(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定厚さの胴部(２)とその上下の少なくとも一方の上下面(４)から凸状に膨出形成したキャップ部(３)とからなる錠剤であって、
上記のキャップ部(３)の周縁部(７)の表面が、上記の胴部(２)の上下面(４)に対し３５〜５０度の立上り角度(α)を備え、
上記のキャップ部(３)の中央部(６)での高さ(Ｈ)が０.５〜１.０ｍｍであり、
結晶セルロースを、全体の製剤１００重量部に対して１〜５０重量部含むことを特徴とする、錠剤。
【請求項２】
上記のキャップ部(３)の周縁部(７)は、縦断面が円弧状となる凸曲面に形成してある、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
上記キャップ部(３)の周縁部(７)のうち、上記の胴部(２)の周縁からこの胴部(２)の水平方向の長さ(Ｄ)の５％分の長さ(Ｌ)だけ入り込んだ位置(９)において、キャップ部(３)の表面が上記の上下面(４)に対して２０度以上の角度(β)を備える、請求項１または請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
上記のキャップ部(３)は、中央部(６)の表面の少なくとも大半部が上記の上下面(４)と平行な平面状に形成してある、請求項１から３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
上記のキャップ部(３)は、上記の周縁部(７)の表面が中央部(６)の表面と略滑らかに接続してある、請求項１から４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
上記の胴部(２)とキャップ部(３)がともに口腔内で短時間に崩壊する、請求項１から５のいずれか１項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は錠剤に関し、さらに詳しくは、搬送時や自動分包機による包装時、或いはＰＴＰからの取出し時などに応力を受けても、錠剤の硬度を高めることなく欠損の発生を抑制できるうえ、簡単で安価に実施でき、生産性の向上が容易な錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内で短時間に崩壊する、いわゆる口腔内崩壊型錠剤は、一般的な錠剤と同様、医薬成分等が打錠機により加圧され、所定厚さの胴部と、その上下面から凸状に膨出形成したキャップ部とからなる形状に押し固められる(例えば、特許文献１参照。)。このとき、例えば図６に示すように、上記のキャップ部(51)の周縁部(52)の表面は、縦断面が上記の胴部(53)の上下面(54)に対して、なだらかに傾斜する直線状に形成してあり、その傾斜角度(α)(以下、立上り角度ともいう)は３０度程度に設定してある。また、キャップ部(51)の中央部(55)での高さ(以下、深度(Ｈ)ともいう)は、錠剤の大きさによっても異なるが、通常、０.５ｍｍよりも低く設定してある。【０００３】
上記の打錠は、打錠圧を高くすると錠剤の硬度が向上し、搬送時などに割れたり欠けたりする虞を低減することができる。しかしながら、口腔内崩壊型の錠剤にあっては、口腔内で速く崩壊するように、錠剤を適切な硬度に設定する必要があり、過剰に硬くすることができない。このため、例えば搬送中に他物と接触しても応力を受けて欠損が発生しないように、搬送路の内面に緩衝部材を付設したり、搬送速度を遅くするなどの措置が必要であり、錠剤製造装置全体のメンテナンスが煩雑であるうえ安価に実施できず、生産性の向上が容易でない問題があった。また、例えば自動錠剤分包機で分包する際や、ＰＴＰから取出す際などに、その押圧力で錠剤に欠損を生じる虞があり、これらの欠損の発生を抑制することが容易でない問題があった。【０００４】
【特許文献１】特開２０００−９５６７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の技術的課題は上記の問題点を解消し、搬送時や自動分包機による包装時、或いはＰＴＰからの取出し時などに応力を受けても、錠剤の硬度を高めることなく欠損の発生を抑制できるうえ、簡単で安価に実施でき、生産性の向上が容易な錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は上記の課題を解決するために、例えば、本発明の実施の形態を示す図１から図５に基づいて説明すると、次のように構成したものである。
即ち、本発明は錠剤に関し、所定厚さの胴部(２)とその上下の少なくとも一方の上下面(４)から凸状に膨出形成したキャップ部(３)とからなる錠剤であって、上記のキャップ部(３)の周縁部(７)の表面が、上記の胴部(２)の上下面(４)に対し３５〜５０度の立上り角度(α)を備え、上記のキャップ部(３)の中央部(６)での高さ(Ｈ)が０.５〜１.０ｍｍであり、結晶セルロースを、全体の製剤１００重量部に対して１〜５０重量部含むことを特徴とする。
【０００７】
ここで、上記の周縁部の表面は、胴部の上下面に対し、実質的に３５〜５０度、好ましくは３５〜４５度の立上り角度を備えておればよく、上下面からこの立上り角度で直接立ち上げてもよいが、この立上り角度を備えた立上り部の表面を、胴部の上下面のうちのキャップ部よりも外側の周縁部（いわゆるランド部）と、滑らかな曲面で接続させたものであってもよい。【０００８】
上記の周縁部の表面は、縦断面が直線状であってもよいが、縦断面が１または複数の円弧からなる凸曲面に形成してあると、上記の立上り角度を大きくしてもキャップ部の中央部と滑らかに接続し易いので、好ましい。この場合、上記の凸曲面は特定の曲率半径に限定されないが、この周縁部の表面は、上記の立上り角度を備える立上り部を含んだ一定の範囲に亘って胴部の上下面に対する角度が大きく設定されると好ましく、例えば胴部の周縁からこの胴部の水平方向の長さの５％分の長さだけ入り込んだ位置において、好ましくは２０度以上の角度に設定され、より好ましくは２０〜９０度、さらに好ましくは２０〜４５度に設定される。【０００９】
上記のキャップ部は、中央部の表面を凸曲面に形成してもよいが、少なくとも大半部が上記の胴部の上下面と平行な平面状に形成してあると、錠剤の搬送時などに錠剤同士が重なることなく所定の姿勢に揃うので、好ましい。ただし、キャップ部の表面には、錠剤を分割し易くするための割線や、識別性のための文字や数字、記号などが刻設してあってもよく、或いはこれらの文字等が印刷されていてもよい。なお、ここで上記の大半部とは、錠剤が安定した姿勢を保持できる広さであればよく、具体的には、例えば平面視における錠剤全体の投影面積の約２０％以上をいう。【００１０】
