(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示されるオキサジアゾリジンジオン化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化２２】
0005309991.tif 000161
（式中の記号は以下の意味を示す。
R1：-H。
R0：低級アルキル。
Rz：同一又は互いに異なって、-H又は低級アルキル。
L：*-CH2-O-又は*-CH2-NH-（*はA環への結合を示す。）であり、LのB環における置換位置が4位である。
A環：ベンゼン環。
B環：ベンゼン又はピリジン。
R2：R0。
n：0又は１。
R3：-O-低級アルキレン-ORz、-O-低級アルキレン-CON(Rz)2及び-O-低級アルキレン-(-ORzで置換されていてもよいシクロアルキル)からなる群より選択される基で置換され、さらにR0又は-OR0で置換されていてもよいフェニル。
R4：-H。）
【請求項２】
2-{[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[(6-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)メトキシ]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、及び、
2-[4-({4'-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ]-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン
からなる群より選択される請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項４】
GPR40アゴニストである請求の範囲３記載の医薬組成物。
【請求項５】
インスリン分泌促進剤である請求の範囲３記載の医薬組成物。
【請求項６】
糖尿病予防及び／又は治療薬である請求の範囲３記載の医薬組成物。
【請求項７】
GPR40アゴニスト、インスリン分泌促進剤、又は、糖尿病の予防及び／または治療薬の製造のための、請求の範囲1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊にインスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤として有用な新規なオキサジアゾリジンジオン化合物またはその製薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的または相対的な不足により発症する。臨床においてはその特徴からインスリン依存性糖尿病 (IDDM)とインスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)に大別される。インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は、主要な発症原因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。【０００３】
最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症の発症ならびに進展抑制には食後高血糖の是正が重要であることが確認された。また、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率を高めることが報告されている。食後高血糖はたとえ軽度であっても心血管死の独立した危険因子であることを示している。以上のような知見により、食後高血糖に対する薬物治療の必要性が認識されるようになっている。【０００４】
現在、インスリン分泌促進剤としてはスルフォニルウレア尿素（SU）剤が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られている。また、SU剤は食間の血糖コントロールには有効であるが、食後の過血糖を抑制することは困難である。【０００５】
GPR40は、脂肪酸の受容体として同定された膵臓のβ細胞に高発現しているG蛋白質共役型受容体であり、脂肪酸のインスリン分泌作用に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
従って、GPR40受容体アゴニストはインスリン分泌促進作用に基づき、食後高血糖の是正が期待されることから、インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)及びその境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病の予防・治療剤として有用である。【０００６】
特許文献１では、広範な化合物を含む式（Ａ）で示される化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、オキサジアゾリジンジオン構造を有する化合物の具体的開示はない。
【化１】
0005309991.tif 000002
（式中、環Pは置換基を有していてもよい芳香環を、環Qは
【化２】
0005309991.tif 000003
以外にさらに置換基を有していてもよい芳香環を、X及びYはスペーサーを、
【化３】
0005309991.tif 000004
はカチオンを放出しうる基を示す。）【０００７】
特許文献２では、式（Ｂ）で示される化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、オキサジアゾリジンジオン構造を有する化合物の具体的開示はない。
【化４】
0005309991.tif 000005
（式中の記号は当該公報参照。）【０００８】
特許文献３では、式（Ｃ）で示される化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防・治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、オキサジアゾリジンジオン構造を有する化合物の具体的開示はない。
【化５】
0005309991.tif 000006
（式中の記号は当該公報参照。）【０００９】
特許文献４では、式（Ｄ）で示されるオキサジアゾリジンジオン化合物がプラスミノーゲン活性化阻害因子(PAI)-1阻害作用を有し、血栓、心房細動、心筋虚血、糖尿病等の治療に有用であることが報告されている。しかしながら、Ｘ部の構造が本発明化合物とは異なる。また、GPR40受容体への作用についての記載はない。
【化６】
0005309991.tif 000007
（式中、Ｘは
【化７】
0005309991.tif 000008
を示す。他の記号は当該公報参照。）【００１０】
特許文献５では、式（Ｅ）で示される2つのオキサジアゾリジンジオン構造を有する化合物がインスリン感受性増強作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。しかしながら、GPR40受容体への作用についての記載はない。
【化８】
0005309991.tif 000009
（式中の記号は当該公報参照。）【００１１】
特許文献６では、式（Ｆ）で示されるオキサゾリジンジオン化合物が血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。しかしながら、本発明化合物のオキサジアゾリジンジオンに相当する環がオキサゾリジンジオンである。また、GPR40受容体への作用についての記載はない。
【化９】
0005309991.tif 000010
（式中の記号は当該公報参照。）【００１２】
特許文献７では、式（Ｇ）で示されるオキサジアゾリジンジオン化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。しかしながら、本発明化合物のＡ環に相当する環がオキサジアゾール環である。また、GPR40受容体への作用についての記載はない。
【化１０】
0005309991.tif 000011
（式中の記号は当該公報参照。）【００１３】
特許文献８では、式（Ｈ）で示される化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。しかしながら、GPR40受容体への作用についての記載はない。
【化１１】
0005309991.tif 000012
（式中の記号は当該公報参照。）【００１４】
特許文献９では、式（Ｊ）で示されるオキサジアゾリジンジオン化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。しかしながら、本発明化合物のＡ環に相当する環がオキサゾール又はチアゾールである。また、GPR40受容体への作用についての記載はない。
【化１２】
0005309991.tif 000013
（式中のＸは酸素原子又は硫黄原子を意味する。他の記号は当該公報参照。）【００１５】
特許文献１０では、式（Ｋ）で示される化合物が、高脂血症、高血糖症、肥満等に有用であることが報告されている。しかしながら、本発明化合物のＡ環に相当する環がモルホリン又はチオモルホリンである。また、GPR40受容体への作用についての記載はない。
【化１３】
0005309991.tif 000014
（式中のＡは酸素原子又は硫黄原子を意味する。他の記号は当該公報参照。）【００１６】
非特許文献２では、式（Ｌ）で示されるオキサジアゾリジンジオン化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。しかしながら、本発明化合物のＡ環に相当する環が（ジ）アゾール環である。また、GPR40受容体への作用についての記載はない。
【化１４】
0005309991.tif 000015
（式中、ＸはO、S又はNを、YはC又はNを、ｎは１又は２を意味する。他の記号は当該文献参照。）【００１７】
【非特許文献１】「ネイチャー(Nature)」、（英国）、2003年、422巻、p.173-176
【非特許文献２】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(European Journal of Medicinal Chemistry)」、（仏国）、2001年、36巻、p.31-42
【特許文献１】国際公開第2004/041266号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2005/063729号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005/063725号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2005/030203号パンフレット
【特許文献５】国際公開第94/25448号パンフレット
【特許文献６】特開平2000-212174号公報
【特許文献７】国際公開第95/30664号パンフレット
【特許文献８】国際公開第97/41097号パンフレット
【特許文献９】米国特許第5480896号公報
【特許文献１０】特開平7-2848号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、インスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤として有用なGPR40受容体アゴニスト作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、GPR40受容体アゴニスト作用を有する化合物について、鋭意研究したところ、新規なオキサジアゾリジンジオン化合物またはその塩が優れたGPR40受容体アゴニスト作用を有することを見出した。さらに、これらのオキサジアゾリジンジオン化合物が優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖負荷後の血糖上昇を強力に抑制することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）で示されるオキサジアゾリジンジオン化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【化１５】
0005309991.tif 000016
（式中の記号は以下の意味を示す。
R1：-H、ハロゲン、-R0、ハロゲノ低級アルキル、-ORz、-S-R0又は-O-ハロゲノ低級アルキル。
R0：低級アルキル。
Rz：同一又は互いに異なって、-H又は低級アルキル。
L：*-低級アルキレン-O-、*-低級アルキレン-N(Rz)-又は*-CON(Rz)-。ただし、Lにおける*はA環への結合を示す。
A環：ベンゼン、ピリジン、チオフェン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、ピリミジン又はテトラヒドロキノリン。
B環：ベンゼン又はピリジン。
R2：それぞれ同一若しくは互いに異なって、-ハロゲン、-R0、ハロゲノ低級アルキル、-ORz、-S-R0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレン-アリール又はオキソ。
n：0、１又は２。
R3：-ハロゲン、-R0、-ハロゲノ低級アルキル、-O-R0、-S-R0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-X-(置換されていてもよいフェニル)又は-X-(置換されていてもよいヘテロアリール)。
X：単結合、O、S又はN(Rz)。
R4：-H又は低級アルキル。
あるいは、R1とR4が一体となって低級アルキレンを形成していてもよい。
ただし、
2-{4-[2-(4-メチル-6-オキソ-2-プロピルピリミジン-1(6H)-イル)エトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、及び、
2-{4-[2-(2-エチル-4-メチル-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)エトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン
を除く。以下同様。）【００２０】
また、本願は、一般式(Ｉ)で示されるオキサジアゾリジンジオン化合物又はその塩を有効成分とする医薬、殊にGPR40アゴニストにも関する。
更に、本願は、GPR40アゴニスト、インスリン分泌促進剤、又は、糖尿病の予防及び／又は治療薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、糖尿病の予防及び／又は治療方法にも関する。
即ち、
（１）式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
（２）GPR40アゴニストである（１）記載の医薬組成物。
（３）インスリン分泌促進剤である（１）記載の医薬組成物。
（４）糖尿病予防及び／又は治療薬である（１）記載の医薬組成物。
（５）GPR40アゴニスト、インスリン分泌促進剤、又は、糖尿病の予防及び／又は治療薬の製造のための、式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
（６）式（Ｉ）記載の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することを含む、糖尿病の予防及び／又は治療方法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明化合物の薬理活性は、以下に示す試験方法により確認された。
試験方法１：GPR40アゴニスト活性測定
i)ヒトGPR40のクローニング
以下に示す手順に従って、ヒトgenomic DNA（Clontech社）をテンプレートとして、PCR法により、GPR40の全長配列を取得した。
配列番号1で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをフォワードプライマーとして、配列番号2で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをリバースプライマーとして用いた。なお、前記フォワードプライマー及びリバースプライマーの各々の5’末端には、XbaI認識部位を含む塩基配列が付加されている。PCRは、Taq DNAポリメラーゼ（Ex Taq DNA polymerase；タカラバイオ社）を用いて、5％ジメチルスルホキシド（DMSO）存在下で、94℃（15秒間）／55℃（30秒間）／72℃（1分間）からなるサイクルを30回繰り返した。その結果、約0.9kbpのDNA断片が増幅された。このDNA断片をXbaIで消化した後、プラスミドpEF-BOS-dhfr（Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990）のXbaI部位に挿入することにより、プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を得た。
プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40におけるGPR40遺伝子の塩基配列は、DNAシークエンサー（ABI377 DNA Sequencer; Applied Biosystems社）を用いてジデオキシターミネーター法により決定した。GPR40遺伝子の塩基配列は、配列番号3で表される塩基配列のとおりであった。配列番号3で表される塩基配列は、903塩基のオープンリーディングフレーム（ORF）を有しており、このORFから予測されるアミノ酸配列（300アミノ酸）は、配列番号4で表されるアミノ酸配列のとおりであった。
ii)GPR40安定発現細胞の取得
GPR40タンパク質を発現させる細胞としてCHO dhfr-細胞(ジヒドロ葉酸レダクターゼ(dhfr)遺伝子欠失のCHO細胞)を使用した。また、GPR40タンパク質を発現させるための発現プラスミドとして、前記i)で得られたプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を用いた。6ウェルプレート（旭テクノグラス社）に、CHO dhfr-細胞を、80-90％コンフルエントとなるように、10％牛胎児血清（FCS）を含むαMEM培地中で播種して一晩培養後、１ウェル当たり2μgのプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を、トランスフェクション試薬（Lipofectamine2000; Invitrogen社）を用いて遺伝子導入した。遺伝子導入から24時間培養した後、細胞を希釈して播種し直した。その際、10％ FCSを含むαMEM培地から、10％ FCSを含むが、核酸を含まないαMEM培地に変更した。20日間培養したのち、形成された細胞のコロニーを個別に回収して培養してGPR40を安定に発現するCHO細胞を取得した。この中から内在性リガンドであるオレイン酸、リノール酸に反応性の高い細胞を選択した。
