(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩ）で表される化合物
【化１】
0005221147.tif 000062
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、若しくは包接化合物。
（式中、Ｌは−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−であり、
Ｘ１はＣＨ、ＣＲ２又はＮであり、
Ｘ６はＣＨ又はＮであり、
各Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から独立に選択され、
Ｒは各々独立に水素原子、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各々独立に、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）（Ｒ５）、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）（Ｘ５Ｒ５）又は−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２、であり、
Ｘ３は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ８であり、
Ｘ４は＝Ｏ又は＝Ｓであり、
Ｘ５は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ５は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、Ｒ６及びＲ７は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ８は各々独立に水素原子、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
ｎは０又は１から２までの整数であり、
ｐは各々独立に１又は２であり、
ｔは０又は１から４までの整数である。）
【請求項２】
Ｒ１及びＲ４が各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルコキシ基であり、ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が式（ＩＶ）で表される化合物
【化２】
0005221147.tif 000063
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、若しくは包接化合物である、請求項１記載の化合物。
（式中、Ｌ１は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｘ６はＣＨ又はＮであり、
Ｘ７はＣＨ又はＮであり、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルコキシ基であり、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、１から３個の低級アルキル基で任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５又はシアノ基であり、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は各々独立に水素原子、低級アルキル、又はアルコキシ基で置換された低級アルキル基である。）
【請求項４】
式（ＩＸ）で表される化合物
【化３】
0005221147.tif 000064
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、若しくは包接化合物。
（式中、Ｌは−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−であり、
Ｘ１はＣＨ、ＣＲ２又はＮであり、
各Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から独立に選択され、
Ｒは各々独立に水素原子、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立に任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）（Ｒ５）、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）（Ｘ５Ｒ５）又は−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２であり、
Ｘ３は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ８であり、
Ｘ４は＝Ｏ又は＝Ｓであり、
Ｘ５は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ５は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ８は各々独立に水素原子、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
ｎは０又は１から４までの整数であり、
ｐは各々独立に１又は２であり、
ｍは０又は１から３まで整数であり、
ｔは０又は１から４までの整数である。）
【請求項５】
前記化合物が式（ＸＩＩ）で表される化合物
【化４】
0005221147.tif 000065
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、若しくは包接化合物である、請求項４記載の化合物。
（式中、Ｌ１は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｘ７はＣＨ又はＮであり、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルコキシ基である。）
【請求項６】
前記化合物が式（ＶＩ）で表される化合物
【化５】
0005221147.tif 000066
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、若しくは包接化合物である、請求項４記載の化合物。
（式中、Ｌ１は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｘ７はＣＨ又はＮであり、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、１から３個の低級アルキル基で任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、又はシアノ基であり、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は各々独立に水素原子、低級アルキル、又はアルコキシ基によって置換された低級アルキルであり、
Ｒ９はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルコキシ基である。）
【請求項７】
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物
【化６】
0005221147.tif 000067
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、若しくは包接化合物。
（式中、Ｌは−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−であり、
Ｘ２はＣＨ、ＣＲ３又はＮであり、
Ｘ７はＣＨ又はＮであり、
各Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から独立に選択され、
Ｒは各々独立に水素原子、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から選択され、
Ｒ１及びＲ３は各々独立に任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）（Ｒ５）、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）（Ｘ５Ｒ５）又は−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２であり、
Ｘ３は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ８であり、
Ｘ４は＝Ｏ又は＝Ｓであり、
Ｘ５は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ５は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ８は各々独立に水素原子、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、１から３個の低級アルキル基で任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、又はシアノ基であり、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は各々独立に水素原子、低級アルキル又は低級アルキルがアルコキシ基によって置換され、
ｎは０又は１から２までの整数であり、
ｐは各々独立に１又は２であり、
ｑは０又は１から３までの整数である。）
【請求項８】
前記化合物が式（ＸＶ）で表される化合物
【化７】
0005221147.tif 000068
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、若しくは包接化合物である、請求項７記載の化合物。
（式中、Ｘ６はＣＨ又はＮであり、
Ｌ１は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｘ７はＣＨ又はＮであり、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、１から３個の低級アルキル基で任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、又はシアノ基であり、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は各々独立に水素原子、低級アルキル、又はアルコキシ基によって置換された低級アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルコキシ基である。）
【請求項９】
Ｘ６がＣＨである、請求項１、３又は８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ７がＮである、請求項５又は９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９及びＲ１０が各々独立にハロ基である、請求項３、５又は９記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が式（ＶＩ）で表される化合物
【化８】
0005221147.tif 000069
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、若しくは包接化合物である、請求項７記載の化合物。
（式中、Ｒ９はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルコキシ基である。）
【請求項１３】
Ｘ７がＣＨである、請求項３、５、９又は１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が低級アルキル又はハロ基である、請求項６又は１２記載の化合物。
【請求項１５】
以下からなる群から選択される化合物：
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、
３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル安息香酸メチルエステル、
４−メチル−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル安息香酸プロピルエステル、
３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、
４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、
４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、
４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、
５−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−（５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−（２−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−（５−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−（５−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル安息香酸メチルエステル、
４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル安息香酸エチルエステル、
４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル安息香酸プロピルエステル、
４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、
３−クロロ−４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
３−クロロ−４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、
３−クロロ−４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、
５−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（２−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−シアノ−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル、
３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸エチルエステル、
３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸プロピルエステル、
３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、
４−クロロ−３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−クロロ−３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、
４−クロロ−３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、
４−クロロ−３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、
５−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（２−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−シアノ−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、
４−メチル−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−メチル−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、
４−メチル−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、
４−メチル−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、
４−クロロ−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、
４−クロロ−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、
４−クロロ−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、
４−クロロ−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、
５−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（２−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、
５−（５−シアノ−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、
３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル安息香酸エチルエステル、
［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミン、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−イソオキサゾ−ル−５−イル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（５−イソオキサゾ−ル−５−イル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−イソオキサゾ−ル−５−イル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３−フロロ−Ｎ−［５−（５−イソチアゾ−ル−５−イル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（５−イソチアゾ−ル−５−イル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−イソチアゾ−ル−５−イル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−イソオキサゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−イソオキサゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−イソオキサゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、
３−フロロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾ−ル−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾ−ル−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル）−５−オキサゾ−ル−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾ−ル−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾ−ル−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾ−ル−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾ−ル−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾ−ル−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾ−ル−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾ−ル−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］チアジアゾール２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］チアジアゾール２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−［１，３，４］オキサジアゾール２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−［１，３，４］オキサジアゾール２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−［１，３，４］オキサジアゾール２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ベンズアミド、
３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−イル］−４−メチル安息香酸メチルエステル、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾ−ル−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ベンズアミド、
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、若しくは包接化合物。
【請求項１６】
細胞に請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物を投与することを含んでなる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける免疫細胞活性化の阻害方法。
【請求項１７】
患者体内の免疫細胞活性化を阻害する薬品を生産するための医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
細胞に請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物を投与することを含んでなる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける細胞内でのサイトカイン産生の阻害方法。
【請求項１９】
患者体内のサイトカインの産生を阻害する医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記サイトカインがＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
イオンチャネルが免疫細胞活性化に関与する場合における、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける細胞内の前記イオンチャネルの調節方法であって、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
患者体内のイオンチャネルを調節する医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記イオンチャネルがＣａ２＋放出活性化型Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける抗原に反応したＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害方法であって、細胞に請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２５】
患者体内でＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を阻害する医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
免疫不全の治療又は予防を必要とする患者における、免疫疾患の治療又は予防の医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
患者の炎症性疾患を治療又は予防する医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
患者の免疫系を抑制する医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
細胞に請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物を投与することを含んでなる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマスト細胞の脱顆粒の阻害方法。
【請求項３０】
患者におけるマスト細胞の脱顆粒を阻害する医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
患者のアレルギー性疾患の治療又は予防する医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
薬理学的に許容できる担体、及び請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は２００５年１月２５日に出願の米国特許仮出願第６０／６４６７７２号の優先権を主張し、その全開示内容は本願明細書に参照により援用される。
【０００２】
