(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0005294418.tif 000499
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ａは、
【化２】
0005294418.tif 000500
からなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され、そして
Ｒ９は、同じかまたは異なり、そしてＨ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される１個〜３個の部分であり；
Ｂは、
【化３】
0005294418.tif 000501
からなる群より選択され；
Ｒ２は、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ３は、−ＣＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または−ＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なり、そしてメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択されるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基においてこれらが結合する窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の３〜７員の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、１個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、該へテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８から選択され、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、ここでＲ１９およびＲ２０は、同じかまたは異なり、そして各々独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、置換された環化したＲ１３基およびＲ１４基上の置換基は、同じかまたは異なり、そしてアルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンのうちの１個〜３個から独立して選択され、そしてＲ１５およびＲ１６は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ１３、非置換または置換のアリール基、非置換または置換のヘテロアリール基、非置換または置換のアリールアルキル基、非置換または置換のシクロアルキル基、非置換または置換のアルキル基、非置換または置換のシクロアルキルアルキル基、および非置換または置換のヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；
ここで、該置換されたＲ１２基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６個のＲ９基から独立して選択され；そして
ｔは０、１または２であり、
該化合物は、
【化３Ａ】
0005294418.tif 000502
ではない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ７およびＲ８が、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
以下の式：
【化４】
0005294418.tif 000503
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ａが
【化５】
0005294418.tif 000504
からなる群より選択され、ここで
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはｔ−ブチルであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３であり；そして
Ｂは：
【化６】
0005294418.tif 000505
であり、ここで：
Ｒ２は、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ３は、−ＣＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または−ＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、またはシアノであり；そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一であるかまたは異なり、そして、独立して、メチル、エチル、またはイソプロピルであるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４において、それらが結合された窒素と一緒になる場合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１８から選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、非置換または置換の３〜７員の飽和複素環式環を形成し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、Ｒ１９およびＲ２０は、同じかまたは異なり、そして各々は、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、置換環化したＲ１３基およびＲ１４基上の置換基は同じかまたは異なり、そしてアルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、およびハロゲンのうちの１個〜３個から独立して選択され、そしてＲ１５およびＲ１６は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして
ｔは０、１または２であり、
該化合物は、
【化６Ａ】
0005294418.tif 000506
ではない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
以下の式：
【化７】
0005294418.tif 000507
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ａが
【化８】
0005294418.tif 000508
からなる群より選択され、そしてＢは：
【化９】
0005294418.tif 000509
であり、ここで：
Ｒ２は、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ３は、−ＣＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または−ＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、シアノ、または−ＣＦ３であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＦ３、またはアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはｔ−ブチルであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、メチルまたはエチルであり；そして
該化合物は、
【化９Ａ】
0005294418.tif 000510
ではない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ａが
【化１０】
0005294418.tif 000511
【化１１】
0005294418.tif 000512
からなる群より選択され、そしてＢは、
【化１２】
0005294418.tif 000513
であり、ここで、
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＣＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈまたはシアノであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
以下の式：
【化１３】
0005294418.tif 000514
の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびそれらの溶媒和物であって、
Ａは以下の（１）〜（５）からなる群より選択され：
【化１４】
0005294418.tif 000515
0005294418.tif 000516
0005294418.tif 000517
0005294418.tif 000518
ここで、（１）および（２）の該Ａ基の上記の環は、Ｒ９基からなる群より各々独立して選択される１〜６個の置換基で置換され得；
【化１５】
0005294418.tif 000519
ここで、該Ａ基の上記の環の１つまたは両方は、Ｒ９基からなる群より各々独立して選択される１〜６個の置換基で置換され得；
【化１６】
0005294418.tif 000520
ここで、該Ａ基の上記フェニル環は、Ｒ９基からなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得；ならびに
【化１７】
0005294418.tif 000521
Ｂは、
【化１８】
0005294418.tif 000522
であり；
ｎは、０〜６であり；Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；Ｚは、１〜３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され、該置換複素環式酸性官能基上には、１個〜６個の置換基が存在し、該置換基は、Ｒ９基からなる群より選択され；
Ｒ３は、−ＣＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または−ＳＯ（ｔ）ＮＨＲ１７、であり、
Ｒ７およびＲ８は各々、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のアリールアルキル、非置換または置換のヘテロアリールアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のシクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換されたＲ７基およびＲ８基上に１個以上の置換基が存在し、ここで、各置換基は、以下：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３、ここで各アルキルは独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、ここで各アリールは独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、ここで各Ｒ１３は独立して選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
からなる群より独立して選択され；
各Ｒ９は、以下：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）
【化１９】
0005294418.tif 000523
ｐ）１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル；
ｑ）１個以上の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換されたアルキル；および
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４；
からなる群より独立して選択され、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４の各々は、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のアリールアルキル、非換または置換のヘテロアリールアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のシクロアルキルアルキル、非置換または置換の複素環、非置換または置換のフルオロアルキル、および非置換または置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換されたＲ１３基およびＲ１４基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より独立して選択され、ただし、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６ではないか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中の、これらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の、飽和複素環式環を形成し、該環は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１８からなる群より選択される１つのさらなるヘテロ原子を含み；ここで、該置換された環化Ｒ１３基およびＲ１４基上に１〜３個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は各々、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は各々、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
各Ｒ４０は、Ｈ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｔは、０、１、または２である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８の定義における置換アルキルがフルオロアルキルである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ９の定義において、
ｐ）１個以上の−ＯＨ基で置換されたアルキルが、−Ｃ（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ここでｑは１〜６であるか；
ｑ）１個以上の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換されたアルキルが、−Ｃ（ＣＨ２）ｑＮＲ１３Ｒ１４であり、ここでｑは１〜６であるか；または
ｒ）基−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４において、Ｒ１３がＨであり、そしてＲ１４がアルキルである、
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１１の定義におけるアルキルがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１３およびＲ１４と、これらが結合する窒素とが一緒になって形成する、非置換または置換の飽和複素環式環が、３員〜７員の複素環式環である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が−ＯＨである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１１がＨである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ１３およびＲ１４が、同じかまたは異なるアルキル基である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
以下の式：
【化２０】
0005294418.tif 000524
を有する、請求項１〜６または１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
以下の式：
【化２１】
0005294418.tif 000525
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年４月１６日出願の米国仮出願番号６０／２８４，０２６号の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、新規の置換シクロブテンジオン化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびにＣＸＣケモカイン媒介性疾患を処置する際のこの化合物および処方物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ケモカインは、広範な種々の細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍増殖部位へと誘引する、走化性サイトカインである。２つの主要なクラスのケモカイン、ＣＸＣケモカインおよびＣＣケモカインが存在する。これらのクラスは、最初の２つのシステインが、単一アミノ酸によって分離される（ＣＸＣケモカイン）か、隣接する（ＣＣケモカイン）かに依存する。ＣＸＣケモカインとしては、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインとしては、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシン（ｅｏｔａｘｉｎ）が挙げられる。ケモカインファミリーの個々のメンバーは、少なくとも１つのケモカインレセプターによって結合されることが公知であり、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＣＸＣＲクラスのレセプターのメンバーによって結合され、そしてＣＣケモカインは、ＣＣＲクラスのレセプターのメンバーによって結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプターおよびＣＸＣＲ−２レセプターによって結合される。
【０００４】
ＣＸＣケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む、広範な急性および慢性の炎症性障害に関与している。非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６。
【０００５】
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含むＥＬＲＣＸＣケモカイン（非特許文献７）はまた、腫瘍新脈管形成（新規血管形成）の誘導にも関与する。これら全てのケモカインは、７回膜貫通Ｇタンパク質連結レセプターＣＸＣＲ２（ＩＬ−８ＲＢとしても公知）に結合することによってその作用を発揮すると考えられているが、ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８ＲＡとしても公知）にも結合する。従って、これらの新脈管形成活性は、周囲の血管において血管内皮細胞（ＥＣ）の表面上に発現されるＣＸＣＲ２（おそらく、ＩＬ−８についてはＣＸＣＲ１）へのこれらの結合およびＣＸＣＲ２の活性化に起因する。
【０００６】
多くの異なる型の腫瘍が、ＥＬＲＣＸＣケモカインを生成することが示され、そしてその生成は、より攻撃的な表現型（非特許文献８）および乏しい予後（非特許文献９）と相関する。ケモカインは、強力な走化性因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化性を誘導することが示されている。従って、これらのケモカインは、おそらく、腫瘍中のそれらの生成部位への内皮細胞の走化性を誘導する。これは、腫瘍による新脈管形成の誘導における重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２のインヒビターまたはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二重インヒビターは、ＥＬＲＣＸＣケモカインの新脈管形成活性を阻害し、従って、腫瘍の増殖をブロックする。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（非特許文献１０）、ＥＮＡ−７８（非特許文献１１）およびＧＲＯα（非特許文献１２）に対する抗体について実証されている。
【０００７】
多くの腫瘍細胞はまた、ＣＸＣＲ２を発現することが示され、従って、腫瘍細胞はまた、ＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌する場合に、腫瘍細胞自身の増殖を刺激し得る。従って、新脈管形成の減少と共に、ＣＸＣＲ２のインヒビターは、腫瘍細胞の増殖を直接阻害し得る。
【０００８】
従って、ＣＸＣケモカインレセプターは、新規抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発のための有望な標的を示す。
【０００９】
ＣＸＣケモカインレセプターの活性を調節し得る化合物についての必要性がなお存在する。例えば、ＩＬ−８生成（これは、好中球およびＴ細胞のサブセットの、炎症部位および腫瘍増殖への走化性を担う）の増加に関連する条件は、ＩＬ−８レセプター結合のインヒビターである化合物による恩恵を受ける。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３０７、９７（１９９２）
【非特許文献２】Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２、１７（１９９２）
【非特許文献３】Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９、６１７（１９９１）
【非特許文献４】Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７、４６３（１９９１）
【非特許文献５】Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６、４２７（１９９２）
【非特許文献６】Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４１、６４３（１９９３）
【非特許文献７】Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５  ＪＢＣ  ２７０  ｐ．２７３４８−５７
【非特許文献８】Ｉｎｏｕｅら、２０００  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６  ｐ．２１０４−２１１９
【非特許文献９】Ｙｏｎｅｄａら、１９９８  Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９０  ｐ．４４７−４５４
【非特許文献１０】Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９６  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９７  ｐ．２７９２−２８０２
【非特許文献１１】Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９８  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２  ｐ．４６５−７２
【非特許文献１２】Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００  ６７  ｐ．５３−６２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化５３】
0005294418.tif 000002
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、
Ａは、
【００１３】
【化５４】
0005294418.tif 000003
0005294418.tif 000004
0005294418.tif 000005
からなる群より選択され；
Ｂは、
【００１４】
【化５５】
0005294418.tif 000006
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３または非置換もしくは置換の複素環式酸性官能基であり、
ここで、置換されたＲ２基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９基から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、そして水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
【００１５】
【化５６】
0005294418.tif 000007
、非置換もしくは置換のアリールおよび非置換もしくは置換のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、置換されたＲ３基およびＲ４基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９基から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、非置換もしくは置換のアリールおよび非置換もしくは置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
ここで、置換されたＲ５基およびＲ６基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９基から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、そしてＨ、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、アルケニル、アルケニルアルキルおよびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、置換されたＲ７基およびＲ８基上の置換基は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｊ）−Ｓｉ（アルキル）３、
ｋ）−Ｓｉ（アリール）３、
ｌ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、
ｍ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｐ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｑ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
ｒ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｓ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｔ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
からなる群より選択され；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２ＮＲ１３、および
【００１６】
【化５７】
0005294418.tif 000008
からなる群の１〜６から独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、または非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキルまたは非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル基であり、
ここで、置換されたＲ１２基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９基から独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なり、そしてＨ、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキルおよび非置換もしくは置換のフルオロアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、両方が窒素原子に結合する場合、一緒になって１〜２個のヘテロ原子（酸素、硫黄および窒素から選択される）を含む非置換もしくは置換の３〜７員の複素環式環を形成し得、
ここで、置換されたＲ１３基およびＲ１４基上の置換基は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル（ｆｌｕｒｏａｌｋｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびハロゲンの１〜６から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキルまたは−ＳＯ２ヘテロアリールであり；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＳＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ３１は、同じかまたは異なり、そして非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリールおよび非置換もしくは置換のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ここで、置換されたＲ３１基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９基から独立して選択され；
そしてｔは０、１または２である。
【００１７】
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式：
【化１】
0005294418.tif 000009
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ａは、
【化２】
0005294418.tif 000010
0005294418.tif 000011
0005294418.tif 000012
からなる群より選択され；
Ｂは、
【化３】
0005294418.tif 000013
からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３または非置換もしくは置換の複素環式酸性官能基であり、
ここで、該置換されたＲ２基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９基から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、そして水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
【化４】
0005294418.tif 000014
、非置換もしくは置換のアリールおよび非置換もしくは置換のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、該置換されたＲ３基およびＲ４基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９基から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、非置換もしくは置換のアリールおよび非置換もしくは置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
ここで、該置換されたＲ５基およびＲ６基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９基から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、そしてＨ、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、該置換されたＲ７基およびＲ８基上の置換基は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｊ）−Ｓｉ（アルキル）３、
ｋ）−Ｓｉ（アリール）３、
ｌ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、
ｍ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｐ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｑ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
ｒ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｓ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｔ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
からなる群より選択され；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、および
【化５】
0005294418.tif 000015
からなる群の１〜６から独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、または非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキルまたは非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル基であり、
ここで、該置換されたＲ１２基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９基から独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なり、そしてＨ、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキルおよび非置換もしくは置換のフルオロアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、両方が窒素原子に結合する場合、一緒になって非置換もしくは置換の３〜７員の複素環式環を形成し得、該複素環式環は、１〜２個のヘテロ原子を含み、該へテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から選択され、
ここで、該置換されたＲ１３基およびＲ１４基上の置換基は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびハロゲンの１〜６から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキルまたは−ＳＯ２ヘテロアリールであり；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＳＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ３１は、同じかまたは異なり、そして非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリールおよび非置換もしくは置換のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ここで、該置換されたＲ３１基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして１〜６のＲ９基から独立して選択され；そして、
ｔは０、１または２である、
化合物。
（項目２）
本明細書中に記載される疾患を処置するための医薬の製造のための、式ＩＡ：
【化６】
0005294418.tif 000016
の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）およびそれらの溶媒和物の使用であって：
Ａは：
【化７】
0005294418.tif 000017
0005294418.tif 000018
0005294418.tif 000019
0005294418.tif 000020
ここで、該Ａ基の上記の環は、Ｒ９基からなる群より各々独立して選択される１〜６個の置換基で置換される；
【化８】
0005294418.tif 000021
ここで、該Ａ基の上記の環の１つまたは両方は、Ｒ９基からなる群より各々独立して選択される１〜６個の置換基で置換される；
【化８Ａ】
0005294418.tif 000022
ここで、該Ａ基の上記フェニル環は、Ｒ９基からなる群より各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換される；ならびに
【化９】
0005294418.tif 000023
からなる群より選択され；
Ｂは、
【化１０】
0005294418.tif 000024
からなる群より選択され；
ｎは、０〜６であり；ｐは、１〜５であり；Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；Ｚは、１〜３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され；ここで、該置換複素環式酸性官能基上に１〜６個の置換基が存在し、各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、
【化１１】
0005294418.tif 000025
からなる群より独立して選択され、ここで、該置換アリール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；そしてここで、該置換ヘテロアリール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、非置換または置換のアリール、および非置換または置換のヘテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、該置換アリール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；そして、該置換ヘテロアリール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は各々、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のアリールアルキル、非置換または置換のヘテロアリールアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のシクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換されたＲ７基およびＲ８基上に１個以上の置換基が存在し、ここで、各置換基は、以下：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３、ここで各アルキルは独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、ここで各アリールは独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、ここで各Ｒ１３は独立して選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
からなる群より独立して選択され；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ９は、以下：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）
【化１２】
0005294418.tif 000026
ｐ）１個以上（例えば１個）の−ＯＨ基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨ（ここで、ｑは１〜６、通常は１〜２、好ましくは１である））；
ｑ）１個以上（例えば１個）の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１３Ｒ１４（ここで、ｑは１〜６、通常は１〜２、好ましくは１である））；および
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４（例えば、Ｒ１３はＨであり、かつＲ１４はアルキル（例えば、メチル）である）；
からなる群より独立して選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は各々、水素、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、メチル））、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換または置換のアリール基、非置換または置換のヘテロアリール基、非置換または置換のアリールアルキル基、非置換または置換のシクロアルキル基、非置換または置換のアルキル基、非置換または置換のシクロアルキルアルキル基、および非置換または置換のヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、該置換されたＲ１２基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４の各々は、Ｈ、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、非置換または置換のアリールアルキル、非置換または置換のヘテロアリールアルキル、非置換または置換のシクロアルキル、非置換または置換のシクロアルキルアルキル、非置換または置換の複素環、非置換または置換のフルオロアルキル、および非置換または置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換されたＲ１３基およびＲ１４基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より独立して選択され、ただし、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６ではないか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４中の、これらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換の、飽和複素環式環を形成し、該環は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１８からなる群より選択される１つのさらなるヘテロ原子を含み；ここで、該置換された環化Ｒ１３基およびＲ１４基上に１〜３個の置換基が存在し、そして各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は各々、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキル、および−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は各々、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より選択され、ただし、Ｒ１５はＨではなく；
各Ｒ３１は、非置換または置換のアルキル、非置換または置換のアリール、非置換または置換のヘテロアリール、および非置換または置換のシクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、該置換されたＲ３１基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各Ｒ４０は、Ｈ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｔは、０、１、または２である、
化合物。
（項目３）
項目２に記載の式ＩＡの化合物であって、ここで、
Ｂは、以下：
【化１３】
0005294418.tif 000027
ここで、Ｒ３は、以下：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【化１４】
0005294418.tif 000028
からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
【化１５】
0005294418.tif 000029
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
【化１６】
0005294418.tif 000030
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
【化１７】
0005294418.tif 000031
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
【化１８】
0005294418.tif 000032
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
【化１９】
0005294418.tif 000033
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
【化２０】
0005294418.tif 000034
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
【化２１】
0005294418.tif 000035
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
【化２２】
0005294418.tif 000036
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
【化２３】
0005294418.tif 000037
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
【化２４】
0005294418.tif 000038
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
【化２５】
0005294418.tif 000039
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
および
【化２６】
0005294418.tif 000040
ここで、全ての置換基は、項目２に記載の式ＩＡについて定義されるとおりである；
からなる群より選択される、化合物。
（項目４）
項目３に記載の化合物であって、ここで、Ｂは、
【化２７】
0005294418.tif 000041
であり、
ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【化２８】
0005294418.tif 000042
からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は、式ＩＡにおいて定義されるとおりである、化合物。
（項目５）
項目４に記載の化合物であって、ここで、Ａ基は、
【化２９】
0005294418.tif 000043
であり、ここで、該フラン環が、非置換または式ＩＡについてのＡの定義において記載されるように置換される、化合物。
（項目６）
前記フラン環が置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目７）
項目３に記載の化合物であって、以下：
【化３０】
0005294418.tif 000044
0005294418.tif 000045
0005294418.tif 000046
0005294418.tif 000047
0005294418.tif 000048
0005294418.tif 000049
0005294418.tif 000050
0005294418.tif 000051
0005294418.tif 000052
0005294418.tif 000053
0005294418.tif 000054
