(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005171612.tif 000205
［式中、
Ｒ１が、フェニル−、インドリル−、キノリル−または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルであって、ここでフェニル、インドリル、キノリルまたは２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換され、そしてさらに１個またはそれ以上のＣ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ部分により置換され得、
Ｒ２が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３が、式
【化２】
0005171612.tif 000206
［式中、上記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｆ）項に示されている式の部分のいずれにおいても、アステリスク（＊）は、それぞれの部分Ｒ３が式（Ｉ）における分子の残りに結合している場合の結合を示し、
Ｒａは、水素またはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（非置換またはハロ置換）フェニルまたはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−アミノカルボニルであり；
ＲｂおよびＲｃは各々、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、非置換または置換アリール、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはアシル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−（ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル）−置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、（テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル）−カルボニルまたは（テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは（非置換または［Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−］置換）（フェニル−またはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルから選択され、ここで、アシルは、（ａ）〜（ｏ）から選択され：
（ａ）非置換または置換単もしくは二環状アリール−カルボニル（ここで、アリール部分は、非置換、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキルおよび／またはハロによりモノまたはジ置換されているフェニル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルから選択され、各場合におけるヘテロシクリル部分は、Ｎおよび／またはＯ原子を含む、単環状５−または６員ヘテロシクリルである）；
（ｂ）非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニルを含む、Ｏおよび／またはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を有する、５〜１１員環系から選択され、ヘテロシクリル部分は、非置換であるか、またはフェニル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルによりモノ置換されている）；
（ｃ）非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルカルボニル（ここで、シクロアルキル部分は、非置換またはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシによりモノ置換されたものであり得るＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７−シクロアルキルから選択される）；
（ｄ）非置換または置換アルキルカルボニル（ここで、アルキル部分は、分枝状または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、アルキル部分は、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、非置換またはジ−置換フェニルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−置換アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルによりモノ置換されている）；
（ｅ）非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル（ここで、アルキル部分は、非置換フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシルによりモノ置換され得、アリール部分は、フェニルまたはナフチルから選択され、これらは非置換、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、置換フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはハロにより置換され得る）；
（ｆ）非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、Ｏおよび／またはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を有する、５〜１１員環系から選択され、ヘテロシクリル部分は、非置換、または非置換フェニル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルカノイルによりモノ置換されている）；
（ｇ）非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル（ここで、アルキル部分は、シクロアルキル部分が結合している炭素における場合を含め、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシルによりモノ置換され得、シクロアルキル部分は、Ｃ３、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキルから選択され、これらは非置換、またはアミノ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシによりモノ置換されたものであり得る）；
（ｈ）非置換または置換アルキルオキシカルボニル（ここで、アルキル部分は、分枝状または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、これらは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−置換アミノカルボニルによりモノ置換されたものであり得る）；
（ｉ）非置換または置換単もしくは二環状アリール−オキシカルボニル（ここで、アリール部分は、フェニルまたはナフチルから選択され、これらは、非置換、ヘテロシクリルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルによりモノ置換され得、ヘテロシクリル部分は、Ｎおよび／またはＯ原子を含む単環状５−または６員ヘテロシクリルである）；
（ｊ）非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルオキシカルボニル（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、Ｏおよび／またはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜７員環系から選択され、ヘテロシクリル部分は非置換である）；
（ｋ）非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルオキシカルボニル（ここで、シクロアルキル部分は、非置換であるＣ６−シクロアルキルから選択される）；
（ｌ）非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル（ここで、アリール部分は、非置換であるフェニルから選択される）；
（ｍ）非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル（ここで、シクロアルキル部分は、飽和、部分飽和状態または芳香族であり得、Ｏおよび／またはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜７員環系から選択され、これらは、非置換または−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルカノイルによりモノ置換されたものであり得る）；
（ｎ）非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニル（ここで、シクロアルキル部分は、Ｃ３およびＣ５−シクロアルキルから選択され、非置換またはＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノにより置換されたものであり得る）；
（ｏ）Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または非置換または置換アルキル）−アミノカルボニル、ただし、
−非置換または置換アルキルアミノカルボニルのアルキル部分は、分枝状または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、非置換である；
−非置換または置換アリールアミノカルボニルのアリール部分は、フェニルまたはナフチルであり、非置換である；
−非置換または置換シクロアルキルアミノカルボニルのシクロアルキル部分は、非置換であるＣ３またはＣ６−シクロアルキルである；
−非置換または置換アリールアルキルアミノカルボニルのアリールアルキル部分は、アリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−またはアリール−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり、アルキル部分は、非置換フェニルによりモノ置換され得、そしてアリール部分は、非置換であるフェニルである；
−非置換または置換ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルのヘテロシクリルアルキル部分は、ヘテロシクリル−ＣＨ２−であり、ヘテロシクリル部分は、芳香族であり得、Ｏおよび／またはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜７員環系から選択され、非置換である；
−非置換または置換シクロアルキルアルキルアミノカルボニルのシクロアルキルアルキル部分は、シクロアルキル−ＣＨ２−であり、シクロアルキル部分は、非置換のＣ６−シクロアルキルから選択される；
ただし、Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである場合、Ｒｂはまたフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり得るものとし、
Ｒｄは、非置換または［Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−］置換（フェニル−またはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒｅは水素であり、そして
ｍは２である］
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
Ｒ４およびＲ５が各々水素であり、そして
Ｔがカルボニルまたはメチレンである］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
化合物：
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［（３−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロプロピル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛［２−（１−アセチルアミノ−シクロペンチル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロプロピル−（３，３−ジメチル−ブチリル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛［２−（１−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロプロピル−（３−メチル−３−ピロ−ル−１−イル−ブチリル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［２−（１−イソブチリルアミノ−シクロペンチル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロプロピル−（４−メチル−ペンタノイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［２−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［（３−シクロヘキシル−プロピオニル）−シクロプロピル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（３−シクロペンチル−プロピオニル）−シクロプロピル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛シクロプロピル−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−シクロプロピル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−シクロプロピル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（３−フラン−２−イル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（２−フラン−２−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロヘキシル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロヘキサンカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
シクロヘプタンカルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２−シクロペンチル−アセチル）−シクロプロピル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［（２−シクロヘキシル−アセチル）−シクロプロピル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（ベンゾイル−シクロプロピル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛［２−（３−クロロ−フェニル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［２−（２−メトキシ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［２−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロプロピル−（３−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロプロピル−（３−クロロ−６−メトキシ−１−イル−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロプロピル−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロプロピル−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（２−フェノキシ−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（シス−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（トランス−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−２−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｒ）−２−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｒ）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロプロピル−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
クロマン−２−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アセチル）−シクロプロピル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
イソオキサゾール−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
インダン−２−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
５−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−スクシンアミド
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ’−メチル−スクシンアミド
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−スクシンアミド酸メチルエステル
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（２−ピペリジン−４−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（２−メチル−２−フェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロヘキシル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２−フラン−２−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−メトキシ−３−メチル−ブチリル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−メトキシ−４−メチル−ペンタノイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（ベンゾイルメチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２−シクロヘキシル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
インダン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（シス−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（トランス−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（フェニルアセチルアミノ−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド
インダン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−メトキシ−アセチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−メトキシ−アセチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（エチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［エチル−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロブチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロブチル−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（イソプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［イソプロピル−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロプロパンカルボニル−イソブチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロブタンカルボニル−イソブチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［イソブチル−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（イソブチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロプロピルメチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−｛［シクロプロピルメチル−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
１−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸イソプロピル−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミド
１−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２−シクロヘキシル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−イソプロピル−アミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２−シクロヘキシル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［メチル−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（３−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロプロピル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
４−エチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
４−エチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
４−エチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
インダン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド
４−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
４−エチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
（Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
（Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ’−メチル−スクシンアミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
イソオキサゾール−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［メチル−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（３−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロプロピル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛メチル−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛シクロプロピル−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−メトキシ−アセチル）−シクロプロピル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−メトキシ−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アセチル］−シクロプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（２−フラン−２−イル−アセチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
インダン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［メチル−（（Ｒ）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［メチル−（（Ｓ）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｒ）−２−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［シクロプロピル−（（Ｓ）−２−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（シス−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（トランス−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（シス−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（トランス−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンズアミド
１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸イソプロピル−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミド
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛シクロプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛シクロプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛シクロプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ピリジン−４−イルメチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸１−メチル−シクロプロピルメチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸２−アセチルアミノ−２−メチル−プロピルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸フェニルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸２−メチル−２−メチルカルバモイル−プロピルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸１−アセチルアミノ−シクロペンチルメチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ナフタレン−１−イルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸シクロプロピルメチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸４−メトキシフェニルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸シクロヘキシルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ナフタレン−２−イルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸５−メチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸３−モルホリン−４−イル−フェニルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−プロピルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸フェニルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸２−メトキシフェニルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸３−メトキシ−３−メチル−ブチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸３−メトキシ−３−メチル−ブチルエステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）  エステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸３−メトキシ−３−メチル−ブチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸３−メトキシ−３−メチル−ブチルエステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸４−メトキシフェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸４−メトキシフェニルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチルエステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸５−メチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−４−メチル−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸４−メトキシフェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチルエステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸５−メチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメチルエステル
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−カルバミン酸３−メトキシ−３−メチル−ブチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［１−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［１−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸イソブチルエステル
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［１−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
ベンジル−メチル−カルバミン酸（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ジイソブチル−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ベンジル−シクロプロピル−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
イソブチル−メチル−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
シクロプロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
シクロプロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
シクロヘキシルメチル−メチル−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ベンジル−シクロプロピル−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
シクロプロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
シクロプロピル−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
シクロプロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
シクロプロピル−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［４−エチル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
シクロプロピル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［１−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−カルバミン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（１−シクロプロピル−３−フラン−２−イルメチル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１−シクロプロピル−３−フラン−２−イルメチル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（３−（４−メトキシベンジル−１−シクロプロピル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（３−（４−クロロベンジル−１−シクロプロピル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（３−（４−フルオロベンジル−１−シクロプロピル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（３−シクロヘキシルメチル−１−シクロプロピル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［１−シクロプロピル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ウレイドメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（１−シクロプロピル−３−フェネチル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（１−シクロプロピル−３，３−ジフェニル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（１−シクロプロピル−３，３−ジイソプロピル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（３−ベンジル−１−シクロプロピル−３−メチル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（３−ベンジル−１−シクロプロピル−３−エチル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ベンジル−１−シクロプロピル−３−エチル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（３−ベンジル−１，３−ジシクロプロピル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（１−シクロプロピル−３−フェニル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（３−ベンズヒドリル−１−シクロプロピル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ベンジル−１−シクロプロピル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（１，３−ジシクロプロピル−３−フェニル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（３−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（１−シクロプロピル−３−ナフタレン−１−イル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１−シクロプロピル−３−ナフタレン−２−イル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［１−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−ウレイドメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１−シクロプロピル−３−イソブチル−３−メチル−ウレイドメチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［１−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−ウレイドメチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
（Ｒ）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛イソプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド
４−エチル−３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（４−メトキシ−ブチル）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−４−ジフルオロメチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
８−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−カルボン酸｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−イソプロピル−アミド
Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−２−メチル−ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−（３−トリフルオロメトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−イソプロピル−３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
３−（２−エトキシ−エトキシ）−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−ベンズアミド
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド、および
Ｎ−［（３Ｓ＊，４Ｓ＊）−４−（｛シクロプロピル−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾイル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアミド
から成る群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式
【化３】
0005171612.tif 000207
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レニン活性に依存的な病気の処置を目的とする医薬製剤の製造についての(３,４−ジ−、３,３,４−トリ、３,４,４−トリ−または３,３,４,４−テトラ−)置換ピロリジン化合物の使用、レニン活性に依存的な病気の処置における上記クラスの化合物の使用、温血動物の診断的および治療的処置、特にレニン活性に依存的な病気(＝障害)の処置で使用されるこれらの置換ピロリジン化合物のサブクラスの一部である化合物、これらの置換ピロリジン化合物のサブクラスの一部である新規化合物、上記置換ピロリジン化合物を含む医薬製剤または製品、および／または置換ピロリジン化合物の投与を含む処置方法、特に上記新規置換ピロリジン化合物の製造方法、並びにそれらの合成に関する新規中間体、出発物質および／または部分工程に関するものである。
【発明の開示】
【０００２】
特に、本発明は、レニン活性に依存的な病気、高血圧症の処置を目的とする医薬製剤の製造における、請求項に記載された式(Ｉ)の化合物または式(Ｉ)
【化１】
0005171612.tif 000002
[式中、
Ｒ１は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
【０００３】
Ｒ３は、式
【化２】
0005171612.tif 000003
(式中、上記(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)および(ｇ)項に示されている式の部分のいずれにおいても、アステリスク(＊)は、それぞれの部分Ｒ３が式(Ｉ)における分子の残りに結合している場合の結合を示し、
Ｒａは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
ＲｂおよびＲｃは、独立してＲａ項で示された部分から選択されるが、ただし、好ましくはＲｂおよびＲｃのうちアシルであるのは１個以下であるものとし、
Ｒｄは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(好ましくはｍが０である場合)アシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはｍが１または好ましくは２である場合−Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ)であり得、
Ｒｅは、水素、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(特に)置換または好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、そして
Ｒｆは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
ｍは、０、１または２である)
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Ｔは、メチレン(−ＣＨ２−)、アルキルによるモノ置換メチレン(−[Ｃ(Ｈ)(アルキル)]−)、カルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)またはチオカルボニル(−Ｃ(＝Ｓ)−)である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
【０００４】
本発明化合物は、天然酵素レニンに対して阻害活性を呈する。すなわち、式(Ｉ)の化合物は、特に高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定な冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定な冠動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎疾患、肝臓線維症、糖尿病から生じる合併症、例えばネフロパシー、血管症および神経障害、冠動脈疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知疾患から選択される１種またはそれ以上の障害または病気の処置(この語はまた予防も包含する)について、特にこれらの病気がレニン阻害によりモジュレーションされ得る(さらに特定すれば有益な影響を受け得る)場合に使用され得る。
【０００５】
本発明化合物並びにそれらの使用および合成、出発物質および中間体などを説明するのに使用される様々な語の定義が請求項および下記に列挙されている。これらの定義は、本開示で使用されている一つ、またはそれ以上または全ての一般的表現または記号を置き換え、すなわち本発明の好ましい実施態様を与えることにより、好ましくは、それらが個々にまたは大きな群の一部として特定の場合に特に制限をされていない場合、本明細書全体を通して使用されているそれらの語に適用されるものとする。
【０００６】
「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」の語は、最大７を含め７個以下、特に最大４を含め４個以下の炭素原子をもつ部分を定義するもので、上記部分は、分枝状(１回またはそれ以上の回数)または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００７】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。明確にまたは絶対的に示してはいない場合、ハロはまた、例えばアルキル、アルカノイルなどの部分(例、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル)における複数のハロゲン置換基を表し得る。
【０００８】
非置換または置換単もしくは二環状アリールは、好ましくは６〜２２個の炭素原子を有する単もしくは二環状アリール、特にフェニル、インデニルまたはナフチルであり、非置換または好ましくは
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ[式中、Ｃ０−アルキレンは、結合アルキレンではなく結合が存在することを意味し、それぞれの場合におけるアルキレンは、直鎖または分枝状であり、非置換または(好ましさは劣るが)例えば置換アルキルについて定義された１個またはそれ以上の部分により、特にハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換されたものであり得、ｒおよびｓは、各々互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹは各々、存在するとすれば互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−(式中、Ｖは、水素または下記の非置換または置換アルキル、特にＣ１−Ｃ７−アルキルである)であるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである]で示される置換基(特にＲ１としての置換アリールまたは置換アリール−アルキルにおいて)；例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−、フェニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキ��、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル；
【０００９】
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、特に単−もしくは二環状ヘテロシクリルについて下記に示されている単もしくは二環状ヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−または−５−イルおよびテトラヒドロフラニルから選択されるもの、フェニル−もしくはナフチル−もしくは(単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ここで、単もしくは二環状ヘテロシクリルは下記の意味であり、好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される)、例えばベンジルまたはナフチルメチル、テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(フェニル−もしくはナフチル−もしくは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルは、非置換または好ましくは１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは、好ましくは非置換または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されている)、単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、(単もしくは二環状ヘテロシクリルまたはフェニルまたはナフチル)−オキシ、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル、ナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニル)−オキシ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニルオキシ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−チオ、(ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−チオ、ニトロ、アミノ、ジ−((ナフチルまたはフェニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、(ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１��Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−または(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチルまたはフェニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換または４個以下のＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換され、アリール部分の２個の隣接環原子に結合されているＣ１−Ｃ７−アルキレン、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または好ましくは１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または好ましくは１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル
から成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、特に１〜３個の部分により置換されている。
【００１０】
ここで、置換アリールの置換基として、または置換基の一部として挙げられているフェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル(単もしくは二環状ヘテロシクリルは、好ましくは単もしくは二環状ヘテロシクリルについて記載した意味であり、さらに好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される)は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロから成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、好ましくは３個以下の部分により、または好ましくは、好ましい置換基が挙げられている場合、これらの列挙された置換基の１個またはそれ以上により置換されている。非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルは、好ましくは３〜２２個(さらに好ましくは３〜１４個)の環原子および窒素(＝Ｎ−、−ＮＨ−または置換−ＮＨ−)、酸素および硫黄(−Ｓ−、Ｓ(＝Ｏ)−またはＳ−(＝Ｏ)２−)から独立して選択される１個またはそれ以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換、またはアリールについて上記で列挙した置換基並びにオキソ(＝Ｏ)およびチオキソ(＝Ｓ)から独立して選択される１個またはそれ以上、例えば３個以下の置換基により置換されている不飽和、部分飽和または飽和環系をもつ単もしくは二環状複素環部分である。好ましくは、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルは、以下の部分から選択される：
【００１１】
【化３】
0005171612.tif 000004
【化４】
0005171612.tif 000005
【００１２】
【化５】
0005171612.tif 000006
【化６】
0005171612.tif 000007
【００１３】
【化７】
0005171612.tif 000008
【化８】
0005171612.tif 000009
【００１４】
【化９】
0005171612.tif 000010
【化１０】
0005171612.tif 000011
(式中、ＮＨが存在し、アステリスクを伴う結合がそれぞれのヘテロシクリル部分を分子の残りに連結しているそれぞれの場合において、Ｈは上記結合により置換され得るか、および／またはＨは置換基により置換され得(すなわち置換イミノを形成する)、１個またはそれ以上の置換基は前記と同様に存在し得る)。
【００１５】
非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルは、好ましくは単もしくは二環状、さらに好ましくは単環状、Ｃ３−Ｃ１６−、さらに好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであって、１個またはそれ以上の二重(例、シクロアルケニルで)および／または三重結合(例、シクロアルキニルで)を含み、二重および／または三重結合は完全不飽和環(例、アリール)系の形成に必要とされる数より少数であり得る。好ましくは、単もしくは二環状シクロアルキルは飽和状態である。単もしくは二環状シクロアルキルは、非置換または、好ましくはアリールについての置換基として上記で挙げたものから独立して選択される１個またはそれ以上、例えば１〜３個の置換基により置換されている。
【００１６】
非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにおいて、単もしくは二環状アリール(好ましくは、非置換、またはアリールについての置換基として上記で挙げたものから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば１〜３個の置換基により置換されている)は、好ましくはアリールについての上記の意味と同じであって、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルと、末端またはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素のところで結合している。ここでＣ１−Ｃ７−アルキルは、他の状況において非置換、または非置換または置換アルキルについて下記に示した形で、および／または上記の非置換または置換単もしくは二環状アリールにより置換されている。