本発明は生物学的な活性を有する化合物、すなわち免疫抑制、又は炎症性症状、アレルギー性疾患及び免疫不全の治療若しくは予防に使用できるチオフェニル誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症とは病原体の侵入から哺乳動物を保護する機構である。一過性の炎症は哺乳動物を感染から守るために必要であるものの、制御されざる炎症は組織の損傷を生じさせ、多くの疾病の潜在的な要因ともなりうる。炎症反応は一般に抗原がＴ細胞の抗原受容体に結合することによって開始される。Ｔ細胞と抗原との結合により、例えばＣａ２＋放出活性化型Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）などの、カルシウムイオンチャネル介した細胞へのカルシウム流入が誘導される。カルシウムイオンの流入は次にこれらＴ細胞の活性化に繋がるシグナル伝達カスケードを開始させ、またサイトカイン産生を特徴とする炎症応答を引き起こす。
【０００４】
インターロイキン２（ＩＬ−２）はＴ細胞内へのカルシウムイオン流入に応答してＴ細胞から分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は免疫系における多くの細胞の免疫効果を調節する。例えば強力なＴ細胞マイトジェンは、Ｔ細胞の増殖に必要とされ、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を促進し、ＮＫ細胞の増殖を刺激し、また成長因子としてＢ細胞に作用し、抗体の合成を刺激する。
【０００５】
ＩＬ−２は免疫応答にて有用であるが、様々な問題を発生させ得る。ＩＬ−２は血液脳関門及び脳血管の内皮細胞を損傷する。これらは例えば疲労、見当識障害及びうつ病の療法に影響を与える。ＩＬ−２はまたニューロンの電気生理学的挙動を変化させ得る。
【０００６】
ＩＬ−２はそのＴ細胞及びＢ細胞の両方に対する効果ゆえに、免疫応答における中心的な調節因子といえる。ＩＬ−２は炎症反応腫瘍の監視及び造血に関与する。更には他のサイトカインの産生、ＩＬ−１の誘導、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−βの分泌に影響を与え、並びに末梢血白血球におけるインターフェロンγの合成も刺激する。
【０００７】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は不活性（アネルギー）となる。これは、後で受容することとなるいずれの抗原の刺激に対してＴ細胞を潜在的に不活性にするものである。したがって、ＩＬ−２産生を抑制する薬剤は、免疫抑制又は炎症及び免疫疾患の治療若しくは予防に使用できる。このアプローチは、シクロスポリンＦＫ５０６及びＲＳ６１４４３などの免疫抑制剤により臨床的に有効であることが証明されている。概念的には立証されているにも関わらず、ＩＬ−２産生を抑制する薬剤は理想的なものとは言い難い。とりわけ有効性の限界、及び望ましくない副作用（用量依存性の腎毒性及び高血圧を含む）がそれら薬剤の使用を妨げている。
【０００８】
ＩＬ−２以外の炎症性サイトカインの過剰産生もまた、多数の自己免疫疾患に関与する。例えば喘息の場合、好酸球の産生を増大させるサイトカインであるインターロイキン５（ＩＬ−５）が増加する。
【０００９】
ＩＬ−５の過剰産生は喘息を発症した気管支粘膜における好酸球の蓄積に関与し、これはアレルギー性炎症における顕著な特徴となっている。したがって好酸球の蓄積を伴う喘息及び他の炎症性障害の患者は、ＩＬ−５の産生を阻害する新薬の開発により恩恵を受けると考えられる。
【００１０】
インターロイキン４（ＩＬ−４）及びインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性腸疾患及び喘息時に見られる平滑筋の過収縮の調節物質であることが明らかとされている。したがって喘息及び炎症性腸疾患に罹患する患者はＩＬ−４及びＩＬ−１３の産生を抑制する新しい薬物の開発により恩恵を受けると考えられる。
【００１１】
顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は顆粒球及びマクロファージ系の成熟の制御因子であり、炎症疾患及び自己免疫疾患における重要な因子として関与する。抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体の遮断によって自己免疫疾患が改善することが明らかとされている。したがって、炎症疾患又は自己免疫疾患を罹患する患者はＧＭ−ＣＳＦ産生を抑制する新しい薬物の開発により恩恵を受けると考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
以上より、現在炎症性疾患アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療又は予防に使用されている薬物の、１つ以上の欠点を克服する、新薬に対するニーズが存在する。新薬の望ましい特性としては、現在治療できない若しくはほとんど治療できない疾患又は障害に対して有効であること、新しい作用機序であること、経口的に使用可能で、及び／若しくは副作用が少ないこと、が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ＣＲＡＣのイオンチャネル活性を抑制する、並びにＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及びＩＦＮγの産生を抑制する、特定のビフェニル誘導体及びフェニルピリジル誘導体を提供することにより、上記の課題を解決するものである。これらの化合物は免疫抑制、及び／又は炎症疾患や免疫疾患の治療若しくは予防に特に有用である。
【００１４】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005221147.tif 000002
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｌは−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）−又は−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｘ１はＣＨ、ＣＲ２又はＮであり、
Ｘ２はＣＨ、ＣＲ３又はＮであり、
Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒは−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から各々独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立に任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）（Ｒ５）、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）（Ｘ５Ｒ５）又は−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２であり、
Ｘ３は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ８であり、
Ｘ４は＝Ｏ又は＝Ｓであり、
Ｘ５は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ５は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ８は各々独立に水素原子、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
ｎは０又は１から２までの整数であり、
ｐは各々独立に１又は２であり、
ｑは０又は１から３までの整数であり、
ｔは０又は１から４までの整数である。
【００１５】
別の実施態様では、本発明は式（ＶＩＩ）の化合物
【化２】
0005221147.tif 000003
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ６はＣＨ又はＮであり、
Ｒ４は任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）（Ｒ５）、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）（Ｘ５Ｒ５）又は−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２であり、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、Ｚ、ｎ、ｐ及びｔは式（Ｉ）における定義と同じである。
【００１６】
別の実施態様では、本発明は式（ＩＸ）の化合物、
【化３】
0005221147.tif 000004
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、ｍは０又は１から３までの整数であり、
Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｚ、ｔ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じである。
【００１７】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＩＩＩ）の化合物、
【化４】
0005221147.tif 000005
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ７はＣＨ又はＮであり、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、１から３個の低級アルキル基で任意に置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５又はシアノ基であり、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は各々独立に水素原子、低級アルキル又はアルコキシ基で置換された低級アルキル基であり、
Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ｚ、ｎ及びｑは式（Ｉ）における定義と同じである。
【００１８】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＶＩ）の化合物、
【化５】
0005221147.tif 000006
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｌ２は−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）−又は−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ２１は水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）（Ｒ５）、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）（Ｘ５Ｒ５）又は−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２であり、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ、ｐ、ｔ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じである。
【００１９】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＩＸ）の化合物、
【化６】
0005221147.tif 000007
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ２２は任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２３及びＲ２４は各々独立に置換基であり、
Ｚ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｘ７は式（ＸＩＩＩ）における定義と同じであり、
Ｌ２は式（ＸＶＩ）における定義と同じである。
【００２０】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＸ）の化合物、
【化７】
0005221147.tif 000008
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｌ３は−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＣＨ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）−又は−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ２５は任意に置換されてもよいアルキル又は任意に置換されてもよいシクロアルキル基であり、
Ｒ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｒ２３及びＲ２４は式（ＸＩＸ）における定義と同じである。
【００２１】
本発明及び薬理学的に許容できる塩類の化合物、溶媒和化合物、包接化合物及びそのプロドラッグは、特に免疫細胞（例えばＴ細胞及び／又はＢ細胞）の活性化（例えば抗原に応答する活性化）の阻害に有用である。より詳細には、本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは免疫細胞の活性化を調節する特定のサイトカインの産生を抑制することができる。例えば本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ又はそれらの組み合わせの産生を阻害できる。更に本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは免疫細胞の活性化に関連する１つ以上のイオンチャネル（例えばＣＲＡＣイオンチャネル）の活性を制御できる。
【００２２】
一実施態様では、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、特にマスト細胞での脱顆粒の阻害に有用である。マスト細胞での脱顆粒はアレルギー反応に関係する。
【００２３】
本発明の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは免疫抑制、又は炎症疾患、アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療若しくは予防に特に有用である。
【００２４】
本発明はまた、１つ以上の本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩類溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、並びに薬理学的に許容できる担体又は賦形剤を含んでなる医薬品組成物に関する。
【００２５】
これらの組成物は更なる薬剤を含有してもよい。これらの組成物は免疫抑制、並びに炎症、アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療又は予防に有用である。
【００２６】
本発明は更に、炎症アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療又は予防方法であって、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、あるいは、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。これらの方法にはまた更に、他の薬剤を本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグとは別に、又はそれらと組み合わせた組成物として患者に投与することも含まれる。
【００２７】
本発明は更に、患者の免疫系の抑制方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、あるいは、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。これらの方法には更に、他の薬剤を本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグとは別に、又はそれらと組み合わせた組成物として患者に投与することも含まれる。
【００２８】
本発明には更に、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにて免疫細胞の活性化を抑制する方法が含まれ、同方法には、有効量の本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、あるいは、有効量の本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含有する医薬組成物を使用して、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を抑制することが含まれる。
【００２９】
本発明には更に、サイトカイン産生（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及び／又はＩＮＦ−γ産生）の阻害方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにて有効量の本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、あるいは、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を使用する方法が含まれる。
【００３０】
本発明には更に、有効量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、あるいは、本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含有する医薬組成物を使用した、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるイオンチャネル（例ＣＲＡＣ）活性化の調節方法が含まれる。
【００３１】
本発明は更に、マスト細胞の脱顆粒の抑制方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにて有効量の本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、あるいは、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、細胞に投与することを含む方法に関する。
【００３２】
本発明の全ての方法は、本発明の化合物単独で、又は他の薬剤（例えば他の免疫抑制剤、抗炎症剤、アレルギー性疾患の治療のための薬剤、又は免疫疾患の治療のための薬剤等）と組み合わせて実施できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
＜定義＞
特に明記しない限り、本願明細書で使用する以下の用語は以下のように定義される。本発明の「芳香環」又は「アリール」という用語は炭素及び水素原子を有する、単環又は多環の芳香族環又は環基を意味する。適切なアリール基の例としてはフェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル基、並びに５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基などのベンゼン環の融合した炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は非置換であるか、又は１つ以上の置換基（アルキル（好ましくは低級アルキル又は１つ以上のハロ基で置換されたアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノ及びニトロ基が含まれるがこれらに限定されない）で置換してもよい。特定の実施形態ではアリール基は６個の炭素原子からなる単環式の環である。
【００３４】
本願明細書の用語「アルキル」は通常、１〜１０個の炭素原子を有する飽和の直鎖状又は分岐鎖状の非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和の直鎖アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシル基が含まれる。一方、飽和分枝アルキルとしてはイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル基等が挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオなどを含むが、これに限定されるものではない。更にアルキル部分の任意の炭素原子は酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）又は窒素（＝ＮＲ１６（Ｒ１６は水素原子、アルキル、アセチル又はアラルキル基））で置換されてもよい。本発明の化合物にとり、一般に低級アルキル基が好ましい。
【００３５】
「アルキレン」の用語は、２つの部分に２点で結合するアルキル基（例えば｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、
【化８】
0005221147.tif 000009
など。括弧は結合の位置を示す。）を指す。アルキレン基は１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、未置換でもよい。
【００３６】
アラルキル基とは、アルキレンリンカーを介して他の一部分と結合したアリール基を意味する。アラルキル基は１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、未置換でもよい。
【００３７】
本発明における「アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して他の部分と結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基は１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、未置換でもよい。
【００３８】
本発明における「アルキルスルファニル」の用語は二価の硫黄原子で他の部分と結合したアルキル基をいう。アルキルスルファニル基は１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、未置換でもよい。
【００３９】
本発明における「アリールスルファニル」の用語は、二価の硫黄原子で他の部分と結合したアルキル基を意味する。アリールスルファニル基は１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、未置換でもよい。
【００４０】
本発明における「アルキルアミノ」の用語は、窒素に結合する１つの水素原子がアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。本発明における「ジアルキルアミノ」の用語は、窒素と結合する２個の水素原子がアルキル基で置換されたアミノ基を指し、そのアルキル基は同じでも異なっていてもよい。アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基は、１つ以上の置換基によって置換されていても、未置換でもよい。
【００４１】
本発明における「アルケニル」の用語は典型的には２個〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝アルケニル基としてはビニル、アリル、１−ブチル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、３−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、３−デシニル基等が挙げられる。アルケニル基は１つ以上の置換基によって置換されていても、未置換でもよい。
【００４２】
本発明における「アルキニル」の用語は、典型的には２個〜１０個の炭素原子を有して、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素を意味する。代表的な直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル−１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル基等が挙げられる。アルキニル基は１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、未置換でもよい。
【００４３】
本発明において「シクロアルキル」の用語は、典型的には３個〜１４個の炭素原子を有する、飽和単環式又は飽和多環式アルキル基を意味する。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、デカハイドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル基などが挙げられる。シクロアルキル基は１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、未置換でもよい。
【００４４】
本発明において用語「シクロアルケニル」とは環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、通常５〜１４個の炭素原子を有する環状の非芳香族のアルケニル基を意味する。代表的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロへキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル基などが挙げられる。シクロアルケニル基は１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、未置換でもよい。
【００４５】
