(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記Ａ〜Ｄで示される工程を含むトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物またはその薬理的に許容される塩の製造方法。
工程Ａ：式（ＩＩ）
0005245428.tif 000010
（式中、Ｒはフェニル基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物を還元して式（ＩＩＩ）
0005245428.tif 000011
（式中、Ｘ1およびＸ2は上記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を得る工程
工程Ｂ：式（ＩＩＩ）で示される化合物を脱離基変換して式（ＩＶ）
0005245428.tif 000012
（式中、Ｘ1およびＸ2は上記と同じ意味を表し、Ｙは脱離基を表す。）
で示される化合物を得る工程
工程Ｃ：式（ＩＶ）で示される化合物を水添反応に付して式（Ｖ）
0005245428.tif 000013
（式中、Ｘ1およびＸ2は上記と同じ意味を表す。）
で示されるトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物を得る工程
工程Ｄ：式（Ｖ）で示されるトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物をメチル化して式（ＶＩ）
0005245428.tif 000014
（式中、Ｘ1およびＸ2は上記と同じ意味を表す。）
で示されるトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物を得る工程
【請求項２】
式（ＩＩＩ）
0005245428.tif 000015
（式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）
0005245428.tif 000016
（式中、Ｒはフェニル基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ同一または相異なってハロゲン原子を表す。）
で示される化合物を還元する式（ＩＩＩ）
0005245428.tif 000017
（式中、Ｘ1およびＸ2は上記と同じ意味を表す。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）
0005245428.tif 000018
（式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｙはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のパーフルオロアルカンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニルオキシ基（該ベンゼン環上に炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基が置換していてもよい）を表す。）
で示される化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）
0005245428.tif 000019
（式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物を脱離基変換して式（ＩＶ）
0005245428.tif 000020
（式中、Ｘ1およびＸ2は上記と同じ意味を表し、Ｙは脱離基を表す。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）
0005245428.tif 000021
（式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｙは脱離基を表す。）
で示される化合物を水添反応に付す式（Ｖ）
0005245428.tif 000022
（式中、Ｘ1およびＸ2は上記と同じ意味を表す。）
で示されるトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法。
【請求項７】
式（Ｖ）
0005245428.tif 000023
（式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子を表す。）
で示されるトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物をメチル化する式（ＶＩ）
0005245428.tif 000024
（式中、Ｘ1およびＸ2は上記と同じ意味を表す。）
で示されるトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法。
【請求項８】
還元が、水素化ホウ素化合物を用いて行われる反応である請求項１または３に記載の製造方法。
【請求項９】
還元が、さらに、三フッ化ホウ素、ジメチル硫酸または硫酸を用いて行われる請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＶ）においてＹで示される脱離基が、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のパーフルオロアルカンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニルオキシ基（該ベンゼン環上に炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基が置換していてもよい）である請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＶ）においてＹで示される脱離基が、ハロゲン原子である請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＶ）においてＹで示される脱離基が、アルカンスルホニルオキシ基である請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
脱離基変換にハロゲン化剤またはスルホン化剤を用いる請求項１または５に記載の製造方法。
【請求項１４】
メチル化が、ホルムアルデヒドを用いて行われる反応である請求項１または７に記載の製造方法。
【請求項１５】
メチル化が、さらに蟻酸を用いて行われる反応である請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
トランス−〔８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノール及びトランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノール
【請求項１７】
トランス−〔８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メチル  メタンスルホネート及びトランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メチル  メタンスルホネート
【請求項１８】
２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸のフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルエステル
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法としては、例えば、特許文献１に記載の下式に示す製造方法が知られている。
0005245428.tif 000002
【０００３】
しかしながら、かかる製造方法では、ニトロ基をアミノ基に変換し、環化させる際に、シス体が多く生成してしまうため、目的のトランス体を得るためには、一旦、開環させてトランス体とした後に、再び環化させるといった煩雑な操作が必要であった。
【特許文献１】国際特許公開２００６／１０６１３６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、より簡便なトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法を提供すべく、鋭意検討した結果、ニトロ基をアミノ基に変換する前に、エステル部分を還元すれば、トランス体の立体配置を維持したままジベンゾオキセノピロール化合物に導くことができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明は、下記Ａ〜Ｄで示される工程を含むトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物またはその薬理的に許容される塩の製造方法を提供するものである。
工程Ａ：式（ＩＩ）
0005245428.tif 000003
（式中、Ｒはフェニル基で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物を還元して式（ＩＩＩ）
0005245428.tif 000004
（式中、Ｘ１およびＸ２は上記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を得る工程
工程Ｂ：式（ＩＩＩ）で示される化合物を脱離基変換して式（ＩＶ）
0005245428.tif 000005
（式中、Ｘ１およびＸ２は上記と同じ意味を表し、Ｙは脱離基を表す。）
で示される化合物を得る工程
工程Ｃ：式（ＩＶ）で示される化合物を水添反応に付して式（Ｖ）
0005245428.tif 000006
（式中、Ｘ１およびＸ２は上記と同じ意味を表す。）
で示されるトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物を得る工程
工程Ｄ：式（Ｖ）で示されるトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物をメチル化して式（ＶＩ）