上記のキャップ部は、上記の周縁部の表面と中央部の表面とが、大きな交差角度の角部を介して互いに接続してあってもよいが、滑らかに接続してあると応力を受けてもこの接続部で破損することが防止され、好ましい。【００１１】
上記のキャップ部の中央部での高さ、即ち深度は、過剰に高くするとキャップ部と胴部とが分離して欠損品となり易い。一方、低くしすぎると、上記の立上り角度を含む、胴部の上下面に対し大きな角度を備えた範囲が狭くなる。
【００１２】
上記の錠剤は、通常の錠剤に適用しても良いが、特に胴部とキャップ部がともに口腔内で短時間に崩壊する、いわゆる口腔内崩壊型錠剤に適用すると、後述する「錠剤の硬度を高めなくとも、外部から応力が加わった際の欠損の発生を防止できる」という本発明の効果が際立って発揮され、好ましい。【００１３】
本発明の錠剤は、任意の１種または複数種の医薬活性成分を含有する医薬製剤に対して好適に適用される。
ここで、上記の医薬活性成分としては、例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等のα−グルコシダーゼ阻害剤；ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾールまたはそれらの光学活性体等のプロトンポンプインヒビター；塩酸ピオグリタゾン、トログリダゾン、ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬；ロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、カンデサルタンシレキセチルなどのアンジオテンシンII受容体拮抗薬などが挙げられる。【００１４】
本発明の錠剤、例えば口腔内崩壊型錠剤は、結晶セルロースのほか、自体公知の方法に従い、医薬活性成分に加えて、例えば水溶性糖アルコール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを用い、さらに結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤などを添加、混合して圧縮成形することにより経口投与用の口腔内崩壊型錠剤とすることができる。また、医薬活性成分の水分散液を、例えばＰＴＰ成型ポケットなどの鋳型に分注し、凍結乾燥機や通風乾燥機などにより乾燥後、ヒートシールすることによって鋳型錠とすることもできる。
【００１５】
上記の「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。
上記の「水溶性糖アルコール」としては、例えばマンニトール、ソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記の「水溶性糖アルコール」は、好ましくはマンニトール、キシリトール、エリスリトールが挙げられる。水溶性糖アルコールは、全体の製剤１００重量部に対して通常、約３〜５０重量部、好ましくは約５〜３０重量部用いられる。【００１６】
上記の「結晶セルロース」としては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。この結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ ８０１、セオラスＫＧ ８０２、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。好ましくは高成形アビセルと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１またはセオラスＫＧ ８０２が挙げられる。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、二種以上併用することもできる。これら結晶セルロースは市販品(例えば、旭化成株式会社製)として入手することができる。
上記の結晶セルロースは、全体の製剤１００重量部に対して約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、最も好ましくは、約５〜２０重量部程度配合すればよい。【００１７】
上記の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」としては、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量（以下、ＨＰＣ基含量と略記することもある）が約５.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、なかでも、約５.０〜７.０重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび約７.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を意味する。
ＨＰＣ基含量が約７.０〜９.９％であるこの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−２２、ＬＨ−３２およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品(例えば、信越化学株式会社製)として入手できる。ＨＰＣ基含量が約５.０〜７.０％であるこの低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−２３、ＬＨ−３３およびこれらの混合物などが挙げられる。【００１８】
上記の「ヒドロキシプロポキシル基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の粒子径は、例えば平均粒子径として、約５〜６０μｍ、好ましくは約１０〜４０μｍである。
このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約２６〜４０μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造することができる。一方、粒子径の比較的小さいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約１０〜２５μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することができる。従ってＬ−ＨＰＣの粒子径は、目的とする製剤の特性に応じて適宜選択することができる。
上記の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、全体の製剤１００重量部に対して通常、約１〜５０重量部、好ましくは約１〜４０重量部、さらに好ましくは１〜２０重量部用いられる。【００１９】