本発明における「複素環」又は「ヘテロシクリル」の用語は、単環又は多環式の複素環（典型的には３員環〜１４員環を有する）であって、飽和又は不飽和の非芳香族環を意味する。３員環の複素環は３個までのヘテロ原子を有してもよく、４員環〜１４員環の複素環は１個〜約８個までのヘテロ原子を有してもよい。各ヘテロ原子は、窒素（第四級でもよい）、酸素、及びスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立に選択される。複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合されていてもよい。代表的なヘテロ環としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル基などが挙げられる。ヘテロ原子は当業者に周知の保護基で置換してもよく、例えば窒素原子上の水素はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換される。更に、ヘテロシクリルは１つ以上の置換基（限定されるものではないがハロ、アルキル、ハロアルキル又はアリールを含む）によって、任意に置換されてもよい。この定義のうちには、これらの置換された複素環式基の安定な異性体のみが含まれる。
【００４６】
本発明における「ヘテロシクロアルキル」の用語は、飽和している単環式又は多環式の複素環（通常３〜１４員環）を意味する。３員環の複素環は３個までのヘテロ原子を有してもよく、４員環〜１４員環の複素環は１個〜約８個までのヘテロ原子を有してもよい。各ヘテロ原子は、窒素（第四級でもよい）、酸素、及びスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立に選択される。複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル基などが挙げられる。ヘテロ原子は当業者に周知の保護基で置換してもよく、例えば窒素原子上の水素はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換される。更に、ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基（限定されるものではないがハロ、アルキル、ハロアルキル又はアリールを含む）によって任意に置換されてもよい。この定義のうちにはこれらの置換された複素環式基の安定な異性体のみが含まれる。
【００４７】
本願明細書における「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」の用語は、炭素原子環員及び１個以上の異種原子環員（例えば酸素、硫黄又は窒素原子）からなる、単環式又は多環式のヘテロ芳香環（又はその環基）を意味する。典型的には、芳香族複素環は、少なくとも１個の環員が酸素硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子である、５〜約１４環員を有する。
別の実施態様では、芳香族複素環は５又は６員環であって、１個から約４個のヘテロ原子を含んでもよい。
別の実施態様では、複素芳香族環構造は７〜１４環員を有し、１個から約７個のヘテロ原子を含んでもよい。代表的なヘテロアリール基としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キノキサリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル又はベンゾ（ｂ）チエニル基などが挙げられる。ヘテロアラルキル基は１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
ヘテロアリール基とはアルキレンリンカーを介して他の部分と結合したヘテロアリール基をいう。ヘテロアラルキル基は１つ以上の置換基によって置換されていてもよく、未置換でもよい。
【００４８】
本発明における「ハロゲン」又は「ハロ」の用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。本発明における「ハロアルキル」の用語は、１つ以上の水素原子がハロ基で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３などが挙げられる。
【００４９】
本発明における用語「ハロアルコキシ」は１個以上の水素原子がハロ基で置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００５０】
「生物等配体」及び「生物等配体による置換」の用語とは、通常当業者によって認識されているものと同様の意味を有する。生物等配体とは、電子外殻が実質的に同一であるとみなすことができる原子、イオン又は分子を指す。生物等配体という用語は通常、分子全体というよりは分子全体の一部を指すときに用いる。生物等配体による置換としては、当初の生物等配体の生物学的活性を維持するか又はわずかな変化に留めることを期待しつつ、１個の生物等配体を使用して他の生物等配体と置換することが挙げられる。したがって、生物等配体はこの場合、同程度の大きさ、形状及び電子密度を有する原子又は原子団である。エステル、アミド又はカルボン酸の好適な生物等配体は２つの水素結合部位を有する化合物である。実施例において、エステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体は、５員環を有する単環式ヘテロアリール環（例えば任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル又は任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサゾリル基）である。
【００５１】
本明細書で使用する用語「被験者」、「患者」及び「動物」は相互に交換して用いてもよく、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒトが含まれるがこれらに限定されない。好ましい被験者、患者又は動物はヒトである。
【００５２】
本発明における「低級」の用語は、４個までの炭素原子を含む基を意味する。例えば「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は各々２〜４個の炭素原子を含むアルケニル又はアルキニル基を意味する。低級アルコキシ又は低級アルキルスルファニルとは、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルスルファニル基を指す。低級置換基が通常好ましい。
【００５３】
個々の置換基（例えばアルキル置換基）が一定の構造又は部分において複数個存在する場合、それらの置換基の同一性は個々の場合独立したものであり、前記一定の構造又は部分内のそれらの置換基が他の置換基と同一の場合もあり、また相違する場合もある。更に特定の実施形態の、本発明の例示的化合物の個々の置換基はたとえ個々の置換基が好ましいと明白に記載されていなくとも、又は他の置換基と明白に組み合わせて示されていなくとも、本発明の化合物中の他のこれらの置換基と組み合わせることが好ましい。
【００５４】
本発明の化合物は本明細書にて、化学構造式及び／又は化合物名により定義される。化合物が化学構造式と化合物名の双方で言及され、その構造式と化合物名とが一致しない場合はその化合物は構造式によって特定されるものとする。
【００５５】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基のための適切な置換基としては安定な本発明の化合物を形成すると想定される任意の置換基が挙げられる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル基の置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ハロ、−ＯＲ１９、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１９又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であるか、又はＲ１７及びＲ１８はそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成し、各発生のためのＲ１９及びＲ２０は独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基である）が挙げられる。更にアルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、並びにアルケニル、シクロアルケニル、アルキニルアラルキル及びヘテロアラルキル基のいかなる飽和部分も＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１６で置換してもよい。
【００５６】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含む場合、その窒素は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。ヘテロアリール基の芳香環内の窒素原子が置換基を有する場合、その窒素は第四級窒素であってもよい。
【００５７】
本発明にて想定される置換基及び変数の選択及び組み合わせは安定化合物を形成する態様に限定される。本発明における「安定な」という用語は（化合物が）製造工程に耐える程の安定性を有し、十分な期間にわたり本明細書において詳述される目的（例えば患者に対する治療又は予防のための投与）に使用できる程の化合物の完全性を維持できることを意味する。一般にそのような化合物は過湿でない限り４０℃以下の温度で少なくとも一週間安定である。かかる選択及び組み合わせは当業者に明らかであり、過度な実験を行うことなく決定できる。
【００５８】
明記されない限り、反応性の官能基（例えば限定されないがカルボキシ、ヒドロキシ及びアミノ部分）を含む本発明の化合物にはそれらの保護誘導体も含まれる。「保護誘導体」とは１つ以上の反応部位が１つ以上の保護基でブロックされている化合物を意味する。カルボキシ部分の適切な保護基としてはベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アミノ及びアミド基の適切な保護基としてはアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。ヒドロキシ基のための適切な保護基としては、ベンジル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基などが挙げられる。他の適切な保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１などが当業者に公知であり、その全ての開示内容は本願明細書に参照により援用される。
【００５９】
本発明における「本発明の化合物」及びそれと同様の用語は、式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１個の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、更にはそれらの被保護誘導体を意味する。
【００６０】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は特に明記しない限り、生物学的な条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解、酸化又はその他の反応により本発明の化合物を提供し得る、誘導体化合物を意味する。プロドラッグは生物学的条件下での上記のような反応によってのみ活性化され得るが、その未反応形態で活性を有する場合もある。本発明において考察されるプロドラッグの例としては限定されないが、生分解性部分（例えば生分解性アミド、生分解性エステル、生分解性カルバメート、生分解性カーボネート、生分解性ウレイド及び生分解性ホスフェートの類似体）を含んでなる、式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１記載のいずれか１個の化合物の類似体又は誘導体が挙げられる。その他のプロドラッグの例としては−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ又は−ＯＮＯ２部分を含む、式（Ｉ）から（ＸＸ）又は表１記載のいずれか１つの化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは典型的には「１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣｌＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ」（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版）に記載の方法（その全開示内容が本明細書に援用される）など、公知の方法で調製できる。
【００６１】
本発明において特に明記しない限り、「生分解性アミド」、「生分解性エステル」、「生分解性カルバメート」、「生分解性カーボネート」、「生分解性ウレイド」及び「生分解性ホスフェートの類似体」は各々、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド又はホスフェートの類似体であって、１）化合物の生物学的活性を損なわずに、化合物に有利な取り込み作用、持続時間又は活性化などのｉｎ  ｖｉｖｏ特性を付与するものであるか、２）それ自体は生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換されるものを意味する。生分解性アミドの例としては限定されないが低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。生分解性エステルの例としては限定されないが低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルが挙げられる。生分解性カルバメートの例としては限定されないが低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及びヘテロ芳香族アミン及びポリエーテルアミンが挙げられる。
【００６２】
本発明における「薬理学的に許容できる塩」の用語は式（Ｉ）から（ＸＸ）又は表１記載のいずれか１個の化合物に含まれる一種の酸性基及び塩基性基から形成される塩を意味する。例示的な塩類としては限定されないが硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩が挙げられる。「薬理学的に許容できる塩」の用語はまた、酸性官能基（例えばカルボン酸官能基）を有する式（Ｉ）から（ＸＸ）又は表１記載のいずれか１つの化合物と、薬理学的に許容できる無機塩基又は有機塩基とから調製される塩を指す。好適な塩基としては、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム及びリチウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えばカルシウム及びマグネシウム）の水酸化物、他の金属（例えばアルミニウム及び亜鉛）の水酸化物、アンモニア及び有機アミン（例えば非置換であるかヒドロキシ置換されたモノ、ジ又はトリアルキルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）（例えばモノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン（例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン）、Ｎメチル−Ｄ−グルカミン、並びにアミノ酸（例えばアルギニン、リジン、など）が挙げられるが、これらに限定されない。「薬理学的に許容できる塩」の用語はまた、塩基性官能基（例えばアミノ官能基）を有する式（Ｉ）から（ＸＸ）又は表１記載のいずれか１つの化合物と、薬理学的に許容できる無機酸又は有機酸とから調製される塩を指す。好適な酸としては、限定されないが硫酸、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタン硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００６３】
本発明における「薬理学的に許容できる溶媒和化合物」の用語は１個以上の溶媒分子が式（Ｉ）から（ＸＸ）の又は表１記載のいずれか１個の化合物の１個以上の分子に結合して形成される溶媒和化合物を意味する。溶媒和化合物という用語には水和物（例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が含まれる。
【００６４】
本発明における「包接化合物」の用語は結晶格子の形を有する本発明の化合物又はその塩であって、自身が有する空間（例えばチャネル）に外部分子（例えば溶媒又は水）をトラップしているものを意味する。
【００６５】
本明細書で使用する用語「喘息」は可逆的な気道閉塞、気道炎症及び様々な刺激に対する気道応答性の増大を特徴とする、肺の疾病、疾患又は症状を指す。
【００６６】
「免疫抑制」とは免疫系のいずれかの構成要素を妨害することであって、免疫機能の低下に繋がるものを指す。この妨害はリンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出及びＴ細胞表面抗原の発現の評価等、従来の任意の手段を用いて測定できる。抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）の初期（ＩｇＭ）抗体応答アッセイ（通常プラークアッセイと称される）が１つの具体的な方法である。この方法及び他の方法はＬｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．，Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ，Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．，Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ，Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，ＧＪ．（１９９２）、「Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．」Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１８，２００−２１０．に記載されている。Ｔ細胞依存性免疫原に応答する免疫反応の測定は、他の特に有用なアッセイ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．，ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．（２００１）．Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．  Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ，Ｅｄ．），ｐｐ．１４１５−１４５０，Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）により行う。
【００６７】
本発明の化合物は免疫疾患に罹患する被験者の治療に使用できる。本明細書で使用する用語「免疫疾患」及びそれに類似する用語は、自己免疫疾患などの、動物の免疫系に起因して発症する疾病、疾患又は症状を意味する。免疫疾患には、免疫構成要素に係る疾病、疾患又は症状と、実質的に免疫系全体に係る疾病、疾患又は症状とが含まれる。自己免疫疾患とは、動物の免疫系が誤って自身の細胞、組織、臓器を標的として攻撃してしまう疾患である。例えば自己免疫反応は多発性硬化症では神経が標的とされ、クローン病では消化管が標的とされる。全身性エリトマトーデス（狼瘡）などの他の自己免疫疾患では、同一の疾病でも罹患する組織及び臓器は個人間で異なる。狼瘡を有する人の中には皮膚及び関節が冒される人や、皮膚、腎臓及び肺が冒される人などが存在し得る。結果的には１型真性糖尿病における膵臓のインスリン生産細胞の破壊と同様、免疫系による組織の損傷は恒久的なものであり得る。本発明の方法及び化合物を使用して改善できる特定の自己免疫疾患としては限定されないが、神経系における自己免疫疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害（例えばギラン−バレー症候群）及び自己免疫性ブドウ膜炎）、血液における自己免疫疾患（例えば自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血及び自己免疫性血小板減少症）、血管における自己免疫疾患（例えば側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎（例えばウェゲナー肉芽腫症）及びベーチェット病）、皮膚における自己免疫疾患（例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡及び白斑）、胃腸系における自己免疫疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症及び自己免疫肝炎）、内分泌腺における自己免疫疾患（例えば１型又は免疫性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、副腎自己免疫不全）、複数組織の自己免疫疾患（結合組織及び筋骨格系の疾患（例えば関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症及びシェーグレン症候群））が挙げられる。更に他の免疫系により媒介される疾病、例えば移植片対宿主病及びアレルギー性疾患も、本明細書の免疫疾患の定義に含まれる。炎症を原因として多くの免疫疾患が生じるため、免疫疾患として考えられる疾患と、炎症性疾患として考えられる疾患には重複するものも存在する。本発明の目的において、かかる重複疾患の場合、その疾患は免疫疾患又は炎症性疾患のいずれかとして考慮してもよい。本明細書の「免疫疾患の治療」とは、自己免疫疾患、該疾患の症状又は該疾患の素因を治癒、改善、変化、作用又は予防を目的として、免疫疾患、該疾患の症状又は素因を有する被験者に対して本発明の化合物又は組成物を投与することを指す。
【００６８】
本明細書で使用する用語「アレルギー性疾患」は通常無害の物質に対するアレルギー応答を伴う疾病、疾患又は症状を意味する。これらの物質は環境に存在（例えば屋内空気汚染物質及び空気中アレルゲン）する場合もあり、又は環境中に存在しない（皮膚アレルギー又は食物アレルギーの誘導物質）場合もある。アレルゲンは吸引、消化、皮膚接触又は注入（虫刺されを含む）などの多数の経路を介して体内に入り込みうる。多くのアレルギー性疾患はアレルギー抗体ＩｇＥを生成する素因であるアトピーと関連する。ＩｇＥは体中のマスト細胞を感作できるため、アトピーの個体は一箇所以上の組織で疾病を発現させることが多い。本発明の目的に鑑み、アレルギー性疾患とは感作アレルゲンに対して再度曝露されると発症し、続いて炎症性メディエータの放出を引き起こす、全ての過敏症を意味する。アレルギー性疾患には限定されないが、アレルギー性鼻炎（例えば花粉症）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシーとアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息及び食物アレルギーが含まれる。
【００６９】
本発明の化合物は炎症性疾患の予防、又は炎症性疾患に罹患した被験者の治療に使用できる。本明細書の「炎症性疾患」とは身体組織の炎症により、又は炎症要素を有することにより特徴付けられる疾病、疾患又は症状を意味する。これらには局所的な炎症反応及び全身性の炎症反応が含まれる。かかる炎症性疾患の例としては、以下のものが挙げられる。皮膚移植拒否を含む移植拒否、関節の慢性炎症性障害（例えば増加した骨吸収を伴う関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎及び骨疾患）炎症性腸疾患（例えば回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群及びクローン病）、炎症性肺疾患（例えば喘息、成人呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性気道疾患）、目の炎症性障害（例えば角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感眼炎及び眼内炎）、口腔の慢性炎症性障害（例えば歯肉炎及び歯周炎）結核、ハンセン病、尿毒症合併症、糸球体腎炎及びネフローゼなどの腎臓の炎症性疾患、硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹などの炎症性皮膚疾患、神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又は自己免疫性脳炎などの炎症性中枢神経疾患、自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡及び紅斑症、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの炎症性心疾患、並びに子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、癌などの重大な炎症性の構成要素を有する他の様々な疾患が挙げられる。あるいはグラム陽性又はグラム陰性細菌ショック、出血性若しくはアナフィラキシーショック、又は前炎症性サイトカインに応答する癌化学療法によって誘発されたショック（例えば前炎症性サイトカイン関連ショック）などの全身性の炎症も挙げられる。かかるショックは例えば癌化学療法に用いられる化学療法剤によって誘発されうる。本明細書にて「炎症性疾患の治療」とは炎症性疾患、炎症性疾患の徴候又は炎症性疾患の素因を有する被験者に対して、炎症性疾患、炎症性疾患の症状又は炎症性疾患の素因を治癒、緩和、変化、作用又は予防することを目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
【００７０】
