(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７１】
0005373104.tif 000089
[式中、
ＸはＯであり、ＱはＣ（Ｈ）であり；あるいは、ＸはＣ（Ｏ）であり、ＱはＮであり；
Ｒ１は以下：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）フルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルキル、
（ｄ）フルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１〜７アルキルスルホニル、及び
（ｆ）シアノ；
からなる群より選択されるものであり；
Ｒ２は水素又はＣ１〜７アルキルであり；
Ｒ３は以下：
（ａ）フェニル、ピリジニル又はピリミジニル（ここで前記フェニル、ピリジニル又はピリミジニルは、（１）ハロゲン、（２）フルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルキル、（３）フルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルコキシ、及び（４）シアノからなる群より独立して選択される一個以上の置換基で場合により置換されている）；
（ｂ）Ｃ１〜７アルコキシカルボニル；及び
（ｃ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４又はＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４{式中、Ｒ４は以下：
（１）フルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルキル、
（２）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（３）（ｉ）ハロゲン又は（ｉｉ）フルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルキルで場合により置換されているフェニル
（４）ベンジル又はフェニルエチル、及び
（５）ピリジニル
からなる群より選択されるものである}；
からなる群より選択されるものである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
【請求項２】
ＸがＯであり、ＱがＣ（Ｈ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣ（Ｏ）であり、ＱがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、ハロゲン又はメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がフェニル、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がクロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がクロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシでフェニル環４位が置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４であり、Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はトリフルオロメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４であり、Ｒ４がハロゲン、又はフルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルキルで場合により置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はトリフルオロメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４がハロゲン又はＣ１〜７アルキルで場合により置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４であり、Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はトリフルオロメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４であり、Ｒ４がハロゲン又はＣ１〜７アルキルで場合により置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＯであり、ＱがＣ（Ｈ）であり；あるいは、ＸがＣ（Ｏ）であり、ＱがＮであり；
Ｒ１がハロゲン、又はフルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルコキシであり、
Ｒ２が水素又はＣ１〜７アルキルであり；そして
Ｒ３が以下：
（ａ）ピリジニル、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４又はＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４｛式中、Ｒ４が（１）Ｃ１〜７アルキル、（２）１又は２個のハロゲンで場合により置換されているフェニル及び（３）ベンジル又はフェニルエチルからなる群より選択される｝
からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４であり、Ｒ４がフルオロで１回又は２回場合により置換されているフェニルである、請求項１〜６又は１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４がフルオロで１回又は２回場合により置換されているフェニルである、請求項１〜６又は１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４であり、Ｒ４がフルオロで１回又は２回場合により置換されているフェニルである、請求項１〜６又は１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３がピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下：
４−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸
｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル}酢酸
｛６−フルオロ−４−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル}酢酸
｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル}酢酸
［４−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］酢酸
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸
［４−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸
｛６−フルオロ−４−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル}酢酸
［６−フルオロ−４−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸
［６−フルオロ−４−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸
｛６−フルオロ−４−［１−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル}酢酸
［６−フルオロ−４−（１−フェネチルカルバモイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物の薬学的に許容し得るエステル。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性炎症及びアトピー性皮膚炎の治療又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
式Ｚ：
【化７２】
0005373104.tif 000090
[式中、
Ｒ１は以下：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）フルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルキル、
（ｄ）フルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１〜７アルキルスルホニル、及び
（ｆ）シアノ；
からなる群より選択されるものであり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜７アルキルであり；
Ｒ３はＳ（Ｏ）２−Ｒ４{式中、Ｒ４が以下：
（ａ）フェニル又はベンジル（ここで、前記フェニル又はベンジルは、（１）ハロゲン又は（２）フルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルキルの一個以上の置換基で場合により置換されている）；
（ｂ）フルオロで場合により置換されているＣ１〜７アルキル
からなる群より選択されるものである}である]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
【請求項２７】
以下：
［４−（６−ベンゼンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（６−フェニルメタンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
及び任意のその薬学的に許容し得る塩又はエステルからなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換ナフタレン−２−イル酢酸、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及びＣＲＴＨ２アンタゴニスト又は部分アゴニストとしてのその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、活性化肥満細胞から産生される主要なプロスタノイドであり、アレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の病因に関与している。ヘルパーＴ型細胞（ＣＲＴＨ２）で発現している走化性因子受容体相同分子は、プロスタグランジンＤ２受容体の一種であり、２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）細胞、好酸球及び好塩基球などのアレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞で発現している（Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999）。それは、Ｔｈ２細胞、好酸球及び好塩基球のＰＧＤ２刺激による走化に関わっていることが示されている（Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001）。さらに、ＣＲＴＨ２は、好酸球のレスピラトリーバースト及び脱顆粒に関係し（Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001）、Ｔｈ２細胞で炎症性サイトカイン産生を誘導し（Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536）、そして好塩基球からのヒスタミン放出を増進する（Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34:1283-1290）。ＣＲＴＨ２をコードする遺伝子の配列変異は、そのｍＲＮＡの安定性に与える影響が異なり、喘息と関連があることが示されている（Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004）。循環するＣＲＴＨ２発現Ｔ細胞の数が増加することは、また、アトピー性皮膚炎の重症度とも相関している（Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000）。これらの知見から、ＣＲＴＨ２はアレルギー性疾患において炎症促進作用を有することが示唆される。従って、ＣＲＴＨ２のアンタゴニスト又は部分アゴニストは、喘息、アレルギー性炎症、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などの障害の処置に有用であると考えられている。
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005373104.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｘ、Ｑ及びＲ１〜Ｒ３は、詳細な説明及び請求の範囲に定義されている）
で表される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩及びエステルに関するものである。本発明は、また、式Ｚ：
【化２】
0005373104.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、詳細な説明及び請求の範囲に定義されている）
で表される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩及びエステルに関するものである。さらに、本発明は、式Ｉ及びＺで表される化合物並びにそのような化合物を含有する医薬組成物の製造方法及び使用方法に関するものである。式Ｉ及びＺで表される化合物は、ＣＲＴＨ２受容体のアンタゴニスト又は部分アゴニストであり、ＣＲＴＨ２受容体と関連した喘息などの疾患及び障害の処置に有用であることができる。
【０００６】
特に明記しない限り、以下の詳細な説明及び請求の範囲で使用する特定の用語及び語句は、以下のように定義する。
【０００７】
用語「部分」は、一個以上の化学結合で他の原子又は分子に結合して分子の一部を形成する原子又は化学的に結合した複数の原子からなる基を指す。例えば、式Ｉの変数Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は共有結合で式Ｉのコア構造に結合した部分を指す。
【０００８】
一個以上の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換された」は、その部分の少なくとも一個の水素原子が、別の置換基又は部分で置き換わっていることを指す。例えば、用語「ハロゲンで置換された低級アルキル」は、低級アルキル（以下で定義される）の一個以上の水素原子が、一個以上のハロゲン原子で置き換わっている（すなわち、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）ことを指す。
【０００９】
用語「場合により置換されている」は、部分（一個以上の水素原子を有する）の一個以上の水素原子が別の置換基で置換されていてもよいが、必ずしも置換されていなくてもよいことを指す。
【００１０】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様においては、前記アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の実施態様においては、前記低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、別の特定の実施態様においては、前記低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１２】
用語「低級シクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成する、３〜７個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和の非芳香族炭化水素環部分を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００１３】
用語「低級アルコキシ」は、部分−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは上で定義した低級アルキルである）を指す。低級アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１４】
用語「低級アルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは上で定義した低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられる。
【００１５】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは上で定義した低級アルキルである）を指す。低級アルコキシカルボニルの例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの部分を指す。
【００１７】
特に明記しない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」はＨ２ではなく、水素原子（−Ｈ）の部分を指す。
【００１８】
特に明記しない限り、用語「前記式で表される化合物（一種）」若しくは「式で表される化合物（一種）」又は「前記式で表される化合物（複数）」若しくは「式で表される化合物（複数）」は、式（特に断りがない限り、任意のそのような化合物の任意の薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する）により定義される化合物の属から選択される任意の化合物を指す。
【００１９】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、その遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも別の面でも望ましい塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、好ましくは、塩酸から形成されてもよく、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸から形成されてもよい。さらに、塩は、無機塩基又は有機塩基をその遊離酸に付加させて調製することもできる。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩として、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。本発明の化合物は、また、薬学的に許容し得るエステル（すなわち、プロドラッグとして用いられる式Ｉで表される酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。また、本発明の化合物は、溶媒和、すなわち、水和物であってもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で生じるか、あるいは、無水であった式Ｉで表される化合物が吸湿することにより生じる（水和）。
【００２１】
