(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
舞踏病として現れるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーの治療用薬剤を製造するための選択的Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの使用。
【請求項２】
アゴニストが、イメチット、イメピップおよびＲ(−)−αメチルヒスタミンからなるグループから選ばれる選択的Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストである請求項１記載の使用。
【請求項３】
パーキンソニズムを伴う、舞踏病として現れるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーの治療用の請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
パーキンソニズムが、突発性パーキンソン病または脳炎後パーキンソニズムである請求項３記載の使用。
【請求項５】
パーキンソニズムが、頭部損傷、精神分裂病の治療、薬物中毒またはマンガン中毒に由来する請求項３記載の使用。
【請求項６】
舞踏病として現れるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーの予防的処置用の薬剤を製造するための上記請求項１〜５のいずれか１つに記載の選択的Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの使用。
【請求項７】
治療上有効量の、選択的Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストおよび医薬的に許容しうるビヒクルを含む舞踏病として現れるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーの治療に用いる組成物。
【請求項８】
請求項２〜５のいずれか１つに記載の化合物を含む請求項７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ジスキネジーの治療に関する。
ジスキネジー（運動異常）は、患者に異常不随意運動が発生することを特徴とし、舞踏病（不規則な不随意運動、特に顔面および四肢）またはジストニー（筋肉緊張の失調または欠乏）として現れる。
ジスキネジーが起こる１つの機会は、パーキンソニズムまたはその他の脳幹神経節関連運動障害に対するドーパミン置換療法の副作用としてである。パーキンソニズムは、動作緩慢（ブラディキネジー）、硬直および／または振せんを特徴とする症状の症候群である。パーキンソン症状は、種々の健康状態（最も一般には、突発性パーキンソニズム（すなわち、パーキンソン病））において見られるが、頭部損傷、精神分裂病，マンガン中毒などの治療に付随して起こる場合もある。
【０００２】
パーキンソン病などの身体状態の症状に関する治療としてのドーパミン置換剤（Ｌ−ＤＯＰＡおよびアポモルフィンなど）の使用は、該症状を患っている患者の生活の質を向上させることに確実に成功している。しかし、ドーパミン置換療法は、特に長期治療の場合に制限がある。問題点として、治療の抗パーキンソン効力が徐々に消滅すること、特に、一連の副作用の出現が挙げられる。これらの副作用は、舞踏病およびジストニーといったようなジスキネジーとして現れる。ジスキネジーは、患者がドーパミン置換療法を受けているとき（舞踏病および／またはジスキネジーの場合）または療法をやめているとき（ジストニーが優勢である場合）のいずれにおいても見られる。最終的にこれらの副作用が、ドーパミン作用性の治療に、厳しい制限をもたらしている。
【０００３】
ジスキネジーの発生を予防する、および／またはジスキネジー治療する作用剤を開発するために多くの試みがなされている。たとえば、ジスキネジー性の副作用を予防あるいは緩和する新規なドーパミン置換療法を開発するための試みがなされているが、よい結果は得られていない。したがって、ジスキネジーを治療しうる方法の開発が必要とされている。
【０００４】
本発明の第１の態様は、ジスキネジーの治療用薬剤を製造するためのＨ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進する化合物の使用を提供する。
本発明の第２の態様は、治療上有効量の、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性または活性化合物を増進する化合物および医薬的に許容しうるビヒクルを含むジスキネジーの治療に用いる組成物を提供する。
本発明の第３の態様は、治療が必要なヒトまたは動物に、治療上有効量の、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進する化合物を投与することを特徴とするジスキネジーの治療方法を提供する。
【０００５】
Ｈ３ヒスタミン受容体は、神経組織にみられるヒスタミン受容体のサブクラスである。