0005294418.tif 000055
からなる群より選択される、化合物。
（項目８）
項目３に記載の化合物であって、以下：
【化３１】
0005294418.tif 000056
0005294418.tif 000057
からなる群より選択される、化合物。
（項目９）
以下の式：
【化３２】
0005294418.tif 000058
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１０）
以下の式：
【化３３】
0005294418.tif 000059
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１１）
以下の式：
【化３４】
0005294418.tif 000060
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１２）
以下の式：
【化３５】
0005294418.tif 000061
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１３）
以下の式：
【化３６】
0005294418.tif 000062
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１４）
以下の式：
【化３７】
0005294418.tif 000063
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１５）
以下の式：
【化３８】
0005294418.tif 000064
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１６）
以下の式：
【化３９】
0005294418.tif 000065
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１７）
以下の式：
【化４０】
0005294418.tif 000066
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１８）
以下の式：
【化４１】
0005294418.tif 000067
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目１９）
以下の式：
【化４２】
0005294418.tif 000068
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２０）
以下の式：
【化４３】
0005294418.tif 000069
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２１）
以下の式：
【化４４】
0005294418.tif 000070
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２２）
以下の式：
【化４５】
0005294418.tif 000071
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２３）
以下の式：
【化４６】
0005294418.tif 000072
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２４）
ケモカイン媒介性疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１および３〜２３の
いずれかに記載の化合物の使用であって、該ケモカインが、哺乳動物においてＣＸＣＲ２レセプターおよび/またはＣＸＣＲ１レセプターに結合する、使用。
（項目２５）
ケモカイン媒介性疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１および３〜２３の
いずれかに記載の化合物の使用であって、該ケモカインが、哺乳動物においてＣＸＣレセプターに結合する、使用。
（項目２６）
項目２４に記載の使用であって、前記ケモカイン媒介性疾患が、以下：乾癬、アトピー
性皮膚炎、挫瘡、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促進症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、中毒性ショック症候群、発作、心臓再灌流損傷および腎再灌流損傷、糸球体腎炎または血栓症、アルツハイマー病、対宿主移植片反応、同種移植拒絶、嚢胞性線維症、マラリア、急性呼吸促進症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、ならびに大脳虚血および心臓虚血、からなる群より選択される、使用。
（項目２７）
癌を処置するための医薬の製造のための、項目１、および３〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目２８）
癌を処置するための医薬の製造のための抗癌剤の使用と組み合わせた癌を処置するための医薬の製造のための、項目１、および３〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目２９）
項目２８に記載の使用であって、前記抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗脈管形成剤およびステロイド、ならびに合成物質からなる群より選択される、使用。
（項目３０）
新脈管形成を阻害するための医薬の製造のための、項目１、および３〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目３１）
新脈管形成を阻害するための医薬の製造のための少なくとも１種の抗新脈管形成化合物の使用と組み合わせた、新脈管形成を阻害するための医薬の製造のための項目１、および３〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目３２）
歯肉炎、呼吸性ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポージ肉腫随伴ウイルス、およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１、および３〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目３３）
前記ケモカイン媒介性疾患が、血管形成性の眼の疾患である、項目３２に記載の使用。
（項目３４）
項目３３に記載の使用であって、前記血管形成性の眼の疾患が、眼の炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型優先の黄斑変性および角膜の新生血管形成からなる群より選択される、使用。
（項目３５）
前記処置される癌が、黒色腫、胃癌、または非小細胞肺癌である、項目２７記載の使用。
（項目３６）
前記処置される癌が、黒色腫、胃癌、または非小細胞肺癌である、項目２８記載の使用。
（項目３７）
前記処置される癌が、黒色腫、胃癌、または非小細胞肺癌である、項目２９記載の使用。
（項目３８）
有効量の項目１、２および３〜２３のいずれかに記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアとともに含有する、薬学的組成物。
（項目３９）
項目１、２および３〜２３のいずれかに記載の化合物のいずれかの、ナトリウム塩。
（項目４０）
項目１、２および３〜２３のいずれかに記載の化合物のいずれかの、カルシウム塩。
（項目４１）
有効量の項目３９および４０のいずれかに記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアとともに含有する、薬学的組成物。
（項目４２）
以下の式：
【化４７】
0005294418.tif 000073
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目４３）
以下の式：
【化４８】
0005294418.tif 000074
の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって；
Ａは、以下：
【化４９】
0005294418.tif 000075
0005294418.tif 000076
から選択され、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、そしてＨ；必要に応じて、非置換もしくは置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、該置換された基上の置換基は、以下
ａ）シアノ；
ｂ）ＣＯ２Ｒ７；
ｃ）ＣＯＮＲ７Ｒ８；
ｄ）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；
ｅ）ＳＯ２Ｒ７；
ｆ）ＮＯ２；
ｇ）ＣＦ３；
ｈ）−ＯＲ７；
ｉ）−ＮＲ７Ｒ８；
ｊ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７；
ｋ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、および
ｌ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ９は、以下：
ａ）Ｒ７；
ｂ）Ｒ８；
ｃ）ハロゲン；
ｄ）−ＣＦ３；
ｅ）−ＣＯＲ７；
ｆ）−ＯＲ７；
ｇ）−ＮＲ７Ｒ８；
ｈ）−ＮＯ２；
ｉ）−ＣＮ；
ｊ）−ＳＯ２Ｒ７；
ｋ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；
ｌ）−ＮＲ７ＣＯＲ８；
ｍ）−ＣＯＮＲ７Ｒ８；
ｎ）−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８；
ｏ）ＣＯ２Ｒ７、および
【化５０】
0005294418.tif 000077
からなる群の１種以上より選択され；
Ｂは、以下：
【化５１】
0005294418.tif 000078
から選択される、必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、ここで、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３または必要に応じて置換された環式酸性官能基もしくは複素環式酸性官能基であり、但し、Ｒ２がＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４である場合、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１つは水素でなければならず；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
【化５２】
0005294418.tif 000079
、シアノ、必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、
該必要に応じて置換された基上の置換基は、１つ以上のＲ９基から選択され得；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、または必要に応じて置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基を表わし；
ここで、該必要に応じて置換された基上の置換基は、１つ以上のＲ９基から独立して選択され得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＯＦ３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３またはシアノを表わし；
Ｒ１２は、水素、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、または必要に応じて置換されたアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、アルキル基、シクロアルキルアルキル基、もしくはヘテロアリールアルキル基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なり、そしてＨ、必要に応じて、非置換または置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になる場合、必要に応じて置換された３〜７員の複素環式環を形成し、該複素環式環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し；そして
該必要に応じて置換された基上の置換基は、１つ以上のＲ９基から選択され得；そして
ｔは、１または２である、化合物。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化５８】
0005294418.tif 000080
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、これらの置換基は、発明の要旨に定義される通りである。
【００２０】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせてかまたは共に式（Ｉ）の化合物を含む、薬学的組成物である。
【００２１】
本発明の別の局面は、哺乳動物においてα−ケモカイン媒介性の疾患を処置する方法であり、この方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、この処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【００２２】
ケモカイン媒介性の疾患の例としては、以下が挙げられる：乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促進症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、中毒性ショック症候群、発作、心臓再灌流損傷および腎再灌流損傷、糸球体腎炎または血栓症、アルツハイマー病、対宿主移植片反応、同種移植拒絶およびマラアリア。
【００２３】
本発明の別の局面は、癌を処置する方法であって、この方法は、この処置を必要とする患者に、治療有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）微小管作用剤または抗新生物剤または抗新脈管形成剤またはＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビターまたはＶＥＧＦレセプターもしくはインターフェロンに対する抗体、および／あるいは（ｃ）放射線を、同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【００２４】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の抗新生物剤のうち１種と組み合わされる：ゲムシタビン、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）））、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、タキソテールまたはビンクリスチン。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）を同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【００２６】
他に示されない限り、以下の定義が、本願明細書および請求の範囲を通して適用される。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「アルコキシ」の「アルキル」部分などに適用される。
【００２７】
任意の可変部（例えば、アリール、Ｒ２）が、任意の成分中に１種より多く存在する場合、各存在についてのその定義は、他の全ての存在におけるその定義とは独立である。また、置換基および／または可変部の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００２８】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００２９】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の動物を意味する。好ましくは、哺乳動物は、ヒトを意味する。
【００３０】
「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の、飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子の数が特定されない場合、１〜２０個の炭素が意図される。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に１〜６個の炭素原子を含む。
【００３１】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ基を意味し、ここで、アルキルは、上記の定義の通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００３２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。炭素原子の数が特定されていない場合、２〜２０個の炭素が意図される。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは鎖中に２〜６個の炭素減を有する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００３３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。炭素原子の数が特定されていない場合、２〜１５個の炭素が意図される。好ましいアルキニル基は、鎖中に２〜１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは鎖中に２〜４個の炭素原子を有する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。
【００３４】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、フルオレニルなどが挙げられる。
【００３５】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリール基およびアルキル基は、上記定義の通りである。適切なアリールアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキル基を介する。
【００３６】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子および１〜３個の環、好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する、非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、５〜７個の環原子を含む。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
【００３８】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル基は、５〜７個の環原子を含む。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、ノルボルネニルなどが挙げられる。
【００３９】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜７個の環原子を含む。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、ノルボルネニルなどが挙げられる。
【００４０】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロおよびクロロがより好ましい。
【００４１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、そしてフッ素および塩素がより好ましい。
【００４２】
「ハロアルキル」は、上記定義のようなアルキル基を意味し、ここで、アルキル上の１個以上の水素原子は、上記定義のハロ基によって置換される。
【００４３】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、３〜１０個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１個以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、単独または組み合わせた、窒素、酸素または硫黄）である。隣接する酸素原子／硫黄原子は、この環系中には存在しない。好ましいヘテロシクリルは、５〜６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。
【００４４】
ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００４５】
用語、複素環式酸性官能基は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基を含むことが意図される。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、１以上の環原子が、炭素以外の元素（例えば、単独または組み合わせて、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、５〜６個の環原子を含む。ヘテロアリール語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化される。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００４７】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール-アルキル基を意味し、ここで、親部分への結合は、アルキル基を介してである。
【００４８】
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基中に存在する第三級窒素またはヘテロアリール環置換基中の＝Ｎ上に形成し得、そして式Ｉの化合物中に含まれる。
【００４９】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、インビボで（例えば、血中での加水分解によって）上記式の親化合物に迅速に転換される化合物を示す。完全な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（これらは共に、本明細書中で参考として援用される）において提供される。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。また、「Ｂｎ」は、ベンジルを示す。
【００５１】
Ｒ１３およびＲ１４は、以下の基：−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４に結合した窒素と一緒になる場合、好ましくは、非置換もしくは置換の３〜７員の飽和複素環式環を形成し、この複素環式環は、１個または２個の更なるヘテロ原子を必要に応じて含み、このヘテロ原子は、各々独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８から選択され、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、同じかまたは異なり、そして各々が、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、ここで、置換された環化Ｒ１３基およびＲ１４基上のこれらの置換基は、同じかまたは異なり、そしてアルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンの１〜３から独立して選択され、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、同じかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群において、
Ａは：
【００５３】
【化５９】
0005294418.tif 000081
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ７およびＲ８が、置換された基における置換基は、以下：
ａ）シアノ、
ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｅ）−ＮＯ２、
ｆ）−ＣＦ３、
ｇ）−ＯＲ１３、
ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
ｊ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、および
ｋ）ハロゲン、
からなる群より選択され、そして
Ｂは：
【００５４】
【化６０】
0005294418.tif 000082
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、上記の定義の通りである。
【００５５】
より好ましくは、
Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）；シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびシクロへキシル）から独立して選択され、
Ｒ９は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される１〜３部分であり；
Ｂは：
【００５６】
【化６１】
0005294418.tif 000083
からなる群より選択され、
ここで、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、またはシアノであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一であるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、同一であるかまたは異なり、そしてメチル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４において、それらが結合された窒素と一緒になる場合、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８から選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、非置換または置換の３〜７員の飽和複素環式環を形成する。ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、Ｒ１９およびＲ２０は、同一であるかまたは異なり、そして各々は、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、置換環化したＲ１３基およびＲ１４基上の置換基は同一であるかまたは異なり、そして１〜３のアルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、およびハロゲンから独立して選択され、そしてＲ１５およびＲ１６は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【００５７】
さらにより好ましくは、Ａは：
【００５８】
【化６２】
0005294418.tif 000084
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、または−ＣＦ３である。
【００５９】
なおさらにより好ましくは、Ａは：
【００６０】
【化６３】
0005294418.tif 000085
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはｔ−ブチルであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、または−ＣＦ３であり；そして
Ｂは：
【００６１】
【化６４】
0005294418.tif 000086
であり、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３；、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、またはシアノであり；そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、同一であるかまたは異なり、そして、独立して、メチル、エチル、またはイソプロピルであるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４において、それらが結合された窒素と一緒になる場合、好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１８から選択される１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、非置換または置換の３〜７員の飽和複素環式環を形成する。ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択され、Ｒ１９およびＲ２０は、同一であるかまたは異なり、そして各々は、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、置換環化したＲ１３基およびＲ１４基上の置換基は同一であるかまたは異なり、そして１〜３のアルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、およびハロゲンから独立して選択され、そしてＲ１５およびＲ１６は、同一であるかまたは異なり、そしてＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
【００６２】
なおさらにより好ましくは、
Ａは：
【００６３】
【化６５】
0005294418.tif 000087
からなる群より選択され、そしてＢは：
【００６４】
【化６６】
0005294418.tif 000088
であり、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、または−ＮＨＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＯ２、またはシアノであり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシアノであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、シアノ、または−ＣＦ３であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＦ３、またはアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはｔ−ブチルであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、メチルまたはエチルである。
【００６５】
最も好ましくは、
Ａは：
【００６６】
【化６７】
0005294418.tif 000089
0005294418.tif 000090
であり、ここで、
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４または−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ５は、Ｈまたはシアノであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。
【００６７】
本発明の代表的な実施形態を、以下に記載する。この実施形態は、それらに対する参照の目的で番号を付している。
【００６８】
実施形態番号１は、式Ｉ（使用される化合物が、式ＩＡ：
【００６９】
【化６８】
0005294418.tif 000091
の化合物である場合を除く）ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）およびそれらの溶媒和物を用いる上記処置方法に関する。ここで：
Ａは：
【００７０】
【化６９】
0005294418.tif 000092
0005294418.tif 000093
0005294418.tif 000094
0005294418.tif 000095
（ここで、Ａ基の上記の環は、各々独立して、Ｒ９基からなる群より選択される１〜６個の置換基で置換される）；
【００７１】
【化７０】
0005294418.tif 000096
（ここで、Ａ基の上記の環の１つまたは両方は、各々独立して、Ｒ９基からなる群より選択される１〜６個の置換基で置換される）；
【００７２】
【化７１】
0005294418.tif 000097
（ここで、Ａ基の上記フェニル環は、各々独立して、Ｒ９基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換される）；ならびに
【００７３】
【化７２】
0005294418.tif 000098
からなる群より選択され；
Ｂは：
【００７４】
【化７３】
0005294418.tif 000099
からなる群より選択され；
ｎは、０〜６であり；ｐは、１〜５であり；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；Ｚは、１〜３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され；置換複素環式酸性官能基上に１〜６個の置換が存在し、各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、
【００７５】
【化７４】
0005294418.tif 000100
からなる群より独立して選択され、ここで、置換アリール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；そして置換ヘテロアリール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々、同一であるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され；ここで、置換アリール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；そして、置換ヘテロアリール基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は各々、Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され；そしてここで、置換されたＲ７基およびＲ８基上に１つ以上（例えば、１〜６個）の置換基が存在し、各々の置換基は、以下：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３、ここで各アルキルは独立して選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３、ここで各アリールは独立して選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ、ここで各Ｒ１３は独立して選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
からなる群より独立して選択され（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル基の１つの非限定的な例である）；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ９は、以下：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）
【００７６】
【化７５】
0005294418.tif 000101
ｐ）１つ以上（例えば１つ）の−ＯＨ基（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨで置換されたアルキル（ここでｑは１〜６、通常は１〜２、好ましくは１である）、
ｑ）１つ以上（例えば１つ）の−ＮＲ１３Ｒ１４基（例えば、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１３Ｒ１４で置換されたアルキル（ここでｑは１〜６、通常は１〜２、好ましくは１である）、および
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４（例えば、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はアルキル（例えば、メチル）である）；
からなる群より独立して選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は各々、水素、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、メチル））、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、およびシアノからなる群より独立して選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、および非置換または置換ヘテロアリールアルキル基から選択され；ここで、置換されたＲ１２基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４の各々は、Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環を意味する）；ここで、置換されたＲ１３基およびＲ１４基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より独立して選択されるが、ただし、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６ではないか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、基−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４において、それらが結合された窒素と一緒になって、非置換または置換の、飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員の複素環式環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１８からなる群より選択される１つのさらなるヘテロ原子を含み；ここで、置換環化されたＲ１３基およびＲ１４基上に１〜３個の置換基が存在し（すなわち、Ｒ１３基およびＲ１４基がそれらに結合する窒素と一緒になる場合に形成される環上に、１〜３個の置換基が存在する）、そして各々の置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（ただし、Ｒ１５はＨではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基（すなわち、環中に少なくとも１つ、好ましくは１つの二重結合を有する複素環式基（例えば、
【００７７】
【化７６】
0005294418.tif 000102
））からなる群より独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は各々、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキル、および−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は各々、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より選択されるが、ただし、Ｒ１５はＨではなく；
各々のＲ３１は、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、置換されたＲ３１基上に１〜６個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各々のＲ４０は、Ｈ、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択され；そして
ｔは、０、１、または２である。
【００７８】
実施形態番号１において、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、および通常は１つ）の式ＩＡの化合物が使用される。
【００７９】
実施形態番号２は、式Ｉを使用する処置の方法において上記された疾患の処置のための医薬の製造のための、少なくとも１種（例えば、１〜３種であり、通常は１種）の式ＩＡの化合物の使用に関する。
【００８０】
実施形態番号３は、Ｂが以下からなる群より選択される、式ＩＡの化合物に関する：
【００８１】
【化７７】
0005294418.tif 000103
ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【００８２】
【化７８】
0005294418.tif 000104
からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである；
【００８３】
【化７９】
0005294418.tif 000105
ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである；
【００８４】
【化８０】
0005294418.tif 000106
ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである；
【００８５】
【化８１】
0005294418.tif 000107
ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである；
【００８６】
【化８２】
0005294418.tif 000108
ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである；
【００８７】
【化８３】
0005294418.tif 000109
ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである；および
【００８８】
【化８４】
0005294418.tif 000110
ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである。
【００８９】
実施形態番号４は、Ｂが
【００９０】
【化８５】
0005294418.tif 000111
である、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【００９１】
【化８６】
0005294418.tif 000112
からなる群より選択され、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである。
【００９２】
実施形態番号５は、Ｂが
【００９３】
【化８７】
0005294418.tif 000113
であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【００９４】
実施形態番号６は、Ｂが
【００９５】
【化８８】
0005294418.tif 000114
であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３、Ｒ１４が、各々、同じかまたは異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【００９６】
実施形態番号７は、Ｂが
【００９７】
【化８９】
0005294418.tif 000115
であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４が、各々、同じかまたは異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【００９８】
実施形態番号８は、Ｂが
【００９９】
【化９０】
0005294418.tif 000116
であり、Ｒ３が、以下：
【０１００】
【化９１】
0005294418.tif 000117
からなる群より選択され、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１０１】
実施形態番号９は、Ｂが
【０１０２】
【化９２】
0005294418.tif 000118
であり、Ｒ３が、以下：
【０１０３】
【化９３】
0005294418.tif 000119
からなる群より選択され、Ｒ２が、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１０４】
実施形態番号１０は、Ｂが
【０１０５】
【化９４】
0005294418.tif 000120
であり、Ｒ２、Ｒ１３およびＲ１４が、式ＩまたはＩＡの化合物について定義された通りであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１０６】
実施形態番号１１は、Ｂが
【０１０７】
【化９５】
0005294418.tif 000121
であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４が、式ＩまたはＩＡの化合物について定義された通りであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１０８】
実施形態番号１２は、Ｂが
【０１０９】
【化９６】
0005294418.tif 000122
であり、Ｒ２が、式ＩまたはＩＡの化合物について定義された通りであり、Ｒ１３およびＲ１４が、同じかまたは異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡの化合物について定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１１０】
実施形態番号１３は、Ｂが
【０１１１】
【化９７】
0005294418.tif 000123
であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４が、同じかまたは異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡの化合物について定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１１２】
実施形態番号１４は、Ｂが、実施形態番号８に記載された通りであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１１３】
実施形態番号１５は、Ｂが、実施形態番号９に記載された通りであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡの化合物について定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１１４】
実施形態番号１６は、Ｂが、Ｒ１３およびＲ１４が各々メチルであることを除いて実施形態番号６、７、１０および１１に記載された通りものであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１１５】
実施形態番号１７は、Ｂが
【０１１６】
【化９８】
0005294418.tif 000124
からなる群より選択され、ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１１７】
本発明の実施形態番号１８は、Ｂが
【０１１８】
【化９９】
0005294418.tif 000125
であり、ここで、全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１１９】
実施形態番号１９は、Ｂが
【０１２０】
【化１００】
0005294418.tif 000126
であり、Ｒ１１が、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１２１】
実施形態番号２０は、Ｂが
【０１２２】