同じ分子式であるが、それらの原子の結合の性質若しくは順序又はそれらの原子の空間的配列が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。それらの原子の空間的配列が異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは、一個以上のキラル中心における立体配置が反対でありエナンチオマーとは区別される立体異性体のことである。一個以上の不斉中心を有し、互いに鏡像として重ね合わせることができない立体異性体を「エナンチオマー」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合は、一対のエナンチオマーが考えられる。エナンチオマーは、その不斉中心（一個又は複数）の絶対配置により特徴付けられ、Cahn, Ingold and PrelogのＲ及びＳ順位則で記述されるか、あるいは分子がどのように偏光面を回転させるかによって右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）として記述される。キラル化合物は、単一のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかで存在することができる。エナンチオマーが同じ比率で含まれる混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２２】
化合物の用語「治療有効量」は、疾患の症状を予防、軽減若しくは改善するのに、又は処置対象の延命に有効な化合物の量を意味する。治療有効量は、当該技術分野の範囲内で決定される。本発明に記載の化合物の治療有効量又は用量は、広範囲で変更可能であり、当該技術分野で公知の方法により決定できる。そのような用量は、各特定の事例において、投与する特定化合物（一種又は複数）、投与経路、処置する症状、並びに処置する患者などの個々の要件に対して調整される。一般に、体重約７０Kgの成人への経口又は非経口投与の場合では、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg又は１mg〜１００mgの一日用量が適切であるが、必要であればその下限及び上限を超えてもよい。一日用量を単回用量又は分割用量で投与することができ、あるいは、非経口投与については、連続注入で投与することができる。
【００２３】
用語「薬学的に許容し得る担体」は、溶剤、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤、その他の物質などの製剤投与と適合する任意の及び全ての物質並びに製剤投与と適合する化合物を含むことを意図する。従来媒体又は薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、本発明の組成物にそれらを使用することとする。また、本組成物に補助的な活性化合物を含有させることも可能である。
【００２４】
それらの組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であってよい。従って、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶コーティング又はその他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合、あるいは脂質−タンパク質小胞に封入）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態とすることができる。担体は、石油、動物油、植物油又は合成油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの様々な油状物から選択することができる。水、食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールがとりわけ（血液で等張する場合）注射液用の液体担体として好ましい。例えば、静脈内投与用の製剤には、活性成分（一種又は複数）の無菌水溶液が含まれ、それは固体活性成分（一種又は複数）を水に溶解して水溶液にし、その溶液を滅菌して調製する。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物には、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤などの従来の医薬添加物を添加してもよい。適切な薬学的担体及びその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。そのような組成物は、投与対象に適切に投与するための適切な剤形を調製するために、どのような場合においても、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
【００２５】
本発明の方法を実施する際に、有効量の本発明の化合物のいずれか一種、又は本発明の化合物、その薬学的に許容し得る塩若しくはエステルのいずれかを組み合わせて、当該技術分野で一般的で許容される公知の方法のいずれかにより、単独又は組み合わせて投与する。従って、化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗浄液により）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔）又は吸入（例えば、エアロゾル）により、錠剤及び懸濁剤などの固体、液体又は気体の投与剤形で投与することができる。投与は、任意に、持続的療法での単位用量の形態又は単回投与治療で行うことができる。また、治療用組成物は、パモ酸などの脂溶性塩と併せて油乳剤又は分散剤の形態に、又は皮下又は筋肉内投与用に生分解性の徐放性組成物の形態にすることもできる。
【００２６】
詳細に述べると、本発明は式Ｉ：
【化３】
0005373104.tif 000004
【００２７】
[式中、
ＸはＯであり、ＱはＣ（Ｈ）であり、あるいは、ＸはＣ（Ｏ）であり、ＱはＮであり；
Ｒ１は以下：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）フルオロで場合により置換されている低級アルキル、
（ｄ）フルオロで場合により置換されている低級アルコキシ、
（ｅ）低級アルキルスルホニル、及び
（ｆ）シアノ
からなる群より選択されるものであり；
Ｒ２は水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は以下：
（ａ）フェニル、ピリジニル又はピリミジニル（ここで、前記フェニル、ピリジニル又はピリミジニルは、（１）ハロゲン、（２）フルオロで場合により置換されている低級アルキル、（３）フルオロで場合により置換されている低級アルコキシ、及び（４）シアノからなる群より独立して選択される一個以上の置換基で場合により置換されている）；
（ｂ）低級アルコキシカルボニル；及び
（ｃ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４又はＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４｛式中、Ｒ４は、以下：
（１）フルオロで場合により置換されている低級アルキル、
（２）低級シクロアルキル、
（３）（ｉ）ハロゲン又は（ｉｉ）フルオロで場合により置換されている低級アルキルで場合により置換されているフェニル、
（４）ベンジル又はフェニルエチル、及び
（５）ピリジニル
からなる群より選択されるものである}；
からなる群より選択されるものである]
で表される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩及びエステルに関する。
【００２８】
特に明記しない限り、式Ｉで表される属及びその任意の亜属は、全ての可能な立体異性体（すなわち、（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー）並びにそのラセミ及び非ラセミ（scalemic）混合物を包含する。
【００２９】
一実施態様においては、本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。ここで、以下の式ＩＡ（式Ｉの亜種）：
【化４】
0005373104.tif 000005
【００３０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、式Ｉで定義されたとおりである）
に示すように、ＸはＯであり、ＱはＣ（Ｈ）である。
【００３１】
別の実施態様においては、本発明は、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。ここで、以下の式ＩＢ（式Ｉの亜種）：
【化５】
0005373104.tif 000006
【００３２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、式Ｉで定義されたとおりである）
に示すようにＸはＣ（Ｏ）であり、ＱはＮである。
【００３３】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ１が水素である式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００３４】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ１がフルオロである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００３５】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ１がメチルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００３６】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ１がメトキシである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００３７】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ１がメチルスルホニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００３８】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ１がシアノである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００３９】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ２が水素である式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００４０】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ２がメチルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００４１】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００４２】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がフルオロで１回又は２回置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００４３】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がクロロで１回又は２回置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００４４】
別の実施態様においては、本発明はＲ３がトリフルオロメチルで１回又は２回置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００４５】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がメトキシで１回又は２回置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００４６】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がフェニル環４位で置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。ここで、その位置は、以下の式ＩＣ（式Ｉの亜種）：
【化６】
0005373104.tif 000007
【００４７】
（式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ１及びＲ２は式Ｉに定義されているとおりである）
に示されている。
【００４８】
さらに特定の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がクロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシでフェニル環４位が置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００４９】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がクロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシでフェニル環３又は５位が置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００５０】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がクロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシでフェニル環３及び５位が置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００５１】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４であり、Ｒ４が低級シクロアルキル又はハロゲンで場合により置換されていてもよい低級アルキルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００５２】
さらに特定の実施態様においては、本発明は、Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４であり、Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はトリフルオロメチルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００５３】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４であり、Ｒ４がハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００５４】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４あり、Ｒ４がフルオロで１回又は２回場合により置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００５５】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４が低級シクロアルキル又はハロゲンで場合により置換されている低級アルキルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００５６】
さらに特定の実施態様においては、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はトリフルオロメチルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００５７】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４がハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００５８】
さらに特定の実施態様においては、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４であり、Ｒ４がフルオロで１回又は２回場合により置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００５９】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４であり、Ｒ４が低級シクロアルキル又はハロゲンで場合により置換されている低級アルキルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００６０】
さらに特定の実施態様においては、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４であり、Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はトリフルオロメチルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００６１】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４であり、Ｒ４がハロゲン又は低級アルキルで場合により置換されていてもよいフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００６２】
さらに特定の実施態様においては、本発明は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４であり、Ｒ４がフルオロで１回又は２回場合により置換されているフェニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００６３】
さらに特定の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がピリジニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００６４】
さらに特定の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がアセチルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００６５】
さらに特定の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００６６】
別の独立した実施態様においては、本発明は、また、式Ｚ：
【化７】
0005373104.tif 000008
【００６７】
[式中、
Ｒ１は下記：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）フルオロで場合により置換されている低級アルキル、
（ｄ）フルオロで場合により置換されている低級アルコキシ、
（ｅ）低級アルキルスルホニル、及び
（ｆ）シアノ；
からなる群より選択されるものであり；
Ｒ２は水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３はＳ（Ｏ）２−Ｒ４｛式中、Ｒ４は以下：
（ａ）フェニル又はベンジル（ここで前記フェニル又はベンジルは、（１）ハロゲン又は（２）フルオロで場合により置換されている低級アルキルの一個以上の置換基で場合により置換されている）；及び
（ｂ）フルオロで場合により置換されている低級アルキル
からなる群より選択されるものである}である]
で表される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩及びエステルに関する。
【００６８】
特に明記しない限り、式Ｚの属及びその任意の亜属は、全ての可能な立体異性体（すなわち、（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー）並びにそのラセミ及び非ラセミ（scalemic）混合物を包含する。
【００６９】
本発明は、また、式Ｚで表される化合物並びにそのような化合物を含有する医薬組成物の製造方法及び使用方法に関する。式Ｚで表される化合物は、また、ＣＲＴＨ２受容体のアンタゴニスト又は部分アゴニストであり、ＣＲＴＨ２受容体と関連した喘息などの疾患及び障害の処置に有用であることができる。
【００７０】
