(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(1)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
【化５９】
0005318288.tif 000066
(ａ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化６０】
0005318288.tif 000067
ここで、Ｒ１は、
【化６１】
0005318288.tif 000068
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)ではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｂ)  式(C1)に従った化合物からＴＢＤＭＳではない保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化６２】
0005318288.tif 000069
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はＴＢＤＭＳであって、他方は水素である工程と、
(ｃ)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程と、
【化６３】
0005318288.tif 000070
(ｄ)  式(A1)に従った化合物を精製して、式(1)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(1)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A1)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項２】
下記式(1)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
【化６４】
0005318288.tif 000071
(ａ)下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化６５】
0005318288.tif 000072
ここで、Ｒ１は、
【化６６】
0005318288.tif 000073
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)ではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｂ)  式(C1)に従った化合物の保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化６７】
0005318288.tif 000074
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素である工程と、
(ｃ)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程と、
【化６８】
0005318288.tif 000075
(ｄ)  式(A1)に従った化合物を精製して、式(1)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(1)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A1)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項３】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(ｄ)は、
(ｅ)  式(A1)に従った化合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｆ)  有機溶液に水を加えて固体析出物を生成する工程と、
(ｇ)  有機溶液を濾過して固体析出物を単離する工程と、
を含んでいる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(ｄ)は更に、
(ｈ)  単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｉ)  有機溶液に水を加えて単離された固体析出物を析出させる工程と、
(ｊ)  有機溶液を濾過して単離された固体析出物を単離する工程と、
を含んでいる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
【化６９】
0005318288.tif 000076
(ａ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化７０】
0005318288.tif 000077
ここで、Ｒ１は、
【化７１】
0005318288.tif 000078
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)ではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｂ)  式(C1)に従った化合物からＴＢＤＭＳではない保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化７２】
0005318288.tif 000079
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はＴＢＤＭＳであって、他方は水素である工程と、
(ｃ)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程と、
【化７３】
0005318288.tif 000080
(ｄ)  式(A1)に従った化合物を精製して、下記式(1)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
【化７４】
0005318288.tif 000081
(ｅ)  式(1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、式(2)に従った化合物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(1)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A1)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項６】
下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
【化７５】
0005318288.tif 000082
(ａ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化７６】
0005318288.tif 000083
ここで、Ｒ１は、
【化７７】
0005318288.tif 000084
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)ではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｂ)  式(C1)に従った化合物から保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化７８】
0005318288.tif 000085
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素である工程と、
(ｃ)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程と、
【化７９】
0005318288.tif 000086
(ｄ)  式(A1)に従った化合物を精製して、下記式(1)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
【化８０】
0005318288.tif 000087
(ｅ)  式(1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、式(2)に従った化合物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(1)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A1)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項７】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(ｄ)と元素水素を導入する工程(ｅ)とは、
(ｆ)  式(A1)に従った化合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｇ)  有機溶液に水を加えて、式(1)に従った化合物の高純度の形態の固体析出物を生成する工程と、
(ｆ)  有機溶液を濾過して、固体析出物を単離する工程と、
(ｉ)  単離された固体析出物を含む溶液に元素水素又は同等物を加えて、単離された固体析出物の炭素−炭素二重結合を還元して、式(2)に従った化合物を生成する工程と、
(ｊ)  式(2)に従った化合物の固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｋ)  有機溶液に水を加えて、式(2)に従った化合物の高純度の形態の還元及び単離された固体析出物を析出する工程と、
(ｌ)  有機溶液を濾過して、式(2)に従った化合物の還元及び単離された固体析出物を単離する工程と、
を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(ｄ)と元素水素を導入する工程(ｅ)とは更に、
(ｍ)  工程(ｉ)の前に、式(1)に従った化合物の単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｎ)  工程(ｍ)の後であって、工程(ｉ)の前に、有機溶液に水を加えて、式(1)に従った化合物の高純度の形態の単離された固体析出物を析出する工程と、
(ｏ)  工程(ｉ)の前であって、工程(n)の後に、有機溶液を濾過して、式(1)に従った化合物の単離された固体析出物を単離する工程と、
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(ｄ)と元素水素を導入する工程(ｅ)とは更に、
(ｍ)  式(2)に従った化合物の還元及び単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｎ)  有機溶液に水を加えて、式(2)に従った化合物の還元及び単離され、溶解した固体析出物を再析出する工程と、
(ｏ)  式(2)に従った化合物の再析出された析出物を単離する工程と、
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(ｄ)と元素水素を導入する工程(ｅ)とは更に、
(ｐ)  式(2)に従った化合物の還元及び単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｑ)  有機溶液に水を加えて、式(2)の化合物の還元及び単離され、溶解した固体析出物を再析出する工程と、
(ｒ)  式(2)の化合物の再析出された析出物を単離する工程と、
を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
【化８１】
0005318288.tif 000088
(ａ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化８２】
0005318288.tif 000089
ここで、Ｒ１は、
【化８３】
0005318288.tif 000090
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)ではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｂ)  式(C1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、下記式(C2)に従った化合物を生成する工程と、
【化８４】
0005318288.tif 000091
(ｃ)  式(C2)に従った化合物からＴＢＤＭＳではない保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B2)に従った化合物を生成する工程であって、
【化８５】
0005318288.tif 000092
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はＴＢＤＭＳであって、他方は水素である工程と、
(ｄ)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B2)に従った化合物を下記式(A2)に従った化合物に変換する工程と、
【化８６】
0005318288.tif 000093
(ｅ)  式(A2)に従った化合物を精製して、式(2)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A2)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/  β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(2)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A2)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項１２】
下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
【化８７】
0005318288.tif 000094
(ａ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化８８】
0005318288.tif 000095
ここで、Ｒ１は、
【化８９】
0005318288.tif 000096
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)ではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｂ)  式(C1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、下記式(C2)に従った化合物を生成する工程と、
【化９０】
0005318288.tif 000097
(ｃ)  式(C2)に従った化合物から保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B2)に従った化合物を生成する工程であって、
【化９１】
0005318288.tif 000098
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素である工程と、
(ｄ)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B2)に従った化合物を下記式(A2)に従った化合物に変換する工程と、
【化９２】
0005318288.tif 000099
(ｅ)  式(A2)に従った化合物を精製して、式(2)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A2)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/  β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(2)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A2)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項１３】
下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
【化９３】
0005318288.tif 000100
(ａ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化９４】
0005318288.tif 000101
ここで、Ｒ１は、
【化９５】
0005318288.tif 000102
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)ではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｂ)  式(C1)に従った化合物からＴＢＤＭＳではない保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化９６】
0005318288.tif 000103
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はＴＢＤＭＳであって、他方は水素である工程と、
（ｃ）式(B1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、下記式(B2)に従った化合物を生成する工程と、
【化９７】
0005318288.tif 000104
(ｄ)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B2)に従った化合物を下記式(A2)に従った化合物に変換する工程と、
【化９８】
0005318288.tif 000105
(ｅ)  式(A2)に従った化合物を精製して、式(2)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A2)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/  β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(2)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A2)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項１４】
下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
【化９９】
0005318288.tif 000106
(ａ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１００】
0005318288.tif 000107
ここで、Ｒ１は、
【化１０１】
0005318288.tif 000108
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)ではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｂ)  式(C1)に従った化合物から保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１０２】
0005318288.tif 000109
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素である工程と、
（ｃ）式(B1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、下記式(B2)に従った化合物を生成する工程と、
【化１０３】
0005318288.tif 000110
(ｄ)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B2)に従った化合物を下記式(A2)に従った化合物に変換する工程と、
【化１０４】
0005318288.tif 000111
(ｅ)  式(A2)に従った化合物を精製して、式(2)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A2)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/  β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(2)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A2)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項１５】
下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
【化１０５】
0005318288.tif 000112
(ａ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１０６】
0005318288.tif 000113
ここで、Ｒ１は、
【化１０７】
0005318288.tif 000114
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)ではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｂ)  式(C1)に従った化合物からＴＢＤＭＳではない保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１０８】
0005318288.tif 000115
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はＴＢＤＭＳであって、他方は水素である工程と、
(ｃ)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程と、
【化１０９】
0005318288.tif 000116
（ｄ）式(A1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、下記式(A2)に従った化合物を生成する工程と、
【化１１０】
0005318288.tif 000117
