(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）酸性領域で安定な化合物として
エチル  （６Ｒ）−６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラートまたはその塩、
（Ｂ）酢酸または氷酢酸と、酢酸ナトリウムとの組合せである酢酸緩衝剤、乳酸と乳酸ナトリウムとの組合せである乳酸緩衝剤、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せであるクエン酸緩衝剤、およびリン酸２水素１ナトリウムとリン酸１水素２ナトリウムとの組合せであるリン酸緩衝剤から成る群より選ばれる１または２以上の、濃度が１００ｍＭ以下である緩衝剤、
（Ｃ）大豆油、
（Ｄ）卵黄レシチン、
（Ｅ）フォスファチジルグリセロール、
（Ｆ）グリセリン、および
（Ｇ）水
を含有するｐＨが３.７〜５．５に調整された乳化組成物。
【請求項２】
酢酸緩衝剤が、酢酸と酢酸ナトリウムとの組合せである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
大豆油の量が組成物全体に対して１〜３０重量％である請求項１記載の組成物。
【請求項４】
卵黄レシチンの量が組成物全体に対して０．１〜１０％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
フォスファチジルグリセロールが、ジミリストイルフォスファチジルグリセロールである請求項１記載の組成物。
【請求項６】
注射用である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
組成物全体に対して酸性領域で安定な化合物を０．００１〜９５重量％含有する請求項１記載の組成物。
【請求項８】
（Ａ）請求項１記載の酸性領域で安定な化合物、
（Ｂ）酢酸または氷酢酸と、酢酸ナトリウムとの組合せである酢酸緩衝剤、乳酸と乳酸ナトリウムとの組合せである乳酸緩衝剤、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せであるクエン酸緩衝剤、およびリン酸２水素１ナトリウムとリン酸１水素２ナトリウムとの組合せであるリン酸緩衝剤から成る群より選ばれる１または２以上の、濃度が１００ｍＭ以下である緩衝剤、
（Ｃ）大豆油、
（Ｄ）卵黄レシチン、
（Ｅ）フォスファチジルグリセロール、
（Ｆ）グリセリン、および
（Ｇ）水
を含有する乳化組成物の製造方法であって、酢酸または氷酢酸と、酢酸ナトリウムとの組合せである酢酸緩衝剤、乳酸と乳酸ナトリウムとの組合せである乳酸緩衝剤、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せであるクエン酸緩衝剤、およびリン酸２水素１ナトリウムとリン酸１水素２ナトリウムとの組合せであるリン酸緩衝剤から成る群より選ばれる１または２以上の、濃度が１００ｍＭ以下である緩衝剤を混合することにより、ｐＨを３．７〜５．５に調整すること、およびオートクレーブ滅菌時の乳化組成物のｐＨおよび分散相粒子の粒子径の安定性を向上させることを特徴とする当該組成物の製造方法。
【請求項９】
乳化組成物の長期安定化方法であって、該乳化組成物が
（Ａ）請求項１記載の酸性領域で安定な化合物、
（Ｂ）酢酸または氷酢酸と、酢酸ナトリウムとの組合せである酢酸緩衝剤、乳酸と乳酸ナトリウムとの組合せである乳酸緩衝剤、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せであるクエン酸緩衝剤、およびリン酸２水素１ナトリウムとリン酸１水素２ナトリウムとの組合せであるリン酸緩衝剤から成る群より選ばれる１または２以上の、濃度が１００ｍＭ以下である緩衝剤、
（Ｃ）大豆油、
（Ｄ）卵黄レシチン、
（Ｅ）フォスファチジルグリセロール、
（Ｆ）グリセリン、および
（Ｇ）水
を含有しており、酢酸または氷酢酸と、酢酸ナトリウムとの組合せである酢酸緩衝剤、乳酸と乳酸ナトリウムとの組合せである乳酸緩衝剤、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せであるクエン酸緩衝剤、およびリン酸２水素１ナトリウムとリン酸１水素２ナトリウムとの組合せであるリン酸緩衝剤から成る群より選ばれる１または２以上の、濃度が１００ｍＭ以下である緩衝剤により該乳化組成物のｐＨを３.７〜５．５に調整することを含む、長期安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定性が改善された乳化組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ９９／４６２４２には、（ｉ）式：
0005236287.tif 000002
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
0005236287.tif 000003
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケンを、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
式：
0005236287.tif 000004
で表される基は、式：
0005236287.tif 000005
または
0005236287.tif 000006
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、
（ｉｉ）式：
0005236287.tif 000007
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
0005236287.tif 000008
（式中、Ｒ１ａは前記と同意義を、Ｒ１ｂはＲ１ａと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ０ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲａとＲ０ａは一緒になって結合手を、Ａｒａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
0005236287.tif 000009
で表される基は、
0005236287.tif 000010
または
0005236287.tif 000011
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが記載されている。
そして、該公開公報には、該化合物を植物油やプロピレングリコールに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤を製造することが記載されている（国際公開第９９／４６２４２号パンフレット）。
またＷＯ０１／１０８２６には、
式：
0005236287.tif 000012
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
0005236287.tif 000013
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２（式中、Ｒ２は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし８員環を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
0005236287.tif 000014
で表される基は、式：
0005236287.tif 000015
または式：
0005236287.tif 000016
で表される基を、ｍは０乃至２の整数を、ｎは１乃至３の整数を示し、ｍとｎの和は４以下である。ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが記載されている（国際公開第０１／１０８２６号パンフレット）。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、安定性がより改善された上記化合物に代表される酸性領域で安定な化合物を含有する乳化組成物を提供することを目的とする。
尚、本明細書において酸性領域で安定な化合物とは、ｐＨ約６を超える中性あるいは塩基性の領域では化合物の分解、類縁体の発生などが生じやすい一方で、酸性領域（ｐＨ約６以下）では上述した化合物の分解、類縁体の発生などが少なく、化合物の安定性が高い一群の化合物を総称する。より具体的には、酸性領域で安定な化合物とは、酸性領域の当該化合物と、中性あるいは塩基性領域の当該化合物を、同一の保存条件（温度、湿度、期間等）に保管後に、化合物の品質を調査し、酸性領域で化合物の分解や類縁体の発生がより少ない化合物をいう。これら化合物、あるいはそれを含有する組成物は酸性領域下での保存では安定であるが、中性、塩基性領域下では不安定であるため、これらの領域での保存、使用には難点があった。例えば上記の酸性領域下で安定な化合物を乳化組成物とする場合、乳化組成物は一般的に中性領域で安定であるため、化合物の安定な領域と乳化組成物の安定な領域が一致せず、安定性に優れた組成物を得ることは困難であった。酸性領域下で安定な化合物を乳化し、中性域の乳化組成物を調製した場合は、化合物が分解するため安定な組成物を得られず、酸性域の乳化組成物を調製した場合は、乳化組成物を高圧蒸気滅菌時や、長期間保存した時に、乳化組成物中に乳化剤として配合しているリン脂質などが主に分解して、分解により遊離脂肪酸が発生し、乳化組成物のｐＨが低下し乳化組成物の安定性も低下する。さらにｐＨが下がることにより、乳化組成物の分解が助長される問題があった。
また、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎらの報告（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０，１３１−１４５，１９９６）には、乳化組成物に電解物質を添加すると乳化組成物の安定性を低下させることが記載されており、乳化組成物には緩衝剤のような電解物質は極力添加しないことが知られている。
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、上記酸性領域で安定な化合物と緩衝剤を含有するｐＨが約３．７〜約５．５に調整された乳化組成物が、予想外にも、高圧蒸気滅菌時や長期間保存した時にｐＨが変動せず、極めて良好な安定性を示し、かつ優れた薬効を発揮せしめることができることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］（Ａ）酸性領域で安定な化合物および（Ｂ）緩衝剤を含有するｐＨが約３．７〜約５．５に調整された乳化組成物。
［２］乳化剤として、アニオン性合成リン脂質をさらに含有する上記［１］記載の組成物。
［３］（Ａ）酸性領域で安定な化合物が
（ａ）式：
0005236287.tif 000017
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
0005236287.tif 000018
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を、環Ａ１は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
0005236287.tif 000019
で表される基は、式：
0005236287.tif 000020
または
0005236287.tif 000021
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、あるいは
（ｂ）式：
0005236287.tif 000022
［式中、Ｒ１’は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ’（式中、Ｒ１ａ’は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
0005236287.tif 000023
（式中、Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’はそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよい５〜８員環を、Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
0005236287.tif 000024
で表される基は式：
0005236287.tif 000025
または式：
0005236287.tif 000026
で表される基を、ｍは０〜２の整数を、ｎ’は１〜３の整数を示し、ｍとｎ’の和は４以下である。ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグである上記［１］または［２］のいずれかに記載の組成物。
［４］式（Ｉ）で示される化合物がエチル  （６Ｒ）−６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート、ｄ−エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート、エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート、またはエチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラートである、上記［３］記載の組成物。
［５］緩衝剤が、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤およびリン酸緩衝剤から成る群より選ばれる１または２以上の緩衝剤である上記［１］または［２］のいずれかに記載の組成物。
［６］酢酸緩衝剤が、酢酸と酢酸ナトリウムである上記［５］記載の組成物。
［７］緩衝剤の濃度が１００ｍＭ以下である上記［１］または［２］のいずれかに記載の乳化組成物。
［８］油成分、乳化剤、水およびその混合物から成る群より選ばれる成分をさらに含有する上記［１］記載の組成物。
［９］水中油型である上記［８］記載の組成物。
［１０］酸性領域で安定な化合物、油成分および乳化剤を含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された水とで構成される上記［１］または［２］のいずれかに記載の組成物。
［１１］分散相粒子の平均粒子径が約０．０２５〜約０．７μｍである上記［１０］記載の組成物。
［１２］分散相粒子と、この分散相粒子が分散された水とが、相分離せず安定である上記［１０］記載の組成物。
［１３］可視的に認められる遊離の油滴を含まない上記［９］記載の組成物。
［１４］油成分が植物油である上記［８］記載の組成物。
［１５］植物油が大豆油である上記［１４］記載の組成物。
［１６］乳化剤がリン脂質である上記［８］記載の組成物。
［１７］リン脂質が卵黄レシチンまたはフォスファチジルグリセロールである上記［１６］記載の組成物。
［１８］アニオン性合成リン脂質がフォスファチジルグリセロールである上記［２］記載の組成物。
［１９］油成分の量が組成物全体に対して約１〜約３０重量％である上記［８］記載の組成物。
［２０］乳化剤の量が組成物全体に対して約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）である上記［８］記載の組成物。
［２１］フォスファチジルグリセロールが、ジミリストイルフォスファチジルグリセロールである上記［１７］または［１８］のいずれかに記載の組成物。
［２２］大豆油、卵黄レシチン、グリセリンおよび水を含有する上記［８］記載の組成物。
［２３］注射用である上記［１］または［２］のいずれかに記載の組成物。
［２４］組成物全体に対して酸性領域で安定な化合物を約０．００１〜約９５重量％含有する上記［１］または［２］のいずれかに記載の組成物。
［２５］（Ａ）酸性領域で安定な化合物および（Ｂ）緩衝剤を含有する乳化組成物の製造方法であって、ｐＨを約３．７〜約５．５に調整することを特徴とする当該組成物の製造方法。
［２６］乳化組成物が、乳化剤としてアニオン性合成リン脂質をさらに含有する上記［２５］記載の製造方法。
［２７］オートクレーブ滅菌時の乳化組成物のｐＨおよび分散相粒子の粒子径の安定性を向上させる上記［２５］記載の製造方法。
［２８］乳化組成物の長期安定化方法であって、該乳化組成物が（Ａ）酸性領域で安定な化合物および（Ｂ）緩衝剤を含有しており、該乳化組成物のｐＨを約３．７〜約５．５に調整することを含む、長期安定化方法。
［２９］乳化組成物に、乳化剤としてアニオン性合成リン脂質をさらに添加することを含む上記［２８］記載の長期安定化方法。
本発明はさらに、以下を提供する。
［３０］一酸化窒素又は／及びサイトカイン産生抑制剤、またはＴＬＲシグナル阻害剤である上記［１］または［２］のいずれかに記載の組成物。
［３１］心疾患、自己免疫疾患、セプシス、セプティックショック、重症セプシス、臓器障害、敗血症、エンドトキシンショック、ショック、炎症性疾患、中枢神経系疾患または感染性疾患の治療剤である上記［１］または［２］のいずれかに記載の組成物。
［３２］それを必要とする哺乳動物に対して上記［１］または［２］のいずれかに記載の組成物を薬理的有効量投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾患、セプシス、セプティックショック、重症セプシス、臓器障害、敗血症、エンドトキシンショック、ショック、炎症性疾患、中枢神経系疾患または感染性疾患の治療方法。
［３３］心疾患、自己免疫疾患、セプシス、セプティックショック、重症セプシス、臓器障害、敗血症、エンドトキシンショック、ショック、炎症性疾患、中枢神経系疾患または感染性疾患の予防・治療剤を製造するための上記［１］または［２］のいずれかに記載の組成物の使用。
［３４］式（Ｉ）において、Ｒは（１）（ｉ）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基またはその縮合環基、（ｉｉ）オキソ基、（ｉｉｉ）水酸基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖ）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基、（ｖｉ）Ｃ６−１０アリールオキシ基、（ｖｉｉ）Ｃ７−１９アラルキルオキシ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−オキシ基、（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、（ｘ）Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、（ｘｉ）Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、（ｘｉｉ）Ｃ７−１９アラルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、（ｘｉｉｉ）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−チオ基、（ｘｉｖ）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−スルフィニル基、（ｘｖ）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−スルホニル基、（ｘｖｉ）ニトロ基、（ｘｖｉｉ）ハロゲン原子、（ｘｖｉｉｉ）シアノ基、（ｘｉｘ）カルボキシル基、（ｘｘ）Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、（ｘｘｉ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基、（ｘｘｉｉ）Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、（ｘｘｉｉｉ）Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基、（ｘｘｉｖ）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−オキシカルボニル基、（ｘｘｖ）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、（ｘｘｖｉ）Ｃ１−６アルカノイル基、（ｘｘｖｉｉ）Ｃ３−５アルケノイル基、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、（ｘｘｉｘ）Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、（ｘｘｘ）Ｃ３−５アルケノイルオキシ基、（ｘｘｘｉ）Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−７アシルおよびＣ１−４アルコキシ−フェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基または環状アミノカルボニル基、（ｘｘｘｉｉ）Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、（ｘｘｘｉｉｉ）Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、（ｘｘｘｉｖ）Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、（ｘｘｘｖ）Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基、（ｘｘｘｖｉ）Ｃ１−１０アルコキシ−カルボキサミド基、（ｘｘｘｖｉｉ）Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基、（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボキサミド基、（ｘｘｘｉｘ）Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ基、（ｘｘｘｘ）Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、（ｘｘｘｘｉ）Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、（ｘｘｘｘｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、（ｘｘｘｘｉｉｉ）Ｃ１−４アルキル基およびフェニル基から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいウレイド基、（ｘｘｘｘｉｖ）上記（ｉ）〜（ｘｘｘｘｉｉｉ）から成る群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基から成る群（以下、置換基Ａ群）から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい、＜１＞直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、＜２＞炭素数３〜１０のシクロアルキル基、＜３＞炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、＜４＞炭素数３〜６の低級アルケニル基または＜５＞炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は＜１＞直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、＜２＞炭素数３〜１０のシクロアルキル基、＜３＞炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、＜４＞炭素数３〜６の低級アルケニル基または＜５＞炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいインダニル基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１，３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、
