(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ−１−１）
【化１】
0005245827.tif 000101
（式中、Ａ１ｂは置換基を有していてもよいイミダゾール環を表わし、Ｇｂは置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｒ３ａは
【化２】
0005245827.tif 000102
（基中、Ｚａは保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基を表わし、環Ｍａは置換基を有していてもよい二価のＣ５〜１０の芳香族炭素環、置換基を有していてもよいチオフェン環、または置換基を有していてもよいフラン環を表わし、Ｙ２ａは置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｙ３ａは、結合手、置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、または←Ｏ−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜３のアルキレン基）→［基中、左向きの矢印が環Ｍａと結合するものとする。］を表わし、
Ｙ１は、置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わす。）を表わし、
Ｅ１ａは置換基を有していてもよいメチレン基を表わし、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を表わし、
【化３】
0005245827.tif 000103
は置換基を有していてもよい
【化４】
0005245827.tif 000104
（ただし、矢印はＧａと結合するものとし、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）を表わす。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
保護基がＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、またはモノ−またはジ−置換カルバモイル基で置換されたＣ１〜４の脂肪族炭化水素基である請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物。
【請求項３】
４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタン酸、エチル  ［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート、［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸、エチル  ［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート、［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタノアート、または２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタノアートである請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物。
【請求項４】
請求項１記載の一般式（Ｉ−１−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
【請求項５】
ＣＸＣＲ４拮抗剤である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＣＸＣＲ４介在性疾患または癌疾患の予防および／または治療剤、再生医療用剤である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＸＣＲ４介在性疾患が、喘息、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、肺線維症、急性肺障害、虚血性疾患、全身エリテマトーデスまたは移植臓器拒絶反応であるか、または、再生医療用剤が移植医療用剤または造血幹細胞の末梢血への動員用剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１記載の一般式（Ｉ−１−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物と、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、ＣＤ４拮抗薬、ＨＩＶの表面抗原に対する抗体、ＨＩＶに対する短鎖干渉ＲＮＡ、およびＨＩＶに対するワクチンから選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬。
【請求項１０】
請求項１記載の一般式（Ｉ−１−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物と、抗癌剤、代謝拮抗薬、抗生物質、有糸分裂阻害薬、白金錯体、植物由来抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性ホルモン、免疫賦活薬、インターフェロン、Ｔ細胞活性化を行う生物製剤、血管新生阻害薬から選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬。
【請求項１１】
ＣＸＣＲ４拮抗剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ−１−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物の使用。
【請求項１２】
ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ−１−１）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途に関する。
さらに詳しくは、本発明は、（１）一般式（Ｉ）
【化１】
0005245827.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、（２）その用途、および（３）その製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、内因性の白血球に対して走化性と活性化作用を有し、ヘパリン結合性の強い塩基性タンパク質として知られている。現在では、ケモカインは炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。【０００３】
血球細胞は種々のサイトカインによってその分化、増殖および細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。【０００４】
生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程において、ＡＧＭ（Aorta Gonad Mesonephros；大動脈・性腺・中腎）領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、Ｔ細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたＴ細胞は二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のＴ細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブＴ細胞を活性化する。メモリーＴ細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、Ｂ細胞、腸管上皮内Ｔ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。【０００５】
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、ＳＤＦ−１（Stromal cell derived factor-1；ストローマ細胞由来因子−１）およびその受容体であるＣＸＣＲ４は種々の免疫・炎症反応にも作用している。例えば、関節リウマチのヒト患者由来の滑膜におけるＣＤ４＋Ｔ細胞の蓄積と活性化に関与していることが報告されている（J. Immunol., 165, 6590-6598 (2000)）。さらに、ＣＩＡモデルマウスにおいてもＣＸＣＲ４阻害薬は関節への白血球の集積を抑制し、関節炎スコアを劇的に減少させた（J. Immunol., 167, 4648-4692 (2001)）。マウスＯＶＡ誘発気道過敏性モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した（J. Immunol., 165, 499-508 (2000)）。マウスブレオマイシン惹起肺障害モデルにおいて、抗ＳＤＦ−１抗体は肺への線維細胞の浸潤を抑制し、肺の線維化を抑制した（J. Clin. Invest., 114, 438-446 (2004)）。マウスＬＰＳ誘発肺炎モデルにおいて、肺胞洗浄液中ＳＤＦ−１濃度の上昇と共に、好中球数の上昇が認められ、抗ＳＤＦ−１抗体投与により肺胞洗浄液中好中球数が抑制された（J. Immunol., 178, 8148-8157 (2007)）。マウス網膜症モデルにおいて、抗ＳＤＦ−１抗体は網膜への血管内皮前駆細胞の浸潤を抑制し、網膜での血管新生を抑制した（J. Clin. Invest., 115, 86-93 (2005)）。【０００６】
ＳＤＦ−１とその受容体であるＣＸＣＲ４は造血幹細胞の骨髄での維持に重要な働きをしていることも報告されている（J. Exp. Med., 185, 111-120 (1997)、Blood, 97, 3354-3360 (2001)）。したがって、ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４の制御は末梢血への造血幹細胞動員を調節することが期待され、末梢血幹細胞移植、さらには再生移植治療に有用である。【０００７】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は乳癌、前立腺癌、卵巣癌、髄芽細胞腫等の種々の癌細胞の増殖、浸潤に関与しており（Nature, 410, 50-56 (2001)、Cancer Res., 62, 1832-1837 (2002)、Cancer Res., 62, 5930-5938 (2002)、Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100, 13513-13518 (2003)）、ＳＣＩＤマウスへのヒト乳癌細胞株の移植モデルにおいて抗ＣＸＣＲ４抗体が乳癌細胞の肺への転移を抑制し（Nature, 410, 50-56 （2001））、また、抗ＳＤＦ−１抗体が癌周辺の血管新生を抑制し、癌細胞の増殖を抑制した（Cell, 121, 335-348（2005））。またヒト卵巣上皮性腫瘍においてＳＤＦ−１が高発現することにより、Ｔ細胞の機能を抑制する形質性細胞様樹状細胞の前駆細胞を呼び寄せ、腫瘍免疫を抑制している（Nat. Med., 12, 1339 (2001)）。さらに非ホジキンリンパ腫細胞の増殖、移動に関与し、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスへの移植モデルにおいて、抗ＣＸＣＲ４抗体が腫瘍細胞の増殖を抑制し、マウスの死亡率を改善した（Cancer Res., 62, 3106-3112 (2002)）。また、低分子ＣＸＣＲ４拮抗薬が、マウス頭蓋内に移植した髄芽細胞腫のアポトーシスを増加させ、腫瘍増殖を抑制した（Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100, 13513-13518 (2003)）。低分子ＣＸＣＲ４拮抗薬が悪性黒色腫を用いた肺転移モデルにおいて、免疫賦活剤や抗癌剤の抗腫瘍効果を増強させた（Mol Cancer Ther., 5, 2592-9 (2006)）。【０００８】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は記憶と学習に必須の海馬歯状回顆粒細胞の形成に重要な役割を果たしており、成人の可塑性と海馬の病態に関連した疾患、例えば、アルツハイマー病や脳卒中、癲癇等の進展に関与している（Development, 129, 4249-4260 (2002)、Trends in Neuroscience, 25, 548-549 (2002)）。【０００９】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は糖尿病の進展に関与する自己反応性Ｂ細胞の機能に必須であり、ＮＯＤマウスに対して、抗ＳＤＦ−１抗体が血糖値を減少させ、末梢組織中の成熟ＩｇＭ＋Ｂ細胞数を減少させた（Immunology, 107, 222-232 (2002)）。またヒト動脈硬化プラークでＳＤＦ−１が高発現し、血小板を活性化させた（Circ. Res., 86, 131-138 (2000)）。【００１０】
ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４は、造血幹細胞や造血前駆細胞の骨髄中への滞留に関与しており、ＣＸＣＲ４拮抗薬であるＡＭＤ３１００がＧ−ＣＳＦとの併用により、末梢血中に造血幹細胞や造血前駆細胞数を増加させた（Journal Experimental Medicine, 2001, 307-1318 (2005)。また、低分子ＣＸＣＲ４拮抗薬のヒトへの投与により好中球、リンパ球および単球などが末梢血中に増加することが知られている（Blood, 102, 2728-2730 (2003)）。したがって、低分子ＣＸＣＲ４拮抗薬には免疫増強作用が期待される。
【００１１】
またＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４ノックアウトマウスの結果から、ＳＤＦ−１はリンパ球以外に中枢神経組織、心臓、胃腸管の血管の機能に必須であることが示されている（Nature, 382, 635-639 (1996)、Nature, 393, 591-594 (1998)、Nature, 393, 595-599 (1998)）。このことから、これらの組織の疾患に関与していると考えられる。【００１２】
このように、ケモカイン受容体は種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。【００１３】
ヒト免疫不全ウイルス（以下、ＨＩＶと略する。）感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ）と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるＣＤ４陽性細胞にＨＩＶの感染が一度成立すると、ＨＩＶは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るＴ細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カポジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。【００１４】
現在エイズに対する各種の予防および／または治療方法としては、例えば、（１）逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬の投与によるＨＩＶの増殖抑制、（２）免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。【００１５】
ＨＩＶは、免疫系の中枢を司るヘルパーＴ細胞に主に感染する。その際、Ｔ細胞の膜上に発現している膜タンパク質ＣＤ４を利用することは、１９８５年より知られている（Cell, 52, 631 (1985)）。ＣＤ４分子は４３３個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーＴ細胞以外にマクロファージ、一部のＢ細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、ＣＤ４分子のみではＨＩＶの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、ＨＩＶが細胞に感染する際に関わるＣＤ４分子以外の因子が存在する可能性が示唆されるようになった。【００１６】
１９９６年にＣＤ４分子以外のＨＩＶ感染にかかわる因子としてフージン（Fusin）という細胞膜タンパク質が同定された（Science, 272, 872 (1996)）。このフージン分子は、ＳＤＦ−１の受容体、すなわちＣＸＣＲ４であることが証明された。更に、イン・ビトロ（in vitro）でＳＤＦ−１が、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶの感染を特異的に抑制することも証明された（Nature, 382, 829 (1996)、Nature, 382, 833 (1996)）。すなわち、ＳＤＦ−１がＨＩＶより先にＣＸＣＲ４に結合することによって、ＨＩＶが細胞に感染するための足掛かりを奪い、ＨＩＶの感染が阻害されたと考えられる。【００１７】
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βの受容体であるＣＣＲ５も、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶが感染する際に利用されることが発見された（Science, 272, 1955 (1996)）。【００１８】
従って、ＨＩＶとＣＸＣＲ４やＣＣＲ５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶウイルスに結合し、該ウイルスがＣＸＣＲ４やＣＣＲ５に結合できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害薬となり得る可能性がある。また当初、ＨＩＶ感染阻害薬として発見された低分子化合物が、実はＣＸＣＲ４の拮抗薬であることが示された例もある（Nature Medicine, 4, 72 (1998)）。【００１９】
以上のことから、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する化合物は、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および／または治療に有効である。また、細胞医療ならびに再生医療にも有用である。【００２０】
現在までに、下記のような化合物が報告されている。例えば、一般式（Ｒ）
【化２】
0005245827.tif 000003
（式中、Ａ１ＲおよびＡ２Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい含窒素複素環基等を表わし、Ｂ１ＲおよびＢ２Ｒはそれぞれ独立して、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−等を表わし、ＧＲは結合手、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−等を表わし、ＥＲは環状基等を表わし、ＬＲは結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし、ＪＲは(1)塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、(2)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ環状基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００７／０５８３２２号パンフレット参照）。【００２１】
一般式（Ｓ）
【化３】
0005245827.tif 000004
（式中、ｎ１ｓ、ｎ２ｓ、ｎ３ｓは０〜３を表わし、Ｒ1S、Ｒ2S、Ｒ3S、Ｒ4S、Ｒ5S、Ｒ6Sはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよいＣ１〜１５アルキル基等を表わし、Ａ1SおよびＡ2Sはそれぞれ独立して、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環等を表わし、ＷSは置換していてもよいＣ１〜１５アルキレン基等を表わし、ＸSはＯ、ＣＨ2、ＮＲ11S等を表わし、ＤSは−ＱS−ＹS−ＢS等を表わし、ＱSはＸSがＮＲ11Sの場合には結合手または−ＣＯ−等を表わし、ＹSは−（ＣＲ18SＲ19S）m3s−等を表わし、Ｒ18S、Ｒ19Sはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよいＣ１〜１５アルキル基等を表わし、ｍ３ｓは０〜６を表わし、ＢSは−ＮＲ25SＲ26S等を表わし、Ｒ25S、Ｒ26Sは、ＸSがＣＨ2でない場合には水素原子、置換していてもよいＣ１〜１５アルキル基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００４／０２４６９７号パンフレット参照）。
【００２２】
一般式（Ｔ）
【化４】
0005245827.tif 000005
（式中、Ｗ１Ｔは置換基を有していてもよい複素環等を表わし、Ｗ２Ｔは水素原子、置換基を有していてもよい複素環、置換基等を表わし、Ｗ３Ｔは水素原子または置換基等を表わし、Ｒ１Ｔは置換基を有していてもよいアルキル基等を表わし、Ｒ２Ｔ、Ｒ３Ｔ、Ｒ４Ｔ、Ｒ５Ｔ、Ｒ６Ｔ、Ｒ７Ｔはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基等を表わし、Ｙ１Ｔは−Ｃ（Ｒ２Ｔ）（Ｒ３Ｔ）−等を表わし、ＡＴは置換基を有していてもよい複素環等を表わし、ＱＴは置換基を有していてもよい複素環、置換基を有していてもよいアリール基等を表わし、ｎｔは２〜８の整数を表わし、ｍｔ、ｑｔ、ｔｔは０または１を表わし、ｋｔは０〜２の整数を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物がＬｉｖｅｒ  Ｘ受容体（ＬＸＲ）拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００５／０２３２４７号パンフレット参照）。【００２３】
一般式（Ｕ）
【化５】
0005245827.tif 000006
（式中、Ａ１ＵおよびＡ２Ｕは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい含窒素複素環基等を表わし、Ｂ１Ｕ、Ｂ２ＵおよびＧＵはそれぞれ独立して、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−等を表わし、ＤＵは炭素原子または窒素原子を表わし、ＥＵは環状基等を表わし、ＬＵは結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし、ＪＵは(1)塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、(2)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ環状基等を表わす。ただし、Ｂ１Ｕ、Ｂ２ＵおよびＧＵのいずれかは−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００６／０２２４５４号パンフレット参照）。【００２４】
一般式（Ｖ）
【化６】
0005245827.tif 000007
（式中、ＲＶは水素原子、アルキル、アルケニル等を表わし、Ｒ１Ｖはアルキル、アルケニル等を表わし、ｔｖは０、１または２を表わし、Ｒ２Ｖは水素原子、アルキル、−ＲａＶＮＲ６ＶＲ７Ｖ等を表わし、Ｒ３Ｖは−ＲａＶＮＲ６ＶＲ７Ｖ等で置換されていてもよいＨｅｔ、または−ＲａＶＨｅｔ等を表わし、ＲａＶはアルキレン、アルキニレン等を表わし、Ｒ６ＶおよびＲ７Ｖはそれぞれ独立して水素原子、アルキル等を表わし、Ｈｅｔは置換基を有していてもよい複素環を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、または生理学的に機能するその誘導体がＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００６／０２０４１５号パンフレット参照）。【００２５】
一般式（Ｗ）
【化７】
0005245827.tif 000008
（式中、ＲＷは水素原子、アルキル、アルケニル等を表わし、Ｒ１Ｗはアルキル、アルケニル等を表わし、ｔｗ、ｍｗおよびｎｗはそれぞれ独立して０、１または２を表わし、ｐｗは０または１を表わし、Ｒ２Ｗは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、−ＲａＷＮＲ６ＷＲ７Ｗ等を表わし、Ｒ３Ｗは置換基を有していてもよいアルキル、−ＲａＷＡｙ等を表わし、Ｒ４Ｗはアルキル、−Ａｙ、−ＲａＷＮＲ６ＷＲ７Ｗ等を表わし、ＸＷは−Ｎ（Ｒ１０Ｗ）２、−ＲａＷＮ（Ｒ１０Ｗ）２、−ＲａＷＡｙＲａＷＮ（Ｒ１０Ｗ）２等を表わし、ＹＷは−ＮＲ１０Ｗ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｗ−、−Ｃ（Ｏ）−等を表わし、ＲａＷはアルキレン、アルキニレン等を表わし、Ｒ６ＷおよびＲ７Ｗはそれぞれ独立して水素原子、アルキル等を表わし、Ａｙは置換基を有していてもよいアリールを表わし、Ｈｅｔは置換基を有していてもよい複素環を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのエステルがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００６／０２３４００号パンフレット参照）。【００２６】
一般式（Ｘ）
【化８】
0005245827.tif 000009
（式中、ＲＸは水素原子、アルキル、アルケニル等を表わし、Ｒ１Ｘはアルキル、アルケニル等を表わし、ｔｘ、ｍｘおよびｎｘはそれぞれ独立して０、１または２を表わし、ｐｘは０または１を表わし、Ｒ２Ｘは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、−ＲａＸＮＲ６ＸＲ７Ｘ等を表わし、Ｒ３Ｘは置換基を有していてもよいアルキル、−ＲａＸＡｙ等を表わし、Ｒ４Ｘはアルキル、−Ａｙ、−ＲａＸＮＲ６ＸＲ７Ｘ等を表わし、Ｒ５Ｘは水素原子、アルキル、−Ａｙ等を表わし、ＸＸは−Ｎ（Ｒ１０Ｘ）２、−ＲａＸＮ（Ｒ１０Ｘ）２、−ＲａＸＡｙＲａＸＮ（Ｒ１０Ｘ）２等を表わし、ＹＸは−ＮＲ１０Ｘ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｘ−、−Ｃ（Ｏ）−等を表わし、ＲａＸはアルキレン、アルキニレン等を表わし、Ｒ６ＸおよびＲ７Ｘはそれぞれ独立して水素原子、アルキル等を表わし、Ｒ１０Ｘは水素原子、アルキル等を表わし、Ａｙは置換基を有していてもよいアリールを表わし、Ｈｅｔは置換基を有していてもよい複素環を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのエステルがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００６／０２６７０３号パンフレット参照）。【００２７】
一般式（Ｙ）
【化９】
0005245827.tif 000010
（式中、ＲYは水素原子、アルキル、アルケニル等を表わし、Ｒ1Yはアルキル、アルケニル等を表わし、ｔｙ、ｍｙおよびｎｙはそれぞれ独立して０、１または２を表わし、Ｒ2Yは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、−ＲaYＮＲ6YＲ7Y等を表わし、Ｒ3Yは置換基を有していてもよいアルキル、−ＲaYＡｙ等を表わし、Ｒ4Yはアルキル、−Ａｙ、−ＲaYＮＲ6YＲ7Y等を表わし、Ｒ5Yは水素原子、アルキル、−Ａｙ等を表わし、ＸYは−Ｎ（Ｒ10Y）2、−ＲaYＮ（Ｒ10Y）2、−ＲaYＡｙＲaYＮ（Ｒ10Y）2等を表わし、ＹYはアルキル、ヒドロキシ、オキソで置換されていてもよいアルキレン等を表わし、ＺYは−Ｎ（Ｒ10Y）2、−ＨｅｔＮ（Ｒ10Y）2、−ＡｙＲaYＮ（Ｒ10Y）2等を表わし、ＲaYはアルキレン、アルキニレン等を表わし、Ｒ6YおよびＲ7Yはそれぞれ独立して水素原子、アルキル等を表わし、Ｒ10Yは水素原子、アルキル等を表わし、Ａｙは置換基を有していてもよいアリールを表わし、Ｈｅｔは置換基を有していてもよい複素環を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのエステルがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００６／０３６８１６号パンフレット参照）。
【００２８】
一般式（Ｚ）
【化１０】
0005245827.tif 000011
（式中、ＸＺおよびＹＺはそれぞれ独立して窒素原子またはＣＲ１Ｚを表わし、ＺＺは硫黄原子、酸素原子、ＮＲ１ＺまたはＣＲ１Ｚ２を表わし、Ｒ１Ｚ〜Ｒ６Ｚはそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、ｎ１ｚおよびｎ３ｚはそれぞれ独立して０または１〜４の整数を表わし、ｎ２ｚは０または１を表わし、ｎ１ｚとｎ２ｚとｎ３ｚの和は２以上であり、ｂｚは０、１または２を表わし、２つのＲ２Ｚ、２つのＲ４Ｚ、２つのＲ５Ｚ、２つのＲ６Ｚは環を形成していてもよく、Ｒ２ＺおよびＲ３Ｚ、Ｒ３ＺおよびＲ４Ｚ、Ｒ５ＺおよびＲ６Ｚは一緒になって環を形成していてもよい。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。）
で示される化合物またはその塩、もしくはそのプロドラッグがＣＸＣＲ４拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第２００３／０５５８７６号パンフレット参照）。
さらにまた、塩基性薬物で脂溶性が高い薬物は、リン脂質が蓄積することに起因する種々の副作用が発現することが知られており、また一般に塩基性薬物は分布容積が非常に大きいことが知られている（薬学雑誌, 121, 557-565 (2001)）。【００２９】
【特許文献１】国際公開第２００７／０５８３２２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０２４６９７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０２３２４７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０２２４５４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／０２０４１５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０２３４００号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００６／０２６７０３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／０３６８１６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００３／０５５８７６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
炎症・免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス、網膜症、黄斑変性、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群等）、癌疾患（例えば、癌、癌転移等）、心・血管系疾患（例えば、動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、慢性動脈閉塞症等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤は医薬品として有用であり、これらの疾患の予防および／または治療剤、または再生医療用剤として副作用の少ない、安全なＣＸＣＲ４拮抗薬の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
本発明者らは、特定の化合物群が副作用の少ない安全なＣＸＣＲ４拮抗薬となり得ることを見出し、特に、前記化合物群は出願人の先に提案している国際公開第２００６／０２２４５４号パンフレット（特許文献３）に記載の化合物に比べて塩基性が低く、リン脂質症等の副作用のリスクや、分布容積が小さい化合物群となり、より一層安全性が高い化合物群となること、およびＣＸＣＲ４拮抗活性は保持されていることを見出し、本発明を完成させた。【００３２】
すなわち、本発明は、
［１］  一般式（Ｉ）
【化１１】
0005245827.tif 000012
（式中、Ａ１は置換基を有していてもよい含窒素複素環または−ＮＲ１Ｒ２（基中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わす。）を表わし、環Ａ２は置換基を有していてもよい二価の単環環状基を表わし、Ｅ１は置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｅ２はメチレン基またはカルボニル基を表わし、Ｒ３は(1)水素原子、(2) 保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、(3)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基、(4)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基、(5)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、(6)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、(7)−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−（置換基を有していてもよい二価の炭素環）−（Ｙ３）ｔ−Ｚ、または(8)−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−（置換基を有していてもよい二価の複素環）−（Ｙ３）ｔ−Ｚ（基中、Ｙ３は置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテニレン基、エチニレン基、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−を表わし、Ｚは保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基を表わし、ｔは１〜４の整数を表わす。ただし、ｔが２以上の整数を表わす場合、複数のＹ３は、同じでも異なっていてもよい。）を表わし、
Ｇは
【化１２】
0005245827.tif 000013
（基中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテニレン基、エチニレン基、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−を表わし、環Ｄは置換基を有していてもよい二価の単環環状基を表わし、ｐは１〜８の整数を表わし、ｑおよびｒはそれぞれ独立して、０または１〜６の整数を表わす。ただし、ｐが２以上の整数を表わす場合、複数のＧ１は同じでも異なっていてもよく、ｑが２以上の整数を表わす場合、複数のＧ２は同じでも異なっていてもよく、ｒが２以上の整数を表わす場合、複数のＧ３は、同じでも異なっていてもよく、ｑとｒの和は６以下とする。）を表わし、
環Ｊ１は少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、環Ｊ２は(i)塩基性基を含有する基によって置換された、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、(ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環、または(iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、
環Ｊ１および環Ｊ２は置換可能な位置に１〜８個の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
［２］  Ｒ３が、
【化１３】
0005245827.tif 000014
（基中、Ｙ１は、置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｚは、（１）保護基によって保護されていてもよい水酸基、（２）保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または（３）保護基によって保護されていてもよいスルホ基を表わし、環Ｍは、置換基を有していてもよい二価のＣ３〜１５の炭素環、または置換基を有していてもよい、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる二価の５〜６員の複素環を表わし、Ｙ２は、結合手または置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｙ３は前記［１］と同じ意味を表わし、ｔａは０または１〜４の整数を表わす。ただし、ｔａが２以上の整数を表わす場合、複数のＹ３は同じでも異なっていてもよく、ｔａが１以上の整数を表わす場合、Ｙ２は置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わすものとする。）
である前記［１］記載の化合物；
［３］  Ｚが（１）保護基によって保護された水酸基、（２）保護基によって保護されたカルボキシル基、または（３）保護基によって保護されたスルホ基である前記［２］記載の化合物；
［４］  （１）保護基によって保護されていてもよい水酸基、（２）保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または（３）保護基によって保護されていてもよいスルホ基がそれぞれ（１）プロドラッグ化された水酸基、（２）プロドラッグ化されたカルボキシル基、または（３）プロドラッグ化されたスルホ基である前記［２］記載の化合物；
［５］  Ａ１が置換基を有していてもよい含窒素複素環である前記［１］記載の化合物；
［６］  含窒素複素環が、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環である前記［５］記載の化合物；
［７］  環Ａ２が、置換基を有していてもよく、１〜３個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい二価の３〜８員の単環複素環である前記［１］記載の化合物；
［８］  ３〜８員の単環複素環が５または６員の単環芳香族複素環である前記［７］記載の化合物；
［９］  ５または６員の単環芳香族複素環が、
【化１４】
0005245827.tif 000015
（ただし、−ＮＨ−の窒素原子はＥ２またはＧと結合していてもよく、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）
である前記［８］記載の化合物；
［１０］  ５または６員の単環芳香族複素環が、
【化１５】
0005245827.tif 000016
（ただし、矢印１はＥ２と結合することを表わし、矢印２はＧと結合することを表わし、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）
である前記［９］記載の化合物；
［１１］  Ｅ２がメチレン基である前記［１］記載の化合物；
［１２］  Ｇ１が置換基を有していてもよいメチレン基を表わし、ｐが１〜４の整数である前記［１］記載の化合物；
［１３］
【化１６】
0005245827.tif 000017
（基中、矢印はＧに結合するものとし、その他の記号は前記［１］と同じ意味を表わす。）
である前記［１］記載の化合物；
［１４］
【化１７】
0005245827.tif 000018
置換基を有していてもよい
【化１８】
0005245827.tif 000019
（ただし、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）
である前記［１３］記載の化合物；
［１５］  一般式（Ｉ−１）
【化１９】
0005245827.tif 000020
（式中、Ａ１ａは置換基を有していてもよいイミダゾール環、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール環、置換基を有していてもよい６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン環、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン環、置換基を有していてもよい６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン環、または置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環を表わし、Ｅ１ａは置換基を有していてもよいメチレン基を表わし、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を表わし、Ｇａは
【化２０】
0005245827.tif 000021
（基中、環Ｄａは置換基を有していてもよい二価のＣ３〜８の単環炭素環を表わし、ｐａは１〜４の整数を表わし、ｑａおよびｒａは、それぞれ独立して、０または１〜４の整数を表わし、その他の記号は前記［１］と同じ意味を表わす。ただし、ｐａが２以上の整数を表わす場合、複数のＧ１は同じでも異なっていてもよく、ｑａが２以上の整数を表わす場合、複数のＧ２は同じでも異なっていてもよく、ｒａが２以上の整数を表わす場合、複数のＧ３は同じでも異なっていてもよく、ｑａとｒａの和は４以下とする。）を表わし、
【化２１】
0005245827.tif 000022
は置換基を有していてもよい
【化２２】
0005245827.tif 000023
（ただし、矢印はＧａと結合するものとし、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）を表わし、その他の記号は前記［１］と同じ意味を表わす。）
で示される前記［１］記載の化合物；
［１６］  一般式（Ｉ−１−１）
【化２３】
0005245827.tif 000024
（式中、Ａ１ｂは置換基を有していてもよいイミダゾール環を表わし、Ｇｂは置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｒ３ａは
【化２４】
0005245827.tif 000025
（基中、Ｚａは保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基を表わし、環Ｍａは置換基を有していてもよい二価のＣ５〜１０の芳香族炭素環、置換基を有していてもよいチオフェン環、または置換基を有していてもよいフラン環を表わし、Ｙ２ａは置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｙ３ａは、結合手、置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、または←Ｏ−（置換基を有していてもよいＣ１〜３のアルキレン基）→［基中、左向きの矢印が環Ｍａと結合するものとする。］を表わし、その他の記号は前記［２］と同じ意味を表わす。）を表わし、その他の記号は前記［１５］と同じ意味を表わす。）
で示される前記［１５］記載の化合物；
［１７］  保護基がＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、または、置換されていてもよいモノ−またはジ−置換カルバモイル基で置換されたＣ１〜４の脂肪族炭化水素基である前記［１６］記載の化合物；
［１８］  一般式（Ｉ−２）
【化２５】
0005245827.tif 000026
（式中、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を表わし、その他の記号は前記［１］または前記［１５］と同じ意味を表わす。）
で示される前記［１］記載の化合物；
［１９］  ４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタン酸、エチル  ［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート、［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸、エチル  ［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート、［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタノアート、または２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタノアートである前記［１６］記載の化合物；
［２０］  前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
［２１］  ＣＸＣＲ４拮抗剤である前記［２０］記載の医薬組成物；
［２２］  ＣＸＣＲ４介在性疾患または癌疾患の予防および／または治療剤、再生医療用剤である前記［２０］記載の医薬組成物；
［２３］  ＣＸＣＲ４介在性疾患が、喘息、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、肺線維症、急性肺障害、虚血性疾患、全身エリテマトーデスまたは移植臓器拒絶反応であるか、または、再生医療用剤が移植医療用剤または造血幹細胞の末梢血への動員用剤である前記［２２］記載の医薬組成物；
［２４］  ＣＸＣＲ４介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である前記［２２］記載の医薬組成物；
［２５］  前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、ＣＤ４拮抗薬、ＨＩＶの表面抗原に対する抗体、ＨＩＶに対する短鎖干渉ＲＮＡ、およびＨＩＶに対するワクチンから選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬；
［２６］  前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗癌剤、代謝拮抗薬、抗生物質、有糸分裂阻害薬、白金錯体、植物由来抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性ホルモン、免疫賦活薬、インターフェロン、Ｔ細胞活性化を行う生物製剤、血管新生阻害薬から選択される１種または２種以上を組み合わせてなる医薬；
［２７］  前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＣＸＣＲ４を拮抗する方法；
［２８］  前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療方法；
［２９］  ＣＸＣＲ４拮抗剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；
［３０］  ＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；および
［３１］  一般式（Ｉ−０）
【化２６】
0005245827.tif 000027
（式中、Ａ１は置換基を有していてもよい含窒素複素環または−ＮＲ１Ｒ２を表わし、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、環Ａ２０は置換基を有していてもよい二価の環状基を表わし、Ｅ１０は結合手または置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｅ２はメチレン基またはカルボニル基を表わし、Ｒ３０は(1)水素原子、(2)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、(3)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、保護基によって保護されていてもよいスルホ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基、または(4)保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、保護基によって保護されていてもよいスルホ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｇは
【化２７】
0005245827.tif 000028
（基中、Ｇ１は置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテニレン基、エチニレン基、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−を表わし、Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテニレン基、エチニレン基、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−を表わし、環Ｄは置換基を有していてもよい二価の単環環状基を表わし、ｐは１〜８の整数を表わし、ｑおよびｒはそれぞれ独立して、０または１〜６の整数を表わす。ただし、複数のＧ１、Ｇ２およびＧ３は、同じでも異なっていてもよく、ｑとｒの和は６以下とする。）を表わし、
環Ｊ１は少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、環Ｊ２は(i)塩基性基を含有する基によって置換された、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、(ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環、または(iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、
環Ｊ１および環Ｊ２は置換可能な位置に１〜８個の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグに関する。【００３３】
本明細書中、「環状基」としては、例えば、単環または縮合した環状基、架橋した環状基、またはスピロ結合した環状基等が挙げられる。この「単環または縮合した環状基」としては、例えば、Ｃ３〜１５の単環または縮合した炭素環、またはヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した複素環等が挙げられる。ここで「Ｃ３〜１５の単環または縮合した炭素環」には、Ｃ３〜１５の単環または不飽和縮合炭素環、その一部または全部が飽和されている縮合した炭素環が含まれる。この「Ｃ３〜１５の単環または縮合した不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン環等が挙げられる。これらのうち、「Ｃ３〜１５の単環または縮合した芳香族炭素環」としては、例えば、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。【００３４】
「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した複素環」には、ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。この「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（���ソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、［１，３］チアゾロ［４，���−ｂ］ピラジン、チエノ［２，３−ｂ］ピラジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール、デカヒドロキノリン、デカヒドロ−２，６−ナフチリジン、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリミジン、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、デカヒドロ−１，５−ナフチリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン、１，３−ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾール、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、１，５−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、１，３−ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾール、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、１，５−ナフチリジン、１，６−ナ��チリジン環等が挙げられる。【００３５】
「架橋した環状基」には架橋した多環式炭素環、架橋した多環式複素環が含まれる。ここで「架橋した多環式炭素環」としては、例えば、Ｃ５〜１５の架橋した多環式炭素環等が挙げられる。ここで「Ｃ５〜１５の架橋した多環式炭素環」としては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．２］デカン環等が挙げられる。【００３６】
「架橋した多環式複素環」としては、例えば、ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む架橋した多環式複素環等が挙げられる。「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む架橋した多環式複素環」には、例えば、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む５〜１５員の架橋した多環式複素環」が含まれる。ここで「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む５〜１５員の架橋した多環式複素環」としては、例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン環等が挙げられる。【００３７】
「スピロ結合した環状基」には、スピロ結合した多環式炭素環、スピロ結合した多環式複素環が含まれる。ここで「スピロ結合した多環式炭素環」としては、例えば、Ｃ７〜１５のスピロ結合した多環式炭素環等が挙げられる。この「Ｃ７〜１５のスピロ結合した多環式炭素環」としては、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン環等が挙げられる。【００３８】
「スピロ結合した多環式複素環」としては、例えば、ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含むスピロ結合した多環式複素環等が挙げられる。この「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含むスピロ結合した多環式複素環」にはヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含むスピロ結合した７〜１５員の多環式複素環等が含まれる。ここで「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む７〜１５員のスピロ結合した多環式複素環」としては、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］、１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−キノリン］、２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キノリン］、８−アザスピロ［４．５］デカン、７−アザスピロ［４．５］デカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、２−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］、２−アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］、２−アザスピロ［４．５］デカン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］、２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−イソキノリン］、１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−キノリン］、１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，６−ジアザスピロ［４．４］ノナン、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、６−アザスピロ［３．５］ノナン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、１−チア−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、１−チア−４，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン環等が挙げられる。【００３９】
本明細書中、「結合手」とは、間に他の原子を介さずに直接結合することを意味する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。【００４０】
本明細書中、「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「Ｃ１〜８の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等が挙げられる。【００４１】
Ｃ１〜８アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。【００４２】
Ｃ２〜８アルケニル基としては、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。【００４３】
Ｃ２〜８アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。【００４４】
本明細書中、「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソブチル基）、Ｃ２〜４アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル基およびこれらの異性体基）、Ｃ２〜４アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル基およびこれらの異性体基）等が挙げられる。【００４５】
本明細書中、
【化２８】
0005245827.tif 000029
とは、環Ｊ１および環Ｊ２が炭素原子を共有してスピロ結合していることを表わし、
【化２９】
0005245827.tif 000030
（基中、環Ｊ２１は、(i)Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、または（ii）炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、ＲＡは塩基性基を含有する基を表わし、環Ｊ２１は置換可能な位置に１〜８個の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ここでの「置換基」は環Ｊ２における置換基と同じ意味を表わし、環Ｊ１は前記と同じ意味を表わす。）、または
【化３０】
0005245827.tif 000031
（基中、環Ｊ２２は、塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、環Ｊ２２は置換可能な位置に１〜８個の置換基を有していてもよく、置換基が２つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ここでの「置換基」は環Ｊ２における置換基と同じ意味を表わし、環Ｊ１は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。
【化３１】
0005245827.tif 000032
としては、例えば、
【化３２】
0005245827.tif 000033
（基中、矢印はＧと結合するものとし、Ｇは−ＮＨ−の窒素原子と結合していてもよい。−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。ここでの「置換基」としては環Ｊ２1における置換基と同じ意味を表わす。）等が挙げられ、
【化３３】
0005245827.tif 000034
としては、例えば、
【化３４】
0005245827.tif 000035
（基中、矢印はＧと結合するものとし、Ｇは−ＮＨ−の窒素原子に結合していてもよい。−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。ここでの「置換基」としては、環Ｊ２２における置換基と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。【００４６】
本明細書中、環Ｊ１で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」には、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式不飽和複素環、および少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい、一部または全部が飽和されている３〜１０員の単環または二環式複素環が含まれる。例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾジオキセパン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環等が挙げられる。【００４７】
本明細書中、環Ｊ２で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環」における「Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環」には、Ｃ３〜１０の単環または二環式不飽和炭素環、Ｃ３〜１０の一部または全部が飽和されている単環または二環式炭素環が含まれる。例えば、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン環等が挙げられる。【００４８】
本明細書中、環Ｊ２で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環」における「炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環」には、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式不飽和複素環、および炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる、一部または全部が飽和されている３〜１０員の単環または二環式複素環が含まれる。「炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式不飽和複素環、および炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる、一部または全部が飽和されている３〜１０員の単環または二環式複素環」としては、例えば、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾチエピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、オキサチアン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ベンゾオキサチアン、ベンゾジオキセパン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。【００４９】
本明細書中、環Ｊ２で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されてもよく、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」は、前記環Ｊ１で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。【００５０】
環Ｊ２１で表わされる「Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環」、「炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環」は、それぞれ前記環Ｊ２で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環」における「Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環」、「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環」における「炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。環Ｊ２２で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」は前記環Ｊ１で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。【００５１】
