(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005221144.tif 000107
［式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３の水酸基で置換されてもよい）または該Ｃ１−６アルキレン基の同一炭素原子に結合する２個のＣ１−６アルキル基が一緒になって形成するＣ３−１３シクロアルキル基で置換されてもよい）を示し、
Ｘａは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Ｘｂは、酸素原子を示し、
Ａｒ１は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示すか、
（ｂ）Ａｒ１−Ｘ１−は、ベンゼン環（該ベンゼン環は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）が縮合したＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基の１のメチレン基は酸素原子で置換されてもよく、また、該Ｃ３−８シクロアルキル基は１ないし３の水酸基および／またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸａおよびＸｂは、（ａ）に記載の意味を有するか、
（ｃ）Ｒ１およびＲ２の一方ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２の他方ならびにＲ３およびＲ４の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成し、Ｘ１、Ｘａ、ＸｂおよびＡｒ１は、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有するか、
（ｄ）Ａｒ１−Ｘ１−およびＲ４は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に一緒になって、アリール基またはピリジニル基（該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）で置換されてもよい、４員ないし８員の含窒素複素環基（該４員ないし８員の含窒素複素環基上の１のメチレン基は、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されたメチレン基、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置き換えられていてもよい）を形成し、Ｘｂは、酸素原子を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸａは、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有するか、
（ｅ）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘａ、ＸｂおよびＡｒ１は、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有するか、あるいは
（ｆ）Ｒ３およびＲ４は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘａ、ＸｂおよびＡｒ１は、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有する。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
置換基群Ａ１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）
【化２】
0005221144.tif 000108
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＡｒ１は、請求項１に記載の意味を示す。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化３】
0005221144.tif 000109
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸａおよびＸｂは、請求項１に記載の意味を示し、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）を示し、Ａｒ１−ａは、請求項１に記載の意味を示す置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩ−ａ）
【化４】
0005221144.tif 000110
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＡｒ１−ａは、請求項３に記載の意味を示す。］で表される請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＩ−ｂ）
【化５】
0005221144.tif 000111
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＡｒ１−ａは、請求項３に記載の意味を示す。］で表される請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＩ−ｃ）
【化６】
0005221144.tif 000112
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を示し、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−５アルキル基を示し、Ａｒ１−ａは、請求項３に記載の意味を示す。］で表される請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ−ｂ）
【化７】
0005221144.tif 000113
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の意味を示し、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、水素原子または請求項１に記載の意味を示す置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｙはメチレン基または酸素原子を示す。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１３およびＲ１４が、同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を示す、請求項７記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ−ｃ）
【化８】
0005221144.tif 000114
［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１記載の意味を示し、Ａｒ１−ｃは、置換基群Ａ１から選択される、同一もしくは異なって、１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、Ｚ１は、請求項１記載の意味を示す置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子または置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｎおよびｍは、同一もしくは異なって、０ないし２の整数を示す。］で表される請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｎおよびｍは、１を示す、請求項９記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｚ１は、酸素原子を示し、ｎおよびｍは、１を示す、請求項９記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａｒ１は、アリール基もしくはピリジニル基であるか、または１ないし３のハロゲン原子で置換されたアリール基もしくはピリジニル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ａｒ１は、フェニル基もしくはピリジニル基であるか、または１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基もしくはピリジニル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
下記の群から選ばれる請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
１）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
２）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
３）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
４）（Ｚ）−（Ｒ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン
５）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
６）（Ｚ）−（Ｒ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
７）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
８）（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
９）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１０）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン、
１１）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｒ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン、
１２）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
１３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１４）（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１５）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１６）（Ｚ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１７）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１８）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１９）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２０）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２１）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２２）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２４）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２５）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２６）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
２７）（Ｚ）−４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
２８）（Ｚ）−（６Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２９）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オン、
３０）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オン、
３１）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３２）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
３３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３４）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
３５）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３６）（Ｚ）−（６Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン、
３７）（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３８）（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３９）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４０）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４１）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４２）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４４）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４５）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４６）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
４７）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
４８）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
４９）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５０）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５１）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５２）（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５４）（Ｚ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロフェニル）エチル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５５）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５６）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５７）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５８）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５９）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチルモルホリン−３−オン、
６０）（Ｚ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
６１）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
７０）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７１）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７２）（６Ｒ，９ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７３）（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７４）（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンおよび
７５）（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［1−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン］テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−c］オキサジン−４−オン。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、薬剤。
【請求項１６】
アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための、請求項１５記載の薬剤。
【請求項１７】
アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、請求項１６記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルホリンタイプ・シンナミド化合物およびそれを有効成分として含有する薬剤に関する。更に詳細には、非ペプチド性の２環式シンナミド化合物およびそれを有効成分として含有する、特にアルツハイマー病、ダウン症などのアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効なＡβ産生低下剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばＬ−６８５，４５８（例えば、非特許文献９参照）、ＬＹ−４１１５７５（例えば、非特許文献１０、１１、１２参照）等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ  ２００３，Ｓｅｐ  ２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献２】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献３】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献４】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献５】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外５名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献６】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０．
【非特許文献７】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献８】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３．
【非特許文献９】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，外９名，Ｌ−６８５，４５８，ａｎ  Ａｓｐａｒｔｙｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｍｉｍｉｃ，Ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ  β−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，Ａｕｇ  １，３９（３０），ｐ．８６９８−８７０４．
【非特許文献１０】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，外６名，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｄｏ  Ｎｏｔ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｂｅｔｗｅｅｅｎ  Ｎｏｔｃｈ  Ｓ３  ａｎｄ  β−ＡＰＰ  Ｃｌｅｖａｇｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，Ｊｕｎ  ２４，４２（２４），ｐ．７５８０−７５８６．
【非特許文献１１】Ｌａｎｚ  ＴＡ，外３名，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ，ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ，ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｉｎ  ｙｏｕｎｇ（ｐｌａｑｕｅ−ｆｒｅｅ）Ｔｇ２５７６  ｍｉｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｙｌ］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ａｚｅｐｉｎ−７−ｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅ（ＬＹ−４１１５７５），Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，Ａｐｒ，３０９（１），ｐ．４９−５５．
【非特許文献１２】Ｗｏｎｇ  ＧＴ，外１２名，Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＬＹ−４１１，５７５  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，Ｍａｒ  ２６，２７９（１３），ｐ．１２８７６−１２８８２．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上述の如く、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されているが、優れた薬効を有するＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性化合物は未だ知られていない。したがって、Ａβ４０および４２の産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意検討を行い、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性のモルホリンタイプ・シンナミド化合物を初めて見出し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。【０００５】
すなわち、本発明は、
１）式（Ｉ）
【化１】
0005221144.tif 000002
［式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３の水酸基で置換されてもよい）または該Ｃ１−６アルキレン基の同一炭素原子に結合する２個のＣ１−６アルキル基が一緒になって形成するＣ３−１３シクロアルキル基で置換されてもよい）を示し、
Ｘａは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Ｘｂは、酸素原子またはメチレン基を示し（但し、Ｘａが、メトキシ基の場合は、Ｘｂは、酸素原子に限る）、
Ａｒ１は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示すか、
（ｂ）Ａｒ１−Ｘ１−は、ベンゼン環（該ベンゼン環は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）が縮合したＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基の１のメチレン基は酸素原子で置換されてもよく、また、該Ｃ３−８シクロアルキル基は１ないし３の水酸基および／またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸａおよびＸｂは、（ａ）に記載の意味を有するか、
（ｃ）Ｒ１およびＲ２の一方ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２の他方ならびにＲ３およびＲ４の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成し、Ｘ１、Ｘａ、ＸｂおよびＡｒ１は、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有するか、
（ｄ）Ａｒ１−Ｘ１−およびＲ４は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に一緒になって、アリール基またはピリジニル基（該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）で置換されてもよい、４員ないし８員の含窒素複素環基（該４員ないし８員の含窒素複素環基上の１のメチレン基は、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されたメチレン基、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい）を形成し、Ｘｂは、酸素原子を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸａは、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有するか、
（ｅ）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘａ、ＸｂおよびＡｒ１は、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有するか、あるいは
（ｆ）Ｒ３およびＲ４は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘａ、ＸｂおよびＡｒ１は、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有する。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基；
２）式（Ｉ−ａ）
【化２】
0005221144.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＡｒ１は、上記１）に記載の意味を示す。］で表される上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
３）式（ＩＩ）
【化３】
0005221144.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸａおよびＸｂは、上記１）に記載の意味を示し、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）を示し、Ａｒ１−ａは、上記１）に記載の意味を示す置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す。］で表される上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
４）式（ＩＩ−ａ）
【化４】
0005221144.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記１）に記載の意味を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＡｒ１−ａは、上記３）に記載の意味を示す。］で表される上記３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５）式（ＩＩ−ｂ）
【化５】
0005221144.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記１）に記載の意味を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＡｒ１−ａは、上記３）に記載の意味を示す。］で表される上記３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
６）式（ＩＩ−ｃ）
【化６】
0005221144.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記１）に記載の意味を示し、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ａｒ１−ａは、上記３）に記載の意味を示す。］で表される上記３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
７）式（ＩＩ−ｄ）
【化７】
0005221144.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記１）に記載の意味を示し、Ｒ５、Ｒ６およびＡｒ１−ａは、上記３）に記載の意味を示す。］で表される上記３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
８）式（ＩＩ−ｅ）
【化８】
0005221144.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記１）に記載の意味を示し、Ａｒ１−ａは、上記３）に記載の意味を示し、Ｒ７は、上記６）に記載の意味を示す。］で表される上記３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
９）式（Ｉ−ｂ）
【化９】
0005221144.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記１）に記載の意味を示し、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、水素原子または上記１）に記載の意味を示す置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｙはメチレン基または酸素原子を示す。］で表される上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１０）Ｒ１３およびＲ１４が、同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を示す、上記９）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１１）式（Ｉ−ｃ）
【化１０】
0005221144.tif 000011
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記１）記載の意味を示し、Ａｒ１−ｃは、置換基群Ａ１から選択される、同一もしくは異なって、１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、Ｚ１は、上記１）記載の意味を示す置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子または置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基を示し、ｎおよびｍは、同一もしくは異なって、０ないし２の整数を示す。］で表される上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１２）Ｚ１は、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）を示し、ｎおよびｍは、１を示す、上記１１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１３）  Ｚ１は、酸素原子を示し、ｎおよびｍは、１を示す、１１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１４）Ａｒは、アリール基もしくはピリジニル基であるか、または１ないし３のハロゲン原子で置換されたアリール基もしくはピリジニル基である、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１５）Ａｒは、フェニル基もしくはピリジニル基であるか、または１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基もしくはピリジニル基である、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１６）下記の群から選ばれる上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
２）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
３）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
４）（Ｚ）−（Ｒ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン
５）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
６）（Ｚ）−（Ｒ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
７）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
８）（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
９）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１０）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン、
１１）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｒ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン、
１２）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
１３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１４）（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１５）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１６）（Ｚ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１７）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１８）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１９）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２０）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２１）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２２）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２４）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２５）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２６）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
２７）（Ｚ）−４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
２８）（Ｚ）−（６Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２９）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オン、
３０）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オン、
３１）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３２）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
３３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３４）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
３５）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３６）（Ｚ）−（６Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン、
３７）（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３８）（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３９）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４０）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４１）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４２）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４４）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４５）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４６）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
４７）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
４８）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
４９）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５０）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５１）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５２）（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５４）（Ｚ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロフェニル）エチル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５５）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５６）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５７）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５８）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５９）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチルモルホリン−３−オン、
６０）（Ｚ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
６１）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
６２）１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン、
６３）（Ｅ）−（Ｓ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−５−メチルピペリジン−２−オン、
６４）（Ｅ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］ピペリジン−２−オン、
６５）（Ｅ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルインダン−２−イル）］ピペリジン−２−オン、
６６）（Ｅ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オン、
６７）（Ｅ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］ピペリジン−２−オン、
６８）（Ｅ）−（Ｒ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−５−メチルピペリジン−２−オン、
６９）（Ｅ）−（Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−５−メチルピペリジン−２−オン、
７０）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７１）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７２）（６Ｒ，９ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７３）（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７４）（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンおよび
７５）（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［1−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン］テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−c］オキサジン−４−オン；
１７）上記１）から１６）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、薬剤；
１８）アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための、上記１７）記載の薬剤；および
１９）アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症である、上記１８）記載の薬剤
に関する。【０００６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容される塩およびそのＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明である。【０００７】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【０００８】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。【０００９】
