(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005113976.tif 000375
［式中、
Ａは、４、５、６又は７個の環原子を含み、そのうち多くとも２個が窒素、酸素及び硫黄から選択され、残りが炭素である、飽和又は不飽和環を完成させるために必要な原子を表わし、Ａｒ１ＳＯ２基に結合した炭素に隣接する環の位置は、非置換のメチレン基であり、前記の環は、Ａｒ２及びＡｒ１ＳＯ２に加えて、＝Ｘ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｒ２、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１）２、ＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＯＣＯＲ１、ＯＣＯ２Ｒ２、ＯＣＯＮ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯ２Ｒ２、ＯＳＯ２Ｒ２及びＮ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２（ただし、ＮＨＳＯ２ＣＦ３を除く）から独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）２、ＣＨＣＯ２Ｒ１、Ｏ、Ｓ、ＮＯＲ１、ＣＨＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＮＨＣＯＲ２、又はスピロ結合の５員又は６員炭素環又は複素環を完成させるために必要な原子を表わし；
Ａｒ１は、フェニル又はピリジルを表わし、該フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から２個の置換基を担い；
Ａｒ２は、ハロゲン及びヒドロキシメチルから独立して選択される１個又は２個の置換基を担うフェニルであり；
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ）−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−（ここで、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである）を表し、Ａｒ１がフェニル、４−メチルフェニル又は４−クロロフェニルであるとき、Ａｒ２は４−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルでなく（ここで、ハロは独立してＣｌ又はＦである）；
Ｒ１は、Ｈ又はＲ２を表わすか、若しくは２個のＲ１基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ２、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１ａ）２、ＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１及びＣＯＮ（Ｒ１ａ）２から選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ１ａは、Ｈ又はＲ２を表わすか、若しくは２個のＲ１ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ−ヘテロシクリルを表わし、それらのいずれかが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＯＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＯＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＣＯＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）、ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールから独立して選択される３個までの置換基を担っていてもよく、前記ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール置換基自体が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２及びＣ１〜４アルキルから選択される０個から３個の置換基を担うか；若しくはＲ２はＡｒを表わすか；若しくは隣接炭素原子に結合する２個のＯＲ２基が、１，３−ジオキソラン環を完成させてもよく；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、Ｎ（Ｒ２ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ２ｂ）２、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を担うか；若しくはＲ２ａはＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ２ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０個から４個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を担うか；若しくはＲ２ｂはＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ２ｂ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０個から４個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択される０個から３個の置換基を担うフェニル又はヘテロアリールを表わし；
使用されるあらゆる場合に「ヘテロシクリル」は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味し；及び
使用されるあらゆる場合に「ヘテロアリール」は、構成環の少なくとも１個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する］の化合物
{ただし、式ＩＩＡ：
【化２】
0005113976.tif 000376
（ｍは０又は１；
ＺはＣＯ２Ｒ２ａを表わし；
Ｒ１ｂはＨを表わし；
Ｒ１ｃはＨ又はＣ１〜４アルキルを表わし；
Ａｒ１は、４−クロロフェニル又は４−トリフルオロメチルフェニルを表わし；
Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルを表わし；
Ｒ２ａは、Ｈ又はＣ１〜６アルキルを表わす）の化合物及び
１−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−５−ベンゼンスルホニル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルを除く}、
又は医薬適合性のその塩。
【請求項２】
式中、Ａが、
【化３】
0005113976.tif 000377
0005113976.tif 000378
［式中、ｎは４〜６の範囲内の整数であり；
ｐ及びｑは、ｐ＋ｑが２〜４の範囲内の整数であるようにいずれも１〜３あり；
ｒ及びｓは、ｒ＋ｓが２〜５の範囲内の整数であるように１〜４であり、及び
Ｙは、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、ＯＣＯＲ２、ＯＣＯＮ（Ｒ１）２、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）２又はＣＮを表わす］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、ｐ＋ｑが２又は３であり；及び
ｒ＋ｓが３又は４である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化４】
0005113976.tif 000379
［式中、
ｖは１であり、及びｗは０、１又は２であるか、若しくはｖは２であり、及びｗは０又は１であり；
点線で示される結合ａは単結合又は二重結合であり得；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２又はＮ（Ｒ１）ＣＯＲ２を表わし、及び
Ｒ４は、Ｈ、Ｒ２、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１又はＣＯＮ（Ｒ１）２を表わす］、請求項１に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩。
【請求項５】
式中、ｖが２であり、結合ａが単結合であり、及びＲ３がＨである、請求項４に記載の
化合物。
【請求項６】
式中、ｖが２であり、結合ａが単結合であり、Ｒ３がＨであり、及びＲ４がＲ２である
、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＡ：
【化５】
0005113976.tif 000380
［式中、ｍは０又は１であり；
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＯＣＯＲ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＯＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＣＯＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａ、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールを表わし、前記ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２及びＣ１〜４アルキルから選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル又はＯＨを表わし；及び
Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表わし；
但し、ｍが１であるとき、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが両方ともＣ１〜４アルキルを表わすことはないことを条件とする］
の請求項６に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩。
【請求項８】
式ＩＩＩ：
【化６】
0005113976.tif 000381
［式中、ｖは１であり、及びｗは０、１又は２であるか、若しくはｖは２であり、及びｗは０又は１であり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）２、ＣＨＣＯ２Ｒ１、Ｏ、ＮＯＲ１、ＣＨＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＮＨＣＯＲ２、又はスピロ結合の５員又は６員炭素環又は複素環を完成させるために必要な原子を表わし；及び
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１又はＣＯＮ（Ｒ１）２を表わす］
の請求項１に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩。
【請求項９】
式ＩＶ：
【化７】
0005113976.tif 000382
［式中、
Ｗは、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｏ−ＣＨＲ７−、又は−ＣＦ２ＣＨ２−を表わし；
Ｒ６は、Ｒ１、ＣＯＲ２又はＣＯ２Ｒ２を表わし；
Ｒ７は、Ｈ又はＯＲ１を表わし；及び
ｔは０又は１である］
の請求項１に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩。
【請求項１０】
式Ｖ：
【化８】
0005113976.tif 000383
の請求項１に記載の化合物、又は医薬適合性のその塩。
【請求項１１】
Ａｒ１が、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−ト
リフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル及び６−クロロ−３−ピリジルから選択され；及び
Ａｒ２が、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、５−ヨード−２−フルオロフェニル及び２−ヒドロキシメチル−５−フルオロフェニルから選択される、請求項１−１０のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規クラスの化合物、それらの塩、それらを含有する医薬組成物、それらを製造するための方法及び人体の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、それ故アルツハイマー病の治療又は予防において有用である新規スルホンに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は痴呆の最も一般的な形態である。６５歳以上の母集団の１０％が罹患する、主に高齢者の疾患であるが、ＡＤはまた、遺伝的素因を有する重要な数の若年層も冒す。臨床的には記憶と認知機能の進行性喪失を特徴とし、病理学的には罹患者の皮質及び連合野領域における細胞外タンパク様斑の沈着によって特徴付けられる、神経変性疾患である。これらの斑は主としてβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の線維状凝集塊を含み、ＡＤの初期症状と進行における斑の正確な役割は十分には理解されていないが、Ａβの分泌を抑制する又は減弱させることは、疾患の状態を軽減する又は予防する有望な手段であることが一般に認められている。（例えば、ＩＤ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｌｅｒｔ  １９９６  １（２）：１−７；ＩＤ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｌｅｒｔ  １９９７  ２（１）：１−８；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ＣＰＮＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９  １（３）：３２７−３３２；及びＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｉｎ  Ｂｒｉｔａｉｎ，２０００年１月、２８−３１参照）。
【０００３】
Ａβは、はるかに大きなアミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解によって形成される、３９個から４３個のアミノ酸残基を含むペプチドである。このアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域及び短い細胞質尾部を備えた受容体構造を持つ。単一遺伝子内の３つのエクソンの選択的スプライシングからＡＰＰの様々なアイソフォームが生じ、それらはそれぞれ６９５、７５１及び７７０アミノ酸を有する。
【０００４】
ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両方の部分を含み、それ故その放出は、ＮＨ２末端及びＣＯＯＨ末端を生じる２つの異なるタンパク質分解事象の存在を意味する。膜からＡＰＰを放出し、可溶性のＣＯＯＨ末端が切断された形態のＡＰＰ（ＡＰＰｓ）を生成する、少なくとも２つの分泌機序が存在する。膜からＡＰＰとそのフラグメントを放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と称される。大部分のＡＰＰｓは、Ａβドメイン内（Ｌｙｓ１６残基とＬｅｕ１７残基の間）で開裂してα−ＡＰＰｓを放出し、無傷Ａβの放出を排除する、推定上のα−セクレターゼによって放出される。ＡβのＮＨ２末端近くで開裂して、Ａβドメイン全体を含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成する、少量のＡＰＰｓがβ−セクレターゼによって放出される。細胞外区画でこれらのフラグメントが見出されることは、正常状態下で、ＡβのＣＯＯＨ末端を生成しうるもう１つのタンパク質分解活性（γ−セクレターゼ）が存在することを示唆する。
【０００５】
γ−セクレターゼ自体は、その活性のためにプレセニリン−１に依存すると考えられている。まだ十分には理解されていない様式で、プレセニリン−１は自己開裂を受けると思われる。
【０００６】
細胞ベースのアッセイで測定されるような、β−又はγ−セクレターゼに対して阻害活性を有する化合物についての文献中の報告は比較的少ない。これらは上記で言及した論文の中で検討されている。該当する化合物の多くはペプチド又はペプチド誘導体である。
【０００７】
日本公開特許第５６０２６８４７号は、置換サリチル酸の合成における中間体としてある種の４−アリール−４−アリールスルホニルシクロヘキサノン誘導体を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、その結果Ａβの産生を停止させることにより、ＡＤの治療又は予防において有用な、新規クラスの非ペプチド化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、医薬適合性の担体中に、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
0005113976.tif 000002
［式中、
Ａは、４、５、６又は７個の環原子を含み、そのうち多くとも２個が窒素、酸素及び硫黄から選択され、残りが炭素である、飽和又は不飽和環を完成させるために必要な原子を表わし、前記の環は、Ａｒ２及びＡｒ１ＳＯ２に加えて、＝Ｘ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｒ２、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１）２、ＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＯＣＯＲ１、ＯＣＯ２Ｒ２、ＯＣＯＮ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯ２Ｒ２、ＯＳＯ２Ｒ２及びＮ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）２、ＣＨＣＯ２Ｒ１、Ｏ、Ｓ、ＮＯＲ１、ＣＨＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＮＨＣＯＲ２、又はスピロ結合の５員又は６員炭素環又は複素環を完成させるために必要な原子を表わし；
Ａｒ１は、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ａｒ２は、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｒ１は、Ｈ又はＲ２を表わすか、若しくは２個のＲ１基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ２、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１ａ）２、ＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１及びＣＯＮ（Ｒ１ａ）２から選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ１ａは、Ｈ又はＲ２を表わすか、若しくは２個のＲ１ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ−ヘテロシクリルを表わし、それらのいずれかが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＯＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＯＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＣＯＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）、ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールから独立して選択される３個までの置換基を担っていてもよく、前記ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール置換基自体が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２及びＣ１〜４アルキルから選択される０個から３個の置換基を担うか；若しくはＲ２はＡｒを表わすか；若しくは隣接炭素原子に結合する２個のＯＲ２基が、１，３−ジオキソラン環を完成させてもよく；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、Ｎ（Ｒ２ｂ）２、ＣＯＮ（Ｒ２ｂ）２、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を担うか；若しくはＲ２ａはＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ２ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０個から４個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を担うか；若しくはＲ２ｂはＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ２ｂ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０個から４個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択される０個から３個の置換基を担うフェニル又はヘテロアリールを表わし；
使用されるあらゆる場合に「ヘテロシクリル」は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味し；及び
使用されるあらゆる場合に「ヘテロアリール」は、構成環の少なくとも１個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも１個の環原子がＣ以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する］
の化合物、又は医薬適合性のその塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
式Ｉの化合物のサブセットにおいては、
Ａは、５、６又は７個の環原子を含み、そのうち多くとも２個が窒素、酸素及び硫黄から選択され、残りが炭素である、飽和又は不飽和環を完成させるために必要な原子を表わし、前記の環は、＝Ｃ（Ｒ１）２、＝ＣＨＣＯ２Ｒ１、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、Ｒ２、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１）２、ＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＯＣＯＲ１、ＯＣＯ２Ｒ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯ２Ｒ２、ＯＳＯ２Ｒ２及びＮ（Ｒ１）ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ａｒ１は、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ａｒ２は、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｒ１は、Ｈ又はＲ２を表わすか、若しくは２個のＲ１基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ２、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１ａ）２、ＯＲ１、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１及びＣＯＮ（Ｒ１ａ）２から選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ１ａは、Ｈ又はＲ２を表わすか、若しくは２個のＲ１ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ−ヘテロシクリルを表わし、それらのいずれかが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリールから選択される１個の置換基を担っていてもよく、前記ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール置換基自体が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２及びＣ１〜４アルキルから選択される０個から３個の置換基を担うか、若しくはＲ２はＡｒを表わし；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又はＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ２ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される０個から３個の置換基を担うＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく；及び
Ａｒは、又はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルから選択される０個から３個の置換基を担うフェニル又はヘテロアリールを表わす。
【００１２】
本発明はさらに、Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｒ）−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ２Ｒ）−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−［式中、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルを表わす］を表わし、及びＡｒ１が、フェニル、４−メチルフェニル又は４−クロロフェニルを表わす場合、Ａｒ２は、フェニル、ハロゲンが独立してＣｌ又はＦである４−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルを表わさないことを条件とする、式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩を提供する。
【００１３】
式Ｉ又はその置換基において２回以上の変化が起こる場合、その変化の個々の発生は、特に異なる記載がない限り、互いに独立している。
【００１４】
ここで使用するとき、ｘが１より大きい整数を表わす「Ｃ１〜ｘアルキル」は、構成炭素原子の数が１〜ｘまでの範囲内である、直鎖又は分枝アルキル基を意味する。特定アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」及び「Ｃ１〜６アルコキシ」のような派生する表現は、同様に解釈されるべきである。
【００１５】
ここで使用するとき「Ｃ３〜９シクロアルキル」の表現は、３個から９個の環原子を含む、非芳香族単環式又は縮合ニ環式炭化水素環系を意味する。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含む。
【００１６】
ここで使用するとき「Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル」の表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルを包含する。
【００１７】
ここで使用するとき「Ｃ６〜１０アリール」の表現は、フェニル及びナフチルを包含する。
【００１８】
ここで使用するとき「ヘテロシクリル」の表現は、構成環がいずれも芳香環ではなく、及び少なくとも１個の環原子が炭素以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する。好ましくは３個以下の環原子が炭素以外である。ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルを含む。特に異なる記載がない限り、ヘテロシクリル基は、存在する場合は環の炭素原子又は環の窒素原子を通して結合されていてもよい。「Ｃ−ヘテロシクリル」は炭素を通しての結合を示し、「Ｎ−ヘテロシクリル」は窒素を通しての結合を示す。
【００１９】
ここで使用するとき「ヘテロアリール」の表現は、構成環の少なくとも１個が芳香環であり、及び前記芳香環の少なくとも１個の環原子が炭素以外である、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１０個までの環原子の単環系又は多環系を意味する。ヘテロアリール環が炭素ではない２個又はそれ以上の原子を含む場合、前記原子の１個以下が窒素以外であってもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリル基及びそれらのベンゾ縮合類似体を含む。ヘテロアリール基のさらなる例は、テトラゾール、１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンを含む。
【００２０】
ここで使用するとき「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含し、それのうちでフッ素及び塩素が好ましい。
【００２１】
薬剤における使用のために、式Ｉの化合物は、好都合には医薬適合性の塩の形態でありうる。他の塩も、しかしながら、式Ｉの化合物又はそれらの医薬適合性の塩の製造において有用でありうる。本発明の化合物の適切な医薬適合性の塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬適合性の酸の溶液と混合することによって形成されうる酸付加塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担う場合、それらの適切な医薬適合性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機配位子で形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を含みうる。
【００２２】
本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、それらは、従って、鏡像異性体として存在しうる。本発明による化合物は２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それらは、従って、ジアステレオ異性体として存在しうる。すべてのそのような異性体及びあらゆる比率でのそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは明白である。
【００２３】
不斉中心が存在するか否かに関わらず、本発明による一部の化合物は、全体としての分子の不斉性によって鏡像異性体として存在しうる。そのような場合両方の鏡像異性体及びあらゆる比率でのそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されること、及びこの種の分枝を示す構造式は、特に異なる記載がない限り、可能な鏡像異性体の両方を代表することは明白である。
【００２４】
