(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
0005112595.tif 000029
（式中、Ｘは−ＳＯ２−または−ＣＯ−であり、Ｙは下記
【化２】
0005112595.tif 000030
（式中、ｎは１〜３の整数である）；
【化３】
0005112595.tif 000031
または
【化４】
0005112595.tif 000032
である）で示される化合物、またはそのエステルもしくは薬理学上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙが下記の式：
【化５】
0005112595.tif 000033
（式中、ｎは１〜３の整数である）で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
５−［４−（２−カルボキシ−アセチルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
５−［４−（４−カルボキシ−ブチリルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
５−［４−（３−カルボキシ−プロピオニルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
腸疾患を治療するための医薬組成物であって、該治療を必要とする対象に、該腸疾患を治療するために有効な量の下記の式：
【化６】
0005112595.tif 000034
（式中、Ｘは−ＳＯ２−であり、Ｙは下記
【化７】
0005112595.tif 000035
（式中、ｎは１〜３の整数である）である）で示される化合物、またはそのエステルもしくは薬理学上許容される塩を、固体もしくは液状の医薬用希釈剤もしくは担体と混合された状態で含む医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が５−［４−（２−カルボキシ−アセチルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が５−［４−（４−カルボキシ−ブチリルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が５−［４−（３−カルボキシ−プロピオニルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
下記の式：
【化８】
0005112595.tif 000036
［式中Ｒ１は非置換フェニレン基であり、および式中Ｚが−Ｘ−Ｖであり、式中、Ｘがカルボニルもしくはスルホニルであり、Ｖが−ＮＨ−Ｙであり、式中Ｙが下記：
【化９】
0005112595.tif 000037
（式中、Ｘ’はＯもしくはＳである）；
【化１０】
0005112595.tif 000038
（式中、Ｒ２は水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ３は下記：
【化１１】
0005112595.tif 000039
からなる群から選択される）からなる群から選択される］で示される化合物、または式Ｉの化合物の薬理学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願］
本特許出願は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする２０００年８月２９日に提出された米国特許仮出願第６０／２２８，６８２号の利益を主張する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、５−ＡＳＡ誘導体およびそれを用いて疾患を治療する方法に関する。
【０００３】
［発明の背景］
多くの人々が炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：ＩＢＤ）に苦しんでいる。ＩＢＤは、二種の炎症性疾患である潰瘍性大腸炎とクローン病（Crohn's disease）について言及するために使用される総称である。潰瘍性大腸炎は、消化器（ＧＩ）管の様々な部分、特に下部ＧＩ管、およびより詳細には結腸および／または直腸に影響を及ぼす病因不明の慢性炎症性疾患である。クローン病は、ＧＩ管の重篤な炎症性疾患である。この疾患は小腸（回腸）および大腸（結腸）において顕著である。炎症性腸疾患を治療するために様々な薬物療法が使用されている。
【０００４】
潰瘍性大腸炎を治療するために５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）であるメサラミンを使用することは知られている。メサラミンは潰瘍性大腸炎を治療する際に有効な可能性があるが、ＧＩ管を通過するにつれて吸収されることがある。この吸収は、下部ＧＩ管へ、特に結腸および直腸へ到達するメサラミンの量に有害な影響を及ぼすことがある。
【０００５】
メサラミンが腸および上部ＧＩ管を通過する際に保護しようとして様々なメサラミン製剤が導入されてきた。そのような製剤の１つは、メサラミンを取り囲むｐＨ感受性コーティング剤に依存した遅延放出型の製剤である。このコーティング剤は、メサラミンが吸収されずに腸および上部ＧＩ管を通過することを可能にするので、メサラミンは標的（即ち、下部ＧＩ管、特に結腸および／または直腸）に無傷で到達する。また別の製剤では、メサラミン・ミクロスフェアがメサラミン・コアを取り囲んでいる。この製剤は、結腸を特異的な標的とするのではなく、ＧＩ管全体にメサラミンを放出する。従って様々なメサラミン製剤の、広範囲の個体へ投与したときのバイオアベイラビリティ（生体内適合性）を予測するのは困難でありうる。その結果として、特定の個体に適正な用量を決定するのは困難な可能性がある。
【０００６】
潰瘍性大腸炎を治療するために下記の式を有するスルファサラジンを使用することも知られている。
【化４７】
0005112595.tif 000002