“ジスキネジー”は、患者に異常不随意運動が発生することを意味する。これらの運動は、舞踏病（不規則な不随意運動、特に顔面および四肢）またはジストニー（筋肉緊張の失調または欠乏）として現れる。このような運動には、体幹、四肢および顔面筋肉の弾道運動およびアテトーシス様運動が含まれる。
【０００６】
本発明は、運動障害の根底にある神経機構に関する我々の研究に基く。我々は、いずれの仮説に結び付けられるのも望まないが、運動障害が、大脳基底核出力経路の異常に関連し、多くの場合、これが線条体遠心性神経経路の異常によって引き起こされると考える。これらは、淡蒼球の内側および内部セグメントならびに黒質の神経膠部への“直接”経路および淡蒼球の外側および外部セグメントへの“間接”経路からなる。ジスキネジーの病態生理学的顕著な特徴の１つは、直接線条体出力経路の過剰活性である（Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーでは、この過剰活性が、一部、ドーパミンＤ１受容体の過剰刺激によって引き起こされると思われる）。我々は、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進する化合物が線条体出力経路の活性を軽減し、それによってジスキネジーを軽減すると考える。
我々は、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進する化合物が、ジスキネジーの治療に非常に有効であることを見出した。たとえば、我々は、運動障害の治療のためのドーパミン置換療法において該化合物を患者に投与すると、ジスキネジー（舞踏病またはジストニー）が進行しない、あるいは少なくとも軽減することを見出した。
【０００７】
本発明に用いることができる幾つかのクラスの化合物は、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を増進する能力をもつ。これらの化合物には、以下のものが包含される。
（ｉ）Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストまたは半アゴニスト；
（ii）内因性Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの合成を増進する化合物（たとえばヒスタミン自体）；
（iii）Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの放出を増進する化合物；
（ｖ）Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの不活性化または代謝の割合を遮断する化合物（９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリジンおよびＳＫＦ９１４８８といったようなヒスタミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼインヒビターなど）；および
（vi）Ｈ３ヒスタミン受容体の発現および／または転写を促進／増加する化合物。
【０００８】
該化合物は、もしＨ３ヒスタミン受容体の活性が増進されるならば（ヒスタミン自体が、Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの例として用いることができる）、いずれのタイプのヒスタミン受容体も調節することができる。しかし、該化合物が、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を選択的に増進するのが好ましい。“選択的”とは、化合物が、他のタイプのヒスチジン受容体（Ｈ１またはＨ２受容体）よりもＨ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進すること意味する。
【０００９】
Ｈ３ヒスタミン受容体アンタゴニスト（上記(ｉ)）は、本発明に用いるのに好ましいインヒビターである。ジスキネジーの治療に適した選択的Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの例として、イメチット（Imetit）、イメピップ（Imepip）およびＲ−(−)−α−メチルヒスタミンが挙げられる。Ｈ３アゴニストの選択性を評価するパラメーターに１つは、各サブクラスの受容体に対する特定の化合物の結合親和性を比較することである。好ましい選択的Ｈ３アゴニストは、Ｈ１またはＨ２受容体に対するよりも高いＨ３ヒスタミン受容体に対する結合親和性をもつ。
【００１０】
本発明化合物（およびそれらを含む組成物または薬剤）は、数多くのタイプのジスキネジーの治療に用いることができる。たとえば、本発明化合物を用いて、ハンティングトン病に関連するジスキネジー、突発性捻転ジストニー、遅発性ジスキネジーまたはパーキンソン病におけるオフジストニー、特にパーキンソニズム（突発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズムまたは頭部損傷に由来するパーキンソニズムなど）といったような運動障害に関連するジスキネジーを治療することができ、精神分裂病、薬物中毒、マンガン中毒などの治療に用いることができる。
