(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程（Ａ）：一般式（１）：
【化１】
0005373390.tif 000017
（式中、Ｒ１はアシル基を表す）で表される化合物と、一般式（２）：
【化２】
0005373390.tif 000018
で表される化合物とを、有機溶媒中、塩基存在下に反応させて一般式（３）：
【化３】
0005373390.tif 000019
で表される化合物を得る工程と、
工程（Ｂ）：前記式（３）で表される化合物を脱保護することにより、一般式（４）：
【化４】
0005373390.tif 000020
で表される化合物とする工程と、
を含むカルバペネム化合物の製造方法において、
工程（Ａ）で得られた前記式（３）で表される化合物の有機溶媒溶液を、水と二相に分離する有機溶媒存在下で、水を用いた洗浄工程に付し、
前記式（３）で表される化合物を単離することなく工程（Ａ）及び（Ｂ）を行うことを特徴とする前記式（４）で表されるカルバペネム化合物の製造方法。
【請求項２】
工程（Ａ）における前記有機溶媒が、アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、及びアミド類からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程（Ａ）における前記有機溶媒が、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、及びＮ−エチルピロリドンからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
工程（Ｂ）を、アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、及びアミド類からなる群より選ばれる１種または２種以上の有機溶媒を含む溶媒中で行う請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（Ｂ）における脱保護反応が、パラジウム触媒存在下における水素添加である請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記脱保護反応を、水相のｐＨが４〜７の条件下で行う請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法により、前記式（４）で表される化合物を得た後、前記式（４）で表される化合物を含む水溶液をさらに晶析工程に付すことを特徴とする、下記一般式（５）：
【化５】
0005373390.tif 000021
で表される（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・３水和物の製造方法。
【請求項８】
エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びアセトニトリルからなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒を水溶液に添加して晶析する請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記有機溶媒がアセトンである請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ１がジアリールオキシホスホリル基又はジアルコキシホスホリル基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ１がジフェニルオキシホスホリル基である請求項１０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（４）：【０００２】
【化１】
0005373390.tif 000002
【０００３】
で表されるカルバペネム化合物（４）の工業的に有利な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
従来、化合物（４）の製造方法としては、一般式（１）：【０００５】
【化２】
0005373390.tif 000003
【０００６】
で表される化合物（１）と一般式（２）：【０００７】
【化３】
0005373390.tif 000004
【０００８】
で表される化合物（２）とを塩基存在下で反応させて一般式（３）：【０００９】
【化４】
0005373390.tif 000005
【００１０】
で表される化合物（３）を合成し、抽出・洗浄・濃縮などの後処理を行い、クロマトグラフィーで化合物（３）を単離した後に脱保護する方法（特許文献１）や、化合物（１）と化合物（２）とを塩基存在下反応させて化合物（３）を合成し、抽出・洗浄・濃縮などの後処理を行い、晶析・濾過で化合物（３）を単離した後に脱保護する方法（特許文献２）が知られている。
【特許文献１】特開昭６０−１０４０８８号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／１１８５８６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
化合物（３）から化合物（４）を合成する際には、通常パラジウム−活性炭（以下Ｐｄ／Ｃと記す場合もある）のような不均一触媒を用いた水素添加による脱保護が行われる。一般的に、Ｐｄ／Ｃのような貴金属触媒は、チオール（ＳＨ）基を持つ化合物による触媒毒を受け易いため、触媒活性が著しく低下するなどの問題が生じ易い。【００１２】
