(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩａ：
【化４】
0005156150.tif 000061
式中、
ＡはＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、又はＣＯＮＨであり、
ＢはＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨＯＨであり、
ＥおよびＦはそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基又はピペリジンを形成し；
Ｒ１は、水素、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、又はアミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、ホルミル、ヒドロキシメチル、又は４−ヒドロキシベンジルであり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ１およびＪ２は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、又はアミノ酸であり；そして
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはＮＨであり、そしてｐは１または２であり、
Ｘ１は水素、臭素、又はシアノであり；
Ｘ２は水素、又は臭素であり；あるいは
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と一緒に、１つの置換基Ｊを有するフェニル又はピリジンを形成する、
の化合物。
【請求項２】
Ｊ３が、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＥおよびＦが、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ５シクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡおよびＢが独立してＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＥおよびＦが、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ５シクロアルキル基を形成し；そしてＡおよびＢが独立してＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＡおよびＢがＣ（＝Ｏ）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶａ：
【化５】
0005156150.tif 000062
式中、
ＡはＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、又はＣＯＮＨであり、
ＢはＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２、又はＣＨＯＨであり、
ＥおよびＦはそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基又はピペリジンを形成し；
Ｖは、Ｎ（Ｒ１）、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、水素、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、又はアミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、ホルミル、ヒドロキシメチル、又は４−ヒドロキシベンジルであり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ１およびＪ２は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、又はアミノ酸であり；そして
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはＮＨであり、そしてｐは１または２である、
の化合物。
【請求項８】
Ｊ３が、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＶがＮ（Ｒ１）であり；基ＥおよびＦが、それらが結合している炭素原子と一緒になる時、Ｃ５シクロアルキル基を形成し；そしてＡおよびＢは独立してＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１−９に記載の化合物および医薬的に許容されるキャリアーを含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１−９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１−９のいずれかに記載の化合物の、
ａ）ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３を上記化合物と接触させることにより、ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３活性を阻害すること、
ｂ）パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病から選択される神経変性疾患を処置または防止すること、
ｃ）外傷性の中枢神経系の損傷を処置するか、または外傷性の中枢神経系の損傷に付随するニューロン分解を防止すること、
ｄ）大脳虚血、心臓虚血、炎症、内毒素ショックまたは糖尿病を処置すること、
ｅ）哺乳動物の血管の形成を抑制すること、
ｆ）充実性腫瘍、糖尿病網膜症、眼内新生血管形成症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬または子宮内膜症に関連する、細胞増殖性障害を処置すること、または
ｇ）哺乳動物の癌を処置すること、
のための薬剤の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な多環式化合物およびそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は新規な多環式化合物および例えば酵素活性を媒介するためのそれらの使用に関する。
発明の背景
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ（PARP、ポリ(ADP-リボース)シンテターゼまたはPARSとも呼ばれる）は、DNA修復プロセスの一部として１本鎖のDNA破壊に反応してNAD+からポリ(ADP-リボース)鎖の合成を触媒する核酵素である（de Murcia et al.,Trends Biochem.Sci.1994,19,172;Alvarez-Gonzalez et al.,Mol.Cell.Biochem.1994,138,33.)。ヒストンを含むADP-リボシル化のためのクロマチンに付随するタンパク質基質、DNA代謝酵素およびPARP自体は、表面のグルタメート残基上で修飾される。PARPは１つのADP-リボース単位のタンパク質への付着を触媒し(イニシエーション)、続いて2'-1"グリコシド結合を介して200個ものADP-リボースモノマーの重合を触媒する（伸長）。さらにPARPは、低い頻度でポリマーの分枝を触媒する。
【０００２】
DNA修復プロセスにおけるPARPの役割は完全には定められていない。PARPのニックの入った二本鎖DNAへの結合は、DNA複製または組換えを一時的に遮断することにより修復プロセスを促進することが示唆されている。続いてPARPおよびヒストンのポリ(ADP-リボシ)ル化が、実質的に負の電荷を導入をもたらし、DNAから修飾されたタンパク質の反発を生じることができる。このクロマチン構造は続いて処理されて弛緩し、DNA修復酵素が損傷部位へ近づくことを強化する。
【０００３】
細胞の傷害またはストレスに応答したPARPの過剰な活性化は、細胞死をもたらすと仮定されている（Sims et al.,Biochemistry 1983,22,5188;Yamamoto et al.,Nature 1981,294,284)。DNA鎖の破壊によるPARPの活性化は、酸化窒素（NO）または種々の反応性の酸素中間体により媒介され得る。DNA損傷の程度が大きい時、PARPは大量のポリ(ADP-リボシ)ル化を触媒し、細胞レベルのNAD+を消費する。細胞がNAD+を再合成することにより恒常性を維持しようとすると、ATPのレベルはいきなり下がる可能性があり(１分子のNAD+の合成には４分子のATPが必要なので)、そして細胞はその貯蔵エネルギーの消費を通して死ぬかもしれない。
【０００４】
PARPの活性化は多数の疾患状態の細胞死において役割を果たすことが報告され、PARPインヒビターがこれらの状態に治療的効力があることが示唆された。強化されたポリ(ADP-リボシ)ル化がラットにおける局所的な(focal)大脳虚血の後に観察され、発作におけるPARPの活性化と一致した（Tokime et al.,J.Cereb.Blood Flow Metab.1998,18,991)。報告された薬学的および遺伝的データの実体は、PARPインヒビターが大脳虚血、すなわち発作後に神経保護的となることを支持する。PARPのインヒビターは、ラットの大脳皮質カルチャーにおいてNMDA-またはNO-が誘導する神経毒から保護した(Zhang et al.,Science 1994,263,687;Eliasson et al.,Nature Med.1997,3,1089)。一連の化合物について観察された神経保護の程度は、それらのPARPインヒビターとしての活性に直接平行していた。
【０００５】
PARPのインヒビターはまた、発作の動物モデルにおいて神経保護的効力も現し得る。有力なPARPインヒビターであるDPQ(3,4-ジヒドロ-5-[4-(1-ピペリジニル)ブトキシ]-1(2H)-イソキノリン(Suto et al.,米国特許第5,177,075号明細書)は、虚血が始まる２時間前および２時間後にi.p.投与(10mg/kg)した後の局所的な大脳虚血(永久的なMCAoおよび総頸動脈の90分の左右閉塞)のラット動物モデルにおいて、梗塞容量に54％の減少を提供した(Takahashi et al.,Brain Res.1997,829,46) 。より効力の低いPARPインヒビターである3-アミノべンズアミド(3-AB)の脳室内投与は、縫合糸法によるMCAの２時間の閉塞後のマウスの梗塞容量に47％の減少をもたらした(Endres et al.,J.Cereb.Blood Flow Metab. 1997,17,1143)。3-ABを用いた処置は、虚血から24時間後の機能的回復も強化し、虚血組織のNAD+レベルの低下を弱め、そして免疫組織化学により測定されるポリ(ADP-リボース)ポリマーの合成を低下させた。同様に3-AB(10mg/kg)は、ラットにおける局所的虚血の縫合閉鎖モデルにおいて、梗塞容量を有意に下げた（Lo et al.Stroke 1998,29,830)。3-AB(３〜30mg/kg、i.c.v.)の神経保護的効果も、ラットを対象とした虚血の永久的な中大脳動脈閉鎖モデルで観察された(Tokime et al.J.Cereb.Blood Flow Metab.1998,18,991)。
【０００６】
PARP遺伝子を非機能的にしたマウス（Wang,Genes Dev.1995,9,509)の利用性も、神経変性におけるPARPの役割を確認するために役立った。NMDA、NOまたは酸素-グルコース欠乏による神経毒性は、PARP-/-マウスに由来する１次大脳皮質カルチャーでほとんど破壊された(Eliasson et al.Nature Med,1997,3,1089)。虚血のマウス縫合糸モデルでは、PARP-/-マウスの梗塞容量において80％の減少、およびPARP+/-マウスにおいて65％の減少が記録された。Endres et al.(1997)は、PARP-/-マウスの梗塞容量において35％の減少およびPARP+/-マウスにおいて31％の減少を報告した。神経保護に加えて、PARP-/-マウスは神経学的採点で向上を示し、そして虚血後のNDA+レベルに上昇を表した。
【０００７】
PARPインヒビターがパーキンソン病の処置において効力的であることを示唆する前臨床的証拠も存在する。これは黒質におけるドパミン作用性ニューロンの損失が、パーキンソン病の顕著な特徴だからである。ニューロトキシンである1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)を用いた実験動物またはヒトの処置は、ドパミン作用性ニューロンの損失およびパーキンソン病の運動症状を複製する。MPTPは黒質中のPARPを活性化し、そしてPARPを欠くマウスはMPTPの神経変性効果に耐性である(Mandir et al.Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,5774)。同様にPARPインヒビターである3-アミノベンズアミドは、MPTPをマウスに投与した後に線条におけるNAD+の損失を弱めると報告されている(Cosi et al.Brain Res.1998,809,58)。
【０００８】
PARPの活性化は外傷性の脳損傷および脊髄損傷から生じ得る機能的欠損と関連した。外傷性の脳損傷の制御された皮質衝撃モデルでは、PARP-/-マウスがPARP+/+マウスに比べて有意に改善された運動および認知機能を示した(Whalen et al.J.Cereb.Blood Flow Metab.1999,19,835)。ペルオキシニトリット生産およびPARP活性化も、脊髄が損傷したラットで証明された(Scott et al.Ann.Neurol.1999,45,120)。これらの結果は、PARPのインヒビターが頭部または脊髄の外傷後の機能損失からの保護を提供できることを示唆している。
【０００９】
虚血および再潅流後の細胞死のメディエーターとしてのPARPの役割は、神経系に限らないかもしれない。これとの関連で最近の刊行物では、種々の構造的に異なるPARPインヒビター(3-ABおよび関連化合物を含む)が、ウサギにおいて心臓虚血および再潅流後の梗塞サイズを下げると報告した(Thiemermann et al.Proc.Natl.Acad.Sci.1997,94,679)。分離された潅流したウサギの心臓モデルでは、PARPの阻害が全体的な虚血および再潅流後の梗塞容量および収縮機能不全を低下させた。虚血および再潅流後の骨格筋壊死も、PARP阻害により弱められた。ラットの心筋虚血／再潅流モデルにおいて、3-ABの同様な心臓保護的効果がZingarelliおよび共同研究者により報告された(Zingarelli et al.Cardiovascular Research 1997,36,205)。これらのインビボの結果は、培養したラットの心臓筋細胞での実験からのデータによりさらに支持される（Gilad et al.J.Mol.Cell.Cardiol.1997,29,2585)。PARPのインヒビター(3-ABおよびニコチンアミド)は、過酸化水素、ペルオキシニトリットまたは酸化窒素供与体のようなオキシダントでの処理後に観察されるミトコンドリアの呼吸における低下から筋細胞を保護した。マウスにおけるPARPの遺伝的破壊も保護を提供し、心筋虚血および再潅流後に細胞損傷および炎症メディエーターの生産を遅らせることを示した(Yang et al.Shock 2000,13,60)。これらのデータは、PARPインヒビターの投与が心筋梗塞後の陽性の結果に貢献できるという仮定を支持する。PARPインヒビターの特に有用な応用は、血管形成またはtPAのような凝塊溶解薬を含む影響を受けた心臓の領域に再潅流するように計画した処置との同時投与を含むことができる。
【００１０】
またPARPの活性は、種々の炎症疾患で生じる細胞傷害にも関係する。前−炎症刺激によるマクロファージの活性化は、酸化窒素およびスーパオキサイドアニオンの生産をもたらし、これらが合わさってペルオキシニトリットを生成し、DNA一本鎖破壊の形成およびPARPの活性化をもたらす。炎症疾患のメディエーターとしてのPARPの役割は、多数の動物モデルにおいてPARP-/-マウスまたはPARPのインヒビターを使用した実験により支持されている。例えばコラーゲンが誘導する関節炎に罹ったマウスの関節はニトロチロシンを含み、ペルオキソニトリットの生成と合致する(Szabo et al.J.Clin.Invest.1998,100,723)。PARPインヒビターである5-ヨード-6-アミノ-1,2-ベンゾピロンは、これらの動物における関節炎の発生および重篤度を下げ、組織学的検査により示されるような滑膜の壊死および過形成の重篤度を下げる。急性の局所的炎症のカラゲーナンが誘導する胸膜炎モデルでは、3-ABは炎症プロセスの特徴である組織学的損傷、胸膜の浸出液形成および単核細胞の浸潤を抑制した(Cuzzocrea et al.Eur.J.Pharmacology 1998,342,67)。
【００１１】
大腸炎の齧歯類モデルからの結果は、PARP活性化が炎症性腸疾患の病因に関与し得ることを示唆する(Zingarelli et al.Gastroenterology 1999,116,335)。トリニトロベンゼンスルホン酸の腸の管腔への投与は、粘膜の浸潤、好中球の浸潤およびニトロチロシンの出現を引き起こす。PARP遺伝子の削除または3-ABによるPARPの阻害は組織傷害を減少させ、そして好中球の浸潤およびニトロチロシン形成を弱め、PARP阻害が炎症性腸疾患の処置に有用となり得ることを示唆する。
【００１２】
内毒素ショクのモデルにおいて、内皮機能不全の病因におけるPARPの役割も提案された(Szabo et al.J.Clin.Invest.1997,100,723)。これはPARP阻害またはPARPの遺伝的削除が、ペルオキシニティットを用いた内皮細胞の処置後に起こるミトコンドリアの呼吸低下から保護するからである。
【００１３】
選択的ベータ細胞トキシンであるストレプトゾシン(SZ)により開始される実験的糖尿病の誘導において、PARPの活性化が関与する。DNAの実質的な破壊はSZにより誘導することができ、上記のYamamoto et al.(1981)に記載されるように PARPの活性化および細胞のエネルギー保存の消費をもたらす。PARP-/-マウスに由来する細胞において、反応性酸素中間体への暴露がNAD+の消費を弱め、そして野生型細胞に比べて細胞の生存を強化する(Heller et al.J.Biol.Chem.1995,270,11176)。同様な効果は3-ABを用いた野生型細胞の処置で観察された。引き続いてSZで処置したマウスを用いた実験では、PARP遺伝子の削除がベータ細胞の損失に対する保護を提供することが示された(Burkart et al.Nature Med.1999,5,314;Pieper et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,3059)。これらの考察は、PARPのインヒビターがI型糖尿病の処置に治療的用途を有することができるという仮定を支持する。
【００１４】
PARPインヒビターの別の有力な治療的用途には、照射またはDNAを損傷する化学療法剤の抗-腫瘍活性の強化を含む(Griffin et al.Biochemie 1995,77,408)。ポリADP-リボシル化はこれらの処置に応答して起こり、そしてDNA修復プロセスの１つであるので、PARPインヒビターは相乗的効果を提供することが期待される。
【００１５】
PARPのように、プロテインキナーゼは細胞の制御に重要な役割を果たす。特にキナーゼは細胞の成長および分化に関与することが知られている。プロテインキナーゼの異常な発現または突然変異が、悪性腫瘍の成長のような制御されていない細胞の増殖、および細胞の移動および浸潤および血管新生を含む発育プロセスにおける種々の欠失を導くことが示された。したがってプロテインキナーゼは、異常な細胞増殖に関連する疾患および障害において、細胞増殖の制御、調節およびモジュレーションに重要である。プロテインキナーゼは、アルツハイマー病のような中枢神経系障害、乾癬のような炎症性障害、骨粗鬆症のような骨の疾患、アテローム硬化症、再狭窄、血栓症、糖尿病のような代謝障害およびウイルスおよび真菌感染のような感染性疾患の標的としての意味もある。
【００１６】
キナーゼ調節が関与する最もよく研究された経路の１つは、細胞表面で受容体から核への細胞のシグナル発信である。一般に発現のパターン、リガンドの利用性および特定の受容体により活性化される下流のシグナル伝達経路の列は、各受容体の機能を決定する。経路の１例にはキナーゼのカスケードを含み、これは成長因子の受容体であるチロシンキナーゼの員がシグナルをリン酸化を介してSrcチロシンキナーゼのような他のキナーゼ、およびRaf、MekおよびErkセリン／トレオニンキナーゼファミリーの員に送達する。これらキナーゼの各々は、関連するが機能的に異なる役割を果たす幾つかのファミリーの員により表される。成長因子シグナル発信経路の調節の損失は、癌ならびに他の疾患状態で頻繁に起こる(Fearon,Genetic Lesions in Human Cancer,Molecular Oncology 1996,143-178)。
【００１７】
１つの受容体チロシンキナーゼシグナル発信経路には、血管内皮成長因子(VEGF)受容体キナーゼを含む。VEGFの受容体VEGFR2への結合は細胞増殖に影響することが示された。例えばVEGFの、主に内皮細胞上で発現されるVEGFR-2/flt-1受容体への結合は、受容体の二量体化および新たな血管の成長を生じる複雑なカスケードの開始をもたらす（Korpelainen and Alitalo,Curr.Opin.Cell.Biol.1998,10,159)。VEGFRチロシンキナーゼの阻害による新たな血管形成の抑制は、充実性腫瘍、糖尿病網膜症および他の眼内新生血管形成症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜症の処置を含む種々の疾患に用途を有するだろう。
【００１８】
さらなるキナーゼのシグナル伝達は、ストレスが活性化するプロテインキナーゼ(SAPK)経路である(Ip and Davis Curr.Opin.Cell Biol.1998,10,205)。この経路はサイトカイン、浸透圧ショック、熱ショックまたは他の環境的ストレスのような刺激に応答して活性化され、そしてc-jun N-末端キナーゼ(JNKs)のThr-Pro-Tyrモチーフ内のThrおよびTyr残基の二重リン酸化が観察される。リン酸化は、後のリン酸化およびc-Jun、ATF2およびELK-1を含め種々の転写因子の活性化のためにJNKsを活性化する。
【００１９】
JNKsは、３つの異なる遺伝子jnk1、jnk2およびjnk3によりコードされる、マイトジェンが活性化するプロテインキナーゼ（MAPKs)であり、これらは交互にスプライシングされて種々の異なるJNKアイソフォームを生成する(Gupta et al.EMBO 1996,15,2760)。このアイソフォームは、それらの標的基質と相互作用し、そしてリン酸化する能力が異なる。JNKの活性化は２つのMAPKキナーゼ(MAPKK)、MKK4およびMKK7により行われる。MKKはJNKならびにさらなるMAPK、p38のアクチベーターであり、一方MKK7はJNKの選択的アクチベーターである。多数のMAPKKキナーゼがMKK4およびMKK7の活性化の原因であり、MEKKファミリーおよび混合系統(mixed lineage)キナーゼ、またはMLKファミリーを含む。MLKファミリーは６つの員から成り、MLK1、MLK2、MLK3、MLK6、二重ロイシンジッパーキナーゼ(DLK)およびロイシンジッパーを持つキナーゼ(LZK)を含む。MLK2はまたMSTとしても知られている(Katoh,et al.Oncogene,1994,10,1447)。多数のキナーゼがMAPKKKsの上流にあると提案され、限定するわけではないがそれらには胚中心キナーゼ(GCK)、造血前駆キナーゼ(HPK)およびRac/cdc42を含む。経路内の特異性は、少なくとも一部はカスケードの選択された員に結合するタンパク質を足場で支える(scaffolding)ことにより貢献している。例えばタンパク質-1(JIP-1)と相互作用するJNKは、HPK1、DLKまたはMLK3、MKK7およびJNKに結合し、JNK活性化を強化するモジュールを生じる（Dickens et al.Science 1998,277,693)。
【００２０】
SAPK経路の活性の操作は、種々の前-アポトーシス刺激に対応する細胞死および細胞生存の両方の促進を含む広範な効果を有することができる。例えばマウスにおいてJNK3をコードする遺伝子の遺伝的破壊による経路のダウン-レギュレーションは、カイニン酸が誘導する発作に対する保護、および海馬ニューロンのアポトーシスの防止を提供した(Yang et al.Nature 1997,389,865)。同様に、JIP-1のようなJNK経路のインヒビターは、アポトーシスを抑制する(Dickens、同上）。対照的に、JNK経路の活性は幾つかの場合では保護的になると思われる。MKK4が削除された胸腺細胞は、CD95-およびCD3が媒介するアポトーシスに対して感受性が増すことを示す(Nishina et al.Nature 1997,385,350)。MLK3の過剰発現は、NIH3T3繊維芽細胞の形質転換を導く(Hartkamp et al.Cancer Res.1999,59,2195)。
【００２１】
本発明が対象とする領域は、SAPK経路のMLK員をモジュレートし、そして細胞死または細胞生存のいずれかを促進する化合物の同定である。MLKファミリーの員のインヒビターは細胞生存を導き、そしてアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような慢性の神経変性疾患ならびに大脳虚血、外傷性の脳損傷および脊髄損傷のような急性の神経的症状を含む種々の疾患に治療的活性を示すと思われる。SAPK経路(JNK活性)の阻害を導くMLK員のインヒビターは、炎症性疾患および癌においても活性を示す。
【００２２】
タンパク質のMAPキナーゼファミリーのさらなる員は、p38キナーゼである。このキナーゼの活性化は、IL-1およびTNFのような前炎症性サイトカインの生産に拘わっていた。したがってこのキナーゼの阻害は、調節されていない(disregulated)サイトカイン生産が関与する疾患状態の処置を提供することができる。
【００２３】
キナーゼによる媒介されるシグナルは、細胞サイクルのプロセスを調節することにより細胞成長、細胞死および細胞の分化を制御することも示した。サイクリン依存性キナーゼ(CDKs)と呼ばれるキナーゼのファミリーも、真核細胞サイクルを通して進行を制御する。CDK調節の制御の損失は、過増殖性疾患および癌においてよく起こる出来事である。
【００２４】
特定の疾患状態を媒介または維持することに関与するキナーゼのインヒビターは、このような障害の新規治療を表す。そのようなキナーゼの例には、Src、raf、サイクリン-依存性キナーゼ(CDK)１、２および４、ならびに癌におけるチェックポイントキナーゼChk1およびCds1、再狭窄におけるCDK2またはPDGF-Rキナーゼ、アルツハイマー病におけるCDK5およびGSK3キナーゼ、骨粗鬆症におけるc-Srcキナーゼ、２型糖尿病におけるGSK3キナーゼ、炎症におけるp38キナーゼ、血管新生におけるTIE-1および-2キナーゼ、ウイルス感染におけるUL97キナーゼ、骨および造血疾患におけるCSF-1Rキナーゼおよび自己免疫疾患および移植拒絶におけるLckキナーゼを含む。
【００２５】
PARPまたはキナーゼインヒビターとして記載された種々の化合物が、Banasik et al.J.Biol.Chem.1992,267,1569およびBanasik et al.Mol.Cell.Biochem.1994,138,185を含む技術文献に報告された。多くの他のPARP阻害化合物が特許の主題となってきた。例えばPARPインヒビターとして記載された化合物は、国際公開第99/08680号、同第99/11622号、同第99/11623号、同第99/11624号、同第99/11628号、同第99/11644号、同第99/11645号、同第99/11649号、同第99/59973号、同第99/59975号明細書および米国特許第5,587,384号明細書に開示されている。
【００２６】
PARP阻害以外の活性を有すると記載された構造的に関連する化合物は、国際公開第99/47522号明細書、欧州特許第0695755号明細書および国際公開第96/28447号明細書に開示されている。他の構造的に関連する化合物、それらの合成および前駆体は、Piers et al.J.Org.Chem.2000,65,530、Berlinck et al.J.Org.Chem.1998,63,9850、McCort et al.Tetrahedron Lett.1990,40,6211、Mahboobi et al.,Tetrahedron 1996,52,6363、Rewcastle et al.J.Med,Chem.1996,39,918、Harris et al.Tetrahedron Lett.1993,34,8361、Moody et al.J.Org.Chem.1992,57,2105、Ohno et al.,Heterocycles 1991,32,1199、Eitel et al.J.Org.Chem.1990,55,5368、Krutosikova et al.Coll.Czech.Chem.Commun.1988,53.1770、Muchowski et al.Tetrahedron Lett.1987,28,3453、Jones et al.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I 1984,2541、Noland et al.J.Org.Chem.1983,48,2488、Jones et al.J.Org.Chem.1980,45,4515、Leonard et al.J.Am.Chem.Soc.1976,98,3987、Rashidan et al.Arm.Khim.Zh.1968,21,793、Abrash et al.Biochemistry 1965,4,99、米国特許第5,728,709号、同第4,912,107号明細書、欧州特許第0768311号明細書、日本国特許第04230385号明細書、国際公開第99/65911号、同第99/41276号、同第98/09967号および同第96/11933号明細書に開示されている。
【００２７】
神経変性障害、癌および他のPARPおよびキナーゼが関連する疾患の治療的処置に有力な役割から、PARPおよびキナーゼインヒビターはさらなる知見、解明および開発に必要な種類の重要な化合物である。広範なPARPおよびキナーゼインヒビターが知られているが、多くには毒性、良くない溶解性および限定的な効力といった問題があり、実際の治療的使用を妨げ、そして効果的薬剤へのさらなる開発を排除する。このようにPARPおよびキナーゼ関連疾患の処置のために、新規PARPおよびキナーゼインヒビターに関する必要性が今、しかも直ちに存在する。本発明はこの必要性ならびに他の重要な目的を対象とする。
発明の要約
本発明は、一部は新規な多環式化合物に関する。具体的には１つの態様において、式I：
【００２８】
【化１３】
0005156150.tif 000002
【００２９】
式中、式Iの構成員は以下に詳細に開示する、
の化合物を提供する。
【００３０】
本発明の別の観点は、式Iａ：
【００３１】
【化１４】
0005156150.tif 000003
【００３２】
式中、式Iａの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物に関する。
【００３３】
本発明の別の観点は、式IIａ：
【００３４】
【化１５】
0005156150.tif 000004
【００３５】
式中、式IIａの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の多環式化合物に関する。
【００３６】
本発明のさらに別の観点は、式IIａａ：
【００３７】
【化１６】
0005156150.tif 000005
【００３８】
式中、式IIａａの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物に関する。
【００３９】
本発明のさらに別の態様では、式IIｂ：
【００４０】
【化１７】
0005156150.tif 000006
【００４１】
式中、式IIｂの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の多環式化合物を提供する。
【００４２】
本発明のさらに別の態様では、式IIｂｂ：
【００４３】
【化１８】
0005156150.tif 000007
【００４４】
式中、式IIｂの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の多環式化合物を提供する。
【００４５】
本発明のさらなる態様では、式III：
【００４６】
【化１９】
0005156150.tif 000008
【００４７】
式中、式IIIの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる態様では、式IIIａ：
【００４９】
【化２０】
0005156150.tif 000009
【００５０】
式中、式IIIａの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物を提供する。
【００５１】
本発明のさらに別の態様では、式IV：
【００５２】
【化２１】
0005156150.tif 000010
【００５３】
式中、式IVの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物を提供する。
【００５４】
本発明のさらに別の態様では、式IVａ：
【００５５】
【化２２】
0005156150.tif 000011
【００５６】
式中、式IVａの構成員は以下に詳細に開示に記載する、
の化合物を提供する。
【００５７】
さらに本発明は、PARP、VEGFR2またはMLK3活性の阻害法を包含し、この方法は該PARP、VEGFR2またはMLK3を、式I：
【００５８】
【化２３】
0005156150.tif 000012
【００５９】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物と接触させることを含んで成る。
【００６０】
さらに別の本発明の観点では、神経変性疾患を処置または防止する方法を提供し、この方法は哺乳動物に治療に効果的な量の式I：
【００６１】
【化２４】
0005156150.tif 000013
【００６２】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【００６３】
本発明のさらなる観点では、外傷性の中枢神経系の損傷を処置するか、または外傷性の中枢神経系の損傷に付随するニューロン分解を防止する方法を提供し、この方法は哺乳動物に治療に効果的な量の式I：
【００６４】
【化２５】
0005156150.tif 000014
【００６５】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基、
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【００６６】
本発明の別の観点では、大脳虚血、心臓虚血、炎症、内毒素ショックまたは糖尿病を処置する方法が提供され、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式I：
【００６７】
【化２６】
0005156150.tif 000015
【００６８】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【００６９】
さらに本発明の別の観点では、哺乳動物の血管の形成を抑制する方法を提供し、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式I：
【００７０】
【化２７】
0005156150.tif 000016
【００７１】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【００７２】
本発明のさらなる観点では、細胞の増殖性障害を処置する方法を提供し、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式I：
【００７３】
【化２８】
0005156150.tif 000017
【００７４】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【００７５】
さらに本発明の別の観点では、癌を処置する方法であって、哺乳動物に医薬的に効果的な量の式I：
【００７６】
【化２９】
0005156150.tif 000018
【００７７】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルである、
の化合物を投与することを含んで成る。
【００７８】
さらに本発明は、PARP、VEGFR2またはMLK3活性の阻害法を包含し、この方法は該PARP、VEGFR2またはMLK3を、式Iａ：
【００７９】
【化３０】
0005156150.tif 000019
【００８０】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２である、
の化合物と接触させることを含んで成る。
【００８１】