本発明化合物は、運動過剰活性として現れるジスキネジー（トゥーレット症候群など）の治療に用いることができる。
【００１１】
本発明化合物は、他の治療剤の副作用として起こるジスキネジーの治療に有用である。たとえば、本発明化合物は、ロピニロール、プラミペキソール、カベルゴリン、ブロムクリプチン、リスライド、ペルゴリド、Ｌ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィン療法に関連するジスキネジーの治療に有用である。本発明化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィン療法に関連するジスキネジーの治療に用いるのが好ましい。
本発明化合物は、パーキンソニズムなどの運動障害の治療に用いる作用剤によって起こるジスキネジーの治療に特に有用である。この点において、本発明化合物は、パーキンソニズムに対するＬ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィン療法に関連するジスキネジーの副作用の治療に用いるのが好ましい。
本発明化合物は、現存するジスキネジーの治療に用いることができるが、医療的に予防処置が必要であるとみなされる場合に用いることもできる。たとえば、Ｌ−ＤＯＰＡ療法を始めるのが必要であるとみなされる場合であって、ジスキネジーが発現するのが危ぶまれる場合である。
【００１２】
本発明化合物は、単剤療法薬（すなわち、本発明化合物単独の使用）として；薬剤によって引き起こされるジスキネジー的副作用を予防するための薬剤の補助薬として（たとえば、パーキンソニズムの患者を治療するために投与されるＬ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィンの補助薬として）用いることができるが、あるいはジスキネジーを軽減化する他の化合物または治療剤（μオピオイド受容体アンタゴニスト、α２アドレナリン受容体アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＧＰｉ（淡蒼球内節）外傷／深部脳刺激など）と組み合わせて投与してもよい。
【００１３】
本発明の第１および第２の態様である組成物は、特に、組成物を使用する予定の様式に応じて数多くの形態をとることができる。したがって、たとえば、本発明組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、エアロゾル剤、スプレー剤、ミセル剤、リポソーム剤、あるいはヒトまたは動物に投与することができるその他の適当な形態のいずれかといったような形態をとることができる。本発明組成物のビヒクルは、投与される患者が十分に耐性をもち、脳へ本発明化合物をデリバリーしうるものであるべきであることが理解されるであろう。
【００１４】
本発明組成物は、多くの投与経路で投与することができる。たとえば、全身投与が必要な場合、本発明化合物は、錠剤、カプセル剤または液剤という剤形で経口摂取されるような組成物に包含される。別法として、注射によって本発明組成物を血流内へ投与することもできる。静脈内または皮下注射を行うことができる(瞬時投与または点滴)。本発明化合物は、吸入（鼻腔内など）によって投与することもできる。
Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を増進する化合物は、大脳内、大脳室内または鞘内デリバリーという手段によって中枢神経投与することもできる。
【００１５】
徐放性または遅延放出性デバイスに入れることもできる。このようなデバイスは、たとえば、皮膚下に挿入することができ、該化合物を数週間または数ヶ月にわたって放出することができる。このようなデバイスは、パーキンソニズムの治療のために継続性Ｌ−ＤＯＰＡ療法を受けている患者などの長期ジスキネジー患者にとって特に有用である。該デバイスは、標準的に頻繁な投与（少なくとも錠剤を毎日摂取するか毎日注射を行う場合など）を必要とする化合物を用いる場合に特に有利である。
必要とされる化合物の量は、生物学的活性ならびに投与モード、使用する化合物の物理化学的特性および該化合物が単一療法薬として用いられるかまたは組合せ療法薬としてもちいられるかなどによって変わるバイオアベイラビリティによって決定されることが理解されるであろう。投与頻度は、上記ファクターおよび特に治療される患者における化合物の半減期によっても影響される。
【００１６】
薬品製造業において従来から用いられているような公知の手順（インビボ実験、臨床試行など）を用いて、本発明化合物を含む特定の製剤および正確な治療養生法（化合物の１日当たりの用量および投与頻度など）を確立することができる。
一般に、ジスキネジーの治療には、特定の化合物に応じて、０．０１μｇ〜１．０ｇ／体重ｋｇ／日のＨ３ヒスタミン受容体の活性を阻害する化合物を用いることができ、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日が好ましい。
【００１７】
