(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
0005221146.tif 000421
［式中：
Ｑ1およびＱ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドおよびホスホルアミドからなる群から選択される窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドおよびホスホルアミドからなる群から選択される窒素含有基で適宜置換されていてもよく；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−から選択され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレンから選択され、Ｂが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−である場合、Ｒ1はヒドロキシルであってよく；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｌ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｐ（Ｏ）2Ｏ−から選択されるリンカー基であり；
上式で、Ｌは、Ｃ1〜Ｃ12アルキレン、Ｃ2〜Ｃ8アルケニレン、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレン、Ｃ6〜Ｃ10アリーレンおよびＣ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリーレンから選択され、Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルから選択され；
Ａ1およびＡ2はリシン残基、アルギニン残基およびオルニチン残基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｓ1、Ｓ2およびＳ3のそれぞれは存在するか存在しないかのどちらかであり、かつ独立して選択されるαまたはβアミノ酸残基であり；
Ｔは存在するか存在せず、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−Ｒ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−ＮＨＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から選択されるか；
またはＴは、Ｒ8で適宜置換されていてもよいカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴが結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており（ここで、カルボン酸アイソスターは、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、またはチアゾールであり）；
上式で、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔがアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよい］
の化合物。
【請求項２】
Ａ1がリシン残基およびオルニチン残基からなる群から選択され、Ａ2がアルギニン残基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｓ1およびＳ2が存在しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
0005221146.tif 000422
［式中：
Ａｒ1−Ａｒ2は、１，１’−ビナフチルであり、ここで２位はＶ１、２’位はＶ２と結合しており；
Ｑ1およびＱ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドおよびホスホルアミドからなる群から選択される窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドおよびホスホルアミドからなる群から選択される窒素含有基で適宜置換されていてもよく；
Ｖ1およびＶ2のそれぞれは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｌ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｐ（Ｏ）2Ｏ−から独立して選択されるリンカー基であり；
上式で、Ｌは、Ｃ1〜Ｃ12アルキレン、Ｃ2〜Ｃ8アルケニレン、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレン、Ｃ6〜Ｃ10アリーレンおよびＣ1〜Ｃ16アルキルＣ6〜Ｃ10アリーレンから選択され、Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルから選択され；
Ａ1およびＡ2はリシン残基、アルギニン残基およびオルニチン残基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3およびＳ4のそれぞれは、存在するか存在しないかのどちらかであり、かつ独立して選択されるαまたはβアミノ酸残基であり；
Ｔ1は、存在するか存在しないかのどちらかであり、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から独立して選択されるか；
またはＴ１は、Ｒ8で適宜置換されていてもよいカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴ１が結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており（ここで、カルボン酸アイソスターは、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、またはチアゾールであり）；
上式で、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔ１がアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよく；
Ｔ2は、存在するか存在しないかのどちらかであり、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−ＮＨＲ9、−ＮＨＯＲ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−Ｒ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−ＮＨＲ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から独立して選択されるか；
またはＴ2は、Ｒ9で適宜置換されていてもよいカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴ2が結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており（ここで、カルボン酸アイソスターは、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、またはチアゾールであり）；
上式で、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔ2がアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよい］
の化合物。
【請求項５】
Ａ1およびＡ2が同一である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3およびＳ4が存在しない、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）：
0005221146.tif 000423
［式中：
Ａｒ1−Ａｒ2は、１，１’−ビナフチルであり、ここで２位はＶ、２’位はＢと結合しており；
Ｑ1およびＱ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドおよびホスホルアミドからなる群から選択される窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドおよびホスホルアミドからなる群から選択される窒素含有基で適宜置換されていてもよく；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−から選択され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレンから選択され、Ｂが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−である場合、Ｒ1はヒドロキシルであってよく；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｌ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｐ（Ｏ）2Ｏ−から選択されるリンカー基であり、
上式で、Ｌは、Ｃ1〜Ｃ12アルキレン、Ｃ2〜Ｃ8アルケニレン、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキレン、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレン、Ｃ6〜Ｃ10アリーレンおよびＣ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリーレンから選択され、Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルから選択され；
Ａ1はリシン残基、アルギニン残基またはオルニチン残基から選択され；
Ｔは存在するか存在せず、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から選択されるか；
またはＴは、Ｒ8で適宜置換されていてもよいカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴが結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており（ここで、カルボン酸アイソスターは、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、またはチアゾールであり）；
上式で、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔがアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよい］
の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩を、１つもしくは複数の医薬的に許容される担体またはアジュバントと共に含む組成物。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩を含む、細菌感染症の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ペプチド化合物、その調製方法ならびに抗生物質としておよびＨＩＶ感染症の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質によって治療することができる細菌および細菌感染症には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる。
【０００３】
スタフィロコッカス・アウレウス（または「ｓｔａｐｈ」）は、健康な人の皮膚上および鼻中でよく見つかる細菌であり（Ｆ）、皮膚感染症の最も一般的な原因の１つであり、また、重篤で、場合によっては致命的である感染症（毒素ショック症候群、膿痂疹、手術創感染、形成移植感染症、骨髄炎および肺炎などを含めた血流感染症）も引き起こす可能性がある。
【０００４】
一世紀近く感染性心内膜炎の原因として知られているエンテロコッカスは、より最近になって、抗微生物剤を投与されている患者における院内感染および「重複感染」の原因として認識されている。
【０００５】
抗生物質によって治療することができる他のグラム陽性細菌には、心内膜炎を引き起こすスタフィロコッカス・エピデルミディス、下痢および偽膜性大腸炎を引き起こすクロストリジウム・ディフィシル、炭疽のバチルス・アンソラシスならびに肺炎、髄膜炎、敗血症、および小児中耳炎（または耳痛）を引き起こすストレプトコッカス・ニューモニエが含まれる。また、ストレプトコッカス細菌の科は、血液中毒、糸球体腎炎ならびに産褥熱、猩紅熱およびリウマチ熱などの発熱に関与しているＡ群、すなわち発熱物質に分類することができる。Ｂ群、すなわちストレプトコッカス・アガラクチエは新生児の髄膜炎および肺炎を引き起こす。
【０００６】
（抗生物質に対する細菌耐性）
病院内（院内）にいる間に細菌感染症が引き起こされる場合があるが、さらなる問題は、その人が地域社会にいる間に獲得する感染症の増加である。最近の研究（Ｃ）により、地域性呼吸器感染症の最近の臨床治療治験に参加した成人対象から得た治療前のＭＲＳＡ分離株の抗菌剤感受性プロフィールおよび耐性機構が同定された。４６５個のエス・アウレウス分離株のうち、４３個がＭＲＳＡとして同定された。抗菌剤感受性試験により、バンコマイシン（１００％）、ゲンタマイシン（８６％）、クリンダマイシン（３９％）、キノロン（４９％）、およびエリスロマイシン（１２％）の罹患率が示された。すべてのシプロフロキサシン耐性の分離株がＧｙｒＡおよびＧｒｌＡにアミノ酸変化を有していた。この結果は、地域性呼吸器感染症に罹患している成人対象由来のＭＲＳＡが院内ＭＲＳＡと同様の抗菌剤感受性プロフィールおよび耐性機構を有することを意味する。
【０００７】
院内感染および市中感染におけるスタフィロコッカス・アウレウスの病原性は周知である。１９４０年代中ほどにペニシリンが発表された際、エス・アウレウスはこの薬物に対してほぼ９４％感受性であった。ペニシリンに対する広範な耐性は１９５０年代に発生し、次いで半合成ペニシリンに対する耐性が１９６０年代および１９７０年代に発生した。それ以降、メチシリン耐性エス・アウレウスおよびメチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカスの株が世界中に広がった。メチシリン耐性エス・アウレウスの有病率は地域によって異なる。アルゼンチンではほぼ５０％に達している。スタフィロコッカスにおけるメチシリン耐性は、遺伝子ｍｅｃＡによってコードされている追加のペニシリン結合タンパク質ＰＢＰ２ａにより発生し、微生物学者および医師の両者にとって重大な問題である（Ａ）。メチシリン耐性スタフィロコッカスの高い有病率により、多くの施設において臨床治療における半合成ペニシリンの使用が損なわれ、したがって、バンコマイシン（糖ペプチド）の使用が増加している。１９９６年までは、糖ペプチドはエス・アウレウスに対してほぼ普遍的に有効であったが、この頃、最初の糖ペプチド低感受性エス・アウレウス（ＧＩＳＡ）［ＶＩＳＡ（バンコマイシン中等度耐性エス・アウレウス）としても知られる］が日本、次いでフランスおよび米国で記載され、分離された。バンコマイシンに対する感受性が低下したスタフィロコッカス・アウレウスによる感染症は報告され続けており、バンコマイシンに対して完全耐性を有するエス・アウレウス分離株によって引き起こされた２件の症例が含まれる。（Ａ）また、バンコマイシン耐性エス・アウレウス（ＶＲＳＡ）も存在する。バンコマイシンおよびテイコプラニンに対する感受性が低下したエス・アウレウス臨床分離株の発生率が世界中で増加していることは、エス・アウレウスにおける糖ペプチド耐性が重大な臨床上の問題になりつつあることを意味している。
【０００８】
関与する正確な機構は依然として解明されていないが、ＶＩＳＡは壁合成の増加に関連している。多くのＶＩＳＡ株が細胞壁生合成の増加およびペプチド側鎖の架橋結合の減少によって特徴づけられており、これはペプチドグリカン中に遊離Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン末端の蓄積をもたらし、これはバンコマイシンの偽の標的部位として作用することができると提起されている。（Ｂ）
【０００９】
エンテロコッカスにおけるバンコマイシン耐性の機構はよく定義されており、ＶＩＳＡの機構とは異なると思われる。
【００１０】
ＶＲＥまたは糖ペプチド耐性エンテロコッカス（ＧＲＥ）として知られるエンテロコッカスにおけるバンコマイシン耐性は、エンテロコッカス・ガリナルムおよびイー・カセリフラブス／イー・フラベッセンスの分離株がバンコマイシンに対して生得的で低レベルの耐性を示す内因性の耐性、またはエンテロコッカスが別の生物から遺伝情報を獲得することによってバンコマイシンに対して耐性となる獲得耐性のどちらかとして存在する。最も一般的には、この耐性はイー・フェシウムおよびイー・フェカリスで見られるが、イー・ラフィノサス、イー・アビウム、イー・デュランス、およびいくつかの他のエンテロコッカス種でも認められている。
【００１１】
ｖａｎＡ、ｖａｎＢ、ｖａｎＣ、ｖａｎＤ、およびｖａｎＥを含めたいくつかの遺伝子が、エンテロコッカスにおけるバンコマイシンに対する耐性に寄与している。
【００１２】
病院において最も頻繁に分離されているＶＲＥの種はイー・フェシウムであり、典型的にはバンコマイシン（＞１２８μｇ／ｍｌ）およびテイコプラニン（＞１６μｇ／ｍｌ）の高い最小阻止濃度（ＭＩＣ）を生じる。これらの分離株は、典型的にはｖａｎＡ遺伝子を含む。欧州におけるバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（ＶＲＥＦ）の疫学は、大きな地域リザーバによって特徴づけられている。対照的に、院内大流行および院内感染（地域リザーバなし）は、米国におけるＶＲＥＦを特徴づけている。（Ｇ）
【００１３】
バンコマイシン感受性エンテロコッカスでは、Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン（内在性のＤ−アラニン−Ｄ−アラニンリガーゼによって形成される）がトリペプチド前駆体に付加されてペンタペプチド前駆体が形成される。Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ末端はバンコマイシンの標的である。バンコマイシンが結合すると、このペンタペプチド前駆体のさらなる細胞壁の合成への使用が阻止される。ＶａｎＡ表現型では、細菌細胞をバンコマイシンに曝すことで合成が誘導されるタンパク質の１つはＶａｎＡと呼ばれる。ＶａｎＡはリガーゼであり、エシェリキア・コリおよびバンコマイシン感受性エンテロコッカスを含めた他の生物由来のＤ−アラニン−Ｄ−アラニンリガーゼに似ている。ＶａｎＡはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｘを産生し、ここで通常Ｘは乳酸である。Ｄ−乳酸の形成は、ＶａｎＨ、すなわちｖａｎＨによってコードされているデヒドロゲナーゼの存在によるものである。その後、デプシペプチド部分、すなわちＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌａｃがトリペプチド前駆体に付加され、デプシペンタペプチド前駆体が生じる。バンコマイシンはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌａｃ末端に結合しないので、このデプシペンタペプチドを細胞壁合成の残りの工程で用いることができる。しかし、末端がＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａの正常なペンタペプチド前駆体も存在する場合は、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌａｃ含有前駆体が存在するにもかかわらず細胞は完全にバンコマイシン耐性ではない。この明らかな問題は、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａを切断し、それがトリペプチド前駆体に付加されることを阻止するジペプチダーゼをコードしているｖａｎＸ、すなわちＶａｎＸによって、大部分が解決されている。Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａが切断されず、正常なペンタペプチド前駆体がもたらされた場合、ｖａｎＹは補助または予備機能をコードする。すなわち、これは、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ＡｌａおよびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌａｃの末端からそれぞれＤ−アラニンおよびＤ−乳酸を切断してテトラペプチド前駆体をもたらすカルボキシペプチダーゼであるＶａｎＹをコードしており、このテトラペプチド前駆体にはバンコマイシンは結合しない。ＶａｎＡ耐性コンプレックスに関与している他の遺伝子にはｖａｎＲおよびｖａｎＳが含まれ、これでコードされているタンパク質は細胞外バンコマイシンの存在の感知またはｖａｎＨ、ｖａｎＡ、およびｖａｎＸの転写の活性化における細胞内でのその効果ならびにシグナル伝達関与している。ｖａｎＡクラスター中の最後の遺伝子はｖａｎＺであり、これは役割が未知であるＶａｎＺをコードしている。（Ｊ）
【００１４】
ｖａｎＢ遺伝子クラスター中のｖａｎＢによってコードされているＶａｎＢも、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌａｃの形成を刺激するリガーゼである。ＶａｎＢ表現型は典型的には中等度から高いレベルのバンコマイシン耐性に関連しているが、テイコプラニンに対する耐性は有していない。これは、バンコマイシンはＶａｎＢならびにＶａｎＨＢおよびＶａｎＸＢの合成を誘導することができるが、テイコプラニンはできないという観察によって説明される。しかし、テイコプラニン含有寒天上のＶａｎＢ株からテイコプラニンに耐性のある突然変異体を容易に選択することができるので、テイコプラニンが幅広く使用された際にはＶａｎＢ株で臨床耐性が起こる可能性が高い。ｖａｎＡ遺伝子クラスターによってコードされているタンパク質のほとんどは、ＶａｎＺ以外、ｖａｎＢ遺伝子クラスターによってコードされている相同体を有する。ｖａｎＢ遺伝子クラスターは、機能が未知の追加の遺伝子、すなわちｖａｎＷを有する。
【００１５】
ｖａｎＡおよびｖａｎＢに関連している獲得された遺伝子クラスターは、様々な遺伝環境中に見つかる。一方、これらの要素は導入可能および導入不可能なプラスミドのどちら上でも見つかっており、また、宿主株の染色体上でも見つかっている。ＶａｎＢ型耐性は最初導入可能であることが見い出されていなかったが、少なくとも一部の例では、ｖａｎＢ遺伝子クラスターが染色体に位置する大きな（９０ｋｂ〜２５０ｋｂ）導入可能な要素上で見つかっている。より最近では、ｖａｎＢはプラスミドの一部として見つかっている。（Ｉ）
【００１６】
様々な遺伝環境中で見つかっていることに加えて、ｖａｎＡおよびｖａｎＢ遺伝子クラスターは、いくつかの異なる細菌種中でも見つかっている。ｖａｎＡは、複数のエンテロコッカス種、ならびにラクトコッカス、オルスコビア（Ｏｒｓｋｏｖｉａ）、およびアルカノバクテリア（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）中で見つかっている（Ｈ）。ｖａｎＢ遺伝子クラスターの分布は幾分か制限されているように見られ、最初にイー・フェシウムおよびイー・フェカリス中で見つかっているが、最近ではストレプトコッカス・ボビス中でも見つかっている（Ｈ）。
【００１７】
ＶａｎＣ表現型（バンコマイシンに低レベルの耐性、テイコプラニンに感受性）は、イー・ガリナルムおよびイー・カセリフラブスの生得的な（天然に存在する）特性である。この特性は導入不可能であり、それぞれ種特異的遺伝子ｖａｎＣ−１およびｖａｎＣ−２の存在に関係している。第３の可能な種であるイー・フラベッセンスおよびその遺伝子ｖａｎＣ−３は、非常に密接にイー・カセリフラブスおよびｖａｎＣ−２に関係しているので、異なる名称は恐らく認められないであろう。これらの種は２つのリガーゼを有すると考えられている。少なくともイー・ガリナルム中では、細胞壁ペンタペプチドの終端はＤ−Ａｌａ−Ｄ−ＡｌａおよびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｓｅｒが混在している。遺伝子ｖａｎＣ−１およびｖａｎＣ−２は、明らかにＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｓｅｒ含有細胞壁前駆体の形成をもたらすが、一方で、やはりこれらの生物中に存在するＤ−Ａｌａ−Ｄ−ＡｌａリガーゼはＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａをもたらす。Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ＡｌａおよびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ｓｅｒ前駆体がどちらも存在することにより、これらの種の多くの分離株の試験でバンコマイシンに対する感受性が示されることの理由、および感受性が低下した分離株さえもが低レベルの耐性しか示さないことの理由が説明され得る。（Ｊ）
【００１８】
ＶａｎＤ型の糖ペプチド耐性は、最近、米国のイー・フェシウム分離株について記載されている（Ｉ）。この生物は、バンコマイシン（ＭＩＣ＞６４μｇ／ｍｌ）および低レベル（４μｇ／ｍｌ）のテイコプラニンに対して構成的に耐性であった。多くのＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａリガーゼを増幅するプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖反応増幅ののち、６０５ｂｐの断片が同定され、その推定アミノ酸配列はＶａｎＡおよびＶａｎＢに対して６９％同一であり、ＶａｎＣに対して４３％同一であった。
【００１９】
（様々な抗生物質クラスに対する細菌耐性）
認可されたβ−ラクタムだけでなく糖ペプチド抗生物質（バンコマイシン、商品名ｖａｎｃｏｃｉｎを含む）およびマクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミン（キヌプリスチン−ダルフォプリスチン、商品名ｓｙｎｅｒｃｉｄを含む）に対する耐性に加えて（Ｄ）、最近の様々な発見も、臨床的に関連性のある現象として殺生物剤耐性の重要性も強調している。（Ｄ）病院内での殺生物剤耐性生物の大流行が記載されており、現在ではスタフィロコッカス・アウレウスにおける第四級アンモニウム化合物（ＱＡＣ）に対する耐性の遺伝機構が解明されている。
【００２０】
糖ペプチドに対して中等度耐性を有するＭＲＳＡの一部の株は、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）が０．００２から３．１２ｍｇ１−１まで増加したトリクロサンを含めた一部の殺生物剤に対して、感受性が低下していることが実証されている。エンテロコッカスの殺生物剤耐性も実証されているが、殺生物剤と抗生物質耐性との間に明確な相関はなかった。これらの株における耐性の正確な機構は現在もなお研究されているが、殺生物剤耐性が重要な臨床現象であることは明らかである。
【００２１】
バンコマイシンは環状化合物である。本明細書中に参考として開示するＷＯ０３／００２５４５号は、複素環系または芳香環系によって環状形態に共有結合されたペプチド鎖から作製される「ペプトイド化合物」が抗菌活性を有することを教示している。当業者には「閉環メタセシス」、「グラブスメタセシス」または「オレフィンメタセシス」として様々に知られている反応はＷＯ０３／００２５４号に教示されており、ここでは、分子の末端を結合させることで、末端が記載されたその化学プロセス中に反応するアリル基（−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）で終結することが必要となる。文献（Ｊ．Ｂｒｅｍｎｅｒ他、Ｎｅｗ  Ｊ．Ｃｈｅｍ、２００２、２６、１５４９〜１５５１）は、３，３’位によって環状に連結された１，１−ビナフチル骨格に基づいて作製した環状化合物は、抗菌活性を有することができることを教示している。さらに、この文献は、２，２’位によって連結された１，１’−ビナフチルから作製された環状分子について記載している。
【００２２】
さらに、従来技術（Ｊ．Ｂｒｅｍｎｅｒ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００３、５９、８７４１〜８７５５）は、関連する環状化合物（その文献中で「カルバゾール連結環状ペプトイド」として知られる）が、抗菌活性を有することができることを教示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
細菌感染症、特にバンコマイシン耐性生物によって引き起こされた感染症の治療に有用な新規化合物の必要性が存在する。
【００２４】
（Ａ）バンコマイシンに対する感受性が低下したスタフィロコッカス・アウレウス。（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｖａｎｏｍｙｃｉｎ．）Ｃｏｓｇｒｏｖｅ，Ｓ．Ｅ．；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｋ．Ｃ．；Ｐｅｒｌ，Ｔ．Ｍ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００４）、３９（４）、５３９〜５４５。
【００２５】
（Ｂ）バンコマイシンに対する感受性が低下した２つの同質遺伝子スタフィロコッカス・アウレウス株における形態学および遺伝子の差異。（Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｗｏ  ｉｓｏｇｅｎｉｃ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｔｏ  ｖａｎｏｍｙｃｉｎ．）Ｒｅｉｐｅｒｔ，Ａ；Ｅｈｌｅｒｔ，Ｋｎ；Ｋａｓｔ，Ｔ；Ｂｉｅｒｂａｕｍ，Ｇ．。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２００３）、４７（２）、５６８〜５７６。
【００２６】
（Ｃ）市中感染メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウスの抗菌剤感受性および分子学的な特徴づけ。（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ．）Ａｌｍｅｒ，Ｌ．Ｓ．；Ｓｈｏｒｔｒｉｄｇｅ，Ｖ．Ｄ．；Ｎｉｌｉｕｓ，Ａ．Ｍ．；Ｂｅｙｅｒ，Ｊｉｌｌ  Ｍ．；Ｓｏｎｉ，Ｎｉｒｕ  Ｂ．；Ｂｕｉ，Ｍａｉ  Ｈ．；Ｓｔｏｎｅ，Ｇ．Ｇ．；Ｆｌａｍｍ，Ｒ．Ｋ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００２）、４３（３）、２２５〜２３２。
【００２７】
（Ｄ）糖ペプチドに対する感度が低下したメチシリン耐性、キヌプリスチン−ダルフォプリスチン耐性のスタフィロコッカス・アウレウス。（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ−ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ．）Ｗｅｒｎｅｒ，Ｇ．；Ｃｕｎｙ，Ｃ．；Ｓｃｈｍｉｔｚ，Ｆ．−Ｊ．；Ｗｉｔｔｅ，Ｗ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（２００１）、３９（１０）、３５８６〜３５９０。
【００２８】
（Ｅ）殺生物剤に対する抗生物質耐性コッカス球菌の感受性。（Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｃｏｃｃｉ  ｔｏ  ｂｉｏｃｉｄｅｓ．）Ｆｒａｉｓｅ，Ａ．Ｐ．、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（２００２）、３１（細菌における抗生物質耐性および殺生物剤耐性（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｉｄｅ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｂａｃｔｅｒｉａ））。
【００２９】
（Ｆ）ＷＷＷ．ＣＤＣ．ｇｏｖ、ＶＩＳＡ／ＶＲＳＡバンコマイシン中等度／耐性スタフィロコッカス・アウレウス
【００３０】
（Ｇ）流行性および非流行性の多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム。（Ｅｐｉｄｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｎｅｐｉｄｅｍｉｃ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ．）Ｌｅａｖｉｓ  ＨＬ、Ｗｉｌｌｅｍｓ  ＲＪＬ、Ｔｏｐ  Ｊ、Ｓｐａｌｂｕｒｇ  Ｅ、Ｍａｓｃｉｎｉ  ＥＭ、Ｆｌｕｉｔ  ＡＣ他、Ｅｍｅｒｇ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００３年９月、ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｉｄｏｄ／ＥＩＤ／ｖｏｌ９ｎｏ９／０２−０３８３．ｈｔｍから入手可能
【００３１】
（Ｈ）Ｐｏｗｅｒ  ＥＧＭ、Ａｂｄｕｌｌａ  ＹＨ、Ｔａｌｓａｎｉａ  ＨＧ、Ｓｐｉｃｅ  Ｗ、Ａａｔｈｉｔｈａｎ  Ｓ、Ｆｒｅｎｃｈ  ＧＬ．オルスコビア・ツルバタおよびアルカノバクテリア（コルネバクテリア）のバンコマイシン耐性の臨床分離株中のｖａｎＡ遺伝子（ｖａｎＡ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｓｏｌａｔｅｓ  ｏｆ  Ｏｅｒｓｋｏｖｉａ  ｔｕｒｂａｔａ  ａｎｄ  Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ．）Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９５；３６：５９５〜６０６。
【００３２】
（Ｉ）Ｐｅｒｉｃｈｏｎ  Ｂ、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  Ｐ、Ｃｏｕｒｖａｌｉｎ  Ｐ．、ＶａｎＤ型糖ペプチド耐性エンテロコッカス・フェシウムＢＭ４３３９。（ＶａｎＤ−ｔｙｐｅ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ  ＢＭ４３３９．）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９９７；４１：２０１６〜８。
【００３３】
（Ｊ）多剤耐性エンテロコッカス間の多様性（Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｍｏｎｇ  Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）Ｂａｒｂａｒａ  Ｅ．Ｍｕｒｒａｙ，Ｍ．Ｄ．，Ｅｍｅｒｇ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００３ｎｅｎｎ  ９ｇａｔｕ  ，ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｉｄｏｄ／ＥＩＤ／ｖｏｌ４ｎｏ１／ｍｕｒｒａｙ．ｈｔｍから入手可能
【課題を解決するための手段】
【００３４】
第１の態様では、本発明は、式Ｉ：
【００３５】
【化１】
0005221146.tif 000002
Ｉ
［式中、
Ａｒ1およびＡｒ2は、芳香環系もしくは複素環系または部分的もしくは完全に還元されたその誘導体からそれぞれ独立して選択され；
Ｑ1およびＱ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基で適宜置換されており；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−から選択され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレンから選択され、Ｂが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−である場合、Ｒ1はヒドロキシルであってよく；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｌ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−ＮＲ6−、Ｐ（Ｏ）2Ｏ−から選択されるリンカー基であり；
上式で、Ｌは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレン、Ｃ6〜Ｃ10アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリールから選択され、Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルから選択され；
Ａ1およびＡ2は同一または異なっており、塩基性アミノ酸残基であり；
Ｓ1、Ｓ2およびＳ3のそれぞれが存在するか存在しないかのどちらかであり、かつ独立して選択されるアミノ酸残基であり；
Ｔは存在するか存在せず、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、ＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−Ｒ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−ＮＨＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から選択されるか；
またはＴは、Ｒ8で適宜置換されているカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴが結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており；
上式で、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔがアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよい］
の化合物または医薬的に許容されるその誘導体を提供する。
【００３６】
第２の態様では、式ＩＩ：
【００３７】
【化２】
0005221146.tif 000003
［式中、
Ａｒ1およびＡｒ2は、芳香環系もしくは複素環系または部分的もしくは完全に還元されたその誘導体からそれぞれ独立して選択され；
Ｑ1およびＱ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基で適宜置換されており；
Ｖ1およびＶ2のそれぞれは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｌ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−ＮＲ6−、Ｐ（Ｏ）2Ｏ−から独立して選択されるリンカー基であり；
上式で、Ｌは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレン、Ｃ6〜Ｃ10アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリールから選択され、Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルから選択され；
Ａ1およびＡ2は同一または異なっており、塩基性アミノ酸残基であり；
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3およびＳ4のそれぞれは、存在するか存在しないかのどちらかであり、かつ独立して選択されるアミノ酸残基であり；
Ｔ1は、存在するか存在しないかのどちらかであり、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から独立して選択されるか；
またはＴ１は、Ｒ8で適宜置換されているカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴ１が結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており；
上式で、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔ１がアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよく；
Ｔ2は、存在するか存在しないかのどちらかであり、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−ＮＨＲ9、ＮＨＯＲ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−Ｒ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−ＮＨＲ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から独立して選択されるか；
またはＴ2は、Ｒ9で適宜置換されているカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴ2が結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており；
上式で、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔ2がアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよい］
の化合物または医薬的に許容されるその誘導体を提供する。
【００３８】
第３の態様では、式ＩＩＩ：
【００３９】
【化３】
0005221146.tif 000004
［式中、
Ａｒ1およびＡｒ2は、芳香環系もしくは複素環系または部分的もしくは完全に還元されたその誘導体からそれぞれ独立して選択され；
Ｑ1およびＱ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基で適宜置換されており；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−から選択され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレンから選択され、Ｂが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−である場合、Ｒ1はヒドロキシルであってよく；
Ｖ1は、−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｃ（Ｏ）−  −ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｌ−Ｓ（Ｏ）−；，−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｐ（Ｏ）2Ｏ−から選択されるリンカー基であり；
上式で、Ｌは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレン、Ｃ6〜Ｃ10アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリールから選択され、Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルから選択され；
Ａ1は塩基性アミノ酸残基であり；
Ｓ1およびＳ2のそれぞれは、存在するか存在しないかのどちらかであり、かつ独立して選択されるアミノ酸残基であり；
Ｔは存在するか存在せず、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から選択されるか；
またはＴは、Ｒ8で適宜置換されているカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴが結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており；
上式で、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔがアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよい］
の化合物または医薬的に許容されるその誘導体を提供する。
【００４０】
第４の態様では、式ＩＶ：
【００４１】
【化４】
0005221146.tif 000005
ＩＶ
［式中、
Ｒ12は、−ＯＣ1~6アルキルもしくは−ＯＣ2~6アルケニルで適宜置換されているアルキル芳香基またはアルキルポリ芳香基であり；
各Ｂは独立して塩基性アミノ酸残基であり；
ｎ＝１または２であり；
Ｓ1は存在するか存在せず、かつ独立して選択されるアミノ酸残基であり；
Ｔ1は、−ＮＨＲ13、−ＮＨＯＲ13、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＲ13、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＲ13、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ13、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ13もしくは
【００４２】
【化５】
0005221146.tif 000006
から選択されるか；
またはＴ１は、Ｒ13で適宜置換されているカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴ2が結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており；
上式で、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔ1がアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよく；
Ｔ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14から選択され；
上式で、Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、およびＣＨ2−フルオレンから選択され；
Ｒ12の任意の置換基とＳ１の側鎖とは一緒になって−ＯＣ1~6アルキレン連結基を形成してもよい］
の化合物または医薬的に許容されるその誘導体を提供する。
【００４３】
第５の態様では、実施例２の化合物を提供する。
【００４４】
第６の態様では、第１から第５の態様のいずれか１つに記載の化合物、その塩または医薬的に許容される誘導体を、１つまたは複数の医薬的に許容される担体またはアジュバントと共に含む組成物を提供する。
【００４５】
第７の態様では、第１から第５の態様のいずれか１つに記載の化合物、その塩または医薬的に許容される誘導体を有効量で投与することを含む、哺乳動物における細菌感染症の治療方法を提供する。
【００４６】
第８の態様では、患者に第１から第５の態様のいずれか１つに記載の化合物、その塩または医薬的に許容される誘導体を有効量で投与することを含む、患者におけるＨＩＶの治療または予防方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
第１の態様では、本発明は、式Ｉ： 
【００４８】
【化６】
0005221146.tif 000007
Ｉ
［式中、
Ａｒ1およびＡｒ2は、芳香環系もしくは複素環系または部分的もしくは完全に還元されたその誘導体からそれぞれ独立して選択され；
Ｑ1およびＱ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基で適宜置換されており；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−から選択され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレンから選択され、Ｂが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−である場合、Ｒ1はヒドロキシルであってよく；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｌ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−ＮＲ6−、Ｐ（Ｏ）2Ｏ−から選択されるリンカー基であり；
上式で、Ｌは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレン、Ｃ6〜Ｃ10アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリールから選択され、Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルから選択され；
Ａ1およびＡ2は同一または異なっており、塩基性アミノ酸残基であり；
Ｓ1、Ｓ2およびＳ3のそれぞれが存在するか存在しないかのどちらかであり、かつ独立して選択されるアミノ酸残基であり；
Ｔは存在するか存在せず、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、ＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−Ｒ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−ＮＨＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から選択されるか；
またはＴは、Ｒ8で適宜置換されているカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴが結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており；
上式で、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔがアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよい］
の化合物または医薬的に許容されるその誘導体を提供する。
【００４９】
好ましくは、Ａ1およびＡ2は、リシン、アルギニンおよびオルニチンからなる群からそれぞれ独立して選択される。より好ましくは、Ａ1はリシンおよびオルニチンから選択され、Ａ2はアルギニンから選択される。
【００５０】
好ましくは、Ｓ1およびＳ2は存在しない。
【００５１】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉａのものである：
【００５２】
【化７】
0005221146.tif 000008
［式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｖ、Ｓ1、Ａ1、Ｓ1、Ａ2、Ｓ3、Ｔ、ＢおよびＲ1は、上記定義の通りである。］
【００５３】
さらに好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉｂのものである：
【００５４】
【化８】
0005221146.tif 000009
［式中、Ｑ1、Ｑ2、Ｖ、Ｓ1、Ａ1、Ｓ1、Ａ2、Ｓ3、Ｔ、ＢおよびＲ1は、上記定義の通りである。］
【００５５】
第２の態様では、式ＩＩ：
【００５６】
【化９】
0005221146.tif 000010
［式中、
Ａｒ1およびＡｒ2は、芳香環系もしくは複素環系または部分的もしくは完全に還元されたその誘導体からそれぞれ独立して選択され；
Ｑ1およびＱ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基で適宜置換されており；
Ｖ1およびＶ2のそれぞれは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｌ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｐ（Ｏ）2Ｏ−から独立して選択されるリンカー基であり；
上式で、Ｌは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレン、Ｃ6〜Ｃ10アリールおよびＣ1〜Ｃ16アルキルＣ6〜Ｃ10アリールから選択され、Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルから選択され；
Ａ1およびＡ2は同一または異なっており、塩基性アミノ酸残基であり；
Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3およびＳ4のそれぞれは、存在するか存在しないかのどちらかであり、かつ独立して選択されるアミノ酸残基であり；
Ｔ1は、存在するか存在しないかのどちらかであり、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から独立して選択されるか；
またはＴ１は、Ｒ8で適宜置換されているカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴ１が結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており；
上式で、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔ１がアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよく；
Ｔ2は、存在するか存在しないかのどちらかであり、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−ＮＨＲ9、ＮＨＯＲ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−Ｒ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯ−ＮＨＲ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ9、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から独立して選択されるか；
またはＴ2は、Ｒ9で適宜置換されているカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴ2が結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており；
上式で、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔ2がアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよい］
の化合物または医薬的に許容されるその誘導体を提供する。
【００５７】
好ましくは、Ａ1およびＡ2は、リシン、アルギニンおよびオルニチンからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００５８】
好ましくは、Ａ1およびＡ2は同一である。
【００５９】
好ましくは、Ｓ1、Ｓ2、Ｓ3およびＳ4は存在しない。
【００６０】
第３の態様では、式ＩＩＩ
【００６１】
【化１０】
0005221146.tif 000011
［式中、
Ａｒ1およびＡｒ2は、芳香環系もしくは複素環系または部分的もしくは完全に還元されたその誘導体からそれぞれ独立して選択され；
Ｑ1およびＱ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基からそれぞれ独立して選択され、各Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸またはその塩もしくはエステル、スルホン酸またはその塩もしくはエステル、リン酸またはその塩もしくはエステル、あるいはカルボキサミド、スルホンアミドまたはホスホルアミドなどの窒素含有基で適宜置換されており；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−、および−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−から選択され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレンから選択され、Ｂが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−である場合、Ｒ1はヒドロキシルであってよく；
Ｖ1は、−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−Ｌ−ＮＲ6−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−Ｌ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｌ−ＮＲ6−、Ｐ（Ｏ）2Ｏ−から選択されるリンカー基であり、
上式で、Ｌは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、２〜６個の炭素原子を有するポリオキシアルキレン、Ｃ6〜Ｃ10アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリールから選択され、Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ12アルキルから選択され；
Ａ1は塩基性アミノ酸残基であり；
Ｓ1およびＳ2のそれぞれは、存在するか存在しないかのどちらかであり、かつ独立して選択されるアミノ酸残基であり；
Ｔは存在するか存在せず、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ8、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ8、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ8から選択されるか；
またはＴは、Ｒ8で適宜置換されているカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴが結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており；
上式で、Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔがアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよい］
の化合物または医薬的に許容されるその誘導体を提供する。
【００６２】
好ましくは、Ａ1は、リシン、アルギニンおよびオルニチンから選択される。
【００６３】
第４の態様では、式ＩＶ：
【００６４】
【化１１】
0005221146.tif 000012
ＩＶ
［式中、
Ｒ12は、−ＯＣ1~6アルキルもしくは−ＯＣ2~6アルケニルで適宜置換されているアルキル芳香基またはアルキルポリ芳香基であり；
各Ｂは独立して選択される塩基性アミノ酸残基であり；
ｎ＝１または２であり；
Ｓ1は存在するか存在せず、かつ独立して選択されるアミノ酸残基であり；
Ｔ1は、−ＮＨＲ13、−ＮＨＯＲ13、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＲ13、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＲ13、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＲ13、−ＮＨ−Ｃ6アリール−ＣＯＮＨＯＨ、−（ＮＨ）−ＳＯ2Ｃ6アリール、−（ＮＨ）ＣＯＲ13もしくは
【００６５】
【化１２】
0005221146.tif 000013
から選択されるか；
またはＴ1は、Ｒ13で所望により置換されているカルボン酸アイソスターを形成し、これはＴ1が結合しているアミノ酸のカルボン酸基を置き換えており；
上式で、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｔ1がアミノ酸残基のＣ末端に結合している場合、アミノ酸残基のカルボニル基はメチレンに還元されていてもよく；
Ｔ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ14から選択され；
上式で、Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ6〜Ｃ10アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、およびＣＨ2−フルオレンから選択され；
Ｒ12の任意の置換基とＳ１の側鎖とは一緒になって−ＯＣ1~6アルキレン連結基を形成してもよい］
の化合物または医薬上のその誘導体を提供する。
【００６６】
好ましくは、Ｒ12は、−ＣＨ2−フェニル−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2および−ＣＨ2−フェニルアントラセンから選択される。好ましくは、Ｓ1は、アリルグリシンから選択される。好ましくは、Ｔ2は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である。好ましくは、Ｔ1はＣＨ3Ｏ−である。好ましくは、Ｂはアルギニンまたはリシンである。
【００６７】
第５の態様では、実施例２の化合物を提供する。
【００６８】
好ましくは、実施例２の化合物は、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、８３、３２、３７、６５、５６、１１８、１１９、１２０、１２１、１３２、９０、１３４、１３５、１３６、１３７、１３９、１４０、１４１、１５９、１６０、１６３、１６４、７８、８１、８８、８７、８９、１６５、１６６、１６７、および１６８から選択される。
【００６９】
当業者は、本発明の化合物のアミノ酸残基の組合せによって形成されたペプチド鎖はリンカー基Ｖの性質によってペプチドまたは逆ペプチドであることができることを、理解されよう。たとえば、Ｖ基が−Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−の形のものである場合、ペプチドはそのＮ末端がＶに結合したペプチド鎖となり、一方で、Ｖ基が−Ｏ−Ｌ−ＮＨ−の形のものである場合、ペプチドはそのＣ末端がＶに結合した逆ペプチド鎖となる。
【００７０】
当業者には周知のように、用語、カルボン酸アイソスターには、アミノ酸のカルボン酸基を置き換える能力を有する任意の部分が含まれる。
【００７１】
適切なカルボン酸アイソスターには、テトラゾール（参考：たとえばＪＯＣ、１９９２、５７、２０２〜２０９；ＪＡＣＳ、１９９８、１１０、５８７５〜５８８０またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ、１９９３、３４、１７５７〜１７６０。）、イソオキサゾール、オキサゾールおよびチアゾールが含まれる。
【００７２】
本明細書中で使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）をいう。
【００７３】
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、１〜１２個、好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するように単独で用いた場合、またはＮＨ（アルキル）もしくはＮ（アルキル）2などの複合用語中で用いた場合、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基をいい、該当する場合はそれらの立体異性体も含まれる。たとえば、適切なアルキル基には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−、３−または４−メチルペンチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘキシル、および２−、３−、４−または５−メチルペンチルが含まれる。
【００７４】
本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、炭素原子間に１つまたは複数の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基をいう。適切なアルケニル基には、それだけには限定されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが含まれる。
【００７５】
本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、１つまたは複数の三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基をいう。適切なアルキニル基には、それだけには限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキセニルが含まれる。
【００７６】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、環状の炭化水素基をいう。適切なシクロアルキル基には、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００７７】
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、Ｃ6〜Ｃ10芳香族炭化水素基、たとえばフェニルまたはナフチルをいう。
【００７８】
用語「複素環」は、単独で、または複合語中で使用した場合、単環、多環、融合または共役炭化水素残基、好ましくはＣ3~6を含み、非芳香族または芳香族残基が提供されるように１つまたは複数の炭素原子（および適切な場合はそれに結合した水素原子）がヘテロ原子によって置き換えられている。適切なヘテロ原子には、Ｏ、ＮおよびＳが含まれる。２つ以上の炭素原子が置き換えられる場合は、これは２つ以上の同一のヘテロ原子または異なるヘテロ原子によるものであってよい。複素環基の適切な例には、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、インドリニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリノ、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルなどが含まれ得る。
【００７９】
各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＯＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、トリフルオロメチル、Ｃ6アリール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）またはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2で所望により置換されていてもよい。たとえば、所望により置換されているアリール基は４−メチルフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基であってよく、所望により置換されているアルキル基は２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであってよい。さらに、メチル置換基（Ｃ1アルキル）は、所望により置換されているアリールで置換してベンジル置換基を形成してもよい。
【００８０】
本明細書中で使用する用語「アミノ酸残基」とは、アミド結合または適切なその代替物によってリンカー基Ｖ、他のアミノ酸残基および末端基Ｔのうちの１つまたは複数に結合しているアミノ酸をいう。アミノ酸はα−アミノ酸またはβ−アミノ酸であり得る。２つのアミノ酸または天然および非天然アミノ酸の組合せが結合してその間にアミド結合を形成する場合、結合はペプトイドと呼ばれ得る適切な連結によって置き換えられることができることは周知であるので、アミド結合の適切な代替物は、当分野で知られている任意の代替物であることができる（これについての議論は、ＰＭ  Ｆｉｓｃｈｅｒ「立体化学的かつ方向性のペプチドアイソスターの設計、合成および適用、評価総説（Ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ）」Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、４（５）、３３９〜３５６およびそれ中の参考文献で見つけ得る）。適切な代替物の例には、それだけには限定されないが：
還元アミド：アミノメチレン：ＣＨ2ＮＨ；（Ｓｚｅｌｋｅ，Ｍ．、Ｌｅｃｋｉｅ，Ｂ．；Ｈａｌｌｅｔ  Ａ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｍ．、Ｓｕｅｉｒａｓ，Ｊ．；Ａｔｒａｓｈ．Ｂ．；Ｌｅｖｅｒ，Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９８２１９８２、２９９、５５５〜５５７．；Ａｍｂｏ  Ａ、Ａｄａｃｈｉ  Ｔ、Ｓａｓａｋｉ  Ｙ。還元ペプチド結合Ψ（ＣＨ2−ＮＨ）を含む［Ｄ−Ｌｅｕ−８］ダイノルフィン（１−８）類似体の合成およびオピオイド活性。（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｏｐｉｏｉｄ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ［Ｄ−Ｌｅｕ−８］Ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ（１−８）ａｎａｌｏｇｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｐｒｐｔｉｄｅ  ｂｏｎｄ，ｐｓｉ（ＣＨ2−ＮＨ）．）Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ（東京）．１９９５、４３（９）、１５４７〜５０）
エーテル結合：ＣＨ2Ｏ；（Ｈｅｄｅｎｓｔｒｏｍ  Ｍ、Ｙｕａｎ  Ｚ、Ｂｒｉｃｋｍａｎｎ  Ｋ、Ｃａｒｌｓｓｏｎ  Ｊ、Ｅｋｈｏｌｍ  Ｋ、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  Ｂ、Ｋｒｅｕｔｚ  Ｅ、Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ａ、Ｓｅｔｈｓｏｎ  Ｉ、Ｋｉｈｌｂｅｒｇ  ｊ．γ回転模倣体またはΨ［ＣＨ（2）Ｏ］アイソスターを含むデスモプレシン類似体のコンホメーションおよび受容体活性。（Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ，ｗｈｉｃｈ  ｃｏｎｔａｉｎ  ｇａｍｍａ−ｔｕｒｎ  ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ｏｒ  ａ  ｐｓｉ［ＣＨ（2）Ｏ］ｉｓｏｓｔｅｒｅ．）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００２、４５（１２）、２５０１〜１１）
ヒドロキシエチレンＣＨＯＨＣＨ2−およびケトメチレンＣＯＣＨ2；（Ｈａｒｂｅｓｏｎ  ＳＬ、Ｒｉｃｈ  ＤＨ．ケトメチレンおよびヒドロキシエチレンアミド結合代替物を含むペプチドによるアミノペプチダーゼの阻害。（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ  ｂｙ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｋｅｔｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ａｍｉｄｅ  ｂｏｎｄ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｓ．）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９８９、３２（６）、１３７８〜９２）
尿素ＮＨＣＯＮＨ；（Ｄａｌｅｓ  ＮＡ、Ｂｏｈａｃｅｋ  ＲＳ、Ｓａｔｙｓｈｕｒ  ＫＡ、Ｒｉｃｈ  ＤＨ．アスパラギン酸ペプチダーゼの非対称ペプチジル尿素阻害剤の設計および合成（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｕｎｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  ｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｕｒｅａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｓｐａｒｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ）Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．２００１、３（１５）、２３１３〜６）
が含まれる。
【００８１】
アミノ酸はＬまたはＤ異性体であってよく、天然に存在する側鎖または天然に存在しない側鎖を有していてよい。また、アミノ酸はさらに、α位またはβ位で、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−（ＣＨ2）nＣＯＲa、−（ＣＨ2）nＲb、−ＰＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）nヘテロシクリルあるいは−（ＣＨ2）nアリール［式中、Ｒaは−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ12アルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ12アルキルであり、Ｒbは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルケニル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＮＨＣ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2であり、ｎは０または１〜６の整数であり、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ12アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＨ2または−ＣＯＮＨＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］から選択される基で置換されていてもよい。
【００８２】
本明細書中で使用する用語「α−アミノ酸」とは、アミノ基およびカルボキシル基を有する化合物であって、アミノ基およびカルボキシル基が単一の炭素原子、すなわちα−炭素原子によって分離されている化合物をいう。α−アミノ酸には、天然に存在するＬ−アミノ酸および天然に存在しないＬ−アミノ酸ならびにそれらのＤ−異性体およびその誘導体、たとえば、官能基が適切な保護基によって保護されている塩または誘導体などが含まれる。また、α−アミノ酸はさらに、α位で、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、−（ＣＨ2）nＣＯＲ1、−（ＣＨ2）nＲ2、−ＰＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）nヘテロシクリルあるいは−（ＣＨ2）nアリール［式中、Ｒ1は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜Ｃ12アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ12アルキルまたはＣ1〜Ｃ12アルキルであり、Ｒ2は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルケニル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜Ｃ3アルキルまたは−ＮＨＣ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2であり、ｎは０または１〜１０の整数であり、各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ12アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＨ2または−ＣＯＮＨＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］から選択される基で置換されていてもよい。
【００８３】
本明細書中で使用する用語「β−アミノ酸」とは、２つの炭素原子がカルボキシル末端とアミノ末端とを分離していることでα−アミノ酸とは異なるアミノ酸をいう。それ自体、特定の側鎖を有するβ−アミノ酸はα（Ｃ２）炭素もしくはβ（Ｃ３）炭素のどちらかでＲまたはＳ鏡像異性体として存在することができ、任意の与えられた側鎖について合計４つの異性体の可能性をもたらす。側鎖は天然に存在するα−アミノ酸のものと同一であってもよく、または天然に存在しないアミノ酸の側鎖であってもよい。
【００８４】
【化１３】
0005221146.tif 000014
さらに、β−アミノ酸は、Ｃ２およびＣ３炭素原子でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換を有し得る。モノ置換はＣ２またはＣ３炭素原子であり得る。ジ置換には、Ｃ２炭素原子での２つの置換基、Ｃ３炭素原子での２つの置換基、またはＣ２およびＣ３炭素原子のそれぞれでの１つずつの置換基が含まれる。トリ置換には、Ｃ２炭素原子での２つの置換基およびＣ３炭素原子での１つの置換基、またはＣ３炭素原子での２つの置換基およびＣ２炭素原子での１つの置換基が含まれる。テトラ置換は、Ｃ２炭素原子での２つの置換基およびＣ３炭素原子での２つの置換基を提供する。適切な置換基には、−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−（ＣＨ2）nＣＯＲa、−（ＣＨ2）nＲb、−ＰＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）nヘテロシクリルあるいは−（ＣＨ2）nアリール［式中、Ｒaは−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ12アルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ12アルキルであり、Ｒbは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ12アルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルケニル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜Ｃ6アルキルまたは−ＮＨＣ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2であり、ｎは０または１〜６の整数であり、各アルキル基、アルケニル基、アルキニルシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロシクリル基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ12アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＯＮＨ2または−ＣＯＮＨＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］が含まれる。
【００８５】
本明細書中で使用する用語「天然に存在しないアミノ酸」とは、天然に存在するＬ−α−アミノ酸中に存在しない側鎖を有するアミノ酸をいう。非天然アミノ酸および誘導体の例には、それだけには限定されないが、ノルロイシン、４−アミノ酪酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、ｔ−ブチルグリシン、ノルバリン、フェニルグリシン、オルニチン、サルコシン、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸、２−チエニルアラニンおよび／またはアミノ酸のＤ−異性体の使用が含まれる。
【００８６】
用語「塩基性アミノ酸」には、塩基として作用することができる側鎖を有する任意のアミノ酸が含まれ、一般に、１つまたは複数の窒素原子を持つ側鎖を有するアミノ酸が含まれる。この定義には、天然に存在する塩基性Ｌ−アミノ酸であるリシン、アルギニン、およびヒスチジン、ならびにそれらのＤ−異性体が含まれる。さらには、オルニチンのＬ型およびＤ型；２−，３−および４−アミジノフェニルグリシン；２、３、および４アミジノフェニルアラニン；２−、３−および４−グアニジノフェニルグリシン；ピリジルアラニン；システイン酸−およびホモシステイン酸−Ｓ−（アミノイミノメチル）アミド；ならびにアミジノピペリジニルアラニンが含まれる。好ましくは、側鎖は、アミノ基（ＮＨ2）または窒素原子上で２つまでの置換基で置換されているアミノ基を含む。任意選択の置換基の例には、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、ベンジル、および適切な窒素保護基（「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｔｈｅｏｄｏｒａ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）が含まれる。好ましくは、アミノ基は生理的ｐＨで正電荷を有する能力を有する。本発明の好ましい形態では、側鎖は、−Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ（Ｒ10）−ＣＯＲ11、−ＮＲ10Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｃ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）2、−Ｎ＝ＮＣ（＝ＮＲ10）Ｎ（Ｒ10）2、ＮＲ10ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ10）2、−ＮＲ10ＣＣ＝ＮＨＮ（Ｒ10）2［式中、各Ｒ10は、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択され、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシおよびＮＲ10から選択される］；ならびにピペリジニル、ピロロジニル（ｐｙｒｏｌｌｏｄｉｎｙｌ）、イミダゾリニル、ピラゾリジニルまたはピペラジニルなどの３〜８員のＮ含有複素環基［式中、３〜８員のＮ含有複素環基は窒素または炭素原子によって結合されていることができる］からなる群から選択される置換基を含む。好ましい置換基には、所望により置換されているグアニジン［−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2］、アミジノ［−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2］、ウレイド［−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2］、カルバゾノ［−Ｎ＝ＮＣ（＝）ＮＨＮＨ2］、カルバジド［−ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2］およびセミカルバジド［−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2］、ならびにアミノ［ＮＨ2］が含まれる。
【００８７】
本発明の化合物にはビナフチル誘導体が含まれる。置換されているビナフチル誘導体はキラル化合物である。本発明は、どちらの鏡像異性体も包含する。好ましくは、本発明の化合物が２，２’−ビナフチル誘導体である場合、ビナフチル基はＳ立体配置にある。
【００８８】
用語「医薬的に許容される誘導体」には、任意の医薬的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ、あるいは患者に投与した際、本発明の化合物またはその医薬上活性のある代謝物もしくは残渣を（直接もしくは間接的に）提供することができる任意の他の化合物が含まれ得る。
【００８９】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の塩は、好ましくは医薬的に許容されるものであるが、これらは医薬的に許容される塩の調製において中間体として有用であるので、医薬的に許容されない塩も本発明の範囲内にあることを理解されたい。
【００９０】
適切な医薬的に許容される塩には、それだけには限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの医薬的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの医薬的に許容される有機酸の塩が含まれる。
【００９１】
塩基性塩には、それだけには限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの医薬的に許容される陽イオンを用いて形成した塩、トリエチルアミンから形成した塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンを用いて形成した塩などのアルコキシアンモニウム、およびエチレンジアミン、コリンまたはアルギニン、リシンもしくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成した塩が含まれる。医薬的に許容される塩の種類およびそれらの形成についての一般的な情報は当業者に知られており、「医薬塩のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、第１版、２００２、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨなどの一般書籍に記載されている。
【００９２】
塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルなどの硫酸ジアルキル等の薬剤を用いて四級化し得る。
【００９３】
用語「プロドラッグ」は、その最も広範な意味で使用し、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される誘導体が包含される。そのような誘導体は、当業者には容易に思い浮かべられると考えられ、たとえば、遊離ヒドロキシ基がエステル、カルボネートまたはカルバメートなどの基に変換されており、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されてヒドロキシ基に戻ることができる化合物が含まれる。プロドラッグは、式（１）の化合物の官能基の１つまたは複数の修飾を含み得る。具体的には、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物をプロドラッグへと変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、またはペプチド結合によって式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシおよびカルボン酸基に共有結合された２つ以上（たとえば２つ、３つ、もしくは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖である化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般的に３文字の記号で示される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルブリン（ｎｏｒｖｌｉｎ）、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。また、プロドラッグには、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖によって上記式Ｉの置換基に共有結合されたカルボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルである化合物も含まれる。また、プロドラッグには、リン−酸素結合によって化合物Ｉの遊離ヒドロキシルに結合された本発明の化合物のリン酸誘導体（酸、酸の塩、またはエステル）も含まれる。
【００９４】
また、第１から第５の態様の化合物は不斉中心を有していてもよく、したがって複数の立体異性体が存在できることも、理解されたい。したがって、本発明は、１つまたは複数の不斉中心で実質的に純粋な、たとえば約９５％もしくは９７％ｅｅまたは９９％ｅｅを超えるなどの約９０％ｅｅを超える異性体である化合物、およびラセミ混合物を含めたその混合物にも関する。そのような異性体は、たとえばキラル中間体を用いた不斉合成によって、またはキラル分割によって調製し得る。
【００９５】
第６の態様では、第１から第５の態様のいずれか１つに記載の化合物、その塩または医薬的に許容される誘導体を、１つまたは複数の医薬的に許容される担体またはアジュバントと共に含む組成物を提供する。
【００９６】
本発明の組成物は、以下に記載の他の治療剤を含んでいてもよく、たとえば、医薬処方の分野で周知のものなどの技術に従って従来の固体もしくは液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与様式に適切な種類の医薬添加剤（たとえば、賦形剤、結合剤、保存料、安定化剤、香料など）を用いることによって、処方し得る。
【００９７】
第７の態様では、第１から第５の態様のいずれか１つに記載の化合物、その塩または医薬的に許容される誘導体を有効量で投与することを含む、哺乳動物における細菌感染症の治療方法を提供する。
【００９８】
本発明のさらに別の態様は、細菌感染症を治療または予防するための医薬品の調製における、第１から第５の態様の化合物の使用を提供する。これらは、バンコマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウスおよびメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウスなどの多耐性株を含めたエンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、クレブシエラ・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ニューモニエなどのグラム陽性細菌によって引き起こされる感染症の治療に特に有用である。
【００９９】
したがって、本発明は、細菌感染症を治療または予防するための第１から第５の態様の化合物の使用を提供し、第１から第５の態様の１つの化合物を適切な量で投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
適切な用量は、１用量あたり約０．１ｎｇ／体重１ｋｇ〜１ｇ／体重１ｋｇの範囲内にあり得る。用量は、好ましくは１用量あたり１μｇ〜１ｇ／体重１ｋｇの範囲内、たとえば１用量あたり１ｍｇ〜１ｇ／体重１ｋｇの範囲内などである。一実施形態では、用量は１用量あたり１ｍｇ〜５００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。別の実施形態では、用量は１用量あたり１ｍｇ〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、用量は１用量あたり１ｍｇ〜１００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内、たとえば１用量あたり５０ｍｇ／体重１ｋｇまでなどである。さらに別の実施形態では、用量は１用量あたり１μｇ〜１ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。
【０１０１】
適切な用量および投薬レジメンは担当医によって決定されることができ、状態の重症度、ならびに対象の一般的な年齢、健康および体重に依存し得る。
【０１０２】
活性成分は単一の用量または一連の用量で投与し得る。活性成分を単独で投与することは可能であるが、組成物として、好ましくは医薬処方として提供することが好ましい。
【０１０３】
したがって、本発明はさらに、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは誘導体を、１つまたは複数のその医薬的に許容される担体、ならびに所望により他の治療用および／または予防用成分と共に含む医薬処方を提供する。担体は、処方の他の成分に適合性があり、かつそのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１０４】
医薬処方には、経口、直腸、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、経膣もしくは非経口（筋肉内、皮膚下および静脈内を含む）投与用のもの、または吸入もしくはガス注入による投与に適切な形態が含まれる。したがって、本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体または希釈剤と共に、医薬組成物およびその単位用量の形態内に入れてもよく、そのような形態で、すべて経口使用するための錠剤もしくは充填カプセルなどの固体、または液剤、懸濁液、乳剤、エリキシルもしくはそれらを充填したカプセルなどの液体；直腸投与するための坐薬の形態；あるいは非経口（皮下を含む）使用するための滅菌注射用溶液の形態として用い得る。
【０１０５】
ヒトなどの霊長類に加えて、本発明の方法に従って様々な他の哺乳動物の治療を行うことができる。たとえば、それだけには限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ亜科動物、ヒツジ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類もしくはネズミ科の種を含めた哺乳動物の治療を行うことができる。しかし、本方法はトリ種（たとえばニワトリ）などの他の種でも実施することができる。
【０１０６】
上記方法で治療する対象は、それだけには限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ亜科動物、ヒツジ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類もしくはネズミ科動物の種を含めた哺乳動物であり、好ましくは男性または女性の人間である。
【０１０７】
本明細書中で使用する用語「有効量」とは、所望の投薬レジメンに従って投与した場合に、細菌感染症の所望の治療もしくは治療の活性、または疾患の予防をもたらす化合物の量に関する。投薬は、数分間、数時間、数日間、数週間、数カ月、もしくは数年間の間隔で、またはこれらの期間の任意の１つにわたって連続的に起こり得る。治療または処置有効量は、所望の投薬レジメンに従って投与した場合に、所望の治療効果を少なくとも部分的に達成する、あるいは発症を遅延させる、あるいは細菌感染症の進行を阻害する、またはそれを停止させる、またはその発症または進行を部分的もしくは完全に逆転させるために十分な化合物の量である。予防有効量とは、所望の投薬レジメンに従って投与した場合に、特定の疾患もしくは状態を少なくとも部分的に予防するまたは発症を遅延させるために十分な化合物の量である。
【０１０８】
本明細書中で使用する用語「組成物」とは、特定量の特定成分を含む生成物、および特定量の特定成分の組合せから直接または間接的にもたらされる任意の生成物を包含することを意図する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が処方の他の成分に適合性があり、かつそのレシピエントに有害でないものでなければならないことを意味する。
【０１０９】
用語、化合物「の投与」および／または「を投与すること」とは、治療を必要としている個体に本発明の化合物を提供することを意味すると理解されるべきである。
【０１１０】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位用量剤形で好都合に提供してもよく、また、医薬分野で周知の方法のうち任意のものによって調製し得る。すべての方法には、活性成分を１つまたは複数の副成分を構成する担体と合わせる工程が含まれる。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と均一かつ密接に合わせ、その後、必要な場合は生成物を所望の処方へと成形することによって調製する。医薬組成物中では、活性のある目的化合物は、疾患のプロセスまたは状態に所望の効果を引き起こすために十分な量で含める。本明細書中で使用する用語「組成物」とは、特定量の特定成分を含む生成物、および特定量の特定成分の組合せから直接または間接的にもたらされる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１１１】
医薬組成物は、滅菌した注射用の水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従って処方し得る。滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用い得る許容されるベヒクルおよび溶媒には、とりわけ水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が従来、溶媒または懸濁媒体として用いられていた。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤において使用が見い出されている。
【０１１２】
本発明の医薬組成物および方法は、通常上述の病的状態の治療に適用される、他の治療上活性のある化合物をさらに含み得る。組合せ療法で使用するための適切な薬剤の選択は、従来の医薬原理に従って当業者が行い得る。治療剤の組合せは、相乗的に作用して、上述の様々な障害の治療または予防を達成し得る。この手法を用いて、各薬剤をより低い用量で用いて治療上の有効性を達成できる可能性があり、したがって、有害な副作用の潜在性が減少する。
【０１１３】
他の治療剤を本発明の化合物と組み合わせて用いた場合は、これらは、たとえばＰｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、ＰＤＲに記載の量で、または当業者によって決定された他の量で用い得る。