(ｅ)  式(A2)に従った化合物を精製して、式(2)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/  β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(2)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A2)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項１６】
下記式(2)に従った高純度の固体化合物を生成する方法において、
【化１１１】
0005318288.tif 000118
(ａ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１１２】
0005318288.tif 000119
ここで、Ｒ１は、
【化１１３】
0005318288.tif 000120
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)ではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｂ)  式(C1)に従った化合物から保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１１４】
0005318288.tif 000121
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素である工程と、
(ｃ)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程と、
【化１１５】
0005318288.tif 000122
（ｄ）式(A1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、下記式(A2)に従った化合物を生成する工程と、
【化１１６】
0005318288.tif 000123
(ｅ)  式(A2)に従った化合物を精製して、式(2)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/  β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(2)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A2)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項１７】
高純度のプロスタグランジン類似体を生成する方法において、
(ａ)  下記式(1)に従った固体化合物を生成する工程であって、
【化１１７】
0005318288.tif 000124
ここで、Ｒ１は、
【化１１８】
0005318288.tif 000125
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオである工程と、
(ｂ)  式(1)に従った固体化合物のラクトン還元を実行して、下記式(7)に従った化合物を生成する工程と、
【化１１９】
0005318288.tif 000126
(ｃ)  過剰塩基の存在下で、式(7)に従った化合物を(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミドと反応させて、下記式(8-1a)に従った化合物と下記式(8-1b)に従った化合物とを含む混合物を生成する工程と、
【化１２０】
0005318288.tif 000127
(ｄ)  混合物を処理して、カルボン酸部分を他の官能基Ｒ２に変換して、下記式(9-Xa)に従った化合物と下記式(9-Xb)に従った化合物とを含む混合物を生成する工程であって、
【化１２１】
0005318288.tif 000128
ここで、
Ｒ２は、-ＣＯ２Ｒ３、-ＣＯＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｘ６、又は、-ＣＨ２Ｘ６であり、
Ｘ６は、ハロゲン、又は、-ＯＲ３であり、
Ｒ３は、水素、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、又は、-(ＣＨ２)ｎ-フェニルであり、
Ｒ４及びＲ５は個々に、水素、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、又は、-(ＣＨ２)ｎ-フェニルであり、
ｎは、０、１、又は、２であり、
Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の任意のフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、  トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ、若しくは、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルチオの一つ又は組み合わせの１或いは複数と任意選択的に置換されてよい工程と、
(ｅ)  式(9-Xa)に従った化合物と式(9-Xb)に従った化合物とを含む混合物を脱保護化して、下記構造式(5)のプロスタグランジンＦ２α類似体を生成する工程と、
【化１２２】
0005318288.tif 000129
を含んでおり、
上記工程(ａ)は、
(ａ１)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、下記式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はtert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)であって、他方は水素である工程と、
【化１２３】
0005318288.tif 000130
【化１２４】
0005318288.tif 000131
(ａ２)  式(A1)に従った化合物を精製して、式(1)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(1)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A1)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項１８】
式(1)に従った固体化合物を生成する工程(ａ)は、
(ｆ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１２５】
0005318288.tif 000132
ここで、Ｒ１は、
【化１２６】
0005318288.tif 000133
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、ＴＢＤＭＳではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｇ)  式(C1)に従った化合物からＴＢＤＭＳではない保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１２７】
0005318288.tif 000134
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はＴＢＤＭＳであって、他方は水素である工程と、
を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式(1)に従った固体化合物を生成する工程(ａ)は、
(ｆ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１２８】
0005318288.tif 000135
ここで、Ｒ１は、
【化１２９】
0005318288.tif 000136
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、ＴＢＤＭＳではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｇ)  式(C1)に従った化合物における保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１３０】
0005318288.tif 000137
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素である工程と、
を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(i)は、
(ｊ)  式(A1)に従った化合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｋ)  有機溶液に水を加えて固体析出物を生成する工程と、
(ｌ)  有機溶液を濾過して固体析出物を単離する工程と、
を含んでいる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(i)は更に、
(ｍ)  単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｎ)  有機溶液に水を加えて単離された固体析出物を析出させる工程と、
(ｏ)  有機溶液を濾過して単離された固体析出物を単離する工程と、
を含んでいる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
高純度のプロスタグランジン類似体を生成する方法において、
(ａ)  下記式(2)に従った固体化合物を生成する工程であって、
【化１３１】
0005318288.tif 000138
ここで、Ｒ１は、
【化１３２】
0005318288.tif 000139
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオである工程と、
(ｂ)  式(2)に従った固体化合物のラクトン還元を実行して、下記式(10)に従った化合物を生成する工程と、
【化１３３】
0005318288.tif 000140
(ｃ)  過剰塩基の存在下で、式(10)に従った化合物を(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミドと反応させて、下記式(11-1a)に従った化合物と下記式(11-1b)に従った化合物とを含む混合物を生成する工程と、
【化１３４】
0005318288.tif 000141
(ｄ)  混合物を処理して、カルボン酸部分を他の官能基Ｒ２に変換して、下記式(12-Xa)に従った化合物と下記式(12-Xb)に従った化合物とを含む混合物を生成する工程であって、
【化１３５】
0005318288.tif 000142
ここで、
Ｒ２は、-ＣＯ２Ｒ３、-ＣＯＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｘ６、又は、-ＣＨ２Ｘ６であり、
Ｘ６は、ハロゲン、又は、-ＯＲ３であり、
Ｒ３は、水素、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、又は、-(ＣＨ２)ｎ-フェニルであり、
Ｒ４及びＲ５は個々に、水素、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、又は、-(ＣＨ２)ｎ-フェニルであり、
ｎは、０、１、又は、２であり、
Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の任意のフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、  トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ、若しくは、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルチオの一つ又は組み合わせの１或いは複数と任意選択的に置換されてよい工程と、
(ｅ)  式(12-Xa)に従った化合物と式(12-Xb)に従った化合物とを含む混合物を脱保護化して、下記構造式(6)のプロスタグランジンＦ２α類似体を生成する工程と、
【化１３６】
0005318288.tif 000143
を含んでおり、
上記工程(ａ)は、
(ａ１)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、下記式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はtert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)であって、他方は水素である工程と、
【化１３７】
0005318288.tif 000144
【化１３８】
0005318288.tif 000145
(ａ２)  式(A1)に従った化合物を精製して、下記式(1)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
【化１３９】
0005318288.tif 000146
（ａ３）式(1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、式(2)に従った化合物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(1)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A1)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項２３】
式(2)に従った固体化合物を生成する工程(ａ)は、
(ｆ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１４０】
0005318288.tif 000147
ここで、Ｒ１は、
【化１４１】
0005318288.tif 000148
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、ＴＢＤＭＳではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｇ)  式(C1)に従った化合物からＴＢＤＭＳではない保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１４２】
0005318288.tif 000149
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はＴＢＤＭＳであって、他方は水素である工程と、
を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式(2)に従った固体化合物を生成する工程(ａ)は、
(ｆ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１４３】
0005318288.tif 000150
ここで、Ｒ１は、
【化１４４】
0005318288.tif 000151
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、ＴＢＤＭＳではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｇ)  式(C1)に従った化合物から保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１４５】
0005318288.tif 000152
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素である工程と、
を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(ｉ)と元素水素を導入する工程(ｊ)とは、
(ｋ)  式(A1)に従った化合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｌ)  有機溶液に水を加えて、式(1)に従った化合物の高純度の形態の固体析出物を生成する工程と、
(ｍ)  有機溶液を濾過して、固体析出物を単離する工程と、
(ｎ)  単離された固体析出物を含む溶液に元素水素又は同等物を加えて、単離された固体析出物の炭素−炭素二重結合を還元して、式(2)に従った化合物を生成する工程と、
(ｏ)  式(2)に従った化合物の固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｐ)  有機溶液に水を加えて、式(2)に従った化合物の高純度の形態の還元及び単離された固体析出物を析出する工程と、
(ｑ)  有機溶液を濾過して、式(2)に従った化合物の還元及び単離された固体析出物を単離する工程と、
を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(ｉ)と元素水素を導入する工程(ｊ)とは更に、
(ｒ)  工程(ｉ)の前に、式(1)に従った化合物の単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｓ)  工程(ｒ)の後であって、工程(ｉ)の前に、有機溶液に水を加えて、式(1)に従った化合物の高純度の形態の単離された固体析出物を析出する工程と、
(ｔ)  工程(ｉ)の前であって、工程(ｓ)の後に、有機溶液を濾過して、式(1)に従った化合物の単離された固体析出物を単離する工程と、
を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(ｉ)と元素水素を導入する工程(ｊ)とは更に、
(ｒ)  式(2)に従った化合物の還元及び単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｓ)  有機溶液に水を加えて、式(2)に従った化合物の還元及び単離され、溶解した固体析出物を再析出する工程と、
(ｔ)  式(2)に従った化合物の再析出された析出物を単離する工程と、
を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
式(A1)に従った化合物を精製する工程(ｉ)と元素水素を導入する工程(ｊ)とは更に、
(ｕ)  式(2)に従った化合物の還元及び単離された固体析出物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する工程と、
(ｖ)  有機溶液に水を加えて、式(2)の化合物の還元及び単離され、溶解した固体析出物を再析出する工程と、
(ｗ)  式(2)の化合物の再析出された析出物を単離する工程と、
を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
高純度のプロスタグランジン類似体を生成する方法において、
(ａ)  下記式(2)に従った固体化合物を生成する工程であって、
【化１４６】
0005318288.tif 000153
ここで、Ｒ１は、
【化１４７】
0005318288.tif 000154
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオである工程と、
(ｂ)  式(2)に従った固体化合物のラクトン還元を実行して、下記式(10)に従った化合物を生成する工程と、
【化１４８】
0005318288.tif 000155
(ｃ)  過剰塩基の存在下で、式(10)に従った化合物を(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミドと反応させて、下記式(11-1a)に従った化合物と下記式(11-1b)に従った化合物とを含む混合物を生成する工程と、
【化１４９】
0005318288.tif 000156
(ｄ)  混合物を処理して、カルボン酸部分を他の官能基Ｒ２に変換して、下記式(12-Xa)に従った化合物と下記式(12-Xb)に従った化合物とを含む混合物を生成する工程であって、
【化１５０】
0005318288.tif 000157
ここで、
Ｒ２は、-ＣＯ２Ｒ３、-ＣＯＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｘ６、又は、-ＣＨ２Ｘ６であり、
Ｘ６は、ハロゲン、又は、-ＯＲ３であり、
Ｒ３は、水素、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、又は、-(ＣＨ２)ｎ-フェニルであり、
Ｒ４及びＲ５は個々に、水素、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、又は、-(ＣＨ２)ｎ-フェニルであり、
ｎは、０、１、又は、２であり、
Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の任意のフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、  トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ、若しくは、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルチオの一つ又は組み合わせの１或いは複数と任意選択的に置換されてよい工程と、
(ｅ)  式(12-Xa)に従った化合物と式(12-Xb)に従った化合物とを含む混合物を脱保護化して、下記構造式(6)のプロスタグランジンＦ２α類似体を生成する工程と、
【化１５１】
0005318288.tif 000158
を含んでおり、
上記工程(ａ)は、
(ａ１)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、下記式(B2)に従った化合物を下記式(A2)に従った化合物に変換する工程であって、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はtert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)  であり、他方は水素である工程と、
【化１５２】
0005318288.tif 000159
【化１５３】
0005318288.tif 000160
