(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0005171618.tif 000437
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ２−Ｃ１２アルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｘ１は、置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキレン基を；Ｘ２は、一般式ＮＲ２「式中、Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはイミノ保護基を意味する。」で表される基または結合手を；Ｘ３は、一般式ＮＲ３またはＣＲ４Ｒ５ＮＲ３「式中、Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはイミノ保護基を；Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはＲ４およびＲ５が一緒になってオキソ基を意味する。」で表される基または結合手を；Ｘ４は、置換されていてもよい低級アルキレン、低級アルケニレンもしくは低級アルキニレン基または結合手を；Ｘ５は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、一般式ＮＲ６「式中、Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニル基またはイミノ保護基を意味する。」で表される基または結合手を；Ｙ１は、置換されていてもよい２価の脂環式炭化水素残基または置換されていてもよい２価の脂環式環状アミン残基を；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、同一または異なって、窒素原子または一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルアルキルオキシ、アルカノイル、ウレイドもしくは単環の複素環式基または一般式Ｑ１ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｑ１ＣＯ２Ｒ１０もしくはＱ１ＣＮ「式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、低級アルコキシ、アルカンスルホニルもしくは単環の複素環式基またはＲ８およびＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒ１０は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｑ１は、置換されていてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン基または結合手を意味する。」で表される基を意味する。」で表される基を；但し、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６の少なくとも一つは、窒素原子を意味する。」で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｚ１が、一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルアルキルオキシ、アルカノイル、ウレイドもしくは単環の複素環式基または一般式Ｑ１ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｑ１ＣＯ２Ｒ１０もしくはＱ１ＣＮ「式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、低級アルコキシ、アルカンスルホニルもしくは単環の複素環式基またはＲ８およびＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒ１０は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｑ１は、置換されていてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン基または結合手を意味する。」で表される基を意味する。」で表される基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｚ１が、一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」で表される基である請求項１〜２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘ１が、置換されていてもよいエチレン基である請求項１〜３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｘ２が、ＮＨまたは結合手；Ｘ３が、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨまたは結合手；Ｘ４が、置換されていてもよい低級アルキレン基または結合手；Ｘ５が、酸素原子、硫黄原子、ＮＨまたは結合手である請求項１〜４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基である請求項１〜５記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｙ１が、置換されていてもよい２価の４、５もしくは６員環脂環式炭化水素残基または置換されていてもよい２価の５もしくは６員環脂環式環状アミン残基である請求項１〜６記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｙ１が、置換されていてもよいシクロヘキシレン、ピペラジンジイルまたはピペリジンジイル基である請求項１〜７記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｚ５が、一般式ＣＲ７ｂ「式中、Ｒ７ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」で表される基である請求項１〜８記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ４が、ＣＨ；Ｚ３が、窒素原子；Ｚ５が、一般式ＣＲ７ｄ「式中、Ｒ７ｄは、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」で表される基；Ｚ６が、窒素原子またはＣＨである請求項１〜９記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｚ５が、一般式ＣＲ７ｅ「式中、Ｒ７ｅは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。」で表される基である請求項１〜１０記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｘ１が、エチレン基；Ｘ２およびＸ５が、結合手；Ｘ３が、ＮＨ；Ｘ４が、メチレン基である請求項１〜１１記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｙ１が、ピペリジン−１，４−ジイル基（１位の窒素原子が、Ｘ２に結合する。）である請求項１〜１２記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル基である請求項１〜１３記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
化合物が、７−クロロ−１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オンから選択される化合物である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
７−クロロ−１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩。
【請求項１７】
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩。
【請求項１８】
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩。
【請求項１９】
５−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オンまたはその塩。
【請求項２０】
一般式
【化２】
0005171618.tif 000438
「式中、Ｘ１ａは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン基を；Ｙ２は、保護されていてもよいカルボニル基を；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、同一または異なって、窒素原子または一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルアルキルオキシ、アルカノイル、ウレイドもしくは単環の複素環式基または一般式Ｑ１ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｑ１ＣＯ２Ｒ１０もしくはＱ１ＣＮ「式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、低級アルコキシ、アルカンスルホニルもしくは単環の複素環式基またはＲ８およびＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒ１０は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｑ１は、置換されていてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン基または結合手を意味する。」で表される基を意味する。」で表される基を；但し、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６の少なくとも一つは、窒素原子を意味する。」で表される化合物（ただし、以下の化合物を除く
0005171618.tif 000439
）。
【請求項２１】
Ｚ１が、一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルアルキルオキシ、アルカノイル、ウレイドもしくは単環の複素環式基または一般式Ｑ１ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｑ１ＣＯ２Ｒ１０もしくはＱ１ＣＮ「式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、低級アルコキシ、アルカンスルホニルもしくは単環の複素環式基またはＲ８およびＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒ１０は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｑ１は、置換されていてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン基または結合手を意味する。」で表される基を意味する。」で表される基である請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ１が、一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」で表される基である請求項２０〜２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１ａが、メチレン基；Ｙ２が、カルボニル基である請求項２０〜２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ４が、ＣＨ；Ｚ３が、窒素原子；Ｚ５が、一般式ＣＲ７ｄ「式中、Ｒ７ｄは、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」で表される基；Ｚ６が、窒素原子またはＣＨである請求項２０〜２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ５が、一般式ＣＲ７ｅ「式中、Ｒ７ｅは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。」で表される基である請求項２０〜２４記載の化合物。
【請求項２６】
一般式
【化３】
0005171618.tif 000440
「式中、Ｒ７ｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルアルキルオキシ、アルカノイル、ウレイドもしくは単環の複素環式基または一般式Ｑ１ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｑ１ＣＯ２Ｒ１０もしくはＱ１ＣＮ「式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、低級アルコキシ、アルカンスルホニルもしくは単環の複素環式基またはＲ８およびＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒ１０は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｑ１は、置換されていてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン基または結合手を意味する。」で表される基を；Ｚ２ａおよびＺ６ａは、同一または異なって、窒素原子または一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルアルキルオキシ、アルカノイル、ウレイドもしくは単環の複素環式基または一般式Ｑ１ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｑ１ＣＯ２Ｒ１０もしくはＱ１ＣＮ「式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、低級アルコキシ、アルカンスルホニルもしくは単環の複素環式基またはＲ８およびＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒ１０は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｑ１は、置換されていてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン基または結合手を意味する。」で表される基を意味する。」で表される基を意味する。」で表される化合物（ただし、以下の化合物を除く
0005171618.tif 000441
）。
【請求項２７】
Ｒ７ｃが、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基；Ｚ２ａが、ＣＨ；Ｚ６ａが、窒素原子またはＣＨである請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜１９記載の化合物またはその塩を含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グラム陽性菌、グラム陰性菌および耐性菌に対して強い抗菌活性を有する新規な化合物またはその塩ならびにそれらを含有する抗菌剤に関する。さらに、それを製造するための有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療現場において、感染症の治療のために種々の抗生物質や合成抗菌剤が使用されてきた。しかしながら、近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）およびペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）などの耐性菌が出現している。そのような耐性菌に感染した患者の治療が重要な課題となっている。加えて、複数の薬剤に対して耐性を獲得した多剤耐性菌が出現している。多剤耐性菌による感染症は、難治性の疾病として、世界的に大きな問題となっている。
これらの耐性菌に有効な抗生物質の登場が強く望まれており、たとえば、国際公開第９９／０７６８２号パンフレット（特許文献１）には、ＭＲＳＡに有効とするキノロン系化合物が開示されている。また、既存の薬剤とは異なる作用メカニズムを有する化合物として、国際公開第２００４／００２４９０号パンフレット（特許文献２）および国際公開第２００４／００２９９２号パンフレット（特許文献３）に記載された化合物が知られている。【０００３】
【特許文献１】国際公開第９９／０７６８２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／００２４９０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／００２９９２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
グラム陽性菌、グラム陰性菌および耐性菌に対して強い抗菌活性を有し、高い安全性を有する薬剤の開発が望まれている。さらに、この薬剤を製造するための有用な中間体が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］
【化１】
0005171618.tif 000002
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ２−Ｃ１２アルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｘ１は、置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキレン基を；Ｘ２は、一般式ＮＲ２「式中、Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはイミノ保護基を意味する。」で表される基または結合手を；Ｘ３は、一般式ＮＲ３またはＣＲ４Ｒ５ＮＲ３「式中、Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはイミノ保護基を；Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはＲ４およびＲ５が一緒になってオキソ基を意味する。」で表される基または結合手を；Ｘ４は、置換されていてもよい低級アルキレン、低級アルケニレンもしくは低級アルキニレン基または結合手を；Ｘ５は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、一般式ＮＲ６「式中、Ｒ６は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニル基またはイミノ保護基を意味する。」で表される基または結合手を；Ｙ１は、置換されていてもよい２価の脂環式炭化水素残基または置換されていてもよい２価の脂環式環状アミン残基を；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、同一または異なって、窒素原子または一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルアルキルオキシ、アルカノイル、ウレイドもしくは単環の複素環式基または一般式Ｑ１ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｑ１ＣＯ２Ｒ１０もしくはＱ１ＣＮ「式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、低級アルコキシ、アルカンスルホニルもしくは単環の複素環式基またはＲ８およびＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒ１０は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｑ１は、置換されていてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン基または結合手を意味する。」で表される基を意味する。」で表される基を；但し、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６の少なくとも一つは、窒素原子を意味する。」で表される化合物またはその塩が強い抗菌活性と高い安全性を有すること；ならびに一般式［２］
【化２】
0005171618.tif 000003
「式中、Ｘ１ａは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン基を；Ｙ２は、保護されていてもよいカルボニル基を；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様な意味を；但し、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６の少なくとも一つは、窒素原子を意味する。」で表される化合物および一般式［３］
【化３】
0005171618.tif 000004
「式中、Ｒ７ｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、保護または置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルアルキルオキシ、アルカノイル、ウレイドもしくは単環の複素環式基または一般式Ｑ１ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｑ１ＣＯ２Ｒ１０もしくはＱ１ＣＮ「式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＱ１は、前記と同様な意味を有する。」で表される基を；Ｚ２ａおよびＺ６ａは、同一または異なって、窒素原子または一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、前記と同様な意味を有する。」で表される基を意味する。」で表される化合物が一般式［１］の化合物の有用な製造中間体であることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００６】
一般式［１］の化合物またはその塩は、グラム陽性菌、グラム陰性菌および耐性菌に対して強い抗菌活性と高い安全性を有することから、優れた抗菌剤として有用である。
一般式［２］の化合物および一般式［３］の化合物は、一般式［１］の化合物を製造するための中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキル基を；Ｃ２−Ｃ１２アルキル基とは、たとえば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルケニル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を；低級アルキニル基とは、たとえば、エチニル、２−プロピニルおよび２−ブチニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基を；【０００８】
シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルなどの基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルＣ１−６アルキル基を；【０００９】
低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を；シクロアルキルオキシ基とは、たとえば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−８シクロアルキルオキシ基を；アルアルキルオキシ基とは、たとえば、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシなどのアルＣ１−６アルキルオキシ基を；アルコキシアルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を；アルアルキルオキシアルキル基とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を；【００１０】
低級アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレンなどのＣ１−６アルキレン基を；Ｃ２−Ｃ４アルキレン基とは、たとえば、エチレン、プロピレンおよびブチレンなどのＣ２−４アルキレン基を；Ｃ１−Ｃ３アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレンおよびプロピレンなどのＣ１−３アルキレン基を；低級アルケニレン基とは、たとえば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびペンテニレンなどのＣ２−６アルケニレン基を；低級アルキニレン基とは、たとえば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンおよびペンチニレンなどのＣ２−６アルキニレン基を；【００１１】
アルカノイル基とは、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソバレリルおよびピバロイルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソバレリルおよびピバロイルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルＣ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイルおよびナフトイルなどの環式炭化水素カルボニル基、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルおよびフロイルなどの複素環式カルボニル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基ならびにアミノ酸（アミノ酸としては、たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどが挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のα−アミノアルカノイル基を；【００１２】
アシルアルキル基とは、たとえば、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ−メトキシベンゾイルメチルおよび１−ベンゾイルエチルなどの基を；アシルオキシ基とは、たとえば、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイルオキシ基ならびにベンゾイルオキシなどのアロイルオキシ基を；アシルオキシアルキル基とは、たとえば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどの基を；【００１３】
アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルオキシカルボニル基を；アルアルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を；アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルなどの基を；【００１４】
アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオなどのＣ１−６アルキルチオ基を；アリールチオ基とは、たとえば、フェニルチオなどの基を；アルキルチオアルキル基とは、たとえば、メチルチオメチル、エチルチオメチルおよびプロピルチオメチルなどのＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基を；アリールチオアルキル基とは、たとえば、（フェニルチオ）メチルおよび２−（ｐ−ニトロフェニルチオ）エチルなどの基を；アルカンスルホニル基とは、たとえば、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタンスルホニルおよびプロパンスルホニルなどのＣ１−６アルカンスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニルなどの基を；【００１５】
アリールスルホニルアルキル基とは、たとえば、ｐ−トルエンスルホニルエチルなどの基を；アルカンスルホニルオキシ基とは、たとえば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびエタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルカンスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシなどの基を；【００１６】
低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノおよびペンチルアミノなどのモノＣ１−６アルキルアミノ基；シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノおよびシクロペンチルアミノなどのＣ３−６シクロアルキルアミノ基；ならびにジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノおよびジブチルアミノなどのジＣ１−６アルキルアミノ基を；環状アミノ基とは、たとえば、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリジニルなどの基を；含酸素複素環式基とは、たとえば、２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの基を；含硫黄複素環式基とは、たとえば、テトラヒドロチオピラニルなどの基を；【００１７】
含酸素複素環式アルキル基とは、たとえば、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルなどの基を；含窒素複素環式アルキル基とは、たとえば、フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの基を；複素環オキシカルボニル基とは、たとえば、２−フルフリルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどの基を；【００１８】
シクロアルキリデン基とは、たとえば、シクロペンチリデンおよびシクロヘキシリデンなどの基を；アルアルキリデン基とは、たとえば、ベンジリデンおよびナフチルメチレンなどの基を；ジアルキルアミノアルキリデン基とは、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチレンなどの基を；含窒素複素環式アルキリデン基とは、たとえば、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの基を；【００１９】
ジアリールホスホリル基とは、たとえば、ジフェニルホスホリルなどの基を；ジアルアルキルホスホリル基とは、たとえば、ジベンジルホスホリルなどの基を；置換シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリブチルシリルなどの基を；アルキルシリルアルキル基とは、たとえば、２−（トリメチルシリル）エチルなどの基を；【００２０】
単環の複素環式基とは、たとえば、フリル、フルフリル、チエニル、２−テニル、２−ピロリル、イミダゾリル、３−ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、フラゾニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピペラジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、２−チオモルホリニルおよびピラニルなどの基を；二環式の複素環式基とは、たとえば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、クマリニル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル、１，３−ベンゾジオキサニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾモルホロニル、２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｃ）ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イル、（１，３）ジオキソロ（４，５−ｃ）ピリジン−６−イル、６−オキシド−２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル、７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イルなどの基を；三環式の複素環式基とは、たとえば、チアントレン−２−イル、キサンテン−２−イル、フェノキサチイン２−イル、４ａＨ−カルバゾール２−イル、カルバゾール−２−イル、フェナントリジン−３−イル、アクリジン−２−イル、ペリミジン−２−イル、フェナントロリン−３−イル、フェナジン−１−イル、フェノチアジン−２−イル、フェノキサジン−２−イルおよび２，３−ジヒドロ−５−オキソ−（１Ｈ，５Ｈ）−ベンゾ（ＩＪ）キノリン−６−イルなどの基を；複素環式基とは、たとえば、上記の単環の複素環式基、二環式の複素環式基および三環式の複素環式基などの基を；【００２１】
保護されているカルボニル基とは、たとえば、（ヒドロキシ）（メトキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（エトキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（プロポキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（イソプロポキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（ブトキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（ペンチルオキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（ヘキシルオキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（ヘプチルオキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（オクチルオキシ）メチレン、（ヒドロキシ）（１，１−ジメチルプロポキシ）メチレン、ジメトキシメチレン、ジエトキシメチレン、ジプロポキシメチレン、ジイソプロポキシメチレン、ジブトキシメチレン、ビス（ベンジルオキシ）メチレン、１，３−ジオキソラン−２−イリデンおよび１，３−ジオキサン−２−イリデンなどのカルボニル基およびアルコールから形成される基、ビス（メチルチオ）メチレン、ビス（エチルチオ）メチレン、ビス（ベンジルチオ）メチレン、１，３−ジチオラン−２−イリデンおよび１，３−ジチアン−２−イリデンなどのカルボニル基およびチオールから形成される基ならびにオキサゾリン−２−イリデン、イミダゾリジン−２−イリデンおよびチアゾリジン−２−イリデンなどの基を；【００２２】
２価の脂環式炭化水素残基とは、たとえば、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレンなどのＣ３−８シクロアルキレン残基ならびにビシクロ（３．２．１）オクチレン、ビシクロ（２．２．０）ヘキシレンおよびビシクロ（５．２．０）ノニレンなどの架橋されているＣ３−８シクロアルキレン残基を；２価の４、５もしくは６員環脂環式炭化水素残基とは、たとえば、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレンなどのＣ４−６シクロアルキレン残基ならびにビシクロ（３．２．１）オクチレンおよびビシクロ（２．２．０）ヘキシレンなどの架橋されているＣ４−６シクロアルキレン残基を；【００２３】
２価の脂環式環状アミン残基とは、たとえば、アゼチジン−１，２−ジイルおよびアゼチジン−１，３−ジイルなどの４員環脂環式環状アミン残基、ピロリジン−１，２−ジイルおよびピロリジン−１，３−ジイルなどの単環の５員環脂環式環状アミン残基、３−アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン−３，５−ジイル、３−アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン−３，６−ジイル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン−３，８−ジイル、オクタヒドロシクロペンタ（ｃ）ピロール−２，４−ジイル、オクタヒドロシクロペンタ（ｃ）ピロール−２，５−ジイル、オクタヒドロピロロ（３，４−ｃ）ピロール−２，４−ジイルおよびオクタヒドロピロロ（３，４−ｃ）ピロール−２，５−ジイルなどの架橋されている５員環脂環式環状アミン残基、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピペラジン−１，３−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、モルホリン−２，４−ジイルおよびチオモルホリン−２，４−ジイルなどの単環の６員環脂環式環状アミン残基、３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン−３，６−ジイルおよびヘキサヒドロイミダゾ（１，５−ａ）ピラジン−２，７−ジイルなどの架橋されている６員環脂環式環状アミン残基ならびにホモピペラジン−１，４−ジイルなどの基を；【００２４】
２価の５員環脂環式環状アミン残基とは、たとえば、ピロリジン−１，２−ジイルおよびピロリジン−１，３−ジイルなどの単環の５員環脂環式環状アミン残基ならびに３−アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン−３，５−ジイル、３−アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン−３，６−ジイル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン−３，８−ジイル、オクタヒドロシクロペンタ（ｃ）ピロール−２，４−ジイル、オクタヒドロシクロペンタ（ｃ）ピロール−２，５−ジイル、オクタヒドロピロロ（３，４−ｃ）ピロール−２，４−ジイルおよびオクタヒドロピロロ（３，４−ｃ）ピロール−２，５−ジイルなどの架橋されている５員環脂環式環状アミン残基を；２価の６員環脂環式環状アミン残基とは、たとえば、ピペリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピペラジン−１，３−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、モルホリン−２，４−ジイルおよびチオモルホリン−２，４−ジイルなどの単環の６員環脂環式環状アミン残基ならびに３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン−３，６−ジイルおよびヘキサヒドロイミダゾ（１，５−ａ）ピラジン−２，７−ジイルなどの架橋されている６員環脂環式環状アミン残基を意味する。【００２５】
イミノ保護基としては、通常のイミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アリールチオ基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、ジアリールホスホリル基、ジアルアルキルホスホリル基、含酸素複素環式アルキル基および置換シリル基などが挙げられる。【００２６】
アミノ保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アリールチオ基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、ジアルキルアミノアルキリデン基、アルアルキリデン基、含窒素複素環式アルキリデン基、シクロアルキリデン基、ジアリールホスホリル基、ジアルアルキルホスホリル基、含酸素複素環式アルキル基および置換シリル基などが挙げられる。【００２７】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第17〜245頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。【００２８】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第369〜453頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシルアルキル基、アリールチオアルキル基、アリールスルホニルアルキル基、含酸素複素環式基、アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルケニル基および置換シリル基などが挙げられる。【００２９】
脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基およびアシルオキシ基などが挙げられる。【００３０】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常、知られているアミノ基などの塩基性基またはフェノール性ヒドロキシル基もしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
さらに、上記、塩の中で一般式［１］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
たとえば、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン三塩酸塩は、吸湿性がなく、とくに好ましい塩である。【００３１】
Ｒ１のＣ２−Ｃ１２アルキル基、アリール基および複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよび低級アルコキシ基、ヒドロキシイミノ基、アシル基、保護されているアミノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アリール基、単環の複素環式基ならびにオキソ基などから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、アリール基、単環の複素環式基ならびにオキソ基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジメチルアミノ基、フェニル基、チエニル基、ピロリジニル基およびオキソ基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。さらに好ましい置換基としては、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、チエニル基およびオキソ基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。【００３２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の低級アルキル基ならびにＲ６の低級アルキル基、低級アルケニル基および低級アルキニル基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよび低級アルコキシ基、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニル基、アリール基ならびに単環の複素環式基などから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基ならびにアリール基で置換されていてもよい低級アルキニル基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、２−フェニルエチニル基およびオキソ基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。さらに好ましい置換基としては、カルボキシル基および２−フェニルエチニル基が挙げられる。【００３３】
Ｒ７の低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルアルキルオキシ基、アルカノイル基、ウレイド基および単環の複素環式基、Ｒ７ａの低級アルキル基および低級アルコキシ基、Ｒ７ｂの低級アルキル基および低級アルコキシ基、Ｒ７ｃの低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルアルキルオキシ基、アルカノイル基、ウレイド基および単環の複素環式基、Ｒ７ｄの低級アルキル基および低級アルコキシ基ならびにＲ８およびＲ９の低級アルキル基、シクロアルキル基、アルアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アルカンスルホニル基および単環の複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよび低級アルコキシ基、ヒドロキシイミノ基、アリール基ならびに単環の複素環式基などから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルおよび低級アルコキシ基ならびに単環の複素環式基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メチル基およびメトキシ基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。【００３４】
Ｒ７のアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよび低級アルコキシ基、アシル基、アリール基ならびに単環の複素環式基などから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。好ましい置換基としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルおよび低級アルケニル基、アシル基ならびにアリール基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。より好ましい置換基としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ビニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基およびフェニル基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。さらに好ましい置換基としては、メチル基、エチル基、アセチル基およびフェニル基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。【００３５】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される環状アミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよび低級アルコキシ基、ヒドロキシイミノ基、アシル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アリール基、アルアルキル基で置換されていてもよい単環の複素環式基ならびにオキソ基などから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルコキシ基、アルカノイル基、低級アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アリール基、アルアルキル基で置換されていてもよい単環の複素環式基ならびにオキソ基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、フェニル基およびオキソ基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。【００３６】
Ｑ１の低級アルキレン基および低級アルケニレン基の置換基としては、オキソ基、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基ならびにアリール基などから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。好ましい置換基としては、オキソ基、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基ならびにアリール基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。より好ましい置換基としては、オキソ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メチル基、メトキシ基およびフェニル基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。【００３７】
Ｘ１のＣ２−Ｃ４アルキレン基の置換基、Ｘ１ａのＣ１−Ｃ３アルキレン基ならびにＸ４の低級アルキレン基、低級アルケニレン基および低級アルキニレン基の置換基としては、オキソ基、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基ならびにアリール基などから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。好ましい置換基としては、オキソ基および低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。より好ましい置換基としては、オキソ基およびメチル基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。【００３８】
Ｙ１の２価の脂環式炭化水素残基および２価の脂環式環状アミン残基の置換基とししては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよび低級アルコキシ基、ヒドロキシイミノ基、アシル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アリール基、アルアルキル基で置換されていてもよい単環の複素環式基ならびにオキソ基などから選ばれる１つ以上の基が挙げられる。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシルおよびカルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルコキシ基、アルカノイル基、低級アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アリール基、アルアルキル基で置換されていてもよい単環の複素環式基ならびにオキソ基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、フェニル基およびオキソ基から選ばれる１つ以上の基が挙げられる。【００３９】
本発明の一般式［１］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。【００４０】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基である化合物が好ましく、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−メチルピリジル、５−フルオロ−６−メチルピリジル、４−エチルフェニル、ナフチル、ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル、ベンゾ（ｂ）チオフェン−５−イル、ベンゾ（ｂ）チオフェン−６−イル、５−（チオフェン−２−イル）イソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）オキサジン−６−イル、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−イルまたは３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチアジン−６−イルである化合物がより好ましく、２，３−ジヒドロベンゾ（１，４）ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｃ）ピリジン−６−イル、である化合物がさらに好ましく、２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルである化合物がよりさらに好ましい。【００４１】
Ｘ１が、置換されていてもよいエチレン基である化合物が好ましく、エチレン基である化合物がより好ましい。
Ｘ２が、ＮＨまたは結合手である化合物が好ましく、結合手である化合物がより好ましい。
Ｘ３が、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨまたは結合手である化合物が好ましく、ＮＨまたは結合手である化合物がより好ましく、ＮＨである化合物がさらに好ましい。
い。
Ｘ４が、置換されていてもよい低級アルキレン基または結合手である化合物が好ましく、低級アルキレン基である化合物がより好ましく、メチレン基である化合物がさらに好ましい。
Ｘ５が、酸素原子、硫黄原子、ＮＨまたは結合手である化合物が好ましく、結合手である化合物がより好ましい。【００４２】
Ｙ１が、置換されていてもよい２価の４、５もしくは６員環脂環式炭化水素残基または置換されていてもよい２価の５もしくは６員環脂環式環状アミン残基である化合物が好ましく、置換されていてもよい２価の６員環脂環式炭化水素残基または置換されていてもよい２価の６員環脂環式環状アミン残基である化合物がより好ましく、置換されていてもよいシクロヘキシレン、ピペラジンジイルまたはピペリジンジイル基である化合物がさらに好ましく、ピペリジン−１，４−ジイル基（１位の窒素原子が、Ｘ２に結合する。）である化合物がよりさらに好ましい。【００４３】
Ｚ１が、一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。」である化合物が好ましく、一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」である化合物がより好ましく、ＣＨである化合物がさらに好ましい。
Ｚ２が、一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。」である化合物が好ましく、一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましく、ＣＨである化合物がさらに好ましい。
Ｚ３が、窒素原子または一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはＣＨである化合物がより好ましく、窒素原子である化合物がさらに好ましい。
Ｚ４が、窒素原子または一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはＣＨである化合物がより好ましく、ＣＨである化合物がさらに好ましい。
Ｚ５が、一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。」である化合物が好ましく、一般式ＣＲ７ｂ「式中、Ｒ７ｂは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」である化合物がより好ましく、一般式ＣＲ７ｄ「式中、Ｒ７ｄは、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基を意味する。」である化合物がさらに好ましく、一般式ＣＲ７ｅ「式中、Ｒ７ｅは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。」である化合物よりさらに好ましい。
Ｚ６が、窒素原子または一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはＣＨである化合物がより好ましい。【００４４】
本発明の一般式［１］の最も好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
７−クロロ−１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンおよび５−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オン。【００４５】
本発明の一般式［１］の代表的化合物としては、たとえば、表１Ａ〜３Ｂに記載される化合物が挙げられる。【００４６】
【表１Ａ】
0005171618.tif 000005
【００４７】
【表１Ｂ】
0005171618.tif 000006
【００４８】
【表２】
0005171618.tif 000007
【００４９】
【表３Ａ】
0005171618.tif 000008
【００５０】
【表３Ｂ】
0005171618.tif 000009
【００５１】
本発明の一般式［２］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。【００５２】
Ｘ１ａが、メチレン基またはエチレン基である化合物が好ましく、メチレン基である化合物がより好ましい。
Ｙ２が、１，３−ジオキソラン−２−イリデン基、（ヒドロキシ）（メトキシ）メチレン基、ジメトキシメチレン基またはカルボニル基である化合物が好ましく、１，３−ジオキソラン−２−イリデン基、ジメトキシメチレン基またはカルボニル基である化合物がより好ましく、ジメトキシメチレン基またはカルボニル基である化合物がさらに好ましく、カルボニル基である化合物がよりさらに好ましい。【００５３】
Ｚ１が、一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。」である化合物が好ましく、一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましく、ＣＨである化合物がさらに好ましい。
Ｚ２が、一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。」である化合物が好ましく、一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物がより好ましく、ＣＨである化合物がさらに好ましい。
Ｚ３が、窒素原子または一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはＣＨである化合物がより好ましく、窒素原子である化合物がさらに好ましい。
Ｚ４が、窒素原子または一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはＣＨである化合物がより好ましく、ＣＨである化合物がさらに好ましい。
Ｚ５が、一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。」である化合物が好ましく、一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、前記と同様の意味を有する。」である化合物がより好ましく、一般式ＣＲ７ｄ「式中、Ｒ７ｄは、前記と同様の意味を有する。」である化合物がさらに好ましく、一般式ＣＲ７ｅ「式中、Ｒ７ｅは、前記と同様の意味を有する。」である化合物がよりさらに好ましい。
Ｚ６が、窒素原子または一般式ＣＲ７ａ「式中、Ｒ７ａは、前記と同様の意味を有する。」で表される基である化合物が好ましく、窒素原子またはＣＨである化合物がより好ましい。【００５４】
本発明の一般式［２］の代表的化合物としては、たとえば、表４Ａまたは４Ｂに記載される化合物が挙げられる。【００５５】
【表４Ａ】
0005171618.tif 000010
【００５６】
【表４Ｂ】
0005171618.tif 000011
【００５７】
本発明の一般式［３］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。【００５８】
Ｒ７ｃが、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは低級アルコキシ基である化合物が好ましい。【００５９】
Ｚ２ａが、一般式ＣＲ７「式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。」である化合物が好ましく、ＣＨである化合物がより好ましい。【００６０】
Ｚ６ａが、窒素原子またはＣＨである化合物が好ましい。【００６１】
本発明の一般式［３］の代表的化合物としては、たとえば、表５に記載される化合物が挙げられる。【００６２】
【表５】
0005171618.tif 000012
【００６３】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明の一般式［１］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。【００６４】
［製造法１］
0005171618.tif 000013
「式中、Ｙ１ａは、環内の一つの窒素原子が隣接基に結合し、環内の他の原子がＸ３に結合する置換されていてもよい２価の脂環式環状アミン残基を；Ｒ１、Ｘ１ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【００６５】
一般式［４ａ］の化合物として、たとえば、４−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピペリジンおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（３−アミノベンジル）（４−ピペリジニル）カルバマート、フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）カルボキサミドなどが知られている。
一般式［１ａ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［２ａ］の化合物を一般式［４ａ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、国際公開第０２／５００６１号パンフレット、国際公開第０２／５６８８２号パンフレットおよびジェリー・マーチ（Jerry March）、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）第4版、第898〜900頁、1992年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）およびリチャード・Ｃ・ラーロック（Richard C. Larock）、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）第421〜425頁、1989年、VCH・パブリシャーズ社（VCH Publishers,INC.）などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００６６】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。【００６７】
この反応に使用される還元剤としては、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化錯化合物、ボラン、ナトリウムならびにナトリウムアマルガムなどが挙げられる。また、銅または白金を陰極に用いた電解還元；ラネーニッケル、酸化白金またはパラジウム黒を用いる接触還元ならびに「亜鉛−酸」を用いる還元などを用いることもできる。
この反応において、一般式［４ａ］の化合物および還元剤の使用量は、一般式［２ａ］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で10分間〜120時間実施すればよい。【００６８】
［製造法２］
0005171618.tif 000014
「式中、Ｘ２ａは、一般式ＮＲ２ａ「式中、Ｒ２ａは、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。」で表される基を；Ｒ１、Ｘ１ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【００６９】
一般式［４ｂ］の化合物として、たとえば、４−アミノ−１−（１−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジンおよび４−アミノ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジンなどが知られている。
一般式［１ｂ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［２ａ］の化合物を一般式［４ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。【００７０】
［製造法３］
0005171618.tif 000015
「式中、Ｙ１ｂは、環内の一つの窒素原子が隣接基に結合し、環内の他の原子がＸ２に結合する置換されていてもよい２価の脂環式環状アミン残基を；Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【００７１】
一般式［６］の化合物として、たとえば、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバルデヒドおよび（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アセトアルデヒドなどが知られている。
一般式［１ｃ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［５］の化合物を一般式［６］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。【００７２】
［製造法４］
0005171618.tif 000016
「式中、Ｘ３ａは、一般式ＮＲ３ａまたはＣＲ４Ｒ５ＮＲ３ａ「式中、Ｒ３ａは、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を；Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。」で表される基を；Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【００７３】
一般式［１ｄ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［７］の化合物を一般式［６］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。【００７４】
［製造法５］
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「式中、Ｌ１は、脱離基を；Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【００７５】
一般式［８］の化合物として、たとえば、２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾチアジン−６−イル）エチル＝メタンスルホナート、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル＝メタンスルホナート、２−（（２−ブロモエチル）チオ）チオフェンおよび２−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミドなどが知られている。
一般式［１ｅ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［５］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、米国特許第６６０３００５号明細書などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００７６】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において、所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応において、一般式［８］の化合物および所望により使用される塩基の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1〜20倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。【００７７】
［製造法６］
0005171618.tif 000018
「式中、Ｒ１、Ｌ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３ａ、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【００７８】
一般式［１ｆ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［７］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法５に準じて行えばよい。【００７９】
［製造法７］
0005171618.tif 000019
「式中、Ｌ２は、脱離基を；Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【００８０】
一般式［９］の化合物としては、たとえば、２−（４−（フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）エチルクロリドおよび２−クロロ−１−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）エタノンなどが知られている。
一般式［１］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［３ａ］の化合物を一般式［９］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。【００８１】
この反応において、所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応において、所望により使用される塩基および一般式［９］の化合物の使用量は、一般式［３ａ］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。【００８２】
製造法１〜７で得られた一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［１ｄ］、［１ｅ］および［１ｆ］の化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
また、上記した製造法における化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。【００８３】
本発明の一般式［２］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。【００８４】
［製造法８］
0005171618.tif 000020
「式中、Ｙ２ａは、保護されているカルボニル基を；Ｌ３は、脱離基を；Ｘ１ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【００８５】
一般式［１０］の化合物としては、たとえば、２−（２−ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランおよび２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサンなどが知られている。【００８６】
（８−１）一般式［２ｂ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［３ａ］の化合物を一般式［１０］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法７に準じて行えばよい。【００８７】
（８−２）一般式［２ａ］の化合物は、一般式［２ｂ］の化合物を脱保護させることにより製造することができる。この反応は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第293〜368頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）になどに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００８８】
［製造法９］
0005171618.tif 000021
「式中、Ｒ１６は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または置換されていてもよいアルカンスルホニルオキシ基を；Ｒ１７は、カルボキシル保護基を；Ｘ１ａ、Ｙ２ａ、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【００８９】
一般式［１１］の化合物として、たとえば、２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピリジン−３−アミンなどが挙げられる。
一般式［１２］の化合物として、たとえば、メチル＝アクリラート、エチル＝アクリラートおよびｔｅｒｔ−ブチル＝アクリラートなどが挙げられる。【００９０】
