(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
0005113973.tif 000011
［式中、
Ｒは、水素を表し、
Ｒ１は、非置換のもしくは２位でメチルにより置換された６−キノリルを表し、
Ｒ２は、４−クロロベンジルを表し、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素を表し、
Ｚ１は、酸素を表し、
Ｚ２は、酸素を表す］のインドール誘導体、またはこれらの薬学的に認容性の塩。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１およびＺ２が上記のものを表し、かつＲ１が２−メチル−６−キノリルを表す、請求項１記載のインドール誘導体。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１およびＺ２が上記のものを表し、かつＲ１が（２−メチル）−６−キノリルを表し、Ｒ２が４−クロロベンジルを表し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素を表し、かつＺ１およびＺ２がそれぞれ酸素を表す、請求項１または２記載のインドール誘導体。
【請求項４】
医薬として使用するための請求項１から３までのいずれか１項記載の一般式（１）のインドール誘導体。
【請求項５】
哺乳動物における腫瘍を治療するための医薬を製造するための請求項１から３までのいずれか１項記載の一般式（１）のインドール誘導体の使用。
【請求項６】
請求項１から３までのいずれか１項記載の一般式（１）のインドール誘導体の製造方法において、適切である場合には希釈剤および助剤を用いて、一般式（２）
【化２】
0005113973.tif 000012
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記のものを表す］のインドール前駆物質を、一般式（３）
【化３】
0005113973.tif 000013
［式中、Ｚ１およびＺ２は前記のものを表し、Ｙ１およびＹ２は相互に無関係に適切な脱離基、たとえばハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシルまたは−Ｎ１−イミダゾールを表す］の化合物と反応させ、かつ次いで一般式（４）または（５）
【化４】
0005113973.tif 000014
［式中、ＲおよびＲ１は上記のものを表す］のアミンと反応させて、一般式（１）の所望の化合物を（アミン４により）得るか、または一般式（６）
【化５】
0005113973.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１およびＺ２は上記のものを表す］の化合物が（アミン５により）得られ、その際、一般式（６）の化合物を引き続き、適切である場合には希釈剤および助剤を使用して、一般式（７）
Ｒ−Ｙ３      （７）
［式中、Ｒは上記のものを表し、かつＹ３は適切な求電子性の脱離基、たとえばハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシルまたは−Ｎ１−イミダゾールを表す］の化合物と反応させて所望の化合物（１）［式中、Ｒは水素を表さない］を得ることを特徴とする、一般式（１）のインドール誘導体の製造方法。
【請求項７】
請求項１から３までのいずれか１項記載の一般式（１）のインドール誘導体少なくとも１種を腫瘍の治療のために有効な用量でヒト以外の哺乳動物に投与することを特徴とする、ヒト以外の哺乳動物における腫瘍の治療方法。
【請求項８】
有効成分として請求項１から３までのいずれか１項記載のインドール誘導体少なくとも１種を適切である場合には通例の薬学的に認容性の助剤、添加剤および付形剤とともに含有することを特徴とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は一般式１の新規のインドール誘導体、その製造および医薬として、特に腫瘍を治療するためのその使用に関する。
【０００２】
特定の２−、３−、４−および８−キノリン基を有するインドール−３−イル誘導体はドイツ特許出願明細書ＤＥ１９８１４８３８．０に記載されている。しかし５−、６−もしくは７−キノリン置換基を有するインドール−３−イル誘導体はこの出願に記載も示唆もされていない。
【０００３】
本発明の実施態様により、一般式１
【０００４】
【化６】
0005113973.tif 000002
【０００５】
［式中、
Ｒは、水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；アリールにより１回もしくは数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、その際、アリール基は非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニル、有利にはｔ−ブトキシカルボニル、１つもしくは複数のフッ素原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ヒドロキシル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシまたはエトキシからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜５回置換されており；ベンジルオキシまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、その際、アリール基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよび１つもしくは複数のフッ素原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜５回置換されていてもよく；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、置換もしくは非置換のアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシカルボニル、有利にはベンジルオキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、有利にはアリル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、有利にはエチニルまたはプロパルギル、または直鎖状もしくは分枝鎖状のシアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはシアノメチルを表し；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を有し、かつアミド窒