しかし、スルファサラジンは体内で代謝されてメサラミン（５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ））とスルファピリジンとを形成する。スルファサラジンの使用からは、ほんの少数の例を挙げても悪心、嘔吐、腹部不快感および頭痛を含む数種の有害な副作用が記録されている。これらの有害な副作用は、通例はＧＩ管内でのスルファサラジンの活性、並びに全身に吸収されたスルファサラジンの活性に起因する。
【０００７】
Ｃｈａｎへ付与された米国特許第４，４１２，９９２号はメサラミン誘導体を提案している。スルファサラジンとは相違して、これらの化合物の腸管内での分解は望ましくない代謝産物を発生させないと思われる。実際に、非メサラミン代謝産物は無害である。
【０００８】
潰瘍性大腸炎を治療するために下記の式を有するオルサラジン（olsalazine）を使用することもまた知られている。
【化４８】
0005112595.tif 000003
【０００９】
製造費用が相当に高額であることに加えて、オルサラジンは下痢を含む有害な副作用を有することがある。
【００１０】
炎症性腸疾患の治療にアザチオプリン（６−（１−メチル−４−ニトイミダゾール−５−イルチオ）プリン）を使用することもまた知られている。アザチオプリンは下記の化学構造を有している。
【化４９】
0005112595.tif 000004
【００１１】
炎症性腸疾患を治療するためにアザチオプリンの代謝産物である６−メルカプトプリンを使用することも知られている。６−メルカプトプリンは下記の化学構造を有している。
【化５０】
0005112595.tif 000005
【００１２】
炎症性腸疾患を治療するためにメトトレキセート（Ｌ−４−アミノ−Ｎ10−メチルプテロイル−グルタミン酸）も使用されてきた。メトトレキセートは下記の化学構造を有している。
【化５１】
0005112595.tif 000006
【００１３】
伝統的に臓器拒絶反応を防止する目的で移植患者へ投与されてきたポリペプチドのサイクロスポリンもまた、炎症性腸疾患を治療するために使用されてきた。だがＩＢＤを治療する目的でのサイクロスポリンの使用は、この薬物療法に結び付いた様々な副作用によって限定される可能性がある。これらの副作用には、高血圧、腎障害、振戦、頭痛、発作、多毛症、過剰歯肉増殖、錯乱、昏睡および痛風が含まれる。
【００１４】
炎症性腸疾患を治療するために吸収性の抗生物質であるメトロニダゾールおよびシプロフロキサシンを使用することもまた知られている。
【００１５】
［発明の概要］
本発明の実施形態に従うと、下記の式：
【化５２】
0005112595.tif 000007
（式中、Ｒ1は置換もしくは非置換フェニル基であり、式中Ｚはアゾ結合の切断（cleavage）によって形成される化合物Ｚ−Ｒ1−ＮＨ2が非吸収性の抗生物質であるように選択される）で示される化合物が提供される。好ましくは、Ｚ−Ｒ1−ＮＨ2はアゾ結合のインビボ切断によって形成される代謝産物である。Ｒ1は、好ましくは非置換フェニル基である。Ｒ1が置換フェニル基である場合は、好ましくは低級アルキル基と置換されている。
【００１６】
本発明の他の実施形態に従うと、式ＩＩ：
【化５３】
0005112595.tif 000008
（式中、Ｘは−ＳＯ2−もしくは−ＣＯ−であり、Ｙは下記ｘ
【化５４】
0005112595.tif 000009
（ｎは１〜１０である）；
【化５５】
0005112595.tif 000010
または
【化５６】
0005112595.tif 000011
である）で示される構造を有する化合物またはそのエステルもしくは医薬上許容される塩が提供される。
【００１７】
医薬用希釈剤もしくは担体と混合されている本発明の実施形態に従った化合物を含む医薬組成物もまた提供され、さらに炎症性腸疾患を含むがそれに限定されない様々な疾患の治療もしくは予防に当該化合物を用いる方法も提供される。
【００１８】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
次に、ここに開示する好ましい実施形態に関して本発明を説明する。しかし、これらの実施形態は本発明を例示することを目的としており、請求項によって定義される本発明の範囲を限定するものではないと解釈すべきであると理解されなければならない。
【００１９】
ここで使用するように、用語「炎症性腸疾患」は潰瘍性大腸炎およびクローン病を含んでいる。
【００２０】
ここで使用するように、用語「非吸収性の抗生物質」は経口送達されたときに上記に記載したスルファサラジンの投与の結果として生じるスルファピリジン代謝産物とは対照的に、対象の尿中に排泄される化合物が２％未満である抗菌活性を有する化合物を意味する。
【００２１】
本発明の実施形態に従うと、下記の式Ｉの構造を有する化合物が提供される。
【化５７】
0005112595.tif 000012
式中、Ｒ1は置換もしくは非置換フェニル基であり、式中Ｚはアゾ結合の切断によって形成される化合物Ｚ−Ｒ1−ＮＨ2が非吸収性の抗生物質であるように選択される。好ましくは、Ｚ−Ｒ1−ＮＨ2はアゾ結合のインビボ切断によって形成される代謝産物である。Ｒ1は、好ましくは非置換フェニル基である。Ｒ1が置換フェニル基である場合は、好ましくは低級アルキル基と置換されている。
【００２２】
本発明の化合物のまた別の実施形態に従うと、Ｚはカルボニル、硫黄、スルフィニルもしくはスルホニルと、第一級、第二級もしくは第三級アミンとを含む部分である。好ましくは、Ｚは硫黄、スルフィニルもしくはスルホニルと、第一級、第二級もしくは第三級アミンとを含む部分である。
【００２３】
本発明の化合物のさらにまた別の実施形態に従うと、Ｚは−Ｘ−Ｖであり、式中Ｘはカルボニル、硫黄、スルフィニルもしくはスルホニルであり、Ｖは第一級、第二級もしくは第三級アミンを含む部分である。好ましくは、Ｘは硫黄、スルフィニルもしくはスルホニルである。より好ましくは、Ｘはスルホニルである。一部の実施形態では、Ｖは−ＮＨ−Ｙであり、式中Ｙは下記
【化５８】
0005112595.tif 000013
（式中、Ｘ’はＯもしくはＳである）；
