(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）苦味を有する有効成分としてミチグリニドカルシウム水和物およびｂ）結晶セルロースの混合物を、ｃ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種のマスキング剤を噴霧しながら高速撹拌造粒法により造粒してなる造粒物と、ｄ）糖または糖アルコール、ならびにｅ）トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも１種とを含有してなる、苦味のマスキングされた口腔内崩壊錠であって、該造粒物の平均粒子径が６０〜１５０μｍである口腔内崩壊錠。
【請求項２】
糖または糖アルコールが、乳糖またはＤ−マンニトールである、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
糖または糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
マスキング剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥおよびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも１種である、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
マスキング剤の含有量が、ミチグリニドカルシウム水和物１００重量部に対して５〜５０重量部である、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
結晶セルロースの含有量が、ミチグリニドカルシウム水和物１００重量部に対して３０〜３００重量部である、請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
ａ）ミチグリニドカルシウム水和物およびｂ）結晶セルロースの混合物を、ｃ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースから選択される少なくとも１種のマスキング剤を噴霧しながら高速撹拌造粒法により造粒してなる口腔内崩壊錠用の苦味マスキング粒子であって、該粒子の平均粒子径が６０〜１５０μｍである苦味マスキング粒子。
【請求項８】
マスキング剤の含有量が、ミチグリニドカルシウム水和物１００重量部に対して５〜５０重量部である、請求項７記載の苦味マスキング粒子。
【請求項９】
結晶セルロースの含有量が、ミチグリニドカルシウム水和物１００重量部に対して３０〜３００重量部である、請求項７記載の苦味マスキング粒子。
【請求項１０】
苦味のマスキングされた口腔内崩壊錠の製造方法であって、
（１）ミチグリニドカルシウム水和物および結晶セルロースの混合物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種のマスキング剤を噴霧しながら高速混合撹拌造粒法により造粒する工程、および
（２）該造粒工程で得られた造粒物に、糖または糖アルコールと、トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも１種とを混合し、圧縮成形する工程を包含することを特徴とする、製造方法であって、該造粒物の平均粒子径が６０〜１５０μｍである製造方法。
【請求項１１】
マスキング剤の含有量が、ミチグリニドカルシウム水和物１００重量部に対して５〜５０重量部である、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
結晶セルロースの含有量が、ミチグリニドカルシウム水和物１００重量部に対して３０〜３００重量部である、請求項１０記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、苦味をマスキングした、ミチグリニドカルシウム水和物を含有する口腔内崩壊錠、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミチグリニドカルシウム水和物（化学名：(+)-Monocalcium bis[(2S,3a,7a-cis)-α-benzylhexahydro-γ-oxo-2-isoindolinebutyrate]dihydrate）は、膵β細胞のスルホニルウレア受容体への結合を介して、ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネル電流を阻害することによりインスリンの分泌を促進し、２型糖尿病における食後の過血糖を改善する作用を有する（例えば、非特許文献１参照）。【０００３】
ミチグリニドカルシウム水和物を含有する製剤として錠剤が市販されており、成人１回５〜２０ｍｇ、１日３回経口投与されている。ミチグリニドカルシウム水和物は、食後投与では速やかな吸収が得られず効果が減弱することから、毎食直前、好ましくは食事開始前５分以内に投与されている。また、ミチグリニドカルシウム水和物を含有する製剤として、投与後速やかなインスリン分泌促進作用を発現するため、消化管内において速やかな溶出性を示す製剤が開発されている。【０００４】
近年、高齢者、小児や嚥下困難な患者が服用しやすい剤形、あるいは水なしで服用できる剤形として、口腔内で速やかに崩壊もしくは溶解する固形製剤の開発が進められている。【０００５】
ＷＯ２００３／６１６５０には、ａ）ミチグリニドカルシウム水和物と、ｂ）乳糖およびデンプンからなる共噴霧乾燥顆粒とを含有する口腔内崩壊錠が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながらＷＯ２００３／６１６５０には、苦味のマスキングされた、ミチグリニドカルシウム水和物の口腔内崩壊錠については何ら記載されていない。【０００６】
ＷＯ００／７１１１７には、ミチグリニドカルシウム水和物を有効成分として含有する速放性経口医薬組成物が開示されている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、ＷＯ００／７１１１７に開示された医薬組成物は胃などの消化管内において速放性を示す錠剤であって、ＷＯ００／７１１１７には、口腔内において速やかに崩壊する錠剤および苦味のマスキングされた口腔内崩壊錠については何ら記載されていない。
【非特許文献１】Ohnota H.ら，「J. Pharmacol. Exp. Ther.」，1994年，269巻，p.489-495
【特許文献１】国際公開第２００３／６１６５０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０００／７１１１７号パンフレット
【特許文献３】特開平４−２３５１３６号公報
【特許文献４】特開２００４−３３９０７１号公報
【特許文献５】国際公開第２００２／００２０８３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らはミチグリニドカルシウム水和物を含有する口腔内崩壊錠について検討したところ、ミチグリニドカルシウム水和物は服用時に顕著な苦味を有することが判明した。口腔内崩壊錠は口腔内において速やかな崩壊性を示すように設計されているため、有効成分が苦味を有する場合には苦味の影響を非常に受け易い。また、ミチグリニドカルシウム水和物は水に溶けにくいため、ただ単に錠剤が口腔内で崩壊しただけでは消化管内において速やかな溶出性を示さないことが判明した。本発明者らは、このような事情に鑑み、苦味が低減され、かつ消化管内において速やかな溶出性を示す、ミチグリニドカルシウム水和物の口腔内崩壊錠を目的として検討を行った。【０００８】
苦味を低減する方法として、嬌味剤、ゲル形成アニオン性高分子（例えば、特許文献３参照）、水不溶性高分子（例えば、特許文献４参照）などを用いる種々の方法が提案されている。本発明者らは、これらの方法をミチグリニドカルシウム水和物に適応したところ、嬌味剤またはゲル形成アニオン性高分子を添加した場合には、充分なマスキング効果が得られず、また水不溶性物質を添加した場合には、苦味は低減されるが、薬物の溶出が遅延することが判明した。苦味を有する薬物および不溶性高分子からなる混合物を噴霧乾燥することによりマスキングをする方法も提案されているが（例えば、特許文献５参照）、ミチグリニドカルシウム水和物が強い撥水性を持つため、この手法を用いることができなかった。【０００９】