(ａ２)  式(A2)に従った化合物を精製して、式(2)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A2)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(2)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A2)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項３０】
式(2)に従った固体化合物を生成する工程(ａ)は、
(ｆ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１５４】
0005318288.tif 000161
ここで、Ｒ１は、
【化１５５】
0005318288.tif 000162
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、ＴＢＤＭＳではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｇ)  式(C1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、下記式(C2)に従った化合物を生成する工程と、
【化１５６】
0005318288.tif 000163
(ｈ)  式(C2)に従った化合物からＴＢＤＭＳではない保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B2)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１５７】
0005318288.tif 000164
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はＴＢＤＭＳであって、他方は水素である工程と、
を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式(2)に従った固体化合物を生成する工程(ａ)は、
(ｆ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１５８】
0005318288.tif 000165
ここで、Ｒ１は、
【化１５９】
0005318288.tif 000166
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、ＴＢＤＭＳではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｇ)  式(C1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、下記式(C2)に従った化合物を生成する工程と、
【化１６０】
0005318288.tif 000167
(ｈ)  式(C2)に従った化合物から保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B2)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１６１】
0005318288.tif 000168
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素である工程と、
を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
高純度のプロスタグランジン類似体を生成する方法において、
(ａ)  下記式(2)に従った固体化合物を生成する工程であって、
【化１６２】
0005318288.tif 000169
ここで、Ｒ１は、
【化１６３】
0005318288.tif 000170
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオである工程と、
(ｂ)  式(2)に従った固体化合物のラクトン還元を実行して、下記式(10)に従った化合物を生成する工程と、
【化１６４】
0005318288.tif 000171
(ｃ)  過剰塩基の存在下で、式(10)に従った化合物を(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミドと反応させて、下記式(11-1a)に従った化合物と下記式(11-1b)に従った化合物とを含む混合物を生成する工程と、
【化１６５】
0005318288.tif 000172
(ｄ)  混合物を処理して、カルボン酸部分を他の官能基Ｒ２に変換して、下記式(12-Xa)に従った化合物と下記式(12-Xb)に従った化合物とを含む混合物を生成する工程であって、
【化１６６】
0005318288.tif 000173
ここで、
Ｒ２は、-ＣＯ２Ｒ３、-ＣＯＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｘ６、又は、-ＣＨ２Ｘ６であり、
Ｘ６は、ハロゲン、又は、-ＯＲ３であり、
Ｒ３は、水素、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、又は、-(ＣＨ２)ｎ-フェニルであり、
Ｒ４及びＲ５は個々に、水素、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、又は、-(ＣＨ２)ｎ-フェニルであり、
ｎは、０、１、又は、２であり、
Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の任意のフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、  トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ、若しくは、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルチオの一つ又は組み合わせの１或いは複数と任意選択的に置換されてよい工程と、
(ｅ)  式(12-Xa)に従った化合物と式(12-Xb)に従った化合物とを含む混合物を脱保護化して、下記構造式(6)のプロスタグランジンＦ２α類似体を生成する工程と、
【化１６７】
0005318288.tif 000174
を含んでおり、
上記工程（ａ）は、
（ａ１）下記式(B1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、下記式(B2)に従った化合物を生成する工程であって、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はtert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)であって、他方は水素である工程と、
【化１６８】
0005318288.tif 000175
【化１６９】
0005318288.tif 000176
(ａ２)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、式(B2)に従った化合物を下記式(A2)に従った化合物に変換する工程と、
【化１７０】
0005318288.tif 000177
(ａ３)  式(A2)に従った化合物を精製して、式(2)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A2)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(2)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A2)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項３３】
式(2)に従った固体化合物を生成する工程(ａ)は、
(ｆ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１７１】
0005318288.tif 000178
ここで、Ｒ１は、
【化１７２】
0005318288.tif 000179
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、ＴＢＤＭＳではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｇ)  式(C1)に従った化合物からＴＢＤＭＳではない保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１７３】
0005318288.tif 000180
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はＴＢＤＭＳであって、他方は水素である工程と、
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式(2)に従った固体化合物を生成する工程(ａ)は、
(ｆ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１７４】
0005318288.tif 000181
ここで、Ｒ１は、
【化１７５】
0005318288.tif 000182
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、ＴＢＤＭＳではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｇ)  式(C1)に従った化合物から保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１７６】
0005318288.tif 000183
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素である工程と、
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
高純度のプロスタグランジン類似体を生成する方法において、
(ａ)  下記式(2)に従った固体化合物を生成する工程であって、
【化１７７】
0005318288.tif 000184
ここで、Ｒ１は、
【化１７８】
0005318288.tif 000185
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオである工程と、
(ｂ)  式(2)に従った固体化合物のラクトン還元を実行して、下記式(10)に従った化合物を生成する工程と、
【化１７９】
0005318288.tif 000186
(ｃ)  過剰塩基の存在下で、式(10)に従った化合物を(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミドと反応させて、下記式(11-1a)に従った化合物と下記式(11-1b)に従った化合物とを含む混合物を生成する工程と、
【化１８０】
0005318288.tif 000187
(ｄ)  混合物を処理して、カルボン酸部分を他の官能基Ｒ２に変換して、下記式(12-Xa)に従った化合物と下記式(12-Xb)に従った化合物とを含む混合物を生成する工程であって、
【化１８１】
0005318288.tif 000188
ここで、
Ｒ２は、-ＣＯ２Ｒ３、-ＣＯＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｘ６、又は、-ＣＨ２Ｘ６であり、
Ｘ６は、ハロゲン、又は、-ＯＲ３であり、
Ｒ３は、水素、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、又は、-(ＣＨ２)ｎ-フェニルであり、
Ｒ４及びＲ５は個々に、水素、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、又は、-(ＣＨ２)ｎ-フェニルであり、
ｎは、０、１、又は、２であり、
Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の任意のフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、  トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ、若しくは、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルチオの一つ又は組み合わせの１或いは複数と任意選択的に置換されてよい工程と、
(ｅ)  式(12-Xa)に従った化合物と式(12-Xb)に従った化合物とを含む混合物を脱保護化して、下記構造式(6)のプロスタグランジンＦ２α類似体を生成する工程と、
【化１８２】
0005318288.tif 000189
を含んでおり、
上記工程（ａ）は、
(ａ１)  tert-ブチルジメチルシリル化工程により、下記式(B1)に従った化合物を下記式(A1)に従った化合物に変換する工程であって、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はtert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)であって、他方は水素である工程と、
【化１８３】
0005318288.tif 000190
【化１８４】
0005318288.tif 000191
（ａ２）式(A1)に従った化合物に元素水素を導入して、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖上の二重結合を還元して、下記式(A2)に従った化合物を生成する工程と、
【化１８５】
0005318288.tif 000192
(ａ３)  式(A2)に従った化合物を精製して、式(2)に従った化合物の固体析出物を生成する工程と、
を含んでおり、
式(A1)に従った化合物は、脂肪鎖のα-ＯＴＢＤＭＳ及びβ-ＯＴＢＤＭＳの混合物を含んでおり、当該混合物は、脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比を規定しており、
式(2)に従った化合物の固体析出物の脂肪鎖α-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比は、式(A2)に従った化合物のα-ＯＴＢＤＭＳ/β-ＯＴＢＤＭＳ混合比よりも高い方法。
【請求項３６】
式(2)に従った固体化合物を生成する工程(ａ)は、
(ｆ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１８６】
0005318288.tif 000193
ここで、Ｒ１は、
【化１８７】
0005318288.tif 000194
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、ＴＢＤＭＳではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｇ)  式(C1)に従った化合物からＴＢＤＭＳではない保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１８８】
0005318288.tif 000195
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素であるか、又は、Ｑ３及びＱ４の一方はＴＢＤＭＳであって、他方は水素である工程と、
を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式(2)に従った固体化合物を生成する工程(ａ)は、
(ｆ)  下記式(C1)に従った化合物を準備する工程であって、
【化１８９】
0005318288.tif 000196
ここで、Ｒ１は、
【化１９０】
0005318288.tif 000197
であり、
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ、又は(Ｃ１-Ｃ３)-アルキルチオであり、
Ｑ１及びＱ２の各々は個々に、ＴＢＤＭＳではない保護基であるか、Ｑ１及びＱ２の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ１及びＱ２の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基である工程と、
(ｇ)  式(C1)に従った化合物から保護基Ｑ１及びＱ２を除去して、下記式(B1)に従った化合物を生成する工程であって、
【化１９１】
0005318288.tif 000198
ここで、Ｑ３及びＱ４の各々は水素である工程と、
を含む、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｆ系プロスタグランジン化合物と、それらを調製するのに用いられる合成中間体とを合成及び精製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン類は、ほぼ全ての組織及び腺に存在しており、生理学上のプロセスの多様な群の極めて強力な媒介物質である(Funk, C. D. Science, 2001, 294, 1871 -1875)。プロスタグランジン類は、例えば、平滑筋の収縮と弛緩(Andersson, K. E., Forman, A. Acta Pharmacol. Toxicol., 1978, 43 (Suppl. 2), 90-95)、血管の膨張と収縮(Abramovich, D. R., Page, K. R., Parkin, A. M. L. Br. J. Pharmac, 1984, 81, 19-21)、血圧の制御(Anderson, R. J., Berl, T., McDonald, K. M., Schrier, R. W. Kidney International, 1976, 10, 205-215)、炎症及び免疫の調整(Hata, A. N., Breyer, R. M. Pharmacol. Ther., 2004, 703(2), 147-166)などの広範な身体機能に関与できる。一般的に、 プロスタグランジン類及びそれらの化合物は、それらを合成する細胞から運ばれて、それらの生成部位に近いその他の標的細胞に影響を与える。これは、主として、標的細胞のプロスタグランジンレセプターと相互作用して、標的細胞の幾つかの機能を刺激又は抑制することでなされる。それらはまた、それらが合成される細胞の活性を変える。これらの効果の性質は、細胞の種類によって、そして、標的細胞の種類によって変化し得る。
【０００３】
プロスタグランジンＦ2α((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((S,E)-3-ジヒドロキシオクト-1-エニル)シクロペンチル)へプト-5-エン酸)は、以下の構造を有する。
【化１】
0005318288.tif 000002
【０００４】
多くのプロスタグランジン類は、シクロペンチル環上の置換基で特徴付けられる。プロスタグランジンＦ2αとそのプロスタグランジン類似体は、一般的に、互いに対してシス配置である、シクロペンチル環上の２つの水酸基と、互いに対してトランス配置である、シクロペンチル環上の２つの炭化水素側鎖(α及びω側鎖)とを持っている。プロスタグランジンＦ2α類似体は、炭化水素側鎖に様々な数の炭素−炭素二重結合を有することができ、側鎖の置換基は、様々であり得る。更に、ＰＧＦ2α類似体では、α側鎖は、カルボン酸部分(遊離酸形態)、カルボン酸エステル部分、又はカルボキサミド部分で終端してよい。ＰＧＦ2α類似体のエステル形態及びアミド形態は、プロスタグランジンＦレセプター(ＦＰレセプター)−媒介条件又は媒介プロセスにおける処理において、プロドラッグとして使用されてよい。
【０００５】
プロスタグランジンＦ2α(ＰＧＦ2α)は、プロスタグランジンＦレセプター(ＦＰレセプター)の内因性リガンドであり、ナノモル濃度範囲のＥＣ50でレセプター媒介生理活性を発揮する。ＦＰレセプターは、多数の種に広範に分布している(Speroff, L, Ramwell, P.W., Am. J. Obstet. Gynecol., 1970, 107, 1111-1 130; Samuelsson, B., Goldyne, M., Granstrom, E., et ai, Ann. Rev. Biochem., 1978, 47, 997-1029)。
【０００６】
ＰＧＦ2αの静脈内投与、眼房内(intracameral)投与及び局所的投与は、眼圧(ＩＯＰ)、緑内障の一般的な症状の長時間の減少を引き起こすことが分かっている(Camras, C. B., Bito, L. Z., Eakins, K. E., Invest. Ophthamol. Vis. Sci., 1977, 76(12), 1125-1134; Giuffre, G., Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 1985, 222, 139-141)。
【０００７】
治療上で使用されるＰＧＦ2αの合成上及び相対代謝的に安定な類似体には、ラタノプロスト(latanoprost)、ビマトプロスト(bimatoprost)、フルプロステノール(fluprostenol)及びクロプロステノール(cloprostenol)が含まれる。ＰＧＦ2α類似体ラタノプロスト遊離酸は、ＥＣ50値が３.６ｎＭである強力なＦＰレセプターアゴニストである(Stjernschantz, J., Resul, B., Drugs of the Future, 1992, 17 691 -704)。ラタノプロストイソプロピルエステルは、一般的に、ラタノプロスト(ｌＵＰＡＣ名：イソプロピル (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-[(3R)3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル]-シクロペンチル]へプト-5-エン酸、慣用名：17-フェニル-13,14-ジヒドロトリノルプロスタグランジンＦ2αイソプロピルエステル、商品名：キサラタン(Xalatan)(登録商標))として知られており、ラタノプロスト遊離酸のプロドラッグであって、 開放角緑内障と高眼圧症に関連したＩＯＰを低減する眼科用製剤である(Camras, C. B., Schumer, R. A., Marsk, A., et al., Arch. Ophthalmol., 1992, 110, 1733-1738; Camras, C. B., Aim, A., Watson, P., Stjernschantz, J., Ophthalmology, 1996, 103, 1916-1924)。さらに、局所的にラタノプロストを一回滴下すると、緑内障の被験者の視神経頭(optical nerve head)(ＯＮＨ)における血流が少なくとも一時的に増加した(Tamaki, Y., Nagahara, N., Araie, M., et al., J. Ocular Pharm. Ther., 2001, 77(5), 403-411)。局所的なラタノプロストの投与はまた、発毛のようなプロセスを調整する(Johnstone, M., Am. J. Ophthalmol., 1997, 124, 544-547)。ラタノプロストの長期の局所的使用は、虹彩色素沈着とまつげの伸びとに結びついていた(Chiba, T., Kashiwagi, K., ishijima, K., et al., Jpn. J. Ophthalmol., 2004, 48, 141 -147)。
