ジエチルエーテルに懸濁させ、濾過して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：５６６．６２。
【０３９９】
（実施例５５５）
【０４００】
【化９３】
0005134368.tif 000188
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（０．０６６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｍｅ２ＮＨ−ＨＣｌ（０．１０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液を、封管中にて加熱して１００℃として１２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ、水および１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。この取得物について、２．０Ｍのメチルアミン／ＴＨＦ溶液０．５ｍＬを用い、ＤＩＰＥＡを使用せず、ＤＭＦ  ０．５ｍＬを溶媒として用いたという変更を行って、再度以前の条件を行った。３日後、反応を停止し、以前と同様にして後処理を行った。分取ＴＬＣ（ＭＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏの計算値：５６５．６３。
【０４０１】
市販されていない場合には、構成単位の原料および中間体を製造し、上記の実験法Ａ〜Ｖで用いた。以下に、各種構成単位例を構築する手順および例を示している。
【０４０２】
本発明において想到される各種の異なるＡ環（Ｒ１１基およびＲ１４基）は、下記の実施例５６３〜６２８によって代表される各種方法によって製造することができる。
【０４０３】
（実施例５６３）
【０４０４】
【化９４】
0005134368.tif 000189
４−（２−シクロプロピルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
ゲルマンらの報告（German, D.; Buchwald, S. L., Angew. Chem. Int. Ed., 42, 5993, 2003）に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。３８ｍＬ肉厚封管を火炎乾燥し、窒素気流下に冷却して室温とし、［ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２］（０．００５４ｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２９８ｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を入れた。管をアルゴン気流でパージした。４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．５００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、次に追加のアルゴンパージを行った。管を密閉し、混合物を室温で２５分間撹拌した。シクロプロピルアセチレン（７０重量％トルエン溶液、０．３２１ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を注射器で加え、次に急速なアルゴンパージを行った。管を再度密閉し、混合物を７０℃で３．２５時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を分液し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗褐色油状物を得た。粗油状取得物を、シリカゲルでの中圧カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、レディセプ（RediSep）、５％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる勾配溶離）によって精製して、４−（２−シクロプロピルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２２６．０；Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：２２５。
【０４０５】
（実施例５６４）
【０４０６】
【化９５】
0005134368.tif 000190
４−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
実施例５６３に記載の方法と同様にして、４−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを合成して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２６２．０；Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：２６１。
【０４０７】
（実施例５６５）
【０４０８】
【化９６】
0005134368.tif 000191
６−クロロ−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２５ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（１．２６ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの不均一混合物を室温で４５分間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で再生させた。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。その濃縮油状物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に取り、それにラネーニッケル（湿重量２．５ｇ、洗浄）を加えた。還元をモニタリングし、１時間後に追加のラネーニッケル（湿重量３．８ｇ、洗浄）を加えた。反応液をさらに３０分間撹拌し、セライトで濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離０％から２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、６−クロロ−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３の計算値：３０９．８。
【０４０９】
（実施例５６６）
【０４１０】
【化９７】
0005134368.tif 000192
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を９％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して白色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３６９．４。
【０４１１】
（実施例５６７）
【０４１２】
【化９８】
0005134368.tif 000193
２−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
アルゴンバージしたＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。反応混合物をＨ２ガス雰囲気下に置き、２時間撹拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、セライトで濾過した。反応液をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して、２−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを暗色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：３３９．４。
【０４１３】
（実施例５６８）
【０４１４】
【化９９】
0005134368.tif 000194
（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンの合成
塩化チオニル（３０ｍＬ）および３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ）の溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）で処理し、そのトルエンを減圧下に除去して、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを得た。
【０４１５】
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ−メチルピペラジン（１．２６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に取り、水層をＥｔ２Ｏで洗浄した（２０ｍＬで２回）。水層を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約９の塩基性とし、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、水（２０ｍＬで１回）次にブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンを黄褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４１６】
（実施例５６９）
【０４１７】
【化１００】
0005134368.tif 000195
（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの合成
アルゴンパージした（４−メチルピペラジン−１−イル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．０３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下に５時間置いた。反応液をアルゴンでパージし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：２８７．３。
【０４１８】
（実施例５７０）
【０４１９】
【化１０１】
0005134368.tif 000196
３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｓ−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンの合成
ＬＡＨ（１．８４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．５４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を５時間還流させた。反応混合物を冷却して０℃とし、その時点で水（１．８４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．８４ｍＬ）および水（３．６８ｍＬ）をその順に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配溶離）によって精製して、３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３。
【０４２０】
同時係属特許出願第６０／５６９１９３号の実施例６４に記載の手順と同様にして、下記の置換アニリン中間体を製造した。
【０４２１】
【表２２】
0005134368.tif 000197
【０４２２】
（実施例５７７）
【０４２３】
【化１０２】
0005134368.tif 000198
６−メトキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
【０４２４】
段階１：１−メトキシ−３−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
【０４２５】
【化１０３】
0005134368.tif 000199
キタノらの報告（″Synthesis of 3, 6-Disubstituted 2-Nitrotoluenes by Methylation of Aromatic Nitro Compounds with Dimethylsulfonium Methylide″, Kitano, Masafumi, Ohashi Naohito, Synthetic Communications, 30(23), 4247-4254, 2000）に記載の手順と同様にして、１−メトキシ−３−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを製造した。ＮａＨ（鉱油中６０重量％品、３６２ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホニウム（１．８４ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１７ｍＬ）およびＴＨＦ（６．７ｍＬ）懸濁液に、４−メトキシ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を１０〜２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷水に加えることで反応停止した。水層を分液し、トルエンで７回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。減圧下での蒸留によって溶媒を除去した。残留物を自動（１００％ヘキサンから９８：２ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、１−メトキシ−３−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た。
【０４２６】
段階２：６−メトキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの製造
【０４２７】
【化１０４】
0005134368.tif 000200
１−メトキシ−３−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、メタノール（１１．０ｍＬ）およびパラジウム／炭素（７７．４ｍｇ）をＮ２パージした丸底フラスコ中で合わせた。Ｈ２の入った風船をフラスコに取り付け、溶液をＨ２で飽和させて２分間経過させた。反応混合物をＨ２雰囲気下に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによる判断で完了後、反応混合物をセライト層で濾過し、溶媒を真空下に除去して、６−メトキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋１］＋。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮＯの計算値：２０５。
【０４２８】
（実施例５７８）
【０４２９】
【化１０５】
0005134368.tif 000201
４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
ＰＣＴ特許公開ＷＯ２００３０６２２４１（″Preparation of Fused Succinimides as Modulators of Nuclear Hormone Receptor Function″, Salvati, Mark E. et al.）に記載の方法と同様にして、４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを製造した。ＭＳｍ／ｚ＝２１０。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮＯの計算値：２１０。
【０４３０】
（実施例５７９）
【０４３１】
【化１０６】
0005134368.tif 000202
Ｎ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミドの合成
【０４３２】
段階１：２−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミドの製造
【０４３３】
【化１０７】
0005134368.tif 000203
２−メチル−３−ニトロアニリン（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３  １２０ｍＬおよびブロモアセチルブロマイド（２．８５ｍＬ、６．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６４時間撹拌した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミドを黄色固体として得た。
【０４３４】
段階２：Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−モルホリノアセトアミドの製造
【０４３５】
【化１０８】
0005134368.tif 000204
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミド（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １５ｍＬに溶かし、それにモルホリン（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって、Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−モルホリノアセトアミドを黄色固体として得た。
【０４３６】
段階３：Ｎ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミドの製造
【０４３７】
【化１０９】
0005134368.tif 000205
Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−モルホリノアセトアミド（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ２０ｍＬに溶かし、それに最小量のＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）のスラリーを加えた。反応容器を排気し、Ｈ２でパージし、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮ２で３０分間パージし、セライト層で濾過した。溶媒留去によって、Ｎ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミドを灰色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２４９。
【０４３８】
上記の実施例５７９に記載の手順と同様の方法によって実施例５８０〜５８３を製造した。
【０４３９】
【表２３】
0005134368.tif 000206
【０４４０】
（実施例５８４）
【０４４１】
【化１１０】
0005134368.tif 000207
３−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
【０４４２】
【化１１１】
0005134368.tif 000208
２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ２０ｍＬに溶かし、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）のスラリーを加えた。反応容器を排気し、Ｈ２でパージし、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物をＮ２でパージし、セライト層で濾過した。溶媒留去によって、３−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドをピンク固体として得た。
【０４４３】
（実施例５８５）
【０４４４】
【化１１２】
0005134368.tif 000209
（３−アミノ−２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
上記の実施例５８４に記載の方法と同様にして、実施例５８５を製造した。
【０４４５】
（実施例５８６）
【０４４６】
【化１１３】
0005134368.tif 000210
２−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンの合成
【０４４７】
段階１：１−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジンの製造
【０４４８】
【化１１４】
0005134368.tif 000211
２−メチル−３−ニトロベンジルクロライド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ３０ｍＬに溶かし、それに１−メチル−ピペラジン（０．６５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．２６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって１−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジンを得た。
【０４４９】
段階２：２−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンの製造
【０４５０】
【化１１５】
0005134368.tif 000212
１−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジン（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ５０ｍＬに溶かし、それに最小量のＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃのスラリーを加えた。反応混合物を排気し、Ｈ２でパージし、室温で３時間撹拌した。混合物をＮ２で３０分間パージし、セライト層で濾過した。溶媒留去によって、２−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを得た。
【０４５１】
（実施例５８７）
【０４５２】
【化１１６】
0005134368.tif 000213
Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ジメチルアミノ）アセトアミドの合成
【０４５３】
段階１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミンの製造
【０４５４】
【化１１７】
0005134368.tif 000214
攪拌機および温度プローブを取り付けた２リットルの三頸丸底フラスコ中にて、濃硫酸（１リットル）をドライアイス−イソプロパノール浴で冷却して−１０℃とした。２−ｔ−ブチルアニリン（１０９ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を加えて、塊状固体を得た。混合物の温度が−１０℃で安定したら、温度を−２０℃〜−５℃に維持しながら、硝酸カリウム（１０１ｇ、１００１ｍｍｏｌ）を少量ずつ固体として４時間かけて加えた。硝酸カリウムを全て加えたら、反応液を終夜撹拌しながら徐々に昇温させて室温とした。水で希釈することで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ガス発生が止むまでＥｔＯＡｃ抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３で複数回、次にブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黒色油状物を得た。その油状物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配５％から５０％を用いてシリカゲルのカラムで溶離した。溶媒留去によって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミンを赤色固体として得た。
【０４５５】
段階２：２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）アセトアミドの製造
【０４５６】
【化１１８】
0005134368.tif 000215
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミン（７０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを、Ｎ２下にＴＨＦ（１．５リットル）に溶かした。トリエチルアミン（１０９ｇ、１０７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して０℃とした。ブロモアセチルブロマイド（２０７ｇ、１０２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に部分濃縮し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して黒色油状物を得た。この油状物を、シリカクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）アセトアミドを褐色固体として得た。
【０４５７】
段階３：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドの製造
【０４５８】
【化１１９】
0005134368.tif 000216
２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）アセトアミド（８０ｇ、２５３、ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｇ、５０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７５リットル）中で合わせ、混合物を冷却して０℃とした。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液４０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を用いて３０分間かけて混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗取得物を、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドを褐色固体として得た。
【０４５９】
段階４：Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ジメチルアミノ）アセトアミドの製造
【０４６０】
【化１２０】
0005134368.tif 000217
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（２５．８ｇ、０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、最小量のＥｔＯＨ中のスラリーとしての１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を加えた。混合物を排気し、Ｈ２でパージし、室温で１６時間撹拌した。反応液をＮ２でパージし、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（９７．５：２．５：０．２５から９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ジメチルアミノ）アセトアミドを褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏの計算値：２４９．４。
【０４６１】
（実施例５８８）
【０４６２】
【化１２１】
0005134368.tif 000218
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン−１−アミンの合成
【０４６３】
段階１：２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
ＮａＨＣＯ３（３．９ｇ、４８ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゼン（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（２．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３８ｍＬ）懸濁液を、還流冷却管を用いて窒素下に１２時間加熱した。混合物をフリット漏斗で濾過してフラスコ中に入れた。溶液を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）で処理したところ、橙赤色溶液となった。溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、得られた褐色油状物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の化合物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：２９２．２５。
【０４６４】
段階２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン−１−アミン
窒素下に、２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．５８ｇ）を加えた。メタノール（１８ｍＬ）を注射器で加え、Ｈ２ガスを導入し、混合物をＨ２雰囲気下に高撹拌した。２３時間後、混合物をセライトで濾過し、濃縮して、標題化合物を明褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：２６２．２７。
【０４６５】
（実施例５８９）
【０４６６】
【化１２２】
0005134368.tif 000219