【００１７】
非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにおいて、単もしくは二環状ヘテロシクリルは、好ましくは上記の意味であり、非置換、または置換アリールについて上記で列挙したものから独立して選択される１個またはそれ以上、例えば３個以下の置換基により置換されており、ヘテロシクリルは、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルと、末端またはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素のところで結合され、Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、他の状況において非置換、または非置換または置換アルキルについて下記に示した形で、および／または上記の非置換または置換単もしくは二環状アリールにより置換されている。
【００１８】
非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにおいて、単もしくは二環状シクロアルキルは、好ましくは前記の意味であり、非置換、または置換アリールについて上記で列挙したものから独立して選択される１個またはそれ以上、例えば３個以下の置換基により置換されており、シクロアルキルは、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルと、末端またはアルキル鎖における他のいずれかの炭素、例えば１−炭素のところで結合され、Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、他の状況において非置換、または非置換または置換アルキルについて下記に示した形で、および／または上記の非置換または置換単もしくは二環状アリールにより置換されている。
【００１９】
アシルは、好ましくは非置換または置換単もしくは二環状アリール−カルボニルまたは−スルホニル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニルまたは−スルホニル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルカルボニルまたは−スルホニル、ホルミルまたは(非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルボニルまたは−スルホニル、または(特にＮ、ＳまたはＯへ結合している場合)非置換または置換アルキルオキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−オキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルオキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルオキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または非置換または置換アルキル)−アミノカルボニルまたは−アミノスルホニルであるが、ただし、オキシカルボニル結合部分は、好ましくは分子の残りにおける窒素に結合しているものとする。
【００２０】
Ｒ１および／またはＲ２以外の好ましいアシル部分(例、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄ)の例には、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、(例えばアセチル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニルまたは３,３−ジメチル−ブチリル、非置換(またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換)−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル(例、対応する非置換または置換ベンゾイルまたはフェニルアセチル)、例えばベンゾイルまたはフェニルアセチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−カルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロヘキシルアセチルまたはシクロヘキシルカルボニル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、例えばテトラヒドロフラニル−カルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、テトラヒドロフラニルアセチルまたはテトラヒドロピラニルアセチル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換)(フェニル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルホニル、例えばフェニルスルホニル(＝ベンゼンスルホニル)またはフェニルメタンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル(＝メタンスルホニル)、((Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−[フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(例、ベンジル)]−アミノカルボニル、Ｎ−[Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル(例、シクロヘキシル−)、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルまたは(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または好ましくはピロリル、フラニル、チエニル(＝チオフェニル)、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、(さらに好ましくは)イソキノリニル、キノリニルおよびインドリルから選択される単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニル、例、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルがある。アシルＲ１またはＲ２としては、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばインドリルカルボニル、キノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例、キノリニルカルボニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７��アルカノイル、例えばフェニルアセチルがあり、ここでインドリル、キノリルおよびフェニルは、非置換、または式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ[式中、Ｃ０−アルキレンは、結合アルキレンではなく結合が存在することを意味し、それぞれの場合におけるアルキレンは、直鎖または分枝状であり、非置換または(好ましさは劣るが)例えば置換アルキルについて定義された１個またはそれ以上の部分により、特にハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換された形であり得、ｒおよびｓは、各々互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹは各々、存在するとすれば互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ−；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−；−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−(式中、Ｖは、水素または下記の非置換または置換アルキル、特にＣ１−Ｃ７−アルキルである)であるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである]で示される置換基により置換されており、そして所望により、置換アリールについて列挙されている他の置換基から選択される１個またはそれ以上、例えば２個以下のさらなる置換基により置換されていてもよいものとする。非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルおよび非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルは、それらがアシルの一部として挙げられている場合は常に、好ましくは前記の意味であり、非置換または置換アルキルは、好ましくは下記の意味である。
【００２１】
非置換または置換アルキルは、好ましくはＣ１−Ｃ２０−アルキル、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであって、直鎖または分枝状(１回または適切な場合、それ以上の回数)であり、非置換、または下記の非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、特にピロリル、フラニル、チエニル(＝チオフェニル)、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、(さらに好ましくは)イソキノリニル、キノリニルまたは特にインドリル(これらは各々、非置換または置換ヘテロシクリルについての上記記載と同様に非置換または、例えばハロ、ヒドロキシ、例えばクロロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、シアノおよびＣ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチルから独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている)から；上記の非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(各々、非置換または置換シクロアルキルに関する下記の記載と同様に非置換または置換されている)から；または特にＣ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ＊＊＊＊、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ＊＊＿＿＊＊、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、���−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル(−Ｓ−ＯＨ)、スルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)−ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−)、フェニル−またはナフチルスルフィニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルアミノまたは−アミノカルボニルオキシおよびＮ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノスルホニルアミノから成る群から選択される１個またはそれ以上、例えば３個以下の部分により置換されている。
【００２２】
ここで、置換アルキルの置換基または置換基の一部として挙げられているフェニルまたはナフチルは、非置換、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロから成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、好ましくは３個以下の部分により、または好ましくは、好ましい置換基が列挙されている場合、これらの列挙された置換基の１個またはそれ以上により置換されている。
【００２３】
非置換または置換アルケニルは、好ましくはＣ２−Ｃ２０−アルケニル、さらに好ましくは１個または可能ならばそれより多い二重結合をもつＣ２−Ｃ７−アルケニルであり、直鎖または分枝状(１回または適切な場合それより多い回数)であって、非置換、または置換アルキルについての置換基として挙げられたものおよび非置換または置換単もしくは二環状アリールの各々好ましくは前記されたものから選択される１個またはそれ以上、例えば３個以下の部分により置換されている。活性水素をもつ置換基(例、ヒドロキシまたはアミノ)は、二重結合で炭素に直接結合している場合、好ましくは平衡状態での互変異性体形態で存在し、好ましくは、上記位置では、活性水素をもつ置換基は回避される。
【００２４】
非置換または置換アルキニルは、好ましくはＣ２−Ｃ２０−アルキニル、さらに好ましくは１個または可能ならばそれより多い三重結合をもつＣ２−Ｃ７−アルキニルであり、直鎖、または分枝状(１回または適切な場合それ以上の回数)であって、非置換、または置換アルキルについての置換基として挙げられたものおよび非置換または置換単もしくは二環状アリールの各々好ましくは前記されたものから選択される１個またはそれ以上、例えば３個以下の部分により置換されている。活性水素をもつ置換基(例、ヒドロキシまたはアミノ)は、三重結合で炭素に直接結合している場合、好ましくは平衡状態での互変異性体形態で存在し、好ましくは、上記位置では、活性水素をもつ置換基は回避される。
【００２５】
エステル化ヒドロキシは、好ましくは前記アシルをもつアシルオキシであり、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシである。
【００２６】
エーテル化ヒドロキシは、好ましくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ここで、置換アルキルは、好ましくは前記の意味である)、非置換または置換単もしくは二環状アリールオキシ、非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルオキシまたは非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(それぞれの場合における部分は、好ましくは前記の意味である)またはさらに好ましくは、非置換アルキルオキシ、特にＣ１−Ｃ７−アルキルオキシである。
【００２７】
アステリスク(＊)がある部分との結合を示しているところでは、対応する結合は、それぞれの部分を結合している式(Ｉ)で示されるそれぞれの化合物(またはその前駆体)の対応する式において示されたものである。
【００２８】
式(Ｉ)における部分および記号の上記および特に以下の好ましい具体例は、互いに独立して使用され得、より一般的な定義と置き換えられるため、本発明の特に好ましい実施態様が特定され得、残りの定義については、上記または下記の本発明実施態様で特定されているように広範に保たれ得る。
【００２９】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうちアシルであるのは１個以下であり、他方は、アシル以外のこれらの部分について上記または下記で与えられた意味の一つを有する。
【００３０】
Ｒ３としては、式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｆ)およびやや劣るが(ｇ)で示される部分、さらに好ましくは式(ａ)、(ｂ)または(ｆ)で示される部分が特に好ましい。
記号ｍは、好ましくは０または２を表す。
【００３１】
Ｒｄは、好ましくは非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、または(ｍ＝２の場合)で−Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ)(式中、ＲｂおよびＲｃは上記または下記の意味である)である。
【００３２】
Ｒｅは、好ましくは水素である。
好ましくは、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方は水素であり(すなわち、本発明の好ましい化合物は(３,４−ジ−、３,３,−トリ、３,４,４−トリ−)置換ピロリジンである)、さらに好ましくは両方とも水素である。
【００３３】
上記および下記の全定義において、当業者であれば、過度の実験または考察をせずとも、どれが直接的に関連しているか(例、存在するとすれば、例えば３０秒を越える半減期を有する、医薬の製造について十分に安定した化合物を提供するもの)、すなわち好ましくは本発明の請求の範囲により包含されるか、そして化学的に可能な結合および置換(例、二重または三重結合の場合、水素をもつアミノまたはヒドロキシ基など)のみ、および特に平衡状態で存在する互変異性体が包含されることを認識できるはずである。例えば、好ましくは、安定性または化学的可能性の理由により、鎖における直接隣接原子は、好ましくはオキシ＋オキシ、チオ＋オキシ、オキシ＋チオまたはチオ＋チオからは選択されないが、十分に安定した環系などが存在する場合は例外とする。置換基の一部であるＯ(例、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシにおいて)またはＳを介して結合する置換基は、好ましくは例えば環における窒素には結合していない。
【００３４】
塩は、特に式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩である。それらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在する場合に形成され得、少なくとも部分的に解離形態で、例えば水溶液中４〜１０のｐＨ範囲で存在し得るか、または特に固体、特に結晶形態で単離され得る。
【００３５】
上記塩は、塩基性窒素原子(例、イミノまたはアミノ)をもつ式(Ｉ)で示される化合物から、例えば、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩、特に医薬上許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適切な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００３６】
負に荷電した基、例えばカルボキシまたはスルホの存在下では、塩はまた、塩基により形成され得、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適切な有機アミン、例えば第３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンによるアンモニウム塩、または複素環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンによる塩がある。
【００３７】
塩基性基および酸性基が同一分子に存在するとき、式(Ｉ)の化合物はまた内部塩を形成し得る。
【００３８】
単離または精製目的については、医薬上許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途については、医薬上許容される塩または遊離化合物のみ使用される(適用可能な場合医薬製品に含まれる)ため、これらが好ましい。
【００３９】
例えば化合物またはその塩の精製または同定における、中間体として使用され得る塩を含む、化合物の遊離形態およびそれらの塩形態間の密接な関係を考慮すると、前記および後記の「化合物」、「出発物質」および「中間体」、特に式(Ｉ)で示される化合物(複数も可)またはそれらの前駆体をいう場合は、その１種またはそれ以上の塩または対応する遊離化合物およびその１種またはそれ以上の塩の混合物も包含するものと理解すべきであり、これらは各々、適切で好都合なものとして、そして他に明確に特記していなければ、式(Ｉ)で示される化合物の溶媒和物、代謝前駆体、例えばエステルまたはアミド、またはこれらのいずれか一つまたはそれ以上の塩も包含するものとする。種々の結晶形態も得られ、その場合それらも包含される。
【００４０】
複数形態が化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製品、疾患、障害などについて使用されている場合、これは、１つ(優先される)または複数の化合物、塩、医薬製品、疾患、障害などを意味するものとし、英文中で単数形が使用されている場合、これは複数形(例えば同一化合物の異なる立体配置の異性体、例、ラセミ体などにおける鏡像体)または優先的には単数形(「一つ」)を包含するものとする。
【００４１】
本発明化合物は、置換基の選択によって２個またはそれ以上の不斉中心を有し得る。好ましい絶対立体配置は、本明細書で具体的に示したものである。しかしながら、可能な分離または純粋ジアステレオマー、鏡像体または幾何鏡像体、およびそれらの混合物、例えば鏡像体の混合物、例えばラセミ体も本発明に包含される。
【００４２】
上記で述べたとおり、本発明は、若干のその重要な実施態様において、レニン活性に依存的な疾患の処置を目的とする医薬製剤の製造についての(３,４−ジ−、３,４,４−トリ−または３,３,４,４−テトラ−)置換ピロリジン化合物の使用、レニン活性に依存的な疾患の処置におけるそのクラスの化合物の使用、温血動物の診断的および治療的処置、特にレニン活性に依存的な疾患(＝障害)の処置で使用されるこれらの置換ピロリジン化合物のサブクラスの一部である化合物、これらの置換ピロリジン化合物のサブクラスの一部である新規化合物、上記置換ピロリジン化合物を含む医薬製剤、および／または置換ピロリジン化合物の投与を含む処置方法、特に新規置換ピロリジン化合物の製造方法、並びにそれらの合成を目的とする新規中間体、出発物質および／または部分工程を提供する。
【００４３】
「不適切な」レニン活性は、好ましくは温血動物、特にヒトの状態に関するものであり、この場合レニンは、与えられた状況では高すぎるレニン活性を示し(例、一つまたはそれ以上の誤調節、過剰発現に起因、例、間違った基質特異性または例えば正常量で産生される過剰活性レニン、レニン活性産物除去経路の低すぎる活性、高い基質濃度などをまねく、遺伝子増幅または染色体転位または異常遺伝子、異常な活性を発現する微生物、例えばウイルスによる感染に起因)、および／または例えば高すぎるレニン活性により、上記および下記のレニン依存疾患または障害を誘発または促進する。上記の不適切なレニン活性とは、例えば、正常より高い活性、またはさらには正常または正常範囲より低い場合さえあるが、先行、並行および／または後続プロセス、例えばシグナリング、他のプロセスに対する調節作用、高い基質または産生濃度などのために、疾患または障害の直接的または間接的促進または維持に至る活性、および／または他の何らかの形で疾患または障害の発現および／または存在を促進する活性を包含する。レニンの不適切な活性は、障害または疾患を促進する並行した他の機構に依存的である場合もそうではない場合もあり得、および／または予防的または治療的効果が、レニン阻害に加えて他の機構を含む場合も含まない場合もあり得る。従って、「依存的」については、「特に依存的」として、(特に疾患または障害が実際にレニンのみに専ら依存的である場合)好ましくは「主として依存的」、さらに好ましくは「本質的に専ら依存的」と解釈すべきである。レニンの(特に不適切な)活性に依存的な疾患はまた、レニン活性のモジュレーションに単純に応答する、特にレニン阻害の場合に有益な形(例、血圧の低下)で応答するものであり得る。
【００４４】
レニンの不適切な活性に依存する疾患または障害が例えば以下の段落における「使用」の定義で述べられている場合およびまた特に式(Ｉ)で示される化合物が、好ましくは不適切なレニン活性に依存的な疾患または障害の処置である診断的または治療的処置での使用について述べられている場合、これは、好ましくは天然レニンおよび／またはその１種またはそれ以上の改変または突然変異形態の不適切な活性に依存するいずれか１種またはそれ以上の疾患または障害を指す。
【００４５】
後記または上記で「使用」の語が(式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用、またはその使用方法に関して)(動詞または名詞として)記されている場合、これは(異なる意味または文脈上での異なる解釈が指示されていなければ)以下の本発明具体例のいずれか一つまたはそれ以上をそれぞれ包含する(特記していない場合)：適切で好都合なものとして、他に特記していない場合、レニン(の特に不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置における使用、レニン(の特に不適切な)活性に依存的な疾患または障害の処置で使用される医薬組成物の製造に関する使用、レニン(の特に不適切な)活性に依存的な疾患または障害の処置における式(Ｉ)で示される１種またはそれ以上の化合物の使用方法、レニン(の特に不適切な)活性に依存的な疾患または障害の処置を目的とする式(Ｉ)で示される１種またはそれ以上の化合物を含む医薬品、並びに温血動物、特にヒトにおける疾患または障害、好ましくはレニン(の特に不適切な)活性に依存的な疾患の処置で使用される式(Ｉ)で示される１種またはそれ以上の化合物。
【００４６】
「処置する」、「処置」または「治療」の語は、上記疾患(複数も可)または障害(複数も可)、特に上記または下記に挙げた１種またはそれ以上の疾患または障害の予防的(例、疾患または障害の発現の遅延または阻止)または好ましくは治療的(限定するわけではないが、予防的、発症および／または進行の遅延、軽減的、治療的、症状緩和、症状縮小、患者の病状改善、レニン調節および／またはレニン阻害的なものを含む)処置をいう。
【００４７】
本発明による好ましい実施態様
請求の範囲および下記に述べられた本発明の好ましい実施態様の群は、限定的なものとしてみなされるべきではなく、むしろ例えば一般的表現または記号をより具体的な定義と置き換えるためのものであり、それらの化合物群の一部は、適宜、上記定義を用いて相互交換または他の同等のものと交換されるか、または省略され得、より具体的な定義は各々、他とは関係無く、他のより一般的な表現または記号に関する一つまたはそれ以上の他のより特定された定義とは独立して、またはそれらと一緒に導入され得る。
【００４８】
第一の好ましい実施態様では、本発明は、哺乳類、特にヒトの、好ましくはレニン活性に依存的な疾患、特に有益な形でレニン阻害に応答する疾患、最も好ましくは高血圧症の(治療的または予防的)処置で使用される、式(Ｉ)[式中、
Ｒ１は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、置換単環状または(好ましくは)非置換または置換二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニルまたは置換または非置換アルキニルであり、ただし、Ｒ１がアシル以外のＲ１の定義で挙げられた部分の一つである場合、Ｒ２はまた非置換(または置換)単環状アリール−アルキルであり得るものとし(Ｒ２の定義で挙げられた他の部分の群に加えて、置換基Ｒ２はまた非置換単環状アリール−アルキルから選択され得ることを意味する)、
【００４９】
Ｒ３は、式
【化１１】
0005171612.tif 000012
(式中、上記(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)および(ｇ)項に示されている式の部分のいずれにおいても、アステリスク(＊)は、それぞれの部分Ｒ３が式(Ｉ)における分子の残りに結合している場合の結合を示し、
Ｒａは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
【００５０】
ＲｂおよびＲｃは、独立して非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素からなる群から選択されるが、ただし、好ましくはＲｂおよびＲｃのうちアシルであるのは１個以下であるものとし、またＲｃがアシル以外の上記部分の一つである場合(以後、Ｒｃが、アシル以外のＲｂおよびＲｃについて列挙された部分の一つ、特にＲｃ＝水素またはＣ１−Ｃ７アルキルであることを意味する)、Ｒｂはまた(列挙された他の部分に代わる追加的なものとして)非置換または置換単環状アリール−アルキルであり得るものとし、
Ｒｄは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(好ましくはｍが０である場合)アシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはｍが１または好ましくは２である場合−Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ)であり得、
Ｒｅは、水素、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、または置換または好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、そして
Ｒｆは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
ｍは、０、１または２である)
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Ｔは、メチレン(−ＣＨ２−)(好ましい)、アルキルによるモノ置換メチレン(−[Ｃ(Ｈ)(アルキル)]−)、カルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)(好ましい)またはチオカルボニル(−Ｃ(＝Ｓ)−)である]で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関するものである。
【００５１】
新規化合物に関して、本発明は、特にさらに好ましい実施態様において、式(Ｉ)[式中、
Ｒ１は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
Ｒ２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニルまたは置換または非置換アルキニルであり、ただし、Ｒ１がアシル以外のＲ１の定義で挙げられた部分の一つである場合、Ｒ２はまた非置換または置換単環状アリール−アルキルであり得るものとし(Ｒ２の定義で挙げられた他の部分の群に加えて、置換基Ｒ２はまた非置換単環状アリール−アルキルから選択され得ることを意味する)、
【００５２】
Ｒ３は、式
【化１２】
0005171612.tif 000013
(式中、上記(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)および(ｇ)項に示されている式の部分のいずれにおいても、アステリスク(＊)は、それぞれの部分Ｒ３が式(Ｉ)における分子の残りに結合している場合の結合を示し、
Ｒａは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
【００５３】
ＲｂおよびＲｃは、独立して非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素からなる群から選択されるが、ただし、好ましくはＲｂおよびＲｃのうちアシルであるのは１個以下であるものとし、またＲｃがアシル以外の上記(この段落のＲｃの定義における)部分の一つである場合、Ｒｂはまた非置換または置換単環状アリール−アルキルであり得るものとし、
式(ｃ)または(ｅ)で示される部分におけるＲｄは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(好ましくはｍが０である場合)アシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはｍが１または好ましくは２である場合−Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ)であり得、
Ｒｅは、水素(好ましい)、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、または置換または好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、そして
Ｒｆは、置換アルキルまたは好ましくは非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
ｍは、０、１または２である)
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Ｔは、メチレン(−ＣＨ２−)(好ましい)、アルキルによるモノ置換メチレン(−[Ｃ(Ｈ)(アルキル)]−)、カルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)(好ましい)またはチオカルボニル(−Ｃ(＝Ｓ)−)である]
で示される化合物またはその(好ましくは医薬上許容される)塩に関するものである。
【００５４】
式(Ｉ)
【化１３】
0005171612.tif 000014
[式中、
Ｒ１はアシルであり、
Ｒ２は、非置換または置換アルキルであり、
Ｒ３は、式
【化１４】
0005171612.tif 000015
(式中、上記(ａ)、(ｂ)、(ｃ)および(ｆ)項に示されている式の部分のいずれにおいても、アステリスク(＊)は、それぞれの部分Ｒ３が式(Ｉ)における分子の残りに結合している場合の結合を示し、さらに好ましくは式(ａ)、(ｂ)または(ｆ)で示される部分から選択されるものとし、
Ｒａは、アシルまたは水素であり、
Ｒｂは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアシルであり、  Ｒｃは、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒｄは、非置換または置換単もしくは二環状アリールＣ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ)であり、
Ｒｅは、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、そして
ｍは２である)
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、Ｒ４およびＲ５の好ましくは少なくとも一方、さらに好ましくは両方が水素であり、
Ｔは、メチレン(−ＣＨ２−)(好ましい)、アルキルによるモノ置換メチレン(−[Ｃ(Ｈ)(アルキル)]−)、カルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)(好ましい)またはチオカルボニル(−Ｃ(＝Ｓ)−)である]
それ自体で示される化合物またはその(特に医薬上許容される)塩は、本発明のさらなる好ましい一実施態様である。
【００５５】
非常に好ましくは、先行および後続の実施態様(その使用、使用される化合物または新規化合物)における式(Ｉ)の化合物は、以下の立体配置をもつ式(ＩＡ)の化合物を有する：
【化１５】
0005171612.tif 000016
【００５６】
別法として、本発明のさらなる好ましい実施態様を特定すると、先行および後続の実施態様(その使用、使用される化合物または新規化合物)における式(Ｉ)の化合物は、以下の立体配置をもつ式(ＩＢ)の化合物を有する：
【化１６】
0005171612.tif 000017
【００５７】
別法として、本発明のさらなる好ましい実施態様を特定すると、先行および後続の実施態様(その使用、使用される化合物または新規化合物)における式(Ｉ)の化合物は、以下の立体配置をもつ式(ＩＣ)の化合物を有する：
【化１７】
0005171612.tif 000018
【００５８】
別法として、本発明のさらなる好ましい実施態様を特定すると、先行および後続の実施態様(その使用、使用される化合物または新規化合物)における式(Ｉ)の化合物は、以下の立体配置をもつ式(ＩＤ)の化合物を有する：
【化１８】
0005171612.tif 000019
【００５９】
式(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)および(ＩＤ)の各々において、部分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、本発明のそれぞれのより一般的または特にさらに好ましい実施態様についての前記または好ましくは後記に示した意味を有する。
【００６０】
式(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)または(ＩＤ)は、式(Ｉ)の化合物(その塩を含む)が前記または後記で挙げられている場合は常に式(Ｉ)と置き換えられ得、また対応する中間体もさらに好ましい。
【００６１】
本発明のさらなる好ましい実施態様は、レニン活性に依存的な疾患、特に高血圧症の処置を目的とする医薬製剤の製造、またはレニン活性に依存的な疾患、特に高血圧症の処置における、式(Ｉ)[式中、
Ｒ１は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、非置換または置換アルケニル、置換または非置換アルキニルまたはアシルであり、
Ｒ２は、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキルであり、
Ｒ３は、本開示における式(Ｉ)の化合物に関する最初の記載で示されている、式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)または(ｇ)、さらに好ましくは式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)および(ｆ)、さらに好ましくは式(ａ)、(ｂ)または(ｆ)で示される部分から成る群から選択される部分であり、
これらの部分式で示される部分のいずれにおいても、アステリスク(＊)は、それぞれの部分Ｒ３が式(Ｉ)における分子の残りに結合している場合の結合を示し、
Ｒａは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、アシルまたは水素であり、
ＲｂおよびＲｃは、独立してＲａ項で示された部分から選択されるが、ただし、好ましくはＲｂおよびＲｃのうちアシルであるのは１個以下であるものとし、
Ｒｄは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(好ましくはｍが０である場合)アシルであるか、またはこれらの意味の一つを有し得るかまたはｍが１または好ましくは２である場合−Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ)であり得、
Ｒｅは、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキル、または好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは水素であり、そして
Ｒｆは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、
ｍは、０、１または２、好ましくは０またはさらに好ましくは２であり、
Ｒ４およびＲ５は各々、互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、ヒドロキシまたはエステル化またはエーテル化ヒドロキシから選択され、
Ｔは、メチレン(−ＣＨ２−)、アルキルによるモノ置換メチレン(−[Ｃ(Ｈ)(アルキル)]−)、カルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)またはチオカルボニル(−Ｃ(＝Ｓ)−)である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
【００６２】
本発明の別の好ましい実施態様は、レニン活性に依存する疾患、特に高血圧症の処置、または好ましくはレニン活性に依存する疾患、特に高血圧症の処置を目的とする医薬製剤の製造についての、式(Ｉ)[ただし、Ｒ１が、フェニル、ナフチル、単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニルカルボニル、フェニルアセチル、ナフチルカルボニル、ナフチルアセチル、単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニルまたは−アセチル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルスルホニルであり、ここで単もしくは二環状ヘテロシクリルは、ピロリル、フラニル、チエニル(＝チオフェニル)、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、またはさらに好ましくはイソキノリル、キノリルまたは特にインドリルであり、そしてＲ１項で挙げられた上記単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニルまたはナフチルは各々、非置換であるか、または好ましくは、
(ｉ)式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ(特にＲ１としての置換アリールまたは置換アリール−アルキルにおいて)[式中、Ｃ０−アルキレンは、結合アルキレンではなく結合が存在することを意味し、それぞれの場合におけるアルキレンは、直鎖または分枝状であり、非置換、または(好ましさは劣るが)例えば置換アルキルについて定義された１個またはそれ以上の部分により、特にハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換された形であり得、ｒおよびｓは、各々互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹは各々、存在するとすれば互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ−；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−(式中、Ｖは、水素または下記の非置換または置換アルキル、特にＣ１−Ｃ７−アルキルである)であるか、またはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである]で示される置換基；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−、フェニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、モノもしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから成る群、
【００６３】
(ii)Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、特に単−もしくは二環状ヘテロシクリルについて下記に示されている単もしくは二環状ヘテロシクリル、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−または−５−イル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択されるもの、フェニル−もしくはナフチル−もしくは(単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ここで、単もしくは二環状ヘテロシクリルは下記の意味であり、好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される)；例えばベンジルまたはナフチルメチル、テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(フェニル−もしくはナフチル−もしくは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルは、非置換または好ましくは１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは、好ましくは非置換または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されている)、単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、(単もしくは二環状ヘテロシクリルまたはフェニルまたはナフチル)−オキシ、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニル)−オキシ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニルオキシ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−チオ、(ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−チオ、ニトロ、アミノ、ジ−((ナフチルまたはフェニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、(ベンゾイルまたはナフトイルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、���１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−または(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−オキシカルボニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチルまたはフェニルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−アミノカルボニル、シアノ、非置換または４個以下のＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換され、アリール部分の２個の隣接環原子に結合されているＣ１−Ｃ７−アルキレン、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または好ましくは１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−スルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換または好ましくは１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、(フェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル
から好ましくは独立して選択される１個またはそれ以上、特に１〜３個の部分により置換されており、
【００６４】
(ｉ)または(ii)項で単もしくは二環状ヘテロシクリル、フェニルまたはナフチルＲ１の置換基または置換基の一部として挙げられているフェニルまたはナフチルまたは単もしくは二環状ヘテロシクリル−単もしくは二環状ヘテロシクリルは、好ましくは単もしくは二環状ヘテロシクリルについての記載と同じであり、さらに好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される−は、非置換、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロから成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、好ましくは３個以下の部分により、または好ましくは、好ましい置換基が挙げられている場合、これらの列挙された置換基の１個またはそれ以上により置換されており；
Ｒ２が、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ２の定義においてこれまで挙げられている各フェニルまたはナフチルは、非置換またはＲ１の定義における置換フェニルまたはナフチルについての記載と同様に置換されているか、または好ましくは非置換、またはＣ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル(−Ｓ−ＯＨ)、スルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)−ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−)、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換または１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキ���スルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルアミノまたは−アミノカルボニルオキシおよびＮ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノスルホニルアミノから成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、特に３個以下、例えば１個または２個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、またはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、
【００６５】
Ｒ３が、式
【化１９】
0005171612.tif 000020
[式中、上記(ａ)、(ｂ)、(ｃ)および(ｆ)項に示されている式の部分のいずれにおいても、アステリスク(＊)は、それぞれの部分Ｒ３が式(Ｉ)における分子の残りに結合している場合の結合を示し、
【００６６】
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、３,３−ジメチルブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニルまたは３,３−ジメチル−ブチリル、非置換または(好ましさは劣るが)モノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換)フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロヘキシルアセチルまたはシクロヘキシルカルボニル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、例えばテトラヒドロフラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、テトラヒドロフラニルアセチルまたはテトラヒドロピラニルアセチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−[フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(例、ベンジル)]−アミノカルボニル、Ｎ−[Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル(例、シクロヘキシル−)またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、または(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはイソブチルオキシカルボニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルから選択されるアシルであるか、または水素であり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−それぞれの場合において非置換または置換されている−フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(置換部分の場合において、置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、特に３個以下の置換基である)であるか、またはＲａ項記載の意味と同じアシルであるかまたは非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換(フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルホニル、例えばフェニルスルホニルまたはフェニルメタンスルホニル、またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメタンスルホニルから選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、好ましくは水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒｄは、非置換または置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、置換部分の場合における置換基は、Ｒｂ項で非置換または置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルについて列挙されたものから独立して選択される１個またはそれ以上、特に３個以下の置換基である)であるか、または−Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ)であり、
Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくは水素であり、そして
ｍは２である]
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
Ｒ４およびＲ５が各々、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよび好ましくは水素から選択され、
Ｔはカルボニルまたは好ましくはメチレンである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関するものである。
【００６７】
本発明の非常に好ましい実施態様は、式(Ｉ)[式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびＴは、先の段落における記載と同じであり、
Ｒ２は、フェニル、ナフチルまたは(好ましさは劣るが)ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ２の定義においてこれまで挙げられている各フェニルまたはナフチルは、非置換またはＲ１の定義における置換フェニルまたはナフチルについての記載と同様に置換されているか、または好ましくは非置換、またはＣ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル(−Ｓ−ＯＨ)、スルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)−ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−)、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換または１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換、または１個またはそれ以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ'−���ノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルアミノおよびＮ−モノ−、Ｎ'−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ'−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノスルホニルアミノから成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、特に３個以下、例えば１個または２個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、またはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである]
で示される新規化合物またはその(好ましくは医薬上許容される)塩に関するものである。
【００６８】
別の非常に好ましい実施態様では、本発明は、式(Ｉ)[式中、
Ｒ１は、フェニル−、インドリル−またはキノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル(好ましくは−カルボニルまたは−アセチル)であって、フェニル、インドリルまたはキノリルは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されており、さらに１個またはそれ以上、例えば３個以下のＣ１−Ｃ７−アルキル(特にメチル)および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ部分置換され得、
Ｒ２はＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３は、式
【化２０】
0005171612.tif 000021
[式中、上記(ａ)、(ｂ)、(ｃ)および(ｆ)項に示されている式の部分のいずれにおいても、アステリスク(＊)は、それぞれの部分Ｒ３が式(Ｉ)における分子の残りに結合している場合の結合を示し、
