(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリインフルエンザ治療用の薬物を調製するための天然のヒトα−インターフェロン、リバビリン、ｄｓＲＮＡ及びオセルタミビルの使用であって、前記ｄｓＲＮＡは、ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１２Ｕ）ｎ、ポリＡ・ポリＵ又はｒＩｎ・ｒ（Ｃ２９，Ｕ）ｎであり、ｒはリボ核酸であることを特徴とする使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、前記インターフェロンは、被験者の体重１ポンド当り少なくとも３国際単位の用量で、経口、経鼻、静脈内、筋肉内、又は皮下投与されることを特徴とする使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用であって、前記ｄｓＲＮＡが、経口、経鼻、静脈内、筋肉内、又は皮下投与されることを特徴とする使用。
【請求項４】
インフルエンザの感染の影響を緩和し、又はインフルエンザに対する抵抗性を付与するための薬物を調製するためのｄｓＲＮＡと、オセルタミビルとを併用する使用であって、被験者のインフルエンザへの暴露前に、又はインフルエンザへの暴露直後ではあるが発症前に併用し、前記ｄｓＲＮＡはｒＩｎ・ｒ（Ｃ１２Ｕ）ｎ、ポリＡ・ポリＵ又はｒＩｎ・ｒ（Ｃ２９，Ｇ）ｎであり、ｒはリボ核酸であることを特徴とする使用。
【請求項５】
トリインフルエンザの感染の影響を緩和し、又はトリインフルエンザに対する抵抗性を付与するための薬物を調製するためのｄｓＲＮＡと、オセルタミビルとを併用する使用であって、被験者のトリインフルエンザへの暴露前に、又はトリインフルエンザへの暴露直後ではあるが発症前に被験者に投与し、前記ｄｓＲＮＡはｒＩｎ・ｒ（Ｃ１２Ｕ）ｎ、ポリＡ・ポリＵ又はｒＩｎ・ｒ（Ｃ２９，Ｇ）ｎであり、ｒはリボ核酸であることを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
天然由来の複数のα−インターフェロンの混合物からなるα−インターフェロン、或いは合成の、特異的に構成された二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）、又はα−インターフェロンとｄｓＲＮＡの両方、及び他の任意の成分とを投与することによってトリインフルエンザ（ＡＶＩ）の影響と対抗する方法が提供される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
（１）α−インターフェロン、好ましくは天然の多重種のα−インターフェロン、及びそれらと併用される（２）ｄｓＲＮＡの両者の、ＡＶＩに感染したヒト患者を含む患者におけるＡＶＩに付随する症状の治療における調整された使用が記述される。好ましい治療結果及び臨床結果を得るための方法ならびに上記結果を達成するための組成物が記述される。好ましくは、ｄｓＲＮＡはα−インターフェロンと併用で投与され、好ましくは、上記ｄｓＲＮＡはｒＩｎ・ｒ（Ｃ１２Ｕ）ｎ．、ポリＡ・ポリＵ、またはｒＩｎ・ｒ（Ｃ２９，Ｇ）ｎであり、式中のｒはリボ核酸であることを示す。
【０００３】
本発明に関連して、「調整された」使用とは、独立して、（ｉ）共投与、即ち、α−インターフェロン及びｄｓＲＮＡの実質的な同時投与又は遂次投与、或いは（ｉｉ）α−インターフェロンとｄｓＲＮＡからなる組成物を併用して及び混合物として、随意の薬学的に許容される賦形剤及び／或いは担体に加えての投与を意味するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
生体内への投与のために、α−インターフェロンは、例えば、経口投与又は直腸投与のために通常の方法で製剤化されてもよい。経口投与のための製剤化には、水溶液、シロップ、エリキシル剤、粉末、顆粒、錠剤及びカプセルが包含され、これらは典型的には、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤，加湿剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、緩衝塩、香料、着色剤及び／或いは甘味剤のような通常の賦形剤を含有する。
【０００５】
本治療法のα−インターフェロン成分は、アメリカにおいて入手し得る唯一承認された天然の多重種α−インターフェロンであるＡｌｆｅｒｏｎ  Ｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標）が好ましい。それは、最初の天然起源の多重種インターフェロンであり、少なくとも７種のα−インターフェロンの不変の混合物である。対照的に、他の入手可能なα−インターフェロンは、ＤＮＡ組換え技法を用いて細菌で作られた単一分子種のα−インターフェロンである。これら単一分子種のα−インターフェロンは又構造上重要な炭化水素の構成成分が欠損しており、それは細菌による生産工程の間にこのグリコシル化過程が行われないからである。
【０００６】