化合物（３）は、化合物（１）と化合物（２）の反応により合成されるが、反応溶液中にチオール化合物である化合物（２）が残留する場合が多い。このような場合、化合物（３）を水素添加反応に付すためには、化合物（３）と化合物（２）とを分離する必要があり、化合物（３）の単離は有効な手段と考えられていた。そのため、上記の特許文献１、特許文献２では、合成中間体である化合物（３）を単離している。【００１３】
上記特許文献１ではカラムクロマトグラフィーで化合物（３）を単離しているが、カラムクロマトグラフィーは工業規模での製造に用いることは困難である。一方、上記特許文献２には化合物（３）を晶析により単離する方法が記載されているが、晶析工程は、７２時間以上もの長時間を要し、工業規模での製造においては、生産性の観点から満足できるものではなかった。【００１４】
本発明が解決しようとする課題は、生産性が高く、工業規模で実施可能な化合物（４）の製造方法を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは鋭意検討した結果、化合物(３)を単離することなく、有機溶媒溶液として水素添加反応に用いることで、良好な収率、品質で化合物（４）が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１６】
すなわち、本発明は
工程（Ａ）：上記式（１）で表される化合物と、上記式（２）で表される化合物とを、有機溶媒中、塩基存在下に反応させて上記式（３）で表される化合物を得る工程と、
工程（Ｂ）：上記式（３）で表される化合物を脱保護することにより、上記式（４）で表される化合物を得る工程と、
を含むカルバペネム化合物の製造方法において、
上記式（３）で表される化合物を単離することなく工程（Ａ）及び（Ｂ）を行うことを特徴とする上記式（４）で表されるカルバペネム化合物の製造方法に関する。【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。【００１８】
本明細書中で、「低級」とは、炭素原子数が１〜７個、好ましくは１〜４個であることを意味する。また、本明細書中で、「化合物（３）の有機溶媒溶液」とは、化合物（３）と有機溶媒を成分として含む液体を意味し、均一な溶液だけでなく、スラリーや懸濁液も含む。【００１９】
まず、工程（Ａ）について説明する。【００２０】
工程（Ａ）は、一般式（１）：【００２１】
【化５】
0005373390.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ１はアシル基を意味する）で表される化合物と、一般式（２）：【００２３】
【化６】
0005373390.tif 000007
【００２４】
で表される化合物とを、有機溶媒中、塩基存在下に反応させ、一般式（３）：【００２５】
【化７】
0005373390.tif 000008
【００２６】
で表される化合物を得る工程である。【００２７】
本工程で使用する化合物（１）において、Ｒ１はアシル基である。本明細書において、「アシル基」とは、オキソ酸から一個以上のヒドロキシ基を除去することにより生成される基を意味する。したがって、「アシル基」とは、狭義の意味であるカルボン酸から誘導されるアシル基（ＲＣＯ−）に限定されず、炭酸、スルホン酸、燐酸およびカルバミン酸、又はそれらの誘導体から一個以上のヒドロキシ基を除去することにより生成される基全般を意味する。【００２８】
Ｒ１のアシル基としては、脂肪族基置換アシル基、脂環式基置換アシル基、芳香族基置換アシル基、複素環基置換アシル基および芳香族基または複素環基で置換された脂肪族基を有するアシル基のようなカルボン酸、炭酸、スルホン酸、燐酸およびカルバミン酸から誘導されるアシル基が挙げられる。【００２９】
かかるアシル基の具体例を以下に示す。脂肪族基又は脂環式基置換アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等のアルカノイル基；メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等のアルキルスルホニル基；メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のＮ−アルキルカルバモイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等のアルケニルオキシカルボニル基；アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等のアルケノイル基；シクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等のシクロアルカンカルボニル基；ジエトキシホスホリル基のようなジアルコキシホスホリル基などが挙げられる。【００３０】
芳香族基置換アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル等のアロイル基；Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチルカルバモイル等のＮ−アリールカルバモイル基；ベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基；ジフェニルオキシホスホリル基等のジアリールオキシホスホリル基などが挙げられる。【００３１】
複素環基置換アシル基としては、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル等の複素環基置換カルボニル基などが挙げられる。【００３２】
