(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンを含有する血中トリグリセライドの低下及び／又は内皮性一酸化窒素血中濃度増加のための医薬組成物を含有する高脂血症の予防又は治療剤。
【請求項２】
血中脂質を低下させること、血中トリグリセライドを低下させること、及び内皮性一酸化窒素血中濃度を増加させることを同時に実現させるためのロキソプロフェンを含有する医薬組成物を含有する高脂血症の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェンを含有する循環器系疾患の予防又は治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢は何人も避けられない宿命であるが、老化の進展速度はある程度抑制することが可能であり、これには各種抗酸化剤や抗酸化酵素が重要な役割を担っている。また、古くから「ヒトは血管とともに老いる」とも言われてきており、血管の老化である動脈硬化の抑制、ひいては動脈硬化性疾患の予防は社会的にも重大な関心事となっている。
【０００３】
動脈硬化性疾患は多因子疾患であるが、危険因子として、高脂血症、高血圧にも関連する血管内皮性一酸化窒素の産生低下、血中抗酸化物質や抗酸化酵素活性の低下等が認識されている。
【０００４】
具体的には、血中トリグリセライド（中性脂肪、以下、ＴＧと称す）は、臨床的に動脈硬化性疾患の危険因子としての重要性が明らかとなってきており、さらに、高ＴＧ血症がインスリン抵抗性を引き起こして動脈硬化に関与することも判ってきた（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
血中ＬＤＬの上昇は、酸化ＬＤＬの産生、血管内皮細胞障害、マクロファージの泡沫化、マトリックスメタプロテアーゼの産生、プラークの脆弱化、冠動脈疾患・狭心症・閉塞性動脈硬化症等のイベントの発症という一連の過程の原点にある（例えば、非特許文献２参照）。
【０００６】
血管内皮の機能障害は、内皮性一酸化窒素合成酵素活性低下や内皮性一酸化窒素（以下、ＮＯと称す）濃度低下を惹起し、血管収縮、血小板凝集、好中球の内皮細胞への付着、血管平滑筋細胞の遊離・増殖、ＬＤＬ酸化に関係する（例えば、非特許文献３参照）。
【０００７】
また、活性酸素は生体に障害的に働き、発癌、炎症、動脈硬化、糖尿病、肥満など多くの疾患と関連している。生体は、内因性の抗酸化防御システムと体外から取り入れた外因性の抗酸化物質によって、体内で発生した活性酸素を消去し酸化的障害から身を守っている。例えば、スーパーオキシドはスーパーオキシドジスムターゼ（以下、ＳＯＤと称す）によって過酸化水素に分解され、さらに、グルタチオンペルオキシダーゼ（以下、ＧＰｘと称す）やカタラーゼによって水にまで解毒される（例えば、非特許文献４参照）。
【０００８】
補酵素Ｑ１０（以下、ＣｏＱ１０と称す）は、ミトコンドリアでのＡＴＰ産生、すなわちエネルギー産生に不可欠な物質であるとともに、細胞内や血液中では抗酸化物質としても機能している。ＣｏＱ１０の体内合成は２０代でピークを示し、加齢とともに急激に低下する（例えば、非特許文献５参照）。
【０００９】
一方、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（以下、ＮＳＡＩＤと称す）の１種であるロキソプロフェンは、体内で活性代謝物に変換されて解熱鎮痛消炎作用を示すプロドラッグ型薬剤であり、そのために同種薬剤の主要な副作用である消化管障害が軽減され安全性が高く（例えば、非特許文献６参照）、さらに比較的即効性もあることが知られている（例えば、非特許文献７参照）。
【００１０】
一般的に、ＮＳＡＩＤは抗血小板作用による血栓防止効果を有するが、抗血小板用薬として適応が認められているのはアスピリンのみである（例えば、非特許文献８参照）。この理由は、アスピリン以外のＮＳＡＩＤに血管保護作用が確認されていないためである（例えば、非特許文献９参照）。
【００１１】
また、これまでに、ロキソプロフェンが抗動脈硬化作用、例えば、血中ＴＧ低下作用、血管内皮性ＮＯ活性増加又は血中ＮＯ濃度向上作用、等を有することも知られていない。
【非特許文献１】Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．１、１９９８、ｐ．５３−５６及びｐ．６９−７１
【非特許文献２】カレントテラピー、Ｖｏｌ．２１、Ｎｏ．６、２００３、ｐ．５７３−５７４
【非特許文献３】脈管学、Ｖｏｌ．３８、Ｎｏ．４、１９９８、ｐ．２１５−２１９
【非特許文献４】肝胆膵、Ｖｏｌ．４７、Ｎｏ．４、２００３、ｐ．４６３−４７０
【非特許文献５】Ａｎｉｍｕｓ、Ｎｏ．３６、２００４、ｐ．３７−４０
【非特許文献６】薬理と治療、Ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．２、１９８８、ｐ．６１１−６１９
【非特許文献７】クリニカ、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１、２００４、ｐ．３８−４１
【非特許文献８】日本医薬品集  医療薬  ２００６年版、じほう、１００５
【非特許文献９】日本醫事新報、Ｎｏ．４２２３、２００５、ｐ．９４−９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者は、ロキソプロフェンの新たな薬理作用を探索すべく鋭意研究を重ねた結果、ロキソプロフェンが、血中脂質低下作用（特に、血中トリグリセライド低下作用）、血管内皮性一酸化窒素合成促進作用及び内皮性一酸化窒素濃度向上作用等を有することを見出し、更に、抗酸化作用（特に、血中スーパーオキシドジスムターゼ活性向上作用）を有することも見出した。