0005245428.tif 000007
（式中、Ｘ１およびＸ２は上記と同じ意味を表す。）
で示されるトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物を得る工程
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、公知の方法より簡便な操作で、トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物を製造できるため、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本発明において、Ｒで示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。また、これらアルキル基がフェニル基で置換された基の具体例としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基等が挙げられる。
【０００９】
Ｘ１およびＸ２で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子である。より好ましくは、Ｘ１およびＸ２のうち一方が水素原子であり、もう一方が塩素原子である。
【００１０】
Ｙで示される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基等の炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニル基、ペンタフルオロエタンスルホニル基、パーフルオロヘキサンスルホニル基等の炭素数１〜６のパーフルオロアルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルオキシ基等のベンゼンスルホニルオキシ基（該ベンゼン環上に炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基が置換していてもよい）；等が挙げられる。ハロゲン原子およびアルカンスルホニルオキシ基が好ましく、塩素原子、臭素原子およびメタンスルホニルオキシ基がより好ましく、メタンスルホニルオキシ基がさらに好ましい。
【００１１】
まず工程Ａ、すなわち、上記式（ＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記する。）を還元して上記式（ＩＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）と略記する。）を得る工程について説明する。化合物（ＩＩＩ）は、新規化合物である。
【００１２】
化合物（ＩＩ）としては、例えば、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチル、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチル、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸プロピル、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸イソプロピル、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル等の８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エステル；２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチル、２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチル、２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸プロピル、２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸イソプロピル、、２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル等の２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エステル；２，８−ジクロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチル等の２，８−ジクロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エステル；１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチル等の１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エステル；および上記化合物における「クロロ」が「フルオロ」「ブロモ」「ヨード」にそれぞれ置き換わった化合物等が挙げられる。
【００１３】
化合物（ＩＩ）は、式（Ｉ）
0005245428.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ上記と同じ意味を表す。）
で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する。）とニトロメタンとを反応させる（例えば、国際特許公開２００６／１０６１３６参照。）等の公知の方法により製造することができる。
【００１４】
本工程の還元に用いる還元剤としては、ニトロ基よりもエステル基を優先的に還元できるものであればよく、通常、水素化ホウ素化合物または水素化アルミニウム化合物が用いられる。水素化ホウ素化合物としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属塩；ジボラン、ボラン等のボラン化合物；等が挙げられる。水素化アルミニウム化合物としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウム等が挙げられる。水素化ホウ素化合物が好ましく、ボランおよび水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。ボランとして、通常、テトラヒドロフランやジエチルエーテル等との錯体が用いられる。還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【００１５】
還元剤として、水素化ホウ素アルカリ金属塩を用いる場合は、さらに、例えば三フッ化ホウ素等のルイス酸、例えば硫酸等のブレンステッド酸、または、例えばジメチル硫酸等のジアルキル硫酸を用いることが好ましい。これらの使用量は、水素化ホウ素アルカリ金属塩１モルに対して、通常１〜３モル、好ましくは１〜１．５モルである。これらのうち、ルイス酸がより好ましく、三フッ化ホウ素がさらに好ましい。三フッ化ホウ素は、通常、テトラヒドロフラン等との錯体が用いられる。
【００１６】
本工程の還元は、通常、溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒が挙げられる。なかでも、テトラヒドロフランが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００１７】
本工程の還元の反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは３０〜６０℃である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。反応時間は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間である。
【００１８】
本工程の還元は、化合物（ＩＩ）と還元剤とを混合することにより実施され、それらの混合順序は特に制限されない。好ましい実施態様としては、化合物（ＩＩ）と溶媒の混合物に還元剤を加えていく態様、および、還元剤と溶媒の混合物に化合物（ＩＩ）と溶媒の混合物を加えていく態様が挙げられる。還元剤として水素化ホウ素アルカリ金属塩を用いる場合に、より好ましい実施態様としては、水素化ホウ素アルカリ金属塩と溶媒の混合物に化合物（ＩＩ）と溶媒の混合物を加えた後に、ルイス酸、ブレンステッド酸またはジアルキル硫酸を加えていく態様、および、水素化ホウ素アルカリ金属塩と溶媒の混合物にルイス酸、ブレンステッド酸またはジアルキル硫酸を加えた後に、化合物（ＩＩ）と溶媒の混合物を加えていく態様が挙げられる。
【００１９】
反応終了後の混合物には化合物（ＩＩＩ）が含まれており、該混合物をそのまま次の工程Ｂに供してもよいが、通常、例えば洗浄、抽出等の通常の後処理に付した後に工程Ｂに供する。また、該混合物またはその処理物に、例えば濃縮、晶析等の通常の単離処理を施すことにより、化合物（ＩＩＩ）を単離して工程Ｂに供してもよい。もちろん、単離された化合物（ＩＩＩ）に、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製処理を施して精製した後に、工程Ｂに供してもよい。
【００２０】
かくして得られる化合物（ＩＩＩ）としては、例えば、トランス−〔８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノール、トランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノール、トランス−〔２，８−ジクロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノール、トランス−〔１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノール、および上記化合物における「クロロ」が「フルオロ」「ブロモ」「ヨード」にそれぞれ置き換わった化合物等が挙げられる。
【００２１】
次に工程Ｂ、すなわち、化合物（ＩＩＩ）を脱離基変換して上記式（ＩＶ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＶ）と略記する。）を得る工程について説明する。化合物（ＩＶ）は、新規化合物である。
