(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0005264561.tif 000011
（式中Ｒ１は、アシル、Ｘ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ８アルキニレン）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノまたはニトロ；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各々独自に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ；且つ
Ｘはイオウ、またはＸは非存在）を有する化合物
（但し、Ｒ１が、−Ｘ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ８アルキニレン）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０；
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノまたはニトロ；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独自にＣ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ；且つ
Ｘがイオウ、またはＸが非存在である化合物を含まない）；又は
薬剤学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ２が１０−位でＡ環に結合する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が１１−位でＡ環に結合する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が１２−位でＡ環に結合する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が９−位でＡ環に結合する、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明はカンプトテシンの新規誘導体に関し、Ｃ−７位と、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、またはＣ−１２位の一つとに置換基を有する誘導体への特有の用途を有する。
【背景技術】
【０００２】
カンプトテシン（ＣＰＴ）およびその特定の誘導体は強力な抗癌剤であり、３０年以上前のカンプトテシンの発見および単離以来、研究に力を注がれてきた。
【０００３】
ＣＰＴは１９６６年にウォール（Wall）およびワニ（Wani）によりカンレンボク（Chinese yew、Camptotheca accuminata）から単離された。次いでＣＰＴは、強力な抗癌活性を有することが認められ、１９７０年代後期にヒト臨床試験へ導入された。ＣＰＴラクトンは、極めて水溶性が乏しいこと（約１μｇ／ｍＬ）に注目され、ＣＰＴがヒトにおける臨床試験での投与に適うよう、初めは薬剤の溶解性を高める水酸化ナトリウムで調合された。カンプトテシンの水酸化ナトリウム調合薬が、カンプトテシン分子のラクトンＥ環の加水分解をもたらし、水溶性ＣＰＴカルボキシレート種を形成した。ＣＰＴの水酸化ナトリウム調合薬が水溶性ＣＰＴ種を創出したことにより、臨床科医は第Ｉ相および第II相臨床試験を受ける癌患者へ、この薬物を高投与量で投与し得るようになった。
【０００４】
数年後、非経口(parenterally)投与するＣＰＴのカルボキシレート種がラクトン形の約１０分の１以下の抗腫瘍性を有することが見出された。水酸化ナトリウムで調合したＣＰＴの臨床試験は、有意な全身毒性、および実質的抗腫瘍活性の欠如という期待に反する結果となり、ＣＰＴの臨床研究は１９８０年代初頭には一時的に放棄されていた。
【０００５】
カンプトテシン誘導体に関する臨床開発は、１９８０年代中期までこれ以上取り組まれることはなかった。その当時、偏在する細胞内酵素トポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐｏ I）との相互作用により、ＣＰＴがＤＮＡ合成およびＤＮＡ複製の阻害に関与する独特の作用機構を有することが報告された。カンプトテシン誘導体の作用機構に関するこの新しい情報は、新しいＴｏｐｏ Ｉ阻害剤を抗癌剤として開発する興味を再燃させた。次いで、研究グループの幾つかは、癌療法のために新しいカンプトテシン誘導体を開発する試みを開始した。一般に、カンプトテシンやその誘導体の多くは極めて乏しい水溶性を呈することが認められている。このように水溶性が極めて乏しいと、この薬物の効果的投与量を投与するために極端に大量の水（例えば５リットル以上）を患者へ与えなければならないため、この薬物の臨床利用が制約された。この貧水溶性のために、水溶性ＣＰＴ誘導体の生成には多大な研究努力が払われた。
【０００６】
より公知の水溶性カンプトテシン誘導体の数種として、９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン(トポテカン(Topotecan))、７−[（４−メチルピペラジノ）メチル]−１０,１１−エチレンジオキシカンプトテシン、７−[（４−メチルピペラジノ）メチル]−１０,１１−メチレンジオキシカンプトテシン、及び７−エチル−１０−[４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシン（ＣＰＴ−１１）が挙げられる。
【０００７】
異なる溶解性および薬理学的特性を備える他の置換カンプトテシン誘導体も合成され、これらのカンプトテシン誘導体の例には、９−アミノカンプトテシンおよび９−ニトロカンプトテシンが挙げられ、両者とも水性媒体および非水性媒体での溶解性が低く、ヒトにおける試験が行われてきた。
【０００８】
ヒトにおける臨床開発に供試した置換カンプトテシン誘導体のこの多様な群の中でも、ＣＰＴ−１１はヒト癌患者での臨床試験で最も広範に渡り研究された一つである。ＣＰＴ−１１は（イリノテカン（Irinotecan）／カンプトサール(Camptosar)、登録商標）は、１９９６年６月に米国食品医薬品局からヒトでの使用が認可された。ＣＰＴ−１１は生物学的に不活性で、ある推定のカルボキシルエステラーゼ酵素で活性化する必要があることは注目に値する。ＣＰＴ−１１の活性種はＳＮ３８としても知られる脱ピペリデニル化１０−ヒドロキシ７−エチルカンプトテシン（１９８４年にミヤサカ（Ｍｉｙａｓａｋａ）他による米国特許第４，４７３，６９２号明細書（特許文献１）において請求される）である。ＳＮ３８はカルボキシルエステラーゼ酵素によるＣＰＴ−１１のin vivo生理活性化から生じる、毒性のある親油性代謝産物である。ＳＮ３８は水溶性が極めて乏しく、ヒトの癌患者へ直接投与されていない。近年では、ヒト患者において、ＳＮ３８が更に代謝を受けて不活性化グルクロニド種を形成することが報告されている。グルクロニド種はヒト毒性の生成(下痢および白血球減少症が主な用量制限毒性)、ならびに遊離代謝産物およびそのグルクロニドの薬物レベルについての実質的な患者間変動にも関与するようである。ＣＰＴ−１１は、米国、欧州、および日本でのヒトにおける臨床試験で研究されており、薬物毒性による患者の死亡の中には、ＣＰＴ−１１の使用に関連していると報告されたものもある。
【０００９】
水溶性の乏しい／脂溶性の高いクラスで、活性のあり得るカンプトテシン誘導体が極少数しかないことを考慮すると、活性種への代謝を必要とせず、代謝不活性化および腫瘍における臨床的に重要な薬物耐性を受けにくく、強力で、極めて貧水溶性で高親油性のカンプトテシンを開発するという、満たされていない多大な要求が残されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，４７３，６９２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明において開示され、請求される新しい物質の組成は、これらの満たされない要求に取り組んだものであり、局所的および非経口的投与経路に加え、癌治療を受ける多くの患者に都合のよい経口投与が可能である。
【００１２】
これらの新しい組成物は、Ａ環またはＢ環でのグルクロニド化（および絶対的に脱グルクロニド化）を受けず、代謝活性化を必要とするプロドラッグではないため、本発明は先行技術の制限を克服しており、患者の安全に重大な有用性を有する。その上、この化合物は親油性で、活性ラクトン形での直接投与が可能なため、ＣＰＴ−１１、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、７−[（４−メチルピペラジノ）メチル]−１０,１１−エチレンジオキシカンプトテシン、７−[（４−メチルピペラジノ）メチル]−１０,１１−メチレンジオキシカンプトテシン、およびこの薬物の他の形と比べて優れた生物学的利用能を有すると思われる。
【００１３】
本発明は、水溶性カンプトテシン、または９−アミノ置換もしくは９−ニトロ置換のカンプトテシンを抗癌剤として使用する際に認められる生物学的利用能／薬物動態および共通の腫瘍媒介薬物耐性機構（例えばＭＤＲ、ＭＲＰ、ＬＲＰ）でのその他の重大な制限を克服することも目的としている。
【００１４】
本発明で請求する新規なカンプトテシン誘導体は、代謝活性化を必要とせず、これらに限定しないが、肺、乳房、前立腺、膵臓、頭頚部、卵巣、および結腸の癌等のヒト癌の一般的種類に対して強力な抗腫瘍活性を呈する新しいクラスの抗腫瘍化合物を示している。本発明に記載の化合物は、悪性黒色腫の新生物に対して効果的であることも示されている。
【００１５】
本発明の化合物は全て、他のカンプトテシン誘導体に類似するトポイソメラーゼＩ阻害活性を持つが、優れた活性部位結合能および組織浸透性を持つよう合理的にデザインされた重要な構造的改良を有する。これらの化合物は有害な代謝、および哺乳類の腫瘍に共通する薬物耐性機構を避けるようデザインされている。今日まで、貧水溶性の親油性カンプトテシン誘導体は、調合薬および使用方法の制限のために追求されなかった。これらの新規なカンプトテシン誘導体は、生理学的安全性の高い有機溶媒または有機溶媒混合物への薬剤組成物の溶解により、薬剤学的に許容される方法での調製が可能である。このため、これらの新規で非自明な化合物を癌患者へ直接投与することが可能になる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、ＣＰＴの新しい誘導体の数種、主に、２０（Ｓ）−カンプトテシン分子または２０（ＲＳ）−カンプトテシン混合物のａ）Ｃ−７および／またはｂ）Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、もしくはＣ−１２位の一つのうち、一つ以上の位置での置換基を包含する全く新しい分子種を発見した。これらの新しい化合物は全て次の特徴を持つ。
１．  強力な抗腫瘍活性（生体外でヒト腫瘍細胞の生育を阻止するナノモル濃度での活性またはナノモル濃度未満での（subnanomolar）活性）
２．  ヒトトポイソメラーゼＩの強力な阻害
３．  ＭＤＲ／ＭＲＰ／ＬＲＰ薬物耐性の感受性がない
４．  代謝薬物活性化の必要性がない
５．  Ａ環またはＢ環のグルクロニド化を受けない
６．  各種癌の治療目的で、患者へラクトン種を直接投与することが可能
７．  低分子量（例えば分子量＜６００）
８．  薬剤学的有機溶媒、または助溶媒（例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ ３００〜４００、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、ジメチルイソソルバイド (ＤＭＩ)、Ｎ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)）への高溶解性
９．  癌患者への非経口および局所的投与に加え、経口投与が可能。
【００１７】
本発明は、主な目的として、癌患者へ投与される非水性経口剤および非経口剤に適する新しくかつ有用な親油性、貧水溶性置換カンプトテシン誘導体の創出を有する。さらに本発明は、商業的に入手でき比較的安価なカンプトテシンの自然単離物を利用して、これらの新規な置換カンプトテシン誘導体の新しい収束的(convergent)および効率的化学合成をも教示する。したがって、Ａ環およびＢ環の新しい修飾を、本発明で多数教示する。
【００１８】
本発明は、ミニッシ（Minisci）型反応に基づき位置特異的にＣ−７位でカンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を均等アシル化する新規な方法を教示する。Ｃ−７アルキル化として前に述べられた方法論のわずかな変形形態により、一時的アシルラジカルを安定化させ、高収率で親骨格をアシル化させる。本発明はまた、Ｃ−７位および／またはＣ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、もしくはＣ−１２位の一つでの広範囲に渡る化学転換に重要な汎用シントン(synthons)を確かめる新規方法も記述する。
【００１９】
本発明の新規化合物は次の式
【００２０】
【化１】
0005264561.tif 000002
【００２１】
（式中Ｒ１は、アシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルあるいはＣ２〜Ｃ８アルキニルであって、任意に、一つ以上のハロゲン原子もしくはＯＲ４または低級アルキルにより、相当するその水素原子が置換されたもの；オキソ；アリールアルケニル；アリールアルキニル；複素環；−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル；−低級アルキル−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７、あるいはＸ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ８アルキニレン）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０；
Ｒ２は、ハロ、低級アルキル、アミノまたはニトロ；
Ｒ４は、水素、または低級アルキル；
Ｒ６およびＲ７は、各々独自に水素または低級アルキル；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各々独自に水素または低級アルキル；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ；且つ
Ｘはイオウ、またはＸは非存在）を有する化合物（但し、
Ｒ１が、−Ｘ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ８アルキニレン）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０；
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノまたはニトロ；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独自にＣ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ；且つ
Ｘがイオウ、またはＸが非存在である化合物を含まない）；又は
薬剤学的に許容されるその塩である。
【００２２】
前記式で表される化合物において、Ｒ１が、Ｘ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０；