素に直接もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル架橋を介して結合していてもよい飽和、不飽和もしくは芳香族の（Ｃ２〜Ｃ１４）−ヘテロ環を表し、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜数回置換されていてもよく、かつ２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル基はそれぞれ非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたはフッ素により１回もしくは数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜３回置換されていてもよく、ただしその際、Ｒ１は非置換の２−もしくは４−ピリミジニルまたはメチルにより１回もしくは数回置換されている２−ピリミジニル基を表さず；かつ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、ハロゲン−、ニトロ−、アミノ−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−置換された、もしくは非置換の２−、３−、４−および８−キノリルおよびピリジルメチル成分の環の炭素原子が非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ニトロ、アミノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノにより置換されている２−、３−および４−キノリルメチルを除外し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、ハロゲン、フェニルにより１回もしくは数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより１回もしくは数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、その際、フェニル基は非置換であるか、またはハロゲン、有利には塩素、臭素またはヨウ素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ハロゲンにより１回もしくは数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシまたはエトキシ、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、ジ−（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アシルアミノ、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、マレインイミド、スクシンイミド、フタルイミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（Ｚ−アミノ）、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ（ＢＯＣ−アミノ）、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｆｍｏｃ−アミノ）、トリフェニルメチルアミノ（Ｔｒ−アミノ）、２−（４′−ピリジル）−エトキシカルボニルアミノ（Ｐｙｏｃ−アミノ）、ジフェニルメチルシリルアミノ（ＤＰＭＳ−アミノ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ；（ＣＨ３）２ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ−）ＣＯＯＨ；Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＮＨ−）−ＣＯＯＨ；ＨＯＨ２Ｃ−ＣＨ（ＮＨ−）−ＣＯＯＨ；フェニル−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ−）−ＣＯＯＨ；（４−イミダゾリル）−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ−）−ＣＯＯＨ；ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＮＨ−）−ＣＯＯＨ；Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＮＨ−）−ＣＯＯＨ；Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ−）−ＣＯＯＨ；ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ−）−ＣＯＯＨにより１回〜５回置換されていてもよく；
２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−キノリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−キノリル基は非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜６回置換されていてもよく；
２−、３−および４−ピリジル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、２−、３−および４−ピリジル基は非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜４回置換されていてもよく；
アリールカルボニル基、その際、アリール基は非置換であってもよく、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、カルボキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、フッ素原子により１回もしくは数回置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、有利にはメトキシまたはエトキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、有利にはベンジルオキシからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜５回置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、インドールの炭素原子Ｃ−２、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６またはＣ−７に結合していてもよく、かつ相互に無関係に水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲン、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、有利にはベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のシアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル、１つもしくは複数のフッ素原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル基、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表し；
