(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005154402.tif 000038
(式中、R1はアミノ基の保護基を示し、R2は低級アルキル基を表す。)
で示される1-保護-4-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体を、遷移金属触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)
【化２】
0005154402.tif 000039
(式中、R1及びR2は前述したものと同意義を示す。)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(II)の化合物のエステル基を加水分解することにより一般式(III)
【化３】
0005154402.tif 000040
(式中、R1は前述したものと同意義を示す。)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(III)の化合物とシクロプロピルアミン(IV)
【化４】
0005154402.tif 000041
を縮合することにより一般式(Ｖ)
【化５】
0005154402.tif 000042
(式中、R1は前述したものと同意義を示す。)
で示される光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体を製造する方法。
【請求項２】
R1で表されるアミノ基の保護基がベンジル基、パラメトキシベンジル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基である請求項１記載の光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体を製造する方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）
【化６】
0005154402.tif 000043
(式中、R1はアミノ基の保護基を示し、R2は低級アルキル基を表す。)
で示される1-保護-4-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体を、遷移金属触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)
【化７】
0005154402.tif 000044
(式中、R1及びR2は前述したものと同意義を示す。)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(II)の化合物のエステル基を加水分解することにより一般式(III)
【化８】
0005154402.tif 000045
(式中、R1は前述したものと同意義を示す。)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(III)の化合物とシクロプロピルアミン(IV)
【化９】
0005154402.tif 000046
を縮合することにより一般式(Ｖ)
【化１０】
0005154402.tif 000047
(式中、R1は前述したものと同意義を示す。)
で示される光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(Ｖ)の化合物のアミド基を還元することにより一般式(VI)
【化１１】
0005154402.tif 000048
(式中、R1は前述したものと同意義を示す。)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-シクロプロピルアミノピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(VI)の化合物のアミノ基を保護して一般式(VII)
【化１２】
0005154402.tif 000049
(式中、R1は前述したものと同意義を示し、R3もアミノ基の保護基を示し、R1と同意義である。)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-シクロプロピルアミノピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(VII)の化合物の4位のヒドロキシ基をフッ素化して一般式(VIII)
【化１３】
0005154402.tif 000050
(式中、R1及びR3は前述したものと同意義を示す)
で示される光学活性な3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(VIII)の化合物のアミノ基の保護基R1及び保護基R3を除去することを特徴とする化学式(IX)
【化１４】
0005154402.tif 000051
で示される光学活性な3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン、その鏡像異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの水和物の製造方法。
【請求項４】
R1及びR3で表されるアミノ基の保護基がベンジル基、パラメトキシベンジル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基である請求項３記載の光学活性な3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン、その鏡像異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの水和物の製造方法。
【請求項５】
一般式（Ｖ）
【化１５】
0005154402.tif 000052
(式中、R1はアミノ基の保護基を表す。)
で表される光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体。
【請求項６】
R1で示されるアミノ基の保護基がベンジル基、パラメトキシベンジル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基である請求項５記載の光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体。
【請求項７】
前記一般式(Ｖ)で表される化合物が、
(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、
(3S,4R)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、
(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
(3S,4R)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
(3R,4S)-1-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボキサミド又は
(3S,4R)-1-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボキサミドである請求項６記載の光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけではなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な10-(3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジニル)ピリドベンズオキザジンカルボン酸誘導体の製造に有用な中間体である3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジンの光学活性体の新規な製造方法及びその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願出願人は、耐性菌に優れた抗菌活性を示し、安全性が高い抗菌剤として、10-(3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジニル)ピリドベンズオキザジンカルボン酸誘導体を開示した（特許文献１）。この特許文献には有用な中間体である3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジンの製造方法が記載されているが、量産や工業化には問題があった。そこで、本出願人は、さらに、(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジンの改良合成法について開示した（特許文献2）。この特許文献2に記載された製造方法は、(3R,4R)-(1-ベンジルオキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メタノールを出発原料とし、一級水酸基をブロム化し、ついで2級水酸基をフッ素化後、シクロプロピルアミン誘導体と反応させ、最後に保護基でベンジルオキシカルボニル基を除去し、目的物を得ていた。しかしながらこの製法では、総ての中間体が油状物であり、その中間体生成物を精製する方法としてシリゲルカラム精製を多用し、またシクロプロピルアミン誘導体を導入する工程では、シクロプロピルアミンを過剰に用い、オートクレーブ中で加熱が必要であるため、操作性、コストの面からも工業規模で製造を実施することは困難であった。そこで、これらの課題点を解決するために、実生産に適合する製造法を開発する必要があった。
【特許文献１】WO03/078439  パンフレット
【特許文献２】特開2005-239617号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
医薬品製造中間体として有用な高品質の(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン又はその鏡像異性体の工業的に有利な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するため、(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン又はその鏡像異性体の新規合成法のプロセス研究を重ねた結果、1-保護-4-アルコキシカルボニル-3-オキソピロリジンの高立体選択的な不斉水素化後に誘導される新規中間体の（3R,4S）-3-シクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸アルキルエステル誘導体又はその鏡像異性体は非常に結晶性が良好で、安定であり、且つ副生成物であるエナンチオマー及びジアステレオマーを効率よく分離可能な化合物であり、この中間体を経由することにより、高品質な(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン又はその鏡像異性体を簡便な操作で、純度よく、安定した収率で製造できることを見出し、本発明を完成させたものである。【０００５】
即ち、本発明は、
１）一般式（Ｉ）【０００６】
【化１】
0005154402.tif 000002
【０００７】
(式中、R1はアミノ基の保護基を示し、R2は低級アルキル基を表す。)
で示される1-保護-4-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体を、遷移金属触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)【０００８】
【化２】
0005154402.tif 000003
【０００９】
(式中、R1及びR2は前述したものと同意義を示す。)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(II)の化合物のエステル基を加水分解することにより一般式(III)【００１０】
【化３】
0005154402.tif 000004
【００１１】
(式中、R1は前述したものと同意義を示す。)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(III)の化合物とシクロプロピルアミン(IV)【００１２】
【化４】
0005154402.tif 000005
【００１３】
を縮合することにより一般式(Ｖ)【００１４】
【化５】
0005154402.tif 000006
【００１５】