芳香族基で置換された脂肪族基を有するアシル基としては、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイル等のアラルカノイル基；ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラルコキシカルボニル基；フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシアルカノイル基などが挙げられる。【００３３】
複素環基で置換された脂肪族基を有するアシル基としては、チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニル等の複素環基置換アルカノイル基などが挙げられる。【００３４】
これらのアシル基はさらに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基；塩素、臭素、沃素、フッ素のようなハロゲン；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチオ基；ニトロ基等のような適当な置換基１個以上で置換されていてもよい。そのような置換基を有する好ましいアシル基としては、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロアルカノイル基；クロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロアルコキシカルボニル基；ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル等のニトロ、ハロまたは低級アルコキシアラルコキシカルボニル基；フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、トリクロロメチルスルホニル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロアルキルスルホニル基等が挙げられる。【００３５】
上記のアシル基の中で、ジアリールオキシホスホリル基またはジアルコキシホスホリル基が好ましく、特にジフェニルオキシホスホリル基が好ましい。【００３６】
化合物（１）と化合物（２）のチオール化合物との反応は、一般に、有機塩基または無機塩基の存在下に行うことができる。【００３７】
使用する有機塩基または無機塩基としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；カルシウム等のアルカリ土類金属；水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン等のジまたはトリアルキルアミン；ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのようなＮ，Ｎ−ジアルキルアミノピリジン等のピリジン化合物；キノリン；Ｎ−メチルモルホリン等のＮ−アルキルモルホリン；Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン等のＮ，Ｎ−ジアルキルベンジルアミン；１，１，３，３−テトラメチルグアニジン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン（ＤＢＮ）；１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等を挙げることができる。【００３８】
上記の塩基の中で、有機塩基が好ましく、アミン類がより好ましい。アミン類としては、トリアルキルアミンが好ましく、特にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。【００３９】
上記塩基の使用量は臨界的なものではないが、通常、式（１）の化合物１モルに対して１．０〜５．０モル、好ましくは１．０〜４．０モルの割合で用いることができる。【００４０】
化合物（２）の使用量は、通常、式（１）の化合物１モルに対して０．９〜３．０モル、好ましくは０．９５〜２．０モル、更に好ましくは０．９９〜１．５モルの割合で用いることができる。【００４１】
反応温度は特に制限されないが、下限値は、好ましくは−４０℃以上、さらに好ましくは−３０℃以上である。上限は好ましくは３０℃以下であり、さらに好ましくは２０℃以下である。【００４２】
反応時間については特に制限されないが、通常５分〜３０時間、好ましくは１０分〜２０時間である。【００４３】
反応圧力についても特に限定はなく、通常は１気圧（１．０１３×１０５Ｐａ）で行うことができる。【００４４】
また、上記反応は、不活性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｎ−ペンタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、２−ヘキサノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類の中から適当に選択された溶媒またはそれらの混合溶媒を用いて行うことができる。【００４５】
上記の溶媒の中で、好適にはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒を用いることができ、ニトリル類及び／又はアミド類がさらに好適である。具体的には、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドンまたはそれらの混合溶媒である。中でもとりわけ好ましくはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンである。【００４６】
上記反応に用いる溶媒の量は、特に制限されないが、通常、式（１）の化合物の重量に対する重量比率として、１〜３０倍量、好ましくは２〜２０倍量である。【００４７】
上記反応により化合物（３）の有機溶媒溶液が得られる。【００４８】