結合剤としては、結晶セルロースのほか、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、α化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。これらの結合剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いられてもよい。この結合剤として結晶セルロースを用いる場合、優れた口腔内速崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに大きい固形製剤を得ることができる。
ここで、結晶セルロースとしては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。結晶セルロースの具体例としては、例えばセオラスＫＧ ８０１、セオラスＫＧ ８０２、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。中でも、高成形性結晶セルロースと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１またはセオラスＫＧ ８０２が好適に用いられる。これら結晶セルロースは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。またこれら結晶セルロースは、市販品(例えば、旭化成株式会社製)として入手することができる。
上記の結晶セルロースは、細粒を含まない固形製剤の場合は、全体の製剤１００重量部に対して、１〜５０重量部、好ましくは２〜４０重量部、さらに好ましくは２〜２０重量部用いられる。
【００２０】
酸味剤としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人口甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。この滑沢剤としてポリエチレングリコールを用いる場合、医薬成分の経日的分解が抑制された安定な固形製剤を得ることができる。この際、ポリエチレングリコールは、全体の製剤１００重量部に対して、例えば０.０１〜１０重量部、好ましくは０.１〜５重量部用いられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
安定化剤としては、塩基性医薬成分の場合には塩基性物質が、酸性医薬成分の場合には酸性物質が挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール(β−Ｄ−マンニトールなど)、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。【００２１】
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン(例えば、ＩＳＰ Inc.(米国)製、ＢＡＳＦ社(ドイツ)製)、クロスカルメロースナトリウム(例えば、ＦＭＣ−旭化成株式会社製)、カルメロースカルシウム(例えば、五徳薬品株式会社製)などの、スーパー崩壊剤と称される崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；カルボキシメチルスターチナトリウム(例えば、松谷化学株式会社製)；コーンスターチ等が挙げられ、中でも、クロスポビドンが好適に用いられる。これら崩壊剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００２２】
上記のクロスポビドンは、ポリビニルポリピロリドン(ＰＶＰＰ)、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であればいずれでもよく、通常分子量が1,000,000以上のクロスポビドンが用いられる。市販品として入手可能なクロスポビドンの具体例としては、例えばクロス−リンクト(架橋)ポビドン、コリドンＣＬ(ＢＡＳＦ社(ドイツ)製)、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０(ＩＳＰ Inc.(米国)製)、ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーなどが挙げられる。
これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。
このような崩壊剤は、全体の製剤１００重量部に対して、例えば０.１〜２０重量部、好ましくは１〜１０重量部、さらに好ましくは３〜７重量部用いられる。【００２３】
医薬活性成分がランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールなどの酸に不安定な医薬成分である場合、この医薬成分を製剤中で安定化するために塩基性無機塩を配合させることが好ましい。この塩基性無機塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられ、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が好ましい。中でも、マグネシウムの塩基性無機塩が好ましい。【００２４】
ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。
カリウムの塩基性無機塩としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムカリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウムなどが挙げられる。
マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ6Ａｌ2(ＯＨ)16・ＣＯ3・４Ｈ2Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム〔２.５ＭｇＯ・Ａｌ2Ｏ3・ｘＨ2Ｏ〕が挙げられ、なかでも重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが好ましい。
カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。【００２５】
塩基性無機塩は、好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩であり、さらに好ましくは重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムである。これらのマグネシウムおよびカルシウム等の塩基性無機塩は、その１％水溶液または懸濁液のｐＨが塩基性(ｐＨ７以上)を示すものであればよい。
これらの塩基性無機塩(好ましくはマグネシウム塩およびカルシウム塩など)は２種類以上、適宜の割合で混合されて用いられていてもよい。