（３）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから成る群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基またはその縮合環基、
（４）式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は（ｉ）水素原子または（ｉｉ）置換基Ａ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい＜１＞直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、＜２＞炭素数３〜１０のシクロアルキル基、＜３＞炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、＜４＞炭素数３〜６の低級アルケニル基または＜５＞炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は＜１＞直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、＜２＞炭素数３〜１０のシクロアルキル基、＜３＞炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、＜４＞炭素数３〜６の低級アルケニル基または＜５＞炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいインダニル基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）を示す。）で表される基、または
（５）式：
0005236287.tif 000027
（式中、Ｒ１ｂは（ｉ）水素原子または（ｉｉ）置換基Ａ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい＜１＞直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、＜２＞炭素数３〜１０のシクロアルキル基、＜３＞炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、＜４＞炭素数３〜６の低級アルケニル基または＜５＞炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は＜１＞直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、＜２＞炭素数３〜１０のシクロアルキル基、＜３＞炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、＜４＞炭素数３〜６の低級アルケニル基または＜５＞炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいインダニル基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）を、
Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、（ｉ）水素原子または（ｉｉ）置換基Ａ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい＜１＞直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、＜２＞炭素数３〜１０のシクロアルキル基、＜３＞炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、＜４＞炭素数３〜６の低級アルケニル基または＜５＞炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は＜１＞直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、＜２＞炭素数３〜１０のシクロアルキル基、＜３＞炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、＜４＞炭素数３〜６の低級アルケニル基または＜５＞炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいインダニル基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）を、
Ｒ０は水素原子、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニル基または炭素数３〜６の低級アルキニル基を、
もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を、
環Ａ１は
（１）置換基Ａ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい＜１＞直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、＜２＞炭素数３〜１０のシクロアルキル基、＜３＞炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、＜４＞炭素数３〜６の低級アルケニル基または＜５＞炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は＜１＞直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、＜２＞炭素数３〜１０のシクロアルキル基、＜３＞炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、＜４＞炭素数３〜６の低級アルケニル基または＜５＞炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいインダニル基または１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基を形成してもよい）、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１，３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、
（３）式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基、または
（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを、
Ａｒはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ１−４アルキル基、ハロゲノＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−カルバモイル基および１，３−ジアシルグアニジノ−Ｃ１−４アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示す上記［３］記載の組成物。
［３５］式（Ｉ）で表される化合物が、
（ｉ）式：
0005236287.tif 000028
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
0005236287.tif 000029
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を、環Ａ２は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケンを、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
0005236287.tif 000030
で表される基は、式：
0005236287.tif 000031
または
0005236287.tif 000032
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、または
（ｉｉ）式：
0005236287.tif 000033
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
0005236287.tif 000034
（式中、Ｒ１ａは前記と同意義を、Ｒ１ｂはＲ１ａと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ０ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲａとＲ０ａは一緒になって結合手を、Ａｒａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
0005236287.tif 000035
で表される基は、式：
0005236287.tif 000036
または
0005236287.tif 000037
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物である上記［３］記載の組成物。
［３６］式（Ｉａａ）で表される化合物が、式：
0005236287.tif 000038
［式中、各記号は上記［３５］記載と同意義を示す］で表される化合物である上記［３５］記載の組成物。
［３７］環Ａ２が低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されたシクロアルケンであり、Ｒ１が低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２である上記［３５］記載の組成物。
［３８］式（Ｉｅ）で表される化合物が、式：
0005236287.tif 000039
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
0005236287.tif 000040
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ０は一緒になって結合手を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
0005236287.tif 000041
で表される基は、式：
0005236287.tif 000042
または
0005236287.tif 000043
で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。但し、ｎが１または２であり、（ｉ）Ｒ１が水素原子またはエチル基、Ｒ０がメチル基、かつＡｒがフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、かつＡｒがフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または２，６−ジメチルフェニル基であるとき、式：
0005236287.tif 000044
で表される基は、式：
0005236287.tif 000045
で表される基である。］で表される化合物である上記［３５］記載の組成物。
［３９］式（Ｉａ）で表される化合物が、式：
0005236287.tif 000046
［式中、Ｒ２は水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ１、Ａｒ、ｎおよび式：
0005236287.tif 000047
で表される基は上記［３８］記載と同意義を示す。但し、ｎが１または２、Ａｒがフェニル基、Ｒ１が水素原子またはエチル基、かつＲ２がメチル基であるとき、式：
0005236287.tif 000048
で表される基は、式：
0005236287.tif 000049
で表される基である。］で表される化合物である上記［３８］記載の組成物。
［４０］Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル基である上記［３９］記載の組成物。
［４１］Ｒ１がエチル基である上記［３９］記載の組成物。
［４２］Ｒ２が水素原子または低級アルキル基である上記［３９］記載の組成物。
［４３］Ｒ２が水素原子である上記［３９］記載の組成物。
［４４］Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基である上記［３９］記載の組成物。
［４５］Ａｒがハロゲンまたは／および低級アルキルで置換されたフェニル基である上記［３９］記載の組成物。
［４６］Ａｒが、式：
0005236287.tif 000050
［式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基である上記［３９］記載の組成物。
［４７］ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である上記［３９］記載の組成物。
［４８］式：
0005236287.tif 000051
で表される基が式：
0005236287.tif 000052
［式中、ｎは上記［３９］記載と同意義を示す。］で表される基である上記［３９］記載の組成物。
［４９］ｎが１〜３である上記［３９］記載の組成物。
［５０］Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ２が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３である上記［３９］記載の組成物。
［５１］Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２である上記［３９］記載の組成物。
［５２］式（Ｉａ）で表される化合物が、式：
0005236287.tif 000053
［式中、Ａｒおよびｎは上記［３８］記載と同意義を示す］で表される化合物である上記［３８］記載の組成物。
［５３］Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２である上記［５２］記載の組成物。
［５４］式（Ｉａ）で表される化合物が、式：
0005236287.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは上記［３９］記載と同意義を、式：
0005236287.tif 000055
で表される基は、式：
0005236287.tif 000056
または
0005236287.tif 000057
で表される基を示す。但し、Ａｒがフェニル基、Ｒ１が水素原子またはエチル基、かつＲ２がメチル基であるとき、式：
0005236287.tif 000058
で表される基は式：
0005236287.tif 000059
で表される基である。］で表される化合物である上記［３８］記載の組成物。
［５５］式（Ｉｅ）で表される化合物が、式：
0005236287.tif 000060
［式中、Ｒ２ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ａ、Ａｒａ、ｎおよび式：
0005236287.tif 000061
で表される基は上記［３５］記載と同意義を示す。］で表される化合物である上記［３５］記載の組成物。
［５６］式（Ｉｅ）で表される化合物が、式：
0005236287.tif 000062
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＡｒａは上記［５５］記載と同意義を、式：
0005236287.tif 000063
で表される基は式：
0005236287.tif 000064
または
0005236287.tif 000065
で表される基を示す。］で表される化合物である上記［３５］記載の組成物。
［５７］油成分が、植物油、植物油の部分水素添加油、単酸基グリセライド、混酸基グリセライドおよび中鎖脂肪酸グリセリンエステルからなる群より選ばれる上記［８］記載の組成物。
［５８］植物油が、大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマワリ油、ケシ油およびオリーブ油からなる群から選ばれる上記［８］記載の組成物。
［５９］乳化剤がリン脂質または非イオン性界面活性剤である上記［８］記載の組成物。
［６０］リン脂質が、卵黄レシチン、大豆レシチン、これらの水素添加生成物、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン類、フォスファチジン酸、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトールまたはフォスファチジルグリセロールである上記［８］記載の組成物。
［６１］乳化剤にさらにアニオン性リン脂質を組成物に対して約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）含有する上記［８］記載の組成物。
［６２］アニオン性リン脂質がジミリストイルフォスファチジルグリセロールである上記［６１］記載の組成物。
［６３］油成分に対する乳化剤の割合が約０．１〜約１５０重量％である上記［８］記載の組成物。
本発明の乳化組成物は、緩衝剤を配合することによりｐＨが約３．７〜約５．５に調整されているので、オートクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、当該乳化組成物のｐＨや分散相粒子の平均粒子径がほとんど変動せず安定である。それゆえ、本発明の乳化組成物および当該乳化組成物の主成分である化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた安定性を有している。また、本発明の乳化組成物をオートクレーブ等で滅菌した後にも、また長期間保存した後にも、可視的に認められる遊離の油滴は生じず、すなわち、分散相粒子とこの分散相粒子が分散された水とは相分離せずに安定である。
また、本発明の乳化組成物は、緩衝剤を配合することによりｐＨを約３．７〜約５．５に調整して安定な乳化組成物とすることができるため、乳化剤の特性や化合物の安定性などの他の諸条件に応じて最適なｐＨを選択することができる。そのため、乳化組成物の安定性に影響を与える場合等、ｐＨを約３．７〜約５．５の範囲で調整することにより克服できる他の条件が存在する場合でも、ｐＨ調整を選択することにより諸条件に適合した乳化組成物とすることが可能である。
さらに、本発明の乳化組成物は、２４箇月の長期安定性を示し、これは、エマルション製剤の一般的な使用期間の１８箇月をこえるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明の乳化組成物に用いられる化合物は、上記した酸性領域で安定な化合物であり、具体的には、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグなどである。
（Ａ）式（Ｉ）の化合物について
本明細書において、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
0005236287.tif 000066
（式中、Ｒ１ｂは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ０と一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式：−ＯＲ１［Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
また、Ｒａは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
0005236287.tif 000067
（式中、Ｒ１ａは前記と同意義を、Ｒ１ｂはＲ１ａと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ０ａと一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式：−ＯＲ１ａ［Ｒ１ａは前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
ＲとＲ０が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ｉａａ）で表される化合物は、式：
0005236287.tif 000068
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
0005236287.tif 000069
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
0005236287.tif 000070
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
ＲとＲ０が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ｉａ）で表される化合物は、式：
0005236287.tif 000071
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