本明細書中、環Ｊ１、環Ｊ２、環Ｊ２１、および環Ｊ２２の「置換可能な位置に１〜８個の置換基を有していてもよく」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい環状基、(3)置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、(4)後記Ｌとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい環状基」および「置換基を有していてもよい環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、(1)〜(3)における「置換基」としては、例えば、後記Ｌとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００５２】
ＲＡにおける「塩基性基を含有する基」、環Ｊ２における「(i) 塩基性基を含有する基によって置換された、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、(ii) 塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる３〜１０員の単環または二環式複素環、または(iii) 塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」の「塩基性基を含有する基」および環Ｊ２２における「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環」の「塩基性基を含有する基」としては、塩基性基を含むものであれば特に限定されない。例えば、（１）塩基性基、（２）塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（３）塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基等が挙げられる。「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記と同じ意味を表わす。「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」は、前記と同じ意味を表わす。「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。例えば、以下のＬとして定義される置換基等が挙げられる。【００５３】
Ｌは、
(1)脂肪族炭化水素基、
(2)Ｃ１〜８アルキリデン基（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン基およびこれらの異性体等）、
(3)環状基、
(4)環状基で置換された脂肪族炭化水素基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、ナフチルメチル、ピリジニルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェニルエチル、ナフチルエチル、ピリジニルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、フェニルメチル、フェニルプロピル、ナフチルプロピル、ピリジニルプロピル等）、
(5)水酸基、
(6)−Ｏ−脂肪族炭化水素基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等）、
(7)−Ｏ−環状基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ等）、
(8)−Ｏ−（脂肪族炭化水素基）−環状基（例えば、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ等）、
(9)メルカプト基、
(10)−Ｓ−脂肪族炭化水素基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ等）、
(11)−Ｓ−環状基（例えば、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、フェニルチオ、ナフチルチオ、ピリジニルチオ等）、
(12)−Ｓ−（脂肪族炭化水素基）−環状基（例えば、シクロペンチルメチルチオ、シクロヘキシルメチルチオ、ベンジルチオ等）、
(13)−Ｓ（Ｏ）−脂肪族炭化水素基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル、ペンテニルスルフィニル、ヘキセニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル等）、
(14)−Ｓ（Ｏ）−環状基（例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、ピリジニルスルフィニル等）、
(15)−Ｓ（Ｏ）−（脂肪族炭化水素基）−環状基（例えば、シクロペンチルメチルスルフィニル、シクロヘキシルメチルスルフィニル、ベンジルスルフィニル等）、
(16)−ＳＯ2−脂肪族炭化水素基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル等）、
(17)−ＳＯ2−環状基（例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、ピリジニルスルホニル等）、
(18)−ＳＯ2−（脂肪族炭化水素基）−環状基（例えば、シクロペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル、ベンジルスルホニル等）、
(19)−Ｏ−ＣＯ−脂肪族炭化水素基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、プロパノイルオキシ、イソプロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、tert−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、プロペノイルオキシ、ブテノイルオキシ、ペンテノイルオキシ、ヘキセノイルオキシ、プロピノイルオキシ、ブチノイルオキシ、ペンチノイルオキシ、ヘキシノイルオキシ等）、
(20)−Ｏ−ＣＯ−環状基（例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等）、
(21)−Ｏ−ＣＯ−（脂肪族炭化水素基）−環状基（例えば、シクロペンチルメタノイルオキシ、シクロヘキシルメタノイルオキシ、フェニルメタノイルオキシ等）、
(22)−ＣＯ−脂肪族炭化水素基（例えば、アセチル、プロピオニル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、tert−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、プロペノイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、プロピノイル、ブチノイル、ペンチノイル、ヘキシノイル等）、
(23)−ＣＯ−環状基（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイルカルボニル、ナフチルカルボニル、ピリジニルカルボニル等）、
(24)−ＣＯ−（脂肪族炭化水素基）−環状基（例えば、シクロペンチルメタノイル、シクロヘキシルメタノイル、フェニルメタノイル等）、
(25)オキソ基、
(26)チオキソ基、
(27)スルフィノ基、
(28)スルホ基、
(29)アミノ基、
(30)モノ−またはジ−置換アミノ基（ここでの「モノ−またはジ−置換アミノ基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノ−またはジ−置換アミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ジベンジルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノ等）、
(31)スルファモイル基、
(32)モノ−またはジ−置換スルファモイル基（ここでの「モノ−またはジ−置換スルファモイル基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノ−またはジ−置換スルファモイル基」としては、例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ−（tert−ブチル）スルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイル、Ｎ−ヘプチルスルファモイル、Ｎ−オクチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−シクロプロピルスルファモイル、Ｎ−シクロペンチルスルファモイル、Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルスルファモイル等）、
(33)カルボキシル基、
(34)−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等）、
(35)−ＣＯＯ−環状基（例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ピリジニルオキシカルボニル等）、
(36)−ＣＯＯ−（脂肪族炭化水素基）−環状基（例えば、シクロペンチルメトキシカルボニル、シクロヘキシルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）、
(37)カルバモイル基、
(38)モノ−またはジ−置換カルバモイル基（ここでの「モノ−またはジ−置換カルバモイル基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノ−またはジ−置換カルバモイル基」としては、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（tert−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ−ヘプチルカルバモイル、Ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルカルバモイル等）、
(39)−ＮＨ−ＣＯ−脂肪族炭化水素基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、イソブタノイルアミノ、tert−ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミノ、プロペノイルアミノ、ブテノイルアミノ、ペンテノイルアミノ、ヘキセノイルアミノ、プロピノイルアミノ、ブチノイルアミノ、ペンチノイルアミノ、ヘキシノイルアミノ等）、
(40)−ＮＨ−ＣＯ−環状基（例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、ベンゾイルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ等）、
(41)−ＮＨ−ＣＯ−（脂肪族炭化水素基）−環状基（例えば、シクロペンチルメタノイルアミノ、シクロヘキシルメタノイルアミノ、フェニルメタノイルアミノ等）、
(42)−ＮＨ−ＳＯ2−脂肪族炭化水素基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノ、オクチルスルホニルアミノ、プロペニルスルホニルアミノ、ブテニルスルホニルアミノ、ペンテニルスルホニルアミノ、ヘキセニルスルホニルアミノ、プロピニルスルホニルアミノ、ブチニルスルホニルアミノ、ペンチニルスルホニルアミノ、ヘキシニルスルホニル等）、
(43)−ＮＨ−ＳＯ2−環状基（例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、ピリジニルスルホニルアミノ等）、
(44)−ＮＨ−ＳＯ2−（脂肪族炭化水素基）−環状基（例えば、シクロペンチルメチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ等）、
(45)シアノ基、
(46)ヒドラジノ基、
(47)ニトロ基、
(48)ニトロソ基、
(49)イミノ基、
(50)モノ−置換イミノ基（ここでの「モノ−置換イミノ基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基、(4)水酸基、(5)−Ｏ−脂肪族炭化水素基、(6)−Ｏ−環状基、(7)−Ｏ−（脂肪族炭化水素基）−環状基等が挙げられる。「モノ−置換イミノ基」としては、例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、プロピルイミノ、イソプロピルイミノ、ブチルイミノ、イソブチルイミノ、（tert−ブチル）イミノ、ペンチルイミノ、ヘキシルイミノ、ヘプチルイミノ、オクチルイミノ、シクロプロピルイミノ、シクロペンチルイミノ、シクロヘキシルイミノ、フェニルイミノ、ベンジルイミノ、ヒドロキシイミノ、エトキシイミノ、プロポキシイミノ、イソプポキシイミノ、ブトキシイミノ、シクロペンチルオキシイミノ、シクロヘキシルオキシイミノ、フェノキシイミノ、ベンジルオキシイミノ等）、
(51)ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(52)１〜３個のハロゲン原子によって置換されたメチル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等）、
(53)１〜３個のハロゲン原子によって置換されたメトキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ等）、
(54)ホルミルオキシ基、
(55)ホルミル基等が挙げられる。これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。好ましくは、１〜８個、より好ましくは１〜５個置換していてもよい。Ｌ中の「脂肪族炭化水素基」および「環状基」は、それぞれ前記と同じ意味を表わし、「−（脂肪族炭化水素基）−」は、前記「脂肪族炭化水素基」から、さらに任意の水素原子を一つ除いた二価基等が挙げられる。任意の２個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。
【００５４】
「塩基性基を含有する基」における「塩基性基」としては、塩基性窒素原子を含むものであれば特に限定されない。例えば、（ａ）アミノ基、（ｂ）アミジノ基、（ｃ）グアニジノ基、（ｄ）ヒドラジノ基、（ｅ）モノ−またはジ−置換アミノ基、（ｆ）モノ−、ジ−またはトリ−置換アミジノ基、（ｇ）モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換グアニジノ基、（ｈ）モノ−、ジ−またはトリ−置換ヒドラジノ基、（ｉ）置換基を有していてもよい含窒素複素環基等が挙げられる。【００５５】
ここでの「モノ−またはジ−置換アミノ基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基（前記と同じ意味を表わす。）、(2)環状基（前記と同じ意味を表わす。）、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基（脂肪族炭化水素および環状基は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。「モノ−またはジ−置換アミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ジベンジルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（２−カルボシキエチル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（２−エチルプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（インダン−２−イル）−Ｎ−プロピルアミノ等が挙げられる。【００５６】
「モノ−、ジ−またはトリ−置換アミジノ基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基（前記と同じ意味を表わす。）、(2)環状基（前記と同じ意味を表わす。）、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基（脂肪族炭化水素および環状基は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。「モノ−、ジ−またはトリ−置換アミジノ基」としては、例えば、メチルアミジノ、エチルアミジノ、プロピルアミジノ、イソプロピルアミジノ、ブチルアミジノ、イソブチルアミジノ、tert−ブチルアミジノ、ペンチルアミジノ、ヘキシルアミジノ、ヘプチルアミジノ、オクチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリプロピルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジブチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリブチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジペンチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリペンチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘキシルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘプチルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジオクチルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリオクチルアミジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミジノ、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルアミジノ、シクロプロピルアミジノ、シクロペンチルアミジノ、シクロヘキシルアミジノ、フェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリフェニルアミジノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミジノ、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルアミジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリベンジルアミジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−メチルアミジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−エチルアミジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミジノ等が挙げられる。【００５７】
「モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換グアニジノ基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基（前記と同じ意味を表わす。）、(2)環状基（前記と同じ意味を表わす。）、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基（脂肪族炭化水素および環状基は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。「モノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換グアニジノ基」としては、例えば、メチルグアニジノ、エチルグアニジノ、プロピルグアニジノ、イソプロピルグアニジノ、ブチルグアニジノ、イソブチルグアニジノ、tert−ブチルグアニジノ、ペンチルグアニジノ、ヘキシルグアニジノ、ヘプチルグアニジノ、オクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラエチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラプロピルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラブチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラペンチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラヘキシルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラヘプチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジオクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリオクチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラオクチルグアニジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルグアニジノ、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルグアニジノ、シクロプロピルグアニジノ、シクロペンチルグアニジノ、シクロヘキシルグアニジノ、フェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラフェニルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリベンジルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−テトラベンジルグアニジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−メチルグアニジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−エチルグアニジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルグアニジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルグアニジノ等が挙げられる。【００５８】
「モノ−、ジ−またはトリ−置換ヒドラジノ基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基（前記と同じ意味を表わす。）、(2)環状基（前記と同じ意味を表わす。）、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基（脂肪族炭化水素および環状基は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。「モノ−、ジ−またはトリ−置換ヒドラジノ基」としては、例えば、メチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、プロピルヒドラジノ、イソプロピルヒドラジノ、ブチルヒドラジノ、イソブチルヒドラジノ、tert−ブチルヒドラジノ、ペンチルヒドラジノ、ヘキシルヒドラジノ、ヘプチルヒドラジノ、オクチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジエチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリプロピルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジブチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリブチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジペンチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリペンチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘキシルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジヘプチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリヘプチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジオクチルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリオクチルヒドラジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルヒドラジノ、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルヒドラジノ、シクロプロピルヒドラジノ、シクロペンチルヒドラジノ、シクロヘキシルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジフェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリフェニルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジベンジルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリベンジルヒドラジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニル−Ｎ’−エチルヒドラジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルヒドラジノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルヒドラジノ等が挙げられる。【００５９】
「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、少なくとも１つの窒素原子を有する、３〜１５員の単環または縮合した複素環、架橋した多環式複素環、およびスピロ結合した多環式複素環が含まれ、例えば、ピリジン、アゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、オキサゼピン、チアジン、チアゼピン、イソインドール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾアゼピン、カルバゾール、アクリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントリジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ジアゼピン、フラザン、オキサジアゾール、オキサジアジン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジアジン、チアジアゼピン、インダゾール、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、β−カルボリン、フェナジン、フェナントロリン、ペリミジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジアジン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、プテリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロール、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、オクタヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピロール、オクタヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール、オクタヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピロール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、デカヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール、デカヒドロピロロ［２，３−ｂ］アゼピン、デカヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン、デカヒドロピロロ［２，３−ｄ］アゼピン、デカヒドロピロロ［３，２−ｃ］アゼピン、デカヒドロピロロ［３，２−ｂ］アゼピン、オクタヒドロ−２Ｈ−オキセピノ［２，３−ｂ］ピロール、オクタヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール、オクタヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，３−ｂ］ピロール、オクタヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，２−ｂ］ピロール、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１Ｈ−ピロール、１，４，５，６−テト���ヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１，３ａ，４，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−イミダゾール、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール、３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール、３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、９Ｈ−プリン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール、ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］イソキサゾール、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、オクタヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、オクタヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２］オキサジン、オクタヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、オクタヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、オクタヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン、オクタヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２］ジアゼピン、オクタヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２］オキサゼピン、オクタヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン、オクタヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン、オクタヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン、ヘキサヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン、オクタヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール、７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール、７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアゾール、５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ���［１，３］オキサジン、７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］チアジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアジン、イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン、イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］ジアゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］ジアゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｅ］［１，３，５］トリアゼピン、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、７Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、７Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，４−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、５，６−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］
トリアゾール、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン、７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，３］チアジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，２，３］トリアジン、［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン、［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ジアゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン、ピペリジン、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］［１，３］ジアゼピン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｅ］［１，３，５］トリアゼピン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリジン、１，３−ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾール、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、１，５−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン環等が挙げられる。【００６０】
「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「置換基」としては、特に限定されない。例えば、(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい環状基、(3)置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、(4)前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい環状基」、または「置換基を有していてもよい環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」および「環状基」は、前記と同じ意味を表わし、(1)〜(3)における「置換基」は、前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００６１】
本明細書中、Ａ１で表わされる「置換基を有していてもよい含窒素複素環」は、前記「塩基性基を含有する基」における「塩基性基」としての「置換基を有していてもよい含窒素複素環」と同じ意味を表わす。【００６２】
本明細書中、Ｒ１およびＲ２で表わされる「置換基」としては、例えば、前記「塩基性基」における「モノ−またはジ−置換アミノ基」の「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。
本明細書中、Ａ１で表わされる「−ＮＲ１Ｒ２」としては、例えば、前記「塩基性基」における「モノ−またはジ−置換アミノ基」として例示した基等が挙げられる。【００６３】
本明細書中、環Ｄで表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「二価の単環環状基」としては、例えば、「３〜８員単環環状基」から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の２個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。ここでの「３〜８員の単環環状基」としては、例えば、「Ｃ３〜８の単環炭素環」、「３〜８員の単環複素環」等が挙げられる。「Ｃ３〜８の単環炭素環」には、Ｃ３〜８の単環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環が含まれる。この「Ｃ３〜８の単環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。これらのうち、「Ｃ３〜８の単環芳香族炭素環」としては、ベンゼン環が挙げられる。【００６４】
「３〜８員の単環複素環」としては、例えば、「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環複素環」等が挙げられる。ここでの「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環複素環」としては、ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。この「ヘテロ原子として、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む３〜８員の単環芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が挙げられる。【００６５】
本明細書中、環Ｄで表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい環状基、(3)置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、(4)前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい環状基」および「置換基を有していてもよい環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」および「環状基」は前記と同じ意味を表わす。ここでの(1)〜(3)における「置換基」としては、例えば、前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【００６６】
本明細書中、環Ａ２で表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」の「二価の環状基」とは、例えば、前記の環Ｄとして定義されている「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「二価の単環環状基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」の「置換基」としては、例えば、前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられる。【００６７】
本明細書中、環Ａ２で表わされる「置換基を有していてもよく、１〜３個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい二価の３〜８員の単環複素環」における「１〜３個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい二価の３〜８員の単環複素環」としては、例えば、「１〜３個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜８員の単環複素環」から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の２個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。【００６８】
「１〜３個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜８員の単環複素環」としては、例えば、ピロリジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、ピロール、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。このうち、５または６員の単環芳香族複素環としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が挙げられる。【００６９】
環Ａ２で表わされる「置換基を有していてもよく、１〜３個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい二価の３〜８員の単環複素環」における「置換基」とは、前記環Ａ２で表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。【００７０】
本明細書中、環Ａ２０で表わされる「置換基を有していてもよい二価の環状基」における「二価の環状基」としては、前記「環状基」から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の２個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。【００７１】
本明細書中、環Ａ２０で表わされる「置換基を有していてもよい二価の環状基」における「置換基」とは、前記環Ａ２で表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。【００７２】
本明細書中、Ｅ１またはＥ１０で表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜４アルキレン基（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−等）、Ｃ２〜４アルケニレン基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−等）、Ｃ２〜４アルキニレン基（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−等）等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。【００７３】
本明細書中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３で表わされる「置換基を有していてもよいメチレン基」および「置換基を有していてもよいエテニレン基」における「置換基」としては、特に限定されない。例えば、(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい環状基、(3)置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、(4)前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい環状基」、または「置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、(1)〜(3)における「置換基」としては前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜２個、好ましくは１個置換していてもよい。【００７４】
本明細書中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３で表わされる「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」とは−ＮＨ−の他に、「−ＮＨ−」基中の水素原子が任意に、前記Ｌとして定義した置換基のうち、脂肪族炭化水素基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、−Ｏ−脂肪族炭化水素基、−ＳＯ２−脂肪族炭化水素基、−ＣＯ−脂肪族炭化水素基、−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基、ニトロ基、１〜３個のハロゲン原子によって置換されたメチル基等の置換基によって置換されたものを表わす。【００７５】
本明細書中、Ｒ３で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」、または「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「保護基」としては、水酸基、カルボキシル基、スルホ基を保護するものであれば、特に限定されない。「保護基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、下記一般式（Ｐ）
【化３５】
0005245827.tif 000036
（基中、ＡＰは酸素原子または置換されていてもよい窒素原子を表わし、環ＢＰはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、ＤＰおよびＥＰはそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２〜８アルキニレン基または結合手を表わし、ＭＰは主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および／またはリン原子を含むスペーサーまたは結合手を表わし、ＲＰは水素原子または置換基を表わし、ｍｐは１〜３の整数を表わし、かつｍｐが２以上のとき複数のＤＰおよび複数のＭＰはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、ｎｐは０または１〜２の整数を表わし、かつｎｐが２のとき複数の環ＢＰは同じでも異なっていてもよい。）で表わされる基等が挙げられる。【００７６】
例えば、Ｒ３における「保護基によって保護されたカルボキシル基」が、一般式（Ｐ）で表わされる基によって保護されたカルボキシル基である場合、下記一般式（Ｐ−１）
【化３６】
0005245827.tif 000037
で示される基を表わす。【００７７】
本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等のＣ１〜１５のアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等のＣ３〜８のシクロアルキル基、例えば、ビニル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−オクテニル基等のＣ２〜１０のアルケニル基、例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ヘキシニル基等のＣ２〜１０のアルキニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基等のＣ３〜１０のシクロアルケニル基、例えば、フェニル、ナフチル基等のＣ６〜１４のアリール基、例えば、ベンジル、フェニルエチル基等のＣ７〜１６のアラルキル基、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、１−メチル−１−シクロヘキシルメチル、またはシクロプロピルエチル基等の（Ｃ３〜８のシクロアルキル基）−（Ｃ１〜４のアルキル基）等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、（１）ニトロ基、（２）水酸基、（３）オキソ基、（４）チオキソ基、（５）シアノ基、（６）カルバモイル基、（７）例えば、Ｎ−ブチルアミノカルボニル基、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル基等のＣ１〜８の炭化水素等で置換されたアミノカルボニル基、（８）カルボキシル基、（９）例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等のＣ１〜４のアルコキシカルボニル基、（１０）スルホ基、（１１）例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、（１２）例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ基等のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜４の低級アルコキシ基、（１３）フェノキシ基、（１４）例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ基、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシ等のハロゲノフェノキシ基、（１５）例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、tert−ブチルチオ基等のＣ１〜４の低級アルキルチオ基、（１６）フェニルチオ基、（１７）例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル基等のＣ１〜４の低級アルキルスルフィニル基、（１８）例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル基等のＣ１〜４の低級アルキルスルホニル基、（１９）例えば、ホルミル、アセチル基等のＣ１〜４の低級アシル基、（２０）ベンゾイル基、（２１）（ａ）例えば、臭素原子、塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子、（ｂ）オキソ、ヒドロキシ基等で置換されていてもよい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基等の炭化水素基（この「炭化水素基」は前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（ｃ）例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ基、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシ等のハロゲノフェノキシ基、および（ｄ）オキソ基等から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい、例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−、４−または５−ピラゾリル、４−テトラヒドロピラニル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５または６員複素環基、（２２）例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル基等のＣ１〜１０のハロアルキル基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」における（１）から（２２）から選ばれる１〜１０個の置換基を有していてもよいほか、「炭化水素基」がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキル基である場合は例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のＣ１〜４の低級アルキルを置換基として１〜４個有していてもよい。また、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。
【００７８】
本明細書中、「置換基を有していてもよいアミノ基」におけるアミノ基の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」で例示したもの等が挙げられる。【００７９】
本明細書中、環ＢＰで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、「炭素環」、「複素環」、または「ステロイド骨格」等から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の２個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。【００８０】
環ＢＰで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としての「炭素環」としては、例えば、「Ｃ３〜１５の炭素環」等が挙げられる。「Ｃ３〜１５の炭素環」には、「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環」および「Ｃ３〜１５のスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」等が含まれる。「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。「Ｃ３〜１５のスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」としては、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。【００８１】
環ＢＰで示される「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としての「複素環」としては、例えば、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の複素環」等が挙げられる。「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の複素環」には、「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」および「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」等が含まれる。【００８２】
「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサ���アゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロメン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。【００８３】
「１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む３〜１５員のスピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」としては、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環等）、アザビシクロ［２．２．２］オクタン（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環等）、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環等）環等が挙げられる。【００８４】
本明細書中、環ＢＰで表される「置換基を有していてもよいステロイド骨格」における「ステロイド骨格」とは、一般にステロイド骨格と称されるものであればどのようなものであってもよいが、通常、パーヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン骨格を指す。「置換基を有していてもよいステロイド骨格」としては、例えば、式（ＳＰ）に示すコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸から誘導される構造が挙げられる。
【化３７】
0005245827.tif 000038
【００８５】
本明細書中、環ＢＰで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。該「置換基」としては、例えば、（１）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、（２）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基、（３）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニル基、（４）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキリデン基、（５）置換されていてもよい環状基、（６）オキソ基、（７）水酸基、（８）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基、（９）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルオキシ基、（１０）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルオキシ基、（１１）置換されていてもよい環状基で保護されていてもよい水酸基、（１２）置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、（１３）チオキソ基、（１４）メルカプト基、（１５）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルチオ基、（１６）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルチオ基、（１７）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルチオ基、（１８）置換されていてもよい環状基で置換されたメルカプト基、（１９）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等）、（２０）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルフィニル基、（２１）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルフィニル基、（２２）置換されていてもよい環状基で置換されたスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル基等）、（２３）置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等）、（２４）置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルホニル基、（２５）置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルホニル基、（２６）置換されていてもよい環状基で置換されたスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基等）、（２７）置換されていてもよいスルフィノ基、（２８）置換されていてもよいスルホ基、（２９）置換されていてもよいスルファモイル基（例えば、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノまたはジ−（置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル）スルファモイル基（例えば、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル基、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ−プロピルスルファモイル基、Ｎ−イソプロピルスルファモイル基、Ｎ−ブチルスルファモイル基、Ｎ−イソブチルスルファモイル基、Ｎ−（tert−ブチル）スルファモイル基、Ｎ−ペンチルスルファモイル基、Ｎ−ヘキシルスルファモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル基等）等）等）、（３０）置換されていてもよいカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等、例えば、シクロペンチルカルボニル基���シクロヘキシルカルボニル基等のＣ３〜８シクロアルカノイル基、例えば、ベンゾイル基等のＣ６〜１０アリールカルボニル基、例えば、モルホリン−４−イルカルボニル基、ピペリジン−１−イルカルボニル基、１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル基等の置換基を有していてもよい複素環カルボニル基等）、（３１）置換されていてもよいＣ１〜２０アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ピバロイル基等）、（３２）置換されていてもよいカルバモイル基（例えば、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノまたはジ−（置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル）カルバモイル基（例えば、Ｎ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−イソブチルカルバモイル基、Ｎ−（tert−ブチル）カルバモイル基、Ｎ−ペンチルカルバモイル基、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等）、水酸基が置換したＮ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル基等）、アミノ基またはジメチルアミノ基が置換したＮ−モノ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−アミノメチルカルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（４−アミノブチル）カルバモイル基、Ｎ−（ジメチルアミノ）メチルカルバモイル基、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基等）等）、Ｎ−モノまたはジ−（置換されていてもよい炭素環または複素環）カルバモイル基（例えば、Ｎ−モノ（置換されていてもよい炭素環）カルバモイル基（例えば、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基等）等）等）、（３３）シアノ基、（３４）置換されていてもよいアミジノ基、（３５）ニトロ基、（３６）ニトロソ基、（３７）置換されていてもよいイミノ基（例えば、無置換のイミノ基、Ｃ１〜６アルキル基が置換したイミノ基（例えば、メチルイミノ基、エチルイミノ基等）、置換基を有していてもよいＣ６〜１０アリール基が置換したイミノ基（例えば、フェニルイミノ基、ｐ−フルオロフェニルイミノ基、ｐ−クロロフェニルイミノ基等）、ヒドロキシイミノ基等の水酸基が置換したイミノ基等）、（３８）置換されていてもよいアミノ基（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、モノ−またはジ−Ｃ６〜１０アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ基、ジフェニルアミノ基等）、モノ−Ｃ１〜６アルキル−モノ−Ｃ６〜１０アリールアミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基等）等）、（３９）ハロゲン原子、（４０）カルボキシル基、（４１）ホスホノ基（−ＰＯ（ＯＨ）２）、（４２）ジヒドロキシボリル基（−Ｂ（ＯＨ）２）、（４３）Ｃ１〜２０アルキルカルボニルヒドラジノ基（例えば、メチルカルボニルヒドラジノ基、エチルカルボニルヒドラジノ基等）、（４４）例えば、ベンゾアルデヒド  ヒドラゾン基、ｐ−メトキシベンゾアルデヒド  ヒドラゾン基等の置換基を有していてもよいＣ６〜１０アリールヒドラゾン基等が挙げられ、これら任意の置換基は、置換可能な任意の位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。なお、環ＢＰで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」の（２９）、（３２）、（３４）、（３８）で例示した「置換されていてもよいスルファモイル基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」および「置換されていてもよいアミノ基」は、置換基が２個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜５個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を形成してもよく、形成されたこの複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基またはアミノ基によって置換されていてもよい。【００８６】
