(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の活性成分を含む空気力学的粒径が４〜１２μｍである粗大フラクションと、第二の活性成分を含む空気力学的粒径が１〜４μｍである微細フラクションとの有効量を含むバイモーダル医薬組成物であって、該粗大フラクションは、該微細フラクションより大きいマスメジアン空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）を有し、該第一の活性成分が、患者の中央気道／上部気道で活性な気管支拡張薬であり、該第二の活性成分が、抗炎症剤であるバイモーダル医薬組成物。
【請求項２】
前記粗大フラクションの少なくとも５０％ｗ／ｗは、４〜１２μｍの空気力学的粒径を有することを特徴とする、請求項１に記載のバイモーダル医薬組成物。
【請求項３】
前記微細フラクションの少なくとも５０％ｗ／ｗは、１〜４μｍの空気力学的粒径を有することを特徴とする、請求項１に記載のバイモーダル医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物は、フレーバー剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載のバイモーダル組成物。
【請求項５】
前記フレーバー剤は、前記粗大フラクションに含まれることを特徴とする、請求項４に記載のバイモーダル組成物。
【請求項６】
前記フレーバー剤は、第一の活性成分より大きい空気力学的粒径を有することを特徴とする、請求項５に記載のバイモーダル組成物。
【請求項７】
前記第二の活性成分は、肺末梢で活性であることを特徴とする、請求項１に記載のバイモーダル医薬組成物。
【請求項８】
前記抗炎症剤はコルチコステロイドであることを特徴とする、請求項１に記載のバイモーダル医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物は、吸収促進剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載のバイモーダル医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの好適な噴射剤と混合された医薬組成物を含む、加圧エアロゾールにより投与するのに好適な、請求項１に記載のバイモーダル医薬組成物。
【請求項１１】
ドライパウダー式吸入器により投与するのに好適な、請求項１に記載のバイモーダル医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の医薬組成物を含有するドライパウダー式吸入器。
【請求項１３】
患者に投与可能な一回の投薬量として、３〜２００μｇの前記第一の活性成分と、２０〜１０００μｇの前記第二の活性成分とを含むことを特徴とする、請求項１に記載のバイモーダル医薬組成物。
【請求項１４】
ネブライザーにより投与するのに好適な懸濁液である、請求項１に記載のバイモーダル医薬組成物。
【請求項１５】
投薬量が、１μｇ〜５００ｍｇの範囲であることを特徴とする、請求項１４に記載のバイモーダル医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載のバイモーダル医薬組成物の製造方法であって、前記粗大フラクションと前記微細フラクションとを混合するステップと、任意選択的に、製薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又はキャリアを同時に又は連続して混合するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規薬剤と、かかる薬剤を含む新規製剤と、新規治療法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
英国特許番号１２４２２１１は、活性成分として、クロモグリコ酸ナトリウムとイソプレナリンスルフェートとを含む組合せ医薬製品を記載し、その際、活性成分それぞれの粒径は、１〜１０μｍの範囲である。
【０００３】
欧州特許番号０６６３８１５は、超微粉活性物質と製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む吸入粉末を記載している。ここで、賦形剤は、平均粒径が２０μｍ以上の粗大フラクションと平均粒径が１０μｍ以下の微細フラクションとを含有する。
【０００４】
中間公開（intervening publication）である、国際特許出願番号ＷＯ０１／６０３４１には、吸入による投与用粉末製剤が記載されており、これは、０．５〜１０μｍの粒径分布を有する活性物質と１５〜５００μｍの粒径分布を有する賦形剤との混合物を含む。
【０００５】
もう１つの中間公開である、国際特許出願番号ＷＯ０１／５１０３０には、肺に供給するための微細粒子と胃腸管（GI tract）に供給するための粗大粒子とを含む「バイモーダル（bimodal）」製剤が記載されている。しかしながら、そのようなバイモーダル組成物は、吸入治療自体になんら特別の改良を提供するものではない。