一実施態様においては、本発明は、Ｒ１が水素である式Ｚで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００７１】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ１がフルオロである式Ｚで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００７２】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ１がメチルである式Ｚで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００７３】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ２が水素である式Ｚで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００７４】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ２がメチルである式Ｚで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００７５】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がフェニルである式Ｚで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００７６】
別の実施態様においては、本発明は、Ｒ３がベンジルである式Ｚで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【００７７】
一実施態様においては、本発明は、ＸがＯであり、ＱがＣ（Ｈ）であり、あるいは、ＸがＣ（Ｏ）であり、ＱがＮであり；Ｒ１がハロゲン又はフルオロで場合により置換されている低級アルコキシであり；Ｒ２が水素又は低級アルキルであり；Ｒ３が下記：
（ａ）ピリジニル、
（ｂ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、Ｃ（Ｏ）−Ｒ４又はＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ４{式中、Ｒ４は（１）低級アルキル、（２）１又は２個のハロゲンで場合により置換されているフェニル及び（３）ベンジル又はフェニルエチルからなる群より選択されるものである}
からなる群より選択されるものである、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩並びにエステルに関する。
【００７８】
さらに特定の実施態様においては、本発明は下記：
［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［４−（４−シクロペンタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（６−ベンゼンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（６−フェニルメタンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−フェニルメタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［４−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−トリフルオロメトキシ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛４−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
４−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［４−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（１−シクロペンタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［６−フルオロ−４−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［６−フルオロ−４−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［６−フルオロ−４−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（１−シクロペンタンカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（２−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［６−フルオロ−４−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（１−エチルカルバモイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［６−フルオロ−４−（１−フェネチルカルバモイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸
からなる群より選択される式Ｉ又はＺで表される化合物並びに任意のその薬学的に許容し得る塩又はエステルに関する。
【００７９】
さらに特定の実施態様においては、本発明は以下：
４−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
｛４−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［４−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［４−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［６−フルオロ−４−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
［６−フルオロ−４−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ナフタレン−２−イル｝酢酸；
［６−フルオロ−４−（１−フェネチルカルバモイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸；
からなる群より選択される式Ｉで表される化合物に関する。
【００８０】
本発明に記載の化合物の一般的合成法
一般的に、式Ｉ及びＺで表される化合物は、以下に説明するスキームに従って調製することができる。特に明記しない限り、式Ｉで表される化合物の合成に関するＸ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４などの変数は、式Ｉの属についての上の定義と同様に定義される。同様に、特に明記しない限り、式Ｚで表される化合物の合成に関するＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４などの変数も、式Ｚの属についての上の定義と同様に定義される。また、本発明の化合物は任意の従来手段により調製することができ、特定の化合物を合成するための適切なプロセスを実施例で追加して提供する。
【００８１】
【化８】
0005373104.tif 000009
【００８２】
式ＩＩａで表される重要な中間体は、スキーム１に従って調製することができる。このプロセスにおいて、パラ置換ベンズアルデヒドＩＶとコハク酸ジメチル（Ｖ）のシュトッベ（Stobbe）縮合により不飽和酸ＶＩが得られ、その後、酢酸ナトリウム（ＶＩＩ）及び無水酢酸（ＶＩＩＩ）の存在下で環化して、ナフタレン誘導体ＩＸを生成する。次に、酢酸エステルＩＸを、脱アセチル化反応で対応するヒドロキシル類似体Ｘに変換する。ヒドロキシル化合物Ｘの臭化ベンジル（ＸＩ）との求核置換反応と、その後、得られた生成物を水素化アルミニウムリチウム（ＸＩＩ）で還元することでアルコールＸＩＩＩが得られる。次に、アルコールＸＩＩＩを四塩化炭素（ＸＶ）及びトリフェニルホスフィン（ＸＩＶ）で処理することで塩化物ＸＶＩに変換する。塩化物ＸＶＩは、メタノール中で、パラジウム触媒カルボニル化反応によりメチルエステルＸＶＩＩに変換することができる。ベンジルエーテルＸＶＩＩを水素化分解して中間体ＩＩａが得られる。
【００８３】
スキーム１に概説する第１工程において、不飽和酸ＶＩは、パラ置換ベンズアルデヒドＩＶとコハク酸ジメチル（Ｖ）を縮合して調製することができる。反応は、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエン又はこれらの混合物などの有機溶媒中、室温〜９０℃の温度で、数時間かけて行うことができる（参照文献：Dian, Y. L. et al., Tetrahedron Lett., 32 (1991) 5255）。
【００８４】
不飽和酸ＶＩを酢酸ナトリウム（ＶＩＩ）及び無水酢酸（ＶＩＩＩ）を用いて、室温〜１４０℃の温度で、０．５〜１２時間かけて処理することで、不飽和酸ＶＩを環化してナフタレン誘導体ＩＸを得ることができる（参照文献：Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948）。
【００８５】
酢酸エステルＩＸは、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、メタノール、水又はこれらの混合物などの溶媒中、室温〜８０℃の温度で、１０分〜数時間かけて対応するヒドロキシル化合物Ｘに変換することができる（参照文献：Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948）。
【００８６】
ヒドロキシル化合物Ｘを臭化ベンジル（ＸＩ）で処理し、対応するベンジルエーテルが得られる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温〜６０℃の温度で、数時間かけて行うことができる。
【００８７】
上記ベンジルエーテルを水素化アルミニウムリチウム（ＸＩＩ）で還元してアルコールＸＩＩＩが得られる。反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン又はこれらの混合物などの不活性溶媒中、室温〜８０℃の温度で数時間かけて行うことができる（参考文献：Chan W. K. et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768）。
【００８８】
塩化物ＸＶＩは、アルコールＸＩＩＩを、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、０℃〜１２０℃で数時間かけて、四塩化炭素（ＸＶ）及びトリフェニルホスフィン（ＸＩＶ）で処理することで調製することができる（参考文献：Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379）。
【００８９】
塩化物ＸＶＩをメタノール中、一酸化炭素（大気圧）下でパラジウム触媒カルボニル化反応させることでメチルエステルＸＶＩＩに変換することができる。反応は、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などのパラジウム触媒存在下、トリシクロヘキシルホスフィン又はトリフェニルホスフィンなどのホスフィン配位子の存在下又は非存在下で、室温〜９０℃の温度で１０分〜数時間かけて行うことができる（参考文献：Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379）。
【００９０】
ベンジルエーテルＸＶＩＩを水素化分解して中間体ＩＩａが得られる。反応は、１０％パラジウム担持炭素存在下、水素（大気圧）下で、酢酸エチル、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒中、室温で数時間かけて行うことができる。
【００９１】
【化９】
0005373104.tif 000010
【００９２】
式ＩＩｂで表される重要な中間体は、スキーム２に従って調製することができる。このプロセスにおいて、パラ置換ベンズアルデヒドＩＶと２−メチル−コハク酸ジメチル（ＸＶＩＩＩ）のシュトッベ（Stobbe）縮合により不飽和酸ＸＩＸが得られる。不飽和酸ＸＩＸをトリフルオロ酢酸無水物（ＸＸ）で環化し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（ＸＸＩ）で還元してナフタレン−１−オール誘導体ＸＸＩＩが得られる。あるいは、ナフタレン−１−オール誘導体ＸＸＩＩは、酢酸ナトリウム（ＶＩＩ）及び無水酢酸（ＶＩＩＩ）で、次に塩基で処理して得ることができる。化合物ＸＸＩＩを臭化ベンジル（ＸＩ）で処理し、その後、水素化アルミニウムリチウム（ＸＩＩ）で還元してアルコールＸＸＩＩＩが得られる。次に、アルコールＸＸＩＩＩを、トリフェニルホスフィン（ＸＩＶ）及び四塩化炭素（ＸＶ）で処理することで対応する塩化物ＸＸＩＶに変換する。塩化物ＸＸＩＶは、メタノール中、パラジウム触媒カルボニル化反応によりメチルエステルＸＸＶに変換することができる。メチルエステルＸＸＶを水素化分解して中間体ＩＩｂが得られる。
【００９３】
スキーム２に概説する第１工程において、不飽和酸ＸＩＸは、パラ置換ベンズアルデヒドＩＶと２−メチル−コハク酸ジメチル（ＸＶＩＩＩ）を縮合して調製することができる。反応は、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエン又はこれらの混合物などの有機溶媒中で、室温〜９０℃の温度で、数時間かけて行うことができる（参考文献：Liu, J. et al., Org. Lett. 4 (2002) 3521-3524; Bloomer, J. L. et al., J. Org. Chem. 58 (1993) 7906-7912）。
【００９４】
ナフタレン−１−オール誘導体ＸＸＩＩは、中間体ＸＩＸの環化反応と、その後の還元により調製することができる。不飽和酸ＸＩＸは、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、室温で、トリフルオロ酢酸無水物（ＸＸ）及びトリエチルアミンで処理して環化することができる。その後、水素化ホウ素ナトリウム（ＸＸＩ）の還元は、メタノールなどのアルコール溶媒中、０℃〜室温の温度で行うことができる（参考文献：Fuganti, C. et al., J. Chem. Res. (S) 1998, 638-639）。
【００９５】
あるいは、ナフタレン−１−オール誘導体ＸＸＩＩは、スキーム１に記載の方法と同様にして調製することができる。不飽和酸ＸＩＸは、室温〜１４０℃の温度で、０．５〜１２時間かけて、酢酸ナトリウム（ＶＩＩ）及び無水酢酸（ＶＩＩＩ）で処理して環化することができる。得られた酢酸エステルは、メタノール、水又はこれらの混合物などの溶媒中、室温〜８０℃の温度で、１０分〜数時間かけて、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムなどの塩基で処理して、対応するヒドロキシル類似体ＸＸＩＩに変換することができる（参考文献：Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948）。
【００９６】
ヒドロキシル化合物ＸＸＩＩを臭化ベンジル（ＸＩ）で処理して、対応するベンジルエーテルが得られる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温〜６０℃の温度で、数時間かけて行うことができる。
【００９７】
上記ベンジルエーテルのエステル部分を水素化アルミニウムリチウム（ＸＩＩ）で還元してアルコールＸＸＩＩＩが得られる。反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン又はこれらの混合物などの不活性溶媒中、室温〜８０℃の温度で、数時間かけて行うことができる。
【００９８】
アルコールＸＸＩＩＩと四塩化炭素（ＸＶ）との反応は、トリフェニルホスフィン（ＸＩＶ）の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、０℃〜１２０℃の温度で、数時間かけて行うことができる（参考文献：Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379）。
【００９９】
塩化物ＸＸＩＶは、メタノール中、一酸化炭素（大気圧）下で、パラジウム触媒カルボニル化反応によりメチルエステルＸＸＶに変換することができる。反応は、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などのパラジウム触媒存在下、トリシクロヘキシルホスフィン又はトリフェニルホスフィンなどのホスフィン配位子の存在下又は非存在下で、室温〜９０℃の温度で、１０分〜数時間かけて行うことができる（参考文献：Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379）。
【０１００】
ベンジルエーテルＸＸＶを水素化分解して中間体ＩＩｂが得られる。反応は、１０％パラジウム担持炭素存在下、水素（大気圧）下で、酢酸エチル、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒中、室温で、数時間かけて簡便に行うことができる。
【０１０１】
【化１０】
0005373104.tif 000011
【０１０２】
あるいは、ヒドロキシル中間体ＩＩｂは、スキーム３に従って調製することができる。このプロセスにおいて、ベンズアルデヒドＩＶと２−メチル−コハク酸ジメチル（ＸＶＩＩＩ）をシュトッベ（Stobbe）縮合し、その後、加水分解して不飽和二塩基酸ＸＸＶＩが得られる。不飽和二塩基酸ＸＸＶＩを環化し、その後、還元して化合物ＸＸＩＸが得られる。化合物ＸＸＩＸを四塩化炭素（ＸＶ）及びトリフェニルホスフィン（ＸＩＶ）で処理して対応する塩化物ＸＸＸが得られる。塩化物ＸＸＸは、パラジウム触媒カルボニル化反応によりメチルエステルＩＩｂに変換することができる。
【０１０３】
このプロセスにおいて、シュトッベ（Stobbe）縮合は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、トルエンなどの有機溶媒中、室温で数時間かけて行うことができる。不飽和二塩基酸ＸＸＶＩは、トルエンなどの有機溶媒中、室温〜１００℃の温度で、数時間かけて、縮合生成物を水酸化ナトリウムなどの水性無機塩基で処理することにより得ることができる。
【０１０４】
二塩基酸ＸＸＶＩは、二塩基酸を室温で、数時間かけてトリフルオロメタンスルホン酸（ＸＸＶＩＩ）で処理して環化することができる。
【０１０５】
中間体ＸＸＶＩＩＩのカルボニル部分を水素化アルミニウムリチウム（ＸＩＩ）で還元してアルコールＸＸＩＸが得られる。反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン又はこれらの混合物などの不活性有機溶媒中、室温〜８０℃の温度で、数時間かけて行うことができる。
【０１０６】
アルコールＸＸＩＸと四塩化炭素（ＸＶ）の反応は、トリフェニルホスフィン（ＸＩＶ）の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、０℃〜１２０℃の温度で、数時間かけて行うことができる。
【０１０７】
メチルエステルＸＶＩＩの調製についてのスキーム１に記載の方法と同様にして、塩化物ＸＸＸをカルボニル化反応により中間体ＩＩｂに変換することができる。
【０１０８】
【化１１】
0005373104.tif 000012
【０１０９】
あるいは、中間体ＩＩｂはスキーム４に従って、４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸化合物ＸＸＶＩＩＩ（上記スキーム３で記載したように調製）から調製することができる。ＸＸＶＩＩＩをエステル化してナフタレンカルボン酸メチルエステルＸＸＩＩが得られる（上記スキーム２に記載）。ＸＸＩＩをスキーム２に記載の方法を用いて、中間体ＩＩｂに変換することができる。
