(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリスリトール、Ｄ−マンニトールおよびスクロースから選択される糖もしくは糖アルコールである１種以上の賦形剤、ならびにリン酸オセルタミビルを含有する医薬組成物であって、当該糖および糖アルコール中に不純物として含まれるグルコースおよびマンノースの含有量が各々０．０１重量％以下であり、剤形が散剤、顆粒剤、細粒剤またはドライシロップ剤である医薬組成物。
【請求項２】
有効成分としてリン酸オセルタミビルのみを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
剤形がドライシロップ剤である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
インフルエンザウイルス感染症、ならびに当該感染症に伴う気管支炎、肺炎、全身の疼痛、および発熱から選択される疾患状態の予防または治療に使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
さらにポビドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウムおよびマクロゴール６０００から選択される１種以上の水溶性高分子を含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
さらに１種以上の高甘味度甘味料を含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記高甘味度甘味料が、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア抽出物、アセスルファムカリウムおよびサッカリンナトリウムから選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに１種以上の固結凝集防止剤を含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記固結凝集防止剤が、軽質無水ケイ酸およびトウモロコシデンプンから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
剤形がドライシロップ剤、散剤あるいは顆粒剤である請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸オセルタミビルを含有する医薬組成物、特に長期間の保存安定性に優れたリン酸オセルタミビルを含有する医薬組成物、ならびにリン酸オセルタミビルを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸オセルタミビル（化合物名：（−）−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）シクロヘキセ−１−エン−１−カルボン酸エチルエステル  一リン酸塩、(英語表記：(-)-ethyl(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy) cyclohex-1-ene-1-carboxylate monophosphate)は、インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼの強力な阻害活性を有し（特許文献１）、インフルエンザの予防剤または治療剤であるタミフル（登録商標）の有効成分として使用されている。【０００３】
リン酸オセルタミビルは、カプセル剤として広く処方されているが、近年、特に小児に対して処方する場合の便宜のために、ドライシロップ剤としても製剤化されている。一般に、分包用の細粒剤を含む散剤あるいは顆粒剤（以降、顆粒剤等という）は、開栓後から使い切るまでの期間、所定の条件下で保存する必要があり、単位剤形ごとに包装されている錠剤およびカプセル剤と比して、当該顆粒剤等は保存環境中における光、湿気、温度などに対するより高度の保存安定性、特に着色の抑制、固結・凝集の抑制された顆粒剤等の提供が求められている。しかしながら、顆粒剤等についてのリン酸オセルタミビル製剤の保存安定性やリン酸オセルタミビルに対する添加物による影響についての報告はなされていなかった。