iii)GPR40アゴニスト活性測定
本試験は細胞内カルシウム濃度の変動を指標とし、FLIPR（登録商標、モレキュラーデバイス社）で測定した。以下、試験方法について示す。
ヒトGPR40を発現させたCHO細胞株を384穴ブラックプレート（ベクトン・デッキンソン社）に1穴あたり6×103個で撒き、CO2インキュベーターで一晩培養した。
発光色素はCalcium-3 アッセイキット（モレキュラーデバイス社）を使用し、1瓶に対してHBSS-HEPESバッファー（PH7.4、1×HBSS、20mM HEPES、インビトロジェン社）10mlに溶解した。プロベネシド（シグマ社）35.68mgを1M NaOH 250μlで溶解後、HBSS-HEPESバッファー250μlを加えて調整した。蛍光色素溶液はプレート1枚あたり、HBSS-HEPESバッファー16ml、蛍光色素640μl、32μlプロベネシドを混合し、調整した。プレートの培地を除き、蛍光色素溶液を１穴あたり40μl分注後、室温で2時間インキュベートした。被検化合物はDMSOで溶解後、HBSS-HEPESバッファーで希釈し、10μlをプレートに分注により、反応を開始し、細胞内カルシウム濃度の変動をFLIPRで測定した。測定1分後の蛍光強度変化の用量反応曲線により、被検化合物のEC50値を算出した。
試験結果を、表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
【表１】
0005309991.tif 000017
【００２２】
試験方法２：MIN6細胞を用いたインスリン分泌促進作用
本試験は、マウス膵β細胞株であるMIN6細胞を用いて被検化合物のインスリン分泌促進作用を検討した。以下、試験方法を示す。
96穴プレートに5x104個/穴(200μl)になるようにMIN6細胞を撒いた。培地は10%  FBS、55μM  2-メルカプトエタノール、100U/mlペニシリン  100μg/mlストレプトマイシンを含むDMEM（25mMグルコース）を用いた。2日後に培地をアスピレーターで除き、37℃に暖めた2.8 mMグルコースを含むKRB-HEPES（116 mM NaCl、4.7 mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2 mM MgSO4、0.25 mM CaCl2、25 mM NaHCO3、0.005% FFA Free BSA、24 mM HEPES（pH 7.4））200 μlで一度洗い、再度、同緩衝液200μlをいれて1時間、37℃でインキュベートした。上記緩衝液をアスピレーターで除き、再度、緩衝液で洗浄（200μl）後、2.8mM または22.4 mM グルコースを含むKRB-HEPESに所定の濃度の被検化合物を添加したものを、各穴に100 μlずつ加え、2時間37℃でインキュベートした。上記サンプルを分取し、100倍希釈して、インスリン濃度をインスリンRIAキット（アマシャムRI社）を用いて定量した。活性値はコントロール(DMSO)100%に対する化合物1μM時の相対活性値(%)で示した。
試験結果を、表２に示す。その結果、本発明化合物は優れたインスリン分泌促進作用を有することが確認された。
【表２】
0005309991.tif 000018
【００２３】
試験方法３：正常マウス単回経口糖負荷試験
本試験は正常マウスを用いて被検化合物の糖負荷後の血糖抑制作用について検討した。以下、試験方法を示す。
1週間予備飼育した雄性ICRマウス（6週齢）を一晩絶食し、被検動物として用いた。被検化合物は0.5%メチルセルロース懸濁液とし、グルコース（2g/kg）負荷30分前に10mg/kg経口投与した。対照群は0.5%メチルセルロース投与とした。グルコース負荷30分時の対照群に対する血糖低下率（%）を算出した。
試験結果を、表３に示す。その結果、本発明化合物は優れた血糖低下作用を有することが確認された。
【表３】
0005309991.tif 000019
【００２４】
以上の各試験の結果、本発明化合物は優れたGPR40アゴニスト作用を有することから、インスリン分泌促進剤、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)及びその境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病）等のGPR40が関与する疾患の予防・治療剤として有用であることは明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」及び「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。【００２６】
「低級アルキル」は、好ましくは炭素数１〜６個（以下、C1-6と略す）のアルキル基であり、より好ましくはC1-4アルキル、より更に好ましくはメチル及びエチルである。【００２７】
「低級アルキニル」として好ましくは直鎖または分枝状の、C2-6アルキニルであり、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、1-メチル-2-プロピニル、1,3-ブタジイニル、1,3-ペンタジイニル基等である。より好ましくはC2-4アルキニルであり、特に好ましくは、エチニル、プロピニルである。【００２８】
「低級アルキレン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基（C1-6アルキレン）を意味し、好ましくはC1-4アルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン及びジメチルメチレンであり、より更に好ましくはメチレン及びエチレンである。【００２９】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを示す。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、好ましくは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルを意味し、より好ましくはハロゲノC1-3アルキルであり、更に好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び3,3,3-トリフルオロプロピル、より更に好ましくは、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル及び2,2,2-トリフルオロエチルである。【００３０】
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。好ましくはC3-6シクロアルキルであり、さらに好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。【００３１】
「シクロアルケニル」はC3-15シクロアルケニルであり、架橋を有していてもよく、二重結合部位でベンゼン環と縮合した環基を包含する。具体的には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、1-テトラヒドロナフチル、1-インデニル、9-フルオレニル基等である。好ましくは、C5-10シクロアルケニルであり、より好ましくは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−インデニル、１-テトラヒドロナフチルである。【００３２】
「アリール」とは、C6-14の芳香族炭化水素基であり、好ましくはフェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルであり、より好ましくはフェニルである。【００３３】
「へテロアリール」とは、i) O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する単環５〜６員の芳香族ヘテロ環、ii) 上記i)に示すヘテロ環が縮環した２環式へテロ環、但し、縮合する環は互いに同一でも異なっていてもよい、及びiii) 上記i)に示すヘテロ環とベンゼン環又は５〜７員シクロアルカンが縮合した２環式へテロ環、から選択される環からなる基を意味する。当該基を構成する環としては例えば、i) ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、トリアジン、トリアゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ii) ナフチリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ナフチリジン、チエノピリジン、チエノピロリン、iii) キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、インドール、イソインドール、テトラヒドロベンゾイミダゾール、クロマン、インダゾールが挙げられる。また、環のS又はNが酸化されて、オキシドを形成していてもよい。好ましくは、上記のi) 単環芳香族ヘテロ環である。【００３４】
「ヘテロ環」及び「ヘテロ環基」とは、i) O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する単環４〜８員、好ましくは５〜７員の、飽和、不飽和若しくは部分的に不飽和のヘテロ環、ii) 上記i)に示すヘテロ環が縮環した２環式へテロ環、但し、縮合する環は互いに同一でも異なっていてもよい、及びiii) 上記i)に示すヘテロ環とベンゼン環又は５〜７員シクロアルカンが縮合した２環式へテロ環、から選択される環からなる基を意味する。当該基を構成する環としては例えば、i) アゼチジン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジオキソラン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、トリアジン、トリアゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ii) キヌクリジン、ナフチリジン、イミダゾピリジン、ピロロピリミジン、ナフチリジン、チエノピリジン、チエノピロリン、iii) ジヒドロベンゾフラン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラン、インドリン、インダゾリン、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、インドール、イソインドール、テトラヒドロベンゾイミダゾール、クロマン、インダゾールが挙げられる。また、環のS又はNが酸化されて、オキシドやジオキシドを形成していてもよい。好ましくは、上記のi) 単環ヘテロ環である。【００３５】
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。「置換されている」とは、「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。
R3における「置換されていてもよいフェニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリール」において許容される置換基として、好ましくは、以下のG群に示す基である。
G群：ハロゲン、-CN、-R0、ハロゲノ低級アルキル、-ORz、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(Rz)CO-Rz、-CO2Rz、-CON(Rz)2、-CO-へテロ環基、-CON(Rz)-低級アルキニル、-CON(Rz)-シクロアルキル、-CON(Rz)-シクロアルケニル、-CON(シクロアルキル)(ヘテロ環基)、-CON(Rz)-へテロ環基、-S-R0、-SO2-R0、-O-S(O)2-R0、-O-S(O)2-ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-ORz、低級アルキレン-O-CORz、低級アルキレン-N(Rz)2、低級アルキレン-N(Rz)CO-Rz、低級アルキレン-CORz、低級アルキレン-CO2Rz、低級アルキレン-CON(Rz)2、-O-低級アルキレン-ORz、-O-低級アルキレン-O-CORz、-O-低級アルキレン-N(Rz)2、-O-低級アルキレン-N(Rz)CO-Rz、-O-低級アルキレン-N(Rz)CO2R0、-O-低級アルキレン-CO-Rz、-O-低級アルキレン-CO2Rz、-O-低級アルキレン-CON(Rz)2、-O-低級アルキレン-CON(Rz)-(-ORzで置換されている低級アルキル）、-O-低級アルキレン-SR0、-O-低級アルキレン-シクロアルキル、-O-低級アルキレン-CON(Rz)-シクロアルキル、-O-へテロ環基、-O-低級アルキレン-へテロ環基、-O-低級アルキレン-CO-へテロ環基、-O-低級アルキレン-CON(Rz)-へテロ環基、-N(Rz)CO-低級アルキレン-ORz、-CON(Rz)-ハロゲノ低級アルキル、-CON(Rz)-(-ORzで置換されている低級アルキル)、-CON(Rz)-低級アルキレン-CN、-CON(Rz)-低級アルキレン-O-低級アルキレン-ORz、-CON(低級アルキレン-ORz)2、-CON(Rz)-低級アルキレン-O-CORz、-CON(Rz)-低級アルキレン-N(Rz)2、-CON(Rz)-低級アルキレン-N(Rz)CO-Rz、-CON(Rz)-低級アルキレン-CORz、-CON(Rz)-低級アルキレン-CO2Rz、-CON(Rz)-低級アルキレン-CON(Rz)2、-CON(Rz)-低級アルキレン-SO2R0、-CON(Rz)-低級アルキレン-シクロアルキル、-CON(Rz)-低級アルキレン-O-シクロアルキル、-CON(Rz)-低級アルキレン-アリール、-CON(Rz)-(-N(Rz)2で置換されている低級アルキレン)-アリール、-CON(Rz)-低級アルキレン-O-アリール、-CON(Rz)-低級アルキレン-N(Rz)-アリール、-CON(Rz)-低級アルキレン-CO-アリール、-CON(低級アルキレン-ORz)-低級アルキレン-アリール、-CON(Rz)-低級アルキレン-ヘテロ環基、-CON(Rz)-低級アルキレン-O-ヘテロ環基、-CON(Rz)-低級アルキレン-N(Rz)-ヘテロ環基、-CON(Rz)-低級アルキレン-CO-ヘテロ環基、-CON(低級アルキレン-ORz)-低級アルキレン-ヘテロ環基、-CON(低級アルキレン-CN)-低級アルキレン-ヘテロ環基、及び、-CON(低級アルキレン-ヘテロ環基)2。
ただし、G群において、低級アルキレンはハロゲン又は-ORzで置換されていてもよく、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロ環基は下記G1群から選択される基で置換されていてもよい。
G1群：ハロゲン、シアノ、-R0、ハロゲノ低級アルキル、-ORz、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(Rz)2、-S-R0、-SO2-R0、-SO2N(Rz)2、-CO-Rz、-CON(Rz)2、-CON(Rz)-低級アルキレン-ORz、-N(Rz)CO-Rz、オキソ、低級アルキレン-CN、低級アルキレン-ORz、-アリール、-(-ORzで置換されていてもよい低級アルキレン)-アリール、低級アルキレン-O-アリール、ヘテロ環基、及び、低級アルキレン-へテロ環基。
ただし、G1群におけるアリール及びヘテロ環基は下記G2群より選択される基で置換されていてもよい。
G2群：ハロゲン、シアノ、R0、ハロゲノ低級アルキル、-ORz、-O-ハロゲノ低級アルキル、及び、オキソ。
R3における「置換されていてもよいフェニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリール」において許容される置換基として、より好ましくは、以下のG3群に示す基である。
G3群：ハロゲン、-R0、ハロゲノ低級アルキル、-ORz、-CON(Rz)2、-CON(Rz)-へテロ環基、-O-S(O)2-R0、-O-低級アルキレン-ORz、-O-低級アルキレン-O-CORz、-O-低級アルキレン-N(Rz)2、-O-低級アルキレン-N(Rz)CO-Rz、-O-低級アルキレン-CO2Rz、-O-低級アルキレン-CON(Rz)2、-O-低級アルキレン-CON(Rz)-(-ORzで置換されている低級アルキル）、-O-低級アルキレン-SR0、-O-低級アルキレン-シクロアルキル、-O-低級アルキレン-CON(Rz)-シクロアルキル、-O-低級アルキレン-へテロ環基及び-O-低級アルキレン-CON(Rz)-へテロ環基。
ただし、G3群における低級アルキレンはハロゲン又は-ORzで置換されていてもよく、シクロアルキル、及びヘテロ環基は前記G1群から選択される基で置換されていてもよい。【００３６】
R3における「置換されていてもよいフェニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリール」において許容される置換基として、さらに好ましくは、ハロゲン、-R0、-ORz、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレン-ORz、-O-低級アルキレン-CON(Rz)2及び-O-低級アルキレン-(-ORzで置換されていてもよいシクロアルキル)から選択される基である。
R3における「置換されていてもよいフェニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリール」において許容される置換基として、さらにより好ましくは、-O-低級アルキレン-ORz、O-低級アルキレン-CON(Rz)2又は-O-低級アルキレン-(-ORzで置換されていてもよいシクロアルキル)である。【００３７】
本発明の好ましい態様を以下に示す。
（ａ）R1として、好ましくは-H、-ハロゲン又は-R0であり、より好ましくは、-Hである。
（ｂ）R2として、好ましくは-ハロゲン、-O-R0又は-R0であり、より好ましくは、ハロゲン又はRoである。
（ｃ）ｎとして、好ましくは0又は1である。
