(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤において、
塩酸ブロムヘキシン、エリスリトールおよびプルランを含有することを特徴とする、
固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤において、塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ブロムヘキシンは、気道粘膜の分泌促進作用、粘液の稀釈をはかる粘稠調整作用、肺表面活性物質の分泌促進作用および繊毛運動亢進作用等により、去痰作用をもたらすとされている。この去痰作用を期待して、塩酸ブロムヘキシン単独または他の有効成分と共に配合された総合感冒薬や鎮咳去痰剤などが、すでに市販されている。
しかしながら、塩酸ブロムヘキシンは固形製剤中から昇華して散逸しやすいという欠点がある。そのために、固形製剤中における塩酸ブロムヘキシンの含有量が、経時的に低下してしまうという問題点が知られている。この問題を解決するために、従来から様々な工夫が為されてきた。例えば、塩酸ブロムヘキシンを含有する散剤や顆粒剤を製造する際に、賦形剤として単糖類や二糖類を配合する方法（特許文献１参照）、ｐＨ調節剤を配合する方法（特許文献２参照）、界面活性剤を配合する方法（特許文献３参照）、塩酸ブロムヘキシンをフィルムコートする方法（特許文献４参照）などが知られている。しかしながら、これらの方法ではいずれも、塩酸ブロムヘキシンを含有する固形製剤（以下、塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤と称す）における塩酸ブロムヘキシン含有量低下の防止が不十分であることや、塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤を製造するにあたり、複雑な製造工程を必要としている等の問題点がある。
また、ブロムヘキシンを含有する液剤としては、以下の報告がある。例えば、シロップ基剤の糖質としてマルチトールを用いれば、ブロムヘキシンが経時的に安定なシロップ剤が得られることが開示されている（特許文献５参照）。また、ブロムヘキシン及びマルチトールを配合した液剤（特許文献６参照）、ブロムヘキシン、ソーマチン及び糖アルコールを配合した液剤（特許文献６参照）が開示されている。さらには、水溶性薬物、植物性の高分子ゲル化剤、糖アルコール及び水からなるゲル状組成物において、水溶性組成物として塩酸ブロムヘキシンが開示されている（特許文献７参照）。しかしながら、これらは基本的に液剤における技術であって、本発明の固形製剤（顆粒剤、錠剤等）に適用できるものではないことは明らかである。
【０００３】
【特許文献１】特開昭６３−４４５２１号公報
【特許文献２】特開昭６３−２７５５２１号公報
【特許文献３】特開平２−２０７号公報
【特許文献４】特開２００１−１６３７７４号公報
【特許文献５】特開昭６３−３１３７２５号公報
【特許文献６】特開平１０−３０６０３８号公報
【特許文献７】特開２０００−２８１５６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤における固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下の防止方法、固形製剤中の塩酸ブロムヘキシンの含有量低下を防止する塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤、および塩酸ブロムヘキシン含有量低下が防止された塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤（以下、本発明の固形製剤と称す）を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは鋭意研究の結果、塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤に糖アルコール類を配合することにより、固形製剤中の塩酸ブロムヘキシンの含有量低下が防止されることを見出した。また、塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤において、糖アルコール類に加えて、プルランおよび／またはセルロース誘導体を配合することにより、固形製剤中の塩酸ブロムヘキシンの含有量低下がより防止されることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち本発明は、
１．塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤において、糖アルコール類を配合することを特徴とする固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止する方法、
２．塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤において、糖アルコール類、ならびにプルランおよび／またはセルロース誘導体を配合することを特徴とする固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止する方法、
３．セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースからなる群より選ばれる１種または２種以上である２に記載の固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止する方法、
４．セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロースである２に記載の固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止する方法、