Ｚ１は、酸素または硫黄またはジェミナルに結合した水素およびヒドロキシルを表し；
Ｚ２は、酸素または硫黄を表す］のインドール誘導体、その互変異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む立体異性体およびこれらの薬学的に認容性の塩が提供される。
【０００６】
従ってたとえばキラル中心を１つもしくは複数有し、かつラセミ体として存在する本発明による一般式（１）の化合物は自体公知の方法によりこれらの光学異性体、つまりエナンチオマーまたはジアステレオマーに分割することができる。分割はキラル相を用いたカラム分離により、または再結晶により光学的に活性な溶剤から、または光学的に活性な酸もしくは塩基の使用下に、または光学的に活性な反応試薬、たとえば光学的に活性なアルコールを用いた誘導化により、および引き続き残基の分離により行うことができる。
【０００７】
さらに本発明による式（１）のインドール誘導体は無機酸または有機酸を用いてこれらの塩へ、特に薬学的適用のためにこれらの生理学的に認容性の塩へと変えることができる。このために適切な酸はたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、エンボン酸、マロン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、スルホ酢酸またはマレイン酸である。
【０００８】
さらに本発明による式（１）の化合物は、これらが十分に酸性の基、たとえばカルボキシル基を有している場合、所望であれば無機塩基または有機塩基によりこれらの塩へ、特に薬学的適用のためにこれらの生理学的に認容性の塩へと変えることができる。このために適切な塩基はたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、リシン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンである。
【０００９】
有利な１実施態様によれば、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１およびＺ２が上記のものを表し、かつ
Ｒ１が、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル基または２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜数回置換されていてもよく、かつ２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜３回置換されていてもよく；
３−、４−、５−もしくは６−ピリダジニル基または３−、４−、５−もしくは６−ピリダジニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ３−、４−、５−もしくは６−ピリダジニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜３回置換されていてもよく；
２−、３−、５−もしくは６−ピラジニル基または２−、３−、５−もしくは６−ピラジニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、３−、５−もしくは６−ピラジニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜３回置換されていてもよく；
３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル基または３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、およびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜５回置換されていてもよく；
２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル基または２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜５回置換されていてもよく；
２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル基または２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜５回置換されていてもよく；
１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル基または１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜５回置換されていてもよく；
２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル基または２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル、特に有利には２−メチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、有利にはベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回ハロゲンにより置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより１回〜６回置換されていてもよく、ただしその際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、ハロゲン−、ニトロ−、アミノ−および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−置換された、もしくは非置換の２−、３−、４−および８−キノリルおよびピリジルメチル成分の環の炭素原子が非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ニトロ、アミノおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノにより置換されている２−、３−および４−キノリルメチルは除外し；