（９−１）一般式［１３］の化合物は、触媒の存在下、塩基の存在下または不存在下、配位子の存在下または不存在下、一般式［１１］の化合物を一般式［１２］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、たとえば、辻ら、遷移金属が拓く有機合成、第19〜22頁、1997年、丸善およびケム・ファーム・ブル（Chem. Pharm. Bull.）、第33巻、第4764〜4768頁、1985年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００９１】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。また、この反応は、無溶媒で行ってもよい【００９２】
この反応に使用される触媒としては、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）などが挙げられる。
この反応において、所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応において所望により用いられる配位子としては、トリメチルホスフィンおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類；ならびに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルおよび２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
この反応において、一般式［１２］の化合物の使用量は、一般式［１１］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応において、触媒の使用量は、一般式［１１］の化合物に対して0.001〜10倍モル、好ましくは0.01〜2倍モルであればよい。
この反応において、所望により使用される塩基の使用量は、一般式［１１］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜5倍モルであればよい。
この反応において、所望により使用される配位子の使用量は、一般式［１１］の化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルであればよい。
この反応は、−30〜200℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。【００９３】
（９−２）一般式［２ｃ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１３］の化合物を閉環させることにより製造することができる。この反応は、ケム・ファーム・ブル（Chem. Pharm. Bull.）、第33巻、第4764〜4768頁、1985年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００９４】
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。【００９５】
この反応において、所望により使用される塩基としては、たとえば、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
この反応において、所望により使用される塩基の使用量は、一般式［１３］の化合物に対して1〜20倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜150℃で30分間〜48時間実施すればよい。【００９６】
（９−３）一般式［２ｄ］の化合物は、一般式［２ｃ］の化合物を脱保護させることにより製造することができる。この反応は、製造法８−２に準じて行えばよい。【００９７】
［製造法１０］
0005171618.tif 000022
「式中、Ｒ７ｆは、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリール基を；Ｒ１８は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｘ１ａ、Ｙ２ａ、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【００９８】
一般式［１５］の化合物として、たとえば、エチル＝グリオキシラートなどが挙げられる。この反応には、一般式［１５］の化合物の水和物（ヘミアセタール）を用いてもよい。一般式［１５］の化合物の水和物（ヘミアセタール）として、たとえば、エチル＝グリオキシラート＝ヘミアセタールなどが挙げられる。【００９９】
（１０−１）一般式［２ｅ］の化合物は、一般式［１４］の化合物を一般式［１５］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、たとえば、ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー（J.Chem.Soc.）、第5156〜5166頁、1963年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【０１００】
（１０−２）一般式［２ｆ］の化合物は、一般式［２ｅ］の化合物を脱保護させることにより製造することができる。この反応は、製造法８−２に準じて行えばよい。【０１０１】
本発明の一般式［３］の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。【０１０２】
［製造法１１］
0005171618.tif 000023
「式中、Ｒ７ｃ、Ｒ１６、Ｒ１７およびＺ６ａは、前記と同様の意味を有する。」【０１０３】
一般式［１６］の化合物として、たとえば、３−アミノ−２−クロロ−５−メトキシピリジンおよび３−アミノ−２−クロロ−５−メトキシピラジンなどが挙げられる。【０１０４】
（１１−１）一般式［１７］の化合物は、触媒の存在下、塩基の存在下または不存在下、一般式［１６］の化合物を一般式［１２］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法９−１に準じて行えばよい。【０１０５】
（１１−２）一般式［３ｂ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１７］の化合物を閉環させることにより製造することができる。この反応は、製造法９−２に準じて行えばよい。【０１０６】
［製造法１２］
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「式中、Ｒ７ｃ、Ｒ１８およびＺ６ａは、前記と同様の意味を有する。」【０１０７】
一般式［３ｃ］の化合物は、一般式［１８］の化合物を一般式［１５ａ］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１０−１に準じて行えばよい。【０１０８】
［製造法１３］
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「式中、Ｚ２ａ、Ｚ６ａおよびＲ７ｃは、前記と同様の意味を有する。」【０１０９】
（１３−１）一般式［３３］の化合物は、一般式［３２］の化合物を酸化することにより製造することができる。
この反応は、ヘテロサイクルス（Heterocycles）、第32巻、第1579〜1586頁、1991年およびヘテロサイクルス（Heterocycles）、第34巻、第1055〜1063頁、1992年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される酸化剤としては、たとえば、ｍ−クロロ過安息香酸および過酢酸などが挙げられる。
この反応において、酸化剤の使用量は、一般式［３２］の化合物に対して１〜10倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜50℃で30分間〜48時間実施すればよい。【０１１０】
（１３−２）一般式［３］の化合物は、一般式［３３］の化合物をスルホニルクロリド類と反応させた後、水和することにより製造することができる。
この反応は、ヘテロサイクルス（Heterocycles）、第32巻、第1579〜1586頁、1991年およびヘテロサイクルス（Heterocycles）、第34巻、第1055〜1063頁、1992年などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
この反応に水とともに使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用されるスルホニルクロリド類としては、たとえば、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
この反応において、スルホニルクロリドの使用量は、一般式［３３］の化合物に対して１〜10倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは0〜50℃で30分間〜48時間実施すればよい。【０１１１】
本発明の一般式［１］の化合物は、次に示す製造法によっても製造することができる。【０１１２】
［製造法１４］
0005171618.tif 000026
「式中、Ｙ１ｃは、環内または置換基の一つの炭素原子がオキソ基で置換されている、置換されていてもよい２価の脂環式炭化水素残基、または、環内または置換基の一つの炭素原子がオキソ基で置換されている、置換されていてもよい２価の脂環式環状アミン残基を；Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３ａ、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【０１１３】
一般式［６ａ］の化合物として、たとえば、１−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メタンアミンなどが知られている。
一般式［１ｆ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［５ｂ］の化合物を一般式［６ａ］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。【０１１４】
次に、本発明の一般式［１］の化合物、一般式［２］の化合物および一般式［３］の化合物の製造の原料である一般式［５］、［７］および［１４］の化合物の製造法について説明する。これらの化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。【０１１５】
［製造法Ａ］
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「式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【０１１６】
一般式［１６ａ］の化合物として、たとえば、３−アミノ−２−クロロ−５−メトキシピリジンおよび３−アミノ−２−クロロ−５−メトキシピラジンなどが挙げられる。【０１１７】
（Ａ−１）一般式［１７ａ］の化合物は、触媒の存在下、塩基の存在下または不存在下、一般式［１６ａ］の化合物を一般式［１２］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法９−１に準じて行えばよい。【０１１８】
（Ａ−２）一般式［３ｄ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１７ａ］の化合物を閉環させることにより製造することができる。この反応は、製造法９−２に準じて行えばよい。【０１１９】
［製造法Ｂ］
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「式中、Ｒ７ｆ、Ｒ１８、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【０１２０】
一般式［３ｅ］の化合物は、一般式［１８ａ］の化合物を一般式［１５］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１０−１に準じて行えばよい。【０１２１】
［製造法Ｃ］
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「式中、Ｒ１９は、イミノ保護基を；Ｌ４は、脱離基を；Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【０１２２】
一般式［１９］の化合物として、たとえば、１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝４−（２−（メタンスルホニルオキシ）エチル）−１，４−ピペリジンジカルボキシラートなどが知られている。【０１２３】
（Ｃ−１）一般式［２０］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［３ａ］の化合物を一般式［１９］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法７に準じて行えばよい。【０１２４】
（Ｃ−２）一般式［５］の化合物は、一般式［２０］の化合物を脱保護することにより製造することができる。この反応は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第3版、第494〜653頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）になどに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【０１２５】
［製造法Ｄ］
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「式中、Ｒ２０は、イミノ保護基を；Ｌ５は、脱離基を；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３ａ、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【０１２６】
一般式［２１］の化合物として、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチル＝（（１−（２−クロロアセチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ピペリジル）メチル）（メチル）カルバマートなどが知られている。【０１２７】
（Ｄ−１）一般式［２２］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［３ａ］の化合物を一般式［２１］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法７に準じて行えばよい。【０１２８】
（Ｄ−２）一般式［７］の化合物は、一般式［２２］の化合物を脱保護することにより製造することができる。この反応は、製造法Ｃ−２に準じて行えばよい。【０１２９】
［製造法Ｅ］
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「式中、Ｒ２１は、イミノ保護基を；Ｙ１ｃは、環内の二つの窒素原子がそれぞれ互いの隣接基と結合する置換されていてもよい２価の脂環式環状アミン残基を；Ｘ１ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【０１３０】
一般式［２３］の化合物として、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンおよびメチル＝４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボキシラートなどが挙げられる。【０１３１】
（Ｅ−１）一般式［２０ａ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［２ａ］の化合物を一般式［２３］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。【０１３２】
（Ｅ−２）一般式［５ａ］の化合物は、一般式［２０ａ］の化合物を脱保護することにより製造することができる。この反応は、製造法Ｃ−２に準じて行えばよい。【０１３３】
［製造法Ｆ］
0005171618.tif 000032
「式中、Ｒ２２は、イミノ保護基を；Ｘ１ａ、Ｘ３ａ、Ｙ１ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【０１３４】
一般式［２４］の化合物として、４−（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジンなどが挙げられる。【０１３５】
（Ｆ−１）一般式［２２ａ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［２ａ］の化合物を一般式［２４］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。【０１３６】
（Ｆ−２）一般式［７ａ］の化合物は、一般式［２２ａ］の化合物を脱保護することにより製造することができる。この反応は、製造法Ｃ−２に準じて行えばよい。【０１３７】
［製造法Ｇ］
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「式中、Ｒ２３は、イミノ保護基を；Ｒ１、Ｘ４、Ｘ５およびＹ１ｃは、前記と同様の意味を有する。」【０１３８】
（Ｇ−１）一般式［２６］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［２５］の化合物を一般式［６］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。【０１３９】
（Ｇ−２）一般式［４ｃ］の化合物は、一般式［２６］の化合物を脱保護することにより製造することができる。この反応は、製造法Ｃ−２に準じて行えばよい。【０１４０】
［製造法Ｈ］
0005171618.tif 000034
「式中、Ｒ２４は、イミノ保護基を；Ｒ１、Ｘ３ａ、Ｘ４、Ｘ５およびＹ１ａは、前記と同様の意味を有する。」【０１４１】
（Ｈ−１）一般式［２８］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［２７］の化合物を一般式［６］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。【０１４２】
（Ｈ−２）一般式［４ｄ］の化合物は、一般式［２８］の化合物を脱保護することにより製造することができる。この反応は、製造法Ｃ−２に準じて行えばよい。【０１４３】
［製造法Ｉ］
0005171618.tif 000035
「式中、Ｙ２ａ、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【０１４４】
一般式［２９］の化合物として、たとえば、３−ニトロピリジン−２−アミンおよび３−アミノ−２−ニトロピリジンなどが挙げられる。
一般式［３０］の化合物として、たとえば、２，２−ジメトキシアセトアルデヒドおよび２，２−ジエトキシアセトアルデヒドなどが挙げられる。【０１４５】
（Ｉ−１）一般式［３１］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［２９］の化合物を一般式［３０］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。【０１４６】
（Ｉ−２）一般式［１４ａ］の化合物は、一般式［３１］の化合物を還元することにより製造することができる。この反応は、リチャード・Ｃ・ラーロック（Richard C. Larock）、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）第411〜415頁、1989年、ＶＣＨ・パブリシャーズ社（VCH Publishers,INC.）などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【０１４７】
［製造法Ｊ］
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「式中、Ｘ１ｂは、置換されていてもよいメチレンもしくはエチレン基または結合手を；Ｒ１７、Ｘ１ａ、Ｙ２ａ、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【０１４８】
一般式［１３］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［１７ａ］の化合物を一般式［３０ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。【０１４９】
［製造法Ｋ］
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「式中、Ｙ１ｄは、環内もしくは置換基の一つの炭素原子が保護されたカルボニル基である、置換されていてもよい２価の脂環式炭化水素残基、または、環内もしくは置換基の一つの炭素原子が保護されたカルボニル基である、置換されていてもよい２価の脂環式環状アミン残基を；Ｒ１７、Ｘ１、Ｘ１ａ、Ｘ２、Ｙ１ｃ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６は、前記と同様の意味を有する。」【０１５０】
（Ｋ−１）一般式［１３ｂ］の化合物は、還元剤の存在下、一般式［１７ｂ］の化合物を一般式［３０ａ］の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、製造法１に準じて行えばよい。【０１５１】
（Ｋ−２）一般式［５ｃ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１３ｂ］の化合物を閉環させることにより製造することができる。この反応は、製造法９−２に準じて行えばよい。【０１５２】
（Ｋ−３）一般式［５ｂ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［５ｃ］の化合物を脱保護することにより製造することができる。この反応は、製造法８−２に準じて行えばよい。【０１５３】
製造法１〜１４および製造法Ａ〜Ｋで得られた化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
製造法１〜１４および製造法Ａ〜Ｋで得られた化合物およびそれらの中間体において、イミノ、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。
製造法１〜１４および製造法Ａ〜Ｋにおいて、カルボニル基を有する化合物を反応に用いる場合、カルボニル基を有する化合物の代わりにカルボニル基が保護された化合物を使用することができる。【０１５４】
本発明の一般式［１］の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。【０１５５】
本発明の一般式［１］の化合物は、多剤耐性の黄色ブドウ球菌、多剤耐性の肺炎球菌、バンコマイシン耐性の腸球菌などの耐性菌を含むグラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌または非定型抗酸菌などに対し、優れた抗菌力を示す。
より具体的には、本発明の一般式［１］の化合物は、たとえば、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus Smith、Staphylococcus aureus F-3095 (MDRSA)、Staphylococcus aureus F-2161 (MDRSA)）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae IID553、Streptococcus pneumoniae D-1687 (QRSP)、Streptococcus pneumoniae D-4249 (MDRSP)）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis ATCC29212、Enterococcus faecalis IID682、Enterococcus faecalis D-2648 (VCM-R)、Enterococcus faecalis EF-210 (VanA)）エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium NBRC 13712、Enterococcus faecium EF-211 (VanA)）、ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae ATCC 27010）、大腸菌（Escherichia coli NIHJ）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens IID 5218）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae ATCC 49247）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis ATCC 25238）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa IFO3445）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae IID 977）、シトロバクター・フロインディイ（Citrobacter freundii NBRC 12681）、ガードネレラ・ヴァギナリス（Gardnerella vaginalis ATCC 14018）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae ATCC 19424）、ペプトストレプトコッカス・アサッカロリティカス（Peptostreptococcus asaccharolyticus ATCC 14963）、アクネ菌（Propionibacterium acnes JCM 6425）、ウエルシュ菌（Clostridium perfringens ATCC 13124）、フラジリス菌（Bacteroides fragilis ATCC 25285）、ジンジバリス菌（Porphyromonas gingivalis JCM 8525）、プレボテラ・インタメディア（Prevotella intermedia JCM 7365）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum JCM 8532）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophilia ATCC33153、Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33155、Legionella pneumophilia subsp. pneumophilia ATCC33215、Legionella pneumophilia subsp. fraseri ATCC33216）および肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae ATCC15531）などから選ばれる菌などに対し、優れた抗菌力を示す。【０１５６】
本発明の一般式［１］の化合物は、優れた安全性を示す。安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ヒトおよび各菌のＤＮＡジャイレースに対する選択性試験、ヒトおよび各菌のトポイソメラーゼIVに対する選択性試験、ｈＥＲＧ試験、反復投与毒性試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験、代謝依存性阻害試験、インビボ（in vivo）マウス小核試験およびインビボ（in vivo）ラット肝ＵＤＳ試験などから選ばれる各種安全性試験などで評価することができる。
本発明の一般式［１］の化合物は、優れた代謝安定性を示す。代謝安定性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験およびヒトＳ９安定性試験などから選ばれる各種安定性試験などで評価することができる。【０１５７】
とりわけ、本発明の実施例２、４、７７および８５の化合物は、より優れた抗菌力および安全性を示し、さらに優れた代謝安定性および組織移行性を示した。【０１５８】
さらに、本発明の一般式［１］の化合物の有用性を以下の試験例で説明する。【０１５９】
試験例１  感受性試験１
被験物質をジメチルスルホキシドに溶解し、日本化学療法学会が推奨する微量液体希釈法にて抗菌活性（MIC）を測定した。
細菌として、黄色ブドウ球菌（S.aureus FDA209P,F-3095）を用いた。ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar：MHA）平板上、35℃で一夜培養した菌体を0.5McFarland相当になるように滅菌生理食塩水に懸濁した。この懸濁液を10倍希釈し、接種菌液とした。接種菌液約0.005mLを被験物質を含むカチオン調整ミュラー・ヒントン培地（Cation-adjusted Mueller-Hinton broth（CAMHB）、100μL/well）に接種し、35℃で一夜培養した。肉眼的に菌の発育が認められない最も低い被験物質濃度をMICとした。結果を表６に示す。【０１６０】
【表６】
0005171618.tif 000038
【０１６１】
試験例２  S.aureus感染実験
マウスはＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（4週齢：1群5匹）を使用した。接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて37℃一夜培養した黄色ブドウ球菌（S.aureus Smith）を滅菌生理食塩液に懸濁し、約4×108CFU/mLの菌液を作製し、さらに、5.6％ムチン／リン酸緩衝液で10倍に希釈し、調製した。感染は、接種菌液0.5mL（約2×107CFU/mouse）をマウスの腹腔内に接種し、惹起した。被験物質は10％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、0.05mol/L塩酸で溶解し、3mg/kgを感染1時間後に一回皮下投与した。感染５日後に生存匹数を記録した。
その結果、被験物質を投与しない対照群は、全例死亡したが、実施例２、４、６８、７７、９３、１０３、１１９Ｂ、１４０、１４９および１５１の投与群は、全例生存した。同様にして、実施例８５の化合物を1mg/kg投与した。その結果、5例中4例生存した。【０１６２】
試験例３  細胞毒性試験
被験物質は、ジメチルスルホキシドで溶解し、10％FBS添加E’MEMを用いて各濃度に調製した後に96ウエルマイクロプレートの各ウエルに0.1mLずつ分注した。Vero細胞懸濁液は、10％FBS添加E’MEMで3×104cells/mLに調製し、0.1mLを各ウエルに播種し、5％CO2、37℃で3日間培養した。培養終了時に1mg/mL２，３−ビス−（２−メトシキ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウム＝インナーソルト＝モノナトリウム塩（XTT）、25μMフェナジン＝メトサルフェート（PMS）添加E’MEMを作製し、各ウエルに50μL添加した。約2時間後に450nmの吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて測定した。
被験物質非添加コントロールおよび各々のウエルの吸光度比を計算し、細胞増殖を50％阻害する化合物の濃度（CC50;μg/mL）を計算した。
その結果、実施例番号２、４、８、１０、３０、３３、３５、５５、６８、７７、７９、８０、８５、９０、９３、９５、９６および１０３の化合物のCC50は、全て51.2μg/mL以上であった。【０１６３】
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１６４】
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ−１２７ＺＨ；塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、シリカゲル、ＦＬ１００Ｄ；逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、株式会社ワイエムシイ、ＯＤＳ−ＡＭ１２０−Ｓ５０である。
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、山善株式会社、中圧液体クロマトグラフ、ＹＦＬＣ−Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎである。特に記載のない場合、シリカゲルカラムは、山善株式会社、ハイフラッシュカラム、Ｗ００１、Ｗ００２、Ｗ００３またはＷ００４；塩基性シリカゲルカラムは、山善株式会社、ハイフラッシュカラム、Ｗ０９１、Ｗ０９２またはＷ０９３である。
溶離液における混合比は、容量比である。【０１６５】
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｃ；アセチル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｂｕ；ブチル、Ｅｔ：エチル、Ｍｅ：メチル、ＭＯＭ；メトキシメチル、Ｔｆ；トリフルオロメチルスルホニル、ＴＨＰ；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、Ｚ；ベンジルオキシカルボニル、
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド【０１６６】
参考例１
0005171618.tif 000039
２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−アミン1.0gにエチル＝アクリラート0.82mL、トリエチルアミン4.2mLおよびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）0.16gを加え、封管中、外温150〜160℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０−９０：１０］で精製し、淡褐色固体のエチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）アクリラート0.41gおよび７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.25gを得た。
エチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）アクリラート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.32(3H,t,J=7.2Hz),3.83(3H,s),3.96-4.04(2H,m),4.25(2H,q,J=7.2Hz),6.46(1H,d,J=2.7Hz),6.78(1H,d,J=15.1Hz),7.74(1H,d,J=15.1Hz),7.83(1H,d,J=2.7Hz)
７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.88(3H,s),6.54(1H,d,J=9.8Hz),7.13(1H,d,J=2.6Hz),7.86(1H,d,J=9.8Hz),8.21(1H,d,J=2.6Hz),11.78(1H,s)【０１６７】
参考例２
0005171618.tif 000040
エチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）アクリラート0.51gのメタノール6mL溶液に室温で28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.53gを加え、加熱還流下、2時間20分間攪拌した。28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.53gを加え、加熱還流下、1時間45分間攪拌した。さらに28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.53gを加え、加熱還流下、1時間15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH7.2に調整した。減圧下で溶媒を留去し、固形物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.25gを得た。【０１６８】
参考例３
0005171618.tif 000041
７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.23gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL懸濁液に室温で60％水素化ナトリウム79mgを加え、50℃まで昇温し、15分間攪拌した。２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン0.41mLを加え、反応混合物を90〜100℃まで昇温し、3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０−３３：６７］から［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０−９０：１０］で精製し、淡褐色固体の１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.11gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.83-4.07(4H,m),3.97(3H,s),4.50(2H,d,J=4.1Hz),5.20(1H,t,J=4.1Hz),6.77(1H,d,J=9.8Hz),7.40(1H,d,J=2.4Hz),7.86(1H,d,J=9.8Hz),8.28(1H,d,J=2.4Hz)【０１６９】
参考例４
0005171618.tif 000042
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.11gに80％トリフルオロ酢酸水溶液6.0mLを加え、60〜70℃で1時間攪拌した。80％トリフルオロ酢酸水溶液4.0mLを加え、60〜70℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色泡状物の（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.11gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.92(3H,s),5.28(2H,s),6.70(1H,d,J=9.6Hz),7.36(1H,d,J=2.4Hz),7.94(1H,d,J=9.6Hz),8.29(1H,d,J=2.4Hz),9.68(1H,s)【０１７０】
参考例５
0005171618.tif 000043
２−ブロモ−５−フルオロピリジン−３−アミン0.99gにエチル＝アクリラート0.67mL、トリエチルアミン3.5mLおよびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）0.13gを加え、封管中、外温145〜150℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０−９０：１０］で精製し、淡褐色固体のエチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）アクリラート0.37gおよび７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.15gを得た。
エチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）アクリラート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.02-4.12(2H,broad),4.27(2H,q,J=7.1Hz),6.71(1H,dd,J=9.8,2.4Hz),6.85(1H,d,J=15.1Hz),7.71(1H,d,J=15.1Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz)
７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.72(1H,dd,J=9.8,1.7Hz),7.47(1H,dd,J=9.6,2.5Hz),7.94(1H,d,J=9.8Hz),8.50(1H,d,J=2.5Hz),11.99(1H,s)【０１７１】
参考例６
0005171618.tif 000044
エチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）アクリラート0.36gのメタノール3mL溶液に室温で28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.37gを加え、加熱還流下、2時間40分間攪拌した。28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液72mgを加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH6.7に調整した。減圧下で溶媒を留去し、固形物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.17gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.72(1H,d,J=9.8Hz),7.47(1H,dd,J=9.6,2.4Hz),7.94(1H,d,J=9.8Hz),8.50(1H,d,J=2.4Hz),11.99(1H,brs)【０１７２】
参考例７
0005171618.tif 000045
７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.32gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL懸濁液に室温で60％水素化ナトリウム0.12gを加え、50〜60℃で1時間攪拌した。２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン0.60mLを加え、85〜95℃まで昇温し、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムを加え、固形物を濾去し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０−３０：７０］で精製し、淡黄色固体の１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.84-3.93(2H,m),3.96-4.05(2H,m),4.45(2H,d,J=4.2Hz),5.19(1H,t,J=4.2Hz),6.88(1H,d,J=9.8Hz),7.69(1H,dd,J=10.5,2.4Hz),7.90(1H,d,J=9.8Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz)【０１７３】
参考例８
0005171618.tif 000046
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.21gに80％トリフルオロ酢酸水溶液3mLを加え、室温で20分間、次いで50〜60℃で1時間攪拌した。80％トリフルオロ酢酸水溶液3mLを加え、80〜90℃で1時間45分間攪拌した後、さらに80％トリフルオロ酢酸水溶液3mLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH7.4に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.20gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.12(2H,s),6.93(1H,d,J=9.9Hz),7.04(1H,dd,J=9.6,2.3Hz),7.98(1H,d,J=9.9Hz),8.46(1H,d,J=2.3Hz),9.77(1H,s)【０１７４】
参考例９
0005171618.tif 000047
参考例２１と同様の手法により、１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−オン0.24gおよび１−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メタンアミン0.20gから（Ａ）無色油状物の１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２−メチルピペリジン−４−アミン0.22gおよび（Ｂ）無色油状物の１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２−メチルピペリジン−４−アミン0.13gを得た。
（Ａ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.07(3H,d,J=6.6Hz),1.40-1.85(4H,m),2.40-2.60(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.42(1H,d,J=13.7Hz),3.69-3.82(3H,m),4.24-4.35(4H,m),6.83(1H,s),7.18-7.36(5H,m),8.10(1H,s)
（Ｂ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.19-1.40(2H,m),1.22(3H,d,J=6.1Hz),1.76-1.84(1H,m),1.86-1.97(2H,m),2.20-2.30(1H,m),2.40-2.55(1H,m),2.75-2.85(1H,m),3.14(1H,d,J=13.5Hz),3.78(2H,s),4.07(1H,d,J=13.5Hz),4.24-4.34(4H,m),6.81(1H,s),7.20-7.40(5H,m),8.09(1H,s)【０１７５】
参考例１０
0005171618.tif 000048
参考例６１と同様の手法により、１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２−メチルピペリジン−４−アミンからｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.00-1.13(3H,m),1.35-1.65(12H,s),1.78-1.92(1H,m),2.48-2.60(2H,m),3.09-3.20(1H,m),3.48(1H,d,J=13.5Hz),3.59(1H,d,J=13.5Hz),4.20-4.66(7H,m),6.73(1H,s),7.20-7.30(5H,m),8.05(1H,s)【０１７６】
参考例１１
0005171618.tif 000049
１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン6.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド60mL懸濁液に室温で60％水素化ナトリウム2.5gを加え、50〜60℃で1時間攪拌した。２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン6.4mLを加え、反応混合物を90〜95℃まで昇温し、2時間30分間攪拌した。さらに95〜100℃に昇温し、4時間攪拌した。60％水素化ナトリウム0.82gおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン2.1mLを加え、同温度でさらに2時間攪拌した。60％水素化ナトリウム0.49gおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン1.3mLを加え、90〜100℃で2時間攪拌した。さらに60％水素化ナトリウム0.49gおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン1.3mLを加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物を5℃まで冷却した後、酢酸エチルおよび氷水に加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０−０：１００］続いて［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０−９０：１０］で精製し、褐色固体の１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン3.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.85-3.94(2H,m),3.99-4.08(2H,m),4.58(2H,d,J=4.5Hz),5.29(1H,t,J=4.5Hz),6.91(1H,d,J=9.4Hz),7.41(1H,d,J=5.1Hz),7.67(1H,d,J=9.4Hz),8.45(1H,d,J=5.1Hz),9.05(1H,s)【０１７７】
参考例１２
0005171618.tif 000050
（１）１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン3.1gに80％トリフルオロ酢酸水溶液30mLを加え、70〜80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、80％トリフルオロ酢酸水溶液30mLを加え、70〜80℃で3時間30分間、75〜85℃に昇温して2時間攪拌した。さらに80％トリフルオロ酢酸水溶液30mLを加え、80〜90℃で2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH10.4に調整した。塩化ナトリウムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド2.5gを得た。
（２）（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド2.5gのジクロロメタン25mL溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）カルバマート2.6gおよび酢酸0.76mL、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム4.2gを加え、室温で4時間攪拌した後、一晩放置した。クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および20％水酸化ナトリウム水溶液でpH9.1に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、微黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート2.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.51(2H,m),1.44(9H,s),1.89-1.98(2H,m),2.23-2.32(2H,m),2.67-2.74(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.41-3.55(1H,m),4.37-4.50(3H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.42(1H,d,J=5.0Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.45(1H,d,J=5.0Hz),8.89(1H,s)【０１７８】
参考例１３
0005171618.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート2.8gのエタノール20mL溶液に室温で6.2mol/L塩化水素／エタノール溶液60mLを加え、2時間攪拌した。さらに6.2mol/L塩化水素／エタノール溶液60mLを加え、4時間攪拌した後、4日間放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、黄色固体の１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩2.8gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.94-2.09(2H,m),2.36-2.45(2H,m),3.23-3.37(2H,m),3.54-3.70(3H,m),3.92-4.03(2H,m),4.81-4.87(2H,m),7.25(1H,d,J=9.6Hz),8.20(1H,d,J=9.6Hz),8.27(1H,d,J=5.9Hz),8.64(1H,d,J=5.9Hz),9.18(1H,s)【０１７９】
参考例１４
0005171618.tif 000052
１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタンアミン1.1gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL溶液に室温でトリエチルアミン1.6mLおよび２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン2.0gを加え、55〜65℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のＮ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−アミン2.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.90(2H,dd,J=5.6,3.5Hz),3.92-3.99(2H,m),3.97(3H,s),4.01-4.10(2H,m),5.17(1H,t,J=3.5Hz),6.07(1H,d,J=9.1Hz),8.31(1H,d,J=9.1Hz),8.76-8.85(1H,broad)【０１８０】
参考例１５
0005171618.tif 000053
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−アミン2.7gのエタノール30mL溶液に室温で10％パラジウム−炭素0.81gを加え、水素雰囲気下、40℃で2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾滓をジエチルエーテルで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、紫色固体の３−アミノ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ−６−メトキシピリジン2.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.30-2.80(2H,broad),3.62-3.76(2H,m),3.84(3H,s),3.86-4.08(4H,m),4.30-5.10(1H,broad),5.15(1H,t,J=4.4Hz),5.93(1H,d,J=7.8Hz),6.91(1H,d,J=7.8Hz)【０１８１】
参考例１６
0005171618.tif 000054
３−アミノ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ−６−メトキシピリジン0.20gのジオキサン2mL溶液にエチル＝オキソアセタートの45-50％トルエン溶液0.22gを加え、室温で2時間攪拌した後、一晩放置した。60％水素化ナトリウム36mgを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０−５０：５０］で精製し、淡褐色固体の４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン36mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.87-3.96(2H,m),4.04(3H,s),4.06-4.15(2H,m),4.60(2H,d,J=5.1Hz),5.57(1H,t,J=5.1Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.18(1H,s)【０１８２】
参考例１７
0005171618.tif 000055
４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン0.21gに80％トリフルオロ酢酸水溶液10mLを加え、室温で5時間攪拌した後、一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色泡状物の（６−メトキシ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.94(3H,s),5.22(2H,s),6.76(1H,d,J=8.8Hz),8.07(1H,d,J=8.8Hz),8.24(1H,s),9.70(1H,s)【０１８３】
参考例１８
0005171618.tif 000056
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン1.2gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液18mLに60％水素化ナトリウム0.36gを加え、50〜60℃で7分間攪拌した。２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン0.94mLを加え、95〜105℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルおよびクロロホルムで、抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、白色固体の１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン1.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.83-3.93(2H,m),3.95-4.17(2H,m),4.72(1H,d,J=5.1Hz),5.56(1H,t,J=5.1Hz),6.72(1H,d,J=9.5Hz),7.17(1H,dd,J=7.6,4.7Hz),7.64(1H,d,J=9.5Hz),7.86(1H,dd,J=7.6,1.8Hz),8.57(1H,dd,J=4.7,1.8Hz)【０１８４】
参考例１９
0005171618.tif 000057
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン1.1gに90％トリフルオロ酢酸水溶液11mLを加え、室温で2時間攪拌した。次いで、水1.1mLを加え、13時間、さらに水1.1mLを加え、3時間30分間、50〜70℃で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.75gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.36(2H,s),6.80(1H,d,J=9.5Hz),7.20(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.72(1H,d,J=9.5Hz),7.91(1H,dd,J=7.6,1.8Hz),8.51(1H,dd,J=4.8,1.8Hz),9.72(1H,s)【０１８５】
参考例２０
0005171618.tif 000058
１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン1.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL溶液に60％水素化ナトリウム0.30gを加え、50〜60℃で1時間攪拌し、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン0.78mLを加え、反応混合物を90〜100℃で30分間攪拌した。さらに60％水素化ナトリウム0.30gおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン0.78mLを加え、90〜108℃で5時間30分間攪拌した。室温まで冷却後、水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、黄色固体の１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.60gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.84-3.94(2H,m),3.98-4.07(2H,m),4.48(2H,d,J=4.3Hz),5.23(1H,t,J=4.3Hz),6.75(1H,d,J=9.5Hz),7.47(1H,d,J=6.2Hz),7.78(1H,d,J=9.5Hz),8.58(1H,d,J=6.2Hz),8.76(1H,s)【０１８６】
参考例２１
0005171618.tif 000059
（２−オキソ−１，8−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.29gの塩化メチレン溶液10mLにｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.30gおよび酢酸87μLを加え、10分間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.48gを加え、室温で4時間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、淡褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.27gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36-1.51(11H,m),1.88-1.96(2H,m),2.19-2.28(2H,m),2.66-2.72(2H,m),2.98-3.06(2H,m),3.41-3.56(1H,m),4.50-4.60(1H,m),4.65-4.70(2H,m),6.74(1H,d,J=9.5Hz),7.17(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),7.63(1H,d,J=9.5Hz),7.86(1H,dd,J=7.7,1.8Hz),8.58(1H,dd,J=4.8,1.8Hz)【０１８７】
参考例２２
0005171618.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.26gのジクロロメタン溶液4mLにトリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水およびジエチルエーテルを加え、水層を分取し、ジエチルエーテルで洗浄後、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13〜14に調整した。ジクロロメタンおよび塩化ナトリウムを加え、有機層を分取し、水層を塩析しながら、クロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.31-1.43(2H,m),1.77-1.91(4H,m),2.13-2.22(2H,m),2.62-2.73(3H,m),3.03-3.10(2H,m),4.66-4.72(2H,m),6.74(1H,d,J=9.4Hz),7.17(1H,dd,J=7.6,4.6Hz),7.63(1H,d,J=9.4Hz),7.86(1H,dd,J=7.6,1.9Hz),8.59(1H,dd,J=4.6,1.9Hz)【０１８８】
参考例２３
0005171618.tif 000061
１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン1.2gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド24mL溶液に45℃で60％水素化ナトリウム0.82gを加え、同温度で20分間攪拌した後、55〜80℃で30分間攪拌した。60℃で２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン1.3mLを加えた後、反応混合物を4時間かけて、100℃まで昇温し、炭酸カリウム2.3gを加え、同温度で3時間攪拌した。一晩放置後、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン0.85mLおよび60％水素化ナトリウム0.33gを加え、70〜75℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水、塩化ナトリウムおよびクロロホルムを加え、有機層を分取した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４９：１］で精製し、淡黄色固体の１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン1.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.82-3.94(2H,m),3.96-4.05(2H,m),4.52(2H,d,J=4.2Hz),5.22(1H,t,J=4.2Hz),6.94(1H,d,J=9.8Hz),7.45(1H,dd,J=8.6,4.5Hz),7.90-7.98(2H,m),8.54(1H,dd,J=4.5,1.2Hz)【０１８９】
参考例２４
0005171618.tif 000062
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン1.0gに80％トリフルオロ酢酸水溶液5mLを加え、60〜70℃で30分間攪拌した後、70〜90℃で、4時間攪拌した。さらに、80％トリフルオロ酢酸水溶液5mLを加え、2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化ナトリウムおよびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、橙色油状物の（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.73gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.15(2H,s),6.99(1H,d,J=10.0Hz),7.43-7.49(1H,m),7.96-8.03(2H,m),8.56-8.62(1H,m),9.76(1H,s)【０１９０】
参考例２５
0005171618.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマート0.24gのメタノール3mL溶液に酢酸90μLおよび20％水酸化パラジウム0.32gを加えた。反応混合物を水素雰囲気下、4時間30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、黄色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（２−メチルピペリジン−４−イル）カルバマート0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36-1.45(9H,m),1.50(3H,d,J=6.8Hz),1.67-1.75(1H,m),1.86-1.95(1H,m),2.03-2.14(1H,m),2.18-2.30(1H,m),3.04-3.17(1H,m),3.26-3.35(1H,m),3.83-3.93(1H,m),4.27-4.51(7H,m),6.71-6.83(1H,m),8.08(1H,s),9.40-9.60(1H,m)【０１９１】
参考例２６
0005171618.tif 000064
（１）参考例６１と同様の手法により、１−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２−メチルピペリジン−４−アミンからｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートを得た。
（２）参考例２５と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（２−メチルピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.27-1.57(14H,m),1.82-2.00(2H,m),2.83-2.97(1H,m),3.14-3.27(1H,m),3.40-3.53(1H,m),4.26-4.61(7H,m),6.62-7.02(1H,m),8.05-8.13(1H,m),9.84-10.06(1H,m)【０１９２】
参考例２７
0005171618.tif 000065
参考例３と同様の手法により、ピリド（３，４−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オンおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランから１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（３，４−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.84-4.02(4H,m),4.44(2H,d,J=4.0Hz),5.24(1H,t,J=4.0Hz),7.43(1H,d,J=6.0Hz),8.33(1H,s),8.63(1H,d,J=6.0Hz),9.07(1H,s)【０１９３】
参考例２８
0005171618.tif 000066
７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン3.2gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド32mL溶液に炭酸カリウム3.7gを加え、50〜60℃で23分間攪拌した後、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン2.2mLを加え、60〜78℃で25分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド16mLおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン1.1mLを加え、90〜95℃で2時間15分間攪拌した後、炭酸カリウム3.7gを加え、20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、黄色固体の７−クロロ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン3.6gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.86-3.96(2H,m),4.10-4.20(2H,m),4.63(2H,t,J=5.4Hz),5.60(1H,t,J=5.4Hz),6.75(1H,d,J=9.6Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,d,J=9.6Hz),7.79(1H,d,J=8.0Hz)【０１９４】
参考例２９
0005171618.tif 000067
７−クロロ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン2.5gのメタノール30mL溶液に28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液5.4gを加え、加熱還流下、3時間40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水、飽和塩化アンモニウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン2.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.84-3.94(2H,m),4.00(3H,s),4.05-4.15(2H,m),4.65(2H,d,J=5.1Hz),5.56(1H,t,J=5.1Hz),6.55(1H,d,J=9.3Hz),6.57(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,d,J=9.3Hz),7.69(1H,d,J=8.6Hz)【０１９５】
参考例３０
0005171618.tif 000068
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン2.8gに80％トリフルオロ酢酸水溶液20mLを加え、60〜72℃で3時間20分間、80〜85℃で2時間20分間攪拌した後、水4mLを加え、さらに4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、一晩放置し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド1.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.92(3H,s),5.23(2H,d,J=0.7Hz),6.63-6.67(2H,m),7.66(1H,d,J=9.5Hz),7.78(1H,d,J=8.3Hz),9.65-9.67(1H,m)【０１９６】
