(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物を有効成分とする侵害性疼痛予防剤。
【化１】
0005294601.tif 000009
【請求項２】
さらに下記一般式（２）で表される化合物の少なくとも１種を含有する請求項１に記載の侵害性疼痛予防剤。
【化２】
0005294601.tif 000010
［式（２）中、ｎは８又は９、ｍは１７〜１９の整数を示す］
【請求項３】
前記式（１）で表される化合物１重量部に対して前記一般式（２）で表される化合物を総量で０．０００５〜４重量部含有する請求項２に記載の侵害性疼痛予防剤。
【請求項４】
前記式（１）で示される化合物の含有量が０．２５〜５重量％である請求項１乃至３のいずれかに記載の侵害性疼痛予防剤。
【請求項５】
皮膚外用剤の形態である、請求項１乃至４のいずれかに記載の侵害性疼痛予防剤。
【請求項６】
機械的刺激の前に予め当該部位に投与されるものである、請求項１乃至５のいずれかに記載する侵害性疼痛予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）で示される化合物を有効成分とするＴＲＰＶ４受容体抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
「痛み」は大変不快な感覚である。痛みは、生理的痛みと病態生態的痛みに大別され、生理的痛みには機械刺激、熱刺激、冷刺激、化学刺激等の外来性刺激により発生する痛み（侵害性疼痛と総称される）が含まれ、病態生態的痛みには炎症性疼痛、神経因性疼痛等（慢性痛と総称される）が含まれる。各種痛みは、生体内において異なる侵害受容器に作用し、侵害受容器により電気刺激に変換され、神経を伝達され、「痛み」として知覚される。
【０００３】
「痛み」はその不快さ故、鎮痛処置が必要であり、種々手段が講じられている。また、その予防は望まれるものではあるが、生活習慣の改善や適度な運動が推奨されるに留まっている。
【０００４】
この「痛み」の緩和、予防に際しては、その原因に対して適切に対処する必要がある。特に、侵害性の機械刺激は生活上、多く遭遇するものであり、それに対処できる薬剤が求められている。
【非特許文献１】「痛みの生理学」理学療法化学  １５，３  ７３−７９（２０００）  黒沢美枝子
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、侵害性の機械刺激による痛みを緩和又は予防することが可能なＴＲＰＶ４受容体抑制剤を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
機械刺激による痛みはＴＲＰＶ４受容体と呼ばれる侵害刺激受容体を介して発生する。本発明者らは、鋭意検討を行った結果、非ステロイド抗炎症剤としての用途が知られている化合物１に侵害性機械刺激に対する予防効果があることを見出した。炎症反応の痛みはプロスタノイド受容体を介して伝達され、機械刺激による痛みの伝達経路とは異なる。下記式（１）で表される化合物（以下、化合物１と表記することがある）が機械刺激を伝達するＴＲＰＶ４受容体を抑制することは今般初めて見出されたものである。さらに、本発明者らは、化合物１に下記一般式（２）で示される化合物（以下、化合物２と表記することがある）を併用すると、この効果がより高められることを見出した。本発明は、このような知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、完成されたものである。
【０００７】
本発明は、以下のＴＲＰＶ４受容体抑制剤を提供する。
項１．下記式（１）で表される化合物を有効成分とするＴＲＰＶ４受容体抑制剤。
【０００８】
【化３】
0005294601.tif 000002
【０００９】
項２．さらに下記一般式（２）で表される化合物の少なくとも１種を含有する項１に記載のＴＲＰＶ４受容体抑制剤。
【００１０】
【化４】
0005294601.tif 000003
【００１１】
［式（２）中、ｎは８又は９、ｍは１７〜１９の整数を示す］
項３．前記式（１）で表される化合物１重量部に対して前記一般式（２）で表される化合物を総量で０．０００５〜４重量部含有する項２に記載のＴＲＰＶ４受容体抑制剤。
項４．機械刺激による痛みの緩和又は予防に用いられる項１〜３のいずれかに記載のＴＲＰＶ４受容体抑制剤。
項５．項１〜４のいずれかに記載のＴＲＰＶ４受容体抑制剤を含む侵害性疼痛の抑制剤。
項６．ＴＲＰＶ４受容体抑制剤の含有量が、前記式（１）で示される化合物の含有量に換算して０．２５〜５重量％である項５に記載の侵害性疼痛の抑制剤。
項７．皮膚外用剤の形態である、項５又は６に記載の侵害性疼痛の抑制剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のＴＲＰＶ４受容体抑制剤によれば、機械刺激による痛みを効果的に抑制することができる。
【００１３】
さらに、本発明のＴＲＰＶ４受容体抑制剤は、各種基剤等と組み合わせて皮膚外用剤の形態に調製することもでき、より簡便且つ効果的に機械刺激による痛みの緩和（予防）に好適に使用することができる。
【００１４】
