(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吉草酸酢酸プレドニゾロンを０．０１〜１０重量％、グリセリンを１〜３０重量％、ジフェンヒドラミンまたはその塩を０．０１〜１０重量％、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルの中から選ばれる１種または２種以上の極性油を０．１〜５０重量％含有し、剤型が乳剤性軟膏〜液剤である皮膚外用剤。
【請求項２】
吉草酸酢酸プレドニゾロンを０．０１〜１０重量％、グリセリンを１〜３０重量％、ジフェンヒドラミンまたはその塩を０．０１〜１０重量％含み、剤型が乳剤性軟膏〜液剤である皮膚外用剤に、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルの中から選ばれる１種または２種以上の極性油を０．１〜５０重量％配合することを特徴とする、吉草酸酢酸プレドニゾロンのエステル分解抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、エステル系ステロイドとグリセリンを配合した、ステロイドの安定性に優れた皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  従来より、肌荒れ、湿疹、皮膚炎等の皮膚疾患の予防・治療にステロイド類等の抗炎症薬やジフェンヒドラミン類等の抗ヒスタミン薬などが用いられている。また、おもに荒れた皮膚の改善やアトピー性皮膚炎等の治療等を目的としてグリセリンを配合した薬剤も用いられている。【０００３】
上記ステロイド類としては、例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、ベタメタゾン等が好ましく用いられ、これらは、通常、エステルの形で用いられる。
【０００４】  しかしながらエステル系ステロイドは、グリセリンを配合した場合、ステロイドのエステル分解が起こり、ステロイドの効果が期待できないのみならず、製剤のｐＨ低下や有機酸臭が発生し、安全性や商品性が問題であった。さらに、ジフェンヒドラミン類を配合した場合、ステロイドのエステル分解がより促進されるという問題がある。
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、エステル系ステロイドに、グリセリンや、さらにはジフェンヒドラミン類を配合した場合においても、ステロイドのエステル分解を抑制し、悪臭を防ぎ、保存安定性に優れる皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
【課題を解決するための手段】  上記課題を解決するために本発明は、吉草酸酢酸プレドニゾロンを０．０１〜１０重量％、グリセリンを１〜３０重量％、ジフェンヒドラミンまたはその塩を０．０１〜１０重量％、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルの中から選ばれる１種または２種以上の極性油を０．１〜５０重量％含有し、剤型が乳剤性軟膏〜液剤である皮膚外用剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】  以下、本発明について詳述する。
【０００９】  本発明に用いられるエステル系ステロイドは、有機酸とのエステルをなし、消炎活性を有するものが好ましい。
【００１０】
ステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。有機酸としては、酢酸、酪酸、吉草酸等が挙げられる。
【００１１】  本発明に用いられるエステル系ステロイドの具体例としては、例えば吉草酸酢酸プレドニゾロン等が例示される。エステル系ステロイドは１種または２種以上を用いることができる。
【００１２】  エステル系ステロイドの配合量は、用いるステロイドによってその作用の強弱が異なることなどから、一概にはいえないが、皮膚外用剤中、０．０１〜１０重量％程度配合される。
【００１３】  本発明では、上記エステル系ステロイドにグリセリンが配合されるが、かかるグリセリンの配合量も、用いるエステル系ステロイドの配合量や種類によっても異なり、一概にはいえないが、皮膚外用剤中、１〜３０重量％程度が好ましく、特には５〜１５重量％程度である。
【００１４】  本発明で用いられる極性油としては、化粧品、医薬品等に用いられ得るものであれば特に限定されるものでないが、エステル油（合成、天然系）等が例示される。
【００１５】  合成エステル油としては、具体的にはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酪酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリル酸コレステリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジペンタエリトリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリトリトール、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル−２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オイル、セトステアリルアルコール、アセトグリセリド、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸２−エチルヘキシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が例示される。中でも、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、クロタミトン（Ｃ13Ｈ17ＮＯ）、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等が特に好ましく用いられる。
【００１６】  天然系のエステル油としては、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等が例示される。極性油は１種または２種以上を用いることができる。
【００１７】  本発明皮膚外用剤にはさらに、所望によりさらにジフェンヒドラミンまたはその塩を配合してもよい。
【００１８】  本発明に用いられるジフェンヒドラミンまたはその塩としては、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、カルシウムジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸ジフェンヒドラミン等が例示される。ジフェンヒドラミンまたはその塩は１種または２種以上を用いることができる。
【００１９】  ジフェンヒドラミンまたはその塩の配合量は、用いる化合物の種類によっても異なり、一概にはいえないが、本発明皮膚外用剤中、０．０１〜１０重量％程度が好ましく、特には０．０５〜５重量％程度である。
【００２０】  本発明では、エステル系ステロイドにグリセリンを配合した場合、グリセリンによるエステルの分解が生じ、悪臭を発生することがあるという従来の不具合を、極性油を配合することにより、このエステルの分解を防止するものである。さらに、ここにジフェンヒドラミンまたはその塩を配合した場合、これがステロイドの分解促進作用を有するものであるが、このような薬剤成分を配合した場合であっても、エステルのステロイド分解を有効に防止することができる。
【００２１】  したがって、本発明皮膚外用剤において、極性油の配合量は、併用されるグリセリン、さらにはジフェンヒドラミンまたはその塩によるエステルのステロイド分解作用を防止するに足る量であればよい。通常は、皮膚外用剤中に０．１〜５０重量％程度が好ましく、特には１〜２０重量％程度である。