【０１１４】
本発明化合物の抗菌特性に加えて、本発明者らは、本発明の化合物がＨＩＶの治療にも有効であることを見出した。したがって、第８の態様では、本発明は、患者に第１から第４の態様のいずれか１つに記載の化合物、その塩または医薬的に許容される誘導体を有効量で投与することを含む、患者におけるＨＩＶの治療または予防方法を提供する。
【０１１５】
好ましくは、化合物は、以下の実施例２の化合物：７８、８１、８８、８９、１６５、１６６、１６７、１６８、８３、１１９、１６４、１６３、１５８のうちの１つまたは複数から選択される。
【０１１６】
本発明の性質がより明確に理解されるように、以下、その好ましい形態を、以下の非限定的な例を参照しながら記載する。
【実施例】
【０１１７】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、類似した構造の化合物を調製するための本明細書中に示したもしくは記載した方法または当分野で知られている方法を用いて調製し得る。特定の式（１）の化合物を合成するために、本明細書中に記載の方法または当分野で知られている方法に軽微な修正が必要であり得ることは理解されよう。化合物の合成に適用可能な一般合成手順は、包括的な有機形質転換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、１９８９、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．３月４日版、１９９２、Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ、アミノ酸およびペプチド合成（Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊ．Ｊｏｎｅｓ、（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｉｍｅｒｓ）第２版、２００２、Ｏｘｆｏｒｄ  ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｒｅｓｓ、ペプチド合成の実施（Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、２００３、第２版、Ｍ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準の参考文献およびそれ中の参考文献中に見つけ得る。また、特定の反応基は合成プロセス中に保護および脱保護を必要とし得ることも理解されよう。反応性官能基の適切な保護および脱保護方法は、たとえば有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｗｕｔｚ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ、第３版、１９９９で、当分野で知られている。
【０１１８】
上述の式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ）の化合物：
【０１１９】
【化１４】
0005221146.tif 000015
Ａ
［式中、ＸはＯＨまたは活性化基である］を、式（Ｂ）の化合物と、適切な条件下で反応させることによって調製し得る。
【０１２０】
【化１５】
0005221146.tif 000016
Ｂ
［式中、Ｂ、Ｒ1、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｖ、Ｑ1、Ｑ2、Ｓ1、Ａ1、Ｓ2、Ａ2、Ｓ3、Ｔは、式（Ｉ）で定義した通りである。］
【０１２１】
好都合には、式（Ａ）および（Ｂ）の化合物間の反応はアミド結合を形成することに基づいており、ペプチド合成で日常的に用いられている手法を用いて実施し得る。たとえば、アミンとカルボン酸（Ｘ＝ＯＨ）または塩化アシル、アシルアジド、アシルスクシンイミドもしくは酸無水物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｎ３、Ｏ−スクシンイミド、ＯＣ（Ｏ）Ｒ）などの活性カルボニル炭素とのカップリング反応。
【０１２２】
式（Ａ）の化合物は、以下のうちの任意のものを有する芳香族または芳香族複素環系から好都合に調製し得る；
所望の置換基
当業者に知られている従来の手法を用いて所望の置換基へと変換し得る官能基；または
当業者に知られている従来の手法を用いて所望の置換基を環系上に配置し得るように、環系の核上に適切に活性化された位置。
【０１２３】
加えて、環系Ａｒ1〜Ａｒ2には、ＢＲ１基へと変換し得る位置が含まれる。この位置は、官能基であるか、または、当業者に知られている従来の手法を用いて官能基への変換を可能にするための、環上の適切に活性化された位置であり得る。たとえば、官能基には、ヒドロキシル、アミノおよびこれらの適切に保護された誘導体が含まれる。適切に活性化された位置の例には、アルキル化されたもの、またはフェノキシドなどのアシル化されたものが含まれる。
【０１２４】
式（Ｂ）の化合物は、当業者が容易に確認可能な任意の適切な手法を用いて調製することができる。好ましくは、化合物（Ｂ）は、適切な配列中の適切に保護されたアミノ酸の反応によって形成することができる。好ましい一手法では、これはアミド結合の形成に基づいており、ペプチド合成で日常的に用いられている手法、たとえば、アミンと適切に活性化されたカルボニル基との反応を用いて実施し得る。好ましくは、化合物（Ｂ）はＳ１またはＳ２のアミノ末端上に保護基を有していてもよく、これは、Ｓ１Ａ１Ｓ２Ａ２Ｓ３Ｔ基が形成されてＳ１またはＡ１と化合物（Ａ）のＶとのカップリングが可能となった後に除去される。当業者は、所望の基（Ｂ）を構築するための適切な方法を容易に決定することができる。
【０１２５】
適切な場合は、望まない副反応を回避または制限するために、保護基を用いて式（Ａ）および（Ｂ）の化合物上の特定の位置を覆ってもよい。
【０１２６】
適切な芳香環系またはヘテロ芳香環系は、市販されているか、または市販の環系もしくは環系の前駆体から容易に調製し得る。
【０１２７】
本発明の化合物は、スキーム１の一般手順に従って調製し得る。このプロセスを具体的な試薬および化合物を用いて例示するが、当業者には、たとえばスキーム１に示すように、適切な類似の試薬を用いて類似の生成物を調製し得ることが理解されよう。
【０１２８】
当業者には理解されるように、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を生成するために用いた方法と類似の方法によって（適切な修正を加えた後で）調製することができる。
【０１２９】
実施例１  本発明による化合物の調製および生物活性
（一般合成手順）
プロトコル１：ペプチドカップリング
乾燥アセトニトリルまたはＤＭＦ（５〜１０ｍｌ）中の酸（１当量）およびアミン（１当量）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．２当量）およびＨＯｂｔ（１．２当量）を加えた。アミンがＨＣｌ塩であった場合は、１当量のＤＩＰＥＡも加えた。反応混合物を終夜攪拌した後、溶媒を除去し、生じた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（通常は溶出液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用）に供して、所望の化合物を得た。
【０１３０】
プロトコル２：Ｎ−Ｆｍｏｃ脱保護
乾燥アセトニトリル（５〜１０ｍｌ）中のＦｍｏｃ保護したペプチドの攪拌溶液に、ピペリジン（０．１ｍｌ）を加えた。その後、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。その後、溶媒を除去し、生じた残渣を短いカラムを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いでＦｍｏｃ副産物の除去の際に５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用）に供して、所望の化合物を得た。
【０１３１】
プロトコル３：Ｎ−Ｂｏｃ＆ＰＭＣ／ＰＢＦ脱保護
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の保護されたペプチドの攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、溶媒を除去した。ＤＣＭ（２ｍｌ）を用いてさらに２回粉砕した後、残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）に取り、ＨＣｌ／エーテル溶液（２ｍｌ、１Ｍ）で処理し、１分間攪拌し、蒸発乾固した。ＨＣｌを用いたこの処理をさらに２回繰り返した。ＢＯＣ脱保護にはこれが最終工程であり、ＰＭＣ／ＰＢＦ脱保護には以下を完了する。残渣をＤＣＭ（またはＤＣＭに不溶性である場合は乾燥ＭｅＯＨ）に取り、エーテルを加えることによって沈殿させ、遠心分離によって固体を収集する。この工程をさらに１回繰り返して保護基の副産物を除去する。その後、生じた固体を乾燥させて、所望の化合物をその塩酸塩として得る。
【０１３２】
プロトコル４
ＴＨＦ中の酸、アルコール、およびトリフェニルホスフィンの攪拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下でＤＩＡＤを滴下した。溶液を室温まで温まらせ、終夜攪拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、生じた残渣をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１３３】
保護基
【化１６】
0005221146.tif 000017
一般的注意事項
融点の決定はＧａｌｌｅｎｋａｍｐ製融点装置で行った。化学イオン化（ＣＩ）および電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルは、７０ｅＶの電子ビームエネルギーを用いた直接挿入技法によって、シマヅ製ＱＰ−５０００質量分析装置で得た。エレクトロスプレー（ＥＳ）ｍ／ｚ質量スペクトルはＶＧ  Ａｕｔｏｓｐｅｃ分光計で得た。高解像度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを内部標準として用いて、ｍｉｃｒｏｍａｓｓＱＴｏｆ２分光計で決定した。ｍ／ｚ値は、そのピーク強度をパーセントとして括弧内に記載した。プロトンおよび炭素核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ３００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ５００ＭＨｚ分光計に指定されるようにして得た。スペクトルは指定された重水素化溶媒中で記録し、残留の非重水素化溶媒のシグナルを基準とした。ｐｐｍでの化学シフト（δ）は、内部標準に対して測定した。多重線（ｍ）シグナルは、ピークの中心から報告した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、厚さ０．２ｍｍの事前にコーティングされたアルミニウム板のＭｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254で実施した。すべてのカラムクロマトグラフィーは、「フラッシュ」条件下で、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行った。クロマトグラフィーの溶媒混合物は体積で測定した。すべての化合物は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣ分析に基づいて、９５％を超える純度であると判定された。出発物質および試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐｔｙ  ＬｔｄまたはＡｕｓｐｅｐ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄから購入し、受け取ったままの状態で使用した。
【０１３４】
一般合成スキーム（例−化合物１）
【化１７】
0005221146.tif 000018
【０１３５】
式Ｉの化合物
化合物１の合成
１（ｉ）
【化１８】
0005221146.tif 000019
乾燥アセトン（１００ｍｌ）中の１，１’−ビナフト−２，２’−ジオール（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（５ｇ）を加えた。アセトン（３０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−メチルブタン（０．５２ｍｌ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分間かけて滴下した。その後、混合物を３時間加熱還流し、終夜静置した後、冷却し、濾過した。その後、固体残渣をアセトン（１０ｍｌ）でさらに２回洗浄した後、合わせた有機抽出物を蒸発乾固して、ハチミツ色の油を得た。次いで、溶出液として１：１ＤＣＭ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物１（ｉ）を黄色の油として得た（７０５ｍｇ、５７％）。Ｒf＝０．６４（１：１ヘキサン／ＤＣＭ）。開始ジオールも回収され（３５７ｍｇ、３６％）、これは反応が完了しなかったことを示している。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.65, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.32, m, 3H; 3.98, m, 2H; 4.95, s, OH; 7.04, 明瞭なd, J = 7.8 Hz, 1H; 7.25, m, 7H; 7.42, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.99, d, J = 9.0, Hz, 1H. 
【０１３６】
１（ｉｉ）
【化１９】
0005221146.tif 000020
乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の１（ｉ）（５３２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（１．０３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、生じた溶液を８時間加熱還流し、その間に白色沈殿物が溶液から生じた。その後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水（５０ｍｌ）に溶かした。その後、これをエーテル（３×３０ｍｌ）で洗浄した後、３ＭのＨＣｌを用いて水層を酸性化した。その後、この酸性化した溶液をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出して、黄色溶液を得た。その後、この黄色溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固して、生成物１（ｉｉ）を黄色の油として得た（３２５ｍｇ、５３％）。出発物質も回収され（１３５ｍｇ、２５％）、これは反応が完了しなかったことを示している。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.54, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.64, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.19, m, 1H; 1.30, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.13, m, 1H; 4.57, ABq, J = 16.8 Hz, 1H; 4.69, ABq, J = 16.8 Hz, 1H; 7.26, m, 4H; 7.37, m, 3H; 7.48, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.90, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.97, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.00, d, J = 8.8, Hz, 1H; 8.06, br s, COOH. MS (EI +ve) 414 (100%) [M+H]+.
【０１３７】
１（ｉｉｉ）
【化２０】
0005221146.tif 000021
この化合物は、ＢＯＣ−（Ｌ）−ｌｅｕ−ＯＨ（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＨ（０．４１ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物１（ｉｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（５１２ｍｇ、６２％）。Ｒf＝０．７８（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、Ｍｏディップで染色。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91, d, J = 6.5 Hz, 6H; 1.44, m, 2H; 1.45, s, 9H; 1.66, m, 1H; 4.36, m, 1H; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.27, d, J = 8.4 Hz, NH; 7.31, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 322 (100%) [M+H]+.
【０１３８】
１（ｉｖ）
【化２１】
0005221146.tif 000022
ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした１（ｉｉｉ）（５１０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で１時間攪拌した。その後、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、洗浄液が塩基性になるまで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固して、所望の生成物１（ｉｖ）を無色の油として得た（１７２ｍｇ、４９％）。Ｒf＝０．３７（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、Ｍｏディップで染色。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.43, m, 2H; 1.54, m, 1H; 1.72, m, 1H; 1.74, m, NH2; 3.48, m, 1H; 5.12, s, 2H; 7.32, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 222 (100%) [M+H]+.
【０１３９】
１（ｖ）
【化２２】
0005221146.tif 000023
この化合物は、１（ｉｖ）（１６０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（６６２．８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物１（ｖ）をオフホワイト色の固体として得た（４６０ｍｇ、７３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81, m, 6H; 1.21, s, 6H; 1.58, m, 5H; 1.67, m, 3H; 1.85, m, 1H; 2.04, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.54, s, 3H; 2.58, s, 3H; 3.21, m, 2H; 4.04, m, 1H; 4.23, m, 3H; 4.52, m, 1H; 5.02, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.22, br s, NH; 6.36, bs , NH; 7.25, m, 9H; 7.50, d, J = 7.3 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 888 (100%) [M+Na]+ ; 866 (10) [M+H]+.
【０１４０】
１（ｖｉ）
【化２３】
0005221146.tif 000024
この化合物は、１（ｖ）（４５０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物１（ｖｉ）をオフホワイト色の固体として得た（２４４ｍｇ、７３％）。Ｒf＝０．０７（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.57, m, 5H; 1.77, m, 2H; 1.86, m, 2H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.60, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.38, m, 1H; 4.51, m, 1H; 5.05, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.33, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.29, m, 5H; 7.78, d, J = 7.6 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 644 (100%) [M+H]+.
【０１４１】
１（ｖｉｉ）
【化２４】
0005221146.tif 000025
この化合物は、１（ｖｉ）（２４０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ（１８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物１（ｖｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（３３６ｍｇ、８２％）。Ｒf＝０．２８（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83, m, 6H; 1.17, m, 2H; 1.18, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.40, m, 2H; 1.60, m, 11H; 2.02, s, 3H; 2.51, m, 2H; 2.52, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.02, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.91, m, 1H; 4.18, m, 3H, 4.52, m, 1H; 5.00, m, 2H; 6.48, br s, NH; 7.25, m, 9H; 7.43, d, J = 7.6 Hz, NH; 7.52, m, 2H; 7.69, d, J = 7.6 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1116 (80%) [M+Na]+; 1094 (100) [M+H]+.
【０１４２】
１（ｖｉｉｉ）
【化２５】
0005221146.tif 000026
この化合物は、１（ｖｉｉ）（３３０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物１（ｖｉｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（２３９ｍｇ、９１％）。Ｒf＝ベースライン（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.84, d, J = 5.8 Hz, 3H; 1.23, m, 2H; 1.27, s, 6H; 1.38, s, 9H; 1.40, m, 2H; 1.60, m, 11H; 2.07, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 3.01, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.29, m, 1H; 4.52, m, 2H; 4.92, m, NH; 5.03, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.09, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.39, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.58, d, J = 7.9 Hz, NH; 7.95, d, J = 7.3 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 872 (100%) [M+H]+.
【０１４３】
１（ｉｘ）
【化２６】
0005221146.tif 000027
この化合物は、１（ｉｉ）（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および１（ｖｉｉｉ）（１１０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、生成物１（ｉｘ）を白色固体として得た（１１４ｍｇ、７４％）。Ｒf＝０．１６（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.89, m, 9H; 1.20, m, 5H; 1.28, s, 6H; 1.39, m, 2H; 1.41, s, 9H; 1.70, m, 7H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.61, m, 2H; 2.89, m, 2H; 3.10, m, 2H; 3.86, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.48, m, 4H; 4.82, m, NH; 5.07, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 5.16, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 6.18, d, J = 7.0 Hz, NH; 6.29, br s, NH; 6.48, br s, NH; 7.20, m, 4H; 7.31, m, 7H; 7.45, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.85, m, 2H; 7.95, m, 2H; 8.06, d, J = 8.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 1291 (70%) [M+Na]+; 1268 (100) [M+H]+.
【０１４４】
化合物１
【化２７】
0005221146.tif 000028
この化合物は、１（ｉｘ）（１０４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、所望の化合物１を白色固体として得た（７８ｍｇ、９８％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.38, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.43, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.80, m, 9H; 1.07, m, 3H; 1.52, m, 10H; 2.69, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.82, m, 1H; 4.01, m, 2H; 4.35, m, 4H; 5.03, m, 2H; 6.94, m, 2H; 7.06, m, 2H; 7.21, m, 7H; 7.34, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.42, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 902 (10%) [M+H]+; 452 (100) [M+H]2+.
【０１４５】
化合物２の合成
２（ｉ）
【化２８】
0005221146.tif 000029
アセトン（１０ｍｌ）中のＢＯＣ−（Ｌ）−ｖａｌ−ＯＨ（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に、臭化ベンジル（０．１ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。その後、生じた残渣を、最初は臭化ベンジルを除去するために１：１ヘキサン／ＤＣＭを用い、次いでＤＣＭと用いたシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物２（ｉ）を無色の油として得た（１１０ｍｇ、７５％）。Ｒf＝０．３８（ＤＣＭ）Ｍｏディップで染色。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.93, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 2.14, m, 1H; 4.27, dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 4.7 Hz, 1H; 5.05, 不明瞭なd, NH; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.20, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.34, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 308 (60%) [M+H]+; 208 (100) [M+H-Boc]+.
【０１４６】
２（ｉｉ）
【化２９】
0005221146.tif 000030
この化合物は、２（ｉ）（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、生成物２（ｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（６５ｍｇ、９２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06, m, 6H; 2.44, m, 1H; 4.09, m, 1H; 5.13, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.26, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 7.32, m, 5H; 8.51, br s, NH3+. 
【０１４７】
２（ｉｉｉ）
【化３０】
0005221146.tif 000031
この化合物は、２（ｉｉ）（１３６ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（５３０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物２（ｉｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（６５９ｍｇ、９７％）。Ｒf＝０．４０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.83, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.23, s, 6H; 1.60, m, 2H; 1.68, m, 3H; 1.87, m, 1H; 2.04, s, 3H; 2.11, m, 1H; 2.52, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.20, m, 2H; 4.05, m, 1H; 4.25, m, 3H; 4.45, dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H; 5.00, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.27, m, NH; 7.21, m, 2H; 7.26, m, 5H; 7.31, m, 2H; 7.50, d, J = 7.3 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.6 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 852 (100%) [M+H]+.
【０１４８】
２（ｉｖ）
【化３１】
0005221146.tif 000032
この化合物は、２（ｉｉｉ）（６０４ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物２（ｉｖ）を無色の油として得た（３６１ｍｇ、８１％）。Ｒf＝ベースライン（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.88, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.53, m, 3H; 1.77, m, 3H/NH2; 2.08, s, 3H; 2.17, m, 1H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.13, m, 2H; 3.38, m, 1H; 4.40, dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.38, br s, NH; 7.30, m, 5H; 7.87, d, J = 8.5 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 630 (100%) [M+H]+.
【０１４９】
２（ｖ）
【化３２】
0005221146.tif 000033
この化合物は、２（ｉｖ）（３５０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ（２６０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物２（ｖ）をオフホワイト色の固体として得た（５９２ｍｇ、９９％）。Ｒf＝０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87, m, 6H; 1.21, s, 3H; 1.22, s, 3H; 1.41, m, 13H; 1.67, m, 4H; 1.75, m, 3H; 1.88, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.18, m, 1H; 2.52, m, 2H; 2.54, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.03, m, 2H; 3.19, m, 2H; 4.01, m, 1H; 4.28, m, 3H; 4.52, m, 1H; 4.61, m, 1H; 4.98, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.04, m, NH; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.48, br m, NH; 7.27, m, 7H; 7.33, m, 2H; 7.45, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.55, m, 2H; 7.70, d, J = 7.0 Hz, 2H; 7.89, m, NH. MS (ES +ve) m/z 1080 (20%) [M+H]+; 559.8 (100) [M+H+K]2+.
【０１５０】
２（ｖｉ）
【化３３】
0005221146.tif 000034
この化合物は、２（ｖ）（３５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物２（ｖｉ）をオフホワイト色の固体として得た（２０４ｍｇ、７９％）。Ｒf＝ベースライン（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82, δ, J = 6.7 Hz, 3H; 0.86, d, J = 6.7 Hz, 3H; 1.27, s, 6H; 1.30, m, 4H; 1.38, s, 9H; 1.52, m, 2H; 1.69, m, 2H; 1.76, 明瞭なt, 2H; 1.85, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.12, m, 1H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 3.01, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.30, m, 1H; 4.46, m, 1H; 4.61, m, NH; 5.02, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.40, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.52, d, J = 8.5 Hz, NH; 7.99, d, J = 7.0 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 858 (100%) [M+H]+.
【０１５１】
２（ｖｉｉ）
【化３４】
0005221146.tif 000035
この化合物は、１（ｉｉ）（９２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）および２（ｖｉ）（１９０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、生成物２（ｖｉｉ）を白色固体として得た（１８０ｍｇ、６５％）。Ｒf＝０．１１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.82, m, 2H; 0.87, t, J = 7.0 Hz, 6H; 1.18, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.60, m, 1H; 1.76, 明瞭なt, 2H; 1.85, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.20, m, 1H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.89, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.45, m, 4H; 4.82, m, NH; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.22, m, NH; 7.13, m, 2H; 7.25, m, 2H; 7.35, m, 8H; 7.46, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.6 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.1 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1255 (100%) [M+H]+.
【０１５２】
化合物２
【化３５】
0005221146.tif 000036
この化合物は、２（ｖｉｉ）（１００ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、生成物２を白色固体として得た（４９ｍｇ、６４％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.51, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.92, d, J = 6.7 Hz, 6H; 0.94, m, 1H; 1.18, m, 3H; 1.61, m, 6H; 2.18, m, 1H; 2.79, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.10, m, 2H; 4.48, m, 4H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.20, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.06, m, 2H; 7.20, 明瞭なt, 2H; 7.35, m, 7H; 7.46, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.55, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.89, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.2 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 888 (10%) [M+H]+; 445 (100) [M+2H]2+.
【０１５３】
化合物３の合成
３（ｉ）
【化３６】
0005221146.tif 000037
アセトン（２０ｍｌ）中のＢＯＣ−（Ｌ）−Ｉｌｅ−ＯＨ（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）に、臭化ベンジル（０．２ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、臭化ベンジルを除去するために最初に１：１ヘキサン／ＤＣＭを用い、次いでＤＣＭを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。生成物３（ｉ）が無色の油として単離された（２５３ｍｇ、９１％）。Ｍｏ染色を用いてＲf＝０．２８（ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88, m, 6H; 1.12, m, 1H; 1.38, m, 1H; 1.43, s, 9H; 1.86, m, 1H; 4.31, m, 1H; 5.05, m, NH; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.20, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.33, m, 5H. 
【０１５４】
３（ｉｉ）
【化３７】
0005221146.tif 000038
この化合物は、３（ｉ）（１１５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製し、所望の生成物３（ｉｉ）をオフホワイト色の固体塩酸塩として得た（８０ｍｇ、８７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90, t, J = 7.1 Hz, 3H; 1.03, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.43, m, 2H; 2.16, m, 1H; 4.14, m, 1H; 5.13, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.26, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 7.33, m, 5H, 8.62, br s, NH3+.
【０１５５】
３（ｉｉｉ）
【化３８】
0005221146.tif 000039
この化合物は、３（ｉｉ）（１７３ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（５２０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物３（ｉｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（４５２ｍｇ、７９％）。Ｒf＝０．４０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.75, m, 6H; 1.11, m, 1H; 1.23, s, 6H; 1.30, m, 1H; 1.60, m, 2H; 1.70, 明瞭なt, 2H; 1.86, m, 2H; 1.99, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.20, m, 2H; 4.06, 明瞭なt, 1H; 4.25, m, 3H; 4.50, dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H; 5.01, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.13, br s, NH; 6.27, s, NH; 7.19, 明瞭なt, 2H; 7.26, m, 5H; 7.33, 明瞭なt, 2H; 7.51, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.6, 明瞭なt, NH; 7.70, d, J = 7.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 866 (100%) [M+H]+.
【０１５６】
３（ｉｖ）
【化３９】
0005221146.tif 000040
この化合物は、３（ｉｉｉ）（５４０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物３（ｉｖ）を白色固体として得た（３３８ｍｇ、８４％）。Ｒf＝ベースライン（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85, m, 6H; 1.13, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.34, m, 1H; 1.54, m, 3H; 1.66, m, 1H; 1.77, 明瞭なt, 2H; 1.90, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, 明瞭なt, 2H; 3.13, m, 2H; 3.37, m, 1H; 4.45, dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H; 5.04, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.16, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.31, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.30, m, 5H; 7.87, d, J = 8.5 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 644 (100%) [M+H]+.
【０１５７】
３（ｖ）
【化４０】
0005221146.tif 000041
この化合物は、３（ｉｖ）（３００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ（２１８ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物３（ｖ）をオフホワイト色の固体として得た（３８８ｍｇ、７６％）。Ｒf＝０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83, m, 6H; 1.16, m, 1H; 1.21, s, 3H; 1.22, s, 3H; 1.38, m, 4H; 1.40, s, 9H; 1.67, m, 8H; 1.92, m, 2H; 2.04, s, 3H; 2.52, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.03, m, 2H; 3.18, m, 2H; 4.01, 明瞭なt, 1H; 4.26, m, 3H; 4.54, m, 2H; 4.95, m, NH; 4.98, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.20, br s, NH; 6.41, br s, NH; 7.27, m, 9H; 7.54, m, 2H; 7.70, d, J = 7.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1116 (80%) [M+Na]+; 1094 (100) [M+H]+.
【０１５８】
３（ｖｉ）
【化４１】
0005221146.tif 000042
この化合物は、３（ｖ）（３８８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物３（ｖｉ）をオフホワイト色の固体として得た（２６８ｍｇ、８７％）。Ｒf＝ベースライン（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82, m, 6H; 1.15, m, 1H; 1.26, s, 6H; 1.31, m, 2H; 1.37, m, 2H; 1.38, s, 9H; 1.51, m, 2H; 1.71, m, 6H; 1.86, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.02, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.30, m, 1H; 4.51, m, 1H; 4.58, m, 1H; 4.93, m, NH; 5.01, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.39, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.49, d, J = 8.5 Hz, NH; 7.98, d, J = 7.9 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 872 (100%) [M+H]+.
【０１５９】
３（ｖｉｉ）
【化４２】
0005221146.tif 000043
この化合物は、１（ｉｉ）（１１９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および３（ｖｉ）（２５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、生成物３（ｖｉｉ）を白色固体として得た（１７１ｍｇ、４７％）。Ｒf＝０．０７（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.87, m, 7H; 0.96, m, 1H; 1.20, m, 11H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.59, m, 1H; 1.75, m, 2H; 1.84, m, 1H; 1.92, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.57, m, 2H; 2.88, m, 2H; 3.11, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.09, m, 2H; 4.49, m, 4H; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.24, br s, NH; 7.31, m, 12H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, m, 2H; 7.92, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 1269 (100%) [M+H]+.
【０１６０】
化合物３
【化４３】
0005221146.tif 000044
この化合物は、３（ｖｉｉ）（１７０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、生成物３を白色固体として得た（１２７ｍｇ、９７％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.48, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.87, m, 7H; 0.96, m, 1H; 1.17, m, 5H; 1.57, m, 8H; 1.79, m, 1H; 1.91, m, 1H; 2.81, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.92, m, 1H; 4.10, m, 1H; 4.19, m, 1H; 4.43, m, 4H; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.05, m, 2H; 7.16, m, 2H; 7.33, m, 7H; 7.43, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.99, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 902 (10%) [M+H]+; 452.0 (100) [M+2H]2+.
【０１６１】
化合物４の合成
４（ｉ）
【化４４】
0005221146.tif 000045
アセトン（５０ｍｌ）中のＢＯＣ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨ（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７４７ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）に、４−臭化クロロベンジル（３３３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に４−臭化クロロベンジルを除去するために１：４ヘキサン／ＤＣＭを用い、次いでＤＣＭを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物４（ｉ）を無色の油として得た（３６６ｍｇ、９５％）。Ｍｏディップを用いてＲf＝０．５５（ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.41, s, 9H; 1.48, m, 2H; 1.64, m, 1H; 4.31, m, 1H; 4.95, d, J = 8.2 Hz, NH; 5.06, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.25, ABq, J = 8.4 Hz, 2H; 7.30, ABq, J = 8.2 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 356 (100%) [M+H]+.
【０１６２】
４（ｉｉ）
【化４５】
0005221146.tif 000046
この化合物は、４（ｉ）（３６６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル４経由で調製し、所望の生成物４（ｉｉ）を無色の油として得た（２３５ｍｇ、８９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.91, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.43, m, 1H; 1.55, m, 1H; 1.56, m, NH2; 1.74, m, 1H; 3.48, m, 1H; 5.09, s, 2H; 7.27, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.32, ABq, J = 8.5 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 256 (100%) [M+H]+.
【０１６３】
４（ｉｉｉ）
【化４６】
0005221146.tif 000047
この化合物は、４（ｉｉ）（２３５ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（６０９ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物４（ｉｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（８０６ｍｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.79, 明瞭なd, 6H; 1.28, s, 6H; 1.65, m, 8H; 1.89, m, 1H; 2.03, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 3.23, m, 2H; 4.03, m, 1H; 4.28, m, 3H; 4.51, m, 1H; 4.96, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.02, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.19, m, 6H; 7.31, 明瞭なt, 2H; 7.49, 明瞭なd, 2H; 7.54, d, J = 7.8 Hz, NH; 7.68, ABq, J = 7.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 900 (100%) [M+H]+.
【０１６４】
４（ｉｖ）
【化４７】
0005221146.tif 000048
この化合物は、４（ｉｉｉ）（７９８ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物４（ｉｖ）をオフホワイト色の固体として得た（５３２ｍｇ、８８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.76, d, J = 6.1 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.1 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.57, m, 5H/NH2; 1.77, m, 3H; 2.02, m, 1H; 2.08, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.41, m, 1H; 4.49, m, 1H; 5.01, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.45, br s, NH; 7.22, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.26, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.83, d, J = 7.9 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 678 (100%) [M+H]+.
【０１６５】
４（ｖ）
【化４８】
0005221146.tif 000049
この化合物は、４（ｉｖ）（５１９ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ（３５９ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物４（ｖ）をオフホワイト色の固体として得た（７８５ｍｇ、９１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.82, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.84, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.19, br s, 6H; 1.39, s, 9H; 1.63, m, 14H; 2.02, s, 3H; 2.05, m, 1H; 2.51, m, 2H; 2.52, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.02, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.14, m, 3H; 4.53, m, 2H; 4.95, m, 2H/NH; 6.47, br m, NH; 7.19, m, 4H; 7.32, m, 2H; 7.54, m, 4H; 7.69, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 1128 (100%) [M+H]+.
【０１６６】
４（ｖｉ）
【化４９】
0005221146.tif 000050
この化合物は、４（ｖ）（３３０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物４（ｖｉ）をオフホワイト色の固体として得た（２３６ｍｇ、８９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.87, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.48, s, 9H; 1.57, m, 14H/NH2; 2.09, s, 3H; 2.13, m, 1H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, m, 2H; 3.04, m, 2H; 3.22, m, 2H; 3.35, m, 1H; 4.52, m, 1H; 4.59, m, 1H; 4.98, m, NH; 5.02, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.45, br s, NH; 7.23, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.28, ABq, J = 8.5 Hz, 2H; 7.71, m, NH; 8.00, m, NH. MS (ES +ve) m/z 906 (100%) [M+H]+.
【０１６７】
４（ｖｉｉ）
【化５０】
0005221146.tif 000051
この化合物は、１（ｉｉ）（１０５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および４（ｖｉ）（２３０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、生成物４（ｖｉｉ）を白色固体として得た（１４４ｍｇ、４４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 5.3 Hz, 3H; 0.52, d, J = 5.3 Hz, 3H; 0.79, m, 2H; 0.87, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.94, m, 1H; 1.19, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.41, s, 9H; 1.64, m, 4H; 1.76, m, 2H; 1.84, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.90, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.41, m, 2H; 4.45, m, 3H; 4.82, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.11, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.19, d, J = 6.8 Hz, NH; 6.29, br s, NH; 7.26, m, 11H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.83, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.93, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.94, d, J = 8.9 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1302 (60%) [M+H]+; 602 (100) [M+2H-BOC]2+.
【０１６８】
化合物４
【化５１】
0005221146.tif 000052
この化合物は、４（ｖｉｉ）（１４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製し、所望の生成物４を白色固体として得た（１０１ｍｇ、９３％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.40, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.45, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.78, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.83, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.84, m, 2H; 1.05, m, 2H; 1.13, m, 2H; 1.53, m, 9H; 1.72, m, 1H; 2.70, m, 2H; 3.06, m, 2H; 3.84, m, 1H; 4.03, m, 2H; 4.36, m, 4H; 5.02, s, 2H; 7.06, 明瞭なt, 2H; 7.18, m, 2H; 7.33, m, 6H; 7.45, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.54, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.88, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.3 Hz, 1H; 8.00, 明瞭なt, 2H. MS (ES +ve) m/z 936 (15%) [M+H]+; 469 (100) [M+2H]2+.
【０１６９】
化合物５の合成
５（ｉ）
【化５２】
0005221146.tif 000053
アセトン（５０ｍｌ）中のＢＯＣ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨ（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７４７ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）に、４−臭化ニトロベンジル（３５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に４−臭化ニトロベンジルを除去するために１：４ヘキサン／ＤＣＭを用い、次いでＤＣＭを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物５（ｉ）を無色の油として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.95, d, J = 6.8 Hz, 6H; 1.44, s, 9H; 1.53, m, 1H; 1.63, m, 1H; 1.71, m, 1H; 4.38, m, 1H; 4.99, d, J = 8.3 Hz, NH; 5.27, s, 2H; 7.53, ABq, J = 8.3 Hz, 2H; 8.22, ABq, J = 8.3 Hz, 2H. MS (EI) m/z 265 (100%) [M-BOC]+.
【０１７０】
５（ｉｉ）
【化５３】
0005221146.tif 000054
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の５（ｉ）（２１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。その後、溶液をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物５（ｉｉ）を白色固体として得た（１３１ｍｇ、８４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.93, d, J = 8.8 Hz, 3H; 0.95, d, J = 8.8 Hz, 3H; 1.50, m, 1H; 1.62, m, 1H; 1.54, m, 1H; 1.79, m, 1H; 2.37, br s, NH2; 3.61, m, 1H; 5.26, s, 2H; 7.54, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 8.22, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 267 (100%) [M+H]+.
【０１７１】
５（ｉｉｉ）
【化５４】
0005221146.tif 000055
この化合物は、５（ｉｉ）（１３０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（３２３ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物５（ｉｉｉ）を白色固体として得た（４１４ｍｇ、９３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.83, br s, 6H; 1.21, s, 6H; 1.61, m, 4H; 1.66, m, 3H; 1.75, m, 2H; 2.03, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.23, m, 2H; 4.01, m, 1H; 4.23, m,2H; 4.36, m, 1H; 4.56, m, 1H; 5.09, s, 2H; 6.45, br s, NH; 7.17, m, 2H; 7.29, m, 5H (NHを含む); 7.48, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 7.66, m, 2H; 7.70, m, NH; 8.04, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 911 (100%) [M+H]+.
【０１７２】
５（ｉｖ）
【化５５】
0005221146.tif 000056
この化合物は、５（ｉｉｉ）（４００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物５（ｉｖ）をオフホワイト色の固体として得た（２１０ｍｇ、６９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.90, 明瞭なd, 6H; 1.28, s, 6H; 1.57, m, 4H; 1.65, m, 2H; 1.78, m, 3H; 2.07, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.49, m, 1H; 4.53, m, 1H; 5.20, s, 2H; 6.45, br s, NH; 7.47, ABq, J = 8.3 Hz, 2H; 7.90, d, J = 5.4 Hz, NH. 8.22, ABq, J = 8.3 Hz, 2H. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 12.0, 17.3, 18.4, 21.2, 21.5, 22.6, 22.9, 24.8, 25.2, 26.6, 31.6, 32.6, 40.2, 50.7, 54.0, 65.2, 73.5, 117.9, 123.6, 123.9, 128.2, 133.1, 134.6, 135.2, 142.7, 147.5, 153.5, 156.3, 172.4, 175.3. MS (ES +ve) m/z 689 (100%) [M+H]+.
【０１７３】
５（ｖｉ）
【化５６】
0005221146.tif 000057
この化合物のＦｍｏｃ保護した前駆体は、５（ｉｖ）（２００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ（１３６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル４経由で調製して、Ｆｍｏｃ保護した誘導体５（ｖ）をオフホワイト色の固体として得た。所望の脱保護された化合物は、プロトコル２経由で調製して、生成物５（ｖｉ）をオフホワイト色の固体として得た（２０１ｍｇ、７６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.87, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.90, d, J = 5.8 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.60, m, 15H; 2.08, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, m, 2H; 3.04, m, 2H; 3.23, m, 2H; 3.51, m, 1H; 4.58, m, 2H; 4.93, m, NH; 5.19, s, 2H; 6.44, br s, NH; 7.48, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 7.77, m, NH; 8.01, m, NH; 8.16, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 917 (10%) [M+H]+; 431.5 (100) [M+H-C4H8]+.
【０１７４】
５（ｖｉｉ）
【化５７】
0005221146.tif 000058
この化合物は、１（ｉｉ）（９１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および５（ｖｉ）（１９０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、生成物５（ｖｉｉ）を白色固体として得た（１９４ｍｇ、７１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.51, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.90, m, 2H; 0.92, d, J = 5.8 Hz, 3H; 1.25, m, 4H; 1.26, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.56, m, 10H; 1.83, m, 1H; 2.07, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.90, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.93, m, 3H; 4.51, m, 4H; 5.22, s, 2H; 6.20, d, J = 7.0 Hz, NH; 6.29, br s, NH; 7.04, d, J = 7.3 Hz, 1H; 7.06, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.17, m, 2H; 7.31, t, J = 7.3 Hz, 2H; 7.45, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.58, ABq, J = 8.8 Hz, 2H; 7.87, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.3 Hz, 1H; 8.19, ABq, J = 8.8Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1313 (100%) [M+H]+.
【０１７５】
化合物５
【化５８】
0005221146.tif 000059
この化合物は、５（ｖｉｉ）（１９４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、不純な生成物が得られた。１３０ｍｇのこの生成物に対して、プロトコル３を繰り返し、所望の生成物５をオフホワイト色の固体として得た（１１０ｍｇ、８４％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.38, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.44, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.80, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.85, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.90, m, 2H; 1.10, m, 4H; 1.56, m, 9H; 1.74, m, 1H; 2.70, m, 2H; 3.06, m, 2H; 3.83, m, 1H; 4.02, m, 2H; 4.27, m, 1H; 4.36, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.40, m, 1H; 4.46, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 5.26, s, 2H; 7.04, d, J = 7.3 Hz, 1H; 7.06, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.17, m, 2H; 7.31, t, J = 7.3 Hz, 2H; 7.45, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.58, ABq, J = 8.8Hz, 2H; 7.87, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.3 Hz, 1H; 8.19, ABq, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 947 (10%) [M+H]+; 474.5 (100) [M+2H]2+.
【０１７６】
化合物６の合成
６（ｉ）
【化５９】
0005221146.tif 000060
アセトン（２５ｍｌ）中のＢＯＣ−（Ｌ）−ｌｅｕ−ＯＨ（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）に、２−臭化クロロベンジル（０．１６ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に２−臭化クロロベンジルを除去するために５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、次いでＤＣＭを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物６（ｉ）を白色固体として得た（３７０ｍｇ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.92, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.93, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 1.54, m, 1H; 1.68, m, 2H; 4.36, m, 1H; 5.08, m, NH; 5.13, m, 2H; 7.22, m, 1H; 7.27, m, 2H; 7.34, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 357 (100%) [M+H]+; 257 (70) [M+H-BOC]+.
【０１７７】
６（ｉｉ）
【化６０】
0005221146.tif 000061
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の６（ｉ）（３６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。その後、溶液をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物６（ｉｉ）を淡黄色の油として得た（１７９ｍｇ、６９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 6.8 Hz, 3H; 0.87, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.41, m, 1H; 1.52, m, 1H; 1.71, m, 1H; 2.41, br s NH2; 3.50, m, 1H; 5.05, s, 2H; 7.18, m, 1H; 7.23, m, 2H; 7.28, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 256.0 (100%) [M+H]+.
【０１７８】
６（ｉｖ）
【化６１】
0005221146.tif 000062
この化合物は２つの工程で調製した。第１の工程はプロトコル１経由で、６（ｉｉ）（１７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（３９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護した前駆体６（ｉｉｉ）がオフホワイト色の泡沫状固体として得られた（５２９ｍｇ、ＭＳ（ES +ve）ｍ／ｚ９００．０（１００％）［Ｍ＋Ｈ］+）。その後、所望の生成物を、前駆体６（ｉｉｉ）（２３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製して、生成物６（ｉｖ）を無色の油として得た（１５０ｍｇ、８５％、２つの工程）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.80, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.82, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.21, s, 6H; 1.51, m, 5H; 1.70, m, 3H; 2.01, s, 3H; 2.03, m, 1H; 2.46, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.52, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.36, m, 1H; 4.42, m, 1H; 4.95, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.01, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.32, br s, NH; 7.15, m, 4H; 7.76, d, J = 6.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 678.0 (100%) [M+H]+. HRMS: C33H48ClN5O6S, 計算値: 678.3092, 実測値: 678.3094.
【０１７９】
６（ｖ）
【化６２】
0005221146.tif 000063
この化合物は、１（ｉｉ）（６４２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および（Ｄ）−ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＭｅ（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、所望の化合物６（ｖ）をオフホワイト色の粘着性固体として得た（８９８ｍｇ、８９％）。Ｒf＝０．５３（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.54, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.58, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 1.00, m, 1H; 1.22, m, 6H; 1.42, s, 9H; 2.91, m, 2H; 3.59, s, 3H; 3.95, m, 1H; 4.06, m, 1H; 4.29, m, 1H; 4.45, ABq, J = 14.3 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.3 Hz, 1H; 4.64, br s, NH; 6.15, d, J = 8.5 Hz, NH; 7.17, m, 4H; 7.30, m, 3H; 7.46, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.92, d, J = 10.2 Hz, 1H; 7.94, d, J = 10.2 Hz, 1H. MS (ES) m/z 657.1 (100%) [M+H]+; 557.1 (90) [M+H-BOC]+.
【０１８０】
６（ｖｉ）
【化６３】
0005221146.tif 000064
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６（ｖ）（８９８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１２６０ｍｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた溶液を室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、層を分離した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、水性抽出物を合わせ、その後、１Ｍの硫酸水素カリウムを用いてｐＨ２〜３まで酸性化した。その後、水層をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。最初および最後の有機層のＴＬＣを完了し、どちらの層にも生成物が示された。その結果、すべての有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固して、生成物６（ｖｉ）をオフホワイト色の泡沫状固体として得た（８５４、９７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.82, m, 2H; 1.24, m, 5H; 1.40, m, 2H (BOC-CH3のため不明瞭); 1.44, s, 9H; 2.92, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.05, m, 1H; 4.31, m, 1H; 4.49, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.57, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.60, br s, NH (ABqのため不明瞭); 6.15, m, NH; 7.19, m, 4H; 7.32, m, 3H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.96, d, J = 9.1 Hz, 1H. MS (ES+ve) 643.1 (100%) [M+H]+; 543.1 (30) [M+H-BOC]+.
【０１８１】
６（ｖｉｉ）
【化６４】
0005221146.tif 000065
この化合物は、６（ｖｉ）（１２２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および６（ｉｖ）（１４５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、６（ｖｉｉ）を白色固体として得た（１９８ｍｇ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.39, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.44, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.70, m, 2H; 0.80, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.82, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.89, m, 1H; 1.12, m, 6H; 1.19, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.33, s, 9H; 1.55, m, 4H; 1.68, m, 2H; 1.71, m, 1H; 2.00, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.82, m, 2H; 3.07, m, 2H; 3.79, m, 1H; 3.96, m, 2H; 4.33, m, 2H; 4.44, m, 3H; 4.73, m, NH; 4.97, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 5.03, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 6.12, d, J = 6.9 Hz, NH; 6.22, br s, NH; 7.26, m, 11H; 7.36, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.75, d, J = 10.1 Hz, 1H; 7.77, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.86, d, J = 7.6 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1301.9 (100%) [M+H]+; 602.6 (30) [M+2H-BOC]2+.
【０１８２】
化合物６
【化６５】
0005221146.tif 000066
この化合物は、６（ｖｉｉ）（１８０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、６をオフホワイト色の固体として得た（１３０ｍｇ、９３％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.50, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.55, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.90, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.94, d, J = 4.8 Hz, 3H; 0.95, m, 2H; 1.14, m, 2H; 1.23, m, 2H; 1.67, m, 10H; 2.83, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.96, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.36, m, 1H; 4.48, m, 3H; 5.12, s, 2H; 7.05, d, J = 3.7 Hz, 1H; 7.08, d, J = 3.5 Hz, 1H; 7.17, 明瞭なt, 2H; 7.30, m, 5H; 7.38, s, 1H; 7.45, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.54, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.88, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.99, d, J = 8.7 Hz, 1H; 8.02, d, J = 8.5 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 935.7 (5%) [M+H]+; 468.7 (100) [M+2H]2+.
【０１８３】
化合物７の合成
７（ｉ）
【化６６】
0005221146.tif 000067
アセトン（２５ｍｌ）中のＢＯＣ−（Ｌ）−ｌｅｕ−ＯＨ（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）に、２−臭化クロロベンジル（０．１６ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に２−臭化クロロベンジルを除去するために５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、次いでＤＣＭを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物７（ｉ）を白色固体として得た（３５３ｍｇ、９２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.92, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.93, d, J = 6.4 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 1.56, m, 1H; 1.68, m, 2H; 4.40, m, 1H; 5.16, d, J = 8.4 Hz, NH; 5.22, ABq, J = 13.1 Hz, 1H; 5.27, ABq, J = 13.1 Hz, 1H; 7.25, m, 2H; 7.35, m, 1H; 7.42, m, 1H. MS (ES +ve) m/z 356.1 (100%) [M+H]+; 256.0 (70) [M+H-BOC]+. 
【０１８４】
７（ｉｉ）
【化６７】
0005221146.tif 000068
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の７（ｉ）（３５０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。その後、溶液をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物７（ｉｉ）を白色固体として得た（２３６ｍｇ、９４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.86, d, J = 6.8 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.45, m, 1H; 1.57, m, 1H; 1.74, m, 1H; 2.64, s, NH2; 3.54, m, 1H; 5.20, s, 2H; 7.22, m, 2H; 7.35, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 256.1 (100%) [M+H]+.
【０１８５】
７（ｉｖ）
【化６８】
0005221146.tif 000069
この化合物は２つの工程で調製した。第１の工程はプロトコル１経由で、７（ｉｉ）（２３０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（５６３ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護した前駆体７（ｉｉｉ）を白色の泡沫状固体として得た（６６２ｍｇ、ＭＳ（ES +ve）ｍ／ｚ９００（１００％）［Ｍ＋Ｈ］+）。その後、所望の生成物を、前駆体７（ｉｉｉ）（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製して、生成物７（ｉｖ）を白色固体として得た（１３５ｍｇ、６６％、２つの工程）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.81, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.83, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.21, s, 6H; 1.51, m, 5H; 1.71, m, 3H; 2.01, s, 3H; 2.01, m, 1H; 2.47, s, 3H; 2.49, s, 3H; 2.53, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.33, m, 1H; 4.46, m, 1H; 5.10, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 6.34, br s, NH; 7.16, m, 2H; 7.30, m, 2H; 7.75, d, J = 7.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 678.0 (100%) [M+H]+.
