(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
0005183302.tif 000073
［Ｒ1は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ2は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ3は水素原子を示し；
Ｒ4及びＲ5は、置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ6は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ7は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
Ｗは酸素原子又はＮＲ8を示し；
Ｒ8は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｘは酸素原子を示し；
Ｙは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ9、ＯＣＯ又はＯＳＯ2を示し；
Ｒ9は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］
【請求項２】
一般式（１）において、
Ｒ1が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基又はアラルキル基を示し；
Ｒ1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、複素環基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基及びアリール基で置換された低級アルキルアミノ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ1がアリール基、複素環基又はアラルキル基の場合、該アリール基、複素環基又は該アラルキル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ3が水素原子を示し；
Ｒ4及びＲ5が低級アルキル基を示し；
Ｒ6が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｒ7がシクロアルキル基、アリール基又は複素環基を示し；
Ｒ7がアリール基又は複素環基の場合、該アリール基又は該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｗが酸素原子又はＮＲ8を示し；
Ｒ8が水素原子又は低級アルキル基を示し；
Ｘが酸素原子を示し；
Ｙが低級アルキレン基を示し；
Ｚが酸素原子、硫黄原子、ＮＲ9又はＯＣＯを示し；
Ｒ9が水素原子又は低級アルキル基を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｒ1が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基又はアラルキル基を示し；
Ｒ1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、複素環基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基及びアリール基で置換された低級アルキルアミノ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ1がアラルキル基の場合、該アラルキル基はハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ2が低級アルキル基を示し；
Ｒ3が水素原子を示し；
Ｒ4及びＲ5が低級アルキル基を示し；
Ｒ6が低級アルキル基を示し；
Ｒ7がアリール基又は複素環基を示し；
Ｒ7がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7が複素環基の場合、該複素環基は１又は複数個の低級アルキル基を置換基として有してもよく；
Ｗが酸素原子又はＮＲ8を示し；
Ｒ8が水素原子を示し；
Ｘが酸素原子を示し；
Ｙが低級アルキレン基を示し；
Ｚが酸素原子、ＮＲ9又はＯＣＯを示し；
Ｒ9が水素原子を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｒ4及びＲ5がメチル基である請求項１〜３いずれか１記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｒ6がメチル基である請求項１〜３いずれか１記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
一般式（１）において、Ｒ7の複素環基がチオフェンである請求項１〜３いずれか１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
一般式（１）において、Ｙがメチレン基である請求項１〜３いずれか１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−フェニルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（フラン−２−イルスルホニルオキシ）フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−(２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−[４−(２−クロロフェニルスルホニルオキシ)−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−ベンジルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（２−メトキシカルボニルエチルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−ブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（４−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−[４−（４−クロロベンジルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−［４−（２−クロロベンジルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル］−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（２−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロへキシルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−(４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−(４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−(２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル)−８−（４−メチルベンソイルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン及び
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−ベンジルアミノプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルアミノプロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イル）プロピルスルホニルオキシフェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）クロロプロピルスルホニルオキシフェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（N−ジメチルアミノエチル−N−メチル）アミノプロピルスルホニルオキシフェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、及び
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（N−メチル−N−メチルアミノエチル）アミノプロピルスルホニルオキシフェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンから選択される化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩の少なくとも一つを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とするグルココルチコイド受容体モジュレーター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なスルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体又はその塩に関する。その誘導体又はその塩はグルココルチコイド受容体に対する結合活性を有し、非ステロイド構造のグルココルチコイド受容体モジュレーター（グルココルチコイド受容体アゴニスト及び／又はグルココルチコイド受容体アンタゴニスト）として有用である。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド受容体は、核内レセプタースーパーファミリーに属する９４ｋＤａのリガンド−活性化細胞内転写調節因子である。この受容体は、その転写調節作用により、炭水化物・タンパク質・脂肪等の代謝調節、免疫・炎症反応の抑制、中枢神経系の活性化、心血管系機能の調節、基礎・ストレス関連ホメオスタシス等に影響を及ぼすことが知られている。グルココルチコイド受容体が関与するとされる疾患としては、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経・免疫・内分泌のバランス異常をきたすホメオスタシス関連疾患、緑内障等が知られている（非特許文献１、特許文献１）。
【０００３】
よって、グルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する化合物は、これら疾患の予防及び／又は治療剤として有用であると考えられている。
【０００４】
グルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する化合物としては、コルチゾール、コルチコステロン等の生体内で作られるグルココルチコイド受容体アゴニスト、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニシロン等の合成グルココルチコイド受容体アゴニスト、ＲＵ４８６等の非選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニスト等が知られている（特許文献１）。
【０００５】
一方、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン構造を有する化合物が、特許文献２、特許文献３等に開示されている。特許文献２に開示されている化合物はカルボキシ基を必須とするプロテインチロシンフォスファターゼ阻害剤に関するものである。また、特許文献３には、非常に膨大な数の１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン構造を有する化合物及びその抗ウイルス剤としての用途が開示されている。しかし、いずれの文献にもスルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体又はその塩の具体的な開示はなされていない。
【非特許文献１】総合臨床，５４(７)，１９５１-２０７６(２００５)
【特許文献１】特開２００２−１９３９５５号公報
【特許文献２】国際公開第０４／０９９１９２号パンフレット