【化２】
0005318288.tif 000003
【０００８】
ＰＧＦ2αについて、代謝的に安定なその他の合成類似体が発見されており、様々な疾患の治療薬として開発されてきた。ビマトプロスト(ＩＵＰＡＣ名： (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-[(E,3S)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペント-1-エニル]シクロペンチル]-N-エチルへプト-5-エナミド、 慣用名：17-フェニルトリノルプロスタグランジンＦ2αエチルアミド、商品名：ルミガン(Lumigan)(登録商標)) は、その遊離酸のＮ-エチルアミドプロドラッグであって、強力なＦＰレセプターアゴニストである(Balapure, A. K., Rexroad, C. E., Kawada, K., et al., Biochem. Pharmacol., 1989, 38, 2375-2381 ; Lake, S., Gullberg, H., Wahlqvist, J., et al., FEBS Lett, 1994, 355, 317-325)。ビマトプロストは、緑内障に関連したＩＯＰの治療に承認されており(Woodward, D. F., Krauss, A. H., Chen, J., et al., Survey of Ophthalmology, 2001, 45, S337-S345)、まつげの成長を促進することも報告されている(Tosti, A., Pazzaglia, M., Voudouris, S., Tosti, G., Journal of the American Academy of Dermatology, 2004, 51, S149-S150)。
【化３】
0005318288.tif 000004
【０００９】
遊離酸フルプロステノールは、もう一つの合成ＰＧＦ2α類似体であって、強力なＦＰレセプターアゴニストである(Abramovitz, M., Adam, M., Boie, Y., et al., Biochim. Biophys. Acta, 2000, 1483, 285-293)。フルプロステノールイソプロピルエステル(商品名：トラボプロスト(Travoprost)(登録商標)) は、(+)-フルプロステノールのプロドラッグ形態であって、緑内障に関連したＩＯＰの治療に承認されている(Sorbera, L. A., Castaher, J., Drugs of the Future, 2000, 25, 41-45)。ラタノプロストやビマトプロストなどのその他のＦＰレセプターアゴニストのプロドラッグと同じように、トラボプロストは、まつげの成長を促進することが知られている(Eisenberg, D., Toris, C, Camras, C, Survey of Ophthalmology, 2002, 47, S105-S115)。
【化４】
0005318288.tif 000005
【００１０】
クロプロステノール(遊離酸)はまた、ＦＰレセプターアゴニスト活性を持っている。クロプロステノールとクロプロステノール類似体とは、緑内障と高眼圧症の治療に有用であり(米国特許第6,723,748)、色素沈着とまつげの成長とを促進するのにも有用であろう。
【化５】
0005318288.tif 000006
【００１１】
ＰＧＦ2α類似体の合成を述べている手順は、開示されている(WO93/00329；EP0364417B1；欧州特許第0544899B1；米国特許第7,498,458)。WO93/00329(及びその後許可された欧州特許第0544899B1)は、(-)-コーリー(Corey)ラクトン para-フェニルベンゾエート(ＰＰＢ)アルコール、又は、(3aR,4S,5R,6aS)-4-(ヒドロキシメチル)-2- オキソヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレートからラタノプロストエステルを、以下の８つの工程で調整することを説明している。
【００１２】
１．(-)-コーリーラクトンＰＰＢアルコールをモファット酸化して、対応するアルデヒドを生成する。
【化６】
0005318288.tif 000007
【００１３】
２．トリフェニル-2-オキソ-4-フェニルブチルホスホニウムヨウ化物でアルデヒドをウィッティヒ反応させて、以下に示すエノン中間体を生成する。
【化７】
0005318288.tif 000008
【００１４】
３．以下に示すように、エノンの立体選択的還元で、１５Ｓ-アルコール(3a)及び１５Ｒ-アルコール(Epi-3a)を含むアルコール混合物に、(3a)の幾らかの富化(enrichment)を与える。
【化８】
0005318288.tif 000009
【００１５】
米国特許第6,689,901は、一般的な手順と類似した具体的な実施例とを説明しており、それらは、エノン還元ステップにおける還元剤として(-)-B-クロロジイソピノカンフェイルボラン((-)-ＤＰＣ)を用いていることを指摘しておいてもよいだろう。
【００１６】
４．以下に示すように、炭素−炭素二重結合を還元する水素化で、ラタノプロストのω−鎖のフレーム構造を作り上げる。
【化９】
0005318288.tif 000010
【００１７】
５−６．以下に示すように、ラクトン還元とその後の脱保護とで、ラクトンを得る。
【化１０】
0005318288.tif 000011
【００１８】
７．4-カルボキシブチル-トリフェニルホスホニウムブロミドを用いたその後のウィッティヒ反応で、ラタノプロスト遊離酸を得る。
【化１１】
0005318288.tif 000012
【００１９】
８．以下に説明するように、所望のアルコールＲＯＨを用いたラタノプロスト遊離酸のエステル化で、対応するラタノプロストエステルを得る。
【化１２】
0005318288.tif 000013
【００２０】
WO93/00329で説明されたラタノプロストエステル合成プロセスは、グラムとキログラムの両方の規模にて、低い全収率に悩まされている。貴重な物質の損失は、中間体を精製することが困難であることから生じる。エノン還元ステップで生成される１５Ｓ／Ｒ−アルコール混合物を精製して、例えば、十分に立体的に純粋な(stereopure)１５Ｓ−アルコール(3a)を単離するため、カラムクロマトグラフィーと再結晶化の両方が用いられており、３５％(開始ケトンが２００ｇ)と３８％(開始ケトンが１９.３ｋｇ)の収率がもたらされる。
【００２１】
代わりのプロセスが説明されており(Resul, B., Stjernschantz, J., No, K., et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 243-248)、最初のウィッティヒ手順が、ワズワース−エモンズ方法に置き換えられて、ケトン中間体に、ほんの小さな収率の増加がもたらされている。上記のプロセスとの最も顕著な違いは、しかしながら、ラクトン還元前のＰＰＢ保護基の除去であり、それにより、 WO93/00329の収率とほとんど等しい収率が、２つのステップで得られる。結局、この方法は、WO93/00329を超える顕著な利点をもたらさない。米国特許第7,268,239に開示されているプロセスでは、ある実施例にて、以下の式に示す保護されたコーリーラクトン化合物からラタノプロストが、１１の連続したステップで合成される。
【化１３】
0005318288.tif 000014
【００２２】
そのプロセスは、以下のステップを含んでいる。
【００２３】
１．以下に図示するように、触媒量の安定な有機ニトロキシドラジカルを施して、ベンゾイル保護(benzoyl-protected)コーリーラクトンアルコールを、対応するアルデヒドに酸化する。
【化１４】
0005318288.tif 000015
【００２４】
２．以下に示すように、アルデヒドをホスホネートエステルと反応させて、ステップ１の出発物質から７７％の収率で、白色固体のケトン中間体を得る。
【化１５】
0005318288.tif 000016
【００２５】
３．触媒量の(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(「コーリー触媒」)の存在下で、ボラン-ジメチルスルフィド錯体を用いて立体選択的にケトンを還元して、(S)-ヒドロキシエピマーが富化されたアルコールエピマー混合物を原油(crude oil)として得る。以下に示すように、結晶化工程と時間が掛かる(tedious)クロマトグラフィーステップとを含む精製をして、６５％の収率で所望の異性体を白色固体として得る。
【化１６】
0005318288.tif 000017
【００２６】
４．以下に示すように、ベンゾイル保護基を除去して、９９.１％の収率で、ジオール中間体を油として得る。
【化１７】
0005318288.tif 000018
【００２７】
５．以下に図示するように、その後、α,β-不飽和アルコールを水素化して、９４.８％の収率で、飽和ジオール中間体アナログを油として得る。
【化１８】
0005318288.tif 000019
【００２８】
６．以下に示すように、約２モル等量のトリエチルクロロシランとジオールを反応させて、９７.６％の収率で、bis-トリエチルシリル保護中間体を油として得る。
【化１９】
0005318288.tif 000020
【００２９】
７．その後ラクトンを還元して、９７.３％の収率で、ラクトールを油として得る。
【化２０】
0005318288.tif 000021
【００３０】
８．以下に図示するように、ラクトール中間体と(4-カルボキシブチル)-トリフェニルホスホニウムブロミドを含むウィッティヒ反応で、bis-トリエチルシリル保護トリオール酸(triol acids)の位置異性体混合物を原油として得る。
【化２１】
0005318288.tif 000022
【００３１】
原油生成物は、一般的に、bis-シリル化遊離酸中間体のシス形態及びトランス形態の両方の混合物を含んでいる。トランス形態は、通常、クロマトグラフィーで混合物から除去される。
【００３２】
９．以下に示すように、カルボン酸の位置異性体混合物を、 2-ヨードプロパンでエステル化して、イソプロピルエステルの対応する混合物を油として得る。
【化２２】
0005318288.tif 000023
【００３３】
１０．以下に図示するように、エステル混合物をトリエチルクロロシランと反応させて、bis-トリエチルシリル保護ジオールラクトン中間体から３つのステップで、約７９％の収率で、単一のtris-トリエチルシリル保護トリオールイソプロピルエステルを油として得る。
【化２３】
0005318288.tif 000024
【００３４】
１１．触媒量のピリジニウム-p-トルエンスルホナートでtris-トリエチルシリル化中間体を脱保護化し、その後分離用(preparative)ＨＰＬＣで生成物を精製して、１１ステップで、１８.７％の収率でラタノプロストを油として得る。
【化２４】
0005318288.tif 000025
【００３５】
上述した米国特許第7,268,239のプロセスは、還元反応で作られたエピマーを分離するために、ステップ３にて、結晶化とシリカクロマトグラフィーを両方含んでいる。その開示は、カラムを詰め直す必要なく、複数回注入される不純な生成物を浄化できる中圧液体クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)法を提示しており、充填されたシリカカラムに一回の注入をする従来方法に対して、生成物の精製をするのに配備される固定相と溶離液の量を小さくしている。
【００３６】
従来プロセスの問題からすると、ラタノプロストと、関連するＰＧＦ2α類似体と、それらの塩とを合成する代わりの方法を提供することが非常に望まれている。また、より容易に且つ効率良く精製される合成中間体を与えることも非常に望まれている。
【発明の概要】
【００３７】
典型的な実施例は、構造式(1)又は(2)の高純度の固体化合物を対象にしてよい。Ｒ1は、本明細書にて規定されている。
【化２５】
0005318288.tif 000026
【００３８】
典型的な実施例はまた、式(1)又は(2)の固体化合物を作る、精製する、及び単離する方法を対象にしてよい。
【００３９】
典型的な実施例はまた、高純度のプロスタグランジン類似体を調製する合成中間体として、式(1)又は(2)の高純度の固体化合物の使用を対象にしてよい。
【００４０】
本発明のその他の典型的な実施例は、本明細書の詳細な説明から明らかになるだろう。詳細な説明と具体例は、本発明の典型的な実施例を開示する一方で、単に説明を目的としており、本発明の範囲を制限することを意図していないことは理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本明細書で説明される典型的な実施例は、式(1)又は(2)の合成中間体ラクトン化合物が固体として存在し得るという発見に基づいてよい。式図に示されたtert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)基が、トリイソプロピルシリル(ＴＩＰＳ)やtert-ブチルジフェニルシリル(ＴＢＤＰＳ)のような他のシリル基に置き換えられる場合を除いて、(1)又は(2)の化合物は油であり、本明細書で説明した実験条件下では固まらない。
【００４２】
典型的な実施例は、構造式(1)又は(2)の高純度の固体化合物の夫々を、それらの生成を、そして、高純度のプロスタグランジン類似体を調製するための合成中間体として、それらを続いて使用することを対象にしてよい。
【００４３】
典型的な実施例によれば、式(1)又は(2)の化合物は、以下のように示される。
【化２６】
0005318288.tif 000027
ここで、Ｒ1は、
【化２７】
0005318288.tif 000028
であり、
Ｙは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1-Ｃ3)-アルキル, (Ｃ1-Ｃ3)-アルコキシ, 又は(Ｃ1-Ｃ3)-アルキルチオである。
【００４４】
別の典型的な実施例は、式(1)又は(2)の化合物を対象としてよく、ここで、Ｒ1は、-ＣＨ2Ｐｈ(ベンジル)であり、Ｐｈはフェニルを示す。
【００４５】
別の典型的な実施例は 式(1)の化合物を対象としてよく、ここで、Ｒ1は、
【化２８】
0005318288.tif 000029
である。
【００４６】
別の典型的な実施例は 式(1)の化合物を対象としてよく、ここで、Ｒ1は、
【化２９】
0005318288.tif 000030
である。
【００４７】
別の典型的な実施例は スキーム１に図示すると共に以下に説明するように、式(C1)又は(C2)の何れかに従った化合物から、式(1)又は(2)の化合物の高純度の形態で作製する方法を対象としてよい。
【化３０】
0005318288.tif 000031
ここで、Ｒ1は、
【化３１】
0005318288.tif 000032
であり、
Ｙは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5は個々に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1-Ｃ3)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)-アルコキシ、又は(Ｃ1-Ｃ3)-アルキルチオであり、
Ｑ1及びＱ2の各々は個々に、tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)ではない保護基であるか、Ｑ1及びＱ2の一方はＴＢＤＭＳであって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であるか、又は、Ｑ1及びＱ2の一方は水素であって、他方はＴＢＤＭＳではない保護基であり、
Ｑ3及びＱ4の各々は水素であるか、又は、Ｑ3及びＱ4の一方はＴＢＤＭＳであって、他方は水素である。
【００４８】
スキーム１に示すように、従来より説明されている方法で、例えば、WO93/00329、欧州特許第0544899B1、米国特許第6,689,901、米国特許第6,927,300や「Resul, B., Stjernschantz, J., No, K., et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 243-248」の方法で、構造式(C1)の立体異性混合物を、又は、(構造式(C1)の化合物の還元体である)構造式(C2)の立体異性混合物を与えることで、プロセスは開始する。ここで、Ｒ1、Ｑ1及びＱ2は、本明細書で定義されるものである。
【００４９】
次に、ＴＢＤＭＳではないＱ1及びＱ2の保護基が除去されて、構造式(C1)の化合物が構造式(B1)の化合物に変換されるか、構造式(C2)の化合物が構造式(B2)の化合物に変換される。スキーム１の脱保護ステップは、ＴＢＤＭＳではない１又は複数の保護基を除去するのに適切な条件を含んでおり、使用される条件は、Ｑ1及びＱ2の一方がＴＢＤＭＳである場合には、同じ反応時間に渡ってＴＢＤＭＳ基を除去するのには適していない。非芳香族水酸基を保護する官能基の除去に用いられる多数の方法は、「Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., pp. 10-118」で議論されている。
【００５０】
次に、tert-ブチルジメチルシリル化が、式(B1)又は(B2)の化合物を式(A1)又は(A2)の化合物に夫々変換する。スキーム１のtert-ブチルジメチルシリル化ステップは、bis-ヒドロキシル化若しくはmono-ＴＢＤＭＳ-mono-ヒドロキシル化出発物質(B1)又は(B2)が夫々、bis-ＴＢＤＭＳ生成物(A1)又は(A2)に変換されることを保証する条件を含んでいる。これらのステップの典型的な実施例は、本明細書にて提示されている。使用できるその他のtert-ブチルジメチルシリル化条件は、「Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., pp. 77-80」で説明されている。
【００５１】
最後に、式(A1)又は(A2)の生成物が精製されて、式(1)又は(2)の化合物が夫々生成される。スキーム１の各精製ステップは、１又は複数の固体析出(solid precipitation)手順を含んでおり、化合物(A1)又は(A2)の≧１：１ α-/β-ＯＴＢＤＭＳ(以後、脂肪鎖上のＯＴＢＤＭＳを意味する) 立体異性混合物を溶解させることから開始して、化合物(1)又は(2)として図示したような、α-ＯＴＢＤＭＳ立体異性体について、立体異性体の生成混合物を夫々富化する。
【００５２】
このプロセスの付加的なステップは、元素水素(elemental hydrogen)(Ｈ2)を添加することで、シクロペンチル環から出ている脂肪鎖の二重結合を還元するが、スキーム１のプロセスの様々なポイントで起こってよい。故に、スキーム１の適切なポイントで、この二重結合の還元が利用されて、式 (C1)の化合物が式(C2)に、式(B1)の化合物が式(B2)に、式(A1)の化合物が式(A2)に、又は、式(1)の化合物が式(2)に変換されてよい。
【００５３】
スキーム１に従って、式(A1)又は(A2)の生成物を式(1)又は(2)の化合物に夫々変換する精製方法は、更に詳細に以下で説明される。代替的な他の実施例において、これらと同じ精製方法が利用されて、スキーム１を用いることなく、式(A1)又は(A2)の生成物が夫々式(1)又は(2)の化合物に変換されてよい。さらに、それらの精製方法は、スキーム１に全く関係なく、式(A1)又は(A2)の生成物を式(1)又は(2)の化合物に夫々変換する必要なく、固体形態の式(1)又は(2)の化合物を更に精製するのに利用されてよい。
【００５４】
固体析出を用いており、式(1)の化合物の精製形態を作製して単離する典型的な方法は、以下のステップを含んでいる。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーとβ-ＯＴＢＤＭＳエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む(aquified)有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(1)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
【００５５】
別の典型的な実施例は、式(1)の化合物の精製形態を作製して単離する方法を対象としてよく、固体析出を複数回用いており、以下のステップを含んでいる。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーとβ-ＯＴＢＤＭＳエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(1)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). ステップ(iv)の単離された固体を有機溶媒に溶解して有機溶液を生成する。
(vii). ステップ(vi)の有機溶液に水を加える。