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノまたはニトロ；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独自にＣ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ；且つ
Ｘがイオウ、またはＸは非存在であり；又は
薬剤学的に許容されるその塩であってもよく；
Ｒ１が−Ｘ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ６アルキニレン）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０であり、Ｒ２がハロであってもよく； 
Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０であり、Ｒ２がフッ素であってもよい。
【００２３】
また、Ｒ２は１０−位でＡ環に結合してもよく、１１−位でＡ環に結合してもよく、１２−位でＡ環に結合してもよく、９−位でＡ環に結合してもよい。
【００２４】
Ｒ１は−（β−トリメチルシリル）エチルであってもよく、前記化合物は、１０−フルオロ−７−（β−トリメチルシリル）エチルカンプトテシン及び９−フルオロ−７−（β−トリメチルシリル）エテニルカンプトテシンからなる群より選択された少なくとも一種の化合物であってもよい。
【００２５】
前記化合物は、トポイソメラーゼＩ阻害活性を有する。そのため、本発明は、前記化合物を含むトポイソメラーゼＩ阻害剤も包含する。本発明は、癌または白血病と診断された哺乳類患者を治療するための薬剤組成物の製造のための前記化合物の使用；前記式Ｉの化合物および一つ以上の薬剤学的に許容できる希釈物または賦形剤を含む調合薬も包含する。この調合薬は、非経口的、経口的、または局所的投与形態であってもよい。
【発明の効果】
【００２６】
したがって、本発明の主な目的は、新しく、有用で、非自明な、親油性、貧水溶性カンプトテシン誘導体、詳細には、この分子のＣ−７位の置換基またはＣ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２位のうち一つの置換基、のいずれかを有する置換類似物、あるいはＣ−７に第１の置換基とＣ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、またはＣ−１２のうち一つに第２の置換基とを有する二置換のカンプトテシンを提供することである。最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｃ−９もしくはＣ−１０で置換されており、またはＣ−９もしくはＣ−１０、およびＣ−７で二置換されている。
【００２７】
本発明の他の目的は、置換カンプトテシンの新しいクラスを調製するための容易で（fascile）効率的な合成方法論を提供することである。
【００２８】
本発明の他の目的は、実に様々な多置換カンプトテシンを調製する主要中間体として用途の広い７−トリフリルオキシ（triflyloxy）カンプトテシンの製造および利用を包含する。
【００２９】
本発明の他の目的は、癌または白血病と診断された患者へ、抗新生物投与量または抗白血病投与量の新規ＣＰＴ誘導体を投与することにより、哺乳類の癌および白血病を治療する方法を提供することである。
【００３０】
本発明の他の目的は、患者への非経口的、経口的、または局所的投与が可能な新規ＣＰＴ誘導体の調合薬を提供することである。
【００３１】
本発明の他の目的は、以下の説明を読めば明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
「骨格」は与えられた一般式で表される分子の固定部分を意味する。
【００３３】
「フラグメント」は、例えばＲｘ等のように可変記号で式中に表される、分子の可変部分である。フラグメントは次の１つ以上の部分を包含していてもよい。
【００３４】
「Ｃｘ〜Ｃｙ」アルキルは、少なくはｘ、多くはｙの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。例は、総数で６以下の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を包含する「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」（「低級アルキル」とも呼ばれる）を包含する。
【００３５】
「Ｃｘ〜Ｃｙアルケニル」または「Ｃｘ〜Ｃｙアルキニル」は、２つの炭素原子間に１つ以上の二重結合（アルケニル）または三重結合（アルキニル）を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。
【００３６】
「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（式中Ｘがハロゲン、低級アルキル、アリール、低級アルケニル、または低級アルキニル）を意味する。
【００３８】
「アリール」は、完全に炭素原子で構成された１つ以上の環の芳香族環状化合物を意味する。
【００３９】
「アリールアルキル」は、アルキル部分（結合鎖）を通して骨格へ結合する、上に定義した芳香族環を意味する。
【００４０】
「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」の両者は、結合鎖に１つ以上の二重結合または三重結合を包含する以外は、「アリールアルキル」と同じ意味である。
【００４１】
「複素環」は、少なくとも１つの環の１つの原子が非炭素原子である、１つ以上の縮合または非縮合環の環状部分を意味する。好ましい異種原子には、酸素、窒素、イオウ、およびリン、またはこれら原子のあらゆる２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００４２】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニルを通して骨格へ結合するアルコキシ部分を意味する。
【００４３】
「アシルオキシ」は、酸素原子を通して骨格へ結合するアシル部分を意味する。
【００４４】
上記部分の例は以下の通りである。
【００４５】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、アミル等が挙げられる。
【００４６】
Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはアルキニルは、ビニル、プロペニル、ブテニル、アセチレニル、プロピニル、ならびに二重結合および三重結合を含む他の類似部分が挙げられる。
【００４７】
アシルには、ホルミル、アセチル、プロピオニル等が挙げられる。
【００４８】
アリールには、フェニルおよびナフチルに加え、環の原子へ結合する水素原子の一つがハロゲン原子、アルキル基、または上に列挙した他の部分で置換された置換変形が挙げられる。
【００４９】
アリールアルキルには、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００５０】
アリールアルケニルおよびアリールアルキニルには、フェニルビニル、フェニルプロペニル、フェニルアセチレニル、フェニルプロピニル等が挙げられる。
【００５１】
さらに複素環には、フラニル、ピラニル、チオニル、ピロリル、ピロリジニル、プロリニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ジチオリル、オキサゾリル、イソキサゾイル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、オキサジニル、チアゾリル等に加え、例えばベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、フタリル、キノリニル、プテリジニル等の縮合環の複素環が挙げられる。
【００５２】
アルコキシカルボニルには、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等が挙げられる。
【００５３】
アシルオキシには、フォルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられる。
【００５４】
本発明のカンプトテシン誘導体は、次の一般式
【００５５】
【化２】
0005264561.tif 000003
【００５６】
（式中Ｒ１は、水素；アシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであって、任意に、一つ以上のハロゲン原子もしくはＯＲ４もしくは低級アルキルで相当するその水素原子を置換したもの；オキソ；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；複素環；ＳＲ５；−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル；−低級アルキル−Ｐ（Ｏ）Ｒ６Ｒ７、またはＸ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ８アルキニレン）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０；
Ｒ２は、水素、ハロ、低級アルキル、アミノまたはニトロで、但しＲ１およびＲ２が両者とも水素でない；
Ｒ４は、水素または低級アルキル；
Ｒ５は、水素または低級アルキル；
Ｒ６およびＲ７は、各々独自に水素または低級アルキル；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各々独自に水素または低級アルキル；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ；且つ
Ｘは、イオウ、またはＸは非存在）を有するか；又は
薬剤学的に許容されるその塩である。
【００５７】
本発明は、下記式で表される化合物も含む。
【００５８】
【化３】
0005264561.tif 000004
【００５９】
（式中Ｒ２は、水素、ハロ、低級アルキル、アミノまたはニトロであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシである）
式Ｉの化合物は、好ましくは次の手順により合成される。
プロトン化カンプトテシンのアルキル化
カンプトテシンの均等アルキル化は、Ｃ−７位での様々なアルキル置換で一般化されている。スケールアップ合成でこの工程をデザインする場合、例えば簡便性、特定試薬の経済性および利用可能性、全体的収率、ならびに選択性などの要因が注意深く考慮されてきた。ミニッシ型アルキル化（ミニッシ，Ｆ.、１９７３年）もまた、フェノール部分を予め保護することなく、様々なフェノール性カンプトテシンのために最適化される。複素芳香族塩基のミニッシ型アルキル化は幾つかの利点を有する。炭素を中心とするラジカルの求核性およびプロトン化複素環塩基の電子欠如に関係する極性効果は、これらの反応の合成収率において重要な役割を果たす。反応性、ならびに位置および基質選択性は、主要な利点のうちの２つである(ヴォルブルゲン（Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ）,Ｈ.,１９８８年)。ピリジニル型の求核性の強いラジカルにより、ラジカル付加物の再芳香族化は非常に選択的であり、かつ迅速である。この部類の反応は、複素環のα位またはγ位で選択的置換を行わせる、鉄（II）塩を介した発熱工程である。本発明において我々は、例えば特定の新規低級アルキル基、トリフルオロエチル基、ポリフルオロエチル基、およびモノフルオロエチル基、等のアルキル置換基をカンプトテシン骨格のＣ−７位で選択的に導入するために、これらの要因を利用した。
【００６０】
プロトン化カンプトテシンのＣ−７アシル化
求電子芳香族置換がこれらの種の複素環系では一般に非効果的である、という事実により、カンプトテシンなどの複素芳香族塩基のアシル化は関心が高い。さらに、酸性条件下での求核性増大によるカンプトテシンのＣ−７位の高反応性および高選択性は、不要な副産物を最小限に抑えながら所望の生成物をもたらすであろう。低温で過剰のトリフルオロ酢酸の存在下、各アシルラジカルは相当するアルデヒドから容易に得ることができる。ミニッシ型アルキル化の手順は、様々なカンプトテシン誘導体に極めて効果的であることが見出された。しかし、ＣＰＴのミニッシ型アシル化は、今日まで報告されていない。これらの種類の均等置換は、伝統的なフリーデル・クラフト反応では効果的に実施できなかった複素環系の代替的ツールとして重要な価値がある。本発明は、キノリンを有するＣＰＴ骨格でのそのような新規アシル化反応を教示する。
【００６１】
原則として、カルボニウムイオンが安定であるほど、相当するラジカルの求核性は高くなる。したがって、複素芳香族塩基の選択的置換のために、フリーデル・クラフト反応に有用な求電子種のほとんど全てが相当するラジカルとして利用し得る。これにより、カンプトテシンのＣ−７位置換でのラジカルの供給源が、非常に様々な有機化合物に拡大された。化合物の種類には、アルカン、アルケン、アルキルベンゼン、ハロゲン化アルキル、アルコール、エーテル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミン、アミド、オキシアジリジン、Ｎ−クロルアミンその他が挙げられる。発明者は、所望のアルキル化生成物またはアシル化生成物のいずれかへ誘導する反応条件の主な決定要素が、過剰に存在する酸の種類とフリーラジカル開始剤により大きく制御されることを提示する。
【００６２】
Ｃ−７位のハロゲン化
カンプトテシンのＣ−７位でのクロロ化およびブロモ化は、電子欠乏窒素を有するカンプトテシン骨格では最も成功する。これは、キノリン部分のＮ１位での酸化物機能(oxide function)により複素環塩基のα位およびγ位への実質的求核性が生成され得る、とする文献から非常に明白である。そのＮ−オキサイド(Ｎ-oxide)でのプロトン化が起こる際には、そのような効果はさらに高められる。カンプトテシン骨格の場合、α位が既にブロックされているため絶対的γ選択性が予測される。発明者は、そのような求核的ハロゲン化が、４０℃で過剰なトリハロホスフィンオキサイドの存在下で２０−アセトキシカンプトテシン−１−オキサイド上で円滑かつ選択的に進行することを観察した。このようにして調製されたカンプトテシン誘導体は、以下に述べるような交差カップリング反応のシントンとして次に利用される。
【００６３】
Ｃ−７位でのスティル（Stille）型カップリング
