(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される化合物を含む、マクロファージ増殖抑制剤。
【化１】
0005376418.tif 000006
（式中、R1は 、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、2-メチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、及び1-エチル-2-メチルプロピル基からなる群より選択される。R2〜R5 は独立して、水素、低級アルキル基、及びアシル基からなる群より選択される。X は、-(CH)２-、-(CH)３--、-(CH)４-、-CO--CH2-、-CO--(CH2)２-、-CO--(CH2)３-、-CH2-CO-CH2-、-CO--O-CH2- 、-CO--O-(CH2)２-、-O-CO-CH2-、-O-CO-(CH2)２-、-CH2--O-CH2-、-CH2-O-(CH2)２-、-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-NHY-CO-CH2-、-NHY-CO-(CH2)２-、-CO-NHY-CH2-、及び-CO-NHY-(CH2)２-からなる群より選択される。Y は水素あるいは低級アルキル基を示す。）
【請求項２】
R1が1,2-ジメチルプロピル基である、請求項１に記載のマクロファージ増殖抑制剤。
【請求項３】
R2〜R5 が水素原子である、請求項１又は２に記載のマクロファージ増殖抑制剤。
【請求項４】
X が-CO-O-CH2-、-CO-CH2-、-CO--(CH2)２-、-CO--(CH2)３-、-O-CO-CH2-、又は-CH2-CO-CH2-である、請求項１から３の何れかに記載のマクロファージ増殖抑制剤。
【請求項５】
式（１）で示される化合物が下記の何れかの化合物である、請求項１から４の何れかに記載のマクロファージ増殖抑制剤。
【化２】
0005376418.tif 000007
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブラシノステロイド誘導体を含む動脈硬化症予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
日本及び欧米を含む多くの国々では、脳梗塞や心筋梗塞などの動脈硬化に起因する疾患が死因の多くを占めている。動脈硬化症の中でも、マクロファージに由来する泡沫細胞が血管内膜にプラ−クを形成するアテローム性動脈硬化症（粥状動脈硬化症）は、発症頻度も高く、特に問題視されている。アテローム性動脈硬化症の発症には、俗に「悪玉コレステロール」と呼ばれる酸化LDL （ｏｘ−ＬＤＬ）が深く関与している。血管内膜に侵入したＬＤＬが酸化修飾を受け、ｏｘ−ＬＤＬとなると、マクロファージはこれを排除するために、スカベンジャー受容体を介して酸化ＬＤＬを細胞内に取り込む。やがてマクロファージは脂肪滴を多量に含む泡沫細胞となり、血管内皮下への脂質の沈着を招き、その結果、動脈硬化症を引き起こす。
【０００３】
植物由来成分には、主に抗酸化作用によって動脈硬化の予防に効果があるものが知られている。中でも大豆に多く含まれるイソフラボンは、その抗酸化作用から、動脈硬化予防を含む健康増進に効果があるとして広く知られている。しかしその一方で、イソフラボンは、女性ホルモンであるエストロジェン（発情ホルモン）との立体構造上の類似性から、エストロジェン受容体に結合してその作用を模倣すると考えられている。従って、妊婦などが大量に摂取すると流産などの可能性があると指摘されている。またエストロジェンは、乳ガンや子宮ガンの原因物質としても知られており、やみくもに摂取することには危険がともなうことを認識する必要がある。
【０００４】
ブラシノステロイドは、植物の発生、葉緑体制御、種子形成などに重要な役割を果たす植物に特有の生理活性物質である。ステロイド骨格を有する基本構造は動物のステロイドホルモンと同様であるが、水酸基に富む構造的特徴からステロイドホルモンとは異なる物性を示すと考えられている。実際に、ブラシノステロイドとステロイドホルモンとは受容体の分子構造や情報伝達機構が大きく異なっている。動物のステロイドホルモンは主に副腎や生殖腺などの内分泌器官で産生され、血流を通じて遠隔の標的器官に作用し、生殖、性分化、糖代謝、電解質代謝などに働く。ステロイドホルモンの受容体は標的細胞の細胞質内に存在する転写因子型の受容体であり、ホルモンが結合すると核内へ移行して直接標的遺伝子の転写に働く。これに対して、ブラシノステロイドの受容体は細胞膜上に存在する膜結合型受容体であり、細胞質ドメインのSer/Thrキナーゼが転写因子をリン酸化することにより、その情報を細胞内へと伝達する。