(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソラフェニブと５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・２塩酸塩とを有効成分として含有する、同時に又は時間をおいて別々に投与する肺癌治療剤。
【請求項２】
エルロチニブと５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・２塩酸塩とを有効成分として含有する、同時に又は時間をおいて別々に投与する肺癌治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を有するチアゾリジンジオン化合物を有効成分として含有する抗癌医薬組成物、並びに、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤又はＲａｆキナーゼ阻害剤を有効成分として含有する、癌腫、肉腫又は造血器癌を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＰＡＲγ活性化剤は、ロジグリタゾン、ピオグリタゾンなどの例で見られるように２型糖尿病治療薬として有用であることが広く知られている。ＰＰＡＲγは、脂肪細胞への分化誘導や生体のエネルギー代謝の調節など、多様な生理機能を有するものと考えられている（例えば、非特許文献１、２参照)。一方、ＰＰＡＲγ活性化剤がある種の癌細胞に対して分化誘導、細胞周期阻害あるいはアポトーシスなどを誘導し、癌細胞の増殖阻害を引き起こすことが報告されている（例えば、非特許文献３、４、５参照)。さらにこれらの知見に加え、甲状腺癌でＰＡＸ８−ＰＰＡＲγ1の染色体転座が高頻度で認められＰＰＡＲγの機能が失活していること、大腸癌で頻度は高くないものの機能不全をもたらす点変異が認められることから、ＰＰＡＲγが癌化に抑制的に働く可能性が示唆されてきた（例えば、特許文献６、７参照)。このような知見からＰＰＡＲγ活性化剤の癌治療における有効性の可能性が考えられ、ロジグリタゾンを用いた小規模な癌患者に対する臨床試験が行なわれたが、十分な有効性は確認できなかった（例えば、特許文献８参照)。この理由についてはこれまで明らかになっていないが、ロジグリタゾンによる抗癌効果が十分強くはなかった可能性が高い。このことから、より強力な抗癌効果を有するＰＰＡＲγ活性化剤を見出すことは、将来の癌治療に大きく貢献することが期待される。【０００３】
一方、近年の癌治療においては、複数の抗癌剤を併用して使用することにより、各薬剤の単剤投与よりも有効性を増し副作用を軽減することが試みられている。これら併用療法に用いられる抗癌剤の種類には、殺細胞性癌化学療法剤や近年市場に新規導入されつつある様々な分子標的薬剤などがある。特に分子標的薬剤は一般的に前者よりも副作用が低く、併用用法における副作用の増大を防ぐために前者の用量を減らす必要がない場合が多い。このため併用治療において殺細胞性癌化学療法剤の有効性を最大限発揮させつつ分子標的薬の薬効によってその効果を増強することができるため、現在様々な分子を標的とした薬剤の開発が精力的に進められている。現在注目されている分子標的薬剤としては、血管新生阻害活性を持つ抗体医薬であるベバシツマブ（商品名アバスチン）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤であるゲフィチニブ（商品名イレッサ）やエルロチニブ（商品名タルセバ）などがある。さらに現在臨床試験段階にある血管新生阻害（血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害作用とＲａｆキナーゼ阻害活性を併せ持つソラフェニブなども有効性が臨床試験で示唆されており注目を集めている。このように、これら分子標的薬剤との併用投与によって抗癌効果の増強が示されることは、癌治療を考える上で多様な治療法の選択肢を患者に提供することを可能とし、治療成績の向上に大きく貢献する。なおここで併用投与による抗癌効果の増強とは、一般に各々の単剤投与における効果よりも併用投与による効果が優れていることであり（例えば、非特許文献９参照)、必ずしも相乗的な増強効果が得られなくても臨床における意義は大きいとみなされている。【０００４】
特許第３４８８０９９号公報（その他、特許文献１、２参照）には、新規な化学構造を有するチアゾリジンジオン化合物が開示されている。本発明の抗癌医薬組成物の有効成分として含有される一般式（Ｉ）で表される化合物は、同公報に開示されるチアゾリジンジオン化合物の化合物範囲に包含される化合物である。特許第３４８８０９９号公報には、同公報に開示されるチアゾリジンジオン化合物が、ＰＰＡＲγ活性化能を有し、抗癌剤として使用できることが記載されている。しかし、同公報には、このチアゾリジンジオン化合物が、実際に抗癌作用を有していることを示す具体的な試験データは、なんら開示されていない。【０００５】
さらに、このチアゾリジンジオン化合物と、他の薬剤とを含有する医薬組成物が報告されている。【０００６】
例えば、このチアゾリジンジオン化合物と、ＭＡＰキナーゼ阻害剤とを含有する医薬組成物が報告されており（特許文献３、４参照）、この医薬組成物が、特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸部癌、脂肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖抑制剤として有用であると記載されている。  【０００７】
また、上記チアゾリジンジオン化合物の化合物範囲に含まれる一部の化合物と、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）活性化作用剤とを含有する癌を予防又は治療するための医薬組成物が報告されており（特許文献５、６参照）、この医薬組成物は、特に肺癌、胃癌又は大腸癌の治療剤又は予防剤として有用であると記載されている。  【０００８】
上記チアゾリジンジオン化合物とフルオロウラシル系代謝拮抗剤又は白金錯体とを含有する医薬組成物が報告されており（特許文献７、８参照）、この医薬組成物が、特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸部癌、脂肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖抑制として有用であると記載されている。  【０００９】
上記チアゾリジンジオン化合物と利尿剤とを含有する医薬組成物が報告されており（特許文献９、１０参照）、この医薬組成物が、ＰＰＡＲγ活性化剤を投与した際に生じる心肥大、浮腫、体液貯留、胸水貯留のような副作用を予防又は治療することができ、特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、白血病、頭頚部癌、脂肪肉腫のような癌の予防剤若しくは治療剤又は細胞増殖抑制剤として有用であると記載されている。  【００１０】
上記チアゾリジンジオン化合物とＭＥＫ阻害活性を有する新規なスルファミド誘導体とを含有する医薬組成物が報告されており（特許文献１１、１２参照）、この医薬組成物が、特に、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、白血病、頭頸部癌、脂肪肉腫のような癌の予防剤又は治療剤又は細胞増殖抑制剤として有用であると記載されている。
【特許文献１】米国特許第６４３２９９３号明細書
【特許文献２】欧州特許第１０２２２７２号明細書
【特許文献３】特開２００３−１９２５９２号公報
【特許文献４】国際公開第０３/０３２９８８号パンフレット
【特許文献５】特開２００３−２３８４０６号公報
【特許文献６】国際公開第０３/０５３４４０号パンフレット
【特許文献７】特開２００４−８３５５８号公報
【特許文献８】国際公開第０３/０８２８６５号パンフレット
【特許文献９】特開２００４−８３５７４号公報
【特許文献１０】国際公開第２００４/０００３５６号パンフレット
【特許文献１１】特開２００５−１６２７２７号公報
【特許文献１２】国際公開第２００４/０８３１６７号パンフレット
【非特許文献１】Spiegelman BM. PPAR-γ: Adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor.  Diabetes, 1998; 47: 507-14。
【非特許文献２】Lehmann JM, Moore LB et al. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma.  J Biol Chem 1995; 270: 12953-6。
【非特許文献３】Mueller E, Sarraf P et al. Terminal differentiation of the human breast cancer through PPAR gamma.  Mol Cell 1998; 1: 465-70.
【非特許文献４】Yoshizume T, Ohta T et al. Thiazolidinedione, a peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand, inhibits growth and metastasis of HT-29 human colon cancer cells through differentiation-promoting effects.  Int J Oncol 2004; 25: 631-9
【非特許文献５】Ray DM, Bernstein SH et al. Human multiple myeloma cells express peroxisome proliferator-activated receptor γ and undergo apoptosis upon exposure to PPARγligands.  Clin Immunology, 2004; 113: 203-13.
【非特許文献６】Dwight T, Thoppe SR, et al. Involvement of the PAX8/peroxisome proliferator-activated receptor gamma reaarangement in follicular thyroid tumors.  J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4440-5.
【非特許文献７】Sarraf P, Mueller E et al. Loss-of-function mutations in PPAR gamma associated with human colon cancer.  Mol Cell 1999; 3: 799-804.
【非特許文献８】Debrock G, Vanhentenrijk V et al. A phase II trial with rosiglitazone in liposarcoma patients.  Br J Cancer 2003; 89: 1409-12.
