(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＩ      少なくとも１のラジカル重合性メタクリレートモノマー
ＡＩＩ    少なくとも１の、ＡＩ中で可溶性のポリマーおよび
ＡＩＩＩ  少なくとも１の、ＡＩ中で不溶性の、５００μｍ未満の粒径を有する粒状ポリマー、その際、ポリマーＡＩＩＩが、架橋したポリメチルメタクリレートであるか、または架橋したポリメチルメタクリレートコメチルアクリレートであり、ポリマーＡＩＩが、ポリメチルメタクリレートコポリマーに属している、
を含有する、１成分ＰＭＭＡ骨セメントペースト。
【請求項２】
ＡＩＶ  少なくとも１の活性化可能な開始剤を含有する、請求項１記載の骨セメントペースト。
【請求項３】
ＡＩＶ  少なくとも１の、ＡＩ中で可溶性の熱分解性ラジカル開始剤
ＡＶ    少なくとも１の導電性Ｘ線不透過剤
を含有する、請求項１記載の骨セメントペースト。
【請求項４】
成分ＡＶとして、０．５〜５００μｍの粒径を有するコバルト、鉄、ＮｄＦｅＢ、ＳｍＣｏ、コバルト・クロム鋼、ジルコニウム、ハフニウム、チタン、チタン・アルミニウム・ケイ素合金およびチタン・ニオブ合金が存在していることを特徴とする、請求項３記載の骨セメントペースト。
【請求項５】
成分ＡＩが、蒸留可能である、請求項１から４までのいずれか１項記載の骨セメントペースト。
【請求項６】
成分ＡＩが、１１０℃を上回る沸点を有している、請求項１から５までのいずれか１項記載の骨セメントペースト。
【請求項７】
１もしくは複数のメタクリレートモノマー２５〜５０質量部対可溶性のポリマー２〜３５質量部対１もしくは複数のメチルメタクリレートモノマー中で不溶性のポリマー４０〜７０質量部の質量比が存在し、ペーストが不粘着性であり、かつ体積が変化することなく貯蔵することができる、請求項１から６までのいずれか１項記載の骨セメントペースト。
【請求項８】
ポリマーＡＩＩが、ポリメチルメタクリレートコメチルアクリレートであるか、またはポリメチルメタクリレートコスチレンであることを特徴とする、請求項１記載の骨セメントペースト。
【請求項９】
メタクリレートモノマーとして、少なくとも１の二官能性メタクリレートが含有されていることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の骨セメントペースト。
【請求項１０】
メタクリレートモノマーとして、エチレングリコールジメタクリレート、ブタン−１，３−ジオール−ジメタクリレート、ブタン−１，４−ジオール−ジメタクリレートおよびヘキサン−１，６−ジオールジメタクリレートからなる群からの少なくとも１の成分が含有されていることを特徴とする、請求項９記載の骨セメントペースト。
【請求項１１】
ラジカル形成開始剤として、少なくとも１のバルビツール酸誘導体が含有されていることを特徴とする、請求項２から１０までのいずれか１項記載の骨セメントペースト。
【請求項１２】
少なくとも１の促進剤が含有されていることを特徴とする、請求項１１記載の骨セメントペースト。
【請求項１３】
促進剤として、少なくとも１の有機銅（ＩＩ）塩が含有されていることを特徴とする、請求項１２記載の骨セメントペースト。
【請求項１４】
少なくとも１の別のＸ線不透過剤が含有されていることを特徴とする、請求項３から１３までのいずれか１項記載の骨セメントペースト。
【請求項１５】
Ｘ線不透過剤が、二酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、タンタルおよび生体親和性のカルシウム塩からなる群に由来することを特徴とする、請求項１４記載の骨セメントペースト。
【請求項１６】
抗生物質、ホルモン、成長因子および抗炎症薬の群からの少なくとも１の医薬有効成分が含有されていることを特徴とする、請求項１から１５までのいずれか１項記載の骨セメントペースト。
【請求項１７】
少なくとも１の生体親和性の粒状のエラストマーまたは１もしくは複数のメタクリレートモノマー中で可溶性のエラストマーが含有されていることを特徴とする、請求項１から１６までのいずれか１項記載の骨セメントペースト。
【請求項１８】
ポリブタジエンおよび／またはポリブタジエンコスチレンが含有されていることを特徴とする、請求項１７記載の骨セメントペースト。
【請求項１９】
全エンドプロテーゼおよび修正用エンドプロテーゼを固定する手段を製造するための、請求項１から１８までのいずれか１項記載の骨セメントペーストの使用。
【請求項２０】
椎体形成術、亀背形成術または大腿骨頸部補強のための自己硬化性の充填材料を製造するための、請求項１から１８までのいずれか１項記載の骨セメントペーストの使用。
【請求項２１】