さらに別の本発明の観点では、神経変性疾患を処置または防止する方法を提供し、この方法は哺乳動物に治療に効果的な量の式Iａ：
【００８２】
【化３１】
0005156150.tif 000020
【００８３】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２である、
の化合物を投与することを含んで成る。
【００８４】
さらに本発明の観点では、外傷性の中枢神経系の損傷を処置するか、または外傷性の中枢神経系の損傷に付随するニューロン分解を防止する方法を提供し、この方法は哺乳動物に治療に効果的な量の式Iａ：
【００８５】
【化３２】
0005156150.tif 000021
【００８６】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２である、
の化合物を投与することを含んで成る。
【００８７】
本発明の別の観点では、大脳虚血、心臓虚血、炎症、内毒素ショックまたは糖尿病を処置する方法が提供され、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Iａ：
【００８８】
【化３３】
0005156150.tif 000022
【００８９】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２である、
の化合物を投与することを含んで成る。
【００９０】
さらに本発明の別の観点では、哺乳動物の血管の形成を抑制する方法を提供し、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Iａ：
【００９１】
【化３４】
0005156150.tif 000023
【００９２】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２である、
の化合物を投与することを含んで成る。
【００９３】
本発明のさらなる観点では、細胞の増殖性障害を処置する方法を提供し、この方法は哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Iａ：
【００９４】
【化３５】
0005156150.tif 000024
【００９５】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２である、
の化合物を投与することを含んで成る。
【００９６】
さらに本発明の別の観点では、癌を処置する方法であって、哺乳動物に医薬的に効果的な量の式Iａ：
【００９７】
【化３６】
0005156150.tif 000025
【００９８】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２である、
の化合物を投与することを含んで成る。
好適な態様の説明
本発明は、一部はPARP、VEGFR2、MLK3、または他の酵素の阻害に関連して高度に有用となり得る新規な多環式化合物を対象とする。新規化合物を以下により詳細に記載する。
【００９９】
具体的には、１態様では本発明は新規な式I：
【０１００】
【化３７】
0005156150.tif 000026
【０１０１】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルであるが；
ただしＡおよびＢの１つがC(=O)であり、そしてＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう１つのＡおよびＢはC(=O)以外であり、そしてＡおよびＢがC(=O)であり、ＹおよびＺはそれらが結合している原子と一緒に非置換インドール-2,3-ジイルを形成し、そしてＲ2が水素である時、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN-メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の多環式化合物に関する。
【０１０２】
別の態様では、本発明は式Iａ：
【０１０３】
【化３８】
0005156150.tif 000027
【０１０４】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該アリール基は単環式もしくは二環式であり、そして該置換アリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール基（ここで該置換二環式ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリール基
を形成し；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２であるが、
ただしＡおよびＢの１つがC(=O)であり、そしてＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう１つのＡおよびＢはC(=O)以外であり、そしてＡおよびＢがC(=O)であり、ＹおよびＺはそれらが結合している原子と一緒に非置換インドール-2,3-ジイルを形成し、そしてＲ2が水素である時、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN-メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【０１０５】
他の好適な態様では、本発明はＥおよびＦがそれらが結合している炭素原子と一緒に結合してＣ5シクロアルキル基を形成する式IまたはIａの化合物を含む。
【０１０６】
本発明の好適な態様では、式IIａ：
【０１０７】
【化３９】
0005156150.tif 000028
【０１０８】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか；あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり；そして
各Ｄ1およびＤ2は独立して、N(X1)、N(X2)、C(R1)(X1)、C(R1)(X2)、C(=O)、SまたはOであり；そして
各Ｘ1およびＸ2は独立して、水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、
少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換ヘテロアリール（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）であるか；あるいは
Ｘ1およびＸ2は、それらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）
を形成する、
の多環式化合物を提供する。
【０１０９】
本発明の好適な態様では、式IIａａ：
【０１１０】
【化４０】
0005156150.tif 000029
【０１１１】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか；あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２であり、
各Ｄ1およびＤ2は独立して、N(X1)、N(X2)、C(R1)(X1)、C(R1)(X2)、C(=O)、SまたはOであり；そして
各Ｘ1およびＸ2は独立して、水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、
少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換ヘテロアリール（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）であるか；あるいは
Ｘ1およびＸ2は、それらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）
を形成する、
の多環式化合物を提供する。
【０１１２】
本発明の好適な態様は、式IIａまたはIIａａ：
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり；そして
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）、
を形成し；そしてＧは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2である、
の化合物を含む。
【０１１３】
本発明の好適な態様は、式IIａまたはIIａａ：
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり；そして
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は、少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は、少なくとも１つの基Ｊを有する）
を形成する、
の化合物を含む。
【０１１４】
本発明の別の態様では、式IIｂ：
【０１１５】
【化４１】
0005156150.tif 000030
【０１１６】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり；
各Ｄ1およびＤ2は独立して、C(X1)、C(X2)またはNであり；そして
各Ｘ1およびＸ2は独立して、水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、
少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換ヘテロアリール（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）であるか；あるいは
Ｘ1およびＸ2は、それらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）
を形成するが、
ただしＡおよびＢの１つがC(=O)であり、そしてＥおよびＦがそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう１つのＡおよびＢはC(=O)以外であり、そしてＡおよびＢがC(=O)であり、そしてＤ1およびＤ2はC(X1)またはC(X2)であり（ここでＸ1およびＸ2は、それらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成する）、そしてＲ2が水素である時、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN-メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【０１１７】
本発明の別の好適な態様では、式IIｂｂ：
【０１１８】
【化４２】
0005156150.tif 000031
【０１１９】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２であり；
各Ｄ1およびＤ2は独立して、C(X1)、C(X2)またはNであり；そして
各Ｘ1およびＸ2は独立して、水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、
少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換ヘテロアリール（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）であるか；あるいは
Ｘ1およびＸ2は、それらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）
を形成するが、
ただしＡおよびＢの１つがC(=O)であり、そしてＥおよびＦがそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう１つのＡおよびＢはC(=O)以外であり、そしてＡおよびＢがC(=O)であり、そしてＤ1およびＤ2はC(X1)またはC(X2)であり（ここでＸ1およびＸ2は、それらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成する）、そしてＲ2が水素である時、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN-メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【０１２０】
本発明の好適な態様は、式IIｂまたはIIｂｂ：
式中、
Ａが、C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり；
Ｂが、C(=O)であり；そして
各ＥおよびＦが独立して、CH3であるか；あるいは
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ5シクロアルキル基を形成する、
の化合物を含む。
【０１２１】
本発明の他の好適な態様は、式IIｂまたはIIｂｂ：
式中、
Ａが、C(=O)であり；
Ｂが、CH2であり；そして
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ5シクロアルキル基を形成する、
の化合物を含む。
【０１２２】
さらに本発明の他の好適な態様は、式IIｂまたはIIｂｂ：
式中、
各ＡおよびＢが独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり；そして
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と一緒に、
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
を形成する、
の化合物を含む。
【０１２３】
基Ｇは、すでに定義した通りである。
【０１２４】
本発明のさらに好適な態様は、式IIｂまたはIIｂｂ：
各ＡおよびＢが独立して、C(=O)、CH2、CH(OR3)またはCH(SR3)であり；そして
ＥおよびＦがそれらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は、少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換Ｃヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は、少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成するが；
ただし、ＡおよびＢの１つがC(=O)であり、そしてＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう１つのＡおよびＢはC(=O)以外であり、そしてＡおよびＢがC(=O)であり、そしてＤ1およびＤ2がC(X1)またはC(X2)であり（ここでＸ1およびＸ2は、それらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成する）、そしてＲ2が水素である時、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN-メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を含む。
【０１２５】
さらに本発明の別の態様では、式III：
【０１２６】
【化４３】
0005156150.tif 000032
【０１２７】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環構造内に環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルであり；そして
各Ｘ1およびＸ2は独立して、水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、
少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換ヘテロアリール（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）であるか；あるいは
Ｘ1およびＸ2は、それらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）
を形成するが；
ただしＡおよびＢの１つがC(=O)であり、そしてＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう１つのＡおよびＢはC(=O)以外であり、そしてＡおよびＢがC(=O)であり、Ｘ1およびＸ2はそれらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成し、そしてＲ2が水素である時、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN-メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【０１２８】
好適な態様では式IIIの化合物は、結合している原子と一緒にＣ5シクロアルキル基を形成するＥおよびＦを有する。
【０１２９】
本発明のさらに別の態様では、式IIIａ：
【０１３０】
【化４４】
0005156150.tif 000033
【０１３１】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
少なくとも１つの基Ｇを環構造内に環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２であり；そして
各Ｘ1およびＸ2は独立して、水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、
少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ2〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換ヘテロアリール（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）であるか；あるいは
Ｘ1およびＸ2は、それらが結合している原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）
を形成するが；
ただしＡおよびＢの１つがC(=O)であり、そしてＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう１つのＡおよびＢはC(=O)以外であり、そしてＡおよびＢがC(=O)であり、Ｘ1およびＸ2はそれらが結合している原子と一緒に非置換フェニルを形成し、そしてＲ2が水素である時、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN-メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【０１３２】
好適な態様では、式IIIａの化合物は、結合している炭素原子と一緒にＣ5シクロアルキル基を形成するＥおよびＦを有する。
【０１３３】
式IIIまたはIIIａの化合物のさらに好適な態様は、Ｘ1およびＸ2が置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する化合物を含む。
【０１３４】
式IIIまたはIIIａの化合物のさらに好適な態様は、ＡおよびＢが独立してC(=O)またはCH2である化合物を含む。
【０１３５】
式IIIまたはIIIａの化合物の他の好適な態様は、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と一緒にＣ5シクロアルキル基を形成し；Ｘ1およびＸ2が置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり（ここで該置換ヘテロアリール基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；そしてＡおよびＢが独立してC(=O)またはCH2である化合物を含む。さらに好ましくは、Ｘ1およびＸ2が置換もしくは非置換ピリジルまたはピリミジル基であり、ここで該非置換ピリジルまたはピリミジル基が少なくとも１つの置換基Ｊを有し；そしてＡおよびＢがC(=O)である化合物である。
【０１３６】
本発明のさらに別の態様では、式IV：
【０１３７】
【化４５】
0005156150.tif 000034
【０１３８】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
中に少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｖは、N(R1)、OまたはSであり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステルまたはホスホン酸のアリールエステルであり；そして
ただしＡおよびＢの１つがC(=O)であり、そしてＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう１つのＡおよびＢはC(=O)以外であり、そしてＡおよびＢがC(=O)であり、ＶがNHであり、ＪおよびＲ2が水素である時、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN-メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【０１３９】
本発明のさらに別の態様では、式IVａ：
【０１４０】
【化４６】
0005156150.tif 000035
【０１４１】
式中、
各ＡおよびＢは独立して、
C(=O)、CH(OR3)、CH(SR3)、
CH2、CHR3、CHR3CHR4、CR3R4、
C(=O)NR3、N=CR3
SOまたはSO2であり；
各ＥおよびＦは独立して、低級アルキルであるか、あるいは
ＥおよびＦはそれらが結合している炭素原子と一緒に：
置換もしくは非置換Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基（ここで該置換シクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル基（ここで該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
中に少なくとも１つの基Ｇを環内に含んで成る置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基（ここでＧを含んで成る該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する）；
置換もしくは非置換アリール基（ここで該置換アリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；または
置換もしくは非置換ヘテロアリール基（ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの基Ｊを有する）；
を形成し；
Ｇは、O、S、SO、SO2、NR2、NR3、NR2CO、NR2CONR3、NR2SO2またはNR3SO2であり；
Ｖは、N(R1)、OまたはSであり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル；ホルミル；アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸または保護アミノ酸であり；
各Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１つの置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１つの置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、J3-(J2)n-(J1)mであり、ここで各ｎおよびｍは独立して０または１であり；
各Ｊ1およびＪ2は独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；そして
Ｊ3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；そして
任意の２つの隣接するＪ基は、結合して-X-(CH2)p-X-を形成することができ、ここでＸは独立してＯまたはNHであり、そしてpは１または２であるが；
ただしＡおよびＢの１つがC(=O)であり、そしてＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒にフェニルを形成する時、もう１つのＡおよびＢはC(=O)以外であり、そしてＡおよびＢがC(=O)であり、ＶがNHであり、ＪおよびＲ2が水素である時、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に、非置換イミダゾールまたはN-メチルイミダゾール以外の基を形成する、
の化合物を提供する。
【０１４２】
特定の好適な態様には、ＶがN(R1)であり；基ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と一緒になる時、Ｃ5シクロアルキル基を形成し；そしてＡおよびＢは独立してC(=O)またはCH2である、式IVまたはIVａの化合物を含む。
【０１４３】
さらに好適な態様には、PARPの阻害に関して特に重要となり得る式IVの化合物を含み、ここでＡおよびＢは両方ともCOであり、Ｒ2およびＪは両方ともＨであり、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒にシクロペンチル基を形成し、そしてＶはNH（１ａ、表１を参照にされたい）またはN-(リシン・2HCl)(１ｋ、表１を参照にされたい）のいずれかである。さらにＡおよびＢが両方ともCOであり、Ｒ2がＨであり、ＶがNHであり、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒にシクロペンチル基を形成し、そしてＪがNH2CH23-置換基（２ｐ、表２を参照にされたい）である式IVの化合物も、さらに好適な態様を構成する。
【０１４４】
特にVEGFR2の阻害との関連を有する本発明の好適な態様には、ＡおよびＢがCOであり、ＥおよびＦは一緒に-CH=NCH=CH-であり、ＶがNHであり、Ｒ2がＨであり、そしてＪがＨ（12ａ、表５を参照にされたい）または3-CH3(12n、表５を参照にされたい）のいずれかである式IVの化合物を含む。
【０１４５】
本明細書に記載のさらに好適な化合物の態様には、基ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒になる時、イミダゾリル以外の基を形成する化合物を含む。
【０１４６】
本明細書に記載の他の好適な化合物の態様には、基ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒になる時、Ｃ5シクロアルキル基を形成する化合物を含む。本明細書に記載する化合物のさらなる態様には、Ｘ1およびＸ2が置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有する化合物を含む。本明細書に記載する化合物の別の好適な態様には、ＡおよびＢが独立してC(=O)またはCH2である化合物を含む。
【０１４７】
本明細書に記載のさらに好適な化合物の態様は、基ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒になる時、Ｃ5シクロアルキル基を形成し；Ｘ1およびＸ2が置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、ここで該置換ヘテロアリール基は少なくとも１つの置換基Ｊを有し；そしてＡおよびＢが独立してC(=O)またはCH2である化合物を含む。
【０１４８】
本明細書で使用する用語「アルキル」は特に特定しない限り、Ｃ1〜Ｃ20の飽和の直鎖、分枝または環式炭化水素である。アルキル基には限定するわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチルおよび2,3-ジメチルブチルを含む。
【０１４９】
本明細書で使用する用語「低級アルキル」は特に特定しない限り、Ｃ1〜Ｃ6の飽和の直鎖、分枝または環式炭化水素である。低級アルキル基には限定するわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチルおよび2,3-ジメチルブチルを含む。
【０１５０】
用語「シクロアルキル」および「Ｃnシクロアルキル」は、単環式の飽和または部分的に不飽和の炭化水素基を称することを意味する。この内容において用語“Ｃn”は（ここでｎは整数である）、シクロアルキル基の環を構成する炭素原子の数を表す。例えばＣ6シクロアルキルは６-員環を示す。シクロアルキル基の環内炭素原子を繋ぐ結合は、シクロアルキルが芳香族でない限り単結合または縮合芳香族部分の一部でよい。シクロアルキル基の例は限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【０１５１】
用語「ヘテロシクロアルキル」または「Ｃnヘテロシクロアルキル」は、単環式の飽和または部分的に不飽和の環式基を称し、ここで環の員として炭素原子以外に少なくとも１つのヘテロ原子を含む。典型的にはヘテロ原子には限定するわけではないが、酸素、窒素、硫黄、セレンおよびリン原子を含む。これと関連して用語“Ｃn”は（ここでｎは整数である）、環を構成する炭素原子の数を表すが、環中の原子の総数を示すものではない。例えばＣ4ヘテロシクロアルキルは５以上の環の員を持つ環を含むが、ここで環の４つの員は炭素であり、残りの環の員はヘテロ原子である。さらにヘテロシクロアルキル基の環内炭素原子を繋ぐ結合は、ヘテロシクロアルキルが芳香族でない限り縮合芳香族部分の一部でよい。ヘテロシクロアルキル基の例は限定するわけではないが、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、ピペラジニル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチエニルおよび3-テトラヒドロチエニルを含む。
【０１５２】
本明細書で使用する用語「アリール」は特に特定しない限り、モノ-、ジ-、トリ-または多核芳香族環系を称する。非限定的な例には、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルを含む。
【０１５３】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む芳香族環系を称する。非限定的な例には、ピリル、ピリジニル、フリル、ピリジル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、チオフェニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、イソドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリルおよびアクリジニルを含む。
【０１５４】
本明細書で使用する用語「アラルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルのようなアリール-置換アルキル基を称することを意味する。
【０１５５】
本明細書で使用する用語「低級アラルキル」は、アリール-置換低級アルキル基を称することを意味する。非限定的な例には、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを含む。
【０１５６】
本明細書で使用する用語「アラルコキシ」は基RO-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアラルキル基である。
【０１５７】
本明細書で使用する用語「低級アラルコキシ」は基RO-を称し、ここでＲは上記定義の低級アラルキル基である。
【０１５８】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」はRO-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアルキル基である。
【０１５９】
本明細書で使用する用語「低級アルコキシ」はRO-を称することを意味し、ここでＲは上記定義の低級アルキル基である。非限定的な例には、メトキシ、エトキシおよびtert-ブチルオキシを含む。
【０１６０】
本明細書で使用する用語「アリールオキシ」はRO-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアリール基である。
【０１６１】
用語「低級アルキルアミノ」および「低級ジアルキルアミノ」は、それぞれ１または２個のアルキル置換基を持つアミノ基を称する。
【０１６２】
本明細書で使用する用語「アミド」および「カルボニルアミド」は、-C(O)N(H)-を称することを意味する。
【０１６３】
本明細書で使用する用語「アルキルアミド」は、-C(O)NR-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアルキル基である。
【０１６４】
本明細書で使用する用語「ジアルキルアミド」は、-C(O)NR'R"-を称することを意味し、ここでＲ'およびＲ"は独立して上記定義のアルキル基である。
【０１６５】
本明細書で使用する用語「低級アルキルアミド」は-C(O)NR-を称することを意味し、ここでＲは上記定義の低級アルキル基である。
【０１６６】
本明細書で使用する用語「低級ジアルキルアミド」は-C(O)NR'R"-を称することを意味し、ここでＲ'およびＲ"は独立して上記定義の低級アルキル基である。
【０１６７】
本明細書で使用する用語「アルカノイル」および「アルキルカルボニル」は、RC(O)-を称し、ここでＲは上記定義のアルキル基である。
【０１６８】
本明細書で使用する用語「低級アルカノイル」はおよび「低級アルキルカルボニル」はRC(O)-を称し、ここでＲは上記定義の低級アルキル基である。そのようなアルカノイル基の非限定的な例には、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよび4-メチルバレリルを含む。
【０１６９】
本明細書で使用する用語「アリールカルボニル」はRC(O)-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアリール基である。
【０１７０】
本明細書で使用する用語「アリールオキシカルボニル」はROC(O)-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアリール基である。
【０１７１】
本明細書で使用する用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを称する。
【０１７２】
本明細書で使用する用語「アルキルスルホニル」は基RSO2-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアルキル基である。
【０１７３】
本明細書で使用する用語「アリールスルホニル」は基RSO2-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアリール基である。
【０１７４】
本明細書で使用する用語「アルキルオキシカルボニルアミノ」は基ROC(O)N(H)-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアルキル基である。
【０１７５】
本明細書で使用する用語「低級アルキルオキシカルボニルアミノ」は基ROC(O)N(H)-を称することを意味し、ここでＲは上記定義の低級アルキル基である。
【０１７６】
本明細書で使用する用語「アリールオキシカルボニルアミノ」は基ROC(O)N(H)-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアリール基である。
【０１７７】
本明細書で使用する用語「スルホニルアミド」は基-SO2C(O)NH-を称することを意味する。
【０１７８】
本明細書で使用する用語「アルキルスルホニルアミド」は基RSO2C(O)NH-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアルキル基である。
【０１７９】
本明細書で使用する用語「アリールスルホニルアミド」は基RSO2C(O)NH-を称することを意味し、ここでＲは上記定義のアリール基である。
【０１８０】
本明細書で使用する用語「ホスホン酸の低級アルキルエステル」とは基-P(O)(OR')(OR")を称することを意味し、ここでＲ'およびＲ"は上記定義の低級アルキルである。
【０１８１】
本明細書で使用する用語「ホスホン酸のアリールエステル」とは基-P(O)(OR')(OR")を称することを意味し、ここでＲ'およびＲ"は上記定義のアリールである。
【０１８２】
本明細書で使用する用語「アミノカルボニルオキシ」とは基RR'N-C(O)-O-を称することを意味し、ここでＲ'およびＲ"は上記定義のアルキル基である。
【０１８３】
本明細書で使用する用語「アリールアミノカルボニルオキシ」とは基Ar-N(R)-C(O)-O-を称することを意味し、ここでArは上記定義のアリールであり、そしてＲは上記定義のアルキル基である。
【０１８４】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリールアミノカルボニルオキシ」とは基het-Ar-N(R)-C(O)-O-を称することを意味し、ここでhet-Arは上記定義のヘテロアリールであり、そしてＲは上記定義のアルキル基である。
【０１８５】