組換え技法によって生成された種々のα−インターフェロンとは異なり、Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標）は、多種多様なα−インターフェロンをグリコシル化することが出来るヒトの白血球によって生成されたものである。逆相ＨＰＬＣによる検討により、Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標）は少なくとも７種のα−インターフェロン（a２、a４、a７、a８、a１０、a１６及びa１７）の不変の混合物であることが示されている。この天然起源のインターフェロンは独特の抗ウイルス性を有しており、遺伝子工学により生成されたインターフェロンとは異なる。Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標）は高純度であり、また７種のインターフェロンの天然混合物としてのその有利性を持ち、そのうちの幾つか、例えば、８ｂ種は、他の例えばイントロンＡの唯一の成分である２ｂ種よりも大きな抗ウイルス活性を有する。イントロンＡ及びロフェロンＡのような他の入手可能な組換えインターフェロンの抗ウイルス活性と比較して、Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標）の、例えば、慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療における卓越した抗ウイルス活性及び耐容性が報告されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、患者にインターフェロン、特に天然のヒトのα−インターフェロン及び合成の、特異的に構成された二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）と共に又は併用して投与することによって、ＡＶＩに対する、或いは全体として又は部分的に、ＡＶＩと類似した共通のウイルス増殖或いは病原性機構を有するＡＶＩ以外の感受性ウイルス感染に対する治療を向上させる方法を含む。えり抜きのｄｓＲＮＡは、合成の、特異的な構造を持つ二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であるＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）であって、これは他の二本鎖リボ核酸分子（ｄｓＲＮＡ）の持つ免疫刺激性及び抗ウイルス活性を保持しつつ、毒性は大いに軽減されている。他のｄｓＲＮＡのように、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）は、インターフェロン及び他のサイトカインの誘導を発現する。Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）は、２’，５’−オリゴアデニル酸シンセターゼ／ＲＮアーゼＬ及びプロテインキナーゼ酵素経路を含む種々のｄｓＲＮＡ依存性の細胞内抗ウイルス防御機構を刺激する能力を有する。
【０００８】
ミスマッチ塩基対のｄｓＲＮＡは一般化学式ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１２Ｕ）ｎを有するものであってもよい。この化学式及びそれに続く他の化学式において、ｒはリボ核酸であることを示す。本発明において使用の他のミスマッチ（不適正）塩基対のｄｓＲＮＡは、ポリ（Ｃｍ，Ｕ）及びポリ（ＣｍＧ）から選ばれた共重合ヌクレオチドに基づくものであって、これらの化学式において、ｍは４から２９の値を持つ整数であり、ｒＩｎ・ｒＣｎを改変して不対塩基（ウラシル又はグアニン）をポリリボシチジン酸（ｒＣｍ）鎖に沿って組み入れることによって形成されたポリリボイノシン酸及びポリリボシチジン酸の複合体のミスマッチ塩基対のアナログである。別法として、上記ｄｓＲＮＡは、ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ）ｄｓＲＮＡからポリリボイノシン酸（ｒＩｎ）のリボシル骨格を改変することによって、例えば、２’−Ｏ−メチルリボシル残基を含ませることによって誘導されてもよい。ミスマッチ塩基対のｄｓＲＮＡはリジンセルロースのようなＲＮＡ安定化ポリマーと複合体形成させてもよい。ｒＩｎ・ｒＣｎのこれらミスマッチ（不適正）塩基対類似体のうち、好ましいものは、一般化学式ｒＩｎ・ｒ（Ｃ１１−１４，Ｕ）ｎ又はｒＩｎ・ｒ（Ｃ２９，Ｇ）ｎのものであり、ＣａｒｔｅｒとＴｓ’ｏにより米国特許第４，１３０，６４１号明細書及び４，０２４，２２２号明細書に記載されていて、それらの開示は参照することにより本明細書に組み入れられている。それら参考書類に記載のｄｓＲＮＡは一般に本発明に記載の使用に適切である。
【０００９】
本発明に使用するためのミスマッチ塩基対ＲＮＡの他の例は、
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ４，Ｕ）
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ７，Ｕ）
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ１３，Ｕ）
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ２２，Ｕ）
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃ２０，Ｇ）及び
ｒ（Ｉ）・ｒ（Ｃｐ・２３，Ｇ＞ｐ）
を包含する。
【００１０】
別法として、上記ｄｓＲＮＡはマッチした塩基対形態であってもよく、したがってポリウリジン酸と複合体形成したポリアデニル酸（ポリＡ・ポリＵ）も又使用されてもよい。
【００１１】
α−インターフェロン及び／或いはｄｓＲＮＡは治療のために、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口腔及び舌下を含む）、膣内ならびに非経口的（皮下、筋肉内、静脈内、皮内及び硝子体内）のいずれか適当な経路によって投与されてもよい。当然のことながら、好ましい経路は投与者の状態及び年齢、感染の特質、ならびに選択された活性成分によって変動するものである。