局所的な有効成分放出システムを製造するための、請求項１から１８までのいずれか１項記載の骨セメントペーストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、１成分骨セメントペーストおよびその硬化法である。
【背景技術】
【０００２】
ＰＭＭＡ骨セメントは、数十年来公知であり、かつＣｈａｒｎｌｅｙ卿による基礎研究にさかのぼる（Ｃｈａｒｎｌｅｙ、Ｊ．、Ａｎｃｈｏｒａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｍｏｒａｌ  ｈｅａｄ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｈａｆｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｍｕｒ．、Ｊ．  Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．４２（１９６０年）、第２８〜３０頁）。ＰＭＭＡ骨セメントの基本構造は以来、原則として同一のままである。ＰＭＭＡ骨セメントは、液状のモノマー成分と粉末成分とからなる。モノマー成分は一般に、メチルメタクリレートモノマーと、その中に溶解している活性化剤（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン）とを含有する。粉末成分は、メチルメタクリレートとコモノマー、たとえばスチレン、メチルアクリレートまたは類似のモノマーをベースとして重合により、有利には懸濁重合により製造される１もしくは複数のポリマー、Ｘ線不透過剤および開始剤であるジベンゾイルペルオキシドからなる。粉末成分をモノマー成分と混合する際に、メチルメタクリレート中で粉末成分のポリマーが膨潤することにより、可塑的に成形可能な生地が生じる。同時に活性化剤であるＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンはジベンゾイルペルオキシドと反応して、ラジカルの形成下に分解される。形成されたラジカルは、メチルメタクリレートのラジカル重合を開始させる。メチルメタクリレートの重合が進行すると共に、セメント生地の粘度が上昇し、最終的に該セメント生地は凝固し、ひいては硬化される。
【０００３】
ＰＭＭＡ骨セメントに関する基本的な機械的要求、たとえば４点曲げ強さ、曲げ弾性率および圧縮強さは、ＩＳＯ５８３３に記載されている。ＰＭＭＡ骨セメントの適用者にとって骨セメントが不粘着性であるという特性は極めて重要である。不粘着性という概念はＩＳＯ５８３３に定義されている。不粘着性であるとは、慣用のＰＭＭＡ骨セメントの場合、該セメントが成分を混合した後に、セメント粉末中に含有されているポリマーがモノマー中で膨潤することによって加工段階に到達することを示す。基本的にＰＭＭＡ骨セメントは、適用者が該セメントを成形し、かつ適用することができるためには不粘着性でなくてはならない。ＰＭＭＡ骨セメントは、手袋および適用手段、たとえば混合装置、るつぼまたはヘラに付着してはならない。
【０００４】
セメント製造者にとっての慣用のＰＭＭＡ骨セメントの１つの欠点は、粉末成分も、モノマー成分もそれぞれ二重に滅菌包装して製造されなくてはならないことにある。このことは、骨セメント包装のためには少なくとも４の滅菌包装手段が必要であることを意味している。
【０００５】
医療分野における適用者にとっての従来のＰＭＭＡ骨セメントのもう１つの欠点は、液状のモノマー成分を、セメント適用の直前に混合装置またはるつぼ中で粉末成分と混合しなくてはならないことである。その際に、容易に混合の過誤が生じることが考えられるが、これはセメントの品質に否定的な影響を与えうる。モノマー成分と粉末成分とを混合した後で、セメントのタイプに応じて、セメント生地が不粘着性となって適用することができるまでに一定時間待機しなくてはならない。その後、適用者は程度の差はあるものの、全エンドプロテーゼを位置決めすることができるか、または骨空洞部を、例えば亀背形成術および椎体形成術の際に充填することができるために、短い加工時間を有する。加工の間にセメント生地の粘度は、モノマー中でのポリマー粒子の膨潤が増大することによって、およびモノマーの重合が進行することによって変化する。比較的短い加工時間は従来の骨セメントの本質的な欠点である。特に不利である点は、亀背形成術および椎体形成術における短い加工時間である。セメント適用の間にセメント生地の粘度が経時的に一定している、特に椎体形成術および亀背形成術のためのセメントが所望される。このようなセメントは付加的な待機段階なしで適用後ただちに適切に硬化することができるべきである。