本明細書で使用する用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含む分子を意味する。これにはカルボキシル基に隣接する炭素上にアミノ官能基を持つカルボン酸として当業者に周知な「α-アミノ酸」を含む。アミノ酸は天然に存在するものまたは天然には存在しないものでよい。
【０１８６】
本明細書で使用する用語「保護アミノ酸」は、保護基を含んで成る上記のアミノ酸を称する。例えばアミノ酸のアミノ基は、t-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基で保護することができる。さらにアミノ酸のカルボキシル基は、アルキルおよびアラルキルエステルとして保護してもよい。さらにアミノ酸のアルコール基は、アルキルエーテル、アラルキルエーテルおよびシリルエーテルとして保護することができる。
【０１８７】
用語「環内に含んで成る」とは、環を形成する員として特定の化学基を含む環式化学部分を説明することを意味する。例として、フラニル基は酸素原子が環構造の員であるので、酸素原子を環内に含んで成る。本発明の内容において、基ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成することができる。このヘテロシクロアルキル基は環内に化学基Ｇを含んで成ることができ、少なくとも１つの基Ｇの原子は環を形成する員であることを意味する。以下に具体的に説明する非限定的例として、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒に、基Ｇを環内に含んで成るヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでＧはこの場合、N(CH3)である。
【０１８８】
【化４７】
0005156150.tif 000036
【０１８９】
本明細書で使用する用語「治療に効果的な量」とは、所望の治療的処方に従い投与した時、所望する治療的または予防的効果または応答を誘導する本発明の化合物の量を称することを意味する。
【０１９０】
本明細書で使用する用語「接触させる」とは、直接的または間接的に１以上の分子を互いに一緒にすることを意味し、これにより分子間相互作用を容易にする。接触させることは、インビトロ、エクスビボまたはインビボで生じるこることができる。
【０１９１】
本明細書で使用する用語「細胞の増殖性障害」とは、形態学的および遺伝型的の両方で周辺組織とは異なる悪性ならびに非悪性の細胞群を称することを意味する。細胞の増殖性障害の種類には、例えば充実性腫瘍、癌、糖尿病網膜症、眼内新生血管形成症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜症を含む。
【０１９２】
本発明の化合物を記載で使用するすべての他の用語は、当該技術分野で周知であるそれらの意味を有する。
【０１９３】
本発明はさらに、PARP、VEGFR2およびMLK3のインヒビターとして有用である本明細書に記載の多環式化合物を製造する方法を特徴とする。この方法は必要な複素環式化合物から出発する多段階合成から成る。例えば図１は、複素環の出発材料がインドールである時の場合について、本発明の化合物の一般的合成を概説する。具体的には、非置換であるかまたはインドール環の４〜７位で置換されたインドールＡを、例えばブチルリチウム、二酸化炭素、t-ブチルリチウムおよびケトンＢ（置換基ＥおよびＦを有する）で連続して処理して、2-置換インドリル３級アルコールＣを提供する。この３級アルコールは、塩酸またはトルエンスルホン酸のような酸性条件下で排除して、置換2-ビニルインドールＤを与える。限定するわけではないがマレイミド(Ｅ)のようなジエノフィルを用いたＤのディールス-アルダー付加環化により付加環化中間体Ｆを与える。例えばパジウムまたは白金のような触媒の存在下で酸素を用いて、あるいはDDQまたはテトラクロロキノンのようなオキシダントを用いた付加環化中間体の芳香族化によりカルバゾールＧを生成する。
【０１９４】
さらにＧはアルキル化またはアシル化試薬を用いて処理して、図２に示すような本発明のインドール-N-置換カルバゾール誘導体を与える。
【０１９５】
カルバゾールＧ（または図５におけるカルバゾールラクタム）は、Ｒ+のような種々の求電子剤を用いて処理して、図３に示すような3-置換カルバゾール誘導体を与える。この様式で、ハロゲンまたはアシル基を導入することができ、そして図５に示すようにハロゲンはシアノを含む種々の求核剤に置き換えることができる。ハロゲンはまた、種々のアルキル、アリールおよびヘテロアルキル基に置き換えることもできる。3-シアノ置換基は還元して3-アミノメチル置換基を与えることができ、これはアミノ基上でアルキル化またはアシル化することができる。
【０１９６】
図４に示すようにカルバゾールＧがブロモアセチルまたは置換2-ブロモアシル置換基を含む時、臭素を種々の求核剤により置き換えて、本発明のさらなる態様を与えることができる。あるいは2-ブロモアシル基を種々のチオアミドと反応させて、置換されたチアゾールを与えてもよい。
【０１９７】
検討したように、出発材料として置換インドールを使用して、Ｇの官能化誘導体を与えるが；分子内ウィッティッヒ反応を使用して、置換ビニルインドールＤを製造することもできる。さらにマレイミド(Ｅ)以外のジエノフィルをディールス-アルダー反応に使用してもよく、そして例えばジアルキルフマレート、フマル酸、ジアルキルマレート、マレイン酸、無水マレイン酸、ジアルキルアセチレンジカルボキシレートまたはアルキル3-シアノアクリレートを含む。これらのジエノフィルを用いた付加環化から生成する中間体は、図５に示すようにイミドまたは対応するラクタムを与える。例えば無水マレイン酸の付加環化から得た、あるいは二酸の脱水による無水物は、ビス(トリメチルシリル)アミンまたはウレアを用いて処理した時にイミドを与える。この無水物はヒドラジンで処理した時に６員のヒドラゾンを与える。ラクタムは図５に示すように、シアノエステル異性体を分離し、各異性体を芳香族化し、そしてシアノエステルをラクタムに還元することにより得られる。また当業者には既知の十分に確立された方法によりイミドはラクタムに還元してもよい。
【０１９８】
本発明のインドール−型化合物は、図６に示すスキームに従い製造する。ここで置換ビニルピロール出発材料は、技術文献（Heterocycles 1974,2,575-584)に記載されているように、ピロールとケトンのエナミンとの反応により製造する。置換2-ビニルピロールは、上記に記載したような種々のジエノフィルと反応させて、本発明の態様の前駆体である付加環化中間体を与える。シリル保護基のような窒素保護基、特にトリイソプロピルシリルを図６に示すように通して使用することができる。
【０１９９】
他の複素環式前駆体も類似反応により製造することができる。例えば、置換5-ビニルイミダゾールは、上記のような種々のジエノフィルと反応させて、ベンズイミダゾール前駆体を与えるために当業者には周知の反応によりさらに修飾することができる付加環化中間体を与える。同様に例えば置換5-ビニル 1,2,3-トリアゾールまたは4-ビニルチアゾールは、上記のような種々のジエノフィルと反応させて、本発明の態様を導く付加環化中間体を与えることができる。本発明のベンズイミダゾール-型の化合物は、図７に示す方法に従い製造することもでき、ここで出発材料としてベンズイミダゾールを用いて行った。
【０２００】
さらに図８に示すように、場合により置換された2-ビニルベンゾフランまたは2-ビニルベンゾチオフェンを、すでに掲げたような種々のジエノフィルと反応させて、付加環化中間体を与えることができる。付加環化中間体の修飾により、本発明のイミド、ラクタムおよび関連する化合物を導くことができる。
【０２０１】
特定の好適な態様では、本発明の化合物はPARPインヒビターである。インヒビターの効力は、PARP活性をインビトロまたはインビボで測定することにより試験することができる。好適なアッセイは、[32P]NAD+からの放射標識されたADP-リボース単位のヒストンまたはPARP自体のようなタンパク質受容体(acceptor)への転移を監視する。PARPに関する日常的なアッセイが、Purnell and Whish Biochem.J.1980,185,775（引用により本明細書に編入する）に開示されている。
【０２０２】
他の好適な態様では、本発明の化合物はVEGFR2またはMLK3インヒビターである。インヒビターの効力は、VEGFR2またはMLK3活性をインビトロまたはインビボで測定することにより試験することができる。VEGFR2キナーゼ活性に関する好適なアッセイには、マイクロタイタープレートに固定化されたタンパク質基質のリン酸化が関与する。生成したホスホチロシン残基を、ユーロピウムキレートに連結させた抗-ホスホチロシン抗体を用いて検出し、時間−分割フルオロメトリーにより生成物の定量を可能とする。同様なアッセイ法が、Braunwalder et al.Anal.Biochem.1996,238,159（引用により本明細書に編入する）に記載されているように、チロシンキナーゼ c-srcの検出にも使用された。MLK3に関する好適なアッセイ法は、[γ-32P]を用いたミエリン塩基性タンパク質のようなタンパク質基質のリン酸化、次に酸-不溶性32P-ホスホタンパク質生成物の濾過プレート上での単離を利用する。類似の方法は、Pitt and Lee,J.Biomol.Screening 1996,1,47（引用により本明細書に編入する）に報告されているように、プロテインキナーゼＣのアッセイのために利用された。
【０２０３】
PARP、VEGFR2およびMLK3酵素活性の阻害に関する方法も、本発明により企図する。酵素活性は、酵素を少なくとも１つの本明細書に記載する化合物と接触させることにより低下または阻害することができる。この接触はインビトロ、インビボまたはエクスビボのいずれかで生じることができる。また接触は、酵素およびインヒビターの混合速度を強化する接触媒質を使用することによっても促進することができる。好適な媒質には、水、水に基づく溶液、緩衝液、水−混和性溶媒、酵素−可溶化溶液およびそれらの任意の組み合わせを含む。酵素を含む細胞とインビボで接触させることは、好ましくは細胞に付随する酵素の近位に運ばれるインヒビターを生物学的に適合性のある媒質中で使用する。好適な生物学的に適合性のある媒質には、水、水に基づく溶液、塩水、生物流体および分泌液、および生物系中の酵素の近くにインヒビターを効果的に送達し得る任意の非毒性材料を含む。
【０２０４】
本明細書に記載する化合物は、哺乳動物、特にヒトのPARP活性に関連する疾患または症状の発生または進行を防止または処置するために使用することができる。そのような症状には、脳および脊髄損傷のような中枢神経系に対する外傷性の損傷、および中枢神経系に対する外傷性の損傷に付随するニューロン分解を含む。本発明の方法により処置が可能な関連する症状および疾患には、血管発作(vascular strokes)、心臓虚血、大脳虚血、多発性硬化症のような脳血管障害、およびアルツハイマー、ハンチントンおよびパーキンソン病のような神経変性疾患を含む。本明細書に記載する化合物により処置できる他のPARP関連症状または疾患には、胸膜炎、大腸炎、内毒素ショックのような炎症、糖尿病、癌、関節炎、心臓虚血、網膜虚血、皮膚老化、慢性および急性疼痛、出血性ショックおよびその他を含む。例えば発作のような症状の後、患者に本明細書に記載の１以上の化合物を投与して、脳の傷害を最小にすることができる。アルツハイマー、ハンチントンおよびパーキンソン病の症状がある患者は、本発明の化合物を用いて処置して疾患の進行を遅らせるか、または症状を緩和することができる。PARPインヒビターを使用して癌に罹っている患者を処置することができる。例えば化学療法の抗−腫瘍効果を高めるために、癌患者に本発明の化合物を投与することができる。
【０２０５】
本明細書に記載の化合物は、哺乳動物、特にヒトのキナーゼ活性（VEGFR2またはMLK3活性のような）に関連する疾患または症状の進行を防止または処置するために使用することができる。例えば本明細書に記載する化合物は、慢性の神経変性疾患、例えばアルツハイマー、パーキンソンおよびハンチントン病、および心臓虚血、大脳虚血ならびに外傷性の脳および脊髄損傷のような急性の神経的症状のようなMLK3活性に関連する状態を処置するために使用することができる。さらに本明細書に記載する化合物は、MLK3活性に関連する炎症疾患および癌の処置にも有用となり得る。同様に本明細書に記載の化合物は、VEGFR2を阻害するために使用することができ、これは新たな血管の形成の抑制を導くことができる。したがってそのような化合物は、例えば充実性腫瘍、糖尿病網膜症および他の眼内新生血管形成症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜症のような新たな血管形成に付随する状態の処置に有用となり得る。
【０２０６】
本明細書に記載の化合物は、好ましくは治療に効果的な量で哺乳動物に投与される。投薬用量は他の変数の中でも、化合物、化合物の効力、疾患の種類および患者の疾患状態に依存して変動する。投薬用量は、錠剤、カプセル、座薬、粉剤、乳液、エリクシル、シロップ、軟膏、クリームまたは溶剤状態の予め測定した投薬手段または単位剤形の投与により測定することができる。
【０２０７】
治療的または予防的使用では、PARPまたはキナーゼインヒビターは、薬剤が都合良く投与される任意の経路により投与することができる。そのような投与経路には、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、鞘内、イントラキール（intracheal)、心室内、経口、頬、直腸、非経口、鼻内、経皮または皮内を含む。投与は全身的または局所的でよい。
【０２０８】
本明細書に記載する化合物は、純粋な状態で、他の有効成分と組み合わせて、または医薬的に許容される非毒性の賦形剤またはキャリアーと組み合わせて投与することができる。経口組成物は一般に、不活性な希釈剤キャリアーまたは可食性キャリアーを含む。医薬的に適合性の結合剤、および／または補助材料を組成物の一部に含むことができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は任意の以下の材料、または類似の性質の化合物を含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤；澱粉またはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Primogelまたはコーンスターチのような分散剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のようなグライダント；シュクロースまたはサッカリンのような甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルのような香料またはオレンジ香料。単位剤形がカプセルである時、これは上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体キャリアーを含むことができる。さらに単位剤形は、単位剤形の物理的状態を改良する種々の他の材料、例えば糖衣、セラックのようなコーティングまたは腸溶剤を含むことができる。さらにシロップは活性化合物に加えて、甘味剤としてシュクロースおよび特定の保存剤、色素、着色剤および香料を含んでもよい。
【０２０９】
投与用の別の調製物には、滅菌の水性または非水性溶液、懸濁液および乳液を含む。非水性溶剤の例には、ジメチルスルフォキシド、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性のキャリアーにはアルコールと水の混合物、緩衝化媒質および塩水を含む。静脈内賦形剤には、リンゲルデキストロースに基づくような流体および栄養補充剤、電解質補充剤等を含む。例えば抗微生物剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性ガス等のような保存剤および他の添加剤も存在してよい。
【０２１０】
本発明の化合物を哺乳動物に投与する好適な方法には、腹腔内注射、筋肉内注射、および静脈注入を含む。種々の液体製剤もこれらの送達法に可能であり、それらには塩水、アルコール、DMSOおよび水に基づく溶液を含む。インヒビターの濃度は送達する用量および容量に従い変動してよく、そして約１〜約1000mg/mLの範囲であることができる。液体製剤の他の成分には、保存剤、無機塩、酸、塩基、緩衝剤、栄養剤、ビタミンまたは鎮痛剤のような他の医薬品、またはさらなるPARPおよびキナーゼインヒビターを含むことができる。本発明の化合物の投与に特に好適な製剤は、既知のPARPインヒビターの投与を記載する以下の刊行物に詳細に記載され、そしてその記載事項は引用により本明細書に編入する；Kato,T.et al.,Anticancer Res.1988,8(2),239、Nakagawa,K.et al.Carcinogenesis 1988,9,1167、Brown,D.M.et al.Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.1984,1665、Masiello,P.et al.Diabetologia 1985,28(9),683、Masiello,P.et al.Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol. 1990,69(1),17、Tsujiuchi,T.et al.Jpn.J.Cancer Res.1992,83(9),985およびTsujiuchi,T.et al.Jpn.J.Cancer Res.1991,82(7),739。
【０２１１】
本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または代謝産物の状態を取ることもできる。薬理学的に許容される塩には、無機もしくは有機酸の塩基性塩を含み、それらには限定するわけではないが塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含む。本発明の化合物が酸性の官能基、例えばカルボキシ基を含む時、カルボキシ基用の適当な医薬的に許容されるカチオン対は当業者には周知であり、そしてアルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、４級アンモニウムカチオン等を含む。
【０２１２】
当業者は本発明の好適な態様に対して多数の変更および修飾を行うことができると考え、そしてそのような変更および修飾は本発明の精神から逸脱することなく行うことができる。したがって、前記特許請求の範囲は本発明の精神および範囲にあるすべてのそのような均等な変更を網羅することを意図している。
【０２１３】
【実施例】
（実施例１）
ＰＡＲＰ酵素活性の測定
ＰＡＲＰ活性を放射線標識ＡＤＰ−リボース単位の［32Ｐ］ＮＡＤ+からヒストンのようなタンパク質受容体もしくはＰＡＲＰ自体への移動によりモニターした。アッセイ混合物は１００μＬの最終容量中、１００ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、２ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２０μｇ／ｍｌのＤＮＡ（音波により切断）、２０ｍｇ／ｍｌのヒストンＨ１、５ｎｇの組み替えヒトＰＡＲＰ、およびインヒビターもしくはＤＭＳＯ（＜２．５％（ｖ／ｖ））を含有した。２ｕＣｉ［32Ｐ］ＮＡＤ+／ｍＬを補助添加された１００μＭのＮＡＤ+の添加により反応を開始し、室温で１２分間維持した。１００μＭの５０％ＴＣＡの添加によりアッセイを終結し、放射線標識された沈殿物を９６−ウェルの濾過プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＭＡＤＰ  ＮＯＢ  ５０）上に回収し、２５％ＴＣＡで洗浄した。ポリＡＤＰ−リボシル化タンパク質に対応する酸不溶性の放射活性量をＷａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーション計量器で定量した。
（実施例２）
ＶＥＧＥＲ２キナーゼ酵素活性の測定
９６−ウェルのＦｌｕｏｒｏＮＵＮＣ  ＭａｘｉＳｏｒｐプレートをトリス−バッファー生理食塩水（ＴＢＳ）中４０μｇ／ｍＬの濃度の組み替えヒトＰＬＣ−γ／ＧＳＴ基質溶液１００μＬ／ウェルでコートした。ＶＥＧＥＲ２活性を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、３０μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｎＣｌ2、０．１％のＢＳＡ、２％のＤＭＳＯおよび１５０ｎｇ／ｍＬの組み替えヒトバキュロウイルス−発現ヒトＶＥＧＥＲ２細胞質ドメイン（使用前に３０μＭのＡＴＰおよび１０ｍＭのＭｎＣｌ2の存在下で４℃で６０分間前以てリン酸化された）を含有する１００μＬのアッセイ混合物中でアッセイした。キナーゼの反応は３７℃で１５分間進行させた。ユウロピウム−標記抗ホスホチロシン検出抗体をブロックバッファー（ＴＢＳＴ中３％のＢＳＡ）中１：５０００希釈において添加した。３７℃で１時間のインキュベート後、１００μＬのエンハンスメント溶液（Ｗａｌｌａｃ＃１２４４−１０５）を添加し、プレートを緩徐に撹拌した。５分後、生成された溶液の時間により分解される（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ）蛍光を、３４０ｎｍおよび６１５ｎｍそれぞれの励起および発光波長、４００μｓｅｃの収束遅延および４０μｓｅｃの統合時間を使用するＢＭＧ  ＰｏｌａｒＳｔａｒ（モデル＃４０３）を使用して測定した。
（実施例３）
ＭＬＫ３酵素活性の測定
ＭＬＫ３の活性アッセイはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートで実施した。各５０μＬのアッセイ混合物は５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、１００μＭのＡＴＰ、１μＣｉ［γ−32Ｐ］ＡＴＰ、０．１％のＢＳＡ、５００μｇ／ｍＬのミエリン塩基性タンパク質、２％のＤＭＳＯ、様々な濃度の試験化合物、および２μｇ／ｍＬのバキュロウイルスのヒトＧＳＴ−ＭＬＫ１キナーゼドメインを含有した。試料を３７℃で１５分間インキュベートした。氷冷した５０％ＴＣＡ添加により反応を停止し、タンパク質を４℃で３０分間放置沈殿させた。プレートを１〜２時間、放置平衡化させ、その後Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  １４５０  Ｐｌｕｓシンチレーション計量器で計量した。
（実施例４）
インヒビターのＩＣ50の決定
インヒビターの存在下でのＰＡＲＰ、ＶＥＧＥＲ２もしくはＭＬＫ３活性をＤＭＳＯのみの存在下における活性に比較することにより、一点阻害データを計算した。化合物の濃度のｌｏｇ10に対する阻害パーセントをプロットすることにより、化合物に対する阻害曲線を作成した。ＩＣ50は以下、
ｙ＝下辺＋（上辺−下辺）／（１＋１０(logIC50-x)*ヒルスロープ）
［ここで、ｙは化合物の与えられた濃度における活性％であり、ｘは化合物のその濃度の対数であり、下辺は化合物の最少試験濃度における阻害％であり、上辺は化合物の最高試験濃度における阻害％である］
のように、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍにおけるＳ−字形用量−反応（変数勾配）等式を使用する非直線回帰により計算した。下辺および上辺の値はそれぞれ０と１００に固定された。ＩＣ50値は少なくとも３個の別々の実測値の平均として報告された。
【０２１４】
以下の実施例５〜１０は本発明の化合物のＰＡＲＰ、ＶＥＧＥＲ２およびＭＬＫ３阻害データを与える。ＩＣ50値は実施例１および２に説明の通りに決定した。幾つかの化合物については、阻害データは特定の濃度における阻害パーセントで表わされる。化合物は化合物番号、置換基および酵素阻害データをまとめて表に表わす。
（実施例５）
ＢがＣＯであり、Ｒ2がＨであり、ＪがＨであり、ＶがＮＲ1であり、そしてＥおよびＦがそれらが結合している原子と一緒にシクロペンチル基を形成する、式ＩＶの化合物１ａ〜１ｖのＰＡＲＰ阻害データ。ＡおよびＲ1は以下に挙げるように変動する。
【０２１５】
【表１】
0005156150.tif 000037
【０２１６】
（実施例６）
ＢがＣＯであり、Ｒ2がＨであり、ＶがＮＨおよびＥおよびＦであり、そしてＥおよびＦがそれらが結合している原子と一緒にシクロペンチル基を形成する、式ＩＶの化合物２ａ〜５ｇのＰＡＲＰ阻害データ。ＡおよびＪは以下に挙げるように変動する。
【０２１７】
【表２】
0005156150.tif 000038
【０２１８】
【表３】
0005156150.tif 000039
【０２１９】
【表４】
0005156150.tif 000040
【０２２０】
【表５】
0005156150.tif 000041
【０２２１】
【表６】
0005156150.tif 000042
【０２２２】
【表７】
0005156150.tif 000043
【０２２３】
（実施例７）
ＶがＮＲ1である式ＩＶの化合物１ａ、５ａ、６ｂ〜ｐのＰＡＲＰ阻害データ
【０２２４】
【表８】
0005156150.tif 000044
【０２２５】
（実施例８）
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨである式IIｂの化合物８ｂ〜ｊのＰＡＲＰ阻害データ
【０２２６】
【表９】
0005156150.tif 000045
【０２２７】
（実施例９）
ＶがＮＲ1である式ＩＶの化合物１１ａ〜１３ｂのＶＥＧＥＲ２およびＭＬＫ３阻害データ
表５は別記されない限り、明記された濃度のＭＬＫ３およびＶＥＧＥＲ２酵素の阻害パーセントデータを含有する。幾つかの項目に対しては、ＩＣ50値が報告されている。
【０２２８】
【表１０】
0005156150.tif 000046
【０２２９】
【表１１】
0005156150.tif 000047
【０２３０】
【表１２】
0005156150.tif 000048
【０２３１】
（実施例１０）
ＪがＨであり、Ｒ2がＨである、式ＩＶの化合物１４および１５のＰＡＲＰ、ＶＥＧＥＲ２およびＭＬＫ３阻害データ
【０２３２】
【表１３】
0005156150.tif 000049
【０２３３】
（実施例１０ａ）
Ｒ2がＨである式ＩＶの化合物１４ａおよび１４ｂのＰＡＲＰ阻害データ
【０２３４】
【表１４】
0005156150.tif 000050
【０２３５】
（実施例１０ｂ）
ＢがＣＯであり、ＶがＮＨであり、Ｒ2がＨであり、Ｅ−Ｆ＝（ＣＨ2）3である、式ＩＶの化合物１５ａ〜１５ｍのＰＡＲＰ阻害データ
【０２３６】
【表１５】
0005156150.tif 000051
【０２３７】
（実施例１１）
出発物質および中間体の合成
出発物質、中間体およびインヒビターの合成に使用された方法および材料は以下である。薄層クロマトグラフィーはシリカゲルプレート（ＭＫ６Ｆ  ６０Ａ、サイズ１×３インチ、層の厚さ２５０ｍｍ、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｃ．，Ｗｈａｔｍａｎ  Ｈｏｕｓｅ，ＵＫ）上で実施した。分取薄層クロマトグラフィーはシリカゲルプレート（サイズ２０×２０インチ、層の厚さ１０００ミクロン、Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｎｅｗａｒｋ，ＮＪ）上で実施した。分取カラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ、シリカゲル、４０〜６３ｍｍ、２３０〜４００メッシュを使用して実施した。ＨＰＬＣは以下の条件下で実施した、１）溶媒、Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ（２０分間に１０〜１００％Ｂもしくは２０．５分間に１０〜９５％Ｂ）、２）カラム、ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ−Ｃ８（４．６ｍｍ×１５ｃｍ）、３）流速；１．６ｍＬ／分。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを使用してＧＥ  ＱＥ  Ｐｌｕｓ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（３００ＭＨｚ）上で記録した。電子スプレー質量スペクトルはＶＧ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  II  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）上で記録した。
【０２３８】
図１は本発明の化合物の中間体、前駆体および出発物質の合成を表わす。１ａの合成もまた、そこに表わされている。
【０２３９】
中間体Ｃは以下の方法で調製した。インドール（Ａ、２０ｇ、１７１ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液（８０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、２．５ＭのｎＢｕＬｉ（６８．４０ｍＬ、１７１ミリモル）（ヘキサン中）を緩徐に（３０分にわたり）添加した。混合物を更に３０分間−７８℃で撹拌し、室温に戻し、１０分間撹拌し、−７８℃に再度冷却した。次に二酸化炭素ガスを反応混合物中に１５分間通気し、次に１５分間更に撹拌した。過剰なＣＯ2（ＴＨＦの幾らかの付随する喪失を伴なって）を家庭用掃除機を使用することにより反応フラスコから室温で除去した。更なる無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを−７８℃に再度冷却した。１．７Ｍのｔ−ＢｕＬｉ（１００．６ｍＬ、１７１ミリモル）を３０分にわたり反応混合物に緩徐に添加した。−７８℃で撹拌を２時間継続し、次にシクロペンタノン（Ｂ、１５．７９ｇ、１８８ミリモル）の溶液（８０ｍＬの無水ＴＨＦ中）を緩徐に添加した。−７８℃で更に１時間撹拌後、反応混合物を水（１０ｍＬ）の滴下により、次にＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（１００ｍＬ）によりクエンチした。フラスコにエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、エチルエーテル（４０ｍＬ）で摩砕した。分離した固体を濾取し、冷エーテルで洗浄し、高度真空下で乾燥すると、白色固体として化合物Ｃ２２．４０ｇを与えた。母液および洗浄物から更に４．８８ｇの生成物を得た。物理特性はｍｐ  １３３〜１４１℃；Ｒt８．６８分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．２−１．６（ｍ，８Ｈ）を含む。分析試料は還流メタノール−水から再結晶した。Ｃ13Ｈ15ＮＯの元素分析計算値：Ｃ，７７．５８；Ｈ，７．５１；Ｎ，６．９６．実測値：Ｃ，７７．１３；Ｈ，７．１２；Ｎ，６．９６．
中間体Ｄは以下の方法で調製した。化合物Ｃ（２０ｇ、９９．５０ミリモル）の溶液（１５０ｍＬのアセトン中）に１０分間かけて２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を緩徐に添加した。混合物を更に１０分間撹拌し、水（３００ｍＬ）をそれに添加した。静置すると、沈殿物が緩徐に出現した。沈殿物を濾過し、水−アセトンの混合物（２：１、３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥すると、１３．５７ｇのＤを生成し、それを更なる精製なしに次の段階に使用した。静置すると、合わせ母液および洗浄物が白色固体を更に３．７２ｇ生成した。Ｄの物理特性は、ｍｐ  １６６〜１６７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）を含む。分析試料はシリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル、８０：２０）により精製した。Ｃ13Ｈ13Ｎの元素分析計算値：Ｃ，８５．２１；Ｈ，７．１５；Ｎ，７．６４．実測値：Ｃ，８５．０８；Ｈ，７．１６；Ｎ，７．６４。
【０２４０】
中間体Ｆは以下の方法で調製した。化合物Ｄ（１３．５７ｇ、７４．２０ミリモル）およびＥ（１４．４ｇ、１４８ミリモル）の混合物を完全に混合し、密閉管中で１９０℃で生のまま１時間加熱し、室温に冷却し、冷メタノールで摩砕し、濾過した。残留物を冷メタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると化合物Ｆ１０．３０ｇを生成し、それを更なる精製を伴なわずに次の段階に使用した。化合物Ｆは黄色の非晶質の固体として以下の特徴を示す；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２７９（Ｍ−Ｈ）-。
【０２４１】
化合物Ｇ（１ａ、５，６，７，８，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾ−ル５（６Ｈ），７−ジオン）を以下の方法で調製した。化合物Ｆ（１０．２０ｇ、３６．４２ミリモル）、ＤＤＱ（２０．７ｇ、９１．１８ミリモル）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を密閉管中で６０℃で１晩加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液をメタノール（総量２５０ｍＬ）で数回洗浄してすべての副生成物を除去した。高度真空下での乾燥により化合物Ｇ（１ａ）７．８ｇを生成し、それを更なる精製を伴なわずに使用した。１ａとしても識別された化合物Ｇは黄色の非晶質固体として存在し、Ｒt１０．９０分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ２７５（Ｍ−Ｈ）を示す。
【０２４２】
以下の実施例は本発明の範囲内の前駆体および化合物の調製物である。
（実施例１２）
１ｂの調製
水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１６ｇ、０．４ミリモル）のスラーリー（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）に１ａ（０．１ｇ、０．３６ミリモル）（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）に緩徐に添加した。Ｈ2−ガスの発生終結後、ベンジル３−メシルプロピルエーテル（０．１１ｇ、０．４５ミリモル）（１ｍＬの無水ＤＭＦ中）を反応フラスコに添加した。混合物を６０℃で１．５時間、撹拌し、氷水（約１０ｇ）中に注入し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）、生理食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮すると、残留物を与え、それをエーテル−ヘキサン（１：１、５ｍＬ）で摩砕すると固体を与えた。固体をメタノールで洗浄し、乾燥すると、１ｂ０．０４６ｇを与えた。化合物１ｂは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１７．９２分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４２３（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１３）
１ｃの調製
水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１６ｇ、０．４ミリモル）のスラーリー（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）に１ａ（０．１ｇ、０．３６ミリモル）（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）に緩徐に添加した。Ｈ2−ガスの発生終結後、ベンジル４−ブロモブチロニトリル（０．０８ｇ、０．５４ミリモル）（１ｍＬの無水ＤＭＦ中）を反応フラスコに添加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、氷および水の混合物（約１０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物をメタノールで洗浄し、乾燥すると、１ｃ０．０８ｇを与えた。１ｃは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１４．３１分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３４２（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１４）
１ｄの調製
水素化ナトリウム（油中６０％、０．０８８ｇ、２．２ミリモル）のスラーリー（４ｍＬの無水ＤＭＦ中）に１ａ（０．５５ｇ、２ミリモル）（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）に緩徐に添加した。Ｈ2−ガスの発生終結後、１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．４９ｇ、０．５４ミリモル）（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）を反応フラスコに添加した。混合物を１００℃で６時間撹拌し、少量に濃縮し、氷および水の混合物（約２０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物をメタノールで洗浄し、乾燥すると、１ｄ０．４ｇを与えた。１ｄは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１６．５９分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３５１および３５３（塩素の異なる同位体に対するＭ−Ｈ）。