【００２２】
本発明において脱離基変換とは、上記式（ＩＩＩ）における水酸基を、上記Ｙで示される脱離基に変換させる反応を表す。かかる反応には、通常、ハロゲン化剤またはスルホン化剤が用いられる。ハロゲン化剤としては、例えば、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル等の塩素化剤；三臭化リン、臭化チオニル等の臭素化剤；等が挙げられる。スルホン化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ヘキサンスルホニルクロリド等の炭素数１〜６のアルカンスルホニルクロリド；メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、ヘキサンスルホン酸無水物等の炭素数２〜１２のアルカンスルホン酸無水物；トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロエタンスルホニルクロリド、パーフルオロヘキサンスルホニルクロリド等の炭素数１〜６のパーフルオロアルカンスルホニルクロリド；トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロエタンスルホン酸無水物、パーフルオロヘキサンスルホン酸無水物等の炭素数２〜１２のパーフルオロアルカンスルホン酸無水物；ベンゼンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド等のベンゼンスルホニルクロリド（該ベンゼン環上に炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基が置換していてもよい）；ベンゼンスルホン酸無水物、パラトルエンスルホン酸無水物等のベンゼンスルホン酸無水物（該ベンゼン環上に炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基が置換していてもよい）；等が挙げられる。アルカンスルホニルクロリドが好ましく、メタンスルホニルクロリドがより好ましい。これら脱離基変換に用いる試剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
【００２３】
本工程の反応は、好ましくは塩基の存在下に実施される。かかる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の３級アミン；ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、１−メチルイミダゾール等の芳香族アミン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン等の環状アミジン；等が挙げられる。３級アミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは、１〜３モルである。
【００２４】
本工程の反応は、通常、溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。テトラヒドロフランおよびトルエンが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００２５】
本工程の反応温度は、通常−３０〜８０℃、好ましくは−１０〜３０℃である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００２６】
本工程の反応は、必要により塩基の存在下、化合物（ＩＩＩ）と脱離基変換に用いる試剤とを混合することにより実施され、それらの混合順序は特に制限されない。好ましい実施態様としては、化合物（ＩＩＩ）と塩基の混合物に脱離基変換に用いる試剤を加えていく態様が挙げられる。
【００２７】
本工程の反応終了後の混合物には化合物（ＩＶ）が含まれており、該混合物をそのまま次の工程Ｃに供してもよいが、通常、例えば洗浄、抽出等の通常の後処理に付した後に工程Ｃに供する。また、該混合物またはその処理物に、例えば濃縮、晶析等の通常の単離処理を施すことにより、化合物（ＩＶ）を単離して工程Ｂに供してもよい。もちろん、単離された化合物（ＩＶ）に、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製処理を施して精製した後に、工程Ｃに供してもよい。
【００２８】
かくして得られる化合物（ＩＶ）としては、例えば、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチル  メタンスルホネート、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチル  エタンスルホネート、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチル  トリフルオロメタンスルホネート、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチル  トリフルオロメタンスルホネート、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチル  ベンゼンスルホネート、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチル  パラトルエンスルホネート、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチルクロリド、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチルブロミド、８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチルヨージド、２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチル  メタンスルホネート、２，８−ジクロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチル  メタンスルホネート、１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロキシベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メチル  メタンスルホネート、および上記化合物における「クロロ」が「フルオロ」「ブロモ」「ヨード」にそれぞれ置き換わった化合物等が挙げられる。
【００２９】
また、本工程は、上記反応により式（ＩＶ）においてＹが炭素数１〜６のアルカンスルホニルオキシ基、炭素数１〜６のパーフルオロアルカンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニルオキシ基（該ベンゼン環上に炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基が置換していてもよい）である化合物（以下、スルホニル化合物（ＩＶ）と略記することもある。）を得た場合には、さらに、該スルホニル化合物（ＩＶ）とアルカリ金属ハロゲン化物とを反応させて、式（ＩＶ）においてＹがハロゲン原子である化合物（以下、ハロゲン化合物（ＩＶ）と略記することもある。）を得る反応（以下、ハロゲン化と記載することもある。）を含んでいてもよい。
【００３０】
アルカリ金属ハロゲン化物としては、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、よう化ナトリウム、よう化カリウム等が挙げられる。アルカリ金属ハロゲン化物の使用量は、スルホニル化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
【００３１】
本ハロゲン化は、通常、溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル溶媒；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。溶媒の使用量は、スルホニル化合物（ＩＶ）１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜２０Ｌである。
【００３２】
本ハロゲン化の反応温度は、通常２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００３３】
本ハロゲン化は、スルホニル化合物（ＩＶ）とアルカリ金属ハロゲン化物とを混合することにより実施され、それらの混合順序は特に制限されない。
【００３４】
本ハロゲン化終了後の混合物にはハロゲン化合物（ＩＶ）が含まれており、該混合物をそのまま次の工程Ｃに供してもよいが、通常、例えば洗浄、抽出等の通常の後処理に付した後に工程Ｃに供する。また、該混合物またはその処理物に、例えば濃縮、晶析等の通常の単離処理を施すことにより、ハロゲン化合物（ＩＶ）を単離して工程Ｃに供してもよい。もちろん、単離されたハロゲン化合物（ＩＶ）に、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製処理を施して精製した後に、工程Ｃに供してもよい。
【００３５】
次に工程Ｃ、すなわち、化合物（ＩＶ）を水添反応に付して上記式（Ｖ）で示されるトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物（以下、化合物（Ｖ）と略記する。）を得る工程について説明する。化合物（Ｖ）は、新規化合物である。
【００３６】
本工程の水添反応は、通常、触媒の存在下で化合物（ＩＶ）と水素とを接触させるか、または、触媒の存在下で化合物（ＩＶ）と水素源となる試剤とを混合するか、いずれかの態様で実施される。好ましい実施態様は、触媒の存在下で化合物（ＩＶ）と水素とを接触させる態様である。
【００３７】