【化５９】
0005112595.tif 000014
（式中、ｎは１〜１０、およびＸ’’はＯもしくはＳである）；および
【化６０】
0005112595.tif 000015
（式中、Ｒ2は水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ3は下記
【化６１】
0005112595.tif 000016
からなる群から選択される）からなる群から選択される。
他の実施形態では、Ｖは下記である。
【化６２】
0005112595.tif 000017
（式中、Ｒ4は置換もしくは非置換フェニル基である、およびＲ5は下記からなる群から選択される。）
【化６３】
0005112595.tif 000018
（式中、Ｒ6は１〜１０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状アルキルである。好ましくは、Ｒ4は非置換フェニル基である。好ましくは、Ｒ6は１〜６、７もしくは８個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状アルキルである、およびより好ましくは、Ｒ6は１もしくは２〜３、４もしくは５個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状アルキルである。）
【００２４】
本発明の好ましい実施形態に従うと、下記の式ＩＩ：
【化６４】
0005112595.tif 000019
（式中、Ｘは−ＳＯ2−もしくは−ＣＯ−であり、Ｙは下記の式：
【化６５】
0005112595.tif 000020
（ｎは１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数であり、より好ましくは１〜３の整数である）；
【化６６】
0005112595.tif 000021
または
【化６７】
0005112595.tif 000022
である）で示される構造を有する化合物が提供される。
【００２５】
本発明の化合物は、炎症性腸疾患および旅行者下痢症のような腸疾患、肝性脳症、肝機能不全、末期肝疾患、肝硬変、可燃、肝線維症、肝臓移植および門脈性高血圧のような肝疾患、および例えば細菌性腸感染症、偽膜性大腸炎、細菌過剰増殖、クロストリジウム難治性大腸炎、サルモネラ腸炎、赤痢菌感染症、エルシニア症、大腸菌、旅行者下痢症、グラム陰性菌感染症、グラム陽性菌感染症、結核、クリプトスポリジウム症、ミクロスポリジア感染症のような非吸収性の抗生物質の投与によって治療もしくは予防することのできる疾患を含むがそれらに限定されない様々な疾患の予防もしくは治療のために利用できる。
【００２６】
本発明の化合物は、さらにまた生物系もしくは試料中の構成要素、状態もしくは疾患状態の診断において、並びに非生理的な系における診断目的のためにも利用できる。本発明の化合物は植物系の状態もしくは疾患状態の予防もしくは治療において適用することもできる。一例として、本発明の化合物は様々な植物系において使用するために影響を受けやすい殺虫性、除草性、殺真菌性、および／または殺菌性効果を有する可能性がある。
【００２７】
本発明の化合物は好ましくはアゾ還元によって腸管内で分解して５−ＡＳＡおよび非吸収性の抗生物質を提供する。例えば、本発明の一部の実施形態に従うと、上記の式ＩＩの化合物は腸管内で分解して、下記の式ＩＩＩおよびＩＶ：
【化６８】
0005112595.tif 000023
および
【化６９】
0005112595.tif 000024
（式中、Ｘは−ＳＯ2−もしくは−ＣＯ−であり、Ｙは下記の式：
【化７０】
0005112595.tif 000025
（式中、ｎは１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数であり、より好ましくは１〜３の整数である）；
【化７１】
0005112595.tif 000026
または
【化７２】
0005112595.tif 000027
である）で示される代謝産物を形成する。式ＩＩＩの代謝産物は、好ましくは抗炎症性活性を有しており、さらにより詳細にはプロスタグランジンシンセターゼＩおよびＩＩを阻害することができる。式ＩＶの代謝産物は、好ましくは抗生物質性の活性を有していて、非吸収性の抗生物質である。従って、本発明の化合物は好ましくは抗炎症性活性および抗生物質性の活性の両方を提供するので、従って腸疾患、肝疾患および非吸収性の抗生物質の投与によって治療もしくは予防することのできる疾患を含むが、それらには限定されない様々な疾患を治療する際に有用な可能性がある。
【００２８】
治療上の使用では、本発明は腸の状態もしくは疾患状態を有するまたは潜在的に影響を受け易く、さらにそのための治療を必要とする動物対象を治療する方法を予期しており、そのような動物に前記の状態もしくは疾患状態にとって治療上有効である有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。本発明の化合物によって治療される対象にはヒトおよび非ヒトの両方の動物（例えば、トリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ）対象が含まれ、より好ましくは哺乳類対象、および最も好ましくはヒト対象である。
【００２９】
戦わなければならない特異的状態もしくは疾患状態に依存して、動物対象には本発明の化合物を当該分野において不要な実験を行わずに容易に決定できる、適切な、治療上有効かつ安全な用量で投与することができる。例えば、本発明の化合物は約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜９０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約１０〜８０ｍｇ／ｋｇの用量で投与できる。
【００３０】
本発明の化合物はそれ自体のみならず、そのエステル、医薬上許容できる塩およびその他の生理学的に機能する誘導体の形で投与できる。
【００３１】