従って、ブラシノステロイドは動物細胞に対しては生理作用を持たないと考えられてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、新規な動脈硬化症予防薬を提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、植物の性活性物質として知られるブラシノステロイドが、アテローム性動脈硬化症発症を抑制する可能性を検討するために、ｏｘ−ＬＤＬによって誘導されたマクロファージの増殖に対するブラシノステロイドの影響を検討した。その結果、ブラシノステロイドおよびその誘導体は、ｏｘ−ＬＤＬによって誘導されたマクロファージの増殖を抑制し、アテローム性動脈硬化症の発症を抑制できることを示した。またブラシノステロイドは、強力な免疫抑制剤として知られる合成グルココルチコイドの一種デキサメタゾンとは異なり、マクロファージの活性化にともなうNOの産生やガン細胞に対する細胞障害活性を阻害しないことが示された。上記の結果から、ブラシノステロイドは、マクロファージが担う細胞性免疫機構には影響せずに、動脈硬化の発症を抑制する効果が示された。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。
【０００７】
本発明によれば、下記式（１）で示される化合物を含む動脈硬化症予防薬が提供される。
【化１】
0005376418.tif 000002
（式中、R1 は 、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、2-メチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、及び1-エチル-2-メチルプロピル基からなる群より選択される。R2〜R5 は独立して、水素、低級アルキル基、及びアシル基からなる群より選択される。X は、-(CH)2-、-(CH)3-、-(CH)4、-CO-CH2-、-CO-(CH2)2-、-CO-(CH2)3-、-CH2-CO-CH2-、-CO-O-CH2- 、-CO-O-(CH2)2-、-O-CO-CH2-、-O-CO-(CH2)2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-NHY-CO-CH2-、-NHY-CO-(CH2)2-、-CO-NHY-CH2-、及び-CO-NHY-(CH2)2-からなる群より選択される。Y は水素あるいは低級アルキル基を示す。）
【０００８】
さらに本発明によれば、下記式（１）で示される化合物を含む、マクロファージ増殖抑制剤が提供される。
【化２】
0005376418.tif 000003
（式中、R1 は 、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、2-メチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、及び1-エチル-2-メチルプロピル基からなる群より選択される。R2〜R5 は独立して、水素、低級アルキル基、及びアシル基からなる群より選択される。X は、-(CH)2-、-(CH)3-、-(CH)4、-CO-CH2-、-CO-(CH2)2-、-CO-(CH2)3-、-CH2-CO-CH2-、-CO-O-CH2- 、-CO-O-(CH2)2-、-O-CO-CH2-、-O-CO-(CH2)2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-NHY-CO-CH2-、-NHY-CO-(CH2)2-、-CO-NHY-CH2-、及び-CO-NHY-(CH2)2-からなる群より選択される。Y は水素あるいは低級アルキル基を示す。）
【０００９】
好ましくは、R1 は1,2-ジメチルプロピル基である。
好ましくは、R2〜R5 は水素原子である。
好ましくは、Xは-CO-O-CH2-、-CO-CH2-、-CO-(CH2)2-、-CO-(CH2)3-、-O-CO-CH2-、又は-CH2-CO-CH2-である。
【００１０】
好ましくは、式（１）で示される化合物は下記の何れかの化合物である。
【化３】
0005376418.tif 000004
【００１１】
好ましくは、本発明の薬剤は、健康食品又は食品添加物として用いることができる。
本発明の別の側面によれば、上記した動脈硬化症予防薬を含む、健康食品又は食品添加物が提供される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明で用いるブラシノステロイドは、動物ステロイドホルモンの受容体を活性化しないことが明らかとなっている。従って、本発明で用いるブラシノステロイドは、既存の動物ステロイド剤やイソフラボンなどのステロイド模倣物質（環境ホルモンと換言しうる）とは異なり、副作用を心配する必要がなく、理想的な健康食品および治療薬になりうるものである。また、ブラシノステロイドは、マクロファージによる抗ガン物質の産生や、細胞障害活性を阻害しないことから、デキサメタゾンを使用する場合と異なり、宿主の細胞性免疫機構を抑制せずに、マクロファージの泡沫細胞への分化を抑え、動脈硬化の成立を予防する効果が期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の実施の形態についてさらに詳細に説明する。
