(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
0005326348.tif 000005
（一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）で表されるフタリド誘導体を有効成分として含有する抗肥満剤。
【請求項２】
前記一般式（１）中、Ｒ１がメトキシ基である請求項１に記載の抗肥満剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフタリド誘導体及びこのフタリド誘導体を有効成分として含有する抗肥満剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、食生活の欧米化に伴い高カロリーな飲食物を摂取する機会が増加しているが、摂取エネルギー量が消費エネルギー量を上回ると過剰なエネルギーが脂肪として体内に蓄積し、この状態が持続すると肥満となる。そして肥満は、皮下脂肪型肥満と内臓型肥満に大別されるが、なかでも内臓型肥満が、メタボリックシンドローム等の生活習慣病の一因と考えられていることから、早急な対策が求められている。
【０００３】
このような社会的背景において、実用的な抗肥満剤に関する研究が進められており、例えば植物由来の組成物を有効成分とする抗肥満剤が公知である（特許文献１を参照）。
この公知の抗肥満剤は、大豆由来の組成物を有効成分とするものであり、例えば配合比７０％で餌に混合してマウスに３ヶ月の間給餌することで、その体重増加を抑制する（抗肥満作用を奏する）ことができる（特許文献１の段落［００４０］及び［００４１］を参照）。また公知の抗肥満剤によれば、マウスの白色脂肪組織重量（内臓脂肪）の増加が抑制される傾向にあることが報告されている（特許文献１の段落［００４８］を参照）。
【特許文献１】特開２００６−９４７４７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら公知技術では、好適な抗肥満作用を奏するために、実際には多量の組成物を飲食物に配合する必要があることから、実用的な抗肥満剤といえるものではなかった。もっとも前記組成物中の有効成分（化合物）を単離して用いれば配合量を低減できる可能性があるものの、有効成分の特定が困難であるとともに、単離された化合物が単独で抗肥満作用を奏するとはかぎらない。
さらに上記公知の抗肥満剤によっても、所望の内臓脂肪の蓄積抑制作用が得られるものではなかった（コントロール（対象区）との有意差が見られなかった）。
本発明は上述の点に鑑みて創案されたものであり、本発明が解決しようとする第一の課題は、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用を有する新規な化合物を提供することにある。また本発明が解決しようとする第二の課題は、比較的少量の摂取で、好適な抗肥満作用を奏する抗肥満剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、体重増加を抑制する抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用を有する新規なフタリド誘導体の合成に成功し、本発明を完成するに至った。
なお従来、抗糖尿病作用や抗酸化作用を有するフタリド誘導体の報告（徳島文理大、國土ら）はあるが、内臓脂肪の蓄積を抑制しつつ好適な抗肥満作用を有するフタリド誘導体及びその具体的構造の報告は皆無である。
【０００６】
すなわち上記課題を解決するための手段として、第１発明のフタリド誘導体を有効成分として含有する抗肥満剤は、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用を有する下記一般式（１）：
【化１】
0005326348.tif 000002
（一般式（１）中、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）で表されるフタリド誘導体
を有効成分として含有することにより、比較的少量の摂取で、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用を奏する。
【０００８】
第２発明は、第１発明に記載の抗肥満剤であって前記一般式（１）中、Ｒ１がメトキシ基である。