（ｄ）R3として、好ましくは-X-(置換されていてもよいフェニル)又は-X-(置換されていてもよいヘテロアリール)であり、より好ましくは、それぞれ置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、さらに好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、さらにより好ましくは、前記G3群より選択される基で置換されていてもよいフェニルであり、特に好ましくは、-O-低級アルキレン-ORz、-O-低級アルキレン-CON(Rz)2及び-O-低級アルキレン-(-ORzで置換されていてもよいシクロアルキル)からなる群より選択される基で置換され、さらにR0、ハロゲン又は-OR0で置換されていてもよいフェニルである。
（ｅ）R4として、好ましくは-Hである。
（ｆ）A環として、好ましくはベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環であり、より好ましくはベンゼン環である。
（ｇ）B環として、好ましくはベンゼン環である。
（ｈ）Lとして、好ましくは*-低級アルキレン-O-又は*-低級アルキレン-NH-であり、より好ましくは、*-CH2-O-又は*-CH2-NH-である（ただし、*はA環への結合を示す。）。また、ＬのＢ環における置換位置としては-CH(R4)-(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)に対して4位が好ましい。
別の好ましい態様としては、上記（ａ）〜（ｈ）に記載の各好ましい基の組合せからなる化合物が好ましい。【００３８】
また、一般式（Ｉ）に示される本発明化合物の別の好ましい態様を以下に示す。
（１）LのB環における置換位置が4位である式（Ｉ）記載の化合物。
（２）A環がベンゼン環である（１）記載の化合物。
（３）R3が、それぞれ置換されていてもよいフェニル又はピリジルである（２）の化合物。
（４）Lが*-CH2-O-又は*-CH2-NH-（*はA環への結合を示す。）である（３）記載の化合物。
（５）R4が、-Hである（４）の化合物。
（６）R1が、-H、ハロゲン又はR0である（５）記載の化合物。
（７）ｎが0、又は、R2がハロゲン若しくはR0である（６）記載の化合物。
（８）R3が、-O-低級アルキレン-ORz、-O-低級アルキレン-CON(Rz)2及び-O-低級アルキレン-(-ORzで置換されていてもよいシクロアルキル)からなる群より選択される基で置換され、さらに1乃至２個の低級アルキル、ハロゲン又は-OR0で置換されていてもよいフェニルである（７）の化合物。
（９）2-{[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-N-メチルアセトアミド、
2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[(6-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)メトキシ]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、及び、
2-[4-({4'-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エトキシ]-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン
からなる群より選択される式（Ｉ）記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。【００３９】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明化合物に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との付加塩、アンモニウム塩等が挙げられる。【００４０】
また、本発明化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含まれる。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の1つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。【００４１】
さらに、本発明には本発明化合物の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含される。なお、当然のことながら、本発明化合物は後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示される化合物及びその製薬学的に許容される塩のすべてを包含するものである。【００４２】
なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて本発明化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、p.2157-2161に記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。【００４３】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」、（米国）、第3版、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）社、1999年に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。【００４４】
製法１：環化反応
【化１６】
0005309991.tif 000020
（式中、Lvは脱離基を意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（１）と化合物（２）の環化反応により、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。Lvの脱離基としては、クロロ、ブロモ等のハロゲン、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ基が好ましい。
反応は、化合物（１）と化合物（２）を等量若しくは一方を過剰量用いてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン若しくはジメトキシエタン（DME）等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。
化合物（１）がヒドロキシアミノ基以外に水酸基を有する場合には、水酸基がカルバモイル化されることがある。カルバモイル基の除去は、当業者が脱カルバモイル化に通常用いる方法により行うことができる。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類または水等の溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム等の塩基を用いて、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。【００４５】
製法２：カップリング反応
【化１７】
0005309991.tif 000021
（式中、Lv1及びLv2はいずれか一方はハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を、他方は-B(OH)2、-B(OR00)2または-SnR03を示し、Arはそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールを、R00は低級アルキル、あるいは、2つのR00が一体となって低級アルキレンを意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（３）と化合物（４）のカップリング反応により、本発明化合物（Ｉ-ａ）を製造する方法である。
反応は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム錯体を触媒として用い、エーテル類、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類または水等の溶媒中、あるいはこれらの混合溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下、化合物（３）と化合物（４）を等量若しくは一方を過剰量用いて行うことができる。また、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウム tert-ブトキシド等の塩基や塩化リチウム、臭化リチウム等のリチウム塩の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００４６】
製法３：還元的アミノ化
【化１８】
0005309991.tif 000022
（式中、Alkは低級アルキレンを、R10は結合又はC1-5アルキレンを、R11は-H又はC1-5アルキルを意味する。ただし、R10とR11の炭素数はあわせて0乃至5個である。以下同様。）
本製法は、化合物（５）と化合物（６）を還元的アミノ化することにより、本発明化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法である。
反応は、化合物（５）と化合物（６）とを等量若しくは一方を過剰量用い、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃〜室温において、通常0.1時間乃至5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、或いはこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下に反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、中間体として反応系内に生成するイミン体を安定に単離できる場合には、当該イミン体を得た後、別途還元反応を行ってもよい。【００４７】
製法４：アミド化
【化１９】
0005309991.tif 000023
本製法は、化合物（７）と化合物（６）をアミド化することにより、本発明化合物（Ｉ−ｃ）を製造する方法である。
カルボン酸化合物（７）のかわりにその反応性誘導体を用いることもできる。反応は、カルボン酸化合物（７）またはその反応性誘導体とアミノ化合物（６）を等量若しくは一方を過剰量用いて、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、1-メチルピロリジン-2-オン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、ピリジンまたはアセトニトリル等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下で行うことができる。
カルボン酸化合物（７）を用いる場合には、縮合剤としてN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、PS-カルボジイミド（Argonaut社、米国）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(WSC)、1,1’-カルボニルビスイミダゾール(CDI)、N,N’-ジスクシンイミジルカルボナート、Bop試薬(Aldrich社、米国)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HBTU)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド（DMT-MM）等を、場合によっては、更に添加剤として1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）等を用いるのが好ましい。
カルボン酸化合物（７）の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物（クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸フェニル、p-トルエンスルホン酸、イソ吉草酸等との反応で得られる混合酸無水物、或いは対称酸無水物）、活性エステル（ニトロ基あるいはフッ素原子などの電子吸引基で置換していてもよいフェノール、HOBt、HONSu等を用いて調製できるエステル）、低級アルキルエステル、酸アジド等が挙げられる。これらの反応性誘導体は常法により製造することができる。
反応の種類によっては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００４８】
製法５：その他の製法
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物から公知のアミド化、酸化、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば以下の反応が適応できる。【００４９】
５−１：アミド化
アミド化は製法４と同様にして行なうことが出来る。【００５０】
５−２：酸化
スルフィド化合物のS原子を、種々の酸化剤で酸化することにより、スルホキシド化合物若しくはスルホン化合物を製造することができる。反応は、例えば、m-クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水、デス−マーチン（Dess-Martin）試薬（1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン）等を酸化剤として等量乃至過剰量用いて、ハロゲン化炭化水素類、酢酸、水等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。【００５１】
５−３：加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造することができる。例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、水等の反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱下に行うことができる。【００５２】
(原料化合物の製法)
本発明化合物の製造に使用する原料は、例えば、下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法または当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。【００５３】
原料合成
原料合成１：O-アルキル化
【化２０】
0005309991.tif 000024
（式中、Lv3は-OHまたはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等の脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（８）を化合物（９）でO-アルキル化して、化合物（１０）を得る製法である。
Lv3が-OHの化合物（８）を用いる場合、当業者が通常用いる光延反応の常法を用いて行うことができる。例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のリン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン等のアゾジカルボニル化合物より調整される活性化剤もしくはシアノメチレントリブチルホスホラン等の試薬を用いて、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下で行うことが出来る。
Lv3がハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等の脱離基である化合物（８）の場合、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、化合物（８）と化合物（９）を等量若しくは一方を過剰量用いてハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類等、DMF等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下で行うことが出来る。【００５４】
原料合成２
【化２１】
0005309991.tif 000025
第一工程：オキシム化
本工程は、化合物（１１）をオキシム化して、化合物（１２）を得る工程である。
オキシム化は、当業者が通常用いるオキシム化の方法を適用することができる。例えば、化合物（１１）とヒドロキシルアミンまたはその塩を等量若しくは一方を過剰量用いて、アルコール類、酢酸、ピリジン、水等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。化合物の種類によっては酢酸ナトリウム、p-トルエンスルホン酸等を加えると反応の進行に有利な場合がある。【００５５】
第二工程：還元
本工程は、化合物（１２）を還元して、化合物（１）を得る工程である。
オキシムの還元反応は、当業者が通常用いるオキシムの還元の方法を適用することができる。例えば、化合物（１２）とボラン-ピリジン錯体、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を等量若しくは一方を過剰量用いて、エーテル類、アルコール類、芳香族炭化水素類等、酢酸等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができる。【００５６】
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、または常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化または各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。【００５７】
本発明化合物や、それらの製薬学的に許容される塩の1種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的または非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重あたり約0.0001〜50 mg/kg、好ましくは約0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましくは0.01〜1 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈投与される場合は、1日の投与量は体重あたり約0.0001〜1 mg/kg、好ましくは約0.0001〜0.1 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な効果が得られる場合もある。【００５８】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種以上の活性物質が、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣または胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。【００５９】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール（EtOH）を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、EtOH等のアルコール類、ポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。【００６０】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の製造法を製造例として説明する。