「Ａβに起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ  ２，１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２；Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２，３８（４），ｐ．５４７−５５４：Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，Ｍａｙ  １１，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７；Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０；Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎｅ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９；Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０；Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０；  Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕ��ａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３参照）、老年性痴呆（例えば、Ｂｌａｓｓ  ＪＰ，Ｂｒａｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ？    Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，Ｄｅｃ  １，６６（５），ｐ．８５１−８５６参照）、前頭側頭型痴呆（例えば、Ｅｖｉｎ  Ｇ，他１１名，Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２００２，Ａｐｒ  １６，１３（５），ｐ．７１９−７２３参照）、ピック病（例えば、Ｙａｓｕｈａｒａ  Ｏ，外３名，Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，Ａｐｒ  ２５，１７１（１−２），ｐ．６３−６６参照）、ダウン症（例えば、Ｔｅｌｌｅｒ  ＪＫ，外１０名，Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｅｃｅｄｅｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ｊａｎ，２（１），ｐ．９３−９５；Ｔｏｋｕｄａ  Ｔ，他６名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａβ１−４０  ａｎｄ  Ａβ１−４２（４３）  ａｒｅ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，Ｆｅｂ，４１（２），ｐ．２７１−２７３参照）、脳血管アンギオパチー（例えば、Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ，他９名，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，Ａｐｒ  １３，７８９（２），ｐ．３０７−３１４；Ｂａｒｅｌｌｉ  Ｈ，外１５名，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  ４０  ａｎｄ  ４２  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｌｏｎｇ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｔｏ  ｅｘａｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｃａｓｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９７，Ｏｃｔ，３（１０），ｐ．６９５−７０７；Ｃａｌｈｏｕｎ  ＭＥ，外１０名，Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９９，Ｎｏｖ  ２３，９６（２４），ｐ．１４０８８−１４０９３；Ｄｅｒｍａｕｔ  Ｂ，外１０名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｕｅ  ｔｏ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２００１，Ｄｅｃ，１２４（１２），ｐ．２３８３−２３９２参照）、遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（例えば、Ｃｒａｓ  Ｐ，他９名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｌａｒｇｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｃｏｒｅ  ｔｙｐｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＰＰ  ６９２Ａｌａ−−＞Ｇｌｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｓｅｐ，９６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｈｅｒｚｉｇ  ＭＣ，外１４名，Ａβ  ｉｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，Ｓｅｐ，７（９），ｐ．９５４−９６０；ｖａｎ  Ｄｕｉｎｅｎ  ＳＧ，外５名，Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｕｔｃｈ  ｏｒｉｇｉｎ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８７，Ａｕｇ，８４（１６），ｐ．５９９１−５９９４；Ｌｅｖｙ  Ｅ，外８名，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，Ｄｕｔｃｈ  ｔｙｐｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，Ｊｕｎ  １，２４８（４９５９），ｐ．１１２４−１１２６参照）、認知障害（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８参照）、記憶障害・学習障害（例えば、Ｖａｕｃｈｅｒ  Ｅ，他５名，Ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｔｒａｎｓｇｅｎｅ��，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２  Ｊｕｎ，１７５（２），ｐ．３９８−４０６；Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ，外１４名，Ａβ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ，２０００  Ｄｅｃ  ２１−２８，４０８（６８１５），ｐ．９８２−９８５；Ｍｏｒａｎ  ＰＭ，外３名，Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ７５１−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９５，Ｊｕｎｅ  ６，９２（１２），ｐ．５３４１−５３４５参照）、類澱粉症（アミロイド−シス）、脳虚血（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８；Ｋｏｉｓｔｉｎａｈｏ  Ｍ，外１０名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  ｈａｒｂｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｅ  Ａβ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ｂｕｔ  ｄｏ  ｎｏｔ  ｆｏｒｍ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００２，Ｆｅｂ  ５，９９（３），ｐ．１６１０−１６１５；Ｚｈａｎｇ  Ｆ，外４名，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｄ
ａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，Ｏｃｔ  １５，１７（２０），ｐ．７６５５−７６６１参照）、脳血管性痴呆（例えば、Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｍ，外６名，Ｌｉｎｋｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｊｕｎ，２９（６），ｐ．１２５７−１２６６参照）、眼筋麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０参照）、多発性硬化症（例えば、Ｇｅｈｒｍａｎｎ  Ｊ，他４名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＰＰ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ，Ｇｌｉａ，１９９５，Ｏｃｔ，１５（２），ｐ．１４１−５１；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ＷＦ，外６名，Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｄｅｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｊａｎ，１５５（１），ｐ．３１−４１参照）、頭部外傷、頭蓋損傷（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ＤＨ，他４名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ，ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．５９−７２参照）、失行症（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８参照）、プリオン病、家族性アミロイドニューロパチー、トリプレットリピート病（例えば、Ｋｉｒｋｉｔａｄｚｅ  ＭＤ，他２名，Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｓｈｉｆｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，Ｓｅｐ  １，６９（５），ｐ．５６７−５７７；Ｅｖｅｒｔ  ＢＯ，他８名，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ｕｐｒｅｇｌｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｔａｘｉｎ−３−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  ３  ｂｒａｉｎｓ，Ｔｈｅ  Ｊ��ｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，Ａｕｇ  １，２１（１５），ｐ．５３８９−５３９６；Ｍａｎｎ  ＤＭ，他１名，Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａ４）  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，Ｆｅｂ  ５，１０９（１−２），ｐ．６８−７５参照）、パーキンソン病（例えば、Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、レビー小体型痴呆（例えば、Ｇｉａｓｓｏｎ  ＢＩ，他２名，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．４９−５８；Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ，外６名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａ  ｔｒａｎｃｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００１，Ｏｃｔ  ９，９８（２１），ｐ．１２２４５−１２２５０；Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、パーキンソニズム・痴呆コンプレックス（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＭＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｇｕａｍ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈｏｓｅ  ｆｏｕｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｉｎｇ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），��９９８，Ｆｅｂ，９５（２），ｐ．１１７−１２２；Ｉｔｏ  Ｈ，外３名，Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｎ  Ｇｕａｍ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９１，Ｏｃｔ，１７（５），ｐ．３６５−３７３参照）、第１７番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆・パーキンソニズム（例えば、Ｒｏｓｓｏ  ＳＭ，外３名，Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ  ｔａｕ  ａｎｄａｍｙｌｏｉｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｔａｕ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，９２０，ｐ．１１５−１１９参照）、嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、Ｔｏｌｎａｙ  Ｍ，外４名，Ｌｏｗ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａβ）  ｐｌａｑｕｅ  ｌｏａｄ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ  ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，Ａｕｇ，２５（４），ｐ．２９５−３０５参照）、ニーマン・ピック病（例えば、Ｊｉｎ  ＬＷ，他３名，Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｔｙｐｅ  Ｃ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００４，Ｍａｒ，１６４（３），ｐ．９７５−９８５参照）、筋萎縮性側策硬化症（例えば、Ｓａｓａｋｉ  Ｓ，他１名，Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９９，Ｍａｙ，９７（５），ｐ．４６３−４６８；Ｔａｍａｏｋａ  Ａ，他４名，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，Ａｕｇ，２４７（８），ｐ．６３３−６３５；Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＲＬ，他１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２００４，Ｊｕｎ，１０７（６），ｐ．５１５−５２２；Ｔｕｒｎｅｒ  ＢＪ，他６名，Ｂｒａｉｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒ���ｓｓｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  １，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｄｅｃ，２９（１２），ｐ．２２８１−２２８６参照）、水頭症（例えば、Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＮＳ：Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｒｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｏｃｔ，５７（１０），ｐ．８８５−８９４；Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  ＧＤ，外４名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｎｏｒｍａｌ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，ａｎｄ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ＣＳＦ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，Ｌａｎｃｅｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００３，Ａｕｇ，２（８），ｐ．５０６−５１１；Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外３名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，Ａｐｒ，９０３，ｐ．１１０−１１７；Ｙｏｗ  ＨＹ，外１名，Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２８，ｐ．１４９；Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外４名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｍ
ａｊｏｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００２，Ｎｏｖ，９７７，ｐ．１６２−１６８参照）、対不全麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０；Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８；Ｓｍｉｔｈ  ＭＪ，他１１名，Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，４９（１），ｐ．１２５−１２９；Ｃｒｏｏｋ  Ｒ，外１７名，Ａ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｒｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｏｎ  ９  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８，Ａｐｒ；４（４），ｐ．４５２−４５５参照）、進行性核上性麻痺（例えば、Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３参照）、脳出血（例えば、Ａｔｗｏｏｄ  ＣＳ，他３名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｅａｌａｎｔ，ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｈａｔ  ａｌｌｏｗ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓｕｐｐｌｙ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，Ｓｅｐ，４３（１），ｐ．１６４−７８；Ｌｏｗｅｎｓｏｎ  ＪＤ，外２名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｉｎｇ：Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｐａｉｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９４，４（１），ｐ．３−８参照）、痙攣（例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ＡＢ，他１３名，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃａｓｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｈｒ１１３−１１４ｉｎｓ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２０００，Ｄｅｃ，１２３（Ｐｔ１２），ｐ．２４６７−２４７４参照）、軽度認知障害（例えば、Ｇａｔｔａｚ  ＷＦ，他４名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，２００４，Ｍａｙ，１１１（５），ｐ．５９１−６０１；Ａｓｓｉｎｉ  Ａ，外１４名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ４２  ａｒｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｒｉｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，Ｓｅｐ  １４，６３（５），ｐ．８２８−８３１参照）、動脈硬化（例えば、Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ  ＧＲ，外８名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅｒａｃｈ，２００２，Ｊｕｎ  １４，９０（１１），ｐ．１１９７−１２０４参照）等多岐に渡る。【００１０】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキレン基を示し、好ましい基としては、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基等が挙げられる。【００１１】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。【００１２】
「Ｃ３−１３シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし１３の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノナニル基、シクロデカニル基、シクロウンデカニル基、シクロドデカニル基、シクロトリデカニル基等が挙げられる。【００１３】
「アリール基」とは、「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」または「５ないし１４員芳香族複素環基」を示す。ここで「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」とは、炭素数６ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等の単環式、二環式または三環式の６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基が挙げられる。また、「５ないし１４員芳香族複素環基」とは、炭素数５ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えば（１）ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシル基等の含窒素芳香族複素環基、（２）チエニル基、ベンゾチエニル基等の含硫黄芳香族複素環基、（３）フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基等の含酸素芳香族複素環基、（４）チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基等が挙げられる。【００１４】
「アリールオキシ基」とは、上記「６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」の芳香族炭化水素環上の水素原子、または上記「５ないし１４員芳香族複素環基」の芳香族複素環上の水素原子が、酸素原子で置換された基を示す。【００１５】
「ベンゼン環が縮合したＣ３−８シクロアルキル環」とは、例えば式
【化１１】
0005221144.tif 000012
などが挙げられる。これらのベンゼン環は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよく、Ｃ３−８シクロアルキル基の１のメチレン基は酸素原子で置換されてもよく、また、Ｃ３−８シクロアルキル基は１ないし３の水酸基および／またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。【００１６】
「Ａｒ１−Ｘ１−およびＲ４は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に、一緒になって、４員ないし８員の含窒素複素環基」とは、例えば式
【化１２】
0005221144.tif 000013
などが挙げられる。これらの４員ないし８員の含窒素複素環基は、アリール基またはピリジニル基（該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）で置換されてもよい。また、これらの４員ないし８員の含窒素複素環基上の１のメチレン基は、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されたメチレン基、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい。
ここで、４員ないし８員の含窒素複素環基上の１のメチレン基が、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい基を具体的に図示すると、例えば式
【化１３】
0005221144.tif 000014
などが挙げられる。【００１７】
ここで、「Ｃ１−６アシル基」とは、炭素数が１ないし６個のアシル基を示し、好ましい基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基などが挙げられる。【００１８】
「Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成」および「Ｒ３およびＲ４が結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成」とは、具体的に図示すると、例えば式
【化１４】
0005221144.tif 000015
などが挙げられる。【００１９】
「Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３の水酸基で置換されてもよい）または該Ｃ１−６アルキレン基の同一炭素原子に結合する２個のＣ１−６アルキル基が一緒になって形成するＣ３−１３シクロアルキル基で置換されてもよい）」とは、具体的に図示すると、例えば式
【化１５】
0005221144.tif 000016
などが挙げられる。【００２０】
置換基群Ａ１とは以下の基を示す。
置換基群Ａ１：（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）Ｃ３−８シクロアルキル基、（５）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子または１ないし３のＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（７）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいアミノ基、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は１ないし５のハロゲン原子で置換されてもよい）および（９）１または２のＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい）で置換されてもよいカルバモイル基。【００２１】
ここで、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。【００２２】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。【００２３】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、前記したと同様であり、前記したと同様の具体的基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００２４】
「１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、１または２の炭素数１ないしは６個のアルキル基で、その水素原子が置換されたアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。【００２５】
「１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基」とは、１または２の炭素数１ないしは６個のアルキル基で、その水素原子が置換されたカルバモイル基を示し、好ましい基としては、例えばメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、ジｎ−プロピルカルバモイル基等が挙げられる。【００２６】
本明細書において、「薬理学的に許容される塩」とは、Ａβに起因する疾患の予防剤または治療剤となる一般式（Ｉ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。【００２７】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物について説明する。
式（Ｉ）の化合物においては、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３の水酸基で置換されてもよい）または該Ｃ１−６アルキレン基の同一炭素原子に結合する２個のＣ１−６アルキル基が一緒になって形成するＣ３−１３シクロアルキル基で置換されてもよい）を示し、
Ｘａは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Ｘｂは、酸素原子またはメチレン基を示し（但し、Ｘａが、メトキシ基の場合は、Ｘｂは、酸素原子に限る）、
Ａｒ１は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩、
（ｂ）Ａｒ１−Ｘ１−は、ベンゼン環（該ベンゼン環は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）が縮合したＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基の１のメチレン基は酸素原子で置換されてもよく、また、該Ｃ３−８シクロアルキル基は１ないし３の水酸基および／またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸａおよびＸｂは、（ａ）に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、
（ｃ）Ｒ１およびＲ２の一方ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２の他方ならびにＲ３およびＲ４の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成し、Ｘ１、Ｘａ、ＸｂおよびＡｒ１は、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、
（ｄ）Ａｒ１−Ｘ１−およびＲ４は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に一緒になって、アリール基またはピリジニル基（該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）で置換されてもよい、４員ないし８員の含窒素複素環基（該４員ないし８員の含窒素複素環基上の１のメチレン基は、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されたメチレン基、置換基群Ａ１から選択される１もしく２の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい）を形成し、Ｘｂは、酸素原子を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸａは、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、
（ｅ）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘａ、ＸｂおよびＡｒ１は、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、あるいは
（ｆ）Ｒ３およびＲ４は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘａ、ＸｂおよびＡｒ１は、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
中でも
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３の水酸基で置換されてもよい）で置換されてもよい）を示し、
Ｘａは、メトキシ基またはフッ素原子を示し、
Ｘｂは、酸素原子またはメチレン基を示し（但し、Ｘａが、メトキシ基の場合は、Ｘｂは、酸素原子に限る）、
Ａｒ１は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩、
（ｂ）Ａｒ１−Ｘ１−は、ベンゼン環（該ベンゼン環は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）が縮合したＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基の１のメチレン基は酸素原子で置換されてもよく、また、該Ｃ３−８シクロアルキル基は１ないし３の水酸基および／またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸａおよびＸｂは、（ａ）に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、
（ｄ）Ａｒ１−Ｘ１−およびＲ４は、それぞれ結合する、窒素原子および炭素原子と共に一緒になって、アリール基またはピリジニル基（該アリール基または該ピリジニル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）で置換されてもよい、４員ないし８員の含窒素複素環基（該４員ないし８員の含窒素複素環基上の１のメチレン基は、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されたメチレン基、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよいビニレン基、酸素原子または置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基で置換されてもよい）を形成し、Ｘｂは、酸素原子を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸａは、（ａ）または（ｂ）に記載の意味を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００２８】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ａｒ１が、アリール基もしくはピリジニル基であるか、または１ないし３のハロゲン原子で置換されたアリール基もしくはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
式（Ｉ）の化合物においては、
Ａｒ１が、フェニル基もしくはピリジニル基であるか、または１ないし３のハロゲン原子で置換されたフェニル基もしくはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００２９】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｘａが、メトキシ基またはフッ素原子で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｘｂが、酸素原子またはメチレン基（但し、Ｘａが、メトキシ基の場合は、Ｘｂは、酸素原子に限る）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００３０】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、１）同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、２）Ｒ１およびＲ２の一方ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２の他方ならびにＲ３およびＲ４の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、３）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または（４）Ｒ３およびＲ４は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００３１】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３の水酸基で置換されてもよい）で置換されてもよい）を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ｘ１が、−ＣＲ５Ｒ６−（当該Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）を示す）化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、Ｘ１が、−ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）Ｒ７−（当該Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基を示す）を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００３２】
式（Ｉ）の化合物においては、
Ａｒ１が、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ａｒ１が、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００３３】
式（ＩＩ）の化合物においては、
Ａｒ１−ａが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ１−ａが、無置換であるか、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００３４】
式（ＩＩ）の化合物においては、
Ｒ５およびＲ６が、同一もしくは相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００３５】
式（ＩＩ）の化合物においては、
Ｘａが、メトキシ基またはフッ素原子で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００３６】
式（ＩＩ）の化合物においては、
Ｘｂが、酸素原子またはメチレン基（但し、Ｘａが、メトキシ基の場合は、Ｘｂは、酸素原子に限る）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００３７】
式（ＩＩ）の化合物においては、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、１）同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、２）Ｒ１およびＲ２の一方ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２の他方ならびにＲ３およびＲ４の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、３）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または（４）Ｒ３およびＲ４は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００３８】
式（Ｉ−ａ）の化合物においては、
Ｘ１が、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１ないし３の水酸基またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は１ないし３の水酸基で置換されてもよい）で置換されてもよい）を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ｘ１が、−ＣＲ５Ｒ６−（当該Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）を示す）化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、Ｘ１が、−ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）Ｒ７−（当該Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基を示す）を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００３９】
式（Ｉ−ａ）の化合物においては、
Ａｒ１が、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基、アリールオキシ基またはピリジニルオキシ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ａｒ１が、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、アリール基、ピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００４０】
式（Ｉ−ａ）の化合物においては、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、１）同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、２）Ｒ１およびＲ２の一方ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２の他方ならびにＲ３およびＲ４の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、３）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または（４）Ｒ３およびＲ４は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００４１】
式（Ｉ−ｂ）の化合物においては、
Ｒ１３およびＲ１４が、同一または相異なって、水素原子または置換基群Ａ１から選択される置換基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ｒ１３およびＲ１４が、同一もしくは相異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００４２】
式（Ｉ−ｂ）の化合物においては、
Ｙが、メチレン基または酸素原子を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００４３】
式（Ｉ−ｂ）の化合物においては、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、１）同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、２）Ｒ１およびＲ２の一方ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２の他方ならびにＲ３およびＲ４の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、３）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または（４）Ｒ３およびＲ４は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００４４】
式（Ｉ−ｃ）の化合物においては、
Ａｒ１−ｃが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ１−ｃが、無置換であるか、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００４５】
式（Ｉ−ｃ）の化合物においては、
Ｚ１が、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基もしくはビニレン基、酸素原子または置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいイミノ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ｚ１が、置換基群Ａ１から選択される１もしくは２の置換基で置換されてもよい、メチレン基または酸素原子を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ｚ１が、メチレン基（該メチレン基は、Ｃ１−６アルキル基および水酸基からなる群から選択される、同一もしくは相異なって、１または２の置換基で置換されてもよい）または酸素原子を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００４６】
式（Ｉ−ｃ）の化合物においては、
ｎおよびｍが、同一もしくは相異なって、０ないし２の整数を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、ｎおよびｍが、それぞれ１を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００４７】
式（Ｉ−ｃ）の化合物においては、
Ｒ１およびＲ２が、１）同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩または２）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００４８】
式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ−ｄ）の化合物においては、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、１）同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、２）Ｒ１およびＲ２の一方ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２の他方ならびにＲ３およびＲ４の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、３）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または（４）Ｒ３およびＲ４は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００４９】