【０１１０】
中間体ＸＸＶＩＩＩは、触媒量の濃硫酸及び過剰のメタノールの存在下、室温〜８０℃の温度で、数時間かけて４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸メチルエステル中間体ＸＸＩＩに容易に変換することができる。あるいは、エステル化反応は、チオニルクロリド及び過剰のメタノール存在下、６５℃〜８０℃の温度で、数時間かけて行うことができる。従って、得られたＸＸＩＩ型の化合物は、上記スキーム２に記載のプロセスを用いて中間体ＩＩｂに変換することができる。
【０１１１】
【化１２】
0005373104.tif 000013
【０１１２】
重要な中間体ＩＩＩは、スキーム５に従って調製することができる。このプロセスにおいて、ヒドロキシル化合物ＩＩ［上記化合物ＩＩａ（Ｒ２＝水素）及びＩＩｂ（Ｒ２＝メチル）を含む］をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＸＸＸＩ）で処理してトリフレートＸＸＸＩＩを得て、次に、パラジウム触媒カルボニル化反応によりカルボン酸ＩＩＩに変換する。
【０１１３】
ヒドロキシル化合物ＩＩをトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＸＸＸＩ）で処理してトリフレートＸＸＸＩＩに変換することができる。反応は、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム又はアセトニトリルなどの適切な溶媒中、−７８℃〜室温の温度で、３０分〜数時間かけて行うことができる（参考文献：Chan W. K. et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768）。
【０１１４】
トリフレートＸＸＸＩＩは、一酸化炭素（１５〜３０psi）下、水とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの有機溶媒の混合溶媒中、パラジウム触媒カルボニル化反応により酸ＩＩＩに変換することができる。反応は、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などのパラジウム触媒存在下、１，３−ジフェニルホスフィノプロパン又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどのホスフィン配位子、及びトリエチルアミン又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下又は非存在下で、室温〜６５℃の温度で、数時間かけて行うことができる（参考文献：Chen L. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 137-140; Cai C. et al., Tetrahedron 61 (2005) 6836-6838）。
【０１１５】
【化１３】
0005373104.tif 000014
【０１１６】
式Ｉａで表される対象化合物は、スキーム６に従って調製することができる。このプロセスにおいて、酸ＩＩＩをオキサリルクロリド又はチオニルクロリドで処理してカルボニルクロリドＸＸＸＩＩＩが得られる。カルボニルクロリドＸＸＸＩＩＩとアミンＸＸＸＩＶの反応によりアミドＸＸＸＶが得られる。保護アミドＸＸＸＶは、酸性条件下で対応するアミン塩ＸＸＸＶＩに変換することができる。アミン塩ＸＸＸＶＩをスルホニルクロリドＸＸＸＶＩＩでスルホニル化して、その後、加水分解反応することにより、式Ｉａで表される対象化合物が得られる。
【０１１７】
このプロセスの第１工程において、酸ＩＩＩをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下又は非存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はトルエンなどの不活性有機溶媒中、室温〜１１０℃の温度で、数時間かけてオキサリルクロリド又はチオニルクロリドで処理することにより、酸ＩＩＩをカルボニルクロリドＸＸＸＩＩＩに変換することができる。
【０１１８】
カルボニルクロリドＸＸＸＩＩＩとアミンＸＸＸＩＶの反応によりアミドＸＸＸＶが生成する。反応は、トリエチルアミン、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン及びこれらの混合物などの適切な不活性溶媒中、室温で数時間かけて行うことができる。
【０１１９】
保護アミドＸＸＸＶは、酸性条件下で対応するアミン塩ＸＸＸＶＩに変換することができる。反応は、塩化水素のメタノール溶液中又はトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液中、室温で数時間かけて行うことができる。
【０１２０】
アミン塩ＸＸＸＶＩをスルホニルクロリドＸＸＸＶＩＩでスルホニル化してスルホンアミドＸＸＸＶＩＩＩが得られる。反応は、トリエチルアミン、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物などの適切な不活性溶媒中、室温で、数時間かけて行うことができる。
【０１２１】
スルホンアミドＸＸＸＶＩＩＩを加水分解して式Ｉａで表される対象化合物が得られる。反応は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、室温で数時間かけて行うことができる。
【０１２２】
【化１４】
0005373104.tif 000015
【０１２３】
式Ｉｂで表される対象化合物は、スキーム７に従って調製することができる。酸ＩＩＩとアミンＸＸＸＩＸのカップリングと、その後の得られたエステルＸＬの加水分解反応により式Ｉｂで表される対象化合物が得られる。
【０１２４】
アミドＸＬは、酸ＩＩＩとアミンＸＸＸＩＸをカップリングさせることにより調製することができる。反応は、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温で、数時間かけて行うことができる。
【０１２５】
アミドＸＬのメチルエステル部分を加水分解して式Ｉｂで表される対象化合物が得られる。反応は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、室温で、数時間かけて行うことができる。
【０１２６】
【化１５】
0005373104.tif 000016
【０１２７】
式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆで表される対象化合物は、スキーム８に従って調製することができる。このプロセスにおいて、中間体ＩＩａを光延反応によりエーテルＸＬＩＩに変換することができる。エーテルＸＬＩＩのメチルエステル部分を加水分解して式Ｉｃで表される対象の化合物が得られる。ＸＬＩＩの保護アミン基は、酸性条件下で対応するアミンＸＬＩＩＩに変換し、その後、塩基で処理して遊離アミンを生成する。アミンＸＬＩＩＩとカルボニルクロリドＸＬＩＶの反応と、その後の加水分解反応により式Ｉｄで表される対象化合物が得られる。アミンＸＬＩＩＩをスルホニルクロリドＸＬＶＩでスルホニル化し、その後、加水分解反応により式Ｉｅで表される対象化合物が得られる。アミンＸＬＩＩＩをイソシアネートＸＬＶＩＩで処理し、その後、加水分解反応により式Ｉｆで表される対象化合物が得られる。
【０１２８】
中間体ＩＩａは、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＬＩ）を用いた光延反応によりエーテルＸＬＩＩに変換することができる。反応は、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジ−ｐ−クロロベンジル（ＤＣＡＤ）及びトリフェニルホスフィンの存在下、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの不活性有機溶媒中、室温〜７０℃の温度で２０分〜数時間かけて行うことができる（Lizarzaburu M. E. et al., Tetrahedron Lett. 43 (2002) 2157-2159）。
【０１２９】
中間体ＸＬＩＩは、酸性条件下で処理することにより対応するアミン塩に変換することができる。反応は、塩化水素のメタノール溶液中又はトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液中、室温で、数時間かけて行うことができる。
【０１３０】
アミン塩は、塩基で処理することにより対応するアミンＸＬＩＩＩに変換することができる。遊離アミンは、ジクロロメタン又は酢酸エチルなどの有機溶媒中、室温で、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムなどの塩基水溶液で処理して得ることができる。
【０１３１】
アミンＸＬＩＩＩとカルボニルクロリドＸＬＩＶの反応によりアミドＸＬＶが得られる。反応は、トリエチルアミン、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物などの適切な不活性溶媒中、室温で、数時間かけて行うことができる。
【０１３２】
アミンＸＬＩＩＩをスルホニルクロリドＸＬＶＩでスルホニル化して対応するスルホンアミドが得られる。反応は、トリエチルアミン、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物などの適切な不活性溶媒中、室温で、数時間かけて行うことができる。
【０１３３】
ウレアＸＬＶＩＩＩは、アミンＸＬＩＩＩをイソシアネートＸＬＶＩＩで処理して得ることができる。反応は、ジクロロメタン、アセトニトリル又はこれらの混合物などの有機溶媒中、室温で、数時間かけて行うことができる。
【０１３４】
アミドＸＬＶ、スルホンアミド及びウレアＸＬＶＩＩＩのメチルエステル部分を加水分解して、それぞれ式Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆで表される対象化合物が得られる。反応は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、室温で、数時間かけて行うことができる。
【０１３５】
【化１６】
0005373104.tif 000017
【０１３６】
重要な中間体ＩＩｂ−１（スキーム５において、中間体ＩＩの代わりに使用して式ＩＩＩで表される化合物を得ることができる）は、スキーム９に記載するように調製することができる。（４−フルオロ−フェニル）酢酸（ＸＬＩＸ）をオキサリルクロリドで処理して、in situで対応する酸塩化物が得られるが、それは単離することなく塩基の存在下、Wittig型試薬Ｌで処理することによりアレン誘導体ＬＩが得られる。アレンとマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステルの共役付加反応によりトリエステル誘導体ＬＩＩが得られ、加水分解と、その後、脱炭酸を行うことで酸誘導体ＬＩＩＩが得られる。ＬＩＩＩは、無水酢酸により促進されて環化してナフタレン誘導体ＬＩＶを与え、その後、アセチル基を加水分解して重要な中間体ＩＩｂ−１が得られる。
【０１３７】
当該技術分野で公知の方法により、（４−フルオロフェニル）酢酸をその対応する酸塩化物誘導体に変換することができる。例えば、反応は、オキサリルクロリド及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いて、エーテル溶媒中、室温で行うことができる。その後、in situで生成した酸塩化物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理して対応するケトンを生成し、エーテル溶媒中、０〜１０℃の温度でＬなどのWittig型試薬で処理することによりアレン誘導体ＬＩが得られる。
【０１３８】
トリエステル誘導体ＬＩＩを生成する、アレン誘導体ＬＩとマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステルの共役付加反応は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、室温で行うことができる。
【０１３９】
ＬＩＩの２個のエチルエステルのエステル加水分解は、当該技術分野で公知の方法により行うことができる。例えば、反応は、水酸化リチウムなどの水性塩基を用いて、エタノールなどの溶媒の存在下、室温で一晩かけて行うことができる。その後、得られた二塩基酸溶液を数時間、加熱還流することで脱炭酸反応を行ってＬＩＩＩが得られる。
【０１４０】
不飽和酸誘導体ＬＩＩＩを、上述したように（スキーム２と同様にして）、無水酢酸及び酢酸カリウム又は酢酸ナトリウムの存在下、約８５℃の温度で、数時間かけて環化してナフタレンＬＩＶを得ることができる。
【０１４１】
次に、酢酸エステル誘導体ＬＩＶをメタノールなどの溶媒中、室温で、ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理して加水分解し、目的の重要中間体ＩＩｂ−１が得られる。
【０１４２】
実施例
材料及び使用機器
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー及び／又は分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかで精製した。フラッシュクロマトグラフィーは、特に断りのない限り、（１）Biotage SP1（商標）システム及びQuad 12/25 Cartridge module（Biotage AB）又は（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc.）を使用して行った。使用するシリカゲルの種類及び孔径は、（１）ＫＰ−ＳＩＬ商標（６０Å）、粒径：４０〜６０ミクロン（Biotage AB）；（２）Silica Gel CAS登録番号：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロン；又は（３）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd）、孔径：２００〜３００メッシュ又は３００〜４００メッシュであった。分取ＨＰＬＣは、Xbridge（商標）Prep C18（５μm、ＯＢＤ（商標）、３０×１００mm）カラム（Waters Corporation）又はSunFire（商標） Prep C18（５μm、ＯＢＤ（商標）、３０×１００mm）カラム（Waters Corporation）を使用して逆相カラムで行った。
【０１４３】
質量分析（ＭＳ）は、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）2000（Waters Corporation）を使用して行った。一般的に、質量スペクトルデータは、特に明記しない限り、親イオンを示すだけである。各中間体又は化合物についてのＭＳデータは、これら中間体又は化合物について言及する箇所に示す。
【０１４４】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、４００MHzについてのＨ-ＮＭＲスペクトルを得るために、Bruker Avance 400MHz Digital NMR Spectrometer（Bruker BioSpin)を使用して行った。各中間体又は化合物についてのＮＭＲデータは、これら中間体又は化合物について言及する箇所に示す。
【０１４５】
マイクロ波反応は、Biotage Initiator（商標）Sixty（Biotage AB）で行った。
【０１４６】
空気感受性の試薬を使用する反応は全て不活性雰囲気下で行った。特に断りのない限り、試薬は市販品を使用した。
【０１４７】
Ｉ部：好適な中間体の調製
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステルの調製
【０１４８】
【化１７】
0005373104.tif 000018
【０１４９】
２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−コハク酸１−メチルエステル
【０１５０】
【化１８】
0005373104.tif 000019
【０１５１】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７ｇ、２４２mmol）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１５０mL）の還流混合物に、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２０ｇ、１６１mmol）及びコハク酸ジメチル（２８ｇ、１９３．２mmol）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００mL）溶液を滴下した。還流下で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブタノールを除去した。残渣を１Ｎ塩酸（１８０mL）に溶解させた。得られた水溶液を酢酸エチル（１００mL×３）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）により精製して、２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−コハク酸１−メチルエステル（２５．５ｇ、６６％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 (s, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H)
【０１５２】
４−アセトキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１５３】
【化１９】
0005373104.tif 000020
【０１５４】
２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−コハク酸１−メチルエステル（２ｇ、８．４mmol）の無水酢酸（１０mL）溶液に、酢酸ナトリウム（０．８３ｇ、１０．１mmol）を撹拌しながら加えた。６時間加熱還流した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸（２０mL）に溶解させた。水溶液を酢酸エチル（１５mL×３）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製（勾配溶離：１０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル）して、４−アセトキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 9.09, 5.56 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.85, 2.53 Hz, 1 H), 7.37 (td, J = 8.59, 2.53 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H)
【０１５５】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１５６】
【化２０】
0005373104.tif 000021
【０１５７】
４−アセトキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、３．８mmol）のメタノール（２０mL）溶液にナトリウムメトキシド（３０９mg、５．７mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ３）にした。得られた沈殿物を濾取し、酢酸エチルに溶解させた。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物の６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル９００mgを淡黄色の固体として得た。これはさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５８】