工程（Ａ）で得られた化合物（３）の有機溶媒溶液は、必要に応じ、水と二相に分離する有機溶媒存在下で、水を用いた洗浄工程に付すことができる。【００４９】
工程（Ａ）で得られた化合物（３）の有機溶媒溶液が水と二相に分離すれば新たに有機溶媒を追加することなく実施することもできるが、洗浄効率を考慮して、同じ又は異なる有機溶媒を追加することができる。言うまでもなく工程（Ａ）で得られた化合物（３）の有機溶媒溶液が水と分離しなければ、新たに有機溶媒を追加すればよい。追加する有機溶媒としては、化合物（３）の有機溶媒溶液の溶媒種、化合物（３）の溶解度などにより適宜選択することができるが、たとえばｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−ブタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、２−ヘキサノンなどのケトン類等を挙げることができる。上記の溶媒の中で、好適にはｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンまたはそれらの混合溶媒を用いることができる。より好ましくは酢酸エチル、ジクロロメタン、２−ブタノンである。【００５０】
上記洗浄に用いる有機溶媒の量は、有機溶媒相と水相が二相に分離する量であれば特に制限されないが、通常、式（１）の化合物の重量に対する重量比率として、１〜３０倍量、好ましくは２〜２０倍量である。【００５１】
上記洗浄で使用する水は、酸、塩基、塩などを含んでいてもよく、用いる水の量は、水相と有機溶媒相が二相に分離する量であれば特に制限されないが、通常、式（１）の化合物の重量に対する重量比率として、１〜２０倍量、好ましくは２〜１０倍量である。なお、水による洗浄回数は特に制限されず、複数回行ってもよい。【００５２】
上記洗浄は、水相が凍結しない温度〜有機溶媒の沸点の範囲で実施できるが、通常、−１５〜３０℃、好ましくは−１０〜２５℃で行うことができる。【００５３】
化合物（３）の有機溶媒溶液に対し、次の工程（Ｂ）に用いる前に、上述の洗浄工程や、乾燥、濃縮、吸着処理（例えば、活性炭処理など）、濾過などを、必要に応じ行ってもよい。【００５４】
工業的規模で実施する場合、生産性の観点から、工程（Ａ）で得られた化合物（３）の有機溶媒溶液を、上述の洗浄工程に付し、他の後処理を実施せずにそのまま次工程に付すことが好ましい。【００５５】
工程（Ｂ）は、上記式（３）で表される化合物を脱保護することにより、一般式（４）：【００５６】
【化８】
0005373390.tif 000009
【００５７】
で表されるカルバペネム化合物を得る工程である。【００５８】
本発明によれば、化合物（３）を単離することなく工程（Ａ）及び（Ｂ）を実施するため、工程（Ｂ）において、工程（Ａ）で得られた化合物（３）の有機溶媒溶液をそのまま用いても良いし、上述の洗浄工程に付した化合物（３）の水を含有する有機溶媒溶液を用いても良いし、濃縮などにより溶媒を置換した化合物（３）の有機溶媒溶液を用いても良い。用いる有機溶媒としては特に制限されず、工程（Ａ）で使用される溶媒と同様なものが挙げられる。具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｎ−ペンタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、２−ヘキサノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類の中から適当に選択された溶媒またはそれらの混合溶媒などが挙げられる。また、新たに有機溶媒や水を追加しても良い。言うまでもなく、有機溶媒溶液は含水溶液や水飽和溶液であってもよいし、水が有機溶媒溶液と二相に分離した状態で存在してもよい。【００５９】
工程（Ｂ）に用いる有機溶媒溶液として、好ましくは炭素数３〜８のアルコールを含む溶液であり、とりわけ好ましくはｎ−ブタノールを含む溶液である。具体的にはｎ−ブタノールと酢酸エチルの混合溶媒が挙げられる。【００６０】
工程（Ｂ）に用いる際の有機溶媒溶液中の化合物（３）の濃度は、特に制限されず、通常１ｗｔ％以上、好ましくは３ｗｔ％以上であるが、更に好ましくは５〜５０ｗｔ％である。この時、化合物（３）が固体として析出したスラリー状態や油状物として析出した懸濁液となっていても、単離することなく工程（Ｂ）に用いることができる。【００６１】
化合物（３）を単離することなく工程（Ａ）及び（Ｂ）を実施するため、工程（Ａ）及び（Ｂ）は同一反応容器内で実施することもできるし、また脱保護反応を工程（Ａ）とは異なる反応容器内で実施しても良い。【００６２】
化合物（３）におけるカルボキシル基の保護基（ｐ−ニトロベンジル基）及びアミノ基の保護基（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）の脱保護は、水素添加や緩衝液中での亜鉛処理などにより行うことができるが、工業的規模で実施しやすい水素添加が特に好ましい。【００６３】
以下に水素添加による脱保護方法について詳細に説明する。【００６４】
水素添加による脱保護反応は水と前述した有機溶媒の混合溶媒中で実施される。【００６５】
脱保護反応に用いる有機溶媒の使用量は、特に制限されないが、通常、式（３）の化合物の重量に対する重量比率として、１〜３０倍量、好ましくは２〜２０倍量である。脱保護反応に用いる有機溶媒としては工程（Ａ）で挙げた不活性有機溶媒と同様の溶媒が挙げられるが、炭素数３〜８のアルコールを有機溶媒中１０〜９０ｗｔ％、好ましくは２０〜８０ｗｔ％含むことが好ましい。【００６６】
