(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005342169.tif 000007
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
0005342169.tif 000008
の化合物を、テトラヒドロフラン中で、水銀（ＩＩ）化合物の存在下、硫酸水溶液と反応させることを含む方法。
【請求項２】
水銀（ＩＩ）化合物がＨｇＯである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物が、テトラヒドロフラン溶液の形態中で、１０〜４０％w/wの濃度で反応する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
テトラヒドロフラン中の式（ＩＩ）の化合物の濃度が、２０〜３０％w/wに及ぶ、請求項３記載の方法。
【請求項５】
硫酸水溶液の濃度が、２０〜５０％w/wに及ぶ、請求項１記載の方法。
【請求項６】
硫酸水溶液の濃度が、３０〜４０％w/wに及ぶ、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物に対する硫酸のモル量が１〜２に及ぶ、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物に対する硫酸のモル量が１．５〜１．８に及ぶ、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物に対する水銀（ＩＩ）化合物のモル量が０．６％〜１．６％に及ぶ、請求項１または２記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物に対する水銀（ＩＩ）化合物のモル量が０．８％〜１．３％に及ぶ、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
反応を、式（ＩＩ）の化合物のテトラヒドロフラン溶液を水銀（ＩＩ）化合物を含有している硫酸水溶液と接触させることにより行う、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化３】
0005342169.tif 000009
のケト化合物を還元してフェキソフェナジンを得ること、および所望ならばその塩に変換させることをさらに含んでいる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
最も強い回折ピークが、２θにおいて５．７；８．８；１０．３；１１．５；１６．１；１７．３；１８．１；１９．４；２０．０；２２．８±０．２°で下がるＸＲＰＤを有する結晶形態にある、４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［１−オキソ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸の新規製造方法、およびフェキソフェナジンの製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェキソフェナジンの多数の製造方法が知られており、とりわけ、多数の工程を特徴とするものがＷＯ  ９３／２１１５６、ＷＯ  ９７／２２３４４およびＷＯ  ９７／２３２１３に開示されている。公知の方法はいずれも、収束手法に基づかず、α，α−ジメチルベンゼン酢酸から出発し、段階的にさまざまな官能基を導入して分子を構築することに基づいている。代替ルートは、J. Org. Chem. 1994, 59, 2620-2622にKawai S.らにより記載されているが、それはその工業的応用を妨げるさまざまな問題を抱えている。前記合成ルートの重要段階は、式（Ａ）のカルボキシメチルエステル中のアルキン結合を水和して、式（Ｂ）のそれぞれのケト誘導体を得ることである。
【０００３】
【化４】
0005342169.tif 000002
【０００４】
ここで、Ｐｈはフェニル環である。
【０００５】
水和は、事実上、副生成物の形成を伴い、これはほとんど最終生成物から除去できない。さらに、Kawai Sらによる方法は、シリカゲルクロマトグラフィーによる連続した式（Ｂ）のケトンの精製を必要とする。この技術は大量の製品の生産に不適切であり、そのため全工程を工業的規模に適用できない。副生成物形成の問題は、この種の水和を、白金、パラジウムまたはルテニウムの触媒を用いて、場合により配位子の存在下で行うＥＰ  １２６０５０５により実質的には解決された。しかしながら、これらの触媒は、非常に高価で、そして最終的経費に著しい影響を及ぼす。
【０００６】