【特許文献１】国際公開ＷＯ１９９８／００７６８５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、改善された保存安定性、特に、保存環境中の湿気、温度などに対しての保存安定性、特に、保存中の着色の抑制を有するリン酸オセルタミビルを含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、かかる課題を解決する為に鋭意研究を行ったところ、特定の賦形剤を含有するリン酸オセルタミビル製剤に、改善された保存安定性を見出すことにより本発明を完成させた。【０００６】
すなわち、本発明の１つの側面によれば、２５℃で相対湿度７０％における平衡水分含量が１重量％以下である糖および糖アルコールから選択される１種以上の賦形剤、ならびにリン酸オセルタミビルを含有する医薬組成物であって、当該糖および糖アルコール中に含まれるグルコースおよびマンノースの含有量が各々０．０１重量％以下である医薬組成物が提供される。【０００７】
本発明の別の側面によれば、賦形剤およびリン酸オセルタミビルを含有する医薬組成物であって、当該賦形剤がエリスリトール、Ｄ−マンニトールおよびスクロースから選択される１種の糖もしくは糖アルコールであるか、または２種以上の混合物である、本明細書中で本発明として定義される医薬組成物が提供される。【０００８】
ここで、本発明に係る医薬組成物は、例えば、インフルエンザウイルス感染症、ならびに当該感染症に伴う気管支炎、肺炎、全身の疼痛、および発熱から選択される疾患状態の予防または治療に使用されうる。【０００９】
さらに本発明に係る医薬組成物は、任意の成分（例えば、水溶性高分子、高甘味度甘味料および固結凝集防止剤など）を含んでいてもよい。ここで、本発明において使用されうる水溶性高分子は、好ましくは、例えば、ポビドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウムと同義。以下、カルメロースナトリウムと称す。）およびマクロゴール６０００から選択されうる。また、本発明において使用されうる高甘味度甘味料は、例えば、好ましくは、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア抽出物、アセスルファムカリウムおよびサッカリンナトリウムから選択されうる。また、本発明において使用されうる固結凝集防止剤も特には限定されないが、例えば、軽質無水ケイ酸またはトウモロコシデンプンであり、好ましくは軽質無水ケイ酸である。【００１０】
本発明のさらに別の側面によれば、剤形が顆粒剤等である、本明細書中で本発明として定義される医薬組成物が提供される。【００１１】
本発明のさらに別の側面によれば、２５℃で相対湿度７０％における平衡水分含量が１重量％以下である糖および糖アルコールから選択される１種以上の医薬として許容な賦形剤、ならびに有効量のリン酸オセルタミビルを含有する医薬組成物を対象に投与することを含む、インフルエンザウイルス感染症、ならびに当該感染症に伴う気管支炎、肺炎、全身の疼痛、および発熱から選択される疾患状態の予防または治療方法であって、当該糖および糖アルコール中に含まれるグルコースおよびマンノースの含有量が各々０．０１重量％以下である前記方法が提供される。
【発明の実施の形態】
【００１２】
以下、本発明を更に具体的に説明する。
【００１３】
本発明に用いるリン酸オセルタミビルは、例えば、国際公開ＷＯ１９９８／００７６８５、ＷＯ１９９６/０２６９３３などに開示された方法で合成することができる。リン酸オセルタミビルは、例えば、インフルエンザウイルス感染症、ならびに当該感染症に伴う気管支炎、肺炎、全身の疼痛、および発熱から選択される疾患状態、特に好ましくはＡ型またはＢ型インフルエンザウイルス感染症の治療または予防に使用することができる。
リン酸オセルタミビルは苦味を有することからそれを軽減するための対策を製剤時に採ることが好ましい。通常はカプセルに充填するなどしてその苦味を遮蔽できるが、小児が服用するシロップ剤などのように溶解状態で服用する場合には苦味を抑制する製剤的な工夫が必要となる。したがって、リン酸オセルタミビルの苦味の軽減の観点からは単位剤形中のリン酸オセルタミビルの配合比率は低い方が好ましい。一方、単位剤形は全体量が少ないほど服用時の患者の負担が軽減され、効率よく活性成分を投与することができる。この観点においては単位剤形中の活性成分の配合比率は高い方が好ましい。また、一般に、製剤中において活性成分は配合比率が高いほどより安定であると考えられている。以上の観点に基づいてリン酸オセルタミビルの製剤中の配合比率は当業者により適宜決定されうるが、例えば、配合割合は製剤中で、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは１〜７重量％、さらに好ましくは３〜５重量％である。