【化１０１】
0005294418.tif 000127
であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１２３】
実施形態番号２１は、Ｂが
【０１２４】
【化１０２】
0005294418.tif 000128
であり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１２５】
実施形態番号２２は、Ｂが
【０１２６】
【化１０３】
0005294418.tif 000129
であり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１２７】
実施形態番号２３は、Ｂが
【０１２８】
【化１０４】
0005294418.tif 000130
であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１２９】
本発明の実施形態番号２４は、Ｂが
【０１３０】
【化１０５】
0005294418.tif 000131
であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１３１】
実施形態番号２５は、Ｂが
【０１３２】
【化１０６】
0005294418.tif 000132
であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１が、Ｈであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１３３】
実施形態番号２６は、Ｂが
【０１３４】
【化１０７】
0005294418.tif 000133
であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１が、Ｈであり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１３５】
実施形態番号２７は、Ｂが
【０１３６】
【化１０８】
0005294418.tif 000134
であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１が、Ｈであり、そしてＲ１３およびＲ１４が、独立して、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。一般に、Ｒ１３またはＲ１４の一方は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の例は、以下：
【０１３７】
【化１０９】
0005294418.tif 000135
である。
【０１３８】
実施形態番号２８は、Ｂが
【０１３９】
【化１１０】
0005294418.tif 000136
であり、Ｒ２が、−ＯＨであり、Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１が、Ｈであり、そしてＲ１３およびＲ１４が、同じであるか、またはアルキル基（例えば、メチル）であり、そして他の全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１４０】
実施形態番号２９は、Ｂが
【０１４１】
【化１１１】
0005294418.tif 000137
であり、そして全ての置換基が、式ＩまたはＩＡにおいて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１４２】
実施形態番号３０は、Ｂが、実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載され通りであり、そしてＡが、式ＩにおけるＡについての上記好ましい記載の全てに定義された通りであるか、またはＡは、式ＩＡについて記載された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１４３】
実施例番号３１は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり、そしてＡが、以下：
【０１４４】
【化１１２】
0005294418.tif 000138
であり、ここで、このフラン環は、非置換であるか、あるいは式ＩまたはＩＡについてのＡの定義において記載されるように置換され、そして他の全ての置換基は、式ＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１４５】
実施例番号３２は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり、そしてＡが、以下：
【０１４６】
【化１１３】
0005294418.tif 000139
であり、ここで、このフラン環は、置換されており、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１４７】
実施例番号３３は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり、そしてＡが、以下：
【０１４８】
【化１１４】
0005294418.tif 000140
であり、ここで、このフラン環は、少なくとも１つ（例えば、１〜３個、または１〜２個）のアルキル基で置換されており、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１４９】
実施例番号３４は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり、Ａが、以下：
【０１５０】
【化１１５】
0005294418.tif 000141
であり、ここで、このフラン環は、１つのアルキル基で置換されており、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１５１】
実施例番号３５は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり、そしてＡが、以下：
【０１５２】
【化１１６】
0005294418.tif 000142
であり、ここで、このフラン環は、１つのＣ１〜Ｃ３のアルキル基（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されており、そして他の全ての置換基は、式ＩまたはＩＡについて定義された通りである、式ＩＡの化合物に関する。
【０１５３】
実施例番号３６は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり、そしてＡが、実施形態番号３１〜３５のいずれか１つに記載されるような、以下：
【０１５４】
【化１１７】
0005294418.tif 000143
であり、但し、Ｒ７およびＲ８は、同じかまたは異なり、そして各々が、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される、式ＩＡの化合物に関する。
【０１５５】
実施例番号３７は、Ｂが実施形態番号３〜２９のいずれか１つに記載された通りであり、そしてＡが、実施形態番号３１〜３５のいずれか１つに定義されるような、以下：
【０１５６】
【化１１８】
0005294418.tif 000144
であり、但し、Ｒ７はＨであり、そしてＲ８はアルキル（例えば、エチルまたはｔ−ブチル）である、式ＩＡの化合物に関する。
【０１５７】
実施形態番号３８は、式ＩＡの化合物が薬物学的に受容可能な塩である、実施形態番号３〜３７のいずれか１つに関する。
【０１５８】
実施形態番号３９は、式ＩＡの化合物がナトリウム塩である、実施形態番号３〜３７のいずれか１つに関する。
【０１５９】
実施形態番号４０は、式ＩＡの化合物がカルシウム塩である、実施形態番号３〜３７のいずれか１つに関する。
【０１６０】
実施形態番号４１は、本発明の代表的な化合物のいずれか１つの薬学的に受容可能な塩に関する。
【０１６１】
実施形態番号４２は、本発明の代表的な化合物のいずれか１つのナトリウム塩に関する。
【０１６２】
実施形態番号４３は、本発明の代表的な化合物のいずれか１つのカルシウム塩に関する。
【０１６３】
実施形態番号４４は、少なくとも１種（例えば、１〜３種であり、通常１種）の、実施形態番号３〜４３のいずれか１項に記載されるような、式ＩＡの化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物に関する。
【０１６４】
実施形態番号４５は、上記疾患のいずれか１つを処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、有効量（例えば、治療有効量）の、実施形態番号３〜４３のいずれか１つに記載されるような式ＩＡの化合物を投与する工程を包含する。この実施形態において参照される疾患は、式Ｉの化合物を使用する処置の方法において記載されているものである。
【０１６５】
実施形態番号４６は、実施形態番号３〜４３のいずれか１つに記載されるような、式ＩＡの化合物の、上記疾患のいずれか１つを処置するための医薬の製造のための使用に関する。この実施形態において参照される疾患は、式Ｉの化合物を使用する処置の方法において記載されているものである。
【０１６６】
本発明の代表的な化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１６７】
【化１１９】
0005294418.tif 000145
0005294418.tif 000146
0005294418.tif 000147
0005294418.tif 000148
0005294418.tif 000149
0005294418.tif 000150
0005294418.tif 000151
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0005294418.tif 000153
0005294418.tif 000154
0005294418.tif 000155
0005294418.tif 000156
本発明の好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
【０１６８】
【化１２０】
0005294418.tif 000157
0005294418.tif 000158
0005294418.tif 000159
0005294418.tif 000160
0005294418.tif 000161
0005294418.tif 000162
化合物のより好ましい群は、以下を含む：
【０１６９】
【化１２１】
0005294418.tif 000163
0005294418.tif 000164
0005294418.tif 000165
化合物の最も好ましい群は、以下を含む：
【０１７０】
【化１２２】
0005294418.tif 000166
0005294418.tif 000167
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、このような立体異性体のすべてを、純粋な形態と混合物（ラセミ混合物を含む）との両方で企図する。異性体は、従来の方法を使用して、調製され得る。
【０１７１】
特定の化合物は、本質的に酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩、および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成される塩もまた、企図される。
【０１７２】
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方でアミノ基のような塩基性の置換基を有する化合物はまた、弱酸と塩を形成する。塩形成のために適切な酸の例は、当業者に周知の、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに他の鉱酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で塩を生成するために十分な量の所望の酸と、遊離塩基形態とを接触させることによって、調製される。遊離塩基形態は、その塩を、適切な希薄塩基水溶液（例えば、水性希ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム）で処理することによって、再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解度）が、対応する塩形態とはいくらか異なるが、酸および塩基の塩は、本発明の目的で、それぞれの遊離塩基形態とその他の点では等価である。
【０１７３】
このような酸および塩基の塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩の全ては、本発明の目的で、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１７４】
式ＩまたはＩＡの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的で、非溶媒和形態と等価である。
【０１７５】
好ましい実施形態において、式（１）またはＩＡの化合物は、以下の抗腫瘍性薬剤の１つと組み合わせられる：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒｃｉｌ）（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、またはビンクリスチン。
【０１７６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、癌を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の式（１）またはＩＡの化合物および微小管影響剤（例えば、パクリタキセル）を、同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０１７７】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するための、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として、使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造の方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０１７８】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液または水−ポリエチレングリコール溶液、あるいは経口液剤、懸濁剤およびエマルジョンのための甘味料および混濁剤の添加が、言及され得る。液体形態の調製物はまた、鼻孔内投与のための液剤を含み得る。
【０１７９】
吸入に適したエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１８０】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に転換されることが意図される、固体形態の調製物もまた包含される。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、およびエマルジョンが挙げられる。
【０１８１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態を採り得、そしてこの目的で当該分野において通常であるような、マトリックスまたはレザバの型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１８２】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１８３】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）を含む適切な大きさにされた単位用量に細分割される。
【０１８４】
調製物の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに変動または調節され得る。
【０１８５】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して、変動し得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内である。好都合なように、総投薬量は分割され得、そして所望のように、その日の間に何回かに分けて投与され得る。
【０１８６】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置されている症状の重篤度のような要因を考慮して、主治臨床医の判断に従って調節される。代表的な推奨される経口投与の毎日の投薬レジメンは、２〜４に分割された用量で、約０．０４ｍｇ／１日〜約４０００ｍｇ／１日の範囲であり得る。
【０１８７】
本発明の別の局面は、癌を処置する方法であり、この方法は、その必要のある患者に、同時にかまたは連続的に、治療有効量の（ａ）式（Ｉ）またはＩＡの化合物および（ｂ）抗腫瘍性剤、微小管影響剤または抗血管新生剤を投与する工程を包含する。
【０１８８】
化学療法剤（抗腫瘍性剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、以下が挙げられる：アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物質。これらのクラス内の化合物の例は、以下に与えられる。
【０１８９】
アルキル化剤（ナイトロージェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）。
【０１９０】
代謝拮抗物質（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチンおよびゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）。
【０１９１】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）を含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、パクリタキセル（パクリタキセルは、タキソール（登録商標）として市販されており、そして以下の「微細管影響剤」の表題の副章にさらに詳細に記載されている）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシドおよびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）。
【０１９２】
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、Ｚｏｌａｄｅｘ。
【０１９３】
合成物質（無機錯体（例えば、白金配位錯体）を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【０１９４】
これらの化学療法剤のほとんどの安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献中に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）（例えば、２００２年版）（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２、ＵＳＡ）（この開示は、本明細書に対して参考として本明細書中に援用される）に記載されている。
【０１９５】
本明細書中において使用される場合、微小管影響剤とは、微小管の形成および／または作用に影響を与えることによって、細胞の有糸分裂を妨害する（すなわち、抗有糸分裂効果を有する）化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管の形成を破壊する薬剤であり得る。
【０１９６】
本発明において有用な微小管作用剤は当業者に周知であり、そして以下が挙げられるが、これらに限定されない：アロコルヒチン（ＮＳＣ  ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン１０（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ  １０）（ＮＳＣ  ３７６１２８）、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、およびディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（Ｓｅｒｖｉｃｅ、（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：２００９を参照のこと）、エストラムスチン、ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、ＭＡＰ４など。このような薬剤の例はまた、科学技術文献および特許文献において記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２を参照のこと。
【０１９７】
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様の活性を有する化合物である。これらとしては、パクリタキセル、ならびにパクリタキセルの誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。さらに、パクリタキセル、ならびにパクリタキセルの誘導体およびアナログを作製する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；同第５，５６５，４７８号；同第５，５３０，０２０号；同第５，５２７，９２４号；同第５，５０８，４４７号；同第５，４８９，５８９号；同第５，４８８，１１６号；同第５，４８４，８０９号；同第５，４７８，８５４号；同第５，４７８，７３６号；同第５，４７５，１２０号；同第５，４６８，７６９号；同第５，４６１，１６９号；同第５，４４０，０５７号；同第５，４２２，３６４号；同第５，４１１，９８４号；同第５，４０５，９７２号；および同第５，２９６，５０６号を参照のこと）。
【０１９８】
より詳細には、用語「パクリタキセル」は本明細書中で使用される場合、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物をいう。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、有糸分裂のために適切な構造へと再編成できない安定化された微小管束へのチューブリン部分の重合化を増強することによって、真核生物細胞の複製を阻害する。多くの利用可能な化学療法薬物のなかで、パクリタキセルは、臨床試験での薬物難治性腫瘍（卵巣腫瘍および乳腺腫瘍を含む）に対するその効力が理由で、興味を起こさせている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０１９９】
さらなる微小管作用剤が、当該分野で公知の多くのこのようなアッセイの１つ（例えば、これらの化合物が有糸分裂において細胞をブロックする能力を測定するための細胞アッセイとの組み合わせにおける、パクリタキセルアナログのチューブリン重合化活性を測定する半自動化アッセイ）を使用して、評価され得る（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７を参照のこと）。
【０２００】
一般的には、試験化合物の活性は、その化合物と細胞を接触させること、および細胞周期が（特に、有糸分裂事象の阻害を通して）破壊されるか否かを決定することによって決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の破壊（例えば、正常な紡錘体形成の破壊）によって媒介され得る。有糸分裂が妨害されている細胞は、形態の改変（例えば、微小管の緊密化、染色体数の増加など）によって特徴付けられ得る。
【０２０１】
好ましい実施形態では、潜在的にチューブリン重合化活性を有する化合物を、インビトロでスクリーニングする。好ましい実施形態では、化合物を、増殖阻害についておよび／または細胞形態の改変について、特に、微小管の緊密化について、培養ＷＲ２１細胞（系統６９−２  ｗａｐ−ｒａｓマウス由来）に対してスクリーニングする。次いで、ポジティブ試験する化合物のインビボスクリーニングを、ＷＲ２１腫瘍細胞を保有するヌードマウスを用いて実施し得る。このスクリーニング方法についての詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０に記載されている。
【０２０２】
所望される活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。代表的には、このようなアッセイは、微小管の集合（ａｓｓｅｍｂｌｙ）および／または分解（ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｙ）の阻害についてのアッセイを包含する。微小管の集合についてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８により記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様の活性を有する化合物についてのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供している。
【０２０３】
上記で言及した微小管作用剤の安全かつ有効な投与のための方法は、当業者に公知である。さらに、これらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）（この開示は、その参照により本明細書中で参考として援用される）。
【０２０４】
式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線治療の投与の量ならびに頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置される疾患の重篤度のような要因を考慮して、主治医（医師）の判断により調節される。式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物の投薬レジメンは、腫瘍増殖をブロックするためには、２〜４回（好ましくは、２回）に分けた用量で、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／１日、好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／１日、より好ましくは、５０〜６００ｍｇ／１日の経口投与であり得る。間欠的治療（例えば、３週間の間から１週間、または４週間の間から３週間）もまた使用され得る。
【０２０５】
化学療法剤および／または放射線治療は、当該分野で周知の治療プロトコルに従って、投与され得る。化学療法剤および／または放射線治療の投与が、処置される疾患、ならびにその疾患に対するその化学療法剤および／または放射線治療の既知の効果に依存して変動され得ることが当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の見識に従って、治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、患者に対する投与された治療剤（すなわち、抗腫瘍薬剤または放射線）の観察された効果に照らして、および投与された治療剤に対する疾患の観察された応答に照らして、変動され得る。
【０２０６】
本発明の方法では、式（Ｉ）またはＩＡの化合物は、化学療法剤および／または放射線と同時にまたは連続的に投与される。従って、例えば、化学療法剤と式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物、または放射線と式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物とは、同時にまたは本質的に同時に投与されるべきであるということは必要ない。同時に投与することまたは本質的に同時に投与することの利点は、十分に、熟練した臨床医に決定される範囲内のことである。
【０２０７】
また、一般的に、式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物および化学療法剤は、必ずしも同じ薬学的組成物中において投与される必要はなく、物理的および化学的に異なる特徴に起因して、異なる経路によって投与される必要があり得る。例えば、式（Ｉ）またはＩＡの化合物は、その良好な血中レベルを生み出しそして維持するために経口投与され得るが、化学療法剤は、静脈内投与され得る。投与様式および（可能な場合には、同じ薬学的組成物中における）投与の適否の決定は、十分に、熟練した臨床医の見識の範囲内で行われることである。最初の投与は、当該分野で公知の確立されたプロトコルに従って行われ得、次いで、観察された効果に基づいて、投薬、投与様式および投与時間が、熟練した臨床医によって改変され得る。
【０２０８】
式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線の特定の選択は、主治医の診断、ならびに患者の状態および適切な処置プロトコルに関する主治医の判断に依存する。
【０２０９】
式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線は、増殖性疾患の性質、患者の状態、ならびに、式（Ｉ）またはＩＡの化合物と組み合わせて（すなわち、単一の処置プロトコルにおいて）投与される化学療法剤および／または放射線の実際の選択に依存して、同時的に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同一の処置プロトコルにおいて）か、または連続的に投与され得る。
【０２１０】
式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物ならびに化学療法剤および／または放射線が、同時にまたは本質的に同時に投与されない場合、式（Ｉ）およびＩＡの化合物と、化学療法剤および／または放射線との最初の投与順序は重要ではない。従って、式（Ｉ）またはＩＡの化合物が最初に投与され得、次いで、化学療法剤および／または放射線が投与されるか；あるいは、化学療法剤および／または放射線が最初に投与され得、次いで、式（Ｉ）またはＩＡの化合物が投与される。この代替的な投与は、単一の処置プロトコルの間に反復され得る。投与順序の決定、および処置プロトコルの間における各治療剤の投与の反復回数は、十分に、処置される疾患および患者の状態を評価した後で、熟練した医師の見識の範囲内で行われることである。
【０２１１】
例えば、化学療法剤および／または放射線が最初に投与され得（特に、それが細胞傷害性剤である場合）、次いで、式（Ｉ）またはＩＡの化合物の投与での処置が続き、次いで、有利であると決定された場合には、化学療法剤および／または放射線の投与などが、処置プロトコルが完了するまで行われる。
【０２１２】
従って、経験および見識に従い、開業医は、処置が進むにつれて、個々の患者の必要性に従って処置の成分（治療剤――すなわち、式（Ｉ）もしくはＩＡの化合物、化学療法剤、または放射線）の投与についての各プロトコルを改変し得る。
【０２１３】
主治医は、処置が投与された投薬量で有効であるか否かを判断する際に、患者の一般的な健康状態、および、より明確な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の収縮、または転移の阻害）を考慮する。腫瘍のサイズは、放射線研究（例えば、ＣＡＴスキャンまたはＭＲＩスキャン）のような標準的な方法によって測定され得、そして連続的な測定を使用して、腫瘍増殖が遅延されたか否かを、または腫瘍増殖がさらに無効にされているか否かを判断し得る。疾患に関連した症状（例えば、疼痛）の軽減、および全体的な状態の改善もまた、処置の有効性を判断するのを補助するために使用され得る。
【０２１４】
（生物学的実施例）
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカインにより媒介される状態および疾患の処置において有用である。この有用性は、以下のインビトロアッセイによって実証されるように、ＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカインを阻害するその能力において明らかとなる。
【０２１５】
（レセプター結合アッセイ）
（ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中において１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ，０．１％ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）において調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中において調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）において調製した。ＩＬ−８（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液において調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液またはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ）。このアッセイプレートを、プレートシェーカー上で５分間振盪し、次いで８時間インキュベートし、次いで、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において決定した。全結合−ＮＳＢ（２５０ｎＭ  ＩＬ−８）の阻害％を、ＩＣ５０値について決定した。本発明の化合物は、２０μＭ未満のＩＣ５０を有した。最も好ましい化合物は、３ｎＭ〜１１２０ｎＭの範囲内のＫｉを有した。
【０２１６】
（ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中において４μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）において調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中において調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）において調製した。ＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液において調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［リガンド］＝０．１ｎＭ）。ＤＭＳＯ中における試験化合物の４０×ストック溶液を調製する場合、代わりに５μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、および４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液を使用したことを除いて、上記のプロトコルを使用した。このアッセイプレートを、プレートシェーカー上で５分間振盪し、次いで２〜８時間インキュベートし、次いで、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において決定した。全結合−非特異的結合（２５０ｎＭ  Ｇｒｏ−αまたは５０μＭアンタゴニスト）の阻害％を決定し、そしてＩＣ５０値を算出した。本発明の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０を有した。最も好ましい化合物は、０．８ｎＭ〜４０ｎＭの範囲内のＫｉを有した。
【０２１７】
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧαι／ｑで安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  Ｂｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）において１ウェルあたり１０，０００細胞でプレートし、そして５％ＣＯ２で３７℃にて４８時間インキュベートした。次いで、この培養物を、Ｄｙｅ  Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（１％ＦＢＳ，ＨＢＳＳ  ｗ．Ｃａ＆Ｍｇ，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ），２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ））中において１時間、４ｍＭ  ｆｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と共にインキュベートした。この培養物を、洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ  ｗ  Ｃａ，＆Ｍｇ，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（２．５ｍＭ））で３回洗浄し、次いで、１００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液を添加した。
【０２１８】
インキュベーションの間に、化合物を０．４％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄緩衝液中において４×ストックとして調製し、そして第一の添加プレートにおいて、それらの個々のウェルに添加した。ＩＬ−８またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の濃縮物を、洗浄緩衝液＋０．１％ＢＳＡ中において４×で調製し、そして、第二の添加プレートにおいてそれらの個々のウェルに添加した。
【０２１９】
次いで、培養プレートおよび両方の添加プレートを、ＦＬＩＰＲ画像化システムに配置して、化合物と、次ぐリガンドとの添加に際したカルシウム蛍光の変化を決定した。簡潔には、５０μｌの化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を個々のウェルに添加し、そして、カルシウム蛍光における変化を、１分間にわたってＦＬＩＰＲによって測定した。この機器内で３分間インキュベーションした後、次いで、５０μｌのリガンドを添加し、そして、カルシウム蛍光における変化を、１分間にわたってＦＬＩＰＲ機器によって測定した。各刺激曲線より下の領域を決定し、そして値を使用して、化合物（アゴニスト）による刺激％、および試験化合物のＩＣ５０値について、リガンド（０．３ｎＭのＩＬ−８またはＧＲＯ−α）に対する全カルシウム応答の阻害％を決定した。
【０２２０】
（２９３−ＣＸＣＲ２についての走化性アッセイ）
走化性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現する、ＨＥＫ−２９３細胞）について、Ｆｌｕｏｒｂｌｏｋ挿入物（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して設定する。現在使用される標準的なプロトコルは、以下の通りである：
１．挿入物を、コラーゲンＩＶ（２μｇ／ｍｌ）で２時間にわたり３７℃でコーティングする。
２．コラーゲンを取り除き、そして挿入物を、一晩風乾させる。
３．細胞を、１０μＭカルセインＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間にわたり標識化する。標識化を、２％ＦＢＳを有する完全培地において実施する。
４．化合物の希釈を、最少培地（０．１％ＢＳＡ）中において行い、そして２４ウェルプレートのウェルの内部に配置された挿入物の内部に置く。ウェルの中にあるのは、最少培地中における０．２５ｎＭの濃度のＩＬ−８である。細胞を洗浄し、そして最少培地中に再懸濁し、そして１挿入物あたり５０，０００細胞の濃度で、挿入物の内部に置く。
５．プレートを２時間インキュベートし、そして挿入物を取り出し、そして新しい２４ウェル中に置く。蛍光を、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
【０２２１】
（細胞傷害性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物についての細胞傷害性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞において実施する。化合物の濃度を、高濃度での毒性について試験し、それらの濃度が、結合および細胞ベースのアッセイにおいてさらなる評価のために使用され得るか否かを決定する。プロトコルは以下の通りである：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地において１ウェルあたり５０００細胞の濃度で、一晩プレートする。
２．化合物の希釈を、最少培地（０．１％ＢＳＡを含有）中において行う。完全培地を捨て、そして化合物の希釈物を添加する。プレートを、４時間、２４時間および４８時間インキュベートする。細胞を、１０μＭカルセインＡＭで１５分間にわたり標識化し、細胞の生存度を決定する。検出方法は、上記と同じである。
【０２２２】
（軟寒天アッセイ）
１０，０００  ＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、１．２％寒天および種々の希釈率の化合物を有する完全培地の混合物中に配置する。寒天の最終濃度は０．６％である。２１日後に、生存している細胞のコロニーを、ＭＴＴ（ＰＢＳ中において１ｍｇ／ｍｌ）の溶液で染色する。次いで、プレートをスキャンして、コロニーの数およびサイズを決定する。ＩＣ５０を、全領域  対  化合物濃度を比較することによって決定する。
【０２２３】
式（Ｉ）またはＩＡの化合物は、以下の反応スキームならびに以下の調製および実施例において、当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【０２２４】
式（Ｉ）またはＩＡの化合物の調製のための一般的な手順は、以下の通りである：
（スキーム１）
【０２２５】
【化１２３】
0005294418.tif 000168
（スキーム２）
【０２２６】
【化１２４】
0005294418.tif 000169
（スキーム１）
アミンを、標準的なカップリング条件下で、ニトロサリチル酸と縮合し（工程Ａ）、そして生じたニトロベンズアミドを、適切な触媒の存在下において、水素大気下で還元する（工程Ｂ）。最終的な標的の合成のために必要とされる残りのパートナーは、アリールアミンを市販のジエチルスクアレート（ｄｉｅｔｈｙｌｓｑｕａｒａｔｅ）と縮合して、アミノエトキシスクアレート生成物を得ることによって調製される。最初に調製されたアミノベンズアミドとこの中間体を引き続いて縮合することによって、所望のケモカインアンタゴニストを提供する（スキーム１）。
【０２２７】
（スキーム２）
あるいは、スキーム１のアミノベンズアミドは、最初に、市販のジエチルスクアレートと縮合されて、代替的なモノエトキシ中間体を与える。アミンとこの中間体の縮合は、所望のケモカインアンタゴニストを与える。
【０２２８】
（スキーム３）
【０２２９】
【化１２５】
0005294418.tif 000170
（スキーム４）
【０２３０】
【化１２６】
0005294418.tif 000171
（スキーム３）
式（Ｉ）またはＩＡのベンズトリアゾール化合物は、６０℃で酢酸中において硝酸ナトリウムとニトロフェニレンジアミンとを撹拌して、ニトロベンゾトリアゾール中間体を得ることによって調製される（スキーム３）。パラジウム触媒および水素大気の存在下におけるニトロ基の還元は、アミン化合物を与える。最初に調製されたアミノエトキシスクアレート（ａｍｉｎｏｏｅｔｈｏｘｙｓｑｕａｒａｔｅ）（スキーム１）とこの中間体の引き続く縮合は、所望のケモカインアンタゴニストを与える。
【０２３１】
（スキーム４）
還流下での無水物または活性化された酸とニトロフェニレンジアミンの縮合（スキーム４）は、ベンズイミダゾール中間体を与え、この中間体は、水素ガスおよびパラジウム触媒での還元、ならびに予め調製されたアミノエトキシスクアレート（スキーム１）との縮合後に、ベンズイミダゾールケモカインアンタゴニストを与える。
【０２３２】
（スキーム５）
【０２３３】
【化１２７】
0005294418.tif 000172
（スキーム６）
【０２３４】
【化１２８】
0005294418.tif 000173
（スキーム５）
式（Ｉ）またはＩＡのインダゾール構造は、スキーム５に従って、ニトロインダゾールＡ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９４３，６５，１８０４−１８０５）を還元してアミノインダゾールＢを得ること、引き続いて、最初に調製されたアミノエトキシスクアレート（スキーム１）と縮合することによって調製され得る。
【０２３５】
（スキーム６）
式（Ｉ）またはＩＡのインドール構造は、スキーム６に従って、ニトロインドールＡ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１９４２−１９５４）を還元してアミノインドールＢを得ること、引き続いて、最初に調製されたアミノエトキシスクアレート（スキーム１）と縮合することによって調製され得る。
【０２３６】
本明細書に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって例示されるが、以下の調製および実施例は、本開示の範囲を制限するとして解釈されるべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造が、当業者に明らかであろう。
【０２３７】
（調製実施例１）
【０２３８】
【化１２９】
0005294418.tif 000174
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を合わせ、そして１０分間撹拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を添加し、そして生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、そしてその濾液を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水相を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。生じた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空化で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＡｃＯＨで飽和））による残渣の精製により、生成物（３３８ｍｇ，４６％，ＭＨ＋＝２６７）を与えた。
【０２３９】
（調製実施例２）
【０２４０】
【化１３０】
0005294418.tif 000175
（工程Ａ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中において、３−ニトロサリチル酸（９．２ｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ、２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２６ｍＬ）を合わせ、そして２５℃で３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中における（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（８．７ｇ）を、２５分間にわたって添加し、そして生じた懸濁液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）で抽出し、そして有機相を捨てた。水相を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空化で濃縮して、粗製生成物（７ｇ）を得た。この粗製生成物は、さらなる精製なしで使用された。
【０２４１】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの粗生成物を、水素ガス雰囲気下で、一晩、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）と共に攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和させた１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物を得た（２．５ｇ、４１％、ＭＨ＋＝２２３）。