【特許文献３】特開平５−１４８２４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体又はその塩の合成研究及びその誘導体の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は新たな化学構造を有するスルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体又はその塩の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【０００８】
その誘導体又はその塩の化学構造的特徴は、下記一般式（１）のＡ部にスルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を有する点である。
【化１】
0005183302.tif 000002
【０００９】
また、本発明者等はその誘導体又はその塩の薬理作用について研究した結果、その誘導体又はその塩がグルココルチコイド受容体に対して優れた結合活性を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は下記一般式（１）で表される化合物又はその塩及びそれらの少なくとも一つを含む医薬組成物に関する。また、その医薬用途における好ましい発明はグルココルチコイド受容体モジュレーターに関するものである。その対象疾患としては、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経・免疫・内分泌のバランス異常をきたすホメオスタシス関連疾患、緑内障等が挙げられる。特に好ましい発明はこれらの疾患の予防及び／又は治療剤に関する発明である。
【化２】
0005183302.tif 000003
【００１１】
［Ｒ1は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ2は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ3は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ6は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ7は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ8を示し；
Ｒ8は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し；
Ｙは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ9、ＯＣＯ又はＯＳＯ2を示し；
Ｒ9は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。以下、同じ。］
【発明の効果】
【００１２】
本発明は医薬として有用なスルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体又はその塩（以下、「本発明化合物」とする）を提供する。本発明化合物は優れたグルココルチコイド受容体結合活性を有し、グルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用である。特に、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経・免疫・内分泌のバランス異常をきたすホメオスタシス関連疾患、緑内障等の疾患の予防又は治療剤として有用であることが期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書中で使用される文言（原子、基等）の定義について以下に詳しく説明する。また、以下、文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲及び特に好ましい範囲も準用する。
【００１４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００１５】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個の直鎖又は分枝のアルキル基を示し、炭素原子数が１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基が好ましく、炭素原子数が１〜４個の直鎖又は分枝のアルキル基がより好ましい。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００１６】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示し、炭素原子数が２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニル基が好ましく、炭素原子数が２〜４個の直鎖又は分枝のアルケニル基がより好ましい。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００１７】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜８個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示し、炭素原子数が２〜６個の直鎖又は分枝のアルキニル基が好ましく、炭素原子数が２〜４個の直鎖又は分枝のアルキニル基がより好ましい。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。
【００１８】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個のシクロアルキル基を示し、炭素原子数が３〜６個のシクロアルキル基がより好ましい。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。
【００１９】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
【００２０】
「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
【００２１】
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン環等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００２２】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００２３】
不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン環等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環等が挙げられる。
【００２４】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００２５】
「アラルキル基」とは、低級アルキル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、アントリルメチル、フェナントリルメチル基等が挙げられる。
【００２６】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００２７】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００２８】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２９】
「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示し、炭素原子数が１〜６個の直鎖又は分枝のアルキレン基が好ましく、炭素原子数が１〜４個の直鎖又は分枝のアルキレン基がより好ましい。具体例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。
【００３１】
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方又は両方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジチメルアミノ、ジエチルアミノ、エチル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
【００３２】
「低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基」とは、１又は複数個の低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基を示す。
【００３３】
「アリール基で置換された低級アルキルアミノ基」とは、１又は複数個のアリール基で置換された低級アルキルアミノ基を示す。
【００３４】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニル基」及び「置換基を有してもよい低級アルキレン基」とは、下記、α1群から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」及び「低級アルキレン基」を示す。
【００３５】
［α1群］
ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基、アリール基で置換された低級アルキルアミノ基、ニトロ基及びシアノ基。
【００３６】
「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環基」及び「置換基を有してもよいアラルキル基」とは、下記、β1群から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」「アリール基」、「複素環基」及び「アラルキル基」を示す。
【００３７】
［β1群］
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ニトロ基及びシアノ基。
【００３８】
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は、２又は３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子も「基」の概念に含まれる。
【００３９】
本発明でいう「グルココルチコイド受容体モジュレーター」とは、グルココルチコイド受容体と結合することにより、医薬的作用を発現させるものをいう。例えば、グルココルチコイド受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
【００４０】
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はない。具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００４１】
本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００４２】
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、その異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４３】
本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、その互変異性体も本発明に含まれる。
【００４４】
本発明化合物に結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。
【００４５】
（ａ）本発明化合物の例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【化３】
0005183302.tif 000004
【００４６】
（ａ１）Ｒ1は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し；及び／又は、