環ＢＰの置換基として（１）〜（４４）に例示した置換基中、「環状基」とは、前記環ＢＰにおける「環状基」と同じ意味を表わす。【００８７】
環ＢＰの置換基として（１）〜（４４）に例示した置換基中、「置換されていてもよい」という記載は、置換基によって置換されていてもよいことを意味し、ここでの「置換基」としては、例えば、（１）Ｃ１〜２０アルキル基、（２）Ｃ２〜２０アルケニル基、（３）Ｃ２〜２０アルキニル基、（４）Ｃ１〜２０アルキリデン基、（５）環状基、（６）環状基で置換されたＣ１〜２０アルキル基、（７）オキソ基、（８）水酸基、（９）Ｃ１〜２０アルキルオキシ基、（１０）Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基、（１１）Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基、（１２）環状基で保護されていてもよい水酸基、（１３）Ｃ１〜２０アシルオキシ基、（１４）チオキソ基、（１５）メルカプト基、（１６）Ｃ１〜２０アルキルチオ基、（１７）Ｃ２〜２０アルケニルチオ基、（１８）Ｃ２〜２０アルキニルチオ基、（１９）環状基で置換されたメルカプト基、（２０）Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基、（２１）Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基、（２２）Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基、（２３）環状基で置換されたスルフィニル基、（２４）Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基、（２５）Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基、（２６）Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基、（２７）環状基で置換されたスルホニル基、（２８）環状基で置換されたＣ１〜２０アルキルスルホニル基、（２９）スルフィノ基、（３０）スルホ基、（３１）スルファモイル基、（３２）Ｃ１〜２０アシル基、（３３）環状基で置換されたＣ１〜２０アシル基、（３４）環状基で置換されたカルボニル基、（３５）カルバモイル基、（３６）シアノ基、（３７）アミジノ基、（３８）ニトロ基、（３９）ニトロソ基、（４０）イミノ基、（４１）アミノ基、（４２）ハロゲン原子、（４３）カルボキシル基等が挙げられる。これら任意の置換基は、置換可能な任意の位置に置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。これらの置換基中、「環状基」とは、前記環ＢＰにおける「環状基」と同じ意味を表わす。【００８８】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体基を意味する。【００８９】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニル基」とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル基およびそれらの異性体基を意味する。【００９０】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニル基」とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル基およびそれらの異性体基を意味する。【００９１】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキリデン基」とは、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン、ノニリデン、デシリデン、ウンデシリデン、ドデシリデン、トリデシリデン、テトラデシリデン、ペンタデシリデン、ヘキサデシリデン、ヘプタデシリデン、オクタデシリデン、ノナデシリデン、イコシリデン基およびこれらの異性体基を意味する。【００９２】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルオキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。【００９３】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基」とは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシ、デセニルオキシ、ウンデセニルオキシ、ドデセニルオキシ、トリデセニルオキシ、テトラデセニルオキシ、ペンタデセニルオキシ、ヘキサデセニルオキシ、ヘプタデセニルオキシ、オクタデセニルオキシ、ノナデセニルオキシ、イコセニルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。【００９４】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基」とは、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシ、デシニルオキシ、ウンデシニルオキシ、ドデシニルオキシ、トリデシニルオキシ、テトラデシニルオキシ、ペンタデシニルオキシ、ヘキサデシニルオキシ、ヘプタデシニルオキシ、オクタデシニルオキシ、ノナデシニルオキシ、イコシニルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。【００９５】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルチオ基」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシルチオ、ペンタデシルチオ、ヘキサデシルチオ、ヘプタデシルチオ、オクタデシルチオ、ノナデシルチオ、イコシルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。【００９６】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルチオ基」とは、エテニルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、ヘプテニルチオ、オクテニルチオ、ノネニルチオ、デセニルチオ、ウンデセニルチオ、ドデセニルチオ、トリデセニルチオ、テトラデセニルチオ、ペンタデセニルチオ、ヘキサデセニルチオ、ヘプタデセニルチオ、オクタデセニルチオ、ノナデセニルチオ、イコセニルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。【００９７】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルチオ基」とは、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ、ヘプチニルチオ、オクチニルチオ、ノニニルチオ、デシニルチオ、ウンデシニルチオ、ドデシニルチオ、トリデシニルチオ、テトラデシニルチオ、ペンタデシニルチオ、ヘキサデシニルチオ、ヘプタデシニルチオ、オクタデシニルチオ、ノナデシニルチオ、イコシニルチオ基およびそれらの異性体基を意味する。【００９８】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基」とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノニルスルフィニル、デシルスルフィニル、ウンデシルスルフィニル、ドデシルスルフィニル、トリデシルスルフィニル、テトラデシルスルフィニル、ペンタデシルスルフィニル、ヘキサデシルスルフィニル、ヘプタデシルスルフィニル、オクタデシルスルフィニル、ノナデシルスルフィニル、イコシルスルフィニル基およびそれらの異性体基を意味する。【００９９】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基」とは、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル、ペンテニルスルフィニル、ヘキセニルスルフィニル、ヘプテニルスルフィニル、オクテニルスルフィニル、ノネニルスルフィニル、デセニルスルフィニル、ウンデセニルスルフィニル、ドデセニルスルフィニル、トリデセニルスルフィニル、テトラデセニルスルフィニル、ペンタデセニルスルフィニル、ヘキサデセニルスルフィニル、ヘプタデセニルスルフィニル、オクタデセニルスルフィニル、ノナデセニルスルフィニル、イコセニルスルフィニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１００】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基」とは、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル、ヘプチニルスルフィニル、オクチニルスルフィニル、ノニニルスルフィニル、デシニルスルフィニル、ウンデシニルスルフィニル、ドデシニルスルフィニル、トリデシニルスルフィニル、テトラデシニルスルフィニル、ペンタデシニルスルフィニル、ヘキサデシニルスルフィニル、ヘプタデシニルスルフィニル、オクタデシニルスルフィニル、ノナデシニルスルフィニル、イコシニルスルフィニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０１】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基」とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、ウンデシルスルホニル、ドデシルスルホニル、トリデシルスルホニル、テトラデシルスルホニル、ペンタデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、ヘプタデシルスルホニル、オクタデシルスルホニル、ノナデシルスルホニル、イコシルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０２】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基」とは、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、ヘプテニルスルホニル、オクテニルスルホニル、ノネニルスルホニル、デセニルスルホニル、ウンデセニルスルホニル、ドデセニルスルホニル、トリデセニルスルホニル、テトラデセニルスルホニル、ペンタデセニルスルホニル、ヘキサデセニルスルホニル、ヘプタデセニルスルホニル、オクタデセニルスルホニル、ノナデセニルスルホニル、イコセニルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０３】
本明細書中、「Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基」とは、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル、ヘプチニルスルホニル、オクチニルスルホニル、ノニニルスルホニル、デシニルスルホニル、ウンデシニルスルホニル、ドデシニルスルホニル、トリデシニルスルホニル、テトラデシニルスルホニル、ペンタデシニルスルホニル、ヘキサデシニルスルホニル、ヘプタデシニルスルホニル、オクタデシニルスルホニル、ノナデシニルスルホニル、イコシニルスルホニル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０４】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アシル基」とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０５】
本明細書中、「Ｃ１〜２０アシルオキシ基」とは、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、トリデカノイルオキシ、テトラデカノイルオキシ、ペンタデカノイルオキシ、ヘキサデカノイルオキシ、ヘプタデカノイルオキシ、オクタデカノイルオキシ、ノナデカノイルオキシ、イコサノイルオキシ基およびそれらの異性体基を意味する。【０１０６】
本明細書中、ＡＰによって表わされる「置換されていてもよい窒素原子」とは、後記Ｂ１およびＢ２によって表わされる「主鎖の原子数１〜４のスペーサー」における「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」と同じ意味を表わす。【０１０７】
本明細書中、ＤＰおよびＥＰで表わされる「置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基」とは、Ｃ１〜８アルキレン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したものを意味する。このような「置換基」としては、例えば、環ＢＰで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示した置換基等が挙げられる。【０１０８】
本明細書中、ＤＰおよびＥＰで表わされる「置換されていてもよいＣ２〜８アルケニレン基」とは、Ｃ２〜８アルケニレン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したものを意味する。このような「置換基」としては、例えば、環ＢＰで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示した置換基等が挙げられる。【０１０９】
本明細書中、ＤＰおよびＥＰで表わされる「置換されていてもよいＣ２〜８アルキニレン基」とは、Ｃ２〜８アルキニレン基の任意の炭素原子に、任意の置換基が結合したものを意味する。このような「置換基」としては、例えば、環ＢＰで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示した置換基等が挙げられる。【０１１０】
本明細書中、ＭＰで表わされる「主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および／またはリン原子を含むスペーサー」とは、主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および／またはリン原子を少なくとも一つ含んでいるスペーサーを表わし、その他の構成原子の種類および個数は限定されない。主鎖に酸素原子、窒素原子、硫黄原子および／またはリン原子を含むスペーサーとしては、例えば、−ＣＯＯ−、−ＣＯＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＸＰ−、−ＣＯＮＲＸＰＣＯ−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＲＸＰ−、−ＮＲＸＰ−、−ＮＲＸＰＣＯ−、−ＮＲＸＰＣＯＯ−、−ＮＲＸＰＣＯＮＲＹＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸＰ−、−ＮＲＸＰＳＯ２−、−ＯＳＯ３−および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＲＺＰ）Ｏ−［式中、ＲＸＰおよびＲＹＰはそれぞれ独立して水素原子または置換基を表わし、ＲＺＰは保護されていてもよい水酸基または「Ｏ−」を表わす。］等が挙げられる。【０１１１】
本明細書中、ＲＰ、ＲＸＰおよびＲＹＰで表わされる「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。例えば、環ＢＰで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示した置換基等が挙げられる。【０１１２】
本明細書中、ＲＺＰで表わされる「保護されていてもよい水酸基」における「保護」基としては、例えば、環ＢＰで表わされる「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として、前記に例示したものと同様のもの等が挙げられる。【０１１３】
本明細書中、ＲＺＰで表わされる「Ｏ−」とは、酸素アニオンを表わすが、ＲＺＰが「Ｏ−」を表わす場合、必ず分子内にカチオンパート（例えば、四級化された窒素原子等）が存在するものとする。【０１１４】
本明細書中、「Ｃ１〜８アルキレン基」とは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれらの異性体基等を意味する。【０１１５】
本明細書中、「Ｃ２〜８アルケニレン基」とは、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン基およびそれらの異性体基等を意味する。【０１１６】
本明細書中、「Ｃ２〜８アルキニレン基」とは、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基およびそれらの異性体基等を意味する。【０１１７】
本明細書中、Ｒ３で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」は、前記「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。【０１１８】
本明細書中、Ｒ３で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基」または「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「炭素環基」とは、前記「環状基」のうち「Ｃ３〜１５の単環または縮合した炭素環」、「架橋した多環式炭素環」および「スピロ結合した多環式炭素環」を意味する。【０１１９】
本明細書中、Ｒ３で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基」、または「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「複素環基」とは、前記「環状基」のうち「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した複素環」、「架橋した多環式複素環」および「スピロ結合した多環式複素環」を意味する。【０１２０】
本明細書中、Ｒ３で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基または保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい複素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」「−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−（置換基を有していてもよい二価の炭素環）−（Ｙ３）ｔ−Ｚ」、または「−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−（置換基を有していてもよい二価の複素環）−（Ｙ３）ｔ−Ｚ」における「置換基」としては、例えば、前記Ｌとして例示した置換基のうち、(1)〜(8)、(22)〜(25)、(33)〜(36)および(51)〜(53)が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。【０１２１】
本明細書中、Ｒ３で表わされる「−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−（置換基を有していてもよい二価の炭素環）−（Ｙ３）ｔ−Ｚ」、または「−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−（置換基を有していてもよい二価の複素環）−（Ｙ３）ｔ−Ｚ」における「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」の「二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」としては、前記Ｅ１における「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。【０１２２】
本明細書中、Ｒ３で表わされる「−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−（置換基を有していてもよい二価の炭素環）−（Ｙ３）ｔ−Ｚ」における「置換基を有していてもよい二価の炭素環」の「二価の炭素環」としては、前記「環状基」のうち「Ｃ３〜１５の単環または縮合した炭素環」、「架橋した多環式炭素環」、または「スピロ結合した多環式炭素環」から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の２個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。【０１２３】
本明細書中、Ｒ３で表わされる「−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−（置換基を有していてもよい二価の複素環）−（Ｙ３）ｔ−Ｚ」における「置換基を有していてもよい二価の複素環」の「二価の複素環」としては、前記「環状基」のうち「ヘテロ原子として１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の酸化されていてもよい硫黄原子を含む３〜１５員の単環または縮合した複素環」、「架橋した多環式複素環」、または「スピロ結合した多環式複素環」から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の２個の水素原子は同一の原子に結合しているものでも、異なる原子に結合しているものでもよいが、異なる原子に結合しているものが好ましい。【０１２４】
本明細書中、Ｒ３０で表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基または保護基によって保護されていてもよいスルホ基で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、保護基によって保護されていてもよいスルホ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基」、または「保護基によって保護されていてもよい水酸基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、保護基によって保護されていてもよいスルホ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、さらに置換基を有していてもよい炭素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「保護基」、「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」、「炭素環基」、「置換基」は、それぞれ前記Ｒ３中で定義した「保護基」、「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」、「炭素環基」、「置換基」と同じ意味を表わす。【０１２５】
本明細書中、Ｚで表わされる「保護基によって保護されていてもよい水酸基」、「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」、または「保護基によって保護されていてもよいスルホ基」とは、それぞれ前記Ｒ３中で定義した「保護基によって保護されていてもよい水酸基」、「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」、「保護基によって保護されていてもよいスルホ基」と同じ意味を表わす。【０１２６】
本明細書中、Ｚで表わされる「プロドラッグ化された水酸基」、「プロドラッグ化されたカルボキシル基」、または「プロドラッグ化されたスルホ基」における「プロドラッグ化」とは、それぞれ水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基が、化合物の溶解性、消化管粘膜透過性、血中移行性、組織移行性等を向上させ、薬物としての生物学的利用率の向上、あるいは化合物の苦味、刺激性等、経口投与時に問題となる性質の改善等を目的として、その構造が化学修飾されたことを意味する。【０１２７】
本明細書中、「プロドラッグ化された水酸基」、「プロドラッグ化されたカルボキシル基」、「プロドラッグ化されたスルホ基」としては、生体内における加水分解酵素や酸化還元酵素等の酵素や胃酸等による反応により、あるいは、生理的条件下において、それぞれもとの水酸基、カルボキシル基、スルホ基に変換される構造であればどのような構造であってもよい。【０１２８】
本明細書中、Ｙ１およびＹ２で表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」とは、前記Ｒ３中で定義した「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。【０１２９】
本明細書中、Ｙ３で表わされる「置換基を有していてもよいメチレン基」、「置換基を有していてもよいエテニレン基」における「置換基」としては、例えば、前記Ｌとして例示した置換基のうち、(1)〜(8)、(22)〜(25)、(33)〜(36)および(51)〜(53)が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜２個置換していてもよい。ここで、Ｙ３が「置換基を有していてもよいメチレン基」を表わし、２つの置換基が脂肪族炭化水素基である場合、それらは結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８の飽和単環炭素環（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等）を表わしてもよい。【０１３０】
本明細書中、Ｙ３で表わされる「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」としては、前記Ｇ１、Ｇ２およびＧ３として定義した「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」と同じ意味を表わす。【０１３１】
本明細書中、Ｍで表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ３〜１５の炭素環」とは、前記Ｒ３中で定義した「置換基を有していてもよい二価の炭素環」と同じ意味を表わす。【０１３２】
本明細書中、Ｍで表わされる「置換基を有していてもよい、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる二価の５〜６員の複素環」で表わされる「炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる二価の５〜６員の複素環」としては、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる５〜６員の複素環から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の２個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。ここで「炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる５〜６員の複素環」としては、フラン、チオフェン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジオキソラン、ジチオラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン環等が挙げられる。【０１３３】
本明細書中、Ｍで表わされる「置換基を有していてもよい、炭素原子、酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子からなる二価の５〜６員の複素環」で表わされる「置換基」としては、前記Ｌとして例示した置換基のうち、(1)〜(8)、(22)〜(25)、(33)〜(36)および(51)〜(53)が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜４個置換していてもよい。【０１３４】
本明細書中、Ａ１ａで表わされる「置換基を有していてもよいイミダゾール環」、「置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール環」、「置換基を有していてもよい６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン環」、「置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン環」、「置換基を有していてもよい６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン環」、または「置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい環状基、(3)置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、(4)前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい環状基」および「置換基を有していてもよい環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、(1)〜(3)における「置換基」は前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【０１３５】
本明細書中、Ｅ１ａで表わされる「置換基を有していてもよいメチレン基」の「置換基」とは、前記Ｅ１で表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「置換基」と同じ意味を表わす。ただし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜２個置換していてもよい。【０１３６】
本明細書中、環Ｄａで表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ３〜８の単環炭素環」における「二価のＣ３〜８の単環炭素環」は、前記環Ｄで表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「Ｃ３〜８の単環炭素環」から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の２個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。ここでの「置換基」としては、前記環Ｄで表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。【０１３７】
本明細書中、Ａ１ｂで表わされる「置換基を有していてもよいイミダゾール環」とは、前記Ａ１ａにおける「置換基を有していてもよいイミダゾール環」と同じ意味を表わす。【０１３８】
本明細書中、Ｇｂで表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」とは、前記Ｅ１で表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。ここでの「置換基」とは、前記Ｇ１、Ｇ２およびＧ３で表わされる「置換基を有していてもよいメチレン基」および「置換基を有していてもよいエテニレン基」における「置換基」と同じ意味を表わす。ただし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【０１３９】
本明細書中、
【化３８】
0005245827.tif 000039
で表わされる置換基を有していてもよい
【化３９】
0005245827.tif 000040
（基中、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）
における「置換基」としては、特に限定されない。例えば、(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい環状基、(3)置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、(4)前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい環状基」および「置換基を有していてもよい環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、(1)〜(3)における「置換基」としては、例えば、前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個置換していてもよい。【０１４０】
本明細書中、環Ｍａで表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ５〜１０の芳香族炭素環」における「二価のＣ５〜１０の芳香族炭素環」としては、「Ｃ５〜１０の芳香族炭素環」から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる。任意の２個の水素原子は同一の原子に結合しているものでも、異なる原子に結合しているものでもよいが、異なる原子に結合しているものが好ましい。ここでの「Ｃ５〜１０の芳香族炭素環」としては、ベンゼン、アズレン、ナフタレンが挙げられる。【０１４１】
本明細書中、Ｙ３ａで表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」としては、前記Ｅ１で表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。【０１４２】
本明細書中、Ｙ３ａで表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、前記Ｙ３で表わされる「置換基を有していてもよエチレン基」および「置換基を有していてもよいエテニレン基」における「置換基」と同じ意味を表わす。ただし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【０１４３】
本明細書中、Ｙ３ａで表わされる「←Ｏ−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜３の脂肪族炭化水素基）→」における「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜３の脂肪族炭化水素基」の「二価のＣ１〜３の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜３アルキレン基（例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−等）、Ｃ２〜３アルケニレン基（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−等）、Ｃ２〜３アルキニレン基（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−等）等が挙げられる。ここで「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜３の脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、前記Ｙ３で表わされる「置換基を有していてもよエチレン基」および「置換基を有していてもよいエテニレン基」における「置換基」と同じ意味を表わす。ただし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。【０１４４】
本明細書中、Ｚａで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」とは、前記Ｚで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」と同じ意味を表わす。【０１４５】
本明細書中、Ｚａで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」における「保護基」としての「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」および「モノ−またはジ−置換カルバモイル基で置換されたＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」とは、前記「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。ここでの「モノ−またはジ−置換カルバモイル基で置換されたＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「モノ−またはジ−置換カルバモイル基」とは、前記Ｌの中で定義した「モノ−またはジ−置換カルバモイル基」と同じ意味を表わす。【０１４６】
本明細書中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、またはＲ４ｄで表わされる「置換基」としては、特に限定されない。ここでの「置換基」としては、例えば、前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられる。【０１４７】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルキリデン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。【０１４８】
［塩、溶媒和物等］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には、低毒性塩や薬理学的に許容される塩等すべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。【０１４９】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基（Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。）によって四級化されたものを表わす。【０１５０】
本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。【０１５１】
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。【０１５２】
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、Ｎ−オキシド体、溶媒和物に変換することができる。【０１５３】
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグにおけるプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、例えば一般式（ＩＩ）
【化４０】
0005245827.tif 000041
（式中、Ｒ３Ｐは、(1)水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、(2)水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭素環基、(3)水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基で置換され、さらに置換基を有していてもよい複素環基、(4)水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基で置換され、さらに置換基を有していてもよい炭素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、(5)水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基で置換され、さらに置換基を有していてもよい複素環基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、(6)−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−（置換基を有していてもよい二価の炭素環）−（Ｙ３）ｔ−ＺＰ、または(7)−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−（置換基を有していてもよい二価の複素環）−（Ｙ３）ｔ−ＺＰを表わし、ＺＰは水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物等に変換される化合物等をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式（Ｉ）において、Ｒ３の末端が保護基によって保護された水酸基、保護基によって保護されたカルボキシル基、または保護基によって保護されたスルホ基で置換されている化合物等が挙げられる。また、本発明においては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等もプロドラッグに含まれる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発���第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で、一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。【０１５４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）のうち、保護基によって保護された水酸基、保護基によって保護されたカルボキシル基、または保護基によって保護されたスルホ基を含有する本発明化合物は、溶解性および経口吸収性に優れ、また、それらの化合物が生体内の酵素や胃酸等で変換された本発明化合物は、長時間薬理活性が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、毒性が低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な性質であることが、ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.）の中で示されている。本発明化合物はこのような条件を満たしていることから、大変優れた医薬品となる可能性を有している。【０１５５】
本発明の一般式（Ｉ）において、Ａ１、環Ａ２、Ｅ１、Ｅ２、Ｇ、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ３が表わすそれぞれの定義はいずれも好ましい。以下に好ましい基を列記するが、ここで用いられる記号は全て前記と同じ意味を表わす。【０１５６】
本明細書中、Ａ１として好ましくは、置換基を有していてもよい含窒素複素環である。ここで、「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」として好ましくは、単環または縮合した含窒素複素環であり、より好ましくは含窒素芳香族複素環等であり、さらに好ましくは、例えば、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピリジン、ピリミジン環等であり、最も好ましくはイミダゾール環である。
本明細書中、Ａ１ａとして好ましくは、置換基を有していてもよいイミダゾール環、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール環等であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよいイミダゾール環であり、とりわけ好ましくは、置換基を有していてもよい
【化４１】
0005245827.tif 000042
（基中、矢印３はＥ１ａと結合することを表わし、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）である。【０１５７】
本明細書中、Ａ１ａで表わされる「置換基を有していてもよいイミダゾール環」、「置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール環」、「置換基を有していてもよい６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン環」、「置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン環」、「置換基を有していてもよい６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン」、または「置換基を有していてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、前記Ｌとして例示した置換基等である。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、カルボキシル基、−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基等であり、置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば、ベンゼン、フラン、チオフェン環等であり、Ｌとして例示した「置換基」として好ましくは、例えば、脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基等である。「置換基」としてさらに好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、−（ＣＨ２）ｎＡ１−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＡ１−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基、−（ＣＨ２）ｎＡ１−（環状基）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＡ１−（環状基）−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基等であり、最も好ましくは、無置換である。ここでの「脂肪族炭化水素基」および「−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基」とは、前記Ｌ中で定義したものと同じ意味を表わし、ｎＡ１は１〜４の整数を表わす。ｎＡ１として好ましくは、３または４である。ここでの「環状基」として好ましくは、例えば、ベンゼン、フラン、チオフェン環等であり、より好ましくは、ベンゼン環である。【０１５８】
本明細書中、Ａ１ｂとして好ましくは、置換基を有していてもよい
【化４２】
0005245827.tif 000043
（基中、矢印３はＥ１ａと結合することを表わし、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）である。【０１５９】
本明細書中、Ａ１ｂで表わされる「置換基を有していてもよいイミダゾール環」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、前記Ｌとして例示した置換基等である。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、カルボキシル基、−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基で置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。また、ここでの「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば、ベンゼン、フラン、チオフェン環等である。Ａ１ｂで表わされる「置換基を有していてもよいイミダゾール環」における「置換基」としてさらに好ましくは、例えば、無置換、−（ＣＨ２）ｎＡ１−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＡ１−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基、−（ＣＨ２）ｎＡ１−（環状基）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＡ１−（環状基）−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基等であり、最も好ましくは無置換である。ここでの「脂肪族炭化水素基」および「−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基」とは、前記Ｌ中で定義したものと同じ意味を表わし、ｎＡ１は前記と同じ意味を表わす。ここでの「環状基」として好ましくは、例えば、ベンゼン、フラン、チオフェン環等であり、より好ましくはベンゼン環である。【０１６０】
本明細書中、Ｒ１およびＲ２として好ましくは、例えば、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基等が挙げられる。ここで、Ｒ１およびＲ２は、同じでも異なっていてもよい。【０１６１】
本明細書中、環Ａ２として好ましくは、置換基を有していてもよく、１〜３個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい二価の３〜８員の単環複素環等である。「１〜３個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および／または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい３〜８員の単環複素環」における「３〜８員の単環複素環」として好ましくは、５または６員の単環芳香族複素環等であり、さらに好ましくは、イミダゾール環である。【０１６２】
本明細書中、環Ａ２で表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」おける「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基等であり、さらに好ましくは無置換である。【０１６３】
本明細書中、Ｅ１として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチレン、置換基を有していてもよいエチレン基等であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいメチレン基等である、ここでの「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、メチル基等であり、より好ましくは、無置換である。【０１６４】
本明細書中、Ｅ１ａで表わされる「置換基を有していてもよいメチレン基」の「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、メチル基等であり、より好ましくは、無置換である。
本明細書中、Ｅ２として好ましくは、メチレン基である。【０１６５】
本明細書中、環Ｄで表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「単環環状基」として好ましくは、Ｃ３〜８の単環炭素環基等であり、より好ましくは、ベンゼン、シクロヘキサン等である。「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、例えば、カルボキシル基等が挙げられ、「Ｌとして例示した置換基」として好ましくは、例えば、脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、水酸基等である。「置換基を有していてもよい二価の単環環状基」における「置換基」として、さらに好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、水酸基等であり、最も好ましくは、例えば、無置換である。【０１６６】
本明細書中、環Ｄａで表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ３〜８の単環炭素環基」における「Ｃ３〜８の単環炭素環基」として好ましくは、例えば、ベンゼン、シクロヘキサン等である。ここでの「置換基を有していてもよい二価のＣ３〜８の単環炭素環基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、水酸基、カルボキシル基、水酸基等であり、より好ましくは無置換である。【０１６７】
本明細書中、Ｇで表わされる−（Ｇ１）ｐ−におけるＧ１として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよい窒素原子等であり、さらに好ましくは、置換基を有していてもよいメチレン基であり、ｐとして好ましくは、１〜４の整数である。ここでの「置換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、オキソ基、水酸基等であり、さらに好ましくは無置換である。【０１６８】
本明細書中、Ｇで表わされる
【化４３】
0005245827.tif 000044
におけるＧ２およびＧ３として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよい窒素原子、酸素原子等であり、さらに好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよい窒素原子である。ここで「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、前記Ｌとして例示した置換基等であり、さらに好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、オキソ基、−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基、水酸基等である。ｑとして好ましくは、０または１〜２の整数であり、ｒとして好ましくは０または１〜４の整数である。ｑとｒの和として好ましくは１〜４の整数である。【０１６９】
本明細書中、Ｇで表わされる
【化４４】
0005245827.tif 000045
として好ましくは、
【化４５】
0005245827.tif 000046
（基中、左向きの矢印は環Ａ２と結合することを表わし、右向きの矢印は
【化４６】
0005245827.tif 000047
と結合することを表わす。）等である。【０１７０】
本明細書中、Ｇとして好ましくは、−（Ｇ１）ｐ−であり、さらに好ましくは、例えば、−（置換基を有していてもよいメチレン基）ｐａ−等であり、ここでの「置換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基等であり、さらに好ましくは無置換である。【０１７１】
本明細書中、Ｇａとして好ましくは、例えば、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、
【化４７】
0005245827.tif 000048
（基中、左向きの矢印は環Ａ２と結合することを表わし、右向きの矢印は
【化４８】
0005245827.tif 000049
と結合することを表わす。）等であり、さらに好ましくは、例えば、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−等であり、最も好ましくは、−（ＣＨ２）３−である。【０１７２】
本明細書中、ｐａとして好ましくは、２〜４の整数であり、さらに好ましくは３である。
本明細書中、ｑａとして好ましくは、１または２であり、ｒａとして好ましくは１または２である。【０１７３】
本明細書中、Ｇｂで表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、オキソ基等であり、さらに好ましくは無置換である。【０１７４】
本明細書中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂとして好ましくは、例えば、水素原子、脂肪族炭化水素基等であり、ここでの脂肪族炭化水素基として好ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等である。【０１７５】
本明細書中、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄとして好ましくは、例えば、水素原子、脂肪族炭化水素基等であり、ここでの脂肪族炭化水素基として好ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等である。Ｒ４ｃおよびＲ４ｄとしてさらに好ましくは、水素原子である。【０１７６】
本明細書中、
【化４９】
0005245827.tif 000050
として好ましくは、
【化５０】
0005245827.tif 000051
（基中、左向きの矢印はＧと結合することを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で表わされる基等であり、さらに好ましくは、
置換基を有していてもよい
【化５１】
0005245827.tif 000052
（基中、矢印はＧと結合するものとし、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）等である。ここでの「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、前記Ｌとして例示した置換基等である。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、例えば、カルボキシル基、−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基等であり、「Ｌとして例示した置換基」として好ましくは、例えば、脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、水酸基等である。「置換基」として、よりに好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、環状基、カルボキシル基、水酸基等であり、さらに好ましくは、例えば、脂肪族炭化水素基、環状基等であり、最も好ましくは、例えば、イソブチル、tert−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等である。
本明細書中、
【化５２】
0005245827.tif 000053
で表わされる置換基を有していてもよい
【化５３】
0005245827.tif 000054
（基中、矢印はＧと結合することを表わし、−ＮＨ−の窒素原子は置換基を有していてもよい。）として、好ましくは、例えば、
【化５４】
0005245827.tif 000055
（基中、矢印はＧと結合することを表わし、Ｒ5は置換基を表わす。）であり、さらに好ましくは、
【化５５】
0005245827.tif 000056
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。ここで、Ｒ5で表わされる「置換基」は、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、(1)〜(3)における「置換基」としては、例えば、前記Ｌとして例示した置換基等が挙げられる。
【０１７７】
本明細書中、Ｒ5で表わされる「置換基」として好ましくは、例えば、前記Ｌとして例示した置換基等である。ここでの「Ｌとして例示した置換基」として好ましくは、例えば、脂肪族炭化水素基、環状基等であり、さらに好ましくは、例えば、イソブチル、tert−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
【０１７８】
本明細書中、Ｒ３として好ましくは、例えば、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基によって置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、保護されていてもよいカルボキシル基で置換され、さらに置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基等が挙げられる。さらにＲ３としては、
【化５６】
0005245827.tif 000057
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
も好ましい。【０１７９】
本明細書中、Ｙ１で表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基等であり、より好ましくは無置換である。【０１８０】
本明細書中、Ｙ２として好ましくは、置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基である。ここでの「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」として好ましくは、例えば、メチル、エチル等である。ここでの「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、オキソ基、脂肪族炭化水素基等であり、さらに好ましくは、無置換である。【０１８１】
本明細書中、環Ｍとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいナフタレン環、置換基を有していてもよいチオフェン環、置換基を有していてもよいフラン環等が挙げられ、さらに好ましくは、置換基を有していてもよいベンゼン環である。ここでの「置換基を有していてもよいベンゼン環」、「置換基を有していてもよいナフタレン環」、「置換基を有していてもよいチオフェン環」、および「置換基を有していてもよいフラン環」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子、−Ｏ−脂肪族炭化水素基等であり、さらに好ましくは、無置換、ハロゲン原子である。【０１８２】
本明細書中、Ｙ３として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいエテニレン基、−Ｓ−、−Ｏ−等である。【０１８３】
本明細書中、−（Ｙ３）ｔａ−として好ましくは、例えば、−Ｓ−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜３の脂肪族炭化水素基）−、−Ｏ−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜３の脂肪族炭化水素基）−、置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基等であり、さらに好ましくは、例えば、−Ｏ−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜３の脂肪族炭化水素基）−、置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基等であり、最も好ましくは、置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基である。【０１８４】
本明細書中、Ｚとして好ましくは、例えば、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、保護基によって保護されていてもよい水酸基等であり、さらに好ましくは、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基である。【０１８５】
本明細書中、Ｙ２ａで表わされる「置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」の「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」としては、−ＣＨ２−が好ましい。ここでの置換基として好ましくは、例えば、無置換、オキソ基等が挙げられ、さらに好ましくは無置換である。【０１８６】
本明細書中、環Ｍａで表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ５〜１０の芳香族炭素環」の「Ｃ５〜１０の芳香族炭素環」として好ましくは、例えば、ベンゼン、ナフタレン環等であり、さらに好ましくは、ベンゼン環である。ここでの「置換基を有していてもよい二価のＣ５〜１０の芳香族炭素環」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子等であり、さらに好ましくは、無置換、ハロゲン原子である。【０１８７】
本明細書中、環Ｍａとして好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいチオフェン環、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいナフタレン環等であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいベンゼン環である。「置換基を有していてもよいチオフェン環」、「置換基を有していてもよいベンゼン環」および「置換基を有していてもよいナフタレン環」における「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子等であり、さらに好ましくは、無置換、ハロゲン原子等であり、最も好ましくは無置換である。【０１８８】