単なる例示であるが、パーキンソン病の患者におけるＬ−ＤＯＰＡまたはクロロ−ＡＰＢ誘発性ジスキネジーを治療するためのシプロダイムの適当な用量は、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（個人の健康状態に応じて変わる）である。０．２５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日のイメチットをヒトに毎日投与するのが好ましい。たとえば、０．２ｍｇ／ｋｇのクロロ−ＡＰＢによって誘発されたジスキネジーを治療するには、約１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ／日のイメチットを投与するのが最も好ましく、８ｍｇ／ｋｇのＬ−ＤＯＰＡによって誘発されたジスキネジーを治療するには、約５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日のイメチットがとくに効果的である。
必要な投与量は、その投与経路にも依存するのは明らかであろう。イメチットを静脈内投与する場合、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが好ましい用量であるが、経口投与の場合、さらに多い用量（３０ｍｇ／ｋｇなど）が適している。
さらなる単なる例示であるが、９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリジンおよびＳＫＦ９１４８８の適当な用量は、０．５〜３０ｍｇ／ｋｇが好ましい。
【００１８】
１日の用量を１回投与（経口消費用１日錠または１日１回の注射など）で投与してもよい。別法として、１日の用量を２ないし３回に分けて投与することもできる。たとえば、パーキンソン病の患者におけるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーを治療するためのイメピップは、１日２回（あるいはジスキネジーの重篤度に応じてそれ以上）、２５ｍｇ〜５０００ｍｇの用量を錠剤にて投与することができる。治療を受ける患者は、最初の用量を朝に受け、２回目の用量を晩に（２回投与の場合）、または１回目の後３〜４時間置きに受ける。別法として、徐放性デバイスを用いて、繰り返し投与することなく患者に最適用量を提供することもできる。
【００１９】
ジスキネジーを治療するために、Ｈ３ヒスタミン受容体活性を増進するタンパク質またはペプチド化合物を用いる好ましい手段は、遺伝子治療の方法によって大脳へ化合物をデリバリーすることである。たとえば、遺伝子治療を用いて、Ｈ３ヒスタミン受容体の発現を増加するか、内因性Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニスト（たとえばヒスタミン自体）を合成に関与する酵素の発現を増加するか、Ｈ３ヒスタミン受容体の分解または減感を促進するか、またはＨ３ヒスタミン受容体アゴニストの分解を促進するタンパク質の発現を減少することができる。したがって、本発明の第４の態様にしたがって、遺伝子治療技術に用いるデリバリーシステムが提供され、該デリバリーシステムは、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を直接または間接的に増進するタンパク質をコードするＤＮＡ分子を特徴とし、該ＤＮＡ分子が転写されて該タンパク質が発現し、それによってジスキネジーを治療することができる。
【００２０】
本発明の第４の態様であるデリバリーシステムは、ほとんどの常套の治療処方が可能な期間よりも長期にわたって、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を直接または間接的に増進するタンパク質のレベル維持を達成するのに非常に適している。該デリバリーシステムを用いて、該ＤＮＡ分子で形質転換された脳内細胞からの継続的なタンパク質の発現を誘発することができる。したがって、該タンパク質がインビボで作用剤としての半減期が非常に短くても、治療される組織において、治療上有効量のタンパク質を継続的に発現させることができる。
さらに、本発明のデリバリーシステムを用いると、錠剤、カプセル剤または液剤に必要とされた常套の医薬的ビヒクルを用いることなく、該ＤＮＡ分子（およびそれによって、有効な治療剤であるタンパク質）を提供することができる。
【００２１】
本発明のデリバリーシステムは、デリバリーシステムが患者に投与されると、ＤＮＡ分子が発現され、それによってＨ３ヒスタミン受容体の活性を直接または間接的に阻害するタンパク質が産生されうるというものである。“直接的”とは、遺伝子発現産物それ自体が必要とされる活性をもつことを意味する。“間接的”とは、遺伝子発現産物が、少なくとも１つのさらなる反応を経験するかまたは媒介して（たとえば酵素として）、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を増進することによってジスキネジーを治療するのに有効な化合物が得られることを意味する。
【００２２】