この問題を考慮して、ＥＰ  １６１６８６１は、Ｃ１−Ｃ４アルカノール中の酸化水銀（ＩＩ）に基づくより費用のかからない触媒を使ってアルキン結合を水和させるための方法を提供する。この方法によって、副生成物を除去する困難性の形成がさらに低減され、それによって高収率で対応するケト化合物が得られる。
前記方法において使用される酸化水銀の量（Kawai Sらにより使用されるもののすでに１／１０の量）は、典型的には基質に対して２〜４モル％に及ぶ。しかしながら、処理が面倒であるそのような水銀含有量を有する廃棄物の形成を伴うので、水銀触媒の使用は問題である；これは、経費を増加させ、全工程の経済性に著しい影響を及ぼす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それ故に、高収率を提供するとともに、より少ない量の水銀を使用することによって純粋な形の対応するケト化合物へのアルキンの水和を可能にするフェキソフェナジンの代替製造方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願明細書において定義されるような式（Ｉ）の対応している誘導体を得るための、本願明細書において定義されるような式（ＩＩ）のアルキンの水和反応を、おおよそ１モル％以下の触媒を含有しているＨ２ＳＯ４中の水銀（ＩＩ）化合物の溶液を使用することにより、テトラヒドロフランの存在下、行うことが可能であることが今や見出された。意外にも、得られた収率はなおも非常に高く、その上、廃棄物中の水銀含有量は著しく低減する。これは、本発明の新規な方法を工業的規模において非常に好都合にさせる。
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）
【００１０】
【化５】
0005342169.tif 000003
【００１１】
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【００１２】
【化６】
0005342169.tif 000004
【００１３】
の化合物（ここで、Ｐｈはフェニル環である）を、テトラヒドロフラン中で、水銀（ＩＩ）化合物の存在下、硫酸水溶液と反応させることを含む方法である。
【００１４】
水銀（ＩＩ）化合物は、典型的に、硫酸に溶解性の水銀（II）化合物、例えば酸化水銀（ＩＩ）である。
式（ＩＩ）のアルキンは、約１０〜約４０％w/w、好ましくはおおよそ２０〜３０％w/wの濃度でテトラヒドロフラン中の溶液として反応する。
硫酸水溶液は、典型的には、約２０〜約５０％w/w、好ましくは約３０〜約４０％w/wに及ぶ濃度を有する溶液である。
【００１５】
反応を、式（ＩＩ）のアルキンのテトラヒドロフラン溶液を水銀（ＩＩ）化合物、例えばＨｇＯを含有している硫酸水溶液と接触させることにより、行うことができる。
式（ＩＩ）で示されるアルキンに対する硫酸のモル量は、おおよそ１〜２；好ましくは約１．５〜約１．８に及ぶ。
式（ＩＩ）のアルキンに対する、水銀（ＩＩ）化合物、例えばＨｇＯのモル量は、おおよそ０．６％〜１．６％；好ましくは１％近辺、より好ましくは約０．８％〜約１．３％に及ぶ。
反応をおおよそ２０℃〜反応混合物の還流温度、好ましくは約６０〜６６℃に及ぶ温度で行うことができる。
【００１６】
反応の完了後、反応混合物を水溶液中の塩基性物質（例えば水酸化ナトリウム）でアルカリ性にし、次に、得られた式（Ｉ）のケトの塩を、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸またはリン酸）あるいは有機酸（例えば、酢酸、メタンスルホン酸またはシュウ酸）を用いる処理により、対応する遊離酸に変換する。所望ならば、結晶化を、前もって得られた純粋なケト化合物（Ｉ）を用いて播種することにより促進することができる。
【００１７】
式（Ｉ）の得られたケト：４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸は、ＸＲＰＤ（ここで、最も強い回折ピークが、２θにおいて５．７；８．８；１０．３；１１．５；１６．１；１７．３；１８．１；１９．４；２０．０；２２．８±０．２°である）を有する結晶構造を有する。前記結晶形態の式（Ｉ）のケトンは、新規化合物であり、本発明の目的物である。
【００１８】
実験例から認識できるように、本発明の方法によれば、ＥＰ  １６１６８６１で報告されたものに類似する操作条件下でその方法を行ったが、水銀（II）化合物（例えばＨｇＯ）量の半分未満が、実質的には同じ純度の特性を有する生成物を提供するのに必要である；それ故に、操作者および環境影響にとって水銀暴露の危険性が大幅に低減する。
【００１９】
続いて、式（Ｉ）のケト化合物を還元して、式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化７】