Ｒａは、水素またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換またはハロ置換)フェニルまたはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニルであり、ＲｂおよびＲｃは、各々互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル(＝Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ(＝Ｏ)−)、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、好ましくはベンゾイルまたはフェニルアセチル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、例えばテトラヒドロフラニル−カルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、テトラヒドロフラニルアセチルまたはテトラヒドロピラニルアセチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(＝Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル)または(非置換または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]置換)(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルから選択されるが、ただし、Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである場合、Ｒｂはまた、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルでもあり得、Ｒｄは、非置換または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]置換(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒｅは水素であり、そして
ｍは２である]
で示される部分から成る群から選択される部分であり、
Ｒ４およびＲ５は各々水素であり、そして
Ｔはカルボニルまたは好ましくはメチレンである]
で示される新規化合物またはその(好ましくは医薬上許容される)塩に関するものである。
【００６９】
以下、好ましい定義を各変異型について個々に提供する。変異型についての好ましい定義は各々別の変異型(複数も可)の好ましい定義と組み合わされ得るものとする。
【００７０】
Ｒ１についての好ましい定義
Ｒ１は、請求の範囲記載の意味であり、好ましくは、Ｒ１は、本明細書で定義されているアシル、さらに好ましくはカルボニル基をもつものである。
【００７１】
第１実施態様において、Ｒ１は非置換または置換アリール−カルボニルである。アシル置換基のアリール部分についての好ましい例は、フェニルおよびナフチル、さらに好ましくはフェニルである。アリール部分が置換されるとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換、さらに好ましくはジ−置換である。アリール部分についての適切な置換基は本明細書に記載されており、好ましくは−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ[式中、ｒおよびｓは０または１であり、ＹおよびＸは独立してＯ、ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏ−である]、またはハロ、例えばＣｌまたはＦ、ヒドロキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、単環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ここで、ヘテロシクリルは、好ましくは窒素原子を含む５−または６員環、例えばイソオキサゾリルである)、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、さらに好ましくは−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ、単環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシまたはハロである。式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈのアルキレン部分が置換されているとき、それらは、好ましくは１個またはそれ以上、さらに好ましくは３個のハロ、例えばＦにより置換されている。−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの好ましい例には、−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、最も好ましくは−ＯＭｅ−、ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４、−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ４Ｈ８ＯＭｅ、−ＣＨＦ２、ＯＣＦ３−、−ＯＣ２Ｈ４ＣＦ３、−ＯＣ３Ｈ６ＣＦ３、および−ＯＣ３Ｈ６ＯＣＦ３がある。好ましい実施態様では、アリール部分はジ−置換されており、両置換基は、本明細書に記載されている−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ、さらに好ましくは一方の置換基は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ、または−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまた��エチルであり、他方は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅである。
【００７２】
第２実施態様において、Ｒ１は、非置換または置換ヘテロシクリル−カルボニルである。アシル置換基のヘテロシクリル部分についての好ましい例は、単もしくは二環状、好ましくは二環状のヘテロシクリルである。好ましいのは、芳香族環系、または特に二環状部分を想定する場合、部分飽和環系であり、特にこの場合環の一方は芳香族であり、他方は飽和している。最も好ましいのは芳香族環系である。ヘテロシクリル部分は、好ましくはＯ、ＮまたはＳ、さらに好ましくはＯまたはＮから選択される１、２または３個、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例には、ピロリル、フラニル、チエニル(＝チオフェニル)、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、またはさらに好ましくはインドリル、イソキノリル、キノリルおよび３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]ジオキシニルまたは特にインドリル、および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]ジオキシニルがある。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−またはジ−置換、最も好ましくはジ−置換されている。ヘテロシクリル部分についての適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくは−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ[ここで、ｒおよびｓは０または１であり、ＸおよびＹは、独立してＯ、ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏ−である]、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノがある。−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの好ましい例には、−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−(ＯまたはＮＨ、好ましくはＯ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、さらに好ましくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、さらに好ましくはメチル、エチル、−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ４ＯＭｅ、−ＯＣ２Ｈ４ＯＣ２Ｈ４、−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ、−Ｃ２��４ＯＭｅ、−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅおよび−ＮＨ−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅ、さらに好ましくは−メチル、−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅおよび−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅがある。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は、メチルおよび／または−Ｃ３Ｈ６ＯＭｅにより置換されている。
【００７３】
Ｒ２についての好ましい定義
Ｒ２は請求項記載の意味であり、好ましくは、Ｒ２は、第１実施態様では本明細書に記載された非置換または置換アルキルである。好ましい例は、置換または非置換であり得る分枝状または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。好ましい実施態様において、Ｒ２は分枝状アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、および１,２−ジメチル−プロピル、最も好ましくはイソプロピルである。分枝状アルキルは、好ましくは非置換である。アルキル部分が置換されている場合、適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換のフェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換のフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノである。
【００７４】
好ましくは、第２実施態様において、Ｒ２はシクロアルキルである。シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−置換されている。シクロアルキル部分についての適切な置換基は本明細書に記載された通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換のフェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換のフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはフェニルまたはナフチルである。最も好ましくは、シクロアルキル部分は非置換である。
【００７５】
Ｒ３についての好ましい定義
Ｒ３は請求項記載の意味であり、好ましくは、Ｒ３は、式
【化２１】
0005171612.tif 000022
さらに好ましくは(ａ)、(ｂ)または(ｆ)、さらに好ましくは(ａ)または(ｂ)、最も好ましくは(ｂ)[式中、上記(ａ)、(ｂ)、(ｃ)および(ｆ)項に示されている式の部分のいずれにおいても、アステリスク(＊)は、それぞれの部分Ｒ３が式(Ｉ)における分子の残りに結合している場合の結合を示し、
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換)フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−[フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニル、Ｎ−[Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、Ｎ−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−(ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−(ヘテロシクリル)(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニルから選択されるアシルであるか、または水素であり；
Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−それぞれの場合において非置換または置換されている−フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(置換部分の場合において、置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから成る群から独立して選択される１個またはそれ以上、特に３個以下の置換基である)であるか、またはＲａ項記載の意味と同じアシルであるかまたは非置換、モノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換(フェニル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルから選択され、
Ｒｃは、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または好ましくは水素、非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒｄは、非置換または置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、置換部分の場合における置換基は、Ｒｂ項で非置換または置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルについて列挙されたものから独立して選択される１個またはそれ以上、特に３個以下の置換基である)であるか、または−Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ)であり、
Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくは水素であり、そして
【００７６】
ｍは２であり、
好ましくは、Ｒａは、水素またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換またはハロ置換)フェニルまたはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヘテロシクリルおよび／またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニルであり、
ＲｂおよびＲｃは、各々互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、非置換または置換アリール、例えばフェニル、ナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはアシル、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは(非置換または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]置換)(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルから選択され、ただし、Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである場合、Ｒｂはまたフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり得るものとし、
Ｒｄは、非置換または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]置換(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒｅは水素であり、そして
ｍは２である]
で示される部分の群から選択される部分である。
【００７７】
Ｒ３は、第１実施態様において、式(ａ)
【化２２】
0005171612.tif 000023
で示される部分である。
【００７８】
この実施態様では、Ｒａは本明細書記載の意味であり、好ましくは、Ｒａは、水素またはアシル、好ましくはアシルである。アシルは、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)置換)フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−カルボニルまたは(テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、および(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニルから、または好ましくはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノカルボニル、特にＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ,Ｎ−ジ−(ＣＨ２ＣＨＣＨ３)−アミノカルボニルまたはＮ−(ＣＨ２ＣＨＣＨ３)(メチル)−アミノカルボニル、Ｎ−[フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばフェニル−ＣＨ２−またはフェニル−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)−]−アミノカルボニル、Ｎ−[Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ−(フェニル−ＣＨ２−)(メチルまたはエチル)アミノカルボニル、Ｎ−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ−(フェニル−ＣＨ２−)(シクロプロピル−ＣＨ２−)アミノカルボニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ−(メチル)(シクロヘキシル−ＣＨ２−)アミノカルボニル、Ｎ−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ−(フェニル−ＣＨ２−)(シクロプロピル)−アミノカルボニル、Ｎ−(ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ−(ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(シクロプロピル)−アミノカルボニルおよびＮ−(ヘテロシクリル)(Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、例えばＮ−(ヘテロシクリル)(シクロプロピル)−アミノカルボニルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、それぞれの場合において好ましくは単環状、例えば５−または６員単環状、好ましくは飽和環系または芳香族環系、特に飽和環系である。ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、好ましくはＯまたはＮから選択される好ましくは１、２または３個、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例には、好ましくは酸素原子を含む５−または６員環、特にテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルがある。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは、好ま���くはモノ置換されている。ヘテロシクリル部分に適切な置換基は、本明細書に記載されている通りであり、特にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノ、さらに好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。適切なフェニル置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノがある。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は非置換である。
【００７９】
この実施態様において、Ｒｅは本明細書に記載された意味であり、好ましくは、Ｒｅは水素である。
【００８０】
Ｒ３が式(ａ)で示される部分であるとき、以下の置換基の１個またはそれ以上、好ましくは全てが以下の定義を有する：
Ｒ１は、本明細書に記載された置換フェニルカルボニルであり、特に一方の置換基は、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ、または−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチルで、他方は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅであるか、またはＲ１は、置換芳香族ヘテロシクリルカルボニル、特に二環状ヘテロシクリルカルボニル、例えばインドリル−カルボニルであり、ヘテロシクリル部分は、メチルおよび／または−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅにより置換されており、
Ｒ２は、分枝状アルキル、例えばイソプロピルであり、
Ｔはメチレンであり、そして
Ｒ４およびＲ５は水素である。
【００８１】
Ｒ３は、第２実施態様においては、式(ｂ)
【化２３】
0005171612.tif 000024
で示される部分である。
【００８２】
この実施態様では、Ｒｂは、本明細書記載の意味であり、好ましくは、Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、非置換または置換アリール、例えばフェニル、ナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはアシル、さらに好ましくは非置換または置換アリールまたはアシル、最も好ましくはアシルから選択され、これらは各々本明細書で定義されている通りである。
【００８３】
Ｒｂが非置換または置換アリールであるとき、好ましい例はフェニルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルであり、各々非置換または適切な置換基、例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノにより置換されており、好ましくは各々非置換である。
【００８４】
Ｒｂがアシルであるとき、好ましい例は、(ａ)〜(ｐ)、最も好ましくは(ｅ)から成る群から選択される。
【００８５】
(ａ)非置換または置換単もしくは二環状アリール−カルボニル
アリール部分の好ましい例には、６〜２２個の炭素原子を有する単もしくは二環状アリールがあり、二環状アリールの環の一方は、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニル、インダニル、または１,２,３,４−テトラヒドロナフチルに縮合した部分または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−またはジ−置換されている。特に、フェニルは、好ましくは非置換、モノ−またはジ−置換されており、インダニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルは、好ましくは非置換である。適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、例えばＣｌ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル、例えばＯ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばヘテロシクリル−ＣＨ２であり、それぞれの場合におけるヘテロシクリル部分は、好ましくはＮおよび／またはＯ原子を含む、好ましくは単環状５−または６員ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、最も好ましくはヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ＣＨ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキルおよび／またはハロである。
【００８６】
(ｂ)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルカルボニル
ヘテロシクリル部分の好ましい例は、単もしくは二環状の環である。好ましいのは、３〜１４員、さらに好ましくは５〜１１員環系である。ヘテロシクリル部分は、飽和、部分飽和または芳香族であり得、特に単環状部分を想定する場合、芳香族または飽和環、または特に二環状部分を想定する場合、芳香族または部分飽和環系であり得、その場合は特に環の一方は芳香族であり、他方は飽和または部分飽和状である。ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、さらに好ましくはＯまたはＮから選択される好ましくは１、２または３個、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例には、好ましくは窒素または酸素原子を含む５−または６員環、特にピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル；または好ましくは少なくとも１個の窒素および／または酸素原子を含む９〜１１員二環状環系、特にインドリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、クロマニル、２Ｈ−クロメニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、１,４,５,６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、さらに好ましくはピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、クロマニル、２Ｈ−クロメニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、１,４,５,６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾリル、または３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニルがある。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。ヘテロシクリル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、さらに好ましくはフェニル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。適切なフェニルおよびシクロアルキル置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アル��ル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は、非置換であるかまたはフェニル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルによりモノ置換されている。
【００８７】
(ｃ)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルカルボニル
シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換であり得る。Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ７−シクロアルキルは、好ましくは非置換であり、Ｃ６−シクロアルキルは、好ましくは非置換または置換されている。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。シクロアルキル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシである。
【００８８】
(ｄ)非置換または置換アルキルカルボニル
アルキル部分についての好ましい例は、置換されているかまたは非置換であり得る分枝状または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。一実施態様において、アルキル部分は、分枝状アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチル−プロピルおよび１,２−ジメチル−プロピル、最も好ましくはイソブチル、イソペンチルおよび２,２−ジメチル−プロピルである。別の実施態様では、アルキル部分は、直鎖アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル、好ましくはメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。アルキルは、好ましくは置換されている。アルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換、さらに好ましくはモノ置換されている。アルキル部分に適切な置換基は、本明細書記載の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノカルボニル、例えばＣＯＮＨＭｅ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、例えばＣＯＯＭｅ、およびシアノであり、適切なフェニルまたはナフチル置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノ、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルがあり、適切なアミノ置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、フェニルまたはシクロプロピル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルがある。最も好ましくは、アルキル部分は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、非置換またはジ置換フェニルオキシ、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルによりモノ置換されている。
【００８９】
(ｅ)非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル
好ましくは、アリールアルキルは、アリール−Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくはアリール−Ｃ１−４アルキル、特にアリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、アリール−ＣＨ(ＣＨ３)−、アリール−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−またはアリール−Ｃ(ＣＨ３)２−、最も好ましくはアリール−ＣＨ２−である。特にアリールアルキルがアリール−ＣＨ２−またはアリール−ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、アルキル部分は、置換、好ましくはモノ置換され得る。好ましい置換基の例には、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、カルボキシル、およびシアノまたは非置換または置換、好ましくは非置換フェニルがあり、適切なフェニル置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノ、最も好ましくは非置換フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ御、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシルがある。
【００９０】
アリール部分の好ましい例には、６〜２２個の炭素原子をもつ単もしくは二環状アリールが含まれ、二環状アリールの環の一方は、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルまたはナフチルに縮合した部分または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。特に、フェニルは、好ましくは非置換、モノ−、ジ−またはトリ−置換されており、ナフチルは、好ましくは非置換である。一実施態様において、フェニルは、好ましくは非置換である。適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＣＦ３、ハロ、例えばＣｌまたはＦ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル、例えばＯ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは置換フェニルまたはナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、カルボキシル、およびシアノである。アリールアルキルカルボニルのアリール部分におけるフェニルおよびナフチル置換基についての適切な置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。最も好ましくは、アリールアルキル部分は、非置換または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、置換フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはハロにより置換されている。
【００９１】
(ｆ)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル
好ましくは、ヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくはヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、特にヘテロシクリル−ＣＨ２−、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−またはヘテロシクリル−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−、最も好ましくはヘテロシクリル−ＣＨ２−である。ヘテロシクリル部分が５−または６員環、例えば芳香族環、特にピロリルであるとき、ヘテロシクリル−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−が特に好ましい。ヘテロシクリル部分が５または６員環、例えば芳香族環、特にフラニルであるとき、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−が特に好ましい。
【００９２】
ヘテロシクリル部分についての好ましい例は、単もしくは二環状の環である。好ましいのは、３〜１４員、さらに好ましくは５〜１１員環系である。ヘテロシクリル部分は、飽和、部分飽和または芳香族であり得、特に単環状部分を想定する場合、芳香族または飽和環、または特に二環状部分を想定する場合、芳香族または部分飽和環系であり得、その場合は特に環の一方は芳香族であり、他方は飽和または部分飽和状である。ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、さらに好ましくはＯまたはＮから選択される好ましくは１、２または３個、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例には、好ましくは窒素または酸素原子を含む５−または６員環、特にピロリジニル、オキサゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル；または好ましくは少なくとも１個の窒素および／または酸素原子を含む９〜１１員二環状環系、特に４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、クロマニル、２Ｈ−クロメニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、１,４,５,６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、さらに好ましくはピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オニルまたはベンゾオキサゾリルがある。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。ヘテロシクリル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、さらに好ましくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルカノイルである。適切なフェニルおよびシクロアルキル置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は、非置換であるかまたは非置換フェニル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルカノイルによりモノ置換されている。
【００９３】
(ｇ)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル
好ましくは、シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくはシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、特にシクロアルキル−ＣＨ２−、シクロアルキル−ＣＨ２ＣＨ２−またはシクロアルキル−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−、最も好ましくはシクロアルキル−ＣＨ２−である。アルキル部分は、シクロアルキル部分が結合されている炭素における場合を含め、置換、好ましくはモノ置換され得る。好ましい置換基の例には、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシルがある。シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換であり得る。Ｃ３−シクロアルキルは、好ましくは非置換であり、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキルは、好ましくは非置換または置換されている。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。シクロアルキル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔまたは−ＮＨＣＯＣＨＣＨ３)２、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはアミノ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシである。
【００９４】
(ｈ)非置換または置換アルキルオキシカルボニル
アルキル部分についての好ましい例は、置換されているかまたは非置換であり得る分枝状または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。一実施態様において、アルキル部分は、分枝状アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチル−プロピルおよび１,２−ジメチル−プロピル、最も好ましくはイソブチル、イソペンチルおよび２,２−ジメチル−プロピルである。別の実施態様では、アルキル部分は、直鎖アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル、好ましくはメチルまたはエチルである。アルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換、さらに好ましくはモノ置換されている。アルキル部分に適切な置換基は、本明細書記載の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノカルボニル、例えばＣＯＮＨＭｅ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、例えばＣＯＯＭｅ、およびシアノであり、適切なフェニルまたはナフチル置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノ、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルがあり、適切なアミノ置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、フェニルまたはシクロプロピル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルがある。最も好ましくは、アルキル部分は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノカルボニルによりモノ置換されている。
【００９５】
(ｉ)非置換または置換単もしくは二環状アリール−オキシカルボニル
アリール部分の好ましい例には、６〜２２個の炭素原子を有する単もしくは二環状アリールがあり、二環状アリールの環の一方は、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルまたはナフチルに縮合した部分または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−またはジ−置換されている。特に、フェニルは、好ましくは非置換、モノ−またはジ−置換されており、ナフチルは、好ましくは非置換である。適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、例えばＣｌ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル、例えばＯ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換、好ましくは非置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばヘテロシクリル−ＣＨ２であり、それぞれの場合におけるヘテロシクリル部分は、好ましくはＮおよび／またはＯ原子を含む、好ましくは単環状５−または６員ヘテロシクリル、例えばテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、最も好ましくはヘテロシクリルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。
【００９６】
(ｊ)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリルオキシカルボニル
ヘテロシクリル部分の好ましい例は、単もしくは二環状の環である。好ましいのは、３〜１４員、さらに好ましくは５〜１１員環系である。ヘテロシクリル部分は、飽和、部分飽和または芳香族であり得、特に単環状部分を想定する場合、芳香族または飽和環、さらに好ましくは飽和環、または特に二環状環を想定する場合、芳香族または部分飽和環系であり得、その場合は特に環の一方は芳香族であり、他方は飽和または部分飽和状である。ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、さらに好ましくはＯまたはＮから選択される好ましくは１、２または３個、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例には、好ましくは窒素または酸素原子を含む５−または６員環、特にピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル、さらに好ましくはテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルがある。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。ヘテロシクリル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、さらに好ましくはフェニル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。適切なフェニルおよびシクロアルキル置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は、非置換である。
【００９７】
(ｋ)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキルオキシカルボニル
シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７−シクロアルキル、最も好ましくはＣ６−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換、好ましくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。シクロアルキル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシである。
【００９８】
(ｌ)非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル
好ましくは、アリールアルキルは、アリール−Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくはアリール−Ｃ１−４アルキル、特にアリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、アリール−ＣＨ(ＣＨ３)−、アリール−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−またはアリール−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)−、最も好ましくはアリール−ＣＨ２−である。アリール部分の好ましい例には、６〜２２個の炭素原子をもつ単もしくは二環状アリールが含まれ、二環状アリールの環の一方は、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルに縮合した部分または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。一実施態様において、フェニルは、好ましくは非置換である。適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＣＦ３、ハロ、例えばＣｌまたはＦ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル、例えばＯ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは置換フェニルまたはナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、カルボキシル、およびシアノである。アリールアルキルカルボニルのアリール部分におけるフェニルおよびナフチル置換基についての適切な置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。
【００９９】
(ｍ)非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル
好ましくは、ヘテロシクリルアルキルは、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくはヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、特にヘテロシクリル−ＣＨ２−、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−またはヘテロシクリル−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−、最も好ましくはヘテロシクリル−ＣＨ２−である。ヘテロシクリル部分が５−または６員環、例えば飽和環、特に１,３−ジオキサンであるとき、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−が特に好ましい。ヘテロシクリル部分についての好ましい例は、単もしくは二環状の環である。好ましいのは、３〜１４員、さらに好ましくは５〜１１員環系である。ヘテロシクリル部分は、飽和、部分飽和または芳香族であり得、特に単環状部分を想定する場合、芳香族または飽和環、または特に二環状部分を想定する場合、芳香族または部分飽和環系であり得、その場合は特に環の一方は芳香族であり、他方は飽和または部分飽和状である。ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、さらに好ましくはＯまたはＮから選択される好ましくは１、２または３個、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例には、好ましくは窒素または酸素原子を含む５−または６員環、特にピロリジニル、オキサゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、１,３−ジオキサン、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル；さらに好ましくはピリジル、ピペリジル、イソオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは１,３−ジオキサンがある。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。ヘテロシクリル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばＣＯＭｅ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、さらに好ましくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルカノイルである。適切なフェニルおよびシクロアルキル置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は、非置換であるかまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルカノイルによりモノ置換されている。
【０１００】
(ｎ)非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル
好ましくは、シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくはシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、特にシクロアルキル−ＣＨ２−、シクロアルキル−ＣＨ２ＣＨ２−またはシクロアルキル−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、最も好ましくはシクロアルキル−ＣＨ２−である。シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３およびＣ５−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換であり得る。Ｃ３−シクロアルキルは、好ましくは非置換であり、Ｃ５−シクロアルキルは、好ましくは非置換または置換されている。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。シクロアルキル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔまたは−ＮＨＣＯＣＨＣＨ３)２、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノである。
【０１０１】
(ｏ)Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または非置換または置換アルキル)−アミノカルボニル
非置換または置換アルキルアミノカルボニルのアルキル部分についての好ましい例は、置換されているかまたは非置換であり得る分枝状または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。一実施態様において、アルキル部分は、分枝状アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチル−プロピルおよび１,２−ジメチル−プロピル、最も好ましくはイソプロピルまたはイソブチルである。別の実施態様では、アルキル部分は、直鎖アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル、好ましくはメチルまたはエチルである。アルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換、さらに好ましくはモノ置換されている。アルキル部分に適切な置換基は、本明細書記載の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノカルボニル、例えばＣＯＮＨＭｅ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、例えばＣＯＯＭｅ、およびシアノである。最も好ましくは、アルキル部分は非置換である。
【０１０２】
非置換または置換アリールアミノカルボニルのアリール部分の好ましい例には、６〜２２個の炭素原子をもつ単もしくは二環状アリールが含まれ、二環状アリールの環の一方は、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルまたはナフチルに縮合した部分または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−またはジ−置換されている。適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、例えばＣｌ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル、例えばＯ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。最も好ましくは、アリールは非置換である。
【０１０３】
非置換または置換シクロアルキルアミノカルボニルのシクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７−シクロアルキル、最も好ましくはＣ３またはＣ６−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換であり、好ましくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。シクロアルキル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシである。
【０１０４】