本発明者らは、さらに水不溶性物質をマスキング剤として用いる口腔内崩壊錠について鋭意検討を行った結果、ミチグリニドカルシウム水和物、結晶セルロースおよび水不溶性物質からなる造粒物を含有する口腔内崩壊錠が、苦味が顕著に低減されること、さらには消化管内において速やかな溶出性を示すことを見出した。さらに本発明者らは、当該ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物と、糖または糖アルコールと、トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも１種とを用いて調製される口腔内崩壊錠が、口腔内において速やかな崩壊性と適度な硬度を有することを見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は、
〔１〕  ａ）苦味を有する有効成分としてミチグリニドカルシウム水和物、ｂ）結晶セルロース、ｃ）マスキング剤として、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種、ｄ）糖または糖アルコール、ならびにｅ）トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも１種を含有してなる、苦味のマスキングされた口腔内崩壊錠；
〔２〕  ａ）苦味を有する有効成分としてミチグリニドカルシウム水和物、ｂ）結晶セルロース、ならびにｃ）マスキング剤として、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を含有する造粒物と、ｄ）糖または糖アルコール、ならびにｅ）トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも１種とを含有してなる、苦味のマスキングされた口腔内崩壊錠；
〔３〕  糖または糖アルコールが、乳糖またはＤ−マンニトールである、〔１〕または〔２〕記載の口腔内崩壊錠；
〔４〕  糖または糖アルコールが、Ｄ−マンニトールである、〔１〕または〔２〕記載の口腔内崩壊錠；
〔５〕  マスキング剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥおよびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも１種である、〔１〕または〔２〕記載の口腔内崩壊錠；
〔６〕  前記造粒物が、ミチグリニドカルシウム水和物および結晶セルロースの混合物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種のマスキング剤を噴霧しながら造粒される、〔２〕記載の口腔内崩壊錠；
〔７〕  造粒物の平均粒子径が、６０〜１５０μｍである、〔２〕記載の口腔内崩壊錠；
〔８〕  ａ）ミチグリニドカルシウム水和物、ｂ）結晶セルロース、ならびにｃ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースから選択される少なくとも１種のマスキング剤からなる、口腔内崩壊錠用の苦味マスキング粒子；
〔９〕  苦味マスキング粒子の平均粒子径が、６０〜１５０μｍである、〔８〕記載の苦味マスキング粒子；
〔１０〕  苦味のマスキングされた口腔内崩壊錠の製造方法であって、
（１）ミチグリニドカルシウム水和物および結晶セルロースの混合物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種のマスキング剤を噴霧しながら造粒する工程、および
（２）該造粒工程で得られた造粒物に、糖または糖アルコールと、トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも１種とを混合し、圧縮成形する工程を包含することを特徴とする、製造方法；および
〔１１〕  造粒工程が、高速混合撹拌造粒法により造粒される、〔１０〕記載の製造方法、に関する。【００１１】
本発明の口腔内崩壊錠に用いられるマスキング剤は、水に不溶性であり、かつ口腔内において薬物の溶出を遅延させるものが好適に使用される。このようなマスキング剤としては、例えば、胃溶性高分子、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル系高分子などが挙げられる。このような胃溶性高分子としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例えば、オイドラギットＥＰＯ，レーム社製；オイドラギットＥ１００，レーム社製）等のメタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（例えば、ＡＥＡ，三共社製）等の胃溶性ポリビニル誘導体等が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、例えば、エチルセルロース（例えば、エトセルＳＴＤ１０ＦＰ，ダウ・ケミカル社製）、エチルセルロース水分散液（例えば、アクアコート，ＦＭＣ社製）等が挙げられる。水不溶性アクリル系高分子としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ，レーム社製）等が挙げられる。これらのマスキング剤の中では、胃溶性高分子が、胃内において速やかに溶解する特性を有することから、マスキング効果および溶出性の面で好適であり、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥおよびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートが、最も好適である。これらのマスキング剤は、必要に応じて、２種以上を組み合わせて使用してもよい。【００１２】
水不溶性物質をマスキング剤として添加する場合、錠剤の崩壊性と分散性が低下し、錠剤、あるいは錠剤が崩壊した後の薬物含有粒子からの薬物の溶出性が低下する。従って、このような水不溶性物質の添加量は、口腔内における苦味低減を図ると同時に、消化管における薬物の速やかな溶出性に影響を与えない範囲で添加することが必要である。本発明の口腔内崩壊錠において、マスキング剤の含有量は、マスキング剤の種類によっても異なるが、ミチグリニドカルシウム水和物１００重量部に対して、通常、約１〜約１００重量部であり、好ましくは約５〜約５０重量部であり、さらに好ましくは約１０〜約５０重量部である。【００１３】
ミチグリニドカルシウム水和物含有製剤は、前述のように食直前に投与され、さらには食後の過血糖を改善するため投与後速やかな溶出を示すことが好ましい。従って本発明の口腔内崩壊錠では、錠剤が口腔内において崩壊後、消化管内、特に胃内において速やかな溶出性を示すことが望ましい。ミチグリニドカルシウム水和物は、分子内にカルボン酸のカルシウム塩の官能基を有し、アルカリ性領域のｐＨにおいては溶けやすいが、中性から酸性のｐＨ領域では溶けにくくなる。このため本発明の口腔内崩壊錠は、胃内および水中において速やかな溶出性を示すことが好ましい。【００１４】
本発明の口腔内崩壊錠において、結晶セルロースは、口腔内において錠剤が崩壊後、消化管内、特に胃内においてミチグリニドカルシウム水和物の濡れと分散性を高め、その結果、溶出性を高める効果を有する。本発明の口腔内崩壊錠に用いられる結晶セルロースとしては、例えば、セオラスＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０２、Ｆ−２０、ＫＧ−８０２（旭化成ケミカルズ社製）などが挙げられ、これらを２つ以上組み合わせて用いてもよい。本発明の口腔内崩壊錠において、結晶セルロースの含有量は、ミチグリニドカルシウム水和物１００重量部に対して、通常、約１０〜約５００重量部であり、好ましくは約３０〜約３００重量部である。【００１５】
本発明の口腔内崩壊錠に用いられる、糖または糖アルコールとしては、水溶性が高く、成形性が低いものが好適に使用される。このような糖または糖アルコールとしては、例えば、乳糖、グルコース、蔗糖、果糖などの糖；およびＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトールなどの糖アルコールが挙げられ、乳糖またはＤ−マンニトールが、服用の際、良好な甘味を有するので好適であり、Ｄ−マンニトールが、清涼な服用感を有し、適度な硬度と速やかな崩壊性を得やすいので特に好適である。
本発明の口腔内崩壊錠に用いられる乳糖としては、例えば、Tablettose70、Tablettose80、Tablettose100（メグレ社製）、Pharmatose 100M、Pharmatose 200M、Impalpable（ＤＭＶ社製）、FAST-FLO（Formost社製）などが挙げられる。これらのうち、直接打錠用の乳糖であるTablettose70、Tablettose80、Tablettose100（メグレ社製）、FAST-FLO（Formost社製）またはPharmatose 100M（ＤＭＶ社製）が好適である。本発明の口腔内崩壊錠に用いられるＤ−マンニトールとしては、例えば、マンニットＰ（東和化成工業社製）、PEARLITOL 25C、PEARLITOL 50C、PEARLITOL 100SD、PEARLITOL 200SD、PEARLITOL 400DC（ロケット社製）などが挙げられる。