【０１８６】
７（ｖ）
【化６９】
0005221146.tif 000070
この化合物は、６（ｖｉ）（１１１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および７（ｉｖ）（１３０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、７（ｖ）を白色固体として得た（１７２ｍｇ、７８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.38, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.43, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.70, m, 2H; 0.81, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.82, d, J = 5.5 Hz, 3H; 0.89, m, 1H; 1.12, m, 6H; 1.19, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.33, s, 9H; 1.58, m, 4H; 1.68, m, 2H; 1.71, m, 1H; 2.00, s, 3H; 2.46, s, 3H; 2.48, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.81, m, 2H; 3.07, m, 2H; 3.78, m, 1H; 3.96, m, 2H; 4.33, m, 2H; 4.46, m, 3H; 4.73, m, NH; 5.11, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 5.19, ABq, J = 12.7 Hz, 1H; 6.12, d, J = 7.3 Hz, NH; 6.23, br s, NH; 7.26, m, 11H; 7.36, d, J = 10.0 Hz, 1H; 7.75, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.77, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.84, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.85, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1301.9 (100%) [M+H]+; 601.7 (60) [M+2H-BOC]2+.
【０１８７】
化合物７
【化７０】
0005221146.tif 000071
この化合物は、７（ｖ）（１６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、７をオフホワイト色の固体として得た（１０９ｍｇ、８８％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.51, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.90, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.95, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.15, m, 2H; 1.25, m, 3H; 1.67, m, 11H; 2.82, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.97, m, 1H; 4.15, m, 2H; 4.34, m, 1H; 4.48, m, 3H; 5.21, ABq, J = 12.8 Hz, 1H; 5.28, ABq, J = 12.8 Hz, 1H; 7.05, d, J = 4.5 Hz, 1H; 7.08, d, J = 4.5 Hz, 1H; 7.20, m, 2H; 7.32, m, 4H; 7.44, m, 3H; 7.54, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.91, d, J = 7.7 Hz, 1H; 8.01, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.02, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 935.7 (5%) [M+H]+; 468.7 (100) [M+2H]2+.
【０１８８】
化合物８の合成
８（ｉ）
【化７１】
0005221146.tif 000072
アセトン（２５ｍｌ）中のＢＯＣ−（Ｌ）−ｌｅｕ−ＯＨ（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）に、２，６−臭化ジクロロベンジル（２６６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に２，６−臭化ジクロロベンジルを除去するために５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、次いでＤＣＭを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物８（ｉ）を白色固体として得た（３８３ｍｇ、９１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 7.8 Hz, 6H; 1.37, s, 9H; 1.46, m, 1H; 1.58, m, 1H; 1.68, m, 1H; 4.40, m, 1H; 5.99, d, J = 7.8 Hz, NH; 5.35, s, 2H; 7.18, 明瞭なt, 1H; 7.27, d, J = 8.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 333.2 (100%) [M+H-C4H8]+; 289.9 (50) [M+H-BOC]+.
【０１８９】
８（ｉｉ）
【化７２】
0005221146.tif 000073
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の８（ｉ）（３８０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で１時間攪拌した。その後、溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで加えた飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）でさらに１回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物８（ｉｉ）を白色固体として得た（２７５ｍｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.84, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.86, d, J = 8.0 Hz, 3H; 1.48, m, 1H; 1.57, m, 1H; 1.73, m, 1H; 3.58, m, 1H; 3.76, s, NH2; 5.35, ABq, J = 11.8 Hz, 1H; 5.38, ABq, J = 11.8 Hz, 1H; 7.19, 明瞭なt, 1H; 7.29, d, J = 7.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 290 (100%) [M+H]+.
【０１９０】
８（ｉｖ）
【化７３】
0005221146.tif 000074
この化合物は２つの工程で調製した。第１の工程はプロトコル１経由で、８（ｉｉ）（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（２６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護した前駆体８（ｉｉｉ）を白色の泡沫状固体として得た（ＭＳ（ES +ve）ｍ／ｚ９００（１００％）［Ｍ＋Ｈ］+）。その後、これをプロトコル２経由で脱保護して、所望の化合物８（ｉｖ）を白色固体として得た（１７８ｍｇ、６４％、２つの工程）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.83, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.21, s, 6H; 1.51, m, 5H; 1.71, m, 3H; 2.01, s, 3H; 2.02, m, 1H; 2.47, s, 3H; 2.49, s, 3H; 2.53, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.33, m, 1H; 4.46, m, 1H; 5.10, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.9 Hz, 1H; 6.34, br s, NH; 7.16, m, 2H; 7.30, m, 2H; 7.75, d, J = 7.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 678 (100%) [M+H]+.
【０１９１】
８（ｖ）
【化７４】
0005221146.tif 000075
この化合物は、６（ｖｉ）（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および８（ｉｖ）（１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、８（ｖ）を白色固体として得た（２３１ｍｇ、６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.79, m, 2H; 0.86, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.94, m, 1H; 1.19, m, 6H; 1.41, s, 6H; 1.43, s, 9H; 1.64, m, 5H; 1.83, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.51, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.92, s, 2H; 3.08, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.88, m, 1H; 4.05, m, 2H; 4.48, m, 5H; 4.86, m, NH; 5.37, ABq, J = 11.9 Hz, 1H; 5.44, ABq, J = 11.9 Hz, 1H; 6.20, d, J = 7.0 Hz, NH; 6.32, br s, NH; 7.25, m, 10H; 7.47, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.95, d, J = 9.4 Hz, 1H; 7.98, d, J = 9.7 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1322.3 (60%) [M+H]+; 612.8 (100) [M+2H-BOC]2+. 
【０１９２】
化合物８
【化７５】
0005221146.tif 000076
この化合物は、８（ｖ）（１８５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、８を白色固体として得た（７８ｍｇ、９８％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.50, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.87, d, J = 5.2 Hz, 3H; 0.92, d, J = 5.2 Hz, 3H; 0.99, m, 2H; 1.23, m, 4H; 1.66, m, 10H; 2.86, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.96, m, 1H; 4.16, m, 2H; 4.49, m, 4H; 5.38, ABq, J = 11.7 Hz, 1H; 5.44, ABq, J = 11.7 Hz, 1H; 7.10, m, 2H; 7.17, m, 2H; 7.32, m, 3H; 7.39, m, 2H; 7.46, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.57, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.99, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.04, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 969.8 (10%) [M+H]+; 485.7 (100) [M+2H]2+.
【０１９３】
化合物９の合成
９（ｉ）
【化７６】
0005221146.tif 000077
アセトン（５０ｍＬ）中のＢＯＣ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨ（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７４７ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）に、４−臭化メチルベンジル（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に４−臭化クロロベンジルを除去するために１：４ヘキサン／ＤＣＭを用い、次いでＤＣＭを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物９（ｉ）を無色の油として得た（３４０ｍｇ、９４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.92, d, J = 6.2 Hz, 3H; 1.43, s, 9H; 1.49, m, 2H; 1.66, m, 1H; 2.35, s, 3H; 4.35, m, 1H; 4.95, d, J = 9.2 Hz, NH; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.14, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.16, ABq, J = 7.9 Hz, 2H; 7.24, ABq, J = 7.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 353.3 (100%) [M+H2O]+; 336.3 (90) [M+H]+.
【０１９４】
９（ｉｉ）
【化７７】
0005221146.tif 000078
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の９（ｉ）（３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。その後、溶液をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物９（ｉｉ）を白色固体として得た（２１５ｍｇ、９０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.92, d, J = 6.7 Hz, 3H; 1.43, m, 1H; 1.55, m, 1H/NH2; 1.76, m, 1H; 2.35, s, 3H; 3.49, m, 1H; 5.10, s, 2H; 7.18, ABq, J = 7.9 Hz, 2H; 7.25, ABq, J = 7.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 236.0 (100%) [M+H]+.
【０１９５】
９（ｉｉｉ）
【化７８】
0005221146.tif 000079
この化合物は、９（ｉｉ）（２１５ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（６０６ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物９（ｉｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（７８０ｍｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.78, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.61, m, 8H; 1.91, m, 1H; 2.01, s, 3H; 2.26, s, 3H; 2.50, m, 2H; 2.54, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.23, m, 2H; 4.03, m, 1H; 4.25, m, 3H; 4.52, m, 1H; 4.97, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.03, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.06, ABq, J = 7.7, Hz, 2H; 7.13, ABq, J = 7.7, Hz, 2H; 7.17, m, 2H; 7.31, dd, J1 =7.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 2H; 7.51, m, 2H; 7.68, d, J = 7.5 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 658.1 (100%) [M+H-Fmoc]+.
【０１９６】
９（ｉｖ）
【化７９】
0005221146.tif 000080
この化合物は、９（ｉｉｉ）（６５０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物９（ｉｖ）を無色の油として得た（４０９ｍｇ、８４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.86, d, J = 5.9 Hz, 3H; 0.88, d, J = 5.4 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.58, m, 5H/NH2; 1.77, m, 3H; 2.00, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.31, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.59, m, 2H; 3.15, m, 2H; 3.40, m, 1H; 4.49, m, 1H; 5.01, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.08, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.11, ABq, J = 8.0, Hz, 2H; 7.18, ABq, J = 8.0, Hz, 2H; 7.81, d, J = 7.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 658.1 (100%) [M+H]+.
【０１９７】
９（ｖ）
【化８０】
0005221146.tif 000081
この化合物は、９（ｉｖ）（３７７ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨ（２６８ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物９（ｖ）をオフホワイト色の固体として得た（５７５ｍｇ、９１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.82, m, 6H; 1.19, s, 6H; 1.39, s, 9H; 1.58, m, 13H; 2.02, s, 3H; 2.28, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.02, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.93, m, 1H; 4.19, m, 2H; 4.25, m, 1H; 4.53, m, 2H; 4.98, m, 2H; 6.23, m, NH; 6.50, br s, NH; 7.07, m, 2H; 7.11, m, 2H; 7.22, m, 2H; 7.33, m, 2H; 7.53, m, 2H; 7.68, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 1108.3 (100%) [M+H]+.
【０１９８】
９（ｖｉ）
【化８１】
0005221146.tif 000082
この化合物は、９（ｖ）（２９０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物９（ｖｉ）をオフホワイト色の固体として得た（１６２ｍｇ、７０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.87, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.58, m, 10H/NH2; 1.78, 明瞭なt, 2H; 1.89, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.32, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.61, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.22, m, 2H; 3.36, m, 1H; 4.54, m, 2H; 4.95, m, NH; 5.01, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.42, br s, NH; 7.12, ABq, J = 7.8 Hz, 2H; 7.18, ABq, J = 7.8 Hz, 2H; 7.60, d, J = 7.3 Hz, NH; 8.00, d, J = 6.4 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 886.3 (100%) [M+H]+.
【０１９９】
９（ｖｉｉ）
【化８２】
0005221146.tif 000083
この化合物は、１（ｉｉ）（７５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および９（ｖｉ）（１６０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物９（ｖｉｉ）を白色固体として得た（１９３ｍｇ、８３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.47, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.78, m, 1H; 0.87, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.8 Hz, 3H; 0.91, m, 1H; 1.22, m, 8H; 1.28, s, 6H; 1.42, s, 9H; 1.62, m, 3H; 1.76, 明瞭なt, 2H; 1.82, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.33, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.59, m, 2H; 2.91, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.88, m, 1H; 4.05, m, 2H; 4.49, m, 4H; 4.84, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.19, d, J = 6.4 Hz, NH; 6.27, s, NH; 7.22, m, 11H; 7.46, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, 明瞭なt, 2H; 7.94, 明瞭なt, 2H. MS (ES +ve) m/z 1282 (100%) [M+H]+.
【０２００】
化合物９
【化８３】
0005221146.tif 000084
この化合物は、９（ｖｉｉ）（１０７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、生成物９を白色固体として得た（２８ｍｇ、３４％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.38, δ, J = 6.2 Hz, 3H; 0.43, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.85, m, 8H; 1.07, m, 2H; 1.18, m, 2H; 1.59, m, 9H; 2.25, s, 3H; 2.74, m, 2H; 3.09, m, 2H; 3.90, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.34, m, 3H; 4.40, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.99, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 5.05, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 6.99, d, J = 8.5Hz, 1H; 7.01, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.09, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.15, m, 4H; 7.27, m, 3H; 7.41, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.49, dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H; 7.84, m, 2H; 7.95, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 916 (5%) [M+H]+; 812 (10) [M+H-pMeBz]+; 459 (95) [M+2H]2+; 407 (100) [M+2H-pMeBz]2+.
【０２０１】
化合物１０の合成
１０（ｉ）
【化８４】
0005221146.tif 000085
この化合物は、（Ｒ）−１（ｉｉ）（６７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および１（ｖｉｉｉ）（１４０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物１０（ｉ）を白色固体として得た（１０８ｍｇ、５３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.51, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.84, d, J = 5.4 Hz, 3H; 0.86, m, 3H; 0.88, d, J = 5.4 Hz, 3H; 1.21, m, 6H; 1.25, s, 6H; 1.29, m, 2H; 1.43, s, 9H; 1.64, m, 4H; 1.76, m, 2H; 1.84, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 2.94, m, 2H; 3.11, m, 2H; 3.89, m, 1H; 3.99, m, 2H; 4.35, m, 1H; 4.37, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.90, m, 1H; 4.58, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.90, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.10, br s NH; 6.19, br s, NH; 7.45, m, 12H; 7.44, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.82, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.94, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1268 (50%) [M+H]+; 585 (100) [M+2H-BOC]2+.
【０２０２】
化合物１０
【化８５】
0005221146.tif 000086
この化合物は、１０（ｉ）（１０５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、不純な生成物を得た。８０ｍｇのこの生成物でプロトコル３を繰り返し、１０をオフホワイト色の固体として得た（５８ｍｇ、８２％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.41, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.46, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.78, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.83, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.06, m, 6H; 1.38, m, 1H; 1.53, m, 8H; 1.72, m, 1H; 2.78, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.84, m, 1H; 3.97, m, 1H; 4.02, m, 1H; 4.25, m, 1H; 4.35, m, 2H; 4.51, ABq, J = 15.0 Hz, 1H; 5.00, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.05, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.96, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.05, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.13, m, 2H; 7.24, m, 7H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.45, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.80, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.91, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.7 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 902 (10%) [M+H]+; 452.0 (100) [M+H]2+.
【０２０３】
化合物１１の合成
１１（ｉ）
【化８６】
0005221146.tif 000087
乾燥アセトン（２５ｍｌ）中の１，１’−ビフェン−２，２’−ジオール（０．２１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液に、乾燥アセトン（１０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−メチルブタン（０．１８ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間かけて分割して加えた。その後、反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、固体残渣をアセトン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、生成物１１（ｉ）を無色の油として得た（２９２ｍｇ、９９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95, d, J = 6.2 Hz, 6H; 1.71, m, 3H; 4.13, t, J = 6.4 Hz, 2H; 7.25, m, 8H. MS (EI) m/z 256 (30%) [M]+; 186 (100) [M-(CH2CH2CH(CH3)2)]+. 
【０２０４】
１１（ｉｉ）
【化８７】
0005221146.tif 000088
メタノール（２０ｍｌ）中の１１（ｉ）（０．２９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１６時間加熱還流した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を蒸留水（１００ｍｌ）に溶かし、その後、エーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄した。水溶液を酸性化し（１０％ＨＣｌ）、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、表題化合物１１（ｉｉ）を粘度の高い無色の油として得た（１１１ｍｇ、３０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.77, d, J = 4.4 Hz, 6H; 1.45, m, 3H; 3.99, t, J = 6.5 Hz, 2H; 4.62, s, 2H; 6.87, dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H; 7.08, m, 3H; 7.31, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 353 (12%) [M+K]+; 337 (39) [M+Na]+; 332 (96) [M+NH4]+; 315 (100) [M+H]+; 245 (38). 
【０２０５】
１１（ｉｉｉ）
【化８８】
0005221146.tif 000089
この化合物は、無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−リシン（Ｂｏｃ）−メチルエステル（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１１（ｉｉ）（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、ＥＤＣＩ（０．０９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＨＯｂｔ（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製した。１〜２％メタノール：ＤＣＭを用いた精製により、生成物１１（ｉｉｉ）を淡黄色の油として得た（１７９ｍｇ、９３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.76, dd, J = 6.4 Hz, 6H; 1.08, m, 2H; 1.43, m, 12H; 1.67, m, 2H; 3.00, m, 3H; 3.66, s, 3H; 3.90, m, 3H; 4.44, m, 4H; 6.74, br d, J = 8.5 Hz, 1H; 8.86, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.03, m, 3H; 7.27, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 579 (11%) [M+Na]+; 557 (100) [M+H]+; 457 (29) [M-Boc+H]+; 233 (88).
【０２０６】
１１（ｉｖ）
【化８９】
0005221146.tif 000090
ＴＨＦ：水（４：１）（１５ｍｌ）中の１１（ｉｉｉ）（０．１８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．１１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、１０％ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、生成物１１（ｉｖ）を淡黄色の油として得た（１０８ｍｇ、６２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.77, dd, J = 6.3, 4.4 Hz, 6H; 1.13, m, 2H; 1.44, m, 14H; 1.75, br s, 1H; 3.12, m, 2H; 3.94, m, 2H; 4.49, ABq, J = 14.6 Hz, 2H; 4.64, m, 1H; 6.87, m, 2H; 6.99, m, 2H; 7.05, t, J = 7.8 Hz, 1H; 7.26, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 543, (100%) [M+H]+; 487 (46) [M+H-56]+; 443 (46) [M+H-Boc]+.
【０２０７】
１１（ｖｉ）
【化９０】
0005221146.tif 000091
この化合物は２つの工程で調製した。第１の工程はプロトコル１経由で、１（ｉｖ）（１．１２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（３．０６ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護した前駆体１１（ｖ）を白色の泡沫状固体として得た（ＭＳ（ES +ve）ｍ／ｚ８５２（１００％）［Ｍ＋Ｈ］+）。その後、これをプロトコル２経由で脱保護して、所望の化合物１１（ｖｉ）を黄色の油として得た（１．５４ｇ、５２％、２つの工程）。
MS (ES +ve) m/z 630 (100%) [M+H]+
【０２０８】
１１（ｖｉｉ）
【化９１】
0005221146.tif 000092
この化合物は、無水アセトニトリル中の１１（ｉｖ）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１１（ｖｉ）（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＯｂｔ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製した。１〜２％メタノール：ＤＣＭを用いた精製により、生成物１１（ｖｉｉ）を透明な無色の油として得た（１０３ｍｇ、７１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.77, dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 6H; 0.88, dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 6H; 1.08, m, 2H; 1.43, m, 23H; 1.63, m, 5H; 1.83, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.47, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.91, s, 2H; 3.00, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.93, m, 2H; 4.46, m, 5H; 4.85, m, 1H; 5.14, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 6.15, br s, 2H; 6.79, m, 2H; 7.01, m, 3H; 7.28, m, 10H; 7.61, br d, 1H. MS (ES +ve) m/z 1153 (100%) [M+H]+; 527 (68); 288 (98). 
【０２０９】
化合物１１
【化９２】
0005221146.tif 000093
この化合物は、１１（ｖｉｉ）（９５ｍｇ、８２μｍｏｌ）およびＴＦＡを用いて、プロトコル３経由で調製した：ＴＩＰＳ：Ｈ2Ｏ（９５：２．５：２．５）（２ｍｌ）。エーテルを用いたメタノール沈殿（３回）により、生成物１１をオフホワイト色の結晶として得た（６７ｍｇ、９３％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.78, dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 6H; 0.91, dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 6H; 1.25, m, 2H; 1.55, m, 14H; 2.89, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.96, m, 2H; 4.44, m, 5H; 5.14, ABq, J = 10.7 Hz, 2H; 7.02, m, 4H; 7.23, m, 2H; 7.35, m, 7H. MS (ES +ve) m/z 802 (4%) [M+H]+; 401 (100) [M+H]2+.
【０２１０】
化合物１２の合成
１２（ｉ）
【化９３】
0005221146.tif 000094
アセトン（２５ｍｌ）中のＢＯＣ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨ（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）に、４−ブロモ−１−メチルブタン（０．２ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、ＤＣＭで溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物１２（ｉ）を無色の油として得た（１７２ｍｇ、４４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94, m, 12H; 1.44, s, 9H; 1.55, m, 4H; 1.70, m, 2H; 4.14, dt, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2H. 4.29, m, 1H; 5.04, d, J = 8.3 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 302.1 (100%) [M+H]+; 246.1 (70) [M+H-iBu]+; 202.1 (70) [M+H-BOC]+. 
【０２１１】
１２（ｉｉ）
【化９４】
0005221146.tif 000095
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１２（ｉ）（１７０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で１時間攪拌した。その後、溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物１２（ｉｉ）を白色固体として得た（９３ｍｇ、７８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93, m, 12H; 1.43, m, 1H; 1.55, m, 3H/NH2; 1.73, m, 2H; 3.45, dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 5.9 Hz, 1H; 4.14, t, J = 6.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 202.0 (100%) [M+H]+.
【０２１２】
１２（ｉｉｉ）
【化９５】
0005221146.tif 000096
この化合物は、１２（ｉｉ）（９０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（１６０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物１２（ｉｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（１９８ｍｇ、９７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84, m, 12H; 1.21, s, 3H; 1.22, s, 3H; 1.47, m, 2H; 1.60, m, 9H; 1.90, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.51, m, 2H; 2.55, s, 3H; 2.58, s, 3H; 3.24, m, 2H; 4.05, m, 3H; 4.24, m, 3H; 4.47, m, 1H; 6.26, br s, NH; 6.35, d, J = 8.0 Hz, NH; 6.40, br s, NH; 7.18, t, J = 7.4 Hz, 2H; 7.32, t, J = 7.5 Hz, 2H; 7.37, d, J = 7.7 Hz, NH; 7.51, d, J =7.4 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.5 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 846.0 (100%) [M+H]+.
【０２１３】
１２（ｉｖ）
【化９６】
0005221146.tif 000097
この化合物は、１２（ｉｉｉ）（１５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物１２（ｉｖ）を無色の油として得た（１０１ｍｇ、９１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92, m, 12H; 1.30, s, 6H; 1.52, m, 3H; 1.62, m, 4H/NH2; 1.80, m, 5H; 2.10, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.62, t, J = 6.7 Hz, 2H; 3.19, m, 2H; 3.40, m, 1H; 4.11, m, 2H; 4.46, m, 1H; 6.31, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.76, d, J = 8.0 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 624.0 (100%) [M+H]+. 
【０２１４】
１２（ｖ）
【化９７】
0005221146.tif 000098
この化合物は、６（ｖｉ）（７５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および１２（ｉｖ）（８６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、１２（ｖ）を薄茶色固体として得た（１２２ｍｇ、８４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.47, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.76, m, 2H; 0.91, m, 12H; 1.18, m, 6H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.53, m, 5H; 1.63, m, 5H; 1.77, m, 3H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.60, m, 2H; 2.92, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.89, m, 1H; 4.11, m, 4H; 4.43, m, 4H; 4.84, m, NH; 6.19, d, J = 7.7 Hz, NH; 6.28, br s, NH; 7.26, m, 7H; 7.46, d, J = 9.2 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.93, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.96, d, J = 9.5 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1247.9 (40%) [M+H]+; 574.7 (100) [M+2H-BOC]2+.
【０２１５】
化合物１２
【化９８】
0005221146.tif 000099
この化合物は、１２（ｖ）（１２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、１２をオフホワイト色の固体として得た（８４ｍｇ、９２％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.52, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.91, m, 14H; 1.14, m, 2H; 1.26, m, 2H; 1.54, m, 5H; 1.65, m, 7H; 1.84, m, 1H; 2.82, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.14, m, 4H; 4.36, m, 2H; 4.46, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.58, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 7.07, 明瞭なt, 2H; 7.21, 明瞭なt, 2H; 7.34, 明瞭なt, 2H; 7.47, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.56, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.91, 明瞭なt, 2H; 8.03, 明瞭なt, 2H. MS (ES +ve) m/z 882.0 (5%) [M+H]+; 441.6 (100) [M+2H]2+. 
【０２１６】
化合物１３の合成
１３（ｉ）
【化９９】
0005221146.tif 000100
アセトン（４０ｍｌ）中のＢＯＣ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨ（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）に、（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に（２−ブロモエチル）ベンゼンを除去するために５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、次いでＤＣＭを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物１３（ｉ）を無色の油として得た（２３５ｍｇ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.86, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.6 Hz, 3H; 1.42, s, 9H; 1.47, m, 2H; 1.54, m, 1H; 2.92, t, J = 7.0 Hz, 2H; 4.31, m, 3H; 5.04, d, J = 8.3 Hz, NH; 7.19, m, 3H; 7.26, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 374.2 (80%) [M+K]+; 358.3 (100) [M+Na]+; 336.3 (10) [M+H]+; 236.2 (50) [M+H-BOC]+. 
【０２１７】
１３（ｉｉ）
【化１００】
0005221146.tif 000101
ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした１３（ｉ）（２３０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で２時間攪拌した。その後、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、洗浄液が塩基性になるまで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固して、所望の生成物１３（ｉｉ）を黄色の油として得た（１４０ｍｇ、８７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.87, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.35, m, 1H; 1.48, m, 1H; 1.69, m, 1H; 1.89, m, NH2; 2.94, t, J = 7.0 Hz, 2H; 3.42, dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 5.9 Hz, 1H; 4.33, m, 2H; 7.21, m, 3H; 7.28, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 236.2 (100%) [M+H]+. 
【０２１８】
１３（ｉｖ）
【化１０１】
0005221146.tif 000102
この化合物は２つの工程で調製した。最初はプロトコル１経由で、１３（ｉｉ）（９２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（２６５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護した前駆体１３（ｉｉｉ）を無色の油として得た（３０８ｍｇ、９０％ＭＳ（ES +ve）ｍ／ｚ８８０．２（１００％）［Ｍ＋Ｈ］+）。その後、所望の生成物を、１３（ｉｉｉ）（２８０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製して、生成物１３（ｉｖ）を無色の油として得た（１２３ｍｇ、５９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85, d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.86, d, J = 5.9 Hz, 3H; 1.29, s, 6H; 1.53, m, 4H/NH2; 1.78, m, 5H; 2.09, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.60, m, 2H; 2.91, t, J = 7.0 Hz, 2H; 3.17, m, 2H; 3.37, m, 1H; 4.29, m, 2H; 4.43, m, 1H; 6.33, br s, NH; 6.38, br s, NH; 7.22, m, 5H; 7.73, d, J = 8.0 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 658.0 (100%) [M+H]+; 554.1 (60) [M+H-EtPh]+. 
【０２１９】
１３（ｖ）
【化１０２】
0005221146.tif 000103
この化合物は、６（ｖｉ）（１０７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）および１３（ｉｖ）（１０７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、１３（ｖ）を白色固体として得た（１１８ｍｇ、５５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.51, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.77, m, 2H; 0.89, m, 6H; 1.19, m, 3H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.54, m, 5H; 1.76, m, 4H; 2.09, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.61, m, 2H; 2.91, m, 2H; 2.93, t, J = 7.1 Hz; 3.15, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.42, m, 4H; 4.82, m, NH; 6.18, d, J = 7.1 Hz, NH; 6.28, br s, NH; 7.21, m, 12H; 7.43, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.92, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.9 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1282.0 (80%) [M+H]+; 591.7 (100) [M+2H-BOC]2+. 
【０２２０】
化合物１３
【化１０３】
0005221146.tif 000104
この化合物は、１３（ｖ）（１１０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、１３を白色固体として得た（８０ｍｇ、９６％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.50, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.55, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.85, d, J = 6.1 Hz, 3H; 0.89, d, J = 6.1 Hz, 3H; 0.96, m, 2H; 1.16, m, 5H; 1.57, m, 10H; 1.81, m, 1H; 2.80, m, 2H; 2.93, t, J = 6.7 Hz, 2H; 3.16, m, 2H; 3.94, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.34, m, 2H; 5.45, ABq, J = 14.8 Hz, 1H; 5.56, ABq, J = 14.8 Hz, 1H; 7.04, d, J = 4.3 Hz, 1H; 7.07, d, J = 4.3 Hz, 1H; 7.22, m, 9H; 7.45, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.88, d, J = 7.6 Hz, 1H; 7.91, d, J = 7.3 Hz, 1H; 7.99, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 915.9 (5%) [M+H]+; 458.9 (100) [M+2H]2+.
【０２２１】
化合物１４の合成
１４（ｉ）
【化１０４】
0005221146.tif 000105
この化合物は、ＢＯＣ−（Ｌ）−ｌｅｕ−ＯＨ（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１ｍｌ、０．９１６ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物１４（ｉ）をオフホワイト色の固体として得た（２３９ｍｇ、８６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.86, d, J = 6.8 Hz, 3H; 0.88, d, J = 6.8 Hz, 3H; 1.34, s, 9H; 1.53, m, 2H; 1.64, m, 1H; 4.30, m, 3H; 5.57, d, J = 7.7 Hz, NH; 7.17, m, 5H, 7.50, m, NH. MS (ES +ve) m/z 359.2 (100%) [M+K]+; 343.3 (20) [M+Na]+; 321.3 (20) [M+H]+; 222.3 (40) [M+H-BOC]+.
【０２２２】
１４（ｉｉ）
【化１０５】
0005221146.tif 000106
ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした１４（ｉ）（２３０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で２時間攪拌した。その後、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、洗浄液が塩基性になるまで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固して、所望の生成物１４（ｉｉ）を無色の油として得た（６５ｍｇ、４１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.96, d, J = 5.6 Hz, 3H; 1.37, m, 1H; 1.68, br s, NH2; 1.73, m, 2H; 3.43, m, 1H; 4.42, d, J = 5.8 Hz, 2H; 7.27, m, 2H; 7.32, m, 3H; 7.69, m, NH. MS (ES +ve) m/z 221.2 (100%) [M+H]+. 
【０２２３】
１４（ｉｖ）
【化１０６】
0005221146.tif 000107
この化合物は２つの工程で調製した。第１の工程はプロトコル１経由で、１４（ｉｉ）（６０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（１７６ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護した前駆体１４（ｉｉｉ）を白色の泡沫状固体として得た（１５６ｍｇ、６７％。ＭＳ（ES +ve）ｍ／ｚ８５１．２（１００％）［Ｍ＋Ｈ］+）。その後、所望の生成物を、１４（ｉｉｉ）（１５６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製して、生成物１４（ｉｖ）を白色固体として得た（８５ｍｇ、７４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83, m, 6H; 1.44, s, 9H; 1.62, m, 6H/NH2; 1.80, m, 1H; 2.05, s, 3H; 2.43, s, 3H; 2.51, s, 3H; 2.90, s, 2H; 3.15, m, 2H; 3.62, m, 1H; 4.25, m, 2H; 4.45, m, 1H; 6.54, br s, NH; 7.14, m, 5H; 7.72, dd, J1= 7.8 Hz, J2 = 16.0 Hz, NH; 8.25, m, NH. MS (ES +ve) m/z 629.0 (100%) [M+H]+.
【０２２４】
１４（ｖ）
【化１０７】
0005221146.tif 000108
この化合物は、６（ｖｉ）（８２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）および１４（ｉｖ）（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、１４（ｖ）を白色固体として得た（６３ｍｇ、４１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.44, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.49, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.79, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.83, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.85, m, 2H; 1.11, m, 4H; 1.26, m, 4H; 1.40, s, 6H; 1.43, s, 9H; 1.69, m, 5H; 1.95, m, 1H; 2.04, s, 3H; 2.46, s, 3H; 2.52, s, 3H; 2.90, s, 2H; 2.93, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.80, m, 1H; 4.13, m, 2H; 4.30, m, 5H; 4.49, m, 1H; 5.05, m, NH; 5.04, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.11, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.19, d, J = 6.8 Hz, NH; 6.15, br s, NH; 6.46, br s, NH; 7.10, m, 6H; 7.31, m, 5H; 7.71, m, 3H; 7.84, 明瞭なd, 1H; 7.90, d, J = 9.2 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1252.9 (80%) [M+H]+; 577.4 (100) [M+2H-BOC]2+.
【０２２５】
化合物１４
【化１０８】
0005221146.tif 000109
この化合物は、１４（ｖ）（６３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、１４を白色固体として得た（４０ｍｇ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.48, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.90, m, 8H; 1.17, m, 5H; 1.36, m, 1H; 1.53, m, 3H; 1.68, m, 6H; 1.81, m, 1H; 2.77, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.00, m, 1H; 4.10, m, 1H; 4.21, m, 1H; 4.37, m, 3H; 4.44, ABq, J = 15.0 Hz, 1H; 4.52, ABq, J = 15.0 Hz, 1H; 7.06, 明瞭なt, 2H; 7.25, m, 7H; 7.34, m, 2H; 7.46, d, J = 9.5 Hz, 2H; 7.90, d, J = 9.0 Hz, 2H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.02, d, J = 8.7 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 901.0 (5%) [M+H]+; 451.1 (100) [M+2H]2+.
【０２２６】
化合物１５の合成
１５（ｉ）
【化１０９】
0005221146.tif 000110
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％分散液、７３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、（Ｌ）−ロイシノール（０．２ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、水（１ｍｌ）を加えた。ほぼ乾燥するまで蒸発させた後、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に取り、１ＭのＨＣｌ（３×２０ｍｌ）で抽出した。その後、合わせた酸抽出物を２ＭのＫＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（５×１５ｍｌ）で逆抽出した。その後、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物１５（ｉ）を次の工程で使用するのに十分な純度の白色固体として得た（１７２ｍｇ、５４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87, d, J = 5.4 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.4 Hz, 3H; 1.23, m, 1H; 1.41, m, 1H; 1.56, m, 1H; 2.42, br s, NH2; 2.74, m, 1H; 3.31, dABq, J1 = 10.7 Hz, J2 = 6.2 Hz, 1H; 3.55, dABq, J1 = 10.7 Hz, J2 = 3.9 Hz, 1H; 3.76, ABq, J = 12.9, Hz, 1H; 3.82, ABq, J = 12.9, Hz, 1H; 7.32, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 208 (100%) [M+H]+,
【０２２７】
１５（ｉｉｉ）
【化１１０】
0005221146.tif 000111
この化合物は２つの工程で調製した。最初のカップリング反応はプロトコル１経由で、１５（ｉ）（１４０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（４３８ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護した前駆体１５（ｉｉ）がオフホワイト色の泡沫状固体として得られた（ＭＳ（ES +ve）ｍ／ｚ８３７．９（２５％［Ｍ＋Ｈ］+；４１９．８（１００）［Ｍ＋２Ｈ］2+）。その後、この化合物をプロトコル２経由で脱保護して、１５（ｉｉ）（２００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）無色の油１５（ｉｉｉ）を得た（２７ｍｇ、１８％、２つの工程）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.89, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.25, m, 2H; 1.44, s, 6H; 1.56, m, 3H; 1.70, m, 2H; 2.02, br s, NH2; 2.08, s, 3H; 2.50, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.93, s, 2H; 3.15, m, 2H; 3.40, m, 2H; 3.63, m, 1H; 4.13, m, 1H; 4.45, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 4.50, ABq, J = 12.1 Hz, 1H; 6.34, br s, NH; 7.29, m, 5H; 7.39, d, J = 9.0 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 616.3 (100%) [M+H]+.
【０２２８】
１５（ｉｖ）
【化１１１】
0005221146.tif 000112
この化合物は、６（ｖｉ）（５８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および１５（ｉｉｉ）（５３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、１５（ｉｖ）を白色固体として得た（５３ｍｇ、５０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.49, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.79, m, 2H; 0.88, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.95, m, 2H; 1.21, m, 6H; 1.42, s, 6H; 1.44, s, 9H; 1.56, m, 5H; 1.83, m, 1H; 2.07, s, 3H; 2.49, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.91, s, 2H; 2.93, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.41, dABq, J1 = 9.6 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H; 3.45, dABq, J1 = 9.6 Hz, J2 = 4.6 Hz, 1H; 3.89, m, 1H; 4.01, m, 2H; 4.17, m, 1H; 4.46, m, 5H; 4.76, m, NH; 6.13, d, J = 6.8 Hz, NH; 6.17, br s, NH; 6.66, d, J = 8.4 Hz, NH; 7.14, m, 2H; 7.24, m, 4H; 7.30, m, 6H; 7.42, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.93, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1240 (100%) [M+H]+; 832.4 (100) [M+H-BOC-pbf-ibu]+.
【０２２９】
化合物１５
【化１１２】
0005221146.tif 000113
この化合物は、１５（ｉｖ）（５０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、１５を白色固体として得た（３２ｍｇ、８３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.51, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.90, d, J = 6.7 Hz, 3H; 0.92, m, 2H; 0.93, d, J = 6.7 Hz, 3H; 1.24, m, 4H; 1.64, m, 9H; 1.84, m, 1H; 2.75, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.43, d, J = 7.4 Hz, 2H; 3.92, m, 1H; 4.12, m, 2H; 4.29, m, 1H; 4.49, m, 4H; 7.06, 明瞭なt, 2H; 7.21, m, 2H; 7.34, m, 7H; 7.47, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.54, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 1H; 8.02, d, J = 9.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 888.3 (10%) [M+H]+; 444.9 (100) [M+2H]2+.
【０２３０】
化合物１６＆化合物１７の合成
１６（ｉ）
【化１１３】
0005221146.tif 000114
トルエン（２５ｍｌ）中のＬ−ロイシン（１．１７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびフタル酸無水物（１．２６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器および冷却管を装着し、激しい還流下で３時間加熱した。冷却した溶液を真空中で濃縮し、２．５％ＨＣｌ（５０ｍｌ）に懸濁させ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２５ｍｌ）で抽出し、１０％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で逆抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、生成物１６（ｉ）を白色固体として得た（２．１２ｇ、９５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.87, dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 6H; 1.44, m, 1H; 1.89, m, 1H; 2.30, m, 1H; 4.93, dd. J = 11.3, 4.4 Hz, 1H; 7.67, dd, J = 5.3, 2.8 Hz, 2H; 7.79, dd, J = 5.3, 2.8 Hz, 2H; 11.23, br s, 1H. MS (ES -ve) m/z 260 (100%) [M-H]+; 216 (46) [M-COOH]+.
【０２３１】
１６（ｉｉ）
【化１１４】
0005221146.tif 000115
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１６（ｉ）（０．７０、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下、０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を０℃で１時間攪拌した。これに、２−アミノ−１−フェニルエタノール（０．４５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で３０分間、次いで室温（約１５℃）でさらに１６時間攪拌した。副産物ＤＣＵを除去するために反応混合物を濾過し、その後、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーに供し、５０％酢酸エチル：石油スピリットを用いた溶出により、表題化合物１６（ｉｉ）を淡黄色の油として得た（７８３ｍｇ、７６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.90, d, J = 6.8 Hz, 6H; 1.43, m, 1H; 1.83, m, 1H; 2.30, m, 1H; 3.28, m, 1H; 3.66, m, 1H; 4.82, m, 1H; 4.87, m, 1H; 6.73, br s, 1H; 7.26, m, 5H; 7.73, m, 2H; 7.83, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 381.0 (100%) [M+H]+; 363.0 (39); 225 (45).
【０２３２】
１６（ｉｉｉ）
【化１１５】
0005221146.tif 000116
水（１０ｍｌ）中の三酸化クロム（０．４５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍｌ、９５％）をゆっくりと加えた。その後、冷却した溶液を、アセトン（７．５ｍｌ）中の１６（ｉｉ）（０．７２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に分割して加えた（注意：発熱反応）。生じた溶液を室温で１６時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによって反応混合物を塩基性にし、アルカリ性溶液をＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出し、完全な分離を容易にするためにブラインを加えた。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーに供し、２０％酢酸エチル：石油スピリットを用いて溶出して、表題化合物１６（ｉｉｉ）を淡黄色の油として得た（２３１ｍｇ、３４％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.02, dd, J = 18.0, 6.6 Hz, 6H; 1.66, m, 1H; 2.25, m, 1H; 2.60, m, 1H; 5.64, dd, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H, 7.27, m, 1H; 7.28, t, J = 7.8 Hz, 1H; 7.36, t, J = 7.9 Hz, 2H; 7.56, d, J = 7.4 Hz, 2H; 7.74, dd, J = 5.3, 2.9 Hz, 2H; 7.87, dd, J = 5.3, 2.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 361.0 (100%) [M+H]+. 
【０２３３】
１６（ｉｖ）
【化１１６】
0005221146.tif 000117
エタノール（１０ｍｌ）中の１６（ｉｉｉ）（０．１９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレンジアミン（０．１４ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、その後、１ＭのＨＣｌ（３×２５ｍｌ）で抽出した。１ＭのＮａＯＨを加えることで合わせた水性抽出物をアルカリ性にし、次いでＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、生成物１６（ｉｖ）を淡黄色の結晶として得た（１００ｍｇ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.96, dd, J = 6.2, 9.0 Hz, 6H; 1.73, m, 5H; 4.13, t, J = 7.2 Hz, 1H; 7.24, s, 1H; 7.31, t, J = 7.7, Hz, 1H; 7.42, t, J = 7.8 Hz, 2H; 7.62, d, J = 7.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 231 (100%) [M+H]+. 
【０２３４】
１６（ｖ）
【化１１７】
0005221146.tif 000118
この化合物は、無水アセトニトリル（５ｍｌ）中の１６（ｉｖ）（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｆｍｏｃ−アルギニン（ＰＭＣ）−ＯＨ（０．２８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用い、ＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＨＯｂｔ（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製した。２％メタノール：ＤＣＭを用いた精製により、生成物１６（ｖ）を粘度の高いオフホワイト色の油として得た（２９２ｍｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.88, m, 6H; 1.23, d, J = 3.2 Hz, 6H; 1.66, m, 6H; 1.77, m, 2H; 2.03, m, 4H; 2.53, m, 8H; 3.23, m, 2H; 4.02, br s, 1H; 4.23, m, 4H; 5.24, m, 2H; 6.37, m, 4H; 7.10, s, 1H; 7.26, m, 6H; 7.69, m, 3H; 7.67, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 874.9 (48%) [M+H]+; 438 (74); 143 (100). 
【０２３５】
１６（ｖｉ）
【化１１８】
0005221146.tif 000119
この化合物は、無水アセトニトリル（８ｍｌ）中の１６（ｖ）（０．２６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製した。２〜１０％メタノール：ＤＣＭを用いた精製により、生成物１６（ｖｉ）を淡黄色固体として得た（１８９ｍｇ、９８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ; 0.94, dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 6H; 1.28, s, 6H; 1.61, m, 4H; 1.79, m, 5H; 2.07, s, 3H; 2.13, br s, 2H; 2.52, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.58, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.48, m, 1H; 5.23, AB四重線, J = 6.6 Hz, 1H; 6.42, br s, 3H; 7.18, s, 1H; 7.27, m, 1H; 7.35, t, J = 7.6 Hz, 2H; 7.55, d, J = 7.3 Hz, 2H; 8.08, br d, 1H. MS (ES +ve) m/z; 653 (100%) [M+H]+; 327 (41) [M+H]2+. 
【０２３６】
１６（ｖｉｉ）
【化１１９】
0005221146.tif 000120
この化合物はプロトコル１経由で調製し、無水アセトニトリル（７ｍｌ）中の１６（ｖｉ）（０．１９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および６（ｖｉ）（０．１９  ０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＯｂｔ（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いた。２％メタノール：ＤＣＭを用いた精製により、生成物１６（ｖｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（３４３ｍｇ、９２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48, dd, J = 16.1, 6.4 Hz, 6H; 0.88, m, 2H; 0.95, m, 7H; 1.17, m, 6H; 1.27, m, 7H; 1.41, s, 9H; 1.74, m, 8H; 2.06, s, 3H; 2.52, m, 8H; 2.81, m, 3H; 3.18, m, 1H; 3.85, m, 1H; 4.03, m, 2H; 4.41, m, 3H; 4.79, m, 1H; 5.25, m, 1H; 6.15, m, 1H; 6.29, br s, 2H; 7.32, m, 17H; 7.90, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 1278 (47%) [M+H]+; 1277 (56) [M]+; 639 (100) [M+H]+.
【０２３７】
化合物１６＆化合物１７
これらの化合物はプロトコル３経由で調製し、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１６（ｖｉｉ）（０．３４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）。エーテルを用いたメタノール沈殿（３回）により、２つの化合物の混合物が得られ、これを調製用逆相ＨＰＬＣによって分離して、１６が白色固体として（７３ｍｇ、２５％）、また１７がオフホワイト色の固体として（６２ｍｇ、２１％）得た。
【０２３８】
化合物１６
【化１２０】
0005221146.tif 000121
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.50, dd, J = 16.9, 6.6 Hz, 6H; 0.98, m, 9H; 1.21, m, 5H; 1.38, m, 4H; 1.69, m, 4H; 1.88, m, 2H; 2.73, m, 2H; 3.19, m, 1H; 3.96, m, 1H; 4.10, m, 2H; 4.45, AB四重線, J = 14.6 Hz, 2H; 5.22, m, 1H; 7.05, t, J = 6.6 Hz, 2H; 7.21, m, 2H; 7.43, m, 8H; 7.71, m, 2H; 8.00, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 911 (16%) [M+H]+; 456 (100) [M+H]2+.
【０２３９】
化合物１７
【化１２１】
0005221146.tif 000122
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.50, dd, J = 12.4, 12.4 Hz, 6H; 0.96, m, 6H; 1.24, m, 20H; 2.10, m, 2H; 3.15, m, 1H; 3.98, m, 1H; 4.15, m, 2H; 4.46, m, 2H; 5.06, m, 1H; 7.09, m, 3H; 7.40, m, 4H; 7.66, m, 4H; 7.92, m, 4H; 8.33, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 992 (38%) [M+H]+; 496 (100) [M+H]2+. 
【０２４０】
化合物１８の合成
１８（ｉ）
【化１２２】
0005221146.tif 000123
濃アンモニア溶液（１０ｍｌ、２８％）中の（２，３−エポキシプロピル）ベンゼン（０．５ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００バールの圧力キャップを備えたテフロンチューブに入れ、その後、マイクロ波反応器で３０分間、１１０℃で加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、生成物１８（ｉ）を無色のプリズムとして得た（４９０ｍｇ、８６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01, br s, 3H; 2.59, m, 1H, 2.73, d, J = 6.4 Hz, 2H; 2.78, m, 1H; 3.72, m, 1H; 7.22, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 152 (100%) [M+H]+; 134 (21); 117 (12). 
【０２４１】
１８（ｉｉ）
【化１２３】
0005221146.tif 000124
この化合物は、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の１８（ｉ）（０．８４、３．２３ｍｍｏｌ）および１６（ｉ）を用いて、ＥＤＣＩ（０．７５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびＨＯｂｔ（０．５３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製した。５０％酢酸エチル：石油スピリットを用いた精製により、生成物１８（ｉｉ）を無色の油として得た（１．０２ｇ、８０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88, dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 6H; 1.43, m, 1H; 1.81, m, 1H; 2.30, m, 1H; 2.67, m, 2H; 3.01, br s, 1H; 3.07, m, 1H; 3.44, m, 1H; 3.86, m, 1H; 4.84, dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H; ; 6.74, br s, 1H; 7.20, m, 5H; 7.69, m, 2H; 7.80, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 433 (20%) [M+K]+; 417 (51) [M+Na]+; 395 (100) [M+H]+. 
【０２４２】
１８（ｉｉｉ）
【化１２４】
0005221146.tif 000125
水（１０ｍｌ）中の三酸化クロム（０．５１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍｌ、９５％）をゆっくりと加えた。その後、冷却した溶液を、アセトン（７．５ｍｌ）中の１８（ｉｉ）（０．８２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に分割して加えた（注意：発熱反応）。生じた溶液を室温で１６時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによって反応混合物を塩基性にし、アルカリ性溶液をＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出し、完全な分離を容易にするためにブラインを加えた。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーに供し、２５％酢酸エチル：石油スピリットを用いた溶出により、生成物１８（ｉｉｉ）を濃黄色の油として得た（２００ｍｇ、２５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98, dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 6H; 1.60, m, 1H; 2.14, m, 1H; 2.51, m, 1H; 3.92, s, 2H; 5.52, dd, J = 5.0, 11.1 Hz, 1H; 6.65, s, 1H; 7.22, m, 5H; 7.72, dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 2H; 7.85, dd, J = 5.6, 2.9 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 375 (100%) [M+H]+. 
【０２４３】
１８（ｉｖ）
【化１２５】
0005221146.tif 000126
エタノール（１０ｍｌ）中の１８（ｉｉｉ）（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．２０ｍｌ、ｍｍｏｌ）の溶液を、１００バールの圧力キャップを備えたテフロンチューブに入れ、その後、マイクロ波反応器中で２０分間、１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、その後、５％ＨＣｌ（４×２５ｍｌ）で抽出した。１ＭのＮａＯＨを加えることで合わせた水性抽出物をアルカリ性にし、次いでＤＣＭ（４×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、生成物１８（ｉｖ）を粘度の高い無色の油として得た（１１１ｍｇ、８１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89, m, 6H; 1.64, m, 5H; 3.95, s, 2H; 4.0, m, 1H; 6.62, s, 1H; 7.26, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 245 (83%) [M+H]+; 228 (100) [M-NH2]+. 
【０２４４】
１８（ｖ）
【化１２６】
0005221146.tif 000127
この化合物は、無水アセトニトリル（６ｍｌ）中の１８（ｉｖ）（８８ｍｇ、３６μｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｆｍｏｃ−アルギニン（ＰＭＣ）−ＯＨ（２４０ｍｇ、３７μｍｏｌ）を用いて、ＥＤＣＩ（９５ｍｇ、５０μｍｏｌ）およびＨＯｂｔ（６４ｍｇ、４７μｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製した。２％メタノール：ＤＣＭを用いた精製により、生成物１８（ｖ）を淡黄色の油として得た（３０２ｍｇ、９４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82, d, J = 6.4 Hz, 6H; 1.24, s, 6H; 1.72, m, 9H; 2.01, s, 3H; 2.54, m, 8H; 3.23, m, 2H; 3.81, s, 2H; 4.03, m, 1H; 4.24, m, 3H; 5.14, q, J = 7.3 Hz, 1H; 6.47, m, 5H; 7.21, m, 8H; 7.37, m, 2H; 7.49, d, J = 7.3 Hz, 2H; 7.69, J = 7.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 888.9, (78%) [M+H]+; 445.3 (100) [M+H]2+.
【０２４５】
１８（ｖｉ）
【化１２７】
0005221146.tif 000128
この化合物は、無水アセトニトリル（７ｍｌ）中の１８（ｖ）（０．３０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１５ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製した。２〜１０％メタノール：ＤＣＭを用いた精製により、生成物１８（ｖｉ）を粘度の高い淡黄色の油として得た（２２２ｍｇ、９７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88, dd, J = 6.4, 5.3 Hz, 6H; 1.28, s, 6H; 1.62, m, 9H; 2.08, s, 3H; 2.19, m, 2H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.42, m, 1H; 3.90, s, 2H; 5.09, q, J = 7.0 Hz, 1H; 6.38, m, 3H; 6.59, s, 1H; 7.23, m, 5H; 8.00, br d, J = 8.5 Hz, 1H. 
【０２４６】
１８（ｖｉｉ）
【化１２８】
0005221146.tif 000129
この化合物は、無水アセトニトリル（５ｍｌ）中の１８（ｖｉ）（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および６（ｖｉ）（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、ＥＤＣＩ（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＯｂｔ（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製した。２〜５％メタノール：ＤＣＭを用いた精製により、生成物１８（ｖｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（１３１ｍｇ、６４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.46, dd, J = 18.25, 6.4 Hz, 6H; 0.78, m, 2H; 0.89, m, 8H; 1.18, m, 14H; 1.42, s, 9H; 1.64, m, 8H; 2.08, s, 3H; 2.58, m, 10H; 2.79, br s, 1H; 2.91, m, 2H; 3.19, m, 1H; 3.92, m, 5H; 4.43, m, 3H; 4.79, m, 1H; 5.10, m, 1H; 6.25, m, 3H; 7.27, m, 12H; 7.91, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 1291 (28%) [M+H]+; 646 (67) [M+H]2+; 83 (100). HRMS (ES +ve): C73H95N8O11S, 計算値: 1291.6841, 実測値: 1291.6835.
【０２４７】
化合物１８
【化１２９】
0005221146.tif 000130
この化合物は、１８（ｖｉｉ）（１３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡを用いて、プロトコル３経由で調製した：ＴＩＰＳ：Ｈ2Ｏ（９５：２．５：２．５）（２ｍｌ）。エーテルを用いたメタノール沈殿（３回）により、生成物１８をオフホワイト色の粉末として得た（５７ｍｇ、６２％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.52, dd, J = 16.1, 6.4 Hz, 6H; 0.91, m, 8H; 1.19, m, 5H; 1.57, m, 10H; 2.78, m, 2H; 3.17, m, 2H; 3.30, m, 2H; 3.49, q, J = 7.0 Hz, 2H; 4.04, m, 4H; 4.53, AB四重線, J = 14.1 Hz, 1H; 5.17, m, 1H; 7.08, m, 2H; 7.25, m, 9H; 7.49, dd, J = 17.3, 9.0 Hz, 2H; 7.89, m, 2H; 8.01, dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 925 (4%) [M+H]+; 463.5 (100) [M+H]2+.
【０２４８】
化合物１９の合成
１９（ｉ）
【化１３０】
0005221146.tif 000131
アセトン（３０ｍｌ）中のＢｏｃ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−ＯＨ（２６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、臭化ベンジル（０．２４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に臭化ベンジルを除去するために５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、次いでＤＣＭを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物１９（ｉ）を白色固体として得た（３５１ｍｇ、９９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46, s, 9H; 3.12, m, 2H; 4.68, m, 1H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.16, m, NH; 5.19, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.09, m, 2H; 7.25, m, 3H; 7.32, m, 2H; 7.36, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 401.1 (40%) [M+HCOOH]+; 378.1 (20) [M+Na]+; 356.1 (25) [M+H]+; 300.0 (60) [M+H-C4H8]+; 256.0 (100) [M+H-BOC]+.
【０２４９】
１９（ｉｉ）
【化１３１】
0005221146.tif 000132
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１９（ｉ）（３４６ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。その後、溶液をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物１９（ｉｉ）を無色の油として得た（２０３ｍｇ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54, s, NH2; 2.78, dABq, J1 = 13.5 Hz, J2 = 5.5 Hz, 1H; 2.96, dABq, J1 = 13.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H; 3.65, m, 1H; 5.00, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 1.56, m, NH; 5.03, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.02, d, J = 6.9 Hz, 2H; 7.15, m, 8H. MS (ES +ve) m/z 256.1 (100%) [M+H]+. 
【０２５０】
１９（ｉｖ）
【化１３２】
0005221146.tif 000133
この化合物は２つの工程で調製した。第１の工程はプロトコル１経由で、１９（ｉｉ）（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（４６４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護した前駆体１９（ｉｉｉ）を白色の泡沫状固体として得た（５７３ｍｇ、ＭＳ（ES +ve）ｍ／ｚ８９９．８（１００％）［Ｍ＋Ｈ］+）。その後、この前駆体（２００ｍｇ）をプロトコル２経由で脱保護して、所望の化合物１９（ｉｖ）を白色固体として得た（１４８ｍｇ、８９％、２つの工程）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32, s, 6H; 1.44, m, 2H/NH2; 1.66, m, 2H; 1.80, 明瞭なt, 2H; 2.12, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.60, s, 3H; 2.61, m, 2H; 3.12, m, 4H; 3.36, m, 1H; 4.81, m, 1H; 5.07, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 5.15, ABq, J = 12.2 Hz, 1H; 6.41, m, NH; 7.09, d, J = 6.6 Hz, 2H; 7.25, m, 5H; 7.32, m, 3H; 7.88, d, J = 6.8 Hz, NH. MS (ES +ve) m/z 677.9 (100%) [M+H]+.