（実施例１５）
１ｅの調製
１ｂ（０．０４２ｇ、０．１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）をＰｄ（ＯＨ）2（０．０２０ｇ）および濃ＨＣｌ１滴の存在下で、４０ｐｓｉで、２時間、Ｐａｒｒ装置中で水素化した。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ(R)パッドをとおして濾過し、濃縮すると残留物を与え、それをメタノールで摩砕すると１ｅ０．０１８ｇを生成した。化合物１ｅは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１２．１８分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３３３（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１６）
１ｆの調製
１ｄ（０．０６２ｇ、０．１８ミリモル）およびピペリジン（０．０６ｇ、０．７ミリモル）の混合物（４ｍＬのエタノール中）を密閉管中で３日間加熱（８０〜８５℃）した。冷却後、反応混合物を氷および水の混合物（約２０ｇ）上に注ぎ、濾過した。残留物を乾燥し、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭素黒で処理した。濾過および溶媒の蒸発により、１ｆ０．００５ｇを生成した。化合物１ｆは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１０．６３分；ＭＳｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１７）
１ｇの調製
１ｄ（０．０６６ｇ、０．１９ミリモル）および過剰モルホリンの混合物（２ｍＬのエタノール中）を密閉管中で３日間加熱（８０〜８５℃）した。冷却後、反応混合物を濃縮し、メタノール（３ｍＬ）中に取り、０℃に冷却した。次に前記の溶液に水を滴下すると固体を生成し、それを濾過し、酢酸エチルに再溶解した。乾燥および溶媒の蒸発により０．０１９ｇの１ｇを与えた。化合物１ｇは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１２．９１分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｍ，１０Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）ＭＳｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１８）
１ｈの調製
１ｄ（０．０５２ｇ、０．１５ミリモル）および過剰ジエチルアミンの混合物（２ｍＬのエタノール中）を密閉管中で３日間加熱（８０〜８５℃）した。冷却後、反応混合物を氷および水の混合物（約２０ｇ）上に注ぎ、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、１ｈ０．０１５ｇを生成した。合わせた母液および洗浄物を静置すると、更に１ｈ０．０１４ｇを生成した。化合物１ｈは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１０．４７分；；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．００（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１９）
１ｊの調製
水素化ナトリウム（油中６０％、０．００８ｇ、０．２ミリモル）のスラーリー（１ｍＬの無水ＤＭＦ中）に１ａ（０．０５ｇ、０．１８ミリモル）（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）を緩徐に添加した。Ｈ2−ガスの発生終結後、塩化フェニルスルホニル（０．０３５ｇ、０．２ミリモル）（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）を反応フラスコに添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、氷−水（約２０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物を水およびメタノールで連続して洗浄し、乾燥すると、０．０３６ｇの１ｊを与えた。化合物１ｊは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１６．１９分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４１５（Ｍ−Ｈ）。
（実施例２０）
１ｋの調製
水素化ナトリウム（油中６０％、０．０４８ｇ、１．２ミリモル）のスラーリー（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）に１ａ（０．３ｇ、１．１ミリモル）（４ｍＬの無水ＤＭＦ中）を緩徐に添加し、混合物を３０分間撹拌した。別のフラスコに、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）ジシクロヘキシルアミン塩（１．１６ミリモル、２．２ミリモル）、ＴＢＴＵ（０．７１ｇ、２．２ミリモル）、ＮＭＭ（０．２２ｇ、２．２ミリモル）の混合物（５ｍＬの無水ＤＭＦ中）を３０分間撹拌し、第１の反応フラスコに添加した。混合物を１時間撹拌し、（ＨＰＬＣは新規生成物の７０％を示した）、氷および水の混合物（約２０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥し、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、それに４ＮのＨＣｌ（３ｍＬのジオキサン中）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濾過し、残留物をジオキサンで、次にエーテルにより数回洗浄した。高度真空下で乾燥すると１ｋ０．１ｇを生成した。化合物１ｋは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt５．９３分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），８．００（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），５．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００（２組のｂｒｏａｄ，２Ｈ），１．５０（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４０６（Ｍ＋２Ｈ）。
（実施例２１）
１ｌの調製
本化合物は１ｋの合成に対する前記と同様な手順に従って調製した。従って、１ａ０．１ｇおよびＢｏｃ−ベータ−アラニン０．１４ｇから出発して、０．０２５ｇの１ｌを得た。１ｌは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt７．４５分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ）３．２５（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３４８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２）
１ｍの調製
本化合物は１ｋの合成に対する前記と同様な手順に従って調製した。従って、１ａ０．１ｇおよびＢｏｃ−グリシン０．１３ｇから出発して、０．０２８ｇの１ｍを得た。化合物１ｍは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt７．１４分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３３４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２３）
１ｐの調製
水素化ナトリウム（油中６０％、０．０８ｇ、２ミリモル）のスラーリー（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）に１ａ（０．５ｇ、１．８ミリモル）（４ｍＬの無水ＤＭＦ中）を緩徐に添加した。Ｈ2−ガスの発生終結後、２−ブロモ酢酸ベンジル（０．４６ｇ、２ミリモル）（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）を反応フラスコに添加した。混合物を１時間６０℃で撹拌し、氷および水の混合物（約２０ｇ）中に注入し、濾過した。次に粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン中２０％ＴＨＦ）により精製すると１ｐ０．２ｇを生成した。化合物１ｐは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１４．５９分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４２３（Ｍ−Ｈ）。
（実施例２４）
１ｎの調製
水素化ナトリウム（油中６０％、０．０２９ｇ、０．７３ミリモル）のスラーリー（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）に１ａ（０．１７ｇ、０．６ミリモル）（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）を緩徐に添加した。Ｈ2−ガスの発生終結後、ベンジル２−ブロモエチルエーテル（０．１６ｇ、０．７３ミリモル）（１ｍＬの無水ＤＭＦ中）を反応フラスコに添加した。混合物を４時間６０℃で撹拌し、氷および水混合物（約１０ｇ）中に注入し、濾過した。次に粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン中２０％ＴＨＦ）により精製すると１ｎ０．１３ｇを生成した。化合物１ｎは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１４．６２分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｄｄ，２Ｈ），３．６０（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｄｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４０９（Ｍ−Ｈ）。
（実施例２５）
１ｏの調製
１ｎ（０．１ｇ、０．２４ミリモル）の溶液（８ｍＬのＤＭＦ中）をＰｄ（ＯＨ）2（０．０２５ｇ）および濃ＨＣｌ１滴の存在下で、４５ｐｓｉで１６時間、Ｐａｒｒ装置中で水素化した。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ(R)をとおして濾過し濃縮すると黄色の非晶質固体としての対応する脱ベンジル化生成物０．０７７ｇを与えた；Ｒt１０．３７分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３１９（Ｍ−Ｈ）．
前記生成物（０．０５２ｇ、０．１６３ミリモル）を塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．２１４ｇ、１．１２２モル）およびピリジン（３ｍＬ）の存在下で対応するｐ−トルエンスルホニル誘導体（０．０７ｇ）に転化させた。次に本化合物（０．０５ｇ）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）および過剰ジエチルアミンを密閉管中で２日間還流した。過剰な溶媒および試薬を除去した。残留物をメタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると１ｏ０．２０ｇを生成した。化合物１ｏは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt９．０６分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｑ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６）
１ｑの調製
１ｐ（０．０３０ｇ、０．０７１ミリモル）の溶液（１：１，１０ｍＬのＭｅＯＨ−ＤＭＦ中）を１０％Ｐｄ−Ｃ（ＤｅＧｕｓｓａタイプ、５０％水分含有）の存在下で、４０ｐｓｉで１５分間、Ｐａｒｒ装置中で水素化した。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ(R)パッドをとおして濾過し、濃縮すると１ｐ０．０２５ｇを与えた。化合物１ｐは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１０．３６分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．００−３．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３３３（Ｍ−Ｈ）。
（実施例２７）
１ｒの調製
０℃の１ｑ（０．２０ｇ、０．０６０ミリモル）の溶液（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）にＥＤＣＩ（０．０１２ｇ、０．０６３ミリモル）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、それにＨＯＢｔ−アンモニア複合体（０．０１７ｇ、０．１１２ミリモル、複合体１．１２ｇは１０ｍＬのアセトン中でＨＯＢｔ１．３０ｇおよ
び２８％水酸化アンモニウム１．１ｍＬ反応させ、次に溶媒の除去により調製した）を添加した。氷浴を外し、混合物を１晩撹拌した。次に氷および水混合物（約１０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると１ｒ０．０１２ｇを生成した。化合物１ｒは黄色の固体として以下の特徴を示す；Ｒt９．２８分；ＭＳｍ／ｅ３３２（Ｍ−Ｈ）。
（実施例２８）
１ｓの調製
水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１６ｇ、０．４ミリモル）のスラーリー（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）に１ａ（０．１ｇ、０．３６ミリモル）（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）を緩徐に添加した。Ｈ2−ガスの発生終結後、Ｎ−ブロモメチルフタルイミド（０．０９６ｇ、０．４ミリモル）（１ｍＬの無水ＤＭＦ中）を反応フラスコに添加した。混合物を１晩６０℃で撹拌し、氷および水混合物（約１０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し高度真空下で乾燥すると１ｓ０．１ｇを生成した。１ｓは黄色固体として以下の特徴を示す；Ｒt１３．０７分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４３４（Ｍ−Ｈ）。
（実施例２９）
１ｔの調製
１１−メチル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
化合物５ａ（２０ｍｇ、０．０７６ミリモル）（０．２ｍＬのＤＭＦ中）をＭｅＩ（１１．４ｍｇ、０．０８ミリモル）およびＮａＨ（６０％を８．１ｍｇ、０．２ミリモル）とともに１８時間処理した。水（１ｍＬ）を添加した。生成された沈殿物をアセトンで還流し、冷却し、沈殿物を回収するとオフホワイトの固体（９ｍｇ、４３％収率）として生成物を与えた；ＭＳｍ／ｅ２７７（Ｍ＋Ｈ）+．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．
（実施例３０）
１ｕの調製
１１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシル］−５，６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−リシル誘導体を１ｋに記載のように調製し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏ）により精製すると黄色のガラス体を与えた。ＭＳｍ／ｅ６１３（Ｍ＋Ｎａ）+．
（実施例３１）
１ｖの調製
１１−Ｌ−リシル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン二塩酸
１ｕのＢＯＣ基を２ＭのＨＣｌ（ジオキサン中）で加水分解すると、黄褐色の固体として生成物を与えた。ＭＳｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）+，２６３（Ｍ＋Ｈ−リシル）+．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，３Ｈ），８．４（ｓ，３Ｈ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．０（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２−１．５（ｍ，６Ｈ）。
（実施例３２）
２ａの調製
１ａ（１ｇ、３．６ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６４ｇ、３．６２ミリモル）および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物をメタノール（１００ｍＬ）中に注入し、濾過した。沈殿した固体をメタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると２ａ０．９７ｇを生成した。生成物は黄色の非晶質固体として以下の特性をもつ；Ｒt１２．３９分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３５３および３５５（臭素の異なる同位体に対するＭ−Ｈ）。
（実施例３３）
２ｂの調製
１ａ（０．２０ｇ、０．７２ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１０６ｇ、０．７５ミリモル）および無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を密閉管中で６０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）中に注入し、濾過した。沈殿した固体をメタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると２ｂ０．１１ｇを生成した。化合物２ｂは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１４．０６分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３０９および３０１（塩素の異なる同位体に対するＭ−Ｈ）。
（実施例３４）
２ｃの調製
５−フルオロインドールから出発して、本化合物をインドールからの１ａの合成に記載と同様な複数段階の手順に従い調製した。化合物２ｃは橙色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１１．５０分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ２９３（Ｍ−Ｈ）。
（実施例３５）
２ｄの調製
０℃のＡｌＣｌ3（０．０７２ｇ、０．５４ミリモル）の県濁物（２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に塩化アセチル（０．０４２ｇ、０．５４ミリモル）を添加した。１ａ（０．０５０ｇ、０．１８ミリモル）の県濁物（４ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を反応フラスコに緩徐に添加した。冷却浴を外し、混合物を４時間撹拌し、氷（約１０ｇ）および２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物上に注ぎ、濾過した。残留物を水で洗浄し、メタノール−水混合物（４：１、５ｍＬ）中で１晩撹拌し、濾過した。それを少量のメタノールおよびエーテルそれぞれで洗浄し、真空下で乾燥すると、２ｄ０．０２３ｇを生成した。化合物２ｄは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt９．８２分（ｂｒｏａｄ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３１７（Ｍ−Ｈ）。
（実施例３６）
２ｅの調製
本化合物は２ｄの合成のための前記と同様な手順に従い調製した。従って、１ａ０．０５０ｇおよび臭化ブロモアセチル０．１０ｇから出発して、２ｅ０．０４５ｇを得た。２ｅは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１０．７６分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３９６（Ｍ−Ｈ）。
（実施例３７）
２ｆの調製
本化合物は２ｅの合成のための前記と同様な手順に従い調製した。１ａ出発物質０．２ｇに基づいて、２ｆ０．２ｇを得た。化合物２ｆは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１１．９６分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４１０（Ｍ−Ｈ）。
（実施例３８）
２ｇの調製
２ｅ（０．０３６ｇ、００９ミリモル）、トリエチルアミン（００１０ｇ、０．１０ミリモル）およびＮ−メチルピペリジン（０．０１０ｇ、０．１０ミリモル）の混合物（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）を室温で０．５時間撹拌し、氷および水混合物（約１０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、０．０１０ｇの２ｇを生成した。化合物２ｇは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt５．７７分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３，７０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．５０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，６Ｈ），２．１０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３９）
２ｈの調製
２ｅ（０．０４０ｇ、０．１０ミリモル）、トリエチルアミン（０．０１１ｇ、０．１１ミリモル）およびモルホリン（０．００９６ｇ、０．１１ミリモル）の混合物（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）を室温で１時間撹拌し、氷および水混合物（約１０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、２ｈ０．０１９ｇを生成した。化合物２ｈは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt６．５０分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３，７０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４０）
２ｉの調製
２ｅ（０．０４０ｇ、０．１ミリモル）、トリエチルアミン（０．０１１ｇ、０．１１ミリモル）およびピペリジン（０．００９ｇ、０．１１ミリモル）の混合物（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）を室温で０．５時間撹拌し、氷および水混合物（約１０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、２ｉ０．０３４ｇを生成した。化合物２ｉは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt７．３２分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），１１．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．５０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ），１．３０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４１）
２ｊの調製
２ｅ（０．０４０ｇ、０．１ミリモル）、トリエチルアミン（０．０１２ｇ、０．１２ミリモル）およびジエチルアミン（０．００９ｇ、０．１２ミリモル）の混合物（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）を室温で１時間撹拌し、氷および水混合物（約１０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、２ｊ０．０２６ｇを生成した。化合物２ｊは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt７．０４分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），１１．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３，７０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．６０（ｑ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４２）
２ｋの調製
２ｅ（０．０５０ｇ、０．１３ミリモル）、トリエチルアミン（０．０２８ｇ、０．２７ミリモル）およびサルコシンｔ−ブチルエステル塩酸（０．０２５ｇ、０．１３５ミリモル）の混合物（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）を室温で７２時間撹拌し、氷および水混合物（約１０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、２ｋ０．０３５ｇを生成した。化合物２ｋは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt９．２０分（ｂｒｏａｄ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４３）
２ｌの調製
化合物２ｋ（０．０１８ｇ、０．０３９ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）の混合物を室温で１晩撹拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を除去し、酢酸エチル（５ｍＬ）を反応フラスコに添加した。固体が緩徐に出現し、それを濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、０．０１６ｇの２ｌを生成した。化合物２ｌは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt６．３４分（ｂｒｏａｄ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４４）
２ｍの調製
０℃のＡｌＣｌ3（２．８９ｇ、２１．７ミリモル）の県濁物（５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に無水コハク酸（１．０８６ｇ、１０．８６ミリモル）（５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を添加した。１ａ（１ｇ、３．６２ミリモル）の県濁物（１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を反応フラスコに緩徐に添加した。冷却浴を外し、混合物を５時間撹拌し、氷（約１０ｇ）および２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物上に注ぎ、濾過した。残留物を水で洗浄し、メタノール−水混合物（４：１、１０ｍＬ）中で１晩撹拌し、濾過した。生成物を少量の水およびエーテルで連続的に洗浄し、真空下乾燥すると、１．１６ｇの２ｍを生成した。化合物２ｍは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt９．１７分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３７５（Ｍ−Ｈ）。
（実施例４５）
２ｎの調製
化合物２ｅ（０．０４０ｇ、０．１ミリモル）の溶液（２ｍＬの無水ＤＭＦ中）に１，２，４−トリアゾール、ナトリウム誘導体（０．０１４ｇ、０．１４ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、氷および水の混合物（約１０ｇ）中に注入し、濾過した。残留物を水で数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、２ｎ０．０２４ｇを生成した。化合物２ｎは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt９．２８分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３８６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４６）
２ｏの調製
ＣｕＣＮ法：２ａ（０．１ｇ、０．２８ミリモル）、ＣｕＣＮ（０．０７５ｇ、０．８５ミリモル）および１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）の混合物を１７５℃で密閉管中で１晩加熱し、室温に冷却し、シリカパッドを通過させ、少量に濃縮し、水（２０ｍＬ）中に注入した。沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）２ｏ０．００６ｇを生成した。
【０２４３】
Ｚｎ（ＣＮ）2法：２ａ（２．３３ｇ、６．５６ミリモル）およびＺｎ（ＣＮ）2（１．５６ｇ、１３．３ミリモル）の混合物を窒素下でＤＭＦ（２２ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１．１７ｇ、０．１０ミリモル，１５モル％）を添加し、混合物を１２５℃で８０分間撹拌した。暖かい溶液をＣｅｌｉｔｅ(R)をとおして真空濾過し、パッドを熱いＤＭＦですすいだ。濾液を２容量の水で希釈した。生成された沈殿物を回収し、乾燥し、酢酸エチルで摩砕し、酢酸エチルで、次にエーテルですすぐと、僅かに不純な生成物を褐色がかった橙色の固体（２．１７ｇ）として与えた。これを前記のようにカラムクロマトグラフィーにより精製することができよう。化合物２ｏは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１０．５１分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３００（Ｍ−Ｈ）。
（実施例４７）
２ｐの調製
３−（アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン塩酸
３−シアノ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン２ｏ（５８０ｍｇ）をＤＭＦ（５８ｍＬ）に溶解した。溶液をアンモニアで飽和させ、調製したての（Ｒ．Ｍｏｚｉｎｇｏ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９５５  ３，１８１−１８３）Ｗ−２ラネーニッケル（２．４ｇ）上で５５ｐｓｉで７日間水素化した。必要に応じて追加のラネーニッケルを添加した。触媒および幾らかの生成物を含有する沈殿物を除去し、溶媒を濾液から蒸発させると橙色の粗生成物（４０８ｍｇ）を与えた。粗生成物を水（７０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）中に県濁させ、Ｃｅｌｉｔｅ(R)５２１と混合し、次に濾過した。残留物を凍結乾燥すると、黄色の固体として生成物を与えた（２８８ｍｇ、４４％収率）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）ｄ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+，３０６（Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ2−２．１ＨＣｌ−１．６Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，５２．６４；Ｈ，４．９８；Ｎ，１０．２３；Ｃｌ，１８．１３．実測値：Ｃ，５２．３８；Ｈ，４．６１；Ｎ，１０．０３；Ｃｌ，１８．２９．
（実施例４８）
２ｑの調製
ビス−［５（６Ｈ），７−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−３−イルメチル］アミン塩酸
ＤＭＦ中に溶解した３−シアノ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン２ｏ（１１５ｍｇ）を前記のように、しかしアンモニアの不在下で水素化されると、ＨＰＬＣはダイマー２ｑおよびモノマー２ｐの６０：４０混合物を示した。混合物を０．０１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過した。沈殿物をＤＭＦ（１５ｍＬ）で抽出すると黄色の固体として生成物を与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．０９（ｓ，２Ｈ），９．３１（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．２８（ｔ，４Ｈ），３．２１（ｔ，４Ｈ），２．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ５９４（Ｍ＋Ｈ）+．
（実施例４９）
２ｒの調製
３−（アセチルアミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１５６ミリモル）を３−（アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン塩酸（２ｐ、３１ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＮＭＭ（１５μＬ、１３ミリモル）、ＨＯＢＴ−Ｈ2Ｏ（１６ｍｇ、０．１０ミリモル）および酢酸（１０ｍｇ、０．１７ミリモル）の県濁物（０．５ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。すべての固体は１０分間で溶解した。２日後、水（４ｍＬ）を添加した。沈殿物を回収し、水、飽和ＮａＨＣＯ3、水、１ＭのＨＣｌおよび水ですすぎ、次に乾燥すると、黄金褐色の固体として生成物（２ｒ、２３ｍｇ、７３％収率）を与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３４６（Ｍ−Ｈ）-．
（実施例５０）
２ｓの調製
３−（プロパノイルアミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの調製に使用したものと同様な手順により２ｐおよびプロピオン酸から調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），２．２２（ｑ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３６０（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例５１）
２ｔの調製
３−（ブタノイルアミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの調製と同様な手順により２ｐおよび酪酸から調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３７４（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例５２）
２ｕの調製