これらの糖または糖アルコールは、必要に応じて、２種以上を組み合わせて用いることができる。また、糖および糖アルコールを、組み合わせて用いてもよい。【００１６】
本発明の口腔内崩壊錠において、糖または糖アルコールの含有量は、錠剤１００重量部に対して約１０〜約９５重量部、好ましくは約３０〜約９０重量部、さらに好ましくは約４０〜約９０重量部である。【００１７】
本発明の口腔内崩壊錠において、トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンは、口腔内における錠剤の速やかな崩壊性を高め、さらには適度な錠剤の硬度を発揮するために使用される。本発明の口腔内崩壊錠に用いられる部分アルファー化デンプンとして、例えば、Starch1500（日本カラコン社製、冷水可溶分：１０〜２０重量％）、PCS（旭化成ケミカルズ社製、冷水可溶分：１０重量％未満）、LYCATAB C（ロケット社製、冷水可溶分：１０重量％未満）、ファイボース（日澱化学社製）などが挙げられ、好適にはStarch1500（日本カラコン製、冷水可溶分：１０〜２０重量％）である。【００１８】
本発明の口腔内崩壊錠においてトウモロコシデンプンの含有量は、製剤全重量に対して約２〜約４０重量部、好ましくは約５〜約３０重量部である。本発明の口腔内崩壊錠において部分アルファー化デンプンの含有量は、錠剤１００重量部に対して約０．５〜約１０重量部、好ましくは約１〜約５重量部である。【００１９】
本発明の口腔内崩壊錠に含有されるミチグリニドカルシウム水和物の含有量は、特に限定されないが、通常、錠剤１００重量部に対して、約１〜約２０重量部、好ましくは約２〜約１０重量部である。【００２０】
また、本発明の口腔内崩壊錠は、発明の効果に支障のない限り、製剤の製造に用いられる種々の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、酸味料、発泡剤、香料、着色剤などを適量含有することができる。【００２１】
このような賦形剤としては、例えば、コメデンプン、バレイショデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム、エチルセルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、例えば、アスパルテーム（登録商標）、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムＫ、スクラロースなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。矯味剤としては、例えば、L-アスパラギン酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、L-グルタミン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。香料としては、例えば、オレンジ油、レモン油、メントール、および各種香料粉末などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、カラメル色素などが挙げられる。【００２２】
次に本発明の口腔内崩壊錠の製造方法について説明する。【００２３】
本発明の口腔内崩壊錠は、
（１）ミチグリニドカルシウム水和物および結晶セルロースの混合物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種のマスキング剤を噴霧しながら造粒する工程、および
（２）該造粒物に、糖または糖アルコールと、トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも１種とを混合し、圧縮成形する工程を包含する。
このように本発明の口腔内崩壊錠の製造方法では、造粒物中に結晶セルロースおよび水不溶性高分子を含有することにより、ミチグリニドカルシウム水和物の苦味のマスキングと速やかな溶出性が得られ、さらに該造粒物と、糖または糖アルコール、ならびにトウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも１種とを混合し、圧縮成型することにより、十分な錠剤硬度と口腔内における速やかな崩壊性が得られる特徴を有する。【００２４】
以下、本発明の製造方法を、工程ごとにさらに詳細に説明する。【００２５】
（造粒工程）
本発明の口腔内崩壊錠に含有されるミチグリニドカルシウム水和物は、流動性が悪く、高い付着性と強い撥水性を示すため、ミチグリニドカルシウム水和物を、マスキング剤の溶液または懸濁液を結合液として用いて直接造粒するのは困難である。さらにミチグリニドカルシウム水和物と、Ｄ−マンニトールなどの賦形剤との混合物を、マスキング剤の結合液を用いて造粒後、圧縮成形して口腔内崩壊錠を調製する場合には、苦味はマスキングされるが、速やかな溶出性が得られない。本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、ミチグリニドカルシウム水和物と結晶セルロースの混合物を、マスキング剤の結合液を用いて造粒することにより、苦味のマスキングと速やかな薬物溶出性を同時に達成できることを見出した。【００２６】
この造粒工程は、流動層造粒法や転動流動層造粒法を用いた場合、ミチグリニドカルシウム水和物が高い付着性を有するため、薬物が気流とともに造粒装置内の上部に付着して薬物と結晶セルロースが分離したまま造粒が進み、嵩高く脆い造粒物が得られる。そのため圧縮成形時に造粒物が破損し、流動層造粒法や転動流動層造粒法を用いて調製された錠剤では、充分な苦味マスキング効果が得られない。また、噴霧乾燥造粒法を用いた場合、ミチグリニドカルシウム水和物が強い撥水性を示すため、ミチグリニドカルシウム水和物およびマスキング剤からなる噴霧溶液を調製することができない。本発明の製造方法では、造粒工程は、好適にはミチグリニドカルシウム水和物と結晶セルロースの混合物を、高速混合撹拌造粒法を用いて混合し、マスキング剤の溶液または分散液を結合液として噴霧しながら造粒することにより行われる。【００２７】
マスキング剤を溶解または懸濁するために使用される溶媒は、特に限定されず、エタノール、メタノールなどのアルコール類、塩化メチレン、トルエン、メチルエチルケトン、水またはこれらの混合溶媒を用いることができ、エタノールおよび水が好適に使用される。アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ，レーム社製）およびエチルセルロース（例えば、アクアコート，ＦＭＣ社製）は、それぞれ水分散液としても市販されており、必要に応じてさらに水で希釈して用いることができる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは水に不溶であるが、酸性（ｐＨ５以下）の水に溶解した水溶液として用いるか、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジエチル、およびセバシン酸ジブチルから選ばれる少なくとも１種の可塑剤を任意の割合で混合した水分散液として用いることができる。【００２８】
マスキング剤の結合液に、苦味マスキングと速やかな溶出性に影響のない限り、製剤の製造に使用される他の添加剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等の結合剤、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用色素、カラメル色素等の着色剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、セバシン酸ジエチル、セタノール、ポリソルベート８０、マクロゴール４００などの界面活性剤などを加えてもよい。【００２９】
本発明の口腔内崩壊錠において、造粒物の平均粒子径は、好ましくは約６０〜約１５０μｍであり、さらに好ましくは約６０〜約１２０μｍである。この造粒物の平均粒子径が６０μｍより小さくなると充分な苦味マスキング効果が得られず、また１５０μｍを超えると速やかな溶出性が得られない。本発明において、「平均粒子径」とは、５０％粒子径（重量基準メジアン径）を意味する。この５０％粒子径は、ふるい分け粒度分布測定機（例えば、ソニックシフターＬ−３ＰＳ型，セイシン企業製）により測定することができる。【００３０】