上記の塩基性無機塩の使用量は、塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよく、医薬成分に対して、例えば０.３〜２００重量％、好ましくは１〜１００重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％、最も好ましくは２０〜４０重量％である。【００２６】
本発明の口腔内崩壊型錠剤は細粒を含んでいてもよい。細粒は医薬活性成分を含んでいてもよい。これらの剤は公知の方法またはその類似の方法で製造できる。
細粒は医薬活性成分を含む核または含まない核を含んでいてもよい。このような核としては、例えば結晶セルロースと乳糖による球形造粒品や結晶セルロースの球形造粒品などが挙げられる。この結晶セルロースと乳糖による球形造粒品としては、例えば、結晶セルロース３部と乳糖７部による約１００〜２００μｍの球形造粒物(例えばフロイント産業株式会社製・商品名ノンパレル１０５)、結晶セルロース３部と乳糖７部による約１５０〜２５０μｍの球形造粒品(例えばフロイント産業株式会社製・商品名ノンパレルＮＰ−７：３)、結晶セルロース５部と乳糖５部による約１５０〜２５０μｍの球形造粒品(例えばフロイント産業株式会社製・商品名ノンパレルＮＰ−５：５)などが挙げられる。また、結晶セルロースの球形造粒品としては、例えば結晶セルロースの約１５０〜２５０μｍの球形造粒品(例えば、旭化成株式会社製・商品名アビセルＳＰ)などが挙げられる。【００２７】
上記の核は、医薬活性成分などでコーティングされた後、さらに味・臭気のマスキング，腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法によってコーティングされていてもよい。このとき、核は医薬活性成分を含有する細粒を形成していることになる。
上記の場合のコーティング剤としては、腸溶性被覆層を形成する目的で用いられるセルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(以下、ＨＰ−５５と記載することがある。)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体(例えば、レーム社製・商品名オイドラギット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５、ＢＡＳＦ社製・商品名コリコートＭＡＥ３０ＤＰ、三洋化成工業株式会社製・商品名ポリキッドＰＡ３０など)、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体(例えば、レーム社製・商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ、同オイドラギットＲＬ３０Ｄ、同オイドラギットＲＳ３０Ｄ等)などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が挙げられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。【００２８】
上記の腸溶性被覆層は、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤、必要により可塑剤などを組み合わせて形成するのが好ましい。
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
徐放性基剤の使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して約５〜３０重量％、好ましくは約５〜１５重量％である。可塑剤の好ましい使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して５〜３０重量％である。【００２９】
また、上記の「細粒」は、公知の造粒法により製造することもできる。
「造粒法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
この転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント産業株式会社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。この転動流動層造粒法の具体例としては、例えば「スパイラフロー」、株式会社パウレック製の「マルチプレックス」、不二パウダル株式会社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。【００３０】
「細粒」は、医薬活性成分などを含む細粒以外の成分により、自体公知の方法またはその類似の方法を用いて被覆できる。例えば、医薬活性成分が酸に不安定な生理活性物質である場合は、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質を被覆する方法が用いられる。【００３１】
例えば日本国特開平５−０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方法）として、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質と、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など（以下、被覆層と略記することもある）とを被覆する方法が挙げられる。例えば、核に、酸に不安定な生理活性物質および塩基性無機塩を被覆し、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などを被覆する方法が挙げられる。【００３２】
上記の塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤は、前記したものなどが用いられる。また「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子やエタノール不溶性水溶性高分子等が用いられる。上記のエタノール可溶性水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。上記のエタノール不溶性水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等を挙げることができる。【００３３】
前記の「核」の平均粒子径は、２５０μｍ以下であればよく、好ましくは５０〜２５０μｍ、より好ましくは１００〜２５０μｍ、特に好ましくは１００〜２００μｍである。このような平均粒子径を有する核としては、５０号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ/ｗ％以下であり、かつ２８２号(５３μｍ)の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ/ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は５ｍｌ/ｇ以下、好ましくは３ｍｌ/ｇ以下である。【００３４】