本発明のフタリド誘導体は、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用と、褐色脂肪組織の増加作用を有する。さらに本発明のフタリド誘導体を有効成分として含有する抗肥満剤は、より少量の摂取で、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用と、褐色脂肪組織の増加作用を奏する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の第１発明によれば、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用を有するフタリド誘導体を提供することができる。
また第２発明によれば、比較的少量の摂取で、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用を奏する実用的な抗肥満剤を提供することができる。
そして第３発明によれば、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用と、褐色脂肪組織の増加作用を有するフタリド誘導体又はより実用的な抗肥満剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を実施するための最良の形態を説明する。
本実施形態のフタリド誘導体は、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用を有する上記一般式（１）で表されるフタリド誘導体（その医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を含む）である。そして一般式（１）中、Ｒ１が、比較的低分子である炭素数１〜３のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基又はイソプロポキシ基）である。
【００１１】
そして本実施形態のフタリド誘導体は、一般式（１）中、Ｒ１がメトキシ基であることが好ましい。すなわち本実施形態のフタリド誘導体が、下記化学式（２）：
【化２】
0005326348.tif 000003
で表されるフタリド誘導体（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ、ＩＵＰＡＣ名：４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−１（３Ｈ）−ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｅ）であることが好ましい。
この化学式（２）で表わされるフタリド誘導体は、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用と、褐色脂肪組織の増加作用を有する。
【００１２】
（用途）
上述の一般式（１）のフタリド誘導体は、体重増加を抑制する抗肥満剤、内臓脂肪低減剤又は内臓脂肪蓄積抑制剤などの各種用途を有するものであり、とりわけ抗肥満剤として好適に使用することができる。
すなわち一般式（１）のフタリド誘導体を有効成分として含有する抗肥満剤は、比較的少量の摂取で、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用を奏する。
【００１３】
そして化学式（２）のフタリド誘導体を有効成分として含有する抗肥満剤は、より少量（例えば飲食物全重量に対して０．１重量％〜１.０重量％）の摂取で、抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用と、褐色脂肪組織の増加作用を奏する。
ここで褐色脂肪組織はミトコンドリアが豊富であり、ミトコンドリアの熱産生を通じて生体内の消費エネルギー量（基礎代謝量）を増大させることが知られている。このため化学式（２）のフタリド誘導体は、生体の消費エネルギー量を増大させて基礎代謝率を向上させる代謝促進剤としての用途を有する。
【００１４】
そして本実施形態のフタリド誘導体は、抗肥満剤として各種の飲食物に添加又は混合して使用する（通常の飲食物又は特定保健用食品として使用する）ことができる。
飲食物は、食用又は飲用に供されるものであればよくその種類は特に限定しない。例えば飲食物として、獣鳥肉類，乳類，卵類などの畜産食品、穀類，豆類，蔬菜類，果実類などの農産食品、魚介類，鯨類，海藻類などの水産食品、キノコ類，山菜類などの林産食品、調味料、香辛料、油脂類、菓子類、醸造食品、水，清涼飲料，酒類などの飲料類又は調味液類を例示することができる。なお上述の飲食物は、その製造段階の適当な工程において本実施形態のフタリド誘導体（有効成分）を所定量添加する以外は常法に準じて調製することができる。
