(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0005363010.tif 000034
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立に、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。なお、Ｒ１とＲ２またはＲ２とＲ３は互いにヘテロ原子の介在または非介在下に互いに結合していてもよい。）
で表されるトリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物と下記一般式（２）
Ｒ４Ｌｉ                        （２）
（式中、Ｒ４は、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。）
で表される有機リチウム化合物を反応させた後、アルデヒド化合物、ケトン化合物、イミニウム化合物、求電子性ハロゲン化剤及びブレンステッド酸からなる群から選ばれる１種以上の求電子性化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化２】
0005363010.tif 000035
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記定義に同じ。Ｅは、ジフルオロメチレン基結合炭素に水酸基、ＯＬｉ基もしくは第三アミノ基を有する有機基、ハロゲン原子または水素原子を表す。）
で表されるα―アミノジフルオロメチレン誘導体の製造方法。
【請求項２】
アルデヒド化合物またはケトン化合物が下記一般式（４）
【化３】
0005363010.tif 000036
（式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。なお、Ｒ５及びＲ６は互いにヘテロ原子の介在または非介在下に互いに結合していてもよい。）
で表されるアルデヒド化合物またはケトン化合物であり、α―アミノジフルオロメチレン誘導体が下記一般式（５）
【化４】
0005363010.tif 000037
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は前記定義に同じ。Ｍは水素原子またはＬｉを表す。）
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のα―アミノジフルオロメチレン誘導体の製造方法。
【請求項３】
イミニウム化合物が下記一般式（６）
【化５】
0005363010.tif 000038
（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。なお、Ｒ７及びＲ８またはＲ９及びＲ１０は互いにヘテロ原子の介在または非介在下に互いに結合していてもよい。Xはハロゲン原子を表す。）
で表されるイミニウム化合物であり、α―アミノジフルオロメチレン誘導体が下記一般式（７）
【化６】
0005363010.tif 000039
（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０は前記定義に同じ。）
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のα―アミノジフルオロメチレン誘導体の製造方法。
【請求項４】
求電子性ハロゲン化剤が下記一般式（８）
Ｙ−Ｚ                              （８）
（式中、Ｙは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アミノ基、アミド基またはイミド基を表す。）
で表される求電子性ハロゲン化剤であり、α―アミノジフルオロメチレン誘導体が下記一般式（９）
【化７】
0005363010.tif 000040
（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＹは前記定義に同じ。）
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のα―アミノジフルオロメチレン誘導体の製造方法。
【請求項５】
一般式（１０）
【化８】
0005363010.tif 000041
（式中、Ｒ１及びＲ４〜Ｒ６は前記定義に同じ。Ｒ１１〜Ｒ1４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。）
で示されるα―アミノジフルオロメチレン誘導体。
【請求項６】
一般式（１１）
【化９】
0005363010.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０は前記定義に同じ。Ｒ１１〜Ｒ1４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。）
で示されるα―アミノジフルオロメチレン誘導体。
【請求項７】
一般式（１２）
【化１０】
0005363010.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＹは前記定義に同じ。Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。）
で示されるα―アミノジフルオロメチレン誘導体。
【請求項８】
一般式（１３）
【化１１】
0005363010.tif 000044
（式中、Ｒ１５は置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表し、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。）
で示されるα―アミノジフルオロメチレン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α―アミノジフルオロメチレン誘導体を製造する方法に関する。より詳細には、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を、有機リチウム化合物と反応させ、次いでアルデヒド化合物、ケトン化合物、イミニウム化合物、求電子性ハロゲン化剤及びブレンステッド酸からなる群から選ばれる１種以上の求電子性化合物と反応させることにより、α―アミノジフルオロメチレン誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α位にアミノ基または置換アミノ基を有するジフルオロメチレン構造は、ペプチドや糖誘導体のヒドロキシメチレン構造に対する模擬構造として注目され、医薬用途にて広く検討されている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
α位にアミノ基または置換アミノ基を有するジフルオロメチレン構造を合成する第一の方法としては、ジフルオロエテニル化合物を合成し、アミノ基の結合した炭素アニオンを反応させる方法が挙げられる。
【０００４】
前段のジフルオロエテニル化合物を合成する方法としては、非特許文献３に示されるような、カルボニル化合物とジブロモジフルオロメタンからWittig反応により合成する方法と、ハロジフルオロ基含有化合物（非特許文献４）またはトリフルオロエチル基含有化合物（非特許文献５、非特許文献６）を出発とし、脱ハロゲン化水素反応により合成する方法に大別される。
【０００５】
前者の方法は、1段反応でジフルオロエテニル構造が得られる利点がある。しかし、反応後に多量のリン含有廃棄物が生じるため、その分離操作が煩雑であり、また、工業的実施の際にはその処理が問題となる。
【０００６】
後者の方法のうち、ハロジフルオロ酢酸エステルを利用する非特許文献４の方法は、ジフルオロエテニル化合物の合成に４段階を要する。従って、操作が非常に煩雑となる問題を有する。トリフルオロエタノールを出発物とする非特許文献５及び非特許文献６の方法は、脱フッ化水素反応後の中間体の安定性が問題であり、収率よく目的構造を得るためには特殊な保護基を結合させておく必要がある。
【０００７】
後段のアミノ基の結合した炭素アニオンを反応させる方法としては、ルイス酸触媒存在下でアシルイミニウム化合物と反応させる方法（非特許文献４）やα−アミノエステル基を結合させた後に転移反応を利用する方法（非特許文献５）が提案されている。しかし、前者の方法で使用するアシルイミニウムは特殊な試薬であるため、通常別途合成が必要であり、操作が煩雑となる。後者の方法は、転移反応の際、大過剰の強塩基が必要であるなどの問題を有する。
【０００８】
α位にアミノ基または置換アミノ基を有するジフルオロメチレン構造を合成する他の方法として、非特許文献７、非特許文献８に示されるようなハロジフルオロ酢酸エステルと亜鉛及びイミン化合物を用いReformatsky反応により合成する方法が知られている。この方法は、反応段数の少ないより効率的な反応と言える。一方、この方法により得られるα−アミノジフルオロメチレン化合物は、α’位がエステル基に限定される。エステル基からの増炭反応等による構造変換は、可能ではあるものの、選択性が低い場合や操作が煩雑な場合が多い。従って、この方法は応用性の面で課題を有する。
【０００９】
このような状況下、α−アミノジフルオロメチレン構造を得るための簡便且つ応用性の高い方法が望まれていた。
【００１０】
一方、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物は、工業的に入手可能なトリフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールとアミノ化合物から容易に合成することができる（非特許文献９、非特許文献１０）。このトリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物は、アルコキシ部位の置換活性が高いため、この部位を還元したり（特許文献１）、炭素−炭素結合に置換することが可能である（非特許文献９、非特許文献１１）。このため、トリフルオロメチル基を有するアミノ化合物の合成中間体として近年注目されている。
【００１１】
しかしながら、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物のフッ素原子を脱離させて、α位にアミノ基または置換アミノ基を有するジフルオロメチレン構造の原料として用いる方法については、これまで全く知られていない。
【非特許文献１】J. Molecular Biology, 255, 321 (1996)
【非特許文献２】J. Molecular Biology, 315, 21 (2002)
【非特許文献３】Chemical Reviews, 96, 1642 (1996)
【非特許文献４】Tetrahedron Lett., 37, 1061 (1996)
【非特許文献５】J. Org. Chem., 63, 8049 (1998)
【非特許文献６】J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2525 (1999)
【非特許文献７】J. Org. Chem., 69, 1634 (2004)
【非特許文献８】J. Org. Chem., 67, 8276 (2002)
【非特許文献９】J. Fluor. Chem., 125, 767 (2004)
【非特許文献１０】J. Org. Chem., 71, 2159 (2006)
【非特許文献１１】J. Org. Chem., 59, 607 (1994)
【特許文献１】特開２００８−２４６０２公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明はこれらの課題に鑑みてなされたものである。即ち、医薬分野で有用なα−アミノジフルオロメチレン誘導体を合成するための、簡便且つ応用性の高い製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題に鑑み本発明者らは鋭意検討した結果、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物と有機リチウム化合物を反応させた後、各種求電子性化合物と反応させることにより、有機リチウム化合物に由来する有機基が位置選択的または立体選択的に結合したα−アミノジフルオロメチレン誘導体を簡便に合成でき、更には求電子性化合物の選択により、α’位に多様な構造を有するα−アミノジフルオロメチレン誘導体が得られることを見出し本発明を完成させるに至った。
【００１４】
即ち、本発明は下記要旨に関わるものである。
１．下記一般式（１）
【００１５】
【化１】
0005363010.tif 000002
【００１６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立に、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。なお、Ｒ１とＲ２またはＲ２とＲ３は互いにヘテロ原子の介在または非介在下に互いに結合していてもよい。）
で表されるトリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物と下記一般式（２）
Ｒ４Ｌｉ                        （２）
（式中、Ｒ４は、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。）
で表される有機リチウム化合物を反応させた後、アルデヒド化合物、ケトン化合物、イミニウム化合物、求電子性ハロゲン化剤及びブレンステッド酸からなる群から選ばれる１種以上の求電子性化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
【００１７】
【化２】
0005363010.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記定義に同じ。Ｅは、ジフルオロメチレン基結合炭素に水酸基、ＯＬｉ基もしくは第三アミノ基を有する有機基、ハロゲン原子または水素原子を表す。）
で表されるα―アミノジフルオロメチレン誘導体の製造方法。
【００１９】
２．アルデヒド化合物またはケトン化合物が下記一般式（４）
【００２０】
【化３】
0005363010.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。なお、Ｒ５及びＲ６は互いにヘテロ原子の介在または非介在下に互いに結合していてもよい。）
で表されるアルデヒド化合物またはケトン化合物であり、α―アミノジフルオロメチレン誘導体が下記一般式（５）
【００２２】
【化４】
0005363010.tif 000005
【００２３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は前記定義に同じ。Ｍは水素原子またはＬｉを表す。）
で表される化合物であることを特徴とする１項に記載のα―アミノジフルオロメチレン誘導体の製造方法。
【００２４】
３．イミニウム化合物が下記一般式（６）
【００２５】
【化５】
0005363010.tif 000006
【００２６】
（式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。なお、Ｒ７及びＲ８またはＲ９及びＲ１０は互いにヘテロ原子の介在または非介在下に互いに結合していてもよい。Xはハロゲン原子を表す。）
で表されるイミニウム化合物であり、α―アミノジフルオロメチレン誘導体が下記一般式（７）
【００２７】
【化６】
0005363010.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０は前記定義に同じ。）
で表される化合物であることを特徴とする１項に記載のα―アミノジフルオロメチレン誘導体の製造方法。
【００２９】
４．求電子性ハロゲン化剤が下記一般式（８）
Ｙ−Ｚ                              （８）
（式中、Ｙは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アミノ基、アミド基またはイミド基を表す。）
で表される求電子性ハロゲン化剤であり、α―アミノジフルオロメチレン誘導体が下記一般式（９）
【００３０】
【化７】
0005363010.tif 000008
【００３１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＹは前記定義に同じ。）
で表される化合物であることを特徴とする１項に記載のα―アミノジフルオロメチレン誘導体の製造方法。
【００３２】
５．一般式（１０）
【００３３】
【化８】
0005363010.tif 000009
【００３４】
（式中、Ｒ１及びＲ４〜Ｒ６は前記定義に同じ。Ｒ１１〜Ｒ1４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。）
で示されるα―アミノジフルオロメチレン誘導体。
【００３５】
６．一般式（１１）
【００３６】
【化９】
0005363010.tif 000010
【００３７】
（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ７〜Ｒ１０は前記定義に同じ。Ｒ１１〜Ｒ1４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。）
で示されるα―アミノジフルオロメチレン誘導体。
【００３８】
７．一般式（１２）
【００３９】
【化１０】
0005363010.tif 000011
【００４０】
（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＹは前記定義に同じ。Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。）
で示されるα―アミノジフルオロメチレン誘導体。
【００４１】
８．一般式（１３）
【００４２】
【化１１】
0005363010.tif 000012
【００４３】
（式中、Ｒ１５は置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表し、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。）