上記「核」としては、例えば、(１)結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、(２)結晶セルロースの１５０〜２５０μｍの球形造粒品(例えば、旭化成株式会社製・商品名アビセルＳＰ)、(３)乳糖９部とαデンプン１部による５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、(４)日本国特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した２５０μｍ以下の微粒、(５)スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、(６)オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、(７)ケイ酸カルシウム、(８)デンプン、(９)キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、(１０)グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。【００３５】
上記の「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、(１)結晶セルロース３部と乳糖７部とによる１００〜２００μｍの球形造粒品(例えば、フロイント産業株式会社製・商品名ノンパレル１０５(７０−１４０)、粒子径１００〜２００μｍ)、(２)結晶セルロース３部と乳糖７部とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品(例えば、フロイント産業株式会社製・商品名ノンパレルＮＰ−７：３)、(３)結晶セルロース４.５部と乳糖５.５部とによる１００〜２００μｍの球形造粒品(例えば、フロイント産業株式会社製・商品名ノンパレル１０５Ｔ(７０−１４０)、粒子径１００〜２００μｍ)、(４)結晶セルロース５部と乳糖５部とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品(例えば、フロイント産業株式会社製・商品名ノンパレルＮＰ−５：５)、などが挙げられる。【００３６】
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、上記「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を５０重量％以上含有するものものが挙げられる。結晶セルロースを４０〜５０重量％および乳糖を５０〜６０重量％含有するものが好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース４.５部と乳糖５.５部とによる１００〜２００μｍの球形造粒品である。【００３７】
上記「核」は、上述の医薬活性成分などの生理活性物質を含んでいてもよいが、この生理活性物質を含む被覆層により、その生理活性物質の放出性をコントロールできるので、核は生理活性物質を含んでいなくてもよい。
この「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。【００３８】
上記の「核」に対する「被覆層」の割合は、生理活性物質の溶出性および組成物の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１００重量部に対して、通常、５０〜４００重量部である。
上記の「被覆層」は複数の層で形成されていてもよく、複数の被覆層の少なくとも１つの層が生理活性物質を含有していればよい。複数の被覆層を構成する、医薬活性成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。【００３９】
上記の核を被覆する場合、例えば、上述の生理活性物質および水溶性高分子を混合液として使用する。この混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対する生理活性物質の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、生理活性物質および添加剤の割合により異なるが、通常、０.１〜５０重量％、好ましくは０.５〜１０重量％である。【００４０】
被覆層が複数の層で形成される場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、生理活性物質や他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層の生理活性物質濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が水溶性高分子を０.１〜５０重量％含む限り、０.１〜５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよい。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成し、生理活性物質を含む各層の間を遮断するよう複数からなる被覆層としてもよい。
また、２種以上の配合性の悪い生理活性物質を配合する場合、それぞれの混合液を同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。【００４１】
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った組成物が得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば５０号(３００μｍ)の丸篩が使用でき、この５０号の丸篩を通過するものを選別することにより、組成物が得られる。【００４２】
前記「細粒」は、上記と同様の造粒法に従い、生理活性物質の保護あるいは腸溶性の付与を目的として、組成物を腸溶性被覆層で被覆して製造される。必要に応じてさらに、水溶性糖アルコール(好ましくはマンニトール)で被覆されてもよい。水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有する口腔内崩壊型錠剤の強度が向上する。
腸溶性被覆層としては、例えば上記したような水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、可塑剤などを組み合わせて、上記の生理活性物質を含む組成物の表面全体を、２０〜７０μｍ、好ましくは３０〜５０μｍの厚みで覆う層であることが好ましい。従ってこの組成物の粒径が小さければ小さいほど、細粒全体に占める腸溶性被覆層の重量％が大きくなる。細粒においては、腸溶性被覆層は細粒全体の３０〜７０重量％、好ましくは５０〜７０重量％である。