【非特許文献９】斎藤達雄編、癌の薬物療法開発と効果判定、株式会社リアライズ社、p128-138、（1985）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そこで本発明者等は、上記チアゾリジンジオン化合物の化合物範囲より、本発明の抗癌医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物を選択し、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物単独での抗癌効果を検討した。  【００１２】
その結果、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩が特定の癌種で優れた抗癌効果を有することを見出した。【００１３】
また、本発明者等は、更に優れた抗癌作用を有する薬剤の組み合わせを模索すべく検討した結果、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物（特に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物）又はその薬理上許容される塩と、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤又はＲａｆキナーゼ阻害剤とを併用投与することによって各々単剤で投与した場合よりも抗癌効果が増強されることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
すなわち、本発明は、  
（１）  下記一般式（Ｉ）：【００１５】
【化１】
0005133071.tif 000002
【００１６】
[式中、
Ｒは、置換基群αから選択される基で１乃至５個置換されたフェニル基を示し、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。【００１７】
＜置換基群α＞ハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基；ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル基；Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基；Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基；置換基群γから選択される基で１又は２個置換されてもよいアミノ基；置換基群βから選択される基で１乃至３個置換されてもよい、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ10アリール、Ｃ7 −Ｃ16アラルキル、Ｃ6 −Ｃ10アリールオキシ、Ｃ7 −Ｃ16アラルキルオキシ及びＣ6 −Ｃ10アリールチオ基；Ｃ1 −Ｃ7 脂肪族アシルオキシ基；窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基；窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環基；ニトロ基；並びにシアノ基。【００１８】
＜置換基群β＞ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基、置換基群γから選択される基で１又は２個置換されてもよいアミノ基、Ｃ6 −Ｃ10アリール基、及びニトロ基。【００１９】
＜置換基群γ＞Ｃ1 −Ｃ10アルキル基、Ｃ6 −Ｃ10アリール基、Ｃ7 −Ｃ16アラルキル基、Ｃ1 −Ｃ7 脂肪族アシル基、Ｃ7 −Ｃ11芳香族アシル基、Ｃ８−Ｃ12芳香脂肪族アシル基、Ｃ4−Ｃ11シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基。]
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫又は白血病を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物、
（２）  （１）において、Ｒが、置換基群αから選択される基で１乃至５個置換されたフェニル基を示し、
置換基群αが、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル基、置換基群γから選択される基で１乃至２個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環基である医薬組成物、
（３）  （１）において、Ｒが、１乃至２個の置換基で置換されてもよいアミノ（該置換基は、同一又は異なって、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ6 −Ｃ10アリール及びＣ7 −Ｃ16アラルキル基から成る群から選択される基である。）で１個置換され、更に、１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル及びＣ1 −Ｃ6 アルコキシから成る群から選択される基である。）である医薬組成物、
（４）  （１）において、Ｒが、アミノ又はモノ若しくはジ−Ｃ1 −Ｃ10アルキルアミノで1 個で置換され、更に、１乃至２個のＣ1 −Ｃ6 アルキルで置換されてもよいフェニル基である医薬組成物、
（５）  （１）乃至（４）のいずれか１項において、Ｘが、酸素原子である医薬組成物、
（６）  （１）において、一般式（Ｉ）を有する化合物が、下記から選択される化合物である医薬組成物：
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
及び
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１H−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（７）  （１）において、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・２塩酸塩である医薬組成物、
〈８〉  （１）において、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・２塩酸塩である医薬組成物、
（９）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤及びＲａｆキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗癌剤と、下記一般式（Ｉ）：【００２０】
【化２】
0005133071.tif 000003
【００２１】
[式中、
Ｒは、置換基群αから選択される基で１乃至５個置換されたフェニル基を示すし、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示す。【００２２】
＜置換基群α＞ハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基；ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル基；Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基；Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基；置換基群γから選択される基で１又は２個置換されてもよいアミノ基；置換基群βから選択される基で１乃至３個置換されてもよい、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ10アリール、Ｃ7 −Ｃ16アラルキル、Ｃ6 −Ｃ10アリールオキシ、Ｃ7 −Ｃ16アラルキルオキシ及びＣ6 −Ｃ10アリールチオ基；Ｃ1 −Ｃ7 脂肪族アシルオキシ基；窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基；窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環基；ニトロ基；並びにシアノ基。【００２３】
＜置換基群β＞ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基、置換基群γから選択される基で１又は２個置換されてもよいアミノ基、Ｃ6 −Ｃ10アリール基、及びニトロ基。【００２４】
＜置換基群γ＞Ｃ1 −Ｃ10アルキル基、Ｃ6 −Ｃ10アリール基、Ｃ7 −Ｃ16アラルキル基、Ｃ1 −Ｃ7 脂肪族アシル基、Ｃ7 −Ｃ11芳香族アシル基、Ｃ８−Ｃ12芳香脂肪族アシル基、Ｃ4−Ｃ11シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基。]
を有する化合物及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物とを有効成分として含有する、同時に又は時間をおいて別々に投与するための、癌腫、肉腫又は造血器癌を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物、
（１０）  （９）において、抗癌剤が、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤（該薬剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ又はラパチニブである。）、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤（該薬剤は、ベバシツマブ、ソラフェニブ、ＳＵ１１２４８又はバタラニブである。）及びＲａｆキナーゼ阻害剤（該薬剤は、ソラフェニブである。）からなる群より選択される少なくとも１つである医薬組成物、
（１１）  （９）において、抗癌剤が、ゲフィチニブ及びソラフェニブからなる群より選択される少なくとも１つである医薬組成物、
（１２）  （９）乃至（１１）のいずれか１項において、癌腫が、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌又は前立腺癌である医薬組成物、
（１３）  （９）乃至（１２）のいずれか１項において、肉腫が、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫又は脂肪肉腫である医薬組成物、
（１４）  （９）乃至（１３）のいずれか１項において、造血器癌が、多発性骨髄腫又は白血病である医薬組成物。
（１５）  （９）乃至（１４）のいずれか１項において、Ｒが、置換基群αから選択される基で１乃至５個置換されたフェニル基を示し、
置換基群αが、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル基、置換基群γから選択される基で１乃至２個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環基である医薬組成物、
（１６）  （９）乃至（１４）のいずれか１項において、Ｒが、１乃至２個の置換基で置換されてもよいアミノ（該置換基は、同一又は異なって、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ6 −Ｃ10アリール及びＣ7 −Ｃ16アラルキル基から成る群から選択される基である。）で１個置換され、更に、１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル及びハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル基から成る群から選択される基である。）である医薬組成物、
（１７）  （９）乃至（１４）のいずれか１項において、Ｒが、アミノ又はモノ若しくはジ−Ｃ1 −Ｃ10アルキルアミノで1 個で置換され、更に、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルで１乃至２個置換されてもよいフェニル基である医薬組成物、
（１８）  （９）乃至（１７）のいずれか１項において、Ｘが、酸素原子である医薬組成物、並びに
（１９）  （９）において、一般式（Ｉ）を有する化合物が、下記から選択される化合物である医薬組成物：
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
及び
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１H−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、
（２０）  （９）において、一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物が、５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・２塩酸塩である医薬組成物、
および
（２１）  （９）において、一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物が、５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・２塩酸塩である医薬組成物
である。【００２５】
また、本発明は、上記（１）乃至（８）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物を温血動物（好ましくはヒト）に投与することからなる、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫又は白血病を予防若しくは治療方法を提供する。  【００２６】
さらに、本発明は、上記（９）乃至（２１）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効成分を同時に又は各有効成分を時間をおいて投与することからなる、癌腫（特に、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌又は前立腺癌である。）、肉腫（特に、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫又は脂肪肉腫である。）又は造血器癌（特に、多発性骨髄腫又は白血病である）を予防若しくは治療方法を提供する。【００２７】
本発明において、置換基群α及びβの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、さらに好適には、フッ素原子である。【００２８】
