(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0005236456.tif 000048
で表されるメチル−２Ｈ−クロメン−２−オンを硫酸および水の存在下、二酸化マンガンで酸化し、一般式
【化２】
0005236456.tif 000049
で表される２−オキソ−２Ｈ−クロメンカルバルデヒドとし、次いで、亜ハロゲン酸塩で酸化し、一般式
【化３】
0005236456.tif 000050
で表される２−オキソ−２Ｈ−クロメンカルボン酸またはその塩とし、次いで、反応性誘導体とした後、一般式
【化４】
0005236456.tif 000051
「式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、アルキル基を示す。」で表される化合物と反応させ、
一般式
【化５】
0005236456.tif 000052
「式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体とし、次いで、脱アルキル化反応に付し、式
【化６】
0005236456.tif 000053
で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩とした後、塩基の存在下、アルキル化反応に付し、一般式
【化７】
0005236456.tif 000054
「式中、Ｒ３ｂは、シクロアルキル基を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩とした後、塩基の存在下、開環反応に付し、一般式
【化８】
0005236456.tif 000055
「式中、Ｒ２ａは、アルコキシ基を；Ｒ３ｂは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩とし、次いで、還元反応に付して製造される一般式
【化９】
0005236456.tif 000056
「式中、Ｒ２ａおよびＲ３ｂは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩、および、次の（１）または（２）のいずれかの方法、
「（１）６−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オールの２位を置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基で保護し、一般式
【化１０】
0005236456.tif 000057
「式中、Ｒ５は、置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基を示す。」で表される６−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体とした後、ハロゲン化することを特徴とする方法、
（２）一般式
【化１１】
0005236456.tif 000058
「式中、Ｒ６は、アルキル基を示す。」で表される（ヒドロキシメチル）安息香酸エステル誘導体またはその塩をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、式
【化１２】
0005236456.tif 000059
で表される（ヒドロキシメチル）ベンズヒドロキサム酸誘導体またはその塩とし、次いで、ハロゲン化チオニルと反応させた後、塩基の存在下、分子内閉環反応に付し、一般式
【化１３】
0005236456.tif 000060
「式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。」で表される６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オール誘導体またはその塩とした後、その２位を置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基で保護することを特徴とする方法」
で製造される一般式
【化１４】
0005236456.tif 000061
「式中、Ｒ５およびＸは、前記と同様の意味を示す。」で表される６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体を反応させることを特徴とする、一般式
【化１５】
0005236456.tif 000062
「式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５は、前記と同様の意味を示す。」で表されるフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩の製造法。
【請求項２】
一般式
【化１６】
0005236456.tif 000063
「式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、アルキル基を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体を脱アルキル化反応に付し、式
【化１７】
0005236456.tif 000064
で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩とした後、塩基の存在下、アルキル化反応に付し、一般式
【化１８】
0005236456.tif 000065
「式中、Ｒ３ｂは、シクロアルキル基を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩とした後、塩基の存在下、開環反応に付し、一般式
【化１９】
0005236456.tif 000066
「式中、Ｒ２ａは、アルコキシ基を；Ｒ３ｂは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩とし、次いで、還元反応に付すことを特徴とする、一般式
【化２０】
0005236456.tif 000067
「式中、Ｒ２ａおよびＲ３ｂは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項３】
一般式
【化２１】
0005236456.tif 000068
「式中、Ｒ２ａは、アルコキシ基を；Ｒ３ｂは、シクロアルキル基を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする、一般式
【化２２】
0005236456.tif 000069
「式中、Ｒ２ａおよびＲ３ｂは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項４】
一般式
【化２３】
0005236456.tif 000070
「式中、Ｒ２ａは、アルコキシ基を；Ｒ３ｂは、シクロアルキル基を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩、および、一般式
【化２４】
0005236456.tif 000071
「式中、Ｒ５は、置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基を；Ｘは、ハロゲン原子を示す。」で表される６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体を反応させることを特徴とする、一般式
【化２５】
0005236456.tif 000072
「式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５は、前記と同様の意味を示す。」で表されるフェニルプロピオン酸誘導体またはその塩の製造法。
【請求項５】
Ｒ２ａが、メトキシ基；Ｒ３ｂが、シクロペンチル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項６】
６−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オールの２位を置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基で保護し、一般式
【化２６】
0005236456.tif 000073
「式中、Ｒ５は、置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基を示す。」で表される６−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体とした後、ハロゲン化することを特徴とする一般式
【化２７】
0005236456.tif 000074
「式中、Ｘは、ハロゲン原子を；Ｒ５は、前記と同様の意味を示す。」で表される６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体の製造法。
【請求項７】
一般式
【化２８】
0005236456.tif 000075
「式中、Ｒ６は、アルキル基を示す。」で表される（ヒドロキシメチル）安息香酸エステル誘導体またはその塩をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、式
【化２９】
0005236456.tif 000076
で表される（ヒドロキシメチル）ベンズヒドロキサム酸誘導体またはその塩とし、次いで、ハロゲン化チオニルと反応させた後、塩基の存在下、分子内閉環反応に付し、一般式
【化３０】
0005236456.tif 000077
「式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。」で表される６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オール誘導体またはその塩とした後、その２位を置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基で保護することを特徴とする、一般式
【化３１】
0005236456.tif 000078
「式中、Ｒ５は、置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基を；Ｘは、前記と同様の意味を有する。」で表される６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体の製造法。
【請求項８】
Ｘが、塩素原子または臭素原子である請求項１、４、５、６または７記載の製造法。
【請求項９】
【化３５】
0005236456.tif 000079
「式中、Ｒ５は、置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基を；Ｘは、ハロゲン原子を示す。」で表される６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体。
【請求項１０】
Ｘが、塩素原子または臭素原子である請求項９記載の６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ５が、置換されていてもよいトリフェニルメチル基である請求項９または１０記載の６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ５が、トリフェニルメチル基；Ｘが、塩素原子または臭素原子である請求項９記載の６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体。
【請求項１３】
一般式
【化３６】
0005236456.tif 000080
「式中、Ｒ１は、水素原子かつＲ２は、アルコキシ基、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって結合手を；Ｒ３は、シクロアルキル基かつＲ４は、水素原子、または、Ｒ３およびＲ４は、同一で水素原子もしくはアルキル基を示す。ただし、Ｒ１が、水素原子かつＲ２が、アルコキシ基である場合、Ｒ３は、シクロアルキル基かつＲ４は、水素原子を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素原子かつＲ２が、メトキシ基もしくはエトキシ基、または、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって結合手；Ｒ３が、シクロペンチル基かつＲ４が、水素原子、または、Ｒ３およびＲ４が、同一で水素原子、メチル基もしくはエチル基；ただし、Ｒ１が、水素原子かつＲ２が、メトキシ基またはエトキシ基である場合、Ｒ３は、シクロペンチル基かつＲ４は、水素原子である請求項１３記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、水素原子；Ｒ２が、メトキシ基またはエトキシ基；Ｒ３が、シクロペンチル基；Ｒ４が、水素原子である請求項１３記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−オキソ−２−置換−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸エステルの製造法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸（以下、Ｔ−５２２４と称する。）は、優れた抗関節炎作用および骨破壊を抑止する作用を有し、さらに、高い安全性および優れた体内動態を有し、抗リウマチ剤として有用である（非特許文献１）。
Ｔ−５２２４は、３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−オキソ−２−置換−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸エステル（以下、Ｔ−５２２４中間体と称する。）を脱保護することによって製造される（特許文献１）。
Ｔ−５２２４中間体は、６−（ブロモメチル）−２−（メトキシメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン（以下、製造中間体１−１と称する。）または６−（ブロモメチル）−３−（メトキシメトキシ）−１，２−ベンズイソオキサゾール（以下、製造中間体１−２と称する。）を３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−ヒドロキシフェニル｝プロピオン酸メチルエステル（以下、製造中間体２と称する。）と反応させることにより製造される（特許文献１）。
しかし、製造中間体１−１および製造中間体１−２は、いずれも、（ａ）油状物である、（ｂ）純度および安定性が低い、などの欠点を有する。
製造中間体１−１および製造中間体１−２の製造法は、いずれも、（ｃ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作が必要である、（ｄ）収率が低い、（ｅ）危険性および有害性の高い原料（クロロメチルメチルエーテル）を使用する、などの欠点を有する。
製造中間体２の製造法は、（ｆ）蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作が必要である、（ｇ）非常に高価で、引火性および自己反応性を有する危険な試薬（ジエチル＝アゾジカルボキシラートおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシラートなどのアゾジカルボニル化合物）を使用する、（ｈ）煩雑な処理を必要とする塩化アルミニウムの廃液が大量に発生する、などの欠点を有する。
製造中間体１−１または製造中間体１−２を製造中間体２と反応させることにより製造されるＴ−５２２４中間体は、いずれも、（ｉ）油状物である、（ｊ）それらを単離するにはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作が必要である、などの欠点を有する。