本発明の製造方法において、造粒工程は、好適には、高速混合撹拌造粒法を用いて、ミチグリニドカルシウム水和物と結晶セルロースを十分に混合した後、マスキング剤の溶液または分散液を、スプレーノズルを用いて、混合物に噴霧添加しながら造粒することにより行われる。【００３１】
一般に混合撹拌造粒法において、造粒性に影響する因子として、結合液の添加方法、結合液の濃度、結合液の添加量、造粒時間、ブレード回転数、クロススクリュー回転数などの種々の因子が知られている。
本発明の製造方法においては、結合液の添加方法および添加量、造粒時間、高速混合撹拌造粒機のブレード回転数およびクロススクリュー回転数が、特に重要である。結合液の添加方法は、滴下法による場合、粗大粒子の割合が多くなることから、スプレー法による添加が好ましい。高速混合撹拌造粒機のブレードおよびクロススクリューの回転速度は、製造スケールによっても異なるが、ブレード回転数は約１５〜約６００ｒｐｍが好適であり、クロススクリュー回転数は約１８０〜約３６００ｒｐｍが好適である。結合液の添加量については、一般的に添加量が多くなるに従って造粒物の平均粒子径が大きくなり、また、造粒時間が過度に長くなると造粒物の平均粒子径が小さくなる。本発明の製造方法では、製造スケール、マスキング剤の種類、マスキング剤を溶解もしくは懸濁する溶媒の種類などに応じて、適宜、結合液の添加量および造粒時間を調整することにより、平均粒子径が約６０〜約１５０μｍの造粒物が得られる。【００３２】
また、上記造粒物を、製剤からの薬物の溶出速度が顕著に遅延されない程度に、さらにマスキング剤で被覆することもできる。この被覆工程は特に製造方法に制限はなく、流動層コーティング法、転動流動層コーティング法、ワースターコーティング法、溶融コーティング法等などを用いることができる。この被覆工程により、苦味のマスキング効果をさらに高めることができる。【００３３】
（混合工程）
本発明の製造方法において、混合工程は、上述の造粒工程で調製されたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物と、（ａ）糖または糖アルコール、ならびに(ｂ)トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも１種とを混合することにより行われる。【００３４】
本発明の製造方法において、直接打錠用の糖を使用する場合、（ａ）ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物、（ｂ）糖、および（ｃ）トウモロコシデンプンを混合、圧縮成形することにより速やかな口腔内崩壊性と適度な硬度が得られる。【００３５】
また、ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物と直接混合圧縮成形することが難しい糖アルコールを使用する場合には、該糖アルコールは、流動性と充填性を向上させるため、予め造粒して使用することが望ましい。例えば、糖アルコールとしてＤ−マンニトールを用いる場合、造粒のために使用される結合剤としては、部分アルファー化デンプンが好適であり、冷水可溶分が約１０〜約２０重量％の部分アルファー化デンプン、特に、Starch1500（日本カラコン製，冷水可溶分：１０〜２０重量％）が、打錠障害の発生を抑え、適度な錠剤硬度と速やかな口腔内崩壊性を付与するために好適である。【００３６】
このような糖アルコールの造粒は、例えば、（ａ）糖アルコールおよび（ｂ）トウモロコシデンプンの混合物を、部分アルファー化デンプンを結合剤として用いて造粒することにより行われる。また、この糖アルコールの造粒に際して、（１）トウモロコシデンプンの一部を、（ａ）糖アルコール、（ｂ）トウモロコシデンプンおよび（ｃ）部分アルファー化デンプンからなる造粒物を調製後に添加、混合するか、あるいは、（２）トウモロコシデンプンの全量を、（ａ）糖アルコールおよび（ｂ）部分アルファー化デンプンからなる造粒物を調製後に添加、混合してもよい。【００３７】
糖アルコールの造粒は、一般的な湿式造粒法、例えば、混合撹拌造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、押出し造粒法などで行うことができ、好適には、混合撹拌造粒法および流動層造粒法を用いて行われる。【００３８】
また、ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物と、（ａ）糖または糖アルコール、ならびに(ｂ)トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも１種とを混合した後、必要に応じて、さらに滑沢剤、発泡剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料等を加えてもよい。【００３９】
本発明の口腔内崩壊錠において、圧縮成形は、単発打錠機、ロータリー打錠機などを用いて行うことができる。打錠する際の圧力は、通常、１〜６０ｋＮ／ｃｍ２であり、好適には３〜３０ｋＮ／ｃｍ２である。【００４０】
このようにして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、苦味がマスキングされ、適度な硬度と、口腔内での速やかな崩壊性を示す。さらに本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内で崩壊後、消化管内において速やかな溶出性を示す。さらに本発明の製造方法に従って調製される口腔内崩壊錠は、圧縮成形時の打錠障害が生じないので工業的生産に適している。【００４１】
本発明の口腔内崩壊錠は、充分な苦味マスキング効果を発揮するためには、後述する苦味試験において苦味の平均点が２．０未満であるものが好ましい。【００４２】
本発明の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間は、錠剤の大きさや厚みによっても異なるが、通常、６０秒以内であり、好適には４０秒以内であり、さらに好適には３０秒以内である。また、本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、通常、３０Ｎ以上であり、好適には５０Ｎ以上である。【００４３】
本発明の口腔内崩壊錠は、胃内のｐＨに相当する第１液（ｐＨ約１.２）および精製水において速やかな溶出性を示すことが好ましい。具体的には、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍ、試験液として第１液（ｐＨ約１.２）を用いて溶出試験を行ったときに１５分後の溶出率が８５％以上であることが好ましく、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍ、試験液として第１液（ｐＨ約１.２）および精製水を用いて溶出試験を行ったときに１５分後の溶出率がいずれの試験液においても８５％以上であることがさらに好ましい。【００４４】
本発明のミチグリニドカルシウム水和物を含有する口腔内崩壊錠は、通常、成人にはミチグリニドカルシウム水和物として１回５〜２０ｍｇを１日３回毎食直前、好ましくは食事開始前５分前に投与される。
【発明の効果】
【００４５】
本発明の口腔内崩壊錠は、ミチグリニドカルシウム水和物の苦味がマスキングされ、口腔内において速やかに崩壊するので患者が服用しやすい。また、本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内で崩壊した後、消化管内において速やかに溶出されるので優れた食後過血糖抑制効果を発揮することができる。さらに、本発明の苦味を低減した口腔内崩壊錠は、流通過程で損傷しない十分な硬度を有するので取扱いが容易である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明の内容を以下の実施例、比較例および試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４７】
粒度分布測定
ソニックシフター（Ｌ−３ＰＳ型，セイシン企業社製）を用いてふるい分けにより粒度分布を測定し、５０％粒子径（重量基準メジアン径）を求めた。【００４８】
試験例１
苦味試験
健常人男性５名において、実施例１〜５および比較例１〜６で調製した錠剤１錠をそれぞれ口腔内に含み、舌で軽く転がしながら錠剤を崩壊させ、30秒間口腔内に保持し、その時の苦味を表１に従い点数を付け、平均を求めた。【００４９】
【表１】
0005237098.tif 000002
【００５０】
試験例２