【００１４】
本発明に係る医薬組成物に用いられる糖および糖アルコール（賦形剤）は、２５℃で相対湿度７０％における平衡水分含量が１重量％以下であるという性質を有する。すなわち、前記平衡水分含量は、試料（糖または糖アルコール）を温度２５℃、相対湿度７０％の一定の条件に保持された空気中に長時間放置し、試料中の水分量が一定となったときに測定して求めることができる。
【００１５】
本発明で使用されうる糖および糖アルコールは具体的には例えば、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、スクロース（白糖またはショ糖と同義。以下、スクロースと称す。）などが挙げられる。好ましい糖および糖アルコールは、エリスリトール、Ｄ−マンニトール、スクロースであり、特に好ましくはエリスリトールを用いることができる。
【００１６】
さらに、本発明に係る医薬組成物に用いられる糖および糖アルコールは、不純物として含有するグルコースおよびマンノースの量が各々０．０１重量％以下であるという性質を有する。当該糖および糖アルコールにおけるグルコースおよびマンノースの含有量は、医薬製剤の技術分野において周知の方法（例えば、ＨＰＬＣ法など）により測定することができる。上述した糖または糖アルコールを得るためには一般的に製造された糖または糖アルコールをカラム分離法ないしは再結晶法あるいはその両方によって精製することで得られる。
【００１７】
本発明に係る医薬組成物において使用される１種以上の水溶性高分子は、製剤の製造時の便宜のため必要に応じて医薬製剤の技術分野において周知である手法により使用することができる。本発明において使用することができる水溶性高分子は特に限定はされないが、具体的な例としては、ポビドン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカリウム、マクロゴール６０００、ゼラチンおよびアルファー化デンプン、好ましくはポビドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウムおよびマクロゴール６０００、特に好ましくはポビドン、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウムが挙げられる。本発明において水溶性高分子は、特に、湿式造粒製法により製造する場合の製剤の製造適性を高めるため結合剤として使用することができ、例えば、当該水溶性高分子の粉末をその他の製剤の固形材料に添加し混合した後に湿式造粒を行ってもよく、または当該水溶性高分子の一部または全部を水に溶解して造粒時に添加してもよい。
【００１８】
本発明に係る医薬組成物において使用される１種以上の高甘味度甘味料としては、必要に応じて、医薬製剤の技術分野において周知である高甘味度甘味料を使用することができる。本発明における高甘味度甘味料とはスクロースよりも甘味度の高い甘味料を意味する。本発明において使用することが考えられる高甘味度甘味料の具体的な例としては、サッカリンナトリウム、ステビア抽出物、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウムを含むグリチルリチン酸の塩類、ソーマチン、スクラロース、アセスルファムカリウムおよびサッカリン、好ましくはグリチルリチン酸二カリウム、ステビア抽出物、アセスルファムカリウムおよびサッカリンナトリウムであり、特に好ましくはサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムおよびアセスルファムカリウムである。本発明において高甘味度甘味料は、特に、ドライシロップなどの剤形においてリン酸オセルタミビルの苦味をマスキングするために使用することができ、例えば、当該高甘味度甘味料の粉末をその他の製剤の固形材料に添加し混合した後に湿式造粒を行ってもよく、または当該高甘味度甘味料の一部または全部を水に溶解して造粒時に添加してもよい。
【００１９】
本発明に係る医薬組成物において使用される１種以上の固結凝集防止剤は、保存環境中での製剤の固結凝集を防止するために必要に応じて医薬製剤の技術分野において周知である手法により使用することができる。本発明において使用することができる固結凝集防止剤は特に限定はされないが、具体的な例としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酸化チタン、トウモロコシデンプンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、好ましくは軽質無水ケイ酸およびトウモロコシデンプン、特に好ましくは軽質無水ケイ酸である。当該固結凝集防止剤は、例えば造粒物に粉末添加し混合することにより使用することができる。
【００２０】
本発明において賦形剤として使用される上記の糖および糖アルコールは、製剤の製造のための増量剤としての役割も果たすものであり、以上の観点に基づけば糖および糖アルコールの製剤中の配合比率は当業者により適宜決定されうる。本発明に係る医薬組成物中の糖および糖アルコールの含有比率（２種以上の糖および糖アルコールを含む場合はその合計量）は、例えば７５〜９８重量％、好ましくは８０〜９２重量％である。
【００２１】
本発明に係る医薬組成物は、さらに水溶性高分子、高甘味度甘味料および固結凝集防止剤などの任意成分を含んでいてもよい。
【００２２】
水溶性高分子の添加量（２種以上の水溶性高分子を含む場合はその合計量）は、特に限定はされないが、例えば、０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％の範囲で添加することができる。
【００２３】
高甘味度甘味料の添加量（２種以上の高甘味度甘味料を含む場合はその合計量）は、特に限定はされないが、例えば、０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜２重量％の範囲で添加することができる。
【００２４】
固結凝集防止剤の添加量（２種以上の固結凝集防止剤を含む場合はその合計量）は、特に限定はされないが、例えば、０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜２重量％の範囲で添加することができる。
【００２５】
本発明に係る医薬組成物はさらに追加の任意成分を含んでもよい。追加の任意成分は医薬製剤に通常使用される成分であれば特に限定されない。その具体例としては、矯味剤、懸濁化剤、粘稠化剤、流動化剤、崩壊剤、分散剤および香料などが挙げられる。崩壊剤または分散剤としては、トウモロコシデンプンや部分アルファー化デンプンなどを好適に使用することが出来る。その場合、１０重量％以下、好ましくは３〜５重量％で使用してもよい。また、香料は、適宜、医薬組成物として使用される公知の担体と混合し、プレミックス香料として、例えば、２重量％以下の割合で使用してもよい。
【００２６】
本発明においては、リン酸オセルタミビルおよび前記糖または糖アルコールに適宜、上述の各成分を組み合わせ使用して本発明に係る医薬組成物を調製することができる。
【００２７】
本発明における医薬品組成物の形態は特に制限されないが、好ましくは経口固形製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤であり、特に好ましくは散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤である。ここで、ドライシロップ剤とは、服用の際に水などを添加し、溶解ないしは懸濁することによりシロップ剤となる固形製剤を意味する。なお、本明細書で言及する散剤、顆粒剤、細粒剤は、日本薬局方に記載されている基準に沿うものである。例えば、顆粒剤は医薬品を粒状に製したもので、１０号（１７００μｍ）ふるいを全量通過し、１２号（１４００μｍ）ふるいに残留するものは全量の５％以下であり、また、４２号（３５５μｍ）ふるいを通過するものは全量の１５％以下のものである。散剤は、医薬品を粉末状に製したもので、１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものは全量の５％以下のものである。散剤のうち、２００号（７５μｍ）ふるいを通過するものが全量の１０％以下のものを細粒と称することができる。
【００２８】
本発明はリン酸オセルタミビル、および糖または糖アルコール（賦形剤）を含む医薬組成物で、好ましくはリン酸オセルタミビル、糖または糖アルコール（賦形剤）、および高甘味度甘味料を含む医薬組成物であり、さらに好ましくはリン酸オセルタミビル、糖または糖アルコール（賦形剤）、高甘味度甘味料、および水溶性高分子を含む医薬組成物であり、最も好ましくは、リン酸オセルタミビル、糖または糖アルコール、高甘味度甘味料、水溶性高分子、および固結凝集防止剤を含む医薬組成物である。
【００２９】
最も好ましい医薬組成物における配合比は、
好ましくは：