式Ｉの化合物において、Ａは、４、５、６又は７個の環原子を含み、そのうち多くとも２個が窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りが炭素であって、場合によっては上記で定義したような３個までの付加置換基を担う、飽和又は不飽和環系を完成させる。好ましくは、多くとも１個の環原子が酸素又は窒素であり、残りが炭素である、４、５、６又は７員環を完成させ、一部の実施態様では、Ａが４員環を完成させるとき、前記環は炭素環である。Ａによって完成される環の例は、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロブタン、ピペリジン、ピロリジン及びピランを含み、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン及びピランが好ましい。
【００２５】
Ａによって完成される環は、式Ｉに示すものに加えて３個までの置換基を担いうるが、Ａが４員環を完成させるとき、前記環は、典型的には多くとも２個の付加置換基、好ましくは多くとも１個の付加置換基を担う。３個の付加置換基が存在する場合、それらのうちの２個は、好ましくは同じ環構成炭素原子に結合している。好ましい置換基は、＝Ｘ；ハロゲン；アジド；ＯＲ１によって表わされるヒドロキシ又はアルコキシ；ＯＳＯ２Ｒ２によって表わされるアルキルスルホニルオキシ；Ｎ（Ｒ１）２によって表わされるアミノ又はＮ−ヘテロシクリル；Ｒ２によって表わされる場合によっては置換されたアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール；ＣＯ２Ｒ１によって表わされるカルボン酸又はアルコキシカルボニル；ＣＯＮ（Ｒ１）２によって表わされるカルバモイル；ＯＣＯＮ（Ｒ１）２によって表わされるカルバモイルオキシ；及びＮ（Ｒ１）ＣＯＲ２によって表わされるアミドを含む。
【００２６】
Ａがシクロブチル環を完成させるときは、前記環はＯＲ１によって適切に置換される。
【００２７】
Ａによって完成される環が、単結合によって環に連結されている１個の付加置換基を担うとき、その置換基はＡｒ１ＳＯ２基に関してシス又はトランスのいずれでもよいが、シス配置が好ましい。
【００２８】
＝Ｘの典型的な実施態様は、＝Ｃ（Ｒ１）２、＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ１）２又は＝ＣＨＣＯ２Ｒ１によって表わされるアルキリデン；＝Ｏによって表わされるオキソ；＝ＮＯＲ１によって表わされるオキシミノ又はアルコキシミノ；＝Ｎ−ＮＨＣＯＲ２；又は
【００２９】
【化２】
0005113976.tif 000003
のようなスピロ結合の５員又は６員炭素環又は複素環を完成させるために必要な原子を含む。
【００３０】
一部の実施態様では、Ａｒ１ＳＯ２基に結合した炭素に隣接する環の位置は、非置換のメチレン基によって占められる。
【００３１】
Ａによって表わされるフラグメントの例は、
【００３２】
【化３】
0005113976.tif 000004
0005113976.tif 000005
［式中、ｎは４〜６の範囲内の整数であり；
ｐ及びｑは、ｐ＋ｑが２〜４の範囲内の整数であるようにいずれも０〜４であり；
ｒ及びｓは、ｒ＋ｓが２〜５の範囲内の整数であるように０〜５であり、及び
Ｙは、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＲ２、ＯＣＯＲ２、ＯＣＯＮ（Ｒ１）２、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）２又はＣＮを表わす］
を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
好ましくは、ｐ、ｑ、ｒ及びｓの各々は少なくとも１である。
【００３４】
好ましくは、ｐ＋ｑは２又は３、最も好ましくは３である。
【００３５】
好ましくは、ｒ＋ｓが３又は４、最も好ましくは４である。
【００３６】
Ｒ１は、Ｈ又はＲ２を表わすか、若しくは２個のＲ１基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成させてもよい。Ｎ（Ｒ１）２によって表わされるＮ−ヘテロシクリル基の例は、各々が場合によっては上記で定義したような３個までの置換基を担う、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルを含む。好ましくは、そのようなヘテロシクリル基は、＝Ｏ、ＣＦ３、ＯＨ，Ｒ２、ＣＯ２Ｒ１及びＮ（Ｒ１ａ）２から選択される多くとも２個の置換基を担う。
【００３７】
Ｒ１ａは、Ｈ又はＲ２を表わすか、若しくは２個のＲ１ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、場合によっては上記で定義したように置換された、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成させてもよく、一例がピペリジン−１−イルである。
【００３８】
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ−ヘテロシクリル（それらのいずれかは、場合によっては上記で定義したように置換されている）を表わすか、若しくはＡｒを表わす。選択的に、隣接炭素原子に結合した２個のＯＲ２基が、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランのような１，３−ジオキソラン環を完成させてもよい。Ｒ２によって表わされる基の好ましい置換基は、ＣＮ、ヘテロシクリル、フェニル及びヘテロアリール（イミダゾリル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルなど）、Ｃ−ヘテロシクリル（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）、ＣＯＲ２ａ、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＯＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＣＯＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）、及びＣＯＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２を含む。典型的には、２個以下の置換基がＲ２上に存在する。
【００３９】
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルを表わし、それらのいずれかが場合によっては上記で定義したような１個の置換基を担うか；若しくはＲ２ａはＡｒを表わすか；若しくは２個のＲ２ａ基が、それらが互いに結合している窒素原子と共に、場合によっては上記で定義したように置換されているＮ−ヘテロシクリル基を完成させてもよい。特定の値のＲ２ａは、Ｈ、アリール（フェニルなど）、ヘテロアリール（ピリジルなど）、Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルなど）、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル（シクロプロピルメチルなど）、Ｃ２〜６アルケニル（アリルなど）、及び場合によってはＣＦ３、Ａｒ、ＯＲ２ｂ、Ｎ（Ｒ２ｂ）２、ＣＯ２Ｒ２ｂ又はＣＯＮ（Ｒ２ｂ）２で置換されている線状又は分枝Ｃ１〜６アルキルを含む。
【００４０】
Ｎ（Ｒ２ａ）２によって表わされるＮ−ヘテロシクリル基の例は、ピペリジン−１−イル（場合によってはＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、Ｍｅ又はＰｈで置換されている）、ピペラジン−１−イル（場合によってはＭｅ又はＰｈで置換されている）、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、５，５−ジメチル−２，２−ジオキソ−オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピロリジン−１−イルを含む。
【００４１】
Ｒ２ｂは、典型的にはＨ又はＣ１〜４アルキルを表わす。
【００４２】
典型的には、Ｒ２は、Ｃ２〜６アルケニル（アリルなど）又は、場合によっては上述したように置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｔ−ブチルのようなＣ１〜６アルキルを表わす。
【００４３】
Ａｒ１は、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わし、そのうち一方が、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担う。好ましくは、Ａｒ１は、場合によっては置換されたフェニル又はヘテロアリールを表わす。Ａｒ１の典型的なヘテロアリール実施態様は、場合によっては置換されたピリジル、特に場合によっては置換された３−ピリジルを含む。好ましくは、Ａｒ１は、好ましくはスルホン基に対してパラ位置に、０個から２個の置換基、より好ましくは１個又は２個の置換基、最も好ましくは１個の置換基を担う。典型的な置換基は、ハロゲン（特に塩素、臭素及びフッ素）、Ｃ１〜４アルキル（メチルなど）、Ｃ１〜４アルコキシ（メトキシなど）、及びＣＦ３を含む。Ａｒ１によって表わされる基の例は、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル及び６−クロロ−３−ピリジルを含む。最も好ましくは、Ａｒ１は、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は４−トリフルオロメチルフェニルを表わす。
【００４４】
Ａｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ又は場合によってはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１〜４アルコキシから選択される１個の置換基を担うＣ１〜４アルキルから独立して選択される０個から３個の置換基を担う、Ｃ６〜１０アリール又はヘテロアリールを表わす。好ましくは、Ａｒ２は、上述したような１個又は２個の置換基を担うフェニルを表わし、最も好ましくは、Ａｒ２は２，５−二置換フェニルを表わす。好ましい置換基は、ハロゲン（特に臭素、塩素及びフッ素）及びヒドロキシメチルのような置換アルキルを含む。Ａｒ２によって表わされる基の例は、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、５−ヨード−２−フルオロフェニル及び２−ヒドロキシメチル−５−フルオロフェニルを含む。極めて適切には、Ａｒ２は２，５−ジフルオロフェニルを表わす。
【００４５】
本発明の化合物の１つのサブクラスは、式ＩＩ：
【００４６】
【化４】
0005113976.tif 000006
［式中、
ｖは１であり、及びｗは０、１又は２であるか、若しくはｖは２であり、及びｗは０又は１であり；
結合ａ（点線で示される）は単結合又は二重結合であり得；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２又はＮ（Ｒ１）ＣＯＲ２を表わし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｒ２、ＯＲ１、ＯＣＯＲ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１又はＣＯＮ（Ｒ１）２を表わし；
及びＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は、上記と同じ意味を持つ］
の化合物、及び医薬適合性のそれらの塩を包含する。
【００４７】
Ｒ３がＮ（Ｒ１）２又はＮ（Ｒ１）ＣＯＲ２を表わすとき、結合ａは好ましくは単結合であり、及びＲ４は好ましくはＨである。
【００４８】
結合ａが単結合であるとき、Ｒ３はＡｒ１ＳＯ２−に対してシス又はトランスのいずれでもよいが、好ましくはシスである。
【００４９】
このサブクラス内の化合物の例は、Ａｒ１が４−クロロフェニルを表わし、Ａｒ２が２，５−ジフルオロフェニルを表わし、ｖが１であり、及びｗ、ａ、Ｒ３及びＲ４が下記の表：
【００５０】
【表１】
0005113976.tif 000007
0005113976.tif 000008
0005113976.tif 000009
0005113976.tif 000010
に示すとおりであるもの、及び医薬適合性のそれらの塩を包含する。
【００５１】
式ＩＩの化合物の１つのサブセットは、ｖが２であり、結合ａが単結合であり、及びＲ３がＨであるものである。このサブセット内の化合物の特定例は、ｗが０であり、及びＡｒ１、Ａｒ２及びＲ４が下記の表：
【００５２】
【表２】
0005113976.tif 000011
0005113976.tif 000012
に示す同一性を持つもの、及び医薬適合性のそれらの塩を包含する。
【００５３】
式ＩＩの化合物のさらなるサブセットにおいては、ｖは２であり、結合ａは単結合であり、Ｒ３はＨであり、及びＲ４はＲ２である。このサブセット内には、式ＩＩＡ：
【００５４】
【化５】
0005113976.tif 000013
［式中、ｍは０又は１であり；
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＯＣＯＲ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＯＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＣＯＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａ、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールを表わし、前記ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２及びＣ１〜４アルキルから選択される０個から３個の置換基を担い；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル又はＯＨを表わし；及び
Ｒ１ｃは、Ｈ又はＣ１〜４アルキルを表わし；
但し、ｍが１であるとき、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが両方ともＣ１〜４アルキルを表わすことはないことを条件とし、
及びＡｒ１、Ａｒ２及びＲ２ａは上記と同じ意味を持つ］
によって定義される化合物及び医薬適合性のそれらの塩から成る群が存在する。
【００５５】
ｍが１であり、及びＲ１ｂがＯＨであるとき、Ｚは、好ましくは場合によっては置換されたフェニル又はヘテロアリールを表わす。
【００５６】
式ＩＩＡの化合物において、Ａｒ１は、典型的にはハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルによって４位で置換されたフェニル基及びハロゲンによって３位及び４位で置換されたフェニル基から選択される；及びＡｒ２は、典型的にはハロゲンによって２及び５位で置換されたフェニルから選択される。特定実施態様では、Ａｒ１は４−クロロフェニル又は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａｒ２は２，５−ジフルオロフェニルである。
【００５７】
Ｒ１ｂは、典型的にはＨ、メチル又はＯＨ、好ましくはＨを表わす。
【００５８】
Ｒ１ｃは、典型的にはＨ又はメチル、好ましくはＨを表わす。
【００５９】
Ｚは、典型的にはＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２、ＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＲ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＯＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＣＯＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、及び場合によっては置換されたフェニル又はヘテロアリールを表わす。
【００６０】
ＺがＯＲ２ａを表わすとき、Ｒ２ａは、適切にはＨ、Ａｒ（特にピリジルなどのヘテロアリール）、アルキル（メチル、エチル、プロピル又はブチルなど）、又は置換アルキル（特にベンジル又はピリジルメチルなどのＣＨ２Ａｒ）を表わす。
【００６１】
ＺがＮ（Ｒ２ａ）２を表わすとき、Ｒ２ａ基は、適切には、場合によっては上述したように置換されているＮ−ヘテロシクリル基を完成させる。好ましい置換基は、＝Ｏ及びメチルを含む。Ｚによって表わされるＮ−ヘテロシクリル基の特定例は、モルホリン−４−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、５，５−ジメチル−２，２−ジオキソ−オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピロリジン−１−イルを含む。
【００６２】
ＺがＣＯ２Ｒ２ａを表わすとき、Ｒ２ａは、適切にはＨ又はアルキル（メチル、エチル、プロピル又はブチルなど）を表わす。
【００６３】
ＺがＣＯＲ２ａを表わすとき、Ｒ２ａは、適切にはＡｒ、特にヘテロアリール、中でも１，２，４−トリアゾール−３−イルのような５員ヘテロアリールを表わす。
【００６４】
ＺがＣＯＮ（Ｒ２ａ）２又はＯＣＯＮ（Ｒ２ａ）２を表わすとき、Ｒ２ａ基は、独立して、Ｈ又は場合によっては置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルケニルを表わすか、若しくは一緒になってＮ−ヘテロシクリル基を完成させる。極めて適切には、１個のＲ２ａはＨを表わし、及びその他はアルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又は１−エチルプロピルなど）、アルケニル（アリルなど）、シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルなど）、シクロアルキルアルキル（シクロプロピルメチルなど）又は置換アルキル（Ａｒで置換されたアルキル、特に２−ピリジルエチル、３−（イミダゾール−１−イル）プロピル又は２−フェニルエチル；又はＣＦ３、ＣＯ２Ｒ２ｂ又はＣＯＮ（Ｒ２ｂ）２で置換されたアルキル、特に２，２，２−トリフルオロメチル、メトキシカルボニルメチル又はカルバモイルメチル）を表わす。選択的に、２個のＲ２ａ基は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、４−メチルピペラジン、４−フェニルピペラジン、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、又はＣＯ２Ｒ２ｂ及び／又はＣ１〜４アルキルによって３又は４位で置換されているピペリジン、特に３−又は４−カルボキシピペリジン、３−又は４−エトキシカルボニルピペリジン、３−カルボキシ−３−メチルピペリジン及び３−エトキシカルボニル−３−メチルピペリジンのような、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成させる。
【００６５】
ＺがＣＯＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）を表わすとき、各々のＲ２ａは、適切にはＨ又はメチルのようなアルキルを表わす。
【００６６】
ＺがＣＯＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２を表わすとき、各々のＲ２ａは、適切にはＨ又はアルキルを表わす。特定例は、ＣＯＮＨＮＨ２及びＣＯＮＨＮＨｔＢｕを含む。
【００６７】
ＺがＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａを表わすとき、Ｒ２ａは、適切にはメチル又はエチルのようなアルキルを表わす。
【００６８】
Ｚによって表わされるヘテロアリール基は、極めて適切には、典型的には置換されていないか若しくはメチル又はヒドロキシ基で置換されている、テトラゾール、トリアゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール及びイミダゾールのような５員である。ヒドロキシ置換されたヘテロアリール基のケト互変異性体は、エノール形と交換可能とみなすものとする。特定例は、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及び１，２，３−トリアゾール−２−イルを含む。
【００６９】
式ＩＩＡに従った個々の化合物の例は、付属の「実施例」の章において提示する。
【００７０】
本発明の化合物の２番目のサブクラスは、式ＩＩＩ：
【００７１】
【化６】
0005113976.tif 000014
［式中、ｖは１であり、及びｗは０、１又は２であるか、若しくはｖは２であり、及びｗは０又は１であり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ１）２、ＣＨＣＯ２Ｒ１、Ｏ、ＮＯＲ１、ＣＨＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＮＨＣＯＲ２、又はスピロ結合の５員又は６員炭素環又は複素環を完成させるために必要な原子を表わし；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１又はＣＯＮ（Ｒ１）２を表わし；
及びＲ１、Ｒ２、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］
の化合物、及び医薬適合性のそれらの塩を包含する。
【００７２】
好ましくは、ｖは１であり、及びｗは０又は１である。最も好ましくは、ｖ及びｗはどちらも１である。
【００７３】
Ａｒ１が４−クロロフェニルを表わし、Ａｒ２が２，５−ジフルオロフェニルを表わし、ｖ及びｗがどちらも１であり、Ｘ、Ｒ１及びＲ５が下記の表：
【００７４】
【表３】
0005113976.tif 000015
0005113976.tif 000016
に示すとおりであるもの、及び医薬適合性のそれらの塩を含む。
【００７５】
式ＩＩＩに従った化合物のさらなる例は、Ｒ１及びＲ５がどちらもＨであり、ｖ、ｗ、Ａｒ１、Ａｒ２及びＸが下記の表：
【００７６】
【表４】
0005113976.tif 000017
に示すとおりであるもの、及び医薬適合性のそれらの塩を含む。
【００７７】
本発明の化合物の３番目のサブクラスは、式ＩＶ：
【００７８】
【化７】
0005113976.tif 000018
［式中、
Ｗは、−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｏ−ＣＨＲ７−、又は−ＣＦ２ＣＨ２−を表わし；
Ｒ６は、Ｒ１、ＣＯＲ２又はＣＯ２Ｒ２を表わし；
Ｒ７は、Ｈ又はＯＲ１を表わし；
ｔは０又は１であり；及び
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味を持つ］
及び医薬適合性のそれらの塩によって定義される。
【００７９】
Ｒ６によって表わされる基の例は、Ｈ、場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル（メチル、エチル、ベンジル及びＣＨ２ＣＯ２Ｍｅなど）、Ｃ２〜６アルケニル（アリルなど）、ｔ−ブトキシカルボニル、及びアシル（ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅなど）を含む。
【００８０】
本発明の化合物の４番目のサブクラスは、式Ｖ：
【００８１】
【化８】
0005113976.tif 000019
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２及びＲ１は上記と同じ意味を持つ］
及び医薬適合性のそれらの塩によって定義される。
【００８２】
このサブクラスの中で、Ｒ１は、適切にはＨ、その内のいずれかが場合によってはＯＲ２ａ、ＣＯ２Ｒ２ａ又はＣＯＮ（Ｒ２ａ）２［式中、Ｒ２ａは上記と同じ意味を持つ］で置換されている、メチル、エチル又はプロピルのようなＣ１〜６アルキル、又はアリルのようなＣ２〜６アルケニルを表わす。
【００８３】
このクラス内の個々の化合物は、付属の実施例の中で、特に実施例１５０から１５９において述べる。
【００８４】
式ＩＩＩの一部の化合物が式ＩＩの化合物の互変異性体であることは明白である。特に、ＸがＯを表わし、Ｒ１がＨである式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３がＯＨを表わし、結合ａが二重結合である式ＩＩの対応する化合物へと互変異性化しうる。どちらの互変異性体が特定の組合せの条件下においてより多くの量で存在するかには関わりなく、どちらの互変異性体も本発明の範囲内であると理解されるべきである。
【００８５】
式Ｉの化合物は、γセクレターゼによるＡＰＰのプロセシングの調節因子としての活性を有する。
【００８６】
本発明は、１又はそれ以上の式Ｉの化合物又は医薬適合性のそれらの塩及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下又は直腸投与用、若しくは吸入又はガス注入による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エーロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、オートインジェクター装置又は坐薬のような単位投与形態である。錠剤のような固体組成物を製造するためには、主有効成分を医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ニカルシウム又はゴムのような従来の成形成分、若しくはモノオレイン酸ソルビタンのような界面活性剤、ポリエチレングリコール、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又は医薬適合性のその塩の均一な混合物を含有する固体プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物を均一と称するときは、該組成物が錠剤、丸剤及びカプセルのような等しく有効な単位投与形態へと容易に細分されうるように、その有効成分が組成物全体に均等に分散されていることを意味する。この固体プレ製剤組成物を、次に、０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上述した種類の単位投与形態に細分する。典型的な単位投与形態は、１ｍｇから１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの前記有効成分を含有する。該新規組成物の錠剤又は丸剤は、持続作用の利点を与える投与形態を提供するように被覆するか若しくは調合することができる。例えば、前記錠剤又は丸剤は、内側投与成分と外側投与成分を含有することができ、後者は前者に対する膜の形態をとる。これら２つの成分は、胃での崩壊に抗する働きをし、内側成分を無傷のまま十二指腸内へと通過させる又は内側成分の放出を遅延させることができる、腸溶層によって分けることができる。様々な材料がそのような腸溶層又は腸溶剤皮のために使用でき、そのような材料は、多くの高分子酸、及びシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と高分子酸の混合物を包含する。
【００８７】
本発明はまた、人体の治療方法における使用のための式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩を提供する。好ましくは、前記治療は、β−アミロイドの沈着に関連する状態のための治療である。好ましくは、前記状態は、アルツハイマー病のような関連するβ−アミロイド沈着を伴う神経疾患である。
【００８８】
本発明はさらに、アルツハイマー病を治療する又は予防するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又は医薬適合性のその塩の使用を提供する。
【００８９】
また、アルツハイマー病に罹患している又はアルツハイマー病を発症する可能性が高い対象者に、式Ｉに従った化合物又は医薬適合性のその塩の有効量を投与することを含む、前記対象者の治療方法を開示する。
【００９０】
本発明の新規組成物を経口投与又は注射による投与のために組み込むことができる液状形態は、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油による着香乳剤、ならびにエリキシル及び同様の医薬賦形剤を包含する。水性懸濁液のための適切な分散剤又は沈殿防止剤は、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンのような合成及び天然ゴムを包含する。
【００９１】
アルツハイマー病を治療する又は予防するために、適切な用量レベルは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。該化合物は、１日当り１回から４回の投与プログラムで投与しうる。一部の場合には、しかしながら、これらの限界を超える用量が使用しうる。
【００９２】
式Ｉの化合物は、ベンジルスルホン：
Ａｒ２−ＣＨ２−ＳＯ２−Ａｒ１（１）
［式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］
から出発して様々な経路によって合成しうる。前記スルホン（１）は、チオエーテルＡｒ２−ＣＨ２−ＳＡｒ１（２）の酸化によって製造され、このチオエーテルは、チオールＡｒ１ＳＨ（３）とベンジル誘導体Ａｒ２ＣＨ２−Ｌ（４）［式中、Ｌは塩化物又は臭化物のような脱離基であり、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］の反応によって形成される。（３）と（４）の間の反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下にジクロロメタンのような不活性溶媒中で起こり、一方（２）から（１）への酸化は、同様にジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸によって好都合に実施される。
【００９３】
第一の方法では、Ｌ−Ａ−Ｌ（５）（Ｌ及びＡは上記と同じ意味を持つ）で（１）をビス−アルキル化することによって直接式（Ｉ）の化合物を生成する。前記反応は、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムの存在下に室温で実施でき、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−のようなフラグメントを表わすときに特に適する。
【００９４】
第二の方法では、Ｌ−ＣＨ２（ＣＨ２）ｗＣＨ＝ＣＨ２及びＬ−（ＣＨ２）ｖＣＨ＝ＣＨ２で（１）を連続的にアルキル化してビス−オレフィン（６）を生成し、それをロジウム触媒で処理してシクロアルケン（７）を得る：
【００９５】
【化９】
0005113976.tif 000020
［式中、ｖ、ｗ、Ｌ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］。前記アルキル化は、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下にＤＭＦ又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、周辺温度で起こる。（６）から（７）への環化のための適切な触媒は、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドを包含し、前記反応は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、室温で起こる。
【００９６】
第三の方法では、少なくとも２当量のアクリレートエステル（８）と（１）の反応によって、ケトエステル（１０）と互変異性であるエノール（９）を生成する：
【００９７】
【化１０】
