(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
小脳性運動失調の予防もしく治療用の製薬学的製剤であって、リルゾールまたはこの化合物の製薬学的に許容されうる塩を有効性分として含んでなり、かつ、該小脳性運動失調が小脳細胞へのグルタメートの乏しい供給に起因する、上記製剤。
【請求項２】
リルゾール２５〜２００ｍｇを含有する、請求項１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、国際的に所有権のない「リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ）」として知られる２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾールもしくはこの化合物の製薬学的に許容されうる塩の新規な治療応用に関する。
【０００２】
リルゾールは、筋萎縮性外側硬化症の治療用に市販されている。また、この化合物は、抗痙攣薬、抗不安薬および催眠薬として（欧州特許第５０５５１号）、精神分裂病の治療において（欧州特許第３０５２７６号）、睡眠障害および抑鬱の治療において（欧州特許第３０５２７７号）、脳血管障害の治療において、そして麻酔薬として（欧州特許第２８２９７１号）、脊椎、頭蓋および頭蓋脊椎損傷の治療において（ＷＯ９４／１３２８８）、ラジオ回復促進薬（ｒａｄｉｏ  ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ）として（ＷＯ９４／１５６００）、パーキンソン病の治療において（ＷＯ９４／１５６０１）、ニューロエイズ（ｎｅｕｒｏＡＩＤＳ）の治療において（ＷＯ９４／２０１０３）、ミトコンドリア疾患の治療において（ＷＯ９５／１９１７０）有用である。
【０００３】
グルタメートは、神経系のもっとも広範な、そしてもっとも重要な神経伝達物質の１つである。ニューロンに及ぼすその影響は、グルタメートを細胞内に侵入させる輸送タンパク質によって調節される。４種のグルタメート輸送体の分子構造は、よく知られており（Ｇｅｇｅｌａｓｈｖｉｌｉ，Ｇ．  ａｎｄ  Ｓｃｈｏｕｓｂｏｅ，Ａ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，５２：６−１５，１９９７；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．，２００：４０１−４０９，１９９７）、そして近年、第５の輸送体が同定された（Ａｒｒｉｚａ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４１５５−４１６０）。組織学的局在化の方法は、これらの輸送体が、神経系に遭遇される種々のタイプの細胞において、すべて均一に存在するのではないことを示している。ＧＬＡＳＴ（ＥＡＡＴ１）およびＧＬＴ−１（もしくはＥＡＡＴ−２）と呼ばれる、２種の同定された最初の輸送体は、グリア細胞中に顕著に局在している。輸送体ＥＡＡＣ−１（ＥＡＡＴ−３）は、脳全体をとおしてニューロンによって発現される。輸送体ＥＡＡＴ−４は、より近年に同定されたが、これは主として、Ｐｕｒｋｉｎｊｅ細胞と呼ばれる小脳ニューロンの特定のタイプによって発現される（Ｎａｇａｏ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７８：９２９−９３３，１９９７）。もっとも近年同定された輸送体は、ＥＡＡＴ−５と呼ばれ、そして眼の網膜において見いだされる。
【０００４】
Ｐｕｒｋｉｎｊｅ細胞は、神経伝達物質としてγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を用いる。グルタメートはＧＡＢＡの代謝前駆体であり（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ，ＭｃＩｌｗａｉｎ，Ｈ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｂａｃｈｅｌａｒｄ，Ｈ．Ｓ．（ｅｄｓ．）、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９７１，ｐ．１９３）、輸送体ＥＡＡＴ−４の役割の１つは、それらの神経伝達物質の合成を確実にするために、小脳のＰｕｒｋｉｎｊｅ細胞へのグルタメートの供給に関与することであろう。このことは、輸送体ＥＡＡＴ−４の喪失が、輸送体ＥＡＡＴ−１、ＥＡＡＴ−２およびＥＡＡＴ−３の喪失とは異なり、齧歯類において運動失調タイプの行動症候を引き起こす小脳機能障害を惹起することを示す近年の研究によって確証されている（Ｍａｒａｇａｋｉｓ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，２３：１４８４，１９９７）。
【０００５】
驚くべきことに、リルゾールが、ラット小脳調製物においてグルタメートの輸送を刺激することが，ここに見出された。かくして、リルゾールは、特に、小脳細胞へのグルタメートの乏しい供給による、小脳機能障害の予防もしくは治療のために使用することができる。小脳性運動失調（以下、本明細書において「小脳運動失調」ともいう）は、これらの機能障害のタイプの中に挙げることができる。
【０００６】
この効果は、大脳皮質および線条体のような他の脳構造体、または脊髄から調製された類似調製物によっては観察されないので、小脳に特異的である。さらに、リルゾールによる小脳におけるグルタメート取り込みの増加は、生後期間から成熟齢までラット年齢とともに増加し、約１０週後、しかし厳密には体重３５０ｇ以上で安定する。
【０００７】