で示されるα―アミノジフルオロメチレン誘導体。
【発明の効果】
【００４４】
本発明によれば、工業的に利用可能なトリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物を用い、医薬分野で有用なα−アミノジフルオロメチレン誘導体を簡便に合成することができ、更にα’位の構造変換を容易に行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
以下に、さらに詳細に本発明を説明する。
【００４６】
本発明では、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物（１）と前記有機リチウム化合物（２）を反応させた後、アルデヒド化合物、ケトン化合物、イミニウム化合物、求電子性ハロゲン化剤及びブレンステッド酸からなる群から選ばれる１種以上の求電子性化合物と反応させる。この反応により、おそらくはアミノ基を有するジフルオロエテニル中間体Ａを中間体として経由し、α位にアミノ基を有するジフルオロメチレン構造が一段で得られる。しかも同時に有機リチウム化合物に由来する有機基Ｒ4がα位に位置選択的に結合したα−アミノジフルオロメチレン構造（３）が得られ、また、求電子性化合物の選択により多様な構造のα−アミノジフルオロメチレン誘導体が得られることから、特異的かつ高効率な反応である。
【００４７】
【化１２】
0005363010.tif 000013
【００４８】
本発明で用いられるトリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物は、前記一般式（１）で表される。前記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一または非同一であり、それぞれ置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。
【００４９】
未置換のアルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基及びｎ−デシル基等を挙げることができる。置換基を有するアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、第三アミノ基、アルキルチオ基、トリアルキルシリル基及びアリール基等が挙げられ、置換基を有するアルキル基としては、例えば、トリフルオロエチル基、ベンジル基、２−メトキシエチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−メチルチオエチル基等を挙げることができる。未置換のアルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基等を挙げることができる。未置換のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を挙げることができる。置換基を有するアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、第三アミノ基、アルキルチオ基、トリアルキルシリル基及びアルキル基等が挙げられ、置換基を有するアリール基としては、例えば、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチル基及び２−メチル−１−ナフチル基等を挙げることができる。
【００５０】
未置換のヘテロ芳香族基としては、フリル基、チエニル基またはピリジル基等を挙げることができる。また、Ｒ１とＲ２またはＲ２とＲ３は、互いに酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の介在ないし非介在下で互いに結合し環状構造を有していてもよい。
【００５１】
このようなトリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物の一例として、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ジメチルアミン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ジエチルアミン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−エトキシエチル）ジエチルアミン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−ブトキシエチル）ジエルアミン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ジ−ｎ−プロピルアミン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ジアリルアミン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ジ−ｎ−ブチルアミン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ジベンジルアミン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）ビス（２−クロロエチル）アミン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−N−メチルアニリン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−N−エチルアニリン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−N−メチル−４−メチルアニリン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−４−メトキシアニリン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−インドリン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−ピペリジン、N−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−モルホリン、３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール、３−エチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール、３−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール、３−アリル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール、３−ベンジル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール、３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール、３−アリル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、３−アリル−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，３−オキサゾール、３−アリル−２−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−フェニル−１，３−オキサゾール、１−アリル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−４H−１，３−ベンゾオキサジン、１−アリル−２−（トリフルオロメチル）−テトラヒドロオキサジン等を挙げることができる。
【００５２】
なお、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物は、トリフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールとアミン化合物から公知の方法（J. Fluor. Chem., 125, 767 (2004)  またはJ. Org. Chem., 71, 2159 (2006)等）に従い合成することができる。
【００５３】
本発明で用いられる有機リチウム化合物は前記一般式（２）で表される。一般式（２）において、Ｒ４は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基を表す。
【００５４】
未置換のアルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基及びｎ−デシル基等を挙げることができる。置換基を有するアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、第三アミノ基、アルキルチオ基、トリアルキルシリル基及びアリール基等が挙げられ、置換基を有するアルキル基としては、例えば、ベンジル基、（トリメチルシリル）メチル基等を挙げることができる。
【００５５】
未置換のアルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基等を挙げることができる。
【００５６】
未置換のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を挙げることができる。置換基を有するアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、第三アミノ基、アルキルチオ基、トリアルキルシリル基及びアルキル基等が挙げられ、置換基を有するアリール基としては、例えば、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−アミノフェニル、４−メトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ニトロフェニル基及び２−メチル−１−ナフチル基等を挙げることができる。
【００５７】
未置換のヘテロ芳香族基としては、フリル基、チエニル基またはピリジル基等を挙げることができる。
【００５８】
このような有機リチウム化合物の例として、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、シクロプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、（トリメチルシリル）メチルリチウム、ベンジルリチウム、フェニルリチウム、１−ナフチルリチウム、２−ナフチルリチウム、２−メトキシフェニルリチウム、２−フルオロフェニルリチウム、２−クロロフェニルリチウムまたは２−フリルリチウム等を挙げることができる。
【００５９】
なお、有機リチウム化合物の使用量は、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタールに対し、モル比で１〜１０倍量、好ましくは、１．５〜５倍量である。
【００６０】
本発明では、前記一般式（１）のトリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物と前記一般式（２）の有機リチウム化合物を反応させた後、アルデヒド化合物、ケトン化合物、イミニウム化合物、求電子性ハロゲン化剤及びブレンステッド酸からなる群から選ばれる１種以上の求電子性化合物を反応させて前記一般式（３）のα−アミノジフルオロメチレン誘導体を得る。
【００６１】
まず、求電子性化合物としてアルデヒド化合物またはケトン化合物を用いる場合について説明する。
【００６２】
アルデヒド化合物またはケトン化合物とは、分子内にアルデヒド基またはケトン基等を有する有機化合物であり、本発明において望ましい化合物は、一般式（４）で表されるアルデヒド化合物またはケトン化合物である。
【００６３】
一般式（４）において、Ｒ５及びＲ６は、同一または非同一であり、それぞれ水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基もしくはヘテロ芳香族基を表す。
【００６４】
未置換のアルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基及びｎ−デシル基等を挙げることができる。置換基を有するアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、第三アミノ基、アルキルチオ基、トリアルキルシリル基及びアリール基等が挙げられ、置換基を有するアルキル基としては、例えば、トリフルオロエチル基、ベンジル基、２−メトキシエチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−メチルチオエチル基、（トリメチルシリル）メチル基等を挙げることができる。未置換のアルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基等を挙げることができる。未置換のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を挙げることができる。置換基を有するアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、第三アミノ基、アルキルチオ基、トリアルキルシリル基及びアルキル基等が挙げられ、置換基を有するアリール基としては、例えば、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチル基及び２−メチル−１−ナフチル基等を挙げることができる。ヘテロ芳香族基としては、フリル基、チエニル基またはピリジル基等を挙げることができる。
【００６５】
また、Ｒ２及びＲ３は、互いに酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の介在ないし非介在下で互いに結合し環状構造を有していてもよい。このようなアルデヒド化合物の一例として、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ｎ−プロパンアルデヒド、ｎ−ブタンアルデヒド、ｔ−ブタンアルデヒド、ｎ−ヘキサンアルデヒド、ｎ−オクタンアルデヒド、シクロヘキサンアルデヒド、クロロアセトアルデヒド、３−フェニルプロパンアルデヒド、ケイヒアルデヒド、ベンズアルデヒド、２−メチルベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、フルフラール、２−ピリジンカルバアルデヒド等を挙げることができる。また、ケトン化合物の一例として、アセトン、メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、アセトフェノン等を挙げることができる。
【００６６】
アルデヒド化合物またはケトン化合物の使用量は、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物に対し、モル比で０．５〜１０倍量、好ましくは、１〜５倍量である。
【００６７】
求電子性化合物としてアルデヒド化合物またはケトン化合物を用いる場合、本発明で得られるα−アミノジフルオロメチレン誘導体は、前記一般式（３）において、Ｅとして、ジフルオロメチレン基結合炭素に１個のＯＬｉ基または水酸基を有する有機基を有するα−アミノジフルオロメチレン誘導体となる。通常、更に水等のブレンステッド酸と反応させ、Ｅとして、ジフルオロメチレン基結合炭素に1個の水酸基を有する有機基を有するα−アミノジフルオロメチレン誘導体を生成させて単離する。ここで、有機基とは、置換基を有していてもよい炭素数１以上のアルキル基を意味する。特に、アルデヒド化合物またはケトン化合物として、一般式（４）のカルボニル化合物を用いた場合は、α−アミノジフルオロメチレン誘導体は、前記一般式（５）で表されるα−アミノ−ジフルオロメチレン誘導体が得られる。これらα−アミノジフルオロメチレン誘導体の一例として、N−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシペンタ−２−イル）ジメチルアミン、N−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシペンタ−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン、N−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシペンタ−２−イル）−インドリン、N−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシペンタ−２−イル）−モルホリン、１−（２，３−ジヒドロ−２，３−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オール、１−（３−アリル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オール、１−（３−アリル−２−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オール、１−（３−アリル−２−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，１−ジフルオロ−４−フェニルブタン−２−オール、２−（３−アリル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、１−（３−アリル−２−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，１−ジフルオロ−４−フェニルブト−３―エン−２−オール、２−（３−アリル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタン−１−オール、２−（３−アリル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オール、２−（３−アリル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１−オール、２−（３−アリル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フリル）エタン−１−オール、２−（３−アリル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−ピリジン−２−イルエタン−１−オール等を挙げることができる。
