(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
加熱変性指標値（WPNI）が1.5mg／g以上である脱脂粉乳を有効成分とする内臓脂肪      蓄積抑制用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加熱変性指標値（WPNI）が1.5mg／g以上である脱脂粉乳を有効成分とする内臓脂肪蓄積抑制剤に関する。また、本発明は、上記内臓脂肪蓄積抑制剤を配合することによって、内臓脂肪蓄積抑制作用を賦与した飲食品又は飼料に関する。本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤や内臓脂肪蓄積抑制作用を賦与した飲食品又は飼料は、これを摂取することにより内臓脂肪の蓄積を抑制することができるので、血栓症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、高血圧等のメタボリックシンドロームの治療及び予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活習慣の欧米化に伴い、生活習慣病である糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化症といった病態を呈する人口が増加している。特に、心血管疾患と脳血管疾患による死亡は死因の約３分の１を占めており、その数は年々増加していて、この対策が国民的な課題となっている。これら動脈硬化性疾患においては、高血圧、高脂血症、耐糖能障害等のリスクファクターが一個人に集積することで発症の危険度が著しく上昇することが知られており、このリスクファクターの集積した状態はメタボリックシンドロームと呼ばれ、広く認識されるようになってきた。
【０００３】
生体最大の分泌組織である脂肪組織は、種々の内分泌因子を産生し、生体における恒常性の維持に関わっている。しかしながら内臓脂肪の過剰な蓄積は、肥満者のみならず、非肥満者においても糖負荷時の血糖値や血清コレステロール値、トリグリセリド値と正相関し、糖尿病、高脂血症、高血圧等の疾患の極めて頻度の高い基礎病態であることが示されている。特に、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（PAI-1）、腫瘍壊死因子（TNF-α）、レプチン等の内分泌因子は、内臓脂肪の蓄積に伴って分泌量が増加し、血栓症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、高血圧等を引き起こすことが知られている。
【０００４】
従来、メタボリックシンドロームの個々の病態への対策としては薬物療法が行われているが、処方が必要なことや副作用を伴うこと等が問題となっている。さらに、一つの病態に対する治療を行っても、その他の病態がきっかけとなって重篤な病態へと発展することが分っており、これらの状態の上流に存在する脂肪細胞由来の内分泌因子の分泌バランスを整えることが必要となってくる。  
このような観点から、内臓脂肪の蓄積によって引き起こされるメタボリックシンドロームの治療には、内臓脂肪の蓄積を抑制することが最も効果的であり、薬物療法よりも運動療法や食事療法等日々の生活を見直すことが重要とされている。そこで、メタボリックシンドロームの予防のために、日常的に摂取でき、長期にわたって摂取しても安全性の高い、内臓脂肪の蓄積抑制に有効な飲食品、飼料が望まれている。
【０００５】
一方で、乳製品は古来より食されてきた食品群であり、日常的に摂取しても安全性に問題は全くないといえるものである。さらには、乳製品の摂取が循環器系疾患のリスクを下げるといった疫学調査も数多く報告されるようになり、乳や乳製品中に含まれる成分が有する機能性に注目が集まっている。
【０００６】
内臓脂肪蓄積抑制剤として、これまでに様々な報告がなされており、例えば、ドコサヘキサエン酸又はその誘導体（例えば、特許文献１参照）、緑茶又は包種茶を抽出して得られるメチル化カテキン（例えば、特許文献２参照）、乳酸菌の培養物及び／又は菌体（例えば、特許文献３参照）、チーズ（例えば、特許文献４参照）、リコピン（例えば、特許文献５参照）、きくらげ類の含水有機溶媒抽出物（例えば、特許文献６参照）、乳由来リン脂質（例えば、特許文献７参照）、脂肪球被膜成分（例えば、特許文献８参照）、スフィンゴシン（例えば、特許文献９参照）、果実若しくは未熟果実由来のポリフェノール（例えば、特許文献10参照）が提案されている。また、Caを強化した飼料を与えることにより体脂肪蓄積が抑制されるという報告(例えば、非特許文献１参照)、乳糖を添加することで高脂肪飼料による体脂肪蓄積が抑制されるという報告(例えば、非特許文献２参照)がされている。