【００１５】
ここで本実施形態のフタリド誘導体（抗肥満剤）は、内臓脂肪の蓄積抑制作用を有することから、特に脂肪成分を比較的多量に含有する飲食物に添加又は混合して使用することができる。
脂肪成分の種類は特に限定しないが、例えば、ラード，牛脂，魚油，ミルク脂肪，バター，チーズ，ショートニング，マーガリン，細菌類油，菌類油などの動物性脂肪（脂質）、植物油及び微小藻類油などの植物性脂肪（脂質）を例示することができる。
なお脂肪成分は、飲食物全重量に対して３重量％〜５０重量％の範囲で含有されておればよく、好ましくは５％重量％〜４０重量％である。
【００１６】
そして本実施形態のフタリド誘導体を、飲食物全重量に対して０.０５重量％〜５０重量％の範囲で添加又は混合することで好適な抗肥満作用を奏する。フタリド誘導体の含有量が０.０５重量％未満であると所望の抗肥満作用が得られない傾向にある。またフタリド誘導体の含有量が５０重量％より多くてもよいが、抗肥満作用の極端な上昇は見込めず、含有量の増加に比例してコスト高となる。
そして本実施形態のフタリド誘導体を飲食物全重量に対して０．１重量％〜１０重量％の範囲で添加する（比較的少量添加する）ことで、好適な抗肥満作用と、内臓脂肪の低減作用又は蓄積抑制作用を奏することができる。特に化学式（２）のフタリド誘導体は、飲食物全重量に対して０．１〜１.０重量％の範囲で添加されることで、実用的な抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用を奏する（［表１］を参照）。
【００１７】
そして本実施形態のフタリド誘導体（抗肥満剤）の食摂又は投与期間は特に限定しないが、典型的には２週間以上５週間未満で好適な抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用を奏する。特に化学式（２）のフタリド誘導体（抗肥満剤）は、２週間程度の比較的短期間の摂取により、好適な抗肥満作用と、褐色脂肪組織の増加作用を奏することができる（［表１］を参照）。
【００１８】
そして本実施形態のフタリド誘導体は、抗肥満剤としての医薬又は医薬部外品として使用することができる。
例えば医薬として使用する場合、本実施形態のフタリド誘導体の配合量は、医薬の種類、製品形態などに応じて適宜選択される。典型的には、一回の摂取（投与）で１０ｍｇ〜１０００ｍｇ摂取（投与）すればよく、好ましくは一回の摂取で５０ｍｇ〜２００ｍｇ摂取（投与）する。
【００１９】
そして本実施形態の医薬（薬剤）は、経口摂取や注射投与などの各種投与形態を適用することができ、その投与経路や投与部位は特に限定されない。
また本実施形態の医薬の製剤形態は、その使用目的に応じて適宜決定されるものであり、例えば、錠剤，顆粒剤，粉末剤，丸剤又はカプセル錠剤などの固剤や、液剤，懸濁剤又は乳剤などの液剤を例示することができる。なお製剤化に際しては、医薬の使用形態や製剤形態に応じて、充填剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、表面活性剤、不湿剤、賦形剤及び希釈剤を担体として使用することができる。
【００２０】
そして本実施形態のフタリド誘導体は、比較的低分子の化合物（ＭＷ１８０〜２１０程度）であることから、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて容易に定量することが可能である（図１を参照）。
なお従来技術の抗肥満剤として、例えば天然由来のβグルカンを含有する錠剤（特開２００７−３３２３３６号公報）が公知である。そしてこのβグルカンは、１，３−β−グルカンと１，６−β−グルカンに大別されるが、いずれも単糖が重合した高分子（多糖類）であることから互いを区別することは困難である。このため、総β−グルカン量（１，３−β−グルカンと１，６−β−グルカンの総量）は酵素法などである程度測定することは出来るものの、実質的な有効成分と考えられている１，３−β−グルカン量のみを正確に測定できる技術は未だ開発されていない。
【００２１】
［試験例］
以下、本実施の形態を試験例に基づいて説明するが、本発明は試験例に限定されるものではない。
（１）実施例１のフタリド誘導体の製造方法（図１を参照）
