(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
0005373320.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、又はＮＲＲ’のなかから選択される基を表し；
Ｒ２はフッ素原子を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、同じであるか又は異なり、
-  独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル基を表し、前記のアルキル、シクロアルキル、アラルキル基は、任意選択で１以上のヒドロキシル基又はＮＲＲ’で置換されていてもよく；
又は、
-  それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、-Ｃ(＝Ｏ)アルキル、ＮＲＲ’、＝ＮＯＲ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールのなかから選択される１つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロ環式基を形成し、
前記アルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択により、アルキル、ハロゲン、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ＮＲＲ’のなかから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ＮＲ(ＣＨＯ)、又はＮＲＲ’のなかから選択される基を表し、前記アルキル及びアリール基は任意選択によりハロゲン又はヒドロキシルのなかから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
ＸはＣＲ８基又は窒素原子を表し；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシから選択される基を表すか、あるいは、Ｒ５とともに、任意選択で１つ以上のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ環式基を形成し；
Ｒ、Ｒ’は、同じか又は異なり、独立して、水素又はアルキル基を表す。］
の化合物、又はその水和物又は酸もしくは塩基付加塩の製造方法であって、
前記式（I）の化合物が、下記式（II）の化合物：
【化２】
0005373320.tif 000022
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＸは上で定義したとおりであり、
Ｒ６はハロゲン原子を表し、
Ｒ７はアルキル基を表す。）
を無機塩基の存在下で式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンと水中で反応させることによって製造される、製造方法。
【請求項２】
さらに、請求項１記載の反応によって得られた式（I）の化合物を回収する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記アミンＲ３Ｒ４ＮＨが、式（II）の化合物に対して１〜５モル等量である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記無機塩基が、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属炭酸水素塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記無機塩基が、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、及びＮａＨＣＯ３のなかから選択される、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ６が、フッ素又は塩素原子を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が一緒になってヘテロ環式基を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４がピペラジニル基を形成する、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
式（I）の化合物が、ロメフロキサシンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
得られた式（I）の化合物をさらに塩酸溶液と反応させてその塩酸塩を形成させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフルオロキノロン類の合成法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルオロキノロン類は、化学合成によって得られる抗生物質であり、広い抗菌スペクトルを示す。これらの化合物は、トポイソメラーゼII又はＤＮＡギラーゼを阻害し、それによって細菌のＤＮＡの複製及び転写を阻害する。
【０００３】
フルオロキノロン類の例として、ロメフロキサシン(lomefloxacin)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、ノルフロキサシン(norfloxacin)、及びペフロキサシン(pefloxacin)を特に挙げることができ、その構造は以下に表される。
【０００４】
【化１】
0005373320.tif 000002
ロメフロキサシン：Ra＝エチル、Rb＝3-メチル-1-ピペラジニル、Rc＝Ｆ；  シプロフロキサシン：Ra＝シクロプロピル、Rb＝1-ピペラジニル、Rc＝Ｈ；  ノルフロキサシン：Ra＝エチル、Rb＝1-ピペラジニル、Rc＝Ｈ；  ペフロキサシン：Ra＝エチル、Rb＝4-メチル-1-ピペラジニル、Rc＝Ｈ。
【０００５】
これらの化合物のいくつかの合成法が、文献に報告されている（US 4,146,719; FR 2 555 584; Hiroshi Koga et al, J. Med. Chem., 1980, 23, 1358-1363; Domagala et al, J. Med. Chem., 1991, 34, 1142-1154）。これらの方法は概略、２つのステップの実施を含み、それは特に、カルボン酸エステル（３）の、対応する酸（２）への加水分解のステップａ）と、続いての、Ｒｂ基の前駆体試薬、特にピペラジニル誘導体によるハロゲン原子、特にＣｌ又はＦの求核置換のステップｂ）を含み、これによって所望するフルオロキノロン（１）が得られる（図I）。加水分解と置換の２つの化学反応は、逆の順序で、ハロゲン核の求核置換とその次にエステルの加水分解を行うこともできる。
【０００６】
【化２】
0005373320.tif 000003
【０００７】
ステップｂ）は、通常、ピリジン又はアセトニトリルなどの有機溶媒の存在下で還流して、あるいはＤＭＦを用いてもよく、任意選択によりトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、行なわれる（Domagala et al, J. Med. Chem., 1991, 34, 1142-1154）。
【０００８】
水中でのステップｂ）を含むフルオロキノロンの合成法が、最近、文献に報告された（M. Saeed Abaee et al, Heterocyclic Communications, Vol. 11, No. 5, 2005）。しかし、この反応は、かなりの量の位置異性体の生成を伴う。その上、高温で数時間、反応媒体を加熱する必要がある。
【特許文献１】US 4,146,719
【特許文献２】FR 2 555 584
【非特許文献１】Hiroshi Koga et al, J. Med. Chem., 1980, 23, 1358-1363
【非特許文献２】Domagala et al, J. Med. Chem., 1991, 34, 1142-1154
【非特許文献３】Domagala et al, J. Med. Chem., 1991, 34, 1142-1154
【非特許文献４】M. Saeed Abaee et al, Heterocyclic Communications, Vol. 11, No. 5, 2005
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
フルオロキノロン類の新規合成法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
今回、少ないステップでフルオロキノロン類を合成するために、新規な方法を開発した。より詳細には、この方法によれば、上記のステップａ）とｂ）は１つのステップで有利に実施される。
【００１１】
さらに、この方法は、かなりの経済上かつ環境上の利点をもつ水中で行われる。
【００１２】
最後に、この方法は、様々な置換フルオロキノロン類を高収率かつ一定の純度で得ることを可能にする。有利には、本発明の方法は、９０％より高い収率、さらには９６％より高い収率さえ得ることを可能にする。
【００１３】
したがって、本発明は、下記式（I）：
【化３】
0005373320.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、又はＮＲＲ’のなかから選択される基を表し；
Ｒ２はフッ素原子を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、同じであるか又は異なり、
-  独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル基を表し、前記アルキル、シクロアルキル、アラルキル基は、任意選択で１以上のヒドロキシル基又はＮＲＲ’で置換されていてもよく；
又は、
-  それらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、-Ｃ(＝Ｏ)アルキル、ＮＲＲ’、＝ＮＯＲ、アラルキル、アリール、ヘテロアリールのなかから選択される１つ以上の基で任意選択により置換されていてもよいヘテロ環式基を形成し、
前記アルキル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択により、アルキル、ハロゲン、パーフルオロアルキル、アルコキシ、ＮＲＲ’のなかから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ＮＲ(ＣＨＯ)、又はＮＲＲ’のなかから選択される基を表し、前記のアルキル及びアリール基は任意選択によりハロゲン又はヒドロキシルのなかから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
ＸはＣＲ８基又は窒素原子を表し；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシから選択される基を表すか、あるいは、Ｒ５とともに、任意選択で１つ以上のアルキル基で置換されていてもよいヘテロ環式基を形成し；
Ｒ、Ｒ’は、同じか又は異なり、独立して、水素又はアルキル基を表す。］
の化合物、又はその水和物又は酸もしくは塩基付加塩の製造方法に関し、
この製造方法は、以下のステップ：
i)  下記式（II）の化合物：
【化４】
0005373320.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＸは上で定義したとおりであり、
Ｒ６はハロゲン原子を表し、
Ｒ７はアルキル基を表す。）
と式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンとの水中での反応；及び、任意選択で、
ii)  得られた式（I）の化合物の回収、
を含む。
【００１４】
本発明に従えば、アルキル基は、直鎖又は分岐鎖をもち、１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜５の炭素原子を有する飽和炭化水素基を表す。それらが直鎖の場合は、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル、及びオクタデシル基が挙げられる。それらが分岐しているか又は１以上のアルキル基で置換されている場合は、特に、イソプロピル、tert-ブチル、2-エチルヘキシル、2-メチルブチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、及び3-メチルヘプチル基が挙げられる。
【００１５】
本発明によるアルコキシ基は、式-O-アルキルの基であり、このアルキルは上で定義したとおりである。
【００１６】
ハロゲン原子（Ｈａｌ）のなかでは、より特に、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子、好ましくは、塩素又はフッ素、が挙げられる。
【００１７】
シクロアルキル基は、３〜１０の炭素原子を有する、モノシクロ、ビシクロ、又はトリシクロの飽和又は部分的不飽和の非芳香族炭化水素基であり、例えば、特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はアダマンチル、ならびに１つ以上の不飽和を含む相当する環である。
【００１８】
アリールは、６〜１０の炭素原子を有する、モノ又はビシクロ芳香族炭化水素システムを指す。アリール基のなかでは、特に、フェニル又はナフチル基、より特に少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたものを挙げることができる。
【００１９】
アラルキルは、アリールアルキル基を指し、ここでアリール及びアルキルは上で定義したとおりである。アラルキル基のなかでは、特にベンジル又はフェネチル基が挙げられる。
【００２０】
ヘテロアリール基は、５〜１０の炭素原子を有し、窒素、酸素、又は硫黄のなかから選択さえるヘテロ原子を１つ以上含む芳香族システムを指す。ヘテロアリール基のなかでは、ピラジニル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリル、1,2,4-チアジアゾリル、ナフチリジニル、ピラジニル、キノキサリル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、シンノリニル、トリアジニル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラジニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、1,2,4-トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、1,3,4-チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、カルバゾリル、並びにフェニル環を有する縮合基、が挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、ピラジニル、ピロリル、キノキサリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、カルバゾリル、チアジアゾリル、及びフェニル環を有する縮合基、より特に、キノリニル、カルバゾリル、チアジアゾリル、を含む。
【００２１】