(式中、R1は前述したものと同意義を示す。)
で示される光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(Ｖ)の化合物のアミド基を還元することにより一般式(VI)【００１６】
【化６】
0005154402.tif 000007
【００１７】
(式中、R1は前述したものと同意義を示す。)で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-シクロプロピルアミノピロリジン誘導体又はその鏡像異性体及び若しくはそれらの塩又はその水和物を得、ついで一般式(VI)の化合物のアミノ基を保護して一般式(VII)【００１８】
【化７】
0005154402.tif 000008
【００１９】
(式中、R1は前述したものと同意義を示し、R3もアミノ基の保護基を示し、R1と同意義である。)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-シクロプロピルアミノピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(VII)の化合物の4位のヒドロキシ基をフッ素化して一般式(VIII)【００２０】
【化８】
0005154402.tif 000009
【００２１】
(式中、R1及びR3は前述したものと同意義を示す)
で示される光学活性な3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(VIII)の化合物のアミノ基の保護基R1及び保護基R3を除去することを特徴とする化学式(IX)【００２２】
【化９】
0005154402.tif 000010
【００２３】
で示される光学活性な3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン又はその鏡像異性体及び若しくはそれらの塩又はその水和物の製造方法、【００２４】
２）  R1及びR3で表されるアミノ基の保護基がベンジル基、パラメトキシベンジル基などのアラルキル基又はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基である上記１）に記載の光学活性な3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン又はその鏡像異性体及び若しくはそれらの塩又はその水和物の製造方法、【００２５】
３）一般式（Ｖ）【００２６】
【化１０】
0005154402.tif 000011
【００２７】
(式中、R1はアミノ基の保護基を表す。)
で表されるN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体、【００２８】
４）  R1で示されるアミノ基の保護基がベンジル基、パラメトキシベンジル基などのアラルキル基又はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基である上記３）に記載のN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体、【００２９】
５）  前記一般式(Ｖ)で表される化合物が、
(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、
(3S,4R)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、
(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
(3S,4R)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
(3R,4S)-1-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボキサミド又は
(3S,4R)-1-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボキサミドである上記３）に記載のN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体、
に関するものである。
【発明の効果】
【００３０】
本発明は、1-保護-4-アルコキシカルボニル-3-オキソピロリジンの高立体選択的な不斉水素化後に誘導される新規中間体の（3R,4S）-3-シクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸アルキルエステル誘導体又はその鏡像異性体を経由することにより、高収率、高純度で(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン又はその鏡像異性体又はそれらの塩又はその水和物を製造する方法を見出した。本発明により、抗菌剤の製造上に有用な中間体である(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン又はその鏡像異性体及びそれらの塩又はその水和物の工業的な製造方法が提供された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明における(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン又はその鏡像異性体及びそれらの塩又はその水和物の製造方法は以下のように示すことができる（スキーム）。
スキーム【００３２】
【化１１】
0005154402.tif 000012
【００３３】
(式中、R1、R2及びR3は前述したものと同意義を示す。)【００３４】
なお、本明細書においては化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの総ての異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式に限定されるものではない。また、化合物の塩やその水和物も総て本発明に含まれる。【００３５】
本願発明においてR2で表される「C1-4低級アルキル」とは炭素数1から4の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基をいい、具体的には例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などが挙げられる。【００３６】
また、本発明においてR1及びR3で表されるアミノ基の保護基としては、アミノ基の保護基として通常知られている保護基であれば特に制限はなく、例えばベンジル基、パラメトキシベンジル基などのアラルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）エチル基、メトキシイソプロピル基などの１−（アルコキシ）アルキル基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メチルベンゾイル基などのアシル基等が挙げられ、中間体としての使い勝手の点からアラルキル基及びアルコキシカルボニル基等が好ましく、更に好適には、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基が好ましい。【００３７】
次に本発明にかかる製造方法を工程ごとに更に詳述する。【００３８】
本発明方法で出発原料となるのは一般式(Ｉ)で表される1-保護-4-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体である。一般式(Ｉ)の化合物は、Choi,Dong
Rackらの報告(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2004), 14(5), 1273-1277.)に準じて、製造することができる。例えば1-ベンジルオキシカルボニル-4-エトキシカルボニル-3-オキソピロリジンの場合は、グリシンエチルエステル塩酸塩とアクリル酸エチルをマイケル付加させ、生じた2級アミノ基をベンジルクロロホルメート等でベンジルオキシカルボニル基で保護した後、続いて塩基にナトリウムエトキシド等を用いて分子内閉環することにより製造することができる。またその他誘導体も同様に製造することができる。【００３９】
(工程A)
本工程は不斉水素化の工程である。この不斉水素化反応は、光学活性触媒の存在下、水素源を作用させることにより行うことが出来る。この際に使用する光学活性触媒は、不斉配位子を有する遷移金属錯体である。遷移金属としては、例えばルテニウム、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金等が挙げられ、入手容易さ等から、好ましくはルテニウム等が挙げられる。使用する不斉配位子としては、通常使用されている不斉配位子を用いることができるが、例えば、カタリティク
アシメトリック シンセシス 第２版、2000年、第2〜6項（CATALYTIC ASYMMETRIC SYNTHESIS
Second Edition, 2000,WILEY-VCH, p２〜６）に記載されている配位子を挙げることができる。【００４０】
例えば、(S,S)-BDPP、(R,R)-BICP、(R)-BIMOP、(S)-BINAP、(S)-TolBINAP、(S)-XylBINAP、(S)-DTBBINAP、(S)-p-MeO-BINAP、(S)-BINAP-SO3Na、(S)-Cy-BINAP、(S)-BIPHEMP、(S)-MeO-BIPHEP、(S)-p-Tol-MeO-BIPHEP、di-t-Bu-MeO-BIPHEP、(S)-Fr-MeO-BIPHEP、(S)-BICPEP、(S)-BICHEP、(R,R)-BIPNOR、(R,R)-BisP、(S,S)-t-BuBisP*、(S)-bis-steroidal  phosphine、(S)-tetraMe-BITIANP、(S)-Me-BPE、(S)-Et-BPE、(S)-i-BPE、(S,S)-CHIRAPHOS、(R,R)-CDP、(S,S)-DIOP、(S,S)-DIOP-OH、(S,S)-MOD-DIOP、(S,S)-CyDIOP、(S,S)-DIPAMP、(S,S)-Me-DuPHOS、(S,S)-Et-DuPHOS、(S,S)-i-Pr-DuPHOS、(S,S)-FerroPHOS、(S)-H8-BINAP、(S,S)-NORPHOS、(R,S,R,S)-Me-PennPhos、(S)-[2.2]PHANEPHOS、(S,S)-PYRPHOS、(S,S)-RENORPHOS、(S,S,S,S)-RoPHOS、(R,R)-TBPC、(R,R)-(S,S)-TRAP、(R,R)-(S,S)-EtTRAP、(R,R)-(S,S)-i-BuTRAP、(S)-SEGPHOS等のC2-キラルジホスフィン類およびこれらの鏡像異性体、および(R)-(S)-BPPFA、(R)-(S)-BPPFOH、(2S,4S)-BPPM、(R)-(S)-BCPM、(R)-(S)-MCCPM、(R)-(S)-m-CH3POPPM、(R)-(S)-MOD-BCPM、(S)-CAMP、(R)-cy2-BIPHEMP、(S,R,R,R)-TMO-DEGUPHOS、(R)-(S)-JOSIPHOS、(R)-(S)-XYLIPHOS、(R)-(S)-xyl2PF-Pxyl2、(R)-(S)-MOD-XYLIPHOS、(R)-MOC-BIMOP、(1R,2R)-PPCP、(R)-PROPHOS、(R)-BENZPHOS、(R)-CyCPHOS、(S,S)-SulfBDPP等の非C2-キラルジホスフィン類およびこれらの鏡像異性体、および(S,S)-BDPCH、(S,S)-BDPCP、(S,R)-BICPO、Ph-β-GLUP、Ph-β-GLUP-OH、(R,R,R)-spirOP等のビスホスフィナイト類およびこれらの鏡像異性体、および(R)-BDPAB、(1S,2R)-DPAMPP、(R)-H8-BDPAB、(S)-Cp,Cp-IndoNOP、(S,2S)-Cr(CO)3-Cp,Cp-IndoNOP、(S)-isoAlaNOP
、(S)-Ph,Cp-isoAlaNOP、(S)-Cp,Cp-isoAlaNOP、(S)-Ph,Cp-methyllactamide、(S)-Ph,Ph-oxoProNOP、(S)-Cp,Cp-oxoProNOP、(S)-Cy,Cy-oxoProNOP、(R)-PINDOPHOS、(S,S)-PNNP、(S)-PROLOPHOS等のアミドホスフィンおよびアミノホスフィン類およびこれらの鏡像異性体を挙げることができ、入手の容易さ等から、好ましくは(S)-BINAP等を挙げることができる。【００４１】