【００２２】  本発明皮膚外用剤は、エステル系ステロイドを極性油に溶解させた後、グリセリン、さらには所望によりジフェンヒドラミンまたはその塩、他添加成分を逐次、添加して調製される。
【００２３】  本発明の皮膚外用剤には、上記成分の他に、通常、化粧料や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分を、本発明の目的、効果を損なわない質的、量的範囲内で配合することができる。これらの成分としては、例えば、二酸化チタン、酸化鉄、マイカ、タルク、樹脂粉末等の粉末成分；アボガド油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、月見草油、ヒマシ油、ヒマワリ油、茶実油、コメヌカ油、ホホバ油、カカオ脂、ヤシ油、スクワレン、スクワラン、牛脂、モクロウ、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、ラノリン、シリコーン油、流動パラフィン、セレシン、ワセリン、ポリオキシエチレン（８モル）オレイルアルコールエーテル、モノオレイン酸グリセリル等の油分；カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、フィトステロール等の高級アルコール；カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、スリアリン酸、ベヘニン酸、ラノリン脂肪酸、リノール酸、リノレン酸等の高級脂肪酸；パラアミノ安息香酸、ホモメンチル−７Ｎ−アセチルアラントラニレート、プチルメトキシベンゾイルメタン、ジ−パラメトキシ桂皮酸−モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、アミノサリシレート、オクチルシンナメート、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン等の紫外線吸収剤；ポリエチレングリコール、ソルビトール、キリシトール、マルチトール、ムコ多糖、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キトサン等の保湿剤；メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアガム、ポリビニルアルコール、モンモリロナイト、ラポナイト等の増粘剤；エタノール、１，３−ブチレングリコール等の有機溶剤；ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、フィチン酸等の酸化防止剤；安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、パラオキシ安息香酸アルキルエステル（エチルパラベン、ブチルパラベン等）、ヘキサクロロフェン等の抗菌・防腐剤；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、タウリン、ヒスチジン等のアミノ酸およびこれらのアルカリ金属塩と塩酸塩；アシルサルコシン酸（例えばラウロイルサルコシンナトリウム）、グルタチオン、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸等の有機酸；ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ6およびその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15およびその誘導体等のビタミンＢ類、アスコルビン酸、アスコルビン酸硫酸エステル（塩）、アスコルビン酸リン酸エステル（塩）、アスコルビン酸ジパルミテート等のビタミンＣ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート、ビタミンＥニコチネート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン等のビタミン類；ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、γ−オリザノール、アラントイン、グリチルリチン酸（塩）、グリチルレチン酸およびその誘導体、ヒノキチオール、ムシジン、ビサボロール、ユーカリプトール、チモール、イノシトール、サポニン類（サイコサポニン、ニンジンサポニン、ヘチマサポニン、ムクロジサポニン等）、パントテニルエチルエーテル、エチニルエストラジオール、アルブチン、トラネキサン酸、セファランチン、プラセンタエキス等の各種薬剤；ギシギシ、クララ、コウホネ、オレンジ、セージ、ノコギリソウ、ゼニアオイ、センキュウ、センブリ、タイム、トウキ、トウヒ、パーチ、スギナ、ヘチマ、マロニエ、ユキノシタ、アルニカ、ユリ、ヨモギ、シャクヤク、アロエ、クチナシ、サワラ等を有機溶媒、アルコール、多価アルコール、水、水性アルコール等で抽出した天然エキス；色素；モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリエチレングリコールモノオレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリコールジエステル、ラウロイルジエタノールアマイド、脂肪酸イソプロパノールアマイド、マルチトールヒドロキシ脂肪族エーテル、アルキル化多糖、アルキルグルコシド、シュガーエステル等の非イオン界面活性剤；ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤；パルミチン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル、ロート油、リニアドデシルベンゼン硫酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸、アシルメチルタウリン等のアニオン界面活性剤；両性界面活性剤；香料；精製水等を配合することができる。
【００２４】  本発明の皮膚外用剤は化粧料、医薬品、医薬部外品等、外皮に適用されるものを指す。本発明の皮膚外用剤は、エステル系ステロイドとジフェンヒドロアミンまたはその塩を極性油で溶解させた形で用いることから、剤型は乳剤性軟膏〜液剤の形態をとる。
【実施例】
【００２５】  以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれによってなんら限定されるものでないことはいうまでもない。なお、配合量は重量％である。【００２６】  （実施例１〜４、比較例１〜４）
下記の表１、２に示す処方でクリームを調製し、保存安定性について評価した。結果を表１、２に示す。【００２７】  なお、実施例１〜４では、エステル系ステロイドを極性油に溶解させた後、他添加成分を逐次、添加してクリームを得た。一方、比較例１〜４では、エステル系ステロイドと他添加成分を混合し、常法によりクリームを得た。【００２８】  ［保存安定性］
表１、２に示す実施例品、比較例品を４０℃、５０℃で１ヶ月間放置した後の試料中のステロイド残存率（％）を求めた。また、５０℃、１ヶ月間保存品については、パネル（５０名）により有機酸臭の有無についても評価した。【００２９】
【表１】
0005300038.tif 000002
【００３０】
【表２】
0005300038.tif 000003
【発明の効果】
【００３１】  以上詳述したように本発明によれば、エステル系ステロイドを含む系において、グリセリンは、さらにはジフェンヒドラミン類を配合した場合においても、ステロイドのエステル分解を抑止することができ、保存安定性に極めて優れるとともに、皮膚炎疾患の予防・治療効果に優れる皮膚外用剤が提供される。