(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式からなる群より選ばれる式で示される化合物：
【化１】
0005268217.tif 000059
（式中、各Ｘは、それぞれ独立に、酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲ1からなる群より選ばれ、
各Ｒ1は、それぞれ独立に、水素、分岐もしくは非分岐のアルキル基、分岐もしくは非分岐のアルケニル基、分岐もしくは非分岐のアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、およびベンジル基からなる群から選ばれ、
各Ｒ2は、それぞれ独立に、水素、および置換もしくは非置換のアミノ酸側鎖からなる群より選ばれ、かつ
各Ｒ3は、それぞれ独立に、水素、−ＯＨ、および−ＮＨＲ１からなる群より選ばれる。なお、前記アミノ酸側鎖は、下記からなる群より選ばれる。
【化２】
0005268217.tif 000060
式中、各Ｒ4は、それぞれ独立に、水素、分岐もしくは非分岐のアルキル基、分岐もしくは非分岐のアルケニル基、分岐もしくは非分岐のアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、およびベンジル基からなる群から選ばれる。）、
【化３】
0005268217.tif 000061
、
【化４】
0005268217.tif 000062
、
【化５】
0005268217.tif 000063
、
【化６】
0005268217.tif 000064
、
【化７】
0005268217.tif 000065
、
および
【化８】
0005268217.tif 000066
。
なお、Ｍｅはメチルを、Ｐｈはフェニルを、tＢｕＯはtert−ブトキシを表す。
【請求項２】
前記式が下記からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物：
【化９】
0005268217.tif 000067
式中、各Ｒ2は、それぞれ独立に、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、および−ＣＨ2Ｐｈからなる群より選ばれる。なお、Ｍｅはメチルを、Ｐｈはフェニルを、Ｂｎはベンジルを表す。
【請求項３】
閉環触媒を用いて開環構造を含むスルファミドを反応させ、閉環スルファミド化合物を生成させる工程を含む、スルファミド化合物の調製方法であって、
前記開環構造を含むスルファミドが、下記式からなる群より選ばれる式で示され、
【化１０】
0005268217.tif 000068
（式中、各Ｘは、それぞれ独立に、酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲ1からなる群より選ばれ、
各Ｒ1は、それぞれ独立に、水素、分岐もしくは非分岐のアルキル基、分岐もしくは非分岐のアルケニル基、分岐もしくは非分岐のアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、およびベンジル基からなる群から選ばれ、かつ
各Ｒ2は、それぞれ独立に、水素、および置換もしくは非置換のアミノ酸側鎖からなる群より選ばれる。）
前記閉環スルファミド化合物が、下記式からなる群より選ばれる式で示される、スルファミド化合物の調製方法。
【化１１】
0005268217.tif 000069
（式中、各Ｘは、それぞれ独立に、酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲ1からなる群より選ばれ、
各Ｒ1は、それぞれ独立に、水素、分岐もしくは非分岐のアルキル基、分岐もしくは非分岐のアルケニル基、分岐もしくは非分岐のアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、およびベンジル基からなる群から選ばれ、
各Ｒ2は、それぞれ独立に、水素、および置換もしくは非置換のアミノ酸側鎖からなる群より選ばれ、かつ
各Ｒ3は、それぞれ独立に、水素、−ＯＨ、および−ＮＨＲ１ からなる群より選ばれる。）、
【化１２】
0005268217.tif 000070
、
【化１３】
0005268217.tif 000071
。
なお、Ｍｅはメチルを、Ｐｈはフェニルを、tＢｕＯはtert−ブトキシを表す。
【請求項４】
前記閉環触媒が、グラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記グラブス触媒が、下記からなる群より選ばれる請求項４に記載の方法。なお、Ｐｈはフェニルを、Ｃｙはシクロヘキシルを表す。
【化１４】
0005268217.tif 000072
【請求項６】
前記グラブス触媒が、下記である請求項５に記載の方法。なお、Ｐｈはフェニルを、Ｃｙはシクロヘキシルを表す。
【化１５】
0005268217.tif 000073
【請求項７】
前記開環構造が、アリル化スルファミドを含む請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記閉環スルファミド化合物が下記からなる群より選ばれる請求項３に記載の方法：
【化１６】
0005268217.tif 000074
式中、各Ｒ2は、それぞれ独立に、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、および−ＣＨ2Ｐｈからなる群より選ばれる。なお、Ｍｅはメチルを、Ｐｈはフェニルを、Ｂｎはベンジルを表す。
【請求項９】
前記反応工程が、１５−８０℃の温度で実施される請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応工程が、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、ジメトキシエタン、およびこれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒を含む溶媒系中で実施される請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応工程で得られる閉環構造の収率は、少なくとも７０％である請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】                              発明の背景
発明の技術分野
本発明は、新規なスルファミド（sulfamide ，スルホンアミド）化合物およびオレフィンメタセシス触媒（たとえばグラブス（Grubbs）触媒）などの閉環触媒の存在下で実施される閉環メタセシス反応を介した該化合物の調製方法を提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼなどの酵素の阻害剤などの多くの用途がある。
【０００２】従来技術の説明
低分子ペプチドは、大分子のペプチドの薬物動態上の欠点を克服しうる能力を有し、なおかつ分子認識しうる分子量を保持しているため、薬剤設計のための優れた出発点である。新規な製薬用試薬として、現在数々のジペプチドが開発されている（たとえばブラックバーン（Blackburn ）ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.，７：８２３−２６（１９９７）；シュレック（Schullek）ら、Anal. Biochem.，２４６：２０−２９（１９９７）など参照、なおこれらを引用することにより本明細書に記載されているものとする）。残念ながら、低分子のペプチドであっても消化不安定性の難点があり、薬剤候補としてのその使用が制限される。
【０００３】  その尿素結合部分を、非加水分解性のリンカーおよび／または水素結合受容体として利用するペプチド様物質が開発されている。さらに、環式尿素への修飾は、生物学的活性化合物に新たな下位分類を生じさせている。尿素、スルホンアミド、および他の尿素代替物を中心的要として包含する数多くの環式ＨＩＶプロテアーゼが開発されている。これらでは、水素結合する尿素結合部分が、ＨＩＶプロテアーゼの活性部位を占有している水分子に置き換わる機能が示されてきた。
【０００４】  閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応は、多くの重要な複素環式化合物（たとえばフ（Fu）ら、J. Am. Chem. Soc. ，１１５：９８５６（１９９３）など参照、引用して本明細書に記載されているものとする。）および拘束されたペプチド（たとえばミラー（Miller）ら、J. Am. Chem. Soc. ，１１７：５８５５−５８５６（１９９５）；ミラー（Miller）ら、J. Am. Chem. Soc. ，１１８：９６０６−９６１４（１９９６）；ブラックウェル（Blackwell ）ら、Angew. Chem., Int. Ed.，３７：３２８１−３２８４（１９９８）など参照、これらを引用することにより本明細書に記載されているものとする。）を構築するための極めて効果的な戦略となっている。
【０００５】  スルファミドは、数多くの製薬用試薬および合成リガンドの開発において大きな貢献を果たしてきた独特の官能基である。その尿素代替物として機能しうる能力により、新規なペプチド様物質の開発のための理想的な官能基とされ、また一方、そのキレート能力により、不斉触媒反応における新規なリガンドの開発のための理想とされてきた。このようなさまざまな性質により、新規な化学的実在物質の開発における重要な標的になっている。
【０００６】  ＡＩＤＳの作因を特定するために、その鍵となるウィルスでコードされたpol遺伝子のプロテアーゼ酵素の阻害を最優先項目に定めて、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の生体分子複製プロセスの解明に相当の尽力が注がれてきた。ＨＩＶプロテアーゼの阻害への多くの合成的取り組みは、非加水分解性遷移状態の等電子体を形成し、それが、鍵となる切断容易なアミド結合に置き換わるようなペプチド様物質を合成することに基づいている。この戦略は、数多くの新規な非ペプチド型ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成に利用されてきた。より効果的なペプチド様物質として、たとえば環式尿素（たとえばルッカ（Lucca ）ら、Drugs of the Future ，２３：９８７（１９９８）など参照）、環式スルファミド（たとえばジャドハブ（Jadhav）ら、Tetrahedron Lett. ，３６：６３８３（１９９５）など参照）、ヒドロキシエチレン／ヒドロキシエチルアミン等電子体（たとえばトーマス（Thomas）ら、Biorg. Med. Chem. Lett. ，４：２７５９（１９９４）など参照）などの合成が報告されている。