溶出試験
実施例１〜５および比較例１〜６で調製した錠剤を、第１４改正日本薬局方・溶出試験法第２法（パドル法）に従い、パドル回転数５０rpm、試験液として精製水900mLおよび第１液900mLを用いて溶出試験を行い、１５分後における溶出率を求めた。【００５１】
試験例３
口腔内崩壊試験
健常人男性５名において、実施例１〜５で調製した錠剤１錠をそれぞれ口腔内に含み、舌で軽く転がしながら錠剤を崩壊させ、口腔内で錠剤が崩壊した時間を測定し、平均を求めた。【００５２】
試験例４
硬度試験
実施例１〜５で調製した錠剤の硬度を、硬度計（ＴＳ−７５Ｎ，岡田精工社製）を用いて測定した。【００５３】
実施例１
ミチグリニドカルシウム水和物                        １０．０ｍｇ
結晶セルロース                                      ２５．０ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート          １．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                    ７６．５ｍｇ
部分アルファー化デンプン                              ２．５ｍｇ
トウモロコシデンプン                                ３０．０ｍｇ
三二酸化鉄                                        ０．００５ｍｇ
アスパルテーム                                        ２．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                                ２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                        １．０ｍｇ
（合計１５０．０ｍｇ/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物1000gおよび結晶セルロース2500g（セオラスPH-101，旭化成ケミカルズ社製）の混合物を、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-25，パウレック社製）を用いて混合した。ここへポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ，三共社製）100ｇを90重量％エタノール1150ｇに溶解した溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度250g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数250rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計15分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、棚乾燥機（DSB80HPT，星和理工社製）を用いて乾燥し、整粒機（ND-30S，岡田精工社製）を用いてスクリーンサイズ0.55φmmにて整粒した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-1）の50%粒子径は、75.5μmであった。
別に、Ｄ−マンニトール1200g（マンニットP，東和化成工業社製）およびトウモロコシデンプン（日本食品化工製）40gを流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック社製）に投入し、部分アルファー化デンプン（Starch1500，日本カラコン社製）40gおよび三二酸化鉄0.08gを精製水360gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機（P-02S，ダルトン社製）を用いてスクリーンサイズ1.5φmmにて整粒し、流動層造粒物（b-1）を得た。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-1）504g、流動層造粒物（b-1）1141g、トウモロコシデンプン385gおよびアスパルテーム（味の素社製）28gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン社製）を用いて混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム28g（日東化成工業社製）および軽質無水ケイ酸（アドソリダー101、フロイント産業社製）14gを投入し混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（HT-X20SS，畑鐵工所社製）を用いて、錠剤重量150.0mg、杵臼10×5mm、テーブル回転数30rpm、打錠圧6.9ｋＮの条件で錠剤を調製した。【００５４】
実施例２
ミチグリニドカルシウム水和物                        １０．０ｍｇ
結晶セルロース                                      ２５．０ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート          １．５ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                    ７３．７ｍｇ
部分アルファー化デンプン                              ２．４ｍｇ
トウモロコシデンプン                                ３２．４ｍｇ
三二酸化鉄                                        ０．００５ｍｇ
アスパルテーム                                        ２．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                                ２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                        １．０ｍｇ
（合計１５０．０ｍｇ/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物50gおよび結晶セルロース125g（セオラスPH-101，旭化成ケミカルズ社製）の混合物を、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-01，パウレック製）を用いて混合した。ここへポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ，三共社製）7.5gを90重量％エタノール67.5gに溶解した溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度7.5g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計１１分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、棚乾燥機（DSB80HPT，星和理工社製）を用いて乾燥し、目開き500μmの篩を用いて篩過した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-2）の５０％粒子径は、119.4μmであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-2）0.73g、実施例１にて調製した流動層造粒物（b-1）1.57g、トウモロコシデンプン0.6gおよびアスパルテーム（味の素社製）0.04gを、ポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム0.04g（日東化成工業社製）および軽質無水ケイ酸（アドソリダー101、フロイント産業社製）0.02gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機（N-30E，岡田精工社製）を用いて、錠剤重量150.0mg、杵臼７φmm、打錠圧６ｋＮの条件で錠剤を調製した。【００５５】
実施例３
ミチグリニドカルシウム水和物                      １０．０ｍｇ