ヘテロ環式基は、５〜１０の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ、又はＳのなかから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、モノ又はビシクロの飽和又は部分的に不飽和の非芳香族システムを指す。ヘテロ環式基のなかでは、特に、オキシラニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、2-イミダゾリニル、2,-3-ピロリニル、ピラゾリニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリニジニル、ジヒドロチオピラニル、及びフェニル環との縮合で得られる対応する基、及びより特に、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルホリニル環、が挙げられる。
【００２２】
充分な酸性基又は充分な塩基性基又はその両方を有する、上で定義した式（I）の本発明の化合物は、対応する有機もしくは無機酸塩、又は有機もしくは無機塩基塩を、好ましくは医薬として許容可能な形態で、含むことができる。それらは、両性イオン形態で存在することもできる。
【００２３】
酸付加塩は、塩基性官能基、例えば、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基が存在する、本発明の有用な化合物で形成される。医薬として許容可能（すなわち非毒性）である酸付加塩が好ましい。選択した塩は、通常の医薬ビヒクルを相容性であり、且つ経口又は非経口投与に適したものであるために最適なように選択される。本発明にしたがって用いられる化合物の酸付加塩は、遊離塩基と適切な酸との反応によって、公知の方法の適用又は採用によって調製することができる。これらの塩の調製に用いるために適した酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、様々な有機カルボン酸及び有機スルホン酸、例えば、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸が含まれる。
【００２４】
塩基付加塩は、本発明の有用な化合物がカルボキシル基、又は充分な酸の生物学的等価体を含む場合に形成できる。塩基付加塩を調製するために用いることができる塩基には、好ましくは、それらが遊離酸と結合したときに、医薬として許容可能な塩、すなわちいわばその塩の医薬用量で患者に対して毒性がないカチオンの塩、を生成し、それにより、遊離塩基の本来の有利な阻害効果が、そのカチオンに起因しうる二次的効果によって打ち消されないものが含まれる。本発明の範囲内のアルカリ土類金属塩から誘導されるものを含む、医薬として許容可能な塩には、以下の塩基から誘導されるものが含まれる：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アンモニウム、エチレンジアミンなど。
【００２５】
本発明の有用な化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で、本発明の方法で容易に調製又は形成できる。本発明の有用な化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はメタノールなどの有機溶媒を用いて、水／有機溶媒の混合物からの再結晶によって容易に調製できる。
【００２６】
本発明の式（II）の有用な化合物は、Ｒ１が好ましくは水素原子を表す化合物である。
【００２７】
Ｒ３、Ｒ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式基、特に、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はモルホリニル基を形成することが好ましい。
【００２８】
Ｒ３、Ｒ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル基を形成することが好ましい。
【００２９】
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、又はアリール基、特に、エチル又はシクロプロピル基、又は１つ以上のフッ素原子で置換されたフェニル基を表すことが好ましい。
【００３０】
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、又はＯＣＨ３を表すことが好ましい。
【００３１】
一つの変形によれば、Ｒ８はＲ５とともに、ヘテロ環式基Ｈｅｔ１を形成する：
【化５】
0005373320.tif 000006
【００３２】
【化６】
0005373320.tif 000007
は、好ましくは５〜７員環、特に６員環、より好ましくは以下から選択されるヘテロ環式基を表すことが好ましい：
【化７】
0005373320.tif 000008
これらは任意選択で１以上のアルキル基で置換されていてもよい。
【００３３】
Ｒ６は、フッ素、塩素、又は臭素原子、より好ましくは、フッ素原子を表すことが好ましい。
【００３４】
より好ましくは、式（I）の化合物は以下のなかから選択できる：
- ロメフロキサシン (lomefloxacin)
- ノルフロキサシン (norfloxacin)
- シプロフロキサシン (ciprofloxacin)
- ペフロキサシン (pefloxacin)
- グレパフロキサシン (grepafloxacin) あるいはトメフロキサシン (tomefloxacin)
- オフロキサシン (ofloxacin) あるいはレボフロキサシン (levofloxacin)
- フレロフロキサシン (flerofloxacin)
- サラフロキサシン (sarafloxacin)
- ガチフロキサシン (gatifloxacin)
- エンロフロキサシン (enrofloxacin)
- ジフロキサシン (difloxacin)
- テマフロキサシン (temafloxacin)
- アミフロキサシン (amifloxacin)
- シタフロキサシン (sitafloxacin)
- ダノフロキサシン (danofloxacin)
- クリナフロキサシン (clinafloxacin)
- バロフロキサシン (balofloxacin)
- モキシフロキサシン (moxifloxacin)
- スパーフロキサシン (sparfloxacin)
- ナジフロキサシン (nadifloxacin)
- マルボフロキサシン (marbofloxacin)
- ロフロキサシン (lofloxacin)
- ルフロキサシン (rufloxacin)
- エノフロキサシン (enofloxacin)
- ゲミフロキサシン (gemifloxacin)
- トロバフロキサシン (trovafloxacin)
- トスフロキサシン (tosufloxacin)
【００３５】
ステップi) で用いられる式Ｒ３Ｒ４ＮＨのアミンは、式（II）の化合物のモル数に対して、好ましくは１〜５等量、より好ましくは２〜４等量、特に３等量であることが好ましい。予期せぬことに、アミンの増大させた当量数の使用が、室温でわずかに２、３時間の反応後に、９０％より高い転化率を達成するために反応を促進することを可能にすることが、３等量に基づいて、実際に実証された。
【００３６】
ステップi) は、無機塩基の存在下、より特に、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属炭酸水素塩、特にＫ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＮａＨＣＯ３の存在下で行うことが好ましく、Ｋ２ＣＯ３が特に好ましい。有利には、Ｋ２ＣＯ３は、反応の速度を加速することを可能にし、不純物の非常に低い割合をもたらす。
【００３７】
媒質中に存在する無機塩基の量は決定的に重要な意味をもたない。それは、式（II）の化合物に対して１．２〜５モル当量で変えることができ、好ましくは３と５の間である。
【００３８】
反応は広範囲の温度にわたって、特に２０℃から２００℃の間でおこなわれる。反応は好ましくは６０℃から１２０℃の間、より好ましくは９０℃から１００℃の間で実施される。
【００３９】
反応に必要な時間は、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じてかなり変動しうる。約３時間から約１２時間の継続時間が一般的には充分である。
【００４０】
そのようにして調製された化合物は、従来の手段によって反応混合物から回収されうる。例えば、化合物は、調節されたｐＨでの再結晶により、あるいは生成物が溶けない溶媒の添加により、あるいは水に非混和性の有機溶媒を用いての反応媒体の抽出によって及びその抽出液からの溶媒の蒸留によって、のいずれかにより回収できる。さらに、生成物は、必要であれば、様々な手法、例えば、再結晶、再沈殿、又は様々なクロマトグラフィー法、特にカラムクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグラフィーによってさらに精製できる。
【００４１】
本発明による有用な化合物が、不斉中心を含むことができることは理解されよう。これらの不斉中心は、独立してＲ又はＳ配置でありうる。本発明による特定の有用な化合物は、幾何異性を示すこともできることは、当業者に明らかであろう。本発明が、上記の式（I）の化合物の個々の幾何異性体、立体異性体、及びラセミ体混合物を含めてそれらの混合物、を包含することが理解されるべきである。これらのタイプの異性体は、公知の方法、例えば、クロマトグラフィー法又は分別再結晶法の利用又は適用によってそれらの混合物から分離でき、あるいはそれらはそれらの中間体の適切な異性体から別々に調製される。
【００４２】
そのうえ、本発明の方法は、ステップi)又はii)に続くステップを含むことができ、そのステップで、得られた式（I）の化合物が、対応する塩酸塩を得るような方法で、塩酸溶液と反応させられる。
【００４３】
一般式（II）の化合物は市販されており、及び／又はそれ自体が公知及び／又は当業者の範囲内にあるいずれかの方法、特に、R.C. LarockによってComprehensive Organic Transformation, VCH Pub., 1989に記載された方法、の応用もしくは適用によって、あるいは以下の実施例に記載した方法の利用又は適用によって調製できる。
【００４４】
式（II）の化合物は、特に、式（III）の化合物から調製できる：
【化８】
0005373320.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘ、及びＲ７は、一般式（II）において上で定義したとおりである。
【００４５】
例として、式（III）の化合物は、有機もしくは無機塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨの存在下で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、約１００℃の温度で、化合物Ｒ５−Ｈａｌと反応させられる。
【００４６】
式（III）の化合物（Ｘ＝ＣＲ８）は、式（IV）の化合物から調製できる：
【化９】
0005373320.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ７は、一般式（III）において上で定義したとおりである。
【００４７】
例として、分子内環化は、Ｐｈ２Ｏ中で、約２３０℃の温度に加熱することによって行われる。
【００４８】
式（IV）の化合物は、式（V）の化合物から調製できる：
【化１０】
0005373320.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ８は、一般式（IV）で定義したとおりである。
【００４９】
式（IV）の化合物は、特に、式（V）の化合物を、式（VI）の化合物とカップリングすることによって得ることができる：
【化１１】
0005373320.tif 000012
式中、Ａｌｋ基は、独立してアルキル基を表し、Ｒ７は式（IV）で定義したとおりである。このカップリングは、例えば、トルエン中で１０５℃で行うことができる。
【００５０】
別の側面によれば、式（II）の化合物は、式（VII）の化合物から調製できる：
【化１２】
0005373320.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＸは、一般式（II）で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。
【００５１】
式（VII）の化合物は、式（VIII）の化合物から調製できる：
【化１３】
0005373320.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、及びＨａｌは、一般式（VII）で定義したとおりであり、Ａｌｋはアルキル基を表す。
【００５２】
このステップは、溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２又はＥｔＯＨ中で、アミンＲ５ＮＨ２を式（VIII）の化合物へ反応させることによって行うことができる。
【００５３】
式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物から調製できる：
【化１４】
0005373320.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、及びＨａｌは、一般式（VIII）で定義したとおりである。
例として、この反応は、無水酢酸中で、化合物ＨＣ(ＯＡｌｋ)３を式（IX）の化合物に反応させることによって行うことができる。
【００５４】
式（IX）の化合物は、式（X）の化合物から調製できる：
【化１５】
0005373320.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＸは、一般式（VII）で定義したとおりであり、Ｈａｌ基は独立してハロゲン原子を表す。
【００５５】
例として、この反応は、アセトニトリル中、ＭｇＣｌ２及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で、式Ｒ７Ｏ(ＣＯ)ＣＨ２ＣＯＯＫの化合物を反応させることによって行うことができる。
【００５６】
本発明による式（II）の有用な化合物の調製法を示す図は以下のとおりである。
【００５７】
【化１６】
0005373320.tif 000017
【００５８】
【化１７】
0005373320.tif 000018
【００５９】
上述した反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシ基、を保護する必要がある場合があり、それらが最終生成物中にあることが望ましい場合には、それらの官能基を反応への望ましくない関与から防止するためである。従来の保護基を、通常の方法にしたがって用いることができ、例えば、T.W. Green及びP.G.M. WutsのProtective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmieのProtective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973を参照されたい。
【００６０】
用いる基本的な生成物及び試薬は市販されており、及び／又は公知の方法、例えば、本実施例に記載した方法もしくはそれらの明らかな化学的等価物の利用又は採用によって調製できる。