式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ−ｄ）の化合物においては、
Ｒ５およびＲ６が、同一もしくは相異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、１ないし３の水酸基で置換されてもよい）を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００５０】
式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩ−ｄ）の化合物においては、
Ａｒ１−ａが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ１−ａが、無置換であるか、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００５１】
式（ＩＩ−ｃ）および（ＩＩ−ｅ）の化合物においては、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、１）同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、２）Ｒ１およびＲ２の一方ならびにＲ３およびＲ４の一方は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２の他方ならびにＲ３およびＲ４の他方は、それぞれ結合する炭素原子と共に一緒になってＣ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）を形成する化合物またはその薬理学的に許容される塩、３）Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩または（４）Ｒ３およびＲ４は、結合する炭素原子と共に一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル基を形成し、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００５２】
式（ＩＩ−ｃ）および（ＩＩ−ｅ）の化合物においては、
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。【００５３】
式（ＩＩ−ｃ）および（ＩＩ−ｅ）の化合物においては、
Ａｒ１−ａが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ａｒ１−ａが、無置換であるか、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００５４】
特に、例えば下記の群から選ばれる化合物または薬理学的に許容される塩は好適であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症等の疾患の治療剤または予防剤として有用である。
１）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
２）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
３）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
４）（Ｚ）−（Ｒ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン
５）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
６）（Ｚ）−（Ｒ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
７）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
８）（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
９）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１０）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン、
１１）（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｒ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン、
１２）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
１３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１４）（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１５）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１６）（Ｚ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
１７）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１８）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
１９）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２０）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２１）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２２）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２４）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２５）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２６）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
２７）（Ｚ）−４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
２８）（Ｚ）−（６Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
２９）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オン、
３０）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オン、
３１）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３２）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
３３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３４）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
３５）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３６）（Ｚ）−（６Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン、
３７）（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３８）（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
３９）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４０）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４１）（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
４２）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４４）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４５）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
４６）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
４７）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
４８）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
４９）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５０）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５１）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５２）（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５３）（Ｚ）−（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５４）（Ｚ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロフェニル）エチル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５５）（Ｚ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
５６）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５７）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５８）（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン、
５９）（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチルモルホリン−３−オン、
６０）（Ｚ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
６１）（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、
６２）１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オン、
６３）（Ｅ）−（Ｓ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−５−メチルピペリジン−２−オン、
６４）（Ｅ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］ピペリジン−２−オン、
６５）（Ｅ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルインダン−２−イル）］ピペリジン−２−オン、
６６）（Ｅ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オン、
６７）（Ｅ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］ピペリジン−２−オン、
６８）（Ｅ）−（Ｒ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−５−メチルピペリジン−２−オン、
６９）（Ｅ）−（Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−５−メチルピペリジン−２−オン、
７０）（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７１）（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７２）（６Ｒ，９ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７３）（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン、
７４）（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンおよび
７５）（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［1−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン］テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−c］オキサジン−４−オン。【００５５】
以上が前記一般式（Ｉ）の化合物における好ましい態様であるが、本発明にかかる医薬の有効成分は本明細書記載の具体的な化合物のみに限定されるものではなく、一般式（Ｉ）の化合物の範囲に含まれる最大限にあらゆる態様を選ぶことができる。【００５６】
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（Ｉ）
【化１６】
0005221144.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘａ、ＸｂおよびＡｒ１は前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の一般的製造法１ないし一般的製造法２等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当業者に公知の保護基（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことはいうまでもない。また、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な分別再結晶、カラムクロマトグラフィーなど当業者に公知の技術で、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を、単一の化合物として製造できることは言うまでもない。【００５７】
［一般的製造法１］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−１］について以下に説明する。【００５８】
【化１７】
0005221144.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１（該Ｘ１に水酸基を含む場合保護基を有してもよい）、Ｘａ、ＸｂおよびＡｒ１は前記と同じ意味を示す。］【００５９】
上記［一般的製造法１］はアルデヒド化合物（１）と、アルデヒド化合物（１）に対して０．３−３．０当量のアミド化合物（２ａ）を［工程１−１］でアルドール反応に付し、アルドール付加体（３）に変換後、脱水反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。【００６０】
［アルドール付加体（３）から一般式（Ｉ）への変換］
一般式（Ｉ）の化合物は、アルドール付加体（３）を［工程１−２］の脱水反応で変換できる。すなわち、［工程１−２］の脱水反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９４−２２６に記載）。好ましくは、例えば、ｉ）アルドール付加体（３）を酸と処理する方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９４−１９６に記載）、ｉｉ）アルドール付加体（３）のアルコール基をスルホン酸エステル基、あるいはハロゲン原子等の脱離基に変換後、塩基と処理する方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．１９８−２０５に記載）が挙げられる。【００６１】
ｉ）の場合、使用する酸、溶媒および温度条件は、出発原料に異なり特に限定されるものではないが，アルドール付加体（３）に対して０．１−１０当量の塩酸、硫酸、リン酸、硫化水素カリウム、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、３フッ化ホウ酸エーテル錯体、塩化チオニル、酸化アルミナ等が用いられる。無溶媒で行うこともあるが、溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合物が用いられる。好ましくは、例えば水、アセトン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等が用いられる。また、場合によっては、アルドール付加体（３）に対して０．１−１０当量の酸とピリジン等の有機塩基との組み合わせが反応速度、反応収率を向上させることがある。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温〜２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６２】
ｉｉ）の場合、脱離基として、好ましくは、例えば、アセチル基、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。これらの脱離基に変換する手法としては、出発原料に異なり特に限定されず、当業者公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の無極性溶媒、テトラヒドロフランもしくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒を用いることができ、好ましくは、例えばアルドール付加体（３）に対して１．０−１０．０当量のアセチルクロリド、無水酢酸等のアセチル化剤、メタンスルホン酸クロリドもしくはパラトルエンスルホン酸クロリド等のスルホン酸エステル化剤、またはアルドール付加体（３）に対して１．０−１０当量の塩化チオニル等のハロゲン化剤などを用いることができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。第２工程である脱離反応は、例えば、好ましくは、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン等の無極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフランもしくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒またはその混合溶媒中、塩基として、好ましくは、例えばアルドール付加体（３）に対して０．１−１０当量のジアザビシクロウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、水酸化テトラブチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩またはリチウムジイソプロピルアミド等の有機金属試薬等を用いることが好ましい。
また、ピリジン等の有機塩基を溶媒として用いることも可能である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６３】
［アルドール付加体（３）の調製］
アルドール付加体（３）は、例えばアルデヒド化合物（１）とアミド化合物（２ａ）を［工程１−１］に従い調製することができる。すなわち、［工程１−１］のアルドール反応は、出発原料によって異なるが、本反応の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９４−１００に記載）。好ましくは、例えばｉ）アミド化合物（２ａ）を、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の、好ましくは、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド等の塩基によって、アルカリ金属エノラートとした後、アルデヒド化合物（１）と反応させる手法（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９７−９８に記載）、ｉｉ）アミド化合物（２ａ）を、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の、好ましくは、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド等の塩基によって、アルカリ金属エノラートとし、好ましくは、例えばトリメチルクロロシランまたはターシャリーブチルジメチルクロロシラン等のハロゲン化ケイ素試薬と反応させ、一旦シリルエノールエーテルとした後、好ましくは、例えば４塩化チタンまたは３フッ化ホウ素等のルイス酸存在下、アルデヒド化合物（１）と反応させる手法等が挙げられる（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．９６−９７に記載）。
使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンまたはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６４】
［アルデヒド化合物（１）の調製］
【化１８】
0005221144.tif 000019
［式中、Ｘａは前記と同じ意味を示し、Ｌ１はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフレート等のスルホネート基、トリアルキルすず基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル基を、Ｌ２はメチルエステル等のＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、アルデヒド基、シアノ基を示す。］【００６５】
［アルデヒド化合物（１）の調製］
アルデヒド化合物（１）は、化合物（１ａ）を出発原料として、［工程２−５］に従い、製造することができる。すなわち、［工程２−５］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、Ｌ２がアルコキシカルボニル基の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９−２６６を参照）、好ましくは例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元法等で所望のアルデヒド体が得られる。より好ましくは、例えばアミン存在下水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化アルミニウム錯体を用いた還元法等により効率よく得ることができる（例えば、Ｔ．Ａｂｅら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、２００１年、５７巻、ｐ２７０１−２７１０に記載）。
例えば、Ｌ２がシアノ基の場合、多くの公知の文献に記載されている還元反応を用いることができ（例えば「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９−２６６を参照）、好ましくは、例えば水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元法等で所望のアルデヒド体が得られる（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．２３１を参照）。
あるいは、化合物（１ａ）を、当業者に公知の手法を用いて、アルコール体に還元し（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９−２６６を参照）、その後、アルデヒドに酸化する（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２３巻）有機合成［Ｖ］」、丸善株式会社、１９９１年１０月、ｐ．１−５５０を参照）２工程により合成することができる。【００６６】
還元反応に使用する塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、２級アミンを用いることができる。好ましくは、例えば化合物（１ａ）に対して０．１−１．０当量のジエチルアミンまたはピロリジン等の鎖状あるいは環状２級アルキルアミンを用いた場合、効率よく所望のアルデヒド体を得ることができる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒またはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６７】
酸化工程に使用する酸化剤の当量は出発原料により異なり特に限定されるものではないが、化合物（１ａ）に対して０．１−１０当量が好ましい。溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒またはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６８】
［化合物（１ａ）の調製］
化合物（１ａ）は、例えば化合物（４ａ）を出発原料とした［工程２−１］、または化合物（４ｄ）を出発原料とした［工程２−４］に従い、製造することができる。
［工程２−１］
［工程２−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、［工程２−１］は化合物（４ａ）を出発原料とした化合物（４ａ）に対して０．３−１０当量のメチルイミダゾールを用いた置換反応が挙げられる。本工程に使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、ジクロロベンゼン等、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、キシレンもしくはメシチレン等の非極性溶媒またはジアザビシクロウンデセン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば０℃から２００℃である。また、本工程では例えば化合物（４ａ）に対して０．１−１０当量のジアザビシクロウンデセン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩塩基を用いてもよい。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６９】
［化合物（４ａ）の調製］
化合物（４ａ）は市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、例えばＸａがメトキシ基の場合、対応するフェノール化合物を当業者公知の方法でメチル化することにより製造できる。【００７０】
［工程２−４］
［工程２−４］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物（４ｄ）と化合物（４ｄ）に対して１．０−２０当量のアンモニアまたはアンモニウム塩とを加熱することにより、所望の化合物（１ａ）を得ることができる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒または酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用いることができる。好ましくは、例えば酢酸溶媒中で化合物（４ｄ）に対して１．０−１０当量の酢酸アンモニウムを用いることにより、効率よく化合物（１ａ）を得ることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７１】
［化合物（４ｄ）の調製］
化合物（４ｄ）は、例えば化合物（４ｃ）を出発原料として、［工程２−３］に従い、製造することができる。すなわち、［工程２−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物（４ｃ）と２−ハロゲン化アセトン（例えば、化合物（４ｃ）に対して０．５−５．０当量の２−クロロアセトン、２−ブロモアセトンあるいは２−ヨードアセトン等）を、塩基存在化攪拌することにより化合物（４ｄ）が得られる。使用される塩基は、化合物（４ｃ）に対して０．５−５．０当量が好ましく、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩またはナトリウムメトキシドあるいはターシャリーブチルカリウム等の金属アルコキシド等が用いられる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７２】
［化合物（４ｃ）の調製］
例えば、化合物（４ｂ）をギ酸中加熱還流する方法、あるいはギ酸と好ましくは、例えば酸無水物あるいはジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤を用いた方法により、所望の化合物（４ｃ）を得ることができる。好ましくは、例えば１−２０当量のギ酸と好ましくは、例えば１−３当量の脱水縮合剤を用いることにより、効率的に化合物（４ｃ）を得ることができる。溶媒を使用する場合は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒として、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒またはトルエンまたはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７３】
［化合物（４ｂ）の調製］
化合物（４ｂ）は市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、例えばＸａがメトキシ基の場合、対応するニトロフェノール化合物を当業者公知の方法でメチル化後、ニトロ基を還元することにより製造できる。【００７４】
［アミド化合物（２ａ）の調製］
【化１９】
0005221144.tif 000020
［式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５（該Ｒ５に水酸基を含む場合保護基を有してもよい）、Ｘ１（該Ｘ１に水酸基を含む場合保護基を有してもよい）、Ａｒ１、Ａｒ１―Ｃ、Ｚ１、ｍ、またはｎは前記と同じ意味を、Ｘｂは酸素原子を、Ｖ１はメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等の酸素原子の保護基を、Ｖ２はターシャリーブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の窒素原子の保護基を示す。］【００７５】
上記反応式はアミド化合物（２ａ）の調製法の１例を示すものである。すなわち、（ｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製したアミン化合物（５ａ）を出発原料として、［工程３−１］に従い化合物（５ｃ）に変換後、［工程３−２］でオキソモルホリン環を構築する方法、（ｉｉ）Ｘ１の置換基に少なくとも一つ以上の水素原子を含む場合、市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製した化合物（５ｂ）を出発原料として、［工程３−３］に従い化合物（５ｃ）に変換後、［工程３−２］でオキソモルホリン環を構築する方法、または（ｉｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製した化合物（５ｍ）を出発原料として、［工程３−４］に従い有機金属試薬（５ｎ）と反応後化合物（５ｐ）に変換し、［工程３−５］で窒素原子の脱保護反応と分子内還元的アミノ化反応に付し化合物（５ｑ）とし、［工程３−６］で酸素原子の脱保護反応で化合物（５ｃ）を経てオキソモルホリン環を構築する方法を示すものである。【００７６】
［化合物（５ｃ）からアミド化合物（２ａ）への変換］
［工程３−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法で行うことができる。好ましくは、例えば化合物（５ｃ）と、化合物（５ｃ）に対して１．０−１０当量の化合物（５ｆ）を有機溶媒と塩基性水溶液の２相系反応溶媒で激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましく、好ましくは、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。塩基性水溶液としては、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７７】
また、好ましくは、例えば化合物（５ｃ）と、化合物（５ｃ）に対して１．０−１０当量の化合物（５ｆ）を塩基性条件で混合することで都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましく、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。用いる塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、化合物（５ｃ）に対して１．０−１０当量が好ましく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７８】
［化合物（５ｆ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。好ましくは、例えばクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロマイド等が挙げられる。【００７９】
［化合物（５ｃ）の調製］
化合物（５ｃ）は市販されているかあるいは当業者公知の方法で調製できる。好ましくは、例えば（ｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製したアミン化合物（５ａ）を出発原料として、［工程３−１］に従い調製するか、（ｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製した化合物（５ｂ）を出発原料として、［工程３−３］に従い化合物（５ｃ）に変換することで調製するか、または（ｉｉｉ）市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製した化合物（５ｍ）を出発原料として、［工程３−４］に従い有機金属試薬（５ｎ）と反応後化合物（５ｐ）に変換し、［工程３−５］で窒素原子の脱保護反応と分子内還元的アミノ化反応に付し化合物（５ｑ）とし、［工程３−６］で酸素原子の脱保護反応で化合物（５ｃ）に変換することで調製できる。【００８０】
［化合物（５ａ）から化合物（５ｃ）への変換］
［工程３−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば化合物（５ａ）と、化合物（５ａ）に対して１．０−１０当量のオキシラン化合物（５ｄ）を用いた開環反応が挙げられる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいはハロゲン化溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。または、無溶媒でも良好な結果を与えることもある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から３００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。あるいは、好ましくは、例えば三フッ化ほう素、チタンテトライソプロポキシド、過塩素酸リチウム等のルイス酸添加で都合よく反応が進行する場合もある（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００４年、１０巻、ｐ１５６３−１５６５を参照）。【００８１】
［化合物（５ａ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３３２−１３９９を参照）で調製できる。好ましくは、例えばｉ）対応するカルボニル誘導体を還元的アミノ化反応にて化合物（５ａ）へと変換する方法、またはｉｉ）対応するカルボニル誘導体をアルコール誘導体へ還元後、当業者に公知の置換反応に付しアミン等価体（好ましくは例えばアジト基、イミド基など）を経て、当業者に公知の変換反応で化合物（５ａ）を調製する手法、またはｉｉｉ）対応するカルボニル誘導体をオキシム誘導体へ変換後、当業者に公知の還元反応にて調製する手法、またはｉｖ）対応するオレフィン化合物を酸化反応でアルコール誘導体へと変換し、当業者に公知の置換反応に付しアミン等価体（好ましくは例えばアジト基、イミド基など）を経て、当業者に公知の変換反応で化合物（５ａ）を調製する手法、またはｖ）対応するオレフィン化合物を付加反応でアミノアルコール誘導体へ変換し、当業者に公知の変換反応で化合物（５ａ）を調製する手法が挙げられる。また、化合物（５ａ）は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９４年、９４巻、ｐ２４８３−２５４７，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７巻、ｐ３２１９−３２２２，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００年、２巻、ｐ２８２１−２８２４を参照）を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。【００８２】
［オキシラン化合物（５ｄ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．５６７−６１１を参照））で調製できる。また、化合物（５ｄ）は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９１年、７巻、３−２章を参照）を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。【００８３】
［化合物（５ｂ）から化合物（５ｃ）への変換］
［工程３−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法が挙げられる。好ましくは、例えば化合物（５ｂ）とカルボニル化合物（５ｅ）の還元的アミノ化反応が挙げられる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３８０−１３８４に記載）。例えば、カルボニル化合物（５ｅ）と０．５−５．０当量の化合物（５ｂ）とを、より好ましくは、例えば塩酸もしくは硫酸等の典型的無機酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸等の有機酸またはピリジニウムもしくはｐ−トルエンスルホネート等の有機酸塩類などの酸触媒（好ましくは例えば０．０１−０．５当量）の存在下加熱還流による脱水反応で得られるイミン誘導体を、好ましくは、例えばイミン誘導体に対して１．０−１０当量の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物で還元し所望のアミン誘導体を得る手法が好ましい。または、好ましくは、例えばチタニウムテトライソプロポキシドのルイス酸触媒（好ましくは例えば０．０１−０．５当量）の存在下、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で処理後、１．０−１０当量の水素化ほう素ナトリウム等の金属水素化物で還元することができる。または、カルボニル誘導体（５ｅ）と、好ましくは、例えば０．５−５．０当量の化合物（５ｂ）を、好ましくは、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の不活性溶媒中で、好ましくは、例えば１．０−１０当量のトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムまたはシアノ水素化ほう素ナトリウムの金属水素化物で還元し所望のアミン誘導体を得る手法も好ましい。都合よく反応を進行させるのに、好ましくは、例えば１．０−１０当量の酢酸または塩酸などの酸性物質を添加することができる。反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば室温から１００度である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００８４】
［化合物（５ｂ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３３２−１３９９を参照））で調製できる。また、化合物（５ｂ）は光学活性体として市販されているもの、あるいは当業者に公知の手法で光学活性体として調製したもの（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、３７巻、ｐ３２１９−３２２２を参照）を用いることができ、本原料を出発原料とすることで、光学活性化合物として本発明の化合物を調製することもできる。【００８５】
［カルボニル化合物（５ｅ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、例えば文献記載の当業者公知の手法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７７年１２月、ｐ．６３３−８７５を参照）で調製できる。【００８６】
［化合物（５ｑ）から化合物（５ｃ）への変換］
［工程３−６］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の脱保護方法が挙げられる（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）。あるいは、好ましくは、例えばＲ１およびＲ２が水素原子の場合、化合物（５ｑ）をエステル誘導体（Ｒ１とＲ２でカルボニル基を形成）として調製した後、当業者に公知の還元反応も用いることが出来る。【００８７】
［化合物（５ｑ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、好ましくは、例えば化合物（５ｐ）を出発原料として、［工程３−５］に従い調製できる。すなわち、化合物（５ｐ）を当業者公知の脱保護方法（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）で窒素原子の保護基を脱保護後、分子内還元的アミノ化反応（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３８０−１３８４に記載）に付す２段階の工程が挙げられる。あるいは、好ましくは、例えばＲ１とＲ２でカルボニル基を形成した化合物（５ｐ）を出発原料として使用し、本工程を行うことも可能である。【００８８】
［化合物（５ｐ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、好ましくは、例えば化合物（５ｍ）を出発原料として、［工程３−４］に従い調製できる。例えば、化合物（５ｍ）と、市販されているかまたは当業者に公知の手法で調製した０．５−５．０当量の有機金属試薬（５ｎ）を、当業者公知の求核反応で都合よく化合物（５ｐ）を調製することができる。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいはハロゲン化溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８度から５０度である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。あるいは、例えばＲ１とＲ２でカルボニル基を形成した化合物（５ｍ）を出発原料として使用することも好ましい。【００８９】
［化合物（５ｍ）の調製］
市販されているかまたは当業者公知の方法を用いて調製できる。市販されていない場合、好ましくは、例えば対応する出発原料を当業者に公知の保護反応に付し（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年、またはＴ．Ｓａｋａｍｏｔｏら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９９６年、６１巻、ｐ．８４９６を参照）、化合物（５ｍ）を得ることが出来る。あるいは、例えばＲ１とＲ２でカルボニル基を形成した化合物を出発原料として使用することも好ましい。【００９０】
［一般的製造法２］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−２］について以下に説明する。
【化２０】
0005221144.tif 000021
［式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｘ１、ＸａおよびＸｂは前記と同じ意味を、Ｌ３は、トリフェニルホスホニウム基、亜リン酸エステル基またはシリル基を、Ｖはメチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を示す。］【００９１】
上記［一般的製造法２］はアルデヒド化合物（１）とアミド化合物（２ｂ）を［工程４−１］の縮合反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例であるか、または、アルデヒド化合物（１）とエステル化合物（６ａ）を［工程４−１］の縮合反応に付し、化合物（６ｂ）を経て、［工程４−２］でアミン化合物（５ａ）と反応に付し、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。【００９２】
［工程４−１］
［工程４−１］の縮合反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、またはＰｅｔｅｒｓｏｎ反応（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）等が好ましい。【００９３】