結晶セルロース                                    ２５．０ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ            １．３ｍｇ
乳糖                                              ７７．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                    １．７ｍｇ
トウモロコシデンプン                              ３０．０ｍｇ
アスパルテーム                                      ２．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                              ２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                      １．０ｍｇ
（合計１５０．０ ｍｇ/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物300gおよび結晶セルロース750g（セオラスPH-101，旭化成ケミカルズ社製）の混合物を、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック社製）を用いて混合した。ここへアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００，レーム社製）39gを90重量％エタノール351ｇに溶解した溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度78g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数354rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計10分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、棚乾燥機（DSB80HPT，星和理工社製）を用いて乾燥し、整粒機（P-02S，ダルトン社製）を用いてメッシュサイズ0.5mmにて整粒した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-3）の５０％粒子径は、86.3μｍであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-3）145.2g、乳糖（Tablettose80，メグレ社製）308g、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ，東和化成工業社製）6.8g、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）120gおよびアスパルテーム（味の素社製）8gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン社製）を用いて混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム（日東化成工業社製）8gおよび軽質無水ケイ酸（アドソリダー101、フロイント産業社製）4gを投入し混合した。この混合物を、ロータリー打錠機（Correct12HUK，菊水製作所社製）を用いて、錠剤重量150mg、杵臼10×5mm、テーブル回転数30rpm、打錠圧9.8ｋＮの条件で錠剤を調製した。【００５６】
実施例４
ミチグリニドカルシウム水和物                      １０．０ｍｇ
結晶セルロース                                    ２５．０ｍｇ
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー      ３．０ｍｇ
乳糖                                              ７７．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                              ３０．０ｍｇ
アスパルテーム                                      ２．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                              ２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                      １．０ｍｇ
（合計１５０．０ ｍｇ/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物50gおよび結晶セルロース125g（セオラスPH-101，旭化成ケミカルズ社製）の混合物を、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-01，パウレック社製）を用いて混合した。ここへ１２重量％アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットNE30D，レーム社製）125gを、二流体スプレーノズルで送液速度5g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計60分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック社製）を用いて乾燥し、目開き500μｍの篩を用いて篩過した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-4）の５０％粒子径は、77.1μｍであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-4）152g、乳糖（Tablettose80，メグレ社製）308g、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）120gおよびアスパルテーム（味の素社製）8gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン社製）を用いて混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム（日東化成工業社製）8gおよび軽質無水ケイ酸（アドソリダー101、フロイント産業社製）4gを投入し混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（Correct12HUK，菊水製作所社製）を用いて、錠剤重量150.0mg、杵臼10×5mm、テーブル回転数30rpm、打錠圧9.8ｋＮの条件で錠剤を調製した。【００５７】
実施例５
ミチグリニドカルシウム水和物                      １０．０ｍｇ
結晶セルロース                                    ２５．０ｍｇ
エチルセルロース                                    ０．９ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                  ７４．２ｍｇ
部分アルファー化デンプン                            ２．４ｍｇ
三二酸化鉄                                      ０．００５ｍｇ
トウモロコシデンプン                              ３２．４ｍｇ
アスパルテーム                                      ２．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                              ２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                      １．０ｍｇ