【００６８】
次に、求電子性化合物としてイミニウム化合物を用いる場合について説明する。イミニウム構造を有する化合物であれば本発明のα−アミノジフルオロメチレン誘導体の製造に使用可能であるが、反応性の点から、特に望ましいイミニウム化合物は、前記一般式（６）で表されるイミニウム化合物である。
【００６９】
一般式（６）において、Ｒ７及びＲ８は、同一または非同一であり、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基ないしヘテロ芳香族基を表す。Ｒ９及びＲ１０は、同一または非同一であり、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルケニル基、または置換基を有してもよい炭素数６〜３０のアリール基ないしヘテロ芳香族基を表す。未置換のアルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基及びｎ−デシル基等を挙げることができる。置換基を有するアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、第三アミノ基、アルキルチオ基、トリアルキルシリル基及びアリール基等が挙げられ、置換基を有するアルキル基としては、例えば、トリフルオロエチル基、ベンジル基、２−メトキシエチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基、２−メチルチオエチル基、（トリメチルシリル）メチル基等を挙げることができる。未置換のアルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基等を挙げることができる。未置換のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を挙げることができる。置換基を有するアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、第三アミノ基、アルキルチオ基、トリアルキルシリル基及びアルキル基等が挙げられ、置換基を有するアリール基としては、例えば、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチル基及び２−メチル−１−ナフチル基等を挙げることができる。ヘテロ芳香族基としては、フリル基、チエニル基またはピリジル基等を挙げることができる。なお、Ｒ７及びＲ８またはＲ９及びＲ１０は、互いに酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の介在ないし非介在下で互いに結合し環状構造を有していてもよい。また、Xはハロゲン原子を表す。このようなイミニウム化合物の一例として、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウム、臭化Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウム、ヨウ化Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウム、塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルメタンイミニウム、塩化Ｎ−エチル−Ｎ−メチルメタンイミニウム、塩化Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルメタンイミニウム、塩化Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）メタンイミニウム、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンイミニウム、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルメタンイミニウム、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−メトキシフェニル）メタンイミニウム等を挙げることができる。
【００７０】
イミニウム化合物の使用量は、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物に対し、モル比で０．５〜１０倍量、好ましくは、１〜５倍量である。
【００７１】
求電子性化合物としてイミニウム化合物を用いる場合、本発明で得られるα−アミノジフルオロメチレン誘導体は、前記一般式（３）において、Ｅとして、ジフルオロメチレン基結合炭素に１個の第三アミノ基を有する有機基を有するα−アミノジフルオロメチレン誘導体となる。ここで、有機基とは、置換基を有していてもよい炭素数１以上のアルキル基を意味する。特にイミニウム化合物として、一般式（６）のイミニウム化合物を用いた場合は、α−アミノジフルオロメチレン誘導体は、前記一般式（７）で表されるα−アミノ−ジフルオロメチレン誘導体が得られる。これらα−アミノジフルオロメチレン誘導体の一例として、N−［３，３−ジフルオロ−４−（Ｎ´Ｎ´−ジメチルアミノ）−２−メトキシブタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、N−［３，３−ジフルオロ−４−（Ｎ´−エチル−Ｎ´−メチルアミノ）−２−メトキシブタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、N−［３，３−ジフルオロ−４−（Ｎ´Ｎ´−ジメチルアミノ）−２−メトキシペンタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、N−［３，３−ジフルオロ−４−（Ｎ´Ｎ´−ジメチルアミノ）−２−メトキシブタ−２−イル］−Ｎ−メチルアニリン、N−［３，３−ジフルオロ−４−（Ｎ´Ｎ´−ジメチルアミノ）−２−メトキシブタ−２−イル］インドリン、N−［３，３−ジフルオロ−４−（Ｎ´Ｎ´−ジメチルアミノ）−２−メトキシブタ−２−イル］モルホリン、Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−２，３−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−［（３−アリル−２−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン等を挙げることができる。
【００７２】
次に、求電子性化合物として求電子性ハロゲン化剤を用いる場合について説明する。
【００７３】
求電子性ハロゲン化剤とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を含有し、分子内の分極によりハロゲン原子が求電子性を有する化合物である。反応性の点から、本発明において特に望ましい求電子性ハロゲン化剤は、一般式（８）で表される求電子性ハロゲン化剤である。
【００７４】
一般式（８）において、Ｙは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アミノ基、アミド基またはイミド基を表す。
【００７５】
これら求電子性ハロゲン化剤の一例として、塩素、臭素及びヨウ素等のハロゲン、一塩化ヨウ素等のハロゲン間化合物、ビス（２，４，６−トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキフルオロホスフェート及びビス（２，４，６−トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキフルオロホスフェート等のＮ−ハロアミン化合物、Ｎ−クロロアセトアミド、Ｎ−ブロモアセトアミド及びＮ−ヨードアセトアミド等のＮ−ハロアミド化合物、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のＮ−ハロイミド化合物等を挙げることができる。
【００７６】
求電子性ハロゲン化剤の使用量は、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物に対し、モル比で０．５〜１０倍量、好ましくは、１〜５倍量である。
【００７７】
求電子性化合物として求電子性ハロゲン化剤を用いる場合は、本発明で得られるα−アミノジフルオロメチレン誘導体は、前記一般式（３）においてＥがハロゲン原子を表すα−アミノジフルオロメチレン誘導体となる。特に、求電子性ハロゲン化剤として、一般式（８）の求電子性ハロゲン化剤を用いた場合は、α−アミノジフルオロメチレン誘導体は、前記一般式（７）で表されるα−アミノジフルオロメチレン誘導体となる。このようなα−アミノジフルオロメチレン誘導体の一例として、N−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）ジメチルアミン、N−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）ジメチルアミン、N−（２，２−ジフルオロ−２−ヨード−１−メトキシ−１−メチルエチル）ジメチルアミン、N−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−メチルアニリン、N−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−インドリン、N−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−モルホリン、２−（ブロモジフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−２，３−ジメチルベンゾオキサゾール、３−アリル−２−（ブロモジフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−２−メチルベンゾオキサゾール、３−アリル−２−（ブロモジフルオロメチル）−２−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール、３−アリル−２−ブチル−２−（クロロジフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール及び３−アリル−２−ブチル−２−（ヨードジフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール等を挙げることができる。
【００７８】
次に、求電子性化合物としてブレンステッド酸を用いる場合について説明する。
【００７９】
ブレンステッド酸としては、水、メタノール及びエタノール等のアルコール、塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸、蟻酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸等のカルボン酸等を挙げることができる。  
【００８０】
ブレンステッド酸の使用量は、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物に対し、モル比で０．５〜１０倍量、好ましくは、１〜５倍量である。
【００８１】
求電子性化合物としてブレンステッド酸を用いる場合は、本発明で得られるα−アミノジフルオロメチレン誘導体は、前記一般式（３）においてＥが水素原子を表すα−アミノジフルオロメチレン誘導体となる。その一例として、N−（２，２−ジフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）ジメチルアミン、N−（２，２−ジフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−メチルアニリン、N−（２，２−ジフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−インドリン、N−（２，２−ジフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）−モルホリン、２−（ジフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−２，３−ジメチルベンゾオキサゾール、３−アリル−２−（ジフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−２−メチルベンゾオキサゾール及び３−アリル−２−（ジフルオロメチル）−２−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール等を挙げることができる。
【００８２】
また、本発明は溶媒の不在下に反応を実施することもできるが、溶媒を存在させて反応を行うこともできる。溶媒としては、ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン等のアルカン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル類等を挙げることができる。溶媒の使用量は、特に限定されないが、通常、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物に対し重量比で１〜１００倍である。
【００８３】
なお、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物と有機リチウム化合物の混合順は特に限定されない。一方、求電子性化合物は、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物と有機リチウム化合物を十分反応させた後に添加する。この際、トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ，Ｏ−アセタール化合物と有機リチウム化合物を反応させる温度は、通常、−１００〜５０℃であり、混合後、１分〜２４時間反応させた後に求電子性化合物を添加し反応させる。求電子性化合物を添加した後の反応温度は、−１００〜５０℃、反応時間は、通常、１０分〜１００時間である。なお、反応は十分な攪拌下、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下にて行うことが望ましい。
【００８４】
反応後、反応液には、通常、目的とするα−アミノジフルオロメチレン誘導体の他、未反応の原料、溶媒等が含まれる。まず、水またはアルコールにより、残留した有機リチウム化合物等の活性物質を失活させ、次いで反応液から、公知の抽出法、液体クロマトグラフ法、蒸留法あるいは晶析法等によりα−アミノジフルオロメチレン誘導体を単離することができる。
【００８５】
（実施例）
以下に実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこの実施例によって限定されるものではない。
【００８６】
（参考例１）
【００８７】
【化１３】
0005363010.tif 000014
【００８８】
アルゴン雰囲気下，Dean-Stark装置を備えたナス型フラスコに2-アリルアミノフェノール2.99 g（20 mmol）、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール5.76 g（40 mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（200 mg, 1.1 mmol）およびベンゼン（150 mL）を仕込み、還流温度で4時間撹拌した．得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）にあけ、ジエチルエーテル（30 mL x 3）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学, 63-200 mm, 75 g）により精製し、3-アリル-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール4.03 g（17.6 mmol, 収率88%）を得た。
【００８９】
油状物質;
IR (neat) 3064, 2983, 1487, 1291, 1156, 739 cm-1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d3.77 (1H, dd, J = 15.8, 6.9 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 15.8, 5.2 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 15.6, 1.4 Hz), 5.66 (1H, q, JH-F = 4.0 Hz), 5.78-5.89 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.78-6.83 (2H, m), 6.84-6.91 (1H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d54.2, 92.8 (q, JC-F = 35.8 Hz), 108.3, 110.4, 119.3, 121.3, 121.8 (q, JC-F= 284.5 Hz), 122.2, 136.1, 138.0, 150.2;
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d-21.3 (3F, d, JH-F = 4.0 Hz);
MS (ESI-TOF) m/z230 [M+H]+;
HRMS calcd for C11H11F3NO [M+H]+, 230.0793; found, 230.0804.