触媒としては、例えば、スポンジニッケル、スポンジコバルト、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素、酸化白金等の周期表第９族または第１０族の元素を含む金属または金属化合物が挙げられる。スポンジニッケルが好ましい。触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１ｋｇに対して、通常０．００１〜１０ｋｇ、好ましくは０．０１〜０．５ｋｇである。
【００３８】
水素は、通常、市販の水素ガスを用いることができる。化合物（ＩＶ）と水素ガスとの接触は、例えば、反応装置の気相部に流通させることにより行われてもよいし、反応混合物中にバブリングさせることにより行われてもよいし、耐圧容器中に水素を加圧封入することにより行われてもよい。水素の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、１モル以上であれば、特に限定されない。反応系中の水素圧は、通常０．１〜２ＭＰａ、好ましくは０．１〜１ＭＰａである。
【００３９】
水素源となる試剤としては、例えば、蟻酸等が挙げられる。その使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、１モル以上であれば、特に限定されず、化合物（ＩＶ）１ｋｇに対して、通常０．５〜５０ｋｇである。
【００４０】
本工程の水添反応は、通常、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル等のエステル溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール溶媒；酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。アルコール溶媒が好ましく、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００４１】
本工程の水添の反応温度は、通常−２０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜７０℃である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００４２】
本工程の水添反応終了後の混合物には、通常、化合物（Ｖ）が主生成物として含まれており、該混合物をそのまま次の工程Ｄに供してもよいが、通常、例えばろ過、中和、洗浄、抽出等の通常の後処理に付した後に工程Ｄに供する。また、該混合物またはその処理物に、例えば濃縮、晶析等の通常の単離処理を施すことにより、化合物（Ｖ）を単離して工程Ｄに供してもよい。さらに、化合物（Ｖ）を酸の付加塩として工程Ｄに供してもよい。もちろん、単離された化合物（Ｖ）またはその酸付加塩に、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製処理を施して精製した後に、工程Ｄに供してもよい。
【００４３】
また、該混合物中に式（Ｖ’）
0005245428.tif 000009
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＹはそれぞれ上記と同じ意味を表す。）
で示される化合物（以下、化合物（Ｖ’）と略記する。）が含まれる場合は、必要により、さらに、化合物（Ｖ’）と塩基とを接触させることにより、化合物（Ｖ’）を環化させて化合物（Ｖ）に導いてもよい。
【００４４】
本環化に用いる塩基は、無機塩基であっても、有機塩基であってもよい。無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；アンモニア；炭酸アンモニウム；等が挙げられる。有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の３級アミン；ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、１−メチルイミダゾール等の芳香族アミン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン等の環状アミジン；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ヘキサメチルジシラジド、カリウム  ヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；等が挙げられる。無機塩基が好ましく、アルカリ金属炭酸塩がより好ましく、炭酸カリウムがさらに好ましい。塩基の使用量は、化合物（Ｖ’）１モルに対して、通常０．１〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。
【００４５】
本環化は、通常、溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセチルアミド、Ｎ―メチルピロリドン、１，３−ジメチルー２−イミダゾリジノン等のアミド溶媒；メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペタノン等のケトン溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。エーテル溶媒および芳香族炭化水素溶媒が好ましく、テトラヒドロフランおよびトルエンがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ’）１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜２０Ｌである。
【００４６】
本環化の反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜８０℃である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。
【００４７】
本環化は、化合物（Ｖ’）と塩基とを混合することにより実施され、それらの混合順序は特に制限されない。
【００４８】
本環化終了後の混合物には、化合物（Ｖ）が含まれており、該混合物をそのまま次の工程Ｄに供してもよいが、通常、例えばろ過、中和、洗浄、抽出等の通常の後処理に付した後に工程Ｄに供する。また、該混合物またはその処理物に、例えば濃縮、晶析等の通常の単離処理を施すことにより、化合物（Ｖ）を単離して工程Ｄに供してもよい。さらに、化合物（Ｖ）を酸の付加塩として工程Ｄに供してもよい。もちろん、単離された化合物（Ｖ）またはその酸付加塩に、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製処理を施して精製した後に、工程Ｄに供してもよい。酸付加塩を得る場合に用いられる酸としては、例えばシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、２，３−ジベンゾイル酒石酸、２，３−ジトルオイル酒石酸、マンデル酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸や、塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、硝酸などの無機酸等が挙げられる。
【００４９】
かくして得られる化合物（Ｖ）としては、例えば、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール、トランス−５，１１−ジクロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール、トランス−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール、および上記化合物における「クロロ」が「フルオロ」「ブロモ」「ヨード」にそれぞれ置き換わった化合物等が挙げられる。
【００５０】
最後に、工程Ｄ、すなわち、化合物（Ｖ）をメチル化して上記式（ＶＩ）で示されるトランス−ジベンゾオキセノピロール化合物（以下、化合物（ＶＩ）と略記する。）を得る工程について説明する。
【００５１】
本工程のメチル化は、化合物（Ｖ）と、例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチルや、硫酸ジメチル等の通常のメチル化剤とを反応させることにより実施されてもよい。しかしながら、かかる反応では４級アンモニウム塩等の副生物が生じてしまうため、通常、メチル源としてホルムアルデヒドを用いて行われる。ホルムアルデヒドとしては、ホルマリン（水溶液）やパラホルムアルデヒドを用いてもよいし、ジメトキシメタン、メトキシメタノール、エトキシエタノール、プロポキシエタノール、ブトキシエタノール、トリオキサン等のホルムアルデヒドを発生し得る化合物を用いてもよい。ホルマリン水溶液を用いることが好ましい。ホルムアルデヒドの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜８モルである。
【００５２】
本工程のメチル化は、通常、さらに水素源となる試剤を用いて行われる。水素源となる試剤としては、例えば、蟻酸等が挙げられる。水素源となる試剤の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜８モルである。
【００５３】
本工程のメチル化は、通常、溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；水；等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。エーテル溶媒および芳香族炭化水素溶媒が好ましく、テトラヒドロフランおよびトルエンがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）１ｋｇに対して、通常１〜１００Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。
【００５４】
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは４０〜１００℃である。反応の進行は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の通常の手段により確認できる。反応時間は通常０．１〜１２時間、好ましくは０．５〜３時間である。
