(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるアミンモノマーを１００ｍｏｌ％〜４００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架橋した架橋アミンポリマーと、該架橋アミンポリマーに対して、１０〜１００ｗ／ｗ％のマルトース及び／又はトレハロースを含有する錠剤。
【化１】
0005332520.tif 000008
（式中、ｎは３、４、又は５である）
【請求項２】
架橋アミンポリマーが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル）−
１，４−ジアミノブタンを２００ｍｏｌ％〜３００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架橋
したポリマーである、請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
架橋アミンポリマーに対して、マルトース及び／又はトレハロースを２０〜７０ｗ／ｗ
％含有する、請求項２記載の錠剤。
【請求項４】
１錠の重量が１０〜８０ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
錠剤が高リン酸血症治療剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、弾力性を有する架橋アミンポリマーを有効成分として含有する医薬用製剤に
おいて、特定の糖類を組み合わせることにより成形性が改善された錠剤及びその錠剤の製
造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオン選択性吸着剤は、高リン酸血症、高シュウ酸尿症、高カルシウム血症、高カリウ
ム血症などの状態において人間の電解質バランス障害を矯正する治療に使用されている。
高リン酸血症は、腎不全患者に発生する。その患者の腎臓が充分にリン酸イオンを排出で
きないため、食事中の外因性リン酸の摂取分を補正できなくなる。Ｄｏｗｅｘ樹脂やコレ
スチラミン樹脂などの強塩基性イオン交換材料に代表されるリン酸イオン結合剤が、リン
酸結合剤として使用されている。しかしながら結合能が低いため、用量を多くしなければ
ならず、患者の負担となっている。
近年開発された架橋ポリアリルアミン樹脂であるＲｅｎａｇｅｌ（登録商標）は、金属
を含まないリン酸イオン結合剤として販売されているが、対象となる患者群に対する推奨
用量は、６ｍｇ／ｄＬ未満のリン酸イオン濃度を維持するため、通常５ｇ／日〜１５ｇ／
日となっており、患者は１回に４〜８錠の錠剤を服用することが要求されている。
最近になって、リン酸結合能が高い架橋アミンポリマーが報告されている（特許文献１
）。殊に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミ
ノブタンをエピクロロヒドリンで架橋した架橋アミンポリマーは、優れたリン酸吸着能を
有した非吸収性ポリマーであり、慢性腎不全等の腎機能の低下による高リン酸血症の治療
薬として有用である。しかしながら、弾力性を有するポリマーであるため、その錠剤化に
問題があった。
本発明者らは、当該架橋アミンポリマーに、種々の添加剤を加えて、通常の方法で錠剤
化することを試みたが、例えば、エリスリトール、ソルビトール、マンニトールを用いた
場合、溶融造粒法又は撹拌増粒法のいずれの方法を用いても、錠剤強度がほとんどなく錠
剤化できなかった。又、リン酸結合剤を有効成分とする高リン酸血症治療薬は、リン酸イ
オンを吸着して体外に排出させるため、通常の医薬品に比べて服用量が多く、例えば、Ｒ
ｅｎａｇｅｌ（登録商標）では４〜８錠／１回の服用が必要である。よって、製剤化にお
ける担体量はなるべく少なくすることが要求され、担体含有量を増やして錠剤化を達成す
ることも困難であった。一方で、架橋アミンポリマーは非吸収性で弾力性のあるゴムのよ
うな素材であることから、顆粒剤や懸濁剤等の剤型は、口腔内にポリマーの粒子が残存し
不快感を伴うため、好ましいものではなかった。
【０００３】
特許文献２、３には、１０％以上の結晶セルロース及び／又は低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースを配合し、かつ、水分含有量が１〜１４％である架橋アミンポリマーを含
有する錠剤が開示されている。しかし、架橋アミンポリマーの水分をコントロールしなけ
ればならず、生産を考慮した場合一般的でない。実際に、弾力性を有する架橋アミンポリ
マーに結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを５０％量配合し、圧縮
成形しても、硬度が１０〜２０Ｎ程度で実用の硬度には至らなかった(後記比較例２参照)
。なお、錠剤強度を示す単位であるＮ（ニュートン）は、９．８０７Ｎ＝１ｋｐ＝１ｋｇ
の関係にある。
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／０４１９０２号パンフレット
【特許文献２】特開２００３−１０５０２４号公報
【特許文献３】特許第３３８９４９３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
リン酸イオン結合剤として有用であるが、弾力性を有するため錠剤化が困難である架橋
アミンポリマーの錠剤化技術の開発が切望されている。また、服用量の多い架橋アミンポ
リマー含有薬剤の、服用時のコンプライアンスを向上させる製剤技術が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、弾力性のある架橋アミンポリマーはその高い弾性力により圧縮成形後も
