(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホンアミド含有化合物とVEGF receptor kinase阻害物質とを組み合わせてなる癌治療用医薬組成物であって、
前記スルホンアミド含有化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であり、
前記VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記癌治療用医薬組成物。
【請求項２】
VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項１に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項３】
（a）スルホンアミド含有化合物とVEGF receptor kinase阻害物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも１つと、
（b）スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、を含有する癌治療用キットであって、
前記スルホンアミド含有化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であり、
前記VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記癌治療用キット。
【請求項４】
VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項３に記載の癌治療用キット。
【請求項５】
スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、VEGF receptor kinase阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とする癌治療用キットであって、
前記スルホンアミド含有化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であり、
前記VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記癌治療用キット。
【請求項６】
VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項７に記載の癌治療用キット。
【請求項７】
VEGF receptor kinase阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホンアミド含有化合物を含む癌治療用医薬組成物であって、
前記スルホンアミド含有化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であり、
前記VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記癌治療用医薬組成物。
【請求項８】
VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項１１に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項９】
VEGF receptor kinase阻害物質とを組み合わせてなる癌治療用医薬組成物の製造のためのスルホンアミド含有化合物の使用であって、
前記スルホンアミド含有化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であり、
前記VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記使用。
【請求項１０】
VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
スルホンアミド含有化合物とを組み合わせてなる癌治療用医薬組成物の製造のためのVEGF receptor kinase阻害物質の使用であって、
前記スルホンアミド含有化合物が、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であり、
前記VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、前記使用。
【請求項１２】
VEGF receptor kinase阻害物質が、４−（３−クロロ―４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）―７−メトキシ―６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、スルホンアミド含有化合物と、血管新生阻害物質、詳しくはＶＥＧＦ阻害物質あるいはＦＧＦ阻害物質とを組み合わせてなることを特徴とする新規な医薬組成物ならびにキットに関するものである。
【背景技術】  癌の化学療法剤として従来用いられているものには、アルキル化剤のサイクロフォスファミド、代謝拮抗剤のメトトレキセート、フルオロウラシル、抗生物質のアドリアマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のタキソール、ビンクリスチン、エトポシド、金属錯体のシスプラチンなどがあるが、いずれもその抗腫瘍効果は十分であるとは言えず、新しい抗腫瘍剤の開発が切望されていた。
近年、有用な抗腫瘍剤として、スルホンアミド含有化合物が報告されている（１−４）。特に、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド（以下、Ｅ７０７０と称する場合がある）、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（以下、Ｅ７８２０と称する場合がある）、Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド（以下、ＬＹ１８６６４１と称する場合がある）、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド（以下、ＬＹ２９５５０１と称する場合がある）、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミド（以下、ＬＹ−ＡＳＡＰと称する場合がある）、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（以下、ＬＹ５７３６３６と称する場合がある）、２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン（以下、ＣＱＳと称する場合がある）などは、種々のタイプの腫瘍に活性を示し非常に有用である。
これまでに、スルホンアミド含有化合物の一つであるＥ７８２０と血管新生阻害剤とを併用することにより、すぐれた血管新生阻害活性および抗腫瘍活性を示すことが報告されている（５）。
近年、種々のＤＮＡマイクロアレイを用い、多数の遺伝子の発現量を同時に検出する方法が確立され、ＤＮＡマイクロアレイは、幅広い目的に応用されている（６−７）。また、ＤＮＡマイクロアレイ（一部メンブランフィルターを用いたマクロアレイ）を用いて、腫瘍細胞に抗癌剤を作用させた際に起こる遺伝子発現変化を検討した報告もいくつか成されている（８−１０）。これらの報告は、遺伝子発現の変動解析が、複数の細胞集団の特性比較や、薬剤の処理等により細胞に引き起こされる生物学的な変化を、分子レベルで包括的に研究するために極めて有用であることを示している。
また、米国Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの６０種類の癌細胞株パネルについて遺伝子発現プロファイルを解析することにより、これら細胞株を再分類し、その特性を検討した報告（１１）、さらに、この６０種類の癌細胞株パネルの遺伝子発現プロファイルと、各細胞株の各種抗癌剤に対する感受性との間の関連について考察した報告（１２）等がなされている。
参考文献
（１）特開平７−１６５７０８号公報
（２）国際公開第００／５０３９５号パンフレット
（３）欧州特許出願公開第０２２２４７５号明細書
（４）国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット
（５）国際公開第０３／０７４０４５号パンフレット
（６）Ｓｃｈｅｎａ  Ｍ，Ｓｈａｌｏｎ  Ｄ，Ｄａｖｉｓ  ＲＷ，Ｂｒｏｗｎ  ＰＯ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２７０，４６７−７０．
（７）Ｌｏｃｋｈａｒｔ，Ｄ．Ｊ．，Ｄｏｎｇ，Ｈ．，Ｂｙｒｎｅ，Ｍ．Ｃ．，Ｆｏｌｌｅｔｔｉｅ，Ｍ．Ｔ．，Ｇａｌｌｏ，Ｍ．Ｖ．，Ｃｈｅｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｍｉｔｔｍａｎｎ，Ｍ．，Ｗａｎｇ  Ｃ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｈｏｒｔｏｎ，Ｈ．Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１４，１６７５−１６８０．
（８）Ｒｈｅｅ  ＣＨ，Ｒｕａｎ  Ｓ，Ｃｈｅｎ  Ｓ，Ｃｈｅｎｃｈｉｋ  Ａ，Ｌｅｖｉｎ  ＶＡ，Ｙｕｎｇ  ＡＷ，Ｆｕｌｌｅｒ  ＧＮ，Ｚｈａｎｇ  Ｗ，Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ，１９９９，６，３９３−４０１．
（９）Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  Ｊ，Ｅｒｄｍａｎｎ  Ｄ，Ｌａｌａｎｄｅ  Ｉ，Ｇｒｏｓｓｅｎｂａｃｈｅｒ  Ｒ，Ｎｏｏｒａｎｉ  Ｍ，Ｆｕｒｓｔ  Ｐ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，２９１３−２０．
（１０）Ｋｕｄｏｈ  Ｋ，Ｒａｍａｎｎａ  Ｍ，Ｒａｖａｔｎ  Ｒ，Ｅｌｋａｈｌｏｕｎ  ＡＧ，Ｂｉｔｔｎｅｒ  ＭＬ，Ｍｅｌｔｚｅｒ  ＰＳ，Ｔｒｅｎｔ  ＪＭ，Ｄａｌｔｏｎ  ＷＳ，Ｃｈｉｎ  ＫＶ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０００，４１６１−６．
（１１）Ｒｏｓｓ  ＤＴ，Ｓｃｈｅｒｆ  Ｕ，Ｅｉｓｅｎ  ＭＢ，Ｐｅｒｏｕ  ＣＭ，Ｒｅｅｓ  Ｃ，Ｓｐｅｌｌｍａｎ  Ｐ，Ｉｙｅｒ  Ｖ，Ｊｅｆｆｒｅｙ  ＳＳ，Ｖａｎ  ｄｅ  Ｒｉｊｎ  Ｍ，Ｗａｌｔｈａｍ  Ｍ，Ｐｅｒｇａｍｅｎｓｃｈｉｋｏｖ  Ａ，Ｌｅｅ  ＪＣ，Ｌａｓｈｋａｒｉ  Ｄ，Ｓｈａｌｏｎ  Ｄ，Ｍｙｅｒｓ  ＴＧ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  ＪＮ，Ｂｏｔｓｔｅｉｎ  Ｄ，Ｂｒｏｗｎ  ＰＯ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，２０００，２４，２２７−３５．
（１２）Ｓｃｈｅｒｆ  Ｕ，Ｒｏｓｓ  ＤＴ，Ｗａｌｔｈａｍ  Ｍ，Ｓｍｉｔｈ  ＬＨ，Ｌｅｅ  ＪＫ，Ｔａｎａｂｅ  Ｌ，Ｋｏｈｎ  ＫＷ，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  ＷＣ，Ｍｙｅｒｓ  ＴＧ，Ａｎｄｒｅｗｓ  ＤＴ，Ｓｃｕｄｉｅｒｏ  ＤＡ，Ｅｉｓｅｎ  ＭＢ，Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ  ＥＡ，Ｐｏｍｍｉｅｒ  Ｙ，Ｂｏｔｓｔｅｉｎ  Ｄ，Ｂｒｏｗｎ  ＰＯ，Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  ＪＮ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，２０００，２４，２３６−４４．
【発明の開示】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、優れた血管新生阻害活性および／または抗腫瘍活性を有する医薬組成物ならびにキットを見出すことにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、ＤＮＡマイクロアレイおよび癌細胞株パネルの実験において、Ｅ７８２０、Ｅ７０７０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせによる遺伝子変動パターンおよび細胞増殖抑制活性が、高い相関を示すことを見出した。また、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおいて、Ｅ７０７０に耐性を示す癌細胞株が、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６およびＣＱＳに交叉耐性を示すことを見出した。本発明者は、これらの結果から、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせは、同一または類似の作用機序を有し、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすという知見を得た。
一方、Ｅ７８２０は、血管新生阻害物質と併用することにより、すぐれた血管新生阻害活性および抗腫瘍活性を示すことが報告されている（ＷＯ０３／０７４０４５）。よって、上記の知見に基づくと、Ｅ７０７０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせも、血管新生阻害物質と併用することにより、すぐれた血管新生阻害活性および抗腫瘍活性を示すと考えられ、スルホンアミド含有化合物、好ましくはＥ７０７０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせと血管新生阻害物質との組み合わせは、有用な医薬組成物およびキットであることを見出した。
すなわち、本発明は以下に関する。
（１）スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物。
（２）（ａ）スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも１つと、
（ｂ）スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキット。
（３）スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、血管新生阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
（４）スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを患者に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および／または血管新生阻害方法。
（５）血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド含有化合物の使用。
（６）血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物。
前記スルホンアミド含有化合物は、
一般式（Ｉ）
0005134247.tif 000002
［式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
一般式（ＩＩ）
0005134247.tif 000003
［式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−４アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−５アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−５アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。］
で表わされる化合物、
式（ＩＩＩ）
0005134247.tif 000004
で表わされる化合物および
式（ＩＶ）
0005134247.tif 000005
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物があげられる。
また、前記スルホンアミド含有化合物は、
式（ＩＸ）
0005134247.tif 000006
で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物でもよい。
また、本発明は以下に関する。
（７）スルホンアミド含有化合物とＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物。
（８）（ａ）スルホンアミド含有化合物とＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質とを併用することを記載した、包装容器、取扱説明書および添付文書からなる群から選択される少なくとも１つと、
（ｂ）スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物と、
を含有するキット
（９）スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質を含んでなる製剤とをセットにしたことを特徴とするキット。
（１０）スルホンアミド含有化合物とＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質とを患者に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法および／または血管新生阻害方法。
（１１）ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド含有化合物の使用。
（１２）ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物。
前記スルホンアミド含有化合物は、
一般式（ＸＩＶ）
0005134247.tif 000007
［式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
0005134247.tif 000008
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−を意味し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、
意味する。］
で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をあげることができる。
前記ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、
（１０）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア、
（１１）４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
（１２）６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、
（１３）５−（（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
（１４）３−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（１５）６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