【０２５１】
１９（ｖ）
【化１３３】
0005221146.tif 000134
この化合物は、６（ｖｉ）（１２２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および１９（ｉｖ）（１４０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、１９（ｖ）を白色固体として得た（１９７ｍｇ、７１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.54, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 0.89, m, 2H; 1.20, m, 8H; 1.43, s, 9H; 1.58, m, 1H; 1.78, 明瞭なt, 2H; 2.12, s, 3H; 2.60, s, 3H; 2.61, s, 3H; 2.62, m, 2H; 2.90, m, 3H; 3.06, m, 2H; 3.19, m, 1H; 3.88, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.37, m, 1H; 4.39, ABq, J = 6.6 Hz, 1H; 4.52, ABq, J = 6.6 Hz, 1H; 4.86, m, 1H/NH; 5.10, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.18, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 6.19, d, J = 7.3 Hz, NH; 6.35, br s, NH; 7.22, m, 8H; 7.33, m, 9H; 7.45, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.2 Hz, 1H; 7.88, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.7 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1301.8 (100%) [M+H]+.
【０２５２】
化合物１９
【化１３４】
0005221146.tif 000135
この化合物は、１９（ｖ）（１９５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、１９をオフホワイト色の固体として得た（１２８ｍｇ、８５％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.46, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.92, m, 2H; 1.08, m, 2H; 1.20, m, 2H; 1.50, m, 5H; 2.76, m, 2H; 3.03, m, 3H; 3.15, m, 1H; 3.88, m, 1H; 4.06, m, 2H; 4.28, m, 1H; 4.46, m, 2H; 4.69, m, 1H; 5.11, s, 2H; 7.13, m, 8H; 7.27, m, 8H; 7.41, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.51, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.98, 明瞭なt, 2H. MS (ES +ve) m/z 936 (10%) [M+H]+; 468.9 (100) [M+2H]2+.
【０２５３】
化合物２０の合成
２０（ｉ）
【化１３５】
0005221146.tif 000136
乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中の１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）に、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物（１９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、酸が溶けるまで混合物を室温で攪拌した。その後、Ｂｏｃ酸無水物（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を４日間攪拌した。その後、溶媒を除去し、生じた残渣を水とエーテルとで分配した。水層を追加量のエーテルで洗浄し、その後、固体クエン酸でｐＨ３〜４に酸性化した。その後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で逆抽出した後、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固して、２０（ｉ）を淡黄色の油として得た（１０１ｍｇ、５７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44, s, 9H; 1.78, m, 4H; 1.96, m, 2H; 2.29, m, 2H; 5.06, br s, NH; 10.19, br s, COOH. 
【０２５４】
２０（ｉｉ）
【化１３６】
0005221146.tif 000137
アセトン（２５ｍｌ）中の２０（ｉ）（１２０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に、臭化ベンジル（０．１ｍｌ、０．９２０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に臭化ベンジルを除去するために５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、次いでＤＣＭを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物２０（ｉｉ）を無色の油として得、これは静置後に白色固体へと固化した（１７３ｍｇ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.37, s, 9H; 1.74, m, 4H; 1.91, m, 2H; 1.20, m, 2H; 5.08, br s, NH; 5.13, s, 2H; 7.30, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 320 (50%) [M+H]+; 220 (100) [M+H-BOC]+.
【０２５５】
２０（ｉｉｉ）
【化１３７】
0005221146.tif 000138
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の２０（ｉｉ）（１７０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で９０分間攪拌した。その後、溶液を酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物２０（ｉｉｉ）を淡黄色の油として得た（１０２ｍｇ、８７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.58, m, 2H; 1.67, s, NH2; 1.73, m, 2H; 1.84, m, 2H; 2.08, m, 2H; 5.12, s, 2H; 7.32, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 219.9 (100%) [M+H]+.
【０２５６】
２０（ｖ）
【化１３８】
0005221146.tif 000139
この化合物は２つの工程で調製した。最初のカップリングはプロトコル１経由で、２０（ｉｉｉ）（１００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（２９６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護した前駆体２０（ｉｖ）を白色の泡沫状固体として得た（ＭＳ（ES +ve）ｍ／ｚ８５０（１００％）［Ｍ＋Ｈ］+）。その後、この前駆体をプロトコル２経由で脱保護して、所望の化合物２０（ｖ）を白色固体として得た（１５２ｍｇ、５３％、２つの工程）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44, s, 6H; 1.46, m, 2H; 1.63, m, 2H; 1.76, 4H/NH2; 1.93, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.24, m, 2H; 2.50, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.93, s, 2H; 3.20, m, 2H; 3.87, m, 1H; 5.08, s, 2H; 6.37, br s, NH; 6.42, br s, NH; 7.28, m, 5H; 7.52, s, NH; 7.75, m, NH. MS (ES +ve) m/z 628 (100%) [M+H]+.
【０２５７】
２０（ｖｉ）
【化１３９】
0005221146.tif 000140
この化合物は、６（ｖｉ）（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）および２０（ｖ）（１４１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、２０（ｖｉ）を白色固体として得た（１２３ｍｇ、６３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.47, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 0.94, m, 1H; 1.23, m, 7H; 1.42, s, 9H; 1.43, s, 3H; 1.44, s, 3H; 1.70, m, 4H; 1.96, m, 2H; 2.07, s, 3H; 2.11, m, 1H; 2.25, m, 1H; 2.50, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.91, s, 2H; 2.93, m, 2H; 3.07, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.00, m, 2H; 4.37, m, 2H; 4.59, m, 1H; 4.79, m, NH; 5.07, s, 2H; 6.15, d, J = 6.9 Hz, NH; 6.25, br s, NH; 7.11, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.15, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.26, m, 10H; 7.43, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.93, d, J = 6.9 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1252 (100%) [M+H]+.
【０２５８】
化合物２０
【化１４０】
0005221146.tif 000141
この化合物は、２０（ｖｉ）（１１０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、２０をオフホワイト色の固体として得た（８３ｍｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.51, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.95, m, 2H; 1.14, m, 2H; 1.24, m, 2H; 1.42, m, 1H; 1.57, m, 5H; 1.77, m, 4H; 1.98, m, 2H; 2.12, m, 1H; 2.30, m, 1H; 2.79, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.27, m, 1H; 4.45, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 4.55, ABq, J = 14.7 Hz, 1H; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.06, t, J = 9.3 Hz, 2H; 7.20, m, 2H; 7.34, m, 7H; 7.47, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.55, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.3 Hz, 1H; 8.01, d, J = 8.9 Hz, 1H; 8.02, d, J = 8.9 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 900 (5%) [M+H]+; 450.7 (100) [M+2H]2+.
【０２５９】
化合物２１の合成
２１（ｉ）
【化１４１】
0005221146.tif 000142
アセトン（３０ｍｌ）中のＢｏｃ−１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１６８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）に、臭化ベンジル（０．１７ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過し、蒸発乾固した。生じた残渣を、最初に臭化ベンジルを除去するために５％酢酸エチル／ヘキサンを用い、次いでＤＣＭを用いて溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、生成物２１（ｉ）を無色の油として得た（２２６ｍｇ、９８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.28, m, 1H; 1.38, s, 9H; 1.42, m, 2H; 1.58, m, 3H; 1.82, m, 2H; 1.98, m, 2H; 4.86, s, NH; 5.12, s, 2H; 7.32, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 379 (70%) [M+HCOOH]+; 356.1 (20) [M+Na]+; 334.1 (40) [M+H]+; 278.1 (100) [M+H-C4H8]+; 234.0 (95) [M+H-BOC]+. 
【０２６０】
２１（ｉｉ）
【化１４２】
0005221146.tif 000143
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の２１（ｉ）（２１８ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で３時間攪拌した。その後、溶液をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、洗浄液が塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物２１（ｉｉ）を淡黄色の油として得た（１２１ｍｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39, m, 6H; 1.56, m, 2H; 1.72, s, NH2; 1.87, m, 2H; 5.06, s, 2H; 7.26, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 234.0 (100%) [M+H]+. 
【０２６１】
２１（ｉｖ）
【化１４３】
0005221146.tif 000144
この化合物は２つの工程で調製した。第１の工程はプロトコル１経由で、２１（ｉｉ）（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（３１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護した前駆体２１（ｉｉｉ）を白色の泡沫状固体として得た（４０２ｍｇ、ＭＳ（ES +ve）ｍ／ｚ８７７．９（１００％）［Ｍ＋Ｈ］+）。その後、この前駆体２１（ｉｉｉ）（２００ｍｇ）をプロトコル２経由で脱保護して、所望の化合物２１（ｉｖ）を白色固体として得た（１４１ｍｇ、８７％、２つの工程）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.30, s, 6H; 1.58, m, 10H/NH2; 1.79, 明瞭なt, 2H; 1.90, m, 2H; 2.10, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.62, m, 2H; 3.14, m, 4H; 3.44, m, 1H; 5.06, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 5.09, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 6.41, m, NH; 7.29, m, 5H; 7.80, s, NH. MS (ES +ve) m/z 656.3 (100%) [M+H]+ .
【０２６２】
２１（ｖ）
【化１４４】
0005221146.tif 000145
この化合物は、６（ｖｉ）（１２２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および２１（ｉｖ）（１４０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、２１（ｖ）を白色固体として得た（１６３ｍｇ、６７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.49, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.54, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.78, m, 2H; 0.92, m, 2H; 1.20, m, 6H; 1.29, s, 6H; 1.44, s, 9H; 1.53, m, 2H; 1.77, m, 3H; 1.89, m, 1H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.59, m, 2H; 2.89, m, 2H; 3.09, m, 2H; 3.89, m, 1H; 4.04, m, 2H; 4.36, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.42, m, 1H; 4.54, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.80, m, NH; 5.06, s, 2H; 6.14, br s NH; 6.36, br s, NH; 7.26, m, 12H; 7.44, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.9 Hz, 1H; 7.86, d, J = 7.9 Hz, 1H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.95, d, J = 7.6 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1280.3 (100%) [M+H]+.
【０２６３】
化合物２１
【化１４５】
0005221146.tif 000146
この化合物は、２１（ｖ）（１０６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、２１をオフホワイト色の固体として得た（３５ｍｇ、４３％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.50, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.56, d, J = 6.4 Hz, 3H; 0.94, m, 2H; 1.18, m, 3H; 1.57, m, 13H; 1.94, m, 5H; 2.78, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.93, m, 1H; 4.12, m, 2H; 4.30, m, 1H; 4.42, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 4.54, ABq, J = 14.6 Hz, 1H; 5.02, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.09, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 7.06, 明瞭なt, 2H; 7.20, 明瞭なt, 2H; 7.32, m, 7H; 7.44, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.90, 明瞭なt, 2H; 8.00, d, J = 9.1 Hz, 1H; 8.01, d, J = 9.1 Hz, 1H; 8.09, s, NH. MS (ES +ve) m/z 915.0 (10%) [M+H]+; 457.9 (100) [M+2H]2+.
【０２６４】
化合物２２の合成
２２（ｉ）
【化１４６】
0005221146.tif 000147
乾燥アセトン（４０ｍｌ）中の１，１’−ビナフト−２，２’−ジオール（４．８９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（３ｇ）をＮ2雰囲気下で加えた。１時間攪拌した後、アセトン（２０ｍｌ）中の臭化アリル（１．５５ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間かけて滴下した。その後、混合物を終夜加熱還流した後、冷却し、濾過した。その後、固体残渣をアセトン（１０ｍｌ）でさらに２回洗浄した後、合わせた有機抽出物を蒸発乾固して、ハチミツ色の油を得た。次いで、溶出液として１：３ＤＣＭ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物２２（ｉ）を黄色固体として得た（１．９０５ｇ、５３％）。Ｒf＝０．０６（１：１ヘキサン／ＤＣＭ）。二置換の生成物（４％）および出発物質（７％）も回収された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.48, m, 2H, 5.00, m, 2H; 5.51, m, 1H; 7.13, 明瞭なd, J = 8.3 Hz, 1H; 7.28, m, 7H; 7.83, m, 3H; 7.92, d, J = 9.1 Hz, 1H. 
【０２６５】
２２（ｉｉ）
【化１４７】
0005221146.tif 000148
乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の２２（ｉ）（１．９１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（８．１ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（４．０５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。ブロモ酢酸を加えた際、溶液の色は黄色からほぼ透明まで変化した。その後、溶液を３時間加熱還流し、その間に白色沈殿物が溶液から生じた。その後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水（５０ｍｌ）に溶かした。その後、これを３回の３０ｍｌ量のエーテルで洗浄した後、３ＭのＨＣｌを用いて水層を酸性化した。その後、この酸性化した溶液を３回の３０ｍｌ量のＤＣＭで抽出して、黄色溶液を得た。その後、この黄色溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させた後、蒸発乾固して、生成物２２（ｉｉ）を黄色の泡沫状固体として得た（１．８７ｇ、８３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.48, m, 2H; 4.55, ABq, J = 16.7 Hz, 1H; 4.67, ABq, J = 16.7 Hz, 1H; 4.95, m, 2H; 5.65, m, 1H; 7.13, app t, 2H; 7.24, m, 2H; 7.34, m, 3H; 7.42, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.2 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.2 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.97, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 385.0 (90%) [M+H]+; 402.0 (100) [M+NH4]+.
【０２６６】
２２（ｉｉｉ）
【化１４８】
0005221146.tif 000149
この化合物は、２２（ｉｉ）（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１（ｖｉｉｉ）（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物２２（ｉｉｉ）を白色固体として得た（１２４ｍｇ、８４％）。Ｒf＝０．１６（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78, m, 2H; 0.87, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.89, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.97, m, 1H; 1.20, m, 4H; 1.27, s, 6H; 1.39, m, 2H; 1.41, s, 9H; 1.63, m, 3H; 1.75, m, 3H; 2.08, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.57, m, 2H; 2.88, m, 2H; 3.13, m, 2H; 4.09, m, 1H; 4.47, m, 6H; 4.79, m, NH; 4.86, m, 2H; 5.08, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.16, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.63, m, 1H; 6.24, m, NH; 7.10, 明瞭なd, 1H; 7.16, 明瞭なd, 1H; 7.32, m, 10H; 7.42, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.85, 明瞭なt, 2H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1260 (100%) [M+Na] +; 1238 (80) [M+H]+.
【０２６７】
化合物２２
【化１４９】
0005221146.tif 000150
この化合物は、２２（ｉｉｉ）（９４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製し、所望の生成物２２を白色固体として得た（６２ｍｇ、８６％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.88, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.93, d, J = 5.6 Hz, 3H; 0.97, m, 2H; 1.15, m, 1H; 1.66, m, 10H; 2.79, m, 2H; 3.14, m, 2H; 4.14, m, 1H; 4.35, m, 1H; 4.46, m, 2H; 4.56, m, 3H; 4.93, m, 2H; 5.11, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.71, m, 1H; 7.05, m, 2H; 7.20, 明瞭なt, 2H; 7.33, m, 7H; 7.46, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.53, d, J = 9.1 Hz, 1H; 7.90, 明瞭なt, 2H; 8.01, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 437 (100%) [M+2H]2+.
【０２６８】
化合物２３の合成
２３（ｉ）
【化１５０】
0005221146.tif 000151
ブロモメチルシクロヘキサン（２４０μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を、１，１’−ビナフト−２，２’−ジオール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を３日間攪拌還流し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液として１〜１０％酢酸エチル−ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２３（ｉ）を粘稠の油として得た（４００ｍｇ、６０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.51, m, 10H; 2.44, m, 1H; 3.92, m, 2H; 7.06, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.26, m, 8H; 7.44, d, J = 9.2 Hz, 1H; 7.84, d, J=8.1 Hz, 1H; 7.89, dd, J =6.2, 6.2 Hz, 2H; 8.02, d, J = 9.2 Hz, 1H.
【０２６９】
２３（ｉｉ）
【化１５１】
0005221146.tif 000152
メタノール（１０ｍｌ）中の２３（ｉ）（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（９００ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、１ＭのＨＣｌで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。クロロホルムを用いた溶出により、未反応の２３（ｉ）が得られた（２５％）。２％メタノール−クロロホルムを用いたさらなる溶出により、２３（ｉｉ）を粘稠の油として得た（２４０ｍｇ、５１．９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.51, m, 2H; 0.83, m, 3H; 1.17, br t, 2H; 1.36, m, 4H; 3.71, m, 1H; 3.79, m; 4.49, ABq, J = 16.6, 1H; 4.61, ABq, J = 16.6 Hz, 1H; 7.18, m, 4H; 7..30, m, 3H; 7.40, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.82, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.83, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.91, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.92, d, J = 9.3 Hz, 1H, 9.25, br s, 1H. 
【０２７０】
２３（ｉｉｉ）
【化１５２】
0005221146.tif 000153
ベンジルアルコール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−アリルグリシン（２２５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、生じた混合物を１６時間攪拌した後、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、水（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮し、２Ｍの炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）で酸性化し、蒸発させた。粗生成物を最小限の体積のＭｅＯＨに溶かし、ジエチルエーテルで沈殿させて、表題化合物２３（ｉｉｉ）を白色固体として得た（３２２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、６８％）融点１８６〜１９１℃。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 2.55, m, 2H; 4.08, t, J = 5.4 Hz, 1H; 5.11, m, 4H; 5.51, m, 1H; 7.28, m, 5H. MS (CI +ve) m/z 205 (25%) [M+H]+. 
【０２７１】
２３（ｉｖ）
【化１５３】
0005221146.tif 000154
この化合物は、２３（ｉｉｉ）（１５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（ＰＭＣ）−ＯＨ（４３１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、２３（ｉｖ）（２８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５１％）を白色固体として得た。融点７８〜７４℃。
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 1.22, s, 6H; 1.58, m, 2H; 1.69, t, J = 6.3 Hz; 1.85, m, 2H; 2.05, s, 3H; 2.52, m, 4H; 2.54, s, 3H; 2.57, s, 3H; 3.20, m, 2H; 4.05, t, J = 7.2 Hz, 1H; 4.24, m, 3H; 4.58, m, 1H; 4.99, m, 4H; 5.61, m, 1H; 5.68, m, 1H; 6.33, m, 3H; 7.28, m, 9H; 7.51, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.69, d, J = 7.5 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 850 (100%) [M+H]+. 
【０２７２】
２３（ｖ）
【化１５４】
0005221146.tif 000155
この化合物は、２３（ｉｖ）（２７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製して、３２（ｖ）がクリーム色の半固体として得られた（１４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ、７０％）。融点６６〜６８℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 1.29, s, 6H; 1.54, m, 2H; 1.68, m, 4H; 1.78, t, J = 7.2 Hz, 2H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.61, t, J = 6.9 Hz, 2H; 3.09, m, 2H; 3.16, m, 2H; 3.40, m, 1H; 4.56, m, 1H; 5.14, m, 4H; 5.63, s, 1H; 6.33, m, 2H; 7.32, m, 5H; 7.60, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.85, d, J = 7.8 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 628 (100%) [M+H]+. 
【０２７３】
２３（ｖｉ）
【化１５５】
0005221146.tif 000156
この化合物は、２３（ｖ）（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、２３（ｖｉ）を白色固体として得た（２０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５９％）。融点１１６℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41, s, 6H; 1.59, m, 2H; 1.67, m, 4H; 1.74, m, 2H; 1.95, m, 4H; 2.03, s, 3H; 2.50, m, 4H; 2.52, s, 3H; 2.55, s, 3H; 3.05, m, 2H; 3.18, m, 2H; 3.98, m, 1H; 4.20, m, 2H; 4.29, m, 1H; 4.51, m, 1H; 4.59, m, 1H; 5.03, m, 4H; 5.64, m, 1H; 6.25, m, 3H; 7.29, m, 11H; 7.45, m, 1H; 7.55, d, J = 7.8 Hz, 2H; 7.72, d, J = 7.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1078 (10%) [M+H]+; 288 (100). 
【０２７４】
２３（ｖｉｉ）
【化１５６】
0005221146.tif 000157
この化合物は、２３（ｖｉ）（２０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製して、２３（ｖｉｉ）をクリーム色の油として得た（１５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ、９３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31, s, 6H; 1.42, s, 9H; 1.58, m, 4H; 1.72, m, 4H; 1.80, t, J = 6.3 Hz; 1.89, m, 2H; 2.10, s, 3H; 2.15, m, 2H; 2.47, m, 2H; 2.56, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.62, m, 2H; 3.05, m, 2H; 3.22, m, 2H; 3.36, m, 1H; 4.61, m, 2H; 5.09, m, 4H; 5.63, m, 1H; 6.44, m, 3H; ; 7.32, m, 5H; 7.58, d, J = 7.2 Hz, 1H; 8.00, d, J = 7.2 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 856 (100%) [M+H]+. 
【０２７５】
２３（ｖｉｉｉ）
【化１５７】
0005221146.tif 000158
この化合物は、酸２３（ｉｉ）および２３（ｖｉｉ）（８０ｍｇ、９４μｍｏｌ）から、プロトコル１経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製（１〜２％メタノール−クロロホルム）により、生成物２３（ｖｉｉｉ）を得た（９４ｍｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.48, m, 2H; 0.85, m, 6H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.32, m, 12H; 1.76, br t, 3H; 2.09, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.56, m, 4H; 2.91, br s, 2H; 3.09, m, 2H; 3.67, m, 1H; 3.81, m, 1H; 4.12, m, 1H; 4.43, ABq, J = 14.4 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.4 Hz, 1H; 4.41, m, 1H; 4.60, m, 1H; 4.84, b s, 1H; 5.06, m, 2H; 5.09, ABq, 1H, J = 12.5; 5.18, ABq, 1H, J = 12.5; 5.68, m, 1H; 6.19, br d, J = 7.0 Hz, 1H; 6.26, br s, 2H; 7.25, m, 7H; 7.43, 1H, d, J = 9.0 Hz; 7.85, m, 2H; 7.95, d, J = 9.0 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1278 (100%) [M+H]+.
【０２７６】
化合物２３
【化１５８】
0005221146.tif 000159
この化合物は、２３（ｖｉｉｉ）（８０ｍｇ、６２．６μｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製した。標準の後処理により、生成物２３をクリーム色の結晶性固体として得た（４０ｍｇ、６５％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.57, m, 2H; 0.90, m, 3H; 1.33, m, 11H; 2.39, br s, 3H; 2.49, br s, 3H; 2.65, m, 2H; 2.40, m, 4H; 3.76, m, 1H; 3.87, m, 1H; 4.20, m, 3H, 4.51, br s, 2H; 5.05, m, 4H; 5.70, m, 1H; 6.92, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.00, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.27, m, 10H; 7.54, m, 1H; 7.91, m, 2H; 8.02, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 912 (45%) [M+H]+; 457 (100) [M+2H]2 +.
【０２７７】
化合物２４の合成
２４（ｉ）
【化１５９】
0005221146.tif 000160
ブロモメチルシクロブタン（２００μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を、１，１’−ビナフト−２，２’−ジオール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を１８時間攪拌還流し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液として１〜４％酢酸エチル−ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２４（ｉ）を粘稠の油として得た（３００ｍｇ、４９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52, m, 6H; 2.43, m, 1H; 3.92, m, 2H; 4.95, s, 1H; 7.06, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.28, m, 6H; 7.43, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 1H; 7.88, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.89, d, 1H, J = 8.3 Hz; 8.00, d, J = 9.3 Hz, 1H. 
【０２７８】
２４（ｉｉ）
【化１６０】
0005221146.tif 000161
メタノール（１０ｍｌ）中の２４（ｉ）（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（５６０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、１ＭのＨＣｌで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０％メタノール：ＤＣＭを用いた溶出により、生成物２４（ｉｉ）を粘稠の油として得た（２００ｍｇ、５７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.43, m, 6H; 2.33, m, 1H; 3.80, m, 1H; 3.99, m, 1H; 4.52, ABq, 1H, J = 16.5 Hz; 4.69, ABq, 1H, J = 16.5 Hz; 7.15, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.29, m, 5H; 7.43, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.87, d, J = 7.0 Hz, 2H; 7.94, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.96, d, J = 8.8 Hz, 1H. 
【０２７９】
２４（ｉｉｉ）
【化１６１】
0005221146.tif 000162
この化合物は、２４（ｉｉ）および２３（ｖｉｉｉ）（１１０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製（１〜３％メタノール−ＤＣＭ）により、生成物２４（ｉｉｉ）を得た（８０ｍｇ、５５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.79, m, 2H; 0.94, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.38, m, 12H; 1.76, br t, 3H; 2.09, s, 3H; 2.29, m, 1H; 2.55, s, 3H; 2.57, s, 3H; 2.54, m, 4H; 2.90, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.80, m, 1H; 3.97, m, 1H; 4.09, br s, 1H; 4.41, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.51, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.42, m, 1H; 4.59, m, 1H; 4.84, br s, 1H; 5.06, m, 2H; 5.12, ABq, J = 12.5 Hz, 1H; 5.18, ABq, J = 12.5 Hz, 1H; 5.66, m, 1H; 6.22, m, 3H; 7.25, m, 7H; 7.43, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.86, d, J = 8.8 Hz, 1H; 7.93, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.94, d, J = 8.8 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 1250 (100%) [M+H] +.
【０２８０】
化合物２４
【化１６２】
0005221146.tif 000163
この化合物は、２４（ｉｉｉ）（７０ｍｇ、５５．９８μｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製した。標準の後処理により、生成物２４をクリーム色の結晶性固体として得た（３５ｍｇ、６５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97, br s, 1H; 1.15, br s, 1H; 1.45, m, 10H; 2.10, s, 1H; 2.45, m, 5H; 2.66, br s, 1H; 3.07, br s, 3H; 3.99, m, 3H; 4.34, m, 4H; 5.09, m, 4H; 5.73, br s, 1H; 6.03, m, 3H; 7.29, m, 8H; 7.57, m, 2H; 8.01, m, 4H, 8.19, br s, 1H; 8.41, br s, 2H. MS (ES +ve) m/z 884 (95%) [M+H]+; 443 (100) [M+2H]2 +.
【０２８１】
化合物２５の合成
２５（ｉ）
【化１６３】
0005221146.tif 000164
１−ブロモ−２−メチルプロパン（１９０μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を、１，１’−ビナフト−２，２’−ジオール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を４２時間攪拌還流し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液として１〜４％酢酸エチル−ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２５（ｉ）を粘稠の油として得た（２８０ｍｇ、４７％）。１０％酢酸エチル−ペトロールを用いたさらなる溶出により、未反応のジオールを得た（２００ｍｇ、４０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.63, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.66, d, J = 6.6Hz, 3H; 1.77, m, 1H; 3.75, m, 2H; 4.98, br s, 1H; 7.09, d, J = 8.4 Hz; 7.30, m, 6H; 7.44, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.87, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.91, d, J = 8.4 Hz, 2H; 8.01, d, J = 9.0Hz, 1H.
【０２８２】
２５（ｉｉ）
【化１６４】
0005221146.tif 000165
メタノール（１０ｍｌ）中の２５（ｉ）（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（４５４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４日間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、１ＭのＨＣｌで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４％酢酸エチル：ペトロールを用いた溶出により、未反応の２５（ｉ）を得た（１５０ｍｇ、５４％）。１０％メタノール：ＤＣＭを用いたさらなる溶出により、生成物２５を得た（ｉｉ）（１００ｍｇ、３１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.44, d, J = 6.5 Hz, 3H; 0.51, d, J = 7.0 Hz, 3H; 1.68, m, 1H; 3.63, ABq, J = 7.0, 9.5 Hz, 1H; 3.83, ABq, J = 6.5, 9.5 Hz, 1H; 4.56, ABq, J = 17 Hz, 1H; 4.71, ABq, J = 16 Hz, 1H; 7.14, d, J = 8.0 Hz; 7.25, m, 2H, 7.35, m, 4H; 7.45, d, J = 9.5 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.99, d, J = 8.5 Hz, 2H. 
【０２８３】
２５（ｉｉｉ）
【化１６５】
0005221146.tif 000166
この化合物は、２５（ｉｉ）および２３（ｖｉｉｉ）を用いて、プロトコル１経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製（１〜４％メタノール：ＤＣＭ）により、生成物２５（ｉｉｉ）を得た（９０ｍｇ、７０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.43, d, J = 7.0 Hz, 3H; 0.49, d, J = 6.0 Hz, 3H, 0.77, m, 2H; 0.93, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.45, m, 7H; 1.76, br t, 3H; 2.08, b s, 2H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.56, m, 4H; 2.95, m, 2H; 3.13, m, 1H; 3.60, m, 1H; 3.81, m, 1H; 4.07, br s, 1H; 4.40, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.50, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.40, m, 1H; 4.57, m, 1H; 4.83, b s, 1H; 5.03, m, 2H; 5.09, ABq, J = 12.5 Hz; 5.18, ABq, J = 12.5 Hz; 5.63, m, 1; 6.20, m, 3H; 7.26, m, 7H; 7.43, d, J = 9.5 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 2H. MS (ES +ve) 1260 (35%) [M+Na]+; 1238 (15) [M+H]+.
【０２８４】
化合物２５
【化１６６】
0005221146.tif 000167
この化合物は、２５（ｉｉｉ）（７０ｍｇ、５６．５μｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、生成物２５をクリーム色の結晶性固体として得た（３０ｍｇ、５６％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.52, d, J = 6.2 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.87, m, 2H; 0.96, br s, 1H; 1.13, m, 1H; 1.62, m, 4H; 1.28, m, 2H; 2.57, m, 2H; 2.79, br s, 2H; 3.15, br s, 2H; 3.70, m, 1H; 3.91, m, 1H; 4.14, b s, 1H; 4.48, m, 4H; 4.89, br s, 1H; 5.11, m, 2H; 5.15, ABq, 1H, J = 12.5 Hz; 5.19, ABq, 1H, J = 12.5 Hz; 5.74, m, 1H; 7.09, m, 2H; 7.22, m, 2H; 7.37, m, 7H; 7.47, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.54, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.91, d, J = 7.7 Hz, 2H; 8.03, d, J=8.5 Hz, 2H. MS (ES +ve) 872 (25%) [M+H]+; 437 (100) [M+2H]2+.
【０２８５】
化合物２６の合成
２６（ｉ）
【化１６７】
0005221146.tif 000168
ブロモペンタン（２１６μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を、１，１’−ビナフト−２，２’−ジオール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を１８時間攪拌還流し、その後、冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液として１〜４％酢酸エチル：ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２６（ｉ）を粘稠の油として得た（３８０ｍｇ、６１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.66, t, J = 7 Hz, 3H; 0.96, m, 2H; 1.03, m, 2H; 1.43, m, 2H; 3.95, m, 2H; 4.94, s, 1H; 7.05, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.28, m, 6H; 7.42, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.83, d, J = 8.5 Hz; 7.87, d, J = 9.0 Hz, 2H; 7.98, d, J = 9.0 Hz, 1H.
【０２８６】
２６（ｉｉ）
【化１６８】
0005221146.tif 000169
メタノール（１０ｍｌ）中の２６（ｉ）（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（４５４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４日間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、１ＭのＨＣｌで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮により粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４％酢酸エチル：ペトロールを用いた溶出により、未反応の２６（ｉ）を得た（１５０ｍｇ、５４％）。１０％メタノール：ＤＣＭを用いたさらなる溶出により、所望の化合物２６（ｉｉ）を粘稠の油として得た（１００ｍｇ、３１％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.53, t, J=7.5 Hz, 3H; 0.79, m, 4H; 1.35, m, 2H; 3.88, m, 1H; 4.05, m, 1H; 4.55, ABq, J = 16.5 Hz, 1H; 4.74, ABq, J = 16.5 Hz, 1H; 7.14, dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H; 7.25, dd, J = 5.5, 5.5 Hz, 1H; 7.33, d, J = 9.5 Hz, 1H; 7.36, m, 3H; 7.46, d, J = 7.46 Hz, 1H; 7.89, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.98, d, J = 8.5 Hz, 1H.
【０２８７】
２６（ｉｉｉ）
【化１６９】
0005221146.tif 000170
この化合物は、２６（ｉｉ）および２３（ｖｉｉｉ）（８０ｍｇ、９４μｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製（１〜４％メタノール：ＤＣＭ）により、所望の生成物２６（ｉｉｉ）を得た（１１０ｍｇ、９５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.54, d, J = 7.2 Hz, 3H; 0.83, m, 7H; 1.27, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.33, m, 8H; 1.76, br t, 3H; 2.08, br s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.53, m, 4H; 2.90, m, 2H; 3.06, m, 4H; 3.85, m, 1H; 4.00, m, 1H; 4.08, br s, 1H; 4.40, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.52, ABq, J = 14.5 Hz, 1H; 4.54, m, 2H; 4.85, br s, 1H; 5.05, m, 2H; 5.15, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.0 Hz, 1H; 5.65, m, 1H; 6.23, m, 3H; 7.11, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.15, d, J = 8.3 Hz, 1H; 7.26, m, 10H; 7.44, d, J = 9.05 Hz; 7.85, m, 2H; 7.93, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 1252 (100%) [M+H]+.
【０２８８】
化合物２６
【化１７０】
0005221146.tif 000171
この化合物は、２６（ｉｉｉ）（９０ｍｇ、７１．９μｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製した。標準の後処理により、生成物２６を白色の結晶性固体として得た（４５ｍｇ、６５％）。
MS (ES +ve) m/z 886 (70%) [M+H]+; 444 (100) [M+2H]2+
【０２８９】
化合物２７の合成
２７（ｉ）
【化１７１】
0005221146.tif 000172
１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（２２０μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を、１，１’−ビナフト−２，２’−ジオール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を８０℃で７日間攪拌し、その後、冷却し、希塩酸で酸性化した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。粗生成物を、溶出液として１〜４％酢酸エチル：ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２７（ｉ）を粘稠の油として得た（８０ｍｇ、１３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.57, s, 9H; 3.57, m, 2H; 4.94, s, 1H; 7.05, d, 1H, J = 8.5 Hz; 7.17, m, 1H; 7.26, m, 2H; 7.35, m, 4H; 7.81, d, J = 8 Hz, 1H; 7.85, d, J = 9 Hz, 2H; 7.95, d, J = 9.5 Hz, 1H.
【０２９０】
２７（ｉｉ）
【化１７２】
0005221146.tif 000173
メタノール（１０ｍｌ）中の２７（ｉ）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（５６０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、１ＭのＨＣｌで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０％メタノール：ＤＣＭを用いた溶出により、酸２７（ｉｉ）を粘稠の油として得た（８５ｍｇ、９２％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.50, s, 9H; 3.51, ABq, J = 8.0 Hz, 1H; 3.66, ABq, J = 8.0 Hz, 1H; 4.52, s, 2H; 7.20, m, 4H; 7.32, m, 3H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.85, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.93, m, 2H. 
【０２９１】
２７（ｉｉｉ）
【化１７３】
0005221146.tif 000174
この化合物は、２７（ｉｉ）および２３（ｖｉｉｉ）（８２ｍｇ、９６μｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製（１〜３％メタノール：ＤＣＭ）により、生成物２７（ｉｉｉ）を得た（７３ｍｇ、６１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.47, s, 9H; 0.80, m, 2H; 0.91, m, 1H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.40, m, 6H; 1.77, br t, 3H; 2.08, s, 3H; 2.54, 4H; 3.11, m, 4H; 3.48, ABq, J = 8.1Hz, 1H; 3.72, ABq, J = 8.4 Hz, 1H; 4.08, br s, 1H; 4.49, m, 4H; 4.84, br s, 1H; 5.03, m, 2H; 5.09, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.18, ABq, J = 12.3 Hz, 1H; 5.66, m, 1H; 6.13, d, J = 7.2 Hz, 1H; 6.30, br s, 2H; 7.27, m, 7H; 7.42, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.85, m, 2H; 7.94, d, J = 8.7 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1252 (20%) [M+H]+.
【０２９２】
化合物２７
【化１７４】
0005221146.tif 000175
この化合物は、２７（ｉｉｉ）（６０ｍｇ、４７．９μｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製した。標準の後処理により、生成物２７をクリーム色の結晶性固体として得た（３０ｍｇ、６５％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.52, br s, 9H; 1.05, m, 3H; 1.66, m, 6H; 2.52, m, 2H; 2.79, br s, 2H, 3.34, br s, 2H; 3.55, ABq, J = 8.1 Hz, 1H; 3.79, ABq, J = 8.1 Hz, 1H; 4.14, br s, 1H; 4.42, m, 4H; 4.86, br s, 1H; 5.11, m, 4H; 5.73, m, 1H; 7.31, 13H; 7.90, d, J = 8.1 Hz, 2H; 8.02, d, J = 8.4 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 887 (20%) [M+H]+; 444 (100) [M+2H]2+.
【０２９３】
化合物２８の合成
２８（ｉ）
【化１７５】
0005221146.tif 000176
２−ブロモエチルベンゼン（２４０μｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を、１，１’−ビナフト−２，２’−ジオール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を１８時間攪拌還流し、その後、冷却し、濾過した。粗生成物を、溶出液として１〜４％酢酸エチル：ペトロールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２８（ｉ）を粘稠の油として得た（２５０ｍｇ、３７％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.69, m, 2H; 4.12, m, 2H; 4.90, s, 1H; 6.76, m, 2H; 7.02, m, 4H; 7.26, m, 7H; 7.89, m, 4H. 
【０２９４】
２８（ｉｉ）
【化１７６】
0005221146.tif 000177
メタノール（１０ｍｌ）中の２８（ｉ）（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（５６０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌還流した。反応混合物を冷却し、メタノールを真空中で除去し、粗残渣を再度水に溶かし、１ＭのＨＣｌで酸性化した。エーテルを用いた抽出、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０％メタノール−ＤＣＭを用いた溶出により、酸２８（ｉｉ）を粘稠の油として得た（２５７ｍｇ、８９％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.62, m, 2H; 4.06, m, 2H; 4.15, m, 2H; 6.67, d, J = 7.5 Hz, 2H; 6.98, m, 3H; 7.15, m, 3H; 7.27, m, 2H; 7.34, m, 3H; 7.80, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.89, m, 3H; 10.30, br s, 1H. 
【０２９５】
２８（ｉｉｉ）
【化１７７】
0005221146.tif 000178
この化合物は、２８（ｉｉ）および１（ｖｉｉｉ）（１００ｍｇ、１１５μｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製した。円形クロマトグラフィーによる精製（１〜３％メタノール：ＤＣＭ）により、生成物２８（ｉｉｉ）を得た（８３ｍｇ、５６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.75, m, 2H; 0.89, m, 6H; 1.26, s, 6H; 1.40, s, 9H; 1.60, m, 6H; 1.76, br t, 3H; 2.08, s, 3H; 2.62, m, 4H; 3.00, m, 4H; 4.05, m, 2H; 4.31, m, 4H; 4.54, m, 1H; 4.80, m, 1H; 5.09, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 5.17, ABq, J = 12.6 Hz, 1H; 6.10, br d, J = 7.2 Hz, 1H; 6.31, br s, 2H; 6.59, d, J = 6.9 Hz, 2H; 6.99, m, 1H; 7.22, m, 9H; 7.82, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.90, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 1302 (100%) [M]+.
【０２９６】
化合物２８
【化１７８】
0005221146.tif 000179
この化合物は、２８（ｉｉｉ）（８０ｍｇ、６１．４μｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製した。標準の後処理により、生成物２８をクリーム色の結晶性固体として得た（４０ｍｇ、６５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.47, m, 6H; 1.12, m, 3H; 1.47, m, 4H; 2.07, s, 1H; 2.41, m, 1H; 2.49, br s, 3H; 2.66, m, 1H; 2.66, m, 1H; 3.04, m, 1H; 3.55, m, 8H; 4.26, m, 4H; 5.03, m, 2H; 5.74, m, 1H; 6.94, br d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.02, br d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.30, m, 15H; 7.51, m, 1H; 7.92, m, 2H; 8.02, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 936 (100%) [M]+.
【０２９７】
化合物２９の合成
２９（ｉ）
【化１７９】
0005221146.tif 000180
この化合物は、２３（ｖｉｉ）（１２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１（ｉｉ）（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、２９（ｉ）を白色固体として得た（１１４ｍｇ、６５％）融点９０〜９４℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.46, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.79, m, 4H; 0.92, m, 2H; 1.12, m, 2H; 1.26, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.52, m, 4H; 1.76, t, J = 5.7 Hz, 1H; 2.09, s, 3H; 2.49, m, 2H; 2.55, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.64, m, 2H; 2.92, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.95, m, 2H; 4.80, m, 5H; 5.05, m, 2H; 5.13, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 5.65, m, 1H; 6.18, d, J = 6.9 Hz, 1H; 6.29, br s, 2H; 6.47, m, 1H; 7.30, m, 13H; 7.90, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 1274 (100%) [M+NH4]+. 
【０２９８】
化合物２９
【化１８０】
0005221146.tif 000181
この化合物は、２９（ｉ）（１１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、２９を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た（４８ｍｇ、５５％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.47, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.96, m, 2H; 1.17, m, 2H; 1.24, m, 2H; 1.55, m, 4H; 1.71, m, 2H; 1.79, m, 2H; 2.55, m, 2H; 2.79, m, 2H; 3.14, m, 2H; 3.95, m, 1H; 4.14, m, 2H; 4.35, m, 1H; 4.49, m, 3H; 5.11, m, 4H; 5.74, m, 1H; 5.32, m, 13H; 7.96, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 886 (5%) [M]2+; 444 (100%). 
【０２９９】
逆ペプチド化合物の一般合成スキーム（例−化合物３０）
【化１８１】
0005221146.tif 000182
【０３００】
３０（ｉ）
【化１８２】
0005221146.tif 000183
乾燥アセトン（２００ｍｌ）中の１（ｉ）（１０．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（３．０ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．５０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１８時間加熱還流し、その後、冷却し、濾過した。アセトンを除去し、残渣を再度酢酸エチルおよび水に溶かし、１ＭのＨＣｌで中和した。有機抽出物を分離し、水相をさらなる酢酸エチルでで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。１〜２０％酢酸エチル／ペトロールを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物３０（ｉ）を無色の粘稠の油として得た（１０．０ｇ、９０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.54, d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.60, d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.25, m, 2H; 3.89, m, 1H; 4.05, m, 1H; 7.22, m, 6H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.40, d, J = 9.3 Hz, 1H; 7.80, d, J = 7.5 Hz, 7.81, d, J = 8.1 Hz, 1H, 7.90, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.91, d, J = 9.3 Hz, 1H.
【０３０１】
３０（ｉｉ）
【化１８３】
0005221146.tif 000184
乾燥エーテル（５０ｍｌ）中の３０（ｉ）（１０．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル（３０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（３．００ｇ、７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２時間かけて氷浴冷却を用いて滴下し、その後、１８時間室温で攪拌した。エーテル（１００ｍｌ）を反応混合物に加え、その後、白色の沈殿物がフラスコの底に分離するまで水酸化カリウム水溶液（２０％）を加えた。エーテル溶液を濾過して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物３０（ｉｉ）を得た（８．０５ｇ、８０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.55, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.60, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.87 m, 1H; 1.22, m, 4H; 2.64, br s, 2H; 3.95, m, 4H; 7.20, m, 4H; 7.31, m, 2H; 7.38, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.41, d, J = 8.7 Hz, 1H; 7.84, d, J = 8.1 Hz, 2H; 7.91, d, J = 8.7 Hz, 2H.
【０３０２】
３０（ｉｉｉ）
【化１８４】
0005221146.tif 000185
この化合物は、３０（ｉｉ）（２６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（３０５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物３０（ｉｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（３１０ｍｇ、５６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.41, d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.5 Hz, 3H; 1.27, m, 11H; 1.44, s, 9H; 2.85, m, 2H; 3.35, m, 2H; 3.81, m, 2H; 4.03, m, 2H; 4.12, m, 1H; 4.21, m, 1H; 4.38, m, 2H; 4.53, m, 1H; 5.38, br d, 1H; 5.78, br s, 1H; 7.09, d, J = 8.5 Hz, 1H; 7.25, m, 10H; 7.49, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.58, d, J = 7.0 Hz, 2H; 7.73, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.85, d, J = 8.0 Hz, 1H; 7.90, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.94, d, J = 9.0 Hz, 1H; 8.00, d, J = 9.0 Hz, 1H. MS (ES +ve) m/z 849 (100%) [M+Na]+.
【０３０３】
３０（ｉｖ）
【化１８５】
0005221146.tif 000186
この化合物は、３０（ｉｉｉ）（３１０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物３０（ｉｖ）をオフホワイト色の固体として得た（１７２ｍｇ、７５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58, 3H, dd, J = 6.3, 1.5 Hz; 0.65, 3H, dd, J=6.6, 1.5 Hz; 1.51, m, 11H; 1.51, s, 9H; 2.93, m, 1H; 3.17, m, 3H; 3.30, m, 1H, 3.45, m, 1H; 3.92, m, 1H; 4.12, m, 3H; 4.79, br s, 1H; 6.73, m, 1H; 7.15, m, 1H; 7.25, m, 3H; 7.36, m, 2H; 7.48, m, 2H; 7.91, m, 2H; 7.99, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 628 (100%).
【０３０４】
３０（ｖ）
【化１８６】
0005221146.tif 000187
この化合物は、３０（ｉｖ）（１７２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（１８２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物３０（ｖ）をオフホワイト色の固体として得た（１６５ｍｇ、４７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.41, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.52, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.25, s, 6H; 1.37, s, 9H; 1.30, m, 13H; 1.71, br t, 3H; 1.83, br s, 1H; 2.07, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.59, s, 3H; 2.84, m, 3H; 3.19, m, 4H; 3.81, m, 1H; 4.02, m, 3H; 4.12, m, 1H; 4.31, m, 3H; 4.84, br s, 1H, NH; 6.22, m, 5H, NH; 7.21, m, 10H; 7.48, m, 4H; 7.70, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.89, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 1272 (5%) [M+H]+. 
【０３０５】
３０（ｖｉ）
【化１８７】
0005221146.tif 000188
この化合物は、３０（ｖ）（１６５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物３０（ｖｉ）をオフホワイト色の固体として得た（１００ｍｇ、７３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.41, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 1.28, s, 6H; 1.41, s, 9H; 1.36, m, 14 H; 1.77, br t, 3H; 2.10, s, 3H; 2.56, s, 3H; 2.58, s, 3H; 2.92, m, 2H; 3.20, m, 3H; 3.37, m, 2H; 3.81, m, 1H; 4.08, m, 4H; 4.84, br s, 1H, NH; 6.22, m, 5H, NH; 7.23, m, 6H; 7.38, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.49, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.96, m, 4H.
【０３０６】
３０（ｖｉｉ）
【化１８８】
0005221146.tif 000189
この化合物は、３０（ｖｉ）（１００ｍｇ、９５μｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３４ｍｇ、９５μｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物３０（ｖｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（１２０ｍｇ、９１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.41, br d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.51, br d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.88, br d, J = 5.7 Hz, 3H; 0.90, br d, J = 5.7 Hz, 3H; 1.24, s, 6H; 1.39, s, 9H; 1.56, m, 23H; 2.06, s, 3H; 2.51, s, 3H; 2.54, s, 3H; 2.71, s, 1H; 2.88, m, 2H; 3.11, m, 3H; 3.31, m, 1H; 3.77, m, 1H; 3.98, m, 2H; 4.11, m, 1H; 4.27, m, 2H; 4.54, br s, 1H, NH; 4.92, br s, 1H, NH; 6.35, m, 5H, NH; 7.26, m, 10H; 7.55, m, 4H; 7.70, d, J = 7.2 Hz, 2H; 7.89, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 1385 (15%) [M]+.
【０３０７】
３０（ｖｉｉｉ）
【化１８９】
0005221146.tif 000190
この化合物は、３０（ｖｉｉ）（１２０ｍｇ、８７μｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物３０（ｖｉｉｉ）をオフホワイト色の固体として得た（８０ｍｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）ｍ／ｚ１１６３（８０％）［Ｍ］+。
【０３０８】
３０（ｉｘ）
【化１９０】
0005221146.tif 000191
この化合物は、３０（ｖｉｉｉ）（５０ｍｇ、４３μｍｏｌ）およびフェニル酢酸（６ｍｇ、４３μｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物３０（ｉｘ）をクリーム色の固体として得た（５０ｍｇ、９１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.43, d, J = 6.0 Hz, 3H; 0.53, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.80, br d, 3H; 0.83, br d, 3H; 1.28, s, 6H; 1.26, m, 14H; 1.41, s, 9H; 1.77, br t, 3H; 2.09, s, 3H; 2.53, s, 3H; 2.55, s, 3H; 2.90, m, 3H; 3.13, m, 2H; 3.29, m, 1H; 3.50, m, 2H; 3.62, s, 2H; 3.81, m, 1H; 3.99, m, 4H; 4.46, m, 2H; 4.86, br s, 1H, 6.25, m, 5H; 7.24, m, 11H, 7.89, m, 6H. MS (ES +ve) m/z 1303 (75%) [M+Na]+.
【０３０９】
化合物３０
【化１９１】
0005221146.tif 000192
この化合物は、３０（ｉｘ）（５０ｍｇ、３９μｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製し、所望の生成物３０をクリーム色の固体として得た（２０ｍｇ、５６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48, d, J = 6.3 Hz, 3H; 0.57, d, J = 6.6 Hz, 3H; 0.88, br d, 3H; 0.95, br d, 3H; 1.19, m, 6H; 1.58, m, 7H; 2.82, br s, 2H; 3.27, m, 7H; 3.65, m, 2H; 3.87, m, 1H; 4.07, m, 4H; 4.27, m, 2H; 4.54, br s, 1H, NH; 4.92, br s, 1H, NH; 6.35, m, 5H, NH; 7.22, m, 10H; 7.55, m, 4H; 7.70, d, J = 7.2 Hz, 2H; 7.89, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 915 (5%) [M]+, 458 (100) [M+2H]2+. 
【０３１０】
式ＩＩの化合物
一般合成スキーム（例−化合物３１）
【化１９２】
0005221146.tif 000193
【０３１１】
化合物３１の合成
３１（ｉ）
【化１９３】
0005221146.tif 000194
ＤＣＭに懸濁させたＦｍｏｃ−（Ｄ）−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ（４００ｍｇ、６０４ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ2（２ｍｌ）を０℃で加えた。１時間攪拌した後、溶媒を除去し、生じた残渣をＤＣＭに再懸濁させ、ＢｚＯＨ（０．１ｍｌ）を加えた。その後、溶液を終夜４０℃で攪拌した後、蒸発乾固した。その後、粗残渣を、溶出液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の生成物３１（ｉ）を白色固体として得た（３４１ｍｇ、７５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29, s, 6H; 1.51, m, 2H; 1.74, m, 4H; 2.11, s, 3H; 2.58, m, 8H; 3.13, m, 2H; 4.14, m, 1H, 4.34, m, 3H; 5.11, s, 2H; 5.98, d, J = 9.2 Hz, NH; 6.16, br s, NH; 6.29, br s, NH; 7.30, m, 9H; 7.58, d, J = 7.5 Hz, 2H; 7.75, d, J = 7.2 Hz, 2H. 
【０３１２】
３１（ｉｉ）
【化１９４】
0005221146.tif 000195
この化合物は、３１（ｉ）（３４１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル２経由で調製し、所望の生成物３１（ｉｉ）を白色固体として得た（１５９ｍｇ、６５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27, s, 6H; 1.51, m, 2H; 1.78, m, 4H; 2.07, s, 3H; 2.52, m, 8H; 3.11, m, 2H; 3.41, m, 1H; 5.07, s, 2H; 6.38, s, NH; 7.30, m, 5H. 
【０３１３】
３１（ｉｉｉ）
【化１９５】
0005221146.tif 000196
アセトン（２５ｍｌ）に溶かした（Ｓ）−１，１’−ビナフト−２，２’−ジオール（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２．４ｇ、５当量）の懸濁液に、ブロモ酪酸エチル（１．１５ｍｌ、２．３当量）をＮ2雰囲気下で加えた。その後、混合物を２４時間加熱還流した後、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと水とで分配した。その後、有機層を水で２回洗浄した後、乾燥させ、蒸発乾固して、油３１（ｉｉｉ）を得、これはさらに精製せずに次の工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17, t, J = 7.2 Hz, 6H; 1.70, m, 4H, 1.85, m, 4H; 3.98, m, 8H; 7.17, m, 4H; 7.30, m, 2H; 7.39, d, J = 8.8 Hz, 2H; 7.84, d, J = 8.0 Hz, 2H; 7.92, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS (EI) m/z 514 (90%) [M]+; 400 (80); 115 (100).
【０３１４】
３１（ｉｖ）
【化１９６】
0005221146.tif 000197
ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かした３１（ｉｉｉ）（５９８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）に、水（２０ｍｌ）中のＬｉＯＨ（２５０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で４時間攪拌した後、ジエチルエーテルを加え、層を分離した。その後、水層を１ＭのＨＣｌで酸性化した後、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。その後、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固して、生成物３１（ｉｖ）を白色の泡沫状固体として得た（３４２ｍｇ、６４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65, m, 4H, 1.82, m, 4H; 3.93, m, 2H; 3.98, m, 2H; 7.15, m, 4H; 7.27, m, 2H; 7.35, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.81, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.90, d, J = 8.8 Hz, 2H; 11.84, br s, 1H. MS (EI) m/z 458 (50%) [M]+; 372 (25) [M-CH2CH2CH2COOH]+; 286 (100) [M-2xCH2CH2CH2COOH]+.
【０３１５】
３１（ｖ）
【化１９７】
0005221146.tif 000198
この化合物は、３１（ｉｉ）（１５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３１（ｉｖ）（６８．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、３１（ｖ）を白色固体として得た（１２４ｍｇ、５９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25, s, 12H; 1.34, m, 8H; 1.70, m, 12H; 2.06, s, 6H; 2.51, m, 16H; 3.05, m, 4H; 3.75, m, 2H; 3.96, m, 2H; 4.34, m, 2H; 5.04, s, 4H; 6.11, br s, NH; 6.22, br s, NH; 6.42, d, J = 7.2 Hz; NH; 7.06, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.15, 明瞭なt, 2H; 7.25, m, 12H; 7.32, d, J = 9.1Hz; 2H; 7.79, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.85, d, J = 8.0 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 742.7 (100%) [M+H]2+.
【０３１６】
化合物３１
【化１９８】
0005221146.tif 000199
この化合物は、３１（ｖ）（１２４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、３１を白色固体として得た（６５．９ｍｇ、７３％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.58, m, 4H; 1.70, m, 6H; 1.85, m, 2H; 1.95, m, 4H; 3.12, m, 4H; 3.98, m, 4H; 4.38, m, 2H; 5.08, s, 4H; 7.06, m, 2H; 7.15, m, 2H; 7.25, m, 12H; 7.42, m, 2H; 7.83, m, 2H; 7.95, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 951.2 (10%) [M+H]+; 476.8 (100) [M+H]2+.