１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成
【０４６７】
段階１：１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン・２塩酸塩
窒素下にて、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７．５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中混合物に０℃で、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、５．３ｍＬ）をＭｅＯＨ  １５ｍＬ中の溶液として、均圧式の漏斗を用いて１５分間かけてゆっくり滴下した。得られた透明溶液を昇温させて室温とし、約６０時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液２０ｍＬを加えることで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して濁った油状物を得て、それを塩化メチレンに溶かし、フリット漏斗で濾過した。溶媒を除去してロウ状固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。得られた取得物をジエチルエーテルに溶かし、冷却して０℃とし、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液２０ｍＬで処理した。溶媒を真空下に除去して、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２の計算値：２１８．３４。
【０４６８】
段階２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン・２塩酸塩（６．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）に、アルゴン下にてＰｄ／Ｃ（１０％、２．４ｇ）を加えた。メタノール（１００ｍＬ）を注射器で加え、Ｈ２ガスを導入し、混合物をＨ２雰囲気下に高撹拌した。４８時間後、混合物に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮して、原料およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン・２塩酸塩の混合物を白色固体として得た。この固体を１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３．２ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．７ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ  ５０ｍＬで処理した。混合物を水冷還流冷却管を用いて加熱して７５℃として１２時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、フリット漏斗で濾過し、濃縮して橙赤色油状物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３１７．３１。
【０４６９】
段階３：１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、窒素下にてＰｄ／Ｃ（１０％、０．５７ｇ）を加えた。メタノール（２５ｍＬ）を注射器で加え、Ｈ２ガスを導入し、混合物をＨ２雰囲気下に高撹拌した。９６時間後、混合物に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物について再度反応条件を行った。１２時間後、反応液に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮した。得られた固体をメタノールで１０回磨砕して、標題化合物をピンク固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３２。
【０４７０】
（実施例５９０）
【０４７１】
【化１２３】
0005134368.tif 000220
（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミンの合成
【０４７２】
段階１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−アミン
明黄色の３−アミノピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の（２５ｍＬ）ＭｅＯＨ溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．３３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．７４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、１．０ｍＬ）を加えた。約１２時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加えることによって反応停止した。揮発性有機溶媒を真空下に除去し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。取得物を０℃にて４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液４ｍＬで処理した。２時間後、溶液を減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。この固体を１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ  ５ｍＬで処理した。混合物を、水冷還流冷却管を用いて加熱して７５℃として１２時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、所望の生成物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３１７．３１。
【０４７３】
段階２：（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン
実施例５８９段階３と同様にして、メタノール１０ｍＬ中のＰｄ／Ｃ（１０％、０．２７ｇ）で（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−アミン（０．８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を還元して、標題化合物を橙赤色−赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３２。
【０４７４】
（実施例５９１）
【０４７５】
【化１２４】
0005134368.tif 000221
２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
【０４７６】
段階１：３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン
ピリジン−３−イルボロン酸（０．９９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１．２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、エタノール４ｍＬおよびトルエン２０ｍＬの混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して９０℃とした。１２時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得て、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物をロウ状橙赤色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：２６８．１９。
【０４７７】
段階２：２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
橙赤色の３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）およびベンゼン（１ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５日間放置し、減圧下に濃縮して橙赤色固体を得た。この取得物の一部を水素雰囲気下にＭｅＯＨ  ５ｍＬ中の酸化白金（ＩＶ）（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で約２４時間処理した。反応液に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＭＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２の計算値：２５８．２８。
【０４７８】
（実施例５９２）
【０４７９】
【化１２５】
0005134368.tif 000222
２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号の実施例５８に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２の計算値：２３２．２５。
【０４８０】
（実施例５９３）
【０４８１】
【化１２６】
0005134368.tif 000223
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号の実施例５５に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ９Ｈ１１Ｆ３Ｎ２の計算値：２０４．１９。
【０４８２】
（実施例５９４）
【０４８３】
【化１２７】
0005134368.tif 000224
Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号の実施例５５に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値−２７５．３１。
【０４８４】
（実施例５９５）
【０４８５】
【化１２８】
0005134368.tif 000225
（Ｓ）−３−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
ＷＯ２００２０６６４７０Ａ１に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。
【０４８６】
（実施例５９６）
【０４８７】
【化１２９】
0005134368.tif 000226
４−ブロモ−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（実施例６１９段階１）（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、加熱して８０℃として１２時間経過させた。追加のＳｎＣｌ２（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１２時間続けた。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に投入した。混合物をセライトで濾過し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、濁った油状物を得た。この取得物を、９０／１０／１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨを用いてシリカゲルで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．９（Ｍ）＋。Ｃ１２Ｈ２０ＢｒＮ３の計算値−２８６．２１。
【０４８８】
係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号に記載の手順と同様にして、実施例５９７〜６０７を製造した。
【０４８９】
【表２４】
0005134368.tif 000227
【０４９０】
（実施例６０８）
【０４９１】
【化１３０】
0005134368.tif 000228
１−（６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）エタノンの合成
米国特許公開第２００３／０２０３９２２号に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０４９２】
（実施例６０９）
【０４９３】
【化１３１】
0005134368.tif 000229
１−（チアゾール−２−イル）エタンアミンの合成
文献（J. Chem. Soc. Perkintrans., 2, 1339, 2000）に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。ＮＨ４ＯＡｃ（３８．５４ｇ、５００ｍｍｏｌ）を１−（チアゾール−２−イル）エタノン（５．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ４（１．７６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４日間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ  ３０ｍＬを滴下したところ、固体沈澱が生成した。白色固体を濾過によって単離し、Ｈ２Ｏに取り、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水溶液をＮａＯＨでｐＨ約１０の塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカクロマトグラフィーによる精製によって、１−（チアゾール−２−イル）エタンアミンを得た。
【０４９４】
（実施例６１０）
【０４９５】
【化１３２】
0005134368.tif 000230
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号の実施例５６と同様にして、標題化合物を製造した。
【０４９６】
（実施例６１１）
【０４９７】
【化１３３】
0005134368.tif 000231
４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
上記の実施例６１０と同様にして、標題化合物を製造した。
【０４９８】
（実施例６１２）
【０４９９】
【化１３４】
0005134368.tif 000232
４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼンアミンの合成
上記の実施例６１０と同様にして、標題化合物を製造した。
【０５００】
（実施例６１３）
【０５０１】
【化１３５】
0005134368.tif 000233
１−メチル−１Ｈ−インドール−４−アミンの合成
上記の実施例６１０と同様にして、標題化合物を製造した。
【０５０２】
（実施例６１４）
【０５０３】
【化１３６】
0005134368.tif 000234
１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素の合成
段階１：１−（２−モルホリノエチル）−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【０５０４】
【化１３７】
0005134368.tif 000235
１−イソシアナト−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３９μＬ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（３．０ｍＬ）溶液に、２−モルホリノエタンアミン（３１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた沈澱を濾過し、ヘキサンで洗浄して、１−（２−モルホリノエチル）−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素を得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３６３；Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４の計算値：３６２．１。
【０５０５】
段階２：１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素
【０５０６】
【化１３８】
0005134368.tif 000236
１−（２−モルホリノエチル）−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６５１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下（風船）に曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素を得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３３３；Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：３３２．２。
【０５０７】
（実施例６１５）
【０５０８】
【化１３９】
0005134368.tif 000237
３−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
段階１：Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５０９】
【化１４０】
0005134368.tif 000238
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２．０ｍＬ）の混合物を、７５℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に取った。その溶液に、２−モルホリノエタンアミン（１８５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後、得られたＮ−（２−モルホリノエチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３４８；Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：３４７．１。
【０５１０】
段階２：３−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５１１】
【化１４１】
0005134368.tif 000239
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物をＨ２雰囲気（風船）に曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、３−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３１８；Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３１７．１。
【０５１２】
（実施例６１６）
【０５１３】
【化１４２】
0005134368.tif 000240
４−クロロ−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０５１４】
段階１：４−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンの製造
２，５−ジクロロニトロベンゼン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（２．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５日間撹拌し、０．０１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水層をＮａ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンを橙赤色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：２７１．７５。
【０５１５】
段階２：４−クロロ−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
４−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（１０ｇ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、セライト層で濾過し、濃縮して、４−クロロ−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを深赤色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮ３の計算値：２４１．７７。
【０５１６】
（実施例６１７）
３−アミノ−４−デューテロメトキシ（−ｄ３）ベンゾトリフルオリドの合成
【０５１７】
【化１４３】
0005134368.tif 000241
【０５１８】
段階１：氷浴上の重水素化メタノール１０ｇに、濁った溶液が生成するまで金属ナトリウムを加えた。４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（２．２５ｇ、１．４６ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を、氷浴上でその溶液に滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。氷浴上で酢酸を滴下することで、橙赤色溶液をｐＨ６とする（黄色変）。
【０５１９】
段階２：１０％パラジウム／炭素（０．０５ｇ）を、Ｈ２（ガス）雰囲気（風船によって）下に室温で撹拌したニトロアニリン（０．０１ｍｏｌ）の反応混合物に加えた。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物を得て、それをジクロロメタン（５ｍＬ）中で再生し、定組成の９０／１０／１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュシリカカラムによって精製した。非常に薄い黄色固体が単離される。ＬＣ−ＭＳ（＋）によって、質量１９５（Ｍ＋Ｈ＋）が明らかになった。Ｃ８Ｈ５Ｄ３Ｆ３ＮＯの計算値：１９４．１７。
【０５２０】
（実施例６１８）
【０５２１】
【化１４４】
0005134368.tif 000242
３−アミノ−４−エトキシベンゾトリフルオリドの合成
【０５２２】
【化１４５】
0005134368.tif 000243
重水素メタノールに代えてエタノールを用い、定組成９０／１０／１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュシリカカラムによって精製して、実施例６１７と同様の方法によって、標題化合物を製造した。非常に薄い黄色固体が単離された。ＬＣ−ＭＳ（＋）で、質量２０６（Ｍ＋Ｈ＋）が明らかになった。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮＯの計算値：２０５．１８。
【０５２３】
（実施例６１９）
【０５２４】
【化１４６】
0005134368.tif 000244
４−シクロプロピル−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【０５２５】
段階１：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン
丸底フラスコに０℃で、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（６．９９ｍＬ、４７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃに抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、水で２回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。有機層を濾過し、濃縮して、標題化合物を明橙赤色固体として得た。
【０５２６】
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１６、３１８；Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２の計算値＝３１６．１９。
【０５２７】
段階２：４−シクロプロピル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン
圧力容器に、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．０ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）および水０．８２ｍＬを加えた。室温で１５分間撹拌後、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階１、１．３０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２３１ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）およびトルエン２１ｍＬを加えた。反応液を密閉し、８０℃で１９時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで反応停止し、水で抽出し、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。粗混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を暗赤色−褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２７８；Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値＝２７７．３６。
【０５２８】
段階３：４−シクロプロピル−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
４−シクロプロピル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（段階２、６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ２２ｍＬに溶かした。パラジウム（１１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１０重量％炭素担持品）を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で１８時間撹拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、標題化合物を粘稠赤−褐色油状物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４８；Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３の計算値＝２４７．３８。
【０５２９】
（実施例６２０）
【０５３０】
【化１４７】
0005134368.tif 000245
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）アニリンの合成
【０５３１】
段階１：１−（３−クロロプロピル）ピペリジン
１−ブロモ−３−クロロプロパン（６５．６ｇ、０．４１７ｍｏｌ）およびピペリジン（６２ｍＬ、０．６２５ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物を、２４時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、濾過して固体を除去した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物を２Ｎ  ＨＣｌに取り、酢酸エチルで２回洗浄した。水層を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１４の塩基性とした。化合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を黄色様油状物として得た。
【０５３２】
段階２：１−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン
オーバーヘッド攪拌機を取り付けた三頸フラスコ中にて、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（４９．８ｇ、０．３０８ｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（４２．８ｇ、０．３０８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１２ｇ、１．５３ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を加熱して９４℃とし、１８時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水２リットルで希釈した。有機層を酢酸エチルに取り、２Ｎ水酸化ナトリウムで２回、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色様油状物として得た。
【０５３３】
段階３：４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）アニリン
１−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン（１５．５ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．５ｇ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２風船下に置いた。混合物を１８時間撹拌した。触媒を吸引濾過によって除去し、有機層を濃縮して、標題化合物を黄色様油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏの計算値＝２３４．３４。