フランス国特許番号第2584604号には、微細な粉末（＜１００μｍ）と粗い結晶（５００−７００μｍ）とを含む経口、経腸、投与のための新規な医薬投与形態が記載されている。しかし、このような組成物は、例えば吸入による投与には好適ではない。
国際特許出願番号ＷＯ９８／３１３５２には、例えば、微粉化したフマル酸フォルモテロール無水物（ＭＭＤ＜３μｍ）と、微粉化したブデソニド（粒子サイズ＜３μｍ）の混合物を含む吸入療法を記載している。
【発明の開示】
【０００６】
我々は、それぞれ異なる粒径を有する活性成分を組合せての投与が好ましいことを意想外にも発見した。特に、少なくとも２つの活性成分を含む組合せ治療が、呼吸障害の治療において特に有用であることが判明し、その場合、第一の活性成分は実質的に粗大なフラクションを含んでなり、第二の活性成分は実質的に微細なフラクションを含んでなる。
【０００７】
従って、本発明により、実質的に粗大なフラクションを含んでなる第一の活性成分と、実質的に微細なフラクションを含んでなる第二の活性成分との有効量を含むバイモーダル医薬組成物が提供され、その際、粗大フラクションは、微細フラクションより大きなマスメジアン空気動力学的粒径（mass median aerodynamic diameter:ＭＭＡＤ）を有する。
【０００８】
粒径は、通常、マスメジアン空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）を使用して定義される。従って、この後は、特定の粒径への任意の言及は、例えば空気力学的直径（aerodynamic diameter）のように他に定義されているのでなければ、ＭＭＡＤを意味すると解釈すべきである。粗大粒子及び微細粒子の粒径は変化しても良いが、粗大フラクションは微細フラクションより大きなＭＭＡＤを有すると理解すべきである。即ち、粗大フラクション中の粒子の、質量の大多数は、微細フラクションの大多数より大きな空気力学的直径を有するということである。
【０００９】
組成物が、前記されたようなバイモーダルであるならば、粗大フラクションの空気力学的粒径（aerodynamic particle size）は、４〜２０μｍ、好ましくは４〜１２μｍ、例えば６μｍであってよい。即ち、粒子の少なくとも５０％ｗ／ｗは、６μｍの空気力学的粒径を有する。実質的に微細なフラクションの空気力学的粒径は、１〜４μｍ、例えば１μｍであってよい。即ち、粒子の少なくとも５０％ｗ／ｗは、１μｍの空気力学的粒径を有する。
【００１０】
更に、本発明の範囲内に、ポリモーダル組合せ組成物、例えばトリモーダル組合せ物を含む。
【００１１】
実質的に粗大なフラクションは、好ましくは、患者の中央気道／上部気道、例えば咽喉及び／又は口空洞内で活性である薬剤を含むが、他方、実質的に微細なフラクションは、肺末梢で活性な薬剤を含んでよい。
【００１２】
本発明の一態様において、本発明の組成物は、コルチコステロイド及び／又はβアゴニスト類により影響されることが知られている任意の疾患の治療に利用することができる。従って、例えば、医薬組成物は、アレルギー、アナフィラキシー、動脈炎、膠原病、血液障害、心臓血管障害、胃腸障害、高カルシウム血症、筋障害、視覚障害、腎臓障害、呼吸疾病、リウマチ性障害及び皮膚疾患を含む非内分泌疾患の治療に有用であり得る。
【００１３】
本発明の好ましい態様では、医薬組成物は、特に、呼吸障害の治療に有用である。そのような組成物において、実質的に微細なフラクションは、好ましくは抗炎症薬剤、例えばコルチコステロイドを含んでいてもよく、他方、実質的に粗大なフラクションは、気管支拡張薬を含んでいてもよい。
【００１４】
実質的に粗大なフラクションは、好ましくは、患者の中央気道／上部気道で活性な薬剤、例えば気管支拡張薬、粘液溶解剤、抗生物質を含む。
【００１５】
本発明の組成物に使用される気管支拡張薬は、β2アゴニスト類（例えば、フェノテロール、ホルモテロール、ピルブテロール、レプロテロール（reproterol）、リミテロール（rimiterol）、サルブタモール、サルメテロール及びテルブタリン）；非選択的β刺激薬類（例えば、イソプレナリン）；キサンチン気管支拡張薬類（例えば、テオフィリン、アミノフィリン及びコリンテオフィリネート）；抗コリンアゴニスト類（例えば、イプラトロピウムブロミド）；これらの異性体及び／又は組合せから選択することができるが、これらに限定はされない。
【００１６】
本発明の組成物中に使用されるコルチコステロイドは、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、シクレソニド、トリアムシノロン、例えばアセトニド、及びモメタゾン；これらの異性体及び／又は組合せから選択できるが、これらに限定はされない。
【００１７】