「有効量」とは被験者に投与した際に有益な効果を生じさせるだけの化合物量、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける所望の活性を有する化合物量を意味する。炎症性疾患及び免疫疾患における有益な臨床効果には治療しない場合と比較した、その疾病又は疾患に関連した症状の程度又は重症度の軽減、及び／又は被験者の寿命の延長、及び／又は生活の質の向上などが含まれる。被験者に投与される化合物の正確な量は疾病若しくは症状の種類及び重症度、並びに全身の健康状態、年齢、性別、体重及び薬物耐性に依存する。また炎症性疾患、自己免疫疾患若しくはアレルギー性疾患の程度、重症度及び種類、又は必要とする免疫抑制の程度にも依存する。当業者はこれら及び他の要素に応じて適切な用量を決定できる。本明細書に開示されている化合物の有効量は通常１日当たり約１ｍｇ／ｍｍ２〜約１０ｇ／ｍｍ２、好ましくは１日当たり１０ｍｇ／ｍｍ２〜約１ｇ／ｍｍ２である。
【００７１】
本発明の化合物は１個以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでもよく、それにより立体異性体、例えば二重結合による異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在してもよい。本発明で表される化学構造には本発明の化合物も当然含まれるが、その化合物の全ての対応するエナンチオマー及び立体異性体（すなわち立体異性的に純粋な形態（例えば幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、ジアステレオ的に純粋）、並びに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体の混合物）も含まれる。場合によっては１つのエナンチオマー、ジアステレオマー又は幾何異性体は他と比較して優れた活性、又は改善された毒性若しくは動的プロファイルを有する。その場合にはかかる本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体が好ましい。
【００７２】
「ＩＬ−２産生阻害」などの用語はＩＬ−２合成の阻害（例えば転写（ｍＲＮＡ発現）又は翻訳（タンパク質発現）の阻害による）、及び／又はＩＬ−２を産生及び／又分泌する細胞（例えばＴリンパ球）からのＩＬ−２分泌の阻害を意味する。同様に「ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α又はＩＮＦ−γの産生抑制」の用語はそれらの合成阻害（例えば転写又は翻訳の阻害による）、及び／又はこれらのサイトカインを産生及び／又分泌する細胞からのそれらの分泌阻害を意味する。
【００７３】
本明細書で使用する化合物を「実質的に」含有する組成物とは該化合物を約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、更に好ましくは約９５重量％超、最も好ましくは約９７重量％超で含有する組成物を意味する。
【００７４】
本明細書で使用する化合物を「実質的に含まない」組成物とは該化合物を約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、更に好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは約３重量％未満で含有する組成物を意味する。
【００７５】
本明細書で使用する反応「実質的に完了する」とは反応物中に約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、更に好ましくは約９５重量％超、最も好ましくは約９７重量％超の所望の生成物が含まれることを意味する。
【００７６】
本明細書で使用するラセミ混合物とは分子の全キラル中心に関して、１つのエナンチオマー約５０％に対して、対応するエナンチオマーが約５０％含まれることを意味する。本発明には式（Ｉ）から（ＸＸ）又は表１記載のいずれか１つの化合物に係る全ての鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に富化された、ジアステレオ的に純粋な、ジアステレオ的に富化された、及びラセミ化された混合物が含まれる。
【００７７】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩複合体としての結晶化、化合物のキラル溶媒中での結晶化等の周知の方法で処理し、その構成要素であるエナンチオマー又は立体異性体に分割できる。周知の不斉合成法によって、ジアステレオ的又はエナンチオ的に純粋な中間体、試薬及び触媒からエナンチオマー及びジアステレオマーを得ることができる。
【００７８】
本発明の化合物は例えばヒトでない動物に獣医学的な目的若しくは家畜類の疾病の改善目的で、又はヒトに対する診療目的で、患者に投与する場合、典型的には単離された形態又は医薬組成物中に単離された形態で投与する。本明細書の「単離された」の用語は本発明の化合物が（ａ）植物又は細胞などの天然源好ましくは細胞培養物、又は（ｂ）合成有機化合物の反応混合物、のいずれかの他成分から分離されている状態を意味する。本発明の化合物は従来の技術を使用して精製するのが好ましい。本明細書の「精製された」の用語は単離された際その単離物が、本発明の１つの化合物をその単離物中に少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％含んでなる状態を意味する。
【００７９】
安定な構造が形成される置換基の選択及び組み合わせのみが想定される。かかる選択及び組み合わせは当業者に明らかであり、過度な実験を行うことなく決定できる。
【００８０】
本発明は以下の詳細な説明及び例示的な実施例の参照により更に完全に理解できるが、それらは本発明の実施形態の非限定的な例示を目的とするものである。
【００８１】
＜具体的実施態様＞
本発明は免疫抑制、又は炎症疾患、免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に特に有用である化合物及び医薬組成物に関する。
【００８２】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）の化合物
【化９】
0005221147.tif 000010
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｌは−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）−又は−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｘ１はＣＨ、ＣＲ２又はＮであり、
Ｘ２はＣＨ、ＣＲ３又はＮであり、
Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から各々独立に選択され、
Ｒは−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から各々独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立に任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）（Ｒ５）、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）（Ｘ５Ｒ５）又は−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２であり、
Ｘ３は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ８であり、
Ｘ４は＝Ｏ又は＝Ｓであり、
Ｘ５は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ５は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ８は各々独立に水素原子、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ｎは０又は１から２までの整数であり、
ｐは各々独立に１又は２であり、
ｑは０又は１から３までの整数であり、
ｔは０又は１から４までの整数である。
【００８３】
別の実施態様では、本発明は式（ＩＩ）の化合物
【化１０】
0005221147.tif 000011
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｌ１は−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ｎ、ｑ及びｔは式（Ｉ）における定義と同じである。
【００８４】
別の実施態様では、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
0005221147.tif 000012
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ６はＣＨ又はＮであり、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルコキシ基であり、
Ｘ１、Ｒ２、Ｚ、ｎ及びｔは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じである。
【００８５】
別の実施態様では、本発明は式（ＩＶ）の化合物
【化１２】
0005221147.tif 000013
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ７はＣＨ又はＮであり、
Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じであり、
Ｘ６、Ｒ９及びＲ１０は式（ＩＩＩ）における定義と同じであり、
Ｒ１１及びＲ１２は式（ＸＩＩＩ）における定義と同じである。
【００８６】
別の実施態様では、本発明は式（Ｖ）の化合物
【化１３】
0005221147.tif 000014
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｚ、ｎ及びｔは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じであり、
Ｒ９は式（ＩＩＩ）における定義と同じである。
【００８７】
別の実施態様では、本発明は式（ＶＩ）の化合物
【化１４】
0005221147.tif 000015
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。式中、Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じであり、
Ｒ９は式（ＩＩＩ）における定義と同じであり、
Ｘ７は式（ＩＶ）における定義と同じであり、
Ｒ１１及びＲ１２は式（ＸＩＩＩ）における定義と同じである。
【００８８】
別の実施態様では、本発明は式（ＶＩＩ）の化合物
【化１５】
0005221147.tif 000016
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ４は任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）（Ｒ５）、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）（Ｘ５Ｒ５）又は−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２であり、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、Ｚ、ｎ、ｐ及びｔは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｘ６は式（ＩＩＩ）における定義と同じである。
【００８９】
別の実施態様では、本発明は式（ＶＩＩＩ）の化合物、
【化１６】
0005221147.tif 000017
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｎ及びｔは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じであり、
Ｘ６は式（ＩＩＩ）における定義と同じであり、
Ｒ４は式（ＶＩＩ）における定義と同じである。
【００９０】
別の実施態様では、本発明は式（ＩＸ）の化合物、
【化１７】
0005221147.tif 000018
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、ｍは０又は１から３までの整数であり、
Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｚ、ｔ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じである。
【００９１】
別の実施態様では、本発明は式（Ｘ）の化合物
【化１８】
0005221147.tif 000019
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ｔ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じであり、
ｍは式（ＩＸ）における定義と同じである。
【００９２】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＩ）の化合物
【化１９】
0005221147.tif 000020
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じであり、
Ｘ７は式（ＩＶ）における定義と同じであり、
Ｒ１１及びＲ１２は式（ＸＩＩＩ）における定義と同じであり、
ｍは式（ＩＸ）における定義と同じである。
【００９３】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＩＩ）の化合物、
【化２０】
0005221147.tif 000021
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じであり、
Ｒ９及びＲ１０は式（ＩＩＩ）における定義と同じであり、
Ｘ７は式（ＩＶ）における定義と同じであり、
Ｒ１１及びＲ１２は式（ＸＩＩＩ）における定義と同じである。
【００９４】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＩＩＩ）の化合物、
【化２１】
0005221147.tif 000022
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立にハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、任意に１から３個の低級アルキル基で置換されてもよい５員環を有するヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、又はシアノ基であり、
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は各々独立に水素原子、低級アルキル又はアルコキシ基によって置換された低級アルキル基であり、
Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ｚ、ｎ及びｑは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｘ７は式（ＩＶ）における定義と同じである。
【００９５】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＩＶ）の化合物、
【化２２】
0005221147.tif 000023
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、ｎ及びｑは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じであり、
Ｘ７は式（ＩＶ）における定義と同じであり、
Ｒ１１及びＲ１２は式（ＸＩＩＩ）における定義と同じである。
【００９６】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＶ）の化合物、
【化２３】
0005221147.tif 000024
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｚ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じであり、
Ｘ６、Ｒ９及びＲ１０は式（ＩＩＩ）における定義と同じであり、
Ｘ７は式（ＩＶ）における定義と同じであり、
Ｒ１１及びＲ１２は式（ＸＩＩＩ）における定義と同じである。
【００９７】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＶＩ）の化合物、
【化２４】
0005221147.tif 000025
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｌ２は−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）−又は−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ２１は水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）（Ｒ５）、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）（Ｘ５Ｒ５）又は−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２であり、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ、ｐ、ｔ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じである。
【００９８】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＶＩＩ）の化合物、
【化２５】
0005221147.tif 000026
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｚ、ｔ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じであり、
Ｒ２１は式（ＸＶＩ）における定義と同じである。
【００９９】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、
【化２６】
0005221147.tif 000027
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
Ｌ１は式（ＩＩ）における定義と同じであり、
Ｘ７は式（ＩＶ）における定義と同じであり、
Ｒ１１及びＲ１２は式（ＸＩＩＩ）における定義と同じであり、
Ｒ２１は式（ＸＶＩ）における定義と同じである。
【０１００】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＩＸ）の化合物、
【化２７】
0005221147.tif 000028
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｒ２２は任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２３及びＲ２４は各々独立に置換基であり、
Ｚ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｘ７は式（ＸＩＩＩ）における定義と同じであり、
Ｌ２は式（ＸＶＩ）における定義と同じである。
【０１０１】
別の実施態様では、本発明は式（ＸＸ）の化合物、
【化２８】
0005221147.tif 000029
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
式中、Ｌ３は−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＣＨ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）−又は−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ２５は任意に置換されてもよいアルキル又は任意に置換されてもよいシクロアルキル基であり、
Ｒ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）における定義と同じであり、
Ｒ２３及びＲ２４は式（ＸＩＸ）における定義と同じである。
【０１０２】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）又は（ＸＸ）では、Ｌ、Ｌ２又はＬ３は−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲである。好ましくは、本実施態様では、ＲはＨである。
【０１０３】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）（ＸＩＸ）又は（ＸＸ）では、Ｌ、Ｌ２又はＬ３は−ＮＲＣ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）−ＮＲである。好ましくは、本実施態様では、ＲはＨである。
【０１０４】
他の実施態様では、式（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）又は（ＸＸ）ではＬ２又はＬ３は−ＮＲ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＮＲである。好ましくは、本実施態様では、ＲはＨである。
【０１０５】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）又は（ＸＸ）では、ｎは０である。
【０１０６】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）又は（ＸＸ）では、ｎは１である。
【０１０７】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）又は（ＸＸ）では、ｎは２である。
【０１０８】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）では、Ｘ１はＣＨである。
【０１０９】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）では、Ｘ１はＣＲ２である。
【０１１０】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）では、Ｘ１はＮである。
【０１１１】
別の実施態様では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである。
【０１１２】
別の実施態様では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
【０１１３】
別の実施態様では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
【０１１４】
別の実施態様では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。
【０１１５】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ６はＣＨである。
【０１１６】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ６はＮである。
【０１１７】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）では、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＣＨである。
【０１１８】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）では、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＮである。
【０１１９】
別の実施態様では、式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＩＸ）ではＸ７はＣＨである。
【０１２０】
別の実施態様では、式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＩＸ）では、Ｘ７はＮである。
【０１２１】
別の実施態様では、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）では、Ｘ７はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである。
【０１２２】
別の実施態様では、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）又は（ＸＶ）では、Ｘ７はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
【０１２３】
別の実施態様では、式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）では、Ｘ７はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
【０１２４】
別の実施態様では、式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）では、Ｘ７はＮであり、Ｘ２はＮである。
【０１２５】
別の実施態様では、式（ＩＶ）又は（ＸＶ）では、Ｘ７はＣＨであり、Ｘ６はＣＨである。
【０１２６】
別の実施態様では、式（ＩＶ）又は（ＸＶ）では、Ｘ７はＣＨであり、Ｘ６はＮである。
【０１２７】
別の実施態様では、式（ＩＶ）又は（ＸＶ）では、Ｘ７はＮであり、Ｘ６はＣＨである。
【０１２８】
別の実施態様では、式（ＩＶ）又は（ＸＶ）では、Ｘ７はＮであり、Ｘ６はＮである。
【０１２９】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）では、Ｒ１はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基である。