なお腸溶性被覆層は、複数の層、例えば２〜３層で形成されていてもよい。例えば、組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。【００４３】
口腔内崩壊型錠剤は、製剤分野における慣用の方法により製造される。このような方法としては、例えば医薬活性成分、マンニトールなどの水溶性糖アルコールおよび必要により結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースやその他の添加物を、混合し、所定量の水性溶媒（例えば、水；メタノール、エタノールなどの低級アルコール；アセトン；あるいはこれらの混合溶媒など。好ましくは水である。）と接触させた後に、乾燥する方法が挙げられる。成形は、慣用の方法により乾燥前または乾燥後に行うことができ、乾燥しながら成形してもよい。【００４４】
上記の「細粒を含む口腔内崩壊型錠剤」は、上記の生理活性物質から選ばれた適当な医薬活性成分を用い、慣用の成形方法により適宜製造される。
例えば口腔内崩壊型錠剤は、「医薬活性成分を含有する細粒」と、各種添加剤とを混合し、打錠することにより製造することができる。
「医薬活性成分を含有する細粒」としては前記した「被覆された核を含む細粒」などが挙げられる。【００４５】
添加剤と「被覆された核を含む細粒」とを用いた口腔内崩壊錠の製造法の例を以下に示す。
添加剤にはマンニトールなどの水溶性糖アルコール、結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが含まれていても良く、さらに必要により結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など前記例示した各種添加剤が含まれていてもよい。【００４６】
上記の結晶セルロースは、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、最も好ましくは、約５〜２０重量部程度配合すればよい。
上記の低置換度ヒドロキシプロピルセルース、例えばＨＰＣ基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、あるいはＨＰＣ基含量が７.０〜９.９％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、口腔内崩壊錠の細粒以外の成分１００重量部に対して通常、約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、さらに好ましくは５〜２０重量部用いられる。
水溶性糖アルコールなどを含有する添加剤は前記したような各種添加剤を混合した粉体としてそのまま使用してもよいが、慣例の造粒方法により造粒して用いてもよい。【００４７】
造粒手段としては特に限定されず、自体公知の乾式造粒法、押出造粒もしくは流動層造粒、転動造粒などの湿式造粒法、噴霧法などにより製造することができる。
乾式造粒法としては、原料粉末をそのまま、または上記した適当な結合剤などと混合し、強圧により小塊とし、これを適当に破砕して造粒する工程を含む。
湿式造粒法としては、原料粉末に上記した適当な結合剤の溶液あるいは懸濁液を加え、混合後、造粒・乾燥・整粒などの工程を含む。湿らせた原料粉末に振動または回転運動を与えて、転動により緻密な球形粒子としてもよい。
噴霧法としては、スラリー状の原料をノズルまたは回転円板により微小液滴として噴霧し、これに熱風を吹き付けて乾燥する工程を含む。【００４８】
ここで、押出造粒とは医薬成分と添加剤の混合物、あるいは医薬成分のみに溶媒を加え混練し、スクリュー、ローラーなどで圧力をかけスクリーンあるいはダイから押し出す方法をいう。
流動層造粒とは医薬成分と添加剤の混合物、あるいは医薬成分のみを流動状態に保ち結合剤を含む溶液を噴霧して、粉体どうしをその結合剤により凝集造粒させる方法をいう。
転動造粒とはパン型、ドラム型、振動型などの容器のなかで攪拌羽根の作用により転動させ、結合剤を含む水溶液をスプレーにより噴霧しつつ、粒子と粒子の間の架橋形成により微粒を生成させ、転動・回転の運動を粒子に与えることで粒の成長を促進する方法をいう。【００４９】
マンニトールなどの水溶性糖アルコールを含有する添加剤を造粒する場合、流動層造粒法などの湿式造粒法を用いるのが特に好ましい。
例えば、マンニトール、必要により結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや他の添加剤(例えば、前記に例示した結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤など)を固形分として流動層造粒機に仕込み、水性溶媒(例えば、水；メタノール、エタノールなどの低級アルコール；アセトン；あるいはこれらの混合溶媒など。)によるマンニトールなどの溶液(好ましくは水溶液)あるいは懸濁液を噴霧、乾燥することによって乾燥末を得ることができる。
流動層造粒は、マンニトールなどを含む溶液を、固形分として仕込んだ添加剤組成物に噴霧する工程と乾燥工程を有する。【００５０】
流動層造粒法により乾燥末を製造した後に、得られた添加剤乾燥末をそのまま次工程に用いてもよいし、整粒してもよい。【００５１】
「被覆された核を含む細粒」は、より具体的には例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、生理活性物質および賦形剤で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒とマンニトール等の水溶性糖アルコールを含有する添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。【００５２】
「成形」は、単発錠剤機（株式会社菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製）などを用い、０.５〜３ｔｏｎ/ｃｍ2、好ましくは１〜２ｔｏｎ/ｃｍ2の圧力で打錠することにより行われる。
「乾燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。この混合は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０(株式会社パウレック製)、万能練合機(株式会社畑鉄工所製)、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ(株式会社パウレック製)、転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−１０、ＭＰ−４００(株式会社パウレック製)などの装置を用いて行われる。【００５３】