１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル基または１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜６回置換されていてもよく；
２−、６−、８−もしくは９−［９Ｈ］−プリニル基または２−、６−、８−もしくは９−［９Ｈ］−プリニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、６−、８−もしくは９−［９Ｈ］−プリニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜３回置換されていてもよく；
２−、６−、７−もしくは８−［７Ｈ］−プリニル基または２−、６−、７−もしくは８−［７Ｈ］−プリニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、６−、７−もしくは８−［７Ｈ］−プリニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜３回置換されていてもよく；
１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル基または１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜８回置換されていてもよく；
１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル基または１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜８回置換されていてもよく、；
２−、３−、４−、５−もしくは６−ピリジル基、その際、２−、３−、４−、５−もしくは６−ピリジル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜４回置換されていてもよく、ただしその際、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記のもの、もしくは下記のものを表し、その際、制限はなく、かつＲは、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、有利にはアリル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、有利にはエチニルまたはプロパルギル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、または直鎖状もしくは分枝鎖状のシアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはシアノメチルを表すか、またはＺ２、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記のもの、もしくは下記のものを表し、その際、制限はなく、かつＺ１は、ジェミナルに結合した水素およびヒドロキシルを表し；
２−、３−、４−、５−もしくは６−ピリジル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、３−、４−、５−もしくは６−ピリジル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜４回置換されていてもよく；
２−、３−、４−もしくは５−チエニル基または２−、３−、４−もしくは５−チエニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、３−、４−もしくは５−チエニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜３回置換されていてもよく；
２−、４−もしくは５−チアゾリル基または２−、４−もしくは５−チアゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、４−もしくは５−チアゾリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは２回置換されていてもよく；
３−、４−もしくは５−イソチアゾリル基または３−、４−もしくは５−イソチアゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ３−、４−もしくは５−イソチアゾリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは２回置換されていてもよく；
２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル基または２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜４回置換されていてもよく；
１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル基または１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜３回置換されていてもよく；
１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル基または１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜３回置換されていてもよく；
１−、２−、３−、４−もしくは５−ピロリル基または１−、２−、３−、４−もしくは５−ピロリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ１−、２−、３−、４−もしくは５−ピロリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜４回置換されていてもよく；
１−、３−もしくは５−［１．２．４］−トリアゾリル基または１−、３−もしくは５−［１．２．４］−トリアゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ１−、３−もしくは５−［１．２．４］−トリアゾリル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは２回置換されていてもよく；
１−、４−もしくは５−［１．２．３］−トリアゾリル基または１−、４−もしくは５−［１．２．３］−トリアゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ１−、４−もしくは５−［１．２．３］−トリアゾリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは２回置換されていてもよく；