水の使用量は、特に制限されないが、通常、式（３）の化合物の重量に対する重量比率として、５〜１００倍量、好ましくは１０〜５０倍量である。なお、使用する水は、酸、塩基、塩などを含んでいてもよい。【００６７】
水素添加の水素源としては、蟻酸またはその塩や水素ガスを用いることができるが、経済性の観点から水素ガスを用いることが好ましい。水素ガスを用いる場合、通常、水素圧は大気圧（１．０１３×１０５Ｐａ）〜０．５ＭＰａの範囲で水素添加を行うことが好ましい。【００６８】
水素添加用触媒としては、例えば、白金、パラジウムなどを含有する触媒を用いることができるが、パラジウムを含有する触媒が好ましく、特に活性炭に担持させたパラジウム触媒が好ましい。【００６９】
脱保護反応は、０〜５０℃、好ましくは１５〜４０℃の温度で、１分間〜５時間処理することにより好適に脱保護を行うことができる。【００７０】
上記の水素添加では、水相のｐＨが７よりも高いか、４よりも低い場合は、生成する化合物（４）の分解物が増加する傾向があるため、水相のｐＨを４〜７に調整して行うことが望ましい。ｐＨ４〜７の酢酸緩衝液、モルホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液もしくはリン酸塩緩衝液などのような緩衝液を用いてもよいし、水相に酸、塩基を添加してｐＨ４〜７に調整してもよい。【００７１】
上記のように化合物（３）を単離することなく工程（Ａ）及び工程（Ｂ）を行うことにより得られる化合物（４）は、通常行われる後処理、例えば、濾過、分液、ｐＨ調整、抽出、洗浄、吸着処理（例えば、活性炭処理など）、濃縮、カラムクロマトグラフィー、晶析、再結晶等に付すことにより単離精製することができる。【００７２】
後処理として分液操作を実施することにより、脱保護反応で生じる脂溶性の不純物を、化合物（４）を含む水相から除去することができる。分液操作は、脱保護反応終了後に水素添加用触媒を濾過操作により除去した後に実施するのが好ましい。分液操作では、化合物（４）を含む水相と有機相が二相に分離すれば新たに有機溶媒を追加することなく実施することもできるが、洗浄効率を考慮して、同じ又は異なる有機溶媒を追加することができる。言うまでもなく水相と有機相が分離しなければ、新たに有機溶媒を追加すればよい。追加する有機溶媒としては、たとえば、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−ブタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、２−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、２−ヘキサノンなどのケトン類等を挙げることができる。上記の溶媒の中で、好適にはアルコール類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、またはそれらの混合溶媒を用いることができる。好ましくはアルコール類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類であり、更に好ましくはアルコール類である。アルコール類としては、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−ブタノールなどの炭素数３〜８のアルコールが好ましい。【００７３】
後処理として濃縮操作を実施することにより、化合物（４）を含む水相から有機溶媒を除去することができると共に、水を適度に除去することで化合物（４）の濃度を高めることができる。化合物（４）の濃度を高めることは、後述する晶析操作での結晶の回収率を向上させることにつながるため、有効な後処理方法である。しかし、化合物（４）は水溶液中での安定性が必ずしも良くないため、濃縮操作に高温かつ長時間を要する場合には、収率が低下してしまう。そのため、熱履歴を少なくすることができる薄膜蒸発機や加熱を必要としない逆浸透膜濃縮機などを使用して濃縮するのが好ましく、有機溶媒除去の観点からは、薄膜蒸発機での濃縮がより好ましい。【００７４】
後処理として活性炭処理を行うことにより、化合物（４）の水溶液を脱色できる。活性炭処理による脱色を行うと、後述する晶析操作で得られる結晶の着色が低減される。なお、上記の濃縮操作を実施し有機溶媒を除去した後に、活性炭処理を行うと、水溶液の脱色効果が高まるので、濃縮操作に次いで活性炭処理を行うのが好ましい。【００７５】
後処理として疎水性樹脂を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことにより、塩類や高極性不純物を除去することができる。脱保護を行う工程（Ｂ）などで緩衝液のような塩類を含む水を使用した場合や高極性不純物が増加した場合には、後述の晶析操作で得られる結晶中に塩類や高極性不純物が混入することがある。このような場合には、疎水性樹脂カラムクロマトグラフィーにより塩類や高極性不純物を除去することにより、結晶へのこれらの混入を低減することができる。なお、疎水性樹脂カラムクロマトグラフィーを行った後に、化合物（４）の濃度を高めるために濃縮操作を行ってもよい。【００７６】
次に上記化合物（４）の晶析方法について説明する。工程（Ｂ）で得られた化合物（４）を含む水溶液を、さらに晶析工程に付すことにより、一般式（５）：【００７７】
【化９】
0005373390.tif 000010
【００７８】
で表される（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・３水和物の結晶を得ることができる。【００７９】
以下に晶析工程について説明する。用いる水溶液としては、通常、工程（Ｂ）で得られた化合物（４）を含有する水溶液である。必要に応じて上記後処理をしたものであってもよい。また、水溶液の濃度としては、化合物（４）を１〜１０ｗｔ％含んでいることが好ましく、２〜６ｗｔ％含んでいることがさらに好ましい。【００８０】