塑性変形せず、元の形状に回復してしまうため、十分な錠剤強度の確保が困難であること
を知見し、架橋アミンポリマーの成形性を改善すべく鋭意検討した。その結果、意外にも
、特定の糖類、すなわち、マルトース又はトレハロースが、架橋アミンポリマーの成形性
を改善することを見出した。このような成形性改善の効果は、他の糖類又は添加剤には認
められず、マルトース又はトレハロースに特有の効果であった。
更に、当該錠剤化技術を応用して小粒の錠剤（ミニタブレット）とすることにより、服
用量の多い架橋アミンポリマー含有医薬、例えば、高リン酸血症治療剤の服用がしやすく
なることを知見し本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１９）に関する。
（１）弾力性を有する架橋アミンポリマーと、マルトース及び／又はトレハロースとを含
む錠剤。
（２）架橋アミンポリマーが、膨潤率が５未満であるリン酸イオン結合性ポリマーである
、前記（１）に記載の錠剤。
（３）架橋アミンポリマーが、下記一般式（Ｉ）で示されるアミンモノマーを１００ｍｏ
ｌ％〜４００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架橋した架橋アミンポリマーである、前記
（２）に記載の錠剤。
【化１】
0005332520.tif 000002
（式中、ｎは３、４、又は５である）
（４）架橋アミンポリマーが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル
）−１，４−ジアミノブタンを２００ｍｏｌ％〜３００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで
架橋したポリマーである、前記（３）記載の錠剤。
（５）架橋アミンポリマーに対して、マルトース及び／又はトレハロースを１０〜１００
ｗ／ｗ％含有する、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤。
（６）架橋アミンポリマーに対して、マルトース及び／又はトレハロースを２０〜７０ｗ
／ｗ％含有する、前記（５）記載の錠剤。
（７）更に錠剤重量に対して１０〜３０ｗ／ｗ％の結合剤を含有する、前記（５）記載の
錠剤。
（８）架橋アミンポリマーと、架橋アミンポリマーに対して１０〜１００ｗ／ｗ％のトレ
ハロースを造粒し、次いで錠剤重量に対して１０〜３０ｗ／ｗ％の結合剤を加えて、錠剤
に成形されたものである、前記（７）記載の錠剤。
（９）更に製薬的に許容される賦形剤を含有する、前記（８）記載の錠剤。
（１０）更にフィルムコーティングを施されてなる、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の
錠剤。
（１１）１錠の重量が１０〜８０ｍｇである、前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の錠剤。
（１２）高リン酸血症治療剤である、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の錠剤。
（１３）前記（１１）記載の錠剤を、１回投与分として少なくとも５個を一括して包装す
ることを特徴とする製剤包装体。
（１４）弾力性を有する架橋アミンポリマーを、マルトース及び／又はトレハロースを用
いて造粒し、次いで、打錠により成形することを特徴とする、架橋アミンポリマー含有錠
剤の製造方法。
（１５）弾力性を有する架橋アミンポリマーに、マルトース及び／又はトレハロース溶液
を含浸させ、乾燥若しくは造粒し、次いで打錠により成形することを特徴とする、架橋ア
ミンポリマー含有錠剤の製造方法。
（１６）架橋アミンポリマーが、一般式（Ｉ）
【化２】
0005332520.tif 000003
（式中、ｎは３、４、又は５である）
で示されるアミンモノマーを１００ｍｏｌ％〜４００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架
橋した架橋アミンポリマーである前記（１４）若しくは（１５）記載の製造方法。
（１７）架橋アミンポリマーが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピ
ル）−１，４−ジアミノブタンを２００ｍｏｌ％〜３００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリン
で架橋したポリマーであり、その平均粒子径が４０〜２００マイクロメーターである、前
記（１６）記載の製造方法。
（１８）架橋アミンポリマーに対して、１０〜１００ｗ／ｗ％のマルトース及び／又はト
レハロースを用いるものである、前記（１４）〜（１７）のいずれかに記載の製造方法。
（１９）架橋アミンポリマーに対して、２０〜７０ｗ／ｗ％のトレハロースを用いて造粒
し、錠剤重量に対して１０〜３０ｗ／ｗ％の結合剤を加えて打錠することを特徴とする、
前記（１８）に記載の製造方法。
（２０）１錠の重量が１０〜８０ｍｇとなるように打錠することを特徴とする、前記（１
４）〜（１９）のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の錠剤は、架橋アミンポリマーを含有する、適度な強度を有する錠剤で、製造工
程や流通過程における保存安定性に優れている。
また、本発明の１つである、ミニタブレットは、小粒であることから顆粒剤に近い感覚
で服用が容易であり、口腔内へのポリマー粒子の残存も無いことから、服用量の多い架橋
アミンポリマー含有医薬、殊に高リン酸血症治療剤の服用コンプライアンスの向上が期待
できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の錠剤及びその製造法について詳述し説明する。
本発明で用いることのできる薬物は、弾力性を有する架橋アミンポリマーである。ここ
に、架橋アミンポリマーとは、アミノ基を有するモノマー若しくはポリマーを架橋剤で架
橋したポリマーであり、このようなポリマーとしては、ＷＯ２００５／０４１９０２号国
際公開パンフレットに記載される種々の架橋アミンポリマーが挙げられる。弾力性を有す
る架橋アミンポリマーとは、例えば、後述の比較例１に示される一般的な錠剤化技術を適
用した場合に、医薬品として必要な硬度（少なくとも３０Ｎ、好ましくは４０Ｎ）を有す
る錠剤が得られない程度の弾力性を有する架橋アミンポリマーである。
一般にポリマーの膨潤率は、温度、イオン強度、ポリマー電荷密度、ポリマー−溶媒間
フローリー・ハギンス（Flory-Huggins）係数、架橋密度などのさまざまな変数に依存し
ている。本発明で用いる架橋アミンポリマーは、ほとんどが荷電したポリマーである（例
えば、リン酸イオン結合ポリアミンは、腸内ｐＨでプロトン化した状態である）ので、そ
の膨潤作用は、高分子電解質ゲルに典型的である。膨潤率と細孔サイズとにはある程度の
相関関係があり、通常は、膨潤率が高い場合は細孔サイズが大きく、膨張率が低い場合は
細孔サイズが小さい。そして、膨張率が５以下の架橋アミンポリマーは、高い架橋密度を
有し小さい細孔を有することから、大きな分子を吸着することなく選択的にリン酸イオン
を吸着し、リン酸結合剤として有用性が高いが、一方で弾力性を有し通常の錠剤化技術で
は十分な硬度を有する錠剤を製造することが困難であった。
【００１０】
よって、本発明の弾力性を有する架橋アミンポリマーとしては、その膨潤率が５〜１．
４、好ましくは２．８〜２．０の架橋アミンポリマーが挙げられる。殊に、膨張率が５未
満、好ましくは２．８未満、より好ましくは２．７未満、更に好ましくは２．６未満であ
る架橋アミンポリマーが挙げられる。この膨潤率は中性ｐＨの等張性溶液中で測定される
。当該膨潤率５〜１．４である架橋アミンポリマーは、高い弾性力を有するため、後述の
比較例に示すとおり、通常の錠剤化方法では充分な錠剤強度を付与することができないが
、本発明によれば、充分な錠剤強度を付与することができる。このように、本発明は膨潤
率５〜１．４である架橋アミンポリマーに適用することが好ましいが、それ以外の架橋ア
ミンポリマーに適用することを排除するものではない。かかる架橋アミンポリマーの配合
量としては、通常治療上有効な量であれば特に制限されないが、錠剤重量に対し、一般に
１０ｗ／ｗ％以上であり、好ましくは４０ｗ／ｗ％以上である。
【００１１】
本発明で用いることのできる膨潤率５〜１．４である架橋アミンポリマーとしては、好
適にはＷＯ２００５／０４１９０２号国際公開パンフレットに記載の、前記一般式（Ｉ）
で示されるアミンモノマーを１００ｍｏｌ％〜４００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架
橋した架橋アミンポリマーを挙げることができる。また、その中でも特にＮ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブタンを２００ｍｏｌ％
〜３００ｍｏｌ％のエピクロロヒドリンで架橋したポリマーであり、殊に平均粒子径が４
０〜２００マイクロメーターを有するものが好適な架橋アミンポリマーとして挙げられる
。
【００１２】
本明細書中で「膨潤率」とは、水溶液環境で平衡に達した状態で、１グラムの乾燥した
架橋ポリマーが吸収する溶媒のグラム数である。所定のポリマーについて膨潤率を複数回
測定した場合は、その測定値の平均をとって膨潤率とする。
【００１３】
膨潤率は、さまざまな方法を使用して測定することができる。最も好ましい方法は重量
測定法であり、これは乾燥ポリマーの重量を測定し、過剰な量の液体に加える。場合によ
っては、この液体は蒸留水が用いられることもあるが、好ましくは血漿と等浸透圧の水溶
液を用い、最も好ましくは血漿と等張性でかつ中性ｐＨの水溶液を用いる。例えば、０．
９％ＮａＣｌ溶液が使用され得る。リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）も使用され得る。
膨潤率測定に最も好ましい生理学的媒体は、０．９％ＮａＣｌ溶液であって、ｐＨを約６
．５〜約７．５にするために３０ｍｍｏｌ／ＬのＭＥＳ（2-morpholinoethanesulfonic a
cid）を加えたものである。ポリマーは、平衡に達するまで液体に浸す。浸ったゲルを遠
心分離にかけ、上澄みを別容器に移し、湿潤ゲルの重量を測定する。遠心分離にかける際
は、重力加速度（ｇ）が高すぎてゲルを壊してしまわないよう、注意が必要である。膨潤
率は、湿潤ゲルの重量から乾燥ポリマーの重量を引き、これを乾燥ポリマーの重量で割っ
て算出する。
【００１４】
他の方法としては、染料法が挙げられる。この方法においては、ゲルと反応しないこと
がわかっている非常に大きな分子量の染料を水溶液として調製し、乾燥ポリマーを一定量
ずつ溶液に追加していく。ポリマーに対する溶液の重量比が、互いに近くなるように、か
つ、予測される膨潤率よりもわずかに高くなるように、調整する。染料は、非常に分子量
が大きい（例えば２００，０００ｇ／ｍｏｌより大きい）ため、ゲルの中に水は浸透する
が、染料は浸透しない。この結果、染料濃度が増大し、これから膨潤率が測定される。有
用な染料の例は、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）で改変したデキストラ
ンである。本発明の架橋アミンポリマーの膨潤率はこれらの方法を含む当業者に公知の方
法によって測定される。
【００１５】