なお、実施例及び表中で以下の略号を用いる。REx：製造例番号、Ex：実施例番号、No：化合物番号、Str：構造式（構造式中にHClがある場合は、その化合物が塩酸塩であることを意味する。）、Syn：製造法（数字のみの場合は同様に製造した実施例番号を、数字の前にRがある場合は同様に製造した製造例番号をそれぞれ示す。）、Dat：物理化学的データ（NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、FAB：FAB-MS (陽イオン)、FAB-N：FAB-MS (陰イオン)、ESI：ESI-MS (陽イオン)、ESI-N：ESI-MS (陰イオン)、EI：EI-MS (陽イオン)）、CI：CI-MS (陽イオン)）、Me：メチル、Et：エチル、Ac:アセチル、TBS：tert-ブチルジメチルシリル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、Ts：p-トルエンスルホニル。【００６２】
製造例１
1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸に塩化チオニル及びDMFを加え、反応混合物を60℃にて2時間撹拌することにより、1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸クロリドを得た。
得られた1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸クロリドをDMFに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウムを加え、0.5時間撹拌することにより、1-(2,6-ジメチルフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オンを得た。【００６３】
製造例２
窒素雰囲気下、1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルのTHF溶液に-78℃にて1.0M水素化ジイソブチルアルミニウムのTHF溶液を滴下にて加えた。-78℃で2時間撹拌後、0℃まで昇温し、0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1.0M水素化ジイソブチルアルミニウムのTHF溶液を0℃で滴下にて加え、室温に昇温後、1時間撹拌することにより、1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルを得た。窒素雰囲気下、得られた1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルのTHF溶液に、氷-メタノール浴にて冷却して、水素化アルミニウムリチウムを加えた。その後反応混合物を加熱還流下2時間撹拌することにより、[1-(2,6-ジメチルフェニル)ピペリジン-3-イル]メタノールを得た。【００６４】
製造例３
4’-ヒドロキシ-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-カルボアルデヒド及びイミダゾールのDMF溶液にtert-ブチル(ジメチル)シリルクロリドを加え、室温で10時間撹拌することにより、4’-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-カルボアルデヒドを得た。【００６５】
製造例４
窒素雰囲気下、(4-ブロモ-3-メトキシフェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランのTHF溶液に-75℃でn-ブチルリチウム（ヘキサン溶液）を加え、-75℃で1時間撹拌した。反応混合物にホウ酸トリイソプロピルを加え、室温で30分間撹拌し、反応混合物を塩酸で処理することにより(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メトキシフェニル)ボロン酸を得た。【００６６】
製造例５
窒素雰囲気下、メチル 3-ブロモ-2-メチル安息香酸、ビス(ピナコラート)ジボロン、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、トリフェニルホスフィン、リン酸三カリウム及びジオキサンの混合物を100℃で3日間加熱撹拌することにより、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチルを得た。【００６７】
製造例６
窒素雰囲気下、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸、3-ブロモ安息香酸エチル、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、1M炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びエタノールの混合物を80℃で加熱撹拌することにより、2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸エチルを得た。2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸エチル、1M水酸化ナトリウム水溶液及びエタノールの混合物を60℃で加熱撹拌することにより、2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸を得た。【００６８】
製造例７
窒素雰囲気下、2-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼン、(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)ボロン酸、1M炭酸ナトリウム水溶液、エタノール及びジメトキシエタンの混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、80℃にて25時間撹拌することにより、6-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボアルデヒドを得た。【００６９】
製造例８
氷冷下4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンゾニトリル、ピリジン及びジクロロメタンの混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、室温で2時間撹拌することによりトリフルオロメタンスルホン酸 4-シアノ-2,6-ジメチルフェニルを得た。窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸 4-シアノ-2,6-ジメチルフェニル、(3-ホルミルフェニル)ボロン酸、酢酸パラジウム、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、リン酸三カリウム、トルエン及び水の混合物を室温で6時間撹拌することにより、3'-ホルミル-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルボニトリルを得た。【００７０】
製造例９
窒素雰囲気下、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル、4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール、酢酸パラジウム、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、リン酸三カリウム、トルエン及び水の混合物を60℃で14.5時間加熱撹拌することにより、4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチルを得た。【００７１】
製造例１０
窒素雰囲気下、(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸、6-ブロモピリジン-2-カルボアルデヒド、酢酸パラジウム、2'-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン、リン酸三カリウム、トルエン及び水の混合物を60℃で20時間加熱撹拌することにより、6-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,6-ジメチルフェニル)ピリジン-2-カルボアルデヒドを得た。【００７２】
製造例１１
窒素雰囲気下、4’-クロロ-2’-メチルビフェニル-3-カルボアルデヒドのエタノール溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウムを加え、1時間撹拌することにより、(4’-クロロ-2’-メチルビフェニル-3-イル)メタノールを得た。【００７３】
製造例１２
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウムのTHF懸濁液に、氷冷下4’-(メチルスルホニル)ビフェニル-3-カルボン酸メチルを加え、20分間撹拌することにより、[4’-(メチルスルホニル)ビフェニル-3-イル]メタノールを得た。【００７４】
製造例１３
窒素雰囲気下、3-ブロモ-4-クロロ安息香酸メチル、(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸、塩化リチウム、炭酸ナトリウム、水、エタノール、ジメトキシエタン及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの混合物を90℃にて15時間撹拌することにより、6-クロロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチルを得た。得られた6-クロロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチルのTHF溶液に氷冷下水素化アルミニウムリチウムを加え、その後室温まで昇温し、2時間撹拌することにより、(6-クロロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールを得た。【００７５】
製造例１４
窒素雰囲気下、2-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼン、2-フルオロ-5-ホルミルフェニルボロン酸、1M炭酸ナトリウム水溶液、エタノール及びトルエンの混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、80℃にて8時間撹拌することにより、6-フルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボアルデヒドを得た。得られた6-フルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボアルデヒドのエタノール溶液に氷-メタノール浴にて冷却下、水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、反応混合物を同温で1時間撹拌することにより、(6-フルオロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールを得た。【００７６】
製造例１５
(4’-クロロ-2’-メチルビフェニル-3-イル)メタノールに、氷-メタノールにて冷却下塩化チオニルを加え、室温にて1時間撹拌することにより、4-クロロ-3’-(クロロメチル)-2-メチルビフェニルを得た。【００７７】
製造例１６
4-クロロ-3’-(クロロメチル)-2-メチルビフェニルと4-ヒドロキシベンズアルデヒドのDMF溶液に炭酸カリウムを加え、室温で20時間撹拌することにより、4-[(4’-クロロ-2’-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒドを得た。【００７８】
製造例１７
(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールと4-ヒドロキシベンズアルデヒドのTHF溶液にトリブチルホスフィン及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンを加え、室温で14時間撹拌することにより、4-[(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒドを得た。【００７９】
製造例１８
窒素雰囲気下、(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノールのTHF溶液に、氷冷下水素化ナトリウムを加え、その温度で15分間撹拌した。その後、氷冷下反応混合物に6-クロロニコチノニトリルを加え、室温まで昇温し、3時間撹拌することにより、6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ニコチノニトリルを得た。【００８０】
製造例１９
窒素雰囲気下、6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ニコチノニトリルのトルエン溶液に、-78℃にて1.0M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液を滴下にて加え、その後-78℃にて1.5時間撹拌することにより、6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ニコチンアルデヒドを得た。【００８１】
製造例２０
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウムのTHF懸濁液に、氷-メタノール浴にて冷却下、4-[(4’-クロロ-2’-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロ安息香酸メチルのTHF溶液を滴下にて加え、その後室温にて1時間撹拌することにより、4-[(4’-クロロ-2’-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロベンジルアルコールを得た。得られた4-[(4’-クロロ-2’-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロベンジルアルコールのTHF溶液に、二酸化マンガンを加え、40℃にて17時間撹拌することにより、4-[(4’-クロロ-2’-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2-フルオロベンズアルデヒドを得た。【００８２】
製造例２１
窒素雰囲気下、氷冷下4-{[2',6'-ジメチル-4'-(2-オキソプロポキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドのメタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で2時間撹拌し、1-[(3'-{[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]メチル}-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]プロパン-2-オールを得た。得られた化合物にクロロホルム及び二酸化マンガンを加え、60℃で5時間撹拌することにより、4-{[4'-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドを得た。【００８３】
製造例２２
氷冷下4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド、トリエチルアミン及び酢酸エチルの混合物に、メタンスルホニルクロリドを滴下し、0℃で2時間撹拌することにより、メタンスルホン酸 3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イルを得た。【００８４】
製造例２３
4-[(4’-ヒドロキシ-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド、酢酸2-ブロモエチル、炭酸セシウム及びDMFの混合物を60℃で21時間撹拌することより、酢酸2-({3’-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)エチルを得た。【００８５】
製造例２４
窒素雰囲気下、酢酸 2-ヒドロキシエチル、水素化ナトリウム及びDMFの混合物を室温で15分間撹拌した後、1-ブロモ-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを加え、室温で1.5時間撹拌することにより、2-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エタノールを得た。【００８６】
製造例２５
氷冷下、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2-オン、トリエチルアミン及び酢酸エチルの混合物にメタンスルホニルクロリドを滴下し、0℃で2時間撹拌することにより無色油状物を得た。得られた油状物に、4-[(4'-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド、炭酸セシウム及びDMFを加え60℃で19時間加熱撹拌することにより、4-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンズアルデヒドを得た。【００８７】
製造例２６