実施例１のフタリド誘導体として、上記化学式（２）で表わされるフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１：４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ）を、下記（ａ）〜（ｄ）の手順により製造した。
出発物質として、ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ（ＷＡＫＯ社製又はＡＬＤ社製）を用いた。
【００２２】
（ａ）ホルミル化反応{中間体１（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３,５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、１Ｌ３口フラスコにＤＭＦ３７．２５ｇ（５０９．６８ｍｍｏｌ）を秤量したのち−２０℃まで冷却した。滴下ロートからゆっくりと塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）４６．８８ｇ（３０５．８１ｍｍｏｌ）を反応温度が５℃を決して超えないように加えた。
そして滴下終了後、出発物質５０ｇ（２５４．８１ｍｍｏｌ）を投入し室温まで自然昇温させた。スラリー状のまま室温で１時間撹拌しつつ、８０℃まで加熱して終夜撹拌した。ＤＭＦ２０．０ｇ、ＰＯＣｌ３２３．４５ｇより調製した溶液を反応系内に投入した。５Ｌ３角フラスコ内で調製した飽和ＮａＯＡｃ水溶液５００ｍｌを−１０℃に冷却して、３０℃から４０℃の反応溶液をゆっくりと投入した。２時間激しく撹拌した後、吸引ろ過で固体を濾取したのち２Ｌのイオン交換水で洗浄した。得られた固体を４０℃の真空乾燥機で３日間乾燥し、淡緑色を呈する中間体１を５０．４２ｇ得た（収率８７．９％）。
【００２３】
（ｂ）位置選択的脱メチル化反応{中間体２（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、２L３口フラスコに、５０．４２ｇ（２２４．８８ｍｍｏｌ）の中間体１を秤量しジクロロメタン５００ｍｌに溶解した。活性の高いＡｌＣｌ３８９．９６ｇ（６７４．６４ｍｍｏｌ）を空気に触れさせることなく反応系内に−５℃で投入した。室温まで自然昇温させ、２４時間後に出発物質がなくなったので反応溶液を氷水中に投入し反応を終了させた。２時間撹拌して、得られた固体を吸引ろ過で濾取したのち、４０℃の真空乾燥機で２日間乾燥した。ジクロロメタン：酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒で再結晶を行ったところ、クリーム色の固体を３．７６ｇ（収率８％）で得た。ろ液の再精製を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝１００：５：５：１０〜１００：０:５:０の展開溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行った。目的物のフラクションを集め、黄土色固体状の中間体２を１３．６４ｇ得た（収率２８．９％）。
【００２４】
（ｃ）保護基導入反応{中間体３（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、２１．９５ｇ（１０４．４３ｍｍｏｌ）の中間体２を、２Ｌ３口フラスコに秤量し、ピリジン１００ｍｌに溶解した。０℃に冷却して、１２．６１ｇ（１５６．６５ｍｍｏｌ）のメトキシメチルクロライド（ＭＯＭ−Ｃｌ）をゆっくり滴下した。室温まで自然昇温させて終夜で撹拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で反応チェックを行い出発物質が残っていない事を確認し、リン酸バッファー（ｐＨ７．３）５００ｍｌ中に投入した。２時間撹拌して、得られたスラリーを吸引ろ過し、メタノールに溶解した後、５％硫酸銅水溶液２００ｍｌ中にゆっくり投入した。２時間撹拌後、スラリーを吸引ろ過し、２Ｌのイオン交換水で洗浄し、３０℃の真空乾燥機で２日間乾燥し中間体３を２６．７８ｇｑｕａｎｔで得た。
【００２５】
（ｄ）還元的縮合反応（実施例１のフタリド誘導体の合成）