【００５５】
本工程のメチル化は、通常、化合物（Ｖ）とホルムアルデヒドと水素源となる試剤とを混合することにより実施され、それらの混合順序は特に制限されない。好ましい実施態様としては、化合物（Ｖ）に、ホルムアルデヒドと水素源となる試剤の混合物を加えていく態様が挙げられる。
【００５６】
メチル化終了後の混合物には、化合物（ＶＩ）が含まれており、必要により該混合物を、例えば、ろ過、中和、洗浄、抽出等の通常の後処理に付した後、例えば濃縮、晶析等の通常の単離処理に付すことにより、化合物（ＶＩ）を単離することができる。さらに、化合物（ＶＩ）を酸の付加塩として単離することもできる。単離された化合物（ＶＩ）またはその酸付加塩は、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の生成手段により、さらに精製されてもよい。酸付加塩を得る場合に用いられる酸としては、例えばシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、２，３−ジベンゾイル酒石酸、２，３−ジトルオイル酒石酸、マンデル酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸、３，５−ジニトロ安息香酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸や、塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、硝酸などの無機酸等が挙げられる。
【００５７】
かくして得られる化合物（ＶＩ）としては、例えば、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール、トランス−５，１１−ジクロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール、トランス−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール、、および上記化合物における「クロロ」が「フルオロ」「ブロモ」「ヨード」にそれぞれ置き換わった化合物等が挙げられる。
【００５８】
また、化合物（ＶＩ）の薬理的に許容される塩としては、例えば、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩等のカルボン酸塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる（例えば、長瀬  博  監訳「最新  創薬化学  下巻」テクノミック（１９９９年）３４９頁参照。）。カルボン酸塩が好ましく、マレイン酸塩がより好ましい。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
【００６０】
各実施例において、生成物の組成は、いずれも高速液体クロマトグラフィー面積百分率法にて求めた。分析条件は、以下の通りである。
＜分析条件＞
カラム：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ  ＯＤＳ−２，  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，  ３５℃
移動層：Ａ液：水（０．１％ＴＦＡ）  Ｂ液：アセトニトリル
Ｂ液濃度：０ｍｉｎ→２０ｍｉｎ：２０％→７０％
２０〜２５ｍｉｎ：７０％
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【００６１】
参考例１：トランス−８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチル（化合物（ＩＩ）、Ｒ＝メチル基）の合成
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン２．８２ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）とニトロメタン７０ｍｌとの混合溶液を１１℃に冷却し、そこに、（Ｅ）−８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチル３５．０ｇ（１２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を同温度で約１４時間攪拌した後、さらに７〜１５℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１．８８ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を３回に分けて約３時間おきに加えて、撹拌した。反応終了後、得られた反応混合物を、５重量％塩酸水５０ｍｌとトルエン１０５ｍｌとの混合液中に全量滴下した後、分液することにより有機層を得た。さらに、水層をトルエン３５ｍｌで抽出処理し、得られた有機層と先に得た有機層とを合一した後、５重量％塩酸水５０ｍｌで１回洗浄処理し、次いで、食塩水５０ｍｌで２回洗浄処理した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮することにより、トランス−８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチルを含む褐色固体４５．１ｇを得た。
組成：トランス体  ８７．５％、シス体  １０．９％
【００６２】
実施例１：トランス−〔８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノール（化合物（ＩＩＩ））の合成（工程Ａ）
参考例１で得たトランス−８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチルを含む褐色固体４５．１ｇとテトラヒドロフラン１７０ｍｌとを混合し、そこに、水素化ホウ素ナトリウム粉末９．２３ｇ（２４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物中に、三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液４７．３ｇ（４５．５重量％、３１７ｍｍｏｌ）を約２時間かけて滴下した。滴下中の反応混合物の内温は、３５〜５０℃を保持していた。滴下終了後、得られた混合物を５０℃で約３時間加熱した。反応終了後の混合物を氷水浴で冷却し、そこに、アセトン２０ｍｌと水５０ｍｌと５重量％塩酸水５０ｍｌとを順番に滴下した。得られた混合物をトルエン５０ｍｌで３回抽出処理し、有機層を合一した。得られた有機層を５重量％塩酸水５０ｍｌで１回洗浄処理し、次いで、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄処理した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、該処理後の有機層を減圧濃縮することにより、トランス−〔８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノールを含む油状物４１．９ｇを得た。
組成：トランス体  ８８．０％、シス体  １１．５％
トランス−〔８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノールの１Ｈ−ＮＭＲデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：３．２７〜３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝ｃａ．８Ｈｚ），３．５３〜３．６９（１Ｈ，ｍ），４．１２〜４．１８（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ），７．０８〜７．３１（７Ｈ，ｍ）
【００６３】
実施例２：トランス−〔８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メチル  メタンスルホネート（化合物（ＩＶ）、Ｙ＝メタンスルホニル基）の合成（工程Ｂ）
実施例１で得たトランス−〔８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノールを含む油状物４１．９ｇとトルエン１５０ｍｌとトリエチルアミン３０．９ｇ（３０５ｍｍｏｌ）の混合物を０〜１０℃に冷却した。そこに、メタンスルホニルクロリド１６．８ｇ（１４６ｍｍｏｌ）を約３０分間かけて滴下した。得られた混合物を０〜１０℃で約３時間攪拌した。反応終了後の混合物に水１５０ｍｌを加えて、室温で３０分間攪拌した後、分液により有機層を得た。さらに、水層をトルエン５０ｍｌで２回抽出処理し、得られた有機層と、先に得た有機層とを合一した。得られた有機層を約３重量％塩酸水１００ｍｌで洗浄処理し、次いで、５重量％重曹水５０ｍｌで洗浄処理し、さらに、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄処理した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮することにより、トランス−〔８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メチル  メタンスルホネートを含む油状物約５２ｇを得た。
組成：トランス体  ８８．４％、シス体  ６．５％
トランス−〔８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メチル  メタンスルホネートの１Ｈ−ＮＭＲデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ）
【００６４】
実施例３：トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（化合物（Ｖ））の合成（工程Ｃ）