窒素雰囲気下、氷冷下1-[(3'-{[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]メチル}-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]アセトンのTHF溶液に、ヨウ化メチルマグネシウムのTHF溶液を滴下し、室温で30分間撹拌することにより、1-[(3'-{[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]メチル}-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン-2-オールを得た。【００８８】
製造例２７
1-[(3'-{[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]メチル}-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-2-メチルプロパン-2-オール、二酸化マンガン及びクロロホルムの混合物を50℃で20時間加熱撹拌することにより、4-{[4'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒドを得た。【００８９】
製造例２８
4-{[4'-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、アセチルクロリド、トリエチルアミン及びジクロロメタンの混合物を室温で3.5時間撹拌することにより、酢酸 3-({3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)プロピルを得た。【００９０】
製造例２９
4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンズアルデヒド、無水酢酸、ピリジン、DMAP及びクロロホルムの混合物を室温で2日間撹拌することにより、酢酸 3-({3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)-1,1-ジメチルプロピルを得た。【００９１】
製造例３０
氷冷下tert-ブチル [2-({3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)エチル]カルバマートの酢酸エチル溶液に、4M塩化水素酢酸エチル溶液を滴下し、0℃で2時間撹拌して得られた化合物にジクロロメタン、アセチルクロリド及びトリエチルアミンを加えて室温で12時間撹拌することにより、N-[2-({3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)エチル]アセトアミドを得た。【００９２】
製造例３１
氷冷下、4-[(4'-ヒドロキシ-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド、ピリジン及びジクロロメタンの混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、0℃で1時間撹拌することにより、トリフルオロメタンスルホン酸 3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イルを得た。【００９３】
製造例３２
4-[(4’-クロロ-2’-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒドのエタノール溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩及び酢酸ナトリウム水溶液を加え、室温で18時間撹拌することにより、4-[(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド オキシムを得た。得られた4-[(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド オキシムのメタノール-THF混合溶液にシアン化水素化ホウ素ナトリウムを加え、次いで4M塩化水素ジオキサン溶液を滴下にて加え、室温で1時間撹拌することにより、N-{4-[(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}ヒドロキシルアミンを得た。【００９４】
製造例３３
窒素雰囲気下、4-(4-ブロモ-3-メチルフェノキシ)-2-メチルブタン-2-オールのジクロロメタン溶液に-75℃でサルファートリフルオリド ジエチルアミン錯体を滴下し、室温まで昇温することにより、1-ブロモ-4-(3-フルオロ-3-メチルブトキシ)-2-メチルベンゼンを得た。【００９５】
製造例３４
窒素雰囲気下、1-ブロモ-4-(3-フルオロ-3-メチルブトキシ)-2-メチルベンゼン、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル、酢酸パラジウム、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、リン酸三カリウム、トルエン及び水の混合物を80℃で12時間撹拌することにより、4’-(3-フルオロ-3-メチルブトキシ)-2,2’-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチルを得た。得られた4’-(3-フルオロ-3-メチルブトキシ)-2,2’-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチルのTHF溶液に氷冷下水素化アルミニウムリチウムを加え、その後室温まで昇温し、1時間撹拌することにより、[4’-(3-フルオロ-3-メチルブトキシ)-2,2’-ジメチルビフェニル-3-イル]メタノールを得た。
製造例３５
窒素雰囲気下、5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-オール及びDMFの混合物に氷冷下、水素化ナトリウムを加え、室温で1時間撹拌した後、4-メチルベンゼンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-メチルブチルを加え、40℃で14時間撹拌することにより、4-[(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2-メチルブタン-2-オール及び5-ブロモ-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4-メチルピリジン-2(1H)-オンを得た。【００９６】
製造例３６
窒素雰囲気下、(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メチルフェニル)ボロン酸、6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ]ニコチンアルデヒド、酢酸パラジウム、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、リン酸三カリウム、トルエン及び水の混合物を60℃で2日間加熱撹拌することにより、6-[(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ニコチンアルデヒドを得た。【００９７】
製造例３７
窒素雰囲気下、tert-ブチル[3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]ジメチルシラン、6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ]ニコチンアルデヒド、酢酸パラジウム、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、リン酸三カリウム、トルエン及び水の混合物を60℃で3日間加熱撹拌することにより、6-[(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ニコチンアルデヒドを得た。【００９８】
製造例３８
窒素雰囲気下、シクロブタノン、クロロ酢酸エチル及びTHFの混合物に氷冷下、カリウムtert-ブトキシドを40分間かけて加え、0℃で2時間撹拌後、室温まで昇温し、室温で1日間撹拌することにより1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-2-カルボン酸エチルを得た。得られた1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-2-カルボン酸エチルのジエチルエーテル溶液を窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウムのTHF懸濁液に氷冷下にて加え、室温で7時間撹拌することにより1-(2-ヒドロキシエチル)シクロブタノールを得た。得られた1-(2-ヒドロキシエチル)シクロブタノール、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド、トリエチルアミン及びTHFの混合物を、室温で16時間撹拌することにより、4-メチルベンゼンスルホン酸 2-(1-ヒドロキシシクロブチル)エチルを得た。【００９９】
上記製造例１〜３８の方法と同様にして、製造例化合物３９〜２９９をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表４〜４４に製造例化合物の構造を、表４５〜５２に製法及び物理化学的データを示す。【０１００】
実施例１
N-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}ヒドロキシルアミン(430mg)のTHF(10ml)溶液に氷-メタノール浴にて冷却下、クロロカルボニルイソシアナート(0.10ml)を滴下にて加え、室温まで昇温し1時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(30ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製することにより、無色泡状物を得た。得られた泡状物をエタノール(5ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.06ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を水-イソプロパノールにて再結晶することにより、ナトリウム 2-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(347mg)を無色結晶として得た。【０１０１】
実施例２
4-({[3'-({4-[(ヒドロキシアミノ)メチル]フェノキシ}メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール(792mg)のTHF(15ml)溶液に氷-メタノール浴にて冷却下、クロロカルボニルイソシアナート(0.14ml)を滴下にて加え、室温まで昇温し1時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(40ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製することにより、無色泡状物(777mg)を得た。得られた泡状物(116mg)のメタノール(10ml)溶液にナトリウムメトキシド(50mg)を加え、室温で30分間撹拌した。その後、反応混合物にナトリウムメトキシド(200mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を60℃まで昇温し、2時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に1M塩酸(10ml)、水(20ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール(5ml)-THF(10ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.20ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロパノール-ジエチルエーテルにて洗浄することにより、ナトリウム 2-[4-({4'-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(80mg)を薄黄色固体として得た。【０１０２】
実施例３
4-({[3'-({4-[(ヒドロキシアミノ)メチル]フェノキシ}メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール(792mg)のTHF(15ml)溶液に氷-メタノール浴にて冷却下、クロロカルボニルイソシアナート(0.14ml)を滴下にて加え、室温まで昇温し1時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(40ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製することにより、無色泡状物(777mg)を得た。得られた泡状物(600mg)のクロロホルム(20ml)溶液に氷-メタノール浴にて冷却下、m-クロロ過安息香酸(630mg)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に水(20ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製することにより、無色泡状物(510mg)を得た。得られた泡状物(510mg)をジイソプロピルエーテル-酢酸エチル-ヘキサンにて洗浄し、減圧下乾燥することにより、微黄色固体(432mg)を得た。得られた微黄色固体(387mg)のメタノール(30ml)溶液にナトリウムメトキシド(800mg)を加え、60℃にて2時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に1M塩酸(30ml)及び水(50ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール(5ml)-THF(15ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.63ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロパノール-ジエチルエーテルにて洗浄することにより、ナトリウム 2-[4-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(252mg)を無色固体として得た。【０１０３】
実施例４
2-{4-[(3-ブロモベンジル)オキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(500mg)、2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸(325mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(80mg)、塩化リチウム(6mg)、炭酸ナトリウム水溶液(562mg/5ml)、エタノール(5ml)及び1,2-ジメトキシエタン(25ml)の混合物を窒素雰囲気下90℃にて5時間撹拌した。さらに2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸(325mg)を加え、90℃にて13時間撹拌した。さらに2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸(325mg)を加え、90℃にて2時間撹拌した。さらに2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸(325mg)を加え、90℃にて5時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に1M塩酸(50ml)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過した。濾液にシリカゲル(3g)を加え、減圧下濃縮した。得られた担持物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製することにより、薄黄色泡状物(614mg)を得た。得られた泡状物(614mg)をTHF(5ml)-エタノール(5ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.32ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール-水にて再結晶することにより、ナトリウム 2-{4-[(2',6'-ジフルオロ-4'-メトキシビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(366mg)を無色固体として得た。【０１０４】
実施例５
3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-4-ビフェニルカルボン酸メチル(196mg)、メタノール(5ml)及びTHF(5ml)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、60℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物に1M塩酸(7ml)を加え、室温で撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することにより、3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-4-ビフェニルカルボン酸(176mg)を白色固体として得た。【０１０５】
実施例６
3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-4-ビフェニルカルボン酸(293mg)、(2-エトキシエチル)アミン(0.11ml)、HOBt(142mg)及びDMF(10ml)の混合物にWSC 塩酸塩(163mg)を加え、室温で27時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にクロロホルム/メタノール(4/1)を加え、水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、さらに得られた泡状物にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、得られた結晶をメタノールにて再結晶することにより、3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-N-(2-エトキシエチル)-4-ビフェニルカルボキサミド(135mg)を白色結晶として得た。【０１０６】