【００６１】
以下の実施例は、本発明を限定することなくそれを説明する。用いた出発物は、知られているか、公知の方法にしたがって調製される生成物である。
他に断りのない限り、パーセント割合は重量で表わす。
【実施例】
【００６２】
〔実施例１〕：1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（ロメフロキサシン）の製造法
【化１８】
0005373320.tif 000019
【００６３】
１リットルの三口フラスコに、３００ｍｌの水を入れ、撹拌し、次に５０ｇの1-エチル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-エチルカルボキシレート、５０ｇの炭酸カリウム、及び５０ｇの2-メチルピペラジンを添加する。次に反応媒体を全体に９０〜９５℃に少なくとも１０時間加熱し、ＴＬＣで反応の進行を観察する。反応が終了したら、反応媒体を常温まで冷却し、３７％の塩酸を添加することによってｐＨを約７．５に調節する（生成物は塩酸を注いでいる間に沈殿する）。この懸濁液を３時間撹拌し、必要ならｐＨを再調整し、次に乾燥させる。次に２×５０ｍｌの水、次に２×５０ｍｌのアセトンでペーストにし、５０ｍｌのアセトンで透明にする。５０℃でオーブン乾燥後、５６．５ｇの白色結晶が得られる（収率〜９６％）。
ロメフロキサシン（lomefloxacin）：1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；NR[98079-51-7]
【００６４】
m.p.: 238°C [文献値: 239-240.5°C; メルクインデックス14版, 5562]。
1H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 1.07 (d; 3J = 6.0 Hz; 3H; ピペラジノ CH3); 1.42 (t; 3J = 6.6 Hz; 3H; エチル CH3); 2.8 to 3.1 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.1〜3.4 (m; 3H; ピペラジノ CH + ピペラジノ CH2); 4.36 (m; 2H; エチル CH2); 7.66 (dd; 3JH-F6 = 12.6 Hz 及び 5JH-F8 = 1.8 Hz; 1H; H-5); 8.32 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 17.93 (d; 5JC-F8 = 4,6 Hz; エチル CH3); 20.57 (s; ピペラジノ CH3); 47.51 - 52.89 - 60.00 (3 s; ピペラジノ 3 CH2); 52.70 (s; ピペラジノ CH); 56.02 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 109.59 (d; 2JC-F6  = 23.7 Hz; CH-5); 118.56 (s; C-3); 125.48 (d; 2JC-F8 = 7.7 Hz; C-8a); 128.92 (d; 3JC-F6 = 6.1 Hz; C-4a); 134.77 (t; 2JC-F6 〜 2JC-F8 = 14.5 Hz; C-7); 147.9 (dd; 1JC-F8 = 248.2 Hz and 3JC-F6 = 6.5 Hz; C-8); 152.42 (s; CH-2); 156.30 (dd; 1JC-F6 = 245.9 Hz 及び 3JC-F8 = 6.1 Hz; C-6); 174.19 (s; CO2H); 176.45 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマーの伸縮及びN-H 二級アミン 伸縮), 3100〜2800及び2800〜2200 (O-H酸タイプのダイマーの伸縮 並びに芳香族又は脂肪族のC-H 伸縮), 3053 (芳香族 C-H 伸縮), 1723 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1614 (C=O共役ケトン 伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O 伸縮), 1475 (芳香族 C=C 伸縮), 1338 (対称カルボキシレートイオン O-C-O 伸縮), 1280 (芳香族 C-F 伸縮), 1250 (C-O 酸タイプダイマー 伸縮), 930 (H-O 面外変角)。
【００６５】
例として、以下の化合物を実施例１の方法にしたがって調製した：
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]-4-オキソキノリン-カルボン酸；NR = [724737-42-2]
【００６６】
m.p.: 195.5°C。
1H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 1.21 (d; 3J = 6.2 Hz; 3H; プロピルCH3); 1.37 (t; 3J = 6.6 Hz; 3H; エチル CH3); 3.2〜3.45 (m; 2H; プロピル CH2); 3.85〜4.05 (m; 1H; プロピルCH); 4.15〜4.4 (m; 2H; エチルCH2); 7.51 (dd; 3JH-F6 = 12.8 Hz及び5JC-F8 = 1.6 Hz; 1H; H-5); 8.26 (s; 1H; H-2).
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 13.27 (d; 5JC-F8 = 4.6 Hz; エチルCH3); 17.45 (s; プロピルCH3); 49.52 (s; プロピルCH2); 51.12 (d; 4JC-F8 16.8 Hz; エチルCH2); 65.16 (s; プロピルCH); 104.42 (d; 2JC-F6 = 21.4 Hz; CH-5); 113.53 (s; C-3 ); 115.71 (d; 2JC-F8 = 6.9 Hz; C-8a); 124.12 (d; 3JC-F6 = 5.4 Hz; C-4a); 128.53 (pseudo t; 2JC-F = 13.8及び14.5 Hz; C-7); 136.95 (dd; 1JC-F8 = 239.8 Hz及び3JC-F6 = 6.9 Hz; C-8); 147.14 (s; CH-2); 147.32 (dd; 1JC-F6 = 242.1 Hz及び3JC-F8 = 7.7 Hz; C-6); 169.97 (s; CO2H); 172.08 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3360 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮), 3288 (N-H フリーの二級アミン伸縮), 3150〜2800及び2800〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び 脂肪族C-H伸縮), 1695 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1625 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1488 (芳香族 C=C伸縮)。
【００６７】
8-クロロ-1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；NR = [111234-01-6]
【００６８】
m.p.: 208-210°C.
1H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 1.03 (d; 3J = 6.0 Hz; 3H; ピペラジノCH3); 1.33 (t; 3J = 7.2 Hz; 3H; エチルCH3); 2.60〜3.25 (m; 7H; ピペラジノCH + 3 CH2); 4.48 (q; 3J = 7.0 Hz; 2H; エチルCH2); 7.68 (d; 3J H-F = 12.6 Hz; 1H; H-5); 8.38 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 13.16 (s; エチルCH3); 15.93 (s; ピペラジノCH3); 42.95 - 48.38 - 50.53 - 55.55 (4 s; ピペラジノ3 CH2 + エチルCH2); 48.07 (s; ピペラジノCH); 109.2 (d; 2JC-F6 = 23.0 Hz; CH-5); 114.63 (s; C-3); 116.28 (s; C-8a); 123.47 (d; 3JC-F6 = 6.8 Hz; C-4a); 133.78 (s; C-8); 140.36 (d; 2JC-F6 = 14.5 Hz; C-7); 149.19 (s; CH-2); 153.18 (d; 1JC-F6 = 248.0 Hz; C-6); 169.54 (s; CO2H); 172.67 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H二級アミン伸縮), 3100〜2800 及び 2800〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族C-H 伸縮), 1725 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1630〜1610 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮)。
【００６９】
ノルフロキサシン(norfloxacin)：1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；NR = [70458-96-7]
【００７０】
m.p.: 219-220°C [文献値: 220-1°C, Merck Index 14th, 6700]
1H NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 1.39 (t; 3J = 7.0 Hz; 3H; エチルCH3); 2〜3.25 (m; 8H; ピペラジノ4CH2); 4.22 (pseudo q; 3J = 7.0 Hz; 2H; エチルCH2); 6.88 (d; 4JH-F = 6.9 Hz; 1H; H-8); 7.79 (d; 3JH-F = 13.6 Hz; 1H; H-5); 8.37 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 16.23 (s; エチル CH3); 46.89 - 53.17 (2 s; ピペラジノ4 CH2); 51.58 (s; エチル CH2); 107.79 (s; CH-8); 114.22 (d; 2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 119.32 (s; C-3); 125.07 (d; 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-4a); 138.96 (s; C-8a); 147.24 (d; 2JC-F6 = 11.5 Hz; C-7); 149.47 (s; CH-2); 155.46 (d; 1JC-F6 = 245.9 Hz; C-6); 175.02 (s; COOH); 177.71 (s; CO)。 
IR (ATR) n cm-1: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及び N-H二級アミン伸縮), 3000〜2800 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1615 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオンO-C-O伸縮), 1484 (芳香族 C=C伸縮), 1331 (対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮)。
【００７１】
8-フルオロペフロキサシン(8-fluoropefloxacin)：1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；NR = [75338-41-9]
【００７２】
m.p.: 235-8°C [文献値: 240-250°C, EP 230.053 (1987)]
1H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.57 (t; 3J = 7.4 Hz; 3H; エチルCH3); 2.39 (s; 3H; ピペラジノCH3); 2.5〜2.65 (m; 4H; ピペラジノCH2); 3.4〜3.5 (m; 4H; ピペラジノCH2); 4.4〜4.6 (m; 2H; エチルCH2); 7.93 (dd; 3JH-F6 = 11.8 Hz 及び 5JH-F8 = 1.4 Hz; 1H; H-5); 8.60 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (CDCl3) ppm単位: 16.39 (d; 5JC-F8 = 5.4 Hz; エチルCH3); 46.34 (s; ピペラジノ CH3); 50.87 (pseudo t; 4JC-F ~ 4.3 Hz; ピペラジノ2 CH2); 55.51 (s; ピペラジノ2 CH2); 54.68 (d; 4JC-F8 = 16,8 Hz; エチルCH2); 108.25 (dd; 2JC-F6  = 22.9 Hz 及び 4JC-F8 = 3.0 Hz; CH-5); 121.08-121.27 (2 s; C-3 及び C-8a); 127.31 (s; C-4a); 134.55 (t; 2JC-F6〜2JC-F8 = 14.5 Hz; C-7); 145.88 (dd; 1JC-F8 = 247.0 Hz 及び 3JC-F6 = 6.5 Hz; C-8); 150.06 (s; CH-2); 155.24 (dd; 1JC-F6 = 250.1 Hz; 3JC-F8 = 6.5 Hz; C-6); 166.67 (s; COOH); 176.28 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3054 (芳香族及び脂肪族C-H伸縮), 3000〜2800 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1717 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1619 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=C伸縮), 1281 (芳香族 C-F伸縮), 1243 (C-O 酸タイプダイマー伸縮), 926 (H-O 面外変角)。
【００７３】
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-エチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；NR = [79668-41-0]。