記載できる薬剤の特定の組合せは、ステロイドの組合せ、例えば、ベクロメタゾンジプロピオネートとホルモテロール；ベクロメタゾンジプロピオネートとサルメテロール；フルチカゾンとホルモテロール；フルチカゾンとサルメテロール；ブデソニドとホルモテロール；ブデソニドとサルメテロール；フルニソリドとホルモテロール;及びフルニソリドとサルメテロールを含む。前記ステロイドの一以上と前記β2アゴニストの一以上との組合せを含むものも本発明の範囲内である。
【００１８】
本発明の最も好ましい組合せは、フルチカゾン又はその製薬学的に許容可能なエステル、例えばプロピオネートエステルと、ホルモテロール又はその製薬学的に許容可能な塩との組合せを含むものである。
【００１９】
気管支拡張薬／コルチコステロイドの組合せ組成物において、実質的に粗大なフラクションが気管支拡張薬を含み、実質的に微細なフラクションがコルチコステロイドを含むことが好ましい。
【００２０】
あるいは、本発明の組成物は、全身的に活性な薬剤１種以上を供給することができ、その場合、実質的に粗大なフラクションは、例えば気管支拡張薬を含んでよく、かつ微細フラクションが活性剤、例えば抗生物質又は大きい高分子（macromolecule）を含んでもよい。そのような大きな高分子は、ポリペプチド、例えばインシュリン、成長ホルモン、ロイプロリド、インターフェロン及び上皮小体ホルモン（parathyroid hormone）；及び鎮痛性化合物（例えばモルフィネ、Ｍ６Ｇ及びフェンタニール）を含むが、これらに限定はされない。
【００２１】
実質的に微細なフラクション及び／又は実質的に粗大なフラクションは、例えば吸収促進剤も含む。
【００２２】
あるいは、又は補足的に、実質的に粗大なフラクションは、シグナル物質（signaling agent）、例えばフレーバー剤を含んでもよい。フレーバー剤という用語は、甘味剤を含むと解釈すべきである。任意の慣用の公知フレーバー剤も使用してよい。そのようなフレーバー剤は、ペパーミント油、メントール、糖、アスパルテーム、チクロ、及びサッカリン及びこれらの塩又は前記の任意の組合せを含むが、これらに限定はされない。
【００２３】
そのため、本発明のこの態様では、実質的に粗大なフラクションは、シグナル物質と、患者の中央気道／上部気道で活性な活性成分とを含み、他方、実質的に微細なフラクションは、肺末梢で活性な薬剤を含むことができる。
【００２４】
従って、本発明のもう１つの特徴により、第一活性成分を含む実質的に微細なフラクションと、シグナル物質及び第二活性成分を含む実質的に粗大なフラクションとを含む、医薬組成物が提供される。
【００２５】
実質的に粗大なフラクションがシグナル物質と第二活性成分とを含む場合は、シグナル物質と第二活性成分とは、実質的に類似の空気力学的粒径の粒子を含んでよい。
【００２６】
あるいは、シグナル物質は、実質的に第二活性成分より大きい空気力学的粒径を有する粒子を含んでもよい。従って、絶対に不可欠ではないが、そのような組成物は任意選択的に、トリモーダル組成物の形態であってよい。
【００２７】
本発明の好ましい医薬組成物は、呼吸障害、特に喘息及び慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease：ＣＯＰＤ）の治療に最も有利である。
【００２８】
呼吸及び／又は全身的疾患の治療において、医薬組成物を呼吸管へ供給することができる。例えば、呼吸管への供給は、頬側供給、鼻側供給又は吸入による供給を含んでもよい。呼吸管への好ましい供給形式は、肺への吸入である。従って、医薬組成物は、吸入器、例えば定量噴霧式吸入器又はドライパウダー式吸入器、注入器又はネブライザー又は吸入可能薬剤を投与する任意の他の慣用の公知方法により投与することができる。
【００２９】
吸入による投与の際に、医薬組成物は、加圧エアロゾールの形態であってよい。従って、本発明のもう１つの特徴により、前記の医薬組成物を、少なくとも好適な噴射剤と、任意選択的に界面活性剤又は界面活性剤の混合物と混合して含む、加圧エアロゾールによる投与に好適な医薬製剤が提供される。噴射剤は、好ましくは、非ＣＦＣ噴射剤、例えばヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）である。例えば、ＥＰ０３７２７７７、ＷＯ９１／０４０１１、ＷＯ９１／１１１７３、ＷＯ９１／１１４９５及びＷＯ９１／１４４２２に開示されたものを含む、任意の慣用の公知ＨＦＡ噴射剤を使用することができる。しかしながら、最も好ましいＨＦＡは、フルオロアルカン、例えば、フルオロメタン又はフルオロエタン又はフルオロアルカンの混合物である。そのようなフルオロアルカンは、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、１,２−ジクロロテトラフルオロエタン、トリクロロトリフルオロエタン及びクロロペンタフルオロエタンを含むが、これらに限定はされない。最も好ましいのは、ＨＦＡ１３４（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）又はＨＦＡ２２７である。存在する噴射剤の量は、変化させることができるが、一般に、医薬組成物と噴射剤との割合は、１：３００〜１：５であろう。噴射剤の混合物、例えばＨＦＡ１３４とＨＦＡ２２７との混合物も使用することができる。本発明のエアロゾール組成物は、噴射剤を有する活性成分の溶液又は懸濁液として存在することができる。