製造中間体１−１、製造中間体１−２および製造中間体２を用いて、Ｔ−５２２４中間体を製造する方法は、満足できるものではない。【０００３】
製造中間体２は、２−オキソ−２Ｈ−クロメンカルボン酸またはその塩から製造することができる。２−オキソ−２Ｈ−クロメンカルボン酸またはその塩の製造法としては、たとえば、（Ａ）６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オンをブロム化し、ヘキサメチレンテトラミンと反応させた後、加水分解、次いで酸化する方法（特許文献２）；（Ｂ）ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはそのエステルから数工程で得られるケイ皮酸エステルを閉環する方法（非特許文献２）；（Ｃ）ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはそのエステルを閉環する方法（非特許文献３）；（Ｄ）３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸およびマレイン酸をクネベナゲル（Knoevenagel）縮合に付した後、加熱脱炭酸する方法（非特許文献４）が知られている。
しかし、製造法（Ａ）は、（ｋ）煩雑な操作が必要である、（ｌ）試薬の種類が多く、高価である、などの欠点を有する。
製造法（Ｂ）は、（ｍ）閉環反応が高温である、（ｎ）工程数が多い、（ｏ）試薬の種類が多く、高価である、などの欠点を有する。
製造法（Ｃ）は、（ｐ）低収率である、などの欠点を有する。
製造法（Ｄ）は、（ｑ）出発物質が高価である、（ｒ）脱炭酸反応が高温である、などの欠点を有する。
２−オキソ−２Ｈ−クロメンカルボン酸またはその塩を工業的に製造する方法は、満足できるものではない。【０００４】
【特許文献１】国際公開第０３／０４２１５０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０５００８２号パンフレット
【非特許文献１】アルスリティス リューム（Arthritis Rheum）、2006年、第54（9）巻、S232
【非特許文献２】ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Chem. Pharm. Bull.）、1994年、第42巻、p.2170−2173
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、1951年、第16巻、p.253−261
【非特許文献４】アナリ ジ ケミカ（ローマ）（Annali di Chimica（Rome））、1966年、第56（6）巻、p.700−716
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
人体に対して安全で環境負荷が少なく、かつ安価な原材料を用いて大量製造が可能なＴ−５２２４の簡便な製造法が、強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、
（１）一般式［１］
【化１】
0005236456.tif 000002
「式中、Ｒ１は、水素原子かつＲ２は、アルコキシ基、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって結合手を；Ｒ３は、シクロアルキル基かつＲ４は、水素原子、または、Ｒ３およびＲ４は、同一で水素原子もしくはアルキル基を示す。ただし、Ｒ１が、水素原子かつＲ２が、アルコキシ基である場合、Ｒ３は、シクロアルキル基かつＲ４は、水素原子を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩が、製造中間体２の製造において重要な製造中間体であること；
（２）一般式［１ａ］
【化２】
0005236456.tif 000003
「式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、アルキル基を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体を脱アルキル化反応に付し、式［１ｂ］
【化３】
0005236456.tif 000004
で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩とした後、塩基の存在下、アルキル化反応に付し、一般式［１ｃ］
【化４】
0005236456.tif 000005
「式中、Ｒ３ｂは、シクロアルキル基を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩とした後、塩基の存在下、開環反応に付し、一般式［１ｄ］
【化５】
0005236456.tif 000006
「式中、Ｒ２ａは、アルコキシ基を；Ｒ３ｂは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩とし、次いで、還元反応に付すことにより、一般式［２］
【化６】
0005236456.tif 000007
「式中、Ｒ２ａおよびＲ３ｂは、前記と同様の意味を示す。」で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を簡便に製造できること；
（３）一般式［３］
【化７】
0005236456.tif 000008
「式中、Ｒ５は、一つ以上の置換されていてもよいフェニル基で置換されているメチル基または置換されていてもよい含酸素複素環式基を；Ｘは、ハロゲン原子を示す。」で表される６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体が、Ｔ−５２２４の製造中間体として有用であること、とりわけ、Ｒ５が、置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である化合物が、（ａ）取り扱い容易な固体で、（ｂ）純度および安定性が高く、（ｃ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作を用いることなく製造され、（ｄ）高収率で製造され、（ｅ）人体に対して安全で、（ｇ）環境負荷が少なく、（ｈ）安価な原材料を用いて大量製造が可能であり、これまで知られていた製造中間体１−１および製造中間体１−２よりも優れていること；
（４）６−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オールの２位を一つ以上の置換されていてもよいフェニル基で置換されているメチル基または置換されていてもよい含酸素複素環式基で保護し、一般式［４］
【化８】
0005236456.tif 000009
「式中、Ｒ５は、前記と同様の意味を有する。」で表される６−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体とした後、ハロゲン化することにより、一般式［３］
【化９】
0005236456.tif 000010
「式中、Ｒ５およびＸは、前記と同様の意味を有する。」で表される６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体を簡便に製造できること；
（５）一般式［５］
【化１０】
0005236456.tif 000011
「式中、Ｒ６は、アルキル基を示す。」で表される（ヒドロキシメチル）安息香酸エステル誘導体またはその塩をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、式［６］
【化１１】
0005236456.tif 000012
で表される（ヒドロキシメチル）ベンズヒドロキサム酸誘導体またはその塩とし、次いで、ハロゲン化チオニルと反応させた後、塩基の存在下、分子内閉環反応に付し、一般式［７］
【化１２】
0005236456.tif 000013
「式中、Ｘは、前記と同様の意味を有する。」で表される６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オール誘導体またはその塩とした後、その２位を一つ以上の置換されていてもよいフェニル基で置換されているメチル基または置換されていてもよい含酸素複素環式基で保護することにより、一般式［３］
【化１３】
0005236456.tif 000014
「式中、Ｒ５およびＸは、前記と同様の意味を有する。」で表される６−（ハロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン誘導体を簡便に製造できること；
（６）一般式［２］の化合物またはその塩および一般式［３］の化合物から製造されるＴ−５２２４中間体が、取り扱い容易な固体であること；
（７）一般式［８］
【化１４】
0005236456.tif 000015
で表されるメチル−２Ｈ−クロメン−２−オンを二酸化マンガンで酸化し、一般式［９］
【化１５】
0005236456.tif 000016
で表される２−オキソ−２Ｈ−クロメンカルバルデヒドとした後、亜ハロゲン酸塩で酸化することにより、一般式［１０］
【化１６】
0005236456.tif 000017
で表される２−オキソ−２Ｈ−クロメンカルボン酸またはその塩を簡便に製造できること、とりわけ、一般式［８］の化合物を硫酸および水の存在下、二酸化マンガンで酸化することにより、高収率で一般式［９］の化合物を製造できること、副生物であるマンガンが反応溶媒に溶解しているため、マンガンを除去するために特別な操作を必要としないこと、さらに、一般式［９］の化合物を単離することなく、簡便な操作で高純度の一般式［１０］の化合物またはその塩を製造できること；
を見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の化合物および本発明の製造法により、Ｔ−５２２４を簡便に、かつ、工業的スケールで製造できる。
本発明の製造法は、（１）蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な精製操作を必要としない、（２）危険性および有害性を有する危険な試薬（ジエチル＝アゾジカルボキシレートおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシレートなどのアゾジカルボニル化合物、クロロメチルメチルエーテル）を使用しない、（３）反応操作が簡便である、などの特徴を有している。すなわち、本発明の製造法は、人体に対して安全で環境負荷が少なく、大量製造が可能なＴ−５２２４の簡便な製造法として有用である。
本発明化合物は、（１）取り扱い容易な固体で、（２）高純度で安定性が高く、（３）シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作を用いることなく製造され、（４）高収率で製造され、（５）人体に対して安全で、環境負荷が少なく、かつ安価な原材料を用いて大量製造が可能である。
本発明化合物を用いることにより、Ｔ−５２２４を簡便に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を；アルキルスルホニルオキシ基とは、たとえば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシなどの基を意味する。
脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。【０００９】
Ｒ５の「一つ以上の置換されていてもよいフェニル基で置換されているメチル基」とは、フェニル基がハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基およびアルコキシ基などから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいベンジル、ジフェニルメチルならびにトリフェニルメチル基を意味する。
Ｒ５の「置換されていてもよい含酸素複素環式基」とは、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基などから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよいテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルならびにテトラヒドロ−２Ｈ−フラン−２−イルなどの該環を形成する異項原子として酸素原子を含む複素環式基を意味する。【００１０】
一般式［１］で表される化合物またはその塩において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ１が、水素原子かつＲ２が、メトキシ基またはエトキシ基である化合物、ならびに、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって結合手である化合物が好ましい。Ｒ１が、水素原子かつＲ２が、メトキシ基である化合物、ならびに、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって結合手である化合物がより好ましい。
Ｒ３およびＲ４が、同一で水素原子、メチル基またはエチル基である化合物、ならびに、Ｒ３が、シクロアルキル基かつＲ４が、水素原子である化合物が好ましい。Ｒ３およびＲ４が、同一で水素原子またはメチル基である化合物、ならびに、Ｒ３が、シクロペンチル基かつＲ４が、水素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ１が、水素原子かつＲ２が、アルコキシ基である場合、Ｒ３が、シクロアルキル基かつＲ４が、水素原子である化合物が好ましい。Ｒ１が、水素原子かつＲ２が、メトキシ基またはエトキシ基である場合、Ｒ３が、シクロペンチル基かつＲ４が、水素原子である化合物がより好ましい。
一般式［１］で表される化合物またはその塩において、好ましい塩としては、ナトリウム塩が挙げられる。【００１１】
一般式［２］の化合物またはその塩の好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。
一般式［１ａ］の化合物のＲ３ａおよびＲ４ａが、同一で、アルキル基；一般式［１ｃ］および［１ｄ］の化合物のＲ３ｂが、シクロアルキル基；一般式［１ｄ］の化合物のＲ２ａが、アルコキシ基である化合物を用いる製造法が好ましい。
一般式［１ａ］の化合物のＲ３ａおよびＲ４ａが、同一で、メチル基またはエチル基；一般式［１ｃ］および［１ｄ］の化合物のＲ３ｂが、シクロペンチル基；一般式［１ｄ］の化合物のＲ２ａが、メトキシ基またはエトキシ基である化合物を用いる製造法がより好ましい。
一般式［１ａ］の化合物のＲ３ａおよびＲ４ａが、同一で、メチル基；一般式［１ｃ］および［１ｄ］の化合物のＲ３ｂが、シクロペンチル基；一般式［１ｄ］の化合物のＲ２ａが、メトキシ基である化合物を用いる製造法がさらに好ましい。【００１２】
一般式［３］で表される化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ５が、置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である化合物が好ましく、置換されていてもよいトリフェニルメチル基である化合物がより好ましく、ハロゲン原子またはメトキシ基で置換されていてもよいトリフェニルメチル基である化合物がさらに好ましく、トリフェニルメチル基である化合物がよりさらに好ましい。
Ｘが、塩素原子または臭素原子である化合物が好ましい。【００１３】
一般式［３］の化合物の好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。