【０５３４】
（実施例６２１）
【０５３５】
【化１４８】
0005134368.tif 000246
４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）アニリンの合成
【０５３６】
段階１：１−（３−クロロプロポキシ）−４−ニトロベンゼン
アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした４−ニトロフェノール（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２４．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（１１３．２ｇ、７２０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を加熱し、終夜還流撹拌した。反応液を冷却して室温とし、固体を濾去し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
【０５３７】
段階２：４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ニトロベンゼン
１−（３−クロロプロポキシ）−４−ニトロベンゼン（２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．６９ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を調製し、管中で撹拌した。その溶液を撹拌したものに、ジメチルアミン塩酸塩（３．７８ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を一気に加えた。管を密閉し、混合物を撹拌しながら、８０℃で終夜加熱した。混合物を十分に冷却してから、圧力管を開け、水およびジクロロメタンを加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を脱水し、溶媒留去して標題生成物を得た。
【０５３８】
段階３：４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）アニリン
４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ニトロベンゼン（４．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中にてＰｄ（１０％Ｃ担持品、０．４ｇ）で１６時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２Ｏの計算値＝１９４．２８。
【０５３９】
（実施例６２２）
【０５４０】
【化１４９】
0005134368.tif 000247
３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）アニリンの合成
【０５４１】
【化１５０】
0005134368.tif 000248
段階１で４−ニトロフェノールに代えて３−ニトロフェノールを用い、段階２でジメチルアミン塩酸塩に代えてピペリジンを用いて、上記の実施例６２１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１４Ｈ２３Ｎ２Ｏの計算値＝２３４．３４。
【０５４２】
（実施例６２３）
【０５４３】
【化１５１】
0005134368.tif 000249
５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシアニリンの合成
【０５４４】
【化１５２】
0005134368.tif 000250
【０５４５】
段階１：酢酸４−メトキシフェニル
４−メトキシフェノール（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン（６．５ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に０℃で冷却しながら撹拌した。無水酢酸（７．５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、それを１６時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却してから、氷で反応停止した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を２Ｍ  ＨＣｌで２回、次に飽和硫酸銅水溶液で洗浄して、残留ピリジンを除去した。有機抽出液をさらに５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して透明油状物を得て、それを結晶化させて標題化合物を白色固体として得た。
【０５４６】
段階２：酢酸４−メトキシ−３−ニトロフェニル
酢酸４−メトキシフェニル（２．３７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４ｍＬ）に溶かし、冷却して５〜１０℃とした。氷酢酸（１．３ｍＬ）、発煙硝酸（０．９ｍＬ）および無水酢酸（１．３ｍＬ）の混合物を冷却したものを滴下しながら、温度を徐々に上昇させて２５℃とした。反応液を１時間撹拌し、氷で反応停止し、水で希釈した。得られた沈澱を濾過によって単離し、水で洗い、真空乾燥して、標題化合物を微細結晶性黄色固体として得た。
【０５４７】
段階３：４−メトキシ−３−ニトロフェノール
酢酸４−メトキシ−３−ニトロフェニル（２．４６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を脱水エタノール（８０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムエトキシド（１．１９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で０．５時間撹拌した。暗赤色溶液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０５４８】
段階４：４−（２−クロロエトキシ）−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン
４−メトキシ−３−ニトロフェノール（０．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、次に１−ブロモ−２−クロロエタン（３．９３ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱し、２０時間還流撹拌した。反応液を冷却して室温とし、固体を濾去し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
【０５４９】
段階５：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）エチルアミン
４−（２−クロロエトキシ）−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした。過剰のジエチルアミン（１．５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波で加熱して（Ｔ＝１２０℃、４０分間）、変換を完了させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５Ｍ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ実測値：２３９（Ｍ＋Ｈ＋）；計算値＿＿＿。
【０５５０】
段階６：５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）エチルアミン（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中にてＰｄ（５％Ｃ担持品、湿５０％、０．１２ｇ）で１６時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値＝２３８．３３。
【０５５１】
（実施例６２４）
【０５５２】
【化１５３】
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４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシアニリンの合成
段階１：４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼン
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加え、次にヨウ化メチル（２．２８ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去することで標題化合物を黄色油状物として得て、それは静置していると固化した。
【０５５３】
段階２：３−メトキシ−４−ニトロフェノール
４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼン（４．６８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を５Ｍ水酸化カリウム溶液（５０ｍＬ）に懸濁させ、加熱して９０℃として５時間経過させた。赤色溶液を冷却して室温とし、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６の酸性とした。その水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒除去し、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製を行って、標題化合物を黄色固体として得た。
【０５５４】
段階３：４−（２−クロロエトキシ）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン
３−メトキシ−４−ニトロフェノール（０．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、次に１−ブロモ−２−クロロエタン（５．１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉圧力管中にて８０℃で２０時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、固体を濾去し、減圧下に溶媒留去した。残留物を酢酸エチルに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去によって、標題化合物を黄色固体として得た。
【０５５５】
段階４：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチルアミン
４−（２−クロロエトキシ）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（０．２２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした。ジエチルアミン（０．１４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を密閉圧力管中にて加熱して８０℃とし、２０時間経過させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を褐色油状物として得た。
【０５５６】
段階５：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−アミノ−３−メトキシフェノキシ）エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチルアミン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中にてＰｄ（５％Ｃ担持品、湿５０％、４０ｍｇ）で１６時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値＝２３８．３３。
【０５５７】
（実施例６２５）
【０５５８】
【化１５４】
0005134368.tif 000252
４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンの合成
１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．００ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に室温で、チオモルホリン（３．４５ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．６６ｇ、４３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素でパージし、室温で４８時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、混合物を酢酸エチルに取り、濾過した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮によって、標題化合物を明橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；計算ＭＷ＝２９２．２８。
【０５５９】
（実施例６２６）
【０５６０】
【化１５５】
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４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンのスルホキシドの合成
４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン（２．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（１．６１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、その時点でそれを濾過して、白色固体沈澱を除去した。濃縮によって、標題化合物を橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ＋）；計算ＭＷ＝３０８．２８。
【０５６１】
（実施例６２７）
【０５６２】
【化１５６】
0005134368.tif 000254
４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンのスルホンの合成
４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンのスルホキシド（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ＫＭＮＯ４（９６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌し、飽和重硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えることで反応停止した。反応液を濾過し、濃縮して、スルホン生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ＋）；計算ＭＷ＝３２４．２８。
【０５６３】
パラジウム触媒存在下での水素化などの従来の方法によって、実施例６２５〜６２７のニトロ基を還元して相当するアミンを得た。実施例６２５の還元生成物はＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）（計算ＭＷ＝２６２．３０）を有することが認められ、実施例６２７の還元生成物はＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）（計算ＭＷ＝２９４．３０）を有することが認められた。
【０５６４】
（実施例６２８）
【０５６５】
【化１５７】
0005134368.tif 000255
３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
段階１：４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）および塩化チオニル（１０．０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を一緒に２４時間還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。得られたオフホワイト固体を次の段階で用いた。
【０５６６】
段階２：酸塩化物中間体を、ＴＥＡ中にてピリジルアミンとともに撹拌してアミドを形成した。
【０５６７】
段階３：得られたニトロアミド中間体を、酸存在下での錫または亜鉛などの従来の方法によって相当するアミンに還元することで、標題化合物を得ることができる。
【０５６８】
本発明において想到される各種の異なるＢ環（Ｒ３基）が、商業的に購入可能であるか、実施例６２９〜６３２によって代表されるような各種方法によって製造することが可能である。
【０５６９】
（実施例６２９）
【０５７０】
【化１５８】
0005134368.tif 000256
５−ブロモ−２，３，４−トリメトキシ安息香酸の合成
２，３，４−トリメトキシ安息香酸（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、臭素（１．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５ｍＬ）溶液を加えた。反応液が赤色変し、それは急速に退色した。混合物を加熱して８０℃として１時間経過させ、その時点でそれを冷却して室温とした。取得物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得て、それは静置していると固化した。取得物をジエチルエーテルおよびヘキサンに溶かした。体積を１／２まで濃縮すると白色固体が沈澱し、濾過によって標題化合物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ５の計算値：３９６．５。
【０５７１】
（実施例６３０）
【０５７２】
【化１５９】
0005134368.tif 000257
５−ヨード−２−メトキシ安息香酸の合成
【０５７３】
段階１：５−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
５−ヨードサリチル酸（１０．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のアセトン（１８９ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、硫酸ジメチル（７．７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。この取得物をヘキサンとともに加熱し、６０時間放置したところ、結晶が生成した。濾過によって、標題化合物を白色針状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ９Ｈ９ＩＯ３の計算値：２９２．０７。
【０５７４】
段階２：５−ヨード−２−メトキシ安息香酸の合成
５−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチル（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）ならびにＭｅＯＨおよび１Ｎ  ＮａＯＨ各２３ｍＬの混合物を、水冷還流冷却管を用いて加熱して９０℃として２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、水１００ｍＬを加え、溶液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に調節した。濃厚白色沈澱が生成し、それを濾過によって回収して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ７ＩＯ３の計算値：２７８．０４。
【０５７５】
（実施例６３１）
【０５７６】
【化１６０】
0005134368.tif 000258
５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
【０５７７】
段階１：５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
５−クロロ−２−ヒドロキシニコチン酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＩ（１．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約１２時間撹拌した。濁った黄色混合物をＥｔＯＡｃ／水に加えた。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、橙赤色−黄色固体を得た。その取得物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を橙赤色固体として得た、ＭＳ（ＥＳ＋）：２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ３の計算値：２０１．６１。
【０５７８】
段階２：５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（０．３６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）ならびにＭｅＯＨおよび１Ｎ  ＮａＯＨ各２．０ｍＬの混合物を封管中にて加熱して８０℃として１時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、メタノールを窒素気流によって除去した。水（２ｍＬ）を加え、溶液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に調節した。濃厚白色沈澱が生成し、それを水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、橙赤色−黄色固体を得た。その取得物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を明橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ７Ｈ６ＣｌＮＯ３の計算値：１８７．５８。
【０５７９】
（実施例６３２）
【０５８０】
【化１６１】
0005134368.tif 000259
ＰＣＴ特許公開ＷＯ２００３／０３２９７２に記載の方法によって、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸を製造した。
【０５８１】
（実施例６３３）
【０５８２】
【化１６２】
0005134368.tif 000260
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンの合成
３−ヨード−４−メチルアニリン（５．０ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液に、ビス−ピナコールボラン（６．０ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．３２ｇ、６４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を窒素でパージし、８０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、混合物を酢酸エチルに取った。得られた懸濁液を濾過し、その固体を酢酸エチルで数回洗浄した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮後、混合物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を行って、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３４（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２の計算値：２３３．１２。
【０５８３】
本発明において想到される各種の異なるＡ−Ｂ連結環中間体（置換Ｒ３基）が、実施例６３４〜６４０によって代表されるようなＡ−Ｂアミド連結環などを用いる各種方法によって製造可能である。
【０５８４】
（実施例６３４）
【０５８５】
【化１６３】
0005134368.tif 000261
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
【０５８６】
【化１６４】
0005134368.tif 000262
【０５８７】
段階１：３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライド
オキサリルクロライド（１．７３９ｇ、１．２０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（０．６００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（９ｍＬ）の溶液に滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、無色溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライドをオフホワイト固体として得て、それを生成せずに直接用いた。
【０５８８】
段階２：３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５１５ｇ、０．３７ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライド（０．６５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．３６０ｇ、０．５０ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、明黄色固体を得た。ジクロロメタンでの磨砕および濾過によって、３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）３７７．９；Ｃ１４Ｈ７ＢｒＦ５ＮＯの計算値：３７９。
【０５８９】
（実施例６３５）
【０５９０】
【化１６５】
0005134368.tif 000263
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
実施例６３４に記載の手順に従って、３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを３−トリフルオロメチルアニリンおよび３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライドから合成して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）３６０．０；Ｃ１４Ｈ８ＢｒＦ４ＮＯの計算値：３６１。
【０５９１】
（実施例６３６）
【０５９２】
【化１６６】
0005134368.tif 000264
３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−フルオロベンズアミドの合成
実施例６３４に記載の手順に従って、３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−フルオロベンズアミドを５−ｔｅｒｔ−ブチル−ｏ−アニシジンおよび３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライドから合成して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３８０．０；Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＦＮＯ２の計算値：３７９。
【０５９３】
（実施例６３７）
【０５９４】
【化１６７】
0005134368.tif 000265
３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−クロロベンズアミドの合成
【０５９５】
段階１：３−ブロモ−４−クロロベンゾイルクロライド
３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライドの合成についての実施例６３４に記載の手順に従って、３−ブロモ−４−クロロベンゾイルクロライドを３−ブロモ−４−クロロ安息香酸から製造した。
【０５９６】
段階２：３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−クロロベンズアミド
実施例６３４段階２に記載の手順に従って、３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−クロロベンズアミドを５−ｔｅｒｔ−ブチル−ｏ−アニシジンおよび３−ブロモ−４−クロロベンゾイルクロライドから合成した。３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−クロロベンズアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）３９４．０；Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ２の計算値：３９５。
【０５９７】
（実施例６３８）
【０５９８】
【化１６８】
0005134368.tif 000266
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
実施例６３４に記載の手順に従って、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび３−ブロモ−４−クロロベンゾイルクロライドから合成した。３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを赤色−橙赤色固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）３９３．９；Ｃ１４Ｈ７ＢｒＣｌＦ４ＮＯの計算値：３９５。