３−（ベンゾイルアミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの調製に記載されたものと同様な手順により２ｐおよび安息香酸から調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｔ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，６Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４０８（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例５３）
２ｖの調製
３−（Ｎ−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）アセチル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの調製に記載されたものと同様な手順により２ｐおよびＢＯＣ−グリシンから調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４６１（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例５４）
２ｗの調製
３−（Ｎ−（４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ブタノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの調製に記載されたものと同様な手順により２ｐおよびＢＯＣ−４−アミノ酪酸から調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｑ，２Ｈ），２．２９（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４８９（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例５５）
２ｘの調製
３−（Ｎ−（２−（アミノ）アセチル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
本化合物はジオキサン中での２ｖの２ＭのＨＣｌとの処理により調製した。ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例５６）
２ｙの調製
３−（Ｎ−（４−（アミノ）ブタノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
本化合物はジオキサン中での２ｗの２ＭのＨＣｌとの処理により調製した。ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例５７）
２ｚの調製
３−（Ｎ−（３−（メトキシカルボニル）プロパノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの調製に記載のものと同様な手順により２ｐおよびコハク酸モノメチルから調製した。ＭＳｍ／ｅ４１８（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例５８）
２ａａの調製
３−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ブタノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの調製に記載のものと同様な手順により２ｐおよびグルタル酸モノメチルから調製した。ＭＳｍ／ｅ４３２（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例５９）
２ａｂの調製
３−（Ｎ−（３−（カルボキシ）プロパノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
無水コハク酸（３．１ｍｇ、０．０３１ミリモル）を３−（アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン塩酸（９．８ｍｇ、０．０２９ミリモル）およびＮＭＭ（９μＬ、０．０８２ミリモル）の県濁液（０．２ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。固体は３０分以内に溶解し、次に新規の沈殿物が形成した。１時間後、１ＭのＨＣｌを添加した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、次に乾燥すると、黄色の固体として生成物２ａｂ（１１．４ｍｇ、９８％収率）を与えた。ＭＳｍ／ｅ４０４（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例６０）
２ａｃの調製
３−（Ｎ−（４−（カルボキシ）ブタノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ａｂに記載のものと同様な手順により無水グルタル酸から調製した。ＭＳｍ／ｅ４１８（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例６１）
２ａｄの調製
３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
ＮＭＭ（１４ｍｇ、０．１４ミリモル）を３−（アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン塩酸（２ｐ、１５ｍｇ、０．０４５ミリモル）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１８ｍｇ、０．０８２ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。２時間後、混合物を濾過し、水（５ｍＬ）を添加した。沈殿物を回収し、３％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3および水ですすぎ、次に乾燥すると黄金褐色の固体として生成物（１２ｍｇ、６７％収率）を与えた。この固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると黄色の固体を与えることができるであろう。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４０４（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例６２）
２ａｅの調製
０℃の５ａ（０．１ｇ、０．３６ミリモル）の県濁液（２ｍＬの塩化メチレン中）にクロロスルホン酸（０．０５ｇ、０．４ミリモル）を緩徐に添加した。反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次に室温で１晩撹拌し、濾過した。残留物を塩化メチレンおよびエーテルで継続的に洗浄した。次に分取ＨＰＬＣにより精製すると２ａｅ０．００８ｇを生成した。化合物２ａｅは黄色の非晶質固体である；Ｒt４．８９分（ｂｒｏａｄ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３５５（Ｍ−Ｈ）。
（実施例６２ａ）
２ａｆの調製
実施例５ａ（２６ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液（２ｍｌのＤＭＦ中）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１５ｍｇ、０．１１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水（１０ｍｌ）の撹拌フラスコに滴下した。生成された沈殿物を吸引濾過により回収し、水（３×５ｍｌ）で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥すると、オフホワイトの固体として主題化合物１５ｍｇ（５２％）を与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５／２９７（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例６２ｂ）
２ａｇの調製
実施例５ｃ（３０５ｍｇ、１．０６ミリモル）のスラーリー（１５ｍｌの１，４−ジオキサンおよび１５ｍｌの濃塩酸中）を７２時間、還流加熱した。ジオキサンを回転蒸発により除去し、生成物を吸引濾過により回収し、水で中性になるまで洗浄し、一定の重量になるまで空気乾燥すると、黄褐色から淡褐色の固体として主題化合物３１５ｍｇ（９７％）を与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５（Ｍ−Ｈ）+。
（実施例６２ｃ）
２ａｈの調製
実施例２ａｇ（７５ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液（５ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌのエタノール中）に、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（ヘキサン中２Ｍ、０．６ｍｌ、１．２ミリモル）を添加した。４時間撹拌後、氷酢酸数滴を添加し、溶媒を真空除去し、残留物を水（５ｍｌ）中にスラーリー化し、凍結乾燥すると、黄褐色もしくは淡茶色の固体として主題化合物１１ｍｇ（９１％）を与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９（Ｍ−Ｈ）+。
（実施例６２ｄ）
２ａｉの調製
実施例２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル）の溶液（３ｍｌのＤＭＦ中）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１３ｍｇ、０．０９８ミリモル）およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ、４３ｍｇ、０．０９８ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（９ｍｇ、０．０９８ミリモル）を添加し、撹拌を１〜３時間もしくはＨＰＬＣ分析により完了したと思われるまで継続した。混合物を油状残留物になるまで濃縮し、エーテルで完全に洗浄し、０．５ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）に溶解し、濾過して精製し、凍結乾燥すると主題化合物２５ｍｇ（９３％）を与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例６２ｅ）
２ａｊの調製
本化合物を実施例２ａｉに記載の手順に従い調製した。２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（１３ｍｇ、０．０９８ミリモル）から主題化合物２９ｍｇ（９７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例６２ｆ）
２ａｋの調製
本化合物を、生成物の単離を酢酸エチル（１５ｍｌ）による反応混合物の希釈および酢酸エチル（２×５ｍｌ）およびエーテル（５ｍｌ）による生成された沈殿物の洗浄により実施したことを除いて、実施例２ａｉに記載の手順に従って調製した。実施例２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル）およびモルホリン（７ｍｇ、０．０７８ミリモル）から黄褐色の固体として主題化合物４ｍｇ（１７％）を得た。ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例６２ｇ）
２ａｌの調製
本化合物を、生成物の単離をＤＭＦの蒸発、残留物のメタノール（３ｍｌ）との撹拌、および５０％メタノール／エーテル（５ｍｌ）およびエーテル（５ｍｌ）による生成された沈殿物の洗浄により実施したことを除いて、実施例２ａｉに記載の手順に従って調製した。実施例２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル）および４−（Ｎ−メチル−アミノメチル）ピリジン（１２ｍｇ、０．０９８ミリモル）から淡褐色の固体として主題化合物１８ｍｇ（６７％）を得た。ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例６２ｈ）
２ａｍの調製
本化合物を、生成物の単離をＤＭＦの蒸発、残留物の５０％メタノール／エーテル（２ｍｌ）との撹拌およびエーテル（２×３ｍｌ）による生成された沈殿物の洗浄により実施したことを除いて、実施例２ａｉに記載の手順に従って調製した。実施例２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル）およびＮ  −メチルヒスタミン二塩酸（２１ｍｇ、０．１０４ミリモル）から淡褐色の固体として主題化合物５ｍｇ（１９％）を得た。ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例６２ｉ）
２ａｎの調製
本化合物を実施例２ａｉに記載の手順に従って調製した。実施例２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル）および２−（Ｎ−メチル−アミノメチル）ピリジン（１３ｍｇ、０．１０４ミリモル）から淡褐色の固体として主題化合物２７ｍｇ（９９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例６２ｊ）
２ａｏの調製
５−トリイソプロピルシリルオキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドール（０．４ｇ、１ミリモル）およびマレイミド（０．１５ｇ、１．６ミリモル）の混合物（酢酸中）を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。乾燥剤を濾去し、溶媒を濃縮すると、０．３１ｇを与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ４５１（Ｍ−Ｈ）+．ディールスアルダー付加物（１．２ｇ、２．６ミリモル）（６０ｍＬのＨＯＡｃ中）を３０％Ｈ2Ｏ2（１５ｍＬ）に添加し、次に５０℃で９０分間加熱した。混合物を濃縮し、次に水を添加し、黄褐色の固体を回収した。１．０７ｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ４４７（Ｍ−Ｈ）+．前記のカルバゾール（０．３ｇ、０．６６ミリモル）およびＴＢＡＦ（１Ｍの溶液を１．６７ｍＬ、１．６７ミリモル）（４０ｍＬのＣＨ3ＣＮ中）を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。酢酸エチル層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると、２ａｏ０．１３ｇを与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ２９１（Ｍ−Ｈ）+。
（実施例６２ｋ）
２ａｐの調製
本化合物は５−メトキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールから出発して２ａｏもしくは１ａに記載のものと同様な一般的手順により調製されて、２ａｐを与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５（Ｍ−Ｈ）。
（実施例６２ｌ）
２ａｑの調製
本化合物は５−エトキシエトキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールから出発して、２ａｏもしくは１ａに記載のものと同様な一般的手順により調製されて、２ａｑを与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３（Ｍ−Ｈ）。
（実施例６２ｍ）
２ａｒの調製
本化合物は５−ジエチルアミノエチルオキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールから出発して、２ａｏもしくは１ａに記載のものと同様な一般的手順により調製されて、主題化合物を与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例６２ｎ）
２ａｓの調製
本化合物は５−ジメチルアミノエチルオキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールから出発して、２ａｏもしくは１ａに記載のものと同様な一般的手順により調製されて、主題化合物を与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例６２ｏ）
２ａｔの調製
本化合物は５−モルホリノエトキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールから出発して、２ａｏもしくは１ａに記載のものと同様な一般的手順により調製されて、主題化合物を与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ４０６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６２ｐ〜６２ｘ）
２ａｕ〜２ｂｃのデータ
【０２４４】
【表１６】
0005156150.tif 000052
【０２４５】
（実施例６２ｙ）
２ｂｄの調製
Ｎｅｕｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｆｉｓｈｅｌのカルボキシル化法［Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．７，４２０−４２４（１９９０）］に従った。塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１．４５ｇ、１１．４ミリモル）を２０℃の塩化アルミナム（１．５０ｇ、１１．３ミリモル）の撹拌県濁液（２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に添加した。１分後、１ａ（１．００ｇ、３．６２ミリモル）を添加し、混合物を４０分間撹拌し、次に氷および水２０ｇ中に注入し（ガス発生）、１０分間撹拌した。沈殿物を真空濾過により回収し、水、１ＭのＨＣｌおよび水ですすぎ、次に乾燥すると、ダイマーケトン１７％で汚染された粗２ｂｄ１．１１ｇ（９５％収率）を与えた。２ｂｄの純粋な試料を希Ｎａ2ＣＯ3水溶液中に県濁させ、濾過し、次にＨＣｌで酸性化することにより得た。数日後、生成されたゲルが固体沈殿物を生成し、それを回収し、乾燥した；ＭＳｍ／ｅ３１９（Ｍ−Ｈ）-．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２９（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），９．４８（１Ｈ，ｓ），１１．０２（１Ｈ，ｓ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）。
（実施例６２ｚ〜６２ａｄ）
２ｂｅ〜２ｂｉのデータ
【０２４６】
【表１７】
0005156150.tif 000053
【０２４７】
（実施例６２ａｅ）
２ｂｊの調製
ＮａＢＨ3ＣＮ（６０ｍｇ、０．９５ミリモル）を２ｐ（３００ｍｇ、０．８８ミリモル）の塩酸塩およびホルムアルデヒド（０．１０ｍＬ、３７％、１．２３ミリモル）の溶液（６ｍＬの水中）に添加した。２．５時間後、溶液を飽和Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にした。沈殿物を回収し、水ですすぎ、乾燥すると２ｂｊ（２０７ｍｇ、７１％収率）を与えた。；ＭＳｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）+，２８９（Ｍ−Ｍｅ２Ｎ）+；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３０（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ．），７．５８（２Ｈ，Ａｂｑ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）。
（実施例６２ａｆ〜６２ａｓ）
２ｂｋ〜２ｂｘの調製の一般的方法
【０２４８】
【表１８】
0005156150.tif 000054
【０２４９】
（実施例６２ａｔ〜６２ｂａ）
２ｂｙ〜２ｃｆの調製の一般的方法
【０２５０】
【表１９】
0005156150.tif 000055
【０２５１】
（実施例６２ｂｂ）
２ｃｇの調製の一般的方法
塩化オキサリル（０．０１０ｍＬ、１４．５ｍｇ、０．１１４ミリモル）を０℃の粗２ｂｄ（２８ｍｇ、０．０８７５ミリモル）（０．２８ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。２０℃で１時間後、過剰なＨＣｌを窒素流で除去し、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミン（２４ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加した。１時間後、沈殿物を回収し、乾燥し、０．１ＭのＨＣｌ０．５ｍＬ中に県濁させた。沈殿物（粗出発材料中のダイマーケトンから成る）を廃棄し、上澄み液を凍結乾燥すると、２ｃｇの塩酸塩を与えた。；ＭＳｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）+；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３１（２Ｈ，ｍ），２．８８（６Ｈ，ｄ），３．２０（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．３７（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．０２（１Ｈ，ｓ），１２．２４（１Ｈ，ｓ）。
（実施例６２ｂｃ〜６２ｃａ）
２ｃｈ〜２ｄｆの調製の一般的方法
【０２５２】
【表２０】
0005156150.tif 000056
【０２５３】
（実施例６３）
３ａの調製
２ｅ（０．０３ｇ、０．０８ミリモル）、チオ尿素（０．００６ｇ、０．０８ミリモル）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を密閉管内で７０℃で１時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールおよびエーテルそれぞれで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ａ０．０２５ｇを生成した。化合物３ａは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt６．６８分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６４）
３ｂの調製
２ｅ（０．０５ｇ、０．１３ミリモル）、チオアセトアミド（０．０１ｇ、０．１３ミリモル）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を密閉管中で７０℃で１時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールおよびエーテルそれぞれで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ｂ０．０２５ｇを生成した。化合物３ｂは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１０．１４分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６５）
３ｅの調製
２ｅ（０．０３ｇ、０．０７ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−チオシトルリン−ＯｔＢｕ（０．０１ｇ、０．１３ミリモル）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を密閉管中で７０℃で１時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ｅ０．０１０ｇを生成した。化合物３ｅは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１２．２３分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ６４６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６６）
３ｃの調製
３ｂ（０．０５１ｇ、０．１３６ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．０２７ｇ、０．１５２ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で７２時間撹拌し、冷却ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に注入し、濾過した。沈殿した固体を少量の冷却メタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると、３ｃ０．０４１ｇを生成した。化合物３ｃは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１２．９０分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４５２および４５４（臭素の異なる同位体に対するＭ＋Ｈ）。
（実施例６７）
３ｄの調製
実施例２ｆ（０．１ｇ、０．２４ミリモル）、チオ尿素（０．０３ｇ、０．４ミリモル）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を密閉管内で７５〜８０℃で１晩加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールおよびエーテルで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ｄ０．０７５ｇを生成した。化合物３ｄは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt８．０７分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６８）
３ｆの調製
３ｅ（０．０６０ｇ、０．０９３ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および水（２滴）の混合物を室温で２時間撹拌した。過剰な試薬を除去し、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）で摩砕すると固体を生成した。濾過および高度真空下での乾燥により３ｆ０．０４８ｇを生成した。化合物３ｆは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する；Ｒt６．６４分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．６０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６９）
３ｇの調製
２ｅ（０．０５３ｇ、０．１３３ミリモル）、２−イミノ−４−チオビウレット（０．０１７ｇ、０．１４４ミリモル）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を密閉管内で７０℃で１晩加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ｇ０．０５５ｇを生成した。化合物３ｇは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する；Ｒt８．２５分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７０）
３ｈの調製
２ｅ（０．０５ｇ、０．１２６ミリモル）、メチルチオ尿素（０．０１６ｇ、０．１３３ミリモル）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を密閉管内で７５〜８０℃で１時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ｈ０．０３ｇを生成した。化合物３ｈは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する；Ｒt７．９２分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７１）
３ｉの調製
２ｅ（０．０５ｇ、０．１２６ミリモル）、アセチルチオ尿素（０．０１２ｇ、０．１３３ミリモル）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を密閉管内で７５〜８０℃で１時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ｉ０．０４４ｇを生成した。化合物３ｉは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する；Ｒt１０．５７分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４１５（Ｍ−Ｈ）。
（実施例７２）
３ｊの調製
２ｅ（０．０３７ｇ、０．０９３ミリモル）、Ｎ−ベンジルオキシチオグリシンアミド（０．０２８ｇ、０．１２５ミリモル）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を密閉管内で７５〜８０℃で１時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、エーテルで洗浄すると３ｊ０．０２９ｇを生成した。化合物３ｊは褐色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１２．８１分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ５４５（Ｍ＋Ｎａ），５２３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７３）
３ｋの調製
３ｊ（０．０６ｇ、０．１１５ミリモル）およびＨＯＡｃ（０．８ｍＬ）中３０％ＨＢｒの混合物を室温で３０分間撹拌した。過剰な試薬を除去し、残留物をエーテルで摩砕すると３ｋ０．０５２ｇを与えた。化合物３ｋは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する；Ｒt７．３６分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７４）
３ｌの調製
２ｅ（０．２ｇ、５．０３７ミリモル）、アセチルグアニジン（０．１５３ｇ、１．５１ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を密閉管内で６０℃で１．５時間加熱し、高度真空下で濃縮し、水で摩砕すると粗製物質０．１８９ｇを生成した。この物質を熱いエタノール（３×７５ｍＬ）で洗浄し、高度真空下で乾燥すると、３ｌ０．０３９ｇを与えた。化合物３ｌは茶色の非晶質固体として以下の特徴を有する；Ｒt７．４１分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４００（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７５）
３ｍの調製
室温の３ｋ（０．０１５ｇ、０．０３２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．００７ｇ、０．０７ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）に塩化メタンスルホニル（０．００４ｇ、０．０３５ミリモル）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、氷水（１ｍＬ）上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると３ｍ０．００５ｇを生成した。化合物３ｍは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する；Ｒt９．９５分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４８９（Ｍ＋Ｎａ），４６７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７６）
３ｎの調製
室温の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）に塩化アセチル（０．００７ｇ、０．０９ミリモル）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、氷水（１ｍＬ）上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると３ｎ０．０１ｇを生成した。化合物３ｎは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する；Ｒt９．３１分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４５３（Ｍ＋Ｎａ），４３１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７７）
３ｏの調製
室温の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１ｇ、０．０９４ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）にイソシアン酸エチル（０．００６６ｇ、０．０９ミリモル）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、氷水（１ｍＬ）上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると３ｏ０．００８ｇを生成した。化合物３ｏは黄色の非晶質固体として以下の特徴を有する；Ｒt９．３８分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．７０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４８２（Ｍ＋Ｎａ），４６０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７８）
３ｐの調製
２ｅ（０．０５ｇ、０．１２６ミリモル）、２−（ｔ−ブタンスルホニル）チオアセトアミド（０．０２６ｇ、０．１３２ミリモル）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物を密閉管内で７５〜８０℃で１晩加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ｐ０．０２ｇを生成した。化合物３ｐは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１１．７３分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ５１６（Ｍ＋Ｎａ），４９４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７９）
３ｑの調製
２ｅ（０．０５ｇ、０．１２６ミリモル）、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）チオアセトアミド（０．０２４ｇ、０．１３７ミリモル）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物を密閉管内で７５〜８０℃で１晩加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ｑ０．０２ｇを生成した。化合物３ｑは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１４．４８分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４９６（Ｍ＋Ｎａ），４７４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８０）
３ｒの調製
室温の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）に、塩化イソバレリル（０．０１１ｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。混合物を１晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水（１ｍＬ）で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、３ｒ０．０１９ｇを生成した。化合物３ｒは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１１．２５分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），２．００（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４９５（Ｍ＋Ｎａ），４７３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８１）