好ましくは、非置換または置換アリールアルキルアミノカルボニルのアリールアルキル部分は、アリール−Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくはアリール−Ｃ１−４アルキル、特にアリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、またはアリール−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)−、最も好ましくはアリール−ＣＨ２−である。特にアリールアルキルがアリール−ＣＨ２−であるとき、アルキル部分は、置換、好ましくはモノ置換され得る。好ましい置換基の例には、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、カルボキシル、およびシアノまたは非置換または置換、好ましくは非置換フェニルがあり、適切なフェニル置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがあり、最も好ましいのは非置換フェニルである。アリール部分の好ましい例には、６〜２２個の炭素原子をもつ単もしくは二環状アリールが含まれ、二環状アリールの環の一方は、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルに縮合した部分または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。一実施態様において、フェニルは、好ましくは非置換である。適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＣＦ３、ハロ、例えばＣｌまたはＦ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル、例えばＯ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、カルボキシル、およびシアノ、さらに好ましくは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロである。
【０１０５】
好ましくは、非置換または置換ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルのヘテロシクリルアルキル部分は、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくはヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、特にヘテロシクリル−ＣＨ２−またはヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−、最も好ましくはヘテロシクリル−ＣＨ２−である。ヘテロシクリル部分についての好ましい例は、単もしくは二環状の環である。好ましいのは、３〜１４員、さらに好ましくは５〜１１員環系である。ヘテロシクリル部分は、飽和、部分飽和または芳香族であり得、特に単環状部分を想定する場合、芳香族または飽和環、または特に二環状部分を想定する場合、芳香族または部分飽和環系であり得、その場合は特に環の一方は芳香族であり、他方は飽和または部分飽和状である。ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、さらに好ましくはＯまたはＮから選択される好ましくは１、２または３個、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例には、好ましくは窒素または酸素原子を含む５−または６員環、特にピロリジニル、オキサゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、１,３−ジオキサン、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル；さらに好ましくはフラニルまたはテトラヒドロピラニルがある。ヘテロシクリル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。ヘテロシクリル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばＣＯＭｅ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換、好ましくは非置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、さらに好ましくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルカノイルである。適切なフェニルおよびシクロアルキル置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は、非置換である。
【０１０６】
好ましくは、非置換または置換シクロアルキルアルキルアミノカルボニルのシクロアルキルアルキル部分は、シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくはシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、特にシクロアルキル−ＣＨ２−である。シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ６−シクロアルキルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換、好ましくは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ置換されている。シクロアルキル部分に適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔまたは−ＮＨＣＯＣＨＣＨ３)２、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノである。
【０１０７】
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または非置換または置換アルキル)−アミノカルボニルの好ましい例には、
(非置換または置換単もしくは二環状アリール)(非置換または置換アルキル)アミノカルボニル、
非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノカルボニル、
非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノカルボニル、
非置換または置換単もしくは二環状アリール−アミノカルボニル、
非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノカルボニル、
ジ−(非置換または置換単もしくは二環状アリール)−アミノカルボニル、
ジ−(非置換または置換アルキル)−アミノカルボニル、
(非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(非置換または置換アルキル)−アミノカルボニル、
(非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル)(非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、
(非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル)(非置換または置換単もしくは二環状アリール)−アミノカルボニル、および
非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アミノカルボニル
がある。
【０１０８】
(ｐ)非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル
好ましくは、アリールアルキルは、アリール−Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくはアリール−Ｃ１−４アルキル、特にアリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、アリール−ＣＨ(ＣＨ３)−、アリール−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−またはアリール−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)−、最も好ましくはアリール−ＣＨ２−である。アリール部分の好ましい例には、６〜２２個の炭素原子をもつ単もしくは二環状アリールが含まれ、二環状アリールの環の一方は、他の芳香族環、特にフェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、さらに好ましくはフェニルに縮合した部分または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−置換されている。一実施態様において、フェニルは、好ましくは非置換である。適切な置換基は、本明細書に記載された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＣＦ３、ハロ、例えばＣｌまたはＦ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル、例えばＯ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは置換フェニルまたはナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、カルボキシル、およびシアノである。アリールアルキルカルボニルのアリール部分におけるフェニルおよびナフチル置換基についての適切な置換基には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがある。
【０１０９】
Ｒｂがアシルであるとき、Ｒｃは本明細書記載の意味であり、好ましくは、Ｒｃは、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または好ましくは水素、非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、最も好ましくはシクロプロピルまたはメチルである。特に、Ｒｂが(ｈ)〜(ｎ)項記載のアシルであるとき、Ｒｃは、好ましくは水素、非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたは非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、最も好ましくはシクロプロピルまたはメチルである。特に、Ｒｂが(ｏ)項記載のアシルであるとき、Ｒｃは、好ましくは非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルである。特に、Ｒｂが(ｐ)項記載のアシルであるとき、Ｒｃは、好ましくは非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、最も好ましくはメチルまたはイソブチルである。
【０１１０】
Ｒｃが水素であるとき、以下の置換基のうちの１個またはそれ以上、好ましくは全てが以下の定義を有するものとする：
Ｒｂは、本明細書記載の非置換または置換アリール、好ましくは非置換フェニル、本明細書記載の非置換または置換アリールアルキルカルボニル、好ましくは非置換フェニル−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＯまたは非置換フェニル−ＣＨ(ＯＭｅ)−ＣＯ、本明細書記載の非置換または置換アリールカルボニル、好ましくは非置換インダニル−ＣＯ−、本明細書記載の非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル、好ましくは非置換２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル−ＣＯ−、本明細書記載の非置換または置換ヘテロシクリルアルキルカルボニル、好ましくは非置換テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−ＣＯ−であり、
Ｒ１は、本明細書記載の置換フェニルカルボニルであって、特に一置換基は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチルであり、他方は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅであり、
Ｒ２は分枝状アルキル、例えばイソプロピルであり、
Ｔはメチレンであり、そして
Ｒ４およびＲ５は水素である。
【０１１１】
Ｒｃが非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるとき、好ましい例は、置換されているかまたは非置換であり得る分枝状または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。好ましい実施態様において、Ｒｃは、分枝状アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、および１,２−ジメチル−プロピル、最も好ましくはイソプロピルである。別の好ましい実施態様では、Ｒｃは、直鎖アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル、さらに好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはエチルである。アルキル部分が置換されている場合、適切な置換基は本明細書記載の通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノである。最も好ましくは、アルキル部分は非置換である。
【０１１２】
Ｒｃが非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルであるとき、シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、さらに好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、最も好ましくはシクロプロピルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−置換されている。シクロアルキル部分についての適切な置換基は本明細書に記載された通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換のフェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換のフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくはフェニルまたはナフチルである。最も好ましくは、シクロアルキル部分は非置換である。
【０１１３】
Ｒｃが非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−ＣＨ２であるとき、シクロアルキル部分についての好ましい例は、単環状の環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルである。シクロアルキル部分は、置換されているかまたは非置換であり得る。シクロアルキル部分が置換されているとき、それは、好ましくはモノ−置換されている。シクロアルキル部分についての適切な置換基は本明細書に記載された通りであり、好ましくはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換フェニル、ナフチル、非置換または置換、好ましくは非置換のフェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換のフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノ、最も好ましくはフェニルまたはナフチルである。最も好ましくは、シクロアルキル部分は非置換である。
【０１１４】
Ｒｃが非置換または置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるとき、以下の置換基のうち、１個またはそれ以上、好ましくは全部が以下の定義を有するものとする：
Ｒ１は、本明細書記載の置換フェニルカルボニルであって、特に一置換基は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ,またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチルであり、他方は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅであり、
Ｒ２は分枝状アルキル、例えばイソプロピルであり、
Ｔはメチレンであり、そして
Ｒ４およびＲ５は水素である。
【０１１５】
Ｒ３が式(ｂ)で示される部分であるとき、Ｒｅは本明細書記載の意味であり、好ましくは、Ｒｅは水素である。
【０１１６】
Ｒ３は、第３実施態様において、式(ｃ)で示される部分である。
【化２４】
0005171612.tif 000025
【０１１７】
この実施態様では、Ｒｄは本明細書記載の通りであり、特にＲｄは、非置換または置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、置換部分の場合における置換基は、Ｒｂ項で非置換または置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルについて列挙されたものから独立して選択される１個またはそれ以上、特に３個以下の置換基である)であるか、または−Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ)(ここでＲｂおよびＲｃは上記第２実施態様の場合と同じ意味である)であり、好ましくは非置換または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]置換(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、最も好ましくはベンジルである。
【０１１８】
Ｒ３は、第４実施態様において、式(ｆ)で示される部分である。
【化２５】
0005171612.tif 000026
【０１１９】
この実施態様では、Ｒｂは本明細書記載の通り、特に第２実施態様に関して記載した通りであり、Ｒ３は式(ｂ)で示される部分である。好ましくは、Ｒｂはアリール−アルキル、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、ここでアリール部分は、非置換または適切な置換基、例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノにより置換されている。好ましくは、アリール部分は非置換である。またはＲｂは、非置換または置換アルキルである。好ましい例は、置換されているかまたは非置換であり得る分枝状または直鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキル、好ましくは直鎖アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル、好ましくはメチルであり、アルキル部分は、非置換、または適切な置換基、例えばＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチルオキシ、非置換または置換、好ましくは非置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシルおよびシアノにより置換されている。最も好ましくは、アルキル部分は非置換である。
【０１２０】
この実施態様では、Ｒｃは本明細書記載の意味であり、好ましくは、Ｒｃは水素である。
【０１２１】
Ｒ３が式(ｆ)で示される部分であるとき、以下の置換基のうち、１個またはそれ以上、好ましくは全部が以下の定義を有するものとする：
Ｒ１は、本明細書記載の置換フェニルカルボニルであって、特に一置換基は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＯＭｅ,または−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチルであり、他方は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば−ＯＣ３Ｈ６ＯＭｅであり、
Ｒ２は分枝状アルキル、例えばイソプロピルであり、
Ｔはメチレンであり、そして
Ｒ４およびＲ５は水素である。
【０１２２】
特に式(Ｉ)で示される化合物および／またはその塩の本発明の実施態様が「実施例」で提供されており、従って、本発明は、非常に好ましい実施態様において、「実施例」で与えられた化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物またはその塩、並びにその使用に関するものである。
【０１２３】
製造方法
式(Ｉ)で示される化合物またはその塩は、他の化合物についての、原則として当業界で公知の方法と同様にして製造され、従って、式(Ｉ)で示される新規化合物については、製法は少なくとも類似製法として新規であり、特に本明細書における具体的実施例記載の方法または類似方法またはその修正法によるもので、好ましくは、その工程は概して以下の通りである：
(Ａ)式(Ｉ)[式中、Ｒ３は、式(ａ)
【化２６】
0005171612.tif 000027
(式中、ＲａおよびＲｅは、式(Ｉ)の化合物に関して記載した意味を有する)
で示される部分であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは式(Ｉ)の化合物について記載した意味を有する]で示される化合物を合成するため、式(II)
【化２７】
0005171612.tif 000028
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは前記の意味であり、Ｒ＊ｅは、ヒドロキシまたは式(Ｉ)の化合物について記載したＲｅであり、ＰＧは保護基である)
で示される化合物を、式(III)
【化２８】
0005171612.tif 000029
(式中、Ｒｅは式(Ｉ)の化合物について記載した意味と同じであり、他の部分は前記の意味である)
の対応するヒドロキシ化合物に還元し、次いで、これを式(Ｉ)[ただし、式(ａ)で示される部分におけるＲａは水素である]の対応する化合物に脱保護するかまたはさらに
【０１２４】
(ｉ)式(IV)
Ｒａ＊−Ｘ    (IV)
(式中、Ｒａ＊は、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたはアシルであり、Ｘは脱離基である)
の化合物と反応させるか、または
(ii)Ｎ−(非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７アルキルまたは非置換または置換アルキル)−アミノカルボニルである部分Ｒａを導入するため、式(IV＊)
(Ｒａ)＊＊−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ    (IV＊)
(式中、Ｒａ＊＊は、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−Ｃ１−Ｃ７アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７アルキルまたは非置換または置換アルキルである)
で示されるイソシアナート化合物と反応させ、
保護基の存在を必要とするさらなる変換が所望されない場合、反応(ｉ)または(ii)の後、保護基(複数も可)があればそれを除去して式(Ｉ)の対応する化合物を得るか、または
【０１２５】
(Ｂ)式(Ｉ)[式中、Ｒ３は、式(ｂ)
【化２９】
0005171612.tif 000030
(式中、Ｒｅ、ＲｂおよびＲｃは、式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味である)
で示される部分であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは、式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味である]で示される化合物を合成するため、式(Ｖ)
【化３０】
0005171612.tif 000031
(式中、Ｒｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは、式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味であり、ＰＧは保護基である)
で示されるアルデヒド化合物を、還元的アミノ化条件下、式(VI)
Ｒｂ−ＮＨ−Ｒｃ    (VI)
(式中、ＲｂおよびＲｃは、式(Ｉ)で示される化合物の場合と同じ意味である)
で示される化合物と反応させ、保護基を要求するさらなる変換が意図されない場合、保護基(複数も可)があればそれらを除去するか、または
【０１２６】
(Ｃ)式(Ｉ)[式中、Ｒ３は、式(ｆ)
【化３１】
0005171612.tif 000032
で示される部分であり、ＲｂおよびＲｃ並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは、式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味である]で示される化合物を合成するため、
式(IIＢ)
【化３２】
0005171612.tif 000033
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは、式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味であり、ＰＧは保護基である]
で示される酸またはその反応性誘導体と、式(VI)
Ｒｂ−ＮＨ−Ｒｃ    (VI)
(式中、ＲｂおよびＲｃは、式(Ｉ)で示される化合物の場合と同じ意味である)
で示されるアミンを縮合し、保護基を要求するさらなる変換が意図されない場合、保護基(複数も可)があればそれらを除去するか、または
【０１２７】
(Ｄ)式(Ｉ)[式中、Ｒ３は、式(ｇ)
【化３３】
0005171612.tif 000034
(式中、Ｒｆは式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味である)
で示される部分であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは、式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味である]で示される化合物を合成するため、式(IIＢ)
【化３４】
0005171612.tif 000035
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは、式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味であり、ＰＧは保護基である)
で示される酸、またはその反応性誘導体を、式(VII)
Ｒｆ−Ｘ        (VII)
(式中、Ｒｆは式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味を有し、Ｘはヒドロキシまたは脱離基である)で示されるアルコールまたはアルコール誘導体と反応させ、次いで、保護基を必要とするさらなる変換を考えていない場合、保護基(複数も可)があればそれらを除去するか、または
【０１２８】
(Ｅ)式(Ｉ)[式中、Ｒ３は、式(Ｉ)の化合物について記載した式(ｄ)または(ｅ)で示される部分であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは、式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味である]で示される化合物を合成するため、式(IIＡ)
【化３５】
0005171612.tif 000036
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＴおよびＲｅは、式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味である]
で示される化合物を、
(ｉ)式(Ｉ)(式中、Ｒ３は式(ｄ)で示される部分である)で示される化合物を合成する場合には、式(VI)
Ｒｂ−ＮＨ−Ｒｃ    (VI)
(式中、ＲｂおよびＲｃは、式(Ｉ)で示される化合物の場合と同じ意味である)
で示される化合物と反応させるか、または
(ii)式(Ｉ)(式中、Ｒ３は式(ｅ)で示される部分である)で示される化合物を合成する場合には、式(VII)
Ｒｆ−Ｘ    (VII)
(式中、Ｒｆは、式(Ｉ)で示される化合物の場合と同じ意味であり、Ｘはヒドロキシまたは脱離基である)
で示される化合物と反応させ、
そして所望ならば、上記工程(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)または(Ｅ)のいずれか一つまたはそれ以上の工程に続いて、式(Ｉ)の得られる化合物またはその保護形態を式(Ｉ)で示される異なる化合物に変換、式(Ｉ)の得られる化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換、式(Ｉ)の得られる遊離化合物をその塩に変換、および／または式(Ｉ)で示される化合物の異性体の得られる混合物を個々の異性体に分離してもよく、
出発物質[特に式(II)、(IIＡ)、(IIＢ)、(III)、(IV)、(IV＊)、(Ｖ)、(VI)および(VII)で示されるもの]のいずれかでは、上記の特定保護基に加えて、さらなる保護基も存在し得、保護基を適切な段階で除去することにより、式(Ｉ)の対応する化合物またはその塩を得る。
【０１２９】
好ましい反応条件
上記反応について、並びに成分置換および変換についての好ましい反応条件は、以下の通りである(または「実施例」で使用された方法と同様またはそこに記載された要領で)：
(Ａ)項での還元は、好ましくは炭酸から対応するアルコールへの還元についての慣用的条件下、好ましくは適切な錯体水素化物、例えばボラン−ジメチルスルフィド−錯体の存在下、適切な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、好ましい温度、例えば−４０〜３０℃、例えば−１５〜０℃で、または例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中のジシアミルボランまたはＬｉＡｌＨ[ＯＣ(ＣＨ３]３、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはジグリコール中のＬｉＣｌの存在下における水素化ホウ素ナトリウムなどにより、０℃から反応混合物の還流温度の範囲における好ましい温度で行なわれる。
【０１３０】
後続の保護基、例えばＰＧ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ベンジル、２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの除去は、必要ならば、標準条件下で行なわれる、下記「一般的製造条件」の項に記載の文献も参照。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、慣用的温度、例えば室温で、適切な溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサン、またはアルコール、例えばイソプロパノール中、酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌの存在下で除去され、ベンジルは、慣用的反応条件下、例えば適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、および常用温度、例えば０〜５０℃で、貴金属触媒、例えばパラジウム・炭の存在下における水素での処理により除去され、２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルは、例えば、適切な溶媒または溶媒混合物、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド、および／またはニトリル、例えばアセトニトリル中、好ましくは高温、例えば還流条件下で、テトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリドとの反応により除去され得、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルは、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリドの存在下、例えば溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下、０〜５０℃の好ましい温度、例えば室温前後で除去される。
【０１３１】
次いで、式(IV)で示される化合物との(Ａ)(ｉ)項(好ましくは式(III)の依然として保護されている化合物での)におけるさらなる反応は、好ましくは置換反応についての慣用的条件下、例えば適切な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド中、適切な温度、例えば−４０℃〜還流温度の範囲で、有用または必要とされる場合塩基、例えば炭酸カリウムの存在下において行なわれる。脱離基Ｘは、好ましくはハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ、例えばｐ−トルオールスルホニルオキシである。
【０１３２】
次いで、別法として、式(IV＊)で示される化合物との(Ａ)(ii)項(好ましくは式(III)の依然として保護されている化合物での)におけるさらなる反応は、好ましくは、ヒドロキシ化合物とイソシアネートとの反応についての慣用的条件下で行なわれ、例えば、この反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えばジエチルエーテル中、好ましい温度、例えば０〜５０℃でルイス酸、例えば塩化アルミニウムの存在下において行なわれる。必要な場合、後続の保護基除去は、上記または下記要領で、特に一般的製造条件の項の記載に従って行なわれる。
【０１３３】
(Ｂ)項における還元的アミノ化は、好ましくは還元的アミノ化についての慣用的条件下、−１０℃〜５０℃間の好ましい温度、例えば０℃〜室温で、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリドまたは１,２−ジクロロエタン、および所望による炭酸、例えば酢酸中、例えば適切な還元(例、水素化)剤の存在下、例えば触媒または錯体水素化物、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下における水素のもとで行なわれる。
【０１３４】
(Ｃ)項における式(II)で示される酸またはその反応性誘導体の縮合は、好ましくは慣用的縮合条件下で行なわれ、その場合式(II)で示される酸の可能な反応性誘導体の中では、反応性エステル(例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、酸ハロゲン化物(例えば酸塩化物または臭化物)または反応性無水物(例えば低級アルカン酸との混合無水物または対称性無水物)が好ましい。反応性炭酸誘導体もまた、そして好ましくはイン・サイチュで形成され得る。反応は、式(II)および(VI)の化合物を適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メチレンクロリド、または２種またはそれ以上の上記溶媒の混合物に溶解し、そして適切な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンを加え、そして式(II)で示される酸の反応性誘導体がイン・サイチュで形成される場合には、式(III)で示される炭酸の好ましい反応性誘導体をイン・サイチュで形成する適切なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)またはＨＯＡｔを単独または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンと共に加えることにより実施される。他の若干の可能なカップリング剤を検討したものについては、例えばKlauser;Bodansky, Synthesis 1972, 453-463頁を参照。反応混合物を、好ましくは約−２０〜５０℃間、特に０℃〜３０℃間の温度、例えば室温で撹拌する。反応は、好ましくは不活性気体、例えば窒素またはアルゴン下で実施され得る。必要ならば、後続の保護基除去は、例えば上記(Ａ)項と同様にして行なわれる。
【０１３５】
(Ｄ)項におけるエステル化は、先行段落記載の(Ｃ)項で縮合について記載したものと同等の反応条件下で実施され得、また式(VII)で示される化合物においてＸがヒドロキシである場合、式(II)で示される酸の反応性誘導体も同記載と同じであり得る。Ｘが脱離基、特にハロゲンである場合、反応は塩基の存在下で行なわれる。必要ならば、後続の保護基除去は、例えば上記(Ａ)項の記載と同様にして行なわれる。
【０１３６】
反応(Ｅ)(ｉ)項における縮合は、好ましくは上記反応(Ｃ)について挙げた条件下で行なわれ、式(VII)(式中、ＸはＯＨである)で示される化合物による反応(Ｅ)(ii)項におけるエステル化は、好ましくは上記反応(Ｄ)について挙げた条件下で行なわれ、式(VII)(式中、Ｘは脱離基、好ましくはハロゲンである)で示される化合物による反応(ｅ)(ii)は、塩基の存在下で行われ得る。
【０１３７】
所望による反応および変換
先の手順のいずれか一つにしたがって直接得られる式(Ｉ)で示される化合物、またはその保護形態(変換が所望される場合、(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)または(Ｅ)工程または保護基を新たに導入後には、保護基の除去は要求されず、それらは、具体的に挙げられていない場合でもその後の変換についての出発物質として含まれることを意味する)は、公知手順に従って、必要な場合保護基の除去後に式(Ｉ)の異なる化合物に変換され得る。
【０１３８】
例えば、式(Ｉ)(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは上記または下記の式(Ｉ)で示される化合物に関する記載と同じであり、Ｒ３は上記式(ａ)で示される基であり、Ｒｅは式(Ｉ)の化合物に関する記載と同じであり、Ｒｅは水素である)で示される化合物(この化合物は、遊離または好ましくは保護形態、例えば上記式(III)の化合物で使用され得る)は、好ましくは、慣用的条件下、例えば適切な溶媒、例えばエーテルまたはハロゲン化炭化水素の非存在または存在下において、例えば−２０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度で第３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、対応するアルカン−またはアリールスルホニルハロゲニド、例えば−クロリドとの反応により、式(VIII)
【化３６】
0005171612.tif 000037
(式中、Ｒｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは上記の意味であり、ＰＧは保護基であり、Ｌは脱離基、特にＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ、例えばトルエンスルホニルオキシである)
で示される対応する化合物に変換され得、式(VIII)の対応する化合物を生成し、次いでこれを脱保護することにより、式(Ｉ)の対応する化合物を生成し得るか、または式(Ｘ)
Ｒｄ−ＳＨ    (Ｘ)
[式中、Ｒｄは、式−Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)以外の式(Ｉ)で示される化合物について記載された部分である]
で示されるメルカプト化合物との反応により、式(XI)：
【化３７】
0005171612.tif 000038
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは上記の意味であり、ＰＧは保護基である)
の対応する化合物を生成し、次いでこれを脱保護することにより、式(Ｉ)[式中、Ｒ３は、式(ｃ)
【化３８】
0005171612.tif 000039
(式中、Ｒｅは式(Ｉ)の化合物について記載した意味と同じであり、ｍは０(ゼロ)であり、Ｒｄは式(Ｘ)の化合物について記載した意味と同じである)で示される部分である]
で示される化合物を生成するか、または適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはメチレンクロリド中、例えば有機過酸化物、例えばｍ−クロロ−過安息香酸による酸化により、対応する化合物(ｍは２である)に変換し、脱保護後、式(Ｉ)の対応する化合物を得る。
【０１３９】
別法として、式(Ｉ)(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＴは上記または下記の式(Ｉ)で示される化合物に関する記載と同じであり、Ｒ３は上記式(ａ)で示される基であり、Ｒｅは式(Ｉ)の化合物に関する記載と同じであり、Ｒｅは水素である)で示される化合物(この化合物は、遊離または好ましくは保護形態、例えば上記式(III)の化合物で使用され得る)は、上記要領で式(VIII)の化合物に変換され得、次いでこれをＣ１−Ｃ７−アルカノイル−チオレート、例えばアルカリ金属(例えばナトリウム)チオレートと反応させることにより、上記式(XI)(式中、ＲｄはＣ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチルである)の対応する化合物を得、次いでこれを慣用的条件下、例えば水酸化リチウムで加水分解することにより、式(XIＡ)
【化３９】
0005171612.tif 000040
の対応する遊離メルカプト化合物を得、次いでこれを、
(ｉ)式(ＸＡ)
Ｒｄ−Ｈａｌ    (ＸＡ)
(式中、Ｈａｌはハロであり、Ｒｄは−Ｎ(ＲｂＲｃ)以外の本明細書記載の意味を有する)
で示される化合物と反応させることにより、式(Ｉ)で示される化合物の対応する保護形態を得、次いでこれを脱保護することにより、式(Ｉ)(式中、Ｒｄは式(ＸＡ)の化合物に関して記載した意味と同じである)の対応する化合物を得るか、またはまず例えば過酸化物、例えばｍ−クロロ−過安息香酸により、式(Ｉ)(式中、ｍは、１または好ましくは２である)で示される化合物の保護形態に酸化し、次いで脱保護することにより、式(Ｉ)の対応する化合物を得るか、または
(ii)過酸化物、例えば過酸化水素で酸化し、それに続いてハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンまたはオキサリルクロリドと反応させることにより、対応する化合物(ＳＨ基ではなく、Ｓ(Ｏ)２−Ｈａｌ基(例、Ｈａｌはハロ、特にクロロである)が存在する)を得、次いでこれを上記の式(VI)
Ｒｂ−ＮＨ−Ｒｃ    (VI)
で示される化合物と反応させることにより、脱保護後、式(Ｉ)(式中、Ｒｄは式−Ｎ(Ｒｂ)(Ｒｃ)で示される基である)の対応する化合物を得る。
【０１４０】
式(Ｉ)[式中、Ｒ３は、式(ｂ)
【化４０】
0005171612.tif 000041
(式中、Ｒｅは、式(Ｉ)の化合物について記載した意味と同じであり、Ｒｃは、非置換または置換アルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルであり、Ｒｂは水素である)
で示される部分である]で示される化合物、または好ましくは、例えば式(XII)
【化４１】
0005171612.tif 000042
(式中、ＰＧは保護基であり、他の部分は式(Ｉ)の化合物について記載した意味と同じである)
で示されるその保護誘導体は、式(XIV)
Ｒ＊ｂ−ＯＨ    (XIV)
(式中、Ｒ＊ｂはアシルである)
の対応する酸、またはその反応性誘導体との反応により、式(XIII)
【化４２】
0005171612.tif 000043
(式中、Ｒ＊ｂはアシルであり、他の部分は式(XII)の化合物について記載した意味と同じである)
で示されるアシル化化合物に変換され得る。次いで、保護基(複数も可)の除去により、式(Ｉ)(式中、Ｒ３は上記式(ｂ)で示される部分であり、ＲｅおよびＲｃは式(XII)の化合物について記載した意味と同じであり、Ｒｂはアシルである)の対応する化合物を得る。
【０１４１】
式(Ｉ)の化合物におけるオキソ基、例えばＴとしてのカルボニルは、慣用的反応条件下におけるラベッソン試薬との反応により対応するチオキソ、例えばチオカルボニル基に変換され得る。
【０１４２】
少なくとも１個の塩形成基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、自体公知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば化合物を、金属化合物、例えば適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルへキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化−、炭酸−または炭酸水素−化合物、例えば水酸化−、炭酸−または炭酸水素−ナトリウムまたはカリウム、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適切な有機アミンで処理することにより形成され得、好ましくは化学量論量または僅かに過剰の塩形成剤が使用される。式(Ｉ)で示される化合物の酸付加塩は、慣用的方法、例えば化合物を酸または適切なアニオン交換試薬で処理することにより生成される。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式(Ｉ)の化合物の内部塩は、例えば塩、例えば酸付加塩の例えば弱塩基による等電点への中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。
【０１４３】
式(Ｉ)で示される化合物の塩は、慣用的方法で遊離化合物に変換され得る。金属およびアンモニウム塩は、例えば適切な酸での処理により、そして酸付加塩は例えば適切な塩基性剤での処理により変換され得る。両場合とも、適切なイオン交換体が使用され得る。
【０１４４】
立体異性体混合物、例えばジアステレオマー混合物は、適切な分離方法による自体公知の方法でそれらの対応する異性体に分離され得る。例えばジアステレオマー混合物は、分画結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分配、および類似手順によりそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。この分離は、出発化合物の一つのレベルまたは式(Ｉ)の化合物それ自体で行われ得る。鏡像体は、例えば鏡像体−純キラル酸との塩形成により、またはキラルリガンドとのクロマトグラフィー基質を用いるクロマトグラフィー手段により、例えばＨＰＬＣによりジアステレオマー塩の形成を通して分離され得る。
【０１４５】
中間体および最終生成物は、標準方法に従って、例えばクロマトグラフィー方法、分配方法、(再)結晶化などを用いて後処理および／または精製され得る。同様に他の化合物とも使用され得る可能な方法も「実施例」から見出され得る。
【０１４６】
出発物質
直接的または文脈により他に指示していない場合、出発物質(この語は中間体も包含する)およびそれらの合成に関する後続の記載では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＰＧは、それぞれの出発物質または中間体に関する上記または「実施例」記載の意味を有する。特記しない場合、保護基を適切な段階で導入および除去することにより、対応する反応段階(複数も可)で望まれない反応について、官能基が反応に関与するのを阻止し、また保護基の使用、それらの導入方法およびそれらの除去は、上記または下記、例えば「一般的製造条件」の項で挙げられた参考文献記載の通りである。当業者であれば、保護基が有用または必要とされる否か、どの保護基が有用または必要とされるか、そしてどの段階で保護基を導入、交換および／または除去するのが適切であるかを容易に決定できるはずである。
【０１４７】
式(II)(式中、Ｒ＊ｅは水素である)で示される化合物(式(Ｖ)(式中、Ｒ＊ｅは水素である)で示される化合物である)は、式(IIＢ)または下記式(XV)の化合物から、例えば、−５０℃から反応混合物の還流温度間の好ましい温度、例えば−３０〜６０℃で、適切な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、適切な錯体水素化物、例えばボラン−ジメチルするフィド錯体による(式(XV)の場合、例えばＣ１−Ｃ７−アルキルオキシによりエステル化)カルボキシ官能基の還元により生成され得る。
【０１４８】
式(II)(式中、Ｒ＊ｅは、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(特に)置換または好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルである)で示される化合物(式(Ｖ)(式中、Ｒｅは、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(特に)置換または好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルである)の化合物である)は、例えば、式(Ｖ)(式中、Ｒ＊ｅは水素である)で示される化合物から、慣用的反応条件下、例えば、０℃から反応混合物の還流温度間の好ましい温度で、エーテル、例えばジエチルエーテル中における、式(XXII)
Ｒ＊＊ｅ−Ｍｇ−Ｈａｌ      (XXII)
[式中、Ｒ＊＊ｅは、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(特に)置換または好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｈａｌはハロ、特にクロロまたはブロモである]
で示されるグリニャール試薬と反応させることにより、式(IIIＡ)
【化４３】
0005171612.tif 000044
(式中、Ｒ＊＊ｅは前記の意味である)
で示される化合物[式(III)(式中、Ｒ＊ｅは、Ｒ＊＊ｅの場合と同じ意味である)で示される化合物である]を得、次いで、これを、例えば、０℃〜５０℃の好ましい温度、例えば室温で、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド中において、適切な酸化剤、例えばデス−マーチン−ペルヨージナンの存在下で酸化させることにより、式(II)または(Ｖ)の対応する化合物を生成するという過程で得られる。
【０１４９】
別法として、式(II)[式中、Ｒ＊ｅは、非置換または置換単もしくは二環状アリール−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状ヘテロシクリル−アルキル、非置換または置換単もしくは二環状シクロアルキル−アルキルまたは(特に)置換または好ましくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルである]で示される化合物を、縮合剤の存在下、例えば上記工程変形(Ｃ)および(Ｄ)項記載の反応条件下および試薬により、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、対応するワインレブアミドを形成し、次いでこれを直接上記と同様式(XXII)のグリニャール試薬と反応させることにより、式(II)または(Ｖ)の対応する化合物を得る。
【０１５０】
式(IIＢ)で示される化合物[式(II)(式中、Ｒ＊ｅは水素である)の化合物である]は、式(XV)
【化４４】
0005171612.tif 000045
(式中、Ｑは、有機部分、好ましくは置換または特に非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルである)
の対応するエステルから、水の存在下および好ましくは例えば０〜５０℃の温度で、適切な溶媒、例えばヒドロキシ低級アルカン、例えばメタノール中、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムの存在下における加水分解により製造され得る。
【０１５１】
式(XV)[式中、Ｔは、メチレンまたはアルキルによりモノ置換されたメチレン(−[Ｃ(Ｈ)(アルキル)]−)である]で示される化合物は、例えば、還元的アミノ化条件下、例えば上記反応(Ｂ)について記載した反応条件下において、式(XVI)
【化４５】
0005171612.tif 000046
[式中、Ｑは、式(XV)の化合物の場合と同じ意味であり、Ｒ６は、アルキルまたは好ましくは水素である]
で示されるアルデヒドまたはケト化合物を、式(XVII)
Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２      (XVII)
で示されるアミンと反応させることにより得られる。式(XVII)で示される化合物ではなく、式(XVII＊)
Ｈ２−Ｎ−Ｒ１      (XVII＊)
で示される化合物を使用する場合、式(XV＊)
【化４６】
0005171612.tif 000047
[式中、Ｑは式(XV)で示される化合物の場合と同じ意味である]
で示される化合物が生じ、次いでこれを、式(XVIII)
Ｒ２−Ｙ      (XVIII)
(ここで、Ｒ２がアシルである場合、Ｙはヒドロキシであるかまたは化合物は反応性誘導体である、例えばＹはハロまたはイン・サイチュで形成される活性化基であり、その場合には、好ましくは上記反応(Ｃ)の場合と同様の条件下において、またはＲ２が、アシル以外の式(Ｉ)で示される化合物におけるＲ２に関して定義した部分の一つである場合、Ｙは、例えば上記式(IV)で示される化合物でのＸに関する定義と同じ脱離基であり、その場合には上記(Ａ)(ｉ)項で反応について記載した条件と同様の反応条件下において)
で示される化合物との反応により式(XV)の化合物に変換させ得る。
【０１５２】
式(XVI)(式中、Ｒ６は、アルキルまたは好ましくは水素である)で示される化合物は、例えば、式(XIX)
【化４７】
0005171612.tif 000048
[式中、Ｒ６は、アルキルまたは好ましくは水素であり、Ｑは式(XV)で示される化合物の場合と同じ意味である]
で示されるヒドロキシ化合物から、好ましくは、０℃〜５０℃の好ましい温度、例えば室温で、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド中、適切な酸化剤、例えばデス−マーチン−ペルヨージナンの存在下における、式(XVI)の対応するオキソ化合物への酸化により得られる。
【０１５３】
式(XIX)(式中、Ｒ６は水素である)で示されるヒドロキシ化合物は、例えば、式(XX)
【化４８】
0005171612.tif 000049
[式中、Ｑは、式(XV)で示される化合物の場合と同じ意味である]
で示される化合物から、−５０℃〜反応混合物の還流温度間の好ましい温度、例えば−３０〜６０℃で、適切な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、適切な錯体水素化物、例えばボランジメチルスルフィド錯体の存在下における還元により生成され得る。
【０１５４】
式(XX)で示される化合物は、特に、式(XXI)
【化４９】
0005171612.tif 000050
(式中、ＰＧ＊は、反応に抵抗する保護基、例えばベンジルであり、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは各々アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７アルキル、特にメチルである)
で示される化合物を、例えば−３０〜５０℃の範囲における好ましい温度で、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド中、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下において、式(XXII)
【化５０】
0005171612.tif 000051
(式中、Ｒ４およびＲ５は各々、好ましくはヒドロキシ以外のＲ４およびＲ５について与えられた意味の一つを有し、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチルであるか、または水素である)
で示されるフマル酸誘導体と反応させることにより得られ、生成した式(XX)の対応する化合物では、好ましくは、保護基ＰＧ＊は、後続の反応に有用な異なる保護基ＰＧ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより置換され得、例えばベンジルＰＧ＊は、例えば−１０〜６０℃の温度で適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中、好ましくは担体物質、例えば木炭上の水素化触媒、特に貴金属触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下における水素により除去され得、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボン酸無水物との反応により同一工程または後続工程で導入され得る。
【０１５５】
式(IIＡ)で示される化合物は、例えば、式(XVＡ)
【化５１】
0005171612.tif 000052
(式中、Ｑは、有機部分、好ましくは置換または特に非置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルである)
で示される対応するエステルから、水の存在下および好ましくは例えば０〜５０℃の温度で、適切な溶媒、例えばヒドロキシ低級アルカン、例えばメタノール中、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムの存在下における加水分解により製造され得る。