また、本発明のＴＲＰＶ４受容体抑制剤は、効果の発現が早いことから、例えば注射や点滴の前に予め皮膚に適量塗布することによって注射針等の機械的刺激によって生じる痛みの予防を目的として使用することができる。従って、本発明のＴＲＰＶ４受容体抑制剤は、毎日注射や点滴等を行わなければならない患者の生活の質（ＱＯＬ）の改善に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
(1)ＴＲＰＶ４受容体抑制剤
本発明のＴＲＰＶ４受容体抑制剤は、下記式（１）によって表される化合物１を有効成分として含有する。
【００１６】
【化５】
0005294601.tif 000004
【００１７】
上記化合物１は、従来、フェニル酢酸系抗炎症剤（プロスタノイドレセプター抑制剤）として使用されてきたが、本願発明者らによって初めて機械刺激による痛みを伝達するＴＲＰＶ４受容体の抑制作用を有することが見出された。
【００１８】
化合物１は、例えば和光純薬工業株式会社、住友化学株式会社、シオノケミカル株式会社などから商業的に入手可能である。
【００１９】
本発明のＴＲＰＶ４受容体抑制剤における化合物１の配合量は０．２５〜５重量％程度、好ましくは０．５〜４重量％程度、より好ましくは１〜３．５重量％程度である。
【００２０】
上記化合物１にさらに下記一般式（２）によって表される化合物２を加えることによって、本発明のＴＲＰＶ４受容体の抑制効果が増強される。
【００２１】
【化６】
0005294601.tif 000005
【００２２】
［式（２）中、ｎは８又は９、ｍは１７〜１９を示す］
本発明においてｎは８又は９、ｍは１７であることが好ましい。これらの化合物から１種を選択して単独で用いることもできるが、２種以上を組み合わせてもよい。
【００２３】
化合物２は、熱刺激や化学刺激に対する感受性を低下させることができることが知られている化合物であって、例えば、長岡実業株式会社などから商業的に入手可能である。
【００２４】
化合物１と化合物２を併用する場合、通常１重量部の化合物１に対して化合物２の配合割合が総量で０．０００５〜４重量部程度、好ましくは０．０００３〜０．４６重量部程度、より好ましくは０．００１２〜０．０１重量部程度である。
【００２５】
上記以外にも必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で医薬部外品や医薬品に一般的に用いられる各種成分、水性成分、油性成分、保湿成分、賦形剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、担体、香料、色剤、薬剤等を単独又は２種以上を混合と組み合わせて本発明のＴＲＰＶ４受容体抑制剤とすることもできる。
【００２６】
このようにして得られる本発明のＴＲＰＶ４受容体抑制剤は、ＴＲＰＶ４受容体による侵害性機械刺激の伝達抑制作用に優れることから、侵害性疼痛の抑制剤として有用である。本明細書において侵害性疼痛とは、組織を実質的に傷害するか若しくは傷つける能性のある、生体外から加えられる機械的刺激（侵害性機械刺激）によって引き起こされる疼痛を意味する（例えば上記非特許文献１を参照）。
【００２７】
また、上記侵害性疼痛の抑制剤を皮膚外用剤の形態に調製することもできる。皮膚外用剤の剤型としては、その用途によって種々の剤型に調製され得るが、例えば、軟膏、ローション、ゲル、液剤、貼付剤、エアゾール剤等が挙げられる。
【００２８】
本発明の皮膚外用剤には、所望の剤型とするための基剤等が適当量含有され、例えば、これに限られるものではないが、パラフィン、ワセリン、スクワラン、パラフィン、白ロウ、プラスチベース、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ラウロマクロゴール、シリコン油、シリコン、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、オリーブ油、綿実油、大豆油、ヤシ油などの油系基剤；セタノール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、１，３-ブチレングリコールなどの多価アルコール；カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸及びその部分中和物、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、寒天、ゼラチン、アルギン酸及びその塩、カラギーナン、ガム類などの水溶性高分子；脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、ソルビタン脂肪酸エステルなど）、高級脂肪酸塩型乳化剤、高度精製卵黄レシチン、大豆レシチン、精製大豆レシチン、サラシミツロウ、プロピレンカーボネート、卵黄リン脂質、卵黄油、ヤシ油脂肪酸、ラウリル硫酸ナトリウム、その他イオン性、非イオン性界面活性剤などの乳化剤；リン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤、カオリン、酸化チタン、タルク、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、酸化鉄、酸化亜鉛、デンプン類などの粉末成分などが挙げられる。
【００２９】