１−もしくは５−［１Ｈ］−テトラゾリル基または１−もしくは５−［１Ｈ］テトラゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ１−もしくは５−［１Ｈ］−テトラゾリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により置換されていてもよく；
２−もしくは５−［２Ｈ］−テトラゾリル基または２−もしくは５−［２Ｈ］−テトラゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−もしくは５−［２Ｈ］−テトラゾリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により置換されていてもよく；
２−、４−もしくは６−［１．３．５］−トリアジニル基または２−、４−もしくは６−［１．３．５］−トリアジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、４−もしくは６−［１．３．５］−トリアジニル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは２回置換されていてもよく；
２−、４−もしくは５−オキサゾリル基または２−、４−もしくは５−オキサゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ２−、４−もしくは５−オキサゾリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは２回置換されていてもよく；
３−、４−もしくは５−イソキサゾリル基または３−、４−もしくは５−イソキサゾリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ３−、４−もしくは５−イソキサゾリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは２回置換されていてもよく；
１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル基または１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、その際、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよびオキソ（＝Ｏ）からなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回もしくは数回置換されていてもよく、かつ１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル基は非置換であるか、または水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは１回もしくは数回フッ素により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群からの同一もしくは異なった置換基により１回〜６回置換されていてもよい
を表す、上記の一般式（１）のインドール誘導体が提供される。
【００１０】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１およびＺ２が上記のものを表し、かつＲ１が直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシにより１回もしくは数回置換されているキノリルを表すことを特徴とする、一般式（１）のインドール誘導体が提供される。
【００１１】
もう１つの実施態様によれば、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１およびＺ２が上記のものを表し、かつＲ１が（２−メチル）−６−キノリルを表すことを特徴とする、一般式（１）のインドール誘導体が提供される。
【００１２】
もう１つの実施態様によれば、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１およびＺ２が上記のものを表し、かつＲ１が２−メチル−６−キノリルを表し、Ｒ２が４−クロロベンジルを表し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素を表し、かつＺ１およびＺ２がそれぞれ酸素を表すことを特徴とする、一般式（１）のインドール誘導体が提供される。
【００１３】
本発明のもう１つの実施態様によれば、適切である場合には希釈剤および助剤を用いて、一般式（２）
【００１４】
【化７】
0005113973.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記のものを表す］のインドール前駆物質を、一般式（３）
【００１６】
【化８】
0005113973.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｚ１およびＺ２は前記のものを表し、Ｙ１およびＹ２は相互に無関係に適切な脱離基、たとえばハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシルまたは−Ｎ１−イミダゾールを表す］の化合物と反応させ、かつ次いで一般式（４）または（５）
【００１８】
【化９】
0005113973.tif 000005
【００１９】
［式中、ＲおよびＲ１は上記のものを表す］のアミンと反応させて、一般式（１）の所望の化合物を（アミン４により）得るか、または一般式（６）
【００２０】
【化１０】
0005113973.tif 000006
【００２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１およびＺ２は上記のものを表す］の化合物が（アミン５により）得られ、その際、一般式（６）の化合物を引き続き、適切である場合には希釈剤および助剤を使用して、一般式（７）
Ｒ−Ｙ３      （７）
［式中、Ｒは上記のものを表し、かつＹ３は適切な求電子性の脱離基、たとえばハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｏ−トシル、−Ｏ−メシルまたは−Ｎ１−イミダゾールを表す］の化合物と反応させて所望の化合物（１）［式中、Ｒは水素を表さない］が得られることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の一般式（１）のインドール誘導体の製造方法が提供される。
【００２２】
合成経路：
一般式１の化合物は、以下の図式１に従って得ることができる：
【００２３】
【化１１】
0005113973.tif 000007
【００２４】
さらに一般式１の化合物は図式２の合成経路によって得ることもできる：