Ｗｉｔｔｉｇ反応は、化合物（２ｂ）または（６ａ）（ここにおいて、Ｌ３はトリフェニルホスホニウムハライド塩）と好ましくは、例えば０．８−１．５当量のアルデヒド化合物（１）に対し、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の塩基を用いて行う。本反応では、ｉ）化合物（２ｂ）または（６ａ）と塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、アルデヒド体（１）を加える方法、ｉｉ）化合物（２ｂ）または（６ａ）とアルデヒド化合物（１）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、水等または混合溶媒などがあげられる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００９４】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、化合物（２ｂ）または（６ａ）（ここにおいて、Ｌ３は亜リン酸エステル）と好ましくは、例えば０．８−１．５当量のアルデヒド化合物（１）に対し、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の塩基を用いて行う。本反応では、ｉ）化合物（２ｂ）または（６ａ）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド化合物（１）を加える方法、ｉｉ）化合物（２ｂ）または（６ａ）とアルデヒド化合物（１）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等またはそれらの混合溶媒を用いることができる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００９５】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応は、化合物（２ｂ）または（６ａ）（ここにおいて、Ｌ３はシリル基）と好ましくは、例えば０．８−１．５当量のアルデヒド化合物（１）に対し、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の塩基を用いて行う。本反応では、ｉ）化合物（２ｂ）または（６ａ）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、アルデヒド化合物（１）を加える方法、ｉｉ）化合物（２ｂ）または（６ａ）とアルデヒド化合物（１）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、水等またはこれらの混合溶媒を用いることができる。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属またはナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００９６】
［工程４−２］
［工程４−２］は化合物（６ｂ）とアミン化合物（５ａ）を反応後、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法の一例である。本工程は、例えばｉ）化合物（６ｂ）を当業者に公知の方法で保護基を脱保護後（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）、当業者に公知の方法でアミン化合物（５ａ）と脱水縮合し（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１１３６−１１６２、「有機化学実験の手引き［４］」、化学同人、１９９０年９月、ｐ．２７−５２等に記載）、塩基性条件で処理することで一般式（Ｉ）に変換するか、またはｉｉ）化合物（６ｂ）を当業者に公知の方法でアミン化合物（５ａ）とカップリング後、保護基を脱保護し、続く分子内アミド化反応に付し一般式（Ｉ）に変換する方法が挙げられる。また、本工程は適切な条件を選択することで化合物（６ｂ）とアミン化合物（５ａ）から一工程で一般式（Ｉ）に変換することも可能である。【００９７】
［アミド化合物（２ｂ）の調製］
【化２１】
0005221144.tif 000022
［式中、Ａｒ１、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸｂは前記と同じ意味を、Ｒ７は低級アルキル基を示す。］【００９８】
上記反応式はアミド化合物（２ｂ）の調製法の一例を示したものである。すなわち、アミド化合物（２ｂ）は、出発原料によって異なるが、当業者公知の手法で調製でき、好ましくは、例えば出発原料としてアミド化合物（２ａ）を［工程５−１］に従い調製するか、あるいは出発原料として化合物（５ｃ）を［工程５−２］で化合物（２ｃ）に変換後、［工程５−３］で調製するか、あるいは出発原料として化合物（５ｊ）を［工程５−２］で化合物（５ｋ）に変換後、［工程５−４］で調製する手法が挙げられる。【００９９】
［アミド化合物（２ａ）からアミド化合物（２ｂ）への変換］
［工程５−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、［工程５−１］は、ｉ）Ｗｉｔｔｉｇ反応（ここにおいて、Ｌ３はトリフェニルホスホニウム基）であり、アミド化合物（２ａ）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、トリフェニルホスフィンと反応する（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）手法である。あるいは、［工程５−１］は、ｉｉ）Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応（ここにおいて、Ｌ３は亜リン酸エステル）であり、アミド化合物（２ａ）を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等でアミド化合物（２ｂ）を調製する手法である。あるいは、［工程５−１］は、塩基存在下、アミド化合物（２ａ）とクロロホスフェイトから調製する手法も用いることもできる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９年，５４巻，４７５０頁を参照）。あるいは、［工程５−１］は、ｉｉｉ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応（ここにおいて、Ｌ３はシリル基）であり、塩基存在下、アミド化合物（２ａ）とトリアルキルシリルクロリドから調製する手法も用いることができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３年，２４８巻，５１頁を参照）。【０１００】
［アミド化合物（２ｃ）からアミド化合物（２ｂ）への変換］
［工程５−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、［工程５−３］は、エステルカルボニル部位をアルコール体に還元（例えば、「日本化学会編実験化学講座（第２６巻）有機合成［ＶＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年４月、ｐ．１５９−２６６に記載）後、ハロゲン化合物に変換（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３３１−４５０に記載）し、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（２ｂ）（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）にするか、あるいはＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）に付しＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（２ｂ）とする手法が挙げられる。または、アルコール体をトリアリルリン臭化水素塩と反応させることでＷｉｔｔｉｇ試薬（２ｂ）（例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６年，２６巻，ｐ．３０９１−３０９５，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１年，４２巻，ｐ．１３０９−１３３１を参照）に変換することもできる。【０１０１】
［アミド化合物（２ｃ）の調製］
アミド化合物（２ｃ）は、出発原料によって異なるが、当業者公知の手法で調製できる。好ましくは、例えば化合物（５ｃ）を出発原料として、［工程５−２］を経て調製できる。本工程は好ましくは、例えば化合物（５ｃ）と化合物（５ｃ）に対して１．０−１０当量の化合物（５ｇ）を有機溶媒と塩基性水溶液の２相系反応溶媒で激しく攪拌することで都合よく反応が進行する。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。塩基性水溶液として、１．０以上の当量を用いるのが好ましく、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩の水溶液を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から室温である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１０２】
あるいは［工程５−２］は、好ましくは、例えばトリエチルアミン、イソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの有機アミンなどの塩基存在下（好ましくは例えば１．０−５．０当量）で、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の化合物（５ｇ）と反応させる手法も用いることができる。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒またはトルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば−７８℃から１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１０３】
あるいは［工程５−２］は、化合物（５ｃ）と、化合物（５ｃ）に対して１．０−２０当量の化合物（５ｈ：Ｒ７は低級アルキル）を加熱することで都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンもしくは１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、エタノール、２−プロパノールもしくはターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒を用いることができる。あるいは無溶媒でも都合よく反応が進行することもある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば５０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１０４】
あるいは［工程５−２］は、化合物（５ｃ）と、化合物（５ｃ）に対して１．０−５．０当量の化合物（５ｉ）を用い、上記記載の反応条件もしくはその組み合わせで都合よく進行することもある。また、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩の相関移動触媒、または、例えばパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸性化合物を添加することで、都合よく進行することもある。【０１０５】
［化合物（５ｇ）、（５ｈ）および（５ｉ）の調製］
化合物（５ｇ）、（５ｈ）および（５ｉ）は市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、対応するシュウ酸誘導体を当業者に公知の手法でエステル化あるいはハロゲン化することで調製できる。【０１０６】
［化合物（５ｋ）からオキソモルホリン化合物（２ｂ）への変換］
［工程５−４］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法をもちいることができる。好ましくは、例えば、化合物（５ｋ）のオレフィン部位を酸化的開列反応と分子内環化反応でヘミアセタール誘導体へと変換し、ハロゲン化合物に変換（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３３１−４５０に記載）後、Ｗｉｔｔｉｇ試薬（２ｂ）（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）にするか、あるいはＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）に付しＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬（２ｂ）にする手法が挙げられる。または、ヘミアセタール誘導体をトリアリルリン臭化水素塩と反応させることでＷｉｔｔｉｇ試薬（２ｂ）（例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６年，２６巻，ｐ．３０９１−３０９５，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１年，４２巻，ｐ．１３０９−１３３１を参照）に変換することもできる。オレフィン部位の酸化的開列反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、例えばオゾン酸化（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１５巻）酸化と還元［Ｉ−２］」、丸善株式会社、１９７６年９月、ｐ．５６３−６０３に記載）が好ましい。好適な反応条件で酸化的開列反応と分子内環化反応が連続して進行することもでき、化合物（２ｂ）を調製するのに都合がよい。【０１０７】
［化合物（５ｋ）の調製］
化合物（５ｋ）は、化合物（５ｊ）と、化合物（５ｊ）に対して、好ましくは、例えば１．０−５．０当量の化合物（５ｉ）を用い、上記記載の［工程５−２］に従って調製できる。【０１０８】
［化合物（５ｊ）の調製］
化合物（５ｊ）は、市販されているかあるいは当業者公知の方法で製造される。市販されていない場合は、例えばＲ４とＸ１が結合し含窒素複素環を形成する場合アレニル基を有するアミン化合物またはスルホニルアミド化合物の金属触媒を用いた分子内ハイドロアミネーション反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００３年，１２５巻，ｐ１１９５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９８年，３９巻，ｐ．５４２１−５４２４を参照）が好ましい。本反応は出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、金属触媒としては好ましくは例えば０．００１−０．１当量のパラジウム錯体であり、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、アリルパラジウムクロリドダイマーなどが挙げられる。または、好ましくは、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどのリン配位子を、好ましくは、例えば０．００１−０．１当量添加することで都合よく反応が進行することもある。または、好ましくは、例えば０．００１−１０当量の塩酸または酢酸等の添加で都合よく反応が進行することもある。使用する溶媒および反応温度は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解する溶媒またはその混合溶媒が好ましく、有機溶媒としては、好ましくは、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレンもしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒、トルエンもしくはキシレン等の非極性溶媒、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒またはメタノール、エタノール、２−プロパノールもしくはターシャリーブタノール等のアルコール性溶媒を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば５０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は、好ましくは、例えば０．５時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１０９】
［化合物（６ａ）の調製］
【化２２】
0005221144.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、Ｌ１、Ｌ３およびＸｂは前記と同じ意味を、Ｌ４は、Ｌ１と同じ意味を示す。］【０１１０】
上記反応式は化合物（６ａ）の調製の一例を示したものである。すなわち、化合物（６ａ）は、市販されているか、または例えば上記反応式に示した当業者に公知の技術で得ることができる（例えばＣ．Ｐａｔｏｉｓら、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、１９９１年、２２巻、ｐ．２３９１またはＪ．Ａ．Ｊａｃｋｓｏｎら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８９年、２０巻、ｐ．５５５６に記載）。例えば、［工程６−１］は、塩基性条件下で、ホスホン酸エステル化合物（６ｃ）を、ホスホン酸エステル化合物（６ｃ）に対して、１．０〜２．０当量の化合物（６ｄ）とを処理し、所望の化合物（６ａ）を得る工程である。または、例えば、［工程６−２］は、塩基性条件下で、化合物（６ｅ）を、１．０〜２．０当量のエステル化合物（６ｆ）と処理し、所望の化合物（６ａ）を得る工程である。または、例えば、化合物（６ｇ）から前記で記載した［工程５−１］に従い、所望の化合物（６ａ）を得ることも可能である。【０１１１】
本工程で使用する塩基としては出発原料により異なり限定されるものではないが、例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等を１．０〜１．５当量用いることが好ましい。本工程に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミドまたは前記記載の混合溶媒等が好ましい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１〜２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１２】
本工程で使用するホスホン酸エステル化合物（６ｃ）、化合物（６ｄ）、化合物（６ｅ）、エステル化合物（６ｆ）および化合物（６ｇ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。【０１１３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４０やＡβ４２産生低下作用を有するので、アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療剤として有効であり、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の予防または治療剤として有効である。
また、本発明に含まれる化合物は、薬剤としての、有用性、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性、溶解性、安定性、体内動態、毒性などにおいて優れた化合物である。【０１１４】
本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防または治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。【０１１５】
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で、本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩の量として、約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１６】
以下に、実施例および試験例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施例および試験例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。【０１１７】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＬＡＨ：リチウムアルミナムヒドリド
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ｔ：ターシャリー
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド【０１１８】
実施例１
（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
【化２３】
0005221144.tif 000024
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸  メチルエステルの合成
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１９９ｇ）と炭酸カリウム（４５０ｇ）のＤＭＦ（１Ｌ）混合物に、ヨウ化メチル（４６３ｇ）を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した後、反応液にヨウ化メチル（２３０ｇ）を追加し、さらに、反応液を６時間室温で撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１７８ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃５０８１−３７−８）と一致した。【０１１９】
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸  メチルエステル（１５０ｇ）のメタノール（６００ｍＬ）とＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品１５ｇ）を加え、その反応液を０．９ＭＰａの水素圧力下５０℃〜６４℃で６．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を１３４ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃４１６０８−６４−４）と一致した。【０１２０】
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
ギ酸（４０１ｍＬ）に無水酢酸（２６８ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を室温で４０分間撹拌した。この反応液に、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１３４ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を室温で滴下し、反応液を１時間撹拌した。反応液に氷水３．８Ｌを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（２Ｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で終夜乾燥することにより、表題化合物を１１１ｇ得た。物性値は報告値（ＣＡＳ＃７００８３４−１８−０）と一致した。【０１２１】
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸  メチルエステルの合成
４−ホルミルアミノ−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１１１ｇ）と炭酸セシウム（３４６ｇ）およびヨウ化カリウム（８．７８ｇ）のＤＭＦ（４９７ｍＬ）混合物に、クロロアセトン（８４．５ｍＬ）を室温で滴下し、その反応液を３時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（１７３ｇ）およびクロロアセトン（４２．０ｍＬ）を追加し、その反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に氷水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を１１８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．【０１２２】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステルの合成
４−［ホルミル−（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸  メチルエステル（１１８ｇ）と酢酸アンモニウム（１７２ｇ）の酢酸（２５５ｍＬ）溶液を１４０℃で１時間加熱撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、５０％ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を６８．４ｇ得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物２２．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１２３】
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％  トルエン溶液、５６ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−５℃以下でピロリジン（１８ｍＬ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を１５分間で滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシド（２．１０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を室温で滴下し、その反応液を１５分間撹拌した。３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸  メチルエステル（２０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、前述の反応液を氷冷下で３０分間かけて滴下した。その反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を滴下した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾することにより、表題化合物７．１０ｇを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル−２−プロパノール系）で精製し、表題化合物２．６５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．【０１２４】
２−［（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ］エタノールの合成
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（５．０ｍＬ）、エタノールアミン（３．５２ｇ）及び酢酸（１０．１ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．１ｇ）を氷冷で加え、室温で４時間３０分撹拌した。反応液に氷水を入れ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ７−８に調製後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、母液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１：１００−１：５）で精製し、表題化合物を６．９１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ）．【０１２５】
４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオンの合成
２−［（３，４，５−トリフルオロベンジル）アミノ］エタノール（６．９１ｇ）とシュウ酸ジエチル（２０ｍＬ）の混合物を１７０℃で１時間加熱した。反応液を減圧下濃縮後残渣にエーテルを加え、析出した結晶を濾取後風乾し、表題化合物を７．３８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ）．【０１２６】
２−ヒドロキシ−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオン（７．３８ｇ）のＴＨＦ溶液に−１５℃で１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（３１．４ｍＬ）を滴下し２時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．８５ｍＬ）、及び３０％過酸化水素水（９６８μＬ）を２０℃以下で滴下し、１０℃で１時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム（８８８ｍｇ）を加え３０分撹拌した。反応液に飽和食塩水及びクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル＝１：１−０：１００）で精製し、表題化合物を３．９４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ）．【０１２７】
（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
２−ヒドロキシ−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン（３．９４ｇ）の塩化メチレン溶液に塩化チオニル（１６．１ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩化メチレンで希釈後、氷冷でトリフェニルホスフィン（５．２ｇ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（６４．６ｍＬ）、ＴＥＡ（４．２ｍＬ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２．７２ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を２Ｎ塩酸水及び酢酸エチルで希釈後、水層を分配した。有機層を２Ｎ塩酸水で洗浄後、全水層を合わせて、濃水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。アルカリ性水溶液をクロロホルムで抽出し有機層を分配後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル＝１：１−０：１００）で精製し表題化合物を１．９２ｇ得た。【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１２９】
実施例２
（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
【化２４】
0005221144.tif 000025
２−［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］エタノールの合成
実施例１と同様にして、２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ）、エタノールアミン（５７３ｍｇ）及び酢酸（１．７９ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６５ｇ）から、表題化合物を８９１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ）．【０１３０】
４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例１と同様にして、２−［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］エタノール（８９１ｍｇ）及びシュウ酸ジエチル（８．０ｍＬ）から、表題化合物を９０３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）．【０１３１】
２−ヒドロキシ−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオン（３５０ｍｇ）及び１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（１．４９ｍＬ）から、表題化合物を１２６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ）．【０１３２】
（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、２−ヒドロキシ−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン（１２６ｍｇ）、塩化チオニル（５１６ｕＬ）、トリフェニルホスフィン（１６６ｍｇ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（９３．９ｍｇ）から、表題化合物を９５．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１３３】
実施例３
（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
【化２５】
0005221144.tif 000026
（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オールの合成
実施例１と同様にして、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（３７０ｍｇ）、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（２６０ｍｇ）及び酢酸（０．６６２ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８１ｍｇ）から、表題化合物を４１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ）．【０１３４】
（Ｓ）−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例１と同様にして、（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール（４１０ｍｇ）及びシュウ酸ジエチル（２．０ｍＬ）から、表題化合物を４３９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ）．【０１３５】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、（Ｓ）−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオン（４００ｍｇ）及び１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（１．７０ｍＬ）から、表題化合物を３０８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ）．【０１３６】
（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン（３０８ｍｇ）、塩化チオニル（８１７ｕＬ）、トリフェニルホスフィン（３５３ｍｇ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２１８ｍｇ）から、表題化合物を３３９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３６−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１３７】
実施例４
（Ｚ）−（Ｒ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
【化２６】
0005221144.tif 000027
（Ｒ）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オールの合成
実施例１と同様にして、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ）、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（７０４ｍｇ）及び酢酸（１．７９ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６５ｇ）から、表題化合物を１．１ｇ得た。このＮＭＲはＳ体と一致した。【０１３８】
（Ｒ）−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例１と同様にして、（Ｒ）−１−（３，４，５−トリフルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール（１．１ｇ）及びシュウ酸ジエチル（４．０ｍＬ）から、表題化合物を１．１５ｇ得た。このＮＭＲはＳ体と一致した。【０１３９】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、（Ｒ）−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオン（４００ｍｇ）及び１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（１．７０ｍＬ）から、表題化合物を３２３ｍｇ得た。このＮＭＲはＳ体と一致した。【０１４０】
（Ｚ）−（Ｒ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン（３２３ｍｇ）、塩化チオニル（８５３ｕＬ）、トリフェニルホスフィン（３６８ｍｇ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２２８ｍｇ）から、表題化合物を３４６ｍｇ得た。このＮＭＲはＳ体と一致した。【０１４１】
実施例５
（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
【化２７】
0005221144.tif 000028
（Ｓ）−１−（２，３，４−トリフルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オールの合成
実施例１と同様にして、２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ）、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（７０４ｍｇ）及び酢酸（１．７９ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６５ｇ）から、表題化合物を９６８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ）．【０１４２】
（Ｓ）−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例１と同様にして、（Ｓ）−１−（２，３，４−トリフルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール（９６８ｍｇ）及びシュウ酸ジエチル（８．０ｍＬ）から、表題化合物を９１７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）．【０１４３】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、（Ｓ）−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオン（３５０ｍｇ）及び１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（１．４９ｍＬ）から、表題化合物を１９６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ）．【０１４４】
（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン（１９６ｍｇ）、塩化チオニル（５００ｕＬ）、トリフェニルホスフィン（２４３ｍｇ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１３９ｍｇ）から、表題化合物を１９７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９４−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１４５】
実施例６
（Ｚ）−（Ｒ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
【化２８】
0005221144.tif 000029
（Ｒ）−１−（２，３，４−トリフルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オールの合成
実施例１と同様にして、２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ）、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（７０４ｍｇ）及び酢酸（１．７９ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６５ｇ）から、表題化合物を１．０９ｇ得た。このＮＭＲはＳ体と一致した。【０１４６】
（Ｒ）−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例１と同様にして、（Ｒ）−１−（２，３，４−トリフルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール（１．０９ｇ）及びシュウ酸ジエチル（８．０ｍＬ）から、表題化合物を８７４ｍｇ得た。このＮＭＲはＳ体と一致した。【０１４７】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、（Ｒ）−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−２，３−ジオン（３５０ｍｇ）及び１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（１．４９ｍＬ）から、表題化合物を２１３ｍｇ得た。このＮＭＲはＳ体と一致した。【０１４８】
（Ｚ）−（Ｒ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）モルホリン−３−オン（２１３ｍｇ）、塩化チオニル（５００ｕＬ）、トリフェニルホスフィン（２６４ｍｇ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１５１ｍｇ）から、表題化合物を１８７ｍｇ得た。このＮＭＲはＳ体と一致した。【０１４９】
実施例７
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化２９】
0005221144.tif 000030
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−２−メチルプロパン−２−オールの合成
過塩素酸リチウム（１４．８ｇ）のエーテル溶液（２７．８ｍＬ）に室温でイソブチレンオキサイド（１．０ｇ）及び（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（２．２５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液にイソブチレンオキサイド（０．５ｍＬ）くわえ、終夜撹拌した。反応液に氷水とクロロホルムを加え有機層を分配後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−２−プロパノール＝１００：１−１：１）で精製し、表題化合物を２．１３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）．【０１５０】
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６，６−ジメチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例１と同様にして、１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（２．１３ｇ）及びシュウ酸ジエチル（７．０ｍＬ）から、表題化合物を１．４４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ）．【０１５１】
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６，６−ジメチルモルホリン−２，３−ジオン（１．２０ｇ）及び１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（４．９７ｍＬ）から、表題化合物を１．２２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｓ，１．５Ｈ），１．０８（ｓ，１．５Ｈ），１．２４（ｓ，１．５Ｈ），１．３１（ｓ，１．５Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）．【０１５２】
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン（１．２１ｇ）、塩化チオニル（３．３ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．４２ｇ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８８０ｍｇ）から、表題化合物を５００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１５３】