【００１２】
インターフェロンの活性は、二本鎖ＲＮＡ薬Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）の添加により増強される可能性のあることが報告されている。インターフェロンは一定の細胞内抗ウイルス経路の活性を高めるのに対して、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）のような二本鎖ＲＮＡはこれら重要な抗ウイルス経路を完全に活性化するために必要である。インターフェロンがＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）と併用される場合、相乗的な抗ウイルス及び抗腫瘍効果が観察される。その上、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）は、既に、コロナウイルス（ＭＨＶ−３）の二つの別々の動物モデルにおいて強力な抗ウイルス活性を示している。
【００１３】
加えて、開示された治療のための併用療法における二本鎖ＲＮＡのさらなる特性として、相乗的な抗ウイルス効果及び抗腫瘍効果が、すべての三タイプのインターフェロン（α，β及びγ）と併用したＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）による治療において証明されている。これらの相乗的効果は、ＨＩＶ及び種々の異なった組織の腫瘍タイプに対して観察されている。四つのヒトの腫瘍細胞株が、種々のインターフェロンとの併用におけるＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）の抗増殖効果に対する応答について検討された。その結果は、（１）Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）は、検討されたすべての細胞株においてすべてのインターフェロンと相乗的に作用し、（２）インターフェロン抵抗性の細胞の生長阻害が低用量のＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）によって増強されることが出来、（３）インターフェロンの抗増殖効果はＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）抵抗性細胞においてＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）によって増強されることが出来、又（４）Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）はインターフェロン誘導以外の、或いはそれに加えての単数または複数の機構によって作用することを示唆した。Ｍｏｎｔｅｆｉｏｒｉ，ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ５：１９３−２０３，１９８９及びＨｕｂｂｅｌｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３７：３５９−３６５，１９８６参照。
【００１４】
これら構成成分の推奨投薬量は患者の臨床症状及び同様の感染の治療における臨床医の経験によって決定される。一般的なガイドラインとして、全身的感染治療のために利用されるＡｌｆｅｒｏｎ  Ｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標）の投薬量は、週に３回の５００万から１０００万単位（皮下投与）である。今日までの経験によれば、投薬量は患者の体重１ポンド当り３国際単位以上である。経口α−インターフェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ  ＬＤＯ）は、液体溶液として１日当り５００から２０００国際単位の範囲で投与されて来ており、体重１５０ポンドのヒトに基づいて計算すると、これは１日当り体重１ポンドにつき３．３から１３．３国際単位である。
【００１５】
我々の経験は、４５０国際単位以上のインターフェロン投薬量レベルで有益な結果が得られることを示しており、これは体重１ポンド当り３国際単位よりも大きい。これらの量は、米国特許第５，９１０，３０４号におけるＣｕｍｍｉｎｓの咽頭粘膜に対するα−インターフェロンの経口的、或いはドロップ又は錠剤としての使用に反してより大きな値である。
【００１６】
Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）の投薬計画は週二回、静脈内注入により４００ｍｇであるが、これらの投薬量及び／或いは投薬頻度は臨床医によって患者の状態に応じて変更されることがある。これらの構成成分は、同時に、例えば、α−インターフェロンとｄｓＲＮＡの混合物として、独立に、例えば、α−インターフェロン次いでｄｓＲＮＡとして投与されてもよく、或いはα−インターフェロンとｄｓＲＮＡは時間間隔をおいた様式で投与されてもよい。
【００１７】
本発明のもう一つの態様は、例えば、アルフェロンのようなα−インターフェロンと、リバビリンのようなもう一つの抗ウイルス剤とを、及び任意にある種のｄｓＲＮＡとをまた、相乗的に併用することにより、トリインフルエンザを含む急性及び慢性のウイルス感染の治療することである。
【００１８】