また貼付剤に製する場合の支持体（基布）としては、従来公知のものが使用することができ、例えば天然ゴム；イソプレンゴム、クロロプレンゴム、ブタジエンゴム、ニトリルゴム、スチレン−ブタジエンゴム、エチレン−プロピレンゴム、アクリルゴム、ウレタンゴム、シリコンゴム、フッ素ゴム、ポリエチレンエラストマー等の合成ゴム；スチレン系熱可塑性エラストマー、ウレタン系熱可塑性エラストマー、塩化ビニル系熱可塑性エラストマー、オレフィン系熱可塑性エラストマーなどの熱可塑性エラストマー；ポリエチレンテレフタラート等のポリエステル；ポリプロピレン、ポリアセタール、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン等の熱可塑性合成樹脂；合成繊維から構成される布帛（不織布、織物、編物）；天然繊維から構成される布帛（不織布、織物、編物）；金属フォイルなどが挙げられる。
【００３０】
本発明の皮膚外用剤は、以上の成分を従来公知の方法に従って混合し、調製することができる。調製における温度、各成分の添加の順番、混合時間等の条件は、各成分の物理的又は科学的性質、濃度、機器の応力等に応じ、当該分野の技術常識に基づいて適宜設定され、特に限定されない。
【００３１】
本発明の侵害性疼痛の抑制剤（ＴＲＰＶ４受容体抑制剤）の投与量は、剤型、症状、目的などによって適宜調整され得るが、製剤投与量としてとして通常０．０２５〜５．０ｇ／回、好ましくは０．０５〜３．５ｇ／回、より好ましくは０．１〜２．０ｇ／回である。
【００３２】
本発明の侵害性疼痛の抑制剤（ＴＲＰＶ４受容体抑制剤）は、切り傷、刺し傷、打撲、注射等の機械刺激による痛みの発生を抑制することができるため、機械刺激の緩和又は予防に用いることができる。本発明のＴＲＰＶ４受容体抑制剤は通常の鎮痛剤と同様に打撲等の怪我をした後で塗布して痛みを抑制（緩和）する用途に用いることができるが、痛みの伝達を抑制する効果の発現が早いことから、例えば注射、点滴等の前に予め塗布することが好ましい。
【実施例】
【００３３】
以下に実施例、比較例及び処方例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
＜試験例＞
1週間の馴化期間の後、３日間被験物質をｗｉｓｔａｒ系ラット（雄：５週齢）の脚部に１日１回、１回あたり１００ｍｇ塗布した。最終塗布１時間後にランダルセリット法を実施した。ランダルセリット法は、『”A Method of measurement of analgetic activity on inflamed tissue”, Arch Int Pharamacodyn Ther.1957 Sep 1; 111(4)409-19.RANDALL LO SELITTO JJ』に記載の方法に従って以下のように行った。
【００３４】
［ランダルセリット法］
本試験においては、ランダルセリット試験機（ＡＮＡＬＧＥＳＹ  ＭＥＴＥＲ）を用いた。ランダルセリット法は痛覚閾値測定に一般的に用いられる手法であり、本試験例においては下記表に示される組成物の機械刺激による疼痛の抑制作用の評価に用いた。試験方法は以下の通りである。
(1)ラット脚部に局所的に圧力による常法により機械刺激を与えた。
(2)痛みによる反射行動を起こす圧力を測定した。
(3)６匹の測定値の平均値を採用した。
【００３５】
得られた平均値から下記式に基づいて数値Ａを算出した。
【００３６】
数値Ａ＝各被験物質投与時の値／薬剤無処理の値
ここで、数値Ａが１．５以上であれば、効果ありとした。各群について無処置群と２群間検定を行った場合、上記数値となれば、棄却率５％で有意差ありと判断できるためである。結果を下記表１に示す。
【００３７】
【表１】
0005294601.tif 000006
【００３８】
化合物１は先記のような性質の成分である。従来はプロスタノイド受容体を抑制することによる、炎症に伴う痛みを抑える作用が知られている。一方、炎症性の痛みと機械刺激による痛みは伝達経路が異なるとされている（例えば「痛みの種類と鎮痛薬」  臨床と研究  ８４，６（２００７．６）を参照）。上記試験例によって化合物１が機械刺激による痛みを伝達するＴＲＰＶ４受容体に抑制的に作用することが確認された。また、比較例１〜４に示されるインドメタシン（化合物１と同じプロスタノイド受容体抑制剤としての用途が知られる成分）にはＴＲＰＶ４抑制効果が見られなかったことから、ＴＲＰＶ４受容体抑制作用は化合物１に特異的であることが示された。さらに、熱刺激や化学刺激による痛みを抑制することが知られている化合物２を更に加えることにより、化合物１のＴＲＰＶ４受容体抑制作用が増強されることが示された。
【００３９】
上記実施例１〜５の効果は、神経のナトリウムチャンネルを抑制し痛みを麻痺させる麻酔剤であるリドカイン（数値Ａ＝１．６）に匹敵し、それと同等以上の優れた痛みの抑制効果を示した。また、化合物１及び２を併用した際の効果は、特に優れたものであった。
【００４０】
また、インドメタシンを用いた比較例３及び４から明らかなように、化合物２は化合物１特異的にＴＲＰＶ４受容体抑制作用を増強することも示された。
【００４１】
ＴＲＰＶ４受容体は、侵害刺激の中でも機械刺激によって活性化される。従って、本受容体の活性化を抑制することは、機械刺激の伝達を抑制し、結果として機械刺激による痛みを抑制することができる
以下に本発明の処方例を示す。処方例における各成分の配合量の単位は液剤がｇ／１００ｍｌであり、ゲル剤及び貼付剤はｇである。
【００４２】
【表２】
0005294601.tif 000007
【００４３】
【表３】
0005294601.tif 000008