（１６）２−（（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジン−カルボキサミド、
（１７）４−（４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボキシリック  アシッド  メチルアミド、
（１８）Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イル）オキシフェニル）ウレア、
（１９）４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
（２０）４−（４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル）−２−（４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
（２１）［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン、
（２２）９−（１−メチルエトキシ）メチル−１２−（３−ヒドロキシプロピル）−６Ｈ，７Ｈ，１３Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５−オン、
（２３）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）−オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア、
（２４）５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オクタデシルオキシフェニル）アセチル］アミノ−２−メチルチオベンゾイック  アシッド、
（２５）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、
（２６）２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシリック  アシッド  メチルアミド、
（２７）（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール
および
（２８）（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール）２−アミノプロパノエート
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をあげることができる。
また、前記ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であってもよい。
本発明により、すぐれた血管新生阻害活性および／または抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供される。
より具体的には、スルホンアミド含有化合物、好ましくはＥ７０７０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせと血管新生阻害物質とを組み合わせることにより、すぐれた血管新生阻害活性および／または抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、癌の治療または血管新生の阻害に用いることが可能となった。また、スルホンアミド含有化合物、好ましくはＥ７８２０とＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質とを組み合わせることにより、すぐれた血管新生阻害活性および／または抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、癌の治療または血管新生の阻害に用いることが可能となった。
【図面の簡単な説明】  図１は、実施例１におけるＤＮＡマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図２は、実施例２におけるＤＮＡマイクロアレイにおける相関係数を示す。
図３は、実施例２におけるＤＮＡマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図４は、実施例２におけるＤＮＡマイクロアレイにおける相関係数を示す。
図５は、実施例２におけるＤＮＡマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。
図６は、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおける、ＨＣＴ１１６−Ｃ９、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対するＥ７０７０、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１およびＬＹ−ＡＳＡＰの増殖抑制作用を示したものである。
図７は、細胞増殖抑制活性を測定するアッセイにおける、ＨＣＴ１１６−Ｃ９、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対するＥ７０７０およびＬＹ５７３６３６の増殖抑制作用を示したものである。
図８は、ヒト腎癌細胞株（７８６−Ｏ）皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）における腫瘍増殖に対するＥ７８２０と４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとの併用効果を示す。図８中、化合物Ａは、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを示す。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ（ｉｓｏ）−プロピル基、イソプロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基、イソブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ（ｔｅｒｔ）−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ（ｓｅｃ）−ブチル基）、１−ペンチル基（ｎ−ペンチル基（アミル基））、２−ペンチル基（１−メチルブチル基）、３−ペンチル基（１−エチルプロピル基）、２−メチル−１−ブチル基（２−メチルブチル基）、３−メチル−１−ブチル基（イソペンチル基）、２−メチル−２−ブチル基（ｔ（ｔｅｒｔ）−ペンチル基）、３−メチル−２−ブチル基（１，２−ジメチルプロピル基）、２，２−ジメチル−１−プロピル基（ネオペンチル基）、１−ヘキシル基（ｎ−ヘキシル基）、２−ヘキシル基（１−メチルペンチル基）、３−ヘキシル基（１−エチルブチル基）、２−メチル−１−ペンチル基（２−メチルペンチル基）、３−メチル−１−ペンチル基（３−メチルペンチル基）、４−メチル−１−ペンチル基（イソヘキシル基）、２−メチル−２−ペンチル基（１，１−ジメチルブチル基）、３−メチル−２−ペンチル基（１，２−ジメチルブチル基）、４−メチル−２−ペンチル基（１，３−ジメチルブチル基）、２−メチル−３−ペンチル基（１−エチル−２−メチルプロピル基）、３−メチル−３−ペンチル基（１−エチル−１−メチルプロピル基）、２，３−ジメチル−１−ブチル基（２，３−ジメチルブチル基）、３，３−ジメチル−１−ブチル基（３，３−ジメチルブチル基）、２，２−ジメチル−１−ブチル基（２，２−ジメチルブチル基）、２−エチル−１−ブチル基（２−エチルブチル基）、３，３−ジメチル−２−ブチル基（１，２，２−トリメチルプロピル基）、２，３−ジメチル−２−ブチル基（１，１，２−トリメチルプロピル基）などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキル基」の好適な例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜８個の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．１．０］ペンチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基（ノルボルニル基）、ビシクロ［３．３．０］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基などがあげられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」の好適な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０個の芳香族性の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリール基」の好適な例としては、フェニル基をあげることができる。
本明細書において、「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。
本明細書において、「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５〜１０個であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノフリル基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリール基」の好適な例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基をあげることができる。
本明細書において、「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（１）環を構成する原子の数が３〜１０個であり、
（２）環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、
（３）環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、
（４）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１〜３個含んでいてもよい、
（５）単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。具体例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基）、２−プロポキシ基（ｉ−プロポキシ基）、２−メチル−１−プロポキシ基（ｉ−ブトキシ基）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシ基）、１−ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基）、２−ブトキシ基（ｓ−ブトキシ基）、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」の好適な例としては、「Ｃ１−４アルコキシ基」を挙げることができ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基（イソプロピルチオ基））、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基（イソブチルチオ基））、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ（ｔｅｒｔ）−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ（ｓｅｃ）−ブチルチオ基）、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−１−ブチルチオ基、３−メチル−１−ブチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−プロピルチオ基、１−ヘキシルチオ基、２−ヘキシルチオ基、３−ヘキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、４−メチル−１−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ペンチルチオ基、３−メチル−２−ペンチルチオ基、４−メチル−２−ペンチルチオ基、２−メチル−３−ペンチルチオ基、３−メチル−３−ペンチルチオ基、２，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−ブチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−２−ブチルチオ基、２，３−ジメチル−２−ブチルチオ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」の好適な例としては、「Ｃ１−４アルキルチオ基」を挙げることができ、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、２−メチル−１−プロピルチオ基、２−メチル−２−プロピルチオ基、１−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、ビシクロ［２．１．０］ペンチルオキシ基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルオキシ基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルオキシ基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルオキシ基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ基（ノルボルニルオキシ基）、ビシクロ［３．３．０］オクチルオキシ基、ビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ基、ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」の好適な例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基をあげることができる。
本明細書において、「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基（ｎ−プロピルアミノ基）、２−プロピルアミノ基（ｉ−プロピルアミノ基）、２−メチル−１−プロピルアミノ基（ｉ−ブチルアミノ基）、２−メチル−２−プロピルアミノ基（ｔ−ブチルアミノ基）、１−ブチルアミノ基（ｎ−ブチルアミノ基）、２−ブチルアミノ基（ｓ−ブチルアミノ基）、１−ペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、２−メチル−１−ブチルアミノ基、３−メチル−１−ブチルアミノ基、２−メチル−２−ブチルアミノ基、３−メチル−２−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−プロピルアミノ基、１−ヘキシルアミノ基、２−ヘキシルアミノ基、３−ヘキシルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルアミノ基、４−メチル−１−ペンチルアミノ基、２−メチル−２−ペンチルアミノ基、３−メチル−２−ペンチルアミノ基、４−メチル−２−ペンチルアミノ基、２−メチル−３−ペンチルアミノ基、３−メチル−３−ペンチルアミノ基、２，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２−エチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基、２，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基などがあげられる。
本明細書において、「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−７アシル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシカルボニル基）などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−５アルコキシカルボニル基」とは、上記定義の「Ｃ１−４アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロポキシ基などがあげられる。
本明細書において、「置換基を有していてもよい（有する）」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい（有する）」ことを意味する。本明細書において、置換基の具体例としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、シリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アシル基またはＣ２−７アルコキシカルボニル基などをあげることができる（ただし、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アシル基およびＣ２−７アルコキシカルボニル基はそれぞれ独立して下記置換基群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい）。本明細書において、上記例示の他に置換基の例を挙げる場合もある。
＜置換基群＞
ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、シリル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基。
１．スルホンアミド含有化合物
本発明において、スルホンアミド含有化合物は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物を含む。
0005134247.tif 000009
上記一般式（Ｉ）において、式中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−を、Ｄは、−ＣＨ２−または−Ｏ−を、Ｒ１ａは、水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ２ａは、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基をそれぞれ意味する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、欧州特許出願公開第０２２２４７５Ａ１号に記載の方法によって製造することができる。
一般式（Ｉ）において、好ましい化合物は、ＬＹ１８６６４１またはＬＹ２９５５０１である。
ＬＹ１８６６４１とは、Ｎ−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＶＩＩ）に示す。
0005134247.tif 000010
ＬＹ１８６６４１は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第０２２２４７５Ａ１号に記載の方法で製造することができる。
本発明において、ＬＹ２９５５０１とは、Ｎ−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＶＩＩＩ）に示す。
0005134247.tif 000011
ＬＹ２９５５０１は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第０２２２４７５Ａ１号および／または欧州特許出願公開第０５５５０３６Ａ２号に記載の方法で製造することができる。