窒素雰囲気下、２６．５５ｇ（１０４．４３ｍｍｏｌ）の中間体３を２Ｌ３口フラスコに秤量し、メタノール２００ｍｌに溶解した。０℃に冷却して水素化ホウ素ナトリウム１１．８５ｇ（３１３．２９ｍｍｏｌ）を投入した。室温まで自然昇温して終夜で撹拌した。反応終了後、５０ｍｌの６Ｍ−ＨＣｌを加え８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却してイオン交換水を加えスラリー化したのち、吸引ろ過して実施例１のフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１）を１５．０５ｇ得た（収率８０．０％）。
【００２６】
（２）摂食試験
（実施例１）
市販のＭＳ粉末（含５％ラード、オリエンタル酵母株式会社）を基礎飼料として用いた。そして基礎飼料中に、実施例１のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例１に係るラットの飼料とした。
そして４週令ＳＤ系雄性ラット（４匹）を１週間予備飼育したのち、実施例１の飼料を付与しつつ、２３±２℃条件下で２週間飼育した。２週間の飼育試験終了後、ラットの体重及び呼吸商（ＲＱ＝ＶＣＯ２/ＶＯ２）を測定した。
そして各ラットを断頭したのち、その精巣と腎臓周辺の白色脂肪及び背中の褐色脂肪を採取した。血液は、後述するＴｏｔａｌＲＮＡ抽出及び成分分析用に分けて採取した。
【００２７】
そして各ラットの「腎臓周辺の白色脂肪組織の重量割合（ＷＡＴｒ/ＢＷ）」を、両側の副腎周囲の脂肪組織を奇麗に剥離し、この脂肪組織重量を測定後、ラット体重で割ることで算出した。
また「褐色脂肪組織の重量割合（ＢＡＴ/ＢＷ）」を、背中周囲の褐色脂肪組織を奇麗に剥離し、この褐色脂肪組織重量を測定後、ラット体重で割ることで算出した。
【００２８】
（比較例１）
上記基礎飼料を比較例１に係るラットの飼料とした。そして実施例１と同一の飼育条件のもと、比較例１に係るラット（４週令ＳＤ系雄性ラット４匹）を２週間飼育したのち、体重、呼吸商（ＲＱ）、ＷＡＴｒ/ＢＷ及びＢＡＴ/ＢＷを測定した。
【００２９】
（３）機能性成分の効能メカニズムの解析
（ａ）ＲＮＡサンプルの調整
常法に従って、ロッシュのＴｒｉＰｕｒｅＩｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔを用いて、白色脂肪組織からＴｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。Ｔｏｔａｌ ＲＮＡは２６０/２８０比において、２以上のものを使用した。
【００３０】
（ｂ）アレイ解析
ラット（Ｗｈｏｌｅ ＲａｔＧｅｎｏｍｅ） ４×４４Ｋ  ＤＮＡチップ（一枚のスライドに４４，０００遺伝子セットが４つのっているもの、アジレント社）を使用し、ＬｏｗＲＮＡ Ｌｉｎｅａｒ Ａｍｐ. Ｋｉｔを用いて、Ｔｏｔａｌ ＲＮＡへのＣｙａｎｉｎｅ−３（Ｃｙ３）及びＣｙａｎｉｎｅ−５（Ｃｙ５）のラベリングを行った。また一部は、ＴｏｔａｌＲＮＡの増幅を行った後に、本キット等を用いて、Ｔｏｔａｌ ＲＮＡへのラベリングを行った。ラベリングの精製等を行い、単位ヌクレオチドあたりの色素の取込み率を一定にした。その後、常法に従ってＧＥＨｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ Ｋｉｔを用いて、６０℃の条件下で２４時間、Ｃｙ３とＣｙ５による競合ハイブリダイゼーションを行った。常に、Ｃｙ３は対照群、Ｃｙ５は化合物投与群とした。
【００３１】
（ｃ）スキャンニングおよび解析
そして４×４４Ｋアレイスライドは、ハイブリダイゼーション後、不要な色素を洗浄し、乾燥を行った。その後、マイクロアレイスキャナ(Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ２５６５ＢＡ)を使用し、遺伝子発現のデータの取込みを行った。データの取込み後、Ｆｅａｔｕｒｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｖｅｒ.９．１（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用し、Ｃｙ５（化合物投与群）/Ｃｙ３（対象群）遺伝子発現比のＬｏｇスケールでの数値化を行った。数値化したものをエクセルにて、発現の増減を分類した。
【００３２】
（４）試験結果及び考察
各種試験の結果を［表１］に示す。
【表１】
0005326348.tif 000004
【００３３】
（ａ）体重（ＢＷ）の測定結果