口腔内崩壊型錠剤は、例えば、マンニトールなどを使用して造粒した添加剤、被覆された核を含む細粒および必要によりその他の添加剤を混合し、打錠することによって製造することができる。
打錠方法は特に限定されないが、例えば日本国特開２００３−０８１８１４号公報に記載の方法に準じて打錠することができ、好ましくは打錠温度約２５℃〜約６０℃で打錠するのが好ましい。【００５４】
本明細書において「被覆」とは、被覆される対象(例えば、核)の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合、あるいは吸着または吸収されていている場合も含む意味に用いる。
「球状」とは、真球状に限らず、断面楕円状、なす型状、液滴状などの曲面を有する形状も含む意味に用いる。
「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径(メジアン径：累積分布５０％相当粒子径)を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯＳ（Sympatec社(ドイツ)製）を用いる方法が挙げられる。【００５５】
上記の「細粒」は、口中でのザラツキ感や違和感を感じさせないために、その平均粒径は４００μｍ以下であるのが好ましい。さらに好ましい平均粒径は、３００〜４００μｍである。
この「細粒」を平均粒子径ではなく、最大の粒子の大きさを規定する場合には、粒径が実質的に４２５μｍ以下、好ましくは実質的に４００μｍ以下である。好ましい範囲は、粒径が実質的に３００〜４２５μｍ、さらに好ましくは実質的に３００〜４００μｍである。ここで上記の粒径の「実質的」な大きさとは、不可避的に混入する粒子である限り、それぞれ前記範囲を外れる粒子径の粒子を少量(５重量％以下)含んでいてもよいことを意味する。【００５６】
前記「細粒」は、隠蔽剤として、例えば、酸化チタン等を含有していてもよい。
口腔内崩壊型錠剤は、錠剤の直径を５〜２０ｍｍ、好ましくは７〜１５ｍｍ、さらに好ましくは８〜１３ｍｍにすると、服用の取り扱いが有利となる。【００５７】
口腔内崩壊型錠剤の口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、通常９０秒以内、好ましくは１分以内、より好ましくは５〜５０秒、さらに好ましくは５〜４０秒、特に好ましくは５〜３５秒である。
口腔内崩壊型錠剤の水中崩壊時間は、通常５秒〜３分、好ましくは５秒〜１分、さらに好ましくは５〜３５秒である。【００５８】
また、本発明の錠剤、特に口腔内崩壊型錠剤の強度(錠剤硬度計による測定値)は、通常約１ｋｇ〜約１５ｋｇである。
本発明の錠剤、特に口腔内崩壊型錠剤は、水なしで、または水とともに服用される。服用方法としては、(１)口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法、または(２)水とともにそのまま飲み込んで服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解または崩壊させた後、服用してもよい。
この口腔内崩壊型錠剤は、(ａ)水なしで服用する必要が多い場合、(ｂ)錠剤を飲み込むことが困難な患者が服用する場合、(ｃ)通常の錠剤なら喉に詰まらせてしまう恐れのある高齢者や子供が服用する場合、などに有利に用いられる。
【発明の効果】
【００５９】
本発明は上記のように構成され作用することから、次の効果を奏する。
即ち、上記のキャップ部は周縁部の表面が大きな立上り角度を備えるので、錠剤の硬度を高めなくとも、外部から応力が加わった際に錠剤が割れたり欠けたりすることを防止できる。
この結果、例えば錠剤の製造装置において従来必要とされた搬送路への緩衝部材の装着等を簡略にでき、簡単で安価に実施することができる。また、搬送速度を遅くするなどの措置が不要となり、しかも自動錠剤分包機で分包する際などに欠損の発生を低減できるので、生産性を容易に向上することができる。さらに、ＰＴＰから取出す際、その押圧力で欠損が生じることを防止できる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】本発明の実施形態を示す、錠剤の一部破断斜視図である。
【図２】本発明の実施形態の、錠剤の立上り部近傍を拡大した縦断面図である。
【図３】錠剤の形状を異ならせたときの摩損率の測定結果を示す、対比表１である。
【図４】錠剤の形状と硬度を異ならせたときの摩損率の測定結果を示す、対比グラフである。
【図５】錠剤の形状を異ならせたときの欠損発生率の測定結果を示す、対比表２である。
【図６】従来技術を示す、錠剤の立上り部近傍を拡大した縦断面図である。
【符号の説明】
【００６１】
１…錠剤
２…胴部
３…キャップ部
４…胴部(２)の上下面
５…ランド部
６…キャップ部(３)の中央部
７…キャップ部(３)の周縁部
８…立上り部
９…胴部(２)の周縁から胴部長さ(Ｄ)の５％分の長さ(Ｌ)だけ入り込んだ位置
Ｄ…胴部(２)の水平方向の長さ(直径)
Ｈ…キャップ部(３)の中央部(６)での高さ(深度)
Ｌ…胴部長さ(Ｄ)の５％分の長さ
Ｒ…キャップ部(３)の周縁部(７)の表面の曲率半径
α…立上り角度
β…胴部(２)の周縁から胴部長さ(Ｄ)の５％分の長さ(Ｌ)だけ入り込んだ位置での角度
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づき説明する。
図１と図２は本発明の実施形態を示し、図１は錠剤の一部破断斜視図、図２は錠剤の立上り部近傍を拡大した縦断面図である。【００６３】
図１に示すように、この錠剤(１)は所定厚さの円柱状の胴部(２)と、その上下から凸状に膨出形成したキャップ部(３)とからなる。この錠剤(１)は、一般に使用される打錠機で形成され、胴部(２)の上下面(４)の周縁部には、キャップ部(３)よりも外側に環状のランド部(５)が形成してある。
この錠剤(１)の硬度は、打錠機での打錠圧力等を調節することで、口腔内で速やかに崩壊するように設定してある。【００６４】
図１と図２に示すように、上記のキャップ部(３)は、中央部(６)が上記の胴部(２)の上下面(４)と平行な平面状に形成してあり、周縁部(７)の表面はこの中央部(６)の表面と滑らかに接続する曲面に形成してある。上記の中央部(６)の高さ、即ちキャップ部(３)の深度(Ｈ)は、例えば０.３〜１.５ｍｍに設定してある。【００６５】
上記の周縁部(７)の表面は、縦断面が円弧状に形成してあり、その曲率半径(Ｒ)は、外端縁近傍に形成された立上り部(８)が、上記の胴部(２)の上下面(４)に対し３５〜５０度の、好ましくは３５〜４５度の立上り角度(α)を備えるように、設定してある。またこの立上り部(８)の表面は、前記のランド部(５)の表面と滑らかな曲面で接続してある。【００６６】