また、本発明において、スルホンアミド含有化合物は、下記の一般式（ＩＩ）で表される化合物を含む。
0005134247.tif 000012
一般式（ＩＩ）において、式中、Ｊは、−Ｏ−または−ＮＨ−を、Ｒ１ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−４アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−５アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アジド基、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、水酸基、フェニル基、置換基を有するフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−５アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、Ｒ３ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ基を、Ｒ４ｂは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（但し、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一つは、水素原子である）を、Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基またはニトロ基を、Ｒ６ｂは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（但し、Ｒ６ｂが置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基のとき、Ｒ５ｂは水素原子であり、Ｒ７ｂはハロゲン原子である）を、Ｒ７ｂは、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（但し、Ｒ５ｂまたはＲ７ｂのいずれか一方が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、あるいはＲ７ｂが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である場合には、Ｒ５ｂまたはＲ６ｂのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。
一般式（ＩＩ）において、「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基を挙げることができる。
また、一般式（ＩＩ）において、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基は、例えば、トリフルオロメチル基を挙げることができる。
一般式（ＩＩ）において、「Ｃ１−４アルコキシ基」は、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基を挙げることができる。
また、一般式（ＩＩ）において、置換基を有していてもよいＣ１−４アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３を挙げることができる。
一般式（ＩＩ）において、「Ｃ１−４アルキルチオ基」は、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、２−メチル−１−プロピルチオ基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基等を挙げることができる。
また、一般式（ＩＩ）において、置換基を有していてもよいＣ１−４アルキルチオ基は、例えば、−ＳＣＦ３を挙げることができる。
一般式（ＩＩ）において、「Ｃ２−５アルコキシカルボニル基」は、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
一般式（ＩＩ）において、導入される置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子またはシリル基などの置換基を挙げることができる。
本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット（ＷＯ０２／０９８８４８）に記載の方法によって製造することができる。
一般式（ＩＩ）において、好ましい化合物はＬＹ−ＡＳＡＰである。
ＬＹ−ＡＳＡＰとは、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロフェニルスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＸＩ）に示す。
0005134247.tif 000013
ＬＹ−ＡＳＡＰは、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット（ＷＯ０２／０９８８４８）に記載の方法で製造することができる。
本発明において、スルホンアミド含有化合物には、ＬＹ５７３６３６を挙げることができる。本発明において、ＬＹ５７３６３６とは、Ｎ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＩＩＩ）に示す。
0005134247.tif 000014
ＬＹ５７３６３６は、ナトリウム塩であることが好ましい。
ＬＹ５７３６３６は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／０９８８４８号パンフレット（ＷＯ０２／０９８８４８）に記載の方法と同様にして、市販の５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドと２，４−ジクロロ安息香酸より製造することができる。
本発明において、スルホンアミド含有化合物には、ＣＱＳを挙げることができる。本発明において、ＣＱＳとは、２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリンをいい、その構造式を以下の式（ＩＶ）に示す。
0005134247.tif 000015
ＣＱＳは、公知の方法で製造でき、例えば、（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，７１，６−１０）の方法で製造することができる。
さらに、本発明において、スルホンアミド含有化合物には、Ｅ７０７０を挙げることができる。Ｅ７０７０とは、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（ＩＸ）に示す。
0005134247.tif 000016
Ｅ７０７０は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９５／０７２７６号パンフレット（ＷＯ９５／０７２７６）または特開平７−１６５７０８号公報における実施例１９に記載された方法によって製造することができる。
本発明において、スルホンアミド含有化合物は、下記の一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を含む。
0005134247.tif 000017
上記一般式（ＸＩＶ）において、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは、単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは
0005134247.tif 000018
を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−をそれぞれ意味する。
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基をそれぞれ意味する。
Ａ環の意味する「置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環」とは、芳香族炭化水素、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含む芳香族ヘテロ環であり、当該環上には置換基１〜３個があってもよいものを示す。Ａ環に含まれる主な芳香環を例示すると、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールなどを挙げることができる。上記芳香環は置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えば、低級アルキル基または低級シクロアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、シアノ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、式−ａ−ｂ［式中、ａは単結合、−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ−または−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｋ−を、ｋは１〜５の整数を、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を、ｂは−ＣＨ２−ｄ（式中、ｄは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキルチオ基、シアノ基または低級アルコキシ基を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｅ−ｆ［式中、ａは前記と同じ意味であり、ｅは−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を、ｆは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ２）ｍ−ｂまたは−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｍ−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味であり、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を、ｍは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｇ−ｈ［式中、ａは前記と同じ意味であり、ｇは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−を、ｈは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−ｂまたは−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味であり、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を、ｎは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ６）−ｇ−ｉ［式中、ａおよびｇは前記と同じ意味であり、Ｒ６は水素原子または低級アルキル基を、ｉは水素原子、低級アルコキシ基またはｆ（ｆは前記と同じ意味である）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ７）−ｅ−ｆ（式中、ａ、ｅおよびｆは前記と同じ意味であり、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される基、または式−（ＣＨ２）ｐ−ｊ−（ＣＨ２）ｑ−ｂ（式中、ｊは酸素原子または硫黄原子を意味し、ｂは前記と同じ意味であり、ｐおよびｑは同一または異なって１〜５の整数を意味する）で示される基などを挙げることができる。
上記置換基例において、アミノ基が２個のアルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成していてもよい。また、Ａ環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素ヘテロ環である場合には、これらの基が共鳴構造をとることにより、オキソ基またはチオキソ基の形になっていてもよい。
一般式（ＸＩＶ）において、Ｂ環の意味する「置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環」は、例えば、不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、当該環上に置換基を１または２個以上有していてもよく、置換基が２個以上ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
Ｃ環の意味する「置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環」とは、不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾール、イミダゾールであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
一般式（ＸＩＶ）において、式中、Ｚは、−Ｎ（Ｒ２）−を意味する。Ｒ２は、後述のＲ１と同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。
Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、オキソ基、式−Ｃ（Ｏ）−ｒ（式中、ｒは水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意味する）、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメチル基などを挙げることができる。
一般式（ＸＩＶ）において、式中、Ｙは、
0005134247.tif 000019
を意味する。上記式において、Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基を意味する。
一般式（ＸＩＶ）において、式中、Ｗは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子をそれぞれ意味する。Ｒ１は、Ｒ２と同一または異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。
上記一般式（ＸＩＶ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３並びにＡ環、Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の「低級アルキル基」は、炭素数が１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を意味し、前述の「Ｃ１−６アルキル基」と同じ意味である。
Ａ環が有していてもよい置換基の定義中の「低級シクロアルキル基」は、炭素数が３〜８のシクロアルキル基を意味し、前述の「Ｃ３−８シクロアルキル基」と同じ意味である。例えば、低級シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。また、「低級アルキルチオ基」は、上記の低級アルキル基から誘導されるアルキルチオ基を意味し、前述の「Ｃ１−６アルキルチオ基」と同じ意味である。
Ａ環、Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の「低級アルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としては、メトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。また、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
本発明の一般式（ＸＩＶ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第９５／０７２７６号パンフレット（ＷＯ９５／０７２７６）および／または特開平７−１６５７０８号公報（ＪＰ７−１６５７０８）に記載された方法によって製造することができる。
一般式（Ｉ）において、好ましい化合物は、前述のＥ７０７０またはＥ７８２０である。
Ｅ７８２０とは、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（Ｘ）に示す。
0005134247.tif 000020
Ｅ７８２０は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第００／５０３９５号パンフレット（ＷＯ００／５０３９５）に記載された方法によって製造することができる。
スルホンアミド含有化合物は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明における化合物は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩（有機アミン塩）、アンモニウム塩を挙げることができる。
また、スルホンアミド含有化合物は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであってもよいが、水和物が好ましい。溶媒は水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
また、これら化合物の溶媒和物および／または光学異性体が存在する場合には、本発明における化合物は、それらの溶媒和物および／または光学異性体が含まれる。また、本発明における化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けるスルホンアミド含有化合物をも包含する。またさらに、本発明における化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けてスルホンアミド含有化合物を生成する化合物をも包含する。
２．血管新生阻害物質
本発明により、スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせることにより、すぐれた血管新生阻害活性および／または抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供される。
以下、説明の便宜上、血管新生阻害物質を血管新生阻害剤と記載することもある。