スティルの手順（Ｊ，Ｋ，スティル(１９８６年)、Ｊ，Ｋ，スティル(１９８７年)）は、炭素−炭素の単結合を構成する最も有用な方法の一つを提供する。反応は、ハロゲン化リチウムの存在下での有機系求電子物質と有機スタナン(organostannanes)のカップリングを経て、アルカリ金属群由来の有機金属試薬による触媒作用を受ける。ボロニックアシッド（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）またはボロニックエステル（ｂｏｒｏｎｉｃ ｅｓｔｅｒ）を有機スタナンの代わりに使用する同様の交差カップリングは、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）の交差カップリング反応（ジョージ（Ｇｅｏｒｇｅ）Ｂ．Ｓ.，１９９４年）と呼ばれる。塩化リチウムは塩化トリブチルスズおよびリチウムトリフレート(lithium triflate)の形成で消費されるため、反応の完了には塩化リチウムの過剰な理論量が必須である。様々な有機系求電子物質が交差カップリング反応で使用され、臭素化物、ヨウ素化物、およびトリフレートが広く研究される(カート・リッター(Ｋｕｒｔ Ｒｉｔｔｅｒ)，１９９３年)。反応速度は、有機系求電子物質の組成および濃度に基づいて容易に調節できる。近年の開発へ導いた、速度を制限した金属交換反応工程の反応機構的様相をよりよく理解した結果、このカップリング反応は助触媒である銅（Ｉ）およびパラジウム（０）種の使用を包含している。スズ／銅・金属交換反応での銅（Ｉ）種の役割が予測されてきた(リーベスキング(Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｇ)、１９９０年)。次いで、生成した有機銅種が、スタナン自身よりも高速でパラジウム（II）へ金属交換反応をおこすことになる。これは、現在では「銅効果」として知られる。反応の範囲はこの用途よりも極めて広い。スズ上にビニル、アルキル、アリル、アリール、アセチレニック(acetylenic)、アミノ、アミド、および[（トリメチルシリル）メチル]部分を包含する構造的に多様な有機基の多数が、ビニルトリフレートまたは不飽和ハロゲン化物を置換するアリール骨格および複素環式アリール骨格上へ、高収率で容易に交換し得る。しかし、従来のスティル反応条件は、我々の新規物質の一部として許容されない。この方向へさらに改良が探求された結果、高収率であるだけでなく極めて穏やかな条件でそのような機能性を組み入れる可能性が高い、パラジウム触媒による交差カップリングがもたらされた。これら全てのカップリング反応において、トリ（２−フリル）ホスフィンは室温でもリガンド特性の活性化速度上昇に注目すべき役割を呈し、一方でトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム（０）は触媒の役割を果たした。
【００６４】
スズキの交差カップリング反応
スティルのカップリングおよびスズキのカップリングは、基本的レベルでは多くの点で非常に類似している。しかし、新しい組成物を大規模に製造するスケールの可能性に関しては、スズキのカップリング反応がある種の利点を有する。スティルの反応では理論量のスズを必ず使用するため、スズキのカップリングはより魅力的になる。しかし、一般に適用可能な反応条件のうち、この反応に影響を与えるものはない。同時にスズキのカップリングは、シクロプロピル、フェニル、およびその他の特定のポリフルオロアルキルの官能基をカンプトテシン骨格に組み入れる極めて収束的な方法である。ライト（Ｗｒｉｇｈｔ）および彼の同僚による最近の報告（ライト，Ｓ．Ｗ.，１９９４年）では、不適合な塩基の代わりにフッ化物イオンを使用してボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）陰イオンを生成することにより反応条件を単純化した。しかし、ボロネート陰イオンはホウ素でパラジウム金属交換反応をもたらす反応媒体では重要となり得る。この最近の報告は、ホウ素に対して顕著な親和性を呈するフッ化物イオンの能力、およびフルオロホウ酸イオン(fluoroborate ions)の相当な安定性を明確に示唆している。加えてこの報告は、フッ化物イオンの弱塩基性および弱い求核性が有利であること、ならびにスズキのカップリング反応においてパラジウム−フッ素結合が弱いことも述べている。
【００６５】
次の図式は、本発明の新規カンプトテシン誘導体を生成するための一般的工程を例示しており、決して本発明の制限とみなすべきではない。
【００６６】
【化４】
0005264561.tif 000005
【００６７】
図式Ｉは、本発明のＣ−７アシル誘導体の調製法、およびＣＰＴの２０−デヒドロキシ誘導体の調製法も例示している。
【００６８】
Ｂ環のＣ−７位での選択的アシル化は、上に概要した方法により達成される。上記図式において、「Ａ」は、７−アセチルＣＰＴまたは７−プロピオニルＣＰＴを形成するための炭素数１〜６個、最も好ましくは炭素数１〜２個のアルキル鎖を表し、Ｒ１１はヒドロキシである。
【００６９】
２０−ヒドロキシ部分の水素原子への変換は、選択的２０−位脱酸素化により達成される。典型的な試薬は、例えばローソン試薬（Lawsson’s Reagent）等の塩基、または同様の化合物である。
【００７０】
【化５】
0005264561.tif 000006
【００７１】
図式IIは７−ハロＣＰＴ誘導体の調製法および主要中間体、７−ケトＣＰＴの調製法も例示している。これら化合物のいずれかの合成における第１段階は、ＣＰＴからカンプトテシン−１−オキサイドへの変換である。図式IIにおいて、Ｒ１１は、典型的には保護されたヒドロキシ部分、最も好ましくはアセトキシ部分であり、７−位部分が付加された後、脱保護化されヒドロキシ部分に戻される。２０−アセトキシ部分の典型的脱保護化および２０−ヒドロキシへの変換は、アルカリ金属塩および水性アルコール、最も好ましくは炭酸カリウムおよびメタノールの使用により完遂される。
【００７２】
Ｃ−７のハロゲン化もまた、上記一般的手順でも達成される。ＣＰＴ−１−オキサイドの７−ケトＣＰＴへの変換および位置選択性もまた上に記載されており、以下の実施例３には最も好ましい手順が概要される。７−ケトＣＰＴは、本発明の７−置換のＣＰＴ誘導体を生成する選択的図式の多くで、主要中間体として広く使用される。
【００７３】
【化６】
0005264561.tif 000007
【００７４】
図式IIIおよびIVは、本発明の主題を形成する新規ＣＰＴ誘導体を生成するための合成手順を詳述している。
【００７５】
図式IIIは、本発明の主題を形成する様々な７−位部分の置換に重要な７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフリルオキシ）中間体の合成を例示している。
【００７６】
図示したように、７−ケトＣＰＴは、スルホン酸エステルとアルカリ金属塩、またはトリフリックアンヒドリド(triflic anhydride)との反応により、トリフレート中間体へ変換される。生成した７−トリフレート中間体は、分子上で実施される置換反応に優れた特性を持ち、多種多様な部分をＣＰＴ骨格へ結合させる。
【００７７】
【化７】
0005264561.tif 000008
【００７８】
図式IVは、本発明の新規なＣ７−置換ＣＰＴ誘導体の合成を例示している。主要中間体である、７−トリフルオロメタンスルホニルＣＰＴは、本明細書の上部に概要される一般的方法に従うことにより本発明の新規化合物の一つへ変換される。
【００７９】
トリフリルオキシ部分を置換することにより直接組み入れられる２つの一般的部分は、図式IVに示すシリル部分およびチオエーテル部分である。上述のように、シリル部分はパラジウムを介したトリブチルスズ−アルキルシラン置換を利用することにより、改変スティルカップリングを経て形成される。（ ）ｎ−はアルキレン（またはアルケニレンあるいはアルキニレン）基を表し、ｎは炭素原子の数、好ましくは０〜６、最も好ましくは０〜３を意味する。ｎが０の場合、好ましい合成は、好ましい試薬としてヘキサメチルジシランを用いた有機リチウムを介する置換を利用する。
【００８０】
シリル部分は、アルカリ金属塩との反応により７−アルケニルまたは７−アルキニル部分（文字「Ｚ」で表す）へ変換されてもよい。両者ともシリル部分を除去し、２０−アセトキシ部分をヒドロキシ部分へ変換する役割も持つ。７−アルケニルおよび７−アルキニル置換のＣＰＴ誘導体は、上記のように改変スティルカップリングにより７−トリフレートから直接調製されてもよい。
【００８１】
７−チオエーテルは、塩基条件下で７−トリフレートと適切なアルキル硫化物との反応により調製される。示した図式において、（ ）ｍ−はアルキレン（またはアルケニレンあるいはアルキニレン）基を意味し、ｍは０〜６、好ましくは１〜３である。Ｙは、シリル部分を試薬の末端部に付加させることができること、および生成した化合物へ転換されることを示している。そのようなチオエーテル試薬の例は、２−トリメチルシリル エチル−１−メルカプタンであり、これは７−(β−トリメチルシリル)エチルチオＣＰＴを形成することになる。
【００８２】
７−チオエーテルは、例えば過安息香酸、最も好ましくはｍ−クロロ過安息香酸などの過酸との反応により７−スルホキシ誘導体へ変換される。他の誘導体は、上記の合成を以下に列挙する特定の実施例と共に利用して調製してもよい。
【００８３】
【化８】
0005264561.tif 000009
【００８４】
図式Ｖは、本発明の１０−置換化合物を生成するための合成方法、およびＣＰＴの７，１０−二置換誘導体を生成するための一般的方法も例示している。図示するように、ＣＰＴはその天然形態から修飾され、１０−フルオロＣＰＴ誘導体、および拡張により、本発明に記載および請求されるように、７，１０−二置換誘導体を生成する。
【００８５】
好ましい方法において、ＣＰＴは第一に水素化されて、アシル化剤、好ましくは酸塩化物、最も好ましくはアセチルクロライドとの反応により、Ｎ−１窒素をアシル化させて、中間体、Ｎ−アセチルＣＰＴを形成する。次いでこの中間体はニトロ化反応を受ける。保護された窒素がアミノ部分として作用し、Ｃ−１０位（パラ）でのニトロ基の選択的付加が起こる。反応条件の操作およびＣＰＴ中間体の基本構造(base structure)に応じて、骨格へ結合するニトロ基の位置が決定される。位置決めについては本発明者が今後の出願で取り組む。
【００８６】
ニトロ化の後、１０−ニトロ水素化ＣＰＴは水素化分解を受けて、１０−ニトロ部分がより反応性の高い１０−アミノ種へ変換される。この変換は、好ましくは、触媒の存在下で水素ガスを１０−ニトロＣＰＴの溶液へバブリングすることにより完遂される。図示した最も好ましい実施態様において、酸化白金の存在下で水素ガスをメタノールおよび１０−ニトロ中間体の極性溶液へバブリングする。
【００８７】
次いで、１０−アミノ水素化ＣＰＴがハロゲン化される(１０−フルオロ種を好ましい種として示すが、これらの手順は他の１０−ハロＣＰＴ化合物を合成するために用いることができる)。例えば三フッ化ホウ素由来のフッ素化剤などのハロゲン化剤は、ハロゲン化をもたらすために使用する。最も好ましい物質は、例えばクロロホルムなどの有機溶媒に含ませた三フッ化ホウ素ジエチルエテラートである。反応を完了させるために、溶液を例えばトルエンなどの非極性溶媒で還流する。
【００８８】
図示したように、次に１０−ハロ水素化ＣＰＴは、まずＮ−１部分を脱保護化してアセチル基を除去し、次いで一般的方法でＢ環を脱水素化することにより、脱水素化形に戻るよう変換される。好ましくは、脱保護化をもたらすために強酸を使用し、次いでプロトン受容体を使用して、余分な水素を除去してＢ環を自然に不飽和型へ復元する。最も好ましくは、脱保護化は、例えば硫酸などの鉱酸でもたらされ、脱水素化は例えば２，３−ジクロロ−５,６−ジヒドロ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などの有機塩基によりもたらされる。
【００８９】
１０−フルオロＣＰＴは、図示したように７，１０−二置換種へ変換することができる。１０−フルオロＣＰＴはアルデヒドと処理して、上記のミニッシ条件によりＣ−７位で選択的付加をもたらす。上記の最も好ましい図式に図示したように、トリメチルシリルアルキル部分は、１０−フルオロＣＰＴ中間体とトリメチルシリル（ＴＭＳ）アルデヒドとを反応させることにより付加され、炭素が１個少ないＴＭＳアルキル鎖を形成する。以下の特定の実施例で記載される最も好ましい化合物において、３−トリメチルシリルプロパナールは、最も好ましい最終化合物、１０−フルオロ−７−（β−トリメチルシリル）エチルカンプトテシンを生成するために用いる試薬である。
【００９０】
【化９】
0005264561.tif 000010
【００９１】
図式VIは、ＣＰＴの９−ハロ誘導体および９，７−二置換誘導体を調製するための一般的方法の一つを例示している。図示したように、天然のＣＰＴは濃硝酸との反応によりニトロ化を受ける。天然のＣＰＴへのニトロ部分付加は、図示したように９−位で選択的に行われる。
【００９２】
２０−ヒドロキシ部分の保護、９−ニトロの水素化、９−ハロへの変換、脱保護化、および７−位での付加は、１０−位での付加をもたらすために図式Ｖにおいて不可欠であるＢ環を選択的に水素化するための操作が無いということを除いて、図式Ｖで上に図示した図式と同様に実施される。最も好ましい合成の厳密な条件は、以下の特定の実施例に概要する。
【００９３】
上記図式は、当業者による本発明の理解、およびこれらの新規な非自明化合物の合成を補助するための一般例として説明した。図式は、決して本発明の制限を意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【実施例】
【００９４】
以下の特定の実施例は、本発明を実施するための選択的態様を示しており、図式と同様に決して本明細書および請求の範囲を制限するものではない。
【００９５】
実施例１
７−アセチルカンプトテシン
カンプトテシン（５ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／酢酸（acetic acid）(６０ｍＬ、１：１の割合)に溶解し、脱イオン水（１５ｍＬ）を、新たに蒸留したアセトアルデヒド（２０ｍＬ、過剰）と共に添加した。つづいて、氷浴を用いて濃硫酸（５ｍＬ）を０℃で１５分間滴下しながら加えた。次いで、攪拌した上記の反応媒体へ７０％ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（３ｍｌ）水溶液を、次に１ｍＬの水に溶解した硫酸鉄七水和物(７．８ｇ、２８ｍｍｏｌ)を導入した。次いでこの反応混合物を０℃〜２５℃で更に２４時間攪拌した。次いで反応混合物を水で希釈して、ジエチルエーテル(５００ｍＬｘ４)、クロロホルム(２５０ｍＬｘ１)、次にｎ−ブタノール（２５０ｍＬｘ４）で抽出した。有機部分はジエチルエーテルおよびクロロホルムにより抽出され、所望の生成物を欠く分画として廃棄した。一方、ｎ−ブタノール部分は４０℃で濃縮、乾燥して、粗生成物を９０％クロロホルム／メタノール混合物で再結晶化して、４．２ｇの表題化合物を与えた(収率７５％)。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８６δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）；２．７８δ（３Ｈ，ｓ）；５．２９δ（２Ｈ，ｍ）；５．３８δ（２Ｈ，ｍ）；６．５１δ（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）；７．３５δ（２Ｈ，ｓ）；７．７８δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；７．９２δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ）；８．１３δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ）；８．２３ｄ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  ７．８４、３０．４１、３１．７、５０．２７、６５．３５、７３．２１、９７．４２、１１９．７８、１２３．２６、１２４．８６、１２６．１２、１３１．４、１３８．５、１４３．８７、１４３．２５、１４５．３１、１４９．３４、１５０．０５、１５６．６３、１５７．６８、１７２．４６、２０５．０５
ＦＡＢ−ＭＳ：３９１（Ｍ＋１）。
【００９６】
実施例２
７−プロピオニルカンプトテシン