これらの遷移金属錯体を触媒として用いる際には、反応基質に対して触媒を通常０.００１〜１.０倍モル使用する。【００４２】
水素源としては、水素およびギ酸／トリエチルアミン系、ギ酸／α−フェネチルアミン系、ギ酸／トリフェニルアミン系、２−プロパノール等が挙げられる。【００４３】
反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、水、ギ酸、酢酸などの有機酸類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、t−ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、あるいはこれらの混合物が挙げられ、好ましくはエタノールなどのアルコール類やジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。【００４４】
反応温度は、通常−20℃から200℃の範囲が挙げられるが、好ましくは25℃から100℃の範囲が挙げられる。【００４５】
反応圧力は通常、常圧から20MPaが挙げられる。【００４６】
(工程B)
本工程はエステル基の加水分解の工程である。エステル加水分解反応は一般的に用いられている条件で行うことが出来る。例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ試薬存在下、あるいは塩酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸存在下、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどの溶媒中で行うことが出来る。反応温度は-20℃から使用する溶媒の沸点の範囲があげられるが、好ましくは0℃から室温の範囲が挙げられる。【００４７】
(工程C)
本工程はピロリジンカルボン酸誘導体(III)とシクロプロピルアミンとアミド化する工程である。アミド化反応は一般的に用いられる縮合条件を用いることが出来る。【００４８】
縮合剤を用いる場合、例えば、使用される縮合剤は、カルボン酸とアミンからアミド結合を製造できるものなら特に限定されないが、好適には1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、カルボジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、更に好適には、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば良く、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジンのような有機アミンであり、好適にはトリエチルアミンである。反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのような二トリル類、あるいはこれらの混合物が挙げられる。好適には、反応はテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリルである。【００４９】
反応温度は-20℃から使用する溶媒の沸点の範囲があげられるが、好ましくは0℃〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。【００５０】
また、化合物(III)の反応性誘導体との反応によっても化合物(IV)が製造できる。例えば、反応性誘導体として、酸クロリド、酸ブロミドのような酸ハライド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシイミド等の活性エステル、モノエチル炭酸エステル、モノフェニル炭酸エステルとの混合酸無水物や化合物(III)無水物が挙げられ、好適にはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いた活性エステルである。反応は通常、必要に応じて塩基を存在され、無溶媒又は不活性溶媒中で行われ、塩基としては反応を阻害しないものであれば良く、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジンのような有機アミンであり、好適にはトリエチルアミンである。溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのような二トリル類、あるいはこれらの混合物が挙げられる。好適には、反応はテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリルである。反応温度は-20℃から使用する溶媒の沸点の範囲があげられるが、好ましくは0℃〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。【００５１】
(工程D)
本工程はアミド基の還元工程である。還元剤としては、例えばBH3-THF、BH3-SMe2、LiAlH(OMe)3、LiAlH4、AlH3、LiBEt3H、
(i-Bu)2AlH、NaAlEt2H2、NaBH4-ZnCl2、NaBH4-BF3OEt2、NaBH4-TMSCl、NaBH4-LiCl、NaBH4-AlCl3、NaBH4-CoCl2などが挙げられ、好ましくはBH3-THFが挙げられる。【００５２】
反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、t−ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール類、あるいはこれらの混合物が挙げられる。【００５３】
反応温度は、通常−70℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、好ましくは−10℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる。還元剤としてBH3-THFを用いる場合、使用するBH3-THFの量としては、化合物（IV）に対して通常1.0から20倍モルが挙げられ、好ましくは1.0から3.0倍モルが挙げられる。反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類あるいはこれらの混合物が挙げられ、好ましくはエーテル類が挙げられ、更に好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、通常−70℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、好ましくは−10℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる。【００５４】
(工程E)
本工程はアミノ基に保護基R3を導入する工程である。R3が表すアミノ基の保護基としては、アミノ基の保護基として通常知られている保護基であれば特に制限はなく、例えばベンジル基、パラメトキシベンジル基などのアラルキル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）エチル基、メトキシイソプロピル基などの１−（アルコキシ）アルキル基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メチルベンゾイル基などのアシル基等が挙げられ、中間体としての使い勝手の点からアラルキル基及びアルコキシカルボニル基等が好ましく、更に好適には、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基が好ましい。これら保護基の導入は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green,
T.W.; Wuts,P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Ed., Wiley
Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991, p309-p348）。【００５５】
例えば、アミノ基の保護基としてベンジル基を保護基とする場合、ベンジルブロミド、ベンジルクロリドなどのアラルキル基と適当な溶媒中、塩基存在下で作用させることによりできる。また例えば、アミノ基の保護基にｔ-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基を保護基とする場合、クロロ炭酸ベンジルなどのクロロ炭酸エステル、t-ブトキシカルボニルジカーボネートなどの二炭酸ジエステルと必要に応じて塩基存在させ、作用させることによりできる。使用される塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのような無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-メチルモルホリン、4-エチルモルホリン、ピリジン、１-メチルイミダゾール、1,2-ジメチルイミダゾール、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン及び1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]-5-ウンデセンなどの有機塩基類、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
ｔ-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド及びカリウム ｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類等を挙げることができる。【００５６】
反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、t−ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール類、水あるいはこれらの混合物が挙げることができる。【００５７】
反応温度は、通常−70℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、好ましくは-10℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる。【００５８】
(工程F)
本工程は水酸基をフッ素基に変換する工程である。フッ素化反応は一般的に用いられる条件で行うことが出来る。例えば、ペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド、１−オクタンスルホニルフルオリドなどのペルフルオロアルキルスルホニルフルオリド類、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、モルホリノ硫黄トリフルオリド、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドなどのジアルキルアミノ硫黄トリフルオリド類を適当な溶媒中、必要に応じて塩基存在下で作用させることによりできる。【００５９】
ペルフルオロアルキルスルホニルフルオリド類を作用させる場合は、通常塩基を必要とし、使用される塩基としては、反応を阻害しないものであれば良く、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−7−エン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリンのような有機アミンであり、好適には1,8-−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデカ−7−エンである。【００６０】
反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのような二トリル類、あるいはこれらの混合物が挙げられ、好適には、トルエンが挙げられる。反応温度は-70℃から使用する溶媒の沸点の範囲があげられるが、好ましくは-10℃〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。【００６１】