用語の説明：
動脈硬化症とは、アテローム性動脈硬化症または粥状動脈硬化症などを含み、動脈の肥厚や脂質沈着に伴う血管機能の低下を主徴とする病変を言う。動脈硬化症は、狭心症や心筋梗塞などの急性冠症候群を引き起こす原因となる。
低密度リポタンパク質(LDL)は、高脂血症に伴い血管内皮下で増大する低密度リポタンパク質である。
酸化LDLは、悪玉コレステロールである。
マクロファージ（大食細胞）は、生体内に侵入した細菌やウイルスを捕食する自然免疫機構に重要な役割を果たす白血球である。
泡沫細胞は、酸化LDLを取り込み泡沫化したマクロファージであり、初期動脈硬化病巣に出現する。
【００１４】
以下に記載する実施例に記載の通り、本発明者らは、BALB/cマウスに3%TGCを投与し、3日後に腹腔内からマクロファージを調整した。1x105/ml, 0.1 ml/wellを96-well-plateで3時間培養し、plateに付着した細胞を実験に用いた。ｏｘ−ＬＤＬ(50 μg/ml)およびBrassinosteroids (0.2 to 20 μM)の存在下で6日間培養し、MTT assayによりマクロファージの増殖に対するBrassinosteroidsの効果を検討した。その結果、Brassinosteroidsおよびその誘導体は、ｏｘ−ＬＤＬによって誘導されたマクロファージの増殖を抑え、アテローム性動脈硬化症発症を抑制する可能性が示された。またBrassinosteroidsは、強力な免疫抑制剤として知られる合成グルココルチコイドの一種Dexamethasoneとは異なり、マクロファージの活性化にともなうNOの産生やガン細胞に対する細胞障害活性を阻害しないことが示された。以上の結果から、Brassinosteroidsは、マクロファージが担う細胞性免疫機構には影響せずに、動脈硬化の発症を抑制する効果が実証された。なお、ｏｘ−ＬＤＬによって誘導されたマクロファージの増殖抑制については、Takeshi Biwa et al, The Journal of Biological Chemistry, Vol.275, No.8, pp5810-5816, 2000、およびMasakazu Sakai et al., The Journal of Biological Chemistry, Vol.271, No.44, pp27346-27352, 1996などに記載されている。
【００１５】
本発明の動脈硬化症予防薬及びマクロファージ増殖抑制剤（本願ではこれらを総称して、本発明の薬剤とも称する）では、下記式（１）で示される化合物を有効成分として用いる。
【化４】
0005376418.tif 000005
（式中、R1 は 、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、2-メチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、及び1-エチル-2-メチルプロピル基からなる群より選択される。R2〜R5 は独立して、水素、低級アルキル基、及びアシル基からなる群より選択される。X は、-(CH)2-、-(CH)3-、-(CH)4、-CO-CH2-、-CO-(CH2)2-、-CO-(CH2)3-、-CH2-CO-CH2-、-CO-O-CH2- 、-CO-O-(CH2)2-、-O-CO-CH2-、-O-CO-(CH2)2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-NHY-CO-CH2-、-NHY-CO-(CH2)2-、-CO-NHY-CH2-、及び-CO-NHY-(CH2)2-からなる群より選択される。Y は水素あるいは低級アルキル基を示す。）
【００１６】
本発明で言う低級アルキル基は、炭素数１から６のアルキル基が好ましく、炭素数１から４のアルキル基がさらに好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、又はブチル基などが挙げられ、これらは直鎖でも分岐鎖でもよい。
【００１７】
本発明で言うアシル基は、炭素数１から６のアシル基が好ましく、炭素数１から４のアシル基がさらに好ましく、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などを挙げることができる。