(viii). ステップ(v)で単離された物質よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(1)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(ix).  濾過により、ステップ(viii)の固体析出物を単離する。
【００５６】
更に別の典型的な実施例は、式(2)の化合物の精製形態を作製して単離する方法を対象としてよく、固体析出を複数回用いており、以下のステップを含んでいる。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーとβ-ＯＴＢＤＭＳエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(1)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). 元素水素(Ｈ2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(v)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を還元して、対応する式(2)の化合物を得る。
(vii). ステップ(vi)で調製された還元化合物を有機溶媒に溶解して有機溶液を生成する。
(viii). ステップ(vii)の有機溶液に水を加える。
(ix). ステップ(vi)で調製された物質よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(2)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(x). 濾過により、ステップ(ix)の固体析出物を単離する。
【００５７】
更に別の典型的な実施例は、式(2)の化合物の精製形態を作製して単離する方法を対象としてよく、固体析出を複数回用いており、以下のステップを含んでいる。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーとβ-ＯＴＢＤＭＳエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(1)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). ステップ(v)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(vii). ステップ(vi)の有機溶液に水を加える。
(viii). ステップ(v)で調製された物質よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(1)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(ix). 濾過により、ステップ(viii)の固体析出物を単離する。
(x). 元素水素(Ｈ2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(ix)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を還元して、対応する式(2)の化合物を得る。
(xi). ステップ(x)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xii). ステップ(xi)の有機溶液に水を加える。
(xiii). ステップ(x)で調製された物質よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(1)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xiv). 濾過により、ステップ(xiii)の固体析出物を単離する。
【００５８】
別の典型的な実施例は、式(2)の化合物の精製形態を作製して単離する方法を対象としてよく、固体析出を複数回用いており、以下のステップを含んでいる。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーとβ-ＯＴＢＤＭＳエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(1)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). 元素水素(Ｈ2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(v)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を還元して、対応する式(2)の化合物を得る。
(vii). ステップ(vi)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(viii). ステップ(vii)の有機溶液に水を加える。
(ix). ステップ(vi)で調製された物質よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(2)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(x). 濾過により、ステップ(ix)の固体析出物を単離する。
(xi). ステップ(x)の単離された混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xii). ステップ(xi)の有機溶液に水を加える。
(xiii). ステップ(x)で調製された物質よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(2)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xiv). 濾過により、ステップ(xiii)の固体析出物を単離する。
【００５９】
別の典型的な実施例は、式(2)の化合物の精製形態を作製して単離する方法を対象としてよく、固体析出を複数回用いており、以下のステップを含んでいる。
(i). 式(A1)の物質を調製する。ここで、生成混合物は、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーとβ-ＯＴＢＤＭＳエピマーの両方を同じ量含んでいるか、α-ＯＴＢＤＭＳエピマーが多いかの何れかである。
(ii). ステップ(i)の生成混合物を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(iii). ステップ(ii)の有機溶液に水を加える。
(iv). ステップ(iii)の水を含む有機溶液から、ステップ(i)の出発物質(A1)よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(1)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(v). 濾過により、ステップ(iv)の固体析出物を単離する。
(vi). ステップ(v)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(vii). ステップ(vi)の有機溶液に水を加える。
(viii). ステップ(v)で調製された物質よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(1)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(ix). 濾過により、ステップ(viii)の固体析出物を単離する。
(x). 元素水素(Ｈ2)又は同等物を式(1)の化合物の溶液に加えて、ステップ(ix)で単離された式(1)の化合物の炭素−炭素二重結合を還元して、対応する式(2)の化合物を得る。
(xi). ステップ(x)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xii). ステップ(xi)の有機溶液に水を加える。
(xiii). ステップ(x)で調製された物質よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(2)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xiv). 濾過により、ステップ(xiii)の固体析出物を単離する。
(xv).  ステップ(xiv)の単離された固体を有機溶媒に溶解させて、有機溶液を生成する。
(xvi). ステップ(xv)の有機溶液に水を加える。
(xvii). ステップ(xiv)で調製された物質よりも、β-ＯＴＢＤＭＳエピマーに対して(式(2)に示した)α-ＯＴＢＤＭＳエピマーがより豊富な固体形態の物質を析出する。
(xviii). 濾過により、ステップ(xvii)の固体析出物を単離する。
【００６０】
構造式(5)又は(6)のプロスタグランジン類似体を夫々調製するための合成中間体としての、構造式(1)又は(2)の高純度の固体化合物の典型的な使用は、スキーム２に従って記述されてよい。
【化３２】
0005318288.tif 000033
ここで、Ｒ1は、上述したように規定され、
Ｒ2は、-ＣＯ2Ｒ3、-ＣＯＮＲ4Ｒ5、-Ｃ(Ｏ)Ｒ3、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｘ6、又は、-ＣＨ2Ｘ6であり、
Ｘ6は、ハロゲン、又は、-ＯＲ3であり、
Ｒ3は、水素、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、又は、-(ＣＨ2)n-フェニルであり、
Ｒ4及びＲ5は個々に、水素、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、又は、-(ＣＨ2)n-フェニルであり、
ｎは、０、１、又は、２であり、
【数１】
0005318288.tif 000034
は、炭素−炭素結合又は二重結合を示しており、
Ｒ3、Ｒ4又はＲ5の任意のフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、若しくは、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルチオの一つ又は組み合わせの１或いは複数と任意選択的に置換されてもよい。
【００６１】
スキーム２のプロセスは、典型的には、水酸化ジイソブチルアルミニウム(ＤＩＢＡＬ-Ｈのような還元剤を用いた(1)又は(2)のラクトン還元で始まり、構造式(7)又は(10)のラクトール中間体が夫々得られる。ラクトール中間体(7)又は(10)は、その後、ヘキサメチルジシラザンナトリウム(ＮａＨＭＤＳ、ナトリウム bis-(トリメチルシリル)アミドとも称される)のような過剰塩基(excess base)の存在下で、(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミドと反応されてよく、cis-選択性と共に、主として(8-1a)/(8-1b)又は(11-1a)/(11-1b)を夫々含む遊離酸混合物がもたらされる。遊離酸混合物(8-1a)/(8-1b)又は(11-1a)/(11-1b)は、その後、公知の方法を用いて１又は複数のステップで化学的に処理されてよく、カルボン酸部分は、本明細書で規定される他の官能基Ｒ2に変換され、典型的な実施例で説明されているように、混合物(9-Xa)/(9-Xb)又は(12-Xa)/(12-Xb)が夫々得られる。最後に、中間体混合物(9-Xa)/(9-Xb)又は(12-Xa)/(12-Xb)の脱保護化により、構造式(5)又は(6)のプロスタグランジンＦ2α類似体が夫々得られる。ＴＢＤＭＳ保護基を除去するに用いられる脱保護条件の例には、脱シリル化剤の使用が含まれてよく、脱シリル化剤は、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ)又は塩酸水溶液であって、好ましくはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)又はイソプロパノール(ＩＰＡ)である有機溶媒と夫々混合される。室温での塩酸水溶液の使用は、通常、ＴＨＦにおけるＴＢＡＦの使用よりも効率的な脱保護反応におけるワークアップ(workup)及び精製をもたらす。
【００６２】
スキーム２に関する別の典型的な実施例は、混合物(8-1 a)/(8-1b)又は(11-1a)/(11-1b)の脱保護化は、構造式(5)又は(6)の遊離酸プロスタグランジン類似体を夫々与える。ここで、Ｒ2は、ＣＯ2Ｈである。
【００６３】
更に別の関連した典型的な実施例は、スキーム２のウィッティヒ工程の塩基として、ＮａＨＭＤＳの使用を含んでいる。過剰なＮａＨＭＤＳの使用は、リチウムヘキサメチルジシラジド(ＬｉＨＭＤＳ)やカリウムtert-ブトキシド(ＫＯtＢｕ)を含む、使用可能なその他の幾つかの塩基を使用する場合よりも、より好ましいcis-選択性をもたらす。ＮａＨＭＤＳを塩基として使用する別の利点は、時間の掛かるクロマトグラフィーの排除である。当該クロマトグラフィーは、一般的には、大量の trans-異性体を除去するのに用いられている。スキーム２のウィッティヒステップ、又は、スキーム２では説明されていない、プロスタグランジンのα−鎖を挿入する等価な目的を達成するウィッティヒステップにおける塩基としてのＮａＨＭＤＳの使用は、更に以下の例で詳細にされるように、典型的な実施例における式(5)及び(6)の化合物の全体的な化学純度を高くするのを容易にする。
【００６４】
更に別の関連した典型的な実施例は、スキーム２で説明された最後の２つのステップの順序を含んでいる。その典型的な実施例の利点は、(8-1a)/(8-1b)又は(11-1a)/(11-1b)混合物のカルボン酸部分を、(9-Xa)/(9-Xb)又は(12-Xa)/(12-Xb)混合物のＲ2部分に変換し、その後、本明細書で説明された方法に従ってＴＢＤＭＳの脱保護化がなされる。Ｒ2は、本明細書で規定されたものである。反応ステップのこの順序は、反対の順序、つまり、本分野で開示されている様々な同様の合成経路で用いられている反応ステップの順序に対して利点を与える。なぜなら、通常、本明細書で規定されたＲ2基へのカルボン酸の変換は、保護されていない複数の水酸基の存在から起こる副反応のリスクが低い状態で進行するからである。
【００６５】
スキーム２のある特定の典型的な実施例は、構造式(5a)又は(6a)のプロスタグランジン類似体化合物を調製する合成中間体として、構造式(1a)又は(2a)の夫々の高純度の固体化合物の使用することを対象としてよい。
【化３３】
0005318288.tif 000035
【００６６】
化合物(1a)は、ＰＧＦ2α類似体の立体選択的合成に使用されてよい。ＰＧＦ2α類似体には、例えば、ラタノプロスト遊離酸、そのエステルとアミノ誘導体、ビマトプロスト遊離酸、そのエステルとアミノ誘導体がある。化合物(1a)は、化合物(Epi-1a)を更に含む混合物の一部として合成されてよい。
【化３４】
0005318288.tif 000036
【００６７】
化合物(1a)は、固体析出によって、そのエピマー化合物(Epi-1a)のような不純物から分離されて、スキーム１について説明したような高純度の形態で単離されてよい。トリイソプロピルシリル(ＴＩＰＳ)やtert-ブチルジフェニルシリル(ＴＢＤＰＳ)のようなtert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)以外のシリル保護基がＴＢＤＭＳ保護基に取って代わっており、化合物(1a)に類似しているその他の合成中間体は、油であり、故に、固体析出によって精製されなくともよい。化合物(1a)の結晶度は、カラムクロマトグラフィーを要することなく、不純物からそれが分離されることを可能とする。ラタノプロスト、ビマトプロスト、及びそれらの誘導体の合成のこのステージにおいて、カラムクロマトグラフィーが不要になることで、製造効率が向上する。
【００６８】
化合物(2a)は、接触水素化のような公知の方法で、化合物(1a)の炭素−炭素二重結合の還元により調製されてよい。化合物(2a)はまた結晶性であり、固体析出により、そのエピマー化合物(Epi-2a) (以下に示す)のような不純物から分離されてよい。ここで、その他のシリル基がＴＢＤＭＳ保護基に取って代わっており、化合物(2a)に類似する合成中間体は油である。化合物(2a)は、例えば、ラタノプロスト遊離酸、そのエステル及びアミノ誘導体のようなＰＧＦ2α類似体の立体選択的合成に使用されてよい。
【化３５】
0005318288.tif 000037
【００６９】
ＴＢＤＭＳ保護基の使用はまた、ビマトプロストやラタノプロストの置換類似体のような、その他のＰＧＦ2α類似体及び同族体の合成に適用されてよく、ここで、フェニル環は、結晶化された一般式(1)又は(2)のbis-ＴＢＤＭＳ保護中間体を夫々介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1-Ｃ3)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)-アルコキシ、若しくは(Ｃ1-Ｃ3)-アルキルチオの一つ又はそれらの組み合わせの１或いは複数で置換されている。ＴＢＤＭＳ保護基の使用は更に、結晶化された一般式(1)のbis-ＴＢＤＭＳ保護中間体を介して、フルプロステノール、フルプロステノール置換類似体、クロプロステノール、又は、クロプロステノールの置換類似体の合成に適用されてもよい。
【００７０】
典型的な実施例はまた、bis-シリル化によって、非保護のジオール前駆中間体から化合物(1a)(又は、上述したその類似体)を生成するプロセスを対象にしてよい。典型的な実施例は更に、その化合物を精製及び単離するプロセスを対象にしてよく、化合物(1a)(又は、上述したその類似体)の固体析出を少なくとも一回含む。典型的な実施例はまた、有用なＰＧＦ2α類似体の製造における、精製された化合物(1a)(又は、上述したその類似体)の使用に向けられてもよい。当該分野の現状のプロセスを超える利点は、以下の通りである：
１．固体であるＰＧＦ2α類似体の中間体の合成と単離。固体であることで、液体又は油を超えて、さらなる精製と、貯蔵と、取り扱い上の選択肢とを可能にする。
２． 高純度の立体異性体の単離においてクロマトグラフィーを避けるために、ＰＧＦ2α類似体の固体中間体を精製する。クロマトグラフィーの排除は、効率を改善し、コストを低減し、廃水流を少なくする。
３．生理的に活性な又は治療上役立つＰＧＦ2α類似体を合成するために立体化学的に非常に富化された中間体を使用することで、その後の中間体又は最終化合物のより容易な精製が可能となり、所望の生成物の全収率がより高くなる。
【００７１】
本明細書に特段の定義がない限り、典型的な実施例に関連して使用されている科学用語及び術語は、当該分野における通常の知識を有する者が普通に理解できる意味を有するものとする。
【００７２】
更に、文脈から特段の必要がない限り、単数形の用語は複数を含み、複数形の用語は単数を含む。概して、本明細書で説明されている化学の技術と化学工業に関連して使用されている名称は、当該分野において良く知られており、一般的に使用されている。
【００７３】
用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、線形の又は枝分かれした非環基を意味しており、好ましくは、１乃至約６個の炭素原子を含んでいる。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソプチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、iso-アミル、ヘキシル等が含まれる。具体的な置換が特定されていない場合、アルキル基は、ヒドロキシ、スルフヒドリル、メトキシ、エポキシ、アミノ、シアノ、 クロロ、及びフルオロからなる基で任意選択的に置換され得る。置換されたこのようなアルキル基の例には、クロロエチル、ヒドロキシエチル、シアノブチル、アミノフェニル等を含む。
【００７４】
様々な炭化水素を含む部分の炭素原子の量は、その部分の炭素原子の下限数と上限数とを指定する接頭部で示される。即ち、接頭部Ｃi-Ｃjは、整数「ｉ」乃至整数「ｊ」の炭素原子の部分を包括的に示している。故に、例えば、「(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル」は、１乃至６個の炭素原子のアルキルに包括的に言及している。
【００７５】
本明細書で使用されているように、用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、ＯＨ基を意味する。
【００７６】
用語「アルコキシ」は、メトキシ基のような、酸素原子に結合したアルキル基を含む基を意味する。好ましいアルコキシ基は、１乃至約６個の原子を有している。このような基の例には、メトキシ、エポキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びtert-ブトキシが含まれる。
【００７７】
本明細書で使用されているように、用語「ハロゲン」は、 フルオロ、クロロ、ブロモ,、又はヨードからなる群の一つを意味する。
【００７８】
以下の記号は、置換基の結合位置を示す。
【数２】
0005318288.tif 000038
【００７９】
式(1)又は(2)の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の一連の固体状態であってよい。
【００８０】
式(1)又は(2)の化合物は、適当な条件下にあると、中間状態(中間相又は液晶)であってよい。中間状態は、純粋な結晶状態と純粋な液体状態(融液又は溶液)の間の中間である。
【００８１】
また、式(1)又は(2)の化合物の全ての多形体及び晶相と、それらの同位体で標識された形態とが、本明細書に含まれる。
【００８２】