0005113976.tif 000021
［式中、Ｒ２、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］。ＮＭＲスペクトルデータに基づき、前記生成物は主としてエノール（９）として存在すると考えられる。前記反応は、カリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下にＴＨＦのような不活性溶媒中、周辺温度で実施しうる。
【００９８】
第四の方法では、ＢｕＬｉ、Ｍｅ３ＳｉＣｌ及びホルムアルデヒドで（１）を連続的に処理してビニルスルホン（１１）を生成し、それをトリフルオロ酢酸の存在下にアミン誘導体（１２）と反応させてピロリジン（１３）を生成する：
【００９９】
【化１１】
0005113976.tif 000022
［式中、Ｒ２、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］。（１１）を生成するための反応は、ＴＨＦ中−７８℃で実施し、一方（１３）の生成はジクロロメタン中０℃で実施しうる。
【０１００】
式Ｉの化合物への選択的経路は、過塩素酸の存在下でのチオフェノールＡｒ１ＳＨとスチレン誘導体（２７）の反応、及びそれに続くｍ−クロロペルオキシ安息香酸による酸化を含む：
【０１０１】
【化１２】
0005113976.tif 000023
［式中、Ａ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］。前記スチレン（２７）は、Ｐｄ（Ｏ）触媒の存在下でのＡｒ２−Ｂ（ＯＨ）２とトリフラート（２８）の反応によって入手でき、前記トリフラートは、無水条件下に低温で、Ｎ−フェニルトリフラミド及びリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基でケトン（２９）を処理することによって生成しうる：
【０１０２】
【化１３】
0005113976.tif 000024
［式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表わし、Ａ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］。
【０１０３】
上記の方法のいずれかによって製造される、式Ｉに従った化合物は、従来の合成方法論の応用によって式Ｉに従った他の化合物に変換しうる。
【０１０４】
例えば、式（９）又は（１０）の化合物を塩基の存在下にＲ２−Ｌと反応させて、Ｏ−アルキル誘導体とＣ−アルキル誘導体（１４）と（１５）の混合物を生成しうる：
【０１０５】
【化１４】
0005113976.tif 000025
［式中、Ｌ、Ｒ２、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］。前記反応は、典型的には炭酸カリウムの存在下に還流アセトン中で実施し、前記生成物は、従来のクロマトグラフィー手法によって分離される。
【０１０６】
エステル（９）、（１０）、（１４）及び（１５）は、対応するカルボン酸に加水分解することができ、それを、アミンと結合して対応するアミドを生成するか、若しくはアルコールと結合して別のエステルを生成しうる。選択的に、エステル（９）、（１０）、（１４）及び（１５）自体をアミン又はアルコールと反応させて、アミド又は別のエステルを生成しうる。
【０１０７】
水素化ホウ素ナトリウムによるエステル（９）又は（１０）の還元はジオール（１６）：
【０１０８】
【化１５】
0005113976.tif 000026
を生じる。
【０１０９】
シクロアルケン（７）は、対応するシクロアルカン（１７）：
【０１１０】
【化１６】
0005113976.tif 000027
［式中、ｖ、ｗ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］に還元しうる。前記反応は、典型的には酢酸エチルのような溶媒中４５ｐｓｉで、Ｐｄ／Ｃでの水素化によって実施する。
【０１１１】
選択的に、シクロアルケン（７）をＴＨＦ中のホウ素及びアルカリ性過酸化水素で連続的に処理して、アルカノール（１８）：
【０１１２】
【化１７】
0005113976.tif 000028
［式中、ｖ、ｗ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］を生成しうる。前記アルカノールを塩化メタンスルホニルと反応させて、対応するメシラートを生成し、それを、ハロゲン化物、シアン化物及びアジ化物のような様々な求核試薬による求核置換に供しうる（例えばＤＭＦ溶液中９０℃で）。このようにして生成されたアジ化物は、第一級アミン（１９）：
【０１１３】
【化１８】
0005113976.tif 000029
［式中、ｖ、ｗ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］に還元しうる。この還元は、還流ＴＨＦ水溶液中、トリフェニルホスフィンで処理することによって実施しうる。
【０１１４】
アルカノール（１８）はまた、ケトン（２０）：
【０１１５】
【化１９】
0005113976.tif 000030
［式中、ｖ、ｗ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］に酸化することもできる。ニクロム酸ピリジニウムのような従来の酸化剤のいずれもが使用しうるが、式中、ｖ及びｗがいずれも１であるケトン（２０）への選択的経路は、化合物（９）／（１０）の脱炭酸反応によるものであり、この反応は、塩化ナトリウムと水の存在下にＤＭＳＯ中１５０℃で加熱することによって実施しうる。後者の手順と、それに続くホウ水素化物でのカルボニル基の還元は、ｖ＝ｗ＝１であるアルカノール（１８）への選択的経路を提供する。
【０１１６】
ケトン（２０）をＲ１−ＯＮＨ２と反応させると、オキシム及びアルコキシム（２１）：
【０１１７】
【化２０】
0005113976.tif 000031
［式中、Ｒ１、ｖ、ｗ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］を生じる。前記反応は、ピリジンとエタノールの混合物中８０℃で実施しうる。
【０１１８】
ケトン（２０）は、選択的に、（Ｒ１）２ＮＨ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応によってアミン（２２）：
【０１１９】
【化２１】
0005113976.tif 000032
［式中、Ｒ１、ｖ、ｗ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］に変換しうる。この反応は、ジクロロメタン中、周辺温度で起こり、Ｒ１基の少なくとも１個がＨ以外である第二級及び第三級アミンの合成に特に適する。
【０１２０】
ケトン（２０）は、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄との反応によって二フッ化物（２３）：
【０１２１】
【化２２】
0005113976.tif 000033
［式中、ｖ、ｗ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］に変換しうる。この反応は、ジクロロメタン中、周辺温度で実施しうる。
【０１２２】
前記ケトン（２０）は、選択的に、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ（Ｒ１）２及びＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ２のようなイリドと縮合して、アルキリデン誘導体（２４）及び（２５）：
【０１２３】
【化２３】
0005113976.tif 000034
［式中、ｖ、ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］を生成しうる。前記イリドは、非プロトン性溶媒中、低温で、対応する臭化ホスホニウムをブチルリチウムで処理することによって生成され、それをインサイチューでケトン（２０）と反応させる。
【０１２４】
第一級アミン（１９）は、標準的な手法に従ってアルキル化及び／又はアシル化しうる。特に、アミド結合形成のための周知の方法のいずれかを用いて、それらを酸Ｒ２ＣＯ２Ｈと結合して、アミド（２６）：
【０１２５】
【化２４】
0005113976.tif 000035
［式中、Ｒ２、ｖ、ｗ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記と同じ意味を持つ］を生成しうる。適切な方法は、アミン（１９）との反応に先立ってカルボン酸を酸塩化物に変換すること、及びジメチルアミノピリジン、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどのようなカップリング剤を使用することをふくむ。
【０１２６】
ｍが０であり、及びＺがＣＯ２Ｒ２ａ、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、ＣＯＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）、ＣＯＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２又はＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａである式ＩＩＡの化合物は、（それぞれ）Ｒ２ａＯＨ、ＨＮ（Ｒ２ａ）２、ＨＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）、ＨＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２又はＨ２ＮＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａとカルボン酸（３０）：
【０１２７】
【化２５】
0005113976.tif 000036
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ｃ及びＲ２ａは上記と同じ意味を持つ］のカップリングによって製造しうる。ジメチルアミノピリジン、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどのようなカップリング剤の使用を含めて、標準的なカップリング手法のいずれかが使用しうる。１つの好ましい方法では、前記酸を対応する酸塩化物に変換し（例えばＤＭＦ溶液中の塩化オキサリルでの処理によって）、所望求核試薬と直接反応させる。もう１つの好ましい方法では、前記酸をペンタフルオロフェノールエステルのような活性エステル誘導体に変換し（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にフェノールとのカップリングによって）、この中間体を所望求核試薬と反応させる。
【０１２８】
酸（３０）は、典型的にはエタノール溶液中のＬｉＯＨによる処理のようなアルカリ性条件下に、エステル（３１）：
【０１２９】
【化２６】
0005113976.tif 000037
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ｃ及びＲ２は上記と同じ意味を持つ］の加水分解によって入手しうる。これに関して、Ｒ２は、典型的にはメチル又はエチルである。
【０１３０】
エステル（３１）は、ｖ＝ｗ＝１であるアルキリデン誘導体（２５）の還元、そしてＲ１ｃがＨ以外であるときは場合によってはそれに続く（Ｃ１〜４アルキル）−Ｌ［式中、Ｌは脱離基（特に臭化物又はヨウ化物）である］によるアルキル化によって入手しうる。前記還元は、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム及び塩化ニッケル（ＩＩ）を用いて実施でき、一方任意のアルキル化は、非プロトン性溶媒中、低温で、前記エステル（３１、Ｒ１ｃ＝Ｈ）を強塩基（例えばビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム）で処理し、続いて（Ｃ１〜４アルキル）−Ｌで処理して、室温に温めることによって実施しうる。
【０１３１】
選択的に、還元に先立って、前記非飽和エステル（２５、ｖ＝ｗ＝１）を対応する酸に加水分解し、ＨＮ（Ｒ２ａ）２との反応によってアミドに変換してもよい。
【０１３２】
ｍが０であり、及びＺがＣＯＲ２ｃである式ＩＩＡの化合物は、ＺがＣＯＮＲ２ｃ（ＯＲ２ｃ）である対応する化合物をＲ２ｃ−Ｌｉ［式中、Ｒ２ｃは、Ｈ以外であるＲ２ａを表わす］で処理することによって製造しうる。この反応は、典型的には非プロトン性溶媒中、低温で実施し、ＣＯＲ２ｃ中のＲ２ｃがアリール又はヘテロアリールを表わすときに特に有用である。そのような場合には、その後カルボニル基を還元することにより（例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して）、ｍが１であり、Ｒ１ｂがＯＨであり、及びＺがアリール又はヘテロアリールである式ＩＩＡの化合物が生成される。
【０１３３】
ｍが０であり、Ｚがハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）２又はＮを通して結合されたヘテロアリールである式ＩＩＡの化合物は、（それぞれ）ハロゲン化物イオン、シアン化物イオン、アジ化物イオン、Ｒ２ａＯＨ、ＨＮ（Ｒ２ａ）２又は環内にＮＨを含むヘテロアリールと、スルホネートエステル（３２）：
【０１３４】
【化２７】
0005113976.tif 000038
［式中、Ｌ１はスルホネート脱離基（メシラート、トシラート又はトリフラートなど）を表わし、及びＡｒ１、Ａｒ２及びＲ２ａは上記と同じ意味を持つ］の反応によって入手しうる。この置換反応は、ＤＭＦ中、高温で、例えば約８０℃で実施しうる。前記求核試薬がＲ２ａＯＨ、ＨＮ（Ｒ２ａ）２又は環内にＮＨを含むヘテロアリールであるときは、（３２）との反応の前に、水素化ナトリウムで処理することによって対応する陰イオンを生成することが好都合である。
【０１３５】
前記スルホネート（３２）は、適切な塩化スルホニルとアルコール（３３）：
【０１３６】
【化２８】
0005113976.tif 000039
の反応によって（例えば第三級アミンの存在下に低温、無水条件下で）製造される。
【０１３７】
前記アルコール（３３）は、Ｒ１基の一方がＨであり、他方がＨ又はＣ１〜４アルキルであるアルキリデン（２４）のヒドロホウ素化から入手しうる。この方法は、典型的には、室温でのＴＨＦ中ホウ素との反応、それに続くアルカリ性過酸化水素による処理及びクロマトグラフィーによる所望シス異性体の分離を含む。
【０１３８】
Ｒ１ｃがＨであるアルコール（３３）への選択的経路は、ｖ＝ｗ＝１であるアルコール（１８）を対応するメシラート（又は等価脱離基）に変換すること、シアン化物イオンで嗅覚置換を実施すること、生じたニトリルを対応するカルボン酸に加水分解すること、続いて第一級アルコールに還元することを含む。前記加水分解は、典型的には酸性条件下で（例えば酢酸と濃塩酸の混合物中１１０℃で）実施し、前記還元は、好都合にはＴＨＦ中クロロギ酸イソブチル及びホウ水素化物で連続的に処理することによって実施する。
【０１３９】
ｍが０であり、及びＺがＯＣＯＲ２ａ又はＯＣＯＮ（Ｒ２ａ）２である式ＩＩＡの化合物は、標準的な手順に従って（それぞれ）Ｒ２ａＣＯＣｌ又はＲ２ａ−ＮＣＯとアルコール（３３）の反応によって入手しうる。
【０１４０】
ｍが０であり、及びＺがアリール又はＣを通して結合されたヘテロアリールを表わす式ＩＩＡの化合物は、適切なアリールリチウム又はヘテロアリールリチウムとスルホニル誘導体（３２）の反応によって製造しうる。選択的に、Ｚが、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＮＨ２又はＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａのような官能基を表わす対応する化合物を、従来の複素環合成の手法を用いてヘテロアリール誘導体に変換しうる。そのような変換の例は：
テトラゾール−５−イル誘導体を生成するための、アジドによるニトリル誘導体の処理；
５−置換−１，３，４−オキサジアゾール−３−イル誘導体を生成するための、メタノール及びＨＣｌ、次いでヒドラジドによるニトリル誘導体の処理；
１，３，４−オキサジアゾール−３−イル誘導体を生成するための、トリエチルオルトギ酸塩によるヒドラジド誘導体の処理；
５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル誘導体を生成するための、アセトアミジンによるヒドラジド誘導体の処理；
４−置換−チアゾール−２−イル誘導体を生成するための、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、次いでクロロメチルケトンによるアミド誘導体の処理；
１，２，４−トリアゾール−３−オン誘導体を生成するための、セミカルバジドによるカルボン酸誘導体（又はその活性エステル）の処理；
５−置換−１，３，４−チアゾール−２−イル誘導体を生成するための、ヒドラジド、次いでＬａｗｅｓｓｏｎ試薬によるカルボン酸誘導体（又はその活性エステル）の処理；及び
３−置換−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル誘導体を生成するための、強塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド）によるＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａの処理
を含む。
【０１４１】
これらの変換の説明は付属の実施例の中で述べる。
【０１４２】
ｍが１であり、及びＲ１ｂがＨ又はＣ１〜４アルキルである式ＩＩＡの化合物は、アルコール（３３）を対応するアルデヒド又はケトンへと酸化すること、及びケトン（２０）の、ｍが０である式ＩＩＡの化合物への変換に関して上述したようにそのカルボニル基を処理することを通して入手しうる。
【０１４３】
式Ｖの化合物は、アルキルリチウム（例えばＢｕＬｉ）及びエピクロロヒドリンによるスルホン（１）の処理、及び生じたシクロブタノールのＲ１−Ｌ［式中、Ｒ１及びＬは上記と同じ意味を持つ］による場合によってはアルキル化によって入手しうる。エピクロロヒドリンと（１）の反応は、典型的にはＴＨＦ中、低温で実施され、任意のアルキル化は、典型的にはＤＭＦ中の水素化ナトリウムによるシクロブタノールの処理及び生じたアルコキシドとＲ１−Ｌの反応によって実施される。
【０１４４】
上述した合成スキームの中で用いる出発材料及び試薬は、それら自体が市販されていない場合、有機合成の標準的手法を市販材料に適用することによって入手しうる。
【０１４５】
上述した合成スキームの多くが立体異性体の混合物を生じうることは了解される。特に、一部の生成物は、特定の環置換基が環のアリールスルホニル基と同じ側又は反対側にあるシス及びトランス異性体の混合物として形成されうる。そのような混合物は、分別結晶及び分取クロマトグラフィーのような従来の手段によって分離しうる。
【０１４６】
本発明による一部の化合物は、１又はそれ以上のキラル中心が存在するため又は分子の全体的な不斉性の故に、光学異性体として存在しうる。そのような化合物は、ラセミ体として製造しうるか、若しくは個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成によって又は分割によって製造しうる。該新規化合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような標準的手法、又は（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生によって、それらの成分鏡像異性体に分割しうる。該新規化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去によっても分割しうる。
【０１４７】
上記合成段階のいずれにおいても、関連する分子上の感受性基又は反応基を保護する必要がありうる及び／又は保護することが望ましい。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ウィレー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），１９９１に述べられているような、従来の保護基によって実施しうる。前記保護基は、この技術分野から既知の方法を用いてその後の都合のよい段階で除去しうる。
【０１４８】
本発明の化合物の活性のレベルを測定するために使用できる典型的なアッセイは次のとおりである：
（１）ヒトａｐｐ６９５を発現するマウス神経芽細胞腫ｎｅｕｒｏ  ２ａ細胞を、無菌１０ｍＭ酪酸ナトリウムの存在下に５０％から７０％の集密度で培養する。
（２）細胞を、最小必須培地（ＭＥＭ）（フェノールレッド不含）＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）、１％グルタミン、０．２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８抗生物質、１０ｍＭ酪酸ナトリウム中、３０，０００／穴／１００μＬで９６穴平板に接種する。
（３）化合物平板の希釈を行う。原液を５．５％ＤＭＳＯ／１１０μＭ化合物に希釈する。化合物を強く混合し、使用時まで４℃で保存する。
（４）１０μＬ化合物／穴を加える。平板を手早く混合し、３７℃のインキュベーター中に１８時間放置する。
（５）培養上清９０μＬを取り、氷冷２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ．３）、０．１％ＢＳＡ、１．０ｍＭ  ＥＤＴＡ（＋広域プロテアーゼ阻害因子反応混液；９６穴平板にあらかじめ分配しておく）で１：１に希釈する。混合し、氷上に保持するか又は−８０℃で凍結する。
（６）温かいＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１％グルタミン、０．２ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、１０ｍＭ酪酸ナトリウム  １００μＬを各々の穴に戻し加えて、平板を３７℃インキュベーターに戻す。
（７）例えばＥＬＩＳＡアッセイによって、アミロイドペプチドレベルを測定するために必要な試薬を準備する。
（８）化合物が細胞傷害性であるかどうかを調べるため、化合物投与後の細胞の生存可能性をレドックス染料還元の使用によって評価する。典型的な例は、レッドクス染料ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子カップリング試薬ＰＥＳの組合せである。この混合物を製造者の指示に従って調製し、室温で放置する。
（９）標準ＥＬＩＳＡ手法により、適切な容量の希釈培地を使用してアミロイドβ４０及び４２ペプチドを定量する。
（１０）１５μＬ／穴のＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を前記細胞に加える；混合し、３７℃で放置する。
（１１）吸光度の値が約１．０であるときに平板を読み取る（還元したホルマザン生成物を分散させるため、読取りの前に手早く混合する）。
【０１４９】
他の選択的なアッセイは、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９（３０）、８６９８−８７０４に述べられている。
【０１５０】
本発明の実施例はすべて、上記アッセイの少なくとも１つにおいて、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＤ５０を有していた。
【０１５１】
下記の実施例は本発明を例示する。
【実施例】
【０１５２】
中間体１
【０１５３】
【化２９】
0005113976.tif 000040
【０１５４】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−クロロチオフェノール（３．６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を２，５−ジフルオロベンジルブロミド（５．１７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９ｍｌ、０．０２８ｍｏｌ）で処理し、反応物を２時間攪拌して、その後ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）で洗った。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカのプラグに通すことによって精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。５．１２ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ７．２３（４Ｈ，ｓ）、６．６９−６．８６（３Ｈ，ｍ）及び４．０４（２Ｈ，ｓ）。
【０１５５】
このチオエーテル（５．１２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１４．３ｇ、０．０４２ｍｏｌ（５０％ｗ／ｗ））で処理して、２時間攪拌した。次の前記反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ５（５％溶液、１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。このスルホン生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。３．６ｇ。
【０１５６】
【化３０】
0005113976.tif 000041
【０１５７】
中間体２
【０１５８】
【化３１】
0005113976.tif 000042
【０１５９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．５ｍｌ）中の中間体１（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（７３ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、１．８２ｍｍｏｌ）、次いで臭化アリル（２１６μｌ、２．４９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、さらなる分量の水素化ナトリウム（３６ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５時間半、室温での攪拌を続けた。前記反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出して、併合有機物をブライン（飽和、１００ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、橙色の油（５０６ｍｇ）を生成した。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって分離し、ヘキサン中０％から５％酢酸エチルで溶出して、生成物１９９ｍｇを得た。
【０１６０】
【化３２】
0005113976.tif 000043
【０１６１】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のこのモノアリル誘導体（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を臭化アリル（１４μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６１μｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、０．１６ｍｍｏｌ）を緩やかに滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。前記反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）、次いでブライン（飽和、３０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、粗生成物３９ｍｇを得た。これを分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して、生成物１０．６ｍｇを得た。
【０１６２】
【化３３】
0005113976.tif 000044
【０１６３】
中間体３
【０１６４】
【化３４】
0005113976.tif 000045
【０１６５】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体１（１．０１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１３４ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、３．３４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下し、この混合物を４−ブロモ−１−ブテン（５０８μｌ、５．０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間半攪拌した。前記反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、１５０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、粗生成物１．０５ｇを得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって分離して、ヘキサン中０％から５％酢酸エチルで溶出し、生成物７２０ｍｇを得た。
【０１６６】
【化３５】
0005113976.tif 000046
【０１６７】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のこのホモアリル誘導体（７２０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２０２ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、５．０６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下した。この混合物を臭化アリル（８７５μｌ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６４時間攪拌して、次に水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、２００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、粗生成物９１０ｍｇを得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって分離して、ヘキサン中０％から５％酢酸エチルで溶出し、生成物を得た（７９４ｍｇ）。この物質の一部（４４ｍｇ）を分取ＴＬＣによってさらに精製し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、純粋な生成物３６ｍｇを得た。
【０１６８】
【化３６】
0005113976.tif 000047
【０１６９】
中間体４
【０１７０】
【化３７】
0005113976.tif 000048
【０１７１】
４−トリフルオロメチルチオフェノールを使用し、中間体１のように製造して、固体として得た。
【０１７２】
【化３８】
0005113976.tif 000049
【０１７３】
中間体５
【０１７４】
【化３９】
0005113976.tif 000050
【０１７５】
３．４−ジクロロチオフェノールを使用し、中間体１のように製造して、固体として得た。
【０１７６】
【化４０】
0005113976.tif 000051
【０１７７】
中間体６
【０１７８】
【化４１】
0005113976.tif 000052
【０１７９】
４−クロロチオフェノール及び臭化２−フルオロベンジルを出発物質として使用し、中間体１のように製造して、生成物を固体として得た。
【０１８０】
【化４２】
0005113976.tif 000053