（ａ２）Ｒ2は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ａ３）Ｒ3は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ａ４）Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ａ５）Ｒ6は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ａ６）Ｒ7は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；及び／又は、
（ａ７）Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ8を示し；及び／又は、
（ａ８）Ｒ8は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ａ９）Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し；及び／又は、
（ａ１０）Ｙは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；及び／又は、
（ａ１１）Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ9、ＯＣＯ又はＯＳＯ2を示し；及び／又は、
（ａ１２）Ｒ9は水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。
【００４７】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）、（ａ１０）、（ａ１１）及び（ａ１２）の組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００４８】
（ｂ）本発明化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００４９】
（ｂ１）Ｒ1が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基又はアラルキル基を示し；
Ｒ1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、複素環基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基及びアリール基で置換された低級アルキルアミノ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ1がアリール基、複素環基又はアラルキル基の場合、該アリール基、該複素環基又は該アラルキル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；及び／又は、
（ｂ２）Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｂ３）Ｒ3が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｂ４）Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｂ５）Ｒ6が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｂ６）Ｒ7がシクロアルキル基、アリール基又は複素環基を示し；
Ｒ7がアリール基又は複素環基の場合、該アリール基又は該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；及び／又は、
（ｂ７）Ｗが酸素原子又はＮＲ8を示し；及び／又は、
（ｂ８）Ｒ8が水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｂ９）Ｘが酸素原子又は硫黄原子を示し；及び／又は、
（ｂ１０）Ｙが低級アルキレン基を示し；及び／又は、
（ｂ１１）Ｚが酸素原子、硫黄原子、ＮＲ9又はＯＣＯを示し；及び／又は、
（ｂ１２）Ｒ9が水素原子又は低級アルキル基を示す。
【００５０】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）、（ｂ７）、（ｂ８）、（ｂ９）、（ｂ１０）、（ｂ１１）及び（ｂ１２）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。また、その選択された条件は、（ａ）の条件と組み合わせることもできる。
【００５１】
（ｃ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００５２】
（ｃ１）Ｒ1が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基又はアラルキル基を示し；
Ｒ1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、複素環基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基及びアリール基で置換された低級アルキルアミノ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ1がアラルキル基の場合、該アラルキル基はハロゲン原子及び低級アルキル基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；及び／又は、
（ｃ２）Ｒ2が低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｃ３）Ｒ3が水素原子を示し；及び／又は、
（ｃ４）Ｒ4及びＲ5が低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｃ５）Ｒ6が低級アルキル基を示し；及び／又は、
（ｃ６）Ｒ7がアリール基又は複素環基を示し；
Ｒ7がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよく；
Ｒ7が複素環基の場合、該複素環基は１又は複数個の低級アルキル基を置換基として有してもよく；及び／又は、
（ｃ７）Ｗが酸素原子又はＮＲ8を示し；及び／又は、
（ｃ８）Ｒ8が水素原子を示し；及び／又は、
（ｃ９）Ｘが酸素原子を示し；及び／又は、
（ｃ１０）Ｙが低級アルキレン基を示し；及び／又は、
（ｃ１１）Ｚが酸素原子、ＮＲ9又はＯＣＯを示し；及び／又は、
（ｃ１２）Ｒ9が水素原子を示す。
【００５３】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）、（ｃ８）、（ｃ９）、（ｃ１０）、（ｃ１１）及び（ｃ１２）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。また、その選択された条件は、（ａ）及び／又は（ｂ）の条件と組み合わせることもできる。
【００５４】
（ｄ）本発明化合物におけるさらに好ましい例の一つとして、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。
【００５５】
一般式（１）において、Ｒ4及びＲ5がメチル基であり、及び、上記（ａ）、（ｂ）及び／又は(ｃ)の条件を充足する化合物又はその塩。
【００５６】
（ｅ）本発明化合物におけるさらに好ましい例の一つとして、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。
【００５７】
一般式（１）において、Ｒ6がメチル基であり、及び、上記（ａ）、（ｂ）及び／又は(ｃ)の条件を充足する化合物又はその塩。
【００５８】
（ｆ）本発明化合物におけるさらに好ましい例の一つとして、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。
【００５９】
一般式（１）において、Ｒ7の複素環基がチオフェンであり、及び、上記（ａ）、（ｂ）及び／又は(ｃ)の条件を充足する化合物又はその塩。
【００６０】
（ｇ）本発明化合物におけるさらに好ましい例の一つとして、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。
【００６１】
一般式（１）において、Ｘが酸素原子であり、及び、上記（ａ）及び／又は（ｂ）の条件を充足する化合物又はその塩。
【００６２】
（ｈ）本発明化合物におけるさらに好ましい例の一つとして、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。
【００６３】
一般式（１）において、Ｙがメチレン基であり、及び、上記（ａ）、（ｂ）及び／又は(ｃ)の条件を充足する化合物又はその塩。
【００６４】
（ｉ）本発明化合物におけるＲ1ＳＯ2−Ｗ−の置換位置として、一般式（１）において、Ｒ1ＳＯ2−Ｗ−がベンゼン環の４位又は５位に置換している場合が挙げられ、４位に置換している場合がより好ましい。
【００６５】
尚、この条件（ｉ）と前記（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００６６】
（ｊ）本発明化合物におけるＲ2Ｏ−の置換位置として、一般式（１）において、Ｒ2Ｏ−がベンゼン環の２位に置換している場合が挙げられる。
【００６７】
尚、この条件（ｊ）と前記（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）の条件を充足する化合物又はその塩が特に好ましい。
【００６８】
（ｋ）本発明化合物における特に好ましい具体例として下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【００６９】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７０】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−フェニルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７１】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７２】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７３】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（フラン−２−イルスルホニルオキシ）フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７４】
・７−(２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７５】
・７−[４−(２−クロロフェニルスルホニルオキシ)−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７６】
・７−（４−ベンジルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７７】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（２−メトキシカルボニルエチルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７８】
・７−（４−ブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７９】
・７−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８０】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８１】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（４−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８２】
・７−[４−（４−クロロベンジルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８３】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８４】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８５】