【００１８】
式（１）で示される化合物は、以下の通り、文献記載の公知の方法又はそれに準ずる方法に従って合成することができる。
【００１９】
（ａ）  R1 が1,2-ジメチルプロピル基であり、R2〜R5 が水素原子であり、Xが-CO-(CH2)2-、-CO-(CH2)3-、又は-CH2-CO-CH2-である式（１）の化合物は、Preparation, conformational analysis and biological evaluation of 6a-carbabrassinolide and related compounds: H. Seto, S. Hiranuma, S. Fujioka, H. Koshino, T. Suenaga and S. Yoshida, Tetrahedron, 58, 9741-9749 (2002)に記載の方法に準じて合成することができる。
【００２０】
（ｂ）  R1 が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、2-メチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、及び1-エチル-2-メチルプロピル基からなる群より選択され、R2〜R5 が水素原子であり、X が-CO-(CH2)2 あるいは -CO-O-(CH2)2, -O-CO-(CH)2- からなる群より選択される式（１）の化合物は、以下の文献に記載の方法に準じて合成することができる。
(i) Synthesis of (24R)-28-homobrassinolide analogues and structure-activity relationships of brassinosteroids in the rice-lamina inclination test: S. Takatsuto, N. Yazawa, N. Ikekawa, T. Morishita and H. Abe, Phytochemistry, 22, 1393-1397 (1983)。
(ii) Synthesis and biological activity of brassinolide analogues, 26,27-bisnorbrassinolide and its 6-oxo analogue: S. Takatsuto, N. Yazawa and N. Ikekawa, Phyrochemistry, 23, 525-528 (1984).
(iii) Synthesis of brassinosteroids and relationship of structure to plant growth-promoting effects: M. J. Thompson, W. J. Meudt, N. B. Manava, S. R. Dutky, W. R. Lusby and D. W. Spaulding, Steroids, 39, 89-105 (1982)。
【００２１】
（ｃ）  Xが-(CH)2-、-(CH)3-、-(CH)4、-CO-CH2-、-CO-(CH2)2-、-CO-(CH2)3-、-CH2-CO-CH2-、-CO-O-CH2- 、-CO-O-(CH2)2-、-O-CO-CH2-、-O-CO-(CH2)2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-NHY-CO-CH2-、-NHY-CO-(CH2)2-、-CO-NHY-CH2-、及び-CO-NHY-(CH2)2-からなる群より選択され、Y が水素あるいは低級アルキル基を示す、式（１）の化合物は、以下の文献に記載の方法に準じて合成することができる。
(i) structureアactivity studies of brassinolide B-ring analogues: D. L. Baron, W. Luo, L. Janzen, R. P. Pharis and T. G. Back, Phyrochemistry, 49, 1849-1858 (1998).
(ii) ブラシノライドＢ環部構造変換体のブラシノステロイド活性：平沼佐代子、瀬戸秀春、藤岡昭三、小林誠、吉田茂男、植物化学調節学会第36回大会研究発表記録集、pp. 13-14、2001.
【００２２】
（ｄ）R2〜R5 が独立して水素原子、アルキル基、及びアシル基からなる群より選択される式（１）の化合物は、以下の文献に記載の方法に準じて合成することができる。
(i) Bioactivity of brassinolide methyl esters: W. Luo, L. Janzen, R. P. Pharis and T. G. Back, Phyrochemistry, 49, 637-642 (1998).