【０１８１】
中間体７
【０１８２】
【化４３】
0005113976.tif 000054
【０１８３】
４−ブロモ−１−ブテンの代わりに５−ブロモ−１−ペンテンを使用して、中間体３のように製造した。
【０１８４】
【化４４】
0005113976.tif 000055
【０１８５】
（実施例１）
【０１８６】
【化４５】
0005113976.tif 000056
【０１８７】
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の中間体１（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（０．８４ｍｌ、９．２７ｍｍｏｌ）を、カリウムｔ−ブトキシド（３．６４ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、３．６４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応物を２時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗った。有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。（１．０ｇ）。
【０１８８】
【化４６】
0005113976.tif 000057
【０１８９】
（実施例２）
【０１９０】
【化４７】
0005113976.tif 000058
【０１９１】
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の、実施例１からのエステル（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＮａＣｌ（０．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及び水（０．９ｍｌ、４．９６ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）で洗って、有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。この生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。０．５ｇ。
【０１９２】
【化４８】
0005113976.tif 000059
【０１９３】
（実施例３）
【０１９４】
【化４９】
0005113976.tif 000060
【０１９５】
ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の、実施例２からのケトン（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０４８ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。この反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗って、有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。シス及びトランス生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。０．０４及び０．０６ｇ。
【０１９６】
【化５０】
0005113976.tif 000061
【０１９７】
（実施例４）
【０１９８】
【化５１】
0005113976.tif 000062
【０１９９】
−モルホリンの代わりにベンジルアミンを使用して、実施例３におけるように製造した。ＭＳ（ＭＨ＋）４７７（４７９）。
【０２００】
（実施例５から１６）
【０２０１】
【化５２】
0005113976.tif 000063
【０２０２】
ジクロロエタン（２ｍｌ）中の実施例２からのケトン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、適切なアミン（０．９５当量）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、出発アミンが消費されるまで（典型的には２４時間から４８時間）室温で攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて、その後ジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈した。有機層を取り出し、ＳＣＸ  Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジに移して、吸引ろ過により前記有機層をカートリッジに通した。メタノール中のアンモニアの溶液（２．０Ｍ）をカートリッジに通すことによって前記生成物をカートリッジから遊離させた。蒸発乾固し、通常は白色固体として、生成物を得た。
【０２０３】
この方法により、下記のものをシス及びトランス異性体の混合物として得た：
【０２０４】
【表５】
0005113976.tif 000064
0005113976.tif 000065
【０２０５】
（実施例１７から２１）
【０２０６】
【化５３】
0005113976.tif 000066
【０２０７】
実施例２からのケトン（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン又はアルコキシルアミンＨ２ＮＯＲ１（０．９２ｍｍｏｌ）をピリジン−エタノール（９ｍｌ、２：１）に溶解し、８０℃で３時間加熱した。次のこの反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（５×２５ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。
【０２０８】
この経路により、下記の化合物を得：
【０２０９】
【表６】
0005113976.tif 000067
収量及びスペクトルデータは次の通りであった：
【０２１０】
（実施例１７）
収量６９ｍｇ。
【０２１１】
【化５４】
0005113976.tif 000068
【０２１２】
（実施例１８）
収量２２ｍｇ。
【０２１３】
【化５５】
0005113976.tif 000069
【０２１４】
（実施例１９）
収量２８ｍｇ。
【０２１５】
【化５６】
0005113976.tif 000070
【０２１６】
（実施例２０）
収量３２ｍｇ。
【０２１７】
【化５７】
0005113976.tif 000071
【０２１８】
（実施例２１）
収量３８ｍｇ。
【０２１９】
【化５８】
0005113976.tif 000072
【０２２０】
（実施例２２）
【０２２１】
【化５９】
0005113976.tif 000073
【０２２２】
メタノール（２ｍｌ）中の実施例２からのケトン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４（０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍｌ）で反応を停止させ、その反応物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈して、次に有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。シス及びトランス生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。
【０２２３】
（ａ）（トランス）０．０５２ｇ
【０２２４】
【化６０】
0005113976.tif 000074
【０２２５】
（ｂ）（シス）
【０２２６】
【化６１】
0005113976.tif 000075
【０２２７】
（実施例２３）
【０２２８】
【化６２】
0005113976.tif 000076
【０２２９】
メタノール中の実施例１からのエステル（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃でアンモニアによって飽和し、１８時間攪拌した。この反応物を蒸発乾固させ、生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した、０．０５６ｇ。
【０２３０】
【化６３】
0005113976.tif 000077
【０２３１】
（実施例２４及び２５）
【０２３２】
【化６４】
0005113976.tif 000078
【０２３３】
アセトン（１０ｍｌ）中の、実施例１からの生成物（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ヨウ化メチル（０．２８ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。還流で７２時間攪拌し、蒸発乾固させた後、その残留物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した、０．４２ｇ。この物質の一部を分取ＴＬＣによって精製し、Ｃ−メチル生成物２４
【０２３４】
【化６５】
0005113976.tif 000079
0005113976.tif 000080
及びＯ−メチル生成物２５
【０２３５】
【化６６】
0005113976.tif 000081
を得た。
【０２３６】
（実施例２６及び２７）
【０２３７】
【化６７】
0005113976.tif 000082
【０２３８】
アセトン（４ｍｌ）中の実施例１からの生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（５８．７μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。還流で２時間半攪拌した後、さらなる分量の臭化アリル（３９μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５時間還流での攪拌を継続した。その冷却した反応混合物を真空中で蒸発させ、生じた無色の油を水（２０ｍｌ）で希釈して、次に酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、白色の泡（２３０ｍｇ）を得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中０％から１５％酢酸エチルで溶出し、Ｃ−アリル生成物２６（１０６ｍｇ）及びＯ−アリル生成物２７（３１ｍｇ）を得た。
【０２３９】
２６の一部（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を分取ＴＬＣによってさらに精製し、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、１３．７ｍｇを得た。
【０２４０】
【化６８】
0005113976.tif 000083
Ｏ−アリル２７。
【０２４１】
【化６９】
0005113976.tif 000084
【０２４２】
（実施例２８及び２９）
【０２４３】
【化７０】
0005113976.tif 000085
【０２４４】
アセトン（２ｍｌ）中の実施例１からの生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４１μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、還流で１６時間攪拌した。その冷却した反応混合物を真空中で蒸発させ、生じた無色の油を水（２０ｍｌ）で希釈して、次に酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、白色の泡（１４４ｍｇ）を得た。この物質を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、Ｃ−ベンジル生成物２８（８５ｍｇ）
【０２４５】
【化７１】
0005113976.tif 000086
及びＯ−ベンジル生成物２９（１４ｍｇ）
【０２４６】
【化７２】
0005113976.tif 000087
を得た。
【０２４７】
（実施例３０）
【０２４８】
【化７３】
0005113976.tif 000088
【０２４９】
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の中間体１（３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間、ブチルリチウム（６．８ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）で処理した後、クロロトリメチルシラン（１．４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間放置して室温まで温めた。次のその反応物を再び−７８℃に冷却し、さらなるブチルリチウム（７．５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）で処理して、その後０℃で２時間攪拌した後、１５分間気体ホルムアルデヒドに通して発泡させた。その混合物を１６時間放置して室温まで温め、その後水で希釈して、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に抽出した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した。０．４９ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ７．６３−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．４９−７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．０８−６．８６（２Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）及び６．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０２５０】
生じたビニル誘導体（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び０℃のジクロロメタン中メトキシメチルトリメチルシリルメチルベンジルアミン（０．２ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、０．０１６ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．３Ｍ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。この反応物を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、３ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に抽出して、有機相を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をシリカで精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物で溶出した、０．００６ｇ。
【０２５１】
【化７４】
0005113976.tif 000089
【０２５２】
（実施例３１）
【０２５３】
【化７５】
0005113976.tif 000090
【０２５４】
ジクロロメタン（３７ｍｌ）中の中間体２（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で１６時間攪拌して、次に真空中で蒸発乾固させ、粗生成物１４６ｍｇを得た。それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中０％から７．５％酢酸エチルで溶出して、生成物８４ｍｇを得た。
【０２５５】
【化７６】
0005113976.tif 000091
【０２５６】
（実施例３２）
【０２５７】
【化７７】
0005113976.tif 000092
【０２５８】
酢酸エチル（７ｍｌ）中の実施例３１の生成物（７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を活性炭上１０％パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、その混合物を室温で１９時間、１気圧の水素ガス体下で攪拌した。前記触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）でろ取し、溶媒を真空中で除去して、粗生成物７９ｍｇを得た。これを分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、純粋な生成物を得た。
【０２５９】
【化７８】
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【０２６０】
（実施例３３）
【０２６１】
【化７９】
0005113976.tif 000094
【０２６２】
０℃のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の、実施例３１からのシクロペンテン（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１時間攪拌して室温に温めた。水酸化ナトリウム（４Ｍ、３ｍｌ）中の過酸化水素（２７％ｗ／ｗ、３ｍｌ）の溶液を加え、室温での攪拌を１時間継続した。その反応混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、併合有機物をブライン（飽和、３０ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、粗生成物１１６ｍｇを得た。それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、生成物を得た。７８ｍｇ。
【０２６３】
【化８０】
0005113976.tif 000095
【０２６４】
（実施例３４）
【０２６５】
【化８１】
0005113976.tif 000096
【０２６６】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の中間体３（７５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（７８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。真空中で蒸発乾固させて７５０ｍｇの物質を得、それをシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５％から７．５％酢酸エチルで溶出して、生成物５３９ｍｇを得た。
【０２６７】
【化８２】
0005113976.tif 000097
【０２６８】
（実施例３５）
【０２６９】
【化８３】
0005113976.tif 000098
【０２７０】
酢酸エチル（５ｍｌ）中の、実施例３４からのシクロヘキセン（５２．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を活性炭上１０％パラジウム（１５ｍｇ）で処理し、その混合物を４５ｐｓｉで水素ガス体下に１時間振とうした。触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）でろ過して除去し、そのろ液を真空中で蒸発乾固させて、粗生成物４７ｍｇを得た。これを分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、生成物４３ｍｇを得た。
【０２７１】
【化８４】
0005113976.tif 000099
0005113976.tif 000100
【０２７２】
（実施例３６）
【０２７３】
【化８５】
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【０２７４】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の中間体１（０．４１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。泡立ちがおさまった後、２−ブロモエチルエーテル（０．２ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１時間攪拌した。水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて、有機相を水（４回）及び飽和ブラインでさらに洗った。乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた後、その残留物をジクロロメタンに溶解して、シリカゲルを含むカラムに適用した。その生成物をイソヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、油を生成し、それをジエチルエーテルで処理して結晶化させ、所望生成物（０．１５ｇ）を得た。
【０２７５】
【化８６】
0005113976.tif 000102
【０２７６】
（実施例３７）
【０２７７】
【化８７】
0005113976.tif 000103
【０２７８】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、実施例２２（ａ）からのトランスシクロヘキサノール（２．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を−３０℃のメタンスルホニルクロリド（０．６４５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、この混合物を水（２０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その固体をエーテルで粉砕して、メシラート（２．６ｇ）を得た。
【０２７９】
【化８８】
0005113976.tif 000104
【０２８０】
（実施例３８）
【０２８１】
【化８９】
0005113976.tif 000105
【０２８２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例３７からのメシラート（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（３１５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理して、９０℃に６時間加熱した。この混合物を水（８０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その固体をエーテルで粉砕して、アジ化物（１．４ｇ）を得た。
【０２８３】
【化９０】
0005113976.tif 000106
【０２８４】
（実施例３９）
【０２８５】
【化９１】
0005113976.tif 000107
【０２８６】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した、実施例３８からのアジ化物（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を室温で１５分間、トリフェニルホスフィン（７４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、次に水（５ｍＬ）を加えて、その混合物を還流で４時間加熱した。その混合物を放置して室温まで冷却し、その後ＳＣＸ  Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジに通した。塩基性分画を蒸発させ、一部を分取ＴＬＣによって精製して、第一級アミンを得た。
【０２８７】
【化９２】
0005113976.tif 000108
【０２８８】
（実施例４０）
【０２８９】
【化９３】
0005113976.tif 000109
【０２９０】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１５．６ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９．２６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）懸濁液に緩やかに加え、この混合物を室温で３時間攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例２からのケトン（４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間、次いで還流下に３時間攪拌した。その混合物を冷却し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。併合有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０：８０）で溶出して、所望生成物を白色固体として得た（２．６３ｇ、６６％）。
【０２９１】
【化９４】
0005113976.tif 000110
【０２９２】
（実施例４１）
【０２９３】
【化９５】
0005113976.tif 000111
【０２９４】
中間体４を使用して実施例１及び２の手順によって調製し、生成物を固体として得た（０．３ｇ）。
【０２９５】
【化９６】
0005113976.tif 000112
【０２９６】
（実施例４２）
【０２９７】
【化９７】
0005113976.tif 000113
【０２９８】
中間体５（０．５４ｇ、１．７１ｍＭ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（３．４２ｍＬ、１．０Ｍ溶液）中の１，５−ジブロモペンタン（２３１μｌ、１．７１ｍＭ）及びｔ−ＢｕＯＫで処理した。その反応物を１８時間攪拌し、その後水（１００ｍＬ）で希釈して、その生成物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。併合有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その生成物をＳｉＯ２で精製し、イソヘキサン中２％から８％酢酸エチルで溶出して、純粋な生成物、０．１８ｇを得た。
【０２９９】
【化９８】
0005113976.tif 000114
【０３００】
（実施例４３）
【０３０１】
【化９９】
0005113976.tif 000115
中間体６を使用して、実施例４２のように製造した。
【０３０２】
【化１００】
0005113976.tif 000116
【０３０３】
（実施例４４）
【０３０４】
【化１０１】
0005113976.tif 000117
【０３０５】
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の実施例４０からのオレフィン（３８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で３時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、２．５ｍＬ）及び過酸化水素水溶液（２７％、２．５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌した。水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。併合有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望生成物をシス及びトランス異性体の１：１混合物としての白色の泡（３５０ｍｇ、８８％）として得た。
【０３０６】
【化１０２】
0005113976.tif 000118
【０３０７】
（実施例４５）
【０３０８】
【化１０３】
0005113976.tif 000119
【０３０９】
塩化メタンスルホニル（７７μＬ、０．９９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、実施例４４からのシス及びトランスアルコール混合物（２００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０８μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチルに溶解した。その混合物をクエン酸水溶液（１０％）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０：８０）で溶出して、その生成物を白色の泡として得た（１０５ｍｇ、４４％）。
【０３１０】
【化１０４】
0005113976.tif 000120
【０３１１】
（実施例４６）
【０３１２】
【化１０５】
0005113976.tif 000121
【０３１３】
モルホリン（９１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例４５からのシス−メシラート（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を８０℃で３日間攪拌した。その混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、その残留物を酢酸エチルに溶解した。その混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、その生成物を白色の泡（３０ｍｇ、６１％）として得た。
【０３１４】
【化１０６】
0005113976.tif 000122
0005113976.tif 000123
【０３１５】
（実施例４７）
【０３１６】
【化１０７】
0005113976.tif 000124
【０３１７】
エチル（ジエトキシホスフィニル）アセテート（５．１６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、９８８ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のスラリーに滴下し、その混合物を室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の実施例２からのケトン（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、その混合物を室温で１８時間攪拌した。水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。併合有機分画を水で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出して、その生成物を白色固体（５．２ｇ、８８％）として得た。
【０３１８】
【化１０８】
0005113976.tif 000125
【０３１９】
（実施例４８）
【０３２０】
【化１０９】
0005113976.tif 000126
【０３２１】
水素化ホウ素ナトリウム（３１３ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の、実施例４７からの不飽和エステル（３．７４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（ＩＩ）（２．６７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その混合物を室温で２０分間攪拌し、次に水（１００ｍＬ）を加えた。その混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）でろ過し、エタノールと酢酸エチルで洗った。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を収集し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を酢酸エチルに溶解した。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出して、より高速で移動するシス異性体を油（１．３６ｇ、３６％）として、
【０３２２】
【化１１０】
0005113976.tif 000127
【０３２３】