Ｒ５が、置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である化合物を用いる製造法が好ましく、置換されていてもよいトリフェニルメチル基である化合物を用いる製造法がより好ましく、ハロゲン原子またはメトキシ基で置換されていてもよいトリフェニルメチル基である化合物を用いる製造法がさらに好ましく、トリフェニルメチル基である化合物を用いる製造法がよりさらに好ましい。Ｘが、塩素原子または臭素原子である化合物を用いる製造法が好ましい。【００１４】
一般式［１０］の化合物またはその塩の好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。
一般式［８］の化合物を硫酸および水の存在下、二酸化マンガンで酸化し、一般式［９］の化合物とした後、亜ハロゲン酸塩で酸化する製造法が好ましい。
使用される二酸化マンガンが、活性二酸化マンガンである製造法が好ましい。
硫酸および水に対する硫酸の濃度が、10〜99％（w/w）である製造法が好ましく、35〜75％（w/w）である製造法がより好ましく、45〜65％（w/w）である製造法がさらに好ましい。
一般式［８］の化合物が、６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オンまたは７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オンである製造法が好ましく、６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメンである製造法がより好ましい。
一般式［９］の化合物は、単離精製することもできるが、単離せずに次の反応に進むことが好ましい。【００１５】
一般式［１０］の化合物またはその塩の結晶を単離する方法において、メチルイソブチルケトンなどのケトン類および水の混合溶媒、メタノールなどのアルコール類および水の混合溶媒またはジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類および水の混合溶媒から晶析させる方法が好ましく、メタノールおよび水の混合溶媒またはジメチルスルホキシドおよび水の混合溶媒から晶析させる方法がより好ましい。【００１６】
Ｔ−５２２４中間体の好ましい製造法としては、以下の方法が挙げられる。
一般式［２］の化合物のＲ２ａが、アルコキシ基、Ｒ３ｂが、シクロアルキル基；一般式［３］の化合物のＲ５が、置換されていてもよいトリフェニルメチルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である化合物を用いる製造法が好ましい。
一般式［２］の化合物のＲ２ａが、メトキシ基またはエトキシ基、Ｒ３ｂが、シクロペンチル基；一般式［３］の化合物のＲ５が、置換されていてもよいトリフェニルメチル基である化合物を用いる製造法がより好ましい。
一般式［２］の化合物のＲ２ａが、メトキシ基、Ｒ３ｂが、シクロペンチル基；一般式［３］の化合物のＲ５が、トリフェニルメチル基である化合物を用いる製造法がさらに好ましい。
一般式［３］の化合物のＸが、塩素原子または臭素原子である化合物を用いる製造法が好ましい。【００１７】
次に、本発明の製造法について説明する。
［製造法１］
0005236456.tif 000018
「式中、Ｌは、脱離基を；Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ａは、前記と同様の意味を示す。」【００１８】
（１−１）
式［１ｂ］の化合物またはその塩は、一般式［１ａ］の化合物を脱アルキル化反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups In Organic Synthesis）、ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley ＆ Sons INC.）、1999年、第3版、p.249−276に記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。【００１９】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；ならびにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類および芳香族炭化水素類の混合溶媒が挙げられ、１−メチル−２−ピロリドンおよびトルエンの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１ａ］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００２０】
この反応に使用される脱アルキル化剤としては、たとえば、鉱酸および有機塩基からなる塩が挙げられる。鉱酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸などが挙げられる。有機塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどが挙げられる。好ましい脱アルキル化剤としては、鉱酸およびピリジンからなる塩が挙げられ、塩酸およびピリジンからなる塩が好ましい。塩の使用量は、一般式［１ａ］の化合物に対して、2〜10倍モル、より好ましくは、4〜10倍モルである。
また、鉱酸および有機塩基からなる塩は、反応系内で生成させてもよい。鉱酸の使用量は一般式［１ａ］の化合物に対して、2〜10倍モル、より好ましくは、4〜10倍モルである。有機塩基の使用量は一般式［１ａ］の化合物に対して、2〜10倍モル、より好ましくは、4〜10倍モルである。【００２１】
反応温度は、特に限定されないが、150〜250℃、好ましくは、180〜220℃である。
反応時間は、特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜24時間である。【００２２】
このようにして得られた式［１ｂ］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【００２３】
（１−２）
一般式［１ｃ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下、式［１ｂ］の化合物またはその塩を一般式［１１］の化合物とアルキル化反応に付すことにより製造することができる。
一般式［１１］の化合物として、たとえば、シクロペンチルブロミドなどが市販されている。【００２４】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；ならびに塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［１ｂ］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００２５】
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；ならびに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられ、炭酸カリウムがより好ましい。塩基の使用量は、式［１ｂ］の化合物またはその塩に対して、0.5〜20倍モル、好ましくは、0.5〜5倍モルである。【００２６】
この反応に使用される一般式［１１］の化合物の使用量は、式［１ｂ］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルである。【００２７】
反応温度は、特に限定されないが、0〜120℃、好ましくは、50〜120℃である。
反応時間は、特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜24時間である。【００２８】
このようにして得られた一般式［１ｃ］の化合物またはその塩は、単離精製することもできるが、単離せずに次の反応に用いることが好ましい。【００２９】
（１−３）
一般式［１ｄ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩を開環反応に付すことにより製造することができる。【００３０】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびに塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類および芳香族炭化水素類の混合溶媒が挙げられ、メタノールおよびトルエンの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００３１】
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。好ましい塩基としては、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドが挙げられ、ナトリウムメトキシドがより好ましい。塩基の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルである。塩基は、有機溶媒に溶解して使用してもよい。使用される塩基がナトリウムメトキシドである場合、メタノールに溶解して使用することが好ましい。使用される塩基がナトリウムエトキシドである場合、エタノールに溶解して使用することが好ましい。【００３２】
反応温度は、特に限定されないが、0〜100℃、好ましくは、30〜80℃である。
反応時間は、特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜24時間である。【００３３】
このようにして得られた一般式［１ｄ］の化合物またはその塩は、ナトリウム塩として単離することが好ましいが、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【００３４】
（１−４）
一般式［２］の化合物またはその塩は、一般式［１ｄ］の化合物またはその塩を還元反応に付すことにより製造することができる。
還元反応としては、たとえば、水素源存在下、触媒を用いる接触水素添加反応などが挙げられる。【００３５】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ならびに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類、ケトン類およびエーテル類から選ばれる一種以上の溶媒ならびに水の混合溶媒が挙げられ、２−プロパノールおよび水の混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１ｄ］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００３６】
この反応に使用される触媒としては、たとえば、パラジウム炭素、塩化パラジウム、酢酸パラジウムおよびパラジウム黒などのパラジウム触媒；ラネーニッケルなどのニッケル触媒；ならびに酸化白金などが挙げられる。触媒の使用量は、一般式［１ｄ］の化合物またはその塩に対して、0.01〜1倍量（w/w）、好ましくは0.01〜0.5倍量（w/w）である。【００３７】
この反応に使用される水素源としては、たとえば、水素；ギ酸；ギ酸ナトリウムおよびギ酸アンモニウムなどのギ酸塩；ならびに次亜リン酸ナトリウムなどが挙げられる。好ましい水素源としては、水素、ギ酸およびギ酸塩が挙げられ、ギ酸およびギ酸塩がより好ましく、ギ酸、ギ酸ナトリウムおよびギ酸アンモニウムがさらに好ましい。【００３８】
水素源としてギ酸およびギ酸塩を使用する場合、ギ酸およびギ酸塩の使用量は、一般式［１ｄ］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルである。【００３９】
水素源として水素を使用する場合、水素圧は、1〜30気圧、好ましくは1〜10気圧である。【００４０】
さらに、この反応は、副生成物を抑制するために酸を添加することが好ましい。酸としては、酢酸およびギ酸などの有機酸ならびに塩酸および硫酸などの鉱酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式［１ｄ］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルである。【００４１】
反応温度は、特に限定されないが、0〜100℃、好ましくは、30〜80℃である。
反応時間は、特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜24時間である。【００４２】
［製造法２］
0005236456.tif 000019
「式中、Ｒ５およびＸは、前記と同様の意味を有する。」【００４３】
（２−１）
一般式［４］の化合物は、式［１２］の化合物またはその塩の２位を一つ以上の置換されていてもよいフェニル基で置換されているメチル基または置換されていてもよい含酸素複素環式基で保護することにより製造することができる。
式［１２］の化合物またはその塩は、たとえば、国際公開第０３／０４２１５０号パンフレットまたは米国特許出願公開第２００５／０１４３４３４号明細書に記載の方法などによって製造することができる。さらに、式［１２］の化合物またはその塩は、後述する製造法Ａにより製造することもできる。【００４４】
Ｒ５が、置換されていてもよいトリフェニルメチル基である場合、一般式［４］の化合物は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups In Organic Synthesis）、ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Greene）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley ＆ Sons INC.）、1999年、第3版、p.86−113、573−586に記載の方法などによって製造することができる。
具体的には、たとえば、式［１２］の化合物またはその塩を塩基の存在下、トリフェニルメチルハライド類と反応させることにより製造することができる。【００４５】
この反応で用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基；ならびに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、ピリジンがより好ましい。塩基の使用量は、式［１２］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モル、好ましくは、１〜10倍モルである。【００４６】
この反応で用いられるトリフェニルメチルハライド類としては、たとえば、トリフェニルメチルクロリド、トリフェニルメチルブロミド、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチルクロリド、（４，４’−ジメトキシフェニル）フェニルメチルクロリドおよび２−クロロフェニルジフェニルメチルクロリドなどが挙げられ、トリフェニルメチルクロリドおよびトリフェニルメチルブロミドが好ましく、トリフェニルメチルクロリドがより好ましい。トリフェニルメチルハライド類の使用量は、式［１２］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルである。【００４７】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［１２］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００４８】