【０５９９】
（実施例６３９）
【０６００】
【化１６９】
0005134368.tif 000267
４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
【０６０１】
段階１：４−クロロ−３−ヨードベンゾイルクロライド
３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライドの合成についての実施例６３４に記載の手順に従って、４−クロロ−３−ヨードベンゾイルクロライドを４−クロロ−３−ヨード安息香酸から製造した。
【０６０２】
段階２：４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
実施例６３４に記載の手順に従って、４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび４−クロロ−３−ヨードベンゾイルクロライドから合成した。４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）４３７．８；Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ３ＩＮＯの計算値：４３９。
【０６０３】
（実施例６４０）
【０６０４】
【化１７０】
0005134368.tif 000268
４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
実施例６３４に記載の手順に従って、４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミドを３−（トリフルオロメトキシ）アニリンおよび４−クロロ−３−ヨードベンゾイルクロライドから合成して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）４３９．８；Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ３ＩＮＯ２の計算値：４４１。
【０６０５】
下記のＡ−Ｂアミド連結環中間体である実施例６４１〜７２１を、実施例１６９および６３４に記載の方法と同様にして製造した。
【０６０６】
【表２５】
0005134368.tif 000269
0005134368.tif 000270
0005134368.tif 000271
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0005134368.tif 000275
0005134368.tif 000276
本発明において想到される各種の異なるＣＤ環（キノリン類、キナゾリン類、アザキナゾリン類およびジアザキナゾリン類）を、実施例７２２〜７４０および７４２〜７４４によって代表されるように、各種方法によって製造することができる。
【０６０７】
（実施例７２２）
【０６０８】
【化１７１】
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６−ブロモキナゾリン−２−アミンの合成
キナゾリン−２，６−ジアミン（５．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、実施例７４４参照）をメタンスルホン酸溶液（８２ｍＬ、２Ｍ水溶液）に０℃で溶かして、橙赤色溶液を得た。亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を、滴下漏斗によって１５分間かけてゆっくり滴下した。得られた橙赤色／褐色溶液を３０分間撹拌し、暗紫色のＣｕＢｒ（４．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ（８２ｍＬ）溶液に０℃でゆっくり注いだ。得られた白色沈澱を含む紫色混合物を３０分間撹拌し、その時点で還流冷却管を取り付け、混合物を加熱して７０℃として１時間経過させた。得られた均一な黒−紫色溶液を冷却して室温とし、１リットルの三角フラスコに移し入れた。０℃で撹拌しながら、溶液を濃水酸化アンモニウム（約２５０ｍＬ）で塩基性としたところ、微細な黄色沈澱が生成した。混合物を濾紙コーンで濾過し、得られた橙赤色−黄色固体を別の１リットル三角フラスコ中で１Ｎ  ＨＣｌ  ３００ｍＬで洗浄して、橙赤色溶液を得た。濾液を濃水酸化アンモニウムでｐＨ９〜１０の塩基性としたところ、黄色沈澱が生成した。混合物を酢酸エチルで抽出し（７００ｍＬで８回）、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色粉末を得た。この取得物を、下記の手順によってさらに精製した。すなわち、固体取得物およびエタノール５００ｍＬを加熱して７５℃とした。水４００ｍＬを加え、混合物を再度加熱して７５℃とした。得られた混合物を放冷して室温とし、０℃で終夜保持した。得られた混合物を０．４５ミクロンの膜で濾過し、固体をエタノールおよびジエチルエーテル各５０ｍＬで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色粉末として得た。
【０６０９】
２−アミノ−６−ブロモキナゾリンを、下記に記載のような別法によっても製造した。
【０６１０】
炭酸グアニジン（２８１ｇ、１．５６ｍｏｌ、１．３当量）、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ、５４０ｍＬ、３．１２ｍｏｌ、２．６当量）および１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、２リットル）の混合物を撹拌しながら、加熱マントルを用いて加熱して約１５０〜１６０℃とした。５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．２ｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、還流を維持しながら滴下漏斗で１時間かけて滴下した。滴下完了後、アルデヒドの消費がＬＣ分析によって確認されるまで、混合物をさらに１〜２時間１５０〜１６０℃に維持した。完了後、マントルのスイッチを切り、反応液を放冷して１００℃以下とした。この時点で、氷（２ｋｇ）および水（４リットル）を加えることで反応停止した。得られた青銅色固体をさらに３０分間撹拌し、減圧濾過によって単離した。固体を水（１リットル）、次に変性ＥｔＯＨ（１リットル）で洗浄した。固体を５リットルフラスコに移し、変性ＥｔＯＨ（２リットル）中で２時間撹拌してから、再度濾過した。固体をＥｔＯＨ（０．５リットル）、トルエン／ＥｔＯＨの１：１混合物（０．５リットル）、次にトルエン（０．５リットル）で洗浄した。明黄色粉末を減圧下に乾燥させて恒量として、２−アミノ−６−ブロモキナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２４、２２６［Ｍ＋１］＋；Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ３の計算値：２２３．９８、２２５．９８。
【０６１１】
（実施例７２３）
【０６１２】
【化１７２】
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６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン塩酸塩の合成
段階１：Ｎ−（６−ブロモキナゾリン−２−イル）ホルムアミドの合成
ＨＯＡｃ１１ｍＬおよびギ酸５．５ｍＬの混合物を、水冷還流冷却管を用いて加熱して５５℃とし、２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、６−ブロモキナゾリン−２−アミン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えて、橙赤色混合物を得た。時間が経過すると、反応液が明黄色となり、濃厚沈澱で生成した。４日後、混合物をジエチルエーテル３０ｍＬで希釈し、濾過した。固体をジエチルエーテル、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ９Ｈ６ＢｒＮ３Ｏの計算値−２５２．００。
【０６１３】
段階２：６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン塩酸塩
Ｎ−（６−ブロモキナゾリン−２−イル）ホルムアミド（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中スラリーに０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％品、０．３８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＩ（０．９３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。２時間後、追加量のＮａＨ（０．０５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、均一橙赤色反応液を減圧下に濃縮して、橙赤色固体を得た。この取得物を６Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍＬで処理し、水冷還流冷却管を用いて加熱して１００℃として３時間経過させた。追加の６Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍＬを加え、加熱を１時間続けた。反応液を冷却して室温としたところ、沈澱が生成した。１２時間後、混合物を濾過し、沈澱を回収した。取得物を熱６Ｎ  ＨＣｌから再結晶して、所望の生成物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３の計算値：２３８．０８。
【０６１４】
実施例７２３は、別法によっても製造した。すなわち、ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（０．９１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（アルドリッチ（Aldrich））（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１３．６ｍＬ）に加えた。混合物を封管中にて７０℃で１４時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、ＭｅＯＨからの磨砕またはヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３の計算値：２３８。
【０６１５】
（実施例７２４）
【０６１６】
【化１７３】
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６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミンの合成
【０６１７】
段階１：６−ブロモキナゾリン−２−アミン（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％鉱油中分散品１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に取り、Ｎ２雰囲気下に約５５℃で１時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、カニューレ移動を用いて無希釈のＭｅＩ（０．２４ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）に加えた。１６時間後、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し（少量の６−ブロモキナゾリン−２−アミンを回収）、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（実施例７１４）を黄色固体として得て（ＭＳｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ９Ｈ８Ｎ３の計算値：２３８）、標題化合物を黄色固体として得た（ＭＳｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３の計算値：２５２）。
【０６１８】
（実施例７２５）
【０６１９】
【化１７４】
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６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルキナゾリン−２−アミンの合成
メチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、ＴＨＦに代えてイソプロピルアルコールを用いて、実施例７２３の製造について用いた別法に従って、６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルキナゾリン−２−アミンを製造した。この方法によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ３の計算値：２６４。
【０６２０】
（実施例７２６）
【０６２１】
【化１７５】
0005134368.tif 000281
６−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−２−アミン）の合成
【０６２２】
方法１：ジイソプロピルエチルアミン（０．７８３ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタンアミン（１．２ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液に加えた。混合物を封管中にて８０℃で１２時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を淡黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏの計算値：３３７。
【０６２３】
実施例７２６を、下記に記載の別法によっても製造した。
【０６２４】
方法２：磁気撹拌子、温度プローブおよび還流冷却管を取り付けた三頸０．２５リットル丸底フラスコに、２−アミノ−６−ブロモキナゾリン（１１．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、次に４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．１０リットル、０．７６ｍｏｌ；アルドリッチ・ケミカル社から入手可能）を入れた。反応液を撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１９．０ｇ、１００ｍｍｏｌ；アルファ−エーサー（Alfa-Aesar）から入手可能）を注意深く少量ずつ加えた。得られた不均一混合物を約１６５℃の油浴で加熱した。反応混合物は、１０〜１５分以内に透明暗橙赤色溶液となった。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングしたところ、約５時間後に完結が認められた。減圧下での短塔蒸留によって（浴温、約１６０℃）、過剰の４−（２−アミノエチル）モルホリン（約７７ｇ、０．５９ｍｏｌ）を回収した。粘稠な油状残留物は静置していると固化し、それをＤＣＭ（約０．３０リットル）、水（約０．２３リットル）と３．３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約７０ｍＬ）との間で分配した。３層が形成され、水溶液（上層）、油状有機層（中央層）および有機層（下層）となった。両方の有機層（中央層および下層）を回収した。水層をＤＣＭ（約０．２０リットル）で抽出し、除外した。有機抽出液を合わせ、ＤＣＭ（約０．３５リットル）で希釈し、２つの透明な層が生じるまで２．５Ｍ  ＮａＯＨ（約０．１０リットル）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、粗標題化合物を橙赤色半固体として得た。クロマトグラフィー精製によって、標題化合物を黄色非晶質固体として得た。
【０６２５】
水層を、ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性とし、ＤＣＭを用いて抽出した（０．１５リットルで３回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物のクロマトグラフィー精製によって、追加量の標題化合物を黄色固体として得た。
【０６２６】
（実施例７２７）
【０６２７】
【化１７６】
0005134368.tif 000282
２−モルホリノエタンアミンに代えて２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンを用い、実施例７２６方法１の方法に従って６−ブロモ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−２−アミンを合成した。その方法によって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮの計算値：３２１。
【０６２８】
（実施例７２８）
【０６２９】
【化１７７】
0005134368.tif 000283
実施例７２６方法１の方法に従って、６−ブロモ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）キナゾリン−２−アミンを合成して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏの計算値：３５１。
【０６３０】
（実施例７２９）
【０６３１】
【化１７８】
0005134368.tif 000284
実施例７２６方法１の方法に従って、１−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−２−オンを合成して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏの計算値：３４９。
【０６３２】
（実施例７３０）
【０６３３】
【化１７９】
0005134368.tif 000285
実施例７２６方法１の方法に従って、６−ブロモ−Ｎ−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル）キナゾリン−２−アミンを合成して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ４の計算値：３４９。
【０６３４】
（実施例７３１）
【０６３５】
【化１８０】
0005134368.tif 000286
実施例７２６方法１の方法に従って、６−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）キナゾリン−２−アミンを合成して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏの計算値：２８２。
【０６３６】
（実施例７３２）
【０６３７】
【化１８１】
0005134368.tif 000287
（６−ブロモ−Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン）の合成
トリフルオロ酢酸（０．０８９ｍＬ）を、６−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（１５５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）および４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゼンアミン（１１２ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ；ＰＣＴ特許出願ＷＯ０３／０１８０２１に記載の方法Ｅ、ＦおよびＧに従って製造）のＩＰＡ溶液に加えた。混合物を封管中にて８０℃で１４時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋、４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏの計算値：４４１。
【０６３８】
（実施例７３３）
【０６３９】
【化１８２】
0005134368.tif 000288
４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゼンアミンに代えて４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンを用いて実施例７３２において上記で記載の手順と同様の方法によって、６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを製造し、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ５の計算値：３９８。
【０６４０】
（実施例７３４）
【０６４１】
【化１８３】
0005134368.tif 000289
６−ブロモ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）キナゾリン−２−アミンの合成
１−メチルピペリジン−４−アミン（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油中分散品６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分後、６−ブロモ−２−ヨードキナゾリンを直ちに加えた。２時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止した。Ｅｔ３Ｎ  ０．４ｍＬを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を淡黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝３２１［Ｍ］＋、３２２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ４の計算値：３２１。
【０６４２】
（実施例７３５）
【０６４３】
【化１８４】
0005134368.tif 000290
６−ブロモキナゾリン−４−アミンの合成
【０６４４】
段階１：（Ｅ）−Ｎ′−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を２０分間撹拌後、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（２０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、粗（Ｅ）−Ｎ′−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを、精製せずに次の段階に用いた。
【０６４５】
段階２：６−ブロモキナゾリン−４−アミン
粗（Ｅ）−Ｎ′−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（２５．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流撹拌した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、６−ブロモキナゾリン−４−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２４、２２６［Ｍ、Ｍ＋２］＋。Ｃ８Ｈ６ＢｒＮ３の計算値：２２４．０６。
【０６４６】
（実施例７３６）
【０６４７】
【化１８５】
0005134368.tif 000291
６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
【０６４８】
段階１：ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−フルオロニコチンアルデヒド（１．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、炭酸グアニジン（２．０２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＮ（３１ｍＬ）を加えた。混合物を２１時間撹拌還流し、濃縮した。得られた固体を水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを明褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１４７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ６Ｎ４の計算値：１４６．１５。
【０６４９】
段階２：６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５６０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、臭素（０．３９ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で１８時間撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル層を通すことで精製して（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを橙赤色様固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ４の計算値：２２５．０５。
【０６５０】
（実施例７３７）
【０６５１】
【化１８６】
0005134368.tif 000292
６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
文献（J. Med. Chem., 40, 470, 1997）に記載の方法によって、標題化合物を合成した。
【０６５２】
（実施例７３８）
【０６５３】
【化１８７】
0005134368.tif 000293
６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
【０６５４】
段階１：５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド
【０６５５】
【化１８８】
0005134368.tif 000294
ジイソプロピルアミン（９．６ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２７．９ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。２０分後、溶液を冷却して−７８℃とし、ＴＨＦ（９０ｍＬ）で希釈した。２−フルオロ−５−ブロモ−ピリジン（１１．１ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を、約１５分間かけて滴下漏斗で加えた。１．５時間後、ギ酸エチル（１０．３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下し、溶液を１時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸の１：１混合物（１８ｍＬ）で反応停止した。得られたスラリーを昇温させて２５℃とし、Ｎａ２ＳＯ４（約２０ｇ）を加えた。濾過および減圧下での濃縮後、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して、５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２０４；Ｃ６Ｈ３ＢｒＦＮＯの計算値：２０４．０。
【０６５６】
段階２：６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０６５７】
【化１８９】
0005134368.tif 000295
５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−メチルグアニジン塩酸塩（１９３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物をマイクロ波照射に１８０℃で１０分間曝露した。減圧下に濃縮後、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（約２５ｍＬ）に取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２３９；Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ４の計算値：２３９．１。
【０６５８】
（実施例７３９）
【０６５９】
【化１９０】
0005134368.tif 000296
Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミンの合成
再密閉可能な管にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、（ｏ−ビフェニル）Ｐｃｙ２（０．０１７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびジオキサン４ｍＬを入れた。管にアルゴンを流し、密閉した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物に、６−ブロモ−Ｎ−メチルナフタレン−２−アミン（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。管に再度アルゴンを流し、密閉した反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。褐色混合物を冷却し、セライト層で濾過した。シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５％から５０％）を用いて精製を行って、Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８６．２；Ｃ１５Ｈ２０ＢＮ３Ｏ２の計算値：２８５。
【０６６０】
（実施例７４０）
【０６６１】
【化１９１】
0005134368.tif 000297
２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリンの合成