及びより緩慢なトランス異性体を油（２００ｍｇ、５．３％）として
【０３２４】
【化１１１】
0005113976.tif 000128
得た。
【０３２５】
（実施例４９）
【０３２６】
【化１１２】
0005113976.tif 000129
【０３２７】
水酸化リチウム（１３２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の実施例４７からの不飽和エステル（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を脱気し、窒素ガス下に室温で２４時間攪拌した。その混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、その生成物を白色固体（４３０ｍｇ、９２％）として得た。
【０３２８】
【化１１３】
0005113976.tif 000130
【０３２９】
（実施例５０）
【０３３０】
【化１１４】
0005113976.tif 000131
【０３３１】
水酸化リチウム（３５０ｍｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の実施例４８からのシス−エステル（１．３３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を脱気し、窒素ガス下に室温で５時間攪拌した。その混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体の固体を生成し、それをＩＰＡから結晶化させて、生成物を白色固体（９５０ｍｇ、７６％）として得た。
【０３３２】
【化１１５】
0005113976.tif 000132
0005113976.tif 000133
【０３３３】
（実施例５１）
【０３３４】
【化１１６】
0005113976.tif 000134
【０３３５】
実施例５０からの酸（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、モルホリン（３０μＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５μＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中で、窒素ガス下に室温で１０分間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、２４時間攪拌した。その混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中５％から１０％メタノールで溶出して、その生成物を白色の泡（５０ｍｇ、８６％）として得た。
【０３３６】
【化１１７】
0005113976.tif 000135
【０３３７】
（実施例５２から６３）
【０３３８】
下記の化合物を、モルホリンの代わりに適切なアミンを使用して、実施例５１の方法に従って製造した。
【０３３９】
【化１１８】
0005113976.tif 000136
【０３４０】
【表７】
0005113976.tif 000137
0005113976.tif 000138
【０３４１】
（実施例６４）
【０３４２】
【化１１９】
0005113976.tif 000139
【０３４３】
水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中の実施例５７（９５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を脱気し、窒素ガス下に室温で１８時間攪拌した。その混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、その生成物を白色固体（７５ｍｇ、８３％）として得た。
【０３４４】
【化１２０】
0005113976.tif 000140
【０３４５】
（実施例６５から６９）
【０３４６】
下記の化合物を、実施例５８から６３からの適切なエステルを使用して、実施例６４の方法に従って製造した。
【０３４７】
【化１２１】
0005113976.tif 000141
【０３４８】
【表８】
0005113976.tif 000142
【０３４９】
（実施例７０）
【０３５０】
【化１２２】
0005113976.tif 000143
【０３５１】
実施例４９からの酸（３０ｍｇ、０．０７０３ｍｍｏｌ）を、実施例５１の手順に従ってモルホリン（１８．４μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）と結合し、その生成物を白色の泡（３０ｍｇ、８６％）として得た。
【０３５２】
【化１２３】
0005113976.tif 000144
【０３５３】
（実施例７１）
【０３５４】
【化１２４】
0005113976.tif 000145
【０３５５】
実施例５１の方法に従って、実施例４９からの酸及び４−ヒドロキシピペリジンから製造した。
【０３５６】
【化１２５】
0005113976.tif 000146
【０３５７】
（実施例７２）
【０３５８】
【化１２６】
0005113976.tif 000147
【０３５９】
実施例５１の方法によって、実施例４９からの酸（３０ｍｇ、０．０７０３ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（２３μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）から製造して、その生成物を白色の泡（２５ｍｇ、７０％）として得た。
【０３６０】
【化１２７】
0005113976.tif 000148
【０３６１】
（実施例７３から７５）
【０３６２】
下記の化合物を、モルホリンの代わりに適切なアミンを使用して、実施例７０の方法に従って製造した。
【０３６３】
【化１２８】
0005113976.tif 000149
【０３６４】
【表９】
0005113976.tif 000150
【０３６５】
（実施例７６から８６）
【０３６６】
下記の化合物を、実施例５から１６について概説した手順によってシス及びトランス異性体の混合物として製造した。
【０３６７】
【化１２９】
0005113976.tif 000151
【０３６８】
【表１０】
0005113976.tif 000152
0005113976.tif 000153
【０３６９】
実施例８１から８６の場合には、シス異性体とトランス異性体を、酢酸エチル／メタノール混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。
【０３７０】
（実施例８７）
【０３７１】
【化１３０】
0005113976.tif 000154
【０３７２】
無水ＴＨＦ中の実施例２２（ｂ）からのシスアルコール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％分散、１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２ｍｌ、過剰）で処理し、密封管中７０℃で１８時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、その生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。その粗油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２：１のイソヘキサン／酢酸エチルで溶出して、生成物３５ｍｇを得た。
【０３７３】
【化１３１】
0005113976.tif 000155
【０３７４】
（実施例８８）
【０３７５】
【化１３２】
0005113976.tif 000156
【０３７６】
窒素下の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例２２（ｂ）からのシスアルコール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、触媒ＤＭＡＰを使用してトリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。その粗油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１：１のイソヘキサン／酢酸エチルで溶出して、生成物４５ｍｇを得た。
【０３７７】
【化１３３】
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【０３７８】
（実施例８９）
【０３７９】
【化１３４】
0005113976.tif 000158
【０３８０】
無水トルエン（７ｍｌ）中の実施例２からのケトン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、エタンジオール（０．１ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）及び４Ａ分子ふるい（３０ｍｇ）で処理した。その混合物を還流で１８時間加熱した。その反応物を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ろ過して、蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。その粗油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、２：１  イソヘキサン／酢酸エチルから１：１まで）、生成物（６５ｍｇ）を得た。
【０３８１】
【化１３５】
0005113976.tif 000159
【０３８２】
（実施例９０）
【０３８３】
【化１３６】
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【０３８４】
実施例１３からのシスアミノ−エステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（酢酸エチル／メタノールを使用してシス／トランス混合物のフラッシュクロマトグラフィーによって得た）をメタノール（３ｍｌ）中のアンモニアの２．０Ｍ溶液で処理した。この溶液を密封管中で１８時間加熱し、その反応物を濃縮して、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、酢酸エチルから３：１  酢酸エチル／メタノールまで）、生成物７０ｍｇを得た。
【０３８５】
【化１３７】
0005113976.tif 000161
【０３８６】
（実施例９１）
【０３８７】
【化１３８】
0005113976.tif 000162
【０３８８】
実施例３４の方法を用いて、中間体７（２．１０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）から製造した。収量２．００ｇ。
【０３８９】
【化１３９】
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【０３９０】
（実施例９２）
【０３９１】
【化１４０】
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【０３９２】
酢酸エチル（５ｍｌ）中の実施例９１の生成物（５７．８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を実施例３５の方法によって水素化し、シクロヘプタン（４６ｍｇ）を得た。
【０３９３】
【化１４１】
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【０３９４】
（実施例９３）
【０３９５】
【化１４２】
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【０３９６】
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の実施例３４からのシクロヘキセン（３５２ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を、０℃のボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４．８ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）で処理した。過酸化水素（水中２７％ｗ／ｗ、１０ｍｌ）を水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ、１０ｍｌ）と混合し、その後反応物に緩やかに添加して、さらに１時間室温で攪拌を続けた。その反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、併合有機物をブライン（飽和、１００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、４つの異性体の混合物４１５ｍｇを得た。それらの異性体をシリカでのクロマトグラフィーによって分離し、ヘキサン中３０％から５０％酢酸エチルで溶出した。３−ヒドロキシ異性体に富む分画（１９８ｍｇ）を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、その後ヘキサン中ジエチルエーテルから２回結晶化させて、シス−３−アルコール生成物、１．９ｍｇを得た。
【０３９７】
【化１４３】
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【０３９８】
（実施例９４）
【０３９９】
【化１４４】
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【０４００】
０℃のジクロロメタン（８０ｍｌ）中のシス−３−及びシス−４−アルコールの混合物（２．５２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．３６ｍｌ、９．７９ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（６０３μｌ、７．８３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、緩やかに室温まで温めながら３時間半攪拌し、その後水（２００ｍｌ）、クエン酸（１０％水溶液、２００ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、２００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、２つの異性体の混合物２．９７ｇを得た。シリカでのクロマトグラフィーによって異性体を分離し、１００％ジクロロメタンで溶出して、シス−３−メシラート（１８２ｍｇ）、シス−４−メシラート（１８５ｍｇ）及び混合分画（２．１９ｇ）を得た。
【０４０１】
シス−３−メシラート（５２ｍｇ）を分取ＴＬＣによって精製し、１００％ジクロロメタンで溶出して、生成物４８ｍｇを得た。
【０４０２】
【化１４５】
0005113976.tif 000169
【０４０３】
（実施例９５）
【０４０４】
【化１４６】
0005113976.tif 000170
【０４０５】
実施例９４からのシス−４−メシラート分画（４６ｍｇ）を分取ＴＬＣによって精製し、１００％ジクロロメタンで溶出して、生成物３１ｍｇを得た。
【０４０６】
【化１４７】
0005113976.tif 000171
【０４０７】
（実施例９６）
【０４０８】
【化１４８】
0005113976.tif 000172
【０４０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の実施例９４からのシス−３−メシラート（６６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（１４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を９５℃に１６時間加熱した。さらなる分量のアジ化ナトリウム（９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間９５℃での攪拌を続けた。その反応物を水（４０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×６０ｍｌ）中２０％酢酸エチルで抽出して、併合有機物をブライン（飽和、１００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、組成生物４６ｍｇを得た。これをシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して、生成物１２ｍｇを得、それを分取ＴＬＣによってさらに精製して、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して、純粋な生成物７．２ｍｇを得た。
【０４１０】
【化１４９】
0005113976.tif 000173
【０４１１】
（実施例９７）
【０４１２】
【化１５０】
0005113976.tif 000174
【０４１３】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のシス−３−及びトランス−３−アルコールの混合物（６５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、異性体比３：１）（実施例９３から）を、無水酢酸（１５９μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、前記反応物を水（３０ｍｌ）で反応停止させ、クエン酸（１０％水溶液、３０ｍｌ）、次いで炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、３０ｍｌ）で洗った。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、異性体の混合物８４３ｍｇを得た。シリカでのクロマトグラフィーによって分離し、ヘキサン中１５％から２０％酢酸エチルで溶出して、シス異性体（２０９ｍｇ）を得た。
【０４１４】
【化１５１】
0005113976.tif 000175
【０４１５】
（実施例９８）
【０４１６】
【化１５２】
0005113976.tif 000176
【０４１７】
実施例９７からのトランス−酢酸塩分画（２２０ｍｇ）をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、１００％ジクロロメタン、次いでヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、物質９０ｍｇを生成し、それを分取ＴＬＣによってさらに精製して、ジクロロメタン中５％酢酸エチルで溶出し、生成物４９ｍｇを得た。
【０４１８】
【化１５３】
0005113976.tif 000177
【０４１９】
（実施例９９）
【０４２０】
【化１５４】
0005113976.tif 000178
【０４２１】
メタノール／水／テトラヒドロフラン（３：１：１、２ｍｌ）中の、実施例９８からのトランス−３−酢酸塩（４４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の脱気溶液を水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、さらなる分量の水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で１６時間攪拌した後、その反応物を７５℃に４時間加熱し、冷却して、水（１０ｍｌ）で希釈し、塩酸（１Ｎ、３ｍｌ）で酸性化して、その後酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、７０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物３５ｍｇを得た。これを分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、生成物１１．３ｍｇを得た。
【０４２２】
【化１５５】
0005113976.tif 000179
【０４２３】
（実施例１００）
【０４２４】
【化１５６】
0005113976.tif 000180
【０４２５】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のシス−３−アルコール（実施例９３）（４９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５．６ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．１４０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に滴下し、その混合物を２時間加熱還流した。０℃に冷却した後、ブロモエタン（３８μｌ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を室温で１６時間攪拌し、さらなる分量の水素化ナトリウム（１１ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（２９μｌ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。還流で２４時間攪拌した後、その反応物を室温に冷却し、塩酸（２Ｎ、２ｍｌ）で酸性化して、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物８６ｍｇを得た。これを分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、生成物１０ｍｇを得た。
【０４２６】
【化１５７】
0005113976.tif 000181
【０４２７】
（実施例１０１）
【０４２８】
【化１５８】
0005113976.tif 000182
【０４２９】
ブロモエタンを臭化アリルに置き換えて、実施例１００の方法によって製造した。その粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して、生成物２３ｍｇを得た。
【０４３０】
【化１５９】
0005113976.tif 000183
【０４３１】
（実施例１０２）
【０４３２】
【化１６０】
0005113976.tif 000184
【０４３３】
実施例３９からのアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（１８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で２４時間攪拌した。その混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジ上で分離した後、分取ＴＬＣによって精製して、該アミドを得た。
【０４３４】
【化１６１】
0005113976.tif 000185
【０４３５】
（実施例１０３）
【０４３６】
【化１６２】
0005113976.tif 000186
【０４３７】
実施例３９からのアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、安息香酸（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で２４時間攪拌した。その混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジ上で分離した後、分取ＴＬＣによって精製して、該アミドを得た。
【０４３８】
【化１６３】
0005113976.tif 000187
【０４３９】
（実施例１０４から１０７）
【０４４０】
【化１６４】
0005113976.tif 000188
【０４４１】
実施例１０３の方法を使用して、下記の化合物を製造した：
【０４４２】
【表１１】
0005113976.tif 000189
【０４４３】
（実施例１０８）
【０４４４】
【化１６５】
0005113976.tif 000190
【０４４５】
実施例３９からのアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、アルミナ（５０ｍｇ）及びフルフラルデヒド（２．５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で１６時間攪拌した。次に水素化ホウ素ナトリウムを加え、その混合物をさらに１６時間攪拌した。その混合物をＳＣＸ  Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジ上で分離した後、塩基性分画を分取ＴＬＣによって精製して、該生成物を得た。
【０４４６】
【化１６６】
0005113976.tif 000191
【０４４７】
（実施例１０９）
【０４４８】
【化１６７】
0005113976.tif 000192
【０４４９】
フルフラルを４（５）−イミダゾールカルボキサルデヒドに置き換えて、実施例１０８のように製造した。ＭＳ  ＭＨ＋４６５（４６７）。
【０４５０】
（実施例１１０）
【０４５１】
【化１６８】
0005113976.tif 000193
【０４５２】
実施例３９からのアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ベンゾイル４−ピペリドン（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化物（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で希釈し、Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジ上で分離した後、ＳＣＸ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジに通した。塩基性分画を分取ＴＬＣによって精製して、該アミドを得た。
【０４５３】
【化１６９】
0005113976.tif 000194
【０４５４】
（実施例１１１）
【０４５５】
【化１７０】
0005113976.tif 000195
【０４５６】
実施例３１からのシクロペンテン（２９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で攪拌して、５分間にわたって酸素で浄化し（ｐｕｒｇｅｄ）、その後青色が残存するまでオゾンで通気した。その溶液を再び酸素で浄化し、水素化ホウ素ナトリウム（３１６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）で処理して、１６時間にわたって放置して室温まで温めた。溶媒を真空中で除去し、その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた黄色の油をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％から１００％酢酸エチルで溶出して、該ラクトールを得た。
【０４５７】
【化１７１】
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【０４５８】
（実施例１１２）
【０４５９】
【化１７２】
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【０４６０】
実施例１１１からのラクトール（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（１０ｍｇ）により室温で１６時間処理した。この混合物をろ過し、蒸発させて、薄色の油（３０ｍｇ）を生成し、それを分取ＴＬＣによって精製して、該エチルアセタールを得た。
【０４６１】
【化１７３】
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【０４６２】
（実施例１１３）
【０４６３】
【化１７４】
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【０４６４】
中間体１（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の、鉱物油中６０％水素化ナトリウム（６３５ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。泡立ちが終了したとき、その溶液を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ビス−（２−クロロエチル）アミン（３．７５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を室温で３６時間攪拌した。水（８００ｍＬ）を加え、その溶液を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗った。有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５％から２０％酢酸エチルで溶出した。次に、得られた油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶出して、該Ｂｏｃ−ピペリジンを得た。
【０４６５】
【化１７５】
0005113976.tif 000200
【０４６６】
（実施例１１４）
【０４６７】
【化１７６】
0005113976.tif 000201
【０４６８】
実施例１１３からのＢｏｃピペリジン（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次に真空中で溶媒を除去して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。その溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗った。有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、該ピペリジンを白色固体として得た。
【０４６９】
【化１７７】
0005113976.tif 000202
【０４７０】
（実施例１１５）
【０４７１】
【化１７８】
0005113976.tif 000203
【０４７２】
実施例１１４からのピペリジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸メチル（１２５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理して、９０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５％から２０％酢酸エチルで溶出して、該Ｎ−アルキルピペリジンを得た。
【０４７３】
【化１７９】
0005113976.tif 000204
0005113976.tif 000205
【０４７４】
（実施例１１６）
【０４７５】
【化１８０】
0005113976.tif 000206
【０４７６】
実施例１１４からのピペリジン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、コハク酸メチルモノエステル（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で２４時間攪拌した。その混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで分離した後、分取ＴＬＣによって精製して、該アミドを得た。
【０４７７】
【化１８１】
0005113976.tif 000207
【０４７８】
（実施例１１７）
【０４７９】
【化１８２】
0005113976.tif 000208
【０４８０】
実施例１１４からにピペリジン（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、臭化アリル（１７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、その溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、薄色油を生成し、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出し、Ｎ−アリルピペリジンを得た。