反応温度は、特に限定されないが、−50〜150℃、好ましくは、−30〜100℃である。
反応時間は、特に限定されないが、5分間〜50時間、好ましくは、5分間〜24時間である。【００４９】
Ｒ５が、置換されていてもよいテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である場合、一般式［４］の化合物は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups In Organic Synthesis）、ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Greene）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley ＆ Sons INC.）、1999年、第3版、p.27−58、249−280に記載の方法などによって製造することができる。
具体的には、たとえば、式［１２］の化合物またはその塩を触媒の存在下、ジヒドロピラン類と反応させることにより製造することができる。【００５０】
この反応で用いられる触媒としては、たとえば、塩化水素、硫酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの酸；ならびにｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩、塩化銅（I）、硫酸アルミニウムおよびゼオライトなどの塩などが挙げられる。好ましい触媒としては、塩が挙げられ、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムがより好ましい。触媒の使用量は、式［１２］の化合物またはその塩に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.01〜3倍モルである。【００５１】
この反応で用いられるジヒドロピラン類としては、たとえば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−２Ｈ−ピランおよび５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−２Ｈ−ピランなどが挙げられ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランが好ましい。ジヒドロピラン類の使用量は、式［１２］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルである。【００５２】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにクロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［１２］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００５３】
反応温度は、特に限定されないが、−50〜100℃、好ましくは、−30〜50℃である。
反応時間は、特に限定されないが、5分間〜50時間、好ましくは、5分間〜24時間である。【００５４】
このようにして得られた一般式［４］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【００５５】
（２−２）
一般式［３］の化合物は、一般式［４］の化合物をハロゲン化することにより製造することができる。【００５６】
この反応で用いられるハロゲン化剤としては、芳香族化合物のアルキル側鎖のハロゲン化に使用可能なハロゲン化剤であれば特に限定されないが、たとえば、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン単体；Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロフタルイミドおよびＮ−ブロモフタルイミドなどのイミド類；１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインおよび１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなどのヒダントイン類；ならびに塩化スルフリルなどが挙げられる。好ましいハロゲン化剤としては、イミド類が挙げられ、Ｎ−ブロモスクシンイミドがより好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、特に限定されないが、一般式［４］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。【００５７】
この反応は、ラジカル発生剤の存在下で行うことが好ましい。ラジカル発生剤としては、慣用のラジカル発生剤であれば特に限定されないが、たとえば、ジｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ジｔｅｒｔ−アミルペルオキシドおよびジ（２−メチル−２−ペンチル）ペルオキシドなどのジアルキルペルオキシド類；ジベンゾイルペルオキシド、ジクミルペルオキシドおよびジフタロイルペルオキシドなどのジアシルペルオキシド類；ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよびクミルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド類；過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、過ギ酸および過酢酸などの過カルボン酸類；過硫酸などの無機酸のペルオキソ化合物；ならびに２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビスイソバレロニトリル、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩およびジメチル＝２，２’−アゾビスイソブチラートなどの有機アゾ化合物などが挙げられる。好ましいラジカル発生剤としては、有機アゾ化合物が挙げられ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）および２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）がより好ましい。ラジカル発生剤の使用量は、特に限定されないが、一般式［４］の化合物に対して、0.01倍モル以上、好ましくは、0.05〜1倍モルである。【００５８】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタンなどの脂肪族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；ならびにクロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エステル類およびハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンおよびクロロベンゼンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［４］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００５９】
反応温度は、特に限定されないが、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃である。
反応時間は、特に限定されないが、5分間〜50時間、好ましくは、5分間〜24時間である。【００６０】
この反応では、一般式［４］の化合物のメチル基がジハロンゲン化およびトリハロゲン化された化合物が副生する場合がある。その場合には、たとえば、シンセシス（Synthesis）、2001年、第14巻、p.2078−2080などに記載の方法、具体的には、たとえば、塩基の存在下、ホスホン酸ジアルキルエステルを作用させることにより、メチル基がジハロンゲン化およびトリハロゲン化された化合物を一般式［３］の化合物へ変換することができる。【００６１】
この反応で用いられる塩基としては、たとえば、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムおよび水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；ならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩などが挙げられる。好ましい塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩が挙げられ、炭酸カリウムがより好ましい。塩基の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、0.5倍モル以上、好ましくは、0.5〜10倍モルである。【００６２】
この反応で用いられるホスホン酸ジアルキルエステルとしては、たとえば、ホスホン酸ジメチルエステル、ホスホン酸ジエチルエステル、ホスホン酸ジイソプロピルエステルおよびホスホン酸ジブチルエステルなどが挙げられ、ホスホン酸ジメチルエステルおよびホスホン酸ジエチルエステルが好ましい。ホスホン酸ジアルキルエステルの使用量は、一般式［４］の化合物に対して、0.5倍モル以上、好ましくは、0.5〜10倍モルである。【００６３】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；ならびに塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［４］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜20倍量（v/w）である。【００６４】
反応温度は、特に限定されないが、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃である。
反応時間は、特に限定されないが、1〜50時間、好ましくは、1〜24時間である。【００６５】
［製造法３］
0005236456.tif 000020
「式中、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、前記と同様の意味を有する。」
一般式［５］の化合物またはその塩として、たとえば、２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルエステルが知られている。また、一般式［５］の化合物またはその塩は、たとえば、国際公開第２００４／１１３２８１号パンフレットまたは日本国特許第３１９７０１１号公報に記載の方法などによって製造することができる。
さらに、一般式［５］の化合物またはその塩は、後述する製造法Ｂにより製造することもできる。【００６６】
（３−１）
式［６］の化合物またはその塩は、一般式［５］の化合物またはその塩を塩基の存在下または不存在下、ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。【００６７】
この反応で用いられるヒドロキシルアミンまたはその塩としては、たとえば、ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミンおよびシュウ酸ヒドロキシルアミンなどが挙げられ、塩酸ヒドロキシルアミンが好ましい。ヒドロキシルアミンまたはその塩は、水およびメタノールなどの溶媒に溶解して使用してもよい。ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜5倍モルである。【００６８】
この反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムおよび水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩；アルミン酸ナトリウムおよびアルミン酸カリウムなどのアルミン酸化合物；ならびにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられ、これらは、２種以上を混合して用いてもよい。また、塩基は、必要に応じて、水およびメタノールなどの溶媒に溶解して使用してもよい。好ましい塩基としては、金属アルコキシドが挙げられ、ナトリウムメトキシドがより好ましい。使用される塩基がナトリウムメトキシドである場合、メタノール溶液として使用することが好ましい。塩基の使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。【００６９】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびに水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられ、メタノールがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００７０】
反応温度は、特に限定されないが、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃である。
反応時間は、特に限定されないが、5分間〜50時間、好ましくは、5分間〜24時間である。【００７１】
このようにして得られた式［６］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよいが、単離することが好ましい。【００７２】
（３−２）
一般式［１３］の化合物またはその塩は、式［６］の化合物またはその塩をハロゲン化チオニルと反応させることにより製造することができる。【００７３】
この反応で用いられるハロゲン化チオニルとしては、たとえば、塩化チオニルおよび臭化チオニルなどが挙げられ、塩化チオニルが好ましい。ハロゲン化チオニルの使用量は、式［６］の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。【００７４】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにスルホランなどが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［６］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００７５】
この反応は、触媒の存在下で行うことが好ましい。触媒としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。触媒の使用量は、式［６］の化合物またはその塩に対して、0.001〜1倍モルであればよく、好ましくは、0.01〜0.5倍モルである。【００７６】
反応温度は、特に限定されないが、0〜100℃、好ましくは、0〜50℃である。
反応時間は、特に限定されないが、5分間〜50時間、好ましくは、5分間〜24時間である。【００７７】
このようにして得られた一般式［１３］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いることが好ましい。【００７８】
（３−３）
一般式［７］の化合物またはその塩は、一般式［１３］の化合物またはその塩をハロゲン化チオニルと反応させた後、塩基の存在下、分子内閉環反応に付すことにより製造することができる。【００７９】
この反応で用いられるハロゲン化チオニルとしては、たとえば、塩化チオニルおよび臭化チオニルなどが挙げられ、塩化チオニルが好ましい。ハロゲン化チオニルの使用量は、一般式［１３］の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。【００８０】