ａ）リン酸オセルタミビル：１〜１０重量％；
ｂ）前記賦形剤：７５〜９８％；
ｃ）水溶性高分子：０．５〜２０重量％；
ｄ）高甘味度甘味料：０．０１〜５重量％；
ｅ）固結凝集防止剤：０．０１〜５重量％
より好ましくは：
ａ）リン酸オセルタミビル：１〜７重量％；
ｂ）前記賦形剤：８０〜９２％；
ｃ）水溶性高分子：１〜１０重量％；
ｄ）高甘味度甘味料：０．０５〜２重量％；
ｅ）固結凝集防止剤：０．０５〜２重量％
さらに好ましくは：
ａ）リン酸オセルタミビル：３〜５重量％；
ｂ）前記賦形剤：８３〜９０％；
ｃ）水溶性高分子：２〜５重量％；
ｄ）高甘味度甘味料：０．０５〜１重量％；
ｅ）固結凝集防止剤：０．０５〜０．１重量％
であり、当該医薬組成物は必要に応じて任意の成分を含みうる。
【実施例】
【００３０】
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、特に言及のない場合、実施例中のパーセンテージの値は重量％を示す。
（１）平衡水分含量の測定方法
糖または糖アルコール中の平衡水分含量（２５℃、相対湿度７０％）は動的水分吸着等温度装置ＤＶＳ−１（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製）を使用して測定することができる。測定条件を以下に示す。【００３１】
試料量：５０〜１００ｍｇ（目標秤取量は７５ｍｇ）
測定温度：２５±１℃
設定相対湿度範囲：０〜１００％ＲＨ
相対湿度測定ステップ：最大１０％
ホールド時間：重量変化０．０２％未満で次ステップに移行するが安定しない場合は最長１２０分で次ステップに移行
（２）不純物（グルコース、マンノース）の測定方法
糖および糖アルコール中に不純物として含まれるグルコースとマンノースをイオンクロマトグラフィーにより分離し、電気化学検出することにより定量した。測定条件を以下に示す。【００３２】
ＨＰＬＣ測定条件
検出器：電気化学検出器
カラム：ＣａｒｂｏＰａｃ  ＰＡ−１
カラム温度：室温
移動相Ａ：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ水酸化ナトリウム水溶液；移動相Ｃ：２００ｍＭ水酸化ナトリウム水溶液
グラジエント：以下の表１に示す通りに設定した。移動相組成は容量％で記載した。【００３３】
【表１】
0005255429.tif 000002
分析時間：５０分
注入間隔：７５分
流量：１ｍＬ／分
試料注入量：２５μＬ
ポストカラム：検出器の直前に３００ｍＭ水酸化ナトリウム水溶液を約２ｍＬ／ｍｉｎの流量で送液
検量線を得るためにＤ−グルコースおよびＤ−マンノースの０．５，５，２５，５０μｇ／ｍＬの水溶液を調製し、標準溶液とした。標準溶液濃度は未知試料溶液を５００ｍｇ／１０ｍＬで調製した場合の０．００１，０．０１，０．０５および０．１％に相当する。前述のＨＰＬＣ条件にて操作し、標準溶液濃度とピーク面積から検量線を作成した。別に未知試料５００ｍｇを精密にはかり、水を加えて正確に１０ｍＬとし、これを試料溶液とした。検量線を元にＤ−グルコースおよびＤ−マンノースの溶出位置に一致するピークの面積値よりＤ−グルコースおよびＤ−マンノース濃度を定量し、試料中のＤ−グルコースとＤ−マンノースの量を算出した。
〔実施例１〕
各種糖および糖アルコールを試料としてリン酸オセルタミビルと混合することによる着色の発生について以下の方法で確認した。試料９重量部にリン酸オセルタミビル１重量部を加えて乳鉢中で混合し、当該混合物をガラス製褐色１号規格瓶（容積１４ｍＬ）に充填し、ポリエチレン製中栓とポリプロピレン製スクリューキャップを用いて密栓した。混合物調製直後の色調を色差計で測定した。混合物を、ｉ）６０℃に設定した恒温槽中で２週間保管、およびｉｉ）４０℃７５％ＲＨに設定した恒温槽中で開封状態で１カ月保管の２つの条件で試験し、同様に混合物の色調を測定した。保管前後における色差ΔＥ＊（ＣＩＥ  Ｌ＊ａ＊ｂ＊）を測定した。なお、色差の測定は、ＪＩＳ  Ｚ−８７２２に準拠する０−４５°後分光方式に基づいて行い、測定には分光式色差計（ＳＥ−２０００）（日本電色工業社製）を使用した。【００３４】
その結果を表２に示す。表中のＡランクはΔＥ＊≦２．５、Ｂランクは２．５＜ΔＥ＊≦５．０、ＣランクはΔＥ＊＞５．０を意味する。【００３５】
【表２】
0005255429.tif 000003
実施例１で使用した糖および糖アルコールのうち、エリスリトール、Ｄ−ソルビトールおよびＤ−マンニトールについて、各々、平衡水分含量、グルコース含有量およびマンノース含有量を測定したところ、下記のようであった：