【０６６２】
方法１：２−アミノ−６−ブロモキナゾリン（３７．８５ｇ、０．１６９ｍｏｌ、１．０当量、実施例１６０）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５．１ｇ、０．１７８ｍｏｌ、１．０５当量）、ＫＯＡｃ（３３．２ｇ、０．３３８ｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．０１当量）および１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱し、冷却して室温とし、Ｋ２ＣＯ３（２３．４ｇ、０．１６９ｍｏｌ、１．０当量）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライト層で濾過して固体を除去した。その固体を無色となるまでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、ヘキサンで希釈し、濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２を除去した。得られた赤色様黄褐色固体を減圧濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。その固体を乾燥させて、２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１９ＢＮ３Ｏ２の計算値：２７２．１６。
【０６６３】
方法２：２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量；実施例７４１参照）に、炭酸グアニジン（２．８ｇ、１５．６ｍｏｌ、１．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．１５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）を加えた。パワー５００Ｗのマイクロ波リアクター中にて、撹拌混合物を加熱して１７５℃として２０分間経過させた。冷却後、混合物をアセトン（１５０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過して固体を除去した。橙赤色濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１９ＢＮ３Ｏ２の計算値：２７２．１６。
【０６６４】
（実施例７４１）
【０６６５】
【化１９２】
0005134368.tif 000298
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２６．８ｇ、０．１２９ｍｏｌ、１．０当量）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３４．５ｇ、０．１３６ｍｏｌ、１．０５当量）、ＫＯＡｃ（３８ｇ、０．３８７ｍｏｌ、３．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．１７ｇ、３．９ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＤＭＳＯ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で５時間加熱し、冷却して室温とし、水（３００ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた抽出液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過して、固体を除去し、濃縮して黒色油状物を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の分画を合わせ、濃縮して、ロウ状固体である２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１６ＢＦＯ３の計算値：２５０．１２。
【０６６６】
（実施例７４２）
【０６６７】
【化１９３】
0005134368.tif 000299
６−ブロモ−２−ヨードキナゾリンの合成
２−アミノ−６−ブロモキナゾリン（３０．０ｇ、０．１３４ｍｏｌ、１．０当量）、ジヨードメタン（１７９．５ｇ、０．６７ｍｏｌ、５．０当量）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（２６．０ｇ、０．１３４ｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）の混合物を加熱し（７０℃）、それに亜硝酸イソアミル（４９．０ｇ、０．４０２ｍｏｌ、３．０当量）を２０分間かけて滴下漏斗で加えた。混合物を１．５時間加熱還流し（浴温９０℃）、冷却して室温とした。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライト層で濾過して固体を除去した。その固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して乾固させた。残留物をアセトン（１００ｍＬ）で磨砕し、ヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、黄褐色固体を真空濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。その固体を乾燥させて、６−ブロモ−２−ヨードキナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３５、３３７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ８Ｈ５ＢｒＩＮ２の計算値：３３４．８６、３３６．８６。
【０６６８】
（実施例７４３）
【０６６９】
【化１９４】
0005134368.tif 000300
２−アミノ−６−ニトロキナゾリンの合成
炭酸グアニジン（２２３ｇ、１．２５ｍｏｌ、１．４当量）、２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１５１ｇ、０．８９ｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｇ、１．２５ｍｏｌ、１．４当量）およびアセトニトリル（１．５リットル）の混合物を撹拌し、それを加熱マントルで加熱還流した。混合物を８時間還流に維持し、その時点でリアクターの溶媒留去を開始した。このようにして、混合物を濃縮して約１／２体積とし（７００ｍＬを回収）−マントルを外し、反応液を放冷して７０℃以下とした。この時点で、６Ｎ  ＨＣｌ（８５０ｍＬ）を加えることで反応停止し、それによって混合物のｐＨはｐＨ１以下となった。混合物を濾過して固体を除去し、それを１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を暗褐色有機層（約２００ｍＬ）と明橙赤色水溶液層（約２リットル）に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１５０ｍＬで２回）、濾紙で濾過した。水系濾液を、６Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を少量ずつ加えることで中和し、それによって生成物の沈澱が誘発され、混合物のｐＨがｐＨ９〜１０となった。生成物を減圧濾過によって単離し、水（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬで２回）で洗浄した。マスタードイエロー粉末を減圧下に乾燥させて恒量とすることで、２−アミノ−６−ニトロキナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ８Ｈ６Ｎ４Ｏ２の計算値：１９０．０５。
【０６７０】
（実施例７４４）
【０６７１】
【化１９５】
0005134368.tif 000301
２，６−ジアミノキナゾリンの合成
２−アミノ−６−ニトロキナゾリン（６９．５ｇ、０．３７ｍｏｌ、１．０当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％Ｈ２Ｏ、１９．４４ｇ、０．０２５当量のＰｄ）および１：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）の混合物を、水素ガス風船下に室温で７時間撹拌した。風船は必要に応じて再充填して、反応において十分なＨ２を維持した。７時間後、緑色様−黒色混合物を、約１．３ｃｍ（１／２インチ）のセライト層を入れた大きいガラス漏斗で濾過した。濾液が無色となるまで、固体を温ＭｅＯＨ少量ずつで洗浄した（５００ｍＬずつで１２回）。黄色−緑色濾液を濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。濃縮中、緑色−褐色沈澱が生成し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を加えることで固体をさらに沈澱させた。標題化合物を減圧濾過によって単離し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（１００ｍＬで２回）。真空下に緑色−褐色粉末を乾燥させて恒量として、２，６−ジアミノキナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ８Ｈ８Ｎ４の計算値：１６０．０７。
【０６７２】
本発明において想到される各種の異なるＢ−ＣＤ連結環中間体（Ｒ３置換ＣＤ環系）を、実施例７３５〜７４８によって代表されるような、スズキ型カップリング法による環ＣＤへの環Ｂのカップリングなどの各種方法によって製造することができる。そのようなカップリングを行う上で好適なハライドおよびボロン酸エステル中間体は本明細書に記載されている。
【０６７３】
（実施例７４５）
【０６７４】
【化１９６】
0005134368.tif 000302
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−安息香酸の合成
６−ブロモキナゾリン−２−アミン（４１８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（４４４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９８．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．５５ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（６．２３ｍＬ）および水（６．２３ｍＬ）を、ネジキャップ式密閉管中で合わせ、加熱して８０℃として終夜経過させた。その熱溶液を濾紙で濾過し、濾紙を熱ＣＨ３ＣＮ／水（１：１）で洗った。濾液を減圧下に濃縮して体積を１／２とした。得られた液体を酢酸エチルで１回抽出し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。沈澱を濾過し、その固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルの順で洗って、３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−安息香酸を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値：２７９。
【０６７５】
（実施例７４６）
【０６７６】
【化１９７】
0005134368.tif 000303
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
再密閉可能な管に６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．２００ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、３−ヨード−４−メチルアニリン（０．１８１ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）を入れた。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０６０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、系をアルゴンでパージした。管を密閉し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。この取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％（９０：１０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンでの勾配溶離）によって精製して、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンを淡褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２５１．１；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４の計算値：２５０。
【０６７７】
（実施例７４７）
【０６７８】
【化１９８】
0005134368.tif 000304
６−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
再密閉可能な管に６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．２５０ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシアニリン（０．１０８ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム・１水和物（０．２６１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００５５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（２ｍＬ）を加え、系をアルゴンでパージした。管を密閉し、混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルとともにセライト層で濾過した。濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。その取得物を、分取薄層クロマトグラフィー（９５：５：０．５ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンで展開）によって精製して、６−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−アミンを明褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２６７．１；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏの計算値：２６６。
【０６７９】
（実施例７４８）
【０６８０】
【化１９９】
0005134368.tif 000305
６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
実施例７４７に記載の方法と同様にして、６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−２−アミンを３−ブロモアニリンから合成した。６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−２−アミンを黄色−褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２３７．１；Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４の計算値：２３６。
【０６８１】
（実施例７４９）
【０６８２】
【化２００】
0005134368.tif 000306
６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
実施例７４７に記載の方法と同様にして、６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）キナゾリン−２−アミンを３−ブロモ−４−フルオロアニリンから合成した。６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）キナゾリン−２−アミンを明褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２５５．０；Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ４の計算値：２５４。
【０６８３】
（実施例７５０）
【０６８４】
【化２０１】
0005134368.tif 000307
６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
【０６８５】
段階１：３−ブロモ−４−クロロアニリン
ラネーニッケル（６ｇ）を３−ブロモ−４−クロロニトロベンゼン（２．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、キャップを施したフラスコ中にて室温で４日間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、溶液を濃縮して黄色−褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して（０％から５０％酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶離）、３−ブロモ−４−クロロアニリンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２０７．９；Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮの計算値：２０６。
【０６８６】
段階２：６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）キナゾリン−２−アミン
実施例７３８に記載の方法と同様にして、６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）キナゾリン−２−アミンを３−ブロモ−４−クロロアニリンから合成した。６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）キナゾリン−２−アミンを褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２７１．０；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ４の計算値：２７０。
【０６８７】
（実施例７５１）
【０６８８】
【化２０２】
0005134368.tif 000308
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
標題化合物を、実施例７４６に記載のもの以外の経路によっても製造した。
【０６８９】
段階１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン
３−ヨード−４−メチルベンゼンアミン（５．０ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］（０．７８５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７．４ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にてＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に取った。混合物を封管中にて８０℃で１４時間加熱した。ＤＭＳＯをロータリーエバポレータによって除去した。粗残留物をＥｔＯＡｃに取り、濾過して、不溶沈澱を除去した。有機層をＨ２Ｏで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液とするシリカでの、を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を粘稠褐色固体として単離した。
【０６９０】
段階２：６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（５．０ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）、６−ブロモキナゾリン−２−アミン（４．０ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にてトルエン（１７５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に取った。混合物を８０℃で６時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、粗残留物を１：１ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに取った。水層をＣＨ２Ｃｌ２で１０回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物をとして淡黄色固体単離した。ＭＳｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４の計算値：２５１。
【０６９１】
（実施例７５２）
【０６９２】
【化２０３】
0005134368.tif 000309
６−ブロモキナゾリン−２−アミンに代えて６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンを用い、上記実施例７５１に記載の方法と同様にして、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン）を製造して、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４の計算値：２６４。
【０６９３】
（実施例７５３）
【０６９４】
【化２０４】
0005134368.tif 000310
６−（５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
【０６９５】
段階１：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
トリシクロヘキシルホスフィン（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にジオキサン（５５ｍＬ）に取り、室温で３０分間撹拌した。４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６１ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（２．０ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）をその順序で加え、次にジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２．５日間加熱した。混合物を濾過して不溶沈澱を除去し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。０％から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを粘稠淡黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１７ＢＦ３ＮＯ２の計算値：２８７。
【０６９６】
段階２：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンに代えて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを用い、実施例７５２に記載の方法と同様にして６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン）を製造して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ４：３０４の計算値。
【０６９７】
（実施例７５４）
【０６９８】
【化２０５】
0005134368.tif 000311
６−（５−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
【０６９９】
段階１：６−（３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミン
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（３．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（５．３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、１９．３ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で窒素雰囲気下に終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗赤色油状物を得た。この取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％から１００％（９０：１０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタン、次に７：７：７：１：０．１（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ヘキサンを用いる勾配溶離）によって精製して、６−（３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミンを黄褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１５．１；Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：３１４。
【０７００】
段階２：６−（５−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン
６−（３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミン（０．５４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、塩化第一スズ（０．９８３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下に７５℃で１４時間加熱し、冷却して室温とした。炭酸カリウム（１Ｍ水溶液、１０ｍＬ）を加え、混合物を数時間高撹拌した。混合物をメタノールとともにセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。この取得物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、６−（５−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンを黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８５．０；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ４の計算値：２８４。
【０７０１】
（実施例７５５）
【０７０２】
【化２０６】
0005134368.tif 000312
３−（イソキノリン−７−イル）安息香酸の合成
【０７０３】
段階１：トリフルオロメタンスルホン酸イソキノリン−７−イルの合成
７−ヒドロキシイソキノリン（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に０℃で、Ｎ−フェニル（ビストリフルオロメタンスルホンイミド）（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とした。１８時間後、揮発性有機物を真空下に除去して、褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ６Ｆ３ＮＯ３Ｓの計算値：２７７．２２。
【０７０４】
段階２：３−（イソキノリン−７−イル）安息香酸
トリフルオロメタンスルホン酸イソキノリン−７−イル（０．１７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３−ボロノ安息香酸（０．１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、０．６１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、水２．４ｍＬおよびアセトニトリル３ｍＬの混合物を、水冷還流冷却管を用いて９０℃で窒素下に１２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して最初の体積の１／２とし、ジクロロメタン、水および１Ｎ  ＮａＯＨに加えた。水層をジクロロメタンで１回洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調節した。沈澱が生成し、それを濾過によって単離して、所望の生成物を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ２の計算値：２４９．２６。
【０７０５】
（実施例７５６）
【０７０６】
【化２０７】
0005134368.tif 000313
３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）安息香酸の合成
実施例７５５に記載の手順と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：２６５．２７。
【０７０７】
（実施例７５７）
【０７０８】
【化２０８】
0005134368.tif 000314
３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）安息香酸の合成