カンプトテシン（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／酢酸（acetic acid）(６ｍＬ、１：１の割合)および脱イオン水（３ｍＬ）に溶解して、新たに蒸留したプロピオンアルデヒド（３．０ｍＬ、過剰）を添加した。さらに氷浴を用いて濃硫酸（１ｍＬ）を０℃で１５分間滴下して加えた。次いで、攪拌した上記反応媒体へ７０％のｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（３ｍＬ）を、次に１ｍｌの水に溶解した硫酸鉄七水和物（１．５６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を導入した。次いでこの反応混合物を０℃〜２５℃で更に２４時間攪拌した。次いで反応混合物を水で希釈して、ジエチルエーテル(１００ｍＬｘ１)、クロロホルム(５０ｍＬｘ１)、次にｎ−ブタノール（１００ｍＬｘ４）で抽出した。有機部分はジエチルエーテルおよびクロロホルムで抽出し、所望の生成物を欠く分画として廃棄した。一方、ｎ−ブタノール部分は４０℃で濃縮し、乾燥した。粗生成物を９０％クロロホルム／メタノール混合物で再結晶化して、０．８６ｇの表題化合物を与えた(収率７４％)。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８７ｄ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．２６δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．８４ｄ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）；３．１５ｄ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；５．２９δ（２Ｈ，ｍ）；５．３８δ（２Ｈ，ｍ）；６．５１δ（１Ｈ，ｂｓ）；７．３５δ（２Ｈ，ｓ）；７．７２δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；７．９０δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ）；７．９８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ）；８．２０δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  ７．５４、７．７４、３０．３１、３６．７、４９．８１、６５．２１、７２．３３、９６．８８、１１９．４８、１２３．１２、１２５．６９、１３０．６３、１３１．７２、１４０．９７、１４３．１４、１４３．２５、１４５．３１、１４９．９７、１５６．５５、１５７．６８、１７２．３６、２０４．９１
ＦＡＢ−ＭＳ：４０５（Ｍ＋１）。
【００９７】
実施例３
７−ケトカンプトテシン（カンプトテシノン）
カンプトテシン１−オキサイド（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸(２ｍＬ)、無水メチレンクロライド（１５ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を４８時間アルゴンの陽圧下で還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈して６時間攪拌した。次いで反応混合物を砕いた氷に注ぐことにより生成物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、過剰の水およびジエチルエーテルで１回洗浄し、真空下で乾燥して、６８７ｍｇの所望の生成物を得た(収率６６％)。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９６δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）；２．７８δ（３Ｈ，ｓ）；５．８６δ（２Ｈ，ｍ）；５．４０δ（２Ｈ，ｍ）；６．８１δ（１Ｈ，ｂｓ）；７．３８δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；７．４７δ（２Ｈ，ｓ）；７．７１δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ）；７．７３δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ）；８．１４δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ６．８９、２９．５５、４９．６、６６．１２３、７９．９０、９４．７８、１０５．１２、１１８．４８、１２３．３１、１２４．２６、１２４．９５、１３２．０６、１４１．６９、１４３．５５、１５５．３５、１６４．８８、２００．４３２
ＦＡＢ−ＭＳ：４６１（トリフリック酸（triflic acid）塩としてＭ＋１）。
【００９８】
実施例４
２０−アセトキシ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシカンプトテシン
２０−アセトキシカンプトテシノン（２２０ｍg、０．５４ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（４ｍＬ）および無水メチレンクロライド（１０ｍＬ）に溶解した。上記溶液を氷浴で−１０℃まで温度を下げながら十分に攪拌した。次いでこれにトリフリック アンヒドリド（０．５ｍｌ、１．０５ｍｏｌ）をゆっくりと導入して、終了まで反応を継続させた。次いで反応混合物をメチレンクロライド（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して、有機部分を濃縮、乾燥した。このようにして得られた生成物を分析したところ、次の段階に適うほど実質的に純粋であることが見出された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１４δ（１Ｈ，ｓ）；７．９７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．０５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３５δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：５４０（Ｍ＋１）。
【００９９】
実施例５
２０−アセトキシ−７−クロロカンプトテシン
２０−アセトキシカンプトテシン−１−オキサイド（８００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に懸濁させ、不活性化ガスによる正のガスシール(positive blanket of inert gas)下で４０℃で４８時間攪拌した。次いで反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈して、氷浴で０℃に冷却した。次いで反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、３時間攪拌した。次いで有機部分をメチレンクロライド（５０ｍＬｘ５）で抽出し、濃縮して、クロロホルムを使用してシリカゲルベッドへ通して所望の生成物（６４２ｍｇ、収率７７．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４２５．１（Ｍ＋１）。
【０１００】
実施例６
７−クロロカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−クロロカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（５ｍＬの水に２０ｍｇ）を添加し、室温で１時間攪拌した。生成した反応混合物を真空下で５ｍＬに濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、沈殿した生成物を濾過し、乾燥して、所望の生成物に対して分析した(６０ｍｇ、６７％)。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．８５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．３１δ（２Ｈ，ｓ）；５．４３δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ７．５４、３０．３１、４９．８１、６５．２１、７２．３３、９６．８８、１１９．４８、１２３．１２、１２５．６９、１２６．９６，１３０．６３、１３１．７２、１４０．９７、１４３．１４、１４３．２５、１４５．３１、１４９．９７、１５６．５５、１５７．６８、１７２．３６
ＦＡＢ−ＭＳ：３８３．１（Ｍ＋１）。
【０１０１】
実施例７
２０−アセチル−７−ビニルカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−トリフレート（１００ｍｇ、０．１８５５ｍｍｏｌ）を無水化および脱気した無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して、塩化亜鉛（５０．５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これにトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム（０）(１７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ)を、次にトリ（２−フリル）ホスフィン（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を室温で約３０分間攪拌した。これにビニルトリブチルスズ（６０ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を、室温で４８時間攪拌した。次いで、生成した茶褐色の反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈し、濾過して、水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、濃縮後に得られた粗生成物をフロリジルのカラムベッドに通し、分画をプールし、濃縮し、真空下で乾燥して分析した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．８５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；６．１５δ（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）；６．４δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１０２】
実施例８
７−ビニルカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−ビニルカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（５ｍＬの水に２０ｍｇ）を添加し、低温で２時間攪拌した。生成した反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥して、所望の生成物に対して分析した(３０ｍｇ、収率４７％)。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．８５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；６．１５δ（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）；６．４δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  ７．５４、３０．３１、４９．８１、６５．２１、７２．３３、９６．８８、９９．６、１１９．４８、１２３．１２、１２５．６９、１２６．９６，１３０．６３、１３１．７２、１３７．２、１４０．９７、１４３．１４、１４３．２５、１４５．３１、１４９．９７、１５６．５５、１５７．６８、１７２．３６
ＦＡＢ−ＭＳ：３７３（Ｍ＋１）。
【０１０３】
実施例９
２０−アセトキシ−７−（β−トリメチルシリル）エチニルカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−トリフレート（１００ｍｇ、０．１８５５ｍｍｏｌ）を無水化および脱気した無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して、塩化亜鉛（５０．５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これにトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム（０）(１７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）を、次にトリ（２−フリル）ホスフィン（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を室温で約３０分間攪拌した。ついで、プロパルギル(propargylic)トリメチルシラン（０．１ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物を、室温で４８時間攪拌した。次いで、生成した茶褐色の反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈し、濾過して、水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、濃縮後に得られた粗生成物をフロリジルのカラムベッドに通し、分画をプールし、濃縮し、真空下で乾燥して分析した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．３８δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．３δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１０４】
実施例１０
２０−アセチル−７−メチルチオカンプトテシン
中間体トリフレート（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で０℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ；０．５５７ｍｏｌ）を添加して、メタンチオールを５分間ゆっくりとバブリングした。次いで、反応混合物を１５時間風船圧(balloon pressure)下で攪拌した。１５時間後に、反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈して水（２０ｍＬｘ４）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約８０．５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．３１δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２８δ（３Ｈ，ｓ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋１）。
【０１０５】
実施例１１
