(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末および６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを含有する、下腿潰瘍または褥瘡性潰瘍の段階重複型治療のための医薬組成物。
【請求項２】
変性コーンスターチ、ショ糖、乳糖またはこれらの混合物を粉末基剤として含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
高分散シリカを更に含有する請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを０.０５％〜５％の量で含有する請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は下腿潰瘍（ulcus cruris）および圧迫潰瘍（褥瘡性潰瘍）の治療のためのヒドロキシピリドン含有粉末製剤の使用に関する。
【０００２】
下腿潰瘍（ulcus cruris）の診断は種々の原因の潰瘍を包含する集合名詞である（Phlebologie（1996）；25：254−258）。ドイツでは約１６０万人が予後不良の下腿潰瘍に罹患している。ulcus crurisの効果的な治療の条件は疾患の発症原因を特定することである。下腿部の血管の血流を全体的に明らかにすることが困難であるという可能性がある。このことが原因となる組織への酸素供給不足は、患部形成、組織の喪失、そして、最終的な壊死および罹患部の拡大をもたらす。細菌およびカビ類の感染が皮膚患部に定着し、創傷を拡大する上に極めて悪臭の強い分泌物の形成をもたらす。ulcus crurisの治療は局所創傷治療および潰瘍化原因の排除の二重療法よりなる。後者は慢性の静脈圧亢進により誘発される潰瘍に対する圧迫療法並びに動脈性ulcus crurisに対する動脈系のリハビリテーションを包含する。
【０００３】
原則として潰瘍の局所治療の際に常時考慮すべき点は、患者は特に数年間にわたり投与されてきた局所治療薬の成分に対して多剤接触アレルギーを示す場合が多いため、多剤療法は回避すべきである。従って局所治療薬の組成は可能な限り単純化し、使用物質数は最小限とする。
現時点では局所潰瘍療法には２つの方法、即ち段階適応型および段階重複型の創傷治療が採用されている。
【０００４】
これらの治療の方針は３段階の創傷治癒に関わっており、それらは以下の通り進行する。
・  滲出段階（潰瘍の過剰感染により起こる場合が多い）
・  肉芽形成段階
・  上皮形成段階
【０００５】
段階適応型創傷療法は従来よりの伝統的な治療法に相当し、継続的に変更され、研究されているが、低価格である。段階重複型療法は同じ方法による治療が３段階全てで可能である近代的な創傷被覆剤を用いるものであり、管理がかなり単純であるが、より高価格となる。二つの治療法の治療効果は同等である。
【０００６】
段階適応型創傷治療では以下の通り創傷治癒の３段階において介入を行う。
・  清浄化
・  肉芽形成促進
・  乾燥による上皮形成促進
【０００７】
清浄化の目的は清潔な創傷床を形成することである。このためにはまず軟膏残留物および痂皮を除去し、壊死組織がある場合はそれを切除することが必要である。後者の処理を良好に実施するためには、鋭匙、またピンセットおよびハサミを使用する。変性した蛋白を分解する酵素軟膏の使用も可能である。これにはトリプシン、キモトリプシン、コラゲナーゼ、フィブロリシン、ストレプトキナーゼ等の物質が含有される。その間、潰瘍周囲は硬質亜鉛ペーストを適用することにより常時保護することが必要である。これと平行して、例えば過マンガン酸カリウムまたはRivanol(R)バスを用いて通常の殺菌を行う。
【０００８】
抗生物質の使用は、耐性獲得および感作率上昇がおこるため、回避する。
肉芽形成は機械的刺激により促進される。これは鋭匙による掻はがなお極めて良好な治療法である理由である。より穏やかな創傷床の刺激は海砂、結晶化糖またはデキストラン粉末により可能である。高張グルコースおよび塩化ナトリウムの溶液もまた肉芽形成を促進する。これまでは軟膏、染料および精製鉱物油を用いて行うことが慣例であった治療法は、長期間の使用で接触性アレルギーをもたらすことが稀でなくなったことから、もはや推奨されていない。
【０００９】
上皮形成段階の目的は感受性の高い新生組織を保護し、上皮形成を促進することである。上皮形成は肉芽組織が皮膚の最上部に到達した時点で開始する。上皮形成促進創傷被覆剤として適するものには多くの製品があり、例えば、ヒドロゲル、ヒドロコロイド、フォーム湿布およびガーゼラテックスなどがある。中間層皮膚の移植も行うことができる。
【００１０】
段階重複創傷治療においては、例えば乾燥創傷被覆剤およびジェル剤（キセロドレシング（xerodressing）およびキセロゲルおよびヒドロコロイド創傷被覆剤（ヒドロコロイド被覆剤）が用いられる。これらはその作用を各段階で発揮し、ulcus crurisの単剤治療に用いられる。その特性としては、滲出液の貯留、潰瘍清浄化および肉芽形成と上皮形成の促進が挙げられる。
【００１１】
英国、デンマーク、カナダ、スエーデン、南アフリカおよび米国での報告によれば、入院患者の１〜１１％が褥瘡性潰瘍を有しており、その原因には長寿化、危険患者の増加、および、極度の病状で重篤な傷害を有する患者の生存数が増加しているという事実が挙げられる。その他の要因は介護要員の不足の深刻化と継続的な過剰労働である。
【００１２】