３ｓの調製
室温の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）に、塩化プロピオニル（０．００９ｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。混合物を１晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水（１ｍＬ）で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、３ｓ０．０１９ｇを生成した。化合物３ｓは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt９．９７分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４６７（Ｍ＋Ｎａ），４４５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８２）
３ｔの調製
室温の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）に、塩化イソブチリル（０．０１０ｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。混合物を１晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水（１ｍＬ）で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、３ｔ０．００７ｇを生成した。化合物３ｔは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１０．５２分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｏａｄ  ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ＋Ｎａ），４５８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８３）
３ｕの調製
室温の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）に、塩化ブチリル（０．０１０ｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。混合物を１晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水（１ｍＬ）で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、３ｕ０．０１９ｇを生成した。化合物３ｕは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１０．６４分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｏａｄ  ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ＋Ｎａ），４５８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８４）
３ｖの調製
室温の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）に、塩化バレリル（０．０１１ｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。混合物を１晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水（１ｍＬ）で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、３ｖ０．０２１ｇを生成した。化合物３ｖは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１１．４０分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４９５（Ｍ＋Ｎａ），４７３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８５）
３ｗの調製
室温の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）に、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０１０ｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。混合物を１晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水（１ｍＬ）で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、３ｗ０．０１７ｇを生成した。化合物３ｗは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１０．３４分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｂｒｏａｄ  ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４７９（Ｍ＋Ｎａ），４５７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８６）
３ｘの調製
室温の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）に、塩化シクロペンタンカルボニル（０．０１２ｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。混合物を１晩撹拌し、回転蒸発機で濃縮し、水（１ｍＬ）で摩砕し、濾過した。残留物を水およびエーテルで洗浄し、乾燥すると、３ｘ０．０１６ｇを生成した。化合物３ｘは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１１．５９分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒｏａｄ  ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．３０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ５０７（Ｍ＋Ｎａ），４８５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８７）
３ｙの調製
２ｅ（０．０４２ｇ、０．１０６ミリモル）、２−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）チオアセトアミド（０．０２２ｇ、０．１２６ミリモル）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を密閉管内で７５〜８０℃で２時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄した。合わせた濾液および洗浄物を高度真空下で濃縮すると３ｙ０．０１８ｇを生成した。化合物３ｙは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１５．６７分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４７２（Ｍ−Ｈ）。
（実施例８８）
３ｚの調製
２ｅ（０．０４ｇ、０．１ミリモル）、２−（メチルスルホニル）チオアセトアミド（０．０１９ｇ、０．１２ミリモル）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を密閉管内で７５〜８０℃で２時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ｚ０．０３３ｇを生成した。化合物３ｚは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１１．２４分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４５０（Ｍ−Ｈ）。
（実施例８９）
３ａａの調製
２ｅ（０．０４４ｇ、０．１１０８ミリモル）、イソオキサゾール−５−チオカルボキサミド（０．０１７ｇ、０．１３２８ミリモル）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を密閉管内で７５〜８０℃で２時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ａａ０．０３６ｇを生成した。化合物３ａａは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１３．３７分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４２５（Ｍ−Ｈ）。
（実施例９０）
３ａｂの調製
２ｅ（０．０４４ｇ、０．１１０８ミリモル）、Ｎ−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル」チオ尿素（０．０３２ｇ、０．１３４４ミリモル）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を密閉管内で７５〜８０℃で２時間加熱した。冷却すると、沈殿物が出現し、それを濾過し、冷却エタノールで数回洗浄し、高度真空下で乾燥すると３ａｂ０．０５３ｇを生成した。化合物３ａｂは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt６．８８分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）スペクトルは複雑なものである。ＭＳｍ／ｅ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例９１）
４ａの調製
２ｅ（０．０４２ｇ、０．１０６ミリモル）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸（０．０２８ｇ、０．１６９ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３２ｇ、０．３２ミリモル）の混合物（３ｍＬの無水ＤＭＦ中）を６０℃で４時間撹拌し、氷および水の混合物（約２０ｇ）中に注入し、濾過した。次に濾液を酢酸エチル−ＴＨＦ（１：１、２×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると、残留物を与え、それを酢酸エチル（４ｍＬ）で摩砕すると、４ａ０．００８ｇを生成した。化合物４ａは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt８．８２分（ｂｒｏａｄ）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．７０（ｑ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例９２）
４ｂの調製
２ｅ（０．１ｇ、０．２５ミリモル）、Ｌ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ（０．０４８ｇ、０．２８ミリモル）、トリエチルアミン（０．０２８ｇ、０．２８ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＭＦ中）を室温で１時間撹拌し、氷水（４ｍＬ）上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、高度真空下で乾燥すると、４ｂ０．０６８ｇを生成した。化合物４ｂは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt９．７３分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例９３）
４ｃの調製
４ｂ（０．０６３ｇ、０．１３ミリモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を室温で１晩撹拌した。過剰な試薬を除去し、残留物を酢酸エチルで摩砕すると４ｃ０．０５ｇを生成した。化合物４ｃは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt６．６４分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，２Ｈ），４．２０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例９４）
４ｄの調製
２ｍ（０．０２ｇ、０．０５３ミリモル）、ＮＭＭ（０．０１１ｇ、０．１ミリモル）、ＴＢＴＵ（０．０３４ｇ、０．１ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＭＦ中）を５分間撹拌した。Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）2ＮＨｔＢｏｃ（０．０１ｇ、０．０５４ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）を反応フラスコに添加し、混合物を室温で１晩撹拌した。次にそれを水（５ｍＬ）中に注入し、濾過した。残留物を少量の水およびエーテルそれぞれで洗浄し、高度真空下で乾燥すると、４ｄ０．０１５ｇを与えた。化合物４ｄは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１１．１９分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．４０−２．７０（一連のｍ，８Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ５１７（Ｍ−Ｈ）。
（実施例９５）
４ｅの調製
４ｄ（０．０１２ｇ、０．０２ミリモル）および４ＮのＨＣｌの混合物（３ｍＬのジオキサン中）を室温で３０分間撹拌し、濾過した。残留物を少量のジオキサンおよびエーテルで洗浄し、高度真空下で乾燥すると、４ｅ０．００８ｇを与えた。化合物４ｅは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt７．２３分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｏａｄ  ｔ，１Ｈ），８．００（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３．４０−２．５０（一連のｍ，１２Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４１７（Ｍ−Ｈ）。
（実施例９６）
４ｆの調製
本化合物は４ｄに記載されたものと同様な手順で調製した。従って、ＴＢＴＵおよびＮＭＭ（ＤＭＦ中）の存在下における２ｍ（０．０５ｇ）およびモルホリン（０．０１５ｇ）の間の反応により、４ｆ０．０１２ｇを生成した。化合物４ｆは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt９．８４分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３．７０−３．００（一連のｍ，１４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４４４（Ｍ−Ｈ）。
（実施例９７）
４ｇの調製
本化合物は４ｄに記載されたものと同様な方法で調製した。従って、ＴＢＴＵおよびＮＭＭ（ＤＭＦ中）の存在下における２ｍ（０．０５ｇ）およびエタノールアミン（０．０１１ｇ）の間の反応により、４ｇ０．０２７ｇを生成した。化合物４ｇは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt７．６２分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），３．５０−３．００（一連のｍ，１０Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４１８（Ｍ−Ｈ）。
（実施例９８）
４ｈの調製
本化合物は４ｄに記載されたものと同様な方法で調製した。従って、ＴＢＴＵおよびＮＭＭ（ＤＭＦ中）の存在下における２ｍ（０．０５ｇ）およびＬ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ（０．０３０ｇ）の間の反応により、４ｈ０．０５８ｇを生成した。化合物４ｈは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１１．５８分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０および４．２０（２組の回転異性体ｍ，１Ｈ），３．７０−１．７０（一連のｍ，１６Ｈ），１．５０および１．３０（２組の回転異性体ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ５２８（Ｍ−Ｈ）。
（実施例９９）
４ｉの調製
本化合物は４ｄに記載されたものと同様な手順で調製した。従って、ＴＢＴＵおよびＮＭＭ（ＤＭＦ中）の存在下における２ｍ（０．０５ｇ）およびジエチルアミン（０．０１３ｇ）の間の反応により、４ｉ０．０３０ｇを生成した。化合物４ｉは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt９．９５分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．００（一連のｍ，１０Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０および１．００（２組の回転異性体ｔ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４３０（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１００）
４ｊの調製
４ｈ（０．０５ｇ、０．０９ミリモル）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２滴）の混合物を室温で４５分間撹拌した。過剰な試薬を除去し、残留物をメタノールで摩砕した。沈殿した固体を濾取し、エーテルで洗浄し、高度真空下で乾燥すると４ｊ０．０１７ｇを生成した。化合物４ｊは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt７．９９分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０および４．２０（２組の回転異性体ｍ，１Ｈ），３．７０−１．７０（一連のｍ，１６Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４７２（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１０１）
４ｋの調製
０℃のＡｌＣｌ3（０．８ｇ、０．００６モル）の県濁液（５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に無水２，３−ピラジンジカルボン酸（０．４９ｇ、０．００３３モル）を添加し、混合物を５分間撹拌した。１ａ（０．３ｇ、０．００１１モル）の県濁液（１５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を反応フラスコに緩徐に添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物のＴＬＣが未反応の出発物質を示した。次に反応混合物を８０℃で７２時間加熱し、氷（約１０ｇ）および２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、真空乾燥すると、４ｋ０．３７２ｇを生成した。化合物４ｋは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt７．２９分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｍ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４２５（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１０２）
４ｌの調製
２ｍ（０．０５ｇ、０．１３３ミリモル）、ヒドラジン（０．００６ｇ）およびエタノールの混合物を密閉管中で８０℃で１晩加熱し、０℃に冷却し、濾過した。残留物を冷却エタノールおよびエーテルそれぞれで洗浄し、高度真空下で乾燥すると４ｌ０．０２３ｇを生成した。化合物４ｌは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt８．０３分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．４０−３．２５（３組のｔ，６Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３７１（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１０３）
４ｍの調製
本化合物は４ｌに記載のものと同様な手順に従って調製した。従って、エタノール中での２ｍ（０．０５ｇ）およびメチルヒドラジン（０．０１２ｇ）間の反応により４ｍ０．０１７ｇを生成した。化合物４ｍは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１０．２１分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３８５（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１０４）
４ｎの調製
０℃のＡｌＣｌ3（０．６６７ｇ、０．００５モル）の県濁液（５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に無水グルタル酸（０．５７ｇ、０．００５モル）を添加し、混合物を５分間撹拌した。１ａ（０．２７６ｇ、０．００１モル）ｎの県濁液（１５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を反応フラスコに緩徐に添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物のＴＬＣが未反応出発物質を示した。次に反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、氷（約１０ｇ）および２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物上に注ぎ、濾過した。残留物を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、真空乾燥すると４ｎ０．２４３ｇを生成した。化合物４ｎは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt８．８４分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ３８９（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１０５）
４ｏの調製
本化合物は４ｄに記載されたものと同様な手順に従い調製した。従って、ＴＢＴＵおよびＮＭＭ（ＤＭＦ中）の存在下における２ｍ（０．０３ｇ）およびＬ−Ｐｒｏ−ＮＨ2（０．０１６ｇ）の間の反応により、４ｏ０．００７ｇを生成した。化合物４ｏは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt７．６１分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．４０および４．２０（２組の回転異性体ｍ，１Ｈ），３．７０−２．５０（一連のｍ，１０Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４７１（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１０６）
４ｐの調製
本化合物は４ｄに記載されたものと同様な手順に従い調製した。従って、ＴＢＴＵおよびＮＭＭ（ＤＭＦ中）の存在下における２ｍ（０．０３ｇ）およびピペリジン（０．００９ｇ）の間の反応により、４ｐ０．０１１ｇを生成した。化合物４ｐは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１１．６１分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，８Ｈ），２，６０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．６０（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ），１．４０（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４４２（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１０７）
４ｑの調製
本化合物は４ｄに記載されたものと同様な手順に従い調製した。従って、ＴＢＴＵおよびＮＭＭ（ＤＭＦ中）の存在下における２ｍ（０．１ｇ）および４−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（０．１ｇ）の間の反応により、４ｑ０．１１２ｇを生成した。化合物４ｑは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１１．８７分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０−２．７０（一連のｍ，１６Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ５４３（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１０８）
４ｒの調製
４ｑ（０．１ｇ、０．１８４ミリモル）および４ＮのＨＣｌの混合物（３ｍＬのジオキサン中）を室温で３０分間撹拌し、濾過した。残留物を少量のジオキサンおよびエーテルで洗浄し、高度真空下で乾燥すると、４ｒ０．０７１ｇを生成した。化合物４ｒは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt６．６８分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），９．３０（２組のｂｒｏａｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．７０−２．８０（一連のｍ，１６Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４４３（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１０９）
４ｓの調製
本化合物は４ｄに記載されたものと同様な手順に従い調製した。従って、ＴＢＴＵおよびＮＭＭ（ＤＭＦ中）の存在下における２ｍ（０．０５ｇ）およびヘプタメチレンイミン（０．０２ｇ）の間の反応により、４ｓ０．０３７ｇを生成した。化合物４ｓは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１２．９５分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．６０（２組のｍ，８Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４７０（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１１０）
４ｔの調製
本化合物は４ｄに記載されたものと同様な手順に従い調製した。従って、ＴＢＴＵおよびＮＭＭ（ＤＭＦ中）の存在下における２ｍ（０．０５ｇ）およびピロリジノン（０．０１３ｇ）の間の反応により、４ｔ０．０３３ｇを生成した。化合物４ｔは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt１０．１８分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ），１．８０（２組のｍ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４２８（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１１１）
５ａの前駆体の調製
５−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−４−カルボン酸エチルおよび４−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボン酸エチル
２−（シクロペンテン−１−イル）インドール（１３．６ｇ、７４ミリモル）、シス−３−シアノアクリル酸エチル（１７．８ｇ、１４２ミリモル）およびＢＨＴ（７０ｍｇ）を窒素下で３０分間１８０℃に加熱した。１１０℃および０．８ｍｍにおけるクーゲルロール蒸留により揮発体を除去すると、琥珀色−褐色のタール１９．７ｇを与えた。エーテル（５０ｍＬ）の添加により、白色結晶の４−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−４−カルボン酸エチルの単一の異性体の沈殿物（１．８９ｇ、８．２％収率）を与えた；ｍｐ１９２−１９５℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）．７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．３０（ｑ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３−１．４（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）．Ｃ19Ｈ29Ｎ2Ｏ2の元素分析計算値：Ｃ，７４．００；Ｈ，６．５４；Ｎ，９．０８．実測値：Ｃ，７３．８４；Ｈ，６．５３；Ｎ，９．０３。
【０２５４】
濾液を５００ｇのシリカゲル上クロマトグラフィー（エーテル−ヘキサン、５０：５０から６０：４０）にかけると、ジアステレオマーの５−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−４−カルボン酸エチルを黄色のガラス体として与え、その単一の白色結晶の異性体（１．０７ｇ、４．７％収率）はエーテル（２０ｍＬ）からの沈殿により得ることができるであろう；ｍｐ１６４−１６７℃。ＭＳｍ／ｅ３０９（Ｍ＋Ｈ）+．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．０８（ｓ，１Ｈ）．７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｑ，１Ｈ），３．０２（ｑ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），１．９−１．４（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）．Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ2−０．３Ｅｔ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，７３．３９；Ｈ，７．０１；Ｎ，８．４７．実測値：Ｃ，７３．４３；Ｈ，６．５４；Ｎ，８．０４．
更なる溶離（エーテル−ヘキサン、６０：４０）によりジアステレオマーの４−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボン酸エチル１．５ｇ（６．６％）以上を与えた。ＭＳｍ／ｅ３０９（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１１２）
５ａの前駆体の調製
５−シアノ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボン酸エチル
ＤＤＱ（１．３５ｇ、５．９５ミリモル）を５−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−４−カルボン酸（８２０ｍｇ、２．６６ミリモル）の溶液（１２ｍＬのトルエン中）に添加した。溶液は即座に暗褐色に変化し、６０℃で３時間撹拌した。混合物を１晩２０℃に冷却し、濾過した。沈殿物をヘキサンで２回洗浄すると淡緑色の固体２．０４ｇを与えた。これをメタノール（８ｍＬ）に県濁し、濾過し、沈殿物をメタノール（３ｍＬ、分割して）およびエーテルですすぐと淡緑色の固体として生成物６０３ｍｇ（７５％収率）を与えた、ｍｐ２３３−２３４℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），４．５２（ｑ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ）．Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ2−０．２Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，７４．１１；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．１０．実測値：Ｃ，７４．０３；Ｈ，５．０６；Ｎ，９．０４。
（実施例１１３）
５ａの調製
５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
５−シアノ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボン酸エチル（９５０ｍｇ）（６０ｍＬのＤＭＦ中）をＷ２ラネーニッケル上で５５ｐｓｉで２週間水素化した。出発物質を消費するまで、水素化期間中合計１５ｇのラネーニッケルを分割して添加した。触媒を濾去し、ＤＭＦを真空蒸発させた。固体残留物を水３０ｍＬで１０分間還流し、冷却した。沈殿物を５ｍＬのアセトンですすぐと生成物（６４０ｍｇ、７８％収率）を白色固体、ｍｐ３２６−３２７℃として与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，７７．８４；Ｈ，５．３８；Ｎ，１０．６８．実測値：Ｃ，７７．３５；Ｈ，５．３６；Ｎ，１０．５７。
（実施例１１４）
５ｂの調製
３−ブロモ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９０ｍｇ、１．０７ミリモル）を５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６）−オン（２５０ｍｇ、０．９５４ミリモル）（７．５ｍＬのＤＭＦに溶解）に添加した。２４時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）で５分間還流した。２０℃に冷却後、沈殿物を回収すると黄色固体、ｍｐ〜３５０℃（ｄ）として生成物（３２８ｍｇ、１００％収率）を与えた。ＭＳｍ／ｅ３４１，３４３（Ｍ＋Ｈ）+．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ＡＢｑ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．Ｃ17Ｈ13Ｎ2ＯＢｒ−０．７５Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，５７．５６；Ｈ，４．１２；Ｎ，７．９０．実測値：Ｃ，５７．５５；Ｈ，３．８９；Ｎ，８．０８。
（実施例１１５）
５ｃの調製
３−シアノ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ、０．０６１ミリモル）を３−ブロモ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．４２ミリモル）およびＺｎ（ＣＮ）2（１００ｍｇ、０．８５ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＭＦ中に県濁）に窒素下で添加した。（Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅｎ，Ｒ．Ｄｅｓｍｏｎｄ，Ａ．Ｏ．Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｃ．Ｆｏｒｔｉｎ，Ｂ．Ｐｉｐｉｋ，Ｓ．Ｋｉｎｇ，ａｎｄ  Ｔ．Ｒ．Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，８８７を参照されたい）。混合物を１２５℃に２時間加熱し、２０℃に冷却し、次にケイソウ土およびシリカゲルの混合物をとおして濾過した。濾液を３容量の水で希釈した。沈殿物を回収し、エーテルで２回摩砕すると、生成物（１１６ｍｇ、９９％収率）を黄色の固体、ｍｐ３６９−３７０℃として与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．２６（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１１６）