１０００ｍｌ容のオートクレーブ反応装置に、実施例２で得たトランス−〔８−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メチル  メタンスルホネートを含む油状物の全量（約５２ｇ）とメタノール２００ｍｌとテトラヒドロフラン５０ｍｌと酢酸１４．６ｇ（２４４ｍｍｏｌ）とを仕込み、そこに、スポンジニッケル（川研ファインケミカル株式会社製  ＰＬ−９Ｔ（ロット番号１０５７、ウェット品））約７ｇを加えた。気相部を水素雰囲気にした後、混合物を４０〜５０℃で約１３時間攪拌した。反応中の水素圧は、約０．８Ｍｐａであった。反応終了後の混合物を室温に冷却し、水素をパージした後、触媒をろ別した。得られた溶液を、液体クロマトグラフ質量分析計にて分析したところ、化合物（Ｖ’）（Ｙ＝メタンスルホニルオキシ基）が約１８％残存していた。（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
該溶液に、炭酸カリウム粉末１０．０ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で約１０時間攪拌した。反応終了後の混合物を部分濃縮し、得られた混合物に、水１００ｍｌとトルエン１００ｍｌとを加え、アンモニア水を用いて水層のｐＨを１２に調整した後に、分液することにより有機層を得た。水層をトルエン１００ｍｌで２回抽出処理し、得られた有機層と、先に得た有機層とを合一した。得られた有機層を水１００ｍｌで２回洗浄処理した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮することにより、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを含む油状物３４．０ｇを得た。
組成：トランス体  ７６．３％、シス体  ５．４％
【００６５】
上記で得たトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを含む油状物１８．５ｇとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル６６ｍｌの混合物を５０〜５５℃に加熱し、そこに、４−クロロ安息香酸１１．４４ｇ（７３．０ｍｍｏｌ）を加え、均一溶液を得た。該溶液を２時間かけて０〜５℃まで冷却し、同温度で１時間攪拌した。得られた混合物中に析出した結晶をろ過により分取し、該結晶をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍｌで洗浄した後、乾燥させることにより灰色結晶２０．０ｇを得た。該結晶を、水５０ｍｌとトルエン５０ｍｌの混合液に加え、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を用いて水層のｐＨを１２に調製した後、分液することにより有機層を得た。水層をトルエン５０ｍｌで２回抽出処理し、得られた有機層と、先に得た有機層とを合一した。得られた有機層を飽和食塩水３０ｍｌで３回洗浄処理した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮することにより、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを含む固体９．４５ｇを得た。参考例１〜実施例３の通算収率は５０％であった。（トランス体）
組成：トランス体  ９４．５％、シス体  １．０％
トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの１Ｈ−ＮＭＲデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：３．３２〜３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．６６（２Ｈ，ｍ），７．０６〜７．２３（７Ｈ，ｍ）
【００６６】
実施例４：トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（化合物（ＶＩ））の合成（工程Ｄ）
３７重量％ホルムアルデヒド水溶液５．６６ｇ（６９．９ｍｍｏｌ）と蟻酸４．８２ｇ（１０４ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍｌ）の混合物を６５〜７０℃に加熱し、そこに、実施例３で得たトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを含む固体９．４９ｇとトルエン２５ｍｌとの混合物を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を、同温度で１時間攪拌した。反応終了後の混合物を室温に冷却し、そこに、トルエン２０ｍｌと水２０ｍｌとを加えた後、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を用いて水層のｐＨを１２以上に調製した後、分液することにより有機層を得た。水層をトルエン２５ｍｌで２回抽出処理し、得られた有機層と、先に得た有機層とを合一した。得られた有機層を飽和食塩水２５ｍｌで２回洗浄処理した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮することにより、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを含む固体９．５２ｇを得た。見かけ収率は９５％であった。
組成：トランス体  ９３．６％、シス体  １．３％
トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの１Ｈ−ＮＭＲデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２１〜３．２６（２Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．６６（２Ｈ，ｍ）７．０７〜７．２７（７Ｈ，ｍ）
【００６７】
製造例１：トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール  マレイン酸塩の合成
実施例４で得たトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを含む固体９．５２ｇとエタノール２５ｍｌの混合物を６０℃に加熱し、そこに、マレイン酸４．２５ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を加え、均一溶液を得た。該溶液に、活性炭（武田薬品工業株式会社製、精製白鷺）約０．２ｇを加え、同温度で２５分間撹拌した。同温度でろ過することにより、ろ液を得た。ろ別された活性炭をエタノール１０ｍｌで洗浄し、得られた洗液と、先に得たろ液とを合一した。得られた溶液を４０℃まで冷却し、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール  マレイン酸塩の種晶を加えた。得られた混合物を０〜５℃まで冷却した後、２時間攪拌した。析出した結晶をろ過により分取し、該結晶を冷エタノール約１０ｍｌで洗浄し、乾燥させることにより、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール  マレイン酸塩７．８７ｇを白色固体として得た。収率は６３％（トランス体基準）であった。
組成：トランス体９９．５％、シス体０．１％未満
【００６８】
参考例２：２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）酢酸の合成
炭酸カリウム５５２．０ｇ（４．０ｍｏｌ）とジグライム１５００ｍｌとの混合物を０〜２０℃に保ちながら、そこに４−クロロフェノール２８３．１ｇ（２．２ｍｏｌ）を加えて混合し、さらに臭化銅（Ｉ）５．７４ｇ（０．０４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に昇温し、そこに２−クロロフェニル酢酸９０．３ｇ（０．５３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を同温度で１時間攪拌した後、さらに２−クロロフェニル酢酸１５９．４ｇ（０．９３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０〜１３０℃で約８時間攪拌した後、高速液体クロマトグラフィー分析により反応終結を確認した。反応終了後の混合物を室温付近に冷却した後、そこに水約７００ｍｌと３５重量％塩酸約６５０ｍｌを順に加えた。水層のｐＨは１以下となった。得られた混合物に、さらに水約５００ｍｌを加え、トルエン４００ｍｌで１回、２００ｍｌで１回、順に抽出した。それぞれ得られた有機層を合一し、それを水５００ｍｌで３回、飽和食塩水５００ｍｌで１回、順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、該処理後の有機層を部分濃縮して得られた残渣約４００ｇにヘプタン１００ｍｌを滴下した。滴下中の混合物の内温は７０℃程度であり、混合物中に結晶が析出した。滴下終了後の混合物を２０〜２５℃まで冷却し、結晶をろ過により分取し、ヘプタン／トルエン＝１／１の混合溶媒１００ｍｌで洗浄し、減圧乾燥したところ、白色固体として、２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）酢酸２４５．６ｇを得た。収率は６８．８％であった。
【００６９】
参考例３：２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）酢酸エチルの合成