【０４８１】
【化１８３】
0005113976.tif 000209
【０４８２】
（実施例１１８）
【０４８３】
【化１８４】
0005113976.tif 000210
【０４８４】
実施例３８からのアジ化物（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトリメチルシリルアセチレン（１．７ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）に溶解し、９０℃で７時間加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出し、ＴＭＳトリアゾールを生成して、それをテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．３ｍＬ）及びＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で１６時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、薄色油を生成し、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出し、該トリアゾールを白色固体として得た。
【０４８５】
【化１８５】
0005113976.tif 000211
【０４８６】
（実施例１１９）
【０４８７】
【化１８６】
0005113976.tif 000212
【０４８８】
０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の実施例９１からのシクロヘプテン（１．４３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をボラン（１８．７ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）で処理し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。過酸化水素（水中２７％ｗ／ｗ、３０ｍｌ）を水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ、３０ｍｌ）と混合し、その後前記反応物に緩やかに加えて、室温まで温めながら、さらに１時間攪拌を続けた。その反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、併合有機物をブライン（飽和、２００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、異性体シクロヘプタノールの混合物１．３１ｇを得た。
【０４８９】
（実施例１２０及び１２１）
【０４９０】
【化１８７】
0005113976.tif 000213
【０４９１】
実施例１１９からのシクロヘプタノール混合物（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジネート（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、１５分後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理して、次にジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、薄色油を生成し、それを分取ＴＬＣによって精製して、シクロヘプタン−３−オン（実施例１０７）：
【０４９２】
【化１８８】
0005113976.tif 000214
及びシクロヘプタン−４−オン（実施例１０８）：
【０４９３】
【化１８９】
0005113976.tif 000215
を得た。
【０４９４】
（実施例１２２）
【０４９５】
【化１９０】
0005113976.tif 000216
【０４９６】
実施例１２１からのケトン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、モルホリン（１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理して、この混合物を室温で１６時間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で希釈し、Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで分離した後、ＳＣＸ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジに通した。塩基性分画を分取ＴＬＣによって精製し、該アミンを得た。
【０４９７】
【化１９１】
0005113976.tif 000217
（実施例１２３）
【０４９８】
【化１９２】
0005113976.tif 000218
【０４９９】
実施例１２１からのシクロヘプタン−４−オン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を酢酸（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、硝酸第二セリウムアンモニウム（１３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び臭素（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理して、その混合物を５０℃で１６時間加熱した。その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×７５ｍＬ）で抽出して、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、ブロモケトンの混合物を生成し、それをグライム（７．５ｍＬ）に溶解して、ナトリウムメトキシド（４３ｍｇ、３当量）で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌した後、酢酸（０．５ｍＬ）で反応を停止させ、その混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、エステルの混合物を得た。その４−異性体を分取ＴＬＣによって単離した。
【０５００】
【化１９３】
0005113976.tif 000219
【０５０１】
（実施例１２４）
【０５０２】
【化１９４】
0005113976.tif 000220
【０５０３】
段階（１）
実施例２からのケトン（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃でテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中のＬＤＡ（２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を１時間かけて−３０℃に温め、その後再び−７８℃に冷却した後、Ｎ−フェニルトリフラミド（４．６５ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理して、その混合物を１６時間放置して室温まで温めた。その混合物を水（２ｍｌ）で希釈し、その溶液を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で洗った。有機相をブライン（５００ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５％から２０％酢酸エチルで溶出した。その後得られた油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、ヘキサン中５％から１０％酢酸エチルで溶出して、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−トリフルオロメチルスルホニルシクロへキス−１−エンを得た。
【０５０４】
【化１９５】
0005113976.tif 000221
【０５０５】
段階（２）
段階（１）からのトリフラート（２６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水［９：１］（２０ｍｌ）に溶解した。そのフラスコを脱気し、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５ｍｇ）を加えて、その混合物を４時間にわたって加温して還流し、その後室温に冷却した。その溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、水（２０ｍｌ）で希釈した。その溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗った。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して、所望生成物を得た。
【０５０６】
【化１９６】
0005113976.tif 000222
【０５０７】
（実施例１２５）
【０５０８】
【化１９７】
0005113976.tif 000223
【０５０９】
実施例１２４からのアルケン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解した。そのフラスコを脱気し、次に活性炭上５％パラジウム（５ｍｇ）を加えて、その混合物を水素ガス体下で４５分間攪拌した。その溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、蒸発させた。得られた透明な油を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出した。その後得られた油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して、シス異性体：
【０５１０】
【化１９８】
0005113976.tif 000224
及びトランス異性体
【０５１１】
【化１９９】
0005113976.tif 000225
を得た。
【０５１２】
（実施例１２６）
【０５１３】
【化２００】
0005113976.tif 000226
【０５１４】
実施例３７からのトランスメシラート（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、シアン化テトラブチルアンモニウム（３５４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の前共沸試料に加えて、その混合物を１８時間にわたって７０℃に加温し、その後室温に冷却した。その溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗った。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中１０％から２０％酢酸エチルで溶出して、該シアン化物を得た。
【０５１５】
【化２０１】
0005113976.tif 000227
【０５１６】
（実施例１２７）
【０５１７】
【化２０２】
0005113976.tif 000228
【０５１８】
実施例１２６からのシアン化物（１４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ｍｌ）と濃塩酸（６ｍｌ）の混合物に溶解／懸濁し、１１０℃で１５時間加熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水で洗い（×３）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。この粗残留物（１５３ｍｇ）を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール／１％酢酸）によって精製した。
【０５１９】
【化２０３】
0005113976.tif 000229
【０５２０】
（実施例１２８）
【０５２１】
【化２０４】
0005113976.tif 000230
【０５２２】
実施例１２６からのシアン化物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）の混合物に溶解し、２０℃で攪拌した。その混合物を過酸化水素（２０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、次いで水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で２時間処理した。過酸化水素（２０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、次いで水酸化リチウム（６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で７２時間攪拌した。その混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水（×２）及び飽和亜硫酸水素ナトリウムで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。この粗残留物（５１ｍｇ）を分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製した。
【０５２３】
【化２０５】
0005113976.tif 000231
【０５２４】
（実施例１２９）
【０５２５】
【化２０６】
0005113976.tif 000232
【０５２６】
段階（１）
１−トリフルオロメチルスルホニルシクロへキス−１−エン（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２．８８ｇ、１８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン／水［９：１］（２００ｍｌ）に溶解した。そのフラスコを脱気し、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２５ｍｇ）を加えて、その混合物を４時間にわたって８０℃に加温し、その後室温に冷却した。その溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、水（２０ｍｌ）で希釈して、その溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗った。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンで溶出して、１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロへキス−１−エンを得た。
【０５２７】
【化２０７】
0005113976.tif 000233
【０５２８】
段階（２）
段階（１）からのスチレン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモチオフェノール（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、次に７０％過塩素酸水溶液（１５ｍｌ）を加えた。その混合物を２４時間にわたって攪拌し、その後、室温で攪拌しながらさらに６時間、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中ｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理した。その混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）で希釈し、Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた透明な油をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２％から５％酢酸エチルで溶出して、該スルホンを得た。
【０５２９】
【化２０８】
0005113976.tif 000234
【０５３０】
段階（２）において適切なチオフェノールを使用し、実施例１２９の手順に従って、実施例１３０から１３２の化合物を得た：
【０５３１】
（実施例１３０）
【０５３２】
【化２０９】
0005113976.tif 000235
【０５３３】
【化２１０】
0005113976.tif 000236
【０５３４】
（実施例１３１）
【０５３５】
【化２１１】
0005113976.tif 000237
【０５３６】
【化２１２】
0005113976.tif 000238
【０５３７】
（実施例１３２）
【０５３８】
【化２１３】
0005113976.tif 000239
【０５３９】
【化２１４】
0005113976.tif 000240
【０５４０】
（実施例１３３）
【０５４１】
【化２１５】
0005113976.tif 000241
【０５４２】
窒素下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例２２からのシスアルコール（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％分散、７４０ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ溶液中１Ｍ、０．４７ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。臭化アリル（１．２ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を６０℃で１８時間加熱して、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１  イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、明黄色の半固体（１．０ｇ）を得た。
【０５４３】
【化２１６】
0005113976.tif 000242
【０５４４】
（実施例１３４）
【０５４５】
【化２１７】
0005113976.tif 000243
【０５４６】
実施例１３３からのアリルエーテル（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１０ｍｌ）、水（１ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解した。その溶液を強く攪拌し、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４０２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び水素化三塩化ルテニウム（２ｍｇ）を加えた。２時間後、この反応物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、白色固体（８０ｍｇ）を得た。
【０５４７】
【化２１８】
0005113976.tif 000244
【０５４８】
（実施例１３５）
【０５４９】
【化２１９】
0005113976.tif 000245
【０５５０】
実施例１３３からのアリルエーテル（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。窒素下で０℃に冷却したその溶液に、シリンジを通して、５分間かけてボラン−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．５６ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をこの温度で４時間攪拌し、その後水（０．５ｍｌ）、続いて水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．５ｍｌ）及び３０％過酸化水素（０．４ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１５時間攪拌し、濃縮して、酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、無色の油（８０ｍｇ）を得た。
【０５５１】
【化２２０】
0005113976.tif 000246
【０５５２】
（実施例１３６）
【０５５３】
【化２２１】
0005113976.tif 000247
【０５５４】
段階（１）
実施例１３４からの酸（５６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素下で酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、ペンタフルオロフェノール（３３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、その反応物を放置して室温に温め、１時間攪拌した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、ろ液を蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（２：１  イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、ペンタフルオロフェノールエステルを白色固体（７６０ｍｇ）として得た。
【０５５５】
段階（２）
このエステル（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、メタノール（３ｍｌ）中のアンモニアの２Ｍ溶液を加え、その混合物を密封管中５０℃で３時間加熱した。その反応混合物を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１：１  イソヘキサン／酢酸エチルから９：１  酢酸エチル／メタノールまで）によって精製して、白色固体（５４ｍｇ）を得た。
【０５５６】
【化２２２】
0005113976.tif 000248
【０５５７】
（実施例１３７）
【０５５８】
【化２２３】
0005113976.tif 000249
【０５５９】
窒素下でＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した、実施例１３６で製造したペンタフルオロフェノールエステル（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルピペラジン（７０μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  イソヘキサン／酢酸エチルから９：１  酢酸エチル／メタノール＋２％トリエチルアミンまで）によって精製して、無色のガラス状固体（５０ｍｇ）を得た。
【０５６０】
【化２２４】
0005113976.tif 000250
【０５６１】
（実施例１３８）
【０５６２】
【化２２５】
0005113976.tif 000251
【０５６３】
Ｎ−メチルピペラジンの代わりにチオモルホリンスルホンヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を使用し、実施例１３７のように製造して、白色固体（５０ｍｇ）を得た。
【０５６４】
【化２２６】
0005113976.tif 000252
【０５６５】
（実施例１３９）
【０５６６】
【化２２７】
0005113976.tif 000253
【０５６７】
窒素下で０℃に冷却した無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、実施例２２ｂで製造したアルコール（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、クロロスルホニルイソシアネート（５０μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１時間攪拌し、次に５分間かけて水（２ｍｌ）中のメタ亜硫酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を放置して室温に温め、１６時間攪拌して、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。そのカルバメートをエーテルで粉砕して単離し、白色固体（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ＋）４２７（Ｍ−２Ｈ）。
【０５６８】
（実施例１４０）
【０５６９】
【化２２８】
0005113976.tif 000254
【０５７０】
無水トルエン（５ｍｌ）中の３−（エトキシカルボニル）プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（２３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、窒素下でカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ、１．２ｍｌ）を滴下した。無水トルエン（３ｍｌ）中の実施例２からのケトン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１００℃で５時間攪拌して、冷却し、水で希釈して、有機層を除去した。水層を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１  イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、白色の泡（７０ｍｇ）を得た。
【０５７１】
【化２２９】
0005113976.tif 000255
【０５７２】
（実施例１４１）
【０５７３】
【化２３０】
0005113976.tif 000256
【０５７４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の実施例９９からのトランス−３−アルコール（４０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を臭化アリル（２６．４μｌ、０．３１２ｍｍｏｌ）、次いで水素化ナトリウム（６．２ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で攪拌した。２時間後、さらなる分量の臭化アリル（２６．４μｌ、０．３１２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６．２ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を続けた。４時間後、水（６０ｍｌ）で反応を停止させ、反応物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブラインで洗い（飽和、１５０ｍｌ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、粗生成物（４５ｍｇ）を得た。この物質を分取ＴＬＣによって精製し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで抽出して、生成物（２５ｍｇ、５６％）を得た。
【０５７５】
【化２３１】
0005113976.tif 000257
【０５７６】
（実施例１４２）
【０５７７】
【化２３２】
0005113976.tif 000258
【０５７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の実施例９３からのシス−３−アルコール（８７．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２７．１ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．６７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。ブロモ酢酸エチル（７５．２μｌ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。２時間後、さらなる分量のブロモ酢酸エチル（７５．２μｌ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温でさらに４時間攪拌して、その後３時間半、９０℃に加熱した。次に反応物を冷却して、さらなる分量の水素化ナトリウム（２７．１ｍｇ、鉱物油中６０％ｗ／ｗ、０．６７８ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（７５．２μｌ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、再び９０℃に加熱した。この温度で４時間後に、反応物を冷却し、水（１５０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、２５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、粗生成物（２６３ｍｇ）を得た。この粗物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して、不純生成物（３２ｍｇ）を得、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣ、続いて１００％ジクロロメタンで溶出する２回目の分取ＴＬＣによってさらに精製して、生成物（７ｍｇ、７％）を得た。
【０５７９】
【化２３３】
0005113976.tif 000259
【０５８０】
（実施例１４３）
【０５８１】
【化２３４】
0005113976.tif 000260
【０５８２】
四塩化炭素（０．２ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）及びアセトニトリル（０．２ｍｌ）中の、実施例１０１からのシス−アリルエーテル（５０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（９５．０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、次いで水素化塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２．２ｍｏｌ％、０．５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加え、相を分離した。水相をジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出した。併合有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、褐色の残留物（４４ｍｇ）を得た。この残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過して、次に真空中で濃縮し、粗生成物（３４ｍｇ）を得た。この物質を分取ＴＬＣによって精製し、ジクロロメタン中５％メタノール、１％酢酸で溶出して、生成物（２７ｍｇ、５６％）を得た。
【０５８３】
【化２３５】
0005113976.tif 000261
【０５８４】
（実施例１４４）
【０５８５】
【化２３６】
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【０５８６】
ジクロロメタン／メタノール（１：１、１０ｍｌ）中の実施例１０１からのシス−アリルエーテル（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。そのフラスコを酸素で浄化し、次に飽和までオゾンで、そして再び酸素で、最後に窒素で浄化した。この混合物を室温に温め、ジメチルスルフィド（１５９μｌ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次のその反応物を放置して室温に温め、さらに１６時間攪拌を続けた。真空中で溶媒を除去し、その残留物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配した。水相を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、４０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、シクロヘキシルオキシアセトアルデヒド誘導体（１０２ｍｇ、＞９９％）を得た。