実施例７５５に記載の手順と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値：２７９．２９。
【０７０９】
（実施例７５８）
【０７１０】
【化２０９】
0005134368.tif 000315
５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成
【０７１１】
段階１：２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸の合成
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して８０℃とした。２０時間後、溶媒を減圧下に除去し、取得物を２Ｎ  ＮａＯＨとジクロロメタンとの間で分配した。水層をジクロロメタンで３回、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０℃にて６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性としたところ、微細な白色沈澱が生成した。混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１６ＢＦＯ４の計算値：２６６．０７。
【０７１２】
段階２：５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸
実施例７４５に記載の手順と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２の計算値：２８３．２６。
【０７１３】
（実施例７５９）
【０７１４】
【化２１０】
0005134368.tif 000316
６−（４−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
【０７１５】
段階１：３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンの合成
４−ブロモ−３−メチルベンゼンアミン（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（４３ｍＬ）中混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して８０℃とした。１２時間後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで取得物を濾過した。溶媒を除去して標題化合物を橙赤色油状物として得て、それはゆっくり固化した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２の計算値：２３３．１１。
【０７１６】
段階２：６−（４−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−キナゾリン−２−アミン（０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、４．３ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン２０ｍＬの混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して８０℃とした。８時間後、反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁させ、濾過して、標題化合物を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４の計算値：２５０．３０。
【０７１７】
（実施例７６０）
【０７１８】
【化２１１】
0005134368.tif 000317
６−（４−アミノフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
実施例７５９に記載の方法と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４の計算値：２３６．２７。
【０７１９】
（実施例７６１）
【０７２０】
【化２１２】
0005134368.tif 000318
６−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
トルエンおよびエタノールの混合物を溶媒として用いた以外は実施例７５９に記載の方法と同様にして標題化合物を合成して、橙赤色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ４の計算値：３０４．２７。
【０７２１】
（実施例７６２）
【０７２２】
【化２１３】
0005134368.tif 000319
６−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミンの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、６−ブロモキナゾリン−４−アミン（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、９．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）およびジオキサン２３ｍＬの混合物を、窒素下に封管中にて加熱して８０℃とした。４時間後、反応液を冷却して室温とし、終夜放置した。得られた沈澱を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４の計算値：２３６．２７。
【０７２３】
（実施例７６３）
酸塩化物の一般的合成
【０７２４】
【化２１４】
0005134368.tif 000320
３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの合成
【０７２５】
【化２１５】
0005134368.tif 000321
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（０．２００ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液に、オキサリルクロライド（０．５４２ｇ、０．３７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、無色溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮して、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを黄色油状物として得た。
【０７２６】
上記の実施例７６３に記載の方法に従って、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロライド、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド、２−クロロ−３−メチルベンゾイルクロライドおよび２−クロロ−３−フルオロベンゾイルクロライドの酸塩化物を製造した。
【０７２７】
表１および２中の下記化合物は、本発明によって提供される式Ｉの別の代表例である。
【０７２８】
【表２６】
0005134368.tif 000322
0005134368.tif 000323
0005134368.tif 000324
0005134368.tif 000325
0005134368.tif 000326
0005134368.tif 000327
0005134368.tif 000328
0005134368.tif 000329
0005134368.tif 000330
0005134368.tif 000331
0005134368.tif 000332
0005134368.tif 000333
0005134368.tif 000334
0005134368.tif 000335
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0005134368.tif 000337
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0005134368.tif 000340
0005134368.tif 000341
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0005134368.tif 000343
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0005134368.tif 000349
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0005134368.tif 000351
0005134368.tif 000352
0005134368.tif 000353
0005134368.tif 000354
0005134368.tif 000355
【０７２９】
【表２７】
0005134368.tif 000356
0005134368.tif 000357
0005134368.tif 000358
0005134368.tif 000359
0005134368.tif 000360
0005134368.tif 000361
0005134368.tif 000362
0005134368.tif 000363
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0005134368.tif 000366
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0005134368.tif 000369
0005134368.tif 000370
0005134368.tif 000371
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0005134368.tif 000379
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0005134368.tif 000381
0005134368.tif 000382
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0005134368.tif 000390
0005134368.tif 000391
上記および下記の実施例（実施例２５６０〜３４００）は式ＩおよびＩＩの化合物の合成方法を提供するものであるが、そのような化合物を製造するのに他の方法を利用することも可能である。保護基の使用が関与する方法を用いることができる。特に、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノもしくはメルカプト基などの１以上の官能基があるか、本発明の化合物を製造する上で保護する必要がある場合、それらが特定の反応もしくは化学的変換に関与しないようにするため、各種公知の従来の保護基を用いることができる。例えば、複数の反応性中心、キラル中心および反応試薬および／または条件に感受性である可能性がある他の部位を有するペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類などの天然および合成化合物の合成で通常利用される保護基を用いることができる。
【０７３０】
保護基は前駆体にすでに存在することができ、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、溶媒分解および同様の反応などの望ましくない副反応に対して関与する官能基を保護するものでなければならない。容易に、すなわち望ましくない副反応を起こすことなく、代表的には溶媒分解、還元、光分解または生理的条件に類似の条件下での酵素活性などにによる他の脱離方法によって行われる脱離を受けることが保護基の特徴である。やはり理解すべき点として、保護基は最終生成物に存在してはならない。専門家であれば、どの保護基が本明細書に記載の反応において好適であるかは明らかであるか、容易に確認することができる。
【０７３１】
保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの脱離反応（一般には「脱保護」と称される。）については、標準的な参考文献に記載がある（例：J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), in The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981), in Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982), and in Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)）。
【０７３２】
反応に関与させたくない原料化合物の官能基が、例えば上記もしくは前述の参考文献に記載の１以上の保護基でその基を保護するという追加段階を行わずに、未保護の形で存在できる合成手順を行うこともできる。
【０７３３】
塩形成性基を有する本発明の化合物の塩を、従来法または当業者に公知の方法で製造することができる。例えば、酸または好適なアニオン交換試薬で処理することで、本発明の化合物の酸付加塩を得ることができる。２個の酸分子を有する塩（例えば、ジハロゲニド）を、化合物当たり１個の酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲニド）に変換することもできる。それは、加熱または溶融によって、または例えば高温、例えば５０℃〜１７０℃で高真空下にて固体として加熱することで行うことができ、化合物１分子当たり、酸１分子が放出される。
【０７３４】
通常は、例えば好適な塩基性薬剤、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで塩を処理することで、酸塩を遊離の塩基化合物に変換することができる。本明細書においては、塩型の例およびそれの製造については、本願の定義のセクションに記載されている。
【０７３５】
本明細書に記載のいずれの合成手順も、溶媒もしくは希釈剤の非存在下または存在下（通常の場合）に、公知の反応条件下で、有利には本明細書に記載の条件下で行うことができる。当業者には明らかなように、溶媒は原料および使用される他の試薬に関して不活性であるべきであり、同様にそれらを溶解できるものでなければならない。溶媒は、触媒、縮合剤もしくは中和剤、例えばイオン交換剤、代表的には例えばＨ＋型でのカチオン交換剤の非存在下もしくは存在下に反応物を部分的もしくは完全に溶解させることができるものでなければならない。溶媒が反応の進行もしくは速度を可能としたり、ないしはそれらに影響を与える能力は、溶媒の種類および特性、温度、圧力、周囲条件（例えば、アルゴン下もしくは窒素下の不活性雰囲気など）および濃度などの反応条件、そして反応物自体の種類および特性によって決まる。
【０７３６】
本発明の化合物を合成する反応を実行する上で好適な溶媒には、水；低級アルカン酸低級アルキル（例：ＥｔＯＡｃ）などのエステル類；脂肪族エーテル（例：Ｅｔ２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテル）もしくは環状エーテル（例：ＴＨＦ）などのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−およびｔ−ブタノールなどのアルコール類；ＣＨ３ＣＮなどのニトリル類；ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４などのハロゲン化炭化水素；ＤＭＦなどの酸アミド類；ＤＭＳＯなどのスルホキシド類；複素環窒素塩基（例：ピリジン）などの塩基類；低級アルカンカルボキシ類（例：ＡｃＯＨ）などのカルボキシ酸類；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４などの無機酸類；低級アルカン酸無水物（例：無水酢酸）などのカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどの環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素；ならびに純粋に有機の組み合わせ溶媒または水溶液などの含水組み合わせ溶媒などのこれら溶媒の混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応の「後処理」ならびに反応液の処理および／またはクロマトグラフィーでの場合のように反応生成物の単離で用いることもできる。
【０７３７】
本発明はさらに、最終的に所望の化合物を得る前に、単離または未単離のいずれかで、記載の合成手順から製造される構造を含む「中間体」化合物をも包含する。過渡的な原料から段階を実行することで得られる構造、いずれかの段階での記載の方法からの逸脱によって得られる構造、ならびに反応条件下で原料を形成する構造はいずれも、本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性の誘導体もしくは塩の形での原料を用いることで製造される構造および本発明による方法によって得ることができる化合物によって製造される構造、ならびにインサイツで本発明の化合物を処理することで得られる構造も、本発明の範囲に包含される。
【０７３８】
新たな原料および／または中間体、ならびにそれらの製造方法も同様に、本発明の主題である。特定の実施形態では、そのような原料を用い、望ましい化合物を得るように反応条件を選択する。
【０７３９】
本発明の原料は、公知であるか、市販されているか、または当業界で公知の方法と同様にして、またはその方法に従って合成することができる。多くの原料が公知の方法に従って製造可能であり、特には、実施例に記載の方法を用いて製造することができる。原料の合成においては、必要な場合には、官能基を好適な保護基で保護することができる。保護基、それらの導入および脱離については、上記で説明している。
【０７４０】
本発明の化合物は通常、１以上の不斉炭素原子を有する場合があることから、光学異性体の形ならびにそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物の形で存在し得る。光学異性体は、例えばジアステレオマー塩の形成、光学活性な酸もしくは塩基による処理などの従来の方法に従ったラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、次にジアステレオマーの混合物を結晶化によって分離し、次にその塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の異なる分離方法では、エナンチオマーの分離を最大とするよう至適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムを使用する。さらに別の利用可能な方法では、活性化型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと本発明の化合物の反応による共役ジアステレオマー異性体分子の合成を行う。合成されたジアステレオマーを、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離し、加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。光学活性な本発明の化合物も同様に、光学活性な原料を用いて得ることができる。その異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であることができる。
【０７４１】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ラセミ体およびラセミ混合物、スケールミック（scalemic）混合物、単独のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として得られる。その化合物のそのような全ての異性体は、明らかに発明に包含される。
【０７４２】
本発明の化合物は、複数の互変位形で表される場合もある。本発明は明らかに、本明細書に記載の化合物の全ての互変異形を包含するものである。
【０７４３】
これらの化合物は、シス−もしくはトランス−またはＥもしくはＺ−二重結合異性体で得られる場合もある。そのような化合物のそのような異性体形はいずれも、明らかに本発明に包含される。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形が、明らかに本発明に包含される。
【０７４４】
環部分における置換基（例：フェニル、チエニルなど）を特定の原子に結合させることでその原子に固定することができたり、または特定の原子に結合しない形で描くことで、Ｈ（水素）以外の原子によってはまだ置換されていないいずれか利用可能な原子で結合するようにすることができる。
【０７４５】
本発明の化合物は、別の環系に結合した複素環系を有することができる。そのような複素環系は、その環系における炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。
【０７４６】
あるいは本明細書に記載のいずれの式の化合物も、本明細書に記載のいずれかの手順に従って合成することができる。本明細書に記載の手順では、段階を別の順序で行うことができ、必要に応じて追加の保護／脱保護段階を先行させたり、後で行うことができる。それらの手順ではさらに、不活性溶媒、塩基（例：ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン，Ｋ２ＣＯ３など）、触媒および上記のものの塩型などの追加の試薬を含めた適切な反応条件を用いることができる。中間体は、単離することができるか、または精製してもしくは精製せずにインサイツで行うことができる。精製方法は当業界で公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相および気相など）、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがある。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲）などの反応条件は、当業界では公知であり、反応に応じて適宜に調節することができる。
【０７４７】
当業者には明らかなように、上記の合成図式は、本願に記載および特許請求の化合物を合成可能な全ての手段を完全に列記したものではない。当業者には、さらに別の方法が明らかであろう。さらに、上記の各種合成段階を、別の配列または順序で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学的変換および保護基手法（保護および脱保護）は当業界では公知であり、例えば多くの文献に記載のものなどがある（R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd edition (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley-VCH, 1997; and L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)）。
【０７４８】
適切な官能基を加えることで本発明の化合物を修飾して、特定の生理特性を高めることができる。そのような修飾は当業界で公知であり、所定の生体区画への生理的浸透（例：血液、リンパ系、中枢神経系）を増加させ、経口利用能を増加させ、溶解度を上昇させて注射による投与を可能とし、代謝を変え、排泄速度を変えるものなどがある。例を挙げると、細胞壁などの疎水性膜の化合物による通過を促進することを目的として、本発明の化合物を修飾して、疎水性基または「脂肪系」部分を組み込むことが可能である。
【０７４９】
これらの詳細な説明は、本発明の範囲に含まれるものであり、本発明の一部を構成する上記で記載の一般合成手順を例示する上で役立つ。これらの詳細な説明は、説明のみを目的として提供されるものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０７５０】
本発明の化合物（式ＩおよびＩＩ）の薬理特性は構造の変化に伴って変動するが、式ＩおよびＩＩの化合物が有する活性は、インビトロならびにインビボの両方で示すことができる。特に、本発明の化合物の薬理特性は、多くの薬理的インビトロアッセイによって確認することができる。本明細書において実施例２５６０〜３４００の後に記載の例示的薬理アッセイを、本発明による化合物を用いて行った。本発明の化合物は、２５μＭ未満の用量でＴｉｅ−２、Ｌｃｋ、ｐ３８およびＶＥＦＧ受容体キナーゼなど（これらに限定されるものではない）の各種キナーゼ酵素の活性を阻害することが認められた。
【０７５１】
（実施例２５６０）
【０７５２】
【化２１６】
0005134368.tif 000392
４−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【０７５３】
段階１：４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（１．０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌し、それをナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で撹拌し、昇温させて室温として２時間経過させた（ＭＳ：観察されたＭ＋１は３０１／３０３であった。）。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ  ２０ｍＬで反応停止し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮し、１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド０．３４ｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７９／３０１（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２７９．１。
【０７５４】
段階２：４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（０．１ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（９７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）（５ｍＬ）中混合物を、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波下に昇温させて１２０℃とし、２０分間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬで３回、ブライン２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３０ｍｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４４（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：３４３．４。
【０７５５】
（実施例２５６１）
【０７５６】
【化２１７】
0005134368.tif 000393
５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【０７５７】
段階１：臭素５ｍＬおよび鉄（０．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌し、それに２−フルオロ−４−メチル安息香酸（２．４４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。混合物を封管中にて室温で３０分間撹拌した。混合物を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３１５０ｍＬおよび氷に投入した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物を、１／１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸３．２ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３３／２３５（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２３３．０。
【０７５８】
段階２：５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（３．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の塩化硫黄オキサイド（Ｃｌ２ＳＯ）（１１ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）中混合物を窒素下に２時間還流した。得られた透明溶液を真空下に濃縮して、塩化チオニルを除去した。残留物のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌し、それにシクロプロパンアミン（１．４５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を撹拌しながら昇温させて２時間で０℃から室温とした。Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬで反応停止し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物を、１／１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド３．５ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２／２７２（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２７２．１。
【０７５９】