本明細書中、Ｙ3aで表わされる「置換基を有していてもよいＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」として好ましくは、例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ＝ＣＨ−等であり、さらに好ましくは、例えば、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−である。ここでの「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、Ｃ３〜８の飽和単環炭素環等であり、より好ましくは、例えば、無置換、メチル、エチル、シクロプロピル等であり、さらに好ましくは無置換である。
【０１８９】
本明細書中、Ｙ3aで表わされる「←Ｏ−（置換基を有していてもよい二価のＣ１〜３の脂肪族炭化水素基）→」における「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜３の脂肪族炭化水素基」の「置換基」として好ましくは、例えば、無置換、脂肪族炭化水素基、Ｃ３〜８の飽和単環炭素環等であり、より好ましくは、例えば、無置換、シクロプロピルである。
【０１９０】
本明細書中、Ｚａで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、保護基によって保護されたカルボキシル基のどちらも好ましい。【０１９１】
本明細書中、Ｚａで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」における「保護基」として好ましくは、Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基、置換されていてもよいモノ−またはジ−置換カルバモイル基で置換されたＣ１〜４の脂肪族炭化水素基、−（二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−ＣＯ−環状基、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル、ピバロイルオキシメチル基等である。ここでの「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」、「−（二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−ＣＯ−環状基」における「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」とは、前記「Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。「−（二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−ＣＯ−環状基」における「二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」とは、前記Ｅ１で表わされる「置換基を有していてもよい二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」における「二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。「−（二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−ＣＯ−環状基」における「−ＣＯ−環状基」とは、前記Ｌにおける「−ＣＯ−環状基」と同じ意味を表わす。「−（二価のＣ１〜４の脂肪族炭化水素基）−ＣＯ−環状基」として好ましくは、例えば、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル基である。「置換されていてもよいモノ−またはジ−置換カルバモイル基で置換されたＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」は、前記Ｚａで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」における「保護基」としての「置換されていてもよいモノ−またはジ−置換カルバモイル基で置換されたＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。また、「置換されていてもよいモノ−またはジ−置換カルバモイル基で置換されたＣ１〜４の脂肪族炭化水素基」として好ましくは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基）等である。Ｚａで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基」における「保護基」としてさらに好ましくは、例えば、Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基、置換されていてもよいモノ−またはジ−置換カルバモイル基で置換されたＣ１〜４の脂肪族炭化水素基等であり、最も好ましくは、例えば、Ｃ１〜４の脂肪族炭化水素基、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基）（例えば、２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル等）等である。【０１９２】
本発明においては、先に列挙した好ましい基の組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−１）
【化５７】
0005245827.tif 000058
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または一般式（Ｉ−２）
【化５８】
0005245827.tif 000059
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。【０１９３】
本明細書中、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、さらに好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−１−１）
【化５９】
0005245827.tif 000060
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。【０１９４】
本明細書中、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、さらに好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−１−１ａ）
【化６０】
0005245827.tif 000061
（式中、Ｒ６ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、または一般式（Ｉ−１−１ｂ）
【化６１】
0005245827.tif 000062
（式中、Ｒ３ｂは脂肪族炭化水素基を表わし、Ｒ６ｂは−（ＣＨ２）ｎＡ１−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＡ１−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基、−（ＣＨ２）ｎＡ１−（環状基）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＡ１−（環状基）−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。【０１９５】
本明細書中、Ｒ３ｂで表わされる「脂肪族炭化水素基」は、前記「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。【０１９６】
本明細書中、Ｒ６ｂで表わされる「−（ＣＨ２）ｎＡ１−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基」および「−（ＣＨ２）ｎＡ１−（環状基）−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。【０１９７】
本明細書中、Ｒ６ｂで表わされる「−（ＣＨ２）ｎＡ１−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基」および「−（ＣＨ２）ｎＡ１−（環状基）−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基」における「−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基」とは、前記Ｌにおける「−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。【０１９８】
本明細書中、Ｒ６ｂで表わされる「−（ＣＨ２）ｎＡ１−（環状基）−ＣＯＯＨ」、「−（ＣＨ２）ｎＡ１−（環状基）−ＣＯＯ−脂肪族炭化水素基」における「環状基」とは、ベンゼン、チオフェン、またはフラン環を表わす。【０１９９】
本発明化合物は、強力なＣＸＣＲ４拮抗作用を有する上に、塩基性が軽減された化合物群である。特に、水酸基、スルホ基、またはカルボキシル基を含有する基を有する化合物群は塩基性が軽減されているし、また保護基によって保護された水酸基、保護基によって保護されたスルホ基、保護基によって保護されたカルボキシル基を含有する基を有する化合物群は、生体内の酵素や胃酸等によって変換されて塩基性が軽減された化合物群となり、リン脂質症等の副作用のリスクや、分布容積が小さい化合物群であり、安全性が高い化合物群である。【０２００】
本発明の好ましい化合物としては、実施例に記載された化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。【０２０１】
本発明のさらに好ましい化合物としては、例えば、４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタン酸、エチル  ［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート、［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸、エチル  ［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート、［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタノアート、２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタノアート、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。【０２０２】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、１９９９）に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることにより製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）で示される化合物の塩として記載したものが用いられる。【０２０３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｅ１がＲＢ１で置換されたメチレン基を表わし、Ｅ２がメチレン基を表わし、Ｒ３が−ＣＨ２−ＲＢ２を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）
【化６２】
0005245827.tif 000063
（基中、ＲＢ１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、または前記Ｌとして例示した置換基を表わし、ＲＢ２−ＣＨ２−はＲ３で表わされる置換基のうちＲ３が結合する窒素原子とメチレン基で結合するものを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（２）
【化６３】
0005245827.tif 000064
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（３）
【化６４】
0005245827.tif 000065
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すか、一般式（４）
【化６５】
0005245827.tif 000066
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（５）
【化６６】
0005245827.tif 000067
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すか、一般式（６）
【化６７】
0005245827.tif 000068
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（７）
【化６８】
0005245827.tif 000069
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。【０２０４】
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸、メタノール、エタノールおよびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なうか、または溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、０〜２００℃の温度で行なわれる。【０２０５】
保護基の脱保護反応は、以下の方法で行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、アリル基、tert−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。【０２０６】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、tert−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。【０２０７】
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。【０２０８】
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。【０２０９】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。【０２１０】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。【０２１１】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０℃〜溶媒の還流温度で行なわれる。【０２１２】
（２）酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０℃〜溶媒の還流温度で行なわれる。【０２１３】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０℃〜溶媒の還流温度で行なわれる。【０２１４】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドまたはフッ化水素を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。【０２１５】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。【０２１６】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。【０２１７】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。【０２１８】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明の化合物を容易に製造することができる。【０２１９】
また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン樹脂の場合、以下の方法によって樹脂から本発明化合物を切断することができる。この樹脂からの切断反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン等）中、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等）を用いて、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。【０２２０】
また、一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、前記一般式（６）で示される化合物と一般式（８）
【化６９】
0005245827.tif 000070
（基中、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアルキル化反応に付すことにより製造することができる。【０２２１】
このアルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中、アルカリ（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等）およびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム存在下または非存在下、約０〜１５０℃の温度で行なわれる。【０２２２】
この反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。【０２２３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ３が−ＹＡ−ＣＯＯＲＤ１で表される化合物、すなわち、一般式（Ｉ−Ｂ）
【化７０】
0005245827.tif 000071
（基中、ＲＤ１はカルボキシル基の保護基を表わし、ＹＡは、Ｒ３で表わされる置換基のうち、その末端が保護基によって保護されたカルボキシル基で置換されうる基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（９）
【化７１】
0005245827.tif 000072
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（１０）
【化７２】
0005245827.tif 000073
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をエステル化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。【０２２４】
このエステル化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。【０２２５】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。【０２２６】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。【０２２７】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。【０２２８】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。【０２２９】
また、一般式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物は、前記一般式（９）で示される化合物と一般式（１１）
【化７３】
0005245827.tif 000074
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアルキル化反応に付すことにより製造することができる。【０２３０】
このアルキル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中、アルカリ（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等）およびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム存在下または非存在下、約０〜１５０℃の温度で行なわれる。【０２３１】
この反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。【０２３２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、環Ａ２がイミダゾール環を表わし、Ｅ２がメチレン基を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｄ）
【化７４】
0005245827.tif 000075
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（１２）
【化７５】
0005245827.tif 000076
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物とグリシナールのアセタール（［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］アミン、［２，２−ビス（エチルオキシ）エチル］アミン等）を用いて環形成反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および／または樹脂からの切断反応に付した後、得られた化合物（１３）
【化７６】
0005245827.tif 000077
と一般式（１４）
【化７７】
0005245827.tif 000078
（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を有機溶媒（メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピペリドン等）中、塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）の存在下、室温〜１５０℃で反応させることにより製造することができる。【０２３３】
この環形成反応は公知であり、例えば、シンセシス（Synthesis），２００１，（10），１５４６−１５５０に記載された方法を改良し、行うことができる。例えば、ニトリル化合物を有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）の存在下、０〜４０℃で反応させ、さらにこの溶液を、グリシナールのアセタールと脱水剤（酢酸等）の存在下、４０〜１５０℃で反応させることにより行なわれる。また、保護基の脱保護反応または樹脂からの切断反応は前記と同じ方法によって行うことができる。【０２３４】
その他の出発原料または試薬として用いる一般式（２）〜（８）、および一般式（１０）〜（１４）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999）に記載された方法等を組み合わせて用いることにより容易に製造することができる。一般式（９）で示される化合物は前記に記載の方法で製造することができる。【０２３５】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。【０２３６】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。【０２３７】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。【０２３８】
本明細書中のポリスチレン樹脂を用いた反応においては、反応生成物は通常の精製手段、例えば、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸／トルエン等）で、複数回洗浄することにより精製することができる。【０２３９】
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。塩基性を有する化合物は、分布容積が大きいが、本発明化合物は、分布容積も小さいことから、リン脂質症等の副作用のリスクが非常に低く、安全性が高いと考えられる。【０２４０】
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物はＣＸＣＲ４拮抗作用を有し、ＣＸＣＲ４介在性疾患、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および／または治療に有効である。また、遺伝子治療のための幹細胞のイン・ビトロ（in vitro）またはイン・ビボ（in vivo）増幅ならびに末梢血幹細胞動員、組織修復等を目的とした再生医療用剤としても有用である。再生医療の中でも、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、組織修復を含めた各臓器移植等に用いられる移植医療用剤として有用である。さらに、例えば、網膜症（糖尿病性網膜症等）、黄斑変性や、癌増殖等の血管新生が原因となる疾患の予防および／または治療に有効な血管新生抑制剤としても有用である。【０２４１】
炎症・免疫性疾患としては、例えば、関節リウマチ、関節炎、網膜症、痛風、移植臓器拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、肝炎、腎炎、乾癬、鼻炎、結膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、細菌感染に伴うショック、肺線維症、全身性応答症候群（ＳＩＲＳ）、急性肺障害、糖尿病等が挙げられる。【０２４２】
アレルギー性疾患としては、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎等が挙げられる。【０２４３】
感染症としては、レンサ球菌（Ａ群β溶連菌、肺炎球菌等）、黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ）、表皮ブドウ球菌、腸球菌、リステリア、髄膜炎球菌、淋菌、病原性大腸菌（Ｏ１５７：Ｈ７等）、クレブシエラ（肺炎桿菌）、プロテウス、百日咳菌、緑膿菌、セラチア菌、シトロバクター、アシネトバクター、エンテロバクター、マイコプラズマ、クラミジア、クロストリジウム等による各種感染症、コレラ、ジフテリア、赤痢、猩紅熱、炭疽、トラコーマ、梅毒、破傷風、ハンセン病、レジオネラ、レプトスピラ、ライム病、野兎病、Ｑ熱、髄膜炎、脳炎、鼻炎、副鼻腔炎、咽頭炎、喉頭炎、眼窩蜂窩織炎、甲状腺炎、レミエール症候群、肺炎、気管支炎、結核、感染性心内膜炎、心外膜炎、心筋炎、感染性大動脈炎、敗血症、胆嚢炎、胆管炎、肝炎、肝膿瘍、壊死性膵炎、脾膿瘍、腸炎、腸腰筋膿瘍、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、膣炎、骨盤内感染症、蜂窩織炎、脂肪織炎、ガス壊疽、せつ、よう、伝染性膿痂疹（とびひ）、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、帯状疱疹、水痘、麻疹、風疹、皮膚白癬、疥癬、感染性関節炎、骨髄炎、筋膜炎、筋炎、リンパ節炎等が挙げられる。【０２４４】
ＨＩＶ感染およびそれに随伴する疾患としては、例えば、後天性免疫不症候群（ＡＩＤＳ）、カンジダ症、カリニ肺炎、サイトメガロウイルス網膜炎、カポジ肉腫、悪性リンパ腫、エイズ脳症、細菌性敗血症等が挙げられる。【０２４５】
精神・神経性疾患、脳疾患としては、例えば、アルツハイマー病を含む認知症、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳出血、てんかん、統合性失調症、末梢神経障害等が挙げられる。【０２４６】
心・血管性疾患としては、例えば、動脈硬化、虚血再灌流傷害、高血圧、心筋梗塞、狭心症、心不全等が挙げられる。【０２４７】
代謝性疾患としては、例えば、糖尿病、骨粗鬆症、前立腺肥大、頻尿等が挙げられる。【０２４８】
黄斑変性とは、網膜の中心にあり、視力を司る重要な部分である黄斑に進行性の障害が起きる疾患であり、なかでも、加齢に伴うものを加齢黄斑変性という。黄斑変性には、黄斑組織が加齢とともに萎縮する萎縮型（乾性）と、黄斑部の脈絡膜から新生血管が発生する滲出型（湿性）が含まれる。【０２４９】
癌疾患としては、例えば、乳癌、脳腫瘍、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍、癌転移、放射線療法／化学療法後の骨髄抑制または血小板減少症等が挙げられる。【０２５０】
さらにヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、癌疾患または感染症の予防および／または治療にも有効であり、好ましくは癌疾患に有効である。【０２５１】
本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本発明化合物が動態学的に優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、1998年７月６日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。例えば、保護基によって保護された水酸基、保護基によって保護されたカルボキシル基、または保護基によって保護されたスルホ基を含有する本発明化合物は、溶解性、経口吸収性等において優れていること、さらにそれらの化合物が生体内の酵素や胃酸等で変換された本発明化合物、すなわち、水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基を含有する本発明化合物は、血中半減期の長さ、消化管内安定性、バイオアベイラビリティ等において優れているということは、以下に示す各種実験系または公知の方法によっても容易に評価することができる。【０２５２】
（１）本発明化合物の薬物代謝酵素の阻害作用の評価実験系
(i)ヒトＣＹＰ２Ｃ９阻害作用
佐藤らの方法（薬物動態, Xenobio. Metabol. and Dispos., 16(2), 115-126頁(2001)）をもとに測定精度の向上および／または測定感度の改良等を加えることにより、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９阻害活性を評価できる。
(ii)ヒトＣＹＰ３Ａ４阻害作用
ＣＹＰ３Ａ４の阻害試験については、「DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, Vol.28, No.12, 1440-1448頁, 2000年」に記載されている方法を適宜改善することで本発明化合物を評価できる。【０２５３】
（２）本発明化合物の毒性評価実験系
(i)ラット単回急性毒性作用
６週齢のＣｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）系雌雄ラットに、被験化合物を単回静脈内または単回経口投与し、溶媒投与群と比較して毒性検討を行なうことができる。一般状態観察、自発運動観察等、基本的な毒性評価を行なうことにより評価できる。
(ii)本発明化合物のｈＥＲＧ ＩKr電流に対する作用の評価
ゾウ（Zou）らの報告（バイオフィジカル・ジャーナル（Biophys. J.）, 74巻, 230-241頁（1998年））に従い、ヒト ether-a-go-go-related gene（ｈＥＲＧ）を過剰発現したＨＥＫ２９３細胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導されるｈＥＲＧ ＩKr電流の最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対する被験物質適用１０分後の変化率（抑制率）を算出する。被験物質によるｈＥＲＧ ＩKr電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。
(iii)本発明化合物のリン脂質症（ホスホリピドーシス）に対する作用の評価
カサハラ（Kasahara）らの報告（トキシコロジカル・サイエンス（Toxicol. Sci.）, 90巻, 133-141頁（2006年））およびナリタ（Narita）らの報告（平成15年度創薬等ヒューマンサイエンス総合研究推進事業・研究成果発表会「蛍光標識リン脂質アナログを用いたin vitroリン脂質症検出系」配付資料）に従い、容易に評価することができる。
(iv)本発明化合物の血圧および心拍数に対する作用の評価
ラットをウレタンにより麻酔する（１.２ｇ／ｋｇ皮下投与）。頚部正中切開後、血圧測定用のカテーテルを右総頚動脈に挿入する。その後、鼠径部を切開後、薬液投与用のカテーテルを大腿静脈に挿入し固定する。血圧測定用のカテーテルを圧トランデューサーに連結し、ひずみ圧用アンプ（ＡＰ−６４１Ｇ（日本光電））を介して熱書ペンレコーダーに血圧波形を記録する。この際、心拍数は、上記ひずみ圧用アンプから得られた血圧波形をトリガーとする瞬時心拍計（ＡＴ−６０１Ｇ（日本光電））を介した値を熱書ペンレコーダーに記録する。被験化合物は１０％ウェルソルブ（セレステ社）に溶解し、０.１および０.３、１、３、１０ｍｇ／ｍＬの濃度になるように調製する。これを１ｍＬ／ｋｇで、尾静脈より約１０秒間かけて静脈内投与する。１個体に対して、投与用量を段階的にあげていく累積投与を行い、血圧低下作用および心拍数増加率を評価する。
【０２５４】
なお、上記した（１）〜（２）の測定方法は、上記した方法に限定されず、基本的な手法に基づき、常法となっている方法を活用することが可能である。また、上記した測定方法は、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えてもよい。【０２５５】
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。【０２５６】
また、併用する他の薬剤の（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。【０２５７】
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわない。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。【０２５８】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。【０２５９】
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。【０２６０】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。【０２６１】
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。【０２６２】
本発明化合物と組み合わせて用いられる他のＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ケモカイン（例えば、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４等）拮抗薬、ＣＤ４拮抗薬、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等）の表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等）のワクチン、ＨＩＶ関連の短鎖干渉ＲＮＡ等が挙げられる。【０２６３】
逆転写酵素阻害薬としては、例えば、（１）核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴァイデックス）、ザルシタビン（商品名：ハイビッド）、スタブジン（商品名：ゼリット）、ラミブジン（商品名：エピビル）、アバカビル（商品名：ザイアジェン）、アデフォビル、ジピボキシル、エントリシタビル（商品名：コビラシル）、テノフォビル（商品名：ビリヤド）、コンビビル、トリジビル、トルバダ、エプジコム等、（２）非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラピン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エファビレンツ（商品名：サスティバ、ストックリン）、カプラビリン（ＡＧ１５４９）等が挙げられる。
【０２６４】
プロテアーゼ阻害薬としては、例えば、インジナビル（商品名：クリキシバン）、リトナビル（商品名：ノービア）、ネルフィナビル（商品名：ビラセプト）、サキナビル（商品名：インビラーゼ、フォートベース）、アンプレナビル（商品名：エジネラーゼ）、ロピナビル（商品名：カレトラ）、アタザナビル（商品名：レイアタッツ）、フォスアンプレナビル（商品名：レキシバ）、ティプラナビル等が挙げられる。
【０２６５】
ケモカイン拮抗薬としては、例えば、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体等が含まれる。【０２６６】
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Eotaxin）、ＭＤＣ等が挙げられる。【０２６７】
内因性リガンドの誘導体としては、例えば、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。【０２６８】
ケモカインレセプターの抗体としては、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。【０２６９】
ＣＣＲ２拮抗薬としては、例えば、国際公開第99/07351号パンフレット、国際公開第99/40913号パンフレット、国際公開第00/46195号パンフレット、国際公開第00/46196号パンフレット、国際公開第00/46197号パンフレット、国際公開第00/46198号パンフレット、国際公開第00/46199号パンフレット、国際公開第00/69432号パンフレット、国際公開第00/69815号パンフレットまたはBioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記載された化合物等が挙げられる。【０２７０】
ＣＣＲ３拮抗薬としては、例えば、DE19837386号明細書、国際公開第99/55324号パンフレット、国際公開第99/55330号パンフレット、国際公開第00/04003号パンフレット、国際公開第00/27800号パンフレット、国際公開第00/27835号パンフレット、国際公開第00/27843号パンフレット、国際公開第00/29377号パンフレット、国際公開第00/31032号パンフレット、国際公開第00/31033号パンフレット、国際公開第00/34278号パンフレット、国際公開第00/35449号パンフレット、国際公開第00/35451号パンフレット、国際公開第00/35452号パンフレット、国際公開第00/35453号パンフレット、国際公開第00/35454号パンフレット、国際公開第00/35876号パンフレット、国際公開第00/35877号パンフレット、国際公開第00/41685号パンフレット、国際公開第00/51607号パンフレット、国際公開第00/51608号パンフレット、国際公開第00/51609号パンフレット、国際公開第00/51610号パンフレット、国際公開第00/53172号パンフレット、国際公開第00/53600号パンフレット、国際公開第00/58305号パンフレット、国際公開第00/59497号パンフレット、国際公開第00/59498号パンフレット、国際公開第00/59502号パンフレット、国際公開第00/59503号パンフレット、国際公開第00/62814号パンフレット、国際公開第00/73327号パンフレットまたは国際公開第01/09088号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。【０２７１】
ＣＣＲ４拮抗薬としては、例えば、国際公開第02/030357号パンフレット、国際公開第02/030358号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。【０２７２】
ＣＣＲ５拮抗薬としては、国際公開第99/17773号パンフレット、国際公開第99/32100号パンフレット、国際公開第00/06085号パンフレット、国際公開第00/06146号パンフレット、国際公開第00/10965号パンフレット、国際公開第00/06153号パンフレット、国際公開第00/21916号パンフレット、国際公開第00/37455号パンフレット、EP1013276号パンフレット、国際公開第00/38680号パンフレット、国際公開第00/39125号パンフレット、国際公開第00/40239号パンフレット、国際公開第00/42045号パンフレット、国際公開第00/53175号パンフレット、国際公開第00/42852号パンフレット、国際公開第00/66551号パンフレット、国際公開第00/66558号パンフレット、国際公開第00/66559号パンフレット、国際公開第00/66141号パンフレット、国際公開第00/68203号パンフレット、特開2000-309598号公報、国際公開第00/51607号パンフレット、国際公開第00/51608号パンフレット、国際公開第00/51609号パンフレット、国際公開第00/51610号パンフレット、国際公開第00/56729号パンフレット、国際公開第00/59497号パンフレット、国際公開第00/59498号パンフレット、国際公開第00/59502号パンフレット、国際公開第00/59503号パンフレット、国際公開第00/76933号パンフレット、国際公開第98/25605号パンフレット、国際公開第99/04794号パンフレット、国際公開第99/38514号パンフレット、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000)に記載された化合物、ＴＡＫ−７７９、ＳＣＨ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ）、ＳＣＨ−４１７６９０（ＳＣＨ−Ｄ）、ＵＫ−４２７８５７、ＧＷ  ８７３１４０Ａ（ＯＮＯ−４１２８）、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２等が挙げられる。【０２７３】
ＣＤ４拮抗薬としては、例えば、カードラン硫酸、ＴＮＸ−３５５、ＢＴ−０６１、ＣＤ４拮抗薬８０２−２、４１６２Ｗ９４、ＰＰ−０１０２、抗ＣＤ４抗体、ＡＤ−５１９、ＴＲＸ−１、ＣＤ４−ＩｇＧ等が挙げられる。【０２７４】
ＣＸＣＲ３拮抗薬としては、例えば、国際公開第01/16114号パンフレット、国際公開第02/083143号パンフレット、国際公開第02/085862号パンフレット、米国特許6469002号明細書および国際公開第03/101970号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。【０２７５】
ＣＸＣＲ４拮抗薬としては、例えば、ＡＭＤ−３１００、ＡＭＤ−０７０、Ｔ−２２、ＫＲＨ−１１２０、ＫＲＨ−１６３６、ＫＲＨ−２７３１、ＣＳ−３９５５、国際公開第00/66112号パンフレット、国際公開第2003/055876号パンフレット、国際公開第2004/024697号パンフレット、国際公開第2004/052862号パンフレット、国際公開第2006/022454号パンフレット、国際公開第2006/023400号パンフレット、国際公開第2006/020415号パンフレット、国際公開第2006/020891号パンフレット、国際公開第2006/036816号パンフレット、米国特許公開2006/069122号明細書、国際公開第2006/034001号パンフレット、国際公開第2006/028896号パンフレット、国際公開第2006/048862号パンフレット、国際公開第2006/074426号パンフレット、米国特許公開2006/160860号明細書、国際公開第2006/076131号パンフレット、国際公開第2006/026703号パンフレット、特開2006-188445号公報、国際公開第2006/090853号パンフレット、国際公開第2006/096444号パンフレット、米国特許公開2006/281712号明細書、国際公開第2007/008539号パンフレット、米国特許公開2006/0293324号明細書、国際公開第2006/117011号パンフレット、国際公開第2007/022385号パンフレット、または国際公開第2007/027999号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。【０２７６】
フュージョン阻害薬としては、例えば、Ｔ−２０（（商品名）pentafuside、Enfuvirtide、Fuseon）、Ｔ−１２４９等が挙げられる。【０２７７】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬としては、例えば、エキセチン（Equisetin）、テマクラジン（Temacrazine）、ＭＫ０５１８（Raltegravir）、ＰＬ−２５００、Ｖ−１６５、ＮＳＣ−６１８９２９、Ｌ−８７０８１０、Ｌ−７０８９０６アナログ、Ｓ−１３６０、Ｓ−１８３８等が挙げられる。
【０２７８】
ＨＩＶ関連の短鎖干渉ＲＮＡとは、ＨＩＶに関連する因子の遺伝子を標的とした短鎖干渉ＲＮＡである。ＨＩＶに関連する因子としては、逆転写酵素、プロテアーゼ、ケモカイン（例えば、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４等）、ＣＤ４、ＨＩＶ（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２等）等が挙げられる。ＨＩＶ関連の短鎖干渉ＲＮＡとしては、例えば、ＧＰｓ−０１９３、ＨＧＴＶ−４３、ＧＥＭ−１３２、ＧＥＭ−９２、ＧＥＭ−９３、ＨＹＢ−０１８４、ＧＥＭ−９１、ＵＬ３６ＡＮＴＩ、ＩＳＩＳ−２９２２、ＩＳＩＳ−１４８０３、ＧＰＩ−２Ａ、Ｒ−９５２８８、ＶＲＸ−４９６等が挙げられる。【０２７９】
ＨＩＶに対するワクチンとしては、例えば、インフレクサル（Inflexal V）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−５ｑ、Ｔｙｐｈｉｍ  Ｖｉ、ＨＢＶ−ＩＳＳ、ＥＰ−１０４３、Ｔａｔタキソイド（Tat Toxoid）、ＩＲ−１０３、レミューン（Remune）、フルミスト（Flumist）、ＡＩＤＳＶＡＸ、Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ−Ｐ２４等が挙げられる。【０２８０】
代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン：100ｍｇカプセル、１回200ｍｇ、１日３回；300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ジダノシン：25〜200ｍｇ錠剤、１回125〜200ｍｇ、１日２回；
ザルシタビン：0.375ｍｇ〜0.75ｍｇ錠剤、１回0.75ｍｇ、１日３回；
スタブジン：15〜40ｍｇカプセル、１回30〜40ｍｇ、１日２回；
ラミブジン：150ｍｇ錠剤、１回150ｍｇ、１日２回；
アバカビル：300ｍｇ錠剤、１回300ｍｇ、１日２回；
ネビラピン：200ｍｇ錠剤、１回200ｍｇ、14日間１日１回、その後１日２回；
デラビルジン：100ｍｇ錠剤、１回400ｍｇ、１日３回；
エファビレンツ：50〜200ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日１回；
インジナビル：200〜400ｍｇカプセル、１回800ｍｇ、１日３回；
リトナビル：100ｍｇカプセル、１回600ｍｇ、１日２回；
ネルフィナビル：250ｍｇ錠剤、１回750ｍｇ、１日３回；
サキナビル：200ｍｇカプセル、１回1,200ｍｇ、１日３回；
アンプレナビル：50〜150ｍｇ錠剤、１回1,200ｍｇ、１日２回。【０２８１】
本発明化合物の喘息に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬（化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬）、ステロイド薬、気管支拡張薬（キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬）、ワクチン療法薬、金製剤、漢方薬、塩基性非ステロイド抗炎症薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナビノイド−２受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬等が挙げられる。【０２８２】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸レボカバスチン、アステミゾール、ベポタスチン、デスロラタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。【０２８３】
化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラストカリウム、タザノラスト、ネドクロミル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。
【０２８４】
ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸オロパタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン等が挙げられる。【０２８５】
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。【０２８６】
トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。【０２８７】
Ｔｈ２サイトカイン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。【０２８８】
ステロイド薬としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられ、内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾン  パルミトラート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【０２８９】
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。【０２９０】
交感神経刺激薬としては、例えば、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、臭化水素酸フェノテロール、フマル酸フォルモテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。【０２９１】
副交感神経遮断薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。【０２９２】
ワクチン療法薬としては、例えば、パスパート、アストレメジン、ブロンカスマ・ベルナ、ＣＳ−５６０等が挙げられる。【０２９３】
金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。【０２９４】
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン等が挙げられる。【０２９５】
５−リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ザイリュートン、ドセベノン、ピリプロスト、ＳＣＨ−４０１２０、ＷＹ−５０２９５、Ｅ−６７００、ＭＬ−３０００、ＴＭＫ−６８８、ＺＤ−２１３８、メシル酸ダルブフェロン、Ｒ−６８１５１、Ｅ−６０８０、ＤｕＰ−６５４、ＳＣ−４５６６２、ＣＶ−６５０４、ＮＥ−１１７４０、ＣＭＩ−９７７、ＮＣ−２０００、Ｅ−３０４０、ＰＤ−１３６０９５、ＣＭＩ−３９２、ＴＺＩ−４１０７８、Ｏｒｆ−２０４８５、ＩＤＢ−１８０２４、ＢＦ−３８９、Ａ−７８７７３、ＴＡ−２７０、ＦＬＭ−５０１１、ＣＧＳ−２３８８５、Ａ−７９１７５、ＥＴＨ−６１５等が挙げられる。【０２９６】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬としては、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６等が挙げられる。【０２９７】
ロイコトリエン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタシン、Ｌ−６７４６３６、Ａ−８１８３４、ＵＰＡ−７８０、Ａ−９３１７８、ＭＫ−８８６、ＲＥＶ−５９０１Ａ、ＳＣＨ−４０１２０、ＭＫ−５９１、Ｂａｙ−ｘ−１００５、Ｂａｙ−ｙ−１０１５、ＤＴＩ−００２６、アムレキサノックス、Ｅ−６７００等が挙げられる。【０２９８】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記することがある。）としては、例えば、ＰＧ受容体作動薬、ＰＧ受容体拮抗薬等が挙げられる。【０２９９】
ＰＧ受容体としては、例えば、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。【０３００】
鎮咳薬としては、例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペンチルオキシベリン、リン酸ジメモルファン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフェダノール、塩酸ホミノベン、ノスカピン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン、シャゼンソウエキス等が挙げられる。【０３０１】
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩酸ブロムヘキシン、桜皮エキス、カルボシステイン、フドステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。【０３０２】
本発明化合物のアトピー性皮膚炎（蕁麻疹等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。【０３０３】
本発明化合物のアレルギー性疾患（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症等）に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗喘息薬、吸入ステロイド、吸入β２刺激薬、メチルキサンチン系喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗コリン薬、トロンボキサン拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＰＡＦ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、β２作動薬、ステロイド薬、メディエーター遊離抑制薬、好酸球化学遊走抑制薬、マクロライド系抗生物質、免疫抑制薬、減感作療法（アレルゲン）注射剤等が挙げられる。【０３０４】
抗喘息薬としては、例えば、テオフィリン、プロカテロール、ケトチフェン、アゼラスチン等が挙げられる。【０３０５】
吸入ステロイドとしては、例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソナイド等が挙げられる。【０３０６】
吸入β２刺激薬としては、例えば、フェノテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール等が挙げられる。【０３０７】
メチルキサンチン系喘息薬としては、例えば、テオフィリン等が挙げられる。【０３０８】
抗アレルギー薬としては、例えば、ケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、エピナスチン、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。【０３０９】
抗炎症薬としては、例えば、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン等が挙げられる。【０３１０】
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム等が挙げられる。【０３１１】
トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、オザグレル、セラトロダスト等が挙げられる。【０３１２】
ロイコトリエン拮抗薬としては、例えば、プランルカスト、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ザイリュートン等が挙げられる。【０３１３】
マクロライド系抗生物質としては、例えば、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が挙げられる。【０３１４】
免疫抑制薬としては、例えば、タクロリムス（FK506）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、コルチコステロイド、アザチオプリン、ミコフェノレートモフェチル、FTY-720、シクロフォスファミド等が挙げられる。【０３１５】
本発明化合物の肝炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、肝水解物製剤、ポリエンホスファチジルコリン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリウム、ウルソデオキシコール酸、ステロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。【０３１６】
本発明化合物の関節炎および関節リウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メタロプロテイナーゼ阻害薬、免疫抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（遅効性抗リウマチ薬）、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞阻害薬、ＴＮＦα阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害薬等が挙げられる。【０３１７】
本発明化合物の乾癬に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、ビタミンＤ誘導体等が挙げられる。【０３１８】
本発明化合物の鼻炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド薬、αアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、プロスタグランジン類、一酸化窒素合成酵素阻害薬、β２アドレナリン受容体刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。【０３１９】
本発明化合物の結膜炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、ステロイド薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。【０３２０】
本発明化合物の多発性硬化症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。【０３２１】
本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メサラジン、サラゾスルファピリジン、消化管潰瘍用薬、抗コリン薬、ステロイド薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、抗酸化薬、ＬＴＢ４拮抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制薬、防御因子増強薬、ＭＭＰ阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。【０３２２】
本発明化合物の糖尿病合併症治療に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、スルホニル尿素系血糖低下薬（例えば、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等）、ビグアナイド系薬（例えば、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボース、ボグリボース等）、速効型インスリン分泌促進薬（例えば、ナテグリニド、レパグリニド等）、インスリン薬、ＰＰＡＲ作動薬（例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ＪＴＴ−５０１等）、ＰＰＡＲアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強薬（例えば、ＯＮＯ−５８１６、ＹＭ−４４０等）、β３アドレナリン受容体作動薬（例えば、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等）、アルドース還元酵素阻害薬（例えば、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬等が挙げられる。【０３２３】
本発明化合物の癌（悪性腫瘍）や癌転移の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗癌剤（例えば、ＭＭＰ阻害薬、アルキル化薬（例えば、シクロフォスファミド、メルファラン、チオテパ、マイトマイシンＣ、ブスルファン、塩酸プロカルバジン等）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、アザチオプリン、フルオロウラシル、テガフール、シタラビン、アザセリン等）、抗生物質（例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、塩酸ドキソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ等）、有糸分裂阻害薬、白金錯体（例えば、シスプラチン）、植物由来抗悪性腫瘍薬（例えば、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン等）、抗腫瘍性ホルモン（例えば、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン等）、免疫賦活薬（例えば、ピシバニール、クレスチン等）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ａ、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ−１ａ等）等が挙げられる。Ｔ細胞活性化を行う生物製剤（例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体等）、血管新生阻害薬（例えば、ベバシツマブ（bevacizumab）、ペガプタニブ（pegaptanib）、ＳＵ−６６６８、バタラニブ（vatalanib）、ラニビツマブ（ranibizumab）、ソラフェニブ（sorafenib）、ＳＵ−１１２４８、ネオバスタット（Neovastat）等）等が挙げられる。
【０３２４】
本発明化合物の免疫疾患（例えば、自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応等）の予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制薬等が挙げられる。免疫抑制薬としては、例えば、タクロリムス（FK506）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、コルチコステロイド、アザチオプリン、ミコフェノレートモフェチル、FTY-720、シクロフォスファミド等が挙げられる。【０３２５】
本発明化合物のアルツハイマー型老年認知症等の認知症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、脳循環代謝改善薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、ビタミンＥ、アルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。【０３２６】
本発明化合物のてんかんに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、フェニトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、アセタゾラミド、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等が挙げられる。【０３２７】
本発明化合物の動脈硬化に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系薬、プロブコール製剤、陰イオン交換樹脂、ＥＰＡ製剤、ニコチン酸製剤、ＭＴＰ阻害薬、その他の抗高コレステロール薬、ＥＤＧ−２拮抗薬等が挙げられる。【０３２８】
本発明化合物を再生医療に用いる際のその効果の補完および／または増強を目的とした他の薬剤としては、サイトカイン類や各種増殖因子、例えば、各種ＣＳＦ（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ等）、各種インターロイキン（例えば、ＩＬ−３、６、７、１１、１２等）、ＥＰＯ、ＴＰＯ、ＳＣＦ、ＦＬＴ３リガンド、ＭＩＰ−１α等が挙げられる。【０３２９】