【０００７】                              発明の開示
本発明は、新規なスルファミド化合物およびそのような化合物の調製方法に広く関する。より詳細には、本発明の化合物は、下記からなる群より選ばれる式で示される。
【０００８】
【化１０】
0005268217.tif 000002
【０００９】  式中、各Ｘは、それぞれ独立に、酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲ1 からなる群より選ばれ、
各Ｒ1 は、それぞれ独立に、水素、分岐もしくは非分岐のアルキル基（好ましくはＣ1 〜Ｃ18、より好ましくはＣ1 〜Ｃ8 ）、分岐もしくは非分岐のアルケニル基（好ましくはＣ2 〜Ｃ18、より好ましくはＣ2 〜Ｃ8 ）、分岐もしくは非分岐のアルキニル基（好ましくはＣ2 〜Ｃ18、より好ましくはＣ2 〜Ｃ8 ）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ1 〜Ｃ18、より好ましくはＣ1 〜Ｃ8 ）、アリール基（好ましくはＣ6 〜Ｃ12）、２〜１５ｍｅｒのペプチド、およびベンジル基からなる群から選ばれ、
各Ｒ2 は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換のアミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチドからなる群より選ばれ、かつ
各Ｒ3 は、それぞれ独立に、水素、−ＯＨ、および−ＮＨＲ1 （ここでのＲ1 は上記で定義されるとおり）からなる群より選ばれる。
【００１０】  好ましくは、少なくとも１つのＲ2 は、下記からなる群より選ばれるアミノ酸側鎖を含む。
【化１１】
0005268217.tif 000003
【００１１】  式中、各Ｒ4 は、それぞれ独立に、水素、分岐もしくは非分岐のアルキル基（好ましくはＣ1 〜Ｃ18、より好ましくはＣ1 〜Ｃ8 ）、分岐もしくは非分岐のアルケニル基（好ましくはＣ2 〜Ｃ18、より好ましくはＣ2 〜Ｃ8 ）、分岐もしくは非分岐のアルキニル基（好ましくはＣ2 〜Ｃ18、より好ましくはＣ2 〜Ｃ8 ）、アリル基、アリール基（好ましくはＣ6 〜Ｃ12）、アシル基（好ましくはＣ2 〜Ｃ18、より好ましくはＣ2 〜Ｃ8 ）、およびベンジル基からなる群から選ばれる。
【００１２】  本発明に係る特に好ましい化合物は、下記からなる群より選ばれる化合物である。
【化１２】
0005268217.tif 000004
式中、各Ｒ2 は、それぞれ独立に、−ＣＨ3 、−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 、−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 、および−ＣＨ2 Ｐｈからなる群より選ばれる。
【００１３】  本発明の化合物は、閉環触媒を用いて、開環構造を含む鋳型のスルファミド化合物を反応させ、閉環ホスホナミド化合物を生成させることにより調製される。好ましい閉環触媒は、オレフィンメタセシス触媒、たとえばグラブス（Grubbs）触媒（たとえば米国特許第６，０４８，９９３号、第５，９１７．０７１号、第５，７５０，８１５号、第５，７１０，２９８号、第５，３４２，９０９号、第５，３１２，９４０号など参照、これらを引用することにより本明細書に記載されているものとする。）、ならびに下記文献に開示され、それを引用することにより本明細書にも記載されているものとするオレフィンメタセシス触媒である：マチアス（Matthias）、Org. Ltrs.，１（６）：９５３−５６（１９９９）；シュロック（Shrock）、Macromolecules，２９（１９）：６１１４−２５（１９９６）；シュ（Zhu ）ら、J. Amer. Chem. Soc. ，１２１（３６）：８２５１−５９（１９９９）；アレキサンダー（Alexander ）ら、J. Amer. Chem. Soc. ，１２０（１６）：４０４１−４２（１９９８）；およびキングスバリー（Kingsbury ）ら、J. Amer. Chem. Soc. ，１２１（４）：７９１−９９（１９９９）。
【００１４】  特に好ましくは、下記からなる群より選ばれるグラブス触媒である。
【化１３】
0005268217.tif 000005
【００１５】  好ましい鋳型構造はアリル化スルファミドを含み、特に好ましくは下記からなる群より選ばれる鋳型構造である。
【化１４】
0005268217.tif 000006
【００１６】  式中、
各Ｘは、それぞれ独立に、酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲ1 からなる群より選ばれ、
各Ｒ1 は、それぞれ独立に、水素、分岐もしくは非分岐のアルキル基（好ましくはＣ1 〜Ｃ18、より好ましくはＣ1 〜Ｃ8 ）、分岐もしくは非分岐のアルケニル基（好ましくはＣ2 〜Ｃ18、より好ましくはＣ2 〜Ｃ8 ）、分岐もしくは非分岐のアルキニル基（好ましくはＣ2 〜Ｃ18、より好ましくはＣ2 〜Ｃ8 ）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ1 〜Ｃ18、より好ましくはＣ1 〜Ｃ8 ）アリール基（好ましくはＣ6 〜Ｃ12）、２〜１５ｍｅｒのペプチド、およびベンジル基からなる群から選ばれ、かつ
各Ｒ2 は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換のアミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチドからなる群より選ばれる。
【００１７】  反応工程は、好ましくは約１５−８０℃、より好ましくは約３０−５５℃の温度で実施される。また、反応工程は、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、ジメトキシエタン、メタノール、水、およびこれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒を含む溶媒系中で実施することが望ましい。本発明の方法にしたがう環化スルファミド化合物の調製では、該化合物を、理論収率を１００％とするとき、少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも９０％の収率で得ることができる。
【００１８】  本発明の方法では、対称もしくは非対称いずれの環状スルファミド化合物も広範に合成しうることは評価されるであろう。さらに本発明の方法では、分子内に結合した特定の官能基をもつ鋳型であって、よく制御された反復可能な方法によって容易に所望のスルファミドに変化する鋳型を、調製することも、あるいは選択することも可能である。本発明の方法は、分子内に結合した１または複数のアミノ酸側鎖またはペプチドを含むスルファミド化合物の形成に適しており、このため、本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ、炭酸脱水酵素、レニンなどの酵素を阻害するために使用することができる。本発明の化合物は、レトロウィルス阻害剤、抗炎症剤、生物学的接合阻害剤、および除草剤としても利用することができる。
【００１９】                        発明の好ましい実施態様
実施例
以下の実施例は本発明に係る好ましい方法を説明するものである。しかしながら、これら実施例は説明のためのものであって、これにより本発明の全体の範囲がなんら限定されるべきものではないと理解されるべきである。
【００２０】  実施例ではいくつかの略称を使用する。これらの略称およびそれが意味する名称を表Ａに示す。
【表１】
0005268217.tif 000007
【００２１】  以下のいくつかの実施例においてグラブス触媒を使用した。これらの触媒は下記のとおりである。
【００２２】
【化１５】
0005268217.tif 000008
【００２３】                                実施例１
以下の実施例１Ａ−１Ｃで行う反応全体のスキームをスキームＡに示す。
【化１６】
0005268217.tif 000009
【００２４】                              実施例１Ａ
以下に示すパートＩ−IVからなる本実施例では、化合物７ａ−７ｄを使用して、それぞれ化合物８ａ−８ｄを調製した。これら化合物および該当部分の反応を、スキームＢに図示する。これ以降の手順の説明において、上記特定反応のスキーム中に記載された数字／文字略称は、上記特定化合物の化学名に従う（たとえば、“（８ｂ）”は“N,N'- スルホニルビス-L- バリンジメチルエステル”を意味する）。
【００２５】
【化１７】
0005268217.tif 000010
【００２６】Ｉ．N,N'- スルホニルビス-L- バリンジメチルエステル（８ｂ）の調製。
２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｈ−Ｖａｌ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（７ｂ）（２．６１ｇ，１５．５６ｍｍｏｌ）および続いてＣＨ2 Ｃｌ2 （８５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ3 Ｎ（４．５０ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた溶液を１５分間撹拌した。ＳＯ2 Ｃｌ2 （５９５μＬ，１．００ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）を４５分間かけてゆっくり添加し、その後得られた黄色溶液を３時間かけて室温まで暖めた。減圧下で溶媒を濃縮して１５ｍＬとした後、ＥｔＯＡｃ（２２５ｍＬ）を添加し、溶液を１０％ＮａＨＳＯ4 で２回、ＮａＨＣＯ3 水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 ）で乾燥した。溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、粗油を残留させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、１．９８ｇ（８２．６％）のスルファミド（８ｂ）が白色固体で得られた。ｍｐ＝７６−７７℃；ＴＬＣのＲf ＝０．５８（２：１