【０２４２】
（調製実施例２．１）
【０２４３】
【化１３１】
0005294418.tif 000176
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解したＮ−ＢＯＣ−３−（アミノ）ピペリジン（０．５ｇ）に、ベンジルイソシアネート（３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、アミンスカベンジャー樹脂（１．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、一晩攪拌し、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを用いて樹脂を逆洗させ（ｂａｃｋ−ｗａｓｈｅｄ）、そして有機物を減圧下で濃縮した。２．５時間の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中の粗製物質の攪拌、次いで、減圧下での濃縮により、表題化合物を得た（４１％、ＭＨ＋＝３６９）。
【０２４４】
（調製実施例２．２〜２．６）
以下の表に示したイソシアネート（またはクロロギ酸）を用いること以外、調製実施例２．１に示した手順に従って、アミンを得、そしてさらなる精製なしに用いた。
【０２４５】
【化１３２】
0005294418.tif 000177
（調製実施例２．７）
【０２４６】
【化１３３】
0005294418.tif 000178
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解したＮ−ＢＯＣ−３−（アミノ）ピペリジン（５ｍｍｏｌ）に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そしてトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。２時間の攪拌後、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（４３％、ＭＨ＋＝２３３．１）。
【０２４７】
（調製実施例２．８）
【０２４８】
【化１３４】
0005294418.tif 000179
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５ｍｍｏｌ）を、２％  ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＤＣＣ（５ｍｍｏｌ）に加えた。２時間の攪拌後、混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮し、そして残渣を工程Ｂに直接用いた。
【０２４９】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を、ＤＭＦ中に懸濁し、そしてこれに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）中のモルホリノ−２−カルボン酸ＨＣｌ（５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩攪拌し、ろ過し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を得（ＭＨ＋＝２９６）、これを工程Ｃに直接用いた。
【０２５０】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物を用いる以外、調製実施例２の工程Ｂと類似の手順に従って、表題化合物を得た（２３％、ＭＨ＋＝２６７）。
【０２５１】
（調製実施例２．９）
【０２５２】
【化１３５】
0005294418.tif 000180
（工程Ａ）
２−ピペラジンカルボン酸および２−クロロ−１，３−ピリミジンを、トリエチルアミンおよびＭｅＯＨと共に攪拌した。還流下で一晩の攪拌の後、混合物を、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を得（ＭＨ＋＝２０９）、これを工程Ｂに直接用いた。
【０２５３】
（工程Ｂ）
上記調製実施例２．９の工程Ａからの生成物を用いること以外、調製実施例２．８の工程Ｂと類似の手順に従って、所望の化合物を得た（４１％、ＭＨ＋＝３７４）。
【０２５４】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物を用いること以外、調製実施例２の工程Ｂと類似の手順に従って、所望の化合物を得た（９９％、ＭＨ＋＝３４４）。
【０２５５】
（調製実施例２．１０）
【０２５６】
【化１３６】
0005294418.tif 000181
（工程Ａ）
３−ニトロ安息香酸を用いる以外、調製実施例２．８の工程Ａと類似の手順に従って、所望の化合物を得、そして工程Ｂに直接用いた。
【０２５７】
（工程Ｂ）
調製実施例２．９の工程Ａおよび実施例２．１０の工程Ａからの生成物を用いること以外、調製実施例２．８の工程Ｂの手順に類似する手順に従って、所望の化合物を得た（８６％）。
【０２５８】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物を用いること以外、調製実施例２の工程Ｂと類似する手順に従って、所望の化合物を得た（６７％、ＭＨ＋＝３３１）。
【０２５９】
（調製実施例２．１１）
【０２６０】
【化１３７】
0005294418.tif 000182
（工程Ａ）
Ｎ−ベンジルピペリドン（２ｇ、ＨＣｌ塩、水和物）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と共に攪拌し、濃縮して乾燥し、そして高減圧下に置いた。残渣を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で希釈し、そしてメチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｎ、２．５当量）をシリンジを介して加えた。３時間の攪拌の後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および減圧下での濃縮により、所望の生成物を得た（５０％、ＭＨ＋＝２０５）。
【０２６１】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を用いること以外、調製実施例２の工程Ｂと類似の手順に従って、表題化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝１１６）。
【０２６２】
（調製実施例２．１２）
【０２６３】
【化１３８】
0005294418.tif 000183
（工程Ａ）
アセトン（５０ｍＬ）中に溶解したＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２０ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（２０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（２ｍＬ）を加えた。還流下で一晩の攪拌後、混合物を、減圧下で濃縮し、水で希釈し、ｐＨ１４に塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物を得（９８％）、これを工程Ｂに直接用いた。
【０２６４】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（５００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてこれに、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を加えた。１０分間の攪拌後、溶液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得、これを精製なしに工程Ｃに直接用いた。
【０２６５】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてこれに、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下で、一晩攪拌した。混合物を、ろ過し、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、そして混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得、これを精製なしに直接用いた。
【０２６６】
（調製実施例２．１３）
【０２６７】
【化１３９】
0005294418.tif 000184
（工程Ａ）
メチルグリシネートを用いる以外、調製実施例２の工程Ａと類似の手順に従って、所望のエステルを得た。混合物を、２００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ中に注ぎ、次いで、ジクロロメタンを用いて抽出した。ｐＨを１に調整し、そしてＮａＣｌを飽和するまで加えた。数時間後、得られた沈殿物を、ろ過し、そして冷水で洗浄して、所望の生成物を得た（４２％）。
【０２６８】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を用いる以外、調製実施例２の工程Ｂと類似の手順に従って、表題化合物を得た（９５％）。
【０２６９】
（調製実施例２．１４）
【０２７０】
【化１４０】
0005294418.tif 000185
（工程Ａ）
メチルＮ−メチルグリシネートを用いる以外、調製実施例２．１３の工程Ａと類似の手順に従って、所望の化合物を得た（１８％）。
【０２７１】
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物を用いる以外、調整実施例2の工程Ｂと類似の手順に従って、表題
化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝２２５）。
【０２７２】
（調製実施例２．１５）
【０２７３】
【化１４１】
0005294418.tif 000186
調製実施例８７からのシクロブテンジオン中間体（２００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１００μｌ）、３−アミノサリチル酸（１２０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を、合わせ、そして一晩、加熱して還流させて、表題化合物を得た（９０％、ＭＨ＋＝３６７）。
【０２７４】
（調製実施例２．１６）
【０２７５】
【化１４２】
0005294418.tif 000187
上記ｎ−オキシド（２ｇ）を、Ｈ２ＮＭｅ／Ｈ２Ｏ（１５ｃｍ３）と合わせ、そして一晩、１４０℃まで加熱した。炭酸カリウム（１．３ｇ）を加え、そして混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＨでの抽出および減圧下でのろ液の濃縮により、１．５６ｇの粗製アミン（ＭＨ＋＝１２５）を得た。
【０２７６】
（調製実施例３〜１０．５０）
以下の表に列挙するカルボン酸、アミン、およびカップリング剤［ＤＣＣ（調製実施例１）、またはＰｙＢｒｏｐ（調製実施例２）］を用いる以外、調製実施例１〜２に示す手順に従って、示したアミド生成物を得、そしてさらなる精製なしに用いた。
【０２７７】
【化１４３】
0005294418.tif 000188
0005294418.tif 000189
0005294418.tif 000190
0005294418.tif 000191
0005294418.tif 000192
0005294418.tif 000193
0005294418.tif 000194
（調製実施例１０．５５）
（調製実施例３についての代替手順）
（工程Ａ）
【０２７８】
【化１４４】
0005294418.tif 000195
室温にて、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解したニトロサリチル酸（３ｇ）に、オキサリルクロリド（４．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１当量）を溶解した。１日の攪拌の後、混合物を減圧下で濃縮して、半固体を得、これを工程Ｂに直接用いた。
【０２７９】
（工程Ｂ）
【０２８０】
【化１４５】
0005294418.tif 000196
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に希釈しそして０℃まで冷却した工程Ａからの物質に、ＴＨＦ（２Ｎ溶液、２４．６ｍＬ）およびトリエチルアミン（４当量）中のジメチルアミンを加えた。室温にて２４時間の攪拌の後、混合物を、減圧下で濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈し、そして３０分後に、ジクロロメタンで洗浄した。水相を、６Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、９３％）を得た。
【０２８１】
（工程Ｃ）
【０２８２】
【化１４６】
0005294418.tif 000197
上記工程Ｂからの生成物（６ｇ）と、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）と、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）との混合物を、室温にて２日間、水素下（４０ｐｓｉ）で、パーシェーカー（ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）中で攪拌した。セライトを通じるろ過および減圧下での濃縮により、表題化合物を得た（５．１ｇ、９９％、ＭＨ＋＝１８１）。
【０２８３】
（調製実施例１１）
【０２８４】
【化１４７】
0005294418.tif 000198
（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ（３３ｍＬ）中２Ｍ）および５−メチルサリチル酸（５ｇ）を用いること以外、調製実施例１と類似の手順に従って、所望の化合物を調製した（６．５ｇ）。
【０２８５】
（工程Ｂ）
Ｈ２ＳＯ４中の硝酸（０．８ｍＬ）を、Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）中の上記工程Ａからの生成物（３ｇ）の冷却した（−２０℃）懸濁液に加えた。混合物を、５０％  ＮａＯＨ（ａｑ）の滴下で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、粗製固体として生成物を得た（２．１ｇ、４４％、ＭＨ＋＝２２５）。
【０２８６】
（工程Ｃ）
生成物を、調製実施例２の工程Ｂに記載されるのと同じ様式で調製した（０．７ｇ、９９％、ＭＨ＋＝１９５）。
【０２８７】
（調製実施例１１．１）
【０２８８】
【化１４８】
0005294418.tif 000199
（工程Ａ）
上記アミンを、調製実施例２の工程Ａに示す手順を用いて酸と反応させて、所望のアミドを得た（５４％）。
【０２８９】
（工程Ｂ）
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．２２ｇ）を、水（４ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（３００μｌ）を加えた。次いで、溶液を、ジオキサン（４ｍｌ）中で、工程Ａからの生成物（２００ｍｇ）に加え、そして３０分間攪拌した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）を介して精製して、１００ｍｇの生成物を得た（５６％、ＭＨ＋＝２５１）。
【０２９０】
（調製実施例１１．２）
【０２９１】
【化１４９】
0005294418.tif 000200
Ｎ−メチルメトキシルアミンを用いる以外、調製実施例１１．１の工程ＡおよびＢに示す手順に従って、表題化合物を得た（８６％、ＭＨ＋＝１８１）。
【０２９２】
（調製実施例１１．１０）
【０２９３】
【化１５０】
0005294418.tif 000201
（工程Ａ）
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＤＭＦを用いること以外、調製実施例１に示す手順に従って、所望のアミドを得た（３３％、ＭＨ＋＝２９７）。
【０２９４】
（工程Ｂ）
調製実施例２の工程Ｂに示す手順に従って、アミンを調製した（９９％、ＭＨ＋＝２６７）。
【０２９５】
（調製実施例１１．１１〜１１．１８）
示したカルボン酸、アミン、およびカップリング剤ＤＣＣを用いること以外、調製実施例１１．１１に示す手順に従って、示したアミド生成物を得、そしてさらなる精製なしに用いた。
【０２９６】
【化１５１】
0005294418.tif 000202
（調製実施例１２）
【０２９７】
【化１５２】
0005294418.tif 000203
（工程Ａ）
Ｒ−（＋）−３−ピロリジノールの代わりにジメチルアミンを用いること以外、調製実施例２の工程Ａに記載されるのと類似の手順に従って、所望の生成物を調製した。
【０２９８】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（８ｇ）を、ヨウ素（９．７ｇ）、硫酸銀（１１．９ｇ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）と合わせ、そして一晩攪拌した。ろ過、ろ液の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２中への再溶解、そして１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）での洗浄により、有機溶液を得、これを無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た（７．３ｇ、５７％、ＭＨ＋＝３３７）。
【０２９９】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物（３．１ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＩ（０．６ｍＬ）と合わせた。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．４ｇ）を、一部ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加え、そして混合物を、一晩攪拌した。減圧下での濃縮により、残渣を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）を通じる精製により、所望の化合物を得た（１．３ｇ、４１％、ＭＨ＋＝３５１）。
【０３００】
（工程Ｄ）
上記工程Ｄからの生成物（２００ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を、８０℃にて４８時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび２Ｍ  ＮＨ４ＯＨで希釈した。十分な振盪の後、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、そして調製用プレートクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）により精製して、所望の化合物（６２ｍｇ、４４％、ＭＨ＋＝２５０）を得た。
【０３０１】
（工程Ｅ）
ＢＢｒ３（１．３ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、上記工程Ｄからの生成物（１６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に加え、そして３０分間攪拌した。混合物を、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（１５８ｍｇ、ＭＨ＋＝２３６）を得た。
【０３０２】
（工程Ｆ）
上記工程Ｅからの生成物（１６０ｍｇ）、酸化白金（８３％、１９ｍｇ）、およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、水素下（２５〜４０ｐｓｉ）で、１．５時間攪拌した。セライトを通じるろ過および減圧下での濃縮により、生成物を得た（１６５ｍｇ、ＭＨ＋＝２０６）。
【０３０３】
（調製実施例１２．１）
【０３０４】
【化１５３】
0005294418.tif 000204
（工程Ａ）
３−（メチルアミノメチル）ピリジンおよび３−ニトロサリチル酸を用いること以外、調製実施例２の工程Ａと類似の手順に従って、所望の化合物を調製した（４１％）。
【０３０５】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの化合物（０．３ｇ）を、クロロホルム（１５ｍＬ）で希釈し、そしてｍＣＰＢＡ（０．４ｇ）と共に２時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、ピリジルＮ−オキシド（０．３２ｇ、１００％、ＭＨ＋＝３０３．９）を得た。
【０３０６】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物を用いること以外、調製実施例１１．１の工程Ｂと類似の手順に従って、所望の化合物を得た（１５％、ＭＨ＋＝２７４）。
【０３０７】
（調製実施例１２．２）
【０３０８】
【化１５４】
0005294418.tif 000205
（工程Ａ）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３−ニトロサリチル酸（４ｇ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を、還流下で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、メチルエステルを得た（２．８ｇ、６５％）。
【０３０９】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を用いる以外、調製実施例２の工程Ｂと類似の手順に従って、所望の化合物を得た（９５％、ＭＨ＋＝１６７．９）。
【０３１０】
（調製実施例１２．３）
【０３１１】
【化１５５】
0005294418.tif 000206
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のモルホリン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）に、０℃にて、塩化アセチル（３ｍＬ）を加え、そして混合物を、還流下で一晩攪拌した。減圧下での濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２での希釈、およびＮａＨＣＯ３（ａｑ）での洗浄により、表題化合物（９９％、ＭＨ＋＝１６０．１）を得た。
【０３１２】
（調製実施例１２．４）
【０３１３】
【化１５６】
0005294418.tif 000207
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃモルホリン−２−カルボン酸（２ｇ）に、０℃にて、ボランの溶液を加えた。ＴＨＦ錯体（１Ｎ、１０．３８ｍｌ）および混合物を、０℃にて３０分間、そして室温にて２時間攪拌した。水（２００ｍｌ）を、反応物に加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、４９０ｍｇの生成物を得た（２６％）。次いで、この生成物を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中で攪拌して、アミン塩を得た。
【０３１４】
（調製実施例１３）
【０３１５】
【化１５７】
0005294418.tif 000208
（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５０ｍＬ）および４−メチルサリチル酸（１５ｇ）を用いること以外、調製実施例１と類似の手順に従って、所望の化合物を調整した（６．３ｇ、３５％）。
【０３１６】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（１．５ｇ）を、ヨウ素（２．１ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と合わせ、そして一晩攪拌した。ろ過、ろ液の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２中の再溶解、および１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）での洗浄により、有機溶液を得、これを無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５〜０．７％、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、生成物を得た（０．５ｇ、２０％、ＭＨ＋＝３０６）。
【０３１７】
（工程Ｃ）
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の硝酸（３．８ｍＬ）を、上記工程Ｂからの生成物（０．８ｇ）に加え、そして混合物を４０分間攪拌した。この混合物を、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体として生成物を得た（０．８ｇ、９２％、ＭＨ＋＝３５１）。
【０３１８】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃからの生成物（８００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、およびＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を、水素下（４５ｐｓｉ）で、１．５時間、パーシェーカー中で攪拌した。セライトを通じるろ過および減圧下での濃縮により表題化合物を得、調製用プレートクロマトグラフィー（シリカ、ＮＨ４ＯＨで飽和させた１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製の後に、生成物を得た（９２ｍｇ、２２％、ＭＨ＋＝１９５）。
【０３１９】
（調製実施例１３．１）
【０３２０】
【化１５８】
0005294418.tif 000209
（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２３ｍＬ）および５−ブロモサリチル酸（５ｇ）を用いること以外、調製実施例２の工程Ａと類似の手順に従って、所望の化合物を調製した（４．２ｇ、７５％、ＭＨ＋＝２４４）。
【０３２１】
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中の硝酸（１０ｍＬ）を、上記工程Ａからの生成物（２ｇ）に加え、そして混合物を２０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、黄色固体として生成物を得た（１．９ｇ、８０％、ＭＨ＋＝２８９）。
【０３２２】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物（１．９ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に部分的に溶解した。ＥｔＯＨ中の濃ＨＣｌ（４０ｍｌ中５ｍｌ）、次いで、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．７４ｇ）を加え、そして室温にて一晩攪拌した。粗製反応物を、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、固体として生成物を得た（１８５ｍｇ、９％、ＭＨ＋＝２５９）。
【０３２３】
（調製実施例１３．２）
【０３２４】
【化１５９】
0005294418.tif 000210
（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２９ｍｌ）および５−クロロサリチル酸（５ｇ）を用いること以外、調製実施例２の工程Ａと類似する手順に従って、所望の化合物を調製した（４．５ｇ、７８％、ＭＨ＋＝２００）。
【０３２５】
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）中の硝酸（１０ｍｌ）を、上記工程Ａからの生成物（２ｇ）に加え、そして混合物を２０分間攪拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、固体として生成物を得た（２．２ｇ、８８％、ＭＨ＋＝２４５）。
【０３２６】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物（２．２ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に部分的に溶解した。ＥｔＯＨ中の濃ＨＣｌ（４０ｍｌ中５ｍｌ）、次いで、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７．０１ｇ）を加え、そして室温にて一晩攪拌した。粗製反応物を、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＯＨで中和した。全てのエマルジョンを、セライトを通じてろ過し、層を分離し、そして有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、固体を得た（５４０ｍｇ、２２％、ＭＨ＋＝２１５）。
【０３２７】
（調製実施例１３．３）
【０３２８】
【化１６０】
0005294418.tif 000211
（工程Ａ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の３−ニトロサリチル酸（１０ｇ）、ＰｙＢｒｏＰ（２０．５２ｇ）、およびＤＩＥＡ（２８ｍｌ）を合わせ、そして室温にて１０分間攪拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５５ｍＬ）を加え、そして反応物を週末にわたって攪拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）で抽出し、そして有機相を捨てた。水相を１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。オイルをエーテル中に取り、そして固体を破砕し、エーテル中で粉砕して（ｔｒｉｔｅｒａｔｅ）、４．４５ｇの固体を得た（３９％、ＭＨ＋＝２１１）。
【０３２９】
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（２．９９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９．８２ｇ）、およびヨードメタン（８．８４ｍｌ）を、アセトン中で合わせ、そして一晩加熱して還流させた。反応物を、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。オイルをＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、３．３ｇのオイルを得た（９９％、ＭＨ＋＝２２５）。
【０３３０】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗生成物（３．３ｇ）を、２０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下にて一晩、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）と共に攪拌した。反応混合物を、セライトを通じてろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、２．３４ｇの固体を得た（８５％、ＭＨ＋＝１９５）。
【０３３１】
（工程Ｄ）
工程Ｃからの生成物（４６９ｍｇ）を、ＡｃＯＨ（６ｍｌ）中に溶解した。ＡｃＯＨ（１．２３ｍｌ）中の１．９５Ｍ  Ｂｒ２を、反応物に滴下して加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。５０％  ＮａＯＨを、反応物に０℃で加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製混合物を、調製用プレートクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物を得た（２９８ｍｇ、２３％、ＭＨ＋＝２７３）。
【０３３２】
（工程Ｅ）
ＢＢｒ3（２．１４ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、上記工程Ｄからの生成物（２９０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）に加え、そして一晩攪拌した。固体が形成し、これをろ過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そして調製用プレートクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物（１３７ｍｇ、４９％、ＭＨ＋＝２５９）を得た。
【０３３３】
（調製実施例１３．４）
【０３３４】
【化１６１】
0005294418.tif 000212
（工程Ａ）
調製実施例１３．３工程Ｄからの生成物（２００ｍｇ）に、フェニルボロン酸（９８ｍｇ）、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ／１ｍｌ）中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（１５５ｍｇ）を添加した。この溶液を、８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃを、反応物に添加し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。その有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。その粗混合物を、調製用プレートクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１２８ｍｇの油状物（６５％、ＭＨ＋＝２７１）を得た。
【０３３５】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．３工程Ｅにおいてと同様の手順に従い上記工程Ａからの生成物を使用して、所望の化合物を調製した（０．１ｇ、６９％、ＭＨ＋＝２５７．１）。
【０３３６】
（調製実施例１３．５−１３．７）
調製実施例１３．４に示される手順に従うが下記の表に示される調製実施例からのボロン酸を使用して、アミン生成物を得た。
【０３３７】
【化１６２】
0005294418.tif 000213
（調製実施例１３．８）
【０３３８】
【化１６３】
0005294418.tif 000214
（工程Ａ）
２−シアノフェノール（５００ｍｇ）、アジ化ナトリウム（８１９ｍｇ）、および塩酸トリエチルアミン（１．７３ｇ）を、無水トルエン中で合わせ、そして９９℃まで一晩加熱した。この反応物を冷却した後、生成物をＨ２Ｏで抽出した。水層を、濃ＨＣｌ滴下により酸性化して沈殿を生じ、この沈殿を濾過して生成物（５９７ｍｇ、８７％、ＭＨ＋＝１６３）を得た。
【０３３９】
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の硝酸（０．０３４ｍｌ）を、ＡｃＯＨ中の上記工程Ａからの生成物（１００ｍｇ）に添加し、そしてその混合物を１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを、この反応物に添加した。この有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して油状物を得た。エーテル中での粉砕により、その生成物を固体として得た（１２ｍｇ、９％、ＭＨ＋＝２０８）。
【０３４０】
（工程Ｃ）
工程Ｃからの生成物（５６ｍｇ）を、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を用いて、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を、真空下で濃縮して、２９ｍｇの固体を得た（６２％、ＭＨ＋＝１７８）。
【０３４１】
（調製実施例１３．９）
【０３４２】
【化１６４】
0005294418.tif 000215
このアミンを、ＷＯ特許出願０１／６８５７０中に開示される手順に従って調製した。
【０３４３】
（調製実施例１３．１０）
【０３４４】
【化１６５】
0005294418.tif 000216
このアミンを、ＷＯ特許出願０１／６８５７０中に開示される手順に従って調製した。
【０３４５】
（調製実施例１３．１１）
【０３４６】
【化１６６】
0005294418.tif 000217
（工程Ａ）
調製実施例８８．２工程Ａに記載される手順に従って、ケトンを調製した（６．４ｇ、３６％）。
【０３４７】
（工程Ｂ）
無水トルエン（２０ｍｌ）中のケトン（１ｇ）および２−Ｒ−メチルベンジルアミンの溶液（０．７３ｍｌ）に、トルエン（３ｍｌ）中の１Ｎ  ＴｉＣｌ４を室温で１．５時間添加した。その沈殿物を濾過し、そしてその濾液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １８／１）を介して精製して、８００ｍｇの生成物（７１％）を得た。
【０３４８】
（工程Ｃ）
上記からのイミン（７６０ｍｇ）およびＤＢＵ（８００μｌ）を、溶媒を加えずに４時間攪拌した。その粗反応物を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、８／１）を介して精製して、６００ｍｇの生成物（７９％）を得た。
【０３４９】
（工程Ｄ）
工程Ｃからのイミン（５６０ｍｇ）をエーテル（８ｍｌ）中に溶解した。３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、そして室温で一晩攪拌した。そのエーテル層を、分離し、そして真空下で濃縮して、４００ｍｇの塩酸アミン生成物（９３％）を得た。
【０３５０】
（調製実施例１３．１２）
【０３５１】
【化１６７】
0005294418.tif 000218
表題化合物を、調製実施例１３．１１においてと類似するが、２−Ｒ−メチルベンジルアミン（６９％）の代わりに２−Ｓ−メチルベンジルアミンを使用して、調製した。
【０３５２】
（調製実施例１３．１３）
【０３５３】
【化１６８】
0005294418.tif 000219
（工程Ａ）
室温にて、ＣｓＦ（６０ｍｇ）を、フルフルアルデヒド（１．３ｍｌ）とＴＭＳ−ＣＦ３（２．５ｇ）との混合物に添加し、そして室温で（２４時間）攪拌して、さらに１２時間灌流した。３Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加し、そして４時間後、その混合物をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して生成物（２．６ｇ、１００％）を得た。
【０３５４】
（工程Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２中上記からのアルコール溶液（２．６ｇ）に、室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１０ｇ）を少しずつそして１滴の水を添加した。室温で３時間攪拌した後、１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍｌ）を添加し、一晩攪拌した後、その固体を濾過して取り除き、そして濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。エーテル／ヘキサン（１：２；３０ｍｌ）をこの残渣に添加し、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物（２ｇ、７８％）を得た。
【０３５５】
（工程Ｃ）
調製実施例１３．１１工程Ｂ、Ｃ、およびＤに記載される手順に従って、このアミン塩を調製した。
【０３５６】
（調製実施例１３．１５−１３．１７）
調製実施例１３．１３に示される手順に従うが、調製したアルデヒドまたは市販のアルデヒドを使用して、下記の表中の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
【０３５７】
【化１６９】
0005294418.tif 000220
0005294418.tif 000221
（調製実施例１３．１８）
【０３５８】
【化１７０】
0005294418.tif 000222
表題化合物を、調製実施例１３．１１工程Ｂ、Ｃ、およびＤにおいて記載される手順に従って、トリフルオロフェニルケトンから調製した（６８％）。
【０３５９】
（調製実施例１３．１９）
【０３６０】
【化１７１】
0005294418.tif 000223
（工程Ａ）
メチル−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのアセトン中に溶解した。炭酸カリウム（３０．０ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヨードメタン溶液（１４．５ｍＬ、２３３．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して灌流し、６時間継続した。室温まで冷却した後、その混合物を濾過し、その固体物質をアセトン（約２００ｍＬ）でリンスした。その濾液およびリンス液を、減圧下で濃縮して固体にし、高真空下でさらに乾燥し、１３．７ｇ（１００％）のメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（ＭＨ＋＝２５１．０）を得た。
【０３６１】
（工程Ｂ）
工程Ａから入手可能なメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１３．７ｇ）を、７５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、そして１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２４時間攪拌した。１．０Ｍの塩酸水溶液を、ｐＨが約２になるまで一滴ずつこの混合物に添加した。この酸性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の固体１０ｇ（１００％、２工程に対して）（ＭＨ＋＝２３７．０）にした。
【０３６２】
（工程Ｃ）
工程Ｂから得た１４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（６．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ブロモ−トリピリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、１２．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の２．０Ｍジメチルアミン溶液（３４．５ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を添加した。３日後、その混合物を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油状物にした。この粗油生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶離した。溶媒を除去して、固体を得、それをさらに高真空下で乾燥して、６．７６ｇ（９３％）のＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（ＭＨ＋＝２６５．０、Ｍ＋２＝２６６．１）を得た。
【０３６３】
（工程Ｄ）
オーブンで乾燥した三つ首丸底フラスコに、灌流濃縮器を取り付け、酢酸パラジウム（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．２ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（工程Ｃから、３．７４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）で連続して満たした。その固体混合物に、窒素を流した。トルエン（９５ｍＬ）を、この固体混合物に添加し、その後、ベンゾフェノンイミン（３．６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、加熱して灌流し、１０時間継続した。５ｍＬのトルエン中の酢酸パラジウム（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の第２バッチを、添加した。灌流を、１４時間継続した。酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の第３バッチを、添加し、反応を１１０℃にて２４時間継続した。この混合物を、室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト層を通して濾過し、エーテルでリンスした。その濾液およびリンス液を、減圧下で油状物にまで濃縮し、この油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２００：１）を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって２回精製した。溶媒を除去して、４．１ｇ（７９％）のアミドチオフェンジフェニルイミン生成物を固体として得た（ＭＨ＋＝３６５．１）。
【０３６４】
（工程Ｅ）
−７８℃で１４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、工程Ｄから得たチオフェンイミン（５．０９ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ三臭化ホウ素溶液を滴下して添加した。その混合物を３時間攪拌すると同時に、冷却浴の温度を、−７８℃から−１５℃にゆっくり増加させた。１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その混合物を、室温で３０分間攪拌し、その後、その２層を分離した。その有機層を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で（Ａ）として抽出した。その水層および水性抽出物を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ約８に調整した。この中和水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出し、その抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、淡黄色固体である１．４９ｇのＮ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミドを得た（第１クロップ）。以前に分離した有機層Ａおよび有機洗浄物を合わせ、３０ｍＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で１時間攪拌した。この２層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ約８に調整し、そして分離した有機層および有機洗浄液を、有機層Ｂとして合わせた。この中和した水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×４）で抽出し、その抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、そして減圧下で濃縮して、０．４８ｇの固体を表題生成物の第２クロップとして得た。上記からの有機層Ｂをブラインで洗浄し、濃縮して油状物を得、この油状物を調製ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）により分離して、０．４５ｇの固体を表題生成物の第３クロップとして得た。その生成物Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミドの全収量は、２．３２ｇ（８９％）（ＭＨ＋＝１８７．０）である。