0005236287.tif 000072
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
0005236287.tif 000073
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
ＲａとＲ０ａが一緒になって結合手を示しているとき、式（Ｉｅ）で表される化合物は、式：
0005236287.tif 000074
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
0005236287.tif 000075
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
0005236287.tif 000076
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
Ｒが、式：−ＯＲ１［式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ｉａａ）で表される化合物は、式：
0005236287.tif 000077
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
0005236287.tif 000078
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
0005236287.tif 000079
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
Ｒが、式：−ＯＲ１［式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ｉａ）で表される化合物は、式：
0005236287.tif 000080
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
0005236287.tif 000081
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
0005236287.tif 000082
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
Ｒａが、式：−ＯＲ１ａ［式中、Ｒ１ａは前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ｉｅ）で表される化合物は、式：
0005236287.tif 000083
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
0005236287.tif 000084
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
0005236287.tif 000085
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
式（Ｉａａ）で表される化合物としては式（Ｉｃｃ）または式（Ｉｎｎ）で表される化合物が好ましく、式（Ｉａ）で表される化合物としては式（Ｉｃ）または式（Ｉｎ）で表される化合物が好ましく、式（Ｉｅ）で表される化合物としては式（Ｉｋ）または式（Ｉｐ）で表される化合物が好ましい。
同様に、式（Ｉｄ）で表される化合物は式：
0005236287.tif 000086
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式：
0005236287.tif 000087
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができ、式（Ｉｇ）で表される化合物は式：
0005236287.tif 000088
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式：
0005236287.tif 000089
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができる。
式（Ｉｄ）で表される化合物としては式（Ｉｒ）で表される化合物が、式（Ｉｇ）で表される化合物としては式（Ｉｔ）で表される化合物が好ましい。
式（Ｉａ）で表される化合物において、ｎが１または２であり、（ｉ）Ｒ１が水素原子またはエチル基、Ｒ０がメチル基、かつＡｒがフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、かつＡｒがフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または２，６−ジメチルフェニル基であるとき、式：
0005236287.tif 000090
で表される基は、式：
0005236287.tif 000091
で表される基である。さらに、ｎが１〜４であり、（ｉ）Ｒ１が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ０が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡｒが置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ０は一緒になって結合手を示し、かつＡｒが置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式：
0005236287.tif 000092
で表される基は、式：
0005236287.tif 000093
で表される基であってもよい。
式（Ｉｂ）で表される化合物において、ｎが１または２であり、Ｒ１が水素原子またはエチル基、Ｒ０がメチル基、かつＡｒがフェニル基であるとき、式：
0005236287.tif 000094
で表される基は、式：
0005236287.tif 000095
で表される基である。さらに、ｎが１〜４であり、Ｒ１が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ０が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡｒが置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式：
0005236287.tif 000096
で表される基は、式：
0005236287.tif 000097
で表される基であってもよい。
Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、Ｒ０、Ｒ０ａ、Ｒ２、Ｒ２ａで表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）などが好ましい。
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４〜８（なかでも４〜７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。
該アルキニル基としては例えば、炭素数３〜６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ３−５アルケノイル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、Ｃ３−５アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基などが用いられる。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）あってもよい。
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ７−１９アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基、フェニルアセチル基などが、「Ｃ１−６アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ３−５アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、フェニルアセトキシ基などが、「Ｃ２−６アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「Ｃ３−５アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ１−７アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ１−４アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ１−６アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ３ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ６Ｈ５ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１〜３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３，３−ジメチルウレイド基、１，３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環（なかでも５〜６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジル基、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−または２，７−ナフチリジル基、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基」の「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ６−１０アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該Ｃ６−１０アリール基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）あってもよい。
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２〜４個）あってもよい。
Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃとしては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
Ｒ２、Ｒ２ａとしては、例えば、水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、とりわけ、水素原子、メチル基などが好ましく用いられ、なかでも水素原子等が好ましく用いられる。
Ｒ０、Ｒ０ａとしては、例えば、水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、とりわけ、水素原子、メチル基などが好ましく用いられる。
Ｒ、Ｒａで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ｒ、Ｒａで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ１−４）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、１，３−ジアセチルグアニジノメチル、１，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在する場合、それら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ｒ、Ｒａで表される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジル基、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−または２，７−ナフチリジル基、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
Ａｒ、Ａｒａで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ａｒ、Ａｒａで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ１−４）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、１，３−ジアセチルグアニジノメチル、１，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１〜２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在する場合、それら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ａｒ、Ａｒａとして、具体的には、例えば、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルフェニル基、カルボキシルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルカノイルフェニル基、５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルフェニル基、１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基などが用いられる。
Ａｒ、Ａｒａとしては、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
Ａｒ、Ａｒａとしては、式：
0005236287.tif 000098
［式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基がより好ましく、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
Ｒ４およびＲ５で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。
該低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ１−４）アルカノイルフェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル基としては、例えば、４−（１，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。
該ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンとシアノで置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）−アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。
さらに具体的に、Ａｒ、Ａｒａとしては、とりわけフェニル基、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、２，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基などが好ましく、２，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
本明細書において環Ａ１は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示すが、（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンが好ましい。
本明細書において環Ａ２は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケンを示すが、（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケンが好ましい。
これらの置換基は、環Ａ１および環Ａ２上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Ａ１および環Ａ２が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
環Ａ１および環Ａ２の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ１および環Ａ２の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＡｒ、Ａｒａで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ１および環Ａ２の置換基としては、１または２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのＣ１−４アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。
式：
0005236287.tif 000099
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式：
0005236287.tif 000100
または
0005236287.tif 000101
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式：
0005236287.tif 000102
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
式：
0005236287.tif 000103
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式：
0005236287.tif 000104
または
0005236287.tif 000105
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式：
0005236287.tif 000106
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
また、式：
0005236287.tif 000107
で表される基は、式：
0005236287.tif 000108
または
0005236287.tif 000109
で表される基であることを示すが、式：
0005236287.tif 000110
で表される基であることが好ましい。
ｎで表される１〜４の整数としては、１〜３が好ましく、とりわけ２が好ましい。
式（Ｉａａ）で表される化合物としては、式（Ｉｂｂ）で表されるものが好ましく、式（Ｉａ）で表される化合物としては、式（Ｉｂ）で表されるものが好ましい。
式（Ｉｂｂ）で表される化合物としては、式（Ｉｎｎ）で表されるものが好ましく、式（Ｉｂ）で表される化合物としては、式（Ｉｎ）で表されるものが好ましい。
式（Ｉｂｂ）、（Ｉｂ）で表される化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ２が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３であるものが好ましく、Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２であるものがさらに好ましい。
式（Ｉｃｃ）、（Ｉｃ）で表される化合物としては、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２であるものが好ましい。
Ｘ１で表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。
式（Ｉ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃｃ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（Ｉａａ）で表される化合物が式（Ｉｃｃ）または（Ｉｎｎ）で表される化合物である場合、式（Ｉａ）で表される化合物が式（Ｉｃ）または（Ｉｎ）で表される化合物である場合、式（Ｉｅ）で表される化合物が式（Ｉｋ）または（Ｉｐ）で表される化合物である場合、式（Ｉｄ）で表される化合物が式（Ｉｒ）で表される化合物である場合、および式（Ｉｇ）で表される化合物が式（Ｉｔ）で表される化合物である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例Ｂで得られる化合物などが用いられ、なかでも＜１＞ｄ−エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（ｄ−エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート）、＜２＞エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート）、＜３＞エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート）もしくは＜４＞ｄ−エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（エチル  （６Ｒ）−６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート）またはその塩などが好ましい。
本発明の組成物に用いられる化合物（Ｉ）、（Ｉａａ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃｃ）（以下、本発明の化合物と略記する）は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
上記化合物は、例えばＷＯ９９／４６２４２に開示される方法などにより製造することができる。
（Ｂ）式（ＩＩ）の化合物について
本明細書において、Ｒ１’は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ’で表される基、または式：
0005236287.tif 000111
で表される基を示すが、とりわけ、式：−ＯＲ１ａ’で表される基を示すものが好ましい。
Ｒ１’で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）などが好ましい。