本発明において、血管新生阻害物質は、血管新生を阻害する活性を有するものであれば、特には限定されない。血管新生阻害物質は、例えば、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子：ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）阻害物質（例えば、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質、抗ＶＥＧＦ抗体（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，５５，５２９６−５３０１，１９９５））、ＦＧＦ（繊維芽細胞増殖因子：ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）阻害物質（例えば、ＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質、抗ＦＧＦ抗体（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，５１，６１８０−４，１９９１））、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子：ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）阻害物質（例えば、ＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害物質（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．，１１１，１２８７−９５））、インテグリン阻害物質（例えば、αｖβ３インテグリン阻害物質、αｖβ５インテグリン阻害物質（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６，３０５６−６１，２０００））、内因性阻害物質（例えば、ＩＬ−１２、Ｔｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ−１，Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，７８，３６１−５，１９９８）、ＣＯＸ−２阻害物質（Ａｎｎｕａｌｓ  ｏｆ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．，８４−６，１９９９））、マトリックスメタロプロテイン阻害物質（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌ．，２１，１−１２，１９９７）、その他阻害物質（例えば、ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ阻害物質、一酸化窒素阻害物質、アンジオテンシン変換酵素阻害物質、ＨＭＧ−ＣｏＡ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ阻害物質、Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔ阻害物質、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤（Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２８２，１３２４−１３２７，１９９８））などがあげられ、好ましくはＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質、抗ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質、抗ＦＧＦ抗体があげられ、より好ましくはＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質、抗ＶＥＧＦ抗体があげられる。
（１）ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質
本発明において、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、例えば、
一般式（ＸＸＩＶ）
0005134247.tif 000021
で表される化合物を挙げることができる。
（ｉ）Ａｄ
Ａｄは、式
0005134247.tif 000022
（式中、Ｒ１ｄ’は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６ｄ−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６ｄ−で表される基、式−ＮＲ６ｄＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ｄＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６ｄ−で表される基を意味する（式中、Ｒ６ｄは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２ｄ’は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２で表される基（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。
（ｉｉ）Ｘｄ
Ｘｄは、酸素原子または硫黄原子を意味する。
（ｉｉｉ）Ｙｄ
Ｙｄは、式
0005134247.tif 000023
（式中、Ｒ３ｄ’は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ７ｄおよびＲ８ｄは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ９ｄは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する。
（ｉｖ）Ｒ４ｄ
Ｒ４ｄは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。
（ｖ）Ｒ５ｄ
Ｒ５ｄは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／０３２８７２号パンフレット（ＷＯ０２／３２８７２）、国際公開第２００４／０２０４３４号パンフレット（ＷＯ２００４／０２０４３４）、国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット（ＷＯ２００５／０６３７１３）に記載された方法によって製造することができる。
本発明において、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、好ましくは、
一般式（ＸＸＶ）
0005134247.tif 000024
で表される化合物を挙げることができる。一般式（ＸＸＶ）は、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の好ましい例である。
（ｉ）Ｒ１ｅ
Ｒ１ｅは、式−Ｖ１ｅ−Ｖ２ｅ−Ｖ３ｅ（式中、Ｖ１ｅは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２ｅは、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６ｅ−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６ｅ−で表される基、式−ＮＲ６ｅＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ｅＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６ｅ−で表される基を意味する（式中、Ｒ６ｅは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３ｅは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ１ｅの好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基があげられる。ただし、この場合、Ｒ１ｅはＣ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。
Ｒ１ｅのより好適な例としては、メチル基または式
0005134247.tif 000025
（式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基があげられる。
Ｒ１ｅのさらに好適な例としては、メチル基または２−メトキシエチル基があげられる。
（ｉｉ）Ｒ２ｅ
Ｒ２ｅは、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｅ１１Ｖｅ１２で表される基（式中、Ｖｅ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖｅ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ２ｅの好適な例としては、シアノ基または式−ＣＯＮＶｅ１１Ｖｅ１２で表される基（式中、Ｖｅ１１およびＶｅ１２は、前記定義と同意義を意味する。）があげられる。
Ｒ２ｅのより好適な例としては、シアノ基または式−ＣＯＮＨＶｅ１６で表される基（式中、Ｖｅ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖｅ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。）があげられる。
Ｒ２ｅのさらに好適な例としては、式−ＣＯＮＨＶｅ１７で表される基（式中、Ｖｅ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）があげられる。
Ｒ２ｅのもっとも好適な例としては、式−ＣＯＮＨＶｅ１８で表される基（式中、Ｖｅ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）があげられる。
（ｉｉｉ）Ｙ１
Ｙ１は、式
0005134247.tif 000026
（式中、Ｒ７ｅおよびＲ８ｅは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｅ１Ｖｅ２（式中、Ｖｅ１およびＶｅ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する）で表される基を意味する；
Ｗ１ｅおよびＷ２ｅは、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する。
Ｙ１の好適な例としては、式
0005134247.tif 000027
（式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基があげられる。
（ｉｖ）Ｒ３ｅおよびＲ４ｅ
Ｒ３ｅおよびＲ４ｅは、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。
Ｒ３ｅおよびＲ４ｅの好適な例としては、水素原子があげられる。
（ｖ）Ｒ５ｅ
Ｒ５ｅは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
Ｒ５ｅの好適な例としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５ｅは、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい）があげられる。
Ｒ５ｅのより好適な例としては、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基があげられる。
また、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物の好適な例としては、一般式（Ｖ）で表される化合物を挙げることができる。
0005134247.tif 000028
［式中、Ｒ１ｃは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはシクロプロピル基を意味し、Ｒ２ｃは−ＮＨ２または−ＮＨＯＣＨ３を意味する。］
また、Ｒ１ｃは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子またはシリル基等の置換基を有していてもよい。
また、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物の好適な例としては、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルフォリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ′−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ′−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック  アシッド  （２−シアノエチル）アミド
および
Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ′−シクロプロピルウレア
を挙げることができる。
さらに、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物のより好適な例としては、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
を挙げることができる。
また、一般式（ＸＸＶ）で表される化合物のさらに好適な例としては、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（式（ＸＶ）参照）を挙げることができ、最も好適な例としては、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。
0005134247.tif 000029
一般式（ＸＸＶ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／０３２８７２号パンフレット（ＷＯ０２／３２８７２）、国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット（ＷＯ２００５／０６３７１３）に記載された方法によって製造することができる。
また、本発明において、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、好ましくは、
一般式（ＸＸＶＩ）
0005134247.tif 000030
で表される化合物を挙げることができる。一般式（ＸＸＶＩ）は、一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の好ましい例である。
（ｉ）Ｒ１１ｆ
Ｒ１１ｆは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。
Ｒ１１ｆの好適な例としては、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基があげられる。
Ｒ１１ｆのより好適な例としては、以下の置換基群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい式
0005134247.tif 000031
で表される基から選ばれるいずれか１の基があげられる。
［置換基群］
水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、式
0005134247.tif 000032
で表される基（式中、ＲＮ１およびＲＮ２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；Ｍｅはメチル基を意味する。）
Ｒ１１ｆのさらに好適な例としては、式
0005134247.tif 000033
で表される基から選ばれるいずれか１の基があげられる。
（ｉｉ）Ｒ１２ｆ
Ｒ１２ｆは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ１２ｆの好適な例としては、水素原子があげられる。
（ｉｉｉ）Ｖｆ１３
Ｖｆ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する。
Ｖｆ１３の好適な例としては、酸素原子があげられる。
（ｉｖ）Ａ１１ｆ
Ａ１１ｆは、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。
Ａ１１ｆの好適な例としては、炭素原子があげられる。
（ｖ）Ｒ４ｆ
Ｒ４ｆは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。
Ｒ４ｆの好適な例としては、水素原子があげられる。
（ｖｉ）Ｒ５ｆ
Ｒ５ｆは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
Ｒ５ｆの好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基があげられる。
Ｒ５ｆのより好適な例としては、メチル基があげられる。
（ｖｉｉ）Ｒ９ｆ
Ｒ９ｆは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９ｆの好適な例としては、水素原子があげられる。
また、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の好適な例としては、一般式（ＶＩ）で表される化合物を挙げることができる。
0005134247.tif 000034
一般式（ＶＩ）において、式中、Ｒ１ｄは、置換基群αから選ばれる１以上の置換基を有していてもよい次式
0005134247.tif 000035
で表される基から選ばれるいずれか１の基を、Ｒ２ｄは−ＮＨＲ３ｄ（式中、Ｒ３ｄはメチル基、エチル基またはシクロプロピル基を意味する。）を意味する。ここで、置換基群αとは、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ならびに次式
0005134247.tif 000036
で表される基（式中、ＲＮ１’およびＲＮ２’はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）の群を表す。
Ｒ３ｄは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）またはシリル基等の置換基を有していてもよい。ＲＮ１’またはＲＮ２’に導入される置換基には、上記と同様の置換基を挙げることができる。
また、一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の好適な例としては、
５−（２−（（（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸  メチルアミド、
Ｎ１−メチル−５−（２−（（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニル）アミノ−４−ピリジル）オキシ−１Ｈ−１−インドールカルボキサミド、
Ｎ１−メチル−５−（２−（（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１−インドールカルボキサミド、
Ｎ１−メチル−５−（２−（（（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）アミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−１−インドールカルボキサミド
および
Ｎ４−（４−（１−（メチルアミノ）カルボニル−１Ｈ−５−インドリル）オキシ−２−ピリジル）−４−モルホリンカルボキサミド
を挙げることができる。
一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第２００４／０２０４３４号パンフレット（ＷＯ２００４／０２０４３４）に記載された方法によって製造することができる。
本発明において、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、例えば、
（１）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ］キナゾリン−４−アミン（以下、「ＺＤ４１９０」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６０，９７０−９７５，２０００、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４２：５３６９−５３８９，１９９９．）、