【０１５６】
式(XVＡ)[式中、Ｔは、メチレンまたはアルキルによりモノ置換されたメチレン(−[Ｃ(Ｈ)(アルキル)]−)である]で示される化合物は、例えば、式(XVIＡ)
【化５２】
0005171612.tif 000053
[式中、Ｑは式(XVＡ)の化合物の場合と同じ意味を有し、Ｒ６は、アルキルまたは好ましくは水素である]
で示されるアルデヒドまたはケト化合物を、還元的アミノ化条件下、例えば上記反応(Ｂ)について記載した反応条件下において、式(XVII)
Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２      (XVII)
で示されるアミンと反応させることにより得られる。式(XVII)で示される化合物ではなく、式(XVII＊)
Ｈ２−Ｎ−Ｒ１      (XVII＊)
で示される化合物を使用する場合、式(XVＡ＊)
【化５３】
0005171612.tif 000054
[式中、Ｑは式(XVＡ)で示される化合物の場合と同じ意味である]
で示される化合物が生じ、次いでこれを、式(XVIII)
Ｒ２−Ｙ      (XVIII)
(ここで、Ｒ２がアシルである場合、Ｙはヒドロキシであるかまたは化合物は反応性誘導体である、例えばＹはハロまたはイン・サイチュで形成される活性化基であり、その場合には、好ましくは上記反応(Ｃ)の場合と同様の条件下において、またはＲ２が、アシル以外の式(Ｉ)で示される化合物におけるＲ２に関して定義した部分の一つである場合、Ｙは、例えば上記式(IV)で示される化合物でのＸに関する定義と同じ脱離基であり、その場合には上記(Ａ)(ｉ)項で反応について記載した条件と同様の反応条件下において)
で示される化合物との反応により式(XVＡ)の化合物に変換させ得る。
【０１５７】
式(XVIＡ)(式中、Ｒ６は、アルキルまたは好ましくは水素である)で示される化合物は、例えば、式(XIXＡ)
【化５４】
0005171612.tif 000055
[式中、Ｒ６は、アルキルまたは好ましくは水素であり、Ｑは式(XVＡ)で示される化合物の場合と同じ意味である]
で示されるヒドロキシ化合物から、好ましくは、０℃〜５０℃の好ましい温度、例えば室温で、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド中、適切な酸化剤、例えばデス−マーチン−ペルヨージナンの存在下における、式(XVIＡ)の対応するオキソ化合物への酸化により得られる。
【０１５８】
式(XIXＡ)(式中、Ｒ６は水素である)で示されるヒドロキシ化合物は、例えば、式(XXＡ)
【化５５】
0005171612.tif 000056
[式中、Ｑは、式(XV)で示される化合物の場合と同じ意味である]
で示される化合物から、−５０℃〜反応混合物の還流温度間の好ましい温度、例えば−３０〜６０℃で、適切な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、適切な錯体水素化物、例えばボランジメチルスルフィド錯体の存在下における還元により生成され得る。
【０１５９】
式(XXＡ)で示される化合物は、特に、上記と同様、式(XXI)で示される化合物を、例えば−３０〜５０℃の範囲における好ましい温度で、適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド中、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下において、式(XXIＡ)
【化５６】
0005171612.tif 000057
(式中、Ｒ４およびＲ５は各々、好ましくはヒドロキシ以外のＲ４およびＲ５について与えられた意味の一つを有し、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチルであるか、または水素である)
で示されるフマル酸誘導体と反応させることにより得られ、生成した式(XXＡ)の対応する化合物では、好ましくは、保護基ＰＧ＊は、後続の反応に有用な異なる保護基ＰＧ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより置換され得、例えばベンジルＰＧ＊は、例えば−１０〜６０℃の温度で適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中、好ましくは担体物質、例えば木炭上の水素化触媒、特に貴金属触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下における水素により除去され得、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボン酸無水物との反応により同一工程または後続工程で導入され得る。
【０１６０】
また式(IIＡ)で示される化合物は、上記式(VIII)で示される化合物を、シアン化物の塩、例えばアルカリ金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウムまたはカリウムと反応させて、−Ｃ(Ｈ)(Ｒｅ)−Ｌ基ではなく、−Ｃ(Ｈ)(Ｒｅ)−ＣＮ基が存在する対応する化合物を得、次いで塩基、例えば水酸化ナトリウムでこれを加水分解するか、または緩やかな条件下、まずＨ２Ｓと反応させて対応するチオアミドを得、次いでこれを緩やかな条件下で加水分解して式(IIＡ)の対応する化合物を生成させ得ることにより得られる。
【０１６１】
式(XV)または(XVＡ)[式中、Ｔはカルボニルである(そしてＱは上記式(XV)の化合物の場合と同じ意味である)]で示される化合物は、例えば、上記と同様、式(XX)または(XXＡ)でそれぞれ示される化合物、またはその反応性誘導体を、上記の工程変形(Ｃ)項における縮合反応の場合と同様の条件下で上記式(XVII)の化合物と反応させることにより得られる。
【０１６２】
先の出発物質(および最終生成物)において、Ｒ４およびＲ５は、好ましくは水素、好ましさは劣るが非置換または置換アルキル、エステル化またはエーテル化ヒドロキシ、さらに好ましさは劣るが(中間体において好ましくは保護された)ヒドロキシである。
【０１６３】
ヒドロキシＲ４および／またはＲ５は、例えば低温、例えば−１００〜−５０℃、例えば−７８℃のテトラヒドロフラン中、水素を除去してＲ４またはＲ５により置換させるために強塩基、例えばリチウム・ヘキサメチルジシアラジド(ＬＨＭＤＳ)または好ましくはリチウム・ジイソプロピルアミドで処理し、次いで酸化、例えばＤａｖｉｓによるオキサジリジン誘導体(例、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−トリクロロメチル−オキサジリジンまたは２−(フェニルスルホニルまたはトリルするホニル)−３−フェニル−オキサジリジンまたは(例、立体選択的合成の場合)(＋)−または(−)−(カンファースルホニル)オキサジリジン)を添加することにより、例えば式(XV)で示される(好ましくは適切に保護された)化合物において、様々な段階で出発物質へ導入され、対応するヒドロキシ化合物を生成させ得る。
【０１６４】
別法として、以下の左に示されたＯ−保護アルコール(式(XIX)で示される化合物)での成分置換により、(式(XIX)の化合物でもある、右に示された)中間体を得、これを用いることにより、上述した同等の反応条件下または他の慣用的条件下において、Ｒ４またはＲ５が、使用される反応の順序によってＯＨまたはエーテル化またはエステル化ヒドロキシである最終ピロリジンを形成させ得る：
【化５７】
0005171612.tif 000058
(両式において、ＰＧ＊はヒドロキシ保護基である)
【０１６５】
次いで、ヒドロキシＲ４および／またはＲ５は、標準手順に従ってさらにエステル化またはエーテル化され、Ｒ４および／またはＲ５がエステル化またはエーテル化ヒドロキシである対応する化合物を生成し得る。
【０１６６】
他の出発物質、例えば式(IV)、(IV＊)、(VI)、(VII)、(Ｘ)および(XIV)で示される出発物質は、当業界では公知であり、当業界で公知の方法に従って製造され得るか、および／または購入可能である。
【０１６７】
一般的製造条件
一般に以下の条件が上記および下記の全製造工程に適用されるものとし、具体的に上記または下記で挙げられている反応条件が好ましい。
【０１６８】
上記および下記で挙げられている反応のいずれかでは、具体的に特記されていない場合でも、適切または所望されるところで保護基を用いることにより、所定の反応への関与が所望されない官能基を保護し得、それらは適切または所望の段階で導入および／または除去され得る。従って、保護および／または脱保護を具体的に挙げていない反応が本明細書に記載されている場合でも常に保護基の使用を含む反応は可能なものとして包含される。
【０１６９】
本開示の範囲内では、明細書中で特記していない場合、式(Ｉ)で示される特定の目的最終生成物の構成成分ではない容易に除去可能な基のみ「保護基」と称している。上記保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの導入および除去に適切な反応は、例えば標準的参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが例えば加溶媒分解、還元、光分解または別法として生理学的条件下(例、酵素開裂による)で容易に除去され得る(すなわち、望ましくない二次反応の発生を伴わずに)ことである。
【０１７０】
上記製造工程は全て、自体公知の反応条件、好ましくは具体的に挙げられている条件下、大気圧下または密閉容器中、適切な場合加圧下、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気中、低温、常温または高温、例えば約−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃の温度範囲において、室温、−２０〜４０℃または還流温度で反応および／または反応体の性質によって、溶媒または希釈剤、好ましくは使用試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下または、慣例的には存在下、触媒、縮合または中和剤、例えばイオン交換体、例えばカチオン交換体、例えばＨ＋形態の交換体の非存在または存在下において実施され得る。
【０１７１】
特定反応に適切である溶媒が選択され得る溶媒には、具体的に挙げられたもの、または製法の記載において他に指示していなければ、例えば水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えば複素環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、線状または分枝状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水溶液がある。上記溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理でも使用され得る。
【０１７２】
本発明はまた、製造工程のいずれかの段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、残りの製造工程を実施するか、または出発物質が反応条件下で形成されるかまたは誘導体形態、例えば保護形態または塩形態で使用される製造形態に関するものであり、または本発明による製法で得られる化合物は、処理条件下で生成され、さらにイン・サイチュで処理される。本発明の製法においては、好ましいものとして記載されている式(Ｉ)の化合物をもたらす出発物質が好ましくは使用される。「実施例」で挙げられている反応条件と同一または類似した反応条件が特に好ましい。本発明はまた、本明細書に記載されている新規出発化合物および中間体、特に式(Ｉ)で示される新規化合物または本明細書中で好ましいものとして挙げられている式(Ｉ)の化合物を誘導するものに関するものである。
【０１７３】
医薬用途、医薬製品および製法
上記によると、本発明化合物は、レニン活性阻害剤であるため、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定な冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定な冠動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎疾患、肝臓線維症、糖尿病から生じる合併症、例えばネフロパシー、血管症および神経障害、冠動脈疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知疾患などの処置に有用であり得る。処置される病気の少なくとも一構成要素として、高血圧は特に優先されるもので、高血圧症が、単独または１種またはそれ以上の(特に上述の)他の疾患と組み合わせて(予防的および／または治療的に)処置され得ることを意味する。
【０１７４】
さらに本発明は、本発明の薬理学的活性化合物の治療有効量を単独または１種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１７５】
本発明による医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類への経腸、例えば経口または直腸、経皮および非経口投与によるレニン活性の阻害、および(特に不適切な)レニン活性に伴う異常の処置に適切なものである。上記状態には、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定な冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定な冠動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎疾患、肝臓線維症、糖尿病から生じる合併症、例えばネフロパシー、血管症および神経障害、冠動脈疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知疾患などがある。特に優先されるのは、高血圧を含む疾患、特に高血圧症それ自体であり、医薬組成物での処置またはその合成に関する式(Ｉ)で示される化合物の使用は予防的および／または(好ましくは)治療的に有用である。
【０１７６】
すなわち、本発明の薬理学的活性化合物は、経腸または非経口適用に適切な賦形剤または担体と連係または混合させた形でその有効量を含む医薬組成物の製造において使用され得る。好ましいのは、
ａ)希釈剤、例えば乳糖、デキストロース、しょ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)錠剤について、滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；
ｃ)所望の場合、結合剤、例えば、珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；
ｄ)崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物、および／または
ｅ)吸収剤、着色料、風味料および甘味料
と一緒に有効成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１７７】
注射可能組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には脂肪性エマルションまたは懸濁液から製造される。
【０１７８】
上記組成物は、滅菌され、および／またはアジュバント、例えば保存、安定、湿潤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝液を含み得る。さらに、それらはまた、他の治療上貴重な物質を含み得る。上記組成物は、慣用的混合、造粒またはコーティング方法に従ってそれぞれ製造され、約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の割合で有効成分を含有する。
【０１７９】
経皮適用に適切な製剤は、治療有効量の本発明化合物を担体と共に含有する。有利な担体は、受容個体の皮膚への浸透を促す吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的には、経皮装置は、裏当て部材、所望により担体を伴ってもよい化合物を含むレザバー、所望による長期間にわたって予め定められた制御速度で受容個体の皮膚に化合物を送達させる速度制御バリアー、および皮膚に装置を確実に固定する手段を含む包帯形態である。
【０１８０】
従って、本発明は、レニン活性が介在する異常、好ましくは高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定な冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定な冠動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎疾患、肝臓線維症、糖尿病から生じる合併症、例えばネフロパシー、血管症および神経障害、冠動脈疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知疾患の処置について上記で述べた医薬組成物、並びにそれらに使用方法を提供する。
【０１８１】
医薬組成物は、本明細書に記載されている式(Ｉ)の化合物の治療有効量を、単独または別の治療剤と組み合わせて、例えば各々文献で報告された治療有効用量で含有し得る。上記治療剤には、以下のものがある：
ａ)抗糖尿病薬、例えばインスリン、インスリン誘導体およびミメティクス；インスリン分泌促進剤、例えばスルホニル尿素、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリル；インスリン分泌増強性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)リガンド、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアニド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４およびＧＬＰ−１ミメティクス；およびＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
ｂ)脂質降下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン：フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤、例えばオルリスタット、および
ｄ)抗高血圧剤、例えばループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−アデノシントリホスファターゼ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン、中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラット、サムパトリラットおよびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン作用性受容体遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力作用薬、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤。
【０１８２】
他の特異的な抗糖尿病化合物は、Patel Mona, Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633、１〜７図に記載されており、これらについては出典明示により援用する。本発明化合物は、他の有効成分と同時、その前または後に、同一または異なる投与経路により別々にまたは同一医薬製剤中で一緒に投与され得る。
【０１８３】
コード番号、一般名または登録商標名により識別される治療剤の構造は、標準補遺“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(IMS World Publications)から入手され得る。その対応する内容については出典明示により援用する。
【０１８４】
従って、本発明は、上記の通り治療有効量の本発明化合物を単独で、または好ましくは抗糖尿病薬、脂質降下薬、抗肥満剤または抗高血圧剤から、最も好ましくは抗糖尿病薬、抗高血圧剤または脂質降下剤から選択される別の治療剤の治療有効量と組み合わせて含む医薬製品または組成物を提供する。
【０１８５】
さらに本発明は、医薬として使用される上記の医薬組成物に関するものである。
【０１８６】
さらに本発明は、(特に不適切な)レニン活性が介在する状態、好ましくは高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定な冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定な冠動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎疾患、肝臓線維症、糖尿病から生じる合併症、例えばネフロパシー、血管症および神経障害、冠動脈疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知疾患などの処置を目的とする医薬の製造についての上記医薬組成物または組み合わせの使用に関するものである。
【０１８７】
すなわち、本発明はまた、医薬として使用される式(Ｉ)で示される化合物、(特に不適切な)レニン活性が介在する異常の予防および／または処置を目的とする医薬組成物の製造についての式(Ｉ)で示される化合物の使用、および式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される希釈剤または担体物質と共に含む(特に不適切な)レニン活性が介在する異常で使用される医薬組成物に関するものである。
【０１８８】
さらに本発明は、(特に不適切な)レニン活性が介在する異常の予防および／または処置方法であって、処置を必要とする温血動物、特にヒトに本発明化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１８９】
約５０〜７０kgの哺乳類についての単位用量は、約１mg〜１０００mg間、有利には約５〜６００mg間の有効成分を含有し得る。活性化合物の治療有効量は、温血動物の種(特に哺乳類、さらに特定すればヒト)、体重、年齢および個々の状態、投与形態、および含まれる化合物により変動する。
【０１９０】
前述したことによると、本発明はまた、例えば本明細書に記載されているいずれかの方法で使用される、治療用の組み合わせを含む医薬製品、例えばキット、パーツのキットであって、好ましくは抗糖尿病薬、脂質降下薬、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される、少なくとももう一つの治療剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時または連続して使用される、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬製品を提供する。キットは、その投与に関する使用説明書を含み得る。
【０１９１】
同様に、本発明は、(ｉ)本発明による式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、および(ii)抗糖尿病薬、脂質降下薬、抗肥満剤、抗高血圧剤から選択される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を、成分(ｉ)〜(ii)の２種の個別単位形態で含むパーツのキットを提供する。
【０１９２】
同様に、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を少なくとも第２の薬剤物質と共に、例えば同時にまたは連続して投与することを含む上記方法であって、第２の薬剤物質が、好ましくは例えば上記で示されている通り、抗糖尿病薬、脂質降下薬、抗肥満剤または抗高血圧剤である方法を提供する。
【０１９３】
好ましくは、本発明化合物は、それを必要とする哺乳類に投与される。
好ましくは、本発明化合物は、(特に不適切な)レニン活性のモジュレーションに応答する疾患の処置に使用される。
【０１９４】
好ましくは、(特に不適切な)レニン活性に伴う異常は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定な冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定な冠動脈症候群、拡張期機能不全、慢性腎疾患、肝臓線維症、糖尿病から生じる合併症、例えばネフロパシー、血管症および神経障害、冠動脈疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらなる認知障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認知疾患から選択される。
【０１９５】
最後に、本発明は、式(Ｉ)の化合物を治療有効量の抗糖尿病薬、脂質降下薬、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１９６】
最終的に、本発明は、本明細書記載の医薬組成物形態で式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１９７】
上記特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは摘出臓器、組織およびその調製物を用いるインビトロおよびインビボ試験で立証され得る。上記化合物は、溶液、例えば好ましくは水溶液形態でインビトロ適用され得、また例えば懸濁液または水溶液で経腸、非経口、有利には静脈内経路でインビボ適用され得る。インビトロでの濃度レベルは、約１０−３モル〜１０−１０モル濃度間の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路により異なり、約０.００１〜５００mg／kg、好ましくは約０.１〜１００mg／kg間の範囲であり得る。
【０１９８】
上記によると、本発明化合物は、酵素阻害特性を有する。特に、それらは、天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンは、腎臓から血液中へ流入し、そこでアンギオテンシノーゲンの開裂に影響を及ぼしてデカペプチドアンギオテンシンＩを放出させ、次いでこれが肺、腎臓および他の臓器で開裂されることにより、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成させる。オクタペプチドは、動脈の血管収縮により直接的に、かつ副腎からナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンを遊離させることにより間接的に血圧を高めるが、これは、細胞外液の体積増加を伴うもので、この増加はアンギオテンシンIIの作用に起因すると考えられ得る。レニンの酵素活性阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の縮小を誘導し、従って生成されるアンギオテンシンIIは少量となる。その活性ペプチドホルモンの濃度低下は、レニン阻害剤の降圧効果の直接的原因である。
【０１９９】
レニン阻害剤の作用は、インビトロ試験手段により特に実験的に立証され得、アンギオテンシンＩの形成の縮小は、様々な系(ヒト血漿、合成または天然レニン基質と一緒の精製ヒトレニン)で測定される。
【０２００】
特に、以下のインビトロ試験が使用され得る：
７.５nM濃度の組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、標準的方法を用いて精製した)を、０.０５ＭのＮａＣｌ、０.５mMのＥＤＴＡおよび０.０５％のＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍのトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中、１時間ＲＴで様々な濃度の試験化合物とインキュベーションする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を加えて、２μMの最終濃度にし、蛍光の増加を、マイクロプレート分光蛍光光度計において３５０nmの励起波長および５００nmの放射波長で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセンテージから計算する(蛍光共鳴エネルギー移動法、ＦＲＥＴ検定法)。この検定法において、式(Ｉ)の化合物は、好ましくは１nM〜２０μMの範囲でＩＣ５０値を示し得る。
【０２０１】
別法として、０.５nM濃度の組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、標準的方法を用いて精製した)を、０.０５ＭのＮａＣｌ、０.５mMのＥＤＴＡおよび０.０５％のＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍのトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中、２時間３７℃で様々な濃度の試験化合物とインキュベーションする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を加えて、４μMの最終濃度にし、蛍光の増加を、マイクロプレート分光蛍光光度計において３４０nmの励起波長および４８５nmの放射波長で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセンテージから計算する(蛍光共鳴エネルギー移動法、ＦＲＥＴ検定法)。この検定法において、式(Ｉ)の化合物は、好ましくは１nM〜２０μMの範囲でＩＣ５０値を示し得る。
【０２０２】
別の検定法では、０.８nM濃度の組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、標準的方法を用いて精製した)によりスパイクしたヒト血漿を、０.０５ＭのＮａＣｌ、０.５mMのＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)のＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４中、２時間３７℃で様々な濃度の試験化合物とインキュベーションする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ(ＤＹ−５０５−Ｘ５)を加えて、２.５μMの最終濃度とする。過剰の遮断性阻害剤を加えることにより、酵素反応を止める。反応の生成物を、毛管電気泳動により分離し、５０５nM波長での分光計測定により定量する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセンテージから計算する。この検定法において、式(Ｉ)の化合物は、好ましくは１nM〜２０μMの範囲でＩＣ５０値を示し得る。
【０２０３】
別の検定法では、０.８nM濃度の組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、標準的方法を用いて精製した)を、０.０５ＭのＮａＣｌ、０.５mMのＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)のＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４中、２時間３７℃で様々な濃度の試験化合物とインキュベーションする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ(ＤＹ−５０５−Ｘ５)を加えて、２.５μMの最終濃度とする。過剰の遮断性阻害剤を加えることにより、酵素反応を止める。反応の生成物を、毛管電気泳動により分離し、５０５nM波長での分光計測定により定量する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセンテージから計算する。この検定法において、式(Ｉ)の化合物は、好ましくは１nM〜２０μMの範囲でＩＣ５０値を示す。
【０２０４】
塩欠乏動物において、レニン阻害剤は、血圧の低下をもたらす。ヒトレニンは、他種のレニンとは異なり得る。ヒトレニンの阻害剤を試験するためには、ヒトレニンおよび霊長類レニンの酵素活性領域が実質的に相同性であることから、霊長類、例えばマーモセット(コモンマーモセット、Callithrix jacchus)が使用され得る。特に以下のインビボ試験が使用され得る：
【０２０５】
式(Ｉ)の化合物は、文献に記載されている通り、インビボで霊長類において試験され得る(例えば、Schnell CR et al., Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets.Am J Physiol 264(Heart Circ Physiol 33), 1993:1509-1516;またはSchnell CR et al., Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets, Proceedings of the fifth FELASA symposium:Welfare and Science, BRIGHTON編１９９３参照)。
【実施例】
【０２０６】
下記実施例は、本発明の好ましい実施態様を示しながら、その範囲を限定することなく本発明を説明するものである。
略語：
【表１】
0005171612.tif 000059
【表２】
0005171612.tif 000060
【０２０７】
登録商標
Celite＝Celite(セライト、登録商標)(The Celite Corporation)＝珪藻土に基づく濾過助剤
ＮＨ２ Isolute(=Isolute(アイソルート、商標)ＮＨ２、Isolute(商標)は、Argonaut Technologies, Inc.の登録商標)＝シリカゲルに基づいたアミノ基を伴うイオン交換体。
Nucleosil＝Nucleosil(ヌクレオシル、登録商標)、ドイツ国デューレンのMachery &#38; Nagelの登録商標、ＨＰＬＣ材料。
【０２０８】
温度は摂氏で測定されている。特記しない場合、反応はＲＴで行なわれる。
ＴＬＣ条件：ＴＬＣについてのＲｆ値は、５×１０cm  ＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４で測定されている(ドイツ国ダルムスタット、Merck)。
【０２０９】
スキーム１
【化５８】
0005171612.tif 000061
【０２１０】
実施例１：(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド
【化５９】
0005171612.tif 000062
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルカルバモイル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６１mg、０.０９８mmol)の溶液に、ＴＦＡ(１１３μL、１.４６mmol)を加える。混合物を３０℃で２ｈ、次いでＲＴで一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、ＮＨ２アイソルートＳＰＥフラッシュカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：０〜９５：５)により精製し、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)＝０.２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.３８分。
【０２１１】
ジオキサン(２mL)中の遊離塩基の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(０.１０５mmol、２６μL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、白色粉末として対応する塩酸塩を得る。
【０２１２】
出発物質を以下の要領で製造する：
Ａ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−ピロリジン−３,４−ジカルボン酸モノエチルエステル
メチレンクロリド(５０mL)中のモノエチルフマレート(２.８５ｇ、１９.８mmol)およびトリフルオロ酢酸(１.９８mmol、０.１５mL)の撹拌溶液に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−(メトキシメチル)−トリメチルシリルアミン(Aldrich)(９.４１ｇ、３９.６mmol)をＮ２下０℃で加える。混合物を０℃で３０分、次いでＲＴで４８時間撹拌する。粗物質を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ８５：１５〜８５：１５＋２％ＮＨ４ＯＨ)により精製し、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２７８.０[Ｍ＋Ｈ]＋。1H-NMR(CD3OD, 400MHz):δ=1.29(t, 3H), 3.28(m, 5H), 3.60(m, 1H), 4.07(m, 2H), 4.20(m, 2H), 7.47(m, 5H)ppm。
【０２１３】
Ｂ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−ピロリジン−１,３,４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
ＥｔＯＨ(２００mL)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−ピロリジン−３,４−ジカルボン酸モノエチルエステル(１０ｇ、３６.１mmol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート(７.９ｇ、３９.６mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ２０％(１ｇ、５０％湿度)から成る混合物を、水素雰囲気中で５時間撹拌する。粗物質をセライトのパッドで濾過し、濃縮する。１Ｈ−ＮＭＲは、標記化合物がきれいに得られることを示す。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.１７。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２８６.１[Ｍ−Ｈ]−。
【０２１４】
Ｃ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
ＴＨＦ(１８０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−ピロリジン−１,３,４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル・３−エチルエステル(１０ｇ、３４.８mmol)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(ＴＨＦ中２Ｎ、２４.４mL、４８.７mmol)の溶液を、−１０℃でゆっくりと加える。混合物を−１０℃で２０分間撹拌し、次いでＲＴに到達させ、さらに４時間撹拌する。ＭｅＯＨを注意深く加え(発熱を伴う！)、混合物を減圧下で濃縮する。ＭｅＯＨを再び加え、混合物を濃縮する。この操作を３回反復し、次いで混合物を最終的にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に取り、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００：０〜９５：５)により精製し、生成物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.５２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：１７４.１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋。
【０２１５】
Ｄ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ホルミル−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル・３−エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(３.２１ｇ、１１.７４mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(２.６３ｇ、１１.７４mmol)の十分に撹拌した混合物に、ゆっくりと含水ＣＨ２Ｃｌ２(１０mLのＣＨ２Ｃｌ２中２３２μLの水)を加える。澄明な溶液は、含水ＣＨ２Ｃｌ２の添加終了に近づくにつれて濁ってくる。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、次いでロータリー蒸発装置により溶媒数mLになるまで濃縮する。残さをＥｔ２Ｏ中に取り、次に１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでＨ２Ｏおよびブラインで洗浄する。水性洗浄液をＥｔ２Ｏで逆抽出し、この有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８：２)＝０.２。
【０２１６】
Ｅ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル・３−エチルエステル
１,２−ジクロロエタン(１５０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ホルミル−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル・３−エチルエステル(２.８７ｇ、１０.５６mmol)およびイソプロピルアミン(２.７２mL、３１.６８mmol)の溶液を、２５分撹拌した後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３.１２ｇ、１４.７８mmol)を添加する。溶液を４時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜８０：２０)により精製し、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.１。
【０２１７】
Ｆ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル・３−エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル・３−エチルエステル(２.５８ｇ、８.２mmol)、３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メトキシ−安息香酸(１.９３ｇ、８.０４mmol)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(２.３ｇ、９.０２mmol)およびトリエチルアミン(４.５７μL、３２.８１mmol)から成る混合物を、２時間還流させ、次いでＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチングする。有機層を分離し、水相を３回ＡｃＯＥｔで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ５０：５０〜０：１００、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９５：５)により精製し、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.３。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.７６分。
【０２１８】
Ｇ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却したＭｅＯＨ(２５mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル・３−エチルエステル(１.４１ｇ、２.６３mmol)の溶液に、６６２mgのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加える。反応混合物を一晩撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、ＨＣｌ(５％)水溶液を加え、生成した混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を精製せずに次の工程で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.１５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４０９.０[Ｍ−Ｈ−Ｂｏｃ]−；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.９６分。
【０２１９】
Ｈ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ベンジルカルバモイル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７０mg、０.１３８mmol)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(４２mg、０.１６６mmol)およびトリエチルアミン(７７μL、０.５５２mmol)の撹拌溶液に、ベンジルアミン(１８μL、０.１６６mmol)を加える。生成した溶液を２時間還流し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチングする。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶媒を真空中で除去する。粗物質を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−ＯＤＢ−ＡＱ、５μm、２０×５０mm、ＹＭＣ、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＨＣＯＯＨ、流速：２０mL／分)により精製する。ＨＰＬＣ画分を集め、凍結乾燥することにより、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.６０分。
【０２２０】
４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸
【化６０】
0005171612.tif 000063
ａ.４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル
ＣＨ３ＣＮ(１１００mL)中のメチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート(Aldrich)(８９.３ｇ、０.４９mol)、Ｋ２ＣＯ３(１００.５ｇ、０.７２７mol)および１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン(８０ｇ、０.５２３mol)の溶液を、６時間還流する。反応完了後、混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮する。残さをＡｃＯＥｔ(５００mL)中に取り、水で洗浄する。水層をＡｃＯＥｔで２回逆抽出し、有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＣＣ  ７０／４  Nucleosil 3 C18HDカラム、２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ中、２、次いで４分、１００％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：３.０７分。
【０２２１】
ｂ.４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸
ＭｅＯＨ(８４０mL)中の４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(１４０ｇ、０.５５mol)およびＮａＯＨ(１Ｎ、８２５mL、０.８２５mol)の溶液をＲＴで１８時間撹拌する。完了後、溶媒を減圧下で除去し、残さを水(２００mL)で希釈し、ＡｃＯＥｔ(２５０mL)で２回抽出する。ＨＣｌ(２Ｎ、４７０mL)水溶液を加えることにより、水層を酸性化し、ＡｃＯＥｔ(１Ｌ)で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をＡｃＯＥｔ中での結晶化により精製し、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２３９.１[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＣＣ７０／４  Nucleosil 3 C18HDカラム、２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ中、２、次いで４分、１００％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：２.４３分。
【０２２２】
実施例２：(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化６１】
0005171612.tif 000064
実施例１で標記化合物について記載した方法と同様にして、(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびメチルアミンから出発して標記化合物を製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４２２.１[ＭＨ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５ml／分)：３.８３分。
【０２２３】
スキーム２
【化６２】
0005171612.tif 000065
【０２２４】
実施例３：フェニル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルメチルエステル
【化６３】
0005171612.tif 000066
２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−フェニルカルバモイルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６８mg、０.１１mmol)の溶液に、ＴＦＡ(１２８μL、１.６６mmol)を加える。混合物を３０℃で２時間、次いでＲＴで一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、Isolute SPEフラッシュＮＨ２カラムでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００：０〜９７：３)により精製し、標記生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.５２分。
【０２２５】
ジオキサン(２mL)中の遊離塩基の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(０.０９９mmol、２５μL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、白色粉末として対応する塩酸塩を得る。
【０２２６】
出発物質を以下の要領で製造する：
Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(２５mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２９ｇ、２.５４mmol)(実施例１Ｇ)の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体の溶液(ＴＨＦ中２Ｍ、２.８０mL、５.５８mmol)をゆっくりと−１０℃で加える。混合物を−１０℃で２０分間撹拌し、次いでＲＴに到達させ、さらに一晩撹拌する。ＭｅＯＨを注意深く加え(発熱を伴う！)、混合物を減圧下で濃縮する。ＭｅＯＨを再び加え、混合物を濃縮する。この操作を３回反復し、次いで混合物を最終的にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に取り、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００：０〜９５：５)により精製し、目的生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３９５.１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.０１分。
【０２２７】
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｓ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−フェニルカルバモイルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フェニルイソシアネート(４４μL、０.４０４mmol)、次いでＡｌＣｌ３(２７mg、０.２０２mmol)を、Ｅｔ２Ｏ(６mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２０２mmol)の溶液に加える。生成した混合物をＲＴで一晩撹拌する。後処理のため、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８０：２０〜０：１００)により精製し、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１４.０[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.９１分。
【０２２８】
実施例４：ベンジル−カルバミン酸(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルメチルエステル
【化６４】
0005171612.tif 000067
(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルイソシアネートから、実施例３記載の手順と同様にして、標記化合物を製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.５２分。
【０２２９】
実施例５：Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
【化６５】
0005171612.tif 000068
２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８５mg、０.１７２mmol)の溶液に、ＴＦＡ(８５μL、２.２３mmol)を加える。混合物をＲＴで４.５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、Isolute SPEフラッシュＮＨ２カラムでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：０〜９９：１)により精製し、標記生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３９５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：３.７５分。
【０２３０】
ジオキサン(２mL)中の遊離塩基の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(０.００９mmol、２.２μL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、白色粉末として対応する塩酸塩を得る。
【０２３１】
スキーム３
【化６６】
0005171612.tif 000069
【０２３２】
実施例６：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−フェニルアミノメチル−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
【化６７】
0005171612.tif 000070
２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−フェニルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６５mg、０.１２mmol)の溶液に、ＴＦＡ(１３９μL、１.８mmol)を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、Isolute SPEフラッシュＮＨ２カラムでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：０〜９７：３)により精製し、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＳｉＯ２−ＮＨ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.６。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：３.３７分。