【０５８７】
【化２３７】
0005113976.tif 000263
【０５８８】
次に、ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の前記アルデヒド（１０２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をモルホリン（２２．９μｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、この混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０２ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１ｍｌ）で処理した。室温でさらに１時間半後、真空中で溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、５ｍｌ）に分配した。有機相をＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで分離し、ＳＣＸ  Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジで精製した。溶媒を真空中で除去して、生成物（８０ｍｇ、６７％）を得た。
【０５８９】
【化２３８】
0005113976.tif 000264
【０５９０】
（実施例１４５）
【０５９１】
【化２３９】
0005113976.tif 000265
【０５９２】
テトラヒドロフラン／水（３：１、８ｍｌ）中の、実施例３４からのシクロヘキセン（４９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２０４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、四酸化オスミウム（１０７μｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加する間攪拌した。混合物を室温で２４時間攪拌し、その後さらなる分量の四酸化オスミウム（１０７μｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに５時間攪拌を続けた。その反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム（飽和水溶液、１５ｍｌ）で希釈し、その後酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、生成物（８８：１２  シス：トランス）（５０９ｍｇ、９４％）を得た。
【０５９３】
【化２４０】
0005113976.tif 000266
【０５９４】
（実施例１４６）
【０５９５】
【化２４１】
0005113976.tif 000267
【０５９６】
アセトン（３ｍｌ）中の実施例１４５からのジオールの混合物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）をパラ−トルエンスルホン酸一水和物（３０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で攪拌した。４時間後、さらなる分量のパラ−トルエンスルホン酸一水和物（５０．０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を６０℃に１時間加熱して、その後室温でさらに２４時間攪拌を継続した。次に真空中で溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、１０ｍｌ）に分配した。水相を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。次に併合有機物をブライン（飽和、５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、粗生成物（７７ｍｇ）を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、その後分取ＴＬＣによってさらに精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、生成物（７．７ｍｇ、７％）を得た。
【０５９７】
【化２４２】
0005113976.tif 000268
【０５９８】
（実施例１４７）
【０５９９】
【化２４３】
0005113976.tif 000269
【０６００】
トルエン（３ｍｌ）中の実施例１４５からのジオールの混合物（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−ピペリドン（２４０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）で処理した。この混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で加熱還流した。３時間後、真空中で溶媒を除去し、粗生成物（４２０ｍｇ）を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して、保護されたアセタール（１４８ｍｇ、８４％）を得た。
【０６０１】
この物質をジクロロメタン（５ｍｌ）中２０％ジエチルアミンで処理した。室温で１６時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去し、粗生成物（３４３ｍｇ）を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９０：８：１）で溶出して、生成物（４０ｍｇ、３９％）を得た。
【０６０２】
【化２４４】
0005113976.tif 000270
【０６０３】
（実施例１４８）
【０６０４】
【化２４５】
0005113976.tif 000271
【０６０５】
実施例１及び２の方法によって製造した。実施例１の工程のために使用したスルホンは、２，５−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに２−フルオロ−５−ヨードベンジルブロミドを使用して、中間体１と同じようにして得た。
【０６０６】
【化２４６】
0005113976.tif 000272
【０６０７】
（実施例１４９）
【０６０８】
【化２４７】
0005113976.tif 000273
【０６０９】
実施例１及び２の方法によって製造した。実施例１の工程のために使用したスルホンは、２，５−ジフルオロベンジルブロミドの代わりに２−フルオロ−５−ブロモベンジルブロミドを使用して、中間体１と同じようにして得た。
【０６１０】
【化２４８】
0005113976.tif 000274
【０６１１】
（実施例１５０）
【０６１２】
【化２４９】
0005113976.tif 000275
【０６１３】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１（１０ｇ）の溶液を−３０℃に冷却して、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２２ｍｌ）でゆっくりと処理した。その反応物を３０分間攪拌し、次にエピクロロヒドリンで処理して、室温に温め、３０分間還流した。その反応混合物を冷却し、蒸発させて、水／ＥｔＯＡｃに分配した。水層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該アルコール（５ｇ、４２％）を白色固体として得た。
【０６１４】
【化２５０】
0005113976.tif 000276
【０６１５】
（実施例１５１）
【０６１６】
【化２５１】
0005113976.tif 000277
【０６１７】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の実施例１５０からのアルコール（３ｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（１．５当量）及び臭化アリル（２当量）で処理し、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルで希釈した。有機相を洗い、乾燥して、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該アリルエーテル（３ｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０６１８】
【化２５２】
0005113976.tif 000278
【０６１９】
（実施例１５２）
【０６２０】
【化２５３】
0005113976.tif 000279
【０６２１】
実施例１５１からのアリルエーテル（２ｇ）の溶液をｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３当量）及びＯＳＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液、２ｍｌ）で処理して、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を亜硫酸ナトリウム（３当量）で処理し、１０分間攪拌して、その後水／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該ジオール（２．１ｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０６２２】
【化２５４】
0005113976.tif 000280
【０６２３】
（実施例１５３）
【０６２４】
【化２５５】
0005113976.tif 000281
【０６２５】
実施例１５２からのジオールの溶液（２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（３当量）で処理して、室温で１０分間攪拌した。その反応混合物をエーテルと水で希釈した。有機相を洗い、乾燥して、ろ過し、真空中で蒸発させて、対応するアルデヒドを得た。この化合物をｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）及び水（６ｍｌ）に溶解し、ＮａＣｌＯ２（３当量）及びＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ（１．０５当量）で処理して、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、酢酸エチル及び水で反応停止させた。有機相を洗い、乾燥して、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該酸（１．２ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０６２６】
【化２５６】
0005113976.tif 000282
【０６２７】
（実施例１５４）
【０６２８】
【化２５７】
0005113976.tif 000283
【０６２９】
実施例１５３からの酸（０．８ｇ）の溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、Ｃ６Ｆ５ＯＨ（１．５当量）及びＤＣＣ（１．５当量）で処理して、室温で１５分間攪拌した。その反応混合物をろ過し、真空中で蒸発させて、さらなる精製を行わずに使用した。
【０６３０】
ＤＣＭ（３．３３ｍｌ）中の、生じた活性エステル（約０．６４ｍｍｏｌ）の溶液をアンモニアガスで処理し、室温で１０分間攪拌した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、該アミド（１２０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
【０６３１】
【化２５８】
0005113976.tif 000284
【０６３２】
（実施例１５５）
【０６３３】
【化２５９】
0005113976.tif 000285
【０６３４】
実施例１５４と類似した手順により、４７％の収率で製造した。
【０６３５】
【化２６０】
0005113976.tif 000286
【０６３６】
（実施例１５６）
【０６３７】
【化２６１】
0005113976.tif 000287
【０６３８】
実施例１５４と類似した手順により、３５％の収率で製造した。
【０６３９】
【化２６２】
0005113976.tif 000288
【０６４０】
（実施例１５７）
【０６４１】
【化２６３】
0005113976.tif 000289
【０６４２】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例１５１からのアリルエーテル（０．６ｇ）の溶液を−１０℃に冷却し、ＴＨＦ中のボラン（１．０Ｍ、１．５当量）の溶液で処理した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後再び−１０℃に冷却して、４Ｎ  ＮａＯＨ及びＨ２Ｏ２で処理した。その反応混合物を室温に温め、ブラインで洗って、乾燥し、ろ過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該アルコール（３５０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
【０６４３】
【化２６４】
0005113976.tif 000290
【０６４４】
（実施例１５８）
【０６４５】
【化２６５】
0005113976.tif 000291
【０６４６】
実施例１５７からのアルコール（３３０ｍｇ）の溶液をＣＣｌ４（２ｍｌ）、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）、水（３ｍｌ）に溶解し、ＲｕＯ２．Ｈ２Ｏ（５ｍｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（８００ｍｇ）で処理して、１時間強く攪拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈して、有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、該酸を固体（１００ｍｇ、２９％）として得た。
【０６４７】
【化２６６】
0005113976.tif 000292
【０６４８】
（実施例１５９）
【０６４９】
【化２６７】
0005113976.tif 000293
【０６５０】
実施例１５８からの酸の溶液を、実施例１５４で述べた条件を用いて８１％の収率で対応するアミドに変換した。
【０６５１】
【化２６８】
0005113976.tif 000294
【０６５２】
（実施例１６０から１７７）
【０６５３】
【化２６９】
0005113976.tif 000295
【０６５４】
これらの実施例を、中和の前に適切なアミン遊離塩基又はアミン塩を使用して、下記の用法によって製造した。
【０６５５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のシス４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン酢酸（実施例５０、０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル（０．０５ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。３０分後、その溶液を小容量に蒸発させ、その残留物のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に所望アミン（１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を２０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、イソヘキサン中漸増濃度の酢酸エチル（２５％、５０％）で溶出した。該生成物を含む分画を蒸発させて、該生成物アミドを得た。適宜に、適切な濃度のイソヘキサン中酢酸エチル、酢酸エチル又は酢酸エチル中メタノールを使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィー精製を実施した。
【０６５６】
【表１２】
0005113976.tif 000296
【０６５７】
（実施例１７８）
【０６５８】
【化２７０】
0005113976.tif 000297
【０６５９】
段階（１）
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の実施例５０からの酸（１ｇ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）の溶液に、ペンタフルオロフェノール（１．５当量）及びＤＣＣ（１．５当量）を加え、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、酢酸エチル中に取って、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発させて、さらなる精製を行わずに以後の反応で使用するのに十分な純度のペンタフルオロフェノールエステルを生成した。
【０６６０】
段階（２）
無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した、窒素下の、段階（１）で製造した活性エステル（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、この反応物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチル（×３）で抽出し、水、ブラインで洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  イソヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル＋３％トリエチルアミンまで）によって精製して、白色固体（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ＋）４４４（ＭＨ＋）。
【０６６１】
（実施例１７９）
【０６６２】
【化２７１】
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【０６６３】
ＤＭＦ中の実施例１７８の段階（１）からの活性エステルの溶液を室温でアセトアミドキシムによって処理した。この反応混合物を３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、水で洗い、乾燥して、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を白色固体（１８０ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ  ＭＨ＋４８５（４８７）。
【０６６４】
（実施例１８０）
【０６６５】
【化２７２】
0005113976.tif 000299
【０６６６】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１７９からのオキシム（１００ｍｇ）の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（３当量）で処理し、室温で１５分間攪拌した。その反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を洗い、乾燥して、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（６５ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＭＨ＋４６７（４６９）。
【０６６７】
（実施例１８１）
【０６６８】
【化２７３】
0005113976.tif 000300
【０６６９】
実施例１６１からのアミド（１００ｍｇ）の溶液をジオキサンに溶解し、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理して、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、チオアミド（５０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。エタノール（２ｍｌ）中の前記チオアミド（４０ｍｇ）の溶液をクロロアセトン（１．３当量）で処理し、４時間還流した。その反応混合物を真空中で蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチルからの粉砕によって所望生成物（２６ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＭＨ＋４８２（４８４）。
【０６７０】
（実施例１８２）
【０６７１】
【化２７４】
0005113976.tif 000301
【０６７２】
ＤＭＦ中の実施例１７８、段階（１）からの活性エステルの溶液を酢酸ヒドラジドで処理し、室温で１５分間攪拌した。この反応混合物をエーテルで希釈し、沈殿物をろ過して収集し、エーテルで数回洗って、中間体、ジアシルヒドラジドを白色固体として得た。ジオキサン中の前記化合物（１００ｍｇ）の溶液をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２当量）で処理し、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（５５ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＭＨ＋４８３（４８５）。
【０６７３】
（実施例１８３）
【０６７４】
【化２７５】
0005113976.tif 000302
【０６７５】
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の、実施例１２８からのシスアミド（４６ｍｇ）及びピリジン（０．０５３ｍｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．０５６ｍｌ）を加えた。その溶液を室温で２時間攪拌し、その間に０．５Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）及び酢酸エチルを加えた。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、小容量に蒸発させて、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出して、所望生成物を無色の固体として得た。
【０６７６】
【化２７６】
0005113976.tif 000303
【０６７７】
（実施例１８４）
【０６７８】
【化２７７】
0005113976.tif 000304
【０６７９】
ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の実施例１８３からのニトリル（０．４３ｇ）の溶液に、塩化アンモニウム（０．１５ｇ）及びアジ化ナトリウム（０．１５ｇ）を加え、その混合物を１００℃で１２時間加熱した。０．２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）及び酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、有機相を水で洗って（５回）、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル、酢酸エチル中５％メタノールで溶出）、所望生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ−Ｈ）。
【０６８０】
（実施例１８５）
【０６８１】
【化２７８】
0005113976.tif 000305
【０６８２】
実施例１８３からのニトリル（３００ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）及びエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却して、１０分間ＨＣｌガスで処理した。その反応容器に栓をして、室温で一晩放置した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、イミド酸エーテルヒドロクロリド塩（３５０ｍｇ、約１００％）を白色固体として得た。
【０６８３】
メタノール（１０ｍｌ）中の前記イミド酸エーテルヒドロクロリド塩（１００ｍｇ）の溶液を酢酸ヒドラジド（１．５当量）で処理し、室温で５分間攪拌した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａに取って、塩化アンモニウム（１００ｍｇ）で処理し、１９０℃で２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（２４ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＭＨ＋４６７（４６９）。
【０６８４】
（実施例１８６）
【０６８５】
【化２７９】
0005113976.tif 000306
【０６８６】
メタノール（１０ｍｌ）中の実施例１７８からのヒドラジド（１６０ｍｇ）の懸濁液を、エタノール（１ｍｌ）中のアセトアミジン（２当量）の溶液で処理し、室温で一晩攪拌して、その後２時間還流した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）及びキシレン（３０ｍｌ）に溶解して、水を共沸除去しながら一晩還流した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、酢酸エチルに溶解して、水で洗った（３回）。有機相を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（１３７ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＭＨ＋４６６（４６８）。
【０６８７】
（実施例１８７）
【０６８８】
【化２８０】
0005113976.tif 000307
【０６８９】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例１８６からのトリアゾール（５０ｍｇ）の溶液を水素化ナトリウム（１．１当量）で処理し、５分後にヨウ化メチル（１．５当量）で処理した。１時間後、その反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を水で洗い、乾燥して、ろ過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（３３ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、この化合物がＮ１／Ｎ２メチル化位置異性体の混合物であることを示唆した。ＭＳ  ＭＨ＋４８０（４８２）。
【０６９０】
（実施例１８８）
【０６９１】
【化２８１】
0005113976.tif 000308
【０６９２】
トルエン中の実施例１７８、段階（１）からの活性エステル（２００ｍｇ）の溶液を、ＤＭＦ中のセミカルバジドヒドロクロリド（１．１当量）及びトリエチルアミン（２．２当量）の懸濁液で処理し、室温で３０分間攪拌した。その反応混合物をエーテルで希釈し、ろ過した。その残留物をエーテルで洗って、粗アシルセミカルバジドを白色固体として得た。
【０６９３】
１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）中のこの物質（１５０ｍｇ）の懸濁液及び少量の１，４−ジオキサンを一晩還流した。その反応混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。生じた沈殿物をろ過して収集し、水及びエーテルで数回洗って、真空中で乾燥し、所望生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ＭＨ＋４６８（４７０）。
【０６９４】
（実施例１８９）
【０６９５】
【化２８２】
0005113976.tif 000309
【０６９６】
実施例１７８で製造したヒドラジド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（３ｍｌ）に溶解し、１５０℃で１８時間加熱した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１：１  イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、無色のガラス状固体（１２ｍｇ）を得た。
【０６９７】
【化２８３】
0005113976.tif 000310
【０６９８】
（実施例１９０）
【０６９９】
【化２８４】
0005113976.tif 000311
【０７００】
窒素下でＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した、実施例５０で製造した酸（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルメート（０．３６ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間攪拌し、その後反応混合物中の固体をろ過によって除去した。ろ液を再び０℃に冷却し、水（１０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（４３５ｍｇ）を滴下して、その反応物を１時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水、ブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１：１  イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、アルコール（０．９６ｇ）を得た。
【０７０１】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した前記アルコール（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（４５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間攪拌し、その後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、ろ液を蒸発させて、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１  イソヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、アルデヒド（２５０ｍｇ）を得、それをエタノール（５ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却し、グリオキサール（４０％ｗ／ｗ水溶液、０．２ｍｌ）及びアンモニア（２５％ｗ／ｗ水溶液、１ｍｌ）で処理した。３０分後、その反応物を放置して室温に温め、１５分間攪拌した。濃縮後、その残留物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させ、該イミダゾールを白色固体（１５０ｍｇ）として得た。
【０７０２】
【化２８５】
0005113976.tif 000312
【０７０３】
（実施例１９１）
【０７０４】
【化２８６】
0005113976.tif 000313
【０７０５】
実施例１９０で製造したイミダゾール（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（６μｌ、０．０９６ｍｍｏｌ）で処理して、４８時間攪拌した。その反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、白色固体（８ｍｇ）を得た。
【０７０６】
【化２８７】