（２）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン（以下、「ＺＤ６４７４」ともいう。Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４２，５８３，２００１、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４５：１３００−１３１２，２００２．）、
（３）３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（以下、「ＳＵ５４１６」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９，９９−１０６，１９９９、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４１：２５８８−２６０３，１９９８．、ＵＳ５７９２７８３）、
（４）（Ｚ）−３−（２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオニック  アシッド（以下、「ＳＵ６６６８」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０，４１５２−４１６０，２０００、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４２：５１２０−５１３０，１９９９．）、
（５）５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシリック  アシッド  （２−ジエチルアミノエチル）アミド（以下、「ＳＵ１１２４８」ともいう。Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９，３２７−３３７，２００３、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４６：１１１６−９，２００３．）、
（６）Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン３−｛５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ（２，１−ａ）ピロロ（３，４−ｃ）カルバゾール−１２−イル｝プロピルエステル（以下、「ＣＥＰ−７０５５」ともいう。Ｐｒｏ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３，１０８０，２００２、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４６：５３７５−８８，２００３．）、
（７）３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボキシリック  アシッド  アミド（以下、「ＣＰ−５４７，６３２」ともいう。Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２１，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  １６），２００２、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．６３：７３０１−９，２００３、ＷＯ  ９９／６２８９０）、
（８）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（以下、「ＫＲＮ６３３」ともいう。Ｐｒｏ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３，１７５，２００２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．，３：１６３９−４９，２００４）、
（９）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（以下、「ＰＴＫ７８７」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０，２１７９−２１８９，２０００、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４３：２３１０−２３，２０００．、ＷＯ９８／３５９５８）（以上、式（ＸＩＩ）参照）、
（１０）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア（以下、「ＫＲＮ９５１」ともいう。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４５，５９４，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２５７１），２００４．、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４５，５９５，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２５７５），２００４．）、
（１１）４−［（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イル）オキシ］−６−メトキシ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（以下、「ＡＺＤ２１７１」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．６５：４３８９−４００，２００５、ＷＯ００／４７２１２）
および
（１２）６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（以下、「ＡＧ０１３７３６」ともいう。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．１６５：３５−５２，２００４．）（以上、式（ＸＩＩＩ）参照）を挙げることができる。
ＺＤ４１９０（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６０，９７０−９７５，２０００、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４２：５３６９−５３８９，１９９９．）、ＺＤ６４７４（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４２，５８３，２００１、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４５：１３００−１３１２，２００２．）、ＳＵ５４１６（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９，９９−１０６，１９９９、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４１：２５８８−２６０３，１９９８．）、ＳＵ６６６８（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０，４１５２−４１６０，２０００、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４２：５１２０−５１３０，１９９９．）、ＳＵ１１２４８（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９，３２７−３３７，２００３、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４６：１１１６−９，２００３．）、ＣＥＰ−７０５５（Ｐｒｏ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３，１０８０，２００２、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４６：５３７５−８８，２００３．）、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２１，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  １６），２００２、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．６３：７３０１−９，２００３、ＷＯ９９／６２８９０）、ＫＲＮ６３３（Ｐｒｏ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３，１７５，２００２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．，３：１６３９−４９，２００４）、ＰＴＫ７８７（ＺＫ２２２５８４）（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０，２１７９−２１８９，２０００、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４３：２３１０−２３，２０００．）、ＫＲＮ９５１、ＡＺＤ２１７１（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．６５：４３８９−４００，２００５、ＷＯ００／４７２１２）およびＡＧ０１３７３６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．１６５：３５−５２，２００４．）は、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。
0005134247.tif 000037
0005134247.tif 000038
また、本発明において、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質としては、
（１３）５−（（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（以下、「ＳＵ１４８１３」ともいう。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４６，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２０３１），２００５）（式（ＸＶＩ）参照）、
0005134247.tif 000039
（１４）３−（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（以下、「ＯＳＩ９３０」ともいう。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．，４：１１８６−１１９７，２００５．）（式（ＸＶＩＩ）参照）、
0005134247.tif 000040
（１５）６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−フェニルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（以下、「ＴＫＩ−２８」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．，４，２００５．）（式（ＸＶＩＩＩ）参照）、
0005134247.tif 000041
（１６）２−（（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジン−カルボキサミド（以下、「ＡＢＰ３０９」ともいう。ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ  Ｓｙｍｐ  Ｍｏｌ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  １７２），２００４．）（式（ＸＩＸ）参照）、
0005134247.tif 000042
（１７）４−（４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボキシリック  アシッド  メチルアミド（以下、「ＢＡＹ  ５７−９３５２」ともいう。国際公開第ＷＯ０１／２３３７５号パンフレット）（式（ＸＸ）参照）、
0005134247.tif 000043
（１８）Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（２−メチルカルバモイルピリジン−４−イル）オキシフェニル）ウレア（以下、「ＢＡＹ  ４３−９００６」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６４，７０９９−７１０９，２００４，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ．，６，７７７−８１，２００２．）（式（ＸＸＩ）参照）、
0005134247.tif 000044
（１９）４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（以下、「ＣＨＩＲ２５８」ともいう。Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，１１，３６３３−３６４１，２００５．）（式（ＸＸＩＩ）参照）、
0005134247.tif 000045
（２０）４−（４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル）−２−（４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（以下、「ＪＮＪ１７０２９２５９」ともいう。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．，６６，６３５−６４７，２００４．）（式（ＸＸＩＩＩ）参照）、
0005134247.tif 000046
（２１）［６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミン（以下、「ＡＥＥ−７８８」ともいう。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６４，４９３１−４９４１，２００４．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６４，７９７７−７９８４，２００４．）（式（ＸＸＶＩＩ）参照）、
0005134247.tif 000047
（２２）９−（１−メチルエトキシ）メチル−１２−（３−ヒドロキシプロピル）−６Ｈ，７Ｈ，１３Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５−オン（以下、「ＣＥＰ−５２１４」ともいう。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４６，５３７５−５３８８，２００３．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，６３，５９７８−５９９１，２００３．）（式（ＸＸＶＩＩＩ）参照）、
0005134247.tif 000048
（２３）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）−オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア（以下、「ＫＩ−８７５１」ともいう。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，４８，１３５９−１３６６，２００５．）（式（ＸＸＩＸ）参照）、
0005134247.tif 000049
（２４）５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オクタデシルオキシフェニル）アセチル］アミノ−２−メチルチオベンゾイック  アシッド（以下、「ＶＧＡ−１１５５」ともいう。Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２４，３００９−３０１７，２００４．）（式（ＸＸＸ）参照）、
0005134247.tif 000050
（２５）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア（以下、「ＡＢＴ−８６９」ともいう。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，４６，１４０７，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ５９８１），２００５．）（式（ＸＸＸＩ）参照）、
0005134247.tif 000051
（２６）２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシリック  アシッド  メチルアミド（以下、「ＡＧ−０２８２６２」ともいう。ＷＯ０３／０６４６２、ＵＳ２００４／００９９６５）（式（ＸＸＸＩＩ）参照）、
0005134247.tif 000052
（２７）（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール（以下、「ＢＭＳ−５４０２１５」ともいう。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，４６，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３０３３），２００５．）（式（ＸＸＸＩＩＩ）参照）および
0005134247.tif 000053
（２８）（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−オール）２−アミノプロパノエート（以下、「ＢＭＳ−５８２６６４」ともいう。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，４６，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３０３３），２００５．）（式（ＸＸＸＩＶ）参照）
0005134247.tif 000054
などを挙げることができる。
ＳＵ１４８１３、ＯＳＩ９３０、ＴＫＩ−２８、ＡＢＰ３０９、ＢＡＹ  ５７−９３５２、ＢＡＹ  ４３−９００６、ＣＨＩＲ２５８、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＡＥＥ−７８８、ＣＥＰ−５２１４、ＫＩ−８７５１、ＶＧＡ−１１５５、ＡＢＴ−８６９、ＡＧ−０２８２６２、ＢＭＳ−５４０２１５およびＢＭＳ−５８２６６４は、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。