参考例３１
0005171618.tif 000069
（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド1.6gのジクロロメタン70mL溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）カルバマート1.5gおよび酢酸0.42mLを加え、20分間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム2.3gを加え、室温で2時間10分間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、白色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート2.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38-1.51(11H,m),1.88-1.98(2H,m),2.22-2.31(2H,m),2.69-2.75(2H,m),2.98-3.06(2H,m),3.41-3.52(1H,m),4.01(3H,s),4.38-4.47(1H,m),4.61-4.66(2H,m),6.57(1H,d,J=9.3Hz),6.61(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),7.72(1H,d,J=8.5Hz)【０１９７】
参考例３２
0005171618.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート2.8gに4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液50mLを加え、室温で29時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固形物に酢酸エチルを加え、結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、淡黄色固体の１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩2.3gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.90-2.05(2H,m),2.34-2.43(2H,m),3.17-3.30(2H,m),3.55-3.67(3H,m),3.93-4.02(2H,m),4.04(3H,s),4.88-4.94(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5Hz),6.83(1H,d,J=8.5Hz),7.93(1H,d,J=9.5Hz),8.01(1H,d,J=8.5Hz)【０１９８】
参考例３３
0005171618.tif 000071
参考例１４と同様の手法により、２−ブロモ−３−ニトロピリジンおよび１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メタンアミンからＮ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.90-4.10(6H,m),5.17(1H,t,J=3.4Hz),6.64-6.69(1H,m),8.36-8.44(3H,m)【０１９９】
参考例３４
0005171618.tif 000072
参考例１５と同様の手法により、Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミンから３−アミノ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.20-3.60(2H,broad),3.70-3.74(2H,m),3.87-4.08(4H,m),4.76-4.88(1H,broad),5.16(1H,t,J=4.1Hz),6.55(1H,dd,J=7.4,5.2Hz),6.86(1H,dd,J=7.4,1.3Hz),7.70(1H,dd,J=5.2,1.3Hz)【０２００】
参考例３５
0005171618.tif 000073
３−アミノ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノピリジン0.20gのエタノール2mL溶液にエチル＝オキソアセタートの45-50％トルエン溶液0.25gを加え、加熱還流下、1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０−９０：１０］で精製し、淡褐色固体の４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.85-3.95(2H,m),4.06-4.16(2H,m),4.66(2H,d,J=5.2Hz),5.56(1H,t,J=5.2Hz),7.33(1H,dd,J=7.9,4.7Hz),8.17(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),8.35(1H,s),8.60(1H,dd,J=4.7,1.7Hz)【０２０１】
参考例３６
0005171618.tif 000074
参考例４と同様の手法により、４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オンから（３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.33(2H,s),7.35(1H,dd,J=7.9,4.7Hz),8.22(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),8.40(1H,s),8.52(1H,dd,J=4.7,1.7Hz),9.75(1H,s)【０２０２】
参考例３７
0005171618.tif 000075
参考例４２と同様の手法により、（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3,D2O)δ値：1.24-1.46(11H,m),1.90-1.98(2H,m),2.21-2.30(2H,m),2.62-2.68(2H,m),2.88-2.97(2H,m),4.35-4.55(3H,m),6.92(1H,d,J=9.7Hz),7.47(1H,dd,J=8.5,4.5Hz),7.74-7.78(1H,m),7.92(1H,d,J=9.7Hz),8.55(1H,dd,J=4.5,1.1Hz)【０２０３】
参考例３８
0005171618.tif 000076
参考例１３と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.80-2.10(2H,m),2.26-2.48(2H,m),3.10-3.40(2H,m),3.53-3.70(3H,m),3.90-4.10(2H,m),4.84-4.90(2H,m),7.31(1H,d,J=10.0Hz),8.21(1H,dd,J=9.0,5.5Hz),8.26(1H,d,J=10.0Hz),8.72(1H,d,J=9.0Hz),8.81(1H,d,J=5.5Hz)【０２０４】
参考例３９
0005171618.tif 000077
ピリジン−２，３−ジアミン3.8gのジオキサン100mL懸濁液に、エチル＝オキソアセタートの45-50％トルエン溶液7.1gを加え、室温で1時間攪拌した後、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、ジエチルエーテルを加えた。固形物を濾取し、淡褐色固体のピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン3.9gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.58(1H,dd,J=8.2,4.5Hz),7.73(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),8.37(1H,s),8.53(1H,dd,J=4.5,1.6Hz)【０２０５】
参考例４０
0005171618.tif 000078
参考例３と同様の手法により、ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オンおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランから１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.83-4.00(4H,m),4.49(2H,d,J=4.0Hz),5.23(1H,t,J=4.0Hz),7.52(1H,dd,J=8.5,4.4Hz),7.99(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),8.56(1H,s),8.66(1H,dd,J=4.4,1.5Hz)【０２０６】
参考例４１
0005171618.tif 000079
参考例３と同様の手法により、ピリド（３，４−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オンおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランから４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（３，４−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.85-4.05(4H,m),4.53(2H,d,J=4.2Hz),5.29(1H,t,J=4.2Hz),7.73(1H,d,J=5.2Hz),8.49(1H,s),8.59(1H,d,J=5.2Hz),9.05(1H,s)【０２０７】
参考例４２
0005171618.tif 000080
（６−メトキシ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.18gのジクロロメタン4mL溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.16g、酢酸47μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.26gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテル、メタノールおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（６−メトキシ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.25-1.47(2H,m),1.44(9H,s),1.86-1.95(2H,m),2.18-2.28(2H,m),2.70-2.77(2H,m),2.93-3.02(2H,m),3.38-3.52(1H,broad),4.02(3H,s),4.35-4.44(1H,m),4.53-4.59(2H,m),6.73(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,s)【０２０８】
参考例４３
0005171618.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（６−メトキシ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.23gの酢酸エチル3mL懸濁液に、室温で4.0mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液4.0mLを加えた。同温度で5時間攪拌した後、一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の４−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−６−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩0.23gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.88-2.03(2H,m),2.32-2.43(2H,m),3.18-3.32(2H,m),3.52-3.74(3H,m),3.91-4.04(2H,m),4.07(3H,s),4.87-4.93(2H,m),6.98(1H,d,J=8.9Hz),8.17(1H,d,J=8.9Hz),8.18(1H,s)【０２０９】
参考例４４
0005171618.tif 000082
参考例１と同様の手法により、２−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミンおよびエチル＝アクリラートから７−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.39(3H,s),6.66(1H,d,J=9.8Hz),7.43-7.47(1H,m),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.32-8.34(1H,m),11.81-11.85(1H,broad)【０２１０】
参考例４５
0005171618.tif 000083
参考例３と同様の手法により、７−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランから１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.50(3H,s),3.84-3.93(2H,m),3.97-4.07(2H,m),4.50(2H,d,J=4.2Hz),5.22(1H,t,J=4.2Hz),6.87(1H,d,J=9.8Hz),7.69-7.73(1H,m),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.38(1H,d,J=1.5Hz)【０２１１】
参考例４６
0005171618.tif 000084
参考例４と同様の手法により、１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから（７−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.41(3H,s),5.25(2H,s),6.83(1H,d,J=9.8Hz),7.73-7.78(1H,m),7.97(1H,d,J=9.8Hz),8.38-8.42(1H,m),9.70(1H,s)【０２１２】
参考例４７
0005171618.tif 000085
参考例３９と同様の手法により、５−ブロモピリジン−２，３−ジアミンおよびエチル＝オキソアセタートから７−ブロモピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.86(1H,d,J=2.2Hz),8.39(1H,s),8.60(1H,d,J=2.2Hz),12.56-12.64(1H,broad)【０２１３】
参考例４８
0005171618.tif 000086
７−ブロモピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン4.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40mL懸濁液に、室温で28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液8.2gおよび臭化銅（I）0.25gを加え、窒素雰囲気下、80〜90℃で3時間攪拌した。反応混合物を55℃まで冷却し、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン2.8mLを加え、窒素雰囲気下、80〜90℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、一晩放置した。さらに80〜90℃で1時間攪拌した後、90〜100℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。不溶物を濾去し、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０−９５：５］で精製し、得られた橙色油状物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、橙色固体の１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.84-3.93(2H,m),3.93-4.02(2H,m),3.99(3H,s),4.47(2H,d,J=3.8Hz),5.21(1H,t,J=3.8Hz),7.39(1H,d,J=2.7Hz),8.36(1H,d,J=2.7Hz),8.38(1H,s)【０２１４】
参考例４９
0005171618.tif 000087
参考例４と同様の手法により、１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オンから（７−メトキシ−２−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.94(3H,s),5.31(2H,s),7.48(1H,d,J=2.7Hz),8.32(1H,s),8.33(1H,d,J=2.7Hz),9.68(1H,s)【０２１５】
参考例５０
0005171618.tif 000088
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン0.50gのアセトニトリル5mL溶液に、炭酸カリウム0.43gを加え、氷冷下で２−アミノメチル−１，３−ジオキソラン0.24mLのアセトニトリル3mL溶液を加え、氷冷下で2時間攪拌した。さらに２−アミノメチル−１，３−ジオキソラン80μLを加え、氷冷下で2時間攪拌した。氷冷下で水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１］で精製し、黄色固体の６−クロロ−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン0.44gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.90-4.00(2H,m),4.00-4.12(2H,m),5.16(1H,t,J=3.3Hz),6.63(1H,d,J=8.7Hz),8.35(1H,d,J=8.7Hz),8.40-8.60(1H,broad)【０２１６】
参考例５１
0005171618.tif 000089
鉄粉13gのエタノール650mLおよび水350mLの懸濁液に塩化ナトリウム14gを加え、加熱還流下で20分間攪拌した。65℃で６−クロロ−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン10gを加え、加熱還流下で30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で300mLまで溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル］で精製し、淡紫色固体の３−アミノ−６−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノピリジン6.5gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.15(2H,s),3.68(2H,dd,J=6.0,4.2Hz),3.88-3.98(2H,m),3.98-4.06(2H,m),4.50-4.60(1H,m),5.14(1H,t,J=4.2Hz),6.51(1H,d,J=7.7Hz),6.80(1H,d,J=7.7Hz)【０２１７】
参考例５２
0005171618.tif 000090
参考例１６と同様の手法により、３−アミノ−６−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノピリジンおよびエチル＝オキソアセタートから６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.87-3.96(2H,m),4.08-4.18(2H,m),4.56(2H,d,J=5.4Hz),5.58(1H,t,J=5.4Hz),7.30(1H,d,J=8.3Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.32(1H,s)【０２１８】
参考例５３
0005171618.tif 000091
６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン0.10gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に、フッ化セシウム0.57gを加え、90〜100℃で1時間10分間攪拌した。さらにフッ化セシウム0.57gを加え、90〜100℃で1時間30分間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、希塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、淡黄色固体の４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−フルオロピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン60mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.86-3.96(2H,m),4.06-4.16(2H,m),4.53(2H,d,J=5.4Hz),5.54(1H,t,J=5.4Hz),6.91(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.25(1H,dd,J=8.4,7.3Hz),8.30(1H,s)【０２１９】
参考例５４
0005171618.tif 000092
参考例４と同様の手法により、４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−フルオロピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オンから（６−フルオロ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.27(2H,s),6.93(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.30(1H,dd,J=8.5,7.1Hz),8.34(1H,s),9.75(1H,s)【０２２０】
参考例５５
0005171618.tif 000093
参考例４と同様の手法により、６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オンから（６−クロロ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.31(2H,s),7.32(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=8.3Hz),8.36(1H,s),9.76(1H,s)【０２２１】
参考例５６
0005171618.tif 000094
６−クロロ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン0.30gおよび１，２，４−トリアゾール78mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド9mL溶液に60％水素化ナトリウム48mgを加え、40〜50℃で1時間30分間攪拌した。さらに１，２，４−トリアゾール78mgおよび60％水素化ナトリウム48mgを加え、40〜50℃で1時間30分間攪拌し、60〜70℃で20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合液に加え、2.0mol/L塩酸で中和し、不溶物を濾去した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝８０：２０−３０：７０］で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡赤色固体の４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン77mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.86-3.96(2H,m),4.04-4.14(2H,m),4.67(2H,d,J=4.9Hz),5.47(1H,t,J=4.9Hz),7.93(1H,d,J=8.5Hz),8.16(1H,s),8.34-8.37(2H,m),9.19(1H,s)【０２２２】
参考例５７
0005171618.tif 000095
シュウ酸モノエチルエステル1.0gのジクロロメタン14mL溶液に、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン0.47g、濃硫酸91μL、過硫酸ナトリウム1.7gおよび硝酸銀60mgの水14mL懸濁液を加え、1時間30分間加熱還流した。さらに反応混合物に過硫酸ナトリウム1.7g、硝酸銀60mgを加え、1時間50分間加熱還流した。反応混合物にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整し、不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９０：１０−６７：３３］で精製し、黄色油状物のエチル＝５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルボキシラート0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.44(3H,t,J=7.1Hz),1.92-2.00(4H,m),3.00-3.10(4H,m),4.50(2H,q,J=7.1Hz),9.02(1H,s)【０２２３】
参考例５８
0005171618.tif 000096
エチル＝５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルボキシラート0.16gのテトラヒドロフラン1.5mL溶液に、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム29mgを加え、45分間攪拌し、さらに水素化アルミニウムリチウム29mgを加え、30分間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、不溶物を濾去し、濾液に塩化ナトリウムを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）メタノール0.10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.89-1.98(4H,m),2.92-3.01(4H,m),4.76(2H,s),8.33(1H,s)【０２２４】
参考例５９
0005171618.tif 000097
参考例６７と同様の手法により、（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）メタノールから５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.96-2.01(4H,m),3.03-3.10(4H,m),8.91(1H,s),10.09(1H,s)【０２２５】
参考例６０
0005171618.tif 000098
１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩1.0gのジクロロメタン20mL懸濁液に、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド0.71gおよび酢酸0.25mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.37gを加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸でpH1.5に調整した。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.8に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のＮ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミン1.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.50(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.80-2.88(1H,m),3.02-3.12(1H,m),3.18-3.28(1H,m),3.71(2H,s),3.90-4.00(1H,m),4.25(4H,s),4.25-4.32(1H,m),6.75-6.83(3H,m)【０２２６】
参考例６１
0005171618.tif 000099
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミン1.4gのジクロロメタン20mL溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート0.88gを加え、室温で30分間攪拌した。トリエチルアミン0.28mLを加え、同温度で10分間攪拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート0.44gを追加し、10分間攪拌した。40℃で30分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、白色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート1.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.44(9H,s),1.60-1.82(4H,m),2.60-2.80(1H,m),3.00-3.20(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.15-4.40(3H,m),4.25(4H,s),4.50-4.65(1H,m),6.60-6.75(2H,m),6.70-6.73(1H,m),6.79(1H,d,J=8.3Hz)【０２２７】
参考例６２
0005171618.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（1-（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート1.4gのメタノール20mL溶液に、水5mLおよび炭酸カリウム0.53gを加え、室温で1時間15分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート1.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.42(9H,s),1.35-1.70(4H,m),2.55-2.70(2H,m),3.05-3.15(2H,m),4.15-4.35(3H,m),4.24(4H,s),6.66-6.71(1H,m),6.73-6.75(1H,m),6.78(1H,d,J=8.3Hz)【０２２８】
参考例６３
0005171618.tif 000101
参考例６０と同様の手法により、１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩および２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒドからＮ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.39-1.51(2H,m),1.93-2.01(2H,m),2.79-2.88(1H,m),3.02-3.10(1H,m),3.19-3.27(1H,m),3.80(2H,s),3.90-3.99(1H,m),4.25-4.35(5H,m),6.80(1H,s),8.11(1H,s)【０２２９】
参考例６４
0005171618.tif 000102
参考例６１と同様の手法により、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミンからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.43(9H,s),1.37-1.84(4H,m),2.60-2.80(1H,m),3.00-3.20(1H,m),3.98-4.06(1H,m),4.25-4.41(7H,m),4.54-4.62(1H,m),6.74(1H,s),8.05(1H,s)【０２３０】
参考例６５
0005171618.tif 000103
参考例６２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.39(9H,s),1.34-1.71(4H,m),2.52-2.70(2H,m),3.04-3.11(2H,m),4.11-4.48(7H,m),6.75(1H,s),8.05(1H,s)【０２３１】
参考例６６
0005171618.tif 000104
５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−４−オン二ナトリウム塩0.11kgのジメチルスルホキシド溶液600mLに、炭酸カリウム0.25kgおよび１−ブロモ−３−クロロプロパン81mLを加え、80〜90℃で3時間20分間、90〜100℃で45分間、さらに80〜95℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水およびクロロホルムを加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、褐色油状物の（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イル）メタノール31gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.23-2.30(2H,m),4.24-4.28(2H,m),4.33-4.37(2H,m),4.63(2H,s),6.82(1H,s),8.19(1H,s)【０２３２】
参考例６７
0005171618.tif 000105
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イル）メタノール13gのクロロホルム溶液250mLに二酸化マンガン13gを加え、室温で30分間攪拌した。さらに、二酸化マンガン20gを分割して加えた後、室温で20分間、60〜70℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、淡黄白色固体の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−カルバルデヒド2.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.28-2.35(2H,m),4.36-4.43(4H,m),7.53(1H,s),8.36(1H,s),9.94(1H,s)【０２３３】
参考例６８
0005171618.tif 000106
参考例６０と同様の手法により、１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−カルバルデヒドからＮ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.39-1.52(2H,m),1.93-2.01(2H,m),2.12-2.30(2H,m),2.80-2.88(1H,m),3.01-3.11(1H,m),3.18-3.28(1H,m),3.81(2H,s),3.90-3.99(1H,m),4.21-4.38(5H,m),6.85(1H,s),8.18(1H,s)【０２３４】
参考例６９
0005171618.tif 000107
参考例６１と同様の手法により、Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ(２，３−ｃ)ピリジン−８−イルメチル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミンからｔｅｒｔ−ブチル＝（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ(２，３−ｃ)ピリジン−８−イルメチル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.41(9H,s),1.55-1.90(4H,m),2.20-2.30(2H,m),2.65-2.80(1H,m),3.04-3.21(1H,m),3.70-4.50(8H,m),4.55-4.64(1H,m),6.78(1H,s),8.13(1H,s)【０２３５】
参考例７０
0005171618.tif 000108
参考例６２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.72(13H,m),2.17-2.28(2H,m),2.50-2.70(2H,m),3.01-3.11(2H,m),4.10-4.50(7H,m),6.79(1H,s),8.13(1H,s)【０２３６】
参考例７１
0005171618.tif 000109
参考例１と同様の手法により、２，５−ジクロロピリジン−３−アミンおよびエチル＝アクリラートからエチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）アクリラートおよびエチル＝（２Ｅ）−３−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アクリラートを得た。
エチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）アクリラート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.04(2H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz),6.91(1H,d,J=15.2Hz),7.01(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,d,J=15.2Hz),8.00(1H,d,J=2.0Hz)
エチル＝（２Ｅ）−３−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アクリラート
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.28(3H,t,J=7.1Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.77(1H,d,J=16.0Hz),6.78(1H,d,J=9.5Hz),7.75(1H,d,J=16.0Hz),7.80-7.84(1H,m),7.94(1H,d,J=9.5Hz),8.82-8.87(1H,m),11.98(1H,ｓ)【０２３７】
参考例７２
0005171618.tif 000110
参考例３と同様の手法により、エチル＝（２Ｅ）−３−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アクリラートおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランからエチル＝（２Ｅ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38(3H,t,J=7.1Hz),3.84-3.93(2H,m),3.96-4.06(2H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz),4.53(2H,d,J=4.1Hz),5.20(1H,t,J=4.1Hz),6.63(1H,d,J=16.1Hz),6.96(1H,d,J=9.8Hz),7.77(1H,d,J=16.1Hz),7.91(1H,d,J=9.8Hz),8.03-8.06(1H,m),8.68(1H,d,J=1.7Hz)【０２３８】
参考例７３
0005171618.tif 000111
参考例４と同様の手法により、エチル＝（２Ｅ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アクリラートからエチル＝（２Ｅ）−３−（６−オキソ−５−（２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36(3H,t,J=7.2Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),5.19(2H,s),6.59(1H,d,J=16.1Hz),7.00(1H,d,J=9.8Hz),7.34-7.38(1H,m),7.71(1H,d,J=16.1Hz),7.99(1H,d,J=9.8Hz),8.72(1H,d,J=1.5Hz),9.79(1H,s)【０２３９】
参考例７４
0005171618.tif 000112
参考例２と同様の手法により、エチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）アクリラートから７−クロロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.77(1H,d,J=9.8Hz),7.70-7.73(1H,m),7.94(1H,d,J=9.8Hz),8.49(1H,d,J=2.2Hz),11.95-12.05(1H,broad)【０２４０】
参考例７５
0005171618.tif 000113
参考例３と同様の手法により、７−クロロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランから７−クロロ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.84-4.06(4H,m),4.46(2H,d,J=4.2Hz),5.20(1H,t,J=4.2Hz),6.92(1H,d,J=9.8Hz),7.89(1H,d,J=9.8Hz),7.96(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=2.0Hz)【０２４１】
参考例７６
0005171618.tif 000114
参考例４と同様の手法により、７−クロロ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから（７−クロロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.13(2H,s),6.96(1H,d,J=9.9Hz),7.31-7.33(1H,m),7.96(1H,d,J=9.9Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz),9.78(1H,s)【０２４２】
参考例７７
0005171618.tif 000115
（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.16gのジクロロメタン2mL溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.14g、酢酸41μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.23gを加え、室温で1時間30分間攪拌した。クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH8.5に調整し、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝19：1］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36-1.48(2H,m),1.45(9H,s),1.91-1.99(2H,m),2.22-2.31(2H,m),2.61-2.68(2H,m),2.90-2.97(2H,m),3.42-3.54(1H,m),3.98(3H,s),4.32-4.47(3H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.18(1H,d,J=2.3Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz)【０２４３】
参考例７８
0005171618.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.23gのエタノール5mL溶液に、室温で6.0mol/L塩化水素／エタノール溶液5mLを加え、1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.22gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.93-2.07(2H,m),2.34-2.44(2H,m),3.20-3.33(2H,m),3.57-3.67(3H,m),3.90-4.01(2H,m),4.05(3H,s),4.73-4.85(2H,m),6.89(1H,d,J=9.8Hz),7.50(1H,d,J=2.3Hz),8.06(1H,d,J=9.8Hz),8.42(1H,d,J=2.3Hz)【０２４４】
参考例７９
0005171618.tif 000117
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.15gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、60％水素化ナトリウム45mgを加え、50〜65℃で1時間攪拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート0.44gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液1.2mLを加え、反応混合物を80〜90℃で1時間30分間攪拌し、室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２］で精製し、無色油状物の１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝４−（３−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート0.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.32-1.41(2H,m),1.44(9H,s),1.65-1.72(4H,m),2.05-2.11(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.75-4.00(2H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.43-4.48(2H,m),6.72(1H,d,J=9.5Hz),7.18(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),7.88(1H,dd,J=7.7,1.8Hz),8.57(1H,dd,J=4.7,1.8Hz)【０２４５】
参考例８０
0005171618.tif 000118
１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝（４−（３−（２−オキソー１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート0.53gのクロロホルム6mL溶液にトリフルオロ酢酸25mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和後、クロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のエチル＝４−（３−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボキシラート0.47gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.45-1.54(2H,m),1.64-1.71(4H,m),2.12-2.20(2H,m),2.67-2.78(2H,m),3.02-3.08(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.41-4.47(3H,m),6.73(1H,d,J=9.5Hz),7.17(1H,dd,J=7.6,4.7Hz),7.64(1H,d,J=9.5Hz),7.87(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),8.57(1H,dd,J=4.7,1.7Hz)【０２４６】
参考例８１
0005171618.tif 000119
参考例７９と同様の手法により、１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝４−（３−（（メタンスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラートから1−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝４−（３−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.74(9H,m),1.44(9H,s),2.05-2.13(2H,m),2.74-2.95(2H,m),3.77-3.95(2H,m),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.26-4.31(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.43(1H,d,J=5.1Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.45(1H,d,J=5.1Hz),8.74(1H,s)【０２４７】
参考例８２
0005171618.tif 000120
１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝４−（３−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート0.50gのエタノール3mL溶液に4.0mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液3.0mLを加え、室温で1時間攪拌した。4.0mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液2.0mLを加え、室温で1時間攪拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体のエチル＝４−（３−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩0.29gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.48-1.58(2H,m),1.62-1.72(4H,m),2.03-2.11(2H,m),2.70-2.82(2H,m),3.14-3.25(2H,m),4.07(2H,q,J=7.1Hz),4.24-4.30(2H,m),7.03(1H,d,J=9.5Hz),8.02(1H,d,J=5.4Hz),8.09(1H,d,J=9.5Hz),8.54(1H,d,J=5.4Hz),8.88-9.07(2H,m),9.17(1H,s)【０２４８】
参考例８３
0005171618.tif 000121
ジイソプロピルアミン1.2mLのテトラヒドロフラン20mL溶液に、−78℃で1.6mol/Lブチルリチウム／ヘキサン溶液5.8mLを滴下し、同温度で1時間攪拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート2.0gのテトラヒドロフラン2mL溶液を滴下し、1時間攪拌した。ベンジル＝３−ブロモプロピル＝エーテル1.7mLを加え、反応混合物を室温まで昇温し、10時間攪拌した。水を加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］で精製し、無色油状物の１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝４−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート2.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.25-1.45(2H,m),1.45(9H,s),1.50-1.65(4H,m),2.05-2.15(2H,m),2.75-3.00(2H,m),3.42(2H,t,J=6.1Hz),3.75-3.95(2H,m),4.16(2H,q,J=7.2Hz),4.47(2H,s),7.26-7.37(5H,m)【０２４９】
参考例８４
0005171618.tif 000122
１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝４−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート2.0gのエタノール20mL溶液に、10％パラジウム炭素0.30gのエタノール2mL懸濁液を加え、水素雰囲気下、4時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート1.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.23-1.62(6H,m),1.45(9H,s),2.05-2.15(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.58-3.63(2H,m),3.75-3.95(2H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz)【０２５０】
参考例８５
0005171618.tif 000123
１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート1.7gのテトラヒドロフラン20mL溶液に、5℃でトリエチルアミン0.82mLおよびメタンスルホニルクロリド0.58mLを加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−エチル＝４−（３−（（メタンスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート1.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.25-1.75(6H,m),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.45(9H,s),2.05-2.15(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.00(3H,s),3.80-3.95(2H,m),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.15-4.22(2H,m)【０２５１】
参考例８６
0005171618.tif 000124
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン4.60gを80％トリフルオロ酢酸184mLに溶解し、室温にて11時間、60℃にて3.5時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、氷冷下10％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。
得られた（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドをクロロホルム58mLに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）カルバマート2.67gおよび酢酸0.80gを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム4.23gを加え、15時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０Ｎ、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート4.36gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38-1.44(2H,m),1.45(9H,s),1.90-2.00(2H,m),2.21-2.30(2H,m),2.59-2.70(2H,m),2.87-2.99(2H,m),3.43-3.54(1H,m),3.98(3H,s),4.29-4.38(2H,m),4.40-4.49(1H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.16-7.19(1H,m),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz)【０２５２】
参考例８７
0005171618.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート4.36gのクロロホルム50mL溶液にトリフルオロ酢酸10mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、黄色油状の１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン2.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.39(4H,m),1.81-1.86(2H,m),2.17-2.24(2H,m),2.63-2.73(3H,m),2.95-3.00(2H,m),3.98(3H,s),4.34-4.39(2H,m),6.75(1H,d,J=9.6Hz),7.23(1H,d,J=2.3Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz)【０２５３】
参考例８８
0005171618.tif 000126
３−ブロモ−１，５−ナフチリジン5.00gをクロロホルム50mLに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸6.40gを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、有機層を分取し、5％水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製し、淡黄色固体の３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−５−オキシド1.95gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：7.55(1H,dd,J=8.7,6.0Hz),7.99(1H,d,J=8.7Hz),8.55(1H,d,J=6.0Hz),9.04(1H,d,J=2.3Hz),9.23(1H,d,J=2.3Hz)【０２５４】
参考例８９
0005171618.tif 000127
３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−５−オキシド0.50gのクロロホルム10mL溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド0.51g、炭酸カリウム1.04gおよび水3mLを加え、室温で一晩攪拌した。水およびクロロホルムを加え、固形物を濾取し、白色固体の７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.39gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.77(1H,d,J=9.6Hz),7.85-7.87(1H,m),7.90(1H,d,J=9.6Hz),8.53(1H,d,J=1.8Hz),11.69-12.50(1H,m)【０２５５】
参考例９０
0005171618.tif 000128
７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン770mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLに溶解し、60％水素化ナトリウム278mgを加え、室温で1時間攪拌した。２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン1.1mLを加え、110℃で4日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１］で精製し、淡黄色固体の７−ブロモ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン467mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.87-3.91(2H,m),4.00-4.03(2H,m),4.46(2H,d,J=4.1Hz),5.20(1H,t,J=4.1Hz),6.94(1H,d,J=9.6Hz),7.86-7.89(1H,m),8.11(1H,d,J=1.8Hz),8.56(1H,d,J=1.8Hz)【０２５６】
参考例９１
0005171618.tif 000129
７−ブロモ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン358mgおよびシアン化銅183mgを１−メチル−２−ピロリジノン10mLに懸濁し、70分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製し、黄色固体の７−シアノ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを145mg得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.87-3.90(2H,m),3.98-4.02(2H,m),4.49(2H,d,J=4.1Hz),5.17(1H,t,J=4.1Hz),7.06(1H,d,J=9.6Hz),7.95(1H,d,J=9.6Hz),8.23-8.24(1H,m),8.72(1H,d,J=1.8Hz)【０２５７】
参考例９２
0005171618.tif 000130
７−シアノ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン215mgを90％トリフルオロ酢酸5mLに溶解し、60℃で7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、10％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製し、水で洗浄して淡黄色固体の（７−シアノ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド90mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.19(2H,s),7.09-7.11(1H,m),7.52-7.53(1H,m),8.02(1H,d,J=9.6Hz),8.76(1H,d,J=1.4Hz),9.83(1H,s)【０２５８】
参考例９３
0005171618.tif 000131
（７−シアノ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド83mgおよびｔｅｒｔ−ブチル＝ピペリジン−４−イル−カルバマート80mgのクロロホルム10mL溶液に酢酸24μLを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム136mgを加え、1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア社、Chromatorex-NH、溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１］で精製し、褐色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−シアノ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート76mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.33-1.39(2H,m),1.44(9H,s),1.92-1.97(2H,m),2.22-2.28(2H,m),2.64-2.68(2H,m),2.85-2.90(2H,m),3.46-3.51(1H,m),4.30-4.35(2H,m),4.41-4.45(1H,m),7.05(1H,d,J=9.6Hz),7.94(1H,d,J=9.6Hz),8.12-8.15(1H,m),8.72(1H,d,J=1.4Hz)【０２５９】
参考例９４
0005171618.tif 000132
３−クロロ−６−メトキシピラジン−２−アミン3.15gのトリエチルアミン20mL溶液にエチル＝アクリラート2.6mLおよびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）0.50gを加え、封管中、外温120〜130℃で2時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン5mLを加え、同温度で4時間50分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩放置後、エチル＝アクリラート0.5mLおよびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）0.25gを加え、封管中、外温115〜125℃で9時間20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］で精製し、黄色固体のエチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−メトキシピラジン−２−イル）アクリラート2.55gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.32(3H,t,J=7.1Hz),3.91(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.72(2H,s),6.73(1H,d,J=15.1Hz),7.61-7.68(2H,m)【０２６０】
参考例９５
0005171618.tif 000133
エチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−メトキシピラジン−２−イル）アクリラ−ト0.85gのエタノール40mL溶液に28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液2.20gを加え、加熱還流下、7時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水、飽和塩化アンモニウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、淡黄色固体の３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オン0.64gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.06(3H,s),6.72(1H,d,J=9.8Hz),7.92(1H,d,J=9.8Hz),8.13(1H,s),9.68(1H,s)【０２６１】
参考例９６
0005171618.tif 000134
３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オン0.30gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド6mL溶液に、炭酸カリウム0.35gを加え、65〜75℃で10分間攪拌した。２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン0.21mLを加え、95〜100℃で1時間30分間攪拌した。さらに２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン0.05mLおよび炭酸カリウム120mgを加え、95〜100℃で2時間15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、黄色固体の５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オン0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.88-3.92(2H,m),4.06-4.12(5H,m),4.63(2H,d,J=5.1Hz),5.51(1H,t,J=5.1Hz),6.78(1H,d,J=9.8Hz),7.85(1H,d,J=9.8Hz),8.12(1H,s)【０２６２】
参考例９７
0005171618.tif 000135
５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オン0.12gに90％トリフルオロ酢酸水溶液5mLを加え、室温で3時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の（３−メトキシ−６−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５（６Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.99(3H,s),5.24(2H,s),6.82(1H,d,J=9.8Hz),7.94(1H,d,J=9.8Hz),8.15(1H,s),9.71(1H,s)【０２６３】
参考例９８
0005171618.tif 000136
参考例６０と同様の手法により、１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メタンアミンおよび２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒドから１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）メタンアミンを得た。
参考例６１と同様の手法により、１−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）メタンアミンからｔｅｒｔ−ブチル＝（（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.34-1.49(9H,m),1.81-1.93(1H,m),2.09-2.18(1H,m),2.56-2.66(1H,m),2.70-2.77(1H,m),3.20-3.85(7H,m),4.23-4.35(4H,m),4.37-4.64(2H,m),6.68-6.74(1H,m),7.20-7.36(5H,m),8.07(1H,s)【０２６４】
参考例９９
0005171618.tif 000137
参考例２５と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（モルホリン−２−イルメチル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.57(9H,m),2.75-3.10(2H,m),3.25-3.56(4H,m),3.93-4.19(3H,m),4.25-4.44(4H,m),4.46-4.67(2H,m),6.70-6.92(1H,m),8.10-8.19(1H,m),9.80-10.4(1H,broad)【０２６５】
参考例１００
0005171618.tif 000138
２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジン0.62gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド18mL溶液にトリエチルアミン0.54mL、ギ酸0.15mLおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.15gを加え、窒素雰囲気下、90〜100℃で4時間30分間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１］で精製し、無色油状物の２−クロロ−５−フルオロ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジン0.39gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.43(3H,s),4.65(2H,d,J=0.8Hz),4.80(2H,s),7.66(1H,dd,J=8.4,3.0Hz),8.18(1H,d,J=3.0Hz)【０２６６】