グルタメート取り込みにおける増加は、ラット小脳細胞から調製されたシナプトソームの懸濁液において評価される。この種の調製物は、細胞壁を横切るグルタメート輸送のイン・ビトロの研究を可能にすることが知られている（Ｋａｎａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１６：３６５−３７０，１９９３）。
【０００８】
ラット小脳シナプトソームでは、放射性グルタメートの取り込みは、これらの調製物へのリルゾールの添加によって濃度依存様式で増加される（図１）。
【０００９】
シナプトソームは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｍ．Ｂ．ら（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，５４４：１９６−２０２，１９９１）によって記述された方法の変法にしたがって調製された。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ品種のオスのラットの小脳、または脳の他の領域の組織が、４℃においてスクロース溶液（０．３２Ｍ）中でホモジナイズされ、次いで８００  ｇにおいて１０分間遠心される。次いで、上澄液が、２０，０００  ｇにおいて２０分間再遠心される。得られた遠心ペレットは、同じスクロース溶液中に再懸濁され、次いで再び、２０，０００  ｇで２０分間遠心される。シナプトソームは、この２回目の遠心ペレットにおいて得られる。それらは懸濁され、直ちにグルタメート取り込みを測定するために使用される。これは、非放射性グルタメートの溶液において希釈されたトリチウム標識グルタメート（［3Ｈ］グルタメート）を用いてモニターされる。３７℃におけるインキュベーション３分後、シナプトソームは、濾過によってインキュベーション媒質から分離される。生成物の効果は、ｐＨ７．３におけるリルゾール濃度増加の不在もしくは存在下でフィルターによって保持される放射能を比較することによって評価される。この放射能は、グルタメート取り込みに比例的である。結果は、特異的取り込み、すなわち、インキュベーション媒質中のナトリウムイオンの存在に依存する取り込みとして表現される。それは、インキュベーション媒質中の塩化ナトリウムの塩化コリンによる等モル置換後に測定された放射能に対応する非特異的取り込みとは区別することができる。特異的取り込みは、全放射能マイナス塩化コリン存在下で測定された放射能に対応する。
【００１０】
図１の簡単な説明（リルゾールによる小脳におけるグルタメート輸送の増加）：グラフは、リルゾール濃度（ｘ軸）の増加の関数としての、ラット小脳のシナプトソームにおける放射能標識グルタメートの取り込み（ｙ軸）を表す。データは、ｎ＝８の独立した観察の平均値±ＳＥＭである。リルゾール存在下で観察された取り込みにおける最大増加は、対照値のほぼ４０％に達する。Ｓ字形回帰（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）によって計算された、この一連の実験におけるリルゾールの半最大有効濃度（ＥＣ50）は、２４．５μＭである。
【００１１】
リルゾールの製薬的に許容しうる塩として、特に、無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、テオフィリン酢酸、サリチル酸、フェノールフタリン酸、メチレンビス−β−オキシナフトエ酸もしくはこれらの誘導体の置換体との付加塩が挙げられてもよい。
【００１２】
医薬は、少なくとも、遊離形態、または製薬的に許容しうる酸との付加塩の形態において、純粋な状態、または不活性でも生理学的に活性であってもよい、すべての他の製薬的に適合する生産物と組み合わされる組成物の形態におけるリルゾールからなる。本発明による医薬は、経口的、非経口的もしくは肛門経路によって使用することができる。
【００１３】
経口投与用の固形組成物としては、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル剤もしくはカシェ剤）、または顆粒剤が使用されてもよい。これらの組成物においては、本発明による有効成分は、１種以上の不活性な賦形剤、例えば澱粉、セルロース、蔗糖、乳糖もしくはシリカとともにアルゴン通気下で混合される。これらの組成物は、また、賦形剤以外の物質、例えば、１種以上の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、着色剤、コーティング剤（糖衣錠）もしくはうわ薬を含有してもよい。
【００１４】
経口投与用の液状組成物としては、水、エタノール、グリセロール、植物油もしくはパラフィン油のような不活性な希釈剤を含有している製薬的に許容しうる液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が使用されてもよい。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤化、甘味化、粘稠化、着香もしくは安定化生産物を含有してもよい。
【００１５】
非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは、水性もしくは非水性の液剤、懸濁剤もしくは乳剤であってもよい。溶媒もしくは溶質（ｖｅｈｉｃｌｅ）としては、水、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用の有機エステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒が使用されてもよい。これらの組成物は、また、補助剤、特に湿潤化、等張化、乳化、分散化および安定化剤を含有してもよい。滅菌は、数種の手段、例えば無菌濾過、組成物中への滅菌剤の組み入れ、照射もしくは加熱によって実施されてもよい。また、それらは、使用時に無菌水もしくは何か他の注射用無菌媒質に溶解されてもよい無菌固形物の形態で製造されてもよい。