【００７４】
m.p.: 234-6°C. [文献値: 236-9°C, US 4,398,029 (1983)]。
1H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.15 (t; 3J = 7.2 Hz; 3H; エチルピペラジノ CH3); 1.57 (t; 3J = 6,8 Hz; 3H; エチルキノリノ CH3); 2.52 (q; 3J = 6.8 Hz; 2H; エチルピペラジノ CH2); 2.55〜2.65 (m; 4H; ピペラジノ 2CH2 環); 3.4〜3.55 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2 環); 4.4 to 4.6 (m; 2H; エチルキノリノ CH2); 7.95 (dd; 3JH-F6 = 11.8 Hz 及び 5JH-F8 = 2.0 Hz; 1H; H-5); 8.60 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (CDCl3) ppm単位: 11.88 (s; エチルピペラジノ CH3); 16.35 (d; 5JC-F8 = 4.6 Hz; エチルキノリノ CH3); 50.88 (pseudo t; 4JC-F〜4.3 Hz; ピペラジノ 2 CH2 環); 52.48 (s; CH2 エチルピペラジノ); 53.23 (s; ピペラジノ 2 CH2); 54.67 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチルキノリノ CH2); 108.13 (dd; 2JC-F6 = 22.9 Hz 及び 2JC-F8 = 3.4 Hz; CH-5); 120.89 - 121.08 (2 s; C-3 及び C-8a); 127.21 (d; 3JC-F6 = 7.5 Hz; C-4a); 134.50 (t; 2JC-F6 〜 2JC-F8 = 13.8 Hz; C-7); 145.78 (dd; 1JC-F8 = 247.4 Hz 及び 3JC-F6 = 6.1 Hz; C-8); 150.01 (s; CH-2); 15501 (dd; 1JC-F6 = 244.7 Hz 及び 3JC-F8 = 6.5 Hz; C-6); 166.64 (s; COOH); 176.19 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3055 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2700 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1716 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1620 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=C伸縮); 1286 (芳香族 C-F伸縮), 1241 (C-O 酸タイプダイマー伸縮), 926 (H-O 面外変角)。
【００７５】
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-モルホリニル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸； NR = [79660-59-6]。
【００７６】
m.p.: 260-270°C [文献値: 268-271°C, 分解; US 4,398,029 (1983)]。
1H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 1.40 (t; 3J = 6.7 Hz; 3H; エチル CH3); 3.20〜3.40 (m; 4H; モルホリノ CH2); 3.8〜3.95 (m; 4H; モルホリノ CH2); 4.20〜4.40 (m; 2H; エチル CH2); 7.54 (d; 3JH-F = 12.8 Hz; 1H; H-5); 8.33 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 17.91 (d; 5JC-F8 = 4.6 Hz; エチル CH3); 53.39 (s; モルホリノ 2 CH2N); 56.17 (d; 4JC-F8 = 16.1 Hz; エチル CH2); 69.70 (s; モルホリノ 2 CH2O); 109.67 (d; 2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 119.01 (s; C-3); 126.18 (d; 2JC-F8 = 7.7 Hz; C-8a); 129.19 (d; 3JC-F6 = 7.6 Hz; C-4a); 134.46 (pseudo t; 2JC-F6 及び 2JC-F8 = 13.0 及び 14.5 Hz; C-7); 148.73 (dd; 1JC-F8 = 249.0 Hz 及び 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-8); 152.26 (s; CH-2); 156.82 (dd; 1JC-F6 = 246.7 Hz 及び 3JC-F8 = 6.0 Hz; C-6); 174.53 (s; CO2H); 176.65 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3054 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族 C-H 伸縮), 1712 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1619 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=C 伸縮), 1280 (芳香族 C-F伸縮), 1239 (C-O 酸タイプダイマー伸縮), 921 (H-O 面外変角)。
【００７７】
8-フルオロノルフロキサシン(8-fluoronorfloxacin)：1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR = [99726-76-8]。
【００７８】
m.p.: 253-4°C [文献値: 232-6°C; WO 8,810,253 (1988)]。
1H NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 1.39 (t; 3J = 6.6 Hz; 3H; エチル CH3); 2.85〜3.05 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2 環); 3.15〜3.35 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2 環); 4.2〜4.45 (m; 2H; エチル CH2); 7.58 (d; 3JH-F = 12.4 Hz; H-5); 8.32 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 18.06 (d; 5JC-F8 = 4.6 Hz; エチル CH3); 47.75 - 53.95 (2 s; ピペラジノ CH2 環); 56.22 (d; 4JC-F8 = 16.7 Hz; エチル CH2); 109.73 (d; 2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 118.77 (s; C-3); 125.78 (d; 2JC-F8 = 7.7 Hz; C-8a); 129.09 (d; 3JC-F6  = 6.9 Hz; C-4a); 135.11 (t; 2J C-F6 〜2J C-F8  = 13.8 Hz; C-7); 148.35 (dd; 1JC-F8 = 248.2 Hz 及び 3JC-F6 = 5,7 Hz; C-8); 152.52 (s; CH-2); 156.62 (dd; 1JC-F6 = 246.6 Hz 及び 3JC-F8 = 5.7 Hz; C-6); 174.40 (s; COOH); 176.62 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H二級アミン伸縮), 3100〜2800 及び 2800〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族又は脂肪族の C-H伸縮), 3033 (芳香族 C-H伸縮), 1634 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1616 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1473 (芳香族 C=C伸縮), 1279 (芳香族 C-F伸縮), 944 (H-O 面外変角)。
【００７９】
スパーフロキサシン(Sparfloxacin): 5-アミノ-1-シクロプロピル-7-[(3R,5S)-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（相対的立体化学）; NR (x HCl) = [127585-83-5]。
【００８０】
m.p.: >285°C (x HCl)。[文献値: 266-9°C (ベース); Merck Index 14th, 8735]
1H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 0.85〜1.0 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 1.04 (d; 3J = 6.3 Hz; 6H; ピペラジノ 2CH3); 1.0〜1.20 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 2.65〜3.0 (2 m; 4H; ピペラジノ 2CH及び1CH2); 3.1〜3.3 (d 幅広; 2H; CH2 ピペラジノ); 3.65〜3.8 (m; 1H; シクロプロピル CH); 8.27 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 11.0 (s; シクロプロピル CH2); 20.6 (s; ピペラジノ 2 CH3); 41.89 (d; 4JC-F8 = 15.0 Hz; シクロプロピル CH); 53.14 (s; ピペラジノ 2 CH); 59.54 (s; ピペラジノ 2 CH2); 111.49 (d; 3JC-F6 = 4.6 Hz; C-4a); 117.99 (s; C-3); 130.62 (d; 2JC-F6 = 6.0 Hz; C-5); 134.81 (pseudo t; 2JC-F = 11.5 及び 12.95 Hz; C-7); 137.47 (d, 2JC-F8 = 12.3 Hz; C-8a); 138.82 (dd; 1JC-F8 = 235.9 Hz 及び 3JC-F6 = 5.5 Hz; C-8); 142.20 (dd; 1JC-F6 = 234.4 Hz 及び 3JC-F8 = 5.5 Hz; C-6); 151.19 (s; CH-2); 174.51 (s; CO2H); 181.64 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3412 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮 及びN-H二級アミン 伸縮), 3272 (N-H 一級結合 伸縮), 3200〜2800及び2800〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族又は脂肪族のC-H伸縮), 1711 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1632 (C=O 共役ケトン伸縮), 1514 (非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮 及び一級N-H変形の伸縮及振動), 1435 (芳香族 C=C伸縮), 1295 (芳香族 C-F伸縮)。
【００８１】
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-(2-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR = [153468-44-1]
【００８２】
m.p.: 217-8°C, 分解。
1H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.58 (t; 3J = 6.9 Hz; 3H; エチル CH3); 3.1〜3.35 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2 環); 3.5〜3.7 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2 環); 3.91 (s; 3H; メトキシCH3); 4.4〜4.6 (m; 2H; エチル CH2); 6.8〜7.1 (m; 4H; 芳香族 H); 7.93 (dd; 3JH-F = 11.8 Hz 及び 5JH-F = 1.4 Hz; 1H; H-5); 8.61 (s; 1H; H-8); 14.7 (s 幅広; COOH)。
13C NMR (CDCl3) ppm単位: 16.37 (d; 5JC-F8 = 4.6 Hz; エチル CH3); 51.26〜51.35 (2 s; ピペラジノ 4 CH2 環); 54.68 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 55.48 (s; メトキシ CH3); 107.91 (s; C-3); 108.20 (dd; 2JC-F6 = 23.7 Hz 及び 4JC-F8 = 3.1 Hz; CH-5); 111.38 - 118.29 - 121.06 - 123.41 (4 s; 2-メトキシフェニル 4 CH 核); 121.23 (s; C-8a); 127.21 (d; 3JC-F6 = 6.9 Hz;   C-4a); 134.58 (pseudo t; 2JC-F = 13.0 Hz 及び 2JC-F = 14.6 Hz; C-7); 141.04 (s; C-1'); 145.92 (dd; 1JC-F8 = 247.4 Hz 及び 3JC-F6 = 6.5 Hz; C-8); 150.11 (s;   CH-2); 152.30 (s; C-2'); 155.18 (dd; 1JC-F6 = 250,5 Hz 及び 3JC-F8 = 6.5 Hz; C-6); 166.63 (s; CO2H); 176.22 (CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3055 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2750 (O-H 酸タイプダイマー伸縮及び芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1718 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1622 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1473 (芳香族 C=C伸縮), 1282 (芳香族 C-F伸縮), 1239 (C-O 酸タイプダイマー伸縮), 927 (H-O 面外変角)。