本発明で用いられる糖類としては、マルトース又はトレハロースが挙げられる。また、
かかる糖類は１種又は２種を組合せて用いることができる。かかる糖類の配合量は、薬物
に対し、１０〜１００ｗ／ｗ％であり、好ましくは２０〜７０ｗ／ｗ％であり、更に好ま
しくは、４０〜６０ｗ／ｗ％である。
【００１６】
本発明では、所望に応じて、他の結合剤を用いることが可能であり、例えば、水溶性高
分子が挙げられる。水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、コポリビドンなどが挙げら
れる。その配合量は、錠剤重量に対して、５〜１００ｗ／ｗ％であり、好ましくは１０〜
３０ｗ／ｗ％である。
【００１７】
更に、本発明では、崩壊剤を配合することが可能であり、崩壊剤としては、例えば、カ
ルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、クロスポビドンなどが挙げられる。その配合量は、錠剤重量に対して、５〜１
００ｗ／ｗ％であり、好ましくは１０〜３０ｗ／ｗ％である。
【００１８】
上記、添加剤の他に、所望に応じて他の賦形剤を配合することも可能である。本発明に
用いられる他の賦形剤として、医薬的に許容される各種添加剤を配合することができる。
かかる添加剤としては、例えば、稀釈剤（増量剤）、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料
、滑沢剤、着色剤、安定化剤などが挙げられる。かかる添加剤は１種又は２種以上組合せ
て使用される。また、その配合量は、通常当業者が製薬的に使用する範囲内であれば特に
制限されない。
【００１９】
本発明に用いられる希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース、マンニトール、乳糖
などの糖類などを挙げることができる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リ
ンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人口甘味料
としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム
、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料では、例えば、レモン、レモンライム、
オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タ
ルク、ステアリン酸などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤
色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。安
定化剤としては、薬物ごとに各種検討の上、選択される。これらの添加剤は、１種又は２
種以上組合せて、適宜適量添加することができる。
【００２０】
本発明の錠剤が投与量の多い高リン酸血症治療剤等である場合は、服用する錠剤が多量
になることを避けるために、添加する担体の量は少ないことが望ましい。本発明において
、錠剤重量に対する架橋アミンポリマー以外の担体の総重量は、８０％以下、好ましくは
７０％以下、より好ましくは６０％以下である。
【００２１】
本発明の１つであるミニタブレット（小粒の錠剤）としては、１０〜８０ｍｇ／錠の錠
剤であり、好ましくは１５〜６０ｍｇ／錠、より好ましくは２０〜５０ｍｇ／錠、更に好
ましくは３０〜４０ｍｇ／錠の錠剤である。小粒であることから服用が容易であり、高リ
ン酸血症治療剤等の投与量の多い薬剤の投与に適する。十分な硬度を有する本発明のミニ
タブレットは、１回投与分をまとめて包装しても、割れたり欠けたりすることがない。本
発明は、当該ミニタブレットの１回投与分、少なくとも５個以上、好ましくは１０個以上
を、それぞれを個別に包装することなく、纏めて１つに包装する製剤包装体をも包含する
。このような製剤包装体としては、例えば、ビニールやアルミシート等の袋状の包装体、
プラスチック製の筒状或いはボックス状の包装体、複数の錠剤を纏めて収納したＰＴＰ（
press through package）包装等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当
該包装体は、服用量の多い薬剤の１回分の錠剤を飲みやすく纏めて包装でき便利である。
また、架橋アミンポリマーは吸湿性を有することから、使用時まで錠剤を密閉できる点で
も有利である。
【００２２】
以下、本発明の錠剤の製造法を説明する。
本発明の架橋アミンポリマー含有錠剤は、弾力性を有する架橋アミンポリマーを、マル
トース及び／又はトレハロースを用いて造粒し、次いで、打錠により成形することによっ
て製造することができる。各工程、特に製造条件等について以下に詳述する。
【００２３】
工程（ａ）：造粒工程
本発明において、架橋アミンポリマーがマルトース及び／又はトレハロースで造粒され
た形態をとるものであれば、その造粒方法は特に制限されない。かかる造粒方法としては
、例えば、溶融造粒法、噴霧乾燥法、流動層造粒、撹拌造粒法、又は転動造粒法などの各
種造粒法を用いることができる。例えば、溶融造粒法を用いる場合、架橋アミンポリマー
とマルトース及び／又はトレハロースをマルトース及び／又はトレハロースの融点以上に
加熱し、溶融させた後冷却し、更に粗砕し粒とする。また、例えば、攪拌造粒法を用いる
場合、架橋アミンポリマー、及び所望により賦形剤を攪拌造粒機中にて攪拌しながら、２
％〜６０％Ｗ／Ｗ濃度のマルトース及び／又はトレハロースの溶液を噴霧または滴下させ