微小循環の攪乱を伴う皮膚に対する長期間の加圧は圧迫潰瘍をもたらす最も重要な要因である（National Pressure Ulcer Advisory Panel（1989））。重要な部分はやはり皮膚および下部組織に対する剪断力、および、摩擦と水分が原因となっている。患者の運動性が低下することは同一点の皮膚に対するストレスがより長期間持続することを意味する。仰臥位ではこれは特に皮膚の仙骨部に起こる。従って圧迫潰瘍の危険性が特に高い患者は、血流障害があるか神経学的疾患を有する、非運動性の高齢者である。皮膚患部への圧迫の緩解以外に、褥瘡性潰瘍の局所治療は原則として下腿潰瘍と同様の方法で行われる。
【００１３】
今回我々はヒドロキシピリドン誘導体の粉末製剤が下腿潰瘍および圧迫潰瘍の簡素で費用効率的な段階重複型局所療法に極めて適していることを発見した。この発見はヒドロキシピリドン含有製剤が今日まで抗微生物剤としてのみ使用されてきたという事実からすれば、意外なことである。即ち本発明は、下腿潰瘍および／または褥瘡性潰瘍の治療のための医薬の製造のための、粉末および下記式Ｉ：
【化３】
0005127091.tif 000002
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同じかまたは異なっていて、水素原子または炭素原子１〜４個のアルキルであり、そして、
【００１４】
Ｒ4は炭素原子６〜９個の飽和炭化水素基であるかまたは、下記式II：
【化４】
0005127091.tif 000003
｛式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙは水素原子または塩素および／または臭素のようなハロゲン原子２個以下であり、
Ｚは単結合または２価の基Ｏ、Ｓ、−ＣＲ2−（ただしＲは水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）または炭素原子２〜１０個の他の２価の基であるもの、そして、適切には鎖型に連結したＯおよび／またはＳ原子であり、ただしここで、基が２個以上のＯおよび／またはＳ原子を含む場合は、後者はＣ原子少なくとも２個で相互に隔てられており、そしてまた、隣接するＣ原子２個は２重結合により連結されていて良く、そしてＣ原子の遊離の結合価は水素原子および／または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基で飽和されており、
Ａｒは環２個までを有し、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される基３個までにより置換されていてよい芳香環系である｝の基である〕
の１−ヒドロキシ−２−ピリドン少なくとも１種の使用に関する。
【００１５】
「飽和炭化水素基」という用語は、基が直鎖、分枝鎖または環状であることができ、そして、脂肪族の多重結合を含まないことを指す。Ｒ4基の例はヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００１６】
式Ｉの化合物の炭化水素基Ｒ4は好ましくはＣ6〜Ｃ8−アルキルまたはシクロヘキシルであり、これはメチレン基またはエチレン基を介してピリドン環に連結するか、または、エンドメチル基を有していてよい。Ｒ4はまた、芳香族基であることもできるが、これは好ましくは脂肪族Ｃ原子少なくとも一つを介してピリドン残基に連結している。
【００１７】
「Ｚ」基内のＣ鎖の構成員は好ましくはＣＨ2基である。ＣＨ2基が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基で置換されている場合は、好ましい置換基はＣＨ3またはＣ2Ｈ5である。
「Ｚ」基の例は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)m−（ｍ＝２〜１０）、−Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ2Ｏ−、ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＳＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｓ−または−ＳＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2Ｓ−である。
【００１８】
「Ｓ」基はイオウ原子を意味し、そして「Ｏ」基は酸素原子を意味する。「Ａｒ」とはフェニルおよび縮合系、例えばナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインデニル、および、孤立系、例えばビフェニル、ジフェニルアルカン、ジフェニルエーテルおよびジフェニルチオエーテルから誘導されたものを指す。「炭素原子１〜４個を有するアルキル」という用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルのような基を指すものとする。
【００１９】
式Ｉの特徴を有する化合物群の重要な代表例は、
６−［４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシメチル］−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン；
６−［４−（２,４−ジクロロフェノキシ）フェノキシメチル］−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン；
６−（ビフェニル−４−オキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン；