この反応で用いられる塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基；ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、ピリジンがより好ましい。塩基の使用量は、一般式［１３］の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜5倍モルである。【００８１】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにスルホランなどが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１３］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【００８２】
反応温度は、特に限定されないが、0〜100℃、好ましくは、0〜50℃である。
反応時間は、特に限定されないが、5分間〜50時間、好ましくは、5分間〜24時間である。【００８３】
このようにして得られた一般式［７］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いることが好ましい。【００８４】
（３−４）
一般式［３］の化合物は、一般式［７］の化合物またはその塩の２位を一つ以上の置換されていてもよいフェニル基で置換されているメチル基または置換されていてもよい含酸素複素環式基で保護することにより製造することができる。この反応は、製造法（２−１）に準じて行えばよい。【００８５】
［製造法４］
0005236456.tif 000021
【００８６】
（４−１）
一般式［９］の化合物は、一般式［８］の化合物を硫酸および水の存在下、二酸化マンガンで酸化することにより製造することができる。
一般式［８］の化合物として、たとえば、６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オンなどが市販されている。【００８７】
この反応で使用される硫酸および水の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［８］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、3〜15倍量（v/w）である。硫酸および水に対する硫酸の濃度は、好ましくは、10〜99％（w/w）、より好ましくは、35〜75％（w/w）、さらに好ましくは、45〜65％（w/w）である。【００８８】
反応に影響を及ぼさない溶媒を添加してもよい。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素類；ならびにクロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、クロロベンゼンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［８］の化合物に対して、0.1〜10倍量（v/w）、より好ましくは、0.5〜3倍量（v/w）である。【００８９】
この反応で使用される二酸化マンガンとしては、特に限定されないが、活性二酸化マンガンが好ましい。活性二酸化マンガンは、たとえば、硫酸マンガンと過マンガン酸カリウムを反応させる公知の方法などにより得ることができる。また、市販されている活性二酸化マンガンを使用することもでき、乾電池用途に大量に商業生産されているものをそのまま使用することもできる。
二酸化マンガンの使用量は、一般式［８］の化合物に対して、0.5〜10倍量（w/w）、より好ましくは、1〜3倍量（w/w）である。
二酸化マンガンは、一括で添加してもよいが、好ましくは、2〜50分割で添加することが好ましく、8〜20分割で添加することがさらに好ましい。【００９０】
反応温度は、特に限定されないが、0〜150℃、好ましくは、50〜90℃である。
反応時間は、特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜20時間である。【００９１】
このようにして得られた一般式［９］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いることが好ましい。【００９２】
（４−２）
一般式［１０］の化合物またはその塩は、一般式［９］の化合物を亜ハロゲン酸塩で酸化することにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素類；クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；ニトロメタンおよびニトロベンゼンなどのニトロ化合物類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ならびに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ケトン類、スルホキシド類および水の混合溶媒が挙げられ、２−ブタノン、ジメチルスルホキシドおよび水の混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［９］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、3〜30倍量（v/w）である。【００９３】
この反応に用いられる亜ハロゲン酸塩としては、亜塩素酸塩、亜臭素酸塩および亜ヨウ素酸塩が挙げられる。塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩ならびにカルシウムなどのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。具体的には、亜塩素酸塩が好ましく、亜塩素酸アルカリ金属塩がより好ましく、亜塩素酸ナトリウムがさらに好ましい。これらの塩は、水溶液で使用してもよい。
亜ハロゲン酸塩の使用量は、一般式［９］の化合物に対して1倍モル以上あればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。【００９４】
この反応は、通常、ジメチルスルホキシド、スルファミン酸、過酸化水素および２−メチル−２−ブテンなどから選ばれる一種以上のハロゲン補捉剤の存在下で行うことが好ましい。好ましいハロゲン補捉剤としては、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
ハロゲン補捉剤の使用量は、一般式［９］の化合物に対して0.4倍量（v/w）以上あればよく、好ましくは、0.4〜4倍量（v/w）である。【００９５】
さらに、この反応は、酸または緩衝剤を添加して、酸性条件下で行うことが好ましく、pH4.0〜7.0で行うことがさらに好ましい。酸としては、酢酸およびギ酸などの有機酸ならびに塩酸および硫酸などの鉱酸などが挙げられ、塩酸および硫酸などの鉱酸が好ましく、塩酸がより好ましい。緩衝剤としては、リン酸二水素ナトリウムまたはリン酸二水素カリウムなどが挙げられる。
また、一般式［９］の化合物を単離せずにこの反応に用いる場合、この反応は、塩基を添加して、pH4.0〜7.0で行ってもよい。塩基としては、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムおよび水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；ならびにアンモニア水などが挙げられる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびアンモニア水が挙げられ、アンモニア水がより好ましい。【００９６】
反応温度は、特に限定されないが、−20〜120℃、好ましくは、0〜50℃である。
反応時間は、特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜20時間である。【００９７】
［製造法５］
0005236456.tif 000022
「式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、前記と同様の意味を示す。」
一般式［１４］の化合物として、たとえば、１，３−ジメトキシベンゼンおよび１，３−ジエトキシベンゼンなどが市販されている。【００９８】
（５−１）
一般式［１ａ］の化合物は、酸の存在下、式［１０ａ］の化合物またはその塩を一般式［１４］の化合物と反応させることにより製造することができる。【００９９】
この反応に使用される酸としては、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸ならびにメタンスルホン酸および五酸化二リンの混合物などの強有機酸が挙げられ、メタンスルホン酸および五酸化二リンの混合物がより好ましい。メタンスルホン酸および五酸化二リンの混合物において、メタンスルホン酸の使用量は、式［１０ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、2〜20倍量（v/w）であり、五酸化二リンの使用量は、式［１０ａ］の化合物またはその塩に対して、0.5〜10倍モル、より好ましくは、0.5〜4倍モルである。【０１００】
反応に影響を及ぼさない溶媒を添加してもよい。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ニトロメタンおよびニトロベンゼンなどのニトロ化合物類；ならびに二硫化炭素などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、クロロベンゼンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［１０ａ］の化合物またはその塩に対して、0.05〜10倍量（v/w）、より好ましくは、0.1〜3倍量（v/w）である。【０１０１】
一般式［１４］の化合物の使用量は、式［１０ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルである。【０１０２】
反応温度は、特に限定されないが、30〜150℃、好ましくは、50〜100℃である。
反応時間は、特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜24時間である。【０１０３】
このようにして得られた一般式［１ａ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。【０１０４】
（５−２）
一般式［１ａ］の化合物は、酸の存在下、式［１０ａ］の化合物またはその塩の反応性誘導体を一般式［１４］の化合物とフリーデル・クラフツ（Friedel-Crafts）反応に付すことにより製造することができる。【０１０５】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ニトロメタンおよびニトロベンゼンなどのニトロ化合物類；ならびに二硫化炭素などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ニトロ化合物類およびハロゲン化炭化水素類が挙げられ、ニトロメタンおよび塩化メチレンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［１０ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【０１０６】
この反応に使用する式［１０ａ］の化合物またはその塩の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物または酸無水物が挙げられる。
式［１０ａ］の化合物またはその塩の酸ハロゲン化物または酸無水物は、式［１０ａ］の化合物またはその塩を塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、無水酢酸およびクロロギ酸エチルエステルなどの活性化剤と反応に付すことにより製造することができる。活性化剤の使用量は、式［１０ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルである。また、式［１０ａ］の化合物またはその塩の酸ハロゲン化物を得る反応において、触媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを式［１０ａ］の化合物またはその塩に対して、0.001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.5倍モルを添加してもよい。【０１０７】
この反応に使用される酸としては、四塩化スズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素および塩化亜鉛などが挙げられる。酸の使用量は、式［１０ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルである。【０１０８】
一般式［１４］の化合物の使用量は、式［１０ａ］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルである。【０１０９】
反応温度は、特に限定されないが、−78〜100℃、好ましくは、−50〜70℃である。
反応時間は、特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、10分間〜24時間である。【０１１０】
［製造法６］
0005236456.tif 000023
「式中、Ｒ２ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＸは、前記と同様の意味を示す。」
一般式［２０］の化合物またはその塩は、一般式［２］の化合物またはその塩を一般式［３］の化合物と反応させることにより製造することができる。【０１１１】
一般式［２０］の化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式［２］の化合物またはその塩を一般式［３］の化合物とアルキル化反応に付すことにより製造することができる。【０１１２】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；ならびに塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ケトン類が挙げられ、アセトンおよび２−ブタノンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【０１１３】
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；ならびに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられ、炭酸カリウムがより好ましい。塩基の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、0.5〜20倍モル、好ましくは、0.5〜5倍モルである。【０１１４】
この反応に使用される一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルである。【０１１５】
反応温度は、特に限定されないが、0〜120℃、好ましくは、50〜120℃である。
反応時間は、特に限定されないが、10分間〜50時間、好ましくは、30分間〜24時間である。【０１１６】
次に、本発明の製造に使用する式［５］および式［１２］の化合物またはその塩の製造法について説明する。これらの化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。【０１１７】