本発明化合物の網膜症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、血管新生阻害薬（例えば、ベバシツマブ（bevacizumab）、ペガプタニブ（pegaptanib）、ＳＵ−６６６８、バタラニブ（vatalanib）、ラニビツマブ（ranibizumab）、ソラフェニブ（sorafenib）、ＳＵ−１１２４８、ネオバスタット（neovastat）等）等が挙げられる。【０３３０】
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトやヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。【０３３１】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。【０３３２】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから５０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｎｇから５００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。【０３３３】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。【０３３４】
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる。【０３３５】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。【０３３６】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。【０３３７】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。【０３３８】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。【０３３９】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０３４０】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０３４１】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０３４２】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０３４３】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０３４４】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。【０３４５】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。【０３４６】
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、硝子体内への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。【０３４７】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０３４８】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。【０３４９】
これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【０３５０】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。【０３５１】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。【０３５２】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。【０３５３】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。【０３５４】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。【０３５５】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。【０３５６】
本発明化合物の命名について以下に示す。【０３５７】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Nameバッチ（登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、一般式（Ｉ）においてＡ１がイミダゾール環であり、環Ａ２がイミダゾール環であり、Ｅ１がメチレン基であり、Ｅ２がメチレン基であり、Ｇが−ＣＨ２−ＣＯ−（基中、左側に環Ａ２が結合するものとする。）であり、Ｒ３がメチル基であり、
【化７８】
0005245827.tif 000079
（基中、左向きの矢印はＧと結合することを表わす。）
である化合物、すなわち、
【化７９】
0005245827.tif 000080
で示される化合物は、１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［２−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルメタンアミンと命名された。
【発明の効果】
【０３５８】
本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ４が関与する疾患、すなわちＣＸＣＲ４介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。【０３５９】
本発明化合物は、副作用（例えば、リン脂質症）のリスクが低く、さらに分布容積も小さいため、副作用のリスクが極めて効果的に軽減されている。また、それらの化合物をプロドラッグ化した本発明化合物は、経口吸収性が改善され、かつ生体内の酵素や胃酸等により目的とする化合物へと確実に変換されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０３６０】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲは、３００ＭＨｚの１ＨＮＭＲの測定値であり、ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。【０３６１】
実施例１：エチル  （２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート
１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（2.0 g）のＮ−メチルピロリドン（25 mL）溶液に炭酸カリウム（2.9 g）とエチル  クロロアセタート（6.7 mL）を加えた。この溶液を室温で６時間撹拌した。反応液に水（50 mL）を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→０：１００）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（2.9 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.30(t, J=7.2 Hz, 3H), 4.25(q, J=7.2 Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 7.15(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.33(d, J=0.9 Hz, 1H), 9.79(s, 1H)。【０３６２】
実施例２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（1.0 g）とメチルアミン塩酸塩（665 mg）の１％酢酸−ジクロロメタン溶液（16 mL）にトリエチルアミン（1.4 mL）、ナトリウム三アセトキシボロヒドリド（1.3 g）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→７：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（500 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.44(s, 3H), 2.90(s, 6H), 4.02(s, 2H), 6.99(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=1.2 Hz, 1H)。【０３６３】
実施例３：エチル  （２−｛［（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート
実施例１で合成した化合物（1.0 g）と実施例２で合成した化合物（370 mg）の１％酢酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液にナトリウム三アセトキシボロヒドリド（539 mg）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（554 mg)を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.26(m, 3H), 2.27(s, 3H), 2.84(s, 6H), 3.79(s, 2H), 3.81(s, 2H), 4.15(m, 2H), 5.01(s, 2H), 6.87(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.95(d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 7.24(m, 1H)。【０３６４】
実施例４：（２−｛［（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
実施例３で合成した化合物（550 mg）のメタノール（3 mL）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸（1.5 mL）を加えた。反応液を減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶解し不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（522 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.01（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  2.36(s, 3H), 2.91(s, 6H), 4.04(s, 2H), 4.05(s, 2H), 4.86(s, 2H), 7.08(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.38(d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.42(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47(d, J=1.5 Hz, 1H)。
【０３６５】
実施例４（１）：４−［（２−｛［（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸
実施例１において、エチル  クロロアセタートの代わりに４−メトキシカルボニル−ベンジルブロミドを用いて実施例１→実施例３→実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.1（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=80：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  -2.21(s, 3H), 2.88(s, 6H), 3.73(s, 2H), 3.86(s, 2H), 5.41(s, 2H), 6.98(t, J=1.8Hz, 1H), 7.03(d, J=1.8Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17(t, J=1.8Hz, 1H), 7.45(d, J=1.8Hz, 1H), 7.94(d, J=8.4Hz, 2H)。【０３６６】
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（２−｛［（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
実施例４で合成した化合物（522 mg）とｔｅｒｔ−ブチル  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（346 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.38 mL）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（674 mg）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別した後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（656 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.13（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.46(s, 9H), 1.54(m, 4H), 1.78(t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.89(t, J=7.2 Hz, 1H), 2.24(s, 3H), 2.86(s, 6H), 3.37(m, 5H), 3.59(m, 3H), 3.73(s, 2H), 3.80(s, 2H), 4.96(s, 2H), 6.88(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.23(m, 1H)。【０３６７】
実施例６：１−｛１−［２−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
実施例５で合成した化合物（656 mg）の２Ｎ塩酸（5 mL）溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１→５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（404 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（メタノール：28%アンモニア水=10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.52(m, 4H), 1.79(t, J= 6.9 Hz, 1H), 1.90(t, J=6.9 Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.81(m, 4H), 3.30(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.48(s, 2H), 3.57(m, 3H), 4.75(m, 2H), 6.98(m, 3H), 7.04(m, 1H)。
【０３６８】
実施例７：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［２−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化８０】
0005245827.tif 000081
実施例６で合成した化合物（80 mg）と２−メチルプロパナール（39 μL）を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（78 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.85-0.92(m, 6H), 1.50-1.95(m, 7H), 2.04-2.10(m, 2H), 2.14-2.50(m, 4H), 2.28(s, 3H), 3.25-3.61(m, 8H), 4.74(s, 2H), 6.92-7.05(m, 4H)。【０３６９】
実施例７（１）〜実施例７（６）：
実施例３において、実施例１で合成した化合物の代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例７において、２−メチルプロパナールの代わりに相当するカルボニル化合物を用いて、実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。【０３７０】
実施例７（１）：１−｛１−［２−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.00-1.34(m, 6H), 1.50-1.94(m, 10H), 2.28(s, 3H), 2.21-2.68(m, 5H), 3.23-3.60(m, 8H), 4.70-4.77(m, 2H), 6.93-7.05(m, 4H)。【０３７１】
実施例７（２）：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.85-0.95(m, 6H), 1.50-1.90(m, 7H), 2.06(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.18-2.50(m, 4H), 2.76-2.85(m, 2H), 3.21(s, 1H), 3.38(s, 1H), 3.46(t, J=7.2 Hz, 1H), 3.59(t, J=7.2 Hz, 1H), 3.70-3.75(m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H), 4.38-4.46(m, 2H), 6.96-7.05(m, 2H), 7.18-7.26(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.73(m, 1H)。【０３７２】
実施例７（３）：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−３−オキソプロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.89(t, J=7.2 Hz, 6H), 1.20-1.85(m, 10H), 2.15(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.58(m, 4H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.20(s, 1H), 3.38(s, 1H), 3.45(t, J=7.2 Hz, 1H), 3.58(t, J=7.2 Hz, 1H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H), 4.38-4.46(m, 2H), 6.97-7.04(m, 2H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.73(m, 1H)。【０３７３】
実施例７（４）：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88-0.92(m, 6H), 1.50-1.84(m, 7H), 2.03-2.10(m, 2H), 2.16-2.30(m, 5H), 2.35-2.51(m, 2H), 2.78(t, J=7.2Hz, 2H), 3.17(s, 1H), 3.33(s, 1H), 3.42(t, J=7.2Hz, 1H), 3.53(t, J=7.2Hz, 1H), 3.58-3.63(m, 4H), 4.36(t, J=7.2Hz, 2H), 6.96-7.10(m, 4H)。【０３７４】
実施例７（５）：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88-0.92(m, 6H), 1.50-1.85(m, 7H), 2.02-2.10(m, 2H), 2.12-2.50(m, 11H), 3.17(s, 1H), 3.32(s, 1H), 3.41(t, J=7.2Hz, 1H), 3.46-3.62(m, 5H), 4.10(t, J=7.2Hz, 2H), 6.92(m, 1H), 6.95-7.08(m, 3H)。【０３７５】
実施例７（６）：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=80：10：1）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  0.81(dd, J=13.8, 6.6Hz, 6H), 1.34-1.59(m, 4H), 1.59-1.82(m, 3H), 1.84-1.98(m, 2H), 1.98-2.17(m, 4H), 2.16-2.44(m, 3H), 3.17(s, 2H), 3.34-3.58(m, 6H), 5.17-5.31(m, 2H), 6.67-7.14(m, 5H), 7.15-7.24(m, 1H), 7.34-7.51(m, 2H), 11.59-12.20(m, 1H)。【０３７６】
実施例８：１−［３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（1.0 g）と２−（３−ブロモプロピル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン（5.8 mL）を用いて実施例１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（2.53 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.72(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.68(m, 4H), 1.92(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.58(m, 2H), 4.42(m, 3H), 7.17(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.26(d, J=0.9 Hz, 1H), 9.80(s, 1H)。【０３７７】
実施例９：２−｛［（｛１−［３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例２で合成した化合物（500 mg）と実施例８で合成した化合物（867 mg）を用いて実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（924 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.71(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.62(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.85(s, 6H), 3.39(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.85(s, 2H), 4.01(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.40(t, J=5.4 Hz, 1H), 6.87(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.91(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23(d, J=1.8 Hz, 1H)。【０３７８】
実施例１０：４−（２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタナール
実施例９で合成した化合物（300 mg）のアセトン／水（1.5 mL/1.5 mL）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（34 mg）を加えた。反応液を４時間還流下撹拌した。反応液を室温に冷却後水（20 mL）を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加えた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別した後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物（30 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.11（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.14(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.52(t, J=6.6 Hz, 2H), 4.06(m, 2H), 5.52(m, 4H), 6.94(s, 1H), 7.04(m, 3H), 9.76(s, 1H)。【０３７９】
実施例１１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−（２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
実施例１０で合成した化合物（250 mg）とｔｅｒｔ−ブチル  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（230 mg）を用いて実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（183 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.45(s, 9H), 1.53(m, 4H), 1.63(t, J=6.6 Hz, 2H), 1.80(m, 4H), 2.37(m, 5H), 2.55(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.51(m, 4H), 4.00(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.94(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.03(m, 3H)。【０３８０】
実施例１２：１−｛１−［４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
実施例１１で合成した化合物（183 mg）のメタノール（1 mL）溶液に４Ｎ塩化水素：１，４−ジオキサン（1 mL）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１→５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（150 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.02（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  1.50(m, 4H), 1.60(m, 2H), 1.84(m, 4H), 2.36(m, 5H), 2.42(m, 2H), 2.56(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78(t, J=5.4 Hz, 4H), 3.52(m, 4H), 3.99(t, J=7.5 Hz, 2H), 6.93(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.02(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.04(s, 2H)。
【０３８１】
実施例１３：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化８１】
0005245827.tif 000082
実施例１２で合成した化合物（75 mg）と２−メチルプロパナール（36 μL）を用いて実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（66 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.46-1.90(m, 11H), 2.03(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.20-2.46(m, 11H), 2.52(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.52(s, 2H), 3.99(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.93(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.01(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.98-7.10(m, 2H)。【０３８２】
実施例１３（１）〜実施例１３（７）：
実施例９において、実施例２で合成した化合物の代わりに相当するアルデヒド化合物を、実施例８で合成した化合物の代わりに相当するアミン化合物を用い、さらに実施例１３において、２−メチルプロパナールの代わりに相当するカルボニル化合物を用いて、実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例１２→実施例１３と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。【０３８３】
実施例１３（１）：１−｛１−［４−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化８２】
0005245827.tif 000083
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.00-1.32(m, 6H), 1.46-1.68(m, 10H), 1.70-1.92(m, 4H), 2.18-2.55(m, 14H), 3.51(s, 2H), 3.52(s, 2H), 4.00(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.93(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.01(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.98-7.10(m, 2H)。【０３８４】
実施例１３（２）：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.86(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.45-1.82(m, 7H), 1.93-2.04(m, 4H), 2.20-2.32(m, 4H), 2.40-2.50(m, 7H), 2.66(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 3.78(s, 2H), 4.00(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.03(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.77(m, 1H)。【０３８５】
実施例１３（３）：１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルメタンアミン
【化８３】
0005245827.tif 000084
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.87(t, J=7.2 Hz, 6H), 1.18-1.80(m, 10H), 1.92-2.15(m, 3H), 2.30-2.50(m, 11H), 2.66(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 3.78(s, 2 H), 3.99(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.03(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.18-7.30(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.75(m, 1H)。【０３８６】
実施例１３（４）：Ｎ−ベンジル−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）メタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.46-1.92(m, 9H), 2.03(d, J=7.5 Hz, 2H), 2.20-2.35(m, 8H), 2.47(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.90(t, J=6.9 Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.25-7.42(m, 5H)。【０３８７】
実施例１３（５）：Ｎ−ベンジル−１−（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）メタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.2 Hz, 6H), 1.20-1.90(m, 12H), 2.11(m, 1H), 2.20-2.30(m, 4H), 2.32-2.45(m, 4H), 2.47(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.90(t, J=6.9 Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.22-7.42(m, 5H)。【０３８８】
実施例１３（６）：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［２−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.19（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.70(m, 6H), 1.78(m, 1H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.22-2.38(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.43(s, 2H), 2.62(t, J=7.2Hz, 2H), 2.81(t, J=7.2Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.07(t, J=7.2Hz, 2H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 6.98(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02(s, 2H)。【０３８９】
実施例１３（７）：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.83(m, 7H), 1.70-2.06(m, 2H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.38(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.38-2.45(m, 4H), 2.58(t, J=6.9Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.56(s, 2H), 4.00(t, J=7.2Hz, 2H), 6.91(d, J=1.5Hz, 1H), 6.99(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00-7.08(m, 2H)。【０３９０】
実施例１４：１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
実施例１において、エチル  クロロアセタートの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−ブロモプロパンを用いて実施例１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.81（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.06(s, 9H), 0.91(s, 6H), 1.90-2.02(m, 2H), 3.57(t, J=5.7Hz, 2H), 4.49(t, J=6.9Hz, 2H), 7.16(s, 1H), 7.26(s, 1H), 9.79(s, 1H)。【０３９１】
実施例１５：メチル  ｛４−［（｛［１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセタート
アルゴン雰囲気下、実施例１４で合成した化合物（18.9 g）とメチル  ［４−（アミノメチル）フェニル］アセタート  塩酸塩（15.2 g）をメタノール（200 mL）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（23.2 mL）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（5.33 g）を加え、室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液に水（100 mL）を加え、酢酸エチル（200 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア社製、ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ（商品名））（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（13.3 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.83（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.05(s, 9H), 0.91(s, 6H), 1.85-1.98(m, 2H), 3.57(t, J=5.7Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.80(s, 2H), 3.85(s, 2H), 4.06(t, J=7.2Hz, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H)。【０３９２】
実施例１６：メチル  ［４−（｛｛［１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセタート
実施例３において、実施例１で合成した化合物の代わりに１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（CAS登録番号：101226-42-0）を、実施例２で合成した化合物の代わりに実施例１５で合成した化合物を用いて実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.62（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=90：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  0.85-1.00(m, 15H), 0.76(t, J=8.4Hz, 2H), 0.90(s, 9H), 1.90-2.00(m, 2H), 3.20(t, J=8.4Hz, 2H), 3.39(t, J=5.7Hz, 2H), 3.58-3.80(m, 11H), 4.08-4.18(m, 2H), 4.97(s, 2H), 6.84(d, J=1.5Hz, 1H), 6.94-7.00(m, 3H), 7.15-7.22(m, 4H)。
【０３９３】
実施例１７：メチル  ｛４−［（｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ）メチル］フェニル｝アセタート
アルゴン雰囲気下、実施例１６で合成した化合物（10.3 g）をテトラヒドロフラン(100 mL）に溶解し、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（40 mL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（50 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフ  Ｗ−ｐｒｅｐ  ２ＸＹ（商品名：山善（株）製、カラム：メインカラム３Ｌ、インジェクトカラム３Ｌ、（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１→酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝１００：０：０→８０：２０：２）、分取モードＧＲ）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（5.85 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=90：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.04(s, 9H), 0.81(t, J=8.4Hz, 2H), 0.80-0.85(m, 2H), 3.31(t, J=8.4Hz, 2H), 3.45(t, J=5.4Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.97(t, J=6.9Hz, 2H), 4.60(brs, 1H), 5.04(s, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 6.93(d, J=1.5Hz, 1H), 6.95(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00(d, J=1.5Hz, 1H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H)。【０３９４】
実施例１８：メチル  ［４−（｛［（１−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］アセタート
アルゴン雰囲気下、実施例１７で合成した化合物（7.70 g）をテトラヒドロフラン（60 mL）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（4.04 mL）を加え、続いてメタンスルホニルクロライド（1.46 mL）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に氷水（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣を精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（7.70 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.80（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.05(s, 9H), 0.77(t, J=8.4Hz, 2H), 1.76-1.88(m, 2H), 2.99(s, 3H), 3.24(t, J=8.4Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.70(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.85(t, J=6.0Hz, 2H), 3.99(t, J=6.9Hz, 2H), 4.96(s, 2H), 6.87(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.99(s, 2H), 7.16-7.24(m, 4H)。【０３９５】
実施例１９：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［２−（｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例１８で合成した化合物（7.70 g）をアセトニトリル（80 mL）で溶解し、続いてジイソプロピルエチルアミン（5.08 mL）を加えた。次にｔｅｒｔ−ブチル  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（5.26 g）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液に水（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフ  Ｗ−ｐｒｅｐ  ２ＸＹ（商品名：山善（株）製、カラム：メインカラム３Ｌ、インジェクトカラムＬ、（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００→酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水＝１００：０：０→８０：２０：２）、分取モードＧＲ）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（5.48 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.66（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=90：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.06(s, 9H), 0.75(t, J=8.1Hz, 2H), 1.35-1.80(m, 8H), 1.45(s, 9H), 2.11(t, J=6.9Hz, 2H), 2.24(s, 2H), 2.43(t, J=6.9Hz, 2H), 3.18(t, J=8.1Hz, 2H), 3.22-3.50(m, 4H), 3.59(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.72(t, J=6.6Hz, 2H), 3.75(s, 2H), 4.97(s, 2H), 6.84(d, J=0.9Hz, 1H), 6.90-7.00(m, 3H), 7.14-7.22(m, 4H)。【０３９６】
実施例１９（１）〜実施例１９（２）：
実施例１５においてメチル  ［４−（アミノメチル）フェニル］アセタート  塩酸塩の代わりに相当する化合物を用いて、実施例１５→実施例１６→実施例１７→実施例１８→実施例１９と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。【０３９７】
実施例１９（１）：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［２−（｛（４−エトキシ−４−オキソブチル）［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=90：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  -0.03(s, 9H), 0.83(t, J=8.4Hz, 2H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38-1.88(m, 10H), 1.46(s, 9H), 2.17(t, J=7.5Hz, 2H), 2.22-2.38(m, 4H), 2.45-2.62(m, 4H), 3.22-3.50(m, 6H), 3.70(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.92-6.98(m, 3H)。【０３９８】
実施例１９（２）：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［２−（｛（５−エトキシ−５−オキソペンチル）［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）； 
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  -0.02(s, 9H), 0.83(t, J=8.4Hz, 2H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40-1.58(m, 8H), 1.46(s, 9H), 1.64(t, J=6.9Hz, 2H), 1.70-1.82(m ,2H), 2.00-2.62(m, 10H), 3.24-3.50(m, 6H), 3.68(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.89(t, J=6.6Hz, 2H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 5.18(s, 2H), 6.85(d, J=1.2Hz, 1H), 6.94(d. J=1.2Hz, 1H), 6.95(s, 2H)。【０３９９】
実施例２０：メチル  （４−｛［（｛１−［３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセタート
アルゴン雰囲気下、実施例１９で合成した化合物（5.48 g）にトリフルオロ酢酸（20 mL）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア社製、ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ（商品名））（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１→０：１→酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（3.18ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.60-2.00(m, 8H), 2.38-2.55(m, 4H), 2.62-2.76(m, 2H), 3.00-3.20(m, 4H), 3.60(s, 2H), 3.62-3.74(m, 7H), 3.90(t, J=5.7Hz, 2H), 4.03(s, 2H), 6.92(d, J=1.5Hz, 1H), 7.10-7.32(m, 7H)。【０４００】
実施例２１：メチル  （４−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセタート
実施例３において実施例１で合成した化合物の代わりにシクロヘキサノンを、実施例２で合成した化合物の代わりに実施例２０で合成した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.00-1.98(m, 18H), 2.18-2.60(m, 11H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。【０４０１】
実施例２１（１）〜実施例２１（３０）：
実施例１４において、１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−ブロモプロパンの代わりに相当するハロゲン化物を、実施例１５においてメチル  ４−アミノメチルフェニルアセタートの代わりに相当するアミン化合物を、実施例２１においてシクロヘキサノンの代わりに相当するケトンもしくはアルデヒドを用いて、実施例１４→実施例１５→実施例１６→実施例１７→実施例１８→実施例１９→実施例２０→実施例２１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。【０４０２】
実施例２１（１）：エチル  Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）グリシナート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 6H), 1.77(m, 1H), 1.90-2.03(m, 2H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.22-2.40(m, 8H), 2.54(t, J=6.9Hz, 2H), 3.39(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.73(s, 2H), 4.10-4.20(m, 4H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 6.98-7.10(m, 2H)。【０４０３】
実施例２１（２）：メチル  Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−β−アラニナート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-1.65(m, 6H), 1.68-1.85(m, 1H), 1.85-1.98(m, 2H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.18-2.40(m, 8H), 2.53(t, J=7.0Hz, 2H), 2.61(t, J=6.6Hz, 2H), 2.85(t, J=6.6Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.67(s, 3H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.04(s, 2H), 12.37(br-s, 1H)。【０４０４】
実施例２１（３）：エチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.48-2.10(m, 13H), 2.20-2.62(m, 14H), 3.52(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.05(t, J=6.9Hz, 2H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.98-7.12(m, 2H), 12.3(brs, 1H)。【０４０５】
実施例２１（４）：メチル  （４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.66（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.47-1.64(m, 6H), 1.69-1.93(m, 3H), 2.03(d, J=7.5Hz, 2H), 2.20-2.36(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(d, J=1.3Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 12.49(br-s, 1H)。【０４０６】
実施例２１（５）：エチル  ５−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ペンタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.48-1.84(m, 11H), 1.88-2.01(m, 2H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.18-2.41(m, 10H), 2.46-2.58(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.59(s, 2H), 4.04(t, J=7.0Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99-7.08(m, 2H)。【０４０７】
実施例２１（６）：エチル  ３−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.24(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.63(m, 6H), 1.68-1.92(m, 3H), 2.03(d, J=7.1Hz, 2H), 2.11-2.37(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 2.60(t, J=7.8Hz, 2H), 2.94(t, J=7.8Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.91(t, J=7.0Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.15(d, J=8.1Hz, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H), 12.47(brs, 1H)。【０４０８】
実施例２１（７）：メチル  ４−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.46-1.66(m, 6H), 1.70-2.01(m, 5H), 2.03(d, J=7.1Hz, 2H), 2.23-2.38(m, 10H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 2.64(t, J=7.6Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.13(d, J=8.1Hz, 2H), 7.30(d, J=8.1Hz, 2H), 12.46(s, 1H)。【０４０９】
実施例２１（８）：エチル  ４−［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.78（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.00-2.02(m, 20H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 2.15-2.60(m, 15H), 3.51(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.04(t, J=6.9Hz, 2H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 6.95-7.10(m, 2H), 12.3(s, 1H)。【０４１０】
実施例２１（９）：エチル  ４−｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.85(s, 9H), 1.08-2.62(m, 29H), 3.53(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.03(s, 2H)。【０４１１】
実施例２１（１０）：メチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.88（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-2.02(m, 11H), 2.03(d, J=6.6Hz, 2H), 2.20-2.42(m, 10H), 2.45-2.60(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.66(s, 3H), 4.04(t, J=7.2Hz, 2H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 12.3(brs, 1H)。【０４１２】
実施例２１（１１）：エチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［２−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H),1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.69(m, 6H), 1.70-1.84(m, 1H), 1.85-1.99(m, 2H), 2.04(d, J=8.2Hz, 2H), 2.16-2.65(m, 12H), 2.79(t, J=6.7Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.00-4.17(m, 4H), 6.97-7.02(m, 1H), 6.98(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.09(m, 1H), 12.16-12.39(m, 1H)。【０４１３】
実施例２１（１２）：エチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［４−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 1.45-1.99(m, 13H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.18-2.58(m, 14H), 3.49(s, 2H), 3.59(s, 2H), 4.00(t, J=7.3Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.02(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06-7.10(m, 1H), 12.24-12.36(m, 1H)。【０４１４】
実施例２１（１３）：エチル  （４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.45-1.95(m, 9H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.18-2.42(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=7.8Hz, 2H), 7.35(d, J=7.8Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。【０４１５】
実施例２１（１４）：エチル  （４−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.73（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.00-1.98(m, 21H), 2.20-2.62(m, 11H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。【０４１６】
実施例２１（１５）：メチル  ［４−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.84(s, 9H), 1.40-1.96(m, 8H), 1.99(s, 2H), 2.22-2.48(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 6.92(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。【０４１７】
実施例２１（１６）：エチル  ［４−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.79（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.84(s, 9H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.42-1.80(m, 6H), 1.80-1.95(m, 2H), 1.99(s, 2H), 2.22-2.46(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.60(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.91(t, J=7.2Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。【０４１８】