【０１３０】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）では、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）では、Ｒ１はハロ又は低級アルキル基である。
【０１３１】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）では、Ｒ１はハロ（例えばフルオロ）基である。
【０１３２】
別の実施態様では、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）では、Ｒ１はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、Ｒ４はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基である。好ましくは、本実施態様では、Ｒ４はハロ又は低級アルキル基である。より好ましくは、Ｒ４はハロ（例えばフルオロ）基である。この実施態様の更なる態様では、Ｘ１はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、Ｘ１はＮである。この実施態様の別の態様では、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、Ｘ６はＮである。この実施態様の好ましい態様では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の別の好ましい態様では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ６はＮである。あるいは、この実施態様の別の好ましい態様では、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の他の好ましい態様では、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＮである。
【０１３３】
別の実施態様では、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）では、Ｒ１はハロ又は低級アルキル基であり、Ｒ４はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシ基である。好ましくは、本実施態様では、Ｒ４はハロ又は低級アルキル基である。より好ましくは、Ｒ４はハロ（例えばフルオロ）基である。この実施態様の更なる態様では、Ｘ１はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、Ｘ１はＮである。この実施態様の別の態様では、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、Ｘ６はＮである。この実施態様の好ましい態様では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の別の好ましい態様では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ６はＮである。あるいは、この実施態様の別の好ましい態様では、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の他の好ましい態様では、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＮである。
【０１３４】
別の実施態様では、式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）では、Ｒ１はハロ（例えばフルオロ）基であり、Ｒ４はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシ基である。好ましくは、本実施態様では、Ｒ４はハロ又は低級アルキル基である。より好ましくは、Ｒ４はハロ（例えばフルオロ）基である。この実施態様の更なる態様では、Ｘ１はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、Ｘ１はＮである。この実施態様の別の態様では、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、Ｘ６はＮである。この実施態様の好ましい態様ではＸ１はＣＨであり、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の別の好ましい態様では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ６はＮである。この実施態様の別の好ましい態様では、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の他の好ましい態様では、Ｘ１はＮであり、Ｘ６はＮである。
【０１３５】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＶ）では、Ｒ９はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基である。
【０１３６】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＶ）では、Ｒ９はハロ又は低級アルキル基である。
【０１３７】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＶ）では、Ｒ９はハロ（例えばフルオロ）基である。
【０１３８】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＶ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基である。
【０１３９】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＶ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ又は低級アルキル基である。
【０１４０】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＶ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ基である。この実施態様の一態様では、Ｒ９及びＲ１０は各々フルオロ基である。
【０１４１】
別の実施態様では、式（Ｖ）では、Ｒ９はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、Ｘ１はＣＨである。あるいは式（Ｖ）では、Ｒ９はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、Ｘ１はＮである。
【０１４２】
別の実施態様では、式（Ｖ）では、Ｒ９はハロ又は低級アルキル基であり、Ｘ１はＣＨである。あるいは式（Ｖ）では、Ｒ９はハロ又は低級アルキル基であり、Ｘ１はＮである。
【０１４３】
別の実施態様では、式（Ｖ）では、Ｒ９はハロ（例えばフルオロ）基であり、Ｘ１はＣＨである。あるいは式（Ｖ）では、Ｒ９はハロ（例えばフルオロ）基であり、Ｘ１はＮである。
【０１４４】
別の実施態様では、式（ＶＩ）では、Ｒ９はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、Ｘ７はＣＨである。あるいは式（ＶＩ）では、Ｒ９はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、Ｘ７はＮである。
【０１４５】
別の実施態様では、式（ＶＩ）では、Ｒ９はハロ又は低級アルキル基であり、Ｘ７はＣＨである。あるいは式（ＶＩ）では、Ｒ９はハロ又は低級アルキル基であり、Ｘ７はＮである。
【０１４６】
別の実施態様では、式（ＶＩ）では、Ｒ９はハロ（例えばフルオロ）基であり、Ｘ１はＣＨである。あるいは式（ＶＩ）では、Ｒ９はハロ（例えばフルオロ）基であり、Ｘ７はＮである。
【０１４７】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）では、Ｒ９及びＲ１０が各々独立にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、Ｘ１はＣＨである。あるいは式（ＩＩＩ）では、Ｒ９及びＲ１０が各々独立にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、Ｘ１はＮである。この実施態様の更なる態様では、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、Ｘ６はＮである。
【０１４８】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ又は低級アルキル基であり、Ｘ１はＣＨである。あるいは式（ＩＩＩ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ又は低級アルキル基であり、Ｘ１はＮである。この実施態様の更なる態様では、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、Ｘ６はＮである。
【０１４９】
別の実施態様では、式（ＩＩＩ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ（例えばフルオロ）基であり、Ｘ１はＣＨである。あるいは、式（ＩＩＩ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ（例えばフルオロ）基であり、Ｘ１はＮである。この実施態様の更なる態様では、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、Ｘ６はＮである。
【０１５０】
別の実施態様では、式（ＩＶ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＶ）では、Ｒ９及びＲ１０が各々独立にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、Ｘ７はＣＨである。
【０１５１】
あるいは式（ＩＩＩ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、Ｘ７はＮである。この実施態様の更なる態様では、式（ＩＶ）又は（ＸＶ）では、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、式（ＩＶ）又は（ＸＶ）では、Ｘ６はＮである。
【０１５２】
別の実施態様では、式（ＩＶ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＶ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ又は低級アルキル基であり、Ｘ７はＣＨである。あるいは式（ＩＩＩ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ又は低級アルキル基であり、Ｘ７はＮである。この実施態様の更なる態様では、式（ＩＶ）又は（ＸＶ）では、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、式（ＩＶ）又は（ＸＶ）では、Ｘ６はＮである。
【０１５３】
別の実施態様では、式（ＩＶ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＶ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ（例えばフルオロ）基であり、Ｘ７はＣＨである。あるいは式（ＩＩＩ）では、Ｒ９及びＲ１０は各々独立にハロ（例えばフルオロ）基であり、Ｘ７はＮである。この実施態様の更なる態様では、式（ＩＶ）又は（ＸＶ）では、Ｘ６はＣＨである。あるいは、この実施態様の更なる態様では、式（ＩＶ）又は（ＸＶ）では、Ｘ６はＮである。
【０１５４】
別の実施態様では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩ）では、Ｌ１は−ＮＲＣ（Ｏ）−である。好ましくは、この実施態様では、ＲはＨである。
【０１５５】
別の実施態様では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩ）では、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲである。好ましくは、この実施態様では、ＲはＨである。
【０１５６】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）では、ｔは０である。この実施態様の一態様では、Ｘ１はＣＨである。あるいはこの実施態様の別の態様では、Ｘ１はＮである。
【０１５７】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）では、ｔは１である。この実施態様の一態様では、Ｘ１はＣＨである。あるいはこの実施態様の別の態様では、Ｘ１はＮである。
【０１５８】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）では、ｔは２である。この実施態様の一態様では、Ｘ１はＣＨである。あるいはこの実施態様の別の態様では、Ｘ１はＮである。
【０１５９】
別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩＩ）では、ｔは３である。この実施態様の一態様では、Ｘ１はＣＨである。あるいはこの実施態様の別の態様では、Ｘ１はＮである。
【０１６０】
別の実施態様では、式（ＩＶ）（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）又は（ＸＶＩＩＩ）では、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立に−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、メチル、メトキシ、エチル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フラン−２−イル又はフラン−３−イル基である。この実施態様の一態様では、Ｘ７はＣＨである。この実施態様の別の態様では、Ｘ７はＮである。
【０１６１】
別の実施態様では、式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）又は（ＸＶＩＩＩ）では、Ｒ１２はフラニル、チオ・フェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル又はチアジアゾリル基であり、各々ハロ又は低級アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。この実施態様の一態様では、Ｒ１１はハロ又は低級アルキルである。この実施態様の別の態様では、Ｘ７はＣＨである。この実施態様の別の態様では、Ｘ７はＮである。
【０１６２】
別の実施態様では、式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）又は（ＸＶＩＩＩ）では、Ｒ２１は水素原子又は低級アルキル基である。好ましくはＲ２１は水素原子又はメチル基である。この実施態様の一態様では、Ｒ１２はフラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル又はチアジアゾリル基であり、各々ハロ又は低級アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。この実施態様の別の態様では、Ｒ１１はハロ又は低級アルキルである。この実施態様の別の態様では、Ｘ７はＣＨである。この実施態様の別の態様では、Ｘ７はＮである。
【０１６３】
別の実施態様では、式（ＸＩＸ）では、Ｒ２２は低級アルキル、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクロアルキルは各々、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキルスルファニル、カルボキシル又は低級アルキルエステルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【０１６４】
別の実施態様では、式（ＸＸ）では、Ｒ２５は低級アルキル基又は単環式シクロアルキル基であり、各々、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキルスルファニル、カルボキシル又は低級アルキルエステルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【０１６５】
別の実施態様では、式（ＸＩＸ）又は（ＸＸ）では、Ｒ２３及びＲ２４は任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＯＲ５、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｘ３）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｘ３）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｘ３）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）（Ｒ５）、−Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｘ５Ｒ５）２、−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）（Ｘ５Ｒ５）又は−Ｘ５Ｐ（Ｘ４）（Ｒ５）２からなる群から選択され、Ｘ３は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲ８であり、Ｘ４は＝Ｏ又は＝Ｓであり、Ｘ５は−Ｏ−又は−Ｓ−である。
【０１６６】
別の実施態様では、式（ＸＩＸ）では、Ｒ２４はフラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル又はチアジアゾリル基であり、各々ハロ又は低級アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。この実施態様の一態様では、Ｒ２３はハロ又は低級アルキル基である。この実施態様の別の態様では、Ｘ７はＣＨである。この実施態様の別の態様では、Ｘ７はＮである。この実施態様の別の態様では、Ｒ２２は低級アルキル、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクロアルキル基であり、各々、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキルスルファニル、カルボキシル又は低級アルキルエステルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【０１６７】
別の実施態様では、式（ＸＸ）では、Ｒ２４はフラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリル基であり、各々ハロ又は低級アルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。この実施態様の一態様では、Ｒ２３はハロ又は低級アルキル基である。この実施態様の別の態様では、Ｒ２５が低級アルキル又は単環式シクロアルキルであり、各々、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキルスルファニル、カルボキシル又は低級アルキルエステルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【０１６８】
別の実施態様では、本発明は以下からなる群から選択される化合物、５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル、４−メチル−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸プロピルエステル、３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、５−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、５−（５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、５−（２−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、５−（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、５−（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド、４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−安息香酸メチルエステル、４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−安息香酸エチルエステル、４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−安息香酸プロピルエステル、４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、３−クロロ−４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、３−クロロ−４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、４−クロロ−３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、３−クロロ−４−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、５−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（２−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル、３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸エチルエステル、３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸プロピルエステル、３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、４−クロロ−３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、４−クロロ−３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、４−クロロ−３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、４−クロロ−３−［５−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、５−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（２−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−アミド、４−メチル−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、４−メチル−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、４−メチル−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、４−メチル−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、４−クロロ−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル、４−クロロ−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸エチルエステル、４−クロロ−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸プロピルエステル、４−クロロ−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル、５−（５−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−フラン−３−イル−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（２−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、５−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド、３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸エチルエステル、［５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミン、３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−イソキサゾール−５−イル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−イソキサゾール−５−イル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−イソキサゾール−５−イル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−イソチアゾール−５−イル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（５−イソチアゾール−５−イル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−イソチアゾール−５−イル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−イソキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−イソキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−イソキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミ
ド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−フルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、Ｎ−［５−（２−クロロ−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ベンズアミド、３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ベンズアミド、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【０１６９】
別の実施態様では、本発明は以下からなる群から選択される化合物４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（５−イソキサゾール−５−イル−２−メチルフェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（５−イソチアゾール−５−イル−２−メチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−５−イソキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−チアジアゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−チアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−クロロ−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（２−メチル−５−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
【０１７０】
本明細書では、開示される全ての特徴、特定の実施態様及び特定の置換基はいかなる態様で組み合わせてもよい。本明細書では開示される各特徴、実施態様又は置換基は同一、均等若しくは類似の目的にかなう他の特徴、実施態様若しくは置換基で交換してもよい。化合物の場合、本明細書では開示されるいかなる化学式の変数（例えば本明細書では開示される例示的な化合物に示される値）の特定の値を任意の組み合わせで組み込んで、結果として安定な構造としてもよい。更に１種類の化学構造中の置換基の特定の値（好ましい場合もそうでない場合も）は、他の同じ又は異なるタイプの化学構造中の置換基の値（好ましい場合もそうでない場合も）と組み合わせてもよい。すなわち、特に明記されない限り、開示される各特徴、実施態様又は置換基は単に一般的な一連の均等又は類似の特徴、実施例又は置換基における一例に過ぎない。
【０１７１】
別の実施態様では、本発明は式（Ｉ）から（ＸＸ）の化合物若しくは表１に示される化合物のいずれか１つ、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを有効成分として含み、並びに薬理学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含む、医薬組成物に関する。該組成物は免疫抑制又は炎症アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【０１７２】
別の実施態様では、本発明は有効量の式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１によって表されるいずれか１つの化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む、免疫抑制方法又は炎症、免疫疾患若しくはアレルギー性疾患の治療若しくは予防方法に関する。
【０１７３】
別の実施態様では、本発明は有効量の式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１によって表されるいずれか１つの化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、免疫抑制方法又は炎症、免疫疾患若しくはアレルギー性疾患の治療若しくは予防方法に関する。
【０１７４】
別の実施態様では、式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１によって表されるいずれか１つの化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグは特に免疫細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞及び／又はマスト細胞）の活性化（例えば抗原への応答活性化）の阻害、及び／又はＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖阻害に有効である。
【０１７５】
免疫細胞活性化の指標としてはＴ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖等が存在する。一実施例では、哺乳類（例えばヒト）に、式（Ｉ）から（ＸＸ）又は表１のいずれか１つ又はその薬理学的に許容できる塩の化合物、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することによって、哺乳類（例えばヒト）において免疫性細胞活性化及び／又はＴ細胞及び／又はＢ細胞増殖が阻害される。
【０１７６】
別の実施態様では、式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１個の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグは免疫細胞活性化を調節する特定のサイトカインの産生を阻害できる。例えば式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１個の化合物又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びそれらの組み合わせの産生を阻害できる。一実施態様では、哺乳類（例えばヒト）に式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１つ、又はその薬理学的に許容できる塩の化合物、溶媒和化合物、包接化合物そのプロドラッグを投与することによって、哺乳類（例えばヒト）においてサイトカイン産生が阻害される。
【０１７７】
別の実施態様では、式（Ｉ）から式（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１つの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは免疫細胞の活性化に関係する１つ以上のイオンチャネル（例えばＣＲＡＣイオンチャンネル）の活性化を調節できる。一実施形態では式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１個の化合物はＣＲＡＣイオンチャネル活性の阻害によって、免疫細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞及び／又はマスト細胞）へのカルシウムイオンの流入を阻害できる。一般に化合物の細胞への接触によるＩＣＲＡＣ電流の減少は化合物によるＣＲＡＣイオンチャネル阻害の１つの指標となる。ＩＣＲＡＣ電流は例えば以下に詳細に説明するパッチクランプ法を用いて測定できる。一実施態様では、式（Ｉ）から（ＸＸ）又は表１のいずれか１つの化合物は哺乳類（例えばヒト）のイオンチャネルを調節する。一実施態様では、哺乳類（例えばヒト）に式（Ｉ）から（ＸＸ）又は表１のいずれか１つ、又はその薬理学的に許容できる塩の化合物、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することによって、哺乳類（例えばヒト）における１つ以上のイオンチャネルの活動は阻害される。
【０１７８】
別の実施態様では、式（Ｉ）から（ＸＸ）、又は表１のいずれか１つの化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを用いて、マスト細胞の顆粒減少を阻害できる。マスト細胞の脱顆粒抑制は、本願明細書の実験において記載の方法、又はいかなる周知の方法によっても測定できる。実施例では、哺乳類（例えばヒト）に式（Ｉ）から（ＸＸ）又は表１のいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の化合物、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することによって、哺乳類（例えばヒト）におけるマスト細胞の脱顆粒が阻害される。
【０１７９】
＜本発明の例示的な化合物＞
本発明の例示的な化合物を下記の表１に表す。
【０１８０】
【表１】
0005221147.tif 000030
0005221147.tif 000031
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＜作用機構＞
抗原に応答したＴリンパ球の活性化はカルシウムイオンの変動に依存する。Ｔリンパ球中のカルシウム変動はＴ細胞上の抗原受容体に対する刺激をきっかけとして生じ、ストア作動性ＣＲＡＣ（Ｃａ２＋−ｒｅｌｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ−Ｃａ２＋）チャネルを通ってカルシウムイオンが流入する。添加では、マスト細胞の抗原によって誘発された顆粒減少は流動のカルシウム・イオンによって始められることも示した。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は未だ同定されていないが、その詳細な電気生理学的プロファイルについては公知である。すなわち、ＩＣＲＡＣ電流の抑制の測定によりＣＲＡＣイオンチャネルの抑制を定量できる。Ｔ細胞中のカルシウムイオン変動はＴ細胞活性化に必要である幾つかの転写因子（例えばＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／Ｏａｐ及びＮＦκＢ）の活性化に関与すると言われている（「ＬｅｗｉｓＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３）３１：９２５−９２９」、その全内容が参照により本明細書に援用される）。いかなる理論であれ、本発明の化合物によりＣＲＡＣイオンチャネルの活動が阻害され、それにより免疫細胞の活性化が阻害されると考えられる。
【０１８１】
＜治療及び予防方法＞
本発明では式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１つの化合物又は薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ又は式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１つの化合物又は薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬品組成物を、免疫抑制を必要とする患者又は炎症症状、免疫不全若しくはアレルギー性疾患の治療若しくは予防を必要とする患者に有効量投与する。該患者は治療を未だ受けていない者又は従来の治療を一部受けたか若しくはそれに反応を示さなかった者であってもよい。
【０１８２】
患者における特定の炎症症状、免疫不全又はアレルギー性疾患の反応は例えば本発明の化合物投与後の炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γなど）の血中濃度の測定などにより直接測定してもよく又は疾患病因及び進行の解析に基づいて推定してもよい。ヒトへの使用前に、所望の治療又は予防効果を得るため、式（Ｉ）から式（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１個の化合物又はそれらの薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物及びプロドラッグを用い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで試験してもよい。例えば、炎症疾患、免疫疾患又はアレルギー障害を示す周知のモデル動物を用いて、本発明の化合物の安全性及び効果を実証できる。
【０１８３】
＜本発明の化合物の合成＞
Ｌが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である本発明の化合物は、２つの処理工程によって調製できる。第１工程で、５−ジヒドロキシボリル−２−チオフェンカルボン酸（ＸＸ）はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２及び塩基の存在下でハロベンゼン（ＸＩＸ）と反応して中間体（ＸＸＩ）、（反応式Ｉを参照）を形成する。通常、反応混合物を加熱して行う。
【０１８４】
反応式Ｉ
【化２９】
0005221147.tif 000054
中間体（ＸＸＩ）をアミン誘導体（ＸＸＩＩ）と結合させることにより本発明の化合物が形成され、例えば中間体（ＸＸＩ）を塩化オキサリルで処理し、次いでアミン誘導体（ＸＸＩＩ）と反応させる（反応式ＩＩを参照）。あるいは、カップリング反応はアミン誘導体（ＸＸＩＩ）の存在下でカルボン酸中間体（ＸＸＩ）をＥＤＣで処理することによって実施してもよい。
【０１８５】
反応式ＩＩ
【化３０】
0005221147.tif 000055
Ｒ２６はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、各々任意に置換されてもよい。
【０１８６】
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である本発明の化合物は、２−ヨードチオフェン（ＸＸＩＶ）をアミド誘導体（ＸＸＶ）と、非プロトン性極地の溶媒（例えばエーテル）中でＣｕＩ、エチレンジアミン及び塩基の存在下で反応させて調製され、中間体（ＸＸＶＩ）が形成される。中間体（ＸＸＶＩ）を尿素過酸化水素（ＵＨＰ）、無水酢酸及び酢酸の存在下でヨウ素で処理し、ヨウ素誘導体（ＸＸＶＩＩ）が形成される。次いでヨウ素誘導体（ＸＸＶＩＩ）を、任意に置換されてもよいジヒドロキシボリルベンゼン又はジヒドロキシボリルピリジン（ＸＸＶＩＩＩ）と反応させ、本発明（ＸＸＩＸ）（反応式ＩＩＩを参照）の化合物を形成させる。
【０１８７】
反応式ＩＩＩ
【化３１】
0005221147.tif 000056
Ｌが−ＮＨＣ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−である本発明の化合物は、アミドリンカーを有する化合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することによって調製できる。
【０１８８】
−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、−ＮＨＣ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−リンカーを有する化合物とレーニーＮｉを接触させることで調製できる。あるいは、−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、例えばそれぞれ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−リンカーを有する化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって調製できる（２００４年７月２２日に出願の米国特許出願番号第１０／８９７６８１号（全開示内容が本願明細書に援用される）を参照）。
【０１８９】
次いで、−Ｃ（Ｏ）−リンカーを有する本発明の化合物は、ＡｌＣｌ３の存在下でチオフェン（ＸＸＸ）を酸性塩化物（ＸＸＸＩ）とフリーデルクラフトアシル化反応によって反応させて中間体（ＸＸＸＩＩ）を調製し、次いでパラジウム触媒及び塩基の存在下で［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−ベンゼン（ＸＸＸＩＩＩ）と反応させ、カルボニルリンカー（ＸＸＸＩＶ）を有する本発明の化合物を形成させる（反応式ＩＶを参照）。
【０１９０】
反応式ＩＶ
【化３２】
0005221147.tif 000057
−Ｃ（Ｓ）−を有する本発明の化合物はカルボニルリンカーを有する化合物をピリジン中でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬又はＰ２Ｓ５で処理して調製できる。
【０１９１】
＜医薬組成物及び剤形＞
本発明の医薬組成物及び剤形は医薬組成物又は剤形が炎症疾患、免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療又は予防に使用し得る態様で、１つ以上の活性成分を相対量含み、かつ調製される。
【０１９２】
好ましい医薬組成物及び剤形は式（Ｉ）〜式（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１つの化合物又はその薬剤的に許容できるプロドラッグ、塩、溶媒和化合物又は包接化合物を、１つ以上の付加的な活性薬剤との組み合わせで含有する。
【０１９３】
本発明における単回投与型の剤形は患者への経口、経粘膜（例えば経鼻、舌下、経膣、経頬、経直腸）、非経口的（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、粘膜内若しくは動脈内）又は経皮投与に適する。剤形の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。錠剤、カプレット、カプセル（例えば柔らかい弾力性があるゼラチンカプセル）、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、分散液、坐薬、軟膏、湿布（湿布薬）、ペースト、粉、ドレッシング、クリーム、絆創膏、溶液、パッチ、エアゾール（例えば点鼻薬又は吸入器）、ゲル類、懸濁液（例えば水性又は非水溶液体懸濁液、水中油型エマルジョン類又は油中水型エマルション）、溶液及びエリキシルなどの、患者への経口的又は粘膜投与に適する液体剤形、患者への非経口投与に適する液体剤形、患者への非経口投与に適する液体剤形を再調製できる滅菌済の固体（例えば結晶又は非結晶の固体）。
【０１９４】
一般に本発明の剤形の組成、形状及び種類はその用途に依存して変化する。例えば経粘膜投与に適した製剤は同じ適応症の治療に用いる経口投与向けの製剤と比較して有効成分の量が少ないと考えられる。当業者であれば本発明のかかる一態様を容易に理解できる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照。
【０１９５】
典型的な医薬組成物及び剤形は１つ以上の賦形剤を含有する。適切な賦形剤は薬学分野の当業者に周知であり、その非限定的な例は本明細書に記載されている。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組み込みに適するか否かは患者への剤形の投与方法等、当業者に周知の様々な要因に依存する。例えば錠剤等の経口用剤形は非経口用剤形での使用に適さない賦形剤を含有し得る。
【０１９６】
特定の賦形剤が適切か否かは剤形中に含まれる特定の活性成分に依存し得る。例えば幾つかの活性成分の分解は乳糖などの幾つかの賦形剤又は水への曝露によって促進されうる。第一級又は第二級アミン（例えばＮ−デスメチルベンラファキシン及びＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン）を含む有効成分は特に、かかる分解促進の影響を受けやすい。したがって、本発明は存在するとしても極微量でしか乳糖を含まない医薬組成物及び剤形に関する。本発明における「乳糖を含まない」という用語は含まれる乳糖の量が、有効成分の分解速度を顕著に増大させるのには不十分であることを意味する。本発明の乳糖を含まない医薬組成物には当業者に公知の、また例えば米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙された添加物が含めてもよい。一般に、乳糖が存在しない組成物は活性成分、結合剤／充填剤及び滑沢剤を、薬理学的に適合し、かつ薬理学的に許容できる量で含有する。乳糖を含まない好ましい剤形は活性成分、微結晶セルロース、ゼラチン化前の澱粉及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
【０１９７】
幾つかの化合物では水により分解が促進される場合があるため、本発明には更に、活性成分を含有する無水物としての医薬組成物及び剤形も含まれる。例えば、水の添加（例えば５％）は製剤の寿命又は経時的な安定性などの特徴を解析するための、長期保存性に関する模擬実験法として、製薬業界の当業者により一般に行われている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）  Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，３７９−８０．を参照。実際、幾つかの化合物は水及び熱で分解が促進される。したがって、製剤では通常その製造、取扱い、包装、保管、輸送及び使用中に水分及び／又は湿気と接触することから、製剤に与える水の影響は非常に重要な事項となりうる。
【０１９８】
本発明の医薬組成物及び剤形の無水物は無水物の又は少量の水分を含む成分を用いて、低水分又は低湿度の条件下で製造できる。乳糖、及び第一級又は第二級アミンからなる少なくとも一種の活性成分を含有する医薬組成物及び剤形はその製造、包装及び／又は保管中に水分及び／又は湿気と相当な頻度で接触することが考えられる場合、無水物であることが好ましい。
【０１９９】
医薬組成物の無水物はその無水物の性質が維持されるよう製造及び保管される必要がある。したがって無水の医薬組成物は医薬組成物を公知の包材を用いて適切にキット化した状態で包装し、水に対する曝露を防ぐのが好ましい。適する包装の例としては限定されないが密封ホイル、プラスチック、投薬単位ごとの容器（例えばバイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられる。
【０２００】
本発明には更に、活性成分の分解速度を遅延させる１つ以上の化合物を含有する医薬組成物及び剤形が含まれる。本明細書で「安定剤」と称されるその化合物には例えばアスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤又は緩衝塩が含まれるがこれらに限定されない。
【０２０１】
剤形中に含まれる賦形剤の量及び種類と同様に、活性成分の量及び特定の種類は限定されないが、患者への投与経路等の要因に依存しうる。しかしながら本発明の製剤は典型的には式（Ｉ）から式（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１個の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ含有する。典型的な１日当たりの投与量は式（Ｉ）から式（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１個の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇである。所定の患者に対する適切な投与量及び剤形の決定は当分野の医師の技量の範囲内である。
【０２０２】
＜経口用剤形＞
本発明の医薬組成物は限定されないが錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体剤形（フレーバー入りシロップ）など適切な剤形で供給できる。これらの剤形は予め決められた量の活性成分を含有し、当業者に周知の製剤法により製造できる。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）  １８ｔｈ  ｅｄ．Ｍａｃｋ  ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＥａｓｔｏｎ  ＰＡ．」を参照されたい。
【０２０３】
本発明の典型的な経口用製剤は従来の製剤法にしたがって、有効成分を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせて混合して調製する。賦形剤は所望の投与剤形に応じて、様々な形態をとり得る。例えば経口的な液体剤形又はエアロゾル剤形への使用に適した賦形剤には水、グリコール、油脂、アルコール、風味剤、保存料及び着色料が含まれるが、これらに限定されない。固形の経口用製剤（例えば散剤、錠剤、カプセル及びカプレット）に適する賦形剤には限定されないがデンプン、砂糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤が含まれる。
【０２０４】
錠剤とカプセルは投与が容易なため、最も好適な経口投与単位形態であり、この場合固体の賦形剤が使用される。必要に応じ、標準的な水性コーティング又は非水性コーティング技術により錠剤をコーティングしてもよい。かかる剤形は任意の製剤法により製造できる。一般的には医薬組成物及び剤形は活性成分を液体の担体、微細に分割された固体の担体又はその双方と共に均一かつ完全に混合した後、必要に応じて所望の形態に成型することにより製造する。
【０２０５】
例えば、錠剤は圧縮又は成型により製造できる。圧縮錠剤は粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合し、適切な機械内で圧縮することにより製造できる。成型錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物を、適切な機械内で成型することにより製造できる。