７−メチルチオカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−メチルチオカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加して、低温で約３時間攪拌した。生成した反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を所望の生成物に対して分析した（６５ｍｇ、収率７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．２８δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋１）。
【０１０６】
実施例１２
２０−アセトキシ−７−メチルスルホキソカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−メチルチオカンプトテシン（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を無水メチレンクロライド（１０ｍＬ）に溶解して、アルゴンの気流下で氷浴で０℃に冷却した。新たに精製したｍ−クロロ過安息香酸（１０．３ｍｇ、１当量）を添加して、反応混合物を低温で２時間攪拌した。次いで反応混合物をメチレンクロライド（２０ｍＬ）で希釈して、水（１０ｍＬｘ４）で洗浄した。乾燥、濃縮して、粗製型の表題化合物を得た。次いでクロロホルム中１０％メタノールを用いて生成物をフロリジルベッドのフラッシュクロマトグラフに通し、ジアステレオマー混合物として所望のスルホシキドを収率６０％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．２９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；３．３２δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４５４（Ｍ＋１）。
【０１０７】
実施例１３
７−メチルスルホキソルカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−メチルスルホキソカンプトテシン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加して、低温で約３時間攪拌した。生成した反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を所望の生成物に対して分析した（６５ｍｇ、収率６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．２１δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４１１（Ｍ＋１）。
【０１０８】
実施例１４
２０−アセトキシ−７−エチルチオカンプトテシン
中間体トリフレート（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で０℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ；０．５５７ｍｏｌ）を添加して、エタンチオール（０．４ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を十分な換気フード中で１５時間風船圧下で攪拌した。１５時間後に、反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈して水（２０ｍＬｘ４）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約８０．５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．２６δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．２１δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；２．２８δ（３Ｈ，ｓ）；３．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４８６（Ｍ＋１）。
【０１０９】
実施例１５
７−エチルチオカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−エチルチオカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加して、低温で約３時間攪拌した。生成した反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を所望の生成物に対して分析した（６９ｍｇ、収率７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．２６δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．２１δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２８δ（３Ｈ，ｓ）；３．１９ｄ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６ｄ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４２５（Ｍ＋１）。
【０１１０】
実施例１６
２０−アセトキシ−７−イソプロピルチオカンプトテシン
中間体トリフレート（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で０℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ；０．５５７ｍｏｌ）を添加して、イソプロピルチオール（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を十分な換気フード中で１５時間風船圧下で攪拌した。４８時間後に、反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈して水（２０ｍＬｘ４）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約６０．５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．２６δ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；２．２８δ（３Ｈ，ｓ）；３．５９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４８２（Ｍ＋１）。
【０１１１】
実施例１７
２０−アセトキシ−７−フェニルチオカンプトテシン
中間体トリフレート（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で０℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ；０．５５７ｍｏｌ）を添加して、フェニルメルカプタン（０．２ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を十分な換気フード中で１５時間風船圧下で攪拌した。４８時間後に、反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈して水（２０ｍＬｘ４）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約８０．５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２８δ（３Ｈ，ｓ）；４．８２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；６．９３−７．６１δ（５Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  ７．３２、２０．５６、３１．６３、５０．０８、６６．９１、６６．９８、７５．４３、９５．９７、１２０．４７、１２５．４６、１２７．１４、１２７．４９、１２８．５、１２８．５５、１２８．７２、１２９．０７、１２９．９２、１３０．１５、１３０．９９、１３１．１２、１３１．５６、１４０．１９、１４５．７６、１４６．１１、１４９．２３、１５２．０３、１５７．０７、１６７．５９、１６９．９４
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５００。
【０１１２】
実施例１８
７−フェニルチオカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−フェニルチオカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加して、低温で約３時間攪拌した。生成した反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を所望の生成物に対して分析した（７９ｍｇ、収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．８９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；４．８２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；６．９３−７．６１δ（５Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  ７．３２、２０．５６、３１．６３、５０．０８、６６．９１、６６．９８、７５．４３、９５．９７、１２０．４７、１２５．４６、１２７．１４、１２７．４９、１２８．５、１２８．５５、１２８．７２、１２９．０７、１２９．９２、１３０．１５、１３０．９９、１３１．１２、１３１．５６、１４０．１９、１４５．７６、１４６．１１、１４９．２３、１５２．０３、１５７．０７、１６７．５９、１６９．９４
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５７。
【０１１３】
実施例１９
２０−アセトキシ−７−（４−フルオロフェニル）チオカンプトテシン
中間体トリフレート（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で０℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ；０．５５７ｍｏｌ）を添加して、４−フルオロフェニルメルカプタン（０．２ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を十分な換気フード中で1５時間風船圧下で攪拌した。４８時間後に、反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈して水（２０ｍＬｘ４）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約８０．５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２８δ（３Ｈ，ｓ）；４．８２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；６．９３−７．６１δ（４Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  ７．４２、３１．６３、５０．０８、６６．０１、６６．９８、７２．４９、９８．０１、１１６．９２、１１７．２１、１１８．８４、１２５．１２、１２８．３８、１２８．５２、１３０．４３、１３０．８４、１３１．４８、１３３．１９、１３３．３、１３９．６９、１４６．１７、１４９．３６、１４９．３６、１４９．９８、１５２．０７、１６０．９９、１７３．８２
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１８。
【０１１４】
実施例２０
７−（４−フルオロフェニル）チオカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−（４−フルオロフェニル）チオカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加して、低温で約３時間攪拌した。生成した反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した（７９ｍｇ、収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．２３δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；４．８２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；６．９３−７．６１δ（４Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．６１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  ７．４２、３１．６３、５０．０８、６６．０１、６６．９８、７２．４９、９８．０１、１１６．９２、１１７．２１、１１８．８４、１２５．１２、１２８．３８、１２８．５２、１３０．４３、１３０．８４、１３１．４８、１３３．１９、１３３．３、１３９．６９、１４６．１７、１４９．３６、１４９．３６、１４９．９８、１５２．０７、１６０．９９、１７３．８２
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７５。
【０１１５】
実施例２１
２０−アセトキシ−７−トリメチルシリルカンプトテシン
火炎乾燥した丸底フラスコへアルゴン下でヘキサメチルジシラン（６２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をとった。これに無水ヘキサメチルホスホラミド（０．５ｍＬ）および無水テトラヒドロフランを室温で添加した。次いで反応媒体を氷浴で０℃に冷却して、メチルリチウム（２２０μＬ、３０．８ｍｇ／ｍＬと見積もられる）を導入した。次いで褐色の溶液を低温で２０〜３０分間攪拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を予め乾燥した別の丸底フラスコに採り、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を添加してヨウ化銅の懸濁液を形成した。次いでこの懸濁液にトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１１７μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、生成した均一な無色溶液を０℃に冷却し、カニューレを用いて、調製した上記有機リチウム試薬へ−７８℃で移し替えた。次いで反応媒体を更に１５〜２０分攪拌した。中間体トリフレートシントン（１１４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、精製アルゴンのガスシール下で無水テトラヒドロフラン中にとり、−７８℃で上記キュープレート（cuprate）試薬へ移し替えた。次いで、黒っぽい反応溶液を１５時間攪拌して、さらに飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。次いで有機溶液部分をクロロホルム（２５ｍＬ）中にとった。次いで、水性部分をクロロホルム（２５ｍＬｘ３）で繰り返し抽出した。次いで、混合有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、粗製型の所望の生成物を生じた。次いで、クロロホルム中の１０％メタノールを用いて、粗製型の生成物をシリカゲルベッドのフラッシュクロマトグラフに通し、表題化合物を７５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．６４５δ（９Ｈ，ｓ）；０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；２．２３δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１２δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  １．０３、７．５８、３０．２３、５１．７、６５．２３、７２．３６、９６．４３、９６．４３、１１８．８８、１２７．５１、１２８．３１、１２８．７０、１２９．６９、１３０．４８、１３１．４４、１３５．９５、１４３．４６、１４５．４２、１４７．２０、１５０．１５、１５６．７４、１７２．５８