晶析方法としては、通常実施される、濃縮晶析法、冷却晶析法、貧溶媒と混合する晶析法を単独または適宜組み合わせて実施することができる。【００８１】
好ましくは一般式（５）で表される化合物に対する貧溶媒と混合する晶析法であり、以下に貧溶媒と混合する晶析法について説明する。【００８２】
貧溶媒と混合する方法は、通常、水溶液中に貧溶媒を添加して行うが、貧溶媒中に水溶液を添加してもよい。【００８３】
上記貧溶媒としては、アルコール類、ケトン類、エーテル類、ニトリル類が挙げられ、具体的には、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどが挙げられる。好ましくはアセトンである。用いる貧溶媒の量は、水溶液に対して０．５〜１０ｖ／ｖ倍量が好ましく１〜５ｖ／ｖ倍量が特に好ましい。晶析温度は特に限定されず、−２０〜２０℃が好ましく、−１０〜１０℃が特に好ましい。ただし、水溶液中に貧溶媒を添加して晶析を行う場合は、水溶液が氷結しない温度以上にする必要がある。【００８４】
なお、晶析工程では、必要に応じ、種晶を添加してもよい。
【発明の効果】
【００８５】
本発明は、上記反応の中間生成物である化合物（３）を特に単離・精製することなく連続して行うことができる。したがって、化合物（４）を大量に製造する工業規模での製造において特に有利である。【００８６】
また、本発明は、上記反応の各工程を同一反応容器内で（すなわちワン・ポットで）行い得るという利点もある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８７】
以下に実施例、参考例を用いて、本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００８８】
以下の実施例、参考例において、化合物（３）の分析は以下のＨＰＬＣ分析条件１を用いて、化合物（４）の分析は以下のＨＰＬＣ分析条件２を用いて行った。【００８９】
［ＨＰＬＣ分析条件１］
機種：（株）島津製作所製  ＬＣ−１０Ａシリーズ
カラム：（株）ジーエルサイエンス製ＯＤＳカラム
Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／水＝４５／５５（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２６７ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度：２５℃【００９０】
［ＨＰＬＣ分析条件２］
機種：（株）島津製作所製  ＬＣ−１０Ａシリーズ
カラム：ＹＭＣ製ＯＤＳカラム
ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０３（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／燐酸緩衝液（ｐＨ５．０）＝７／１００（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２０ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度：４０℃【００９１】
（実施例１）
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３）の製造【００９２】
【化１０】
0005373390.tif 000011
【００９３】
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ジフェニルオキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート４０．０ｇと（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン２５．０ｇをアセトニトリル１２０ｍｌに加え、撹拌しながら−１０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０．５ｇを１０分かけて添加し、同温度で３時間撹拌した。反応液に、酢酸エチル２４０ｍｌ、水２００ｍｌを０〜７℃で加えて１０分攪拌した。水層を分離して得た有機層を０〜１０℃にて１０％食塩水２００ｍｌで２回、水２００ｍｌで１回洗浄して、化合物（３）の水飽和酢酸エチル溶液を得た。化合物（３）の濃度は１７ｗｔ％であった。【００９４】
（実施例２）
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（４）の製造【００９５】
【化１１】
0005373390.tif 000012
【００９６】
実施例１で得た化合物（３）の水飽和酢酸エチル溶液３１．４ｇにｎ−ブタノール２７．５ｍｌ、水２０７ｍｌおよび１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）６．７ｇを添加し、３３℃で、大気圧の水素ガスを用いて水素添加反応を行った。２．５時間後Ｐｄ／Ｃを濾過し、得られた溶液を分液し、化合物（４）２．３ｇを含む水溶液を得た。【００９７】
（実施例３）
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（４）の製造【００９８】
【化１２】
0005373390.tif 000013
【００９９】
実施例１で得た化合物（３）の水飽和酢酸エチル溶液３１．４ｇに酢酸エチル２７．５ｍｌ、水２０７ｍｌおよび１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）６．７ｇを添加し、３３℃で、大気圧の水素ガスを用いて水素添加反応を行った。２．５時間後Ｐｄ／Ｃを濾過し、得られた溶液に、ｎ−ブタノール５５ｍｌを加え、分液し、化合物（４）２．１ｇを含む水溶液を得た。【０１００】