【０２０６】
本発明の経口用剤形に使用できる賦形剤の例としては結合剤、充填剤、錠剤、崩壊剤及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び製剤への使用に適する結合剤としては限定されないが、コーンスターチ、バレイショデンプン又はその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸又はその他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＮｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微晶質セルロース並びにそれらの混合物が挙げられる。
【０２０７】
微結晶セルロースの適切な形態としてはＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として市販されている材料（「ＦＭＣ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  ＤｉｖｉｓｉｏｎＡｖｉｃｅｌ  ＳａｌｅｓＭａｒｃｕｓ  ＨｏｏｋＰＡ」から入手可能）及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤の具体的な一例としてはＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物が挙げられる。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤としてはＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３Ｊ及びＳｔａｒｃｈ１５００ＬＭが挙げられる。
【０２０８】
本発明で開示する医薬組成物及び製剤への使用に適する充填材の例としては限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビット、澱粉、ゼラチン化前澱粉及びそれらの混合物が挙げられる。本明細書の医薬組成物では通常、結合剤又は充填剤は医薬組成物又は剤形の約５０〜約９９重量％を占める。
【０２０９】
本発明の組成物中に崩壊剤を使用することにより、水性環境に晒された際に崩壊する錠剤が提供される。錠剤中の崩壊剤の量が多すぎると保管中に錠剤が崩壊する場合があり、一方崩壊剤の量が少なすぎると所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、本発明の固体経口用剤形を形成する際には活性成分の放出を不都合に変化させない程度に、過不足のない量で、崩壊剤を使用する必要がある。使用する崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて変動し、当業者であれば容易に認識できる。典型的な医薬組成物では約０．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約１重量％〜約５重量％の崩壊剤を含有する。
【０２１０】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用可能な崩壊剤としては寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、馬鈴薯若しくはタピオカ澱粉、他の澱粉、非ゼラチン化澱粉、他の澱粉、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム及びそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２１１】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる潤滑剤にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加した植物油（例えばピーナッツオイル、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。添加潤滑油の例としては、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒグレイス社製、ボルチモア、ＭＤ）、合成二酸化ケイ素（デグッサ社製、Ｐｌａｎｏ、ＴＸ）の凝固エアゾール、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（カボート社製の発熱性二酸化ケイ素生成物、ボストン、ＭＡ）及びそれらの混合物などが挙げられる。一般に、潤滑剤を使用する場合、それを添加した医薬組成物又は剤形の約１重量％未満で使用する。
【０２１２】
＜制御放出型剤形＞
本発明の活性成分は制御放出手段又は当業者に周知の輸送手段により投与してもよい。例えば限定されないが、米国特許第３８４５７７０号、３９１６８９９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、４００８７１９号、５６７４５３３号、５０５９５９５号、５５９１７６７号、５１２０５４８号、５０７３５４３号、５６３９４７６号、５３５４５５６号及び５７３３５６６号（各々本願明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。これらの剤形では例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ジェル、浸透性薄膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球又はこれらの組み合わせを用いて１つ以上の活性成分を遅延放出又は制御放出することによって、様々な速度における所望の放出プロファイルが提供される。当業者に周知の適切な制御放出型製剤は本明細書に記載されているものも含めて容易に選択でき、本発明の活性成分と共に使用できる。したがって本発明には制御放出に適合する錠剤、カプセル、ジェルカップ及びカプレットなどの、経口投与用の適切な単位投与形態が含まれる。
【０２１３】
制御放出型の医薬品は非制御型のそれにより達成される薬物治療効果を向上させるという共通の目的を有している。理想的には医学的治療における制御放出型製剤の最適な使用は最小量の薬物により最小時間で症状を治癒又は制御することを特徴とする。制御放出型製剤の利点としては薬物活性の長期化、投与頻度の減少、患者のコンプライアンス向上が挙げられる。更に、徐放性医薬組成物の使用により、作用の開始時期又は薬剤の血中濃度などの他の特徴に対して影響を及ぼし、それにより副作用（有害作用）の出現率に影響を及ぼすこともできる。
【０２１４】
殆どの制御放出型製剤は所望の治療的効果を急速に達成する量の薬物（活性成分）を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の薬物を放出し、長期間に亘ってこの治療又は予防効果のレベルを維持できるように調合されている。体内でこの薬物の一定のレベルを維持するために、薬物が代謝されて身体から排出される量を補う速度で、剤形から放出される必要がある。活性成分の放出制御は限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理的条件・物質などの様々な条件によって影響を受けうる。
【０２１５】
本発明の具体的な持続性の徐放性製剤は治療又は予防にとり有効量の、式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、水和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを、スフェロイドの形で含み、更に微結晶性セルロース、及び任意にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、またエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングされている。この種の持続性の徐放性製剤は米国特許第６，２７４，１７１号に従って調製でき、それの全ての教示は本願明細書に援用される。
【０２１６】
本発明の具体的な徐放性製剤は式（Ｉ）から（ＸＸ）若しくは表１のいずれか１個の化合物を約６重量％〜約４０重量％、約５０重量％〜約９４重量％の微結晶性セルロース（ＮＦ）、任意に約０．２５重量％〜約１重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ）を含み、該スフェロイドはエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティングで被覆されている。
【０２１７】
＜非経口用剤形＞
非経口用剤形は経皮、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋内及び動脈内など、様々な経路を介して患者に投与できるが、これらに限定されない。それらの投与法は通常、異物に対する患者の自然防御機能を回避するものであるため、非経口投与用製剤は滅菌されているか又は患者への投与前に滅菌できるものが好ましい。非経口投与用製剤の例としては限定されないが、注射液、医薬的に許容可能な注射用賦形剤中に溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射用懸濁液及びエマルジョンが含まれる。
【０２１８】
本発明の非経口投与用製剤の調製に使用できる適合した賦形剤は、当業者に公知である。その例としては、限定されないが：注射用蒸留水（ＵＳＰ）、限定されないが、塩化ナトリウム注、リンガー液、デキストロース注、デキストロースと塩化ナトリウム注、及び乳酸リンガー液などの、水性賦形剤、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性賦形剤、限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツオイル、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、及びベンジル安息香酸などの非水溶性賦形剤が含まれる。
【０２１９】
本明細書で開示する１つ以上の活性成分の溶解度を増加させる化合物を、本発明の非経口用剤形中に添加してもよい。
【０２２０】
＜経皮、局所及び粘膜投与用剤形＞
本発明の経皮、局所及び粘膜投与用剤形には点眼剤、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ジェル、溶液、乳剤、懸濁液又は当業者に周知の他の形態が含まれるが、これらに限定されない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０＆１９９０）１６版・１８版Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９８５）４版Ｌｅａ＆ＦｅｂｉｇｅｒＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照のこと。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形として、口内洗浄剤又は経口ジェルを調製してもよい。更に経皮投与用の製剤には「リザーバー型」又は「マトリックス型」パッチなどの、適切な量の有効成分を浸透させるのに必要な一定時間、皮膚に適用できるものが含まれる。
【０２２１】
本発明に含まれる経皮、局所及び経粘膜投与用製剤の調製に使用可能な最適な賦形剤（例えば担体剤及び希釈剤）及び他の物質は医薬分野の当業者に公知であり、またその医薬組成物又は剤形を処方する個々の組織にも依存する。この点を考慮すると、無毒性で医薬的に許容可能なローション、チンキ、クリーム、乳剤、ゲル又は軟膏の形状を調製するための望ましい添加物としては限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びそれらの混合物が挙げられる。必要に応じて医薬組成物及び剤形に保湿剤又は湿潤剤を添加してもよい。かかる添加剤は当業者に公知である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０＆１９９０）１６版と１８版Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照のこと。
【０２２２】
治療を行う個々の組織に応じ、本発明の有効成分を用いた治療の前後に、他の医薬組成物を併用してもよい。例えば、組織への有効成分の送達を助長する透過促進剤を用いてもよい。適切な透過促進剤は、以下を含むが、これらに限定されない。エタノール、オレイルアルコール及びテトラヒドロフリルアルコールなどのアルコール類、アルキルスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール、ピロリドン（例えばポリビニルピロリドン）、コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）、尿素、並びにＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）などの水溶性又は不溶性の糖エステル類。
【０２２３】
医薬組成物又は剤形のｐＨ又は医薬組成物又は剤形が適用される組織のｐＨを調整して、１つ以上の活性成分の輸送を改善してもよい。同様に、溶媒担体の極性、イオン強度又は毒性を調節して薬物輸送を改善してもよい。医薬組成物又は剤形にステアレート等の化合物を添加し、１つ以上の活性成分の親水性又は親油性を好適に変更してもよい。その意味ではステアレートは脂質性の製剤用賦形剤として、乳化剤若しくは界面活性剤として、並びに輸送促進剤若しくは浸透促進剤として機能しうる。活性成分を含む様々な塩、水和物又は溶媒和化合物を使用することで、得られる組成物の性質を更に調整できる。
【０２２４】
＜併用療法＞
免疫抑制又は炎症疾患及び免疫疾患の治療若しくは予防が必要な患者における、免疫抑制又は炎症疾患及び免疫疾患を治療若しくは予防する方法では更に、本発明の化合物を投与されている患者に、有効量の１つ以上の他の活性薬剤の投与を含めてもよい。かかる活性薬剤は従来から免疫抑制又は炎症疾患若しくは免疫疾患に使用されている薬剤であってもよい。またかかる他の活性薬剤は本発明の化合物と組み合わせて投与された場合に他の効果を与える薬剤であってもよい。例えばかかる他の治療薬としてはステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、免疫抑制剤及びこれらの適当な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。かかる併用療法では本発明の化合物と他の薬剤を共に、従来法により被験者（例えばヒト男性又は女性）に投与できる。薬剤を単一剤形又は別個の剤形で投与してもよい。他の治療薬及び剤形の有効量は当業者に周知である。かかる他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは当業者の技量の範囲内である。
【０２２５】
被験者に他の治療薬を投与する本発明の一実施形態では本発明の化合物の有効量は他の治療薬が投与されない場合の有効量と比較して少ない。他の一実施形態では従来の薬剤の有効量は本発明の化合物が投与されない場合の有効量と比較して少ない。この方法によれば、高用量による望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的な利点（限定されないが投与計画の改善及び／又は薬剤コストの減少など）は当業者に周知である。
【０２２６】
自己免疫疾患及び炎症性疾患に関連した１つの実施態様において、他の治療薬として、ステロイド又は非ステロイド系抗炎症剤が使用可能である。特に有用な非ステロイド性抗炎症剤としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミック酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリントリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体、アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸類、トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸、メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸類）、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）を含むエノール酸、及びナブメトンを含むアルカノン類及び医薬的に許容可能なそれらの塩及びそれらの混合物が挙げられる。ＮＳＡＩＤの詳細に関しては、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ及びＲａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ、第９版、１９９６）、及びＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ第２巻、１１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、第１９版、１９９５）を（全開示内容が本明細書に援用される）を参照。
【０２２７】
アレルギー性疾患との具体的な関連では他の治療薬は抗ヒスタミン剤であってもよい。有用な抗ヒスタミン剤としてはロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミン、クロロシクリジン（ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、ピリラミン、プロメタジン、ターフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロモフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。抗ヒスタミン剤のより詳細な説明については「Ｇｏｏｄｍａｎ＆ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１−５７１０ｔｈ  ｅｄ）」を参照されたい。
【０２２８】
免疫抑制剤としてはグルココルチコイド、コルチコステロイド（例：プレドニゾン又はソルメドロール）、Ｔ細胞遮断薬（例：シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６）、プリンアナログ（例：アザチオプリン（イムラン））、ピリミジンアナログ（例：シトシンアラビノシド）、アルキル化剤（例：ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファン及びシクロホスファミド）、葉酸アンタゴニスト（例：アミノプテリン及びメトトレキセート）、抗生物質（例：ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ピューロマイシン及びクロラムフェニコール）、ヒトＩｇＧ抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）及び抗体（抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗α／β  ＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２及び免疫毒素類に対する抗体）が挙げられる。
【０２２９】
前述の及び他の有利な併用療法は当業者であれば想起及び評価できる。かかる併用療法の潜在的な利点としては異なる有効性プロファイル、用いる個々の活性成分の量を減少させ毒性や副作用を最小限にできること、有効性の相乗的な改善、投与又は使用の簡便性の向上、及び／又は化合物調剤又は製剤の総費用の減少が挙げられる。
【０２３０】
＜他の実施形態＞
本発明の化合物は例えば他の潜在的ＣＲＡＣインヒビター又はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及び／又はＩＮＦ−γのインヒビターの解析に使用する陽性コントロールなどの、リサーチツールとしても使用できる。本発明の化合物及び組成物のこれらの及び他の用途及び態様は当業者には明らかであろう。
【０２３１】
本発明は本発明の化合物の詳細な調製法を記載している以下の実施例を参照することで、更に明確となる。材料及び方法に関し、本発明の目的及び課題から逸脱することなく様々な変更を加えることは当業者にとり自明であると考えられる。以下の実施例は本発明の理解の補助のみを目的として記載され、本明細書の記載及び特許請求の範囲を特に限定するものと解釈すべきでない。現在公知の技術又は今後開発されるいかなる均等物との置換を含む本発明の各種のバリエーションは当業者の創意工夫の範囲内であり、また製剤又は試験計画における軽微な変更は本明細書に記載の本発明の範囲内と考えられる。
【０２３２】
＜実施例＞
（実験の妥当性）
理論的な点についてはともあれ、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害し、それによりＩＬ−２産生、及び炎症反応や免疫反応と関係するその他の主要なサイトカインを阻害すると考えられる。以下の実施例はこれらの特性を示すものである。
【０２３３】
（材料及び方法）
以下で使用する試薬及び溶媒には、市販のもの（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）が使用できる。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて記録した。顕著なピークを、以下の順に表す：δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重性（ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重線、ｂｒｓ：広い一重項，カップリング定数（ヘルツ（Ｈｚ））及び陽子数。
【０２３４】
パッチクランプ試験は、２１〜２５℃にて密封した全細胞計測構成にて行った。高感度での電流の記録は、コンピュータを用いたｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ社、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、ドイツ）を用いて行った。パッチピペットは、標準細胞内液の充填の後、２〜４ＭΩの抵抗値であった。ホールセルを構成した直後、−１００〜＋１００ｍＶの電圧で、５０〜２００ｍｓの時間の電圧ランプを、３００〜４００秒間にわたり、０．５Ｈｚの周期で供給した。細胞内の陰イオンとしてグルタミン酸塩を使用するとき、全ての電圧を、外部及び内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び連続抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補償を使用して各電圧ランプの前に較正した。膜電流の低分解における一時的な生成を、個々のランプ電流記録から−８０ｍＶ又は＋８０ｍＶで電流の振幅を抽出することにより解析した。
【実施例１】
【０２３５】
＜本発明の代表的な化合物の合成＞
一般に本発明の化合物は米国特許出願第１０／８９７６８１号及び米国特許仮出願第６０／６１１９１３号（これらの特許出願の全開示内容は本願明細書に援用される。）に記載されている方法に類似した方法を使用して合成できる。
【０２３６】
化合物１：５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【化３３】
0005221147.tif 000058
工程１：
１−クロロ−２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（ａ、６ｍｍｏｌ）、５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸（ｂ、６ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）触媒（０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１ｇ）の無水１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（６ｍＬ）中混合物を１２０℃で４時間加熱した。あるいは０．３０ｍｍｏｌのＰｄ（ＢｎＣｌ）、（ＰＰｈ３）２を二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の代わりに使用してもよい。混合液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させた。濃縮して得られた油状物をシリカゲルに通し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより結晶化させ、白色固体（０．９８ｇ）としてｃを得た。
【０２３７】
工程２：
０．４５ｇのｃを室温で１時間、無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中で過剰の塩化オキサリルで処理した。真空下で溶媒除去に、褐色がかった固体を得た。固体を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で２，６−ジフルオロアニリン（１．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）と共に室温で２時間撹拌した。混合液ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。濃縮して得られた油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより結晶化し、白色固体（０．２７ｇ）として化合物１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）７．６（ｍ，２Ｈ）７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）７．３４（ｂｒ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）；Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦ５ＮＯＳのＥＳＭＳ計算値：４１７．０；実測値：４１７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