４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１５９】
【化２１】
0005373104.tif 000022
【０１６０】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（４．６ｇ、２１mmol）及び炭酸カリウム（５．８ｇ、４２mmol）の混合物に、アセトン（１００mL）中、臭化ベンジル（５．４７mL、３２mmol）を加えた。窒素雰囲気下、４時間、激しく還流撹拌した後、得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮して４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（５．８５ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０１６１】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）メタノール
【０１６２】
【化２２】
0005373104.tif 000023
【０１６３】
テトラヒドロフラン（３０mL）中、水素化アルミニウムリチウム（１．４ｇ、３７．４mmol）のスラリーに、０℃、窒素雰囲気下で、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（５．８ｇ、１８．７mmol）のテトラヒドロフラン（３０mL）溶液を加えた。窒素雰囲気下、６０℃で１時間加熱した後、得られた混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸で処理し反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（５０mL×４）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）メタノール（４．９ｇ、９３％）を白色の固体として得た。
【０１６４】
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−ナフタレン
【０１６５】
【化２３】
0005373104.tif 000024
【０１６６】
トリフェニルホスフィン（２．８ｇ、１０．６mmol）の無水テトラヒドロフラン（１６mL）溶液に、四塩化炭素（５mL）を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した後、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）メタノール（１．５ｇ、５．３mmol）の固体を、窒素雰囲気下で加えた。２時間還流下で撹拌した後、得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を水（５０mL×２）で洗浄した。集めた水層を酢酸エチル（１００mL）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）により精製して、１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−ナフタレン（１．４ｇ、８７．５％）を白色の固体として得た。
【０１６７】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル
【０１６８】
【化２４】
0005373104.tif 000025
【０１６９】
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−ナフタレン（５．４ｇ、１８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３０mg、０．９mmol）及び炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．９mmol）を含むフラスコを脱気した後、一酸化炭素（バルーン）を充填した。メタノール（２５mL）及びテトラヒドロフラン（５０mL）をシリンジで加えた。一酸化炭素雰囲気下（バルーン）、室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を水（５０mL×２）で洗浄した。集めた水層を酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）により精製して、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（５．３ｇ、９１％）を白色の固体として得た。
【０１７０】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル
【０１７１】
【化２５】
0005373104.tif 000026
【０１７２】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（８７６mg、２．７mmol）のメタノール（２０mL）溶液に、１０％パラジウム担持炭素（１３２mg）を加えた。得られた混合物を水素（バルーン）雰囲気下、一晩激しく撹拌し、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（６０１mg、９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 - 7.76 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H)
【０１７３】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステルの調製
【０１７４】
【化２６】
0005373104.tif 000027
【０１７５】
２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸１−メチルエステル
【０１７６】
【化２７】
0005373104.tif 000028
【０１７７】
水素化ナトリウム（２０ｇ、０．５ｍｏｌ、鉱油中６０％）の無水トルエン（２００mL）懸濁液に、無水メタノール（０．１mL）を注意深く加えた後、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３１ｇ、０．２５mol）及び２−メチル−コハク酸ジメチル（６０ｇ、０．３８mol）の無水トルエン（１００mL）溶液を、窒素気流下、室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分撹拌した後、水（２０mL）をゆっくり加えてクエンチした。混合物に濃塩酸を加えて酸性（ｐＨ３）にし、酢酸エチル（２００mL×３）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）により精製して、２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸１−メチルエステル（２０ｇ、３３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 (q, 7.2 Hz, 1 H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)
【０１７８】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１７９】
【化２８】
0005373104.tif 000029
【０１８０】
２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸１−メチルエステル（１ｇ、４mmol）の無水テトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（３．３ｇ、１５．７mmol）を一度に加え、次に、トリエチルアミン（３．３mL、２４mmol）を滴下した。室温で４時間撹拌した後、混合物を５％塩酸水溶液で酸性（ｐＨ３）にし酢酸エチル（２０mL）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１５mL）に溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（３８０mg、１０mmol）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）及び５％塩酸水溶液（２０mL）で希釈した。水相を分離し、酢酸エチル（１５mL×３）で抽出した。集めた有機層を食塩水（４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶離）により精製して、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（７４０mg、８０％）を淡色固体として得た。
【０１８１】
あるいは、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルについて上述した方法と同様の方法を用いて、２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸１−メチルエステルから出発して、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを淡色固体として得た。
【０１８２】
４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１８３】
【化２９】
0005373104.tif 000030
【０１８４】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（８．０ｇ、３４．２mmol）及び炭酸カリウム（９．４５ｇ、６８．４mmol）の混合物に、アセトン（１００mL）中、臭化ベンジル（４．５mL、３７．６mmol）を加えた。窒素雰囲気下、得られた混合物を１０時間激しく還流撹拌した。混合物を冷却した後、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．４ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
【０１８５】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）メタノール
【０１８６】
【化３０】
0005373104.tif 000031
【０１８７】
テトラヒドロフラン（５０mL）中、水素化アルミニウムリチウム（１．８ｇ、４７．５mmol）のスラリーに、窒素雰囲気下、０℃で、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、３０．８mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）溶液を加えた。６０℃で２時間加熱した後、得られた混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸で処理し反応をクエンチした。水層をジエチルエーテル（１００mL×５）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）メタノール（８．４ｇ、９２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (dd, J = 5.6, 9.2 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 5 H), 7.24 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H)
【０１８８】
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン
【０１８９】
【化３１】
0005373104.tif 000032
【０１９０】
トリフェニルホスフィン（７．１ｇ、２７．２mmol）の無水テトラヒドロフラン（３２mL）溶液に、四塩化炭素（１０mL）を加えた。混合物を１０分撹拌し、窒素雰囲気下、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）メタノール（４ｇ、１３．６mmol）の固体を投入した。還流下で２時間撹拌した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１５０mL）で抽出した。有機層を水（５０mL×２）で洗浄した。集めた水層を酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）により精製して、１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン（３．５ｇ、８３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (dd, J = 5.6, 9.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.40 - 7.58 (m, 5 H), 7.25 (td, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H); MS cald. for C19H16ClFO 314, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 315.
【０１９１】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル
【０１９２】
【化３２】
0005373104.tif 000033
【０１９３】
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン（３．３ｇ、１０．４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６０mg、０．５mmol）及び炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１．０mmol）を含むフラスコを、脱気した後一酸化炭素（バルーン）を充填した。メタノール（１８mL）及びテトラヒドロフラン（３５mL）をシリンジで加えた。一酸化炭素雰囲気下（バルーン）、室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を水（５０mL×２）で洗浄した。集めた水層を酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）により精製して、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（３．４ｇ、９７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (dd, J = 5.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.59 (m, 6 H), 7.25 (td, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H); MS cald. for C21H19FO3 338, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 339
【０１９４】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル
【０１９５】
【化３３】
0005373104.tif 000034
【０１９６】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（３．４ｇ、１０．０mmol）のメタノール（５０mL）溶液に、１０％パラジウム担持炭素（０．５ｇ）を加えた。水素（バルーン）雰囲気下、得られた混合物を激しく一晩撹拌し、その後濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（２．４４ｇ、９８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 - 7.74 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.21 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H); MS cald. for C14H13FO3 248, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 249
【０１９７】
７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸の調製
【０１９８】
【化３４】
0005373104.tif 000035
【０１９９】
（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル
【０２００】
【化３５】
0005373104.tif 000036
【０２０１】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（１．１６ｇ、４．７mmol）及びピリジン（１．８６mL、２３mmol）の無水ジクロロメタン溶液を冷却して（氷水浴）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９２９μL、５．５mmol）を、５℃以下に温度を維持してゆっくり滴下した。０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２０mL）に溶解させた。得られた溶液を１Ｎ塩酸（１０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）により精製して、（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（１．６０ｇ、８９．５％）を白色の固体として得た。
【０２０２】
７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸
【０２０３】
【化３６】
0005373104.tif 000037
【０２０４】
（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（１．０ｇ、２．６３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４８mg、０．２７mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０mg、０．２７mmol）を含むパールボトルを、脱気した後一酸化炭素を充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）、水（４０mL）及びトリエチルアミンをシリンジで加えた。一酸化炭素雰囲気下（３０psi）、反応混合物を６０℃で４時間振とうした。得られた混合物を酢酸エチル（６０mL）で希釈した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０mL×３）で抽出した。氷水浴中、集めた水層に１２Ｎ塩酸をゆっくり加え酸性（ｐＨ３）にし、酢酸エチル（８０mL×３）で抽出した。集めた有機層を食塩水（１５０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸（６８０mg、９４％）を明褐色の粘性油状物として得た。MS cald. for C15H13FO4 276, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 277
【０２０５】
７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−カルボン酸の調製
【０２０６】
【化３７】