また、ジアルキルアミノ硫黄トリフルオリド類を作用させる場合は、通常溶媒を必要とする。溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのような二トリル類、あるいはこれらの混合物が挙げられ、好適には、ジクロロメタン、アセトニトリルが挙げられる。反応温度は-70℃から使用する溶媒の沸点の範囲があげられるが、好ましくは-10℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる。【００６２】
(工程G)
本工程はアミノ基の保護基を除去する工程である。これら保護基の導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green, T.W.; Wuts,P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”,
2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991,
p309-p348）。例えば、一般式(VII)の化合物のR1及びR3がベンジルオキシカルボニル基などのアラルキシオキシ基やベンジル基、パラメトキシベンジル基などのアラルキル基の場合、触媒存在下で、接触水素添加することにより、同時に保護基を除去できる。例えば、化合物(VII)のR1及びR3が共にt-ブトキシカルボニル基の場合、有機酸または無機酸により同時に除去できる。【００６３】
また例えば、一般式(VII)の化合物でR1及びR3の保護基の除去条件が異なる場合、上述の方法を組み合わせることによりできる。ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基等のアラルキル基は水素源存在下、接触水素添加により除去できる。用いる触媒として、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ、パラジウムブラック、酸化パラジウムなどのパラジウム触媒が挙げられ、好ましくはパラジウムカーボンが挙げられる。【００６４】
水素源としては、水素およびギ酸／トリエチルアミン系、ギ酸／α−フェネチルアミン系、ギ酸／トリフェニルアミン系、2−プロパノールなどが挙げられ、好ましくは水素が
挙げられる。反応圧力は通常、常圧から10Mpaが挙げられ、好ましくは常圧から1Mpaが挙げられる。【００６５】
反応は通常溶媒を必要とし、溶媒としては、メタノール、エタノール、t−ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール類、水、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、あるいはこれらの混合物が挙げることができる。【００６６】
反応温度は、通常０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、好ましくは室温から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる。また反応を加速するために、硫酸、塩酸、リン酸、過塩素酸などの酸類、アンモニア、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を加えることができる。【００６７】
本発明で使用しうる溶媒は、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサンなどのケトン類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、2-メトキシエタノール、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル、プオピオニトリルなどの二トリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-シ゛クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、石油ベンジンなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類、他にヘキサメチルリン酸トリアミド、水、その他一般に使用される溶媒などの一種又は二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比に特に限定はない。以上反応終了後、所望により通常の分離手段(例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等)を用いることにより精製し、単離することが出来る。【００６８】
本発明に関わる化合物は、例えば以下の実施例に記載した方法により製造することが出来る。但し、これらは例示的なものであって本発明に関わる化合物はいかなる場合も以下の具体例に制限されるものではない。【００６９】
（実施例）
[参考例1]
3-(エトキシカルボニルメチルアミノ)プロピオン酸エチルエステルの合成【００７０】
【化１２】
0005154402.tif 000013
【００７１】
グリシンエチルエステル塩酸塩150 g(1.07 mol)とエタノール1.200Lを混合し、内温2〜25℃でアクリル酸エチル110
mL(1.02 mol)を加えた後、内温20〜21℃でトリエチルアミン150 mL(1.08 mol)を5分間かけて滴下し、その後内温23〜27℃で8.5時間撹拌した後、一晩放置した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧留去した。残渣に酢酸エチル300mLを加え、不溶物をろ別し、酢酸エチル50
mLで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮した。得られた残留物を減圧蒸留し(533Pa、130℃)、無色油状の標記化合物を138 g(収率67%)得た。
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ:1.27(3H,t,J = 7.1 Hz), 1.28(3H,t,J =
7.3 Hz), 2.51(2H,t, J= 6.6 Hz), 2.90(2H,t,J = 6.6 Hz), 3.42(2H,s), 4.15(2H,q,J
= 7.1 Hz), 4.19(2H,q,J = 7.1 Hz).
FAB-MS(positive) : 204[M+H]+【００７２】
[参考例2]
3-ベンジルオキシカルボニル-3-(エトキシカルボニルメチルアミノ)プロピオン酸エチルエステルの合成【００７３】
【化１３】
0005154402.tif 000014
【００７４】
3-(エトキシカルボニルメチルアミノ)プロピオン酸エチルエステル0.95kg(4.68mol)にエタノール2.85L及び水2.85Lを加え溶かし、撹拌下、炭酸水素ナトリウム0.41kg(4.91mol)を加えた。次いで、内温28〜35℃でベンジルクロロホルメート0.84kg(4.91mol)を滴下した後、内温28〜35℃で2時間撹拌した。減圧下、エタノールを留去した後、酢酸エチル9.51Lを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、水4.8Lを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、28%食塩水4.8Lを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、無水硫酸ナトリウム0.57kgを加え、1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル0.95Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮した。外温50℃で30分間減圧乾燥し、無色油状物の標記化合物粗体を1.64kg得た。これ以上の精製を行わず、次工程に用いた。
ESI-MS(positive) : m/z  338[M+H]+【００７５】
[参考例3]
4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3-エチルエステルの合成【００７６】
【化１４】
0005154402.tif 000015
【００７７】
テトラヒドロフラン9.47Lにナトリウムエトキシド0.35kg(5.15mol)を懸濁させ、撹拌下、内温25〜32℃で粗体の3-ベンジルオキシカルボニル-3-(エトキシカルボニルメチルアミノ)プロピオン酸エチルエステル1.64kg(4.68mol相当)のテトラヒドロフラン3.16L溶液を滴下した。次いで、内温25〜32℃で2時間撹拌した。反応液に撹拌下、内温27〜28℃で1mol/L塩酸5.15Lを加えた後(pH
4.78)、10分間撹拌した(pH 4.78→4.76)。減圧下、テトラヒドロフランを留去した(約12L)。残留物に酢酸エチル7.89Lを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、水3.95Lを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、28%食塩水3.95Lを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、無水硫酸ナトリウム0.39kgを加え、1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル1.58Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮した後、外温40℃で30分間減圧乾燥した。得られた淡渇色油状物(1.52kg)にジイソプロピルエーテル9.47Lを加え溶かし、内温25℃で撹拌した。晶析後(内温25℃)、内温25〜28℃で15分間撹拌した。次いで氷水冷却撹拌し、内温10℃以下で30分間撹拌した。内温7℃で結晶をろ取し、冷却したジイソプロピルエーテル/ヘキサン(4：1)混液(3.95L,
内温3℃)で洗浄した。15分間脱液した後、一夜風乾した。40℃で9時間減圧乾燥し、微黄白色粉末の標記化合物1.03kg(2工程収率75%)を得た。
融点：56.6〜59.7℃
EI-MS : m/z  91(base peak), 291(M)+
【実施例１】
【００７８】
(3S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3-エチルエステルの合成【００７９】
【化１５】
0005154402.tif 000016
【００８０】
ベンゼンルテニウム(II)クロリドダイマー2.58g(5.15mmol)及び(S)-(-)-2,2,’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-1,1-ビナフチル(S-BINAP)6.73g(10.8mmol)に脱水N,N-ジメチルホルムアミド90mLを加え、アルゴン雰囲気下、外温97〜102℃の油浴上で10分間撹拌した。反応液を室温で放冷し、外温50〜60℃の油浴上で揮発性物質を減圧留去して触媒を調整した。オートクレーブ容器に4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3-エチルエステル300g(1.03mol)及び脱水ジクロロメタン500mLを加えた後、先に調整したルテニウム触媒を脱水ジクロロメタン850mLに溶解して加えた。水素圧5MPa、外温50〜62℃で6時間撹拌した。水素を開放した後、反応液を減圧濃縮し、緑色油状物の標記化合物粗体320gを得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 1.27(3H, t, J=7.1 Hz),
2.31-2.40(1H, m), 2.96-3.10(1H,m), 3.36(1H, ddd, J=12.0, 5.4, 2.7Hz), 3.66(1H,
dd, J-11.2, 7.1Hz), 3.76-3.87(2H,m), 4.19(2H, q, J=7.1 Hz), 4.56-4.59(1H, m),
5.14(2H, s), 7.29-7.37(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z  294[M+H]+
【実施例２】
【００８１】
(3S,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸の合成【００８２】
【化１６】
0005154402.tif 000017