【００９０】
（参考例２）
【００９１】
【化１４】
0005363010.tif 000015
【００９２】
2-アリルアミノフェノールに代えて2-ベンジルアミノフェノール2.99 g（15 mmol）を用いた以外は参考例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、3-ベンジル-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール3.63 mg（13.0 mmol, 収率87%）を得た。
【００９３】
微黄色結晶;
IR (neat) 3065, 2888, 1601, 1488, 1292, 1254, 1153, 739, 697 cm-1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d4.35 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.68 (1H, q, JH-F = 4.0 Hz), 6.67 (1H, brd, J = 6.9 Hz), 6.78-6.88 (3H, m), 7.28-7.40 (5H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d55.2, 93.0 (q, JC-F = 35.8 Hz), 108.3, 110.0, 121.1, 121.8 (q, JC-F= 284.3 Hz), 122.2, 127.8, 128.0, 128.8, 136.2, 138.4, 149.9;
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d-20.9 (3F, d, JH-F = 4.0 Hz);
MS (ESI-TOF) m/z280 [M+H]+;
HRMS calcd for C15H13F3NO [M+H]+, 280.0949; found, 280.0968.
【実施例１】
【００９４】
【化１５】
0005363010.tif 000016
【００９５】
アルゴン雰囲気下、あらかじめ加熱乾燥した50 mL二頚ナス型フラスコに3-アリル-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール114.6 mg（0.50 mmol）とジエチルエーテル 2.0 mLを仕込み、-78 °C でブチルリチウムのヘキサン溶液0.77 mL（1.55 M, 1.19 mmol）を滴下した。同温で4時間撹拌後、ベンズアルデヒド106.9 mg（1.00 mmol）のジエチルエーテル溶液（1.0 mL）を加え、さらに30分間撹拌した。反応終了後、混合物を氷水15 mLにあけ、ジエチルエーテル（20 mL x 3）で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10 mLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学, 63-200 mm, 12 g, ヘキサン-酢酸エチル = 10 : 1）により精製し、2-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2,2-ジヒドロ-1-フェニルエタン-1-オールのジアステレオマー混合物を得た。この混合物を中圧液体クロマトグラフィー（KUSANO Prepacked column Si-10, 40 x 300 mm, I.D., ヘキサン-酢酸エチル = 10 : 1）を用いたジアステレオマーの分離を行い、溶出順に第一画分66.3 mg（0.18 mmol, 収率36%）と第二画分92.4 mg（0.25 mmol, 49%）を得た。
【００９６】
第一画分
油状物質;
IR (neat) 3543, 3064, 2959, 2872, 1599, 1495, 1401, 1317, 1239, 1031, 731, 731, 699 cm-1;  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.26-1.52 (3H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.77 (1H, br, OH), 3.70-3.82 (2H, m), 5.19-5.26 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.77-5.90 (1H, m), 6.40 (1H, d, 7.6 Hz), 6.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.79 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.29-7.40 (5H, m);  
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.6, 23.5, 30.5, 47.7 (d, JC-F= 2.7 Hz), 72.3 (dd, JC-F= 30.5, 22.4 Hz), 104.3 (t, JC-F= 29.3 Hz), 105.5, 106.8, 117.1, 118.1, 119.1 (dd, JC-F = 265.5, 254.0 Hz), 122.0, 128.05, 128.09, 128.6, 133.9, 136.5, 139.3, 148.6;  
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d-60.4 (1F, dd, JF-F = 269.6 Hz, JH-F = 17.8 Hz), -52.0 (1F, dd, JF-F = 269.6 Hz, JH-F = 4.0 Hz);  
MS (ESI-TOF) m/z 396 [M+Na]+;  
HRMS calcd for C22H25F2NNaO2[M+Na]+, 396.1751; found, 396.1777.
Anal. Calcd for C22H25F2NO2: C, 70.76; H, 6.75; N, 3.75. Found: C, 70.58; H, 6.98; N, 3.58.
【００９７】
第二画分
油状物質;
IR (neat) 3540, 3064, 2959, 2872, 1599, 1465, 1316, 1239, 1086, 1062, 929, 732, 699 cm-1;  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.88 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.16-1.52 (4H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J = 16.2, 6.5 Hz), 3.96-4.04 (1H, m), 5.13-5.22 (1H, m), 5.29 (1H, dd, J = 10.2, 1.3 Hz), 5.40 (1H, dd, J = 17.2, 1.3 Hz), 5.94-6.07 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60-6.67 (2H, m), 6.74-6.83 (1H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.39-7.45 (2H, m);  
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.6, 23.6, 30.4, 48.1, 72.7 (dd, JC-F= 28.7, 23.8 Hz), 103.7 (t, JC-F= 29.6 Hz), 105.9, 106.9, 117.6, 118.5, 118.7 (dd, JC-F = 260.9, 257.8 Hz), 121.8, 128.0, 128.2, 128.5, 133.9, 136.2, 139.1, 148.8;  
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -63.6 (1F, dd, JF-F= 269.3 Hz, JH-F = 17.8 Hz), -51.0 (1F, d, JF-F = 269.3 Hz);  
MS (ESI-TOF) m/z 396 [M+H]+;  
HRMS calcd for C22H25F2NNaO2[M+Na]+, 396.1751; found, 396.1726.
Anal. Calcd for C22H25F2NO2: C, 70.76; H, 6.75; N, 3.75. Found: C, 70.75; H, 6.77; N, 3.66.
【実施例２】
【００９８】
【化１６】
0005363010.tif 000017
【００９９】
ベンズアルデヒドに代えて、p-アニスアルデヒド136.4 mg（1.01 mmol）を用いた以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、2-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-オールのジアステレオマーとして第一画分63.8 mg（0.16 mmol, 収率32%）と第二画分95.6 mg（0.24 mmol, 収率48%）を得た。
【０１００】
第一画分
油状物質;
IR (neat) 3469, 3064, 2958, 2871, 1613, 1599, 1514, 1496, 1249, 1069, 734  cm-1;  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.88 (3H, d, J= 7.3 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.26-1.51 (3H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.69 (1H, br, OH), 3.74 (1H, dd, J= 16.4, 6.1 Hz), 3.76-3.84 (1H, m), 3.80 (3H, s), 5.19 (1H, dd, JH-F = 17.8, 4.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.33 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.78-5.90 (1H, m), 6.39 (1H, m), 6.58-6.64 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz);  
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.6, 23.5, 30.5, 47.6 (d, JC-F = 2.5 Hz), 55.2, 71.9 (dd, JC-F = 30.6, 22.7 Hz), 104.2 (t, JC-F = 29.5 Hz), 105.4, 106.8, 113.5, 117.1, 118.0, 119.2 (dd, JC-F = 265.6, 253.5 Hz), 122.0, 128.7, 129.3, 133.9, 139.3, 148.6, 159.8;  
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -60.7 (1F, dd, JF-F= 269.3 Hz, JH-F = 17.8 Hz), -51.3 (1F, dd, JF-F = 269.5 Hz, JH-F = 4.2 Hz);  
MS (ESI-TOF) m/z 426 [M+Na]+;  
HRMS calcd for C23H27F2NNaO3[M+Na]+, 426.1857; found, 426.1863.