【非特許文献１】Ｃｈａｒｎｌｅｙ、Ｊ．、Ａｎｃｈｏｒａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｍｏｒａｌ  ｈｅａｄ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｈａｆｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｍｕｒ．、Ｊ．  Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．４２（１９６０年）、第２８〜３０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って本発明の課題は、公知のＰＭＭＡ骨セメントの欠点が低減されているか、または排除されたＰＭＭＡ骨セメントを開発することである。
【０００７】
開発すべき骨セメントは特に、適用者にとって、煩雑で多くの過誤の可能性を伴うセメント成分の混合が回避される形で提供されるべきである。該骨セメントはできる限り簡単に適用可能であるべきである。該セメントは、不粘着性に達するまでの待機段階が不要であるように調製されるべきである。セメント生地は、硬化まで出液圧(Blutungsdruck)に耐える粘度および凝集力を有していなくてはならない。さらに、モノマー蒸気による適用者の負担はほぼ回避されるべきである。もう１つの課題は、ＰＭＭＡ骨セメントを外部からの作用によって適切に硬化することができることである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題は本発明により、
ＡＩ      少なくとも１のラジカル重合性メタクリレートモノマー
ＡＩＩ    少なくとも１の、ＡＩ中で可溶性のポリマー
ＡＩＩＩ  少なくとも１の、ＡＩ中で不溶性の、５００μｍ未満の粒径を有する粒状ポリマー
を含有する、１成分ＰＭＭＡ骨セメントペーストにより解決される。有利な実施態様は請求項２以降の記載から明らかである。
【０００９】
骨セメントペーストの有利な成分は以下のとおりである。
【００１０】
ＡＩ．少なくとも１のラジカル重合性メタクリレートモノマー、
ＡＩＩ．ＡＩ中で可溶性の少なくとも１のポリマー、
ＡＩＩＩ．ＡＩ中で不溶性の、５００μｍ未満の粒径を有する、少なくとも１の粒状のポリマー、
ＡＩＶ．少なくとも１の活性化可能な開始剤、特に少なくとも１のラジカル形成開始剤、またはＡＩ中で可溶性の、少なくとも１の熱分解性ラジカル開始剤、
ＡＶ．少なくとも１の導電性Ｘ線不透過剤、特に強磁性粒子としてのＸ線不透過剤。
【００１１】
メタクリレートモノマーとして、二官能性のメタクリレートが有利であり、特にエチレングリコールジメタクリレート、ブタン−１，３−ジオール−ジメタクリレート、ブタン−１，４−ジオール−ジメタクリレート、およびヘキサン−１，６−ジオール−ジメタクリレートである。これらのモノマーは、反応開始後に極めて短い時間内に重合し、かつ常圧で１１０℃を上回る沸点を有し、かつほぼ不揮発性である。ヘキサン−１，６−ジオール−ジメタクリレートは、その高い沸点以外にさらに、水中で室温において実質的に不溶性であるという本質的な利点を有する。付着性の基を有する付加的なモノマー、たとえばメタクリル酸−２−ヒドロキシエチルエステルがＰＭＭＡ骨セメント中に一体化されていることも可能である。このことによってＰＭＭＡ骨セメントの、関節エンドプロテーゼへの結合に適切に影響を与えることができる。
【００１２】
１もしくは複数のメタクリレートモノマー中で可溶性のポリマーとして、ポリメチルメタクリレートコポリマーが有利であり、特にポリメチルメタクリレートコメチルアクリレートおよびポリメチルメタクリレートコスチレンが有利である。
【００１３】
さらに、架橋したポリメチルメタクリレートおよび架橋したポリメチルメタクリレートコメチルアクリレートが、１もしくは複数のメタクリレートモノマー中で不溶性の粒状ポリマーとして有利である。
【００１４】
熱分解性開始剤は、当業者に公知である。慣用の例は、過酸化物、例えばジベンゾイルペルオキシドおよびジラウロイルペルオキシドである。有利であるのはアゾ化合物であり、これらの中でも特に２，２′−アゾビス（イソブチロニトリル）である。その他に、２，２′−アゾビス（イソブチロニトリル）よりも低いか、またはより高い分解温度を有するその他のアゾ開始剤を使用することも可能である。
【００１５】
ペーストの形の１成分骨セメント中の有利な質量割合は、導電性のＸ線不透過剤２．０〜２０．０質量部、１もしくは複数のメタクリレートモノマー２５．０〜４５．０質量部、可溶性のポリマー２．０〜３５．０質量部、不溶性のポリマー３０．０〜７０．０質量部および熱分解性開始剤０．５〜４．０質量部である。