［製造法Ａ］
0005236456.tif 000024
式［１５］の化合物またはその塩は、たとえば、国際公開第０３／０４２１５０号パンフレットまたは米国特許出願公開第２００５／０１４３４３４号明細書に記載の方法などによって製造することができる。【０１１８】
式［１２］の化合物またはその塩は、式［１５］の化合物またはその塩をハロゲン化チオニルと反応させた後、塩基の存在下、分子内閉環反応に付すことにより製造することができる。【０１１９】
この反応で用いられるハロゲン化チオニルとしては、たとえば、塩化チオニルおよび臭化チオニルなどが挙げられ、塩化チオニルが好ましい。ハロゲン化チオニルの使用量は、式［１５］の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。【０１２０】
この反応で用いられる塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基；ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリブチルアミンがより好ましい。塩基の使用量は、式［１５］の化合物またはその塩に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜5倍モルである。【０１２１】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、tｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにスルホランなどが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、tｅｒｔ−ブチルメチルエーテルがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式［１５］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【０１２２】
反応温度は、特に限定されないが、−30〜30℃、好ましくは、−20〜20℃である。
反応時間は、特に限定されないが、5分間〜50時間、好ましくは、5分間〜24時間である。【０１２３】
このようにして得られた式［１２］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよいが、たとえば、抽出および晶出などの通常の方法によって単離することが好ましい。【０１２４】
［製造法Ｂ］
0005236456.tif 000025
「式中、Ｒ６は、前記と同様の意味を有する。」
一般式［１６］の化合物またはその塩として、たとえば、２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルなどが知られている。【０１２５】
（Ｂ−１）
一般式［１７］の化合物は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups In Organic Synthesis）、ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Greene）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley ＆ Sons INC.）、1999年、第3版、p.149−179、276−280記載の方法などによって製造することができる。具体的には、たとえば、一般式［１６］の化合物またはその塩を塩基の存在下、ベンゾイルハライドと反応させることにより製造することができる。【０１２６】
この反応で用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基；ならびに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンがより好ましい。塩基の使用量は、一般式［１６］の化合物またはその塩に対して、1〜20倍モル、好ましくは、１〜5倍モルである。【０１２７】
この反応で用いられるベンゾイルハライドとしては、たとえば、ベンゾイルクロリドおよびベンゾイルブロミドなどが挙げられ、ベンゾイルクロリドが好ましい。ベンゾイルハライドの使用量は、一般式［１６］の化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルである。【０１２８】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類が挙げられ、トルエンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１６］の化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【０１２９】
反応温度は、特に限定されないが、−50〜150℃、好ましくは、−30〜100℃である。
反応時間は、特に限定されないが、5分間〜50時間、好ましくは、5分間〜24時間である。【０１３０】
（Ｂ−２）
一般式［１８］の化合物は、一般式［１７］の化合物をブロム化することにより製造することができる。この反応は、製造法（２−２）に準じて行えばよい。【０１３１】
（Ｂ−３）
一般式［１９］の化合物は、たとえば、一般式［１８］の化合物を酢酸塩と反応させることにより製造することができる。【０１３２】
この反応で用いられる酢酸塩としては、たとえば、酢酸カリウムおよび酢酸ナトリウムなどが挙げられ、酢酸カリウムが好ましい。酢酸塩の使用量は、一般式［１８］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルである。
また、酢酸塩は、系内で調製してもよい。【０１３３】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エステル類およびアミド類の混合溶媒が挙げられ、酢酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１８］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【０１３４】
反応温度は、特に限定されないが、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃である。
反応時間は、特に限定されないが、5分間〜50時間、好ましくは、5分間〜24時間である。【０１３５】
（Ｂ−４）
一般式［５］の化合物またはその塩は、一般式［１９］の化合物を加水分解することにより製造することができる。具体的には、たとえば、一般式［１９］の化合物を金属アルコキシドと反応させることにより製造することができる。【０１３６】
この反応で用いられる金属アルコキシドとしては、たとえば、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどが挙げられ、ナトリウムメトキシドが好ましい。用いられる金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである場合、メタノール溶液として使用することが好ましい。金属アルコキシドの使用量は、一般式［１９］の化合物に対して、2〜10倍モル、好ましくは、2〜3倍モルである。【０１３７】
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ならびに水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類およびアルコール類の混合溶媒が挙げられ、トルエンおよびメタノールの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１９］の化合物に対して、1〜50倍量（v/w）、より好ましくは、1〜15倍量（v/w）である。【０１３８】
反応温度は、特に限定されないが、0〜150℃、好ましくは、0〜100℃である。
反応時間は、特に限定されないが、5分間〜50時間、好ましくは、5分間〜24時間である。【０１３９】
上記で述べた製造法により得られた化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
また、上記で述べた製造法に使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また、金属塩、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。【０１４０】
つぎに、本発明を実施例および製造例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
シリカゲルは、特に記載のないものは、B.W.シリカゲル、BW-127ZH（富士シリシア化学）を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。
各実施例および製造例において各略号は、以下の意味を有する。
Ｍｅ：メチル、ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル、Ｔｒ：トリフェニルメチル、
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド【０１４１】
実施例１−１
0005236456.tif 000026
62.5％硫酸79Lに水17Lを滴下し、６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン13.0kgおよびクロロベンゼン13Lを加えた後、二酸化マンガン20.8kgを8分割して70〜90℃で添加した。さらに、62.5％硫酸10Lを70〜90℃で滴下し、80〜90℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水75Lを添加し、25％アンモニア水22Lを滴下した。次いで、酢酸エチル26Lおよび２−ブタノン52Lを添加し、水層を除去した。得られた反応混合物に、２−ブタノン111Lおよび水13Lを添加し、有機層を分取し、ジメチルスルホキシド7.8Lおよび塩酸3.9Lを添加し、25％亜塩素酸ナトリウム水溶液26Lを15〜40℃で滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応混合物を74〜80℃で15分間撹拌後、有機層を分取した。有機層に水65Lを添加し、25％アンモニア水13Lを30〜40℃で滴下し、水層を分取した。水層にジメチルスルホキシド52Lを添加し、塩酸8Lを30〜40℃で滴下し、さらに塩酸8Lを65〜75℃で滴下した後、同温度で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸9.03kgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.59(1H,d,J=9.6Hz),7.49(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,dd,J=8.6,1.9Hz),8.20(1H,d,J=9.6Hz),8.36(1H,d,J=1.9Hz),13.22(1H,brs)【０１４２】
実施例１−２
62.5％硫酸1220mLに水260mLを滴下し、６−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン200gおよびクロロベンゼン200mLを加えた後、二酸化マンガン320gを8分割して70〜90℃で添加した。さらに、62.5％硫酸160mLを70〜90℃で滴下し、80〜90℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却後、水1160mLを添加し、25％アンモニア水340mLを滴下した。次いで、酢酸エチル400mLおよび２−ブタノン800mLを添加し、水層を除去した。得られた反応混合物に、２−ブタノン1700mLおよび水200mLを添加し、有機層を分取し、ジメチルスルホキシド120mLおよび水800mLを添加し、25％アンモニア水80mLを滴下した。25％亜塩素酸ナトリウム水溶液360mLを25〜40℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで、反応混合物に25％アンモニア水108mLを25〜35℃で滴下し、水層を分取した。水層にメタノール600mLを添加し、塩酸40mLを滴下した。次いで亜硫酸ナトリウム15.7gを2分割して25〜30℃で添加し、30分間撹拌した。さらに塩酸200mLを40〜50℃で滴下した後、反応混合物を冷却し、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸144gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例１−１の値と一致した。【０１４３】
実施例２
0005236456.tif 000027
62.5％硫酸31mLに水7mLを滴下した後、７−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン5.00gおよびクロロベンゼン5mLを加えた後、二酸化マンガン8.00gを8分割して70〜90℃で添加した。さらに62.5％硫酸4mLを70〜90℃で滴下し、80〜90℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水29mLを添加し、25％アンモニア水9mLを滴下した。次いで酢酸エチル10mLおよび２−ブタノン20mLを添加し、水層を除去した。得られた反応混合物に２−ブタノン43mLおよび水5mLを添加し、有機層を分取し、ジメチルスルホキシド3mLおよび塩酸2mLを添加し、25％亜塩素酸ナトリウム水溶液10mLを15〜40℃で滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応混合物を74〜80℃で撹拌し、有機層を分取した。有機層に水40mLおよび２−ブタノン15mLを添加し、25％アンモニア水5mLを30〜40℃で滴下し、水層を分取した。水層にジメチルスルホキシド30mLを添加し、塩酸3mLを30〜40℃で滴下し、さらに塩酸5mLを65〜75℃で滴下した後、同温度で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボン酸1.67gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.63(1H,d,J=9.5Hz),7.80-7.90(3H,m),8.14(1H,d,J=9.5Hz)【０１４４】
実施例３
0005236456.tif 000028