ＦＡＢ−ＭＳ：４６４（Ｍ＋１）。
【０１１６】
実施例２２
７−トリメチルシリルカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−トリメチルシリルカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加し、室温で約３時間攪拌した。次いで、生成した反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した（６０ｍｇ、収率６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．６４５δ（９Ｈ，ｓ）；０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２３δ（３Ｈ，ｓ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１２δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  １．０３、７．５８、３０．２３、５１．７、６５．２３、７２．３６、９６．４３、９６．４３、１１８．８８、１２７．５１、１２８．３１、１２８．７０、１２９．６９、１３０．４８、１３１．４４、１３５．９５、１４３．４６、１４５．４２、１４７．２０、１５０．１５、１５６．７４、１７２．５８
ＦＡＢ−ＭＳ：４２１（Ｍ＋１）。
【０１１７】
実施例２３
２０−アセトキシ−７−（β−トリメチルシリル）エチニルカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−トリフレート（１００ｍｇ、０．１８５５ｍｍｏｌ）を無水化および脱気した無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して、塩化亜鉛（５０．５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これにトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム（０）（１７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を、次にトリ（２−フリル）ホスフィン（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を室温で約３０分間攪拌した。次いでアセチレントリメチルシラン（０．１ｍＬ）を添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、茶褐色の反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈し、濾過して、水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、濃縮後に得られた粗生成物をフロリジルのカラムベッドに通し、分画をプールした。濃縮し真空下で乾燥して分析した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．４５δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．８５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０１。
【０１１８】
実施例２４
２０−アセトキシ−７−エチニルカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−トリメチルシリルエチニルカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加し、低温で約１５分間攪拌した。次いで、生成した反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した（４０ｍｇ、収率５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２３δ（３Ｈ，ｓ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；４．０６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１２δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．４７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０１１９】
実施例２５
７−エチニルカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−エチニルカンプトテシン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加して、低温で約２時間攪拌した。次いで、生成した反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した（６０ｍｇ、収率６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；４．０６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１２δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．４７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０１２０】
実施例２６
７−（β−トリメチルシリル）エチルカンプトテシン
カンプトテシン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１０ｍＬ）および新たに蒸留した３−トリメチルシリル−１−プロパナール（３．０ｍＬ、過剰）に懸濁し、氷浴を用いて０℃で１５分間濃硫酸（５．５ｍＬ）を滴下しながら加えた。次いで、上記の攪拌した反応媒体へ３０％過酸化水素水（２ｍｌ）を、次に１ｍＬ水中の硫酸鉄七水和物（１５６ｍｇ）を導入した。次いでこの反応混合物を２５℃で更に２４時間攪拌した。次いで反応混合物を氷冷した水で希釈して、クロロホルム（５０ｍＬｘ３）で抽出した。次いで集められた有機部分は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、粗生成物を収率６５％で得た。次いで、粗生成物を９０％クロロホルム／メタノール混合物を用いてシリカゲルカラムで精製すると、０．４６ｇの表題化合物が与えられた（収率５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．０１δ（９Ｈ，ｓ）；０．４８δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；０．９０δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．５３δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝  ６．６Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６ｄ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．４９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１２δ（１Ｈ，ｓ）；７．８７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．９５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．２７δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  １．０３、７．５８、９．６２、２３．４８、３０．２３、５１．７、６５．２３、７２．３６、９６．４３、９６．４３、１１８．８８、１２７．５１、１２８．３１、１２８．７０、１２９．６９、１３０．４８、１３１．４４、１３５．９５、１４３．４６、１４５．４２、１４７．２０、１５０．１５、１５６．７４、１７２．５８
ＦＡＢ−ＭＳ：４９２（Ｍ＋１）。
【０１２１】
実施例２７
２０−アセトキシ−７−（β−トリメチルシリル）エチルチオカンプトテシン
中間体トリフレート（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で０℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ；０．５５７ｍｏｌ）を添加して、トリメチルシリルエタンチオール（０．２５ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、十分な換気フード中で反応混合物を１５時間アルゴンの風船圧下で攪拌した。１５時間後に、反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈して水（２０ｍＬｘ４）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約８０％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．０１δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；０．９８δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１．２６δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；１．８９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；２．２８ｄ（３Ｈ，ｓ）；３．０５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）；３．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：５２３（Ｍ＋１）。
【０１２２】
実施例２８
７−（β−トリメチルシリル）エチルチオカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−エチルチオカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加して、低温で約３時間攪拌した。次いで、生成した反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した（６９ｍｇ、収率７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．０１δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；０．９８δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１．２６δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；１．８９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（３Ｈ，ｓ）；２．２８δ（３Ｈ，ｓ）；３．０５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）；３．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４８１（Ｍ＋１）。
【０１２３】
実施例２９
２０−アセトキシ−７−（α−トリメチルシリル）メチルチオカンプトテシン
中間体トリフレート（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解して、アルゴン気流下で０℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ；０．５５７ｍｏｌ）を添加して、トリメチルシリルメタンチオール（０．２ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、十分な換気フード中で反応混合物を１５時間アルゴンの風船圧下で攪拌した。４８時間後に、反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈して水（２０ｍＬｘ４）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約７０％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．１５δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．２６δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；２．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３１δ（２Ｈ，ｓ）；２．３８δ（２Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５ｄ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５ｄ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５５δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：５０９（Ｍ＋１）。
【０１２４】
実施例３０
７−（α−トリメチルシリル）メチルチオカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−メチルチオカンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加し、低温で約３時間攪拌した。生成した反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した（５９ｍｇ、収率６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．１５δ（９Ｈ，ｓ）；０．８７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．２６δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２８δ（２Ｈ，ｓ）；２．３８δ（２Ｈ，ｓ）；３．６δ（１Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｓ）；７．０７δ（１Ｈ，ｓ）；７．６５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．５８δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ：４６７（Ｍ＋１）。