【０１０１】
第二画分
油状物質;
IR (neat) 3485, 3064, 2959, 2872, 1613, 1599, 1514, 1496, 1248, 1176, 1070, 1034, 734 cm-1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.87 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.14-1.50 (4H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 3.21 (1H, br, OH), 3.80 (3H, s), 3.83 (1H, dd, J = 16.3, 6.2 Hz), 3.96-4.03 (1H, m), 5.09-5.16 (1H, m), 5.27 (1H, dd, J = 10.2, 1.4 Hz), 5.39 (1H, dd, J = 17.2, 1.4 Hz), 5.92-6.05 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.59-6.64 (2H, m), 6.73-6.80 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d13.9, 22.6, 23.6, 30.4, 48.1, 55.2, 72.3 (dd, JC-F = 29.3, 23.2 Hz), 103.7 (t, JC-F = 28.6 Hz), 105.9, 106.9, 113.5, 117.6, 118.5, 118.8 (dd, JC-F = 260.6, 257.5 Hz), 121.8, 128.3 (d, JC-F= 1.2 Hz), 129.4, 133.9, 139.1, 148.8, 159.8;
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d-63.7 (1F, dd, JF-F = 267.3 Hz, JH-F = 17.8 Hz), -51.3 (1F, d, JF-F = 267.3 Hz);  
MS (ESI-TOF) m/z 426 [M+Na]+;  
HRMS calcd for C23H27F2NNaO3[M+Na]+, 426.1857; found, 426.1836.
【実施例３】
【０１０２】
【化１７】
0005363010.tif 000018
【０１０３】
ベンズアルデヒドに代えて、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド174.1 mg（1.00 mmol）を用いた以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、2-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-[4-(トリフルオロメチル)メトキシフェニル]エタン-1-オールのジアステレオマーとして第一画分63.5 mg（0.16 mmol, 収率32%）と第二画分118.2 mg（0.27 mmol, 収率54%）を得た。
【０１０４】
第一画分
油状物質;
IR (neat) 3485, 3067, 2961, 2874, 1599, 1496, 1326, 1239, 1167, 1127, 1068, 1018, 930, 782, 735 cm-1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.12-1.25 (1H, m), 1.26-1.50 (3H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.19-2.31 (1H, m), 2.95 (1H, br, OH), 3.70-3.86 (2H, m), 5.21-5.34 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 16.3 Hz), 5.74-5.90 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60-6.69 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.60-6.69 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (2H, d, J= 8.2 Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.6, 23.4, 30.4, 47.9 (d, JC-F = 3.0 Hz), 71.9 (dd, JC-F = 29.5, 23.3 Hz), 104.4 (t, JC-F = 29.4 Hz), 105.8, 107.0, 117.3, 118.5, 118.8 (dd, JC-F = 266.2, 254.3 Hz), 122.3, 124.1 (q, JC-F = 272.0 Hz), 124.9 (q, JC-F= 3.7 Hz), 128.5, 130.7 (q, JC-F= 32.5 Hz), 133.7, 139.2, 140.2, 148.4;
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d-59.7 (1F, dd, JF-F = 269.6, JH-F = 18.0 Hz), -52.3 (1F, d, JF-F = 269.6 Hz), 0.05 (3F, s);  
MS (ESI-TOF) m/z 464 [M+Na]+;  
HRMS calcd for C23H24F5NNaO2[M+Na]+, 464.1625; found, 464.1628.
【０１０５】
第二画分
油状物質;
IR (neat) 3500, 3067, 2961, 2874, 1599, 1494, 1326, 1239, 1166, 1127, 1067, 1019, 735 cm-1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21-1.52 (4H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 3.54 (1H, br, OH), 3.84 (1H, dd, J = 16.1, 6.6 Hz), 3.96-4.04 (1H, m), 5.19-5.28 (1H, m), 5.30 (1H, dd, J = 10.2, 1.4 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 17.2, 1.4 Hz), 5.94-6.07 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.57-6.68 (2H, m), 6.76-6.84 (1H, m), 7.52 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.8, 22.6, 23.5, 30.3, 48.4, 72.3 (dd, JC-F = 28.9, 23.7 Hz), 103.7 (t, JC-F = 28.7 Hz), 106.3, 107.1, 117.9, 118.3 (t, JC-F= 260.3 Hz), 119.0, 122.0, 124.1 (q, JC-F= 272.2 Hz), 124.8, (q, JC-F= 3.6 Hz), 128.6, 130.5 (q, JC-F= 32.4 Hz), 133.7, 139.0, 140.0, 148.6;
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d-63.4 (1F, dd, JF-F = 269.7, 17.9 Hz), -50.8 (1F, d, JF-F= 269.7 Hz), 0.05 (3F, s); 
MS (ESI-TOF) m/z 442 [M+H]+; 
HRMS calcd for C23H25F5NO2[M+H]+, 442.1805; found, 442.1800.
【実施例４】
【０１０６】
【化１８】
0005363010.tif 000019
【０１０７】
ベンズアルデヒドに代えて、フルフラール96.1 mg（1.00 mmol）を用いた以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、2-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-(2-フリル)エタン-1-オールのジアステレオマーとして第一画分85.8 mg（0.24 mmol, 収率47%）と第二画分71.8 mg（0.20 mmol, 収率40%）を得た。
【０１０８】
第一画分
油状物質;
IR (neat) 3442, 3065, 2959, 2872, 1599, 1496, 1239, 1110, 1080, 924, 733 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.88 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.14-1.52 (4H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.20-2.31 (1H, m), 2.68 (1H, br, OH), 3.78 (1H, dd, J = 16.3, 6.3 Hz), 3.81-3.89 (1H, m), 5.19-5.30 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.79-5.83 (1H, m), 6.28-6.36 (2H, m), 6.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H, td, J = 7.6, 1.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.6, 1.0 Hz), 6.71-6.79 (1H, m), 7.39-7.42 (1H, m); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.6, 23.5, 30.4, 47.6, 66.9 (dd, JC-F = 30.6, 24.4 Hz), 103.6 (t, JC-F = 28.4 Hz), 105.3, 106.7, 109.3, 110.4, 117.1, 118.0, 119.0 (dd, JC-F = 264.6, 256.0 Hz), 121.8, 134.0, 139.2, 142.7, 147.7, 149.7; 
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -59.2 (1F, dd, JF-F= 267.3 Hz, JH-F = 17.8 Hz), -51.3 (1F, dd, JF-F = 267.3 Hz, JH-F = 5.9 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 386 [M+Na]+; 
HRMS calcd for C20H23F2NNaO3[M+Na]+, 386.1544; found, 386.1543.
【０１０９】
第二画分
油状物質;
IR (neat) 3521, 3064, 2959, 2872, 1599, 1496, 1240, 1110, 1083, 1060, 1013, 923, 791, 734 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.13-1.25 (1H, m), 1.25-1.49 (3H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.98 (1H, br, OH), 3.83 (1H, dd, J = 16.3, 6.3 Hz), 3.95-4.05 (1H, m), 5.17-5.30 (1H, m), 5.26 (1H, dd, J = 10.3, 1.5 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 17.2, 1.5 Hz), 5.91-6.04 (1H, m), 6.32 (2H, d, J = 1.3 Hz), 6.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.55-6.63 (2H, m), 6.71-6.79 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 1.3 Hz); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.5, 23.5, 30.1, 48.0, 66.9 (dd, JC-F = 29.0, 24.9 Hz), 103.3 (t, JC-F = 28.0 Hz), 105.8, 106.9, 109.6, 110.4, 117.5, 118.4, 118.7 (t, JC-F = 260.0 Hz), 121.7, 133.9, 139.1, 142.7, 148.8, 149.4 (d, JC-F = 3.0 Hz); 
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -60.7 (1F, dd, JF-F= 267.6 Hz, JH-F = 15.8 Hz), -51.3 (1F, dd, JF-F = 267.6 Hz, JH-F = 7.9 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 386 [M+Na]+; 
HRMS calcd for C20H23F2NNaO3[M+Na]+, 386.1544; found, 386.1542.
【実施例５】
【０１１０】
【化１９】
0005363010.tif 000020
【０１１１】
ベンズアルデヒドに代えて、2-ピリジンカルバアルデヒド106.9 mg（1.01 mmol）を用い、反応時間を15分とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、2-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2,2-ジフルオロ-1-ピリジン-2-イルエタン-1-オールのジアステレオマーとして第一画分125.8 mg（0.34 mmol, 収率68%）と第二画分37.0 mg（0.10 mmol, 収率20%）を得た。
【０１１２】
第一画分
油状物質;
IR (neat) 3365, 3063, 2958, 2871, 1597, 1496, 1402, 1315, 1239, 1206, 1110, 1085, 935, 754, 732 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.60 (4H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.53-2.66 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 16.5, 5.6 Hz), 5.06-5.60 (1H, br, OH), 5.20 (1H, dd, J = 10.4, 1.2 Hz), 5.25 (1H, JH-F = 21.7 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 17.2, 1.2 Hz), 5.84-5.97 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.57 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 7.8, 2.7 Hz), 7.61-7.69 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 4.9 Hz); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 14.0, 22.6, 23.8, 31.2, 47.2, 70.7 (dd, JC-F = 32.4, 24.3 Hz), 103.7 (dd, JC-F = 29.3, 24.5 Hz), 104.5, 106.4, 116.8, 117.2, 120.1 (dd, JC-F= 264.8, 255.4 Hz), 121.4, 123.47, 123.50 (t, JC-F = 5.4 Hz), 134.1, 136.4, 139.4, 147.7, 149.2, 153.8;  19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -61.8 (1F, dd, JF-F= 263.4 Hz, JH-F = 21.7 Hz), -51.0 (1F, d, JF-F = 263.4 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 397 [M+Na]+; 
HRMS calcd for C21H24F2N2NaO2 [M+Na]+, 397.1704; found, 397.1714.