置換基群α及びβの定義における「Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル基であり、置換基群αにおいて、好適には、メチル又はｔ−ブチル基であり、置換基群βにおいて、好適には、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、さらに好適には、メチル又はエチル基である。【００２９】
置換基群α及びβの定義における「ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル基」は、前記Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基に１乃至３個の前記ハロゲン原子が結合した基を示し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル又は２，２−ジブロモエチル基であり、好適には、ハロゲノＣ1 −Ｃ2 アルキル基であり、さらに好適には、トリフルオロメチル基である。【００３０】
置換基群α及びβの定義における「Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基」は、前記Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ基であり、好適には、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基であり、さらに好適には、Ｃ1 −Ｃ2 アルコキシ基であり、特に好適にはメトキシ基である。【００３１】
置換基群αの定義における「Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基」は、前記Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ又は２−エチルブチルチオ基であり、好適には、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ基であり、さらに好適には、Ｃ1 −Ｃ2 アルキルチオ基であり、特に好適には、メチルチオ基である。【００３２】
置換基群α及びβの定義における「置換基群γから選択される基で１又は２個置換されてもよいアミノ基」は、Ｃ1 −Ｃ10アルキル基、Ｃ6 −Ｃ10アリール基、Ｃ7 −Ｃ16アラルキル基、Ｃ1 −Ｃ7 脂肪族アシル基、Ｃ7 −Ｃ11芳香族アシル基、Ｃ８−Ｃ12芳香脂肪族アシル基、Ｃ4−Ｃ11シクロアルキルカルボニル基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基から成る置換基群γから選択される基で、同一又は異なって、１又は２個置換されてもよいアミノ基を示す。【００３３】
上記において、置換基群γの定義における「Ｃ1 −Ｃ10アルキル基」は、炭素数１乃至１０個の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示し、例えば、前記Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル又は７，７−ジメチルオクチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。【００３４】
上記において、置換基群γの定義における「Ｃ6 −Ｃ10アリール基」は、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を示し、該基は、ニトロ基、上記ハロゲン原子、ヒドロキシ基、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよい。このような基としては、例えば、フェニル、ナフチル、パラニトロフェニル、パラクロロフェニル、パラフルオロフェニル、パラヒドロキシフェニル、パラアセトキシフェニル、パラメチルフェニル、パラエチルフェニル、パラプロピルフェニル、パラメトキシフェニル、パラエトキシフェニル又はパラプロポキシフェニル基であり、好適には、フェニル、パラニトロフェニル又はパラメトキシフェニル基である。【００３５】
上記において、置換基群γの定義における、「Ｃ7 −Ｃ16アラルキル基」は、前記Ｃ6 −Ｃ10アリール基が前記Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基に結合した基を示し、例えば、ベンジル、ナフチルメチル、インデニルメチル、ジフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、５−フェニルペンチル、５−ナフチルペンチル、６−フェニルヘキシル又は６−ナフチルヘキシル基であり、好適には、フェニル基がＣ1 −Ｃ4アルキル基に結合したアラルキル基であり、さらに好適には、ベンジル基である。【００３６】
上記において、置換基群γの定義における「Ｃ1 −Ｃ7 脂肪族アシル基」は、水素原子又は飽和若しくは不飽和のＣ1 −Ｃ6 鎖状炭化水素基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル又はクロトノイル基であり、好適には、アセチル、プロピオニル又はピバロイル基であり、さらに好適には、アセチル基である。【００３７】
上記において、置換基群γの定義における「Ｃ7 −Ｃ11芳香族アシル基」は、Ｃ6 −Ｃ10アリール基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ベンゾイル、１−インダンカルボニル、２−インダンカルボニル又は１−若しくは２−ナフトイル基であり、好適には、ベンゾイル又はナフトイル基である。【００３８】
上記において、置換基群γの定義における、「Ｃ8 −Ｃ12芳香脂肪族アシル基」は、フェニル基がＣ2 −Ｃ6 脂肪族アシル基に結合した基を示し、例えば、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチリル、５−フェニルペンタノイル又は６−フェニルヘキサノイル基であり、好適には、フェニルアセチル基である。【００３９】
上記において、置換基群γの定義における、「Ｃ4 −Ｃ11シクロアルキルカルボニル基」は、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル基（縮環していてもよい３乃至１０員飽和環状炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル又はアダマンチル基であり、好適には、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル基である。）にカルボニル基が結合した基を示し、例えば、シクロプロパノイル、シクロブチリル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプチルカルボニル、ノルボルニルカルボニル又はアダマンチルカルボニル基であり、好適には、Ｃ4 −Ｃ7 シクロアルキルカルボニル基であり、特に好適には、シクロペンタノイル又はシクロヘキサノイル基である。【００４０】
上記において、置換基群γの定義における、「窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環カルボニル基」は、窒素原子を少なくとも１個含み、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から成るヘテロ原子群から選択されたヘテロ原子を含有してもよい５乃至６員芳香複素環（例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル基である。）にカルボニル基が結合した基を示し、例えば、ピロリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピラジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル又はチアジアゾリルカルボニル基であり、好適には、ピリジルカルボニル基であり、特に好適には、ニコチノイル又はイソニコチノイル基である。【００４１】
置換基群α及びβの定義における「置換基群γから選択される基で１又は２個置換されていてもよいアミノ基」は、好適には、アミノ基、１又は２個の置換基で置換されたアミノ基（該置換基は、同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ6 −Ｃ10アリール基、Ｃ7 −Ｃ16アラルキル基から成る群から選択される基である。）であり、更に好適には、アミノ基、モノ若しくはジ−Ｃ1 −Ｃ10アルキルアミノ基であり、特に好適には、アミノ、ジメチルアミノ又はイソプロピルアミノ基である。【００４２】
置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で１乃至３個置換されてもよいＣ3 −Ｃ10シクロアルキル基」のＣ3 −Ｃ10シクロアルキル部分は前述したものと同意義を示し、好適には、置換基群βから選択される基で１個置換されてもよいＣ3 −Ｃ10シクロアルキル基であり、更に好適には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル及びハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキルから成る群から選択される基で１個置換されていてもよいＣ3 −Ｃ10シクロアルキル基であり、より好適には、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで１個置換されてもよいアダマンチル基であり、特に好適には、アダマンチル基である。【００４３】
置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で１乃至３個置換されてもよいＣ6 −Ｃ10アリール基」及び置換基群βの定義における「Ｃ6 −Ｃ10アリール基」のＣ6 −Ｃ10アリール部分は前述したものと同意義を示し、好適には、置換基群βから選択される基で１個置換されてもよいＣ6 −Ｃ10アリール基であり、更に好適には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又は置換気群γから選択される基で１又は２個置換されていてもよいアミノで１個置換されていてもよいＣ6 −Ｃ10アリール基であり、より好適には、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで１個置換されてもよいフェニル基であり、特に好適には、フェニル又は４−ヒドロキシフェニル基である。【００４４】
置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で１乃至３個置換されてもよいＣ7 −Ｃ16アラルキル基」のＣ7 −Ｃ16アラルキル部分は前述したものと同意義を示し、好適には、置換基群βから選択される基で１個置換されてもよいＣ7 −Ｃ16アラルキル基であり、更に好適には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又は置換気群γから選択される基で１又は２個置換されてもよいアミノで１個置換されてもよいベンジル基であり、より好適には、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで１個置換されてもよいベンジル基であり、特に好適には、ベンジル基である。【００４５】
置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で１乃至３個置換されてもよいＣ6 −Ｃ10アリールオキシ基」のＣ6 −Ｃ10アリールオキシ部分は、前記Ｃ6 −Ｃ10アリールが酸素原子に結合した基を示し、例えば、フェノキシ、１−インデニルオキシ、２−インデニルオキシ、３−インデニルオキシ、１−ナフチルオキシ又は２−ナフチルオキシ基であり、好適には、フェノキシ基である。【００４６】
置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で１乃至３個置換されてもよいＣ7 −Ｃ16アラルキルオキシ基」のＣ7 −Ｃ16アラルキルオキシ部分は、前記Ｃ7 −Ｃ16アラルキル基が酸素原子に結合した基を示し、例えば、ベンジルオキシ、ナフチルメトキシ、インデニルメトキシ、ジフェニルメトキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルエトキシ、２−ナフチルエトキシ、１−フェニルプロポキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシ、１−ナフチルプロポキシ、２−ナフチルプロポキシ、３−ナフチルプロポキシ、１−フェニルブトキシ、２−フェニルブトキシ、３−フェニルブトキシ、４−フェニルブトキシ、１−ナフチルブトキシ、２−ナフチルブトキシ、３−ナフチルブトキシ、４−ナフチルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、５−ナフチルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ又は６−ナフチルヘキシルオキシ基であり、好適にはベンジルオキシ基である。【００４７】
置換基群αの定義における「置換基群βから選択される基で１乃至３個置換されてもよいＣ6 −Ｃ10アリールチオ基」のＣ6−Ｃ10アリールチオ部分は、前記Ｃ6 −Ｃ10アリール基が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、フェニルチオ、１−インデニルチオ、２−インデニルチオ、３−インデニルチオ、１−ナフチルチオ又は２−ナフチルチオ基であり、好適には、フェニルチオ基である。【００４８】
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ７脂肪族アシルオキシ基」は、前記Ｃ１−Ｃ７脂肪族アシル基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、アクリロイルオキシ、メタクリロイルオキシ又はクロトイルオキシ基であり、好適には、アセトキシ基である。【００４９】