【０１２５】
実施例３１
２０−デヒドロキシカンプトテシン
カンプトテシン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁してローソン試薬（２９０．５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を不活性雰囲気下で９０℃で１０時間加熱した。次いで生成した均一な反応混合物を濃縮し、有機部分をクロロホルム（２５ｍＬ）中にとり、水性分画はクロロホルム（２５ｍＬｘ３）で繰り返し抽出した。次いで集められた有機部分を濃縮して、粗製型の表題化合物を得た。次いで粗生成物を、メタノール中の１０％クロロホルムを用いてフロリジルベッドのフラッシュクロマトグラフに通し、ジアステレオマー混合物の所望の生成物を収率４０％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１．０７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．１２δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６９δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．５９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．６２δ（１Ｈ，ｓ）；７．７１δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．０１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．２３δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；８．４７δ（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  １１．１、２５．２５、２９．６、４５．８１、４９．９３、６６．０４、９９．７６、１２０．７９、１２８．１０、１２８．２４、１２８．７２、１２９．８、１３０．７３、１３１．２、１４６．１２、１４７．２７、１４９．０６、１５８．０１、１７１．０１
ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３６１．２。
【０１２６】
実施例３２
２０−アセトキシ−７−（γ−トリメチルシリル）プロペン−α−イルカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−トリフレート（１００ｍｇ、０．１８５５ｍｍｏｌ）を無水化および脱気した無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して、塩化亜鉛（５０．５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これにトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム（０）（１７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を、次にトリ（２−フリル）ホスフィン（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を室温で約３０分間攪拌し、次いでプロパルギル  トリメチルシラン（０．１ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、生成した茶褐色の反応混合物をメチレンクロライド（２５ｍＬ）で希釈し、濾過して、水（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、濃縮後に得られた粗生成物をフロリジルのカラムベッドに通し、分画をプールした。濃縮し真空下で乾燥して分析した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．２６δ（９Ｈ，ｓ）；０．９７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．０２δ（２Ｈ，ｓ）；２．２４δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．２δ（１Ｈ，ｓ）；７．７７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０１。
【０１２７】
実施例３３
２０−アセトキシ−７−（プロペン−α−イル）カンプトテシン
２０−アセトキシ−７−［（γ−トリメチルシリル）−プロペン−α−イル］カンプトテシン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加し、低温で約１５分間攪拌した。次いで生成した反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を、所望の生成物に対して分析した（４０ｍｇ、収率５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．９７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．０２δ（２Ｈ，ｓ）；２．２４δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１δ（３Ｈ，ｓ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．２δ（１Ｈ，ｓ）；７．７７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１２８】
実施例３４
７−（γ−トリメチルシリル）プロペン−α−イルカンプトテシン
２０−アセトキシ−７−（γ−トリメチルシリル）プロペン−α−イルカンプトテシン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を試薬用メタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（０．１ｍＬの水に２５ｍｇ）を添加して、低温で約２時間攪拌した。次いで生成した反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水（１０ｍＬｘ４）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末は、所望の生成物（６０ｍｇ、収率６３％）と、１０％の、異性化同族体である対応する７−アレン誘導体であると分析された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：０．２６δ（９Ｈ，ｓ）；０．９７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．０２δ（２Ｈ，ｓ，アセチレン対応物に相当）；２．２４δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．６１δ（２Ｈ，ｍ）；７．２δ（１Ｈ，ｓ）；７．７７δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．２１δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１２９】
実施例３５
２０−デヒドロキシ−７−エチル−カンプトテシン
７−エチルカンプトテシン（４５６ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁してローソン試薬（５ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を不活性雰囲気下で９０℃で１０時間加熱した。次いで生成した均一な反応混合物を濃縮し、有機部分をクロロホルム（２５ｍＬ）中にとり、水性分画はクロロホルム（２５ｍＬｘ３）で繰り返し抽出した。次いで集められた有機部分を濃縮して、粗製型の表題化合物を得た。次いで粗生成物を、メタノール中の１０％クロロホルムを用いてフロリジルベッドのフラッシュクロマトグラフに通し、ジアステレオマー混合物の所望の生成物を収率４０％で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１．０８δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．３８δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ；２．１δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．１９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；３．６９δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；５．４２δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１７．５Ｈｚ；Ｊ２＝６．１Ｈｚ）；５．５９δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．６２δ（１Ｈ，ｓ）；７．７１δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．８５δ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；８．１２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；８．２０δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  １１．１３、１３．８７、２２．９１、２５．２５、４５．７５、４９．２０、６５．９７、９９．５６、１２０．４５、１２３．５２、１２６．８５、１２７．０２、１３０．１２、１３０．６、１４５．７９、１４６．７６、１４７．２５、１４９．９７、１５１．９５、１５７．９７、１７１．０１
ＦＡＢ（Ｍ＋１）：３８９．１。
【０１３０】
実施例３６
Ｎ−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロカンプトテシン
中国から購入したカンプトテシンを、試薬用ジメチルホルムアミドを溶媒として用いて、好ましくは１０〜１５ｍＬのジメチルホルムアミドに約１ｇのカンプトテシン濃度で約１３０℃に加温して再結晶化し、更に精製した。白金触媒をもとの位置に生成させた。氷酢酸（２００ｍＬ）中の酸化白金（２．０ｇ）を、水素（１気圧）のガスシール下で室温で約１時間攪拌した。カンプトテシン（１０．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）および追加の酢酸（３００ｍＬ）を、上記懸濁液へ添加した。次いでこの混合物を水素下で更に３．５時間力強く攪拌した（水素約１．０Ｌの消費量を測定した）。溶液を窒素下で別のフラスコへ移し替えた。溶媒を室温で高真空下で除去して、１２．７ｇの粗テトラヒドロカンプトテシン中間体を与えた。
【０１３１】
上記テトラヒドロカンプトテシン（１２．１ｇ）は、さらに精製および単離を行なうことなく、次に過剰のアセチルクロライド（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。生成した懸濁液を、周囲温度で不活性雰囲気下で一夜攪拌した。過剰のアセチルクロライドを真空下で蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、１０．３ｇの粗１−アセチル−２０−アセトキシテトラヒドロカンプトテシンを与えた。次に、粗生成物の一部（４．８ｇ）をエチルアセテート−メタノール混合物を用いて、シリカベッドのフラッシュカラムで精製した。粗１−アセチル−２０−アセトキシテトラヒドロカンプトテシンの異性体混合物を白色がかった結晶として単離した（３．０５ｇ、カンプトテシンからの収率５３．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ  Varian；ＣＤＣｌ３）：０．８９δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）；１．９１−２．２１δ（２Ｈ，ｍ）；２．０９δ（３Ｈ，ｓ）；２．６９−２．９１δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１．７５Ｈｚ；Ｊ２＝４．２５Ｈｚ）；３．４１δ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ）；３．５８δ（１Ｈ，ｍ）；２．５５δ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ）；５．２４δ（１Ｈ；ＡＢｑ，Ｊ１，２＝１４．２５Ｈｚ）；６．３δ（１Ｈ，ｓ）；６．４９δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．８１δ（１Ｈ，ｍ）；７．１８−７．２５δ（３Ｈ，ｍ）。
【０１３２】
実施例３７
１−アセチル−１０−ニトロテトラヒドロカンプトテシン
２５ｍＬの濃硫酸中、１−アセチル−２０−アセトキシテトラヒドロカンプトテシン（１．７８６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、アセトンの氷浴で冷却した。上記の濃厚な溶液を力強く攪拌をし続けながら、３．０ｍＬの発煙硝酸を滴下して加えた。氷中に６０分置いた後、クロロホルムで反応生成物を抽出した。有機部分を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、１．１１ｇの１０−ニトロ−１−アセチルテトラヒドロカンプトテシン（収率６１％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ  Varian；ＣＤＣｌ３）：０．８９δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）；１．９１−２．２１δ（２Ｈ，ｍ）；２．０９δ（３Ｈ，ｓ）；２．６９−２．９１δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１．７５Ｈｚ；Ｊ２＝４．２５Ｈｚ）；３．４１δ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ）；３．５８δ（１Ｈ，ｍ）；２．５５δ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ）；５．２４δ（１Ｈ；ＡＢｑ，Ｊ１，２＝１４．２５Ｈｚ）；６．４９δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．６６δ（１Ｈ，ｓ）；７．１２δ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８−７．２５δ（３Ｈ，ｍ）。
【０１３３】
実施例３８
１−アセチル−１０−アミノテトラヒドロカンプトテシン