【０２３３】
ジオキサン(２mL)中の遊離塩基の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(０.２４２mmol、６０μL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、白色粉末として対応する二塩酸塩を得る。
【０２３４】
出発物質を以下の要領で製造する：
Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６００mg、１.２１mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(２７２mg、１.２１mmol)の十分に撹拌した混合物に、ゆっくりと含水ＣＨ２Ｃｌ２(２mLのＣＨ２Ｃｌ２中２４μLの水)を加える。澄明な溶液は、含水ＣＨ２Ｃｌ２の添加終了に近づくにつれて濁ってくる。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ロータリー蒸発装置により溶媒数mLになるまで濃縮する。残さをＥｔ２Ｏ中に取り、１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、次いでＨ２Ｏおよびブラインで洗浄する。水性洗浄液をＥｔ２Ｏで逆抽出し、この有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.３。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.１６分。
【０２３５】
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−フェニルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,２−ジクロロエタン(５mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２０mmol)およびアニリン(２６μL、０.２８mmol)の溶液を、２５分撹拌した後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(６０mg、０.２８mmol)を添加する。溶液をＲＴで一晩撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９７：３)により精製し、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.２５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ヌクレオシルＣ１８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.３１分。
【０２３６】
実施例７：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−３−イルメチル)−ベンズアミド
【化６８】
0005171612.tif 000071
実施例５の記載と同様にして、(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびピペリジンから標記化合物を製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４６２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：３.７４分。
【０２３７】
スキーム４
【化６９】
0005171612.tif 000072
【０２３８】
実施例８：Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−[(シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
【化７０】
0005171612.tif 000073
３mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５４mg、０.２６７mmol)の溶液に、ＴＦＡ(３０９μL、４.０１mmol)を加える。混合物をＲＴで４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、Isolute SPEフラッシュＮＨ２カラムでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：０〜９５：５)により精製し、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＳｉＯ２−ＮＨ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.１。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.１０分。
【０２３９】
ジオキサン(２mL)中の遊離塩基の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(０.１９８mmol、５０μL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、白色粉末として対応する二塩酸塩を得る。
【０２４０】
出発物質を以下の手順で製造する：
Ａ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(４mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.３０４mmol)および硫酸マグネシウム(９２mg、０.３７３mmol)の溶液に、メチルアミン(１.５２mL、３.０４４mmol、ＴＨＦ中２Ｍ)を加える。溶液をＲＴで一晩、窒素雰囲気下で撹拌し、ＮａＢＨ４(２３mg、０.６０８mmol)を加える。生成した混合物を１時間撹拌し、過剰の還元剤を水でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：０〜９５：５＋１％ＮＨ４ＯＨ)により精製し、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.０５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)[Ｍ−Ｈ]＋＝５０８.１.ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ  ０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：４.５３分。
【０２４１】
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−[(シクロプロパンカルボニル−メチル−アミノ)−メチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３４mg、０.２６４mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(２９μL、０.３１７mmol)およびトリエチルアミン(４４μL、０.３１７mmol)をＮ２雰囲気下で加える。混合物をＲＴで一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４７６.１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.４２分。
【０２４２】
実施例９：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド
【化７１】
0005171612.tif 000074
１２mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３６ｇ、０.５７５mmol)の溶液に、ＴＦＡ(０.６６４mL、８.６２mmol)を加える。混合物を３０℃で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。ジオキサン(３mL)中の遊離塩基の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ(０.１４４mL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.１。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.４１分.。
【０２４３】
出発物質を以下の要領で製造する：
Ａ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ体(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、キラルパックＡＤ−Ｈカラム(４.６×２５０mm、５μM粒子サイズ；流速１mL／分、ＵＶ＝２１０nM、注入＝５mLエタノール中１.７ｇ、溶離液としてエタノールを使用)での分取キラルＨＰＬＣにより単一鏡像体に分離し、鏡像体的に純粋な標記化合物を得る：ｔＲ(ＨＰＬＣ、キラルパックＡＤ−Ｈ、ＨＰＬＣ  ２５０×４.６mm、エタノール、流速：０.５ml／分)：２６.４６分；および(３Ｓ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ(ＨＰＬＣ、キラルパックＡＤ−Ｈ、ＨＰＬＣ  ２５０×４.６mm、エタノール、流速：０.５ml／分)：１３.５３分。
【０２４４】
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８、反応工程Ｂにしたがって(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７９mg、０.１６５mmol)およびフェニルアセチルクロリドから標記化合物を製造する。Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.４。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮ  およびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.７１分。
【０２４５】
別法として、以下のスキーム５にしたがって、出発物質(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造する：
スキーム５
【化７２】
0005171612.tif 000075
【０２４６】
Ａ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−ピロリジン−３,４−ジカルボン酸ジエチルエステル
ディーン‐スターク装置を用いて水を集めながら、トルエン(５００mL)中のＮ−ベンジルグリシン(５１.３ｇ、３１０.５５mmol)、ジエチルフマレート(５１.８５mL、３１６.７６mmol)およびパラホルムアルデヒド粉末(１０.２５ｇ、３４１.６mmol)から成る混合物を、２時間還流加熱する。溶媒を濃縮し、混合物を真空下(〜５０ｍｂａｒ)での蒸留により精製すると、所望の標記化合物は８０〜８５℃で留出する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ９５：５)＝０.５６。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３０６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＲＰ８カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２.５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.３５分。
【０２４７】
Ｂ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−ピロリジン−１,３,４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３,４−ジエチルエステル
ＥｔＯＨ(１.５Ｌ)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−１−ベンジル−ピロリジン−３,４−ジカルボン酸ジエチルエステル(８２.８ｇ、２７１.１４mmol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート(８８.７６ｇ、４０６.７１mmol)およびＰｄ／Ｃ  １０％(８ｇ)から成る混合物を、水素雰囲気下で撹拌する。粗物質をセライトのパッドで濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン１００：０〜９５：５)により精製する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ９５：５)＝０.５１。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２１６.２[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋
【０２４８】
Ｃ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(１Ｌ)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−ピロリジン−１,３,４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３,４−ジエチルエステル(３６ｇ、１１４.１５mmol)の氷冷溶液に、ＴＨＦ(２５０mL)中のＬｉＢＨ４(２２８.３mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を一晩室温で撹拌し、２ＮのＮａＯＨ水溶液(４００mL)によりクエンチングする。エーテルを加え、層を分離し、水層をエーテルで２回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.１４。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２３２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：３.３７分。
【０２４９】
(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１６カラム“Princeton Chromatography Inc.”(７.５×２.１２cm)、固定相：キラルパックＡＤ  Ｐｒｅｐ.２０μmを備えた擬似移動床型クロマトグラフィー(ＳＭＢ)“UOP SORBEX Prep.”Techologyを用いるキラル分取ＨＰＬＣ(溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ９０：５：５)により、２種の鏡像体を分離する。
(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ(キラルパックＡＤ−Ｈ、２５０×４.６mm、流速１mL／分)(溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９０：１０)：６.４分。[α]Ｄ＝−１１.１(ｃ＝１.７９５、ＣＨＣｌ３)。
(３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ(キラルパックＡＤ−Ｈ、２５０×４.６mm、流速１mL／分)(溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９０：１０)：８.５８分。[α]Ｄ＝＋１０.２(ｃ＝１.７９５、ＣＨＣｌ３)。
【０２５０】
Ｄ.(３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(４０mL)中の水素化ナトリウムの懸濁液(油中６０％、０.９９６ｇ、２４.９mmol)(先にペンタンで洗浄しておく)に、０℃でＴＨＦ(４０mL)中の(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.８ｇ、２０.７５mmol)の溶液を窒素雰囲気下で滴下する。混合物を０℃で１.５時間撹拌した後、ＴＨＦ(４０mL)中のｔｅｒｔ−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(３.４４ｇ、２２.８３mmol)の溶液を滴下する。生成した混合物をさらに０℃で１時間およびＲＴで１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３(５％)水溶液(１５０mL)中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９３：７)により精製する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.３３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３４６.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５１】
Ｅ.(３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)中の(３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.２ｇ、２３.７３mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(１０.０６ｇ、２３.７３mmol)の十分に撹拌した混合物に、ゆっくりと含水ＣＨ２Ｃｌ２(６０mLのＣＨ２Ｃｌ２中０.４７mLの水)を加える。澄明な溶液は、含水ＣＨ２Ｃｌ２の添加終了に近づくにつれて濁り、さらにこれを一晩撹拌する。次いで、ロータリー蒸発装置により溶媒数mLになるまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中に取る。１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。層を分離し、有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄する。水性洗浄液をＥｔ２Ｏで逆抽出し、この有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.４２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２４４.２[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：６.４５分。
【０２５２】
Ｆ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,２−ジクロロエタン(２００mL)中の(３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.７ｇ、２２.４１mmol)およびイソプロピルアミン(５.７８mL、６７.２４mmol)の溶液を、２５分撹拌した後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１１.８８ｇ、５６.０３mmol)を添加する。溶液を５時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)＝０.３９。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３８７.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２５３】
Ｇ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({イソプロピルアミノ−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２３０mL)中の((３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.９ｇ、２３.０２mmol)、３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メトキシ−安息香酸(６.０８ｇ、２５.３２mmol)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(６.４５ｇ、２５.３２mmol)およびトリエチルアミン(７.６２mL、９２.０７mmol)から成る混合物を、３時間還流する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより反応をクエンチングする。有機層を分離し、水相を３回ＡｃＯＥｔで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ９５：５〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５)により精製し、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.４７。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０９.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：７.０５分。
【０２５４】
Ｈ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(５０mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({イソプロピルアミノ−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.７５ｇ、１４.３７mmol)の溶液に、窒素雰囲気下テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(６.８ｇ、２４.５５mmol)を加える。反応混合物を一晩撹拌する。水およびＡｃＯＥｔを加え、層を分離し、水層を２回ＡｃＯＥｔで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３〜９５：５)により精製し、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３９５.１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.０１分。
【０２５５】
Ｉ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
スキーム５のＥにおける標記化合物に関する記載と同様にして、標記化合物を(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.３。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.１６分。
【０２５６】
Ｊ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(２％ＡｃＯＨ含有、２５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.７ｇ、５.４８mmol)の溶液に、メチルアミン(１３.７mL、２７.４１mmol、ＭｅＯＨ中２Ｍ)を加える。溶液をＲＴで１時間、窒素雰囲気下で撹拌し、１０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４(０.４１５ｇ、１０.９６mmol)を注意深く加える(発熱を伴う！！)。生成した混合物をＲＴに到達させ、１.５時間撹拌する。過剰の還元剤を水でクエンチングし、ＡｃＯＥｔを加え、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質をそれ以上精製せずに、次の工程で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.０５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０８.１。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：４.５３分。
【０２５７】
Ｋ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２ｇ、３.３５mmol)の溶液に、フェニルアセチルクロリド(０.５３mL、４.０２mmol)およびトリエチルアミン(０.５６mL、４.０２mmol)を０℃でＮ２雰囲気下において加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴに到達させ、さらに１時間撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水層を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ２０：８０〜０：１００)により精製し、標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.４。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２６[Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.７１分。
【０２５８】
上記実施例９／反応工程Ｊについての記載と同様の方法で、ラセミ体(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＮａＢＨ４の存在下、メチルアミンによる還元的アミノ化により(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.０５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０８.１。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：４.５３分。
【０２５９】
Ａ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物は、実施例９／反応工程Ｄについて記載した方法と同様にして、ＴＨＦ(０.６Ｌ)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３,４−ビス−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５.０ｇ、１０８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(１７.９ｇ、１１９mmol)およびＮａＨ(３.１１ｇ、１３０mmol；油中５５〜６５％分散液)から、帯黄色油状物として製造される。ＭＳ：３４６.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２６０】
Ｂ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物は、実施例９／反応工程Ｅについて記載した方法と同様にして、ＣＨ２Ｃｌ２(１５０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.４ｇ、５８.９mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(２５.０ｇ、５８.９mmol)にゆっくりと含水ＣＨ２Ｃｌ２(１５０mLのＣＨ２Ｃｌ２中１.１７mLの水)を加えたものから、無色油状物として製造される。ＭＳ：２４４.２[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：６.４６分。
【０２６１】
Ｃ.(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物は、実施例９／反応工程Ｆについて記載した方法と同様にして、１,２−ジクロロエタン(０.５Ｌ)中の(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９.３ｇ、５６.１mmol)、イソプロピルアミン(１４.５mL、１６８mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２９.７ｇ、１４０mmol)から帯黄色油状物として製造される。ＭＳ：３８７.２[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：５.３４分。
【０２６２】
Ｄ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物は、実施例９／反応工程Ｇについて記載した方法と同様にして、ＣＨ２Ｃｌ２(０.６Ｌ)中の((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２.９ｇ、５９.１mmol)、３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メトキシ−安息香酸(１５.６ｇ、６５.１mmol)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(１６.６ｇ、６５.１mmol)およびトリエチルアミン(１９.６mL、２３７mmol)から、帯黄色油状物として製造される。ＭＳ：６０９.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：７.０６分。
【０２６３】
Ｅ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物は、実施例９／反応工程Ｈについて記載した方法と同様にして、ＴＨＦ(１５０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５.０ｇ、４１.１mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(１９.４ｇ、６１.６mmol)から、無色油状物として製造される。ＭＳ：４９５.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.８４分。
【０２６４】
Ｆ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.９ｇ、９.９５mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(４.２２ｇ、９.９５mmol)にゆっくりと含水ＣＨ２Ｃｌ２(３０mLのＣＨ２Ｃｌ２中０.２０mLの水)を加えたものから、無色油状物として製造される。ＭＳ：４３７.２[Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：４.９９分。
【０２６５】
実施例１０：Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
【化７３】
0005171612.tif 000076
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液(２.０mL)中(３Ｒ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３２ｇ、０.４８mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を凍結乾燥することにより、白色固体として対応する塩酸塩を得る。ＭＳ：５５２.２[Ｍ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：４.７２分。
【０２６６】
出発物質を以下の手順で製造する：
Ａ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(２％ＡｃＯＨ含有、９０mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.４５ｇ、１５.１mmol；実施例９／反応工程Ｉ)およびシクロプロピルアミン(５.３０mL、７５.６mmol)の溶液を、室温で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４(１.１４ｇ、３０.２mmol)を分割して加える。１時間撹拌後、反応混合物をその体積の３分の１になるまで濃縮し、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、水層をＡｃＯＥｔで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固することにより、標記化合物を無色油状物として得る。粗物質をそれ以上精製せずに次の工程で使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)[Ｍ＋Ｈ]＋＝５３４.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：４.７９分。
【０２６７】
Ｂ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(６mL)中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３０ｇ、０.５６mmol)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.０９４mL、０.６７mmol)、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(０.０９ｇ、０.６７mmol)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩(０.１２９ｇ、０.６７mmol)およびフェニル酢酸(０.０９ｇ、０.６７mmol)を連続して加え、次いで一晩撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ(５mL)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２５：７５、次いでＡｃＯＥｔ１００％)により精製し、無色油状物として標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６５２.４[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：５.８０分。
【０２６８】
実施例１１：Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({シクロプロピル−[２−(４−メトキシ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
【化７４】
0005171612.tif 000077
ジオキサン(１mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({シクロプロピル−[２−(４−メトキシ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１７ｇ、０.２６mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(０.６４７mL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１＋１０％ＮＨ４ＯＨ)＝０.２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８２.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：４.０６分。
【０２６９】
出発物質を以下の手順で製造する：
Ａ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物は、実施例９のＪにおける標記化合物について記載した方法と同様にして、(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロプロピルアミンから製造される。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１＋１０％ＮＨ４ＯＨ)＝０.４８。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３４.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：４.５３分。
【０２７０】
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({シクロプロピル−[２−(４−メトキシ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３mL)中の４−メトキシフェニル酢酸(０.０７５ｇ、０.４５mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０.０６３mL、０.４５mmol)、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(０.０６１ｇ、０.４５mmol)およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチル−カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)(０.０８６ｇ、０.４５mmol)、次いで(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２ｇ、０.３７５mmol)を加える。生成した混合物をＲＴで２日間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぐ。有機層を分離し、水層を２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ５０：５０〜０：１００)により精製し、標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.３５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６８２.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：５.７７分。
【０２７１】
別法として、上記方法と同様に、１.１当量のＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＮＥｔ３およびＤＭＦ／ＴＨＦ１：１の混合物を用いてカップリング反応を行う。
【０２７２】
実施例１２：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({[２−(３−アセチルアミノ−フェニル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
【化７５】
0005171612.tif 000078
ジオキサン(１５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({[２−(３−アセチルアミノ−フェニル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３１ｇ、０.４４mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(６mL)を加え、生成した溶液をＲＴで８時間撹拌し、次いで凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０９.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.０３分。
【０２７３】
出発物質を以下の手順で製造する：
Ａ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({シクロプロピル−[２−(３−ニトロ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で、ＨＢＴＵ(４２６mg、１.１２mmol)を、ＣＨ３ＣＮ(１０mL)中の３−ニトロフェニル酢酸(１８７mg、１.０３mmol)の溶液に加え、生成した溶液を１０分間撹拌する。次いで、ＣＨ３ＣＮ(１０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２ｇ、０.３７５mmol)、(５００mg、０.９４mmol)およびトリエチルアミン(１.０４mL、７.５mmol)の溶液を０℃で加え、反応混合物をＲＴでさらに２時間撹拌する。後処理のため、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)で精製し、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９７.０[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：６.４７分。
【０２７４】
Ｂ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({[２−(３−アミノ−フェニル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＲＴで、(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({シクロプロピル−[２−(３−ニトロ−フェニル)−アセチル]−アミノ}−メチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６６０mg、０.９５mmol)およびラネーニッケル(１００mg)の懸濁液に数時間Ｈ２を通す。反応完了後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させることにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６６７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.３３分。
【０２７５】
Ｃ.(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({[２−(３−アセチルアミノ−フェニル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン(６７μL、０.４８mmol)、ＤＭＡＰ(０.４mg、０.００３mmol)および無水酢酸(４６μL、０.４８mmol)を、ＴＨＦ(２０mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−({[２−(３−アミノ−フェニル)−アセチル]−シクロプロピル−アミノ}−メチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１５mg、０.３２mmol)の溶液に加える。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した後、水を加えて後処理する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)により精製して、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：７０９.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：６.０４分。
【０２７６】
Ｎ−Ｂｏｃ脱保護反応についての別法を、以下の実施例で記載する：
【０２７７】
実施例１３：Ｎ−((３Ｓ,４Ｓ)−４−{[(３−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
【化７６】
0005171612.tif 000079
ＺｎＢｒ２(１１０mg、０.４９mmol)を、１,２−ジクロロエタン(５mL)中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[(３−アセチルアミノ−３−メチル−ブチリル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.２２mmol)の溶液に加え、生成した懸濁液を５５℃で１６時間撹拌する。反応の完了を促すため、さらなる分量のＺｎＢｒ２(５０mg、０.２２mmol)を加え、さらに２４時間加熱を続行する。後処理のため、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、遊離塩基として目的生成物を得る。遊離塩基をジオキサン(２mL)に溶かし、フマル酸(１１mg、０.１１mmol)を加える。凍結乾燥により標記化合物をヘミフマル酸塩として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７５.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.９０分。
【０２７８】
以下の例は、実施例８、９、１０、１１、１２および１３における上記手順に従って製造される：
【表３】
0005171612.tif 000080
【０２７９】
【表４】
0005171612.tif 000081
【０２８０】
【表５】
0005171612.tif 000082
【０２８１】
【表６】
0005171612.tif 000083
【０２８２】
【表７】
0005171612.tif 000084
【０２８３】
【表８】
0005171612.tif 000085
【０２８４】
【表９】
0005171612.tif 000086
【０２８５】
【表１０】
0005171612.tif 000087
【０２８６】
【表１１】
0005171612.tif 000088
【０２８７】
【表１２】
0005171612.tif 000089
【０２８８】
【表１３】
0005171612.tif 000090
【０２８９】
【表１４】
0005171612.tif 000091
【０２９０】
【表１５】
0005171612.tif 000092
【０２９１】
【表１６】
0005171612.tif 000093
【０２９２】
【表１７】
0005171612.tif 000094
【０２９３】
【表１８】
0005171612.tif 000095
【０２９４】
【表１９】
0005171612.tif 000096
【０２９５】
【表２０】
0005171612.tif 000097
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)。
ｂ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、１０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)。
ｃ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)。
ｄ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)。
ｅ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)。
ｆ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)。
【０２９６】
出発物質を以下の手順で製造する：
実施例７３および７４について：(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−シス−(４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−トランス−(４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、溶離液としてｎ−ヘキサン／イソプロパノール４：１を用いて(流速：１００mL／分、ＵＶ２１０nm)、キラルパックＡＤ(２０μM；カラム５０×５００mm)でのジアステレオマー混合物(０.７７ｇ)のキラルＨＰＬＣにより分離される。
【０２９７】
実施例７５および７６について：(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(２−テトラヒドロ−フラン−２(Ｒ)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(２−テトラヒドロ−フラン−２(Ｓ)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、溶離液としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ７０：２５：５を用いて(流速：１００mL／分、ＵＶ２１０nm)、キラルパックＡＤ(２０μM；カラム５０×５００mm)でのジアステレオマー混合物(０.３４ｇ)のキラルＨＰＬＣにより分離される。
【０２９８】
実施例７７および７８について：(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(２−テトラヒドロ−ピラン−２(Ｒ)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(２−テトラヒドロ−ピラン−２(Ｓ)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、溶離液としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ  ９０：１０〜８５：１５の勾配(３０分後)を用いて(流速：１２０mL／分、ＵＶ２１０nm)、キラルパックＡＤ(２０μM；カラム５０×５００mm)でのジアステレオマー混合物(０.３２ｇ)のキラルＨＰＬＣにより分離される。
【０２９９】
実施例７９および８０について：(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２(Ｒ)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２(Ｓ)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、溶離液としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ４：１を用いて(流速：５０mL／分、ＵＶ２１０nm)、キラルパックＡＤ(２０μM；カラム５０×５００mm)でのジアステレオマー混合物(０.４２ｇ)のキラルＨＰＬＣにより分離される。
【０３００】
以下の例は、上記実施例８、９、１０、１１、１２および１３における手順に従って製造される：
【表２１】
0005171612.tif 000098
【０３０１】
【表２２】
0005171612.tif 000099
【０３０２】
【表２３】
0005171612.tif 000100
【０３０３】
【表２４】
0005171612.tif 000101
【０３０４】
【表２５】
0005171612.tif 000102
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)。
ｂ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)。
ｃ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)。
ｄ)  ｔＲ(Nucleosil C18  ＨＤカラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)。
ｅ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)。
ｆ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)。
【０３０５】
出発物質は、以下の手順により製造される：
実施例１２１および１２２について：(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−{[メチル−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２(Ｒ)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−{[メチル−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２(Ｓ)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、溶離液としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ１：１を用いて(流速：５０mL／分、ＵＶ２１０nm)、キラルパックＡＤ(２０μM；カラム５０×５００mm)でのジアステレオマー混合物(０.３２ｇ)のキラルＨＰＬＣにより分離される。
【０３０６】
実施例１２８および１２９について：(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−{[シス−(４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−{[トランス−(４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、溶離液としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ１：１を用いて(流速：５０mL／分、ＵＶ２１０nm)、キラルパックＡＤ(２０μM；カラム５０×５００mm)でのジアステレオマー混合物(０.３２ｇ)のキラルＨＰＬＣにより分離される。
【０３０７】
以下の中間体は次の手順で製造される：
３−アセチルアミノ−３−メチル−酪酸
トリエチルアミン(１.８mL、１２.８mmol)、無水酢酸(１.２mL、１２.８mL)およびＤＭＡＰ(１０mg、０.０９mmol)を、ＴＨＦ(１００mL)中の３−アミノ−３−メチル−酪酸(１.００ｇ、８.５mmol)の懸濁液に連続して(subsequentially)加える。６０℃で３時間加熱後、ＡｃＯＥｔを加え、有機相を１ＮのＨＣｌで洗浄する。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、所望の生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝１６０.１。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)：０.４０分。
【０３０８】
(１−アセチルアミノ−シクロペンチル)−酢酸
トリエチルアミン(１.２mL、８.４mmol)、無水酢酸(０.８mL、８.４mL)およびＤＭＡＰ(１０mg、０.０９mmol)を、ＴＨＦ(３０mL)中の(１−アミノ−シクロペンチル)−酪酸(１.００ｇ、５.６mmol)の懸濁液に連続して(ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ)加える。６０℃で２時間加熱後、ＡｃＯＥｔを加え、有機相を１ＮのＨＣｌで洗浄する。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、所望の生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝１８６.１。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18カラム、８０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)：０.５３分。
【０３０９】
(１−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸
標記化合物も、(１−アセチルアミノ−シクロペンチル)−酢酸について記載した手順と同様にして、(１−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸から製造される。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２００.１。(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)：０.８１分。
【０３１０】
(１−イソブチルアミノ−シクロペンチル)−酢酸
標記化合物も、(１−アセチルアミノ−シクロペンチル)−酢酸について記載した手順と同様にして、(１−アミノ−シクロペンチル)−酢酸から製造される。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２１４.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)：３.０８分。
【０３１１】
(Ｓ)−３−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸
標記化合物も、(１−アセチルアミノ−シクロペンチル)−酢酸について記載した手順と同様にして、(Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸から製造される。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２０８.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18カラム、１０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)：０.７９分。
【０３１２】
(Ｒ)−３−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸
標記化合物も、(１−アセチルアミノ−シクロペンチル)−酢酸について記載した手順と同様にして、(Ｒ)−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸から製造される。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２０８.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18カラム、１０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)：１.１６分。
【０３１３】
スキーム６
【化７７】
0005171612.tif 000103
【０３１４】
実施例１３０：Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド
【化７８】
0005171612.tif 000104
標記化合物を以下の要領でスキーム６にしたがって製造する：ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(２mL)中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[(２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２７mg、０.３１９mmol)の溶液を、室温で６時間撹拌する。揮発性物質を凍結乾燥で除去することにより、白色固体として標記化合物を得る。ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋＝５４０.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：３.９１分。
【０３１５】
出発物質を以下の要領で製造する：
Ａ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.３２ｇ、４.６９mmol；実施例１０、反応工程Ｈ)の溶液に、連続して−２０℃で撹拌しながらＮＥｔ３(１.９５mL、１４.１mmol)を加え、メタンスルホニルクロリド(０.４２３mL、５.３９mmol)を滴下する。撹拌を−２０℃で２０分間続行し、次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固することにより、帯黄色油状物として粗標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ１：３)＝０.１３。
【０３１６】
Ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−アジドメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２０mL)中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.７ｇ、４.７１mmol)の溶液に、ＮａＮ３(７７４mg、１１.８mmol)を一度に加え、混合物を一晩７０℃で撹拌する。室温に冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、次いでジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。２０分間かけて、ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム(寸法：３０×１００mm；５μM粒子サイズ、SunFire Ltd)でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５：９５(０.１％ＴＦＡ含有)〜ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ９５：５(０.１％ＴＦＡ含有)の９５〜５％勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、無色油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：３)＝０.３１。ＭＳ：５２０.２[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：５.０４分。
【０３１７】
Ｃ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(４０mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−アジドメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８６ｇ、３.５８mmol)の溶液を、大気圧下室温でＰｄ／Ｃ１０％(０.６ｇ；Engelhard 4505)の存在下において一晩水素化し、濾過し、真空乾燥することにより、無色油状物として標記化合物を得る。ＭＳ：４９４.２[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：３.７３分。
【０３１８】
Ｄ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−[(２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３mL)中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４０５mmol)およびα,α−ジメチルフェニル酢酸(１０１mg、０.６０８mmol)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.０８５mL、０.６０８mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(８４mg、０.６０８mmol；ＡＢＣＲから購入可能、ＡＶ２４６３１)およびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチル−カルボジイミドＨＣｌ(１１８mg、０.６０８mmol)を連続して加える。撹拌を一晩室温で続行し、次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮する。２０分間かけて、ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム(寸法：３０×１００mm；５μM粒子サイズ、SunFire Ltd)でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５：９５(０.１％ＴＦＡ含有)〜ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ９５：５(０.１％ＴＦＡ含有)の９５〜５％勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。ＭＳ[Ｍ]＋＝６４０.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：５.２分。
【０３１９】
反応工程Ｊに関する実施例９記載の手順と同様にして、以下の出発物質を製造し、表３に列挙されている実施例１３７〜１４８の製造に使用する。
【０３２０】
Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−エチルアミノメチル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド：(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７５ｇ、１.５２mmol)、ＭｅＯＨ中のエチルアミンの２Ｎ溶液(３.８０５mL、７.６１mmol)およびＮａＢＨ４(０.１１５ｇ、３.０４mmol)から標記化合物を製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９６：４、次いで９：１〜８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３濃縮)勾配)で精製することにより、無色油状物を得る。ＭＳ：５２２.４[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：４.４７分。
【０３２１】
対応する鏡像体Ｎ−((３Ｓ,４Ｒ)−４−エチルアミノメチル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミドは、以下の要領で得られる：１,２−ジクロロエタン(１０mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２７ｇ、２.５８mmol)および気体エチルアミン(０.７０４ｇ、１５.５mmol；Fluka 02940)の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.３７ｇ、６.４５mmol)を一度に加え、混合物を一晩撹拌する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固することにより、標記化合物を得る。ＭＳ：５２２.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３２２】
Ｎ−((３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−シクロブチルアミノメチル−ピロリジン−３−イルメチル)−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド：(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.００ｇ、２.０３mmol)、シクロブチルアミン(０.７４ｇ、１０.２mmol)およびＮａＢＨ４(０.１５４ｇ、４.０６mmol)から、油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)＝０.３１。ＭＳ：５４８.３[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：４.２８分。
【０３２３】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−３−イルメチル]−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド：(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７５ｇ、１.５２mmol)、イソプロピルアミン(０.６５４mL、７.６１mmol)およびＮａＢＨ４(０.１１５ｇ、３.０４mmol)から出発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９６：４、次いで９：１〜８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３濃縮)勾配)で精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。ＭＳ：５３６.４[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：４.５８分。
【０３２４】
Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−(イソブチルアミノ−メチル)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド：(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７５ｇ、１.５２mmol)、イソブチルアミン(０.７５６mL、７.６１mmol)およびＮａＢＨ４(０.１１５ｇ、３.０４mmol)から出発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９６：４、次いで９：１〜８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３濃縮)勾配)で精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。ＭＳ：５５０.４[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：４.７４分。
【０３２５】
Ｎ−{(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−[(シクロプロピルメチル−アミノ)メチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド：(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７５ｇ、１.５２mmol)、シクロプロパンメチルアミン(０.６５２mL、７.６１mmol)およびＮａＢＨ４(０.１１５ｇ、３.０４mmol)から出発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９６：４、次いで９：１〜８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ３濃縮)勾配)で精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。ＭＳ：５４８.４[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：４.６６分。
【０３２６】
表３における標記化合物も上記出発物質から同様に製造される：
【表２６】
0005171612.tif 000105
【０３２７】
【表２７】
0005171612.tif 000106
【０３２８】
【表２８】
0005171612.tif 000107
【０３２９】
【表２９】
0005171612.tif 000108
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分).
ｂ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分).
【０３３０】
実施例１４９：１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−イソプロピル−アミド
【化７９】
0005171612.tif 000109
ジオキサン(１mL)中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２６ｇ、０.３９５mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(１mL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.３５分。
【０３３１】
出発物質を以下の要領で製造する：
Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(４２５mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.５ｇ、２２mmol)、１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(７.６ｇ、３０.８mmol)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(７.８４ｇ、３０.８mmol)およびトリエチルアミン(１２.３mL、８８mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で一晩還流させ、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えることによりクエンチングする。有機層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮する。残留油状物をＴＨＦおよびＭｅＯＨの混合物中に取り、１Ｎ  ＮａＯＨを加えることにより、無水副産物を開裂させ、混合物を３時間撹拌する。溶媒を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離する。次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、それ以上精製せずに次の工程で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.６。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１６.３[Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：８.６０分。
【０３３２】
Ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＣＮ(３５０mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３.８ｇ、２２mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でテトラエチルアンモニウムフルオリド水和物(６.６ｇ、４４mmol)を加える。反応混合物を３時間還流する。水およびＡｃＯＥｔを加え、層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、溶媒を真空留去する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０)により精製し、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４０２.２[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：６.８５分。
【０３３３】
Ｃ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、スキーム５におけるＩで標記化合物について記載した方法と同様にして標記化合物を製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.６。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：５.１１分。
【０３３４】
Ｄ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロエタン(１００mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６ｇ、１０.９mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(０.８５mL、１２mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(４.３２ｇ、１５.３mmol)を加える。溶液をＲＴで一晩撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １００：０〜８５：１５)により精製し、標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.１。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４１.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.５２分。
【０３３５】
Ｅ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９(スキーム５)のＫにおける標記化合物について記載した手順と同様にして、(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標記化合物を製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６５８.９[Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：６.６９分。
【０３３６】
１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化８０】
0005171612.tif 000110
３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド(５０mL)およびスルホラン(２５mL)の混合物中における３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(５ｇ、２４.６mmol)、ｐ−トルエンスルホン酸(７０４mg、３.７mmol)およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド(５.４９ｇ、２９.５mmol)の混合物を、１５分間１００℃で加熱する。次いで、ＲＴに冷却した後、水素化シアノホウ素ナトリウム(６.２ｇ、９８.４mmol、１０分間隔ごとに２ｇ分量)を加える。生成した混合物を１００℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、氷と水の混合物(２５０mL)中に注ぐことにより、白色沈澱物が生じる。水(５００mL)を加え、混合物を３０分間撹拌した後、濾過する。オフホワイト固体を温水で洗浄する。トルエンを加え、ロータリー蒸発装置により除去して、標記化合物を黄色固体として得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ４：１)＝０.３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝１８８.１。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.１３分。
【０３３７】
１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ(２５mL)中の３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(２.５ｇ、１３.２mmol)の溶液に、ＤＭＦ(２５mL)中のＮａＨ(５８０mg、１４.５mmol、油脂で６０％分散液(ｄｉｓｐｅｎｓｉｏｎ))の溶液をＮ２雰囲気下でゆっくりと加える。混合物を８０℃で２０分間撹拌し、ＲＴに冷却した後、１−ブロモ−３−メトキシプロパン(４.０４ｇ、２６.４mmol)を加える。生成した混合物を２４時間撹拌する。１−ブロモ−３−メトキシプロパン(２.０２ｇ、１３.２mmol)およびＮａＨ(５８０mg、１４.５mmol)を加え、混合物をさらに２４時間撹拌することにより反応を完了させる。溶媒を減圧下で濃縮し、混合物をＡｃＯＥｔで希釈する。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８０：２０)により精製し、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２６２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.８０分。
【０３３８】
１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ(２０mL)およびＨ２Ｏ(１mL)中の１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(１.５６ｇ、６.３mmol)の溶液に、ＮａＯＨ(７５６mg、１８.９mmol)を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌する。次いで、水およびＨＣｌ  １.０Ｍ(３当量、１８.９mmol)を加えることにより中和する。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質を純粋形態で得、それ以上精製せずに次の工程で使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２４８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.９３分。
【０３３９】
以下の実施例も実施例１４９に関する上記手順に従って製造される：
【表３０】
0005171612.tif 000111
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)
【０３４０】
表４における標記化合物の出発物質を以下の手順で製造する：
１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−イソプロピル−アミド
反応工程Ｊに関する実施例９記載の手順と同様にして、以下の出発物質を、(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１５１、Ｃで製造)(３ｇ、５.４mmol)、ＭｅＯＨ中のメチルアミンの２Ｎ溶液(１３.５mL、２７mmol)およびＮａＢＨ４(０.４０８ｇ、１０.８mmol)から製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０：１０、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ８９：１０：１)で精製することにより、無色油状物を得る。ＭＳ：５１５.０[Ｍ＋Ｈ]＋。]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.４１分。
【０３４１】
実施例１５２：４−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−ベンズアミド
【化８１】
0005171612.tif 000112
ジオキサン(２mL)中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３３０ｇ、０.５２９mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(２mL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.９４分。
【０３４２】
出発物質を実施例１４９、反応工程Ａ〜Ｅ記載の手順にしたがって製造する。
Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.５ｇ、２２mmol)、４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(５.７６ｇ、２４.２mmol)、ＢＯＰＣｌ(６.１６ｇ、２４.２mmol)およびトリエチルアミン(１２.３ｇ、８８mmol)から。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.３２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：８.８１分。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ]＋５０７.３。
【０３４３】
Ｂ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３.１ｇ、２１.６mmol)およびＴＢＡＦ(１７ｇ、５４mmol)から出発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)で精製することにより、黄色油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.４,ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３７.３[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：６.７４分。
【０３４４】
Ｃ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.８ｇ、１７.９mmol)およびデス‐マーチンペルヨージナン(７.６ｇ、１７.９mmol)から出発して、黄色油状物として標記生成物を得、精製せずに次の工程で使用した。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.５５。ｔＲ(ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18、３.５um、２.１ｘ５０mm、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＨＣＯＯＨ含有、流速：０.６mL／分)：３.７７分。
【０３４５】
Ｄ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
反応工程Ｊに関する実施例９記載の手順と同様にして、以下の出発物質を、(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.５ｇ、６mmol)、メチルアミン(０.９３mL、３０mmol)およびＮａＢＨ４(０.４５４ｇ、１２mmol)から製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：１)〜(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ８９：１０：１)で精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８９：１０：１)＝０.２９。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.３８分。
【０３４６】
Ｅ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−[(メチル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７ｇ、１.３８mmol)、フェニルアセチルクロリド(０.２２mL、１.６６mmol)およびトリエチルアミン(０.２１mL、２.１mmol)から出発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１〜０：１)で精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.３０。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６２４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)：４.４１分。
【０３４７】
４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸
【化８２】
0005171612.tif 000113
ａ.４−ブロモ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(１００mL)中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−安息香酸(J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 574にしたがって製造)(５ｇ、３２.８mmol)の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(１mL)を加える。溶液を１４時間還流させ、次いで、約３０mLに濃縮し、水中に注ぐ。水層をエーテル(５０mL×４)で抽出し、有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(５０mL×２)で中和し、ブライン(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、白色粉末として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.９。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=5.8(bs, 1H), 7.45(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.7(s, 1H)ppm。
【０３４８】
ｂ.４−ブロモ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(２５０mL)中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(１２ｇ、５１.９mmol)、炭酸カリウム(１０.７７ｇ、７７.９mmol)および１−ヨード−３−メトキシプロパン(１１.４２ｇ、５７.１mmol)の溶液を、１６時間還流温度で撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ(１００mL)を加え、水層をエーテル(５０mL×４)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２：１)＝０.６５。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=2.12(p, 2H), 3.38(s, 3H), 3.63(t, 2H), 3.9(s, 3H), 4.2(t, 2H), 7.5(d, 1H), 7.55(m, 1H), 7.6(d, 1H)ppm。
【０３４９】
ｃ.３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル
トリエチルアミン(６０mL)中の４−ブロモ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(５ｇ、１６.４９mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(２.７４mL、１９.８mmol)の撹拌溶液に、Ｃｌ２Ｐｄ(ＰＰｈ３)２(２.３１ｇ、３.２９mmol)およびＣｕＩ(０.３１４ｇ、１.６５mmol)を加える。生成した混合物をＲＴで１５時間撹拌し、減圧下で濃縮する。粗残さを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １０：１〜５：１)で精製することにより、褐色油状物として所望の標記生成物を得る。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=0.25(s, 9H), 2.12(p, 2H), 3.38(s, 3H), 3.65(t, 2H), 3.9(s, 3H), 4.18(t, 2H), 7.45(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.58(d, 1H)ppm。
【０３５０】
ｄ.４−エチニル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸
ＭｅＯＨ(４０mL)中の３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル(１６.４９mmol)の溶液に、ＫＯＨ(１Ｎ、２４.７mL、２４.７mmol)を加える。生成した混合物をＲＴで１５時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残さをＨＣｌ(２Ｎ、１００mL)中に取り、ＡｃＯＥｔ(１００mL×３)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、黄色油状物として標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。ＭＳ(ＦＡＢ)：２３５.０[Ｍ＋Ｈ]＋.1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=2.15(p, 2H), 3.38(s, 3H), 3.41(s, 1H), 3.62(t, 2H), 4.22(t, 2H), 7.5(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.68(d, 1H)ppm。
【０３５１】
ｅ.４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸
ＥｔＯＨ(２０mL)中の４−エチニル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(１ｇ、４.１１mmol)の溶液に、Ｐｄ(ＯＨ)２(０.１ｇ)を加える。生成した混合物を水素雰囲気下で１５分間撹拌し、次いで濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２：１)で精製することにより、白色粉末として標記生成物を得る。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=1.2(t, 3H), 2.15(p, 2H), 2.7(q, 2H), 3.38(s, 3H), 3.62(t, 2H), 4.15(t, 2H), 7.25(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.68(d, 1H)ppm。
【０３５２】
以下の実施例を、実施例１５２に関する上記手順に従って製造する：
【表３１】
0005171612.tif 000114
【０３５３】
【表３２】
0005171612.tif 000115
【０３５４】
【表３３】
0005171612.tif 000116
【０３５５】
【表３４】
0005171612.tif 000117
【０３５６】
【表３５】
0005171612.tif 000118
【０３５７】
【表３６】
0005171612.tif 000119
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)。
ｂ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C-18HD(４ｘ７０mm、３μm)、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分；流速：１mL／分)。
ｃ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)。
ｄ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)。
ｅ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)。
ｆ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)。
【０３５８】
表５における標記化合物の出発物質を以下の手順で製造する：
(３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノメチル−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１３０／反応工程Ｃについて記載した手順にしたがって、大気圧下、室温でＰｄ／Ｃ１０％(０.８ｇ；Engelhard 4505)の存在下、無水ＥｔＯＨ(１００mL)に溶かした(３Ｓ,４Ｒ)−３−アジドメチル−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.９５ｇ、７.４８mmol)を水素化し、濾過および真空中での乾燥後、標記化合物を無色油状物として得る。ＭＳ：４９２.２[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：４.６２分。
【０３５９】
ａ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.００ｇ、８.１２mmol)、メタンスルホニルクロリド(０.７３３mL、９.３４mmol)およびＮＥｔ３(３.４０mL、２４.４mmol)から、実施例１３０／反応工程Ａについて記載した手順と同様に製造し、帯黄色油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：３)＝０.３２。
【０３６０】
ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−アジドメチル−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＭＦ(４０mL)中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.５０ｇ、８.１０mmol)およびＮａＮ３(２.１３ｇ、３２.４mmol)から、実施例１３０／反応工程Ｂについて記載した手順と同様に製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１)により精製し、無色油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：３)＝０.４７。ＭＳ：５１８.２[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：５.８９分。
【０３６１】
(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ジクロロエタン(１１２mL)中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１５２の工程Ｃで記載)(６.９ｇ、１１.８８mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(０.９２mL、１３.１mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３.５２ｇ、１６.６３mmol)を加える。溶液をＲＴで一晩撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １００：０〜８５：１５)により精製し、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３２.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.５８分。
【０３６２】
実施例１７３および１７４の出発物質を以下の手順で製造する：
２種のジアステレオマー(３Ｒ,４Ｒ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４(Ｒ)−{[メチル−(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４(Ｓ)−{[メチル−(２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、溶離液としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ９０：７.５：２.５を用いる、Chiralcel ODカラム(２０mM；５×５０cm)でのジアステレオマー混合物(０.５ｇ)のキラルＨＰＬＣ(流速９０mL／分、ＵＶ検出２１０nm)により分離する。
【０３６３】
実施例１８０および１８１の出発物質を以下の手順で製造する：
２種のジアステレオマー(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−フラン−３(Ｒ)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−フラン−３(Ｓ)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ８０：１７.５：２.５を用いる、Chiralpak ADカラム(２０μM；５０×５００mm)でのジアステレオマー混合物(０.３３ｇ)のキラルＨＰＬＣ(流速１１０mL／分、ＵＶ検出２１０nm)により分離する。
【０３６４】
実施例１８２および１８３の出発物質を以下の手順で製造する：
２種のジアステレオマー(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−３(Ｒ)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−３(Ｓ)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ９７：１.５：１.５を用いる、Chiralpak ODカラム(２０μM；５０×５００mm)でのジアステレオマー混合物(０.３３ｇ)のキラルＨＰＬＣ(流速１１０mL／分、ＵＶ検出２１０nm)により分離する。
【０３６５】
実施例１８４および１８５の出発物質を以下の手順で製造する：
２種のジアステレオマー(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−シス−(４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−トランス−(４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、溶離液としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ９７：１.５：１.５を用いる、Chiralpak ODカラム(２０μM；５×５０cm)でのジアステレオマー混合物(０.３２ｇ)のキラルＨＰＬＣ(流速１２０mL／分、ＵＶ検出２１０nm)により分離する。
【０３６６】
実施例１８６および１８７の出発物質を以下の手順で製造する：
２種のジアステレオマー(３Ｒ,４Ｒ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−３(Ｒ)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−３(Ｓ)−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、勾配２−プロパノール／ＣＯ２を用いる、Chiralcel AD-Hカラム(３０×２５０cm)でのジアステレオマー混合物(０.２８ｇ)のキラルＨＰＬＣ(流速１３０mL／分、ＵＶ検出２２０nm)により分離する。
【０３６７】
実施例１８８：Ｎ−{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−Ｎ−イソプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンズアミド
【化８３】
0005171612.tif 000120
ジオキサン(３mL)中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−４−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２８０ｇ、０.４４mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(２.５mL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C-18HD(４ｘ７０mm、３μm)、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分；流速：１mL／分)：４.５６分。
【０３６８】
実施例１４９、反応工程Ａ〜Ｅ記載の手順と同様にして、以下の要領で出発物質を製造する：
Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５ｇ、１２.９mmol)、４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(４.０６ｇ、１８.１mmol)、ＢＯＰＣｌ(４.６ｇ、１８.１mmol)およびトリエチルアミン(７.２mL、５１.７mmol)から製造。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.７。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９３[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋。
【０３６９】
Ｂ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.７９ｇ、１１.５mmol)およびＴＢＡＦ(５.４２ｇ、１７.２mmol)から出発し、黄色油状物として標記化合物を得、精製せずに次の工程で使用した。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.４。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４２３[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：６.０５分。
【０３７０】
Ｃ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.７ｇ、１１.９mmol)およびデス‐マーチンペルヨージナン(５.１ｇ、１１.９mmol)から出発し、黄色油状物として標記化合物を得、精製せずに次の工程で使用した。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.４９。
【０３７１】
Ｄ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３ｇ、６.２９mmol)、シクロプロピルアミン(０.３９５mL、６.９２mmol)およびＮａＢＨＯＡｃ３(１.８７ｇ、８.８１mmol)から出発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  １００：０〜８５：１５)で精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.６３。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C-18HD(４ｘ７０mm、３μm)、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分；流速：１mL／分)：５.３７分。
【０３７２】
Ｅ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−４−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ,４Ｒ)−３−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−シクロプロピルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３ｇ、０.５７９mmol)、フェニルアセチルクロリド(０.０９２mL、０.６９５mmol)およびトリエチルアミン(０.１２mL、０.８６９mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１〜０：１)で精製することにより、無色油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ／ｃ−ヘキサン  ４：１)＝０.１５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６１０.３[Ｍ＋Ｈ]＋；(ＬＣ−ＭＳ  Waters Symmetry C18、２.１ｘ３０mm、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／５分)：４.６３分。
【０３７３】
３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−安息香酸
【化８４】
0005171612.tif 000121
ａ.３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(１００mL)中の３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸(５ｇ、３２.８mmol)の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(１mL)を加える。溶液を１４時間還流させ、次いで約３０mLに濃縮し、水中に注ぐ。水層をエーテル(５０mL×４)で抽出し、有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液(５０mL×２)で中和し、ブライン(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、白色粉末として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２：１)＝０.５５。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=2.3(s, 3H), 3.9(s, 3H), 7.15(d, 1H), 7. 5(d, 1H), 7.6(s, 1H)ppm。
【０３７４】
ｂ.３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(１２５mL)中の３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル(７.７ｇ、３２.４３mmol)、炭酸カリウム(６.７２ｇ、４８.６５mmol)および１−ヨード−３−メトキシプロパン(７.１４ｇ、３５.６８mmol)の溶液を、還流温度で２６時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ(１００mL)を加え、そして水層をエーテル(５０mL×４)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２：１)＝０.６５。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=2.10(p, 2H), 2.3(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.62(t, 2H), 3.9(s, 3H), 4.15(t, 2H), 7.15(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.55(d, 1H)ppm。
【０３７５】
ｃ.３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−安息香酸
ＥｔＯＨ(１００mL)中の３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−安息香酸メチルエステル(７.１２ｇ、３２.８６mmol)およびＮａＯＨ(水中１Ｎ、１００mL、１００mmol)の溶液を、１時間還流させる。反応混合物をＲＴに到達させ、溶媒を減圧下で濃縮する。残さを水(２００mL)に溶かし、エーテル(５０mL×３)で洗浄する。濃ＨＣｌを加えることにより、ｐＨを２に調節し、水層をＡｃＯＥｔ(１５０mL×２)で抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質を、ジエチルエーテル／ヘキサンで再結晶化することにより、所望の標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２：１)＝０.１５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２２４.０[Ｍ−Ｈ]＋。1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ=2.10(p, 2H), 2.3(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.62(t, 2H), 4.15(t, 2H), 7.2(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.65(d, 1H)ppm。
【０３７６】
実施例１８８についての上記手順に従って、以下の実施例を製造する：
【表３７】
0005171612.tif 000122
【０３７７】
【表３８】
0005171612.tif 000123
【０３７８】
【表３９】
0005171612.tif 000124
【０３７９】
【表４０】
0005171612.tif 000125
【０３８０】
【表４１】
0005171612.tif 000126
【０３８１】
【表４２】
0005171612.tif 000127
【０３８２】
【表４３】
0005171612.tif 000128
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分).