参考例１０１
0005171618.tif 000139
２−クロロ−５−フルオロ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジン0.10gのジオキサン3mL溶液に炭酸カリウム0.20g、トリメチルボロキシン68μLおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）56mgを加え、窒素雰囲気下、加熱還流下で2時間攪拌した。炭酸カリウム0.20g、トリメチルボロキシン68μLおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）56mgを加え、窒素雰囲気下、加熱還流下で2時間攪拌した。炭酸カリウム0.20g、トリメチルボロキシン68μLおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）56mgを加え、窒素雰囲気下、加熱還流下で1時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、無色油状物93mgを得た。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製し、無色油状物の５−フルオロ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−メチルピリジン64mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.49(3H,s),3.42(3H,s),4.58(2H,s),4.76(2H,s),7.47(1H,dd,J=9.2,2.7Hz),8.27(1H,d,J=2.7Hz)【０２６７】
参考例１０２
0005171618.tif 000140
５−フルオロ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−２−メチルピリジン0.49gのジオキサン20mL溶液に6.0mol/L塩酸10mLを加え、30〜40℃で1時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5.5に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物の（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール0.41gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.40(1H,t,J=5.2Hz),2.46(3H,s),4.72(2H,d,J=5.2Hz),7.53(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),8.24(1H,d,J=2.6Hz)【０２６８】
参考例１０３
0005171618.tif 000141
（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール32mgのジクロロメタン2mL溶液にモレキュラーシーブス３Ａ80mgおよび４−メチルモルホリン＝Ｎ−オキシド40mgを加え、室温下30分間攪拌した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム6.0mgを加え、室温下1時間30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、無色油状物の５−フルオロ−２−メチルニコチンアルデヒド20mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.87(3H,d,J=1.0Hz),7.81(1H,dd,J=8.0,3.0Hz),8.56(1H,d,J=3.0Hz),10.33(1H,d,J=2.2Hz)【０２６９】
参考例１０４
0005171618.tif 000142
水素化ナトリウム77mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL懸濁液にイミダゾール0.13gを加えて、室温で10分間攪拌した。反応混合物に７−ブロモ−１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.20gを分割で添加した後、酸化第二銅18mgを加えた。反応混合物135〜140℃で30分間攪拌した。室温まで冷却し、反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテル：酢酸エチル（３：１）の混合溶媒を加え、固形物を濾取し、黄色固体の１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.86-4.20(4H,m),4.55(2H,d,J=4.0Hz),5.18(1H,t,J=4.0Hz),6.97(1H,d,J=9.9Hz),7.32(1H,s),7.40(1H,s),7.95(1H,d,J=9.9Hz),7.98(1H,s),8.01(1H,d,J=2.1Hz),8.65(1H,d,J=2.1Hz)【０２７０】
参考例１０５
0005171618.tif 000143
１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.12gに室温で80％トリフルオロ酢酸水溶液2mLを加え、50〜60℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH7.8に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した後、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の（７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.12gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.35(2H,s),6.92(1H,d,J=9.8Hz),7.20(1H,s),7.22(1H,s),8.00(1H,s),8.05(1H,d,J=9.8Hz),8.12(1H,d,J=2.2Hz),8.96(1H,d,J=2.2Hz),9.70(1H,s)【０２７１】
参考例１０６
0005171618.tif 000144
参考例６０と同様の手法により、ベンジル＝（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートおよび２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒドからベンジル＝（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
参考例６１と同様の手法により、ベンジル＝（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートからベンジル＝（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
参考例２５と同様の手法により、ベンジル＝（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.28-1.57(9H,m),1.90-2.40(2H,m),2.70-3.10(2H,m),3.43-3.80(2H,m),4.00-4.35(2H,m),4.40-4.86(6H,m),7.20-7.40(1H,m),8.23-8.39(1H,m),9.10-9.90(2H,m)【０２７２】
参考例１０７
0005171618.tif 000145
参考例４２と同様の手法により、（３−メトキシ−６−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５（６Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝ピペリジン−４−イルカルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（３−メトキシ−６−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５（６Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.30-1.50(11H,m),1.87-1.96(2H,m),2.18-2.30(2H,m),2.66-2.74(2H,m),2.94-3.06(2H,m),3.39-3.52(1H,m),4.06(3H,s),4.34-4.46(1H,m),4.53-4.61(2H,m),6.76(1H,d,J=9.6Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.11(1H,s)【０２７３】
参考例１０８
0005171618.tif 000146
実施例６５と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（３−メトキシ−６−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５（６Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから５−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.88-2.20(4H,m),3.05-3.19(2H,m),3.20-3.68(3H,m),3.71-3.82(2H,m),4.11(3H,s),4.68-4.78(2H,m),6.77(1H,d,J=9.6Hz),8.01(1H,d,J=9.6Hz),8.29(1H,s),8.30-8.38(3H,broad),10.58-10.70(1H,broad)【０２７４】
参考例１０９
0005171618.tif 000147
５−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−アミン2.9gにエチル＝アクリラート2.35mL、トリエチルアミン18mLおよびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）0.46gを加え、封管中、外温115〜130℃で5時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン5mL、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）0.30gおよびエチル＝アクリラート0.5mLを加え、封管中、外温120〜130℃で6時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムおよび酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、黄色固体のエチル＝（２Ｅ）−３−（４−アミノ−２−メトキシピリミジン−５−イル）アクリラート0.89gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.33(3H,t,J=7.1Hz),3.95(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.45(2H,s),6.28(1H,d,J=16.1Hz),7.57(1H,d,J=16.1Hz),8.29(1H,s)【０２７５】
参考例１１０
0005171618.tif 000148
エチル＝（２Ｅ）−３−（４−アミノ−２−メトキシピリミジン−５−イル）アクリラート0.87gのメタノール50mL溶液に室温で28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液2.31gを加え、加熱還流下、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体の２−メトキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７（８Ｈ）−オン0.55gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.07(3H,s),6.56(1H,d,J=9.5Hz),7.68(1H,d,J=9.5Hz),8.68(1H,s),9.32(1H,s)【０２７６】
参考例１１１
0005171618.tif 000149
２−メトキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７（８Ｈ）−オン0.50gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド7.5mL懸濁液に室温で炭酸カリウム0.59gを加え、60〜80℃まで昇温し、1時間攪拌した。80℃で２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン0.35mLを加え、反応混合物を103℃まで昇温し、3時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝７５：１］で精製し、黄色固体の８−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−メトキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７（８Ｈ）−オン0.60gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.87-3.95(2H,m),4.05-4.13(2H,m),4.09(3H,s),4.59(2H,d,J=5.1Hz),5.52(1H,d,J=5.1Hz),6.60(1H,d,J=9.5Hz),7.62(1H,d,J=9.5Hz),8.65(1H,s)【０２７７】
参考例１１２
0005171618.tif 000150
８−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−メトキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７（８Ｈ）−オン0.20gに80％トリフルオロ酢酸水溶液5mLを加え、室温で8時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物の（２−メトキシ−７−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.04(3H,s),5.25(2H,s),6.64(1H,d,J=9.5Hz),7.72(1H,d,J=9.5Hz),8.71(1H,s),9.72(1H,s)【０２７８】
参考例１１３
0005171618.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.65gのジクロロメタン5mL溶液に（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド0.50gおよび酢酸0.17mLを加えた。続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.96gを加え室温で1時15分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および20％水酸化ナトリウム水溶液でpH8.6に調整し、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート1.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12-1.92(5H,m),1.45(9H,s),2.20-2.72(3H,m),2.80-2.90(1H,m),3.78(2H,s),3.78-3.98(2H,m),4.22-4.35(4H,m),6.84(1H,s),8.10(1H,s)【０２７９】
参考例１１４
0005171618.tif 000152
ｔｅｒｔ−ブチル＝３（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート1.3gのメタノール10mL溶液にトリフルオロ酢酸エチル0.54mLを加え、室温で2時間攪拌した後、40〜45℃で3時間攪拌した。トリフルオロ酢酸エチル0.54mLを加え、加熱還流下で3時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝３（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（トリフルオロアセチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.47gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.07-2.10(5H,m),1.44(9H,s),2.58-2.66(1H,m),2.70-2.79(1H,m),3.20-3.50(2H,m),3.80-4.00(2H,m),4.26-4.36(4H,m),4.58-4.68(2H,m),6.66(1H,s),8.11(1H,s)【０２８０】
参考例１１５
0005171618.tif 000153
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（トリフルオロアセチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.43gのクロロホルム3mL溶液にトリフルオロ酢酸3mLを加え、室温で1時間40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および20％水酸化ナトリウム水溶液でpH8.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物のＮ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）アセトアミド0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.08-1.26(1H,m),1.48-1.62(1H,m),1.68-2.15(3H,m),2.32-2.47(1H,m),2.54-2.66(1H,m),3.00-3.12(2H,m),3.22-3.30(1H,m),3.32-3.44(1H,m),4.24-4.36(4H,m),4.61(2H,s),6.67(1H,s),8.11(1H,s)【０２８１】
参考例１１６
0005171618.tif 000154
メチル＝２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナート1.5gのメタノール12mL溶液に28％ナトリウムメトキシド/メタノール1.3gのメタノール3mL溶液を滴下し、室温で40分間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のメチル＝２−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシニコチナート1.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.92(3H,s),4.09(3H,s),7.92(1H,d,J=9.8Hz)【０２８２】
参考例１１７
0005171618.tif 000155
メチル＝２−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシニコチナート1.5gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mL溶液に室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.38g、トリエチルアミン1.4mLおよびギ酸0.38mLを加え、窒素雰囲気下、50〜60℃で1時間攪拌し、ついで90〜100℃で2時間20分間攪拌した。室温下でトリエチルアミン1.4mL、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.38gおよびギ酸0.38mLを追加し、90〜100℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH4.8に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層にクロロホルム：メタノールの混合溶媒を加えて、不溶物を溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、黄色固体のメチル＝５−フルオロ−６−メトキシニコチナート0.30gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.92(3H,s),4.09(3H,s),7.88(1H,dd,J=10.5,2.0Hz),8.61(1H,d,J=2.0Hz)【０２８３】
参考例１１８
0005171618.tif 000156
水素化アルミニウムリチウム0.24gのテトラヒドロフラン6mL懸濁液に氷冷下でメチル＝５−フルオロ−６−メトキシニコチナート0.58gのテトラヒドロフラン3.5mL溶液を滴下した。室温まで昇温後、30分間攪拌した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、10分間攪拌後、反応混合物をセライト濾過し、濾滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール0.55gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.72(1H,t,J=5.7Hz),4.03(3H,s),4.65(2H,d,J=5.7Hz),7.40(1H,dd,J=10.7,2.0Hz),7.89(1H,d,J=2.0Hz)【０２８４】
参考例１１９
0005171618.tif 000157
（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール0.54gのジクロロメタン5mL溶液に二酸化マンガン1.5gを加えた。室温で3時間攪拌後、二酸化マンガン0.89gおよびジクロロメタン4mLを加え、1時間攪拌した。さらに、二酸化マンガン1.5gおよびジクロロメタン2mLを追加し、室温で2時間30分間攪拌した。一晩放置後、不溶物を濾去し、濾滓をクロロホルムで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の５−フルオロ−６−メトキシニコチンアルデヒド0.48gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.13(3H,s),7.78(1H,dd,J=9.8,1.8Hz),8.42(1H,d,J=1.8Hz),9.97(1H,d,J=2.7Hz)【０２８５】
参考例１２０
0005171618.tif 000158
参考例１０１と同様の手法により、２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジンから３−フルオロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）−２，６−ジメチルピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.47(3H,s),2.48(3H,d,J=2.7Hz),3.42(3H,s),4.55(2H,s),4.73(2H,s),7.35(1H,d,J=9.8Hz)【０２８６】
参考例１２１
0005171618.tif 000159
参考例１０２と同様の手法により、３−フルオロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）−２，６−ジメチルピリジンから（５−フルオロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.99-2.20(1H,broad),2.45(3H,s),2.48(3H,d,J=2.9Hz),4.68(2H,s),7.40(1H,d,J=9.8Hz)【０２８７】
参考例１２２
0005171618.tif 000160
参考例１０３と同様の手法により、（５−フルオロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノールから５−フルオロ−２，６−ジメチルニコチンアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.57(3H,d,J=2.9Hz),2.82(3H,d,J=1.0Hz),7.72(1H,d,J=9.0Hz),10.28(1H,d,J=2.2Hz)【０２８８】
参考例１２３
0005171618.tif 000161
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｃ）ピリジン−６−イル）メタノール0.25gのクロロホルム7.5mL溶液に二酸化マンガン0.66gを加え、加熱還流下4時間50分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｃ）ピリジン−６−カルバルデヒド0.24gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.04-2.11(2H,m),2.85(2H,t,J=6.5Hz),4.32(2H,t,J=5.1Hz),7.72(1H,s),8.27(1H,s),9.94(1H,s)【０２８９】
参考例１２４
0005171618.tif 000162
参考例６０と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートおよび２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒドからｔｅｒｔ−ブチル＝（３Ｓ）−３−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.43(9H,s),1.54-1.64(1H,m),2.18-2.42(2H,m),2.50-2.86(3H,m),3.62(2H,s),4.10-4.22(1H,broad),4.25-4.36(4H,m),4.86-4.94(1H,m),6.86(1H,s),8.10(1H,s)【０２９０】
参考例１２５
0005171618.tif 000163
参考例１３と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（３Ｓ）−３−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートから（３Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.03-2.14(1H,m),2.30-2.40(1H,m),3.30-3.72(4H,m),3.92-4.05(1H,m),4.32-4.43(4H,m),4.45(2H,s),7.19(1H,s),8.22(1H,s)【０２９１】
参考例１２６
0005171618.tif 000164
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン2.2gに80％トリフルオロ酢酸水溶液20mLを加え、80〜90℃で3時間攪拌した。80％トリフルオロ酢酸水溶液10mLを加え、80〜90℃で2時間攪拌した後、さらに80％トリフルオロ酢酸水溶液10mLを加え、同温度で9時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH8.0に調整し、クロロホルムおよびメタノールを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムおよびメタノールの混合液で2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン1.5gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.21(3H,s),4.19-4.31(2H,m),4.72-4.79(1H,m),6.53(1H,d,J=7.1Hz),6.84(1H,d,J=9.8Hz),7.97(1H,d,J=9.8Hz),8.03(1H,dd,J=11.5,2.4Hz),8.55(1H,d,J=2.4Hz)【０２９２】
参考例１２７
0005171618.tif 000165
参考例７７と同様の手法により、７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.32-1.49(2H,m),1.44(9H,s),1.89-1.99(2H,m),2.20-2.30(2H,m),2.61-2.68(2H,m),2.86-2.95(2H,m),3.42-3.54(1H,m),4.27-4.35(2H,m),4.38-4.47(1H,m),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.48-7.55(1H,m),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.42(1H,d,J=2.4Hz)【０２９３】
参考例１２８
0005171618.tif 000166
参考例７８と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.92-2.08(2H,m),2.34-2.45(2H,m),3.17-3.35(2H,m),3.56-3.68(3H,m),3.91-4.03(2H,m),4.71-4.78(2H,m),6.99(1H,d,J=9.9Hz),7.96(1H,dd,J=10.0,2.1Hz),8.09(1H,d,J=9.9Hz),8.57(1H,d,J=2.1Hz)【０２９４】
参考例１２９
0005171618.tif 000167
７−ブロモ−１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.40gのジオキサン4mL懸濁液に室温でｔｅｒｔ−ブチルカルバマート0.18g、炭酸セシウム0.59g、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン22mgおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）18mgを加え、90〜95℃で4時間15分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバマート0.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.55(9H,s),3.86-3.94(2H,m),4.02-4.13(2H,m),4.46(2H,d,J=4.6Hz),5.33(1H,t,J=4.6Hz),6.80(1H,d,J=9.6Hz),6.91(1H,s),7.83(1H,d,J=9.6Hz),8.29(1H,d,J=2.0Hz),8.43(1H,s)【０２９５】
参考例１３０
0005171618.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル＝（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバマート0.15gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に60％水素化ナトリウム21mgおよびヨウ化メチル32μLを加え、室温で2時間20分間攪拌した。60％水素化ナトリウム9mgおよびヨウ化メチル13μLを追加し、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１：１−３：７］で精製し、褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）（メチル）カルバマート0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.50(9H,s),3.38(3H,s),3.85-3.94(2H,m),3.97-4.05(2H,m),4.48(2H,d,J=4.3Hz),5.22(1H,t,J=4.3Hz),6.87(1H,d,J=9.8Hz),7.84-7.89(2H,m),8.51(1H,d,J=2.0Hz)【０２９６】
参考例１３１
0005171618.tif 000169
５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン10gのピリジン58mL溶液に氷冷下、アセチルクロリド4.6mLを加え、60〜70℃で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、氷冷下攪拌した。固形物を濾取し、クロロホルムを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル＝アセタート9.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.08(3H,s),4.89(2H,s),5.00(2H,s),6.63(1H,s),7.28(5H,s),7.50(1H,s)【０２９７】
参考例１３２
0005171618.tif 000170
（５−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル＝アセタート6.1gのジメチルスルホキシド50mL溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝（２−ブロモエチル）カルバマート5.0gおよび炭酸カリウム10gを加え、80〜90℃で6時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９９：１−９８：２］で精製し、褐色油状物の（５−（ベンジルオキシ）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル＝アセタート3.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.45(9H,s),2.15(3H,s),3.58(2H,q,J=5.3Hz),4.13(2H,t,J=5.3Hz),4.96(1H,s),5.10(2H,s),5.16(2H,s),6.89(1H,s),7.30-7.45(5H,m),8.16(1H,s)【０２９８】
参考例１３３
0005171618.tif 000171
（５−（ベンジルオキシ）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル＝アセタート3.8gのエタノール91mL溶液に10％パラジウムー炭素1.1gを加え、室温で水素雰囲気下、5時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。クロロホルムおよびジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル＝アセタート2.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.45(9H,s),2.15(3H,s),3.61(2H,q,J=4.8Hz),4.21(2H,t,J=4.8Hz),5.20(2H,s),5.35(1H,s),6.94(1H,s),8.26(1H,s)【０２９９】
参考例１３４
0005171618.tif 000172
（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル＝アセタート1.0gのジクロロメタン15mL溶液に氷冷下トリエチルアミン0.86mLおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.78mLを加え、30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝６６：３４−５０：５０］で精製し、無色油状物の（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル＝アセタート1.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.45(9H,s),2.20(3H,s),3.60(2H,q,J=5.2Hz),4.23(2H,t,J=5.2Hz),5.05(1H,s),5.18(2H,s),7.04(1H,s),8.35(1H,s)【０３００】
参考例１３５
0005171618.tif 000173
（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル＝アセタート1.0gのジオキサン5.0mL溶液に炭酸セシウム1.0g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）58mgおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン76mgを加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝６０：４０−０：１００］で精製し、褐色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝７−（（アセトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシラート0.29gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.56(9H,s),2.14(3H,s),3.85-3.89(2H,m),4.29-4.32(2H,m),5.11(2H,s),6.86(1H,s),8.88(1H,s)【０３０１】
参考例１３６
0005171618.tif 000174
ｔｅｒｔ−ブチル＝７−（（アセトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシラート0.11gのテトラヒドロフラン1.7mLおよび水1.7mLの混合溶液に2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.36mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を炭酸カリウムで飽和後、酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝７−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシラート90mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.56(9H,s),3.32-3.41(1H,m),3.86-3.89(2H,m),4.29-4.32(2H,m),4.64(2H,s),6.76(1H,s),8.82-8.89(1H,m)【０３０２】
参考例１３７
0005171618.tif 000175
参考例６７と同様の手法によりｔｅｒｔ−ブチル＝７−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシラートからｔｅｒｔ−ブチル＝７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.58(9H,s),3.91-3.94(2H,m),4.34-4.37(2H,m),7.48(1H,s),9.12-9.21(1H,m),9.96(1H,s)【０３０３】
参考例１３８
0005171618.tif 000176
８−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−オール0.30gのジクロロメタン溶液5mLに氷冷下デス−マーチン＝ペルヨージナン0.76gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムを加え、不溶物を濾去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝３５：６５−２５：７５］で精製し、微黄色油状物の（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカ−８−イル）アセトアルデヒド0.19gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.53-1.64(2H,m),1.68(2H,td,J=13.1,4.3Hz),1.79-1.89(2H,m),1.95(2H,dt,J=12.7,4.3Hz),2.54-2.59(1H,broad),2.65(2H,d,J=1.5Hz),3.90-4.00(4H,m),9.88(1H,t,J=1.5Hz)【０３０４】
参考例１３９
0005171618.tif 000177
窒素気流下、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン150gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド600mL溶液にブチル＝アクリラート190mLおよびトリエチルアミン287mLを加え、110℃で2時間攪拌した。反応混合物を58℃まで冷却し、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）13.1gを加え、110〜120℃で40分間攪拌した。反応混合物を57℃まで冷却し、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）13.1gを加え、110〜120℃で3間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にシクロヘキサンおよび酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体のブチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）アクリラート200gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.38-1.48(2H,m),1.64-1.72(2H,m),4.13(2H,s),4.21(2H,t,J=6.7Hz),6.71(1H,dd,J=9.8,2.3Hz),6.86(1H,d,J=15.3Hz),7.72(1H,d,J=15.3Hz),7.94(1H,d,J=2.3Hz)【０３０５】
参考例１４０
0005171618.tif 000178
ブチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）アクリラート90mgのジクロロメタン5mL溶液に（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカ−８−イル）アセトアルデヒド90mgおよび酢酸33μLを加え、室温で4時間攪拌し、一晩放置した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム80mgを加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝６０：４０−５０：５０］で精製し、黄色油状物のブチル＝（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−（（２−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカ−８−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）アクリラート82mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.38-1.48(2H,m),1.55-2.00(10H,m),3.22-3.30(2H,m),3.90-4.02(6H,m),4.20(2H,t,J=6.6Hz),5.40-5.47(1H,m),6.63(1H,dd,J=11.2,2.4Hz),6.83(1H,d,J=15.2Hz),7.71(1H,d,J=15.2Hz),7.82(1H,d,J=2.4Hz)【０３０６】
参考例１４１
0005171618.tif 000179
ブチル＝（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−３−（（２−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカ−８−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）アクリラート80mgのメタノール、テトラヒドロフラン（１：１）4mL混合溶液に、室温で28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液55mgを加え、加熱還流下、1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し黄色油状物の１−（２−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカ−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン65mgを得た。1H-NMR(CDCl3)δ値：1.70-1.80(4H,m),1.87-1.96(4H,m),2.48-2.56(2H,m),3.92-4.00(4H,m),3.98(3H,s),4.38-4.45(2H,m),6.76(1H,d,J=9.8Hz),7.24-7.32(1H,m),7.87(1H,d,J=9.8Hz),8.30(1H,d,J=2.4Hz)【０３０７】
参考例１４２
0005171618.tif 000180
１−（２−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカ−８−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン60mgに室温で80％トリフルオロ酢酸水溶液3mLを加え、8時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し得られた残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびおよび酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０−９９：１］で精製し、黄色固体の１−（２−（１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキシル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン41mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.60-2.12(6H,m),2.22-2.30(2H,m),2.73-2.83(2H,m),3.67-3.76(1H,broad),4.00(3H,s),4.47(2H,t,J=6.7Hz),6.80(1H,d,J=9.6Hz),7.16(1H,d,J=2.3Hz),7.93(1H,d,J=9.6Hz),8.35(1H,d,J=2.3Hz)【０３０８】
参考例１４３
0005171618.tif 000181
１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミン0.50gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン（１：１）の混合溶媒10mL溶液に炭酸カリウム0.41gおよびプロパルギルブロミド0.42mLを加え、加熱還流下2時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、Ｎ−（２−プロピン−１−イル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミンの粗生成物0.60gを得た（粗生成物A）。一方、１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミン0.70gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフラン（１：１）の混合溶媒7.2mL溶液に炭酸カリウム0.59gおよびプロパルギルブロミド0.30mLを加え、加熱還流下1時間50分間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、先に得られた粗生成物A0.60gと混合し、6mol/L塩酸でpH1に調整した。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルを加え、炭酸カリウムで飽和した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のＮ−（２−プロピン−１−イル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミン1.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36-1.48(2H,m),1.90-1.98(2H,m),2.23(1H,t,J=2.3Hz),3.03-3.34(3H,m),3.48(2H,d,J=2.3Hz),3.90-3.98(1H,m),4.22-4.31(1H,m)【０３０９】
参考例１４４
0005171618.tif 000182
（１）Ｎ−（２−プロピン−１−イル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミン0.60gのジオキサン5.2mL溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート0.56gを加え、室温で1時間45分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２−プロピン−１−イル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.70gを得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル＝（２−プロピン−１−イル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.20gのトリエチルアミン6.0mL溶液に窒素雰囲気下ヨードピラジン59μL、よう化銅（I）0.57mgおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）4.2mgを加え、60〜70℃で4時間30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝６０：４０−５０：５０］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（３−（ピラジン−２−イル）−２−プロピン−１−イル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.51(9H,s),1.76-2.02(4H,m),2.72-2.84(1H,m),3.12-3.22(1H,m),4.08-4.26(4H,m),4.64-4.72(1H,m),8.49(1H,d,J=2.7Hz),8.53-8.56(1H,m),8.60(1H,d,J=1.2Hz)【０３１０】
参考例１４５
0005171618.tif 000183
参考例６２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（３−（ピラジン−２−イル）−２−プロピン−１−イル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）（３−ピラジン−２−イル）−２−プロピン−１−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.51(9H,s),1.72-1.92(4H,m),2.66-2.76(2H,m),3.17-3.24(2H,m),3.96-4.30(3H,m),8.47(1H,d,J=2.4Hz),8.51-8.54(1H,m),8.62(1H,d,J=1.2Hz)【０３１１】
参考例１４６
0005171618.tif 000184
参考例１４０と同様の手法により、８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカ−８−イル）アセトアルデヒドおよびエチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−メトキシピラジン−２−イル）アクリラートからエチル＝（２Ｅ）−３−（３−（（２−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカ−８−イル）エチル）アミノ）−５−メトキシピラジン−２−イル）アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.31(3H,t,J=7.2Hz),1.71-1.90(8H,m),3.60-3.65(2H,m),3.90-4.00(6H,m),3.94(3H,s),4.24(2H,q,J=7.2Hz),5.80-5.94(1H,m),6.68(1H,d,J=15.1Hz),7.51(1H,s),7.63(1H,d,J=15.1Hz)【０３１２】
参考例１４７
0005171618.tif 000185
参考例２と同様の手法により、エチル＝（２Ｅ）−３−（３−（（２−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカ−８−イル）エチル）アミノ）−５−メトキシピラジン−２−イル）アクリラートから５−（２−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカ−８−イル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.50-1.80(6H,m),1.90-2.00(4H,m),2.40-2.44(1H,broad),3.89-3.99(4H,m),4.08(3H,s),4.58-4.62(2H,m),6.78(1H,d,J=9.6Hz),7.87(1H,d,J=9.6Hz),8.14(1H,s)【０３１３】
参考例１４８
0005171618.tif 000186
参考例１４２と同様の手法により、５−（２−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカ−８−イル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オンから５−（２−（１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキシル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.79(2H,td,J=13.8,4.9Hz),2.04(2H,t,J=6.8Hz),2.03-2.12(2H,m),2.20-2.29(2H,m),2.80(2H,td,J=13.8,6.2Hz),3.30-3.45(1H,broad),4.09(3H,s),4.65(2H,t,J=6.8Hz),6.81(1H,d,J=9.6Hz),7.92(1H,d,J=9.6Hz),8.18(1H,s)【０３１４】
参考例１４９
0005171618.tif 000187
ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート0.28gのメタノール7mL-ジクロロメタン20mL混合溶液に２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド0.23gおよびモレキュラーシーブス３Ａ0.50gを加え、室温で3時間攪拌した後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム79mgを加え、室温で5時間30分間攪拌した。氷冷下、水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート0.48gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.45(9H,s),1.50-3.60(9H,m),3.77(2H,s),4.26-4.36(4H,m),6.81(1H,s),8.11(1H,s)【０３１５】
参考例１５０
0005171618.tif 000188
参考例１３と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラートから１−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.76-1.89(1H,m),2.31-2.41(1H,m),2.73-2.87(1H,m),3.02-3.11(1H,m),3.28-3.40(3H,m),3.45-3.54(1H,m),3.64(1H,dd,J=11.8,8.2Hz),4.41-4.49(4H,m),4.54-4.60(2H,m),7.35-7.46(1H,m),8.30-8.36(1H,m)
参考例１５１
0005171618.tif 000189
７−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン2.0gのエタノール150mL溶液に5％パラジウム−炭素1.0gを加え、水素雰囲気下、40〜50℃で17時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾滓をメタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、白色固体の７−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.92gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.52(3H,s),2.61-2.68(2H,m),2.86-2.94(2H,m),6.78(1H,d,J=7.6Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),9.86(1H,s)【０３１６】
参考例１５２
0005171618.tif 000190
７−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.90ｇのジオキサン150mL溶液に加熱還流下、二酸化セレン25.7ｇを分割して加えながら10日間攪拌した。不溶物をセライト濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に２−プロパノールを加え、固形物を濾取した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡橙色固体の７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルバルデヒド0.48ｇを得た
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.87(1H,d,J=9.6Hz),7.80(1H,d,J=9.6Hz),7.85(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),8.07(1H,d,J=7.8Hz),10.11(1H,s)【０３１７】
参考例１５３
0005171618.tif 000191
１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−アミン0.53gのジクロロメタン100mL溶液に７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルバルデヒド0.47gおよび酢酸0.16mLを加え、室温で45分間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.86gを加え、同温度で5時間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。さらに、水層に塩化ナトリウムを加えてクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡橙色泡状物の７−（（（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.59gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.42-1.56(2H,m),1.98-2.08(2H,m),2.85-2.94(1H,m),3.01-3.11(1H,m),3.19-3.29(1H,m),3.93-4.02(1H,m),4.06(2H,s),4.29-4.38(1H,m),6.70(1H,d,J=9.4Hz),7.24(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=9.4Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz)【０３１８】
参考例１５４
0005171618.tif 000192
７−（（（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.58gのクロロホルム25mL溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート0.43gを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）の混合溶媒を加え、固形物を濾取し、淡桃白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.56gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.29-2.00(13H,m),2.67-2.84(1H,m),3.06-3.24(1H,m),4.06-4.20(2H,m),4.35-4.67(3H,m),6.69(1H,d,J=9.5Hz),7.04-7.19(1H,m),7.70(1H,d,J=9.5Hz),7.85(1H,d,J=8.0Hz),9.69(1H,s)【０３１９】
参考例１５５
0005171618.tif 000193
ｔｅｒｔ−ブチル＝（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.30gのメタノール40mL溶液に10％パラジウム−炭素0.10gを加え、水素雰囲気下、45〜50℃で9時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾滓をメタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：３］で精製し、無色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.24-1.88(13H,m),2.59-2.81(3H,m),2.87-2.98(2H,m),3.04-3.20(1H,m),3.98-4.08(1H,m),4.26-4.48(3H,m),4.54-4.63(1H,m),6.76-6.92(1H,m),7.43(1H,d,J=7.6Hz),8.20-8.60(1H,broad)【０３２０】
参考例１５６
0005171618.tif 000194
ｔｅｒｔ−ブチル＝（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル）（１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.30ｇのメタノール12mL溶液に炭酸カリウム0.10gおよび水3mLを加え、室温で7時間30間攪拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.24ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.28-1.78(13H,m),2.55-2.72(4H,m),2.87-2.97(2H,m),3.02-3.12(2H,m),4.15-4.50(3H,m),6.80-6.91(1H,m),7.41(1H,d,J=7.6Hz),8.00-8.30(1H,broad)【０３２１】
参考例１５７
0005171618.tif 000195
（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メタノール0.13gのジクロロメタン2mL溶液に二酸化マンガン0.14gを加えた。さらに室温で二酸化マンガン0.36gを分割して加えながら6時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶解離＝９：１−４：１］で精製し、白色固体の４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−カルバルデヒド77mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.26(3H,s),3.95(3H,s),7.43(1H,s),8.42(1H,s),10.00(1H,s)【０３２２】
参考例１５８
0005171618.tif 000196
（５−エチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メタノール49mgのジクロロメタン1mL溶液に二酸化マンガン0.13gを加えた。室温で1時間30分間攪拌後、二酸化マンガン0.13gを加え、1時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の５−エチル−４−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド54mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.70(2H,q,J=7.5Hz),3.95(3H,s),7.45(1H,s),8.43(1H,s),10.00(1H,s)【０３２３】
参考例１５９
0005171618.tif 000197
２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン8.3gのピリジン30mL懸濁液に氷冷下アセチルクロリド5.7mLを滴下した。室温まで昇温後、55〜60℃で2時間30分間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：１−８０：２０］で精製し、褐色泡状物の（５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル アセタート6.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.15(3H,s),3.86(3H,s),5.15(2H,s),6.83(1H,s),7.68(1H,s)【０３２４】
参考例１６０
0005171618.tif 000198
（５−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル＝アセタート4.6gのジクロロメタン120mL溶液にトリエチルアミン6.5mLを加え、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物5.9mLを滴下し、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加えて、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝４：１−４：６］で精製し、黄色固体の（５−メトキシ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル＝アセタート5.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.16(3H,S),4.03(3H,s),5.18(2H,s),7.26(1H,s),8.43(1H,s)【０３２５】
参考例１６１
0005171618.tif 000199
（５−メトキシ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル＝アセタート0.50gのジオキサン5mL溶液に炭酸カリウム0.63g、トリメチルボロキシン0.21mLおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.18gを加え、窒素雰囲気下、70〜90℃で3間攪拌した。さらに、加熱還流下、3時間攪拌し、室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去た。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝８０：２０−５０：５０］で精製し、黄色油状物の（５−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル＝アセタート0.22gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.13(3H,s),2.23(3H,s),3.92(3H,s),5.12(2H,s),7.15(1H,s),8.14(1H,s)【０３２６】
参考例１６２
0005171618.tif 000200
（５−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル＝アセタート0.21gのメタノール2mL溶液に20％水酸化ナトリウム水溶液0.64mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の（５−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.24(3H,s),3.92(3H,s),4.66(2H,s),7.02(1H,s),8.09(1H,s)【０３２７】
参考例１６３
0005171618.tif 000201
参考例６７と同様な手法により、（５−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノールから５−メトキシ−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.29(3H,s),4.03(3H,s),7.80(1H,s),8.31(1H,s),9.96(1H,s)【０３２８】
参考例１６４
0005171618.tif 000202
（５−（３−チエニル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール30mgのジクロロメタン5mL溶液に氷冷下デス−マーチン＝ペルヨージナン84mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。さらにデス−マーチン＝ペルヨージナン40mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の５−（３−チエニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒド30mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.75(1H,s),7.42-7.49(2H,m),7.88(1H,dd,J=2.8,1.3Hz),10.18(1H,s)【０３２９】
参考例１６５
0005171618.tif 000203
２，６−ジクロロ−３−フルオロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジン0.85gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド8mL溶液に室温で塩化リチウム0.45g、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール1欠片、トリブチル（ビニル）スズ1.04mLおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド50mgを加えた。窒素雰囲気下、40〜50℃で1時間攪拌し、50〜60℃で1時間30分間攪拌後、70〜80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留居し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、微黄色油状物の２−クロロ−５−フルオロ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−ビニルピリジンの粗生成物0.51gを得た。【０３３０】
参考例１６６
0005171618.tif 000204