【特許文献１】特開2006−304792号公報
【特許文献２】特開2006−298792号公報
【特許文献３】特開2007−153741号公報
【特許文献４】特開2007−223926号公報
【特許文献５】特開2007−269631号公報
【特許文献６】特開2007−269739号公報
【特許文献７】特開2007−277172号公報
【特許文献８】特開2007−320901号公報
【特許文献９】特開2007−320900号公報
【特許文献１０】WO2005／082390号公報
【非特許文献１】J . Nutr. Biochem. ,19,109-117,2008
【非特許文献２】Obesity, 15(11),2605-2613,2007
【０００７】
しかしながら、脱脂粉乳、その中でも加熱変性指標値（WPNI）が1.5mg／g以上である脱脂粉乳が、内臓脂肪の蓄積を抑制する作用については、何等知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
よって、本発明は、上記の新たな知見に基づき、長期的に摂取することができる安全な物質であり、これを摂取することで脂肪の蓄積抑制に有用である、加熱変性指標値（WPNI）が1.5mg／g以上である脱脂粉乳を有効成分とする内臓脂肪蓄積抑制剤、及びその機能を賦与した飲食品又飼料を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、日常的に摂取が可能である食品素材によって、生体の種々の機能異常を予防や改善できないかという観点で、乳に含まれる成分に着目し、その生理機能を確認してきたところ、加熱変性指標値（WPNI）が1.5mg／g以上である脱脂粉乳に、内臓脂肪の蓄積を抑制する作用を見出した。そして、これらの生理機能を利用した内臓脂肪蓄積抑制剤、及びその機能を賦与した飲食品又飼料を提供することにより、内臓脂肪の蓄積を抑制することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
従って、本発明は、下記の構成からなる発明である。
（１）加熱変性指標値（ＷＰＮＩ）が1.5mg／g以上である脱脂粉乳を有効成分とする内臓脂肪蓄積抑制剤。
（２）（１）記載の内臓脂肪蓄積抑制剤を配合した飲食品。
（３）（１）記載の内臓脂肪蓄積抑制剤を配合した飼料。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤、及びその機能を付与した飲食品又は飼料は、これらを摂取することにより、内臓脂肪の過剰な蓄積を抑制し、血栓症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、高血圧等のメタボリックシンドロームの治療及び予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明者らは、日常的に摂取可能な食品素材のうち、加熱変性指標値（WPNI）が1.5mg／g以上の脱脂粉乳が、内臓脂肪蓄積を抑制する効果を有することを見出した。
加熱変性指標(WPNI)とは、脱脂粉乳が受けた熱的影響を示す指標であり、脱脂粉乳１ｇ中あたりの未変性ホエイ蛋白態窒素量（mg）を示す指標である。変性度合いが大きいほど加熱変性指標値（WPNI）は小さく、変性度合いが小さいほど加熱変性指標値（WPNI）は大きい値を示す。
本発明では、加熱変性指標値（WPNI）が1.5mg／ｇ未満の脱脂粉乳では、十分な脂肪蓄積抑制効果が認められないことが後述の試験例より確認されており、加熱変性指標値（WPNI）が1.5mg／g以上、好ましくは2.0mg／g以上の脱脂粉乳加熱変性指標値（WPNI）である脱脂粉乳を用いることができる。
また、加熱変性度合いが少ない脱脂粉乳であればどのようなものでも用いることができるため、加熱変性指標値（WPNI）の上限はなく、加熱変性指標（WPNI）の測定限界である加熱変性指標値（WPNI）7.0mg／gの脱脂粉乳を用いることもできる。
なお、加熱変性指標（WPNI）の測定原理であるが、変性ホエイ蛋白質とカゼインは、飽和塩化ナトリウム溶液と混合すると沈殿を起こす。ろ液中の未変性ホエイ蛋白質量を、酸性の飽和塩化ナトリウム溶液を加えて濁度を測定することより、加熱変性指標値を算出する。なお、測定方法は、Leightonらの方法に従う(Aust . J . Dairy technol.,17,186-187(1962))。
【００１３】