（合計１４９．９ｍｇ/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物70gおよび結晶セルロース175g（セオラスPH-101，旭化成ケミカルズ社製）の混合物を、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-01，パウレック社製）を用いて混合した。ここへエチルセルロース（STD10FP，ダウ・ケミカル社製）6.4ｇを99.5重量％エタノール73.6ｇに溶かした溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度10g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計9分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック社製）を用いて乾燥し、整粒機（P-02S，ダルトン社製）を用いてメッシュサイズ0.5mmにて整粒した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-5）の５０％粒子径は、68.9μｍであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-5）0.7182g、実施例１にて調製した流動層造粒物（b-1）1.5818g、トウモロコシデンプン0.6gおよびアスパルテーム（味の素社製）0.04gをポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム0.04g（日東化成工業社製）および軽質無水ケイ酸（アドソリダー101）0.02gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機（N-30E，岡田精工社製）を用いて、錠剤重量149.9mg、杵臼７φｍｍ、打錠圧5.5ｋＮの条件で錠剤を調製した。【００５８】
【表２】
0005237098.tif 000003
【００５９】
比較例１
ミチグリニドカルシウム水和物                      １０．０ｍｇ
乳糖／デンプン共噴霧乾燥顆粒                    １３５．０ｍｇ
アスパルテーム                                      ２．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                              ２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                      １．０ｍｇ
（合計１５０．０mg/１錠）
ＷＯ２００３／６１６５０の実施例１に記載された方法に準じて錠剤を調製した。
ミチグリニドカルシウム水和物0.2g、乳糖／デンプン共噴霧乾燥顆粒2.7g（Starlac，メグレ社製）およびアスパルテーム（味の素社製）0.04gの混合物を、ポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム0.04g（日東化成工業社製）および軽質無水ケイ酸（アドソリダー101）0.02gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機（N-30E，岡田精工社製）を用いて、錠剤重量150.0mg、杵臼7φｍｍ、打錠圧6ｋＮの条件で錠剤を調製した。【００６０】
比較例２
ミチグリニドカルシウム水和物                      １０．０ｍｇ
結晶セルロース                                    ２５．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                  ７５．９ｍｇ
部分アルファー化デンプン                            ２．５ｍｇ
トウモロコシデンプン                              ３２．５ｍｇ
三二酸化鉄                                      ０．００５ｍｇ
アスパルテーム                                      ２．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                              ２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                      １．０ｍｇ
（合計１５０．９mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物50gおよび結晶セルロース125g（セオラスPH-101，旭化成ケミカルズ社製）の混合物を、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-01，パウレック社製）を用いて混合した。ここへエタノール140gを、二流体スプレーノズルで送液速度9.3g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計18分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、棚乾燥機（DSB80HPT，星和理工社製）を用いて乾燥し、目開き500μｍの篩を用いて篩過した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-6）の５０％粒子径は、82.6μｍであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-6）1.4g、実施例１にて調製した流動層造粒物（b-1）3.24g、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）1.2gおよびアスパルテーム（味の素社製）0.04gをポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム（日東化成工業社製）0.08gおよび軽質無水ケイ酸（アドソリダー101、フロイント産業社製）0.04gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機（N-30E，岡田精工社製）を用いて、錠剤重量150.9mg、杵臼7φｍｍ、打錠圧9.8ｋＮの条件で錠剤を調製した。【００６１】
比較例３
ミチグリニドカルシウム水和物120gを高速混合撹拌造粒機（FM-VG-01，パウレック社製）に投入し、ここへポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ、三共社製）6ｇを90重量％エタノール69ｇに溶かした溶液を、二流体スプレーノズルで噴霧したが、造粒機内でミチグリニドカルシウム水和物が撹拌されず造粒できなかった。【００６２】
比較例４
ミチグリニドカルシウム水和物                      １０．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                  ２５．０ｍｇ
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー    ２．６ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                  ７２．６ｍｇ
部分アルファー化デンプン                            ２．４ｍｇ
三二酸化鉄                                      ０．００５ｍｇ
トウモロコシデンプン                              ３２．４ｍｇ
アスパルテーム                                      ２．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                              ２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                      １．０ｍｇ