0005373104.tif 000038
【０２０７】
７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸について記載の方法と同様の方法を用いて、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステルから出発して、７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−カルボン酸（８０mg）を明褐色の粘性油状物として得た。MS cald. for C14H10FO4 262, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 263
【０２０８】
２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２０９】
【化３８】
0005373104.tif 000039
【０２１０】
２，６−ビス−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン二塩酸塩
【０２１１】
【化３９】
0005373104.tif 000040
【０２１２】
２，２−ビス−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（４０．８６ｇ、０．３mol）の無水アセトニトリル溶液を−２０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２１２mL、１．２５mol）をゆっくり滴下して、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６７．５mL、１．５４mol）を滴下した。両方の試薬は、内部温度を−１０℃以下に維持するように加えた。混合物を−２０℃〜−１０℃の温度で３０分撹拌した後、別のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６７．５mL、１．５４mol）を加え、続いて１−フェニル−エチルアミン（７６．５mL、０．６０mol）を滴下した。両方の試薬は、内部温度を−１０℃以下に維持するように加えた。得られた混合物を７０℃で２時間加熱し、次に、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（５００mL）に溶解させ、溶液を食塩水（５００mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：５％〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、明褐色の粘性油状物を得た後、塩化水素のメタノール（１５０mL、４Ｍ）溶液に溶解させ、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０mL）及び石油エーテル（１００mL）で撹拌した後濾過し、回収した固体を減圧下で乾燥して、２，６−ビス−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン二塩酸塩（４３．６ｇ、３８．２％）を明褐色の固体として得た。MS cald. for C21H26N2 306, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 307
【０２１３】
２−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン二塩酸塩
【０２１４】
【化４０】
0005373104.tif 000041
【０２１５】
２，６−ビス−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン二塩酸塩（９００mg、２．４mmol）、ギ酸アンモニウム（７．２ｇ、１１４mmol）、１０％パラジウム担持炭素（１８０mg）及びメタノール（３０mL）の混合物を含むフラスコを脱気し、アルゴンを充填した。得られた混合物を、ＴＬＣ及びＨＰＬＣで出発物質と目的生成物の量比変化が見られなくなるまで６５℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン二塩酸塩及び２，６−ビス−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン二塩酸塩（７５０mg）の混合物を明褐色の固体として得た。これは、精製することなく次の工程に用いた。MS cald. for C13H18N2 202, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 203
【０２１６】
６−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１７】
【化４１】
0005373104.tif 000042
【０２１８】
１，４−ジオキサン（６mL）及び水（６mL）中、２−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン二塩酸塩及び２，６−ビス−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン二塩酸塩（７００mg）の混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６００mg、２．７５mmol）及び炭酸水素ナトリウム（７００mg、８．３mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン（１０mL×３）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：５％〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、６−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３８mg、３３％）を粘性油状物として、２，６−ビス−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン（２５０mg）を粘性油状物として得た。
【０２１９】
２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２２０】
【化４２】
0005373104.tif 000043
【０２２１】
６−（１−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００mg、０．６６mmol）、ギ酸アンモニウム（４．２２ｇ、６７mmol）、１０％パラジウム担持炭素（４０mg）及びメタノール（１０mL）を含むフラスコを脱気し、アルゴンを充填した。得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した後濾過し、減圧下で濃縮して、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０mg、９９％）を褐色の粘性油状物として得た。これはさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２２２】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２２３】
【化４３】
0005373104.tif 000044
【０２２４】
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタ−２，３−ジエン酸エチルエステル
【０２２５】
【化４４】
0005373104.tif 000045
【０２２６】
（４−フルオロ−フェニル）酢酸（２２．３３ｇ、１４４．９mmol）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００mL）及びＤＭＦ（２５０μL）溶液に、室温で、３０分かけてオキサリルクロリド（１３．０２mL、１４６．３mmol）を滴下した。得られた混合物を室温でさらに２０分撹拌し（ＨＰＬＣにより反応が完了したことが分かった）、その後、全ての溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０．４８mL、２８９．８mmol）及び２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオン酸エチル（５０．０ｇ、１３８．０mmol）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００mL）溶液に、内部温度を０〜１５℃に維持しながら１時間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０〜１０℃でさらに１０分撹拌した。この時、ＨＰＬＣにより反応が完了したことが分かった。次に反応混合物をヘプタン（１００mL）で希釈し、０〜１０℃で３０分撹拌した。得られた固体を濾過しメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：ヘプタン（１：１）（２×１００mL）で洗浄した。濾液と洗浄物を合わせて水（１００mL）、１Ｍクエン酸（１００mL）、水（２×１００mL）で洗浄した後、２５℃／６０mmHgで共沸濃縮して全容量を〜４０mLにした。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０mL）で希釈した。この溶液を次の工程にそのまま用いた。
【０２２７】
２−エトキシカルボニル−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−メチル−ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−エチルエステル
【０２２８】
【化４５】
0005373104.tif 000046
【０２２９】
マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステル（３０．０８ｇ、１５１．８mmol）を、反応温度を〜２５℃に維持しながら、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．３０ｇ、１３８．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００mL）溶液に加えた。次に得られた混合物に、反応温度を２０〜２８℃に維持するように、上記で調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタ−２，３−ジエン酸エチルエステル溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で２０分撹拌した。この時ＨＰＬＣにより反応が完了したことが分かった。次に混合物を１Ｍクエン酸（１００mL）及び氷水（１５０mL）で処理した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４００mL）で抽出した。有機抽出物を分離し水（２×２００mL）で洗浄し、その後濃縮して黄色の油状物（５６．３６ｇ）を得た。これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３０】
３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３１】
【化４６】
0005373104.tif 000047
【０２３２】
上記で調製したマロン酸エステル誘導体（５６．３６ｇ、１３８mmol）を無水エタノール（２８０mL）に溶解させた。水酸化リチウム（１Ｍ溶液、４１４．０mL、４１４．０mmol）を１５分かけてゆっくり加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を３時間加熱還流した（ＨＰＬＣ分析から脱炭酸が完了したことが分かった）。この段階で、溶液を３０℃／３０mmHgで濃縮し、溶媒を〜３５０mL除去した。残渣を１０℃に冷却し、ｐＨを２．７５に調整するため、濃塩酸（３２．０mL、３８９．７mmol）を滴下して処理した。次に反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４００mL）で抽出した。有機相を分離し水（２００mL）で洗浄し、次に、１Ｍ炭酸ナトリウム（水１５０mL）１７．００mLで処理し、さらに水（２００mL）で洗浄した後、３０℃／８０mmHgで共沸濃縮して油状物を得た。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００mL）を加え、残渣を３０℃／８０mmHgで共沸濃縮して黄色の油状物（３８．３ｇ）を得た。これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３３】
（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３４】
【化４７】
0005373104.tif 000048
【０２３５】
上記で調製した３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−ペンタン二酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８．３ｇ、１２４．２mmol）を無水酢酸（９６．００mL、９９５．３mmol）に溶解させた。この溶液に酢酸カリウム（１８．６６ｇ、１８６．３mmol）を加え、反応混合物を８５±２℃で１０時間撹拌したところ、ＨＰＬＣ分析により反応が完了したことが分かった。次に、反応混合物を室温に冷却しヘプタン（９６mL）で希釈した。この溶液の内部温度を〜２３℃維持しながら、水（２７０mL）を１時間かけて加えた。次に反応混合物を０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、次に水（２×４０mL）、ヘプタン（２×４０mL）で洗浄し、その後、減圧下で乾燥して黄色の固体（２８．５ｇ）を得た。これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３６】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２３７】
【化４８】
0005373104.tif 000049
【０２３８】
上記で調製した（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．４ｇ、８５．４４mmol）のメタノール（１４０mL）混合物に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、２３．４４mL、１０２．５mmol）を素早く滴下した。得られた反応混合物を室温で２０分撹拌したところ、ＨＰＬＣから反応が完了したことが分かった。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸溶液（１１１．１mL、１１１．１mmol）で酸性（ｐＨ２）にした。その後、混合物を０〜５℃で３０分撹拌した。得られた固体を濾過し、水（２×４０mL）で洗浄した後、減圧下で一晩乾燥して（４０℃）、明黄色の固体（２３．７ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 7.76-7.86 (m, 2 H), 7.26-7.35 (m, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H)
【０２３９】
ＩＩ部：対象化合物の調製
実施例１−１
［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸
【０２４０】
【化４９】
0005373104.tif 000050
【０２４１】
（４−クロロカルボニル−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル
【０２４２】
【化５０】
0005373104.tif 000051
【０２４３】
７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸（５００mg、１．８１mmol）の無水テトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、オキサリルクロリド（２５０μL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０μL）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（４−クロロカルボニル−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（５２６mg、９９％）を明黄色の固体として得た。これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２４４】
４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２４５】
【化５１】
0005373104.tif 000052
【０２４６】
（４−クロロカルボニル−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（２９４mg、１．０mmol）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７９mg、１．５mmol）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（４５８μL、３．３mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：２０−４０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１０mg、９２％）を白色の固体として得た。
【０２４７】
［６−フルオロ−３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【０２４８】
【化５２】
0005373104.tif 000053
【０２４９】
４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１０mg、０．９２mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液を、室温にてトリフルオロ酢酸（２．５mL）で処理し４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、［６−フルオロ−３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩を粘性油状物として得た。これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２５０】
［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル
【０２５１】
【化５３】
0005373104.tif 000054
【０２５２】
［６−フルオロ−３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（４５．８mg、０．１０mmol）及びエタンスルホニルクロリド（１４μL、０．１５mmol）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（３０６μL、２．２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：２０−４０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（３８mg、８７％）を白色の固体として得た。
【０２５３】
［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸
【０２５４】
【化５４】
0005373104.tif 000055
【０２５５】