【００２７】
【数１】
0005268217.tif 000011
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ12Ｈ25Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値３２５．１４３７、検出値３２５．１４３２。
【００２８】II．N,N'- スルホニルビス-L- アラニンジメチルエステル（８ａ）の調製
スルファミド（８ｂ）の調製と同様の手順により、Ｈ−Ａｌａ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（２．１８ｇ，１５．５６ｍｍｏｌ）に、スルファミド化条件（ＳＯ2 Ｃｌ2 ，Ｅｔ3 Ｎ，ＣＨ2 Ｃｌ2 ０℃，室温，２時間）の処理を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、６１７ｍｇ（３１％）のスルファミド（８ａ）が白色固体で得られた。ｍｐ＝９１−９２℃；ＴＬＣのＲf ＝０．４０イン（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D
【００２９】
【数２】
0005268217.tif 000012
Ｃ8 Ｈ17Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値２６９．０８０７、検出値２６９．０７９１。
【００３０】III．N,N'- スルホニルビス-L- ロイシンジメチルエステル（８ｃ）およびN,N'- スルホニルビス-L- フェニルアラニンジメチルエステル（８ｄ）の調製
N,N'- スルホニルビス-L- ロイシンジメチルエステル（８ｃ）およびN,N'- スルホニルビス-L- フェニルアラニンジメチルエステル（８ｄ）を、ソワダ（Sowada），J. Prakt. Chem. ２０：３１０（１９６３）およびマクダーモット（McDermott ）ら，Org. Prep. Proc. Int. １６：４９−７７（１９８４）に記載された手順にしたがって調製した。なおこれらを引用することにより本明細書中に記載されているものとする。
【００３１】IV．N,N'- スルホニルビス［(R)-1-フェニル- エチルアミン］（８ｅ）の調製  スルファミド（８ｂ）の調製と同様の手順により、(R)-フェネチルアミン（４７１ｍｇ，５０１μＬ，３．８４ｍｍｏｌ）に、スルファミド化条件（ＳＯ2 Ｃｌ2 ，Ｅｔ3 Ｎ，ＣＨ2 Ｃｌ2 ０℃−室温，８時間）の処理を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、３５６ｍｇ（６３％）のスルファミド（８ｅ）が白色固体で得られた。ｍｐ＝９６−９７℃；ＴＬＣのＲf＝０．３７（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝
【００３２】
【数３】
0005268217.tif 000013
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ16Ｈ21Ｎ2 Ｏ2 Ｓの計算値３０５．１３２４、検出値３０５．１３２２。
【００３３】  パートＩ−IVの上記操作で使用した溶媒は塩化メチレンである。しかしながら、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、アセトン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、塩基としてＥｔ3 Ｎを使用したが、他の塩基として、ピリジン、ＮａＨＣＯ3 、Ｎａ2 ＣＯ3 、Ｋ2 ＣＯ3 、ＮａＨ，ＫＨ、第３級アミンのすべて、およびこれらの混合物を使用することができる。最後に、上記処理は、０−２０℃の温度で実施したが、約−２０−２０℃の範囲であればどの温度でも好ましい。
【００３４】                              実施例１Ｂ
以下に示すパートＩ−Ｖからなる本実施例では、化合物８ａ−８ｅを使用して、それぞれ化合物９ａ−９ｅを調製した。これら化合物および反応を、スキームＣに図示する。
【００３５】
【化１８】
0005268217.tif 000014
【００３６】Ｉ．N,N'- ビス（2-プロペニル）-N,N'-スルホニルビス-L- バリンジメチルエステル（９ｂ）の調製
１００ｍＬ丸底フラスコ中、ＣＨ3 ＣＮ（３５ｍＬ）中スルファミド（８ｂ）（５００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ2 ＣＯ3 （１．０６ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）および臭化アリルを添加した（１．１２ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）。フラスコに冷却管を取り付け、混合物を７０℃で１４時間加熱した。得られた黄橙色混合物を吸引ろ過し、溶媒を減圧除去して黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、６１９ｍｇ（９８．７％）のスルファミド（９ｂ）が清澄油で得られた。ＴＬＣのＲf ＝０．３１（１０：１
【００３７】
【数４】
0005268217.tif 000015
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ18Ｈ33Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値４０５．２０５９、検出値４０５．２０３１。
【００３８】II．N'- ビス（2−プロペニル）-N,N'-スルホニルビス-L- アラニンジメチルエステル（９ａ）の調製
上記アリル化スルファミド（９ｂ）の調製に用いた手順と同様にして、スルファミド（８ａ）（５００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）に、標準的なアリル化処理（Ｋ2 ＣＯ3 ，臭化アリル，ＣＨ3 ＣＮ７０℃，１８時間）を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、５９６ｍｇ（９２％）のスルファミド（９ａ）が黄色油で得られた。ＴＬＣのＲf ＝０．５３（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝
【００３９】
【数５】
0005268217.tif 000016
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ14Ｈ25Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値３４９．１４３３、検出値３９９．１４３６。
【００４０】III．N,N'- ビス（2−プロペニル）-N,N'-スルホニルビス-L- ロイシンジメチルエステル（９ｃ）の調製
上記アリル化スルファミド（９ｂ）の調製に用いた手順と同様にして、スルファミド（８ｃ）（２．０８ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）に、標準的なアリル化処理（Ｋ2 ＣＯ3 ，臭化アリル，アセトン還流，４８時間）を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、２．２２ｇ（８７％）のスルファミド（９ｃ）が黄色油で得られた。ＴＬＣのＲf ＝０．６４（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝
【００４１】
【数６】
0005268217.tif 000017
ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ20Ｈ37Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値４３３．２３７２、検出値４３３．２３９７。
【００４２】IV．N,N'- ビス（2-プロペニル）-N,N'-スルホニルビス-L- フェニルアラニンジメチルエステル（９ｄ）の調製
上記アリル化スルファミド（９ｂ）の調製に用いた手順と同様にして、スルファミド（８ｄ）（５００ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）に、標準的なアリル化処理（Ｋ2 ＣＯ3 ，臭化アリル，ＣＨ3 ＣＮ７０℃，１０時間）を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、５６０ｍｇ（９５％）のスルファミド（９ｄ）が黄色油で得られた。ＴＬＣのＲf ＝０．１５（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝−
【００４３】
【数７】
0005268217.tif 000018
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ26Ｈ33Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値５０１．２０５９、検出値５０１．２０４３。
【００４４】Ｖ．N,N'- ビス（2-プロペニル）-N,N'-スルホニルビス［(R)-1-フェニル- エチルアミン］（９ｅ）の調製
上記アリル化スルファミド（９ｂ）の調製に用いた手順と同様にして、スルファミド（８ｅ）（２５０ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）に、標準的なアリル化処理（Ｋ2 ＣＯ3 ，臭化アリル，ＣＨ3 ＣＮ７０℃，２４時間）を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、３１３ｍｇ（９９％）のスルファミド（９ｅ）が清澄油で得られた。ＴＬＣのＲf ＝０．５９（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝＋７７．５