メタノール（４００ｍＬ）中で、ニトロ中間体（３．４３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および酸化白金（０．５ｇ）に水素を約３時間バブリングした。次いでマグマ湿潤（ｍａｇｍａ  ｗｅｔ）を保ちながらこの触媒を濾過し、溶媒をアスピレータ減圧により除去して、１０−アミノの表題化合物を定量的収率で与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ  Varian；ＣＤＣｌ３）：０．８９δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）；１．９１−２．２１δ（２Ｈ，ｍ）；２．０９δ（３Ｈ，ｓ）；２．６９−２．９１δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１．７５Ｈｚ；Ｊ２＝４．２５Ｈｚ）；３．４１δ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ）；３．５８δ（１Ｈ，ｍ）；２．５５δ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ）；５．２４δ（１Ｈ；ＡＢｑ，Ｊ１，２＝１４．２５Ｈｚ）；６．５９−６．７２δ（５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１３４】
実施例３９
１−アセチル−１０−フルオロテトラヒドロカンプトテシン
３００ｍＬのクロロホルム中の１０−アミノ−１−アセチルテトラヒドロカンプトテシン（１．２８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）溶液をアセトン氷浴（−１５℃）で冷却した。次いで、７ｍＬ中の三フッ化ホウ素ジエチルエテラート（１．５ｍＬ、１．５当量）をゆっくりと添加した。添加後、混合物を室温に加温した。約１５分間攪拌した後、混合物をアセトン氷浴で再び冷却した。３０ｍＬのクロロホルム中のｔ−ブチルニトライト（０．５４ｍＬ、１．５当量）を滴下して加えた。混合物を氷浴で３０分間攪拌し、次いで６０分間室温に加温した。真空下で溶媒を除去した。残余物に２０ｍＬのトルエンを添加して、１時間１００〜１１０℃に加熱した。真空下でトルエンを除去した。次いで所望の生成物をクロロホルムで抽出し、ブラインで洗浄して、０．４８ｇの表題化合物を得た。溶離液として酢酸エチル：メタノール（１０：１）を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーで更に生成物を精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ  Varian；ＣＤＣｌ３）：０．８９δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）；１．９１−２．２１δ（２Ｈ，ｍ）；２．０９δ（３Ｈ，ｓ）；２．６９−２．９１δ（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ１＝１．７５Ｈｚ；Ｊ２＝４．２５Ｈｚ）；３．４１δ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ）；３．５８δ（１Ｈ，ｍ）；２．５５δ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ）；５．２４δ（１Ｈ；ＡＢｑ，Ｊ１，２＝１４．２５Ｈｚ）；６．５９−６．７２δ（５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１３５】
実施例４０
１０−フルオロカンプトテシン
２０ｍＬの２０％硫酸中で１０−フルオロ−１−アセチルテトラヒドロカンプトテシン（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、クロロホルムで抽出し、ブライン、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。次いで生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、０．２６ｇの１０−フルオロテトラヒドロカンプトテシン（収率６４％）を与えた。
【０１３６】
２０ｍＬの過酸化物フリーの１，４−ジオキサン中で上記１０−フルオロテトラヒドロカンプトテシン（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、０．３５ｇのＤＤＱを添加した。混合物を１時間還流し、次いで室温に冷却した。沈殿物をクロロホルムで洗浄した。得られた有機部分を母液と混合して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、２％塩酸、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて０．２６ｇの１０−フルオロカンプトテシンを定量的収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ  Varian；ＣＤＣｌ３）：０．８９ｄ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）；１．９１−２．２１ｄ（２Ｈ，ｍ）；３．５９ｄ（１Ｈ，ｓ）；５．２２ｄ（２Ｈ，ｓ）；５．２４ｄ（１Ｈ；ＡＢｑ，Ｊ１，２＝１４．２５Ｈｚ）；７．５３−７．６７ｄ（３Ｈ，ｍ）；８．２４ｄ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ），８．３４ｄ（１Ｈ，ｓ）。
【０１３７】
実施例４１
１０−フルオロ−７−（β−トリメチルシリル）エチルカンプトテシン
１０−フルオロカンプトテシン中間体（６０ｍｇ）を水（１０ｍＬ）に懸濁し、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（１００ｍｇ）を添加して、約１５分間攪拌した。次いで上記懸濁液に３−トリメチルシリルプロパナール（０．５ｍＬ）を、次に氷酢酸（５ｍＬ）を助溶媒として添加した。次いでコロイド状の反応混合物を攪拌して、冷却しながら濃硫酸（４ｍＬ）を添加した。一旦酸の添加が完了したら、ポットの温度を室温に上昇させ、３０％過酸化水素水（０．５ｍＬ）を添加した。次いで反応が完了するまでの間、反応混合物を６時間攪拌した。次いで反応混合物を砕いた氷に注ぎ、２時間放置した。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水、次にヘキサンで洗浄して乾燥し、表題化合物を浅黄色の粉末として与えた。次いで粗生成物を、クロロホルムから５％クロロホルム−メタノールまでの勾配によるシリカゲル（メッシュ１００〜２３０）のフラッシュクロマトグラフにかけた。所望の分画を共にプールして溶媒を蒸発させ、乾燥して目的化合物を収率４５％で生成させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ  Varian；ＣＤＣｌ３）：０．１３９ｄ（９Ｈ，ｓ）；０．８８ｄ（２Ｈ，ｍ）；１．０２ｄ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）；１．９１−２．２１ｄ（２Ｈ，ｍ）；３．５９ｄ（１Ｈ，ｓ）；５．２２ｄ（２Ｈ，ｓ）；５．２４ｄ（２Ｈ；ＡＢｑ，Ｊ１，２＝１４．２５Ｈｚ）；７．５７−７．６１ｄ（３Ｈ，ｍ）；８．２４ｄ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  Varian；ＣＤＣｌ３）δ  −２．０３、７．６９、１７．４３、２４．２２、３１．４９、４９．１７、６６．３３、７２．７１、９８．１９、１０７．０７、１０７．３８、１１８．７１、１２０．３７、１２０．７１、１２６．８７、１３３．１８、１４６．４５、１４６．７８、１５０．３１、１５７．７６、１６３．１０、１７４．０９。
【０１３８】
実施例４２
９−ニトロカンプトテシン
濃硫酸（５００ｍＬ）中のカンプトテシン（２５ｇ）を氷浴で冷却した。次いで、これに７０％硝酸（３０ｍＬ）を、反応温度を制御するために滴下して加えた。次いで反応混合物を３６時間攪拌し、過剰の砕いた氷に注いで、有機部分をクロロホルムで抽出した。集められた有機分画を新たに調製した１０％重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残余物をフラッシュシリカゲルカラムによりヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離液として精製して、２．７ｇの９−ニトロカンプトテシンを与えた。
【０１３９】
実施例４３
２０−アセトキシ−９−ニトロカンプトテシン
氷酢酸（１０ｍＬ）中の９−ニトロカンプトテシン（１．１２ｇ）に、過剰のアセチルクロライドを室温で添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した後、氷に注ぎ、メチレンクロライドで抽出した。メチレンクロライド溶液をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた。次に、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．８８ｇの９−ニトロ−２０−アセトキシカンプトテシンを得た。
【０１４０】
実施例４４
２０−アセトキシ−９−アミノカンプトテシン
９−ニトロ−２０−アセトキシカンプトテシン（１．５ｇ）を１５０ｍＬの試薬用エチルアセテートに溶解した。次いで、二酸化白金（２７６ｍｇ）を室温で上記溶液へ添加した。約３０分間混合物へ水素をバブリングし、約１時間攪拌した。次いでメタノールを添加して、沈殿を溶解した。触媒を濾過し溶媒を除去した。粗生成物をメチレンクロライドとジエチルエーテルとの混合物により再結晶化させて、１．１４ｇの９−アミノ−２０−アセトキシカンプトテシンを与えた。
【０１４１】
実施例４５
９−フルオロカンプトテシン
１０ｍＬの無水メチレンクロライド中の三フッ化ホウ素エーテル溶液（０．５４ｍＬ）を、追加の漏斗および温度計を取り付けた三つ口丸底フラスコにとった。次いで反応混合物をアセトン氷浴で冷却した。次いで１００ｍＬのメチレンクロライド中の９−アミノ−２０−アセトキシカンプトテシン（１．１４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を上記溶液へ−１５℃で添加して加えた。１時間後、２０ｍＬメチレンクロライド中のｔ−ブチルニトライト（０．３９ｍＬ）を滴下して導入した。次いで反応混合物をアセトン氷浴で約４０分間攪拌した。溶媒を除去して、残余物に２００ｍＬの試薬用トルエンを添加した。混合物を窒素下で約３時間還流した。残余物から有機部分をデカントして、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチル（１：２）の溶離液で精製して、３８０ｍｇの９−フルオロ−２０−アセトキシカンプトテシンを与えた。
【０１４２】
３０ｍＬのメタノール中、９−フルオロ−２０−アセトキシカンプトテシン（３８０ｍｇ）に、１０７ｍｇの炭酸カリウムおよび２滴の水を添加した。約３時間反応混合物を攪拌した後、３７％塩酸を用いて酸性にｐＨを調製した。砕いた氷で希釈して生成物を沈殿させた。母液を１／３の容量に濃縮して、生成物を上述のように沈殿させた。次いで沈殿した生成物を、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、こうして得られた浅黄色の生成物（２６０ｍｇ）を乾燥したところ、９−フルオロカンプトテシンの特徴を表した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−  ｄ６）：０．８６δ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８５δ（ｍ，２Ｈ），５．２８δ（ｓ，２Ｈ），５．４２δ（ｓ，２Ｈ），６．５３δ（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．３５δ（ｓ，１Ｈ），７．５４δ（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６δ（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１δ（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．８２δ（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
実施例４６
９−フルオロ−７−（β−トリメチルシリル）エチルカンプトテシン
９−フルオロカンプトテシン中間体（７５ｍｇ）を水（１０ｍＬ）に懸濁し、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（１５０ｍｇ）を添加して、約１５分間十分に攪拌した。次いで上記懸濁液に３−トリメチルシリルプロパナール（０．５ｍＬ）を、次に氷酢酸（５ｍＬ）を助溶媒として添加した。次いでコロイド状の反応混合物を攪拌して、冷却しながら濃硫酸（４ｍＬ）を添加した。一旦酸の添加が終了したら、ポットの温度を室温に上昇させ、３０％過酸化水素水（０．５ｍＬ）を添加した。次いで、反応が完了するまでの６時間、反応混合物を攪拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、２時間放置した。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水、次にヘキサンで洗浄して乾燥し、浅黄色の粉末の表題化合物を得た。次いで粗生成物を、クロロホルムから５％クロロホルム／メタノールまでの勾配によるシリカゲル（メッシュ１００〜２３０）のフラッシュクロマトグラフに掛けた。所望の分画を共にプールして溶媒を蒸発させ、乾燥させて表題化合物を収率４５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ  Varian；ＣＤＣｌ３）：０．１５４δ（９Ｈ，ｓ）；０．９４δ（２Ｈ，ｍ）；１．０４δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）；１．９１−２．２１δ（２Ｈ，ｍ）；３．１９δ（２Ｈ，ｍ）；３．５９δ（１Ｈ，ｓ）；５．２２δ（２Ｈ，ｓ）；５．２４δ（２Ｈ；ＡＢｑ，Ｊ１，２＝１４．２５Ｈｚ）；７．５７−７．７１δ（３Ｈ，ｍ）；８．０８δ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ  −２．０８、７．６８、１３．９９、１８．２５、２２．５４、２７．２８、２７．４３、３１．５、４９．２８、６６．３１、７２．７、９８．４，１１２．７２、１１３．０３、１１７．６２、１１８．９９、１２６．８９、１２７．４７、１２９．５４、１２９．６７、１４６．７３、１４７．１４、１５０．２３、１５１．４１、１５２．６７、１５７．７２、１６１．１、１７４．０３。
【０１４４】
先の記述は、例示および説明を目的とし、特許法の必要条件に従う本発明の詳細な実施態様に関するものである。しかし、当業者には自明であるように、請求される抗腫瘍組成物、溶液、説明した抗腫瘍組成物の投与方法における改良、変更、変形形態の多くは、請求する発明の範囲および精神から逸脱することなく可能である。次の請求の範囲がそのような改良および変更の全てを包含すると解釈されることが意図される。
【産業上の利用可能性】
【０１４５】
本発明のカンプトテシン誘導体は、トポイソメラーゼＩ阻害活性を有し、癌または白血病と診断された哺乳類患者を治療するために有用である。