段階３：５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）（５ｍＬ）中混合物を、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波下に昇温させて１３０℃とし、２０分間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、５％２Ｍアンモニアメタノール／ＤＣＭを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３７（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：３３６．４。
【０７６０】
（実施例２５６２）
【０７６１】
【化２１８】
0005134368.tif 000394
Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチル−５−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
１４０℃での５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドと２−モルホリノエタンアミンとの間の無希釈（無溶媒）反応によって、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４４９．５。
【０７６２】
（実施例２５６３）
【０７６３】
【化２１９】
0005134368.tif 000395
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−５−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
１４０℃での５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドと２−モルホリノエタンアミンの間の無希釈反応によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６０（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：５５９．７。
【０７６４】
（実施例２５６４）
【０７６５】
【化２２０】
0005134368.tif 000396
４−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミド
【０７６６】
段階１：２，５−ジメチルピリジン（３４．５ｍＬ、０．３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中混合物を５７℃で撹拌しながら、それを３０％Ｈ２Ｏ２２１ｍＬで処理し、５７℃で６時間撹拌した。混合物を追加の３０％Ｈ２Ｏ２２１ｍＬで処理し、６０℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮してＡｃＯＨを除去し、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで希釈した。混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で注意深く中和してｐＨを約７とした。混合物をＤＣＭ  １００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗２，５−ジメチルピリジンｎ−オキサイド３５ｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１２４（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：１２３．１。
【０７６７】
段階２：発煙ＨＮＯ３２９ｍＬおよび濃Ｈ２ＳＯ４１２０ｍＬの混合物に室温で、上記の２，５−ジメチルピリジンｎ−オキサイドを加えた。混合物を昇温させて９０℃とし、４時間撹拌した。混合物を砕氷３００ｍＬに投入し、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和してｐＨを約７とした。黄色沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ１００ｍＬで２回洗浄した。沈澱をエタノールから再結晶することで、２，５−ジメチル−４−ニトロピリジンｎ−オキサイドを黄色針状結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１６９（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：１６８．１。
【０７６８】
段階３：２，５−ジメチル−４−ニトロピリジンｎ−オキサイド（１３．３ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で撹拌し、それにＡｃＯＣｌ  １００ｍＬをゆっくり加えた。混合物を５５℃で３０分間撹拌した。混合物を砕氷１５０ｍＬに投入し、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和してｐＨを約７とした。混合物をＤＣＭ１００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗２，５−ジメチル−４−クロロピリジンｎ−オキサイドを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１５９（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：１５７．６。
【０７６９】
段階４：上記段階３で得られた粗２，５−ジメチル−４−クロロピリジンｎ−オキサイドの無水酢酸（１００ｍＬ）を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、無水酢酸を除去した。残留物をＤＣＭ  ３００ｍＬに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３注意深くで洗浄してｐＨを約７とした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、５％２Ｍアンモニアメタノール／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルで精製して、酢酸（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）メチルを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２００（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：１９９．６。
【０７７０】
段階５：酢酸（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル（９．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（５０ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、それを水酸化リチウム・１水和物（４．５５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で撹拌し、１５分間かけて昇温させて室温とした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ  ２０ｍＬで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルで精製して、（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）メタノールを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１５８（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：１５７．６。
【０７７１】
段階６：（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（５．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中混合物を室温で撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３（５．８ｇ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液およびＫＭｎＯ４（６．９ｇ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１Ｎ  ＮａＯＨ  ２０ｍＬで洗浄した。水相を濃ＨＣｌで酸性として、ｐＨを約４としたところ、その時点で白色固体が析出した。白色固体を濾過によって回収し、真空乾燥機で乾燥させて、４−クロロ−５−メチルピコリン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）：１７０（Ｍ−１）；ＭＷ（計算値）：１７１．５。
【０７７２】
段階７：４−クロロ−５−メチルピコリン酸を原料として実施例２５６１段階２の手順を用い、４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１１（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２１０．６。
【０７７３】
段階８：４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミンを原料として実施例２５６０段階２の手順を用い、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２０（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：３１９．３。
【０７７４】
（実施例２５６５）
【０７７５】
【化２２１】
0005134368.tif 000397
Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−４−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピコリンアミド
１４０℃での４−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドと２−モルホリノエタンアミンの間の無希釈反応によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４３２．５。
【０７７６】
（実施例２５６６）
【０７７７】
【化２２２】
0005134368.tif 000398
Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−４−（２−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピコリンアミド
１４０℃での４−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドと３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの間の無希釈反応によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４５９（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４５８．６。
【０７７８】
（実施例２５６７）
【０７７９】
【化２２３】
0005134368.tif 000399
Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチル−３−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
【０７８０】
段階１：Ｎ−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（１５ｇ、５８ｍｍｏｌ）（J. Med. Chem., 1991, 34(1), 217の段階２に記載の方法と同様にして製造）の固体を、０℃で撹拌したＣＨ３ＳＯ３Ｈ  ６０ｍＬに５回に分けて加えた。混合物を昇温させて８０℃とし、３０分間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、砕氷１００ｇに投入し、Ｈ２Ｏ  ３００ｍＬで希釈した。紫色沈澱を回収し、１Ｎ  ＮａＯＨ  ３００ｍＬに溶かした。混合物をＡｃＯＨで注意深く中和してｐＨを約５とし、沈澱を濾過し、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬで洗浄した。透明水溶液を濃ＨＣｌでさらに酸性としてｐＨを約１とし、橙赤色沈澱を回収し、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬで洗浄した。合わせた固体を真空乾燥機で１５時間乾燥させて、７−ブロモ−６−メチルインドリン−２，３−ジオン５．２ｇを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４０／２４２（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２４０．０。
【０７８１】
段階２：７−ブロモ−６−メチルインドリン−２，３−ジオン（５．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＫＣｌ（３．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中混合物を０℃撹拌しながら、それに３０％Ｈ２Ｏ２３．６ｍＬを２０分以内に滴下した。混合物を０℃で撹拌し、４時間かけて撹拌しながら昇温させて室温とした。混合物をＡｃＯＨで中和してｐＨを約５としたところ、黄色固体が析出した。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ５０ｍＬで２回洗浄し、真空乾燥機で１５時間乾燥させて、２−アミノ−３−ブロモ−４−メチル安息香酸を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３０／２３２（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２３０．１。
【０７８２】
段階３：２−アミノ−３−ブロモ−４−メチル安息香酸（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、ＮＯＢＦ４（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃から室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を１４０℃まで加熱し、その温度に１時間維持した。混合物を標準的な塩基−酸後処理を用いて後処理して、２−（３−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸を暗色固体として得た。
【０７８３】
段階４：２−（３−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸（２．２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の塩化硫黄オキサイド（Ｃｌ２ＳＯ）（１１ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）中混合物を窒素下に２時間還流した。透明溶液を減圧下に濃縮して、塩化チオニルを除去した。上記残留物のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、シクロプロパンアミン（１．４５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬで反応停止し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、１／１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２／２７４（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２７２．１。
【０７８４】
段階５：３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドおよびＮ−（２−モルホリノエチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミンを原料とし、実施例２５６０段階２の手順を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４４９．５。
【０７８５】
（実施例２５６８）
【０７８６】
【化２２４】
0005134368.tif 000400
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（シクロプロピルカルバモイル）−５−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピルカーバメート（０．３９５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５４ｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３５ｇ、３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４１ｍｇ、０．０５ｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、９０℃で１時間撹拌した。混合物は暗赤色に変わった。混合物を冷却して室温とし、４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミド（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬおよび２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を昇温させて９０℃とし、１．５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を１０％から３５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（シクロプロピルカルバモイル）−５−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピルカーバメートを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１（Ｍ＋Ｋ）；ＭＷ（計算値）：４９０．６。
【０７８７】
（実施例２５６９）
【０７８８】
【化２２５】
0005134368.tif 000401
４−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（シクロプロピルカルバモイル）−５−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピルカーバメートのメタノール溶液を室温にて４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、４−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９１（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：３９０．５。
【０７８９】
（実施例２５７０）
【０７９０】
【化２２６】
0005134368.tif 000402
Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−５−メチルピコリンアミド
実施例２５６８に記載の方法を用い、６−ブロモ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）キナゾリン−２−アミンおよび４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドを原料とするワンポット反応手順によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４１８．５。
【０７９１】
（実施例２５７１）
【０７９２】
【化２２７】
0005134368.tif 000403
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−メチル−１−ピバラミドプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
実施例２５６０の段階２に記載の方法を用い、Ｎ−（２−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピル）ピバラミドおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを反応させることで、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７４（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４７３．６。
【０７９３】
（実施例２５７２）
【０７９４】
【化２２８】
0005134368.tif 000404
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−メチル−２−ピバラミドプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
実施例２５６０の段階２に記載の方法を用い、Ｎ−（１−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピバラミドおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを反応させることで、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７４（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４７３．６。
【０７９５】
（実施例２５７３）
【０７９６】
【化２２９】
0005134368.tif 000405
Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（１−（イソプロピルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−５−メチルピコリンアミド
実施例２５６８の段階２に記載の方法を用い、６−ブロモ−Ｎ−（１−（イソプロピルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）キナゾリン−２−アミンおよび４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドを反応させることで、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４３２．５。
【０７９７】
（実施例２５７４）
【０７９８】
【化２３０】
0005134368.tif 000406
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
実施例２５６０の段階２に記載の方法を用い、６−ブロモ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）キナゾリン−２−アミンおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを反応させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４１７．５。
【０７９９】
（実施例２５７５）
【０８００】
【化２３１】
0005134368.tif 000407
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピル（イソプロピル）カーバメート
実施例２５６０の段階２に記載の方法を用い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピル（イソプロピル）カーバメートおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを反応させることで、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３２（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：５３１．７。
【０８０１】
（実施例２５７６）
【０８０２】
【化２３２】
0005134368.tif 000408
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（１−（イソプロピルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピル（イソプロピル）カーバメートのメタノール溶液を、室温で４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４３２１．５。
【０８０３】
（実施例２５７７）
【０８０４】
【化２３３】
0005134368.tif 000409
６−（５−イソチオシアナト−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（０．５００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（約１２ｍＬ）に取った。その溶液に、Ｏ，Ｏ−ジピリジン−２−イルカルボノチオエート（０．４４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。明褐色溶液を室温で３時間撹拌した。粗反応混合物を、微小膜フィルターを用いてブフナー装置で濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させて６−（５−イソチオシアナト−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンを淡黄色粉末として得た（取得塊１）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０７。母液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、６−（５−イソチオシアナト−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンを黄色／黄褐色固体として得た（取得塊２）。取得塊１および２を、それ以上精製せずに用いた。
【０８０５】
（実施例２５７８）
【０８０６】
【化２３４】
0005134368.tif 000410
（実施例２５７８ａ）
【０８０７】
【化２３５】
0005134368.tif 000411
６−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン
１６×１２０ｍｍ再密閉可能パイレックス管中、６−（５−イソチオシアナト−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）［実施例２５７６に従って製造］、アルゴナウト・テクノロジーズ（Argonaut Technologies）からのポリマー担持カルボジイミド１．６ｍｍｏｌ／ｇ（ＰＳ−ＤＣＣ）（０．４８８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，２−ジアミン（０．０４２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に取った。管を密閉し、混合物を７０℃で終夜撹拌した。冷却後、粗反応混合物を中等度のガラスフリットで濾過し、ＰＳ−ＤＣＣをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶液を濃縮して乾固させた。粗反応混合物を最小量のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに取り、酸性シマズ（Shimadzu）クロマトグラフィーカラム｛１５分間かけて１５％から８５％（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）／Ｈ２Ｏ｝での分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物分画を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させることで、６−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８１．１［Ｍ＋１］。
【０８０８】
（実施例２５７９）
【０８０９】
【化２３６】
0005134368.tif 000412
（実施例２５７９ａ）
【０８１０】
【化２３７】
0005134368.tif 000413
６−（２−フェニルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）キナゾリン−２−アミン
１０〜２０リットルのマイクロ波反応容器に、２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．２００ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、次に２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．１９９ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、容器を密閉し、系をＮ２でパージした。混合物をマイクロ波で３０分間にわたり１３０℃で加熱し、冷却して室温とし、開封した。反応容器に、６−ブロモキノリン−２−アミン（０．１７０ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９３ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３５６ｇ、２．５７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）を加え、容器を密閉し、系をＮ２でパージした。混合物をマイクロ波で３０分間にわたって９０℃で加熱し、放冷して室温とし、ＥｔＯＨを用いて丸底フラスコに移し、濃縮した。最初の粗生成物を、まずＭｅＯＨ洗浄によって精製した。固体をさらに、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離液：２０→４０％９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、６−（２−フェニルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）キナゾリン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）、ｍ／ｚ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０８１１】