エリスリトールの平衡水分含量（２５℃、相対湿度７０％）は０．１％、グルコース含有量は＜０．００１％、マンノース含有量は０．００１％であった。また、Ｄ−ソルビトールの平衡水分含量（２５℃、相対湿度７０％）は１．７％、グルコース含有量は０．００６％、マンノース含有量は０．０３２％であった。Ｄ−マンニトールの平衡水分含量（２５℃、相対湿度７０％）は０．０％、グルコース含有量はＮＤ、マンノース含有量はＮＤ（ＮＤ：検出限界以下）であった。【００３６】
以上の結果から、平衡水分含量が１％以下で不純物として含まれるグルコースおよびマンノース含有量が０．０１％以下の糖または糖アルコールが着色を抑制することがわかった。
〔実施例２〕
各種糖アルコール２７ｇとリン酸オセルタミビル３ｇを乳鉢中で混合し、これに水１ｍＬを添加して練合する湿式造粒を行った。５０℃に設定した恒温乾燥機により３時間乾燥し、製剤中の水分含量を1重量％以下とした後、６０℃で４週間密栓保存し、保存前後の色調変化を色差計により測定した。【００３７】
その結果、製剤中の水分含量が１重量％以下であっても、グルコースまたはマンノースの含有量が０．０１％以下でない場合は、着色することがわかった。結果を表３に示す。【００３８】
【表３】
0005255429.tif 000004
ND：検出限界以下
この結果から、グルコースあるいはマンノースのいずれかの還元糖を０．０２重量％以上含む場合には着色が顕著に起きることが明らかとなった。色調変化を抑制するためには各々の還元糖量を０．０１重量％以下に抑える必要があることが判明した。
〔実施例３〜６〕
１ｋｇスケールで試作を行い、主剤含量がリン酸オセルタミビルとして１〜１０％の顆粒を造粒する検討を実施した。以下の配合比率で原料を秤量し、高速攪拌造粒機に投入し、混合後、水を添加しながら湿式造粒を行い、湿式整粒後に流動層乾燥した後、乾式整粒を行い顆粒を得た。【００３９】
【表４】
0005255429.tif 000005
※平衡水分含量（２５℃、相対湿度７０％）は０．１％、不純物として含まれるグルコース含有量は＜０．００１％、マンノース含有量は０．００１％。
これらの顆粒をガラス製褐色４号規格瓶（容量３７．５ｍL）に充填し、ポリエチレン製中栓とポリプロピレン製スクリューキャップを用いて密栓した。このようにして調製した試料を６０℃で２週間および４０℃で３ヶ月間保存した後にリン酸オセルタミビルの残存率および色差を求めたところ、表５のような結果を得た。【００４０】
【表５】
0005255429.tif 000006
６０℃保存試験の結果から、主剤含有率が高いほど熱に対する保存安定性は良好であることが判明した。さらに、４０℃保存試験の結果から、いずれの組成も医薬品組成物としての十分な安定性を有することを確認した。【００４１】
［実施例７および８］
造粒した顆粒同士の固結凝集を抑制する目的で、実施例４のとおりに製造した顆粒に軽質無水ケイ酸を０．０５％ないしは０．１％添加し、Ｖ型混合機で１０分間混合した後、乾燥剤付ガラス瓶に密栓し、４０℃で３ヶ月間保存し、保存前後の顆粒の凝集状態を評価した。結果を表６に示す。【００４２】
【表６】
0005255429.tif 000007
実施例４の組成では軽度の凝集（瓶を倒立させる程度で容易に崩壊する凝集）が確認されたが、軽質無水ケイ酸を加えることにより凝集は完全に抑制された。
［実施例９〜１３］
以下に示す組成比で医薬品組成物を２５ｋｇスケールで調製した。調製法は成分Ｉを高速攪拌造粒機に粉末として投入し混合の後、結合水をスプレー添加しながら湿式造粒を行い、湿式製粒後、流動層乾燥し、これを乾式整粒して造粒物を製造した。この造粒物に成分ＩＩを加えてＶ型混合機にて混合した。結果を表７に示す。【００４３】
【表７】
0005255429.tif 000008
※1平衡水分含量（２５℃、相対湿度７０％）は０．１％、不純物として含まれるグルコース量は＜０．００１％、マンノース量は０．００１％。
※2平衡水分含量（２５℃、相対湿度７０％）は０．０％、不純物として含まれるグルコース量はＮＤ、マンノース量はＮＤ（ＮＤ：検出限界以下）。
６０℃２週間および４０℃３ヶ月の保存試験の結果から、いずれの組成も医薬品組成物としての十分な安定性を有することを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明により、改善された保存安定性、特に、保存環境中の温度および湿気に起因する着色が抑制されたリン酸オセルタミビルを含有する医薬組成物が提供される。