５．塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤において、糖アルコール類およびプルランを配合することを特徴とする固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止する方法、
６．糖アルコール類が、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびラクチトールからなる群より選ばれる１種または２種以上である１〜５のいずれか１に記載の固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止する方法、
７．糖アルコール類が、エリスリトールである１〜５のいずれか１に記載の固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止する方法、
８．糖アルコール類が、マンニトールである１〜５のいずれか１に記載の固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止する方法、
９．塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤において、エリスリトールおよびプルランを配合することを特徴とする固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止する方法、
１０．糖アルコール類を含有することを特徴とする塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤、
１１．糖アルコール類、ならびにプルランおよび／またはセルロース誘導体を含有することを特徴とする塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤、
１２．セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースからなる群より選ばれる１種または２種以上である１１に記載の塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤、
１３．セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロースである１１に記載の塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤、
１４．糖アルコール類およびプルランを含有することを特徴とする塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤、
１５．糖アルコール類が、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびラクチトールからなる群より選ばれる１種または２種以上である１０〜１４のいずれか１に記載の塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤、
１６．糖アルコール類が、エリスリトールである１０〜１４のいずれか１に記載の塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤、
１７．糖アルコール類が、マンニトールである１０〜１４のいずれか１に記載の塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤、
１８．エリスリトールおよびプルランを含有することを特徴とする塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤、
１９．塩酸ブロムヘキシンおよび糖アルコール類を含有する固形製剤、
２０．塩酸ブロムヘキシン、糖アルコール類、ならびにプルランおよび／またはセルロース誘導体を含有する固形製剤、
２１．セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースからなる群より選ばれる１種または２種以上である２０に記載の固形製剤、
２２．セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルセルロースである２０に記載の固形製剤、
２３．塩酸ブロムヘキシン、糖アルコール類およびプルランを含有する固形製剤、
２４．糖アルコール類が、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトールおよびラクチトールからなる群より選ばれる１種または２種以上である１９〜２３のいずれか１に記載の固形製剤、
２５．糖アルコール類が、エリスリトールである１９〜２３のいずれか１に記載の固形製剤、
２６．糖アルコール類が、マンニトールである１９〜２３のいずれか１に記載の固形製剤、
２７．塩酸ブロムヘキシン、エリスリトールおよびプルランを含有する固形製剤、
２８．剤形が顆粒剤または錠剤である１９〜２７のいずれか１に記載の固形製剤である。
【発明の効果】
【０００７】
後記実施例から明らかなように、塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤において、糖アルコール類を配合することにより、固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止することができる。さらに、糖アルコール類に加えて、プルランおよび／またはセルロース誘導体を配合することにより、固形製剤中の塩酸ブロムヘキシン含有量低下をより防止することができる。