【００１３】
上述のような新たに見出されたロキソプロフェンの多面的な血管保護に関連した薬理作用をもとに、本発明者は、ロキソプロフェンが特に循環器系疾患の予防又は治療に有用であることを初めて見出し本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、
（１）ロキソプロフェンを含有する循環器系疾患を予防又は治療するための医薬組成物であり、好適には、
（２）循環器系疾患が高脂血症、血栓性疾患又は動脈硬化性疾患である（２）に記載の医薬組成物及び
（３）循環器系疾患が動脈硬化性疾患である（１）に記載の医薬組成物である。
また、本発明は、
（４）循環器系疾患における原因の低減をさせるためのロキソプロフェンを含有する医薬組成物であり、好適には、
（５）循環器系疾患における原因の低減が、血中脂質の低下、血中トリグリセライドの低下、血管内皮性一酸化窒素の合成促進、内皮性一酸化窒素血中濃度の増加、血中抗酸化物質の増加、抗酸化酵素活性の増加、血中抗酸化物質の増加、血中スーパーオキシドジスムターゼ活性の増加からなる群より選ばれる１種又は２種以上である（４）に記載の医薬組成物及び
（６）血中脂質を低下させること、血中トリグリセライドを低下させること、血管内皮性一酸化窒素の合成を促進させること、内皮性一酸化窒素血中濃度を増加させること、血中抗酸化物質を増加させること、抗酸化酵素活性を増加させること、血中抗酸化物質を増加させること及び血中スーパーオキシドジスムターゼ活性を増加させることを同時に実現させるためのロキソプロフェンを含有する医薬組成物である。
更に、好適には、
（７）ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウムである（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物である。
また更に、本発明は、
（８）ロキソプロフェンによる循環器系疾患を予防又は治療する方法、
（９）ロキソプロフェンによる循環器系疾患における原因の低減をさせる方法及び
（１０）ロキソプロフェンを含有する医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与する循環器系疾患を予防又は治療する方法を提供する。
【００１５】
本発明において、「ロキソプロフェン」とは、ロキソプロフェン又はその塩（含水塩を含む）であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。
【００１６】
本発明において、「循環器系疾患」とは、血液およびリンパの循環状態が障害され、組織や細胞に障害をおこしている疾患をいう。例えば、高脂血症（家族性高コレステロール血症を含む）、血栓性疾患、動脈硬化性疾患が挙げられる。
【００１７】
ここで、「血栓性疾患」とは、血栓によって血管が閉塞した状態をいい、動脈血栓症及び静脈血栓症に分けられる。「動脈血栓症」は、主として動脈硬化に合併して生じ、冠状動脈の血栓は、心筋梗塞の原因となり、また、脳動脈の血栓は、脳梗塞の原因となる。「静脈血栓症」は、表在静脈や深部静脈の血栓症があり、急性の深部静脈血栓症の場合、肺梗塞を生じることがある。
【００１８】
ここで、「動脈硬化性疾患」は、動脈壁が肥厚し、弾性を失った状態をいい、例えば、アテローム（粥状）硬化、メンケベルグ型動脈硬化、細小動脈硬化の３型がある。
【００１９】
本発明において、「循環器系疾患における原因の低減をさせる」こととは、血中脂質を低下させること、血中トリグリセライドを低下させること、血管内皮性一酸化窒素の合成を促進させること、内皮性一酸化窒素血中濃度を増加させること、血中抗酸化物質を増加させること、抗酸化酵素活性を増加させること、血中抗酸化物質を増加させること、血中スーパーオキシドジスムターゼ活性を増加させることをいう。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、循環器系疾患や生体内酸化に関わる疾患の患者に投与される組成物であれば特に限定はないが、例えば、高脂血症、高血圧、心筋梗塞、狭心症、末梢血管障害、末梢循環障害、癌、放射線障害等の予防又は治療剤であり、更に、動脈硬化性疾患に起因する末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ、手足の冷えの予防又は治療剤である。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、抗血栓剤としても用いられるが、抗血栓作用を有するのみならず血管保護作用をも有する医薬組成物である。また、本発明の医薬組成物は、血栓形成に伴い発症する疾患、例えば、狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞等の虚血性脳血管障害等の予防剤又は治療剤である。
【００２２】
本発明において「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味し、「予防」とは、病気又は症状の発現の未然に防ぐことを意味する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の医薬組成物は、優れた血中トリグリセライドを低下作用、血管内皮性一酸化窒素の合成を促進作用、内皮性一酸化窒素血中濃度を増加作用、血中抗酸化物質を増加作用、抗酸化酵素活性を増加作用、血中抗酸化物質を増加作用、血中スーパーオキシドジスムターゼ活性増加作用を有するので、高脂血症（家族性高コレステロール血症を含む）、循環器系疾患（例えば、動脈硬化性疾患、高脂血症、高血圧、心筋梗塞、狭心症、末梢血管障害、末梢循環障害）、脳梗塞、癌、放射線障害等の予防又は治療に有用であり、更に、動脈硬化性疾患に起因する末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ、手足の冷えの治療又は予防にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