本明細書で使用されているように、用語「析出物(precipitate)」は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の一連の固体状態の何れにある物質に言及しており、溶液、懸濁液、乳濁液、又はマイクロエマルションのような混合物から生成するが、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書で使用されているように、用語「析出」は、析出物が生成する、或いは、溶液、懸濁液、乳濁液、又はマイクロエマルションから析出物が生成される精製プロセスに言及する。析出物は、当該分野における通常の知識を有する者に公知の技術によって、溶液、懸濁液、乳濁液、又はマイクロエマルションのような混合物から生成されてよいが、これらに限定されない。この方法には、長時間の放置、冷却、加熱、共溶媒の付加、掻き混ぜ(スクラッチング(scratching)、攪拌、又は超音波処理等があるが、これらに限定されない)、(例えば、蒸発による)混合物の濃縮、又はシーディング(seeding)が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書で使用されているように、用語「非晶質」は、空間内で、構成粒子又は分子にロングレンジの順序又は繰り返しパターンがない固体物質に言及している。
【００８５】
本明細書で使用されているように、用語「結晶」又は「結晶質固体」は、構成粒子又は分子が、３つの空間次元の全てについて延びた規則的な繰り返しパターンで配置された固体物質に言及している。式(1)又は(2)の化合物は、１又は複数の結晶形態若しくは多形体で存在してよい。式(1)又は(2)の化合物の結晶性析出物は、単一の均質な結晶形態として、結晶形態の混合物として、又は、少なくとも一つの結晶形態と少なくとも一つの非晶質形態との混合物として存在してよい。
【００８６】
本明細書で使用されているように、用語「結晶化」は、析出物が完全に又は部分的に結晶質な固体であるタイプの析出に言及している。析出された結晶質固体は、単一の結晶形、複数の結晶形の混合物、又は、少なくとも一つの結晶形態と少なくとも一つの非晶質形態との混合物であってよい。
【００８７】
本明細書で使用されているように、用語「再結晶化」は、(精製されるべき)出発物質が完全に又は部分的に結晶質な固体であるタイプの結晶化に言及している。
【００８８】
式(1)又は(2)の化合物の固体形態は、例えば、温度又は圧力のような条件を変化させることで、別の固体形態に変換されてよい。
【００８９】
典型的な実施例の先の説明と、以下のに提示される実施例とは、基本的に単なる例示であって、故に、それらの変更は、本発明の精神と範囲から逸脱していると認められるべきではない。
【実施例】
【００９０】
本明細書で提供される実施例は、化合物(1)又は(2)の何れか或いはその誘導体と、高純度のプロスタグランジン類似体を調製するためにそれらを引き続いて使用することとに関連した固体合成中間化合物を生成する典型的な方法を説明する。
【００９１】
フィニガン(Finnigan)ＭＡＴ ＬＣＱ質量分析計(クラシック、シリアルナンバーはLC000930)を用いて、質量スペクトル(MS)は得られた。
【００９２】
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、ブルガー(Bruker)(300 MHz)、バリアン(Varian)ＩＮＯＶＡ(400 MHz)、又はバリアン(Varian)ＩＮＯＶＡ(500 MHz)核磁気共鳴分光計を用いて得られた。
【００９３】
高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)分析分離が、アジレント(Agilent)１１００ ＨＰＬＣで実行されて、ＵＶmax＠６３３ｎｍのアジレントテクノロジーズＧ１３１５Ｂダイオードアレイディテクタが続いた。
【００９４】
実施例１：(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1 -エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(ラクトンbis-ＴＢＤＭＳ保護ジオール化合物(1a)の調製
【００９５】
ステップＡ：(3aR,4R,5R,6aS)-4-((S,E)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペント-1-エニル)-2-オキソヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレート(3a)と、(3aR,4R,5R,6aS)-4-((R,E)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペント-1-エニル)-2-オキソヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレート(Epi-3a)とを含む混合物の調製
【化３６】
0005318288.tif 000039
【００９６】
熱電対が装着された丸底フラスコにて、(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-4-((E)-3-オキソ-5-フェニルペント-1-エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレート(１.１３ｇ、２.３５ｍｍｏｌ、１.０モル等量)と、シリカゲル(１.５ｇ、粒径６０−２００μｍ)とを、クロロホルム(１０ｍＬ、８.８容量)に入れた。混合物を激しく攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(０.１１４ｇ、３.０ｍｍｏｌ、１.２７モル等量)を脱イオン水 (０.２２ｍＬ)に溶解させて、ゆっくりと反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で一時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却して、過剰な還元剤を、３Ｍの塩酸(ＨＣＩ)水溶液(１ｍＬ)と反応させた。反応混合物を５分間攪拌した。メタノール(２ｍＬ)を加えて、更に５分間攪拌を続けた。シリカゲルを濾過して除去して、体積比が５：１である３ｍＬのクロロホルム−メタノール混合物で２回洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、総体積を２５ｍＬにした。濾液を真空で濃縮し(２０−２５ｍｍＨｇ、３０−３５℃の槽)、ペースト状で白い泡状の固体残留物(１.２ｇ)を得た。ＨＰＬＣ−ＵＶ(3a)/(Epi-3a)比は、約７：３である。
【００９７】
(3a)/(Epi-3a)混合残留物を、メタノール(６容量)及び酢酸エチル(０.２容量)からなる溶媒混合物と混合して、得られた混合物を続いて６０℃に加熱した。得られた溶液を、室温に冷ます一方で、一晩中攪拌した。白色固体が一晩で析出され、それを濾過で集積し、メタノール(２×１容量)で２回洗浄し、吸い上げて、表題の中間体を８３.５/１６.５(3a)/(Epi-3a)混合物として得た。濾液は、４７/５３(3a)/(Epi-3a)混合物を含んでいた。
【００９８】
１.１３ｇではなく、６.２ｇの(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-4-((E)-3-オキソ-5-フェニルペント-1 -エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレートが使用された点を除いて、この手順が繰り返されて、表題の中間体を５５/４５(3a)/(Epi-3a)混合物として得た。
【００９９】
再結晶化(又は、複数回の再結晶化)やクロマトグラフィーのような方法で(Epi-3a)立体異性体を除去することで、ここで得られた(3a)/(Epi-3a) 混合物の比は、(3a)について更に富化されてよい。
【０１００】
ステップＢ：(3aR,4R,5R,6aS)-5-ヒドロキシ-4-((S,E)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペント-1-エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(ラクトンジオール化合物(4a)と、(3aR,4R,5R,6aS)-5-ヒドロキシ-4-((R,E)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペント-1-エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(ラクトンジオール化合物(Epi-4a)とを含む混合物の調製
【化３７】
0005318288.tif 000040
【０１０１】
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((S,E)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペント-1-エニル)-2-オキソヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレートと、(3aR,4R,5R,6aS)-4-((R,E)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペント-1-エニル)-2-オキソヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレートとの(3a)/(Epi-3a)混合物を含む物質(１５ｇ、３１ｍｍｏｌ、１.０モル等量)を、メタノール(７５ｍＬ、５容量)に溶解させて、機械攪拌器と熱電対が装着された三つ口フラスコに入れた。炭酸カリウム固体物(６.４４ｇ、４６.７ｍｍｏｌ、１.５ モル等量)を加えて、混合物を室温で１５時間以上攪拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)で判断した後、中程度の多孔質の(１０−１６μｇ)フリット漏斗で反応混合物内の固体を濾過し、２５０ｍＬのメタノール２部でリンスした。得られた濾液を、機械攪拌器と熱電対が装着された三つ口フラスコに入れた。メタノール(４０ｍＬ)で混合物を希釈し、水酸化カリウム(１２.２２ｇの８７.９％ｗ/ｗペレット、１０.７４ｇの純ＫＯＨ、１９２ｍｍｏｌ、６モル等量)を入れて、さらに水(７.５ｍＬ、０.５容量)を入れた。混合物を攪拌し、２３℃から３１℃への緩やかな発熱が沈殿前に見られた。混合物を室温で４時間以上攪拌した。反応の終了をＴＬＣで判断した後、中程度の多孔質の(１０−１６μｇ)フリット漏斗で濾過し、１０ｍＬのメタノール２部でリンスした。濾液を真空中で濃縮し(２０−２５ｍｍＨｇ、３０−３５℃の槽)、ペースト状で焦げ茶色の残留物を得た。残留物を水(１５０ｍＬ、１０容量)とメチルtert-ブチルエーテル(ＭＴＢＥ、７０ｍＬ、４.７容量)に溶解させた。層を分離して、上側の有機物層を廃棄した。３Ｍ(モル)塩酸水溶液(９５ｍＬ)で、下側の含水層をｐＨ〜１の酸性にした。混合物を室温で４時間以上攪拌した。この時点で、不浄な白色固体が生成した。酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ、１５０ｍＬ、１０容量)を加えて、その固体を溶解させ、層を分離した。下側のｐＨ〜１の含水層を、１００ｍＬ(６.７容量)のＥｔＯＡｃ２部で再抽出した。纏めた茶色の上側有機物層を、７％ｗ/ｗ炭酸水素カリウム水溶液(８０ｍＬ、５.３容量)で洗浄した。下側の含水層は焦げ茶色をしており、そのｐＨは１１であった。層を分離して、下側の含水層を８０ｍＬ(５.３容量)のＥｔＯＡｃ２部で再抽出した。溶媒を減圧下で除去した。５容量のトルエンで水を追い出した。得られた固体は、予想した収率を超えていた。反応収率を定量的に推定した。
【０１０２】
幾つかの場合では、幾らかの固体(ｐ-フェニル 安息香酸カリウム塩)が、層間の界面に存在して、相分離がはっきり見えるのを妨げるかも知れない。これが起こる場合、下側の含水層のバルクが抜かれて、残りの混合物(僅かな含水下側層と全ての上側有機物層)が、中程度の多孔質の(１０−１６μｇ)フリット漏斗で濾過されるだろう。得られた濾液の層はその後分離されるだろう。
【０１０３】
ステップＣ：ラクトンbis-ＴＢＤＭＳ保護ジオール化合物の混合物(1a)/(Epi-1a)の調製
【化３８】
0005318288.tif 000041
【０１０４】
機械攪拌器及び熱電対が装着された三つ口フラスコに、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、６０ｍＬ、６４容量)に溶解したラクトンジオール化合物の混合物 (4a)/(Epi-4a)(９.４ｇ、３１ｍｍｏｌ、１モル等量)を入れた。塩化tert-ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳＣＩ、１１.６５ｇ、７７.３０ｍｍｏｌ、２５モル等量)と、イミダゾール(７.３８ｇ、１０８ｍｍｏｌ、３.５モル等量)と、4-ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ、１.１３ｇ、９.２ｍｍｏｌ、０.３モル等量) とを加えて、混合物を室温を１５時間以上攪拌した。反応の終了をＴＬＣで判断した後、反応混合物を０±５℃まで冷却した。その後、酢酸エチル-ヘプタン溶液(１：１ｖ/ｖ、８０ｍＬ、８,５容量)で反応混合物を希釈した。５％クエン酸水溶液で混合物をｐＨ〜４まで酸化した。層を分離した。酢酸エチル-ヘプタン溶液(１：１ｖ/ｖ、８０ｍＬ、８.５容量)２部で含水相を再抽出した。纏めた上側有機物層を結集し、減圧して濃縮し、化合物の粗混合物 1a/Epi-1aを残留物として得た。
【０１０５】
ステップＤ及びステップＥ：
【化３９】
0005318288.tif 000042
【０１０６】
ステップＤ：鏡像異性的に富化された化合物(1a)を得るために、ラクトンbis-ＴＢＤＭＳ保護ジオール化合物の混合物(1a)/(Epi-1a)を結晶化
【０１０７】
残留物(上述のステップＣで調製された化合物の粗混合物(1a)/(Epi-1a))をメタノール(１３５ｍＬ、１４.４容量)に溶解させて、機械攪拌器及び熱電対が装着された５００ｍＬの三つ口フラスコに入れた。混合物を室温で攪拌した。攪拌した溶液に脱イオン水(１０.５ｍＬ、１.１容量)をゆっくり加えた。白色固体が結晶化した。混合物を室温で１時間以上攪拌した。混合物を０±５℃まで冷却した。中程度の多孔質の(１０−１６μｇ)フリットガラス製漏斗で白色固体を濾過し、１５ｍＬの脱イオン水３部でリンスし、収集し、真空下(５ｍｍＨｇ、４５℃)で乾燥させ、白色固体として表題の化合物(１４.２７ｇ、８６.５％の再結晶化回収，８５％の全収率)を得た; 1Ｈ−ＮＭＲ(５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3) ｄ ７.３１−７.２７(ｍ，２Ｈ)、７.２２−７.１６(ｍ，３Ｈ)、５.５８−５.５３(ｍ，１Ｈ)、５.４６−５.４０(ｍ，１Ｈ)、４.９９−４.９４(ｍ，１Ｈ)、４.１７−４.１２(ｍ，１Ｈ)、４.０３−３.９８(ｍ，１Ｈ)、２.８１−２.７３(ｍ，１Ｈ)、２.７２−２.５７(ｍ，３Ｈ)、２.５１(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８.３Ｈｚ)、２.５０−２.４５(ｍ，１Ｈ)、２.２８−２.２２(ｍ，１Ｈ)、２.０３−１.９８(ｍ，１Ｈ)、１.８８−１.７４(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ+) ｍ/ｚ５５３.８(Ｍ+Ｎａ+)。
【０１０８】
ステップＥ：鏡像異性的に富化されたラクトンbis-ＴＢＤＭＳ保護ジオール化合物(1a)の再結晶化
【０１０９】
上記のステップＤの結晶化物質は、ステップＤで説明された結晶化手順を繰り返すことで再結晶化されてよく、化合物(1a)が更に富んだ固体化合物が得られる。
【０１１０】
以下の表は、実施例１の手順で説明されたように得られた混合物の3a/Epi-3a及び1a/Epi-1aのエピマー比を記録しており、それらは、ＨＰＬＣ-ＵＶで特定されている。エピマー対の単一体間の相対吸収度は、等しいと仮定されている。
【表１】
0005318288.tif 000043
【０１１１】
実施例２：(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(ラクトンbis-ＴＢＤＭＳ保護ジオール化合物2a)の調製
【０１１２】
ステップＡ：ラクトンbis-ＴＢＤＭＳ保護ジオール化合物の2a/Epi-2aの調製
【化４０】
0005318288.tif 000044
ラクトンbis-ＴＢＤＭＳ保護ジオール化合物1a/Epi-1a混合物(実施例１、３.０５ｇ、５.７５ｍｍｏｌ、１モル等量)をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ、１０ 容量)に溶解させて、窒素を充填させた圧力管に入れた。炭素担持白金(１０％、０.３ｇ、１０％ｗｔ/ｗｔ、乾燥触媒)とトリエチルアミン(Ｅｔ3Ｎ、０.８８ｇ、８.７ｍｍｏｌ、１.５モル等量)を溶液に加えた。圧力管を密閉し、３０ポンド毎平方インチ(ｐｓｉ)で３回、水素ガスでパージした。圧力管を４０ｐｓｉまで加圧して、室温で１５時間以上振とう機で振とうした。反応の終了をＴＬＣ及びＮＭＲで判断した後、反応混合物を濾過して触媒を除去した。減圧下で濾液を濃縮して、残留物として生成混合物を得た。
【０１１３】
ステップＢ及びステップＣ：
【化４１】
0005318288.tif 000045
【０１１４】
ステップＢ：ラクトンbis-ＴＢＤＭＳ保護ジオール化合物の混合物2a/Epi-2aの結晶化
【０１１５】
残留物(上記の実施例２のステップＢで調製された化合物の粗混合物1a/Epi-1a)をメタノール(１８ｍＬ、６容量)に溶解させて、機械攪拌器及び熱電対が装着された丸底フラスコに入れた。混合物を室温で攪拌した。脱イオン水 (１,５ｍＬ、０.５容量)を攪拌した溶液にゆっくり加えた。白色固体が結晶化した。混合物を室温で一時間以上攪拌した。混合物を０±５℃まで冷却した。中程度の多孔質の(１０−１６μｇ)フリットガラス製漏斗で白色固体を濾過し、２ｍＬの脱イオン水２部でリンスし、真空下(５ｍｍＨｇ、４５℃)で乾燥させ、２.６５ｇ(８７％)の鏡像異性的に富化された表題の化合物(2a)を白色固体として得た。
【０１１６】
ステップＣ：鏡像異性的に富化されたラクトンbis-ＴＢＤＭ保護ジオール化合物(2a)の再結晶化
【０１１７】
ステップＣの結晶化物質は、実施例２のステップＣで上述の結晶化手順を繰り返すことで再結晶化されてよく、化合物2aが更に富んだ固体化合物が得られる。
【０１１８】
以下の表は、実施例２の手順で説明されたように得られた混合物3a/Epi-3a(実施例２にて述べられていないが、ステップＡの出発物質が起源とする物質)のエピマー比と、混合物1a/Epi-1aのエピマー比と、混合物2a/Epi- 2のエピマー比とを記録しており、それらは、ＨＰＬＣ-ＵＶで特定されている。エピマー対の単一体間の相対吸収度は、等しいと仮定されている。この実験のセットでは、混合物1a/Epi-1aは、(実施例１のステップＣの)一回の結晶化で得られており、この実施例(実施例２)のステップＡの出発物質として使用された。
【表２】
0005318288.tif 000046
【０１１９】
以下の表は、実施例２の手順で説明されたように得られた混合物3a/Epi-3a(実施例２にて述べられていないが、ステップＡの出発物質が起源とする物質)のエピマー比と、混合物1a/Epi-1aのエピマー比と、混合物2a/Epi- 2のエピマー比とを記録しており、それらは、ＨＰＬＣ-ＵＶで特定されている。エピマー対の単一体間の相対吸収度は、等しいと仮定されている。この実験のセットでは、混合物1a/Epi-1aは、(実施例１のステップＤの)結晶化及び再結晶化で得られており、実施例２のステップＡの出発物質として使用された。
【表３】
0005318288.tif 000047
【０１２０】
実施例３：精製した(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(1a) からのビマトプロストエチルアミド(5a-2)の調製
【０１２１】
実施例Ａ：高純度の(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1 -エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(1a)からの(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オール(7a)の調製
【化４２】
0005318288.tif 000048
【０１２２】
機械攪拌器と、窒素吸入口付き滴下漏斗(nitrogen inlet addition funnel)と、熱電対とが装着されたジャケット付フラスコに、トルエン(５００ｍＬ、１０容量)に溶解した(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1 -エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(1a)(実施例１で説明された方法に従って調製、５０ｇ、９４ｍｍｏｌ、１.０モル等量)からなる溶液を入れた。冷凍サーキュレータで−４０℃±５℃に冷却する一方で、溶液を攪拌し続けた。トルエン(１３５ｍＬ、１.４モル等量)に入れた１モルのＤＩＢＡＬ−Ｈを、滴下漏斗を介してゆっくりと加える一方で、反応混合物の温度を−４０℃±５℃に維持した。反応の終了をＴＬＣで判断した後、酢酸エチル(１００ｍＬ、一度に２容量)で反応混合物をクエンチ(quench)した。１５分間攪拌した後、ロッシェル塩の３０％溶液(５００ｍＬ、１０容量)を加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。層を分離し、下側の含水層を廃棄した。上側の有機物層を減圧下で濃縮して、油を得た。約２乃至１８時間、得られた油を高真空下で更に乾燥し、表題の中間体(５０ｇ、定量的収率)を油として得た。
【０１２３】
ステップＢ：(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オール(7a)からの(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)-5-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(8a-1a)と、(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(8a-1b)との混合物の調製