本発明はさらにまた、活性剤として本発明の一種もしくは複数の化合物を含む獣医学的な医療およびヒトを対象とする医療の両方のための医薬製剤を意図している。そのような医薬製剤および薬物製剤においては、活性剤は好ましくはそのための一種もしくは複数の医薬上許容できる担体、および任意選択的に他の治療成分と一緒に利用される。担体は、製剤の他の成分と適合するという意味において医薬上許容できるものでなければならず、好ましくはその受容者にとって不当に有害ではない。活性剤は、上記のような所望の薬理学的作用を達成するために有効な量で、そして所望の１日の量を達成するために適切な量で提供される。
【００３２】
製剤は、非経口並びに経口投与のために適切な製剤を含んでおり、さらに特定の投与様式には、経口、直腸内、口腔内、局所、経鼻、点眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鞘内、関節内、動脈内、クモ膜下、気管支内、リンパ内、膣内および子宮内投与が含まれるが、それらには限定されない。経口および非経口投与のために適切な製剤が好ましいが、経口投与のために適切な製剤が最も好ましい。
【００３３】
活性剤が溶液を含む製剤中で利用される場合は、この製剤は有益にも経口的または非経口的に投与することができる。活性剤が懸濁液調製物中で、または生体適合性担体調製物中の粉剤として使用される場合は、調製物は有益にも経口、直腸内または気管支内投与することができる。
【００３４】
活性剤が粉末状固体の形で直接的に利用される場合は、活性剤は有益にも経口投与することができる。あるいはまた、本発明の活性剤は適切なネブライザー器具を含む呼吸回路から患者によって吸い込まれる粉末のガス状分散を形成するために、担体ガス中の粉末の噴霧を通して気管支内へ投与することができる。
【００３５】
本発明の活性剤を含む製剤は、好都合にも単位用量形で提示することができ、製薬学の分野でよく知られているいずれかの方法によって調製することができる。そのような方法は、一般に活性成分を一種もしくは複数の補助成分を構成する担体と結び付けるステップを含んでいる。典型的には、製剤は均一にかつ密接に活性成分を液状担体、微細に分割された固形担体、もしくはその両方と結び付け、さらにその後、必要であれば生成物を所望の製剤の投与形に成形するステップによって調製される。
【００３６】
経口投与のために適切な本発明の製剤は、各々が粉末もしくは顆粒、または例えばシロップ剤、エリキシル剤、乳剤もしくは水薬のような水溶液もしくは非水溶液中の懸濁液としての所定量の活性成分をカプセル剤、カシェ剤、錠剤、またはトローチ剤のような個別単位として提示することができる。
【００３７】
錠剤は、任意選択的に、一種もしくは複数の補助成分とともに圧縮もしくは成型によって製造できる。圧縮錠剤は、任意で結合剤、錠剤分解物質、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤もしくは抜染剤と混合される粉末もしくは顆粒のような自由流動形にある活性化合物と一緒に、適切な機械で圧縮することによって調製できる。粉状の活性化合物と適切な担体との混合物から構成される成型された錠剤は、適切な機械で成型することによって製造できる。
【００３８】
シロップ剤は、活性化合物を、例えばスクロースのような糖の濃縮水溶液へ添加することによって製造できるが、これには、さらに一種もしくは複数のいずれかの補助成分も添加できる。このような補助成分には、例えば人工甘味料、適切な保存料、糖の結晶化を遅延させるための物質、および例えばグリセロールもしくはソルビトールのようなポリヒドロキシアルコールのような他の成分の溶解性を増加させるための物質を含むことができる。
【００３９】
非経口投与のために適切な製剤は好都合にも、好ましくは受容者の血液と等張性である活性化合物の無菌水性製剤（例、生理的食塩液）を含んでいる。このような製剤は、懸濁剤および増粘剤もしくは血液成分または一種もしくは複数の臓器を本発明の化合物の標的とするために設計されている他の微粒子系を含むことができる。これらの製剤は、単回投与形もしくは複数回投与形で提示することができる。
【００４０】
鼻内噴霧製剤は、保存料および等張性の物質とともに精製された活性化合物の水溶液を含む。このような製剤は、好ましくは鼻粘膜と適合するｐＨおよび等張状態へ調整される。
【００４１】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター、硬化油脂、もしくは硬化油脂性カルボン酸のような適切な担体と一緒に座剤として提示することができる。
【００４２】
点眼製剤は、ｐＨおよび等張性の要因が、好ましくは眼のｐＨおよび等張性の要因に適合するように調整されることを除いて、スプレー式点鼻薬に類似する方法によって調製される。
【００４３】
局所用製剤は、例えば鉱油、石油、ポリヒドロキシアルコール、または局所的医薬製剤のために使用されるその他の基剤類のような一種もしくは複数の溶媒に溶解もしくは懸濁させられた活性化合物を含んでいる。
【００４４】
上記の成分に加えて、本発明の製剤はさらに希釈剤、緩衝剤、人工甘味料、錠剤分解物質、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料（抗酸化物質を含む）等から選択される一種もしくは複数の成分を含むことができる。
【００４５】
従って、本発明に従った化合物は特に腸疾患およびより詳細には例えば潰瘍性大腸炎のような大腸炎症疾患ような様々な疾患の予防もしくは治療のために利用できる。
【００４６】
本発明の化合物は、当業者であれば理解できるように既知の出発材料および試薬を使用して製造することができる。例えば、本発明の化合物は図１および２に示されているように合成することができ、このときＹは上記の通りである。
【００４７】
次に、本発明を下記の実施例を参照しながら説明する。しかし、これらの実施例は本発明を例示することを目的としており、請求項によって定義される本発明の範囲を限定するものではないと理解されなければならない。
【００４８】
［実施例］