【０３１７】
化合物３２の合成
３２（ｉ）
【化１９９】
0005221146.tif 000200
この化合物は、３１（ｉｖ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および（Ｄ）−ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＭｅ（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製し、所望の生成物３２（ｉ）をオフホワイト色の固体として得た（９０ｍｇ、８７％）。Ｒf＝０．４４（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18, m, 4H; 1.40, m, 4H; 1.43, s, 18H; 1.69, m, 12H; 3.01, m, 4H; 3.73, s, 6H; 3.87, m, 2H; 4.15, m, 2H; 4.47, m, 2H; 4.53, m, NH; 5.62, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.19, m, 2H; 7.22, m, 2H; 7.35, m, 2H; 7.45, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.91, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.99, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 981.5 (30%) [M+K]+; 968.6 (100) [M+Na]+; 943.6 (10) [M+H]+.
【０３１８】
化合物３２
【化２００】
0005221146.tif 000201
この化合物は、３２（ｉ）（８８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製し、所望の生成物３２をオフホワイト色の固体として得た（５０ｍｇ、７６％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.39, m, 4H; 1.67, m, 12H; 1.96, m, 4H; 2.89, m, 4H; 3.35, s, 6H; 4.02, m, 4H, 4.30, m, 2H; 7.02, 明瞭なd; J = 8.0 Hz, 2H; 7.17, m, 2H; 7.29, m, 2H; 7.52, m, 2H; 7.87, m, 2H; 7.98, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 743.3 (10%) [M+H] +; 372.6 (100) [M+2H]2+.
【０３１９】
化合物３３の合成
３３（ｉ）
【化２０１】
0005221146.tif 000202
この化合物は、（Ｄ）−ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＭｅ（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および３１（ｉｖ）（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、３３（ｉ）を白色固体として得た（１８ｍｇ、３１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28, s, 12H; 1.43, m, 4H; 1.77, m, 12H; 1.86, m, 4H; 2.09, s, 6H; 2.52, s, 6H; 2.55, s, 6H; 2.59, m, 2H; 3.12, m, 4H; 3.65, s, 6H; 3.84, m, 2H: 4.01, m, 2H; 4.37, m, 2H; 6.20, br s, NH; 6.42, m, NH; 7.02, 明瞭なd, NH; 7.09, d, J = 8.3 Hz, 2H; 7.19, 明瞭なt, 2H; 7.30, 明瞭なt, 2H; 7.39, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.85, m, 2H; 7.92, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.97, d, NH; 7.99, d, NH.
【０３２０】
化合物３３
【化２０２】
0005221146.tif 000203
この化合物は、３３（ｉ）（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、３３を白色固体として得た（９ｍｇ、６４％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.34, m, 10H; 1.61, m, 6H; 2.93, m, 4H; 3.46, s, 6H; 3.62, m, 2H; 3.75, m, 2H; 4.05, m, 2H; 6.53, m, 2H; 6.74, m, 4H; 7.16, d, J = 8.8 Hz, 2H; 7.42, d, J = 7.7 Hz, 2H; 7.57, d, J = 8.3 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z: 401 (100%) [M+2H]2+.
【０３２１】
化合物３４の合成
３４（ｉ）
【化２０３】
0005221146.tif 000204
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした３２（ｉ）（２００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）に、水（１０ｍｌ）中のＬｉＯＨ（７５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で９０分間攪拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。その後、水層を希硫酸水素カリウム溶液で酸性化した。その後、これをＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発乾固して、生成物３４（ｉ）を白色の泡沫状固体として得た（１７８ｍｇ、９２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24, m, 4H; 1.40, s, 18H; 1.44, m, 4H; 1.76, m, 12H; 3.00, m, 4H; 3.77, m, 2H; 4.09, m, 2H; 4.46, m, 2H; 4.85, m, NH; 6.29, m, NH; 7.16, m, 2H; 7.21, m, 2H; 7.28, m, 2H; 7.30, d, J = 9.0 Hz, 2H; 7.84, d, J = 7.8 Hz, 2H; 7.87, d, J = 8.7 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 937.2 (15%) [M+Na]+; 915.2 (15) [M+H]+. MS (ES -ve) m/z 913.1 (100%) [M-H]-. 
【０３２２】
化合物３４
【化２０４】
0005221146.tif 000205
この化合物は、３４（ｉ）（１２０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．０５５ｍｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＢｚＯＨ（０．０５ｍｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル４経由で調製した。ＢＯＣ保護した中間体３４（ｉｉ）は反応副生成物と同時に溶出され、したがってこの物質を次いでプロトコル３経由で脱保護して、所望の生成物３４を淡黄色の塩酸塩として得た（１０１ｍｇ、８０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32, m, 4H; 1.68, m, 10H; 1.79, m, 2H; 1.93, m, 4H; 2.82, m, 4H; 3.97, m, 4H; 4.33, m, 2H; 5.11, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 7.01, 明瞭なd, J = 8.5 Hz, 2H; 7.14, app t, 2H; 7.31, m, 14H; 7.48, m, 2H; 7.62, m, 2H; 7.85, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.94, d, J = 8.8 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 895.5 (10%) [M+H]+; 825.4 (40) [M-lys]+; 448.7 (100) [M+2H]2+.
【０３２３】
化合物３５の合成
化合物３５
【化２０５】
0005221146.tif 000206
この化合物は、３４（ｉ）（６０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７３ｍｇ、２７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．０５５ｍｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）および１−ナフタレンメタノール（４５ｍｇ、０．０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル４経由で調製した。ＢＯＣ保護した中間体３５（ｉ）は生成物による反応と同時に溶出され、したがってこの物質を次いでプロトコル３経由で脱保護して、所望の生成物３５を淡黄色の塩酸塩として得た（５８ｍｇ、８３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.10, m, 4H; 1.40, m, 4H; 1.51, m, 4H; 1.63, m, 4H; 1.76, m, 4H; 2.58, m, 4H; 3.73, m, 2H; 3.80, m, 2H; 4.19, m, 2H; 6.90, 明瞭なt, 2H; 7.00, t, J = 7.1 Hz, 2H; 7.13, 明瞭なt, 2H; 7.30, m, 4H; 7.37, m, 6H; 7.38, m, 8H, 7.84, d, J = 8.0 Hz; 2H. MS (ES +ve) m/z 995.5 (10%) [M+H]+; 825.4 (40) [M-lys]+; 448.7 (100) [M+2H]2+.
【０３２４】
化合物３６の合成
化合物３６
【化２０６】
0005221146.tif 000207
ＰＭＣ保護した粗前駆体３６（ｉ）は、３４（ｉ）（１２０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および２−ピリジルカルビノール（０．０２６ｍｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、不純な薄茶色固体を得た。その後、これをプロトコル３経由で脱保護して、３６をオフホワイト色の固体として得た（６８ｍｇ、５４％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.41, m, 4H; 1.65, m, 8H; 1.95, m, 4H; 2.87, m, 4H; 3.97, m 4H; 4.31, m, 2H; 5.41, ABq, J = 14.4 Hz, 2H; 5.52, ABq, J = 14.4 Hz, 2H; 6.96, 明瞭なd, 2H; 7.14, 明瞭なt, 2H; 7.26, 明瞭なt, 2H; 7.46, 明瞭なd, 2H; 7.83, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.92, m, 4H; 8.00, 明瞭なd, 2H; 8.47, 明瞭なt 2H, 8.76, br d, 2H. MS (ES +ve) m/z 449.4 (100%) [M+2H]2+. 
【０３２５】
化合物３７の合成
化合物３７
【化２０７】
0005221146.tif 000208
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした３３（ｉ）（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、水（１０ｍｌ）中のＬｉＯＨ（７５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で９０分間攪拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。その後、水層を希硫酸水素カリウム溶液で酸性化した。その後、これをＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発乾固して、生成物３７（ｉ）を白色の泡沫状固体として得た（１４５ｍｇ、８８％）。保護された前駆体は、３７（ｉ）（６０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および２−ピリジルカルビノール（０．０２ｍｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、３７（ｉｉ）が不純な薄茶色固体として得られた（ＭＳ（ES +ve）ｍ／ｚ１４８５．５（１０％）［Ｍ＋Ｈ］+；７４３．３（２０）［Ｍ＋Ｈ］2+）。その後、これをプロトコル３経由で脱保護して、３７をオフホワイト色の固体として得た（２８ｍｇ、６４％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.69, m, 10H; 2.00, m, 6H; 3.20, m, 4H; 4.00, m, 4H; 4.39, m, 2H; 5.44, ABq, J = 14.9 Hz, 2H; 5.53, ABq, J = 14.9 Hz, 2H; 6.99, m, 2H; 7.16, m, 2H; 7.28, m, 2H; 7.50, m, 2H; 7.94, m, 8H; 8.47, m, 2H; 8.78, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 477.5 (100%) [M+2H]2+.
【０３２６】
化合物３８の合成
３８（ｉ）
【化２０８】
0005221146.tif 000209
アセトン（２５ｍｌ）に溶かした（Ｒ）−１，１’−ビナフト−２，２’−オール（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２．４ｇ、５当量）の懸濁液に、ブロモ酪酸エチル（１．１５ｍｌ、２．３当量）をＮ2雰囲気下で加えた。その後、混合物を４日間加熱還流した後、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと水とで分配した。その後、有機層を水で２回洗浄した後、乾燥させ、蒸発乾固した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物３８（ｉ）を得た（１．０５ｇ、６８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15, t, J = 7.2 Hz, 6H; 1.70, m, 4H, 1.86, m, 4H; 3.98, m, 8H; 7.16, m, 4H; 7.27, m, 2H; 7.38, d, J = 9.1 Hz, 2H; 7.82, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.90, d, J = 9.1 Hz, 2H. 
【０３２７】
３８（ｉｉ）
【化２０９】
0005221146.tif 000210
ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かした３８（ｉ）（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に、水（２０ｍｌ）中のＬｉＯＨ（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で終夜攪拌した後、ジエチルエーテルを加え、層を分離した。その後、水層を希ＨＣｌ溶液で酸性化した。その後、これをジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発乾固して、３８（ｉｉ）を白色の泡沫状固体として得た（６４６ｍｇ、８９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71, m, 4H, 1.90, m, 4H; 3.91, m, 2H; 3.99, m, 2H; 7.11, 明瞭なd, J = 8.3 Hz, 2H; 7.18, m, 2H; 7.27, m, 2H; 7.37, d, J = 8.8 Hz, 2H; 7.83, d, J = 8.0 Hz, 2H; 7.90, d, J = 8.8 Hz, 2H; 9.34, bs s, COOH. 
【０３２８】
３８（ｉｉｉ）
【化２１０】
0005221146.tif 000211
この化合物は、３１（ｉｉ）（１２５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および３８（ｉｉ）（４５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル１経由で調製して、３８（ｉｉｉ）を白色固体として得た（１２３ｍｇ、８６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25, s, 12H; 1.34, m, 4H; 1.70, m, 16H; 2.06, s, 6H; 2.51, m, 16H; 3.04, m, 4H; 3.79, m, 2H; 3.96, m, 2H; 4.37, m, 2H; 5.04, s, 4H; 6.05, br s, NH; 6.21, br s, NH; 7.06, d, J = 8.5 Hz, 2H; 7.15, 明瞭なt, 2H; 7.25, m, 12H; 7.32, d, J = 9.1Hz; 2H; 7.79, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.87, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 1483.4 (10%) [M+H]+; 742.4 (20) [M+H]2+.
【０３２９】
化合物３８
【化２１１】
0005221146.tif 000212
この化合物は、３８（ｉｉｉ）（１２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製して、３８を白色固体として得た（７１ｍｇ、８６％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.56, m, 4H; 1.67, m, 6H; 1.83, m, 2H; 1.93, m, 4H; 3.12, m, 4H; 3.93, m, 2H; 4.02, m, 2H; 4.34, m, 2H; 5.07, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 5.12, ABq, J = 12.3 Hz, 2H; 7.00, m, 2H; 7.12, m, 2H; 7.27, m, 12H; 7.46, m, 2H; 7.83, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.93, d, J = 9.1 Hz, 2H. MS (ES +ve) m/z 476.5 (100%) [M+H]2+.
【０３３０】
化合物３９の合成
３９（ｉ）
【化２１２】
0005221146.tif 000213
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３４（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−トリフリルグアナジン（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。溶液を終夜攪拌した後、蒸発乾固した。その後、生じた残渣を、溶出液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）に供して、所望の化合物３９（ｉ）を淡黄色の油として得た（２３ｍｇ、７９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18, m, 4H; 1.48, m, 40H; 1.59, m, 4H; 1.70, m, 8H; 3.27, m, 4H; 3.82, m, 2H; 4.09, m, 2H; 4.45, m, 2H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 5.54, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.16, 明瞭なd, J = 8.2 Hz, 2H; 7.24, m, 2H; 7.31, m, 11H; 7.49, m, 1H; 7.62, m, 2H; 7.87, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.94, d, J = 9.1 Hz, 2H; 8.28, m, NH. MS (ES +ve) m/z 1401.7 (40%) [M+Na]+; 1379 (100) [M+H] +.
【０３３１】
化合物３９
【化２１３】
0005221146.tif 000214
この化合物は、３９（ｉ）（２０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製し、所望の生成物３９を薄茶色固体として得た（１５ｍｇ、８６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18, m, 4H; 1.48, m, 40H; 1.59, m, 4H; 1.70, m, 8H; 3.27, m, 4H; 3.82, m, 2H; 4.09, m, 2H; 4.45, m, 2H; 5.15, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 5.54, d, J = 8.2 Hz, NH; 7.16, 明瞭なd, J = 8.2 Hz, 2H; 7.24, m, 2H; 7.31, m, 11H; 7.49, m, 1H; 7.62, m, 2H; 7.87, d, J = 7.9 Hz, 2H; 7.94, d, J = 9.1 Hz, 2H; 8.28, m, NH. MS (ES +ve) m/z 490.5 (60%) [M+2H]2+; 452.4 (100) [M+H-Ph]2+; 414.5 (80) [M+2H-2Ph]2+. 
【０３３２】
化合物４０の合成
４０（ｉ）
【化２１４】
0005221146.tif 000215
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３５（４７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−トリフリルグアナジン（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ2下で加えた。溶液を終夜攪拌した後、蒸発乾固した。その後、生じた残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）に供して、所望の化合物４０（ｉ）をオフホワイト色の固体として得た（４０ｍｇ、６１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01, m, 2H; 1.32, m, 2H; 1.48, m, 44H; 1.54, m, 4H; 1.70, m, 8H; 3.14, m, 4H; 3.73, m, 2H; 4.00, m, 2H; 4.42, m, 2H; 5.51, d, J = 7.9 Hz, NH; 5.61, ABq, J = 12.3 Hz, 4H; 7.12, 明瞭なd, J = 7.9 Hz, 2H; 7.26, m, 6H; 7.53, m, 8H; 7.80, m, 4H; 7.88, m, 4H; 7.97, 明瞭なd, J = 7.9 Hz, 2H; 8.24, m, NH. MS (ES +ve) m/z 1501.8 (10%) [M+Na]+; 1479.7 (10) [M+H]+; 740.5 (20) [M+2H]2+.
【０３３３】
化合物４０
【化２１５】
0005221146.tif 000216
この化合物は、４０（ｉ）（３８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を用いて、プロトコル３経由で調製し、所望の生成物４０を薄茶色固体として得た（１８ｍｇ、６１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32, m, 6H; 1.62, m, 10H; 1.92, m, 4H; 2.95, m, 2H; 3.10, m, 2H; 3.97, m, 4H; 4.30, m, 2H; 5.57, m, 4H; 7.02, m, 2H; 7.17, m, 2H; 7.229, m, 2H; 7.50, m, 10H; 7.88, m, 10H. MS (ES +ve) m/z 540.4 (20%) [M+2H]2+; 477.3 (95) [M+H-nap]2+; 414.4 (100) [M+H-2nap]2+. 
【０３３４】
式ＩＩＩの化合物
一般合成スキーム（例−化合物４１）
【化２１６】
0005221146.tif 000217
【０３３５】
化合物４１の合成
４１（ｉ）
【化２１７】
0005221146.tif 000218
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の３−アミノ安息香酸（１．０３ｇ  ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、塩化チオニル（５ｍｌ）を滴下した。生じた溶液を１６時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生成物をジエチルエーテルで沈殿させた。ジエチルエーテルを蒸発除去して、表題化合物４１（ｉ）を白色固体として得た（１．３８ｇ、９８％）。融点１７６〜１７８℃。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.66, s, 3H; 7.37, m, 1H; 7.42, m, 1H; 7.71, m, 1H; 7.75, dt, J = 1.8, 3.3, 7.2 Hz, 1H. MS (CI) m/z 152 (100%) [M]+.
【０３３６】
４１（ｉｉ）
【化２１８】
0005221146.tif 000219
この化合物は、４１（ｉ）（２２０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（５７８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から、プロトコル１経由で調製して、４１（ｉｉ）を白色固体として得た（２７７ｍｇ、３６％）。融点９６〜９８℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42, s, 9H; 1.60, m, 2H; 1.78, m, 2H; 3.08, m, 2H; 3.86, s, 3H; 4.17, t, J = 6.9 Hz, 1H; 4.36, d, J = 6.9 Hz, 2H; 4.63, m, 1H; 6.03, d, J = 8.1 Hz, 2H; 7.26, m, 2H; 7.36, m, 2H; 7.56, d, J = 7.2, Hz, 2H; 7.72, d, J = 7.8 Hz, 2H; 7.77, m, 1H; 7.88, d, J = 8.1 Hz, 1H; 8.17, s, 1H; 9.15, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 610 (100%) [M+Na]+; 588 (70) [M+H]+. 
【０３３７】
４１（ｉｉｉ）
【化２１９】
0005221146.tif 000220
この化合物は、４１（ｉｉ）（５５５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、プロトコル２経由で調製して、４１（ｉｉｉ）を無色の粘稠の油として得た（２８５ｍｇ、８２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43, s, 9H; 1.65, m, 4H; 2.08, m, 2H; 3.19, m, 2H; 3.69, m, 1H; 3.91, s, 3H; 5.11, m, 1H; 7.36, m, 1H; 7.51, t, J = 7.8 Hz, 1H; 7.84, t, J = 1.8 Hz, 1H; 8.04, m, 1H. MS (ES +ve) m/z 264 (100%) [M-Boc+H]+. 
【０３３８】
４１（ｉｖ）
【化２２０】
0005221146.tif 000221
この化合物は、２２（ｉｉ）（２８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および４１（ｉｉｉ）（２７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、プロトコル１経由で調製して、４１（ｉｖ）を白色の泡沫として得た（４３４ｍｇ、７９％）。融点７０℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04, m, 2H; 1.44, s, 9H; 1.62, m, 2H; 2.96, m, 2H; 3.87, s, 3H; 4.55, m, 5H; 4.94, m, 2H; 5.69, m, 1H; 6.45, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.85, m, 8H; 7.91, m, 7H; 9.08, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 732 (50%) [M+H]+; 351 (100). 
【０３３９】
化合物４１
【化２２１】
0005221146.tif 000222
この化合物は、４１（ｉｖ）（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から、プロトコル３経由で調製して、４１を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た（３８ｍｇ、７４％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.30, m, 2H; 1.67, m, 2H; 2.76, m, 2H; 3.93, s, 3H; 4.59, m, 5H; 4.90, m, 2H; 5.71, m, 1H; 7.06, m, 2H; 7.34, m, 8H; 7.75, m, 2H; 7.92, m, 2H; 8.02, m, 2H. MS (ES +ve) m/z 632 (100%) [M]+. 
【０３４０】
化合物４２の合成
４２（ｉ）
【化２２２】
0005221146.tif 000223
ＴＨＦ／水、３：１（８ｍｌ）中の４１（ｉｖ）（３７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを蒸発除去した後、未反応の出発物質を除去するために残った水層をジエチルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄した。水相を希硫酸水素カリウムで酸性化し、生じた沈殿物をＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ画分を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物４２（ｉ）を白色固体として得た（３５０ｍｇ、９６％）。融点８６〜９０℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15, m, 2H; 1.49, s, 9H; 1.65, m, 2H; 3.03, m, 2H; 4.59, m, 5H; 5.01, m, 2H; 5.71, m, 1H; 6.63, d, J = 9.0 Hz, 1H; 7.34, m, 8H; 7.97, m, 7H; 9.26, s, 1H; 9.70, br s, 1H. MS (ES +ve) m/z 740 (100%) [M+Na]+; 718 (20) [M+H]+. 
【０３４１】
４２（ｉｉ）
【化２２３】
0005221146.tif 000224
アセトン（２ｍｌ）中の４２（ｉ）（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１６時間攪拌した後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物４２（ｉｉ）を白色固体として得た（３６ｍｇ、８０％）。融点１４５〜１５２℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05, m, 2H; 1.42, s, 9H; 1.52, m, 2H; 3.00, m, 2H; 4.50, m, 5H; 4.87, m, 2H; 5.30, s, 2H; 5.68, m, 1H; 6.27, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.30, m, 11H; 7.90, m, 7H; 8.63, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 808 (30%) [M+H]+; 414 (100%). 
【０３４２】
化合物４２
【化２２４】
0005221146.tif 000225
この化合物は、４２（ｉｉ）（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）から、プロトコル３経由で調製して、４２を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た（３０ｍｇ、９３％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.22, m, 2H; 1.59, m, 2H; 2.68, m, 2H; 4.46, m, 5H; 4.79, m, 2H; 5.27, s, 2H; 5.58, m, 1H; 7.28, m, 11H; 7.80, m, 7H; 8.25, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 750 (35%) [M+K]+; 360 (100%). 
【０３４３】
化合物４３の合成
４３（ｉ）
【化２２５】
0005221146.tif 000226
この化合物は、４２（ｉ）（９１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から、プロトコル１経由で調製して、４３（ｉ）を白色固体として得た（８２ｍｇ、７８％）。融点１４１〜１４４℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06, m, 2H; 1.43, s, 9H; 1.54, m, 2H; 2.93, m, 2H; 4.30, m, 1H; 4.54, m, 4H; 4.66, t, J = 5.1 Hz, 1H; 4.95, m, 4H; 5.66, m, 1H; 6.41, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.31, m, 10H; 7.88, m, 2H; 7.97, m, 2H; 9.14, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 823 (100%) [M+H]+. 
【０３４４】
化合物４３
【化２２６】
0005221146.tif 000227
この化合物は、４３（ｉ）（７３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から、プロトコル３経由で調製して、４３を吸湿性の白色固体として得た（６７ｍｇ、９９％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.15, m, 2H; 1.62, m, 2H; 3.23, m, 2H; 3.90, m, 1H; 4.46, m, 6H; 4.90, m, 2H; 5.63, m, 1H; 7.50, m, 20H. MS (ES +ve) m/z 723 (20%) [M]+; 360 (100%). 
【０３４５】
化合物４４の合成
４４（ｉ）
【化２２７】
0005221146.tif 000228
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４１（３２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド（トリフルオロメチルスルホニルイミノ）メチルプロパンアミド（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物４４（ｉ）を白色固体として得た（４１ｍｇ、９８％）。融点７４〜７６℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14, m, 2H; 1.46, s, 9H; 1.51, s, 9H; 1.65, m, 2H; 3.26, m, 2H; 3.91, s, 3H; 4.34, m, 1H; 4.48, m, 2H; 4.57, d, J = 3.3 Hz, 2H; 4.67, m, 2H; 5.59, m, 1H; 6.34, d, J = 8.4 Hz, 1H; 7.26, m, 8H; 7.77, m, 7H; 8.27, br s, 1H; 8.55, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 896 (100%) [M+Na]+; 875 (95%) [M+H]+. 
【０３４６】
化合物４４
【化２２８】
0005221146.tif 000229
この化合物は、４４（ｉ）（４９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）から、プロトコル３経由で調製して、４４をクリーム色の固体として得た（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、８０％）。融点１２４〜１２６℃。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17, m, 2H; 1.63, m, 2H; 3.01, m, 2H; 3.92, s, 3H; 4.52, m, 5H; 4.97, m, 2H; 5.73, m, 1H; 7.07, m, 2H; ; 7.32, m, 9H; 7.90, m, 4H; 8.28, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 698 (25%) [M+Na]+; 413 (100%).
【０３４７】
化合物４５の合成
４５（ｉ）
【化２２９】
0005221146.tif 000230
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド（トリフルオロメチルスルホニルイミノ）メチルプロパンアミド（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液をＮ2下で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物４５（ｉ）を白色固体として得た（１５ｍｇ、５８％）。融点１２２〜１２６℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15, m, 2H; 1.46, s, 9H; 1.50, s, 9H; 1.63, m, 2H; 3.25, m, 2H; 4.32, m, 1H; 4.45, m, 2H; 4.56, m, 2H; 4.85, m, 2H; 5.37, s, 2H; 5.56, m, 1H; 6.31, d, J = 8.1 Hz, 1H; 7.32, m, 8H; 7.85, m, 7H; 8.26, br s, 1H; 8.41, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 950 (100%) [M+H]+. 
【０３４８】
化合物４５
【化２３０】
0005221146.tif 000231
この化合物は、４５（ｉ）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）から、プロトコル３経由で調製して、４５を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た（６ｍｇ、４８％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.08, m, 2H; 1.54, m, 2H; 2.92, m, 2H; 4.28, dd, J = 5.0, 7.0 Hz, 1H; 4.47, m, 4H; 4.80, m, 2H; 5.27, s, 2H; 5.59, m, 1H; 7.25, m, 13H; 7.79, m, 7H; 8.22, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 750 (100%) [M]+. 
【０３４９】
化合物４６の合成
４６（ｉ）
【化２３１】
0005221146.tif 000232
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４３（５１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド（トリフルオロメチルスルホニルイミノ）メチルプロパンアミド（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えた。生じた溶液をＮ2下で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物４６（ｉ）を白色固体として得た（５８ｍｇ、９０％）。融点１１２℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10, m, 2H; 1.44, s, 9H; 1.50, s, 9H; 1.65, m, 2H; 3.23, m, 2H; 4.25, m, 1H; 4.51, m, 4H; 4.89, m, 2H; 5.00, s, 2H; 5.63, m, 1H; 6.34, d, J = 7.5 Hz, 1H; 7.31, m, 16H; 7.90, m, 4H; 8.25, br s, 1H; 9.05, s, 1H. MS (ES +ve) m/z 987 (100%) [M+Na]+; 965 (90%) [M+H]+. 
【０３５０】
化合物４６
【化２３２】
0005221146.tif 000233
この化合物は、４６（ｉ）（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）から、プロトコル３経由で調製して、４６をクリーム色の固体として得た（７ｍｇ、５１％）。融点１４２℃。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.20, m, 2H; 1.66, m, 2H; 3.04, m, 2H; 3.97, m, 1H; 4.49, m, 6H; 4.96, m, 2H; 5.60, m, 1H; 7.33, m, 16H; 7.95, m, 4H. MS (ES +ve) m/z 765 (20%) [M]+; 102 (100).
【０３５１】
化合物４７の合成
化合物４７
【化２３３】
0005221146.tif 000234
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４３（ｉ）（２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム担持活性炭（１５ｍｇ）を加えた。生じた混合物に水素ガスを流し、１６時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾固した。その後、中間体生成物をプロトコル３に供して、表題化合物４７を白色固体として得た（１６ｍｇ、７０％）。融点１１６℃。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.76, m, 3H; 1.35, m, 4H; 1.67, m, 2H; 3.66, m, 2H; 3.88, m, 2H; 4.08, m, 1H; 4.56, m, 2H; 7.30, m, 9H; 7.89, m, 5H. MS (ES +ve) m/z 636 (50%) [M]+; 623 (100). 
【０３５２】
化合物４８の合成
化合物４８
【化２３４】
0005221146.tif 000235
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４６（ｉ）（３９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム担持活性炭を加えた。生じた混合物に水素ガスを流し、１６時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発乾固した。その後、中間体生成物をプロトコル３に供して、表題化合物４８を白色固体として得た（２４ｍｇ、８４％）。融点１５８〜１６０℃。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.51, t, J = 7.2 Hz, 3H; 1.17, m, 2H; 1.40, m, 2H; 1.62, m, 2H; 3.03, m, 2H; 3.92, m, 2H; 4.09, m, 1H; 4.45, ABq, J = 14.1 Hz, 2H; 7.24, m, 9H; 7.95, m, 5H; 9.96, br s, 1H. MS (ES +ve) m/z 677 (100%) [M]+. 
【０３５３】
（活性）
スタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ６５３８Ｐ）およびエンテロコッカス・フェシウムの抗菌アッセイ方法
細菌株：
スタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ６５３８Ｐ）
エンテロコッカス・フェシウム
ＶＲＥ株：＃２４３イー・フェシウムｖａｎ  Ｂ  ＳＴ１７、＃４４９イー・フェシウムｖａｎ  Ｂ  ＳＴ１７、＃８２０イー・フェシウムｖａｎ  Ａ  ＳＴ１７、＃９８７イー・フェシウムｖａｎ  Ｂ  ＳＴ３９
【０３５４】
エス・アウレウスのアッセイはＰＣ２研究室で行い、イー・フェシウムのアッセイはＰＣ３研究室で行った。
【０３５５】
化合物の調製：
化合物を正確に秤量し（約１〜２ｍｇの間）、５ｍｇ／ｍｌの最終ストック濃度まで、１０％メタノール／水（ｖ／ｖ）または１００％ＤＭＳＯのどちらかに溶かした。
【０３５６】
その後、直ちに使用するため、または−２０℃で保管するために、化合物をＨ2Ｏで、５００ｕｇ／ｍｌの試験濃度まで１／１０に希釈した。
【０３５７】
開始培養物：
以前の培養物（４℃で保管）を、エス・アウレウスにはルリアブロス（ＬＢ）、ＶＲＥ株にはエンテロココセル（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｏｓｓｅｌ）ブロス（ＥＢ）を約５０ｍｌ用いて１／１０００に希釈することによって、スタフィロコッカス・アウレウスおよび各ＶＲＥ株の終夜開始培養物を増殖させた。
【０３５８】
３７℃＋振盪で終夜インキュベーションした。
【０３５９】
＊必要な場合は、各株のグリセロールストック（０．６ｍｌの細菌培養物、０．３ｍｌのグリセロール）を−８０℃で維持する。
【０３６０】
アッセイの設定：
９６ウェルの丸底プレートに、エス・アウレウスのプレートには５０ｕｌのＬＢ／ウェル、ＶＲＥのプレートには５０ｕｌのＥＢ／ウェルを加えた。
【０３６１】
３つの上列ウェルのそれぞれに５０ｕｌの化合物希釈液（５００ｕｇ／ｍｌの試験濃度）を加え（すなわち、３つ組で試験した）、最上列から最下列まで２倍希釈した。
【０３６２】
化合物の希釈後、各ウェルに、エス・アウレウスまたは異なるＶＲＥ株のどちらかの、５０ｕｌの適切な終夜細菌培養物の１／１０００希釈物を加えた。
【０３６３】
３７℃、ゆっくり回転するプレートインキュベーターで、プレートをインキュベーションした。
【０３６４】
・試験濃度は、１２５、６２．５、３１．２５、１５．６、７．８、３．９、１．９、０．９８（ｕｇ／ｍｌ）
・アッセイのウェルの第１列の最終ＤＭＳＯ濃度は２．５％
・バンコマイシンは、エス・アウレウスには５ｕｇ／ｍｌ、ＶＲＥ株には１２５ｕｇ／ｍｌの開始試験濃度でアッセイ（３つ組）に含める
【０３６５】
アッセイの結果の読取り：
２４時間のインキュベーションののち、プレートを取り出して読み取った。細菌増殖の阻害は、細菌ペレットを欠くこと、または透明なウェルによって示される。ＶＲＥのプレートでは、細菌増殖は黒色の培地（ＥＢ）および細菌ペレットによって示される。
【０３６６】
未処理の対照ウェルは、これらがすべて細菌ペレットを含むことを確認するために、アッセイに含めた。接種なしの未処理の対照ウェルは、これらがすべて透明な培地を含むことを確認するために含めた。
【０３６７】
ＭＩＣについてプレートの分析を行い、結果を表にした。
【０３６８】
スタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ６５３８Ｐ）およびエンテロコッカス・フェシウムの抗菌アッセイの結果
化合物の活性は、記載したアッセイで決定した。最小阻止濃度（μｇ／ｍｌ）は、３つの値のうち少なくとも２つが所定の範囲内にあった場合に、その範囲内にあると決定した。
−０．９８（μｇ／ｍｌ）未満の範囲にある化合物のＭＩＣは、表中で＋＋＋＋と示した
−０．９９（μｇ／ｍｌ）以上および１５．６（μｇ／ｍｌ）以下の範囲にある化合物のＭＩＣは、表中で＋＋＋と示した
−１５．７（μｇ／ｍｌ）以上および６２．５（μｇ／ｍｌ）以下の範囲にある化合物のＭＩＣは、表中で＋＋と示した
−６２．６（μｇ／ｍｌ）以上の範囲にある化合物のＭＩＣは、表中で＋と示した
【０３６９】
【表１−１】
0005221146.tif 000236
【表１−２】
0005221146.tif 000237
【０３７０】
スタフィロコッカス・アウレウスＭｕ５０（ＡＴＣＣ７００６９９）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ４３３００）、多剤耐性スタフィロコッカス・エピデルミディス（ＡＴＣＣ７００５６２）の抗菌アッセイ方法
化合物
化合物は、使用前、室温で暗所に保管した。各化合物を最終濃度４０ｍｇ／ｍＬまでＤＭＳＯに溶かした。ストック物質を、最終のウェル中の高試験濃度（すべての実験化合物で１００μｇ／ｍＬ）の２倍に相当する濃度まで、ミューラーヒントンＩＩブロスで希釈した。８つの化合物すべてにおいて、１００および５０μｇ／ｍＬでウェル中に沈殿物が観察された。バンコマイシンおよびオキサシリンはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから得て、報告したアッセイにおいてそれぞれ１００、２５および１００μｇ／ｍＬの高試験濃度で陽性ならびに／または陰性対照化合物として用いた。
【０３７１】
細菌株
これらのアッセイで用いた細菌株はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得た。すべての細菌株を、ＡＴＣＣによって推奨されるように増殖させた。各株は、−８０℃の凍結グリセロールストックとして保管し、凍結ストックの１０μＬループを用いて、これらのアッセイ用の各培養物の接種を行った。株ならびにそれらの分類および特性を以下の表に記載する。
【０３７２】
【表２】
0005221146.tif 000238
【０３７３】
ＭＩＣの決定
試験化合物に対する上記微生物の感受性は、ＮＣＣＬＳによって推奨される方法に従った微量ブロス希釈分析を用いて各化合物のＭＩＣを決定することによって評価した。すべての微生物株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ（ＡＴＣＣ）から得て、供給者の推奨に従って培養した。試験化合物に対する各生物の感受性の評価には、陽性対照の抗生物質バンコマイシンおよびオキサシリンを含めた。各生物について、標準化接種剤は、新しくプレートしたコロニーを、６２５ｎｍ（ＯＤ625）での光学密度が０．１（０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準に等価）までミューラーヒントンＩＩブロス中に直接懸濁させることによって調製した。懸濁させた接種剤を約１×１０6コロニー形成単位／ミリリットル（ＣＦＵ／ｍＬ）の濃度まで希釈し、１００μＬを、ミューラーヒントンＩＩブロスで２倍に段階希釈した１００μＬの試験化合物を含む、９６ウェルプレートの３つ組ウェルに入れた。１００μＬの接種剤も、１００μＬの陽性対照抗生物質の２倍段階希釈液を含む３つ組ウェル、および１００μＬの培地のみを含むウェルに加えた。この希釈スキームにより得られた各微生物の最終濃度は、５×１０5ＣＦＵ／ｍＬと推定される（適切な寒天プレート上でのコロニー定量によって確認、データ示さず）。試験化合物の濃度は、２倍希釈スキームを用いて、高試験の１：２（１００μｇ／ｍＬ）から低試験の１：２０４８（０．１μｇ／ｍＬ）の範囲であった。プレートは２４時間、３７℃でインキュベーションを行い、化合物の各濃度における微生物の増殖は、６２５ｎｍでの光学密度をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ−３８４プレートリーダーで測定することによって決定した。各化合物のＭＩＣは、微生物の増殖を完全に阻害した化合物の最も低い希釈率として決定した。
【０３７４】
スタフィロコッカス・アウレウスＭｕ５０（ＡＴＣＣ７００６９９）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ４３３００）、多剤耐性スタフィロコッカス・エピデルミディス（ＡＴＣＣ７００５６２）の抗菌アッセイの結果
マイクロソフト社のエクセル２００３を用いてデータの解析およびグラフ作成を行い、生じたデータからＭＩＣ（最小阻害濃度）を決定した。ＭＩＣは、細菌を完全に阻害した化合物の最も低い濃度として定義される。
【０３７５】
化合物の活性は、記載したアッセイで決定した。最小阻止濃度（μｇ／ｍｌ）は、３つの値のうち少なくとも２つが所定の範囲内にあった場合に、その範囲内にあると決定した。
−０．９８（μｇ／ｍｌ）未満の範囲にある化合物のＭＩＣは、表中で＋＋＋＋と示した
−０．９９（μｇ／ｍｌ）以上および１５．６（μｇ／ｍｌ）以下の範囲にある化合物のＭＩＣは、表中で＋＋＋と示した
−１５．７（μｇ／ｍｌ）以上および６２．５（μｇ／ｍｌ）以下の範囲にある化合物のＭＩＣは、表中で＋＋と示した
６２．６（μｇ／ｍｌ）以上の範囲にある化合物のＭＩＣは、表中で＋と示した
【０３７６】
【表３】
0005221146.tif 000239
【０３７７】
実施例２：本発明によるさらなる化合物の調製および生物活性
一般的注意
融点の決定はＧａｌｌｅｎｋａｍｐ製融点装置で行った。化学イオン化（ＣＩ）および電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルは、７０ｅＶの電子ビームエネルギーを用いた直接挿入技法によって、シマヅ製ＱＰ−５０００質量分析装置で得た。エレクトロスプレー（ＥＳ）質量スペクトルはＶＧ  Ａｕｔｏｓｐｅｃ分光計で得た。高解像度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを内部標準として用いて、ｍｉｃｒｏｍａｓｓＱＴｏｆ２分光計で決定した。ｍ／ｚ値は、そのピーク強度をパーセントとして括弧内に記載した。旋光性は、Ｊａｓｃｏ旋光計を用いて１０ｍｍの経路長で測定した。プロトンおよび炭素核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ３００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ５００ＭＨｚ分光計に指定されるようにして得た。スペクトルは指定された重水素化溶媒中で記録し、残留の非重水素化溶媒のシグナルを基準とした。ｐｐｍでの化学シフト（δ）は、内部標準に対して測定した。試料が（Ｅ）および（Ｚ）異性体を示した場合は、化学シフトを（／）で分ける。一般に、２つの型はフラッシュクロマトグラフィーによって分離することができなかった。多重線（ｍ）シグナルは、ピークの中心から報告した。プロトンおよび炭素の割当は、二次元スペクトルの解釈によって決定した（ＣＯＳＹ、ｇＨＳＱＣおよびｇＨＭＢＣ）。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、厚さ０．２ｍｍの事前にコーティングされたアルミニウム板のＭｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254で実施した。すべてのカラムクロマトグラフィーは、「フラッシュ」条件下で、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行った。クロマトグラフィーの溶媒混合物は体積で測定した。有機溶媒抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下で除去した。標準技術に基づいて、溶媒を精製して乾燥させた。120すべての化合物は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＴＬＣ分析に基づいて、９５％を超える純度であると判定された。出発物質および試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐｔｙ  ＬｔｄまたはＡｕｓｐｅｐ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄから購入し、受け取ったままの状態で使用した。用いたグラブス第一世代触媒は、具体的にはベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフェン）ジクロロルテニウムであった。
【０３７８】
すべての化合物のプロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、以下に例示した番号方式を用いて割り当てた。環状ペプトイドは、ＩＵＰＡＣの「超原子」習慣を用いて命名し、ここでは芳香環は大環状分子中のすべての他の原子と同等にみなされ、それと同様に連番で番号付けした。121
【０３７９】
【化２３５】
0005221146.tif 000240
【０３８０】
一般合成手順
Ｎ−ＢｏｃおよびＰｍｃ脱保護（手順Ａ）
Ｎ−ＢｏｃまたはＰｍｃ保護したアミンを、３時間、１：１ＤＣＭ／ＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液中、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を最小限の体積のメタノールに再懸濁させた。その後、溶液を過剰の１ＭのＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルを加えることによるＤＣＭおよび／またはＭｅＯＨからの沈殿によって、粗生成物を精製した。
【０３８１】
ペプチドカップリング（手順Ｂ）
ＤＭＦまたはＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の酸（１当量）の溶液に、室温で、ＨＯＢｔ（１．１当量）、ＥＤＣＩ（１当量）およびアミン（１．２当量）を加えた。アミンが塩酸塩である場合、ＤＩＰＥＡ（１当量）も加えた。混合物を１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、必要な場合はカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。
【０３８２】
Ｎ−Ｆｍｏｃ脱保護（手順Ｃ）
Ｆｍｏｃ保護したアミンを、１％ピペリジン／アセトニトリル（１０ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、遊離アミンが得られた。
【０３８３】
オレフィンメタセシスによる大環状化（手順Ｄ）
ＤＣＭ（０．００４Ｍまで）中の前駆体トリペプチド（１当量）の溶液に、グラブス第一世代触媒（１５ｍｏｌ％）を加え、生じた溶液を４８時間加熱還流した後、溶媒を蒸発除去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって単離して、対応する大環状分子を得た。
【０３８４】
実験
エチル（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−アリルオキシフェニル）プロピオネート（１５）
【化２３６】
0005221146.tif 000241
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート一水和物１３（２．６９ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）および無水Ｋ2ＣＯ3（２．７５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化アリル（２．４２ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を窒素下で１６時間攪拌した後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題化合物（２．９１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。122 [α]D25 +23.1 (c. 0.1, EtOH). Mp 69-70℃ (文献値 69.5℃)122 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.06 (m, 1H, H2''); 5.31 (m, 2H, H3''); 4.81 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H, H2); 4.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''); 4.16 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 2H, OCH2CH3); 3.04 (m, 2H, H3); 1.98 (s, 3H, NCOCH3); 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H, OCH2CH3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 292 (100%) [MH+]. HRMS: C16H22NO4の計算値: 292.1549, 実測値: 292.1559.
【０３８５】
（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−アリルオキシフェニル）プロパン酸（１６）
【化２３７】
0005221146.tif 000242
ＴＨＦ／水、（３：１、８０ｍＬ）中の１５（２．９０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８３８ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを蒸発除去した。未反応の出発物質を除去するために水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。水相を１０％ＨＣｌで酸性化し、生じた沈殿物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（２．６２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１００％）を白色の針として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。122 Mp 170-172℃ (文献値 200℃)122 1H NMR (D6 アセトン, 300 MHz): δ 7.09 (s, 1H, NH); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.94 (m, 1H, H2''); 5.27 (dd J = 1.3 Hz, 17.3 Hz, 1H, H3a''); 5.10 (dd J = 1.3, 10.5 Hz, 1H, H3b'' ); 4.52 (m, 1H, H2); 4.41 (d J = 5.5 Hz, 2H, H1''); 2.98 (dd, J = 5.7, 14.1 Hz, 2H, H3a); 2.79 (dd, J = 8.1, 14.1 Hz, 2H, H3b); 1.75 (s, 3H, NCOCH3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 264 (100%) [MH+]. HRMS: C14H18NO4の計算値: 264.1236, 実測値: 264.1246.
【０３８６】
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテノエート塩酸塩（１８）
【化２３８】
0005221146.tif 000243
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンタン酸１７（２００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、塩化チオニル（１ｍＬ）を滴下した。生じた溶液を１６時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生成物をエーテルで結晶化した。エーテルを蒸発除去して、表題化合物（２８７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。82 Mp 172-174℃ (文献値 174-176℃)82 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.74 (bs, 3H, NH3+); 5.88 (m, 1H, H4); 5.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H, H5a); 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H, H5b); 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 1H, H2); 3.81 (s, 3H, OCH3); 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H, H3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 130 (100%) [M+]. HRMS: C6H12NO2の計算値: 130.0868, 実測値: 130.0876.
【０３８７】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−アリル−３−アザ−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−４−オキソノナノエート（１９）
【化２３９】
0005221146.tif 000244
表題化合物は、１８（１８６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド−２−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）ヘキサン酸（６３３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１９（７３３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、９４％）をクリーム色の固体として得た。融点１１７〜１２０℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH3'' およびArH6''); 7.31 (dd, J = 9.0, 7.2, 1.2 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.07 (m, 2H, H3'); 4.65 (m, 2H, H2およびNH); 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 2H, OCH2-H9''); 4.21 (m, 2H, H5およびH9''); 3.71 (s, 3H, OCH3); 3.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H, H9); 2.52 (m, 2H, H1'); 1.85 (m, 2H, H8); 1.66 (m, 2H, H7); 1.39 (m 2H, H7); 1.43 (s, 9H, C(CH3)3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 579.9 (80%) [MH+], 479.9 (100%) [MH+ (脱Boc)]. HRMS: C32H42N3O7の計算値: 580.3023, 実測値: 580.3041.
【０３８８】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−アリル−５−アミノ−３−アザ−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）−４−オキソノナノエート（２０）
【化２４０】
0005221146.tif 000245
表題化合物は、１９（７１５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｆｍｏｃ脱保護手順（手順Ｃ）を用いて合成して、２０（４３６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌｅ、９９％）をクリーム色の油として得、これは文献と一致している。78 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 5.70 (m, 1H, H2'); 5.13 (m, 2H, H3'); 4.80 (bs, 1H, NH); 4.64 (m, 1H, H2); 3.74 (s, 3H, OCH3); 3.38 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H, H5); 3.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H, H9); 2.57 (m, 2H, H1'); 1.61 (m, 8H, H6, H7, H8およびNH2); 1.44 (s, 9H, C(CH3)3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 358.5 (70%) [MH+], 258.4 (100%) [MH+ (脱Boc)]. HRMS: C17H32N3O5の計算値: 358.2342, 実測値: 358.2334.
【０３８９】
メチル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド］ブチル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（２１）
【化２４１】
0005221146.tif 000246
表題化合物は、２０（４４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１６（２７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、２１（４２４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、６９％）を白色固体として得た。融点１４９〜１５０℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.04 (m, 1H, H2''''); 5.67 (m, 1H, H2'); 5.41 (dd, J = 1.3, 17.3 Hz, 1H, H3a''''); 5.28 (dd, J = 1.3, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H, H2); 4.60 (m, 1H, H8); 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H, H1''''); 4.42 (dd, J = 7.6, 13.1 Hz, 1H, H5); 3.71 (s, 3H, OCH3); 2.97 (m, 4H, H4''およびArCH2); 2.52 (m, 2H, H1'); 1.97 (s, 3H, H11); 1.44 (s, 9H, C(CH3)3); 1.34 (m, 6H, H1'', H2''およびH3''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 603.4 (40%) [MH+], 503.4 (100%) [MH+ (脱Boc)]. HRMS: C31H47N4O8の計算値: 603.3394, 実測値: 603.3389.
【０３９０】
（７Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド］ブチル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン（２２）
【化２４２】
0005221146.tif 000247
表題化合物は、２１（２７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、一般的なオレフィンメタセシス手順（手順Ｄ）を用いて調製して、２２（１９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、７５％）を茶色固体として得た。融点１７８〜１８０℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.08 (m, 2H, NH); 7.07 (m, 2H, ArH); 6.71 (m, 2H, ArH); 5.63 (m, 2H, H4およびH5); 4.48 (m, 4H, H7, H13およびH3); 4.13 (m, 2H, NHおよびH10); 3.60 (m, 3H, OCH3); 2.79 (bs, 4H, H4'およびH14); 2.38 (m, 2H, H6); 1.80 (m, 3H, NCOCH3); 1.10 (m, 6H, H1', H2'およびH3'); 1.26 (s, 9H, C(CH3)3).. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 575.3 (20%) [MH+], 475.3 (100%) [MH+ (脱Boc)]. HRMS: C29H43N4O8の計算値: 575.3081, 実測値: 575.3091.
【０３９１】
（７Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−１０−（４−アミノブチル）−８，１１−ジアザ−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン塩酸塩（１２）
【化２４３】
0005221146.tif 000248
表題化合物は、２２（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１２（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、４９％）が吸湿性の高い黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.10 (m, 3H, ArHおよびNH); 6.85 (bs, 1H, NH); 6.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH); 5.75 (m, 2H, H4およびH5); 4.39 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.68 (s, 3H, OCH3); 2.85 (m, 4H, H6およびH4'); 2.52 (m, 2H, H14); 1.93 (s, 3H, NCOCH3); 1.50 (m, 6H, H1', H2'およびH3'). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.5, C9; 173.1, 7-CO; 173.0, 13-NCO; 172.6, C12; 157.7, 1-ArC1; 132.4, 1-ArCH2および1-ArCH6; 131.1, C4; 129.6, C5; 129.3, 1-ArC4; 116.8, 1-ArCH3および1-ArCH5; 70.0, C3; 57.9, C13; 54.9, C10; 53.5, C4'; 53.0, OCH3; 40.7, C7; 38.2, C14; 32.1, C1'; 31.7, C6; 28.0, C3'; 23.5, NCOCH3; 22.6, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 475.3 (100%) [M+]. HRMS: C24H35N4O6の計算値: 475.2557, 実測値: 475.2534.
【０３９２】
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−３−アザ−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−４−オキソノナノエート（２３）
【化２４４】
0005221146.tif 000249
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１８（４３０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド−２−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシ）カルボキサミドヘキサン酸（１．２２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、その後、有機層をブライン（２×２５ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１．３１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、８７％）をクリーム色の有色固体として得た。融点１２３〜１２６℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.31 (ddd, J = 9.0, 7.2, 1.2 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.46 (bs, 1H, NH); 5.64 (m, 1H, H2'); 5.44 (s, 1H, NH); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.65 (m, 1H, H2); 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H, OCH2-H9''); 4.22 (m, 1H, H5); 4.17 (bs, 1H, H9''); 3.74 (s, 3H, OCH3); 3.11 (m, 2H, H9); 2.55 (m, 2H, H1'); 1.85 (m, 2H, H7); 1.65 (m, 2H, H6); 1.50 (m 2H, H8); 1.44 (s, 9H, C(CH3)3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 580.5 (10%) [MH+], 130.5 (100%) [MH+ (脱アリルｇｌｙ)]. HRMS: C32H42N3O7の計算値: 580.3023, 実測値: 580.3025.
【０３９３】
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−５−アミノ−３−アザ−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）−４−オキソノナノエート（２４）
【化２４５】
0005221146.tif 000250
表題化合物は、２３（１．２７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｆｍｏｃ脱保護手順（手順Ｃ）を用いて合成して、２４（７７８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌｅ、１００％）をクリーム色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 5.69 (m, 1H, H2'); 5.11 (m, 2H, H3'); 4.76 (bs, 1H, NH); 4.67 (m, 1H, H2); 3.75 (s, 3H, OCH3); 3.39 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H, H5); 3.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H, H9); 2.54 (m, 2H, H1'); 1.52 (m, 8H, H6, H7, H8およびNH2); 1.44 (s, 9H, C(CH3)3). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 174.8, C4; 172.1, C1; 156.0, NCO2; 132.2, C2'; 118.9, C3'; 78.9, C(CH3)3; 54.8, C5; 52.2, C2; 51.1, OCH3; 40.0, C9; 36.4, C1'; 34.4, C6; 29.7, C8; 28.3, C(CH3)3; 22.6, C7. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 358.5 (85%) [MH+], 258.4 (100%) [MH+ (脱Boc)]. HRMS: C17H32N3O5の計算値: 358.2342, 実測値: 358.2339.
【０３９４】
メチル（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド］ブチル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（２５）
【化２４６】
0005221146.tif 000251
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２４（７８２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および１６（５７６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（４２０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（２×２５ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた後、蒸発によって濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（６６４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５０％）を、２つのエピマーの１：１混合物として、白色固体として得た。融点１１２〜１１４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.09 (m, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H, NH); 6.82 (m, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.55 (bs, 1H, NH); 6.03 (m, 1H, H1''''); 5.68 (m, 1H, H2'); 5.25 (m, 4H, H3'および H3''''); 4.96 (bs, 1H, H2); 4.86 (bs, 1H, H8); 4.67 (m, 2H, H2''''); 4.48 (dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H, H5); 3.74/3.71 (s, 3H, OCH3); 3.04 (m, 4H, H4''およびArCH2); 2.51 (m, 2H, H1'); 1.98/1.96 (s, 3H, H11); 1.79 (s, 2H, H2''); 1.60 (s, 2H, H1''); 1.43 (s, 9H, C(CH3)3); 1.28 (s, 2H, H3''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 603.4 (35%) [MH+], 503.4 (100%) [MH+ (脱Boc)]. HRMS: C31H47N4O8の計算値: 603.3394, 実測値: 603.3397.
【０３９５】
（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド］ブチル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン（２６）
【化２４７】
0005221146.tif 000252
表題化合物は、２５（３１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なオレフィンメタセシス手順（手順Ｄ）を用いて調製して、２６がエピマーおよびＥ／Ｚ異性体の混合物として（２２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、７６％）、茶色固体として得られた。融点１９６〜２０１℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.54 (m, 2H, NH); 7.34 (bs, 1H, NH); 7.06 (m, 2H, ArH); 6.81/6.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH); 5.66 (d, J = 16.4 Hz, 1H, H4-trans); 5.55 (m, 1H, H5); 4.90 (m, 2H, H7およびH13); 4.64 (m, 3H, H2およびH10); 3.80/3.77 (s, 3H, OCH3); 3.10 (m, 4H, H6およびH4'); 2.70 (m, 2H, H14); 2.10 (s, 3H, NCOCH3); 1.51 (m, 6H, H1', H2'およびH3'); 1.44/1.40 (s, 9H, C(CH3)3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 575.3 (25%) [MH+], 475.3 (40%) [MH+ (脱Boc)]. HRMS: C29H43N4O8の計算値: 575.3081, 実測値: 575.3092.