Anal. Calcd for C21H24F2N2O2: C, 67.36; H, 6.46; N, 7.48. Found: C, 67.35; H, 6.53; N, 7.42.
【０１１３】
第二画分
油状物質;
IR (neat) 3361, 2958, 2871, 1597, 1495, 1401, 1313, 1241, 1207, 1109, 1085, 733 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-1.51 (4H, m), 2.13-2.31 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J= 16.7, 5.7 Hz), 4.03-4.12 (1H, m), 5.10 (1H, dd, JH-F = 17.8, 4.6 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 10.3, 1.5 Hz), 5.39 (1H, dd, J = 17.2, 1.5 Hz), 5.91-6.02 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.51-6.57 (1H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63-7.70 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 4.7 Hz); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 14.0, 22.6, 23.7, 31.0, 47.6, 70.9 (dd, JC-F = 29.8, 26.2 Hz), 103.6 (t, JC-F = 26.5 Hz), 105.3, 106.3, 116.8, 117.7, 119.5 (dd, JC-F= 263.0, 257.9 Hz), 121.4, 123.3 (br), 123.5, 134.2, 136.6, 139.6, 147.7, 149.1, 153.9;  19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -60.6 (1F, dd, JF-F= 265.6 Hz, JH-F = 17.8 Hz), -51.6 (1F, dd, JF-F = 265.6 Hz, JH-F = 4.6 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 397 [M+Na]+; 
HRMS calcd for C21H24F2N2NaO2 [M+Na]+, 397.1704; found, 397.1678.
Anal. Calcd for C21H24F2N2O2: C, 67.36; H, 6.46; N, 7.48. Found: C, 67.41; H, 6.66; N, 7.43.
【実施例６】
【０１１４】
【化２０】
0005363010.tif 000021
【０１１５】
ベンズアルデヒドに代えて、ケイヒアルデヒド132.0 mg（1.00 mmol）を用いた以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、(3E)-1-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1,1-ジフルオロ-4-フェニルブト-3-エン-2-オールのジアステレオマーとして第一画分80.0 mg（0.20 mmol, 収率40%）と第二画分94.8 mg（0.24 mmol, 収率47%）を得た。
【０１１６】
第一画分
油状物質;
IR (neat) 3417, 3061, 2959, 2871, 1599, 1496, 1238, 1070, 732 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.17-1.55 (4H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.52 (1H, br, OH), 3.82 (1H, dd, J = 16.3, 6.3 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 16.3, 5.1 Hz), 4.80 (1H, ddd, JH-F = 13.8, 9.9 Hz, JH-H = 6.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.34 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.86-5.99 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J = 15.9, 6.9 Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.22-7.37 (5H, m); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.5, 23.4, 30.4, 47.8, 71.6 (t, JC-F = 26.4 Hz), 103.5 (t, JC-F = 29.0 Hz), 105.4, 106.7, 117.2, 118.0, 119.8 (dd, JC-F = 261.8, 257.1 Hz), 122.4, 123.5 (t, JC-F = 3.2 Hz), 126.7, 127.9, 128.4, 133.7, 133.9, 136.1, 139.2, 148.7;
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d-57.6 (1F, dd, JF-F = 267.6 Hz, JH-F = 13.8 Hz), -56.4 (1F, dd, JF-F = 267.6 Hz, JH-F = 9.9 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 422 [M+Na]+; 
HRMS calcd for C24H27F2NNaO2[M+Na]+, 422.1908; found, 422.1899.
Anal. Calcd for C24H27F2NO2: C, 72.16; H, 6.81; N, 3.51. Found: C, 71.91; H, 6.83; N, 3.49.
【０１１７】
第二画分
油状物質;
IR (neat) 3426, 3061, 2959, 2872, 1599, 1495, 1239, 1069, 733 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.12-1.51 (4H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.69 (1H, br, OH), 3.82 (1H, dd, J = 16.2, 6.4 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 16.2, 4.9 Hz), 4.75 (1H, ddd, JH-F = 23.8, 9.2 Hz, JH-H = 7.0 Hz), 5.25 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.90-6.03 (1H, m), 6.26 (1H, dd, J = 16.0, 7.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.50-6.58 (3H, m), 6.69-6.78 (1H, m), 7.20-7.33 (5H, m); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.6, 23.4, 30.2, 48.1, 71.8 (dd, JC-F = 27.9, 24.5 Hz), 103.4 (t, JC-F = 28.6 Hz), 105.6, 107.3, 117.5, 118.4, 119.4 (t, JC-F = 259.1 Hz), 121.7, 123.4 (t, JC-F = 3.3 Hz), 126.7, 127.9, 128.4, 133.9, 134.1, 136.2, 139.1, 148.7;  19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -60.8 (1F, dd, JF-F= 266.4 Hz, JH-F = 12.8 Hz), -54.9 (1F, dd, JF-F = 266.4 Hz, JH-F = 9.2 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 422 [M+Na]+; 
HRMS calcd for C24H27F2NNaO2[M+Na]+, 422.1908; found, 422.1883.
Anal. Calcd for C24H27F2NO2: C, 72.16; H, 6.81; N, 3.51. Found: C, 71.91; H, 6.91; N, 3.32.
【実施例７】
【０１１８】
【化２１】
0005363010.tif 000022
【０１１９】
ベンズアルデヒドに代えて、3-フェニルプロピオンアルデヒド137.1 mg（1.00 mmol）を用い、反応温度を-24 °C、反応時間を3時間とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、1-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1,1-ジフルオロ-4-フェニルブタン-2-オールのジアステレオマー混合物152.6 mg（0.38 mmol, 収率76%, ジアステレオマー比1 : 11）を得た。
【０１２０】
主ジアステレオマー
油状物質;
IR (neat) 3547, 3063, 3027, 2959, 2871, 1599, 1495, 1240, 1085, 734, 700 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.19-1.33 (1H, m), 1.34-1.59 (3H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 2.06-2.20 (3H, m), 2.67-2.78 (2H, m), 2.89-3.00 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J = 16.3, 6.3 Hz), 3.96-4.04 (1H, m), 4.08-4.21 (1H, m), 5.28 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.37 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.89-6.01 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.67-6.76 (2H, m), 6.81-6.87 (1H, m), 7.18-7.28 (3H, m), 7.29-7.36 (2H, m); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.6, 23.6, 30.3, 31.4, 48.1, 69.4 (dd, JC-F = 29.0, 23.7 Hz), 103.6 (t, JC-F = 28.9 Hz), 105.9, 106.8, 117.4, 118.5, 119.5 (t, JC-F = 258.6 Hz), 121.8, 125.8, 128.3, 128.4, 133.8, 139.0, 141.4, 148.8; 
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -64.0 (1F, dd, JF-F= 267.3 Hz, JH-F = 17.8 Hz), -54.6 (1F, d, JF-F = 267.3 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 424 [M+Na]+; 
HRMS calcd for C24H29F2NNaO2[M+Na]+, 424.2064; found, 424.2044.
【実施例８】
【０１２１】
【化２２】
0005363010.tif 000023
【０１２２】
ベンズアルデヒドに代えて、シクロヘキサンカルバアルデヒド112.3 mg（1.00 mmol）を用い、反応温度を0 °C、反応時間を8時間とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、2-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1-シクロヘキシル-2,2-ジフルオロエタン-1-オールのジアステレオマー混合物153.7 mg（0.40 mmol, 収率81%, ジアステレオマー比1 : 11）を得た。
【０１２３】
主ジアステレオマー
無色結晶;
IR (neat) 3564, 2929, 2854, 1599, 1496, 1240, 1089, 924, 732 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.90 (3H, t, J = 7.2), 1.08-1.52 (9H, m), 1.53-1.61 (1H, m), 1.62-1.70 (1H, m), 1.70-1.94 (4H, m), 2.11 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.51 (1H, br, OH), 3.81 (1H, dd, J = 16.3, 6.3 Hz), 3.86-4.06 (2H, m), 5.27 (1H, dd, J = 10.3, 1.4 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 17.1, 1.4 Hz), 5.91-6.04 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.59-6.70 (2H, m), 6.73-6.80 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.6, 23.7, 26.1, 26.2 (2C), 26.7, 30.2, 30.4, 38.4 (d, JC-F = 2.5 Hz), 48.2, 73.1 (dd, JC-F = 28.2, 22.2 Hz), 103.8 (t, JC-F = 28.9 Hz), 105.8, 106.7, 117.4, 118.4, 120.2 (t, JC-F= 260.4 Hz), 121.7, 134.0, 139.3, 149.0; 
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d for major isomer -60.6 (1F, dd, JF-F= 269.6 Hz, JH-F = 21.7 Hz), -52.6 (1F, d, JF-F = 269.6 Hz), for minor isomer -58.3 (1F, dd, JF-F= 265.6 Hz, JH-F = 21.7 Hz), -55.5 (1F, d, JF-F = 265.6 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 402 [M+Na]+; 
HRMS calcd for C22H31F2NNaO2[M+Na]+, 402.2221; found, 402.2206.