６−（４−ベンジルフェノキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン；
６−［４−（２,４−ジクロロベンジルオキシ）フェノキシメチル］−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン；
６−［４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシメチル］−１−ヒドロキシ−３,４−ジメチル−２−ピリドン；
６−［４−（２,４−ジクロロベンジル）フェノキシメチル］−１−ヒドロキシ−３,４−ジメチル−２−ピリドン；
６−［４−（シンナミルオキシ）フェノキシメチル］−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン；
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシ）フェノキシメチル］−２−ピリドン；
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２−ピリドン；
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２,４,４−トリメチルペンチル）−２−ピリドン；
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−ｎ−ヘキシル、−６−イソ−ヘキシル、−６−ｎ−ヘプチルまたは−６−イソヘプチル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−オクチル−または−６−イソオクチル−２−ピリドン、特に、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシルメチル−または  ６−シクロヘキシルエチル−２−ピリドン、ただし各々のシクロヘキシル基はメチル基を担持していてもよいもの、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ビシクロ［２,２,１］ヘプチル）−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−３,４−ジメチル−６−ベンジルまたは−６−ジメチルベンジル−２−ピリドンまたは１−ヒドロキシ−４−メチルー６−（β−フェニルエチル−２−ピリドンである。
【００２０】
上記した式Ｉの化合物は、遊離の形態および塩の形態の両方で使用でき、遊離の形態での使用が好ましい。
製剤中で用いる式Ｉの化合物の活性成分は、例えば、米国特許２５４０２１８号および４７９７４０９号に記載の方法で製造できる。
【００２１】
粉末製剤は上記化合物の本発明の使用に特に適している。
活性成分は通常は約０.０５〜約５％、好ましくは０.１〜１％の量で本発明の製剤に配合する。
本発明の医薬品は下腿潰瘍および褥瘡性潰瘍の局所治療において、完全な治癒を達成することが可能である。
【００２２】
粉末基剤として適するものは、ショ糖、乳糖、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、寒天、トラガカントおよびアルギネートのような天然物、セルロースエーテル、澱粉、デキストランおよびペクチンの誘導体のような半合成の粉末基剤、および、ポリビニルピロリドンのような完全な合成物質である。変性澱粉類が特に適している。これらは最終製品１００重量部につきの９５．０〜９９．４重量部の量で使用する。
【００２３】
流動粉体特性を改善するための本発明の製剤に適する別の賦形剤は高分散性シリカである。
製剤はそれ自体知られた方法で、個々の成分を混合し、そして、場合により、特定の製剤に応じたその他の処理法により製造する。
本発明を以下の実施例により更に説明するが、これに限定されない。特段の記載が無い限り、記載した量は重量によるものである。
【００２４】
実施例１
本発明の製剤は以下の組成を有する。
６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチル−２(１Ｈ)
−ピリドン・２−アミノエタノールセット                １.００ｇ
高分散シリカ                                          ０.０１ｇ
変性コーンスターチ、リン酸化                        ９８.９９ｇ
【００２５】
実施例２
本発明の製剤は以下の組成を有する。
１−ヒドロキシ−４−メチル−６−(２,４,４−トリ
メチルペンチル）−２(１Ｈ)−ピリドン                  ０.５０ｇ
ショ糖                                              ９９.５０ｇ
【００２６】
実施例３
本発明の製剤は以下の組成を有する。
６−[４−(４−クロロフェノキシ)フェノキシメチル]−１−
ヒドロキシ−４−メチル−２(１Ｈ)−ピリドン            ０.２５ｇ
乳糖                                                ９９.７５ｇ
【００２７】
実施例４
活性試験
本発明の実施例１の製剤を用いて６週間治療した後、潰瘍面積が８０％減少したことが、予後不良下腿潰瘍患者における臨床試験で明らかになった。これと比較し、標準的治療法（過酸化水素、過マンガン酸カリウム、塩化ナトリウム溶液）の後には僅か約３０％しか創傷の大きさは減少しなかった。