融点は、実験室用器具Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ型毛細管融点測定装置上で測定されたものであって、修正していない。1ＨＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（バリアン・ユニティ）３００ＭＨｚ分光計上で入手し、化学シフト（δ）は内部標準のテトラメチルシランと比較してｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）単位で報告されている。赤外線分光法はＮｉｃｏｌｅｔ  Ｉｍｐａｃｔ（ニコレット・インパクト）４１０上で実施した。紫外線および可視スペクトルはＢｅｃｋｍａｎ（ベックマン）ＤＵ６４０ｉ分光光度計を用いて入手した。高速原子衝撃型（ＦＡＢ）質量分析データはＭ−Ｓｃａｎ（スキャン）  Ｉｎｃ．によって入手した。すべての試薬類はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（アルドリッチ・ケミカル社）から受け取ったままで使用した。
【００４９】
［実施例１〜３］
＜５−［４−（２−カルボキシ−アセチルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２ヒドロキシ安息香酸の合成＞
［実施例１］
＜３−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル＞
２５０ｍＬのフラスコに、４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０．８ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．５２ｇ、水２５ｍＬ中の６３．１ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を氷浴中で冷却して３−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（６．４０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。沈降物が形成され、懸濁液を周囲温度へ加温するに任せ、さらに３時間攪拌した。沈降物を真空濾過によって取り除き、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて濾液を抽出した。この抽出物を混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。この溶液をその後、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。粗生成物は収率５７％（９．０５ｇ）の黄色固体であった。ｍｐ  ９７°；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１７（３Ｈ，ｔ），３．３２（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４１（２Ｈ，ｍ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９７９，１７５８，１６９０，１５２７，１３２６，１２０７，１０９５，１０１３，８５０，６５６ｃｍ-1；ＦＡＢ−ＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）+．
【００５０】
［実施例２］
＜３−（４−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル＞
２５０ｍＬのオーブンで乾燥させたフラスコへ実施例１の方法から入手した３−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を入れて無水エチルアルコール（１００ｍＬ）中で溶解させた。パラジウム（活性炭素上で１０重量％、０．２０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、水素環境をフラスコ内へ導入した。この混合液をその後、周囲温度で３時間攪拌した。セライトを通して粗反応混合液を濾過紙、減圧下でエチルアルコールを除去した。粗生成物を真空下で一晩かけて除去すると、褐色の油が生じた（収率９３％、１．６８ｇ）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１４（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９７９，１７４６，１６３９，１５８３，１３７０，１２９５，１１６４，１０２６，８５７，６６９ｃｍ-1；ＦＡＢ−ＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）+．
【００５１】
［実施例３］
＜５−［４−（２−カルボキシ−アセチルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸＞
実施例２の方法で入手し、ＨＣｌの水溶液（５．５ｍＬ、３６．５〜３８．０％）および水（３．５ｍＬ）中に溶解させた３−（４−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（１．８１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬビーカー内に入れて氷浴中で０℃へ冷却した。この溶液が０℃で安定したときに、硝酸ナトリウム（０．４４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に滴下法で添加した。温度を０〜５℃で維持し、結果として生じたジアゾニウム塩溶液を１５分間撹拌した。
【００５２】