【実施例９】
【０１２４】
【化２３】
0005363010.tif 000024
【０１２５】
ベンズアルデヒドに代えて、シクロヘキサノン97.2 mg（0.99 mmol）を用い、反応温度を0 °C、反応時間を5時間とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、1-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)(ジフルオロ)メチル]シクロヘキサノール153.5 mg（0.42 mmol, 収率84%）を得た。
【０１２６】
油状物質;
IR (neat) 3548, 3064, 2936, 2864, 1599, 1496, 1239, 1086, 989, 731 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.08-1.22 (2H, m), 1.24-1.48 (3H, m), 1.51-1.79 (8H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.26 (1H, brs, OH), 3.81 (1H, dd, J = 16.2, 6.5 Hz), 3.94-4.03 (1H, m), 5.25 (1H, dd, J = 10.2, 1.4 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 17.2, 1.4 Hz), 5.91-6.03 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.57-6.67 (2H, m), 6.75 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 14.0, 20.8, 20.9, 22.6, 23.8, 25.3, 30.6 (m), 31.5 (t, JC-F = 3.3 Hz), 32.2, 48.3, 75.4 (t, JC-F = 25.2 Hz), 105.2 (t, JC-F = 28.8 Hz), 105.6, 106.6, 117.3, 118.1, 120.7 (t, JC-F= 260.9 Hz), 121.6, 134.1, 139.3, 148.9; 
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -57.4 (1F, d, JF-F = 271.6 Hz), -55.8 (1F, d, JF-F = 271.6 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 388 [M+Na]+;  HRMS calcd for C21H29F2NNaO2[M+Na]+, 388.2064; found, 388.2071.
Anal. Calcd for C21H29F2NO2: C, 69.02; H, 8.00; N, 3.83. Found: C, 68.98; H, 7.91; N, 3.73.
【実施例１０】
【０１２７】
【化２４】
0005363010.tif 000025
【０１２８】
ベンズアルデヒドに代えて、アセトン58.2 mg（1.00 mmol）を用い、反応温度を室温、反応時間を9時間とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、1-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール144.8 mg（0.45 mmol, 収率89%）を得た。
【０１２９】
油状物質;
IR (neat) 3464, 3064, 2959, 2873, 1599, 1496, 1239, 1071, 732 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11-1.25 (1H, m), 1.26-1.50 (3H, m), 1.36 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.03-2.16 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.59 (1H, brs, OH), 3.82 (1H, dd, J = 16.1, 6.5 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 16.1, 4.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.38 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.91-6.06 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.58-6.67 (2H, m), 6.73-6.80 (1H, m); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.6, 23.7, 14.7 (t, JC-F= 3.2 Hz), 25.6 (t, J = 3.3 Hz), 31.9, 48.4, 74.2 (t, JC-F = 26.4 Hz), 104.8 (dd, JC-F = 30.4, 29.6 Hz), 105.7, 106.7, 117.4, 118.3, 120.7 (t, JC-F = 260.9 Hz), 121.7, 134.0, 139.1, 148.8;
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d-55.9 (1F, d, J = 271.4 Hz), -53.6 (1F, d, J = 271.4 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 326 [M+H]+; 
HRMS calcd for C18H26F2NO2[M+H]+, 326.1964; found, 326.1964.
【実施例１１】
【０１３０】
【化２５】
0005363010.tif 000026
【０１３１】
ベンズアルデヒドに代えて、アセトフェノン120.3 mg（1.00 mmol）を用い、反応温度を室温、反応時間を9時間とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、1-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-1,1-ジフルオロ-2-フェニルプロパン-2-オールのジアステレオマーとして第一画分98.4 mg（0.25 mmol, 収率51%）と第二画分54.6 mg（0.14 mmol, 収率28%）を得た。
【０１３２】
第一画分
油状物質;
IR (neat) 3542, 3062, 2959, 2872, 1599, 1496, 1239, 1093, 1067, 925, 732, 700 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.82 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04-1.17 (1H, m), 1.18-1.38 (3H, m), 1.76 (3H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 16.0, 6.8 Hz), 3.92-4.01 (1H, m), 4.06 (1H, br, OH), 5.34 (1H, dd, J = 10.2, 1.4 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 17.2, 1.4 Hz), 5.99-6.01 (1H, m), 6.33 (1H, dd, J = 7.7, 0.9 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 6.55-6.60 (1H, m), 6.75-6.81 (1H, m), 7.24-7.33 (3H, m), 7.46-7.52 (2H, m); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.7, 22.4, 23.4, 25.5 (t, JC-F= 3.7 Hz), 31.5, 48.5, 76.7-77.3 (m), 105.0 (t, JC-F = 29.9 Hz), 106.0, 106.9, 117.8, 118.7, 119.9 (t, JC-F = 264.0 Hz), 121.6, 125.4 (d, JC-F = 2.4 Hz), 127.2, 127.6, 133.9, 138.8, 142.1 (d, JC-F= 3.4 Hz), 148.3; 
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -53.8 (1F, d, JF-F= 271.3 Hz), -48.9 (1F, d, JF-F= 271.3 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 410 [M+Na]+; 
HRMS calcd for C23H27F2NNaO2[M+Na]+, 410.1908; found, 410.1872.
Anal. Calcd for C23H27F2NO2: C, 71.30; H, 7.02; N, 3.61. Found: C, 71.32; H, 7.04; N, 3.48.
【０１３３】
第二画分
油状物質;
IR (neat) 3548, 3062, 2959, 2872, 1599, 1496, 1239, 1090, 1074, 921, 732, 701 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.08-1.20 (1H, m), 1.22-1.41 (3H, m), 1.74 (3H, s), 1.93-2.04 (1H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 3.23 (1H, br, OH), 3.62 (1H, dd, J= 16.2, 5.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 16.2, 6.6 Hz), 5.21 (1H, dd, J = 10.2, 1.4 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 17.2, 1.4 Hz), 5.81-5.94 (1H, m), 6.26 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 6.54-6.61 (1H, m), 6.68-6.74 (1H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.42-7.49 (2H, m); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.5, 23.5, 26.4 (t, JC-F= 3.5 Hz), 31.7, 47.7, 76.5-77.1 (m), 104.8 (t, JC-F = 29.8 Hz), 105.7, 106.7, 117.4, 118.0, 120.2 (t, JC-F = 263.8 Hz), 121.5, 126.1, 127.2, 127.5, 133.9, 138.6, 141.4 (d, JC-F = 2.8 Hz), 148.6; 
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -52.4 (1F, d, JF-F= 271.3 Hz), -50.2 (1F, d, JF-F= 271.3 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 410 [M+Na]+; 
HRMS calcd for C23H27F2NNaO2[M+H]+, 410.1908; found, 410.1889.
【実施例１２】
【０１３４】
【化２６】
0005363010.tif 000027
【０１３５】
アルゴン雰囲気下、あらかじめ加熱乾燥した50 mL二頚ナス型フラスコに3-アリル-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール113.9 mg（0.50 mmol）とジエチルエーテル 2.0 mLを仕込み、-78 °C でブチルリチウムのヘキサン溶液0.86 mL（1.45 M, 1.25 mmol）を滴下した。同温で4時間撹拌後、塩化N,N-ジメチルメチレンイミニウム93.9 mg（1.00 mmol）を加え、さらに24時間撹拌した。反応終了後、混合物を氷水15 mLにあけ、ジエチルエーテル（20 mL x 4）で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学, 63-200 mm, 8 g, ヘキサン-酢酸エチル = 5 : 1）により精製し、N-[2-(3-アリル-2-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イル)-2,2-ジフルオロエチル]-N,N-ジメチルアミン125.2 mg（0.39 mmol, 収率77%）を得た．
油状物質;
IR (neat) 3063, 2958, 2871, 2826, 2775, 1599, 1496, 1228, 1073, 923, 731 cm-1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.10-1.22 (1H, m), 1.25-1.49 (3H, m), 2.06 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.35 (6H, s), 2.85 (1H, td, J= 14.8, 9.1 Hz), 2.94 (1H, td, J = 14.8, 8.5 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 16.3, 5.6 Hz), 3.88-3.97 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J = 10.2, 1.4 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 17.2, 1.4 Hz), 5.84-5.96 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.54-6.60 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.70-6.76 (1H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.6, 23.5, 29.5, 47.2, 47.6, 57.8 (t, JC-F= 21.9 Hz), 103.0 (t, JC-F= 28.7 Hz), 104.9, 106.5, 117.0, 117.8, 121.5, 122.2 (dd, JC-F = 257.1, 252.6 Hz), 133.9, 139.4, 149.1;  19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -54.8 ~ -53.6 (1F, m), -51.4 ~ -50.3 (1F, m);
MS (ESI-TOF) m/z325 [M+H]+;
HRMS calcd for C23H28F2NO2[M+H]+, 325.2091; found, 325.2002.
Anal. Calcd for C18H26F2N2O: C, 66.64; H, 8.08; N, 8.64. Found: C, 66.71; H, 7.99; N, 8.63.