５ｄの調製
３−シアノ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．３３ミリモル）（３ｍＬのＤＭＦに溶解）を調製したての（Ｒ．Ｍｏｚｉｎｇｏ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ．１９５５，３，１８１−１８３）Ｗ−２ラネーニッケル（３１０ｍｇ）上で５５ｐｓｉで２０時間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発させると残留物を与え、それを水中に県濁させると、粗生成物（５８ｍｇ、６０％収率）を与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ＡＢｑ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２７５（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3）+，２９２（Ｍ＋Ｈ）+．粗生成物（１２ｍｇ）の一部を０．１ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ）とともに撹拌し、濾液を凍結乾燥すると、塩酸塩（９ｍｇ）を与えた。
（実施例１１７）
５ｅの調製
３−メチル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０１２ミリモル）を３−ブロモ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン（５９ｍｇ、０．１７ミリモル）およびテトラメチルスズ（３８ｍｇ、０．２０ミリモル）の混合物（２ｍＬのＤＭＦ中）に窒素下で添加した。混合物を１４０℃に４時間加熱し、２０℃に冷却し、次にケイソウ土およびシリカゲルの混合物をとおして濾過した。溶媒を濾液から蒸発させ、黄色の固体の生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ，７５：２５）により単離した。ＭＳｍ／ｅ２７７（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１１８）
５ｆの調製
３−［（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシル）アミノメチル］−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
ジ（ＢＯＣ）−Ｌ−リシンジシクロヘキシルアミン塩（７０ｍｇ、０．１３３ミリモル）、ＨＯＢＴ水和物（１５ｍｇ、０．０９８ミリモル）およびＢＯＰ試薬（６０ｍｇ、０．１３６ミリモル）を３−アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０８５９ミリモル）（０．６ｍＬのＤＭＦに溶解）に添加した。５時間後、水（２．５ｍＬ）を添加した。沈殿物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に県濁し、生成された濾液を１ＭのＨＣｌ、水および飽和Ｎａ2ＣＯ3、次に飽和ＮａＣｌですすいだ。溶媒の蒸発、次にクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ１００：０から９５：５）により淡黄色の固体（１２ｍｇ、２２％収率）としての生成物を与えた。ＭＳｍ／ｅ６２０（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１１９）
５ｇの調製
３−（Ｌ−リシルアミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン，二塩酸
５ｆのＢＯＣ基をジオキサン中２ＭのＨＣｌで加水分解すると、ベージュ色の固体として生成物を与えた（９４％収率）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｔ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１２０）
６ａの調製
５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
１ａの合成に報告されたものと同様な手順により、２−ビニルインドールから調製した（Ｕ．Ｐｉｎｄｕｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｅｉｔｅｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９８８，７１，１０６０；Ｍ．Ｅｉｔｅｌ  ａｎｄ  Ｕ．Ｐｉｎｄｕｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８９，３６４−３６７）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２３７（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１２１）
６ｂの調製
８，９−ジメチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７（１０Ｈ）−ジオン
２−（ブト−２−エン−２−イル）インドール（８７ｍｇ、０．５１ミリモル、Ｍ．Ｅｉｔｅｌ  ａｎｄ  Ｕ．Ｐｉｎｄｕｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９，３６４−３６７に従って調製）をマレイミド（９７ｍｇ、１．０ミリモル）と混合し、密閉管中で１９０〜２００℃で０．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、生成され固体を熱水（１０×５ｍｌ）で洗浄するとディールスアルダー付加物（９１ｍｇ、６８％、ＭＳｍ／ｅ２６７（Ｍ−Ｈ）-）を与えた。付加物を３時間真空乾燥し、ＤＤＱ（２．５当量）の溶液（５ｍｌのトルエン中）に添加した。暗褐色溶液を４０℃で７時間、２０℃で１晩撹拌し、次に蒸発乾燥させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（５×５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。粗生成物をＥｔＯＡｃで摩砕すると、黄色の固体として生成物１７ｍｇ（２８％）を与えた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２６３（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例１２２）
６ｅの調製
本化合物は１ｋと同様な手順に従い、しかし出発物質として代りに２ａを使用して調製した。化合物６ｅは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt６．７７分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），８．００（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），５．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７０（一連のｍ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４８３および４８５（臭素同位体に対してＭ＋２Ｈ）。
（実施例１２３）
６ｆの調製
本化合物は１ｋと同様な手順に従い、しかし出発物質として代りに２ｂを使用して調製した。化合物６ｆは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt７．１３分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），８．００（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），７．７０（ｄｄ，２Ｈ），５．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００（２組のｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．５０（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４３９および４４１（塩素同位体に対してＭ＋２Ｈ）。
（実施例１２４）
６ｇの調製
本化合物は１ｋと同様な手順に従い、しかし出発物質として代りに２ｃを使用して調製した。化合物６ｇは黄色の非晶質固体として以下の特徴を示す；Ｒt６．７２分；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｂｒｏａｄ，３Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），５．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００（２組のｂｒｏａｄ，２Ｈ），１．５０（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４２３（Ｍ＋２Ｈ）。
（実施例１２５）
６ｈの調製
６−ホルミル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
ＰＯＣｌ3（６５．８ｍｇ、０．４３ミリモル）およびＤＭＦ（２００μＬ、２．５９ミリモル）を３０分間撹拌し、５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン（３９ｍｇ、０．１５ミリモル）（２００μＬのＤＭＦに県濁）に添加した。２０℃で１時間、そして６０℃で１時間の撹拌後、水４ｍＬを添加した。沈殿物（３６ｍｇ）を回収し、アセトン（４０ｍＬ）で還流した。濾液の蒸発により生成物（１８ｍｇ、４２％収率）を黄褐色固体として与えた、ｍｐ＞３００℃。ＭＳｍ／ｅ２８９（Ｍ−Ｈ）-．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。
（実施例１２６）
６ｉの調製
３−ブロモ−１１−Ｌ−リシル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン二塩酸
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−リシル誘導体を１ｋに記載のように５ｂから調製し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ７５：２５）により精製すると、橙−黄色のガラス体を与えた。ＢＯＣ基をジオキサン中で２ＭのＨＣｌとの２．５時間の処理により加水分解すると、黄褐色固体として生成物を与えた。Ｒt８．４３分。ＭＳｍ／ｅ４６９および４７１（Ｍ＋Ｈ）+，３４１および３４３（Ｍ＋Ｈ−リシル）+。
（実施例１２７）
６ｊの調製
３−シアノ−１１−Ｌ−リシル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン二塩酸
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−リシル誘導体を１ｋに記載のように５ｃから調製した。ＢＯＣ基をジオキサン中で２ＭのＨＣｌとの２．５時間の処理により加水分解すると、生成物を与えた。Ｒt７．４０分．ＭＳｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）+，３１０（Ｍ＋Ｈ−リシル）+。
（実施例１２７ａ〜１２７ｆ）
６ｋ〜６ｐのデータ
【０２５５】
【表２１】
0005156150.tif 000057
【０２５６】
（実施例１２８）
８ｂの前駆体の調製
２−（シクロペンテン−１−イル）ピロールおよび３−（シクロペンテン−１−イル）ピロール
以前に報告された手順（Ｍ．Ｔａｓｈｉｒｏ，Ｙ．Ｙｉｒｕ，ａｎｄ  Ｏ．Ｔｓｕｇｅ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅｓ，１９７４，２，５７５−５８４）の変法を使用した。ピロール（２０ｇ、３００ミリモル）および１−（シクロペンテン−１−イル）ピロリジン（２０ｇ、１５０ミリモル、記載（Ｍ．Ｅ．Ｋｕｅｈｎｅ，Ｊ．Ａｍｅ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，８１，５４００−５４０４）のようにシクロペンタノンおよびピロリジンから調製したての）を１４５℃で５時間加熱した。揮発性成分を４０〜４５℃で１２ｍｍＨｇで留去させ、次に生成物を１００〜１４０℃で１ｍｍＨｇでクーゲルロールにより蒸留すると、２−および３−異性体の２：１混合物１２．９ｇ（６５％）を与えた。分析試料をクロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル、９０：１０から８５：１５）により得た。
【０２５７】
２−（シクロペンテン−１−イル）ピロール：白色固体（空中で暗色化する）、ｍｐ６８〜７１℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．Ｃ9Ｈ11Ｎ−０．２Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，７９．０２；Ｈ，８．４０；Ｎ，１０．２４．実測値：Ｃ，７９．００；Ｈ，８．１２；Ｎ，１０．０９。
【０２５８】
３−（シクロペンテン−１−イル）ピロール：淡黄色の油（空中で急速に暗色化する）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）。
（実施例２９）
８ｂの前駆体の調製
２−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールおよび３−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロール
水素化ナトリウム（７．０ｇ、鉱油中６０％、１７６ミリモル）をヘキサンですすぎ、エーテル（１５０ｍＬ）に県濁させ、０℃に冷却した。塩化トリイソプロピルシリル（２３．３ｇ、１２１ミリモル）、２−（シクロペンテン−１−イル）ピロールおよび３−（シクロペンテン−１−イル）ピロールの２：１混合物（３．０ｇ、２２．５ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。混合物を還流コンデンサー下で撹拌した。水素の発生が引いた後に、反応物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水中に注入し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮するとトリイソプロピルシリル誘導体（３５．０ｇ、１０４％粗収率）を与えた。２−異性体：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），１．９４（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，１８Ｈ）．３−異性体のＮＭＲは：Ａ．Ｐ．Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｘ．−Ｍ．Ｃｈｅｎｇ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，３２３９−３２４０中に報告された。
（実施例１３０）
８ｂの前駆体の調製
１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸ジメチル
２−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールおよび３−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールの２：１混合物（６．２ｇ、２１．４ミリモル）およびアセチレンジカルボン酸ジメチル（６．２ｇ、４３．７ミリモル）を１１０℃で２２時間加熱した。更なるアセチレンジカルボン酸ジメチル（６．２ｇ、４３．７ミリモル）を添加し、更に６時間加熱を継続した。生成された橙−褐色の油をエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、次にヘキサン（５０ｍＬ）で処理した。同様な工程を沈殿物に対して更に３回繰り返した。合わせたエーテル−ヘキサン可溶性画分を真空蒸発させ、次に真空加熱して、過剰なアセチレンジカルボン酸ジメチルを除去した。残留物（３．３ｇ）をクロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル７５：２５）にかけると、淡橙色の油として生成物４９０ｍｇ（５．３％収率）を与えた。純粋な２−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールから同様な生成物を１０％の収率で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｔ，３Ｈ），２．０９（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．７０（ｓｅｐｔｅｔ，３Ｈ），１．１４（ｄ，１８Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ24Ｈ35ＮＯ4Ｓｉ−０．５Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，６５．７１；Ｈ，８．２７；Ｎ，３．１９．実測値：Ｃ，６５．５１；Ｈ，８．１４；Ｎ，２．８３。
（実施例１３１）
８ｂの前駆体の調製
１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸ジエチル
２−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールおよび３−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールの２：１混合物（１．１６ｇ、４．０１ミリモル）およびフマル酸ジエチル（０．７５ｇ、４．３６ミリモル）を１５０℃で６４時間窒素下で加熱すると、琥珀色の油として粗ディールスアルダー付加物を与えた。純粋なディールスアルダー付加物はシリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル９０：１０）により単離することができるであろう。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．６８（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓｅｐｔｅｔ，３Ｈ），１．３０（２ｔ，６Ｈ），１．２７（ｄ，９Ｈ），１．０７（ｄ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）+．出発物質が残留しなくなるまで（ＴＬＣおよびＮＭＲ）粗ディールスアルダー付加物のベンゼン溶液（１６ｍＬ）に５０℃でＤＤＱ（２．２ｇ、９．７ミリモル）を３回に分割して添加した。８時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅ(R)をとおして濾過した。沈殿物をベンゼンですすぎ、濾液を蒸発させると黒色固体１．５２ｇを与えた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル１５：８５から２０：８０）にかけると、無色の油として生成物（３８０ｍｇ、２１％収率、２−異性体からの収率３５％）を与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．４０（２ｑ，４Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．６７（ｓｅｐｔｅｔ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄ，１８Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４５８（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１３２）
８ｂの前駆体の調製
１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸エステル
１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸ジエチル（４００ｍｇ、０．８７５ミリモル）および１０ＭのＮａＯＨ（０．４ｍＬ）の混合物（５ｍＬのエタノール中）を窒素下で３時間還流した。溶媒を蒸発させ、褐色残留物を水中に溶解し、エーテルで３回抽出した。水層をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥すると、褐色固体として粗生成物（２０５ｍｇ、９６％）、ｍｐ３１１−３１２℃を与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．Ｃ13Ｈ11ＮＯ4の元素分析計算値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，４．５２；Ｎ，５．７１．実測値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，４．４６；Ｎ，５．３９．還流メタノール中でＮａＯＨによるジメチルエステルの３日間の加水分解により同様な生成物を与えた。
（実施例１３３）
８ｂの前駆体の調製
無水１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸
二酸（１８４ｍｇ）の県濁液（３ｍＬの無水酢酸中）を７３℃で１時間加熱し、次に０℃に冷却した。沈殿物を回収し、２ｍＬのエーテルで洗浄すると、黄色の固体（１１２ｍｇ、６６％）、ｍｐ３２０℃（昇華）としての生成物を与えた。ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ７．８０（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）。
（実施例１３４）
８ｂの前駆体の調製
１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸ジエチル
２−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールおよび３−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールの２：１混合物（１．１６ｇ、４．０１ミリモル）およびフマル酸ジエチル（０．７５ｇ、４．３６ミリモル）を１５０℃で窒素下で６４時間加熱すると、琥珀色の油として粗ディールスアルダー付加物を与えた。純粋なディールスアルダー付加物はシリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル９０：１０）により単離することができるであろう。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６．６８（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓｅｐｔｅｔ，３Ｈ），１．３０（２ｔ，６Ｈ），１．２７（ｄ，９Ｈ），１．０７（ｄ，９Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）+。出発物質が残留しなくなるまで（ＴＬＣおよびＮＭＲ）粗ディールスアルダー付加物のベンゼン溶液（１６ｍＬ）に５０℃でＤＤＱ（２．２ｇ、９．７ミリモル）を３回に分割して添加した。８時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅ(R)をとおして濾過した。沈殿物をベンゼンですすぎ、濾液を蒸発させると黒色固体１．５２ｇを与えた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル１５：８５から２０：８０）にかけると、無色油として生成物（３８０ｍｇ、２１％収率、２−異性体からの収率３５％）を与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．４０（２ｑ，４Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．１７（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．６７（ｓｅｐｔｅｔ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄ，１８Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４５８（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１３５）
８ｂの前駆体の調製
１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸エステル
１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸ジエチル（４００ｍｇ、０．８７５ミリモル）および１０ＭのＮａＯＨ（０．４ｍＬ）の混合物（５ｍＬのエタノール中）を窒素下で３時間還流した。溶媒を蒸発させ、褐色の残留物を水中に溶解し、エーテルで３回抽出した。水層をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥すると、褐色固体として粗生成物（２０５ｍｇ、９６％）、ｍｐ３１１−３１２℃を与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．Ｃ13Ｈ11ＮＯ4の元素分析計算値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，４．５２；Ｎ，５．７１．実測値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，４．４６；Ｎ，５．３９．還流メタノール中におけるＮａＯＨによるジエチルエステルの３日間の加水分解により同様な生成物を与えた。
（実施例１３６）
８ｂの調製
１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸イミド
ヘキサメチルジシラザン（１．３８ｍＬ、１．０６ｇ、６．５６ミリモル）およびメタノール（０．１３５ｍＬ、１０７ｍｇ、３．３３ミリモル）の混合物を無水１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸（３ｍＬのＤＭＦに溶解）に添加した。混合物を７３℃で４時間加熱し、次に冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物を希ＨＣｌとともに撹拌した。沈殿物を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄すると黄色固体、ｍｐ＞３５０℃として生成物（１３２ｍｇ、８８％収率）を与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２２５（Ｍ−Ｈ）-．Ｃ13Ｈ10Ｎ2Ｏ2−０．２Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，６７．９４；Ｈ，４．４６；Ｎ，１２．１９．実測値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，４．５０；Ｎ，１２．０４。
（実施例１３７）
８ｃの調製３−ブロモ−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸イミド
ピリジニウムブロミドペルブロミド（６０ｍｇ、０．１８７ミリモル）を１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸イミド（４０ｍｇ、０．１７７ミリモル）の県濁液（０．９ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。水（３．５ｍＬ）を５０分後に添加した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、乾燥すると黄色の固体、ｍｐ＞３５０℃として生成物（５４ｍｇ、１００％収率）を与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３０３および３０５（Ｍ−Ｈ）-．Ｃ13Ｈ9Ｎ2Ｏ2Ｂｒの元素分析計算値：Ｃ，５１．１７；Ｈ，２．９７；Ｎ，９．１８；Ｂｒ，２６．１９．実測値：Ｃ，５０．９１；Ｈ，３．１９；Ｎ，８．９９，Ｂｒ２６．４０．
（実施例１３８）
８ｄの調製
３−シアノ−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸イミド
３−ブロモ−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸イミド（３６ｍｇ）およびＣｕＣＮ（３１ｍｇ）の混合物（０．４ｍＬのＤＭＦ中）を１５５℃に４時間加熱し、２０℃に冷却した。生成物および銅塩を含有する灰色の沈殿物をＤＭＦによりシリカゲル（２×０．５ｃｍ）上のクロマトグラフィーにかけた。蒸発された溶離剤を５分間水とともに沸騰させ、黄金色の沈殿物を回収した。収量８ｍｇ、２７％．ｍｐ＞３５０℃．Ｈ1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２５０（Ｍ−Ｈ）-．ＤＭＳＯにより更なる生成物を溶離した。Ｃ14Ｈ9Ｎ3Ｏ2・１．２Ｈ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，４．２１．Ｎ，１５．４０．実測値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，３．６０；Ｎ，１４．９３．
（実施例１３９）
８ｅの調製
１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸ヒドラジド
１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸ジメチル（３４ｍｇ、０．０７９ミリモル）およびヒドラジン水和物（８３ｍｇ、１．２３ミリモル）をエタノール（０．６ｍＬ）中で２４時間還流した。溶媒の蒸発後、残留物をＥｔＯＡｃ中に県濁させ、水、１ＭのＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌですすぎ、次に乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム中に県濁させると、生成物（２ｍｇ、１０％収率）、ｍｐ＞２５０℃の沈殿物を与えた。ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ．３Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２３（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２４２（Ｍ＋Ｈ）+．
（実施例１３９ａ〜１３９ｂ）
８ｆ〜８ｇのデータ
【０２５９】
【表２２】
0005156150.tif 000058
【０２６０】
（実施例１３９ｃ）
８ｈの調製
２−（１−シクロペンテニル）−１−アザインドール（５００ｍｇ、２．７２ミリモル）、マレイミド（５２７ｍｇ、５．４４ミリモル）およびＹｂＢｒ3（１１３ｍｇ）（１０ｍＬのトルエン中）を１．５時間窒素下で還流下で撹拌した。室温に冷却後、生成物を回収し、メタノールで洗浄し、乾燥すると４２０ｍｇ（５５％）を与えた。ＭＳｍ／ｅ３８０（Ｍ−１）．テトラヒドロカルバゾール中間体（２０ｍｇ、０．０７ミリモル）を酢酸中に県濁し、ＤＤＱ（８０ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加し、混合物を５５℃で１２時間維持した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨで摩砕し、生成物を回収すると赤みがかった固体として８ｈの１６ｍｇ（８４％）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２７６（Ｍ−Ｈ）．
（実施例１３９ｄ）
８ｉの調製
化合物８ｈ（２００ｍｇ）およびＣＨ3Ｉ（２ｍＬ）（１０ｍＬのＤＭＦ中）を密閉管中で１１０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却後、生成物をＥｔ2Ｏの添加により沈殿させ、回収し、乾燥すると８ｉを３００ｍｇ（１００％）を与えた。ＭＳｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例１３９ｅ）
８ｊの調製
実施例１（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＦＡ中）をＢＨ3ＴＨＦ（１モル溶液を１ｍＬ）に添加し、次に６０℃で２時間加熱した。追加のＢＨ3−ＴＨＦ２ｍＬを添加し、１２時間加熱を継続した。溶液を減圧濃縮して固体にした。２ＮのＨＣｌを残留物に添加し、２時間撹拌した。生成物を回収し、乾燥すると、白色固体３５ｍｇ（３９％）を与えた。ＭＳｍ／ｅ２４９（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例１３９ｆ）
８ｋの調製
８ｋを実施例１３９ｃに記載と同様な方法で調製して主題化合物を与えた。ＭＳｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例１４０）
１１ａの前駆体の調製
４−シアノ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボン酸エチル
ＤＤＱ（３９ｍｇ、０．１７ミリモル、２２０モル％）を４−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボン酸エチル（２４ｍｇ、０．０７８ミリモル）の溶液（１２ｍＬのトルエン中）に添加した。溶液は即座に暗褐色に変化し、２０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、希アスコルビン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3で２回すすいだ。溶媒を蒸発させると、粗生成物（２１ｍｇ）を与え、それをＥｔＯＡｃから再結晶するとベージュの固体、ｍｐ２２９−２３１℃として生成物（９ｍｇ、３８％収率）を与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），１．５４（ｔ，３Ｈ）．
（実施例１４１）
１１ａの調製
５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ）−オン
４−シアノ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボン酸エチル（１４ｍｇ）（１．６ｍＬのＤＭＦ中）を２．５日間Ｗ２ラネーニッケル（１５０ｍｇ）上で５５ｐｓｉで水素化させた。触媒を濾去し、ＤＭＦを真空蒸発させると、淡褐色結晶として生成物（１２ｍｇ、１００％収率）を与えた。試料をＤＭＦから再結晶し、エタノールとともに沸騰させ、冷却し、濾過するとオフホワイトの固体として生成物、ｍｐ＞３００℃を与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏの元素分析計算値：Ｃ，７７．８４；Ｈ，５．３８Ｎ，１０．６８．実測値：Ｃ，７７．４０；Ｈ，５．６６；Ｎ，１０．４９．
（実施例１４２）
１１ｂの調製
５，７，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロシクロヘキサノ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７（８Ｈ）−ジオン
５ａの合成につき報告されたものと同様な手順により２−（シクロヘキセン−１−イル）インドールから調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２８９（Ｍ−Ｈ）-．
（実施例１４３）
１１ｃの調製
９−エチル−８−プロピル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７（１０Ｈ）−ジオン
８，９−ジメチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール７（６Ｈ）−オンの合成のために記載された一般的手順に従って２−（ヘプト−３−エン−３−イル）インドールから調製した。分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、生成物３８ｍｇ（４０％）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１１．７７（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｅ３０５（Ｍ−Ｈ）-．
（実施例１４４）
１１ｄの調製
１ａの合成につき報告されたものと同様なな手順により化合物１１ｄを２−（シクロヘキセン−１−イル）−１−メチルインドールから調製した；ｍｐ２４２℃。ＭＳｍ／ｅ３０３（Ｍ−Ｈ）-．
（実施例１４５）
１１ｆの調製