【００４５】
【数８】
0005268217.tif 000019
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ22Ｈ29Ｎ2 Ｏ2 Ｓの計算値３８５．１９５０、検出値３８５．１９５８。
【００４６】  パートＩ−Ｖの上記操作ので使用した溶媒はアセトンである。しかしながら、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ＤＭＥ、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、塩基としてＫ2 ＣＯ3 を使用したが、他の塩基として、ピリジン、ＮａＨＣＯ3 、Ｎａ2 ＣＯ3 、ＮａＨ、ＫＨ、およびこれらの混合物を使用することができる。使用したアリル化剤は臭化アリルであったが、下記のものも同様に作用する：ヨー化アリル、臭化アリル・ＮａＩ、臭化アリル・ＫＩ、臭化アリル・Ｂｕ4 ＮＩ。最後に、上記処理は、５６℃または８２℃の温度で実施したが、約４０−１００℃の範囲であればどの温度でも好ましい。
【００４７】                              実施例１Ｃ
以下に示すパートＩ−Ｖからなる本実施例では、化合物９ａ−９ｅを使用して、それぞれ化合物４ａ−４ｅを調製した。これら化合物および反応を、スキームＤに図示する。
【００４８】
【化１９】
0005268217.tif 000020
【００４９】Ｉ．2 ,2'-(2S,2'S ）- ［（2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7-チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル）］-3,3'-ジメチルビス酪酸ジメチルエステル（４ｂ）の調製
１００ｍＬ丸底フラスコ中、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）中のアリル化スルファミド（９ｂ）（２００ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、該溶液にアルゴンガスを１５分間吹き込むことにより脱ガスした。グラブスメタセシス触媒（１）（１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，３ｍｏｌ％）を添加し、ただちにフラスコにアルゴン球を含む冷却器を取り付け、溶液を１．５時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、フラスコを大気に開放した。ＣＨ2 Ｃｌ2 （４０ｍＬ）およびセライト（CeliteTM）（５．０ｇ）を添加して、溶液を１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、溶液をシリカ充填カラムを通過させてろ過した。溶媒を再び減圧除去し、粗油を残留させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、１８１ｍｇ（９７％）の環式スルファミド（４ｂ）が透明固体で得られた。ｍｐ＝５７−５８℃；ＴＬＣのＲf ＝０．１１（１０：１
【００５０】
【数９】
0005268217.tif 000021
（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ16Ｈ29Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値３７７．１７４６、検出値３７７．１７４８。
【００５１】II．2 ,2'-(2S,2'S ）- ［（2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル）］ビスプロピオン酸ジメチルエステル（４ａ）の調製
環式スルファミド（４ｂ）の調製に用いた手順と同様にして、アリル化スルファミド（９ａ）（２５０ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）に、閉環メタセシス（ＲＣＭ）条件（還流ＣＨ2 Ｃｌ2 ，３ｍｏｌ％触媒，１．５時間）の処理を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、２２３ｍｇ（９７％）の環式スルファミド（４ａ）が褐色油で得られた。ＴＬＣのＲf ＝０．１９（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；
【００５２】
【数１０】
0005268217.tif 000022
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ12Ｈ21Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値３２１．１１２０、検出値３２１．１１０３。
【００５３】III．2 ,2'-(2S,2'S ）- ［（2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル）］-4,4'-ジメチルビスペンタン酸ジメチルエステル（４ｃ）の調製
環式スルファミド（４ｂ）の調製に用いた手順と同様にして、アリル化スルファミド（９ｃ）（２００ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）に、ＲＣＭ条件（還流ＣＨ2 Ｃｌ2 ，３ｍｏｌ％触媒，１５時間）の処理を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）および再結晶（ペンタン／ＥｔＯＡｃ）により、１．０５ｇ（５６％）の環式スルファミド（４ｃ）が白色固体で得られた。ｍｐ＝８９−９０℃；
【００５４】
【数１１】
0005268217.tif 000023
１１８１ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ18Ｈ33Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値４０５．２０５９、検出値４０５．２０３３。
【００５５】IV．2 ,2'-(2S,2'S ）- ［（2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル）］3,3'- ジフェニルビスプロピオン酸ジメチルエステル（４ｄ）の調製
環式スルファミド（４ｂ）の調製に用いた手順と同様にして、アリル化スルファミド（９ｄ）（２００ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）に、ＲＣＭ条件（還流ＣＨ2 Ｃｌ2 ，３ｍｏｌ％触媒，１５時間）の処理を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、１８１ｍｇ（９６％）の環式スルファミド（４ｄ）が褐色油で得られた。ＴＬＣのＲf ＝０．３９（３：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝−５５．２（ｃ＝１．０９８，
【００５６】
【数１２】
0005268217.tif 000024
Ｃ24Ｈ29Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値４７３．１７４６、検出値４７３．１７５１。
【００５７】Ｖ．1,1'-(1R,1'R ）- ［（2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル）］-1,1'-ジフェニルエタン（４ｅ）の調製
環式スルファミド（４ｂ）の調製に用いた手順と同様にして、アリル化スルファミド（９ｅ）（１００ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）に、ＲＣＭ条件（還流ＣＨ2 Ｃｌ2 ，３ｍｏｌ％触媒，１６時間）の処理を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、８８７ｍｇ（９４％）の環式スルファミド（４ｅ）が白色固体で得られた。ｍｐ＝９０−９２℃；ＴＬＣのＲf ＝０．４１（１０：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D
【００５８】
【数１３】
0005268217.tif 000025
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ20Ｈ25Ｎ2 Ｏ2 Ｓの計算値３５７．１６３７、検出値３５７．１６１６。
【００５９】  パートＩ−Ｖの上記操作で使用した溶媒は塩化メチレンである。しかしながら、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ＤＭＥ、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、グラブス触媒１を使用したが、グラブス触媒２および／または３も同様に使用することができる。最後に、上記処理は、４０℃の温度で実施したが、約１５−８０℃の範囲であればどの温度でも好ましい。
【００６０】                              実施例１Ｄ
パートＩ−VII からなる本実施例では、化合物４ａ−４ｅを使用して、種々の機能化したスルファミドを調製した。スキームＥは、これら化合物４ａ−４ｅ、反応スキーム、およびそれにより得られる機能化したスルファミドを図示する。
【００６１】
【化２０】
0005268217.tif 000026
【００６２】Ｉ．2 ,2'-(2S,2'S ）- ［（2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル）］-4,4'-ジメチルビスペンタノ−ルの調製