【０３６５】
（調製実施例１３．２０）
【０３６６】
【化１７２】
0005294418.tif 000224
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｌ）中の調製実施例１３．１９工程Ｄからの生成物（１．５６ｇ）に、炭酸カリウム（１．８ｇ）を添加し、その後、臭素（０．４５ｍｌ）を滴下して添加した。５時間混合した後、水（１００ｍｌ）をこの反応物に添加し、そしてその層を分離させた。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その後、それをブラインで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして再びブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）を介して精製して、１．６ｇの生成物を得た（８３％）。
【０３６７】
（工程Ｂ）
上記からの生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｃに示される手順において反応させて、アミンを得た。
【０３６８】
（調製実施例１３．２１）
【０３６９】
【化１７３】
0005294418.tif 000225
（工程Ａ）
−７８℃のＴＨＦ（７ｍｌ）中の調製実施例１３．２０工程Ａからの生成物（３００ｍｇ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５４ｍｌ）の溶液を添加した。１時間後、ヨードメタン（０．４２ｍｌ）を滴下して添加した。−７８℃で３時間攪拌した後、その反応物を室温で一晩温めた。飽和塩化アンモニウムおよび水をこの反応物に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その粗生成物を、調製用プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝７０：１〜５０：１）により精製して、生成物（１１１ｍｇ、４３％）を得た。
【０３７０】
（工程Ｂ）
上記からの生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｅに示される手順において反応させて、アミンを得た。
【０３７１】
（調製実施例１３．２２）
【０３７２】
【化１７４】
0005294418.tif 000226
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２−ピリジン（１４ｍｌ）中の調製実施例１３．１９工程Ｄからの生成物（４００ｍｇ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２０ｍｇ）を添加した。その混合物を５時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、調製用プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）を介して精製して、１８０ｍｇの生成物を得た（６４％）。
【０３７３】
（工程Ｂ）
上記からの生成物（２７４ｍｇ）を、調製実施例１３．１９工程Ｅに示される手順において反応させて、アミン（８９ｍｇ、５８％）を得た。
【０３７４】
（調製実施例１３．２３）
【０３７５】
【化１７５】
0005294418.tif 000227
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の調製実施例１３．１９工程Ｂからの酸（６３０ｍｇ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（２３５μｌ）を添加し、その後、触媒量のＤＭＦ（１０μｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、その後、炭酸カリウム（１．８ｇ）を添加し、その後、３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（４４３ｍｇ）を添加した。この反応物を一晩攪拌し、そして水（２５ｍｌ）でクエンチした。層を分離させ、そしてその有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その粗生成物を、調製用プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物（５８０ｍｇ、７８％、ＭＨ＋＝３１７，３１９）を得た。
【０３７６】
（工程Ｂ）
上記工程からの酸（７５０ｍｇ）を、調製実施例１３．３工程Ｂに示される手順に従って反応させて、６２５ｍｇの生成物（８０％、ＭＨ＋＝３３１）を得た。
【０３７７】
（工程Ｃ）
上記からの生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｄに示される手順に従って反応させて、３６５ｍｇの生成物（５３％）を得た。
【０３７８】
（工程Ｄ）
上記からの生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｅに示される手順に従って反応させて、アミン生成物（ＭＨ＋＝２５４）を得た。
【０３７９】
（調製実施例１３．２５）
【０３８０】
【化１７６】
0005294418.tif 000228
（工程Ａ）
エーテル（３０ｍｌ）中の２−メチルフラン（１ｇ）の溶液に、−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（５．３２ｍｌ）を添加した。この反応物を室温まで加温し、その後、３８℃にて１時間灌流した。その反応物を、冷却して−７８℃まで戻した。ここで、フリルリチウムをトリフルオロブチルアルデヒドでクエンチし、そして室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、そしてエーテルで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、純粋な生成物（２ｇ、８０％）を得た。
【０３８１】
（工程Ｂ）
アジドを、調製実施例７５．７５工程Ｂからの手順および上記からのアルコール（１ｇ）を使用して調製し、そして粗製物を下記工程Ｃまで維持した。
【０３８２】
（工程Ｃ）
アミンを、調製実施例７５．７５工程Ｃからの手順を使用して調製して、４００ｍｇの油状物（５３％）を得た。
【０３８３】
（調製実施例１３．２６）
【０３８４】
【化１７７】
0005294418.tif 000229
（工程Ａ）
過フルオロヨウ化物（３．６ｍｌ）を、−７８℃で濃縮した。エーテル（１２５ｍｌ）を添加し、その後、メチルリチウムリチウムブロミド錯体（エーテル中１．５Ｍ、１８．４ｍｌ）を添加した。１５分後、エーテル中の５−メチルフルアルデヒド溶液（２．５ｍｌ）を、滴下して添加した。その反応物を−４５℃まで加温し、そして２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加し、そして室温で１時間攪拌した。その層を分離させ、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、５．８６ｇの生成物を得た（１００％）。
【０３８５】
（工程Ｂ）
上記からのアルコールを、調製実施例７５．７５工程Ｂに示される手順を使用して反応させて、アジドを形成させた。
【０３８６】
（工程Ｃ）
上記からのアジドを、調製実施例７５．７５工程Ｃに示される手順を使用して反応させて、ラセミアミンを形成させた。
【０３８７】
（調製実施例１３．２７）
【０３８８】
【化１７８】
0005294418.tif 000230
（工程Ａ）
調製実施例１３．２６工程Ａに示される手順に従って、このアルコールを調製した（１００％）。
【０３８９】
（工程Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の上記工程Ａからのアルコール（５００ｍｇ）の溶液に、Ｎ−メチル−モルホリノ一水和物（５７５ｍｇ）および触媒量のテトラプロピルアンモニウムパールテネート（７６ｍｇ）を添加した。３時間後、この混合物をヘキサン（１０ｍｌ）で希釈し、そしてシリカパッドを通して濾過し、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）でリンスした。その濾液を、真空下で濃縮して、３５０ｍｇの生成物を得た（７０．７％）。
【０３９０】
（工程Ｃ）
工程Ｂからのケトン（１．１９ｇ）を、ＴＨＦ（９．５ｍｌ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｓ−メチルオキサゾボロリジン溶液（トルエン中１Ｍ、１ｍｌ）をこの溶液に添加し、その後、ジメチルスルフィドで錯体化したボラン（９．５ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液を添加した。その混合物を、０℃で３０分間攪拌し、そして室温で５時間継続した。その混合物を冷却して０℃まで戻し、そしてメタノール（１５ｍｌ）を滴下してこの混合物に添加した。３０分後、その混合物を真空下で濃縮して、油状残渣を得た。
【０３９１】
ＣＨ２Ｃｌ２中にこの残渣を溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）を介して精製して、１．１４ｇの油状物（６７％）を得た。
【０３９２】
（工程Ｄ）
上記からのアルコール（１．１４ｇ）を、調製実施例７５．７５工程Ｂに示される手順を使用して反応させて、アジドを形成させた。
【０３９３】
（工程Ｅ）
上記からのアジド（１．１１ｇ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）とともに、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。その反応物を、セライトを通して濾過し、その濾液を真空下で濃縮して、７００ｍｇの生成物（７０％）を得た。
【０３９４】
（調製実施例１３．２８）
【０３９５】
【化１７９】
0005294418.tif 000231
（工程Ａ）
０℃の酢酸無水物（６ｍｌ）中の１−（２−チエニル）−１−プロパノン（３ｇ）の攪拌溶液に、酢酸中の発煙硝酸（１０ｍｌ中２ｍｌ）の溶液を滴下して添加した。３０分後、その反応物を室温まで加温し、そして５時間攪拌した。ここで、固体が沈殿して生じた。氷をこの反応物に添加し、そしてその固体を濾過した。その固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、３：１および２：１）により精製して、８００ｍｇの所望の生成物（２０％）を得た。
【０３９６】
（工程Ｂ）
上記ニトロ−チオフェン化合物（２７８ｍｇ）を、調製実施例２工程Ｂに示される手順を使用して還元して、５４ｍｇの生成物（２３％）を得た。
【０３９７】
（工程Ｃ）
上記のアミン（３９５ｍｇ）、ＴＥＡ（１ｍｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．５ｍｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中で合わせ、そして室温で１時間攪拌した。その反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）でクエンチした。その有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物（８５４ｍｇ、１００％）を得た。
【０３９８】
（工程Ｄ）
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の上記の生成物（８５４ｍｇ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍｌ）を滴下して添加した。その混合物を一晩攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物（２．３６ｇ、＞１００％）を得た。
【０３９９】
（工程Ｅ）
上記のケトン（２．３６ｇ）を、調製実施例８８．２工程Ｂに示される手順を介して反応させて、５４７ｍｇの生成物（８６．６％）を得た。
【０４００】
（工程Ｆ）
ジメトキシエタン（１２ｍｌ）中の工程Ｅからの生成物（３１０ｍｇ）に、ＬＡＨの溶液（エーテル中１Ｍ、３．８ｍｌ）を滴下して添加した。その混合物を加熱して、一晩灌流させた。この反応物を室温まで冷却し、ＳｉＯ２を添加し、そして水（１ｍｌ）を滴下して添加し、そして１５分間攪拌した。その混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。その粗生成物を、調製用プレートクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１５：１）により精製して、アミン生成物（４０ｍｇ、１４％）を得た。
【０４０１】
（調製実施例１４）
【０４０２】
【化１８０】
0005294418.tif 000232
（工程Ａ）
３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１０ｇ）、硝酸ナトリウム（５．４ｇ）および酢酸（２０ｍＬ）を、６０℃で一晩加熱し、その後、真空下で濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相から生成物（５．７ｇ）を固体として沈殿させ、そしてそれを直接工程Ｂで使用した。
【０４０３】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（２．８ｇ）を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中で１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）とともに、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてその濾液を真空下で濃縮して、生成物（２．２ｇ、ＭＨ＋＝１３５）を得た。
【０４０４】
（調製実施例１５）
【０４０５】
【化１８１】
0005294418.tif 000233
（工程Ａ）
Ｎ−メチル−４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸を、公知の方法に従って、調製した。Ｚｈ．Ｏｂｓ．Ｋｈｉｍ．（ＵＳＳＲの一般的な化学雑誌）１９８２、５２、２５９２、および本明細書中に引用される参考文献中のＹｕ．Ａ．Ｍ．；Ａｎｄｒｅｅｖａ，Ｍ．Ａ．；Ｐｅｒｅｖａｌｏｖ，Ｖ．Ｐ．；Ｓｔｅｐａｎｏｖ，Ｖ．Ｉ．；Ｄｕｂｒｏｖｓｋａｙａ，Ｖ．Ａ．；およびＳａｒａｙａ，Ｖ．Ｉ．を参照のこと。
【０４０６】
（工程Ｂ）
６５ｍＬの無水ＤＭＦ中の、工程Ａより得られるＮ−メチル−４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ）の溶液に、２５℃で、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、４．６０ｇ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、１０ｍＬ、２．０Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ）を添加した。この混合物を、２６時間攪拌し、そして減圧下で油状残渣まで濃縮する。この残渣を、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×４）。これらの有機抽出物を、合わせて、塩水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒の除去により油状物を得、この油状物を、調製のための薄層クロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、１．０９ｇのアミド生成物を得た（４８％、ＭＨ＋＝２３２．０）。
【０４０７】
（工程Ｃ）
８ｍＬの濃縮スルホン酸中の、工程Ｂで得たアミド（０．６７ｇ）の溶液に、少量の硝酸カリウム（１．１６ｇ）を０℃で添加した。冷却浴を外し、混合物を、６時間にわたり、１１０℃まで加熱した。２５℃に冷却した後、混合物を、８０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そして追加の２０ｍＬのＨ２Ｏをすすぎに用いた。この水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒のエバポレートにより油状物を得、スタンド上で凝固させた。その粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：０、５０：１および４０：１）で抽出した。溶媒の除去により、固体として０．５２１ｇ（６５％）の生成物を得た（ＭＨ＋＝２７７．１）。
【０４０８】
（工程Ｄ）
工程Ｃで得られた生成物（６１ｍｇ）を、３ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。−７８℃で、この溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、フラスコの内壁に沿って滴下した。４５分後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のホウ酸メチル溶液（０．１ｍＬ）を添加した。１．５時間後、ＴＨＦ中の酢酸の溶液（０．２５ｍＬ、１：１０ｖ／ｖ）を冷混合物中に添加した。攪拌を１０分間続け、そして３０重量％の過酸化水素水溶液（０．１ｍＬ）を添加した。過酸化水素水溶液の追加分（０．０５ｍＬ）を、２０分後に添加した。冷却浴を除去し、混合物を２５℃で３６時間攪拌した。この混合物を、３０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてこの水性混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、塩水（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、残渣を減圧下で濃縮し、次いで、その残渣を、調製用薄層クロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、ヒドロキシル化生成物（５ｍｇ、１０％、ＭＨ＋＝２１５．３）を得た。
【０４０９】
（工程Ｅ）
工程Ｅのヒドロキシル化生成物を、エタノール中、炭素上１０％パラジウムの条件下で、Ｈ２を用いて処理することにより、所望のヒドロキシルアミノ化合物を得る。
【０４１０】
（調整実施例１６）
【０４１１】
【化１８２】
0005294418.tif 000234
（工程Ａ）
公知の４−メチル−ピリミジン−５−オールを用いること以外、調整実施例１３、工程Ｃで用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
【０４１２】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの化合物を用いること以外、調整実施例１５、工程Ａで用いたのと類似する酸化手順に沿って、生成物を調整し得る。
【０４１３】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの化合物を用いること以外、調整実施例１１、工程Ａで用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
【０４１４】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからの化合物を用いること以外、調整実施例１２、工程Ｆで用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
（調整実施例１７）
【０４１５】
【化１８３】
0005294418.tif 000235
（工程Ａ）
公知の化合物（４−ヒドロキシニコチン酸）を用いること以外、調整実施例１１、工程Ａで用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからの化合物を用いること以外、調整実施例１３、工程Ｃで用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
【０４１６】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｃからの化合物を用いること以外、調整実施例１２、工程Ｆで用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
【０４１７】
（調整実施例１８）
【０４１８】
【化１８４】
0005294418.tif 000236
（工程Ａ）
上記の工程Ａからの化合物を用いること以外、調整実施例１３、工程Ｃで用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
（工程Ｂ）
水素雰囲気下（１〜４気圧）で、上記の工程Ａからの化合物、適切なＰｔ触媒またはＰｄ触媒、およびＥｔＯＨを攪拌して、生成物を調整し得る。
（調製実施例１９）
【０４１９】
【化１８５】
0005294418.tif 000237
無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解した調製実施例３からの生成物（１４．６ｇ）を、攪拌したジエチルスクアレート（１９ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に４時間にわたり滴下した。５日後、この反応混合物を、真空中で濃縮し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物を得た（６５％、ＭＨ＋＝３０５、ｍｐ＝１７８．６℃）。
【０４２０】
（調製実施例１９．１）
【０４２１】
【化１８６】
0005294418.tif 000238
ＭｅＯＨ中の調製実施例３からのアミン（５ｇ）およびジメチルスクアレート（３．９５ｇ）を、１晩攪拌した。その調製産物を、ろ過して６．３２ｇの固体を得た（７８％、ＭＨ＋＝２９１．１）。
【０４２２】
（調製実施例２０−２３．１４）
調製実施例１９に示される手順に沿うが、以下の表に示される調製実施例からのアミンを用いて、シクロブテンジオン中間体を得た。
【０４２３】
【化１８７】
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0005294418.tif 000241
0005294418.tif 000242
（調製実施例２３．１６−２３．２４）
調製実施例１９に示される手順に沿うが、以下の表に示される調製実施例からのアミンを用いて、シクロブテンジオン媒介生成物を得た。
【０４２４】
【化１８８】
0005294418.tif 000243
0005294418.tif 000244
（調製実施例２４）
【０４２５】
【化１８９】
0005294418.tif 000245
（工程Ａ）
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＮ保護されたアミノ酸（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒｏｐ（３．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、その後ＭｅＮＨ２（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中に２．０Ｍ）を添加した。得られた溶液を、室温で、１８時間（ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで）攪拌した。得られた混合物を、１０％クエン酸（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）、および塩水（３×２０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出して、１．０ｇ（収率６３％）の固体を得た。
【０４２６】
（工程Ｂ）
（工程Ａからの）Ｎ保護されたアミド（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）で充填した丸底に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、そして減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩として０．７２ｇ（収率、約１００％）の粗生成物を得た。この物質を、さらなる精製も特徴付けもせずに得た。
【０４２７】
（調製実施例２５−３３．１）
調製実施例２４に示される手順に沿うが、以下の表に示される市販のＮ保護されたアミノ酸およびアミンを用いて、アミン塩酸塩生成物を得た。
【０４２８】
【化１９０】
0005294418.tif 000246
0005294418.tif 000247
（調製実施例３３．２）
【０４２９】
【化１９１】
0005294418.tif 000248
（工程Ａ）
ＢＯＣ−バリン（４５ｍｇ）およびＰＳ−カルボジイミド（２００ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中に懸濁した。ＣＨ２Ｃｌ２アミン溶液（０．１３８Ｎ、１ｍｌ）の添加の後、この混合物を一晩振盪した。この溶液をろ過して、そしてさらなるＣＨ２Ｃｌ２で樹脂を洗浄し、そのろ液を真空中で濃縮して生成物を得、この生成物をそのまま工程Ｂに使用した。
【０４３０】
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗物質を、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解し、２時間、攪拌した。反応物を、真空中で濃縮して、所望のアミン塩酸塩を得、それをそのまま次の工程に使用した。
【０４３１】
（調製実施例３３．３−３３．４７）
実施例３３．２に示される手順に従うが、以下の表に示される市販のＮ保護されたアミノ酸を用いて、アミン塩酸塩生成物を得た。
【０４３２】
【化１９２】
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（調製実施例３４）
【０４３３】
【化１９３】
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ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１７．０ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を滴下し、得られた溶液を２０分間攪拌した。ＥｔＭｇＢｒ（６．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中に３．０Ｍ）を、滴下し、混合物を、２４時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×５０容量）で抽出した。それらの有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。
【０４３４】
粗残渣を３ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）と共に３０分間攪拌し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を捨てた。水層を０℃まで冷却し、そしてｐＨ＝１０になるまで固体ＮａＯＨペレットで処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層を塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、油状物として１．６ｇ（収率６６％）の粗アミンを得た（ＭＨ＋１７０）。この物質を、９０％より高い純度であると決定し、そしてさらなる精製をせずに使用した。
【０４３５】
（調製実施例３４．１）
【０４３６】
【化１９４】
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アルデヒド（３．５ｇ）および濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を合わせ、そして４０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を、冷水に注ぎ、そしてエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、１．７６ｇの生成物（５５ｇ）を得た。
【０４３７】
（調製実施例３４．２）
【０４３８】
【化１９５】
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塩素を、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に１０℃でバブリングした。アルデヒド（３．７３ｍｌ）を、５０ｍｌのＣＨＣｌ３で充填し、次いで０℃まで冷却した。ＡｌＣｌ３を、部分ごとに添加し、塩素溶液を続け、そして室温で一晩、攪拌した。この反応物を１５０ｍｌの氷および５０ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌにそそぎ、そして３０分間攪拌した。有機層を、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ４０／１）を介して精製し、１．５ｇの純粋な生成物を得た。
【０４３９】
（調製実施例３４．３）
【０４４０】
【化１９６】
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（工程Ａ）
ケトン（３．２５ｇ）を、調製実施例８８．２、工程Ｂに示される手順に沿って反応させて、オキシム（３．５ｇ、９９％）を得た。
【０４４１】
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（１．２ｇ）を、水素雰囲気下で、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中のＡｃＯＨ（３ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）と共に、一晩、攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、そしてろ液を、真空中で濃縮した。粗物質を、エーテル中に溶解し、そして２ＮのＮａＯＨで洗浄し、有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して生成物（９６０ｍｇ、８６％）を得た。
【０４４２】
（調製実施例３４．４）
【０４４３】
【化１９７】
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（工程Ａ）
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＮａＨ（１．４５ｇ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃でｐ−ブロモフェノール（５ｇ）を添加した。２０分間の攪拌後、ＢｒＣＨ２ＣＨ（ＯＥｔ）２（５．３ｍｌ）を添加し、そして反応物を、一晩加熱還流した。この溶液を、冷却し、氷水（８０ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル層を、１ＮのＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、８．４ｇの粗生成物（１００％）を得た。
【０４４４】
（工程Ｂ）
ベンゼン（５０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（８．４ｇ）の溶液に、ポリホスホン酸（１０ｇ）を添加した。混合物を、４時間、還流で加熱した。反応物を、０℃まで冷却し、そして氷水（８０ｍｌ）に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。このエーテル層を、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮して４．９ｇの粗生成物（８５％）を得た。
【０４４５】
（工程Ｃ）
エーテル（２０ｍｌ）中の工程Ｂからの生成物（２ｇ）の溶液に、−７８℃で、ｔ―ＢｕＬｉを滴下した。２０分間の攪拌の後、ＤＭＦ（９５０ｍｇ）を滴下し、混合物を−２５℃で３時間攪拌し、次いで一晩で室温まで暖めた。飽和塩化アンモニウムを添加し、この溶液をエーテルで抽出した。エーテル層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して９８０ｍｇの粗生成物（６７％）を得た。
【０４４６】
（工程Ｄ）
エーテル（１０ｍｌ）中のアルデヒド（４００ｇ）の溶液に、０℃で、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（ＴＨＦ中に１Ｍ、３．３ｍｌ）を滴下した。この溶液を、０℃で３０分間、攪拌し、そしてＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、１．８３ｍｌ）を滴下した。この反応物を、一晩還流し、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチしてエーテルで抽出した。エーテルを３Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で攪拌し、次いで水層を、ＮａＯＨペレットで塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、２２０ｍｇの生成物（４６％）を得た。
【０４４７】
（調製実施例３４．５）
【０４４８】
【化１９８】
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調製実施例３４．４工程Ａ〜Ｄに示される手順に沿うが、ｍ−ブロモフェノール（８ｇ）を用いて、両方のアミンを、調製プレートクロマトグラフィーにより形成および分離した（６３〜６５％、ＭＨ＋＝１７５）。
【０４４９】
（調製実施例３４．６）
【０４５０】
【化１９９】
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エーテル（５０ｍｌ）中の３−メチルチオフェン（５ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中に１．６Ｍ、３２ｍｌ）を滴下した。混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（５．１ｍｌ）を添加し、一晩攪拌した。この混合物を、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２０：１）を介して精製し、５．２７ｇの油状物（８４％）を得た。
【０４５１】
（調製実施例３４．７）
【０４５２】
【数１９０】
0005294418.tif 000264
（工程Ａ）
ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中の４―ブロモ−２−フルアルデヒド（４ｇ）の溶液に、トリメチル−オルト蟻酸（３．８ｍｌ）を添加した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１９５ｍｇ）および混合物を、３．５時間、加熱還流した。この反応物を、冷却し、カルボン酸カリウムを添加した。この混合物を、シリカゲルパッドを通してろ過した。このろ液を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてろ過した。このろ液を、再び真空中で濃縮して４．０３ｇの生成物（８０％）を得た。
【０４５３】
（工程Ｂ）
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（２．０２ｇ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、４．４ｍｌ）の溶液を滴下して、そして１．５時間攪拌した。ヨードメタンの溶液（１．７ｍｌ）を添加し、そして−６０℃で２．５時間攪拌した。冷却浴を除去し、飽和塩化アンモニウムを添加して１０分間攪拌した。それらの層を分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、１．３４ｇの粗生成物を得た。
【０４５４】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物（１．４３ｇ）を、アセトン（５０ｍｌ）中に溶解し、そして触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（８０ｍｌ）で処理した。この混合物を、２時間、加熱還流した。この反応物を、冷却し、そして固体のカルボン酸カリウムを添加した。この混合物を、シリカゲルパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮して１．２４６ｇの粗生成物を得た。
【０４５５】
（調製実施例３４．８）
【０４５６】
【数１９１】
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（工程Ａ）
ＨＭＰＡ（２０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（２．５ｇ）の攪拌した溶液に、２−ニトロプロパン（２ｍｌ）を滴下した。５分後、ＨＭＰＡ（８ｍｌ）中のメチル−５−ニトロ−２−フロエート（３．２ｇ）の溶液を、混合物に添加し、そして１６時間、攪拌した。水を添加し、そしてこの水性混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。  粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、６：１）により精製して、３．６ｇの生成物（９０％）を得た。
【０４５７】
（工程Ｂ）
トルエン（１６ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（３．６ｇ）の溶液に、水酸化トリブチルスズ（５．４ｍｌ）、次いでＡＩＢＮ（５５５ｍｇ）を添加した。この混合物を、３．５時間、８５℃まで加熱した。冷却後、混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：１）を用いて分離して、２．０６ｇの生成物（７３％）を得た。  
【０４５８】
（工程Ｃ）
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の工程Ｂからの生成物（２．０５ｇ）の溶液に、０℃で、ＬＡＨの溶液（エーテル中に１Ｍ、１２．８ｍｌ）を添加した。反応物を、室温で、３０分間、攪拌した。水および１ＭのＮａＯＨを、沈殿が形成されるまで添加し、ＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間、攪拌し、次いでセライトパッドを通してろ過した。有機性ろ液を、真空中で濃縮して、１．５６ｇの生成物（９３％）を得た。
【０４５９】
（工程Ｄ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の工程Ｃからの生成物（２．１５ｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（７．２６ｇ）を添加し、そして３０分間撹拌した。この混合物を、エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。この有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮し、油状物および固体を得た。この物質を、エーテルで抽出し、そして濾過した。濾液から晶出したいくつかの固体を、再び濾過し、そして濾液を真空中で濃縮し、２．１９ｇの生成物を得た。
【０４６０】
（調製実施例３４．９）
【０４６１】
【数１９２】
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（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）中のカルボン酸（５ｇ）の溶液に、０℃にてＮ（ＯＣＨ３）ＣＨ３ＨＣＩ（１１．５ｇ）、ＤＥＣ（１５．１ｇ）、ＨＯＢｔ（５．３ｇ）およびＮＭＭ（４３ｍｌ）を添加し、そして１４時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、そしてこの有機層を１０％  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮し、５．７４ｇの生成物を得た（８５％）。
【０４６２】
（工程Ｂ）
エーテル（５ｍｌ）中のヨードエタン（０．５６ｍｌ）の溶液に、−７８℃にてｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、８．３ｍｌ）の溶液を滴下した。この混合物を、室温にて１時間暖め、そして−７８℃にてＴＨＦ（１２ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（１ｇ）を入れた１００ｍｌ丸底フラスコに移した。この混合物を、−７８℃にて１時間、そしてさらに０℃にて２時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌを滴下し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を滴下した。この層を、分離し、そしてこの有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして真空中で濃縮し、６２０ｍｇの生成物を得た（７６％）。
【０４６３】
（工程Ｃ）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０：１）中の工程Ｂからの生成物（６２０ｍｇ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（２５０ｍｇ）を一度に添加した。この混合物を、０℃にて一晩撹拌し、真空中で濃縮し、そして粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮し、５１０ｍｇの生成物を得た。
【０４６４】
（工程Ｄ）
上記の物質を、調製実施例７５．７５工程ＢおよびＣに示される手順で反応させ、１７０ｍｇのアミン生成物を得た（２８％）。
【０４６５】
（調製実施例３４．１０）
【０４６６】
【数１９３】
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上記のアミンを、特許Ｗ０９６／２２９９７  ｐ５６に示される類似した手順で、しかしＤＣＣカップリングにおいてベンジルグリシンの代わりにエチルグリシンを用いて、作製した。
【０４６７】
（調製実施例３４．１１）
【０４６８】
【数１９４】
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（工程Ａ）
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のニトロ化合物（３．１４ｇ）およびシクロヘキシルメタノール（１．１４ｇ）に、ＰＰＨ３（４．７２ｇ）を添加し、そして０℃まで冷却した。ジイソプロピルアザジカルボキシレート（３．１５ｍｌ）を、滴下様式で添加し、そして一晩撹拌させた。この反応を、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３０：１）によって精製し、生成物を得（３．３ｇ）、これを次の工程に直接進めた。
【０４６９】
（工程Ｂ）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（３．３ｇ）に、５５ｐｓｉでの水素雰囲気下、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）を添加し、そして一晩撹拌させた。この反応物を、セライトに通して濾過し、そして真空中で濃縮し、３．２ｇの生成物を得た。
【０４７０】
（調製実施例３４．１２）
【０４７１】
【数１９５】
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（工程Ａ）
エーテル（２０ｍｌ）中の酸（２ｇ）の溶液を、エーテル（１５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４の懸濁液（３５０ｍｇ）に０℃にて滴下した。この溶液を、３時間還流し、そして室温にて一晩撹拌した。５％  ＫＯＨを添加し、そして反応物を濾過し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を得た（１．４６ｇ、７９％、ＭＨ＋＝１６６）。
【０４７２】
（工程Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２中の上記からのアルコール（１．４６ｇ）の溶液に、室温にて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５．６ｇ）を、一部ずつおよび１滴の水を添加し、そして室温にて、週末にわたって撹拌させた。１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、そして２０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮し、１．１ｇの生成物を得た（７６％）。
【０４７３】
（調製実施例３４．１３）
【０４７４】
【数１９６】
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上記の化合物を、欧州特許０  ５５５  １５３  Ａ１に示す手順で調製した。
【０４７５】
（調製実施例３４．１４）
【０４７６】
【数１９７】
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上記からのアルデヒド（５００ｍｇ）を、調製実施例１３．４、工程Ａに示される手順に従って、反応させ、３７２ｍｇの生成物を得た（７６％）。
【０４７７】
（調製実施例３５−５１．２０）
調製実施例３４に示される手順に従って、しかし以下の表に列挙される、市販されるアルデヒドおよびグリニャール試薬を用いて、以下のアミン生成物を得た。
【０４７８】
【数１９８】
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（調製実施例５１．２５−５１．３１）
調製実施例３４に示される手順に従って、しかし以下の表に列挙される、市販されるアルデヒドおよびグリニャール試薬を用いて、以下のアミン生成物を得た。
【０４７９】
【数１９９】
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（調製実施例５２）
【０４８０】
【化２００】
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（工程Ａ）
２−（トリフルオロアセチル）チオフェン（２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．２ｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、２当量）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、４８〜７２時間、還流して撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＫＨ２ＰＯ４で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥した。濾過および濃縮によって所望のオキシム（２．９ｇ、９６％）を得、これをさらに精製することなく工程Ｂに直接使用した。
【０４８１】
（工程Ｂ）