【０３９６】
（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−１０−（４−アミノブチル）−８，１１−ジアザ−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン塩酸塩（２７）
【化２４８】
0005221146.tif 000253
表題化合物は、２６（２２０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、２７がエピマーおよびＥ／Ｚ異性体の混合物として（１５２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、７９％）、吸湿性の高い黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 6.98/6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH); 6.74/6.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH); 5.57 (d, J = 16.0 Hz, 2H, H4-trans); 5.39 (m, 1H, H5); 4.53 (m, 4H, H7, H13およびH2); 4.21 (m, 1H, H10); 3.93 (bs, 1H, NH); 3.63/3.60 (s, 3H, OCH3); 2.76 (m, 6H, H6, H4'およびH14); 1.99/1.89 (s, 3H, NCOCH3); 1.64 (m, 2H, H2'); 1.51 (bs, 2H, H3'); 1.22 (m, 2H, H1'). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 174.5, C9; 173.3, 7-CO; 173.1, 13-NCO; 172.5, C12; 157.7, 1-ArC1; 131.4, 1-ArCH2および1-ArCH6; 131.1, C4; 129.5, C5; 129.1, 1-ArC4; 116.4, 1-ArCH3および1-ArCH5; 66.9, C3; 57.7, C13; 53.9, C10; 53.1, C4'; 53.0, OCH3; 40.5, C7; 38.1, C14; 32.0, C1'; 31.8, C6; 28.0, C3'; 23.5, NCOCH3; 22.5, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 475.4 (100%) [M+]. HRMS: C24H35N4O6の計算値: 475.2557, 実測値: 475.2581.
【０３９７】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−アリル−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］−４−オキソオクタノエート（２８）
【化２４９】
0005221146.tif 000254
表題化合物は、１８（２８７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］ペンタン酸（９６１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、２８（１．０１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、９０％）を茶色固体として得た。融点９６〜１００℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.35 (bs, 1H, NH); 7.33 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.35 (s, 2H, NH); 6.26 (bs, 2H, NH); 5.62 (m, 1H, H2'); 5.03 (d, J = 18.0 Hz, 1H, H3a'); 4.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H, H3b'); 4.53 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H, H2); 4.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H, OCH2-H9''); 4.10 (m, 2H, H5およびH9''); 3.63 (s, 3H, OCH3); 3.23 (m, 2H, H8); 2.57 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.49 (m, 4H, H1'およびH4'''); 2.06 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.88 (m, 2H, H7); 1.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H3'''); 1.61 (m, 2H, H6); 1.24 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 774 (100%) [MH+]. HRMS: C41H52N5O8Sの計算値: 774.3537, 実測値: 774.3559.
【０３９８】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−アリル−５−アミノ−３−アザ−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］−４−オキソオクタノエート（２９）
【化２５０】
0005221146.tif 000255
表題化合物は、２８（７１７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｆｍｏｃ脱保護手順（手順Ｃ）を用いて合成して、２９（４０７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８０％）をクリーム色の油として得、これは文献と一致している。80 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.36 (bs, 3H, NH); 5.68 (m, 1H, H2'); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.52 (dd, J = 6.9, 12.9 Hz, 1H, H2); 3.71 (s, 3H, OCH3); 3.42 (m 1H, H5); 3.19 (dd, J = 6.9, 11.1 Hz, 2H, H8); 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H4''); 2.56 (s, 3H, 7''-CH3); 2.54 (s, 3H, 5''-CH3); 2.49 (m, 2H, H1'); 2.10 (s, 3H, 8''-CH3); 1.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H2''); 1.74 (m, 2H, H7); 1.58 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 552 (100%) [MH+]. HRMS: C26H42N5O6Sの計算値: 552.2856, 実測値: 552.2839.
【０３９９】
メチル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（３０）
【化２５１】
0005221146.tif 000256
表題化合物は、２９（３８７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および１６（１５３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、３０（３３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、７３％）を薄茶色固体として得た。融点１７２〜１７６℃。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.36 (bs, 2H, NH); 6.18 (bs, 1H, NH); 5.98 (m, 1H, H2'''''); 5.69 (m, 1H, H2'); 5.36 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a'''''); 5.24 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b'''''); 5.08 (d, J = 15.6 Hz, 1H, H3a'); 5.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H3b'); 4.48 (m, 2H, H2およびH5); 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H, H1'''''); 4.29 (m, 1H, H8); 3.69 (s, 3H, OCH3); 3.05 (m, 2H, H3''); 2.99 (m, 2H, ArCH2); 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H4'''); 2.59 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.57 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.54 (m, 2H, H1'); 2.09 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.93 (s, 3H, H11); 1.80 (t, J 6.6 Hz, 2H, H3'''); 1.51 (m, 4H, H1''およびH2''); 1.30 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 797 (100%) [MH+]. HRMS: C40H57N6O9Sの計算値: 797.3908, 実測値: 797.3913.
【０４００】
（７Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（３［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン（３１）
【化２５２】
0005221146.tif 000257
表題化合物は、３０（１０４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、一般的なオレフィンメタセシス手順（手順Ｄ）を用いて調製して、３１（１０３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１００％）を灰色固体として得た。融点１７２〜１７５℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.04 (m, 2H, ArH); 6.72 (m, 2H, ArH); 6.37 (bs, 1H, NH); 5.45 (m, H4およびH5); 4.79 (m, 2H, H3); 4.57 (m, 3H, H7, H10およびH13); 3.63 (s, 3H, OCH3); 2.97 (m, 4H, H3'およびH6); 2.54 (m, 10H, H14, 7''-CH3, 5''-CH3およびH4''); 2.06 (s, 3H, 8''-CH3); 1.90 (s, 3H, NCOCH3); 1.76 (m, 2H, H1'); 1.48 (m, 2H, H3''); 1.27 (s, 6H, 2 x 2''-CH3). 質量スペクトル (ES, -ve) m/z 767 (100%) [MH+]. HRMS: C38H53N6O9Sの計算値: 769.3595, 実測値: 769.3558.
【０４０１】
（７Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（３−［グアニジノ］プロピル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン（３２）
【化２５３】
0005221146.tif 000258
表題化合物は、３１（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、３２（３８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。融点２１８〜２２４℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.10 (m, 2H, ArH); 6.79 (m, 2H, ArH); 5.70 (m, 1H, H5); 5.51 (m, 1H, H4); 4.44 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.69 (m, 3H, OCH3); 3.10 (m, 2H, H3'); 2.94 (m, 2H, H14); 2.49 (m, 2H, H6); 1.94 (s, 3H, NCOCH3); 1.71 (m, 2H, H1'); 1.33 (m, 2H, H2'). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.6, COOCH3; 173.5, C11; 173.1, C9; 172.4, NCOCH3; 158.4, CN3; 157.4, 1-ArC4; 131.5, C4; 129.5, C5; 129.1, 1-ArCH2および1-ArCH6; 129.0, 1-ArC1; 116.5, 1-ArCH3および1-ArCH5; 66.9, C3; 57.5, C7; 56.2, C10; 54.3, C10; 53.6, C3'; 52.5, OCH3; 42.1, C6; 38.7, C14; 35.3, NCOCH3; 26.6, C1'; 22.7, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503 (100%) [M+]. HRMS: C24H35N6O6の計算値: 503.2618, 実測値: 503.2626.
【０４０２】
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］−４−オキソオクタノエート（３３）
【化２５４】
0005221146.tif 000259
表題化合物は、１８（２８７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］ペンタン酸（９６１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、３３（９３６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、８３％）を茶色固体として得た。融点９０〜９４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.39 (bs, 1H, NH) 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.34 (bs, 1H, NH); 6.12 (d, J = 7.5 Hz 1H, NH); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.03 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'); 4.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3b'); 4.54 (m, 1H, H2); 4.36 (m, 1H, H5); 4.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H, OCH2-H9''); 4.11 (m, 1H, H9''); 3.65 (s, 3H, OCH3); 3.25 (m, 2H, H8 ); 2.58 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.55 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.48 (m, 4H, H1'およびH4'''); 2.07 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.93 (m, 2H, H6); 1.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H, H3'''); 1.60 (m, 2H, H7); 1.26 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 774 (20%) [MH+], 130 (100%) [アリルGly]. HRMS: C41H52N5O8Sの計算値: 774.3537, 実測値: 774.3517.
【０４０３】
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−５−アミノ−３−アザ−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］−４−オキソオクタノエート（３４）
【化２５５】
0005221146.tif 000260
表題化合物は、３３（７４９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｆｍｏｃ脱保護手順（手順Ｃ）を用いて合成して、３４（２５９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４８％）をクリーム色の油として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。80 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.33 (bs, 3H, NH); 5.66 (m, 1H, H2'); 5.09 (m, 2H, H3'); 4.54 (m, 1H, H2); 3.73 (s, 3H, OCH3); 3.43 (m, 1H, H5); 3.20 (m, 2H, H8); 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H4''); 2.57 (s, 3H, 7''-CH3); 2.55 (s, 3H, 5''-CH3); 2.50 (m, 2H, H1'); 2.10 (s, 3H, 8''-CH3); 1.80 (m, 4H, H7およびH3''); 1.60 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 552 (100%) [MH+]. HRMS: C26H42N5O6Sの計算値: 552.2856, 実測値: 552.2856.
【０４０４】
メチル（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（３５）
【化２５６】
0005221146.tif 000261
表題化合物は、３４（２３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１６（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、３５（２０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７２％）を薄茶色固体として得た。融点９９〜１０４℃。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.69 (bs, 1H, NH); 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.74 (d, J = 8.4Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.41 (bs, 2H, NH); 6.01 (m, 1H, H2'''''); 5.70 (m, 1H, H2'); 5.37 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a'''''); 5.25 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b'''''); 5.07 (d, J = 15.3 Hz, 1H, H3a'); 5.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H3b'); 4.74 (m, 1H, H2); 4.64 (bs, 1H, H5); 4.56 (dd, J = 6.9, 13.5 Hz, 2H, H8); 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 2H, H1'''''); 3.68 (s, 3H, OCH3); 3.17 (d, J = 4.5 Hz, 2H, H3''); 2.95 (m, 2H, ArCH2); 2.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H, H4'''); 2.55 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.53 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.50 (m, 2H, H1'); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.88 (s, 3H, H11); 1.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H, H3'''); 1.72 (m, 2H, H7); 1.55 (m, 2H, H6); 1.29 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 797 (100%) [MH+]. HRMS: C40H57N6O9Sの計算値: 797.3908, 実測値: 797.3890.
【０４０５】
（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（３−［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン（３６）
【化２５７】
0005221146.tif 000262
表題化合物は、３５（１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、一般的なオレフィンメタセシス手順（手順Ｄ）を用いて調製して、３６（１１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９５％）を灰色固体として得た。融点２２４〜２２８℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.97 (m, 2H, ArH); 6.71 (m, 2H, ArH); 6.41 (bs, 1H, NH); 5.50 (m, H4およびH5); 4.57 (bs, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.67 (s, 3H, OCH3); 3.16 (m, 2H, H3'); 2.56 (m, 10H, H14, 7''-CH3, 5''-CH3およびH4''); 2.08 (s, 3H, 8''-CH3); 1.78 (s, 3H, NCOCH3); 1.52 (m, 2H, H1'); 1.35 (m, 2H, H3''); 1.30 (s, 6H, 2 x 2''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 769 (100%) [MH+]. HRMS: C38H53N6O9Sの計算値: 769.3595, 実測値: 769.3574.
【０４０６】
（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（３−［グアニジノ］プロピル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン塩酸塩（３７）
【化２５８】
0005221146.tif 000263
表題化合物は、３６（９１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、３７を白色固体として得た（３８ｍｇ、０．０７１、５９％）。融点２１８〜２２０℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.05 (m, 2H, ArH); 6.74 (m, 2H, ArH); 5.80 (m, 1H, H5); 5.55 (m, 1H, H4); 4.51 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.68 (m, 3H, OCH3); 3.18 (m, 2H, H3'); 2.84 (m, 2H, H14); 2.49 (m, 2H, H6); 1.99 (s, 3H, NCOCH3); 1.76 (m, 2H, H1'); 1.64 (m, 2H, H2'). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.5, COOCH3; 173.3, C11; 173.2, C9; 172.2, NCOCH3; 158.9, CN3; 157.8, 1-ArC4; 131.5, C4; 129.9, C5; 129.1, 1-ArCH2および1-ArCH6; 129.0, 1-ArC1; 116.2, 1-ArCH3および1-ArCH5; 66.8, C3; 57.6, C7; 56.0, C10; 54.1, C10; 53.6, C3'; 52.9, OCH3; 42.0, C6; 38.0, C14; 35.3, NCOCH3; 26.2, C1'; 22.6, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503 (100%) [M+]. HRMS: C24H35N6O6の計算値: 503.2618, 実測値: 503.2603.
【０４０７】
メチル（２Ｒ）−２−アミノ−４−ペンテノエート塩酸塩（３８）
【化２５９】
0005221146.tif 000264
メタノール（６ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−４−ペンテノン酸（２００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、塩化チオニル（１ｍＬ）を滴下した。生じた溶液を１６時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生成物をジエチルエーテルで結晶化した。ジエチルエーテルを蒸発除去して、表題化合物（２８７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。123融点１３５〜１４０℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.70 (bs, 3H, NH3+); 5.89 (m, 1H, H4); 5.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H5a); 5.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H, H5b); 4.31 (m, 1H, H2); 3.81 (s, 3H, OCH3); 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H, H3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 130 (100%) [M+]. HRMS: C6H12NO2の計算値: 130.0868, 実測値: 130.0870.
【０４０８】
メチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−アリル−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］−４−オキソオクタノエート（３９）
【化２６０】
0005221146.tif 000265
表題化合物は、３８（２８７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］ペンタン酸（９６１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、３９（１．０１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、９０％）を茶色固体として得た。融点９６〜９８℃。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H, NH); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.34 (s, 2H, NH); 6.12 (bs, 2H, NH); 5.64 (m, 1H, H2'); 5.03 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'); 4.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3b'); 4.53 (m, 1H, H2); 4.36 (dd, J = 8.5, 12.5 Hz, 1H, H5); 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H, 9''-CH2); 4.10 (m, 1H, H9''); 3.65 (s, 3H, OCH3); 3.28 (m, 2H, H8); 3.22 (bs, 1H, NH); 2.58 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.55 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.47 (m, 4H, H1'およびH4'''); 2.07 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.91 (m, 2H, H7); 1.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H, H3'''); 1.60 (m, 2H, H6); 1.25 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 774 (100%) [MH+]. HRMS: C41H52N5O8Sの計算値: 774.3537, 実測値: 774.3524.
【０４０９】
メチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−アリル−５−アミノ−３−アザ−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］−４−オキソオクタノエート（４０）
【化２６１】
0005221146.tif 000266
表題化合物は、３９（６９３ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｆｍｏｃ脱保護手順（手順Ｃ）を用いて合成して、４０（３８７ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌｅ、７８％）をクリーム色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.35 (bs, 3H, NH); 5.67 (m, 1H, H2'); 5.09 (d, J = 16.2 Hz, 1H, H3a'); 5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H, H3b'); 4.54 (m, 1H, H2); 3.72 (s, 3H, OCH3); 3.42 (m 1H, H5); 3.19 (d, J = 5.4 Hz, 2H, H8); 2.56 (s, 3H, 7''-CH3); 2.54 (s, 3H, 5''-CH3); 2.51 (m, 2H, H1'); 2.10 (s, 3H, 8''-CH3); 2.05 (bs, 2H, H7); 1.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H, H2''); 1.57 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 552.1 (40%) [MH+], 243.0 (100%) [MH+ 脱アリルグリ]. HRMS: C26H42N5O6Sの計算値: 552.2856, 実測値: 552.2829.
【０４１０】
メチル（２Ｒ，５Ｒ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（４１）
【化２６２】
0005221146.tif 000267
表題化合物は、４０（３８７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）および１６（１５３ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、４１（２９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、６４％）を薄茶色固体として得た。融点２１７〜２２０℃。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.22 (bs, 1H, NH); 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.88 (bs, 1H, NH); 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H, NH); 6.17 (bs, 1H, NH); 6.01 (m, 1H, H2'''''); 5.69 (m, 1H, H2'); 5.38 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'''''); 5.26 (d, J = 10 Hz, 1H, H3b'''''); 5.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'); 5.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b'); 4.56 (m, 1H, H2); 4.99 (m, 3H, H5およびH1'''''); 4.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H8); 3.71 (s, 3H, OCH3); 3.15 (bs, 2H, H3''); 3.00 (m, 2H, ArCH2); 2.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H, H4'''); 2.59 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.57 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.51 (m, 2H, H1'); 2.11 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.97 (s, 3H, H11); 1.80 (t, J 6.5 Hz, 2H, H3'''); 1.58 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.30 (s, 4H, H1''およびH2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 797.4 (100%) [MH+]. HRMS: C40H57N6O9Sの計算値: 797.3908, 実測値: 797.3915.
【０４１１】
（７Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（３−イミノ［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン（４２）
【化２６３】
0005221146.tif 000268
表題化合物は、４１（１７０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）から、一般的なオレフィンメタセシス手順（手順Ｄ）を用いて調製して、４２（１６０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、９９％）を灰色固体として得た。融点２０５〜２０７℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.05 (m, 2H, NH); 7.02 (m, 2H, ArH); 6.72 (m, 2H, ArH); 6.48 (bs, 1H, NH); 5.75 (m, 2H, NH); 5.42 (m, H4およびH5); 4.62 (bs, 2H, H3); 4.30 (m, 3H, H7, H10およびH13); 3.66 (s, 3H, OCH3); 2.90 (m, 4H, H3'およびH14); 2.60 (m, 6H, 5''-CH3および7''-CH3); 2.55 (m, 2H, H4''); 2.00 (s, 3H, 8''-CH3); 1.75 (s, 3H, NCOCH3); 1.55 (m, 2H, H1'); 1.34 (bs, 2H, H3''); 1.27 (s, 6H, 2 x 2''-CH3). 質量スペクトル (ES, -ve) m/z 769.5 (85%) [M+]. HRMS: C38H53N6O9Sの計算値: 769.3595, 実測値: 769.3631.
【０４１２】
（７Ｒ，１０Ｒ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（３−［グアニジノ］プロピル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン塩酸塩（４３）
【化２６４】
0005221146.tif 000269
表題化合物は、４２（１０８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、４３（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。融点１７０〜１７６℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.08 (m, 2H, ArH); 6.76 (m, 2H, ArH); 5.90 (m, 1H, H5); 5.54 (m, 1H, H4); 4.45 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.69 (m, 3H, OCH3); 3.07 (m, 2H, H3'); 2.92 (m, 2H, H14); 2.49 (m, 2H, H6); 1.94 (s, 3H, NCOCH3); 1.65 (m, 2H, H1'); 1.33 (m, 2H, H2'). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.8, COOCH3; 173.5, C11; 173.2, C9; 172.6, NCOCH3; 158.4, CN3; 157.2, 1-ArC4; 131.4, C4; 130.6, C5; 129.7, 1-ArCH2および1-ArCH6; 129.3, 1-ArC1; 115.9, 1-ArCH3および1-ArCH5; 67.3, C3; 57.2, C7; 54.0, C10; 53.7, C13; 53.2, C3'; 52.9, OCH3; 42.0, C6; 37.9, C14; 35.2, NCOCH3; 26.1, C1'; 22.6, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503 (35%) [M+]. HRMS: C24H35N6O6の計算値: 503.2618, 実測値: 503.2644.
【０４１３】
メチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−アリル−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］−４−オキソオクタノエート（４４）
【化２６５】
0005221146.tif 000270
表題化合物は、３８（２８７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］ペンタン酸（９６１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、４４（１．００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、８９％）を茶色の泡沫として得た。融点９０〜９２℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); 6.34 (s, 1H, NH); 6.20 (bs, 1H, NH); 5.61 (m, 1H, H2'); 5.02 (d, J = 18.1 Hz, 1H, H3a'); 4.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b'); 4.53 (dd, J = 7.6, 13.1 Hz, 1H, H2); 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H, H5および9''-CH2); 4.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H9''); 3.63 (s, 3H, OCH3); 3.23 (bs, 2H, H8 ); 2.57 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.47 (m, 4H, H1'およびH4'''); 2.07 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.88 (m, 2H, H6); 1.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H, H3'''); 1.60 (m, 2H, H7); 1.23 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 774 (12%) [MH+], 130 (100%) [アリルGly]. HRMS: C41H52N5O8Sの計算値: 774.3537, 実測値: 774.3536.
【０４１４】
メチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−アリル−５−アミノ−３−アザ−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］−４−オキソオクタノエート（４５）
【化２６６】
0005221146.tif 000271
表題化合物は、４４（７８８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｆｍｏｃ脱保護手順（手順Ｃ）を用いて合成して、４５（５５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌｅ、９９％）をクリーム色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.33 (bs, 3H, NH); 5.69 (m, 1H, H2'); 5.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H, H3a'); 5.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H, H3b'); 4.53 (dd, J = 7.2, 12.9 Hz, 1H, H2); 3.71 (s, 3H, OCH3); 3.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H5); 3.19 (m, 2H, H8); 2.57 (m, 2H, H1'); 2.57 (s, 3H, 7''-CH3); 2.55 (s, 3H, 5''-CH3); 2.10 (s, 3H, 8''-CH3); 1.80 (m, 4H, H7およびH3''); 1.58 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 552.1 (50%) [MH+], 162.7 (100%). HRMS: C26H42N5O6Sの計算値: 552.2856, 実測値: 552.2834.
【０４１５】
メチル（２Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（４６）
【化２６７】
0005221146.tif 000272
表題化合物は、４５（５１３ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）および１６（２０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、４６（４９６ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、８０％）を薄茶色固体として得た。融点９８〜１０２℃。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H, NH); 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H, NH); 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.99 (bs, 1H, NH); 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.38 (bs, 2H, NH); 6.20 (bs, 1H, NH); 6.02 (m, 1H, H2'''''); 5.69 (m, 1H, H2'); 5.38 (dd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H, H3a'''''); 5.25 (dd, J = 1.0, 11.0 Hz, 1H, H3b'''''); 5.09 (d, J = 17.5 Hz, 1H, H3a'); 5.06 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b'); 4.66 (m, 1H, H2); 4.55 (m, 2H, H5およびH8); 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H, H1'''''); 3.67 (s, 3H, OCH3); 3.20 (d, J = 4.5 Hz, 2H, H3''); 2.97 (m, 2H, ArCH2); 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H, H4'''); 2.57 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.55 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.53 (m, 2H, H1'); 2.09 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.88 (s, 3H, H11); 1.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H, H3'''); 1.74 (m, 2H, H7); 1.57 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 819 (100%) [MNa+]. HRMS: C40H57N6O9Sの計算値: 797.3908, 実測値: 797.3873.
【０４１６】
（７Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（３−イミノ［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン（４７）
【化２６８】
0005221146.tif 000273
表題化合物は、４６（２６２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）から、一般的なオレフィンメタセシス手順（手順Ｄ）を用いて調製して、４７（２１７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、８６％）を灰色固体として得た。融点１７４〜１７６℃。1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 8.10 (m, 2H, NH); 7.06 (m, 2H, ArH); 6.73 (m, 2H, ArH); 6.44 (bs, 1H, NH); 5.70 (m, 2H, NH); 5.40 (m, H4およびH5); 4.62 (bs, 2H, H3); 4.28 (m, 3H, H7, H10およびH13); 3.55 (s, 3H, OCH3); 3.00 (m, 2H, H3'); 2.80 (m, 2H, H14); 2.44 (m, 6H, 5''-CH3および7'''-CH3); 2.55 (m, 2H, H4''); 2.00 (s, 3H, 8''-CH3); 1.73 (s, 3H, NCOCH3); 1.51 (m, 2H, H1'); 1.35 (bs, 2H, H3''); 1.23 (s, 6H, 2 x 2''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 767 (65%) [MH+]. HRMS: C38H53N6O9Sの計算値: 769.3595, 実測値: 769.3630.
【０４１７】
（７Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（３−［グアニジノ］プロピル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン塩酸塩（４８）
【化２６９】
0005221146.tif 000274
表題化合物は、４７（１２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、４８を白色固体として得た（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８６％）。融点１３４〜１３８℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.10 (m, 2H, ArH); 6.78 (m, 2H, ArH); 5.85 (m, 1H, H5); 5.46 (m, 1H, H4); 4.43 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.69 (m, 3H, OCH3); 3.30 (m, 2H, H3'); 2.95 (m, 2H, H14); 2.53 (m, 2H, H6); 1.94 (s, 3H, NCOCH3); 1.80 (m, 2H, H1'); 1.62 (m, 2H, H2'). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 174.0, COOCH3; 173.6, C11; 173.3, C9; 173.0, NCOCH3; 158.4, CN3; 157.2, 1-ArC4; 131.3, C4; 130.6, C5; 129.7, 1-ArCH2および1-ArCH6; 129.5, 1-ArC1; 115.8, 1-ArCH3および1-ArCH5; 67.7, C3; 57.8, C7; 54.9, C10; 54.0, C10; 53.2, C3'; 52.9, OCH3; 42.0, C6; 37.7, C14; 33.2, NCOCH3; 26.5, C1'; 22.3, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503.4 (100%) [M+]. HRMS: C24H35N6O6の計算値: 503.2618, 実測値: 503.2666.
【０４１８】
メチル（２Ｒ）−２−アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパノエート塩酸塩（５０）
【化２７０】
0005221146.tif 000275
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸４９（１．０７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（２ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を１６時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去して、表題化合物（１．３６ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。124 [α]D23 -27.7 (c. 0.1, EtOH). (文献値 [α]D24 -27.1 (c. 2.0, MeOH)124 Mp 176℃ (文献値 134-136℃)124 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 1H, H2), 3.83 (s, 3H, OCH3); 3.22 (dd, J = 6.0, 14.4 Hz, 1H, 3Ha); 3.12 (dd, J = 6.9, 14.7 Hz, 1H, 3Hb). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 196 (100%) [M+]. HRMS: C10H14NO3の計算値: 196.0974, 実測値: 196.0985.
【０４１９】
メチル（２Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（５１）
【化２７１】
0005221146.tif 000276
水（３ｍＬ）中のＨＣｌ塩５０（１．０９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した後、５Ｍの酢酸ナトリウム溶液（３５ｍＬ）および少量の氷を加えた。無水酢酸（１０ｍＬ）を加え、生じた沈殿物を真空濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（１．０９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、７６％）を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。124 [α]D25 -27.2 (c. 0.1, EtOH) (文献値 [α]D25 -26.6 (c. 0.1, MeOH)124 Mp 132-133℃ (文献値 134-135.5℃)124 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 4.77 (m, 1H, H2); 3.71 (s, 3H, OCH3); 3.04 (dd, J = 5.7, 14.1 Hz, 1H, 3Ha); 2.95 (dd, J = 6.6, 14.1 Hz, 1H, 3Hb); 1.96 (s, 3H, NCOCH3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 238 (100%) [MH+]. HRMS: C12H16N1O4の計算値: 238.107933, 実測値: 238.108226.
【０４２０】
メチル（２Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−アリルオキシフェニル）プロパノエート（５２）
【化２７２】
0005221146.tif 000277
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５１（９８９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、および無水Ｋ2ＣＯ3（１．１５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化アリル（１．０１ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機を水（５×２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物（９８５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、８５％）を淡黄色固体として得た。[α]D25 -24.2 (c. 0.1, EtOH). Mp 90℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 6.01 (m, 1H, H2''); 5.37 (dd, J = 1.8, 17.4 Hz, 1H, H3a''); 5.25 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H, H3b''); 4.80 (m, 1H, H2); 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H, H1''); 3.68 (s, 3H, OCH3); 3.04 (m, 2H, H3); 1.99 (s, 3H, NCOCH3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 278 (100%) [MH+]. HRMS (EI): C15H19NO4の計算値: 277.131408, 実測値: 277.130309.
【０４２１】
（２Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−アリルオキシフェニル）プロパン酸（５３）
【化２７３】
0005221146.tif 000278
ＴＨＦ／水、３：１（１０ｍＬ）中の５２（９００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２７３ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを真空中で除去した。未反応の出発物質を除去するために水層をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。水相を１０％ＨＣｌで酸性化し、生じた沈殿物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ画分を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（７５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、８８％）を白色固体として得た。[α]D23 -23.2 (c. 0.1, EtOH). Mp 75℃. 1H NMR (D6 アセトン, 300 MHz): δ 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.06 (m, 1H, H2''); 5.40 (dd J = 1.5 Hz, 17.5 Hz, 1H, H3a''); 5.23 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b'' ); 4.67 (dd, J = 5.1, 8.1, 10.5 Hz 1H, H2); 4.53 (d, J = 5.1 Hz, 2H, H1''); 3.11 (dd, J = 5.4, 14.1 Hz, 1H, 3Ha); 2.93 (dd, J = 8.1, 14.1, 1H, 3Hb); 1.89 (s, 3H, NCOCH3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 264 (100%) [MH+]. HRMS: C14H18NO4の計算値: 264.123583, 実測値: 264.123770.
【０４２２】
メチル（２Ｓ，５Ｓ，８Ｒ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（５４）
【化２７４】
0005221146.tif 000279
表題化合物は、３４（６５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および５３（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、５４（６８３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、８７％）を薄茶色固体として得た。融点２００〜２０４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H, NH); 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''''およびArH5''''); 6.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 6.19 (bs, 2H, NH); 6.00 (m, 1H, H2'''''); 5.70 (m, 1H, H2'); 5.37 (dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H, H3a'''''); 5.26 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H, H3b'''''); 5.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H, H3a'); 5.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3b'); 4.49 (m, 5H, H2, H5, H8およびH1'''''); 3.70 (s, 3H, OCH3); 3.16 (m, 2H, H3''); 2.99 (m, 2H, ArCH2); 2.63(t, J = 6.3 Hz, 2H, H4'''); 2.59 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.57 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.54 (m, 2H, H1'); 2.11 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.96 (s, 3H, H11); 1.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H, H3'''); 1.72 (m, 2H, H7); 1.58 (m, 2H, H6); 1.30 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 797 (40%) [MH+], 106 (100%). HRMS: C40H57N6O9Sの計算値: 797.3908, 実測値: 797.3926.
【０４２３】
（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（３−［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン（５５）
【化２７５】
0005221146.tif 000280
表題化合物は、５４（３６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、一般的なオレフィンメタセシス手順（手順Ｄ）を用いて調製して、５５（３０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、８７％）を灰色固体として得た。融点１８６〜１９０℃。1H NMR (DMSO, 500 MHz): δ 8.17 (m, 3H, NH); 7.02 (m, 2H, ArH); 6.75 (m, 2H, ArH); 6.41 (bs, 1H, NH); 5.75 (m, 1H H5); 5.45 (m, 1H, H4); 4.42 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.69 (s, 3H, OCH3); 3.06 (m, 2H, H3'); 2.62 (m, 2H, H4''); 2.56 (m, 8H, H14, 7''-CH3,および5''-CH3); 2.08 (s, 3H, 8''-CH3); 1.85 (s, 3H, NCOCH3); 1.60 (m, 2H, H1'); 1.40 (m, 2H, H3''); 1.26 (s, 6H, 2 x 2''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 769 (40%) [MH+], 106 (100%). HRMS: C38H53N6O9Sの計算値: 769.3595, 実測値: 769.3600.
【０４２４】
（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（３−［アミノ｛イミノ｝メチルアミノ］プロピル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン（５６）
【化２７６】
0005221146.tif 000281
表題化合物は、５５（１２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、５６を吸湿性の高い固体として得た（２９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３４％）。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.19 (m, 3H, NH); 7.63 (bs, 1H, NH); 7.05 (m, 2H, ArH); 6.67 (m, 2H, ArH); 5.78 (m, 1H, H5); 5.25 (m, 1H, H4); 4.43 (m, 5H, H3, H7, H10およびH13); 3.58 (m, 3H, OCH3); 3.06 (m, 2H, H3'); 2.85 (m, 2H, H14); 2.51 (m, 2H, H6); 1.77 (s, 3H, NCOCH3); 1.65 (m, 2H, H1'); 1.37 (m, 2H, H2'). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 171.3, COOCH3; 171.6, C11; 171.3, C9; 169.4, NCOCH3; 156.8, CN3; 155.8, 1-ArC4; 130.2, C4; 128.8, C5; 128.2, 1-ArCH2および1-ArCH6; 127.9, 1-ArC1; 114.9, 1-ArCH3および1-ArCH5; 67.1, C3; 55.2, C7; 54.7, C10; 52.9, C10; 51.8, C3'; 51.6, OCH3; 42.0, C6; 36.9, C14; 33.9, NCOCH3; 29.0, C1'; 22.4, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503 (30%) [M+], 102 (100%). HRMS: C24H35N6O6の計算値: 503.2618, 実測値: 503.2638.
【０４２５】
メチル（２Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドプロパノエート（５８）
【化２７７】
0005221146.tif 000282
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸５７（５．２３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（２ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を４０時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生じた塩酸塩をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（９．４４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を攪拌しながら室温に到達させた。１６時間後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１．３２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１６％）を黄色の油として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。125 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.51 (bs, OH); 5.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 4.53 (m, 1H, H2), 3.71 (s, 3H, OCH3); 2.99 (m, 2H, H3); 1.42 (s, 9H, C(CH3)3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 196 (100%) [MH+ (脱Boc)]. HRMS: C16H22NO5の計算値: 296.1498, 実測値: 296.1503.
【０４２６】
メチル（２Ｓ）−３−（４−アリルオキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドプロパノエート（５９）
【化２７８】
0005221146.tif 000283
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５８（１．３０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2雰囲気下で、Ｋ2ＣＯ3（１．２１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を２０分間攪拌した後、臭化アリル（０．７６ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌した後、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（４×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（１．２１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、７６％）を透明な固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。126融点１４２〜１４４℃（文献１４５℃）1261H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.04 (m, 1H, H2''); 5.34 (m, 2H, H3''); 4.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 4.50 (m, 3H, H1''およびH2); 3.70 (s, 3H, OCH3); 3.02 (m, 2H, H3); 1.42 (s, 9H, C(CH3)3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 320 (100%) [MH+]. HRMS: C17H24N2O4の計算値: 320.1736, 実測値: 320.1714.
【０４２７】
メチル（２Ｓ）−２−（４−アリルオキシフェニル）−２−アミノプロパノエート塩酸塩（６０）
【化２７９】
0005221146.tif 000284
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５９（１．１０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下した。１６時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生じたトリフルオロ酢酸塩をメタノール（２ｍＬ）に再懸濁させ、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理した。溶液を５分間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、粗塩酸塩を得た。粗生成物を沈殿させることによって精製して（ＤＣＭ／ジエチルエーテル）、表題化合物（８８９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。融点２１６〜２２０℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.05 (m, 1H, H2''); 5.38 (dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H, H3a''); 5.24 (dd, J = 11.8, 1.3 Hz, 1H, H3b''); 4.54 (m, 2H, H1''); 4.26 (m, 1H, H2); 3.81 (s, 3H, OCH3); 3.14 (m, 2H, H3). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 170.3, C1; 159.6, ArC4'; 139.6, C2''; 131.4, ArCH2'およびArCH6'; 127.0, ArC1; 117.4, C3''; 116.2, ArCH3'およびArCH5'; 69.7, C1''; 55.3, C2; 53.6, OCH3; 36.6, C3. 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 236 (90%) [M+]. HRMS: C13H18NO3の計算値: 236.1287, 実測値: 236.1276.
【０４２８】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アリルオキシベンジル）−３−アザ−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルカルボキサミド）−４−オキソノナノエート（６１）
【化２８０】
0005221146.tif 000285
表題化合物は、６０（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド−２−［（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシ）カルボキサミド］ヘキサン酸（２９１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、６１（３１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、７５％）を淡黄色固体として得た。融点１１４〜１１６℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.97 (m, 1H, H2''); 5.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H, H3a''); 5.23 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b''); 4.81 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H2); 4.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H, H5); 4.36 (m, 3H, OCH2およびOCH2-H9'''); 4.19 (m, 2H, H1''); 3.68 (s, 3H, OCH3); 3.05 (m, 4H, H9およびArCH2); 1.73 (m, 2H, H6); 1.56 (m, 2H, H7); 1.42 (s, 9H C(CH3)3); 1.24 (m, 2H, H8). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 708.4 (100%) [MNa+]. HRMS: C39H48N3O8の計算値: 686.3439, 実測値: 686.3441.
【０４２９】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アリルオキシベンジル）−５−アミノ−３−アザ−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）−４−オキソノナノエート（６２）
【化２８１】
0005221146.tif 000286
表題化合物は、６１（１９８ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｆｍｏｃ脱保護手順（手順Ｃ）を用いて合成して、６２（１３１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌｅ、９７％）をクリーム色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.05 (m, 1H, H2''); 5.40 (dd, J = 1.7, 17.3 Hz, 1H, H3a''); 5.28 (dd, J = 1.7, 11.8 Hz, 1H, H3b''); 4.78 (m, 1H, H2); 4.66 (bs, 1H, NH); 4.50 (m, 2H, H1''); 3.71 (s, 3H, OCH3); 3.32 (dd, J = 4.2, 7.6 Hz, 1H, H5); 2.61 (m, 4H, ArCH2およびH8); 1.52 (m, 6H, H6, H7およびH8); 1.43 (s, 9H, C(CH3)3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 464.3 (100%) [MH+]. HRMS: C24H38N3O6の計算値: 464.2761, 実測値: 464.2749.
【０４３０】
メチル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−２，８−ジ（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド］ブチル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（６３）
【化２８２】
0005221146.tif 000287
表題化合物は、６２（２２０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および１６（１３２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、６３（１３０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、３７％）を白色固体として得た。融点１８５〜１８６℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H, NH); 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2''''およびArH6''''); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 4H, ArH3', ArH5', ArH3''''およびArH5''''); 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.02 (m, 2H, H2''およびH2'''''); 5.34 (m, 4H, H3''およびH3'''''); 4.78 (m, 2H, H2およびH8); 4.60 (m, 1H, H5); 4.47 (m, 4H, H1''およびH1'''''); 3.67 (s, 3H, OCH3); 2.97 (m, 6H, Ar'-CH2, Ar''''-CH2およびH4'''); 1.93 (s, 3H, H11); 1.43 (s, 9H, C(CH3)3); 1.19 (m, 6H, H1''', H2'''およびH3'''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 709.3 (100%) [MH+]. HRMS: C38H52N4O9の計算値: 709.3813, 実測値: 709.3793.
【０４３１】
（１０Ｓ，１３Ｒ，１６Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１６−アセトアミド−１１，１４−ジアザ−１３−（［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド］ブチル）−１０−メトキシカルボニル−２，７−ジオキサ−１２，１５−ジオキソ−１（１，４），８（４，１）−ジフェニレンシクロヘプタデカファン−４−エン（６４）
【化２８３】
0005221146.tif 000288
表題化合物は、６３（５６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）から、一般的なオレフィンメタセシス手順（手順Ｄ）を用いて調製して、６４（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、４１％）を茶色固体として得た。融点１９０〜１９４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.96 (m, 8H, ArH); 5.93 (m, 2H, H4およびH5); 4.18 (m, 1H, H10); 4.83 (m, 1H, H16); 4.56 (m, 4H, H3およびH6); 4.13 (m, 1H, H13); 3.74 (s, 3H, OCH3); 3.28 (m, 2H, H4'); 2.84 (m, 4H, H9およびH17); 1.97 (s, 3H, NCOCH3); 1.25 (s, 9H, C(CH3)3); 1.40 (m, 6H, H1', H2'およびH3'). 質量スペクトル (ES, -ve) m/z 725.4 (100%) [MH+ + ギ酸], 681 (85%) [MH+]. HRMS: C36H49N4O9の計算値: 681.3500, 実測値: 681.3521.
【０４３２】
（１０Ｓ，１３Ｒ，１６Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１６−アセトアミド−１３−（４−アミノブチル）−１１，１４−ジアザ−１０−メトキシカルボニル−２，７−ジオキサ−１２，１５−ジオキソ−１（１，４），８（４，１）−ジフェニレンシクロヘプタデカファン−４−エン（６５）
【化２８４】
0005221146.tif 000289
表題化合物は、６４（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、６５（２０ｍｇ、０．０３４ｍｇ、８９％）が黄色固体として得られた。融点＞２６０℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.06 (m, 3H, NH); 7.07 (m, 4H, ArH); 6.78 (m, 4H, ArH); 5.95 (m, 2H, H4およびH5); 4.66 (bs, 4H, H3およびH6); 4.56 (m, 1H, H10); 4.40 (m, 1H, H16); 4.11 (m, 1H, H13); 3.75 (m, 3H, OCH3); 2.90 (m, 6H, H9, H17およびH4'); 1.92 (s, 3H, NCOCH3); 1.45 (m, 4H, H1'およびH2'); 0.90 (m, 2H, H3'). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 171.1, C12; 170.3, NCOCH3; 169.9, 10-CO; 169.4, C15; 157.3, 1-ArC1; 157.13, 8-ArC1; 130.9, 8-ArC4; 130.5, 8-ArCH2および8-ArCH6; 130.1, 1-ArCH2および1-ArCH6; 128.8, C4; 128.4, C5; 126.3, 1-ArCH4; 115.5, 8-ArCH3および8-ArCH5; 114.4, 1-ArCH3および1-ArCH5; 68.6, C3; 67.9, C6; 54.8, C16; 52.6, C13; 52.4, OCH3; 52.2, C10; 39.5, C4'; 38.0, C9'; 35.8, C17; 34.9, C1'; 32.0, C3'; 26.5, 16-NCOCH3; 23.3, C2'. 質量スペクトル (ES, -ve) m/z 581.6 (100%) [M+]. HRMS: C31H41N3O7の計算値: 581.2975, 実測値: 581.2980.
【０４３３】
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アリルオキシベンジル）−３−アザ−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルカルボキサミド）−４−オキソノナノエート（６６）
【化２８５】
0005221146.tif 000290
表題化合物は、６０（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド−２−［（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシ）カルボキサミド］ヘキサン酸（２９１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、６６（３２８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、７７％）を淡黄色固体として得た。融点５２〜５４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.30 (dd, J = 1.2, 7.5 Hz, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.98 (m, 1H, H2''); 5.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH); 5.35 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a''); 5.24 (dd, J = 1.5, 10.8 Hz, 1H, H3b''); 4.81 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H, H2); 4.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H, H5); 4.40 (m, 4H, H1''およびOCH2-H9'''); 4.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H, H1''); 3.70 (s, 3H, OCH3); 3.04 (m, 4H, H9およびArCH2); 1.80 (m, 2H, H6); 1.64 (m, 2H, H7); 1.43 (s, 9H C(CH3)3); 1.35 (m, 2H, H8). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 686.4 (10%), 708.4 (100%) [MNa+]. HRMS: C39H48N3O8の計算値: 686.3441, 実測値: 686.3454.
【０４３４】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アリルオキシベンジル）−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルカルボキサミド）−４−オキソ−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］ノナノエート（６７）
【化２８６】
0005221146.tif 000291
表題化合物は、６０（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］ペンタン酸（４１１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、６７（３８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７１％）を淡黄色固体として得た。融点８６℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.33 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.19 (m, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.32 (bs, 2H, NH); 6.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H , NH); 5.91 (m, 1H, H2''); 5.29 (d, J = 17.4, 1H, H3a''); 5.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b''); 4.71 (dd, J = 7.8, 13.5 Hz, 1H, H2); 4.26 (m, 5H, H1'', OCH2-H9'''およびH5); 4.06 (m, 1H, H9'''); 3.62 (s, 3H, OCH3); 3.17 (m, 2H, H8); 2.98 (m, 2H, ArCH2); 2.58 (s, 3H, 7''''-CH3); 2.56 (m, 2H, H4''''); 2.55 (s, 3H, 5''''-CH3); 2.06 (s, 3H, 8''''-CH3); 1.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H3''''); 1.60 (m, 2H, H6); 1.48 (m, 2H, H7); 1.24 (s, 6H, 2 x 2''''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 880 (100%), [MH+]. HRMS: C48H58N5O9Sの計算値: 880.3955, 実測値: 880.3944.
【０４３５】
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アリルオキシベンジル）−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルカルボキサミド）−４−オキソ−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］ノナノエート（６８）
【化２８７】
0005221146.tif 000292
表題化合物は、６０（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−［（２，２，５，７，８ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］ペンタン酸（４１１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、６７（４６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、８４％）を淡黄色固体として得た。融点８８〜９０℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.33 (m, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.18 (m, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.34 (bs, 2H, NH); 6.13 (bs, 1H , NH); 5.93 (m, 1H, H2''); 5.30 (dd, J = 1.5, 17.1, 1H, H3a''); 5.19 (d, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b''); 4.68 (m, 1H, H2); 4.30 (m, 5H, H1'', OCH2-H9'''およびH5); 4.08 (m, 1H, H9'''); 3.60 (s, 3H, OCH3); 3.21 (m, 2H, H8); 2.97 (m, 2H, ArCH2); 2.58 (s, 3H, 7''''-CH3); 2.56 (m, 2H, H4''''); 2.54 (s, 3H, 5''''-CH3); 2.07 (s, 3H, 8''''-CH3); 1.84 (m, 2H, H6); 1.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H3''''); 1.55 (m, 2H, H7); 1.25 (s, 6H, 2 x 2''''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 880 (30%), 902 (100%) [MNa+]. HRMS: C48H58N5O9Sの計算値: 880.3955, 実測値: 880.3943.
【０４３６】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−アリル−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−（グアニジノ）−４−オキソオクタノエート塩酸塩（６９）
【化２８８】
0005221146.tif 000293
表題化合物は、２８（８１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、６９を吸湿性の高い固体として得た（４３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、７５％）。融点２０３〜２０８℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.88 (m, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.62 (m, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.36 (m, 4H, ArH3''およびArH6''およびArH2''およびArH7''); 5.72 (m, 1H, H2'); 5.06 (m, 2H, H3); 4.46 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 1H, H2); 4.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2-H9''); 4.31 (m, 1H, H5); 4.19 (m, 1H, H9''); 3.68 (s, 3H, OCH3); 3.17 (bs, 2H, H8); 2.51 (m, Hz, 2H, H1'); 1.79 (m, 2H, H7); 1.64 (m, 2H, H6). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 174.1, C4; 172.9, C1; 158.4, 5-NCO2; 146.3, ArC8a''およびArC9a''; 142.4, ArC4aおよびArC4b; 134.1, C2'; 129.1, ArCH3''およびArCH6''; 128.0, ArCH2''およびArCH7''; 126.6, ArCH4''およびArCH5''; 120.8, ArCH1''およびArCH8''; 118.9, C3'; 67.9, CH2-C9''; 55.8, C9''; 53.4, C2; 52.8, OCH3; 51.1, C5; 42.0, C8; 36.8, C1'; 30.5, H7; 26.3, H6. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 508 (100%) [M+]. HRMS: C27H34N5O5の計算値: 508.2526, 実測値: 508.2570.
【０４３７】
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−（グアニジノ）−４−オキソオクタノエート塩酸塩（７０）
【化２８９】
0005221146.tif 000294
表題化合物は、３３（８１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、７０（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４７％）を吸湿性の高い固体として得た。融点１７６〜１８２℃。1H NMR (CD3OD, 500 MHz):δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.62 (m, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.34 (m, 4H, ArH3''およびArH6''およびArH2''およびArH7''); 5.77 (m, 1H, H2'); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.46 (dd, J = 6.0, 8.1 Hz, 1H, H2); 4.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H, OCH2-H9''); 4.32 (m, 1H, H5); 4.19 (m, 1H, H9''); 3.69 (s, 3H, OCH3); 3.20 (m, 2H, H8); 2.52 (m, 2H, H1'); 1.83 (m, 2H, H7); 1.68 (m, 2H, H6). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz):δ 174.4, C4; 173.2, C1; 158.4, CN3; 158.3, 5-NCO2; 144.2, ArC8a''およびArC9a''; 142.4, ArC4a''およびArC4b''; 134.1, C2'; 129.1, ArCH3''およびArCH6''; 128.7, ArCH2''およびArCH7''; 126.7, ArCH4''およびArCH5''; 120.9, ArCH1''およびArCH8''; 119.0, C3'; 67.9, CH2-C9''; 55.6, C9''; 53.5, C2; 52.8, OCH3; 48.1, C5; 42.0, C8; 36.6, C1'; 30.3, H7; 26.2, H6. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 508 (100%) [M+]. HRMS: C37H34N5O5の計算値: 508.2560, 実測値: 508.2574.
【０４３８】
メチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−アリル−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−（グアニジノ）−４−オキソオクタノエート塩酸塩（７１）
【化２９０】
0005221146.tif 000295
表題化合物は、３９（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、７１を吸湿性の高い白色固体として得た（４５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、８０％）。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 5.58 (m, 1H, H2'); 4.93 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'); 4.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3b'); 4.28 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H, H2); 4.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H, OCH2-H9''); 4.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H, H5); 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H, H9''); 3.51 (s, 3H, OCH3); 3.01 (bs, 2H, H8); 2.34 (m, 2H, H1'); 1.64 (bs, 2H, H7); 1.47 (bs, 2H, H6). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 174.1, C4; 173.1, C1; 158.4, CN3; 158.2, 5-NCO2; 145.1, ArC8a''およびArC9a''; 142.4, ArC4aおよびArC4b; 133.9, C2'; 128.6, ArCH3''およびArCH6''; 128.0, ArCH2''およびArCH7''; 126.0, ArCH4''およびArCH5''; 120.8, ArCH1''およびArCH8''; 118.8, C3'; 67.9, CH2-C9''; 55.6, C9''; 53.6, C2; 52.7, OCH3; 49.3, C5; 42.1, C8; 36.7, C1'; 30.4, C7; 26.2, C6. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 508 (45%) [M+]. HRMS: C27H34N5O5の計算値: 508.2560, 実測値: 508.2592.
【０４３９】
メチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−アリル−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−（グアニジノ）−４−オキソオクタノエート塩酸塩（７２）
【化２９１】
0005221146.tif 000296
表題化合物は、４４（９４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、７２を吸湿性の高い白色固体として得た（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、５１％）。1H NMR (CD3OD, 300 MHz):δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.65 (m, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2''およびArH7''); 5.72 (m, 1H, H2'); 5.09 (d, J = 16.5 Hz, 1H, H3a'); 5.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H, H3b'); 4.46 (dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1H, H2); 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H, OCH2-H9''); 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H, H5); 4.16 (m, 1H, H9''); 3.69 (s, 3H, OCH3); 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H8); 2.51 (m, 2H, H1'); 1.80 (m, 2H, H7); 1.62 (m, 2H, H6). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz):δ 174.0, C4; 172.9, C1; 158.4, CN3; 158.2, 5-NCO2; 145.1, ArC8a''およびArC9a''; 142.4, ArC4a''およびArC4b''; 134.1, C2'; 128.7, ArCH3''およびArCH6''; 128.0, ArCH2''およびArCH7''; 126.0, ArCH4''およびArCH5''; 120.8, ArCH1''およびArcH8''; 118.9, C3'; 67.9, CH2-C9''; 55.8, C9''; 53.4, C2; 52.8, OCH3; 49.3, C5; 42.0, C8; 36.8, C1'; 30.5, C7; 26.3, C6. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 508 (25%) [M+], 179 (100%) [アリルグリシンアミドナトリウム]. HRMS: C27H34N5O5の計算値: 508.2560, 実測値: 508.2555.
【０４４０】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アリルオキシベンジル）−９−アミノ−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−４−オキソノナノエート塩酸塩（７３）
【化２９２】
0005221146.tif 000297
表題化合物は、６１（１３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、７３（９２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。融点１６２〜１７０℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.29 (m, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.94 (m, 1H, H2''); 5.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H3a''); 5.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b''); 4.62 (dt, J = 5.0, 8.8 Hz, 1H, H5); 4.33 (m, 4H, H1'およびOCH2-H9'''); 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 1H, H9'''); 4.07 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H, H2); 3.70 (s, 3H, OCH3); 3.11 (m, 2H, H9); 2.90 (m, 2H, ArCH2); 1.60 (m, 4H, H6およびH7); 1.33 (m, 2H, H8). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 174.2, C4; 173.2, C1; 158.1, NCO2; 145.1, ArC4'; 145.0, ArC8a'''およびArC9a'''; 142.4, ArC4a'''およびArC4b'''; 134.7, C2''; 131.1, ArCH2'およびArCH6'; 129.8, ArCH3'''およびArCH6'''; 128.7, ArCH2'''およびArCH7'''; 128.7, ArCH1'''およびArCH8'''; 128.1, ArCH4'''およびArCH5'''; 120.8, ArC1'; 117.3, C3'; 115.6, ArCH3'およびArCH5'; 69.6, CH2-C9'''; 68.0, C1''; 56.1, C5; 55.2, C2; 55.1, OCH3; 52.8, C9'''; 40.5, C9; 37.3, ArCH2; 32.6, C6; 28.1, C8; 23.6, C7. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 586.3 (100%) [M+]. HRMS: C34H40N3O6の計算値: 586.2917, 実測値: 586.2935.
【０４４１】
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アリルオキシベンジル）−９−アミノ−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−４−オキソノナノエート塩酸塩（７４）
【化２９３】
0005221146.tif 000298
表題化合物は、６６（７３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、７４（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として得た。融点１６０〜１６８℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.96 (m, 1H, H2''); 5.29 (dd, J = 1.2, 18.3 Hz, 1H, H3a''); 5.16 (dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3b''); 4.63 (m, 1H, H5); 4.37 (m, 4H, H1'およびOCH2-H9'''); 4.20 (m, 1H, H9'''); 4.09 (m, 1H, H2); 3.67 (s, 3H, OCH3); 3.00 (m, 2H, H9); 2.90 (m, 2H, ArCH2); 1.65 (m, 4H, H6およびH7); 1.39 (m, 2H, H8). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 174.4, C4; 173.3, C1; 158.1, NCO2; 145.2, ArC4'; 145.0, ArC8a'''およびArC9a'''; 142.4, ArC4a'''およびArC4b'''; 134.7, C2''; 131.2, ArCH2'およびArCH6'; 129.8, ArCH3'''およびArCH6'''; 128.8, ArCH2'''およびArCH7'''; 128.1, ArCH1'''およびArCH8'''; 126.2, ArCH4'''およびArCH5'''; 120.9, ArC1'; 117.4, C3'; 115.6, ArCH3'およびArCH5'; 69.6, CH2-C9'''; 68.0, C1''; 55.9, C5; 55.2, C2; 55.1, OCH3; 52.8, C9'''; 40.4, C9; 37.3, ArCH2; 32.4, C6; 27.9, C8; 23.6, C7. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 586.7 (100%) [M+]. HRMS: C34H40N3O6の計算値: 586.2917, 実測値: 586.2925.
【０４４２】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アリルオキシベンジル）−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルカルボキサミド）−８−グアニジノ−４−オキソノナノエート塩酸塩（７５）
【化２９４】
0005221146.tif 000299
表題化合物は、６７（６２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、７５（３５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。融点１５８〜１６２℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H, ArH3'''およびArH6'''); 7.37 (m, 2H, ArH2'''およびArH7'''); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.92 (m, 1H, H2''); 5.28 (d, J = 17.1, 1H, H3a''); 5.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H, H3b''); 4.61 (dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 1H, H2); 4.32 (m, 4H, H1''およびOCH2-H9'''); 4.18 (m, 1H, H5); 4.09 (m, 1H, H9'''); 3.69 (s, 3H, OCH3); 3.09 (m, 2H, H8); 2.91 (m, 2H, ArCH2); 1.62 (m, 2H, H6); 1.51 (m, 2H, H7). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 172.0, C4; 171.8, C1 156.8, CN3; 156.6, ArC4'; 155.9, NCO2; 143.8, ArC8a'''およびArC9a'''; 140.8, ArC4a'''およびArC4b'''; 135.5, C2''; 130.1, ArC1'; 129.6, ArCH4'''およびArCH5'''; 127.7, ArCH2'''およびArCH7'''; 127.2, ArCH1'''およびArCH8'''; 125.4, ArCH3'''およびArCH6'''; 120.2, ArCH2'およびArCH6'; 117.3, C3''; 114.3, ArCH3'およびArCH5'; 68.0, C1''; 65.8, CH2-C9'''; 59.3, C9'''; 54.0, C5; 52.0, OCH3; 46.7, C2; 40.3, C8; 36.1, ArCH2; 29.1, C6; 24.9, C7. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 614.6 (100%) [M+]. HRMS: C34H40N5O6の計算値: 614.2979, 実測値: 614.3007.