【００３０】
本発明の加圧エアロゾール製剤は、任意の慣用の公知吸入装置で投与することができる。
【００３１】
もう１つの態様では、医薬組成物は乾燥粉末製剤として投与することができる。従って、任意選択的に、好適なアジュバント、希釈剤又はキャリアと混合された前記の医薬製剤を含み、ドライパウダー式吸入器により投与するのに好適な医薬製剤が、本発明により提供される。製剤が、アジュバント、希釈剤又はキャリアを含む場合に、乾燥粉末製剤に使用される任意の慣用成分、例えば糖を使用でき、これらには、デキストラン、マンニトール及びラクトース（例えばα−ラクトース一水和物）が挙げられるが、これらに限定はされない。好ましくは、医薬組成物とキャリアとの割合は、０．０１：１〜５０：１である。
【００３２】
本発明の乾燥粉末製剤は、任意の慣用の公知吸入装置で投与することができる。
【００３３】
ドライパウダー式吸入器において、実質的に粗大なフラクションと実質的に微細なフラクションとは、同時に、連続的に又は別個に投与することができる。
【００３４】
しかしながら、好ましい装置は、国際特許出願番号ＷＯ９２／００７７１に記載されているＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲとして市販されているもの及び／又は国際特許出願番号ＷＯ９３／１６７４８に記載されているＴＥＣＨＮＯＨＡＬＥＲとして市販されているものである。
【００３５】
あるいは、製剤は、慣用のネブライザーにより投与することができる。好適なネブライザー製剤は、本発明の医薬組成物が無菌等張溶媒中に微細に分配された形態の懸濁液からなる。懸濁液は、エアジェット、超音波振動板上への滴下、小さいオリフィスを押通らせることにより、又は他の公知タイプのネブライザーにより噴霧することができる。公知タイプのネブライザーは、単位用量ネブライザーをふくみ、これは、Ｄｏｌｏｖｉｃｈ，Ｍ．“Ｎｅｗ  Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ−ｆｒｅｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｕｎｄｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９９；１２（ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ９−Ｓ１７に記載されるものを含み、例えば、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Boehringer Ingelheim社製）、ＡＥＲX（登録商標：Aradigm社製）及びＡｅｒｏＤｏｓｅ（Aerogen社製）である。
【００３６】
吸入治療のために、医薬組成物を、好ましくは他の認知された機構、例えばスプレー乾燥、同時微粉砕（co-milling）により、微粉化するか又はサイズを減じる。
【００３７】
患者に投与すべき医薬組成物の投薬量は、特に、治療される疾患の性質及び重症度及び投与方法に応じて変化させることができる。吸入治療により投与される組成物については、投与された医薬組成物の量は、特に、医薬品の性質、治療すべき疾患、投与の方法等に応じて変化させることができる。従って、例えば、医薬が抗生物質を含むか又は投与方法がネブライザーによる場合、投薬量は、好ましくは１μｇ〜５００ｍｇの範囲にある。これは、定量（metered dose）又は作動（actuation）当たり、１μｇ〜５００ｍｇであるか、又は複数の定量又は作動から１μｇ〜５００ｍｇであってよい。あるいは、特に他の投与方法が使用される場合は、投薬量は、１μｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは１μｇ〜２０ｍｇ、特に１μｇ〜５ｍｇの範囲であってよい。
【００３８】
特に好ましい態様では、吸入器の各定量又は作動は、一般に、３μｇ〜２００μｇの粗大フラクション（例えば好ましくは３〜５０μｇの気管支拡張薬）と、２０μｇ〜１０００μｇの微細フラクション（例えば好ましくは２０〜５００μｇのコルチコステロイド）とを含有する。本発明の医薬組成物の投与回数は、変化させてもよいが、最も好ましくは、医薬組成物は、毎日、１回又は２回投与される。
【００３９】
実質的に粗大な活性成分との同時投与により、治療に有効な量の実質的に微細な活性成分を患者の肺に供給する方法が、本発明により提供される。本発明の供給方法において、実質的に粗大なフラクションと実質的に微細なフラクションとは、同時に、連続して、又は別個に投与することができる。