実施例８および実施例９
（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化３０】
0005221144.tif 000031
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］プロパン−２−オンの合成
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（５．０ｇ）、クロロアセトン（４．７８ｍＬ）、炭酸セシウム（１３．９ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水及び酢酸エチルで希釈後有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１−０：１００）で精製し、表題化合物を５．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ１９６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１５４】
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］プロパン−２−オールの合成
１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］プロパン−２−オン（２．５ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に氷冷で水素化ホウ素ナトリウム（２．３９ｇ）を添加後、室温で１時間撹拌した。反応液を氷水と酢酸エチルで希釈後、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−２−プロパノール＝１００：１−０：１００）で精製し、ジアステオマー混合物として表題化合物を１．１８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．６Ｈｚ，０．３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．２Ｈｚ，０．７Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，０．７Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６１−３．６６（ｍ，０．３Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，０．７Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）．【０１５５】
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例１と同様にして、１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］プロパン−２−オール（１．１８ｇ）及びシュウ酸ジエチル（４．０６ｍＬ）から、ジアステオマー混合物として表題化合物を１．２０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４２−４．５２（ｍ，０．４Ｈ），４．６４−４．７４（ｍ，０．６Ｈ），５．９３−６．０２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ）．【０１５６】
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオン（５００ｍｇ）及び１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（２．１９ｍＬ）から、ジアステレオマー混合物として表題化合物を３８２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，０．５Ｈ），４．３７−４．４２（ｍ，０．５Ｈ），５．３５（ｓ，０．５Ｈ），５．３７（ｓ，０．５Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）．【０１５７】
（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン（３８２ｍｇ）、塩化チオニル（３３０ｕＬ）、トリフェニルホスフィン（５０４ｍｇ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２９４ｍｇ）から、ジアステレオマー混合物の表題化合物を６２８ｍｇ得た。このジアステレオマー混合物の一部をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン−エタノール＝８０：２０）にて分取し、保持時間２５分（＞９５％ｄｅ）と保持時間２９分（＞９５％ｄｅ）の表題光学活性体を得た。
保持時間２５分の表題光学活性体（実施例８）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１２（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間２９分の表題光学活性体（実施例９）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４３６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１５８】
実施例１０および実施例１１
（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン及び（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｒ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オンの合成
【化３１】
0005221144.tif 000032
２−［１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチルアミノ］エタノールの合成
３，４，５−トリフルオロアセトフェノン（２．０ｇ）、エタノールアミン（２．０ｇ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋの装置で２．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をエタノール（３０ｍＬ）で希釈し、氷冷で水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）を添加した。室温で３時間攪拌後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムで希釈後、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５０：１−５：１）で精製し、表題化合物を８６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，３Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ）．【０１５９】
４−［１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例１と同様にして、２−［１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチルアミノ］エタノール（８６０ｍｇ）及びシュウ酸ジエチル（５．０ｍＬ）から、表題化合物を３４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ）．【０１６０】
２−ヒドロキシ−４−［１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、４−［１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−２，３−ジオン（３４０ｍｇ）及び１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（１．４５ｍＬ）から、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を２７３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，０．５Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，０．５Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，０．５Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，０．５Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，０．５Ｈ），４．１２−４．１８（ｍ，０．５Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，０．５Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，０．５Ｈ），５．３６（ｓ，０．５Ｈ），５．８８−５．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ）．【０１６１】
（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン及び（Ｚ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｒ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、２−ヒドロキシ−４−［１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オン（２７３ｍｇ）、塩化チオニル（１．１２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（３６０ｍｇ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２０４ｍｇ）から、ラセミ体の表題化合物を１４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋＋Ｈ］．
このラセミ体の一部をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン−エタノール＝８０：２０）にて分取し、保持時間２１分（＞９９％ｅｅ：実施例１１）と保持時間２４分（９５％ｅｅ：実施例１０）の表題光学活性体を得た。これら光学活性体のＮＭＲはラセミ体と一致した。【０１６２】
実施例１２
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化３２】
0005221144.tif 000033
１−［［（Ｓ）−クロマン−４−イル］アミノ］−２−メチルプロパン−２−オールの合成
実施例７と同様にして過塩素酸リチウム（２９．６ｇ）、エーテル（５５．６ｍＬ）、文献記載の方法（例えばＴ．Ｍｕｋａｉｙａｍａら、「Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００３年、９巻、ｐ．４４８５−４５０９を参照）で得た（Ｓ）−４−アミノクロマン（４．１３ｇ）及びイソブチレンオキサイド（３．４６ｍＬ）から表題化合物を５．６２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６３】
４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−６，６−ジメチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例７と同様にして、１−［［（Ｓ）−クロマン−４−イル］アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（５．６２ｇ）及びシュウ酸ジエチル（２０ｍＬ）から、表題化合物を１．５３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６４】
４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
実施例７と同様にして、４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−６，６−ジメチルモルホリン−２，３−ジオン（１．５０ｇ）及び１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ）から、表題化合物を１．１１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１．５Ｈ），１．３２（ｓ，１．５Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，０．５Ｈ），５．３７（ｓ，０．５Ｈ），５．８９−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，０．５Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，０．５Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）．【０１６５】
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン（１９６ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）にトリフェニルホスホニウムブロマイド（２９２ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にエタノール（１５ｍＬ）、ＴＥＡ（２２１ｕＬ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１３８ｍｇ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈後有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル＝１：１−０：１００）で精製し、更にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル＝１：１−０：１００）で精製し表題化合物を１６７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１６６】
実施例１３および実施例１４
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化３３】
0005221144.tif 000034
実施例７と同様にして過塩素酸リチウム（３．５６ｇ）、エーテル（６．７ｍＬ）、（Ｓ）−４−アミノクロマン（１．０ｇ）及びプロピレンオキサイド（６０９ｕＬ）を出発原料としてジアステレオマーの混合物として表題化合物を７０．３ｍｇ得た。この混合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール１００％）にて分取し、保持時間１８分（＞９９％ｄｅ）と保持時間２０分（９５％ｄｅ）の表題光学活性体を得た。
保持時間１８分の表題光学活性体（実施例１３）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，３Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間２０分の表題光学活性体（実施例１４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３８（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９６（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１６７】
実施例１５
（Ｚ）−（Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化３４】
0005221144.tif 000035
（Ｓ）−１−［（６−クロロピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロパン−２−オールの合成
実施例１と同様にして、２−クロロ−６−ホルミルピリジン（５００ｍｇ）、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（３１８ｍｇ）及び酢酸（０．８０８ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ）から、表題化合物を３９４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６８】
（Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）−６−メチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例１と同様にして、（Ｓ）−１−［（６−クロロピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロパン−２−オール（３９４ｍｇ）及びシュウ酸ジエチル（３．０ｍＬ）から、表題化合物を４１１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．９０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１６９】
（Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、（Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）−６−メチルモルホリン−２，３−ジオン（４１１ｍｇ）及び１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（１．６４ｍＬ）から、表題化合物を２３７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０１７０】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１と同様にして、（Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン（２３７ｍｇ）、塩化チオニル（１．０１ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２１．６ｍｇ）から、表題化合物を２７．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４３−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．【０１７１】
実施例１６および実施例１７
（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンおよび（Ｚ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン合成
【化３５】
0005221144.tif 000036
１−（４−フルオロフェニル）ヘプタ−５，６−ジエニル−１−アミンの合成
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００３年１２５巻１１９５６頁記載の方法に準じて、（４−フルオロベンジル）−（４−フルオロベンジリデン）アミン（３ｇ）と６−ヨードヘキサ−１，２−ジエン（２．９７ｇ）から表題化合物２．６５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．【０１７２】
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジンの合成
アリルパラジウムクロリドダイマー（４７２ｍｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロンセン（１．４３ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に酢酸（０．７４ｍＬ）を加え、反応液を室温で１０分攪拌した。その反応液に、１−（４−フルオロフェニル）ヘプタ−５，６−ジエニル−１−アミン（２．６５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を７０℃で１時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、その反応液にジエチルエーテルと１規定塩酸水を加え、水層を分配した。得られた水層をジエチルエーテルで洗浄した後、ｐＨ１１以下になるまで５規定水酸化ナトリウム水溶液を水層に加えた。その水層にクロロホルムを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより、表題化合物２．４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２０６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１７３】
［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］オキソ酢酸  エチルエステルの合成
（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン（５２０ｍｇ）とＤＩＥＡ（０．６６ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、エチルシュウ酸クロリド（０．５ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液にクロロホルムと１規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製することにより、表題化合物４２６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１７４】
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ビニルピペリジン−１−イル］オキソ酢酸  エチルエステル（２２０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、オゾンガスを２０分間バブリングした。その反応液に、攪拌下−７８℃で水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ）を加え、その温度で反応液を３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモン水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物２６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１７５】
［（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−４−オキソオクタヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］トリフェニルホスホニウム  ブロミドの合成
（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（２６ｍｇ）とトリフェニルホスホニウム  ブロミド（４０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を１時間３０分加熱還流した。反応液を室温に放冷した後、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物５７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋］．【０１７６】
（Ｚ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
［（６Ｒ＊，９ａＳ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−４−オキソオクタヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］トリフェニルホスホニウム  ブロミド（５７ｍｇ）と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２１ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物２７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］．【０１７７】
（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンおよび（Ｚ）−（６Ｒ，９ａＳ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン合成
上記で得られたラセミ体（Ｚ）−（６Ｓ＊，９ａＲ＊）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（２７ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間２４分の表題光学活性体（６．７ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３１分の表題光学活性体（４．９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間２４分の表題光学活性体（実施例１６）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間３１分の表題光学活性体（実施例１７）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１７８】
実施例１８および実施例１９
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化３６】
0005221144.tif 000037
（Ｓ）−１−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルアミノ］プロパン−２−オールの合成
実施例７と同様にして、過塩素酸リチウム（３４０ｍｇ）、エーテル（０．６４ｍＬ）、１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルアミン（１００ｍｇ：ＣＡＳ＃１３２２１９−５１−３）、（Ｓ）−プロピレンオキサイド（６１ｕＬ）から、表題化合物を４４．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６８−３．８７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ）．【０１７９】
（Ｓ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例７と同様にして、（Ｓ）−１−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルアミノ］プロパン−２−オール（４４．８ｍｇ）及びシュウ酸ジエチル（１．０ｍＬ）から、粗製の表題化合物を３７．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．５Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５２−４．５５（ｍ，０．５Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，０．５Ｈ），５．９４−５．９９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ）．【０１８０】
（Ｓ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例７と同様にして、（Ｓ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオン（３７．４ｍｇ）及び１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（１５３ｕＬ）から、表題化合物を３．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，０．５Ｈ），４．４３−４．４７（ｍ，０．５Ｈ），５．３４（ｓ，０．５Ｈ），５．３６（ｓ，０．５Ｈ），５．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ）．【０１８１】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１６及び１７と同様にして、（Ｓ）−４−［１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン（３．９ｍｇ）、トリフェニルホスホニウム  ブロミド（５．８１ｍｇ）、及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３．４３ｍｇ）から、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。このジアステレオマー混合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール  １００％）にて分取し、保持時間１９分の表題光学活性体（１．２５ｍｇ；＞８０％ｄｅ）および保持時間２５分の表題光学活性体（０．８５ｍｇ；＞８４％ｄｅ）を得た。
保持時間１９分の表題光学活性体（実施例１９）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間２５分の表題光学活性体（実施例１８）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１８２】
実施例２０および実施例２１
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化３７】
0005221144.tif 000038
１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノールの合成
２−ブロモ−５−クロロピリジン（１ｇ）を含むアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にヨウ化銅（１４８ｍｇ）、１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルチン（２．９７ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８３ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、５規定塩酸１０ｍＬを加え、３０分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。ジエチルエーテルを加え、有機層を分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（４９２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：ジエチルエーテル）で精製し、表題化合物５０３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８３】
２−（１−アジドエチル）−５−クロロピリジンの合成
１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノール（５０３ｍｇ）を含むトルエン（８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ジフェニルホスホリルアジド（１．０ｍＬ）を加え、反応液を氷冷し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．６９ｍＬ）を滴下した。３時間撹拌後、室温に戻し、終夜撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後に、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：ジエチルエーテル）で精製し、表題化合物３３７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８４】
１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチルアミンの合成
２−（１−アジドエチル）−５−クロルピリジン（３３３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水（３ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（７０２ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温に戻し、反応液にジクロロメタンと５規定塩酸を加え、水層を分配した。水層を５規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ１４）にした後、ジクロロメタンを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、表題化合物２６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８５】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および実施例１９と同様にして、１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチルアミン（２００ｍｇ）を出発原料として、表題化合物をジアステレオマーの混合物として１１５ｍｇ得た。このジアステレオマー混合物の一部をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール  １００％）にて分取し、保持時間１７分の表題光学活性体（１２．３ｍｇ；＞９９％ｄｅ）および保持時間２０分の表題光学活性体（２１．４ｍｇ；９４％ｄｅ）を得た。
保持時間１７分の表題光学活性体（実施例２０）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間２０分の表題光学活性体（実施例２１）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１８６】
実施例２２及び実施例２３
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化３８】
0005221144.tif 000039
２，６−ジフルオロニコチン酸の合成
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１１．７ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン（３１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ノルマルブチルリチウムＴＨＦ溶液（２．６２Ｍ，２９．１ｍＬ）を滴下した。反応液を氷冷下、１時間撹拌した後、反応液を−７８℃に冷却し、２，６−ジフルオロピリジン（８ｇ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。反応液を−７８℃で３時間撹拌した後、窒素気流下、砕いたドライアイスを過剰量加え、−７８℃で２０分、更に室温で３時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層を濃塩酸でｐＨ１にし、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を１０．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドの合成
２，６−ジフルオロニコチン酸（６ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を含む、ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．７ｇ）、ＷＳＣ（２８．９ｇ）、ＨＯＢｔ（２０．４ｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル）で精製する事により、表題化合物を７．０１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１８８】
１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エタノン
２，６−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（７．０１ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（０．９６Ｍ，８８．１ｍＬ）を加え、氷冷下、２時間撹拌した。氷冷化、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題化合物を４．７４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（ｓ，３Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．５２（ｍ，１Ｈ）．【０１８９】
１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エタノンオキシム
１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エタノン（４．１８ｇ）を含む含水ＴＨＦ（５０％，２００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン硫酸塩（１３．１ｇ）と酢酸ナトリウム（１０．９ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、表題化合物を２．４４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（ｓ，３Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．５２（ｍ，１Ｈ）．【０１９０】
１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミン
１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エタノンオキシム（２．４４ｇ）を含むトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）溶液に、亜鉛（９．２９ｇ）を３回に分けて加え、室温で２時間撹拌した。反応液を５規定水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ１４）にし、セライトでろ過し、セライトをクロロホルムで洗浄した。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、表題化合物を１．６１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１９１】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および実施例１９と同様にして、１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミン（３３０ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のジアステレオマー混合物（１７０ｍｇ）を得た。得られたジアステレオマー混合物（１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  ７：３）にて分取し、保持時間３３分の表題光学活性体（４．７ｍｇ）および保持時間３９分の表題光学活性体（３．８ｍｇ）を得た。
表題化合物のジアステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間３３分の表題光学活性体（実施例２２）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ）．
保持時間３９分の表題光学活性体（実施例２３）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ）．【０１９２】
実施例２２の別ルート合成
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化３９】
0005221144.tif 000040
１−（２，６−ジフルオピリジン−３−イル）エタノールの合成
窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２．６２Ｍ，３６８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）の混合溶液に−６０℃以下でジイソプロピルアミン（１３４ｍＬ）を滴下した。３０分攪拌後、２，６−ジフルオロピリジン（１００ｇ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を−６０℃以下で滴下した。１時間撹拌した後、アセトアルデヒド（９７．６ｍＬ）を滴下した。その後、２規定塩酸水（１０００ｍｌ）を反応液に滴下後、酢酸エチル（１０００ｍＬ）とトルエン（１０００ｍＬ）を加え、有機層を分配した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物を１２９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），５．１３−５．１６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１９３】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミノ］プロパン−２−オール（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の合成
臭化チオニル（３３７ｇ）のトルエン（１５００ｍＬ）溶液に氷冷で１−（２，６−ジフルオピリジン−３−イル）エタノール（２１６ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に氷水とトルエンを加え、有機層を分配した。有機層を水（１０００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッドでろ過し、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（１５７ｇ）、炭酸セシウム（１．２８ｋｇ）及びＤＭＦ（２５００ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過後、母液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１０００ｍＬ）で希釈後、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１５２ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液を加え室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、エタノールで洗浄した。その結晶を８０℃で２時間乾燥し、エタノール（２０００ｍＬ）−ヘプタン（１０００ｍＬ）混合溶媒に懸濁後８０℃で加熱攪拌した。一時間後、室温にして、結晶を濾過し、結晶をエタノールで洗浄し、８０℃で終夜乾燥することで、表題化合物を１５５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．３７−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１６（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，４Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０１９４】
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミノ］プロパン−２−オール（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（１９９ｇ）を５規定水酸化ナトリウム水（４５０ｍＬ）、水（１０００ｍＬ）及び５０％トルエン−ＴＨＦ（２０００ｍＬ）で溶解し、有機層を分配した。水層を５０％トルエン−ＴＨＦ（８００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を合わせて、減圧下濃縮後、残渣にシュウ酸ジエチル（２００ｍＬ）を加え１４０−１５０℃で加熱攪拌した。３時間後、反応液をトルエン（５００ｍＬ）で希釈後、攪拌下で氷冷にした。析出した結晶を濾取後、トルエン及びジエチルエーテルで洗浄後風乾して、表題化合物を１０３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１９５】