【００８３】
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸； NR = [79666-56-3]。
【００８４】
m.p.: 211°C [文献値: 216-8°C; US 4,398,029 (1983)]。
1H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 1.39 (t 幅広; 3J = 7.0 Hz; 3H; エチル CH3); 1.5〜1.8 (m; 2H; ピペリジノ CH2); 1.90〜2.1(m; 2H; ピペリジノ CH2); 3.05〜3.15 (m; 2H; ピペリジノ CH2); 3.3〜3.5 (m; 2H; ピペリジノ CH2); 3.85 (m; 1H; ピペリジノ CH); 4.31 (m; 2H; エチル CH2); 7.60 (d; 3JH-F = 12.2 Hz; 1H; H-5); 8.31 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 18.07 (d; 5JC-F8 = 5.0 Hz; エチル CH3); 36.68 (s; ピペリジノ 2 CH2); 51.66 (s; ピペリジノ CH2-N); 56.30 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 57.05 (s; ピペリジノ CH2-N); 69.97 (s; ピペリジノ CH); 109.76 (d; 2JC-F6 = 22.2 Hz; CH-5); 119.02 (s; C-3); 125.89 (d; 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-4a); 129.32 (d; 2JC-F8 = 7.7 Hz; C-8a); 135.46 (pseudo t; 2JC-F6 〜   2JC-F8 = 13.7 Hz; C-7); 148.72 (dd; 1JC-F8 = 248.5 Hz; 3JC-F6 = 6.5 Hz; C-8); 152.40 (s; CH-2); 156.99 (dd; 1JC-F6 = 244.5 Hz 及び 3JC-F8 = 6.0 Hz; C-6); 174.66 (s; COOH); 176.83 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3500〜3150 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮), 3050 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800 及び 2800〜2200 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1716 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1620 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1464 (芳香族 C=C伸縮), 1280 (芳香族 C-F伸縮), 926 (H-O 面外変角)。
【００８５】
フレロフロキサシン(Flerofloxacin): 1-(2-フルオロ-1-エチル)-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR = [79660-72-3]。
【００８６】
m.p.: 271-3°C
1H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 2.30 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 2.4〜2.75 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.2〜3.5 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 4.5〜5.1 (m; 4H; フルオロエチル2 CH2); 7.68 (d; 3JH-F = 12.6 Hz; 1H; H-5); 8.29 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 42.73 (s; ピペラジノ CH3); 48.02 - 52.28 (2 s; ピペラジノ 4 CH2); 55.65 (d, 2JC-F = 19,1 Hz; N1-CH2); 80.52 (d; 1JC-F = 164.9 Hz; CH2-F); 105.26 (d; 2JC-F6 = 24.5 Hz; CH-5); 114.41 (s; C-3); 121.24 (d; 2JC-F8 = 8.5 Hz; C-8a); 124.57 (d; 3JC-F6 = 7.5 Hz; C-4a); 130.29 (t; 2JC-F = 14.0 Hz; C-7); 144.07 (dd; 1JC-F8 = 246.0 Hz 及び 3JC-F6 = 6.0 Hz, C-8); 148.52 (s; CH-2); 152.13 (dd; 1JC-F6 = 244.5 Hz 及び 3JC-F8 = 6.5 Hz; C-6); 169.67 (s; CO2H); 172.28 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3050 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2700 (O-H 酸タイプダイマー伸縮  並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1716 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1625 (C=O 共役ケトン伸縮 及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1476 (芳香族 C=C伸縮), 1281 (芳香族 C-F伸縮), 926 (H-O 面外変角)。
【００８７】
エノフロキサシン(Enofloxacin): 1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸; NR = [74011-58-8]。
【００８８】
m.p.: 220°C [文献値 220-4°C; Merck index 14th, 3587]
1H NMR (DMSO-d6) ppm単位: 1.42 (t; 3J = 7.0 Hz; 3H; エチル CH3); 2.7〜3.0 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.7〜3.9 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 4.52 (q 幅広; 3J = 7.0 Hz; 2H; エチル CH2); 8.09 (d; 3JH-F = 14.2 Hz; 1H; H-5); 9.01 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 16.78 (s; エチル CH3); 47.17 (s; ピペラジノ 2 CH2); 49.66 - 49.98 - 50.13 (3 s; ピペラジノ 2 CH2 及び エチル CH2); 117.33 (d; 4JC-F6 = 3.9 Hz; C-4a); 120.44 (s; C-3); 122.22 (d; 2JC-F6 = 21.4 Hz; CH-5); 146.84 (s; C-8a); 148.28 (s; CH-2); 149.48 (d; 1JC-F6 = 256.6 Hz; C-6); 152.35 (d; 2JC-F = 9.2 Hz; C-7); 175.12 (s; CO2H); 178.22 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3050 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800 (O-H 酸タイプダイマー伸縮並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1713 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1623 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1475 (芳香族C=C伸縮), 1287 (芳香族 C-F伸縮 C-F), 950 (H-O 面外変角)。
【００８９】
テマフロキサシン(Temafloxacin): 1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR = [108319-06-8]。
【００９０】
m.p.: 125-130°C, 分解。
1H NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 0.99 (d; 3J = 6,2 Hz; 3H; ピペラジノ CH3); 2.24 (t; J = 11,1 Hz; 1H; ピペラジノ CH2 H); 2.57 (t 幅広; J = 10.6 Hz; 1H; ピペラジノ CH2 H); 2.70〜3.0 (m; 3H; ピペラジノ CH2 H); 3.2〜3.4 (m; 2H; ピペラジノ CH2); 6.39 (d; 4JH- F = 7.0 Hz; 1H; H-8); 7.2〜7.4 (m; 芳香族 2H ); 7.55〜7.7 (m; 芳香族 1H); 7.90 (d; 3JH-F = 13.2 Hz; 1H; H-5); 8.37 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 16.00 (s; ピペラジノ CH3); 41.90 (s; ピペラジノ 2 CH2); 47.26 (s; ピペラジノ CH); 54.25 (s; ピペラジノ CH2); 103.56 (s; C-8); 109.65 (d; 2JC-F = 22.5 Hz; 芳香族 CH-5又はCH-3'); 111.18 (d; 2JC-F = 22.5 Hz; 芳香族 CH-3'又はCH-5); 115.96 (s; C-3); 119.32 (d; 3JC-F6 = 7.6 Hz; C-4a); 121.83 (d; 2JC-F = 13.0 Hz; 芳香族 C-1'); 128.3 - 128.42 (2 s; 芳香族 CH-5'及びCH-6'); 136.01 (s; C-8a); 142.61 (d; 2JC-F6 = 10.7 Hz; C-7); 145.02 (s; CH-2); 150.99 (d; 1JC-F6 = 247,5 Hz; C-6); 155.29 (dd; 1JC-F = 252.5 Hz 及び 3JC-F = 15.5 Hz; 芳香族 C-2' or C-4'); 161.19 (dd; 1JC-F = 249.5 Hz及び3J C-F = 12 Hz; 芳香族 C-2'又はC-4'); 169.83 (s; CO2H); 173.84 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (結合したダイマータイプ伸縮及びN-H 二級アミン伸縮), 3020 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800及び2800〜2200(酸タイプダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1626 (C=O共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=F伸縮), 1286 (芳香族 C-F伸縮)。
【００９１】
ジフロキサシン(Difloxacin): 1-(4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR = [98106-17-3]。
【００９２】
m.p.: 260-265°C。
1H NMR (CDCl3) ppm単位: 2.33 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 2.5〜2.6 (m; 4H; ピペラジノ CH2); 3.05〜3.2 (m; 4H; ピペラジノ CH2); 6.8 (d; 4JH-F6 = 7.2 Hz; 1H; H-8); 7.25〜7.50 (m; 芳香族 4H); 8.05 (d; 3JH-F6 = 13.2 Hz; 1H; H-5); 8.64 (s; 1H; H-2); 14.9 (s 幅広; CO2H)。
13C NMR (CDCl3), ppm単位: 46.10 (s; ピペラジノ CH3); 49.56 (d; 4JC-F6 = 4.6 Hz; ピペラジノ 2 CH2); 54.65 (s; ピペラジノ 2 CH2); 105.62 (d; 4JC-F6 = 3.8 Hz; CH-8); 108.62 (s; C-3); 112.49 (d; 2JC-F6 = 23.7 Hz; CH-5); 117.98 (d; 2JC-F4' = 23.6 Hz; 芳香族 CH-3'及びCH-5'); 119. 57 (s; C-4a); 129.20 (d; 3JC-F6 = 9,2 Hz; 芳香族CH-2'及びCH-6'); 136.23 (d; 4JC-F4' = 3.5 Hz; 芳香族C-1'); 139.33 (s; C-8a); 146.01 (d; 2JC-F6  = 10.7 Hz; C-7); 147.76 (s; CH-2); 153.68 (d; 1JC-F6 = 250.5 Hz; C-6); 163.36 (d; 1JC-F4' = 252.0 Hz; 芳香族 C-4'); 166.92 (s; CO2H); 177.35 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3050 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2700 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1733 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1627 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1490 (芳香族 C=C伸縮), 1294 (芳香族 C-F伸縮)。 
【００９３】
サラフロキサシン(Sarafloxacin): 1-(4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR = [98105-99-8]。
【００９４】
m.p.: 260-270°C.