実施例１のラットの体重増加は、比較例１のラットと比較して好適に抑制された（表１及び図２を参照）。このことから実施例１のフタリド誘導体によれば、少量（基礎飼料重量に対して０．１重量％）の摂取で好適な抗肥満作用を奏することがわかった。
また実施例１のフタリド誘導体（抗肥満剤）によれば、摂取開始後約２週間（短期間の摂取）で、好適な抗肥満作用を奏することがわかった。
【００３４】
（ｂ）白色脂肪組織量の重量割合（ＷＡＴｒ／ＢＷ）の測定結果
実施例１のラットの白色脂肪組織量は、比較例１のラットと比較して有意に低いものであった（表１及び図３を参照）。このことから実施例１のフタリド誘導体（抗肥満剤）によれば、少量の摂取で、好適な内臓脂肪の蓄積抑制作用を奏することがわかった。
【００３５】
そして上記（ａ）及び（ｂ）の結果を総合すると、本実施例のフタリド誘導体によれば、比較的少量の摂取で、好適な抗肥満作用と、内臓脂肪の蓄積抑制作用を奏することがわかった。このため実施例１のフタリド誘導体を有効成分とする抗肥満剤によれば、メタボリックシンドローム等の生活習慣病の発症を好適に抑制可能であることがわかった。
そして実施例１のフタリド誘導体（一般式中、Ｒ１がメトキシ基を有する化学式（２）のフタリド誘導体）が上記作用を奏することから、同Ｒ１が比較的低分子のアルコキシ基を備える一般式（１）のフタリド誘導体であれば同様の効果を奏することが容易に推測される。
【００３６】
（ｃ）褐色脂肪組織量の重量割合（ＢＡＴ／ＢＷ）の測定結果
実施例１のラットの褐色脂肪組織量は、比較例１のラットと比較して増加する傾向にあった（表１及び図４を参照）。このことから実施例１のフタリド誘導体が、褐色脂肪組織量の増加により消費エネルギー量を増大させる（基礎代謝率を向上させる）ことによっても、好適な抗肥満作用を奏していることが容易に推測される。
【００３７】
（ｄ）呼吸商（ＲＱ）の測定結果
実施例１のラットの呼吸商は、比較例１のラットと比較して増加する傾向にあった（表１及び図５を参照）。このことから実施例１のフタリド誘導体が、脂質代謝よりも優先的に糖代謝を高めることにより、体外へのエネルギー放散を効率的に促進することが示唆された。
【００３８】
（ｅ）機能性成分の効能メカニズムの解析結果
実施例１のフタリド誘導体により、白色脂肪組織において、コントロールに対して２倍以上の遺伝子発現が見られたのはインスリンシグナル関連遺伝子（ＩＲＳ１）であった。また実施例１のフタリド誘導体によると、ヘキソキナーゼではなく、グルコキナーゼ（Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ）の発現を誘導することがわかった。また実施例１のフタリド誘導体は、嫌気的解糖系も抑制した。
このことから実施例１のフタリド誘導体が、インスリンシグナル経路を活性化し、血液中のグルコースを組織内に取込み、解糖系を活性化させることにより白色脂肪組織内での糖利用を促進させることが示唆された。そしてこの示唆は、上記呼吸商（ＲＱ）の測定結果からも支持される（表１及び図５を参照）。
【００３９】
本実施形態のフタリド誘導体又は抗肥満剤は、上述した実施例に限定されるものではなく、その他各種の実施形態を取り得る。
（ａ）本実施例では、専ら化学式（２）で示されるフタリド誘導体の合成方法を例示したが、一般式（１）に含まれる各種の化合物も、その出発物質を適宜選択することで、化学式（２）で示されるフタリド誘導体と同様の経路により合成することができる。
（ｂ）また本実施例の抗肥満剤には、ビタミン類、ミネラル類、ホルモン類、酸化防止剤、生理活性物質、甘み料、酸味料、香料、塩分又は糖類を必要に応じて添加することができる。
（ｃ）また本実施形態のフタリド誘導体（抗肥満剤）は、牛、豚及び鶏などの家畜の飼料に混合して使用することができる。
（ｄ）また本実施形態では、化学的に合成したフタリド誘導体を使用したが、定法に従い植物から単離したフタリド誘導体を使用してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】フタリド誘導体の製造工程図である。
【図２】体重測定試験の結果を示す図である。
【図３】白色脂肪量の測定結果を示す図である。
【図４】褐色脂肪量の測定結果を示す図である。
【図５】呼吸商の測定結果を示す図である。
【図１】
0005326348.tif 000006
【図２】
0005326348.tif 000007
【図３】
0005326348.tif 000008
【図４】
0005326348.tif 000009
【図５】
0005326348.tif 000010