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３乃至１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４乃至１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４乃至８（なかでも４乃至７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３乃至６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。
該アルキニル基としては例えば、炭素数３乃至６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ３−５アルケノイル基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基、Ｃ３−５アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基などが用いられる。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２乃至４個）あってもよい。
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ１−６アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ６−１０アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ７−１９アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基、フェニルアセチル基などが、「Ｃ１−６アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ３−５アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、フェニルアセトキシ基などが、「Ｃ２−６アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「Ｃ３−５アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ１−７アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ１−４アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。
「Ｃ１−６アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ３ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ６Ｈ５ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１乃至３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３，３−ジメチルウレイド基、１，３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジル基、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−または２，７−ナフチリジル基、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基」の「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ６−１０アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該Ｃ６−１０アリール基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２乃至４個）あってもよい。
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２乃至４個）あってもよい。
Ｒ１’で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ｒ１’で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ１−４）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、１，３−ジアセチルグアニジノメチル、１，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在する場合、それら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ｒ１’で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジル基、１，５−、１，６−、１，７−、１，８−、２，６−または２，７−ナフチリジル基、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。これら複素環基は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
Ｒ１ａ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ１’で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ１ａ’としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｃ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ１’で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｃ’としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
Ｒ１’としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
Ｙで示される置換基を有していてもよいメチレン基における置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などのＣ１−６アルキル基、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基などのヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル基、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基などのＣ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基などが挙げられ、なかでも水素原子、メチル基が好ましく、とりわけ水素原子が好ましい。
Ｙで示される置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などのＣ１−６アルキル基、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基などのヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル基、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル基などのＣ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル基などが挙げられ、なかでも水素原子、メチル基が好ましく、とりわけ水素原子が好ましい。
Ａｒ’で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ａｒ’で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ１−４）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ１−４）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、１，３−ジアセチルグアニジノメチル、１，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在する場合、それら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ａｒ’として、具体的には、例えば、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルキル−フェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−フェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルフェニル基、カルボキシルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル−フェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ−フェニル基、低級（Ｃ１−４）アルカノイル−フェニル基、５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルフェニル基、１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル−フェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基などが用いられる。
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。
該低級（Ｃ１−４）アルキル−フェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ１−４）アルコキシ−フェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル−フェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ−フェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ１−４）アルカノイル−フェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル−フェニル基としては、例えば、４−（１，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。
該ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンとシアノで置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）−アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。
Ａｒ’としては、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ１−４）アルキル−フェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
さらに具体的に、Ａｒ’としては、とりわけフェニル基、１乃至３個（なかでも１乃至２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１乃至３個（なかでも１乃至２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２，４，５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、Ａｒ’としては、式：
0005236287.tif 000112
で表される基が好ましく、式：
0005236287.tif 000113
で表される基がさらに好ましい。
式（ｃ’）中Ｒ３で示されるおよび環Ｂの置換基であるハロゲン原子および式（ｃ１’）中Ｒ３ａおよびＲ３ｂで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。式（ｃ’）中Ｒ３で示される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−４アルキル基が挙げられる。式（ｃ’）で表される基のなかでも２，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−メチル−４−クロロフェニル基などが好ましく、式（ｃ１’）で表される基のなかでも２，４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
Ｘはメチレン基、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示すが、なかでも窒素原子、硫黄原子または酸素原子が好ましい。
環Ａは式：−ＣＯ−Ｒ１’（式中、Ｒ１’は前記と同意義である。）で表される基および式：−ＳＯ２−Ｙ−Ａｒ’（式中、ＹおよびＡｒ’は前記と同意義である。）で表される基で置換されており、さらに（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環を示すが、（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環が好ましい。
Ｒ２’で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ１’で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
これらの置換基は、環Ａ上の置換可能な位置に置換しうる。環を構成するＸが窒素原子またはメチレン基である場合には該窒素原子または該メチレン基にも置換可能である。環Ａが複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよい。
環Ａの置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ１’で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」とそれぞれ同様のものが挙げられる。
環Ａの置換基としては、１または２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのＣ１−４アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。
ｍは０ないし２の整数を、ｎ’は１ないし３の整数を示し、ｍとｎ’の和は４以下であるが、ｍが１、ｎ’が１であるのが好ましい。
式（ＩＩ）で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
・  Ｒ１’が式：−ＯＲ１ａ’’（Ｒ１ａ’’はＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、式：
0005236287.tif 000114
で表される基が式：
0005236287.tif 000115
で表される基を、Ｘがメチレンまたは酸素原子を、Ｙがメチレンまたは−ＮＨ−を、Ａｒ’がハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシから成る群から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基である化合物（ＩＩ）。
・  Ｒ１’が式：−ＯＲ１ａ’’（Ｒ１ａ’’はＣ１−６アルキル基を示す）で表される基を、式：
0005236287.tif 000116
で表される基が式：
0005236287.tif 000117
で表される基を、ＸがメチレンでＹがメチレンを示すか、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−を、Ａｒ’が２個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基（例、２−クロロ−４−フルオロフェニル基など）を示す化合物（ＩＩ）。
（３）エチル  ６−（ベンジルスルホニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８６）、エチル  ６−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８７）、エチル  ６−［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８８）、エチル  ６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８９）、エチル  （−）−６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物９０）、エチル  （＋）−６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物９１）、エチル  ３−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物９２）またはエチル  ３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物９３）。
（４）エチル  ６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８９）、エチル  （＋）−６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物９１）またはエチル  ３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物９３）。
式（ＩＩ）で表される化合物の塩としては無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が、無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が、塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩において光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
上記化合物は、例えばＷＯ０１／１０８２６に開示される方法などにより製造することができる。
本発明の化合物またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により本発明の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；本発明の化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、本発明の化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明の化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって、本発明の化合物から製造することができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは水和物であっても無水和物であってもよい。
また、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
本発明の組成物によれば、水溶性が乏しい本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグなどの酸性領域で安定な化合物を、乳化剤で構成された組成物の成分として有効に使用できる。
酸性領域で安定な化合物、具体的には本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは油相の中に液体状態または固体状態で存在していてもよく、本発明の組成物は水中油型（Ｏ／Ｗ型）またはＳ／Ｏ／Ｗ型の乳化組成物である。
本発明の組成物は、例えば、乳化剤を用いて製造することができる。
本発明の組成物は、具体的には、油成分、乳化剤、および酸性領域で安定な化合物（具体的には、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ）を含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された緩衝剤を含む水とで構成されている。分散相粒子とは、互いに混ざり合わない２つの液体のうちの一方が、他方に微粒子として存在する分散相である。
油成分としては、製薬技術分野における脂肪乳剤の調製に通常用いられる製薬上許容され得る全ての油脂類が使用可能である。油脂類としては、例えば、植物油、植物油の部分水素添加油、エステル交換反応で得られる油脂（単酸基グリセライド（ｓｉｍｐｌｅ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）又は混酸基グリセライド（ｍｉｘｅｄ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ））、および中鎖脂肪酸グリセリンエステルなどが挙げられる。
前記油脂類には、炭素数６〜３０程度（好ましくは６〜２２程度）の脂肪酸のグリセリンエステルが含まれる。前記脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和脂肪酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸が例示される。
植物油のうち好ましい油成分には、例えば、大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマワリ油、ケシ油、オリーブ油などの植物油などが含まれる。これらの植物油のうち大豆油などが好ましく用いられる。
また、油脂類として、炭素数６〜１４程度（好ましくは８〜１２程度）の中鎖脂肪酸のトリグリセライドも使用可能である。好ましい中鎖脂肪酸グリセリンエステルには、例えば、「ミグリオール８１０」、「ミグリオール８１２」（ともにヒュルス（Ｈｕｌｓ）社製、ミツバ貿易（株）から入手できる）などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセライド（Ｃａｐｒｙｌｉｃ／Ｃａｐｒｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、例えば、「パナセート８００」（日本油脂（株）製）などのカプリル酸トリグリセライド（グリセリントリカプリル酸エステル）などが含まれる。