インターフェロン、特にα−インターフェロン及びｄｓＲＮＡは上記のように論じられた。
【００１９】
α−インターフェロン及びリバビリンの相乗的活性が、実施例１に示されるように、細胞培養においてトリウイルス（Ｄｕｃｋ／ＭＮ／１５２５／８１）を阻害することが証明されている。本研究に使用された特定の細胞はｄｓＲＮＡに対する受容体を欠損しているが、しかしながら、我々の経験に基づけば、ｄｓＲＮＡに対する受容体を有する細胞も又、α−インターフェロン、リバビリンのような抗ウイルス剤、及びＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）のようなｄｓＲＮＡの三成分投与の有益なさらに相乗的な効果をも発揮するであろうことが期待される。この三成分併用は、ＨＩＶ及び重症急性呼吸器症候群ならびにトリインフルエンザのような種々の急性又は慢性のウイルス感染の治療に有効であろうことが期待される。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、（１）インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを阻害してウイルス粒子の凝集と放出の特性を変える抗ウイルス剤、及び（２）上記のｄｓＲＮＡを併用して、インフルエンザウイルス一般に及び特にトリインフルエンザウイルスに、或いはトリインフルエンザと全般的に又は部分的に類似した共通のウイルス増殖又は病原性機構を有するトリインフルエンザ以外の感受性ウイルス感染の影響に対する抵抗性或いは治療又は上記影響の軽減をもたらすことにある。
【００２１】
抗ウイルス剤の一例として、（１）オセルタミビル又はそのカルボン酸塩或いはリン酸塩のような薬学的に許容される塩類がＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標）の商品名でＲｏｃｈｅ社から経口用の７５ｍｇ入りカプセルとして入手可能である。ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標）はインフルエンザ感染後に、及び流行季節前の予防のために使用される。
【実施例】
【００２２】
＜実施例１＞
表１と表２は、ベロ細胞において、インフルエンザＡ（Ｈ５Ｎ１）ウイルスに対してＡｌｆｅｒｏｎ  Ｎ（登録商標）をリバビリンと併用して検定した二つの実験の結果を示すものである。本検定操作には、細胞をインターフェロン誘導状態に活性化するために、ウイルスに暴露する前に、細胞と化合物を１８時間前培養すること（用量の半対数増大）が含まれた。新たなＡｌｆｅｒｏｎ  Ｎ（登録商標）、リバビリン、或いは両者が共に使用されて、ウイルス感染の際に再び添加された。ウイルス混合物を三日間培養後、目視検査を用いてウイルスによって引き起こされた細胞破壊（細胞変性効果（ＣＰＥ））の程度を評価した。
【００２３】
表１と表２は、各薬物併用において観察された細胞破壊の実際のパーセントを示す。細胞変性効果（ＣＰＥ）阻害検定の結果は、Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ（登録商標）単独では、１，０００、３，２００及び１０，０００単位／ｍｌにおいて弱い効果を持つことを示した。Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ（登録商標）とリバビリン（３２μｇ／ｍｌ）の併用は、何れかの薬物単独よりも大きなＣＰＥの抑制を示した。リバビリンは１００μｇ／ｍｌにおいて２５−５０％のＣＰＥを示した。より少ないＣＰＥ（即ち、ウイルスに対する防御）がリバビリン（１００μｇ／ｍｌ）とＡｌｆｅｒｏｎ  Ｎ（登録商標）（四通りの用量）との併用で観察された。
【００２４】
全般的な評価は、Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ（登録商標）をリバビリンと併用した場合、細胞保護に重要な改善があったということである。
【００２５】
表１は、細胞変性効果阻害検定法により決定されたベロ細胞におけるインフルエンザＡ／Ｄｕｃｋ／ＭＮ／１５２５／８１（Ｈ５Ｎ１）感染に対するＡｌｆｅｒｏｎ  Ｎとリバビリン併用の効果を示す。
【００２６】
【表１】
0005209180.tif 000002
【００２７】
実験２。表２は細胞変性効果阻害検定法により決定されたベロ細胞におけるインフルエンザＡ／Ｄｕｃｋ／ＭＮ／１５２８／８１（Ｈ５Ｎ１）感染に対するＡｌｆｅｒｏｎ  Ｎとリバビリン併用の効果を示す。
【００２８】
【表２】
0005209180.tif 000003
【００２９】
Ｃｉｎａｔｌ  Ｊ，Ｍｏｒｇｅｎｓｔｅｒｎ  Ｂ，Ｂａｕｅｒ  Ｇ，Ｃｈａｎｄｒａ  Ｐ，Ｒａｂｅｎａｕ  Ｈ，Ｄｏｅｒｒ  ＨＷ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＳＡＲＳ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００３；３６２：２９３−４参照。
【００３０】
Ｂａｒｎａｒｄ  ＤＬ，Ｓｔｏｗｅｌｌ  ＶＤ，Ｓｅｌｅｙ  ＫＬ，Ｈｅｇｄｅ  ＶＲ，Ｄａｓ  ＳＲ，Ｒａｊａｐｐａｎ  ＶＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅａｓｌｅｓ  ｖｉｒｕｓ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ５’−ｎｏｒ  ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２００１；１２：２４１−２５０参照。