また、本発明において、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、例えば、ＢＩＢＦ１１２０（ＷＯ０１／２７０８１）、ＺＫ３０４７０９（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４６，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ５８４２），２００５．）、Ｅｘｅｌ７６４７（ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ  Ｓｙｍｐ  Ｍｏｌ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  １３４），２００４．）、ＡＭＧ７０６（ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ  Ｓｙｍｐ  Ｍｏｌ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  １５１），２００４．）、ＧＷ−６５４６５２（Ｂｌｏｏｄ．，１０３，３４７４−３４７９，２００４．、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４４，９，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３９），２００３．、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４４，９，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４０），２００３．）、ＧＷ−７８６０３４（Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３０５４），２００４．）などを挙げることができる。ＢＩＢＦ１１２０、ＺＫ３０４７０９、Ｅｘｅｌ７６４７、ＡＭＧ７０６、ＧＷ−６５４６５２およびＧＷ−７８６０３４は、公知の方法で製造することができる。
さらに、本発明において、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、例えば、抗ＶＥＧＦレセプター抗体を挙げることができる。抗ＶＥＧＦレセプター抗体は、ＶＥＧＦレセプターまたはその部分断片と親和性を有する抗体である。抗ＶＥＧＦレセプター抗体は、ＶＥＧＦレセプターを認識し結合することで、ＶＥＧＦの血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。抗ＶＥＧＦレセプター抗体は、ポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体であってもよい。また、当該抗体のアイソタイプは特に限定されない。また、抗ＶＥＧＦレセプター抗体は、抗体の断片または一本鎖抗体であってもよい（後述の抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＦＧＦ抗体の記載を参照）。
抗ＶＥＧＦレセプター抗体は、好ましくは２Ｃ３  ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＵＳ６５２４５８３，ＵＳ６６７６９４１）、ＩＭＣ−１１２１ｂ（ＵＳ６８１１７７９）、ＩＭＣ−１８Ｆ１（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４５，６９４，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３００５），２００４．）、ＩＭＣ−１Ｃ１１（ＵＳ５７４７６５１）、ＩＭＣ−２Ｃ６（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４４，１４７９，（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ６４５４），２００３．）などを挙げることができる。２Ｃ３  ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＩＭＣ−１１２１ｂ、ＩＭＣ−１８Ｆ１、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−２Ｃ６は、公知の方法で製造することができ、例えば、それぞれの文献に記載された方法で製造することができる。
（２）ＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質
本発明において、ＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質としては、１−［２−アミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルウレア（以下、「ＰＤ１６６８６６」ともいう。Ｊ．Ｍ．Ｃ．，４０，２２９６−２３０３，１９９７）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（３−ジメチルアミノ）プロピルアミノ−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７−イル］ウレア（以下、「ＰＤ１７３０７４」ともいう。ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７，５８９６−５９０４，１９９８）が好ましい。
ＰＤ１６６８６６（Ｊ．Ｍ．Ｃ．，４０，２２９６−２３０３，１９９７）、ＰＤ１７３０７４（ＥＭＢＯ  Ｊ．，１７，５８９６−５９０４，１９９８）は、公知の方法で製造することができる。
ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質である化合物およびＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質である化合物は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明における上記ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩（有機アミン塩）、アンモニウム塩を挙げることができる。
また、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質である化合物およびＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質である化合物は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであってもよいが、水和物が好ましい。溶媒は水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。
また、これら化合物の溶媒和物および／または光学異性体が存在する場合には、本発明におけるＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質およびＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、それらの溶媒和物および／または光学異性体が含まれる。また、本発明における上記ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けるＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質およびＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質をも包含する。またさらに、本発明における上記ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けてＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質を生成する化合物およびＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質を生成する化合物をも包含する。
（３）抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＦＧＦ抗体
本発明において、抗ＶＥＧＦ抗体としては、ＶＥＧＦを認識し結合することで、ＶＥＧＦの血管内皮細胞増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。
また、本発明において、抗ＦＧＦ抗体としては、ＦＧＦを認識して結合することで、ＦＧＦの繊維芽細胞の増殖活性を阻害する中和抗体であることが好ましい。
本発明において、抗ＶＥＧＦ抗体および抗ＦＧＦ抗体は、ポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体であってもよい。また、当該抗体のアイソタイプは特に限定されず、例えば、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＭ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤまたはＩｇＥの任意のアイソタイプを有することができる。
ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は、当業者に周知の方法で作製することができる（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８８））。
ポリクローナル抗体は、例えば、抗原をマウス、ウサギ、ラットなどの哺乳動物に投与し、該哺乳動物から血液を採取し、採取した血液から抗体を分離、精製することにより得ることができる。免疫感作の方法は当業者に公知であり、例えば抗原を１回以上投与することにより行うことができる。また、抗原（ＶＥＧＦまたはＦＧＦの一部または全部を含む）は適当な緩衝液、例えば完全フロイントアジュバントまたは水酸化アルミニウム等の通常用いられるアジュバントを含有する適当な緩衝液に溶解して用いることができるが、投与経路や条件等に応じてアジュバントを使用しない場合もある。
最後の免疫感作から１〜２ケ月後に当該哺乳動物から血液を採取して、該血液を、例えば遠心分離、硫酸アンモニウムまたはポリエチレングリコールを用いた沈澱、各種クロマトグラフィー等の常法によって分離、精製することにより、ポリクローナル抗血清として、ポリクローナル抗体を得ることができる。
モノクローナル抗体を産生する方法としては、例えばハイブリドーマ法を挙げることができる。まず、ポリクローナル抗体の産生と同様に哺乳動物を免疫感作する。免疫後、適当な日数を経過した後に部分採血を行い、ＥＬＩＳＡ法などの公知方法で抗体価を測定することが好ましい。
次いで、感作の終了した免疫動物から脾臓を摘出し、Ｂ細胞を得る。次いで、Ｂ細胞を常法に従いミエローマ細胞と融合させて抗体産生ハイブリドーマを作製する。用いられるミエローマ細胞は特に限定されず、公知のものを使用できる。細胞の融合方法は、センダイウイルス法、ポリエチレングリコール法、プロトプラスト法等、当該分野で公知の方法を任意に選択して用いることができる。得られたハイブリドーマは、常法に従い、ＨＡＴ培地（ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジン含有培地）中で適当な期間培養し、ハイブリドーマの選択を行う。次いで、目的とする抗体産生ハイブリドーマのスクリーニングを行った後、当該ハイブリドーマのクローニングを行う。
スクリーニング法としては、ＥＬＩＳＡ法やラジオイムノアッセイ法などの公知の抗体検出方法を用いることができ、また、クローニング法としては、当該分野で公知の方法を用いることができ、例えば、限界希釈法およびＦＡＣＳ法等を用いることができる。得られたハイブリドーマは、適当な培養液中で培養するか、あるいはハイブリドーマと適合性のある、例えばマウス腹腔内に投与する。こうして得られる培養液中または腹水中から、塩析、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過、アフィニティークロマトグラフィー等により、所望のモノクローナル抗体を単離精製することができる。
また、上記した抗体の断片およびＶ領域の一本鎖抗体も本発明において用いることができる。抗体の断片としては、前述したポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体の一部分の領域を意味し、具体的にはＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ｓＦｖ、ｄｓＦｖ（ｄｉｓｕｌｐｈｉｄｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  Ｆｖ）あるいはｄＡｂ（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）等が挙げられる。さらに、本発明で用いる抗体は、ヒト型化抗体やヒト抗体でも良い。ヒト抗体は、免疫系をヒトのものと入れ換えた哺乳動物を用いて、通常のモノクローナル抗体と同様に作製することができる。
３．医薬組成物、キット、癌の予防／治療方法、血管新生阻害方法
本発明は、スルホンアミド含有化合物と、血管新生阻害物質とを組み合わせる点に特徴を有する医薬組成物、キット、癌の治療／予防方法および血管新生阻害方法に関するものである。
本発明において、スルホンアミド含有化合物は、「１．スルホンアミド含有化合物」で記載したとおりであるが、例えば（１）一般式（Ｉ）で表される化合物、好ましくはＬＹ１８６６４１もしくはＬＹ２９５５０１、（２）一般式（ＩＩ）で表される化合物、好ましくはＬＹ−ＡＳＡＰ、（３）ＬＹ５７３６３６（式（ＩＩＩ））、（４）ＣＱＳ（式（ＩＶ））および（５）一般式（ＸＩＶ）、好ましくはＥ７０７０もしくはＥ７８２０から選択される少なくとも１つの化合物であり、より好ましくはＬＹ２９５５０１およびＬＹ５７３６３６から選択される少なくとも１つの化合物であり、特に好ましくはＬＹ５７３６３６のナトリウム塩である。
他方、本発明において、スルホンアミド含有化合物は、好ましくはＥ７０７０またはＥ７８２０である。
本発明において、血管新生阻害物質は、「２．血管新生阻害物質」で記載したとおりであるが、例えば、（ａ）ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質、（ｂ）抗ＶＥＧＦ抗体、（ｃ）ＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質、（ｄ）抗ＦＧＦ抗体である。
本発明において、（ａ）ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、例えば、一般式（ＸＸＩＶ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＶＩ）〜式（ＸＸＩＩＩ）および式（ＸＸＶＩＩ）〜式（ＸＸＸＩＶ）から選択される少なくとも１つで表される化合物である。本発明において（ａ）ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、好ましくは一般式（ＸＸＶ）または一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物であり、より好ましくは一般式（Ｖ）または一般式（ＶＩ）で表される化合物であり、さらに好ましくは一般式（Ｖ）に含まれる４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドであり、特に好ましくは４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である。他方、本発明において、（ａ）ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、好ましくは式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＶＩ）〜式（ＸＸＩＩＩ）および式（ＸＸＶＩＩ）〜式（ＸＸＸＩＶ）から選択される少なくとも１つで表される化合物であり、さらに好ましくはＫＲＮ９５１（式（ＸＩＩＩ））、ＡＺＤ２１７１（式（ＸＩＩＩ））、ＡＧ０１３７３６（式（ＸＩＩＩ））、ＳＵ１４８１３（式（ＸＶＩ））、ＯＳＩ９３０（式（ＸＶＩＩ））、ＴＫＩ−２８（式（ＸＶＩＩＩ））、ＡＢＰ３０９（式（ＸＩＸ））、ＢＡＹ  ５７−９３５２（式（ＸＸ））、ＢＡＹ  ４３−９００６（式（ＸＸＩ））、ＣＨＩＲ２５８（式（ＸＸＩＩ））、ＪＮＪ１７０２９２５９（式（ＸＸＩＩＩ））、ＡＥＥ−７８８（式（ＸＸＶＩＩ））、ＣＥＰ−５２１４（式（ＸＸＶＩＩＩ））、ＫＩ−８７５１（式（ＸＸＩＸ））、ＶＧＡ−１１５５（式（ＸＸＸ））、ＡＢＴ−８６９（式（ＸＸＸＩ））、ＡＧ−０２８２６２（式（ＸＸＸＩＩ））、ＢＭＳ−５４０２１５（式（ＸＸＸＩＩＩ））およびＢＭＳ−５８２６６４（式（ＸＸＸＩＶ））から選択される少なくとも１つの化合物である。また、本発明において、（ａ）ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、例えば、抗ＶＥＧＦレセプター抗体である。
本発明において、（ｃ）ＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、好ましくはＰＤ１６６８６６またはＰＤ１７３０７４である。
本発明において、上記化合物および血管新生阻害物質には、その薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物などの溶媒和物も包含される。
本発明において、スルホンアミド化合物と血管新生阻害物質は、上記した化合物と物質とを任意に組み合わせて用いることができる。組み合わせは、限定されるわけではないが、例えば、
（ｉ）一般式（Ｉ）で表される化合物、一般式（ＩＩ）で表される化合物、ＬＹ５７３６３６、ＣＱＳまたはＥ７０７０と血管新生阻害物質との組み合わせ、あるいは
（ｉｉ）一般式（ＸＩＶ）で表される化合物とＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質との組み合わせ
（ｉｉｉ）一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と抗ＶＥＧＦ抗体との組み合わせ
をあげることができる。
本発明の医薬組成物は、スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを組み合わせてなる医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および血管新生阻害用医薬組成物として有用である。
また、本発明の医薬組成物は、血管新生阻害物質とともに患者に投与されることを特徴とするスルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物の態様でも提供される。スルホンアミド含有化合物および血管新生阻害物質は、同時または別々に投与され得る。「同時」とは、一つの投与スケジュールにおいて同一のタイミングで投与されることを意味し、投与の時分が完全に同一である必要はない。「別々」とは、一つの投与スケジュールにおいて異なるタイミングで投与されることを意味する。
本発明において、「組み合わせてなる」とは、化合物を併用して用いるための組み合わせを意味し、別々の化合物を投与時に併用する形態、および混合物としての形態の両方を含む。
また、本発明のキットは、スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、血管新生阻害物質を含んでなる製剤とを含むキットである。本発明のキットに含まれる製剤は、スルホンアミド含有化合物または血管新生阻害物質を含む限り、その剤形は特に限定されない。本発明のキットは、血管新生阻害用キットとしてまたは癌治療用キットとして有用である。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、さらに一または複数の他の抗癌剤を組み合わせてもよい。他の抗癌剤は、抗癌作用を有する製剤であれば、特に限定されない。他の抗癌剤としては、例えば、塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、塩酸ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、ホリナートカルシウム（ロイコボリン）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）などが挙げられる。また、前記他の抗癌剤としては、癌治療剤の対象となる癌種が、大腸癌である場合には、塩酸イリノテカン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ホリナートカルシウム、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブであり、膵癌である場合には、塩酸ゲムシタビン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブであり、腎癌である場合には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブが特に好ましい。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、血管新生阻害剤、または癌治療剤として使用することができる。