1H NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 2.80〜3.1 (m; 8H; ピペラジノ 4 CH2); 6.46 (d; 3JH-F = 7.0 Hz; 1H; H-8); 7.3〜7.6 (m; 芳香族 4H); 7.84 (d;  4JH-F = 13.8 Hz; 1H; H-5); 8.41 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5% NaOD/D2O) ppm単位: 42.04 - 48.18 (2 s; ピペラジノ 4 CH2); 104.63 (s; CH-8); 109.37 (d; 2JC-F = 23.7 Hz; CH-5); 115.19 (d; 2JC-F = 23.7 Hz; 芳香族 2 CH-3'及び5'); 115.35 (s; C-3); 119.67 (d; 3JC-F = 6.9 Hz; C-4a); 127.15 (d; 3JC-F = 9.2 Hz; 芳香族 CH-2'及び6'); 134.36 - 136.27 (2 s; 芳香族 C-1'及びC-8a); 142.44 (d; 2JC-F = 11.5 Hz; C-7); 144.82 (s; CH-2); 150.95 (d; 1JC-F = 246.6 Hz; C-6); 160.69 (d; 1JC-F = 246.7 Hz; 芳香族 C-4'); 170.17 (s; COOH); 173.39 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3650〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H 二級アミン伸縮), 3070 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800及び2800〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1728 (C-O 酸タイプダイマー伸縮), 1619 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=C伸縮), 1296 (芳香族 C-F伸縮), 925 (H-O 面外変角)。
【００９５】
ペフロキサシン(Pefloxacin): 1-エチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR = [70458-92-3]。
【００９６】
m.p.: 266-272°C [文献値: 270-2°C. Merck Index Ed 14th, 7066]。
1H NMR (5% NaOD/D2O), ppm単位: 1.39 (t; 3J = 6.8 Hz; 3H; エチル CH3); 2.33 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 2.5〜2.7 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.1〜3.3 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 4.19 (pseudo q; 2H; エチル CH2); 6.82 (d; 4JH-F = 6.8 Hz; 1H; H-8); 7.71 (d; 3JH-F = 13.8 Hz; 1H; H-5); 8.36 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 16.29 (s; エチル CH3); 47.23 (s; CH3 ピペラジノ); 51,57 (s; エチル CH2); 52,0 (d; 4JC-F6 = 3.8 Hz; ピペラジノ 2 CH2); 56.22 (s; ピペラジノ 2 CH2); 107,55 (s; CH-8); 114.28 (d; 2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 119.19 (s; C-3); 124.97 (d; 3JC-F6 = 9.5 Hz; C-4a); 138.88 (s; C-8a); 146.66 (d; 2JC-F6 = 11.4 Hz; C-7); 149.53 (s; CH-2); 155.30 (d; 1JC-F6 = 245.9 Hz; C-6); 174.91 (s; CO2H); 177. 66 (d; 4JC-F6 = 2.3 Hz; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3060 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2750 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1736 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1625-1615 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1475 (芳香族 C=C伸縮), 1256 (芳香族 C-F伸縮), 950 (H-O 面外変角)。
【００９７】
アミフロキサシン(Amifloxacin): 1-メチルアミノ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR = [86393-37-5]。
【００９８】
m.p.: 250-260°C
1H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 2.34 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 2.55〜2.85 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 2.87 (s; 3H; NCH3);  3.1〜3.3 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 7.34 (d; 4JH-F6 = 6.8 Hz; 1H; H-8); 7.70 (d; 3JH-F6 = 13.6 Hz; 1H; H-5); 8.53 (s; 1H; H-2).
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 35.82 (s; NCH3); 42.50 (s; ピペラジノ CH3); 47.34 - 51.47 (2 s; 4 ピペラジノ CH2); 102.51 (s; CH-8); 109.31 (d; 2JC-F6 = 23.7 Hz; CH-5); 114.79 (s; C-3); 119.6 (d; 3JC-F6 = 6.8 Hz; C-4a); 134.90 (s; C-8a); 142.24 (d; 2JC-F6 = 10.6 Hz; C-7); 143.97 (s; CH-2); 150.75 (d; 1JC-F6 = 246.6 Hz; C-6); 169.82 (s; CO2H); 172.6 (d; 4JC-F6 = 2.3 Hz; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3298 (N-H ヒドラジン 二級アミン伸縮), 3050 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2700 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1718 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1628 - 1611 (C=O 共役ケトン伸縮 及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1485 (芳香族 C=C伸縮), 1290 (芳香族 C-F伸縮), 965 (H-O 面外変角)。
【００９９】
エンロフロキサシン(Enrofloxacin): 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-エチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR = [93106-60-6]。
【０１００】
m.p. : 222-4°C (文献値: 219-221°C, Merck Index 14th, 3592)。
1H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.16 (t; 3J = 7.4 Hz; 3H; エチル CH3); 1.16〜1.24 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 1.30〜1.45 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 2.52 (q; 3J = 6.8 Hz; 2H; エチル CH2); 2.65〜2.75 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.35〜3.42 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.56 (m; 1H; シクロプロピル CH); 7.35 (d; 4JH-F6 = 7.4 Hz; 1H; H-8); 7.99 (d; 3JH-F6 = 13.2 Hz; 1H; H-5); 8.75 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (CDCl3), ppm単位: 8.28 (s; シクロプロピル 2 CH2); 12.03 (s; エチル CH3); 35.41 (s; シクロプロピル CH); 49.79 - 49.80 - 52.34 - 52.51 (4 s; ピペラジノ 4 CH2); 104.88 (d; 3JC-F6 = 3.8 Hz; CH-8); 108.01 (s; C-3); 112.26 (d; 2JC-F6 = 23.7 Hz; CH-5); 119.63 (d; 3JC-F6 = 8.4 Hz; C-4a); 139.17 (s; C-8a); 146.04 (d; 2JC-F6 = 10.7 Hz; C-7); 147.42 (s; CH-2); 153.73 (d, 1JC-F6= 250.4 Hz; C-6); 167.13 (s; CO2H); 177.09 (d; 4JC-F6 = 3.0 Hz; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3500〜3100 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮), 3080 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2700 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族C-H伸縮), 1735 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1626 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1464 (芳香族 C=C 伸縮), 1291 (芳香族 C-F伸縮), 955 (H-O 面外変角)。
【０１０１】
シプロフロキサシン(Ciprofloxacin): 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR = [85721-33-1]。
【０１０２】
m.p. : 260-5°C [文献値: 255-7°C, 分解; Merck Index 14th, 2314]。
1H NMR (5 % NaOD/ D2O) ppm単位: 0.95〜1.1 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 1.2〜1.4 (m; 2H; シクロプロピル CH2); 2.9〜3.15 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.15〜3.25 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.4〜3.6 (m; 1H; シクロプロピル CH); 7.39 (d; 4JH-F = 7.0 Hz; 1H; H-8); 7.69 (d; 3JH-F = 13.6 Hz; 1H; H-5); 8.45 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5 % NaOD/ D2O) ppm単位: 5.32 (s; シクロプロピル 2 CH2); 32.63 (s; シクロプロピル CH); 42.19 (s; ピペラジノ 2 CH2); 48.55 (d; 4JC-F6 = 3.8 Hz; ピペラジノ 2 CH2); 104.19 (s; CH-8); 109.27 (d; 2JC-F6 = 23.6 Hz; CH-5); 114.27 (s; C-3); 119.84 (d; 2JC-F6 = 7.6 Hz; C-4a); 136.27 (s; C-8a); 142.36 (d; 2JC-F6 = 10.7 Hz; C-7); 144.98 (s; CH-2); 151.02 (d; 1JC-F6 = 245.9 Hz; C-6); 170.36 (s; CO2H); 173.38 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H 二級アミン伸縮), 3100〜2500 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1615 (C=O 共役ケトン伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1478 (芳香族 C=C伸縮), 1291 (芳香族 C-F伸縮), 941 (H-O 面外変角)。
【０１０３】
1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸; NR = [99735-41-8]。
【０１０４】
m.p. : 266°C [文献値: 274-6°C; EP153163 (1985)]