アルゴン球冷却器を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコ中、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の環式スルファミド（４ｃ）（５０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（１１ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。等量のＬＡＨを追加して、撹拌下、４時間反応させた。撹拌固体が白色化するまで、Ｎａ2 ＳＯ4 ・１０Ｈ2 Ｏおよび蒸留水数滴を添加した。混合物をろ過し、溶媒を減圧除去して、清澄油を得た。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＣ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、４２ｍｇ（９８％）のロイシノール化環式スルファミドを清澄油で得た。ＴＬＣのＲf ＝０．３４（１：２
【００６３】
【数１４】
0005268217.tif 000027
１３７９、１２９０、１１７６ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ16Ｈ33Ｎ2 Ｏ4 Ｓの計算値３４９．２１６１、検出値３４９．２１７０。
【００６４】  上記パ−トの上記操作において使用した溶媒はＴＨＦである。しかしながら、ＤＭＥ、ＥＴ2 Ｏ、塩化メチレン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、使用した還元剤はＬＡＨであるが、下記の還元剤も同様な作用をする：ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）、ＡｌＨ3 、ＬｉＡｌＨ2 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 、ＬａＡｌＨ（ＯＣ（ＣＨ3 ）3 ）3 、ＬｉＨ3 ＡｌＯ tＢｕ、ＬｉＢＨ4 、およびＮａＢＨ4 。
【００６５】II．1 ,1'-ビス（ベンジルオキシ）-2,2'-(2S,2'S)- ［（2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル）］-4,4'-ジメチルビスペンタン（１０ｃ）の調製
この実施例のパ−トＩで調製したロイシノール化スルファミド（３９ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（８ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、ベンジルブロマイド（５７ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、１０％ＮａＨＳＯ4 、ＮａＨＣＯ3 、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4 ）。溶液をろ過し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、４８ｍｇ（８１％）のスルファミド（１０ｃ）を清澄油で得た。ＴＬＣのＲf ＝０．７８（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D
【００６６】
【数１５】
0005268217.tif 000028
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ30Ｈ45Ｎ2 Ｏ4 Ｓの計算値５２９．３１００、検出値５２９．３０８２。
【００６７】  上記パ−トの上記操作において使用した溶媒はＴＨＦである。しかしながら、塩化メチレン、ＤＭＥ、Ｅｔ2 Ｏ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、ＢｎＢｒおよびＮａＨをベンジル化剤および塩基としてそれぞれ使用したが、下記の他の好ましい組み合わせも挙げられる。ＢｎＢｒと、ＮａＩ、ＫＨ、および／またはヘキサメチルジシラジドカリウム（ＫＨＭＤＳ）またはラウリルジエタノ−ルアミド（ＬＤＡ）との組合わせ、ＢｎＣｌと、ＮａＩ、ＫＨ、および／またはＫＨＭＤＳとの組合わせ、ＣＣｌ3 ＣＮおよびＫＨと、ＢｎＯＨおよびp-トルエンスルホン酸（tosic acid）（ＴｆＯＨ）との組合わせ。
【００６８】III ．N ,N'-ジメチル- ［2,2'-(2S,2'S)-［(2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル)］］-4,4'-ジメチルビスペンタミド（１１ｃ）の調製
１０ｍＬ丸底フラスコに、上記ロイシンから誘導した環式スルファミド（４ｃ）（２５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ2 （３９ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を装入した。混合物を、さらに２倍等量のＭｅＮＨ2 を追加して、アルゴン球冷却下で５日間撹拌した。溶媒を除去して、粗油をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、２１ｍｇ（８４％）の（１１ｃ）を清澄油で得た。ＴＬＣのＲf ＝０．２３（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝−１５８．５
【００６９】
【数１６】
0005268217.tif 000029
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ18Ｈ35Ｎ4 Ｏ4 Ｓの計算値４０３．２３７９、検出値４０３．２４０６。
【００７０】  上記パ−トの上記操作では、ＭｅＮＨ2 およびＭｅＯＨを使用したが、他の好ましい組み合わせとして、Ｒ1 ＮＨ2 とＭｅＯＨ、Ｒ1 ＮＨ2 とＥｔＯＨ、およびＲ1 ＮＨ2 とイソプロパノ−ル（ｉＰｒＯＨ）、アセトニトリルまたはアセトンなどが挙げられる。これら各例中、Ｒ1 は、水素、分岐もしくは非分岐のアルキル基（好ましくはＣ1 〜Ｃ18、より好ましくはＣ1 〜Ｃ8 ）、分岐もしくは非分岐のアルケニル基（好ましくはＣ2 〜Ｃ18、より好ましくはＣ2 〜Ｃ8 ）、分岐もしくは非分岐のアルキニル基（好ましくはＣ2 〜Ｃ18、より好ましくはＣ2 〜Ｃ8 ）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ1 〜Ｃ18、より好ましくはＣ1 〜Ｃ8 ）アリール基（好ましくはＣ6 〜Ｃ12）、２〜１５ｍｅｒのペプチド、およびベンジル基であればよい。
【００７１】IV．2,2'-(2S,2'S)-［（2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-(4R),(5S)- ジヒドロキシ-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル）］-4,4'-ジメチルビスペンタン酸ジメチルエステル（１２ｃ）の調製
アセトン（３ｍＬ）および蒸留水（１ｍＬ）の混合溶媒中の上記環式スルファミド（４ｃ）（５０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、N-メチルモルホリンN-オキサイド（３２ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、０．５ＭのＯｓＯ4 水溶液（１ｍｇ，４μｍｏｌ）を添加した。１９時間後、Ｎａ2 ＳＯ3 （５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、ＯｓＯ4 を中和した。混合物をろ過し、減圧下に１．５ｍＬまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、５０ｍｇ（９２％）の（１２ｃ）を清澄油で得た。ＴＬＣのＲf
【００７２】
【数１７】
0005268217.tif 000030
（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ18Ｈ35Ｎ2 Ｏ8 Ｓの計算値４３９．２１１４、検出値４３９．２１３２。
【００７３】Ｖ．2,2'-(2S,2'S)-［（2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-(4R),(5S)- ジヒドロキシ-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル）］ビスプロピオン酸ジメチルエステル（１２ａ）の調製
ジオール（１２ｃ）の調製に用いた手順と同様にして、環式スルファミド（４ａ）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）に、標準的なオスミウム酸化処理（３ｍｏｌ％ＯｓＯ4 ，ＮＭＯ，４：１アセトン／Ｈ2 Ｏ，１２時間）を施した。フラッシュクロマトグラフイ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、７５ｍｇ（５３％）のスルファミド（１２ａ）を清澄油で得た。ＴＬＣのＲf ＝０．０９（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝−５．５２
【００７４】
【数１８】
0005268217.tif 000031
（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ12Ｈ23Ｎ2 Ｏ8 Ｓの計算値３５５．１１７５、検出値３５５．１１６１。
【００７５】VI．2,2'-(2S,2'S)-［（2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-(4R),(5S)- ジヒドロキシ-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル）］-3,3'-ジメチルビス酪酸ジメチルエステル（１２ｂ）の調製
ジオール（１２ｃ）の調製に用いた手順と同様にして、環式スルファミド（４ｂ）（６６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に、標準的なオスミウム酸化処理（３ｍｏｌ％ＯｓＯ4 ，ＮＭＯ，４：１アセトン／Ｈ2 Ｏ，１２時間）を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、６９ｍｇ（９６％）のスルファミド（１２ｂ）を清澄油で得た。ＴＬＣのＲf ＝０．３３（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝−３２．７
【００７６】
【数１９】
0005268217.tif 000032