（実施例４）
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（４）の３水和物結晶（メロペネム）の製造
実施例２で得た化合物（４）の水溶液を、氷冷下にて１０％燐酸水溶液でｐＨ５．５に調整後、減圧下７５ｇまで濃縮した。活性炭０．５ｇを添加し、氷冷下で３０分撹拌後、濾過をした。得られた水溶液を氷冷し、撹拌しながら種晶を添加し、次いでアセトン３１７ｍｌを２．５時間で添加した。更に１時間撹拌した後に、析出した結晶を濾別し、アセトン５５ｍｌで洗浄した。得られた結晶を、室温下で減圧乾燥し、化合物（４）の３水和物結晶２．４ｇを得た。【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：σ１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，２Ｈ）
水分（ＫＦ（カール・フィッシャー）法）：１２．３％
ＨＰＬＣ面積百分率：９９．２％【０１０２】
（実施例５）
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３）の製造【０１０３】
【化１３】
0005373390.tif 000014
【０１０４】
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ジフェニルオキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート１０．０ｇと（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン６．２ｇをジメチルアセトアミド４０ｍｌに加え、撹拌しながら−１０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．９ｇを１５分かけて添加し、同温度で１時間撹拌した。反応液に、酢酸エチル１２０ｍｌ、水８５ｍｌを−１０〜−５℃で加えて１０分攪拌した。水層を分離して得た有機層を０〜１０℃にて５％食塩水３６ｍｌと２規定塩酸水９ｍｌを混合した水溶液で２回、水４５ｍｌで１回洗浄して、化合物（３）の水飽和酢酸エチル溶液を得た。化合物（３）の濃度は１２ｗｔ％であった。【０１０５】
（実施例６）
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３）の製造【０１０６】
【化１４】
0005373390.tif 000015
【０１０７】
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ジフェニルオキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート２４．８ｇと（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン１５．５ｇをジメチルホルムアミド７５ｍｌに加え、撹拌しながら−１０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．５ｇを１０分かけて添加し、同温度で３時間撹拌した。反応液に、酢酸エチル１７５ｍｌ、水１２５ｍｌを−１０〜−５℃で加えて１０分攪拌した。水層を分離して得た有機層を０〜１０℃にて５％食塩水１２５ｍｌで２回、水１２５ｍｌで１回洗浄して、化合物（３）の水飽和酢酸エチル溶液を得た。化合物（３）の濃度は１８ｗｔ％であった。【０１０８】
（実施例７）
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−（ジメチルアミノカルボニル）−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３）の製造【０１０９】
【化１５】
0005373390.tif 000016
【０１１０】
ｐ−ニトロベンジル  （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ジフェニルオキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート１０．０ｇと（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプト−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン６．２ｇをアセトニトリル２０ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌの混合溶媒に加え、撹拌しながら−１０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．６ｇを１０分かけて添加し、同温度で５時間撹拌した。反応液に、酢酸エチル５０ｍｌ、水５０ｍｌを０〜７℃で加えて１０分攪拌した。水層を分離して得た有機層を０〜１０℃にて５％食塩水５０ｍｌで２回、水５０ｍｌで１回洗浄して、化合物（３）の水飽和酢酸エチル溶液を得た。化合物（３）の濃度は１７ｗｔ％であった。
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
本発明にかかる方法によれば、反応の中間生成物である化合物（３）を単離・精製することなく化合物（４）を得ることができる。したがって、化合物（４）を大量に製造する工業規模での製造において特に有利である。また得られた化合物は抗菌薬等として特に有用である。