ジアゾニウム塩溶液を撹拌しながら、温度計、およびｐＨプローブ（オリオン［Ｏｒｉｏｎ］社製セミミクロｐＨプローブを備えるオリオンモデル４２０Ａ）を備えた５０ｍＬビーカーに、水酸化ナトリウム（０．７６ｇ、６ｍＬのＨ2Ｏ中の１９．０ｍｍｏｌ）に溶解させたサリチル酸ナトリウム塩（１．２１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を入れた。氷浴を使用して、サリチル酸溶液を１７℃へ冷却し、ジアゾニウム塩溶液を滴下法で緩徐に添加した。全添加を通して、水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを１３．２〜１３．３で維持し、氷を添加することで温度を１７〜１８℃で保持した。添加が完了した後、結果として生じた濃紅色溶液を周囲温度に加温されるままにし、１．５時間撹拌を継続した。氷浴を使用して、濃ＨＣｌ（３６．５〜３８％）を用いてｐＨ２〜３へ酸化させた。固体が沈殿したので、これを真空濾過によって収集した。粗生成物をその後赤色固体として、４％の収率で入手した（１１６ｍｇ）。ｍｐ  １７８℃；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．２８（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３５７４，１６７７，１５７７，１４７７，１３３３，１１３８，１０９５，８３８ｃｍ-1；ＦＡＢ−ＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）+，４３０（Ｍ＋Ｎａ）+。
【００５３】
［実施例４〜６］
＜５−［４−（４−カルボキシ−ブチリルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸＞
［実施例４］
＜５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル＞
凝縮装置（condenser）と撹拌子を装備した、２５０ｍＬの三口フラスコに４−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．０２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（６０ｍＬ）を入れた。この溶液を、油浴を使用しながら還流するまで加熱し、５−クロロ−５−オキソ吉草酸メチル（３．２８ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を滴下法により添加した。この溶液を３時間還流させ、周囲温度へ冷却し、２０時間撹拌を継続した。この溶液を水（１５０ｍＬ）に溶解させたＨＣｌ（５０ｍＬ、３６．５〜３８％）を用いて、ｐＨ１〜２へ酸化させると沈降物が形成された。粗生成物を吸引濾過によって褐色の固体として入手した（６．５９ｇ）。ｍｐ  １１４℃；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．６２（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２０５，１７２７，１６９０，１５２７，１４２０，１３５２，１３１９，１１７０，１０２０，８３８，７４４ｃｍ-1；ネガティブＦＡＢ−ＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ）-．
【００５４】
［実施例５］
＜５−（４−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル＞
凝縮装置を装備した２５０ｍＬの三口フラスコに、実施例４の方法で入手した５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（６．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を装填し、メタノール（６０ｍＬ）中に溶解させた。水（６０ｍＬ）に溶解させた塩化アンモニウム（５．６４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を鉄（３．５５ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、３２５メッシュ粉末）と一緒に添加した。この溶液を１５分間還流させ、周囲温度へ冷却し、セライトを通して濾過した。減圧下で溶媒を除去し、メタノール（２００ｍＬ）を添加した。この溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は収率９１％（４．９５ｇ）でオレンジ色の固体として入手した。ｍｐ＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３１１７，２８２３，１７４６，１５９６，１３９５，１１５７ｃｍ-1；ＦＡＢ−ＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ）+．
【００５５】
［実施例６］
＜５−［４−（４−カルボキシ−ブチリルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸＞
実施例５の方法で入手し、ＨＣｌの水溶液（１３ｍＬ、３６．５〜３８．０％）および水（８ｍＬ）中に溶解させた５−（４−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（４．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのビーカー内に入れて氷浴中で０℃へ冷却した。この溶液が０℃で安定したときに、水（５ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（１．６０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。温度を０〜５℃で維持し、結果として生じたジアゾニウム塩溶液を２０分間撹拌した。
【００５６】