Ｃ16Ｈ31Ｎ2 Ｏ8 Ｓの計算値４１１．１８０１、検出値４１１．１８０９。
【００７７】VII ．2,2'-(2S,2'S)-［（2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-(4R),(5S)- ジヒドロキシ-1,1- ジオキシド-2,7- ジイル）］-3,3'-ジフェニルビスプロピオン酸ジメチルエステル（１２ｄ）の調製
ジオール（１２ｃ）の調製に用いた手順と同様にして、環式スルファミド（４ｄ）（１０４ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）に、標準的なオスミウム酸化処理（３ｍｏｌ％ＯｓＯ4 ，ＮＭＯ，４：１アセトン／Ｈ2 Ｏ，１２時間）を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、１１０ｍｇ（９７．２％）のスルファミド（１２ｄ）を白色固体で得た。ｍｐ＝１５３−１５４℃；ＴＬＣのＲf ＝０．２０（１：１
【００７８】
【数２０】
0005268217.tif 000033
Ｃ24Ｈ31Ｎ2 Ｏ8 Ｓの計算値５０７．１８０１、検出値５０７．１８０６。
【００７９】  上記パ−トIV−VII の上記操作では、ＯｓＯ4 、ＮＭＯおよびＭｅ2 ＣＯ／Ｈ2 Ｏを使用したが、他の好ましい組み合わせとしては、ＯｓＯ4 、ＮＭＯおよびＭｅ2 ＣＯ；もしくはＯｓＯ4 、ＮＭＯおよびｔＢｕＯＨ／Ｈ2 Ｏなどが挙げられる。
【００８０】                                実施例２
以下の実施例２Ａ−２Ｂで行う反応全体のスキームをスキームＦに示す。
【化２１】
0005268217.tif 000034
【００８１】                              実施例２Ａ
この実施例では、化合物（１３）を使用して、N,N'- スルホニル-(3S,3'S)-ビス（4-メチル-1- ペンテン-3- アミン）（１４）を調製した。スキームＧは、該当する各化合物およびその反応を図示する。
【００８２】
【化２２】
0005268217.tif 000035
【００８３】  スルファミド（８ｂ）の調製と同様の手順により、バリンから誘導したアリルアミン塩酸塩（１３）（２５０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）に、スルファミド化条件（ＳＯ2 Ｃｌ2 ，Ｅｔ3 Ｎ，ＣＨ2 Ｃｌ2 ０℃−室温，８時間）の処理を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、１２８ｍｇ（５６％）のスルファミド（１４）が白色固体で得られた。ｍｐ＝５１−５２℃；ＴＬＣのＲf
【００８４】
【数２１】
0005268217.tif 000036
Ｃ12Ｈ25Ｎ2 Ｏ2 Ｓの計算値２６１．１６３７、検出値２６１．１６４６。
【００８５】  この実施例で使用した溶媒は塩化メチレンである。しかしながら、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、アセトン、ＤＭＥ、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、塩基としてＥｔ3 Ｎを使用したが、他の塩基として、ピリジン、ＮａＨＣＯ3 、Ｎａ2 ＣＯ3 、Ｋ2 ＣＯ3 、ＮａＨ、ＫＨ、第３級アミンのすべて、およびこれらの混合物を使用することができる。最後に、上記処理は、０−２０℃の温度で実施したが、約−２０−２０℃の範囲であればどの温度でも好ましい。
【００８６】                              実施例２Ｂ
本実施例では、N,N'- スルホニル-(3S,3'S)-ビス（4-メチル-1- ペンテン-3- アミン）（１４）を使用して、(3S,6S)-［（2,3,6,7-テトラヒドロ-3,6- ビス（メチルエチル）-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド（５）を調製した。スキームＨは、該当する各化合物およびその反応を図示する。
【００８７】
【化２３】
0005268217.tif 000037
【００８８】  環式スルファミド（４ｂ）の調製に用いた手順と同様にして、スルファミド（１４）（５０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）に、ＲＣＭ条件（還流ＣＨ2 Ｃｌ2 ，３ｍｏｌ％触媒，１５時間）の処理を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、３１ｍｇ（６９％）の環式スルファミド（５）が白色固体で得られた。ｍｐ＝１５２−１５３℃；ＴＬＣのＲf ＝０．３５（３： １Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝５０．０
【００８９】
【数２２】
0005268217.tif 000038
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ10Ｈ21Ｎ2 Ｏ2 Ｓの計算値２３３．１３２４、検出値２３３．１３２１。
【００９０】  この実施例で使用した溶媒は塩化メチレンである。しかしながら、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ＤＭＥ、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、グラブス触媒１を使用したが、グラブス触媒２および／または３も同様に使用することができる。最後に、上記処理は、４０℃の温度で実施したが、約１５−８０℃の範囲であればどの温度でも好ましい。
【００９１】                                実施例３
以下の実施例３Ａ−３Ｈで行う反応全体のスキームをスキームＩに示す。このスキームの各工程は、実施例３Ａ−３Ｈにおいて詳細に説明する。
【００９２】
【化２４】
0005268217.tif 000039
【００９３】                              実施例３Ａ
この実施例では、化合物（１５ｄ）を使用して、N,N'- ビス（2-プロペニル）-N- （tert- ブトキシカルボニルスルホニル）L-フェニルアラニンメチルエステルを調製した。スキームＪは、該当する各化合物およびその反応を図示する。
【００９４】
【化２５】
0005268217.tif 000040
【００９５】  オーブンで乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコ中、乾燥アセトン（１４ｍＬ）中の（１５ｄ）（０．５００ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水Ｋ2 ＣＯ3 （０．７７１ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．５０７ｍＬ，０．７０９ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下で１２時間加熱還流した。その後、溶液を冷却し、吸引ろ過し、溶媒を減圧除去することにより、淡黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、５０４ｍｇ（８２％）の無色、清澄油が得られた。ＴＬＣのＲf ＝０．３５（４：1
【００９６】
【数２３】
0005268217.tif 000041
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ21Ｈ30Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値４３９．１９０３、検出値４３９．１８８２。
【００９７】  この実施例で使用した溶媒はアセトンである。しかしながら、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ＤＭＥ、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、塩基としてＫ2 ＣＯ3 を使用したが、他の塩基として、ピリジン、ＮａＨＣＯ3 、Ｎａ2 ＣＯ3 、ＮａＨ、ＫＨ、およびこれらの混合物を使用することができる。使用したアリル化剤は臭化アリルであったが、下記のものも同様に作用する：ヨー化アリル、臭化アリル・ＮａＩ、臭化アリル・ＫＩ、臭化アリル・Ｂｕ4 ＮＩ。最後に、上記処理は、５６℃または８２℃の温度で実施したが、約４０−１００℃の範囲であればどの温度でも好ましい。
【００９８】                              実施例３Ｂ
この実施例では、N,N'- ビス（2-プロペニル）-N-(tert- ブトキシカルボニルスルホニル) L-フェニルアラニンメチルエステルを使用して、2-(2S)-[(2,3,6,7- テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-7-tert-ブトキシカルボニル-2- イル)]3-フェニルプロピオン酸メチルエステルを調製した。スキームＫは、該当する各化合物およびその反応を図示する。
【００９９】
【化２６】
0005268217.tif 000042
【０１００】  環式スルファミド（４ｂ）の調製に用いた手順と同様にして、（１５ｄ）のビスアリル化物（１００ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）に、ＲＣＭ反応およびワークアップ条件（還流ＣＨ2 Ｃｌ2 ，３ｍｏｌ％触媒１，１．５時間）の処理を施した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、７８ｍｇ（８４％）の環式スルファミドが清澄な無色油で得られた。ＴＬＣのＲf
【０１０１】
【数２４】
0005268217.tif 000043
Ｃ19Ｈ26Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値４１１．１５９０、検出値４１１．１５８２。
【０１０２】  この実施例で使用した溶媒は塩化メチレンである。しかしながら、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ＤＭＥ、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、グラブス触媒１を使用したが、グラブス触媒２および／または３も同様に使用することができる。最後に、上記処理は、４０℃の温度で実施したが、約１５−８０℃の範囲であればどの温度でも好ましい。