脱脂粉乳は、生乳をクリームと脱脂乳に分離した際に得られる脱脂乳を殺菌・濃縮・乾燥処理して得られる粉末状にしたものであり、具体的には、生乳をクリームセパレーターで分離し、得られた脱脂乳を段階的に予熱した後、高温加熱殺菌を行い、生乳由来の微生物を死滅せしめ、その後連続的に減圧下で濃縮し、これを噴霧乾燥する方法が一般的で、成分規格としては、乳固型分95％以上、水分5.0％以下と規定されている（「酪農と乳業  第６集」、第12頁〜第15頁、株式会社酪農経済通信社、2003年11月19日発行）。
脱脂粉乳を製造する際の殺菌方法としては、代表的には74℃〜88℃程度の加熱処理を施すバッチ式殺菌法、80〜120℃程度の温度範囲のプレート式殺菌法があり、そのそれぞれの方法においてLow heatタイプ、Medium heatタイプ、High heatタイプがある。前記殺菌法の中で最もハードな加熱条件を採用するのは、プレート殺菌法のHigh heatタイプの殺菌法で、この方法では120℃で２秒間の処理を施す（山内邦男外編「ミルク総合事典」、第２８９頁〜第２９１頁、株式会社朝倉書店、１９９２年１月２０日発行）。よって、脱脂乳の加熱条件をコントロールすることにより、加熱変性指標値（WPNI）を1.5mg／g以上の脱脂粉乳を得ることができる。
上述の脱脂粉乳製造方法は、乳加工業においては汎用、且つ確立されたものであり、生乳生産地域及び使用機器の違いによって若干の差異はあるものの、通常生産される脱脂粉乳については製造設備又は製造会社が異なってもほぼ同様の品質のものが得られる。
なお、本発明の脱脂粉乳を得るための原料脱脂乳は、生乳から、クリーム分を分離して得られる脱脂乳であり、生乳及び脱脂乳の性状については、乳加工業において通常知られているものであればよく、特に制限はない。また、クリーム分を分離する方法は、分離機の種類或いはその操作条件等、特に制限はなく、これらは、連続処理であっても、バッチ処理であってもよく、具体的には、例えば、通常行われるクリームセパレーターによる分離方法等が挙げられる。
【００１４】
本発明で用いられる加熱処理のための装置としては、殺菌機として上記加熱条件が採用できるものであれば、特に制限はなく、チューブラ式、プレート式、直接蒸気式等いずれであってもよいが、上記加熱条件の制御が安定して容易に行え、また、連続操作が可能である、チューブラ式殺菌機が好ましく用いられる。
【００１５】
本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤の剤形としては、加熱変性指標値（WPNI）が1.5mg／g以上である脱脂粉乳をそのまま、あるいは加熱変性指標値（WPNI）が1.5mg／g以上である脱脂粉乳に、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、懸濁剤、コーティング剤、その他の任意の薬剤を混合した錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、シロップ剤等を例示することができる。
【００１６】
本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤は、どのような飲食品に配合しても良く、飲食品の製造工程中で原料に添加しても良い。飲食品の例として、乳飲料、発酵乳、果汁飲料、ゼリー、キャンディー、乳製品、マヨネーズ等の卵加工品、バターケーキ等の菓子・パン類等の食品を挙げることができる。
【００１７】
本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤を配合した飼料としては、家畜用飼料として、前記飲食品と同様に、内臓脂肪蓄積抑制剤は、どのような飼料に配合しても良く、飼料の製造工程中で原料に添加しても良い。
【００１８】
本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤の投与量は、治療や予防の目的、症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定すればよいが、通常、成人一人当たり一日、加熱変性指標値（WPNI）が1.5mg／g以上である脱脂粉乳を、少なくとも10ｇ以上を摂取できるようにすることが望ましい。
【００１９】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明についてより詳細に説明するが、これらは単に例示するのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２０】
（脱脂粉乳の調製）