【化４３】
0005318288.tif 000049
【０１２４】
ステップＢ.１:イリド生成
【０１２５】
機械攪拌器と、窒素吸入口付き滴下漏斗と、熱電対とが装着されたジャケット付フラスコに、無水ＴＨＦ(７５０ｍＬ、１５容量)と共に、 (4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(１０３.７ｇ、２３４.０ｍｍｏｌ、２.５モル等量)を入れた。カニューレを用いて、ナトリウムbis(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ中に１Ｍ、５０５ｍＬ、５.４モル等量) を滴下漏斗に入れて、反応容器の内部温度を２０±５℃に維持するのに適切なレートで、反応容器内にて攪拌されているスラリーに滴下して加えた。８０乃至１００分間、２０±５℃で混合物を攪拌し、その後、冷凍サーキュレータを用いて、−１５±５℃に冷却した。
【０１２６】
ステップＢ.２:イリドとラクトール(7a)の反応
【０１２７】
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オール(7a)(５０g、９３.９ｍｍｏｌ、１モル等量) をＴＨＦ(１５０ｍＬ、３容量)に溶解させて、内部反応温度を−１５±５℃に維持するのに適切なレートで反応混合物に加えた。添加を終えた後、反応混合物の温度を調整して、内部温度を−５±２.５℃にした。３乃至６時間、反応混合物を攪拌する一方で、内部温度を−５±２.５℃に維持した。ＴＬＣで反応の終了を判断した後、２０％塩化アンモニウム(水)溶液(１０００ｍＬ、２０容量)を冷却された反応容器にゆっくりと加えて、反応混合物をクエンチした。１：１ｖ/ｖヘプタン-酢酸エチル(５００ｍＬ、１０容量) からなる溶液を反応混合物に加えて、１乃至１８時間、室温で(１５−３０℃)攪拌した。層を分離して、下側の含水層を１：１ｖ/ｖヘプタン-酢酸エチル(２５０ｍＬ、５容量)からなる溶液で再抽出した。纏めた有機物層を合わせて、７％ブライン溶液(２５０ｍＬ、５容量)で５回洗浄した。上側の有機物層を減圧下で濃縮した。得られた油をヘプタン(５００ｍＬ、１０容量)に溶解させ、減圧下で濃縮した。得られた油をヘプタン(５００ｍＬ、１０容量)に溶解させ、完全に溶解するまで１５分間攪拌した。溶液を−２０℃に冷却した。粗いフリット漏斗を用いて混合物を濾過して固体を除去した。減圧下で、濾液を油まで濃縮した。約２乃至１８時間、得られた油を更に乾燥させて、表題の中間体混合物(５７ｇ、定量的収率)を淡黄色の油として得た。
【０１２８】
下の表は、実施例３のステップＢで作られた４つの生成物、つまり、(8a-1a)、(8a-1b)、及び、trans-(8a-1a)とtrans-(8a-1b)と称する(8a-1a)と(8a-1b)の各々のtrans異性体の配分を示している。ステップＢ.１の塩基、時間及び反応温度のパラメータを変えており、ステップＢ.２の時間及び反応のパラメータを変えている。
【表４】
0005318288.tif 000050
【０１２９】
ステップＣ：(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)-5-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(8a-1a)と(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)-3- ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(8a-1b)との混合物からの(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)- 2-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)-5-ヒドロキシシクロペンチル)-N-エチルへプト-5-エナミド(9a-2a)と(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-N-エチルへプト-5-エナミド(9a-2b)との混合物の調整
【化４４】
0005318288.tif 000051
【０１３０】
機械攪拌器と、窒素吸入口付き滴下漏斗と、熱電対とが装備された三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン(５７０ｍＬ、１０容量)に入れた粗のbis-ＴＢＤＭＳビマトプロスト遊離酸混合物(8a-1a)及び(8a-1b)(５７g、９２ｍｍｏｌ、１モル等量)からなる溶液を入れた。N-ヒドロキシスクシンイミド(２１.２ｇ、１８５ｍｍｏｌ、２モル等量)を溶液に加えて、続いて、Ν,Ν’-ジシクロヘキシルカルボイミド(ＤＣＣ、３８.１ｇ、１８５ｍｍｏｌ、２モル等量)を加えた。２０±５℃で少なくとも２時間、混合物を攪拌した。反応の終了をＴＬＣで判断した後、焼結ガラス漏斗で反応混合物を濾過し、ジクロロメタン(１１５ｍＬ、２容量)で固体を洗浄した。丸底フラスコに濾液を戻して、ＴＨＦ(９３ｍＬ、２モル等量)に入れた２Ｍエチルアミンで処理した。一晩を超えず、少なくとも２時間、室温で反応混合物を攪拌した。反応の終了をＴＬＣで判断した後、焼結ガラス漏斗で反応混合物を濾過し、ジクロロメタン(１１５ｍＬ、２容量)で固体を洗浄した。脱イオン水(３×２５０ｍＬ、３×４.４容量)で反応混合物を洗浄した。減圧下で有機溶液を濃縮して、表題の中間体の混合物(６３.４ｇ)を油として得た。
【０１３１】
ステップＤ：(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)-5-ヒドロキシシクロペンチル)-N-エチルヘプト-5-エナミド(9a-2a)と、(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-N-エチルヘプト-5-エナミド(9a-2b)との混合物からのビマトプロストエチルアミド(5a-2)の調整
【化４５】
0005318288.tif 000052
【０１３２】
機械攪拌器と、窒素吸入口付き滴下漏斗と、熱電対とが装備された三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ(５７０ｍＬ、１０容量)に入れた(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)-5-ヒドロキシシクロペンチル)-N-エチルヘプト-5-エナミド(9a-2a)と、(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペント-1-エニル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)-N-エチルヘプト-5-エナミド(9a-2b)との混合物(５７ｇ、８９ｍｍｏｌ、１モル等量)からなる溶液を入れた。テトラブチルアンモニウムフルオリド(ＴＢＡＦ、３５５ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ、４モル等量)を溶液に一度に加えた。４０±５℃で一晩、混合物を攪拌した。反応の終了をＴＬＣで判断した後、酢酸エチル(４００ｍＬ、７容量)で希釈し、５±５℃に冷却した。反応物に脱イオン水(５７０ｍＬ、１０容量)を加えた。層を分離して、下側の含水層を、塩化ナトリウム(１００ｇ)の１.８部で処理し、酢酸エチル(４００ｍＬ、７容量)で再抽出した。減圧下で有機溶液を濃縮した。 酢酸エチル(４２０ｍＬ、７,４容量)に残留物を溶解させて、７％塩化ナトリウム溶液(４×２４０ｍＬ、４×４.２容量)を加えた。減圧下で有機溶液を濃縮し、油状の生成物(５２ｇ)を得た。アナロジックス(AnaLogix)(登録商標)フラッシュシリカカラム(６００ｇ)で粗生成物を精製した。溶離液として、 酢酸エチルとメタノールを用いた。生成物のフラクションを合わせて、濃縮し、白色固体(２３ｇ)を得た。アセトン(１８４ｍＬ、８容量)に固体を溶解させて更に精製し、メチルtert-ブチルエーテル(ＭＴＢＥ、７３６ｍＬ、３２容量)をゆっくり加えて希釈した。室温で一晩、得られた混合物を攪拌した。混合物を５±５℃に冷却し、続いて濾過し、ＭＴＢＥ(２×５０ｍＬ)で固体を洗浄した。約５０℃で真空下で固体を乾燥し、白色固体(２１.５ｇ)を得た。得られた固体をアセトン(１７０ｍＬ、８容量)に溶解させて、ＭＴＢＥ(６９０ｍＬ、３２容量)をゆっくり加えて希釈した。室温で一晩、得られた混合物を攪拌した。混合物を５±５℃に冷却し、続いて濾過し、ＭＴＢＥ(２×５０ｍＬ)で固体を洗浄した。約５０℃で真空下で固体を乾燥し、精製された表題の化合物(１８.５４ｇ、ＨＰＬＣ−ＵＶによる純度が＞９９．９９％)を白色固体として得た。
【０１３３】
実施例４：精製された(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(2a)からのラタノプロストイソプロピルエステル(6a-3)の調製
【０１３４】
ステップＡ：高純度の(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(2a)からの(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オール(10a)の調製
【化４６】
0005318288.tif 000053
【０１３５】
機械攪拌器と、窒素吸入口付き滴下漏斗と、熱電対とが装備されたジャケット付き１０Ｌフラスコに、トルエン(３０００ｍＬ、１０容量)に溶解させた(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(2a)(実施例２で説明した方法に従って調製、３００.１５ｇ、５６３.２ｍｍｏｌ、１モル等量)からなる溶液を入れた。攪拌している溶液を冷凍サーキュレータで−４０±５℃に冷却した。滴下漏斗を介して、水素化ジイソプロピルアルミニウム(トルエン中に１Ｍ、８５０ｍＬ、１.５モル等量)をゆっくり加える一方で、反応混合物の温度を−４０±５℃に維持した。反応の終了をＴＬＣで判断した後、酢酸エチル(６００ｍＬ、一度に２容量)で反応混合物をクエンチした。１５分間攪拌した後、ロッシェル塩の３０％溶液(３０００ｍＬ、１０容量)を加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。層を分離して、下側の含水層を廃棄した。上側の有機物層を減圧下で濃縮した。得られた油をヘプタン(３０００ｍＬ、１０容量)に溶解させて、減圧下で４０±５℃で濃縮した。再度、得られた油を得られた油をヘプタン(３０００ｍＬ、１０容量)に溶解させて、減圧下で４０±５℃で濃縮した。約２乃至１８時間、得られた油を高真空下で更に乾燥し、表題の中間体(２９８.３ｇ、９９.４％収率)を油として得た。
【０１３６】
ステップＢ：(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オール(10a)からの(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2- ((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)-5-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(11a-1a)と、(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(11a-b)との混合物の調製
【化４７】
0005318288.tif 000054
【０１３７】
機械攪拌器と、窒素吸入口付き滴下漏斗と、熱電対とが装着されたジャケット付き１０Ｌフラスコに、無水ＴＨＦ(４１２５ｍＬ、１５容量)と共に、(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(５７０.５ｇ、１２８７ｍｍｏｌ、２.５モル等量) を入れた。カニューレを用いて、ナトリウムbis(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ中に１Ｍ、２７８０ｍＬ、５.４モル等量) を滴下漏斗に入れて、反応容器の内部温度を２０±５℃に維持するのに適切なレートで、反応容器内にて攪拌されているスラリーに滴下して加えた。８０乃至１００分間、２０±５℃で混合物を攪拌し、その後、冷凍サーキュレータを用いて、−１５±５℃に冷却した。
【０１３８】
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オール(10a) (２９６.６ｇ、５５５ｍｍｏｌ、１モル等量)をＴＨＦ(１１００ｍＬ、４容量)に溶解させて、内部反応温度を−１５±５℃に維持するのに適切なレートで、反応混合物に加えた。添加を終えた後、反応混合物の温度を調整して、内部温度を−５±２.５℃にした。３乃至６時間、反応混合物を攪拌する一方で、内部温度を−５±２.５℃に維持した。ＴＬＣで反応の終了を判断した後、２０％塩化アンモニウム(水)溶液(５０００ｍＬ、２０容量)を冷却された反応容器にゆっくりと加えて、反応混合物をクエンチした。１：１ｖ/ｖヘプタン-酢酸エチル(２７５０ｍＬ、１０容量) からなる溶液を反応混合物に加えて、１乃至１８時間、室温で(１５−３０℃)攪拌した。層を分離して、下側の含水層を、１：１ｖ/ｖヘプタン-酢酸エチル(２×１３７５ｍＬ、２×５容量) からなる溶液で２回再抽出した。纏めた有機物層を合わせて、７％ブライン溶液(５×１３７５ｍＬ、５×５容量)で５回洗浄した。上側の有機物層を減圧下で濃縮した。得られた油をヘプタン(２７５０ｍＬ、１０容量)に溶解させ、減圧下で濃縮した。得られた油をヘプタン(２７５０ｍＬ、１０容量)に溶解させ、完全に溶解するまで１５分間攪拌した。溶液を−２０℃に冷却した。粗いフリット漏斗を用いて混合物を濾過して固体を除去した。減圧下で、濾液を油まで濃縮した。約２乃至１８時間、得られた油を更に乾燥させて、表題の中間体混合物(３６４.４ｇ、定量的収率)を淡黄色の油として得た。
【０１３９】
ステップＣ：(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)-5-ヒドロキシシクロペンチル)ヘプト-5-エン酸(11a-1a)と、(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(11a-1b)との混合物からの(Z)-イソプロピル 7-((1R,2R,3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)-5-ヒドロキシシクロペンチル)ヘプト-5-エン酸(12a-3a) と、(Z)-イソプロピル 7-((1R,2R,3R,5S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)ヘプト-5-エン酸(12a-3b)との混合物の調製
【化４８】
0005318288.tif 000055
【０１４０】
機械攪拌器と、窒素吸入口付き滴下漏斗と、熱電対とが装備された三つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ(３２００ｍＬ、１０ 容量)に入れた(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)-5-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(11a-1a)と、(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(11a-1b)とからなる混合物(３１８.７ｇ、１モル等量)を含む溶液を入れた。炭酸カリウム(１４９.５ｇ、２.１モル等量)を溶液に加えて、その後、2-ヨードプロパン(２０２ｇ、２.３モル等量)を加えた。反応混合物を４０±５℃に加熱して、４０±５℃で２乃至６時間攪拌した。反応の終了をＴＬＣで判断した後、反応混合物を０±５℃に冷却した。蒸留水(６３６０ｍＬ、２０容量)で反応混合物を希釈して、その後、５％クエン酸水溶液(４７７０ｍＬ、１５容量)をゆっくり加えてクエンチした。１：１ｖ/ｖヘプタン-酢酸エチル(３１８０ｍＬ、１０容量)からなる溶液を加えて、５分未満、室温(１５−３０℃)で反応混合物を攪拌した。層を分離して、１：１ｖ/ｖヘプタン-酢酸エチル(２×３１８０ｍＬ、２×１０容量)からなる溶液で、下側の含水層を再抽出した。纏めた有機溶液を１４％塩化ナトリウム溶液(３１８０ｍＬ、１０ 容量)で、洗浄し、その後、減圧下で濃縮し、油状の生成物(３６６.３ｇ)を得た。ヘプタン及び酢酸エチルを溶離液として使用して、バイオタージ(登録商法)カラムを用いて粗生成物を精製した。生成物のフラクションを合わせて、濃縮し、表題の中間体の混合物(３２９ｇ)を油として得た。
【０１４１】
ステップＤ：(Z)-イソプロピル 7-((1R,2R,3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5- フェニルペンチル)-5-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(12a-3a)と、(Z)-イソプロピル 7-((1R,2R,3R,5S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(12a-3b)との混合物からのラタノプロストイソプロピルエステル(6a-3)の調製
【化４９】
0005318288.tif 000056
【０１４２】
機械攪拌器と、窒素吸入口付き滴下漏斗と、熱電対とが装備された三つ口丸底フラスコに、イソプロピルアルコール(ＩＰＡ) (２４８０ｍＬ、１４容量)に入れた、(Z)-イソプロピル 7-((1R,2R,3R,5S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)-5-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(12a-3a)と、(Z)-イソプロピル 7-((1R,2R,3R,5S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニルペンチル)-3-ヒドロキシシクロペンチル)へプト-5-エン酸(12a-3b)との混合物(１７６.２ｇ、１モル等量)からなる溶液を加えた。１Ｍの塩酸水溶液(２３４ｍＬ、０.８モル等量)を溶液に一度に加えた。２５±５℃で混合物を一晩攪拌した。反応の終了をＴＬＣで判断した後、反応混合物を０±５℃に冷却して、１０％ＫＨＣＯ3水溶液(８８０ｍＬ、５容量)でクエンチした。 酢酸イソプロピル(ＩＰＡｃ)(２６４０ｍＬ、１５容量)を加えて、クエンチされた反応混合物に加えて、５分未満攪拌した。層を分離して、ＩＰＡｃ(２×８８０ｍＬ、２×５容量)で、下側の含水層を再抽出した。纏めた有機溶液を７％塩化ナトリウム水溶液(２６４０ｍＬ、１５容量)で洗浄した。減圧下で有機溶液を濃縮して油を得た(１１８.１ｇ)。アナロジックス(AnaLogix)(登録商標)シリカカラム(５０μｍシリカ粒子)で粗生成物を精製した。溶離液として、へプトンとＩＰＡを使用した。生成物のフラクションを合わせて、減圧下で濃縮して、高純度の(化学的及び立体化学的に)ラタノプロストイソプロピルエステル(6a-3)(１０７.８ｇ)を油として得た。
【０１４３】
実施例５：(Z)-イソプロピル 7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((R,E)-3-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブテ-1 -エニル)シクロペンチル)へプト-5-エン酸 (フルプロステノール イソプロピルエステル, 又はトラボプロスト(Travoprost)(登録商標))(5b-3)の調製
【０１４４】
ステップＡ：メチル 2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセテートの調製
【化５０】
0005318288.tif 000057
【０１４５】
機械攪拌器と熱電対が装着された１２Ｌ三つ口丸底フラスコに、固体炭酸カリウム(７０９.４ｇ、５.１４０ｍｏｌ、１.２モル等量)とアセトン(５３００ｍＬ)を入れた。混合物を攪拌し、５００ｍＬ滴下漏斗を用いて、１時間に渡って、3-トリフルオロメチルフェノール(６９４.４ｇ、４.２８ｍｏｌ、１.０モル等量)を滴下して加えた。添加の間、内部温度は、１９.６℃から２８.１℃に上昇した。アセトン(１００ｍＬ)で滴下漏斗をリンスした。洗い流し液を容器に入れた。混合物を攪拌し、５００ｍＬ滴下漏斗を用いて、１時間に渡って、クロロ酢酸メチル(７８６.３ｇ、５.１４０ｍｏｌ、１.２モル等量)を滴下して加えた。アセトン(１００ｍＬ)で滴下漏斗をリンスした。洗い流し液を容器に入れた。得られた混合物を攪拌し、加熱して、１５時間以上還流した。反応の終了をＴＬＣで判断して、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(２０００ｍＬ)及び水(２０００ｍＬ)で希釈した。幾らかの固体は溶解しなかったが、明瞭な層の分離を妨げなかった。層を分離した(下側の含水層のｐＨ: １１)。１０％ｗ/ｗクエン酸水溶液(２０００ｍＬ)で上側の有機物層を処理した(ゆっくり加えた)。全ての固体が溶解し、層を分離した(下側の含水層のｐＨ: ８)。真空中で(２０ｍｍＨｇ、３０−３５℃の槽)、有機物層を濃縮した。得られた２相の残留物をイソプロピルアセテート(３０００ｍＬ)に溶解させた。得られた２相の混合物の層を分離した(下側の含水層のｐＨ: ８)。真空中で(２０ｍｍＨｇ、３０−３５℃の槽)、上側の有機物層を濃縮した。得られた残留物を減圧下で蒸留し(沸点：１２６−１３０℃、１０ｍｍＨｇ)、表題の中間体(８６１.９３ｇ、８６％収率)を無色の液体として得た。
【０１４６】
ステップＢ：ジメチル 2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピルホスホネートの調製
【化５１】
0005318288.tif 000058
【０１４７】