【００８３】
(3S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3-エチルエステル639g(1.03mol相当)にエタノール3.02Lを加え溶かし、水3.02Lを加えた。氷水冷却撹拌下、内温6.0〜9.8℃で水酸化ナトリウム溶液[水酸化ナトリウム124g(3.09mol)を水3.02Lに溶かした溶液]を滴下し、その後内温6〜10℃で1時間撹拌した。反応液に活性炭60.4gを加え、氷水浴をはずし室温で30分間撹拌した。不溶物をろ別し、水1.21Lで洗浄し、ろ液及び洗液を合一した後、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル3.02Lを加え、5分間撹拌した。静置後、水層(下層)を分取した。水層にジイソプロピルエーテル3.02Lを加え、5分間撹拌した。静置後、水層(下層)を分取した。水層に撹拌下6mol/L塩酸0.54Lを滴下した後(pH
12.8→1.5)、混合物に酢酸エチル4.83L及び食塩1.21kgを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取した。有機層に28%食塩水3.02Lを加え5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取した。有機層に無水硫酸ナトリウム302gを加え、1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル0.90Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮し、淡渇色固体の標記化合物粗体を620g得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。【００８４】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 3.01-3.10(1H, m), 3.34-3.41(1H, m),
3.54-3.86(3H, m), 4.60(1H, q, J=5.5Hz), 5.13(2H, s), 7.30-7.36(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z  266[M+H]+
【実施例３】
【００８５】
(3S,4R)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【００８６】
【化１７】
0005154402.tif 000018
【００８７】
(3S,4R)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸619g(2.06mol相当)にテトラヒドロフラン5.46Lを加え溶かし、撹拌下、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物379g(2.47mol)、シクロプロピルアミン294g(5.15mol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩474g(2.47mol)を順次加え、内温26〜40℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残留物に酢酸エチル2.73L及び1mol/L塩酸5.46Lを加え、30分間撹拌した。析出した固体をろ別し、酢酸エチル0.55Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、酢酸エチル2.18L及び食塩546gを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、10%炭酸水素ナトリウム2.73Lを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、28%食塩水2.73Lを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、無水硫酸ナトリウム0.82kgを加え、1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル1.09Lで洗浄した後、ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮して微黄色固体(706g)を得た。得られた固体にジイソプロピルエーテル3.28Lを加え、30分間撹拌した。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル0.82Lで洗浄した。1時間脱液した後、50℃で16時間送風乾燥し、微黄白色粉末晶(534g)を得た。得られた結晶534gに酢酸エチル6.40Lを加え、加熱撹拌下溶解させた(内温70℃)。放冷撹拌し、晶析後(内温57℃)、内温50℃まで室温で撹拌した。次いで水冷撹拌し、内温25℃で結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル1.07Lで洗浄した。1時間脱液した後、60℃で19時間送風乾燥し、白色綿状晶の標記化合物375g(3工程収率60%)を得た。
融点：134.5〜135.2℃
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ:
0.44(2H, m), 0.71-0.81(2H, m), 2.66-2.79(2H, m), 3.25(1H, dd, J=10.9, 6.9 Hz),
3.37-3.62(2H, m), 3.70-3.86(2H, m), 4.38-4.51(1H, m), 5.12(2H, s), 6.29(1H, br
s), 7.28-7.38(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z  305[M+H]+
[α]D24 25.0(c=0.30,
メタノール)
光学純度：99.9%ee
（HPLC条件）
カラム：ダイセル社製  キラルセルAD-RH(4.6φ×150mm)、プレカラム：ジーエルサイエンス社製イナートシルODS-3(4.0φ×10mm)、測定波長:210nm、流速：1.0mL/min、移動相：薄めたりん酸(1→1000)：アセトニトリル=75：25、RT：14.05min。
【実施例４】
【００８８】
(3S,4R)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【００８９】
【化１８】
0005154402.tif 000019
【００９０】
(3S,4R)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル364g(1.20mol)を脱水テトラヒドロフラン1.46Lに懸濁し、撹拌下、内温20〜43℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体1.17Mテトラヒドロフラン溶液3.07L(3.59mol)を滴下した。内温41〜46℃で8時間撹拌した。放冷撹拌後、氷水冷却撹拌し、内温15〜25℃で水364mLを滴下した。次いで、内温16〜18℃でトリエチルアミン726gを滴下した後、加温し、還流下14時間撹拌した。放冷撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水1.09Lを加え固体を溶かし、酢酸エチル2.55Lで抽出した。有機層を水1.82Lで洗浄した後、有機層を2mol/L塩酸1.50Lで抽出した。水層に撹拌下、pH
12になるまで2mol/L水酸化ナトリウム溶液(1.67L)を加えた。混合物を酢酸エチル2.55Lで抽出した後、有機層を28%食塩水1.82Lで洗浄し、無水硫酸ナトリウム255gを加え、1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル0.55Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し減圧濃縮し、微黄色油状物の標記化合物粗体を345g得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。【００９１】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ:
0.26-0.53(4H, m), 2.06-2.21(2H, m), 2.66(1H, t, J=11.3Hz), 2.95-3.09(2H, m),
3.20(1H, ddd, J=31.0, 15.5, 7.8Hz), 3.65(1H, ddd, J= 16.2, 8.3, 5.3Hz),
3.75-3.81(1H, m), 4.10(1H, q, J=7.3Hz), 5.09-5.15(2H, m), 7.28-7.43(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z  291[M+H]+
【実施例５】
【００９２】
(3S,4R)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成【００９３】
【化１９】
0005154402.tif 000020
【００９４】
(3S,4R)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル345g(1.20mol)に酢酸エチル4.86Lを加え溶解し、撹拌しながら内温21℃で10%塩酸メタノール溶液1.04Lを加えた。晶析した後(内温20℃)15分間撹拌し、次いでジイソプロピルエーテル9.72Lを徐々に加え、その後30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル0.52Lで洗浄し、30分間脱液した。60℃で4時間送風乾燥し、白色粉末晶の標記化合物350g(2工程収率90%)を得た。
融点：153.6〜155.4℃
1H-NMR(DMSO-d6,400Mz) δ: 0.68-0.94(4H, m), 2.29-2.45(1H,
m), 2.63-2.77(1H, m), 2.91-3.05(1H, m), 3.07-3.26(3H, m), 3.52-3.66(2H, m),
4.06(1H, br s), 5.07(2H,dd, J=14.2, 12.0Hz), 5.47(1H, br s), 7.29-7.40(5H, m),
8.57(2H, brs).
CI-MS(positive) : m/z  291[M+H]+
[α]D24 36.7(c=0.30,
メタノール)
【実施例６】
【００９５】
(3S,4R)-3-（N-ベンジル-N-シクロプロピル）アミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【００９６】
【化２０】
0005154402.tif 000021
【００９７】
(3S,4R)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩314g(0.96mol)にエタノール942mL及び精製水942mLを加え溶かし、撹拌下、内温27〜29℃で炭酸水素ナトリウム178g(2.11mol)を加えた後、内温25〜27℃でベンジルブロミド197g(1.15mol)を滴下し、その後内温40〜44℃で2時間撹拌した。反応液のエタノール分を減圧濃縮した後、得られた残留物を酢酸エチル1.57Lで抽出した。有機層を2%食塩水628mL及び28%食塩水942mLで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ別し、酢酸エチル471mLで洗浄した。ろ液及び洗液を合一して減圧濃縮し、微黄色油状物の標記化合物粗体を392g得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。【００９８】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 0.34-0.56(4H, m), 1.77-1.84(1H, m),
2.33-2.43(1H, m), 2.54-2.72(2H, m), 2.90-2.95(1H, m), 3.18(1H, ddd, J=16.4,
9.5, 5.6Hz), 3.53-3.67(3H, m), 3.85-3.90(2H, m), 5.11(2H, s), 7.24-7.40(10H,
m).