本発明の組成物における油成分の使用量は、組成物全体に対して、例えば、約１〜約３０重量％、好ましくは約２〜約２５重量％、さらに好ましくは約２．５〜約２２．５重量％程度である。
前記乳化剤としては、製薬上許容されるいずれの乳化剤を使用することができる。特に、製薬上許容されるリン脂質および非イオン性界面活性剤が好適である。乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。
リン脂質には、例えば、天然で得られるリン脂質（例えば、卵黄レシチン、大豆レシチンなど）、これらの水素添加生成物、又は合成的に得られるリン脂質（例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン類、フォスファチジン酸、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルグリセロールなど）などが含まれる。これらのリン脂質のうち、卵黄レシチン、大豆レシチン、並びに卵黄および大豆由来のフォスファチジルコリンが好ましい。特に好ましいリン脂質はレシチンである。さらに合成リン脂質の中では、アニオン性リン脂質が好ましく、アニオン性合成リン脂質としては、具体的には、ジミリストイルフォスファチジルグリセロール、ジパルミトイルフォスファチジルグリセロール、ジステアロイルフォスファチジルグリセロール、ジオレオイルフォスファチジルグリセロール、オレオイルパルミトイルフォスファチジルグリセロール、ジオクタノイルフォスファチジン酸、ジデカノイルフォスファチジン酸、ジラウロイルフォスファチジン酸、ジミリストイルフォスファチジン酸、ジパルミトイルフォスファチジン酸、ジヘプタデカノイルフォスファチジン酸、ジステアロイルフォスファチジン酸、ジオレオイルフォスファチジン酸、アラキドニルステアロイルフォスファチジン酸、ジパルミトイルフォスファチジルセリン、ジオレオイルフォスファチジルセリン、ジミリストイルフォスファチジルイノシトール、ジパルミトイルフォスファチジルイノシトール、ジステアロイルフォスファチジルイノシトール、ジオレオイルフォスファチジルイノシトール、ジミリストイルフォスファチジルセリン、ジステアロイルフォスファチジルセリンなどのアニオン性合成リン脂質が用いられ、特にジミリストイルフォスファチジルグリセロールが好適である。
これらアニオン性合成リン脂質は、自体公知の方法を用いて化学合成することもできるし、精製により得ることもできる。
非イオン性界面活性剤としては、分子量８００〜２００００程度の高分子界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン誘導体、ポリオキシエチレンソルビトール誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェートなどが挙げられる。
リン脂質および非イオン性界面活性剤の乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。また、市販されているリン脂質を使用しても良い。
本発明の組成物における乳化剤の総使用量は、組成物全体に対して、通常約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．２〜約７％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．５〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。このうちアニオン性合成リン脂質は、組成物全体に対して約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。
本発明の組成物において、油成分に対する乳化剤の割合は、例えば、約０．１〜約１５０重量％、好ましくは約０．５〜約１２５重量％、さらに好ましくは約１〜約１００重量％程度である。乳化剤は、油成分に対して、通常約１〜約１５重量％、特に約１〜約１０重量％程度使用される場合が多い。
本発明で使用される水は、医薬品として許容されるものであれば、特に制限はなく、例えば精製水、注射用水（注射用蒸留水）などが挙げられる。医薬品以外を製する場合は、特に制限はない。
本発明の組成物における水の使用量は、組成物全体に対して、通常約４０〜約９９％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約５５〜約９８．８％（Ｗ／Ｖ）程度である。
本発明の組成物は、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグ（主薬）、油成分および乳化剤から成る分散相成分を、水と混合して乳化することにより調製でき、緩衝剤は乳化前に水相に添加してもよく、乳化後に乳化組成物に添加してもよい。必要に応じて、前記主薬の安定性を向上させるための安定化剤、浸透圧を調整するための等張化剤、乳化力を向上させるための乳化補助剤、乳化剤の安定性を向上させるための乳化安定剤などの添加剤を添加してもよい。
安定化剤としては、例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ソルビン酸、レチノールなど）、キレート剤（例えば、エデト酸、クエン酸、酒石酸など、およびその塩）などが挙げられる。安定化剤の使用量は、本発明の組成物全体に対して、通常約０．００００１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。
等張化剤には、例えば、グリセリン、糖アルコール、単糖類、二糖類、アミノ酸、デキストラン、アルブミンなどが含まれる。これらの等張化剤は一種又は二種以上混合して使用できる。
乳化補助剤としては、例えば、炭素数６〜３０程度の脂肪酸、これら脂肪酸の塩、前記脂肪酸のモノグリセリドなどが挙げられる。前記脂肪酸には、例えば、カプロン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサエン酸などが含まれ、脂肪酸の塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などが含まれる。
乳化安定剤としては、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、トコフェロール、アルブミン、脂肪酸アミド誘導体、多糖類、多糖類の脂肪酸エステルの誘導体などが使用できる。
本発明の組成物における酸性領域で安定な化合物（以下、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグと略記する）の濃度は、化合物の薬理活性又は血中動態により異なるが、通常、約０．００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０１〜約２％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．１〜約１．５％（Ｗ／Ｖ）程度である。また、本発明の組成物における本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの含有量を組成物１００ｍｌ中、約１〜約５０００ｍｇ、好ましく約１０〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１００〜約１５００ｍｇに設定することもできる。また、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの含有量を組成物全体に対して、約０．００１〜約９５重量％、好ましくは約０．０１〜約３０重量％、さらに好ましく約０．１〜約３重量％に調整することもできる。
また、油成分と乳化剤とで構成された分散相に対する本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの割合（重量％）は、通常、約０．００４７〜約２４％、好ましくは約０．０４７〜約９．４％程度である。
本発明の組成物は、ｐＨが約３．７〜約５．５、好ましくは約３．７〜約５．０、より好ましくは約４．０〜約５．０に調整されている。
ｐＨの調整剤としては、例えば、リン酸、炭酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどが用いられるが、特に塩酸、水酸化ナトリウムなどが好ましい。
前記緩衝剤としては、製薬上許容されるいずれの緩衝剤も使用することができる。例えば、酢酸、氷酢酸、乳酸、クエン酸、リン酸、炭酸、ヒスチジン、グリシン、バルビタール、フタル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタミン酸、安息香酸、アスパラギン酸およびその塩（例、カリウム、ナトリウムなど）、具体的には酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸２水素１ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、さらに塩酸や水酸化ナトリウムなどを構成成分とする緩衝剤が好ましい。また、それぞれの緩衝剤を組み合わせて使用しても良い。特に、酢酸緩衝剤、氷酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤より選ばれる１または２以上の緩衝剤を使用することが好ましい。
緩衝剤としては、（ｉ）酢酸または氷酢酸と酢酸ナトリウムの組み合わせ（酢酸緩衝剤または氷酢酸緩衝剤）、または（ｉｉ）乳酸と乳酸ナトリウムの組合せ（乳酸緩衝剤）などが好ましく用いられる。
緩衝剤の濃度は、通常約１００ｍＭ以下であり、具体的には約０．１ｍＭ〜約１００ｍＭ、好ましくは約０．２〜約５０ｍＭ、より好ましくは約５ｍＭ〜約４０ｍＭである。
ｐＨ調整剤とは、溶液のｐＨを目標とするｐＨに調整するために、添加する酸あるいはアルカリの化合物である。
一般的に注射剤に配合するｐＨ調整剤の配合量は、微量であり、日本で市販されている脂肪乳剤中のｐＨ調整剤としての水酸化ナトリウムの配合量は約０．５ｍＭ以下が多い。溶液の調整時に目的としたｐＨに調整可能であるが、酸あるいはアルカリの追加により溶液のｐＨが変化し易く、ｐＨを維持することは困難である。
緩衝剤とは、酸あるいはアルカリを添加した場合のｐＨの変化を緩める作用、すなわち緩衝作用を有している化合物である。多くの場合、弱酸とその塩、または弱塩基とその塩の混合溶液である。
本発明の乳化組成物では、緩衝剤を配合することにより、遊離脂肪酸の発生に影響を受けず、高圧蒸気滅菌時、長期間保存時に、乳化組成物のｐＨを一定に維持することが可能である。
一般的な注射剤に使用される緩衝剤の配合量は、緩衝作用を目的とするため多く、例えば、日本で市販されている溶液注射剤中の酢酸緩衝剤の配合量は、約０．２ｍＭ〜約１００ｍＭ程度である。
本発明の組成物は、例えば、注射用組成物として使用するのが好ましい。
本発明の組成物は、基本的には公知の方法又はそれに準じる方法に従って製造できる。特に、乳化には、慣用の乳化技術が利用できるが、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグを予め油成分に溶解乃至分散させておくのが好ましい。すなわち、油成分と乳化剤とを含む分散相（１）と、本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグ（２）との混合液を、水中に分散することにより、Ｏ／Ｗ型またはＳ／Ｏ／Ｗ型乳剤で構成された組成物を製造できる。緩衝剤は、乳化前に水相に加えても、乳化後に乳剤に加えてもよい。乳化する混合液は、水相を油相に混合しても、油相を水相に混合しても製造できる。また、安定化剤や等張化剤などの添加剤は、水相および油相のいずれに加えることもできる。
さらに好ましい方法には、例えば、主薬、油成分、乳化剤、必要によっては等張化剤などの添加剤を含む混合液と、緩衝剤を含む水との不均質混合液を、乳化機を用いて均質化処理して粗乳化液を調製し、必要に応じて水を添加し、更に上記乳化機を用いて均質化処理した後、必要に応じてフィルターなどの濾過手段で大粒子を除去することにより、水中油型組成物を調製する方法が含まれる。前記混合液は、加温、例えば、約３０〜約９０℃、好ましくは約４０〜約８０℃程度の温度に加温して主薬を溶解又は分散する場合が多い。また、前記混合液と水との不均質混合液を乳化するための乳化機としては、慣用の装置、例えば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどのホモジナイザー、高速回転型ミキサーなどのホモミキサーなどが使用できる。乳化剤中の大粒子を除去するため、均質化処理した乳化液は、フィルターなどの濾過手段に供することができる。使用するフィルターの孔径は、例えば、約０．８〜約２０μｍ、好ましくは約１〜約１０μｍ程度である。
本発明の組成物において、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが溶解した分散相の粒度分布は、例えば、約０．０１〜約７μｍ、好ましくは約０．０２〜約５μｍ程度である場合が多い。さらに、エマルジョンの安定性および投与後の生体内分布の観点から、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが溶解した分散相粒子の平均粒子径は、例えば、約０．０２５〜約０．７μｍ、好ましくは約０．０５〜約０．４μｍ程度である。
本明細書において使用される平均粒子径とは、体積分布に基づく平均粒子径を意味し、分散相粒子をレーザー回折・錯乱法を測定原理としてレーザー回折式粒度分布測定装置により測定した平均粒子径である。
本発明の組成物は、自体公知の方法を用いて、パイロゲンを除去することができる。
本発明の組成物は、必要に応じて、窒素ガス置換した後、滅菌、密封される。
本発明の組成物は、緩衝剤を加えてｐＨを約３．７〜約５．５に調整しているので、オートクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、当該組成物のｐＨや分散相粒子の平均粒子径がほとんど変化せず安定である。それゆえ、本発明の組成物および酸性領域で安定な化合物（特に、本発明における化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ）の安定性が優れている。また、本発明の組成物をオートクレーブ等で滅菌した後にも、また長期間保存した後にも、可視的に認められる遊離の油滴は生じず、すなわち、分散相粒子とこの分散相粒子が分散された水とは相分離せずに安定である。
また、本発明の乳化組成物は、緩衝剤を配合することによりｐＨを約３．７〜約５．５に調整して安定な乳化組成物とすることができるため、乳化剤の特性や化合物の安定性などの他の諸条件に応じて最適なｐＨを選択することができる。そのため、乳化組成物の安定性に影響を与える場合等、ｐＨを約３．７〜約５．５の範囲で調整することにより克服できる他の条件が存在する場合でも、ｐＨ調整を選択することにより諸条件に適合した乳化組成物とすることが可能である。
さらに、本発明の乳化組成物は、２４箇月の長期安定性を示し、これは、エマルション製剤の一般的な使用期間の１８箇月をこえるものである。
さらに、本発明の乳化組成物は、酸性領域で安定な化合物（特に、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ）の濃度を高めることができるとともに、最適な製剤的工夫として、油成分、乳化剤の最適な選定、ポリオキシエチレン系化合物（ポリエチレングリコール、ポリソルベートなど）などの非イオン性界面活性剤などの添加や分散相粒子表面への修飾、分散相粒子の粒子径の制御などを組み合わせることにより、血液での滞留性、血管透過性および炎症部位に対する移行性を高めることができる。そのため、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの体内動態・体内分布を改善できるとともに、標的化が可能になり、より有効で副作用が抑制された薬物の投与が可能となる。従って、本発明の乳化組成物は、特に、静脈内投与により対象疾患を治療する上で有用である。
酸性領域で安定な化合物が本発明における化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである場合、本発明における化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しているので、本発明の組成物は重症セプシスを含むセプシスのみならず、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプティックショック、免疫機能低下症などの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、代償性抗炎症反応症候群（ＣＡＲＳ）、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ベーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーデス、脊髄損傷、不眠症、統合失調症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用などの予防・治療にも有効に使用することができる。
更に本発明の組成物はＴＬＲシグナル阻害剤としても有用である。「ＴＬＲシグナル」とは、任意のＴｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒが微生物の菌体成分などを認識して生体防御反応を誘導するためのシグナル伝達をいい、例えば、公知のＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０を介したシグナル伝達が挙げられる。
本発明における化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、低毒性でＴＬＲシグナル阻害作用を有し、ＮＯおよび／またはサイトカインの産生などの炎症性メディエーターを抑制するので、本発明の組成物は該シグナルの変化に起因する疾患、例えば、臓器障害等の予防・治療に有用である。ここでいう臓器とは、中枢神経系、循環器系、呼吸器系、骨・関節系、消化器系または腎・尿路系の各種臓器をいう。
本発明の組成物はＴＬＲシグナル阻害剤として、ＴＬＲシグナルの変化に起因する、
（１）中枢神経系疾患〔（ｉ）神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、（ｉｉ）脳循環器障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）など〕、特にアルツハイマー病、
（２）循環器系疾患〔（ｉ）急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、（ｉｉ）末梢動脈閉塞症、（ｉｉｉ）冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテレクトミー（ＤＣＡ）、ステント留置等）後の再狭搾、（ｉｖ）冠動脈バイパス手術後の再狭窄、（ｖ）その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、（ｖｉ）心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、（ｖｉｉ）間歇性跛行、（ｖｉｉｉ）脳卒中（脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）、（ｉｘ）ラクネ梗塞、（ｘ）脳血管性痴呆、（ｘｉ）動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症など）およびこれらに起因する疾患（例えば、心筋梗塞等の虚血性心疾患および脳梗塞・脳卒中等の脳血管障害など）、（ｘｉｉ）心不全、（ｘｉｉｉ）不整脈、（ｘｉｖ）動脈硬化巣の進展、（ｘｖ）血栓形成、（ｘｖｉ）低血圧症、（ｘｖｉｉ）ショック、（ｘｖｉｉｉ）ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）〕、特に動脈硬化症、
（３）呼吸器系疾患〔呼吸窮迫症候群、呼吸不全、肺気腫、肺炎、気管支炎、細気管支炎など〕、
（４）骨・関節系疾患〔慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、骨軟化症、骨減少症、骨ベーチェット病など〕、特に慢性関節リウマチ、
（５）消化器・肝胆膵系疾患〔潰瘍性大腸炎、胃炎、消化性潰瘍、肝硬変、肝不全、肝炎、胆嚢炎、膵炎など〕、特に潰瘍性大腸炎、
（６）腎・尿路系疾患〔腎炎、腎不全、膀胱炎など〕
またはこれらが組み合わさった疾患（多臓器不全など）などの予防・治療に有用である。また、本発明の組成物はＴＬＲシグナル阻害剤として、ＴＬＲシグナルの変化に起因する感染症、特に臓器障害を伴うセプシス（重症セプシス）の予防・治療にも有用である。
本発明の組成物の投与量は、酸性領域で安定な化合物（特に、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ）の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物（Ｉａａ）または（Ｉｅ）として、１日約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．０〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。また、点滴により連続投与しても良い。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
本発明の組成物は、例えば、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、血小板凝集防止薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体などが挙げられ、なかでも抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬などが好ましい。具体的には、以下のものが挙げられる。
（１）抗菌薬
＜１＞サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など。
＜２＞キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。
＜３＞抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