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８６】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８７】
・７−［４−（２−クロロベンジルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル］−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８８】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（２−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８９】
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９０】
・７−（４−シクロへキシルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９１】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９２】
・７−(４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９３】
・７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９４】
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９５】
・７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９６】
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９７】
・７−(４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９８】
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９９】
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１００】
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０１】
・８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０２】
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０３】
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０４】
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０５】
・７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０６】
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０７】
・７−(２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル)−８−（４−メチルベンソイルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０８】
・８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０９】
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１０】
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１１】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１２】
・７−（４−ベンジルアミノプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１３】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルアミノプロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１４】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イル）プロピルスルホニルオキシフェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１５】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）クロロプロピルスルホニルオキシフェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１６】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（N−ジメチルアミノエチル−N−メチル）アミノプロピルスルホニルオキシフェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１７】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（N−メチル−N−メチルアミノエチル）アミノプロピルスルホニルオキシフェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１８】
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例『製造例の項』で詳細に説明する。また、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。尚、下記の合成経路中で示されているｈａｌはハロゲン原子、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニル、PGは保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉve  Ｇｒｏｕｐ）を示す。
【０１１９】
本発明化合物（Ｉ）−（ａ）（一般式（１）において、Ｘが酸素原子、Zが酸素原子、硫黄原子、OCO、OSO２、である化合物）は合成経路１に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）と対応するハロゲン化物（ＩＩI）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とする）、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」とする）、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、０℃から５０℃で、１時間から２４時間反応することにより、本発明化合物（I）−（ａ）を得ることができる。
【化４】
0005183302.tif 000005
【０１２０】
本発明化合物（I）−（ｂ）（一般式（１）において、Ｘが酸素原子、ZがＮＲ９でＲ９が水素原子、である化合物）は合成経路２に従い合成することができる。すなわち、化合物（IV）と対応するハロゲン化物（ＩＩI）をＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、０℃から５０℃で、１時間から２４時間反応することにより、化合物（V）が得られる。得られる化合物（V）をＤＭＦ、ジクロロメタン等の有機溶媒中、ピペリジン等の塩基存在下、０℃から５０℃で、５分間から２４時間処理することにより、本発明化合物（I）−（ｂ）を得ることができる。
【化５】
0005183302.tif 000006
【０１２１】
化合物（ＩＩ）−（ａ）（前記の化合物（ＩＩ）において、Wが酸素原子、Yがメチレン基、Zが酸素原子、である化合物）は合成経路３に従い合成することができる。すなわち、化合物（VI）と対応するボロン化合物（VＩＩ）をＤＭＦ、１，４−ジオキサン、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０℃から１２０℃で、１０分間から４８時間反応することにより、化合物（VＩＩI）が得られる。得られる化合物（VＩＩI）の保護基を適切な条件で脱保護することにより、化合物(ＩＩ)−（ａ）を得ることができる。
【化６】
0005183302.tif 000007
【０１２２】
また、化合物（ＩＩ）−（ｂ）（前記の化合物（ＩＩ）において、WがNH、Yがメチレン基、Zが酸素原子、である化合物）は合成経路４に従い合成することができる。すなわち、化合物（VI）と対応するボロン化合物（IX）をＤＭＦ、１，４−ジオキサン、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０℃から１２０℃で、１０分間から４８時間反応することにより、化合物（X）が得られる。得られる化合物（X）をDMF、メタノール等の溶媒中、塩化すず（ＩＩ）や鉄等の還元剤存在下、室温から１００℃で、１時間から２４時間反応することにより、化合物（ＩＩ）−（ｂ）を得ることができる。
【化７】
0005183302.tif 000008
【０１２３】
化合物（VI）は合成経路５に従い合成することができる。すなわち、化合物（XI）と対応するフェノール（XＩＩ）をベンゼン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等の試薬存在下、室温で１時間から２日間反応させることにより化合物（VI）を得ることができる。
【化８】
0005183302.tif 000009
【０１２４】
化合物（ＩＩ）−（ｃ）（前記の化合物（ＩＩ）において、Wが酸素原子、Yがメチレン基、ZがOCO、である化合物）は合成経路６に従い合成することができる。すなわち、化合物（XＩＩI）と対応するボロン化合物（VＩＩ）をＤＭＦ、１，４−ジオキサン、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０℃から１２０℃で、１０分間から４８時間反応することにより、化合物（XIV）が得られる。得られる化合物（XIV）をジエチルエーテル、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤存在下、０℃から５０℃で、１時間から２４時間処理することにより、化合物（XV）が得られる。得られる化合物（XV）と塩化メタンスルホニルをジクロロメタン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、０℃から室温で、３０分間から２４時間反応させた後、対応するカルボン酸（XVI）をＤＭＦ、ＴＨＦ、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から１００℃で、１時間から４８時間反応することにより、化合物（XVＩＩ）が得られる。得られる化合物（XVＩＩ）と対応するハロゲン化物（XVＩＩI）をＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、０℃から５０℃で、１時間から２４時間反応することにより、化合物（XIX）を得ることができる。得られる化合物（XIX）の保護基を適切な条件で脱保護することにより、化合物(ＩＩ)−（ｃ）を得ることができる。
【化９】
0005183302.tif 000010
【０１２５】
化合物（IV）−（ａ）（化合物（ＩＶ）において、Wが酸素原子、Yがメチレン基である化合物）は合成経路７に従い合成することができる。すなわち、化合物（XI）と塩化メタンスルホニルをジクロロメタン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、０℃から室温で、３０分間から２４時間反応することにより、化合物（XX）が得られる。化合物（XX）と対応するアミン（XXI）をＤＭＦ、ＴＨＦ、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から１００℃で、１時間から４８時間反応することにより、化合物（XXＩＩ）を得ることができる。得られる化合物（XXＩＩ）と対応するボロン化合物（VＩＩ）をＤＭＦ、１，４−ジオキサン、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０℃から１２０℃で、１時間から４８時間反応することにより、化合物（XXＩＩI）を得ることができる。得られる化合物（XXＩＩI）と塩化９−フルオレニルメトキシカルボニルを１，４−ジオキサン、水等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、０℃から５０℃で、１時間から２４時間反応することにより、化合物（XXIV）を得ることができる。得られる化合物（XXIV）の保護基を適切な条件で脱保護することにより、化合物(IV)−（ａ）を得ることができる。