ESI-MS(positive) : m/z  381[M+H]+
【実施例７】
【００９９】
(3S,4S)-3-（N-ベンジル-N-シクロプロピル）アミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【０１００】
【化２１】
0005154402.tif 000022
【０１０１】
(3S,4R)-3-（N-ベンジル-N-シクロプロピル）アミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル391g(0.96mol相当)にトルエン3.66Lを加え溶かし1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ‐7‐エン(DBU,1.44mol)を加えた。次いで氷水冷却撹拌下、内温2〜10℃でパーフルオロ-1-オクタンスルホニルフルオリド724g(1.44mol)を滴下した後、内温2〜7℃で30分間撹拌した後、室温に戻し2時間撹拌した。反応液を静置し、トルエン層(上層)を分取した。下層にトルエン1.83Lを加え、10分間撹拌した。静置後、トルエン層(上層)を分取した。トルエン層を合一し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル60(球状、63-210μm)、3.66kg,
流出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝6：1→3：1]に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、黄色油状の標記化合物を290g(2工程収率79%)得た。【０１０２】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 0.36-0.50(4H, m), 1.77-1.83(1H, m),
2.38-2.54(1H, m), 2.61-2.70(1H, m), 2.85(1H, dd, J=12.5, 6.8Hz), 3.06(1H, dt, J=20.2,
8.5Hz), 3.42-3.82(5H, m), 4.92-5.17(3H, m), 7.21-7.37(10H, m).
ESI-MS(positive) : m/z  383[M+H]+
【実施例８】
【０１０３】
(3R, 4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジンの合成【０１０４】
【化２２】
0005154402.tif 000023
【０１０５】
(3S,4S)-3-（N-ベンジル-N-シクロプロピル）アミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル290g(758mmmol)にエタノール2.90Lを加え溶かし、アルゴン置換した。10%パラジウム炭素担体58.0gを加え、水素置換し、室温で24.5時間撹拌した。反応液をアルゴン置換した後、触媒をろ別し、エタノール290mLで洗浄した。ろ液及び洗液を合一して減圧濃縮し、黄色油状物の標記化合物粗体を110g得た。これ以上精製せず次工程に用いた。
【実施例９】
【０１０６】
(3R, 4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン2塩酸塩の合成【０１０７】
【化２３】
0005154402.tif 000024
【０１０８】
(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン110g(758mmmol相当)にエタノール360mLを加え溶かし、撹拌下、内温27〜33℃で10%塩酸−メタノール溶液1.38Lを滴下した。次いで、酢酸エチル1.68Lを滴下して晶析させた(内温19℃)。内温19℃で10分間撹拌した後、内温18〜19℃で酢酸エチル1.08Lを滴下し、内温18〜19℃で30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル/メタノール(2:1)混液600mLで洗浄した。30分間脱液した後、60℃で17時間送風乾燥し、赤白色粉末晶の粗体(82.7g)を得た。粗体(82.5g)にエタノール0.83Lを加え、外温60〜70℃で精製水50mLを滴下し、溶解させた(内温65℃)。放冷撹拌後、水冷撹拌し、晶析させた(内温28.0℃)。内温20℃まで水冷撹拌し、次いで1時間氷水冷却撹拌した。内温3℃でろ取し、エタノール0.25Lで洗浄した。30分間脱液した後、風乾し、褐色粉末晶の標記化合物を48.2g(2工程収率27%)得た。
融点：199.9〜202.1℃
1H-NMR(DMSO-d6,400Mz) δ: 0.72-0.80(2H, m), 0.90-1.07(2H,
m), 2.69-2.88(2H, m), 3.02-3.16(2H, m), 3.29-3.32(2H, m), 3.41-3.64(3H, m),
5.37-5.55(1H, m), 9.63(4H,br s).
CI-MS(positive) : m/z  199[M+H]+
[α]D24 -20.0(c=0.30,
蒸留水)
【実施例１０】
【０１０９】
(3R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3-エチルエステルの合成【０１１０】
【化２４】
0005154402.tif 000025
【０１１１】
アルゴン気流下、ベンゼンルテニウム(II)クロリドダイマー1.15g(2.30mmol)、(R)-(-)-BINAP  3.00g(4.82
mmol)に無水N,N-ジメチルホルムアミド(43mL)を加え、外温95〜105℃の油浴上で10分撹拌した。室温に戻し、外温50〜70℃の油浴上で揮発性物質を減圧留去(真空ポンプ)し、触媒を調整した。オートクレーブに4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3-エチルエステル33.5g(115mmol)、脱水ジクロロメタン68
mLを加えアルゴン置換した。次いで、先に調整した触媒を脱水ジクロロメタン100 mLに溶解させて加え水素ガスで3回置換した後、高圧水素下(8.83 MPa)、外温50〜60℃で4時間撹拌した。加熱撹拌を止め一晩放置後、水素ガスを解放した。容器を移し、脱水ジクロロメタン30
mLで洗い込んだ。減圧濃縮した後、室温で30分真空乾燥することで暗褐色油状物の標記化合物
粗体を42.3 g得た。これ以上精製せず次工程に用いた。【０１１２】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 1.27(3H, t, J=7.3 Hz), 2.37(1H,
brs), 2.96-3.07(1H, m),3.33-3.40(1H, m), 3.62-3.87(3H, m), 4.19(2H, q, J=7.3
Hz), 4.56-4.60(1H, m), 5.14(2H, s), 7.31-7.37(5H, m).
EI-MS: m/z  293(M)+
【実施例１１】
【０１１３】
(3R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸の合成【０１１４】
【化２５】
0005154402.tif 000026
【０１１５】
(3R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3-エチルエステル42.1g(114mmol相当)をエタノール330
mLに懸濁させ、水330mLを加えて氷冷した。撹拌下、内温5〜10℃で水酸化ナトリウム6.84g(171mmol)を水330mLに溶解した溶液を滴下し、その後1時間撹拌した。反応液に活性炭6.60gを加え室温で30分撹拌した後、不溶物をセライトでろ別し水110mLで洗い込んだ。ろ液と洗液を合一し、減圧下エタノール分(約330mL)を留去した。残液をジイソプロピルエーテル200mLで2回洗浄し、水層をセライトろ過した。ろ液に6mol/L塩酸30.0mLを加え10分撹拌した後、酢酸エチル300mL、塩化ナトリウム200gを加え30分撹拌した。有機層を分取し、28%食塩水300mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム30.1gを加え30分撹拌した。綿栓ろ過し、酢酸エチル50mLで洗い込み、ろ液と洗液を合一した後、減圧濃縮した。得られた残留物を室温4時間真空乾燥することで暗褐色アモルファスの標記化合物粗体を26.5g得た。これ以上精製せず次工程に用いた。【０１１６】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 2.98-3.08(1H, m), 3.32-3.39(1H, m),
3.58-3.83(3H, m), 4.55-4.59(1H, m), 5.12(2H, d, J=1.5 Hz), 7.27-7.35(5H, m).