【００１６】
導電性のＸ線不透過剤として、特に０．５〜５００μｍの粒径を有するコバルト、鉄、ＮｄＦｅＢ、ＳｍＣｏ、コバルト・クロム鋼、ジルコニウム、ハフニウム、チタン、チタン・アルミニウム・ケイ素合金およびチタン・ニオブ・合金が適切である。導電性Ｘ線不透過剤中で、交番磁界により乱流を誘導することができる。ペーストの形の１成分骨セメント中に付加的な慣用のＸ線不透過剤、特に二酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、タンタルおよび生体親和性のカルシウム塩が含有されていてもよい。
【００１７】
導電性Ｘ線不透過剤として特に強磁性粒子が有利である。
【００１８】
さらに、医薬有効成分、特に抗生物質、ホルモン、成長因子および抗炎症薬の群からの医薬有効成分が含有されていてもよい。抗生物質として特にアミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、リンコサミド抗生物質、およびオキサゾリジノン抗生物質が考えられる。この場合、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、テイコプラニン、バンコマイシン、ラモプラニン、ダルババンシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、リンコサミン、クリンダマイシンおよびリネゾリドが有利である。該抗生物質は、粒状であっても、ペーストの形の１成分骨セメント中に溶解した形で存在していてもよい。
【００１９】
さらに、１もしくは複数の生体親和性の粒状の、または１もしくは複数のメタクリレートモノマー中で可溶性のエラストマー、特にポリブタジエンコスチレンが含有されていてもよい。このことによって、特に耐衝撃性および耐疲労性のセメントを製造することが可能である。
【００２０】
さらに、場合により導電性の添加剤が、Ｘ線不透過剤粒子の接触を改善するために含有されていてもよい。このような添加剤として、ナノ粒子状の金属粒子、導電性ポリマーおよびグラファイトが考えられる。
【００２１】
本発明による骨セメントペーストは、自己硬化性プラスチックとして、一次的な全関節エンドプロテーゼおよび修正用関節エンドプロテーゼを固定するために使用することができ、さらに椎体形成術、亀背形成術のための自己硬化性充填材料として、および大腿骨頸部補強のために、あるいはまた自己硬化性のインプラント材料として、局所的な有効成分放出システムを製造するために使用することができる。従って例えば、抗生物質を含有する本発明によるＰＭＭＡ骨セメントにより、局所的な有効成分放出システムとして使用することができる球形の、もしくはマメ形のインプラントを形成することも可能である。
【００２２】
ＰＭＭＡ骨セメントペーストは、その他の１成分骨セメントを製造するために使用することもできる。このために、有利には外部から活性化されるラジカル開始剤、例えば光開始剤または光開始剤系をＰＭＭＡ骨セメントペースト中に溶解もしくは懸濁させる。１もしくは複数の開始剤が、該ペーストが通過して接触する箇所、例えば容器部分、供給装置または輸送用カニューレ中に配されていることも可能である。
【００２３】
ＰＭＭＡ骨セメントペーストは、特に酸または酸基を有するモノマー不含である。
【００２４】
本発明は、ペーストの形の１成分骨セメントの硬化法にも関し、この場合、ペーストの形の骨セメントを、５００Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲の周波数を有する交番磁界に供する。Ｘ線不透過剤中で乱流が誘導され、これは不透過剤の加熱につながる。熱の伝達によって開始剤も加熱され、かつ熱分解が生じる。１もしくは複数のメタクリレートモノマーのラジカル重合が開始され、かつセメントの硬化が生じる。誘導加熱の特別な利点は、導電性の材料のみを、乱流による誘導によって加熱することができ、かつヒトの組織は、交番磁界によって加熱されないことである。
【００２５】
ペーストの形の１成分骨セメントを硬化するためのもう１つの方法では、ペーストの形の骨セメントを、誘導によって開始剤の分解が開始されるまで加熱することができる。
【００２６】
ここから一般に、
少なくとも１の活性化可能な開始剤、特に少なくとも１のラジカル形成開始剤または少なくとも１の熱により分解されるラジカル開始剤、および
少なくとも１の導電性粒子、特に強磁性粒子
を含有するペーストであって、その際、該ペーストは５００Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲の周波数を有する交番磁界に供されるか、またはその際、該ペーストは、開始剤の熱分解が開始されるまで誘導加熱される、ペーストの硬化法が判明した。これは特に歯科用ペーストの際に使用することができる。