(ii) Synthesis and bioactivity of C-2 and C-3 methyl ester derivatives of brassinolide: T. G. Back, L. Janzen, R. P. Pharis, Z. Yan, Phyrochemistry, 59, 627-634 (2002).
【００２３】
本発明で予防の対象となる動脈硬化症の具体例としては、アテローム性動脈硬化症または粥状動脈硬化症などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、アテローム性動脈硬化症などである。
【００２４】
本発明の薬剤を患者に投与する場合の投与量は、患者の年齢、体重、症状等に応じて適宜設定することができるが、一般的には、成人一人一日当たり有効成分として０．１〜１０００mg ／kg体重、特に１〜１００mg／kg体重を１〜数回に分けて投与することができる。
【００２５】
本発明の薬剤の投与経路は、特に限定されず、例えば、経口投与、又は注射などの非経口投与により投与することができる。注射による投与を行う場合は、静脈注射、動脈注射、皮下注射、皮内注射、腹腔内注射、筋肉内投与等を行うことができる。
【００２６】
本発明の薬剤は、有効成分として含有する式（１）で示される化合物に加えて、医薬組成物で通常用いられている添加物を含有することができる。この様な任意の添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、可溶化剤、分散剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、安定剤、等張剤等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。腑形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖などの糖類、デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等の無機物、結晶セルロース、蒸留水、精製水、ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等の一般に使用されているものを例示することができる。本発明の薬剤は、これらの添加物を用いて常法によって製剤化することができる。また、本発明の薬剤は、他の医薬品（例えば、他の動脈硬化症予防薬など）と混合して使用したり、併用することもできる。
【００２７】
本発明の式（１）で示される化合物は、食品などに添加して使用することもできる。例えば、式（１）で示される化合物を食品に直接添加して健康章食品としてもよいし、食品の原料となる油脂に式（１）で示される化合物を添加し、この油脂を用いて健康食品を製造することもできる。
【００２８】
健康食品の具体例としては、例えば、クッキーやヨーグルト等の菓子類、アイスクリーム等の冷菓類、茶、清涼飲料（ジュース、コーヒー、ココア等を含む）、栄養ドリンク剤、美容ドリンク剤等の飲料、パン、ハム、スープ、ジャム、スパゲティー、冷凍食品など任意の飲食品を挙げることができる。本発明の健康食品を摂取することにより動脈硬化症予防効果が発揮することが期待できる。
【００２９】
以下の実施例による本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
【００３０】
（１）マウス腹腔内マクロファージの調整と培養
BALB/cマウスに3%チオグリコレート培地(Difco社製）を腹腔内投与し、3日後に腹腔内細胞を採取し、10%ウシ胎仔血清およびペニシリン（20 U/ml）、ストレプトマイシン（100 μg/ml）を含むRPMI-1640培地中で、5%CO2存在下で37℃で培養した。培養3時間後、非付着細胞を除去し、付着細胞をマクロファージとして実験に供した。
【００３１】
（２）細胞増殖試験
ｏｘ−LDL刺激によるマクロファージの増殖に対するブラシノステロイドの影響をMTTアッセイを用いて検討した。マクロファージをブラシノライド（図１を参照）、カスタステロン（図１を参照）、または各種ブラシノステロイド誘導体（図３のＡを参照）の存在下で96-well-plate (1×104/well)で培養した。培養5日後、1 mg/mlのMTTを添加し、4時間後に培地を除去して04N 塩酸加イソプロパノールを加えてホルマザンを溶解し、OD570 nmを測定した。