参考例１６５で得た２−クロロ−５−フルオロ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−ビニルピリジンの粗生成物0.47gのメタノール5mL溶液に10％パラジウム−炭素0.24gを加え、水素雰囲気下、40℃で1時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１９：１］で精製し、無色油状物の２−クロロ−６−エチル−５−フルオロ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジンの粗生成物0.36gを得た。【０３３１】
参考例１６７
0005171618.tif 000205
参考例１６６で得た２−クロロ−６−エチル−５−フルオロ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジンの粗生成物0.33gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mL溶液に室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.16gおよびトリエチルアミン0.98mLを加え、ギ酸0.27mLを滴下した。窒素雰囲気下、70〜80℃で45分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、無色油状物の２−エチル−３−フルオロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジン0.11gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.29(3H,t,J=7.6Hz),2.87(2H,qd,J=7.6,2.3Hz),3.41(3H,s),4.59(2H,s),4.71(2H,s),7.35(1H,dd,J=10.0,1.7Hz),8.31(1H,s)【０３３２】
参考例１６８
0005171618.tif 000206
２−エチル−３−フルオロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジン0.11gの１，４−ジオキサン2mL溶液に６mol/L塩酸1mLを加え、30〜40℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.9に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物の（６−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノール87mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.29(3H,t,J=7.6Hz),1.93-2.05(1H,broad),2.87(1H,qd,J=7.6,2.3Hz),4.72(2H,d,J=3.4Hz),7.39(1H,dd,J=10.1,1.6Hz),8.30(1H,s)【０３３３】
参考例１６９
0005171618.tif 000207
参考例６７と同様の手法により（６−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノールから６−エチル−５−フルオロニコチンアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.34(3H,t,J=7.6Hz),2.97(2H,t,J=7.6,2.4Hz),7.77(1H,dd,J=9.0,1.7Hz),8.80(1H,s),10.09(1H,d,J=2.2Hz)【０３３４】
参考例１７０
0005171618.tif 000208
５−ヒドロキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４H−ピラン−４−オン2.0gのジクロロメタン20mL溶液にトリエチルアミン2.1mLを加え、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物1.9mLを滴下し、40分間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、淡褐色固体の４−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−３−イル＝トリフルオロメタンスルホナート2.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.53-1.90(6H,m),3.55-3.62(1H,m),3.77-3.85(1H,m),4.38(1H,dd,J=14.9,0.7Hz),4.57(1H,dd,14.9,0.7Hz),4.74(1H,t,J=3.2Hz),6.66(1H,s),8.05(1H,s)【０３３５】
参考例１７１
0005171618.tif 000209
４−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−３−イル＝トリフルオロメタンスルホナート1.0gのジオキサン10mL溶液に炭酸カリウム1.2g、トリメチルボロキシン0.4mLおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.33gを加え、アルゴン雰囲気下、70〜80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、褐色油状物の５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン0.62gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.66(6H,m),1.66(3H,s),3.25-3.35(1H,m),3.53-3.63(1H,m),4.06(1H,d,J=14.4Hz),4.25(1H,d,J=14.4Hz),4.47(1H,t,J=3.3Hz),6.16(1H,s),7.43(1H,s)【０３３６】
参考例１７２
0005171618.tif 000210
５−メチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン0.61gのメタノール3mL溶液に濃塩酸0.03mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム0.5gおよびクロロホルムを加え、30分間を攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、白色固体の２−ヒドロキシメチル−５−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン0.26gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.92(3H,d,J=1.1Hz),3.03(1H,t,J=6.7Hz),4.47(2H,d,J=6.7Hz),6.43(1H,s),7.66(1H,d,J=1.1Hz)【０３３７】
参考例１７３
0005171618.tif 000211
参考例６７と同様の手法により２−ヒドロキシメチル−５−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オンから５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.99(3H,d,J=1.2Hz),6.89(1H,s),7.80(1H,s),9.67(1H,s)【０３３８】
参考例１７４
0005171618.tif 000212
メチル＝２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナート1.5gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mL溶液に室温でトリエチルアミン0.93mLを加え、ピロリジン0.56mLを滴下した。同温度で1時間攪拌し、ピロリジン56μLを追加し、50分間攪拌した。一晩放置後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のメチル＝２−クロロ−５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ニコチナート1.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.90-1.99(4H,m),3.66-3.74(4H,m),3.86(3H,s),7.73(1H,dd,J=13.0,0.6Hz)【０３３９】
参考例１７５
0005171618.tif 000213
メチル＝２−クロロ−５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ニコチナート1.7gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mL溶液に室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.38gおよびトリエチルアミン1.4mLを加え、ギ酸0.37mLを滴下した。窒素雰囲気下、80〜90℃で2時間30分間攪拌し、室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層にクロロホルム：メタノール混合溶媒を加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエテルエーテル：酢酸エチル（１：２）の混合溶媒を加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製し、淡黄色固体のメチル＝５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ニコチナート1.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.95-1.99(4H,m),3.69-3.75(4H,m),3.86(3H,s),7.65(1H,d,J=14.0,1.8Hz),8.56(1H,t,1.8Hz)【０３４０】
参考例１７６
0005171618.tif 000214
水素化アルミニウムリチウム0.24gのＴＨＦ5mL溶液に氷冷下でメチル＝５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ニコチナート0.70gのテトラヒドロフラン5mL溶液を滴下した。室温まで昇温後、45分間攪拌し、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し10分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の（５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール0.68gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52-1.57(1H,m),1.92-1.98(4H,m),3.61-3.66(4H,m),4.52-4.56(2H,m),7.21(1H,dd,J=13.9,1.8Hz),7.87(1H,t,J=1.8Hz)【０３４１】
参考例１７７
0005171618.tif 000215
参考例６７と同様の手法により、（５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノールから５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ニコチンアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.97-2.03(4H,m),3.74-3.80(4H,m),7.56(1H,dd,J=13.5,1.8Hz),8.32(1H,t,J=1.8Hz),9.76(1H,d,J=3.2Hz)【０３４２】
参考例１７８
0005171618.tif 000216
参考例５８と同様の手法により、メチル＝５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキシラートから（５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル）メタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.94-1.99(1H,m),4.81(2H,d,J=6.4Hz),6.50(1H,s),6.54(1H,dd,J=3.6,1.6Hz),6.91(1H,d,J=3.6Hz),7.53-7.56(1H,m)【０３４３】
参考例１７９
0005171618.tif 000217
参考例１６４と同様の手法により、（５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル）メタノールから５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.58(1H,dd,J=3.6,1.7Hz),6.80(1H,s),7.01(1H,d,J=3.6Hz),7.60(1H,d,J=1.7Hz),10.18(1H,s)【０３４４】
参考例１８０
0005171618.tif 000218
水酸化ナトリウム0.11kgの水1000mL溶液に12％次亜塩素酸ナトリウム水溶液1.4kgおよび２‐クロロ−５−フルオロニコチンアミド0.40kgを加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物を45℃まで加熱し、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび６mol/L塩酸水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭素を加え、室温で30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン0.29kgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.22(2H,s),6.79(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.67(1H,d,J=2.7Hz)【０３４５】
参考例１８１
0005171618.tif 000219
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン1.2gのピリジン溶液5mLに氷冷下２−メチルアクリロイルクロリド0.86mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０−５０：５０］で精製し、無色油状物のＮ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルアクリルアミド1.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.11(3H,dd,J=1.5,1.0Hz),5.60-5.63(1H,m),5.93-5.96(1H,m),7.99-8.02(1H,m),8.15(1H,s),8.72(1H,dd,J=9.9,2.8Hz)【０３４６】
参考例１８２
0005171618.tif 000220
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルアクリルアミド1.1gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL溶液にトリエチルアミン1.5mLおよびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）0.13gを加え、窒素気流下、110℃で3時間40分間攪拌した。さらに、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）0.13gを加え、2時間攪拌した。さらに、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）0.13gを加え、2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体に水、クロロホルムおよびメタノールを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の７−フルオロ−４−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.25gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.45(3H,d,J=1.0Hz),6.61-6.64(1H,m),7.45(1H,dd,J=9.6,2.6Hz),8.51(1H,d,J=2.6Hz),11.78-11.83(1H,broad)【０３４７】
参考例１８３
0005171618.tif 000221
参考例３と同様の手法により、７−フルオロ−４−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンおよび２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランから１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−フルオロ−４−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.54(3H,d,J=1.2Hz),3.82-4.06(4H,m),4.43(2H,d,J=4.1Hz),5.18(1H,t,J=4.1Hz),6.75-6.78(1H,m),7.67(1H,dd,J=10.6,2.4Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz)【０３４８】
参考例１８４
0005171618.tif 000222
参考例４と同様の手法により、１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−フルオロ−４−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.58(3H,s),5.11(2H,s),6.80(1H,s),7.02(1H,dd,J=9.6,2.3Hz),8.45(1H,d,J=2.3Hz),9.75(1H,s)【０３４９】
参考例１８５
0005171618.tif 000223
（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール0.10gのジオキサン5mL溶液に室温で２−フランボロン酸72mg、塩化リチウム67mg、炭酸セシウム0.51g、酢酸パラジウム5.4mgおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル20mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５−９０：１０］で精製し、黄色油状物の（５−（２−フリル）ピリジン−３−イル）メタノール39mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.50-1.80(1H,broad),4.78(2H,s),6.52(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),6.77(1H,d,J=3.4Hz),7.53(1H,d,J=1.7Hz),7.98(1H,s),8.47(1H,d,J=1.8Hz),8.85(1H,d,J=1.8Hz)【０３５０】
参考例１８６
0005171618.tif 000224
参考例１６４と同様の手法により、（５−（２−フリル）ピリジン−３−イル）メタノールから５−（２−フリル）ニコチンアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.56(1H,dd,J=3.3,1.7Hz),6.88(1H,d,J=3.3Hz),7.58(1H,d,J=1.7Hz),8.39(1H,t,J=1.9Hz),8.95(1H,d,J=1.9Hz),9.15(1H,d,J=1.9Hz),10.16(1H,s)【０３５１】
参考例１８７
0005171618.tif 000225
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.50gのテトラヒドロフラン3mL懸濁液に20％水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え、加熱還流下、1時間攪拌した。水3mLを加え、加熱還流下、3時間30分間攪拌した。20％水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え、加熱還流下、4時間攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを留去した後、加熱還流下、1時間30分間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に2mol/L塩酸を加え、pH5に調整した。酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、黄色固体の１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.32gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.76-3.86(2H,m),3.92-4.06(2H,m),4.32(2H,d,J=4.6Hz),5.08(1H,t,J=4.6Hz),6.61(1H,d,J=9.6Hz),7.37(1H,d,J=2.2Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.14(1H,d,J=2.2Hz),10.6-11.0(1H,broad)【０３５２】
参考例１８８
0005171618.tif 000226
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−７−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.15gのトルエン1.5mL懸濁液に40％水酸化ナトリウム水溶液1mL、テトラブチルアンモニウムブロマイド97mgおよび10mol/Lクロロ（ジフルオロ）メタンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液0.25mLを加え、50分間攪拌した後、10mol/Lクロロ（ジフルオロ）メタンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液1mLを加え、3時間40分間攪拌した。反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取し、水層をトルエンで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の７−（ジフルオロメトキシ）−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン95mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.83-4.04(4H,m),4.47(2H,d,J=4.2Hz),5.20(1H,t,J=4.2Hz),6.65(1H,t,J=72.2Hz),6.90(1H,d,J=9.9Hz),7.77(1H,d,J=2.2Hz),7.90(1H,dd,J=9.9,0.7Hz),8.40(1H,d,J=2.2Hz)【０３５３】
参考例１８９
0005171618.tif 000227
参考例４と同様の手法により、７−（ジフルオロメトキシ）−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから（７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.13(2H,s),6.63(1H,t,J=71.9Hz),6.94(1H,d,J=9.8Hz),7.09(1H,d,J=2.2Hz),7.95-8.00(1H,m),8.45(1H,d,J=2.2Hz),9.77(1H,s)【０３５４】
参考例１９０
0005171618.tif 000228
３−メチル−１，５−ナフチリジン0.26gのベンゼン4mL溶液にＮ−ブロモスクシンイミド0.35g、アゾビスイソブチロニトリル29mgを加え、加熱還流下2時間15分間攪拌した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド0.13gを追加し、加熱還流下30分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に氷冷下でヘキサメチレンテトラミン0.50gの水1.5mL溶液を滴下し、酢酸1.5mLを加え、加熱還流下、1時間20分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物にクロロホルムおよび20％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH8.5に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、微黄色固体の１，５−ナフチリジン−３−カルバルデヒド25mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：7.80(1H,dd,8.5,4.2Hz),8.49-8.52(1H,m),8.82-8.85(1H,m),9.12(1H,dd,J=4.2,1.5Hz),9.46(1H,d,J=2.2Hz),10.35(1H,s)【０３５５】
参考例１９１
0005171618.tif 000229
メチル＝６−クロロピラジン−２−カルボキシラート0.10gのジオキサン2.9mL溶液に２−フランボロン酸65mg、塩化リチウム74mg、炭酸セシウム0.57g、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル21mgおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）24mgを加え、2時間加熱還流した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝８７：１３−８３：１７］で精製し、白色固体のメチル＝６−（２−フリル）ピラジン−２−カルボキシラート74mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.05(3H,s),6.60(1H,dd,J=3.5,1.8Hz),7.30-7.32(1H,m),7.62-7.65(1H,m),9.12(1H,s),9.12(1H,s)【０３５６】
参考例１９２
0005171618.tif 000230
参考例５８と同様の手法により、メチル＝６−（２−フリル）ピラジン−２−カルボキシラートから（６−（２−フリル）ピラジン−２−イル）メタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.08-3.24(1H,m),4.86(2H,s),6.59(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),7.18(1H,d,J=3.4Hz),7.58-7.62(1H,m),8.46(1H,s),8.89(1H,s)【０３５７】
参考例１９３
0005171618.tif 000231
参考例６７と同様の手法により、（６−（２−フリル）ピラジン−２−イル）メタノールから６−（２−フリル）ピラジン−２−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.63(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),7.30(1H,dd,J=3.4,0.7Hz),7.66(1H,dd,J=1.7,0.7Hz),8.99(1H,s),9.16(1H,s),10.18(1H,s)【０３５８】
参考例１９４
0005171618.tif 000232
参考例５８と同様の手法により、エチル＝５−（２−フリル）−１，３−オキサゾール−２−カルボキシラートから（５−（２−フリル）−１，３−オキサゾール−２−イル）メタノールを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.78(2H,s),6.50(1H,dd,J=3.4,2.0Hz),6.64(1H,d,J=3.4Hz),7.21(1H,s),7.46-7.48(1H,m)【０３５９】
参考例１９５
0005171618.tif 000233
参考例１６４と同様の手法により、（５−（２−フリル）−１，３−オキサゾール−２−イル）メタノールから５−（２−フリル）−１，３−オキサゾール−２−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.57(1H,dd,J=3.5,1.8Hz),6.94(1H,d,J=3.5Hz),7.53(1H,s),7.56-7.58(1H,m),9.75(1H,s)【０３６０】
参考例１９６
0005171618.tif 000234
４−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−３−イル＝トリフルオロメタンスルホナート16gのアセトニトリル100mL溶液に窒素雰囲気下、プロパギルアルコール5.1mL、トリエチルアミン18mL、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）0.62gおよびよう化銅（I）0.42gを加え、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０−９７：３］で精製し、褐色油状物の５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン6.2gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.51-1.90(6H,m),2.27-2.40(1H,broad),3.52-3.60(1H,m),3.78-3.86(1H,m),4.34(1H,d,J=14.9Hz),4.50(2H,s),4.54(1H,d,J=14.9Hz),4.73(1H,t,J=3.3Hz),6.51(1H,s),8.00(1H,s)【０３６１】
参考例１９７
0005171618.tif 000235
参考例１５１と同様の手法により５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンから５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52-1.92(8H,m),2.51(2H,t,J=7.0Hz),2.85-3.17(1H,broad),3.52-3.60(1H,m),3.57(2H,t,J=5.9Hz),3.80-3.88(1H,m),4.33(1H,d,J=14.4Hz),4.53(1H,d,J=14.4Hz),4.73(1H,t,J=3.2Hz),6.46(1H,s),7.70(1H,s)【０３６２】
参考例１９８
0005171618.tif 000236
（５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン1.2gのエタノール5mL溶液に25％アンモニア水16mLを加え、加熱還流下9時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５−９０：１０］で精製し、褐色油状物の５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン0.42gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52-1.92(8H,m),2.64(2H,t,J=6.5Hz),3.51(2H,t,J=5.6Hz),3.55-3.62(1H,m),3.93-4.02(1H,m),4.55-4.68(3H,m),6.31(1H,s),7.47(1H,s)【０３６３】
参考例１９９
0005171618.tif 000237
（１）５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン0.42gのテトラヒドロフラン8mL溶液に、トリフェニルホスフィン0.54gおよび40％ジエチル＝アゾジカルボキシラート/トルエン溶液0.89gを加え10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ）ピリジンを得た。
（２）参考例１７２と同様の手法により７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ）ピリジンから（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ）ピリジン−７−イル）メタノール塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.99(2H,quint,J=5.8Hz),2.84(2H,t,J=6.2Hz),4.46(2H,t,J=5.2Hz),4.70(2H,s),6.06-6.36(1H,broad),7.22(1H,s),8.48(1H,s)【０３６４】
参考例２００
0005171618.tif 000238
参考例１２３と同様の手法により（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ）ピリジン−７−イル）メタノール塩酸塩から３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.08(2H,quint,J=5.8Hz),2.85(2H,t,J=6.4Hz),4.30(2H,t,J=5.1Hz),7.36(1H,s),8.38(1H,s),9.97(1H,s)【０３６５】
参考例２０１
0005171618.tif 000239
２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン1.8gのテトラヒドロフラン8mL溶液に氷冷下トリエチル＝１，１，２−エタントリカルボキシラート2.0mLおよび60％水素化ナトリウム0.63gを加え、室温で2時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物のトリエチル＝１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタン−１，１，２−トリカルボキシラート3.5gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20-1.28(9H,m),3.57(2H,s),4.10(2H,q,J=7.2Hz),4.25(4H,q,J=7.2Hz),8.64-8.67(1H,m),8.96-8.99(1H,m)【０３６６】
参考例２０２
0005171618.tif 000240
（１）トリエチル＝１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタン−１，１，２−トリカルボキシラート3.5gのエタノール35mLおよび水8.8mLの混合溶液に塩化アンモニウム0.27gおよび鉄粉1.6gを加え、加熱還流下2時間20分間攪拌した。室温まで冷却後不溶物を濾去し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。食塩を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の残留物を得た。
（２）（１）で得られた残留物のジオキサン8mL溶液に塩酸8.0mLを加え、加熱還流下1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、エタノールおよびジエチルエーテルを加え析出物を濾取し、淡褐色固体の７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.44gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.65(2H,t,J=7.7Hz),3.13(2H,t,J=7.7Hz),7.46(1H,d,J=1.3Hz),8.46(1H,d,J=1.3Hz),10.43(1H,s)【０３６７】
参考例２０３
0005171618.tif 000241
参考例３と同様の手法により、７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンから１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.82(2H,t,J=7.5Hz),3.22(2H,t,J=7.5Hz),3.43-3.46(6H,m),3.99(2H,d,J=5.1Hz),4.61(1H,t,J=5.1Hz),7.89-7.92(1H,m),8.45-8.48(1H,m)【０３６８】
参考例２０４
0005171618.tif 000242
１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.11gのジオキサン2mL溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン0.16gを加え、加熱還流下3時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整し、有機層を分取した。水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン90mgを得た
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.44(6H,s),4.38(2H,d,J=5.1Hz),4.63(1H,t,J=5.1Hz),7.03(1H,d,J=9.8Hz),7.98(1H,d,J=9.8Hz),8.24(1H,s),8.75(1H,d.J=1.0Hz)【０３６９】
参考例２０５
0005171618.tif 000243
１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン90mgのメチルエチルケトン0.72mL溶液に濃塩酸38μLを加え、加熱還流下、1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物の（２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド67mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.21(2H,s),7.09(1H,d,J=9.8Hz),7.49(1H,s),8.04(1H,d,J=9.8Hz),8.79-8.82(1H,m),9.82(1H,s)【０３７０】
参考例２０６
0005171618.tif 000244
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸10gのトルエン30mL懸濁液に塩化チオニル8.5gおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.10mLを加え、72℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を25％アンモニア水30mLに−20℃で滴下した。5℃まで昇温し、30分間攪拌した。固形物を濾取し、白色固体の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナミド9.9gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.94(1H,s),8.11(1H,s),8.23(1H,d,J=7.8Hz)【０３７１】
参考例２０７
0005171618.tif 000245
参考例１０１と同様の手法により、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナミドから２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチナミドを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.56(3H,d,J=2.9Hz),5.91(1H,s),6.85(1H,s),8.00(1H,d,J=8.5Hz)【０３７２】
参考例２０８
0005171618.tif 000246
参考例１８０と同様の手法により、２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチナミドから２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−アミンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.37(3H,d,J=2.7Hz),4.04(2H,s),6.78(1H,d,J=9.5Hz)【０３７３】
参考例２０９
0005171618.tif 000247
参考例１と同様の手法により、２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−アミンおよびブチル＝アクリラートからブチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.40-1.48(2H,m),1.68(2H,quint,J=6.8Hz),2.40(3H,d,J=2.7Hz),3.93(2H,s),4.21(2H,t,J=6.8Hz),6.67(1H,d,J=10.2Hz),6.87(1H,d,J=15.2Hz),7.71(1H,d,J=15.2Hz)【０３７４】
参考例２１０
0005171618.tif 000248
参考例２と同様の手法により、ブチル＝（２Ｅ）−３−（３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）アクリラートから７−フルオロ−６−メチル−１、５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.49(3H,d,J=2.9Hz),6.68(1H,d,J=9.8Hz),7.41(1H,J=10.2Hz),7.89(1H,d,J=9.8Hz),11.9(1H,s)【０３７５】
参考例２１１
0005171618.tif 000249
７−フルオロ−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.74gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液に炭酸セシウム2.0gおよび２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン0.84gを加え、90〜100℃まで昇温し、2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、淡黄色固体の１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−フルオロ−６−メチル−１，５−ナフチルジン−２（１Ｈ）−オン0.69gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.58(3H,d,J=2.7Hz),3.43(6H,s),4.28(2H,d,J=5.2Hz),4.64(1H,t,J=5.2Hz),6.83(1H,d,J=9.8Hz),7.64(1H,d,J=11.2Hz),7.86(1H,d,J=9.8Hz)【０３７６】
参考例２１２
0005171618.tif 000250
１−（２，２−ジメトキシエチル）−７−フルオロ−６−メチル−１，５−ナフチルジン−２（１Ｈ）−オン0.69gのメチルエチルケトン6mL溶液に濃塩酸0.35mLを加え、74℃まで昇温し、2時間50分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、淡黄色固体の（７−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.52gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.59(3H,d,J=2.7Hz),5.10(2H,s),6.89(1H,d,J=10.0Hz),7.00(1H,d,J=10.0Hz),7.92(1H,d,J=9.8Hz),9.75(1H,s)【０３７７】
参考例２１３
0005171618.tif 000251
ｔｅｒｔ−ブチル＝（５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イル）カルバマート0.17gのジメチルスルホキシド4mLおよびジクロロメタン2mLの混合溶液に氷冷下トリメチルアミン＝Ｎ−オキシド２水和物0.26gを加え、2時間攪拌した。水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、ヘキサンを加え、固形物を濾取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（５−ホルミルピラジン−２−イル）カルバマート0.10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.55-1.59(9H,m),7.63-7.70(1H,broad),8.82(1H,d,J=1.2Hz),9.44(1H,d,J=1.2Hz),10.07(1H,s)【０３７８】
参考例２１４
0005171618.tif 000252
（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド1.66gのクロロホルム42mL溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）カルバマート1.61gおよび酢酸0.48gを加え、室温で7.5時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム2.56gを加え、10時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加え、固形物を濾取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.59gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.31-1.49(11H,m),1.84-2.04(2H,m),2.14-2.37(2H,m),2.56-2.71(2H,m),2.82-3.05(2H,m),3.35-3.60(1H,m),4.20-4.52(3H,m),6.79-6.93(1H,m),7.44-7.58(1H,m),7.79-7.96(1H,m),8.37-8.48(1H,m)【０３７９】
参考例２１５
0005171618.tif 000253
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.59gの2mol/L塩化水素／エタノール30mL溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム2mLを加え、40℃で4時間攪拌し、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をエタノールで洗浄し、母液を減圧下で溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、淡黄色固体の１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン421mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.30-1.45(2H,m),1.54(2H,s),1.75-1.87(2H,m),2.11-2.24(2H,m),2.60-2.76(3H,m),2.86-2.99(2H,m),4.25-4.39(2H,m),6.86(1H,d,J=9.6Hz),7.48-7.60(1H,m),7.89(1H,d,J=9.6Hz),8.36-8.49(1H,m)【０３８０】
参考例２１６
0005171618.tif 000254
３−ブロモ−１，５−ナフチリジン1.00gの１，４−ジオキサン5mL溶液にｔｅｒｔ−ブチルカルバマート0.67g、炭酸セシウム2.18g、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム44mgおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン83mgを加え、アルゴン雰囲気下、80℃で12.5時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０Ｎ、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝１，５−ナフチリジン−３−イルカルバマート1.03gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.53(9H,s),7.60-7.65(1H,m),8.32(1H,d,J=4.1Hz),8.52(1H,s),8.90-8.93(1H,m),8.97-9.00(1H,m),10.08(1H,s)【０３８１】
参考例２１７
0005171618.tif 000255
ｔｅｒｔ−ブチル＝１，５−ナフチリジン−３−イルカルバマート1.00gのメタノール6mL溶液に12mol/L塩化水素水溶液1mLを加え、30分間攪拌した。反応混合物にメタノール5mLおよび12mol/L塩化水素水溶液1mLを加え、40℃で40分間、80℃で40分間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をエタノールで洗浄し、母液を減圧下で溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、黄色固体の１，５−ナフチリジン−３−アミン0.50gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.18(2H,s),7.31-7.42(1H,m),7.43-7.50(1H,m),8.21-8.30(1H,m),8.51-8.62(1H,m),8.77-8.88(1H,m)【０３８２】
参考例２１８
0005171618.tif 000256
１，５−ナフチリジン−３−アミン145mgを0℃でフッ化水素／ピリジン2mLに加え、反応混合物に亜硝酸ナトリウム76mgを加え0℃で1時間攪拌した。反応混合物を60℃で1時間攪拌し、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムを加えて有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０Ｎ、溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡黄色固体の３−フルオロ−１，５−ナフチリジン77mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：7.62-7.67(1H,m),8.03-8.08(1H,m),8.42-8.47(1H,m),8.90-8.94(1H,m),8.98-9.03(1H,m)【０３８３】
参考例２１９
0005171618.tif 000257
３−フルオロ−１，５−ナフチリジン76mgのクロロホルム3mL溶液にｍ−クロロ過安息香酸136mgを加え、室温で2.5時間攪拌した。ｍ−クロロ過安息香酸27mgを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０Ｎ、溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、淡黄色固体の７−フルオロ−１，５−ナフチリジン＝１−オキシド60mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：7.53(1H,dd,J=8.7,6.0Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.59(1H,d,J=6.0Hz),8.66-8.77(1H,m),8.91-9.02(1H,m)【０３８４】
参考例２２０
0005171618.tif 000258
７−フルオロ−１，５−ナフチリジン＝１−オキシド60mgのクロロホルム1.6mL溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド84mg、炭酸カリウム171mgおよび水0.5mLを加え、室温で一晩攪拌した。固形物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、白色固体の７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン14mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.71(1H,d,J=10.1Hz),7.29-7.57(1H,m),7.94(1H,d,J=10.1Hz),8.50(1H,d,J=2.3Hz),12.00(1H,s)【０３８５】
参考例２２１
0005171618.tif 000259
７−ブロモ−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン20.02gに80％トリフルオロ酢酸水溶液400mLを加え、90℃で3.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7.7に調整した。次いで析出物を濾取し、褐色固体の（７−ブロモ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド13.43gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.13(2H,s),6.98(1H,d,J=9.6Hz),7.49(1H,d,J=1.4Hz),7.95(1H,d,J=9.6Hz),8.60(1H,d,J=1.4Hz),9.78(1H,s)【０３８６】
実施例１
0005171618.tif 000260
（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.11gにｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.15gのジクロロメタン4mL溶液、酢酸24μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.13gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュ塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝１００：０−２０：８０、次いでクロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０−９０：１０］で精製し、淡黄色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.39(9H,s),1.40-1.72(4H,m),2.06-2.25(2H,m),2.57-2.64(2H,m),2.96-3.05(2H,m),3.96(3H,s),4.05-4.18(1H,m),4.23-4.50(8H,m),6.73(1H,d,J=9.8Hz),6.73(1H,s),7.17(1H,d,J=2.3Hz),7.83(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.27(1H,d,J=2.3Hz)【０３８７】
実施例２
0005171618.tif 000261
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.17gの酢酸エチル3mL溶液に室温で4.0mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液6.0mLを加えた。同温度で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.16gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.98-2.13(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.21-3.34(2H,m),3.60-3.77(3H,m),3.95-4.08(2H,m),4.05(3H,s),4.42-4.49(4H,m),4.53-4.59(2H,m),4.72-4.87(2H,m),6.89(1H,d,J=9.6Hz),7.37(1H,s),7.48-7.53(1H,m),8.06(1H,d,J=9.6Hz),8.31(1H,s),8.40-8.44(1H,m)【０３８８】
実施例３
0005171618.tif 000262
（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.11gに、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.19gのジクロロメタン3mL溶液に酢酸31μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.17gを加え、室温で1時間攪拌した後、一晩放置した。クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１９：１］で精製し、白色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.39(9H,s),1.33-1.71(4H,m),2.08-2.24(2H,m),2.57-2.63(2H,m),2.94-3.01(2H,m),4.02-4.18(1H,m),4.23-4.46(8H,m),6.73(1H,s),6.84(1H,d,J=9.8Hz),7.47(1H,dd,J=10.1,2.4Hz),7.87(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.41(1H,d,J=2.4Hz)【０３８９】
実施例４
0005171618.tif 000263
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.21gのエタノール4mL溶液に室温で6.0mol/L塩化水素／エタノール溶液4mLを加え、1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、微黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.21gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.16(2H,m),2.52-2.61(2H,m),3.23-3.35(2H,m),3.61-3.67(2H,m),3.69-3.80(1H,m),3.98-4.07(2H,m),4.46-4.51(2H,m),4.53(2H,s),4.58-4.63(2H,m),4.71-4.96(2H,m),7.00(1H,d,J=9.8Hz),7.47(1H,s),7.93-7.99(1H,m),8.10(1H,d,J=9.8Hz),8.37(1H,s),8.56-8.58(1H,m)【０３９０】
実施例４（２）
0005171618.tif 000264
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.30gのイソプロピルアルコール1.8mL懸濁液に濃塩酸0.23mLを加え、加熱還流下、１時間50分間攪拌した。反応混合物を5℃まで冷却し、固形物を濾取し、微黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン三塩酸塩0.28gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.16(2H,m),2.52-2.61(2H,m),3.23-3.35(2H,m),3.61-3.67(2H,m),3.69-3.80(1H,m),3.98-4.07(2H,m),4.46-4.51(2H,m),4.52(2H,s),4.55-4.63(2H,m),4.71-4.96(2H,m),6.99(1H,d,J=9.8Hz),7.44(1H,s),7.93-7.99(1H,m),8.10(1H,d,J=9.8Hz),8.36(1H,s),8.57(1H,d,J=2.2Hz)【０３９１】
実施例５
0005171618.tif 000265
実施例１と同様の手法により、（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（２−メチルピペリジン−４−イル）カルバマート酢酸塩からｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.99-1.10(3H,m),1.33-1.83(13H,m),2.57-2.78(4H,m),3.14-3.23(1H,m),3.96(3H,s),4.13-4.53(9H,m),6.73(1H,s),6.73(1H,d,J=9.6Hz),7.19(1H,d,J=2.2Hz),7.83(1H,d,J=9.6Hz),8.05(1H,s),8.27(1H,d,J=2.2Hz)【０３９２】
実施例６
0005171618.tif 000266
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.03(3H,d,J=6.6Hz),1.20-1.90(4H,m),2.66-2.88(5H,m),2.95-3.05(1H,m),3.77(2H,d,J=2.7Hz),3.97(3H,s),4.25-4.43(6H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.82(1H,s),7.20-7.25(1H,m),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.10(1H,s),8.27(1H,d,J=2.4Hz)
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン53mgの酢酸エチル1mL溶液に室温で4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液0.23mLを加え、攪拌後、固形物を濾取し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩40mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.03(3H,d,J=6.6Hz),2.00-2.35(4H,m),3.12-3.60(5H,m),3.90-4.30(3H,m),4.07(3H,s),4.33-4.45(4H,m),4.58-4.86(2H,m),6.72(1H,d,J=9.5Hz),7.22(1H,s),7.66-7.75(1H,m),7.96(1H,d,J=9.5Hz),8.26(1H,s),8.34(1H,d,J=1.9Hz)【０３９３】
実施例７
0005171618.tif 000267
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.20gのメタノール3mL懸濁液に室温で水素化シアノホウ素ナトリウム66mg、３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド64μLおよび酢酸0.12mLを加え、同温度で1時間30分間攪拌した。３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド64μLを加え、同温度で1時間30分間攪拌した。さらに水素化シアノホウ素ナトリウム33mg、３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド64μLを加え、同温度で3時間攪拌した後、一晩放置した。クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH9.9に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、微黄色油状物の１−（２−（４−（（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.37-1.49(2H,m),1.87-1.95(2H,m),2.17-2.25(2H,m),2.26(3H,d,J=1.7Hz),2.48-2.57(1H,m),2.68-2.74(2H,m),2.97-3.04(2H,m),3.78(2H,s),4.45-4.51(2H,m),6.90(1H,d,J=9.5Hz),6.97-7.02(2H,m),7.10-7.15(1H,m),7.43(1H,d,J=5.1Hz),7.66(1H,d,J=9.5Hz),8.46(1H,d,J=5.1Hz),8.92(1H,s)【０３９４】
実施例８
0005171618.tif 000268
１−（２−（４−（（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.16gの酢酸エチル3mL溶液に室温で4.0mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液5mLを加えた。酢酸エチル2mLを加え、同温度で10分間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.18gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.98-2.11(2H,m),2.28(3H,d,J=1.5Hz),2.50-2.58(2H,m),3.22-3.33(2H,m),3.60-3.70(3H,m),3.97-4.05(2H,m),4.30(2H,s),4.81-4.87(2H,m),7.17-7.22(2H,m),7.20(1H,d,J=9.5Hz),7.36(1H,t,J=7.7Hz),8.17(1H,d,J=5.9Hz),8.17(1H,d,J=9.5Hz),8.61(1H,d,J=5.9Hz),9.12(1H,s)【０３９５】
実施例９
0005171618.tif 000269
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.16gのジクロロメタン3mL溶液に（６−メトキシ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.10g、酢酸26μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.15gを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュ塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製し、淡褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（６−メトキシ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38(9H,s),1.40-1.70(4H,m),2.03-2.23(2H,m),2.66-2.73(2H,m),3.02-3.10(2H,m),4.00(3H,s),4.03-4.20(1H,m),4.23-4.46(6H,m),4.48-4.55(2H,m),6.71(1H,s),6.72(1H,d,J=8.5Hz),8.01(1H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,s),8.14(1H,s)【０３９６】
実施例１０
0005171618.tif 000270
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（６−メトキシ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.14gのエタノール3.0mL溶液に室温で、6.0mol/L塩化水素／エタノール溶液3mLを加えた。同温度で3時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の４−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩0.11gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.97-2.12(2H,m),2.49-2.58(2H,m),3.20-3.34(2H,m),3.66-3.78(3H,m),3.97-4.08(2H,m),4.07(3H,s),4.44-4.49(2H,m),4.49(2H,s),4.55-4.60(2H,m),4.88-4.94(2H,m),6.98(1H,d,J=8.9Hz),7.41(1H,s),8.18(1H,d,J=8.9Hz),8.19(1H,s),8.34(1H,s)【０３９７】
実施例１１
0005171618.tif 000271
実施例７と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および４−エチルベンズアルデヒドから１−（２−（４−（（４−エチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.37-1.49(2H,m),1.87-1.95(2H,m),2.16-2.24(2H,m),2.49-2.58(1H,m),2.63(2H,q,J=7.6Hz),2.67-2.73(2H,m),2.96-3.03(2H,m),3.78(2H,s),4.44-4.50(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.15(2H,d,J=8.0Hz),7.23(2H,d,J=8.0Hz),7.41(1H,d,J=5.1Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.44(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s)【０３９８】
実施例１２
0005171618.tif 000272
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（４−エチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（４−エチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.21(3H,t,J=7.7Hz),1.99-2.12(2H,m),2.50-2.59(2H,m),2.68(2H,q,J=7.7Hz),3.22-3.33(2H,m),3.58-3.71(3H,m),3.97-4.06(2H,m),4.30(2H,s),4.81-4.87(2H,m),7.24(1H,d,J=9.8Hz),7.38(2H,d,J=8.2Hz),7.42(2H,d,J=8.2Hz),8.19(1H,d,J=9.8Hz),8.24(1H,d,J=5.9Hz),8.63(1H,d,J=5.9Hz),9.16(1H,s)【０３９９】
実施例１３
0005171618.tif 000273
（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.75gのジクロロメタン溶液40mLにｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート1.4g、酢酸0.23mLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.3gを加え、室温で2時間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２００：３］で精製し、白色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート1.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.41(9H,s),1.55-1.70(4H,m),2.05-2.25(2H,m),2.62-2.68(2H,m),3.08-3.14(2H,m),4.00-4.18(1H,m),4.21-4.27(6H,m),4.62-4.67(2H,m),6.64-6.70(1H,m),6.72(1H,d,J=1.7Hz),6.72(1H,d,J=9.5Hz),6.77(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.61(1H,d,J=9.5Hz),7.84(1H,dd,J=7.7,1.9Hz),8.56(1H,dd,J=4.7,1.9Hz)【０４００】
実施例１４
0005171618.tif 000274