【００３１】
＜実施例２＞
Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）及びオセルタミビルカルボン酸塩のインフルエンザウイルスに対する影響が検討されて、これら二つの製品の細胞変性効果が個々に決定された。Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）及びオセルタミビルカルボン酸塩が、ＭＤＣＫ（イヌ細胞）の細胞培養において、インフルエンザＡ／Ｄｕｃｋ／ＭＮ／１５２５／８１ウイルスに対して検討された。これらの化合物はウイルスを添加する前に細胞と１８時間前培養された。新たな化合物がウイルス添加時に使用された。図１に示すように、活性領域が１から３２ｇ／ｍｌのＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）処理に対して観察され、この領域において、あるマイクロウエルの細胞は保護されたが他のウエルの細胞は保護されなかった。図２に示されるように、オセルタミビルカルボン酸塩は、０．０３２μｇ／ｍｌにまで濃度を下げても活性であった。
【００３２】
＜実施例３＞
本実施例において、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）が、ＭＤＣＫ細胞におけるインフルエンザ（トリインフルエンザ）Ａ／Ｄｕｃｋ／ＭＮ／１５２５／８１ウイルスの感染に対するオセルタミビルカルボン酸塩（ＴＡＭＩＦＬＵ）との併用における効果について検討された。本検定操作には、細胞をインターフェロン誘導状態に活性化するために、ウイルスに暴露する前に、細胞と化合物を１８時間前培養すること（用量の半対数増大）が含まれた。Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）、オセルタミビルカルボン酸塩、或いは両者を共に使用して含む新たな培地が感染の際に再び添加された。ウイルスと化合物を三日間培養後、目視法ならびにニュートラルレッド染色法を用いてウイルスによって引き起こされた細胞破壊の程度を評価した。
【００３３】
得られて以下の表３に報告されたデータは、各薬物併用において観察された細胞破壊のパーセントを示している。細胞変性効果（ＣＰＥ）阻害検定の結果は、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）単独では１００μｇ／ｍｌにおいてのみ良好な効果を有することを示した。より低濃度のＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）とオセルタミビルカルボン酸塩の併用は、いくつかの組合せにおいて、何れかの薬物単独よりも大きなＣＰＥ抑制を示した。
【００３４】
以下の表は、細胞変性阻害検定法によって決定されたＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）とオセルタミビルカルボン酸塩の併用の、ＭＤＣＫ細胞におけるインフルエンザＡ／Ｄｕｃｋ／ＭＮ／１５２５／８１（Ｈ５Ｎ１）感染に対する効果を示す。
【００３５】
【表３】
0005209180.tif 000004
【００３６】
データは併用インデックス（ＣＩ）を決定するために分析されてＣｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの多重薬物効果式に基づいており（Ｃｈｏｕ，Ｔ．−Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６４３８−６４４２，１９７７）、同式においては１．０以下のＣＩ値は相乗作用を表している。その結果は表４に示されている。
【００３７】
【表４】
0005209180.tif 000005
【００３８】
分析されたすべての併用は相乗作用を示し、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）が、オセルタミビルカルボン酸塩と併用されて、オセルタミビルカルボン酸塩の、トリインフルエンザによる細胞破壊の阻止を増強する場合、細胞保護において改善をもたらすという併用の明瞭な利点を示している。
【００３９】
標準ｄｓＲＮＡとしてのＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）と標準ノイラミニダーゼ阻害剤としてのオセルタミビルの併用が、インフルエンザ、重症急性呼吸器症候群ならびにトリインフルエンザのような種々の急性及び慢性ウイルス感染の治療に有効であろうことが期待される。
【００４０】
ノイラミニダーゼ阻害剤とｄｓＲＮＡとの併用が相乗的な抗ウイルス阻害をもたらすという発見は思いがけない発見であり、予想される世界的流行のノイラミニダーゼ阻害剤単独投与による制御に関して持ち上がって来る諸問題を軽減することが大いに期待される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】実施例２におけるＡｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標）によるインフルエンザウイルスに感染した細胞のコントロールに対するパーセンテージを表すグラフである。
【図２】実施例２におけるオセルタミビルによるインフルエンザウイルスに感染した細胞のコントロールに対するパーセンテージを表すグラフである。
【図１】
0005209180.tif 000006
【図２】
0005209180.tif 000007