ジアゾニウム塩溶液を撹拌しながら、温度計、およびｐＨプローブ（オリオン［Ｏｒｉｏｎ］社製セミミクロｐＨプローブを備えるオリオンモデル４２０Ａ）を備えた４００ｍＬのビーカーに、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．６０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２．５０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）に溶解させたサリチル酸ナトリウム塩（２．５６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を入れた。氷浴を使用して、サリチル酸溶液を１７℃まで冷却し、ジアゾニウム塩溶液を３〜４ｍＬ部分ずつ緩徐に添加した。全添加を通して、水酸化ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨを１３．２〜１３．３で維持し、氷を添加することで温度を１７〜１８℃で保持した。添加が完了した後、結果として生じた溶液を周囲温度へ加温されるままにし、１時間撹拌し続けた。氷浴を使用して、水（２５０ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（１００ｍＬ、３６．５〜３８％）を用いてｐＨ１〜２へ酸化させた。固体が沈殿したので、これを吸引濾過によって収集した。粗生成物をその後オレンジ色の固体として収率６％で入手した（３６．５ｍｇ）。ｍｐ  １９２℃；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．６２（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３０９２，１６７７，１４４１，１１６９，１１４３，１０７０，８５１，６５９ｃｍ-1；ＦＡＢ−ＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ）-．
【００５７】
［実施例７〜９］
＜５−［４−（３−カルボキシ−プロピオニルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸＞
［実施例７］
＜４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸メチルエステル＞
凝縮装置を装備した５００ｍＬの三口フラスコに４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（８．０３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（１５０ｍＬ）を装填した。油浴を使用して、この溶液を還流するまで加熱し、４−クロロ−４−オキソ酪酸メチル（５．９０ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。この溶液を１７時間還流させ、周囲温度へ冷却し、さらに氷浴を使用して０〜５℃へ冷却した。この溶液を濃ＨＣｌ（〜５０ｍＬ、３６．５〜３８％）を用いてｐＨ３へ酸化させ、沈降物が形成されたら〜６００ｇの氷を含有するビーカー内へ注入した。粗生成物は吸引濾過によって収率９２％（１１．５ｇ）で褐色の固体として入手した。ｍｐ  １５６℃；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２１１，１７３９，１７０６，１５３３，１４３４，１３４８，１１６２ｃｍ-1；ＦＡＢ−ＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）+．
【００５８】
［実施例８］
＜４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸メチルエステル＞
オーバーヘッド攪拌子および凝縮装置を装備した５００ｍＬの二口フラスコに、実施例７の方法によって入手した４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（１０．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解させた。水（１００ｍＬ）中の塩化アンモニウム（９．８２ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液を鉄（６．１９ｇ、１１ｍｍｏｌ、３２５メッシュ粉末）と一緒に添加した。この溶液を５．５時間還流させ、周囲温度へ冷却し、セライトに通して濾過した。減圧下で溶媒を除去し、メタノール（４００ｍＬ）を添加した。この溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を茶色の固体（９．５８ｇ）として入手した。ｍｐ＞２６０℃；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４９０，３３８６，３１０７，１７３９，１６９７，１６２７，１６２４，１５８７，１４３５，１３１４，１１３８，１０８３，９８０，８４０ｃｍ-1；ＦＡＢ−ＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）+．
【００５９】
［実施例９］
＜５−［４−（３−カルボキシ−プロピオニルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸＞
実施例８の方法で入手し、ＨＣｌの水溶液（３５ｍＬ、３６．５〜３８．０％）および水（２５ｍＬ）中に溶解させた４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（１１．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのビーカーに入れて氷浴中で０℃へ冷却した。この溶液が０℃で安定したときに、硝酸ナトリウム（２．７７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に５ｍＬ部分ずつ緩徐に添加した。温度を０〜５℃で維持し、結果として生じたジアゾニウム塩溶液を１５分間撹拌した。
【００６０】