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート1.4gに4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液50mLを加え、室温で1日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、エタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物に酢酸エチルを加え、攪拌後、固形物を濾取し、白色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩1.2gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.93-2.07(2H,m),2.48-2.58(2H,m),3.18-3.29(2H,m),3.57-3.78(3H,m),4.03-4.10(2H,m),4.20-4.27(2H,m),4.30-4.40(4H,m),4.90-4.95(2H,m),6.85(1H,d,J=9.5Hz),6.98-7.06(3H,m),7.47(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),8.06(1H,d,J=9.5Hz),8.24(1H,d,J=7.7Hz),8.70(1H,d,J=4.8Hz)【０４０１】
実施例１５
0005171618.tif 000275
（１）１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.60gに90％トリフルオロ酢酸水溶液6mLを加え、室温で12時間攪拌した。水1.0mLを加え、1時間攪拌し、55〜75℃で3時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、室温で1時間30分間攪拌後、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、（２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。
（２）（２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.38gのジクロロメタン14mL溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.35gおよび酢酸0.12mLを加え、5分間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.32gを加え、4時間20分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.36gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.43(9H,s),1.61-1.70(4H,m),2.09-2.23(2H,m),2.58-2.63(2H,m),2.98-3.04(2H,m),3.95-4.35(9H,m),6.64-6.70(1H,m),6.73(1H,d,J=9.5Hz),6.74(1H,d,J=2.4Hz),6.78(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,d,J=5.9Hz),7.73(1H,d,J=9.5Hz),8.58(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s)【０４０２】
実施例１６
0005171618.tif 000276
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.15gに4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液10mLを加え、室温で2時間30分間攪拌した。さらに、4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液5mLを加え、室温で20時間反応させ、減圧下で溶媒を留去した。6mol/L塩酸8mLに溶解後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.13gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.02-2.14(2H,m),2.52-2.59(2H,m),3.27-3.36(2H,m),3.64-3.70(3H,m),3.99-4.07(2H,m),4.24-4.26(2H,m),4.35(4H,s),4.80-4.90(2H,m),6.98-7.07(3H,m),7.08(1H,d,J=9.8Hz),8.06(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=9.8Hz),8.79(1H,d,J=7.1Hz),9.23(1H,s)【０４０３】
実施例１７
0005171618.tif 000277
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.96-2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.48-2.57(2H,m),3.18-3.31(2H,m),3.59-3.68(3H,m),3.95-4.06(2H,m),4.04(3H,s),4.29(2H,s),4.74-4.83(2H,m),6.87(1H,d,J=9.8Hz),7.17-7.22(2H,m),7.36(1H,t,J=7.8Hz),7.44(1H,d,J=2.2Hz),8.06(1H,d,J=9.8Hz),8.40(1H,d,J=2.2Hz)【０４０４】
実施例１８
0005171618.tif 000278
（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.32gのジクロロメタン10mL溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.59gおよび酢酸97μLを加え、次いで、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.54gを加え、室温で2時間30分間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−１，7−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.42(9H,s),1.62-1.72(4H,m),2.12-2.26(2H,m),2.63-2.69(2H,m),3.00-3.06(2H,m),3.98-4.15(1H,m),4.22-4.33(6H,m),4.41-4.46(2H,m),6.67-6.71(1H,m),6.74(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.3Hz),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.43(1H,d,J=5.0Hz),7.66(1H,d,J=9.5Hz),8.44(1H,d,J=5.0Hz),8.87(1H,s)【０４０５】
実施例１９
0005171618.tif 000279
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−１，7−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.15gに4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液8mLを加え、室温で21時間反応させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，7−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.15gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.01-2.13(2H,m),2.52-2.58(2H,m),3.26-3.35(2H,m),3.61-3.72(3H,m),4.00-4.07(2H,m),4.25(2H,s),4.35(4H,s),4.82-4.89(2H,m),6.69-7.07(3H,m),7.27(1H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,d,J=9.8Hz),8.28(1H,d,J=5.7Hz),8.65(1H,d,J=5.7Hz),9.19(1H,s)【０４０６】
実施例２０
0005171618.tif 000280
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.07gのジクロロメタン3mL溶液に７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−カルバルデヒド57mgおよび酢酸14μLを加え、10分間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム79mgを加え、1日間反応させた。さらに酢酸7μLを加え、35分間攪拌し、酢酸7μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム26mgを加え、20分間反応させた。反応混合物に、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムおよび塩化ナトリウムを加え、有機層を分取し、水層を塩析しながらクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を6mol/L塩酸5mLに溶解後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；水］で精製し、淡灰色固体の７−クロロ−６−（（（１−（２−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩71mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.03-2.19(2H,m),2.56-2.66(2H,m),3.22-3.34(2H,m),3.59-3.85(5H,m),4.03-4.15(2H,m),4.56(2H,s),4.70-5.02(2H,m),6.83(1H,d,J=9.4Hz),7.44-7.49(1H,m),7.93(1H,s),8.05(1H,d,J=9.4Hz),8.22(1H,d,J=7.8Hz),8.68-8.73(1H,m)【０４０７】
実施例２１
0005171618.tif 000281
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン83mgのジクロロメタン15mL溶液に３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルバルデヒド54mg、酢酸86μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.36gを分割添加しながら、室温で1.5日間反応させた。反応溶液に、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムおよび塩化ナトリウムを加え、有機層を分取し、水層を塩析しながらクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製し、得られた残留物を6mol/L塩酸5mLに溶解後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の６−（（（１−（２−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩0.12gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.94-2.09(2H,m),2.50-2.58(2H,m),3.18-3.34(2H,m),3.59-3.70(3H,m),3.98-4.11(2H,m),4.27(2H,s),4.71(2H,s),4.91-4.97(2H,m),6.85(1H,d,J=9.5Hz),7.06-7.11(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.47(1H,dd,J=7.8,4.8Hz),8.07(1H,d,J=9.5Hz),8.23-8.26(1H,m),8.68-8.72(1H,m)【０４０８】
実施例２２
0005171618.tif 000282
（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.62gのジクロロメタン20mL溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート1.5gおよび酢酸0.19mLを加え、室温で30分間攪拌後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.0gを加え、室温で4日間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝７５：１］で精製し、淡褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.70gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.43(9H,s),1.61-1.72(4H,m)2.10-2.21(2H,m),2.61(2H,t,J=7.3Hz),2.97-3.03(2H,m),3.97-4.15(1H,m),4.20-4.38(8H,m),6.65-6.76(2H,m),6.78(1H,d,J=8.3Hz),6.90(1H,d,J=9.8Hz),7.45(1H,dd,J=8.6,4.5Hz),7.75(1H,d,J=8.6Hz),7.90(1H,d,J=9.8Hz),8.53(1H,d,J=4.5Hz)【０４０９】
実施例２３
0005171618.tif 000283
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.69gに4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液25mLを加え、室温で42時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよびエタノールの混合溶液（５：１）を加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.59gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.98-2.12(2H,m),2.46-2.58(2H,m),3.21-3.36(2H,m),3.56-3.70(3H,m),3.97-4.07(2H,m),4.20-4.25(2H,m),4.33(4H,s),4.80-5.60(2H,m),6.96-7.05(3H,m),7.24(1H,d,J=10.0Hz),8.09(1H,dd,J=8.9,5.2Hz),8.22(1H,d,J=10.0Hz),8.54(1H,d,J=8.9Hz),8.77(1H,d,J=5.2Hz)【０４１０】
実施例２４
0005171618.tif 000284
実施例７と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩と２−ナフトアルデヒドから１−（２−（４−（（２−ナフチルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.41-1.51(2H,m),1.91-1.99(2H,m),2.16-2.25(2H,m),2.54-2.62(1H,m),2.68-2.73(2H,m),2.98-3.04(2H,m),3.99(2H,s),4.45-4.50(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.42(1H,d,J=5.0Hz),7.43-7.48(3H,m),7.65(1H,d,J=9.5Hz),7.76(1H,s),7.79-7.84(3H,m),8.44(1H,d,J=5.0Hz),8.91(1H,s)【０４１１】
実施例２５
0005171618.tif 000285
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（２−ナフチルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（２−ナフチルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.08-2.22(2H,m),2.40-2.48(2H,m),3.08-3.20(2H,m),3.28-3.87(5H,m),4.34-4.43(2H,m),4.70-4.79(2H,m),7.01(1H,d,J=9.5Hz),7.56-7.63(2H,m),7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.90-8.04(4H,m),8.09(1H,d,J=9.5Hz),8.14(1H,s),8.55(1H,d,J=5.4Hz),9.26(1H,s),9.78-9.97(2H,m),10.82-10.96(1H,m)【０４１２】
実施例２６
0005171618.tif 000286
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.20gのメタノール6mL懸濁液に水素化シアノホウ素ナトリウム99mgおよびモレキュラーシーブス（３Ａ）0.40gを加え、室温で15分間攪拌した。フェニルプロパルギルアルデヒド68mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。フェニルプロパルギルアルデヒド68mgを加え、室温で2時間攪拌した。フェニルプロパルギルアルデヒド68mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、淡黄色油状物の１−（２−（４−（ビス（３−フェニル−２−プロピニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.11gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.59-1.72(2H,m),1.99-2.07(2H,m),2.18-2.26(2H,m),2.66-2.75(3H,m),3.06-3.14(2H,m),3.84(4H,s),4.45-4.52(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.27-7.46(11H,m),7.65(1H,d,J=9.8Hz),8.44(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s)【０４１３】
実施例２７
0005171618.tif 000287
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（ビス（３−フェニル−２−プロピニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（ビス（３−フェニル−２−プロピニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.10-2.25(2H,m),2.38-2.50(2H,m),3.18-3.30(2H,m),3.38-3.92(5H,m),4.32-4.42(4H,m),4.71-4.79(2H,m),7.04(1H,d,J=9.5Hz),7.34-7.54(10H,m),7.98(1H,d,J=5.4Hz),8.11(1H,d,J=9.5Hz),8.58(1H,d,J=5.4Hz),9.31(1H,s)【０４１４】
実施例２８
0005171618.tif 000288
実施例７と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩と１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドから１−（２−（４−（（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.39-1.50(2H,m),1.89-1.97(2H,m),2.15-2.24(2H,m),2.57-2.66(1H,m),2.68-2.73(2H,m),2.97-3.04(2H,m),4.11(2H,d,J=0.8Hz),4.44-4.50(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.14(1H,s),7.27-7.34(2H,m),7.42(1H,d,J=5.1Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),7.67-7.72(1H,m),7.79(1H,d,J=7.6Hz),8.44(1H,d,J=5.1Hz),8.90(1H,s)【０４１５】
実施例２９
0005171618.tif 000289
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.02-2.16(2H,m),2.38-2.46(2H,m),3.11-3.22(2H,m),3.35-3.46(3H,m),3.79-3.88(2H,m),4.58(2H,s),4.69-4.78(2H,m),7.06(1H,d,J=9.6Hz),7.40-7.46(2H,m),7.72(1H,s),7.88-7.94(1H,m),8.00-8.05(2H,m),8.13(1H,d,J=9.6Hz),8.59(1H,d,J=5.4Hz),9.31(1H,s)【０４１６】
実施例３０
0005171618.tif 000290
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.10gのメタノール3mL懸濁液に28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.15mLおよび酢酸15μLを加えた。７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−カルバルデヒド51mgおよびモレキュラーシーブス（３Ａ）0.20gを加え、室温で30分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム33mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−カルバルデヒド51mgを加え、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、白色固体の７−クロロ−６−（（（１−（２−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−３（４Ｈ）−オン97mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.43-1.60(2H,m),1.88-1.96(2H,m),2.18-2.26(2H,m),2.50-2.58(1H,m),2.69-2.76(2H,m),2.97-3.05(2H,m),3.48(2H,s),3.95(2H,s),4.44-4.50(2H,m),6.90(1H,d,J=9.5Hz),7.42(1H,d,J=4.9Hz),7.60(1H,s),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.17(1H,s),8.45(1H,d,J=4.9Hz),8.92(1H,s)【０４１７】
実施例３１
0005171618.tif 000291
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒドから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.52(2H,m),1.87-1.95(2H,m),2.16-2.25(2H,m),2.49-2.57(1H,m),2.67-2.74(2H,m),2.97-3.04(2H,m),3.80(2H,s),4.26-4.36(4H,m),4.44-4.51(2H,m),6.83(1H,s),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.42(1H,d,J=5.1Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.11(1H,s),8.45(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s)【０４１８】
実施例３２
0005171618.tif 000292
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.98-2.11(2H,m),2.49-2.57(2H,m),3.23-3.33(2H,m),3.62-3.72(3H,m),3.96-4.05(2H,m),4.38(2H,s),4.39-4.44(2H,m),4.46-4.51(2H,m),4.80-4.86(2H,m),7.19(1H,d,J=9.5Hz),7.22(1H,s),8.15(1H,d,J=5.7Hz),8.17(1H,d,J=9.5Hz),8.23(1H,s),8.60(1H,d,J=5.7Hz),9.10(1H,s)【０４１９】
実施例３３
0005171618.tif 000293
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−カルバルデヒドから６−（（（１−（２−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−３（４Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.39-1.51(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.16-2.25(2H,m),2.47-2.57(1H,m),2.68-2.74(2H,m),2.97-3.04(2H,m),3.48(2H,s),3.83(2H,s),4.44-4.50(2H,m),6.89(1H,d,J=9.4Hz),6.98(1H,d,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=5.1Hz),7.57(1H,d,J=7.8Hz),7.65(1H,d,J=9.4Hz),8.02-8.10(1H,broad),8.45(1H,d,J=5.1Hz),8.91(1H,s)【０４２０】
実施例３４
0005171618.tif 000294
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−（２−チエニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒドから１−（２−（４−（（（５−（２−チエニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38-1.49(2H,m),1.88-1.96(2H,m),2.17-2.26(2H,m),2.52-2.62(1H,m),2.68-2.74(2H,m),2.97-3.04(2H,m),3.91(2H,s),4.44-4.50(2H,m),6.40(1H,s),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.12(1H,dd,J=5.1,3.7Hz),7.40-7.46(2H,m),7.50(1H,dd,J=3.7,1.0Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.44(1H,d,J=5.1Hz),8.90(1H,s)【０４２１】
実施例３５
0005171618.tif 000295
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（（５−（２−チエニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（（５−（２−チエニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.05-2.18(2H,m),2.36-2.46(2H,m),3.10-3.22(2H,m),3.35-3.40(3H,m),3.60-3.88(2H,m),4.38-4.46(2H,m),4.70-4.79(2H,m),7.02(1H,d,J=9.5Hz),7.15(1H,s),7.28(1H,dd,J=5.1,3.7Hz),7.74(1H,d,J=3.7Hz),7.89(1H,d,J=5.1Hz),7.94(1H,d,J=5.1Hz),8.10(1H,d,J=9.5Hz),8.56(1H,d,J=5.1Hz),9.27(1H,s),10.20-10.40(2H,broad),10.73-10.90(1H,broad)【０４２２】
実施例３６
0005171618.tif 000296
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩およびフェニルプロパルギルアルデヒドから１−（２−（４−（（３−フェニル−２−プロピニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.52(2H,m),1.88-1.96(2H,m),2.22-2.33(2H,m),2.70-2.85(3H,m),2.99-3.07(2H,m),3.68(2H,s),4.46-4.52(2H,m),6.89(1H,d,J=9.5Hz),7.28-7.32(3H,m),7.38-7.44(3H,m),7.65(1H,d,J=9.5Hz),8.44(1H,d,J=5.1Hz),8.92(1H,s)【０４２３】
実施例３７
0005171618.tif 000297
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（３−フェニル−２−プロピニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（３−フェニル−２−プロピニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.00-2.13(2H,m),2.32-2.41(2H,m),3.14-3.26(2H,m),3.35-3.75(3H,m),3.80-3.86(2H,m),4.20-4.28(2H,m),4.70-4.78(2H,m),7.01(1H,d,J=9.5Hz),7.42-7.48(3H,m),7.51-7.56(2H,m),7.92(1H,d,J=5.4Hz),8.09(1H,d,J=9.5Hz),8.56(1H,d,J=5.1Hz),9.26(1H,s),9.99-10.08(2H,m),10.70-10.82(1H,m)【０４２４】
実施例３８
0005171618.tif 000298
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルバルデヒドから６−（（（１−（２−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.13-1.25(2H,m),1.70-1.79(2H,m),1.97-2.06(2H,m),2.28-2.37(1H,m),2.46-2.57(2H,m),2.84-2.92(2H,m),3.59(2H,s),4.35-4.42(2H,m),4.50(2H,s),6.81-6.90(4H,m),7.67(1H,d,J=5.0Hz),7.94(1H,d,J=9.5Hz),8.40(1H,d,J=5.0Hz),8.92(1H,s),10.61(1H,s)【０４２５】
実施例３９
0005171618.tif 000299
（１）実施例１と同様の手法により、（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（２−メチルピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
（２）実施例５４と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.11(3H,d,J=6.1Hz),1.22-1.44(2H,m),1.84-1.98(2H,m),2.28-2.44(1H,m),2.56-2.61(2H,m),2.68-2.90(1H,m),2.97-3.07(1H,m),3.08-3.16(1H,m),3.79(2H,s),3.97(3H,s),4.16-4.20(1H,m),4.34-4.38(4H,m),4.55-4.59(1H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.81(1H,s),7.24(1H,d,J=2.3Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.10(1H,s),8.27(1H,d,J=2.3Hz)【０４２６】
実施例４０
0005171618.tif 000300
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.13gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.6mL溶液に５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルバルデヒド75mg、酢酸0.26mL、トリエチルアミン0.21mLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム98mgを加え、室温で9時間40分間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH11.5に調整した後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、酢酸エチル、4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加えた。減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の７−メトキシ−１−（２−（４−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩92mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.87-1.95(4H,m),2.01-2.14(2H,m),2.51-2.60(2H,m),2.92-3.00(4H,m),3.19-3.34(2H,m),3.59-3.78(3H,m),3.97-4.06(2H,m),4.04(3H,s),4.47(2H,s),4.76-4.79(2H,m),6.88(1H,d,J=9.8Hz),7.47(1H,d,J=2.1Hz),8.06(1H,d,J=9.8Hz),8.39(1H,s),8.41(1H,d,J=2.1Hz)【０４２７】
実施例４１
0005171618.tif 000301
（１）１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（３，４−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン95mgに80％トリフルオロ酢酸水溶液4.0mLを加え、室温で2時間攪拌した後、一晩放置した。80％トリフルオロ酢酸水溶液4.0mLを加え、50〜70℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物の（２−オキソピリド（３，４−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド40mgを得た。
（２）（２−オキソピリド（３，４−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド40mgのジクロロメタン2mL懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート74mgのジクロロメタン2mL溶液および酢酸12μLを加え、室温で10分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム67mgを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０−９０：１０］で精製し、淡褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソピリド（３，４−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート80mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.42(9H,s),1.54-1.72(4H,m),2.05-2.23(2H,m),2.59-2.66(2H,m),2.91-3.00(2H,m),3.95-4.14(1H,m),4.20-4.30(8H,m),6.64-6.70(1H,m),6.73(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,d,J=5.9Hz),8.30(1H,s),8.61(1H,d,J=5.9Hz),9.08(1H,s)【０４２８】
実施例４２
0005171618.tif 000302
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソピリド（３，４−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピリド（３，４−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.83-1.98(2H,m),2.34-2.45(2H,m),3.09-3.21(2H,m),3.40-3.56(3H,m),3.82-3.90(2H,m),4.10(2H,s),4.21(4H,s),4.50-4.80(2H,m),6.85-6.92(3H,m),7.86(1H,d,J=6.8Hz),8.40(1H,s),8.69(1H,d,J=6.8Hz),9.16(1H,s)【０４２９】
実施例４３
0005171618.tif 000303
（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.20gのジクロロメタン20mL溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.32gおよび酢酸53μLを加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.29gを加え、室温で1時間40分間攪拌した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、白色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.50gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.41(9H,s),1.59-1.72(4H,m),2.09-2.25(2H,m),2.64-2.72(2H,m),3.07-3.14(2H,m),3.99(3H,s),4.00-4.15(1H,m),4.20-4.34(6H,m),4.57-4.63(2H,m),6.56(1H,d,J=9.4Hz),6.60(1H,d,J=8.3Hz),6.64-6.69(1H,m),6.71-6.73(1H,m),6.77(1H,d,J=8.3Hz),7.55(1H,d,J=9.4Hz),7.71(1H,d,J=8.3Hz)【０４３０】
実施例４４
0005171618.tif 000304
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.50gに4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液15mLを加え、室温で43時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.41gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.92-2.08(2H,m),2.45-2.58(2H,m),3.16-3.31(2H,m),3.56-3.72(3H,m),3.96-4.10(2H,m),4.05(3H,s),4.17-4.28(2H,m),4.33(4H,s),4.82-4.98(2H,m),6.64(1H,d,J=9.3Hz),6.85(1H,d,J=8.4Hz),6.95-7.06(3H,m),7.96(1H,d,J=9.3Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hz)【０４３１】
実施例４５
0005171618.tif 000305
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.20gのメタノール4mL溶液に28％ナトリウムメトキシド0.21g、２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド88mg、酢酸30μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム67mgを加え、室温で6時間45分間攪拌した。２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド27mgおよび酢酸9μLを加え、1時間30分間攪拌した。一晩放置後、室温で2時間攪拌し、２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド27mgおよび酢酸9μLを加え、2時間30分間攪拌した。反応混合物に、水、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製し、得られた油状物を4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液およびメタノールに溶解後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、白色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.18gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.13(2H,m),2.52-2.62(2H,m),3.21-3.33(2H,m),3.64-3.83(3H,m),3.98-4.15(5H,m),4.49-4.54(2H,m),4.59(2H,s),4.64-4.68(2H,m),4.89-4.94(2H,m),6.65(1H,d,J=9.5Hz),6.86(1H,d,J=8.6Hz),7.56(1H,s),7.97(1H,d,J=9.5Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz),8.43(1H,s)【０４３２】
実施例４６
0005171618.tif 000306
（３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.13gに、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.23gのジクロロメタン4mL溶液に酢酸38μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.21gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１００：０−９０：１０］で精製し、淡褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.24gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.41(9H,s),1.50-1.66(4H,m),1.98-2.20(2H,m),2.64-2.72(2H,m),3.01-3.10(2H,m),3.95-4.14(1H,m),4.18-4.30(6H,m),4.54-4.61(2H,m),6.63-6.68(1H,m),6.69-6.72(1H,m),6.77(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,4.6Hz),8.16(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.31(1H,s),8.56(1H,dd,J=4.6,1.6Hz)【０４３３】
実施例４７
0005171618.tif 000307
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから４−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.90-2.05(2H,m),2.45-2.55(2H,m),3.16-3.32(2H,m),3.55-3.71(3H,m),3.96-4.07(2H,m),4.21(2H,s),4.33(4H,s),4.88-4.93(2H,m),6.95-7.04(3H,m),7.58(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),8.35(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),8.39(1H,s),8.71(1H,dd,J=4.8,1.5Hz)【０４３４】
実施例４８
0005171618.tif 000308
実施例１と同様の手法により、（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3-D2O)δ値：1.34-1.52(9H,m),1.60-1.70(4H,m),2.08-2.22(2H,m),2.58-2.63(2H,m),2.95-3.04(2H,m),4.00-4.20(1H,m),4.24-4.40(8H,m),6.74(1H,s),6.91(1H,d,J=9.8Hz),7.46(1H,dd,J=8.6,4.5Hz),7.76(1H,d,J=8.6Hz),7.91(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.53-8.56(1H,m)【０４３５】
実施例４９
0005171618.tif 000309
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：2.02-2.18(2H,m),2.36-2.48(2H,m),3.12-3.24(2H,m),3.30-3.50(3H,m),3.72-3.88(2H,m),4.36-4.46(4H,m),4.53(2H,s),4.65-4.73(2H,m),7.00(1H,d,J=9.8Hz),7.62(1H,s),7.76(1H,dd,J=8.6,4.6Hz),8.08(1H,d,J=9.8Hz),8.42(1H,d,J=8.6Hz),8.50(1H,s),8.65(1H,d,J=4.6Hz)【０４３６】
実施例５０
0005171618.tif 000310
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−カルバルデヒドから６−（（（１−（２−（２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−３（４Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3-D2O)δ値1.36-1.50(2H,m),1.82-1.92(2H,m),2.12-2.20(2H,m),2.44-2.54(1H,m),2.60-2.64(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.44(2H,s),3.79(2H,s),4.34-4.39(2H,m),6.89(1H,d,J=9.6Hz),6.94(1H,d,J=7.8Hz),7.44(1H,dd,J=8.5,4.4Hz),7.54(1H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,d,J=8.5Hz),7.89(1H,d,J=9.6Hz),8.52(1H,d,J=4.4Hz)【０４３７】
実施例５１
0005171618.tif 000311
実施例４１と同様の手法により、１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オンから（２−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。（２−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.42(9H,s),1.53-1.72(4H,m),2.02-2.23(2H,m),2.49-2.66(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.94-4.13(1H,m),4.20-4.35(8H,m),6.64-6.80(3H,m),7.50(1H,dd,J=8.6,4.5Hz),7.77(1H,dd,J=8.6,1.3Hz),8.53(1H,s),8.66(1H,dd,J=4.5,1.3Hz)【０４３８】
実施例５２
0005171618.tif 000312
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（２−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.94-2.12(2H,m),2.27-2.40(2H,m),3.00-3.86(7H,m),4.02-4.13(2H,m),4.25(4H,s),4.60-4.69(2H,m),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.00-7.07(1H,m),7.15(1H,s),7.66-7.79(1H,m),8.32-8.38(1H,m),8.50(1H,s),8.63(1H,d,J=4.4Hz),9.40-9.60(2H,broad),10.65-10.85(1H,broad)【０４３９】
実施例５３
0005171618.tif 000313
実施例４１と同様の手法により、４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピリド（３，４−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オンから（３−オキソピリド（３，４−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。（３−オキソピリド（３，４−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（３−オキソピリド（３，４−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.41(9H,s),1.53-1.69(4H,m),2.06-2.26(2H,m),2.65-2.72(2H,m),2.93-3.02(2H,m),3.96-4.12(1H,m),4.12-4.34(6H,m),4.34-4.40(2H,m),6.63-6.80(3H,m),7.74(1H,d,J=5.1Hz),8.45(1H,s),8.58(1H,d,J=5.1Hz),8.87(1H,s)【０４４０】
実施例５４
0005171618.tif 000314
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（１−（２−（３−オキソピリド（３，４−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート10mgのジクロロメタン1mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸1.0mLを加えた。同温度で4時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え、1mol/L塩酸でpH0.5に調整し、水層を分取した。水層にクロロホルムを加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物の４−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピリド（３，４−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン2mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.48(2H,m),1.83-1.95(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.50-2.65(1H,m),2.69-2.75(2H,m),2.91-3.00(2H,m),3.71(2H,s),4.24(4H,s),4.37-4.44(2H,m),6.76-6.86(3H,m),7.74(1H,d,J=5.1Hz),8.45(1H,s),8.58(1H,d,J=5.1Hz),8.90(1H,s)【０４４１】
実施例５５
0005171618.tif 000315
４−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−６−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩0.21gのメタノール5mL懸濁液に室温で28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.22g、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−カルバルデヒド0.11g、酢酸32μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム70mgを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製した。得られた残留物にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡褐色固体の６−（（（１−（２−（６−メトキシ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−３（４Ｈ）−オン0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.34-1.47(2H,m),1.82-1.93(2H,m),2.12-2.22(2H,m),2.46-2.56(1H,m),2.71-2.78(2H,m),3.00-3.08(2H,m),3.46(2H,s),3.83(2H,s),4.03(3H,s),4.54-4.61(2H,m),6.72(1H,d,J=8.7Hz),6.97(1H,d,J=7.8Hz),7.56(1H,d,J=7.8Hz),8.01(1H,d,J=8.7Hz),8.14(1H,s),8.60-8.80(1H,broad)【０４４２】
実施例５６
0005171618.tif 000316
実施例１と同様の手法により、（７−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.39(9H,s),1.40-1.72(4H,m),2.08-2.25(2H,m),2.49(3H,s),2.56-2.63(2H,m),2.97-3.06(2H,m),4.02-4.20(1H,m),4.24-4.48(8H,m),6.73(1H,s),6.83(1H,d,J=9.6Hz),7.50-7.54(1H,m),7.86(1H,d,J=9.6Hz),8.05(1H,s),8.36-8.39(1H,m)【０４４３】
実施例５７
0005171618.tif 000317
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.02-2.16(2H,m),2.51-2.63(2H,m),2.65(3H,s),3.25-3.37(2H,m),3.63-3.69(2H,m),3.71-3.82(1H,m),3.99-4.08(2H,m),4.46-4.51(2H,m),4.54(2H,s),4.59-4.63(2H,m),4.76-4.86(2H,m),7.17(1H,d,J=9.9Hz),7.48(1H,s),8.18(1H,d,J=9.9Hz),8.38(1H,s),8.40(1H,s),8.64(1H,m)【０４４４】
実施例５８
0005171618.tif 000318
実施例１と同様の手法により、（７−メトキシ−２−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.29-1.72(4H,m),1.37(9H,s),2.06-2.28(4H,m),2.58-2.66(2H,m),2.91-3.01(2H,m),3.99(3H,s),4.06-4.16(1H,m),4.20-4.38(8H,m),6.77(1H,s),7.15-7.21(1H,m),8.13(1H,s),8.33(1H,s),8.36(1H,d,J=2.7Hz)【０４４５】
実施例５９
0005171618.tif 000319
ｔｅｒｔ−ブチル＝（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート87mgのジクロロメタン2mL溶液にトリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムおよび水を加えた。水層を分取し、20％水酸化ナトリウム水溶液でpH13.1に調整した。クロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄褐色油状物の１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン54mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36-1.48(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.13-2.28(2H,m),2.25(2H,quint,J=5.8Hz),2.48-2.59(1H,m),2.64-2.70(2H,m),2.91-2.98(2H,m),3.80(2H,s),4.00(3H,s),4.24(2H,t,J=5.8Hz),4.28-4.36(2H,m),4.33(2H,t,J=5.8Hz),6.85(1H,s),7.24-7.28(1H,m),8.18(1H,s),8.34(1H,s),8.36(1H,d,J=2.7Hz)【０４４６】
実施例６０
0005171618.tif 000320
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.97-2.10(2H,m),2.31(2H,quint,J=5.7Hz),2.49-2.57(2H,m),3.21-3.31(2H,m),3.61-3.71(3H,m),3.95-4.04(2H,m),4.05(3H,s),4.36(2H,t,J=5.9Hz),4.37(2H,s),4.48(2H,t,J=5.9Hz),4.73-4.87(2H,m),7.20(1H,s),7.49(1H,d,J=2.6Hz),8.28(1H,s),8.34(1H,s),8.42(1H,d,J=2.6Hz)【０４４７】
実施例６１
0005171618.tif 000321
エチル＝４−（３−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボキシラート0.46gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mL溶液に炭酸カリウム0.37gおよび２−（（２−ブロモエチル）チオ）チオフェン0.31gを加え、50〜70℃で2時間10分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、黄色油状物のエチル＝４−（３−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−１−（２−（２−チエニルチオ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシラート0.39gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.42-1.52(2H,m),1.60-1.69(4H,m),2.00-2.14(4H,m),2.52-2.58(2H,m),2.64-2.71(2H,m),2.85-2.91(2H,m),4.10(2H,q,J=7.1Hz),4.42-4.47(2H,m),6.71(1H,d,J=9.4Hz),6.93-6.97(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.15(1H,dd,J=7.6,4.6Hz),7.30-7.33(1H,m),7.61(1H,d,J=9.4Hz),7.84(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),8.55(1H,dd,J=4.6,1.7Hz)【０４４８】
実施例６２
0005171618.tif 000322
エチル＝４−（３−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−１−（２−（２−チエニルチオ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシラート0.30gのエタノール5mL溶液に室温で20％水酸化ナトリウム水溶液1.7mLを加え、加熱還流下、7時間攪拌した。さらに、20％水酸化ナトリウム水溶液0.3mLを加え、1時間攪拌後、室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、1mol/L塩酸でpH6.5に調整した。固形物を濾取し、白色固体の４−（３−（２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−１−（２−（２−チエニルチオ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸0.22gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.24-1.34(2H,m),1.45-1.59(4H,m),1.86-1.98(4H,m),2.42-2.47(2H,m),2.55-2.62(2H,m),2.87-2.92(2H,m),4.30-4.35(2H,m),6.69(1H,d,J=9.5Hz),7.03(1H,dd,J=5.1,3.6Hz),7.15-7.17(1H,m),7.32(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),7.59(1H,d,J=5.1Hz),7.95(1H,d,J=9.5Hz),8.16-8.20(1H,m),8.63-8.66(1H,m)【０４４９】
実施例６３
0005171618.tif 000323
実施例６１と同様の手法により、エチル＝４−（３−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペリジン−４−カルボキシラ−トおよび２−（２−ブロモエチルチオ）チオフェンからエチル＝４−（３−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−１−（２−（２−チエニルチオ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.40-1.80(6H,m),2.00-2.18(4H,m),2.50-2.60(2H,m),2.62-2.74(2H,m),2.84-2.92(2H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),4.24-4.31(2H,m),6.88(1H,d,J=9.5Hz),6.95(1H,dd,J=5.3,3.6Hz),7.10(1H,dd,J=3.6,1.2Hz),7.32(1H,dd,J=5.3,1.2Hz),7.42(1H,d,J=5.0Hz),7.64(1H,d,J=9.5Hz),8.44(1H,d,J=5.0Hz),8.74(1H,s)
実施例６２と同様の手法により、エチル＝４−（３−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−１−（２−（２−チエニルチオ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシラートから４−（３−（２−オキソ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）−１−（２−（２−チエニルチオ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.22-1.36(2H,m),1.48-1.60(4H,m),1.86-2.02(4H,m),2.40-2.63(4H,m),2.86-2.93(2H,m),4.22-4.28(2H,m),6.85(1H,d,J=9.5Hz),7.03(1H,dd,J=5.4,3.5Hz),7.16(1H,dd,J=3.5,1.1Hz),7.58(1H,dd,J=5.4,1.1Hz),7.69(1H,d,J=5.0Hz),7.95(1H,d,J=9.5Hz),8.42(1H,d,J=5.0Hz),8.93(1H,s)【０４５０】
実施例６４
0005171618.tif 000324
実施例１と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートおよび（６−フルオロ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒドからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（６−フルオロ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.30-1.70(4H,m),1.38(9H,s),2.00-2.15(2H,m),2.64-2.70(2H,m),3.01-3.08(2H,m),4.02-4.16(1H,m),4.25-4.33(6H,m),4.42-4.48(2H,m),6.71(1H,s),6.89(1H,dd,J=8.4,2.8Hz),8.03(1H,s),8.21-8.27(2H,m)【０４５１】
実施例６５
0005171618.tif 000325
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（６−フルオロ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート90mgのメタノール1mL溶液に4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液1mLを加え、室温で1時間攪拌した。固形物を濾取し、白色固体の４−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−フルオロピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩76mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.97-2.09(2H,m),2.28-2.37(2H,m),3.00-3.14(2H,m),3.26-3.36(1H,m),3.39-3.57(2H,m),3.80-4.00(2H,m),4.19-4.27(2H,m),4.33-4.45(4H,m),4.55-4.63(2H,m),7.25(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.32(1H,s),8.26(1H,s),8.33(1H,s),8.46-8.51(1H,m),9.70-9.90(2H,broad),10.35-10.55(1H,broad)【０４５２】
実施例６６
0005171618.tif 000326
実施例１と同様の手法により、（７−メトキシ−２−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.34-1.70(4H,m),1.39(9H,s),2.08-2.24(2H,m),2.60-2.66(2H,m),2.92-3.00(2H,m),3.99(3H,s),4.03-4.15(1H,m),4.23-4.37(8H,m),6.73(1H,s),7.18(1H,d,J=2.4Hz),8.05(1H,s),8.33(1H,s),8.36(1H,d,J=2.4Hz)【０４５３】
実施例６７
0005171618.tif 000327
実施例５９と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.37-1.48(2H,m),1.86-1.99(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.48-2.58(1H,m),2.64-2.69(2H,m),2.91-2.98(2H,m),3.78(2H,s),4.00(3H,s),4.25-4.35(6H,m),6.81(1H,s),7.26(1H,d,J=2.6Hz),8.10(1H,s),8.34(1H,s),8.36(1H,d,J=2.6Hz)【０４５４】
実施例６８
0005171618.tif 000328
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.96-2.10(2H,m),2.49-2.57(2H,m),3.21-3.32(2H,m),3.61-3.72(3H,m),3.95-4.04(2H,m),4.06(3H,s),4.39(2H,s),4.40-4.54(4H,m),4.75-4.81(2H,m),7.25(1H,s),7.48-7.51(1H,m),8.24(1H,s),8.34(1H,s),8.41-8.44(1H,m)【０４５５】
実施例６９
0005171618.tif 000329
実施例１と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートおよび（６−クロロ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒドからｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（６−クロロ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38(9H,s),1.40-1.65(4H,m),1.97-2.15(2H,m),2.64-2.70(2H,m),3.03-3.10(2H,m),4.02-4.14(1H,m),4.25-4.34(6H,m),4.46-4.52(2H,m),6.70(1H,s),7.26(1H,d,J=8.2Hz),8.02(1H,s),8.09(1H,d,J=8.2Hz),8.28(1H,s)【０４５６】
実施例７０
0005171618.tif 000330
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（６−クロロ−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマート0.11gのジオキサン3mL溶液にｔｅｒｔ−ブチルカルバマート25mgおよび炭酸セシウム82mgを加えた。アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセタート）ジパラジウム（０）2.5mgおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン3.1mgを加えた。アルゴン雰囲気下、80〜90℃で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、淡褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマート78mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.70(4H,m),1.38(9H,s),1.56(9H,s),2.03-2.19(2H,m),2.58-2.64(2H,m),3.00-3.04(2H,m),4.06-4.19(1H,m),4.24-4.38(6H,m),4.40-4.48(2H,m),6.72(1H,s),7.37(1H,s),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,s),8.09(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,s)【０４５７】
実施例７１