【００２５】
【化１２】
0005113973.tif 000008
【００２６】
Ｒ＝メチル、ベンジル、プロパルギルまたはシアノメチルであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が一般式１に記載されたものを表す一般式１の化合物は、図式３の合成経路に従って製造することもできる：
【００２７】
【化１３】
0005113973.tif 000009
【００２８】
出発材料（２）、（３）および（４）は市販されているか、または自体公知の方法により製造することができる。出発材料（２）、（３）および（４）は、本発明による式（１）のインドール誘導体を製造するために有用な中間体である。
【００２９】
出発材料および目的化合物を製造するために、たとえば以下の有機合成の標準的な文献を参照することができ、その内容を本出願の開示内容に明確に引用する：
１）Houben-Weyl、第Ｅ７ａ巻（第１部）、第２９０〜４９２頁、第５７１〜７４０頁、
Houben-Weyl、第Ｅ７ａ巻（第２部）、第１１９〜１５６頁、第２０５〜６８６頁、第１５７〜２０４頁、
２）学術論文  "Heterocyclic Compounds" (Elderfield)、
第１巻、第１１９〜２０７頁、第３９７〜６１６頁、
第３巻、第１〜２７４頁、
第６巻、第１０１〜１３５頁、第２３４〜３２３頁、
３）学術論文  "Comprehensive Organic Chemistry"
(S.D. Barton, W.D. Ollis)
第４巻、第１５５〜２０４頁、第２０５〜２３２頁、第４９３〜５６４頁。
【００３０】
適切である場合に使用すべき溶剤および助剤および適用すべき反応パラメータ、たとえば反応温度および反応時間は自身の専門知識に基づいて当業者に公知である。
【００３１】
本発明による一般式（１）のインドール誘導体は哺乳動物、特にヒト、あるいはまた家畜、たとえばウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、ヒツジ、家禽などを治療するための医薬として、特に抗ガン剤として適切である。
【００３２】
本発明のもう１つの実施態様によれば、哺乳動物、特にヒトにおける腫瘍を制御するための方法が提供され、該方法は一般式（１）のインドール誘導体少なくとも１種を腫瘍の治療に有効な用量で哺乳動物に投与することを特徴とする。そのつどの本発明によるインドール誘導体の治療のために投与すべき治療有効量は、特に腫瘍疾患の種類および段階、患者の年齢および性別、投与の方法および治療に期間により決定される。投与は経口、直腸、バッカル（たとえば舌下）、非経口（たとえば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）、局所または経皮により行うことができる。
【００３３】
本発明のもう１つの実施態様によれば、有効成分として、請求項１から５までのいずれか１項記載のインドール誘導体または薬学的に認容性のその塩少なくとも１種を、場合により通例の薬学的に認容性の助剤、添加剤および付形剤とともに含有することを特徴とする腫瘍治療のための医薬が提供される。これらは固体、半固体、液状またはエーロゾルの製剤であってもよい。適切な固体の製剤はたとえばカプセル、粉末、顆粒、錠剤である。適切な半固体の製剤はたとえば軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、懸濁剤、水中油型もしくは油中水型のエマルションである。適切な液状の製剤はたとえば、患者の血液と等張の経口投与のための無菌の水性製剤である。
【００３４】
本発明を以下の実施例に基づいて詳細に説明するが、その際、本発明をこれらに限定すべきではない。
【００３５】
作業例
例１（図式１、第１工程による反応）：
１−（４−クロロベンジル）インドールの製造
ＤＭＳＯ２５ｍｌ中のインドール５．８６ｇ（０．０５モル）の溶液を、ジメチルスルホキシド５０ｍｌ中の水酸化ナトリウム１．３２ｇ（０．０５５モル、鉱油中の懸濁液）の混合物へ添加する。該混合物を６０℃で１．３時間加熱し、かつ次いで冷却させ、かつ４−クロロベンジルクロリド１７．７ｇ（０．１１モル）を滴加する。該溶液を６０℃で加熱し、一夜放置し、かつ次いで撹拌下に水２００ｍｌ中に注ぐ。該混合物を合計して７５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２により繰り返し抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ濾過し、かつ濾液を減圧下で濃縮する。
【００３６】
収量：１１．５ｇ（理論値の９５％）。
【００３７】
例２（図式１の工程２による反応）：
Ｎ−（２−メチル−６−キノリル）−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド（Ｄ−６９４２９）の製造
０℃および窒素下で、エーテル５０ｍｌ中の１−（４−クロロベンジル）インドール１０．２ｇ（４２．２ミリモル）の溶液を、エーテル５０ｍｌ中の塩化オキサリル５．５０ｍｌの溶液に滴加する。該混合物を還流下で２時間加熱し、かつ次いで溶剤を蒸発させる。次いでテトラヒドロフラン１００ｍｌを残留物に添加し、該溶液を−４℃に冷却し、かつＴＨＦ３５０ｍｌ中の６−アミノ−２−メチルキノリン１５．６６ｇ（９９．０ミリモル）の溶液を滴加して処理する。該混合物を還流下に４時間加熱し、かつ室温で一夜放置する。６−アミノ−２−メチルキノリン塩酸塩を吸引濾過し、沈殿物をＴＨＦで洗浄し、かつ濾液を減圧下で濃縮し、かつ残留物をメチルエチルケトン／塩化メチレンから再結晶させる。
【００３８】
収量：１４．８ｇ（理論値の７７．３％）。
【００３９】
融点：１８２〜１８５℃。
【００４０】
塩酸塩の製造：
当量の塩酸をイソプロパノール中に溶解して、熱いエタノール２０ｍｌ中のＮ−（２−メチル−６−キノリル）−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド０．４５３ｇ（１ミリモル）に添加し、該混合物を７０〜８０℃で加熱し、かつ該溶液を４０℃および減圧下で蒸発させて乾燥させる。トルエンを用いてさらに繰り返し蒸発させることにより無色で結晶質の塩酸塩が得られる。
【００４１】
収量：０．４９ｇ（理論値の１００％）
融点：１９６℃。
【００４２】
メタンスルホネートの製造：
ジクロロメタン１５ｍｌ中のＮ−（２−メチル−６−キノリル）−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド０．４５３ｇ（１ミリモル］およびメタンスルホン酸０．６７ｍｌの混合物を５０℃で３０分加熱し、得られる溶液を３５℃で減圧下に濃縮し、残留物をさらにメチル−ｔ−ブチルエーテルにより繰り返し蒸発させ、かつ得られる残留物を３５℃で減圧下に乾燥させる。