実施例７
氷冷した3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-4-ビフェニルカルボン酸(329mg)、2-アミノエタノール(0.14ml)、THF(20ml)及びメタノール(4ml)の混合物に、DMT-MM(653mg)を加え、室温で25時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール(4/1)で抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、得られた淡黄色固体(276mg)をTHF(5ml)-メタノール(5ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.79ml)を加え、室温で10分間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 2-{4-[(4’-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}ビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(188mg)を白色固体として得た。【０１０７】
実施例８
氷冷した2-(4-{[4’-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(532mg)及びTHF(10ml)の混合物に、1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド（TBAF）THF溶液(1.94ml)を滴下し、徐々に室温へ昇温した後13時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム/メタノール(4/1)により希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、得られた固体を酢酸エチル-ヘキサン-ジエチルエーテルにて再結晶することにより、2-(4-{[4’-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-ビフェニルイル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(171mg)を白色結晶として得た。【０１０８】
実施例９
4-[(3-ブロモベンジル)オキシ]ベンズアルデヒド(17.94g)のエタノール(800ml)懸濁液にヒドロキシルアミン 塩酸塩(12.85g)及び酢酸ナトリウム水溶液(19.22g/110ml)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水(100ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、無色固体(19.94g)を得た。得られた無色固体(19.94g)のメタノール(350ml)-THF(350ml)溶液にシアン化水素化ホウ素ナトリウム(19.36g)を加え、その後氷冷下4M塩化水素ジオキサン溶液(160ml)を滴下にてゆっくり加え、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液(700ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、薄黄色固体(25.53g)を得た。得られた薄黄色固体(25.53g)のTHF(380ml)溶液に、氷-メタノール浴にて冷却下、クロロカルボニルイソシアナート(5.00ml)を滴下にて加え、その後室温にて2時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(400ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄後、減圧下50℃にて乾燥することにより、2-{4-[(3-ブロモベンジル)オキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(6.08g)を無色固体として得た。【０１０９】
実施例１０
2-(4-アミノベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(500mg)、4’-クロロ-2’-メチルビフェニル-3-カルボアルデヒド(668mg)、酢酸(0.33ml)及びTHF(40ml)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(767mg)を加え、室温で15分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエンを加えて再び減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して得られた淡黄色泡状物(620mg)に、THF(5ml)、メタノール(5ml)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(1.47ml)を加え、室温で5分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(水-アセトニトリル)により精製し、ジエチルエーテルを加えて固体とし、固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、ナトリウム 2-(4-{[(4’-クロロ-2’-メチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(160mg)を白色固体として得た。【０１１０】
実施例１１
2-(4-アミノベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(365mg)、酢酸2-[(3’-ホルミル-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]エチル(660mg)、酢酸(0.3ml)、THF(20ml)及びモレキュラーシーブス4A(1g)の混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(560mg)を加え、室温で22時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエンを加え、再び減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して得られた淡黄色泡状物(406mg)に、メタノール(10ml)及びナトリウムメトキシド(52mg)を加え、60℃で2時間加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にクロロホルムを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた淡黄色泡状物(373mg)に、THF(5ml)、メタノール(5ml)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(0.81ml)を加え、室温で5分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(水-アセトニトリル)により精製して得られた淡黄色泡状物に、ジエチルエーテルを加えて固体とし、固体を濾取した後減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 2-[4-({[4’-(2-ヒドロキシエトキシ)-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(226mg)を淡黄色固体として得た。【０１１１】
実施例１２
酢酸3-[(3’-ホルミル-2,2’-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-1,1-ジメチルプロピル(479mg)、2-(4-アミノベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(340mg)及び酢酸(6ml)の混合物を室温にて20時間撹拌した。反応溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(573mg)を加え、室温にて2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、得られた淡黄色泡状物(719mg)、THF(5ml)、メタノール(5ml)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(4ml)の混合物を50℃にて4時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、pH4〜5とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、得られた淡黄色油状物(448mg)、THF(3ml)及びメタノール(3ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.89ml)を加え、10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ナトリウム 2-[4-({[4’-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2’-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(398mg)を白色固体として得た。【０１１２】
実施例１３
酢酸 3-({3’-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)プロピル(675mg)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(217mg)、酢酸ナトリウム(307mg)、エタノール(15ml)及び水(4ml)の混合物を室温で18時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸(5ml)及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム(196mg)を加え、室温で7時間撹拌した。反応系に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して得られた無色油状物(256mg)に、THF(10ml)を加えて氷冷し、クロロカルボニルイソシアナート(0.05ml)を滴下し、室温で15.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にクロロホルムを加え、1M塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して得られた無色油状物(242mg)に、メタノール(10ml)及びナトリウムメトキシド(92mg)を加え、60℃で2時間加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して得られた無色油状物(152mg)に、THF(5ml)、メタノール(5ml)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(0.33ml)を加え、室温で5分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(水-アセトニトリル)により精製し、得られた無色油状物にジエチルエーテルを加えて固体とし、固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、ナトリウム 2-(4-{[4’-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(126mg)を白色固体として得た。【０１１３】
実施例１４
酢酸 2-({3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2-メチルビフェニル-4-イル}オキシ)エチル(935mg)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(480mg)、酢酸ナトリウム水溶液(760mg/3ml)及びエタノール(15ml)の混合物を、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去したのち残渣に水(20ml)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去して、無色油状物(1.07g)を得た。得られた油状物とメタノール(10ml)及びTHF(10ml)の混合物に、氷冷下でシアン化水素化ホウ素ナトリウム(430mg)及び酢酸(1ml)を順に加え5分間撹拌した。反応液を徐々に室温まで昇温しながら4M塩化水素ジオキサン溶液を適宜（計1ml）加え5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、無色油状物(0.50g)を得た。得られた油状物とTHF(5ml)の混合物にクロロカルボニルイソシアナート(190mg)を加え、室温で15分間撹拌後終夜静置した。反応液に水(10ml)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、無色泡状物(413mg)を得た。このものと1M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、メタノール(3ml)及びTHF(6ml)の混合物を、60℃で3時間撹拌した。反応液に1M塩酸(3.5ml)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、無色油状物(331mg)を得た。得られた油状物にTHF(10ml)、メタノール(1ml)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(0.7ml)を加え溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え固体を濾取し、60℃で減圧乾燥して、ナトリウム 2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(243mg)を無色固体として得た。【０１１４】
実施例１５
{[3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}酢酸(482mg)、ジメチルアミン 塩酸塩(165mg)、WSC 塩酸塩(388mg)、トリエチルアミン(0.56ml)及びDMF(10ml)の混合物を室温で22.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1M塩酸を加え、クロロホルム/メタノール(4/1)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチルおよびクロロホルム-メタノール)により精製して得られた淡黄色油状物(178mg)に、メタノール(5ml)、THF(5ml)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(0.36ml)を加え、室温で5分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(水-アセトニトリル)により精製して得られた無色泡状物に、ジエチルエーテルを加えて固体とし、固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、ナトリウム 2-[4-({4’-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(52mg)を白色固体として得た。【０１１５】
実施例１６
2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸(277mg)のTHF(10ml)溶液に二塩化オキザリル(0.15ml)を加え室温で5分間撹拌した後、DMF(1滴)を加え同温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去て得られた残渣のTHF(10ml)溶液を、2-(4-アミノベンジル-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(380mg)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)の混合物に滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に1M塩酸(20ml)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣にメタノール(5ml)、THF(5ml）及び1M水酸化ナトリウム水溶液(1.2ml)を加え溶媒を減圧留去した。得られた残渣にTHF-ヘキサンを加え溶媒を減圧留去し50℃で減圧乾燥して、ナトリウム 2-(4-{[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(530mg)を黄色固体として得た。【０１１６】
実施例１７
{[3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}酢酸(500mg)、12Mエチルアミン水溶液(0.175ml)、WSC 塩酸塩(302mg)、HOAt(214mg)及びDMF(10ml)の混合物を室温で21.5時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノールおよびヘキサン-酢酸エチル)により精製して得られた無色泡状物(308mg)に、メタノール(3ml)、THF(3ml)及び1M水酸化カリウム水溶液(0.611ml)を加えて室温で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて再び減圧下溶媒を留去し、析出した固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、カリウム 2-[4-({4’-[2-(エチルアミノ)-2-オキソエトキシ]-2’,6’-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(300mg)を白色固体として得た。【０１１７】
実施例１８