炭酸カリウム２５９．１ｇ（１．８８ｍｏｌ、粒状試薬品）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル９８５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４９３ｍｌおよび硫酸ジエチル２０２．４ｇ（１．３１ｍｏｌ）を混合し、得られた混合物に、２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）酢酸３２８．４ｇ（１．２５ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６４ｍｌの混合溶液を１時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は２５〜４０℃であった。滴下終了後、得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌し、高速液体クロマトグラフィーにより反応終結を確認した。そこに、水１６４２ｍｌを徐々に滴下して反応を停止させた。滴下中の混合物の内温は２５〜３５℃であった。得られた混合物を分液し、有機層を水６５６ｍｌと飽和食塩水４９５ｍｌで順に洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮することにより、２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）酢酸エチルの粗製品３６６．４ｇを油状物として得た。
【００７０】
参考例４：２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸エチル  エステル
６０重量％水素化ナトリウム６２．５ｇ（１．５６ｍｏｌ、オイル混合物）とテトラヒドロフラン１２８０ｍｌとを混合し、そこに、無水エタノール５．７５ｇ（０．１２５ｍｏｌ）を滴下した。滴下中の混合物の内温は２３℃であった。そこに、参考例３で得た２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）酢酸エチルの粗製品３６６．４ｇとギ酸エチル２０８．４ｇ（２．８１ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３６６ｍｌの混合溶液を１．５時間で徐々に滴下した。滴下中の混合物の内温は１５〜２５℃であった。得られた混合物を、同温度で、さらに約２．５時間攪拌した後、高速液体クロマトグラフィー分析により反応終結を確認した。得られた混合物を、３５重量％塩酸１６３ｇ（１．５６ｍｏｌ）と水３６３ｍｌの混合溶液に、ゆっくり滴下して混合した。得られた混合物を分液し、水層をトルエン３６６ｍｌで抽出し、それぞれ得られた有機層を合一した。該有機層を飽和食塩水３６６ｍｌで洗浄した後、濃縮することにより、２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸エチル  エステルの粗製品４２１ｇを油状物として得た。
【００７１】
参考例５：（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチルの合成
参考例４で得た２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸エチル  エステルの粗製品４２１ｇとピロリン酸１５００ｇを混合し、得られた混合物を６５℃〜７４℃で約１２時間攪拌し、高速液体クロマトグラフィーにて反応終結を確認した。得られた混合物を氷水１５００ｍｌと酢酸エチル７３０ｍｌとの混合物に徐々に流入し、混合した。得られた混合物を４０〜５０℃で分液し、水層を酢酸エチル３７０ｍｌで抽出し、それぞれ得られた有機層を合一した。該有機層を飽和食塩水３６０ｍｌで１回、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３６０ｍｌで１回、飽和食塩水３６０ｍｌで２回、順に洗浄した。上記洗浄は、全て４０〜５０℃で行った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮することにより、油状物約３９９ｇを得た。該油状物と２−プロパノール４２０ｍｌとを混合し、得られた混合物を攪拌しながら４０℃から５℃まで徐々に冷却し、０〜５℃で約１時間した後、析出した結晶をろ過により分取し、該結晶を２−プロパノール５０ｍｌで洗浄し、乾燥させることにより、白色固体として（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチルが１９９．２ｇ得られた。参考例３からの通算収率は５３．０％であった。
（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチルの１Ｈ−ＮＭＲデータ  δｐｐｍ（ｉｎ  ＣＤＣｌ３）：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１４〜７．４０（６Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
【００７２】
参考例６：トランス−２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチル（化合物（ＩＩ）、Ｒ＝エチル基）の合成
参考例５で得た（Ｅ）−２−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチル１９０．８ｇ（０．６３４ｍｏｌ）とニトロメタン３８７．２ｇ（６．３４ｍｏｌ）とを混合し、そこに、１，８−ジアゾビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン３８．８ｇ（０．２５４ｍｏｌ）を約５時間かけて４回に分けて滴下した。滴下中の混合物の内温は１９〜２７℃であった。得られた混合物を、さらに２５℃で約１３時間攪拌し、高速液体クロマトグラフィーにて反応終結を確認した。得られた混合物に、３５重量％塩酸３３．１ｇと水３８１ｍｌの混合溶液を滴下した。滴下中の混合物の内温は、１５〜２０℃であった。得られた混合物に、メチルイソブチルケトン１３６０ｍｌと水４００ｍｌとメタノール１００ｍｌを加えて攪拌し、分液した。得られた有機層を、メタノール／水＝１／１０（ｖ／ｖ）混合溶液３００ｍｌで２回、５重量％食塩水２００ｍｌで１回、順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、該処理後の有機層を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチルの生成比はトランス／シス＝８６／１４であった。該有機層を全量約３８３ｇまで濃縮し、得られた濃縮残渣を５７℃から１１℃まで約２４時間かけて冷却した。析出した結晶をろ過により分取し、該結晶をヘプタン／メチルイソブチルケトン＝４／１混合溶液１００ｍｌで洗浄し、乾燥させることにより、トランス−２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチル１６０．５ｇを類白色結晶として得た。
組成：トランス体  ９９．３％、シス体  ０．７％
【００７３】
上記のろ過で得られた母液と洗液とを合一し、得られた混合物を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチルのトランス／シス比は５５／４５であった。該混合物に１，８−ジアゾビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン５．０ｇ（０．０３３ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５５℃で１時間半攪拌した。該混合物を室温まで冷却した後、１０重量％塩酸５０ｍｌと水９０ｍｌの混合溶液、水９０ｍｌで２回、飽和食塩水９０ｍｌで１回、順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、該処理後の有機層を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチルのトランス／シス比は８５／１５であった。該有機層を全量約１１５ｇまで濃縮し、得られた濃縮残渣を５５℃から７℃まで約２４時間かけて冷却した。析出した結晶をろ過により分取し、該結晶をヘプタン／メチルイソブチルケトン＝４／１混合溶液３０ｍｌで洗浄し、乾燥させることにより、トランス−２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチル３４．０ｇを淡黄色の結晶として得た。
組成：トランス体  ９９．３％、シス体  ０．７％
２回の結晶取り出しによる合計収率は８４．６％であった。
トランス−２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチルの１Ｈ−ＮＭＲデータ  δｐｐｍ（ｉｎ  ＣＤＣｌ３）：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．３７７〜４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．５５〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．３６（７Ｈ，ｍ）
【００７４】
実施例５：トランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノール（化合物（ＩＩＩ））の合成（工程Ａ）
テトラヒドロフラン９０４ｍｌと水素化ホウ素ナトリウム２４．６ｇ（０．６５ｍｏｌ、粉末状）の混合物に、参考例６で得たトランス−２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸エチル１８０．９ｇ（最初に得た類白色結晶と後に得た淡黄色結晶との混合物、０．５ｍｏｌ、トランス／シス＝９９．３／０．７）を加えて混合した。窒素雰囲気下、得られた混合物に三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体１３４．１ｇ（４５．５重量％、０．９０ｍｏｌ）を約１時間３０分間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は２０〜２６℃であった。得られた混合物を同温度で２時間攪拌した後、さらに４０℃で約３時間攪拌した。反応混合物を氷水浴で冷却した後、内温５〜１０℃でアセトン５８ｇと水４５２ｍｌを順に滴下た。得られた混合物に、トルエン５４２ｍｌとメタノール１８０ｍｌを加えて攪拌し、分液した。得られた有機層を、メタノール／水＝１／１０（ｖ／ｖ）混合溶液２５０ｍｌで２回、１０重量％食塩水３００ｍｌで順に洗浄後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、濃縮することにより、高粘性の液体として、トランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノールの粗製品１５８．１ｇを得た。