５，７，１０，１１−テテトラヒドロフラン［ａ−３，２］ピロロ「３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７（９Ｈ）−ジオン
８，９−ジメチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール７（６Ｈ）−オンの合成のために記載された一般的手順に従って２−（２，３−ジヒドロフラン−４−イル）インドールから調製した。分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、生成物０．１５ｍｇ（〜１％）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ９．０８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２７７（Ｍ−Ｈ）-．
（実施例１４６）
１１ｇの調製
５，７−ジヒドロフラン［ａ−３，２］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７（１１Ｈ）−ジオン
８，９−ジメチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール７（６Ｈ）−オンの合成のために記載された一般的手順に従って２−（フラン−３−イル）インドールから調製した。分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、生成物０．５７ｍｇ（〜１％）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．０（ｓ，１Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２７５（Ｍ−Ｈ）-．
（実施例１４７）
１２ａの調製
−７８℃のインドール（１０．７２ｇ、９２．５ミリモル）の溶液（４００ｍＬのＴＦＡ中）に、２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（４８．０ｍＬ、９６ミリモル）を添加した。２５分間撹拌後、ＣＯ2を１２分間溶液中に通気した。混合物を室温に暖め、溶媒（および過剰なＣＯ2）を回転蒸発により５０％だけ減少させた。追加のＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、溶液を−７８℃に冷却し、次に１．７Ｍのｔ−ＢｕＬｉ（５４ｍＬ、９１．８ミリモル）を添加した。２時間撹拌後、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（２３．３ｇ、９９．９ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。１時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）の１０％水溶液中に注入した。混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機層を分離し、生理食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥後、回転蒸発による濾過により固体を与え、それをエーテル（３×２５ｍＬ）で摩砕し、対応するアルコール（１８．５ｇ、５７％）を生成した。
【０２６１】
前記の付加物（１１．２ｇ、３２．０ミリモル）の溶液（３００ｍＬのアセトン中）に２ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。３時間の撹拌後、更に２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。１時間後に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、溶媒を回転蒸発により減少させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過後に、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕すると白色固体（９．５ｇ、８９％）として対応するジエンを与えた。
【０２６２】
前記のジエン（１．０２ｇ、３．１ミリモル）およびマレイミド（０．５９ｇ、６．１ミリモル）の混合物（２０ｍＬのキシレン中）を１８時間還流加熱した。冷却混合物を濾過し、固体を水（３×２０ｍＬ）、エーテル（３×５ｍＬ）および更なる水（３×１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。真空乾燥後、環化付加物１．３５ｇ（１００％）を与えた。
【０２６３】
前記の環化付加物（３２５ｍｇ、０．７６ミリモル）および１０％の炭素上Ｐｄ（３７５ｍｇ）の混合物（１０ｍＬのジ（エチレングリコール）ジエチルエーテル中）を３時間加熱還流した。冷却混合物をシーライトのプラグをとおして濾過し、濾過ケークをＤＭＦ（３×５ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発乾燥し、生成された残留物をエーテルで摩砕すると淡緑色の粉末として主題化合物（１７５ｍｇ、８１％）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．２（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．６０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）７．４１（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）+．
（実施例１４８）
１２ｂの調製
イミド１２ａ（２８．５ｍｇ、０．１０ミリモル），Ｓｎ粉末（３１．２ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＨＯＡｃ（４ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍｌ）の混合物を加熱還流した。更なるＳｎを、２０時間後（４２．５ｍｇ、０．３５ミリモル）、そして２６時間後に（６５．０ｍｇ、０．５５ミリモル）を添加した。溶液をデカントして、金属残留物をＤＭＦですすいだ。上澄み液を蒸発させ、ＮａＨＣＯ3水溶液および水で摩砕した。生成された固体をＤＭＳＯ中にスラーリー化し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ中に抽出し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕するとラクタムの混合物（１．１ｍｇ、４％）を与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，０．６５Ｈ），１０．１３（ｓ，０．３５Ｈ），８．８８（ｄ，０．３５Ｈ），８．７０（ｍ，１．６５Ｈ），８．５１（ｄ，０．３５Ｈ），８．４４（ｄ，０．６５Ｈ），８．２７（ｄ，０．３５Ｈ），８．１１（ｄ，０．６５Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）+．
（実施例１４９）
１２ｃの調製
ヒドロキシラクタム１２ｄ（５．２ｍｇ、０．０１８ミリモル）の混合物（４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中）にＥｔ3ＳＩＨ（１２３μＬ）およびＴＦＡ（２９７μＬ）を添加した。混合物を２０時間撹拌し、溶媒をｉＰｒＯＨから繰り返しの回転蒸発により除去した。エーテルによる摩砕によりラクタム生成物（２．３ｍｇ、４５％）を与えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，ｊ＝５．６５，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）+．
（実施例１５０）
１２ｄの調製
イミド１２ａ（２８．５ｍｇ、０．１０ミリモル）の混合物（７ｍＬのアセトン中）にｉＰｒＩ（２００μＬ）を添加した。１晩撹拌後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取り込み、ＮａＢＨ4（２２．４ｍｇ、０．５９ミリモル）で処理した。１晩撹拌後、反応物を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、５０℃に暖めた。混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、水および生理食塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を０．１％ＴＦＡ含有の２５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏによる分取ＨＰＬＣにより精製すると、生成物のヒドロキシラクタム（７．０ｍｇ、２５％）を与えた。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７０．５，１４８．６，１４５．３，１４４．０，１４０．１，１３６．６，１２６．７，１２４．５，１２３．８，１２１．９，１２１．０，１１７．４，１１６．１，１１６．０，１１５．８，１１２．４，７８．３．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．５２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．３３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）+およびｍ／ｅ２７３（Ｍ−ＯＨ）+。
（実施例１５１）
１２ｅの調製
イミド１２ａ（５０．１ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物（５．０ｍＬのＭｅＣＮ中）にアクリル酸エチル（５０μＬ）およびＤＢＵ（５０μＬ）を添加した。反応物を２０時間、暖めて還流し、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾取し、５０％ＥｔＯＨ水溶液（２×５ｍＬ）および９５％ＥｔＯＨ（３×１ｍＬ）で洗浄し、真空下乾燥した（３２ｍｇ、４９％）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７１．１，１６９．３，１６８．８，１４９．２，１４５．３，１４０．７，１３８．７，１２９．２，１２８．１，１２５．６，１２４．７，１２１．８，１２１．２，１２１．０，１１８．３，１１６．２，１１４．６，１１２．８，６０．７，３４．０，３３．２，１４．４，1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．１９（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．３９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），ＭＳｍ／ｅ３８８（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１５２）
１２ｆの調製
イミド１２ａ（２８．９ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（２．０ｍＬのＤＭＦ中）にＮａＨ（６０％、５．１ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。１５分間の撹拌後、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（３０μＬ）を添加し、反応物を２時間５０℃に暖めた。溶液を冷却し、１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を分離し、水、ＮａＨＣＯ3水溶液および生理食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に取り込み、ＡｃＣｌ（９０μＬ）で処理した。１時間後、溶媒を回転蒸発により除去し、生成残留物をエーテル（２×１ｍＬ）で摩砕し、真空乾燥した（２１．７ｍｇ、５７％）。1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．５４（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．４３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．８２（ｐ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｎａ）-。
（実施例１５３）
１２ｇの調製
イミド１２ａ（２８．９ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（２．０ｍＬのＤＭＦ中）にＮａＨ（６０％、５．１ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。１５分間の撹拌後、（３−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（３０μＬ）を添加し、反応物を２時間５０℃に暖めた。溶液を冷却し、１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を分離し、水、ＮａＨＣＯ3水溶液および生理食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に取り込み、ＡｃＣｌ（９０μＬ）で処理した。１時間後、溶媒を回転蒸発により除去し、生成残留物をエーテル（２×１ｍＬ）で摩砕し、真空乾燥した（６．５ｍｇ、２０％）。1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．５１（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．６２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．４３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３３２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１５４）
１２ｈの調製
イミド１２ａ（２８．７ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（２．０ｍＬのＤＭＦ中）にＮａＨ（６０％、５．２ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。１５分間の撹拌後、ブロモ酢酸エチル（１４μＬ）を添加し、反応物を１時間６０℃に暖めた。更にＮａＨ（５．８ｍｇ）を添加し、次に更にブロモ酢酸エチル（１５μＬ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶液を冷却し、１０％ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液中に注入し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を分離し、水、ＮａＨＣＯ3水溶液および生理食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）で摩砕した。生成物を真空乾燥した（１８．２ｍｇ、４８％）。1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．４３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３７４（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１５５）
１２ｉの調製
イミド１２ａ（２８．７ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（２．０ｍＬのＤＭＦ中）にＮａＨ（６０％、１２．８ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加した。１５分間の撹拌後、塩化２−ピコリル塩酸（１９．６ｍｇ、０．１２ミリモル）を添加し、反応物を３時間６５℃に暖めた。溶液を冷却し、１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）中に注入し、生成物を濾取した。水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）で洗浄後、生成物を真空乾燥した（２０．５ｍｇ、５４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．８７−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．３９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．２５（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝５．４），４．９９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１５６）
１２ｊの調製
エステル１２ｅ（２．１ｍｇ、０．００５ミリモル）の溶液（４．０ｍＬのＥｔＯＨ中）に１ＮのＮａＯＨ（３００μＬ）を添加し、混合物を７０℃で０．５時間暖めた。反応物を冷却後、溶媒を回転蒸発により除去した。残留物を水（１ｍＬ）中に取り込み、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を水で摩砕した。生成物を真空下乾燥した（１．１ｍｇ、５６％）。1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．４９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２５（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３６０（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１５７）
１２ｋの調製
イミド１２ａの混合物（２８．９ｍｇ、０．１ミリモル）（５．０ｍＬのＭｅＣＮ中）にアクリロニトリル（５０μＬ）およびＤＢＵ（５μＬ）を添加した。反応物を１５時間還流して暖め、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾取し、５０％ＥｔＯＨ水溶液（２×５ｍＬ）および９５％ＥｔＯＨ（３×１ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、水（２×１ｍＬ）およびエーテル（２×１ｍＬ）で摩砕し、真空乾燥した（４．０ｍｇ、１２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．３（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．６３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．４４（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３４１（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１５８）
１２ｌおよび１２ｍの調製
実施例１２ａからのイミド（２８．６ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液（２．０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＮａＨ（６０％、５．０ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。１５分間撹拌後、塩化ｐ−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベンジル（２９．７ｍｇ）を添加し、反応物を６０℃に４時間暖めた。溶液を冷却し、水（５ｍＬ）中に注入し、濾過した。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に取り込み、ＡｃＣｌ（５０μＬ）で処理した。１時間後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）で摩砕すると、モノ−アルキル化生成物（１２ｌ）を与え、それを真空下乾燥した（８．９ｍｇ、２３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．２４（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．４０（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）。ＭｅＯＨ洗浄物の蒸発により残留物を残し、それを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有の４５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により分配すると、ジ−アルキル化生成物（１２ｍ、８．２ｍｇ、１６％）を与えた。1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６６（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．４９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．６９）ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）。
（実施例１５９）
１２ｎの調製
１２ａに記載の手順をインドールの代りに５−メチルインドールにより繰り返した。13Ｃ  ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７１．３，１７０．６，１４９．３，１４５．１，１３９．０，１３８．８，１３０．６，１３０．２，１２９．４，１２５．８，１２４．４，１２１．６，１２１．１，１１９．３，１１６．２，１１４．２，１１２．３，２１．６．1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１６０）
１２ｏの調製
１２ｏの調製のために、１２ａに記載の合成をインドールの代りに７−メチルインドールで実施した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．６３−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），７．２０（ａｐ  ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６１）
１２ｐの調製
イミド１２ａ（４９６ｍｇ、１．７３ミリモル）の混合物（３０ｍＬのＤＭＦ中）にＮＢＳ（３４１ｍｇ、１９２ミリモル）を添加し、反応物を６０℃に２時間暖めた。更なるＮＢＳ（８５ｍｇ、０．４８ミリモル）を添加し、更に１時間加熱を継続した。更なるＮＢＳ（２５ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加し、加熱を更に１時間継続した。反応混合物を冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。残留物を９５％ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で摩砕し、真空下乾燥した（４７９ｍｇ、７６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ）。
（実施例１６２）
１２ｑの調製
臭化化合物１２ｐ（１７．１ｍｇ、０．０４７ミリモル）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３．２ｍｇ、０．００５ミリモル）、ＮａＯＡｃ（２２．５ｍｇ）およびメトキシエタノール（２ｍＬ）の混合物にＣＯをパージし、１５０℃で２時間暖めた。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）の補助によりシーライトのパッドをとおして濾過し、濾液を回転蒸発により減少させた。残留物を水（３×１０ｍＬ）で摩砕し、真空下乾燥し、分取ＨＰＬＣ（３０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏｗ／０．１％ＴＨＦ、３．１ｍｇ、１７％）により精製した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．７７（ｓ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１６３）
１２ｒの調製
イミド化合物２ｑ（２０．１ｍｇ、０．０５２ミリモル）の混合物（２ｍＬのＴＨＦ中）にＬｉＢＨ4の２Ｍ溶液（２００μＬのＴＨＦ中）を添加した。２時間後、反応混合物をＭｅＯＨで、次に水で、次に１ＮのＨＣｌ（５滴）でクエンチした。この混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＨＦ含有の２５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、２．０ｍｇ、１０％）により精製した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３９２（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１６４）
１２ｓの調製
臭化化合物１２ｐ（２１．２ｍｇ、０．０５８ミリモル）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４．６ｍｇ、０．００７ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（７５μＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１００℃に２０時間暖めた。反応混合物を冷却し、ＤＭＦ（３×１ｍＬ）の補助によりシーライトのパッドをとおして濾過し、濾液を回転蒸発により減少させた。残留物をエーテル（３×３ｍＬ）およびペンタン（１０×２ｍＬ）で摩砕し、真空下乾燥した（８．１ｍｇ、３８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．２６（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．１６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）。
（実施例１６５）
１２ｔの調製
臭化化合物１２ｐ（１５．１ｍｇ、０．０４１ミリモル）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４．６ｍｇ、０．００７ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）−１−メチルピロール（５５μＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１００℃に３時間暖めた。反応混合物を冷却し、ＤＭＦ（３×１ｍＬ）の補助によりシーライトのパッドをとおして濾過し、濾液を回転蒸発により減少させた。残留物をエーテル（３×３ｍＬ）およびペンタン（１０×２ｍＬ）で摩砕し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中７％ＭｅＯＨ）により精製した（３．８ｍｇ、２５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．２６（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３６７（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１６６）
１２ｕの調製
臭化化合物１２ｐ（２１．５ｍｇ、０．０５９ミリモル）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４．６ｍｇ、０．００７ミリモル）、４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１００μＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１１０℃に１２時間暖めた。反応混合物を冷却し、ＤＭＦ（３×１ｍＬ）の補助によりシーライトのパッドをとおして濾過し、濾液を回転蒸発により減少させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中２０％ＭｅＯＨ）により精製した（１．８ｍｇ、８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１６６ａ〜１６６ｄ）
１２ｖ〜１２ｙの調製
以下の化合物１２ｖ〜１２ｙを実施例１４７〜１６６に記載のものと同様な方法で調製した。
【０２６４】
【表２３】
0005156150.tif 000059
【０２６５】
（実施例１６６ｅ）
１２ｚのデータ
化合物１２ｚを実施例１４７〜１６６に記載のものと同様な方法で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．４（１Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１６６ｆ）
１２ａａのデータ
化合物１２ａａを実施例１４７〜１６６に記載のものと同様な方法で調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．５（１Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０−７．３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例１６６ｇ）
１２ａｂのデータ
化合物１２ａｂを実施例１４７〜１６６に記載のものと同様な方法で調製した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．３（１Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１６６ｈ）
１２ａｃのデータ
化合物１２ａｃを実施例１４７〜１６６に記載のものと同様な方法で調製した。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．４（１Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ），７．８０−７．２５（ｍ，５Ｈ）。
（実施例１６７）
１３ａの調製
イミド１２ａ（２８．５ｍｇ、０．１０ミリモル）の混合物（７ｍＬのアセトン中）にＭｅＩ（２５０μＬ）を添加した。１晩撹拌後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に取り込み、ＮａＢＨ4（１５．２ｍｇ、０．４ミリモル）で処理した。１晩撹拌後、反応物を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、５０℃に暖めた。混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、水および生理食塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をエーテル（３×３ｍＬ）で摩砕し、真空下乾燥した（１４．９ｍｇ、４９％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．８４（１Ｈ，ｓ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．４９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．２５（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）+。
（実施例１６８）
１３ｂの調製
イミド１２ａ（２８．５ｍｇ、０．１０ミリモル）の混合物（７ｍＬのアセトン中）に臭化ベンジル（３００μＬ）を添加した。１晩撹拌後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をエーテル（３×２ｍＬ）で摩砕した。この固体をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に取り込み、ＮａＢＨ4（１５．２ｍｇ、０．４ミリモル）で処理した。３．５時間撹拌後、反応物を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、５０℃に暖めた。混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、水および生理食塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（０．１％ＴＨＦ含有の４５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、６．５ｍｇ、１７％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６０−７．２０（一連のｍ，８Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３８２（Ｍ＋Ｈ）-。
（実施例１６９）
１４の調製
ベンゾフランをエーテル中のブチルリチウムで、次にシクロペンタノンにより処理した。生成されたアルコールをトルエン中のトルエンスルホン酸で脱水して２−シクロペンテン−１−イルベンゾフランを与えた。マレイミドとの処理により、環化付加物を与え、それをテトラクロロキノンで処理することにより芳香族化させた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２７６（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例１６９ａ）
１４ａの調製
６−メトキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールから出発して、実施例６２ｊに記載のものと同様な方法で１４ａを調製して、主題化合物を与えた。ＭＳｍ／ｅ３０５（ｍ−ｌ）+。
（実施例１６９ｂ）
１４ｂの調製
４−メトキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールから出発して、実施例６２ｊに記載のものと同様な方法で１４ｂを調製して、主題化合物を与えた。ＭＳｍ／ｅ３０５（Ｍ−Ｈ）。
（実施例１７０）
１５の調製
本化合物を化合物１４と同様な手順に従いベンゾチオフェンから合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ２９２（Ｍ−Ｈ）-。
（実施例１７０ａ〜１７０ｎ）
１５ａ〜１５ｎの調製
炭酸エステル中間体：化合物２ａｏ（０．５５ｇ、１．９ミリモル）および炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（１．４ｇ、３．７６ミリモル）を密閉反応管中で混合し、１４０℃で２０分間加熱した。固体をエーテルで摩砕し、回収すると０．８３ｇを得た。ＭＳｍ／ｅ４５６（Ｍ−Ｈ）。
【０２６６】
カルバメート：アミン（０．０９ミリモル）および炭酸ニトロフェニル中間体（０．１８ミリモル）の混合物（２ｍＬの無水ＴＨＦ中）を窒素下で８０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧濃縮し、残留物をエーテルで摩砕し、生成物を回収した。
【０２６７】
【表２４】
0005156150.tif 000060
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の範囲内の化合物およびそれらの前駆体を含む該略図を表す。
【図２】  本発明の範囲内の化合物を製造するための一般的合成法を表す。
【図３】  本発明の範囲内の化合物を製造するための別の一般的合成法を表す。
【図４】  本発明の範囲内の化合物を製造するためのさらに別の一般的合成法を表す。
【図５】  本発明の範囲内の化合物を製造するためのさらに別の一般的合成法を表す。
【図６】  本発明の範囲内の化合物を製造するためのさらに別の一般的合成法を表す。
【図７】  本発明の範囲内のベンズイミダゾール化合物を製造するための合成法を表す。
【図８】  本発明の範囲内の化合物を製造するための合成法を表す。
【図１】
0005156150.tif 000063
【図２】
0005156150.tif 000064
【図３】
0005156150.tif 000065
【図４】
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【図５】
0005156150.tif 000067
【図６】
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【図７】
0005156150.tif 000069
【図８】
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