本発明において、癌治療剤とは、抗腫瘍剤、癌予後改善剤、癌再発予防剤、癌転移抑制剤などを含むものをいう。
癌治療の効果は、レントゲン写真、ＣＴ等の所見や生検の病理組織診断により、あるいは腫瘍マーカーの値により確認することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットは、哺乳動物（例、ヒト、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、投与することができる。
癌治療剤の対象となる癌種は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍、頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、大腸癌、小腸や十二指腸の癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆嚢癌、咽頭癌、肉腫（例えば、骨肉種、筋肉種、線維肉腫など）およびメラノーマからなる群から選択される少なくとも１つなどがあげられる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合には、経口もしくは非経口的に投与することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、スルホンアミド含有化合物の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、通常成人（体重６０Ｋｇ）１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜３０００ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
また、本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、ＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質は、特に限定されないが、通常成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２０００ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、抗ＶＥＧＦ抗体は、特に限定されないが、通常１〜６０００ｍｇ、好ましくは１０〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１０００ｍｇであり、これを通常１日から１週間に１〜３回投与することができる。
本発明の医薬組成物および／またはキットを使用する場合、抗ＦＧＦ抗体は、特に限定されないが、通常１〜６０００ｍｇ、好ましくは１０〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１０００ｍｇであり、これを通常１日から１週間に１〜３回投与することができる。
使用するスルホンアミド含有化合物の量は、特に限定されず、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質、抗ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質または抗ＦＧＦ抗体との個々の組み合わせによって異なるが、例えば、ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質、抗ＶＥＧＦ抗体、ＦＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質または抗ＦＧＦ抗体の約０．０１〜１００倍（重量比）である。さらに好ましくは約０．１〜１０倍（重量比）である。
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば経口用固形製剤、または注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤などの非経口用製剤などにすることができる。
また、本発明のキットに含まれるスルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とは、それぞれ種々の剤形、例えば経口用固形製剤、または注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤などの非経口用製剤などにすることができる。
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。また、シロップ剤のような経口用非固形製剤も適宜調製することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
本発明のキットにおいて、スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤と、血管新生阻害物質を含んでなる製剤とは、混合されていてもよいし、あるいは、別個に収納されて一体に包装されていてもよく、また、同時に投与されてもよいし、いずれか一方を先に投与してもよい。
本発明のキットは、血管新生阻害用キット、または癌治療用キットとして用いることができるが、スルホンアミド含有化合物を含んでなる製剤および血管新生阻害物質を含んでなる製剤の他に、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよい。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、製剤を併用して用いるための組み合わせを記載することができ、また、別々の製剤を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記を参照して記載することができる。
また、本発明のキットは、（ａ）スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用して用いることを記載した包装容器、取扱説明書、および添付文書からなる群から選択される少なくとも１つと、（ｂ）スルホンアミド含有化合物を含む医薬組成物とを含有する態様であってもよい。当該キットは、癌治療用キットまたは血管新生阻害用キットとして有用である。前記スルホンアミド含有化合物を含有する医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および血管新生阻害用医薬組成物として有用である。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを併用して用いることを記載することができ、また、別々の物質を投与時に併用する形態または混合物としての形態について、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記医薬組成物／キットの記載を参照して設定することができる。
また、本発明には、血管新生阻害物質と組み合わせてなる医薬組成物の製造のためのスルホンアミド含有化合物の使用も含まれる。
本発明の使用において、上記医薬組成物は、癌治療用医薬組成物および血管新生阻害用医薬組成物として有用である。
さらに、本発明は、スルホンアミド含有化合物と血管新生阻害物質とを、同時または別々に患者に投与することを特徴とする癌の予防もしくは治療方法または血管新生阻害方法をも含むものである。本発明の癌の予防または治療方法において、スルホンアミド含有化合物および血管新生阻害物質の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の医薬組成物の記載を参照することができる。
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
【実施例１】  ＤＮＡマイクロアレイ解析
１）細胞培養、化合物処理、およびＲＮＡの抽出
化合物により誘導される遺伝子発現変化をＤＮＡマイクロアレイ解析によって調べる目的で、ヒト大腸癌由来細胞株ＨＣＴ１１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）およびヒト白血病由来細胞株ＭＯＬＴ−４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を、１０％の胎児牛血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。以下、培養および化合物処理は５％ＣＯ２、３７℃に調整されたインキュベーター内で行われた。１０ｃｍ径の細胞培養ディッシュに２．０×１０６細胞の割合でＨＣＴ１１６細胞およびＭＯＬＴ−４細胞を蒔き、２４時間培養後に以下の化合物処理を行った。
ＨＣＴ１１６細胞に関しては、Ｅ７８２０（０．８μＭ）、Ｅ７０７０（０．８μＭ）、ＬＹ２９５５０１（３０μＭ）、ＣＱＳ（８μＭ）、ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（０．２μＭ）、ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ（０．２μＭ）、ＩＣＲＦ１５４（８０μＭ）、ＩＣＲＦ１５９（８０μＭ）、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ（１０μＭ）、ａｌｓｔｅｒｐｕｌｌｏｎｅ（１０μＭ）、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（０．１μＭ）、ｒａｐａｍｙｃｉｎ（８０μＭ）の１２化合物を評価した。一方、ＭＯＬＴ−４細胞に関しては、Ｅ７０７０（０．８μＭ）を評価した。ここで、ａｄｒｉａｍｙｃｉｎおよびｄａｕｎｏｍｙｃｉｎは、ＤＮＡにインターカレーションする型のＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ＩＣＲＦ１５４およびＩＣＲＦ１５９は、Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｔｙｐｅのＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅおよびａｌｓｔｅｒｐｕｌｌｏｎｅは、ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ（ＣＤＫｓ）阻害剤、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａは、ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  阻害剤、ｒａｐａｍｙｃｉｎは、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。化合物処理濃度は、各々の化合物のＨＣＴ１１６細胞に対する５０％増殖阻害濃度（ＷＳＴ−８を用いた３日間の細胞増殖抑制活性に基づく）を基準にその３〜５倍の濃度として設定し、上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で２４時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに２４時間培養した細胞も同様に回収した。
回収した細胞からの全ＲＮＡの抽出は、ＴＲＩＺＯＬ試薬（インビトロジェン社製）を用いて添付の操作法に従って行った。
２）ＤＮＡマイクロアレイによる遺伝子発現解析
得られたＲＮＡを１００μｌのｄｉｅｔｈｙｌｐｙｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅ（ＤＥＰＣ）処理をした滅菌水に溶解し、さらにＲＮｅａｓｙカラム（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて精製し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｃｈｏｉｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン社製）およびＴ７−ｄ（Ｔ）２４プライマーを用いて２本鎖のｃＤＮＡを合成した。
まず１０μｇのＲＮＡに５μＭのＴ７−ｄ（Ｔ）２４プライマー、１ｘ  Ｆｉｒｓｔ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｕｆｆｅｒ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、５００μＭのｄＮＴＰ  ｍｉｘ、および２０  ｕｎｉｔｓ／μｌのＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＩＩ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅを加え、４２℃にて１時間反応させ、１本鎖ＤＮＡを合成した。続いて、１ｘＳｅｃｏｎｄ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｕｆｆｅｒ、２００μＭのｄＮＴＰ  ｍｉｘ、６７Ｕ／ｍｌ  ＤＮＡ  ｌｉｇａｓｅ、２７０Ｕ／ｍｌ  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｉ、および１３Ｕ／ｍｌ  ＲＮａｓｅ  Ｈを添加して、１６℃にて２時間反応させ２本鎖ｃＤＮＡを合成した。さらに、６７Ｕ／ｍｌ  Ｔ４  ＤＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｉを添加して、１６℃にて５分間反応させた後、１０μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡを加え反応を停止した。
得られたｃＤＮＡをフェノール／クロロホルムにて精製し、ＲＮＡ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用い、添付の操作法に従って、ビオチン化ＵＴＰならびにＣＴＰによるラベル化反応を行った。反応生成物をＲＮｅａｓｙカラムにて精製後、２００ｍＭトリス酢酸ｐＨ８．１、１５０ｍＭ酢酸マグネシウム、５０ｍＭ酢酸カリウム中で９４℃にて３５分間加熱してｃＲＮＡを断片化した。
断片化したｃＲＮＡを、１００ｍＭ  ＭＥＳ、１Ｍ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ２０中、４５℃にて１６時間、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）Ｈｕｍａｎ  Ｆｏｃｕｓ  ａｒｒａｙにハイブリダイズさせた。ハイブリダイズ後、ＧｅｎｅＣｈｉｐはＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ｆｌｕｉｄｉｃｓ  ｓｔａｔｉｏｎに添付のプロトコールＭｉｄｉ＿ｅｕｋ２に従い洗浄および染色した。染色にはストレプトアビジン・フィコエリトリンとビオチン化抗ストレプトアビジンヤギ抗体を用いた。染色後のＧｅｎｅＣｈｉｐをＨＰアルゴンイオンレーザー共焦点顕微鏡（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてスキャンし、蛍光強度を測定した。測定は、４８８ｎｍの波長でｅｘｃｉｔａｔｉｏｎを行い、５７０ｎｍの波長のｅｍｉｓｓｉｏｎで行った。
定量的データ解析は全てＧｅｎｅＣｈｉｐ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）ならびにＧｅｎｅ  Ｓｐｒｉｎｇ（Ｓｉｌｉｃｏｎｇｅｎｅｔｉｃｓ）を用いて行った。Ｇｅｎｅ  Ｃｈｉｐ  ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて化合物による遺伝子発現変化を評価する際には、化合物処理群と未処理群の２つの条件間でＲＮＡの定量値が２倍以上解離している場合につき、その遺伝子の発現が有意に「増加」あるいは「減少」したと判断した。Ｇｅｎｅ  Ｓｐｒｉｎｇを用いて、各化合物が誘導する遺伝子発現変化の類似性を評価する際には、Ｈｕｍａｎ  Ｆｏｃｕｓ  Ａｒｒａｙに載っている全遺伝子の発現変化をもとに階層的クラスターリング解析を行った。
ＨＣＴ１１６細胞の階層的クラスターリング解析の結果を図１に示した。
解析の結果、同一の作用機序を有するａｄｒｉａｍｙｃｉｎおよびｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ、ＩＣＲＦ１５４およびＩＣＲＦ１５９、Ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅおよびａｌｓｔｅｒｐｕｌｌｏｎｅは、それぞれ類似の遺伝子変化を引き起こした（図１）。よって、同一の作用機序を有する化合物が、互いに類似の遺伝子変化を引き起こすことが確認された。
Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、類似の遺伝子変化を引き起こした（図１）。よって、本解析により、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【実施例２】  ＤＮＡマイクロアレイ解析
本実施例ではＨＣＴ１１６細胞を用いて、Ｅ７８２０（０．１６μＭ）、Ｅ７０７０（０．２６μＭ）、ＬＹ１８６６４１（５９μＭ）、ＬＹ２９５５０１（２４μＭ）、ＬＹ５７３６３６（９．６μＭ）、ＣＱＳ（４．０μＭ）、ＭＳＴ１６（１００μＭ）、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（３．６μＭ）、ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ（４１０μＭ）、ｃａｐｓａｉｃｉｎ（２８０μＭ）、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（０．１６μＭ）、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ（７．１μＭ）の１２化合物で処理したときの遺伝子発現変化を調べた。
ここで、ＭＳＴ１６はｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｔｙｐｅのＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅはｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｃｏｍｐｌｅｘの形成を誘導するＤＮＡ  ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ＩＩ阻害剤、ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅはｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ阻害剤、ｃａｐｓａｉｃｉｎはｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ＮＡＤＨ  ｏｘｉｄａｓｅ阻害剤、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａはｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ阻害剤、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅはｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ（ＣＤＫｓ）阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。