化合物２：５−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド  工程２で３−メチル−４アミノピリジンを２，６−ジフルオロアニリンの代わりに用いたことを除いて、化合物１で記載された方法と類似の方法で化合物２を合成した。
【０２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５）８．４３（ｓ，１Ｈ）８．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５）７．８１（ｂｒ，１Ｈ）７．６−７．８（ｍ，４Ｈ）７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）２．３７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２ＯＳのＥＳＭＳ計算値：３９６．０；実測値：３９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
化合物３：３−［５−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル
工程１で１−クロロ−２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼンの代わりに３−ヨード−４−メチル−安息香酸メチルエステルを用いたことを除いて、化合物１で記載された方法と類似の方法で化合物３を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｍ，１Ｈ）８．０（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５）７．３（ｍ，２Ｈ）７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）３．９２（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２ＮＯ３ＳのＥＳＭＳ計算値：３８７．１；実測値：３８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
化合物４：４−メチル−３−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル
工程１で３−ヨード−４−メチル−安息香酸メチルエステルを１−クロロ−２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼンの代わりに用いたこと、及び工程２で３−メチル−４−アミノピリジンを２，６−ジフルオリアニリンの代わりに用いたことを除いて、化合物１で記載された方法と類似の方法で化合物４を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．０（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５）７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）３．９３（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）２．３６（Ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３ＳのＥＳＭＳ計算値：３６６．１；実測値：３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
化合物１１７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ベンズアミド
【化３４】
0005221147.tif 000059
【０２４３】
２，６−ジフルオロベンズアミド（ｅ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（１．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の撹拌混合液を２４時間、１００℃で加熱した。混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈されて、セライトを通してろ過し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィで精製し、白色固体（１．０ｇ）としてｆを得た。
【０２４４】
上記のアミド（ｃ、２．１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．０ｍｍｏｌ）、ＵＨＰ（１．０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３ｍＬ）、酢酸（１．５ｍＬ）中混合液を、１６時間室温で撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びＮａ２ＳＯ３溶液で洗浄し、乾燥させた。溶媒の除去及び得られた油状物の精製により、灰色がかった固体（０．４２ｇ）として中間体ｇを得た。
【０２４５】
上記の中間体ｇ（６０ｍｇ）、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（１００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中混合液を３０分間の１２０℃で封止した試験管で加熱した。混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮して得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色固体（１５ｍｇ）として化合物１１７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｂｒ，１Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，３Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）６．８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ１０Ｆ５ＮＯＳのＥＳＭＳ計算値：３８３．０；実測値：３８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
化合物１１８：３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル５−メトキシカルボニル−２−メチルベンゼンボロン酸を最終工程の３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸の代わりに用いたことを除いて、化合物１１７で記載された方法と類似の方法で化合物１１８を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７（ｂｒ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８）７．４（ｍ，１Ｈ）７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８）７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）３．８８（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２ＮＯ３ＳのＥＳＭＳ計算値：３８７．１；実測値：３８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
化合物１１９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾール−２−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ベンズアミド５−（オキサゾール−２−イル）−２−メチルベンゼンボロン酸を最終工程の３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸の代わりに用いたことを除いて、化合物１１７で記載された方法と類似の方法で化合物１１９を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６（ｂｒ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．０−７．５（ｍ，６Ｈ）６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）２．５４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２ＳのＥＳＭＳ計算値：３９６．１；実測値：３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
化合物１２０：３−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル・アミノ）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−安息香酸メチルエステル
３−メトキシカルボニル−ベンゼンボロン酸を最終工程の３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸の代わりに用いたことを除いて、化合物１１７で記載された方法と類似の方法で化合物１２０を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６（ｂｒ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５）７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５）７．５（ｍ，２Ｈ）７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）６．６５（ｓ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２ＮＯ３ＳのＥＳＭＳ計算値：３８７．１；実測値：３８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
化合物１２１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−チオフェン−２−イル］−ベンズアミド
最終工程の３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸の代わりに３−（オキサゾール−５−イル）−ベンゼンボロン酸を用いたことを除いて、化合物１１７で記載された方法と類似の方法で化合物１２１を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，３Ｈ）７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５）７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８）６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ２ＳのＥＳＭＳ計算値：３８２．１；実測値：３８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【０２５０】
＜ＩＬ−２産生阻害＞
Ｊｕｒｋａｔ細胞を９６穴プレート（１％  ＦＢＳ培地中、１ウェル当たり５０万の細胞）に撒布し、本発明の試験化合物を異なる濃度で添加した。１０分後に細胞をＰＨＡ（最終濃度２．５μｇ／ｍＬ）によって活性化し、ＣＯ２条件下で３７℃にて２０時間インキュベートした。最終体積を２００μＬとした。インキュベート後、細胞を遠心分離し、回収し、その上清を、ＩＬ−２産生の解析前に−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、ベサンコン、フランス）用い、添加量による効果曲線を作成し、それを用いてＩＬ−２の産生を検出した。非刺激のコントロールに対する、刺激後の最大ＩＬ−２産生の５０％が阻害される濃度をＩＣ５０値とし、算出した。
【表２】
0005221147.tif 000060
他のサイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及びＩＮＦ−γ）の抑制は、サイトカインごとに市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、同様の方法で試験できる。
【実施例３】
【０２５１】
＜ＲＢＬ細胞、Ｊｕｒｋａｔ細胞及び初期Ｔ細胞におけるＩｃｒａｃ電流の阻害によるパッチクランプ試験＞
一般に、全細胞パッチクランプ方法を用い、Ｉｃｒａｃを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を検討した。上記試験においては、パッチした細胞ごとにベースライン測定を行った。次いで試験化合物を外液中の細胞に注ぎ（又は吹き付け）、Ｉｃｒａｃに対する化合物の効果を測定した。Ｉｃｒａｃ（例えば阻害）を調整する化合物は、本発明に係る、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の調整に有用な化合物である。
【０２５２】
１）ＲＢＬ細胞
＜細胞＞
ラットの好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞を、使用の１〜３日前にガラス製のシャーレに播種した。
【０２５３】
＜記録条件＞
各細胞の膜電流を、ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、ランブレヒト、ドイツ）を使用し、パッチクランプ法のホールセルの構成にて記録した。ホウケイ酸ガラス製の毛細管（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｎｏｖａｔｏ、Ｃａ）で電極（２〜５ＭΩ耐久）を構成した。室温にて記録を行った。
【０２５４】
＜細胞内のピペット溶液＞
細胞内のピペット溶液の組成を以下の通りとした。
Ｃｓ−グルタミン酸塩  １２０ｍＭ
塩化セシウム  ２０ｍＭＣｓ
ＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ
ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ
ＮａＣｌ  ８ｍＭ
ＭｇＣｌ２  １ｍＭ
ＩＰ３  ０．０２ｍＭ
ＣｓＯＨによりｐＨを７．４に調整した。実験前に溶液を氷上で保管し、遮光した。
【０２５５】
＜細胞外溶液＞
細胞外溶液の組成を以下の通りとした。
ＮａＣｌ  １３８ｍＭ
ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ
ＣｓＣｌ  １０ｍＭ
ＣａＣｌ２  １０ｍＭ
グルコース  ５．５ｍＭ
ＫＣｌ  ５．４ｍＭ
ＫＨ２ＰＯ４  ０．４ｍＭ
Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ  ０．３ｍＭ
ＮａＯＨによりｐＨを７．４に調整した。
【０２５６】
＜化合物処理＞
ＤＭＳＯを用い、各化合物を１０ｍＭのストックから希釈系列を作成した。最終的なＤＭＳＯ濃度を０．１％に維持した。
【０２５７】
＜実験手順＞
Ｉｃｒａｃ電流を、５０ミリ秒のプロトコルを使用して２秒毎にモニターし、電圧勾配を−１００ｍＶから＋１００ｍＶとした。膜電位を、試験ランプ間にて０ｍＶに保持した。通常の実験では、ピークの内の電流は、５０〜１００秒以内に生じる。一旦Ｉｃｒａｃ電流が安定した後、細胞に化合物を含む細胞外溶液を注いだ。試験終了後、残りのＩｃｒａｃ電流に更にコントロール化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）を添加し、電流がなおも阻害されうることを確認した。
【０２５８】
＜データ分析＞
ＭＡＴＬＡＢを使用したオフライン分析における電圧ランプの−８０ｍＶにおける内部電流の振幅を計測することにより、ＩＣＲＡＣ電流レベルを測定した。各濃度におけるＩＣＲＡＣ電流抑制は、同じ細胞における実験当初のピーク振幅より算出した。各化合物のＩＣ５０値及びヒル係数を、全ての個々のデータポイントを単一のヒル方程式に代入することによって推定した。
【０２５９】
結果
下表は、ＲＢＬ細胞中のＩＣＲＡＣ電流の５０％を阻害する本発明の化合物の濃度を示す。表のデータが示すように、本発明の代表的な化合物は６０ｎＭ以下の濃縮でＩＣＲＡＣ電流を阻害した。
【表３】
0005221147.tif 000061
【０２６０】
２）Ｊｕｒｋａｔ細胞
Ｊｕｒｋａｔ細胞
Ｔ細胞をガラスシャーレ中で増殖させ、記録チャンバーに移し、以下の組成物の標準の変更リンガー液：
ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、
ＫＣｌ  ２．８ｍＭ、
ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、
ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、
ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、
グルコース  １０ｍＭ、
ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  １０ｍＭ（ｐＨ７．２）中に保持した。
【０２６１】
＜細胞外溶液＞
外液には、１０ｍＭのＣａＮａＲ、１１．５ｍＭのグルコース及び後述の濃度の試験化合物が含まれる。
【０２６２】
＜細胞内のピペット溶液＞
標準の細胞内ピペット溶液は、以下の組成である：
グルタミン酸Ｃｓ  １４５ｍＭ、
ＮａＣｌ  ８ｍＭ、
ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、
ＡＴＰ  ０．５ｍＭ、
ＧＴＰ  ０．３ｍＭ、
ＣｓＯＨによりｐＨを７．２に調整。
溶液に、［Ｃａ２＋］ｉの最終濃度が１００〜１５０ｎＭになるように緩衝させた１０ｍＭ  Ｃｓ−ＢＡＰＴＡ及び４．３〜５．３ｍＭ  ＣａＣｌ２の混合溶液を添加した。
【０２６３】
＜パッチクランプ記録＞
パッチクランプ試験を、２１〜２５℃で密封したホールセル計測用の構成にて行った。高感度での電流の記録は、コンピュータを用いたｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒシステム（ＥＰＣ−９ＨＥＫＡ社Ｌａｍｂｒｅｃｈｔドイツ）を用いて行った。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）−コーティングしたパッチピペットは、標準の細胞内液の充填後、２〜４ＭΩの抵抗を有した。全細胞計測を構成した直後に、５０ｍｓでの−１００ｍＶから＋１００ｍＶの電圧範囲の電圧ランプを、３００〜４００秒間にわたり、０．５Ｈｚの周期で、０ｍＶの保持電位から与えた。全ての電圧を、外部及び内部の溶液間の１０ｍＶの液間電位差で較正した。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１００μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び連続抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補償を使用して各電圧ランプの前に較正した。
【０２６４】
データ分析
Ｉｃｒａｃの活性化の前の最初のランプ（通常１〜３）を２ｋＨｚでフィルタリングしてデジタル化し、プールし、続く全ての電流記録のリークの減算に使用した。リーク修正した個々のランプ電流記録から−８０ｍＶ又は任意の電圧で電流の振幅を測定することにより、低解像度における内部電流の一時的な発生を導出した。
【０２６５】
＜本発明の化合物はＪｕｒｋａｔ細胞のＩＣＲＡＣ電流を阻害すると考えられる＞
【０２６６】
３）初期Ｔ細胞初期Ｔ細胞の調製
２ｍＬの全血に１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞富化カクテルを添加して、ヒト全血試料から初期Ｔ細胞を得た。混合液を室温で２０分間インキュベートし、次いで２％のＦＢＳを含む同じ体積のＰＢＳで希釈した。混合液をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭＬ濃厚培地の上に積層し、次いで室温で１２００×ｇで２０分間遠心分離した。濃縮されたＴ細胞を血漿／濃厚培地の界面から回収し、次いで２％のＦＢＳを含むＰＢＳで２回洗浄し、ＲＢＬ細胞で記載した処理の後、パッチクランプ試験に使用した。
【０２６７】
本発明の化合物はヒト初期Ｔ細胞のＩＣＲＡＣ電流を阻害すると考えられる。
【実施例４】
【０２６８】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）は、本発明の化合物又はシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、（周知のサイトカイン産生阻害剤）の様々な濃度下で、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）によって活性化される。市販のヒトＥＬＩＳＡ分析キット（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ社）を使用し、製造業者の指示に従い、サイトカイン産生を測定した。
【０２６９】
本発明の化合物はＩＬ−２の強力な抑制剤であって、ヒト初期ＰＢＭ細胞のＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ及びＴＮＦ−αの強力な抑制剤であると考えられる。さらに本発明の化合物は抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１０）を阻害するとは考えられない。
【実施例５】
【０２７０】
＜本発明の化合物はＲＢＬ細胞中の脱顆粒の強力な阻害剤である＞
【０２７１】
手順：
解析を実施する前日に、ＲＢＬ細胞（９６ウエルプレート中でコンフルエンスとなるまで増殖）を少なくとも３７℃で２時間インキュベートした。各ウェルの培地を抗ＤＮＰ  ＩｇＥ抗体を２μＬｇ／ｍＬ含む１００μＬの新鮮な培地に交換した。
【０２７２】
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭのブドウ糖及び０．１％のＢＳＡ）で一度洗浄し、１６０μＬのＰＲＳを各ウェルに添加した。試験化合物を目的の１０倍の濃縮溶液として２０μＬずつウェルに添加し、３７℃で２０〜４０分間インキュベートした。２０μＬの１０×マウス抗ＩｇＥ抗体（１０μＬ／ｍＬ）を添加した。ＳＫＦ９６３６５を陽性コントロールとして使用した。抗ＩｇＥ抗体の添加後、１５〜４０分で最大の脱顆粒が生じた。
【０２７３】
結果
本発明の化合物はＲＢＬ細胞の顆粒減少を阻害すると考えられる。
【実施例６】
【０２７４】
＜本発明の化合物はＴ細胞の化学走性の強力な阻害剤である＞
【０２７５】
ヘパリンで凝血防止した全血（ブタ２、ヒト１）の２０ｍＬアリコートをフィコールＨｙｐａｑｕｅによる密度勾配遠心に供した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）がリンパ球及び単球を含むことを表しているバッフィーコート層を一度洗浄し、１２ｍＬの不完全ＲＰＭＩ１６４０培地で再懸濁し、次いで３７℃で１時間ゼラチンコートのＴ７５培養フラスコに静置した。単球の減少した末梢血リンパ球（ＰＢＬｓ）を意味する非付着細を完全ＲＰＭＩ培地で再懸濁し、加温した培地で平衡化し、ゆるく圧縮させた活性ナイロンウールカラムに静置した。３７℃で１時間静置した後、更に培地により非付着性のＴ細胞集団をカラム中で洗浄し、溶出した。Ｔ細胞調製物を遠心分離し、５ｍｌの不完全ＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、血球計数盤を用いて計数した。
【０２７６】
＜細胞の走化性アッセイ＞
各Ｔ細胞調製物のアリコートをＣａｌｃｉｅｎ  ＡＭ（ＴｅｆＬａｂｓ）で標識し、１．８３ｍＭのＣａＣｌ２及び０．８ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４（ＨＨＢＳＳ））を含むＨＥＰＥＳで緩衝したハンクス液で、２．４×１０６／ｍｌの濃度となるように懸濁させた。０、２０ｎＭ、２００ｎＭ若しくは２０００ｎＭの化合物１を含む又はＥＤＴＡを２０ｎＭ含むＨＨＢＳＳを等容添加し、次いで細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。細胞懸濁液（６０，０００細胞）の５０μｌアリコートを、ＨＨＢＳＳ中に１０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ−１αを含むウェル上に置いたＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  ＣｈｅｍｏＴｘ  ９６ウェルケモタキシス測定装置の膜上（細孔寸法５μｍ）に静置した。Ｔ細胞を３７℃で２時間移動させ、次いで膜の表層側に残留する細胞をきれいに除去した。ケモタキシス測定装置を次いでＣｙｔｏＦｌｏｕｒ  ４０００（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）に置き、各ウエルの蛍光を測定した（各々４５０及び５３０ｎｍの励起及び放出波長）。各ウエルの移動細胞数を、膜の設置前にケモタキシス測定装置の下部ウェルに添加した標識細胞の連続二倍の希釈系列における蛍光を測定して作成した標準曲線から算出した。
【０２７７】
結果
本発明の化合物はブタＴ細胞及びヒトＴ細胞の走化性を抑制すると考えられる。