ＤＮＡ分子は、適当なベクターに入れて組換えベクターを形成することができる。たとえば、ベクターはプラスミド、コスミドまたはファージである。このような組換えベクターは、本発明のデリバリーシステムにおいて該ＤＮＡ分子で細胞を形質転換するのに非常に有用である。
【００２３】
組換えベクターに、他の機能性エレメントを含めることもできる。たとえば、ベクターが細胞内で自律的に複製するように組換えベクターを設計することができる。この場合、ＤＮＡの複製を誘発するエレメントが、組換えベクター内に必要である。別法として、ベクターおよび組換えＤＮＡ分子が細胞のゲノム内へ組込まれるように組換えベクターを設計することができる。この場合、標的化された組み込み（相同性組換えなどによる）に好都合であるＤＮＡ配列が望ましい。組換えベクターは、クローニングプロセスにおいて選択可能なマーカーとして用いることができる遺伝子をコードするＤＮＡも含むことができる。
組換えベクターは、さらに、必要に応じて遺伝子の発現をコントロールするプロモーターまたはレギュレーターを含むことができる。
【００２４】
ＤＮＡ分子を、治療される患者の細胞のＤＮＡ内に組込んでもよい（必ずしもではないが）。未分化細胞は、安定して形質転換され、遺伝子的に修飾された娘細胞が産生される（この場合、特異的転写因子または遺伝子アクチベーターなどによる患者における発現の調節が必要とされる）。別法として、治療される患者の分化細胞の不安定または一時的な形質転換に有利なようにデリバリーシステムを設計することもできる。この場合、形質転換された細胞が死亡するときにＤＮＡ分子の発現が停止するか、または（理想的には、ジスキネジーが治療または予防されたときに）タンパク質の発現が停止するので、発現の調節の重要性はやや少ない。
【００２５】
本発明デリバリーシステムは、ベクターに組込むことなく患者にＤＮＡ分子を提供する。たとえば、ＤＮＡ分子をリポソームまたはウイルス粒子に組込むことができる。別法として、直接的エンドサイトーシス取り込みなどの適当な手段によって、“裸の”ＤＮＡ分子を患者の細胞に挿入することができる。
トランスフェクション、感染、マイクロインジェクション、細胞融合、プロトプラスト融合または弾道ボンバードによって、治療される患者の細胞にＤＮＡ分子を移動させることができる。たとえば、被覆した金粒子を用いる弾道トランスフェクション、ＤＮＡ分子を含むリポソーム、ウイルスベクター（アデノウイルスなど）およびＤＮＡ分子を脳に局所的に直接適用する直接ＤＮＡ取り込み（エンドサイトーシスなど）を提供する手段、または注射によって移動を行う。
例示として、添付図面を参照する本発明の具体例を後記図面の簡単な説明において述べる。
【００２６】
実施例１
Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストであるイメチットのジスキネジーにおける効果をレセルピン処置パーキンソン病ラットモデルに抗パーキンソン病剤クロロ−ＡＰＢ（０．２ｍｇ／ｋｇ）で処置して評価した。
１．１  方法
１．１．１  処置
雄性スプラーグ−ドーリーラットをＡおよびＢの２つのグループに分けた。両グループのラットをレセルピン（３ｍｇ／ｋｇ）を１８時間皮下投与することによりパーキンソン病にした。
１８時間後、Ａグループをクロロ−ＡＰＢ（０．２ｍｇ／ｋｇ）およびイメチット（１ｍｇ／ｋｇ）で処置し、Ｂグループをクロロ−ＡＰＢ（０．２ｍｇ／ｋｇ）およびイメチットに対するビヒクルのみで処置した。
【００２７】
１．１．２  活動性および運動性の評価
ベンウィック・ロコモーター・モニターを用い、ＡおよびＢグループのラットの運動を１時間にわたって測定した。これらの運動モニターは、視覚的におおわれた開放領域、５ｃｍの間隔で配列された赤外線ビームで囲まれた境界からなる。ＰＣベースソフトウェア（Amlogger）が、遮断されたビームの数を評価する。運動者の運動の一部として遮断されたビームの数（運動カウント）または動物が動いていないときに遮断されたビームの数（静止カウント）を測定した。さらに、該システムは、動物が運動または静止している時間を評価する。
【００２８】
１．２  結果
図１は、イメチット処置動物（Ａ）の合計運動カウントが、イメチットに対するビヒクルのみ処置動物（Ｂ）よりも少なかったことを説明する。これは、Ｄ１ドーパミン受容体依存性運動における減少（すなわち、直接線条体出力経路を介する活性の減少）があることを証明する。霊長類において、直接経路のＤ１受容体刺激は、ジスキネジーの発生におけるキーメカニズムであり、イメチットで観察される減少は、ジスキネジーにおける減少を示す（詳細な記載を参照）。
【００２９】
実施例２
Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストであるイメチットのＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーにおける効果をＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデルにおいて評価した。
２．１  方法
２．１．１  ＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデル
２ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰの皮下注射を５日続けて行うことによって、キヌザル（Callithrix jacchus）（マンチェスター大学閉鎖コロニーで飼育）をパーキンソニズムにする。キヌザルのパーキンソニズムが安定するまで最短で１０週間回復させる。セクション２．１．２で記載の評価基準の組み合わせを用い、ＭＰＴＰ処置前および処置後の活動性および無力性の度合いを評価する。次いで、実験動物を少なくとも３週間Ｌ−ＤＯＰＡで処置して、ジスキネジーを誘発する。
【００３０】
２．１．２  行動の評価
以下の評価基準を用いて行動を評価した。
（ａ）パーキンソニズム無力性−以下の評価基準に基くノンパラメトリック測定
運動性スコア：０＝全く運動せず；１＝ケージの床における頭または胴体の運動；２＝ケージの床における移動なしの手足の運動；３＝ケージの壁または止まり木における頭または胴体の運動；４＝ケージの壁または止まり木における移動なしの手足の運動；５＝ケージの床における歩き回りまたは床におけるホッパーから食べる動作；６＝ケージの床におけるホッピング；７＝ケージの壁または止まり木へのクライミング；８＝ケージの壁または止まり木に沿っての登り降り；９＝ケージの壁／止まり木／屋根の間における、広範囲の手足の動作および活動を用いたランニング、ジャンピング、クライミング。
（ｂ）ジスキネジー−以下の評価基準に基くノンパラメトリック測定
ジスキネジースコア：０＝なし；１＝軽度、束の間；２＝中程度、正常な行動を妨げない；３＝著しい、時々正常な行動を妨げる；４＝重篤、継続的、正常な行動と入れ替わる。
処置に対してブラインドな観察者によるビデオ記録のpost-hoc分析によって、行動試験を３０分毎に４時間評価した。
【００３１】
２．１．３  処置
表１に記載したように、６匹のキヌザルはすべての処置を受けた。処置は、すべての６匹のキヌザルが毎日処置の１つを受けるように無作為化した。処置間のウォッシュアウトは少なくとも４８時間とった。
【表１】
0005175015.tif 000002
【００３２】
２．２  結果
図２は、ＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデルにおける、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性運動性(ｉ)およびジスキネジー（ｉｉ）に対するイメチット処置の効果を説明する。これらのデータは、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性運動性に対し、イメチットが効果をもたないことを証明する。しかし、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーの重篤性に対しては、用量依存的減少がある。
ＭＰＴＰ損傷霊長類は、パーキンソン病の“ゴールドスタンダード”臨床前モデルである。したがって、これらのデータは、パーキンソン病患者に起こるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーの治療におけるＨ３ヒスタミン受容体アゴニストの有益な治療効果を高く予言するものである。さらに、これらのデータは、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーにおけるイメチットの有益な効果が、運動性におけるＬ−ＤＯＰＡの治療的利点の低下を伴わないことを示唆している。
【００３３】
これらの実施例において示されたデータは、Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストが、パーキンソン病の治療のためのクロロ−ＡＰＢまたはＬ−ＤＯＰＡ療法にともなうジスキネジーの治療に有用であることを証明するが、本発明の他の化合物が、他のタイプのジスキネジーの治療にも有用であることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、実施例１において、パーキンソン病のラットをクロロ−ＡＰＢ処置した後に起こった運動過剰症に対する、Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストであるイメチットの効果を描いたグラフである。
【図２】  図２は、実施例２のＭＰＴＰ損傷キヌザルにおける、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性運動性（Ａ）およびジスキネジー（Ｂ）に対する、Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストであるイメチットの効果を描いたグラフである。Ｌ−ＤＯＰＡ＋ビヒクルに対する＊＊Ｐ＜０．０１；ノンパラメトリック・ワン−ウェイ・反復測定ＡＮＯＶＡ（フリードマン検定）、次いで、ダンの多重比較検定。
【図１】
0005175015.tif 000003
【図２】
0005175015.tif 000004