1H NMR (5 % NaOD/ D2O) ppm単位: 1.1〜1.3 (m; 4H; 2 CH2 シクロプロピル); 2.8〜3.0 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.38 (m; 1H; シクロプロピル CH); 3.6〜3.8 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 7.69 (d; 3J = 14.2 Hz; 1H; H-5); 8.36 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (5 % NaOD/ D2O) ppm単位: 9.28 (s; シクロプロピル 2 CH2); 36.36 (s; シクロプロピル CH); 47.20 (s; ピペラジノ 2 CH2); 49.90 (d; 4JC-F6 = 7.7 Hz; ピペラジノ 2 CH2); 116.65 (s; C-3又はC-4a); 119.47 (s; C-4a又はC-3); 122.16 (d; 2JC-F6 = 21.4 Hz; CH-5); 148.27 (s; C-7); 148.49 (s; CH-2); 148.99 (d; 1JC-F6 = 250.5 Hz; C-6); 151.63 (s; C-8a); 174.51 (s; CO2H); 178.09 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 1723 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1629 (C=O 共役ケトン伸縮及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1438 (芳香族 C=C伸縮), 1262 (芳香族 C-F伸縮), 952 (H-O 面外変角)。
【０１０５】
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸; NR = [100490-19-5]。
【０１０６】
m.p.: 231°C [文献値: 274-6°C; EP153163 (1985)]。
1H NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 2.5〜2.8 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2), 3.2〜3.6 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 7.05〜7.3 (m; 2H; フェニル環の2 CH); 7.3〜7.5 (m; 1H; フェニル 環 CH); 7.82 (d; 3J = 13.6 Hz; 1H; H-5); 8.38 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (DMSO-d6) ppm単位: 45.31 (s; ピペラジノ 2 CH2); 48.03 (d; 4JC-F6 = 6,9 Hz, ピペラジノ 2 CH2); 104.75 (dd; 2JC-F  = 26.7 Hz及び27.5 Hz; CH-3'); 109.14 (s; C-3); 111.61 (d; 3JC-F6 = 3.1 Hz; C-4a); 112.25 (dd; 2JC-F4' = 22.9 Hz及び4JC-F2' = 3.1 Hz; 芳香族 CH-5'); 119.32 (d; 2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 124.03 (dd; 2JC-F2' = 13.0 Hz及び4JC-F4' = 3,8 Hz; 芳香族 C-1'); 130.87 (d; 3JC-F = 10.7 Hz; 芳香族 CH-6'); 145,71 (s; C-8a); 146.89 (d; 1JC-F6 = 258.1 Hz; C-6); 148.03 (s; CH-2); 149.74 (d; 2JC-F6 = 9.2 Hz; C-7); 157.26 (dd; 1JC-F = 251.2 Hz及び3JC-F = 13.8 Hz; 芳香族 C-2'又はC-4'); 162.58 (dd; 1JC-F  = 248.2 Hz及び3JC-F = 11.8 Hz; 芳香族C-4'又はC-2'); 165.36 (s; CO2H); 176.89 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H 二級アミン 伸縮), 3100〜2200 (O-H 酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1626 (C=O 共役ケトン伸縮), 1509 (非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮及びN-H変形振動), 1442 (芳香族 C=C伸縮), 1269 (芳香族 C-F伸縮)。
【０１０７】
特定の一級アミンとタイプIIの化合物との縮合の場合は、合成方法は、用いられており且つ以下に説明する方法に従って変えることができる。
【０１０８】
〔実施例２〕1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(ベンジルアミノ)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸の調製法
【化１９】
0005373320.tif 000020
【０１０９】
５０ｍｌのエーレンマイヤーフラスコに、1-エチル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-エチルカルボキシレートと３．１ｇの炭酸カリウムを、１８ｍｌの軟水中に懸濁させる。全体に溶けるまで、全て一緒に、反応媒体を９０〜９５℃に２４時間加熱し、次に、３．２ｇのベンジルアミンを添加し、ＴＬＣで反応の進行を観察しながら、さらに８時間加熱を続ける。反応が終了したら、反応媒体を常温まで冷却し、１５％塩酸を添加することによってｐＨを約７．５に調節する。生成した沈殿物をフリット上で濾過し、続けて６ｍｌの軟水、次に６ｍｌのアセトンで洗う。得られた生成物を酸-塩基交替によって精製し、次に５０℃でオーブン乾燥させる。２．２ｇの白色結晶が得られる（収率〜５６％）。
【０１１０】
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(ベンジルアミノ)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；C19H16F2N2O3 = 358.34。
【０１１１】
m.p.: 200°C。
1H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.50 (t; 3J = 6.8 Hz; 3H; エチル CH3); 4.35〜4.6 (m; 2H; エチル CH2); 4.73 (s; 2H; ベンジル CH2); 7.36 (s; フェニル環 5 H); 7.94 (dd; 3JH-F = 12.0 Hz 及び 5JH-F = 2.0 Hz; 1H; H-5); 8.55 (s; 1H; H-2); 14.9 (s 幅広; CO2H)。
13C NMR (5 % NaOD/D2O) ppm単位: 17.90 (s; エチル CH3); 51.17 (s; ベンジル CH2); 55.55 (s 幅広; エチル CH2); 109.41 (d; 2JC-F6 〜20.5 Hz; C-5); 117.92 (s; C-3); 121.36 (d; 2JC-F8 〜6.9 Hz; C-8a); 128.42 (d; 3JC-F6 〜5.0 Hz; C-4a); 129.51 - 129.84 - 130.81 (3 s; フェニル環 5 CH); 132.47 (pseudo t; 2JC-F = 13.8及び14.5 Hz; C-7); 141.93 (dd; 1JC-F8 〜240 Hz及び 3JC-F6 〜6.5 Hz; C-8); 142.30 (s; フェニル環 C-1'); 151.98 (dd; 1JC-F6 〜241.0 Hz 及び 3JC-F8 〜8.0 Hz; C-6); 152.15 (s; CH-2); 174.27 (s; CO2H); 176.63 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位 3600〜3200 (O-H結合したタイプのダイマー伸縮及びN-H 二級アミン 伸縮), 3160〜2850 (酸タイプダイマー伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1708 (C=O 酸タイプダイマー伸縮), 1633及び1613 (C=O 共役ケトン伸縮 及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1484 (芳香族 C=C伸縮)。
【０１１２】
例として、以下の化合物が、実施例２の方法に従って調製される。
【０１１３】
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(フェネチルアミノ)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸塩酸塩; C20H18F2N2O3; HCl = 408.83
【０１１４】
m.p.: 160.5°C 
1H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.54 (dt; J = 7.0及び1.2 Hz; 3H; エチル CH3); 2.96 (t; 3J = 7 Hz; 2H; フェネチル CH2); 3.83 (tt; J = 7.0及び2.0 Hz; 2H; フェネチル CH2); 4.43 (dq; J = 7.0及び3.1 Hz; 2H, エチル CH2); 7.15〜7.35 (m; 芳香族 5H); 7.92 (dd; 3JH-F = 12.2 Hz及び5JH-F = 1.9 Hz; 1H; H-5); 8.56 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (DMSO-d6) ppm単位: 15.84 (d; 5JC-F8 = 5.4 Hz; エチル CH3); 36.79 - 46.12 (2 s; フェネチル 2 CH2); 53.44 (d; 4JC-F8 = 16.0 Hz; エチル CH2); 106.37 (s; C-3); 106.50 (d; 2JC-F6 = 22.1 Hz; CH-5); 114.33 (d; JC-F = 7.6 Hz; C-8a); 126.21 (s; フェニル環 CH-4'); 126.87 (d; JC-F = 5,4 Hz; C-4a); 128.36 - 128.70 (2 s; フェニル環 4 CH-3'及び5'); 132.27 (pseudo t; 2JC-F = 13.7及び14.6 Hz; C-7); 138.90 (s; フェニル環 C-1'); 139.04 (dd; 1JC-F8 = 240.5 Hz及び3JC-F6 = 7.6 Hz; C-8); 150.27 (s; CH-2); 149.83 (dd;  1JC-F6 = 244.4 Hz及び3JC-F8 = 7.7 Hz; C-6); 165.82 (s; COOH); 175.26 (s; CO)。
IR (cm-1): 3341 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮), 3200〜2800 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1717 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1632 - 1614 (C=O 共役ケトン伸縮 及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1463 (芳香族 C=C伸縮), 1274 (芳香族 C-F伸縮)。
【０１１５】
〔実施例３〕
以下の化合物を実施例１の方法にしたがって調製した。
【０１１６】
6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；
【０１１７】
m.p. : > 300 °C
1H NMR (DMSO-d6) ppm単位: 2.78 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 3.0〜3.5 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.5〜3.7 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.79 (m; 2H; ヒドロキシエチル CH2-N ); 4.64 (m; 2H; ヒドロキシエチル CH2); 5.13 (s 幅広; 1H; OH); 7.89 (d; 3JH-F6 = 11.8 Hz; 1H; H-5); 8.76 (s; 1H; H-2); 11.6 (s 幅広; 1H; COOH)。
13C NMR (DMSO-d6) ppm単位: 42.41 (s; ピペラジノ CH3); 47.40 - 52.92 (2 s; ピペラジノ CH2 及びヒドロキシエチル CH2); 59.24 (s; ヒドロキシエチル CH2 ); 60.66 (d; 4JC-F = 13.8 Hz; ピペラジノ CH2); 106.35 (s; C-3); 107.07 (d;  2JC-F = 23.7 Hz; CH-5); 121.48 (pseudo d; C-8a); 127.28 (pseudo d; C-4a); 132.49 (s; C-7); 146.55 (d; 1JC-F8 〜244.0 Hz; C-8); 152.68 (s; CH-2); 154.44 (d; 1JC-F6 〜254.3 Hz; C-6); 165.63 (s; COOH); 175.71 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3000 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮), 3064 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2800 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 2700〜2400 (O-H結合した酸タイプダイマー 伸縮), 1732 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1625 - 1604  (C=O 共役ケトン 伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1476 (芳香族 C=C伸縮), 1286 (芳香族 C-F伸縮), 807 (孤立した芳香族 C-H伸縮)。
【０１１８】
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペリジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；
【０１１９】
m.p.: 234°C