【０１０３】                              実施例３Ｃ
この実施例では、実施例３Ｂで調製した2-(2S)-[(2,3,6,7- テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-7-tert-ブトキシカルボニル-2- イル)]3-フェニルプロピオン酸メチルエステルを使用して、2-(2S)-[(2,3,6,7- テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-2- イル)]3-フェニルプロピオン酸メチルエステルを調製した。スキームＬは、該当する各化合物およびその反応を図示する。
【０１０４】
【化２７】
0005268217.tif 000044
【０１０５】  オーブンで乾燥した５ｍＬ丸底フラスコに、実施例３Ｂで調製したＢｏｃ封鎖した環式スルファミド（５０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を装入し、次いでトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１９４ｍｇ，０．１３１ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を環境温度下で３６時間撹拌した。ＣＨ2 Ｃｌ2 （４ｍＬ）を添加し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3 （３回）で洗浄した。水溶液を塩化メチレンで逆抽出し（２回）、有機相を合わせて水、塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 乾燥した。溶液を吸引ろ過し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、３１．２ｍｇ（８３％）の白色結晶固体が得られた。
【０１０６】
【数２５】
0005268217.tif 000045
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ14Ｈ18Ｎ2 Ｏ4 Ｓの計算値３１１．１０６６、検出値３１１．１０６０。
【０１０７】  この調製方法で使用することができる他の好ましい溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、エーテル、アセトニトリル、ベンゼン、およびこれらの混合物が挙げられる。さらに、酸としてＴＦＡを使用したが、ＮａＨＳＯ4 およびＨＣｌも同様に使用することができる。最後に、上記処理は、室温で実施したが、約０−８０℃の範囲であればどの温度でも好ましい。
【０１０８】                              実施例３Ｄ
この実施例では、実施例３Ｃで調製した2-(2S)-[(2,3,6,7- テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-2- イル)]3-フェニルプロピオン酸メチルエステルを使用して、2-(2S)-[(2,3,6,7- テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-7- ベンジル-2- イル)]3-フェニルプロピオン酸メチルエステル（１６）を調製した。スキームＭは、該当する各化合物およびその反応を図示する。
【０１０９】
【化２８】
0005268217.tif 000046
【０１１０】  オーブンで乾燥した５ｍＬ丸底フラスコ中、乾燥ＣＨ3 ＣＮ（１．５ｍＬ）中の実施例３Ｃで調製した環式スルファミド（４９ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水Ｋ2 ＣＯ3 （４４ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４０μＬ，０．０５７ｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５５℃に加熱し、３６時間撹拌し、室温まで冷却して、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｍＬ）で希釈した。溶液をろ過し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、６２ｍｇ（９６％）のスルファミド（１６）を白色結晶固体で得た。ｍｐ＝５６−５８℃；ＴＬＣのＲf ＝０．２６（４：1
【０１１１】
【数２６】
0005268217.tif 000047
１０９９、９２６、７５３ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ21Ｈ24Ｎ2 Ｏ4 Ｓの計算値４０１．１５３５、検出値４０１．１５５６。
【０１１２】  この実施例で使用した溶媒はＴＨＦである。しかしながら、塩化メチレン、ＤＭＥ、Ｅｔ2 Ｏ、ＤＭＦ、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、ＢｎＢｒおよびＮａＨをベンジル化剤および塩基としてそれぞれ使用したが、下記の他の好ましい組み合わせも挙げられる。ＢｎＢｒと、ＮａＩ、ＫＨ、および／またはＫＨＭＤＳとの組合わせ、ＢｎＣｌと、ＮａＩ、ＫＨ、および／またはＫＨＭＤＳとの組合わせ、ＣＣｌ3 ＣＮおよびＫＨと、ＢｎＯＨおよびＴｆＯＨとの組合わせ。
【０１１３】                              実施例３Ｅ
この実施例では、化合物（１５ｂ）を使用して、N-tert- ブチロキシカルボニルN'-[[(1R)-1-エトキシカルボニルエチルアミノ］スルホニル]-L- バリンジメチルエスチルを調製した。スキームＮは、該当する各化合物およびその反応を図示する。
【０１１４】
【化２９】
0005268217.tif 000048
【０１１５】  ＴＨＦ（２ｍＬ）中のスルファミド（１５ｂ）（１．００ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（５０８μＬ，３．２３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。(L)-(-)-乳酸エチル（３６６μＬ，３．２３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3 （８４７ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、上記スルファミド溶液に、管を介して添加した。３時間後、反応混合物を濃縮した後、エーテルに溶解してＰｈ3 ＰＯを沈殿させた。溶液をろ過し、減圧下で濃縮して粗油を残留させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、１．０７ｇ（８１％）のＢｏｃ封鎖したスルファミドを黄色油で得た。ＴＬＣのＲf ＝０．６３（２：1 ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝＋６８．８（ｃ＝１．００，
【０１１６】
【数２７】
0005268217.tif 000049
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ16Ｈ31Ｎ2 Ｏ8 Ｓの計算値４１１．１８０１、検出値４１１．１７８４。
【０１１７】  この実施例で使用した溶媒はＴＨＦである。しかしながら、塩化メチレン、Ｅｔ2 Ｏ、ＤＭＦ、ＣＨ3 ＣＮ、ベンゼン、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、試薬としてＰｈ3 ＰおよびＤＥＡＤを使用したが、他の好ましい試薬としては、ポリマー結合したＰｈ3 Ｐ、Ｐｈ3 Ａｓ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾカルボン酸ジtertブチル（ＤＴＥＢ）、およびアゾジカルボン酸ジシクロヘキシル（ＤＣＡＤ）が挙げられる。最後に、上記処理は室温で実施したが、約０℃ないし室温の範囲であればどの温度でもよい。
【０１１８】                              実施例３Ｆ
この実施例では、実施例３Ｅで調製したN-tert- ブチロキシカルボニル-N'-[[(1R)-1- エトキシカルボニルエチルアミノ] スルホニル] -L- バリンメチルエステルを使用して、N-[[(1R)-1- エトキシカルボニルエチルアミノ] スルホニル] -L- バリンメチルエステル（１７ｂ）を調製した。スキームＯは、該当する各化合物およびその反応を図示する。
【０１１９】
【化３０】
0005268217.tif 000050
【０１２０】  実施例３Ｅで調製したＢｏｃ封鎖したスルファミド（５００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （１．０ｍＬ）撹拌溶液を調製し、この溶液に、ＴＦＡ（１．４１ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3 （２回）、Ｈ2 Ｏ（２回）、塩水（２回）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2 ＳＯ4 ）。有機相を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、３８０ｍｇ（１００％）のスルファミド（１７）を淡黄色固体で得た。ｍｐ＝
【０１２１】
【数２８】
0005268217.tif 000051
Ｃ11Ｈ23Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値３１１．１２７７、検出値３１１．１２６２。
【０１２２】  この調製方法で使用することができる他の好ましい溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、Ｅｔ2 Ｏ、ＣＨ3 ＣＮ、およびこれらの混合物が挙げられる。さらに、酸としてＴＦＡを使用したが、ＮａＨＳＯ4 およびＨＣｌも同様に使用することができる。最後に、上記処理は、室温で実施したが、約０−８０℃の範囲であればどの温度でも好ましい。