【００４３】
収量：０．４６ｇ（理論値の８４％）
融点：＞２３０℃。
【００４４】
例３（図式３による反応）：
Ｎ−プロパルギル−Ｎ−（２−メチル−６−キノリル）−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミドの製造
室温および窒素下に、ＤＭＦ２０ｍｌ中のＮ−（２−メチル−６−キノリル））−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド２．３２ｇ（５．１３ミリモル）の懸濁液を、ＤＭＦ１０ｍｌ中の水素化ナトリウム０．１５４ｇ（５．１３ミリモル、鉱油中の懸濁液）の懸濁液に添加する。これにより強い起泡が生じ、その際、該混合物は黄色に変色する。ＤＭＦ１０ｍｌ中の塩化プロパルギル０．３８２ｇ（５．１３ミリモル）の溶液を滴加し、かつ該混合物を窒素ガス下に室温で２４時間攪拌し、かつ室温で４日放置する。次いで暗褐色の溶液を氷水１２０ｍｌ中に注ぎ、かつ少量ずつ、塩化メチレン２５０ｍｌで抽出し、かつ合した有機相を無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させる。抽出液を減圧下で濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラム（シリカゲル６０、Merck  AG社、ダルムシュタット、ドイツ）および移動相としての塩化メチレン／エタノール（９７：３、ｖ／ｖ）を使用して精製する。
【００４５】
収量：１．９８ｇ（理論値の７８．６％）
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９１．９（Ｍ＋）。
【００４６】
生物学的試験：
１．種々の腫瘍細胞系における抗増殖作用
樹立腫瘍細胞系を用いた増殖試験において物質Ｄ−６９４２９をその抗増殖作用に関して調査した。使用される試験は細胞のデヒドロゲナーゼ活性を決定し、かつ細胞生存率および間接的に細胞数の測定を可能にする。使用される細胞系はヒトの頚ガンの細胞系ＫＢ／ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１７）、マウスのリンパ球性の白血病Ｌ１２１０（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２１９）、ヒトの胸腺ガン系ＭＣＦ７（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ２２）および卵巣の腺ガン系列ＳＫＯＶ−３（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ７７）である。これらはＡＴＣＣから得られ、かつ培養された、きわめて良好に特徴付けられ、確立された細胞系である。
【００４７】
第１表に示した結果は、細胞系ＳＫＯＶ−３、Ｌ−１２１０およびＨｅＬａ／ＫＢにおけるＤ−６９４２９のきわめて効力のある抗増殖作用を証明している。ＭＣＦ７系の緩慢な成長の特殊性に基づいて、Ｄ−６９４２９の効果は４８時間の試験期間ではごくわずかである（３．１６μｇ／ｍｌで１８％の阻害、従って記載は＞３．１６）。
【００４８】
２．方法
細胞のデヒドロゲナーゼ活性に関するＸＴＴ試験
接着成長する腫瘍細胞系ＨｅＬａ／ＫＢ、ＳＫＯＶ−３およびＭＣＦ７ならびに懸濁液中で成長するＬ１２１０白血病細胞系を、標準条件下でガス処理培養器中、３７℃、ＣＯ２  ５％および空気湿度９５％で培養した。試験日１日目に接着細胞をトリプシン／ＥＤＴＡで溶解し、かつ遠心分離によりペレット化した。引き続き該細胞ペレットをＲＰＭＩ培地中に相応する細胞数で再懸濁させ、かつ９６ウェルの微量滴定プレート中へ移した。次いで該プレートを一夜、ガス処理培養器中で培養した。試験物質をＤＭＳＯ中のストック溶液として製造し、かつ試験日２日目に培地で相応する濃度に希釈した。次いで培地中の物質を細胞に添加し、かつ４５時間、ガス処理培養器中で培養した。コントロールとして試験物質により処理していない細胞を使用した。
【００４９】
ＸＴＴアッセイのためにＸＴＴ（ナトリウム−３′−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸）１ｍｇ／ｍｌをＲＰＭＩ−１６４０培地中にフェノールレッドなしで溶解した。さらにホスフェートで緩衝した塩溶液（ＰＢＳ）中、ＰＭＳ（Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート）０．３８３ｍｇ／ｍｌの溶液を製造した。試験日４日目に、試験物質とともに４５時間培養した細胞プレート上にＸＴＴ−ＰＭＳ混合物７５μｌ／ウェルをピペットで添加した。使用の直前にここへＸＴＴ溶液をＰＭＳ溶液とともに５０：１（体積：体積）の比率で混合した。引き続き細胞プレートをガス処理培養器中でさらに３時間、培養し、かつ光度計で光学密度（ＯＤ４９０ｎｍ）を測定した。
【００５０】
測定されたＯＤ４９０ｎｍを用いてコントロールに対する阻害のパーセントを算出した。抗増殖作用を回帰分析により評価した。
【００５１】
【表１】
0005113973.tif 000010
【００５２】
例Ｉ
活性成分５０ｍｇを含有する錠剤
組成：
（１）活性成分                      ５０．０ｍｇ
（２）乳糖                          ９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン          ５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン          １５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ２．０ｍｇ
合計：                            ２１５．０ｍｇ
製造：
（１）、（２）および（３）を混合し、かつ（４）の水溶液とともに造粒した。乾燥した顆粒に（５）を添加混合した。この混合物から錠剤を圧縮成型した。
【００５３】
例ＩＩ
活性成分５０ｍｇを含有するカプセル
組成：
（１）活性成分                      ５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン      ５８．０ｍｇ
（３）乳糖粉末                      ５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム        ２．０ｍｇ
合計：                            １６０．０ｍｇ
製造：
（１）を（３）とともに粉砕した。この粉砕材料を（２）および（４）からなる混合物に強力な混合下で添加した。この粉末混合物をカプセル充填装置中で、サイズ３の硬質ゼラチンカプセルに充填した。