＜４＞抗抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。
＜５＞抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
＜６＞抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。
＜７＞抗スピロヘータ薬
＜８＞抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），３８，８７７−８８５（１９８５）〕など。
（２）抗真菌薬
＜１＞ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
＜２＞グリセオフルビン、ピロールニトリンなど
＜３＞シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
＜４＞イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
＜５＞トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン）
＜６＞チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）
＜７＞エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン）など。
（３）非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など。
（４）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。
（５）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。
（６）血小板凝集阻害薬
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。
（７）血栓溶解薬
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。
（８）免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。
（９）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。
（１０）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンプロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど。
（１１）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。
（１２）麻酔薬
（１２−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン）など。
（１２−２）全身麻酔薬
＜１＞吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
＜２＞静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。
（１３）抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。
（１４）不整脈治療薬
＜１＞ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
＜２＞β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチノロール）、
＜３＞カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
＜４＞カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）など。
（１５）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリンなど。
（１６）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど。
（１７）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。
（１８）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリンなど。
（１９）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウムなど。
（２０）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。
（２１）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど。
（２２）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。
（２３）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。
（２４）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベスナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（２５）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。
（２６）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミンなど。
（２７）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムプロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピンなど。
（２８）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミンなど。
（２９）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など。
（３０）脂溶性ビタミン薬
＜１＞ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
＜２＞ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
＜３＞ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール
＜４＞ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
＜５＞葉酸（ビタミンＭ）など。
（３１）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体など。
（３２）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン酸ベクロペタゾンなど。
（３３）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。
（３４）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
（３５）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。
（３６）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（３７）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物とを併用することにより、次のような効果を有する。
（１）本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを単独投与した場合よりも、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの投与量を軽減することができる。
（２）上記したセプシス、セプティックショック、炎症性疾患、感染症疾患等の疾患に対して、相乗的な治療効果が得られる。
（３）菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮する。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物との使用に際しては、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグと併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、併用薬物の種類などによって異なるが、例えば、（１）本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグに併用薬物を同時に配合して得られる本発明の組成物の投与、（２）本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の組成物；併用薬物の医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
併用薬物の医薬組成物は、毒性が低く、例えば、併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
併用薬物の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明の組成物に併用薬物を配合する場合、該併用薬物の配合量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができるが、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの配合量と同様に調整することができる。
本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを併用して使用する場合、併用薬物の医薬組成物における併用薬物の含有量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができるが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
併用薬物の医薬組成物における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
併用薬物の医薬組成物は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ  ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
また、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの代わりに、併用薬物を用いて、本発明の注射用乳化組成物とすることもできる。
経口投与用製剤は、自体公知の方法に従い、併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより得ることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、自体公知の方法に従い、併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型することができる。
以下に、〔１〕併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の併用薬物の濃度は０．５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０．５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％である。
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤は併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸エチル・塩化トリメチルアンモニウム共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、カルシウムポリカーボフィル（ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５〜約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５〜約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２，０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１，４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１，５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし３５％（ｗ／ｗ）である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤などの非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ／ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ／ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる併用薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ／ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ／ｗ％である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（ｃａｓｔ）フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、併用薬物と、併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液と該キャリアーとから構成されている固体状の組成物から溶媒を蒸発させることによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤は通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
併用薬物の医薬組成物の投与量は、併用薬物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、併用薬物として、それぞれ１日約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物を併用して投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物の医薬組成物を先に投与した後、本発明の組成物を投与してもよいし、本発明の組成物を先に投与し、その後で併用薬物の医薬組成物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物の医薬組成物を先に投与する場合、併用薬物の医薬組成物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の組成物を投与する方法が挙げられる。本発明の組成物を先に投与する場合、本発明の組成物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物の医薬組成物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０００５】
次に、参考例、実施例及び比較例を記載し、本発明をさらに詳細に述べる。なお、以下の実施例等は、本発明を説明するものであって、本発明をこれに限定するものではない。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において（  ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数
以下の参考例ＡはＷＯ９９／４６２４２の参考例に、参考例ＢはＷＯ９９／４６２４２の実施例に従って製造できる。
〔参考例Ａ〕
参考例Ａ１  エチル  ２−スルホ−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ２  エチル  ２−クロロスルホニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ３  エチル  ２−クロロスルホニル−１−シクロペンテン−１−カルボキシラート
参考例Ａ４  エチル  ２−クロロスルホニル−１−シクロヘプテン−１−カルボキシラート
参考例Ａ５  ６−［Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸  ナトリウム塩
参考例Ａ６  １−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例Ａ７  １−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例Ａ８  ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロ安息香酸  メチルエステル
参考例Ａ９  ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロ安息香酸
参考例Ａ１０  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロベンゾイル）グリシナート
参考例Ａ１１  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−アミノ−３−クロロベンゾイル）グリシナート
参考例Ａ１２  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸
参考例Ａ１３  エチル  ２−メルカプト−５−フェニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ１４  エチル  ２−クロロスルホニル−５−フェニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ１５  エチル  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メルカプト−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ１６  エチル  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロスルホニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ１７  エチル  ５，５−ジメチル−２−メルカプト−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
参考例Ａ１８  エチル  ２−クロロスルホニル−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
〔参考例Ｂ〕
参考例Ｂ１  エチル  ６−［Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１）
参考例Ｂ２  エチル  ６−［Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２）
参考例Ｂ３  エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３）
参考例Ｂ４  エチル  ６−［Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４）
参考例Ｂ５  エチル  ６−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５）
参考例Ｂ６  エチル  ６−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物６）
エチル２−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物７）
参考例Ｂ７  エチル  ２−［Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物９）
参考例Ｂ８  ２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（化合物６７）
エチル  ２−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８）
参考例Ｂ９  エチル  ６−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１０）
参考例Ｂ１０  エチル  ６−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１１）
参考例Ｂ１１  ２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド（化合物６８）
エチル  ６−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１２）
エチル  ２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１８）
参考例Ｂ１２  エチル  ６−［Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１３）
参考例Ｂ１３  エチル  ６−［Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１４）
参考例Ｂ１４  エチル  ６−［Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１５）
参考例Ｂ１５  エチル  ６−［Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１６）
参考例Ｂ１６  エチル  ６−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１７）