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の上記の工程Ａからの生成物の混合物に、亜鉛粉末（３ｇ、３当量）を３０分間にわたって一部ずつ添加し、そして室温にて一晩撹拌した。この固体を濾過し、この混合物を真空中で還元した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を添加し、そしてこの混合物を、数回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、所望の生成物を得た（１．４ｇ、５０％）。
【０４８２】
（調製実施例５３−６１）
調製実施例５２に示される手順に従って、しかし以下の表に列挙される市販されるケトンを用いて、以下のアミンを得た。
【０４８３】
【化２０１】
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（調製実施例６２）
【０４８４】
【化２０２】
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無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬ−α−（２−チエニル）グリシン（０．５ｇ）およびＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、３．８ｍＬ）の冷却した（０〜５℃）懸濁液に、ヨウ素（０．８  ｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を徐々に添加した。室温にて１５分間撹拌した後、この混合物を還流して一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ＭｅＯＨを、ガスの放出が終わるまで滴下し、そして３０分後、この混合物をエバポレートした。この油状残渣を、２０ｍＬ  ＫＯＨ中で４時間撹拌し、塩水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。
【０４８５】
この有機層を、無水ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）によって精製し、生成物を得た（０．３ｇ、６３％、ＭＨ＋＝１４４）。
【０４８６】
（調製実施例６３）
【０４８７】
【化２０３】
0005294418.tif 000283
ＣｅＣｌ３−７Ｈ２Ｏを、１４０〜１５０℃にて２２時間乾燥した。この固体にＴＨＦ（８０ｍＬ、無水）を添加し、そして２時間撹拌した後、この懸濁液を、−７８℃まで冷却し、そしてこれにメチルリチウムを３０分間にわたって添加した。さらに３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中に溶解した２−チオフェンカルボニトリルを、添加し、そして得られた混合物を、さらに４．５時間、−７８℃にて撹拌した。濃ＮＨ３水溶液（２５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで暖め、そしてセライトに通して濾過した。この濾液を、ジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）により精製し、所望の生成物を得た（１．２ｇ、６２％）。
【０４８８】
（調製実施例６４）
【０４８９】
【化２０４】
0005294418.tif 000284
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（Ｄ）−バリノール（４．１６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＭｇＳＯ４（２０ｇ）添加し、次いで３−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この不均一な溶液を、０℃にて２時間撹拌し、そして室温まで暖めさせ、そして一晩（１４時間）撹拌した。この混合物を濾過し、そして乾燥剤をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、８．４ｇの油状物を得（１００％）、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４９０】
（工程Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の工程Ａからのイミン（８．４ｇ、４０．２  ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＥｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＭＳＣｌ（５．７ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、室温にて６時間撹拌し、その後、形成された沈殿物を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。この合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、そしてＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１／１５０ｍＬ）中に取り上げた。この沈殿物を濾過し、この濾液を減圧下で濃縮し、油状物として１０．１ｇの保護イミンを得た（８９％）。この物質を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０４９１】
（工程Ｃ）
Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＥｔｌ（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（３０．１ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を、−７８℃にて添加し、そしてこの混合物を、１０分間撹拌した。この混合物を、室温まで暖め、１時間撹拌し、そして−４０℃まで再冷却した。Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の工程Ｂからのイミン（６．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して滴下し、鮮やかなオレンジ色の混合物を得た。この反応混合物を、１．５時間−４０℃にて撹拌し、次いで３Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで暖めさせた。水（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの層を分離した。この水層を、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせ、そして破棄した。この水層を、０℃まで冷却し、そしてｐＨ＝１２になるまで、固体ＮａＯＨペレットで注意深く処理した。この水層を、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた層を、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、油状物として４．８ｇのアミンを得た（収率９４％）。この物質を、さらに精製することなく次の工程に粗製物で用いた。
【０４９２】
（工程Ｄ）
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の工程Ｃからのアミン（４．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＭｅＮＨ２（２５ｍＬ、水中４０％）を添加し、次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＨ５ＩＯ６（１４．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この不均一な混合物を、１．５時間撹拌し（反応がＴＬＣによって完全になるまで）、そして沈殿物を濾過した。この得られた濾液を、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物を、Ｅｔ２Ｏ（４×６０ｍＬ）で抽出した。これらの合わせた有機層を、約３０ｍＬの容積になるまで濃縮し、その後３Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加した。この混合物を、一晩（１２時間室温にて）撹拌した後、この混合物を濃縮し、揮発物を除去した。この水層を、Ｅｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出し、そしてこの有機層を破棄した。この水層を、０℃まで冷却し、そしてｐＨ約１２になるまで、固体ＮａＯＨペレットで注意深く処理した。この水層を、Ｅｔ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この有機層を、減圧下で濃縮し、油状物として２．８ｇの所望のアミンを得た（収率９７％）［ＭＨ＋１５４］。この化合物を、１Ｈ  ＮＭＲによって＞８５％純度であることを証明し、そして引き続くカップリング工程に粗製物を用いた。
【０４９３】
（調製実施例６５−７５．１０）
調製実施例６４に示される手順に従って、しかし以下の表の、市販されるアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を用いて、以下の表の必要に応じた純度のアミン生成物を得た。
【０４９４】
【化２０５】
0005294418.tif 000285
0005294418.tif 000286
0005294418.tif 000287
（調製実施例７５．１１−７５．５９）
調製実施例６４に示される手順に従って、しかし以下の表の、市販されるアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を用いて、そしてアミンの粗製物を用いて、以下の表の必要に応じた純度のアミン生成物を得た。
【０４９５】
【化２０６】
0005294418.tif 000288
0005294418.tif 000289
0005294418.tif 000290
0005294418.tif 000291
0005294418.tif 000292
0005294418.tif 000293
（調製実施例７５．７５）
【０４９６】
【化２０７】
0005294418.tif 000294
（工程Ａ）
エーテル（５０ｍｌ）中のアルデヒド（２．５ｇ）の溶液に、０℃にてＥｔＭｇＢｒ（４．５６ｍｌ）を滴下した。この不均一な混合物を、２時間、０℃にて撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（２５ｍｌ）、氷およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）のビーカーに注いだ。二相性の混合物を、１０分間撹拌した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、生成物を得た（２．４１ｇ、９５％）。
【０４９７】
（工程Ｂ）
トルエン中の上記の工程Ａからのアルコール（１ｇ）の溶液に、室温にてＤＰＰＡを添加した。この混合物を、０℃まで冷却し、そしてＤＢＵを添加し、そして１２時間室温にて撹拌させた。この層を分離し、そして有機層を、水、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。調製用プレートクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０／１）によって精製し、生成物を得た（８４０ｍｇ、７５％）。
【０４９８】
（工程Ｃ）
ＴＨＦ（７ｍｌ）の上記の工程Ｂからのアジド（７３０ｍｇ）の溶液に、ＰＰｈ３（１ｇ）を添加した。この不均一な溶液を１２時間撹拌し、その後、水（１．５ｍｌ）を添加した。この混合物を、一晩還流し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。エーテルおよび１Ｎ  ＨＣｌをこの残渣に添加した。この水層を、０℃まで冷却し、ＮａＯＨのペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル層を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、生成物を得た（４０５ｍｇ、６２％）。
【０４９９】
（工程Ｄ）
ＴＨＦ中のアジドの溶液に、−１０℃にてＬｉＡｌＨ４を一部ずつ添加した。この不均一な溶液を、室温にて１時間撹拌し、次いで４時間還流した。この溶液を、０℃まで冷却し、そして水、２Ｍ  ＮａＯＨおよびエーテルを反応物に添加した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過した。この濾液を、３Ｎ  ＨＣｌで処理した。この水層を、０℃まで冷却し、ＮａＯＨのペレット（ｐｅｌｌｏｔ）で塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、生成物を得た。
【０５００】
（調製実施例７５．７６−７５．９０）
調製実施例７５．７５に示される類似の手順に従って、そして示された還元手順を用いて、以下のアミンを得た。
【０５０１】
【化２０８】
0005294418.tif 000295
0005294418.tif 000296
（調製実施例７６）
【０５０２】
【化２０９】
0005294418.tif 000297
所望の化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３３１９−３３２３に以前に記載される方法に従って、調製した。
【０５０３】
（調製実施例７６．１）
【０５０４】
【化２１０】
0005294418.tif 000298
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の調製実施例７５．９０からのアミン（２．２２ｇ）の溶液に、０℃にてＴＥＡ（３．０３ｍｌ）、次いでＢＯＣ２Ｏ（２．８５ｇ）を添加した。この不均一な混合物を、室温にて一晩撹拌させた。１０％のクエン酸を反応物に添加し、そしてこの層を分離した。この有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １０：１）によって精製し、２．７ｇの油状物を得た（８１％）。
【０５０５】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．４、工程Ａからの手順に従って、しかし上記の工程Ａからの生成物（４５０ｍｇ）および３−チオフェンボロン酸（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ  ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（２８４ｍｇ）を用いて、生成物を調製した（３２５ｍｇ、７１％）。
【０５０６】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物（３２５ｇ）に、ジオキサン（１．３１ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、そして１時間撹拌させた。この反応物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、そして真空中で再び濃縮した。この手順を５回繰り返し、半固体を得た（８９％）。
【０５０７】
（調製実施例７６．２−７６．３）
調製実施例７６．１に示される手順に従って、しかし市販されるボロン酸を用いて、示されたアミンを調製した。
【０５０８】
【化２１１】
0005294418.tif 000299
（調製実施例７６．１０）
【０５０９】
【化２１２】
0005294418.tif 000300
（工程Ａ）
調製実施例７５．７５、工程Ａからの生成物（２．５ｇ）を、調製実施例１３．１１、工程Ｂによって反応させ、ケトンを得た（１．９３ｇ、７８％）。
【０５１０】
（工程Ｂ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記の工程Ａからのケトン（５００ｍｇ）の溶液に、０℃にてＳ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．９８ｍｌ）、次いでＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１．４８ｍｌ）を滴下した。この混合物を、０℃にて２時間撹拌し、そして室温まで暖めさせ、そして一晩撹拌した。この混合物を、０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で処理した。２０分間撹拌した後、この反応物を真空中で濃縮した。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして１Ｍ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗物質を、調製用プレートクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製し、６５０ｍｇの油状物を得た（８９％）。
【０５１１】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからのキラルのアルコールを、調製実施例７５．７５工程Ｂによって反応し、アジドを得た。
【０５１２】
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからのアジドを、調製実施例７５．７５工程Ｃによって反応させ、アミン生成物を得た。
【０５１３】
（調製実施例７６．１１）
【０５１４】
【化２１３】
0005294418.tif 000301
所望の化合物を、調製実施例７６．１０のように、しかし工程ＢのＲ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを用いて、調製した。
【０５１５】
（調製実施例７７）
【０５１６】
【化２１４】
0005294418.tif 000302
所望の化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３３１９−３３２３に以前に記載される方法に従って、調製した。
【０５１７】
（調製実施例７８）
【０５１８】
【化２１５】
0005294418.tif 000303
所望の化合物を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３に以前に記載される方法に従って、調製した。
【０５１９】
（調製実施例７８．１）
【０５２０】
【化２１６】
0005294418.tif 000304
所望の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９８，５６７，３１−３７に以前に記載される方法に従って、調製した。
【０５２１】
（調製実施例７９）
【０５２２】
【化２１７】
0005294418.tif 000305
所望の化合物を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３に以前に記載される方法に従って、調製した。
【０５２３】
（調製実施例８０）
【０５２４】
【化２１８】
0005294418.tif 000306
所望の化合物を、以下の以前に記載される方法に従って、調製した：ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７，９９８−１００１、ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，６４１−６４６およびｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６。
【０５２５】
（調製実施例８１）
【０５２６】
【化２１９】
0005294418.tif 000307
所望の化合物を、以下の以前に記載される方法に従って、調製した：ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７，９９８−１００１、ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，６４１−６４６およびｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６。
【０５２７】
（調製実施例８２）
【０５２８】
【化２２０】
0005294418.tif 000308
所望の化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２１７６−２１８６に以前に記載される方法に従って、調製した。
【０５２９】
（調製実施例８３）
【０５３０】
【化２２１】
0005294418.tif 000309
Ｈ２Ｏ／アセトン（１：１０／全量１２ｍＬ）中の、カルボン酸（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでエチルクロロホルメート（０．８３ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を、３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮ３（０．７７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。この得られた不均一な混合物を、１時間０℃にて撹拌し、次いで冷却した水（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。この層を分離し、そしてこの水層を、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、トルエン（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして２０ｍＬの容量になるまで減圧下で濃縮した。ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１２時間還流した。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして粗残渣を、３Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に取り上げ、そして１２時間還流しながら加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。この水層を、０℃まで冷却し、そして固体ＮａＯＨペレットを、ｐＨ約１２になるまで添加した。この水層を、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そしてこれらの合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、０．７８ｇの油状物を得た（収率６１％）［ＭＨ＋１６２］。この物質を、さらに精製することなく用いた。
【０５３１】
（調製実施例８４）
【０５３２】
【化２２２】
0005294418.tif 000310
対応するシクロプロピルアナログを、調製実施例８３において概説される手順に従って調製した。
【０５３３】
（調製実施例８５）
【０５３４】
【化２２３】
0005294418.tif 000311
対応するシクロヘキシルアナログを、調製実施例８３に概説した手順に従って調製した。
（調製実施例８６）
【０５３５】
【化２２４】
0005294418.tif 000312
所望の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、８９２−８９８中に先に記載された方法に従って調製した。
（調製実施例８７）
【０５３６】
【化２２５】
0005294418.tif 000313
（Ｒ）−（＋）フェニルプロパノールアミン（８．２ｇ）、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（１０ｇ）および無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）の混合物を０〜２５℃で１２時間攪拌した。濾過および濾液の濃縮によりシロップを得、これをフリーザーで冷却して固体を得た。ジエチルエーテルを用いたこの固体の粉砕は、所望の産物（１０．５ｇ、７１％、ＭＨ＋＝２６０）を与えた。
（調製実施例８７．１）
【０５３７】
【化２２６】
0005294418.tif 000314
（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン（４．８２ｍｌ）および３，４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（５．０３ｇ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中で合わせ、そして一晩攪拌した。反応物を減圧して濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：４０）により精製して２．７５ｇの産物（３１％、ＭＨ＋＝２４６）を得た。
（調製実施例８８）
【０５３８】
【化２２７】
0005294418.tif 000315
（Ｓ）−（＋）−３−メチル−２−ブチルアミン（３．０ｇ）、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（５ｇ）および無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を、０〜２５℃で１２時間攪拌した。濾過および濾液の濃縮によりシロップを得、これを、Ｅｔ２Ｏでの希釈に際し固化した。ジエチルエーテルを用いたこの固体の粉砕は、固体として所望の産物（４．４ｇ、７２％、ＭＨ＋＝２１２）を与えた。
（調製実施例８８．１）
【０５３９】
【化２２８】
0005294418.tif 000316
調製実施例７５．１からのアミン（３７０ｍｇ）、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．３９ｍｌ）および無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。調製プレートクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、所望の産物（２６３ｍｇ、３７％）を与えた。
（調製実施例８８．２）
【０５４０】
【化２２９】
0005294418.tif 000317
工程Ａ
２−メチルチオフェン（３ｇ）をＴＨＦ中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．２４ｍｌ）を滴下し、そして−４０℃で３０分間攪拌した。ＣｕＢｒ．（ＣＨ３）２Ｓ（６．２９ｇ）を添加し、そして−２５℃まで暖め、そこにトリフルオロアセチカンハイドライド（４．３２ｍｌ）を添加した。反応物を、−１５℃で週末に亘って攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して４．５９ｇのオイル（７８％）を得た。
工程Ｂ
工程Ａからの産物（４．５８ｇ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（３ｇ）、酢酸ナトリウム（４．４ｇ）、ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍｌ）を合わせ、そして７５℃に一晩加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥して４．５８ｇの産物（９３％、ＭＨ＋＝２１０）を得た。
工程Ｃ
上記工程Ｂからの産物（４．５ｇ）を、ＴＦＡ（４０ｍｌ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｚｎ粉末（４．２ｇ）を分けて添加し、そして反応物を室温まで加熱し、そして一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥して３．４３ｇの産物（８０％）を得た。
工程Ｄ
工程Ｃからの産物（５２６ｍｇ）、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（０．４ｍｌ）および無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を、室温で一晩攪拌した。調製プレートクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製は、１７８ｍｇの産物（２１％、ＭＨ＋＝３２０）を与えた。
（調製実施例８８．３）
【０５４１】
【化２３０】
0005294418.tif 000318
２−メチルフランを用いることを除き、調製実施例８８．２に記載のと同様の手順に従って、上記のシクロブテンジオン中間体を調製した。
（調製実施例８８．４）
【０５４２】
【化２３１】
0005294418.tif 000319
調製実施例７５．１からのアミン（９７３ｍｇ）およびジメトキシスクァレート（８７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして３日間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１％）により精製し、３２５ｍｇの産物（１９％、ＭＨ＋＝２４９．８）を得た。
（調製実施例８８．５）
【０５４３】
【化２３２】
0005294418.tif 000320
調製実施例７５．９からのアミン（３２３ｍｇ）およびジメトキシスクァレート（４２６ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、そして週末に亘って攪拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：２０）により精製して４０７ｍｇの産物（５７％、ＭＨ＋＝２３５．８）を得た。
（調製実施例８９）
【０５４４】
【化２３３】
0005294418.tif 000321
室温におけるＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＫＨ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アミンヒドロクロライド（０．８５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を分けて添加し、不均質反応混合物を与えた。この混合物を一晩（１２時間）放置し、そしてＭｅｌ（０．３２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を６時間攪拌し、その後、この混合物を注意深く冷ブライン中（１２５ｍＬ）に注いだ。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、オイルとして粗産物を与えた。この物質は、さらなる精製または特徴付けなしに、粗製のままでカップリング工程に用いた。
（調製実施例８９．１）
【０５４５】
【化２３４】
0005294418.tif 000322
室温におけるＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＫＨ（１．１ｇ）の溶液に、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール４８ｍｌを滴下して不均質な混合物を与えた。この混合物を、一晩放置し（１８時間）、そして次にＭｅｌ（１．５９ｍｌ）を滴下した。この混合物を、４時間攪拌し、その後ブラインを添加した。エーテルで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥して１．７５ｇのオイルを与えた。
（調製実施例８９．２）
【０５４６】
【化２３５】
0005294418.tif 000323
室温におけるＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＫＨ（１．１ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール４８ｍｌを滴下して不均質な混合物を与えた。この混合物を、一晩放置し（１８時間）、そして次にＭｅｌ（１．５９ｍｌ）を滴下した。この混合物を、４時間攪拌し、その後ブラインを添加した。エーテルで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥して１．７５ｇのオイルを与えた。
（調製実施例９０）
【０５４７】
【化２３６】
0005294418.tif 000324
対応するシスアナログを、調製実施例８９に記載の手順を利用して類似の様式で調製した。この物質もまた、さらなる精製なくして用いた。
（調製実施例９１）
【０５４８】
【化２３７】
0005294418.tif 000325
所望の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７、５２、４４３７−４４４４に先に記載の方法に従って調製した。
（調製実施例９２）
【０５４９】
【化２３８】
0005294418.tif 000326
所望の化合物を、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９６２、３５、１１−１６に先に記載の方法に従って調製した。
（調製実施例９３）
【０５５０】
【化２３９】
0005294418.tif 000327
所望のアミンを、ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７、９９８−１００１、ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６、６４１−６４６およびｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、２１７６−２１８６に先に記載の標準的方法に従って、対応するケトンから調製した。
（調製実施例９４）
【０５５１】
【化２４０】
0005294418.tif 000328
所望のアミンを、ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８７、９９８−１００１、ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６、６４１−６４６およびｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、２１７６−２１８６に先に記載の標準的方法に従って、対応するケトンから調製した。
（調製実施例９５）
【０５５２】
【化２４１】
0005294418.tif 000329
工程Ａ
リチウムヘキサメチルジシリルアジド（３４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、イソブチロニトリル（２．８ｍＬ）の７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。４０分後、シクロプロピルメチルブロミド（５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を温め、そして２５℃で一晩攪拌した。０℃に冷却した後、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を添加し、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして０℃で減圧下濃縮し、所望の産物（４．５ｇ）を得た。
工程Ｂ
メチルリチウム（１７ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．４Ｍ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（無水物）中の上記工程Ａからの産物（１．５ｇ）に添加した。この混合物を、０〜２５℃で一晩攪拌し、次いで、３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして０℃で減圧下濃縮し、そして工程Ｃにおいて直接用いた。
工程Ｃ
上記工程Ｂからの産物を、０℃でイソプロパノール（５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．４ｇ）のスラリーに添加し、次にこの混合物を、８時間還流し、そして４８時間室温で攪拌した。水を添加し、そしてこの混合物を３０分間攪拌し、次にジエチルエーテルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして３Ｍ  ＨＣｌで抽出した。有機相を棄て、そして水相をＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮し、所望の化合物を得た（０．５ｇ）。
（調製実施例９６）
【０５５３】
【化２４２】
0005294418.tif 000330
工程Ａ
２−チオフェンカルボニルクロライド（２．０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬジクロロメタン中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（３．６６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の添加の後、この混合物を室温で４時間攪拌した。得られる混合物を、水（５００ｍＬ）に入れ、そして３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約１まで酸性にした。ジクロロメタンでの抽出（２×１００ｍＬ）および硫酸ナトリウム上の乾燥により十分に純粋な産物を得、これを、任意のさらなる精製なくして次の工程で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）１．６０（ｓ，９Ｈ）、３．２９（ｄｄ，４Ｈ）、３．６９（ｄｄ，４Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｂ
工程Ａからの粗製物質を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中に溶解した。２時間攪拌した後、この反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中に置いた。ジクロロメタンでの抽出（２×１００ｍＬ）および硫酸ナトリウム上の乾燥により、十分に純粋な産物を得、これを、任意のさらなる精製なくして工程Ｃで用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）２．８１（ｄｄ，４Ｈ）、３．６３（ｄｄ，４Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）。工程Ｃ
工程Ｂからの粗製物質（３．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１８．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（３．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１０．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の添加の後、得られる混合物を、室温で一晩攪拌し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム中（２００ｍＬ）においた。ジクロロメタンでの抽出（２×２００ｍＬ）は、すべてのＰｙＢｒＯＰ副産物を取り除いた。水相を、３Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、そして次にジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。酸性抽出物の合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、所望の産物を得た（２．３１ｇ、３つの工程に亘って３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３０−３．９０（ｍ，８Ｈ）、７．１０−８．２０（ｍ，Ｅ／Ｚアイソマーに起因する二重シグナル，６Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｄ
工程Ｃからのニトロ化合物（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃと水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、そしてメタノールで完全に洗浄した。最後に、濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、所望の産物を得た（１．７８ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３０−３．９０（ｍ，８Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、１０．８５（ｂｓ，１Ｈ）。
（調製実施例９７）
【０５５４】
【化２４３】
0005294418.tif 000331
工程Ａ
ピコリン酸（３．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中に懸濁した。ジメチルホルムアミドの添加後（５滴）、この反応混合物を４時間攪拌した。溶媒の蒸発は、ＨＣｌ塩として対応する酸塩化物を生じた。任意のさらなる精製なくして、固形分を、１２０ｍＬジクロロメタン中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピパラジン（４．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の添加後、反応物を室温で一晩攪拌した。得られる混合物を水中（５００ｍＬ）に置き、そしてジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。硫酸ナトリウム上での乾燥は、十分に純粋な産物を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Ｂで用いられた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）１．６３（ｓ，９Ｈ）、３．２１（ｄｄ，４Ｈ）、３．６１（ｄｄ，４Ｈ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｂ
工程Ａからの粗製物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中に溶解した。２日間攪拌した後、この反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（２×１００ｍＬ）および硫酸ナトリウム上の乾燥は、十分に純粋な産物を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Ｃで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）２．７７（ｄｄ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｃ
工程Ｂからの粗製物質（１．３５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（１．３６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（３．６２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の添加後、得られる混合物を室温で一晩攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（２×１００ｍＬ）は、任意のＰｙＢｒＯＰ産物を取り除いた。水相を３Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。飽和炭酸ナトリウムでのほぼ中性へのｐＨの調節は、溶液から所望の化合物を押出した。次いで、水相をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。中性抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製し、所望の産物を得た（１．３５ｇ、３つの工程に亘り１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３０−３．９５（ｍ，８Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．６９（ｍ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｄ
工程Ｃからのニトロ化合物（１．３５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、そして水素ガス雰囲気下一晩１０％Ｐｄ／Ｃとともに攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、そしてメタノールで完全に洗浄した。最後に、濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製し、所望の産物を得た（１．１０ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．５０−３．８５（ｍ，８Ｈ）、６．４７（ｄｄ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）。
（調製実施例９８）
【０５５５】
【化２４４】
0005294418.tif 000332
工程Ａ
１−メチル−２−ピロールカルボン酸（２．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。ＰｙＢｒＯＰ（１６．３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（５．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の添加後、この反応物を室温で一晩攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（２×１００ｍＬ）は、すべてのＰｙＢｒＯＰ副産物を取り除いた。水相を３Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。飽和炭酸ナトリウム溶液でのほぼ中性へのｐＨの調節は、所望の化合物を沈殿させた。次いで、水相をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。中性抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去は、十分に純粋な産物を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Ｂで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５９（ｓ，９Ｈ）、３．２１（ｄｄ，４Ｈ）、３．６１（ｄｄ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、６．１１（ｄｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｂ
工程Ａからの粗製物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中に溶解した。３時間攪拌した後、この反応混合物を１Ｎ  水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（３×１００ｍＬ）および硫酸ナトリウム上の乾燥は、十分に純粋な産物を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Ｃで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）２．７９（ｄｄ，４Ｈ）、３．６２（ｄｄ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．１１（ｄｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｃ
工程Ｂからの粗製物質（３．１５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（３．１３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（９．１１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の添加後、得られる混合物を室温で一晩攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（２×１００ｍＬ）は、すべてのＰｙＢｒＯＰ産物を取り除いた。次いで、水相を、溶液の色が、オレンジから黄色に変化するまで３Ｎ  ＨＣｌで注意深く酸性にし、そして所望の化合物を溶液から押出した。次いで、水相をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。酸性抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３５−３．８５（ｍ，８Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．１３（ｄｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｄ
工程Ｃからの粗製ニトロ化合物をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、そして水素ガス雰囲気下一晩１０％Ｐｄ／Ｃとともに攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通じて濾過し、そしてメタノールで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、所望の産物を得た（２．６１ｇ、４つの工程に亘って４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．４５−４．８０（ｍ，８Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．１７（ｄｄ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）。
（調製実施例９９）
【０５５６】
【化２４５】
0005294418.tif 000333
工程Ａ
２−ブロモピリジンＮ−オキシドヒドロクロライド（１．１３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（１．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）中８０℃に一晩加熱した。反応混合物を、水（３００ｍＬ）中に置き、次いでジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして最後にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、所望の産物（５００ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ−ＣＤＣｌ３）１．６０（ｓ，９Ｈ）、３．４６（ｄｄ，４Ｈ）、３．７８（ｄｄ，４Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｂ
精製産物（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）とともに３０分間攪拌した。溶媒の蒸発は、複数のＨＣｌ塩として粗製アミン（４６５ｍｇ）を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Ｃで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．３８（ｍ，４Ｈ）、４．８１（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）。
工程Ｃ
工程Ｂからの粗製物質（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（４０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１．２１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を室温で一晩攪拌し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出（２×５０ｍＬ）は、すべてのＰｙＢｒＯＰ産物を取り除いた。次いで、水相を、３Ｎ  ＨＣｌで注意深く酸性にし（ｐＨ約４〜５）、そしてジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。酸性抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、所望の産物（３３０ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ計算値：３４４．１、実測値：（Ｍ＋１）＋３４５．１
（工程Ｄ）
ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．０５ｇ）を、水（３．０ｍＬ）に溶解させて、１．５Ｎ溶液を得た。ジオキサン（３．０ｍＬ）の添加に続いて、濃水酸化アンモニウム（０．６ｍＬ、１．０Ｎの濃度を得る）を注入した。ニトロ化合物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の添加後、この反応混合物を、０．５時間攪拌した。続いて、この溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１）中に懸濁した。セライトを通す濾過は、ほとんどの塩を除いた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）による最終精製は、所望の生成物を与えた（６８ｍｇ、７５％）。
ＬＣＭＳ  算出値：３１４．１４、実測値：（Ｍ＋１）＋３１５．１。
【０５５７】
（調製実施例１００）
【０５５８】
【化２４６】
0005294418.tif 000334
（工程Ａ）
４−ブロモピリジン塩酸塩（３．０ｇ、１５．４ｍｇ）を、水（１５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ベンジルピペラジン（１４．８ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）および５００ｍｇ硫酸銅の添加後、この反応混合物を、１４０℃まで一晩加熱した。得られた生成物を、エーテル（５×７５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）による最終精製は、所望の生成物を与えた（２．１６ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ−ＣＤＣｌ３）２．６８（ｄｄ、４Ｈ）、３．４５（ｄｄ、４Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、８．３８（ｄ、２Ｈ）。
【０５５９】
（工程Ｂ）
工程Ａ由来のベンジルアミン（２．１６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．７１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｃ）（１０％、１．０ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に懸濁し、そして３時間還流した。パラジウムを濾取し、そして、濾液を濃縮した。十分に純粋な生成物を、任意のさらなる精製なしに工程Ｃで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ−ＣＤＣｌ３）２．４８（ｂｓ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、４Ｈ）、３．４１（ｄｄ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、２Ｈ）。
【０５６０】
（工程Ｃ）
工程Ｂ由来の粗製物質（１．１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（１．９４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（５．７８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の添加後、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）を注いだ。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での抽出は、全てのＰｙＢｒＯＰ生成物を除去した。この水相を、３Ｎ  ＨＣｌで慎重にｐＨ約５〜６まで酸性にし、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。中性の抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）によって最終精製して、所望の生成物（８５０ｍｇ、２工程で３７％）を得た。
【０５６１】
（工程Ｄ）
工程Ｃ由来のニトロ化合物（８５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、そして水素ガス雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃとともに一晩攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして、メタノールで十分に洗浄した。最終的に、濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）によって精製して、所望の生成物（６５０ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）３．４０〜３．７５（ｂｍ、８Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、２Ｈ）。
【０５６２】
（調製実施例１０１）
【０５６３】
【化２４７】
0005294418.tif 000335
（工程１）
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エタン−１，２−ジアミン（２０ｍＬ、０．０８１３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．６６ｍＬ、０．１６２６ｍｏｌ）およびベンゼン（１００ｍＬ）を、丸底フラスコ中で混合した。ベンゼン（５０ｍＬ）中の２，３−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１１．８２ｍＬ、０．０８１３ｍｏｌ）の溶液を、滴下した。この溶液を一晩還流し、そして、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によってモニターした。この反応を室温まで冷却し、次いで、濾過し、そしてベンゼンで洗浄した。濾液を濃縮して、次いで、カラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。この生成物を、オイルとして単離した（２５．４２ｇ、０．０７５２ｍｏｌ、９２％）。
【０５６４】
【化２４８】
0005294418.tif 000336
（工程２）
Ｐａｒｒ振盪容器中で、このエステル（２５．４３ｇ、０．０７５ｍｏｌ）およびメタノール（１２５ｍＬ）を混合した。この容器をアルゴンでパージし、そして、パラジウム触媒（炭素上５％、２．５ｇ）を添加した。この系を、水素雰囲気下で一晩振盪した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を、セライトのパッドを通じて濾過し、そして、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、そして、生成物を固体として単離した（１１．７ｇ、０．０７４ｍｏｌ、９８％）。
ＭＳ：算出値：１５８．１１、実測値：１５９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２７（ｔ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０５６５】
（調製実施例１０２）
【０５６６】
【化２４９】
0005294418.tif 000337
ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．１１ｇ、０．０１９７ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．１５ｍＬ、０．０２９６ｍｏｌ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）を、丸底フラスコ中で混合した。室温で攪拌する間、塩化メチレン（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（１．８１ｍＬ、０．０１９７ｍｏｌ）の溶液を、滴下した。この反応を、１時間攪拌した。この時間の後、この反応を濃縮し、そしてさらなる精製なしに次の工程を継続した（収率９９％）。
【０５６７】
【化２５０】
0005294418.tif 000338
（調製実施例１０３〜１０４）
実施例１０２に記載される手順に従って、以下の表に列挙される生成物を、示される市販の塩化物および調製実施例１０１に由来するピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いて調製した。
【０５６８】
【化２５１】
0005294418.tif 000339
（調製実施例１０５）
【０５６９】
【化２５２】
0005294418.tif 000340
（工程１）
３−ニトロサリチル酸（３．６１ｇ、０．０１９７ｇ）、ＤＣＣ（２．０３ｇ、０．００９９ｍｏｌ）および酢酸エチル（１３０ｍＬ）を、丸底フラスコ中で混合し、そして１５分間攪拌した。４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５１ｇ、０．０１９７ｇ）を添加し、そして、この反応を７２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン中に溶解した。有機相を、０．１Ｎ水酸化ナトリウムで１回洗浄した。水相を、ジクロロメタンで１回逆抽出した。この水相を酸性にし、そして酢酸エチルで３回洗浄した。この水相を濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。
【０５７０】
【化２５３】
0005294418.tif 000341
（工程２）
４−ジメチルカルバモイル−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゾイル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８０ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を、丸底フラスコ中で混合した。この系を、アルゴンでパージした。炭素上の５％パラジウム（約１００ｍｇ）を、この溶液に添加した。このフラスコを水素でパージし、そして、一晩攪拌した。この反応を、セライトのパッドを通して濾過し、そして、メタノールで洗浄した。この物質を濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（６％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。単離精製物（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ、１００％）。
【０５７１】
【化２５４】
0005294418.tif 000342
（工程３）
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液中に懸濁した。水酸化リチウム（０．２６ｇ、０．００６１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間攪拌した。この溶液を、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６まで酸性にし、次いで、ブタノールで抽出した。抽出物を、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。
【０５７２】
【化２５５】
0005294418.tif 000343
（調製実施例１０６〜１０７）
実施例１０５に記載の手順に従って、以下の表に列挙される生成物を、示される調製実施例に由来するアミンおよび３−ニトロサリチル酸（ｎｉｔｏｒｏｓａｌａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）を使用して調製した。
【０５７３】
【化２５６】
0005294418.tif 000344
0005294418.tif 000345
（調製実施例１０８）
【０５７４】
【化２５７】
0005294418.tif 000346
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５６８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして、この混合物を、約１０分間攪拌し、そして０℃まで冷却した。この時間にわたって、沈澱物が形成された。アゼチジン（０．３９ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして、この反応を一晩攪拌し、そして室温まで加熱させた。この時間の後、この反応物を、０℃まで冷却し、そして、濾過した。収集した固体を、冷却した酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、生成物（４７６ｍｇ、３９．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、１２．８８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５７５】
（工程Ｂ）
【０５７６】
【化２５８】
0005294418.tif 000347
調製実施例３２工程Ａに由来するニトロ化合物（０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、そして、水素ガス雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃとともに一晩攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（３４４ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．５２（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｂｓ、４Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、１２．７１（ｂｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５７７】
（調製実施例１０９）
【０５７８】
【化２５９】
0005294418.tif 000348
実質的に、上記の調製実施例１０８に記載される通りの同じ様式で、モルホリノ−アミン生成物を得た。
【０５７９】
（調製実施例１１０）
【０５８０】
【化２６０】
0005294418.tif 000349
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルクロライド（１．０ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を、室温でこの溶液に滴下した。この反応物を、１時間攪拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）を添加した。層を分離して、そして、水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。有機性の画分を合わせて、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮は、さらなる精製なしに、オイルとして生成物を与えた（１．１６ｇ、１３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）１．９５（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：算出値：１５７．１２、実測値：１５８．１。
【０５８１】
（調製実施例１１１）
【０５８２】
【化２６１】
0005294418.tif 000350
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に溶解した。アセトニトリル（２５ｍＬ）中のフェニルスルホニルクロライド（１．４５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液を、室温でこの溶液に滴下した。反応物を、３０分間攪拌した。この時間の後、この反応物を、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、この溶液を、１Ｎ水酸化カリウムで塩基性にし、そして、ジクロロメタンで３回抽出した。このジクロロメタン画分を合わせ、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は、さらなる精製なしに、固体として生成物を与えた（１．２２ｇ、９．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）２．９４（ｍ、８Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：算出値：２２６．０８、実測値：２２７．１。
【０５８３】
（調製実施例１１２）
【０５８４】
【化２６２】
0005294418.tif 000351
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。メタンスルホニルクロライド（０．８５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を、室温でこの溶液に滴下した。反応を、３０分間攪拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして、水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。有機性の画分を、合わせて、そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮は、さらなる精製なしに、固体として生成物を与えた（１．０７ｇ、１１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）１．７５（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：算出値：１６４．０６、実測値：１６５．１。
【０５８５】
（調製実施例１１３）
【０５８６】
【化２６３】
0005294418.tif 000352
（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。プロピルイソシアネート（１．５１ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を、室温でこの溶液に添加した。反応を、一晩攪拌した。この時間の後、この反応を、１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）で希釈し、そして、ジクロロメタンで６回抽出した。有機性の画分を合わせて、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は、固体として生成物を与えた。
【０５８７】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａの生成物を、３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液中に溶解し、そして、一晩撹拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム溶液（２００ｍＬ）を、この反応に添加した。水層を、ジクロロメタンで合計６回抽出した。有機性の画分を合わせて、そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮は、生成物を与えた（１．３７ｇ、５０％）。
【０５８８】
【化２６４】
0005294418.tif 000353
（調製実施例１１４）
【０５８９】
【化２６５】
0005294418.tif 000354
ピペラジン（４．９ｇ、０．０５６９ｍｏｌ）を、１Ｎ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）中に溶解した。アセトニトリル（２５ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（１．４３ｍＬ、０．０１１４ｍｏｌ）の溶液を、室温でこの溶液に滴下した。反応を、３０分間攪拌した。この時間の後、この反応を、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、この溶液を、１Ｎ水酸化カリウムで塩基性にし、そして、ジクロロメタンで３回抽出した。このジクロロメタン画分を合わせて、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は、さらなる精製なしに、固体として生成物を与えた（２．１２ｇ、１８％）。
【０５９０】
【化２６６】
0005294418.tif 000355
（調製実施例１１５〜１１７）
実施例１１２に記載される手順に従って、以下の表に列挙される生成物を、示される市販のクロロギ酸およびピペラジンを使用して調製した。
【０５９１】
【化２６７】
0005294418.tif 000356
（調製実施例１１８）
【０５９２】
【化２６８】
0005294418.tif 000357
（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０１ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）を、ジイソプロプルエチルアミン（５．６１ｍＬ、０．０３２２ｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。塩化ベンゾイル（１．８７ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を、室温でこの溶液に滴下した。反応物を、数時間攪拌した。この時間の後、この反応物を濃縮し、そして、生成物を、カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。Ｂｏｃ−保護生成物を、固体として単離した（５．２１ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．４５（ｍ、８Ｈ）、７．４１（ｍ、５Ｈ）。
ＭＳ：算出値：２９０．１６、実測値：２９０．８。
【０５９３】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａに由来する生成物を、５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液中に溶解し、そして、一晩攪拌した。この時間の後、反応を、１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）で希釈し、そして、有機層を分離した。次いで、水相を、ジクロロメタンで６回抽出した。有機性の画分を、合わせて、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は、生成物を与えた（２．９３ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）１．９２（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｓ、５Ｈ）。
ＭＳ：算出値：１９０．１１、実測値：１９１．１。
【０５９４】
（調製実施例１１９）
【０５９５】
【化２６９】
0005294418.tif 000358
（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、０．０１７７ｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファモイルクロライド（１．７３ｍＬ、０．０１６１ｍｏｌ）を、室温でこの溶液に滴下した。反応物を、数時間攪拌した。この時間の後、この反応を、水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして、水層を、ジクロロメタンで６回抽出した。有機性の画分を、合わせて、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は、さらなる精製なしに、固体として生成物を与えた（４．５３ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：算出値：２９３．１４、実測値：１９４．１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０５９６】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａに由来する生成物を、３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液中に溶解し、そして、一晩攪拌した。この時間の後、反応を水で希釈し、そして、１Ｎ水酸化カリウムを用いて、水層をわずかに塩基性にした。この水層を、ジクロロメタンで合計７回抽出した。有機性の画分を、合わせて、そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮は、生成物を与えた（２．９６ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）２．０３（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．９２（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ：算出値：１９３．０９、実測値：１９４．１。
【０５９７】
（調製実施例１２０）
（工程Ａ）
【０５９８】
【化２７０】
0005294418.tif 000359
実質的に、調製実施例１０５、工程１に記載される通りの同じ様式で、３−ニトロサリチル酸の代わりに３−ニトロ安息香酸を使用して、メチルエステル生成物を調製した。
【０５９９】
（工程Ｂ）
【０６００】
【化２７１】
0005294418.tif 000360
上記の工程Ａに由来するメチルエステル（１．７９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、室温でジオキサン／水（２０ｍＬ／１５ｍＬ）中に溶解した。水酸化リチウム（０．２５８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、この溶液に添加した。数時間後、追加の水酸化リチウム（０．１２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応を、別の時間にわたって攪拌した。この時間の後、この反応を濃縮し、次いで、水で処理した（ｔａｋｅｎ  ｕｐ）。この溶液を、エーテルで２回抽出した。次いで、水相を酸性にし、そして、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、有機性の画分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０．０５％ＨＯＡｃ）によって単離して、生成物を得た（１．６６ｇ、９８％）。
【０６０１】
【化２７２】
0005294418.tif 000361
（工程Ｃ）
【０６０２】
【化２７３】
0005294418.tif 000362
ニトロ化合物を、過剰のメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして、アルゴンのブランケットによって覆った。炭素上の５％パラジウムを添加（触媒作用）し、水素バルーンをフラスコに取り付けた。系の雰囲気を、減圧下でパージし、そして、水素で置換した。この工程を、合計３回繰り返した。次いで、この反応を、水素下で一晩攪拌した。この時間の後、バルーンを取り外し、そして、溶液をセライトを通して濾過した後、メタノールで数回リンスした。濾液を濃縮し、そして、真空ラインで乾燥して、所望のアニリン生成物を得た（１．３３ｇ、９０％）。
【０６０３】
【化２７４】
0005294418.tif 000363
（調製実施例１２１〜１２３）
調製実施例１２０に記載される手順に従うが、示した市販のアミンおよび安息香酸を使用して、以下の表における中間生成物を得た。
【０６０４】
【化２７５】
0005294418.tif 000364
（調製実施例１２４）
【０６０５】
【化２７６】
0005294418.tif 000365
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を混合し、そして、１０分間攪拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を添加し、そして、得られた懸濁液を、室温で一晩攪拌した。固体を濾取し、そして、濾液を、濃縮して直接精製するか、または１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水相を酸性にし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨで飽和した５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による残渣の精製は、所望の化合物を与えた（３３８ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）。
【０６０６】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａに由来する生成物を、１０％Ｐｄ／Ｃとともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和した４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物を得た（１２９ｍｇ、４３％、ＭＨ＋＝２３７）。
【０６０７】
（調製実施例１２５〜１４５）
調製実施例１２４に記載される手順に従うが、示される市販のアミンまたは調製実施例に由来するアミンおよび３−ニトロサリチル酸を使用して、以下の表における生成物を得た。
【０６０８】
【化２７７】
0005294418.tif 000366
0005294418.tif 000367
0005294418.tif 000368
（調製実施例１４６）
【０６０９】
【化２７８】
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（工程Ａ）
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のトシルアジリジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，６８４４〜６８４５）（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ａｃａｃ）２（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈したＰｈＭｇＢｒ（３．５ｍｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を２０分間にわたって滴下した。得られた溶液を、室温まで徐々に加熱して、そして、１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、そして、混合物をＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を、合わせて、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させる分取用ＴＬＣによって精製して、０．５７ｇ（８６％収率）の固体を得た。この精製したトシルアミンを、次の工程に直接用いた。
【０６１０】
（工程Ｂ）
−７８℃のＮＨ３（２０ｍＬ）中のトシルアミン（０．５５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム（０．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、−７８℃で２時間攪拌した直後に、この混合物を、固体ＮＨ４Ｃｌで処理し、そして、室温まで加熱した。一旦、ＮＨ３を煮沸して除き、この混合物を、水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間に分配した。この層を分離し、そして、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥し（ＮａＳＯ４）、そして、減圧下で約２０ｍＬの体積まで濃縮した。ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、そして、この混合物を５分間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして、得られた粗製残渣を、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させて、０．３０ｇ（８７％収率）の固体を得た。
【０６１１】
（調製実施例１４７〜１５６．１０）
調製実施例１４６に記載される手順に従うが、以下の表に列挙される必須のトシルアジリジンおよびグリニャール試薬を用いて、以下のラセミアミン塩酸塩生成物を得た。
【０６１２】
【化２７９】
0005294418.tif 000370
0005294418.tif 000371
（調製実施例１５６．１１）
【０６１３】
【化２８０】
0005294418.tif 000372
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の調製実施例１４８に由来するアミン（１１８ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１２０μｌ）、Ｒ−マンデル酸（１６４ｍｇ）、ＤＣＣ（２１３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（８．８ｍｇ）を添加し、そして、４０時間攪拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取用プレートクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製して、両方の異性体（Ａ、８６ｍｇ、４５％）（Ｂ、９０ｍｇ、４８％）を得た。
【０６１４】
（工程Ｂ）
ジオキサン（５ｍｌ）中の上記に由来する異性体Ｂ（９０ｍｇ）に、６Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）を添加した。反応を、８０℃まで週末にわたって加熱した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加して反応を塩基性にし、そして、エーテルで抽出した。エーテル層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで３０分間攪拌し、減圧下で濃縮して、そして、ＥｔＯＨ／エーテル中で再結晶して、５５ｍｇの生成物を得た（９８％）。
【０６１５】
（工程Ｃ）
異性体Ａ（８６ｍｇ）を、上記工程Ｂに記載される手順に従って反応させて、アミンの塩を得た。
【０６１６】
（調製実施例１５６．１２）
【０６１７】
【化２８１】
0005294418.tif 000373
上記のニトロ化合物を、調製実施例２、工程Ｂに従って、還元した。
【０６１８】
（調製実施例１５６．１３）
【０６１９】
【化２８２】
0005294418.tif 000374
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１，２−フェニレンジアミン（１．５ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（２．９１ｍｌ）を添加した後、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．０７ｍｌ）を滴下した。混合物を、室温まで加熱して、そして、一晩攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌを添加し、そして、層を分離した。水層を、固体ＮａＯＨでｐＨ＝１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで、塩基性にした水層を、３Ｎ  ＨＣｌを用いて中和し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、１．８ｇの生成物を得た（７１％）。
【０６２０】
（調製実施例１５６．１４）
【０６２１】
【化２８３】
0005294418.tif 000375
上記の化合物を、調製実施例１５６．１３に示された手順を用いて調製したが、ＰｈＳＯ２Ｃｌを使用した。
【０６２２】
（調製実施例１５６．１５）
【０６２３】
【化２８４】
0005294418.tif 000376
このニトロ化合物を、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って還元した。
【０６２４】
（調製実施例１５６．１６）
【０６２５】
【化２８５】
0005294418.tif 000377
（工程Ａ）
上記（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３４，４６５４．）の公知の酸（４１０ｍｇ）を、調製実施例２、工程Ａに示される手順に従って反応させ、３８０ｍｇの油状物を得た（８０％）。
【０６２６】
（工程Ｂ）
上記からのアミド（２００ｍｇ）を、調製実施例２、工程Ｂに示される手順に従って反応させ、１７０ｍｇの油状物を得た（１００％）。
【０６２７】
（調製実施例１５６．１７）
【０６２８】
【化２８６】
0005294418.tif 000378
（工程Ａ）
ＥｔＯＨ／水（３：１、４ｍｌ）中のケトン（５００ｍｇ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２１４ｍｇ）、次いでＮａＯＨを室温にて添加し、不均一な混合物を得た。この反応は完全でなかったので、別の等量のヒドロキシルアミンヒドロクロリドを添加し、そして一晩還流した。この反応を０℃まで冷却し、そして３Ｎ  ＨＣｌで処理しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、５００ｍｇの生成物を得た（９２％）。
【０６２９】
（工程Ｂ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のオキシム（３００ｍｇ）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（２６６ｍｇ）を滴下した。この不均一な溶液を、室温にて１４時間撹拌し、そして８時間還流した。この溶液を、０℃まで冷却し、そして水、２Ｍ  ＮａＯＨ、水およびエーテルを、反応に添加した。この混合物を、セライトパッドに通して濾過した。この濾液を、３Ｎ  ＨＣｌで処理した。この水相を、０℃まで冷却し、ＮａＯＨのペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、生成物を得た（１４３ｍｇ、６９％）。
【０６３０】
（調製実施例１５６．１８）
【０６３１】
【化２８７】
0005294418.tif 000379
（工程Ａ）
氷水浴中で冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中のメトキシ酢酸（１４ｍＬ）を、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）および塩化オキサリル（２１ｍＬ）で処理した。ＲＴにて一晩撹拌した後、この混合物を、真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に再溶解した。Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン（２０ｇ）を、添加し、そしてこの混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。真空中で濾過および濃縮し、所望のアミドを得た（２１ｇ、８９％）。
【０６３２】
（工程Ｂ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記のアミド（２６０ｍｇ）の溶液に、２−チエニルリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１５ｍｌ）の溶液を、−７８℃にて添加した。この溶液を２時間、−７８℃で撹拌し、そして−２０℃までさらに２時間温めた。この反応を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、２５０ｍｇの生成物を得た（８２％）。
【０６３３】
（工程Ｃ）
上記からのケトン（２５０ｍｇ）を、調製実施例１５６．１７、工程ＡおよびＢに示される手順によって、反応させ、１７６ｍｇのアミンを得た（７９％）。
【０６３４】
（調製実施例１５６．１９）
【０６３５】
【化２８８】
0005294418.tif 000380
（工程Ａ）
エーテル（２０ｍｌ）中の３−クロロチオフェン（１．１６ｍｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５ｍｌ）を−１０℃にて添加した。溶液を−１０℃にて２０分間撹拌した後、エーテル（２０ｍｌ）中のプロピオンアルデヒド（０．８２ｍｌ）を、滴下し、そしてゆっくりと室温まで温めた。この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、１．３７ｇの生成物を得た（６２％）。
【０６３６】
（工程Ｂ）
上記の工程Ａからのアルコールを、調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣに示される手順によって反応させ、アミンを得た。
【０６３７】
（調製実施例１５６．２０）
【０６３８】
【化２８９】
0005294418.tif 000381
（工程Ａ）
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の金属マグネシウム（３６０ｍｇ）の溶液に、０℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモチオフェン（１．４５ｍｌ）を２０分間にわたって滴下様式で添加した。この溶液を、室温まで３時間温め、０℃まで再冷却し、すぐに、エーテル（３０ｍｌ）中のシクロプロピルアセトニトリル（１ｇ）の溶液を、シリンジを介して滴下し、そして室温まで温め、そして一晩撹拌した。３Ｍ  ＨＣｌを添加し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この水相を、ＮａＯＨのペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、６２５ｍｇの生成物を得た（６８％）。
【０６３９】
（工程Ｂ）
ケトンを、調製実施例１５６．１７、工程Ａに示される手順によって反応させ、オキシムを得た。