0005342169.tif 000005
【００２１】
のフェキソフェナジンを得ることができるが、これは公知の手順により、例えば、おおよそ０℃〜反応混合物の還流温度に及ぶ温度で、適切なアルカノール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、またはその水との混合物）中の還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム）を用いる還元を含んでいる方法により、得ることができる。所望ならば、次に、フェキソフェナジンは、公知の方法にしたがってその塩（例えば塩酸塩）に変換させることができる。
【００２２】
それ故に、本発明はまた、フェキソフェナジンまたはその塩の製造方法であって、得られた式（Ｉ）
【００２３】
【化８】
0005342169.tif 000006
【００２４】
のケト化合物を還元してフェキソフェナジンを得ること、及び所望ならばそれをその塩に変換することをさらに含む方法に関する。フェキソフェナジン塩は、例えば薬学的に許容されるその塩、特に塩酸塩である。
【００２５】
以下の実施例は、本発明を例証する。
実施例：４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸の合成；（Ｉ）
撹拌機、温度計、冷却機を備えていて、窒素下で保持されている３Ｌの四つ口フラスコを、４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ブチニル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸６２．５ｇとテトラヒドロフラン２５０ｇで充填した。水４０ｇ中の９６％w/w硫酸２１．１ｇの溶液を、１００mlの丸底フラスコ中で調製して、酸化水銀０．３１ｇを撹拌下で加えた。テトラヒドロフラン中の４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ブチニル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸の懸濁液に上記で調製した硫酸水銀水溶液を加えた。得られた溶液を、撹拌下で約６２〜６６℃に加熱して、この温度を反応の完了まで保持した（溶液中の滴定により測定した収率は、今や９０％以上である）。水７８．８ml中の水酸化ナトリウム片（２６．２ｇ）の溶液を調製して、５０℃の温度で反応混合物を加えた。次に、得られた混合物を、テトラヒドロフラン６２ｇと水７４．５ｇで希釈し、還流温度に加熱して、氷酢酸９ｇをその中に滴下した。約３０％の酸を加えた後、結晶化を、前もって得られた純粋なケト化合物（Ｉ）を用いて播種することにより促進し、そして酸の添加を完了させた。その後、混合物を約１５〜２０分間還流し、次に約２時間で約１５〜３０℃に冷却した。混合物をこの温度で約１時間放置し、そして固体を濾過してテトラヒドロフラン（２×１００ml）で洗浄した。得られた４−｛［４−（４−ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル｝−α，α−ジメチルベンゼン酢酸は、ＸＲＰＤ（ここで、最も強い回折ピークが、２θにおいて５．７；８．８；１０．３；１１．５；１６．１；１７．３；１８．１；１９．４；２０．０；２２．８±０．２°で下がる）を有する結晶構造を有する。固体を、水酸化ナトリウム片４．９ｇを含有しているメタノール３２０ml中への再溶解および酢酸７．７ｇを用いた６０〜６５℃での再沈殿により、無機塩からさらに精製した。冷却後、生成物を濾過し、水とエタノールで洗浄して乾燥した。上記結晶形態の生成物（Ｉ）５１ｇを得た；（純度９９．５％以上；収率：８２％）。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の新規形態は、通常のＸＲＰＤ技術（粉末Ｘ線回折）で特徴付けられた。Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）を、粉末および液体（イタル−構造）に対して自動回折計で次の操作条件：ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）、角度ステップ０．０４°で３秒間の走査下で記録した。  式（Ｉ）の化合物のＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）回折図形を、最も強い回折ピークが、２θにおいて５．７；８．８；１０．３；１１．５；１６．１；１７．３；１８．１；１９．４；２０．０；２２．８±０．２°である図で報告される。
【図１】
0005342169.tif 000010