メタンスルホン酸46Lに五酸化二リン6.85kgを加え、70〜80℃で1時間撹拌した後、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸17.0kgおよびクロロベンゼン1.7Lを加え、70〜80℃で１，３−ジメトキシベンゼン13.0kgを滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応混合物を冷却後、２−ブタノン94Lを加え、水34L、次いで25％アンモニア水55Lを滴下した。次いで、反応混合物を65〜75℃に加熱し、有機層を分取した。有機層に２−ブタノン26Lおよび水34Lを添加し、25％アンモニア水2.6Lを滴下した。反応混合物を65〜75℃に加熱し、有機層を分取した。有機層を加熱し、溶媒77Lを常圧留去した。反応混合物に４−メチル−２−ペンタノン17Lを添加し、40〜65℃でメタノール60L、次いで水120Lを滴下した。反応混合物を10〜25℃で30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の６−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−２Ｈ−クロメン−２−オン19.0kgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.69(3H,s),3.89(3H,s),6.47(1H,d,J=9.8Hz),6.52(1H,d,J=2.2Hz),6.59(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,d,J=8.5Hz),7.74(1H,d,J=9.8Hz),7.91(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.95(1H,d,J=2.0Hz)【０１４５】
実施例４
0005236456.tif 000029
ピリジン480mL、１−メチル−２−ピロリドン240mLおよびトルエン480mLの混合液に６−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−２Ｈ−クロメン−２−オン478gを加え、次いで塩酸454mLを滴下した。反応混合物を加熱し、共沸脱水を行いながら200〜210℃で2時間撹拌した。反応混合物を85〜110℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド480mLを加え、85〜95℃で水2.4Lを滴下した。反応混合物を10〜25℃で30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の６−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−２Ｈ−クロメン−２−オン421gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.38-6.42(2H,m),6.60(1H,d,J=9.5Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,d,J=8.5Hz),7.86-7.88(1H,m),8.06(1H,d,J=2.0Hz),8.18(1H,d,J=9.5Hz),10.69(1H,s),11.82(1H,s)【０１４６】
実施例５−１
0005236456.tif 000030
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド63Lに炭酸カリウム9.25kg、６−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−２Ｈ−クロメン−２−オン21.0kgおよびシクロペンチルブロミド16.6kgを加え、90〜100℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却後、トルエン63L、２−ブタノン21Lおよび水84Lを添加した。次いで、炭酸カリウム1.26kgを添加し、有機層を分取した。有機層にメタノール11Lおよびトルエン21Lを加えた後、溶媒63Lを常圧留去した。得られた反応混合物に55〜65℃で28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液33.0kgを滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、塩酸16Lおよびトルエン32Lを順次加えた後、60〜70℃で水63Lを滴下した。有機層を分取し、トルエン21Lを加えた後、溶媒42Lを常圧留去した。反応混合物を75〜85℃で30分間撹拌後、10〜25℃でシクロヘキサン42Lおよび水42Lを滴下した。同温度で30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体（Ｅ）−３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−ヒドロキシフェニル｝アクリル酸メチルエステル20.3kgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.50-1.80(6H,m),1.90-2.00(2H,m),3.72(3H,s),4.85-4.95(1H,m),6.48-6.50(2H,m),6.68(1H,d,J=16.1Hz),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.44-7.47(1H,m),7.59-7.61(1H,m),7.86(1H,d,J=16.1Hz),7.92(1H,d,J=2.2Hz),11.20(1H,brs),11.94(1H,s)
実施例５−２
0005236456.tif 000031
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド60mLに炭酸カリウム8.81g、６−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−２Ｈ−クロメン−２−オン20.0gおよびシクロペンチルブロミド15.8gを加え、90〜100℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、トルエン60mLおよび水80mLを添加した。次いで、炭酸カリウム2.40gを添加し、有機層を分取した。有機層にメタノール10mLおよびトルエン30mLを加えた後、溶媒60mLを常圧留去した。得られた反応混合物に55〜65℃で28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液31.4gを滴下し、同温度で１時間撹拌した後、溶媒10mLを常圧留去した。反応混合物を冷却し、10〜25℃で２−ブタノン100mLを滴下した。同温度で30分間撹拌後、固形物を濾取した。次いで、この固形物を２−プロパノール80mL、ギ酸5.44g、酢酸7.23gおよび水16mLの混合液に加えた。さらに、10％パラジウム炭素1.50gの水10mL懸濁液を加え、40〜45℃で3時間撹拌した。反応混合物を25〜35℃に冷却後、セライト1.0gを加え、同温度で5分間撹拌した後、不溶物を濾去し、２−プロパノール20mLおよび水14mLの混合液で濾滓を洗浄した。濾液と洗液を混合し、水30mLおよび３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−ヒドロキシフェニル｝プロピオン酸メチルエステル20mgを加えた後、10〜20℃で1時間撹拌した。反応混合物に10〜25℃で水100mLを滴下し、10〜20℃で30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−ヒドロキシフェニル｝プロピオン酸メチルエステル15.7gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例８の値と一致した。【０１４７】
実施例６
0005236456.tif 000032
６−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−２Ｈ−クロメン−２−オン25.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mL溶液にシクロペンチルブロミド13.3mLおよび炭酸カリウム17.1gを加え、78〜82℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水125mLおよびトルエン50mLを加え、40〜50℃に加熱し、有機層を分取した。有機層に２−プロパノール125mLを添加した後、固形物を加熱溶解した。反応混合物を40〜45℃で30分間、10℃で1時間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体６−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２Ｈ−クロメン−２−オン22.8gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.55-1.80(6H,m),1.90-2.05(2H,m),4.85-5.00(1H,m),6.50-6.53(2H,m),6.59(1H,d,J=9.5Hz),7.45(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,d,J=8.5Hz),7.87-7.90(1H,m),8.08(1H,d,J=2.2),8.18(1H,d,J=9.5),11.67(1H,brs)【０１４８】
実施例７
0005236456.tif 000033
６−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２Ｈ−クロメン−２−オン30.0gのトルエン60mLおよびメタノール60mL懸濁液に28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液33.0gを加え、3時間加熱還流した。反応混合物を氷冷後、水90mLを加え、塩酸でpH1.2に調整した。次いで、酢酸エチル90mLを加え、有機層を分取した。有機層に酢酸エチル30mLを加えた後、溶媒140mLを常圧留去した。反応混合物に70〜75℃でシクロヘキサン90mLを滴下し、65〜70℃で30分間、10℃で1時間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体（Ｅ）−３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−ヒドロキシフェニル｝アクリル酸メチルエステル24.2gを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例５−１の値と一致した。【０１４９】
実施例８
0005236456.tif 000034
２−プロパノール62Lに（Ｅ）−３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−ヒドロキシフェニル｝アクリル酸メチルエステル20.5kg、酢酸5.47kgおよびギ酸ナトリウム5.47kgを加え、5％パラジウム炭素3.08kgの水21L懸濁液を加え、40〜45℃で7時間撹拌した。反応混合物を25〜35℃に冷却後、セライト2kgを加え、同温度で5分間撹拌した後、不溶物を濾去し、２−プロパノール41Lおよび水20Lの混合液で濾滓を洗浄した。濾液と洗液を混合し、有機層を分取した。有機層に水31Lを加えた後、10〜20℃で1時間撹拌した。反応混合物に10〜25℃で水82Lを滴下し、10〜20℃で1時間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄褐色固体の３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−ヒドロキシフェニル｝プロピオン酸メチルエステル18.0kgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.50-1.80(6H,m),1.85-2.00(2H,m),2.61(2H,t,J=7.6Hz),2.83(2H,t,J=7.6Hz),3.58(3H,s),4.85-4.95(1H,m),6.45-6.49(2H,m),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.42-7.47(3H,m),10.40(1H,brs),12.07(1H,s)【０１５０】
実施例９
0005236456.tif 000035
塩化メチレン100mLに６−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オール20.0g、ピリジン9.93gおよびトリフェニルメチルクロリド35.0gを加え、35〜45℃で1時間撹拌した。反応混合物に水40mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液24mLを加え、有機層を分取した。水層を塩化メチレン20mLで抽出し、有機層を合わせ、溶媒70mLを常圧留去し、２−プロパノール100mLを加え、溶媒40mLを常圧留去した。反応混合物に水40mLを加え、10〜25℃で30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄色固体の６−メチル−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン46.0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.36(3H,s),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.18-7.33(10H,m),7.43-7.47(7H,m)【０１５１】
実施例１０
0005236456.tif 000036
クロロベンゼン48Lに６−メチル−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン24.0kgおよびＮ−ブロモスクシンイミド18.6kgを加え、70〜80℃で、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）0.30kgの塩化メチレン4.8L溶液を1時間毎に5回滴下した。滴下終了後、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレン96L、セライト2.40kg、20％水酸化ナトリウム水溶液24L、亜硫酸ナトリウム0.77kgおよび水48Lを加えた。不溶物を濾去し、濾滓を塩化メチレン72Lで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、有機層を分取した。有機層に塩化メチレン24L、炭酸カリウム12.7kgおよびホスホン酸ジメチルエステル6.07kgを加え、40〜50℃で4時間撹拌した。反応混合物に水48Lおよび20％水酸化ナトリウム水溶液14Lを加え、有機層を分取した。水層を塩化メチレン24Lで抽出し、有機層を合わせ、塩化メチレン24Lを加え、溶媒210Lを常圧留去した。反応混合物にアセトン24Lを加え、溶媒40Lを常圧留去した。２−プロパノール96Lおよび水24Lを滴下し、固形物を濾取し、白色固体の６−（ブロモメチル）−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン25.2kgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：4.72(2H,s),7.22-7.49(17H,m),7.58(1H,d,J=8.0Hz)【０１５２】
実施例１１
0005236456.tif 000037