【０６４０】
（工程Ｃ）
上記からのオキシムを、調製実施例１５６．１７、工程Ｂに示される手順によって反応させ、アミンを得た。
【０６４１】
（調製実施例１５６．２１）
【０６４２】
【化２９０】
0005294418.tif 000382
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ３ＯＮＨＣＨ３．ＨＣｌ（７８０ｍｇ）および酸塩化物（１ｇ）の溶液に、０℃にて乾燥ピリジン（１．３５ｍｌ）を添加し、不均一な混合物を得た。この溶液を、室温まで温め、そして一晩撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌを、この反応に添加し、そして有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、１ｇの生成物を得た（８５％）。
【０６４３】
（工程Ｂ）
エーテル（５ｍｌ）中のＥｔｌ（６１４μｌ）の溶液に、−７８℃にてｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、９ｍｌ）を滴下した。この混合物を、室温まで１時間温め、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の工程Ａからのアミド（１ｇ）を添加し、そして０℃まで２時間温めた。１Ｍ  ＨＣｌを反応物に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、５００ｍｇの生成物を得た（６３％）。
【０６４４】
（工程Ｃ）
ＴＨＦ／水（１０：１、２０ｍｌ）中のケトン（８００ｍｇ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（３６３ｍｇ）を一部ずつ加えた。この溶液を、２時間、０℃にて撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮し、この残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、５６０ｍｇの生成物を得た（６９％）。
【０６４５】
（工程Ｄ）
上記からのアルコールを、調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣに示される手順によって反応させ、アミンを得た（１７６ｍｇ、５９％）。
【０６４６】
（調製実施例１５６．２２）
【０６４７】
【化２９１】
0005294418.tif 000383
（工程Ａ）
Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（１２ｍｍｏｌ）を、０℃にてＰｈＭｇＢｒ（１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を、２時間０℃にて撹拌し、次いでＲＴで一晩撹拌した。塩酸（３Ｍ）を添加し、さらに１２時間撹拌した後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、所望のケトンを得た（１．３４ｇ、７０％）。
【０６４８】
（工程Ｂ）
調製実施例１５６．２０、工程ＢおよびＣに示される手順に従って、アミンを調製した。
【０６４９】
（調製実施例１５６．２３）
【０６５０】
【化２９２】
0005294418.tif 000384
上記のアミンを、ＷＯ特許公開９８／１１０６４に示される手順を用いて調製した。
【０６５１】
（調製実施例１５７）
【０６５２】
【化２９３】
0005294418.tif 000385
（工程Ａ）
公知のカルボン酸［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，４６５４−４６６６］を利用することによって、そして調製実施例１１２に説明される条件にそのカルボン酸をさらすことによって、生成物を調製し得る。
【０６５３】
（工程Ｂ）
ジメチルアミンおよび上記の工程Ａからの化合物を用いることを除いて、調製実施例２、工程Ａに使用される同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
【０６５４】
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの化合物を用いることを除いて、調製実施例２、工程Ｂに使用されるのと同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
【０６５５】
（調製実施例１５８）
【０６５６】
【化２９４】
0005294418.tif 000386
上記の工程Ａ中のトリフルオロメチルスルホニルクロリドを用いることを除いて、調製実施例１５７、工程Ａ〜Ｃに使用されるのと同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
【０６５７】
（調製実施例５００．１）
【０６５８】
【化２９５】
0005294418.tif 000387
（工程Ａ）
調製実施例１３．３、工程Ａからのニトロ−アミドを用いることによって、アミジン構造を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２０００，４１（１１），１６７７−１６８０中の手順と同様の手順に従って調製し得る。
【０６５９】
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物および調製実施例２、工程Ｂに示される手順を用いることによって、所望のアミン−アミジンを得ることができる。
【０６６０】
（代替の調製実施例５００．２）
【０６６１】
【化２９６】
0005294418.tif 000388
（工程Ａ）
当該分野で公知の手順に従って、ＰＯＣｌ３および続いてＭｅＮＨ２で調製実施例１３．３、工程Ｂからのニトロ−アミドを処理することによって、所望の化合物を得ることができる。
【０６６２】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．３、工程Ｅに示される手順に従って、工程Ａからの生成物を処理することによって、所望の化合物を得ることができる。
【０６６３】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物および調製実施例２、工程Ｂに示される手順を用いることによって、所望の化合物を得ることができる。
【０６６４】
（調製実施例５００．３）
【０６６５】
【化２９７】
0005294418.tif 000389
（工程Ａ）
Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．，２７，１９５７，７５４，７５７．に記載されるのと同様の手順に従うが、２，４−ジクロロフェノールおよび塩化ジメチルホスフィン酸塩を代わりに用いて、所望の化合物を得る。
【０６６６】
（工程Ｂ）
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．；３１７，１９８６，１１−２２に記載されるのと同様の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
【０６６７】
（工程Ｃ）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６２２１に記載されるのと同様の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
【０６６８】
（工程Ｄ）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１９８４，６５４−６５９に記載されるのと同様の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
【０６６９】
（代替の調製実施例５００．４）
【０６７０】
【化２９８】
0005294418.tif 000390
（工程Ａ）
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；ＥＮ；６１，１２，１９９１，１１９−１２９に記載されるのと同様の手順に従うが、４−クロロフェノールを代わりに用いることによって、所望の化合物を得る。
【０６７１】
（工程Ｂ）
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．；ＥＮ；６１，１２，１９９１，１１９−１２９に記載されるのと同様の手順を使用するが、ＭｅＭｇＢｒを代わりに用いることによって、所望の化合物を調製することができる。
【０６７２】
（工程Ｃ）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６２２１に記載されるのと同様の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
【０６７３】
（工程Ｄ）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１９８４，６５４−６５９に記載されるのと同様の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
【０６７４】
（調製実施例５００．５）
【０６７５】
【化２９９】
0005294418.tif 000391
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，２８２４−２８２８に示されるような同様の手順に従うが、ＣＨ３ＣＣＭｇＢｒを用いることによって、所望の化合物を得ることができる。
【０６７６】
（調製実施例５００．６）
【０６７７】
【化３００】
0005294418.tif 000392
（工程Ａ）
３−メトキシチオフェンを用いて、調製実施例１３．１、工程Ｂに示される手順に従うことによって、所望の生成物を得ることができる。
【０６７８】
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物を用い、そして調製実施例１３．１９、工程Ｅに示される手順に従うことによって、所望の化合物を得ることができる。
【０６７９】
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物を用い、そして調製実施例１３．２０、工程Ａに示される手順に従うことによって、所望の化合物を得ることができる。
【０６８０】
（工程Ｄ）
工程Ｃからの生成物を用い、そして調製実施例１３．３、工程Ｂに示される手順に従うことによって、所望の化合物を得ることができる。
【０６８１】
（工程Ｅ）
標準的な文献の手順に従って、−７８℃にて、ＴＨＦ中ｎ−ＢｕＬｉで工程Ｄからの生成物を処理し、そして得られたアニオンをＣＯ２でクエンチすることによって、水性の酸が作用した後で、所望の化合物が得られる。
【０６８２】
（工程Ｆ）
工程Ｅからの生成物および調製実施例１３．１９、工程Ｃに示される手順を用いることによって、所望の化合物を得ることができる。
【０６８３】
（工程Ｇ）
工程Ｆからの生成物を用い、そして調製実施例１３．１９、工程Ｅに示される手順に従うことによって、所望の化合物を得ることができる。
【０６８４】
（工程Ｈ）
工程Ｇからの生成物を用い、そして調製実施例２、工程Ｂに示される手順に従うことによって、所望の化合物を得ることができる。
【０６８５】
（工程Ｉ）
工程Ｈからの生成物を用い、そして調製実施例１９に示される手順に従うことによって、所望の化合物を調製することができる。
【０６８６】
（実施例２００）
【０６８７】
【化３０１】
0005294418.tif 000393
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、調製実施例２４からのＨＣｌ塩生成物（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、Ｅｔ３Ｎ（５５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＥｔＯＨ中の調製実施例１９からのシクロブテンジオン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、一部添加し、そしてこの混合物を、１２時間室温にて撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出して分離用ＴＬＣ（４×１０００μＭプレート）によって精製し、固体として１１６ｍｇの所望の生成物を得た（収率９１％）。［ＭＨ＋３８９．１，ｍｐ２４１−２４３℃］。
【０６８８】
（実施例２０１〜２０９）
同定されるような調製実施例２５〜３３からの適当なアミン塩酸塩および調製実施例１９からのシクロブテンジオン中間体を使用した以外は、調製実施例２００に示される手順に従って、以下の表に示されるシクロブテンジオン生成物を得た。
【０６８９】
【化３０２】
0005294418.tif 000394
0005294418.tif 000395
（実施例２０９．２）
【０６９０】
【化３０３】
0005294418.tif 000396
調製実施例３３．２からの粗アミン生成物および調製実施例１９．１からのシクロブテンジオン成分（３６ｍｇ）を、ＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ（２．５ｍｌ／５／１）中に溶解し、マイクロ波で照射した（５０Ｗ、１時間）。この反応物を、減圧下で濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物を得た（６８％、ＭＨ＋＝４８５．２）。
【０６９１】
（実施例２０９．３〜２０９．５０）
以下の表に示される調製実施例から調製されるアミンを使用した以外は、調製実施例２０９．２に示される手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０６９２】
【化３０４】
0005294418.tif 000397
0005294418.tif 000398
0005294418.tif 000399
0005294418.tif 000400
（実施例２１０）
【０６９３】
【化３０５】
0005294418.tif 000401
室温エタノール（３ｍＬ）中の調製実施例３４からのアミン（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）溶液に、調製実施例１９からのシクロブテンジオン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を、（ＴＬＣ分析によって反応の完了が確認されるまで）５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に再溶解し、１０％ＫＨ２ＰＯ４（２×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、粗付加物を得た。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取ＴＬＣ（４×１０００μＭプレート）によって精製し、固体として、８３ｍｇ（収率５９％）の所望の生成物を得た。
【０６９４】
（実施例２１１〜２６０）
以下の表に示される市販のアミンまたは調製実施例からの調製アミンを使用した以外は、実施例２１０に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０６９５】
【化３０６】
0005294418.tif 000402
0005294418.tif 000403
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0005294418.tif 000410
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（実施例２６１）
【０６９６】
【化３０７】
0005294418.tif 000412
室温エタノール（３ｍＬ）中のアミン（７７μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）溶液に、調製実施例１９からの生成物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を、（ＴＬＣ分析によって反応の完了が確認されるまで）５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に再溶解し、１０％ＫＨ２ＰＯ４（２×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、粗付加物を得た。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取ＴＬＣ（４×１０００μＭプレート）によって精製し、固体として、８２ｍｇ（収率７２％）の所望の生成物（ｍｐ  １２６．０〜１２８．０℃、ＭＨ＋３４６）を得た。
【０６９７】
（実施例２６２〜３６０．１０８）
以下の表に示される市販のアミンまたは調製実施例からの調製アミンを使用した以外は、実施例２６１に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０６９８】
【化３０８】
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0005294418.tif 000438
0005294418.tif 000439
（実施例３６１〜３６８．３１）
以下の表の市販のアミンおよび示される調製実施例からのシクロブテンジオン中間体を使用した以外は、実施例２６１に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０６９９】
【化３０９】
0005294418.tif 000440
0005294418.tif 000441
0005294418.tif 000442
0005294418.tif 000443
0005294418.tif 000444
（実施例３６９〜３７８．２３）
示される調製実施例からのシクロブテンジオン中間体および以下の表に示される調製実施例からのアミンを使用した以外は、実施例２１０に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０７００】
【化３１０】
0005294418.tif 000445
0005294418.tif 000446
0005294418.tif 000447
0005294418.tif 000448
0005294418.tif 000449
（実施例３７８．２５〜３７８．８９）
示される調製実施例からのシクロブテンジオン中間体および以下の表に示される調製実施例からのアミンを使用した以外は、実施例２１０に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０７０１】
【化３１１】
0005294418.tif 000450
0005294418.tif 000451
0005294418.tif 000452
0005294418.tif 000453
0005294418.tif 000454
0005294418.tif 000455
（実施例３７８．９０）
【０７０２】
【化３１２】
0005294418.tif 000456
調製実施例３７８．６８からの上の化合物を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンと共に攪拌し、生成物を得た（２３％、ＭＨ＋＝４３７．９）。
【０７０３】
（実施例３７８．９１）
【０７０４】
【化３１３】
0005294418.tif 000457
調製実施例２．１６および調製実施例２．１５を使用した以外は、調製実施例２、工程Ａに示す手順を使用して、表題の化合物を調製した（２０％、ＭＨ＋＝４７２．９）。
【０７０５】
（実施例３７９〜３９３）
示される調製実施例からのアミンおよび調製実施例８７からのエトキシスクアレート中間体を使用した以外は、実施例２１０に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０７０６】
【化３１４】
0005294418.tif 000458
0005294418.tif 000459
0005294418.tif 000460
（実施例３９４〜４０４．４）
以下の表に示される調製実施例からのアミンおよび調製実施例１９からのシクロブテンジオン誘導体を使用した以外は、実施例２６１に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物をラセミ混合物として得た。
【０７０７】
【化３１５】
0005294418.tif 000461
0005294418.tif 000462
0005294418.tif 000463
（実施例４０５）
【０７０８】
【化３１６】
0005294418.tif 000464
室温エタノール（１００ｍＬ）中の調製実施例７５．１からのアミン（１１．３ｇ）溶液に、調製実施例１９からの生成物（１６．４ｇ）を一度に添加した。得られた混合物を、一晩還流して攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中に再溶解し、１０％ＫＨ２ＰＯ４（１２０ｍＬ）で洗浄した。生成した固体沈殿物を、水で洗浄し、減圧下で濾過した。残渣を、メタノール−塩化メチレンから再結晶し、クリーム色の固体を得た。（１６ｇ、収率７５％）（ｍｐ  １０５〜１０８℃、ＭＨ＋３９８．１）。
【０７０９】
（実施例１１０１〜１１１２．１０）
示される調製実施例からのエトキシスクアレートおよび以下の表に示される調製実施例からのアミンを使用した以外は、実施例２１０に示す手順に従った場合、以下のシクロブテンジオン生成物が得られ得る。
【０７１０】
【化３１７】
0005294418.tif 000465
0005294418.tif 000466
0005294418.tif 000467
（実施例１１２０．１〜１１２０．１２）
示される調製実施例からのアミンおよび示される調製実施例からのエトキシスクアレート中間体を使用した以外は、実施例２１０に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０７１１】
【化３１８】
0005294418.tif 000468
0005294418.tif 000469
（実施例１１２５）
【０７１２】
【化３１９】
0005294418.tif 000470
（工程Ａ）
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（９），１９９６，１０４３からのヒドロキシ酸を使用した以外は、調製実施例１３．３工程Ｂで使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望のメトキシ化合物を得る。
【０７１３】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を使用した以外は、調製実施例１３．１９工程Ｂで使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
【０７１４】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物およびｔ−ブタノールを使用した以外は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８０，１０，ｐ．１０７で使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
【０７１５】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃからの生成物を使用した以外は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，１０３１で使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望のスルホンアミド化合物を得る。
【０７１６】
（工程Ｅ）
上記工程Ｄからの生成物を使用した以外は、調製実施例１３．１９工程Ｅで使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
【０７１７】
（工程Ｆ）
上記工程Ｅからの生成物を使用し、そして塩基として炭酸カリウムを添加した以外は、調製実施例１９で使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
【０７１８】
（工程Ｇ）
上記工程Ｆからの生成物および調製実施例７５．９からのアミンを使用した以外は、実施例２１０で示す手順に従った場合、表題の化合物を得る。
【０７１９】
（実施例１１３０）
【０７２０】
【化３２０】
0005294418.tif 000471
（工程Ａ）
実施例１１２５の工程Ｃからの生成物を、ＴＨＦ中のＢｕＬｉ（２．２当量）で処理し、その後この反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（１．１当量）でクエンチした場合、
【０７２１】
【化３２１】
0005294418.tif 000472
を得る。
【０７２２】
（工程Ｂ）
調製実施例７５．４９の工程Ｇからのアミンを使用した以外は、上記工程Ａの生成物を使用し、実施例１１２５の工程Ｅ、ＦおよびＧに従った場合、表題の化合物を得る。
【０７２３】
（実施例１１３１）
【０７２４】
【化３２２】
0005294418.tif 000473
0005294418.tif 000474
（工程Ａ）
−７８℃のジクロロメタン（１７５ｍＬ）中の３−メトキシチオフェン（３ｇ）の溶液に、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。混合物を、−７８℃で１５分間、室温で１．５時間攪拌した。その後、混合物を、破砕した氷に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、１インチ（ｉｎ）のシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、所望の化合物を得た（４．２ｇ）。
【０７２５】
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（４．５ｇ）を、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（８．８ｍＬ）、その後ＴＨＦ中のジエチルアミン（２Ｍ、２１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を、ブライン、飽和重炭酸塩（水性）および再度ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、所望の化合物を得た（４．４ｇ）。
【０７２６】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物（４．３ｇ）を、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃の浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を添加した。混合物を４時間攪拌し、一方で温度を−７８℃〜１０℃までゆっくりと上昇させた。Ｈ２Ｏを添加し、２つの層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、３．９６ｇの所望のヒドロキシ化合物を得た。
【０７２７】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃからの生成物（３．９６ｇ）を、１２５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、炭酸カリウム（６．６ｇ）続いて臭素（２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で５時間攪拌し、１００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。この水性混合物を、０．５Ｎ塩化水素水溶液を使用して、ｐＨを約５に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、４．２ｇの所望の臭化化合物を得た。
【０７２８】
（工程Ｅ）
工程Ｄからの生成物（４．２ｇ）を、アセトン（１００ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（１０ｇ）続いてヨードメタン（９ｍＬ）を添加した。混合物を加熱還流し、３．５時間続けた。室温まで冷却した後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、濃い茶色の残渣を得、それを、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．７ｇの所望の生成物を得た。
【０７２９】
（工程Ｆ）
工程Ｅからの生成物（２．７ｇ）を、調製実施例１３．１９の工程Ｄの手順に類似した手順に従って、所望のイミン化合物（３ｇ）に転化した。
【０７３０】
（工程Ｇ）
工程Ｆからのイミン生成物（３ｇ）を、８０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、−７８℃の浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴下した。混合物を、−７８℃〜５℃まで４．２５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、２つの層を分離した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、油状残渣にまで濃縮した。残渣を、８０ｍＬのメタノール中に溶解し、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．９５ｇ）と共に、室温で２時間攪拌した。混合物を、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合液に注いだ。２層を分離した。水層をエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液を、Ｈ２Ｏで１回再抽出した。水層を合わせ、ジクロロメタンで１度洗浄し、３．０Ｍの塩化水素水溶液および５．０Ｍの塩化水素水溶液を使用してｐＨを約６に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、１．２ｇの所望のアミン化合物を得た。
【０７３１】
（工程Ｈ）
工程Ｆからの生成物（１２２ｍｇ）を、エタノール（５ｍＬ）中のジエトキシスクアレート（０．２５ｍＬ）および炭酸カリウム（７５ｍｇ）と共に、室温で５時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、そして油状残渣にまで濃縮し、それを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）で分離し、９１ｍｇの所望の生成物を得た。
【０７３２】
（工程Ｉ）
実施例２１０に示す手順に従って、調製実施例７５．９からのアミンを使用して、工程Ｈからの生成物（４３ｍｇ）を、所望の化合物（２０ｍｇ）に転化した。
【０７３３】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：
【０７３４】
【化３２３】
0005294418.tif 000475
、そのプロドラッグ、あるいはこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供し、
ここで、
Ａは、
【０７３５】
【化３２４】
0005294418.tif 000476
0005294418.tif 000477
から選択され、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そしてＨ、必要に応じて置換されるかまたは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、前記の置換された基上の置換基は、
ａ）シアノ；
ｂ）ＣＯ２Ｒ７  ；
ｃ）ＣＯＮＲ７Ｒ８  ；
ｄ）ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；
ｅ）ＳＯ２Ｒ７；
ｆ）ＮＯ２；
ｇ）ＣＦ３；
ｈ）−ＯＲ７  ；
ｉ）−ＮＲ７Ｒ８；
ｊ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７；
ｋ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、および
ｌ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ９は
ａ）Ｒ７；
ｂ）Ｒ８；
ｃ）ハロゲン；
ｄ）−ＣＦ３；
ｅ）−ＣＯＲ７；
ｆ）−ＯＲ７；
ｇ）−ＮＲ７Ｒ８；
ｈ）−ＮＯ２；
ｉ）−ＣＮ；
ｊ）−ＳＯ２Ｒ７；
ｋ）−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８；
ｌ）−ＮＲ７ＣＯＲ８；
ｍ）−ＣＯＮＲ７Ｒ８；
ｎ）−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８；
ｏ）ＣＯ２Ｒ７、および
【０７３６】
【化３２５】
0005294418.tif 000478
からなる群のうちの１つ以上から選択される。
【０７３７】
Ｂは、
【０７３８】
【化３２６】
0005294418.tif 000479
から選択される、必要に応じて置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、ここで、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１３  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であるか、または必要に応じて置換された、環式または複素環式の酸性官能基であって、但し、Ｒ２がＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４である場合に、少なくともＲ１３およびＲ１４のうちの１つは水素でなければならなく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、
【０７３９】
【化３２７】
0005294418.tif 000480
シアノ、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、必要に応じて置換された基の上の置換基は、１つ以上のＲ９基から選択され得、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、または必要に応じて置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基を示し、
ここで、必要に応じて置換された基における置換基は、１つ以上のＲ９基から選択され得、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＳＨ、ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、またはシアノを示し、
Ｒ１２は、水素、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、または必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、同じであるかまたは異なっており、そしてＨ、必要に応じて置換されるかまたは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または、
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になる場合、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換されるかまたは非置換の３員〜７員の複素環を形成し、そして
ここで、必要に応じて置換される基の置換基は、１つ以上のＲ９基から選択され得、そして
ｔは１または２である。
【０７４０】
以下の規定は、これらの規定に直接の前提になる式Ｉを参照する。
【０７４１】
これらの規定は、用語が単独で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかに関係なく適用される。それゆえに、「アルキル」の規定は、「アルキル」ならびに「アルコキシ」などの「アルキル」部分に対しても適用される。
【０７４２】
任意の可変部（例えば、アリール、Ｒ２）は、任意の構成物において一回以上出現する場合、各々の出現に対するこの規定は、あらゆる他の出現のこの規定から独立している。また、置換基および／または可変部の組み合わせは、このような組み合せが安定な化合物を生じる場合のみに、許容される。
【０７４３】
アルキルは、示された数の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和した炭化水素鎖を示す。炭素原子の数が特定されない場合、１〜２０個の炭素が意図される。
【０７４４】
用語ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含むことが意図される。
【０７４５】
用語フルオロアルキルは、１つ以上のフッ素原子で置換される、示される数の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を示す。炭素原子の数が特定されない場合、１〜２０個の炭素が意図される。
【０７４６】
アリールとは、１つまたは２つの芳香環を有する単環式または２環式の環の系をいい、この環としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、フルオレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、非置換であり得るか、または低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、メルカプト、スルヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つもしくは３つの置換基で置換され得る。
【０７４７】
用語複素環または複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜７個の原子の全ての非芳香族の複素環式環（例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノン、など）によって規定される。
【０７４８】
用語複素環式酸性官能基は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基を含むことが意図される。
【０７４９】
ヘテロアリールとは、その環が隣接した酸素原子および／または硫黄原子を有さない場合に、−Ｏ−、−Ｓおよび−Ｎ＝からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子から構成される、５員もしくは１０員の単一芳香族環、またはベンゾ縮合芳香族をいう。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または低級アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミド、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから独立して選択される、１個、２個または３個の置換基で置換され得る。
【０７５０】
Ｎ−オキシドとは、Ｒ置換基中またはヘテロアリール環置換基における＝Ｎ−上に存在する、３級窒素において形成し得、そして式Ｉの化合物に含まれる。
【０７５１】
以下に記載される好ましい基は、これらの好ましい基に直接の前提になる式Ｉを参照する。
【０７５２】
式Ｉの化合物の好ましい基において、Ａは：
【０７５３】
【化３２８】
0005294418.tif 000481
からなる群より選択され、
ここで、
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そして例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、およびシクロヘキシルのようなアルキルおよびシクロアルキルから独立して選択され、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピルが最も好ましく、そして
Ｒ９は、基ハロゲン（例えば、臭素、フッ素または塩素）、ＣＨ３、ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、およびＮＯ２からなる群より選択される、１つ以上の部分から選択され、そして
ｎ＝０〜６である。
好ましくは、Ｂは、
【０７５４】
【化３２９】
0005294418.tif 000482
であり、ここで、
Ｒ２は、ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３およびＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＯ２、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２Ｒ１３；およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＯ２、シアノおよびＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、およびＣＦ３からなる群より選択される。
【０７５５】
Ｒ１３およびＲ１４は、メチル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になる場合に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、必要に応じて１つ以上のＲ９基で置換される、３員〜７員の複素環式環を形成する。
【０７５６】
より好ましくは、Ａは：
【０７５７】
【化３３０】
0005294418.tif 000483
0005294418.tif 000484
から選択される。
【０７５８】
最も好ましくは、Ａは：
【０７５９】
【化３３１】
0005294418.tif 000485
から選択される。
【０７６０】
最も好ましくは、本発明の化合物について、
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈまたはシアノであり；
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルから独立して選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、メチルおよびエチルから独立して選択される。
【０７６１】
式ＩＡの化合物を使用する、本発明の処置方法の１つの実施形態において、または式ＩＡの化合物を使用する薬物の製造のための使用において、Ｂは：
【０７６２】
【化３３２】
0005294418.tif 000486
からなる群より選択され、但し、Ｂ基
【０７６３】
【化３３３】
0005294418.tif 000487
について、Ｒ３は：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【０７６４】
【化３３４】
0005294418.tif 000488
からなる群より選択されず、そして他の全ての置換基は、式ＩＡについて規定された通りである。
【０７６５】
本発明の新規の化合物のさらなる代表的な実施形態は、以下に記載される。これらの実施形態は、それらの参照の目的のために番号付けられている。
【０７６６】
実施形態第４７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、
【０７６７】
【化３３５】
0005294418.tif 000489
からなる群から選択され、但し、この基についてのＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【０７６８】
【化３３６】
0005294418.tif 000490
0005294418.tif 000491
0005294418.tif 000492
からなる群より選択され；ここで、全ての他の置換基は、式ＩＡについて規定される通りである。
【０７６９】
実施形態第４８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、
【化３３７】
0005294418.tif 000493
【０７７０】
からなる群より選択され；ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りである。
【０７７１】
実施形態第４９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、
【０７７２】
【化３３８】
0005294418.tif 000494
からなる群より選択され、ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りである。
【０７７３】
実施形態第５０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、
【０７７４】
【化３３９】
0005294418.tif 000495
からなる群より選択され、ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りである。
【０７７５】
実施形態第５１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、
【０７７６】
【化３４０】
0005294418.tif 000496
からなる群より選択され；ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りである。
【０７７７】
実施形態第５２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、
【０７７８】
【化３４１】
0005294418.tif 000497
からなる群より選択され、ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りである。
【０７７９】
実施形態第５３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、
【０７８０】
【化３４２】
0005294418.tif 000498
からなる群より選択され、ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて規定される通りである。
【０７８１】
実施形態第５４は、実施形態第４８〜５３のうちの任意の１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
【０７８２】
実施形態第５５は、実施形態第４８〜５３のうちの任意の１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、ナトリウム塩である。
【０７８３】
実施形態第５６は、実施形態第４８〜５３のうちの任意の１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、カルシウム塩である。
【０７８４】
実施形態第５７は、薬学的組成物に関し、その組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、実施形態第４８〜５３のうちの任意の１つに記載されるような、少なくとも１つ（例えば、１〜３つ、通常１つ）の式ＩＡの化合物を含む。
【０７８５】
実施形態第５８は、上記の疾患の任意の１つを処置する方法に関し、その方法は、実施形態第４８〜５３のうちの任意の１つに記載されるような、有効量（例えば、治療上有効な量）の式ＩＡの化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。この実施形態において言及される疾患は、式Ｉの化合物を使用する処置方法において記載される疾患である。
【０７８６】
実施形態第５９は、上記の疾患の任意の１つを処置するための薬物の製造のための、実施形態第４８〜５３の任意の１つにおいて記載されるような式ＩＡの化合物の使用に関する。この実施形態において言及される疾患は、式Ｉの化合物を使用する処置方法において記載される疾患である。