生乳を遠心分離クリームセパレーターにより分離温度55℃で、クリームと脱脂乳に分離した。次いで、分離した脱脂乳をチューブラ式殺菌機（ヴィーガント社製）で、74℃で15秒間（加熱変性指標値（WPNI）7.0mg／g（L粉））、110℃で10秒間（加熱変性指標値（WPNI）1.5mg／g（M粉））、130℃で10秒間（加熱変性指標値（WPNI）1.0mg／g（H粉））加熱殺菌保持し、その後濃縮を行った。濃縮工程は、濃縮乳固形45〜48％、濃縮出口温度50℃の条件で濃縮し、70℃で予熱後直ちにチャンバー内で噴霧乾燥し瞬時に乾燥させて脱脂粉乳を得た。
このＬ粉、Ｍ粉は、そのまま本発明の内臓脂肪蓄積剤として使用しうる。
【００２１】
（試験例１）
（脂肪細胞を用いた脂肪蓄積抑制作用の確認）
実施例１で得られた脱脂粉乳を使用して、脂肪細胞に対する脂肪蓄積抑制作用を確認した。細胞は、マウス由来前駆脂肪細胞である3T3-L1を用いた。3T3-L1をコンフルエントになるまで培養した後に、分化誘導としてIBMX、DEXを培地に添加し、さらにサンプルとしてL粉、M粉、H粉を1mg/mlの濃度になるようにそれぞれ添加した。その後2日ごとに培地交換を行い、インスリン、サンプル添加を行い、10日目に細胞中のトリグリセリド量を評価し(トリグリセリドE-テストワコー：和光純薬社製)、脂肪蓄積に対する作用を評価した。
【００２２】
結果を図１に示す。
加熱変性指標値（ＷＰＮＩ）が1.5mg／gであるＭ粉、及び7.0mg／gであるＬ粉を添加した実験区では、分化誘導しただけのコントロール区（ＰＢＳ）に比べて、脂肪蓄積量が著しく低下しており、脂肪細胞に対して脂肪蓄積抑制作用を示すことが分かった。一方で、加熱変性指標値（ＷＰＮＩ）が1.0mg／gであるＨ粉を添加した実験区では、脂肪蓄積量はコントロール区と差は認められず、脂肪蓄積に対する作用を有さないことが分かった。
【００２３】
（試験例２）
（動物実験による内臓脂肪蓄積抑制作用の確認）
動物実験により内臓脂肪蓄積抑制作用を確認した。動物実験は４週齢雄のウィスター系ラットを1群８匹とし、実施例１で得られた加熱変性指標値（WPNI）が7.0mg／gである脱脂粉乳（Ｌ粉）添加の高脂肪飼料を与えたL２群、加熱変性指標値（WPNI）1.5mg／gである脱脂粉乳（Ｍ粉）添加の高脂肪飼料を与えたM2群、加熱変性指標値（WPNI）が1.0mg／gである脱脂粉乳（Ｈ粉）添加の高脂肪飼料を与えたH2群の3試験群に分け、1ヶ月間飼育した。各群で用いた飼料配合は表１に示す。給餌方法は、各群で摂食量がずれないように、制限給餌を行った。
試験開始後１ヶ月目に、各試験群のラットを解剖し、各種内臓脂肪を摘出し、重量の測定を行った
【００２４】
【表１】
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【００２５】
結果を表２に示す。H2群に比べて、L2群及びM2群で内臓脂肪量の低下が認められた。
【００２６】
【表２】
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【実施例２】
【００２７】
実施例１で得られた加熱変性指標値（WPNI）1.5mg／gである脱脂粉乳（Ｍ粉）１ｇに、含水結晶ブドウ糖92.4ｇ、炭酸カルシウム５ｇ、シュガーエステル１ｇ、香料0.5ｇを加えて混和した後、タブレット状に打錠して、本発明の内臓脂肪蓄積抑制剤を製造した。
【実施例３】
【００２８】
実施例１で得られた加熱変性指標値（WPNI）7.0mg／gである脱脂粉乳（Ｌ粉）40ｇを、乳酸でpH3.2に調整した脱イオン水50Ｌに溶解した後、砂糖１kg、香料10ｇを溶解して、90℃で15秒間加熱殺菌を行った。これを50mlずつ蓋付きガラス瓶に密封充填し、本発明の内臓脂肪蓄積抑制用飲料を製造した。
【実施例４】
【００２９】
実施例１ で得られた加熱変性指標値（WPNI）7.0mg／gである脱脂粉乳（Ｌ粉）0.005 (重量％ )、小麦粉 50.0 (重量％)、砂糖 20.0(重量％)、食塩 0.5 (重量％)、マーガリン 12.5 (重量％)、卵 12.1 (重量％)、水 4.095(重量％)、炭酸水素ナトリウム0.1 (重量％)、重炭酸アンモニウム0.2(重量％)、炭酸カルシウム0.5 (重量％)の割合で原料を混合し、ドウを作成して成型した後、焙焼して、本発明の内臓脂肪蓄積抑制用ビスケットを製造した。
【実施例５】
【００３０】
表３に示した配合により原料を混合し、本発明の内臓脂肪蓄積抑制用飼料を製造した。
【００３１】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】脂肪細胞中のトリグリセリド量を測定した結果である（試験例１）。
【図１】
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