0005171618.tif 000331
実施例６５と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートから６−アミノ−４−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.85-1.97(2H,m),2.32-2.41(2H,m),3.04-3.14(2H,m),3.33-3.48(3H,m),3.92-4.00(2H,m),4.26(2H,s),4.35-4.46(4H,m),4.54-4.60(2H,m),6.56(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,s),7.83(1H,d,J=8.8Hz),7.87(1H,s),8.30(1H,s)【０４５８】
実施例７２
0005171618.tif 000332
（１）４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン98mgに80％トリフルオロ酢酸水溶液3mLを加え、室温で6時間30分間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し、水層に塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡赤色固体の（３−オキソ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.12gを得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート48mgのメタノール2mL溶液に（３−オキソ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）アセトアルデヒド50mg、ジクロロメタン2.5mLおよび酢酸20μLを加え、室温で40分間攪拌した。反応混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム9.0mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、淡黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（３−オキソ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート35mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38(9H,s),1.30-1.70(4H,m),2.05-2.21(2H,m),2.69-2.75(2H,m),3.00-3.08(2H,m),4.04-4.16(1H,m),4.25-4.34(6H,m),4.52-4.58(2H,m),6.70(1H,s),7.92(1H,d,J=8.6Hz),8.02(1H,s),8.14(1H,s),8.31(1H,s),8.35(1H,d,J=8.6Hz),9.09(1H,s)【０４５９】
実施例７３
0005171618.tif 000333
実施例６５と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（３−オキソ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−４（３Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから４−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリド（２，３−ｂ）ピラジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.97-2.34(4H,m),3.02-3.14(2H,m),3.24-3.36(1H,m),3.40-3.50(2H,m),3.80-4.00(2H,m),4.19-4.26(2H,m),4.30-4.45(4H,m),4.80-4.83(2H,m),7.27(1H,s),7.90(1H,d,J=8.4Hz),8.25(1H,s),8.35(1H,s),8.41(1H,s),8.52(1H,d,J=8.4Hz),9.55-9.80(2H,broad),9.94(1H,s),10.95-11.00(1H,m)【０４６０】
実施例７４
0005171618.tif 000334
実施例１と同様の手法により、エチル＝（２Ｅ）−３−（６−オキソ−５−（２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アクリラートおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからエチル＝（２Ｅ）−３−（５−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.30-1.75(13H,m),1.38(3H,t,J=7.2Hz),2.10-2.27(2H,m),2.58-2.65(2H,m),2.98-3.06(2H,m),4.04-4.20(1H,m),4.24-4.46(10H,m),6.62(1H,d,J=16.2Hz),6.72-6.74(1H,broad),6.93(1H,d,J=9.8Hz),7.75(1H,d,J=16.2Hz),7.78(1H,s),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.68(1H,d,J=1.2Hz)【０４６１】
実施例７５
0005171618.tif 000335
実施例５４と同様の手法により、エチル＝（２Ｅ）−３−（５−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アクリラートからエチル＝（２Ｅ）−３−（５−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アクリラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.54(2H,m),1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.85-2.00(2H,m),2.12-2.28(2H,m),2.46-2.74(3H,m),2.93-3.04(2H,m),3.80(2H,s),4.24-4.44(8H,m),6.65(1H,d,J=16.1Hz),6.82(1H,s),6.93(1H,d,J=9.8Hz),7.76(1H,d,J=16.1Hz),7.87-7.92(1H,broad),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.10(1H,s),8.68(1H,d,J=1.7Hz)【０４６２】
実施例７６
0005171618.tif 000336
実施例１と同様の手法により、（７−クロロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−クロロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.55(13H,m),2.08-2.27(2H,m),2.58-2.65(2H,m),2.93-3.02(2H,m),4.05-4.20(1H,m),4.22-4.50(8H,m),6.72(1H,s),6.88(1H,d,J=9.8Hz),7.78-7.82(1H,m),7.86(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.46(1H,d,J=2.0Hz)【０４６３】
実施例７７
0005171618.tif 000337
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−クロロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートから７−クロロ−１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.14(2H,m),2.51-2.61(2H,m),3.22-3.36(2H,m),3.60-3.80(3H,m),3.97-4.07(2H,m),4.45-4.50(2H,m),4.52(2H,s),4.57-4.62(2H,m),4.72-4.82(2H,m),7.03(1H,d,J=9.8Hz),7.44(1H,s),8.08(1H,d,J=9.8Hz),8.19-8.22(1H,m),8.36(1H,s),8.61(1H,d,J=1.7Hz)【０４６４】
実施例７８
0005171618.tif 000338
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.22gのメタノール7mL懸濁液に水素化シアノホウ素ナトリウム66mg、３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド64μL、28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.30gおよび酢酸30μLを加え、室温で3時間攪拌した。３−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド22mgを加え、同温度で1時間攪拌した。さらに水素化シアノホウ素ナトリウム33mgを加え、同温度で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。クロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、無色油状物の１−（２−（４−（（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン20mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36-1.57(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.13-2.22(2H,m),2.25(3H,s),2.48-2.56(1H,m),2.61-2.68(2H,m),2.94-3.01(2H,m),3.77(2H,s),3.97(3H,s),4.33-4.39(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.95-7.01(2H,m),7.11(1H,t,J=8.0Hz),7.23(1H,d,J=2.3Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz)【０４６５】
実施例７９
0005171618.tif 000339
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン297mgおよび３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）オキサジン−６−カルバルデヒド159mgのクロロホルム4mLおよびメタノール1mL溶液に酢酸0.11mLを加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム299mgを加え、1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；クロロホルム：メタノール（28％アンモニア水、5％混合）＝８７：１３］で精製し、黄色泡状物の１−（２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）オキサジン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン275mgを得た。
１−（２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）オキサジン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン260mgの酢酸エチル4mLおよびメタノール2mL溶液に4mol/L塩化水素／酢酸エチル3mLを加え、室温で12分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、白色固体の１−（２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）オキサジン−６−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩304mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.03-2.12(2H,m),2.37-2.44(2H,m),3.08-3.16(2H,m),3.27-3.33(2H,m),3.35-3.43(1H,m),3.78-3.82(2H,m),4.07(3H,s),4.19(2H,t,J=5.5Hz),4.70-4.73(4H,m),6.72(1H,d,J=9.6Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,d,J=2.3Hz),7.94(1H,d,J=9.6Hz),8.34(1H,d,J=2.3Hz),9.54-9.68(2H,m),11.30-11.63(2H,m)【０４６６】
実施例８０
0005171618.tif 000340
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン150mgおよび２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−カルバルデヒド82mgのクロロホルム15mL溶液に酢酸60mgを加え、室温で16.5時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム158mgを加え、2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０Ｎ、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、無色粘性油状物の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン103mgを得た。
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン134mgのメタノール1mLおよび酢酸エチル5mL溶液に4mol/L塩化水素／酢酸エチル2mLを加え、室温で攪拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩159mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.02-2.11(2H,m),2.35-2.42(2H,m),3.07-3.17(2H,m),3.24-3.32(3H,m),3.75-3.82(2H,m),4.07(3H,s),4.09-4.19(2H,m),4.25-4.31(2H,m),4.41-4.44(2H,m),4.67-4.74(2H,m),6.72(1H,d,J=9.6Hz),7.64(1H,d,J=2.3Hz),7.70(1H,d,J=2.3Hz),7.92(1H,d,J=2.3Hz),7.94(1H,d,J=9.6Hz),8.33(1H,d,J=2.3Hz),9.59-9.78(3H,m),11.26-11.52(1H,m)【０４６７】
実施例８１
0005171618.tif 000341
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン150mgおよびブロモ＝アセタート85mgのアセトニトリル15mL溶液に炭酸カリウム100mgを加え、室温で18時間、40℃で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０Ｎ、溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、褐色油状物のエチル＝（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）アセタート90mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.26(3H,m),1.52-1.60(2H,m),1.84-1.89(2H,m),2.08-2.15(2H,m),2.59-2.64(2H,m),2.65-2.71(1H,m),3.01-3.07(2H,m),3.40-3.43(2H,m),3.84-3.87(2H,m),3.97(3H,s),4.12-4.17(2H,m),4.26-4.29(2H,m),4.31-4.37(4H,m),6.72-6.75(1H,m),7.13-7.15(1H,m),7.19-7.21(1H,m),7.82-7.85(1H,m),8.05-8.07(1H,m),8.27-8.29(1H,m)【０４６８】
実施例８２
0005171618.tif 000342
エチル＝（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）アセタート90mgのメタノール0.2mLおよびテトラヒドロフラン1mL溶液に10％水酸化ナトリウム水溶液0.2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸水溶液を加え、中和し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を樹脂［樹脂；三菱化学株式会社、ＨＰ−２０、溶離液；アセトン］で精製し、淡黄色固体の（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）酢酸54mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.26-1.34(2H,m),1.66-1.71(2H,m),1.74-1.78(2H,m),1.90-1.97(2H,m),2.94-3.01(3H,m),3.58-3.62(2H,m),3.66-3.69(2H,m),3.96(3H,s),4.25-4.28(2H,m),4.31-4.35(4H,m),6.65(1H,d,J=9.6Hz),7.08(1H,s),7.40(1H,d,J=2.3Hz),7.86(1H,d,J=9.6Hz),7.96(1H,s),8.27(1H,d,J=2.3Hz)【０４６９】
実施例８３
0005171618.tif 000343
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−シアノ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート75mgの酢酸エチル5mL溶液に4mol/L塩化水素／酢酸エチル7mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、減圧下で溶媒留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム］で精製し、淡黄色固体の１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−シアノ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン34mgを得た。
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−シアノ−（１，５−ナフチリジン）−２（１Ｈ）−オン32mg、２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド16mgのクロロホルム5mL溶液に酢酸9μLを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム34mgを加え、9時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア社、Chromatorex-NH、溶離液；クロロホルム］で精製し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−シアノ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン39mgを得た。
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−シアノ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン36mgの酢酸エチル5mL溶液に4mol/L塩化水素／酢酸エチル0.5mLおよび酢酸エチル5mLを加え、室温で10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去して白色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−シアノ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩44mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.03-2.09(2H,m),2.33-2.38(2H,m),3.07-3.15(2H,m),3.28-3.36(3H,m),3.76-3.81(2H,m),4.21-4.24(2H,m),4.34-4.36(2H,m),4.40-4.43(2H,m),4.62-4.66(2H,m),7.09(1H,d,J=9.6Hz),7.26(1H,s),8.07(1H,d,J=9.6Hz),8.23(1H,s),8.84-8.85(1H,m),8.96(1H,d,J=1.8Hz),9.65-9.70(2H,m),10.74-10.78(1H,m)【０４７０】
実施例８４
0005171618.tif 000344
（３−メトキシ−６−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５（６Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.12gの塩化メチレン5mL溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.18g、酢酸26μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.12gを加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（３−メトキシ−６−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５（６Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.32gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.27-1.72(13H,m),2.01-2.23(2H,m),2.59-2.69(2H,m),3.01-3.11(2H,m),3.98-4.18(1H,m),4.03(3H,s),4.19-4.39(6H,m),4.46-4.56(2H,m),6.71(1H,s),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.83(1H,d,J=9.8Hz),8.04(1H,s),8.10(1H,s)【０４７１】
実施例８５
0005171618.tif 000345
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（３−メトキシ−６−オキソピリド（２，３−ｂ）ピラジン−５（６Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.32gに4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液15mLを加え、室温で2.5日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル5mLを加え、固形物を濾取し、黄色固体の５−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オン塩酸塩0.24gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.98-2.13(2H,m),2.50-2.59(2H,m),3.19-3.35(2H,m),3.64-3.77(3H,m),3.97-4.09(2H,m),4.13(3H,s),4.45-4.52(4H,m),4.55-4.61(2H,m),4.90-4.94(1H,m),6.88(1H,d,J=9.8Hz),7.40(1H,s),8.08(1H,d,J=9.8Hz),8.26(1H,s),8.33(1H,s)【０４７２】
実施例８６
0005171618.tif 000346
実施例１と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（モルホリン−２−イルメチル）カルバマートおよび（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（４−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）モルホリン−２−イルメチル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.55(9H,m),1.95-2.10(1H,m),2.23-2.33(1H,m),2.58-2.71(2H,m),2.75-2.88(2H,m),3.17-3.50(2H,m),3.53-3.62(1H,m),3.65-3.79(1H,m),3.82-3.89(1H,m),3.98(3H,s),4.22-4.46(7H,m),4.52-4.68(1H,m),6.69-6.77(1H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.18(1H,d,J=2.2Hz),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.08(1H,s),8.26-8.31(1H,m)【０４７３】
実施例８７
0005171618.tif 000347
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（４−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）モルホリン−２−イルメチル）カルバマートから１−（２−（２−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）モルホリン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：3.11-3.20(1H,m),3.27-3.39(2H,m),3.43-3.50(1H,m),3.65-3.74(2H,m),3.78-3.86(1H,m),3.87-3.97(2H,m),4.05(3H,s),4.21-4.32(2H,m),4.44-4.51(4H,m),4.56-4.61(2H,m),4.70-4.83(2H,m),6.89(1H,d,J=9.8Hz),7.42(1H,s),7.49-7.53(1H,m),8.07(1H,d,J=9.8Hz),8.35(1H,s),8.42(1H,d,J=2.2Hz)【０４７４】
実施例８８
0005171618.tif 000348
実施例７８と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−フルオロ−２−メチルニコチンアルデヒドから１−（２−（４−（（（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.39-1.51(2H,m),1.90-1.99(2H,m),2.17-2.28(2H,m),2.44-2.61(1H,m),2.51(3H,s),2.63-2.71(2H,m),2.96-3.05(2H,m),3.79(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.42(2H,m),6.75(1H,d,J=9.8Hz),7.23(1H,s),7.47(1H,dd,J=9.0,2.6Hz),7.85(1H,d,J=9.8Hz),8.23(1H,d,J=2.6Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz)【０４７５】
実施例８９
0005171618.tif 000349
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.10gのメタノール4mL懸濁液に水素化シアノホウ素ナトリウム31mg、４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド44μL、28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液39mgおよび酢酸42μLを加え、室温で1時間15分間攪拌した。４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド44μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム31mgを加え、同温度で45分間攪拌した。さらに４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド44μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム31mgを加え、同温度で30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製した。酢酸エチル2mLに溶解し、室温で4.0mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液1mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩54mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.95-2.09(2H,m),2.28(3H,d,J=1.5Hz),2.47-2.56(2H,m),3.16-3.26(2H,m),3.55-3.64(3H,m),3.92-4.00(2H,m),4.04(3H,s),4.27(2H,s),4.70-4.90(2H,m),6.87(1H,d,J=9.8Hz),7.12-7.18(1H,m),7.28-7.39(2H,m),7.44(1H,d,J=2.2Hz),8.06(1H,d,J=9.8Hz),8.40(1H,d,J=2.3Hz)【０４７６】
実施例９０
0005171618.tif 000350
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−６−カルバルデヒドから６−（（（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド（３，２−ｂ）（１，４）チアジン−３（４Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.53(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.14-2.24(2H,m),2.47-2.58(1H,m),2.62-2.69(2H,m),2.95-3.04(2H,m),3.48(2H,s),3.83(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.41(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.97(1H,d,J=7.7Hz),7.24(1H,d,J=2.2Hz),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.13-8.23(1H,broad),8.28(1H,d,J=2.2Hz)【０４７７】
実施例９１
0005171618.tif 000351
（７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.12gのジクロロメタン1mL溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.14gのジクロロメタン1.4mL溶液、酢酸23μLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.13gを加え室温で1時間40分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH8.6に調整し、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１９：１−９３：７］で精製し、淡黄色固形物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.32-1.72(13H,m),2.10-2.27(2H,m),2.60-2.69(2H,m),2.94-3.03(2H,m),4.05-4.15(1H,m),4.24-4.40(8H,m),6.72(1H,s),6.93(1H,d,J=9.8Hz),7.32(1H,s),7.39(1H,s),7.75(1H,s),7.93(1H,d,J=9.8Hz),7.97(1H,s),8.04(1H,s),8.65(1H,d,J=1.9Hz)【０４７８】
実施例９２
0005171618.tif 000352
実施例４と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.90-2.15(2H,m),2.52-2.61(2H,m),3.24-3.36(2H,m),3.66-3.80(3H,m),4.00-4.09(2H,m),4.40-4.50(2H,m),4.50-4.54(2H,m),4.57-4.88(4H,m),7.16(1H,d,J=9.9Hz),7.45(1H,s),7.77(1H,t,J=2.0Hz),8.09(1H,t,J=1.6Hz),8.19(1H,d,J=9.9Hz),8.36(1H,s),8.44(1H,d,J=1.6Hz),8.93(1H,d,J=2.0Hz),9.46(1H,t,J=1.4Hz)【０４７９】
実施例９３
0005171618.tif 000353
実施例７８と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−フルオロ−６−メチルニコチンアルデヒドから１−（２−（４−（（（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.47(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.14-2.24(2H,m),2.47-2.56(1H,m),2.51(3H,d,J=2.9Hz),2.62-2.68(2H,m),2.94-3.02(2H,m),3.82(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.40(2H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.21(1H,d,J=2.3Hz),7.36(1H,dd,J=9.9,1.4Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.23(1H,s),8.28(1H,d,J=2.3Hz)【０４８０】
実施例９４
0005171618.tif 000354
実施例１と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバマートおよび（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.22-1.42(9H,m),1.55-1.85(3H,m),2.18-2.36(2H,m),2.67-2.79(2H,m),2.98-3.07(1H,m),3.26-3.36(1H,m),3.62-3.73(1H,m),3.94(3H,s),4.00-4.52(8H,m),6.70-6.84(2H,m),7.13-7.17(1H,m),7.81-8.05(2H,m),8.24-8.32(1H,m)【０４８１】
実施例９５
0005171618.tif 000355
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート75mgのエタノール3mL溶液に室温で塩化水素／エタノール溶液3.0mLを加えた。同温度で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取した。その固形物にクロロホルムおよび水を加え、水層を分取した。水層にクロロホルムを加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物の１−（２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン45mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.47(1H,m),1.92-2.02(1H,m),2.07-2.23(2H,m),2.33-2.42(1H,m),2.65-2.73(2H,m),2.91-2.99(1H,m),3.14-3.22(1H,m),3.44-3.52(1H,m),3.72-3.84(1H,m),3.92-4.01(1H,m),3.97(3H,s),4.25-4.42(6H,m),6.73(1H,d,J=9.8Hz),6.76(1H,s),7.18(1H,d,J=2.4Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.09(1H,s),8.27(1H,d,J=2.4Hz)【０４８２】
実施例９６
0005171618.tif 000356
実施例７８と同様の手法により、５−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オン塩酸塩および５−フルオロ−６−メチルニコチンアルデヒドから５−（２−（４−（（（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.31-1.43(2H,m),1.83-1.92(2H,m),2.12-2.22(2H,m),2.44-2.55(1H,m),2.50(3H,d,J=2.7Hz),2.67-2.74(2H,m),2.99-3.08(2H,m),3.81(2H,s),4.06(3H,s),4.55-4.62(2H,m),6.76(1H,d,J=9.8Hz),7.36(1H,d,J=9.8Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.11(1H,s),8.22(1H,s)【０４８３】
実施例９７
0005171618.tif 000357
（２−メトキシ−７−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.33gのジクロロメタン15mL溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.53gのジクロロメタン5.3mL溶液および酢酸87μLを加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.40gを加え、2時間30分間攪拌した。一晩放置後、室温で4時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝５０：１−１０：１］で精製し、淡黄色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（２−メトキシ−７−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.55gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.25-1.69(13H),2.01-2.23(2H,m),2.61-2.69(2H,m),3.02-3.11(2H,m),3.63-3.84(1H,m),4.06(3H,s),4.22-4.43(6H,m),4.45-4.53(2H,m),6.57(1H,d,J=9.4Hz),6.71(1H,s),7.60(1H,d,J=9.4Hz),8.04(1H,s),8.64(1H,s)【０４８４】
実施例９８
0005171618.tif 000358
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（２−メトキシ−７−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.54gのジクロロメタン15mL溶液にトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下２mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整し、ジクロロメタンを加え、有機層を分取し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、黄色油状物の８−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−２−メトキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−７（８Ｈ）−オン0.34gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.31-1.43(2H,m),1.81-1.90(2H,m),2.08-2.19(2H,m),2.41-2.55(1H,m),2.64-2.72(2H,m),2.97-3.06(2H,m),3.77(2H,s),4.07(3H,s),4.23-4.34(4H,m),4.50-4.58(2H,m),6.56(1H,d,J=9.5Hz),6.80(1H,s),7.59(1H,d,J=9.5Hz),8.08(1H,s),8.63(1H,s)【０４８５】
実施例９９
0005171618.tif 000359
Ｎ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）アセトアミド0.15gのジクロロメタン2mL溶液に（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド85mgおよび酢酸24μLを加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.13gを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH8.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体のＮ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−イルメチル）アセトアミド0.21gを得た。
Ｎ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−イルメチル）アセトアミド0.21gにメタノール3mLおよび水0.7mLを加え、炭酸カリウム62mgを加えた。室温で1時間15分間攪拌した後、40〜50℃で1時間攪拌し、50〜60℃で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にクロロホルムおよび水を加え有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝９２：８−８８：１２］で精製し、淡黄色油状物の１−（２−（３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.90-1.10(1H,m),1.45-1.92(5H,m),2.05-2.14(1H,m),2.46-2.52(2H,m),2.60-2.66(2H,m),2.85-2.92(1H,m),2.98-3.05(1H,m),3.74(2H,s),4.25-4.35(6H,m),6.81(1H,s),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.60(1H,dd,J=10.4,2.2Hz),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.10(1H,s),8.41(1H,d,J=2.4Hz)【０４８６】
実施例１００
0005171618.tif 000360
１−（２−（３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.14gの酢酸エチル4mL溶液に４mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液1mLを加え、室温で20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の１−（２−（３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.10gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.31-1.48(1H,m),1.76-1.90(1H,m),2.00-2.14(2H,m),2.32-2.44(1H,m),2.86-3.26(4H,m),3.56-4.00(4H,m),4.38-4.46(4H,m),4.52-4.56(2H,m),4.74-4.84(2H,m),6.99(1H,d,J=10.4Hz),7.33(1H,s),7.94(1H,dd,J=10.4,2.1Hz),8.10(1H,d,J=10.2Hz),8.29(1H,s),8.56(1H,d,J=2.1Hz)【０４８７】
実施例１０１
0005171618.tif 000361
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.10gのメタノール2mL懸濁液に28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.15g、（５−フルオロ−６−メトキシ）ニコチンアルデヒド39mgおよび酢酸14μLを加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム31mgを加え、室温で3時間攪拌した。一晩放置後、室温で35分間攪拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム31mgを加え、同温度で1時間40分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５−９２：８］で精製し、白色固体の７−フルオロ−１−（２−（４−（（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン43mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.32-1.46(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.13-2.22(2H,m),2.45-2.55(1H,m),2.62-2.68(2H,m),2.91-2.99(2H,m),3.75(2H,s),4.01(3H,m),4.28-4.34(2H,m),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.38(1H,dd,J=10.9,2.0Hz),7.50-7.55(1H,m),7.83(1H,d,J=2.0Hz),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.42(1H,d,2.4Hz)【０４８８】
実施例１０２
0005171618.tif 000362
実施例７８と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−フルオロ−２，６−ジメチルニコチンアルデヒドから７−フルオロ−１−（２−（４−（（（５−フルオロ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36-1.48(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.16-2.26(2H,m),2.42-2.59(7H,m),2.62-2.70(2H,m),2.92-3.01(2H,m),3.74(2H,s),4.29-4.37(2H,m),6.86(1H,d,J=9.5Hz),7.34(1H,d,J=10.0Hz),7.54(1H,dd,J=10.2,2.0Hz),7.89(1H,d,J=10.0Hz),8.42(1H,d,J=2.2Hz)【０４８９】
実施例１０３
0005171618.tif 000363
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.10gおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｃ）ピリジン−６−カルバルデヒド61mgのメタノール2.5mL懸濁液に水素化シアノホウ素ナトリウム62mg、28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.14gおよび酢酸86μLを加え、室温で1時間50分間攪拌した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製した。メタノール1mLおよび酢酸エチル１mLに溶解し、室温で4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液0.5mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｃ）ピリジン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.11gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.12(4H,m),2.50-2.59(2H,m),2.93(2H,t,J=6.3Hz),3.22-3.32(2H,m),3.60-3.75(1H,m),3.63(2H,t,J=5.9Hz),3.95-4.06(2H,m),4.33-4.36(2H,m),4.44(2H,s),4.72-4.92(2H,m),6.99(1H,d,J=9.9Hz),7.52(1H,s),7.95(1H,dd,J=10.3,2.1Hz),8.10(1H,d,J=9.9Hz),8.20(1H,s),8.57(1H,d,J=2.1Hz)【０４９０】
実施例１０４
0005171618.tif 000364
（３Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩62mgのメタノール3mL溶液に室温で28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.10g、（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド37mg、酢酸60μL、モレキュラーシーブス３Ａ0.12gおよび水素化シアノホウ素ナトリウム11mgを加え、同温度で1時間10分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１］で精製し、酢酸エチルおよび4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、固形物を濾取し、黄色固体の１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩33mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.16-2.34(1H,m),2.55-2.70(1H,m),3.35-3.95(6H,m),4.16-4.26(1H,m),4.45-4.85(8H,m),6.98(1H,d,J=10.0Hz),7.47(1H,s),7.94-7.98(1H,m),8.08(1H,d,J=10.0Hz),8.36(1H,s),8.56(1H,s)【０４９１】
実施例１０５
0005171618.tif 000365
実施例７８と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−フルオロ−６−メチルニコチンアルデヒドから７−フルオロ−１−（２−（４−（（（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.33-1.45(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.14-2.23(2H,m),2.46-2.55(1H,m),2.51(3H,d,J=2.7Hz),2.61-2.68(2H,m),2.91-3.00(2H,m),3.81(2H,s),4.28-4.35(2H,m),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.36(1H,dd,J=10.1,1.6Hz),7.53(1H,dd,J=10.2,2.3Hz),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.23(1H,s),8.42(1H,d,J=2.3Hz)【０４９２】
実施例１０６
0005171618.tif 000366
実施例１と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートおよび（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドからｔｅｒｔ−ブチル＝（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.28-1.74(13H,m),2.07-2.30(4H,m),2.57-2.65(2H,m),2.94-3.03(2H,m),4.06-4.18(1H,m),4.20-4.40(8H,m),6.77(1H,s),6.85(1H,d,J=9.8Hz),7.47(1H,dd,J=10.4,2.3Hz),7.87(1H,d,J=9.8Hz),8.14(1H,s),8.41(1H,d,J=2.3Hz)【０４９３】
実施例１０７
0005171618.tif 000367
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.15(2H,m),2.37(2H,quint,J=5.9Hz),2.51-2.60(2H,m),3.20-3.35(2H,m),3.60-3.78(3H,m),3.97-4.07(2H,m),4.42(2H,t,J=5.9Hz),4.48(2H,s),4.60(2H,t,J=5.9Hz),4.71-4.87(2H,m),6.99(1H,d,J=10.0Hz),7.37(1H,S),7.96(1H,dd,J=10.1,2.1Hz),8.10(1H,d,J=10.0Hz),8.37(1H,s),8.57(1H,d,J=2.1Hz)【０４９４】
実施例１０８
0005171618.tif 000368
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および（１，３）ジオキソロ（４，５−ｃ）ピリジン−６−カルバルデヒドから１−（２−（４−（（（１，３）ジオキソロ（４，５−ｃ）ピリジン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36-1.50(2H,m),1.80-1.97(2H,m),2.13-2.24(2H,m),2.47-2.57(1H,m),2.61-2.68(2H,m),2.91-3.00(2H,m),3.83(2H,s),4.28-4.36(2H,m),6.03(2H,s),6.86(1H,d,J=9.8Hz),6.88(1H,s),7.56(1H,dd,J=10.2,2.1Hz),7.88(1H,dd,J=9.8,0.5Hz),8.00(1H,s),8.41(1H,d,J=2.1Hz)【０４９５】
実施例１０９
0005171618.tif 000369
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（（１，３）ジオキソロ（４，５−ｃ）ピリジン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（（１，３）ジオキソロ（４，５−ｃ）ピリジン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.14(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.20-3.35(2H,m),3.60-3.78(3H,m),3.96-4.07(2H,m),4.48(2H,s),4.70-4.88(2H,m),6.34(2H,s),7.00(1H,d,J=9.9Hz),7.32(1H,S),7.93-7.99(1H,m),8.10(1H,d,J=9.9Hz),8.16(1H,s),8.57(1H,d,J=2.2Hz)【０４９６】
実施例１１０
0005171618.tif 000370
ｔｅｒｔ−ブチル＝（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）（メチル）カルバマート0.12gに80％トリフルオロ酢酸水溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。一晩放置後、80％トリフルオロ酢酸水溶液2mLを加え、室温で1時間30分間攪拌し、40〜50℃で35分間攪拌した。反応混合物に20％水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えpH6.3に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。さらに水層を中性付近に保ちながら、クロロホルム：メタノール（５：９５）の混合溶媒で抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の（７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド76mgを得た。
（７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド76mgにｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.11gのジクロロメタン2.5mL溶液および酢酸19μLを加え、室温で5分間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.10gを加え、同温度で2時間20分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.3に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１９：１］で精製し、淡黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート55mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.34-1.73(13H,m),2.10-2.26(2H,m),2.58-2.64(2H,m),2.96(3H,d,J=5.1Hz),2.98-3.05(2H,m),4.03-4.17(1H,m),4.25-4.45(8H,m),6.57(1H,d,J=9.8Hz),6.70-6.76(2H,m),7.74(1H,d,J=9.8Hz),7.98(1H,d,J=2.2Hz),8.05(1H,s)【０４９７】
実施例１１１
0005171618.tif 000371
実施例４と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−（メチルアミノ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.96-2.12(2H,m),2.48-2.57(2H,m),2.95(3H,s),3.20-3.32(2H,m),3.60-3.72(3H,m),3.95-4.04(2H,m),4.37-4.44(4H,m),4.47-4.52(2H,m),4.77-4.83(2H,m),6.75(1H,d,J=9.8Hz),7.05-7.08(1H,m),7.23(1H,s),7.97(1H,d,J=9.8Hz),8.16(1H,d,J=2.2Hz),8.24(1H,s)【０４９８】
実施例１１２
0005171618.tif 000372
実施例７８と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル＝７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシラートから、ｔｅｒｔ−ブチル＝７−（（（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシラートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38-1.49(2H,m),1.59(9H,s),1.87-1.95(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.48-2.57(1H,m),2.61-2.66(2H,m),2.92-2.98(2H,m),3.81(2H,s),3.84-3.87(2H,m),4.28-4.34(4H,m),6.82(1H,s),6.86(1H,d,J=9.9Hz),7.55(1H,dd,J=10.5,2.2Hz),7.88(1H,d,J=9.9Hz),8.41(1H,d,J=2.2Hz),8.79-8.87(1H,m)【０４９９】
実施例１１３
0005171618.tif 000373
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝７−（（（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−４−カルボキシラートから１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）（１，４）オキサジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.12(2H,m),2.52-2.60(2H,m),3.23-3.36(2H,m),3.51(2H,t,J=4.4Hz),3.64(2H,t,J=6.0Hz),3.68-3.78(1H,m),3.98-4.06(2H,m),4.48-4.54(4H,m),4.66-4.92(2H,m),6.99(1H,d,J=9.8Hz),7.30-7.36(1H,m),7.92-7.98(1H,m),8.01(1H,s),8.11(1H,d,J=9.8Hz),8.57(1H,s)【０５００】
実施例１１４
0005171618.tif 000374
１−（２−（１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキシル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン40mgのジクロロメタン溶液5mLに室温で１−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メタンアミン25mgおよび酢酸11μLを加え、2時間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム27mgを加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１］で精製し、（Ａ）淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン10mgおよび（Ｂ）淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン9mgを得た。
（Ａ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.55(4H,m),1.80-2.20(6H,m),2.65-2.75(1H,m),3.77(2H,s),3.97(3H,s),4.25-4.46(6H,m),6.75(1H,d,J=9.6Hz),6.80(1H,s),7.32(1H,d,J=2.4Hz),7.86(1H,d,J=9.6Hz),8.10(1H,s),8.29(1H,d,J=2.4Hz)
（Ｂ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.60(4H,m),1.70-1.90(6H,m),2.48-2.58(1H,m),3.82(2H,s),3.96(3H,s),4.26-4.44(6H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.82(1H,s),7.38(1H,d,J=2.4Hz),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.11(1H,s),8.28(1H,d,J=2.4Hz)【０５０１】
実施例１１５
0005171618.tif 000375
実施例３と同様の手法により、７−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（ピペリジン−４−イル）（３−（ピラジン−２−イル）−２−プロピン−１−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（３−（ピラジン−２−イル）−２−プロピン−１−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.50(9H,s),1.78-1.88(4H,m),2.16-2.28(2H,m),2.66(2H,t,J=7.1Hz),3.03-3.12(2H,m),4.04-4.25(3H,m),4.32(2H,t,J=7.1Hz),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.48-7.54(1H,m),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz),8.48(1H,d,J=2.7Hz),8.51-8.54(1H,m),8.62(1H,d,J=1.2Hz)【０５０２】
実施例１１６
0005171618.tif 000376
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（３−（ピラジン−２−イル）−２−プロピン−１−イル）カルバマート96mgのクロロホルム2mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸1mLを加え、1時間30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、黄色油状物の７−フルオロ−１−（２−（４−（（３−（ピラジン−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン20mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38-1.49(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.21-2.30(2H,m),2.67(2H,t,J=7.1Hz),2.76-2.86(1H,m),2.93-3.01(2H,m),3.76(2H,s),4.33(2H,t,J=7.1Hz),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.56(1H,dd,J=10.3,2.2Hz),7.89(1H,d,J=9.8Hz),8.42(1H,d,J=2.2Hz),8.48(1H,d,J=2.4Hz),8.52-8.55(1H,m),8.65(1H,d,J=1.4Hz)【０５０３】
実施例１１７
0005171618.tif 000377
１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩85mgにクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物にメタノール2mLおよび28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液83mgを室温で加え、加熱還流下、4時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状物の１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン53mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38-1.52(2H,m),1.86-1.97(2H,m),2.13-2.28(4H,m),2.46-2.59(1H,m),2.61-2.68(2H,m),2.94-3.02(2H,m),3.78-3.84(2H,m),3.97(3H,s),4.24(2H,t,J=5.8Hz),4.31-4.40(4H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),6.86(1H,s),7.23-7.32(1H,m),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.18(1H,s),8.27(1H,d,J=2.4Hz)【０５０４】
実施例１１８
0005171618.tif 000378
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ジオキセピノ（２，３−ｃ）ピリジン−８−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.99-2.14(2H,m),2.35(2H,quint,J=5.9Hz),2.50-2.60(2H,m),3.20-3.34(2H,m),3.60-3.76(3H,m),3.96-4.07(2H,m),4.06(3H,s),4.40(2H,t,J=5.9Hz),4.44(2H,s),4.56(2H,t,J=5.9Hz),4.71-4.87(2H,m),6.90(1H,d,J=9.8Hz),7.31(1H,s),7.53(1H,d,J=2.1Hz),8.07(1H,d,J=9.8Hz),8.34(1H,s),8.43(1H,d,J=2.1Hz)【０５０５】
実施例１１９
0005171618.tif 000379
実施例１１４と同様の手法により、５−（２−（１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキシル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オンおよび１−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メタンアミンから（Ａ）黄色油状物の５−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オンおよび（Ｂ）淡黄色固体の５−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−３−メトキシピリド（２，３−ｂ）ピラジン−６（５Ｈ）−オンを得た。
（Ａ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.33-1.56(4H,m),1.70-1.95(4H,m),1.99(2H,t,J=7.3Hz),2.62-2.71(1H,m),3.75(2H,s),4.08(3H,s),4.25-4.35(4H,m),4.59(2H,t,J=7.3Hz),6.77(1H,d,J=9.6Hz),6.78(1H,s),7.86(1H,d,J=9.6Hz),8.10(1H,s),8.13(1H,s)
（Ｂ）1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38-1.48(2H,m),1.50-1.90(8H,m),2.42-2.54(1H,m),3.82(2H,s),4.08(3H,s),4.24-4.35(4H,m),4.57-4.62(2H,m),6.77(1H,d,J=10.0Hz),6.83(1H,s),7.85(1H,d,J=10.0Hz),8.10(1H,s),8.13(1H,s)【０５０６】
実施例１２０
0005171618.tif 000380