EI-MS : m/z  265(M)+
【実施例１２】
【０１１７】
(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【０１１８】
【化２６】
0005154402.tif 000027
【０１１９】
室温撹拌下、(3R,4S)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸25.9g(97.5mmol)の脱水テトラヒドロフラン259mL溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物17.9
g(117 mmol)、シクロプロピルアミン16.9mL(244 mmol)、1-エチル-3-(3
’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩22.4 g(117
mmol)を順次加え、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル130mL、1mol/L塩酸260mLを加え30分撹拌した後、析出晶をろ別し、酢酸エチル26
mLで洗い込んだ。有機層を分取し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液130 mL、28%食塩水130 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウム39.0gを加え1時間撹拌した。不溶物をろ別し、酢酸エチル52
mLで洗い込み、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル156 mLを加えトリチュレートした後、析出粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテル39 mLで洗浄後、室温で30分送風乾燥した。得られた結晶25.6
gを酢酸エチル308 mLに加え、外温80℃で25分加熱撹拌した後、40分空冷撹拌し、内温40℃で5分間水冷撹拌し、内温25℃で5分室温撹拌した。析出粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテル52
mLで洗浄後、1時間送風乾燥し、60℃で16時間送風乾燥することで無色綿状晶の標記化合物を14.5 g(3工程収率43%)得た。
融点：132.0〜133.4℃
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 0.51(2H, brs), 0.76-0.81(2H, m),
2.70-2.79(3H, m), 3.26(1H, dd, J=7.1, 11.0 Hz), 3.52-3.62(1H, m), 3.72-3.90(2H,
m), 4.46-4.51(1H, m),5.12(2H, s), 6.04(1H, d, J=16.1 Hz), 7.30-7.36(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z  305[M+H]+
[α]D24 -24.0(c=0.40,
メタノール)
光学純度：99.9%ee
（HPLC条件）
カラム：ダイセル社製  キラルセルAD-RH(4.6φ×150mm)、プレカラム：ジーエルサイエンス社製イナートシルODS-3(4.0φ×10mm)、測定波長:210nm、流速：1.0mL/min、移動相：薄めたりん酸(1→1000)：アセトニトリル=75：25、RT：8.33min。
【実施例１３】
【０１２０】
(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【０１２１】
【化２７】
0005154402.tif 000028
【０１２２】
(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル14.5
g(47.6 mmol)の脱水テトラヒドロフラン116 mL溶液に、内温40〜44℃でボラン-テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液122 mL(1.17
mol/L、143 mmol)を20分かけて滴下し同温で7時間撹拌した。反応液を内温25℃以下に冷却し、内温15〜25℃で水14.5 mLを滴下し20分撹拌した。内温10〜18℃でトリエチルアミン39.8
mL(286 mmol)を滴下し5分撹拌した後、15時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣
に水44 mLを加え、酢酸エチル102 mLで抽出した。有機層を水73
mLで洗浄し、2 mol/L塩酸60 mLで抽出した。水層を水冷撹拌下、内温20〜28℃で2 mol/L水酸化ナトリウム溶液60mLを加えpH約12とした後、酢酸エチル102
mLで抽出した。有機層を28%食塩水73 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム20.2 gを加え1時間撹拌した。綿栓ろ過し、酢酸エチル22 mLで洗い込み、ろ液及び洗液を合一した後、減圧濃縮し、室温1時間減圧乾燥することで淡黄色油状物の標記化合物粗体を14.3
g得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。【０１２３】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 0.26-0.51(4H, m), 2.09-2.19(2H, m),
2.63-2.70(1H, m), 2.93-3.07(2H, m), 3.17-3.25(1H, m), 3.61-3.69(1H, m),
3.74-3.81(1H, m), 4.04-4.09(1H, m), 5.12(2H, d, J=2.0 Hz), 7.30-7.37(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z  291[M+H]+
【実施例１４】
【０１２４】
(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成【０１２５】
【化２８】
0005154402.tif 000029
【０１２６】
室温撹拌下、(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル13.9
g(46.4 mmol相当)の酢酸エチル195 mL溶液に10%塩酸-メタノール溶液42.0 mLを滴下した(滴下中に晶析)。晶析後、内温20〜22℃で15分間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル390
mLを滴下し、その後30分間撹拌した。析出晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル28 mLで洗浄後、30分間送風乾燥し、60℃で2時間減圧乾燥することで無色結晶性粉末の標記化合物を13.5
g(2工程収率92%)得た。
1H-NMR(DMSO-d6,400Mz) δ: 0.73(2H, brs), 0.86(2H, brs),
2.38(1H, brs), 2.67-2.73(1H, m), 2.95-3.01(1H, m), 3.08-3.26(3H, m),
3.52-3.66(2H, m), 4.03-4.08(1H, m), 5.07(2H, d, J=2.9 Hz), 5.47(1H, d, J=3.9
Hz), 7.30-7.40(5H, m), 8.97(2H, brs).
[α]D24 -34.1(c=0.40,
メタノール)
【実施例１５】
【０１２７】
(3R,4S)-3-（N-ベンジル-N-シクロプロピル）アミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【０１２８】
【化２９】
0005154402.tif 000030
【０１２９】
(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩13.5
g(41.2 mmol)にエタノール40 mL及び水40 mLを加え溶解し、炭酸水素ナトリウム7.62 g(90.7 mmol)、ベンジルブロミド8.46
g(49.5 mmol)を加え、内温40〜45℃で3時間撹拌した。減圧下エタノール分(約40 ml)を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル65 mLを加え28%食塩水65
mLで2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム15.0 gで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル60N(球状、中性)400 g、ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、無色アモルファスの標記化合物を16.8
g(quant.)得た。【０１３０】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 0.34-0.60(4H, m), 1.77-1.84(1H, m),
2.31-2.45(1H, m), 2.54-2.73(2H, m), 2.89-2.95(1H, m), 3.18(1H, ddd, J=7.1,
10.7, 15.4 Hz), 3.26-3.37(1H, m), 3.53-3.68(3H, m), 3.84-3.91(2H, m), 5.10(2H,
d, J=2.4 Hz), 7.24-7.36(10H, m).
ESI-MS(positive) : m/z   381[M+H]+
【実施例１６】
【０１３１】
(3R,4R)-3-（N-ベンジル-N-シクロプロピル）アミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【０１３２】
【化３０】
0005154402.tif 000031
【０１３３】
(3R,4S)-3-（N-ベンジル-N-シクロプロピル）アミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル16.7
g(40.8 mmol)のトルエン167 mL溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン9.16 mL(61.2 mmol)を加え、氷冷撹拌下、パーフルオロ-1-オクタンスルホニルフルオリド16.9
mL(61.2 mmol)を滴下し、内温3〜5℃で1時間撹拌した。上層を分取し、下層をトルエン50 mLで2回抽出した。トルエン層を合わせ減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N(球状、中性)500
g、ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、淡黄色油状物の標記化合物を12.7 g(82%)得た。【０１３４】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 0.36-0.50(4H, m), 1.77-1.83(1H, m),
2.37-2.56(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.84(1H, dd, J=7.1, 12.5 Hz), 3.06(1H, dt,
J=10.9, 16.9 Hz), 3.50(1H, ddt, J=3.8, 13.3, 40.1 Hz), 3.59-3.82(4H, m), 4.92-5.08(1H,
m), 5.09-5.17(2H, m), 7.21-7.40(10H, m).