（合計１５０．０mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物70gおよびＤ−マンニトール175g（マンニットＰ，東和化成工業社製）の混合物を、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-01，パウレック社製）を用いて混合した。ここへ30重量％アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットNE30D，レーム社製）60gを、二流体スプレーノズルで送液速度10.9g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計6.5分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、流動層造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、パウレック社製）を用いて乾燥し、整粒機（P-02S，ダルトン社製）を用いてメッシュサイズ0.5mmにて整粒した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-7）の５０％粒子径は、79.4μｍであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-7）0.7512g、実施例１にて製造した流動層造粒物（b-1）1.5488g、トウモロコシデンプン0.6gおよびアスパルテーム（味の素社製）0.04gをポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム0.04g（日東化成工業社製）および軽質無水ケイ酸（アドソリダー101、フロイント産業社製）0.02gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機（N-30E，岡田精工社製）を用いて、錠剤重量150.0mg、杵臼7φｍｍ、打錠圧5.5ｋＮの条件で錠剤を調製した。【００６３】
比較例５
ミチグリニドカルシウム水和物                      １０．０ｍｇ
結晶セルロース                                    ２５．０ｍｇ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート        １．２ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                  ７４．１ｍｇ
部分アルファー化デンプン                            ２．５ｍｇ
三二酸化鉄                                      ０．００５ｍｇ
トウモロコシデンプン                              ３２．５ｍｇ
アスパルテーム                                      ２．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                              ２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                      １．０ｍｇ
（合計１５０．３ mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物50gおよび結晶セルロース125g（セオラスPH-101，旭化成ケミカルズ社製）の混合物を、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-01，パウレック社製）を用いて混合した。ここへポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ、三共社製）6ｇを９０重量％エタノール69ｇに溶かした溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度3.3g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計24分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、棚乾燥機（DSB80HPT，星和理工社製）を用いて乾燥し、目開き500μｍの篩を用いて篩過した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-8）の５０％粒子径は、57.2μｍであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-8）1.448g、実施例１にて製造した流動層造粒物（b-1）3.16g、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）1.2gおよびアスパルテーム（味の素社製）0.04gをポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム（日東化成工業社製）0.08gおよび軽質無水ケイ酸（アドソリダー101、フロイント産業社製）0.04gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機（N-30E，岡田精工社製）を用いて、錠剤重量150.3mg、杵臼7φｍｍ、打錠圧６ｋＮの条件で錠剤を調製した。【００６４】
比較例６
ミチグリニドカルシウム水和物                      １０．０ｍｇ
結晶セルロース                                    ２５．０ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ            １．３ｍｇ
乳糖                                              ７８．７ｍｇ
トウモロコシデンプン                              ３０．０ｍｇ
アスパルテーム                                      ２．０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム                              ２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                                      １．０ｍｇ
（合計１５０．０ mg/１錠）
ミチグリニドカルシウム水和物300gおよび結晶セルロース750g（セオラスPH-101，旭化成ケミカルズ社製）の混合物を、高速混合撹拌造粒機（FM-VG-10，パウレック社製）を用いて混合した。ここへアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００，レーム社製）39ｇを90重量％エタノール351ｇに溶かした溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度133.3g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで3分間造粒し、さらに９０重量％エタノール100gを二流体スプレーノズルで送液速度100g/minで噴霧しながら1分間造粒を進めた。この湿潤した造粒物を、流動層造粒乾燥機（LAB-1，パウレック社製）を用いて乾燥し、整粒機（P-02S，ダルトン社製）を用いてメッシュサイズ0.5mmにて整粒した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-9）の５０％粒子径は、217.0μｍであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物（a-9）145.2g、乳糖（Tablettose80，メグレ社製）314.8g、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）120gおよびアスパルテーム（味の素社製）8gを、Ｖ型混合機（DV-1，ダルトン社製）を用いて混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム（日東化成工業社製）8gおよび軽質無水ケイ酸（アドソリダー101、フロイント産業社製）4gを投入し混合した。この混合物を、錠剤重量150.0mg、杵臼10×5mm、テーブル回転数30rpm、打錠圧9.8ｋＮの条件で錠剤を調製した。【００６５】
【表３】
0005237098.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明の口腔内崩壊錠は、速やかな崩壊性と適度な硬度を備え、さらには消化管内において速やかな溶出性を示すので、２型糖尿病治療剤として有用である。