【０４４３】
メチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アリルオキシベンジル）−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルカルボキサミド）−８−グアニジノ−４−オキソノナノエート塩酸塩（７６）
【化２９５】
0005221146.tif 000300
表題化合物は、６８（９３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、７６（５４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。融点１７０〜１７５℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H, ArH1'''およびArH8'''); 7.75 (m, 2H, ArH4'''およびArH5'''); 7.38 (m, 4H, ArH3''', ArH6''', ArH2'''およびArH7'''); 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.98 (m, 1H, H2''); 5.34 (d, J = 17.1, 1H, H3a''); 5.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H, H3b''); 4.46 (m, 2H, H2およびH5); 4.26 (m, 4H, H1''およびOCH2-H9'''); 4.08 (m, 1H, H9'''); 3.59 (s, 3H, OCH3); 3.12 (m, 2H, H8); 2.94 (m, 2H, ArCH2); 1.69 (m, 2H, H6); 1.52 (m, 2H, H7). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 171.9, C4; 171.8, C1 157.0, CN3; 156.6, ArC4'; 155.9, NCO2; 143.9, ArC8a'''およびArC9a'''; 140.7, ArC4a'''およびArC4b'''; 133.8, C2''; 130.1, ArC1'; 129.0, ArCH4'''およびArCH5'''; 127.7, ArCH2'''およびArCH7'''; 127.1, ArCH1'''およびArCH8'''; 125.4, ArCH3'''およびArCH6'''; 120.1, ArCH2'およびArCH6'; 117.3, C3''; 114.4, ArCH3'およびArCH5'; 68.1, C1''; 65.7, CH2-C9'''; 59.3, C9'''; 53.9, C5; 51.8, OCH3; 46.7, C2; 40.3, C8; 35.7, ArCH2; 29.0, C6; 25.1, C7. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 614.8 (100%) [M+]. HRMS: C34H40N5O6の計算値: 614.2979, 実測値: 614.2972.
【０４４４】
メチル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシフェニル）−５−（４−アミノブチル）−３，６，９−トリアザ−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート塩酸塩（７７）
【化２９６】
0005221146.tif 000301
表題化合物は、２１（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、７７（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、３７％）をクリーム色の吸湿性の高い固体として得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.05 (m, 1H, H2''''); 5.73 (m, 1H, H2'); 5.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3''''); 5.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3''''); 5.08 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3'); 5.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3'); 4.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H, H1''''); 4.44 (m, 2H, H2およびH5); 4.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H, H8); 3.69 (s, 3H, OCH3); 2.92 (m, 2H, H1'); 2.83 (bs, 2H, H4''); 2.54 (m, 2H, ArCH2); 1.93 (s, 3H, H11); 1.74 (bs, 2H, H1''); 1.50 (bs, 2H, H2''); 1.00 (bs, 2H, H3''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 174.3, C7; 173.7, C1; 173.2, C4; 173.1, C10; 158.8, ArC4'''; 134.8, C2'; 134.5, C2''''; 131.3, ArCH2'''およびArCH6'''; 129.9, ArC1'''; 118.4, C3'; 117.5, C3''''; 115.8, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.8, C1''''; 57.6, C5; 54.2, OCH3; 53.8, C8; 52.7, C2; 40.3, C4'; 37.4, ArCH2; 36.4, C1'; 31.7, C1''; 28.0, C3''; 23.5, C11; 22.4, C2''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503.7 (100%) [M+]. HRMS: C26H39N4O6の計算値: 503.2870, 実測値: 503.2881.
【０４４５】
メチル（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ）−８−アセトアミド−２−アリル−９−（４−アリルオキシフェニル）−５−（４−アミノブチル）−３，６−ジアザ−４，７−ジオキソノナノエート塩酸塩（７８）
【化２９７】
0005221146.tif 000302
表題化合物は、一般手順（手順Ａ）を用いて、２５（１０４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の脱保護によって合成して、７８をエピマーの１：１混合物として（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６０％）、吸湿性の高い黄色固体として得た。融点１５０〜１５４℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.76 (m, 1H, H2'); 5.37 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H3a''''); 5.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H, H3b''''); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.53 (m, 5H, H2, H5, H8およびH1''''); 3.69/3.67 (s, 3H, OCH3); 2.87 (m, 4H, H1'およびH4''); 2.54 (m, 2H, ArCH2); 1.93/1.91 (s, 3H, H11); 1.50 (s, 6H, H1'', H2''およびH3''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.7/173.6, C7; 173.4, C1; 173.1, C4; 173.0/172.9, C10; 158.7, ArCH4'''; 134.8, C2'; 134.3/134.0, C2''''; 131.2/131.1, ArCH2'''およびArCH6'''; 130.2/130.1, ArC1'''; 118.8/118.5, C3'; 117.4/117.3, C3''''; 115.7/115.6, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.8/69.7, C1''''; 57.2, C5; 54.0, OCH3; 53.8/53.7, C8; 52.8/52.7, C2; 40.6/40.5, C4'; 37.8/37.7, ArCH2; 36.6/36.5, C1'; 31.9, C1''; 28.0, C3''; 23.4, C11; 22.5, C2''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 503.3 (100%) [M+]. HRMS: C26H39N4O6の計算値: 503.2870, 実測値: 503.2894.
【０４４６】
メチル（２Ｒ，５Ｒ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（３−［グアニジノ）−４，７，１０−オキソウンデカノエート塩酸塩（７９）
【化２９８】
0005221146.tif 000303
表題化合物は、４１（４８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、７９を吸湿性の高い固体として得た（３２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１００％）。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArC5'''); 6.04 (m, 1H, H2''''); 5.77 (m, 1H, H2'); 5.38 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a''''); 5.23 (dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.09 (dd, J = 1.2, 16.8 Hz, 1H, H3a'); 5.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H, H3b'); 4.50 (m, 4H, H2''''および H2); 4.39 (dd, J = 5.7, 8.1 Hz, 1H, H5); 4.26 (dd, J = 4.5, 8.7 Hz, 1H, H8); 3.68 (s, 3H, OCH3); 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H, H3''); 2.94 (m, 2H, ArCH2); 2.54 (m, 2H, H1'); 1.95 (s, 3H, H11); 1.62 (m, 2H, H1''); 1.32 (m, 2H, H2''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.7, C4; 173.6, C11; 173.4, C1; 172.9, C7; 158.8, ArC4'''; 158.4, CN3; 134.8, C2''''; 134.3, C2'; 131.2, ArC1'''; 130.0, ArCH2'''およびArCH6'''; 118.6, C3'; 117.4, C3''''; 115.7, ArCH3'''およびArCH5''';69.8, C1''''; 57.2, C2; 53.8, C5; 53.8, C8; 52.8, OCH3; 50.1, C3''; 37.7, ArCH2; 36.5, C1'; 29.7, C2''; 22.9, C11; 22.3, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 531.5 (80%) [M+]. HRMS: C26H39N6O6の計算値: 531.2931, 実測値: 531.2936.
【０４４７】
メチル（２Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（３−［グアニジノ）−４，７，１０−オキソウンデカノエート塩酸塩（８０）
【化２９９】
0005221146.tif 000304
表題化合物は、４６（８７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、８０を吸湿性の高い固体として得た（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、５６％）。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.04 (m, 1H, H2''''); 5.74 (m, 1H, H2'); 5.38 (dd, J = 1.5, 17.5 Hz, 1H, H3a''''); 5.23 (dd, J = 1.0, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.12 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a'); 5.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b'); 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 2H, H1''''); 4.43 (m, H2, H5およびH8); 3.71 (s, 3H, OCH3); 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H3''); 2.94 (m, 2H, ArCH2); 2.52 (m, 2H, H1'); 1.93 (s, 3H, CH3, H11); 1.78 (m, 2H, H1''); 1.61 (m, 2H, H2''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.9, C4; 173.4, C11; 173.1, C1; 172.9, C7; 158.8, ArC4'''; 158.4, CN3; 134.8, C2''''; 134.1, C2'; 131.1, ArC1'''; 130.2, ArCH2'''およびArCH6'''; 118.9, C3'; 117.2, C3''''; 115.6, ArCH3'''およびArCH5''';69.7, C1''''; 56.9, C2; 53.8, C5; 53.6, C8; 52.8, OCH3; 50.1, C3''; 37.7, ArCH2; 36.9, C1'; 26.1, C2''; 22.5, C11; 20.7, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 531.1 (85%) [M+]. HRMS: C26H39N6O6の計算値: 531.2931, 実測値: 531.2952.
【０４４８】
メチル（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（３−［グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−オキソウンデカノエート塩酸塩（８１）
【化３００】
0005221146.tif 000305
表題化合物は、３６（６３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、８１を吸湿性の高い固体として得た（３８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、８５％）。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.77 (m, 1H, H2'); 5.36 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a''''); 5.22 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.13 (d, J = 18.3 Hz, 1H, H3a'); 5.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H, H3b'); 4.49 (m, 3H, H1''''およびH5); 4.40 (m, 2H, H2およびH8); 3.69 (s, 3H, OCH3); 3.18 (m, 2H, H3''); 3.02 (dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H, ArCHH); 2.82 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H, ArCHH); 2.51 (m, 2H, H1'); 1.92 (s, 3H, H11); 1.83 (m, 2H, H1''); 1.64 (m, 2H, H2''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.9, C4; 173.5, C11; 173.4, C1; 173.2, C7; 158.8, ArC4'''; 158.4, CN3; 134.9, C2''''; 134.2, C2'; 131.2, ArC1'''; 130.3, ArCH2'''およびArCH6'''; 117.4, C3'; 116.2, C3''''; 115.6, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.7, C1''''; 56.6, C2; 53.8, C5; 53.6, C8; 52.8, OCH3; 50.1, C3''; 36.6, ArCH2; 36.5, C1'; 30.3, C2''; 23.0, C11; 22.5, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 531.1 (100%) [M+]. HRMS: C26H39N6O6の計算値: 531.2931, 実測値: 531.2916.
【０４４９】
メチル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（３−［グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−オキソウンデカノエート塩酸塩（８２）
【化３０１】
0005221146.tif 000306
表題化合物は、３０（７０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、８２を吸湿性の高い固体として得た（３７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、７４％）。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH3'''およびArC5'''); 6.01 (m, 1H, H2''''); 5.69 (m, 1H, H2'); 5.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H, H3a''''); 5.19 (d, J = 9.9 Hz, 1H, H3b''''); 5.09 (m, 2H, H3'); 4.47 (m, 2H, H2''''); 4.40 (m, 2H, H2およびH5); 4.16 (m, 1H, H8); 3.65 (s, 3H, OCH3); 3.31 (m, 2H, H3''); 2.95 (m, 2H, ArCH2); 2.50 (m, 2H, H1'); 1.92 (s, 3H, H11); 1.74 (m, 2H, H1''); 1.23 (m, 2H, H2''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 174.0, C4; 173.4, C11; 172.9, C1; 169.0, C7; 158.8, ArC4'''; 158.2, CN3; 134.7, C2''''; 134.3, C2'; 131.2, ArC1'''; 129.8, ArCH2'''およびArCH6'''; 118.4, C3'; 117.4, C3''''; 115.7, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.8, C1''''; 57.7, C2; 54.0, C5; 53.7, C8; 52.8, OCH3; 50.1, C3''; 37.5, ArCH2; 36.4, C1'; 29.5, C2''; 24.0, C11; 22.3, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 531 (100%) [M+]. HRMS: C26H39N6O6の計算値: 531.2931, 実測値: 531.2939.
【０４５０】
メチル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−２，８−ジ（４−アリルオキシベンジル）−５−（４−アミノブチル）−３，６，９−トリアザ−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート塩酸塩（８３）
【化３０２】
0005221146.tif 000307
表題化合物は、６３（３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、８３（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、５５％）が黄色固体として得られた。融点１８６〜１９０℃。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.50 (bs, 1H, NH); 7.41 (m, 4H, ArH); 7.17 (m, 4H, ArH); 6.38 (m, 2H, H2''およびH2'''''); 5.64 (m, 4H, H3''およびH3'''''); 4.83 (m, 6H, H2, H8, H1''およびH1'''''); 4.51 (m, 1H, H5); 3.70 (s, 3H, OCH3); 3.28 (m, 6H, H4''', Ar'-CH2およびAr''''-CH2); 2.27 (s, 3H, H11); 1.87 (m, 4H, H1''およびH3''); 1.33 (m, 2H, H2''). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 173.9, C7; 173.7, C4; 173.1, C1; 172.0, C10; 158.5, ArC4''''およびArC4'; 134.7, C2''およびC2'''''; 131.3, ArCH2'およびArCH6'; 131.1, ArCH2''''およびArCH6''''; 130.0, ArC1''''; 129.8, ArC1'; 117.8, C3''; 117.5, C3'''''; 115.8, ArCH3'およびArCH5'; 115.6, ArCH3''''およびArCH5''''; 70.0, C1''; 69.8, C1'''''; 57.2, C2; 55.2, C5; 53.8, OCH3; 52.4, C8; 40.7, C4'''; 37.4, Ar'-CH2; 37.1, Ar''''-CH2; 31.7, C1'''; 27.9, C3'''; 23.2, C11; 22.2, C2'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 609.7 (100%) [M+]. HRMS: C33H45N4O7の計算値: 609.3288, 実測値: 609.3301.
【０４５１】
メチル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（４［｛Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝グアニジノ］ブチル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（８４）
【化３０３】
0005221146.tif 000308
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２１（５６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、生じた混合物を３時間攪拌した。溶媒を濃縮し、ジエチルエーテルを加えることによって中間体トリフルオロ酢酸塩を沈殿させて、真空濾過によって固体として収集した。この固体に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド（トリフルオロメチルスルホニルイミノ）メチルプロパンアミド（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。生じた溶液をＮ2下で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物をエピマーの１：１混合物として（７０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌｅ、１００％）、オレンジ色／黄色固体として得た。融点１１２〜１１４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.31 (bs, 1H, NH); 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 7.08 (m, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); 6.84 (m, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH); 6.02 (m, 1H, H2''''); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H3a''''); 5.26 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.11 (m, 2H, H3'); 4.52 (m, 5H, H2, H5, H8およびH2''''); 3.74/3.70 (s, 3H, OCH3); 3.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H, H4''); 2.95 (m, 2H, ArCH2); 2.50 (m, 2H, H1'); 1.97./1.96 (s, 3H, H11); 1.37 (m, 6H, H1'', H2''およびH3''); 1.49 (s, 18H, 2 x C(CH3)3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 745.4 (100%) [MH+]. HRMS: C37H57N6O10の計算値: 745.4136, 実測値: 745.4138.
【０４５２】
メチル（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（４［｛Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝グアニジノ］ブチル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（８５）
【化３０４】
0005221146.tif 000309
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２５（４１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド（トリフルオロメチルスルホニルイミノ）メチルプロパンアミド（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。生じた溶液をＮ2下で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物をエピマーの１：１混合物として（４５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌｅ、７４％）、オレンジ色／黄色固体として得た。融点１１４〜１１８℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.26 (bs, 1H, NH); 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.97 (m, 1H, NH); 6.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH); 6.57 (t, J = 9.3 Hz, 1H, NH); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.66 (m, 1H, H2'); 5.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H3a''''); 5.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H, H3b''''); 5.10 (m, 2H, H3'); 4.51 (m, 5H, H2, H5, H8およびH1''''); 3.74/3.71 (s, 3H, OCH3); 3.33 (bs, 2H, H4''); 2.96 (m, 2H, H1'); 2.52 (m, 2H, ArCH2); 1.97 (s, 3H, H11); 1.47 (m, 6H, H1'', H2''およびH3'');1.49 (s, 18H, C(CH3)3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 745.2 (100%) [MH+]. HRMS: C37H57N6O10の計算値: 745.4136, 実測値: 745.4105.
【０４５３】
（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−８，１１−ジアザ−１０−（４−［｛Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝グアニジノ］ブチル）−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン（８６）
【化３０５】
0005221146.tif 000310
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２６（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド（トリフルオロメチルスルホニルイミノ）メチルプロパンアミド（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。生じた溶液をＮ2下で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、８６をエピマーの１：１混合物として（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌｅ、８７％）、オレンジ色／黄色固体として得た。融点１０４〜１０２℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.26 (m, 1H, NH); 6.89 (m, 4H, ArH ); 5.63 (m, 2H, H4およびH5); 4.65 (m, 5H, H2, H7, H10およびH13); 3.79/3.78 (s, 3H, OCH3); 3.30 (m, 2H, H4'); 2.92 (m, 2H, H6); 2.67 (m, 2H, H14); 2.09/2.07 (s, 3H, NCOCH3); 1.55 (m, 6H, H1', H2'およびH3'); 1.49/1.48 (s, 18H, C(CH3)3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 717.4 (100%) [MH+]. HRMS: C35H53N6O10の計算値: 717.3823, 実測値: 717.3806.
【０４５４】
メチル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−２−アリル−９−（４−アリルオキシベンジル）−５−（４−［グアニジノ］ブチル）−３，６，９−トリアザ−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート塩酸塩（８７）
【化３０６】
0005221146.tif 000311
表題化合物は、８４（７１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、８７（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、７８％）を黄色の吸湿性の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.20 (m, 2H, NH x 2); 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.03 (m, 1H, H2''''); 5.73 (m, 1H, H2'); 5.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H, H3a''''); 5.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H, H3b''''); 5.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H3a'); 5.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H, H3b'); 4.45 (m, 4H, H2, H5およびH1''''); 4.17 (dd, J = 4.0, 8.7 Hz, 1H, H8); 3.72 (s, 3H, OCH3); 2.99 (m, 4H, H1'およびH4''); 2.53 (m, 2H, ArCH2); 1.94 (s, 3H, H11); 1.59 (m, 4H, H2''およびH3''); 1.00 (m, 2H, H1''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 174.3, C4; 174.0, C11; 173.3, C1; 173.2, C7; 159.0, ArC4'''; 158.5, CN3; 134.9, C2''''; 134.5, C2'; 131.4, ArC1'''; 130.4, ArCH2'''およびArCH6'''; 118.6, C3'; 117.5, C3''''; 115.9, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.8, C1''''; 57.5, C2; 54.3, C5; 53.8, C8; 52.7, OCH3; 42.1, C4''; 37.5, ArCH2; 36.4, C1'; 31.9, C2''; 29.2, C3''; 23.6, C11; 22.4, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 545.4 (100%) [M+]. HRMS: C27H41N6O6の計算値: 545.3088, 実測値: 545.3073.
【０４５５】
メチル（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ）−２−アリル−９−（４−アリルオキシフェニル）−５−（４−［グアニジノ］ブチル）−３，６，９−トリアザ−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート塩酸塩（８８）
【化３０７】
0005221146.tif 000312
表題化合物は、８５（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、８８（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３５％）が吸湿性の高い黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.10 (bs, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.79 (bs, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.00 (m, 1H, H2''''); 5.72 (m, 1H, H2'); 5.16 (m, 4H, H3''''およびH3'); 4.40 (m, 5H, H2, H5, H8およびH1''''); 3.65 (s, 3H, OCH3); 3.00 (m, 4H, H1'およびH4''); 2.49 (bs, 2H, ArCH2); 1.87 (s, 3H, H11); 1.36 (m, 6H, H1'', H2''およびH3''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 174.2, C4; 174.1, C11; 173.6, C1; 173.2, C7; 159.4, ArC4'''; 158.4, CN3; 134.6, C2''''; 134.2, C2'; 131.2, ArC1'''; 130.3, ArCH2'''およびArCH6'''; 119.6, C3'; 118.2, C3''''; 116.3, ArCH3'''およびArCH5'''; 70.0, C1''''; 57.4, C2; 54.4, C5; 53.9, C8; 52.4, OCH3; 42.2, C4''; 37.6, ArCH2; 36.6, C1'; 32.5, C2''; 29.5, C3''; 23.6, C11; 22.8, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 545.3 (100%) [M+]. HRMS: C27H41N6O6の計算値: 545.3088, 実測値: 545.3066.
【０４５６】
（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，４Ｅ／Ｚ）−１３−アセトアミド−１０−（４−［グアニジノ］ブチル）−８，１１−ジアザ−７−メトキシカルボニル−２−オキサ−９，１２−ジオキソ−１（１，４）フェニレンアシクロテトラデカファン−４−エン塩酸塩（８９）
【化３０８】
0005221146.tif 000313
表題化合物は、８６（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、８９（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、８１％）が吸湿性の高い黄色固体として得られた。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 10.34 (bs, 1H, NH); .42 (m, 2H, ArH); 7.08 (m, 2H, ArH); 5.97 (m, 2H, H4およびH5); 4.80 (m, 5H, H2, H7, H10およびH13); 3.65 (s, 3H, OCH3); 3.32 (m, 2H, H4'); 3.09 (m, 2H, H6); 2.42 (m, 2H, H14); 2.10 (s, 3H, NCOCH3); 2.04 (m, 2H, H3'); 1.86 (m, 2H, H1'); 1.50 (m, 2H, H2'). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 173.3/173.2, C9; 172.7/173.6, 7-CO; 172.5, 13-NCO; 169.4, C12; 158.5/158.4, 1-ArC1; 131.4/131.3, 1-ArCH2および1-ArCH6; 131.0, C4; 129.3, C5; 129.0, 1-ArC4; 116.5, 1-ArCH3および1-ArCH5; 67.0, C3; 58.2, C7; 57.5, C13; 57.4, C10; 53.9, OCH3; 42.1, C4'; 33.9, C14; 29.0, C6; 23.5, C3'; 22.7, C1'; 22.5, NCOCH3; 22.5, C2'. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 517.4 (100%) [M+]. HRMS: C25H37N6O6の計算値: 517.2775, 実測値: 517.2765.
【０４５７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸（９２）
【化３０９】
0005221146.tif 000314
酢酸（２２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン酸９１（４．０１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（２．９ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．４７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素酸ナトリウム（１．０２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃まで加熱し、この温度で１６時間攪拌した後、追加量のヨウ素酸ナトリウム（１．０２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに２時間静置した後、濃縮し、メタノール（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（６０ｍＬ）で処理した。塩基性溶液から沈殿させるために混合物を終夜静置し、生じた固体を真空濾過によって濾過して、表題化合物（７．０７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１００％）をピンク色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。93 [α]D21 -10.6 (c. 0.3, HCl). Mp 258-260℃ (文献値 261-262℃)93 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 4.26 (dd, J = 6.3, 7.2 Hz, H2); 3.26 (dd, J = 5.4, 14.1 Hz, 1H, H3a); 3.04 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H, H3b). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 279 (100%), 292 (70%) [MH+]. HRMS: C9H11INO2の計算値: 291.9834 実測値291.9568.
【０４５８】
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヨードフェニル）プロパノエート塩酸塩（９３）
【化３１０】
0005221146.tif 000315
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９２（２．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、生じた溶液を１６時間攪拌しながら室温まで平衡化した。反応物を真空中で蒸発乾固して、表題化合物（２．２５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得、これは報告されているものに一致したスペクトルデータを有していた。93 [α]D21 -9.3 (c. 0.15, HCl). Mp 195-198℃ (文献値 199.5-200.5℃)93 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 4.33 (dd, J = 6.3, 6.9 Hz, 1H, H2); 3.80 (s, 3H, OCH3); 3.23 (dd, J = 6.6, 14.4 Hz, 1H, H3a); 3.15 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 1H, H3b). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 306 (100%) [M+]. HRMS: C10H13INO2の計算値: 305.9986 実測値: 305.9980.
【０４５９】
メチル（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−ヨードフェニル）プロパノエート（９４）
【化３１１】
0005221146.tif 000316
１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の９３（２．２５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４Ｍの酢酸ナトリウム（１１５ｍＬ）を加え、生じた反応物を攪拌しながら０℃まで平衡化した。無水酢酸（５０ｍＬ）を加え、激しく攪拌しながら反応を進行させた。１時間後、生成物を真空濾過によって収集し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、２Ｍの炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（１．３１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。融点１１８〜１２０℃。[α]D27 +93.8 (c. 0.1, CHCl3). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 4.87 (m, 1H, H2); 3.73 (s, 3H, OCH3); 3.11 (dd, J = 6.0, 13.8, Hz, 1H, H3a); 3.03 (dd, J = 5.4, 13.8 Hz, 1H, H3b); 1.99 (s, 3H, NCOCH3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 348 (100%) [MH+]. HRMS: C12H15NO3Iの計算値: 348.0097, 実測値: 348.0104.
【０４６０】
メチル（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−トリメチルスタンニルフェニル）プロパノエート（９５）
【化３１２】
0005221146.tif 000317
トルエン（７ｍＬ）中の９４（５９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタナン（７８１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を１５分間通し、その後、１００℃で３０分間、Ｎ2下で加熱した。茶色の混合物を短いシリカパッドを通して濾過し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（４９７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、７６％）を透明な油として得た。[α]D27 +13.7 (c. 0.3, CHCl3). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 4.87 (m, 1H H2); 3.72 (s, 3H, OCH3); 3.12 (dd, J = 5.7, 14.1 Hz, 1H, H3a); 3.04 (dd, J = 6.0, 13.9 Hz, 1H, H3b); 1.98 (s, 3H, NCOCH3); 0.27 (t, J = 27.6 Hz, 9H, Sn(CH3)3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 386 (50%) [MH+], 382 (10%) [MH+] (Sn 112), 85 (100%). HRMS: C15H24NO3Sn (Sn 112) の計算値: 382.075357 実測値: 382.075603.
【０４６１】
メチル（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−［９−アントラセニル］フェニル）−プロパノエート（９６）
【化３１３】
0005221146.tif 000318
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９５（１９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、９−ブロモアントラセン（１４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2を１５分間通し、その後、７０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６７％）をオレンジ色の油として得た。[α]D27 +66.9 (c. 0.1, CHCl3). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.48 (s, 1H, ArH10''); 8.03 (dd, J = 0.9, 8.7 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.63 (dd, J = 0.6, 9.0 Hz, 2H, ArH8''およびArH1''); 7.45 (m, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.36 (m, 6H, ArH2''およびArH7'', 4 x ArH'); 5.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 5.04 (m, 1H, H2); 3.79 (s, 3H, OCH3); 3.32 (dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H, H3a); 3.25 (dd, J = 6.3, 13.8 Hz, 1H, H3b); 2.08 (s, 3H, COCH3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 398 (100%) [MH+]. HRMS: C26H23NO3の計算値: 397.1678, 実測値: 397.1675.
【０４６２】
メチル（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−［９−フェナントレニル］フェニル）プロパノエート（９８）
【化３１４】
0005221146.tif 000319
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９５（２５９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、９−ブロモフェナントレン（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2を１５分間通し、７０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５９％）を透明な油として得た。[α]D27 +94.6 (c. 0.1, CHCl3). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH4''); 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH3''); 7.89 (m, 2H, ArH1''およびArH10''); 7.61 (m, 5H, ArH7'', ArH6'', ArH5'', ArH2''およびArH1''); 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 5.00 (m, 1H, H2); 3.79 (s, 3H, OCH3); 3.30 (dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H, H3a); 3.20 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H, H3b); 2.05 (s, 3H, COCH3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 398 (100%) [MH+]. HRMS (EI): C26H23NO3の計算値: 397.1678, 実測値: 397.1680.
【０４６３】
（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−［９−アントラセニル］フェニル）プロパン酸（９７）
【化３１５】
0005221146.tif 000320
ＴＨＦ／水、２：１（３ｍＬ）中の９６（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを蒸発除去した。未反応の出発物質を除去するために水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。水相を１０％ＨＣｌで酸性化し、生じた沈殿物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９０％）を白色固体として得た。融点７６℃。[α]D20 +29.7 (c. 0.1, EtOH). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.47 (s, 1H, ArH10''); 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3''およびArH6''); 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH8''およびArH1''); 7.45 (m, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.35 (m, 6H, ArH2''およびArH7'', 4 x ArH'); 6.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H, NH); 5.00 (m, 1H, H2); 3.39 (dd, J = 4.8, 12.9 Hz, 1H, H3a); 3.26 (dd, J = 6.3, 14.4 Hz, 1H, H3b); 2.07 (s, 3H, COCH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 383 (70%) [MH+]. HRMS: C25H22NO3の計算値: 384.1600, 実測値: 384.1610.
【０４６４】
（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−［９−フェナントレニル］フェニル）プロパン酸（９９）
【化３１６】
0005221146.tif 000321
ＴＨＦ／水、２：１（９ｍＬ）中の９８（１２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを蒸発除去した。未反応の出発物質を除去するために水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。水相を１０％ＨＣｌで酸性化し、生じた沈殿物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５５％）を白色固体として得た。融点１２８〜１３２℃。[α]D20 +36.8 (c. 0.1, EtOH). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH4''); 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH3''); 7.79 (s, 1H, ArH1''); 7.76 (s, 1H, ArH10''); 7.51 (m, 5H, ArH7'', ArH6'', ArH5'', ArH2''およびArH1''); 7.32 (m, 2H, Ar'H); 4.76 (dd, J = 5.1, 9.0 Hz, 1H, H2); 3.29 (dd, J = 4.8, 13.5 Hz, 1H, H3a); 3.03 (dd, J = 8.7, 13.5 Hz, 1H, H3b); 1.95 (s, 3H, COCH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 384 (50%) [MH+]. HRMS: C25H22NO3の計算値: 384.1600, 実測値: 384.1628.
【０４６５】
（２’−アリルオキシ−［１，１’］−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸（１０１）
【化３１７】
0005221146.tif 000322
アセトン（１２ｍＬ）中の１，１’−（Ｓ）−ビナフトール（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化アリル（０．２６ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を攪拌しながら１６時間加熱還流した後、濾過し、濃縮し、無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（１．２１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに３時間加熱還流した後、蒸発乾固し、水（５０ｍＬ）に溶解した。その後、水層をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した後、３ＭのＨＣｌで酸性化した。酸性化した溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥させた後、蒸発乾固して、表題化合物（８２５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、６１％）を粘稠の黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.96 (m, 2H, ArH); 7.86 (m, 2H, ArH); 7.26 (m, 8H, ArH); 5.66 (m, 1H, H2''); 4.94 (m, 2H, H3''); 4.61 (ABq, J = 16.8 Hz, 2H, CH2-COOH); 4.48 (m, 2H, H1''). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 339 (40%) [-COOH], 385 (100%) [MH+]. HRMS: C25H21O4の計算値: 385.143984, 実測値: 385.142526.
【０４６６】
（２’−ベンジルオキシ−［１，１’］−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸（１０２）
【化３１８】
0005221146.tif 000323
アセトン（６ｍＬ）中の１，１’−（Ｓ）−ビナフトール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（０．２１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を攪拌しながら１６時間加熱還流した後、濾過し、濃縮し、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（７４０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに３時間加熱還流した後、蒸発乾固し、水（５０ｍＬ）に溶解した。その後、水層をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した後、３ＭのＨＣｌで酸性化した。酸性化した溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥させた後、蒸発乾固して、表題化合物（２１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２９％）を粘稠の黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.30 (bs, 1H, COOH); 7.85 (m, 4H, ArH); 7.16 (m, 13H, ArH); 4.99 (ABq, J = 12.6 Hz, 2H, CH2-COOH); 4.48 (ABq, J = 17.1 Hz, 2H, H1''). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 435 (100%) [MH+]. HRMS: C29H23O4の計算値: 435.159634, 実測値: 435.158151.
【０４６７】
（２’−メチルオキシ−［１，１’］−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸（１０３）
【化３１９】
0005221146.tif 000324
アセトン（６ｍＬ）中の１，１’−（Ｓ）−ビナフトール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（０．１１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を攪拌しながら１６時間加熱還流した後、濾過し、濃縮し、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（７４０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに３時間加熱還流した後、蒸発乾固し、水（５０ｍＬ）に溶解した。その後、水層をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した後、３ＭのＨＣｌで酸性化した。酸性化した溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥させた後、蒸発乾固して、表題化合物（２３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３８％）を粘稠の黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.22, COOH; 7.84 (m, 4H, ArH); 7.22 (m, 8H, ArH); 4.49 (ABq, J = 16.8 Hz, 2H, CH2-COOH); 3.65 (s, 3H, OCH3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 359 (100%) [MH+]. HRMS (EI): C23H18O4の計算値: 358.120509, 実測値: 358.120418.
【０４６８】
（２’−（３−フェニルアリルオキシ）−［１，１’］−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸（１０４）
【化３２０】
0005221146.tif 000325
アセトン（６ｍＬ）中の１，１’−（Ｓ）−ビナフトール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シンナミル（３６２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を攪拌しながら１６時間加熱還流した後、濾過し、濃縮し、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（７４０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに３時間加熱還流した後、蒸発乾固し、水（５０ｍＬ）に溶解した。その後、水層をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した後、３ＭのＨＣｌで酸性化した。酸性化した溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、その後、蒸発乾固して、表題化合物（５４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、６７％）を粘稠の黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.20, COOH; 7.84 (m, 4H, ArH); 7.29 (m, 4H, ArH); 7.09 (m, 8H, ArH); 6.12 (d, J = 15.9 Hz, 1H, H3''); 5.90 (dt, J = 5.7, 15.9 Hz, 1H, H2''); 5.58 (m, 2H, H1''); 4.49 (ABq, J = 16.8 Hz, 2H, CH2-COOH). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 117 (100%), 461 (50%) [MH+]. HRMS: C31H24O4の計算値: 460.167460, 実測値: 460.167568.
【０４６９】
［２’−（３−メチルブトキシ−［１，１’］−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］−酢酸（１０５）
【化３２１】
0005221146.tif 000326
アセトン（６ｍＬ）中の１，１’−（Ｓ）−ビナフトール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−３−メチルブタン（０．２２ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を攪拌しながら１６時間加熱還流した後、濾過し、濃縮し、無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸（７４０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに３時間加熱還流した後、蒸発乾固し、水（５０ｍＬ）に溶解した。その後、水層をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した後、３ＭのＨＣｌで酸性化した。酸性化した溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥させた後、蒸発乾固して、表題化合物（６０４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、８３％）を粘稠の黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.93, COOH; 7.95 (m, 4H, ArH); 7.40 (m, 8H, ArH); 4.65 (m, 2H, CH2-COOH); 4.09 (m, 2H, H1''); 1.38 (m, 2H, H2''); 1.26 (m, 1H, H3''); 0.71 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4a''); 0.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4b''). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 415 (100%) [MH+]. HRMS: C27H27O4の計算値: 415.1090, 実測値: 415.1913.
【０４７０】
（２’−（３−フェニルプロピルオキシ）−［１，１’］−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ）−酢酸（１０７）
【化３２２】
0005221146.tif 000327
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１０４（２１３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム担持活性炭（５ｍｏｌ％）を加えた。生じた混合物を水素雰囲気下（バルーン）で１６時間攪拌した後、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物（１８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、８７％）を粘稠の黄色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.97 (m, 4H, ArH); 7.24 (m, 11H, ArH); 6.68 (m, 2H, ArH); 4.65 (ABq, J = 16.8 Hz, 2H, CH2-COOH); 3.96 (m, 2H, H1''); 2.09 (m, 2H, H3''); 1.69 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 463 (100%) [MH+]. HRMS: C31H27O4の計算値: 463.1909, 実測値: 463.1915.
【０４７１】
ベンジル（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテノエート塩酸塩（１０８）
【化３２３】
0005221146.tif 000328
ベンジルアルコール（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテノン酸１７（２２５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）を加え、生じた混合物を１６時間攪拌した後、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、水（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮し、２Ｍの炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（２ｍＬ）で酸性化し、蒸発させた。粗生成物を最小限の体積のＭｅＯＨに溶かし、ジエチルエーテルで沈殿させて、表題化合物（３２２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、６８％）を白色固体として得た。[α]D20 - 40.6 (c. 0.1, H2O). Mp 186-191℃. 1H NMR (D2O, 300 MHz): δ 7.28 (m, 5H, ArH); 5.51 (m, 1H, H4); 5.11 (m, 4H, H5およびArCH2); 4.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H, H2); 2.55 (m, 2H, H3). 質量スペクトル (CI, +ve) m/z 205 (25%) [MH+]. HRMS: C12H16NO2の計算値: 206.1181, 実測値: 206.1169.
【０４７２】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−２−アリル−３−アザ−５−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−４−オキソ−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］オクタノエート（１０９）
【化３２４】
0005221146.tif 000329
表題化合物は、１０８（１５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジン］ペンタン酸（４３１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１０９（２８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５１％）を白色固体として得た。融点７８〜７４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.28 (m, 9H, ArH); 6.33 (m, 3H, NH); 5.68 (m, 1H, H2'); 5.61 (m, 1H, NH); 4.99 (m, 4H, ArCH2およびH3'); 4.58 (m, 1H, H2); 4.24 (m, 3H, OCH2-H9''およびH5); 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H, H9''); 3.20 (m, 2H, H8); 2.57 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.52 (m, 4H, H3'''およびH1'); 2.05 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.85 (m, 2H, H6); 1.69 (t, J = 6.3 Hz, H4'''); 1.58 (m, 2H, H7); 1.22 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 850 (100%) [MH+]. HRMS: C47H56N5O8Sの計算値: 850.3850, 実測値: 850.3855.
【０４７３】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−２−アリル−５−アミノ−３−アザ−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホンアミド）グアニジノ］−４−オキソオクタノエート（１１０）
【化３２５】
0005221146.tif 000330
表題化合物は、１０９（２７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｆｍｏｃ脱保護手順（手順Ｃ）を用いて合成して、１１０（１４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ、７０％）をクリーム色の半固体として得た。融点６６〜６８℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH); 7.32 (m, 5H, ArH); 6.33 (m, 2H, NH2); 5.63 (s, 1H, H2'); 5.14 (m, 4H, ArCH2およびH3'); 4.56 (m, 1H, H2); 3.40 (m, 1H, H5); 3.16 (m, 2H, H8); 3.09 (m, 2H, H1'); 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H, H4''); 2.56 (s, 3H, 7''-CH3); 2.55 (s, 3H, 5''-CH3); 2.09 (s, 3H, 8''-CH3); 1.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H, H3''); 1.68 (m, 4H, H6およびNH2); 1.54 (m, 2H, H7); 1.29 (s, 6H, 2 x 2''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 628 (100%) [MH+]. HRMS: C32H46N5O6Sの計算値: 628.3169, 実測値: 628.3157.
【０４７４】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−３，６−ジアザ−１２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）−８−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホンアミド｝グアニジノ］プロピル）−４，７ジオキソドデカノエート（１１１）
【化３２６】
0005221146.tif 000331
表題化合物は、１１０（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド−２−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）ヘキサン酸（１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１１１（２０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５９％）を白色固体として得た。融点１１６℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH1''''およびArH8''''); 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH4''''およびArH5''''); 7.45 (m, 1H, NH); 7.29 (m, 11H, ArH); 6.25 (m, 3H, NH); 5.64 (m, 1H, H2'); 5.03 (m, 4H, ArCH2, H3'); 4.59 (m, 1H, H2); 4.51 (m, 1H, H5); 4.29 (m, 1H, H8); 4.20 (m, 2H, OCH2-H9''''); 3.98 (m, 1H, H9''''); 3.18 (m, 2H, H3''); 3.05 (m, 2H, H12); 2.55 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.52 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.50 (m, 4H, H4'''およびH1'); 2.03 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.95 (m, 4H, H1''およびH9); 1.74 (m, 2H, H3'''); 1.67 (m, 4H, H2''およびH10); 1.59 (m, 2H, H11); 1.41 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1078 (10%) [MH+]; 288 (100%). HRMS: C58H76N7O11Sの計算値: 1078.5324, 実測値: 1078.5333.
【０４７５】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−８−アミノ−３，６−ジアザ−１２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホンアミド｝グアニジノ］プロピル）−４，７ジオキソドデカノエート（１１２）
【化３２７】
0005221146.tif 000332
表題化合物は、１１１（２０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｆｍｏｃ脱保護手順（手順Ｃ）を用いて合成して、１１２（１５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ、９３％）をクリーム色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 7.32 (m, 5H, ArH); 6.44 (m, 3H, NH); 5.63 (m, 1H, H2'); 5.09 (m, 4H, ArCH2およびH3'); 4.61 (m, 2H, H2およびH5); 3.36 (m, 1H, H8); 3.22 (m, 2H, H3''); 3.05 (m, 2H, H12); 2.62 (m, 2H, H4'''); 2.58 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.56 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.47 (m, 2H, H1'); 2.15 (m, 2H, H1''); 2.10 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.89 (m, 2H, H9); 1.80 (t, J = 6.3 Hz, H3'''); 1.72 (m, 4H, H2''およびH10); 1.58 (m, 4H, H11およびNH2); 1.42 (s, 9H, C(CH3)3); 1.31 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 856 (100%) [MH+]. HRMS: C43H66N7O9Sの計算値: 856.4643, 実測値: 856.4655.
【０４７６】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アリルオキシベンジル）−５−アミノ−３−アザ−８−［（２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル）グアニジノ］−４−オキソノナノエート（１１３）
【化３２８】
0005221146.tif 000333
表題化合物は、６７（２９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｆｍｏｃ脱保護手順（手順Ｃ）を用いて合成して、１１３（１４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、６６％）をクリーム色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H , ArH3'およびArH5'); 6.37 (bs, 2H, NH); 6.01 (m, 1H, H2''); 5.30 (m, 2H, H3''); 4.68 (dd, J = 7.5, 13.2 Hz, 1H, H2); 4.47 (m, 2H, H1''); 4.22 (m, 1H, H5); 3.67 (s, 3H, OCH3); 3.07 (m, 4H, H8およびArCH2); 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H4'''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.10 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.87 (m, 2H, NH2); 1.79 (m, 2H, H3'''); 1.68 (m, 2H, H6); 1.50 (m, 2H, H7); 1.29 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 658 (100%) [MH+]. HRMS: C33H48N5O2Sの計算値: 658.3274 実測値: 658.3282.
【０４７７】
メチル（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ）−２−アリル−８−（４−［９−アントレセニル］ベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド］ブチル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（１１４）
【化３２９】
0005221146.tif 000334
表題化合物は、２４（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および９７（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、表題化合物（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、５９％）をクリーム色の固体として得た。融点１２８℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.49 (s, 1H, ArH10''''); 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 7.38 (m, 8H, ArH''''); 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 6.37 (bs, 1H, NH); 5.59 (m, 1H, H2'); 5.06 (m, 2H, H3'); 4.82 (m, 1H, H8); 4.60 (dd, J = 6.9, 14.1 Hz, 1H, H2); 4.45 (m, 1H, H5); 3.73 (s, 3H, OCH3); 3.24 (m, 2H, ArCH2); 3.08 (m, 2H, H4''); 2.47 (m, 2H, H1'); 2.07 (s, 3H, H11); 1.93 (m, 2H, H1''); 1.68 (m, 2H, H3''); 1.50 (m, 2H, H2''); 1.44 (s, 9H, C(CH3)3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 745 (50%) [MNa+], 723 (20%) [MH+], 623 (100%) [M 脱Boc]. HRMS: C44H49N4O7の計算値: 745.3601, 実測値: 745.3590.
【０４７８】
メチル（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ）−２−アリル−３，６，９−トリアザ−５−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド］ブチル）−４，７，１０−トリオキソ−８−（４−［９−フェナントレニル］ベンジル）ウンデカノエート（１１５）
【化３３０】
0005221146.tif 000335
表題化合物は、２４（２８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および９９（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１１５（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、５０％）をクリーム色の固体として得た。融点１３２〜１３４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH4''''); 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH3''''); 7.88 (m, 2H, ArH1''''およびArH10''''); 7.60 (m, 5H, ArH7'''', ArH6'''', ArH5'''', ArH2''''およびArH1''''); 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H, NH); 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 5.61 (m, 1H, H2'); 5.06 (m, 2H, H3'); 4.90 (m, 1H, H8); 4.57 (m, 2H, H2およびH5); 3.72 (s, 3H, OCH3); 3.20 (m, 2H, ArCH2); 3.08 (m, 2H, H4''); 2.47 (m, 2H, H1'); 2.04 (s, 3H, H11); 1.92 (m, 2H, H1''); 1.68 (m, 2H, H3''); 1.48 (m, 2H, H2''); 1.42 (s, 9H, C(CH3)3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 745 (60%) [MNa+], 723 (20%) [MH+], 623 (100%) [M 脱Boc]. HRMS: C42H51N4O7の計算値: 723.3758, 実測値: 723.3767.
【０４７９】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−アリルオキシベンジル−８−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−３，６−ジアザ−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７−ジオキソオクタノエート（１１６）
【化３３１】
0005221146.tif 000336
表題化合物は、１１３（８１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１０１（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１１６（７０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５９％）を白色固体として得た。融点１１０℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.88 (m, 4H, ArH); 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 7.22, (m, 8H, ArH); 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.15 (bs, 2H, NH); 5.98 (m, 1H, H2''); 5.77 (bs, 1H, NH); 5.63 (m, 1H, H2'''''); 5.35 (dd, J = 1.5, 18.9 Hz, 1H, H3a''); 5.23 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b''); 4.88 (m, 2H, H3'''''); 4.64 (m, 1H, H2); 4.40 (m, 6H, H1'', H1'''''およびH8); 4.13 (m, 1H, H5); 3.61 (s, 3H, OCH3); 2.91 (m, 4H, ArCH2およびH3'''); 2.60 (s, 3H, 7''''-CH3); 2.78 (s, 3H, 5''''-CH3); 2.54 (m, 2H, H4''''); 2.10 (s, 3H, 8''''-CH3); 1.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H3''''); 1.36 (m, 2H, H2'''); 1.26 (s, 6H, 2 x 2''''-CH3); 0.84 (m, 2H, H1'''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1024 (100%) [MH+]. HRMS: C58H66N5O10Sの計算値: 1024.4530, 実測値: 1024.4513.
【０４８０】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−アリルオキシベンジル−３，６−ジアザ−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７−ジオキソ−８−（２−［２’−｛３−フェニル−アリルオキシ｝−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）オクタノエート（１１７）
【化３３２】
0005221146.tif 000337
表題化合物は、１１３（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１０４（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１１７（６１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、６２％）をクリーム色の固体として得た。融点１００℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.90 (m, 4H, ArH); 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H, NH); 7.17, (m, 13H, ArH); 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.13 (m, 2H, H2'''''およびH3'''''); 5.98 (m, 1H, H2''); 5.30 (m, 2H, H3''); 4.64 (m, 1H, H2); 4.39 (m, 6H, H1'', H1'''''およびH8); 4.15 (m, 1H, H5); 3.60 (s, 3H, OCH3); 2.95 (m, 4H, ArCH2およびH3'''); 2.60 (s, 3H, 7''''-CH3); 2.58 (s, 3H, 5''''-CH3); 2.52 (m, 2H, H4''''); 2.10 (s, 3H, 8''''-CH3); 1.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H, H3''''); 1.36 (m, 2H, H2'''); 1.25 (s, 6H, 2 x 2''''-CH3); 0.85 (m, 2H, H1'''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1100 (100%) [MH+]. HRMS: C64H70N5O10Sの計算値: 1100.4843, 実測値: 1100.4833.
【０４８１】
メチル（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ）−２−アリル−５−（４−アミノブチル）−８−（４−［９−アントレセニル］ベンジル）−３，６，９−トリアザ−５−ブチルアミノ−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート塩酸塩（１１８）
【化３３３】
0005221146.tif 000338
表題化合物は、１１４（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１１８（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、６１％）を淡黄色固体として得た。融点１９４〜２０２℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.53 (s, 1H, ArH10''''); 8.26 (m, 3H, 交換性NH's); 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 7.38 (m, 8H, ArH''''); 5.68 (m, 1H, H2'); 5.02 (m, 2H, H3'); 4.67 (m, 1H, H8); 4.45 (m, 2H, H2およびH5); 3.69 (s, 3H, OCH3); 2.93 (m, 4H, H4''およびArCH2); 2.44 (m, 2H, H1'); 2.00 (s, 3H, H11); 1.69 (m, 4H, H1''およびH3''); 1.50 (m, 2H, H2''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 174.4, C7; 173.7, C1; 173.6, C4; 173.5, C10; 138.7, ArC4'''; 137.8, ArC1'''; 137.7, ArC9''''; 134.1, C2'; 132.9, ArCH2'''およびArCH6'''; 132.4, ArC4a''''およびArC10a''''; 131.5, ArC8a''''およびArC9a''''; 130.4, ArCH4''''およびArCH5''''; 130.1, ArCH3'''およびArCH5'''; 129.5, ArCH10''''; 127.7, ArCH8''''およびArCH1''''; 126.5, ArCH2''''およびArCH7''''; 126.2, ArCH3''''およびArCH6''''; 118.8, C3'; 56.7, C5; 53.8, OCH3; 53.6, C8; 52.7, C2; 40.5, C4''; 38.6, ArCH2; 36.6, C1'; 32.8, C1''; 28.1, C3''; 23.4, C11; 22.4, C2''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 623 (100%) [M+]. HRMS: C37H43N4O5の計算値: 623.3233, 実測値: 623.3215.
【０４８２】
メチル（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ）−２−アリル−５−（４−アミノブチル）−３，６，９−トリアザ−５−ブチルアミノ−４，７，１０−トリオキソ−８−（４−［９−［フェナントレニル］ベンジル）ウンデカノエート塩酸塩（１１９）
【化３３４】
0005221146.tif 000339
表題化合物は、１１５（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１１９（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、６９％）を淡黄色固体として得た。融点１９８℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH4''''); 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH5''''); 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H, 交換性NH); 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 交換性NH); 7.90 (m, 2H, ArH1''''およびArH10''''); 7.60 (m, 5H, ArH7'''', ArH6'''', ArH5'''', ArH2''''およびArH1''''); 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 5.68 (m, 1H, H2'); 4.98 (m, 2H, H3'); 4.61 (m, 1H, H8); 4.40 (m, 2H, H2およびH5); 3.67 (s, 3H, OCH3); 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H4''); 2.40 (m, 2H, H1'); 1.99 (s, 3H, H11); 1.83 (m, 4H, H1''およびArCH2); 1.69 (m, 2H, H3''); 1.49 (m, 2H, H2''). ). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.7, C7; 173.6, C1; 173.5, C4; 173.4, C10; 140.7, ArC4'''; 139.8, ArC1'''; 137.5, ArC9''''; 134.0, C2'; 133.0, ArC8a''''; 132.3, ArC4b''''; 132.0, ArC4a''''; 131.3, ArCH2'''およびArCH6'''; 131.2, ArC10a''''; 130.3, ArCH3'''およびArCH5'''; 129.7, ArCH1''''; 128.5, ArCH7''''; 128.0, ArCH6''''; 127.9, ArCH1''''; 127.8, ArCH5''''; 127.7, ArCH10''''; 127.6, ArCH2''''; 124.2, ArC4''''; 124.1, ArCH3''''; 118.8, C3'; 56.7, C5; 53.7, OCH3; 53.6, C8; 52.7, C2; 40.5, C4''; 38.5, ArCH2; 36.5, C1'; 32.8, C1''; 28.0, C3''; 23.3, C11; 22.4, C2''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 623 (100%) [M+]. HRMS: C37H43N4O5の計算値: 623.3233, 実測値: 623.3262.
【０４８３】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−アリルオキシベンジル−８−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−３，６−ジアザ−５−（３−［グアニジノ）−４，７−ジオキソオクタノエート塩酸塩（１２０）
【化３３５】
0005221146.tif 000340
表題化合物は、１１６（７０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１２０（３１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、５８％）をクリーム色の固体として得た。融点１０４〜１１０℃。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.62 (m, 4H, ArH); 6.95, (m, 8H, ArH); 6.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'; 5.74 (m, 1H, H2''); 5.40 (m, 1H, H2'''''); 5.09 (d, J = 17.0 Hz, 1H, H3a''); 4.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H3b''); 4.62 (m, 2H, H3'''''); 4.37 (m, 1H, H2); 4.18 (m, 6H, H1'', H1'''''およびH8); 3.98 (m, 1H, H5); 3.36 (s, 3H, OCH3); 2.75 (m, 4H, ArCH2およびH3'''; 1.40 (m, 2H, H1'''); 0.68 (m, 2H, H2'''). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 173.1, C1; 172.3, C7; 170.5, C4; 158.8, CN3; 158.2, ArC; 155.1, ArC; 153.8, ArC; 134.9, ArC4'; 134.8, ArC; 134.7, C2''; 134.7, C2'''''; 131.3, ArCH; 131.2, ArCH; 130.8, ArCH; 130.7, ArCH; 130.5, ArCH2'およびArCH6'; 130.0, ArCH; 129.1, ArCH; 129.1, ArC; 129.1, ArC; 127.5, ArCH; 127.4, ArCH; 126.4, ArC1'; 125.7, ArCH; 125.2, ArCH; 124.8, ArC; 121.6, ArCH; 120.1, ArCH; 117.5, C3''; 117.0, C3'''''; 116.1, ArC; 115.6, ArCH3'およびArCH5'; 70.7, C8; 69.6, C1''; 69.2, C1'''''; 55.0, C2; 52.8, OCH3; 52.6, C5; 41.6, C3'''; 37.4, ArCH2; 30.4, C1'''; 25.6, C2'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 758 (100%) [M+]. HRMS: C44H49N5O7の計算値: 759.3632, 実測値: 759.3555.
【０４８４】
メチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−アリルオキシベンジル−３，６−ジアザ−８−（２−［２’−ヒドロキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−５−（３−［グアニジノ］プロピル）−４，７−ジオキソオクタノエート（１２１）
【化３３６】
0005221146.tif 000341
表題化合物は、１１７（５８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いて、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１２１（２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、７０％）をクリーム色の固体として得た。融点１３２℃。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.91 (m, 4H, ArH); 7.20, (m, 8H, ArH); 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH2'およびArH6'); 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'およびArH5'); 6.01 (m, 1H, H2''); 5.29 (m, 2H, H3''); 4.62 (m, 2H, H8); 4.55 (dd, J = 4.5, 9.6 Hz, 1H, H2); 4.46 (m, 2H, H1''); 4.22 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz,1H, H5); 3.67 (s, 3H, OCH3); 3.00 (m, 4H, ArCH2およびH3'''); 1.58 (m, 2H, H1'''); 1.06 (m, 2H, H2'''). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 173.2, C1; 172.7, C7; 171.0, C4; 159.5, CN3; 159.1, ArC; 158.4, ArC; 153.7, ArC4'; 135.4, ArC; 135.3, ArC; 134.9, C2''; 132.5, ArCH; 131.5, ArCH; 131.4, ArCH; 131.2, ArCH; 130.6, ArCH2'およびArCH6'; 130.3, ArCH; 130.1, ArCH; 129.2, ArCH; 128.2, ArCH; 127.7, ArCH; 127.4, ArCH; 126.4, ArC1'; 125.3, ArC; 124.1, ArC; 121.1, ArC; 119.6, ArC; 117.5, C3''; 116.7, ArCH; 115.9, ArCH; 115.8, ArCH3'およびArCH5'; 69.7, C8; 69.0, C1''; 55.2, C2; 53.1, OCH3; 52.8, C5; 42.0, C3'''; 37.4, ArCH2; 30.1, C1'''; 25.5, C2'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 718 (100%) [M+]. HRMS: C41H44N5O7の計算値: 718.3241, 実測値: 718.3209.