（実施例２５８０）
【０８１２】
【化２３８】
0005134368.tif 000414
（実施例２５８０ａ）
【０８１３】
【化２３９】
0005134368.tif 000415
（Ｅ）−３−（２−（３−メトキシプロプ−１−エンイル）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
１６×１２０ｍｍ再密閉可能パイレックス管中、（Ｅ）−３−（２−（３−メトキシプロプ−１−エンイル）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．０３７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０１５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）に取った。（Ｅ）−２−（３−メトキシプロプ−１−エンイル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０２３ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ）を加え、管を密閉し、６０℃で１．２５時間加熱した。冷却後、粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３０分間かけて５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするＩｓｃｏ装置での分取ＭＰＬＣによって精製して、（Ｅ）−３−（２−（３−メトキシプロプ−１−エンイル）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを淡橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋１］。
【０８１４】
（実施例２５８１）
【０８１５】
【化２４０】
0005134368.tif 000416
４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
４−（２−（６−（２−メチル−５−（（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７６ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）［方法Ａ１に従って製造］をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４００ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を、１０分間かけて１０％から１００％９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするＩｓｃｏでの分取ＭＰＬＣによって精製して、生成物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋１］。
【０８１６】
（実施例２５８２）
【０８１７】
【化２４１】
0005134368.tif 000417
Ｎ−メチル−６−（６−メチルフタラジン−５−イル）キナゾリン−２−アミン
１６×１２０ｍｍ再密閉可能パイレックス管中、Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［実施例７３９］、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−メチルフタラジン（０．１１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に取った。混合物をＮ２でパージし、密閉管を６０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物をＭＰＬＣ：Ｉｓｃｏ｛レディ−セプ（Redi-Sep；登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）；溶離液勾配：２０分間かけて５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン｝によって精製して、生成物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０２．０［Ｍ＋１］。
【０８１８】
（実施例２５８３）
【０８１９】
【化２４２】
0005134368.tif 000418
６−メチル−５−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
透明８０ｍＬマイクロ波容器に、Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（１９ｇ、６７ｍｍｏｌ）、５−ヨード−６−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６ｇ、５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｇ、７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１９ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）およびジオキサン４０ｍＬを入れた。混合物にキャップを施し、１５０Ｗに設定したパワーマックス（PowerMax）を用いてＣＥＭマイクロ波で１５０℃にて１５分間加熱した。反応液を水と酢酸エチルとの間で分配した。生成した沈澱を吸引濾過によって回収した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。回収固体および有機層を、溶解を助けるための少量のメタノールとともに混合した。溶液をシリカに乗せ、２％から１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−メチル−５−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．１［Ｍ＋１］。
【０８２０】
（実施例２５８４）
【０８２１】
【化２４３】
0005134368.tif 000419
【０８２２】
（実施例２５８４ａ）
【０８２３】
【化２４４】
0005134368.tif 000420
６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−２−アミン
【０８２４】
段階１：６−ブロモ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−２−アミン
３つの別個のマイクロ波管に、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、２−（２−エチルアミノ）−ピリジン（５９０μＬ、４．９ｍｍｏｌ、アルドリッチ）および２−プロパノール（１０ｍＬ）を入れた。各管を、エムリー（Emry）のオプティマイザー（Optimizer）マイクロ波にて１時間にわたり１４０℃で加熱した。混合物を合わせ、冷却して−２０℃として終夜経過させた。固体を濾過によって回収し、冷２−プロパノールで洗浄し、風乾した。収量：２．１７ｇ（５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２９、３３１（Ｍ＋１）。
【０８２５】
段階２：６−ブロモ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−２−アミン（１６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、ランカスター（Lancaster））、炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、ＪＴベーカー（JT Baker））およびトランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、ストレム（Strem））のエチレングリコールジメチルエーテル、エタノールおよび水（７：２：３、２．０ｍＬ）混合液中の混合物を、エムリーのオプティマイザーマイクロ波にて１５分間にわたり１５０℃で加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳｉＯ２上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０％から２％）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４５．１（Ｍ＋１）。
【０８２６】
（実施例２５８４ｂ）
【０８２７】
【化２４５】
0005134368.tif 000421
実施例２５８４ａに記載の方法と同様にして、（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）シクロヘキサノールを製造した。
【０８２８】
（実施例２５８５）
【０８２９】
【化２４６】
0005134368.tif 000422
３−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
【０８３０】
段階１：３−（４−ブロモイソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
炭酸ナトリウム（１Ｍ、１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ  ４ｍＬを４，７−ジブロモイソキノリン（０．２３７ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．２１６ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４７７ｇ、０．０４１３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１５時間加熱還流し、冷却して２３℃とした。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗取得物３５４ｍｇを得た。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンから５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、３−（４−ブロモイソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド１６２ｍｇを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３１】
段階２：マイクロ波管に、３−（４−ブロモイソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド（０．１４４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．０７４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（０．６３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の４／１ＤＭＥ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を入れた。混合物を、マイクロ波にて１４０℃で２０分間加熱した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗取得物２００ｍｇを得て、それをＨＰＬＣによって精製して、３−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３２】
（実施例２５８６）
【０８３３】
【化２４７】
0005134368.tif 000423
４−メチル−３−（４−モルホリノイソキノリン−７−イル）ベンズアミド
３−（４−ブロモイソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド（０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．０２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、濃縮した。粗取得物をＨＰＬＣによって精製して、４−メチル−３−（４−モルホリノイソキノリン−７−イル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
（実施例２５８７）
【０８３５】
【化２４８】
0005134368.tif 000424
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
【０８３６】
段階１：３−（２−クロロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
ＤＭＥ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を、窒素下にて６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（５．０００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）［構成単位例］、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（７．４２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４６１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１３５ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を加熱して８０℃とし、終夜撹拌した。反応液を冷却して２３℃とした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色様褐色固体１３．０５ｇを得た。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンから２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、３−（２−クロロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド１．６１ｇを明黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３７】
段階２：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
マイクロ波管に、３−（２−クロロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（０．１７０ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）ベンゼンアミン（０．１９８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６９６ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を入れた。混合物をマイクロ波にて加熱して１５０℃として２０分間経過させた。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗黄色油状物３３５ｍｇを得た。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフ苣벃볯醼볯궼뷯꾼볯込苣꾂菣궃菣뾂菣讁苣鎼볯궼뷯꾼볯込苣꾂菣궃菣뾂菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣꺼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣ꊂ菣躃볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃苣躘믩늉돦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼볯钼볯颼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤銼볯颼볯覼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄵ㐳㘳⸸楴≦〾〰ㄵ㐳㘳⸸楴쉦゠〰㈴㰵愯㰾䐯噉ਾ 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈苣붂菣궃菣궂苣閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣㲉甯ਾ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩醼볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈볯鎼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢ꢃ菣覃裢钼裢ꆃ菣ꮃ껥꾁ꛩ뢅볯隼볯钼뷯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯궼볯銼볯趽볯覼蟦膿뛦ꮁ胣銼볯ꪂ苣떂菣ꮃ苣꾂菣ꪃ菣込볯ꎼ볯뚺뛦袼볯躼볯鎼뷯겼胣鎼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ諥袁胣꒼볯ꚼ볯뒻볯ꚧꫥ覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꮁ駩뮎臣龁胣꒼볯궼볯閼뷯겼볯銂껦馕觧ꮁ諥袁胣랷郥ꦉ苣膀볯銈苣붂菣궃菣궂苣馃菣벂菣ꊂ菣뎃볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸럦袐觧ꮁ볯莄臣蚂臣辁苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣膀냦袼볯邼뷯겼볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁볯閼볯趽볯ꞁ볯麛볯芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣议闧ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯込菣���苣뎃볯醼볯醼볯覼苣閱雩늶臣馁苣뒼볯ꎼ菣것菣袃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣蒻ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯龮룦ꒀ볯醼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩銼볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯鎼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈볯鎼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣몂苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣龃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯궼볯袼볯躼볯鎼뷯겼胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꖼ볯銼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣膵臣膀菣袃菣궂苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯钼駦鎖苩膵臣膀蛥뒍臣ꚁ껥ꦸ臣鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣鞲迥鞾觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣袼볯骼볯覼苣뚺鯩늶臣馁苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯龮룦ꒀ볯钼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯閼볯馼볯ઉ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㌱㌴㠶琮晩㸢〰㔰㌱㌴㠶琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯鎼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣膃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 궃菣붂菣ꚩ雨袼볯鞼뷯螽胣醼볯閼볎뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯鎼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯馼볯趽뷯膀볯邼볯캙趽뷯貽볯꺁菣ꮃ苣뎃볯颼뷯겼볯궸럦袐觧銂볯隼駦鎖苩膵臣龁胣랆跥鞁臣꒮룦ꢁ臣龁뻥膀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣鞲迥鞾觧銂볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯醼볯醼볯銂뫦ꊛ뛦ꢁ臣讂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯骼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵钼볯醼胣���䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯閼볯邼볯ઉ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㌱㌴㠶琮晩㸢〰㔰㌱㌴㠶琮晩ꃂ〰㐰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯鎼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 龮雦设볯閼볯颼臣風볨꺁雦閳臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀볯뎼볯龮룦ꒀ뷯込뷯鶼볯醼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯閼볯醼볯ઉ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㌱㌴㠶琮晩㸢〰㔰㌱㌴㠶琮晩ꃂ〰㐰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†껥붖뻤銼볯颼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꢁ郥颧臣鞁臣膀꣦財賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣궼볯骼껥겸胥趽볯骽볯钼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤銼볯馼볯覼볯肸裨閳볯ઉ䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㌱㌴㠶琮晩㸢〰㔰㌱㌴㠶琮晩ꃂ〰㐰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢ꊂ菣躃裢꺼裢袼볯銈볯ꊂ菣벃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈苣誃苣ꪃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣㲉甯ਾ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩醼볯鎼裢ꢃ菣覃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢讃菣궃껥꾁ꛩ뢅⼼㹵戼㹲 鎼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢讃菣궃껥꾁ꛩ뢅볯醼볯邼볯螽胣閼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯钼맥颼鳦銼볯ꖗ臣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩銼볯邼볯醼볯鞼볯馼볯랏臣覂臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣붣胩覼臣꒼볯뎼볯袼볯閼볯邼뷯겼볯誁苣뎁ꇧ뢅냦뚺뛦袼볯邼볯覼볯銼볯躼볯趽볯覼臣랷郥늶룤랷郥ꦉ苣랆跥鞁臣邼蓢ꢁ臣膀뫤鶡藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯銼볯鎼뷯겼胣鞼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뒰볯鎼뷯겼볯뚺뛦銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁뻥膀菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯閼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁냦袼볯趽볯覼뫦늶苣ꂊ臣龁胣鶁臣ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详貾胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣隃菣ꒂ菣膀볯邼볯꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣袂臣뒰臣蚠臣鞴뗦鞁臣芀鳦���龩鯧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀ꧦ꒵觨몛뷤袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧颼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯膀단ꒂ苣뎃볯趽볯骽볯鎼볯隼볯醼볯궼裢醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼볯銈苣龃菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈菣膃菣覮臦馦藩㲸甯㰾牢ਾ†鋦貋귥誁苣뎁苩膵蛥뒍껧銂迥誂믤醁臣醼볯邼뷯겼룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈菣벃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣覮臦馦藩袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯膀苣뾂菣벃菣袼볯閼볯邼뷯겼胣閼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁藩뢅볯钼볯邼뷯겼胣鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣ꂊ蛧鞁臣隼볯莄臣鞁胣鶁臣芙苧ꞁ蟦膿뛦꾁胩躘ꧦ꒵觨뚺뛦ꢁ臣ꎁ臣芀觩覲鳦袼볯躼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯覼苣醼鯥ꞁ諥袁胣랷郥ꦉ苣ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀볯邼裥鎖苩膵뻥膀뫦늶臣趸胩躘臣ꪁ苣膀菣릂苣벃菣늉臣ꪁ臣龁胣ꂊ蛧銂臣覂臣钼駦鎖뛧骶臣ꚁ臣覂胣鶁臣놆迥鲿럦袐觧銂볯꺼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯邼볯趽볯ꮁ諦ꖅ臣龁胣뢇뿦늶苣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯ꞁ볯麛諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯꺼†볯ꎼ뷯ꞁ볯麛胣隃菣ꒂ菣ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣놄냦鞁胣莿룧鞁臣膀믩邤觨몛뷤ꞁ臣讂볯銈苣龃菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈菣膃菣覮臦馦藩銂뻥龁볯銼볯閼볯螽胣颼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧颼볯薼볯芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ胣붙苣ꪂ菣覼뷯込뷯骼볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩鎼볯銼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩㲸甯㰾牢ਾ†菣ꒂ苣궃돦ꪃ苣꾂苣벃껥ꢙ臣膀볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈菣膃菣覮臦馦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