酢酸 2,2,2-トリフルオロ-1-[({3’-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)メチル]エチル(590mg)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(253mg)、酢酸ナトリウム(378mg)、エタノール(15ml)及び水(4ml)の混合物を室温で21時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して得られた無色油状物(310mg)に、酢酸(8ml)及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム(127mg)を加え室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して得られた無色泡状物(266mg)に、THF(10ml)を加えて氷冷し、エトキシカルボニルイソシアナート(0.065ml)を滴下し、しばらく0℃で撹拌した後、室温で4日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して得られた無色泡状物に、THF(5ml)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(0.36ml)を加えて室温で6時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1M塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製して得られた無色泡状物(164mg)に、メタノール(4ml)、THF(4ml)、1M水酸化カリウム水溶液(0.31ml)を加え、室温で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、再び減圧下溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて室温で撹拌した。析出した固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、カリウム 2-(4-{[2’,6’-ジメチル-4’-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(163mg)を白色固体として得た。【０１１８】
実施例１９
2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン (240mg)、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(320mg)及びジクロロメタン(10ml)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノールおよびヘキサン-酢酸エチル)により精製して得られた無色泡状物(196mg)に、メタノール(3ml)、THF(3ml)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(0.41ml)を加え室温で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(水-アセトニトリル)により精製して得られた無色泡状物に、ジエチルエーテルを加えて固体とし、固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、ナトリウム 2-(4-{[2',6'-ジメチル-4'-(2-オキソプロポキシ)ビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(70mg)を白色固体として得た。【０１１９】
実施例２０
tert-ブチル [2-({3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)エチル]カルバマート (505mg)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(221mg)、酢酸ナトリウム(331mg)、エタノール(15ml)及び水(4ml)の混合物を室温で24時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸(10ml)及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム(167mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた無色泡状物(528mg)にTHF(8ml)を加えて氷冷し、クロロカルボニルイソシアナート(0.094ml)を滴下し、室温で14.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、得られた無色泡状物に、酢酸エチル(3ml)を加えて氷冷し、4M塩化水素酢酸エチル溶液(12ml)を滴下して0℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた淡黄色泡状物に、ジエチルエーテル-ヘキサンを加えて室温で撹拌し、固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、2-(4-{[4'-(2-アミノエトキシ)-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン 塩酸塩(200mg)を淡黄色固体として得た。【０１２０】
実施例２１
2-({3’-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,2’-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)-2-メチルプロパン酸エチル(1.87g)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(378mg)、酢酸ナトリウム(515mg)、エタノール(36ml)及び水(9ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた淡黄色泡状物(1.95g)の酢酸(20ml)溶液にシアン化水素化ホウ素ナトリウム(790mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び炭酸ナトリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、得られた無色泡状物(1.17g)のTHF(15ml)溶液に氷冷下、クロロカルボニルイソシアナート(0.234ml)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた無色泡状物(1.43g)、THF(15ml)、メタノール(15ml)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(15ml)の混合物を60℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に1M塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、2-{[3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2’-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-2-メチルプロパン酸(1.29g)を無色泡状物として得た。得られた2-{[3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2’-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-2-メチルプロパン酸(291mg)、THF(3ml)及びメタノール(3ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(1.15ml)を加え、10分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール-水にて再結晶することにより、2-{[3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2’-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-2-メチルプロパン酸 ジナトリウム(149mg)を白色結晶として得た。【０１２１】
実施例２２
氷冷下、tert-ブチル (3-{[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}プロピル)カルバマート(1.95g)及び酢酸エチル(5ml)の混合物に、4M塩化水素ジオキサン溶液(15ml)を滴下し，暫く0℃で撹拌した後室温で1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、析出した固体を濾取した後減圧下加熱乾燥し、2-(4-{[4'-(3-アミノプロポキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン 塩酸塩(1.53g)を白色固体として得た。【０１２２】
実施例２３
ナトリウム 2-{4-[(4’-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(467mg)、1M塩酸(5ml)及びTHF(5ml)の混合物を50℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のTHF(5ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.977ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄することにより、ナトリウム 2-{[(4’-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2’-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド(392mg)を白色固体として得た。【０１２３】
実施例２４
2,2-ジフルオロ-2-({3’-[(4-ホルミルフェノキシ)メチル]-2,2’-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)-N-メチルアセトアミド、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(122mg)、酢酸ナトリウム(167mg)、エタノール(12ml)及び水(3ml)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた無色泡状物(594mg)のメタノール(5ml)-THF(5ml)溶液にシアン化水素化ホウ素ナトリウム(257mg)を加え、その後氷冷下4M塩化水素ジオキサン溶液(2ml)を滴下にてゆっくり加え、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液(7ml)を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、得られた無色油状物(559mg)にTHF(6ml)を加えて、氷冷し、エトキシカルボニルイソシアナート(0.152ml)を滴下し、30分間0℃で撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(4ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、2-{[3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,3-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2’-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロ-N-メチルアセトアミド(76mg)を無色泡状物として、また{[3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2’-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}(ジフルオロ)酢酸(217mg)を無色泡状物として得た。得られた{[3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2’-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}(ジフルオロ)酢酸のTHF(5ml)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.847ml)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、ジナトリウム {[3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2’-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}(ジフルオロ)酢酸(203mg)を白色固体として得た。【０１２４】
実施例２５
3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸(10.8mg)をTHF-メタノール[1ml、4:1(v/v)]混合溶液に溶解し、その溶液をピロリジン(3.2mg)に加え、さらにDMT-MM(12mg)を加え室温にて終夜撹拌した。その後、反応液にクロロホルムを加え、1M塩酸で有機層を洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を分取HPLC(ウォーターズ（Waters)社、商品名：Waters SunFireTM Prep C18 OBDTM (19 x 100 mm、5μm)）にて精製し、2-(4-{[2’-メチル-4’-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(8.2mg)を得た。【０１２５】
実施例２６
3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸(10.8mg)をTHF-メタノール[1ml、4:1(v/v)]混合溶液に溶解し、その溶液を4-(メトキシメチル)ピペリジン 塩酸塩(7.5mg)に加え、さらにDMT-MM(12mg)とトリエチルアミン(20μl)を加え室温にて終夜撹拌した。その後、反応液にクロロホルムを加え、1M塩酸で有機層を洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を分取HPLC（ウォーターズ（Waters)社、商品名： SunFireTM Prep C18 OBDTM (19 x 100 mm、5μm)）にて精製し、2-{4-[(4’-{[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2’-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(9.0mg)を得た。【０１２６】
実施例２７
3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸(10.8mg)をTHF-メタノール[1ml、4:1(v/v)]混合溶液に溶解し、その溶液を1-エチルピペリジン-3-アミン(5.8mg)に加え、さらにDMT-MM(12mg)を加え室温にて終夜撹拌した。その後、反応液にクロロホルムを加え、水で有機層を洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を分取HPLC（ウォーターズ（Waters)社、商品名： SunFireTM Prep C18 OBDTM (19 x 100 mm、5μm)）にて精製し、3’-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-N-(1-エチルピペリジン-3-イル)-2-メチルビフェニル-4-カルボキサミド(3.4mg)を得た。【０１２７】
実施例１〜２７の方法と同様にして、後記表に示す実施例２８〜４０７の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造を表５３〜１１３に、製法及び物理化学的データを表１１４〜１３５に示す。【０１２８】
また、表１３６〜１３８に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
【０１２９】
【表４】
0005309991.tif 000026
【０１３０】
【表５】
0005309991.tif 000027
【０１３１】
【表６】
0005309991.tif 000028
【０１３２】
【表７】
0005309991.tif 000029
【０１３３】
【表８】
0005309991.tif 000030
【０１３４】
【表９】
0005309991.tif 000031
【０１３５】
【表１０】
0005309991.tif 000032
【０１３６】
【表１１】
0005309991.tif 000033
【０１３７】
【表１２】
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【０１３８】
【表１３】
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【０１３９】
【表１４】
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【０１４０】
【表１５】
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【０１４１】
【表１６】
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【０１４２】
【表１７】
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【０１４３】
【表１８】
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【０１４４】
【表１９】
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【０１４５】
【表２０】