【０４８５】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−１１−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−３，６，９−トリアザ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドブチル）−５−（３−［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（１２２）
【化３３７】
0005221146.tif 000342
表題化合物は、１１２（６３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および１０１（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１２２（７１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。融点７２〜７４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.93 (m, 2H, ArH); 7.85 (m, 2H, ArH); 7.27 (m, 13H, ArH); 6.20 (m, 2H, NH); 5.63 (m, 2H, H2'およびH2'''''); 5.13 (ABq, J = 12.3 Hz, 2H, PhCH2O); 4.94 (m, 6H, H11, H3'およびH3'''''); 4.50 (m, 4H, H1''''', H2およびH5); 4.06 (m, 1H, H8); 3.08 (m, 2H, H3''); 2.89 (m, 2H, H4''''); 2.57 (m, 2H, H4'''); 2.55 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.53 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.49 (m, 2H, H1'); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.75 (t, J = 6.3 Hz, H3'''); 1.52 (m, 2H, H1''); 1.40 (s, 9H, C(CH3)3); 1.34 (m, 2H, H1''''); 1.27 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.21 (m, 2H, H3''''); 0.95 (m, 2H, H2''); 0.77 (m, 2H, H2''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1222 (10%) [MH+], 1172 (100%). HRMS: C68H84N7O12Sの計算値: 1222.5899, 実測値: 1222.5889.
【０４８６】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−２−アリル−１１−（４−アリルオキシベンジル）−３，６，９，１２−テトラアザ−８−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド］ブチル）−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホンアミド｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０，１３−テトラオキソテトラデカノエート（１２３）
【化３３８】
0005221146.tif 000343
表題化合物は、１１２（６０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および１６（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１２３（６５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。融点９４〜１０２℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.76 (bs, 1H, NH); 7.54 (bs, 1H, NH); 7.41 (bs, 1H, NH); 7.31 (m, 5H, ArH); 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''''およびArH6'''''); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH3'''''およびArH5'''''); 6.39 (bs, 3H, 3 x NH's); 6.02 (m, 1H, H2''''''); 5.70 (m, 1H, H2'); 5.39 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a''''''); 5.26 (dd, J = 1.2, 10.5 Hz, 1H, H3b''''''); 5.06 (m, 2H, H3'); 5.05 (m, 2H, PhCH2O); 4.65 (dd, J = 6.9, 13.5 Hz, 1H, H11); 4.57 (dd, J = 8.1, 13.5 Hz, 1H, H2); 4.50 (m, 1H, H5); 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H, H1''''''); 4.41 (m, 1H, H8); 4.14 (bs, 1H, NH); 3.15 (m, 2H, H3''); 2.92 (m, 4H, H4''''および11-CH2); 2.58 (m, 4H, H1'およびH4'''); 2.53 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.52 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.08 (s, 3H, H14); 1.94 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.84 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.78 (m, 2H, H3'''); 1.69 (m, 4H, H2''およびH2''''); 1.55 (m, 2H, H3''''); 1.40 (s, 9H, C(CH3)3); 1.30 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1101 (30%) [MH+]; 288 (100%). HRMS: C57H81N8O12Sの計算値: 1101.5695, 実測値: 1101.5731.
【０４８７】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−３，６，９−トリアザ−１１−（２−［２’−ベンジルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドブチル）−５−（３−［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（１２４）
【化３３９】
0005221146.tif 000344
表題化合物は、１１２（５８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および１０２（２９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１２４（６１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。融点１１４〜１１９℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.90 (m, 4H, ArH); 7.26 (m, 18H, ArH); 6.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH); 6.23 (m, 3H, NH); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.07 (m, 6H, H11, PhCH2O-エステルおよびH3'); 4.81 (m, 1H, H2); 4.60 (m, 1H, H5); 4.40 (m, 2H, H11); 4.08 (m, 1H, H8); 3.01 (m, 2H, H3''); 2.89 (m, 2H, H4''''); 2.59 (m, 2H, H4'''); 2.57 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.50 (m, 2H, H1'); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.75 (t, J = 6.6 Hz, H3'''); 1.52 (m, 2H, H1''); 1.41 (s, 9H, C(CH3)3); 1.35 (m, 2H, H1''''およびH3''''); 1.27 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.15 (m, 4H, H2''およびH2''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1272 (100%) [MH+]. HRMS: C72H86N7O12Sの計算値: 1272.6055, 実測値: 1272.6061.
【０４８８】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−３，６，９−トリアザ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドブチル）−１１−（２−［２’−メトキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−５−（３−［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（１２５）
【化３４０】
0005221146.tif 000345
表題化合物は、１１２（５５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および１０３（２３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１２５（５１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、６６％）を白色固体として得た。融点１０４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.91 (m, 4H, ArH); 7.30 (m, 13H, ArH); 6.23 (m, 3H, NH); 5.63 (m, 1H, H2'); 5.10 (m, 4H, PhCH2OおよびH3'); 4.80 (m, 1H, H2); 4.58 (m, 2H, H11); 4.41 (m, 1H, H5); 4.11 (m, 1H, H8); 3.71 (s, 3H, OCH3); 3.09 (m, 2H, H3''); 2.89 (m, 2H, H4''''); 2.56 (m, 2H, H4'''); 2.54 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.51 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.48 (m, 2H, H1'); 2.07 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.86 (m, 2H, H1''); 1.75 (t, J = 5.7 Hz, H3'''); 1.56 (m, 2H, H1''''); 1.41 (s, 9H, C(CH3)3); 1.34 (m, 4H, H1''''およびH3''''); 1.27 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.54 (m, 4H, H2''およびH2''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1196 (30%) [MH+], 346 (100%). HRMS: C66H82N7O12Sの計算値: 1196.5742, 実測値: 1196.5757.
【０４８９】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−３，６，９−トリアザ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドブチル）−５−（３−［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−１１−（２−［２’−｛３−フェニルアリルオキシ｝−［１，１’］−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（１２６）
【化３４１】
0005221146.tif 000346
表題化合物は、１１２（６３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および１０４（３４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１２６（６４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、６７％）を白色固体として得た。融点１１０〜１１２℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.91 (m, 4H, ArH); 7.28 (m, 18H, ArH); 6.22 (m, 3H, NH); 6.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H, H3'''''); 5.91 (dt, J = 5.1, 16.2 Hz, 1H, H2'''''); 5.64 (m, 1H, H2'); 5.10 (m, 6H, PhCH2O, H1'''''およびH3'); 4.81 (m, 1H, H2); 4.67 (m, 2H, H11); 4.59 (dd, J = 7.5, 12.9 Hz, 1H, H5); 4.09 (m, 1H, H8); 3.05 (m, 2H, H3''); 2.88 (m, 2H, H4''''); 2.56 (m, 2H, H4'''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.53 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.49 (m, 2H, H1'); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.74 (m, 2H, H3'''); 1.55 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.41 (s, 9H, C(CH3)3); 1.32 (m, 2H, H3''''); 1.26 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.15 (m, 4H, H2''およびH2''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1298 (5%) [MH+], 1172 (100%). HRMS: C74H88N7O12Sの計算値: 1298.6212, 実測値: 1298.6185.
【０４９０】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−３，６，９−トリアザ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドブチル）−５−（３−［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−１１−（２−［２’−｛３−フェニルプロピルオキシ｝−［１，１’］−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（１２７）
【化３４２】
0005221146.tif 000347
表題化合物は、１１２（１２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１０７（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１２７（１４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。融点９２〜９８℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.90 (m, 4H, ArH); 7.23 (m, 18H, ArH); 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H, NH); 6.27 (bs, 1H, NH); 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.12 (ABq, J = 12.3 Hz, 2H, PhCH2O); 5.03 (m, 2H, H3'); 4.55 (m, 2H, H5およびH2); 4.40 (ABq, J = 14.4 Hz, 2H, H11); 4.07 (m, 1H, H8); 3.85 (m, 2H, H1'''''); 3.08 (m, 2H, H3''); 2.90 (m, 4H, H4''''およびH3'''''); 2.58 (m, 2H, H4'''); 2.55 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.53 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.47 (m, 2H, H1'); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.99 (m, 2H, H1'); 1.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H3'''); 1.62 (m, 2H, H2'''''); 1.40 (s, 9H, C(CH3)3); 1.23 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.14 (m, 2H, H3''''); 0.95 (m, 2H, H2''); 0.77 (m, 2H, H2''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1321 (100%) [MNH4+]. HRMS: C74H90N7O12Sの計算値: 1300.6368, 実測値: 1300.6356.
【０４９１】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−３，６，９−トリアザ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドブチル−１１−（２−［２’−（３−メチルブトキシ）−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−５−（３−［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート（１２８）
【化３４３】
0005221146.tif 000348
表題化合物は、１１２（１２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１０５（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１２８（１１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。融点９０〜９４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.90 (m, 4H, ArH); 7.30 (m, 13H, ArH); 6.47 (m, 1H, NH); 6.29 (bs, 2H, NH); 6.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH); 5.65 (m, 1H, H2'); 5.13 (ABq, J = 12.3 Hz, 2H, PhCH2O); 5.05 (m, 2H, H3'); 4.80 (m, 5H, H2, H5, H8およびH11); 3.95 (m, 2H, H1'''''); 3.14 (m, 2H, H3''); 2.92 (m, 2H, H4''''); 2.64 (m, 2H, H4'''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.55 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.49 (m, 2H, H1'); 2.09 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.76 (t, J = 5.7 Hz, H3'''); 1.52 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.41 (s, 9H, C(CH3)3); 1.26 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.12 (m, 2H, H3'''''); 0.92 (m, 2H, H2''''); 0.79 (m, 4H, H3''''およびH2''); 0.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4a'''''); 0.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4b'''''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1274 (100%) [MNH4+]. HRMS: C70H90N7O12Sの計算値: 1252.6368, 実測値: 1252.6388.
【０４９２】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−２−アリル−１１−（４−［９−アントラセニル］ベンジル）−３，６，９，１２−テトラアザ−８−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド］ブチル）−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０，１３−テトラオキソテトラデカノエート（１２９）
【化３４４】
0005221146.tif 000349
表題化合物は、１１２（４０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および９７（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１２９（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３６％）を白色固体として得た。融点１０８〜１１０℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.48 (s, 1H, ArH10'''''); 8.03 (m, 2H, ArH); 7.58 (m, 2H, ArH); 7.44 (m, 2H, ArH); 7.30 (m, 11H, ArH); 6.82 (bs, 1H, NH); 6.36 (bs, 2H,n 2 x NH's); 5.77 (m, 1H, H2'); 5.12 (m, 4H, H3'およびPhCH2O); 4.85 (m, 1H, H11); 4.59 (m, 1H, H2); 4.44 (m, 1H, H5); 4.31 (m, 1H, H8); 3.19 (m, 2H, 11-CH2); 2.95 (m, 4H, H4''''およびH3''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.52 (m, 4H, H4'''およびH1'); 2.06 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.97 (m, 2H, H3''''); 1.94 (s, 3H, H14); 1.74 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.71 (m, 2H, H3'''); 1.62 (m, 2H, H2''); 1.38 (m, 2H, H2''''); 1.36 (s, 9H, C(CH3)3); 1.23 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1221 (10%) [MH+]; 282 (100%). HRMS: C68H85N8O11Sの計算値: 1221.6059, 実測値: 1221.6089.
【０４９３】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−２−アリル−３，６，９，１２−テトラアザ−８−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド］ブチル）−５−（［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０，１３−テトラオキソ−１１−（４−［９−フェナントレニル］ベンジル）テトラデカノエート（１３０）
【化３４５】
0005221146.tif 000350
表題化合物は、１１２（３８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および９９（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１３０（４１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。融点１０８℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.72 (m, 2H, ArH); 7.58 (m, 16H, ArH); 6.40 (bs, 2H, NH); 5.71 (m, 1H, H2'); 5.13 (m, 2H, PhCH2O); 5.03 (m, 2H, H3'); 4.83 (m, 1H, H11); 4.60 (m, 1H, H2); 4.59 (m, 1H, H5); 4.29 (m, 1H, H8); 3.12 (m, 2H, 11-CH2); 2.94 (m, 4H, H4''''およびH3''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.53 (m, 4H, H4'''およびH1'); 2.07 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.91 (s, 3H, H14); 1.82 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H3'''); 1.62 (m, 4H, H2''およびH3''''); 1.39 (m, 2H, H2''''); 1.34 (s, 9H, C(CH3)3); 1.23 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1221 (100%) [MH+]. HRMS: C68H85N8O11Sの計算値: 1221.6059, 実測値: 1221.6045.
【０４９４】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−３，６，９−トリアザ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドブチル）−５−（３−［｛２，２，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−６−クロメニルスルホニル｝グアニジノ］プロピル）−４，７，１０−トリオキソ−２−プロピル−１１−（２−［２’−３−（プロピルオキシ）−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）ウンデカノエート（１３１）
【化３４６】
0005221146.tif 000351
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１２２（１７０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム担持活性炭を加えた。反応器を真空下で脱気し、水素で再び気体を入れたのち、１３時間攪拌した。溶液を濾過し、蒸発乾固し、アセトン（５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１３時間後、反応物を真空によって濃縮し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって単離して、１３１（１２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。融点１１８〜１２３℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.90 (m, 4H, ArH); 7.30 (m, 13H, ArH); 6.26 (bs, 2H, NH); 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 5.13 (ABq, J = 12.6 Hz, 2H, PhCH2O); 4.50 (m, 2H, H2およびH5) 4.43 (m, 2H, H11); 3.99 (m, 1H, H8); 3.69 (m, 2H, H1'''''); 3.13 (m, 2H, H3''); 2.91 (m, 2H, H4''''); 2.60 (m, 2H, H4'''); 2.56 (s, 3H, 7'''-CH3); 2.54 (s, 3H, 5'''-CH3); 2.08 (s, 3H, 8'''-CH3); 1.90 (m, 2H, H1'); 1.88 (m, 2H, H2'''''); 1.76 (m, 2H, H3'''); 1.58 (m, 2H, H2''''); 1.41 (s, 9H, C(CH3)3); 1.38 (m, 4H, H1''およびH1''''); 1.34 (m, 2H, H2'); 1.27 (s, 6H, 2 x 2'''-CH3); 1.20 (m, 2H, H2''); 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H, H3'''''); 0.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H, H3'). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 1226 (100%) [MH+]. HRMS: C68H88N7O12Sの計算値: 1226.6212, 実測値: 1226.6240.
【０４９５】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−１１−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−３，６，９−トリアザ−８−（ブチルアミノ）−５−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート二塩酸（１３２）
【化３４７】
0005221146.tif 000352
表題化合物は、１２２（６５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１３２（２９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、６２％）を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH); 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH); 7.93 (s, 1H, ArH); 7.90 (s, 1H, ArH); 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H, ArH); 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H, ArH); 7.35 (m, 7H, ArH); 7.23 (m, 2H, ArH); 7.07 (m, 1H, ArH); 7.05 (m, 1H, ArH); 5.73 (m, 2H, H2'およびH2''''); 5.16 (ABq, J = 3.6 Hz, 2H, PhCH2O); 5.01 (m, 4H, H3'およびH3''''); 4.55 (m, 6H, H2, H5, H11およびH1''''); 4.13 (m, 1H, H8); 3.13 (m, 2H, H3''); 2.77 (m, 2H, H4'''); 2.54 (ddd, J = 5.4, 14.4, 24.3 Hz, 2H, H1'); 1.77 (m, 2H, H1''); 1.62 (m, 2H, H1'''); 1.52 (m, 2H, H3'''); 1.44 (m, 2H, H2''); 0.95 (m, 2H, H2'''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.8, C4; 173.2, C2; 172.5, C7; 170.9, C10; 158.5, CN3; 155.4, ArC; 154.1, ArC; 137.1, ArC; 135.1, C2'; 135.1, C2''''; 135.0, ArC; 134.2, ArC; 131.4, ArCH; 131.0, ArCH; 130.8, ArCH; 130.8, ArCH; 129.6, ArC; 129.4, ArC; 129.3, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 127.6, ArCH; 127.6, ArCH; 126.4, ArCH; 126.0, ArCH; 125.3, ArCH; 124.9, ArCH; 21.6, ArCH; 120.5, ArC; 119.1, ArC; 117.0, C3'; 116.9, C3''''; 116.0, ArCH; 70.9, C11; 69.2, C1''''; 68.1, ArCH2; 53.9, C5; 53.7, C2; 53.6, C8; 41.9, C3''; 40.4, C4'''; 36.7, C1'; 32.2, C1''; 30.3, C1'''; 27.8, C2''; 26.2, C2'''; 23.2, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 856 (100%) [M2+]. HRMS: C49H58N7O7の計算値: 856.4398, 実測値: 856.4367.
【０４９６】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−２−アリル−１１−（４−アリルオキシベンジル）−８−（４−アミノブチル）−３，６，９，１２−テトラアザ−５−（３−［グアニジノ］プロピル）−４，７，１０，１３−テトラオキソテトラデカノエート塩酸塩（１３３）
【化３４８】
0005221146.tif 000353
表題化合物は、１２３（６５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１３３（３９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、８２％）をクリーム色の固体として得た。融点１０８℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.35 (m, 5H, ArH); 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH2'''およびArH6'''); 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH3'''およびArH5'''); 6.02 (m, 1H, H2'''); 5.78 (m, 1H, H2'); 5.39 (dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H, H3a'''''); 5.24 (dd, J = 1.8, 10.5 Hz, 1H, H3b'''''); 5.10 (m, 4H, H3'およびPhCH2O); 4.52 (m, 2H, H1'''''); 4.39 (m, 2H, H13およびH2); 4.24 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H, H5); 3.98 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H, H8); 3.16 (m, 2H, H3''); 2.94 (m, 2H, 11-CH2); 2.84 (m, 2H, H4'''); 2.55 (m, 2H, H1'); 1.94 (s, 3H, H14); 1.87 (m, 2H, H1''); 1.73 (m, 2H, H1'''); 1.54 (m, 4H, H2''およびH2'''); 1.03 (m, 2H, H3'''). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 175.4, C1; 174.4, C4; 174.2, C7; 172.5, C10; 159.0, C13; 158.5, NCO; 137.2, ArC4''''; 134.9, C2'''''; 134.3, C2'; 131.5, ArC; 130.0, ArCH2''''およびArCH6''''; 129.6, ArCH; 129.4, ArCH; 129.4, ArCH; 128.5, ArC1''; 119.0, C3'; 117.6, C3'''''; 115.9, ArCH3'''およびArCH5'''; 69.8, C1'''''; 67.9, CH2-エステル); 57.8, C11; 55.3, C5; 54.8, C8; 54.0, C2; 41.9, C3''; 40.3, C4'''; 37.4, 11-CH2; 36.5, C1'; 31.2, C1'''; 29.5, C2''; 28.0, C2'''; 26.5, C14; 23.8, C3'''; 22.5, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 735 2 [M2+] (70%), 368 (100%). HRMS: C38H55N8O7の計算値: 735.4194, 実測値: 735.4200.
【０４９７】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−３，６，９−トリアザ−１１−（２−［２’−ベンジルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−８−（ブチルアミノ）−５−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート二塩酸（１３４）
【化３４９】
0005221146.tif 000354
表題化合物は、１２４（５０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１３４（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、７６％）をクリーム色の固体として得た。融点１１６〜１１８℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.70 (m, 4H, ArH); 6.91 (m, 18H, ArH); 5.54 (m, 1H, H2'); 4.89 (m, 6H, PhCH2O, H1''''およびH3'); 4.49 (m, 1H, H2); 4.30 (m, 1H, H5); 4.23 (m, 2H, H11); 4.05 (m, 1H, H8); 3.21 (m, 2H, H3''); 2.95 (m, 2H, H4'''); 2.50 (m, 2H, H1'); 1.62 (m, 2H, H1''); 1.43 (m, 4H, H1'''およびH3'''); 1.15 (m, 2H, H2''); 0.89 (m, 2H, H2'''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.6, C4; 173.4, C2; 172.4, C7; 171.1, C10; 158.2, CN3; 154.3, ArC; 154.1, ArC; 153.4, ArC; 142.1, ArC; 141.8, ArC; 140.8, ArC; 136.8, ArCH; 135.9, ArCH; 135.2, C2'; 132.6, ArC; 131.1, ArCH; 130.6, ArCH; 130.1, ArCH; 129.7, ArC; 129.6, ArC; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 129.1, ArCH; 128.8, ArCH; 127.4, ArCH; 126.9, ArCH; 126.7, ArCH; 126.3, ArCH; 125.5, ArCH; 125.1, ArCH; 120.6, ArCH; 120.2, ArCH; 119.2, ArC; 116.6, C3'; 68.7, C11; 68.7, C1''''; 68.0, ArCH2; 54.0, C5; 53.9, C2; 53.6, C8; 41.8, C3''; 40.4, C4'''; 36.5, C1'; 31.9, C1''; 30.0, C1'''; 27.6, C2''; 26.1, C2'''; 23.2, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 906 (100%) [M2+]. HRMS: C53H60N7O7の計算値: 906.4554, 実測値: 906.4544.
【０４９８】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−３，６，９−トリアザ−８−（ブチルアミノ）−５−（３−グアニジノプロピル）−１１−（２−［２’−メチルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート二塩酸（１３５）
【化３５０】
0005221146.tif 000355
表題化合物は、１２５（４５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１３５（２４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、７２％）を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.76 (m, 4H, ArH); 7.03 (m, 13H, ArH); 5.56 (m, 1H, H2'); 4.94 (m, 4H, PhCH2OおよびH3'); 4.31 (m, 4H, H2, H5およびH11); 4.03 (m, 1H, H8); 3.56 (s, 3H, OCH3); 2.98 (m, 2H, H3''); 2.64 (m, 2H, H4'''); 2.36 (m, 2H, H1'); 1.42(m, 4H, H1''およびH1'''); 0.99 (m, 2H, H2''); 0.78 (m, 2H, H2'''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.7, C4; 173.1, C2; 172.4, C7; 170.8, C10; 158.4, CN3; 156.2, ArC; 153.8, ArC; 136.9, ArC; 135.0, ArC; 134.8, C2'; 134.1, ArCH; 131.2, ArC; 131.0, ArCH; 130.9, ArCH; 130.5, ArC; 129.5, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 129.2, ArC; 129.1, ArCH; 127.6, ArC; 127.5, ArCH; 126.1, ArCH; 125.7, ArCH; 125.2, ArCH; 124.7, ArCH; 121.4, ArC; 119.5, ArCH; 119.2, C3'; 116.0, ArCH; 115.3, ArCH; 69.1, C11; 68.0, ArCH2; 57.2, OCH3; 54.0, C5; 53.6, C2; 53.6, C8; 41.9, C3''; 40.5, C4'''; 36.6, C1'; 32.2, C1''; 30.1, C1'''; 27.7, C2''; 26.2, C2'''; 23.1, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 830 (100%) [M2+]. HRMS: C47H56N7O7の計算値: 830.4241, 実測値: 830.4219.
【０４９９】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−３，６，９−トリアザ−８−（ブチルアミノ）−５−（３−グアニジノプロピル）−１１−（２−［２’−ヒドロキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート二塩酸（１３６）
【化３５１】
0005221146.tif 000356
表題化合物は、１２６（５０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１３６（３５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、９６％）を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.62 (m, 4H, ArH); 6.90 (m, 13H, ArH); 5.44 (m, 1H, H2'); 4.82 (m, 4H, PhCH2OおよびH3'); 4.40 (m, 1H, H5); 4.31 (m, 2H, H11); 4.21 (m, 1H, H2); 3.96 (m, 1H, H8); 2.86 (m, 2H, H3''); 2.54 (m, 2H, H4'''); 2.26 (m, 2H, H1'); 1.54 (m, 2H, H1''); 1.34 (m, 4H, H3'''およびH1'''); 1.05 (m, 2H, H2''); 0.79 (m, 2H, H2'''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 173.6, C4; 173.4, C2; 172.4, C7; 171.1, C10; 158.2, CN3; 154.0, ArC; 153.3, ArC; 136.7, ArC; 135.2, ArC; 135.0, C2'; 133.9, ArCH; 131.0, ArCH; 130.8, ArC; 130.6, ArCH; 130.0, ArCH; 129.4, ArCH; 129.2, ArCH; 129.1, ArCH; 128.1, ArC; 127.8, ArCH; 127.5, ArC; 127.3, ArC; 126.2, ArCH; 125.5, ArCH; 125.1, ArCH; 124.1, ArCH; 120.5, ArC; 119.5, ArCH; 119.2, C3'; 116.5, ArCH; 115.5, ArCH; 68.6, C11; 67.9, ArCH2; 54.0, C5; 53.9, C2; 53.5, C8; 41.7, C3''; 40.3, C4'''; 36.4, C1'; 32.0, C1''; 30.0, C1'''; 27.6, C2''; 26.0, C2'''; 23.2, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 888 (5%) [M2+], 831 (100%). HRMS: C46H54N7O7の計算値: 816.4085, 実測値: 816.4086.
【０５００】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−３，６，９−トリアザ−８−（ブチルアミノ）−５−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０−トリオキソ−１１−（２−［２’−（３−フェニルプロピルオキシ）−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−ウンデカノエート二塩酸（１３７）
【化３５２】
0005221146.tif 000357
表題化合物は、１２７（１４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１３７（９１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、８２％）を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.95 (m, 4H, ArH); 7.15 (m, 18H, ArH); 5.73 (m, 1H, H2'); 5.10 (m, 4H, H3'およびPhCH2O); 4.47 (m, 1H, H5); 4.35 (m, 2H, H11); 4.17 (m, 1H, H2); 4.08 (m, 1H, H8); 3.86 (m, 2H, H1''''); 3.13 (m, 2H, H3''); 2.80 (m, 2H, H2''''); 2.52 (m, 2H, H4'''); 2.10 (m, 2H, H1'); 1.61 (m, 4H, H3''''およびH1''); 1.49 (m, 4H, H3'およびH1'''); 1.12 (m, 2H, H2''); 0.96 (m, 2H, H2'''). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 173.8, C4; 173.1, C2; 172.4, C7; 170.7, C10; 158.5, CN3; 155.6, ArC; 154.0, ArC; 142.7, ArC; 137.0, C2'; 135.2, ArCH; 135.0, ArCH; 134.4, ArC; 134.1, ArCH; 131.3, ArC; 130.9, ArC; 130.6, ArCH; 129.6, ArCH; 129.3, ArCH; 129.3, ArCH; 129.2, ArCH; 129.2, ArCH; 129.0, ArCH; 127.9, ArC; 127.6, ArCH; 126.5, ArCH; 126.4, ArC; 125.9, ArC; 125.3, ArCH; 124.8, ArCH; 121.7, ArCH; 120.9, ArCH; 120.3, ArC; 119.1, C3'; 116.7, ArCH; 116.0, ArCH; 69.3, C11; 69.2, ArCH2; 68.0, C1''''; 54.1, C5; 53.6, C2; 53.5, C8; 41.9, C3''; 40.3, C4'''; 36.6, C1'; 32.5, C1''; 32.2, C1'''; 32.1, C3''''; 30.1, C2''''; 27.7, C2''; 26.2, C2'''; 23.1, C3'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 934 (5%) [M2+], 468 (100%). HRMS: C55H64N7O7の計算値: 934.4867, 実測値: 934.4844.
【０５０１】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−２−アリル−３，６，９−トリアザ−８−（ブチルアミノ）−５−（３−グアニジノプロピル）−１１−（２−［２’−（３−メチルブトキシ）−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−４，７，１０−トリオキソウンデカノエート二塩酸（１３８）
【化３５３】
0005221146.tif 000358
表題化合物は、１２８（１１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１３８（４８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、５５％）を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.968 (m, 4H, ArH); 5.32 (m, 13H, ArH); 5.74 (m, 1H, H2'); 5.11 (m, 4H, PhCH2OおよびH3'); 4.49 (m, 3H, H5およびH11); 4.35 (m, 1H, H2); 4.14 (m, 2H, H1''''); 3.95 (m, 1H, H8); 3.14 (m, 2H, H3''); 2.79 (m, 2H, H4''); 2.55 (m, 2H, H1'); 1.79 (m, 2H, H1''); 1.71 (m, 2H, H3'''); 1.55 (m, 4H, H2''''およびH1'''); 1.24 (m, 2H, H3''''); 1.17 (m, 2H, H2''); 0.96 (m, 2H, H2'''); 0.53 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4a''''); 0.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H, H4b''''). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 173.9, C4; 173.2, C2; 172.5, C7; 170.9, C10; 158.5, CN3; 155.9, ArC; 154.0, ArC; 137.1, C2'; 135.2, ArC; 135.0, ArC; 134.3, ArCH; 134.2, ArCH; 131.4, ArC; 129.6, ArCH; 129.6, ArCH; 129.4, ArCH; 129.3, ArC; 129.1, ArCH; 128.2, ArC; 128.0, ArC; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.4, ArCH; 126.0, ArCH; 125.2, ArC; 124.8, ArCH; 121.8, ArCH; 120.5, ArCH; 119.1, C3'; 117.0, ArCH; 116.0, ArCH; 69.0, ArCH2; 68.0, C11; 65.2, C1''''; 54.2, C5; 53.7, C2; 53.6, C8; 41.9, C3''; 40.4, C4'''; 39.3, C2''''; 36.7, C1'; 32.2, C1''; 30.1, C2''; 27.7, C2'''; 26.2, C3'''; 25.6, C3''''; 22.8, C4a''''; 22.6, C4b''''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 886 (5%) [M2+], 444 (100%). HRMS: C51H64N7O7の計算値: 886.4867, 実測値: 886.4869.
【０５０２】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−２−アリル−８−（４−アミノブチル）−１１−（４−［９−アントラセニル］ベンジル）−３，６，９，１２−テトラアザ−５−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３−テトラオキソテトラデカノエート（１３９）
【化３５４】
0005221146.tif 000359
表題化合物は、１２９（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１３９（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、８８％）を白色固体として得た。融点２１８〜２２０℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.68 (m, 17H, ArH); 5.77 (m, 1H, H2'); 5.15 (m, 4H, H3'およびPhCH2O); 4.82 (m, 1H, H11); 4.42 (m, 1H, H2); 4.25 (m, 1H, H5); 4.07 (m, 1H, H8); 3.18 (m, 2H, 11-CH2); 2.88 (m, 4H, H4''''およびH3''); 2.55 (m, 2H, H1'); 1.95 (s, 3H, H14); 1.85 (m, 2H, H1''); 1.65 (m, 2H, H1'''); 1.53 (m, 2H, H2''); 0.94 (m, 2H, H2'''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 175.2, C13; 174.4, C1; 174.2, C4; 174.1, C10; 172.5, C7; 158.6, CN3; 140.0, ArC; 139.9, ArC; 138.1, ArC; 137.4, ArC; 133.2, ArC; 134.3, C2'; 131.5, ArC; 131.3, ArCH; 130.1, ArCH; 129.2, ArC; 128.1, ArC; 127.9, ArCH; 127.6, ArCH; 127.5, ArCH; 126.6, ArCH; 125.9, ArCH; 125.8, ArCH; 125.6, ArCH; 124.2, ArCH; 119.1, C3'; 68.1, CH2-エステル; 57.9, C11; 55.3, C8; 54.7, C5; 54.2, C2; 42.1, C3''; 40.3, C4'''; 38.1, 11-CH2; 36.7, C1'; 31.4, C1'': 29.4, C1'''; 27.3, C14; 26.5, C2''; 23.6, C3'''; 22.5, C2'''. (. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 855 (50%) [M2+]; 428 (100%). HRMS: C49H59N8O6の計算値: 855.4558, 実測値: 855.4539.
【０５０３】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１１Ｓ）−２−アリル−８−（４−アミノブチル）−３，６，９，１２−テトラアザ−５−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０，１３−テトラオキソ−１１−（４−［９−フェナントレニル］ベンジル）テトラデカノエート（１４０）
【化３５５】
0005221146.tif 000360
表題化合物は、１３０（４２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１４０（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。融点２１５〜２２０℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.82 (m, 2H, ArH); 7.60 (m, 16H, ArH); 5.81 (m, 1H, H2'); 5.15 (m, 4H, PhCH2OおよびH3'); 4.58 (m, 1H, H11); 4.43 (m, 1H, H2); 4.35 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H, H5); 4.17 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H, H8); 3.17 (m, 4H, H4''''およびH3''); 2.72 (m, 2H, 11-ArCH2); 2.59 (m, 1H, H1'); 1.96 (s, 3H, H14); 1.80 (m, 4H, H1''およびH1'''); 1.65 (m, 2H, H3'''); 1.51 (m, 2H, H2''); 1.22 (m, 2H, H2'''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 175.2, C13; 174.4, C1; 174.2, C4; 174.1, C10; 172.5, C7; 158.6, CN3; 140.7, ArC; 139.6, ArC; 137.4, ArC; 137.2, ArC; 134.3, C2'; 132.9, ArC; 132.1, ArC; 131.3, ArCH; 130.5, ArCH; 129.7, ArC; 129.6, ArC; 129.4, ArCH; 129.4, ArCH; 128.5, ArCH; 128.1, ArCH; 127.9, ArCH; 127.8, ArCH; 127.6, ArCH; 124.2, ArCH; 123.7, ArCH; 12.4, ArCH; 122.1, ArCH; 121.8, ArCH; 119.0, C3'; 68.0, CH2-エステル; 57.7, C11; 55.2, C8; 54.7, C5; 54.0, C2; 42.0, C3''; 40.1, C4'''; 38.1, 11-CH2; 36.6, C1'; 31.3, C1'': 29.6, C1'''; 27.8, C14; 26.4, C2''; 23.8, C3'''; 22.6, C2'''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 855 (30%) [M2+], 428 (100%). HRMS: C49H59N8O6の計算値: 855.4558, 実測値: 855.4528.
【０５０４】
ベンジル（２Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−３，６，９−トリアザ−８−（４−アミノブチル）−５−（３−グアニジノプロピル）−４，７，１０−トリオキソ−２−プロピル−１１−（２−［２’−３−（プロピルオキシ）−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）ウンデカノエート（１４１）
【化３５６】
0005221146.tif 000361
表題化合物は、１３１（１１５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１４１（７５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、８５％）を吸湿性の高い白色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.95 (m, 4H, ArH); 7.30 (m, 13H, ArH); 5.11 (m, 2H, PhCH2O); 4.58 (m, 2H, H11); 4.39 (m, 1H, H5); 4.15 (m, 1H, H2); 4.89 (m, 1H, H8); 3.68 (m, 2H, H1''''); 3.17 (m, 2H, H3''); 2.55 (m, 2H, H4'''); 2.07 (m, 4H, H1'およびH2''''); 1.38 (m, 6H, H1'', H3'''およびH1'''); 1.34 (m, 2H, H2'); 1.13 (m, 2H, H2'''); 1.08 (m, 2H, H2''); 0.89 (m, 3H, H3''''); 0.50 (m, 3H, H3'). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 173.9, C4; 173.3, C2; 173.1, C7; 170.8, C10; 158.4, CN3; 155.8, ArC; 153.9, ArC; 142.6, ArC; 137.1, ArC; 135.1, ArCH; 135.1, ArCH; 131.3, ArC; 130.9, ArC; 130.6, ArC; 129.6, ArCH; 129.3, ArCH; 129.3, ArCH; 129.1, ArC; 128.2, ArC; 127.6, ArCH; 127.4, ArCH; 126.3, ArCH; 125.9, ArCH; 125.2, ArCH; 124.8, ArCH; 11.7, ArCH; 120.4, ArCH; 116.8, ArCH; 116.0, ArCH; 72.1, C1''''; 69.2, C11; 67.9, ArCH2; 54.1, C5; 53.7, C2; 53.6, C8; 41.9, C3''; 40.4, C4'''; 34.3, C1'; 32.2, C1''; 30.1, C1'''; 27.7, C2''; 26.2, C2''''; 23.7, C2'''; 23.1, C3'''; 20.0, C2'; 13.9, C3'; 10.8, C3''''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 860 (30%) [M2+], 431 (100%). HRMS: C49H62N7O7の計算値: 860.4711, 実測値: 860.4730.
【０５０５】
メチル３−アミノ−ベンゾエート塩酸塩（１４３）
【化３５７】
0005221146.tif 000362
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の３−アミノ安息香酸（１．０３ｇ  ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、塩化チオニル（５ｍＬ）を滴下した。生じた溶液を１６時間攪拌した後、溶媒を蒸発除去し、生成物をジエチルエーテルで沈殿させた。ジエチルエーテルを蒸発除去して、表題化合物（１．３８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。融点１７６〜１７８℃。1H NMR (D2O, 300 MHz): δ 7.75 (dt, J = 1.8, 3.3, 7.2 Hz, 1H, ArH); 7.71 (m, 1H, ArH); 7.42 (m, 1H, ArH); 7.37 (m,1H, ArH); 3.66 (s, 3H, OCH3). 質量スペクトル (CI) m/z 152 (100%) [M+]. HRMS: C8H10NO2の計算値: 152.0712, 実測値: 152.0698.
【０５０６】
メチル（３’Ｒ）−３−（１−アザ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド−３’−［９Ｈ−９−フルオレニルメトキシカルボキサミド］−２−オキソヘキシル）ベンゾエート（１４４）
【化３５８】
0005221146.tif 000363
表題化合物は、１４３（２２０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）−２−（９Ｈ−９−フルオレニルメチルオキシカルボキサミド）ペンタン酸（５７８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１４４（２７７ｍｇ、ｍｍｏｌ、３６％）を白色固体として得た。融点９６〜９８℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H, ArH); 8.17 (s, 1H, NH); 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH); 7.77 (m, 1H, ArH); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH1''およびArH8''); 7.56 (d, J = 7.2, Hz, 2H, ArH4''およびArH5''); 7.36 (m, 2H, ArH3'' およびArH6''); 7.26 (m, 2H, ArH2''およびArH7''); 6.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H, NH); 4.63 (m, 1H, H3'); 4.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H, OCH2-H9''); 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H, H9''); 3.86 (s, 3H, OCH3); 3.08 (m, 2H, H6'); 1.78 (m, 2H, H4'); 1.60 (m, 2H, H5'); 1.42 (s, 9H, (CH3)3). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 610 (100%) [MNa+], 588 (70%) [MH+]. HRMS: C33H38N3O7の計算値: 588.2710, 実測値: 588.2726.
【０５０７】
メチル（３Ｒ）−３−（３’−アミノ−１−アザ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド−２−オキソヘキシル）ベンゾエート（１４５）
【化３５９】
0005221146.tif 000364
表題化合物は、１４４（５５５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｆｍｏｃ脱保護手順（手順Ｃ）を用いて合成して、１４５（２８５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌｅ、８２％）を無色の粘稠の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.04 (m, 1H, ArH); 7.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH); 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH); 7.36 (m, 1H, ArH); 5.11 (m, 1H, NH); 3.91 (s, 3H, OCH3); 3.69 (m, 1H, H3'); 3.19 (m, 2H, H6'); 2.08 (m, 2H, H4'); 1.65 (m, 4H, H5'およびNH2); 1.43 (s, 9H, (CH3)3). HRMS: C18H28N3O5の計算値: 366.2029, 実測値: 366.2051.
【０５０８】
メチル（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−１，４−ジアザ−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）プロピル］−２，５−ジオキソヘキシル）ベンゾエート（１４６）
【化３６０】
0005221146.tif 000365
表題化合物は、１０１（２８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１４５（２７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１４６（４３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、７９％）を白色の泡沫として得た。融点７０℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.08 (s, 1H, ArH); 7.91 (m, 7H, ArH); 7.85 (m, 8H, ArH); 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 5.69 (m, 1H, H2'''); 4.94 (m, 2H, H3'''); 4.55 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 3.87 (s, 3H, OCH3); 2.96 (m, 2H, H3''); 1.62 (m, 2H, H1''); 1.44 (s, 9H, (CH3)3); 1.04 (m, 2H, H2'')''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 732 (50%) [MH+], 351 (100%). HRMS: C43H46N3O8の計算値: 732.3285, 実測値: 732.3316.
【０５０９】
（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−１，４−ジアザ−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）プロピル］−２，５−ジオキソヘキシル）安息香酸（１４７）
【化３６１】
0005221146.tif 000366
ＴＨＦ／水、３：１（８ｍＬ）中の１４６（３７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを蒸発除去した後、未反応の出発物質を除去するために残った水層をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で洗浄した。水相を希硫酸水素カリウムで酸性化し、生じた沈殿物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ画分を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（３５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、９６％）を白色固体として得た。融点８６〜９０℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.70 (bs, 1H, COOH); 9.26 (s, 1H, ArH); 7.97 (m, 7H, ArH); 7.34 (m, 8H, ArH); 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H, NH); 5.71 (m, 1H, H2'''); 5.01 (m, 2H, H3'''); 4.59 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 3.03 (m, 2H, H3''); 1.65 (m, 2H, H1''); 1.49 (s, 9H, (CH3)3); 1.15 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 740 (100%) [MNa+], 718 (20%) [MH+]. HRMS: C42H44N3O8の計算値: 718.3128, 実測値: 718.3152.
【０５１０】
ベンジル（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−１，４−ジアザ−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）プロピル］−２，５−ジオキソヘキシル）ベンゾエート（１４８）
【化３６２】
0005221146.tif 000367
アセトン（２ｍＬ）中の１４７（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１６時間攪拌した後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。融点１４５〜１５２℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.63 (s, 1H, ArH); 7.90 (m, 7H, ArH); 7.30 (m, 11H, ArH); 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 5.68 (m, 1H, H2'''); 5.30 (s, 2H, ArCH2); 4.87 (m, 2H, H3'''); 4.50 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 3.00 (m, 2H, H3''); 1.52 (m, 2H, H1''); 1.42 (s, 9H, (CH3)3); 1.05 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 808 (30%) [MH+]; 414 (100%). HRMS: C49H50N3O8の計算値: 808.3598, 実測値: 808.3634.
【０５１１】
アリル（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−１，４−ジアザ−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）プロピル］−２，５−ジオキソヘキシル）ベンゾエート（１４９）
【化３６３】
0005221146.tif 000368
アセトン（２ｍＬ）中の１４７（４３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１６時間攪拌した後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。融点１４２〜１５０℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.75 (s, 1H, ArH); 7.90 (m, 7H, ArH); 7.29 (m, 8H, ArH); 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 6.02 (m, 1H, CH-エステル); 5.65 (m, 1H, H2'''); 5.39 (dd, J = 1.5, 17.4 Hz, 1H, H3a-エステル); 5.27 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b-エステル); 4.89 (m, 2H, H3'''); 4.81 (m, 2H, H1-エステル); 4.55 (ABq, J = 14.7 Hz, 2H, H6'); 4.52 (m, 2H, H1'''); 4.23 (m, 1H, H3'); 3.00 (m, 2H, H3''); 1.91 (m, 2H, H1''); 1.44 (s, 9H, (CH3)3); 1.01 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 758 (10%) [MH+]; 444 (100%). HRMS: C45H47N3O8Naの計算値: 780.3261, 実測値: 780.3290.
【０５１２】
（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−１，４−ジアザ−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド）プロピル］−２，５−ジオキソヘキシル）−Ｎ−ベンジルオキシベンズアミド（１５０）
【化３６４】
0005221146.tif 000369
表題化合物は、１４７（９１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から、一般的なペプチドカップリング手順（手順Ｂ）を用いて合成して、１５０（８２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、７８％）を白色固体として得た。融点１４１〜１４４℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.14 (s, 1H, ArH); 7.97 (m, 2H, ArH); 7.88 (m, 2H, ArH); 7.31 (m, 10H, ArH); 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 5.66 (m, 1H, H2'''); 4.95 (m, 4H, H3'''およびArCH2); 4.66 (t, J = 5.1 Hz, 1H, NH); 4.54 (m, 4H, H6', H1'''); 4.30 (m, 1H, H3'); 2.93 (m, 2H, H3''); 1.54 (m, 2H, H1''); 1.43 (s, 9H, (CH3)3); 1.06 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 823 (100%) [MH+]. HRMS: C49H51N4O8の計算値: 823.3707, 実測値: 823.3726.
【０５１３】
メチル（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−１，４−ジアザ−３−（３［｛ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝グアニジノ］プロピル）−２，５−ジオキソヘキシル）ベンゾエート（１５１）
【化３６５】
0005221146.tif 000370
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１５５（３２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド（トリフルオロメチルスルホニルイミノ）メチルプロパンアミド（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（４１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌｅ、９８％）を白色固体として得た。融点７４〜７６℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H, ArH); 8.27 (bs, 1H, NH); 7.77 (m, 7H, ArH); 7.26 (m, 8H, ArH); 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH); 5.59 (m, 1H, H2'''); 4.67 (m, 2H, H3'''); 4.57 (d, J = 3.3 Hz, 2H, H1'''); 4.48 (m, 2H, C6'); 4.34 (m, 1H, H3'); 3.91 (s, 3H, OCH3); 3.26 (m, 2H, H3''); 1.65 (m, 2H, H1''); 1.51 (s, 9H, (CH3)3); 1.46 (s, 9H, (CH3)3); 1.14 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 896 (100%) [MNa+], 875 (95%) [MH+]. HRMS: C49H56N5O10の計算値: 874.4027, 実測値: 874.4043.
【０５１４】
ベンジル（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−１，４−ジアザ−３−（３［｛ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝グアニジノ］プロピル）−２，５−ジオキソヘキシル）ベンゾエート（１５２）
【化３６６】
0005221146.tif 000371
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１５７（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド（トリフルオロメチルスルホニルイミノ）メチルプロパンアミド（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液をＮ2下で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌｅ、５８％）を白色固体として得た。融点１２２〜１２６℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.41 (s, 1H, ArH); 8.26 (bs, 1H, NH); 7.85 (m, 7H, ArH); 7.32 (m, 8H, ArH); 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 5.56 (m, 1H, H2'''); 5.37 (s, 2H, ArCH2); 4.85 (m, 2H, H3'''); 4.56 (m, 2H, H1'''); 4.45 (m, 2H, H6'); 4.32 (m, 1H, H3'); 3.25 (m, 2H, H3''); 1.63 (m, 2H, H1''); 1.50 (s, 9H, (CH3)3); 1.46 (s, 9H, (CH3)3); 1.15 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 950 (100%) [MH+]. HRMS: C55H60N5O10の計算値: 950.4340, 実測値: 950.4339.
【０５１５】
アリル（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−１，４−ジアザ−３−（３［｛ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝グアニジノ］プロピル）−２，５−ジオキソヘキシル）ベンゾエート（１５３）
【化３６７】
0005221146.tif 000372
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１５９（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド（トリフルオロメチルスルホニルイミノ）メチルプロパンアミド（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。生じた溶液をＮ2下で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌｅ、９７％）を白色固体として得た。融点７０℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.57 (s, 1H, ArH); 8.26 (bs, 1H, NH); 7.88 (m, 7H, ArH); 7.28 (m, 8H, ArH); 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH); 6.03 (m, 1H, CH-エステル); 5.58 (m, 1H, H2'''); 5.40 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H, H3a-エステル); 5.28 (dd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H, H3b-エステル); 4.85 (m, 4H, H1-エステルおよびH3'''); 4.50 (m, 4H, H6'およびH1'''); 4.34 (m, 1H, H3'); 3.26 (m, 2H, H3''); 1.62 (m, 2H, H1''); 1.50 (s, 9H, (CH3)3); 1.46 (s, 9H, (CH3)3); 1.10 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 900 (10%) [MH+], 700 (100%). HRMS: C51H58N5O10の計算値: 900.4184, 実測値: 900.4179.
【０５１６】
（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−１，４−ジアザ−３−（３［｛ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝グアニジノ］プロピル）−２，５−ジオキソヘキシル）−Ｎ−ベンジルオキシベンズアミド（１５４）
【化３６８】
0005221146.tif 000373
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１６１（５１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミド（トリフルオロメト−イルスルホニルイミノ）メチルプロパンアミド（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。生じた溶液をＮ2下で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（５８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌｅ、９０％）を白色固体として得た。融点１１２℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.05 (s, 1H, ArH); 8.25 (bs, 1H, NH); 7.90 (m, 4H, ArH); 7.31 (m, 16H, ArH); 6.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 5.63 (m, 1H, H2'''); 5.00 (s, 2H, ArCH2); 4.89 (m, 2H, H3'''); 4.51 (m, 4H, H6'およびH1'''); 4.25 (m, 1H, H3'); 3.23 (m, 2H, H3''); 1.65 (m, 2H, H1''); 1.50 (s, 9H, (CH3)3); 1.44 (s, 9H, (CH3)3); 1.10 (m, 2H, H2''). 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 987 (100%) [MNa+], 965 (90%) [MH+]. HRMS: C55H61N6O10の計算値: 965.4449, 実測値: 965.4422.
【０５１７】
メチル（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−３−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアザ−２，５−ジオキソヘキシル）ベンゾエート塩酸塩（１５５）
【化３６９】
0005221146.tif 000374
表題化合物は、１４６（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１５５（３８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、７４％）を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.02 (m, 2H, ArH); 7.92 (m, 2H, ArH); 7.75 (m, 2H, ArH); 7.34 (m, 8H, ArH); 7.06 (m, 2H, ArH); 5.71 (m, 1H, H2'''); 4.90 (m, 2H, H3'''); 4.59 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 3.93 (s, 3H, OCH3); 2.76 (m, 2H, H3''); 1.67 (m, 2H, H1''); 1.30 (m, 2H, H2''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 170.9, 1-CO; 170.6, C5'; 168.1, C2'; 155.4, ArC; 154.1, ArC; 139.8, C2'''; 138.0, ArC; 135.1, ArC; 134.9, ArC; 132.1, ArCH; 131.5, ArC; 131.3, ArC; 131.0, ArCH; 130.8, ArCH; 130.2, ArCH; 129.3, ArC; 129.2, ArCH; 127.6, ArCH; 127.3, ArCH; 127.1, ArCH; 126.4, ArCH; 126.3, ArCH; 126.0, ArCH; 125.5, ArCH; 125.3, ArCH; 124.8, ArCH; 122.1, ArC; 121.8, ArC; 117.0, C3'''; 117.0, ArCH; 116.2, ArCH; 70.9, C1'''; 67.4, C6'; 53.1, H3'; 52.6, OCH3; 40.1, C3''; 30.3, C2''; 24.5, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 632 (100%) [M+]. HRMS: C38H38N3O6の計算値: 632.2761, 実測値: 632.2777.
【０５１８】
メチル（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−１，４−ジアザ−３−（３−グアニジルプロピル）−２，５−ジオキソヘキシル）ベンゾエート塩酸塩（１５６）
【化３７０】
0005221146.tif 000375
表題化合物は、１５１（４９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１５６（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、８０％）をクリーム色の固体として得た。融点１２４〜１２６℃。1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.28 (s, 1H, ArH); 7.90 (m, 4H, ArH); 7.32 (m, 9H, ArH); 7.07 (m, 2H, ArH); 5.73 (m, 1H, H2'''); 4.97 (m, 2H, H3'''); 4.52 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 3.92 (s, 3H, OCH3); 3.01 (m, 2H, H3''); 1.63 (m, 2H, H1''); 1.17 (m, 2H, H2''). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ. 171.0, 1-CO; 170.4, C5'; 168.0, C2'; 158.4, CN3; 155.4, ArC; 154.2, ArC; 140.0, C2'''; 138.8, ArC; 135.1, ArC; 135.0, ArC; 132.0, ArCH; 131.3, ArC; 131.1, ArC; 131.0, ArCH; 130.7, ArCH; 130.2, ArCH; 129.4, ArC; 129.3, ArCH; 127.7, ArCH; 127.6, ArCH; 126.4, ArCH; 126.3, ArCH; 126.1, ArCH; 126.0, ArCH; 125.9, ArCH; 125.4, ArCH; 125.4, ArCH; 122.0, ArC; 121.9, ArC; 117.2, C3'''; 117.0, ArCH; 116.4, ArCH; 70.8, C1'''; 69.4, C6'; 53.5, H3'; 52.9, OCH3; 41.8, C3''; 30.6, C2''; 25.8, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 698 (25%) [MNa+], 413 (100%). HRMS: C39H40N5O6の計算値: 674.2979, 実測値: 674.2979.
【０５１９】
ベンジル（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−３−（３−アミノプロピル）−１，４−ジアザ−２，５−ジオキソヘキシル）ベンゾエート塩酸塩（１５７）
【化３７１】
0005221146.tif 000376
表題化合物は、１４８（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）から、一般的なＮ−Ｂｏｃ脱保護手順（手順Ａ）を用いて合成して、１５７（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、９３％）を吸湿性の高いクリーム色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.25 (s, 1H, ArH); 7.80 (m, 7H, ArH); 7.28 (m, 11H, ArH); 5.58 (m, 1H, H2'''); 5.27 (s, 2H, ArCH2); 4.79 (m, 2H, H3'''); 4.46 (m, 5H, H6', H1'''およびH3'); 2.68 (m, 2H, H3''); 1.59 (m, 2H, H1''); 1.22 (m, 2H, H2''). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ. 171.2, 1-CO; 169.8, C5'; 167.2, C2'; 153.9, ArC; 152.8, ArC; 137.2, C2'''; 136.4, ArC; 133.7, ArC; 133.6, ArC; 133.1, ArCH; 131.0, ArCH; 129.2, ArC; 129.0, ArC; 128.4, ArCH; 128.2, ArCH; 128.0, ArCH; 127.0, ArCH; 126.8, ArCH; 126.6, ArCJH; 126.4, ArCH; 125.2, ArCH; 126.0, ArCH; 125.6, ArCH; 125.2, ArCH; 124.4, ArCH; 123.9, ArCH; 123.0, ArC; 122.8, ArC; 121.0, ArCH; 120.8, ArCH; 119.5, ArC; 117.2, ArC; 116.2, C3'''; 115.0, ArCH; 112.3, ArCH; 70.2, C1'''; 67.7, C6'; 51.2, C3'; 40.4, C3''; 32.8, C2''; 23.0, C1''. 質量スペクトル (ES, +ve) m/z 750 (35%) [MK+], 360 (100%). HRMS: C44H42N3O6の計算値: 708.3074, 実測値: 708.3062.
【０５２０】
ベンジル（３Ｒ）−３−（６−（２−［２’−アリルオキシ−｛１，１’｝−（Ｓ）−ビナフタレン−２−イルオキシ］）−１，４−ジアザ−３−（３−グアニジルプロピル）−２，５−ジオキソヘキシル）ベンゾエート塩酸塩（１５８）
【化３７２】