置換基群αの定義における「窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基」は、窒素原子を少なくとも１個含み、更に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から成るヘテロ原子群から選択されたヘテロ原子を含有してもよい４乃至７員飽和複素環基を示し、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル基であり、好適には、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル基であり、さらに好適には、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又はモルホリン−４−イル基である。【００５０】
置換基群αの定義における「窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環基」は、前述したものと同意義を示し、好適には、イミダゾリル、テトラゾリル又はピリジニル基であり、さらに好適には、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イル基である。【００５１】
Ｒは、好適には、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル基、置換基群γから選択される基で１乃至２個置換されてもよいアミノ基、窒素原子を含有する４乃至７員飽和複素環基及び窒素原子を含有する５乃至６員芳香複素環基からなる群より選択される１乃至５個の基で置換されたフェニル基である。【００５２】
Ｒは、更に好適には、アミノ又は１乃至２個の置換基で置換されたアミノ（該置換基は、同一又は異なって、Ｃ1 −Ｃ10アルキル基、Ｃ6 −Ｃ10アリール基及びＣ7 −Ｃ16アラルキルから成る群から選択される基である。）で１個置換され、更に、１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基及びハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルキル基から成る群から選択される基である。）である。【００５３】
Ｒは、より好適には、アミノ又はモノ若しくはジ−Ｃ1 −Ｃ10アルキルアミノ基で１個置換され、更に、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルで１乃至２個置換されてもよいフェニル基である。【００５４】
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、
・  ５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
・  ５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
・  ５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
・  ５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
・  ５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
・  ５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
・  ５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
若しくは
・  ５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１H−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
又はそれらの薬理上許容される塩であり、さらに好適には、
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１H−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・２塩酸塩、若しくは、
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１H−べンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・２塩酸塩である。【００５５】
本発明は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤及びＲａｆキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗癌剤と、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ活性化能を有する化合物及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物とを有効成分として含有する、同時に又は時間をおいて別々に投与するための、癌腫、肉腫又は造血器癌を予防若しくは治療するための抗癌医薬組成物を提供する。【００５６】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）とは、上皮増殖因子（epidermal growth factor）に対する細胞表面に存在する受容体蛋白質である。本受容体は細胞膜貫通蛋白質であり、細胞内にチロシンキナーゼ活性を有する領域を持っている。本受容体は多くの癌細胞の表面に発現していることが明らかとなっており、特に肺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌などで高頻度に過剰発現が認められる。上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の機能を阻害する薬剤には、細胞外領域に結合する抗体として、例えば、セツキシマブ（商品名エルビタックス）、パニツムマブが挙げられる。また、チロシンキナーゼ活性に対する阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブ（商品名イレッサ）、エルロチニブ（商品名タルセバ）、ラパチニブが挙げられる。好適には、エルロチニブ（商品名タルセバ）である。【００５７】
血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）とは、血管内皮細胞増殖因子（vascular endothelial cell growth factor）に対する細胞表面に存在する受容体蛋白質である。本受容体は細胞膜貫通蛋白質であり、細胞内にチロシンキナーゼ活性を有する領域を持っている。本受容体は主に血管内皮細胞に発現していることが知られており、癌細胞から分泌される血管内皮細胞増殖因子の刺激を受けて血管内皮細胞の増殖を促す。この結果、癌組織周辺の血管新生が亢進し、癌組織の増殖が促進される。血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）の機能を阻害する薬剤としては、血管内皮細胞増殖因子そのものに対する中和抗体であるベバシツマブ（商品名アバスチン）が、また、チロシンキナーゼ活性に対する阻害剤としては、ソラフェニブ、ＳＵ１１２４８、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）が挙げられる。好適には、ソラフェニブである。【００５８】
Ｒａｆキナーゼは、細胞増殖シグナルに深く関与するセリンスレオニンキナーゼの一種であり、低分子量Ｇ蛋白質であるＲａｓ蛋白質からの増殖シグナルを核内に伝達するカスケードの一翼を担うことが知られている。Ｒａｆのキナーゼ活性を阻害する薬剤としては、例えば、ソラフェニブが挙げられる。【００５９】
本発明の上記抗癌医薬組成物の一方の有効成分であるＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物には、任意の許容されるアッセイによるヒトＰＰＡＲγを活性化する任意の化合物、又は一般的にＰＰＡＲγアクチベーターもしくはＰＰＡＲγ アゴニストとして認識されている任意の化合物が含まれる。このようなＰＰＡＲγアクチベーターは２以上のＰＰＡＲサブタイプのアクチベーターであってもよい。好ましいＰＰＡＲγアクチベーターとしては、糖尿病の治療に有用であることが知られているチアゾリジンジオン化合物や米国特許第６，２９４，５８０号に開示されているもの等の非チアゾリジンジオン化合物であるＰＰＡＲγアクチベーターも挙げることができる。好ましいチアゾリジンジオン化合物としては、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物に加え、現在市販されているロジグリタゾン、ピオグリタゾンや、特許第２９７６８８５号公報（ＵＳ５８８６０１４号公報）、特許第３４８８０９９号公報（ＵＳ６４３２９９３号公報、ＥＰ１０２２２７２号公報）、特開２０００−３５１７７９号公報（ＷＯ００／６１５８１号公報）に記載されている化合物を挙げることができる。好ましい非チアゾリジンジオン化合物としては、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ化合物 ＧＩ２６２５７０ (ファルグリタザール(ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ))等の開発中の化合物を挙げることができる。これらのＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物の中でも、特に好適には、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩である。【００６０】
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）を有する化合物、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤のうち塩を形成するものは、各々、所望に応じて、常法に従い、塩にすることができ、このような塩も本発明に包含される。【００６１】
そのような塩のうち、酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸の塩；グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸の塩等を挙げることができる。【００６２】
塩基との塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属との塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属との塩；またはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩を挙げることができる。【００６３】
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）を有する化合物、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、各々、光学異性体が存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。このような光学異性体は、各々の異性体の原料化合物を用いて合成するか又は合成した化合物を所望により通常の分割法もしくは分離法を用いて分割することにより得ることができる。【００６４】
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）を有する化合物、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、各々、水和物又は溶媒和物として存在することがあるが、その各々或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。【００６５】
本発明は、癌腫（特に、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌又は前立腺癌である。）、肉腫（特に、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫又は脂肪肉腫である。）、又は造血器癌（特に、多発性骨髄腫又は白血病である。）の予防若しくは治療方法を提供するが、本発明におけるこれらの予防若しくは治療法は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を単独で、あるいは、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物（好適には、本発明の一般式（I）を有する化合物）又はその薬理上許容される塩と、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤若しくはＲａｆキナーゼ阻害剤との併用によって行なわれる。【００６６】
本発明において「併用」とは、２種以上の薬剤を用いることであり、例えば、それぞれの薬剤を同時に投与する形態、時間をおいて各々単独で別々に投与する形態、混合して物理的に単一の組成物として投与する形態などが挙げられる。【００６７】
本発明において、「同時に投与する」とは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。【００６８】
また、「時間をおいて別々に投与する」とは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、最初に上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤又はＲａｆキナーゼ阻害剤を投与し、次いで、決められた時間後に、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物又はその薬理上許容される塩を投与することが挙げられる。【００６９】
【発明の効果】
【００７０】
一般式（Ｉ）を有する化合物を有効成分として含有する本発明の抗癌医薬組成物は、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫、多発性骨髄腫又は白血病の予防剤若しくは治療剤として有用である。【００７１】