上記の周縁部(７)の表面は、一定の範囲が上記の胴部(２)の上下面(４)に対し大きな角度を備えるように形成してあり、この胴部(２)の周縁から胴部(２)の水平方向の長さ(Ｄ)(即ち直径)の５％分の長さ(Ｌ)だけ入り込んだ位置(９)において、キャップ部(３)の表面が上記の上下面(４)に対して２０度以上の角度(β)を備える。なお、この角度(β)は、好ましくは２０〜９０度、より好ましくは２０〜４５度である。【００６７】
なお、この実施形態では周縁部(７)の表面を、縦断面が円弧状となる凸曲面に形成したので、キャップ部(３)の中央部(６)と滑らかに接続することが容易にできた。しかし、本発明ではこの周縁部の表面を、縦断面が傾斜した直線状となるように形成してもよい。また、この実施形態では中央部を平面状に形成したが、本発明ではこの中央部の表面を、縦断面が１又は複数の円弧からなる凸曲面に形成してもよい。
さらにこの実施形態では、周縁部の表面を中央部の表面と接するように滑らかに接続したが、本発明では周縁部の表面が中央部の表面と必ずしも接する必要はない。この場合、周縁部の表面と中央部の表面との接続部分に角部が形成されてもよいが、両表面を接続用曲面で互いに滑らかに接続すると好ましい。
【実施例】
【００６８】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【００６９】
・実施例１〜７および比較例１〜３
処方は次の通りである。
・HPC-L(結合剤)                     ０．８重量部
・黄色三二酸化鉄(色素)              ０．１重量部
・マンニトール(賦形剤)            ７６．９重量部
・コーンスターチ(賦形剤)            ５．９重量部
・アスパルテーム(甘味料)            ０．２重量部
・セオラスKG-801またはKG-802(セルロース結晶)(賦形剤)  １０．０重量部
・クロスポビドン(崩壊剤)            ５．０重量部
・ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤)  １．０重量部
・ボグリボース(主薬)                ０．１重量部
計      １００重量部【００７０】
製造法は次の通りである。
最初に、ボグリボース、HPC-L溶液に黄色三二酸化鉄分散液を加え、主薬結合液を調製する。次いで、マンニトール、コーンスターチ、アスパルテーム、セオラスKG-801またはKG-802、クロスポビドンを、流動層造粒乾燥機を用いて、主薬結合液を噴霧しながら造粒した後、乾燥を行う。そして、上記の乾燥末をパワーミルにかけ、整粒を行う。
次に、上記の整粒末を、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムとともにタンブラー混合機に仕込み、混合を行う。その後、上記の混合末をロータリー式打錠機で打錠し、口腔内崩壊錠を得る。【００７１】
上記処方および製造法に準じ、重量が２２０ｍｇと１５０ｍｇの錠剤について、キャップ部の周縁部など錠剤の断面形状を異ならせて、所定範囲内の硬度(約４０〜５０Ｎ)となるように打錠し、それぞれの錠剤の摩損率を測定した。
なお、上記の錠剤の硬度は富山式硬度計により測定した。
また、摩損率は、搬送中での他の錠剤や壁面などとの接触を想定した摩損率測定装置で処理したのち、割れや欠けを生じた錠剤の比率を測定した。即ち、この測定装置により、錠剤を密閉容器に収容して所定時間回転させ、その後、この容器から錠剤を取り出して、試験前の全錠剤重量に対する試験後の全錠剤重量の比率を測定した。その測定結果を図３の対比表１に示す。【００７２】
この対比表１から明らかなように、立上り角度の小さい比較例１〜３に比べ、立上り角度を約４１度と大きく設定した各実施例では、いずれの断面形状の場合も、摩損率を大幅に低減できた。【００７３】
上記の実施例１〜５と比較例１、２について、それぞれ打錠圧を調整して錠剤の硬度を変化させたときの、摩損率を測定した。その測定結果を図４の対比グラフに示す。
この対比グラフから明らかなように、立上り角度の小さい比較例１、２では、摩損率が大きいうえ、錠剤の硬度低下に伴って摩損率が大きく増加するのに対し、立上り角度を大きくした実施例１〜５では、いずれの場合も、摩損率が小さいだけでなく、錠剤の硬度が低下しても、摩損率の増加を低く抑えることができた。【００７４】
・実施例８〜１０および比較例４、５
重量が２８５ｍｇと５７０ｍｇの錠剤について、キャップ部の周縁部など錠剤の断面形状を異ならせ、所定範囲の硬度内となるように、前者は１７Ｎで、後者は３３Ｎでそれぞれ打錠した。そして、各錠剤を自動錠剤分包機で分包する際の割れ・欠けの発生率を測定し、さらに、ＰＴＰからの取出しの際に錠剤に生じる割れ・欠けの発生率を測定した。その測定結果を図５の対比表２に示す。【００７５】
なお、上記の錠剤分包機は、株式会社湯山製作所製ＹＳ−ＴＲ−３００ＦＤＳ、株式会社湯山製作所製ＣＰＸ−４５、または株式会社トーショー製ＭＡＩＮ−ＴＯＰＲＡ−３８４を使用した。また、ＰＴＰからの取出しは、医療機関等で実際に取り出した際の、割れや欠けを生じた錠剤の比率を計測した。【００７６】
この対比表２から明らかなように、立上り角度の小さい比較例４や比較例５に比べ、立上り角度を約４１度と大きく設定した各実施例では、いずれの断面形状の場合も、分包機による包装時、ＰＴＰからの取出し時とも、欠損発生率を低減することができた。【００７７】
上記の実施形態や実施例で説明した錠剤は、本発明の技術的思想を具体化するために例示したものであり、錠剤の長さ、幅、厚さなどの寸法や形状、硬度などをこれらの実施形態のものに限定するものではなく、本発明の特許請求の範囲内において種々の変更を加え得るものである。
例えば、上記の実施形態では平面視が円形の錠剤について説明したが、本発明の錠剤は特定の形状に限定されず、平面視における形状が楕円形や長円形のほか、任意の形状に形成することができる。錠剤に含まれる医薬活性成分が特定の成分に限定されないことは、言うまでもない。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明は、搬送時や自動分包機による包装時、或いはＰＴＰからの取出し時などに応力を受けても、錠剤の硬度を高めることなく欠損の発生を抑制できるうえ、簡単で安価に実施でき、生産性の向上が容易であるので、口腔内崩壊型錠剤に特に好適であるが、他の錠剤にも適用できることはいうまでもない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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