２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルエステル350gおよび塩酸ヒドロキシルアミン160gをメタノール700mLに加え、加熱還流下、28％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液1.11kgを滴下した後、3時間撹拌した。水2.1Lを加え、溶媒850mLを常圧留去した後、40〜50℃で塩酸196mLを加えた。同温度で30分間撹拌後、塩酸116mLを滴下した。固形物を濾取し、淡黄白色固体のＮ，２−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド291gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：4.46(2H,d,J=5.8Hz),5.26(1H,t,J=5.8Hz),6.78(1H,d,J=8.2Hz),6.85(1H,s),7.62(1H,d,J=8.2Hz),9.28(1H,s),11.39(1H,s),12.25(1H,s)【０１５３】
実施例１２
0005236456.tif 000038
Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド10.0gを塩化メチレン50mLに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.21mLを加え、氷冷下、塩化チオニル8.36mLを滴下した。加熱還流下、2時間撹拌した後、溶媒13mLを常圧留去した。反応混合物に塩化メチレン13mLを加え、20〜30℃でピリジン4.64mLを滴下し、同温度で1時間撹拌した。水20mLおよびアセトン50mLを加えた後、溶媒50mLを常圧留去し、固形物を濾取し、淡黄白色固体の６−（クロロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オール6.45gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：4.91(2H,s),7.39(1H,dd,J=8.1,1.1Hz),7.65(1H,s),7.76(1H,d,J=8.1Hz),12.41(1H,s)【０１５４】
実施例１３
0005236456.tif 000039
（１）６−（クロロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オール1.00gを塩化メチレン20mLに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム27.0mgおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン0.596mLを加え、室温で24時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、白色固体の６−（クロロメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン1.10gを得た。これを種晶とした。
（２）６−（クロロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オール5.00gを塩化メチレン75mLに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム0.137gおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン2.98mLを加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水30mLを加え、有機層を分取した。水層を塩化メチレン10mLで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジイソプロピルエーテル20mLを加えた後、種晶を加え、室温で30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄白色固体の６−（クロロメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン6.65gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.45-1.55(2H,m),1.62-1.77(1H,m),1.85-2.00(2H,m),2.00-2.15(1H,m),3.57-3.64(1H,m),3.89-3.93(1H,m),4.89(2H,s),5.47-5.50(1H,m),7.42(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz)【０１５５】
実施例１４
0005236456.tif 000040
６−（クロロメチル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オール5.00g、トリフェニルメチルクロリド7.59gおよびピリジン2.20mLを塩化メチレン50mLに懸濁し、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水15mLおよび塩化メチレン15mLを加えた後、加熱還流下、5分間撹拌した。反応混合物を冷却後、シリカゲル2.50gを加え、不溶物を濾去した後、濾滓を塩化メチレン10mLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、塩化メチレン8mLおよび水15mLを加えた後、溶媒45mLを常圧留去した。反応混合物にアセトン35mLを添加し、溶媒33mLを常圧留去し、水20mLを加え、固形物を濾取し、淡黄白色固体の６−（クロロメチル）−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン11.3gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：4.79(2H,s),7.19-7.50(17H,m),7.60(1H,d,J=8.0Hz)【０１５６】
実施例１５
0005236456.tif 000041
塩化メチレン105LにＮ，２−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド10.5kgおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.10kgを加え、加熱還流下、塩化チオニル14.3kgを滴下した後、同温度で6時間撹拌した。溶媒11Lを常圧留去し、20〜30℃で塩化メチレン24Lおよびトリフェニルメチルクロリド13.6kgを加えた後、ピリジン4.31kgを滴下し、同温度で4時間撹拌した。反応混合物に水21Lを加え、有機層を分取した。水層を塩化メチレン11Lで抽出し、有機層を合わせ、水21Lおよびセライト2.10kgを加えた後、20〜30℃で20％水酸化ナトリウム水溶液12.6Lを滴下した。不溶物を濾去し、濾滓を塩化メチレン21Lで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒57Lを常圧留去した。反応混合物に２−プロパノール53Lを加え、溶媒53Lを常圧留去した。反応混合物に２−プロパノール53Lを加え、溶媒46Lを常圧留去した後、15〜20℃で30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄白色固体の６−（クロロメチル）−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン17.6kgを得た。
DMSO-d6中における1H-NMRは、実施例１４の値と一致した。【０１５７】
実施例１６
0005236456.tif 000042
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド90mLに６−（ブロモメチル）−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン30.0gおよびジエチルアミン13.9mLを加え、室温で50分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、塩化メチレンおよび水を加え、有機層を分取した。有機層に水および塩酸を加え、水層を分取した。有機層を水で抽出し、水層を合わせ、アセトン180mLを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液13mLを滴下した。固形物を濾取し、淡黄白色固体の６−（ジエチルアミノ）メチル−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン22.2gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.94(6H,t,J=7.1Hz),2.42(4H,q,J=7.1Hz),3.56(2H,s),7.18-7.34(11H,m),7.45-7.51(7H,s)【０１５８】
実施例１７
0005236456.tif 000043
塩化メチレン60mLに６−（ジエチルアミノ）メチル−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン20.0gおよびクロロ炭酸エチル5.1mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に２−プロパノール140mLを30分間かけて滴下し、5〜15℃で2時間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄白色固体の６−（クロロメチル）−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン16.6gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：4.80(2H,s),7.18-7.50(17H,m),7.60(1H,d,J=8.0Hz)【０１５９】
実施例１８
0005236456.tif 000044
Ｎ−メチル−２−ピロリドン80mLに６−（クロロメチル）−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン10.0g、ブロモエタン35mLおよび臭化ナトリウム2.42gを加え、55〜60℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を冷却後、２−プロパノール20mLおよび水50mLを滴下し、固形物を濾取し、白色固体を得た。得られた白色固体、ブロモエタン35mLおよび臭化ナトリウム2.42gをＮ−メチル−２−ピロリドン80mLに加え、55〜60℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却後、２−プロパノール20mLおよび水50mLを滴下し、固形物を濾取し、白色固体の６−（ブロモメチル）−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン9.04gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：4.72(2H,s),7.20-7.51(17H,m),7.58(1H,d,J=8.0Hz)【０１６０】
実施例１９
0005236456.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル350mLにＮ，２−ジヒドロキシ−４−メチルベンズアミド50.0gを加え、−1〜0℃で塩化チオニル38.1gを滴下した後、同温度で30分間攪拌した。−5〜−3℃でトリブチルアミン164mLを滴下し、−5〜5℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に20％水酸化ナトリウム水溶液200mL加え、有機層を分取し、水100mL、20％水酸化ナトリウム水溶液42mLおよびセライト5.0gを加えた。不溶物を濾去し、濾滓を水100mLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、水層を分取した。水層に40〜50℃でアセトン10mLおよび酢酸50mLを加え、同温度で30分間攪拌後、固形物を濾取し、淡黄色固体の６−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オール40.1gを得た。
1H-NMR(CDCL3)δ値：2.51(3H,s),7.13(1H,d,J=8.0Hz),7.21(1H,s),7.65(1H,d,J=8.0Hz)【０１６１】
実施例２０
0005236456.tif 000046
３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−ヒドロキシフェニル｝プロピオン酸メチルエステル12.5kg、６−（ブロモメチル）−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン15.6kgおよび炭酸カリウム4.49kgをアセトン125Lに加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水29Lを加えた後、塩酸2.9Lを滴下し、固形物を濾取し、淡黄白色固体の３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−オキソ−２−トリフェニルメチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル19.7kgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.55-1.78(6H,m),1.90-2.00(2H,m),2.63(2H,t,J=7.6Hz),2.93(2H,t,J=7.6Hz),3.49(3H,s),4.88-4.94(1H,m),5.33(2H,s),6.46-6.51(2H,m),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.22-7.25(3H,m),7.30-7.34(7H,m),7.42-7.56(10H,m),7.63(1H,d,J=8.0Hz),12.00(1H,s)【０１６２】
製造例１
0005236456.tif 000047
（１）メチルイソブチルケトン1200mLおよびメタノール600mLの混合液に３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−オキソ−２−トリフェニルメチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル300gを加え、氷冷下、硫酸43.5mLを滴下した。水冷下で1時間撹拌後、室温で1時間30分間撹拌した。水1200mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液200mLを加えた後、室温で30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄白色固体の３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル167gを得た。
（２）３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル26.0gをメタノール182mLに懸濁させ、水酸化ナトリウム10.5gの水78mL溶液を室温で滴下した後、同温度で30分間撹拌した。反応混合物を水に加え、6mol/L塩酸でpH1.5に調整後、固形物を濾取した。得られた固形物をクロロホルムおよびメタノールの混合液で溶解し、水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固形物の３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸22.5gを得た。