【化１０】
0005183302.tif 000011
【０１２６】
前記の化合物（XI）−（ａ）（前記の化合物（XI）において、R３が水素原子である化合物）及び（XＩＩI）−（ａ）（前記の化合物（XＩＩI）において、R３が水素原子である化合物）は合成経路８に従い合成することができる。すなわち、化合物（XXV）をメタノール、エタノール、ＤＭＦ等の有機溶媒中、塩化スズ（ＩＩ）、鉄等の還元剤存在下、５０℃から１２０℃で、１時間から１２時間処理することにより、化合物（XXVI）が得られる。得られる化合物（XXVI）と塩化アセチル、無水酢酸等のアセチル化剤をジクロロメタン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、０℃から５０℃で、１時間から１２時間処理することにより、化合物（XXVＩＩ）が得られる。得られる化合物（XXVＩＩ）と硝酸を水等の溶媒中、硫酸等の酸存在下、−２０℃から室温で、３０分間から１２時間反応させることにより、化合物（XXVＩＩI）を得ることができる。得られる化合物（XXVＩＩI）をメタノール等の有機溶媒中、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等の酸存在下、５０℃から還流下で、１時間から１２時間処理することにより、化合物（XXIX）が得られる。得られる化合物（XXIX）と対応するハロゲン化物（XXX）を炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、５０℃から１２０℃で、１時間から１２０時間反応することにより、化合物（XXXI）が得られる。得られる化合物（XXXI）をメタノール、エタノール、ＤＭＦ等の有機溶媒中、塩化スズ（ＩＩ）、鉄等の還元剤存在下、５０℃から１２０℃で、１時間から１２時間処理することにより、化合物（XＩＩI）を得ることができる。得られる化合物（XＩＩI）をジエチルエーテル、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤存在下、０℃から５０℃で、１時間から２４時間処理することにより、化合物（XXXＩＩ）が得られる。得られる化合物（XXXＩＩ）と対応するハロゲン化物（XVＩＩI）をＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、０℃から５０℃で、１時間から２４時間反応することにより、化合物（XI）を得ることができる。
【化１１】
0005183302.tif 000012
【０１２７】
前述したようにグルココルチコイド受容体は種々の疾患の発現に関係しており、グルココルチコイド受容体に優れた結合活性を有する本発明化合物はグルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用である。この薬理効果の詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明する。
【０１２８】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、坐剤、経皮吸収製剤、軟膏剤、エアゾール剤（吸入剤含む）等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１２９】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール
等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１３０】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１３１】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１３２】
以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３３】
［製造例］
参考例１
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１）
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（参考化合物１−（１））
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（２５．３ｇ、９７．３ｍｍｏl）を無水メタノール（５００ｍL）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（９３．３ｇ、４８７ｍｍｏl）を加え、２時間加熱還流した。反応液を放冷し、酢酸エチル（５００ｍL）及び水（１００ｍL）を加え、４規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（２００ｍL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍL、２回）、水（２００ｍL）及び飽和食塩水（２００ｍL）で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（２１．０ｇ）を黄色油状物として得た。（収率９４％）
【表１】
0005183302.tif 000013
【０１３４】
５−アセチルアミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（参考化合物１−（２））
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（参考化合物１−（１）、２１．０ｇ、９１．２ｍｍｏl）、トリエチルアミン（１９．０ｍL、１３７ｍｍｏl）を無水ジクロロメタン（４５０ｍL）に溶解し、氷冷下、塩化アセチル（１３．０ｍL、１８２ｍｍｏl）を３０分かけて、その順で滴下後、０℃で２時間撹拌した。反応液を水（２００ｍL、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍL、２回）及び飽和食塩水（２００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサン−酢酸エチル（２０：１）で濾取することにより標記参考化合物（２４．２ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９８％）
【表２】
0005183302.tif 000014
【０１３５】
３−アセチルアミノ−６−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（３））
０℃で濃硫酸（１５０ｍL）に、５−アセチルアミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（参考化合物１−（２）、１８．５ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、濃硝酸（１５０ｍL）を1時間かけて滴下した。３０分間撹拌した後、反応液を氷水（１L）に加えて、酢酸エチル（５００ｍL、２回）で抽出した。有機層を水（１L、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１L）及び飽和食塩水（１L）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより標記参考化合物（１３．４ｇ）を黄色固体として得た。(収率６２％)
【表３】
0005183302.tif 000015
【０１３６】
３−アミノ−６−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（４））
３−アセチルアミノ−６−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（３）、１３．４ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２４０ｍL）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２４．０ｍL、１９０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。炭酸水素ナトリウム（４８ｇ）で反応液を中和した後、反応液を減圧下濃縮した。反応液に酢酸エチル（５００ｍL）及び水（７００ｍL）を加えて分配した後、酢酸エチル層を水（７００ｍL）及び飽和食塩水（７００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（１１．６ｇ）を橙色固体として得た。（収率１００％）
【表４】
0005183302.tif 000016
【０１３７】
６−ブロモ−３−[（２−エトキシカルボニル）プロパン−２−イル]アミノ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（５））
３−アミノ−６−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（４）、１１．６ｇ、４２．０ｍｍｏl）、２−ブロモイソ酪酸エチル（６０．４ｍL、４１２ｍｍｏl）、よう化カリウム（７．７６ｇ、４６．２ｍｍｏl）及び炭酸セシウム（５６．１ｇ、１７２ｍｍｏl）の混合物を、８５℃で４日間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（５００ｍL）及び水（５００ｍL）を加えて分配し、水層を酢酸エチル（３００ｍL）で抽出した。有機層を合わせて、水（１L、２回）及び飽和食塩水（１L）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（５．０８ｇ）を橙色油状物として得た。（収率３１％）
【表５】
0005183302.tif 000017
【０１３８】
７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１−（６））
６−ブロモ−３−[（２−エトキシカルボニル）プロパン−２−イル]アミノ−２−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物１−（５）、１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏl）を無水エタノール（４．５ｍL）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（２４７ｍｇ、１．３０ｍｍｏl）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチル（２５ｍL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、セライトろ過した。ろ液を分配した後、水層を酢酸エチル（１０ｍL、２回）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍL、２回）、飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（５６．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。（収率７０％）
【表６】
0005183302.tif 000018
【０１３９】
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１−（７））