【００２７】
本発明を以下の例により詳細に説明するが、これらの例は本発明を限定するものではない。部およびパーセントの記載は、その他の記載においてと同様に、他の指示がなければ、質量に対するものである。
【実施例】
【００２８】
例１
ペースト１〜５
以下に記載されるペーストのために、粒状のポリメチルメタクリレートコメチルアクリレート（分子量約８０００００、メチルアクリレート割合約５〜８％、粒径＜６３μｍ）を使用し、これをポリマー１と呼ぶ。このポリマーは、ヘキサン−１，６−ジオール−ジメタクリレートおよびブタン−１，４−ジオール−ジメタクリレート中で不溶性である。さらに、ポリメチルメタクリレートコメチルアクリレート（分子量約６０００００、メチルアクリレート割合約５０％）を使用した。このポリマーは、ヘキサン−１，６−ジオール−ジメタクリレートおよびブタン−１，４−ジオール−ジメタクリレート中で可溶性である。
【００２９】
まずそのつどポリマー２を、相応する量のヘキサン−１，６−ジオール−ジメタクリレート中に溶解した。次いで該溶液に、ポリマー１を室温で混練して導入した。該ペーストは不粘着性であり、かつ被覆可能であった。該ペーストは、製造後４８時間から体積の変化をもはや示さなかった。
【００３０】
【表１】
0005268558.tif 000002
【００３１】
例２
ペースト６〜１０
製造は、ペースト１〜５と同様に行ったが、ただしブタン−１，４−ジオール−ジメタクリレートを用いた。
【００３２】
【表２】
0005268558.tif 000003
【００３３】
該ペーストは不粘着性であり、かつ被覆可能であった。該ペーストは、製造後４８時間から体積の変化をもはや示さなかった。
【００３４】
例３
２成分ペーストセメント
製造は、ペースト１〜１０と同様に、ペースト１の処方に基づいて行った。ただしその際、開始剤系ＣａＣＨＥＢＡ（１−シクロヘキシル−５−エチル−バルビツール酸のカルシウム塩）／炭酸銅／ＡＬＩＱＵＡＴ／２−エチル−ヘキサン酸の開始剤系を使用した。ペーストＡおよびＢは、不粘着性であり、被覆可能であり、かつ目視によれば均質であった。
【００３５】
【表３】
0005268558.tif 000004
【００３６】
成分ＡおよびＢを混合した後で、生じたペーストは同様に問題なく成形可能であり、かつ被覆可能であった。硬化は混合後、２分５０秒で開始された。
【００３７】
例４
【表４】
0005268558.tif 000005
【００３８】
Ｄｅｇａｃｒｙｌ６６９０は、架橋されたポリメチルメタクリレートである。不粘着性の成分ＡおよびＢを混合した後で、不粘着性のペーストが生じた。硬化は、成分ＡおよびＢを混合した後、４分５秒で開始された。
【００３９】
例５
以下のペーストのために、ポリマー１（ポリメチルメタクリレートコメチルアクリレート、メタクリレート割合２〜１０％、分子量約８０００００）およびポリマー２（ポリメチルメタクリレートコメチルアクリレート、メタクリレート割合４０〜５０％、分子量約８０００００、粒径＜６３μｍ）を使用した。ポリマー１は、エチレングリコールジメタクリレート、ブタン−１，４−ジオール−ジメタクリレートおよびヘキサン−１，６−ジオール−ジメタクリレート中で可溶性である。ポリマー２は、エチレングリコール−ジメタクリレート中で可溶性であり、かつブタン−１，４−ジオール−ジメタクリレートおよびヘキサン−１，６−ジオール−ジメタクリレート中で不溶性である。さらに架橋したポリメチルメタクリレートであるＤｅｇａｃｒｙｌ６６９０（粒径＜１００μｍ）を使用した。モノマーのエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＭＡ）はＦｌｕｋａから、およびヘキサン−１，６−ジオール−ジメタクリレート（ＨＤＭＡ）はＤｅｇｕｓｓａから入手した。導電性Ｘ線不透過剤として、約１００〜２００μｍの粒径を有する鉄粉末（Ｆｅ粉末）およびコバルト粉末（Ｃｏ粉末）を使用した。さらに、市販の２，２′−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）を使用した。
【００４０】
【表５】
0005268558.tif 000006
【００４１】
例１１〜１５のセメントは、ペースト状の組成物であったが、これらは問題なく被覆可能であり、かつ成形可能であった。硬化は慣用の誘導炉を借用して誘導加熱により行った（制御電極を有するコイル、周波数２５ｋＨｚ）。重合は、３０〜４０秒後に開始され、かつ安定した成形体が得られた。