実施例２１（１７）：メチル  （３−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-1.64(m, 6H), 1.69-1.91(m, 3H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.19-2.37(m, 8H), 2.47(t, J=6.8Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 4H), 3.67(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.23-7.37(m, 3H), 12.34-12.52(m, 1H)。【０４１９】
実施例２１（１８）：メチル  ［３−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.85(s, 9H), 1.42-1.61(m, 6H), 1.78-1.91(m, 2H), 1.99(s, 2H), 2.23-2.33(m, 4H), 2.40(t, J=4.8Hz, 4H), 2.47(t, J=7.0Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.63(s, 4H), 3.67(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.90(t, J=6.8Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 7.15-7.23(m, 1H), 7.27-7.33(m, 3H)。【０４２０】
実施例２１（１９）：エチル  （２Ｅ）−３−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アクリラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.5Hz, 6H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.60(m, 4H), 1.64-1.92(m, 5H), 2.02(d, J=7.2Hz, 2H), 2.19-2.33(m, 8H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H),3.49(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.93(t, J=6.9Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 6.42(d, J=15.9Hz, 1H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1.2Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.42(d, J=8.2Hz, 2H), 7.49(d, J=8.2Hz, 2H), 7.67(d, J=15.9Hz, 1H), 12.50(s, 1H)。【０４２１】
実施例２１（２０）：エチル  １−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.67（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.11-1.22(m, 5H), 1.48-1.92(m, 12H), 1.98-2.10(m, 2H), 2.17-2.42(m, 7H), 2.49(t, J=6.7Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.86-3.98(m, 2H), 4.09(q, J=7.1Hz, 2H), 6.93(d, J=1.1Hz, 1H), 7.01(d, J=1.1Hz, 1H), 7.05-7.43(m, 6H)。【０４２２】
実施例２１（２１）：エチル  （２Ｅ）−３−［４−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アクリラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.73（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.84(s, 9H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40-1.60(m, 6H), 1.78-1.95(m, 2H), 1.98(s, 2H), 2.20-2.42(m, 8H), 2.45(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H), 6.42(d, J=15.9Hz, 1H), 6.92(d, J=1.8Hz, 1H), 7.00(d, J=1.8Hz, 1H), 7.02-7.18(m, 2H), 7.42(d, J=8.1Hz, 2H), 7.49(d, J=8.1Hz, 2H), 7.66(d, J=15.9Hz, 1H), 12.5(s, 1H)。【０４２３】
実施例２１（２２）：エチル  （２Ｅ）−３−（４−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）アクリラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.00-1.95(m, 18H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H), 2.16-2.58(m, 11H), 3.50(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.93(t, J=7.2Hz, 2H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H), 6.42(d, J=15.9Hz, 1H), 6.93(d, J=1.5Hz, 1H), 7.01(d, J=1.5Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 2H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.67(d, J=15.9Hz, 1H), 12.5(brs, 1H)。【０４２４】
実施例２１（２３）：エチル  ２−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.83（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.19(t, J=7.0Hz, 3H), 1.47-1.91(m, 16H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.20-2.35(m, 7H), 2.47(t, J=7.0Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.92(t, J=7.0Hz, 2H), 4.11(q, J=7.0Hz, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02-7.17(m, 2H), 7.21-7.47(m, 4H)。【０４２５】
実施例２１（２４）：エチル  ３−［４−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.00-1.95(m, 20H), 2.16-2.56(m, 12H), 2.60(t, J=8.1Hz, 2H), 2.93(t, J=8.1Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.91(t, J=7.2Hz, 2H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 6.91(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。【０４２６】
実施例２１（２５）：エチル  ３−（４−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.00-1.95(m, 21H), 2.16-2.58(m, 11H), 2.60(t, J=7.8Hz, 2H), 2.93(t, J=7.8Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 6.91(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.15(d, J=8.1Hz, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H), 12.4(brs, 1H)。【０４２７】
実施例２１（２６）：エチル  （２Ｅ）−３−［３−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アクリラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=100：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.84(s, 9H), 1.34(t, J=7.0Hz, 3H), 1.41-1.57(m, 8H), 1.76-1.91(m, 2H), 2.03(s, 2H), 2.18-2.32(m, 2H), 2.37(t, J=4.7Hz, 4H), 2.44(t, J=6.7Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.92(t, J=7.0Hz, 2H), 4.27(q, J=7.0Hz, 2H), 6.45(d, J=16.0Hz, 1H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(d, J=1.3Hz, 1H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.31-7.50(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.69(d, J=16.0Hz, 1H), 12.44-12.66(m, 1H)。【０４２８】
実施例２１（２７）：エチル  （２Ｅ）−３−（３−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アクリラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=100：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=6.6Hz, 6H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3H), 1.43-1.61(m, 9H), 1.80-1.89(m, 2H), 1.95-2.04(m, 2H), 2.18-2.33(m, 6H), 2.44(t, J=7.0Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.92(t, J=7.0Hz, 2H), 4.27(q, J=7.1Hz, 2H), 6.45(d, J=16.1Hz, 1H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(d, J=1.3Hz, 1H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.32-7.49(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.69(d, J=16.1Hz, 1H), 12.46-12.59(m, 1H)。【０４２９】
実施例２１（２８）：エチル  ３−（３−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.62（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.4Hz, 6H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H), 1.44-1.63(m, 6H), 1.67-1.91(m, 3H), 2.02(d, J=7.3Hz, 2H), 2.17-2.37(m, 8H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H), 2.55-2.67(m, 2H), 2.94(t, J=7.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.89(t, J=7.0Hz, 2H), 4.11(q, J=7.1Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.15(m, 3H), 7.17-7.29(m, 3H), 12.43(s, 1H)。【０４３０】
実施例２１（２９）：エチル  ３−［３−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.64（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.84(s, 9H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 1.42-1.61(m, 6H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.99(s, 2H), 2.20-2.31(m, 4H), 2.34-2.43(m, 4H), 2.46(t, J=6.8Hz, 2H), 2.61(t, J=7.9Hz, 2H), 2.94(t, J=7.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.89(t, J=7.0Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.16(m, 3H), 7.18-7.26(m, 3H), 12.34-12.58(m, 1H)。【０４３１】
実施例２１（３０）：エチル  ３−（３−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.00-1.92(m, 21H), 2.16-2.55(m, 11H), 2.61(t, J=7.8Hz, 2H), 2.94(t, J=7.8Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.90(t, J=7.2Hz, 2H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.02-7.35(m, 6H), 12.4(brs, 1H)。【０４３２】
実施例２２：（４−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸
【化８４】
0005245827.tif 000085
実施例４において、実施例３で合成した化合物の代わりに実施例２１で合成した化合物を用いて、実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.10-3.20(m, 29H), 3.42(s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.85(t, J=7.8Hz, 2H), 6.91(d, J=1.5Hz, 1H), 7.04(s, 2H), 7.13(d, J=1.5Hz, 1H), 7.17(d, J=8.1Hz, 2H), 7.30(d, J=8.1Hz, 2H)。【０４３３】
実施例２２（１）〜実施例２２（２６）：
実施例２２において、実施例２１で合成した化合物の代わりに実施例２１（１）〜実施例２１（３０）で合成した相当する化合物を用いて実施例２２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。【０４３４】
実施例２２（１）：Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）グリシン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.11（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=50：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.91(d, J=6.6Hz, 6H), 1.51-1.70(m, 4H), 1.71(t, J=6.6Hz, 2H), 1.86(m, 1H), 1.97-2.10(m, 2H), 2.16(d, J=7.2Hz, 2H), 2.32-2.48(m, 4H), 2.54(s, 2H), 2.64(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82(t, J=6.6Hz, 2H), 3.09(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.70(s, 2H), 4.20(t, J=6.6Hz, 2H), 6.91(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.11(d, J=1.2Hz, 1H)。【０４３５】
実施例２２（２）：Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−β−アラニン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.20（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.92(d, J=6.6Hz, 6H), 1.52-1.90(m, 8H), 1.95-2.08(m, 1H), 2.20(d, J=7.1Hz, 2H), 2.36-2.90(m, 12H), 3.05(t, J=7.0Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.85(t, J=7.0Hz, 2H), 6.85(d, J=1.3Hz, 1H), 6.97-7.04(m, 3H)。【０４３６】
実施例２２（３）：４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.98(d, J=6.6Hz, 6H), 1.68-1.92(m, 11H), 2.11(t, J=6.9Hz, 2H), 2.49(t, J=6.6Hz, 2H), 2.56(d, J=7.5Hz, 2H), 2.72(t, J=7.5Hz, 2H), 2.70-2.95(m, 6H), 2.97(d, J=7.5Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.97(t, J=7.5Hz, 2H), 6.89(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)。【０４３７】
実施例２２（４）：（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.99(d, J=6.6Hz, 6H), 1.39-1.64(m, 4H), 1.68(t, J=7.0Hz, 2H), 1.84-2.10(m, 3H), 2.40(s, 2H), 2.47(t, J=69Hz, 2H), 2.51-2.69(m, 4H), 2.81(t, J=6.9Hz, 2H), 2.86-2.99(m, 2H), 3.43(s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.85(t, J=7.8Hz, 2H), 6.90(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.10(d, J=1.3Hz, 1H), 7.17(d, J=7.9Hz, 2H), 7.29(d, J=7.9Hz, 2H)。【０４３８】
実施例２２（５）：５−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ペンタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.95(d, J=6.6Hz, 6H), 1.46-1.56(m, 4H), 1.61-1.81(m, 6H), 1.85-1.98(m, 3H), 2.07-2.16(m, 2H), 2.37(d, J=7.3Hz, 2H), 2.39-2.45(m, 2H), 2.54(t, J=8.4Hz, 2H), 2.58-2.71(m, 6H), 2.82(t, J=7.0Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.95(t, J=7.0Hz, 2H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.06(d, J=1.3Hz, 1H)。【０４３９】
実施例２２（６）：３−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.86(m, 8H), 1.90-2.06(m, 1H), 2.43-2.86(m, 12H), 2.90(t, J=7.2Hz, 2H), 2.95(t, J=7.2Hz, 2H), 3.45(s, 2H), 3.52(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.88(t, J=6.9Hz, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.08(d, J=1.5Hz, 1H), 7.15(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H)。【０４４０】
実施例２２（７）：４−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.95-1.04(d, J=6.6Hz, 6H), 1.56-1.97(m, 10H), 1.96-2.10(m, 1H), 2.20(t, J=7.3Hz, 2H), 2.30(t, J=7.5Hz, 2H), 2.36(s, 2H), 2.57-2.67(m, 6H), 2.68-2.81(m, 2H), 2.90-3.05(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.58(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.90(t, J=6.7Hz, 2H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.05(d, J=1.3Hz, 1H), 7.16(d, J=9.0Hz, 2H), 7.18(d, J=9.0Hz, 2H)。【０４４１】
実施例２２（８）：４−［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.16（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.00-2.15(m, 22H), 2.40-2.55(m, 4H), 2.58(s, 2H), 2.78(t, J=6.6Hz, 2H), 2.86-3.20(m, 5H), 3.63(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.95(t, J=7.2Hz, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.06(s, J=1.2Hz, 1H)。【０４４２】
実施例２２（９）：４−｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.16（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.92(s, 9H), 1.60-2.18(m, 12H), 2.26(s, 2H), 2.50(t, J=6.6Hz, 2H), 2.60-2.75(m, 4H), 2.90(t, J=7.2Hz, 2H), 2.95(s, 2H), 3.16(t, J=7.2Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.97(t, J=7.2Hz, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.07(s, J=1.5Hz, 1H)。【０４４３】
実施例２２（１０）：４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［２−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.14（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=70：30：3）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.97(d, J=6.6Hz, 6H), 1.58-2.12(m, 11H), 2.41-2.54(m, 6H), 2.61-2.86(m, 8H), 3.62(s, 2H), 3.70(s, 2H), 4.07-4.15(m, 2H), 6.85(d, J=1.5Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.10(d, J=1.5Hz, 1H)。【０４４４】
実施例２２（１１）：４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［４−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.20（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=70：30：3）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.38-1.96(m, 13H), 2.00-2.09(m, 2H), 2.31(d, J=7.1Hz, 2H), 2.40-2.78(m, 10H), 2.91-3.00(m, 2H), 3.63(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.83-3.91(m, 2H), 6.85(d, J=1.5Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.06(d, J=1.5Hz, 1H)。【０４４５】
実施例２２（１２）：［４−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.95(s, 9H), 1.45-1.82(m, 8H), 2.28-2.38(m, 2H), 2.47(t, J=7.8Hz, 2H), 2.52-2.82(m, 6H), 2.96(t, J=6.9Hz, 2H), 3.40-3.48(s, 4H), 3.52(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.84(t, J=6.6Hz, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H), 7.18(d, J=8.1Hz, 2H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H)。【０４４６】
実施例２２（１３）：（３−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-1.71(m, 4H), 1.76(t, J=7.0Hz, 2H), 1.81-1.97(m, 3H), 2.25(d, J=7.1Hz, 2H), 2.42-2.58(m, 6H), 2.64(s, 2H), 2.91(t, J=7.3Hz, 2H), 3.48(s, 4H), 3.61(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.75(t, J=7.2Hz, 2H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99-7.11(m, 1H), 7.03(s, 2H), 7.08(d, J=1.3Hz, 1H), 7.13-7.24(m, 2H), 7.29(s, 1H)。【０４４７】
実施例２２（１４）：［３−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.89(s, 9H), 1.54-1.74(m, 4H), 1.85(t, J=7.1Hz, 2H), 1.91-2.05(m, 2H), 2.13(s, 2H), 2.48-2.59(m, 4H), 2.67-2.78(m, 2H), 2.92(s, 2H), 3.17(t, J=7.0Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.62-3.68(m, 2H), 3.67(s, 2H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02-7.25(m, 3H), 7.04(s, 2H), 7.09(d, J=1.3Hz, 1H), 7.27(s, 1H)。【０４４８】
実施例２２（１５）：（２Ｅ）−３−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.91(d, J=6.5Hz, 6H), 1.48-1.64(m, 6H), 1.64-1.88(m, 3H), 2.05-2.16(m, 4H), 2.26(s, 2H), 2.29-2.40(m, 4H), 2.45(t, J=6.8Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 6.48(d, J=15.9Hz, 1H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.05(d, J=1.3Hz, 1H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=15.9Hz, 1H), 7.47(d, J=8.1Hz, 2H)。【０４４９】
実施例２２（１６）：１−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.89-0.95(m, 2H), 0.95(d, J=6.6Hz, 6H), 1.33-1.42(m, 2H), 1.43-1.79(m, 6H), 1.79-2.00(m, 3H), 2.32-2.63(m, 8H), 2.66-2.81(m, 2H), 2.86(t, J=6.0Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 3.58(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.94(t, J=7.2Hz, 2H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.10(d, J=1.3Hz, 1H), 7.16(d, J=8.1Hz, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H)。【０４５０】
実施例２２（１７）：（２Ｅ）−３−［４−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.19（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.02(s, 9H), 1.60-1.84(m, 6H), 1.92-2.00(m, 2H), 2.50-3.08(m, 12H), 3.59(s, 4H), 3.75(s, 2H), 3.91(t, J=7.2Hz, 2H), 6.49(d, J=15.9Hz, 1H), 6.94(d, J=1.5Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 3H), 7.33(d, J=8.4Hz, 2H), 7.52(d, J=15.9Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 2H)。【０４５１】
実施例２２（１８）：（２Ｅ）−３−（４−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.11（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.15-1.90(m, 14H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.31(t, J=7.8Hz, 2H), 2.46(s, 2H), 2.70(t, J=7.8Hz, 2H), 3.04-3.30(m, 5H), 3.57(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.90(t, J=7.2Hz, 2H), 6.50(d, J=15.9Hz, 1H), 6.92(d, J=1.5Hz, 1H), 7.08(s, 3H), 7.34(d, J=8.1Hz, 2H), 7.47(d, J=15.9Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H)。【０４５２】
実施例２２（１９）：２−（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.98(d, J=6.6Hz, 6H), 1.34-1.85(m, 10H), 1.82-2.13(m, 3H), 2.31-2.68(m, 8H), 2.77-3.12(m, 6H), 3.45(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.76-4.04(m, 2H), 6.90(d, J=1.1Hz, 1H), 7.04(s, 2H), 7.11(d, J=0.9Hz, 1H), 7.18(d, J=8.1Hz, 2H), 7.41(d, J=8.1Hz, 2H)。【０４５３】
実施例２２（２０）：３−［４−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.10(s, 9H), 1.75-2.05(m, 8H), 2.58(t, J=6.9Hz, 2H), 2.90(t, J=6.9Hz, 2H), 2.90-3.40(m, 12H), 3.60(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.94(t, J=6.9Hz, 2H), 7.02(d, J=1.2Hz, 1H), 7.12-7.28(m, 7H)。【０４５４】
実施例２２（２１）：３−（４−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.10-2.14(m, 18H), 2.40-2.60(m, 4H), 2.80-3.20(m, 11H), 3.46(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.88(t, J=7.2Hz, 2H), 6.89(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.10(d, J=1.2Hz, 1H), 7.16(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H)。【０４５５】
実施例２２（２２）：（２Ｅ）−３−［３−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.11(s, 9H), 1.88-2.20(m, 8H), 2.99(s, 2H), 2.99-3.07(m, 2H), 3.15-3.20(m, 2H), 3.30(s, 6H), 3.70(s, 2H), 3.79(t, 2H), 3.92(s, 2H), 4.01(t, J=7.6Hz, 2H), 6.54(d, J=15.9Hz, 1H), 7.03(d, J=1.1Hz, 1H), 7.19-7.22(m, 1H), 7.22(s, 2H), 7.32-7.44(m, 2H), 7.46-7.56(m, 1H), 7.61(d, J=15.9Hz, 1H), 7.59-7.63(m, 1H)。【０４５６】
実施例２２（２３）：（２Ｅ）−３−（３−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.14（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.05(d, J=6.6Hz, 6H), 1.86-2.23(m, 10H), 2.86-2.96(m, 2H), 2.96(d, J=7.3Hz, 2H), 3.07(s, 2H), 3.18-3.36(m, 6H), 3.67(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.97(t, J=7.4Hz, 1H), 6.54(d, J=15.8Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.19(s, 3H), 7.29-7.43(m, 2H), 7.48-7.53(m, 1H), 7.58(d, J=15.8Hz, 1H), 7.57(s, 1H)。【０４５７】
実施例２２（２４）：３−（３−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-1.73(m, 4H), 1.73-1.95(m, 5H), 2.26(d, J=7.3Hz, 2H), 2.41-2.62(m, 8H), 2.71(s, 2H), 2.83-3.00(m, 4H), 3.46(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.82(t, J=7.3Hz, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 6.99-7.06(m, 3H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H), 7.08-7.24(m, 3H)。【０４５８】
実施例２２（２５）：３−［３−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.88(s, 9H), 1.51-1.74(m, 4H), 1.76-1.97(m, 4H), 2.12(s, 2H), 2.40-2.58(m, 6H), 2.63-2.76(m, 2H), 2.83-2.98(m, 4H), 3.11(t, J=7.2Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.72-3.83(m, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02(d, J=7.3Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H), 7.08-7.14(m, 1H), 7.14-7.26(m, 2H)。【０４５９】
実施例２２（２６）：３−（３−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.08-2.10(m, 18H), 2.40-3.06(m, 15H), 3.47(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.86(t, J=7.5Hz, 2H), 6.89(d, J=1.5Hz, 1H), 6.99-7.06(m, 3H), 7.08(d, J=1.5Hz, 1H), 7.11-7.23(m, 3H)。【０４６０】
実施例２３：［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例２２（３）で合成した化合物（600 mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）（6 mL）に溶解し、炭酸水素カリウム（40 mg）、ヨウ化ナトリウム（60 mg）、クロロメチル  ピバラート（58 μL）を加え、４０℃で１５時間撹拌した。反応液に水（50 mL）を加え、ジクロロメタン（50 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア社製、ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ（商品名））（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（50 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.73（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.21(s, 9H), 1.45-2.02(m, 13H), 2.03(d, J=6.9Hz, 2H), 2.20-2.60(m, 12H), 3.50(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.04(t, J=7.2Hz, 2H), 5.73(s, 2H), 6.95(d, J=0.9Hz, 1H), 6.98-7.10(m, 3H), 12.4(brs, 1H)。【０４６１】
実施例２３（１）：１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタノアート
実施例２３において、クロロメチル  ピバラートの代わりに１−クロロエチル  シクロヘキシル  カルボナートを用いて、実施例２３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.89(d, J=6.3Hz, 6H), 1.20-2.02(m, 28H),(s, 9H), 2.20-2.60(m, 12H), 3.51(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.05(t, J=6.9Hz, 2H), 4.62(m, 1H), 6.76(q, J=5.4Hz, 1H), 6.96(d, J=0.9Hz, 1H), 6.98-7.10(m, 3H), 12.4(brs, 1H)。【０４６２】
実施例２４：メチル  ［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アセタート
アルゴン雰囲気下、実施例２０で合成した化合物（800 mg）を３−ペンタノン（1.3 mL）に溶解し、オルトチタン酸テトライソプロピル（657 mg）を加え、２時間室温にて撹拌した。反応液にエタノール（5 mL）を加え、０℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（75 mg）を加えて、０℃で１時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア社製、ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ（商品名））（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１→酢酸エチル：メタノール＝２０：１→１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（285 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.81（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：3）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.08-1.80(m, 10H), 1.80-1.94(m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.20-2.46(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。【０４６３】
実施例２４（１）〜実施例２４（１１）：
実施例１５においてメチル  ４−アミノメチルフェニルアセタートの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例１５→実施例１６→実施例１７→実施例１８→実施例１９→実施例２０→実施例２４と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。【０４６４】
実施例２４（１）：エチル  ４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.19-1.64(m, 10H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.83-2.02(m, 4H), 2.05-2.16(m, 1H), 2.28-2.58(m, 14H), 3.52(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.04(t, J=7.0Hz, 2H), 4.11(q, J=7.1Hz, 2H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.08(m, 1H), 12.30-12.42(m, 1H)。【０４６５】
実施例２４（２）：エチル  ［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.77（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：3）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.20-1.80(m, 13H), 1.80-1.95(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.22-2.46(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(d, J=1.5Hz, 1H), 6.99(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=7.8Hz, 2H), 7.35(d, J=7.8Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。【０４６６】
実施例２４（３）：メチル  ［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.19-1.36(m, 2H), 1.38-1.62(m, 8H), 1.78-1.91(m, 2H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.21-2.31(m, 2H), 2.27(s, 2H), 2.39(t, J=4.6Hz, 4H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 4H), 3.66(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.89(t, J=6.9Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.14-7.22(m, 1H), 7.24-7.34(m, 3H), 12.32-12.52(m, 1H)。【０４６７】
実施例２４（４）：エチル  ［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.17-1.36(m, 2H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.38-1.60(m, 8H), 1.75-1.92(m, 2H), 2.04-2.17(m, 1H), 2.21-2.30(m, 2H), 2.27(s, 2H), 2.39(t, J=4.5Hz, 4H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.88(t, J=6.9Hz, 2H), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 6.98(d, J=1.3Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 7.14-7.22(m, 1H), 7.23-7.35(m, 3H), 12.22-12.71(m, 1H)。【０４６８】
実施例２４（５）：エチル  ３−［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.16-1.61(m, 10H), 1.23(t, J=7.0Hz, 3H), 1.76-1.91(m, 2H), 2.05-2.17(m, 1H), 2.21-2.31(m, 4H), 2.33-2.51(m, 6H), 2.61(t, J=7.8Hz, 2H), 2.94(t, J=7.8Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.89(t, J=7.0Hz, 2H), 4.11(q, J=7.0Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02-7.14(m, 3H), 7.17-7.29(m, 3H), 12.29-12.58(m, 1H)。【０４６９】
実施例２４（６）：エチル  １−［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.11-1.22(m, 5H), 1.38-1.64(m, 6H), 1.74-1.98(m, 2H), 2.03-2.17(m, 1H), 2.26-2.34(m, 2H), 2.40(t, J=5.5Hz, 2H), 2.48(t, J=7.0Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.88-3.96(m, 2H), 4.09(q, J=7.1Hz, 2H), 6.93(d, J=1.1Hz, 1H), 7.00(d, J=1.1Hz, 1H), 7.03-7.19(m, 2H), 7.18-7.44(m, 4H)。【０４７０】
実施例２４（７）：エチル  ２−［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］−２−メチルプロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.89(t, J=7.4Hz, 6H), 1.19(t, J=7.1Hz, 3H), 1.24-1.40(m, 2H), 1.39-1.63(m, 14H), 1.68-1.99(m, 3H), 2.06-2.22(m, 1H), 2.24-2.35(m, 4H), 2.37-2.56(m, 5H), 3.49(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.11(q, J=7.1Hz, 2H), 6.88-6.95(m, 1H), 6.95-7.02(m, 1H), 7.07(s, 2H), 7.20-7.48(m, 4H)。【０４７１】
実施例２４（８）：エチル  （２Ｅ）−３−［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アクリラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=100：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H), 1.39-1.58(m, 12H), 1.77-1.95(m, 2H), 2.05-2.16(m, 1H), 2.18-2.29(m, 2H), 2.33-2.41(m, 4H), 2.44(t, J=6.8Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 4.27(q, J=7.2Hz, 2H), 6.45(d, J=16.0Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02(d, J=0.9Hz, 1H), 7.10(d, J=13.7Hz, 2H), 7.31-7.49(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.69(d, J=16.0Hz, 1H), 12.45-12.60(m, 1H)。【０４７２】
実施例２４（９）：エチル  （２Ｅ）−３−［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アクリラート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.18-1.39(m, 6H), 1.39-1.59(m, 7H), 1.80-1.93(m, 2H), 2.05-2.16(m, 1H), 2.22-2.31(m, 4H), 2.33-2.53(m, 6H), 3.50(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.92(t, J=7.1Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 6.42(d, J=16.1Hz, 1H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.42(d, J=8.2Hz, 2H), 7.49(d, J=8.2Hz, 2H), 7.67(d, J=16.1Hz, 1H), 12.49(s, 1H)。【０４７３】
実施例２４（１０）：エチル  ３−［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.17-1.36(m, 6H), 1.38-1.61(m, 7H), 1.79-1.92(m, 2H), 2.05-2.16(m, 1H), 2.24-2.32(m, 4H), 2.35-2.43(m, 4H), 2.47(t, J=7.9Hz, 2H), 2.60(t, J=7.9Hz, 2H), 2.93(t, J=8.2Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03-7.11(m, 2H), 7.16(d, J=8.1Hz, 2H), 7.27-7.34(m, J=8.1Hz, 2H), 12.46(s, 1H)。【０４７４】
実施例２４（１１）：エチル  ５−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ペンタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.69（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.78-1.05(m, 6H), 1.20-2.08(m, 16H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 2.20-2.75(m, 15H), 3.51(s, 2H), 3.59(s, 2H), 4.04(t, J=6.9Hz, 2H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04(s, 2H)。【０４７５】
実施例２５：［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］酢酸
実施例４において、実施例３で合成した化合物の代わりに実施例２４で合成した化合物を用いて、実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.00(t, J=7.5Hz, 6H), 1.40-2.02(m, 12H), 2.32(s, 2H), 2.44(t, J=6.6Hz, 2H), 2.60-3.02(m, 7H), 3.43(s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.84(t, J=7.5Hz, 2H), 6.90(d, J=1.5Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.11(d, J=1.5Hz, 1H), 7.17(d, J=8.1Hz, 2H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H)。【０４７６】
実施例２５（１）〜実施例２５（９）：
実施例２５において、実施例２４で合成した化合物の代わりに実施例２４（１）〜実施例２４（１１）で合成した相当する化合物を用いて、実施例２５と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。【０４７７】
実施例２５（１）：４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタン酸
【化８５】
0005245827.tif 000086
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.17（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=70：30：3）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.99(t, J=7.5Hz, 6H), 1.43-2.12(m, 16H), 2.40-2.66(m, 7H), 2.76-2.91(m, 6H), 3.62(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.89-3.98(m, 2H), 6.86(d, J=1.5Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.06(d, J=1.5Hz, 1H)。【０４７８】
実施例２５（２）：［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.96(t, J=7.4Hz, 6H), 1.36-1.72(m, 8H), 1.76(t, J=7.1Hz, 2H), 1.85-1.98(m, 2H), 2.37-2.48(m, 1H), 2.49-2.77(m, 8H), 2.94(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 4H), 3.62(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.75(t, J=7.3Hz, 2H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99-7.07(m, 1H), 7.03(s, 2H), 7.09(d, J=1.3Hz, 1H), 7.14-7.26(m, 2H), 7.29(s, 1H)。【０４７９】
実施例２５（３）：１−［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.88-0.95(m, 2H), 0.99(t, J=7.4Hz, 6H), 1.34-1.43(m, 2H), 1.42-1.83(m, 10H), 1.84-2.02(m, 2H), 2.36-2.54(m, 4H), 2.57-2.92(m, 7H), 3.44(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.92(t, J=7.3Hz, 2H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.11(d, J=1.3Hz, 1H), 7.15(d, J=8.1Hz, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H)。【０４８０】
実施例２５（４）：２−［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.01(t, J=7.5Hz, 6H), 1.41-2.02(m, 18H), 2.30-2.53(m, 4H), 2.63-3.08(m, 7H), 3.39-3.50(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.75-3.93(m, 2H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.11(d, J=1.3Hz, 1H), 7.17(d, J=8.2Hz, 2H), 7.40(d, J=8.2Hz, 2H)。【０４８１】
実施例２５（５）：（２Ｅ）−３−［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.13（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.06(t, J=7.4Hz, 6H), 1.64-1.82(m, 2H), 1.80-2.18(m, 11H), 2.83-2.95(m, 2H), 3.04(s, 2H), 3.13-3.38(m, 6H), 3.67(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.97(t, J=7.2Hz, 2H), 6.53(d, J=15.9Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.17-7.21(m, 3H), 7.28-7.44(m, 2H), 7.47-7.53(m, 1H), 7.58(d, J=15.9Hz, 1H), 7.55-7.58(m, 1H)。【０４８２】
実施例２５（６）：（２Ｅ）−３−［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.92(t, J=7.5Hz, 6H), 1.28-1.44(m, 2H), 1.49-1.62(m, 8H), 1.65-1.78(m, 2H), 2.05-2.28(m, 5H), 2.39-2.56(m, 6H), 3.51(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.90(t, J=7.0Hz, 2H), 6.48(d, J=16.0Hz, 1H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.05(d, J=1.3Hz, 1H), 7.29(d, J=8.2Hz, 2H), 7.35(d, J=16.0Hz, 1H), 7.47(d, J=8.2Hz, 2H)。【０４８３】
実施例２５（７）：３−［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.98(t, J=7.5Hz, 6H), 1.44-1.62(m, 4H), 1.64-1.90(m, 8H), 2.41-2.64(m, 7H), 2.68-2.97(m, 8H), 3.45(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.87(t, J=7.0Hz, 2H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.07(d, J=1.3Hz, 1H), 7.16(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H)。【０４８４】
実施例２５（８）：３−［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.96(t, J=7.5Hz, 6H), 1.36-1.98(m, 12H), 2.42-2.53(m, 3H), 2.59-2.68(m, 2H), 2.69-2.81(m, 6H), 2.88-2.96(m, 2H), 2.97-3.07(m, 2H), 3.46(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.81(t, J=7.5Hz, 2H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99-7.04(m, 1H), 7.06(s, 2H), 7.07-7.09(m, J=1.3Hz, 1H), 7.10-7.25(m, 3H)。【０４８５】
実施例２５（９）：５−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ペンタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.96(t, J=7.2Hz, 6H), 1.40-1.80(m, 14H), 1.80-1.98(m, 2H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.30-2.80(m, 13H), 3.64(s, 4H), 3.95(t, J=7.2Hz, 2H), 6.86(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)。【０４８６】