【００４０】
好ましい態様では、実質的に粗大なフラクションは、患者の中央又は上部気道に供給され、実質的に微細なフラクションは肺末梢に供給される。最も好ましい態様では、粗大フラクションと微細フラクションとは、前記のように、単一の組成物として、同時に供給される。あるいは、特に、粗大フラクションが、例えば、気管支拡張薬を含むならば、粗大フラクションと微細フラクションとは、連続して供給することができる。従って、例えば本発明の方法は、粗大フラクションの投与と、その後の微細フラクションの連続投与とを含む。
【００４１】
本発明のもう１つの特徴により、呼吸障害の治療法が提供される。この治療法は、抗炎症剤の実質的に微細なフラクションと、気管支拡張薬の実質的に粗大なフラクションとの治療に有効な量を、そのような疾患の患者に、同時に、連続的に又は別個に投与するステップを含む。
【００４２】
本発明のもう１つの方法では、実質的に微細なフラクションは、前記の高分子、抗生物質、粘液溶解剤等を任意選択的に吸収促進剤と組合せて含むことができる。
【００４３】
シグナル物質を含む場合、シグナル物質は、活性成分と同時に、連続して又は別個に投与することができる。あるいは、シグナル物質は、粗大又は微細フラクションの一方又は他方と同時に供給できるが、残った方の粗大フラクション又は微細フラクションとは別個に又は連続して供給される。シグナル物質は、それ自体、好ましくは実質的に粗大な粒子からなるので、本発明の好ましい態様では、シグナル物質は、粗大フラクションと同時に投与することができる。
【００４４】
更に、コルチコステロイド及び気管支拡張薬の治療に有効な量を、ＣＯＰＤにかかっている患者に、同時に、連続して、又は別個に投与することを含む、ＣＯＰＤの治療法を提供する。
【００４５】
本発明の方法では、抗炎症剤と気管支拡張薬とは、別個の組成物として投与してよく、同時に、連続して、又は別個に又は単一の組合せ製品として投与してもよい。吸入器の各定量又は作動は、一般に、３μｇ〜５０μｇの気管支拡張薬と、２０μｇ〜５００μｇの抗炎症剤とを含有する。本発明の医薬組成物の投与の回数は、変化させることができるが、最も好ましくは、医薬組成物は、例えば喘息の治療では、毎日、１回又は２回投与される。
【００４６】
好ましい態様では、本発明の治療法は、前記の医薬組成物として、コルチコステロイドと気管支拡張薬とを、治療に有効な量で投与するステップを含む。
【００４７】
前記医薬組成物の製造における抗炎症剤の使用も提供される。
【００４８】
あるいは、前記医薬組成物の製造における気管支拡張薬の使用が提供される。
【００４９】
特に、前記医薬組成物の製造における、抗炎症剤と気管支拡張薬との混合物の使用が提供される。
【００５０】
気管支拡張薬／コルチコステロイド組合せ治療において、本発明による組成物中の気管支拡張薬とコルチコステロイドとの割合は、変化させることができるが、好ましくは、１：０．４〜１：１６７の範囲内である。
【００５１】
更に、実質的に粗大なフラクションの活性剤と実質的に微細なフラクションの活性剤とを混合し、任意選択的に、製薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又はキャリアを、同時に又は連続的に混合するステップを含む医薬組成物の製造方法が提供される。
【００５２】
種々の薬剤を、本発明の組成物と同時に、連続して又は別個に投与してもよい。そのような薬剤は、一般に、抗生物質、気管支拡張薬又は他の抗喘息薬である。そのような薬剤は、β2アゴニスト類（例えば、フェノテロール、ホルモテロール、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール及びテルブタリン）；非選択的β刺激薬類（例えば、イソプレナリン）；キサンチン気管支拡張薬類（例えば、テオフィリン、アミノフィリン及びコリンテオフィリネート）；抗コリンアゴニスト類（例えば、イプラトロピウムブロミド）；マスト細胞安定剤（例えば、クロモグリコ酸ナトリウム及びケトチフェン）；気管支抗炎症剤（例えばネドクロミルナトリウム）;及びステロイド類（例えばベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾン、ブデソニド、シクレソニド、トリアムシノロン（例えばアセトニド）及びフルニソリド）、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定はされない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
本発明を、以下に説明するが、本発明は以下の例に限定すべきものではない。
【００５４】
［例１］
［製剤］
粗大フラクションとして、６μｇの粒径が５〜６μｍのフマル酸ホルモテロールと、微細フラクションとして、１００μｇの粒径２〜３μｍのプロピオン酸フルチカゾンとを含むバイモーダル乾燥粉末吸入製剤を製造した。