化合物処理濃度は、各々の化合物のＨＣＴ１１６細胞に対する５０％増殖阻害濃度（ＭＴＴを用いた３日間の細胞増殖抑制活性に基づく）を基準に、その２倍の濃度を設定した。上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で２４時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに２４時間培養した細胞も同様に回収した。
本実施例は各サンプルについてｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い（実験の便宜上、それぞれのサンプルは区別できるようにｃｏｎｔｒｏｌ−１、ｃｏｎｔｒｏｌ−２、Ｅ７８２０−１、Ｅ７８２０−２の要領で枝番号を付した）、以後の操作は、実施例１と全く同様に行った。そして、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）ｓｙｓｔｅｍ（Ｈｕｍａｎ  Ｆｏｃｕｓ  ａｒｒａｙ）を用いて各化合物の誘導する遺伝子発現変化を解析した。
本実施例で得られた２６個（ｃｏｎｔｒｏｌ＋１２化合物の１３サンプル×２）のｃｅｌファイルに対しＲＭＡ法（ｒｏｂｕｓｔ  ｍｕｌｔｉ−ａｒｒａｙ  ａｖｅｒａｇｅ法（Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ（２００３），４，２４９−２６４））を適用し、プローブレベルでの正規分布化を行った後、遺伝子レベルでのシグナル強度のログ値を算出した。続いて、各遺伝子の化合物処理群におけるシグナル強度のログ値から化合物未処理群（ｃｏｎｔｒｏｌ−１）におけるシグナル強度のログ値を引き、ｃｏｎｔｒｏｌ−１に対する化合物処理群のシグナル比のログ値を得た。そして、コサイン相関係数を計算し、実験間の相関係数とした（図２）。この相関係数をもとに、ＵＰＧＭＡ法（Ｕｎｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｐａｉｒ  Ｇｒｏｕｐ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｗｉｔｈ  Ａｒｉｔｈｍｅｔｉｃ  ｍｅａｎ法）により階層的クラスターリング解析した（図３）。ｃｏｎｔｒｏｌ−２についても、同様の計算を行った（図４および図５）。使用したソフトウェアはＲ２．０．１（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／）、ａｆｆｙ  ｐａｃｋａｇｅ  １．５．８（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ．ｏｒｇ）である。
図２〜図５において、「ＬＹ１」はＬＹ１８６６４１を、「ＬＹ２」ＬＹ２９５５０１を、「ＬＹ５」はＬＹ５７３６３６を、「ＣＡＩ」はｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅを、「Ｃａｐ」はｃａｐｓａｉｃｉｎを、「ＭＳＴ」はＭＳＴ１６を、「Ｅｔｏｐ」はｅｔｏｐｏｓｉｄｅを、「ＴＳＡ」はｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａを、「Ｋｅｎｐ」はｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅを示す。図３および図５において、「ｄｅ  ｈｃｌｕｓｔ（＊，”ａｖｅｒａｇｅ”）」は、統計解析を行う時のコマンドであり、ｄｕｐｕｌｉｃａｔｅの実験データの平均値を用いてＲによるクラスターリング分析を行ったことを示す。
解析の結果、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ５７３６３６およびＣＱＳが、ＨＣＴ１１６細胞に対して引き起こす遺伝子変化は非常に高い類似性を示し、他のどの化合物（ＭＳＴ１６、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ、ｃａｐｓａｉｃｉｎ、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ、ｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ）のプロファイルとも異なることが明らかとなった（図２から図５）。よって、本解析により、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ５７３６３６およびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【実施例３】  癌細胞株パネル実験
３６株のヒト癌細胞パネルを用いて、Ｅ７８２０、Ｅ７０７０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１の細胞増殖抑制活性の相関を調べた。用いた癌細胞株は、ＤＬＤ−１，ＨＣＴ１５，ＨＣＴ１１６，ＨＴ２９，ＳＷ４８０，ＳＷ６２０，ＷｉＤｒ（以上、ヒト大腸癌細胞株）、Ａ４２７，Ａ５４９，ＬＸ−１，ＮＣＩ−Ｈ４６０，ＮＣＩ−Ｈ５２２，ＰＣ−９，ＰＣ−１０（以上、ヒト肺癌細胞株）、ＧＴ３ＴＫＢ，ＨＧＣ２７，ＭＫＮ１，ＭＫＮ７，ＭＫＮ２８，ＭＫＮ７４（以上、ヒト胃癌細胞株）、ＡｓＰＣ−１，ＫＰ−１，ＫＰ−４，ＭｉａＰａＣａＩＩ，ＰＡＮＣ−１，ＳＵＩＴ−２（以上、ヒト膵臓癌細胞株）、ＢＳＹ−１，ＨＢＣ５，ＭＣＦ−７，ＭＡＤ−ＭＢ−２３１，ＭＤＡ−ＭＢ−４３５，ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（以上、ヒト乳癌細胞株）、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ，ＨＬ６０，Ｋ５６２，ＭＯＬＴ−４（以上、ヒト白血病細胞株）の３６種類であり、全ての細胞は１０％の胎児牛血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地を用いて５％  ＣＯ２条件下３７℃にて培養した（表１）。
【表１】
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表１は、ヒト癌細胞株パネルにおけるヒト癌細胞株の種類、蒔きこみ細胞数および倍化時間を示す。
表１に記載の細胞数で９６ウェルマイクロプレート（平底）に蒔き（５０μｌ／ｗｅｌｌ）、２４時間後に３倍希釈系列の化合物を添加した（５０μｌ／ｗｅｌｌ）。さらに７２時間後にＷＳＴ−８（１０μｌ／ｗｅｌｌ）を添加し、４５０ｎｍの吸光度を測定した。最小二乗法により全３６株の癌細胞に対する５０％増殖抑制阻害濃度を求め、そのパターンを各化合物間で比較した。相関の指標としては、Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓを用いた（Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｓｐｌａｙ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅａｎ  ｇｒａｐｈ  ａｎｄ  ＣＯＭＰＡＲＥ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９８９，８１，１０８８−１０９２；Ｍｏｎｋｓ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈ−ｆｌｕｘ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｓｃｒｅｅｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｐａｎｅｌ  ｏｆ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９１，８３，７５７−７６６．）。
その結果、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、各癌細胞株に対する増殖抑制活性において、高い相関係数を示した（表２）。よって、本解析により、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１およびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【表２】
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表２は、ヒト癌細胞株パネルにおける化合物間（Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１およびＬＹ２９５５０１）の相関係数を示す。
【実施例４】  Ｅ７０７０耐性株における交差耐性
Ｅ７０７０耐性株を用いて、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰならびにＣＱＳの細胞増殖抑制活性を評価した。ＨＣＴ１１６−Ｃ９は、ヒト大腸癌由来ＨＣＴ１１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）から分離した亜株であり、このＨＣＴ１１６−Ｃ９をＥ７０７０存在下で培養し、Ｅ７０７０濃度を漸次的に上昇させることにより得たＥ７０７０耐性亜株がＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００２，１，２７５−２８６）。
ＨＣＴ１１６−Ｃ９、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４の３細胞株を各々３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで９６ウェルマイクロプレート（平底）に蒔き（５０μｌ／ｗｅｌｌ）、２４時間後に３倍希釈系列の化合物を添加した（５０μｌ／ｗｅｌｌ）。さらに、７２時間後にＭＴＴ法（Ｍｏｓｓｍａｎｎ  Ｔ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９８３，６５，５５−６３）により細胞増殖抑制活性を評価した。最小二乗法により各癌細胞に対する５０％増殖抑制阻害濃度を求めた。
その結果、Ｅ７０７０の細胞増殖抑制活性は、ＨＣＴ１１６−Ｃ９（Ｃ９）に対してＩＣ５０は０．１２７μＭであった。これに対し、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１（Ｃ９Ｃ１）およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４（Ｃ９Ｃ４）に対する活性はそれぞれＩＣ５０＝３１．９μＭ、２６．９μＭであり、Ｅ７０７０のＣ９Ｃ１およびＣ９Ｃ４に対する細胞増殖抑制活性が顕著に低下することが確認された（図６）。また、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰの細胞増殖抑制活性については、ＨＣＴ１１６−Ｃ９に対する活性がそれぞれＩＣ５０＝０．０８０μＭ、１．７３μＭ、３３．６μＭ、１０．９μＭ、１．６３μＭであったのに対し、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対する活性は、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１について、それぞれＩＣ５０＝５１．２μＭ、６３４μＭ、１３４μＭ、１１１μＭ、１１３μＭであり、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４について、それぞれＩＣ５０＝５２．８μＭ、５１７μＭ、１３８μＭ、１１０μＭ、９０．３μＭであった。したがって、Ｅ７８２０、ＣＱＳ、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰの細胞増殖抑制活性については、Ｃ９に対する活性に比べ、Ｃ９Ｃ１およびＣ９Ｃ４に対する活性が顕著に低下していた（図６）。よって、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰおよびＣＱＳは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
【実施例５】  Ｅ７０７０耐性株における交差耐性
実施例４と全く同様にして、Ｅ７０７０耐性株を用いてＬＹ５７３６３６の細胞増殖抑制活性をＥ７０７０と同時に評価した。
その結果、Ｅ７０７０の細胞増殖抑制活性は、ＨＣＴ１１６−Ｃ９に対する活性に比べ（ＩＣ５０＝０．１２７μＭ）、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対する活性（それぞれＩＣ５０＝３２．７μＭ、２８．０μＭ）が顕著に低下することが再度確認された（図７）。また、ＬＹ５７３６３６の細胞増殖抑制活性も、ＨＣＴ１１６−Ｃ９に対する活性に比べ（ＩＣ５０＝５．１１μＭ）、ＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ１およびＨＣＴ１１６−Ｃ９−Ｃ４に対する活性（それぞれＩＣ５０＝２６４μＭ、２４０μＭ）が顕著に低下していた（図７）。よって、ＬＹ５７３６３６は、Ｅ７０７０と同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。
これらの結果（実施例１〜５）から、Ｅ７０７０、Ｅ７８２０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせが、同一または類似の遺伝子変化ならびに同一または類似の作用および効果をもたらすことが明らかとなった。
また、Ｅ７８２０は、血管新生阻害剤と併用することにより、すぐれた血管新生阻害活性および抗腫瘍活性を示す（ＷＯ０３／０７４０４５参照）ことが明らかになっている。
よって、スルホンアミド含有化合物、好ましくはＥ７０７０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせが、血管新生阻害物質と併用することにより、すぐれた血管新生阻害活性および抗腫瘍活性を示すことが明らかになった。
【実施例６】  ヒト腎癌細胞株（７８６−Ｏ）皮下移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）におけるＥ７８２０と４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとの併用
ヒト腎癌細胞株７８６−Ｏ（ＡＴＣＣより入手）を、５％炭酸ガスインキュベーター内においてＲＰＭＩ１６４０（１０％  ＦＢＳ含）で約８０％コンフルレントとなるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡにより、細胞を回収した。５０％マトリゲル含有リン酸緩衝液で、１×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を調製し、得られた細胞懸濁液を０．１ｍＬずつヌードマウス体側皮下に移植した。移植７日目より、Ｅ７８２０を１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回、２週間、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回、２週間で、単剤または併用で経口投与した。腫瘍長径・短径をデジマチックキャリパ（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ）で測定し、以下の式で腫瘍体積、比腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積ＴＶ＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
比腫瘍体積ＲＴＶ＝測定日の腫瘍体積／投与開始日の腫瘍体積
併用群において、ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで統計的有意な相互作用が認められた場合、Ｅ７８２０と４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとの間に相乗効果を有するものと判定した。
その結果、Ｅ７８２０は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドと併用することにより、相乗効果が認められ、Ｅ７８２０または４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド単独の効果に比べ、すぐれた抗腫瘍効果を示した（表３および図８）。
【表３】
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表３は、腎癌細胞株（７８６−Ｏ）移植モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏ）における、Ｅ７８２０、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（表３、及び図８中、化合物Ａは、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを示す。）およびＥ７８２０と４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの組合せによる抗腫瘍効果を示す。投与開始日をｄａｙ１とした。
以上の結果から、Ｅ７８２０と４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとを組み合わせることにより、すぐれた抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、本発明の医薬組成物およびキットは癌の治療に用いることが可能となった。
【産業上の利用可能性】  本発明により、すぐれた血管新生阻害活性および／または抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供される。
より具体的には、スルホンアミド含有化合物、好ましくはＥ７０７０、ＬＹ１８６６４１、ＬＹ２９５５０１、ＬＹ−ＡＳＡＰ、ＬＹ５７３６３６もしくはＣＱＳまたはこれらの組み合わせおよび血管新生阻害物質を組み合わせることにより、すぐれた血管新生阻害活性および／または抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、本発明の医薬組成物およびキットは癌の治療または血管新生の阻害のために有用である。また、スルホンアミド含有化合物、好ましくはＥ７８２０とＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ阻害物質とを組み合わせることにより、すぐれた血管新生阻害活性および／または抗腫瘍活性を示す医薬組成物およびキットが提供され、本発明の医薬組成物およびキットは癌の治療または血管新生の阻害のために有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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