機械攪拌器と、窒素吸入口と、熱電対を支持するクライゼンヘッドと、窒素排出口とが装着された、窒素パージ(nitrogen-purged)１２Ｌ三つ口丸底フラスコに、 n-ブチルリチウム(ｎ−ＢｕＬｉ、１.６Ｍ、２.５８Ｌ、４.１３ｍｏｌ、２.０５モル等量)及びＭＴＢＥ(２５８０ｍＬ)を入れた。窒素を吹き流した状態で、混合物を攪拌し、ドライアイス−アセトン槽を用いて−７５℃と−７０℃の間に冷却した。ＭＴＢＥ(１０３２ｍＬ)に溶解させたジメチルジメチルホスホネート(５２４.６ｇ、４.２３ｍｏｌ、２.１モル等量)を、１Ｌ滴下漏斗を用いて滴下させて反応容器に入れる一方で、内部温度を−６５℃未満に維持した。添加は、約３.５時間で終了した。約−７０℃で０.５時間、混合物を攪拌し、ＴＨＦ(１８００ｍＬ)に溶解させた4-トリフルオロメチル-フェノキシ-酢酸メチルエステル(４７１.４ｇ、２.０２ｍｏｌ、１.０モル等量)を１Ｌ滴下漏斗を用いて滴下させて反応容器に入れる一方で、内部温度を−６５℃未満に維持した。添加は、約６時間で終了した。１５時間以上、混合物を攪拌する一方で、室温まで徐々に温めた。得られた反応混合物を、氷水槽を用いて０℃と５℃の間に冷却した。１Ｌ滴下漏斗を用いて塩酸(３Ｎ、２０００ｍＬ)滴下させて加える一方で、内部温度を２５℃未満に維持した。層を分離した。酢酸エチル(２×７５０ｍＬ)２部を用いて、下側の含水層を再抽出した。纏めた有機抽出物を真空中で(２０−２５ｍｍＨｇ、３０−３５℃の槽)濃縮した。残留物を酢酸エチル(１５５０ｍＬ)に溶解させた。得られた溶液を、４００ｍＬの１０％ｗ/ｗ重炭酸カリウム水溶液４部で洗浄した。最後の洗浄液のｐＨは約９であった。纏めた重炭酸カリウム洗浄液を酢酸エチル(７５０ｍＬ)１部で再抽出した。１０％ｗ/ｗ塩化ナトリウム水溶液(４×６５０ｍＬ)４部で、纏めた有機抽出物を洗浄した。７５０ｍＬの酢酸エチルで、纏めた塩化ナトリウム洗浄液を再抽出した。纏めた有機抽出物を真空中で(２０−２５ｍｍＨｇ、３０−３５℃の槽)濃縮した。得られた残留物を、６００ｍＬのイソプロピルアセテート２部で共沸的に(azeotropically)蒸留し、表題の中間体(７８３.３ｇ、濃度：1ＨＮＭＲで８６.３％ｗ/ｗ、９２．４％の濃度調整収率(potency adjusted yield))を曇った茶色の油として得た。油は、更に精製されることなく、次のステップで使用された。
【０１４８】
ステップＣ：(3aR,4S,5R,6aS)-4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレート((-)-コーリーアルコール、ＰＰＢ保護)からの(3aR,4R,5R,6aS)-4-ホルミル-2-オキソヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレート((-)-コーリーアルデヒド、ＰＰＢ保護)の調製
【化５２】
0005318288.tif 000059
【０１４９】
機械攪拌器及び熱電対が装着されたジャケット付２０Ｌ反応器に、ＰＰＢ保護(-)-コーリーアルコール(２５０g、０.７１ｍｏｌ、１モル等量)、トリクロロイソシアヌル酸(６６ｇ、０.２９ｍｏｌ、０.４モル等量)、カリウムアセテート(１６６.９ｇ、１.７４ｍｏｌ，２.４モル等量)、及びジクロロメタン(８０００ｍＬ)を入れた。混合物を攪拌し、サーキュレータで−５℃に冷却した。混合物が所望の温度になると、ジクロロメタン(３ｍＬ)に溶解させた2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-オキシル(ＴＥＭＰＯ、１.１３ｇ、７ｍｍｏｌ、０.０１モル等量)からなる溶液を、ピペットで一度に入れた。混合物は、白色から明るいオレンジ色に３０秒以内で変化した。内部温度は５分以内に１７℃に上昇した。サーキュレータを３℃に調節し、混合物を一時間攪拌した。攪拌して１５分後、明るいオレンジ色が白色に変わって、内部温度は徐々に下がり始め、３℃になった。得られた白色のスラリーを５％ｗ/ｗ重炭酸カリウム水溶液(５０００ｍＬ)で処理した(かなり発泡した)。得られた白色の反応混合物を、粗い多孔質の(４０−６０μｍ)フリットガラス製漏斗で濾過した。濾過は非常にゆっくりできた。ジクロロメタン(１０００ｍＬ)で反応器をリンスした。洗い流し液を濾材に通した。得られた２相の濾液の層を分離し、１０％ｗ/ｗヨウ化カリウム水溶液(２５００ｍＬ)、１０％ｗ/ｗチオ硫酸ナトリウム水溶液(２５００ｍＬ)、及び１０％ｗ/ｗリン酸二水素カリウム(２５００ｍＬ)で、下側のジクロロメタン層を洗浄した。下側のジクロロメタン層を硫酸マグネシウム(５００ｇ)上で乾燥させた。固体を濾過し、表題の中間体を濾液として次のステップに持ち込んだ。
【０１５０】
ステップＤ：ＰＰＢ保護(-)-コーリーアルデヒドからの(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-4-((E)-3-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブテ-1 -エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレートの調製
【化５３】
0005318288.tif 000060
【０１５１】
機械攪拌器及び熱電対が装着されたジャケット付２０Ｌ反応器に、粗のＰＰＢ保護(-) コーリーアルデヒドのジクロロメタン溶液(ステップＣの濾液、理論上２４８.４ｇのアルデヒド、０.７１ｍｏｌ、１.０モル等量)と、ジメチル 2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピルホスホネート(ステップＢで調製、８６.３％ｗ/ｗの濃度で２９４.８ｇ、理論上２５４.４ｇのホスホネート、０.７８ｍｏｌ、１.１モル等量)と、炉乾燥塩化リチウム(３２.８ｇ、０.７８ｍｏｌ、１.１モル等量)とを入れて、テトラヒドロフラン(２０００ｍＬ)に溶解させた。得られた濁った混合物をサーキュレータで−１０℃に冷却した。１２５ｍＬ滴下漏斗を用いて、３０分に渡ってトリエチルアミン(ＮＥｔ3、１０８.５ｍＬ、７８.８ｇ、０.７８ｍｏｌ、１.１モル等量)を滴下して加えた。添加が終わると、サーキュレータを−５℃に調整し、この温度で、１５時間以上、混合物を攪拌した。反応の終了を1ＨＮＭＲで判断した後、５％ｗ/ｗクエン酸水溶液(２５００ｍＬ)で混合物を処理した。層を分離した(上側の含水層のｐＨ：３)。下側のジクロロメタン層を真空中で(２０−２５ｍｍＨｇ、３０−３５℃の槽)濃縮し、約１２５０ｍＬの体積にした。得られた残留物を、２５００ｍＬのメタノール２部で共沸的に蒸留した。最終体積が約１２５０ｍＬになると、毎回蒸留を止めた。２回目の共沸蒸留の間に白色固体が結晶化した。中程度の多孔質の(１０−１６μｍ)のフリットガラス製漏斗をで固体を濾過し、２５０ｍＬのメタノール３部でリンスし、収集し、真空下(５ｍｍＨｇ、２５℃)で乾燥させ、表題の(１８４.６ｇ、ＰＰＢ保護(-)-コーリーアルコールから２回のステップで４７％の収率)を白色固体として得た。
【０１５２】
ステップＥ：(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-4-(((E)-3-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブテ-1-エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレートからの(3aR,4R,5R,6aS)-4-((R,E)-3-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブテ-1-エニル)-2-オキソヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレート(3b)と、(3aR,4R,5R,6aS)-4-((S,E)-3-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブテ-1-エニル)-2-オキソヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレート(Epi-3b)とからなる混合物の調整
【化５４】
0005318288.tif 000061
【０１５３】
機械攪拌器及び熱電対が装着され、窒素でフラッシュされたジャケット付２０Ｌ反応器に、(-)-B-クロロジイソピノカンフェイルボラ((-)-ＤＰＣ) 溶液(６３％ｗ/ｗヘプタン溶液で８７８.５７ｇ、理論上５５３．５ｇの(-)-ＤＰＣ、１.７２ｍｏｌ、３.５モル等量)と、テトラヒドロフラン(１２００ｍＬ)とを入れた。そして、−４３℃に設定されたサーキュレータで、混合物を−４０℃に冷却した。テトラヒドロフラン(1800 mL)に溶解させた(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-4-((E)-3-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブテ-1 -エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレート(ステップＤで調製、２７１.４ｇ、０.４９３ｍｏｌ、１.０モル等量) を、１Ｌ滴下漏斗を用いて滴下して加える一方で、内部温度を−３５℃未満に維持した。添加が終わると、−４２℃と−３８℃の間で１５時間以上、混合物を攪拌した。反応の終了をＨＰＬＣで判断した後、アセトン(２５３ｍＬ、２００.１５ｇ、３.４５ｍｏｌ、７.０モル等量)を加えて、混合物を室温までゆっくり温めた。ＭＴＢＥ(２７００ｍＬ)で混合物を希釈し、８％ｗ/ｗ重炭酸カリウム水溶液(４０００ｍＬ)で処理した。層を分離した(下側の含水層のｐＨ：８)。上側の有機物層を真空中で(２０−２５ｍｍＨｇ、３０−３５℃の槽)濃縮した。４０００ｍＬのＭＴＢＥ２部で残留物を共沸的に蒸留し、その後、２７００ｍＬのアセトニトリルで共沸的に蒸留した。残留物をアセトニトリル(４０００ｍＬ)及びヘプタン(２７００ｍＬ)に溶解させた。層を分離し、下側のアセトニトリル層を、２７００ｍＬのヘプタン３部で更に洗浄した。下側のアセトニトリル層を真空中で(２０−２５ｍｍＨｇ、３０−３５℃の槽)濃縮し、澄んだ明るい黄色の油として表題の中間体を得た。油状の生成物を、以下のパラメータを有する順相ＨＰＬＣで分析した。
i. 溶離液：ヘキサン：エタノール：酢酸(９０:１０:０.１)、定組成溶離;
ii. カラム: ルナ(Luna)、４.６×１５０ｍｍ ３ミクロン、シリカ(２)、１００Å、部品番号：00F-4162-E0;
iii. 検出波長(λ): ２１０ｎｍ;
iv. 結果：(3b)/(Epi-3b)混合物
【化５５】
0005318288.tif 000062
この生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１５４】
ステップＦ：3b及びEpi-3bを含む混合物からのＰＰＢ保護基の除去
【０１５５】
機械攪拌器及び熱電対が装着された３Ｌ三つ口フラスコに、固体の炭酸カリウム(１０２ｇ、０.７３９ｍｏｌ、１.５モル等量)を入れた。ステップＥで調製した(3b)と(Epi-3b)の混合物(２７２.２２ｇ、０.４９３ｍｏｌ、１.０モル等量)を、メタノール(１３５０ｍＬ) に溶解させて加えた。室温で１５時間以上、混合物を攪拌した。反応の終了をＴＬＣで判断した後、中程度の多孔質の(１０−１６μｍ)のフリット漏斗で、反応混合物中の固体を濾過し、２５０ｍＬのメタノール２部でリンスした。得られた濾液を、機械攪拌器及び熱電対が装着された１２Ｌ三つ口フラスコに入れた。メタノール(６３００ｍＬ)で混合物を希釈し、水酸化カリウム(ＫＯＨ、１９１.８ｇの８７.９％ｗ/ｗペレット, 理論的に１６８.４ｇのＫＯＨ、３.０１ｍｏｌ、６.１モル等量)、更に水(１３５ｍＬ)を加えた。混合物を攪拌し、２３℃から３１℃への緩やかな発熱が、沈殿前に観測された。室温で１５時間以上、混合物を攪拌した。反応の終了をＴＬＣで判断した後、混合物を真空中で(２０−２５ｍｍＨｇ、３０−３５℃の槽)濃縮し、ペースト状の焦げ茶色の残留物を得た。残留物を水(２７００ｍＬ)とＭＴＢＥ(２７００ｍＬ)に溶解させた。層を分離し、上側の有機物層を廃棄した。３Ｎ塩酸(１６３０ｍＬ)を用いて、下側の含水層をｐＨ１に酸化した。不純な白色固体が生成した。ＭＴＢＥ(２７００ｍＬ)を加えて、固体を溶解し、層を分離した。１３５０ｍＬのＭＴＢＥ２部を用いて、下側のｐＨ１の含水層を再抽出した。纏めた茶色の上側の有機物層を、７％ｗ/ｗ炭酸カリウム水溶液(２７００ｍＬ)で洗浄した。下側の含水層は焦げ茶色をしており、ｐＨは１１であった。層を分離し、１３５０ｍＬのＭＴＢＥ２部で、下側の含水層を再抽出した。幾らかの固体(p-フェニル安息香酸カリウム塩)が層の界面にあって、相分離が明瞭に見えるのを妨げた。下側の含水層のバルクを捨てて、残りの混合物(僅かな含水下側層と全ての上側有機物層)を中程度の多孔質の(１０−１６μｍ)のフリット漏斗で濾過した その後、得られた濾液の層を分離した。機械攪拌器及び熱電対が装着された１２Ｌ三つ口フラスコに、纏めたＭＴＢＥ層を入れた。水酸化カリウム(５３.４ｇの８７.９％ｗ/ｗペレット、理論上４６.９３ｇのＫＯＨ、０.８３８ｍｏｌ、１.７モル等量)を水(２７００ｍＬ)に入れた溶液を加えて、得られた２相の混合物を、室温で１５時間以上激しく攪拌した。反応の終わりをＴＬＣで判断した後、５Ｌ三つ口フラスコに含まれており機械的に攪拌した、酢酸エチル(２７００ｍＬ)に入れたクエン酸(１６１ｇ、０.８３８ｍｏｌ、１.７モル等量)のスラリーに、下側の含水層を注いだ。１５乃至２０分攪拌した後、層を分離した。１２５０ｍＬの酢酸エチル５部で、含水相を再抽出した。纏めた酢酸エチル抽出物を真空中で(５０ｍｍＨｇ、２５℃の槽)濃縮し、約２１６０ｍＬの体積にした。更に、得られた混合物を、１３５０ｍＬの酢酸エチル２部で、共沸的に蒸留した。最終体積が約２１６０ｍＬになると、毎回、蒸留を止めた。一回目の共沸蒸留の最後にて、白色固体が析出し始めた。中程度の多孔質の(１０−１６μｍ)のフリットガラス製漏斗で白色固体を濾過し、２７０ｍＬの酢酸エチル２部でリンスし、収集し、真空下(５ｍｍＨｇ、２５℃)で乾燥させて、生成混合物(９５.５ｇ、(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-4-((E)-3-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブテ-1 -エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-5-イル ビフェニル-4-カルボキシレートから３回のステップで４９.６％の収率)を少し灰色な白色固体として得た。生成混合物は、以下に示すように、2-((1R,2R,3R,5S)-3,5- ジヒドロキシ-2-((R,E)-3-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブテ-1-エニル)シクロペンチル)酢酸(13b)と、2-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((S,E)-3-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブテ-1-エニル)シクロペンチル)酢酸(Epi-13b)と、(3aR,4R,5R,6aS)-5-ヒドロキシ-4-((R,E)-3-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブテ-1-エニル)ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(4b)とを含んでいた。
【化５６】
0005318288.tif 000063
固体は、以下のパラメータを有する順相ＨＰＬＣで分析された。
i. 溶離液：ヘキサン：エタノール:酢酸(９０：１０：０.１), 定組成溶離
ii. カラム: ルナ、４.６×１５０ｍｍ ３ミクロン、シリカ(２)、１００Å、部品番号：00F-4162-E0;
iii. 検出波長(λ): ２１０ｎｍ;
iv. 結果：(13b)/(Epi-13b)乃至(4b)比＝９９.６９/０.３１; (13b)/(Epi-13b)混合物の保持時間＝２３.５４９分；(4b)の保持時間＝２７.０３７分；(13b)/(Epi-13b)の相対比は、それらの条件下で２つの対象物が分離しなかったので評価されなかった。
【０１５６】
ステップＧ：化合物(13b)、(Epi-13b)及び(4b)を含む混合物を、化合物(4b)及び(Epi-4b)を含む混合物に変換
【０１５７】
機械攪拌器及び熱電対が装着された１Ｌ三つ口フラスコに、化合物(13b)、化合物(Epi-13b)及び化合物(4b)を含む混合物(ステップＦで調製、４７.５ｇ、０.１２２ｍｏｌ、１.０モル等量)と、p-トルエンスルホン酸水和物(２.３２ｇ、０.０１２２ｍｏｌ、０.１モル等量)とを固体として入れた。酢酸エチル(３８０ｍＬ)を加えて、得られた白色のスラリーを室温で攪拌した。１５分間攪拌した後、固体を完全に溶解させて、反応の終了をＴＬＣで判断した。混合物を更に一時間室温で攪拌し、その間に白色固体が析出した。ドライアイス−アセトン槽を用いて、混合物を−２４.１℃に冷却した。中程度の多孔質の(１０−１６μｍ)のフリットガラス製漏斗で白色固体を濾過し、５０ｍＬの酢酸エチル２部でリンスし、収集し、真空下(５ｍｍＨｇ、２５℃)で乾燥させて、表題の中間体混合物(３３.４ｇ、７３.７％の収率)を白色固体として得た。 順相ＨＰＬＣ分析は以下のパラメータを有している。
i. 溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ(９０：１０：０.１)、定組成溶離
ii. カラム: ルナ、４.６×１５０ｍｍ ３ミクロン、シリカ(２)、１００Å、部品番号：00F-4162-E0
iii. 検出波長(λ): ２１０ｎｍ;
iv. 結果:
【化５７】
0005318288.tif 000064
【０１５８】
ステップＨ：(4b)/(Epi-4b)混合物からの高純度の(3aR,4R,5R,6aS)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-((R,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブテ-1-エニル)ヘキサヒドロ- 2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン(1b)の調製
【化５８】
0005318288.tif 000065
【０１５９】
機械攪拌器及び熱電対が装着された１Ｌ三つ口フラスコに、(4b)/(Epi-4b)を含む混合物(ステップＧで調製、２５ｇ、０.０６７ｍｏｌ、１.０モル等量)、イミダゾール(１６ｇ、０.２４ｍｏｌ、３.５モル等量)、ＤＭＡＰ(２.２ｇ、０.０１８モル、０．３ モル等量)、ＴＢＤＭＳＣＩ(２５.３ｇ、０.１６８ｍｏｌ、２.５モル等量)を固体として入れた。N,N-ジメチルホルムアミド(２５０ｍＬ)を加えて、得られた混合物を室温で攪拌した。１５時間攪拌した後、固体は完全に溶解し、反応の終了がＴＬＣで判断された。ヘプタン(２５０ｍＬ)で 混合物を希釈し、氷水槽で５.０℃に冷却した。その後、５％ｗ/ｗクエン酸水溶液(３７５ｍＬ)で混合物を処理した。２４℃への発熱があった。冷却槽を除去した。２相の混合物の層を分離した(下側の含水層のｐＨ：５.５乃至６)。ヘプタン-酢酸エチル[(１：１)、２５０ｍＬ]で下側の含水層を再抽出した。纏めた上側の有機物層を真空中で(２０−２５ｍｍＨｇ、３０−３５℃の槽)濃縮し、固体残留物を得た。メタノール(３６５ｍＬ)に固体残留物を溶解させた。得られた溶液を、機械攪拌器及び熱電対が装着された１Ｌ三つ口フラスコに移した。６０ｍＬ滴下漏斗を用いて５分間水(３０ｍＬ)を加えた。白色固体が析出した。中程度の多孔質の(１０−１６μｍ)のフリットガラス製漏斗で白色固体を濾過し、５０ｍＬの水２部でリンスし、収集し、真空下(５ｍｍＨｇ、２５℃)で４８時間乾燥させて、表題の中間体混合物(３６.１ｇ、８９.４％の収率)を白色固体として得た。融点９１−９３℃；1ＨＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤＣｌ3)  δ７.３８(t、Ｊ＝８.０６Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０(ｄ、Ｊ＝７.５７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０８(ｓ、１Ｈ)、７.０４(ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.６４(ｍ、２Ｈ)、４.９４(ｔｄ、Ｊ1＝７.０８Ｈｚ、Ｊ2＝２.２０Ｈｚ、１Ｈ)、４.５１(ｍ、１Ｈ)、３.９９(ｑ、Ｊ＝５.８６Ｈｚ、１Ｈ)、３.８６(ｄ、Ｊ＝５.８６Ｈｚ、２Ｈ)、２.７５(ｄｄ、Ｊ1＝１７.８２Ｈｚ、Ｊ2＝０.０１Ｈｚ、１Ｈ)、２.６３(ｑｄ、Ｊ1＝７.３３、Ｊ2＝２.２０Ｈｚ、１Ｈ)、２.４７(ｄｄ、Ｊ1＝１７.８２Ｈｚ、Ｊ2＝２.２０Ｈｚ、１Ｈ)、２.４６(ｍ、１Ｈ)、２.３０(ｄｔ、Ｊ1＝１４.９０Ｈｚ、Ｊ2＝６.６０Ｈｚ、１Ｈ)、１.９７(ｄｄｄ、Ｊ1＝１１.２３Ｈｚ、Ｊ2＝５.３７Ｈｚ、Ｊ3＝２.２０Ｈｚ、０.９０(ｓ、９Ｈ)、０.８７(ｓ、９Ｈ)、０.０９(ｓ、６Ｈ)、０.０５(ｓ、３Ｈ)、０.０４(ｓ、３Ｈ)。
【０１６０】
表題の生成物(1b)は、式(5b)及び(6b)のＰＧＦ2α類似体の調製に使用されてよい。例えば、実施例３のステップＡ、Ｂ及びＤ(ステップＣは飛ばす)にて、(1b)が(1a)に置き換わって、高純度の(+)-フルプロステノール遊離酸が調製されてよい。(+)-フルプロステノール遊離酸が(11a-1a)/(11a-1 b)混合物の代わりに使用される場合を除いて、実施例４のステップＣで説明した条件を用いて、(+)-フルプロステノール遊離酸は、 高純度の(+)-フルプロステノールイソプロピルエステル(トラボプロスト(登録商標))に変換されてよい。
【０１６１】
本明細書の実施例は、＞９０：１０(つまり、不要な立体異性体に対する所望の立体異性体が９０％を超えている)から始めて、「粗の」(1)/(Epi-1)又は(2)/(Epi-2)等モル混合比の精製を説明した。(1)/(Epi-1)又は(2)/(Epi-2)の等モル混合比が約１：１と９０：１０の間であるそれらの固体混合物も、本明細書で説明された方法で精製されてよい。