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３８．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏl）を無水テトラヒドロフラン（０．５ｍL）に懸濁した。０℃で、７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１−（６）、１０１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏl）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍL）溶液を滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍL）、水（１０ｍL）及び１規定塩酸（２ｍＬ）を順次加えて分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（６７．４ｍｇ）を橙色アモルファスとして得た。（収率７４％）
【表７】
0005183302.tif 000019
【０１４０】
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１）
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１−（７）、６２．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、よう化メチル（６８．６μL、１．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍL）に懸濁し、室温で２．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍL）及び水（１０ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（４５．５ｍｇ）を橙色アモルファスとして得た。（収率６９％）
【表８】
0005183302.tif 000020
【０１４１】
参考例２
７−ブロモ−８−クロロメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物２）
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１、３７．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０．９μL、０．１５０ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１０．７μL、０．１３８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍL）及び水（１０ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２８．７ｍｇ）を橙色アモルファスとして得た。（収率７２％）
【表９】
0005183302.tif 000021
【０１４２】
参考例３
７−ブロモ−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物３−１）
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１、８０５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルフェノール（３８２μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（８７４μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）の混合物を無水テトラヒドロフラン（２５ｍL）に溶解し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８８３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。５−フルオロ−２−メチルフェノール（３８２μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（８７４μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８９０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えさらに２０分間攪拌した。反応液にヘキサン（１５ｍＬ）を加え析出する固体を濾去した後、濾液を濃縮し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（９００ｍｇ）を無色固体として得た。（収率８２％）
【表１０】
0005183302.tif 000022
【０１４３】
以下、参考化合物１、１２−２及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物３−１の製造方法に準じて、参考化合物３−２〜３−４を得た。
【表１１】
0005183302.tif 000023
【０１４４】
参考例４
７−ブロモ−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物４−１）
７−ブロモ−８−クロロメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物２、１．８２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、２−メトキシアニリン（７２８μL、６．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍL）に懸濁し、８０℃で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１００ｍL）及びジエチルエーテル（１００ｍL）を加えた。有機層を水（２００ｍL、１００ｍL）及び飽和食塩水（１００ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１．４５ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。（収率６３％）
【表１２】
0005183302.tif 000024
【０１４５】
以下、参考化合物２及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２を得た。
【表１３】
0005183302.tif 000025
【０１４６】
参考例５
５−ヒドロキシ−２−ヨードアニソール（参考化合物５）
３−メトキシフェノール（６００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１．０９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍL）に溶解し、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（１００ｍL）及びジエチルエーテル（１００ｍL）を加えた。有機層を１％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍL）、水（１００ｍL）及び飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１６７ｍｇ）を無色油状物として得た。（収率１４％）
【表１４】
0005183302.tif 000026
【０１４７】
参考例６
２−ヨード−５−メトキシメトキシアニソール（参考化合物６）
５−ヒドロキシ−２−ヨードアニソール（参考化合物５、４．３０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、クロロジメチルエーテル（２．４６ｍL、３２．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．９４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍL）に懸濁し、５０℃で１．５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１００ｍL）及びジエチルエーテル（２００ｍL）を加えて希釈した。水（３００ｍＬ）で洗浄後、水層をジエチルエーテル（１００ｍL）で抽出した。有機層を合わせた後、水（２００ｍL、２回）及び飽和食塩水（１００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（９５８ｍｇ）を無色油状物して得た。（収率１９％）
【表１５】
0005183302.tif 000027
【０１４８】
参考例７
２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニルボロン酸（参考化合物７−１）
２−ヨード−５−メトキシメトキシアニソール（参考化合物６、１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコレート）ジボロン（１１５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６．７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）及び二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンコンプレックス（１：１）（２７．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に懸濁し、８０℃で２．５時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（１００ｍL）及び水（１００ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（５７．６ｍｇ）を無色固体して得た。（収率８０％）
【表１６】
0005183302.tif 000028
【０１４９】
以下、市販化合物を使用し、参考化合物７−１の製造方法に準じて、参考化合物７−２を得た。
【表１７】
0005183302.tif 000029
【０１５０】
参考例８
８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物８−１）
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物３−１、２．３２ｇ、５．７０ｍｍｏl）、２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニルボロン酸（参考化合物７−１、２．４３ｇ、１１．５ｍｍｏl）、炭酸セシウム（９．４６ｇ、２９．０ｍｍｏl）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４１５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏl）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍL）に懸濁し、８０℃で５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１５０ｍL）及び水（１５０ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２．７３ｇ）を無色固体として得た。（収率９７％）
【表１８】
0005183302.tif 000030
【０１５１】
以下、参考化合物１−（６）、３−１〜３−３、４−１、４−２、７−１、７−２及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物８−１の製造方法に準じて、参考化合物８−２〜８−７を得た。
【表１９−１】
0005183302.tif 000031
【表１９−２】
0005183302.tif 000032
参考例９
８−ヒドロキシメチル−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物９）