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオン（４．５ｇ）のＴＨＦ溶液に−５０℃以下で１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を滴下し２時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６６ｍＬ）、及び３０％過酸化水素水（６．７８ｍＬ）を−１０℃以下で滴下し、１時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム（５２０ｍｇ）を加え３０分撹拌した。反応液に飽和食塩水及び５０％トルエン−ＴＨＦを加え、有機層を分配した。水層を５０％トルエン−ＴＨＦで洗浄した。有機層を合わせて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル＝１：１−０：１００）で精製し、表題化合物を４．５２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．５８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．４２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．５８Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．４２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８Ｈｚ，０．８６Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８Ｈｚ，０．１４Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，０．８６Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，０．１４Ｈ），４．３９−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，０．１４Ｈ），５．３０（ｓ，０．８６Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．１４Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．８６Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０１９６】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン（４．３ｇ）のアセトニトリル溶液にトリフェニルホスホニウムブロマイド（６．５２ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応液にトリエチルアミン（５．２８ｍＬ）及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３．４２ｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を２Ｎ塩酸水及び酢酸エチルで希釈後、水層を分配した。有機層を２Ｎ塩酸水で洗浄後、全水層を合わせて、濃水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。アルカリ性水溶液を酢酸エチルで抽出し有機層を分配後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲル用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル＝１：１−０：１００）で精製し表題化合物を４．０６ｇ得た。物性値は実施例２２と一致した。【０１９７】
実施例２４および実施例２５
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化４０】
0005221144.tif 000041
１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミン
既知化合物（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００５年７０巻３０３９−３０４５頁記載）である２，３−ジフルオロイソニコチン酸（２．４９ｇ）から、実施例２２および実施例２３と同様の方法により、表題化合物１．１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１９８】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および実施例１９と同様にして、１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミン（５００ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のジアステレオマー混合物５００ｍｇを得た。得られたジアステレオマー混合物（１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  ７：３）にて分取し、保持時間３９分の表題光学活性体（２．６ｍｇ）および保持時間４３分の表題光学活性体（３．０ｍｇ）を得た。
表題化合物のジアステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間３９分の表題光学活性体（実施例２４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間４３分の表題光学活性体（実施例２５）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１９９】
実施例２６
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化４１】
0005221144.tif 000042
１，２，３−トリフルオロ−５−［（Ｅ）−プロペニル］ベンゼンの合成
窒素雰囲気下、１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゼン（８．５ｇ）、ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（４．１ｇ）の、ジオキサン（９５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との溶液へ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４．６６ｇ）とフッ化セシウム（２１．４ｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、ヘキサンと水を加え、不溶物を濾去した。分液後、有機層を水で洗浄し、不溶物を再度濾去した。分液後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）に付し、表題化合物５．８３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），６．１８（ｑｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，２Ｈ）．【０２００】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成
氷冷した、ＡＤ−Ｍｉｘ−α（４７．５ｇ）とメタンスルホナミド（３．２２ｇ）の、ターシャリーブタノール（１７０ｍｌ）と水（１７０ｍｌ）混合溶液へ、１，２，３−トリフルオロ−５−［（Ｅ）−プロペニル］−ベンゼン（５．８３ｇ）を加え、５℃で終夜撹拌した。次いで、反応液に亜硫酸ナトリウム（５１ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を２規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、水酸化ナトリウム層を塩化メチレンで再抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１−１：１）に付し、表題化合物５．５４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｑｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ）．【０２０１】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アジド−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オールの合成
窒素雰囲気下、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１，２−ジオール（５．５４ｇ）の炭酸ジメチル（１５ｍｌ）溶液へ、水酸化ナトリウムペレット（１１０ｍｇ）を加え、７０℃で４５分間撹拌した。次いで、外温を１００℃に上げ、炭酸ジメチルを、窒素を吹付けで除去した。さらに、残渣へ炭酸ジメチル（５ｍｌ）を加えた後、炭酸ジメチルを、窒素吹き付けで除去した。残渣へＴＨＦを加え、不溶物をセライト濾去した後、溶媒を減圧下に留去して、カーボネート体６．１３ｇを得た。
窒素雰囲気下、カーボネート体のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液へ、水（０．５ｍｌ）、アジ化ナトリウム（１．９２ｇを加え）、１１０℃で終夜撹拌した。室温に戻した反応液へ、ジエチルエーテルを加え、水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１−９：１）に付し、表題化合物５．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７（ｑｄ，Ｊ＝６．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ）．【０２０２】
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アジド−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール（５．１６ｇ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液へ、トリフェニルホスフィン（５．８５ｇ）を加えて室温で１０分間撹拌後、水（５ｍｌ）を加え６０℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、ジターシャリーブチルジカーボネート（５．３５ｇ）を加え、室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物を５．８８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ）．【０２０３】
４−ニトロ−安息香酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−エチル  エステルの合成
窒素雰囲気下、氷冷下に［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（５．８８ｇ）、４−ニトロ安息香酸（４．８４ｇ）、トリフェニルホスフィン（７．５９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液へ、ジ−ｉｓｏ−プロピルアゾジカルボキシレート（６ｍｌ）を滴下した後、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝９７：３）で精製した後、得られた粉末をトルエン−ヘキサンでトリチュレーションして、表題化合物６．６９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｑｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０２０４】
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
４−ニトロ−安息香酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル  エステル（７．０３ｇ）のメタノール（９０ｍｌ）−ＴＨＦ（１０ｍｌ）混合溶液へ、炭酸カリウム粉末（６．４３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水（２回）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣へジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去した。濾液を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝６：１）で精製して、表題化合物４．４９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ）．【０２０５】
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（６１０ｍｇ）とイミダゾール（８１７ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液へ、塩化ターシャリーブチルジフェニルシラン（２．０ｍｌ）を４回に分けて加え、室温下に３時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルを加え、水、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝４９：１〜１９：１）で精製し、表題化合物６８４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２０６】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミンの合成
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（３７０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液へ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で１１時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下に留去して、表題化合物２７５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｑ，Ｊ＝４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２０７】
（Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］プロパン−２−オールの合成
過塩素酸リチウム（７５０ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍｌ）懸濁液へ、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（０．１ｍｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミン（２１２ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍｌ）溶液を加え、窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応液に塩化メチレンと氷水を加え、撹拌した後、分液した。水層を塩化メチレンで再抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝９：１〜４：１）で精製し、表題化合物１７２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）．【０２０８】
（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
窒素雰囲気下、氷冷下に（Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］プロパン−２−オール（１７１ｍｇ）、ＴＥＡ（０．１７ｍｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（８ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液へ、塩化オキザリル（４５ｕｌ）を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製し、表題化合物９６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｑ，Ｊ＝５．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄｑ，Ｊ＝２．４，５．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２０９】
（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
窒素雰囲気下、−２０℃下に、（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−２，３−ジオン（９５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液へ、１．０６モル  水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（０．２５ｍｌ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応液へ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０３ｍｌ）、３０％過酸化水素水（０．０７ｍｌ）を加え、氷冷下に１時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム粉末（２０ｍｇ）を加え室温で３０分間撹拌した。反応液へ飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物９３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８８および２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２および３．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６および３．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．５５（ｍ，２Ｈ），５．１１および５．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０および５．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２１０】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
窒素雰囲気下、（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン（９２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（６８ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、実施例１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４０ｍｇ）と、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、ＮＨシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、表題化合物６１．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４２−４．５２（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２１１】
実施例２７
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化４２】
0005221144.tif 000043
実施例２６と同様の方法により、実施例２６で得られた（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミン（２８０ｍｇ）およびイソブチレンオキシド（６３ｕｌ）を出発原料として、表題化合物３．１５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４，４６（ｄｑ，Ｊ＝６．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２１２】
実施例２８
（Ｚ）−４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化４３】
0005221144.tif 000044
実施例２６と同様にして、（Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（３００ｍｇ）およびイソブチレンオキシド（１０１ｕＬ）を出発原料として、表題化合物を３．４８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２１３】
実施例２９
（Ｚ）−（６Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化４４】
0005221144.tif 000045
【０２１４】
実施例２６と同様にして、実施例２６で得られた（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミン（５００ｍｇ）および（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（０．１２ｍｌ）を出発原料として、表題化合物１４４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．【０２１５】
実施例３０
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オンの合成
【化４５】
0005221144.tif 000046
【０２１６】
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］酢酸  エチルエステルの合成
実施例２６で得られた（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミン（２７４ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液へ、炭酸セシウム（２４２ｍｇ）とブロモ酢酸エチル（１０３ｕｌ）を加え、室温で１１時間撹拌した。反応液へ氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を半飽和食塩水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝１９：１）で精製することにより、表題化合物１９０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．６７−７．７７（ｍ，４Ｈ）．【０２１７】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）プロピルアミノ］エタノールの合成
窒素雰囲気下、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピルアミノ］酢酸  エチルエステル（１５８ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液へ、水素化ホウ素リチウム（２０ｍｇ）を加え、室温で１日間撹拌した。反応液へ飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、析出した不溶物をセライト濾去した。濾液にメタノールを加えた後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物１０３ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｍ／Ｚ  ４８８［ＭＨ＋］【０２１８】
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］モルホリン−２，３−ジオンの合成
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）プロピルアミノ］エタノール（１０２ｍｇ）のシュウ酸ジエチル（２ｍｌ）溶液を、１７０℃で１時間３０分間撹拌した。シュウ酸ジエチルを減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜６：１）で精製し、表題化合物４８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．４３（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０２１９】
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オンの合成
実施例２６と同様の方法により、４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］モルホリン−２，３−ジオン（４７ｍｇ）から、表題化合物１８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｔ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）．【０２２０】
実施例３１
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オンの合成
【化４６】
0005221144.tif 000047
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピルアミンの合成
実施例２６と同様にして、１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン（１９ｇ）から、表題化合物を５．３７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ），３．８９（ｄｑ、Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０２２１】
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］モルホリン−３−オンの合成
実施例２６と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピルアミン（８２５ｍｇ）から、表題化合物を７．３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０２２２】
実施例３２
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化４７】
0005221144.tif 000048
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンの合成
実施例２６と同様にして、１−ブロモ−４−フルオロベンゼンから、表題化合物を１１３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ），３．９２（ｄｑ、Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０２２３】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例２６と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（４−ジフルオロフェニル）プロピルアミンから、表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０２２４】
実施例３３
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化４８】
0005221144.tif 000049
【０２２５】
実施例２７と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンから、表題化合物を２５９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｄｑ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０２２６】
実施例３４
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化４９】
0005221144.tif 000050
【０２２７】
実施例２６と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピルアミンから、表題化合物を１９８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４１−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０２２８】
実施例３５
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化５０】
0005221144.tif 000051
【０２２９】
実施例２７と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピルアミンから、表題化合物を１７２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｄｑ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０２３０】
実施例３６
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化５１】
0005221144.tif 000052
文献（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，ｐ８７７８）を参考にして調製した（Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチルアミンを原料として、実施例２６と同様に（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−メチル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−２，３−ジオンから、表題化合物を２．２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．【０２３１】
実施例３７
（Ｚ）−（６Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オンの合成
【化５２】
0005221144.tif 000053
【０２３２】
（Ｒ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノールの合成
窒素雰囲気下、−３０℃に冷却した（＋）−ＤＩＰ−クロリド（１１．８ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液へ、３，４，５−トリフルオロアセトフェノン（５．０ｇ）［ＣＡＳ２２０１４１−７３−１］を滴下し、同温で５時間さらに室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下に留去した。得られた残渣のジエチルエーテル（１５０ｍｌ）溶液へ、ジエタノールアミン６．５ｍｌを滴下し、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を留去した。さらに得られた残渣へヘキサンを加え、不溶物を再度濾去し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１〜４：１）で精製し、表題化合物３．６９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ）．【０２３３】
５−（（Ｓ）−１−アジドエチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼンの合成
氷冷下に（Ｒ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノール（３．６ｇ）とジフェニル燐酸アジド（６．０ｍｌ）のトルエン（７０ｍｌ）溶液へ、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（４．１ｍｌ）を滴下し、同温で１時間さらに室温で終夜撹拌した。反応液へ水を加えて分液後、水層をトルエンで再抽出した。合わせた有機層を、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４９：１）で精製し、表題化合物８５８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ）．【０２３４】
（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチルアミンの合成
窒素雰囲気下、５−（（Ｓ）−１−アジドエチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼン（８５８ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液へ、トリフェニルホスフィン（１．２３ｇ）を加えて室温で５分間撹拌後、水（２．５ｍｌ）を加え６０℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、２規定塩酸で抽出した（２回）。塩酸抽出層を酢酸エチルで洗浄した後、５規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した（２回）。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、表題化合物３４８ｍｇを得た。さらに、反応液の酢酸エチル希釈液中に残った表題化合物を回収するため、以下の操作を行った。ジエチルエーテルを加えた後、水で抽出した。水抽出層をジエチルエーテルで洗浄した後、５規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した（２回）。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、表題化合物４１３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），６．９５−７．０４（ｍ，２Ｈ）．【０２３５】
（Ｚ）−（６Ｓ）−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチル−４−［（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］モルホリン−３−オンの合成
実施例１８および実施例１９と同様にして、（Ｓ）−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチルアミン（１．１５ｇ）および（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（０．４６ｍｌ）を出発原料として、表題化合物８８２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３６】
実施例３８
（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化５３】
0005221144.tif 000054
【０２３７】
実施例２６と同様にして、１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン（５００ｍｇ）［ＣＡＳ＃１７７９７−１０−３］および（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（０．２３ｍｌ）を出発原料として、表題化合物９７．８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄｔｄ，Ｊ＝９．６，６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３８】
実施例３９
（Ｚ）−（６Ｓ）−４−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化５４】
0005221144.tif 000055
【０２３９】
実施例２６と同様にして、１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミン（７２６ｍｇ）［ＣＡＳ＃４７４７０９−８３−６］および（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（０．４ｍｌ）を出発原料として、表題化合物２１３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄｔｄ，Ｊ＝９．６，６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２４０】
実施例４０
（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化５５】
0005221144.tif 000056
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサン酸  メチルエステルの合成
（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−メチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１８３８９０−３６−０、７．５ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−４０℃下、３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．３５Ｍ  ジエチルエーテル溶液、１００ｍＬ）を滴下し、その反応液を室温で６時間攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製することにより、表題化合物４．０ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０２４１】
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−オキソ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサン酸  メチルエステル（４．０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で６時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物２．７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２４２】
［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノールの合成
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（２７０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−２０℃下、ＬＡＨ（７５ｍｇ）を１５分かけて３回に分けて加えた。その反応液を−２０℃で１時間攪拌し、反応液に水（０．１ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を順次加えた。その混合物を室温まで昇温し、セライト上で濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物２４２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２４３】
（４Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−Ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノール（２４２ｍｇ）とシュウ酸ジエチル（１．３ｍＬ）の混合物を１２０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固形物を濾取した。得られた固形物をエーテルで洗浄し、風乾することにより、標題化合物２２８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ）．【０２４４】
（４Ｒ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヒドロキシヘキサヒドロピリド［２，１−Ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（４Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−Ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（２２８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−１５℃下、１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（０．７９ｍＬ）を滴下し、その反応液を−１５℃で３時間攪拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）と２０％過酸化水素水（０．０５ｍＬ）を−１５℃で順次加え、その反応液を室温まで放冷し、１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物２４０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２４５】
（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（４Ｒ，６Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ヒドロキシヘキサヒドロピリド［２，１−Ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（２４０ｍｇ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（３２８ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を１時間加熱還流後、室温まで放冷した。その反応液に、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１７２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール９：１）で精製することにより、表題化合物１３００ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２４６】
実施例４１
（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化５６】
0005221144.tif 000057
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）６−オキソヘキサン酸  メチルエステルの合成
（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−メチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１８３８９０−３６−０、５．８ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−４０℃下、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、５０ｍＬ）を滴下し、その反応液を−４０℃で７時間攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水および酢酸エチルを加え、その混合物を室温まで昇温した。その後、有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製することにより、表題化合物３．８ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０２４７】
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）６−オキソヘキサン酸  メチルエステル（３．８ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、その反応液を室温で５時間半攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加え、その反応液を水素気流下室温で２時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標題化合物２．１ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２４８】
［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノールの合成
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（３００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−１５℃下、ＬＡＨ（９０ｍｇ）を１５分かけて３回に分けて加えた。その反応液を−１５℃で１時間攪拌し、反応液に水（０．１ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を順次加えた。その混合物を室温まで昇温し、セライト上で濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物２６７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２４９】
（４Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−Ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオンの合成