0005113976.tif 000314
【０７０７】
（実施例１９２）
【０７０８】
【化２８８】
0005113976.tif 000315
【０７０９】
実施例１２７からの酸（１５３ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（６１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルメート（５７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で１時間攪拌した。形成された沈殿物をろ過して除去し、さらに５ｍｌの無水ＴＨＦで洗った。併合ＴＨＦ層を再び０℃に冷却し、水（２ｍｌ）中の溶液として水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を泡立てながら加えた。０℃で３０分間攪拌した後、その反応物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗って、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出して、所望アルコール（７５ｍｇ）を得た。
【０７１０】
【化２８９】
0005113976.tif 000316
【０７１１】
（実施例１９３）
【０７１２】
【化２９０】
0005113976.tif 000317
【０７１３】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の実施例１９２からのアルコール（２９４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を−３０℃に冷却した。トリエチルアミン（１５５μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（６８μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を−３０℃で３０分間攪拌した。その反応物を水で希釈し、周辺温度に温めて、ＤＣＭで抽出した。有機層をクエン酸溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その残留物（３２１ｍｇ）は、さらなる精製を行わずに使用することができたか、又は酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、小量のトランス異性体を除去し、所望生成物（２７２ｍｇ）を得た。
【０７１４】
【化２９１】
0005113976.tif 000318
【０７１５】
（実施例１９４）
【０７１６】
【化２９２】
0005113976.tif 000319
【０７１７】
窒素下で０℃に冷却した無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例１９２からのアルコール（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（１８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をこの温度で４５分間攪拌し、その後水（１ｍｌ）中の溶液としてメタ亜硫酸水素ナトリウム（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌を続けた。酢酸エチルを加え、その混合物を水（×２）、ブラインで洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留固体（７３ｍｇ）を残し、それをエーテルで粉砕して、ろ過し、所望生成物（３５ｍｇ）を得た。
【０７１８】
【化２９３】
0005113976.tif 000320
【０７１９】
（実施例１９５）
【０７２０】
【化２９４】
0005113976.tif 000321
【０７２１】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の１，２，４−トリアゾールナトリウム誘導体（９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び実施例１９３からのメシラート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１００℃に１７時間加熱した。その反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈して、水、ブライン（×２）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物を残し、それを、エーテル：ジクロロメタン  １：１で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって所望生成物を得た。
【０７２２】
【化２９５】
0005113976.tif 000322
【０７２３】
（実施例１９６）
【０７２４】
【化２９６】
0005113976.tif 000323
【０７２５】
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例１９２からのアルコール（１１４ｍｇ、０．２９ｍｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−ヒドロキシピリジン（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシラート（５５μｌ、０３５ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を周辺温度で２０時間攪拌した。その混合物を蒸発させ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（５２ｍｇ）を得た。
【０７２６】
【化２９７】
0005113976.tif 000324
【０７２７】
（実施例１９７）
【０７２８】
【化２９８】
0005113976.tif 000325
【０７２９】
窒素下のＤＭＦ（１０ｍｌ）中のピロリジン−２−オン（２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散  １１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周辺温度で２０分間攪拌した。この時間後に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の実施例１９３からのメシラート（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を８０℃に４時間加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、塩化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物を残し、それを酢酸エチル：ヘキサン  ３：１で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（９ｍｇ）を得た。
【０７３０】
【化２９９】
0005113976.tif 000326
【０７３１】
実施例１９７の全般的手順を使用し、ピロリジン−２−オンを適切な求核試薬に置き換えて、下記の化合物を製造した：
【０７３２】
【化３００】
0005113976.tif 000327
【０７３３】
【表１３】
0005113976.tif 000328
0005113976.tif 000329
0005113976.tif 000330
0005113976.tif 000331
【０７３４】
（実施例２１１）
【０７３５】
【化３０１】
0005113976.tif 000332
【０７３６】
窒素下のＤＭＥ（４ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−ヒドロキシピリジン（６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却した。次に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散  ２８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を０℃で攪拌した。ＬｉＢｒ（１０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１０分後に加えた。この時間後、その混合物を周辺温度に温め、１５分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の実施例１９３からのメシラート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を６５℃に１８時間加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、塩化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物を残し、それをＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：５で溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（４ｍｇ）を得た。
【０７３７】
【化３０２】
0005113976.tif 000333
【０７３８】
（実施例２１２）
【０７３９】
【化３０３】
0005113976.tif 000334
【０７４０】
窒素下のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、実施例１９３からのメシラート（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を攪拌し、１００℃に２時間加熱した。この時間後、その反応物を冷却し、水で希釈して、酢酸エチル（×２）で抽出し、併合有機層を水で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物（７６ｍｇ）を残し、それを４％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、所望生成物）を得た。
【０７４１】
【化３０４】
0005113976.tif 000335
【０７４２】
（実施例２１３）
【０７４３】
【化３０５】
0005113976.tif 000336
【０７４４】
段階（１）
実施例１９２からのアルコール（１８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、ピリジン（３７μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、次いで４−ニトロフェニルクロロホルメート（１０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で一晩攪拌し、その後真空中で溶媒を除去して、その反応物をエーテル中に取り、水（×２）及びブライン（×２）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて泡（２４７ｍｇ）を生成した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ、９９％ＤＣＭ）によって精製して、所望の４−ニトロフェニルカルボネート（２３０ｍｇ）を得た。
【０７４５】
段階（２）
前記カルボネート（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、イソプロピルアミン（２３μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１０分間攪拌し、その後酢酸エチルで希釈して、２Ｎ  ＮａＯＨ（×３）及びブライン（×３）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その粗生成物をプレッププレート（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、所望生成物（１８ｍｇ）を得た。
【０７４６】
【化３０６】
0005113976.tif 000337
【０７４７】
（実施例２１４）
【０７４８】
【化３０７】
0005113976.tif 000338
【０７４９】
実施例２１３、段階（１）からのカルボネート（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、エチルアミン（０．４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加えた。その反応物を１０分間攪拌し、その後蒸発させて泡を生成した。その反応物を酢酸エチル中に取り、２Ｎ  ＮａＯＨ（×３）及びブライン（×３）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その粗生成物をプレッププレート（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、所望生成物（１８ｍｇ）を得た。
【０７５０】
【化３０８】
0005113976.tif 000339
【０７５１】
（実施例２１５）
【０７５２】
【化３０９】
0005113976.tif 000340
【０７５３】
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を出発物質として使用して、実施例２１４のように製造した。収量７ｍｇ。
【０７５４】
【化３１０】
0005113976.tif 000341
【０７５５】
（実施例２１６）
【０７５６】
【化３１１】
0005113976.tif 000342
【０７５７】
シクロプロピルメチルアミンを出発物質として使用して、実施例２１４のように製造した。収量１１ｍｇ。
【０７５８】
【化３１２】
0005113976.tif 000343
【０７５９】
（実施例２１７）
【０７６０】
【化３１３】
0005113976.tif 000344
【０７６１】
メチルアミン（ＥｔＯＨ中８Ｍ溶液）を出発物質として使用して、実施例２１４のように製造した。収量７ｍｇ。
【０７６２】
【化３１４】
0005113976.tif 000345
【０７６３】
（実施例２１８）
【０７６４】
【化３１５】
0005113976.tif 000346
【０７６５】
窒素下でＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した、実施例１７８、段階（１）で製造したペンタフルオロフェノールエステル（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、塩酸メトキシアミン（８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えた。１時間後、その反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  イソヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノールまで）によって精製して、白色固体（５０ｍｇ）を得た。
【０７６６】
【化３１６】
0005113976.tif 000347
【０７６７】
（実施例２１９）
【０７６８】
【化３１７】
0005113976.tif 000348
【０７６９】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のシス４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン酢酸（実施例５０、０．２２４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル（０．０７５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。３０分後、その溶液を小容量に蒸発させ、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のその残留物の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．０６８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を３０分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、その残留物を、イソヘキサン中漸増濃度の酢酸エチル（３３％、５０％）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含む分画を蒸発させて、所望生成物を泡として得た。
【０７７０】
【化３１８】
0005113976.tif 000349
【０７７１】
（実施例２２０）
【０７７２】
【化３１９】
0005113976.tif 000350
【０７７３】
窒素下でＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した、実施例１７８、段階（１）で製造したペンタフルオロフェノールエステル（１５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、グリシンメチルエステルヒドロクロリド（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）を加えた。２時間後、その反応物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出して、水、ブラインで洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  イソヘキサン／酢酸エチルから９：１  酢酸エチル／メタノールまで）によって精製して、白色固体（５５ｍｇ）を得た。
【０７７４】
【化３２０】
0005113976.tif 000351
【０７７５】
（実施例２２１）
【０７７６】
【化３２１】
0005113976.tif 000352
【０７７７】
メタノール溶液中２Ｍアンモニア（３ｍｌ）に溶解した、密封管中の、実施例２２０で製造したグリシンエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濃縮し、エーテルで粉砕することによって精製して、白色固体（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ＋）：４８５（ＭＨ＋）。
【０７７８】
（実施例２２２）
【０７７９】
【化３２２】
0005113976.tif 000353
【０７８０】
実施例１９２からのアルコール（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２８０ｍｌ）に溶解し、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（４．６６ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理して、その混合物を４５分間攪拌した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて、５分後にその混合物を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。その粗残留物（４ｇ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌しながら１６時間、メチルトリフェニルホスフィノアセテート（４．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、その残留物をヘキサン中１０％から２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、該生成物を得た。
【０７８１】
【化３２３】
0005113976.tif 000354
【０７８２】
（実施例２２３）
【０７８３】
【化３２４】
0005113976.tif 000355
【０７８４】
実施例２２２からのアルケン（３．６ｇ、９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３５０ｍｌ）に溶解した。そのフラスコを脱気し、次に活性炭上１０％パラジウム（４００ｍｇ）を加えて、その混合物を水素ガス体下で４５分間攪拌した。その溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、蒸発させた。得られた透明な油を、ヘキサン５％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣによって精製した。その後、得られた油を、ヘキサン５％から１０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、該生成物を得た。
【０７８５】
【化３２５】
0005113976.tif 000356
【０７８６】
（実施例２２４）
【０７８７】
【化３２６】
0005113976.tif 000357
【０７８８】
実施例２２３からのエステル（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合物に溶解し、２０℃で攪拌した。そのフラスコを脱気し、その後水酸化リチウム（２７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３時間攪拌した。次に１Ｎ塩酸を加え、その混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗った。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。その後、得られた油を酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣによってさらに精製し、該酸を得た。
【０７８９】
【化３２７】
0005113976.tif 000358
【０７９０】
（実施例２２５）
【０７９１】
【化３２８】
0005113976.tif 000359
【０７９２】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の実施例２２４からの酸（５２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（８８μｌ、ジクロロメタン中２Ｍ溶液、０．１７６ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、その溶液を室温で２時間攪拌した。この時間後、真空中で溶媒を除去し、その残留物を再びジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。この溶液をメタノール性アンモニア（２Ｍ、２ｍｌ）に滴下した。その反応物を真空中で蒸発させ、その残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルで溶出した。生じた物質を分取ＴＬＣによってさらに精製し、１００％酢酸エチルで溶出して、その後高温ヘキサンから再結晶化させ、生成物（７．４ｍｇ、１４％）を得た。
【０７９３】
【化３２９】
0005113976.tif 000360
【０７９４】
（実施例２２６）
【０７９５】
【化３３０】
0005113976.tif 000361
【０７９６】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の実施例２２４からの酸（５２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２．７μｌ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（２４．６μｌ、０．２３５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間攪拌した後、反応物を塩酸（１Ｎ、１０ｍｌ）で洗い、有機物を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、粗生成物（５５ｍｇ）を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％から３０％酢酸エチルで溶出して、生成物（２５ｍｇ、４３％）を得た。
【０７９７】
【化３３１】
0005113976.tif 000362
【０７９８】
（実施例２２７）
【０７９９】
【化３３２】
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【０８００】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の１−（トリメチルシリルエチルオキシメチル）トリアゾール（０．１０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の冷却（−８０℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２２ｍｌ）の溶液を加えた。その溶液を−８０℃で１５分間攪拌し、０℃に５分間温め、その後再び−８０℃に冷却した。その冷却溶液に、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のシス４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン酢酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキサメート（実施例２１９）（２１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を−８０℃で１５分間攪拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、その生成物を酢酸エチルで溶出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出する）によって精製し、所望生成物を結晶性固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１０，６１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０１】
（実施例２２８）
【０８０２】
【化３３３】
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【０８０３】
実施例２２７からのトリアゾール（０．１１７ｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）及び６Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（５ｍｌ）及び濃塩酸（２ｍｌ）の混合物中、６０℃で２時間加熱した。水と酢酸エチルを加え、有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル、１００％酢酸エチルで溶出する）によって精製して、所望生成物を固体として得、それをヘキサンで洗った。融点１４７〜１５４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０，４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０４】
【化３３４】
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【０８０５】
（実施例２２９）
【０８０６】
【化３３５】
0005113976.tif 000366
【０８０７】
メタノール（２ｍｌ）中の実施例２２８の生成物（５０ｍｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、酢酸エチルと水を加え、次いで固体クエン酸（５０ｍｇ）を加えた。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、その残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次に酢酸エチル中５％メタノールで溶出する）によって精製して、その残留物をヘキサンで洗った後、所望生成物を無色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２，４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０８】
【化３３６】
0005113976.tif 000367
【０８０９】
（実施例２３０）
【０８１０】
【化３３７】
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【０８１１】
テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）中の実施例４８からのエステル（６６９ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２．２０ｍｍｏｌ）で処理して、２時間にわたって室温に温めながら攪拌した。次にその混合物に−２０℃でヨウ化メチル（４５７μｌ、７．３６ｍｍｏｌ）を加え、再び室温に温めながら、２時間攪拌を続けた。その反応物を氷酢酸（１３２μｌ、２．２０ｍｍｏｌ）で反応停止させ、塩化アンモニウム（５０％水溶液、８０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。その後併合有機物をブライン（飽和、２００ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、粗生成物（６７０ｍｇ）を得た。この物質をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン８％酢酸エチルで溶出して、生成物（２７２ｍｇ、４０％）を得た。
【０８１２】
【化３３８】
0005113976.tif 000369
【０８１３】
（実施例２３１）
【０８１４】
【化３３９】
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【０８１５】
メタノール／水／テトラヒドロフラン（３：１：１、１ｍｌ）中の実施例２３０からのα−メチルエチルエステル（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、水酸化リチウム（３．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）で処理して、その混合物を９０℃に加熱した。この温度で１時間後、その反応物を室温に冷却し、塩酸（１Ｎ、２ｍｌ）で酸性化して、水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物をブライン（飽和、３０ｍｌ）で洗い、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。この物質を分取ＴＬＣによって精製し、ジクロロメタン中３％メタノール、１％酢酸で溶出して、生成物（７ｍｇ、５７％）を得た。
【０８１６】
【化３４０】
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【０８１７】
（実施例２３２）
【０８１８】
【化３４１】
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【０８１９】
実施例４７、４８及び５０の手順に従って、実施例４１のケトンから製造した。
【０８２０】
【化３４２】
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【０８２１】
（実施例２３３）
【０８２２】
【化３４３】
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【０８２３】
第二段階でアンモニアを使用して、実施例１７８の手順によって実施例２３２の酸から製造した。ＭＳ  ＭＨ＋４６２（４６３）。