１−（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）メタンアミン塩酸塩0.10gのメタノール5mL懸濁液に室温で28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.17g、（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド66mg、モレキュラーシーブス３Ａ0.10g、酢酸33μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム18mgを加え、同温度で2時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１］で精製し、黄色油状物の１−（２−（３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン20mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.45-1.55(1H,m),1.96-2.07(1H,m),2.32-2.47(2H,m),2.59-2.88(7H,m),3.77(2H,s),4.25-4.37(6H,m),6.81(1H,s),6.86(1H,d,J=9.8Hz),7.54(1H,dd,J=10.2,2.1Hz),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.10(1H,s),8.41(1H,d,J=2.1Hz)【０５０７】
実施例１２１
0005171618.tif 000381
実施例５５と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒド＝６−オキシドから７−メトキシ−１−（２−（４−（（（６−オキシド−２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38-1.50(2H,m),1.85-1.96(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.44-2.54(1H,m),2.61-2.68(2H,m),2.93-3.02(2H,m),3.93(2H,s),3.98(3H,s),4.28-4.40(6H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),6.94(1H,s),7.23(1H,d,J=2.2Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),7.97(1H,s),8.28(1H,d,J=2.2Hz)【０５０８】
実施例１２２
0005171618.tif 000382
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.20gのメタノール2mL懸濁液に28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.28g、５−エチルピリジン−２−カルバルデヒド66mgおよび酢酸28μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム61mgを加え、室温で3時間攪拌した。さらに水素化シアノホウ素ナトリウム31mgを追加し、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９３：７−９：１］で精製し、淡黄色油状物の１−（２−（４−（（（５−エチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.24(3H,t,J=6.6Hz),1.40-1.52(2H,m),1.89-1.97(2H,m),2.15-2.23(2H,m),2.50-2.59(1H,m),2.60-2.67(4H,m),2.95-3.02(2H,m),3.90(2H,s),3.97(3H,s),4.34-4.39(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.21(1H,d,J=7.9Hz),7.25(1H,d,J=2.2Hz),7.47(1H,dd,J=7.9,2.4Hz),7.84(1H,d,J=9.7Hz),8.27(1H,d,J=2.4Hz),8.39(1H,d,J=2.2Hz)【０５０９】
実施例１２３
0005171618.tif 000383
実施例１００と同様の手法により、１−（２−（４−（（（５−エチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（（５−エチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.28(3H,t,J=7.6Hz),2.02-2.17(2H,m),2.53-2.62(2H,m),2.83(2H,t,J=7.6Hz),3.22-3.35(2H,m),3.62-3.82(3H,m),3.98-4.10(2H,m),4.06(3H,s),4.61(2H,s),4.70-4.92(2H,m),6.92(1H,d,J=9.9Hz),7.56(1H,d,J=2.1Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz),8.08(1H,d,J=9.9Hz),8.24(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),8.44(1H,d,J=2.1Hz),8.65(1H,d,J=1.5Hz)【０５１０】
実施例１２４
0005171618.tif 000384
３−フルオロ−４−メチル安息香酸50mgの塩化チオニル0.64mL溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50μL加え、加熱還流下で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタン4.0mLに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.13mLおよび１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩64mgを加え、2時間攪拌した。クロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH1に調整した。固形物を濾取し、白色固体の３−フルオロ−Ｎ−（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルベンズアミド塩酸塩51mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.83-1.96(2H,m),2.00-2.11(2H,m),2.29(3H,s),3.00-3.50(4H,m),3.70-3.79(2H,m),3.99-4.11(1H,m),4.58-4.66(2H,m),6.90(1H,d,J=9.9Hz),7.37-7.42(1H,m),7.62-7.68(2H,m),8.02(1H,d,J=9.9Hz),8.27-8.36(1H,m),8.52-8.57(1H,m),8.61-8.65(1H,m),9.95-10.07(1H,m)【０５１１】
実施例１２５
0005171618.tif 000385
２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルボン酸50mgの塩化チオニル2.0mL溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1滴を加え、加熱還流下で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタン2.0mLに溶解し、トリエチルアミン0.14mLおよび１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩53mgを加え、1時間攪拌した。クロロホルムおよび水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去た。得られた残留物に酢酸エチル：ジエチルエーテルの混合溶媒を加え、淡褐色固体のＮ−（１−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−カルボキサミド48mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.50-3.20(10H,m),3.94-4.13(1H,m),4.30-4.40(6H,m),6.86(1H,d,J=9.9Hz),7.70(1H,s),7.77-7.95(1H,m),7.91(1H,d,J=9.9Hz),8.07(1H,s),8.43(1H,d,J=2.2Hz)【０５１２】
実施例１２６
0005171618.tif 000386
（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド0.14gのジクロロメタン12mL溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート0.23g、酢酸37μLを加え、室温で30分間攪拌した後、反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.17gを加え、室温で30分間攪拌した後、一晩放置し、さらに5時間攪拌した。反応混合物に、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムおよびを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、淡黄色泡状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル）カルバマート0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.28-1.88(13H,m),2.10-2.28(2H,m),2.58-2.72(4H,m),2.87-3.09(4H,m),3.97(3H,s),4.06-4.23(1H,m),4.27-4.47(4H,m),6.73(1H,d,J=9.6Hz),6.80-6.91(1H,m),7.18(1H,s),7.42(1H,d,J=7.3Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.21(1H,s),8.28(1H,d,J=2.2Hz)【０５１３】
実施例１２７
0005171618.tif 000387
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル）カルバマートから７−メトキシ−１−（２−（４−（（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.01-2.21(2H,m),2.48-2.63(2H,m),2.65-2.75(2H,m),2.97-3.07(2H,m),3.19-3.41(2H,m),3.59-3.77(3H,m),3.97-4.11(2H,m),4.09(3H,s),4.40(2H,s),4.52-5.18(2H,m),6.95(1H,d,J=9.5Hz),7.15(1H,d,J=7.4Hz),7.66(1H,s),7.72(1H,d,J=7.4Hz),8.07(1H,d,J=9.5Hz),8.46(1H,s)【０５１４】
実施例１２８
0005171618.tif 000388
４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−カルバルデヒド71mgのメタノール2mL溶液に28％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.27g、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.19gおよび酢酸27μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム59mgを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１９：１−８６：１４］で精製し黄色油状物の７−メトキシ−１−（２−（４−（（（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.13gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.52(2H,m),1.88-1.97(2H,m),2.14(3H,s),2.14-2.23(2H,m),2.50-2.60(1H,m),2.62-2.68(2H,m),2.94-3.03(2H,m),3.86(2H,s),3.88(3H,s),3.97(3H,s),4.34-4.40(2H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),6.79(1H,s),7.25(1H,d,J=2.4Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.16(1H,s),8.28(1H,d,J=2.4Hz)【０５１５】
実施例１２９
0005171618.tif 000389
実施例８と同様の手法により、７−メトキシ−１−（２−（４−（（（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから７−メトキシ−１−（２−（４−（（（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.79-1.92(2H,m),2.22(3H,s),2.30-2.40(2H,m),3.02-3.17(2H,m),3.23-3.35(1H,m),3.42-3.53(2H,m),3.74-3.86(2H,m),4.03(3H,s),4.05(3H,s),4.26(2H,s),4.67-4.80(2H,m),6.87(1H,d,J=9.8Hz),7.23-7.25(1H,m),7.44(1H,d,J=2.2Hz),8.05(1H,d,J=9.8Hz),8.25(1H,s),8.40(1H,d,J=2.2Hz)【０５１６】
実施例１３０
0005171618.tif 000390
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.10gのメタノール2mL懸濁液に28％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.14g、５−エチル−４−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド40mgおよび酢酸14μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム30mgを加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９：１−８６：１４］で精製し黄色油状物の１−（２−（４−（（（５−エチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン51mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.18(3H,t,7.6Hz),1.41-1.55(2H,m),1.89-1.98(2H,m),2.12-2.24(2H,m),2.51-2.68(5H,m),2.93-3.03(2H,m),3.83-3.90(5H,m),3.97(3H,s),4.33-4.40(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.79(1H,s),7.24-7.30(1H,m),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.17(1H,s),8.28(1H,d,J=2.4Hz)【０５１７】
実施例１３１
0005171618.tif 000391
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（（５−エチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（（５−エチル−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.20(3H,t,J=7.6Hz),1.79-1.94(2H,m),2.32-2.40(2H,m),2.68(2H,q,J=7.6Hz),3.12-3.32(3H,m),3.51-3.57(2H,m),3.80-3.89(2H,m),4.04(6H,s),4.26(2H,s),4.70-4.90(2H,m),6.86(1H,d,J=9.9Hz),7.28(1H,s),7.42-7.45(1H,m),8.05(1H,d,J=9.9Hz),8.26(1H,s),8.39(1H,d,J=2.2Hz)【０５１８】
実施例１３２
0005171618.tif 000392
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.20gのメタノール2mL懸濁液に28％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.28g、５−メトキシ−４−メチルピリジン−２−カルバルデヒド73mgおよび酢酸28μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム61mgを加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９３：７−８６：１４］で精製し、淡黄色固体の７−メトキシ−１−（２−（４−（（（５−メトキシ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン82mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.53(2H,m),1.89-1.98(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.22(3H,s),2.50-2.60(1H,m),2.62-2.68(2H,m),2.93-3.03(2H,m),3.83(2H,s),3.90(3H,s),3.97(3H,s),4.34-4.39(2H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.08(1H,s),7.24-7.28(1H,m),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.08(1H,s),8.27(1H,d,J=2.2Hz)【０５１９】
実施例１３３
0005171618.tif 000393
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−（３−チエニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒドから７−メトキシ−１−（２−（４−（（（５−（３−チエニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38-1.50(2H,m),1.89-1.97(2H,m),2.15-2.25(2H,m),2.54-2.68(3H,m),2.95-3.03(2H,m),3.93(2H,s),3.98(3H,s),4.35-4.39(2H,m),6.39(1H,s),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.23(1H,d,J=2.2Hz),7.38-7.43(2H,m),7.77(1H,dd,J=2.8,1.4Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz)【０５２０】
実施例１３４
0005171618.tif 000394
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.14gのメタノール5mL懸濁液に、室温で28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.14g、６−（３−チエニル）ピリジン−２−カルバルデヒド46mg、モレキュラーシーブス３Ａ0.10g、酢酸28μLおよび水素化シアノホウ素ナトリウム15mgを加え、同温度で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１］で精製した。得られた残留物の酢酸エチル2mL溶液に4mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液2mLを加え、室温で30分間攪拌した。固形物を濾取し、黄色固体の７−メトキシ−１−（２−（４−（（（６−（３−チエニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩97mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.07-2.23(2H,m),2.54-2.66(2H,m),3.20-3.36(2H,m),3.59-3.67(2H,m),3.73-3.83(1H,m),3.98-4.10(2H,m),4.07(3H,s),4.54-4.61(2H,m),4.70-4.90(2H,m),6.92(1H,d,J=9.8Hz),7.41-7.65(3H,m),7.70-7.80(1H,m),7.87-7.92(1H,m),7.97-8.10(1H,m),8.05(1H,d,J=9.8Hz),8.14(1H,s),8.44(1H,s)【０５２１】
実施例１３５
0005171618.tif 000395
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.20gのメタノール2mL懸濁液に28％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.28gおよび酢酸28μLを加えた。５−フルオロ−６−メトキシニコチンアルデヒド75mgを加え、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム61mgを加え、室温で1時間20分間攪拌した。さらに、水素化シアノホウ素ナトリウム62mgを追加し、室温で1時間30分間攪拌した後、30〜35℃で1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝１９：１−９：１］で精製し、得られた淡黄色油状物にジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、微黄色固体の１−（２−（４−（（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン97mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.46(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.15-2.23(2H,m),2.47-2.58(1H,m),2.62-2.68(2H,m),2.92-3.02(2H,m),3.75(2H,m),3.98(3H,s),4.01(3H,s),4.33-4.40(2H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.23(1H,d,J=2.3Hz),7.38(1H,dd,J=11.0,2.0Hz),7.82-7.86(2H,m),8.28(1H,d,J=2.3Hz)【０５２２】
実施例１３６
0005171618.tif 000396
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.14gのメタノール2mL懸濁液に28％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.20g、６−エチル−５−フルオロニコチンアルデヒド53mgおよび酢酸20μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム43mgを加え、室温で1時間20分間攪拌した。さらに、水素化シアノホウ素ナトリウム43mgを加え、室温で1時間攪拌した後、30〜40℃で1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９３：７−９：１］で精製し、淡黄色油状物の１−（２−（４−（（（６−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン53mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.29(3H,t,J=7.6Hz),1.36-1.47(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.15-2.24(2H,m),2.47-2.57(1H,m),2.62-2.68(2H,m),2.86(2H,dd,J=7.6,2.0Hz),2.95-3.02(2H,m),3.82(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.40(2H,m),6.75(1H,d,J=9.6Hz),7.20-7.24(1H,m),7.34-7.39(1H,m),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.25-8.27(1H,m),8.28(1H,d,J=2.4Hz)【０５２３】
実施例１３７
0005171618.tif 000397
実施例８と同様の手法により、１−（２−（４−（（（６−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（（６−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.30(3H,t,J=7.7Hz),2.00-2.14(2H,m),2.53-2.61(2H,m),2.99(2H,q,J=7.7Hz),3.23-3.35(2H,m),3.61-3.77(3H,m),3.96-4.05(2H,m),4.05(3H,s),4.47(2H,s),4.64-4.90(2H,m),6.90(1H,d,J=10.0Hz),7.51(1H,s),8.02(1H,d,J=9.2Hz),8.07(1H,d,J=10.0Hz),8.41-8.43(1H,m),8.51(1H,s)【０５２４】
実施例１３８
0005171618.tif 000398
実施例７９と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドから７−メトキシ−１−（２−（４−（（（５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１,５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.30-1.50(2H,m),1.80-1.95(5H,m),2.10-2.25(2H,m),2.45-2.55(1H,m),2.60-2.70(2H,m),2.90-3.05(2H,m),3.66(2H,s),3.98(3H,s),4.30-4.45(2H,m),6.33(1H,s),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.21-7.25(1H,m),7.66(1H,s),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.4Hz)【０５２５】
実施例１３９
0005171618.tif 000399
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.20gのメタノール2mL懸濁液に28％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.28g、５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ニコチンアルデヒド94mgおよび酢酸28μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム61mgを加え、室温で2時間20分間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９５：５−９：１］で精製し、ジエチルエーテルを加え、固形物を濾取し、微黄色固体の１−（２−（４−（（（５−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン91mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.34-1.47(2H,m),1.85-1.99(6H,m),2.12-2.23(2H,m),2.47-2.55(1H,m),2.61-2.67(2H,m),2.92-3.01(2H,m),3.58-3.65(4H,m),3.67(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.40(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.18(1H,d,J=15.6Hz),7.22-7.25(1H,m),7.81(1H,s),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz)【０５２６】
実施例１４０
0005171618.tif 000400
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒドから１−（２−（４−（（（５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.36-1.49(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.15-2.25(2H,m),2.52-2.62(1H,m),2.65(2H,t,J=7.1Hz),2.94-3.02(2H,m),3.93(2H,s),3.97(3H,s),4.36(2H,t,J=7.1Hz),6.44(1H,s),6.53(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),6.74(1H,d,J=9.6Hz),6.89(1H,d,J=3.4Hz),7.21-7.24(1H,m),7.54(1H,d,J=1.7Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=2.0Hz)【０５２７】
実施例１４１
0005171618.tif 000401
実施例１３４と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−（２−チエニル）ニコチンアルデヒドから７−メトキシ−１−（２−（４−（（（５−（２−チエニル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.04-2.19(2H,m),2.57-2.67(2H,m),3.24-3.38(2H,m),3.60-3.70(2H,m),3.75-3.86(1H,m),4.01-4.09(2H,m),4.06(3H,s),4.58-4.64(2H,m),4.71-4.87(2H,m),6.90(1H,d,J=9.6Hz),7.29(1H,dd,J=5.0,3.8Hz),7.48-7.59(1H,m),7.71-7.79(2H,m),8.07(1H,d,J=9.6Hz),8.43(1H,d,J=2.2Hz),8.74-8.94(2H,m),9.10-9.20(1H,m)【０５２８】
実施例１４２
0005171618.tif 000402
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および６−（２−チエニル）ニコチンアルデヒドから７−メトキシ−１−（２−（４−（（（６−（２−チエニル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38-1.50(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.14-2.25(2H,m),2.49-2.70(3H,m),2.95-3.03(2H,m),3.84(2H,s),3.98(3H,s),4.35-4.39(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.09-7.14(1H,m),7.20-7.25(1H,m),7.38(1H,d,J=5.1Hz),7.57(1H,d,J=3.6Hz),7.61-7.72(2H,m),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.28(1H,d,J=1.9Hz),8.48-8.52(1H,m)【０５２９】
実施例１４３
0005171618.tif 000403
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒドから７−フルオロ−１−（２−（４−（（（５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35-1.47(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.14-2.24(2H,m),2.53-2.60(1H,m),2.65(2H,t,J=7.0Hz),2.92-2.99(2H,m),3.93(2H,s),4.32(2H,t,J=7.0Hz),6.44(1H,s),6.53(1H,dd,J=3.2,2.0Hz),6.86(1H,d,J=9.6Hz),6.89(1H,d,J=3.2Hz),7.50-7.58(2H,m),7.88(1H,d,J=9.6Hz),8.42(1H,d,J=2.0Hz)【０５３０】
実施例１４４
0005171618.tif 000404
１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｃ）ピリジン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩60mgのメタノール2mL懸濁液に、28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液60mgを加え、加熱還流下4時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水層を塩化ナトリウムで飽和後酢酸エチルで2回抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル1mLを加え、室温で4.0mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液1mLを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、黄色固体の１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（２，３−ｃ）ピリジン−６−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩31mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.12(4H,m),2.50-2.60(2H,m),2.92(2H,t,J=6.2Hz),3.20-3.34(2H,m),3.60-3.74(3H,m),3.98-4.07(2H,m),4.05(3H,s),4.34(2H,t,J=5.2Hz),4.43(2H,s),4.70-4.90(2H,m),6.89(1H,d,J=9.9Hz),7.48-7.52(2H,m),8.07(1H,d,J=9.9Hz),8.18(1H,s),8.42(1H,d,J=1.7Hz)【０５３１】
実施例１４５
0005171618.tif 000405
実施例１と同様の手法により、（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.30-1.70(13H,m),2.07-2.25(2H,m),2.53(3H,d,J=1.0Hz),2.59(2H,t,J=7.1Hz),2.94-3.02(2H,m),4.04-4.18(1H,m),4.20-4.48(8H,m),6.70-6.76(2H,m),7.41-7.48(1H,m),8.05(1H,s),8.41(1H,d,J=2.2Hz)【０５３２】
実施例１４６
0005171618.tif 000406
実施例４と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−４−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.01-2.16(2H,m),2.53-2.62(2H,m),2.56(3H,s),3.22-3.36(2H,m),3.60-3.67(2H,m),3.72-3.82(1H,m),3.97-4.08(2H,m),4.48-4.53(2H,m),4.57(2H,s),4.61-4.66(2H,m),4.70-4.78(2H,m),6.89(1H,s),7.53(1H,s),7.93(1H,dd,J=10.4,2.2Hz),8.41(1H,s),8.55(1H,d,J=2.2Hz)【０５３３】
実施例１４７
0005171618.tif 000407
実施例３０と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−（２−フリル）ニコチンアルデヒドから１−（２−（４−（（（５−（２−フリル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.38-1.54(2H,m),1.89-2.00(2H,m),2.14-2.28(2H,m),2.52-2.62(1H,m),2.66(2H,t,J=7.3Hz),2.97-3.05(2H,m),3.87(2H,s),3.98(3H,s),4.38(2H,t,J=7.3Hz),6.52(1H,dd,J=3.3,1.8Hz),6.73-6.77(2H,m),7.23-7.27(1H,m),7.53(1H,d,J=1.4Hz),7.85(1H,d,J=9.8Hz),7.92-7.96(1H,s),8.28(1H,d,J=2.2Hz),8.44(1H,d,J=2.0Hz),8.82(1H,d,J=2.0Hz)【０５３４】
実施例１４８
0005171618.tif 000408
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート72mgのメタノール2.5mL溶液に28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液77mgを室温で加え、加熱還流下、2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製し、淡褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−４−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート82mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.32-1.72(13H,m),2.07-2.25(2H,m),2.51(3H,d,J=1.0Hz),2.56-2.62(2H,m),2.96-3.05(2H,m),3.95(3H,s),4.05-4.17(1H,m),4.25-4.45(8H,m),6.62(1H,d,J=1.0Hz),6.71-6.76(1H,m),7.16(1H,d,J=2.4Hz),8.05(1H,s),8.28(1H,d,J=2.4Hz)【０５３５】
実施例１４９
0005171618.tif 000409
実施例４と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−メトキシ−４−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.98-2.14(2H,m),2.50-2.61(2H,m),2.54(3H,s),3.20-3.35(2H,m),3.58-3.66(2H,m),3.68-3.79(1H,m),3.95-4.09(2H,m),4.05(3H,s),4.45-4.50(2H,m),4.51(2H,s),4.56-4.62(2H,m),4.71-4.89(2H,m),6.77-6.80(1H,m),7.43(1H,s),7.46(1H,d,J=2.3Hz),8.35(1H,s),8.38(1H,d,J=2.3Hz)【０５３６】
実施例１５０
0005171618.tif 000410
実施例１と同様の手法により、（７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.30-1.70(13H,m),2.08-2.26(2H,m),2.58-2.65(2H,m),2.92-3.01(2H,m),4.00-4.18(1H,m),4.22-4.48(8H,m),6.70(1H,t,J=72.1Hz),6.73(1H,s),6.86(1H,d,J=9.9Hz),7.58(1H,d,J=2.1Hz),7.88(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.41(1H,d,J=2.1Hz)【０５３７】
実施例１５１
0005171618.tif 000411
実施例４と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートから７−（ジフルオロメトキシ）−１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.99-2.14(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.22-3.34(2H,m),3.59-3.78(3H,m),3.96-4.06(2H,m),4.44-4.50(2H,m),4.48(2H,s),4.54-4.60(2H,m),4.70-4.88(2H,m),7.01(1H,d,J=9.8Hz),7.06(1H,t,J=72.2Hz),7.39(1H,s),7.87(1H,d,J=2.1Hz),8.10(1H,d,J=9.8Hz),8.33(1H,s),8.57(1H,d,J=2.1Hz)【０５３８】
実施例１５２
0005171618.tif 000412
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩86mgのメタノール4mL懸濁液に１，５−ナフチリジン−３−カルバルデヒド33mg、28％ナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.12gおよび酢酸12μLを加えた。次いで水素化シアノホウ素ナトリウム26mgを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝８７：１３−８５：１５］で精製し、淡黄色油状物の７−メトキシ−１−（２−（４−（（１，５−ナフチリジン−３−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン11mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.42-1.53(2H,m),1.93-2.00(2H,m),2.14-2.26(2H,m),2.56-2.69(3H,m),2.96-3.40(2H,m),3.98(3H,s),4.10(2H,s),4.35-4.39(2H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),7.21-7.25(1H,m),7.62(1H,dd,J=8.5,4.3Hz),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.28(1H,d,J=2.4Hz),8.31-8.34(1H,m),8.38-8.42(1H,m),8.97(1H,dd,J=4.3,1.6Hz),8.99(1H,d,J=2.0Hz)【０５３９】
実施例１５３
0005171618.tif 000413
実施例１０３と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および６−（２−フリル）ピラジン−２−カルバルデヒドから、１−（２−（４−（（（６−（２−フリル）ピラジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩を得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.06-2.20(2H,m),2.46-2.59(2H,m),3.04-3.70(5H,m),3.85-4.01(2H,m),4.08(3H,s),4.59(2H,s),4.70-5.08(2H,m),6.70(1H,dd,J=3.6,1.8Hz),6.80(1H,d,J=9.6Hz),7.40(1H,d,J=3.6Hz),7.53-7.59(1H,m),7.79-7.82(1H,m),7.99(1H,d,J=9.6Hz),8.34(1H,d,J=2.2Hz),8.58(1H,s),9.02(1H,s)【０５４０】
実施例１５４
0005171618.tif 000414
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−ブロモ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマート0.10gのジオキサン2mL溶液に窒素雰囲気下、２−トリブチルスタニルオキサゾール90mgおよびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）17mgを加え、加熱還流下6時間30分間攪拌した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノールの勾配溶離＝９８：２−９５：５］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート87mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.30-1.86(13H,m),2.12-2.25(2H,m),2.67(2H,t,J=6.7Hz),2.97-3.06(2H,m),4.00-4.42(9H,m),6.71(1H,s),6.95(1H,d,J=9.8Hz),7.34(1H,s),7.86(1H,s),7.93(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s),8.44(1H,s),9.18(1H,d,J=1.5Hz)【０５４１】
実施例１５５
0005171618.tif 000415
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.15(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.24-3.36(2H,m),3.63-3.76(3H,m),3.95-4.15(2H,m),4.42-4.58(6H,m),4.70-4.95(2H,m),7.10(1H,d,J=9.8Hz),7.35(1H,s),7.45(1H,s),8.10(1H,s),8.14(1H,d,J=9.8Hz),8.31(1H,s),8.56(1H,s),9.19(1H,d,J=1.5Hz)【０５４２】
実施例１５６
0005171618.tif 000416
実施例１５４と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−ブロモ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.12-1.90(13H,m),2.10-2.23(2H,m),2.62-2.75(2H,m),2.98-3.08(2H,m),4.20-4.48(9H,m),6.70(1H,s),6.94(1H,d,J=9.8Hz),7.46-7.52(1H,m),7.92(1H,d,J=9.8Hz),7.95-7.99(1H,m),8.04(1H,s),8.42(1H,s),9.05(1H,s)【０５４３】
実施例１５７
0005171618.tif 000417
実施例２と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.03-2.18(2H,m),2.53-2.64(2H,m),3.24-3.39(2H,m),3.62-3.84(3H,m),3.99-4.10(2H,m),4.48-4.64(6H,m),4.70-4.90(2H,m),7.09(1H,d,J=9.9Hz),7.54(1H,s),7.84(1H,d,J=3.2Hz),8.05(1H,d,J=3.2Hz),8.12(1H,d,J=9.9Hz),8.41(1H,s),8.48(1H,s),9.08(1H,d,J=1.5Hz)【０５４４】
実施例１５８
0005171618.tif 000418
実施例１０３と同様の手法により１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−カルバルデヒドから７−フルオロ−１−（２−（４−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.89-1.97(4H,m),2.04-2.15(2H,m),2.52-2.62(2H,m),2.94-3.01(4H,m),3.20-3.36(2H,m), 3.63(2H,t,J=6.0Hz),3.68-3.78(1H,m),3.97-4.07(2H,m),4.49(2H,s),4.75-5.00(2H,m),7.00(1H,d,J=9.8Hz),7.96(1H,d,J=10.5Hz),8.10(1H,d,J=9.8Hz),8.40(1H,s),8.57(1H,s)【０５４５】
実施例１５９
0005171618.tif 000419
実施例１３４と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および５−（２−フリル）−１，３−オキサゾール−２−カルバルデヒドから７−フルオロ−１−（２−（４−（（（５−（２−フリル）−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.14(2H,m),2.50-2.60(2H,m),3.20-3.34(2H,m),3.63(2H,t,J=6.1Hz),3.68-3.80(1H,m),3.98-4.06(2H,m),4.62(2H,s),4.70-4.88(2H,m),6.60-6.70(1H,m),6.85(1H,d,J=3.4Hz),6.99(1H,d,J=9.8Hz),7.40(1H,s),7.65(1H,s),7.95(1H,d,J=9.8Hz),8.10(1H,d,J=9.8Hz),8.56(1H,s)【０５４６】
実施例１６０
0005171618.tif 000420
実施例１１７と同様の手法により、１−（２−（３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩から１−（２−（３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：0.90-1.04(1H,m),1.48-2.18(6H,m),2.47-2.54(2H,m),2.60-2.68(2H,m),2.89-2.98(1H.m),3.01-3.09(1H,m),3.74(2H,s),3.97(3H,s),4.24-4.43(6H,m),6.74(1H,d,J=9.8Hz),6.81(1H,s),7.27-7.28(1H,m),7.84(1H,d,J=9.8Hz),8.10(1H,s),8.27(1H,d,J=2.4Hz)【０５４７】
実施例１６１
0005171618.tif 000421
実施例８と同様の手法により、１−（２−（３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（３−（（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.33-1.50(1H,m),1.76-1.94(1H,m),1.99-2.17(2H,m),2.32-2.47(1H,m),2.88-3.13(2H,m).3.16-3.31(2H,m),3.54-3.68(2H,m),3.75-3.85(1H,m),3.95-4.04(1H,m),4.06(3H,s),4.44-4.65(6H,m),4.70-4.90(2H,m),6.91(1H,d,J=9.8Hz),7.51(1H,s),7.55(1H,d,J=2.3Hz),8.07(1H,d,J=9.8Hz),8.38(1H,s),8.43(1H,d,J=2.3Hz)【０５４８】
実施例１６２
0005171618.tif 000422
実施例１０３と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ）ピリジン−７−カルバルデヒドから１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.15(4H,m),2.50-2.64(2H,m),2.92(2H,t,J=6.4Hz),3.24-3.36(2H,m),3.64(2H,t,J=5.9Hz),3.68-3.80(1H,m),3.96-4.07(2H,m),4.51-4.59(4H,m),4.70-4.90(2H,m),7.00(1H,d,J=9.8Hz),7.38(1H,s),7.96(1H,dd,J=10.4,2.2Hz),8.11(1H,d,J=9.8Hz),8.44(1H,s),8.57(1H,d,J=2.2Hz)【０５４９】
実施例１６３
0005171618.tif 000423
実施例１４４と同様の手法により、１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンから１−（２−（４−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.00-2.15(4H,m),2.50-2.61(2H,m),2.92(2H,t,J=6.2Hz),3.21-3.36(2H,m),3.64(2H,t,J=5.9Hz),3.68-3.79(1H,m),3.98-4.08(2H,m),4.05(3H,s),4.51-4.58(2H,m),4.56(2H,s),4.77-4.90(2H,m),6.88(1H,d,J=9.6Hz),7.37(1H,s),7.48(1H,s),8.06(1H,d,J=9.6Hz),8.41(1H,s),8.44(1H,s)【０５５０】
実施例１６４
0005171618.tif 000424
実施例１と同様の手法により、（２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.33-1.71(13H,m),2.10-2.26(2H,m),2.63(2H,t,J=6.6Hz),2.93-3.01(2H,m),4.07-4.18(1H,m),4.25-4.37(8H,m),6.71(1H,s),7.02(1H,d,J=9.8Hz),7.95(1H,d,J=9.8Hz),8.02(1H,s),8.05(1H,s),8.75(1H,s)【０５５１】
実施例１６５
0005171618.tif 000425
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート80mgのイソプロピルアルコール1.4mL溶液に濃塩酸57μLを加え、加熱還流下で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固形物を濾取し、淡褐色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−（トリフルオロメチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩70mgを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.94-2.07(2H,m),2.44-2.52(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.50-3.63(3H,m),3.87-3.94(2H,m),4.29(2H,s),4.36-4.46(4H,m),4.75-4.85(2H,m),7.09(1H,s),7.17(1H,d,J=10.0Hz),8.14-8.19(2H,m),8.39(1H,s),8.93(1H,s)【０５５２】
実施例１６６
0005171618.tif 000426
実施例３と同様の手法により、（７−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.25-1.70(13H,m),2.05-2.25(2H,m),2.50-2.61(2H,m),2.58(3H,d,J=2.9Hz),2.95-3.00(2H,m),4.01-4.20(1H,m),4.23-4.40(8H,m),6.72(1H,s),6.81(1H,d,J=9.8Hz),7.41(1H,d,J=10.7Hz),7.81(1H,d,J=9.8Hz),8.05(1H,s)【０５５３】
実施例１６７
0005171618.tif 000427
ｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（１−（２−（７−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート0.48gのイソプロピルアルコール4.7mL溶液に濃塩酸0.44mLを加え、60℃まで昇温し、3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固形物を濾取し、白色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.33gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.99-2.14(2H,m),2.49-2.61(2H,m),2.59(3H,d,J=2.4Hz),3.19-3.34(2H,m),3.56-3.74(3H,m),3.94-4.04(2H,m),4.39(2H,s),4.39-4.54(4H,m),4.73(2H,t,J=6.0Hz),6.96(1H,d,J=9.9Hz),7.23(1H,S),7.88(1H,d,J=10.5Hz),8.02(1H,d,J=9.9Hz),8.23(1H,s)【０５５４】
実施例１６８
0005171618.tif 000428
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.16gにクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残留物にメタノール2.6mL、28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液0.15mLを加え、加熱還流下、2時間攪拌した。室温に冷却し、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にイソプロピルアルコール1.4mLおよび濃塩酸93μL加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、固形物を濾取し、白色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−６−メチル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.15gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.95-2.15(2H,m),2.50-2.60(2H,m),2.59(3H,s),3.30-3.35(2H,m),3.60-3.75(3H,m),3.95-4.10(2H,m),4.09(3H,s),4.38-4.55(6H,m),4.75-4.85(2H,m),6.91(1H,d,J=9.8Hz),7.27(1H,s),7.49(1H,s),8.04(1H,d,J=9.8Hz),8.26(1H,s)【０５５５】
実施例１６９
0005171618.tif 000429
実施例７８と同様の手法により、１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル＝（５−ホルミルピラジン−２−イル）カルバマートからｔｅｒｔ−ブチル＝（５−（（（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）カルバマートを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-1.60(11H,m),1.87-1.97(2H,m),2.13-2.25(2H,m),2.49-2.58(1H,m),2.61-2.70(2H,m),2.95-3.05(2H,m),3.91(2H,s),3.98(3H,s),4.33-4.42(2H,m),6.74(1H,d,J=9.6Hz),7.15-7.19(1H,m),7.84(1H,d,J=9.6Hz),8.20(1H,s),8.28(1H,d,J=2.4Hz),9.19(1H,s)【０５５６】
実施例１７０
0005171618.tif 000430
実施例１６７と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル＝（５−（（（１−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）カルバマートから１−（２−（４−（（（５−アミノピラジン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩を得た。
1H-NMR(D2O)δ値：1.97-2.13(2H,m),2.49-2.60(2H,m),3.19-3.34(2H,m),3.57-3.74(3H,m),3.96-4.07(2H,m),4.04(3H,s),4.30-4.38(2H,m),4.78-4.80(2H,m),6.85-6.91(1H,m),7.43-7.52(1H,m),7.98-8.32(2H,m),8.06(1H,d,J=9.8Hz),8.40(1H,d,J=2.2Hz)【０５５７】
実施例１７１
0005171618.tif 000431
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン211mgおよび２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−カルバルデヒド120mgのクロロホルム22mL溶液に酢酸88mgを加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム232mgを加え、2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０Ｎ、溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、淡黄色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン185mgを得た。
１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン185mgの酢酸エチル4mL溶液に4mol/L塩化水素／酢酸エチル2mLを加え、室温で1時間攪拌した。固形物を濾取し、白色固体の１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｂ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩244mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.01-2.12(2H,m),2.34-2.41(2H,m),3.17(2H,s),3.24-3.35(3H,m),3.75-3.82(2H,m),4.11-4.17(2H,m),4.25-4.30(2H,m),4.41-4.45(2H,m),4.59-4.65(2H,m),6.89(1H,d,J=9.6Hz),7.61-7.67(1H,m),7.90-7.95(1H,m),8.01(1H,d,J=9.6Hz),8.32-8.39(1H,m),8.60-8.65(1H,m),9.61-9.76(3H,m),10.79-11.02(1H,m)【０５５８】
実施例１７２
0005171618.tif 000432
（７−ブロモ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド7.00gにｔｅｒｔ−ブチル＝（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）（ピペリジン−４−イル）カルバマート10.07gのクロロホルム140mL溶液および酢酸1.57gを加え、室温で19時間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム8.77gを加えて2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液140mLを加え、有機層を分取した。次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；富士シリシア化学株式会社、Chromatorex-NH、溶離液；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０−５：９５］で精製した後に、エタノール24mLにて再結晶することにより白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−ブロモ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマート11.26gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.32-1.55(9H,m),1.69(4H,m),2.20(2H,m),2.62(2H,t,J=6.6Hz),2.97(2H,d,J=11.5Hz),4.12(1H,s),4.27(4H,m),4.32(4H,m),6.72(1H,s),6.90(1H,d,J=9.6Hz),7.85(1H,d,J=9.6Hz),8.01(1H,s),8.06(1H,s),8.54(1H,d,J=1.4Hz)【０５５９】
実施例１７３
0005171618.tif 000433
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−ブロモ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマート0.51gに室温で2mol/L塩化水素／エタノール溶液18mLを加え、室温にて59時間、50℃にて9時間攪拌した後、生じた固形物を濾取した。次いでクロロホルム3mLに懸濁させ、トリフルオロ酢酸5mLを加えて室温にて100分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にクロロホルム10mL、水3mLを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液にてpH10に調整した後、有機層を分取した。水層をクロロホルムにて2回抽出して有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル2mL、エタノール3mLに溶解させ、2mol/L塩酸／エタノール溶液10mLを加えて15分間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル4mLを加えて懸濁させ、濾取することにより微黄色固体の７−ブロモ−１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.41gを得た。
1H-NMR(D2O)δ値：2.03-2.15(2H,m),2.59(2H,d,J=13.3Hz),3.30(2H,s),3.64(2H,t,J=5.7Hz),3.79(1H,tt,J=11.9,4.1Hz),4.04(2H,s),4.51(2H,dd),4.59(2H,s),4.65(2H,m),4.75(2H,t,J=6.2Hz),7.04(1H,d,J=9.6Hz),7.56(1H,s),8.05(1H,d,J=9.6Hz),8.37(1H,d,J=0.9Hz),8.42(1H,s),8.70(1H,d,J=1.8Hz)【０５６０】
実施例１７４
0005171618.tif 000434
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−ブロモ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマート0.85gの１，４−ジオキサン5mL溶液にｔｅｒｔ−ブチルカルバマート0.20g、炭酸セシウム0.69g、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム13mgおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン24mgを加え、窒素雰囲気下、90℃にて38時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾別し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；関東化学株式会社、シリカゲル６０、溶離液；ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝３３：６７−５：９５］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマート0.68gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.33-1.51(9H,m),1.53(9H,s),1.55-1.65(2H,m),1.78(2H,s),2.11-2.26(2H,m),2.66(2H,t,J=7.1Hz),3.01(2H,d,J=10.5Hz),4.06-4.15(1H,m),4.24-4.29(2H,m),4.29-4.37(5H,m),4.37-4.44(1H,m),6.72(1H,s),6.76(1H,d,J=9.6Hz),7.09-7.24(1H,m),7.80(1H,d,J=9.6Hz),8.04(1H,s),8.25(1H,d,J=1.4Hz),8.32(1H,s)【０５６１】
実施例１７５
0005171618.tif 000435
ｔｅｒｔ−ブチル＝（１−（２−（７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）カルバマート0.66gのメタノール8mL溶液に室温にて4mol/L塩化水素／酢酸エチル溶液8mLを加えて18時間攪拌後、固形物を濾取した。次いで、クロロホルム3mLに懸濁させ、室温にてトリフルオロ酢酸6mLを加えて2時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液にてpH9に調整した後、有機層を分取した。水層をクロロホルムにて3回抽出して有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色泡状物の７−アミノ−１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.31gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.44-1.52(2H,m),1.94(2H,d,J=12.4Hz),2.20(2H,t,J=11.0Hz),2.51-2.57(1H,m),2.60-2.65(2H,m),2.98-3.03(2H,m),3.80(2H,s),4.20(2H,s),4.26-4.30(2H,m),4.30-4.35(4H,m),6.63(1H,d,J=9.6Hz),6.82(1H,s),7.00(1H,d,J=1.8Hz),7.76(1H,d,J=9.6Hz),8.03(1H,d,J=1.8Hz),8.11(1H,s)【０５６２】
実施例１７６
0005171618.tif 000436
７−アミノ−１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン0.095gのエタノール3mLおよび酢酸エチル2mL溶液に室温で2mol/L塩化水素／エタノール溶液4mLを加え、室温にて20分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテル8mLを加えて懸濁させ、固形物を濾取し、黄色固体の７−アミノ−１−（２−（４−（（２，３−ジヒドロ（１，４）ジオキシノ（２，３−ｃ）ピリジン−７−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩0.41gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.02-2.12(2H,m),2.56(2H,d,J=13.3Hz),3.28(2H,t,J=10.5Hz),3.62(2H,t,J=6.0Hz),3.69-3.76(1H,m),3.98-4.05(2H,m),4.44-4.49(4H,m),4.54-4.58(2H,m),4.71(2H,t,J=6.0Hz),6.83(1H,d,J=9.6Hz),7.37(1H,s),7.48(1H,d,J=2.3Hz),7.99(1H,d,J=9.6Hz),8.18(1H,d,J=2.3Hz),8.31(1H,s)
【産業上の利用可能性】
【０５６３】
本発明の複素環化合物またはその塩は、強い抗菌活性と高い安全性を有することから、優れた抗菌剤として有用である。