、造粒をすることができる。このとき、マルトース及び／又はトレハロースだけでなく、
所望により水溶性高分子など他の賦形剤も同時に用いることもできる。
上記は、造粒法の例示であり、種々の造粒法を選択することが可能である。
【００２４】
工程（ｂ）：打錠工程
本発明において『打錠』は、自体公知の方法で行われるが、錠剤の形状を維持させるた
めの圧力で錠剤の形状とする方法であれば特に制限されない。工程（ａ）で製造した造粒
物に必要に応じ、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを混合後、打錠する。かかる『打錠』は、
例えば、単発打錠機、ロータリー打錠機、外部滑沢打錠機等、通常の打錠機を用いて行う
ことができる。なお、ミニタブレットの場合は、それに適した打錠機の杵を使用すること
によって打錠することができる。
【００２５】
また、本発明の架橋アミンポリマー含有錠剤は、弾力性を有する架橋アミンポリマーに
、マルトース及び／又はトレハロース溶液を含浸させ、乾燥若しくは造粒し、次いで打錠
により成形することによっても製造することができる。
架橋アミンポリマーをマルトース及び／又はトレハロース溶液中に浸す、或いはマルト
ース及び／又はトレハロースの溶液を噴霧または滴下させる等により、ポリマーに溶液を
含浸させた後、真空乾燥機等により乾燥し、所望により結合剤や他の賦形剤と共に、打錠
して成形することができる。或いは、マルトース及び／又はトレハロース溶液を含浸した
ポリマーを、乾燥後若しくはそのまま、所望により結合剤等と共に造粒し、次いで打錠し
て成形してもよい。マルトース及び／又はトレハロース溶液としては、２％〜６０％Ｗ／
Ｗ濃度、或いは飽和溶液が好ましい。また、マルトース及び／又はトレハロース溶液に高
分子化合物等の他の賦形剤を添加して用いることもできる。
【００２６】
本発明において、所望により錠剤にフィルムコーティングを施すことができる。そのコ
ーティング方法は特に制限されず、例えば、ドリアコータ（パウレック社製）やハイコー
タ（フロイント産業社製）等のコーティング機を用い、素錠にコーティング液を噴霧、乾
燥させフィルム層を形成させることにより製造することができる。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定する
ものではない。
【００２８】
本実施例で使用した架橋アミンポリマーの製造例を以下に示す。本発明で用いる架橋ア
ミンポリマーは以下の製造例によって何ら限定されるものではない。
（架橋アミンポリマーの製造例）
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブタン
（以下、tetramine-DABと略記する）由来の繰り返し単位を有する架橋アミンポリマーで
ある、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブ
タンとエピクロロヒドリンのコポリマーは、不均一重合反応バッチ中でtetramine-DABと
エピクロロヒドリンを架橋することによって製造される。
【００２９】
Tetramine-DAB（Sigma-Aldrich Cat. No. 460699、９４．８ｇ）を、１リットルの反応
容器に入れ、蒸留水（５７．６ｇ）を加え攪拌し、２０℃まで冷却し、次いで、濃塩酸（
５９．０ｇ、３７％）を加え３０分間２５±５℃を維持した。界面活性剤として分岐した
ドデシルベンセンスルホン酸ナトリウム塩（branched dodecylbenzene sulfonic acid so
dium salt、８．７ｇの３０重量％水溶液として）及び蒸留水（６．１ｇ）を加え、１０
分間２５±５℃で攪拌した（２９０ｒｐｍ）。こうして得られたアミンストック溶液は、
tetramine-DAB  ４１．９重量％、ＨＣｌ  ９．７重量％、水４７．３重量％及び表面活
性剤１．１重量％の重量％組成を有する。このアミンストック溶液にトルエン（２８２ｇ
）を攪拌せずゆっくり加えた。この添加により二相層が観察された。アミンストック溶液
：トルエンの重量比は１：１．２５である。反応物を攪拌（２８８−２９０ｒｐｍ）する
と、反応槽の温度は１時間内に７５℃に上げられ、トルエンの連続相中にアミンストック
溶液の懸濁液を形成した。これにエピクロロヒドリン（６５．１ｇ）を３〜４時間かけて
小さな実験ポンプでゆっくりと加えた。このとき、温度は７５℃に維持された。エピクロ
ロヒドリン：tetramine-DABのモル比は２．３５：１である。重合反応は攪拌（２８８−
２９０ｒｐｍ）しながら、７５℃で１時間行なわれ、次いで９０℃に温度が上げられジー
ンスターク装置を用いて水を除去し、架橋アミンポリマーであるＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラキス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブタンとエピクロロヒドリンのコ
ポリマーを生成させた。反応混合物を５０±５℃に冷却し、ガラスろ過器で吸引せずに濾
過し、トルエンで洗浄した（１ｘ：５００ｍＬ、５０℃、３回に分けて）後、吸引により
軽く乾燥させ、水（４８０ｇ）と濃塩酸（１７４．５ｇ）で洗浄（３ｘ：各２回に分けて
、最終的なｐＨが０〜１になるように）、蒸留水で洗浄（３ｘ：各５９０ｍＬ、吸引無し
）、蒸留水（２９５ｇ）、ＮａＯＨ（６３ｇ、５０％）及びメタノール（２９４ｇ）で洗
浄（５ｘ：吸引無し）、蒸留水で洗浄（５ｘ：５０℃、吸引無し、最終的なｐＨが７より
高くならないように）、及びメタノールで洗浄（２００ｇ）（３ｘ：吸引無し）を行い、
吸引により乾燥させ、次に、箱型乾燥機の中で、６０℃で最大の吸引下、重量に変化がな