本発明の、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤及びＲａｆキナーゼ阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも１つの抗癌剤と、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物とを有効成分として含有する、同時に又は時間をおいて別々に投与するための抗癌医薬組成物は、抗癌剤（胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌のような癌腫、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫のような肉腫又は多発性骨髄腫、白血病のような造血器癌を予防若しくは治療するための抗癌剤）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）を有する化合物は、特許第３４８８０９９号公報に記載の方法に従い、容易に製造することができる。【００７３】
ロジグリタゾンは、ＵＳ５７４１８０３号公報、ピオグリタゾンは、ＵＳ４６８７７７７号公報に記載の方法に従い、容易に製造することができる。【００７４】
特許第２９７６８８５号公報（ＵＳ５８８６０１４号公報）、特許第３４８８０９９号公報（ＵＳ６４３２９９３号公報、ＥＰ１０２２２７２号公報）、特開２０００−３５１７７９号公報（ＷＯ００／６１５８１号公報）に記載のＰＰＡＲγ活性化能を有するチアゾリジンジオン化合物は、各公報に製造方法も記載されており、各公報に記載の方法に従い、容易に製造することができる。【００７５】
ファルグリタザールは、WO００／０８００２号公報に記載の方法に従い、容易に製造することができる。【００７６】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩等のＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物と、他の抗癌剤とを有効成分とする、本発明の抗癌医薬組成物の有効成分である上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤のうち、ゲフィチニブは、アストラゼネカ社より入手することができる。【００７７】
セツキシマブは、ＥＰ３５９２８２号公報、パニツムマブは、ＷＯ９６／３３７３５号公報、エルロチニブは、ＷＯ９６／３０３４７号公報、ラパチニブは、ＷＯ９９／３５１４６号公報、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤のうち、ベバシツマブは、ＥＰ１３２５９３２号公報、ソラフェニブは、ＷＯ９９／３５１４６号公報、ＳＵ１１２４８は、ＷＯ２００１／０６０８１４号公報、バタラニブは、ＷＯ９８／０３５９５８号公報に記載の方法に従い、容易に製造することができる。【００７８】
本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、治療剤・改善剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。【００７９】
これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。)、安定剤(メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。【００８０】
その投与量は、薬剤の活性、患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢、体重等の種々の条件によって大幅に変化し得るが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として0.0005 mg/kg体重、上限として50 mg/kg体重を、静脈内投与の場合には１回当たり、下限として0.0005 mg/kg体重、上限として50 mg/kg体重を、1日当たり1乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。【００８１】
また、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物（好適には、上記一般式（Ｉ）を有する化合物）又はその薬理上許容される塩と、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤又はＲａｆキナーゼ阻害剤は、各々単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に単一の投与形態に調整することができる。【００８２】
このような各々単独の単位投与形態又は混合した単一投与形態で用いる場合、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物又はその薬理上許容される塩、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤を、各々それ自体、或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤若しくは坐剤等により非経口的に投与することができる。【００８３】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。【００８４】
ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物又はその薬理上許容される塩と、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤との投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。【００８５】
その投与量は、薬剤の活性、患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢、体重等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１mg/kg、上限１００mg/kg（好適には２０mg/kg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１mg、上限１００mg/kg（好適には1０mg/kg）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて、同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。【００８６】
また、ＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物と、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤又はＲａｆキナーゼ阻害剤の投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えばＰＰＡＲγ活性化能を有する化合物又はその薬理上許容される塩と、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤又はＲａｆキナーゼ阻害剤の投与量比率は、重量比で、１：１０００乃至１０００：１の範囲内であり得る。
【実施例】
【００８７】
以下、製造例、試験例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００８８】
製造例１
５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
０．７４ｇの参考例２で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル、０．７０ｇの４−（２，４−ジオチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシ酢酸（特開平１１−１９３２７６）、０．４１ｇのシアノホスホン酸ジエチル、０．２５ｇのトリエチルアミンおよび３０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−（４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−フェノキシアセチルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を５０ｍｌの４規定塩酸／１，４−ジオキサンに溶解後、室温で１６時間放置し、析出した成績体を濾取、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（０．７６ｇ、収率６４％）を得た。【００８９】
1H-NMR ( DMSO-d6 )δ: 1.21( 6H, d, J=6.4Hz ), 3.11( 1H, dd, J=14及び9.0Hz ), 3.34( 1H, dd, J=14及び4.4Hz ), 3.57-3.65( 1H, m ), 3.95( 3H, s ), 4.91( 1H, dd, J=9.0及び4.4Hz ), 5.63( 2H, s ), 6.70-7.20( 3H, m ), 7.14 ( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 1H, d, J=3.3Hz ), 7.35-7.45( 1H, m ), 7.68( 1H, d, J=1.9Hz ), 7.83( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.05( 1H, s ; 重水添加により消失)。【００９０】
製造例２
５−（４−（６−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
製造例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例５で得たＮ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを用いて、製造例１と同様にして標記化合物を得た。【００９１】
1H-NMR ( DMSO-d6 )δ: 0.86( 6H, d, J=6.7Hz ), 1.90-1.99( 1H, m ), 2,91( 3H, s ), 3.08-3.14( 3H, m ), 3.34( 1H, dd, J=14及び4.4Hz ), 3.94( 3H, s ), 4.91( 1H, dd, J=9.0及び4.4Hz ), 5.65( 2H, s ), 6.21( 1H, br ), 6.39 ( 1H, br ), 6.53( 1H, br ), 7.15-7.27( 6H, m ), 7.62( 1H, d, J=2.1Hz ), 7.80( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.04( 1H, br ; 重水添加により消失)。【００９２】
製造例３
５−（４−（６−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
製造例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例８で得たＮ−（２−メチル−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミンを用いて、製造例１と同様にして標記化合物を得た。【００９３】
1H-NMR ( DMSO-d6 )δ: 0.90( 6H, d, J=4.4Hz ), 1.75-2.05( 1H, m ), 1.99( 3H, s ), 2.90-3.10( 2H, m ), 3.11( 1H, dd, J=14及び8.9Hz ), 3.34( 1H, dd, J=14及び4.4Hz ), 3.92( 3H, s ), 4.91( 1H, dd, J=8.9及び4.4Hz ), 5.62( 2H, s ), 6.65-7.20( 5H, m ), 7.13 ( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.25( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.45-7.60( 1H, m ), 7.78( 1H, d, J=8.9Hz ), 12.05( 1H, s ; 重水添加により消失)。【００９４】
製造例４
５−（４−（６−（３−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
６２０ｍｇの製造例１で得た５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、６６ｍｇのアセトアルデヒド、９０ｍｇの酢酸、３１８ｍｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び１５ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製して、標記化合物（２６０ｍｇ，収率４８％）を得た。【００９５】
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.06 (3H, t, J=7.0Hz), 1.11 (6H, d, J=6.6Hz), 3.05 (1H, dd, J=14及び9.2Hz), 3.18 (2H, q, J=7.0Hz), 3.31 (1H, dd, J=14及び4.3Hz), 3.79 (3H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.87 (1H, dd, J=9.2及び4.3Hz), 5.63 (2H, s), 6.11 (1H, dd, J=7.9及び2.0Hz ), 6.34 (1H, t, J=2.2Hz), 6.46 (1H, dd, J=8.5及び2.3Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.8及び2.2Hz), 7.06-7.11 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=8.7Hz), 7.28 (1H, d, J=2.3Hz), 7.63 (1H, d, J=8.7Hz), 12.02 (1H, s ; 重水添加により消失)。【００９６】
製造例５
５−（４−（６−（４−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩（特開平１１−１９３２７６）、アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。【００９７】