本発明により、塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤における新しい塩酸ブロムヘキシン含有量低下の防止方法、塩酸ブロムヘキシンの含有量低下を防止する塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤、および塩酸ブロムヘキシン含有量が低下しない安定した塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明にかかる塩酸ブロムヘキシンは、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販のものを用いてもよく、また公知の方法を用いて製造することも可能である。
【０００９】
本発明にかかる糖アルコール類としては、例えば、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール等が挙げられる。これらの糖アルコール類は、１種または２種以上を組み合わせてもよい。本発明にかかる糖アルコール類としては、エリスリトールまたはマンニトールが好ましく、エリスリトールが最も好ましい。
上記に挙げた糖アルコール類は、いずれも公知の化合物であり、市販のものを用いても良く、公知の方法を用いて製造することも可能である。
【００１０】
本発明にかかるプルランは、公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、公知の方法を用いて製造することも可能である。
【００１１】
本発明にかかるセルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと称す）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。これらのセルロース誘導体は、１種または２種以上を組み合わせてもよい。本発明にかかるセルロース誘導体としては、ＨＰＣが好ましい。上記に挙げたセルロース誘導体は、いずれも公知の化合物であり、市販のものを用いてもよく、公知の方法を用いて製造することも可能である。
【００１２】
本発明の塩酸ブロムヘキシン含有量低下を防止する方法は、塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤において、固形製剤中に糖アルコール類を配合することを特徴とする。さらに糖アルコール類に加えて、プルランおよび／またはセルロース誘導体を配合することが好ましい。特に、塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤において、固形製剤中に糖アルコール類およびプルランを配合することがより好ましく、固形製剤中にエリスリトールおよびプルランを配合することが、最も好ましい。
【００１３】
本発明の塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤は、糖アルコール類を含有することを特徴とする。さらに糖アルコール類に加えて、プルランおよび／またはセルロース誘導体を含有することが好ましい。特に塩酸ブロムヘキシン含有量低下防止剤としては、糖アルコール類およびプルランを含有することがより好ましく、エリスリトールおよびプルランを含有することが最も好ましい。
【００１４】
本発明の固形製剤は、塩酸ブロムヘキシンに糖アルコール類が配合されていることを特徴とする。さらに糖アルコール類に加えて、プルランおよび／またはセルロース誘導体が配合されていることが好ましい。本発明の固形製剤としては、塩酸ブロムヘキシンに糖アルコール類およびプルランが配合されることがより好ましく、塩酸ブロムヘキシンにエリスリトールおよびプルランが配合されていることが最も好ましい。
【００１５】
本発明の固形製剤の患者への投与量は、患者の病状、性別、年齢、体重等に応じて適宜調節が可能であるが、例えば塩酸ブロムヘキシンを含有する経口固形製剤の場合、塩酸ブロムヘキシンの１日当たりの投与量として通常２〜２４ｍｇであり、４〜１２ｍｇが好ましく、１２ｍｇが最も好ましい。また、本発明の固形製剤における塩酸ブロムヘキシンの含有量は、特に制限されないが、上記塩酸ブロムヘキシンの１日当たりの投与量に合わせて適宜に決定すればよい。
【００１６】
塩酸ブロムヘキシンの含有量低下を防止するためのエリスリトールの配合量は、塩酸ブロムヘキシン１重量部に対して、糖アルコール類を１〜１０００重量部、好ましくは１〜５００重量部配合する。
プルランの配合量は、塩酸ブロムヘキシン１重量部に対して、プルランを１〜２００重量部、好ましくは１〜５０重量部配合する。
また、セルロース誘導体の配合量は、塩酸ブロムヘキシン１重量部に対して、セルロース誘導体を１〜１０００重量部、好ましくは１〜５００重量部配合する。
【００１７】
本発明の固形製剤は、塩酸ブロムヘキシン以外の薬効成分を配合することができる。例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等の中枢神経興奮薬、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサミン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン、フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン薬、塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬、トラネキサム酸等の抗プラスミン剤、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン、メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の鎮咳薬、塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の気管拡張薬、ベラドンナ（総）アルカロイド、べラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン薬、セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポビドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の酸化消毒剤、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル等の制酸剤、塩酸セトラキサート、スクラルファート、アズレン等の胃粘膜保護剤、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェノールカルシウム等のビタミン剤、パントテン酸、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分、地竜、���イヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきではない。これらの薬効成分は、単一成分を配合してもよく、２種以上のものを組み合わせて配合してもよい。中でも、抗プラスミン剤、解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、ビタミン剤が配合成分として好ましく、抗プラスミン剤としては、トラネキサム酸が特に好ましく、解熱鎮痛薬としては、イブプロフェンが特に好ましく、抗ヒスタミン薬としては、フマル酸クレマスチンが特に好ましく、鎮咳剤としては、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸メチルエフェドリンが特に好ましく、ビタミン剤としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２が特に好ましい。
【００１８】
本発明の固形製剤は、本発明に係る各種成分を公知の製造方法にて製剤化することにより得ることができる。例えば、粉砕、混合、練合、造粒、圧縮、乾燥、整粒、篩過等を必要に応じて行なうことができる。造粒の方法としては、例えば湿式造粒法、乾式造粒法、溶融造粒法等を挙げることができる。得られた造粒物は、必要に応じて圧縮処理を行ない、成型することができる。圧縮処理は一般的な成型機を用いて、所望の圧縮成型圧にて行なうことができる。
【００１９】
さらに、本発明の固形製剤を製造するにあたり、本発明の効果に影響を及ぼさない範囲内で、該固形製剤中に適当な添加物を加えることができる。具体的には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を挙げることができる。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、トレハロース、白糖、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポビドン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化油等を挙げることができる。
これらの添加物は、１種または２種以上を組み合わせてもよい。
【００２０】
本発明の固形製剤の剤形は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤またはカプセル剤が好ましく、特に顆粒剤または錠剤がより好ましい。
【実施例】
【００２１】
以下に実施例、比較例、試験例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるべきものではない。
（実施例１）
イブプロフェンを４５０重量部およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギットＲＬ−３０Ｄ  レームファーマ社）を１３．５重量部混合し、エタノールを適量加えて練合、乾燥、整粒した。得られた造粒物に、塩酸メチルエフェドリンを６０重量部、リン酸ジヒドロコデインを２４重量部、リボフラビンを６．５重量部、塩酸ブロムヘキシンを１２重量部、エリスリトールを１１７１重量部、結晶セルロースを２００重量部、ＨＰＣを４５重量部、アスパルテームを１８重量部加え、混合し、精製水を適量加えて練合、造粒、乾燥、整粒、篩過し、Ａ顆粒を得た。さらに表１に記載されている実施例１のＢ顆粒の原料を混合し、精製水を適量加えて造粒、乾燥、整粒、篩過し、Ｂ顆粒を得た。次いでＡ顆粒とＢ顆粒を混合し、実施例１の顆粒剤を得た。
【００２２】
（比較例１）
実施例１のエリスリトールをコーンスターチに換え、実施例１と同様の操作により比較例1の顆粒剤を得た。
【００２３】
（試験例１）
実施例１および比較例１の顆粒剤を、各々アルミ包装に入れ、５０℃にて１０日間保存し、１０日後における顆粒剤中の塩酸ブロムヘキシンの残存率を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。結果を表２に示す。
【００２４】
表１
0005134802.tif 000002
【００２５】
表２
0005134802.tif 000003
【００２６】
表２の結果から、塩酸ブロムヘキシンを含有する固形製剤において、コーンスターチを配合した場合（比較例１）と比較して、エリスリトールを配合した場合（実施例１）の方が、固形製剤中の塩酸ブロムヘキシンの残存率が高いことが認められた。
【００２７】
（実施例２）