ESI-MS(positive) : m/z  383[M+H]+
【実施例１７】
【０１３５】
(3S, 4R)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジンの合成【０１３６】
【化３１】
0005154402.tif 000032
【０１３７】
(3R,4R)-3-（N-ベンジル-N-シクロプロピル）アミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル12.5
g(32.7 mmol)のエタノール100 mL溶液に10％パラジウム炭素担体1.25 gのエタノール25 mL懸濁液を加え、アルゴン置換後、水素ガスで置換した。水素ガス(常圧)雰囲気下、外温27℃で16時間撹拌した。反応液をアルゴン置換後、10％パラジウム炭素触媒1.41
gを追加し、水素ガスで置換した。水素ガス(常圧)雰囲気下、外温30℃で3時間撹拌した。反応液をアルゴン置換後、粉末セルロースでろ過しエタノール125 mLで洗い込んだ。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮した後、減圧乾燥することで淡黄色油状物の標記化合物粗体を4.87
g(収率94%)得た。【０１３８】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 0.30-0.47(4H, m), 2.00(2H, brs),
2.12-2.17(1H, m), 2.19-2.36(1H, m), 2.76-2.82(2H, m), 2.96-3.13(3H, m),
3.24(1H, dd, J=13.7, 24.9 Hz),5.10(1H, dt, J=3.9, 54.7 Hz).
CI-MS(positive) : m/z  159[M+H]+
【実施例１８】
【０１３９】
(3S, 4R)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン2塩酸塩の合成【０１４０】
【化３２】
0005154402.tif 000033
【０１４１】
(3S, 4R)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン4.74
g(30.0 mmol)のメタノール15 mL溶液に、室温撹拌下、10%塩酸-メタノール溶液60.0 mLを10分間で滴下し、その後5分間撹拌した。次に酢酸エチル75
mLを10分間で滴下し、その後10分間撹拌した後、酢酸エチル50 mLを更に10分間で滴下し、その後30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル100
mLで洗浄後、50℃で4時間減圧乾燥することで微褐色結晶性粉末の標記化合物を4.98 g(収率72%)得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400Mz)δ: 0.71-0.78(2H, m), 0.88-0.99(2H,
m), 2.67-2.88(2H, m), 3.04(1H, t, J=11.7 Hz), 3.14(1H, dd, J=7.3, 13.2 Hz),
3.30(1H, dd, J=6.3, 13.2Hz), 3.47-3.63(3H, m), 5.47(1H, dt, J=2.9, 52.7 Hz),
9.63(4H, brs).
[α]D24 20.8(c=1.00,
精製水)
【実施例１９】
【０１４２】
(3S, 4S)-3-(N-tert-ベンジルオキシカルボニル-N-シクロプロピル)アミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【０１４３】
【化３３】
0005154402.tif 000034
【０１４４】
(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩654
mg(2.00 mmol)のエタノール2 mL、水2 mL溶液に炭酸水素ナトリウム504 mg(6.00 mmol)、クロロギ酸ベンジル512 mg(3.00
mmol)を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20 mLを加え水20 mL、28%食塩水20 mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N(球状、中性)50.2
g、ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、無色アモルファスの標記化合物を841 mg(収率99%)得た。【０１４５】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ:
0.61-0.81(4H, m), 2.32-2.39(1H, m), 2.59-2.66(1H, m), 3.14-3.31(3H, m),
3.38-3.48(1H, m), 3.64-3.74(2H, m), 4.10(1H, brs), 5.09-5.19(4H, m),
7.30-7.40(10H, m).
ESI-MS(positive) : m/z  425[M+H]+
【実施例２０】
【０１４６】
(3S, 4R)-3-(N-tert-ベンジルオキシカルボニル-N-シクロプロピル)アミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【０１４７】
【化３４】
0005154402.tif 000035
【０１４８】
(3R, 4S)-3-(N-tert-ベンジルオキシカルボニル-N-シクロプロピル)アミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル832
mg(1.96 mmol)のトルエン10 mL溶液に、氷冷撹拌下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン448 mg(2.94 mmol)、パーフルオロ-1-オクタンスルホニルフルオリド1.48
g(2.94 mmol)を滴下し、外温0〜10℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N(球状、中性)85.0
g、ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、淡黄色ビスカスオイルの標記化合物を266 mg(収率32%)得た。【０１４９】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ:
0.63-0.71(2H, m), 0.80-0.83(2H, m), 2.56-2.66(2H, m), 3.21-3.31(1H, m), 3.39-3.54(2H,
m), 3.57-3.62(1H, m), 3.68-3.87(2H, m), 4.99-5.18(5H, m), 7.30-7.38(10H, m).
ESI-MS(positive) : m/z  427[M+H]+
【実施例２１】
【０１５０】
(3S, 4S)-3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピル)アミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【０１５１】
【化３５】
0005154402.tif 000036
【０１５２】
(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩654
mg(2.00 mmol)のエタノール2 mL、水2 mL溶液に炭酸水素ナトリウム504 mg(6.00 mmol)、ジ炭酸-ジ-t-ブチル655 mg(3.00
mmol)を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20 mLを加え、水20 mL、28%食塩水20 mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N(球状、中性)51.1
g、ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、無色アモルファスの標記化合物を757 mg(収率97%)得た。【０１５３】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ:
0.56-0.79(4H, m), 1.46(9H, d, J=4.4 Hz), 2.27-2.34(1H, m), 2.51-2.55(1H, m),
3.15-3.41(4H, m), 3.64-3.81(2H, m), 4.08-4.12(1H, m), 5.13(2H, d, J=2.9 Hz),
7.29-7.38(5H, m).
ESI-MS(positive) : m/z  391[M+H]+
【実施例２２】
【０１５４】
(3S, 4R)-3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピル)アミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成【０１５５】
【化３６】
0005154402.tif 000037
【０１５６】
(3R, 4S)-3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピル)アミノメチル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成744
mg(1.91 mmol)のトルエン10 mL溶液に、氷冷撹拌下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン436 mg(2.87 mmol)、パーフルオロ-1-オクタンスルホニルフルオリド1.44
g(2.87 mmol)を滴下し、外温0〜10℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N(球状、中性)80.1
g、ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、淡黄色ビスカスオイルの標記化合物を99.5 mg(収率13%)得た。【０１５７】
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ:
0.61-0.62(2H, m), 0.76-0.78(2H, m), 1.46(9H, d, J=2.9 Hz), 2.49-2.64(2H, m),
3.24-3.88(6H, m), 5.01-5.18(3H, m), 7.32-7.37(5H, m).
ESI-MS(positive) : m/z  393[M+H]+
【産業上の利用可能性】
【０１５８】
本発明は、新規製造中間体（3R,4S）-1-保護-3-シクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン又はその鏡像異性体を経由することにより、(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン又はその鏡像異性体を工業的に有利に製造する方法を提供するものである。【０１５９】
(3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン又はその鏡像異性体が
工業的有利に製造できることにより、安全で、強力な抗菌作用有し、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に有効な新規抗菌剤10-(3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロ
ピロリジニル)ピリドベンズオキザジンカルボン酸誘導体を工業的に有利に製造すること
ができ、高品質の医薬品を提供することが可能である。