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（７５３ｍｇ、１９．８ｍｍｏl）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍL）に懸濁した。−１０℃で、８−メトキシカルボニル−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物８−７、４．８７ｇ、１２．２ｍｍｏl）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍL）溶液を滴下し、同温で４０分攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍL）、水（１０ｍL）及び２規定塩酸（１５ｍL）を順次滴下した後、酢酸エチル（３００ｍL）を加えた。水（３００ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（４００ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１．８６ｇ）を黄色固体として得た。（収率４１％）
【表２０】
0005183302.tif 000033
【０１５２】
参考例１０
８−クロロメチル−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１０）
８−ヒドロキシメチル−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物９、４９５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２５０μL、１．８０ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１１３μL、１．４６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２３９ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。（収率４６％）
【表２１】
0005183302.tif 000034
【０１５３】
参考例１１
７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−８−(５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（化合物１１）
８−クロロメチル−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１０、２３８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェンカルボン酸（１３３ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍL）に懸濁し、８０℃で２時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍL）を加え希釈した。水（１００ｍL）及び飽和食塩水（１００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２６４ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。（収率８７％）
【表２２】
0005183302.tif 000035
【０１５４】
参考例１２
７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−８−(５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１２−１）
７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−８−(５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１１、１．５８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４００μL、６．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍL）に懸濁し、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍL）を加えて希釈し、水（１５０ｍL）及び飽和食塩水（１５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１．３８ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。（収率８５％）
【表２３】
0005183302.tif 000036
【０１５５】
以下、参考化合物９及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物１２−１の製造方法に準じて、参考化合物１２−２を得た。
【表２４】
0005183302.tif 000037
【０１５６】
参考例１３
８−［N−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−N−（２−メトキシフェニル）アミノメチル］−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１３）
７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物８−４、１０４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２２．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍL）及び水（１ｍL）の混合溶液に溶解し、塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（６０．３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍL）を加え希釈した。水（５０ｍL）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１４９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率９９％）
【表２５】
0005183302.tif 000038
【０１５７】
参考例１４
８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１４−１）
８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物８−１、２．７３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍL）及びメタノール（５ｍL）の混合溶液に溶解し、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（７．０ｍL、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル（１３０ｍL）を加え希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｍL）及び飽和食塩水（１００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（２．４１ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９７％）
【表２６】
0005183302.tif 000039
【０１５８】
以下、参考化合物３−４、８−２、８−３、８−５、１２−１及び１３を使用し、化合物１４−１の製造方法に準じて、参考化合物１４−２〜１４−７を得た。
【表２７−１】
0005183302.tif 000040
【表２７−２】
0005183302.tif 000041
参考例１５
７−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１５）
８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物８−６、２６．１ｍｇ、０．０５４４ｍｍｏl）及び塩化すず（ＩＩ）（６４．８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍL）及び無水エタノール（０．５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、８０℃で３日間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１０ｍL）で希釈した後、ｐＨが９になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出する固体をろ去した後、母液を水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１２．１ｍｇ）を茶色固体として得た。（収率５０％）
【表２８】
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【０１５９】
［実施例］
実施例１
８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（化合物１−１）
８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１４−１、６１．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（４４μL、０．３１９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１３μL、０．１６８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で３時間１５分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（６８．３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率９８％）
【表２９】
0005183302.tif 000043
【０１６０】
以下、参考化合物１４−１〜１４−５、１４−７及び市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜１−５８を得た。
【表３０−１】
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【表３０−２】
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【表３０−３】
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【表３０−４】
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【表３０−５】
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【表３０−６】
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【表３０−７】
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【表３０−８】
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【表３０−９】
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【表３０−１０】
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【表３０−１１】
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【表３０−１２】
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【表３０−１３】
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【表３０−１４】