［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（３６mg、０．０８mmol）のテトラヒドロフラン（４mL）溶液に、５Ｎ水酸化リチウム（６mL）を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を５Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ３）にし、酢酸エチル（１０mL×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製（勾配溶離：３０〜５０％の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル、８分）して、［４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］酢酸（１６mg、４６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (dd, J = 8.97, 5.68 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 2 H), 3.95 - 4.16 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.48 - 3.55 (m, 2 H), 3.20 (br. s, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 1.34 (t, J,=,7.45 Hz, 3 H); MS cald. for C20H23FN2O5S 422, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 423
【０２５６】
実施例１−２〜１−１７
以下の実施例１−２〜１−１９は、実施例１−１と同様にして調製されたもので、４−フルオロ−ベンズアルデヒド、４−フルオロ−ベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド及び４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから、７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−カルボン酸、７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸、３−メトキシカルボニルメチル−７−トリフルオロメチル−ナフタレン−１−カルボン酸又は３−メトキシカルボニルメチル−７−トリフルオロメトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸をそれぞれ得た後、実施例１−１に記載の方法に従って、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル又は２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、トリフルオロ酢酸及び市販のスルホニルクロリド誘導体で処理した。
【０２５７】
【表１】
0005373104.tif 000056
0005373104.tif 000057
0005373104.tif 000058
0005373104.tif 000059
【０２５８】
実施例２−１
｛６−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル}酢酸
【０２５９】
【化５５】
0005373104.tif 000060
【０２６０】
｛６−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル}酢酸メチルエステル
【０２６１】
【化５６】
0005373104.tif 000061
【０２６２】
７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸（２７．６mg、０．１０mmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン（１９．８mg、０．１１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液に、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム（４６．６mg、０．１０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．７μL、０．２０mmol）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、１Ｎ塩酸（１０mL）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及び食塩水（１０mL）で洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：２０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、｛６−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル}酢酸メチルエステル（３６．２mg、８３％）を白色の固体として得た。
【０２６３】
｛６−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル}酢酸
【０２６４】
【化５７】
0005373104.tif 000062
【０２６５】
上記実施例１−１に記載の方法と同様の方法を用いて、｛６−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル}酢酸メチルエステル（３６．２mg、０．０８mmol）から出発して、｛６−フルオロ−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル}酢酸（１５mg、４３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (dd, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 6.97 (d, 4 H), 4.03 - 4.16 (m, 2 H), 3.81 (d, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 4 H), 2.87 - 3.02 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H); MS cald. for C24H22F2N2O3 424, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 425
【０２６６】
実施例２−２〜２−２４
以下の実施例２−２〜２−２４は、７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸及び市販の１−アリール−ピペラジンから、実施例２−１と同様にして調製した。
【０２６７】
【表２】
0005373104.tif 000063
0005373104.tif 000064
0005373104.tif 000065
0005373104.tif 000066
0005373104.tif 000067
【０２６８】
実施例３−１
４−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６９】
【化５８】
0005373104.tif 000068
【０２７０】
４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７１】
【化５９】
0005373104.tif 000069
【０２７２】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（５００mg、２．１mmol）、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４０mg、３．２mmol）及びトリフェニルホスフィン（８４０mg、３．２mmol）の無水テトラヒドロフラン（２０mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５mL、３．２mmol）を滴下した。アルゴン雰囲気下、室温で４時間撹拌した後、混合物を水（１５mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。集めた有機層を食塩水（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶離）により精製して、４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４０mg、８４％）を淡黄色の固体として得た。
【０２７３】
４−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７４】
【化６０】
0005373104.tif 000070
【０２７５】
上記実施例１−１に記載した方法と同様の方法を用いて、４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０mg、０．０７mmol）から出発して、４−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６mg、５５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (dd, J = 8.97, 5.43 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 10.86, 2.53 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (td, J = 8.78, 2.65 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 4.77 - 4.83 (m, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 4 H), 3.39 - 3.52 (m, 2 H) 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H); MS cald. for C22H26FNO5 403, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 404
【０２７６】
実施例４−１
［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸
【０２７７】
【化６１】
0005373104.tif 000071
【０２７８】
［６−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル
【０２７９】
【化６２】
0005373104.tif 000072
【０２８０】
４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（上記で調製、４００mg、０．９９mmol）のメタノール（４mL）溶液に、５Ｎの塩化水素メタノール（４mL）溶液を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０mL）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）で処理した。水層を分離し、ジクロロメタン（１０mL×２）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）により精製して、［６−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（２６０mg、８５％）を淡黄色の固体として得た。
【０２８１】
［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル
【０２８２】
【化６３】
0005373104.tif 000073
【０２８３】
［６−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（８０mg、０．２５mmol）及びメタンスルホニルクロリド（５８mg、０．５mmol）のテトラヒドロフラン（２mL）溶液に、トリエチルアミン（６３．６mg、０．６３mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：１０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（８２mg、８３％）を白色の固体として得た。
【０２８４】
［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸
【０２８５】
【化６４】
0005373104.tif 000074
【０２８６】
上記実施例１−１に記載した方法と同様の方法を用いて、［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（２０mg、０．０５mmol）から出発して、［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸（８mg、４２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (dd, J = 9.35, 5.31 Hz, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 4.77 - 4.83 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 3.46 - 3.53 (m, 2 H), 3.35 - 3.43 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.77 - 2.91 (m, 3 H), 2.06 - 2.21 (m, 4 H); MS cald. for C18H20FNO5S 381, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 382
【０２８７】
実施例４−２〜４−１０
以下の実施例４−２〜４−１０は、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び市販のスルホニルクロリドから出発して、実施例４−１に記載の方法と同様にして調製した。
【０２８８】
【表３】
0005373104.tif 000075
0005373104.tif 000076
【０２８９】
実施例５−１
［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸
【０２９０】
【化６５】
0005373104.tif 000077
【０２９１】
［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸
【０２９２】
【化６６】
0005373104.tif 000078
【０２９３】
［６−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（実施例４−１、第１工程の中間体、８０mg、０．２５mmol）及び塩化アセチル（３９mg、０．５mmol）のテトラヒドロフラン（２mL）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（７６mg、０．６３mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：１０−５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（７２mg、７９％）を白色の固体として得た。
【０２９４】
［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸
【０２９５】
【化６７】
0005373104.tif 000079
【０２９６】
上記実施例１−１の最終工程に記載した方法と同様の方法を用いて、［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（７２mg、０．２mmol）から出発して、［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸（１０．９mg、１６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (dd, J = 8.97, 5.43 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 10.86, 2.53 Hz, 1 H), 7.27 (td, J = 8.78, 2.65 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 3.77 - 3.92 (m, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.52 - 3.68 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.01 - 2.14 (m, 2 H), 1.83 - 2.02 (m, 2H); MS cald. for C19H20FNO4 345, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 346
【０２９７】
実施例５−２〜５−１０
以下の実施例５−２〜５−１０は、［６−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（実施例４−１、第１工程の中間体）及び市販のスルホニルクロリドから出発して、実施例５−１に記載の方法と同様にして調製した。
【０２９８】
【表４】
0005373104.tif 000080
0005373104.tif 000081
【０２９９】
実施例６−１
［４−（１−エチルカルバモイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸
【０３００】
【化６８】
0005373104.tif 000082
【０３０１】
［４−（１−エチルカルバモイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル
【０３０２】
【化６９】
0005373104.tif 000083
【０３０３】
［６−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（実施例４−１、第１工程の中間体、２０mg、０．０６３mmol）、イソシアナトエタン（０．０５mL）及びジクロロメタンの混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（勾配溶離：０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、［４−（１−エチルカルバモイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（２１．０mg、８５％）を粘性油状物として得た。
【０３０４】
［４−（１−エチルカルバモイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸
【０３０５】
【化７０】
0005373104.tif 000084
【０３０６】