ロキソプロフェンは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。
【００２５】
また、ロキソプロフェンのその他の塩及び水和物は、公知の方法で製造することができる。
【００２６】
ロキソプロフェンの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回投与する。
【００２７】
固形製剤の場合において１回投与量中に含有されるロキソプロフェンの含有量は、通常、１０ｍｇ乃至４００ｍｇであり、好適には、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇである。
【００２８】
液剤の場合において含有されるロキソプロフェンの含有量は通常、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１ｍｇ／ｍＬ乃至１００ｍｇ／ｍＬである。
【００２９】
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じてＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤等の血中脂質低下剤、各種降圧剤、各種ビタミン類又はビタミン様物質、生薬類等を本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。
【００３０】
これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００３１】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００３２】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
１乃至２錠中                              （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物        ６０
乳糖                                      １２０
ステアリン酸マグネシウム                      ２
トウモロコシデンプン                        ５０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
１包中                                    （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物        ６０
乳糖                                      １００
ステアリン酸マグネシウム                      ４
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
１乃至２カプセル中                        （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物        ６０
乳糖                                        ２５
ステアリン酸マグネシウム                      ３
トウモロコシデンプン                        ４０
ヒドロキシプロピルセルロース                適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
６０ｍＬ中                                  （ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物          ６０
安息香酸ナトリウム                          １００
グリセリン                                  １５０
ポリビニルアルコール                          ８０
白糖                                      １２００
精製水                                        残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
（試験例）
（１）被験物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は三共（株）製のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、ＴＯＲＰＡＣ社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００３４】
投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
【００３５】
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
血中のＴＧ量は全酵素法を、ＬＤＬ量は化学修飾酵素法、ＳＯＤ活性は改良亜硝酸法、ＧＰｘ活性はＮＡＤＰＨ法、総ＣｏＱ１０量はＨＰＬＣ−ＥＣＤ法を用いて測定した。
【００３６】