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【表３０−１５】
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【表３０−１６】
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【表３０−１７】
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【表３０−１８】
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【表３０−１９】
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【表３０−２０】
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実施例２
７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（化合物２−１）
８−［N−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−N−（２−メトキシフェニル）アミノメチル］−７−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１４−６、３０．９ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（１６μL、０．１１５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（５μL、０．０６４６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。得られた無色アモルファスをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（３０μＬ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍL）で希釈した。水（３０ｍL）及び飽和食塩水（３０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１３．７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率５６％）
【表３１】
0005183302.tif 000064
【０１６１】
以下、参考化合物１４−６及び市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２〜２−８を得た。
【表３２−１】
0005183302.tif 000065
【表３２−２】
0005183302.tif 000066
【表３２−３】
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実施例３
７−[４−（３−ベンジルアミノプロピルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン(化合物３−１)
７−[４−（３−クロロプロピルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン(参考化合物１−５４、５０．０ｍｇ、０．０８４６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（９２．４μL、０．８４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１６．９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍL）に懸濁し、５０℃で５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（５０ｍL）を加えた。有機層を水（５０ｍL）及び飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２１．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率３８％）
【表３３】
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【０１６２】
以下、参考化合物１−５４及び市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２〜３−６を得た。
【表３４−１】
0005183302.tif 000069
【表３４−２】
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【表３４−３】
0005183302.tif 000071
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０１６３】
1)錠剤(150mg中)
本発明化合物                               1mg
乳糖                                     100mg
トウモロコシデンプン                      40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム       4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース               4mg
ステアリン酸マグネシウム                   0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０１６４】
2)カプセル剤(150mg中)
本発明化合物                                5mg
乳糖                                      135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム        4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース                4mg
ステアリン酸マグネシウム                    1.5mg
本発明化合物並びに添加剤の種類及び又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１６５】
3)点眼剤(100ml中)
本発明化合物                               100mg
塩化ナトリウム                             900mg
ポリソルベート80                           500mg
水酸化ナトリウム                           適量
塩酸                                       適量
滅菌精製水                                 適量
本発明化合物及び添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０１６６】
［薬理試験］
１．グルココルチコイド受容体（以下、「GR」とする）結合活性評価試験
GRに対する結合活性を評価するために、偏光蛍光法による受容体競合アッセイを実施した。アッセイにはGR競合アッセイキット（インビトロジェン社製、Cat No.P2816）を使用し、本キットに添付のプロットコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
【０１６７】
(試薬の調製)
GRスクリーニング緩衝液：10 mMリン酸カリウム（pH 7.4）、20 mM モリブデン酸ナトリウム（Na2MoO4）、0.1 mM エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、5 mM ジチオスレイトール（DTT）、0.1 mM安定化ペプチド、及び2% ジメチルスルホキシドの緩衝液となるよう調製した。
【０１６８】
4×GS1溶液：蛍光グルココルチコイドリガンドであるFluormoneTM GS1をGRスクリーニング緩衝液で希釈して、4 nMの溶液を調製した。
【０１６９】
4×GR溶液：リコンビナントヒトGRをGRスクリーニング緩衝液で希釈して、16 nMの溶液を調製した。
【０１７０】
(被験化合物溶液の調製)
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、GRスクリーニング緩衝液で希釈し、20μMの被験化合物溶液を調製した。
【０１７１】
(試験方法及び測定方法)
1)384穴プレートに被験化合物溶液を1ウェルあたり10μLずつ注入し、次いで、4×GS1溶液及び4×GR溶液を1ウェルあたり各々5μLずつ添加した。
【０１７２】
2)暗所かつ室温で2-4時間インキュベートした。
【０１７３】
3)マルチモードプレートリーダーAnalystTM HT（エル・ジェイ・エル  バイオシステムズ社製）を使用し、ブランクとして、被験化合物溶液及び4×GS1溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を含むウェルを用いて各ウェルの蛍光偏光を測定した。
【０１７４】
4)被験化合物溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を用いて、他は前記1〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陰性対照とした。
【０１７５】
5)被験化合物溶液に代えて2 mMデキサメタゾンを用いて、他は前記1〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陽性対照とした。
【０１７６】
(GR結合率の計算式)
GR結合率(%)は以下の式により算出した。
【０１７７】
GR結合率(%) ＝ 100×｛1−（被験化合物溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光）／（陰性対照溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光）｝
（試験結果及び考察）
試験結果の例として、被験化合物（化合物１−１、化合物１−２、化合物１−３、化合物１−４、化合物１−５、化合物１−６、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−９、化合物１−１０、化合物１−１１、化合物１−１２、化合物１−１３、化合物１−１４、化合物１−１５、化合物１−１６、化合物１−１７、化合物１−１８、化合物１−１９、化合物１−２０、化合物１−２１、化合物１−２２、化合物１−２３、化合物１−２５、化合物１−２６、化合物１−２７、化合物１−２８、化合物１−２９、化合物１−３０、化合物１−３１、化合物１−３２、化合物１−３３、化合物１−３４、化合物１−３５、化合物１−３６、化合物１−３７、化合物１−３８、化合物１−３９、化合物１−４０、化合物１−４１、化合物１−４２、化合物１−４３、化合物１−４４、化合物１−４５、化合物１−４６、化合物１−５０、化合物１−５４、化合物１−５６、化合物１−５７、化合物１−５８、化合物２−１、化合物２−２、化合物２−３、化合物２−４、化合物２−５、化合物２−６、化合物２−７、化合物２−８、化合物３−１、化合物３−２、化合物３−３、化合物３−４、化合物３−５、化合物３−６）のGR結合率(%)を表Ｉに示す。
【表Ｉ】
0005183302.tif 000072
尚、表Ｉ中、被験化合物が100%以上のGR結合率を示した場合、そのGR結合率は100%とした。
【０１７８】
表Ｉに示したとおり本発明化合物は優れたGR受容体結合活性を示した。よって、本発明化合物はGR受容体モジュレーターとして使用でき、特に、代謝異常疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、中枢神経系疾患、心血管系疾患、ホメオスタシス関連疾患、緑内障等の予防又は治療剤として有用である。