1H-NMR ( DMSO-d6 )δ: 1.13( 6H, d, J=6.3Hz ), 3.05( 1H, dd, J=14及び9.1Hz ), 3.31( 1H, dd, J=14及び4.3Hz ), 3.45-3.52( 1H, m ), 3.75( 3H, s ), 4.87( 1H, dd, J=9.1及び4.3Hz ), 5.24( 1H, br ; 重水添加により消失), 5.34( 2H, s ), 6.56( 2H, dd, J=12及び3.3Hz ), 6.81( 2H, d, J=8.6Hz ), 6.83( 1H, dd, J=8.2及び2.3Hz ), 7.04-7.07( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.57( 1H, d, J=8.8Hz ), 12.02( 1H, br ; 重水添加により消失)。【００９８】
製造例６
５−（４−（６−（４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにメチルエチルケトンを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。【００９９】
1H-NMR ( DMSO-d6 )δ: 0.90( 3H, t, J=7.4Hz ), 2.17( 3H, d, J=6.4Hz ), 1.34-1.46( 1H, m ), 1.48-1.59( 1H, m ), 3.06( 1H, dd, J=14及び9.2Hz ), 3.24-3.34( 2H, m ), 3.75( 3H, s ), 4.87( 1H, dd, J=9.2及び4.3Hz ), 5.23( 1H, br ; 重水添加により消失), 5.34( 2H, s ), 6.57( 2H, d, J=8.7Hz ), 6.81 ( 2H, d, J=8.9Hz ), 6.84( 1H, dd, J=8.8及び2.2Hz ), 7.01-7.09( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.57( 1H, d, J=8.8Hz ), 12.01( 1H, br ; 重水添加により消失)。【０１００】
製造例７
５−（４−（６−（４−イソブチルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン
製造例４の５−（４−（６−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩の代わりに５−（４−（６−（４−アミノ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩、アセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用いて、製造例４と同様にして標記化合物を得た。【０１０１】
1H-NMR ( DMSO-d6 )δ: 0.94( 6H, d, J=6.7Hz ), 1.77-1.88( 1H, m ), 2.78-2.81( 2H, m ), 3.05( 1H, dd, J=14及び9.3Hz ), 3.31( 1H, dd, J=14及び4.3Hz ), 3.74( 3H, s ), 4.86( 1H, dd, J=9.3及び4.3Hz ), 5.34( 2H, s ), 5.50( 1H, s ; 重水添加により消失), 6.57( 2H, dd, J=6.8及び2.0Hz ), 6.81 ( 2H, d, J=8.8Hz ), 6.83( 1H, dd, J=8.6及び2.4Hz ), 7.04-7.07( 3H, m ), 7.19( 2H, d, J=8.6Hz ), 7.56( 1H, d, J=8.8Hz ), 12.01( 1H, s ; 重水添加により消失)。【０１０２】
製造例８
５−（４−（６−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イルメトキシ）−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン・二塩酸塩
製造例１のＮ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例１１で得たＮ−（２−アミノ−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを用いて、製造例１と同様にして標記化合物を得た。【０１０３】
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.34 (6H, s), 3.10 (1H, dd, J=14及び9.0Hz), 3.34 (1H, dd, J=14及び4.4Hz), 3.93 (3H, s), 4.91 (1H, dd, J=4.4及び9.0Hz), 5.62 (2H, s), 6.80 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.9及び2.2Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 7.81 (1H, d, J=8.9Hz), 12.1 (1H, br; 重水添加により消失)。【０１０４】
参考例１
Ｎ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
２．１８ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む８０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に５．４５ｇの３−アミノフェノールを加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、１４．３ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（特開平１１−１９３２７６）を少しずつ加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、３規定塩酸及び重曹粉末を用いて中和した。析出した不溶性の成績体を濾取、水洗後、減圧下乾燥して、標記化合物（１６．６ｇ、収率９２％）を得た。【０１０５】
1H-NMR ( DMSO-d6 )δ: 1.23及び1.42(計9H, 各s ), 3.18( 3H, s ), 5.38( 2H, s ; 重水添加により消失), 6.25( 1H, dd, J=7.6及び2.4Hz ), 6.31( 1H, s ), 6.46( 1H, dd, J=8.1及び1.0Hz ), 6.88( 1H, dd, J=9.0及び2.1Hz ), 7.09( 1H, t, J=8.0Hz ), 7.16( 1H, s ),8.00 ( 1H, d, J=9.0Hz )。【０１０６】
参考例２
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
１４．４ｇのＮ−（５−（３−アミノフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル、２．９０ｇのアセトン、３．００ｇの酢酸、１０．６ｇのトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム及び２００ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／３）で精製して、中間体であるＮ−（５−（３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを得た。この中間体を２００ｍｌのメタノールに溶解し、２．０２ｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去して、標記化合物（１２．０ｇ、収率８１％）を得た。【０１０７】
1H-NMR ( DMSO-d6 )δ: 1.08( 6H, d, J=6.4Hz ), 1.29( 9H, s ), 2.98( 3H, s ), 3.40-3.47( 1H, m ), 4.78( 2H, s ; 重水添加により消失), 5.45( 1H, d, J=7.8Hz ; 重水添加により消失), 5.96( 1H, d, J=7.2Hz ), 6.07( 1H, t, J=2.2Hz ), 6.20 ( 1H, dd, J=8.1及び1.9Hz ), 6.60( 1H, s ), 6.71( 2H, s ), 6.93( 1H, t, J=8.1Hz )。【０１０８】
参考例３
N−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−N−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
２．５ｇの水素化ナトリウム（５５重量％）を含む５０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液中に１０．０ｇの３−ブロモフェノールを加え、氷冷下１５分間攪拌した。次いで、１６．６ｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを７０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したものを滴下し、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えて３規定塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出液より酢酸エチルを留去し、析出した不溶性の成績体をヘキサンで洗浄後濾取し、減圧下乾燥して、標記化合物（２０．２ｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 1.24( 9H, s ), 3.19( 3H, s ), 6.97( 1H, dd, J=9.0及び2.4Hz ), 7.22( 1H, d, J=7.9Hz ), 7.29 ( 1H, d, J=1.7Hz ), 7.42-7.51( 3H, m ),8.03 ( 1H, d, J=9.0Hz )。【０１０９】
参考例４
Ｎ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
７００．０ｍｇの参考例３で得たN−（５−（３−ブロモフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−N−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル、０．２４ｍｌのイソブチルメチルアミン、１５１．０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１１５．７ｍｇの２−（ジシクロヘキシルフォスフィノ）ビフェニル及び２７７．７ｍｇのカリウム  ｔ−ブトキシドを４ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／７）で精製して、標記化合物（２０４．２ｍｇ、収率２９％）を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 0.80(6H, d, J=6.6Hz), 1.25( 9H, s ), 1.88-2.01( 1H, m ),2.85(3H, s), 2.95(2H, d, J=7.3Hz), 3.14(3H, s), 6.20-6.27( 2H, m ), 6.43( 1H, dd, J=8.8及び2.2Hz ), 6.72-6.83( 2H, m ), 7.11( 1H, t, J=8.1Hz ), 7.81 ( 1H, d, J=9.5Hz )。【０１１０】
参考例５
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
２０４．２ｍｇの参考例４で得たＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを１０ｍｌのエタノールに溶解し、１００．０ｍｇの１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間激しく攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４→１／３）で精製して、標記化合物（１４５．４ｍｇ、収率７７％）を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.57( 9H, s ), 1.98-2.09( 1H, m ),2.92(3H, s), 3.06(2H, d, J=7.3Hz), 3.13(3H, s), 3.64(2H,s;重水添加により消失), 6.30( 1H, t, J=2.2Hz), 6.35( 1H, dd, J=8.1及び2.2Hz ), 6.70-6.88( 3H, m ), 7.08 ( 1H, t, J=8.2Hz ), 7.25-7.31(1H, m)。【０１１１】
参考例６
（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン
５ｍｌの（４−ブロモフェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン、２．９ｍｌのイソブチルメチルアミン、４５８．０ｍｇの酢酸パラジウム、１．２ｇの２−（ジｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル及び２．９ｇのナトリウム  ｔ−ブトキシドを４０ｍｌの無水トルエンに懸濁し、１００℃で１．５時間撹拌した。触媒を濾去した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４０→１／２０）で精製して、標記化合物（３．８３ｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 0.16(6H, s), 0.91(6H, d, J=6.6Hz), 0.97(9H, s), 1.94-2.05(1H, m), 2.87(3H, s), 2.98(2H, d, J=7.3Hz), 6.57(2H, d, J=8.8Hz), 6.72(2H, d, J=8.8Hz)。【０１１２】
参考例７
Ｎ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミン
３．８３ｇの参考例６で得た（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを、２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、２０ｍｌの１Ｍ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム  テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製した。得られた成績体を４規定塩酸―１，４−ジオキサンに溶解させ、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した後、中間体である４−イソブチルメチルアミノフェノール・一塩酸塩を得た。この中間体５００．０ｍｇと２．６ｇの炭酸カリウムを含む２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を室温で１５分間攪拌した。次いで、６６４．７ｍｇのＮ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを加え、１５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／トルエン＝１／３０）で精製し、標記化合物（２５６．１ｍｇ、収率34％）を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 0.96(6H, d, J=6.8Hz), 2.00-2.13(1H, m), 2.92(3H, d, J=5.9Hz), 2.98(3H, s), 3.12(2H, d, J=7.8Hz), 6.19-6.23(2H, m), 6.68(2H, d, J=8.8Hz), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 8.13(1H, d, J=9.8Hz)。【０１１３】
参考例８
Ｎ−（２−メチル−５−（４−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−フェニル）メチルアミン
参考例５のＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例７で得たＮ−（５−（４−（イソブチル−メチル−アミ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）メチルアミンを用いて、参考例５と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR ( CDCl3 )δ: 0.88(6H, d, J=6.6Hz), 1.94-2.04(1H, m), 2.77(3H, s), 2.87(3H, s), 2.99(2H, d, J=7.3Hz), 3.22(2H, s), 6.16(1H, dd, J=8.1及び2.5Hz), 6.33(1H, d, J=2.5Hz), 6.57(1H, d, J=8.1Hz), 6.59(2H, d, J=8.8Hz), 6.87(2H, d, J=8.8Hz)。【０１１４】
参考例９
Ｎ−（５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
参考例１の３−アミノフェノールの代わりに４−アミノ−３，５−ジメチルフェノールを用いて、参考例１と同様に処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−へキサン＝１／２）で精製することにより標記化合物を得た。【０１１５】
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.23及び1.41 (total 9H, 各s), 2.10 (6H, s), 3.17 (3H, s), 4.66 (2H, br; 重水添加により消失), 6.69 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=9.1及び2.5Hz), 7.07 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=9.1)。【０１１６】
参考例１０
Ｎ−（５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
２．２７ｇのＮ−（５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル、１．２８ｇの重炭酸ジーｔ−ブチル、０．５９ｇのトリエチルアミンおよび２０ｍｌの無水テトラヒドロフランの混合物を、６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０）で精製して、標記化合物（１．７４ｇ、収率６１％）を得た。【０１１７】
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.24及び1.42 (total 9H, 各s), 1.46 (9H, s), 2.17 (6H, s), 3.19 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J=9.0及び2.7), 6.90 (2H, s), 7.21 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=9.0), 8.42 (1H, s; 重水添加により消失)。【０１１８】
参考例１１
Ｎ−（２−アミノ−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノー３，５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
参考例５のＮ−（５−（３−（イソブチル−メチル−アミノ）フェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルの代わりに参考例１０で得たＮ−（５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを用いて、参考例５と同様にし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−へキサン＝１／２）で精製することにより標記化合物を得た。【０１１９】
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30及び1.37 (total 9H, 各s), 1.44 (9H, s), 2.07 (6H, s), 2.98 (3H, s), 4.83 (2H, br; 重水添加により消失), 6.54 (2H, s), 6.58-6.74 (3H, m), 8.22 (1H, s; 重水添加により消失)。【０１２０】
試験例１  
癌細胞増殖抑制活性の評価
株式会社免疫生物研究所より購入したヒト胃癌細胞株（MKN74、MKN28）、American Tissue Culture Collectionより購入したヒト乳癌細胞株（ZR-75-1）、小細胞肺癌株（SBC-1）、膵臓癌細胞株（AsPC-1）、前立腺癌（DU-145）、腎臓癌細胞株（ACHN）、髄芽細胞腫株（D341 Med）、ヒト肉腫細胞株（横紋筋肉腫株A-204、ユーイング肉腫株RD-ES、脂肪肉腫株SW872）、多発性骨髄腫株（U266）を実験に使用した。MKN74、MKN28、ZR-75-1、SBC-1、AsPC-1は10%牛胎児血清（ハイクローンラボラトリーズ社）- RPMI（インビトロジェン社）を用いて、RD-ESは15%牛胎児血清（ハイクローンラボラトリーズ社）- RPMI（インビトロジェン社）を用いて、D341 Medは10%牛胎児血清（ハイクローンラボラトリーズ社）- MEMα（インビトロジェン社）を用いて、ACHNは10%牛胎児血清（ハイクローンラボラトリーズ社）- E-MEM（インビトロジェン社）を用いて、SW872は10%牛胎児血清（ハイクローンラボラトリーズ社）- L15（インビトロジェン社）を用いて、A-204は10%牛胎児血清（ハイクローンラボラトリーズ社）- McCoy’s 5A（インビトロジェン社）を用いて、U266は0.5%牛胎児血清（ハイクローンラボラトリーズ社）- 2 ng/mL IL-6（Genzyme社）- RPMI（インビトロジェン社）を用いて培養を行なった。【０１２１】
各々の細胞を細胞培養用96穴プレート（NUNC社）に1000〜10000cells/well播種し、同時にジメチルスルホキシド（DMSO：同仁化学研究所）に溶解した、ＰＰＡＲγ活性化作用を持つ製造例８の化合物（以下、化合物Ｘと記す。図１、図２及び図３においては、CompoundＸと記す。）を各wellにDMSO濃度が0.1 %、化合物Ｘの濃度が0.1、1、10 μMになるように添加した（AsPC-1の場合は0.05、0.5、5 μM）。対照群には0.1%となるようにDMSOのみ添加した。その後細胞培養プレートを5%二酸化炭素存在下37℃で7日間培養した。なお、U266細胞については4日間の培養とした。培養終了後に、最終濃度が10%になるように50% トリクロロ酢酸（和光純薬工業）溶液を細胞培養液に添加し4℃に1 hr放置して細胞を固定した。その後各wellを蒸留水で5回洗浄し、次に0.4% sulforhodamine B（Molecular Probes社）- 1% 酢酸溶液を各wellに100 μＬ添加して30分間放置し、細胞を染色した。その後各wellを1% 酢酸溶液で5回洗浄し、風乾した。癌細胞が固定染色された各wellに10 mM Trisを150 mL/well添加し、各wellの吸光度A490をMICROPLATE READER Model 3550（BIO-RAD社）を用いて測定した。DMSO処理を行なった対照群の平均吸光度を100%とし、化合物Ｘの各濃度処理群の平均吸光度のパーセント表示を行なうことによって、化合物Ｘによる癌細胞増殖抑制活性を検討した。【０１２２】
結果を図１、図２及び図３に示す。各グラフの縦軸は吸光度[％]を示し、横軸は化合物Ｘの濃度[μＭ]を示す。【０１２３】
図１、図２及び図３に示すように、化合物Ｘは、いずれの癌細胞に対しても有意な増殖抑制活性を示した。このことから、化合物Ｘはヒト胃癌細胞、ヒト乳癌細胞、小細胞肺癌、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞、髄芽細胞腫、ヒト肉腫細胞（横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、脂肪肉腫）、多発性骨髄腫に対して抗腫瘍活性を示す可能性が強く示唆された。【０１２４】
試験例２
ヒト白血病細胞に対する細胞増殖抑制活性の評価
ＰＰＡＲγ活性化作用を持つ製造例８に記載の化合物（化合物Ｘと記す。）のヒト白血病細胞に対する細胞増殖抑制効果について、American Tissue Culture Collectionより購入したヒト白血病細胞株HL-60およびTHP-1を用いて検討した。これらの細胞は、10%牛胎児血清（ハイクローンラボラトリーズ社）- RPMI（インビトロジェン社）を用いて培養した。HL-60細胞およびTHP-1細胞を96 wellプレ−トに2 x 103 cells/well 播種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度が0.1%になるように添加した。化合物Ｘの濃度は10、 25、50 μMで検討した（n=4）。薬剤を添加後、5%二酸化炭素存在下37℃で細胞を5日間培養した。その後Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) を各40 μl/well添加し、2時間培養後、各wellの吸光度A490をMICROPLATE READER（BIO RAD）を用いて測定した。DMSO処理を行なった対照群の平均吸光度を100%とし、化合物Ｘの各濃度処理群の平均吸光度をパーセント表示した。この値を100%から差し引くことにより、化合物Ｘによる癌細胞増殖抑制活性を検討した。【０１２５】
結果を表1に示す。
0005133071.tif 000004
【０１２６】
表  １

ＨＬ−６０            ＴＨＰ−１
増殖抑制率            増殖抑制率
化合物Ｘの濃度［μＭ］          ％                    ％        
１０                        ２３                    ７            
２５                        ２７＊                  ２０              
５０                        ４５＊＊                ４８＊＊ 
* P< 0.05, ** P <0.01 (対薬剤非添加群、Students’ t 検定)
表１の結果より、化合物Ｘがヒト白血病細胞の増殖抑制活性を有意に抑制することが示された。【０１２７】
試験例３
ヒト大腸癌細胞に対するin vivo抗腫瘍活性の評価
ＰＰＡＲγ活性化作用を持つ製造例８に記載の化合物（化合物Ｘと記す。）と、ＰＰＡＲγ活性化作用を持つ製造例１に記載の化合物（化合物Ｙと記す。）によるヒト大腸癌細胞に対するin vivo抗腫瘍活性を検討した。実験には検疫によってマウス病原微生物が検出されないことを確認したヒト大腸癌株WiDr（American Type Culture Collectionより購入）をヌードマウスBALB/cA Jcl-nu（日本クレア）の腋窩部皮下に移植し継代した腫瘍を5 mm大の小片に細切し、トローカー（日本クレア）を用いてBALB/cA Jcl-nuマウスの右腋窩部皮下に移植した。化合物ＸならびにＹを必要量秤量し、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA：和光純薬工業）に溶解させ、その後少量ずつの5% Emulphor 620（GAF Corporation）-生理食塩水（大塚製薬）を添加して各々の化合物濃度が0.2、1、5mg/mLになるように調製した。なお、DMAは最終濃度2.5%になるようにした。これら各化合物投与液を、WiDr担癌ヌードマウスに対して腫瘍移植翌日よりマウス体重10gあたり0.1mLになるように一日一回、週5回、移植後32日までゾンデ（フチガミ器械店）を用いて経口投与を行なった。移植腫瘍の長径および短経を週2回電子デジタルノギス（MAX-CAL MAX-15：日本測定工具株式会社）を用いて計測し、腫瘍増殖抑制活性を以下に示す計算式により求め、腫瘍増殖抑制率として表した。【０１２８】
各実験群における平均腫瘍体積（mm3）= 1/2 × 短経2 (mm3) × 長径（mm3）
腫瘍体積抑制率（%）= ｛1-（薬剤投与群の平均腫瘍体積/ 非投与対照群の平均腫瘍体積）｝ × 100