［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノール（２６７ｍｇ）とシュウ酸ジエチル（１．６ｍＬ）の混合物を１２０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出した固形物を濾取した。得られた固形物をエーテルで洗浄し、風乾することにより、標題化合物１９２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ）．【０２５０】
（４Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシヘキサヒドロピリド［２，１−Ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（４Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピリド［２，１−Ｃ］［１，４］オキサジン−３，４−ジオン（１９２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−１５℃下、１Ｍトリ−ｓ−ブチルヒドロほう酸リチウムＴＨＦ溶液（０．７１ｍＬ）を滴下し、その反応液を−１５℃で３時間攪拌した。反応液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）と２０％過酸化水素水（０．０５ｍＬ）を−１５℃で順次加え、その反応液を室温まで放冷し、１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物１５１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２５１】
（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
（４Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシヘキサヒドロピリド［２，１−Ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（１５１ｍｇ）とトリフェニルホスホニウムブロミド（２２０ｍｇ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液を１時間加熱還流後、室温まで放冷した。その反応液に、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１１５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物１５０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２５２】
実施例４２
（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化５７】
0005221144.tif 000058
（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）６−オキソヘキサン酸  メチルエステルの合成
２，６−ジフルオロピリジン（４９２ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃下、ＬＤＡ（１．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．２ｍＬ）を加え、その反応液を−７８℃で２時間半攪拌した。その反応液に、−７８℃下、（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−メチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１８３８９０−３６−０、１．０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、その反応液を−７８℃で１時間、さらに０℃で２時間半攪拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水および酢酸エチルを加え、その混合物を室温まで昇温した。その後、有機層を分配し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物１４８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０２５３】
（Ｚ）−（６Ｓ，９ａＲ）−６−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
実施例４１と同様の方法により、（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）６−オキソヘキサン酸  メチルエステル（１４８ｍｇ）から標題化合物１８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２５４】
実施例４３及び実施例４４
（Ｚ）−４−［（Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−モルホリン−３−オン及び（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−モルホリン−３−オンの合成
【化５８】
0005221144.tif 000059
実施例２２の別ルート合成と同様にして、２，６−ジフルオロピリジン、アミノエタノール及び３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを出発原料として、ラセミの表題化合物を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  ６：４）にて分取し、保持時間１８分の表題光学活性体（３８．７ｍｇ）および保持時間２２分の表題光学活性体（３７．９ｍｇ）を得た。
保持時間１８分（実施例４３）の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間２２分の表題光学活性体（実施例４４）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２５５】
実施例４５および実施例４６
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−フルオロピリジン−５−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロピリジン−５−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及びの合成
【化５９】
0005221144.tif 000060
【０２５６】
１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチルアミンの合成
実施例２２と同様の方法により、６−フルオロニコチン酸（１０ｇ）から、１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（７．８ｇ）を合成し、１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（１．０９ｇ）から、表題化合物（４５７ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２５７】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及びの合成
実施例２２と同様の方法により、１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−エチルアミン（４５７ｍｇ）から表題化合物のジアステレオマー混合物（４８ｍｇ）を粗精製物として得た。得られたジアステレオマー混合物（４５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  ８：２）にて分取し、ＩＡにて保持時間５７分の表題光学活性体（２０ｍｇ）および保持時間６３分の表題光学活性体（６．８ｍｇ）を得た。
表題化合物のジアステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間５７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ、１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間６３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ、１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２５８】
実施例４７および実施例４８
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化６０】
0005221144.tif 000061
【０２５９】
実施例２２と同様の方法により調製した１−（２−フルオロピリジン−４−イル）エチルアミンから、実施例２２と同様の方法でジアステレオマー混合物の標題化合物を得た。この化合物をダイセル製ＣＨＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール−ヘキサン系）にて分取し、保持時間２３分の標題化合物（実施例４７）および保持時間２６分の標題化合物（実施例４８）を得た。実施例４７の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６０】
実施例４９および実施例５０
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及びの合成
【化６１】
0005221144.tif 000062
【０２６１】
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノンの合成
２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（５ｇ）を含むアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（８１１ｍｇ）、１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（１９．２ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１ｇ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトン（１２０ｍＬ）に希釈し、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（９．９ｇ）を加え、薄層クロマトグラフィーにて、目的物の生成を確認後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエーテルで希釈し、炭酸ナトリウムで中和し、水を加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題化合物を３．５５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７１（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝０．４，４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６２】
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチルアミンの合成
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノン（５２５ｍｇ）から、実施例２２と同様の方法で、表題化合物（４８３ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６３】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及びの合成
実施例２２と同様の方法により、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エチルアミン（４８３ｍｇ）から表題化合物のジアステレオマー混合物（２４８ｍｇ）を粗精製物として得た。得られたジアステレオマー混合物（３０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  ８：２）とダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２３分の表題光学活性体（１．７ｍｇ）および保持時間２７分の表題光学活性体（３．９ｍｇ）を得た。
表題化合物のジアステレオマー混合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間２３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ、１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間２７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ、１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６４】
実施例５１
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化６２】
0005221144.tif 000063
【０２６５】
１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノンの合成
実施例２２と同様の方法により、２−クロロイソニコチン酸（８．５ｇ）から、表題化合物（７．１８ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｓ，３Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ）．【０２６６】
（Ｒ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノールの合成
（＋）−ＤＩＰ−クロリド（１９．２ｇ）を含むテトラヒドロフラン（３４０ｍＬ）溶液に、１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン（７．１８ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−２０℃で滴下し、そのままの温度で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣をエーテルで希釈し、ジエタノールアミン（１２．１ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（３．８４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６７】
４−（（Ｓ）−１−アジドエチル）−２−クロロピリジンの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノールを含むトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（６．５７ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。反応液にＤＢＵ（４．５２ｍＬ）を加え、室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応液に水とエーテルを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス、溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル、にて精製し、表題化合物（４．４４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６８】
（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチルアミンの合成
４−（（Ｓ）−１−アジドエチル）−２−クロロピリジン（４．４４ｇ）を含むテトラヒドロフラン−水（４：１、５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（９．５６ｇ）を加え、６０℃で２時間、加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホルムと５規定塩酸を加え、水層を分配した。水層を５規定水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去し、表題化合物（２．２４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６９】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および１９と同様の方法により、（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチルアミン（１．２５ｇ）から、幾何異性体を含む表題化合物（５１８ｍｇ）を得た。得られた混合物（５４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  ７：３）にて分取し、保持時間３８分の表題化合物（６．５ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
保持時間３８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ、１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７０】
実施例５２
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化６３】
0005221144.tif 000064
【０２７１】
２−クロロ−３−フルオロ−イソニコチン酸の合成
実施例２２と同様の方法により、２−クロロ−３−フルオロピリジン（５ｇ）から、表題化合物（６．３４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７２】
（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）エチルアミンの合成
実施例５１と同様の方法により、２−クロロ−３−フルオロ−イソニコチン酸（６．３４ｇ）から、表題化合物（３．１３ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．４，４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７３】
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および１９と同様の方法により、（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）エチルアミン（１．２ｇ）から、幾何異性体を含む表題化合物（６２３ｍｇ）を得た。得られた混合物（１４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間２４分の表題化合物（９．５ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７４】
実施例５３
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化６４】
0005221144.tif 000065
実施例５１と同様の方法により得た（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）エチルアミンから、実施例１８および１９と同様な方法により、標記化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．【０２７５】
実施例５４
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化６５】
0005221144.tif 000066
【０２７６】
４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−６，６−ジメチルモルホリン−２，３−ジオンの合成
実施例５１で得られた（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチルアミン（１ｇ）を含むエーテル（１８．５ｍＬ）溶液に、過塩素酸リチウム（１０．２ｇ）を加え、５分撹拌した。反応液にイソブチレンオキシド（１．７ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。反応液に０℃で５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣にジクロロメタン（２０ｍＬ）とピリジン（２０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。反応液にオキサリルクロリド（６６９μＬ）を加え、０℃で１時間撹拌し、室温で更に１時間撹拌した。オキサリルクロリド（０．４ｍＬ）を追加し、更に１時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス、溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．０７ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７７】
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および１９と同様の方法により、４−［（Ｓ）−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エチル］−６，６−ジメチルモルホリン−２，３−ジオン（１．０７ｇ）から、幾何異性体を含む表題化合物（１．３３ｇ）を得た。得られた混合物（５６ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  ７：３）にて分取し、保持時間３６分の表題化合物（１３ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７８】
実施例５５
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化６６】
0005221144.tif 000067
【０２７９】
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミンの合成
実施例５２と同様の方法により、２，６−ジフルオロピリジン（１５ｇ）から表題化合物（９．３６ｇ）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８０】
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および１９と同様の方法により、（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチルアミン（５００ｍｇ）から、幾何異性体を含む表題化合物（４２２ｍｇ）を得た。得られた混合物（１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  ７：３）にて分取し、保持時間２８分の表題化合物（６．８ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８１】
実施例５６
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化６７】
0005221144.tif 000068
【０２８２】
（Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチルアミンの合成
実施例５２と同様の方法により、６−フルオロニコチン酸（１０ｇ）から、表題化合物（３．９５ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８３】
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および１９と同様の方法により、（Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチルアミン（５００ｍｇ）から、幾何異性体を含む表題化合物（１．０２ｇ）を得た。得られた混合物（１．０１ｇ）を酢酸エチル／エーテルで再結晶し、表題光学活性体（１２０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．【０２８４】
実施例５７
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化６８】
0005221144.tif 000069
【０２８５】
（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルアミンの合成
実施例５２と同様の方法により、６−クロロニコチン酸（１３ｇ）から、表題化合物（７．０４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８６】
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および１９と同様の方法により、（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルアミン（６００ｍｇ）から得た幾何異性体を含む表題化合物を、トリフルオロ酢酸／クロロホルム／４規定塩酸酢酸エチル溶液（５／５／２）で４時間撹拌し、Ｅ体をＺ体に異性化させた。５ＮＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘプタン／酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（２５１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ、１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８７】
実施例５８
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化６９】
0005221144.tif 000070
【０２８８】
（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチルアミンの合成
既知化合物（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００５年７０巻３０３９−３０４５頁記載）である２，３−ジフルオロイソニコチン酸（１６．６ｇ）から、実施例５２と同様の方法により、表題化合物（７．０９ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８９】
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および１９と同様の方法により、（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロピリジン−４−イル）エチルアミン（１ｇ）から得た幾何異性体を含む表題化合物を、実施例５７と同様の方法により異性化させ、表題化合物（８３０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ、１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９０】
実施例５９
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化７０】
0005221144.tif 000071
【０２９１】
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミンの合成
実施例５２と同様の方法により、実施例４９記載の１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−エタノン（３．０５ｇ）から表題化合物（１．２３ｇ）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９２】
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および１９と同様の方法により、（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミン（７００ｍｇ）から得た幾何異性体を含む表題化合物を、実施例５７と同様の方法により異性化させ、表題化合物（６４０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ、１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９３】
実施例６０
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化７１】
0005221144.tif 000072
【０２９４】
（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチルアミンの合成
実施例５２と同様の方法により、実施例２０記載の１−（５−クロロピリジン−２−イル）−エタノン（４．２９ｇ）から表題化合物（２．７２ｇ）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９５】
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル］−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
実施例１８および１９と同様の方法により、（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エチルアミン（１ｇ）から得た幾何異性体を含む表題化合物を、実施例５７と同様の方法により異性化させ、表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ、１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９６】
以下、同様にして表１−１及び表１−２の化合物を得た。
【表１−１】
0005221144.tif 000073
【０２９７】
【表１−２】
0005221144.tif 000074
【０２９８】
実施例６５
（Ｚ）−（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化７２】
0005221144.tif 000075
【０２９９】
実施例５と同様にして、（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィン及び３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドから、表題化合物を９．０６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．【０３００】
実施例６６
（Ｚ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロフェニル）エチル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化７３】
0005221144.tif 000076
【０３０１】
実施例７と同様にして、４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィン及び３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドから、表題化合物を３１．５５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．【０３０２】
実施例６７
（Ｚ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化７４】
0005221144.tif 000077
【０３０３】
実施例７と同様にして、４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィン及び３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドから、表題化合物を４４．７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，６Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）．【０３０４】
実施例６８
（Ｚ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化７５】
0005221144.tif 000078
実施例１２と同様に、４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オン、トリフェニルホスホニウムブロマイド及び３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドより、表題化合物を２５．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３３（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．【０３０５】
実施例６９および実施例７０
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オン及び（Ｚ）−（Ｒ）−４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化７６】
0005221144.tif 000079
実施例１２、１３及び１４と同様に、４−［（Ｓ）−クロマン−４−イル］−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン、トリフェニルホスホニウムブロマイド及び３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを出発原料としてジアステレオマーの混合物として表題化合物を６６．４ｍｇ得た。この混合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール１００％）にて分取し、保持時間２０分（＞９９％ｄｅ）と保持時間２４分（＞９９％ｄｅ）の表題光学活性体を得た。
保持時間２０分の表題光学活性体（実施例６９）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
保持時間２４分の表題光学活性体（実施例７０）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３７（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．【０３０６】
実施例７１
（Ｚ）−（Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化７７】
0005221144.tif 000080
実施例１５と同様にして、（Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシ−６−メチルモルホリン−３−オン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィン及び３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドから、表題化合物を２４．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．【０３０７】
実施例７２
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化７８】
0005221144.tif 000081
実施例１８及び１９と同様にして、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを出発原料として、表題化合物（１１．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３０８】
実施例７３
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化７９】
0005221144.tif 000082
【０３０９】
実施例２２の別ルート合成と同様にして、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを出発原料として、表題化合物（１１．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１０】
実施例７４
（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化８０】
0005221144.tif 000083
【０３１１】
３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４０．０ｇ）のＤＭＦ（５３３ｍＬ）溶液に室温にて４−メチルイミダゾール（４６．４ｇ）および炭酸カリウム（７８．０ｇ）を加え、９０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチルを加え、水次いで飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、さらにターシャリーブチルメチルエーテルにて固化させることにより、表題化合物１０．１ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１２】
（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成【０３１３】
窒素雰囲気下、（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチル−モルホリン−３−オン（２．１６ｇ）、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（１．６１ｇ）のアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液を、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８６９ｍｇ）と、ＴＥＡ（２．６８ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下に室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）および塩化メチレン（３０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温で１３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、ＮＨシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、さらにヘプタン−酢酸エチルにて固化させることにより表題化合物１．３２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．【０３１４】
実施例７５
（Ｚ）−（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化８１】
0005221144.tif 000084
実施例２６と同様に、１−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼンを出発原料として調整した（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチル−モルホリン−３−オンと３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドより、表題化合物１．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．【０３１５】
実施例７６
（Ｚ）−（Ｓ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチルモルホリン−３−オンの合成
【化８２】
0005221144.tif 000085
実施例２６と同様に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを出発原料として調整した（Ｓ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６−メチル−モルホリン−３−オン及び３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドより、表題化合物１１．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０３１６】
実施例７７
（Ｚ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化８３】
0005221144.tif 000086
実施例２７と同様に調整した４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンと３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドより、表題化合物１１．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．【０３１７】
実施例７８
（Ｚ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化８４】
0005221144.tif 000087
実施例２７と同様に調整した４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンと３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドより、表題化合物１３．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．【０３１８】
実施例７９
（Ｚ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化８５】
0005221144.tif 000088
実施例２７と同様に調整した４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンと３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドより、表題化合物３５．１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０３１９】
実施例８０
（Ｚ）−２−［１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンの合成
【化８６】
0005221144.tif 000089
実施例２８と同様に調整した４−［（Ｒ）−２−ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルモルホリン−３−オンと３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドより、表題化合物１８．６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．２６（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．【０３２０】
以下、同様にして表２の化合物を得た。
【表２】
0005221144.tif 000090
【０３２１】
実施例８２および実施８３
１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン｝ピペリジン−２−オンの合成
【化８７】
0005221144.tif 000091
【０３２２】
３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３０．０ｇ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解し、室温にて４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３４．８ｇ）および炭酸カリウム（５８．５ｇ）を加え、９０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温にて放冷後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、さらにターシャリーブチルメチルエーテルにて固化させ、濾別することにより表題化合物６．２８ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０３２３】
（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝吉草酸  ターシャリーブチルエステルの合成
３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２．２９ｇ）および５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸  ターシャリーブチルエステル（３．６８ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温にて水酸化リチウム一水和物（１．４１ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、さらにターシャリーブチルメチルエーテルおよびヘプタンにて固化させ、濾別することにより表題化合物１．９６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｓ，９Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，１Ｈ）．【０３２４】