【００１６】
肛門投与用の組成物は、活性生成物に加えて、ココアバター、半合成グリセリドもしくはポリエチレングリコールのような添加物を含有する坐剤もしくは肛門カプセル剤である。
【００１７】
用量は、所望される効果、治療期間および使用される投与経路に依存する；それらは、一般に、活性物質２５〜２００ｍｇの範囲の単位用量を用いて、成人に対する経口経路では１日当たり５０〜４００ｍｇである。
【００１８】
一般に、医者は、治療される患者について特異的な年齢、体重およびあらゆる他の因子にしたがって適当な用量を決定するであろう。
【００１９】
次の実施例は、本発明による医薬を具体的に説明している：
例Ａ
次の組成を有する活性生成物５０ｍｇ用量を含有する錠剤は、通常技術により製造される：
−  ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール・・・５０ｍｇ
−  マンニトール・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・６４ｍｇ
−  微結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ
−  ポリビドン添加物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１２ｍｇ
−  カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・１６ｍｇ
−  タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４ｍｇ
−  ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｍｇ
−  無水コロイド状シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｍｇ
−  メチルヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール６０００、
二酸化チタン（７２−３．５−２４．５）の混合物
最終膜コーティング錠剤１個２４５ｍｇまでの十分量
例Ｂ
次の組成を有する活性生成物５０ｍｇ用量を含有するゼラチンカプセル剤は、通常技術により製造される：
−  ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール・・・５０ｍｇ
−  セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ
−  乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ
−  コロイド状シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｍｇ
−  カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ
−  タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ
−  ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｍｇ
例Ｃ
次の組成を有する活性生成物１０ｍｇを含有する注射液剤は、次のように製造される：
−  ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール・・・１０ｍｇ
−  安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ
−  ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．０６ｃｍ3
−  安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ
−  エタノール、９５％・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｃｍ3
−  水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２４ｍｇ
−  プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．６ｃｍ3
−  水  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・十分量            ４ｃｍ3
本発明は、また、リルゾールまたはこの化合物の製薬的に許容しうる塩を１種以上の適合し、そして製薬的に許容しうる賦形剤および／または補助剤と混合することにおいてなる、小脳機能障害、特に小脳細胞へのグルタメートの乏しい供給による小脳機能障害の予防もしくは治療、そして特に、小脳運動失調の予防もしくは治療において有用である医薬の製造方法に関する。
【００２０】
本発明は、また、リルゾールまたはその製薬的に許容しうる塩の１種を患者に投与することにおいてなる、小脳機能障害、特に小脳細胞へのグルタメートの乏しい供給による小脳機能障害の予防もしくは治療、そして特に、ヒトにおける小脳運動失調の予防もしくは治療のための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  リルゾールの小脳におけるグルタメート輸送の増加を示すグラフである。
【図１】
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