イブプロフェンを４５０重量部およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギットＲＬ−３０Ｄ  レームファーマ社）を１３．５重量部混合し、エタノールを適量加えて練合、乾燥、整粒した。得られた造粒物に、塩酸メチルエフェドリンを６０重量部、リン酸ジヒドロコデインを２４重量部、リボフラビンを６．５重量部、塩酸ブロムヘキシンを１２重量部、エリスリトールを１１７１重量部、結晶セルロースを２００重量部、ＨＰＣを４５重量部、アスパルテームを１８重量部加え、混合し、精製水を適量加えて練合、造粒、乾燥、整粒、篩過し、Ａ顆粒を得た。さらに表３に記載されている実施例２のＢ顆粒の原料を混合し、精製水を適量加えて練合、造粒、乾燥、整粒、篩過し、Ｂ顆粒を得た。次いでＡ顆粒とＢ顆粒を混合し、実施例２の顆粒剤を得た。
【００２８】
（比較例２）
イブプロフェンを４５０重量部およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギットＲＬ−３０Ｄ  レームファーマ社）を１３．５重量部混合し、エタノールを適量加えて練合、乾燥、整粒した。得られた造粒物に、塩酸メチルエフェドリンを６０重量部、リン酸ジヒドロコデインを２４重量部、リボフラビンを６．５重量部、塩酸ブロムヘキシンを１２重量部、エリスリトールを１０１６重量部、結晶セルロースを２００重量部、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）を２００重量部、アスパルテームを１８重量部加え、混合し、精製水を適量加えて練合、造粒、乾燥、整粒、篩過し、Ａ顆粒を得た。さらに表３に記載されている比較例２のＢ顆粒の原料を混合し、精製水を適量加えて造粒、乾燥、整粒、篩過し、Ｂ顆粒を得た。次いでＡ顆粒とＢ顆粒を混合し、比較例２の顆粒剤を得た。
【００２９】
（試験例２）
実施例２および比較例２の顆粒剤を、各々アルミ包装に入れ、５０℃にて１０日間、２０日間、３０日間保存し、１０日後、２０日後、３０日後における顆粒剤中の塩酸ブロムヘキシンの残存率を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。結果を表４に示す。
【００３０】
表３
0005134802.tif 000004
【００３１】
表４
0005134802.tif 000005
【００３２】
表４の結果から、塩酸ブロムヘキシンを含有する固形製剤において、エリスリトールおよびＰＥＧ６０００を配合した場合（比較例２）と比較して、エリスリトールおよびＨＰＣを配合した場合（実施例２）の方が、固形製剤中の塩酸ブロムヘキシンの残存率が高いことが認められた。
【００３３】
（実施例３）
イブプロフェンを４５０重量部、アミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギットＲＬ−３０Ｄ  レームファーマ社）を２７重量部、硬化油を９０重量部、ＨＰＣを２７重量部混合し、さらにエタノールを適量加えて練合、乾燥、整粒した。得られた造粒物に、塩酸メチルエフェドリンを６０重量部、リン酸ジヒドロコデインを２４重量部、リボフラビンを６．５重量部、塩酸ブロムヘキシンを１２重量部、エリスリトールを９４５．５重量部、結晶セルロースを２００重量部、プルランを１００重量部、クロスカルメロースナトリウムを４０重量部、アスパルテームを１８重量部加え、混合し、精製水を適量加えて練合、造粒、乾燥、整粒、篩過し、Ａ顆粒を得た。さらに表５に記載された実施例３のＢ顆粒の原料を混合し、精製水を適量加えて造粒、乾燥、整粒、篩過し、Ｂ顆粒を得た。Ａ顆粒とＢ顆粒を混合し、実施例３の顆粒剤を得た。
【００３４】
（実施例４）
イブプロフェン４５０重量部、およびアミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギットＲＬＰＯ  レームファーマ社）を９０重量部混合し、さらにエタノールを適量加えて練合、乾燥、整粒した。得られた造粒物に、塩酸メチルエフェドリンを６０重量部、リン酸ジヒドロコデインを２４重量部、リボフラビンを６．５重量部、塩酸ブロムヘキシンを１２重量部、エリスリトールを９７３．５重量部、結晶セルロースを２００重量部、プルランを１２０重量部、クロスカルメロースナトリウムを４０重量部加え、さらにアスパルテームを１８重量部、アミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギットＲＬＰＯ  レームファーマ社）を６重量部加え、混合し、精製水を適量加えて練合、造粒、乾燥、整粒、篩過し、Ａ顆粒を得た。さらに表５に記載された実施例４のＢ顆粒の原料を、実施例３と同様の操作により処理し、Ｂ顆粒を得た。Ａ顆粒とＢ顆粒を混合し、実施例４の顆粒剤を得た。
【００３５】
（試験例３）
実施例３、実施例４にて得られた顆粒剤を各々アルミ包装に入れ、５０℃にて１０日間、２０日間、３０日間保存し、１０日後、２０日後、３０日後における顆粒剤中の塩酸ブロムヘキシンの残存率を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。結果を表６に示す。
【００３６】
表５
0005134802.tif 000006
【００３７】
表６
0005134802.tif 000007
【００３８】
表６の結果から、塩酸ブロムヘキシンを含有する固形製剤において、エリスリトールに加えてプルランを配合した場合（実施例３および４）においても、エリスリトールおよびＨＰＣを配合した場合と同様に、固形製剤中の塩酸ブロムヘキシンの残存率が高いことが認められた。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明により、塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤における新しい塩酸ブロムヘキシン含有量低下の防止方法、および塩酸ブロムヘキシン含有量が低下しない安定した塩酸ブロムヘキシン含有固形製剤を提供することができる。すなわち、塩酸ブロムヘキシンを主成分とした去痰薬や、塩酸ブロムヘキシンを有効成分として含む総合感冒薬において、塩酸ブロムヘキシン含有量が低下しないものを提供することができる。