【実施例１３】
【０１３６】
【化２７】
0005363010.tif 000028
【０１３７】
アルゴン雰囲気下、あらかじめ加熱乾燥した50 mL二頚ナス型フラスコに3-アリル-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール113.9 mg（0.50 mmol）とジエチルエーテル 2.0 mLを仕込み、-78 °C でブチルリチウムのヘキサン溶液0.84 mL（1.48 M, 1.25 mmol）を滴下した。同温で4時間撹拌後、N-クロロスクシンイミド134.8 mg（1.01 mmol）を加え、さらに7時間撹拌した。反応終了後、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液15 mLにあけ、ジエチルエーテル（20 mL x 3）で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10 mLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学, 63-200 mm, 12 g, ヘキサン-酢酸エチル = 100 : 1）により精製し、3-アリル-2-ブチル-2-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール 109.8 mg（0.37 mmol, 収率73%）を得た。
【０１３８】
油状物質;
IR (neat) 3065, 2961, 2873, 1601, 1495, 1241, 1123, 1046, 911, 732 cm-1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.19-1.58 (4H, m), 2.07-2.25 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J= 16.7, 6.0 Hz), 3.95-4.03 (1H, m), 5.28 (1H, dd, J = 10.3, 1.2 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 17.3, 1.2 Hz), 5.86-5.98 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.65 (1H, td, J = 7.5, 1.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.79 (1H, td, J = 7.5/, 1.1 Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d13.9, 22.5, 23.8, 29.7, 47.5, 103.4 (t, JC-F= 26.6 Hz), 105.5, 106.8, 117.2, 118.3, 121.7, 128.9 (dd, JC-F = 307.6, 305.5 Hz), 133.4, 138.8, 148.9;  19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -5.81 (1F, d, JF-F = 167.5 Hz), -4.71 (1F, d, JF-F = 167.5 Hz);
MS (ESI-TOF) m/z302 [M+H]+;
HRMS calcd for C15H19ClF2NO [M+H]+, 302.1123; found, 302.1131.
【実施例１４】
【０１３９】
【化２８】
0005363010.tif 000029
【０１４０】
N-クロロスクシンイミドに代えて、N-ヨードスクシンイミド223.9 mg（1.00 mmol）を用い、反応時間を4時間とした以外は実施例１３と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、3-アリル-2-ブチル-2-[ジフルオロ(ヨード)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール 172.6 mg（0.44 mmol, 収率88%）を得た。
【０１４１】
油状物質;
IR (neat) 3065, 2959, 2872, 1600, 1494, 1237, 1095, 1031, 771, 732 cm-1;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18-1.57 (4H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 16.5, 6.3 Hz), 3.92-4.01 (1H, m), 5.28 (brd, J = 10.2 Hz), 5.41 (1H, brd, J = 17.2 Hz), 5.89-6.01 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.61-6.68 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.76-6.82 (1H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d13.9, 22.6, 24.1, 28.9, 47.6, 104.5 (t, JC-F= 23.2 Hz), 105.5, 107.0, 108.7 (dd, JC-F= 332.1, 326.6 Hz), 117.5, 118.4, 121.8, 133.6, 139.0, 148.8;
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d6.15 (1F, d, JF-F = 188.3 Hz), 10.6 (1F, d, JF-F = 188.3 Hz);
MS (ESI-TOF) m/z394 [M+H]+;
HRMS calcd for C15H19F2INO [M+H]+, 394.0479; found, 394.0495.
【実施例１５】
【０１４２】
【化２９】
0005363010.tif 000030
【０１４３】
アルゴン雰囲気下、あらかじめ加熱乾燥した50 mL二頚ナス型フラスコに3-アリル-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール114.5 mg（0.50 mmol）とジエチルエーテル 2.0 mLを仕込み、-78 °C に冷却した。ここにブチルリチウムのヘキサン溶液0.77 mL（1.55 M, 1.19 mmol）を滴下し、同温で4時間撹拌した。反応終了後、混合物を氷水15 mLにあけ、ジエチルエーテル（20 mL x 3）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学, 63-200 mm, 8 g）により精製し、3-アリル-2-ブチル-2-(ジフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール110.8 mg（0.42 mmol, 収率83%）を得た。
【０１４４】
油状物質;
IR (neat) 3064, 2959, 2873, 1599, 1456, 1398, 1311, 1235, 1201, 1116, 1073, 732 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.59 (4H, m), 1.97 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.76-3.95 (2H, m), 5.21 (1H, dd, J= 10.3, 1.5 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 17.2, 1.5 Hz), 5.68 (1H, t, JH-F= 55.4 Hz), 5.83-5.94 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J = 7.5, 1.0 Hz), 6.54-6.62 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 6.70-6.77 (1H, m); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.6, 23.4, 28.8, 46.9, 100.9 (t, JC-F = 23.6 Hz), 105.2, 106.8, 114.0 (dd, JC-F = 254.8, 251.0 Hz), 116.8, 117.9, 121.6, 133.9, 139.0, 148.9; 
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -71.3 (1F, dd, JF-F= 285.4 Hz, JH-F = 55.4 Hz), -66.7 (1F, dd, JF-F = 285.4 Hz, JH-F = 55.4 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 268 [M+H]+; 
HRMS calcd for C15H20F2NO [M+H]+, 268.1513; found, 268.1500.
【実施例１６】
【０１４５】
【化３０】
0005363010.tif 000031
【０１４６】
アルゴン雰囲気下、あらかじめ加熱乾燥した50 mL二頚ナス型フラスコに3-アリル-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール114.3 mg（0.50 mmol）とジエチルエーテル 2.0 mLを仕込み、-78 °C に冷却した。ここにメチルリチウムのジエチルエーテル溶液1.10 mL（1.09 M, 1.20 mmol）を滴下後、-24 °Cにまで昇温し、テトラヒドロフラン1.0 mLを加えた。同温にて4時間撹拌後、反応混合物を氷水15 mLにあけ、ジエチルエーテル（20 mL x 3）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学, 63-200 mm, 8 g）により精製し、3-アリル-2-(ジフルオロメチル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール91.1 mg（0.40 mmol, 収率81%）を得た。
【０１４７】
油状物質;
IR (neat) 3064, 2986, 1599, 1494, 1394, 1302, 1227, 1096, 1074, 735 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.64 (3H, brs), 3.79 (1H, dd, J= 16.8, 5.6 Hz), 3.90-3.98 (1H, m), 5.21 (1H, dd, J = 10.3, 1.5 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.5 Hz), 5.67 (1H, t, JH-F= 55.3 Hz), 5.83-8.94 (1H, m), 6.46 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.61-6.70 (2H, m), 6.74-6.81 (1H, m); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 15.7, 47.5, 99.4 (t, JC-F= 25.0 Hz), 106.8, 107.5, 113.7 (dd, J= 254.9, 249.6 Hz), 116.9, 118.7, 121.7, 134.2, 138.4, 148.4; 
19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -70.9 (1F, dd, JF-F= 287.3 Hz, JH-F = 55.3 Hz), -66.8 (1F, dd, JF-F = 287.3 Hz, JH-F = 55.3 Hz); 
MS (EI) m/z 225 (M+, 100).
【実施例１７】
【０１４８】
【化３１】
0005363010.tif 000032
【０１４９】
ブチルリチウムのヘキサン溶液に代えてシクロプロピルリチウムのヘキサン溶液1.00 mL（1.2 M, 1.2 mmol）を用いた以外は実施例１５と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、3-アリル-2-シクロプロピル-2-(ジフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール92.9 mg（0.37 mmol, 収率74%）を得た。
【０１５０】
油状物質;
IR (neat) 3064, 3015, 2980, 1599, 1494, 1230, 1074, 734 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.48-0.55 (2H, m), 0.65-0.72 (1H, m), 0.86-0.92 (1H, m), 1.38-1.46 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J = 16.7, 5.4 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 16.7, 5.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.36 (1H, J = 17.2 Hz), 5.72 (1H, t, JH-F = 55.5 Hz), 5.91-6.03 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.58-6.66 (1H, m), 6.76 (1H, t, J = 7.2 Hz); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d -0.6, 1.8, 9.9, 48.0, 99.2 (t, JC-F= 23.7 Hz), 106.26 107.0, 114.1 (dd, JC-F= 252.9, 250.9 Hz), 116.6, 118.3, 121.6, 134.6, 139.3, 148.8;  19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -71.8 (1F, dd, JF-F= 285.2 Hz, JH-F = 55.5 Hz), -67.4 (1F, dd, JF-F = 285.2 Hz, JH-F = 55.5 Hz); 
MS (ESI-TOF) m/z 252 [M+H]+; 
HRMS calcd for C14H16F2NO [M+H]+, 252.1200; found, 252.1179.
【実施例１８】
【０１５１】
【化３２】
0005363010.tif 000033
【０１５２】
3-アリル-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾールに代えて、3-ベンジル-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール139.8 mg（0.50 mmol）を用い、反応時間を5時間とした以外は実施例１５と同様にして反応を行った。同様の方法で精製し、3-ベンジル-2-ブチル-2-(ジフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール115.8 mg（0.37 mmol, 収率73%）を得た。
【０１５３】
無色結晶;
Mp. 62.5-63.0 °C;  IR (KBr) 3063, 2959, 2872, 1645, 1600, 1494, 1235, 1074, 732, 703 cm-1; 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29-1.44 (3H, m), 1.52-1.61 (1H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.54 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.78 (1H, t, JH-F = 55.3 Hz), 6.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.59-6.73 (3H, m), 7.27-7.43 (5H, m); 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.7, 23.6, 295, 48.7, 101.2 (t, JC-F = 23.3 Hz), 106.0, 106.9, 114.3 (dd, JC-F = 254.5, 251.5 Hz), 118.4, 121.6, 126.8, 127.3, 128.7, 137.7, 139.4, 149.0;  19F NMR (282 Hz, CDCl3) d -71.0 (1F, dd, JF-F= 285.4 Hz, JH-F = 55.3 Hz), -66.4 (1F, dd, JF-F = 285.4 Hz, JH-F = 55.3 Hz); 
MS (EI) m/z 317 (M+, 39), 266 (M+-CHF2, 100).
【産業上の利用可能性】
【０１５４】
本発明の製造方法によって得られるα−アミノジフルオロメチレン誘導体は、医薬分野で有用な化合物である。