ｂ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分).
ｃ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分).
ｄ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、５−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分).
ｅ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分).
【０３８３】
表６における標記化合物の出発物質を以下の手順で製造する：
(３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノメチル−４−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１３０／反応工程Ｃについて記載した手順に従って、ＭｅＯＨ(８０mL)に溶かした、(３Ｓ,４Ｒ)−３−アジドメチル−４−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.６８ｇ、７.３１mmol)を、大気圧下室温でＰｄ／Ｃ１０％(１.０ｇ；Engelhard 4505)の存在下において水素化し、濾過し、真空乾燥することにより、油状物として標記化合物を得る。ＭＳ：４７８.２[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：４.２８分。
【０３８４】
ａ.(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１３０／反応工程Ａについて記載した手順と同様にして、ＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.８０ｇ、７.９４mmol)、メタンスルホニルクロリド(０.７１７mL、９.１３mmol)およびＮＥｔ３(３.３２mL、２３.８mmol)から製造し、帯黄色油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：３)＝０.２１。
【０３８５】
ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−アジドメチル−４−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１３０／反応工程Ｂについて記載した手順と同様にして、ＤＭＦ(４０mL)中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.４２ｇ、７.９４mmol)およびＮａＮ３(２.０９ｇ、３１.８mmol)から製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１)で精製することにより、油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：３)＝０.４５。ＭＳ：５０４.２[Ｍ＋Ｈ]＋。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18HDカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)：５.６５分。
【０３８６】
(３Ｒ,４Ｒ)−３−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
反応工程Ｊに関する実施例９の記載と同様にして、以下の出発物質を、(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−メチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１９０のＣにおいて製造)(２ｇ、４.２mmol)、ＭｅＯＨ中のメチルアミンの２Ｎ溶液(１０.５mL、２１mmol)およびＮａＢＨ４(０.３１８ｇ、８.４０mmol)から製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９０：１０、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８９：１０：１)で精製することにより、無色油状物を得る。ＭＳ：４９２.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３８７】
実施例２１９および２２０の出発物質を以下の手順により製造する：
２種のジアステレオマー(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−{[メチル−(２−テトラヒドロ−ピラン−２(Ｒ)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−{[メチル−(２−テトラヒドロ−ピラン−２(Ｓ)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、溶離液としてｎ−ヘキサン／イソプロパノール８：２(０.１％ＴＦＡ含有)を用いる(流速１００mL／分、ＵＶ検出２１０nm)、Chiralpak ADカラム(２０μM；５×５０cm)でのジアステレオマー混合物(０.５９ｇ)のキラルＨＰＬＣにより分離する。
【０３８８】
実施例２２１および２２２の出発物質を以下の手順により製造する：
２種のジアステレオマー(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(２−テトラヒドロ−フラン−２(Ｒ)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[シクロプロピル−(２−テトラヒドロ−フラン−２(Ｓ)−イル−アセチル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、溶離液としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ８０：１５：１５を用いる(流速１２０mL／分、ＵＶ検出２１０nm)、Chiralpak aDカラム(２０μM；５×５０cm)でのジアステレオマー混合物(０.３３ｇ)のキラルＨＰＬＣにより分離する。
【０３８９】
実施例２２３および２２４の出発物質を以下の手順により製造する：
２種のジアステレオマー(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−{[シス−(４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−{[トランス−(４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、溶離液としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ９７：１.５：１.５を用いる(流速１２０mL／分、ＵＶ検出２１０nm)、Chiralpak OD(２０μM；カラム５×５０cm)でのジアステレオマー混合物(０.５０ｇ)のキラルＨＰＬＣにより分離する。
【０３９０】
実施例２２５および２２６の出発物質を以下の手順により製造する：
２種のジアステレオマー(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−{[シス−(４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−{[トランス−(４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、溶離液としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ９７：１.５：１.５を用いる(流速１２０mL／分、ＵＶ検出２１０nm)、Chiralpak OD(２０μM；カラム５×５０cm)でのジアステレオマー混合物(０.２９mg)のキラルＨＰＬＣにより分離する。
【０３９１】
実施例２２７：１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸{(３Ｓ,４Ｓ)−４−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−３−イルメチル}−イソプロピル−アミド
【化８５】
0005171612.tif 000129
ジオキサン(３mL)中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１５ｇ、０.２３２mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(１mL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４５.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18、３.５um、２.１ｘ５０mm、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＨＣＯＯＨ含有、流速：０.６mL／分)：２.４６分。
【０３９２】
実施例１４９、反応工程Ａ〜Ｅの記載と同様にして、以下の要領で出発物質を製造する：
Ａ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５ｇ、１２.９mmol)、１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(４.２２ｇ、１８.１mmol)、ＢＯＰＣｌ(４.６ｇ、１８.１mmol)およびトリエチルアミン(７.２mL、５１.７mmol)から製造。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.３２。
【０３９３】
Ｂ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.７９ｇ、１１.３mmol)およびＴＢＡＦ(５.３５ｇ、１７.０mmol)から製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ５０：５０〜０：１００〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９０：１０)により精製する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＡｃＯＥｔ)＝０.３４。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４３２[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.７３分。
【０３９４】
Ｃ.(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.３ｇ、８.８２mmol)およびデス‐マーチンペルヨージナン(４.１１ｇ、９.７０mmol)から出発し、黄色油状物として標記生成物を得、精製せずに次の工程で使用した。
【０３９５】
Ｄ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸
(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２ｇ、４.１２mmol)、シクロプロピルアミン(０.３１８mL、４.５３mmol)およびＮａＢＨＯＡｃ３(１.２ｇ、５.７７mmol)から出発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１)により精製する。  ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５２７.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Waters Symmetry C18、３.５um、２.１ｘ５０mm、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＨＣＯＯＨ含有、流速：０.６mL／分)：２.４５分。
【０３９６】
Ｅ.(３Ｒ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−フェニルアセチル−アミノ)−メチル]−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸(０.２５ｇ、０.４７５mmol)、フェニルアセチルクロリド(０.０６９mL、０.５２２mmol)およびトリエチルアミン(０.０７９mL、０.５６９mmol)から出発し、分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８−ＯＤＢ−５  μm、１９×５０mm、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＨＣＯＯＨ)により精製する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６４５.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18、３.５um、２.１ｘ５０mm、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＨＣＯＯＨ含有、流速：０.６mL／分)：４.１１分。
【０３９７】
１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化８６】
0005171612.tif 000130
ａ.１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ(２５mL)中のインドール−６−カルボン酸メチル(５.０ｇ、２８.５mmol)の溶液に、窒素下で油中ＮａＨ−６０％分散液(１.２５ｇ、３１.３mmol)を加え、混合物を６０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、１−ブロモ−３−メトキシプロパン(８.７ｇ、５７.０mmol)を加える。混合物を６０℃で一晩さらに撹拌する。粗混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標記生成物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２４８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.６９分。
【０３９８】
ｂ.１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ(５０mL)中の１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(７ｇ、２８.５mmol)の溶液に、ＮａＯＨ  ２Ｎ(２８.５mL)を加え、混合物を３時間撹拌する。溶媒を濃縮し、残りの水性残さを１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ２：１)＝０.２５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２３２.０[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５ml／分)：５.０４分。
【０３９９】
以下の実施例を、上記実施例２２７についての手順に従って製造する：
【表４４】
0005171612.tif 000131
ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18、３.５um、２.１ｘ５０mm、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＨＣＯＯＨ含有、流速：０.６mL／分)。
【０４００】
表７における標記化合物の出発物質を以下の要領で製造する：
(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
反応工程Ｊに関する実施例９記載の手順と同様にして、以下の出発物質を、(３Ｓ,４Ｒ)−３−ホルミル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２ｇ、４.１２mmol)(実施例２２９におけるＣで製造)、ＭｅＯＨ中のメチルアミンの２Ｎ溶液(１０.３mL、２０.６mmol)およびＮａＢＨ４(０.１５６ｇ、４.１２mmol)から製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１)で精製する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５０１.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(Waters Symmetry C18、３.５um、２.１ｘ５０mm、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＨＣＯＯＨ含有、流速：０.６mL／分)：２.４０分。
【０４０１】
以下の実施例を、(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({シクロプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、上記実施例２２７、２３３および２８２記載の手順に従って製造する：
【表４５】
0005171612.tif 000132
ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C-18HD、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１ml／分)。
【０４０２】
表８における標記化合物の出発物質を以下の要領で製造する：
(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({シクロプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
反応工程Ｄについての実施例１４９記載の手順と同様にして、以下の出発物質を、(３Ｒ,４Ｓ)−３−({シクロプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７９ｇ、３.６５mmol)(Ｆにおけるイソプロピルアミンではなくシクロプロピルアミンを用い、実施例９にしたがって製造)、シクロプロピルアミン(０.２８７mL、４.０１mmol)およびＮａＢＨＯＡｃ３(１.１４ｇ、５.１１mmol)から製造することにより、標記化合物を得、それ以上精製せずに次の工程で使用する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９：１)＝０.３５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３２.０[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４０３】
実施例２３３：シクロプロピル−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸シクロプロピルメチルエステル
【化８７】
0005171612.tif 000133
ジオキサン(４mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−[(シクロプロピル−シクロプロピルメトキシカルボニル−アミノ)−メチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４０mg、０.２２２mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(２mL)を加え、生成した溶液をＲＴで７時間撹拌する。凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.３７分。
【０４０４】
出発物質を以下の要領で製造する：
(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−[(シクロプロピル−シクロプロピルメトキシカルボニル−アミノ)−メチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中のシクロプロピルメタノール(２９μL、０.３６６mmol)の溶液に、ビス(トリクロロメチル)カーボネート(４０mg、０.１３６mmol)、次いでＤＭＡＰ(１４３mg、１.１７０mmol)を加え、生成した乳状懸濁液をＲＴで１５分間撹拌する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中の((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１５mg、０.４０３mmol)の溶液を加え、生成した澄明溶液をＲＴでさらに３.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ(Ｗａｔｅｒｓ C18  ＯＤＢ、溶離液：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ２０  〜  １００％)により精製して、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３２.０[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：６.４８分。
【０４０５】
上記実施例２３３または下記実施例２８２の手順に従って以下の実施例を製造する：
【表４６】
0005171612.tif 000134
【０４０６】
【表４７】
0005171612.tif 000135
【０４０７】
【表４８】
0005171612.tif 000136
【０４０８】
【表４９】
0005171612.tif 000137
【０４０９】
【表５０】
0005171612.tif 000138
【０４１０】
【表５１】
0005171612.tif 000139
【０４１１】
【表５２】
0005171612.tif 000140
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分).
ｂ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、１０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分).
ｃ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)。
【０４１２】
実施例２４５の出発物質を以下の手順で製造する：
(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[シクロプロピル−(２−メチル−２−メチルカルバモイル−プロポキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８８】
0005171612.tif 000141
ＨＢＴＵ(１６１mg、０.４３mmol)を、０℃でＣＨ３ＣＮ(１０mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[(２−カルボキシ−２−メチル−プロポキシカルボニル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４０mg、０.３５mmol)の溶液に加える。５分後、ＣＨ３ＣＮ(１０mL)中のメチルアミン(４４μL、０.３５mmol、ＥｔＯＨ中８Ｍ)およびトリエチルアミン(４９３μL、３.５４mmol)の溶液を０℃で加え、反応溶液をＲＴで５時間撹拌する。さらなる分量のメチルアミン(０.２２mL、１.７５mmol)を加え、撹拌をさらに１６時間続行する。次いで、トリエチルアミン(２４７μL、１.７７mmol)およびＨＢＴＵ(２６８mg、１.０２mmol)を加え、反応混合物を５０℃でさらに１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ(Interchrom C18 ODB１０  μm、２８ｘ２５０mm、溶離液：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５％／２.５分、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５−１００％／２３分、１００％ＣＨ３ＣＮ／４.５分、流速４０mL／分)で精製することにより、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６９１.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.３８分。
【０４１３】
出発物質を以下の要領で製造する：
Ａ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[シクロプロピル−(２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロポキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記のＮＶＰ−ＢＧＷ７０６についての記載と同様にして、((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルから、ビス(トリクロロメチル)カーボネートを用いて標記化合物を製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５９２.１[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.９２分。
【０４１４】
Ｂ.(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[(２−カルボキシ−２−メチル−プロポキシカルボニル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｈ２Ｏ(２mL)およびＴＨＦ(６mL)中の(３Ｓ＊,４Ｒ＊)−３−{[シクロプロピル−(２−メトキシカルボニル−２−メチル−プロポキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９０mg、０.４２mmol)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(４４mg、１.０５mmol)の混合物をＲＴで３日間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５７８.０[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.４４分。
【０４１５】
(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたは(３Ｒ,４Ｒ)−３−({イソプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、上記実施例２３３または下記実施例２８２記載の手順に従って、以下の実施例を製造する：
【０４１６】
【表５３】
0005171612.tif 000142
【０４１７】
【表５４】
0005171612.tif 000143
【０４１８】
【表５５】
0005171612.tif 000144
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)。
ｂ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)。
【０４１９】
実施例２８２：シクロプロピル−[(３Ｓ,４Ｓ)−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸イソブチルエステル
【化８９】
0005171612.tif 000145
ジオキサン(２mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−イソブトキシカルボニル−アミノ)−メチル]−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２８０ｇ、０.４４３mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(２mL)を加え、生成した溶液を凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.５２分。
【０４２０】
出発物質を以下の要領で製造する：
(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(シクロプロピル−イソブトキシカルボニル−アミノ)−メチル]−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(３mL)中の(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.４７０mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、イソブチルクロロホルメート(８４mg、０.６１１mmol)およびトリエチルアミン(８５μL、０.６１１mmol)を加える。混合物をＲＴで一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０)で精製することにより、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３２[Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：８.２２分。
【０４２１】
上記実施例２３３または実施例２８２記載の手順に従って以下の実施例を製造する：
【表５６】
0005171612.tif 000146
【０４２２】
【表５７】
0005171612.tif 000147
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)。
ｂ)  ｔＲ(Waters Symmetry C18カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)。
【０４２３】
(３Ｒ,４Ｒ)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、上記実施例２３３または実施例２８２記載の手順に従って以下の実施例を製造する：
【０４２４】
【表５８】
0005171612.tif 000148
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分).
ｂ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C-18HD(４ｘ７０mm、３μm)、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分；流速：１mL／分)。
【０４２５】
Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−アセトアミド
Ｈ２Ｏ(２０mL)中の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール(２.０mL、２０.４mmol)、無水酢酸(１.９mL、２０.４mmol)およびＮａＨＣＯ３(２.６ｇ、３０.６mmol)から成る混合物を、ＲＴで１６時間撹拌する。後処理のため、１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、無色固体として標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝１３２.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18カラム、２０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)：０.３８分。
【０４２６】
Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−アセトアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−アセトアミドについての記載と同様にして、(１−アミノ−シクロペンチル)−メタノールから標記化合物を製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝１５８.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters sun fire C18カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.８mL／分)：１.７６分。
【０４２７】
１−(４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル)−エタノン
Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−アセトアミドについての記載と同様にして、ピペリジン−４−イル−メタノールから標記化合物を製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝１５８.３。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18カラム、５−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)：０.３９分。
【０４２８】
実施例２９４：ベンジル−エチル−カルバミン酸(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルメチルエステル
【化９０】
0005171612.tif 000149
ジオキサン２mL中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(ベンジル−エチル−カルバモイルオキシ)−メチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８３mg、０.１２７mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(１mL、４mmol)を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌し、生成した溶液を凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.８９分。
【０４２９】
出発物質を以下の要領で製造する：
(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(ベンジル−エチル−カルバモイルオキシ)−メチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.５０５mmol)の溶液に、トリホスゲン(５６mg、０.１８７mmol)およびＤＭＡＰ(１９７mg、１.６２mmol)を加える。生成した溶液を３０分間撹拌した後、市販されているＮ−エチルベンジルアミン(１１３μL、０.７５８mmol)を加える。混合物をさらに一晩撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２)で精製する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.２。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６５５.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：６.３６分。
【０４３０】
実施例２９５：ベンジル−シクロプロピルメチル−カルバミン酸(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルメチルエステル
【化９１】
0005171612.tif 000150
実施例２９４記載の手順と同様にして、標記化合物を、(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジル−シクロプロピルメチル−アミンから製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５８２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.１５分。
【０４３１】
出発物質を次の手順で製造する：
ベンジル−シクロプロピルメチル−アミン
１,２−ジクロロエタン(１５０mL)中のベンズアルデヒド(３mL、２９.５５mmol)、シクロプロパンメチルアミン(２.５３mL、２９.５５mmol)、ＡｃＯＨ(１.７mL、２９.５５mmol)から成る混合物を、ＲＴで２５分間撹拌する。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(８.８ｇ、４１.３７mmol)を加え、混合物をＲＴでさらに一晩撹拌する。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(３.１３ｇ、１５mmol)を再び加えて反応を完了させる。１Ｎ  ＮａＯＨ(５０mL)を加えることにより、混合物をクエンチングし、層を分離し、水相をエーテルで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５〜８０：２０＋５％ＮＨ３)で精製することにより、標記生成物を得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：４.９１分。
【０４３２】
実施例２９６：シクロヘキシルメチル−メチルカルバミン酸(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イル−メチルエステル
【化９２】
0005171612.tif 000151
ジオキサン１mL中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(シクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイルオキシ)−メチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８２mg、０.２８１mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(２mL、８mmol)を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌し、生成した溶液を凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５４８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：５.１４分。
【０４３３】
出発物質を次の要領で製造する：
(３Ｓ,４Ｒ)−３−[(シクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイルオキシ)−メチル]−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(２mL)中のＮａＨ(６０％油状分散液、１７mg、０.４２mmol)の撹拌懸濁液に、０℃でＴＨＦ(３mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６０mg、０.３０３mmol)を加える。生成した溶液を３０分間撹拌した後、ＴＨＦ(３mL)中のシクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイルクロリド(８０mg、０.４２１mmol)の溶液を加える。混合物をＲＴで一晩さらに撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの水溶液中に注ぐ。ＡｃＯＥｔを加え、層を分離し、水相をＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９５：５)で精製する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.２５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６４８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)：６.８３分。
【０４３４】
次の方法により記載された手順で中間体を製造する：
シクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイルクロリド
【化９３】
0005171612.tif 000152
ａ.シクロヘキシルメチル−メチル−アミン
ＭｅＯＨ(１６０mL、２％ＡｃＯＨ含有)中のシクロヘキサンカルボアルデヒド(４mL、３３.２４mmol)およびメチルアミン(５０.０mL、９９.８mmol)の溶液を、ＲＴで１時間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム(２.５１５ｇ、６６.４８mmol)を０℃で分割して加え、撹拌をＲＴで１時間続行する。１Ｎ  ＮａＯＨの溶液を加え、メタノールを濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５〜８０：２０＋５％ＮＨ３)で精製することにより、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.１；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５ml／分)：７.０９分。
【０４３５】
ｂ.シクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイルクロリド
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２(１mL)中のトリホスゲン(７７mg、０.２５９mmol)の溶液に、ピリジン(６３μｌ、０.７８６mmol)、次いでＣＨ２Ｃｌ２(１mL)中のシクロヘキシルメチル−メチル−アミン(１００mg、０.７８６mmol)の溶液を滴下する。黄色混合物をＲＴに到達させ、一晩撹拌する。溶媒を濃縮し、残さをＡｃＯＥｔ中に取る。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中を加え、層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、黄色油状物として標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.９５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：１８９.１[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４３６】
上記実施例２９６についての手順に従って以下の実施例を製造する：
【表５９】
0005171612.tif 000153
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５mL／分)。
ｂ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ  Zorbax SB C18、１０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.８分、９５％ＣＨ３ＣＮ／０.７分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＨＣＯＯＨ含有、流速：１.５ml／分)。
【０４３７】
(３Ｒ,４Ｓ)−３−({[４−エチル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、上記実施例２９６についての手順に従って、以下の実施例を製造する：
【表６０】
0005171612.tif 000154
ａ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１mL／分)。ou 1.5 de flux attendre reponse anne
ｂ)  ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18−ＨＤカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１ml／分)。
【０４３８】
(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、上記実施例２９６について記載した手順に従って以下の実施例を製造する：
【表６１】
0005171612.tif 000155
ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18カラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分)。
【０４３９】
以下の方法により記載された要領で中間体を製造する：
ベンジル−シクロプロピル−カルバモイルクロリド
【化９４】
0005171612.tif 000156
ａ.ベンジル−シクロプロピル−アミン
ベンジル−シクロプロピルメチル−アミンについて記載した手順と同様にして、標記化合物を製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.１、ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：１４８.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４４０】
ｂ.ベンジル−シクロプロピル−カルバモイルクロリド
シクロヘキシルメチル−メチル−カルバモイルクロリドについて記載した手順と同様にして、標記化合物を製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.９。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２１０.２。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Waters Symmetry C18カラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：０.６mL／分)：４.６７分。
【０４４１】
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−カルバモイルクロリド
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミン(ベンジル−シクロプロピルメチル−アミンに関する記載と同様にして製造)から出発し、ベンジル−シクロプロピル−カルバモイルクロリドについて記載した手順と同様にして、標記化合物を製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.９。
【０４４２】
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル)−カルバモイルクロリド
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル)−アミン(ベンジル−シクロプロピルメチル−アミンについての記載と同様にして製造)から出発し、ベンジル−シクロプロピル−カルバモイルクロリドについての記載と同様にして、標記化合物を製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.９。
【０４４３】
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−カルバモイルクロリド
【化９５】
0005171612.tif 000157
ａ.トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
０℃で冷却したテトラヒドロピラン−２−メタノール(２ｇ、１７.２mmol)の懸濁液に、トルエン−４−スルホニルクロリド(３.６ｇ、１８.９２mmol)、次いでトリエチルアミン(２.６３mL、１８.９２mmol)を加える。混合物をＲＴに到達させ、一晩撹拌する。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８０：２０)で精製することにより、標記化合物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.９。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２７１.１[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、流速：１.５ml／分)：５.３２分。
【０４４４】
ｂ.シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−アミン
トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(５００mg、１.８５mmol)およびシクロプロピルアミン(２mL、１５mmol)の混合物を、密閉管中１１０℃で一晩加熱する。粗混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取る。水を加え、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.３、ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：１５６.２[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４４５】
ｃ.シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−カルバモイルクロリド
ＴＨＦ(４mL)中のシクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−アミン(２００mg、０.７４mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(１４４μL、１.０３６mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(１.８１mg、０.０１５mmol)を加える。混合物を０℃に冷却し、トリホスゲン(８８mg、０.２９６mmol)を一度に加える。０℃で３０分間およびＲＴで一晩撹拌した後、水を注意深く加え、溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.９。
【０４４６】
シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−カルバモイルクロリド
市販されているシクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミンから出発し、シクロプロピル−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−カルバモイルクロリドに関する記載と同様にして標記化合物を製造する。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.９。
【０４４７】
実施例３１０：((Ｓ)−１−フェニル−プロピル)−カルバミン酸(３Ｓ,４Ｓ)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルメチルエステル
【化９６】
0005171612.tif 000158
ジオキサン１mL中の(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−((Ｓ)−１−フェニル−プロピルカルバモイルオキシメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４９mg、０.０７５mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(０.５mL、２mmol)を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌し、生成した溶液を凍結乾燥することにより、対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５５６.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18−ＨＤカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１ml／分)：４.１１分。
【０４４８】
出発物質を以下の手順で製造する：
(３Ｒ,４Ｓ)−３−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−４−((Ｓ)−１−フェニル−プロピルカルバモイルオキシメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エーテル(１２mL)中の(３Ｓ,４Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４０４mmol)の溶液に、(Ｓ)−１−フェニルプロピルイソシアネート(１３０.４mg、０.８０９mmol)およびＡｌＣｌ３(５４mg、０.４０４mmol)を連続して加える。混合物を窒素下ＲＴで一晩撹拌する。(Ｓ)−１−フェニルプロピルイソシアネート(１５０μL)およびＡｌＣｌ３(５４mg、０.４０４mmol)を再び加え、混合物をさらに５時間撹拌する。ＡｃＯＥｔを加え、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチングする。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで２回逆抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９５：５)で精製することにより、標記生成物を得る。ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)＝０.３５。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６５６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18−ＨＤカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１ml／分)：３.９４分。
【０４４９】
実施例３１０に関する上記手順に従って、以下の実施例を製造する：
【表６２】
0005171612.tif 000159
ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18−ＨＤカラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、流速：１ml／分)。
【０４５０】
実施例３１２：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(３−ベンジル−１−シクロプロピル−ウレイドメチル)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
【化９７】
0005171612.tif 000160
ジオキサン(５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(３−ベンジル−１−シクロプロピル−ウレイドメチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７０mg、０.４０５mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(３mL)を加え、生成した溶液をＲＴで５時間撹拌する。凍結乾燥することにより、無色粉末として対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.１８分。
【０４５１】
出発物質を以下の手順で製造する：
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(３−ベンジル−１−シクロプロピル−ウレイドメチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(６mL)中の((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３５mg、０.４４０mmol)の溶液に、トリエチルアミン(１２３μL、０.８８０mmol)、次いでベンジルイソシアネート(５４μL、０.４４０mmol)を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌した後、水を加える。酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせて乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液勾配：ＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)で精製することにより、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６６７.１Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：６.２６分。
【０４５２】
実施例３１３：ピロリジン−１−カルボン酸シクロプロピル−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−３−イルメチル]−アミド
【化９８】
0005171612.tif 000161
ジオキサン(５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[シクロプロピル−(ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６５mg、０.２６２mmol)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ(３mL)を加え、生成した溶液をＲＴで４.５時間撹拌する。凍結乾燥することにより、無色固体として対応する塩酸塩を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５３１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：５.１１分。
【０４５３】
出発物質を以下の手順で製造する：
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−{[シクロプロピル−(ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン(９９μL、０.７１４mmol)、次いで１−ピロリジンカルボニルクロリドを、ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の((３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５４mg、０.４７６mmol)の溶液に加える。生成した溶液をＲＴで２時間および６０℃でさらに２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters C18 ODB、溶離液：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ２０〜１００％)により精製し、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６３１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：６.３１分。
【０４５４】
実施例３１４：Ｎ−[(３Ｓ＊,４Ｓ＊)−４−(１−シクロプロピル−３−メチル−３−フェニル−ウレイドメチル)−ピロリジン−３−イルメチル]−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド
【化９９】
0005171612.tif 000162
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン(８mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(１−シクロプロピル−３−メチル−３−フェニル−ウレイドメチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９５mg、０.２９mmol)の溶液を、ＲＴで反応が完了するまで撹拌する。凍結乾燥することにより、無色泡沫として標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５６７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ含有、流速：１.５ml／分)：４.５７分。
【０４５５】
出発物質を以下の手順で製造する：
(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−(１−シクロプロピル−３−メチル−３−フェニル−ウレイドメチル)−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(１５mL)中の(３Ｒ＊,４Ｒ＊)−３−シクロプロピルアミノメチル−４−({イソプロピル−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１６mg、０.４１mmol)、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロリド(２７４mg、１.６２mmol)、トリエチルアミン(０.４５mL、３.２４mmol)およびＤＭＡＰ(１mg、０.００８mmol)から成る混合物を、６０℃で４時間加熱する。ＲＴに冷却後、１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液勾配：ＣＨ２Ｃｌ２１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)で精製することにより、標記化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６６７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Macherey-Nagel Nucleosil C18カラム、１０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／５分、１００％ＣＨ