くなるまで（１８〜３６時間）乾燥し、１０５〜１２０ｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
キス−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブタンとエピクロロヒドリンのコポリ
マーを得た。このコポリマーの膨潤率は２．５であり、粒子径範囲は４０〜２００マイク
ロメーターであった。
【００３０】
《評価方法》
以下の各実施例では、錠剤硬度の評価を、シュロイニゲル（Schleuniger）錠剤硬度計
（シュロイニゲル社製）を用いて測定した。錠剤の硬度は、錠剤を砕くに要する力（単位
：Ｎ）で表され、数値が大きいほど錠剤は強い。
なお、医薬品として一般的に必要な硬度としては、錠剤の形状、大きさ、包装形態等、
種々の状況によって異なる。例えば、小さな錠剤では低い硬度で十分であり、一方、大き
な錠剤ではより高い硬度が必要とされる。例えば、以下の実施例で使用する直径１２．０
ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用いた重量５００ｍｇの錠剤の場合は、少なくとも４０Ｎ、
好ましくは６０Ｎ、より好ましくは８０Ｎ以上の硬度が必要であり、硬度３０Ｎに満たな
い場合は、医薬品の錠剤として強度不足である。
【００３１】
《実施例１》
架橋アミンポリマー１０００ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０５）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）４００ｇを精製水６００ｇに溶かしたトレハ
ロース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品１４００ｇ
、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−ＳＬ）４９９．４ｇ、低置換度
ヒロキシプロピルセルロース（信越化学製、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１）１００ｇ、ステアリ
ン酸マグネシウム（メルク社製）０．６ｇを混合した。その混合品をロータリー打錠機（
畑鐵工所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠
圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は１５３Ｎであった。更にこの錠剤にオパド
ライII（カラコン社製）を３５ｍｇフィルムコートした。この時、錠剤の硬度は１３８Ｎ
であり、十分な強度を有していた。
【００３２】
《実施例２》
架橋アミンポリマー５００ｇ、トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）４００ｇ、
エロジール（日本エアロジル、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）４．５ｇを２軸エクストルーダー
（東洋精機製、ラボプラストミル型）に入れ、温度２０５℃〜２１５℃で加熱溶融した。
冷却後、コーミル（パウレック製）にて粗砕し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒
品９０４．５ｇ、低置換度ヒロキシプロピルセルロース（信越化学製、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ
１１）２８．５６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．９４ｇを混合した。
その混合品をロータリー打錠機（Ｘ２０、畑鉄工所製）で長径１４ｍｍ、短径７ｍｍの杵
を用い錠剤重量４６７ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は１６８Ｎ
であり、十分な強度を有していた。
【００３３】
《実施例３》
架橋アミンポリマー５ｇ、マルトース５ｇ（林原商事製、ＳＵＮＭＡＬＴ）を物理混合
した後、マントルヒータにて、温度２００℃で加熱溶融した。冷却後、乳鉢粉砕し、２０
Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この混合物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍ
ｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られ
た錠剤の硬度は２６８Ｎであり、十分な強度を有していた。
【００３４】
《実施例４》
架橋アミンポリマー１０００ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０５）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）４００ｇを精製水６００ｇに溶かしたトレハ
ロース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３．５ｇ、
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−ＳＬ）１．２４９ｇ、各種崩壊剤
［コリドンＣＬ（ＢＡＳＦジャパン製）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（旭化成製）、Ｐｒｉｍｏ
ｊｅｌ（ＤＭＶ製）、部分アルファー化デンプン（旭化成製、ＰＣＳ）、又はカルメロー
スカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）］０．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム
（メルク社製）０．００１５ｇを混合した。この混合物をオートグラフ（島津製作所製）
で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで
成形した。得られた錠剤の硬度は以下の表の通りであり、いずれも十分な強度を有してい
た。
【００３５】
【表１】
0005332520.tif 000004
【００３６】
《実施例５》
架橋アミンポリマー３００ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０１）に入れ、ト
レハロース（旭化成製、トレハロースＧ）１８０ｇを精製水４５０ｇに溶かしたトレハロ
ース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒物４００ｍｇ、
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−ＳＬ）１００ｍｇを混合した。こ
の混合物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用
い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は１０６Ｎであ
った。
【００３７】
《実施例６》
架橋アミンポリマー１０００ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０５）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）４００を精製水６００ｇに溶かしたトレハロ
ース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒物をオートグラ
フ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ
、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は４０Ｎであった。
【００３８】
《実施例７》
架橋アミンポリマー３００ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０１）に入れ、ト
レハロース（旭化成製、トレハロースＧ）１８０ｇを精製水４５０ｇに溶かしたトレハロ
ース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒物４００ｍｇ、
低置換度ヒロキシプロピルセルロース（信越化学製、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１）２５ｍｇ、
コポリビドン（ＢＡＳＦジャパン製、コリドンＶＡ６４）１２５ｍｇを混合した。この混
合物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠
剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は１８２Ｎであった
。
【００３９】
《実施例８》
リン酸結合性ポリマー２５０ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０１）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）１００ｇを精製水１５０ｇに溶かしたトレハ
ロース溶液で造粒した後、乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３５ｇ、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ−ＳＬ）１２．４９ｇ、ステアリン酸マ
グネシウム（メルク社製）０．０１５ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越
化学、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１）をそれぞれ２．５ｇ、５ｇ、７．５ｇ加え、それぞれ混合
した。
それぞれの混合物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０
Ｒの杵を用いリン酸結合性ポリマー重量が２５０ｍｇとなるように秤取し、打錠圧１５ｋ
Ｎで成形した。得られた錠剤の硬度はそれぞれ、１３１Ｎ（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１量２．
５ｇ）、１３３Ｎ（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１量５ｇ）、１３４Ｎ（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１量
７．５ｇ）であり、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量にかか
わらず十分な強度を有していた。
【００４０】
《実施例９》
リン酸結合性ポリマー２５０ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０１）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）１００ｇを精製水１５０ｇに溶かしたトレハ
ロース溶液で造粒した後、乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３５ｇ、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１）を２．５ｇ、
ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０１５ｇにヒドロキシプロピルセルロース
（日本曹達、ＨＰＣ−ＳＬ）をそれぞれ、７．５ｇ、１２．５ｇ、１７．５ｇ加え、それ
ぞれ混合した。
それぞれの混合物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０
Ｒの杵を用いリン酸結合性ポリマー重量が２５０ｍｇとなるように秤取し、打錠圧１５ｋ
Ｎで成形した。得られた錠剤の硬度はそれぞれ、８０Ｎ（ＨＰＣ−ＳＬ量７．５ｇ）、１
３１Ｎ（ＨＰＣ−ＳＬ量１２．５ｇ）、１７９Ｎ（ＨＰＣ−ＳＬ量１７．５ｇ）であり、
いずれにおいても十分な強度を有する錠剤が得られた。
【００４１】
《実施例１０》
リン酸結合性ポリマー２５０ｇを攪拌造粒機（パウレック社製、ＶＧ−０１）に入れ、
トレハロース（旭化成製、トレハロースＧ）１００ｇを精製水１５０ｇに溶かしたトレハ
ロース溶液で造粒した後、乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３５０ｇ、
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達、ＨＰＣ−ＳＬ）１２４．９ｇ、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース（信越化学、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ１１）２５ｇ、ステアリン酸マ
グネシウム（メルク社製）０．１５ｇを混合した。
その混合品をオートグラフ（島津製作所製）で、直径４ｍｍ、曲率４Ｒの杵を用い、錠
剤重量３０ｍｇ、打錠圧４ｋＮで打錠しミニタブレットを製造した。更にこのミニタブレ
ットにオパドライII（カラコン社製）を２ｍｇフィルムコートした。得られたミニタブレ
ットの硬度は４６Ｎであった。これは取り扱いに十分な強度を有していた。
【００４２】
《実施例１１》
架橋アミンポリマー１００ｇに対して各種添加剤を１００ｇ（架橋アミンポリマーに対
して１００重量％）の割合で添加し混合した。この混合物を２軸エクストルーダー（東洋
精機製、ラボプラストミル型）に入れ加熱溶融した。冷却後、乳鉢で粉砕した。この造粒
品をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤
重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。各錠剤の硬度は以下の通りであった。本発
明の錠剤、すなわち、トレハロース若しくはマルトースを添加した場合は、錠剤は十分な
強度を有していたが、比較として添加した他の添加物の場合は、錠剤化できなかったり、
十分な強度を有する錠剤が得られなかった。
【００４３】
【表２】
0005332520.tif 000005
【００４４】
《実施例１２》
架橋アミンポリマー１０ｇを、各種糖類の飽和溶液に投入し、しばらく静置した。静置
後、真空乾燥機にて乾燥し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−Ｌ）
を乾燥上がり品に対して２０重量％添加し、オートグラフ（島津製作所製）で直径１２．
０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。各
錠剤の硬度は以下の通りであった。本発明の錠剤、すなわち、トレハロース若しくはマル
トースを添加した場合は、錠剤は十分な強度を有していたが、他の糖で製造した場合は、
十分な強度を有する錠剤が得られなかった。
【００４５】
【表３】
0005332520.tif 000006
【００４６】
《比較例１》
攪拌造粒を用いた一般的な製造法による錠剤化検討として、架橋アミンポリマー５ｇ、
Ｄ−マンニトール２．７ｇ（東和化成製、マンニットＰ）、結晶セルロース（旭化成製、
セオラスＰＨ１０１）１ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化
成製）１ｇをコーヒーミルに入れ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ
−Ｌ）３ｇを精製水７ｇに溶かしたＨＰＣ−Ｌ水溶液３ｇで造粒した後乾燥し、２０Ｍｅ
ｓｈの篩で篩過した。この造粒物をオートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、
曲率１２．０Ｒの杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠
剤の硬度は０Ｎであり、通常の処方・製造方法では錠剤化できないことが認められた。
【００４７】
《比較例２》
架橋アミンポリマー２５０ｍｇに対して添加剤として、Ｄ−マンニトール（東和化成製
、マンニットＰ）、乳糖（ＤＭＶジャパン製、乳糖２００Ｍ）、結晶セルロース（旭化成
製、セオラスＰＨ１０１）、低置換度ヒロキシプロピルセルロース（信越化学製、Ｌ−Ｈ
ＰＣ  ＬＨ１１）のいずれかを２５０ｍｇ（架橋アミンポリマーに対して１００重量％）
の割合で添加し、オートグラフ（島津製作所製）で直径１２．０ｍｍ、曲率１２．０Ｒの
杵を用い錠剤重量５００ｍｇ、打錠圧１５ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は以下の
ようになり、錠剤化できなかったり、十分な強度を有する錠剤を得ることはできなかった
。
【００４８】
【表４】
0005332520.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明は、医薬製剤の用途に適用することができる。