各薬剤投与群による抗腫瘍活性の評価は、腫瘍体積抑制率によって判定した。また、統計的有意差検定は移植後38日における非投与対照群と薬剤投与群の腫瘍体積をStudents’ t検定を行なうことによって判定した。なお、p値が0.05未満の時に両群間で有意差があるとみなした。【０１２９】
結果を表２に示す。
0005133071.tif 000005
【０１３０】
表  ２

投与量          腫瘍体積抑制率（％）a)   
化合物        ［mg/kg］      Ｅｘｐ．１    Ｅｘｐ．２   
化合物Ｘ        ５０            ４９＊       ３８＊ 
１０            Ｎ．Ｄ．ｂ）  ３５＊ 
２            Ｎ．Ｄ．     ３１＊ 
化合物Ｙ        ５０            ３５＊        ４０＊   
１０            Ｎ．Ｄ．     ３２＊   
２            Ｎ．Ｄ．     ２６＊   
a)  ＷｉＤｒ、Ｄａｙ３５が判定日
b)  Ｎ．Ｄ．；ｎｏｔ  ｄｏｎｅ
* ｂ＜０．０１
表２に示す結果から、化合物ＸならびにＹともにヒト大腸癌株に対してin vivoで有意な抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった。【０１３１】
試験例４
ＰＰＡＲγ活性化作用を持つ化合物と上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤の併用によるヒト非小細胞肺癌株に対するin vitro細胞増殖抑制活性の評価
ヒト非小細胞肺癌株A549に対する、ＰＰＡＲγ活性化作用を持つ製造例８に記載の化合物（化合物Ｘと記す。）と上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤との併用効果についてin vitro細胞増殖抑制活性を指標に検討した。【０１３２】
ヒト非小細胞肺癌株A549細胞（American Tissue Culture Collectionより購入）は10%牛胎児血清（ハイクローンラボラトリーズ社）- RPMI（インビトロジェン社）を用いて培養を行なった。A549細胞を96 wellプレ−トに5 × 102 cells/well 播種し、同時にDMSOに溶解した各種濃度の薬剤をDMSO濃度が0.1%になるように添加した。化合物Ｘは10 μMを、ＥＧＦＲ阻害剤としてゲフィチニブ (gefitinib、三共株式会社で合成)は0.1、0.5 μMの2濃度を用いて検討した（n=4）。薬剤を添加後、5%二酸化炭素存在下37℃で細胞を7日間培養した。その後Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) を各40 μL/well添加し、2時間培養後、各wellの吸光度A490をMICROPLATE READER（BIO RAD）を用いて測定した。化合物非添加（DMSO処理のみ）対照群の平均吸光度を100%とし、化合物Ｘならびにゲフィチニブの各濃度処理群の平均吸光度をパーセント表示した。この値を100%から差し引くことにより、化合物Ｘ、ゲフィチニブならびに両者の併用による癌細胞増殖抑制活性を検討した。【０１３３】
結果を表３に示す。      
0005133071.tif 000006
【０１３４】
表  ３              
化合物濃度              
化合物Ｘ     [μＭ]   0    0      0      10    10      10      
ゲフィチニブ [μＭ]   0    0.1    0.5     0     0.1     0.5 
細胞増殖抑制 [％]     0    5     22      12    37＊     50＊ 
* P <0.05（併用群対各単剤処理群、Students’ t 検定）
表３に示すように、化合物Ｘの単剤処理（10 μM）によって12%の増殖抑制率を示し、ゲフィチニブでの単剤処理（0.5 μM）では22%の増殖抑制率を示したのみであったが、両薬剤を併用することによって50%の増殖抑制率を示した。この結果から、化合物Ｘと上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤とを併用することによって相乗的な癌細胞増殖抑制活性を示すことが明らかとなった。【０１３５】
試験例５
非小細胞肺癌に対するin vivo抗腫瘍活性の評価
製造例８に記載の化合物（化合物Ｘと記す。）の非小細胞肺癌に対するin vivo抗腫瘍活性を検討した。【０１３６】
実験には検疫によってマウス病原微生物が検出されないことを確認したヒト非小細胞肺癌株A549（American Type Culture Collectionより購入）をヌードマウスBALB/cA Jcl-nu（日本クレア）の腋窩部皮下に移植し継代した腫瘍を5 mm大の小片に細切し、トローカー（日本クレア）を用いてBALB/cA Jcl-nuマウスの右腋窩部皮下に移植した。化合物Ｘならびに上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤であるゲフィチニブ（gefitinib、三共株式会社が合成）を必要量秤量し、ＰＰＡＲγ活性化作用を持つ製造例８に記載の化合物（化合物Ｘと記す。）を最終濃度が1 mg/mL になるように0.5%-メチルセルロース溶液に懸濁し、ゲフィチニブを最終濃度が10 mg/mLになるように0.05% Tween 80（東京化成工業株式会社）溶液に調製した。これら各化合物投与液を、A549担癌ヌードマウスに対して腫瘍移植後14日よりマウス体重10gあたり0.1mLになるように一日一回、週5回、移植後60日までゾンデ（フチガミ器械店）を用いて経口投与を行なった。移植腫瘍の長径および短経を週2回電子デジタルノギス（MAX-CAL MAX-15：日本測定工具株式会社）を用いて計測し、腫瘍増殖抑制活性を以下に示す計算式により求め、腫瘍増殖抑制率として表した。【０１３７】
各実験群における平均腫瘍体積（mm3）= 1/2 × 短経2 (mm3) × 長径（mm3）
腫瘍体積抑制率（%）= ｛1-（薬剤投与群の平均腫瘍体積/ 非投与対照群の平均腫瘍体積）｝× 100
各薬剤投与群による抗腫瘍活性の評価は、腫瘍体積抑制率によって判定した。また、統計的有意差検定は移植後63日における非投与対照群と薬剤投与群の腫瘍体積をStudents’ t検定を行なうことによって判定した。なお、p値が0.05未満の時に両群間で有意差があるとみなした。【０１３８】
結果を図４に示す。【０１３９】
図４に示すように、化合物Ｘは腫瘍体積抑制率33%の有意な抗腫瘍活性を示した。また、ゲフィチニブも腫瘍体積抑制率56%の有意な抗腫瘍活性を示した。一方、化合物Ｘとゲフィチニブを併用投与したところ、腫瘍体積抑制率73%と、化合物Ｘ単剤投与群、ゲフィチニブ単剤投与群のいずれとも有意差をもった抗腫瘍活性の増強が認められた。以上の結果より、化合物Ｘがヒト非小細胞肺癌に対して抗腫瘍活性を有すること、ならびに上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤との併用投与による抗腫瘍活性の増強が認められることが明らかとなった。【０１４０】
試験例６
ＰＰＡＲγ活性化作用を持つ化合物と、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤との併用によるヒト非小細胞肺癌株に対するin vitro細胞増殖抑制活性の評価
ヒト非小細胞肺癌株A549に対する、ＰＰＡＲγ活性化作用を持つ製造例８に記載の化合物（化合物Ｘと記す。）と、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤との併用効果を、細胞増殖抑制活性を指標に検討した。【０１４１】
ヒト非小細胞肺癌株A549細胞を96 wellプレ−トに5 × 102 cells/well 播種し、同時にＤＭＳＯに溶解した各種濃度の薬剤をＤＭＳＯ濃度が0.1%になるように添加した。化合物Ｘは10 μMを、ＶＥＧＦＲ阻害作用を有し且つＲａｆキナーゼ阻害作用を有するソラフェニブ（sorafenib、三共株式会社で合成）は5 μMを用いて検討した（n=4）。薬剤を添加後、5%二酸化炭素存在下37℃で細胞を6日間培養した。その後Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent (Promega Corp.) を各40 μL/well添加し、各wellの吸光度A490をMICROPLATE READER（BIO RAD）を用いて測定した。化合物非添加（ＤＭＳＯ処理のみ）対照群の平均吸光度を100%とし、化合物Ｘならびにソラフェニブの各濃度処理群の平均吸光度をパーセント表示した。この値を100%から差し引くことにより、化合物Ｘ、ソラフェニブならびに両者の併用による癌細胞増殖抑制活性を検討した。【０１４２】
結果を表４に示す。
0005133071.tif 000007
【０１４３】
表  ４                    
増殖抑制率[％]              
化合物Ｘ                        １５                    
ソラフェニブ                    ４７          
化合物Ｘ及びソラフェニブ        ７１＊＊ 
** P <0.01（併用群対各単剤処理群、Students’ t 検定）
表４に示すように、化合物Ｘの単剤処理（10 μM）では15%の増殖抑制率を示し、ソラフェニブでの単剤処理（５μM）では47%の増殖抑制率を示したのみであったが、両薬剤を併用することによって71%の増殖抑制率を示した。このとき併用群による増殖抑制活性は各々の薬剤単剤処理群と比較して統計的有意性を示した。この結果から、化合物Ｘと血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤とを併用することによって相乗的な癌細胞増殖抑制活性を示すことが明らかとなった。【０１４４】
試験例７
ＰＰＡＲγ活性化作用を持つ化合物と、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤との併用によるヒト腎臓癌に対するin vivo抗腫瘍活性の評価
ＰＰＡＲγ活性化作用を持つ製造例８に記載の化合物（化合物Ｘと記す。）のヒト腎臓癌に対するin vivo抗腫瘍活性を検討した。【０１４５】
実験には検疫によってマウス病原微生物が検出されないことを確認したヒト非小細胞肺癌株SN12-PM6（九州大学内藤誠二教授より供与）をヌードマウスBALB/cA Jcl-nu（日本クレア）の腋窩部皮下に移植し継代した腫瘍を5 mm大の小片に細切し、トローカー（日本クレア）を用いてBALB/cA Jcl-nuマウスの右腋窩部皮下に移植した。化合物Ｘと、ＶＥＧＦＲ阻害作用を有し且つＲａｆキナーゼ阻害作用を有するソラフェニブ（sorafenib、三共株式会社で合成）とを必要量秤量し、化合物Ｘを0.5%-メチルセルロース溶液に、ソラフェニブを50%エタノール（関東化学株式会社）- 50%クレモフォア（Sigma）に懸濁し、その後蒸留水（大塚製薬工場）でエタノールならびにクレモフォアが最終濃度12.5%になるように添加した。化合物Ｘとソラフェニブの最終濃度は各々0.3 mg/mL、10 mg/mLになるように調製した。これら各化合物投与液を、SN12-PM6担癌ヌードマウスに対して腫瘍移植後10日よりマウス体重10gあたり0.1mLになるように一日一回、週5回、移植後56日までゾンデ（フチガミ器械店）を用いて経口投与を行なった。移植腫瘍の長径および短経を週2回電子デジタルノギス（MAX-CAL MAX-15：日本測定工具株式会社）を用いて計測し、腫瘍増殖抑制活性を以下に示す計算式により求め、腫瘍増殖抑制率として表した。【０１４６】
各実験群における平均腫瘍体積（mm3）= 1/2 × 短経2 (mm3) ×長径（mm3）
腫瘍体積抑制率（%）= ｛1-（薬剤投与群の平均腫瘍体積/ 非投与対照群の平均腫瘍体積）｝ × 100
各薬剤投与群による抗腫瘍活性の評価は、腫瘍体積抑制率によって判定した。また、統計的有意差検定は移植後59日における非投与対照群と薬剤投与群の腫瘍体積をStudents’ t検定を行なうことによって判定した。なお、p値が0.05未満の時に両群間で有意差があるとみなした。【０１４７】
結果を図５に示す。【０１４８】
図５に示すように、化合物Ｘの単剤投与によって有意にヒト腎臓癌株SN12-PM6の増殖を抑制した（腫瘍体積抑制率37%）。ならびにソラフェニブの単剤投与によっても有意な増殖抑制活性を示した（腫瘍体積抑制率43%）。一方、化合物Ｘとソラフェニブを併用したところ、腫瘍体積抑制率65%と、化合物Ｘ単剤投与群、ソラフェニブ単剤投与群のいずれとも有意差をもった抗腫瘍活性の増強が認められた。これらの結果から化合物Ｘがヒト腎臓癌に対して抗腫瘍活性を有すること、ならびに血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤やＲａｆキナーゼ阻害剤との併用投与による抗腫瘍活性の増強が認められることが明らかとなった。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１】縦軸に、各種癌細胞に化合物Ｘを添加した後の各細胞の吸光度（％）を、横軸に添加した化合物Ｘの濃度(μＭ)をとってプロットして、化合物Ｘの濃度と癌細胞増殖抑制活性の関係を示したグラフである。
【図２】縦軸に、各種癌細胞に化合物Ｘを添加した後の各細胞の吸光度（％）を、横軸に添加した化合物Ｘの濃度(μＭ)をとってプロットして、化合物Ｘの濃度と癌細胞増殖抑制活性の関係を示したグラフである。
【図３】縦軸に、各種癌細胞に化合物Ｘを添加した後の各細胞の吸光度（％）を、横軸に添加した化合物Ｘの濃度(μＭ)をとってプロットして、化合物Ｘの濃度と癌細胞増殖抑制活性の関係を示したグラフである。
【図４】縦軸には、移植した癌細胞に、化合物Ｘ、ゲフィチニブの単剤或いは両剤を併用した時の腫瘍体積（ｍｍ３）を、横軸には移植後日数（day）をとってプロットし、移植日数と腫瘍体積との関係を示したグラフである。
【図５】縦軸には、移植した癌細胞に、化合物Ｘ、ソラフェニブの単剤或いは両剤を併用した時の腫瘍体積（ｍｍ３）を、横軸には移植後日数（day）をとってプロットし、移植日数と腫瘍体積との関係を示したグラフである。
【図１】
0005133071.tif 000008
【図２】
0005133071.tif 000009
【図３】
0005133071.tif 000010
【図４】
0005133071.tif 000011
【図５】
0005133071.tif 000012