参考例Ｂ１７  １−エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物１９）
ｄ−エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（ｄ−エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート）（化合物２０）
参考例Ｂ１８  エチル  ６−［Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２１）
参考例Ｂ１９  メチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２２）
参考例Ｂ２０  プロピル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２３）
参考例Ｂ２１  メチル  ６−［Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２４）
参考例Ｂ２２  イソプロピル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２５）
参考例Ｂ２３  エチル  ６−［Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２６）
参考例Ｂ２４  エチル  ６−［Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２７）
参考例Ｂ２５  エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート）（化合物２８）
参考例Ｂ２６  エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２９）
参考例Ｂ２７  エチル  ６−［Ｎ−（４−クロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３０）
参考例Ｂ２８  エチル  ６−［Ｎ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３１）
参考例Ｂ２９  イソブチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３２）
参考例Ｂ３０  ブチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３３）
参考例Ｂ３１  エチル  ６−［Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３４）
参考例Ｂ３２  エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３５）
参考例Ｂ３３  エチル  ６−［Ｎ−（２−アセトキシフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３６）
参考例Ｂ３４  エチル  ６−［Ｎ−（３−クロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３７）
参考例Ｂ３５  エチル  ６−［Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３８）
参考例Ｂ３６  エチル  ６−［Ｎ−（２−エチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物３９）
参考例Ｂ３７  エチル  ６−［Ｎ−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４０）
参考例Ｂ３８  エチル  ６−［Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４１）
参考例Ｂ３９  エチル  ６−［Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４２）
参考例Ｂ４０  エチル  ６−［Ｎ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４３）
参考例Ｂ４１  エチル  ６−［Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４４）
参考例Ｂ４２  エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート）（化合物４５）
参考例Ｂ４３  エチル  ６−［Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４６）
参考例Ｂ４４  エチル  ６−［Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４７）
参考例Ｂ４５  エチル  ６−［Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４８）
参考例Ｂ４６  エチル  ６−［Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物４９）
参考例Ｂ４７  エチル  ６−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５０）
参考例Ｂ４８  エチル  ６−［Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５１）
参考例Ｂ４９  ベンジル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５２）
参考例Ｂ５０  エチル  ６−［Ｎ−［４−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノメチル］フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５３）
参考例Ｂ５１  エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５４）
参考例Ｂ５２  エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５５）
参考例Ｂ５３  ２−ヒドロキシエチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５６）
参考例Ｂ５４  エチル  ６−［Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物５７）
参考例Ｂ５５  エチル  ２−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボキシラート（化合物６６）
エチル  ５−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボキシラート（化合物５８）
参考例Ｂ５６  ｔｅｒｔ−ブチル  ［６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニルオキシアセタート（化合物５９）
参考例Ｂ５７  ［６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−イル］カルボニルオキシ酢酸（化合物６０）
参考例Ｂ５８  エチル  ７−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘプテン−１−カルボキシラート（化合物６１）
参考例Ｂ５９  エチル  ６−［Ｎ−［２−クロロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物６２）
参考例Ｂ６０  エチル  ６−［Ｎ−［２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物６３）
参考例Ｂ６１  エチル  ５−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボキシラート（化合物６４）
参考例Ｂ６２  ２−［４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（化合物６９）
参考例Ｂ６３  エチル  ７−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘプテン−１−カルボキシラート（化合物６５）
参考例Ｂ６４  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（化合物７０）
参考例Ｂ６５  エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物２９）
参考例Ｂ６６  １−エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物７１）
ｄ−エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（エチル  （６Ｒ）−６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート）（化合物７２）
参考例Ｂ６７  エチル  ６−［Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物７３）
参考例Ｂ６８  エチル  ６−［Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物７４）
参考例Ｂ６９  エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−３−フェニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートの高極性ジアステレオマー（化合物７５）および低極性ジアステレオマー（化合物７６）
参考例Ｂ７０  エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３−フェニル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートの高極性ジアステレオマー（化合物７７）および低極性ジアステレオマー（化合物７８）
参考例Ｂ７１  エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートの高極性ジアステレオマー（化合物７９）および低極性ジアステレオマー（化合物８０）
参考例Ｂ７２  エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートの高極性ジアステレオマー（化合物８１）および低極性ジアステレオマー（化合物８２）
参考例Ｂ７３  エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−３，３−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８３）
参考例Ｂ７４  エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３，３−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８４）
参考例Ｂ７５  エチル  ３−ブロモ−６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８５）
さらに、具体例を表１〜表５に示す。
【表１−１】
0005236287.tif 000118
【表１−２】
0005236287.tif 000119
【表１−３】
0005236287.tif 000120
【表１−４】
0005236287.tif 000121
【表１−５】
0005236287.tif 000122
【表１−６】
0005236287.tif 000123
【表１−７】
0005236287.tif 000124
【表１−８】
0005236287.tif 000125
【表２】
0005236287.tif 000126
【表３】
0005236287.tif 000127
【表４−１】
0005236287.tif 000128
【表４−２】
0005236287.tif 000129
【表５】
0005236287.tif 000130
以下の参考例ＣはＷＯ０１／１０８２６の参考例に、参考例ＤはＷＯ０１／１０８２６の実施例に従って製造できる。
〔参考例Ｃ〕
参考例Ｃ１
エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（１ｇ、特願平１０−０５６４９２号に記載の方法で合成）とフェニルメタンチオール（７１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に氷冷下１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（４４１ｍｇ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈後、水（７０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：トルエン）に付して精製すると、エチル  ６−（ベンジルスルファニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（６７３ｍｇ）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５５−２．３６（６Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２２−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
参考例Ｃ２
参考例Ｃ１と同様な操作法によって、エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（１ｇ）と（４−メトキシフェニル）メタンチオール（８９３ｍｇ）を反応させると、エチル  ６−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（８４８ｍｇ）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７−２．３２（６Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例Ｃ３
参考例Ｃ１と同様な操作法によって、エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（４５５ｍｇ）と（２，４−ジフルオロフェニル）メタンチオール（４２１ｍｇ）を反応させると、エチル  ６−［（２，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（１８５ｍｇ）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６０−２．４０（６Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７６−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．３４−７．４６（１Ｈ，ｍ）．
参考例Ｃ４
参考例Ｃ１と同様な操作法によって、エチル  ６−［Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（８３５ｍｇ）と（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンチオール（８５３ｍｇ）を反応させると、エチル  ６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（６２５ｍｇ）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５６−２．３６（６Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ）．
参考例Ｃ５
３−ピラノン（２０．０ｇ）をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６３年，１９巻，１６２５ページに記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル  ５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（７．５２ｇ）が無色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３１−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＳＩＭＳ：１７２（Ｍ＋）．
参考例Ｃ６
エチル  ５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１２．９ｇ）をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７４年，３０巻，３７５３ページに記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル  ５−スルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１２．０ｇ）が淡青色油状物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４２−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
元素分析値：Ｃ８Ｈ１２Ｏ３Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５１．０４；Ｈ，６．４３；Ｓ，１７．０３．
実測値（％）：Ｃ，５０．９９；Ｈ，６．５４；Ｓ，１６．９１．
参考例Ｃ７
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物（２４．５ｇ）を酢酸（１３０ｍｌ）に加えて５０−５５℃に加熱し、これにエチル  ５−スルファニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１０．０ｇ）の酢酸（３０ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。５０−５５℃で３時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル（２３０ｍｌ）を加えて室温で２日間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル（７０ｍｌ）で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル（１６０ｍｌ）に溶解し、室温で６時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出した不溶物を濾過すると、４−（エトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホン酸が無機物を含有する淡黄色油状物（２７．６ｇ）として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１７−２．２１（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
参考例Ｃ８
４−（エトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホン酸（２７．５ｇ）を塩化チオニル（８２．６ｍｌ）に溶解し、室温→８５℃で３時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に希食塩水（１２０ｍｌ）を加えて分液し、酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／７→１／５）に付して精製して目的物を減圧濃縮後、冷凍下生じた結晶をヘキサンで洗浄すると、エチル  ５−（クロロスルホニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（７．８１ｇ）が淡黄色結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
元素分析値：Ｃ８Ｈ１１ＣｌＯ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，３７．７３；Ｈ，４．３５．
実測値（％）：Ｃ，３７．６４；Ｈ，４．２７．
〔参考例Ｄ〕
参考例Ｄ１
参考例Ｃ１で得られたエチル  ６−（ベンジルスルファニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に氷冷下、ｍ−クロロ安息香酸（１９６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌｘ２）で抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン→酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）に付して精製し、ヘキサンから結晶化するとエチル  ６−（ベンジルスルホニル）−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８６、１０６ｍｇ）が白色結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４１−２．５０（６Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），７．３７−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
元素分析値：Ｃ１６Ｈ２０Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６０．５５；Ｈ，６．６７．
実測値（％）：Ｃ，６０．９８；Ｈ，６．３２．
参考例Ｄ２
参考例Ｄ１と同様な操作法によって、参考例Ｃ２で得たエチル  ６−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（９８ｍｇ）を反応させると、エチル  ６−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８７、８８ｍｇ）が白色結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４２−２．５０（６Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