1H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.02 (d; 3J = 5,8 Hz; 3H; ピペリジニル CH3); 1.25〜1.55 (m; 2H; ピペリジニル CH2); 1.57 (td; 3J = 7.0 Hz及び6JH-F8 = 0.8 Hz; 3H; エチル CH3); 1.65 to 1.85 (pseudo d; J 〜12.0 Hz; 2H; ピペリジニル CH2); 3.23 (pseudo t; J 〜11,5 Hz; 2H; ピペリジニル CH2); 3.35〜3.55 (pseudo d; J 〜12.2 Hz; 2H; ピペリジニル CH2); 4.48 (dq; 3J = 7.0 Hz及び5JH-F8 = 3.2 Hz; 2H; エチル CH2); 7.91 (dd; 3JH-F6 〜12.2 Hz 及び  5JH-F8 〜2 Hz; 1H; H-5); 8.60 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (CDCl3) ppm単位: 16.42 (d; 5JC-F8 = 5.4 Hz; エチル CH3); 22.08 (s; ピペリジニル CH3); 30.62 (s; ピペリジニル CH); 34.86 (s; ピペリジニル 2 CH2); 51.72 (pseudo t; J 〜4,0 Hz; ピペリジニル 2 CH2); 54.73 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 107.82 (s; C-3); 108.06 (dd; 2J C-F6 = 23,7 Hz 及び 4J C-F8 〜3.5 Hz; CH-5); 120.50 (d; 2JC-F8 = 9.2 Hz; C-8a); 127.27 (d; 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-4a); 135.46 (pseudo t; 2JC-F 〜13.8 Hz;  C-7); 145.75 (dd; 1JC-F8 〜246.6 Hz及び3JC-F6 〜1.5 Hz; C-8); 149.95 (s; CH-2); 155.33 (dd; 1JC-F6 〜249.7 Hz及び3JC-F8 〜1.3 Hz; C-6); 166.84 (s; COOH); 176.28 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3053 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3000〜2600 (O-H結合した酸タイプダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1717 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮 ), 1620 (C=O 共役ケトン 伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1470 (芳香族 C=C伸縮), 1279 (芳香族 C-F伸縮), 926 (H-O 面外変角), 808 (孤立した芳香族C-H 伸縮)。
【０１２０】
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸; NR=[138276-64-9]
【０１２１】
m.p.: 226°C
1H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.58 (dt; 3J = 7.4 Hz 及び 6JH-F8 = 1.6 Hz; 3H; エチル CH3); 3.07 (t; 3J = 5.8 Hz; 2H; テトラヒドロイソキノリニル CH2); 3.68 (t; 3J = 5.8 Hz; 2H; テトラヒドロイソキノリニル CH2-N); 4.46 (dq; 3J = 7.4 Hz及び5JH-F8 = 3.0 Hz; 2H; エチル CH2); 4.62 (s; 2H; テトラヒドロイソキノリニル CH2-N); 7.05〜7.15 (m; 1H; 芳香族 テトラヒドロイソキノリニル H); 7.15〜7.30 (m; 3H; 芳香族 テトラヒドロイソキノリニル 3 H); 7.97 (dd; 3JH-F8 〜12.0 Hz及び5JH-F6 〜2.0 Hz ; 1H; H-5); 8.61 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (CDCl3) ppm単位: 16.47 (d; 5JC-F8 = 5.3 Hz; エチル CH3); 29.62 (s; テトラヒドロイソキノリニル CH2); 49.35 (pseudo t; 4J 〜3.8 Hz; テトラヒドロイソキノリニル CH2-N); 52.67 (s; テトラヒドロイソキノリニル CH2-N); 54.74 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 108.11 (s; C-3); 108.44 (dd; 4JC-F8 〜3.0 Hz及び2JC-F6 〜23.7 Hz; CH-5); 121.02 (d; 2JC-F8 〜8.0 Hz; C-8a); 126.10-126.24-126.71 (3 s; 芳香族 テトラヒドロイソキノリニル CH); 127.31 (d; 3JC-F6 = 7.0 Hz; C-4a); 129.32 (s; 芳香族 テトラヒドロイソキノリニル CH); 133.83 - 134.09 (2 s, 四級 テトラヒドロイソキノリニル 2 C); 134.58 (pseudo t; 2JC-F 〜14,5 Hz; C-7); 145.77 (dd; 1JC-F8 = 247.4 Hz及び3JC-F6 〜 6,1 Hz; C-8); 150.11 (s; CH-2); 155.16 (dd; 1JC-F6 = 249.7 Hz 及び 3JC-F8 〜6.5 Hz; C-6); 166.77 (s; COOH); 176.36 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3100〜2700 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 2700〜2400 (O-H結合した酸タイプダイマー 伸縮), 1721 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1623 (C=O 共役ケトン 伸縮及び非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1468 (芳香族 C=C伸縮), 1276 (芳香族 C-F伸縮), 949 (H-O 面外変角); 803 (孤立した芳香族 C-H伸縮)。
【０１２２】
1-エチル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(チオモルホリニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR=[93509-84-3]。
【０１２３】
m.p.: 287 °C [文献値: > 300°C; US 4,473,568 (1984)]
1H NMR (CDCl3) ppm単位: 1.57 (dt; 3J = 7.2 Hz及び6JH-F8 〜1.0 Hz; 3H; エチル CH3); 2.7〜2.9 (m; 4H; チオモルホリノ CH2); 3.55〜3.7 (m; 4H; チオモルホリノ CH2); 4.4〜4.6 (dq; 3J = 7.2 Hz及び5JH-F8 = 3.4 Hz; 2H; エチル CH2); 7.98 (dd; 3JH-F6 = 10.8 Hz及び5JH-F8 = 2.0 Hz ; 1H; H-5); 8.62 (s; 1H; H-2); 14.63 (s; 1H; COOH)。
13C NMR (CDCl3) ppm単位: 16.51 (d; 5JC-F8 〜5,4 Hz; エチル CH3); 28.26 (s; チオモルホリノ 2 CH2-S); 53.52 (pseudo t; J 〜3.8 Hz; チオモルホリノ CH2-N); 54.74 (d; 4JC-F8 = 16.8 Hz; エチル CH2); 108.36 (s; C-3); 108.68 (d;  2JC-F6 = 22.9 Hz; CH-5); 146.47 (d; 1JC-F8 = 247.6 Hz; C-8); 150.21 (s; CH-2); 155.48 (d; 1JC-F6 = 244.4 Hz; C-6); 166.71 (s; COOH); 176.45 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3046 (芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 3100〜2700及び2700〜2400 (O-H結合した酸タイプダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H伸縮), 1710 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1619 (C=O 共役ケトン伸縮 及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O伸縮), 1466 (芳香族 C=C 伸縮), 1289 (芳香族 C-F 伸縮), 957 (H-O 面外変角); 804 (孤立した芳香族 C-H 伸縮)。
【０１２４】
8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソキノリン-3-カルボン酸; NR=[99696-26-1]
【０１２５】
m.p.: 279°C
1H NMR (4% NaOD/D2O) ppm単位: 0.65〜0.90 (m; 2H; シクロプロピル); 1.0〜1.3 (m; 2H; シクロプロピル); 2.28 (s; 3H; ピペラジノ CH3); 2.4〜2.7 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.1〜3.4 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 4.1 (m; 1H; シクロプロピル CH); 7.69 (d; 3JH-F6 = 12.6 Hz; 1H; H-5); 8.57 (s; 1H; H-2)。
13C NMR (4% NaOD/D2O) ppm単位: 13.24 (s; シクロプロピル 2 CH2); 42.73 (s; シクロプロピル CH); 47.61 (s; ピペラジノ CH3); 52,82 (s; ピペラジノ 2 CH2); 57.17 (s; ピペラジノ 2 CH2); 113.60 (d; 2JC-F6 = 23.7 Hz; CH-5); 119.00 (s; C-3); 121.22 (d; 4JC-F6 = 5.4 Hz; C-8a); 127.35 (d; 3JC-F6 = 6.9 Hz; C-4a); 139.85 (s; C-8); 144.98 (d; 2JC-F6 = 14.5 Hz; C-7); 154.14 (s; CH-2); 157.58 (d; 1JC-F6 = 248.2 Hz; C-6); 173.88 (s; COOH); 177.53 (s; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3600〜3100 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮), 2700〜2300 (O-H結合したタイプのダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H 伸縮) 1716 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮), 1613 (C=O 共役ケトン 伸縮 及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O 伸縮), 1458-1448 (芳香族 C=C 伸縮), 1280 (芳香族 C-F 伸縮), 950 (H-O 面外変角), 806 (孤立した芳香族 C-H 伸縮)。
【０１２６】
8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(4-エチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸;  NR = [116020-28-1]。
【０１２７】
m.p.: 200 °C
1H NMR (CDCl3) ppm単位: 0.9〜1.05 (m; 2H; シクロプロピル);  1.16 (t; 3J = 7 Hz; 3H;  エチル CH3);  1.2〜1.4 (pseudo q; 2H; シクロプロピル);  2.54 (q; 3J = 7 Hz; 2H; エチル CH2); 2.55〜2.75 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 3.35〜3.55 (m; 4H; ピペラジノ 2 CH2); 4.36 (m; 1H; シクロプロピル CH); 7.98 (d; 3JH-F6 = 12.0 Hz; 1H; H-5); 8.89 (s; 1H; H-2); 13.5 (s 幅広; 1H; COOH)。
13C NMR (CDCl3) ppm単位: 11.44 (s; シクロプロピル 2 CH2); 11.97 (s; エチル CH3); 41.32 (s; シクロプロピル CH); 51.25 (d; 4JC-F6 = 4.6 Hz; ピペラジノ 2 CH2); 52.59 (s; エチル CH2); 53.26 (s; ピペラジノ 2 CH2); 108.60 (s; C-3); 111.66 (d; 2JC-F6 = 23.7 Hz;  CH-5); 119.39 (d; 4JC-F6 = 5.5 Hz; C-8a); 123.33 (d; 3JC-F6 = 8.4 Hz; C-4a); 138.12 (s; C-8); 144.68 (d; 2JC-F6 = 13.8 Hz; C-7); 151.95 (s; CH-2); 156.27 (d; 1JC-F6 = 252.0 Hz; C-6); 166.14 (s; COOH); 176.81 (d; 4JC-F6 = 3.0 Hz; CO)。
IR (ATR) cm-1単位: 3088 (芳香族及び脂肪族 C-H 伸縮), 3000〜2770 (O-H 酸タイプダイマー 伸縮 並びに芳香族及び脂肪族 C-H 伸縮), 1723 (C=O 酸タイプダイマー 伸縮 ), 1614-1601 (C=O 共役ケトン 伸縮 及び 非対称カルボキシレートイオン O-C-O 伸縮), 1429 (芳香族 C=C 伸縮); 1257 (芳香族 C-F 伸縮), 806 (孤立した芳香族 C-H 伸縮)。