ジアゾニウム塩溶液を撹拌しながら、温度計、およびｐＨプローブ（オリオン［Ｏｒｉｏｎ］社製セミミクロｐＨプローブを備えるオリオンモデル４２０Ａ）を備えた１Ｌビーカーに、水酸化ナトリウム（４．８３ｇ、１５ｍＬのＨ2Ｏ中の１２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７．５４ｇ、１５ｍＬのＨ2Ｏ中の７１．２ｍｍｏｌ）に溶解させたサリチル酸ナトリウム塩（６．４４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を入れた。氷浴を使用して、サリチル酸溶液を１７℃へ冷却し、ジアゾニウム塩溶液を２０ｍＬ部分ずつ緩徐に添加した。全添加を通して、水酸化ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨを１３．２〜１３．３で維持し、氷を添加することで温度を１７〜１８℃に保持した。添加が完了した後、結果として生じた溶液を周囲温度へ加温するに任せ、さらに３０分間撹拌を継続した。氷浴を使用して、水（５００ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（３００ｍＬ、３６．５〜３８％）を用いてｐＨ２〜３へ酸化させた。固体が沈殿したので、吸引濾過によって収集した。粗生成物をオレンジ色の固体として収率３６％で入手した（６．２４ｍｇ）。ｍｐ  １９２℃；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３５９６，３５３６，３１７８，１７１３，１６８０，１５７３，１４４８，１３３４，１１８２，１１２３，１０６３，８５１，７９１，６１２ｃｍ-1；ＵＶ−Ｖｉｓ（ＭｅＯＨ）λmax＝３５３ｎｍ、ε＝２３，４００ｍｏｌ-1ｃｍ-1Ｌ；ＦＡＢ−ＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ）-．
【００６１】
［実施例１０］
＜５−［４−（３−カルボキシ−プロピオニルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸（１）の経口送達後の代謝＞
本発明の化合物である５−［４−（３−カルボキシ−プロピオニルスルファモイル）−フェニルアゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸（１）およびスルファサラジン（対照物質として使用されたものであって、本発明の一部ではない）をラットに経口投与した。これらの化合物をラットに投与した後の分解およびそれらの代謝産物の生成を測定して、（１）が細菌性アゾ還元を受けて、その代謝産物である５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）およびＣ４スルホンアミドを産生することを確認できた。
【００６２】
この実験は、（１）が細菌性還元プロセスを受けてインビボ代謝で代謝産物を産生することを確認するために実施した。その代謝産物の定量化もまた実施した。スルファサラジンを対照物質として使用したのは、それに伴って細菌による類似のアゾ結合の切断が発生し、これがその代謝産物として５−アミノサリチル酸およびスルファピリジンを生じさせるためである。（１）は分解され、それらの代謝産物が予想通りに産生した。
【００６３】
この実験には計７匹のラットを使用し、賦形剤としてはメチルセルロースを使用した。総用量はラット１匹当たり１００ｍｇ／ｋｇであった。ラット３匹には（１）を投与し、他のラット３匹にはスルファサラジンを投与した。１匹のラットは対照動物として使用し、メチルセルロースを投与した。尿および大便の両方を２日間に渡って収集し、ＨＰＬＣにより分析した。
【００６４】
尿は毎日収集し、各サンプルから３００μＬのアリコートを５０００ｇで１０分間に渡り遠心した。分析のために８０μＬの上清を注入した。大便もまた毎日収集し、水とアセトニトリルの１：１混合液を用いて均質化させた。この混合液をその後５０００ｇで２０分間に渡り遠心した。分析のために８０μＬの上清を注入した。
【００６５】
サンプル分析のためにＷａｔｅｒｓ（ウォーターズ）社製２６９０ＨＰＬＣを下記の通りに使用した。
移動相のプログラミング：勾配
移動相：Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
流量：１ｍＬ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍａｘ（フェノメネックス・マックス）ＲＰ、８０Å、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
ＰＤＡ設定：収集したスペクトル：２１０〜４００ｎｍ
抽出クロマトグラム：２８０および／またはその他
実行時間／サンプル：約５０分間
【００６６】
【表１】
0005112595.tif 000028
【００６７】
尿については、２日間の収集物からは極めて少量の（１）しか検出されず、その代謝産物は全く検出されなかった。大便については、（１）は検出されなかったが、第１日目の収集物からアセチル化５−ＡＳＡおよびＣ４スルファノミドが検出された。第２日収集物からは化合物は検出されなかった。スルファサラジンも分解されたが、スルファピリジンの生成を示したのはラット１匹だけであった。ほとんどのラットは、第１日収集物からアセチル化５−ＡＳＡを示した。第２日収集物からは化合物は検出されなかった。本試験からの結果は（１）およびスルファサラジンの両方がアゾ還元を受けることを証明している。
【００６８】
上記の説明は本発明の例証であり、本発明を限定するものと解釈されてはならない。本発明は添付の請求項および本書に含まれる請求項の均等物によって限定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の化合物類の合成経路を示す図である。
【図２】  本発明の化合物類の合成経路を示す図である。
【図１】
0005112595.tif 000040
【図２】
0005112595.tif 000041