（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝吉草酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝吉草酸  ターシャリーブチルエステル（１．９６ｇ）にクロロホルム（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を塩化メチレン、酢酸エチルおよびヘプタンにより固化させ、濾別することにより表題化合物２．１９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３２５】
（Ｅ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝ピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ）および１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン（５４ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、室温にてＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ）、ＷＳＣ（８８ｍｇ）およびＨＯＢＴ（６２ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）を行い、（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−メチリデン｝吉草酸  ［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アミドを９８ｍｇ得た。（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝吉草酸  ［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アミド（９８ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、室温にて６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物６９ｍｇを得た。この化合物（２０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール−ヘキサン系）にて分取し、保持時間１８分の標題光学活性体（実施例８２）（７ｍｇ）および保持時間２４分の標題光学活性体（実施例８３）（４ｍｇ）を得た。標題化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３２６】
実施例８４
（Ｅ）−（Ｓ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
【化８８】
0005221144.tif 000092
【０３２７】
（（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロポキシ）ターシャリーブチルジフェニルシランの合成
（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（４５ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にターシャリーブチルジフェニルクロロシラン（８３ｍＬ）およびイミダゾール（３０ｇ）を氷冷下加え、一晩室温撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）を行い、表題化合物を１１７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，４Ｈ）．【０３２８】
（Ｓ）−５−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）−４−メチル吉草酸  ターシャリーブチルエステルの合成
水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、１３．２ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下ジエチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル（６４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、７５分間室温攪拌した。反応混合物に、（（Ｒ）３−ブロモ−２−メチルプロポキシ）ターシャリーブチルジフェニルシラン（９９．４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下後、２３時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）を行い、表題化合物を７４．６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８３−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，４Ｈ）．【０３２９】
（Ｅ）−（Ｓ）−５−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−メチリデン］−４−メチル−吉草酸  ターシャリーブチルエステル
ターシャリーブトキシカリウム（３．３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃で、（４Ｓ）−５−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）−４−メチル吉草酸  ターシャリーブチルエステルのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、４０分間撹拌した。反応混合物に、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７０℃で加え、１００分間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）を行い、表題化合物を９．３４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ）．【０３３０】
（Ｅ）−（Ｓ）−５−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−メチル−吉草酸  ターシャリーブチルエステルの合成
（Ｅ）−（Ｓ）−５−（ターシャリーブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−メチル−吉草酸  ターシャリーブチルエステル（９．３４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２２．８ｍＬ）を加え、４時間室温撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）を行い、目的画分を集め、濃縮して、無色油状物（４．２ｇ）を得た。この無色油状物の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ）を加えて溶解し、氷冷下、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４７ｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）を行い、表題化合物を２．８４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３１】
（Ｅ）−（Ｓ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−４−メチル−吉草酸  塩酸塩の合成
（Ｅ）−（Ｓ）−５−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン］−４−メチル−吉草酸  ターシャリーブチルエステル（２．８４ｇ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）および４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、この操作を２回行なった。この残渣に、ジエチルエーテルを加え、スパーテルでこすり、固化させて析出した不溶物を濾取することにより、表題化合物を２．０５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３３２】
（Ｅ）−（Ｓ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］−５−メチルピペリジン−２−オンの合成
（Ｅ）−（Ｓ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−４−メチル−吉草酸  塩酸塩（２５０ｍｇ）および（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩（２４３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、室温にてＤＩＥＡ（０．４７ｍＬ）、ＷＳＣ（２５７ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１８１ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、０℃にて６０％水素化ナトリウム（３２ｍｇ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物１７６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３３３】
実施例８５
（Ｅ）−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］ピペリジン−２−オンの合成
【化８９】
0005221144.tif 000093
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（２．８５ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、室温にて４規定塩化水素ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に室温にてヘキサン（８０ｍＬ）を加え、室温にて２０分間撹拌した後、生じた固体を濾別することにより（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩（２．１６ｇ）を得た。（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１．００ｇ）および（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩（６６４ｍｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、室温にてＤＩＥＡ（１．５９ｍＬ）、ＷＳＣ（８８０ｍｇ）およびＨＯＢＴ（６２０ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固体をヘプタンにて洗浄し、（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝吉草酸  ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］アミド（１．１０ｇ）を得た。（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝吉草酸  ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）プロピル］アミド（１．１０ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、室温にて６０％水素化ナトリウム（１０４ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製し、さらに酢酸エチルおよびヘプタンにより固化させ、濾別することにより表題化合物７８０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ）．【０３３４】
実施例８６
（Ｅ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝ピペリジン−２−オンの合成
【化９０】
0005221144.tif 000094
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４，−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（９６０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温にて４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮することにより（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩（７４７ｍｇ）を得た。（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝吉草酸  トリフルオロ酢酸塩（１．００ｇ）および（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール  塩酸塩（６１２ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温にてＤＩＥＡ（１．５９ｍＬ）、ＷＳＣ（８８０ｍｇ）およびＨＯＢＴ（６２０ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水、飽和塩化アンモニウム水溶液次いで飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固体をヘプタンにて洗浄し、（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝吉草酸  ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド（９７７ｍｇ）を得た。（Ｅ）−５−クロロ−２−｛１−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチリデン｝吉草酸  ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］アミド（９７７ｍｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、室温にて６０％水素化ナトリウム（９５ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製し、さらに酢酸エチルおよびヘプタンにより固化させ、濾別することにより表題化合物７４０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６８−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３３５】
以下、同様にして表３−１、表３−２及び表３−３の化合物を得た。
【表３−１】
0005221144.tif 000095
【０３３６】
【表３−２】
0005221144.tif 000096
【０３３７】
【表３−３】
0005221144.tif 000097
【０３３８】
実施例１０６
（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化９１】
0005221144.tif 000098
【０３３９】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステルの合成
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル  ２−エチルエステル（ＣＡＳ．Ｎｏ．１２８８１１−４８−３；４．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−４０℃で３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．３５Ｍ  ジエチルエーテル溶液；５５ｍＬ）を２０分かけて滴下し、−４０℃で５時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、室温まで昇温し、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル  １：１）で精製し、（Ｒ）−２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  エチルエステル４．８ｇ得た。得られたＲ）−２−ターシャリブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  エチルエステルの酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を加え、この溶液を１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、その反応液を１気圧の水素気流下６時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物２．９１ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４０】
［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］メタノールの合成
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（２．９１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−１５℃下、ＬＡＨ（４８３ｍｇ）を１時間かけて加えた。その反応液を−１５℃で１９時間攪拌した。反応液に水（０．５ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を順次加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、標題化合物２．４ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ    ２３２［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０３４１】
（Ｚ）−（６Ｓ，８ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
実施例４１と同様の方法で、［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］メタノールを出発原料として、表題化合物５２１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３４２】
実施例１０７
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化９２】
0005221144.tif 000099
（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ターシャリーブチルエステル（ＣＡＳ  Ｎｏ．１８３８９０−３６−０、９．００ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液に−７８℃にて４−クロロフェニルマグネシウムブロミド  １．０Ｍジエチルエーテル溶液（４２ｍｌ）を２０分間かけて加えた。反応液を−７８℃から−４０℃まで１．５時間撹拌し、その後−４０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（４−クロロフェニル）−６−オキソヘキサン酸  メチルエステル（９．５３ｇ）を得た。（Ｒ）−２−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ−６−（４−クロロフェニル）−６−オキソヘキサン酸  メチルエステル（９．５３ｇ）の酢酸エチル（９０ｍｌ）溶液に、室温にて４規定塩化水素酢酸エチル溶液（９０ｍｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムを加え室温にて２時間撹拌した。有機層を分配し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、０℃にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．２９ｇ）次いで酢酸（４．２７ｍｌ）を加え、０℃にて１時間さらに室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、さらにヘプタン−ジイソプロピルエーテル系にて固化させることにより、表題化合物２．４７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ）．【０３４３】
［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノールの合成
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（５０８ｍｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ、−２０℃にて（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−カルボン酸  メチルエステル（２．４７ｇ）を加え、反応液を−２０℃にて１時間撹拌した。反応液に−２０℃にて水（０．５１ｍｌ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５１ｍｌ）および水（１．５３ｍｌ）を順次加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、この反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物１．９０ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４４】
（６Ｓ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
実施例４０と同様の方法により、［（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−イル］メタノール（２７０ｍｇ）より、表題化合物１９９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．【０３４５】
実施例１０８
（６Ｒ，９ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化９３】
0005221144.tif 000100
（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチルモルホリン−３−オンの合成
（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（１０ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）混合溶液に、氷冷下、ブロモアセチルクロライド（５．０６ｍＬ）を加えた。その反応液を０℃で３０分間攪拌した後、その反応液を６０度で１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、トルエン：ＴＨＦ＝１：１混合液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．３６ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．【０３４６】
（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸  ターシャリブチルエステルの合成
（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチルモルホリン−３−オン（１．３６ｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．７２ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（１８９ｍｇ）およびジターシャリブチルジカルボネート（２．０２ｇ）を加えた。その反応液を室温で２時間攪拌した後、その反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．６５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）．【０３４７】
｛（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸  ターシャリブチルエステルの合成
マグネシウム（２４９ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）懸濁液に、１−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゼン（４４６uＬ）を４０℃で１０分かけて滴下し、その反応液を４０℃で１時間攪拌した。この溶液を、（Ｓ）−３−ベンジルオキシメチル−５−オキソモルホリン−４−カルボン酸  ターシャリブチルエステル（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に−４０℃で１０分かけて滴下し、その反応液を−４０℃で１時間攪拌した。この溶液に少量ずつ飽和塩化アンモニウム水溶液を−４０℃で加え、反応液を室温に戻した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、標題化合物を９５２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ）．【０３４８】
［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノールの合成
｛（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エトキシ］エチル｝カルバミン酸  ターシャリブチルエステル（３．５５ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を室温で加えた。その反応液を室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、１６７ｍｇ）を加え、その反応液を、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液中のパラジウム炭素をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．５２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．２５（ｍ，２Ｈ）．【０３４９】
（６Ｒ，９ａＲ）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
実施例４０と同様の方法により［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノール（２５０ｍｇ）から、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ,３Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．２６（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５０】
実施例１０９
（６Ｒ，９ａＲ）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化９４】
0005221144.tif 000101
実施例１０８と同様に、［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノール（３３８ｍｇ）より、表題化合物を１８５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０３５１】
実施例１１０
（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン｝テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの合成
【化９５】
0005221144.tif 000102
【０３５２】
実施例１０８と同様に、［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノール（３１１ｍｇ）より、表題化合物を２４２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０３５３】
実施例１１１
（６Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［1−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｚ）−メチリデン］テトラヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−c］オキサジン−４−オンの合成
【化９６】
0005221144.tif 000103
【０３５４】
実施例１０８と同様に、［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−イル］メタノール（４７０ｍｇ）より、表題化合物を３５７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ，J=１１．２Hz，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，J=１２．４，８．０Hz，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３６（ｍ，２H），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１H），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，J=８．４Hz，１H），７．２３−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０３５５】
本発明者らは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の有用性を示すために、以下の試験を行った。【０３５６】
試験例１
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるＡβペプチド定量
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１１４１５−０６４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡあるいはＳＩＧＭＡ  Ｌ１５１８など）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、０．２５％  ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１５０５０−０６５，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）および０．０１  ％  ＤＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５０２５，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を５〜１０ｍｌ加えた。培地にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃２１１０３−０４９，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）に、２％  Ｂ２７  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１７５０４−０４４，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）と２５μＭ  ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（２−ＭＥ、ＷＡＫＯ  Ｃａｔ  ＃１３９−０６８６１、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と０．５  ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃２５０３０−０８１，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）およびＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ  ＃１５２４０−０６２，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ  ＵＳＡ）を添加したもの（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）を用いた。但し、アッセイの際は、２−ＭＥのみを添加しない培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、４０μｍナイロンメッシュ（セルストレーナー、Ｃａｔ  ＃．３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ、ＵＳＡ）でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めｐｏｌｙ−ＬあるいはＤ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ｗｅｌｌ  ポリスチレン製培養器（Ｆａｌｃｏｎ  Ｃａｔ  ＃．３５−３０７５，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡを以下の方法でｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコートを施したもの、あるいはＢＩＯＣＯＡＴＴＭ  ｃｅｌｌ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  Ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅ  ｃｅｌｌ  ｗａｒｅ  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ、Ｃａｔ  ＃．３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に初期細胞密度が５  ｘ  １０５  ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μｌ／ｗｅｌｌにて播種した。���ｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅコーティングは以下のように行った。０．１５Ｍ  Ｂｏｒａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．５）を用いて１００μｇ／ｍｌのｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ  Ｐ２６３６，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液を無菌的に調製した。その溶液を１００μｇ／ｗｅｌｌにて９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器に添加し、室温１時間以上、あるいは４℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて４回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌ＰＢＳあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、５％  ＣＯ２−９５％  ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ培地と交換し、引き続き３日間培養した。【０３５７】
（２）化合物添加
培養４日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、２−ＭＥを含まない、２  ％  Ｂ−２７を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を１８０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）溶液をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。この希釈液を２０μｌ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下とした。また対照群にはＤＭＳＯのみを添加した。【０３５８】
（３）サンプリング
化合物添加後３日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ＥＬＩＳＡサンプルとした。Ａβｘ−４２測定には希釈せずに、Ａβｘ−４０測定にはＥＬＩＳＡキット付属の希釈液にて５倍希釈して各ＥＬＩＳＡに供した。【０３５９】
（４）細胞生存の評価
細胞生存は以下の方法でＭＴＴアッセイにより評価した。培地回収後のｗｅｌｌに温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、さらにＤ−ＰＢＳ（−）（ＤＵＬＢＥＣＣＯ’Ｓ  ＰＨＯＳＰＨＡＴＥ  ＢＵＦＦＥＲＥＤ  ＳＡＬＩＮＥ、ＳＩＧＭＡ  Ｄ８５３７、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）に溶解した８ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ  Ｍ２１２８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を８μｌ／ｗｅｌｌにて添加した。この９６ｗｅｌｌポリスチレン製培養器を、５％  ＣＯ２−  ９５％  ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にて２０分間インキュベートした。そこへＭＴＴ溶解バッファーを１００μｌ／ｗｅｌｌ加え、５％  ＣＯ２−９５％  ａｉｒ下、３７℃インキュベーター中にてＭＴＴフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Ｗｅｌｌの５５０ｎｍの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解バッファーは以下の通りに調製した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＷＡＫＯ  ０４５−０２９１６、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）と蒸留水を２５０ｍＬずつ混合した溶液に、１００ｇ  ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ＷＡＫＯ  １９１−０７１４５、Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各３５０μｌ添加することにより、溶液の最終ｐＨを４．７程度にした。
測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌに培地とＭＴＴ溶液のみを加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、ｂｋｇを差し引き、対照群（薬物処理しなかった群、ＣＴＲＬ）に対する比率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
％  ｏｆ  ＣＴＲＬ＝（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ−Ａ５５０＿ｂｋｇ）／（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ  −ｂｋｇ）ｘ  １００
（Ａ５５０＿ｓａｍｐｌｅ：サンプルｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ｗｅｌｌの５５０ｎｍ吸光度）【０３６０】
（５）Ａβ  ＥＬＩＳＡ
Ａβ  ＥＬＩＳＡは、和光純薬工業株式会社（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）のヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９０−６２６０１）、およびヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡキットワコー（＃２９４−６２５０１）、または免疫生物研究所（ＩＢＬ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のＨｕｍａｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ（１−４２）  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（＃２７７１１）、およびＨｕｍａｎ  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ（１−４０）  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（＃２７７１３）を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。但しＡβ検量線は、ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４２，ｒａｔおよびｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １−４０，ｒａｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ．＃１７１５９６［Ａβ４２］，１７１５９３［Ａβ４０］  ）を用いて作製した。【０３６１】
（６）結果
結果は、対照群の培地中Ａβ濃度に対する百分率（％  ｏｆ  ＣＴＲＬ）にて表４−１および表４−２に示した。
【表４−１】
0005221144.tif 000104
【０３６２】
【表４−２】
0005221144.tif 000105
【０３６３】
【表４−３】
0005221144.tif 000106
【０３６４】
表４−１、表４−２および表４−３の結果から、本発明化合物のＡβ４２産生低下作用が確認された。【０３６５】
試験例２
ラット脳脊髄液、脳および血漿中アミロイドβ産生に対する効果
実験開始前日（ｄａｙ０）に動物を実験室へ移動した。動物の尻尾に油性ペンを用いて仮の個体番号を記した。体重を測定し、処置の割付を行った。その後、個体番号をつけなおした。実験開始日（ｄａｙ１）より１日１回、３日間、ラットに媒体あるいは検体を強制経口投与した（５ｍＬ／ｋｇ）。最終投与６時間後にネンブタール（大日本製薬（株）、大阪）を腹腔内投与した（５０ｍｇ／ｋｇ）。麻酔下、後頸部を切開し、小脳延髄槽に２５Ｇの針を刺し、脳脊髄液を約１００μＬ採取した。採取した脳脊髄液は、Ａβの分解を防ぐために１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ｐ−ＡＢＳＦを１μＬ添加したチューブに入れ、氷中に保存した。その後、開腹して、腹大動脈より、ヘパリン処置のシリンジを用いて約２．５ｍＬ採血し、氷中に保存した。最後に断頭後、脳を摘出して、生理食塩液で軽く洗浄後、半脳ずつ湿重量を測定し、それぞれ１５ｍＬのチューブに入れ、液体窒素にて凍結した。摘出して脳サンプルは、測定まで冷凍保存した。脳脊髄液は、４℃、７，０００ｒｐｍにて、５分間遠心した後、上清を回収し、Ａβを測定した。血液は、４℃、３，０００ｒｐｍにて、５分間遠心した後、血漿を回収し、Ａβを測定した。
Ａβ４０及びＡβ４２の測定において、脳脊髄液あるいは血漿は、Ａβ測定用キットの希釈液にて、希釈した。脳組織（右脳）は、湿重量１００ｍｇあたり１ｍＬの７０％ギ酸を加え、ソニケーション後、直ちに、０．９ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ  １２）で、２０倍希釈して、中和した。中和液をそのまま、Ａβ測定に用いた。
Ａβの測定は、測定用キットに添付されている取り扱い説明書に従って行った。すなわち、希釈した脳脊髄液、希釈した血漿サンプル、あるいは脳中和液の原液を１００μＬずつＡβ４０及びＡβ４２抗体固相化マイクロプレートに添加した。また各濃度のＡβ標準溶液をそれぞれ１００μＬずつ添加し、４℃にて、一晩反応させる。測定用キットの洗浄液で、５回洗浄後、ＨＲＰ標識の２次抗体を添加し、４℃にて１時間反応させた。反応後、同洗浄液で５回洗浄し、ＴＭＢ溶液にて発色させ、停止液で反応停止後、４５０ｎｍにおける吸光度をＳＰＥＣＴＲＡ  ＭＡＸ  １９０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）にて測定する。標準曲線より、各サンプル中のＡβ４０及びＡβ４２の濃度を算出した。【０３６６】
発明の効果
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβ４２などの産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症などのＡβが原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。
【産業上の利用可能性】
【０３６７】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ａβ４０およびＡβ４２産生低下作用を有するため、特にアルツハイマー病、ダウン症等のＡβが原因となる神経変性疾患の予防剤または治療剤として有用である。