元素分析値：Ｃ１７Ｈ２２Ｏ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６０．３３；Ｈ，６．５５．
実測値（％）：Ｃ，６０．４２；Ｈ，６．５８．
参考例Ｄ３
参考例Ｄ１と同様な操作法によって、参考例Ｃ３で得たエチル  ６−［（２，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（１６１ｍｇ）を反応させると、エチル  ６−［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８８、１３４ｍｇ）が白色結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５９−２．５０（６Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．８３−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４９−７．６１（１Ｈ，ｍ）．
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｏ４Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５５．８０；Ｈ，５．２７．
実測値（％）：Ｃ，５５．９５；Ｈ，５．４０．
参考例Ｄ４
参考例Ｄ１と同様な操作法によって、参考例Ｃ４で得たエチル  ６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルファニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（５０９ｍｇ）を反応させると、エチル  ６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８９、４２２ｍｇ）が白色結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５５−２．５２（６Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．２Ｈｚ）．
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦＯ４Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５３．２６；Ｈ，５．０３．
実測値（％）：Ｃ，５３．０８；Ｈ，４．９５．
参考例Ｄ５
参考例Ｄ４で得たエチル  ６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物８９、１００ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ；溶出液：ヘキサン／エタノール＝８／２）によって２種の光学異性体に分割し、０．４５μｍのフィルターで濾過後、濃縮し、ヘキサンから結晶化するとエチル  （−）−６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物９０、５０ｍｇ）とエチル  （＋）−６−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート（化合物９１、４９ｍｇ）がそれぞれ白色結晶として得られた。
化合物９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５６−２．５５（６Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ）．
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦＯ４Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５３．２６；Ｈ，５．０３．
実測値（％）：Ｃ，５３．２４；Ｈ，４．８５．
［α］Ｄ２０  −９７．０°（ｃ＝０．５，メタノール中）．
化合物９１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５６−２．５５（６Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ）．
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦＯ４Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，５３．２６；Ｈ，５．０３．
実測値（％）：Ｃ，５３．２９：Ｈ，４．８２．
［α］Ｄ２０  ＋９５．０°（ｃ＝０．５，メタノール中）．
参考例Ｄ６
２，４−ジフルオロアニリン（０．４５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルアミン（０．５５ｍｇ）を加え、さらに参考例Ｃ８で得たエチル  ５−（クロロスルホニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（０．６９ｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を窒素気流下、０℃で３０分、さらに室温で５．８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水（５０ｍｌ）、０．５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に付して精製した。目的分画を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化するとエチル  ３−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルファモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物９２；０．５７ｇ）が白色結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．４１−４．４８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５５（１Ｈ，ｍ），９．８２（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２ＮＯ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，４８．４１：Ｈ，４．３５；Ｎ，４．０３．
実測値（％）：Ｃ，４８．４７：Ｈ，４．３５；Ｎ，３．９６．
参考例Ｄ７
参考例Ｄ６と同様な操作法によって、参考例Ｃ８で得たエチル  ５−（クロロスルホニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（０．７０ｇ）と２−クロロ−４−フルオロアニリン（０．５２ｇ）と反応させるとエチル  ３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物９３；０．５４ｇ）が白色結晶として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．４６−４．５５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５９（２Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値：Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＦＮＯ５Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，４６．２２；Ｈ，４．１６；Ｎ，３．８５．
実測値（％）：Ｃ，４６．３５；Ｈ，４．１１；Ｎ，３．７３．
前記参考例と同様にして合成できる本発明化合物の具体例を表６および表７に示すが、本発明は表６および表７に例示された化合物に限定されるものではない。
【表６】
0005236287.tif 000131
【表７】
0005236287.tif 000132
［実施例１］
0005236287.tif 000133
大豆油２２０ｇに化合物７２を１１ｇ溶解し、卵黄レシチン１３．２ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール２．２ｇを溶解した。グリセリン２４．７ｇを蒸留水に溶解し、最終濃度が酢酸１１．２ｍＭ、酢酸ナトリウム８．８ｍＭとなるように酢酸緩衝剤を混合溶解した。これらを混合し、粗乳化後、高圧ホモジュナイザーを用いて８０００ｐｓｉの圧力で、精乳化した。得られた乳化組成物を、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記処方１の組成を有する乳化組成物を得た。
次に、対照として、大豆油３４０ｇに化合物７２を１７ｇ溶解し、卵黄レシチン２０．４ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール３．４ｇを溶解した。グリセリン３８．２５ｇを蒸留水に溶解した。これらを混合し、粗乳化後、高圧ホモジュナイザーを用いて８０００ｐｓｉの圧力で、精乳化した。得られた乳化組成物を、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記対照処方２の組成を有する乳化組成物を得た。
［実施例２］
実施例１で得られた処方１及び対照処方２の乳化組成物を、２５℃に保存し、経時的に、性状、ｐＨ、平均粒子径を測定した。粒子径は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓで測定した。
その結果を、表８に示す。
酢酸緩衝剤を含む処方１では、滅菌前後でｐＨが変化せず、２５℃での長期保存においても、ｐＨがほとんど変化せず、処方１は性状、ｐＨ、平均粒子径とも安定であった。対照処方２では、滅菌前後でｐＨが、４．６から４．０に低下し、さらに２５℃で３箇月の保存により、ｐＨが３．６に低下した。ｐＨの低下により、乳化組成物の不安定化が起こり、２５℃で６箇月の保存により、分散相粒子と、分散相粒子が分散した水が、相分離起こしたため性状が不適となり、平均粒子径が０．８μｍに増加した。このように化合物７２含有の乳化組成物に、酢酸緩衝剤を配合することにより、滅菌時のｐＨ低下、長期保存時のｐＨ低下を改善することが可能となった。
【表８】
0005236287.tif 000134
１）油滴、クリーミングおよび相分離は認められなかった。
２）分散相粒子と、分散相粒子が分散した水とが、相分離した。
［実施例３］
0005236287.tif 000135
大豆油１２ｋｇに化合物７２を６００ｇ溶解し、精製卵黄レシチン７２０ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール１２０ｇを５０〜６０℃で溶解した。蒸留水２０ｋｇにグリセリン１３５０ｇを溶解し、氷酢酸４０．３５ｇ、酢酸ナトリウム・３水和物７１．８５ｇを５０〜６０℃で混合溶解した。これらを混合し、蒸留水で全量を６０Ｌとし、ホモジュナイザーポリトロンを用いて５分間粗乳化した。次に、高圧ホモジュナイザーを用いて８０００ｐｓｉの圧力、８パスで精乳化した。化合物７２の溶解および乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ４．５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これを１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物処方３を得た。
次に、対照として、大豆油１２ｋｇに化合物７２を６００ｇ溶解し、精製卵黄レシチン７２０ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール１２０ｇを５０〜６０℃で溶解した。蒸留水３５ｋｇにグリセリン１３５０ｇを５０〜６０℃で混合溶解した。これらを混合し、蒸留水で全量を６０Ｌとし、ホモジュナイザーポリトロンを用いて５分間粗乳化した。
次に、高圧ホモジュナイザーを用いて８０００ｐｓｉの圧力、８パスで精乳化した。化合物７２の溶解および乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これを１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物の対照処方４を得た。
［実施例４］
実施例３で得られた処方３及び対照処方４の乳化組成物を、２５℃に保存し、経時的に、性状、ｐＨ、平均粒子径を測定した。処方３の平均粒子径は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００、対照処方４はＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｓで測定した。
その結果を、表９に示す。酢酸緩衝剤を含む処方３では、乳化滅菌前後でｐＨが一定で、２５℃で１８箇月の長期保存後もｐＨが低下せず、性状および平均粒子径も変化はなく、非常に安定であった。
対照処方４では、２５℃で３箇月保存後に、ｐＨが低下し、６箇月保存後には乳化組成物表面に遊離の油滴を認めたため性状が不適となり、平均粒子径も３．６μｍに増加した。したがって、このように化合物７２含有の乳化組成物に、２０ｍＭの酢酸緩衝剤を配合することにより、乳化組成物の調製時、滅菌時、長期保存時にｐＨが低下しない乳化組成物を得ることができた。これにより、著しく安定な乳化組成物を調製することが可能となった。
【表９】
0005236287.tif 000136
１）油滴、クリーミングおよび相分離は認められなかった。
２）遊離の油滴が可視的に認められた。
［実施例５］
対照処方２と同一比率で、種々の緩衝剤を含んでいる全量２５ｍＬの処方を調製するため、グリセリンと蒸留水からなる水相に、種々の濃度の緩衝剤を加えて溶解した。それぞれの緩衝剤の組成は、酢酸緩衝剤は酢酸と酢酸ナトリウム、乳酸緩衝剤は乳酸と乳酸ナトリウム、クエン酸緩衝剤はクエン酸とクエン酸ナトリウム、リン酸−クエン酸緩衝剤はリン酸１水素２ナトリウムとクエン酸、リン酸緩衝剤はリン酸２水素１ナトリウムとリン酸１水素２ナトリウム、炭酸緩衝剤は炭酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムからなり、表１０〜１３に記載の濃度で配合した。次に、大豆油に、化合物７２、卵黄レシチンおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロールを溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザーで粗乳化後、ソニケーターで乳化組成物を調製した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、種々の緩衝剤を配合する乳化組成物を得た。各乳化組成物のｐＨを、オートクレーブ処理前および実施後で調査した。
その結果を表１０〜１３に示す。化合物７２を配合する乳化組成物に、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸−クエン酸緩衝剤を５ｍＭから３２ｍＭで配合することにより、高圧蒸気滅菌処理によりｐＨがほとんど変化しないｐＨ４〜５の乳化組成物が得られた。
また、緩衝液を配合して乳化組成物のｐＨを６に調整した場合は、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤を使用した際でも、高圧蒸気滅菌処理によりｐＨが著しく低下した。炭酸緩衝剤では、高圧蒸気滅菌前においてｐＨが約７に変動した。
【表１０】
0005236287.tif 000137
【表１１】
0005236287.tif 000138
【表１２】
0005236287.tif 000139
【表１３】
0005236287.tif 000140
［実施例６］
0005236287.tif 000141
大豆油１０ｋｇに化合物７２を５００ｇ溶解し、精製卵黄レシチン６００ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール１００ｇを５０〜５５℃で溶解した。蒸留水約１０ｋｇにグリセリン１１２５ｇを溶解し、氷酢酸３３．６３ｇ、酢酸ナトリウム・３水和物５９．８８ｇを５０〜５５℃で混合溶解した。これらを混合し、蒸留水で全量を５０Ｌとし、粗乳化後、高圧ホモジュナイザーを用いて８０００ｐｓｉの圧力、８パスで精乳化した。化合物７２の溶解および乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ４．５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。ろ過した乳化組成物を２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。同様に、同じろ過した乳化組成物を用い、２０ｍＬ用バイアルに１０ｍＬ充填、２０ｍＬ用バイアルに５ｍＬ充填、１０ｍＬ用バイアルに１０ｍＬ充填、５ｍＬ用バイアルに５ｍＬ充填した製剤を調製後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これらを１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記組成でバイアルサイズおよび充填量の異なる、乳化組成物処方５の製剤を得た。
［実施例７］
実施例６で得られた処方５の各乳化組成物のｐＨおよび平均粒子径を、オートクレーブ処理前および実施後で調査した。平均粒子径は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００で測定した。
その結果を、表１４に示す。バイアルサイズおよび充填量に関わらず、酢酸緩衝剤を含む処方６は、滅菌前後でｐＨが一定で、平均粒子径も変化はなく、非常に安定であった。
【表１４】
0005236287.tif 000142
［実施例８］
0005236287.tif 000143
大豆油１００ｋｇに化合物７２を５０００ｇ、精製卵黄レシチン６０００ｇおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロール１０００ｇを５０〜５５℃で溶解した。蒸留水にグリセリン１１２５０ｇ、氷酢酸３３６．３ｇ、酢酸ナトリウム・３水和物５９８．８ｇを５０〜５５℃で混合溶解した。これらを混合し、蒸留水で全量を５００Ｌとし、粗乳化後、高圧ホモジュナイザーを用いて８０００ｐｓｉの圧力、６パスで精乳化した。化合物７２の溶解および乳化は、窒素気流下で実施した。得られた乳化組成物をポアサイズ４．５μｍのメンブレンフィルターでろ過した。ろ過した乳化組成物を１０ｍＬ用バイアルに１０ｍＬおよび１０ｍＬ用バイアルに５ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓した。これらを１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、上記組成で充填量の異なる、乳化組成物処方６の製剤を得た。
［実施例９］
実施例８で得られた処方６の各乳化組成物のｐＨおよび平均粒子径を、オートクレーブ処理前および実施後で調査した。平均粒子径は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００で測定した。
その結果を、表１５に示す。充填量に関わらず、酢酸緩衝剤を含む処方６は、滅菌前後でｐＨが一定で、平均粒子径も変化はなく、非常に安定であった。
【表１５】
0005236287.tif 000144
比較例１
対照処方２と同一比率で、ｐＨ調整剤として水酸化ナトリウムを種々の濃度で含んでいる全量２５ｍＬの処方を調製するため、グリセリンと蒸留水からなる水相に、水酸化ナトリウムの最終濃度が０、０．５、０．７５、１、１．５、２．０ｍＭとなるようにそれぞれ溶解した。次に、大豆油に、化合物７２、卵黄レシチンおよびジミリストイルフォスファチジルグリセロールを溶解した。これらを混合し、ホモジュナイザーで粗乳化後、ソニケーターで乳化組成物を調製した。得られた乳化組成物をポアサイズ５μｍのメンブレンフィルターでろ過し、２０ｍＬ用バイアルに２０ｍＬ充填後、窒素置換し、ゴム栓およびプラスチックキャップで密栓し、１２１℃以上で１５分間以上オートクレーブ滅菌処理し、ｐＨ調整剤として種々の濃度の水酸化ナトリウムを配合する乳化組成物を得た。各乳化組成物のｐＨを、オートクレーブ処理前および実施後で調査した。
その結果を表１６に示す。化合物７２を配合する乳化組成物は、無配合を含め、全ての濃度の水酸化ナトリウムを配合した場合に、滅菌後に著しいｐＨの低下を示した。
【表１６】
0005236287.tif 000145
【産業上の利用可能性】
【０００６】
以上の説明により明らかなように、本発明の乳化組成物は、緩衝剤を配合することによりｐＨが約３．７〜約５．５に調整されているので、オートクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、当該乳化組成物のｐＨや分散相粒子の平均粒子径がほとんど変動せず安定である。それゆえ、本発明の乳化組成物および当該乳化組成物の主成分である化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、優れた安定性を有している。また、本発明の乳化組成物をオートクレーブ等で滅菌した後にも、また長期間保存した後にも、可視的に認められる遊離の油滴は生じず、すなわち、分散相粒子とこの分散相粒子が分散された水とは相分離せずに安定である。
また、本発明の乳化組成物は、緩衝剤を配合することによりｐＨを約３．７〜約５．５に調整して安定な乳化組成物とすることができるため、乳化剤の特性や化合物の安定性などの他の諸条件に応じて最適なｐＨを選択することができる。そのため、乳化組成物の安定性に影響を与える場合等、ｐＨを約３．７〜約５．５の範囲で調整することにより克服できる他の条件が存在する場合でも、ｐＨ調整を選択することにより諸条件に適合した乳化組成物とすることが可能である。
さらに、本発明の乳化組成物は、２４箇月の長期安定性を示し、これは、エマルション製剤の一般的な使用期間の１８箇月をこえるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００５−１３１８０７を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。