【００３２】
ブラシノライド及びカスタステロンを用いて行った実験結果を図１に示す。図１の（Ａ）は、植物ステロイドホルモンであるブラシノライド及びカスタステロンの化学構造を示す。図１の（Ｂ）は、ｏｘ−ＬＤＬによって誘導されたマクロファージの増殖に対するブラシノステロイド類の効果を示す。ＴＧＣで誘導された腹腔内マクロファージ（1×104細胞）を、図示した濃度（０．２、２及び２０μＭ）のブラシノライド（Ｂｒａ）又はカスタステロン（Ｃａｓ）の存在下でｏｘ−ＬＤＬ（５０μg/ml）と一緒に６日間培養し、細胞増殖をＭＴＴアッセイで測定した。データは、平均ＯＤ５７５ｎｍ＋ＳＤで示す。＊＊、p < 0.001
【００３３】
各種ブラシノステロイド誘導体を用いて行った実験結果を図３に示す。図３の（Ａ）は、ブラシノステロイド誘導体の化学構造を示す。図３の（Ｂ）は、ｏｘ−ＬＤＬによって誘導されたマクロファージの増殖に対するブラシノステロイド誘導体の効果を示す。ＴＧＣで誘導された腹腔内マクロファージ（1×104細胞）を、図示した濃度（０．２、２及び２０μＭ）のブラシノステロイド誘導体の存在下でｏｘ−ＬＤＬ（５０μg/ml）と一緒に６日間培養し、細胞増殖をＭＴＴアッセイで測定した。データは、平均ＯＤ５７５ｎｍ＋ＳＤで示す。＊及び＊＊はそれぞれp < 0.01 及びp < 0.001を示す。
【００３４】
（３）マクロファージの細胞性免疫活性に対するブラシノステロイドの作用
マクロファージによるNO産生に対するブラシノステロイドの影響を検討する目的で、20μMのブラシノステロイドまたはデキサメタゾンの存在下でLPS刺激（１００ｎｇ／ｍｌ）し、培養24時間の上清中のNO2濃度をプロメガ社製「Griess Reagent System」にて解析した。また、マクロファージの細胞障害活性に及ぼすブラシノステロイドの影響を検討するために、マクロファージ（2×106/ml）をブラシノステロイドまたはデキサメタゾン(20μM)の存在下でIFN−γ(100U/ml)で刺激した。24時間後に細胞を洗浄し、HeLa細胞（5×105）を添加して24時間培養し、細胞障害活性を培養上清中のLDH濃度をRoche社製「細胞障害性検出キット」を用いて測定した。
【００３５】
結果を図２に示す。図２の（Ａ）は、マウス腹腔内マクロファージにおけるＮＯ産生に対するブラシノステロイドの影響を、デキサメタゾンと比較した結果を示す。ＴＧＣで誘導された腹腔内マクロファージ（1×106細胞）を、20μMのブラシノライド（Ｂｒａ）、カスタステロン（Ｃａｓ）、又はデキサメタゾン（Ｄｅｘ）の存在下においてＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）と一緒に４８時間培養した。培養上清中のＮＯ2-をＮＯ産生の指標とし、Griess試薬を用いて測定した。図２の（Ｂ）は、マクロファージの細胞障害活性に対するブラシノステロイド及びデキサメタゾンの作用を示す。マクロファージをIFN−γ(100U/ml)、及びブラシノステロイドまたはデキサメタゾン(20μM)と一緒に４８時間培養した。細胞を培地で３回洗浄し、HeLa細胞(5 x 105 cells)と一緒に２４時間共培養した。マクロファージの細胞障害活性を培養上清中のＬＤＨ活性を測定することによって測定した。結果は平均＋ＳＤで示す。＊＊, p < 0.001.
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、ｏｘ−ＬＤＬによって誘導されたマウス腹腔内マクロファージの増殖に対するブラシノステロイド類の抗増殖作用を示す。
【図２】図２は、マクロファージの殺腫瘍活性に対するブラシノステロイド類の非阻害作用を示す。
【図３】図３は、ｏｘ−ＬＤＬによって誘導されたマウス腹腔内マクロファージの増殖に対するブラシノステロイド誘導体の抗増殖作用を示す。
【図１】
0005376418.tif 000008
【図２】
0005376418.tif 000009
【図３】
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