【０１２３】                              実施例３Ｇ
この実施例では、N-[[(1R)-1- エトキシカルボニルエチルアミノ] スルホニル] -L- バリンメチルエステル（１７）を使用して、N,N'- ビス（2-プロペニル）-N-[[(1R)-1-エトキシカルボニルエチルアミノ] スルホニル] -L- バリンメチルエステルを調製した。スキームＰは、該当する各化合物およびその反応を図示する。
【０１２４】
【化３１】
0005268217.tif 000052
【０１２５】  フレーム乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコ中でＣＨ3 ＣＮ（２．５ｍＬ）中のスルファミド（１７）（１５０ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を調製し、この溶液に、臭化アリル（０．１０５，１．２１ｍｍｏｌ）、次いでＫ2 ＣＯ3 （１６７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を、Ｈ2 Ｏ（２回）、塩水（２回）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2 ＳＯ4 ）。有機相を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2 ，１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、１５２ｍｇ（８１％）のビスアリル化したスルファミドを清澄油で得た。ＴＬＣのＲf ＝０．５６（２：1 ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D ＝−
【０１２６】
【数２９】
0005268217.tif 000053
１１３４ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ17Ｈ31Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値３９１．１９０３、検出値３９１．１８７９。
【０１２７】  この実施例で使用した溶媒はアセトンである。しかしながら、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ＤＭＥ、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、塩基としてＫ2 ＣＯ3 を使用したが、他の塩基として、ピリジン、ＮａＨＣＯ3 、Ｎａ2 ＣＯ3 、ＮａＨ、ＫＨ、およびこれらの混合物を使用することができる。使用したアリル化剤は臭化アリルであったが、下記のものも同様に作用する：ヨー化アリル、臭化アリル・ＮａＩ、臭化アリル・ＫＩ、臭化アリル・Ｂｕ4 ＮＩ。最後に、上記処理は、５６℃または８２℃の温度で実施したが、約４０−１００℃の範囲であればどの温度でも好ましい。
【０１２８】                              実施例３Ｈ
この実施例では、N,N'- ビス（2-プロペニル）-N-[[(1R)-1-エトキシカルボニルエチルアミノ] スルホニル] -L- バリンメチルエステルを使用して、2-(2S)-[(7-[(1'R)-1'- エトキシカルボニルエチル]-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,2,7- チアジアゼピン-1,1- ジオキシド-2- イル)]3-フェニルプロピオン酸メチルエステル（６）を調製した。スキームＱは、該当する各化合物およびその反応を図示する。
【０１２９】
【化３２】
0005268217.tif 000054
【０１３０】  フレーム乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコ中、前述の実施例で調製したスルファミドのビスアリル化物（６０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を脱ガスしたＣＨ2 Ｃｌ2 中の撹拌溶液３．１ｍＬ（０．０５Ｍ）を調製した。次いで、グラブスメタセシス触媒（６．３２ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、溶液が紫色から褐色に変化した。３時間後、ＴＬＣにより反応完結を確認した。その後、反応溶液を濃縮減容し、カラムクロマトグラフィで直接精製して３１．６ｍｇ（６７％）の上記環式スルファミド（６）を純粋な褐色油で得た。ＴＬＣのＲf ＝０．３７（２：1 ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；［α］25D
【０１３１】
【数３０】
0005268217.tif 000055
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ15Ｈ27Ｎ2 Ｏ6 Ｓの計算値３６３．１５９０、検出値３６３．１５７５。
【０１３２】  この実施例で使用した溶媒は塩化メチレンである。しかしながら、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ＤＭＥ、およびこれらの混合物も好ましい溶媒である。さらに、グラブス触媒１を使用したが、グラブス触媒２および／または３も同様に使用することができる。最後に、上記処理は、４０℃の温度で実施したが、約１５−８０℃の範囲であればどの温度でも好ましい。
【０１３３】                                実施例４
スキームＲで示す化合物による単純ヘルペスウィルスプロテアーゼの阻害を、ワックスマン（Waxman）ら、Antiviral Chemistry and Chemotherapy，１１：１−２２（１９９９）；キウ（Qiu ）ら、Protease of Infectious Agents ，Academic Press，９３−１１５（１９９９）；米国特許第６，００８，０３３号に記載された手順にしたがって測定した。なおこれらを引用することにより本明細書に記載されているものとする。
上記化合物は、２００μモラー（molar ）で試験した。
【０１３４】
【化３３】
0005268217.tif 000056
【０１３５】  上記化合物は、プロテアーゼを２０．５％阻害するという結果が得られた。
【０１３６】                                実施例５
スキームＳ（９９μmolar ）、スキームＴ（９９μmolar ）、およびスキームＵ（９９μmolar ）で示される化合物によるＨＩＶプロテアーゼの阻害を、マッシェラ（Maschra ）ら，ヒト免疫防御ウィルス：プロテアーゼ／サキナビル・コンプレックスの会合速度定数を増加させるサキナビルに耐性を与えるウィルスプロテアーゼの突然変異，J.Biol. chem. , ２７１：３３２３−３５（１９９６）（これを引用することにより本明細書に記載されているものとする）に記載された手順にしたがって測定した。
【０１３７】
【化３４】
0005268217.tif 000057
【０１３８】  スキームＳの化合物は、プロテアーゼを９６％阻害し、一方、スキームＴの化合物は、プロテアーゼを２２％阻害するという結果が得られた。また、スキームＵの化合物は、プロテアーゼを２１％阻害するという結果が得られた。
【０１３９】                                実施例６
スキームＶの化合物（１０６μmolar ）、およびＷの化合物（１０６μmolar ）によるヒト  カテプシンＫの阻害を測定した。
【０１４０】
【化３５】
0005268217.tif 000058
【０１４１】  ペプチドとしては、発色性Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ* ＨＣｌおよび蛍光性Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（それぞれBACHEMバイオサイエンス社製）を使用した。１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いてストック溶液を調製し、−２０℃で貯蔵した。
【０１４２】  最終検定条件は、１００ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５、１０ｍＭの(R,R)-ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１０％ＤＭＳＯ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１０μmolar のペプチド、および１００％ＤＭＳＯ中の２０倍ストック溶液を２倍ずつ順次希釈した１２．５−０．０１２μmolar の阻害剤である。
【０１４３】  順次希釈は、１００％ＤＭＳＯで行った。列２−１２の中間プレートには、１００％ＤＭＳＯを１００ｍＬ／ウェルの量注入し、列１には、１９５ｍＬ／ウェルの量注入した。次に、列１に、１０ｍＭの溶液を５ｍＬ注入した。列１−１１の中間プレートは、一列の各ウェル中の内容物１００ｍＬを隣の列の対応するウェルに順次、移液し、各移液したものと混合することにより、順次２倍希釈液を調製した。中間プレートの各ウェルから取り出した１１．７ｍＬずつの試料を、他の中間プレートに移し、２００ｍＬのペプチド緩衝液（１０５ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５、１０ｍＭのＤＴＴ、５．８％ＤＭＳＯ、１２ｍＭのペプチド）を加えた。酵素作用のある溶液の試料（２０μＬ）を、空の検定プレートの各ウェル中に入れ、１８０μＬ／ウェルの試験化合物−ペプチド混合物を酵素に加え、検定をイニシャルした。サイトフルール（CytoFluor ）シリーズ４０００パーセプティブバイオシステムズ（PerSeptive Biosystems ）社製マルチウェル蛍光プレート読取り器を用いて、以下の条件で６分毎に７２分間、蛍光を観察した。ゲイン＝５０；２０回読取り／ウェル；３２℃；lex ＝３６０±２０ｎｍ；および lem＝４４０±２０ｎｍ。
【０１４４】  スキームＶの化合物は、ヒト  カテプシンＫを２０％阻害し、一方、スキームＷの化合物は、ヒト  カテプシンＫを１４％阻害するという結果が得られた。