一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）により生成されたＮＯは、速やかに硝酸イオン（ＮＯ３−）と亜硝酸イオン（ＮＯ２−）に変換される。血中窒素酸化物総濃度（ＮＯｘ）はＨＰＬＣ法を用いて求めたＮＯ３−とＮＯ２−の和として算出した。
（７）試験結果
ロキソプロフェン投与における各種検査値は、投与２週間前および１週間前の各種血中検査値の平均を１００として換算して求めた。
【００３７】
得られた結果を表５乃至表１０に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
（表５）
被験物質                                      血中ＴＧの変動率％
（ｍｇ／Ｋｇ）                      投与後４日    投与後８日    投与後１２日
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム
・２水和物（１０）                  ９１．７      ８１．８      ７３．１
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物投与により顕著な血中トリグリセライド（ＴＧ）量の低下作用が発現した。
（表６）
被験物質                                      血中ＬＤＬの変動率％
（ｍｇ／Ｋｇ）                      投与後４日    投与後８日    投与後１２日
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム
・２水和物（１０）                  ９９．２      ９４．２      ９４．５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物投与により血中ＬＤＬ量の低下作用が認められた。
（表７）
被験物質                                      血中ＮＯｘの変動率％
（ｍｇ／Ｋｇ）                      投与後４日    投与後８日    投与後１２日
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム
・２水和物（１０）                  １０２．９    １１２．５    １１６．４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物投与により優れた血中一酸化窒素（ＮＯ）濃度の増加作用が発現した。
（表８）
被験物質                                      血中ＳＯＤの変動率％
（ｍｇ／Ｋｇ）                      投与後４日    投与後８日    投与後１２日
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム
・２水和物（１０）                  １０５．４    １１２．０    １１７．１
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェン投与により優れたスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）活性の増加作用が発現した。
（表９）
被験物質                                      血中ＧＰｘの変動率％
（ｍｇ／Ｋｇ）                      投与後４日    投与後８日    投与後１２日
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム
・２水和物（１０）                  １０１．８    １０１．８    １１１．５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物投与によりグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）活性の増加作用が認められた。
（表１０）
被験物質                                      血中ＣｏＱ１０の変動率％
（ｍｇ／Ｋｇ）                      投与後４日    投与後８日    投与後１２日
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム
・２水和物（１０）                  １０３．５    １０７．７    １０２．８
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物投与によりＣｏＱ１０量の増加作用が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の医薬組成物は、優れた血中トリグリセライドを低下作用、血管内皮性一酸化窒素の合成を促進作用、内皮性一酸化窒素血中濃度を増加作用、血中抗酸化物質を増加作用、抗酸化酵素活性を増加作用、血中抗酸化物質を増加作用、血中スーパーオキシドジスムターゼ活性増加作用を有するので、高脂血症（家族性高コレステロール血症を含む）、循環器系疾患（例えば、動脈硬化性疾患、高脂血症、高血圧、心筋梗塞、狭心症、末梢血管障害、末梢循環障害）、脳梗塞、癌、放射線障害等の予防又は治療に有用であり、更に、動脈硬化性疾患に起因する末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ、手足の冷えの治療又は予防にも有用である。