実施例２６：エチル  ４−｛（｛１−［３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例１９（１）で合成した化合物（1.0 g）をエタノール（10 mL）に溶解し、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（5 mL）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア社製、ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ（商品名））（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１→０：１→酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.0 g）得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.02(s, 9H), 0.97(t, J=8.4Hz, 2H), 1.20(t, J=7.2Hz, 3H), 1.70-1.88(m, 2H), 1.88-2.50(m, 8H), 2.58-2.72(m, 2H), 3.15-3.88(m, 14H), 4.05(q, J=7.2Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.44(t, J=7.5Hz, 2H), 5.68(s, 2H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.70-7.80(m, 2H)。【０４８７】
実施例２７：エチル  ４−｛（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ブタノアート
実施例３において、実施例１で合成した化合物の代わりにイソブチルアルデヒドを、実施例２で合成した化合物の代わりに実施例２６で合成した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=90：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.03(s, 9H), 0.83(t, J=8.4Hz, 2H), 0.89(d, J=6.3Hz, 6H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H), 1.45-1.90(m, 11H), 2.04(d, J=7.2Hz, 2H), 2.17(t, J=7.2Hz, 2H), 2.18-2.40(m, 8H), 2.48(t, J=7.2Hz, 2H), 2.56(t, J=7.2Hz, 2H), 3.34(t, J=8.4Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 6.90-7.00(m, 3H)。【０４８８】
実施例２８：４−｛（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ブタン酸
実施例４において、実施例３で合成した化合物の代わりに実施例２７で合成した化合物を用いて、実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5)；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.05(s, 9H), 1.52-1.92(m, 2H), 1.98(t, J=7.2Hz, 2H), 2.10(d, J=7.2Hz, 2H), 2.24-2.50(m, 10H), 2.55(t, J=6.9Hz, 2H), 3.30-3.52(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.71(s, 2H), 4.00(t, J=6.9Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 6.89(d, J=1.5Hz, 1H), 7.11(d, J=1.5Hz, 1H), 7.19(d, J=1.5Hz, 1H)。【０４８９】
実施例２９：２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例２８で合成した化合物（350 mg）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ヒドロキシアセトアミド（71 mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）（5 mL）に溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（124 mg）、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDC）（176 mg）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、ジクロロメタン（50 mL）で２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア社製、ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ（商品名））（酢酸エチル：２−プロパノール＝１００：０→２０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（224 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5)；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.05(s, 9H), 1.52-1.92(m, 2H), 1.98(t, J=7.2Hz, 2H), 2.10(d, J=7.2Hz, 2H), 2.24-2.50(m, 10H), 2.55(t, J=6.9Hz, 2H), 3.30-3.52(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.71(s, 2H), 4.00(t, J=6.9Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 6.89(d, J=1.5Hz, 1H), 7.11(d, J=1.5Hz, 1H), 7.19(d, J=1.5Hz, 1H)。【０４９０】
実施例３０：２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例２９で合成した化合物（190 mg）にトリフルオロ酢酸（5 mL）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア社製、ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ（商品名））（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１→酢酸エチル：２−プロパノール＝１００：０→２０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（155 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.98(d, J=6.3Hz, 6H), 1.70-2.12(m, 11H), 2.45-3.20(m, 16H), 2.96(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.69(s, 2H), 4.05(t, J=6.9Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04(d, J=1.2Hz, 1H), 7.10(s, 2H)。【０４９１】
実施例３０（１）〜実施例３０（６）：
実施例２６において、所望に応じて実施例１９（１）で合成した化合物の代わりに実施例１９（２）で合成した化合物を、実施例２９において、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに相当する化合物を用いて、実施例２６→実施例２７→実施例２８→実施例２９→実施例３０と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
【０４９２】
実施例３０（１）：２−モルホリン−４−イルエチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.52-1.65(m, 6H), 1.68-2.00(m, 7H), 2.04(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.43(m, 10H), 2.45-2.58(m, 6H), 2.61(t, J=6.0Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.70(t, J=4.5Hz, 4H), 4.05(t, J=6.9Hz, 2H), 4.20(t, J=6.0Hz, 2H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04(s, 2H)。【０４９３】
実施例３０（２）：２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.4Hz, 6H), 1.13(t, J=7.1Hz, 3H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 1.47-1.65(m, 6H), 1.68-2.00(m, 5H), 2.03(d, J=7.5Hz, 2H), 2.20-2.40(m, 8H), 2.45-2.62(m, 6H), 3.25(q, J=7.1Hz, 2H), 3.38(q, J=7.1Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.02(t, J=7.0Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95-7.09(m, 2H), 6.98(d, J=1.3Hz, 1H), 12.16-12.39(m, 1H)。【０４９４】
実施例３０（３）：２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.47-2.07(m, 11H), 1.48-1.70(m, 6H), 2.21-2.40(m, 8H), 2.45-2.62(m, 6H), 3.39(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(t, J=6.9Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.63(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96-7.09(m, 2H), 6.98(d, J=1.3Hz, 1H), 12.18-12.37(m, 1H)。【０４９５】
実施例３０（４）：２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル  ５−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ペンタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.13(t, J=7.2Hz, 3H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H), 1.45-2.00(m, 13H), 2.04(d, J=7.8Hz, 2H), 2.18-2.60(m, 14H), 3.25(q, J=7.2Hz, 2H), 3.38(q, J=7.2Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03(brs, 2H)。【０４９６】
実施例３０（５）：２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル  ５−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ペンタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-2.10(m, 17H), 2.20-2.60(m, 16H), 3.40(q, J=6.9Hz, 2H), 3.49(q, J=7.2Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.63(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03(brs, 2H), 12.3(brs, 1H)。【０４９７】
実施例３０（６）：２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ５−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］ペンタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.87(d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-1.85(m, 11H), 1.85-2.00(m, 2H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.60(m, 14H), 2.96(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99-7.06(m, 2H), 12.2(brs, 1H)。【０４９８】
実施例３１：２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタノアート
実施例２４において、実施例２０で合成した化合物の代わりに実施例２６で合成した化合物を用いて、実施例２４→実施例２８→実施例２９→実施例３０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=10：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.18-1.37(m, 2H), 1.38-1.65(m, 8H), 1.85-2.18(m, 5H), 2.28-2.45(m, 8H), 2.46-2.62(m, 6H), 2.96(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96-7.12(m, 3H), 11.98-12.56(m, 1H)。【０４９９】
実施例３１（１）〜実施例３１（５）：
実施例２６において、所望に応じて実施例１９（１）で合成した化合物の代わりに実施例１９（２）で合成した化合物を、実施例２９において、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに相当する化合物を用いて、実施例２６→実施例２４→実施例２８→実施例２９→実施例３０と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
【０５００】
実施例３１（１）：２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル  ４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタノアート
【化８６】
0005245827.tif 000087
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=10：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.13(t, J=7.1Hz, 3H), 1.18-1.37(m, 5H), 1.38-1.65(m, 8H), 1.82-2.20(m, 5H), 2.27-2.45(m, 8H), 2.46-2.64(m, 6H), 3.25(q, J=7.1Hz, 2H), 3.38(q, J=7.1Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95-7.12(m, 3H), 12.03-12.51(m, 1H)。【０５０１】
実施例３１（２）：２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル  ４−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=10：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.18-1.37(m, 2H), 1.38-1.66(m, 8H), 1.76-2.18(m, 9H), 2.27-2.45(m, 8H), 2.46-2.63(m, 6H), 3.39(t, J=6.8Hz, 2H), 3.44-3.57(m, 4H), 3.63(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96-7.09(m, 3H), 12.12-12.46(m, 1H)。【０５０２】
実施例３１（３）：２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル  ５−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ペンタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.5Hz, 6H), 1.20-1.80(m, 14H), 1.84-2.00(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.30-2.58(m, 14H), 2.96(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 6.93(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.98-7.06(m, 2H), 12.3(brs, 1H)。【０５０３】
実施例３１（４）：２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル  ５−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ペンタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.63（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.12(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18-1.84(m, 17H), 1.84-2.00(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.30-2.58(m, 14H), 3.25(q, J=7.2Hz, 2H), 3.38(q, J=7.2Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.03(t, J=7.2Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 6.94(m, 1H), 6.99(m, 1H), 6.99-7.06(m, 2H), 12.3(brs, 1H)。【０５０４】
実施例３１（５）：２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル  ５−｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝ペンタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.62（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.5Hz, 6H), 1.20-2.08(m, 20H), 2.12(m, 1H), 2.30-2.58(m, 14H), 3.40(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(t, J=6.9Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.02(t, J=6.6Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99-7.08(m, 2H), 12.3(brs, 1H)。【０５０５】
実施例３２：２−［（ベンジルアミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例１５において、実施例１４で合成した化合物の代わりに２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを、メチル  ４−アミノメチルフェニルアセタートの代わりにベンジルアミンを用いて実施例１５と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.85(s, 6H), 3.84(s, 2H), 4.07(s, 2H), 7.00(d, J=1.8Hz, 1H), 7.24(d, J=1.8Hz, 1H), 7.25-7.35(m, 6H)。【０５０６】
実施例３３：２−［（ベンジル｛［１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例３において、実施例１で合成した化合物の代わりに実施例１４で合成した化合物を、実施例２で合成した化合物の代わりに実施例３２で合成した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.03(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.65-1.80(m, 2H), 2.71(s, 6H), 3.47(t, J=6.0Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.93(s, 2H), 4.02(t, J=6.0Hz, 2H), 6.85(d, J=1.2Hz, 1H), 6.88(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 6H)。【０５０７】
実施例３４：２−［（ベンジル｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例１７において、実施例１６で合成した化合物の代わりに実施例３３で合成した化合物を用いて、実施例１７と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.90-2.05(m, 2H), 2.75(s, 6H), 3.53(t, J=5.4Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.91(s, 2H), 4.16(t, J=6.6Hz, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 6.95(d, J=1.5Hz, 1H), 7.03(d, J=1.5Hz, 1H), 7.23(d, J=1.5Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 3H), 7.40-7.45(m, 2H)。【０５０８】
実施例３５：３−（２−｛［ベンジル（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル  メタンスルホナート
実施例１８において、実施例１７で合成した化合物の代わりに実施例３４で合成した化合物を用いて実施例１８と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.96-2.08(m, 2H), 2.73(s, 6H), 2.98(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.92(s, 2H), 4.06-4.17(m, 4H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(d, J=1.7Hz, 1H), 7.23(d, J=1.7Hz, 1H), 7.25-7.33(m, 5H)。【０５０９】
実施例３６：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［３−（２−｛［ベンジル（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
実施例１９において、実施例１８で合成した化合物の代わりに実施例３５で合成した化合物を用いて実施例１９と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.43-1.74(m, 17H), 2.20(t, J=6.2Hz, 2H), 2.27(s, 2H), 2.47(t, J=6.2Hz, 2H), 2.71-2.72(m, 6H), 3.23-3.34(m, 2H), 3.34-3.45(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.97(t, J=7.0Hz, 2H), 6.84(d, J=1.3Hz, 1H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.7Hz, 1H), 7.22(d, J=1.7Hz, 1H), 7.24-7.35(m, 5H)。【０５１０】
実施例３７：Ｎ−ベンジル−１−｛１−［３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）メタンアミン
実施例６において、実施例５で合成した化合物の代わりに実施例３６で合成した化合物を用いて実施例６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=50：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.55-1.88(m, 8H), 2.26(t, J=6.9Hz, 2H), 2.31(s, 2H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 3.00-3.13(m, 4H), 3.47(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.89(t, J=6.9Hz, 2H), 6.90(d, J=0.7Hz, 1H), 7.00(d, J=0.7Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.23-7.42(m, 5H)。【０５１１】
実施例３８：Ｎ−ベンジル−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）メタンアミン
実施例３において実施例１で合成した化合物の代わりに２−メチルプロパナールを、実施例２の代わりに実施例３７で合成した化合物を用いて実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.15（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=50：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.55-1.88(m, 8H), 2.26(t, J=6.9Hz, 2H), 2.31(s, 2H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 3.00-3.13(m, 4H), 3.47(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.89(t, J=6.9Hz, 2H), 6.90(d, J=0.7Hz, 1H), 7.00(d, J=0.7Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.23-7.42(m, 5H)。【０５１２】
実施例３９：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）メタンアミン
実施例３８で合成した化合物（700 mg）の酢酸（6 mL）溶液に20%水酸化パラジウム炭素（140 mg）を加え、反応系内を水素で置換した。反応液を５０℃で８時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過して水酸化パラジウム炭素をろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（富士シリシア社製、ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ（商品名））（酢酸エチル：メタノール=30：1）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（200 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.16（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.89(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.66(m, 6H), 1.79(m, 1H), 1.90-2.02(m, 2H), 2.06(d, J=7.2Hz, 2H), 2.24-2.42(m, 8H), 2.55(t, J=6.9Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 3.85(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 6.91(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(s, 2H)。【０５１３】
実施例４０：メチル  ２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝ベンゾナート
【化８７】
0005245827.tif 000088
実施例３において、実施例１で合成した化合物の代わりにメチル  ２−ホルミルベンゾアートを、実施例２で合成した化合物の代わりに実施例３９で合成した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-1.84(m, 9H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.16-2.32(m, 8H), 2.42(t, J=6.9Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.84-3.90(m, 5H), 3.97(s, 2H), 6.90(d, J=1.2Hz, 1H), 6.98(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03-7.14(m, 2H), 7.35(dt, J=1.2, 7.5Hz, 1H), 7.46(dt, J=1.2, 7.5Hz, 1H), 7.52(dd, J=7.5, 1.2Hz, 1H), 7.83(dd, J=7.5, 1.2Hz, 1H)。【０５１４】
実施例４０（１）〜実施例４０（１６）：
実施例３８において２−メチルプロパナールの代わりに相当するアルデヒドもしくはケトンを、実施例４０においてメチル  ２−ホルミルベンゾエートの代わりに相当するアルデヒドもしくはケトンを用いて、実施例３８→実施例３９→実施例４０と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。【０５１５】
実施例４０（１）：２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.20（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.66(m, 6H), 1.76(m, 1H), 1.88-2.05(m, 2H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.23-2.40(m, 8H), 2.52(t, J=6.9Hz, 2H), 2.78(t, J=5.1Hz, 2H), 3.64-3.78(m, 6H), 4.04(t, J=6.9Hz, 2H), 6.93(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00-7.04(m, 3H)。【０５１６】
実施例４０（２）：メチル  ３−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝ベンゾナート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.43-1.90(m, 9H), 2.02(d, J=7.2Hz, 2H), 2.18-2.34(m, 8H), 2.45(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.88-3.96(m, 5H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03-7.14(m, 2H), 7.41(t, J=7.8Hz, 1H), 7.60(d, J=7.8Hz, 1H), 7.94(d, J=7.8Hz, 1H), 8.09(s, 1H)。【０５１７】
実施例４０（３）：メチル  ４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝ベンゾナート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-1.92(m, 9H), 2.02(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.34(m, 8H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.71(s, 2H), 3.88-3.95(m, 5H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.48(d, J=8.1Hz, 2H), 8.01(d, J=8.1Hz, 2H)。【０５１８】
実施例４０（４）：３−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノール
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.70(m, 6H), 1.77(m, 1H), 1.95-2.10(m, 4H), 2.20-2.40(m, 4H), 2.42(s, 2H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H), 2.61(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.92(t, J=7.5Hz, 2H), 6.73-6.82(m, 2H), 6.91(d, J=1.5Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 7.01(d, J=1.5Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.14(t, J=7.5Hz, 1H)。【０５１９】
実施例４０（５）：４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノール
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-1.66(m, 6H), 1.70-1.98(m, 3H), 2.06(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.40(m, 8H), 2.54(t, J=6.9Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.94(t, J=6.9Hz, 2H), 6.72(d, J=8.4Hz, 2H), 6.91(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1.2Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H)。【０５２０】
実施例４０（６）：２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノール
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.89(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.66(m, 6H), 1.72-1.96(m, 3H), 2.06(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.40(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.99(t, J=6.9Hz, 2H), 6.82(dt, J=1.5, 7.5Hz, 1H), 6.92(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 6.94(d, J=1.5Hz, 1H), 7.04(d, J=1.5Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 7.10(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.19(m, 1H)。【０５２１】
実施例４０（７）：Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）シクロペンタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.89(d, J=6.4Hz, 6H), 1.34-2.18(m, 19H), 2.23-2.34(m, 4H), 2.35(s, 2H), 2.39(t, J=6.9Hz, 2H), 2.54(t, J=6.9Hz, 2H), 2.67-2.81(m, 1H), 3.55(s, 2H), 3.63-3.70(m, 2H), 4.09(t, J=6.9Hz, 2H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(d, J=1.3Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 12.13-12.82(m, 1H)。【０５２２】
実施例４０（８）：Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）シクロヘキサンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.01-1.42(m, 6H), 1.48-1.65(m, 6H), 1.68-2.10(m, 9H), 2.20-2.42(m, 8H), 2.46-2.61(m, 3H), 3.65(s, 2H), 3.78(s, 2H), 4.01(t, J=7.0Hz, 2H), 6.91(d, J=0.9Hz, 1H), 6.99(s, 3H), 11.69-12.60(m, 1H)。【０５２３】
実施例４０（９）：エチル  （４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.20（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H), 1.45-1.65(m, 6H), 1.68-1.80(m, 1H), 1.80-1.95(m, 2H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.14-2.39(m, 8H), 2.49(t, J=6.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 4.28(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.88(d, J=8.6Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.16(m, 2H), 7.33(d, J=8.7Hz, 2H), 12.39-12.60(m, 1H)。【０５２４】
実施例４０（１０）：エチル  （３−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.4Hz, 6H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 1.41-1.92(m, 9H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.16-2.37(m, 8H), 2.47(t, J=6.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H),3.91(t, J=7.0Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 6.76-6.83(m, 1H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95-7.13(m, 4H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.24(dd, J=7.9, 7.5Hz, 2H), 12.31-12.58(m, 1H)。【０５２５】
実施例４０（１１）：エチル  ［４−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.84(s, 9H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H), 1.43-1.61(m, 6H), 1.79-1.93(m, 2H), 1.99(s, 2H), 2.24-2.34(m, 4H), 2.34-2.45(m, 4H), 2.49(t, J=7.0Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.90(t, J=7.2Hz, 2H), 4.28(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.88(d, J=8.6Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.16(m, J=10.6Hz, 2H), 7.33(d, J=8.6Hz, 2H), 12.38-12.61(m, 1H)。【０５２６】
実施例４０（１２）：エチル  （４−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.54（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.01-1.27(m, 6H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H), 1.47-1.67(m, 8H), 1.80-1.94(m, 4H), 2.15-2.35(m, 5H), 2.39-2.57(m, 6H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 4.28(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.88(d, J=8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.33(d, J=8.8Hz, 2H), 12.41-12.57(m, 1H)。【０５２７】
実施例４０（１３）：エチル  （３−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.93-1.97(m, 18H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 2.13-2.61(m, 11H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H),3.64(s, 2H), 3.91(t, J=6.8Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.76-6.82(m, 1H), 6.92(d, J=1.1Hz, 1H), 6.94-7.15(m, 4H), 6.99(d, J=1.1Hz, 1H), 7.17-7.33(m, 1H), 12.34-12.56(m, 1H)。【０５２８】
実施例４０（１４）：エチル  ［３−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.84(s, 9H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 1.43-1.60(m, 6H), 1.79-1.92(m, 2H), 1.98(s, 2H), 2.22-2.33(m, 4H), 2.34-2.43(m, 4H), 2.47(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.77-6.83(m, 1H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95-7.14(m, 4H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.24(t, J=7.9Hz, 1H), 12.34-12.58(m, 1H)。【０５２９】
実施例４０（１５）：エチル  （２−フルオロ−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.29(t, J=7.2Hz, 3H), 1.44-1.95(m, 9H), 2.03(d, J=6.6Hz, 2H), 2.15-2.40(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.58(s, 4H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.24(q, J=7.2Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 6.88-7.15(m, 7H), 12.4(brs, 1H)。【０５３０】
実施例４０（１６）：エチル  （５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H), 1.42-1.92(m, 9H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.15-2.40(m, 8H), 2.47(t, J=6.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 4.24(q, J=7.2Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 6.84(d, J=8.1Hz, 1H), 6.88-7.15(m, 6H), 12.4(brs, 1H)。【０５３１】
実施例４１：２−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝安息香酸
実施例４において、実施例３で合成した化合物の代わりに実施例４０で合成した化合物を用いて実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=50：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.68-2.08(m, 9H), 2.23(d, J=7.2Hz, 2H), 2.45-2.62(m, 4H), 3.00(t, J=6.9Hz, 2H), 3.07(s, 2H), 3.20-3.33(m, 2H), 3.40(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.86(t, J=6.9Hz, 2H), 3.95(s, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.93(s, 2H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 3H), 7.43(m, 1H)。【０５３２】
実施例４１（１）〜実施例４１（１０）：
実施例４１において、実施例４０で合成した化合物の代わりに実施例４０（１）〜実施例４０（１６）で合成した相当する化合物を用いて実施例４１と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。【０５３３】
実施例４１（１）：３−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=50：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 1.57-1.85(m, 8H), 1.94(m, 1H), 2.28(t, J=6.9Hz, 2H), 2.37-2.48(m, 4H), 2.58-2.75(m, 6H), 3.54(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.93(t, J=6.9Hz, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.05(d, J=1.2Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.84(m, 1H), 7.94(s, 1H)。【０５３４】
実施例４１（２）：４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=50：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 1.56-1.80(m, 8H), 1.96(m, 1H), 2.18(t, J=6.9Hz, 2H), 2.32(s, 2H), 2.46(d, J=7.2Hz, 2H), 2.54(t, J=6.9Hz, 2H), 2.60-2.80(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.89(t, J=6.9Hz, 2H), 6.88(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.05(d, J=1.2Hz, 1H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 7.90(d, J=8.4Hz, 2H)。【０５３５】
実施例４１（３）：（４−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.46-1.84(m, 8H), 1.84-2.00(m, 1H), 2.18-2.79(m, 12H), 3.42(s, 2H), 3.55(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.87(t, J=7.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 6.82-6.93(m, 3H), 7.02(s, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H), 7.19(d, J=8.8Hz, 2H)。【０５３６】
実施例４１（４）：（３−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=70：30：3）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.95(d, J=6.4Hz, 6H), 1.51-2.01(m, 9H), 2.24-3.14(m, 12H), 3.46(s, 2H),3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.78(t, J=7.3Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 6.76-6.86(m, 3H), 6.88(d, J=1.1Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 7.08(d, J=1.1Hz, 1H), 7.19(t, J=8.0Hz, 1H)。【０５３７】
実施例４１（５）：［４−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.91(s, 9H), 1.47-1.81(m, 8H), 2.13-2.28(m, 2H), 2.28-2.41(m, 2H), 2.46-2.73(m, 6H), 2.80-2.98(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.51(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.88(t, J=7.0Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 6.84-6.93(m, 3H), 7.02(s, 2H), 7.07(d, J=1.3Hz, 1H), 7.19(d, J=8.8Hz, 2H)。159【０５３８】
実施例４１（６）：（４−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.08-1.46(m, 6H), 1.49-1.76(m, 6H), 1.76-1.92(m, 4H), 1.99-2.10(m, 2H), 2.20-2.39(m, 4H), 2.63(t, J=6.5Hz, 2H), 2.70-2.87(m, 4H), 2.87-3.06(m, 1H), 3.42(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.86(t, J=7.1Hz, 2H), 4.33-4.43(m, 2H), 6.81-6.92(m, 3H), 7.02(s, 2H), 7.08(d, J=1.3Hz, 1H), 7.18(d, J=8.6Hz, 2H)。【０５３９】
実施例４１（７）：（３−｛［（｛１−［３−（８−シクロヘキシル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=70：30：3）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.03-2.13(m, 18H), 2.23-3.13(m, 11H), 3.46(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.86(t, J=6.7Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 6.74-6.87(m, 3H), 6.88(d, J=1.1Hz, 1H), 7.04(s, 2H),7.08(d, J=1.1Hz, 1H), 7.19(t, J=7.8Hz, 1H)。【０５４０】
実施例４１（８）：［３−（｛［（１−｛３−［８−（２，２−ジメチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.65（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=70：30：3）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.89(s, 9H), 1.53-1.77(m, 4H), 1.80-1.99(m, 4H), 2.10-2.24(m, 2H), 2.47-2.65(m, 4H), 2.67-2.86(m, 2H), 2.92-3.10(m, 2H), 3.16-3.37(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.67-3.76(m, 2H), 4.40(s, 2H), 6.73-6.88(m, 3H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 7.09(d, J=1.3Hz, 1H), 7.20(t, J=7.8Hz, 1H)。【０５４１】
実施例４１（９）：（２−フルオロ−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.40-2.00(m, 9H), 2.18-3.18(m, 12H), 3.44(s, 2H), 3.55(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.77(t, J=7.5Hz, 2H), 4.46(s, 2H), 6.72-6.79(m, 1H), 6.82-6.89(m, 2H), 7.00(d, J=11.4, 8.4Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 7.09(d, J=1.2Hz, 1H)。【０５４２】
実施例４１（１０）：（５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.60-1.98(m, 9H), 2.18-3.35(m, 12H), 3.39(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.68(t, J=8.1Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 4.41(s, 2H), 6.71(d, J=2.1Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 6.86-6.92(m, 2H), 7.04(s, 2H), 7.08(d, J=1.5Hz, 1H)。【０５４３】
実施例４２：エチル  ［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート
【化８８】
0005245827.tif 000089
実施例２４において実施例２０で合成した化合物の代わりに実施例３７で合成した化合物を、実施例４０においてメチル  ２−ホルミルベンゾアートの代わりにエチル  ４−ホルミルフェノキシアセタートを用いて、実施例２４→実施例３９→実施例４０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=100：30：3）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.19-1.37(m, 5H), 1.38-1.63(m, 8H), 1.72-1.93(m, 2H), 2.05-2.17(m, 1H), 2.23-2.34(m, 4H), 2.35-2.44(m, 4H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.55-3.63(m, 4H), 3.89(t, J=6.9Hz, 2H), 4.27(q, J=7.1Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 6.83-6.90(m, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01-7.14(m, 2H), 7.27-7.35(m, 2H), 12.47(s, 1H)。【０５４４】
実施例４２（１）〜実施例４２（８）：
実施例４２において、エチル  ４−ホルミルフェノキシアセタートの代わりに相当するアルデヒドを用いて実施例４２と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。【０５４５】
実施例４２（１）：エチル  ［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート
【化８９】
0005245827.tif 000090
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=100：30：3）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.17-1.37(m, 5H), 1.37-1.61(m, 8H), 1.79-1.92(m, 2H), 2.05-2.17(m, 1H), 2.22-2.32(m, 4H), 2.34-2.43(m, 4H), 2.47(t, J=7.0Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.91(t, J=7.0Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.79(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.95-7.13(m, 5H), 7.19-7.29(m, 1H), 12.44(s, 1H)。【０５４６】
実施例４２（２）：エチル  ｛［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.15-1.35(m, 5H), 1.39-1.62(m, 8H), 1.78-1.92(m, 2H), 2.05-2.17(m, 1H), 2.24-2.32(m, 4H), 2.39(t, J=5.0Hz, 4H), 2.47(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.15(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.22-7.33(m, 3H), 7.45(s, 1H), 12.24-12.58(m, 1H)。【０５４７】
実施例４２（３）：エチル  ｛［６−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）−２−ナフチル］オキシ｝アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.15-1.56(m, 13H), 1.74-1.86(m, 2H), 2.04-2.24(m, 5H), 2.31-2.43(m, 6H), 3.49(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.86(t, J=7.0Hz, 2H), 4.29(q, J=7.1Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 6.90(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.07(d, J=2.7Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.19-7.26(m, 1H), 7.52(dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H), 7.66-7.75(m, 3H), 12.34-12.62(m, 1H)。【０５４８】
実施例４２（４）：エチル  ３−［５−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）−２−チエニル］プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.82-0.95(m, 6H), 1.20-1.37(m, 5H), 1.38-1.62(m, 8H), 1.87-1.99(m, 2H), 2.04-2.18(m, 1H), 2.28-2.45(m, 6H), 2.51(t, J=7.0Hz, 2H), 2.61-2.71(m, 2H), 3.11(t, J=7.6Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.80(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.15(q, J=7.1Hz, 2H), 6.64(d, J=3.4Hz, 2H), 6.77(d, J=3.4Hz, 2H), 6.95(d, J=1.4Hz, 1H), 7.01(d, J=1.4Hz, 1H), 7.03-7.08(m, 1H), 7.08-7.15(m, 1H), 12.37-12.57(m, 1H)。【０５４９】