上記実施例１−１の最終工程に記載した方法と同様の方法を用いて、［４−（１−エチルカルバモイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（２１mg、０．０５４mmol）から出発して、［４−（１−エチルカルバモイル−ピペリジン−４−イルオキシ）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］酢酸（１．２mg）を明褐色の粉末物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (dd, J = 9.09, 5.81 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 10.74, 2.65 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.30 (td, J = 8.72, 2.78 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 4.83 - 4.85 (m, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 4 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.23 (q, J = 7.07 Hz, 2 H), 2.05 - 2.14 (m, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 2 H), 1.15 (t, J=7.20 Hz, 3 H); MS cald. for C20H23FN2O4 374, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 375
【０３０７】
実施例６−２〜６−５
以下の実施例６−２〜６−５は、［６−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル（実施例４−１、第１工程の中間体）及び市販のイソシアネートから出発して、実施例６−１に記載した方法と同様にして調製した。
【０３０８】
【表５】
0005373104.tif 000085
【０３０９】
化合物の活性及び使用
式Ｉ及びＺで表される化合物は有益な薬理学的特性を示す。前記化合物は、ＣＲＴＨ２受容体のアンタゴニスト又は部分アゴニストであり、ＣＲＴＨ２受容体と関連した喘息などの疾患及び障害の処置に有用であることが知られている。本発明の化合物のＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト又は部分アゴニストとしての活性は、以下のバイオアッセイにより示される。
【０３１０】
ヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイ
全細胞受容体結合アッセイを、［３Ｈ］ラマトロバンを競合放射性リガンドとして使用して実施して、ヒトＣＲＴＨ２に対する化合物の結合活性を評価した。放射性リガンド［３Ｈ］ラマトロバンは、Sugimoto等（Eur. J. Pharmacol. 524, 30 - 37, 2005）に従って比活性度４２Ci/mmolになるように合成した。
【０３１１】
ヒトＣＲＴＨ２を安定に発現する細胞株の構築は、FuGene（登録商標）６トランスフェクション試薬（Roche）を使用して、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ヒトＣＲＴＨ２及びＧ−α１６ｃＤＮＡをそれぞれ有する２種の哺乳類発現ベクターでトランスフェクトして行った。各クローンを、ヒトＣＲＴＨ２に対するラットモノクローナル抗体であるＢＭ１６（BD Pharmingen（商標）、Becton， Dickinson and CompanyのBD Biosciences 事業部）で染色してＣＲＴＨ２を発現する安定なクローンを選取した。細胞を１０％ウシ胎仔血清、１００U/mLペニシリン、１００μg/mLストレプトマイシン、２mMグルタミン及びＣＲＴＨ２については０．５mg/mLＧ４１８（ジェネティシン）、Ｇ−α１６については０．２mg/mLハイグロマイシンＢを含有するHam’s F-12培地で単層培養物として維持した。全細胞受容体結合アッセイを行うために、単層細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で１回洗浄して、エチレンジアミン四酢酸（Versene（商標）、ＥＤＴＡ、Lonza Inc.）を用いて分離し、１０mMＭｇＣｌ２及び０．０６％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有するＰＢＳに１．５×１０６細胞/mLで懸濁した。
【０３１２】
結合反応液（０．２mL）を、室温で、１．５×１０５細胞、１０mMＭｇＣｌ２、０．０６％ＢＳＡ、２０nM［３Ｈ］ラマトロバン及び種々の濃度の試験化合物を含有するＰＢＳを添加した９６ウェルプレートで反応させた。結合反応１時間後、細胞をＧＦ（商標）／Ｂフィルターマイクロプレート（ガラスファイバーが埋め込まれたマイクロタイタープレート、PerkinElmer, Inc.）に取り、Filtermate（商標）Harvester（マイクロプレートから細胞を回収し洗浄する細胞採取装置、PerkinElmer, Inc.）を用いてＰＢＳで５回洗浄した。フィルタープレートの各ウェルにMicroscint（商標）20シンチレーション液（PerkinElmer, Inc.）５０μLを加え、次にマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount（登録商標）NXT、PerkinElmer, Inc.）を用いて細胞に結合している放射活性を測定した。非特異的結合による放射活性は、反応混合物中、化合物の代わりに１５（Ｒ）−１５−メチルＰＧＤ２（Cayman Chemical Company）１０μMを使用して測定した。化合物を含まない場合（全結合）の細胞に結合している放射活性は、反応混合物中、化合物の代わりに０．２５％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を使用して測定した。各結合データから非特異的結合の放射活性を差し引いて特異的結合データを得た。
【０３１３】
ＩＣ５０値は、全特異的結合の５０％阻害に必要な試験化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値を算出するために、各化合物の７種類の濃度について阻害パーセントデータを決定した。各濃度の化合物について、下記式：
［１−（化合物存在下での特異的結合）／（全特異的結合）］×１００
に従って阻害パーセントを算出した。次に、阻害パーセントデータをXLfit（登録商標）ソフトウェアエクセルを加えたプログラム［ID Business Solutions Ltd.、モデル205、F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))］のシグモイド型用量反応（４パラメーターロジスティック）モデルに適合させてＩＣ５０値を得た。
【０３１４】
前述の実施例の特定化合物について、上記ヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイを実施し試験した。アッセイ結果から、以下に示すように、全試験化合物がＩＣ５０値０．００１７μM〜０．４５７５μMの結合活性を示すことが分かった：
【０３１５】
【表６】
0005373104.tif 000086
0005373104.tif 000087
0005373104.tif 000088
【０３１６】
蛍光イメージングプレートリーダーを用いたカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：
先にＧ−α１６でトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、さらに続けてヒトＣＲＴＨ２受容体及びネオマイシン耐性遺伝子でトランスフェクトした。８００μg/mLのＧ４１８（ジェネティシン）で選別した後、個々のクローンの受容体発現を抗ヒトＣＲＴＨ２ＩｇＧの染色に基づきアッセイした。次に、Ｃａ２＋フラックスアッセイにより、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＤＧ２）（リガンド）に対する反応をアッセイした。その後、陽性クローンを限界希釈クローニングによりクローニングした。トランスフェクトした細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン、１００U/mLペニシリン、１００μg/mLストレプトマイシン、２００μg/mLハイグロマイシンＢ及び８００μg/mLＧ４１８（ジェネティシン）を添加したHam's F-12培地で培養した。細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−エチレンジアミン四酢酸）で回収し、ViaCount（登録商標）試薬（Guava Technologies, Inc.、試薬使用者が生細胞と死細胞を識別できる２種のＤＮＡ結合ダイを含有する）を使用してカウントした。細胞懸濁液量を完全成長培地で２．５×１０５細胞/mLに調整した。分割した５０μLをBD Falcon（商標）３８４ウェルの黒色／透明マイクロプレート（Becton, Dickinson and CompanyのBD Biosciences事業部）に分注して、マイクロプレートを３７℃のＣＯ２インキュベーターに入れ一晩置いた。翌日、マイクロプレートを用いてアッセイした。
【０３１７】
ダイローディング及びアッセイ：
ダイ（ＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム３アッセイキット、MDS Analytical Technologies and MDS Inc.のMolecular Devices事業部）を含有するローディングバッファーは、ダイ一本分を２０mMＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）及び２．５mMプロベネシドを含有するハンクス液（Hank’s Balanced Salt Solution)２００mLに溶かして調製した。成長培地を細胞プレートから除き、２０mMＨＥＰＥＳ、０．０５％ＢＳＡ及び２．５mMプロベネシドを含有するハンクス液（Hank’s Balanced Salt Solution）（ＨＢＳＳ）２５μLを各ウェルに加え、次に、マルチドロップディスペンサーで希釈したダイ２５μLを加えた。その後、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。
【０３１８】
インキュベーション中、ＨＢＳＳ／20mMＨＥＰＥＳ／０．００５％ＢＳＡバッファー９０μLを段階希釈化合物２μLに加え試験化合物プレートを調製した。段階希釈化合物を調製するために、化合物の２０mMストック液を１００％ＤＭＳＯに溶かした。化合物希釈プレートを以下のように調製した：ウェル＃１に、化合物５μLとＤＭＳＯ１０μLを加えた；ウェル２−１０にＤＭＳＯ１０μLを加えた；５μLを混合し、ウェル＃１からウェル＃２に移した；１：３段階希釈を１０ステップ続けた；次に、希釈化合物２μLを３８４ウェル「アッセイプレート」の２連ウェルに移し、バッファー９０μLを加えた。
【０３１９】
インキュベート後、細胞及び「アッセイプレート」の両プレートを蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR（登録商標））に入れ、FLIPR（登録商標）で希釈化合物２０μLを細胞プレートに移した。次に、プレートを室温で１時間インキュベートした。１時間インキュベートした後、プレートをFLIPR（登録商標）に戻し、４．５×濃縮リガンド２０μLを細胞プレートに添加した。アッセイ中、１．５秒毎に細胞プレート全３８４ウェルを同時に蛍光読み取りした。安定したベースラインを決めるために５つの読み取りを実施し、次に、細胞プレートの各ウェルに試料２０μLを素早く（３０μL/秒）同時に加えた。試料の添加前、中、後の蛍光を続けて総経過時間１００秒間観測した。アゴニスト添加後の各ウェルでの反応（最大蛍光の増加）を測定した。リガンド刺激前の各ウェルの初期蛍光読み取り値を、各ウェルから得られるデータのゼロベースライン値とした。反応をバッファーコントロールの％阻害で表した。バッファーコントロールの５０％阻害に必要な化合物濃度として定義されるＩＣ５０値を、１０種の濃度についての阻害パーセントデータをシグモイド型用量反応（４パラメーターロジスティック）モデルに適合させて算出した。この算出に、Genedata Screener（登録商標） Condoseo software program［Genedata AG、モデル205、F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))］を用いた。
【０３２０】
結合アッセイの代表的な試験化合物について、上記FLIPR（登録商標）アッセイ（具体的に、実施例１−１〜１−１９、２−１〜２−２４、３−１、４−１、４−２、４−４、４−６〜４−１０、５−１、５−３〜５−１０について試験）を行い試験した。FLIPR（登録商標）アッセイの結果から、ＩＣ５０値＞５μＭを示した実施例２−８、２−１０、２−１５、４−２、５−１を除き、上記の化合物は、ＩＣ５０値０．０００２μM〜３．７７０μMを示した。
【０３２１】
Ｔｈ２細胞のＤＫ−ＰＧＤ２誘導ＩＬ−１３産生アッセイ
２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）細胞の１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）誘導ＩＬ−１３産生の阻害から化合物の細胞活性を評価した。
【０３２２】
Ｔｈ２細胞の培養を、ボランティア健常者の血液を使用して下記手順に従い確立した。最初に、Ficoll-Hypaque密度勾配遠心分離法により、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を新鮮な血液５０mLから単離し、次にＣＤ４＋Ｔ細胞単離キットＩＩ（Miltenyi Biotec Inc.）を使用して、ＣＤ４＋細胞を精製した。その後、ＣＤ４＋Ｔ細胞を１０％ヒトＡＢ血清（血液型ＡＢ血清、Invitrogen Corporation）、５０U/mLリコンビナントヒトインターロイキン−２（ｒｈＩＬ−２）（PeproTech Inc.）及び１００ng/mLリコンビナントヒトインターロイキン−４（ｒｈＩＬ−４）（PeproTech Inc.）を含有するX-VIVO 15（登録商標）培地（Cambrex BioScience Walkersville Inc.）で７日間細胞培養してＴｈ２細胞に分化させた。ＣＤ２９４（ＣＲＴＨ２）マイクロビーズキット（Miltenyi Biotec Inc.）を使用しＴｈ２細胞を単離し、１０％ヒトＡＢ血清及び５０U/mLｒｈＩＬ−２を含有するX-VIVO 15（登録商標）培地で２〜５週間かけて増殖させた。一般に、アッセイに使用したＴｈ２細胞を、フィコエリスリン（ＰＥ）結合ＢＭ１６抗体（上述）を用い蛍光活性化セルソーターで解析した場合、その７０％〜８０％がＣＲＴＨ２陽性である。
【０３２３】
細胞阻害活性を測定するため、種々の濃度の化合物をＴｈ２細胞２．５×１０４個及び５００nMＤＫ−ＰＧＤ２を用いて、１０％ヒトＡＢ血清を含有するX-VIVO 15（登録商標）培地２００μL中、３７℃で４時間インキュベートした。培地中のＩＬ−１３産生を、「インスタントＥＬＩＳＡ（商標）」キット（Bender MedSystems Inc.）を使用し、製造業者のプロトコルに従って、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫測定法）で検出した。Ｔｈ２細胞によるＩＬ−１３の自然産生をＤＫ−ＰＧＤ２刺激を加えず測定し、その値を阻害パーセント及びＩＣ５０算出するために各化合物の存在下での測定値から差し引いた。
【０３２４】
種々の濃度の化合物についてインターロイキン１３（ＩＬ−１３）産生の阻害パーセントを以下の式：
［１−（化合物存在下でのＩＬ−１３産生）／（０．１５％ＤＭＳＯ存在下でのＩＬ−１３産生）］×１００
に従って算出した。ＩＬ−１３産生を５０％阻害するのに必要な化合物濃度として定義されるＩＣ５０値は、７種の濃度の阻害パーセントデータをXLfit（登録商標）ソフトウェアエクセルを加えたプログラム［ID Business Solutions Ltd.、モデル205、F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))］のシグモイド型用量反応（４パラメーターロジスティック）モデルに適合させて算出した。
【０３２５】
結合アッセイの代表的な試験化合物について、上述のＤＫ−ＰＧＤ２誘導ＩＬ−１３産生アッセイ（具体的に、実施例１−１、１−２、１−４〜１−９、１−１２〜１−１７、２−２、２−１８、２−１９、２−２２、４−１〜４−３、４−６〜４−８、４−１０、５−１、５−１０について試験）を行い試験した。ＤＫ−ＰＧＤ２誘導ＩＬ−１３産生アッセイの結果からこれらの化合物がＩＣ５０値０．００２４μM〜３．６００７μMのＩＬ−１３産生阻害活性を示した。
【０３２６】
従って、本発明の化合物は、試験化合物が上記３アッセイ（すなわち、ＣＲＴＨ２受容体での結合）の少なくとも１つでいくらかの活性を示すことから有用であるので、ＣＲＴＨ２受容体と関連した喘息などの疾患及び障害を処置するうえでアンタゴニスト又は部分アゴニストとして有用である。
【０３２７】
一実施態様においては、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体の調節に関連する疾患及び障害の治療及び／又は予防方法に関するものであり、前記方法は、治療有効量の式Ｉ又はＺで表される化合物をヒト又は動物に投与することを含む。炎症性若しくはアレルギー性疾患又は障害の治療及び／又は予防方法が好ましい。そのような疾患又は障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性炎症及びアトピー性皮膚炎を含むが、これらに限定されない。
【０３２８】
本発明は、また、治療有効量の式Ｉ若しくはＺで表される化合物の、炎症性又はアレルギー性疾患及び障害を処置するための他の薬物又は活性薬剤との併用又は共同投与に関する。一実施態様においては、本発明は、治療有効量の式Ｉ又はＺで表される化合物及び他の薬剤又は活性薬剤（他の抗炎症若しくは抗アレルギー薬物又は薬剤など）を、ヒト又は動物に同時に、連続して又は別々に投与することを含む、そのような疾患又は障害の治療及び／又は予防方法に関する。これら他の薬物又は活性薬剤は、同一、同様又は全く異なる作用機序を有していてもよい。好適な他の薬物又は活性薬剤には、アルブテロール又はサルメテロールなどのβ２−アドレナリンアゴニスト；デキサメタゾン又はフルチカゾンなどのコルチコステロイド；ロラタジン（loratidine）などの抗ヒスタミン剤；モンテルカスト又はザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト；オマリズマブなどの抗ＩｇＥ抗体療法剤；フシジン酸などの抗感染薬（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；クロトリマゾールなどの抗真菌剤（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；タクロリムス及びピメクロリムスなどの免疫抑制剤；ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体に作用する他のＰＧＤ２アンタゴニスト；シロミラストなどの４型ホスホジエステラーゼ阻害剤；ＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤などのサイトカイン産生を調節する薬物；遮断モノクローナル抗体及び可溶性受容体などのＴｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物；ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニスト；及びジレウトンなどの５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらには限定されない。
【０３２９】
特段の断りがない限り、実施例の全化合物は、記載のように調製され、特徴づけられた。本明細書に記載の全ての特許及び出版物は、参照することによりその全体に組み込まれる。