組成：トランス体  ９９．６％、シス体  ０．４％
トランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノールの１Ｈ−ＮＭＲデータ  δｐｐｍ（ｉｎ  ＣＤＣｌ３）：３．２０〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝ｃａ．１０Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，５）、４．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８，７，４Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ）、７．０５〜７．２８（７Ｈ，ｍ）
【００７５】
実施例６：トランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メチル  メタンスルホネート（化合物（ＩＶ）、Ｙ＝メタンスルホニル基）の合成（工程Ｂ）
実施例５で得たトランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メタノールの粗製品１５８．０ｇとトルエン１２７２ｍｌの混合物に、トリエチルアミン１０１．２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加えて混合し、そこに、メタンスルホニルクロリド６３．０ｇ（０．５５ｍｏｌ）を１時間半かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は１０〜２０℃であった。得られた混合物を、さらに同温度で１時間攪拌し、高速液体クロマトグラフィーにて反応終結を確認した。得られた反応混合物に、３５重量％塩酸４１．８ｇと水９４０ｍｌの混合溶液を滴下し、得られた混合物を混合した後、分液した。得られた有機層を水３２０ｍｌで２回洗浄して、トランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メチル  メタンスルホネートを含むトルエン溶液１３８５ｇを得た。高速液体クロマトグラフィー内標準法により分析したところ、該溶液にはトランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メチル  メタンスルホネートが１９０．０ｇ含まれていた。実施例５からの通算収率は９５．５％であった。
トランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メチル  メタンスルホネートの１Ｈ−ＮＭＲデータ  δｐｐｍ（ｉｎ  ＣＤＣｌ３）：３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．９１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝ｃａ．１０Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，７，４Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７Ｈｚ）、７．１０〜７．３３（７Ｈ，ｍ）
【００７６】
実施例７：トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（化合物（Ｖ））の合成（工程Ｃ）
実施例６で得たトランス−〔２−クロロ−１１−（ニトロメチル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル〕メチル  メタンスルホネートを含むトルエン溶液のうち１２４０ｇ（含量１７０．０ｇ、０．４２７ｍｏｌ）を約６９９ｇに濃縮した。１０００ｍｌ容のオートクレーブ反応装置に、得られた濃縮残渣と２−プロパノール約７５０ｍｌと展開ニッケル（川研ファインケミカル株式会社製  ＰＬ−９Ｔ（ウェット品））約２０ｇを仕込み、気相部を水素雰囲気にした後、混合物を５０〜６７℃で約２０時間攪拌した。反応中の水素圧は、約０．６Ｍｐａであった。反応混合物に含まれる固体をろ別し、得られたろ液と１０重量％水酸化ナトリウム水溶液１３０ｍｌとを混合し、得られた混合物を２５〜４０℃で約１時間攪拌した。得られた混合物に１０重量％水酸化ナトリウム水溶液約２８５ｍｌを加えて混合物のｐＨを１４とし、２−プロパノールを減圧留去した。得られた濃縮残渣を分液した後、水層をトルエンで抽出した。それぞれ得られた有機層を合一し、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを含む溶液約１４４９ｇを得た。該溶液を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの含量は９１．２ｇであり、収率は７８％であった。
組成：トランス体  ９８．３％、シス体  １．７％
【００７７】
実施例８：トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（化合物（ＶＩ））の合成（工程Ｄ）
実施例７で得たトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを含む溶液の全量（含量：９１．２ｇ、０．３３５ｍｏｌ）を約７００ｍｌまで減圧濃縮した。そこに、３７重量％ホルムアルデヒド水溶液５４．３ｇ（０．６７ｍｏｌ）と８８重量％蟻酸５２．６ｇ（１．００ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物を室温まで冷却し、そこに、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液４００ｇを加えて分液した。水層をトルエン１００ｍｌで抽出し、それぞれ得られた有機層を合一した。得られた有機層を、水２００ｍｌとメタノール５０ｍｌの混合溶液、飽和食塩水２００ｍｌで順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水処理し、該処理後の有機層を濃縮することにより、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを含む固体２９６ｇを得た。
【００７８】
製造例２：トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの精製
実施例８で得たトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを含む固体の全量を酢酸エチル７００ｍｌに溶解させ、そこに、シュウ酸３９．２ｇ（０．４３６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約６０℃で約１時間加熱した後、２５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過により分取し、該結晶を酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶を、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液４００ｍｌとトルエン５００ｍｌの混合物に加えて攪拌した。得られた混合物を分液した後、水層をトルエン２００ｍｌで１回、１００ｍｌで１回、それぞれ抽出し、得られた有機層を合一し、水２００ｍｌで２回、食塩水２００ｍｌで１回、それぞれ洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し、濃縮することにより、高粘性の油状物として、精製トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール９１．７ｇを得た。実施例８からの通算収率は９５．８％であった。
組成：トランス体  ９６．６％、シス体  １．５％
【００７９】
製造例３：トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール  マレイン酸塩の合成
製造例３で得た精製トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール９１．０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）に９９．５％エタノール３１０ｍｌ、マレイン酸４０．６ｇ（０．３５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃まで昇温させ、均一溶液を得た。該溶液を−１０℃まで１８時間かけて冷却した。析出した結晶をろ過により分取し、該結晶を冷エタノール４５ｍｌで洗浄し、乾燥させることにより、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３；６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール  マレイン酸塩１０８．２ｇを白色固体として得た。回収率は８４．６％であった。
組成：トランス体  １００．０％、シス体  ０％
【産業上の利用可能性】
【００８０】
トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物のマレイン酸塩は、例えば統合失調薬として有用であり（例えば、特表２００６−５２７２３８号公報参照。）、本発明は、かかる化合物を工業的に有利に製造できる点において、産業上利用できる。