実施例４２（５）：エチル  ４−［５−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）−２−チエニル］ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.19-1.37(m, 5H), 1.38-1.63(m, 8H), 1.81-2.05(m, 4H), 2.05-2.18(m, 1H), 2.25-2.45(m, 10H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 2.83(t, J=7.6Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.80(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 4.13(q, J=7.1Hz, 2H), 6.61(d, J=3.4Hz, 1H), 6.77(d, J=3.4Hz, 1H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02-7.17(m, 2H), 12.32-12.64(m, 1H)。【０５５０】
実施例４２（６）：エチル  ［５−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカー２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.76（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.8Hz, 6H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40-1.92(m, 12H), 2.12(m, 1H), 2.18-2.55(m, 10H), 3.47(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(t, J=6.3Hz, 2H), 4.23(q, J=7.2Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 6.84(d, J=7.8Hz, 1H), 6.88-7.02(m, 4H), 7.02-7.16(m, 2H), 12.4(brs, 1H)。【０５５１】
実施例４２（７）：メチル  ［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカー２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.64（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.89(t, J=7.4Hz, 6H), 1.20-1.40(m, 2H), 1.41-1.93(m, 10H), 2.07-2.21(m, 1H), 2.25-2.35(m, 4H), 2.37-2.56(m, 6H), 3.47(s, 2H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 3H), 3.81(s, 2H), 3.89(t, J=7.0Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 6.91(d, J=1.1Hz, 1H), 6.99(d, J=1.1Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H)。【０５５２】
実施例４２（８）：メチル  ［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカー２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.64（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.89(t, J=7.4Hz, 6H), 1.18-1.39(m, 2H), 1.38-1.66(m, 4H), 1.70-2.05(m, 6H), 2.11-2.20(m, 1H), 2.25-2.34(m, 4H), 2.36-2.55(m, 6H), 3.47-3.50(m, 4H), 3.63(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.90(t, J=7.0Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 6.74-7.04(m, 5H), 7.07(s, 2H), 7.16-7.32(m, 1H)。【０５５３】
実施例４３：［４−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸
【化９０】
0005245827.tif 000091
実施例４において、実施例３で合成した化合物の代わりに実施例４２で合成した化合物を用いて、実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=100：50：5）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  0.85(t, J=7.4Hz, 6H), 1.20-1.45(m, 4H), 1.46-1.65(m, 6H), 1.65-1.82(m, 2H), 2.19-2.67(m, 11H), 3.40(s, 2H), 3.47(s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.82(t, J=7.0Hz, 2H), 4.21(s, 2H), 6.73(d, J=8.6Hz, 2H), 6.81(d, J=1.1Hz, 1H), 6.93-7.01(m, 2H), 7.11(d, J=1.1Hz, 1H), 7.16(d, J=8.6Hz, 2H)。【０５５４】
実施例４３（１）〜実施例４３（６）：
実施例４３において、実施例４２で合成した化合物の代わりに実施例４２（１）〜実施例４２（５）で合成した相当する化合物を用いて、実施例４３と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。【０５５５】
実施例４３（１）：［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェノキシ］酢酸
【化９１】
0005245827.tif 000092
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=70：30：3）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.97(t, J=7.4Hz, 6H), 1.37-1.94(m, 12H), 2.33-3.05(m, 11H), 3.46(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.75-3.88(m, 2H), 4.39(s, 2H), 6.75-6.86(m, 3H), 6.86-6.90(m, 1H), 7.04(s, 2H), 7.06-7.10(m, 1H), 7.18(t, J=8.1Hz, 1H)。【０５５６】
実施例４３（２）：｛［３−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.96(t, J=7.5Hz, 6H), 1.35-1.93(m, 12H), 2.35-2.81(m, 9H), 2.85-3.01(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.87(t, J=7.4Hz, 2H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 6.90-6.98(m, 1H), 7.02-7.08(m, 3H), 7.13-7.24(m, 2H), 7.37(s, 1H)。【０５５７】
実施例４３（３）：｛［６−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）−２−ナフチル］オキシ｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=40：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.99(t, J=7.5Hz, 6H), 1.36-1.95(m, 16H), 2.28(t, J=6.4Hz, 2H), 2.49-2.98(m, 5H), 3.61(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.88(t, J=7.0Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00-7.06(m, 3H), 7.15(d, J=2.5Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.68-7.76(m, 3H)。【０５５８】
実施例４３（４）：３−［５−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）−２−チエニル］プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.59（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.96(t, J=7.5Hz, 6H), 1.37-1.54(m, 2H), 1.55-1.85(m, 8H), 1.91-2.11(m, 2H), 2.37-2.54(m, 3H), 2.57-2.84(m, 8H), 2.96(t, J=7.0Hz, 1H), 3.06(t, J=6.9Hz, 2H), 3.59-3.71(m, 6H), 3.88(t, J=7.2Hz, 2H), 6.66(d, J=3.4Hz, 1H), 6.72(d, J=3.4Hz, 2H), 6.89(d, J=1.4Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.12(d, J=1.4Hz, 1H)。173【０５５９】
実施例４３（５）：４−［５−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）−２−チエニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.59（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.98(t, J=7.5Hz, 6H), 1.41-1.82(m, 10H), 1.83-2.02(m, 4H), 2.22(t, J=7.2Hz, 2H), 2.31-2.41(m, 2H), 2.43(s, 2H), 2.49-2.59(m, 1H), 2.65(t, J=7.0Hz, 2H), 2.69-2.94(m, 6H), 3.56-3.74(m, 6H), 3.93(t, J=7.2Hz, 2H), 6.64(d, J=3.4Hz, 1H), 6.76(d, J=3.4Hz, 1H), 6.89(d, J=1.4Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.10(d, J=1.4Hz, 1H)。【０５６０】
実施例４３（６）：［５−（｛［（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカー２−イル］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：5）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.93(t, J=7.5Hz, 6H), 1.24-1.83(m, 12H), 2.15-2.90(m, 11H), 3.38(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.78-3,92(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.42(s, 2H), 6.76-6.91(m, 4H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)。【０５６１】
実施例４４：Ｎ−ベンジル−１−｛１−［３−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
実施例９において、実施例２で合成した化合物の代わりにＮ−メチルベンジルアミンを用いて実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例２６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.05（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.50-1.65(m, 6H), 1.75-1.90(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.25-2.35(m, 4H), 2.51(t, J=6.6Hz, 2H), 2.80-2.90(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.04(t, J=6.6Hz, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 5H)。【０５６２】
実施例４５：Ｎ−ベンジル−１−｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
実施例３において、実施例１で合成した化合物の代わりにイソブチルアルデヒドを、実施例２で合成した化合物の代わりに実施例４４で合成した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.70(m, 6H), 1.70-1.90(m, 3H), 2.04(d, J=7.2Hz, 2H), 2.16(s, 3H), 2.25-2.35(m, 8H), 2.49(t, J=6.9Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 5H)。【０５６３】
実施例４６：１−｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
実施例３９において、実施例３８で合成した化合物の代わりに実施例４５で合成した化合物を用いて実施例３９と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-1.65(m, 6H), 1.70-1.95(m, 3H), 2.04(d, J=7.2Hz, 2H), 2.25-2.40(m, 8H), 2.45(s, 3H), 2.51(t, J=7.2Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H)。【０５６４】
実施例４７：エチル  （２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート
実施例３において、実施例２で合成した化合物の代わりに実施例４６で合成した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.50-1.90(m, 9H), 2.05(d, J=7.2Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.12-2.38(m, 8H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 3.61(s, 4H), 3.94(t, J=6.9Hz, 2H), 4.15(q, J=7.2Hz, 2H), 4.75(s, 2H), 6.85(d, J=1.2Hz, 1H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H)。【０５６５】
実施例４７（１）〜実施例４７（９）：
実施例４７において、実施例１で合成したエチル（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタートの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例４７と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。【０５６６】
実施例４７（１）：２−（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.16（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.52-1.90(m, 9H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.24-2.36(m, 11H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.80(t, J=5.4Hz, 2H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 4.00(t, J=5.4Hz, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.90(d, J=1.2Hz, 1H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 6.97(d, J=1.2Hz, 1H)。【０５６７】
実施例４７（２）：１−｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.20（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.87(m, 9H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.21-2.38(m, 11H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 3.49(t, J=5.4Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 4.00(t, J=5.4Hz, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 6.93(s, 2H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H)。【０５６８】
実施例４７（３）：エチル  ３−（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.24(t, J=7.1Hz, 3H), 1.47-1.66(m, 6H), 1.69-1.85(m, 3H), 2.04(d, J=7.3Hz, 2H), 2.16-2.40(m, 11H), 2.49(t, J=6.9Hz, 2H), 2.60(t, J=6.9Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.95(t, J=6.9Hz, 2H), 4.07-4.19(m, 4H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H)。【０５６９】
実施例４７（４）：エチル  ４−（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 1.48-1.65(m, 6H), 1.70-1.86(m, 3H), 1.86-1.99(m, 2H), 2.04(d, J=7.3Hz, 2H), 2.17-2.39(m, 13H), 2.48(t, J=7.0Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.86(t, J=7.1Hz, 2H), 3.93(t, J=6.9Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96(d, J=1.3Hz, 1H)。【０５７０】
実施例４７（５）：エチル  ５−（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.89(d, J=6.6Hz, 6H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.72(m, 10H), 1.72-1.90(m, 3H), 2.06(d, J=7.1Hz, 2H), 2.20-2.36(m, 9H), 2.36-2.46(m, 4H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.80(t, J=7.1Hz, 2H), 3.94(t, J=6.9Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.85(d, J=1.3Hz, 1H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96(d, J=1.3Hz, 1H)。【０５７１】
実施例４７（６）：メチル  ２−［（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾナート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.66（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-1.64(m, 6H), 1.66-1.85(m, 3H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.12-2.37(m, 11H), 2.44(t, J=6.9Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.82(t, J=6.9Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 5.50(s, 2H), 6.47(dd, J=7.7, 0.9Hz, 1H), 6.76(d, J=1.3Hz, 1H), 6.82(d, J=1.3Hz, 2H), 7.04(d, J=1.3Hz, 1H), 7.29-7.45(m, 2H), 8.03(dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H)。【０５７２】
実施例４７（７）：メチル  ３−［（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾナート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.66（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.46-1.64(m, 6H), 1.66-1.87(m, 3H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.12-2.37(m, 11H), 2.44(t, J=6.9Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.79(t, J=6.9Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 5.06(s, 2H), 6.76-6.87(m, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06-7.19(m, 1H), 7.38(t, J=7.7Hz, 1H), 7.70-7.82(m, 1H), 7.89-8.02(m, 1H)。181【０５７３】
実施例４７（８）：メチル  ４−［（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾナート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.46-1.64(m, 6H), 1.66-1.86(m, 3H), 2.04(d, J=7.1Hz, 2H), 2.14-2.38(m, 11H), 2.45(t, J=6.9Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.79(t, J=7.0Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 5.10(s, 2H), 6.82(d, J=1.3Hz, 1H), 6.83(d, J=1.3Hz, 1H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96-7.08(m, 3H), 7.97(d, J=8.4Hz, 2H)。【０５７４】
実施例４７（９）：メチル  ５−［（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−フロアート
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.63（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=80：20：2）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(d, J=6.4Hz, 6H), 1.47-1.65(m, 6H), 1.69-1.89(m, 3H), 2.04(d, J=7.1Hz, 2H), 2.17-2.38(m, 11H), 2.47(t, J=7.0Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.93(t, J=7.0Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 6.09(d, J=3.5Hz, 1H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.92-6.99(m, 3H), 7.05(d, J=3.5Hz, 1H)。【０５７５】
実施例４８：（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
実施例４において、実施例３で合成した化合物の代わりに実施例４７で合成した化合物を用いて実施例４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.14（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=50：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.60-1.98(m, 7H), 1.98-2.10(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.32(d, J=6.6Hz, 2H), 2.50-2.68(m, 4H), 2.74(t, J=6.9Hz, 2H), 2.81(s, 2H), 3.00(t, J=6.9Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 3.65(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.59(s, 2H), 6.88(d, J=1.2Hz, 1H), 6.90(d, J=1.2Hz, 1H), 7.07(d, J=1.2Hz, 1H), 7.11(d, J=1.2Hz, 1H)。【０５７６】
実施例４８（１）〜実施例４８（７）：
実施例４８において、実施例４７で合成した化合物の代わりに実施例４７（１）〜実施例４７（９）で合成した相当する化合物を用いて、実施例４８と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。【０５７７】
実施例４８（１）：４−（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.56-1.80(m, 6H), 1.82-2.05(m, 5H), 2.11(s, 3H), 2.16(t, J=7.0Hz, 2H), 2.30(d, J=7.1Hz, 2H), 2.48-2.62(m, 6H), 2.64(s, 2H), 2.83(t, J=7.0Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.91-4.11(m, 4H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 7.13(d, J=1.5Hz, 1H), 7.15(d, J=1.3Hz, 1H)。【０５７８】
実施例４８（２）：５−（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.47-1.80(m, 10H), 1.80-2.00(m, 3H), 2.11-2.21(m, 5H), 2.26(d, J=7.3Hz, 2H), 2.37-2.46(m, 2H), 2.46-2.61(m, 6H), 2.68(t, J=7.0Hz, 2H), 3.55-3.68(m, 4H), 3.91(t, J=7.5Hz, 2H), 4.00(t, J=6.9Hz, 2H), 6.84-6.93(m, 2H), 7.09-7.19(m, 2H)。【０５７９】
実施例４８（３）：３−（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.20（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-1.77(m, 6H), 1.79-2.01(m, 3H), 2.13(s, 3H), 2.26(d, J=7.0Hz, 2H), 2.39-2.63(m, 10H), 2.73(t, J=7.0Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 3.66(s, 2H), 4.01(t, J=6.9Hz, 2H), 4.21(t, J=7.3Hz, 2H), 6.88(m, 2H), 7.11(d, J=1.3Hz, 1H), 7.18(d, J=1.5Hz, 1H)。【０５８０】
実施例４８（４）：２−［（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.53-2.06(m, 9H), 2.08(s, 3H), 2.26(d, J=6.4Hz, 2H), 2.36-2.77(m, 8H), 2.78-3.00(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.96(t, J=7.1Hz, 2H), 5.59(s, 2H), 6.60(dd, J=7.3, 1.7Hz, 1H), 6.84(d, J=1.5Hz, 1H), 6.96(d, J=1.5Hz, 1H), 7.09(d, J=1.5Hz, 1H), 7.15(d, J=1.5Hz, 1H), 7.18-7.35(m, 2H), 7.62-7.76(m, 1H)。【０５８１】
実施例４８（５）：３−［（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 1.51-1.75(m, 6H), 1.75-2.04(m, 3H), 2.18(s, 3H), 2.31(t, J=7.3Hz, 2H), 2.36-2.47(m, 4H), 2.51-2.81(m, 6H), 3.60(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.85(t, J=6.9Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 6.85(d, J=1.5Hz, 1H), 6.94(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.10(d, J=1.5Hz, 1H), 7.31(t, J=7.6Hz, 1H), 7.74-7.82(m, 1H), 7.82-7.91(m, 1H)。【０５８２】
実施例４８（６）：４−［（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  1.00(d, J=6.6Hz, 6H), 1.57-1.86(m, 8H), 1.94-2.09(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.28(t, J=6.9Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 2.53-2.69(m, 4H), 2.71-3.05(m, 4H), 3.59(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.77(t, J=7.0Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 6.97(d, J=1.5Hz, 1H), 7.01-7.08(m, 3H), 7.10(d, J=1.3Hz, 1H), 7.90(d, J=8.4Hz, 2H)。【０５８３】
実施例４８（７）：５−［（２−｛［（｛１−［３−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−フランカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=30：10：2）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.95(d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-1.78(m, 6H), 1.81-2.00(m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.27-2.85(m, 13H), 3.64(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.93(t, J=6.8Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 6.26(d, J=3.2Hz, 1H), 6.84(d, J=3.2Hz, 1H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 7.10(d, J=1.3Hz, 1H), 7.17(d, J=1.3Hz, 1H)。【０５８４】
実施例４９：２−｛［（｛１−［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例４（１）（618 mg）とトリエチルアミン（0.80 mL）およびテトラヒドロフラン（5 mL）を０℃で撹拌し、イソブチル  クロロホルマート（0.39 mL）を滴下した。反応溶液を２時間、０℃で撹拌した後、析出した塩をセライト（商品名）でろ過した。ろ液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（108 mg）を水に懸濁させて加えた。反応液を１時間、０℃で撹拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=１：０：０→７０：２７：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（220 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.16（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=80：20：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.30(s, 3H), 2.83(s, 6H), 3.71(s, 2H), 3.83(s, 2H), 4.67(s, 2H), 5.27(s, 2H), 6.85(d, J=1.2Hz, 1H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 6.97(d, J=1.5Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 7.21(d, J=1.5Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H)。【０５８５】
実施例５０：２−｛［｛［１−（４−ホルミルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
実施例４９で合成した化合物（215 mg）とトリエチルアミン（0.29 mL）のジメチルスルホキシド（3 mL）溶液に三酸化硫黄−ピリジン錯体（164 mg）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：28%アンモニア水=１：０：０→７０：２７：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.21 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=80：20：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  2.04(s, 3H), 2.82(s, 6H), 3.70(s, 2H), 3.82(s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.85-7.80(m, 6H), 7.82(d, J=8.1Hz, 2H), 9.98(s, 1H)。【０５８６】
実施例５１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛４−［（２−｛［（｛１−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
実施例１１において、実施例１０で合成した化合物の代わりに実施例５０で合成した化合物を用いて実施例１１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=80：20：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.41-1.67(m, 15H), 2.31(s, 3H), 2.35(s, 2H), 2.57(t, J=6.7Hz, 2H), 2.83(s, 6H), 3.22-3.43(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.84(s, 2H), 5.25(s, 2H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H), 6.97(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=7.7Hz, 2H), 7.22(d, J=1.3Hz, 1H), 7.24(d, J=7.7Hz, 2H)。【０５８７】
実施例５２：１−｛１−［４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
実施例６において、実施例５で合成した化合物の代わりに実施例５１で合成した化合物を用いて、実施例６と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=80：20：4）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  1.36(t, J=5.4Hz, 4H), 1.51(t, J=6.9Hz, 2H), 2.06(s, 3H), 2.25(s, 2H), 2.37-2.47(m, 2H), 2.51-2.64(m, 4H), 3.46(s, 4H), 3.52(s, 2H), 5.15(s, 2H), 6.74-6.97(m, 3H), 7.02(d, J=7.8Hz, 2H), 7.13(d, J=1.5Hz, 1H), 7.20(d, J=7.8Hz, 2H), 11.63-12.25(m, 1H)。【０５８８】
実施例５３：１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［（１−｛４−［（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルメタンアミン
実施例３において、実施例１で合成した化合物の代わりにイソブチルアルデヒドを，実施例２で合成した化合物の代わりに実施例５２で合成した化合物を用いて、実施例３と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=80：10：1）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  0.81(d, J=6.6Hz, 6H), 1.36-1.57(m, 6H), 1.63-1.76(m, 1H), 1.89-2.00(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.14-2.32(m, 6H), 2.36-2.47(m, 2H), 3.41-3.50(m, 4H), 3.52(s, 2H), 5.16(s, 2H), 6.80(d, J=1.2Hz, 1H), 6.82-6.98(m, 2H), 7.02(d, J=8.1Hz, 2H), 7.09-7.17(m, 1H), 7.21(d, J=8.1Hz, 2H), 11.09-12.56(m, 1H)。【０５８９】
実施例５４：１−［１−（４−｛［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
実施例５において、実施例４で合成した化合物の代わりに実施例４（１）で合成した化合物を用いて、実施例５→実施例６→実施例２４と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（クロロホルム：メタノール：28%アンモニア水=80：10：1）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  0.72-0.94(m, 6H), 1.05-1.59(m, 8H), 1.60-1.84(m, 2H), 2.00-2.09(m, 3H), 2.09-2.46(m, 5H), 3.15(s, 2H), 3.33-3.58(m, 6H), 5.19-5.30(m, 2H), 6.61-6.90(m, 2H), 6.92-7.14(m, 3H), 7.14-7.24(m, 1H), 7.34-7.53(m, 2H), 11.64-12.08(m, 1H)。【０５９０】
実施例５４（１）〜実施例５４（２）：
実施例５４において、実施例４（１）で合成した化合物の代わりに相当する化合物を用いて、実施例５４と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。【０５９１】
実施例５４（１）：１−（１−｛３−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−３−オキソプロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.20-1.58(m, 8H), 1.62-1.82(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.32-2.57(m, 4H), 2.77(t, J=7.2Hz, 2H), 3.15(s, 1H), 3.32(s, 1H), 3.41(t, J=7.2Hz, 1H), 3.52(t, J=7.2Hz, 1H), 3.58-3.63(m, 4H), 4.36(t, J=7.2Hz, 2H), 6.96-7.10(m, 4H)。【０５９２】
実施例５４（２）：１−（１−｛４−［８−（１−エチルプロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−４−オキソブチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−メチルメタンアミン
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水=90：10：1）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88-0.95(m, 6H), 1.20-1.58(m, 8H), 1.60-1.85(m, 2H), 2.10-2.58(m, 12H), 3.15(s, 1H), 3.32(s, 1H), 3.40(t, J=7.2Hz, 1H), 3.48-3.63(m, 5H), 4.10(t, J=7.2Hz, 2H), 6.93(m, 1H), 6.96-7.10(m, 3H)。【０５９３】
［生物学的実施例］
本発明化合物の有効性、例えば、本発明化合物がＣＸＣＲ４拮抗作用を有すること、化合物の塩基性を軽減するような基、すなわち、水酸基、スルホ基またはカルボキシル基を含有する本発明化合物の毒性が低いこと（例えば、リン脂質症（ホスホリピードシス）のリスクが低いこと、塩基性を有する化合物特有の毒性リスクを高める要因である分布容積が小さいこと）、それらの化合物をプロドラッグ化した本発明化合物の最高血中濃度が高く、かつ生体内で変換されることは、以下の実験を行なうことによって証明された。
本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
先述したように、ＨＩＶがＣＤ４陽性細胞上の受容体であるＣＸＣＲ４に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、ＨＩＶを用いたアッセイ系で行うことがより直接的な手法である。しかし、ＨＩＶを大量スクリーニングに使用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶ−１とＳＤＦ−１が共にＣＸＣＲ４に結合することから、ＨＩＶ側とＳＤＦ−１側双方のＣＸＣＲ４結合部位、並びにＣＸＣＲ４側のＳＤＦ−１およびＨＩＶ結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。従って、既存の抗ＡＩＤＳ薬（逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬）と異なる作用機序であるＨＩＶの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、ＨＩＶの代わりにＣＸＣＲ４の内因性リガンドであるＳＤＦ−１を用いたアッセイ系が利用可能である。
具体的には、ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、ヨードラベルしたＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４を発現していることが知られているヒトＴ細胞株との結合を測定する系が実施可能である。【０５９４】
［実験方法］
実験例１：ヒトＳＤＦ−１のＣＥＭ細胞への結合に対する阻害実験
結合緩衝液中（HEPES、ＢＳＡ含有）でヒトＴ細胞株ＣＥＭ細胞に被験化合物と１２５Ｉ−ＳＤＦ−１（PerkinElmer）を添加し４℃で６０分間インキュベートした。反応させたＣＥＭ細胞をGF/B membrane filter plate（Packard）で急速ろ過して吸着させ、リン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline：以下、PBSと略す。）で３回洗浄した後、乾燥させMicroscint+20（Packard）を加えた。ＣＥＭ細胞に結合した放射能量をTop Count（Packard）を用いて測定し、被験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
【数１】
0005245827.tif 000093
実施例に示したすべての本発明化合物は、10μMの濃度で５０％以上の阻害率を示した。例えば、実施例２１（４）、実施例２２（４）、実施例２５（１）、実施例４０（１２）、実施例４１（６）、実施例４２、実施例４３、実施例４０（１３）、実施例４１（７）、実施例４２（１）、実施例４２（４）、実施例４３（１）、実施例４３（２）、実施例４３（３）、および実施例４７（４）で合成した化合物のＩＣ５０値は、それぞれ、7.4nM、20.7nM、6.6nM、3.0nM以下、4.4nM、3.0nM、4.0nM、3.0nM以下、4.5nM、3.0nM以下、4.4nM、6.3nM、9.3nM、13.6nM、4.3nMであった。【０５９５】
実験例２：蛍光標識リン脂質アナログを用いた過酷条件下におけるホスホリピドーシス検出系での検討
（１）  リン脂質蓄積測定
MEM（minimum  essential  medium）培地で調製したチャイニーズハムスター肺由来株細胞（CHL/IU）細胞浮遊液（7×10４cells/mL）を、96穴プレート（96ウェルクリアボトムプレート）に100μL/well必要数（１用量２ウェル）添加し約24時間培養した。培養後、96穴プレートの上清を除去し、25μMニトロベンゾキサゾールジパルミトイルフォスファチジルエタノールアミン（NBD-PE）を含むMEM培地（以下、NBD-PE培地と略する。）に溶解または懸濁させた各濃度の化合物を100μL/well加えて約48時間処理した。各化合物の処置濃度は5、50、100、200および400μMとした。陽性対照物質は塩酸アミオダロン（amiodarone  hydrochloride）とし、その処置濃度は1.25、2.5、5、10および20μMとした。なお、化合物毎に無処置コントロール（MEM培地のみ）およびNBD-PEコントロール（NBD-PE培地にDMSOを100分の1量加えたもの）を各５ウェル設けて同様に培養した。培養終了後、PBS(-)100μL/wellで２回洗浄し、ＷＳＴ−１バックグランドコントロール用の空の２ウェルを含めた全ての処理ウェルにMEM培地100μLを加え約３０分間培養した。各ウェルの蛍光強度をマイクロプレートリーダ（Molecular Devices社、ＳＰＥＣＴＲＡ  ｍａｘ  Ｍ２；励起波長485nm／蛍光波長535nm）を用いて測定した。
（２）  解析
各用量×２ウェルの平均値を用いて、NBD-PEコントロールに対するリン脂質増加率（％）を、下記計算式を用いて算出した。
【数２】
0005245827.tif 000094
（３）  細胞毒性試験
リン脂質蓄積測定で測定した96穴プレートを、プレートリーダ（Molecular Devices社、ＳＰＥＣＴＲＡ  ｍａｘ  Ｍ２）で主波長450nm、補正波長690nmで測定しＰｒｅ値を求めた。Ｐｒｅ測定した96穴プレートにＰｒｅｍｉｘ  ＷＳＴ−１を５μL/wellずつ加えた。２〜４時間培養後、Ｐｒｅ測定と同様に測定しＡｆｔ値を求めた。測定した各値からバックグランドコントロール値を引いた。Ａｆｔ値からＰｒｅ値を引いた値を使用し、細胞増殖率（％）は下記計算式を用いて算出した。
【数３】
0005245827.tif 000095
（４）  判定
陽性対照であるアミオダロンの最大リン脂質蓄積増加率の、25％以上の値を示した試験用量を陽性と判定した。なお、細胞毒性試験において細胞増殖率が50％以下の用量はホスホリピドーシス誘導作用の有無の判定に使用しなかった。
その結果、例えば、プロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された本発明化合物は、蛍光標識リン脂質アナログを用いたホスホリピドーシス検出系でホスホリピドーシス誘導作用が低いことが分かった。例えば、実施例２２（３）、実施例２２（４）、実施例２５（１）、実施例４１（６）、実施例４３、実施例４１（７）、および実施例４３（１）で合成した化合物のリン脂質蓄積増加率は以下の表の通りであった。
【表１】
0005245827.tif 000096
【０５９６】
実験例３：Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｓ５１システムを用いた人工脂質膜結合評価
（１）  リポソーム調製
10mMの１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸  一ナトリウム塩（以下、DOPAと略す。）クロロホルム溶液をアスピレーターで乾固し、0.6mLのPBS／５％ジメチルスルホキシド（以下、DMSOと略す。）を添加した。ボルテックスミキサーにて十分懸濁し、凍結融解を５回繰り返した。リポソーム調製器具（Avestin社）と２本のシリンジでリポソームを作成し、固定化直前にPBS/5%DMSOで0.5mMに希釈した。
（２）  測定化合物調製
10mMのＤＭＳＯ溶液2μLに１×ＰＢＳを38μL添加し、さらに１×PBS／５％DMSOを360μL添加し、PBS／５％DMSO中終濃度50μMを調製し、測定した。
（３）  分析
以下の分析は全てＢｉａｃｏｒｅ  Ｓ５１（登録商標）システムを使用し、測定条件はＢｉａｃｏｒｅ  Ｓ５１  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｏｆｔで設定した。
測定温度を３７℃に設定し、バッファーとしてPBS／５％DMSO（pH7.4）を用いた。センサーチップは、Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｃｈｉｐ  Ｌ１を使用した。センサー表面上の測定スポットのうち１つにDOPAを固定化し、中央のスポットはリファレンスとして用いた。10μL／分の流速で約３分間リポソームの固定化を行った。次に30μL/分の流速で化合物を添加し相互作用を測定した。測定条件を以下に記す。
アッセイバッファー：PBS／５％DMSO（ｐＨ7.4）、
測定温度：37℃、
センサーチップ：Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｃｈｉｐ  Ｌ１、
流速：リポソーム固定化時は10μL／分、化合物との相互作用測定時は30μL／分、
再生：20mMＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホン酸塩）、イソプロピルアルコール／50ｍＭ水酸化ナトリウム水溶液＝４０／６０（体積比）混合液（６０秒）。
（４）  データ処理
データ処理はＢｉａｃｏｒｅ  Ｓ５１  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔを用い、Ａｂｄｉｃｈｅらの方法（Analytical biochemistry, 328, 233-243 (2004)）によって行った。
リファレンスの値を差し引いた結合レスポンスの値（ＲＵ）について、サンプル溶液に含まれるDMSO濃度の微小誤差を補正した後、サンプル分子量で除算した。さらに、ここで得られた値はリポソームのキャプチャー量に比例するため、そのサイクル時のキャプチャー量で除算し、１０の６乗をかけて補正値とした（補正値＝1000000×ＲＵ（被験化合物）／分子量（被験化合物）ＲＵ（リポソーム））。
プロプラノロール、アミオダロン、デシプラミン、イミプラミン、およびプロカインをコントロールとして添加し、結合レスポンスの変動が約10〜15％以内であることを確認した。
（５）  判定
補正後の結合レスポンスの値が１５０以上であった化合物を陽性と判定した。
その結果、例えば、プロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された本発明化合物は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｓ５１システムを用いた人工脂質膜結合評価系でホスホリピドーシス誘導作用が低いことがわかった。
例えば、実施例２２（３）、実施例２２（４）、実施例２５（１）、実施例４１（６）、実施例４３、実施例４１（７）、および実施例４３（１）で合成した化合物の結合レスポンスの値（ＲＵ）は以下の表の通りであった。
【表２】
0005245827.tif 000097
【０５９７】
実験例４：血漿中安定性試験方法（カルボン酸への変換率）
血漿495μLを37℃で５分間プレインキュベーション後、評価する物質の調製液（10g/mLアセトニトリル溶液）を5μL添加し、37℃でインキュベーションを開始した（最終濃度100 ng/mL）。インキュベーション開始直後および３０分に反応液を100μL採取し、アセトニトリル１mLと混合して反応停止させた。反応停止液を3000rpmで１０分間遠心し、上清を遠心濃縮機にて乾固した後、残渣を水／アセトニトリル（１／１）で再溶解しLC/MS/MS（API5000）にて分析した。カラムなどの測定条件は化合物に最適なものを選択した。
評価する化合物がプロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する化合物等の本発明化合物である場合には、評価する化合物の残存量、およびその化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された化合物の生成量を算出した。
その結果、評価する化合物がプロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物は、血漿中でそのほとんどが変換されることがわかった。例えば、プロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する化合物である、実施例３１、実施例３１（１）、実施例４０（１２）、実施例４０（１３）、実施例４２、実施例４２（１）で合成した化合物が、それぞれ生体内において変換され、生成する化合物の生成量、すなわち実施例２５（１）、実施例２５（１）、実施例４１（６）、実施例４１（７）、実施例４３、実施例４３（１）で合成した化合物の生成量は、以下の表の通りであった。
【表３】
0005245827.tif 000098
【０５９８】
実験例５：最高血中濃度（Ｃｍａｘ）および定常状態分布容積（Ｖｓｓ）の測定
評価する化合物を秤量し、６０℃に加熱したウェルソルブ（商品名；セレステ株式会社製）に溶解し20mg/mLに調製した後、注射用蒸留水で１０倍希釈して、さらに生理食塩液にて２倍希釈して、静脈内投与液とした。評価する化合物を、６０℃に加熱したウェルソルブに溶解し5mg/mLに調製した後、注射用蒸留水で希釈して1mg/mLとした。これを、５化合物を１組として等量ずつ混和し、１化合物当たり最終濃度0.2mg/mLとしたものを投与液とした。静脈内投与は、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系ラット（雄性、日本チャールス・リバー株式会社）の尾静脈より、静脈内投与液（1mg/kg）を単回急速投与した（ｎ＝３）。経口投与は、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系ラット（雄性、日本チャールス・リバー株式会社）に、経口投与液（１mg/kg）を、ゾンデを用いて強制的に胃内へ投与した（ｎ＝３）。投与は絶食下で行ない、水は自由に摂取させた。静脈内投与の場合は投与後５、１５、３０分、１、２、４、６、８および２４時間後に、経口投与の場合は投与後１５、３０分および１時間後に頸静脈よりヘパリン加シリンジを用いて0.35mL採血した。得られた血液は氷冷し、12000rpmで３分間遠心後、血漿を分取した。静脈内投与の場合は、−８０℃で保存した血漿試料は溶解し、血漿試料100μLに内部標準溶液100μLおよびアセトニトリル２ｍＬを添加して撹拌し、2500rpmで１０分間遠心した。
その際経口投与の場合は、血漿100μLを内部標準化合物含有アセトニトリル１００μLとの混和は血漿回収後直ちに行った。遠心処理後の上清を遠心濃縮機にて乾固した後、残渣に６７％ジメチルスルホキシド水溶液150μLを加えて再溶解し、その20μLを用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析を、以下の条件で行った。
［ＬＣ条件］
測定装置：Waters 2795（Waters社製）、
分析カラム：Unison UK-C18，3.0μm particle size，2.0mm × 30mm（インタクト社製）、
分析カラム温度：室温、
流速：200μL／分、
移動層：5mM IPC-PFAA-7水溶液／アセトニトリル（９／１→１／９）。
［ＭＳ／ＭＳ条件］
測定装置：Quattro micro API（Micromass社製）、
Ｓｃａｎ  ｔｙｐｅ：ＭＲＭ、
Ｐｏｌａｒｉｔｙ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ、
Ｉｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ：ＥＳＩ。
モニターイオンは、各試料における最適なものを選択した。
一部の静脈内投与化合物については、以下の処理を行った。−８０℃で保存した血漿試料を溶解し、血漿試料50μLに内部標準溶液50μLおよびアセトニトリル１mLを添加して撹拌し、3000rpmで１０分間遠心した。上清を遠心濃縮機にて乾固した後、残渣を水／アセトニトリル（１／１）で再溶解し、以下に記す条件のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
［ＬＣ条件］
測定装置： 1200シリーズシステム（アジレント  テクノロジー社製）、
分析カラム：Asahipak ODP-50 2D, 2x150 mm（昭和電工社製）、
分析カラム温度：室温、
移動層：5mM IPC-PFFA-7水溶液／アセトニトリル（グラジエント）、
流速：200μＬ／分。
［ＭＳ／ＭＳ条件］
測定装置：ＡＰＩ５０００（Applied Biosystems社製）、
Ｓｃａｎ  ｔｙｐｅ：ＭＲＭ、
Ｐｏｌａｒｉｔｙ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ、
Ｉｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ：Ｔｕｒｂｏ  Ｓｐｒａｙ。
モニターイオンは、各試料における最適なものを選択した。
各個体の血漿中化合物濃度推移はWinNonlin 4.0.1で解析し、定常状態分布容積（Ｖｓｓ）を算出した。経口投与の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）に関しては、各時間における3個体の血漿中化合物濃度の平均値を求め、最も高い値を示した時点の平均値を最高血中濃度とした。
その結果、プロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物の最高血中濃度Ｃｍａｘは、良好な値を示した。なお、評価する化合物が投与後に代謝されるプロドラッグである場合には、その化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された化合物の最高血中濃度Ｃｍａｘを測定した。例えば、以下に示すような実施例２２（４）をプロドラッグ化した化合物である実施例２１（４）、実施例２５（１）をプロドラッグ化した化合物である実施例２４（１）、実施例４３をプロドラッグ化した化合物である実施例４２、実施例４３（１）をプロドラッグ化した化合物である実施例４２（１）を投与した場合、それらの化合物が生体内で変換された化合物、すなわちそれぞれ実施例２２（４）、実施例２５（１）、実施例４３、実施例４３（１）で合成した化合物の最高血中濃度を測定した。
【表４】
0005245827.tif 000099
その結果、例えば、プロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された化合物、すなわち、水酸基、カルボキシル基、またはスルホ基を含有する化合物等の本発明化合物の定常状態分布容積Ｖｓｓは、低い値を示した。例えば、実施例２２（３）、実施例２２（４）、実施例２５（１）、実施例４１（６）、実施例４１（７）、実施例４３、実施例４３（１）で合成した化合物の定常状態分布容積は、以下の表の通りであった。
【表５】
0005245827.tif 000100
【０５９９】
［製剤実施例］
製剤例１：
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤、２０．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤、１０．０ｇ）、微結晶セルロース（８７０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に２０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００００錠を得た。【０６００】
製剤例２：
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（｛１−［４−（８−イソブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１００ｇ）、マンニトール（２ｋｇ）、蒸留水（５０Ｌ）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中１０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００００本を得た。
【産業上の利用可能性】
【０６０１】
本発明化合物は、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ４介在性疾患に対する予防および／または治療剤として有用である。例えば、炎症・免疫性疾患（例えば、関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症、急性肺障害、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群等）、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患（例えば、癌、癌転移等）等の予防および／または治療剤、または再生医療用剤等として有用である。