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【０１４６】
【表２１】
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【０１４７】
【表２２】
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【０１４８】
【表２３】
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【０１４９】
【表２４】
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【０１５０】
【表２５】
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【０１５１】
【表２６】
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【０１５２】
【表２７】
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【０１５３】
【表２８】
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【０１５４】
【表２９】
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【０１５５】
【表３０】
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【０１５６】
【表３１】
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【０１５７】
【表３２】
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【０１５８】
【表３３】
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【０１５９】
【表３４】
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【０１６０】
【表３５】
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【０１６１】
【表３６】
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【０１６２】
【表３７】
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【０１６３】
【表３８】
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【０１６４】
【表３９】
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【０１６５】
【表４０】
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【０１６６】
【表４１】
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【０１６７】
【表４２】
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【０１６８】
【表４３】
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【０１６９】
【表４４】
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【０１７０】
【表４５】
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【０１７１】
【表４６】
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【０１７２】
【表４７】
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【０１７３】
【表４８】
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【０１７４】
【表４９】
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【０１７５】
【表５０】
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【０１７６】
【表５１】
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【０１７７】
【表５２】
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【０１７８】
【表５３】
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【０１７９】
【表５４】
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【０１８０】
【表５５】
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【０１８１】
【表５６】
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【０１８２】
【表５７】
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【０１８３】
【表５８】
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【０１８４】
【表５９】
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【０１８５】
【表６０】
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【０１８６】
【表６１】
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【０１８７】
【表６２】
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【０１８８】
【表６３】
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【０１８９】
【表６４】
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【０１９０】
【表６５】
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【０１９１】
【表６６】
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【０１９２】
【表６７】
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【０１９３】
【表６８】
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【０１９４】
【表６９】
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【０１９５】
【表７０】
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【０１９６】
【表７１】
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【０１９７】
【表７２】
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【０１９８】
【表７３】
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【０１９９】
【表７４】
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【０２００】
【表７５】
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【０２０１】
【表７６】
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【０２０２】
【表７７】
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【０２０３】
【表７８】
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【０２０４】
【表７９】
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【０２０５】
【表８０】
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【０２０６】
【表８１】
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【０２０７】
【表８２】
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【０２０８】
【表８３】
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【０２０９】
【表８４】
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【０２１０】
【表８５】
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【０２１１】
【表８６】
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【０２１２】
【表８７】
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【０２１３】
【表８８】
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【０２１４】
【表８９】
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【０２１５】
【表９０】
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【０２１６】
【表９１】
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【０２１７】
【表９２】
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【０２１８】
【表９３】
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【０２１９】
【表９４】
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【０２２０】
【表９５】
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【０２２１】
【表９６】
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【０２２２】
【表９７】
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【０２２３】
【表９８】
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【０２２４】
【表９９】
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【０２２５】
【表１００】
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【０２２６】
【表１０１】
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【０２２７】
【表１０２】
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【０２２８】
【表１０３】
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【０２２９】
【表１０４】
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【０２３０】
【表１０５】
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【０２３１】
【表１０６】
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【０２３２】
【表１０７】
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【０２３３】
【表１０８】
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【０２３４】
【表１０９】
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【０２３５】
【表１１０】
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【０２３６】
【表１１１】
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【０２３７】
【表１１２】
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【０２３８】
【表１１３】
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【０２３９】
【表１１４】
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【０２４０】
【表１１５】
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【０２４１】
【表１１６】
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【０２４２】
【表１１７】
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【０２４３】
【表１１８】
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【０２４４】
【表１１９】
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【０２４５】
【表１２０】
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【０２４６】
【表１２１】
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【０２４７】
【表１２２】
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【０２４８】
【表１２３】
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【０２４９】
【表１２４】
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【０２５０】
【表１２５】
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【０２５１】
【表１２６】
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【０２５２】
【表１２７】
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【０２５３】
【表１２８】
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【０２５４】
【表１２９】
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【０２５５】
【表１３０】
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【０２５６】
【表１３１】
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【０２５７】
【表１３２】
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【０２５８】
【表１３３】
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【０２５９】
【表１３４】
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【０２６０】
【表１３５】
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【０２６１】
【表１３６】
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【０２６２】
【表１３７】
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【０２６３】
【表１３８】
0005309991.tif 000160
【産業上の利用可能性】
【０２６４】
本発明化合物は、優れたGPR40アゴニスト作用を有することから、インスリン分泌促進剤、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)及びその境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病）等のGPR40が関与する疾患の予防・治療剤として有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０２６５】
以下の配列表の数字見出し＜２２３＞には、「Artificial Sequence」の説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号１の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。また、配列表の配列番号２の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。
【配列表】
0005309991000001.app